(57)【要約】持続型放出を提供するエリスロマイシン誘導体および非ポリマー物質、とりわけ粘土、長鎖炭化水素、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖アルコール、およびこれらの混合物より成るグループから選択された部材を含む持続型放出薬品組成物。前記部材はエリスロマイシンの持続型放出を提供する量で存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸環境でのエリスロマイシンの持続型放出のための薬品組成物であって、以下のもの、すなわち
エリスロマイシン誘導体、および長鎖炭化水素、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステルならびに長鎖アルコールより成るグループから選択された少なくとも１個の部材を含み、前記少なくとも１個の部材は、前記組成物内でエリスロマイシン誘導体の持続型放出を提供するのに有効な量で存在し、前記組成物内の前記エリスロマイシン誘導体が、持続型放出プロファイルを持つことを特徴とする薬品組成物。
【請求項２】
請求項１記載の薬品組成物であって、ここで前記薬品組成物が、経口用量形態であることを特徴とする薬品組成物。
【請求項３】
請求項２記載の薬品組成物であって、ここで前記組成物が、重量で１％以下のポリマーを含有することを特徴とする薬品組成物。
【請求項４】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記少なくとも１個の部材が、重量で約１％乃至約６０％の量で存在することを特徴とする薬品組成物。
【請求項５】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖カルボン酸エステルであることを特徴とする薬品組成物。
【請求項６】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖アルコールであることを特徴とする薬品組成物。
【請求項７】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖炭化水素であることを特徴とする薬品組成物。
【請求項８】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記組成物が、重量で３％以下のポリマーを含有することを特徴とする薬品組成物。
【請求項９】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記組成物が、重量で１％以下のポリマーを含有することを特徴とする薬品組成物。
【請求項１０】
請求項４記載の薬品組成物であって、ここでエリスロマイシン誘導体が、６−０−メトキシエリスロマイシンＡであることを特徴とする薬品組成物。
【請求項１１】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記エリスロマイシン誘導体が、重量で約４５％乃至６０％の量で組成物に存在することを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項３記載の薬品組成物であって、ここで前記薬品組成物が、約５００ミリグラム乃至約１，０００ミリグラムのエリスロマイシン誘導体の用量を提供することを特徴とする薬品組成物。
【請求項１３】
一つのタブレットであって、
エリスロマイシン誘導体、および長鎖炭化水素、長鎖カルボン酸ならびに長鎖アルコールより成るグループから選択された少なくとも１個の部材を含み、前記少なくとも１個の部材は、エリスロマイシン誘導体の持続型放出を提供する量で存在し、前記タブレット内の前記エリスロマイシン誘導体は、持続型放出プロファイルを持つことを特徴とするタブレット。
【請求項１４】
請求項１３記載のタブレットであって、ここで前記薬品組成物が、重量で３％以下のポリマーを含有することを特徴とする薬品組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載のタブレットであって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖カルボン酸エステルであることを特徴とするタブレット。
【請求項１６】
請求項１４記載のタブレットであって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖アルコールであることを特徴とするタブレット。
【請求項１７】
請求項１４記載のタブレットであって、ここで前記少なくとも１個の部材が、長鎖炭化水素であることを特徴とするタブレット。
【請求項１８】
請求項１３記載のタブレットであって、ここで前記エリスロマイシン誘導体が、６−０−メトキシエリスロマイシンＡであることを特徴とするタブレット。
【請求項１９】
請求項１３記載のタブレットであって、ここでエリスロマイシン誘導体が、重量で約４５％乃至６０％の量で薬品組成物に存在することを特徴とするタブレット。
【請求項２０】
請求項１９記載のタブレットであって、ここで前記薬品組成物が、約５００ミリグラム乃至約１，０００ミリグラムのエリスロマイシンの用量を提供することを特徴とするタブレット。
【請求項２１】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項２記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項８記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２４】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１３記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２５】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１８記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２６】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１５記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２７】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１６記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２８】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１７記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２９】
