(57)【要約】本発明は、微粒子の調製中に存在するリン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物を開示する、この組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーから成る高脂肪食を給食された同患者に投与された場合に該組成物の同量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する。本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な投与形を投与することを含む、哺乳動物におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法を提供する、該投与形は絶食状態の患者の血液中に、患者が給食状態であるときに同患者の血液中に同投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である、該フィブレート活性種の治療有効量を供給する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フィブレートのＡＵＣ量の少なくとも９０％である、前記フィブレートの治療有効量を供給する前記方法。
【請求項２】
ディスリピデミアが高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症又はこれらの組み合わせを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フィブレートが弱水溶性又は水不溶性である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
錠剤、フィルムコート錠、耐湿性錠剤及び製薬的に受容されるポリマーによって被覆された錠剤並びにカプセル剤から成る群から選択される、請求項１記載の投与形。
【請求項５】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である、前記フェノフィブレート活性種の治療有効量を供給する前記方法。
【請求項６】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で製造され、前記組成物の治療有効量が、前記フィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フィブレート活性種量の９０％より大きいフィブレート活性種量を供給する前記薬剤組成物。
【請求項７】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で製造され、前記組成物の治療有効量が、前記フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フェノフィブレート活性種量の９０％より大きいフェノフィブレート活性種量を供給する前記薬剤組成物。
【請求項８】
リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子と、糖と、任意に炭水化物由来アルコールとの組成物の製薬的有効量を含む、経口投与用カプセル又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形であって、前記投与形の前記量が、患者が給食状態に受容する前記フィブレート活性種レベルの２５％未満だけ異なるレベルのフィブレート活性種を絶食状態の前記患者の血液中に供給する前記投与形。
【請求項９】
リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子と、糖と、任意に炭水化物由来アルコールとの組成物の製薬的有効量を含む、経口投与用カプセル又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形であって、前記投与形の前記量が、患者が給食状態に受容する前記フィブレート活性種レベルの２０％未満だけ異なるレベルのフィブレート活性種を絶食状態の前記患者の血液中に供給する前記投与形。
【請求項１０】
リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子と、糖と、任意に炭水化物由来アルコールとの組成物の製薬的有効量を含む、経口投与用カプセル又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形であって、前記投与形の前記量が、患者が給食状態に受容する前記フィブレート活性種レベルの１５％未満だけ異なるレベルのフィブレート活性種を絶食状態の前記患者の血液中に供給する前記投与形。
【請求項１１】
リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子と、糖と、任意に炭水化物由来アルコールとの組成物の製薬的有効量を含む、経口投与用カプセル又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形であって、前記投与形の前記量が、患者が給食状態に受容する前記フィブレート活性種レベルの１０％未満だけ異なるレベルのフィブレート活性種を絶食状態の前記患者の血液中に供給する前記投与形。
【請求項１２】
リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子と、糖と、任意に炭水化物由来アルコールとの組成物の製薬的有効量を含む、経口投与用カプセル又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形であって、前記投与形の前記量が、患者が給食状態に受容する前記フィブレート活性種レベルの５％未満だけ異なるレベルのフィブレート活性種を絶食状態の前記患者の血液中に供給する前記投与形。
【請求項１３】
乾燥したフィルムコーティングを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の錠剤投与形。
【請求項１４】
コーティングに製薬的に受容されるポリマーを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤投与形。
【請求項１５】
コーティングに製薬的に受容される炭水化物を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の錠剤投与形。
【請求項１６】
コーティング中の炭水化物が糖である、請求項１５記載の錠剤投与形。
【請求項１７】
フィブレートがフェノフィブレートである、請求項１、６、８、９，１０、１１及び１２のいずれかに記載の投与形。
【請求項１８】
単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、マルトデキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の投与形。
【請求項１９】
リン脂質界面活性物質がリン脂質の混合物を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の投与形。
【請求項２０】
リン脂質界面活性物質が卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
固体フェノフィブレートが結晶質である、請求項５又は請求項７に記載の組成物。
【請求項２２】
微粒子が５μｍより小さい、請求項１〜２１のいずれかに記載の投与形。
【請求項２３】
微粒子が４μｍより小さい、請求項１〜２２のいずれかに記載の投与形。
【請求項２４】
微粒子が３μｍより小さい、請求項１〜２３のいずれかに記載の投与形。
【請求項２５】
微粒子が２μｍより小さい、請求項１〜２４のいずれかに記載の投与形。
【請求項２６】
微粒子が１μｍより小さい、請求項１〜２５のいずれかに記載の投与形。
【請求項２７】
微粒子が０．５μｍより小さい、請求項１〜２６のいずれかに記載の投与形。
【請求項２８】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルトミクロ流動化及び音波処理、沈降、媒質ミル磨砕、ボールミル磨砕、及びジェットミル磨砕から成る群から選択される方法によって調製される、請求項１〜２７のいずれかに記載の投与形。
【請求項２９】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化又はホットメルトミクロ流動化の方法によって調製される、請求項１〜２８のいずれかに記載の投与形。
【請求項３０】
治療有効量がフェノフィブレート　５０ｍｇ、フェノフィブレート　５１ｍｇ、フェノフィブレート　５２ｍｇ、フェノフィブレート　５３ｍｇ、フェノフィブレート　５４ｍｇ、フェノフィブレート　６７ｍｇ、フェノフィブレート　１００ｍｇ、１０２ｍｇのフェノフィブレート　１０２ｍｇ、フェノフィブレート　１０３ｍｇ、１０４ｍｇのフェノフィブレート　１０４ｍｇ、フェノフィブレート　１３４ｍｇ、フェノフィブレート　１５０ｍｇ、フェノフィブレート　１５３ｍｇ、フェノフィブレート　１５６ｍｇ、フェノフィブレート　１５９ｍｇ、フェノフィブレート　１６０ｍｇ、フェノフィブレート　２００ｍｇ、フェノフィブレート　２１３ｍｇ、フェノフィブレート　２５０ｍｇ、及びフェノフィブレート　３００ｍｇから成る群から選択される、請求項１〜２９のいずれかに記載の投与形。
【請求項３１】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８５％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物。
【請求項３２】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物。
【請求項３３】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の９５％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物。
【請求項３４】
単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、マルトデキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
リン脂質界面活性物質が卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルトミクロ流動化及び音波処理から成る群から選択される方法によって調製される、請求項３１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
フェノフィブレート微粒子が、（ａ）フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、フェノフィブレートの融点以上の第１温度範囲内において高剪断混合して、フェノフィブレートが溶融している加熱懸濁液を形成する工程；（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び前記第１温度範囲内においてホモジナイズして、フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートを形成する工程；（ｃ）前記加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブレートを含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程；（ｄ）前記冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、フェノフィブレート含有小粒子の冷却分散系を形成する工程；及び（ｅ）前記冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレート含有乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって調製される、請求項１〜３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
混合物が増量剤をさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
加熱懸濁液が増量剤をさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
加熱ホモジネートが増量剤をさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
冷却ホモジネートが増量剤をさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
冷却分散系が増量剤をさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
増量剤が単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、マルトデキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
増量剤がマンニトール、トレハロース、スクロース、ソルビトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
増量剤がトレハロースである、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
増量剤がスクロースとソルビトールとの混合物である、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
リン脂質物質が卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４８】
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０である、請求項３７記載の方法。
【請求項４９】
リン脂質が約０．５％〜約５％の量で存在する、請求項３７記載の方法。
【請求項５０】
リン脂質が約０．５％〜約１５％の量で存在する、請求項３７記載の方法。
【請求項５１】
第１温度範囲がフェノフィブレートの融点以上である、請求項３７記載の方法。
【請求項５２】
第１温度範囲がフェノフィブレートの融点からフェノフィブレートの融点を２０℃越えるまでである、請求項３７記載の方法。
【請求項５３】
第２温度範囲がフェノフィブレートの融点未満である、請求項３７記載の方法。
【請求項５４】
第２温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブレートが溶融されない、請求項３７記載の方法。
【請求項５５】
水性キャリヤーが水、滅菌水、注射用水、及びｐＨ４〜１０を有するリン酸塩緩衝化水から成る群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項５６】
水性キャリヤーがｐＨ７〜９を有するリン酸塩緩衝化水である、請求項３７記載の方法。
【請求項５７】
水性キャリヤーがｐＨ７．５〜８．５を有するリン酸塩緩衝化水である、請求項３７記載の方法。
【請求項５８】
第１圧力範囲が２，０００〜３０，０００ｐｓｉである、請求項３７記載の方法。
【請求項５９】
第２圧力範囲が１８，０００〜５，０００ｐｓｉである、請求項３７記載の方法。
【請求項６０】
小粒子が０．０５〜２μｍの範囲内のサイズを有する、請求項３７記載の方法。
【請求項６１】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、治療有効な経口投与形を哺乳動物に１日１回投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フィブレートのＡＵＣ量の少なくとも９０％である、治療有効量の前記フィブレートを供給する前記治療方法。
【請求項６２】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、治療有効な経口投与形を哺乳動物に１日１回投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フェノフィブレートのＡＵＣ量の少なくとも９０％である、治療有効量の前記フェノフィブレートを供給する前記治療方法。
【請求項６３】
錠剤を含む、請求項５９又は６０に記載の投与形。
【請求項６４】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート量の８０％より大きい量のフェノフィブレートを供給する前記薬剤組成物。
【請求項６５】
単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項６４記載の組成物。
【請求項６６】
リン脂質界面活性物質がリン脂質の混合物を含む、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
リン脂質界面活性物質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
固体フェノフィブレートが結晶質である、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
微粒子が５μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７０】
微粒子が４μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７１】
微粒子が３μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７２】
微粒子が２μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７３】
微粒子が１μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７４】
微粒子が０．５μｍより小さい、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７５】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルトミクロ流動化及び音波処理から成る群から選択される方法によって調製される、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７６】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化又はホットメルトミクロ流動化の方法によって調製される、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７７】
治療有効量がフェノフィブレート　５０ｍｇ、フェノフィブレート　６７ｍｇ、フェノフィブレート　１００ｍｇ、フェノフィブレート　１３４ｍｇ、フェノフィブレート　１５０ｍｇ、フェノフィブレート　１６０ｍｇ、フェノフィブレート　２００ｍｇ、フェノフィブレート　２１３ｍｇ、フェノフィブレート　２５０ｍｇ、及びフェノフィブレート　３００ｍｇから成る群から選択される、請求項６４〜７６のいずれかに記載の組成物。
【請求項７８】
治療有効量の組成物がカプセル剤の投与形で投与される、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項７９】
治療有効量の組成物が錠剤の投与形で投与される、請求項６４又は請求項６５に記載の組成物。
【請求項８０】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート量の８５％より大きい量のフェノフィブレートを供給する前記組成物。
【請求項８１】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート量の９０％より大きい量のフェノフィブレートを供給する前記組成物。
【請求項８２】
リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート量の９５％より大きい量のフェノフィブレートを供給する前記組成物。
【請求項８３】
単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項８０又は請求項８１又は請求項８２記載の組成物。
【請求項８４】
リン脂質界面活性物質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８０〜８３のいずれかに記載の組成物。
【請求項８５】
微粒子がホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルトミクロ流動化及び音波処理から成る群から選択される方法によって調製される、請求項８０〜８３のいずれかに記載の組成物。
【請求項８６】
フェノフィブレート微粒子が、（ａ）フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、フェノフィブレートの融点以上の第１温度範囲において高剪断混合して、フェノフィブレートが溶融している加熱懸濁液を形成する工程；（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び前記第１温度範囲内においてホモジナイズして、フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートを形成する工程；（ｃ）前記加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブレートを含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程；（ｄ）前記冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、フェノフィブレート含有小粒子の冷却分散系を形成する工程；及び（ｅ）前記冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレート含有乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって調製される、請求項６４、６５又は８０〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
