(57)【要約】式（Ｉ）：2004509952.tif 000057〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜１６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜１６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ２−Ｙ１−、−ＣＮ、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜１６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；Ｒ２は、水素またはＣ１〜１６アルキルを表し；Ｘは、エチレンまたは式ＣＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびはＲｆは、独立して、水素もしくはＣ１〜１４アルキルを表すか、またはＲｅおよびはＲｆは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜１４アルキルを表し；Ｚは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＲ９Ｒ６、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎ、またはＳＯ２ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎを表し；ｎは、０から４までの整数を表す。〕で示される化合物、その調製方法、それを含む製剤、および炎症性疾患を処置するための治療におけるその使用。
2004509952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509952.tif 000047
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ２−Ｙ１−、−ＣＮ、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、エチレンまたは式ＣＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびはＲｆは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｅおよびはＲｆは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＲ９Ｒ６、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎ、またはＳＯ２ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎを表し；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２〜６アルケニル−、または式−Ｙ２−Ｊ１で示される基を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＣ１〜６アルキルを表し；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが２または３を表すという条件つきで、１または２を表し；
ｎは、０から４までの整数を表し；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、式（Ｋ）：
【化２】
2004509952.tif 000048
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１３、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−ＣＯＣ３〜８シクロアルキル、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Ｍは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルケニル基を表し；
Ｗは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し１個以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の５〜７員環を表し；
ｔは、０または１を表す。
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、結合または式−（ＣＨ２）ｐＣＲｃＲｄ（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑが０から５までの整数であるという条件つきで０から５までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；かつ
Ｊ１が、式（Ｋ）：
【化３】
2004509952.tif 000049
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１３、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｚが、結合、ＣＯ、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯを表し；かつ
Ｊ１が、式（Ｋ）：
【化４】
2004509952.tif 000050
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、窒素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ２が酸素、窒素、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール−Ｙ１−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルが任意に置換されていてもよい任意に置換されたフェニル−Ｙ１−を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｙ１が−ＣＨ２−を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘがメチレンを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
ａおよびｂがいずれも１を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｚが、結合、ＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、またはＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯを表す、請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＨ２を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が３，４−ジクロロフェニルを表す、請求項１１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
実施例１〜２４０に記されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそのいずれかの化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
２−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドである、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
炎症性疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
喘息などの炎症性疾患を処置または予防する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ） 式（ＩＩ）
【化５】
2004509952.tif 000051
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物を、式Ｒ１ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりである。〕で示される化合物またはその活性化誘導体でアシル化すること；または
（ｂ） 式（ＩＩＩ）
【化６】
2004509952.tif 000052
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物を、式Ｌ１−Ｚ−Ｒ５〔式中、ＺおよびＲ５は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ１は好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
（ｃ） 保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｄ） 式（Ｉ）で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
を含む、上記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ｅ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−（ここで、該Ｙ１基は、複素環窒素原子を介してヘテロアリールに結合されている）を表し、Ｒ２は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＶ）
【化７】
2004509952.tif 000053
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基、たとえば、臭素などのハロゲン原子を表し、Ｐ１は、固相樹脂に結合された保護基を表す。〕
で示される化合物またはその保護誘導体を、上記のＲ１基のヘテロアリール、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリールにより規定される複素環式化合物〔ここで、該ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＮＨ原子を含有する。〕と反応させてから、固相樹脂に結合された該保護基を除去することが含まれる、または
（ｆ） 式（Ｉ）〔式中、ＺはＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎを表し、Ｒ９は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｒ６ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５で示される化合物と反応させてから、得られたイミンを還元することが含まれる、または
（ｇ） 式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｒ５ＣＯＯＨで示される化合物またはその活性化誘導体と反応させることにより、式（Ｉ）〔式中、ＺはＣＯを表す。〕で示される化合物を形成すること、
を含む、上記方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）
【化８】
2004509952.tif 000054
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2004509952.tif 000055
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
式（ＩＶ）
【化１０】
2004509952.tif 000056
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、ａ、およびｂは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基、たとえば、臭素などのハロゲン原子を表し、Ｐ１は、固相樹脂に結合された保護基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるのその使用に関する。
【０００２】
炎症は、組織の損傷または微生物の侵入に対する一次応答であり、内皮への白血球の接着、漏出、および組織内での活性化により特性づけられる。白血球が活性化されると、有毒な酸素種（たとえば、スーパーオキシドアニオン）が生成したり、顆粒産物（たとえば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）が放出されたりする可能性がある。循環性白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。炎症の形態が異なれば、関係する浸潤性白血球のタイプも異なり、その特定のプロファイルは、組織内における接着性分子、サイトカイン、および化学走性因子の発現プロファイルにより制御される。
【０００３】
白血球の主要な機能は、細菌や寄生生物のような侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環から罹患組織への白血球の局所的動員を惹起する一連の事象が発生する。白血球の動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および貧食ならびにそれに続く組織の修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御される。しかしながら、慢性の炎症状態では、動員が適切に行われないことが多く、分解が適切に制御されず、炎症性反応により組織の破壊が起こる。喘息に特有な気管支の炎症では特殊な形態の細胞性免疫が行われ、Ｔｈ２ Ｔリンパ球により放出されるＩＬ−４およびＩＬ−５のようなサイトカイン産物が、顆粒球、とくに好酸球および程度は少ないが好塩基球の蓄積および活性化を調整しているという多くの証拠がある。細胞傷害性塩基性タンパク質、炎症促進性メディエーター、および酸素ラジカルの放出により、好酸球は粘膜の損傷を引き起こし、気管支の過反応性の根底をなす機序を開始する。したがって、Ｔｈ２細胞および好酸球の動員および活性化を阻止すれば、おそらく喘息において抗炎症性が得られるであろう。このほか、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生虫感染症のような他の疾患のタイプにも関与することが示されている。
【０００４】
ケモカインは、白血球の輸送および動員に関与する小さなタンパク質からなる大きなファミリーである（レビューについては、Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５ （１９９８）を参照されたい）。それらは多種多様な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球をはじめとして種々の細胞型を誘引および活性化する働きを示す。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端近傍の２個の保存システイン残基に基づいて分類される２つの主要なファミリー、すなわち、ＣＸＣ−（α）およびＣＣ−（β）ケモカインが存在する。ケモカインは、Ｇタンパク質共役七回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面レセプターに結合する（レビューについては、Ｌｕｓｔｅｒ， １９９８を参照されたい）。ケモカインレセプターが活性化されると、いくつかの応答の中でもとくに、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着性分子の発現増加、脱顆粒、および細胞移動（化学走性）の促進が起こる。
【０００５】
現在までのところ、ＣＣケモカインレセプターの９つのメンバーが同定されている（ＣＣＲ１〜９）。本発明でとくに重要なのは、好酸球上で、さらにまた好塩基球、肥満細胞、およびＴｈ２細胞上で、主に発現されるＣＣ−ケモカインレセプター−３（ＣＣＲ−３）である（Ｌｕｓｔｅｒ， １９９８）。ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４のようにＣＣＲ−３に作用するケモカインは、好酸球を動員および活性化することが知られている。とくに興味深いのは、ＣＣＲ−３に特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン−２である。ＣＣＲ−３ケモカインの局在位置および機能から、それらは喘息のようなアレルギー性疾患の発症において中心的な役割を担うことが示唆される。その際、ＣＣＲ−３は、炎症性アレルギー性応答に関与するすべての主要な細胞型上で特異的に発現される。ＣＣＲ−３に作用するケモカインは、炎症性刺激に応答して生成され、これらの細胞型を炎症部位に動員してそれらの活性化を起こす（たとえば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７９， ８８１−８８７ （１９９４）， Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９１， ２６５−２７３ （２０００））。このほか、抗ＣＣＲ−３モノクロナール抗体は、エオタキシンと好酸球との相互作用を完全に阻害し（Ｈｅａｔｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９ （２）， １７８−１８４）、一方、ＣＣＲ−３特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおいて、気管支の過反応性および肺の好酸球増加の両方を低減させた（Ｇｏｎｚａｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ， １８８， １５７−１６７ （１９９８）。したがって、多面的な証拠から、ＣＣＲ−３レセプターのアンタゴニストは、一連の炎症状態を処置するための治療的使用に供しうる可能性が非常に高いと考えられる。
【０００６】
ＣＣＲ−３アンタゴニストに関するいくつかの特許出願が、本願の出願日前に公開されている。たとえば、ＥＰ ０ ９０３ ３４９、ＦＲ ２７８５９０２、ＷＯ ００／２９３７７、ＷＯ ００／３１０３２、およびＷＯ ００／３１０３３（すべて、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ ＡＧの名義である）には、いずれも本発明の化合物とは異なるピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンベースの化合物が開示されている。
ＷＯ ９９／５５３２４、ＷＯ ００／０４００３、ＷＯ ００／２７８００、ＷＯ ００／２７８３５、ＷＯ ００／２７８４３、ＷＯ ００／４１６８５、およびＷＯ ００／５３１７２（すべて、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの名義である）には、本発明の化合物とは関係のないさまざまな化合物がＣＣＲ−３アンタゴニストとして記載されている。
ＷＯ ００／３４２７８（Ｔｏｒａｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）には、縮環トリアゾロ誘導化合物がケモカインインヒビターとして記載されている。
ＷＯ ００／３５４４９、ＷＯ ００／３５４５１、ＷＯ ００／３５４５２、ＷＯ ００／３５４５３、ＷＯ ００／３５４５４、ＷＯ ００／３５８７６、およびＷＯ ００／３５８７７（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）には、Ｎ−ウレイドアルキルピペリジン化合物および複素環式ピペリジン化合物がＣＣＲ−３アンタゴニストとして記載されている。
ＷＯ ００／５１６０７およびＷＯ ００／５１６０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．）には、ケモカインレセプター活性をもつ一連のピロリジンモジュレーターが記載されている。
ＷＯ ００／５３６００（Ｂａｎｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）には、ピペリジン誘導体がＣＣＲ−３レセプターのインヒビターとして記載されている。
ＷＯ ０１／１４３３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ．）には、置換ピペリジン化合物がケモカインレセプター活性をもつモジュレーターとして記載されている。
ＥＰ ０ ７６０ ３６２（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）には、消化管疾患の処置に有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
ＪＰ ０４２０８２６７Ａ（Ｍｉｔｓｕｉ Ｓｅｉｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＫＫ）にも、蠕動の活性化および胃腸機能の改善のための鎮吐剤として有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
ＥＰ ２４３９５９Ａ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍ ＫＫ）には、胃腸運動促進剤として有用なＯ−置換Ｎ−モルホリニル−アルキル−ベンズアミド誘導体が記載されている。
Ｊ０ １１１７−８８２−Ａ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍ ＫＫ）には、鎮吐剤として有用な複素環式モルホリニルアルキレニルカルボキサミド誘導体が記載されている。
ＷＯ ００／７１５１８ （Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）には、疼痛、薬物嗜癖、および耳鳴の処置に有用なモルホリノアルキルアミド誘導体が記載されている。
ＷＯ ９７／４８６９５およびＷＯ ９７／４８３９７（Ｋｌｉｎｇｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｍｂｈ）には、細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤として有用なピリジルアルカン酸アミド化合物、ピリジルアルケン酸アミド化合物、および／またはピリジルアルキン酸アミド化合物が記載されている。
Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４０ （３）， ６５２−６６０、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９１） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４ （２）， ６１６−６２４、およびＫａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３ （５）， １４０６−１４１３には、選択性および強力な胃腸運動剤（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）として開示された一連のモルホリンベンズアミドが記載されている。
【０００７】
我々は、このたび、好酸球の移動／化学走性を阻止する、したがって抗炎症性に影響を及ぼすＣＣＲ−３アンタゴニスト化合物の新規なグループを見いだした。したがって、これらの化合物は、とくに、好酸球、好塩基球、およびＴｈ２細胞により惹起される組織損傷を、そのような細胞型の関与する疾患、とくに、アレルギー性疾患、たとえば、限定されるものではないが気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎において、防止するという点で、治療上有益であると考えられる。
【０００８】
炎症性障害における重要な役割に加えて、ケモカインおよびそれらのレセプターは、感染性疾患においても役割を担う。哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のようなヒトＣＣケモカインにより活性化することのできるケモカインレセプター同族体を発現する（レビューについては、Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ８， ７４１−７４８， １９９７を参照されたい）。このほか、ＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ−５、およびＣＣＲ−３のようなヒトケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のような微生物の哺乳動物細胞への感染に対するコレセプターとして作用する可能性もある。ＣＣＲ−３は、ＨＩＶ−１の特定の臨床株に対するコレセプターとして機能し、ウイルスの進入を容易にする（たとえば、Ｃｈｏｅ， Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ， １９９６， ８５， １１３５−１１４８）。ＣＣＲ−３に対する重要なリガンドであるエオタキシンは、ＨＩＶ進入過程を阻止した。したがって、ＣＣＲ−３アンタゴニストをはじめとしてケモカインレセプターアンタゴニストは、ＣＣＲ−３発現細胞へのＨＩＶの感染を阻止したりまたはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止したりするのに有用であると考えられる。
【０００９】
したがって、本発明の一態様によれば、我々は、式（Ｉ）：
【化１１】
2004509952.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、Ｊ２−Ｙ１−、−ＣＮ、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、エチレンまたは式ＣＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｅおよびはＲｆは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＲ９Ｒ６、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎ、またはＳＯ２ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎを表し；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２〜６アルケニル−、または式−Ｙ２−Ｊ１で示される基を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＣ１〜６アルキルを表し；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが２または３を表すという条件つきで、１または２を表し；
ｎは、０から４までの整数を表し；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、式（Ｋ）：
【化１２】
2004509952.tif 000004
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１３、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−ＣＯＣ３〜８シクロアルキル、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Ｍは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたＣ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルケニル基を表し；