細菌感染した宿主の処置のための一つのプロセスであって、細菌感染を処置するための有効量での請求項１９記載の薬品組成物で宿主を処置することを含むことを特徴とするプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、持続型放出プロファイルを持つエリスロマイシン誘導体の薬品組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
エリスロマイシン、同じくその誘導体は、これまで抗菌物質として使用されてきており、それは一般に、即時放出組成物として提供される。
【０００３】
アメリカ合衆国特許第６，０１０，７１８号は、持続型放出特性を持つ薬品組成物を開示し、ここでエリスロマイシンまたはその誘導体は、薬品組成物に採用され、ここでエリスロマイシンまたはその誘導体のための薬理許容担体はポリマーであり、このポリマーは、一般に重量で組成物の約５％乃至約５０％の量にある。
【０００４】
【発明の開示】
本発明の一見地に従って、エリスロマイシン誘導体の持続型放出としての薬品組成物が提供され、ここでこのようなエリスロマイシン誘導体は、非ポリマー疎水性物質と化合される。このような物質は、エリスロマイシン誘導体の持続型放出を提供し、それは望ましくは少なくとも１個の粘土、長鎖炭化水素、長鎖アルコール、長鎖エステルまたは長鎖酸である。
【０００５】
【発明の説明】
より詳細には、エリスロマイシン誘導体の持続型放出特性は、粘土、長鎖炭化水素、長鎖アルコール、長鎖エステル、または長鎖酸で被覆することで提供される。
【０００６】
長鎖炭化水素は、少なくとも１２個の炭素原子を含有する炭化水素であり、そのような炭化水素は、一般には約１２乃至２２個の炭素原子を含有する。炭化水素は分枝または未分枝されており、または飽和または不飽和のものであり、更に不飽和である場合には、それは１個またはそれ以上の二重結合を含有する。
【０００７】
長鎖カルボン酸、およびまたは長鎖カルボン酸エステル、およびまたは長鎖アルコールも、少なくとも１２個の炭素原子を含有し、より好ましくは１２個乃至２２個の炭素原子を持つ。一般にこのような炭化水素は、脂肪族炭化水素であり、また飽和または不飽和され、および分枝または未分枝のものである。不飽和の場合には、炭化水素部分は、１個またはそれ以上の二重結合を含有する。加えてこのような長鎖アルコール、エステルおよび酸は、３個の炭素環またはヒドロキシ基を持つ。
【０００８】
かくして例えば、長鎖アルコールは、少なくとも１２個の炭素原子を持ち、また１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基を含有する脂肪族炭化水素アルコールで代表される。
【０００９】
長鎖カルボン酸の代表的な例としては、以下のものがあげられる：ｈ−ドデカン酸、α−テトラデカン酸、α−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸およびメリシン酸である。更に有用なものは、不飽和モノオレフィン直鎖モノカルボン酸である。これらの例としては、オレイン酸、ガドレイン酸、およびエルカ酸がある。更に有用なものは、不飽和（ポリオレフィン）直鎖モノカルボン酸である。これらの例としては、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸およびベヘノール酸がある。有用な分枝酸は、例えばジアセチル酒石酸を含む。
【００１０】
長鎖カルボン酸エステルの代表的な例としては、以下のものがあげられる：モノステアリン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリルとモノパルチミン酸グリセリルの混合物（ミバプレックス  ６００．イーストマン  ファイン  ケミカル  カンパニー）；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル，モノステアリン酸グリセリル，モノオレイン酸グリセリルおよびモノリノール酸グリセリルの混合物（ミベロール  １８−９２，イーストマン  ファイン  ケミカル  カンパニー）；モノリノレン酸グリセリル；モノガドレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル，モノステアリン酸グリセリル，モノオレイン酸グリセリル，モノリノール酸グリセリル，モノリノレン酸グリセリルおよびモノガイドレイン酸グリセリルの混合物（ミベロール  １８−９９，イーストマン  ファイン  ケミカル  カンパニー）；蒸留アセチル化モノグリセリドなどのアセチル化グリセリド（ミバセット  ５−０７，７−０７および９−４５，イーストマン  ファイン  ケミカル  カンパニー）；プロピレングリコールモノエステル，蒸留モノグリセリド，ラクチル酸ステアロイルナトリウムおよび酸化ケイ素の混合物（ミバテックスＴＬ，イーストマン  ファイン  ケミカル  カンパニー），ｄ−アルファ  トコフェロール  ポリエチレングリコール１０００琥珀酸塩（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ，イーストマン  ケミカル  カンパニー）；アトマルＡｔｍｕｌなどのようなモノグリセリドエステルおよびジグリセリドエステルの混合物（ウィトコ  ケミカルのハムコ  ケミカルディビジョン）；ラクチル酸ステアロイルカルシウム；エトキシル化モノ−およびジグリセリド；乳酸塩化モノ−およびジグリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチル酸カルボン酸エステル；長鎖カルボン酸のラクチル化エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル，長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ−およびジェステル；ラクチル酸ステアロイルナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；ヘプタン酸ステアリル；ろうのセチルエステル；オクタン酸ステアリル；Ｃ１０−Ｃ３０コレステロール／ラボステロールエステル；および蔗糖長鎖カルボン酸エステルを含む。
【００１１】
粘土の代表的な例としては、カオリン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、三ケイ酸マグネシウム、またはケイ酸カルシウムがある。
【００１２】
エリスロマイシン誘導体は、エリスロマイシン誘導体の持続型放出を提供するために、前に記載の物質で被覆される。