混合物が増量剤をさらに含む、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
加熱懸濁液が増量剤をさらに含む、請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
加熱ホモジネートが増量剤をさらに含む、請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
冷却ホモジネートが増量剤をさらに含む、請求項８６記載の方法。
【請求項９１】
冷却分散系が増量剤をさらに含む、請求項８６記載の方法。
【請求項９２】
増量剤が単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８７〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
増量剤がマンニトール、トレハロース、スクロース、ソルビトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８７〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
増量剤がトレハロースである、請求項８７〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
増量剤がマンニトールである、請求項８７〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
増量剤がスクロースとソルビトールとの混合物である、請求項８７〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８６〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０である、請求項８６〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
第１温度範囲がフェノフィブレートの融点以上である、請求項８６記載の方法。
【請求項１００】
第１温度範囲がフェノフィブレートの融点からフェノフィブレートの融点を２０℃越えるまでである、請求項８６記載の方法。
【請求項１０１】
第２温度範囲がフェノフィブレートの融点未満である、請求項８６記載の方法。
【請求項１０２】
第２温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブレートが溶融されない、請求項８６記載の方法。
【請求項１０３】
水性キャリヤーが水、滅菌水、注射用水、及びｐＨ４〜１０を有するリン酸塩緩衝化水から成る群から選択される、請求項８６記載の方法。
【請求項１０４】
水性キャリヤーがｐＨ７〜９を有するリン酸塩緩衝化水である、請求項８６記載の方法。
【請求項１０５】
水性キャリヤーがｐＨ７．５〜８．５を有するリン酸塩緩衝化水である、請求項８６記載の方法。
【請求項１０６】
第１圧力範囲が２，０００〜３０，０００ｐｓｉである、請求項８６記載の方法。
【請求項１０７】
第２圧力範囲が１８，０００〜５，０００ｐｓｉである、請求項８６記載の方法。
【請求項１０８】
小粒子が０．０５〜２μｍの範囲内のサイズを有する、請求項８６記載の方法。
【請求項１０９】
０．１〜２％の水を含有する非晶質炭水化物と、請求項１〜１０８のいずれかに記載の方法によって調製されたフェノフィブレート微粒子の安定剤としての０．５〜５％のリン脂質を含む、錠剤又はカプセル又は粉末又は顆粒の形態での乾燥組成物。
【請求項１１０】
０．１％〜５％の水を含有する、請求項８６記載の方法によって調製される乾燥組成物。
【請求項１１１】
０．１％〜３％の水を含有する、請求項８６記載の方法によって調製される乾燥組成物。
【請求項１１２】
０．１％〜２％の水を含有する、請求項８６記載の方法によって調製される乾燥組成物。
【請求項１１３】
０．１％〜１％の水を含有する、請求項８６記載の方法によって調製される乾燥組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、経口投与された場合に、給食患者（ｆｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ）と絶食患者（ｆａｓｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ）との間での薬物活性種のバイオアベイラビリティのｉｎ　ｖｉｖｏ変動性の減少を生じるリン脂質安定化フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）小粒子を含有する新規な薬剤組成物に関する。好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の同患者に同量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体弱水溶性フィブレート（ｓｏｌｉｄ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｂｒａｔｅ）微粒子を含む、治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるディスリピデミア（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）及びディスリポプロテイネミア（ｄｉｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）の治療方法であって、該投与形が絶食状態の哺乳動物の血液中に、給食状態（ｉｎ ａ ｆｅｄ ｓｔａｔｅ）の該患者の血液中に該投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレート活性種を供給する前記治療方法に関する。
【０００３】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化されるフェノフィブレート微粒子を含む、治療有効な経口投与形をヒト患者に投与することを含む、該ヒト患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該投与形が絶食状態の該哺乳動物の血液中に、給食状態の該患者の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種を供給する前記治療方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、経口投与された場合に、給食患者と絶食患者との間で薬物活性種のバイオアベイラビリティのｉｎ　ｖｉｖｏ変動性の減少を生じるリン脂質安定化フィブレート小粒子を含有する新規な薬剤組成物に関する。特に、本発明は、リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子、特にフェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該組成物の治療有効量が該フィブレートによる治療を必要とするヒト患者に、該患者によって摂取される食物量に無関係である量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物に関する。
【０００５】
多くの疎水性薬物のバイオアベイラビリティが、該薬物が食物と共に投与される場合に改良されうること、即ち、血液又は身体の他の部分中への薬物取り込みが食物影響を示すことは長い間知られている。患者はしばしば薬物を食事時間に又は食物と共に服用するように指示される。小腸に達する前により多くの薬物を溶解させ、それによって小腸内の特定吸収部位におけるより長い滞留時間をもたらすための胃内容物排出の遅延；食物による、特に例えば脂肪及び脂質のような疎水性食物成分による薬物の直接相互作用と可溶化；初回通過代謝を減少させる肝血流の食物関連上昇；並びに薬物溶解性を改良することができる胃腸分泌物の増加を含めた、この食物影響についての種々な説明が提唱されている。
【０００６】
例えばフェノフィブレートのようなフィブレートを含有する組成物の投与形又は投与量は市販されており、ディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療のために処方されている。ディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアは本明細書では、Ｔｈｅ　ＩＬＩＢ　Ｌｉｐｉｄ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｂｌｏｏｄ　Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ，第２版，Ａ．Ｍ．Ｇｏｔｔｏ等，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｉｐｉｄ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｂｕｒｅａｕ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００（これは本明細書に援用される）に述べられているような、高コレステロール血症、コレステロールの異常な及び高いレベル、ＬＤＬコレステロールの異常な及び高いレベル、総コレステロールの異常な及び高いレベル、血漿コレステロールの異常な及び高いレベル、トリグリセリドの異常な及び高いレベル、高トリグセリド血症、リポタンパク質の異常なレベル、低密度リポタンパク質（ＬＤＬｓ）の異常な及び高いレベル、極低密度リポタンパク質の異常な及び高いレベル、極低中間型密度リポタンパク質（ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）の異常な及び高いレベル、高密度リポタンパク質の異常なレベル、高脂質血症、高キロミクロン血症、キロミクロンの異常なレベル、これらの関連障害及び組み合わせから選択される群を包含すると定義される。
【０００７】
血清コレステロール、血清トリグリセリド又は両方の上昇は、高脂質血症の特徴である。特定の異常の鑑別は通常、患者の血清中の特定リポタンパク質画分の同定を必要とする。リポタンパク質は血清脂質を運搬し、それらの密度と電気泳動度によって同定されうる。キロミクロンは最大密度リポタンパク質〜最小密度リポタンパク質の範囲内である。他のリポタンパク質は、密度が増加し、サイズが減少する順序で、極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ又はプレ−ベータ）、中間型低密度リポタンパク質（ＩＬＤＬ又はブロード−ベータ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ又はベータ）、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ又はアルファ）を包含する。トリグリセリドは主としてキロミクロンと極低密度リポタンパク質によって運搬される。コレステロールは主として低密度リポタンパク質によって運搬される。高脂質血症の型はＩ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型及びＶ型を包含する。これらの型は、上記脂質（コレステロールとトリグリセリド）及びリポタンパク質の正常を基準としたレベルによって特徴付けることができる。高脂質血症の型を下記表１に記載する、この表では“Ｎ”は左欄における物質の正常レベルを意味し、“＋”はやや高いレベルを意味し、“＋＋”は高いレベルを意味し、“−”はやや低いレベルを意味し、“−−”は低いレベルを意味し、全ては正常を基準とする。この表中のデータはＤｒｕｇ　Ｆａｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，第５２版（１９９８）１０６６頁から得られる。本発明の治療方法及び投与形の組成物による、表１に記載の症状の１つ以上を提示する患者の治療は、この患者における脂質とリポタンパク質との高レベルを低下させる。
【０００８】
【表１】
2004509146.tif 000002
【０００９】
脂質障害の治療に脂質調節剤として用いられるフィブレートは、フェノフィブレート（商品名　ＴＲＩＣＯＲ）、ベザフィブレート（商品名　ＢＥＺＡＬＩＰ）、クロフィブレート（商品名　ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）、ゲムフィブロジル（商品名　ＬＯＰＩＤ）及びシプロフィブレートを包含する。本発明において好ましいフィブレートは水不溶性又は弱水溶性の化合物であり、好ましくは、非晶質又は結晶質の固体である。
【００１０】
フィブレートはプロドラッグとして作用することができ、ｉｎ　ｖｉｖｏで代謝されて、高脂質血症の治療における活性種である種を供給することができる。血漿中に見出されるフェノフィブレートの主要な代謝産物はフェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）、約２０時間の排泄半減期を有するフィブレート活性種である。フェノフィブリン酸は、恐らくトリグセリド合成を阻害することによって、血漿トリグリセリドを低下させて、循環中に放出されるＶＬＤＬを減少させる。フェノフィブリン酸はまた、トリグリセリド富化リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の異化を刺激する。患者の血液中のフェノフィブリン酸の検出量の測定はフェノフィブレート取り込みの効力（ｅｆｆｉｃａｃｙ）を反映することができる。
【００１１】
フェノフィブレートはまた、尿酸の尿中排泄を高めることによって、通風個体及び正常個体における血清尿酸レベルを減少させる。本発明の組成物は尿酸レベルの低下にも有用である。
【００１２】
フェノフィブレート又は２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは弱水溶性化合物の例である。これは、パラ−クロロフェニル基とパラ−イソプロピルオキシカルボニルイソプロポキシフェニル基（これらの両方が実質的疎水基である）を含有するベンゾフェノンである。フェノフィブレートは７９〜８２℃の範囲内であると報告された融点を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１９９９版，４７７頁）、これは、４８〜５１℃の報告された融点範囲を有する対称的非置換ベンゾフェノンの融点より高いが、１４４〜１４６℃の報告された範囲を有する対称的置換４，４’−ジクロロベンゾフェノンの融点より低い（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．カタログ，１９９９）。
【００１３】
フェノフィブレートは強力な脂質調節剤として作用し、薬物のフィブレート・クラスの既存製品に比べて、特有の、有意義な臨床的利益を提供する。フェノフィブレートは高トリグリセリド血症患者の血漿トリグセリド・レベルと、高コレステロール血症患者及び混合ディスリピデミア患者における血漿コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールとを実質的に低下させる。
【００１４】
フェノフィブレートは、組織及び血漿エステラーゼによって吸収されてから、加水分解されて、その活性代謝産物又は活性種であるフェノフィブリン酸になるプロドラッグである。薬理作用を担うフェノフィブリン酸は約２０時間の血漿半減期を有する。フェノフィブレートは弱水溶性薬物であり、実質的に水に不溶である。これは通常、不充分に、また可変に吸収され、現在、食物と共に服用するように処方されている。
【００１５】
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティを高めようと、したがってその効力を高めようと試みて、この薬物の投与形の多くの改良がなされてきた。しかし、絶食している患者におけるこの薬物のバイオアベイラビリティと、給食されている患者におけるこの薬物のバイオアベイラビリティとの間の差異を実質的に減ずる又は克服することができる投与製剤の必要性が依然として存在する。
【００１６】
フェノフィブレートは最初は、フェノフィブレート、ラクトース、α−デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）及びステアリン酸マグネシウムを含有する硬ゼラチン・カプセルから成る薬剤投与形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））で入手可能であった。食事中の経口投与後に、この慣用形の投与量の約６０％は有効に吸収され、フェノフィブリン酸として血液中に検出される（Ｗｅｉｌ等，Ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　１４Ｃ−ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．Ｂｉｏｌ．Ｆａｔｅ．Ｃｈｅｍ．，１８（１９９０）１１５−１２０）。
【００１７】
歴史的に見ると、腸吸収を改良するために、他の薬剤投与形が導入された（Ｌｉｐｉｄｉｌ　Ｍｉｃｒｏ（登録商標））。ヨーロッパ特許出願３３０，５３２と米国特許４，８９５，７２６は、フェノフィブレート粉末が固体湿潤剤と一緒に共超微粉砕されている（ｃｏ−ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）フェノフィブレート組成物を開示している。ラウリル硫酸ナトリウムが選択すべき湿潤剤として挙げられている。このようにして得られた共超微粉砕粉末は例えばラクトース、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びステアリン酸マグネシウムのようなカプセル充填賦形剤と混合される。この製剤（Ｌｉｐｉｄｉｌ　Ｍｉｃｒｏ（登録商標））を慣用形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））と比較した研究は、前者によるバイオアベイラビリティの統計的に有意な増加を示している。この特許を参考にするフェノフィブレート製剤は現在、合衆国において、ＴＲＩＣＯＲ　ＭＩＣＲＯＮＩＺＥＤ（登録商標）なる名称で入手可能である。
【００１８】
ヨーロッパ特許出願７２４，８７７は、リポタンパク質酸化に関連した障害の治療又は予防のための、ビタミンＥ成分（トコフェロール及び／又はその有機酸エステル）と一緒にした湿潤剤と共に共超微粉砕したフェノフィブレート粉末を述べている。
【００１９】
米国特許４，８００，０７９は、フェノフィブレートを制御放出する顆粒の形態の医薬組成物を述べている。各顆粒は不活性なコア、フェノフィブレートに基づく層及び保護層を包含する。フェノフィブレートは３０μｍ以下の大きさの結晶質微粒子の形態で存在する。
【００２０】
米国特許４，９６１，８９０は、多層の層不活性マトリックス内の結晶質微粒子（３０μｍ未満直径）の形態で中間層中にフェノフィブレートを含有する制御放出製剤の製造方法を述べている。
【００２１】
ヨーロッパ特許出願７５７，９１１は、フェノフィブレートが非イオン界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＭＤＧ）中に溶解しているフェノフィブレート薬剤投与形を述べている。
【００２２】
ヨーロッパ特許出願第ＥＰＯ７９３９５８Ａ２号は、フェノフィブレート、界面活性剤及びポリビニルピロリドンを用いた、フェノフィブレート粒子がポリビニルピロリドン溶液と混合しているフェノフィブレート固体投与形の製造方法を述べている。このようにして得られた混合物を１種類以上の界面活性剤の水溶液と共に造粒し、このようにして得られた顆粒を乾燥させる。
【００２３】
ヨーロッパ特許出願９０４，７８１は、固体分散剤を溶融フェノフィブレート中にブレンドして、塊状混合物（ｂｕｌｋ ｍｉｘｔｕｒｅ）をトレー中で冷却し、凝固させ、次にこの固体をスクリーンに通してミル磨砕して、顆粒を得ることによる、溶融フェノフィブレート中の崩壊剤の固体分散系の顆粒製造方法を述べている。崩壊剤は例えばデンプン、クロスカルメロース・ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンのようなポリマーを包含する。このような崩壊剤は水性媒質中で緩慢に膨潤して、溶解する。その上、クロスポビドンの場合のように架橋する場合には、ポリマー崩壊剤は溶融薬物中に均質に溶解するのではなく、むしろよくても、溶融フェノフィブレート中でミクロ−ドメイン（ｍｉｃｒｏ−ｄｏｍａｉｎｓ）を形成する。さらに、ポリマー物質は、完全な相容性が存在しない物質中に分配されると、相分離現象を示す可能性がある。このことは、一部は、Ｓｈｅｕ、Ｍ．Ｔ．等，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ　ｓｏｌｉｄ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４），１０３（２），１３７−４６によって、フェノフィブレートがポリ（ビニルピロリドン）と非相容性であると発見した示差走査熱量測定を用いて示された。したがって、溶融物中の塊状混合物の調製と、続いての凝固及び磨砕は顆粒中の不均一な分配と組成を生じる可能性がある。このことは有効成分のバイオアベイラビリティに不利に影響する恐れがある。
【００２４】
米国特許５，７００，４７１は、水中で低い溶解性を有する化合物の超微粉砕方法であって、このような化合物をそれらの各融点を越える温度に短時間暴露させ、それらを水相又は有機相中に撹流させながら分散させ、次に、この相を冷却して、微粒子分散系を形成することによる前記方法を開示している。しかし、ある一定の物質、特にフェノフィブレートは、それらの水性分散系が凝集して、測定されることができないので、全く有機溶媒なしの加工を受け難いことが明記されている（２欄、１〜９行）。したがって、米国特許５，７００，４７１の実施例２では、フェノフィブレートを水中に直接分散させるのではなく、むしろ、最初に４倍過剰な水混和性有機溶媒（イソプロパノール）中に溶解させる、この有機溶媒は次の工程において除去しなければならない。有機溶媒は引火の危険、プロセス操作者への暴露危険性、可能な環境問題、並びにそれらの貯蔵、製剤からの最終的な除去及び廃棄に関連した付加費用を有する可能性がある。したがって、可能な場合には有機溶媒の使用を克服することが望ましい。