Ｗは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、１個以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の５〜７員環を表し；
ｔは、０または１を表す。
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、結合または式−（ＣＨ２）ｐＣＲｃＲｄ（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑが０から５までの整数であるという条件つきで０から５までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）で示される特定のグループの化合物としては、
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ａ：
【化１３】
2004509952.tif 000005
〔式中、Ｒａｉは、水素、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２ＮＨ２、またはモノもしくはジ−（Ｃ１〜４アルキルスルファモイルを表し；Ｒｂｉは、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ２〜５アルカノイルアミノを表し（ただし、ＲａｉおよびＲｂｉのうちの少なくとも一方は水素でないという条件つきである）；Ｒｃｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＣＨ３、アミノ、またはＣ２〜５アルコキシカルボニルを表し；Ｘｉは、メチレンまたはエチレンを表し；ｂｉは、１または２を表し；Ｒ３ｉおよびＲ４ｉは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；−Ｚｉ−Ｒ５ｉ部分は、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、または１，２−ベンゾイソオキサゾリルを表す）、フェニルＣ３〜５アルケニル、ナチフル、−Ｃ１〜５アルキレンナチフル、−Ｃ１〜５アルキレンＯナチフル、−Ｃ１〜５アルキレンＣＯナチフル、フェニル、−Ｃ１〜５アルキレンフェニル、−Ｃ１〜５アルキレンＯフェニル、または−Ｃ１〜５アルキレンＣＯフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択された１〜５個のメンバーにより置換されている）を表す。〕（式（Ｉ）ａで示される化合物は、ＥＰ０２４３９５９Ａ１に記載されている）、
で示される化合物ではないという条件；および／または
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ｂ：
【化１４】
2004509952.tif 000006
〔式中、Ｈｅｔはヘテロアリール部分を表し；Ｒａｉｉ、Ｒｂｉｉ、およびＲｃｉｉは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、またはＮＭｅ２を表し；Ｘｉｉは、メチレンまたはエチレンを表し；Ｒ３ｉｉは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；ｂｉｉは、１または２を表し； −Ｚｉｉ−Ｒ５ｉｉ部分は、任意に置換されたアリール−Ｃ１〜５アルキル−を表す。〕（式（Ｉ）ｂで示される化合物は、Ｊ０１１１７−８８２Ａに記載されている。）
で示される化合物ではないという条件；および／または
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ｃ：
【化１５】
2004509952.tif 000007
〔式中、Ｒ１ｉｉｉは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表し；Ｒ２ｉｉｉは、Ｃ１〜６アルキルを表し；Ｘｉｉｉは、エチレンまたは式ＣＲｅｉｉｉＲｆｉｉｉ（ここで、ＲｅｉｉｉおよびＲｆｉｉｉは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）で示される基を表し；Ｒ３ｉｉｉは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；ｂｉｉｉは、１または２を表し；Ｚｉｉｉは、ＣＲ９ｉｉｉＲ６ｉｉｉ（ＣＨ２）ｎｉｉｉ（ここで、Ｒ６ｉｉｉは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ９ｉｉｉは、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、ｎｉｉｉは、０〜３を表す）を表し；Ｒ５ｉｉｉは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルケニルを表す。〕（式（Ｉ）ｃで示される化合物は、ＷＯ００／７１５１８Ａ２に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件；および／または
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ｄ：
【化１６】
2004509952.tif 000008
〔式中、Ｒａｉｖは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＳＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（ＣＨ３）２を表し；Ｒｂｉｖは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシを表し；Ｒｃｉｖは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３を表し；Ｙ１ｉｖは、Ｃ１〜６アルキレンを表し；Ｒ２ｉｖ、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；Ｘｉｖは、メチレンまたはエチレンを表し；Ｒ３ｉｖは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ４ｉｖは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；ｂｉｖは、２を表し；Ｚｉｖは、ＣＲ９ｉｖＲ６ｉｖ（ＣＨ２）ｎｉｖ、ＣＨＲ６ｉｖ（ＣＨ２）ｎｉｖＣＯ（ここで、Ｒ６ｉｖは、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ９ｉｖは、水素またはメチルを表し、ｎｉｖは、０〜３を表す）またはＳＯ２ＣＨＲ６ｉｖ（ＣＨ２）ｎｉｖ（ここで、Ｒ６ｉｖは水素を表し、ｎｉｖは０を表す）を表し；Ｒ５ｉｖは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニル、Ｊ１、またはヘテロアリール（ここで、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、１〜３個のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＳＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、またはＮ（ＣＨ３）２により任意に置換されていてもよい）を表す。〕（式（Ｉ）ｄで示される化合物は、Ｗ０９７／４８６９５Ａ１およびＷ０９７／４８３９７Ａ１に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件；および／または
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）ｅ：
【化１７】
2004509952.tif 000009
〔式中、Ｒａｖは、塩素を表し；Ｒｂｖは、アミノを表し；Ｒｃｖは、メトキシまたはエトキシを表し； −Ｚｖ−Ｒ５ｖ部分は、フェニルまたはＣ１〜６アルキルを表す。〕（式（Ｉ）ｅで示されるそのような化合物は、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４０ （３）， ６５２−６６０に記載されている。）；
同様に、〔式中、Ｒａｖは、塩素を表し；Ｒｂｖは、アミノを表し；Ｒｃｖは、メトキシまたはエトキシを表し； −Ｚｖ−Ｒ５ｖ部分は、−ＣＨ２フェニル（ここで、フェニルは、２−、３−、または４−塩素、２−、３−、または４−フッ素、３−または４−ＣＦ３、３−または４−メトキシ、４−メチル、４−ニトロ、４−アミノ、４−カルボキシルメチル、３−または４−シアノ、３，４−ジクロロ、２，４−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、２，４，６−トリメチルにより置換されている）を表す。〕（式（Ｉ）ｅで示されるそのような化合物は、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９１） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４ （２）， ６１６−６２４に記載されている。）；
同様に、〔式中、Ｒａｖは、水素、臭素、塩素、ニトロ、またはＳＯ２ＮＨ２を表し；Ｒｂｖは、アミノ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、またはＮＨＣＯＣＨ３を表し；Ｒｃｖは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、または塩素を表し； −Ｚｖ−Ｒ５ｖ部分は、ＣＨ２フェニルを表す。〕（式（Ｉ）ｅで示されるそのような化合物は、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３ （５）， １４０６−１４１３に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件、
を課したときの先に定義した化合物を挙げることができる。
【００１１】
式（Ｉ）で示される好ましいセットの化合物としては、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；かつ
Ｊ１が、式（Ｋ）：
【化１８】
2004509952.tif 000010
（ここで、Ｘ１は、酸素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ１およびＸ２の両方が酸素、ＮＲ１３、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される好ましいサブセットの化合物としては、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Ｚが、結合、ＣＯ、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯを表し；かつ
Ｊ１が、式（Ｋ）：
【化１９】
2004509952.tif 000011
（ここで、Ｘ１は、酸素、窒素、ＮＲ１３、または硫黄を表し、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素、窒素、ＮＲ１０、または硫黄を表し、ｍ１は、１から３までの整数を表し、ｍ２は、１から３までの整数を表し、ただし、ｍ１＋ｍ２は３から５までの範囲にあるという条件、さらにまたＸ２が酸素、窒素、ＮＲ１０、または硫黄を表すとき、ｍ１およびｍ２はいずれも２未満になってはならないという条件が課せられ、Ｋは、１個以上（たとえば、１または２個）の−Ｙ３−アリール、−Ｙ３−ヘテロアリール、−Ｙ３−ＣＯ−アリール、−Ｙ３−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＣＯＣ１〜６アルキル、−Ｙ３−Ｗ、−Ｙ３−ＣＯ−Ｗ、−Ｙ３−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシ、オキソ、−Ｙ３−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＳＯ２アリール、−Ｙ３−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｙ３−ＮＲ１４Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｙ３−ＮＲ１４ＣＯＯＲ１５、または−Ｙ３−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１３】
「アリール」の参考例としては、たとえば、単環式炭素環式芳香環（たとえば、フェニル）および二環式炭素環式芳香環（たとえば、ナチフル）が挙げられる。また、「ヘテロアリール」の参考例としては、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環が挙げられる。「ヘテロアリール」の参考例をさらに拡張して、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される４個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環を挙げることもできる。単環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルが挙げられる。単環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ピラジニルまたはテトラゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、またはインドリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のさらなる例としては、たとえば、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジン、ベンゾチアゾリル、およびキノキサリニルが挙げられる。炭素環式および複素環式芳香環は、たとえば、１個以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｗ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、または−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７基（ここで、Ｒ１６およびＲ１７、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ１６およびＲ１７はまた、独立して、Ｃ３〜８シクロアルキルを表してもよい）により任意に置換されていてもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するさらなる置換基としては、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。このほかのさらなる置換基としては、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、モルホリニル、−ＣＯメチルピペラジニル、およびＣＯモルホリニルが挙げられる。
【００１４】
基Ｊ１の例としては、任意に置換されていてもよいインドリニルが挙げられる。
【００１５】
基Ｊ２の例としては、ｔ−ブトキシカルボニルなどにより任意に置換されていてもよいチオモルホリニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００１６】
基Ｍの例としては、テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００１７】
基Ｗの例としては、任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。
【００１８】
アルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体が挙げられる。アルキレンおよびアルコキシの参考例についても同様に解釈されることは理解されよう。
【００１９】
Ｃ３〜８シクロアルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルのすべての脂環式（分岐状のものを含む）異性体が挙げられる。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（とくに、ブチルおよび−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−（ここで、とくに、アリールは、フェニルを表し、ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリルを表す）、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−（ここで、とくに、ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラジニル、フラニル、ピリジニル、またはテトラゾリルを表す）、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−（ここで、とくに、アリールはフェニルを表す）、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−（ここで、とくに、Ｃ１〜６アルキルはメチルを表す）、Ｍ−Ｙ１−、−ＣＮ、Ｊ２−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−（とくに、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２１】
とくに、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、Ｃ２〜６アルケニル−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｙ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｙ１−、Ｍ−Ｙ１−、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｙ１−もしくはＣ３〜８シクロアルケニル−Ｙ１−（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、１個以上のヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２２】
とくに好ましくは、Ｒ１は、アリール−Ｙ１−、アリール−Ｏ−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、なかでもとくに、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−を表す。この定義において、アリールは、好ましくは、１個以上の−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン（とくに、フッ素または塩素）、Ｃ１〜６アルキル（とくにメチル）、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ３）２Ｎ−、または−ＳＣＨ３基により任意に置換されたフェニルを表す。フェニルに対するさらに好ましい置換基としては、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＮＨ−シクロプロピルが挙げられる。フェニルに対するこのほかのさらなる好ましい置換基としては、ＳＯ２ＮＨシクロプロピル、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、および−ＣＯモルホリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、好ましくは、１個以上のＣ１〜６アルキル（とくにメチル）、ＣＨ３Ｏ−、またはハロゲン（とくに臭素）基で任意に置換されたインドリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、またはフラニルを表す。ヘテロアリールはまた、好ましくは、テトラゾリルまたはピラジニルを表す。ヘテロアリールとなりうるさらなる好ましい基としては、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジン、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、キノキサリニル、およびイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールに対する好適な置換基としては、ハロゲン（とくに臭素）、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、モルホリニル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００２３】
なかでもとくに好ましいグループの化合物は、Ｒ１がアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−〔ここで、とくに、ヘテロアリールは、任意に置換されたオキサゾリル（とくに、メチルにより置換されたオキサゾリル）を表し、アリールはフェニルを表し、ｔは０を表す。〕である化合物である。
【００２４】
とくに好ましいＲ１は、アリール−Ｙ１−であり、とくに、アリールが、上記の置換基のいずれかにより任意に置換されたフェニル、なかでもとくに−ＳＯ２ＮＨ２により置換されたフェニルを表す場合である。
【００２５】
好ましくは、Ｙ１は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキル、または−ＣＨＣＨ３、とくに、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ３〜８シクロアルキル、最も好ましくは、メチレン、エチレン、またはシクロプロピル、とくに、メチレンまたはシクロプロピル、なかでもとくにメチレンを表す。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１は水素を表す。
【００２７】
好ましくは、Ｘはメチレンを表す。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００２９】
好ましくは、Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＳ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣＯ、またはＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯを表す。
【００３０】
より好ましくは、Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＯ（とくに（ＣＨ２）２Ｏ）、またはＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯ、より特定的には、ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎまたはＣＨＲ６（ＣＨ２）ｎＣＯ、最も好ましくは、ＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨＣＨ３、またはＣＨ２ＣＯ、とくに、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＯ、なかでもとくにＣＨ２を表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ２〜６アルケニル（とくに−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、アリール、ヘテロアリール、または式−Ｙ２−Ｊ１で示される基、より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、または式−Ｙ２−Ｊ１で示される基、最も好ましくは、単環式のアリール、ヘテロアリール、または式−Ｙ２−Ｊ１で示される基、とりわけ、アリールまたは−Ｙ２−Ｊ１）、とくに、任意に置換されていてもよいフェニルを表す。このほかに、Ｒ５が、ヘテロアリール、とくに、任意に置換されていてもよいチオフェニルを表す場合もとくに好ましい。ヘテロアリールとして好ましい他のグループに含まれるものとしては、任意に置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはベンゾチオフェニルが挙げられる。Ｒ５が、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のハロゲン基により任意に置換されたフェニルを表す場合は、なかでもとくに好ましい。フェニルに対する他の好ましい置換基としては、−ＣＮおよびＣＦ３が挙げられる。またＲ５が、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のハロゲン基により任意に置換されたチオフェニルを表す場合、とくに最も好ましい。
【００３２】
とくに好ましいＲ５基は、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロチオフェニル、クロロフェニル、およびトリフルオロフェニル、なかでもとくに、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、およびクロロチオフェニルである。
【００３３】
最も好ましいＲ５は、ジクロロフェニル（とくに、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、および２，５−ジクロロフェニル）、４−フルオロフェニル、および３，４−ジフルオロフェニルである。
【００３４】
なかでもとくに好ましいＲ５は、ジクロロフェニル（とくに３，４−ジクロロフェニル）である。
【００３５】
好ましくは、Ｙ２は、結合を表す。
【００３６】
好ましくは、Ｊ１は、インドリニル（とくにインドリン−１−イル）を表す。
【００３７】
好ましくは、Ｊ２は、任意に置換されたピペリジニル（とくに、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３などの−ＣＯＯＣ１〜６アルキルにより置換されたピペリジニル）またはチオモルホリニル（とくにジオキシドチオモルホリニル）またはジオキシドチオモルホリニルを表す。
【００３８】
好ましくは、Ｙ３は、結合を表す。
【００３９】
好ましくは、Ｒ６は、水素を表す。
【００４０】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、水素を表す。
【００４１】
好ましくは、Ｒ９は、水素を表す。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素もしくはメチルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく、とくに水素もしくはメチル）。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはメチルを表す。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、または２−（ジメチルアミノ）エチルを表す。最も好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはシクロプロピルを表す。
【００４６】