【００１３】
前に記載された持続型放出物質は、一般に重量で組成物の約１％乃至約６０％、また望ましくは組成物の約５％乃至約５０％の量で使用される。
【００１４】
組成物は更に、ラクトース、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコース、蔗糖、およびケイ酸などの薬理許容賦形剤およびまたは充填剤ならびエキステンダーと、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などを含む。
【００１５】
本発明に従って、アメリカ合衆国特許番号第６，０１０，７１８号とは異なって、持続型放出特性は、このような特性を提供するポリマーを使用することなしに達成される。
【００１６】
持続型放出特性は、前に記載の持続型放出物質を使用することにより、ポリマーを組成物に加えることなしに本発明に従って達成されるけれども、その他の目的のためにポリマーを組成物に加えることは可能である。
【００１７】
一般に、もしポリマーが組成物に存在するならば、このようなポリマーは、重量で５％以下の量で、一般に重量で２％以下の量で、またより望ましくは重量で１％以下の量で存在する。大抵の場合、ポリマーが、持続型放出特性を達成する必要のないということでポリマーを欠いている。
【００１８】
組成物は、望ましくは経口投与形態として使用される。例えばタブレット又はカプセルの形態である。
【００１９】
エリスロマイシン誘導体の持続型放出を提供する本発明の経口用量形態は、液状経口用量形態で使用されることもあり、この場合、それは、エマルジョン、マイクロエマルジョン、懸濁液、シロップなどを含むことができる。
【００２０】
一般に、本発明の薬理組成物は、エリスロマイシン誘導体を重量で約４５％乃至約６０％の量を含み、また望ましくは重量でエリスロマイシン誘導体を約５０％含有する。エリスロマイシン誘導体は、望ましくはクラリスロマイシンとして知られる６−０−メトキシエリスロマイシンＡである。
【００２１】
本発明の組成物は、宿主に細菌感染を処置するのに有効な量で投与される。本発明の組成物の一日用量は、望ましくは単一用量で送達され、１日当たり約５００ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲であり、薬剤として一般に５乃至１４日の期間投与される。
【００２２】
ポリマーを使用することなしに持続型放出を提供するエリスロマイシン誘導体の持続型放出薬理組成物を提供することができ、またこのような薬理組成物は、アメリカ合衆国特許番号第６，０１０，７１８号記載の持続型放出組成物のものに類似した特性を持つことが発見された。
【００２３】
とりわけ（アメリカ合衆国特許番号第６，０１０，７１８号の薬理組成物に類似する）本発明に基づく薬理組成物は、即時放出組成物よりも血漿内で統計学的により著しく低い平均変動指数を誘導することができ、一方類似の生体利用効率を維持し、または向上した生体利用効率を提供することができる。
【００２４】
本発明は、更に以下の実施例と関連して、より詳細に記述されるであろうが、本発明の範囲は、それにより限定されるものではない。特に指定されない限り、すべての部分とパーセンテージは重量表示のものである。
【００２５】
【発明の実施の最良の形態】
実施例１：
2004528272.tif 000002
【００２６】
方法Ａ：
モノステアリン酸グリセリルを溶解し、クラリスロマイシンを加える。冷却し、次いでふるいにかける。混合物を約２０分タンブルブレンダーでラクトースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、５分混合する。回転タブレットプレスを使って、混合物を圧縮する。
【００２７】
方法Ｂ：
ラクトース、モノステアリン酸グリセリルおよびクラリスロマイシンを高せん断回転造粒機を使って一緒に造粒する。モノステアリン酸グリセリルが完全に溶解した時に造粒を停止する。粒子をふるいにかける。粒子とステアリン酸マグネシウムを５分、タンブルブレンダーで混合する。混合物を回転タブレットプレスで圧縮する。
【００２８】
実施例２：
2004528272.tif 000003
【００２９】
方法Ａ：
ＡＴＭＵＬ８４Ｓを溶解し、クラリスロマイシンを加える。冷却し、ついでふるいにかける。混合物を約２０分タンブルブレンダーでラクトースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、５分混合する。回転タブレットプレスを使って、混合物を圧縮する。
【００３０】
実施例３：
2004528272.tif 000004
【００３１】
方法Ａ：
ラクトース、セチルアルコールおよびクラリスロマイシンを高せん断回転造粒機を使って一緒に造粒する。セチルアルコールが完全に溶解した時に造粒を停止する。粒子をふるいにかける。粒子とステアリン酸マグネシウムを５分タンブルブレンダーで混合する。混合物を回転タブレットプレスで圧縮する。
【００３２】
方法Ｂ
セチルアルコールをエタノールに溶解する（９５％）。クラリスロマイシンとラクトースをセチルアルコール溶液で混合する。粒子をふるいにかけ次いで乾燥する。乾燥粒子とステアリン酸をタンブルブレンドで５分混合する。混合物を回転タブレットプレスで圧縮する。
【００３３】
実施例４：
2004528272.tif 000005
【００３４】
実施例５：
2004528272.tif 000006
【００３５】
実施例６：
2004528272.tif 000007
【００３６】
実施例７：
2004528272.tif 000008
【００３７】
実施例８：
2004528272.tif 000009
【００３８】
実施例４−８の組成物は、それ以前の実施例に類似の方法で調合される。
【００３９】
本発明の数多くの修飾と変形が、前記の教示の光の下で可能であり、従って冒頭の請求項の範囲内で、本発明は特に記載のもの以外に実施することができる。
【国際公開パンフレット】
2004528272.tif 000010
2004528272.tif 000011
2004528272.tif 000012
2004528272.tif 000013
2004528272.tif 000014
2004528272.tif 000015
2004528272.tif 000016
2004528272.tif 000017
2004528272.tif 000018
2004528272.tif 000019
2004528272.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528272.tif 000021
【国際調査報告】
2004528272.tif 000022