【００２５】
米国特許４，８８０，６３４は、水性コロイド状懸濁液中の脂質ナノ−ペレットから成る、経口投与用の薬理学的活性物質含有賦形剤系の製造方法を述べている。この方法は、少なくとも１種類の界面活性剤と、薬理学的活性物質と、少なくとも１種類の脂質との混合物の溶融物を形成し、この溶融混合物を水溶液中に、脂質の融点を越える温度において分散させて、脂質ナノ−ペレットを形成し、この懸濁液を脂質の融点未満に冷却することを含む。この方法では、脂質ナノ−ペレットの調製中に、薬理学的活性物質が脂質中又は脂質混合物中に溶解する。この方法には、例えばレシチンのような、動物及び植物リン脂質並びにそれらの水素化形を用いることができるが、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈを引用する実施例では、クロロホルムの使用が教示されている。薬理学的活性物質を溶融脂質中に溶融形で加えることができる、又は溶融脂質中に溶解させる若しくは分散させることができる。
【００２６】
米国特許４，８９５，７２６は、フェノフィブレート粒子と固体界面活性剤との共超微粉砕した混合物を含有するフェノフィブレートのゼラチンカプセル投与形を開示する。この投与形は、超微粉砕フェノフィブレート単独又は固体界面活性剤と実質的に混合された超微粉砕フェノフィブレートと比較して、フェノフィブレートの改良された溶解速度とバイオアベイラビリティを示す。しかし、界面活性剤は超微粉砕されうるように固体でなければならず、粒子の形態の超微粉砕した界面活性剤はフェノフィブレート粒子の表面に均一に並置されず、塗布もされない。
【００２７】
米国特許６，１８０，１３８は、強化された溶解及び吸収特徴を有するフェノフィブレートを包含する脂質調節剤の固体製剤の製造方法を開示しており、この方法では脂質調節剤と、任意の１種類以上の賦形剤との超微粉砕混合物を界面活性剤溶液中に懸濁させ、噴霧乾燥によって乾燥させ、任意に造粒し、任意に完成カプセル又は錠剤投与形に転化させる。
【００２８】
ＷＯ９７／１３５０３は、作用剤とマトリックスとを一緒にして、有機溶媒又は溶媒／水中の複合混合物を形成し、噴霧乾燥して、溶媒を除去することによるナノ粒子複合体の合成方法を開示する。
【００２９】
ＷＯ００／４０２２０は、水不溶性薬物を有機溶媒中に、水溶性ポリマーを有機溶媒中に溶解して、両溶液を混合し、噴霧乾燥して、微粒子を得ることによる微粒子の作製方法を開示する。薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、粒子に油を混合する。
【００３０】
米国特許５，５４５，６２８は、高脂質血症及び／又は高コレステロール血症を治療するための硬ゼラチンカプセル中の溶融され、冷却された薬剤組成物を開示する。この組成物はフェノフィブレートと、１種類以上の多重解糖グリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）と、ＨＬＢ値、融点及び安定性を調節するために加えられる、任意の他のポリアルキレングリコールポリマーとを含有する。この組成物は、これまでに市販された形態のフェノフィブレート（即ち、非共超微粉砕Ｌｙｐａｎｔｙｌ　２００ＲＴＭ．と、共超微粉砕Ｌｙｐａｎｔｙｌ　２００Ｍ．ＲＴＭ．）に比べて、フェノフィブレートの増強したバイオアベイラビリティを生じる。例えばＴＲＩＣＯＲ　Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄのような、フェノフィブレートの商業的に入手可能な製剤は食物影響を示し、例えば、吸収され、活性フィブレート種（フェノフィブリン酸）に代謝されるフェノフィブレート量は、フェノフィブレート経口投与形（例えば、カプセル剤又は錠剤）の服用時間に近接して（前又は後の約±１時間若しくは２時間以内）摂取された食物の量及び種類に依存する。
【００３１】
Ｂｅｎ−Ａｒｍｏｒは混和性湿潤剤と共に非水性ジメチルイソソルビド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）中のフェノフィブレートを可溶化して、そのバイオアベイラビリティを改良した。コロイド状酸化ケイ素を加えて、粘度を高め、このようにして得られた液体を硬ゼラチンカプセル中に入れて、シールした。この製剤に関するｉｎ　ｖｉｖｏ研究は、製品を食物と共に与えた場合に、この液体製剤と慣用形との間のバイオアベイラビリティの統計的有意差を示さなかった。
【００３２】
米国特許５，６４５，８５６と６，０９６，３３８は、消化可能な油のｉｎ　ｖｉｖｏ脂肪分解を実質的に阻害する親水性界面活性剤を含有する消化可能な油中に分散した又は溶解した薬物を含む薬剤組成物からの疎水性薬物のｉｎ　ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを改良する組成物及び方法であって、親水性界面活性剤の阻害効果を減ずることができる親油性界面活性剤を組成物に加える前記組成物及び方法を開示する。これらの特許はまた、疎水性薬物のためのキャリヤー系であって、消化可能な油と、該キャリヤー系を投与した時に該油をｉｎ　ｖｉｖｏで分散させるための製薬的に受容される界面活性剤とを含み、該界面活性剤が該消化可能な油のｉｎ　ｖｉｖｏ脂肪分解を実質的に阻害する親水性界面活性剤成分と、該親水性界面活性剤成分の阻害効果を減ずることができる親油性界面活性剤成分とを含む前記キャリヤー系を開示する。
【００３３】
米国特許５，７７６，４９５と６，０２７，７４７は、水性媒質中の溶解性を強化された親水性キャリヤー中の界面活性剤と少なくとも１種類の治療剤との、強化されたバイオアベイラビリティを有する固体分散系を開示する。この分散系は、非常に親水性のポリマーを含有する揮発性有機溶媒中に治療剤を溶解して、強い熱も真空も用いずに、該溶媒を蒸発乾固させて、治療剤と親水性ポリマーとの共沈物を形成することによって調製される。
【００３４】
米国特許５，８２７，５３６は、経口投与後に改良されたバイオアベイラビリティを示す溶解性フェノフィブレート薬剤投与製剤を開示する。しかし、これらの製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルから成る可溶化剤中の溶液としてフェノフィブレートを含有する。
【００３５】
米国特許６，０４２，８４７は、１日１回経口投与用のポリマーによって安定化された非晶質有効成分の定常及び制御放出を示す三相薬剤形を開示する。第１相は非晶質有効成分と、ポリビニルピロリドンと、キャリヤーとして及び結晶化の阻害剤としてのセルロースエーテルと、有効成分の溶解性を改良し、胃腸管からの非晶質有効成分の吸収を促進する界面活性剤とを含有するコアから成る。第２相はセルロースエーテルと、持続放出剤としてのモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物とを含有する。第３相は弱溶解性又は胃耐性ポリマー・フィルムコーティングである。
【００３６】
米国特許６，０６８，８５４は、２００μｍ未満の粒度を有する親油性及び／又は弱水溶性薬剤物質がエマルジョン、分散系又はコロイドとして分散しているゼラチンマトリックスから成る一定放出錠剤を開示する。
【００３７】
ＷＯ２００００３７０５７は、脂質調節剤のための主要溶剤としての少なくとも１種類のプロピレングリコール脂肪酸エステル中に溶解した脂質調節剤を、任意に、リン脂質を包含する１種類以上の乳化剤と共に含む溶液製剤を開示する。
【００３８】
ＷＯ２００００１６７４９は、脂質調節剤のための主要溶剤としての少なくとも１種類のプロピレングリコール脂肪酸エステル中に溶解した脂質調節剤の溶液を含む製剤を開示する。この製剤に１種類以上の乳化剤を加えることができる。
【００３９】
ＷＯ９８／３１３６１は、高い生物学的アベイラビリティを有するフェノフィブレートの薬剤組成物と、その調製方法を開示する。この発明は、２０μｍ未満のサイズを有する超微粉砕形の活性フェノフィブレート素（ａｃｔｉｖｅ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）と、親水性ポリマーと、任意の界面活性剤とを含有する少なくとも１つのフィルムと、任意の１つ若しくは幾つかの外側相又はフィルムとで被覆された不活性水溶性サポートを含む即時放出フェノフィブレート組成物に関する。
【００４０】
米国特許５，８８０，１４８は、フェノフィブレートが固体界面活性剤と共に超微粉砕されている、フェノフィブレートとビタミンＥ物質との組み合わせを開示する。
【００４１】
米国特許６，０７４，６７０は、２０μｍ未満のサイズを有する超微粉砕形のフェノフィブレートと、親水性ポリマーと、任意に界面活性剤とを含有する層によって被覆された、不活性な水溶性キャリヤーを含む即時放出フェノフィブレート組成物を開示する。挙げられた実施例では、超微粉砕フェノフィブレートとラウリル硫酸ナトリウムとの懸濁液を、ラウリル硫酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの溶液中に懸濁させ、流動化空気床グラニュレーター（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ａｉｒ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｅｒ）中に懸濁している１００〜４００μｍサイズのラクトース粒子上に吹き付けて、顆粒をカプセルに入れる、又は架橋ＰＶＰ、微結晶質セルロース、コロイド状シリカ及びステリルフマル酸ナトリウムと混合することによって錠剤に変換させる。この組成物はフェノフィブレートの強化されたバイオアベイラビリティを示した。しかし、フェノフィブレート製剤の溶解速度上昇はこの薬物の取り込みを直接的又は直線的に上昇させることにはならず、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験結果が必ずしもｉｎ　ｖｉｖｏ実験の結果を予測できるとは限らないことを示す。
【００４２】
水不溶性又は弱水溶性薬物が、小粒子の形態で提示される場合には、より大きくバイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）であるように製造されうることが、一般に認められている。多くの場合に、粒子の調製中のある時点において、特に、例えばホモジナイゼーション、微細流動化、ミル磨砕、例えばメディア・ミリング（ｍｅｄｉａ ｍｉｌｌｉｎｇ）、例えば液化ガスからのような沈降、ボールミル磨砕等のような、機械的エネルギーの入力を用いるサイズ縮小プロセスにおいて１種類以上の界面活性剤を添加することによって、小粒子を粒度成長及び凝集から安定化しなければならないことが知られている。これらは生体適合性であり、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて良好に耐容性である（ｗｅｌｌ−ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）ので、好ましい界面活性剤又は粒子安定剤はリン脂質であり、フェノフィブレートの好ましい小粒子は、本明細書においてリン脂質界面活性物質若しくは種とも呼ばれるリン脂質粒子安定剤によって安定化される。リン脂質界面活性物質は単独のリン脂質化合物若しくはリン脂質化合物の混合物、例えば大豆のような植物から若しくは例えばニワトリの卵のような動物ソースから単離された天然リン脂質、又は合成リン脂質であることができる。植物又は動物から単離されるリン脂質は、食品に用いるために販売される等級及び医薬品に用いるために販売される等級を包含する種々な等級のリン脂質に精製することができる。例えば、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、並びに痕跡量のトリグセリド、コレステロール、遊離脂肪酸、ｄ，ｌ−α−トコフェノール及び水を含有することができる。
【００４３】
水不溶性又は弱溶解性物質の微粒子はｎｍからμｍまでの直径を有する小粒子であり、不規則な、非球状又は球状の固体粒子を意味する。不溶性及び弱溶解性物質が治療的又は診断的に有用な物質である場合に、微粒子又は小粒子としてそれらを含有する製剤は、製剤化されない非超微粉砕薬物粒子に比べて、幾つかの特定の利益を生じる。これらの利益は、ＧＩ管から吸収され難い薬物の経口バイオアベイラビリティの改良、経口投与形のみで現在入手可能である、注射可能な製剤の開発、現在有機溶媒によって調製される、低毒性の注射可能な製剤、現在毎日注射若しくは持続注入によって投与される筋肉内注射可能な薬物の持続放出、鼻腔若しくは眼使用のために他のやり方では製剤化されることができない薬物の吸入及び眼製剤の調製、並びに他の利益を包含する。
【００４４】
米国特許第５，０９１，１８８号；第５，０９１，１８７号及び第４，７２５，４４２号に述べられているような、不溶性薬物のデリバリーのための現在のテクノロジーは（ａ）天然若しくは合成リン脂質である界面活性物質によって小薬物粒子を被覆する、又は（ｂ）薬物を適当な親油性キャリヤー中に溶解して、天然若しくは半合成リン脂質である界面活性物質によって安定化されたエマルジョンを形成することに集中している。
【００４５】
米国特許５，１４５，６８４は、約４００ｎｍ未満の有効平均粒度を維持するように吸着した表面修飾剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）又は界面活性物質を有する結晶質薬物物質から成る粒子の調製及び分散方法を開示する。しかし、この方法はミリング工程を必要とし、この工程は破壊したミリング媒体から製剤に加えられる不純物を生じる可能性がある。
【００４６】
米国特許５，４７０，５８３と５，３３６，５０７は、曇り点修飾剤として荷電リン脂質を用いる、ナノ粒子の調製方法を開示する。
【００４７】
米国特許５，３０２，４０１は、粒子の表面に吸着した表面修飾剤と、それに結合した凍結防止剤とを有するナノ粒子を開示する。この凍結防止剤は、ナノ粒子を凍結乾燥させるために充分な量で存在する。
【００４８】
国際特許出願ＷＯ９９／３９７００は、薬理学的活性素及び少なくとも１種類の脂質物質と少なくとも１種類の両親媒性物質とから成る複合物質から、該複合物質を形成する少なくとも１つの物質の融解温度より高い温度において、界面活性物質としての１種類以上の界面活性剤水溶液の存在下で、高圧ホモジナイゼーションを用いて該複合物質のミクロエマルジョンを形成し、次に、該ミクロエマルジョンを冷却して、固体粒子の分散系を形成することによる、１ミクロン未満のナノ粒子の調製を述べている。
【００４９】
米国特許５，７８５，９７６は、固体脂質粒子を調製するための加熱水性乳化及び冷却方法を開示する。この方法では、固体脂質、又はバイオアクティブ剤（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、又は固体脂質若しくはバイオアクティブ剤の混合物を溶融して、安定剤、即ち、界面活性物質を脂質若しくはバイオアクティブ剤と水相に、又は水相のみに加える。水相を溶融物の温度にまで加熱してから混合する、水相は安定剤、等張性作用剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、緩衝物質（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、凍結防止剤及び／又は保存剤を含有することができる。溶融脂質化合物とバイオアクティブ剤とを高圧ホモジナイゼーションによって水相中で乳化することができる。次に、分散した作用剤の再結晶によって固体粒子が形成されるまで、ホモジナイズした分散系を冷却させる。粒子中に組み入れるべき薬物と他のバイオアクティブ物質とを脂質と一緒に溶融することができる、又はホモジナイゼーション工程による乳化前に、脂質溶融物中に溶解、可溶化若しくは分散させることができる。
【００５０】
米国特許５，９２２，３５５は、絶えず物質の融点未満に維持しながら長時間にわたって固体物質のサイズを縮小する粒度縮小方法による、又は粒度成長を抑制し、貯蔵安定性を強化するための他の表面修飾剤と組み合わせた界面活性物質としてのリン脂質によって粒子を安定化させながらの沈降による、１ミクロン未満サイズの微粒子の調製方法を開示する。リン脂質の他に１種類以上の表面修飾剤を用いることは、リン脂質のみを用いて、付加的な界面活性物質（界面活性剤）を用いずに達成されうるよりも、非常に小さい容量重み付き平均粒度値（ｖｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍｅａｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｖａｌｕｅｓ）を同じエネルギー入力によって与え、貯蔵時の粒度成長に耐える組成物を生成する。粒度縮小の時点において、リン脂質と界面活性剤の両方が存在する。
【００５１】
ＷＯ００／３０６１６は、少なくとも１種類のリン脂質の存在によって表面安定化されたナノメートル又はマイクロメートル粒状固体として存在する水不溶性化合物から成る、迅速に分散する固体乾燥投与形を開示する、この粒状固体は塊状マトリックス（ｂｕｌｋｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ）の全体にわたって分散される。この投与形が水性環境に導入されると、塊状マトリックスが２分間未満内に実質的に完全に溶解して、それによって水不溶性粒状固体を凝結していない及び／又は凝集していない状態で放出する。マトリックスは水不溶性物質又は治療的に有用な水不溶性若しくは弱水溶性化合物、マトリックス若しくは増量剤と一緒になったリン脂質、さらに任意の少なくとも１種類の非イオン、アニオン、カチオン若しくは両親媒性界面活性剤、必要な場合には、放出剤（ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）から構成される。水不溶性粒子の容量重み付き平均粒度は５μｍ以下である。
【００５２】
１態様では、米国特許５，９２２，３５５によるリン脂質と表面修飾剤との組み合わせによって粒度が安定化される粒状薬剤製剤を用いることが、非常に多くの場合に有利であるが、生体適合性のリン脂質によって、付加的な界面活性物質を用いずに安定化される薬剤製剤又は予備製剤（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を製造することが時には望ましい。これは、例えば、米国特許５，９２２，３５５（これの開示は本明細書に援用される）において有利であると示された付加的な表面修飾剤と相容性ではない１種類以上の付加的成分の添加によって、粒子形成後の工程で粒子含有製剤の組成物を修飾する必要性が後に生じる場合には、望ましいと考えられる。それ故、１態様では、付加的な表面修飾剤の不存在下で１種類以上のリン脂質によって安定化されるが、粒子成長に対して強化された安定性を示し、懸濁液又は固体投与形としての後の貯蔵時に１ミクロン未満若しくはミクロン・サイズの粒子を維持する薬物粒子を製造することが望ましい。
【００５３】
他の態様では、リン脂質と別の界面活性物質との存在下で物質を固相中に維持しながら物質の粒子のサイズを縮小する、例えば、米国特許５，９２２，３５５に開示される方法のような、粒度縮小方法は、望ましい粒度を得るために、ある一定の長さの時間にわたる加工を必要とする。この時間は、サイズ縮小方法において粒子の懸濁液の容量に対して行なわれるホモジナイゼーション容量パス又はターンオーバー回数に直接比例する。所望の粒度を得るための総ターンオーバー数を減ずることができる改良方法を提供することによって、この時間の長さをさらに減ずることが望ましい。
【００５４】
これらの開示は、種々な投与形からの例えばフェノフィブレートのようなフィブレートのバイオアベイラビリティを強化するための組成物及び方法を提供するが、絶食中の患者に取り込まれる薬物の量と、フィブレート投与形の服用と共に又は近接して給食される又は食物を摂取する患者における薬物の他のやり方で強化された取り込みとの間の差異を実質的に減ずる又は除去する必要性に充分に対処しているものはない。
【００５５】
Ｄ．Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ、Ｃｈｅｎｇ　Ｌｉ、Ｙｕｊｉ　Ｚｈｏｕ、Ｌｉ−Ｈｅｎｇ　Ｐａｏ及びＡｚｉｚ　Ｋａｒｉｍは“Ｄｒｕｇ，Ｍｅａｌ　ａｎｄ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ａｆｔｅｒ　Ｏｒａｌ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（１９９９），Ｍａｒ：３６（３），２３３−２６４において、ＧＩ薬物吸収に対する経口薬物／食事相互作用効果に関する情報を検討している。
【００５６】
したがって、例えばヒト患者のような哺乳動物に、該患者におけるディスリピデミア、ディスリポプロテイネミア及び関連障害の治療方法であって、絶食状態にあるときの患者における薬物又は活性フィブレート種の取り込み量と、給食状態にあるときの同患者における同投与量レベルを用いて取り込まれる量との差異を実質的に減ずる又は実質的に除去する、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの経口薬剤投与形を投与することを含む前記治療方法を提供することが、本発明の目的である。
【００５７】
絶食している患者における薬物の取り込み量と、給食されている同患者における薬物の取り込み量との差異を実質的に減ずる、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの薬剤投与形の組成物を提供することが、本発明の他の目的である。患者へのフィブレート取り込みに対する食物の影響の実質的な減少若しくは除去、即ち、食物影響の実質的な減少若しくは除去を生じるように投与することができるカプセル形又は錠剤形の、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの薬剤投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