好ましくは、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはメチル、最も好ましくは水素を表すか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって好ましくはシクロプロピルを形成する。
【００４７】
好ましくは、ＲｅおよびＲｆは、いずれも水素を表す。
【００４８】
好ましくは、ａおよびｂは、いずれも１を表す。
【００４９】
好ましくは、ｎは、０、１、または２、より好ましくは０を表す。
【００５０】
好ましくは、ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑが０〜１を表すという条件つきで０または１を表す。最も好ましくは、ｐおよびｑは、いずれも０を表す。
【００５１】
好ましくは、ｔは、０を表す。
【００５２】
好ましくは、Ｗは、ピロリジニルまたはピペリジニル、とくにピロリジニルを表す。
【００５３】
好ましくは、Ｘ１は、硫黄、酸素、またはＮＲ１１を表す。より好ましくは、Ｘ１は、酸素またはＮＲ１１を表す。
【００５４】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ２、酸素またはＮＲ１２を表す。
【００５５】
好ましくは、ｍ１およびｍ２は、独立して、ｍ１＋ｍ２が３〜４の範囲にあるという条件つきで１から２までの整数を表す。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、ならびに生理学的に許容されないかもしれないが、式（Ｉ）で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の調製に有用であると考えられる塩が挙げられる。適切であれば、無機酸または有機酸から酸付加塩を誘導してもよく、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩）、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、個別のエナンチオマーだけでなくエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物など）およびジアステレオ異性体にも拡張される。一般的には、式（Ｉ）で示される化合物を単一のエナンチオマーの形態で使用することが好ましい。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法により調製することが可能である。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物を調製するための本発明の方法には、
（ａ） 式（ＩＩ）
【化２０】
2004509952.tif 000012
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりである。〕で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｒ１ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ１は、先に定義したとおりである。〕で示される化合物またはその活性化誘導体でアシル化すること；または
（ｂ） 式（ＩＩＩ）
【化２１】
2004509952.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｌ１−Ｚ−Ｒ５〔式中、ＺおよびＲ５は、先に定義したとおりであり、Ｌ１は好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
（ｃ） 保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｄ） 式（Ｉ）で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
が含まれる
【００６０】
我々はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのさらなる本発明の方法を提供する。この方法には、
（ｅ） 式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｙ１−、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−（ここで、該Ｙ１基は、複素環窒素原子を介してヘテロアリールに結合されている）を表し、Ｒ２は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＶ）
【化２２】
2004509952.tif 000014
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基、たとえば、臭素などのハロゲン原子を表し、Ｐ１は、固相樹脂に結合された保護基、たとえば、工程（ｃ）で記載したものを表す。〕
で示される化合物またはその保護誘導体を、上記のＲ１基のヘテロアリール、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリールにより規定される複素環式化合物〔ここで、該ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＮＨ原子を含有する。〕と反応させてから、固相樹脂に結合された該保護基を除去することが含まれる、または
（ｆ） 式（Ｉ）〔式中、ＺはＣＲ９Ｒ６（ＣＨ２）ｎを表し、Ｒ９は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｒ６ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５で示される化合物と反応させてから、得られたイミンを還元することが含まれる、または
（ｇ） 式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式Ｒ５ＣＯＯＨで示される化合物またはその活性化誘導体と反応させることにより、式（Ｉ）〔式中、ＺはＣＯを表す。〕で示される化合物を形成すること、
が含まれる。
【００６１】
プロセス（ａ）は、式（ＩＩ）で示される化合物とＲ１ＣＯＯＨとの反応により簡単に行うことが可能である。この反応は、典型的には、オーブンを用いて、たとえば、６００Ｗのパワーのマイクロ波オーブンに４分間かけて、行うことが可能である。この反応に利用しうるＲ１ＣＯＯＨの活性化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物誘導体および酸無水物誘導体が挙げられる（たとえば酸塩化物）。他の選択肢として、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好適な温度たとえば室温で、プロセス（ａ）を行うことも可能である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下、好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス（ａ）を行うことも可能である。さらに、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス（ａ）を行うことも可能である。また、ポリビニルピリジンのような好適な塩基およびジクロロメタンのような好適な溶媒の存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス（ａ）を行うことも可能である。
【００６２】
プロセス（ｂ）は、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、任意にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。好適な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲンたとえば塩素が挙げられる。
【００６３】
プロセス（ｃ）における保護基の例およびそれを除去する手段は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ （Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ Ｅｄ． １９９９）に見いだすことができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル（たとえばトシル）、アシル（たとえば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（たとえばベンジル）が挙げられる。それらは加水分解または水素化分解により適宜除去可能である。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解により除去しうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、またはトリフルオロ酢酸などを用いて酸触媒加水分解により除去しうる、固相樹脂に結合されたベンジル基、たとえば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合された２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）もしくは２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが挙げられる。
【００６４】
プロセス（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核置換、エステル加水分解、またはアミド結合形成のような従来の相互変換手順を用いて行うことが可能である。プロセス（ｄ）に対する別の条件としては、ｔ−ブトキシカルボニル基の付加または除去およびスルホニル化が挙げられる。
【００６５】
プロセス（ｅ）は、好適な塩基たとえばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、好適な温度たとえば６０℃で、行うことが可能である。
【００６６】
プロセス（ｆ）は、好適な酸たとえば酢酸および好適な還元剤たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、好適な溶媒たとえばジクロロメタン中、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００６７】
プロセス（ｇ）は、好適な試薬たとえば１，−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００６８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２３】
2004509952.tif 000015
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表し、Ｐ２は、好適な保護基たとえば−ＣＯＣＦ３のような先に記載した基を表す。工程（ｉ）には、好適な試薬たとえばヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。他の選択肢として、工程（ｉ）には、好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。工程（ｉｉ）には、保護基に適した従来の条件下で脱保護を行うことが含まれる。Ｐ２がＣＯＣＦ３を表す場合、炭酸カリウムの存在下、室温で、水およびメタノールを用いて、脱保護を行うことも可能である。
【００６９】
式（ＩＩ）ｐで示される化合物はまた、上記のプロセス（ｆ）に記載したのと同様な方法で、式（Ｖ）で示される化合物の還元的アミノ化を行うにより、調製することも可能である。
【００７０】
Ｒ２が水素を表し、Ｘがメチレンを表し、ａおよびｂが１を表し、Ｒ３およびＲ４がいずれもモルホリン環の５位に結合される式（ＩＩ）で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２４】
2004509952.tif 000016
式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５ならびにＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程（ｉ）には、溶媒の不在下、５０〜６０℃で加熱すことが含まれる。工程（ｉｉ）には、２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを使用し、窒素下、８０℃で加熱してから、濃硫酸と共に１５０℃で攪拌することが含まれる。
【００７１】
Ｒ２がＨを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２５】
2004509952.tif 000017
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ａ、ｂ、およびＺは、先に定義したとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程（ｉ）には、好適な溶媒たとえばジメチルスルホキシド中、好適な温度たとえば１５０℃で、炭酸ナトリウムと共に、式（ＶＩＩＩ； Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂）で示される化合物を加熱することが含まれる。工程（ｉｉ）には、好適な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、好適な温度たとえば室温で、式（ＩＸ）で示される化合物を式（Ｘ）で示される化合物と反応させることが含まれる。工程（ｉｉｉ）には、好適な温度たとえば７０℃で、好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用してから、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂保護基に適した従来の条件下で脱保護たとえば酸触媒加水分解することが含まれる。
【００７２】
上記のプロセス（ａ）で使用される式Ｒ１ＣＯＯＨで示される化合物（およびその活性化誘導体）は、既知の化合物であるか、または公知の方法により合成することが可能である。
【００７３】
たとえば、Ｒ１がヘテロアリール−Ｙ１、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−を表す式Ｒ１ＣＯＯＨ〔式中、Ｙ１に連結されたヘテロアリール部分は１，３−オキサゾール−４−イルを表し、ｔは０を表す。〕で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２６】
2004509952.tif 000018
式中、Ｒｗは、ヘテロアリール基に対する先に記載の好適な置換基とくにＣ１〜６アルキルを表し、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキルとくにエチルを表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子とくに臭素を表し、Ｙ１は、先に定義したとおりである。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ａｎｄ Ｂｏｌｌ （１９７３） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２９， ４２５１−４２５８に記載の手順に従って調製することが可能である。
工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒たとえばトルエンの存在下、好適な温度たとえば１４０℃で、好適な条件たとえばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件を用いて、行うことが可能である。
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適なアルカリたとえば水酸化ナトリウムならびに好適な溶媒たとえば水およびエタノールの存在下、好適な温度たとえば７０℃で、行うことが可能である。
【００７４】
Ｒ１がヘテロアリール−Ｙ１、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール−Ｙ１−を表す式Ｒ１ＣＯＯＨ〔式中、Ｙ１に連結されたヘテロアリール部分は１，３−オキサゾール−４−イルを表し、ｔは０を表す。〕で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することも可能である：
【化２７】
2004509952.tif 000019
式中、Ｒｖは、Ｃ１〜６アルキルとくにメチルを表し、Ｒｗは、ヘテロアリール基に対する先に記載の好適な置換基、とくにＣ１〜６アルキルを表し、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子とくに臭素を表し、Ｙ１は、先に定義したとおりである。
工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基たとえばピリジンの存在下、好適な温度たとえば０℃〜室温で、行うことが可能である。
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な塩基たとえばピリジンの存在下、好適な温度たとえば９０℃で、行うことが可能であり、続いて、好適な温度たとえば９０℃で、水を添加する。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な試薬たとえばオキシ塩化リンおよび好適な溶媒たとえばトルエンの存在下、好適な条件下たとえば１１０℃で、行うことが可能である。
工程（ｉｖ）は、典型的には、好適なアルカリたとえば２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および好適な溶媒たとえばエタノールの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７５】
Ｒ２が水素を表し、Ｘがメチレンを表し、ａおよびｂが１を表し、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素を表すＲ−異性体であるような式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２８】
2004509952.tif 000020
式中、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｐ３は、好適な保護基たとえばベンジルである。式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、ＥＰ０９９５７４６に記載されているように調製することが可能である。
工程（ｉ）には、典型的には、好適な塩基たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが含まれる。
工程（ｉｉ）には、典型的には、たとえば、ギ酸アンモニウムおよび好適な溶媒たとえばエタノールの存在下で、活性炭に担持された１０％パラジウムを使用することを含む簡単な脱保護反応が含まれる。
【００７６】
Ｒ１が先に定義したとおりであるＳ−異性体として式（ＩＩＩ）で示される化合物は、同様の方法により調製することが可能である。
【００７７】
式（ＩＶ）で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２９】
2004509952.tif 000021
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、ａ、およびｂは、先に定義したとおりであり、Ｌ２は、好適な脱離基たとえば臭素などのハロゲン原子を表し、Ｐ１は、固相樹脂に結合された保護基、たとえば、プロセス（ｃ）に記載されているような保護基を表す。
【００７８】
工程（ｉ）には、典型的には、１種以上の好適な溶媒たとえばジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、好適な試薬たとえば１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを使用することが含まれる。
【００７９】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、および（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８０】
式Ｌ１−Ｚ−Ｒ５、Ｒ６ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｒ５ＣＯＯＨ、Ｌ２−Ｙ１−ＣＯＯＨで示される化合物、および先に記載のＲ１基のヘテロアリール、アリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｏ）ｔ−ヘテロアリールにより規定される複素環式化合物もまた、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、モルホリン（または類似体）のＮＨに対する好適な保護、たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル保護を行った状態で、式（Ｉ）で示される化合物について先に記載したのと類似した方法に従って調製することが可能である。
【００８２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物の保護形および脱保護形ならびにそれらの塩および溶媒和物もまた、本発明の態様として特許請求の対象となる。
【００８３】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ生物活性に関して試験することが可能である。
【００８４】
（ａ） ＣＣＲ−３結合アッセイ
ＣＣＲ−３競合結合ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）を用いて、ＣＣＲ−３に対する新規化合物の親和性を評価した。ＣＣＲ−３を安定的に発現するＫ５６２細胞から調製した細胞膜（２．５μｇ／ウェル）を０．２５ｍｇ／ウェルの小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合し、４℃において結合バッファー（ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ， ＣａＣ１２ １ｍＭ， ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ， ０．５％ ＢＳＡ）中で１．５時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、２０ｐＭの［１２５Ｉ］エオタキシン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および漸増濃度の化合物（１ｐＭ〜３０μＭ）を添加し、９６ウェルプレート中、２２℃で２時間インキュベートし、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートカウンターでカウントした。全アッセイ体積は、１００μｌであった。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、競合結合データを解析した。少なくとも２回の実験から得られた平均ｐＩＣ５０値（［１２５Ｉ］エオタキシン結合を５０％阻害する化合物濃度の対数に負号をつけたもの）としてデータを提示する。
【００８５】
（ｂ） 好酸球化学走性アッセイ
好酸球の化学走性に及ぼす阻害効果に関して化合物を評価した。既に報告されているように、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ細胞分離カラムおよび磁気Ｓｕｐｅｒ Ｍａｃｓマグネットを用いて標準的なＣＤ１６細胞枯渇により、ヒト末梢血から好酸球を精製した（Ｍｏｔｅｇｉ ＆ Ｋｉｔａ， １９９８； Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． １６１：４３４０−６）。細胞は、ＲＰＭＩ １６４０／１０％のＦＣＳ溶液中で再度懸濁され、３７℃で３０分間カルセイン−ＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共にインキュベートした。ＲＰＭＩ １６４０／１０％ ＦＣＳ溶液に細胞を再懸濁させ、カルセイン−ＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、好酸球を４００ｇで５分間遠心し、ＲＰＭＩ／ＦＣＳに２２０万／ｍｌで再懸濁させた。次に、漸増濃度の化合物（１ｐＭ〜３０μＭ）の存在下、３７℃で細胞を３０分間インキュベートした。対照の応答については、ＲＰＭＩ／ＦＣＳのみで細胞をインキュベートした。アゴニストエオタキシン（濃度応答曲線または機能阻害曲線のいずれかのＥＣ８０濃度）は、９６ウェル化学走性プレート（５μｍフィルター： Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の下側チャンバーに添加した。好酸球（５０μｌの２００万／ｍｌ細胞）をフィルタプレートのトップチャンバーに添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。化学走性フィルター最上部に残留する細胞を除去し、蛍光プレートリーダーでプレートを読むことにより、移動した好酸球の数を定量化した。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、好酸球化学走性に及ぼす化合物の影響を示す阻害曲線を解析した。以下の式を用いて、機能ｐＫｉ値（ｆｐＫｉ）を得た（Ｌａｚａｒｅｎｏ ＆ Ｂｉｒｄｓａｌｌ， １９９５． Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １０９： １１１０−９）。
【数１】
2004509952.tif 000022
【００８６】
（ｃ） モルモット卵白アルブミンモデル
モルモットにおける好酸球浸潤および過反応性の阻害
Ｄａｎａｈａｙ ｅｔ ａｌ．， １９９７の記載内容に基づく方法により、アナフィラキシー性気管支痙攣が起こらないように、卵白アルブミンを感作させたモルモットにメピラミン（３０ｍｇ ｋｇ−１ 腹腔内投与）を投与した。卵白アルブミンチャレンジ（卵白アルブミンの０．５％溶液から発生させたエーロゾルを１０分間吸入）の３０分前、試験化合物を１０％ ＤＭＳＯおよび９０％ ＰＥＧ２００に溶解させて経口経路により投与した。卵白アルブミンチャレンジの２４時間後、全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ Ｌｔｄ．， ＵＳＡ）を用いてトロンボキサン類似物Ｕ４６６１９に対する気道の過反応性を非拘束動物で測定した。次いで、モルモットを屠殺し、肺を洗浄した。次に、気管支肺胞洗浄流体に含まれる白血球の全数および差数を取得し、好酸球蓄積の減少パーセントを決定した（Ｓａｎｊａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２）。データは指定用量における阻害効果をビヒクル対照応答に対するパーセントとして表現した形で提示した。
【００８７】