【００５８】
該薬物による治療を必要とする患者に投与することができる、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの１日１回製剤として有効な投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
【００５９】
発明の簡単な概要
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態にある前記患者の血液中に前記投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量の前記フィブレート活性種を供給する前記治療方法を提供する。
【００６０】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種、フェノフィブリン酸を供給する前記治療方法を提供する。
【００６１】
他の態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量が前記フィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フィブレート活性種量の９０％より大きい量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物をも提供する。
【００６２】
好ましい態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量が前記フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フェノフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物をも提供する。
【００６３】
他の態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子を含む製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、前記フィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形のような経口投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中に薬物又はフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００６４】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフェノフィブレート小粒子を含む製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、フェノフィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中にフェノフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００６５】
給食状態下及び絶食状態下の健康な被験者における、カプセル投与形を用いて、本発明のリン脂質安定化フェノフィブレート製剤と共超微粉砕フェノフィブレート（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ　６７Ｍ）との単回量の薬物動態比較をモニターした臨床研究では、明確な利益が認められる。例えば、絶食状態下では、薬物の８４％高い平均最大濃度（Ｃｍａｘ）と約５０％高い平均ＡＵＣ’ｓとによって実証されるように、本発明の製剤が共超微粉砕製剤の約１．５倍である統計的に有意に上昇した相対的バイオアベイラビリティを生じることが、意外にも発見された。これらの２種類の製剤の間のこの有意差は給食状態下では消失した。
【００６６】
給食状態下と絶食状態下との共超微粉砕製剤のバイオアベイラビリティを比較した場合に、Ｃｍａｘは有意に２１１％上昇し、平均ＡＵＣ’ｓは有意に７０％以上（ｏｖｅｒ７０％）上昇した。さらに、平均末梢半減期（ｍｅａｎ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）は短縮されるように思われた。
【００６７】
これに反して、給食状態下と絶食状態下との本発明の製剤のバイオアベイラビリティを比較した場合には、予想外に、Ｃｍａｘは有意に６１％のみ上昇し、平均ＡＵＣ’ｓは有意に僅か１３％上昇したに過ぎなかった。本発明の製剤を用いて絶食状態と給食状態とを比較した場合に、相対的バイオアベイラビリティは約１．１４であった。平均末梢半減期の有意な変化は見られなかった。
【００６８】
本発明のリン脂質安定化フィブレート粒子製剤は、商業的に入手可能な共超微粉砕製剤によって見られる食物影響に比べて、薬物取り込みに対する食物摂取影響が実質的に減少する（食物摂取影響が除去される点までも）薬物動態プロフィルを生じる。好ましい態様では、本発明のリン脂質安定化フェノフィブレート粒子製剤は、商業的に入手可能な共超微粉砕製剤によって見られる食物影響に比べて、薬物取り込みに対する食物摂取影響が実質的に減少する薬物動態プロフィルを生じる。
【００６９】
本発明の固体フィブレートの小粒子又は微粒子は、粒子安定剤としてのリン脂質界面活性剤の存在下で調製される。好ましい調製方法は、米国特許５，０９１，１８７と５，０９１，１８８（本明細書に援用される）に開示されたＨａｙｎｅｓの方法及び本明細書に述べる改良方法並びに米国特許出願第６０／１９８，５７９号と米国特許出願第６０／２０３，３６６号の方法を包含する。他の有用な調製方法は、米国特許５，９２２，３５５（本明細書に援用される）、ＰＣＴ／ＵＳ９９／１３７５５（本明細書に援用される）に開示されたＰａｒｉｋｈ等の方法と、恐らくは、例えば米国特許４，７２７，０７７、４，００６，０２５及び４，２９４，９１６に開示されるような、他のミル磨砕方法、例えばボールミル磨砕、媒体ミル磨砕等をも、これらの方法が粒子安定剤としてリン脂質又はリン脂質混合物を用いて適用されるならば、包含する。
【００７０】
本発明のフェノフィブレートの小粒子又は微粒子はエネルギー・インプット方法（ｅｎｅｒｇｙ ｉｎｐｕｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）によって、特にミクロ流動化方法によって水性懸濁液の形態で小粒子を得ることによって、好都合に調製される。ミクロ流動化方法は、液化若しくは小嚢状（ｖｅｓｉｃｌａｒ）界面活性剤（例えば、単独リン脂質又はリン脂質混合物、例えば大豆由来リン脂質、卵リン脂質、特にＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０−精製卵リン脂質、天然リン脂質、合成リン脂質、精製天然リン脂質、天然リン脂質の画分、荷電アニオン若しくはカチオン・リン脂質、及びこれらの混合物のような、１種類以上の製薬的に受容されるリン脂質）の存在下、及び任意に、例えばスクロース、ソルビトール、マンニトール等のような、製薬的に受容される添加剤若しくは賦形剤、他の界面活性剤の存在下で、好ましくは、例えば水性リン酸ナトリウム緩衝液のような、水性緩衝液中で行なわれる、湿式又は水性の１段階若しくは２段階のサイズ縮小方法である。ミクロ流動化が２段階で又は、第１段階が薬物の融点を越える温度において操作され、第２段階が薬物の融点未満で操作される加工工程で行なわれる場合に、このような方法をホットメルトミクロ流動化方法と呼ぶことにする。次に、懸濁液から凍結乾燥（即ち、フリーズ−ドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）工程）によって水を除去して、フェノフィブレートの固体粒子を含む、乾燥した凍結乾燥済み粉末及び実質的に乾燥した粉末を形成する。例えば噴霧乾燥によるような、他の手段によっても水を除去することができる。
【００７１】
リン脂質によって安定化された、本発明のフェノフィブレート小粒子は、（ａ）弱水溶性薬物と１種類若しくは２種類以上の界面活性物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、弱水溶性薬物の融点以上の第１温度範囲において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び前記第１温度範囲内においてホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを該弱水溶性薬物の融解温度（ｍｅｌｔｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって、懸濁液として調製することができる。
【００７２】
典型的な方法では、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８）中のフェノフィブレート、リン脂質Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０（分散し、凍結するが、処理温度において液化又は小嚢化する）、ソルビトール及びスクロースのプレミックスをフェノフィブレートの融解温度を越えての約３〜１０容量パス（ｖｏｌｕｍｅ ｐａｓｓ）で超微粉砕し、冷却し、更なる１０容量パスでさらに超微粉砕して、水性ソルビトール／スクロース／リン酸塩緩衝液中のリン脂質によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の懸濁液を形成する。
【００７３】
本発明の組成物の調製にとって、冷却工程によって分離された２回のホモジナイゼーション工程が特に重要である。第１ホモジナイゼーション工程は１種類以上の界面活性物質の存在下の溶融相中に弱水溶性薬物を有する加熱懸濁液に対して行なわれて、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。この加熱ホモジネートは通常、１種類以上の界面活性物質によって安定化された薬物の小溶融粒子又は小滴を含むミクロエマルジョンの形態である。該薬物を含有する加熱ホモジネートを次に冷却して、該薬物を含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する。過渡的に安定な冷却ホモジネートは、非晶質、結晶質又は両方の組み合わせでありうる固相中に薬物が存在する、薬物の小粒子を含む。冷却ホモジネートの小粒子は界面活性物質（単数又は複数）によって安定化されるが、粒子は粒度成長に関して、及び水性キャリヤーからの固体薬物の偶発的な沈降に関して過渡的に安定である。
【００７４】
第２ホモジナイゼーション工程は、冷却工程後の冷却ホモジネートに対して行なわれて、薬物を含有し、該冷却ホモジネートよりも粒子成長及び沈降に対して大きな安定性を有する小粒子の冷却分散系を生じる。この第２ホモジナイゼーション工程は安定化エネルギープロセス（ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ）である。この工程は、第１ホモジナイゼーション工程において調製される冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子よりも大きく安定である小粒子を形成し、弱水溶性薬物の比較的大きい結晶及び／又は凝集塊が形成されるのを防止する。したがって、第２ホモジナイゼーション工程は弱水溶性薬物の安定化小粒子の形成を促進する。この工程はまた、弱水溶性薬物を含有する所望の小粒子の全体的に迅速な形成を生じる。任意に、これらの小粒子を乾燥プロセスによって、例えば、凍結乾燥によって又は噴霧乾燥によって単離することができる。したがって、このプロセスは弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を形成することができる。第２ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、非常に多量の弱水溶性薬物が過渡的に安定な水性冷却ホモジネートから沈降する可能性がある、又は水性キャリヤーからの沈降によって沈殿物を形成する可能性がある。
【００７５】
“乾燥した”とは、零％より大きく、５重量％未満、好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、さらにより好ましくは２重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水分又は湿分を有することを意味する。好ましい実施態様では、水の量は０．１重量％〜３重量％、より好ましくは０．１重量％〜２重量％、最も好ましくは０．１重量％〜１重量％である。“無水”とは、零水分を有することを意味する。
【００７６】
本発明の１態様では、弱水溶性薬物フェノフィブレートを含有する小粒子が、（ａ）フェノフィブレートと１種類又は２種類以上の界面活性物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、フェノフィブレートの融点を越える第１温度範囲において高剪断混合して、フェノフィブレートを含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び前記第１温度範囲内においてホモジナイズして、フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）前記加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブレートを含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスを第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、フェノフィブレートを含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）任意に前記冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって調製されうることが、意外にも発見された。本発明のこの態様にとって、冷却工程によって分離された２回のホモジナイゼーション工程と、界面活性物質としてのリン脂質の使用とが特に重要である。第１ホモジナイゼーション工程は界面活性物質としてのリン脂質の存在下、有機溶媒の不存在下の加熱懸濁液に対して行なわれ、この工程ではフェノフィブレートが溶融されて、フェノフィブレートを含有する、ホモジナイズされたミクロエマルジョンを形成する。第２ホモジナイゼーション工程は過渡的に安定な冷却ホモジネートに対してリン脂質の存在下で行なわれ、この工程では該フェノフィブレートは固体であり、フェノフィブレートを含有する小粒子のホモジナイズされた分散系を形成する。第２ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、過渡的に安定な冷却ホモジネートからフェノフィブレートの比較的大きい結晶が容易に形成される。溶融薬物に対する加熱第１ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、フェノフィブレートの小粒子の懸濁液を形成するための固体フェノフィブレートのホモジナイゼーションは、本発明の第２ホモジナイゼーション工程で要される時間に比べて、同じホモジナイゼーション装置において圧力及び温度の同じホモジナイゼーション条件下で、長引いた又は非常に長い時間を要する。
【００７７】
好ましい態様では、該冷却分散系の平均粒度は一般に第２ホモジナイゼーション工程中に減少するのではなく増大するので、この工程は一般にサイズ縮小工程ではない。
【００７８】
１種類又は２種類以上の界面活性物質によって安定化された弱水溶性薬物を含有する小粒子を水性キャリヤー中の分散系として又は乾燥小粒子として調製することができることは、本発明の利点である。
【００７９】
弱水溶性薬物を含有する小粒子を有機溶媒の不存在下で調製することができることは、本発明の他の利点である。
【００８０】
弱水溶性薬物を含有する小粒子を、例えばリン脂質、炭水化物（例えば糖及び他のポリオール）のような、製薬的に受容される賦形剤を用いて調製することができることは、本発明の他の利点である。
【００８１】
弱水溶性薬物を含有する小粒子を調製することができ、この懸濁液が機械的撹拌に対して及び一定時間にわたる薬物の大きい結晶の成長に対して比較的安定であることは、本発明の更なる利点である。
【００８２】
フェノフィブレートを含有する小粒子を有機溶媒を用いずに調製することができることは、本発明の他の利点である。
【００８３】
フェノフィブレートを含有する小粒子の懸濁液を調製することができ、この懸濁液が機械的撹拌に対して及び一定時間にわたる薬物の大きい結晶の成長に対して比較的安定であることは、本発明の更なる利点である。
【００８４】
絶食患者に取り込まれる薬物量と、給食患者における薬物量との差異を実質的に減ずる、フェノフィブレートの薬剤投与形の組成物が提供されることは、本発明の更なる利点である。
【００８５】
カプセル又は錠剤又は粉末形で経口投与することができるフェノフィブレートの薬剤投与形が提供されることは、本発明のさらに他の利点である。
【００８６】
投与形の投与前又は後に患者が摂取した食物量に関係なく、該薬物による治療を必要とする患者に経口投与することができる、フェノフィブレートの１日１回薬剤として有効な投与形が提供されることは、本発明のさらに他の利点である。これらの利点及びその他の利点は、本発明の記載から容易に明らかになると思われる。
【００８７】
発明の詳細な説明
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレートの微粒子を含む治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フィブレートのＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量の前記フィブレートを供給する前記治療方法を提供する。ＡＵＣは曲線下面積を意味する。
【００８８】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレートの微粒子を含む治療有効な経口投与形を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の前記患者の血液中に前記投与形によって供給される前記フェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種を供給する前記治療方法を提供する。
【００８９】
他の態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量が前記フィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フィブレート活性種量の９０％より大きい量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物を提供する。
【００９０】
好ましい態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、前記微粒子が前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量が前記フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給される前記フェノフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物を提供する。
【００９１】
他の態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子を含む、製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、前記フィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中に薬物又はフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００９２】
好ましい態様では、リン脂質安定剤によって安定化されるフェノフィブレート小粒子を含む、製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、フェノフィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中にフェノフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００９３】
本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物を述べる、この場合に前記微粒子は前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを含む高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する。
【００９４】
本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物を述べる、この場合に前記微粒子は前記リン脂質界面活性物質及び１種類以上の賦形剤の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを含む高脂肪食を給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する。
【００９５】
本明細書で用いる限り、絶食患者とは、例えばフェノフィブレートのような薬物の投与形の投与前少なくとも１０時間全く食物を食べていない、即ち絶食しており、該投与形の投与後少なくとも４時間全く食物を食べず、絶食を続ける患者として定義される。この投与形は絶食期間中１８０ｍｌの水と共に投与され、水は２時間後に自由にとることが許されうる。
【００９６】