本発明の化合物が有益な抗炎症効果を示す可能性のある疾患症状の例としては、気管支炎（慢性気管支炎など）、喘息（アレルゲンにより惹起される喘息反応など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 、および鼻炎のような気道疾患が挙げられる。本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある他の気道疾患は、静脈洞炎である。他の該当する疾患症状としては、胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病または潰瘍性大腸炎）および放射線暴露またはアレルゲン暴露の後で生じる腸炎症性疾患をはじめとする腸炎症性疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、腎炎、皮膚疾患、たとえば、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、および過敏性反応、ならびに炎症性要素を有する中枢神経系疾患、たとえば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症、およびエイズ痴呆症を処置するために使用することも可能である。本発明の化合物は、鼻ポリポーシス、結膜炎、または掻痒症の処置にも有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶのようなウイルス疾患の処置にも有用であると考えられる。
【００８８】
本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある疾患症状のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管症状、末梢血管疾患、および特発性過好酸球症候群が挙げられる。本発明の化合物が有益である考えられる他の疾患は、Ｃｈｕｒｇ−ｓｔｒａｕｓｓ症候群のような他の好酸球増加疾患である。さらに、好酸球増加症は、一般に、寄生生物症、とくに蠕虫感染症で見いだされる。したがって、本発明の化合物は、包虫嚢胞（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、条虫感染症（Ｔａｅｎｉａ ｓｐ．）、住血吸虫感染症（住血吸虫症）、および線虫感染症（線形動物）、たとえば、十二指腸虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐ．）、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫の感染症、とくにリンパ性糸状虫症、たとえば、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ、Ｂｒｕｇｉａ、Ｗｕｃｈｅｒｉａ（象皮病）ような疾患の好酸球増加状態から生じる炎症を処置するのに有用であると考えられる。
【００８９】
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であると考えられるので、移植後の同種異系移植片組織拒絶、慢性関節リウマチ、および糖尿病のような自己免疫疾患の処置にも使用しうる。
【００９０】
本発明の化合物は、転移を阻害するうえでも有用であると考えられる。
【００９１】
主に対象となる疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。主に対象となる好ましい疾患としては、喘息ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。同様に、主に対象となるさらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００９２】
処置に対して本明細書に記載した参考例は、既定の状態の処置だけでなくその予防についても対象となるように拡張されることは、当業者であればわかるであろう。
【００９３】
上述したように、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬として、とくに抗炎症剤として有用である。
【００９４】
したがって、本発明のさらなる態様として、とくに、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者の処置において医薬として使用するための式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００９５】
本発明の他の態様によれば、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者を処置するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００９６】
さらなるまたは代替の態様において、喘息または鼻炎などの炎症状態を有するヒトまたは動物被験者を処置する方法が提供される。この方法には、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で該ヒトまたは動物被験者に投与することが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、任意の便利な方法で投与するために製剤化することが可能である。したがって、本発明の範囲には、所望により１種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、抗炎症治療で使用するための医薬組成物も包含される。
成分を混合することを含む、そのような医薬製剤を調製する方法もまた提供される。
【００９８】
本発明の化合物は、たとえば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、非経口投与、または直腸内投与、好ましくは経口投与を行うために、製剤化することが可能である。
【００９９】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、たとえば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、のような従来の賦形剤が含まれていてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを施すことが可能である。経口液状製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形をとるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成のための乾燥製剤として提供することが可能である。そのような液状製剤には、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、たとえば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、たとえば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、たとえば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、のような従来の添加剤が含まれていてもよい。調製物にはまた、緩衝塩、着香剤、着色剤、および／または甘味剤（たとえば、マンニトール）が適宜含まれていてもよい。
【０１００】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の手順で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることが可能である。
化合物はまた、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有する坐剤として製剤化することも可能である。
【０１０１】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することも可能であり、たとえばアンプル、バイアル、小容量注入、もしくは充填済みシリンジとして１回用量の形態で、または追加の保存剤を有する複数回用量容器で提供することが可能である。組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョン剤のような形態をとることが可能であり、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および／または等張化剤のような処方剤を含んでいてもよい。他の選択肢として、活性成分は、使用前に発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルとともに構成された粉末形態であってもよい。個別の滅菌容器に無菌状態で滅菌粉末を充填することにより、またはそれぞれの容器に無菌状態で滅菌溶液を充填して凍結乾燥させることにより、乾燥固形提供物を調製することも可能である。
【０１０２】
また、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤〔コルチコステロイド（たとえば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、もしくはブデソニド）またはＮＳＡＩＤ（たとえば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン２ａアゴニスト）〕、あるいはβアドレナリン作動性物質（たとえば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしくはテルブタリン、およびそれらの塩）、抗ヒスタミン剤（たとえば、メタピリレンまたはロラタジン）、または抗感染剤（たとえば、抗生物質、抗ウイルス剤）などの他の治療剤と組み合わせて使用することも可能である。
【０１０３】
吸入または鼻腔内経路により一般に投与される他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する場合、得られる医薬組成物は吸入または鼻腔内経路より投与しうることは理解されよう。
【０１０４】
本発明の化合物は、たとえば、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で都合よく１日１〜４回投与することが可能である。もちろん、正確な用量は、患者の状態および選択された特定の投与経路に依存するであろう。
【０１０５】
本発明の化合物には、効力がより大きいか、より高い選択性を示すか、より少ない副作用を有するか、より長い作用持続時間を有するか、経口経路により投与したときの生物学的利用能がより高いか、より容易にかつより経済的に合成されるか、または類似の既知の化合物よりも他に多くの望ましい性質を有する利点がある。
【０１０６】
以下の実施例を参照することにより本発明を例証することが可能である。
【０１０７】
実施例
全体的な実験の詳細
標準的な自動分取ＨＰＬＣカラム、条件、および溶出液
Ｓｕｐｅｌｃｏ＋５μｍ（１００ｍｍ×内径２２ｍｍ）カラムを使用し、ｉ）トリフルオロ酢酸の０．１％水溶液と、ｉｉ）トリフルオロ酢酸の０．１％アセトニトリル溶液と、からなる溶媒の混合物を用いて毎分４ｍｌの流速で溶出させることにより、自動分取高速液体クロマトグラフィー（自動分取ＨＰＬＣ）を行った。溶出液は、溶媒混合物中のｉｉ）のパーセントとして表現される。
【０１０８】
質量測定（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動分取ＨＰＬＣカラム、条件、および溶出液
ＬＣＡＢＺ＋５μｍ（５ｃｍ×内径１０ｍｍ）カラムを使用し、２つの溶媒系、すなわち、（Ａ）ギ酸の０．１％水溶液と、（Ｂ）９５％アセトニトリルおよびギ酸の０．５％水溶液と、を用いて毎分８ｍｌの流速でグラジエント溶出させることにより、質量測定自動分取高速液体クロマトグラフィーを行った。質量分析は、ＨＰ１１００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｃｕｒａｔｅ Ｆｌｏｗ Ｓｐｌｉｔｔｅｒを備えたＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて行った。
【０１０９】
順相自動分取ＨＰＬＣカラム−条件
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌシリカ５μｍ（１００ｍｍ×内径２０ｍｍ）カラムを使用し、３０ｍｌ／分の流速で、酢酸エチル：ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、（ｉ）０％〜２５％酢酸エチルを用いて７分間溶出させ、続いて（ｉｉ） ２５％〜１００％酢酸エチルを用いて５．５分間溶出させることにより、順相自動分取高速液体クロマトグラフィー（順相自動分取ＨＰＬＣ）を行った。
【０１１０】
ＬＣ／ＭＳ系
３つの代替的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）系を使用した。
【０１１１】
系Ａ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分３ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、３．５分間；１．１分間１００％ Ｂで保持；０．２分間かけて１００％ Ａに復帰、。
【０１１２】
系Ｂ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、１．０分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、９．０分間；１００％ Ｂで保持、３．０分間；１００％ Ａに復帰、２．０分間。
【０１１３】
系Ｃ
この系では、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ（３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、溶媒：Ａ−０．１％ｖ／ｖギ酸＋０．０７７％ ｗ／ｖ酢酸アンモニウムの水溶液；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖギ酸を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： １００％ Ａ、２．０分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラジエントプロファイル０〜１００％ Ｂ、２０分間；５．０分間かけて１００％ Ｂで保持；２．０分間かけて１００％ Ａに復帰；１．０分間１００％ Ａで保持。
【０１１４】
すべてのＬＣ／ＭＳ系（質量測定自動分取ＨＰＬＣ系とは異なる）において、エレクトロスプレーイオン化モード、正および負イオン切替え、質量範囲８０〜１０００ａ．ｍ．ｕ．の条件でマイクロ質量分析計を使用した。
【０１１５】
サーモスプレー質量スペクトル
＋ｖｅサーモスプレー、ソース温度２５０℃、プローブ温度１２０℃（ステム）、１９０℃（チップ）、検出質量範囲１００〜８５０ ａ．ｍ．ｕ．の条件でＨＰ ５９８９Ａエンジン質量分析計を用いて、サーモスプレー質量スペクトルを測定した。６５％メタノールおよび３５％ ０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を含む１０μｌの溶媒混合物中、０．７ｍｌ／分の流速で、化合物を注入した。
【０１１６】
順相分析ＨＰＬＣ法
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌシリカ３μｍ（１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、２ｍｌ／分の流速で、酢酸エチル：ヘプタンの二段階グラジエントで溶出させることにより、すなわち、（ｉ）０％〜４０％酢酸エチルで７分間かけて溶出させ、続いて（ｉｉ） ４０％〜１００％酢酸エチルで２．５分間かけて溶出させることにより、順相自動分析高速液体クロマトグラフィー（順相分析ＨＰＬＣ）を行った。
【０１１７】
標準的なキラル分析ＨＰＬＣ系
この系では、２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍカラムを使用し、無水エタノール：ヘプタン混合物を用いて毎分１ｍｌの流速で溶出させ、２１５ｎｍでＵＶ検出を行った。
【０１１８】
標準的なキラル分取ＨＰＬＣ系
この系では、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を使用し、無水エタノール：ヘプタン混合物を用いて溶出させた（１５ｍｌ／分で２５分間、２１５ｎｍでＵＶ検出）。
【０１１９】
固相抽出（イオン交換）
「ＳＣＸ」とは、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２スルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
【０１２０】
疎水性フリットによる有機相／水相分離
「疎水性フリット」とは、細孔径５．０μｍのＰＴＦＥフリットを備えたＷｈａｔｍａｎポリプロピレン濾過管を意味する。
【０１２１】
温度はすべて、℃単位である。
【０１２２】
中間体
中間体１： ［（４−（３，４−ジクロロベンジル））モルホリン−２−イル］メチルアミン
２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（Ｃｈｅｍ Ａｂｓ Ｎｏ． ４０１７２−０６−３， ０．９８０ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１０ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で３時間加熱した。得られた固形塊を濃硫酸（１．５ｍｌ）で処理し、次に１５０℃で２４時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１２に塩基性化し、次に、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させて褐色の油（１．０２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．６分
【０１２３】
中間体１（代替的手順）： ［（４−（３，４−ジクロロベンジル））モルホリン−２−イル］メチルアミン
メタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に中間体４２（２．９７ｇ）を加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を添加した。２２℃で混合物を１８時間攪拌してから真空中でメタノールを除去した。水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄してから、ナトリウム硫酸塩で脱水し、濾過および真空中で溶媒の蒸発を行って淡黄色の油を得た。９０ｇシリカカートリッジを用いて７５：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニア溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製した。所要の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させて無色の油（１．８５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５ ［ＭＨ＋］
【０１２４】
中間体１Ａ： ［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミンとパラ−トルエンスルホン酸との１：１塩
２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（２．２５ｇ）および２−クロロアクリロニトリル（１．０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に加えた溶液を、４０℃に６６時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させてガムを残した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に残渣を再溶解させ、０〜５℃まで冷却させた。１０分間かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ）をこの溶液に少量ずつ添加し、０〜５℃で混合物をさらに４５分間攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、相を分離させ、有機相を２０％ ｗ／ｗ塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を脱水し、真空中で溶媒を蒸発させてガム（２．７５ｇ）を残した。このガムの一部分（０．２２ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に加え、１５〜２５℃においてボラン．テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．４４ｍｌ）を滴下して処理した。１５〜２５℃において混合物は１６時間攪拌し、メタノール（３ｍｌ）を滴下した。混合物をさらに５時間攪拌し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に再溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２３ｇ）を添加した。５０℃において混合物を２０分間加熱し、懸濁液を１５〜２５℃まで冷却させ、１５分間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色の固体として標題化合物（０．１２３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
【０１２５】
中間体２： ２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール
３，４−ジクロロベンジルクロリド（３．９５ｇ）を２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１７．８ｇ）に添加し、窒素下、６０℃で混合物を２時間攪拌した。真空下で蒸留することにより過剰のアミンを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で残渣を分配させた。相を分離させ、有機層を水（４×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２Ｓ０４）、そして真空下で濃縮させて白色の固体（４．７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．０７分
【０１２６】
中間体３： １−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリン−２−イル］メタンアミン
中間体２（０．２６０ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０５ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で３時間加熱した。混合物を濃硫酸（０．３ｍｌ）で処理し、次に、１５０℃で１８時間攪拌した。混合物を水（２５ｍｌ）で処理し、次に、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１１塩基性化し、次に、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させて褐色の油（０．２２５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．９２分
【０１２７】
中間体４： ２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］プロパン−１−オール
３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．９８８ｇ）を２−アミノ−１−プロパノール（４．１０ｇ）に添加し、窒素下、５０℃で混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で混合物を分配させ、相を分離させた。有機層を水（４×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で濃縮させて白色の固体（０．９３５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．１３分
【０１２８】
中間体５： １−［（シス）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メタンアミン（トランス異性体との２：１混合物）
中間体４（０．４７０ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４１０ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で５時間加熱した。混合物を濃硫酸（０．６ｍｌ）で処理し、次に１５０℃で４２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１１に塩基性化し、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させて褐色の油（０．４２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．７４分
【０１２９】
中間体６： ２−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］アミノ｝エタノール
４−（３−ブロモプロピル）−１，２−ジクロロベンゼン（Ｃｈｅｍ Ａｂｓ Ｎｏ． ２９６４８−２６−８， １．３０ｇ）をエタノールアミン（２．８ｍｌ）に添加し、窒素下、６０℃で混合物を２時間攪拌した。真空下、８０℃で混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で残渣を分配させた。相を分離させ、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出し、有機抽出物を合わさせて水（２×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、次に脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶液を濃縮し、淡黄色の液体（１．１０ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４０分
【０１３０】
中間体７： １−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン
中間体６（１．０５ｇ）と２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１０ｇ）との混合物を、窒素下、８０℃で２時間加熱した。混合物を濃硫酸（１．５ｍｌ）で処理し、次に１５０℃で１８時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約ｐＨ１１に塩基性化し、次に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮させて褐色の油（０．９８０ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．０５分
【０１３１】
中間体８： １−［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩　クロロメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、担持量４．０ｍｍｏｌ ｇ−１）（５．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１４．５ｇ）をジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）に加えた混合物を、１５０℃で８時間加熱した。溶液を冷却させ、２４時間放置し、次に濾過した。水（３×１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３×１００ｍｌ）、およびジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で逐次的に固体を洗浄し、次に、真空中で乾燥させて黄色の固体としてホルミルポリスチレンを得た。この固体の特性づけは行わなかった。この固体の一部分（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、丸底フラスコに移した。１−モルホリン−２−イルメタンアミン二塩酸塩（０．４３５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、２つの固相抽出カラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ スルホン酸、各１０ｇずつ）に等しく適用した。これらのカラムは、メタノールを適用して準備しておいたものである。メタノール、次に．８８０アンモニア：メタノール１０：９０で溶出させ、無色透明な油（０．２８０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）に加えて、ホルミルポリスチレンの入った丸底フラスコに添加し、２０℃で混合物を２４時間攪拌した。次に、その混合物を濾過し、テトラヒドロフラン：メタノール１：１で固体を洗浄して黄色の固体としてのＮ−｛［４−（ポリスチレン樹脂）フェニル］メチリデン｝−１−モルホリン−２−イルメタンアミンを残した。この固体の特性づけは行わなかった。この固体の２つの部分（２×５０ｍｇ）を２つの厚肉ガラスバイアル（Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌｓ）に入れて、それぞれをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ）、および１，２−ジクロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（０．０７６ｍｌ）で処理し、７０℃で混合物を２０時間攪拌し、次に、冷却させた。混合物を合わせ、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０×１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５×１０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、次に、テトラヒドロフラン：２Ｍ塩酸水溶液３：１（３ｍｌ）で処理した。２０℃で２時間振盪した後、混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（４×５ｍｌ）で洗浄し、濾液および洗液を真空中で濃縮させて白色の結晶（０．０６０ｇ）として標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ （ＭｅＯＤ） ７．８５ （１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）， ７．７８ （１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）， ７．５３ （１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）， ４．７２ （２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）， ４．３０−４．２３ （２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）， ４．０５ （１Ｈ，ｂｒ．ｔ，ＣＨ）， ３．６５ （１Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＣＨ）， ３．５８ （１Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＣＨ）， ３．４７ （１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）， ３．３０−３．２２ （２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）， ３．０８ （１Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＣＨ）．
【０１３２】
中間体９： １−［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン　分取キラルＨＰＬＣにより、中間体１（ラセミ混合物、８ｇ）をその単一エナンチオマーに分離した。２”×２２ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍカラム， Ｍｅｒｃｋ ｓｅｌｆ ｐａｃｋ ＤＡＣ ｓｙｓｔｅｍを使用し、９５：５：０．１（ｖ／ｖ）ヘプタン：無水エタノール：ジエチルアミン（流速： ５５ｍｌ／分、４０分間、ＵＶ検出２２５ｎｍ）で溶出させて、分離を行った； サンプル充填調製物： ２０ｍｌの３：２（ｖ／ｖ）無水エタノール：系溶出液中に４００ｍｇのサンプル。分取ＨＰＬＣ保持時間で２３．０分で標題化合物（２．４９ｇ）を取得した。
【０１３３】
中間体９Ａ： １−［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＤ−酒石酸との１：１塩
ヒドラジンの３５％水溶液（１．８ｍｌ）を中間体４１（５ｇ）を加えた工業用メタノール変性アルコール（７５ｍｌ）のスラリーに添加し、混合物を加熱して還流させた。クロロホルム（７５ｍｌ）を添加し、還流下で混合物を６５時間加熱した。反応混合物を０〜４℃まで冷却させ、１５分間放置した。副生物フタルヒドラジドを真空濾過により除去し、クロロホルム（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ、２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発させて油を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、真空中でメタノールを蒸発させて油を得た。油をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｄ−酒石酸（１．０５ｇ）を添加した。混合物を加熱し、還流状態で３０分間保持した。溶液を４５〜５０℃まで冷却させ、次に結晶種を入れた。この温度でスラリーを３０分間保持し、次に０〜４℃まで冷却させ、３０分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体（２．５９ｇ）として標題化合物を得た。
粗製のＤ−酒石酸塩（５００ｍｇ）のサンプルを水（１．４ｍｌ）に溶解させた。メタノール（２３ｍｌ）を添加してスラリーを生成させ、これを加熱し還流させて溶液を得た。混合物を還流状態で３０分間攪拌し、次に、徐々に冷却させて５５℃で結晶種を入れた。得られたスラリーを０〜４℃まで冷却させ、３０分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体（０．３５５ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ９１．６％ｅｅ ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　 質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間８．９分
【０１３４】
中間体９Ａ（代替的手順）： １−（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＤ−酒石酸との１：１塩
中間体１（０．６１３ｇ）をメタノール（１２．３ｍｌ）に溶解させた。Ｄ−酒石酸（０．３３５ｇ）を添加し、スラリーを加熱して５０分間還流させた。混合物を０〜５℃まで冷却させ、沈殿を濾過により単離して白色の固体（０．４ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ７６％ｅｅ
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間８．９分
【０１３５】
中間体１０： １−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン　中間体９のときと類似した方法で中間体１０を調製し、分取ＨＰＬＣ保持時間２７．８分で標題化合物（２．２４ｇ）を得た
【０１３６】
中間体１０Ａ： １−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミンとＬ−酒石酸との１：１塩
［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン（中間体１）（０．５００ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。Ｌ−酒石酸（０．２７３ｇ）を添加し、混合物を約６５℃まで加熱して乳状スラリーを生成させ、この温度で１時間保持した。さらにメタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を１５〜２５℃まで徐々に冷却させ、次にさらに０〜４℃まで冷却させた。この温度で混合物を３０分間攪拌し、生成物を濾過により単離し、白色の固体（０．３８ｇ）として標題化合物を得た。
ｅｅ： ７８％
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２７５／２７７ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ、溶出液５０：５０：０．１ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ブチルアミン、流速０．５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）、保持時間１０．５分
【０１３７】
中間体１１： エチル［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸塩
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、無水トルエン（１２０ｍｌ）中の４−フルオロベンズアミド（１２．９ｇ）および４−ブロモ−３−オキソペンタン酸エチル （Ｃｈｅｍ Ａｂｓ Ｎｏ． ３６１８７−６９−６； ５．２４ｇ）の懸濁液を、１４０℃で１９時間加熱した。溶液を冷却させ、濾過し、残留固体をトルエン（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲル（９０ｇカラム）を使用し、酢酸エチル：シクロヘキサン（５：９５， ７．５：９２．５， １０：９０）で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより、この油を精製し、黄色の固体（２．９８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間３．２６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２６４ ［ＭＨ＋］
【０１３８】
中間体１２： ［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸
中間体１１（２．９８ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に加えて、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、１８ｍｌ）で処理し、７０℃で溶液を３．５時間攪拌し、冷却させた。この物質を真空中で濃縮してエタノールを除去し、次に、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。塩酸水溶液（５Ｍ）を添加することにより水相をｐＨ１に調節し、所望の酸を酢酸エチル（１×１００ｍｌ、１×５０ｍｌ）中に抽出した。有機相を合わせ、希薄塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で溶液を濃縮し、クリーム状の固体（２．５４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２３６ ［ＭＨ＋］
【０１３９】
中間体１３： １−｛４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン
中間体１（代替的手順）のときと類似の方法で中間体１９および２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェンから脱保護反応を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体１３を調製した。
【０１４０】
中間体１４： １−｛（２Ｓ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン
中間体１を分離して中間体９を得るときと類似した方法でキラル分取ＨＰＬＣにより標題化合物を生成させることにより、中間体１３をその単一のエナンチオマーに分離した。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２５．２分
キラル分取ＨＰＬＣ 保持時間２５．２分
【０１４１】
中間体１４Ａ： １−｛（２Ｒ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン
中間体１４のときと類似の方法で標題化合物を生成させることにより、中間体１４Ａを調製した。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間３４分
キラル分取ＨＰＬＣ 保持時間３４分
【０１４２】
中間体１５： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）酢酸（０．２６３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加えた混合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３２ｇ）で処理した。混合物を５分間攪拌し、１−［（２Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−２−イル］メタンアミン（ＥＰ ０ ９９５ ７４６ Ａ１に従って調製した； ０．１９２ｇ）で処理し、２２℃で溶液を１８時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間で混合物を分配させた。疎水性フリットで相を分離させ；有機相を固相抽出カートリッジ（１０ｇ ＳＣＸ）にかけ、メタノールに続いて．８８０アンモニア：メタノール１０：９０で溶出させ、無色のガム（０．３９４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ、溶出液１０％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン、保持時間１８．５５分
【０１４３】
中間体１５Ａ： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
中間体１５のときと類似の方法で１−［（２Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−２−イル］メタンアミン（ＥＰ ０ ９９５ ７４６ Ａ１に従って調製した）からＲ異性体を取得することにより調製した。
キラル分析ＨＰＬＣ 溶出液１０％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン、保持時間１６．２９６分
【０１４４】
中間体１６： ２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル］アセトアミド
中間体１５（０．１９２ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．４ｇ）を無水エタノール（２ｍｌ）に加えた混合物を、活性炭（０．１ｇ）に担持された１０％パラジウムで処理した。１．５時間後、混合物をギ酸アンモニウム（０．６ｇ）で処理し、窒素下でさらに１５．５時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、残渣を無水エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。減圧で溶媒を除去してガムを残した。酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）との間で残渣を分配させた。相を分離させ、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎシリコーン処理濾紙に通して濾過し、減圧で溶媒を除去し、無色のガムとして標題化合物（０．０７７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３１６ ［ＭＨ＋］
【０１４５】
中間体１７： ２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル］アセトアミド
中間体１６のときと類似の方法で中間体１５Ａから標題化合物を生成させることにより、中間体１７を調製した。
【０１４６】
中間体１８： ｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝酢酸
３−アミノフェニル酢酸（３．２ｇ）および炭酸ナトリウム（５．４４ｇ）を水（３６ｍｌ）に加えた攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．７０ｍｌ）を添加し、攪拌しながら混合物を８５℃で４時間加熱し、冷却させ、濃塩酸でｐＨ２に酸性化させた。約４℃で１８時間放置した後、固体を濾別し、水およびエーテルで残渣を洗浄した。水およびエーテルの濾液を合わせ、真空中で蒸発させて固体を得た。この固体を熱水に溶解させ、溶液を熱時濾過し、濾液を冷却させてから４℃で１８時間放置した。沈澱した固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色の固体（０．４１７ｇ）として標題化合物を得た。
１Ｈ ｎｍｒ （４００ＭＨｚ， ｄ６ ＤＭＳＯ） １２．３５ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ， ＣＯＯＨ）， ９．７４ （１Ｈ ｓ， ＮＨ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）， ７．１３−７．０８ （２Ｈ， ｍ， ２ｘＣＨ）， ６．９９ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ， ＣＨ）， ３．５４ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ ＣＨ３）
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２４７ ［ＭＮＨ４＋］ ｍ／ｚ＝２２８ ［ＭＨ＋］
【０１４７】
中間体１９： ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）アセトアミド
モルホリン−２−イルメチルアミン（３．１ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し乾燥させたα，α，α−トリフルオロ酢酸エチルのエーテル溶液（エーテル２０ｍｌ中５ｍｌ）を窒素下で添加した。２２℃で混合物を３０分間攪拌してから、真空中ですべての揮発物を除去した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、真空中で再び揮発物を除去し、白色の脆いフォーム（４．９ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ ２１３ ［ＭＨ＋］
【０１４８】
中間体２０： １−［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン
中間体１（代替的手順）のときと類似の方法で中間体１９および３，４−ジフルオロベンジルブロミドから脱保護を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体２０を調製した。
【０１４９】
中間体２１： １−［４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン
中間体１（代替的手順）のときと類似の方法で中間体１９および４−フルオロベンジルクロリドから脱保護を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体２１を調製した。
【０１５０】
中間体２２： １−［（２Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン
中間体１を分離して中間体９を得るときと類似した方法でキラル分取ＨＰＬＣにより標題化合物を生成させることにより、中間体２１をその単一のエナンチオマーに分離した。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間１８．４３分
キラル分取ＨＰＬＣ 保持時間１８．４３分
【０１５１】
中間体２３： １−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メタンアミン
中間体２２のときと類似の方法で標題化合物を生成させることにより、中間体２３を調製した。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２６．５６分
キラル分取ＨＰＬＣ 保持時間２６．５６分
【０１５２】
中間体２４： ［（２Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体９のときと類似の方法で中間体２４を調製した。
分取キラルＨＰＬＣ 保持時間２６．１分
【０１５３】
中間体２５： ［（２Ｓ）−４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体９のときと類似の方法で中間体２５を調製した。
分取キラルＨＰＬＣ 保持時間２５．３分
【０１５４】
中間体２６： ［（２Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミン　中間体９のときと類似の方法で中間体２６を調製した。
分取キラルＨＰＬＣ 保持時間２８．３
【０１５５】
中間体２７： １−［（シス）−４−（２，５−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メタンアミン（トランス異性体との２：１混合物）
中間体５のときと類似の方法で中間体２７を作製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間１．８８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２８９ ［ＭＨ＋］
【０１５６】
中間体２８： ２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル］アセトアミド
中間体１６のときと類似の方法で中間体２８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２１分　質量スペクトルｍ／ｚ ３３４ ［ＭＨ＋］
【０１５７】
中間体２９： ［（４−（３−フルオロベンジル））モルホリン−２−イル］メチルアミン
中間体１９（０．３００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７２ｍｌ） をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加えた混合物を、３−フルオロベンジルブロミド（０．２９５ｇ）で処理した。窒素下、２０℃で溶液を２４時間攪拌された。ジクロロメタン（１０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ（メタノールで前洗浄した１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に適用した。メタノール（４０ｍｌ）に続いて１０％の０．８８０アンモニアを含むメタノール（４０ｍｌ）でＳＣＸカートリッジから溶出させ、適切な画分を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理した。２０℃で溶液を２４時間攪拌した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で混合物を分配させた。水抽出物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせて濃縮し、無色のガム（０．１５０ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ ２２５［ＭＨ＋］
【０１５８】
中間体３０： ［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンゾイル）モルホリン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，４−ジクロロ安息香酸（０．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３２ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８５ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加えた混合物を、２０℃で１０分間攪拌した。混合物を（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、既知の化合物 ＷＯ ９６３９４０７Ａ１）で処理し、２０℃で２４時間攪拌した。酢酸エチル（７５ｍｌ）と２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機抽出物を２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。真空中で溶媒を除去し、黄色の油（０．７７４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間３．２４分　質量スペクトル ｍ／ｚ、３８９ ［ＭＨ＋］
【０１５９】
中間体３１： １−［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンゾイル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
中間体３０（０．７７０ｇ）を塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液（８ｍｌ）で処理した。２０℃で混合物を３０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、白色の固体（０．５９２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０４分　質量スペクトル ｍ／ｚ、２８９ ［ＭＨ＋］
【０１６０】