本明細書で用いる限り、給食患者（ｆｅｄ ｐａｔｉｅｎｔ）とは、夜間少なくとも１０時間絶食してから、最初の摂取の３０分間以内に試験食全てを食べた患者として定義される。投与形は１８０ｍｌの水と共に食事の完了後５分間以内に投与される。次に、投与後少なくとも４時間は、食物をとることは許されない。水は２時間後に自由にとることが許されうる。高脂肪試験食は患者に約１０００カロリーを与え、このカロリー含量の約５０％は食事の脂肪含量から得られる。典型的な高脂肪高カロリー試験食は、バターで揚げた卵２個、ベーコン２枚、バター付きトースト２枚、ハッシュ・ブラウン・ポテト４オンス、及び全乳８オンスを含み、１５０タンパク質カロリー、２５０炭水化物カロリー及び５００〜６００脂肪カロリーを与える。高脂肪食はフェノフィブレートの臨床生物学的同等性及びバイオアベイラビリティ研究に用いることができる。高脂肪食はフェノフィブレートの吸収及び取り込みの上昇を促進する。
【００９７】
給食処置と絶食処置に関する臨床研究の対数変換データに基づく幾何平均の比率の９０％信頼区間がＡＵＣ（濃度時間曲線下の面積）では８０％〜１２５％の範囲内に入り、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）では７０％〜１４３％の範囲内に入るときに、食物影響の存在しないこと又は排除を結論することができる。給食処置と絶食処置に関する臨床研究の対数変換データに基づく幾何平均の比率の９０％信頼区間がＡＵＣでは８０％〜１２５％の範囲外であり、Ｃｍａｘでは７０％〜１４３％の範囲外であるときに、食物影響の存在を結論することができる。
【００９８】
本明細書で用いる限り、“小粒子”とは、それぞれ、ナノメートルからマイクロメートルまでの直径又は平均直径を有する粒子又は粒子の分布を意味する。小粒子は本明細書で用いる微粒子であり、不規則な、非球状又は球状形の固体粒子をも意味する。
【００９９】
“過渡的に安定な（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ ｓｔａｂｌｅ）”とは、冷却ホモジネートの小粒子が水性キャリヤーの分散系中に第１ホモジナイゼーション工程で最終的に製造されたサイズの小粒子として比較的短時間、無期限ではなく留まることを意味する。冷却ホモジネートが過渡的に安定に留まる時間は、約１秒間までから約４８時間まで、好ましくは約１５分間までから約２４時間まで、最も好ましくは約６時間までから約２４時間まで変化することができるが、この時間は多くの要因によって変動しうる。例えば、有機溶媒からの結晶質物質の再結晶において一般に見られるように、結晶の成長と沈降とは種結晶の存在によって、薬物の冷却された過飽和溶液の撹拌によって、及び過飽和の溶解薬物を含有する容器の内面を液体レベルより下でスクラッチし、それによって結晶化のための核形成部位を作製することによって、誘導される又は強化されうる。このような結晶成長は本発明において望ましくない。過渡的に安定な粒子は比較的短時間にわたって、加熱ホモジナイゼーション工程で得られたサイズから、それらのオリジナルサイズの１０００％以上の程度、徐々にサイズ（即ち、平均直径）を成長させることができるが、好ましくは、それらが第１ホモジナイゼーション工程で製造されたときのサイズから直径において約１００％大きいサイズまで、より好ましくは直径において約５０％大きいサイズまでに留まる。比較的短時間後に、例えばＯｓｔｗａｌｄの熟成と結晶化によるように、粒子はさらに大きくなり続ける。比較的短時間後に、薬物が懸濁液から大きい粒子の形態で結晶化する可能性もある。加熱ホモジネートの粒子は比較的短時間後に不可逆的に凝集する可能性もある。さらに、比較的短時間後に、製剤の成分は水性キャリヤーから相分離して、任意に沈降して、主として薬物を含有する成分と主として界面活性物質を含有する成分に分離する。このことは望ましくない。
【０１００】
水不溶性及び弱水溶性化合物は、標準生理的温度以下において水中で不充分な溶解性、即ち、生理的ｐＨ（６．５〜７．４）において＜５ｍｇ／ｍｌを有する化合物である。好ましくは、これらの水溶性は＜１ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは＜０．１ｍｇ／ｍｌである。薬物が水中で分散系として安定であることが望ましい。さもなくば、又はさらに、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末、顆粒及び付加的な賦形剤と薬物を有する製剤を含めた薬物デリバリー組成物の形成に用いるためには、例えば凍結乾燥した又は噴霧乾燥した固体形のような乾燥形が望ましいと考えられる。
【０１０１】
本発明による小粒子及び投与形の調製にも適している、幾つかの好ましい水不溶性薬物の例は、免疫抑制剤と免疫活性剤、抗ウイルス剤と抗真菌剤、抗腫瘍薬、鎮痛剤と抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗けいれん薬、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬とコリン様作動薬、抗ムスカリン様作用薬とムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作動薬と抗不整脈薬、抗高血圧薬、抗腫瘍薬、ホルモン、及び栄養素を包含する。これら及びその他の適当な薬物についての詳細な記載は、本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０１０２】
水中で弱溶解性である薬物は、多くの治療用及び診断用映像分野において薬剤的有効性を有する可能性がある。分解せずに溶融する、本発明に有用である弱水溶性薬物を選択することができる、化合物及び作用剤の非限定的クラスは、麻酔薬、ａｃｅ阻害剤、抗血栓薬、抗アレルギー薬、抗菌剤、抗生物質薬、抗凝血薬、抗癌剤、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗真菌剤、抗低血圧薬（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、抗炎症剤、有糸分裂阻害剤（ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗片頭痛薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、抗トロンビン、抗ウイルス剤、β−遮断薬、気管支鎮痙薬、カルシウム・アンタゴニスト、心臓血管薬（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔ）、強心配糖体薬（ｃａｒｄｉａｃ ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）、カロチノイド、セファロスポリン、避妊薬、細胞分裂抑制剤、利尿薬、エンケファリン、フィブリン溶解酵素物質、成長ホルモン、免疫抑制剤、インスリン、インターフェロン、乳汁分泌阻害剤、脂質低下剤（ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、リンホカイン、神経作用剤（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔ）、プロスタサイクリン、プロスタグランジン、向精神薬、プロテアーゼ阻害剤、磁気共鳴画像診断剤（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、生殖制御ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ステロイド・ホルモン剤、ワクチン、血管拡張剤、及びビタミンを包含する。
【０１０３】
本発明の方法による小粒子への加工に適した、好ましい薬物は、混合物、懸濁液、分散系及びホモジネート中で、好ましくは、ほぼ生理的温度３７℃から約２７５℃までの温度範囲、より好ましくは生理的温度を僅かに越える約４０℃から約２３０℃までの温度範囲において分解せずに溶融する。１態様では、好ましい適当な薬物は、約３７℃の生理的温度から大気圧における水の沸点まで、即ち約１００℃まで（但し、液体の損失を制御するために還流冷却管が存在しない限り、１００℃を含めず）の範囲において、分解せずに溶融する。この場合には、加熱ホモジナイゼーションプロセス中に液体として水性キャリヤーを維持するために一般に加圧を必要とせずに、水性キャリヤーを第１温度範囲に維持することができる。本発明の他の態様では、好ましい適当な薬物は周囲圧力下での水性キャリヤーの沸点から、即ち、約１００℃から２７５℃までの範囲内で分解せずに溶融する。この場合には、加熱ホモジナイゼーションプロセス中に液体として水性キャリヤーを維持するために一般に加圧装置を用いることによって、水性キャリヤーを第１温度範囲に維持することができる。もちろん、必要な場合には、加圧装置を水性キャリヤーの沸点未満の範囲内で、例えば、５０℃から約１００℃までの範囲内で用いることができ、さらに、水性キャリヤーを液体として維持することもできる。
【０１０４】
１種類又はそれ以上（即ち、混合物）のリン脂質安定剤によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の調製のための、本明細書に述べるホットメルト方法への使用に適した、２７５℃以下の温度において本発明の混合物、懸濁液、分散系及びホモジネート中で分解せずに溶融する、典型的な弱水溶性薬物の非限定的な例は、アルベンダゾール（ｍ．ｐ．２０８−２１０℃）、アルベンダゾール・スルホキシド、アルファキサロン（ｍ．ｐ．１７２−１７４℃）、アセチルジゴキシン、２７５℃以下で溶融するアシクロビア類似体、アルプロスタジル、アミノホスチン、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール（ｍ．ｐ．１４６−１４８℃）、アジドチミジン、ベクロブレート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）（ｍ．ｐ．２００−２０４℃）、ベクロメタゾン（ｍ．ｐ．１１７−１２０℃）、ベロマイシン、ベンゾカイン（ｍ．ｐ．８８−９０℃）と誘導体、β−カロチン（ｍ．ｐ．１８３℃）、β−エンドルフィン、β−インターフェロン、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（ｍ．ｐ．１８６℃）、ビノブム（ｂｉｎｏｖｕｍ）、ビペリデン（ｍ．ｐ．１１２−１１６℃）、ブロマゼパム（ｍ．ｐ．２３７−２３８℃）、ブロモクリプチン、ブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）、ブフロメジル（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ）（ｍ．ｐ．１９２−１９３℃）、ブピバカイン（ｍ．ｐ．１０７−１０８℃）、ブスルファン（ｍ．ｐ．１１４−１１８℃）、カドララジン（ｍ．ｐ．１６０−１６２℃）、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）（ｍ．ｐ．２６４−２６７と２７５℃）、カンタキサンチン（ｍ．ｐ．２１７℃）、カプトプリル（ｍ．ｐ．１０３−１０４℃）、カルバマゼピン（ｍ．ｐ．１９０−１９３℃）、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール（ｍ．ｐ．１９０℃）、セファゼドン、セフルオロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン（ｍ．ｐ．１６９−１７１℃）、セフォタキシム、セフォキシチン（ｍ．ｐ．１４９−１５０℃）、セフスロジン（ｍ．ｐ．１７５℃）、セフチゾキシム、クロラムブシル（ｍ．ｐ．６４−６６℃）、クロモグリシン酸、シクロニケート（ｃｉｃｌｏｎｉｃａｔｅ）（ｍ．ｐ．１２７−１２８℃）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、クロニジン（ｍ．ｐ．１３０℃）、コルテキソロン、コルチコステロン（ｍ．ｐ．１８０−１８２℃）、コルチゾール（ｍ．ｐ．２１２−２２０℃）、コルチゾン（ｍ．ｐ．２２０−２２４℃）、シクロホスファミド（ｍ．ｐ．４１−４５℃）、サイクロスポリンＡ（ｍ．ｐ．１４８−１５１℃）と他のサイクロスポリン、シタラビン（ｍ．ｐ．２１２−２１３℃）、デソクリプチン、デソゲストレル（ｍ．ｐ．１０９−１１０℃）、例えば酢酸エステル（ｍ．ｐ．２３８−２４０℃）のようなデキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム（ｍ．ｐ．１２５−１２６℃）、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン（ｍ．ｐ．１６０−１６３℃）、ジデオキシイノシン、ジギトキシン（ｍ．ｐ．２５６−２５７℃）、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン（ｍ．ｐ．２３９℃）、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム（ｍ．ｐ．２０７−２１２℃）、ドーパミン・アンタゴニスト、ドキソルビシン（ｍ．ｐ．２２９−２３１℃）、エコナゾール（ｍ．ｐ．８７℃）、エンドララジン（ｍ．ｐ．１８５−１８８℃）、エンケファリン、エナラプリル（ｍ．ｐ．１４３−１４５℃）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、エストラジオール（ｍ．ｐ．１７３−１７９℃）、エストラムスチン（ｍ．ｐ．１０４−１０５℃）、エトフィブレート（ｍ．ｐ．１００℃）、エトポシド（ｍ．ｐ．２３６−２５１℃）、ｉｘ因子、ｖｉｉｉ因子、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）（ｍ．ｐ．１５１−１５２℃）、フェンベンダゾール（ｍ．ｐ．２３３℃）、フェノフィブレート（ｍ．ｐ．７９−８２℃）、フルナリジン（ｍ．ｐ．２５２℃）、フルルビプロフェン（ｍ．ｐ．１１０−１１１℃）、５−フルオロウラシル（ｍ．ｐ．２８２−２８３℃）、フルラゼパム（ｍ．ｐ．７７−８２℃）、ホスホマイシン（ｍ．ｐ．〜９４℃）、ホスミドマイシン、フロセミド（ｍ．ｐ．２０６℃）、ガロパミル、γ−インターフェロン、ゲンタマイシン（ｍ．ｐ．１０２−１０８℃）、ゲペフリン（ｍ．ｐ．１５５−１５８℃）、グリクラジド（ｍ．ｐ．１８０−１８２℃）、グリピジド（ｍ．ｐ．２０８−２０９℃）、グリセオフルビン（ｍ．ｐ．２２０℃）、ハプトグロブリン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン（ｍ．ｐ．１７２−１７３℃）、ヒドロクロロチアジド（ｍ．ｐ．２７３−２７５℃）、ヒドロコルチゾン（ｍ．ｐ．２１２−２２０℃）、イブプロフェン（ｍ．ｐ．７５−７７℃）、イブプロキサム（ｍ．ｐ．１１９−１２１℃）、インジナビア（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、インドメタシン（ｍ．ｐ．１５５℃）、例えばヨーダミド（ｍ．ｐ．２５５−２５７℃）のような、２７５℃未満で溶融するヨウ素化芳香族Ｘ線造影剤、臭化イプラトロピウム（ｍ．ｐ．２３０−２３２℃）、ケトコナゾール（ｍ．ｐ．１４６℃）、ケトプロフェン（ｍ．ｐ．９４℃）、ケトチフェン（ｍ．ｐ．１５２−１５３℃）、ケトチフェン・フマル酸（ｍ．ｐ．１９２℃）、Ｋ−ストロファンチン（ｍ．ｐ．〜１７５℃）、ラベタロール、ラクトバシラス・ワクチン、リドカイン（ｍ．ｐ．６８−６９℃）、リドフラジン（ｍ．ｐ．１５９−１６１℃）、リスリド（ｍ．ｐ．１８６℃）、マレイン酸水素リスリド（ｍ．ｐ．２００℃）、ロラゼパム（ｍ．ｐ．１６６−１６８℃）、ロバスタチン、メフェナム酸（ｍ．ｐ．２３０−２３１℃）、メルファラン（ｍ．ｐ．１８２−１８３℃）、メマンチン、メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）（ｍ．ｐ．１４６−１４９℃）、メトトレキセート（ｍ．ｐ．１８５−２０４℃）、メチルジゴキシン（ｍ．ｐ．２２７−２３１℃）、メチルプレドニゾロン（ｍ．ｐ．２２８−２３７℃）、メトロニダゾール（ｍ．ｐ．１５８−１６０℃）、メチソプレノール、メチプラノロール（ｍ．ｐ．１０５−１０７℃）、メトケファミド、メトラゾン（ｍ．ｐ．２５３−２５９℃）、メトプロロール、メトプロロール酒石酸、ミコナゾール（ｍ．ｐ．１３５℃）、ミコナゾール硝酸（ｍ．ｐ．１７０℃と１８５℃）、ミノキシジル（ｍ．ｐ．２４８℃）、ミソニダゾール（ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌ）、モルシドミン、ナドロール（ｍ．ｐ���１２４−１３６℃）、ナフィベリン（ｍ．ｐ．２２０−２２１℃）、ナファザトロム、ナプロキセン（ｍ．ｐ．１５５℃）、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン（ｍ．ｐ．１６８−１７０℃）、ニコランジル（ｍ．ｐ．９２−９３℃）、ニフェジピン（ｍ．ｐ．１７２−１７４℃）、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム（ｍ．ｐ．２２４−２２６℃）、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン（ｎｉｔｒｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）、９−ニトロカンプトテシン、オキサゼパム（ｍ．ｐ．２０５−２０６℃）、オクスプレノロール（ｍ．ｐ．７８−８０℃）、オキシテトラサイクリン（ｍ．ｐ．１８１−１８２℃）、例えばペニシリンＧベネタミン（ｍ．ｐ．１４７−１４７℃）のようなペニシリン、ペネシリンＯ（ｍ．ｐ．７９−８１℃）、フェニルブタゾン（ｍ．ｐ．１０５℃）、ピコタミド、ピンドロール（ｍ．ｐ．１７１−１７３℃）、ピポスルファン（ｍ．ｐ．１７５−１７７℃）、ピレタニド（ｍ．ｐ．２２５−２２７℃）、ピリベジル（ｍ．ｐ．９８℃）、ピロキシカム（ｍ．ｐ．１９８−２００℃）、ピルプロフェン（ｍ．ｐ．９８−１００℃）、プラスミノーゲン・アクチベーター、プレドニゾロン（ｍ．ｐ．２４０−２４１℃）、プレドニゾン（ｍ．ｐ．２３３−２３５℃）、プレグネノロン（ｍ．ｐ．１９３℃）、プロカルバシン、プロカテロール、プロゲステロン（ｍ．ｐ．１２１℃）、プロインスリン、プロパフェノン、プロパノロール、プロペントフィリン、プロポフォール、プロプラノロール（ｍ．ｐ．９６℃）、リファペンチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、半合成インスリン、ソブレロール（ｍ．ｐ．１３０℃）、ソマストチンとその誘導体、ソマトロピン、スチラミン、その塩酸塩が１７５℃において溶融するスルフィナロール、スルフィンピラゾン（ｍ．ｐ．１３６−１３７℃）、スロクチジル（ｍ．ｐ．６２−６３℃）、スプロフェン（ｍ．ｐ．１２４℃）、スルプロストン、合成インスリン、タリノロール（ｍ．ｐ．１４２−１４４℃）、タキソール、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、テストステロン（ｍ．ｐ．１５５℃）、プロピオン酸テストステロン（ｍ．ｐ．１１８−１２２℃）、ウンデカン酸テストステロン、テトラカンＨＩ（ｍ．ｐ．〜１５０℃）、チアラミド（ＨＣｌ　ｍ．ｐ．１５９−１６１℃）、トルメチン（ｍ．ｐ．１５５−１５７℃）、トラニラスト（ｍ．ｐ．２１１−２１３℃）、トリキラル（ｔｒｉｑｕｉｌａｒ）、トロマンタジン（ＨＣｌ　ｍ．ｐ．１５７−１５８℃）、ウロキナーゼ、バリウム（ｖａｌｉｕｍ）（ｍ．ｐ．１２５−１２６℃）、ベラパミル（ｍ．ｐ．２４３−２４６℃）、ビダラビン、ビダラビン・リン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン（ｍ．ｐ．２１１−２１６℃）、ビンブリン、ビンカミン（ｍ．ｐ．２３２−２３３℃）、ビンクリスチン（ｍ．ｐ．２１８−２２０℃）、ビンデシン（ｍ．ｐ．２３０−２３２℃）、ビンポセチン（ｍ．ｐ．１４７−１５３℃）、ビタミンＡ（ｍ．ｐ．６２−６４℃）、ビタミンＥコハク酸エステル（ｍ．ｐ．７６−７８℃）及びＸ線造影剤から成る群から選択することができる。薬物は中性種又は塩基性種又は酸性種であることができ、そして、もちろん、例え���水性緩衝液の存在下で存在するような塩であることができる。
【０１０５】
リン脂質界面活性剤によって安定化され、本発明によって製剤化されるミクロ流動化フェノフィブレートの組成物はフェノフィブレートの他の製剤によって見られる食物影響の実質的な減少〜除去を生じるが、このような微粒子を製造するホットメルト方法は他の薬物、特に、水不溶性又は弱水溶性薬物に、及び他の界面活性物質に適用される。
【０１０６】
ホットメルト・ミクロ流動化方法に有用である幾つかの適当な界面活性物質の例は、（ａ）例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、腸溶性樹脂（ｅｎｔｅｒｉｃ ｒｅｓｉｎ）、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、コレステロールエステル及びトリグリセリドのような天然界面活性剤、（ｂ）例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロクサマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び合成リン脂質のような非イオン界面活性剤、（ｃ）例えばラウリン酸カリウム、トリエタノールアミン・ステアリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム、負に荷電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びこれらの塩）及び負に荷電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及びカルボキシメチルセルロース・カルシウムのようなアニオン界面活性剤、（ｄ）例えば第４級アンモニウム化合物、塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムのようなカチオン界面活性剤、（ｅ）例えばベントナイト及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）のようなコロイド状粘土、を包含する。これらの界面活性剤についての詳細な記載はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ等，１９８６中に見出すことができる。