中間体３２： ４−オキソ−３−［（ピリジン３−イルカルボニル）アミノ］ペンタン酸メチル　アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩（１８３ｍｇ）をピリジンに加えた攪拌懸濁液に、ニコチニルクロリド塩酸塩（１７８ｍｇ）を、窒素下、０℃で攪拌しながら添加し、混合物を０℃で１．５時間、室温で０．５時間攪拌した。無水酢酸（０．３７ｍｌ）を添加し、９０℃で混合物を２時間加熱した。水（０．６ｍｌ）を添加し、加熱を１５分間継続した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で混合物を分配させた。真空中で有機層を蒸発させ、黄色の油（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間１．８６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２５１ ［ＭＨ＋］
【０１６１】
中間体３３：　（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸メチル
オキシ塩化リン（０．５１ｍｌ）をトルエン（２ｍｌ）に加えた溶液で中間体３２（１１０ｍｇ）を処理し、混合物を還流下で３．５時間加熱した。混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。真空中で有機層を蒸発させ、黄色のガム（１１１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２３３ ［ＭＨ＋］
【０１６２】
中間体３４： （５−メチル−２−ピリジン３−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸
中間体３３（１１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（１２ｍｇ）を添加した。２２℃で混合物を１７時間攪拌し、６０℃で２時間加熱した。エタノール（３ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加し、２２℃で攪拌を２時間継続させた。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ）に適用し、メタノールに続いてトリエチルアミンの１０％メタノール溶液で溶出させた。トリエチルアミン含有画分を蒸発させることにより、ガム（４６ｍｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２１９［ＭＨ＋］
【０１６３】
中間体３５： ４−（メチルチオ）ブタン酸エチル
４−ブロモ酪酸エチル（０．２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加えた溶液を、ナトリウムチオメトキシド（０．１０３ｇ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間で混合物を分配させ、１：１の飽和塩化ナトリウム水溶液および水（１０ｍｌ）で有機層を洗浄した。真空中で有機層を蒸発させ、透明な油（０．１３５ｇ）として標題化合物を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ４．０６δ（２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）， ２．４６δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， ２．３５δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， ２．０３δ（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．８５δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．１８δ（３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）
【０１６４】
中間体３６： ４−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル
中間体３５（０．１２６ｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に加えた溶液を、約５分間にわたりｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２７ｇ）で少しずつ処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、約５分間攪拌した。疎水性フリットを用いて有機層を分離させ、真空中で蒸発させ、淡黄色の油（０．１３３ｇ）として標題化合物を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ４．１５δ（２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）， ３．１１δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， ２．９３δ（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．５２δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， ２．１７δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．２８δ（３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）
【０１６５】
中間体３７： ４−（メチルスルホニル）ブタン酸
中間体３６（０．１３０ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に加えた溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍｌ）を添加した。窒素下、室温で混合物を一晩攪拌した。真空中で溶液を蒸発させてエタノールを除去し、固相抽出カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸスルホン酸カラム、２ｇ）に適用した。カートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で溶出させ、真空中で溶媒を濃縮させ、透明な油（０．１１０ｇ）として標題化合物を得た。
ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） ３．０９δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．８８δ（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．４１δ（２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）， １．９８δ（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）
【０１６６】
中間体３８： ［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４オキサジアゾール−３−イル］酢酸メチル
４−フルオロベンズアミドキシム（１．５４ｇ）とマロン酸ジメチル（５．７ｍｌ）との混合物を、パラ−キシレン（２０ｍｌ）中、還流下で２時間加熱した。混合物を冷却させ、１Ｍの塩酸水溶液で洗浄し、有機を相分離させ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発させた。無色の油の残渣をトルエンで希釈し、トルエンを３回蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、窒素ストリーム下で溶媒を蒸発させ、無色の結晶（１．５９ｇ）として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル ｍ／ｚ ２３７ ［ＭＨ＋］ ２５４ ［ＭＮＨ４＋］
【０１６７】
中間体３９： ［３−（アミノスルホニル）フェニル］酢酸メチル
ジクロロメタンとアセトニトリルとの１：１混合物（１．７５ｍｌ）に［３−（クロロスルホニル）フェニル］酢酸メチル（０．３５ｇ）を加えた攪拌溶液に、０．８８０アンモニア（０．０２７ｍｌ）を添加し、２２℃で混合物を２時間攪拌した。混合物をさらに１８時間放置し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカートリッジ（１０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ、ジクロロメタンで前処理した）に適用した。ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノール（それぞれ１カラム体積）でカートリッジから溶出させ、真空中で生成物含有画分を蒸発させ、残渣を５ｇシリカゲルカートリッジに通し、同じ方法で調製および溶出を行った。真空中で生成物含有画分を蒸発させて残渣を形成し、質量測定分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、無色のガム（０．０１８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ２３０［ＭＨ＋］、２４７［ＭＮＨ４＋］）
【０１６８】
中間体４０： ［３−（アミノスルホニル）フェニル］酢酸とＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンとの（１：１）化合物
水酸化ナトリウム（０．１２３ｇ）を水（３．０５ｍｌ）に加えた溶液の一部分（０．１２０ｍｌ）を、中間体３９（０．０１８ｇ）をメタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に加えた攪拌溶液に添加し、２２℃で攪拌を７時間継続させた。混合物のｐＨを約８に調節し、混合物をアミノプロピルイオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて１０％トリエチルアミンを含むメタノール（２カラム体積）で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させ、無色のガム（０．０２２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間１．７５分　質量スペクトル ｍ／ｚ、２１４ ［ＭＨ＋］、２３３ ［ＭＮＨ４＋］
【０１６９】
中間体４１： ２−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に加えた溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら２−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（２．１６ｇ）を添加した。６６℃で混合物を２２時間加熱し、次に、０℃まで冷却させた。さらなる量のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（２．８８ｇ）を添加した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２ｇ）を１０分間かけて添加した。混合物を０℃でさらに３０分間、室温で１４時間攪拌した。粗製の溶液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、次いで２Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空中で乾燥させ、白色の結晶性塩酸塩（２．０１ｇ）として標題化合物を得た。８％の重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間でこれを分配させた。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で溶媒を蒸発させて固体を生成させた。残渣にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、再び真空中で溶媒を蒸発させ、白色の固体（１．１ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ２．９１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０５ ［ＭＨ＋］
【０１７０】
中間体４２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体１９（３．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、窒素下で炭酸カリウム（２．４６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．１２ｇ）を添加した。３，４−ジクロロベンジルクロリド（２ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加えた溶液を混合物に滴下した。２２℃で混合物を１８時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間で残渣を分配させた。続いて、有機相をさらなる飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて淡黄色の油を得た。９０ｇシリカカートリッジを使用し、酢酸エチルの２５％シクロヘキサン溶液で溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製し、無色の油（２．９７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３７１ ［ＭＨ＋］
【０１７１】
実施例
実施例１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド
中間体１（０．０２８ｇ）とフェニル酢酸（０．０１５ｇ）との混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（０．０１５ｍｌ）で処理し、次に、６００Ｗマイクロ波オーブンを最大出力に設定して４分間加熱した。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ、１ｇ）を使用し、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１に続いて２：１で）で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム（０．０２９ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３９３ ［ＭＨ＋］
【０１７２】
実施例２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミドとギ酸との（１：１）塩
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と［４−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（０．０４３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３ｇ）を生成させることにより、実施例２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７１ ［ＭＨ＋］
【０１７３】
実施例３： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（３−フルオロフェニル）酢酸（０．０３１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４１ｇ）を生成させることにより、実施例３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４１１ ［ＭＨ＋］。
【０１７４】
実施例４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（４−フルオロフェニル）酢酸（０．０３１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１９ｇ）を生成させることにより、実施例４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４１１ ［ＭＨ＋］
【０１７５】
実施例５： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と４−（メチルチオ）フェニル酢酸（０．０３６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２８ｇ）を生成させることにより、実施例５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３９ ［ＭＨ＋］。
【０１７６】
実施例６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１９５ｇ）を生成させることにより、実施例６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８４分　質量スペクトルｍ／ｚ ４２９ ［ＭＨ＋］。
【０１７７】
実施例７： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝アセトアミドとギ酸との（１：１）塩
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝酢酸（０．０４９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３１）を生成させることにより、実施例７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５００ ［ＭＨ＋］。
【０１７８】
実施例８： ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（３−クロロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３４ｇ）を生成させることにより、実施例８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２７ ［ＭＨ＋］。
【０１７９】
実施例９： Ｎ−｛（４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル）−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（４−メチルフェニル）酢酸（０．０３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２４ｇ）を生成させることにより、実施例９を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６４分。質量スペクトル ｍ／ｚ ４０７ ［ＭＨ＋］
【０１８０】
実施例１０： ４−［２−（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と［４−（アミノカルボニル）フェニル］酢酸（０．０３６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１ｇ）を生成させることにより、実施例１０を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２０分。質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
【０１８１】
実施例１１： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０２８ｇ）と（４−クロロフェニル）酢酸（０．０１９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３３ｇ）を生成させることにより、実施例１１を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２７ ［ＭＨ＋］
【０１８２】
実施例１２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミドとギ酸との（１：１）塩
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と［４−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸（０．０３６ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５ｇ）を生成させることにより、実施例１２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．２７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
【０１８３】
実施例１３： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（２，５−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５ｇ）を生成させることにより、実施例１３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６３ ［ＭＨ＋］
【０１８４】
実施例１４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（０．０４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１５ｇ）を生成させることにより、実施例１４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間３．００分　質量スペクトルｍ／ｚ ４６３ ［ＭＨ＋］
【０１８５】
実施例１５： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１５ｇ）を生成させることにより、実施例１５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間２．９３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６１ ［ＭＨ＋］
【０１８６】
実施例１６： ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（２−クロロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２５ｇ）を生成させることにより、実施例１６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間２．６７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２９ ［ＭＨ＋］
【０１８７】
実施例１７： ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（０．０５４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４ｇ）を生成させることにより、実施例１７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間３．２４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５２９ ［ＭＨ＋］
【０１８８】
実施例１８： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（２，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１９ｇ）を生成させることにより、実施例１８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７２分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６３ ［ＭＨ＋］
【０１８９】
実施例１９： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１４ｇ）を生成させることにより、実施例１９を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間２．７７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２５ ［ＭＨ＋］
【０１９０】
実施例２０： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と（２，６−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１１ｇ）を生成させることにより、実施例２０を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間２．８１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６３ ［ＭＨ＋］
【０１９１】
実施例２１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−フェノキシアセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０２８ｇ）とフェノキシ酢酸（０．０１７ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２６ｇ）を生成させることにより、実施例２１を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０９ ［ＭＨ＋］
【０１９２】
実施例２２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０２８ｇ）と（４−メトキシフェニル）酢酸（０．０１８ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２ｇ）を生成させることにより、実施例２２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２３ ［ＭＨ＋］
【０１９３】
実施例２３： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−（３，４−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリン−２−イル｝メチル｝アセトアミド
中間体３（０．０３０ｇ）と４−クロロフェニル酢酸（０．０１５ｇ）との混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（０．０１５ｍｌ）で処理し、次に、６００Ｗマイクロ波オーブンを最大出力に設定して４分間加熱した。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ、１ｇ）を使用し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１９：１に続いて１：１で）で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、ホフホワイトのガム（０．０１８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間３．２１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５５ ［ＭＨ＋］