【０１０７】
より詳しくは、適当な界面活性物質の例は、下記物質の１つ又は組み合わせを包含する：例えば、ＢＡＳＦから入手可能な、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭＦ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７のような、ポラクソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、例えば、ＢＡＳＦから入手可能な、エチレン−ジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃＴＭ９０８（Ｔ９０８）のようなポロキサミン、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓから入手可能な、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎＴＭＸ−２００、ＩＣＩ　Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ２０，４０、６０及び８０、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能な、ポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘＴＭ３５５０と９３４、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロール・ナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、及び臭化セチルトリメチルアンモニウム。これらは全て製薬的に受容される界面活性物質である。
【０１０８】
好ましい界面活性物質はリン脂質界面活性物質である。リン脂質界面活性物質又はリン脂質界面活性剤とは、単独のリン脂質又は２種類以上のリン脂質の混合物、例えば、２種類若しくは３種類若しくは４種類若しくは５種類、又は６種類から約１０種類までのリン脂質の混合物を意味する。適当なリン脂質は動物及び植物リン脂質；卵リン脂質；大豆リン脂質；トウモロコシリン脂質；小麦胚芽、亜麻、綿及びヒマワリ種子リン脂質；乳脂肪リン脂質；グリセロリン脂質；スフィンゴリン脂質；ホスファチド；パルミテート、ステアレート、オレエート、リノレエート及びアラキドネートを含めた脂肪酸エステルを含有するリン脂質、リン脂質中でこれらのエステルは混合物及び異性体の混合物である可能性がある；例えば、粉末として安定ではなく、吸湿性であり、湿分を吸収して、ガム状になる可能性がある、ジオレオイルホスファチジルコリン及び卵ホスファチジルコリンのような、１つ又は２つ以上の二重結合を含有する脂肪酸から成るリン脂質；粉末として安定であり、湿分を吸収し難い飽和脂肪酸から成るリン脂質；ホスファチジルセリン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルイノシトール；例えば、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ（ｒａｃ−１−グリセロール）としても知られ、ＤＭＰＧとしても知られるジミリストイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロールのような、ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸；水素化天然リン脂質；及び例えばＡｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）から入手可能であるリン脂質ような、商業的に入手可能なリン脂質を包含する。リン脂質中に内部対イオンが存在しない場合には、好ましい対イオンは例えばナトリウムイオンのような一価カチオンである。リン脂質は塩化されることも、脱塩されることもでき、水素化、部分的水素化されることも、不飽和であることもでき、天然、合成又は半合成であることができる。
【０１０９】
好ましいリン脂質はＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ　ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ　水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ　ＳＰＣ−３、及びこれらの混合物を包含する。現在最も好ましいリン脂質はＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０である。
【０１１０】
本発明によって調製される製剤に加えられる界面活性物質の濃度は０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％の範囲内に存在しる。Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０の現在好ましいレベルは約０．５％〜１５％、より好ましくは約０．５％〜約１０％、最も好ましくは０．５〜５％である。
【０１１１】
好ましい態様では、フェノフィブレートとリン脂質表面安定化物資（ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）とを含有する小粒子の調製方法であって、（ａ）有機溶媒の不存在下、任意に１種類又は２種類以上の界面活性物質の存在下の水性キャリヤー中で弱水溶性薬物（フェノフィブレート）とリン脂質物質との混合物を、該薬物の融点以上の第１温度範囲内において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲及び前記第１温度範囲内でホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）前記過渡的に安定な冷却ホモジネートに第２温度範囲内及び第２圧力範囲において粒子安定化エネルギープロセスを適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む前記製造方法が提供される。
【０１１２】
特定の態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物の製造に、その小粒子が用いられるフェノフィブレート微粒子を調製するための組成物及び方法に関する、この場合、前記微粒子は前記リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、前記組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の前記患者に前記量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の８０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する。
【０１１３】
この方法は、（ａ）有機溶媒の不存在下、任意に１種類又は２種類以上の界面活性物質の存在下の水性キャリヤー中で弱水溶性薬物フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を、該薬物の融点以上の第１温度範囲内において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）前記加熱懸濁液を第１圧力範囲及び前記第１温度範囲内でホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに第２温度範囲内及び第２圧力範囲において粒子安定化エネルギープロセスを適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む。
【０１１４】
界面活性物質と弱水溶性薬物とを水性キャリヤーに加えて、１０，０００ｒｐｍまでの剪断速度において例えば３０分間まで、高剪断混合することによって、弱水溶性薬物と、例えばリン脂質のような界面活性物質との混合物を調製することができる。１例として、リン脂質物質とフェノフィブレートとを水性キャリヤーに加え、次に、１０，０００ｒｐｍまでの剪断速度において３０分間まで、高剪断混合することによって、フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を調製することができる。好ましくは、混合物の形成に用いられる薬物は、混合を容易にするために、直径約５ｍｍ未満である粉末又は小粒子又は小結晶又は小片の形態である。薬物のこれより大きい結晶又は塊は、本発明に用いる混合物を形成する前に、約５ｍｍ以下にミル磨砕して、混合を容易にすることができる。
【０１１５】
適当な水性キャリヤーは水、滅菌水、注射用水及び例えばリン酸塩緩衝化水のような緩衝化水を包含する。緩衝液のｐＨは４〜１０、好ましくは７〜９、最も好ましくは７．５〜８．５でありうる。好ましい水性キャリヤーは０．０１〜１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液である。好ましくは、リン脂質物質及び弱水溶性薬物と混合し、第１温度に加熱する前に、このキャリヤーのｐＨを室温において確立する。リン酸塩の溶液に例えばＨＣｌ又はＮａＯＨのような、酸又は塩基を添加することによって、ｐＨを調節することができる。水性キャリヤーが溶解酸素を含有しないことが好ましい。現在最も好ましい水性キャリヤーは１０ｍＭリン酸塩緩衝液である。
【０１１６】
１態様では、水性キャリヤーは最初に約１℃〜約１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃、より好ましくは２０℃〜５０℃の温度であることができる。このことは特にフェノフィブレートに対して有用である。混合物の添加前又は後に、水性キャリヤーを所望の第１温度に加熱することができる。
【０１１７】
他の態様では、水性キャリヤーを１００℃より高い温度に加熱することができ、例えば２７５℃までに過熱することができる。この場合には、水性キャリヤーを密閉容器又は装置中に周囲圧力より高い圧力において含めることができる。過熱された水性キャリヤーと混合物とを、高速剪断を加えることができる、例えばステンレス鋼容器又はボンベのような、加圧密閉系に含めることができる。この容器は好ましくは適当な配管及びバルブを通して加熱ホモジナイゼーション装置に接続し、この加熱ホモジナイゼーション装置はさらにリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と、任意にリターンパイプとを含み、該リターンパイプは、連続式又はバッチ式モードで用いられる場合に、ホモジネートをホモジナイザーから該容器に運び戻すことができる。１００℃の水の蒸気圧は約１４．７ｐｓｉであり、この蒸気圧は温度が上がるにつれて上昇する。例えば、水の蒸気圧は１２０℃において約２８．８ｐｓｉであり；１４０℃では、約５２．４ｐｓｉであり；１６０℃では、約８９．６ｐｓｉであり；１８０℃では、約１４５．４ｐｓｉであり；２００℃では、約２２５．５ｐｓｉであり；２２０℃では、約３３７ｐｓｉであり；２４０℃では、約４８６ｐｓｉであり；２６０℃では、約６８０ｐｓｉであり；２７５℃では、約８６３ｐｓｉである。本発明に有用な密閉系は少なくともこれらの及びこれらより高い圧力及び温度において本発明の加熱された成分を安全に含有することができ、本発明による弱水溶性薬物小粒子を形成するために用いられうる。
【０１１８】
例えばフェノフィブレートとリン脂質物質のような、弱水溶性薬物と界面活性物質とを水性キャリヤーに加えた後に、次に、すでに加熱されているのでなければ、混合物を好ましくは例えば窒素又はアルゴン下のような、酸素の不存在下で、温度が薬物の融点以上である第１温度範囲に上昇するまで、加熱することができる。フェノフィブレートの場合には、水性キャリヤー中の混合物を７９℃（フェノフィブレートの報告された最低融点）〜９９℃、好ましくは７９℃〜９５℃、最も好ましくは８０℃〜９０℃に加熱することができる。一般に、温度が薬物の融点又はこれを約２０℃越えるまでであることが好ましい。したがって、好ましい第１温度範囲は一般に薬物の融点から、薬物の融点を約２０℃越えるまでである。水性キャリヤーを薬物と界面活性物質との添加の前又は後にこの第１温度範囲に加熱することができる。高剪断混合を適用しながら、混合物をこの第１温度範囲に維持する。このように調製した場合の混合物は加熱水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質との粗エマルジョン（ｃｒｕｄｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を含む。
【０１１９】
この混合物の加熱中に、高剪断混合が適用される。適当な剪断は例えばプロペラ含有ミキサー、ホモジナイザー、ブレンダー、音波処理器又は、加熱懸濁液を製造することができる他のデバイスから得られる。適当な剪断速度は５００〜１０，０００ｒｐｍ、好ましくは２，０００〜５，０００ｒｐｍの範囲であることができる。高剪断混合を３０分間まで、必要な場合にはさらに長く続けて、薬物を含有する加熱懸濁液を形成することができる。温度が薬物の融点未満である場合の混合物の高剪断混合は水性キャリヤー中の混合物の懸濁液を生じ、このような懸濁液は、温度が薬物の融点以上に上昇するときに得られる加熱懸濁液の前駆物（ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ）として有用である。温度が薬物の融点を越える場合の高剪断混合の連続適用又はより激しい若しくは超−高剪断混合の適用は水性キャリヤー中の混合物の加熱ホモジネートを製造することができる。温度が薬物の融点を越える場合に、加熱懸濁液は水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質との懸濁液である。１態様では、加熱懸濁液は水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質とのエマルジョンである。高剪断混合及び超−高剪断混合は、高剪断撹流、撹流渦、高流体運動エネルギーの転移、高エネルギー消費、圧力誘導キャビテーション及び同様な既知機構のホモジナイゼーションによって効果的な混合と粒度縮小を誘導することができる、例えば機械的ミキサー又はスターラー又は、混合ブレード若しくはプロペラを備えた形状のミルを用いた、機械的エネルギーのインプットによって得ることができる。
【０１２０】
１態様では、加熱ホモジネートを製造するために充分なエネルギーが加熱懸濁液の粒子に転移されるならば、本発明の加熱懸濁液の調製に有用なデバイスを本発明の加熱ホモジネートの調製に用いることができる。この場合には、加熱懸濁液を形成するために混合物を加熱し、次に、加熱懸濁液をホモジナイズして、加熱ホモジネートを形成することを工程（ａ）と工程（ｂ）とを単一工程に一緒にした連続工程として行なうことができる、この工程では加熱懸濁液が形成されてから、装置に実質的な変化なしに又は加熱混合物製剤に加えられるエネルギーの実質的な増加なしに、加熱ホモジネートに転化される。
【０１２１】
本明細書で用いる限り、ホモジナイゼーションは、水性キャリヤー中に薬物と１種類若しくは２種類以上の界面活性物質を含む固体若しくは固体粒子又は液体若しくは液体粒子若しくは小滴の例えば混合物、混和物、ブレンド、エマルジョン、懸濁液、分散系又は他の組成物のような前駆組成物にエネルギープロセスを加えた結果としての、水性キャリヤー中に薬物含有小粒子のホモジネート又は均一な分配の形成を意味する、この場合に得られるホモジネートと小粒子とはより大きい粒子若しくは小滴又は不均一な固体若しくは液体ドメインへの相分離に対して過渡的に安定である。ホモジナイゼーションは、特に、加熱懸濁液又は加熱ホモジネートの形成に関して、例えば高剪断混合、超高剪断混合、高速ブレンディング、ミクロ流動化によるような機械的エネルギーのインプットによって、例えば分散系ミル磨砕、ボールミル磨砕、アトリター・ミル磨砕、バイブレーター・ミル磨砕及び媒体ミル磨砕によるようなミル磨砕によって、又は音波処理としての音響エネルギーの適用によって達成することができる。好ましくは、このプロセスにミルを用い、このミルが媒体又は磨砕媒体を含有する場合には、このような媒体を濾過又は他の適当な分離プロセスで除去して、本発明の均質化組成物を得る。好ましくは、前駆組成物を高圧下で、例えば１０００ｐｓｉを越える圧力下で極小オリフィスに通すことによって、ホモジナイゼーションが達成され、前駆組成物中の粒子又は小滴の平均直径を減少させ、粒子又は小滴の数及び表面積を増加させて、小粒子を調製することができる。好ましいホモジナイゼーション方法は高圧下で前駆組成物を極小オリフィスに通すことを含み、特に、本発明の冷却分散系を調製するためのホモジナイゼーションに関してはミクロ流動化を包含する。
【０１２２】
薬物は固体として水性キャリヤーに加えることができる。好ましくは、例えば、フェノフィブレートのような薬物を、例えば微粉砕又は超微粉砕粒子又は粉末のような、約１０ｍｍまでのサイズ範囲である粒子として加えることができる。微粉砕粒子は例えばバルク粉状（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒｅｄ）又は結晶質フェノフィブレートのエアジェットミル磨砕によって得ることができる。薬物を水性キャリヤーに溶融物質として、即ち、その融点以上に加熱して、好ましくは薬物の融点から薬物の融点を約２０℃越えるまで、但しその分解点未満の温度に加熱して加えることもできる。フェノフィブレートに関しては、好ましい温度は薬物の融点である８０℃から約１００℃まででありうるが、薬物の分解点までの温度も適当である。
【０１２３】
水性キャリヤー中の界面活性物質の濃度は０．１重量％〜９０重量％、好ましくは０．１重量％〜５０重量％、より好ましくは０．２重量％〜２０重量％、最も好ましくは０．５重量％〜１０重量％の範囲内で変化することができる。水性キャリヤー中の例えばフェノフィブレートのような薬物の濃度は０．１重量％〜９０重量％、好ましくは０．５重量％〜５０重量％、より好ましくは１重量％〜２０重量％の範囲内で変化することができる。例えば、１態様では、現在好ましい組成物は界面活性物質としてのリン脂質物質３％〜１０％と、弱水溶性薬物フェノフィブレート１０％を水性キャリヤーとしてのｐＨ８の１０ｍＭリン酸塩緩衝液中に含む。他の現在好ましい組成物は界面活性物質としてのリン脂質物質０．５％と、弱水溶性薬物フェノフィブレート１０％を水性キャリヤーとしてのｐＨ８の１０ｍＭリン酸塩緩衝液中に含む。他の現在好ましい組成物は界面活性物質としてのリン脂質物質１．５％と、弱水溶性薬物フェノフィブレート１０％を水性キャリヤーとしてのｐＨ８の１０ｍＭリン酸塩緩衝液中に含む。
【０１２４】
界面活性物質はその分解点未満の任意の温度において水性キャリヤーに加えることができる。界面活性物質の混合物として用いる場合に、個々の成分を別々に水性キャリヤーに加えることも、添加前に混合物として一緒にすることもできる。界面活性物質を薬物と一緒に、例えばフェノフィブレートと一緒に、又は別々に水性キャリヤーに加えることができる。
【０１２５】
水性キャリヤー中の薬物、例えばフェノフィブレートと、界面活性物質、例えばリン脂質物質との混合物を、高剪断混合を加えながら、第１温度範囲に加熱して、薬物を含有する加熱懸濁液を製造する。
【０１２６】
次に、薬物を含有する加熱懸濁液を第１温度範囲においてホモジナイズして、加熱ホモジネートを形成する。このホモジナイゼーション中に第１温度範囲を維持して、薬物が溶融状態で維持されることを保証する。フェノフィブレートに関しては、第１温度範囲は、フェノフィブレートが溶融状態に留まるという条件で、好ましくは７９℃〜１００℃、より好ましくは８０℃〜１００℃である。
【０１２７】
薬物を含有する加熱懸濁液のホモジナイゼーションは、このプロセスに適した装置で行なうことができる。有用な装置は商業的に入手可能な高圧ホモジナイゼーション装置、例えばＡＰＶ　Ｇａｕｌｉｎ　Ｍ１５、Ａｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５又はＣ５０及びＭＦＩＣ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０ＥＨ、並びに他の商業的に入手可能なミクロ流動化装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）及び、熱交換器、温度モニター・デバイス、加熱懸濁液若しくはエマルジョンを輸送するための配管と弁を収容するように改変された、商業的に入手可能なミクロ流動化装置を包含する。例えば、電気抵抗、加熱空気浴、又は加熱流体浴、例えば、薬物の融点以上である第１温度範囲に加熱された水浴若しくはシリコーン油浴を用いて、ミクロ流動化装置を第１温度範囲に加熱することができる。
【０１２８】
薬物を含有する加熱懸濁液のホモジナイゼーションは加熱ホモジナイゼーション装置のホモジナイゼーション室で第１圧力範囲において、薬物をその溶融状態に維持しながら、行なわれる。第１圧力範囲は２，０００ｐｓｉ〜３０，０００ｐｓｉ、好ましくは約５，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ、より好ましくは約３，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉでありうる。
【０１２９】