【０１９４】
実施例２４： Ｎ−｛［（シス）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン２−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド
中間体５（０．０６０ｇ）とフェニル酢酸（０．０２７ｇ）との混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（０．０１５ｍｌ）で処理し、次に、６００Ｗマイクロ波オーブンを最大出力に設定して４分間加熱した。順相分取ＨＰＬＣにより粗製の混合物を精製し、無色のガム（０．０２７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０７ ［ＭＨ＋］
【０１９５】
実施例２５： Ｎ−｛［（トランス）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−２−フェニルアセトアミド
実施例２４のときと類似の方法で中間体５（０．０６ｇ）とフェニル酢酸（０．０２７ｇ）との混合物を用いて無色のガム（１８ｍｇ）として標題化合物を生成させることにより、実施例２５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４０７ ［ＭＨ＋］
【０１９６】
実施例２６： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［（シス）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例２４のときと類似の方法で中間体５（０．０６ｇ）と（４−クロロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２７ｇ）を生成させることにより、実施例２６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間３．１０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］
【０１９７】
実施例２７： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［（トランス）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド
実施例２４のときと類似の方法で中間体５（０．０６ｇ）と（４−クロロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１８ｇ）を生成させることにより、実施例２７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 　保持時間３．１０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４４１ ［ＭＨ＋］
【０１９８】
実施例２８： Ｎ（｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］モルホリン−２−イル｝メチル）−２−フェニルアセトアミド
中間体７（０．０３０ｇ）とフェニル酢酸（０．０１５ｇ）との混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（０．０１５ｍｌ）で処理し、次に、６００Ｗマイクロ波オーブンを最大出力に設定して４分間加熱した。シリカゲル（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ、１ｇ）を使用し、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１に続いて２：１で）で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム（０．００４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２１ ［ＭＨ＋］
【０１９９】
実施例２９：　２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体８（０．０６０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、メタノールで前処理した固相抽出カラム（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ スルホン酸）にかけた。メタノールに続いて０．８８０アンモニア：メタノール１０：９０で溶出させ、無色透明な油（０．０２７ｇ）を得た。これを（４−クロロフェニル）酢酸（０．０１７ｇ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１滴）で処理し、マイクロ波放射（６００Ｗ、最大出力、４分）を照射した。自動分取ＨＰＬＣ（グラジエントプロファイル３０〜６０％（ｉｉ） ２０分間、保持時間１３分）により精製し、白色の固体として標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２９ ［ＭＨ＋］。
【０２００】
実施例３０： １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．０３９ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．００８ｇ）を生成させることにより、実施例３０を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間３．０３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５５ ［ＭＨ＋］
【０２０１】
実施例３１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル｝メチル｝−２−（５−メトキシ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．０４４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１９ｇ）を生成させることにより、実施例３１を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７６ ［ＭＨれ］
【０２０２】
実施例３２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−チエン−３−イルアセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）とチエン−３−イル酢酸（０．０２８ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１６ｇ）を生成させることにより、実施例３２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．５０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３９９ ［ＭＨ＋］
【０２０３】
実施例３３： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（０．０４３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３６ｇ）を生成させることにより、実施例３３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７４ ［ＭＨ＋］
【０２０４】
実施例３４： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（０．０４３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１４ｇ）を生成させることにより、実施例３４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．６１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７３ ［ＭＨ＋］
【０２０５】
実施例３５： ２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド）
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（０．０４７ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０３２ｇ）を生成させることにより、実施例３５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７０分　質量スペクトルｍ／ｚ ４９１［ＭＨ＋］
【０２０６】
実施例３６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（０．０４２ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４９ｇ）を生成させることにより、実施例３６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７６ ［ＭＨ＋］
【０２０７】
実施例３７： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と（２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（０．０４４ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０５ｇ）を生成させることにより、実施例３７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．４３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７８ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ６０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン：保持時間９．２２および１２．４２分
【０２０８】
実施例３８： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２−フリル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５６ｇ）と２−フリル酢酸（０．０２５ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４４ｇ）を生成させることにより、実施例３８を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．３８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３８３ ［ＭＨ＋］
【０２０９】
実施例３９： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド（実施例２の単一のエナンチオマー）　実施例１のときと類似の方法で中間体９（０．０５５ｇ）と４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（０．０５０ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４５ｇ）を生成させることにより、実施例３９を調製した。
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ３５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間２０．５６分
【０２１０】
実施例４０： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１０（０．０５５ｇ）と４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（０．０５０ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４６ｇ）を生成させることにより、実施例４０を調製した。
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ３５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間１７．１６分
【０２１１】
実施例４１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［２−（４−フルオロフェニル）−５メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトアミド
中間体１２（０．０５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）で処理し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２７ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４ｇ）、および中間体１（０．０４２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に加えた溶液で処理した。２２℃で混合物を２０時間で攪拌し、次に、６日間放置した。溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および希薄塩化ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。疎水性フリット（６ｍｌ）を用いて有機相を単離し、ＳＣＸカラム（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ）上に直接注いだ。これらのカラムは、メタノールを適用して準備しておいたものである。メタノール、次に．８８０アンモニア：メタノール１０：９０で溶出させ、橙色のガラス質固体として標題化合物（０．０４８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．９３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４９２ ［ＭＨ＋］
【０２１２】
実施例４２： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２−ピラジン２−イル］−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
実施例３７のラセミ混合物からのキラル分離：
キラル分取ＨＰＬＣ系を用いて実施例３７をその単一のエナンチオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を使用し、６０％のエタノールを含むヘプタンで溶出させてＳ−異性体が得られるように分離を行った（１５ｍｌ／分 ２５分間、ＵＶ検出２１５ｎｍ）。
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ６０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１２．２２分
【０２１３】
実施例４３： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
実施例４２のときと類似の方法で同様にＲ−異性体を生成させることにより、実施例４３を調製した。
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ６０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間９．２０分。
【０２１４】
実施例４４： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に（５−フェニル２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（０．０８２ｇ）を溶かした溶液を、窒素下において、０−（７−アザベンゾトリアゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１５２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、次いで中間体９（０．１１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした溶液で処理し、混合物を４時間２２℃で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした。溶液を１０％の水性のクエン酸（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）を用いて、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで得られた生成物をジエチルエーテルとともに磨砕することにより、白色固体（０．１８４ｇ）として標題化合物を生成させた。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６１ ［ＭＨ＋］
【０２１５】
実施例４５： Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４４のときと類似の方法で中間体２４（０．０１４ｇ）と｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝酢酸（０．０１３ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０２２ｇ）を生成させることにより、実施例４５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５４ ［ＭＨ＋］
【０２１６】
実施例４６： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４４のときと類似の方法で中間体２４（０．０９ｇ）と４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル酢酸（０．１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０７７ｇ）を生成させることにより、実施例４６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間２３．０９分
【０２１７】
実施例４７： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４４のときと類似の方法で中間体２４（０．０２３ｇ）と４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル酢酸（０．０２５ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０１ｇ）を生成させることにより、実施例４７を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１８．７８分
【０２１８】
実施例４８： Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
中間体２４（０．０１３ｇ）と４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル酢酸（０．０１３ｇ）との混合物を用いて実施例４４のときと類似の方法で実施例４８を調製した。ただし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをカップリング試薬として使用して標題化合物（０．０１９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．０１分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１９．４０分および２３．５１分
【０２１９】
実施例４９： Ｎ−（｛（２Ｓ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４４のときと類似の方法で中間体１４（０．１ｇ）と中間体１８（０．１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．１０２ｇ）を生成させることにより、実施例４９を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５８ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 ２０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１３．１８分
【０２２０】
実施例５０： Ｎ−（｛（２Ｒ）−４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４４のときと類似の方法で中間体１４Ａ（０．１ｇ）と中間体１８（０．１ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０８５ｇ）を生成させることにより、実施例５０を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５８ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ 溶出液 ２０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１０．６５分
【０２２１】
実施例５１： Ｎ−（｛４−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
中間体２４（０．００７ｇ）と中間体１８（０．００７ｇ）との混合物を用いて実施例４４のときと類似の方法で実施例５１を調製した。ただし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをカップリング試薬として使用して標題化合物（０．００７７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．２９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４５８ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ 溶出液 ２０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン： 保持時間１０．６７分および１３．２３分
【０２２２】
実施例５２： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１（０．０５５ｇ）と２，６−ジフルオロフェニル酢酸（０．０３５ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０５７ｇ）を生成させることにより、実施例５２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７０分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４２９ ［ＭＨ＋］
【０２２３】
実施例５３： Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
実施例５７（０．３００ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７１ｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９８ｇ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６ｍｌ）中で攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、２０℃で混合物を攪拌した。混合物の一部分（１．１ｍｌ）をフラスコに移し、シクロプロピルアミン（０．００７７ｍｌ）を添加し、窒素下、２０℃で混合物を１７時間攪拌した。ポリスチレンメチルイソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．０３４ｇ、担持量１．５７ｍｍｏｌ／ｇ）およびマクロポーラスなトリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．０１５ｇ、担持量３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、攪拌を１時間継続させた。混合物を濾過し、樹脂ビーズをメタノールで洗浄し、濾液を合わせ、体積を約１ｍｌまで低減させ、固相抽出（２ｇ ＳＣＸカートリッジ）を行い、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させることにより精製した。塩基性画分から溶媒を蒸発させることにより生成物を単離し、そしてさらに、固相抽出（５ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔシリカゲルカートリッジ）を行い、１カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより精製し、無色のガム（０．０３４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７６，４７８ ［ＭＨ＋］
【０２２４】
実施例５４： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
中間体１６（０．０７７ｇ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加えた溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍｌ）および３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．０３５ｍｌ）で処理した。２２℃で混合物を１９時間攪拌し、クロロホルム（１５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とを間で分配させた。疎水性フリットを用いて相を分離させ、有機相を固相抽出カラム（１０ｇ ＳＣＸ）にかけた。メタノールに続いて．８８０アンモニア：メタノール１０：９０で溶出させることにより、無色透明なガムを生成させた。シリカゲル（Ｔｒｉｋｏｎｅｘ ＦｌａｓｈｔｕｂｅＴＭ ２００８、８ｇ）を使用し酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム（０．００２３ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７４ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間１２．３９分
【０２２５】
実施例５４（代替的手順）： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体９（０．０５５ｇ）と２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル酢酸（０．０５０ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４６ｇ）を生成させることにより、実施例５４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７４ ［ＭＨ＋］
【０２２６】