薬物を含有する加熱懸濁液を、加熱され、任意に撹拌されたリザーバから重力送りによってホモジナイゼーション装置のホモジナイゼーション室に、又は第１温度範囲に加熱されたリザーバから、例えば蠕動ポンプのようなポンプを用いて、加熱ホモジナイザーの加熱ホモジナイゼーション室に通し、そこから第１温度範囲に加熱された加熱受器中に、加熱懸濁液の全流量が不連続なホモジナイゼーションを受けて、加熱された１ミクロン未満又はミクロンの溶融粒子を確実に生じるようなやり方で処理することができる。本発明の１態様では、各ホモジナイゼーション・パスの間で、処理済み加熱懸濁液を加熱受器から加熱リザーバ中に例えばポンプによって又は注入によってバッチ式に戻して、加熱ホモジナイゼーション工程を繰り返す。他の態様では、処理済み加熱懸濁液を加熱リザーバ中に連続プロセスで直接送り戻す。水性キャリヤーが１００℃を越えて加熱される場合には、ホモジナイゼーション装置への混合物の供給中に及び加熱リザーバへのホモジナイズ済み又は部分的若しくは不完全ホモジナイズ済み加熱懸濁液の戻し中に、この系は密閉系として圧力下に含有される。ホモジナイゼーション前の加熱懸濁液の初期容量が容量パスとして定義される場合には、最初は薬物の融点以上の第１温度範囲である加熱ホモジネートを製造するために、このようにホモジナイザーを通してなされる容量パス数は１〜約２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜８、最も好ましくは３〜７の範囲であることができる。この方法における好ましい薬物は、８０℃〜約９５℃の好ましい第１温度範囲を有するフェノフィブレートである。
【０１３０】
薬物と例えばリン脂質のような界面活性物質とを高圧及び高温の条件下でミクロ流動化室に強制的に通すと、ミクロ流動化プロセスが発熱性であり、粒子の処理済み懸濁液又はエマルジョンの温度を粒度縮小中に上昇させるので、温度の一時的な勾配が生じうることは、確実には知られていないとしても、理解される。この温度の一時的な上昇は通常、例えば熱交換器のような温度制御デバイスによって制御されるが、弱水溶性薬物と安定剤との一時的な濃度勾配が、ミクロ流動化装置の迅速に移動する非平衡状態中に認められる又は存在し続けることが可能である。製剤の水不溶性又は弱水溶性成分（例えば、フェノフィブレートとリン脂質）を恐らく分子レベルにおいて強制的に一時的に溶解させて、それによって過飽和若しくは分子的に歪んだ環境を作り出すことができ、この環境は妨害されずに放置されれば、その後再び平衡に達する。ミクロ流動化プロセスでは一時的な濃度勾配が確立されうることが仮定され、このプロセスでは薬物及び安定剤の分子が強制的に水性環境に入って、過渡的に安定であるが新しい組成と非平衡状態とをもたらす。
【０１３１】
この加熱ホモジネートを冷却して、過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートにすることができることが判明している。準安定なとは、冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子が、撹拌又は長時間放置時に、結晶化した又は沈降した薬物の大きい粒子に転化して、水性キャリヤーからのホモジネート成分の相分離を実証することができることを意味する。例えば、これらの条件下で、フェノフィブレートは過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを形成し、この冷却ホモジネートは放置時に又は例えば振とう若しくはかき混ぜのような手動撹拌の適用時に大きな結晶を生じる。しかし、この冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子の寿命は冷却条件の調節によって適度に延長されうることが、意外にも判明している。薬物の融点未満である第２温度範囲におけるその後のホモジナイゼーションによって、小粒子のさらに持続した安定性を得ることができる。さらに、本発明の加熱及び冷却ホモジナイゼーション・プロセスにおいて用いられるホモジナイゼーション容量パスの総数が、本発明の混合物の調製に用いられる粉状又は超微粉砕薬物から出発するが、薬物を先行技術方法によって完全に固体状態に維持しながらホモジナイズした、匹敵できる薬物粒度の懸濁液を製造するために必要な容量パス数よりも実質的に少ないことも判明している。
【０１３２】
１態様では、本発明の粒度を例えばＭａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ　Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓのようなレーザー光線回折に基づく装置によって測定して、１ミクロン未満であると実証することができる。
【０１３３】
加熱ホモジネートを第１温度に予熱されていない受器に回収しようと試みる場合には、例えばフェノフィブレートのような弱水溶性薬物は加熱ホモジネートから固体として直ちに沈降し、フェノフィブレートの場合には結晶として沈降する。このことは過渡的に安定な分散系の撹拌に関係する可能性が非常に大きい。
【０１３４】
フェノフィブレートの場合には、加熱ホモジネートの顕微鏡検査はこれが懸濁状態の小さい非晶質粒子から成るが、顕微鏡スライド上でフェノフィブレートが結晶化する傾向があることを示す。この迅速な結晶化は、加熱ホモジネートを周囲温度において受器に回収する場合にも見られる。
【０１３５】
水性キャリヤー中の薬物と、例えばリン脂質物質のような界面活性物質との混合物から得られる加熱ホモジネートを該薬物の融解温度以上の第１温度範囲から該薬物の融点未満の第２温度範囲に、好ましくは１℃〜約２０℃の温度に非撹拌条件下で迅速に冷却することによって、該加熱ホモジネートから過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを得ることができる。場合によっては、如何に迅速に薬物が結晶化するかに依存して、該冷却ホモジネートは加熱ホモジネート中で最初に検出される粒子に非常に類似した、小さい非晶質粒子を保持することができる。第２温度範囲への冷却を開始する前に、任意に、薬物の融点を越える第１温度範囲に、ある一定の保持時間、加熱ホモジネートを維持することができる。薬物の融点を越えての保持時間中の撹拌は、薬物の結晶化を誘起しない。しかし、冷却ホモジネートのかき混ぜによるような撹拌は、粒度の成長及び薬物の結晶化と沈降を誘発する可能性がある。
【０１３６】
特に、フェノフィブレートの場合には、水性キャリヤー中のフェノフィブレートとリン脂質物質との混合物から得られる加熱ホモジネートから、該加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度以上の第１温度範囲からフェノフィブレートの融点未満の第２温度範囲に、好ましくは１℃〜約２０℃の温度に非撹拌条件下で迅速に冷却することによって、過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを得ることができることが発見されている。非撹拌条件下で、該冷却ホモジネートは、加熱ホモジネート中に最初に検出される粒子に非常に類似した、小さい非晶質粒子を保持する。任意に、該加熱ホモジネートを第１温度範囲に、例えば８０℃〜９０℃にある一定の保持時間（ｆｏｒ ａ ｈｏｌｄｉｎｇ ｔｉｍｅ）維持してから、第２温度範囲への冷却を開始することができる。該保持時間中の撹拌はフェノフィブレートの結晶化を誘起しない。
【０１３７】
フェノフィブレート含有加熱ホモジネートの冷却を誘導する前の８０〜９０℃における最小保持時間を決定するために、保持時間を１５分間隔で０〜６０分間変化させ、５℃に保持した浴における冷却期間を冷却の開始後３０分間に一定に維持した。これらの実験では、粒子の平均直径は試験した全ての条件下で同様であった。したがって、新たに調製された加熱ホモジネートのサンプルを第１温度範囲にある一定の保持時間維持することができる、又はこれらを第１ホモジナイゼーション工程の完了後に直ちに第２温度範囲に冷却することもできる。
【０１３８】
弱水溶性薬物を含有する加熱ホモジネートに多くの冷却方法を適用して、これを薬物の融点以上の第１温度範囲から薬物の融点未満の温度に冷却して、冷却ホモジネートを形成することができる。幾つかの方法の例を挙げて、フェノフィブレートに関して次のように説明する。
【０１３９】
方法１：周囲空気中で任意に酸素及び空気を排除する密閉容器に入れて、加熱ホモジネートを撹拌せずに静置させ、薬物の融点を越える温度から周囲室温まで冷却させることによって徐々に冷却する；
方法２：フェノフィブレートに関しては約８５℃である薬物の融点を越える温度から、約１５℃〜２０℃である周囲温度の水浴中で撹拌せずに徐々に冷却する；
方法３：撹拌油浴中で１℃／分において薬物の融点を越える温度から周囲温度まで段階的に徐々に冷却する；
方法４：フェノフィブレートに関しては約８５℃から６５℃に至るまでである、薬物の融点を越える温度から薬物の融点より約２０℃低い温度まで段階的に徐々に冷却し、次に恒温的に冷却された４℃水浴中で４℃に冷却する；
方法５：恒温的に冷却された４℃水浴中で急冷（ｆａｓｔ ｃｏｏｌｉｎｇ）する；
方法６：フェノフィブレートに関しては約８５℃から約４０℃までである、薬物の融点を越える温度から薬物の融点より約４０℃低い温度まで、１℃／分の速度で段階的に徐々に冷却する。
【０１４０】
最初の１００℃を越える温度から冷却するために、加熱ホモジネートを加圧容器中に維持する。冷却後に、次に、容器の中身を撹拌せずに、通常は、周囲圧力条件への均圧を可能にするバルブを用いて、圧力を任意に周囲に調節することができる。好ましくは、例えば窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気を本発明の製剤と接触させて維持する。
【０１４１】
冷却段階中の撹拌の効果を例としてのフェノフィブレートに関して試験した。幾つかの試験では、サンプルを撹拌せずに放置し、他のサンプルは冷却方法中にＴｅｆｌｏｎ被覆電磁気撹拌バーを用いて２５０ｒｐｍで電磁気的に撹拌した。さらに、幾つかの実験では、加熱ホモジネートを、第１温度に加熱されてある追加水性キャリヤーによって１０倍に希釈して、この希釈済み加熱ホモジネートを次に旋回させて、追加水性キャリヤーを均一に分配してから、希釈済み加熱ホモジネートを冷却した。
【０１４２】
粒度測定はＭａｌｖｅｒｎ　Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて行なった。サンプルを冷却の開始後２〜３時間目に試験した。結果は容量重み付き平均又はＤ（３，４）として報告する。さらに、サンプルを同相方式と異相方式の両方を用いて明るい偏光（ｂｒｉｇｈｔ ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｌｉｇｈｔ）下で顕微鏡によっても検査した。同相の光は主要粒度の測定と凝集塊の検出を可能にした。異相検査は組成物中に形成される結晶量を表示した。フェノフィブレートの形態的に小さい結晶粒子は大きいフェノフィブレート結晶から容易に識別された。
【０１４３】
３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０（時には、本明細書の以降でＥ８０とも呼ばれる）を１０％フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートの単回パス・ホモジナイゼーション調製でリン脂質物質として用いた場合には、方法１又は２のいずれによって冷却したときにも粒子特徴に殆ど差異は見られなかった（３時間目の平均粒度はそれぞれ２．４２μｍと２．９６μｍであった）。粒子は最初は非晶質、球状及び１ミクロン未満であったが、３時間以内に結晶が出現した。これに反して、３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０を１０％フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートの２回パス・ホモジナイゼーション調製でリン脂質物質として用いた場合には、サンプルを方法１によって冷却したときには、サンプルを方法２によって冷却したときに比べて、小さい粒度が予想外に観察された（３時間の冷却後に、それぞれ、０．５６μｍと１．６４μｍ）。この差異は、例えばｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ（時には、本明細書の以降で１００Ｈとも呼ばれる）及びｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈ（時には、本明細書の以降で９０Ｈとも呼ばれる）のような飽和脂質によって、２回パスで処理した場合に調製された加熱ホモジネート中に見られる差異とは異なった。これらの製剤では、冷却の開始後２〜３時間目の粒度はＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０を用いた場合に見られる粒度よりも有意に大きかった。２回パスで３％ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈを用いて調製し、方法１及び２に従って３時間冷却した加熱ホモジネートでは、平均粒度は、それぞれ、１４．７２μｍ及び１０．３１μｍであった。２回パスで３％ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈを用いて調製し、方法１及び２に従って２時間冷却した加熱ホモジネートでは、平均粒度は、それぞれ、６．０７μｍ及び５．２３μｍであった。ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ及びｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈを含有する冷却ホモジネートは、時間が経つと出現する結晶を含む粒子凝集塊から構成された。Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０製剤中には通常、凝集塊は見られなかったが、時間が経つうちに結晶成長が生じた。
【０１４４】
撹拌の不存在下で冷却速度を高めると、弱水溶性薬物フェノフィブレートを含有する小粒子を、徐冷方法（ｓｌｏｗ ｃｏｏｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）によって製造されるものよりも大きな度合いに維持する冷却ホモジネートが得られることが、予想外に発見された。このことは、特に、リン脂質物質としてＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０を用いた場合に事実であった。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と、１０％フェノフィブレートとから２回ホモジナイゼーションパスで調製した加熱ホモジネートのサンプルを方法５（急冷）によって冷却し、方法１又は２（徐冷）によって冷却した同じ組成物の加熱ホモジネートの冷却サンプルと比較した場合に、急冷の３時間目の粒度は、徐冷の０．７６μｍに対して、０．６３μｍであった。
【０１４５】
非撹拌サンプルでは、全ての冷却方法において最小の粒度増加を観察することができるが、撹拌条件下では、弱水溶性薬物の実質的な結晶化又は沈降又は凝集を観察することができる。例えば、フェノフィブレートを含有する非撹拌サンプルでは、全ての冷却方法において最小の粒度増加が観察された。これに反して、撹拌条件下では、全ての冷却方法に関して、フェノフィブレートの実質的な結晶化が観察された。徐冷工程プロセス（ｓｌｏｗ ｓｔｅｐ ｐｒｏｃｅｓｓ）で冷却されたサンプルに関しては、薬物の融点よりも約２０℃低い温度未満において、フェノフィブレートに関しては約６０℃未満の温度において結晶成長が生じた。
【０１４６】
例えば撹拌バー又はスパチュラを用いた機械的撹拌によって冷却ホモジネートに与えるエネルギーは、冷却ホモジネートの粒子に安定性を与えるために充分でないことを知ることができる。粒子安定化エネルギープロセスは、有効であるためには、冷却ホモジネートの粒子を過渡的に安定なホモジネートから粒子のより長く持続する分散系に転化させるために充分なエネルギーをこれらの粒子に与えなければならない。さもなくば、過渡的に安定な冷却ホモジネートから好ましくなく大きい粒子が製造される。好ましい粒子安定化エネルギープロセスは音波処理とホモジナイゼーションを包含する。最も好ましい粒子安定化エネルギープロセスはホモジナイゼーションである。現在不明であるが、界面活性物質の存在下での粒度のさらなる縮小、又は粒子における若しくは粒子の表面上における薬物及び／又は界面活性物質分子の再組織化、又は他の現象に関連する可能性がある、粒子組成物の何らかの態様（ｓｏｍｅ ａｓｐｅｃｔ）を改変するために充分なエネルギーを粒子に与えなければならないことが考えられる。
【０１４７】
リン脂質界面活性物質によって安定化され、ホモジナイゼーション又はミクロ流動化又はホットメルト・ホモジナイゼーション又は音波処理によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口製剤は、絶食状態と給食状態との間でのフェノフィブレート取り込みに対する食物影響の予想外の減少を生じる。
【０１４８】
加熱ホモジネートをさらなる加熱水性キャリヤーによって１０倍に希釈することが、冷却したときの粒子の大きさに有利な効果を及ぼすことが予想外に発見された。例としてのフェノフィブレートに関する結果は表２に示す。表２の下から２列に注目すると、これらの列はフェノフィブレートの希釈懸濁液の粒度が非希釈懸濁液の粒度よりも小さいことを示す。
【０１４９】
【表２】
2004509146.tif 000003
【０１５０】
１μｍ未満の粒度を有する冷却ホモジネートは通常、溶融薬物を含有する加熱ホモジネートに対して迅速冷却の前に多重ホモジナイゼーション・パスを行なうことによって得ることができる。多重ホモジナイゼーションの効果はより小さい粒子を製造することであるが、サイズ縮小効果は非線形であり、リターン率の低下（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｒａｔｅ ｏｆ ｒｅｔｕｒｎ）を示す、即ち、平均粒度はパス数が増加するにつれて、非線形的に減少する。
【０１５１】
フェノフィブレートの場合には、パス数を１から２に増加し、次に冷却すると、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０によっては、より小さい粒度の冷却ホモジネートが得られるが、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ若しくはＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　９０Ｈによっては得られないことも発見された。例えば、冷却後３時間目に、方法１に従って調製したフェノフィブレート含有冷却ホモジネート・サンプルは、前駆加熱ホモジネートに１回ホモジナイゼーションパスを行なったときの２．４２μｍの粒度に比べて、前駆加熱ホモジネートに２回ホモジナイゼーションパスを行なったときに０．５６μｍの粒度を有した。加熱ホモジネートに１０回ホモジナイゼーション・パスを行なった場合には、冷却ホモジネートは０．２９μｍの粒度を有した。少なくとも５回ホモジナイゼーション・パスを受けた加熱ホモジネートからは約０．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを得ることができることが一般に発見された。追加のホモジナイゼーションはさらに小さい粒子を生じたが、容量パス当りの減少した率においてであった。例えば、ホモジナイゼーション条件下で０．０５μｍ程度の小さい粒子を得ることができる。リン脂質の関数としての１回及び２回のホモジナイゼーション容量パスの結果は表３に示す。
【０１５２】
【表３】
2004509146.tif 000004
【０１５３】
冷却ホモジネートのパス依存粒度は界面活性物質濃度の薬物濃度に対する比率の関数でありうることも判明している。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせて調製した加熱ホモジネートは方法６によって０．３５μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを生じたが、界面活性物質としての１０％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせて調製した加熱ホモジネートは方法６によって１．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを生じた。
【０１５４】
その上、界面活性物質としての３％Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈと薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、加熱ホモジネートを調製して、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせ、冷却した場合には、１．４５μｍの粒度を有する冷却ホモジネートが製造された。これに比べて、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、加熱ホモジネートを調製して、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせ、冷却した場合には、１．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートが製造された。
【０１５５】
加熱ホモジネートを４℃浴において非撹拌条件下で急冷すると、冷却前の加熱ホモジネートに見られるものから形態及び粒度の変化が最小である冷却ホモジネートが得られる。例えば、界面活性物質としてのリン脂質と薬物としてのフェノフィブレートとを含有する加熱ホモジネートを４℃浴において非撹拌条件下で急冷すると、冷却前の加熱ホモジネートに見られるものから形態及び粒度の変化が最小である非晶質冷却ホモジネートが得られた。加熱ホモジネートのサンプルを８０℃に１時間まで保持してから、冷却して、冷却ホモジネートを形成し、これを５℃において３０分間保持した場合には、冷却前に加熱ホモジネートを８０℃に保持した時間の関数として、粒度の差異を検出することはできなかった。最適処理速度のためには、例えば加熱ホモジナイゼーションの５回パスのような適当な数のホモジナイゼーション・パスの直後に、加熱ホモジネートの新たに調製されたサンプルを第１温度範囲から第２温度範囲に冷却して、冷却ホモジネートを得ることができる。しかし、このように調製された冷却ホモジネートは薬物の結晶の形成に対して過渡的に安定又は準安定であるように見え、静置させるならば、薬物結晶はより大きく成長して、冷却ホモジネートの懸濁液から沈降しうる。冷却ホモジネートを例えば撹拌又は振とうによるようにかき乱すならば、大きい粒子及び結晶の形成は強化される。