実施例５５： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
実施例５４に記載したのと類似の方法で中間体１７（０．０８１ｇ）および３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．０３７ｍｌ）を用いて無色のガム（０．０１１ｇ）を生成させることにより、実施例５５を調製した。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７４ ［ＭＨ＋］
キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間９．８１２分
【０２２７】
実施例５５（代替的手順）： Ｎ−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１のときと類似の方法で中間体１０（０．０５５ｇ）と２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル酢酸（０．０５０ｇ）との混合物を用いて標題化合物（０．０４２ｇ）を生成させることにより、実施例５５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７４ ［ＭＨ＋］
実施例５４と５５との混合物： キラル分析ＨＰＬＣ， 溶出液 １０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間９．７３および１２．４２分
【０２２８】
実施例５６： ３−［２−（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］安息香酸メチル
［３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（０．２００ｇ）と中間体１（０．２８４ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８２ｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１６ｇ）との混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で攪拌し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５２ｍｌ）を添加した。窒素下、２０℃で攪拌を８時間継続させた。固相抽出（２×１０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔシリカゲルカートリッジ）を行い、１カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより、混合物を精製し、無色のガム（０．２６６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７０分　質量スペクトル ｍ／ｚ＝４５１， ４５３ ［ＭＨ＋］
【０２２９】
実施例５７： ３−［２−（｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］安息香酸とＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンとの（１：１）化合物
実施例５６（０．２６１ｇ）を水（４ｍｌ）とメタノール（１２ｍｌ）との混合物に加えた溶液に、水酸化ナトリウム（０．０５４ｇ）を水（０．５ｍｌ）に加えた溶液を添加し、２０℃で混合物を７２時間攪拌した。２Ｎ塩酸を添加することにより混合物のｐＨを約６に調節し、固相抽出（１０ｇ ＳＣＸカートリッジ）を行い、メタノールに続いてトリエチルアミンの１０％メタノール溶液で溶出させることにより混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させ、無色のガム（０．３１９ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６６分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３７， ４３９ ［ＭＨ＋］
【０２３０】
実施例５８〜８５
【表１】
2004509952.tif 000023
2004509952.tif 000024
2004509952.tif 000025
【０２３１】
実施例８６： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、担持量０．９ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ）を最小量の１％酢酸／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで膨潤させ、スラリーを形成した。この混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加え、それに中間体１（０．９６９ｇ）を添加し、室温で混合物を１００分間振盪させた。１％酢酸／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を添加し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３３ｍｇ）を添加した。次に、混合物を２０分間振盪させてから、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３００ｇ）を添加し、室温で１８時間振盪を継続させた。次に、反応溶液を排出し、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド： ５×１０ｍｌ、メタノール： ５×１０ｍｌ、ジクロロメタン： ５×１０ｍｌ、ジエチルエーテル： ３×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄した。次に、真空中で樹脂を乾燥させた。
次に、樹脂（０．１００ｇ）をジクロロメタンで膨潤させ、過剰の溶媒を排出させた。ジイソプロピルカルボジイミド（０．０７０５ｍｌ）およびブロモ酢酸（０．１２５ｇ）を１：１ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に加えた溶液を作製し、約５分間攪拌してから樹脂に添加した。次に、室温で樹脂を２時間振盪させた。溶液を排出し、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド： ５×１０ｍｌ、メタノール： ５×１０ｍｌ、ジクロロメタン： ５×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄した。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５０ｇ）およびアゾールである５−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール（０．１３１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に加えた溶液を調製し、５分間攪拌した後、これを樹脂に添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１８時間振盪させた。次に、反応溶液を排出し、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド： ５×１ｍｌ、メタノール： ５×１ｍｌ、ジクロロメタン： ５×１ｍｌ）で樹脂を洗浄した。
次に、１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を樹脂に添加し、混合物を９０分間振盪させた。樹脂を濾別し、ジクロロメタン（１ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗液を合わせて蒸発させた。得られた固体を質量測定分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ）： 保持時間２．７７分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４６１ ［ＭＨ＋］
【０２３２】
実施例８７〜９０
【表２】
2004509952.tif 000026
【０２３３】
実施例９１： Ｎ−｛［４−（３−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
中間体２９（０．０１３４ｇ）、｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝酢酸（０．０１３７ｇ、既知の化合物 ＷＯ ９９２９６５５ Ａ１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９７ｇ） 、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に加えた混合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００１３８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に加えた溶液で処理した。２０℃で混合物を２４時間攪拌した。ジクロロメタン（４ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前洗浄した）に適用した。メタノール（１０ｍｌ）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（１０ｍｌ）でＳＣＸカートリッジから溶出させ、真空中で適切な画分を濃縮し、無色のガム（０．０１７４ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．１４分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４３６ ［ＭＨ＋］
【０２３４】
実施例９２〜１３４
【表３】
2004509952.tif 000027
2004509952.tif 000028
2004509952.tif 000029
2004509952.tif 000030
【０２３５】
実施例１３５： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミドフマル酸塩
実施例５４（１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（０．２４５ｇ）を添加してスラリーを形成した。スラリーを還流するまで加熱し、還流状態で１時間保持した。その間に反応混合物は溶液になった。１時間加熱した後、溶液を２３℃まで徐々に冷却させた。生成物を濾別し、アセトニトリル（２×５ｍｌ）で洗浄し、次に５０℃の真空オーブン中で１６時間乾燥させ、白色固体（０．３５ｇ）として標題化合物を得た。
１Ｈ ｎｍｒ （４００ＭＨｚ， ｄ６ ＤＭＳＯ） １３δ（２Ｈ， ｖ．ｂｒ．ｓ， フマル酸ＣＯＯＨ）， ８．０３δ（１Ｈ， ｂｒ．ｔ， ＮＨ）， ７．９２−７．８７δ（２Ｈ， ｍ， 芳香族ＣＨ’ｓ）， ７．５６δ（１Ｈ， ｄ， 芳香族ＣＨ）， ７．５２−７．４６δ（４Ｈ， ｍ， 芳香族ＣＨ’ｓ）， ７．２７δ（１Ｈ， ｄｄ， 芳香族ＣＨ）， ６．６２δ（２Ｈ， ｓ， フマル酸ＣＨ）， ３．７８δ（１Ｈ， ｄｄｄ， ＣＨ）， ３．５３−３．４４δ（２Ｈ， ｍ， ２ｘＣＨ）， ３．４３δ（２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ３．３５δ（２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ３．１２δ（２Ｈ， ｂｒ．ｔ， ＣＨ２）， ２．６８δ（１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， ＣＨ）， ２．５６δ（１Ｈ， ｄｄｄｄ， ＣＨ）， ２．３１δ（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．０５δ（１Ｈ， ｄｄｄ， ＣＨ）， １．８２δ（１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）
【０２３６】
実施例１３６〜１３８
【表４】
2004509952.tif 000031
【０２３７】
実施例１３９： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例１３２（０．１１４ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍｌ）を添加し、２２℃で攪拌を２時間継続させた。さらに１１２時間放置した後、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン樹脂（０．０２６ｇ）を添加し、攪拌をさらに２時間継続させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、混合物を１０ｇイオン交換カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、最初の塩基性画分を蒸発させて残渣を取得し、これをジクロロメタンに再溶解させ、ポリスチレンメチルイソシアネート樹脂（３．８５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０２６ｇ）で処理し、１時間放置した。混合物を１０ｇシリカゲルカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ、ジクロロメタンで前処理した）に適用し、各１カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで溶出させた。適切な画分を真空中で蒸発させ、無色のガム（０．１１５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４８６ ［ＭＨ＋］
【０２３８】
実施例１４０〜１５０
【表５】
2004509952.tif 000032
2004509952.tif 000033
【０２３９】
実施例１５１： Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例１３９（０．１１５ｇ）をアセトン（１ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０３５ｇ）およびヨードメタン（０．０１５ｍｌ）を添加し、２２℃で攪拌を７２時間継続させてから、さらなる量のヨードメタン（０．００３ｍｌ）を添加した。さらに２４時間攪拌した後、さらなるヨードメタン（０．００３ｍｌ）および炭酸カリウム（０．００７ｇ）を添加し、混合物をさらに４８時間攪拌した。混合物を２つの等しい部分に分けて２個のイオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、それぞれの溶出で得られた最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、淡黄色のガム（０．０３８ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．７３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５００ ［ＭＨ＋］
【０２４０】
実施例１５２〜１５７
【表６】
2004509952.tif 000034
【０２４１】
実施例１５８： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミドとギ酸との（１：１）化合物
窒素下、２２℃で、中間体３４（２０ｍｇ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ）を添加し、２２℃で混合物を１時間攪拌した。中間体９（２６ｍｇ）を添加し、２２℃で混合物を２４時間攪拌した。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、２ｇ）に直接適用し、メタノールに続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液で溶出させた。メタノール性アンモニア画分を蒸発させてガム（５０ｍｇ）を取得し、これを固相抽出によりさらに精製した。固相抽出では、シリカゲル（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｌｕｔカートリッジ）を使用し、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させて、ガム（３８ｍｇ）を取得した。ジクロロメタンと水との間でガムを分配させ、有機層をポリスチレンメチルイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。４時間振盪させた後、樹脂を濾別し、濾液を蒸発させてガム（２９ｍｇ）を取得し、これをクロマトグラフィーによりさらに精製した。クロマトグラフィーでは、シリカゲルを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア１００：０：０〜９５：５：０．５で溶出させた。その後、質量測定分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７５ ［ＭＨ＋］
【０２４２】
実施例１５９〜１６１
【表７】
2004509952.tif 000035
【０２４３】
実施例１６２： ２−「３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド」
中間体４０（０．０２１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に加えた攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２５ｇ）を添加し、続いて、中間体９（０．０２３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に加えた溶液を添加した。２２℃で混合物を４時間攪拌し、イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させて残渣を取得し、これをジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカートリッジ（２ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ、ジクロロメタンで前処理した）に適用した。ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノール（各１カラム体積）で溶出させ、生成物含有画分を真空中で蒸発させ、黄色のガム（０．０２６ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．３８分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７２ ［ＭＨ＋］。
キラル分析ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム使用、２３０ｎｍ検出、溶出液 ２５％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン， 保持時間１２．４分
【０２４４】
実施例１６２Ａ〜２１３
【表８】
2004509952.tif 000036
2004509952.tif 000037
2004509952.tif 000038
2004509952.tif 000039
2004509952.tif 000040
2004509952.tif 000041
【０２４５】
実施例２１４： Ｎ−（｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］モルホリン−２−イル｝メチル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトアミド
中間体２８（０．０４ｇ）、３−（４−クロロフェニル）プロパナール（０．０２６ｇ）、および酢酸（０．０２ｍｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に加えた混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８０ｇ）で処理した。２０℃で混合物を７２時間攪拌した。クロロホルム（６ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍｌ）との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前洗浄した）に適用した。メタノール（１０ｍｌ）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（１０ｍｌ）でＳＣＸカートリッジから溶出させ、真空中で適切な画分を濃縮し、無色のガム（０．０５５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．６５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４８６ ［ＭＨ＋］
【０２４６】
実施例２１５〜２１９
【表９】
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【０２４７】
実施例２２０： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセトアミド
６００Ｗマイクロ波オーブンを最大出力に設定し、中間体３８（０．０２４ｇ）と中間体９（０．０２５ｇ）と１−メチル−２−ピロリジノン（一滴）との混合物に４分間照射した。反応混合物をメタノールに溶解させ、イオン交換カートリッジ（２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ、メタノールで前処理した）に適用した。メタノール（３カラム体積）に続いて０．８８０アンモニアの１０％メタノール溶液（２カラム体積）で溶出させ、真空中で最初の塩基性画分を蒸発させて粗生成物を取得した。シリカゲル（８ｇカートリッジ）を使用し１００：８：１ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニアで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（０．０２５ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８５分　質量スペクトル ｍ／ｚ ４７９， ４８１ ［ＭＨ＋］
【０２４８】
実施例２２１〜２２４
【表１０】
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【０２４９】
実施例２２５： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ペンタンアミド
ポリビニルピリジン（０．１ｇ）の懸濁液を含む中間体９（０．０２８ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液をバレリルクロリド（０．０１８ｍｌ）で処理し、２０℃で混合物を１６時間振盪させた。トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレンスカベンジャー樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ４．４６ｍｍｏｌ／ｇ； ０．０６７ｇ）を添加し、２０℃で混合物を２時間振盪させた。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカートリッジ（１ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）に直接適用した。クロロホルム、エーテル、および酢酸エチルで溶出させて標題化合物（０．０２２５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．４３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ３５９ ［ＭＨ＋］
【０２５０】
実施例２２６〜２３８
【表１１】
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【０２５１】
実施例２３９： Ｎ−｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンゾイル）モルホリン−２−イル］メチル｝−２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトアミド　中間体１２（０．０１５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９７ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１２ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加えた混合物を、２０℃で１０分間攪拌した。混合物を中間体３１（０．０２３ｇ）で処理し、２０℃で９６時間攪拌した。スルホン酸イオン交換カートリッジ（１ｇ ＳＣＸ、メタノールで前洗浄した）およびＩｓｏｌｕｔｅＲアミノプロピル固相抽出カートリッジ（１ｇ）に混合物を逐次的に適用し、両方のカートリッジからメタノール（５ｍｌ）で溶出させた。真空中で溶媒を除去し、黄色のガム（０．０３２ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭ（系Ａ） 保持時間３．３分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５０６ ［ＭＨ＋］
【０２５２】
実施例２４０： ４−［３−（｛［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４４のときと類似の方法で３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸から実施例２４０を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（系Ａ） 保持時間２．８９分　質量スペクトル ｍ／ｚ ５１４ ［ＭＨ＋］
【０２５３】
生物学的データ
ＣＣＲ−３結合アッセイおよび／または好酸球化学走性アッセイ（アッセイ（ａ）および（ｂ））で実施例の化合物を試験し、次のような結果を得た：
【表１２】
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【０２５４】
実施例１、４、９、１１、１５〜１６、１８、２０〜２１、２３〜２４、２６、２８〜３０、３３〜３４、３６、４０、４３、４７〜４８、５０〜５２、５６〜１６１、および１６３〜２４０の化合物についても、ＣＣＲ−３結合アッセイ（アッセイ（ａ））で試験したところ、５．０よりも大きいｐＩＣ５０値が達成された。
【０２５５】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という用語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のようなその変化形は、指定の整数もしくは工程または整数のグループを包含することを意味するものと理解されるが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループをなんら除外するものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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