【０１５６】
好ましくは、リン脂質によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の平均粒度は１０ミクロン未満であり、より好ましくは５ミクロン未満、さらにより好ましくは４ミクロン未満、さらになおより好ましくは３ミクロン未満、さらになおより好ましくは２ミクロン未満、最も好ましくは１ミクロン未満である。約０．５ミクロン未満である微粒子が特に好ましい。
【０１５７】
本発明の他の態様では、本発明の方法における水性キャリヤー中の薬物と界面活性物質との混合物に、増量剤又は増量剤賦形剤を固体として又は水性キャリヤー中の溶液として加えることができる。
【０１５８】
本明細書では、増量剤は、乾燥小粒子を再び例えば水性懸濁液のような懸濁液中へ再分散させるのを容易にするために有用な化合物として定義される。適当な増量剤は、ヒドロキシルを含有する、親水性で、比較的低分子量（５０，０００未満）の化合物、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、マルトデキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの混合物を包含する。
【０１５９】
任意に、増量剤は１つ以上のアミノ酸、好ましくは天然生成アミノ酸若しくは必須アミノ酸、タンパク質、ペプチド、例えばビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸）のようなビタミン、クエン酸、例えばカルボキシメチルセルロースとその塩のような、製薬若しくは食品用に受容される、セルロースと修飾セルロース、アルブミン、アスパルターメ、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）と関連した塩、例えば卵レシチンのような付加的リン脂質、例えばステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムのようなマグネシウム塩、マルトデキストリン、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ界面活性剤、製薬用に受容されるポリエチレングリコールエステル、製薬用に受容されるポリエチレングリコールエーテル、製薬用に受容されるポリメタクリレート、製薬用に受容されるポリビニルアルコール、製薬用に受容されるポリ酢酸ビニルと部分的加水分解したポリ酢酸ビニル、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、ソルビン酸カリウム、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトール、デンプンと変性デンプン、例えばステアリン酸、パルミチン酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、アルギン酸、乳酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）のような、製薬的に受容される有機酸とそれらの製薬的に受容される塩、製薬的に受容されるフレーバー剤、製薬的に受容される着色剤及び例えば製薬的に受容されるジグリセリドとトリグリセリドのような、他の製薬的に受容される賦形剤、例えばオレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びミリスチン酸のような製薬的に受容される脂肪酸、脂肪酸ソルビタンエステル、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤、ＰＥＧ−ひまし油界面活性剤、ω−３−脂肪酸とそれらの塩、並びにこれらの混合物を包含することができる。これらの増量剤を約０．５重量％〜約６０重量％の量で乾燥粉末に加えて、錠剤又はカプセル又は粉末又は顆粒投与形に成形することができる。
【０１６０】
他の態様では、例えば本明細書に挙げたような増量剤を懸濁液中又は乾燥粉末としての本発明の安定化粒子に賦形剤として加えてから、ブレンドして、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、及び粒子の懸濁液のような投与形に成形することができる。
【０１６１】
１態様では、増量剤は、例えば凍結乾燥プロセスにおける凍結防止剤又は噴霧乾燥プロセス若しくは蒸発プロセスにおける添加剤のような、乾燥プロセスにおける保護剤として有用であり、乾燥中の粒子融合、結合、懸濁液分解及び凝集を防止する又は実質的に減じ、また、乾燥状態からの粒子の再懸濁を容易にする。弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子は、例えば乾燥した凍結乾燥物として得ることができる、この凍結乾燥物は、粒子の冷却分散系から、水性キャリヤーを凍結させて、氷中に分散系を含む固体にし、次にこの氷を減圧下で昇華させて水分を除去するプロセスによって得られる固体である。増量剤は、それらが溶解している又は部分的に溶解している水性組成物の凝固点を下げる又は低下させることもできる。増量剤はまた、特に、本発明のフェノフィブレート投与形を嚥下したヒトの胃腸管においてリン脂質安定化粒子を溶解又は水和させて、遊離させることによって、該粒子の再分散を容易にすることもできる。
【０１６２】
増量剤は、予定の用途に依存して、０．１重量％から約５０重量％以上までの量で加えることができる。リン脂質安定化微粒子を懸濁液として調製した後に、例えば、噴霧乾燥工程若しくは凍結乾燥工程のような乾燥工程前に、又は該微粒子を乾燥した若しくは実質的に乾燥した後に増量剤の追加量を該リン脂質安定化微粒子に加えることができる。乾燥した又は実質的に乾燥した微粒子への増量剤の混合は、成分の混合又は微粒子への１種類以上の増量剤の添加若しくはこの逆と、その後の成分のブレンディングとによって行なうことができる。或いは、微粒子を液体又は例えば水性流体のような流体中に再懸濁させて、溶液、懸濁液又は乾燥物質としての増量剤と混合し、その後に該液体又は流体を除去することができる。予定の用途と最終的製剤及び投与形とに依存して、例えば単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、マルトデキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの混合物のような増量剤を約０．１％から、この態様におけるそれらの溶解度限界まで変動する量で加えることができる。これらの成分の好ましい範囲は、錠剤又はカプセル投与形の約１％〜約９０％になるような範囲である。錠剤中の有効成分、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの好ましい範囲は、錠剤の１０重量％〜約９０重量％を形成し、より好ましい範囲は約１５％から約６０％までである。
【０１６３】
本発明のさらに他の態様では、リン脂質安定化微粒子を増量剤の表面に吹き付けることができ、例えば、増量剤が粒子又はビーズの形態である場合には、溶解した又は懸濁した増量剤を任意に含有するリン脂質安定化微粒子の懸濁液を増量剤粒子又はビーズの表面にスプレー塗装して、層及び任意に反復スプレー塗装から得られる多層を形成することができる。
【０１６４】
好ましい増量剤はマンニトール、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びこれらの混合物を包含する。混合物中のこれらの増量剤の好ましいレベルは約１重量％〜約３０重量％、より好ましくは約２重量％〜約２５重量％の範囲である。
【０１６５】
本発明において述べるような食物影響の実質的な減少を示す、リン脂質安定化微粒子は、多くの投与形に用いることができる。ＷＯ００／３０６１６に開示される投与形が特に有用であり、これの内容は本明細書に援用される。
【０１６６】
増量剤は混合物に、加熱懸濁液に、加熱ホモジネートに、冷却ホモジネートに、冷却分散系に、及び乾燥粒子に加えることができる。これらは固体として、又は液体として、又は水性キャリヤー中の溶液として加えることができる。
【０１６７】
増量剤又は増量剤の組み合わせを添加する効果に関して、冷却ホモジネート製剤の安定性を試験した。水性キャリヤー中のフェノフィブレートと、界面活性物質としてのリン脂質物質との加熱ホモジネートに増量剤を固体又は液体として加えて、例えば８０℃における１０回加熱ホモジナイゼーション・パスを用いて処理して、続いて４℃水浴において冷却した場合には、粒度推定値は、増量剤スクロース（１０％）を例外として、２時間にわたって粒子平均直径測定値が殆ど増加しないことを示した。しかし、顕微鏡検査は、冷却工程後に有意な数の大きい結晶が存在することを明らかにした。処理済み製剤に何も含有しない又は増量剤を含有する２倍の高温緩衝剤溶液を添加すると、平均粒径の大きな増加が生じた。これは顕微鏡検査によると、大きい結晶と共に粒子凝集も存在することによると考えられた。
【０１６８】
水性キャリヤー中のフェノフィブレートとリン脂質物質との混合物にトレハロースを加えた場合には、撹拌時に、結晶が検出され、このことはトレハロースがこれらの準安定な製剤を結晶形成と沈降とに関して安定化しなかったことを示唆した。ＰＶＰ１７とグリセロールとを加熱ホモジネートに加えた、両方の場合に、撹拌条件下で顕微鏡によって結晶成長が観察された。グリセロール単独又はグリセロールとトレハロースとを混合物に加えて、次にホモジナイズした場合に、撹拌実験からの結果は、これらの製剤が不安定であり、時間が経てば、広範囲な結晶化が観察されることを再び示した。したがって、混合物又は加熱ホモジネートのいずれかへの増量剤又はＰＶＰの添加は、撹拌条件下の準安定な製剤の安定化を生じない。
【０１６９】
冷却ホモジネートは例えばかき混ぜ又は手動振とうのような撹拌に関して不安定でありうるが、第２温度範囲及び第２圧力範囲において加えられる粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、冷却ホモジネートをより安定な冷却分散系に変換することができることが、意外にも発見されている。
【０１７０】
例えば、フェノフィブレートの上記冷却ホモジネートは例えばかき混ぜ又は手動振とうのような撹拌に関して不安定であり、フェノフィブレート結晶の形成を生じることが発見されたが、第２温度範囲及び第２圧力範囲において加えられる粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、冷却ホモジネートをより安定な冷却分散系に変換することができることが判明している。
【０１７１】
適当な粒子安定化エネルギープロセスの例はホモジナイゼーション、ミクロ流動化及び音波処理を包含する。ミクロ流動化は一般に、ホモジナイゼーション方法の１つであると考えられる。リン脂質安定剤の存在下でのフェノフィブレートのミクロ流動化は、任意に、例えばスクロース、ソルビトール、トレハロース、Ｔｗｅｅｎ　８０、マンニトール、他の糖とデンプン等のような１種類以上の賦形剤の存在下で乾燥固体としての適当な投与形に製剤化した場合に、絶食患者又は給食患者によって服用されたときに、高脂肪食を給食された患者によって服用された薬物のＡＵＣ量の少なくとも８０％という絶食患者による薬物の差別的取り込みを示す、薬物の新規な経口投与形を形成する、新規な組成物を生成する。絶食患者又は給食患者による薬物取り込みに対する食物影響の予想外の、かなり大きい減少は、患者が給食状態であるか絶食状態であるかに関係なく、患者が薬物の同様な治療有効レベルを受容するという点で、治療を受ける患者への薬物の処方に有用である。
【０１７２】
本発明のフィブレートの投与形を服用する患者における食物影響を排除する機構はまだ完全には理解されていないが、この新規な発見を生じる幾つかの状況にリン脂質が独自に関与することを仮定することができる。例えば、投与形の形成中のフィブレート粒子の形成と取り扱い中のフィブレート粒子の安定化にリン脂質は関与する；ｉｎ　ｖｉｖｏにおける経口投与形の崩壊中の粒子の再構成と持続安定化にリン脂質は関与する；並びにリン脂質は恐らく、ｉｎ　ｖｉｖｏでの粒子の溶解及び／又は血液中への薬物の取り込みを生じる機構に、例えば、ある種の輸送機構におけるリン脂質と、薬物及び他のｉｎ　ｖｉｖｏ物質との間の分子的関係に関与すると思われる。
【０１７３】
１つの態様では、弱溶解性薬物を含有する加熱ホモジネートの粒子は非晶質でありうるが、分子安定化エネルギープロセスの適用の結果として製造される冷却ホモジネートの粒子は結晶質でありうる。撹拌は冷却ホモジネート中の有意な粒子成長を誘導しうるが、冷却ホモジネートから形成される冷却分散系においては撹拌は有意な粒子成長を誘導しない。このように製造された冷却分散系は冷却ホモジネートよりも、粒子成長に対して大きく耐性である。冷却ホモジネートの粒子は好ましくはミクロン及び１ミクロン未満の範囲である。冷却分散系の調製に用いられる安定化処理工程数、即ち、容量パス数に依存して、冷却分散系は粒子の弱く結合した凝集塊をも含む可能性があり、該凝集塊は分散系の撹拌によって容易に破壊する又は分散する又は脱凝集することができる。好ましくは、処理工程数が１から５〜２０、より好ましくは１０〜２０の範囲まで増加すると、凝集塊は少なくなり、より容易に分散されうる。粒子安定化エネルギープロセスの結果として、撹拌に対する製剤不安定性は上昇する可能性がある。
【０１７４】
弱溶解性薬物の例としてのフェノフィブレートの場合には、顕微鏡的に、加熱ホモジネート粒子は非晶質であるが、粒子安定化エネルギープロセスの適用の結果として製造された冷却分散系粒子は結晶質である。重要なことには、撹拌は冷却ホモジネートにおいて有意な粒子成長を誘導しうるが、冷却ホモジネートから形成される冷却分散系では撹拌は有意な粒子成長を誘導しない。このように製造された冷却分散系は冷却ホモジネートよりも、粒度成長に対してより大きく耐性である。１つの可能な説明は、界面活性物質の存在下での例えばミクロ流動化のような粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、弱溶解性薬物の結晶形成のための核生成部位数が実質的に増加して、ミクロン及び１ミクロン未満範囲内の安定な小結晶粒子を生じるということである。
【０１７５】
好ましい粒子安定化エネルギープロセスは、例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｘ　Ｍ１１０ＥＨ装置を用いたミクロ流動化である。ミクロ流動化は１〜２０容量パス、好ましくは２〜２０容量パス、より好ましくは５〜２０容量パス、最も好ましくは１０〜２０容量パスを用いて達成することができる。ミクロ流動化は連続方式で又はバッチ方式で行なうことができる。好ましい第２温度範囲は冷却ホモジネートの調製に用いられる第２温度範囲であり、好ましくは１℃〜４０℃、より好ましくは４℃〜２０℃、最も好ましくは４℃〜１５℃である。冷却分散系の調製のための有用な圧力範囲は第２圧力範囲、即ち、２，０００〜約３０，０００ｐｓｉ、好ましくは５，０００〜約２０，０００ｐｓｉ、最も好ましくは５，０００〜１８，０００ｐｓｉである。
【０１７６】
例としてのフェノフィブレートの場合には、顕微鏡的に、冷却分散系は結晶質フェノフィブレート粒子の懸濁液である。この冷却分散系の調製に用いられる安定化処理工程数、又は容量パス数に直接依存して、冷却分散系は結晶質フェノフィブレート粒子の弱く結合した凝集塊をも含む可能性があり、該凝集塊は懸濁液の撹拌によって破壊する又は分散する又は脱凝集することができる。
【０１７７】
図１は、ミクロ流動化フェノフィブレートと、超微粉砕フェノフィブレート及びデンプンの存在下で調製されたフェノフィブレート組成物との光学顕微鏡による比較である。図１（Ａ）では、フェノフィブレート２０の結晶とデンプン１０のドメインが１００μｍスケールを基準にして大きい。図１（Ｂ）では、囲まれた超微粉砕フェノフィブレート４０が不均一な大きさで、分散しているのが見られ、粒子はデンプン・ドメイン３０中に含まれる。図１（Ｃ）では、囲まれた、リン脂質によって安定化されたミクロ流動化フェノフィブレート粒子４０が、図１（Ｂ）の超微粉砕フェノフィブレートよりも小さい平均サイズで均一に分布している。
【０１７８】
冷却ホモジナイゼーション工程（ｃｏｌｄ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｅｐ）中の容量パス数を増加させることによって、冷却分散系粒子平均直径を縮小させることができる。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と弱水溶性薬物としての１０％フェノフィブレートとの混合物から、最初１０容量パスで処理して、薬物含有加熱ホモジネートを形成し、方法５によって冷却して、過渡的に安定な薬物含有冷却ホモジネートを形成し、次に２容量パス〜１０容量パスでミクロ流動化して、薬物含有小粒子の冷却分散系を形成して、得られる製剤に関して表４に示すように、観察される平均直径は、粒子安定化エネルギープロセスを受ける前の冷却ホモジネートとして０．２６〜０．５４μｍであり、２容量パスで処理した場合の冷却分散系として１．４５μｍであり、１０容量パスで処理した場合には０．９μｍであった。意外にも、撹拌に対する製剤不安定性は粒子安定化エネルギープロセスの結果として、劇的に上昇した。更なる粒子安定化エネルギープロセスなしに、冷却ホモジネートの平均粒度は３０分間以内に撹拌によって２桁増加した。しかし、粒子安定化エネルギープロセスの適用後には、平均粒度は撹拌によって２４時間まで実質的に増加しなかった。さらに、冷却分散系の平均粒度は、製剤を１０容量パスで処理した場合には、小さくなり、５日間まで小さい状態であった。
【０１７９】
【表４】
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【０１８０】
卵レシチンＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０をｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　Ｈ１００と交換すると、冷却ホモジネート粒度は１０回パス後に、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０同等物によるよりも大きかった（それぞれ、２．３μｍ対０．３μｍ）。さらに、薬物含有小粒子の冷却分散系を形成するように処理した後に、冷却分散系の粒度の更なる相対的増加が検出された。これは一次粒子の凝集によると考えることができる。Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０製剤とｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　Ｈ１００製剤の両方に関して、凝集塊サイズを撹拌によって時間が経つうちに減ずることができた。
【０１８１】
本来は、混合物中のフェノフィブレートと界面活性物質としてのリン脂質とから、１０容量パスによって調製された冷却分散系の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、これらの分散系がそれぞれ平均直径約１ミクロンの単結晶粒子（ｓｉｎｇｌｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）として存在することを明らかにした。冷却分散系は、例えば、米国特許５，０９１，１８７（これは本明細書に援用される）に記載されるような、ＲＴＰ　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｃ．によって開発されたＩＤＤ−ＰＴＭテクノロジーによるように、フェノフィブレートの融点未満でのミクロ流動化によって調製することができる、リン脂質とフェノフィブレートとのミクロ流動化製剤に匹敵する。しかし、最初に薬物を溶融せずに平均サイズについて同様な粒度縮小を達成するには、ミクロ流動化の実質的に多くの容量パス、例えば約１８，０００ｐｓｉにおいて２００パス程度が必要になる可能性がある。さらに、ホットメルト法を用いる場合には、粒度分布が狭くなる。
【０１８２】
本発明の他の態様では、本発明による製剤を調製するために２種類以上の界面活性物質を用いることができる。本発明の初期混合物を調製するには、少なくとも１種類の界面活性物質が必要であり、１態様では、本発明によって調製される、その後の加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、冷却分散系及び乾燥粒子の調製に、この少なくとも１種類の界面活性物質で充分でありうる。別の態様では、本発明の混合物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系に、２種類以上の界面活性物質を添加することができる。このような添加は、プロセスの１つの個別工程において又はプロセスの２つ以上の工程において行なうことができる。例えば、第２界面活性剤を混合物又は加熱懸濁液に加えることができ、第２界面活性剤の追加量又は第３界面活性剤を冷却ホモジネート又は冷却懸濁液に、又は本発明によって調製される乾燥小粒子にさえも加えることができる。
【０１８３】
本発明によって調製される製剤に加える１種類又は２種類以上の界面活性物質の総濃度は０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％の範囲内であることができる。
【０１８４】
本発明の他の態様では、増量剤を混合物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系に加えることができる。増量剤は固体として、混合物として、水性キャリヤー中の溶液として、及び固体と溶液との組み合わせで加えることができる。増量剤は加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系の形成を生じる工程の開始又は終了時に加えることができ、増量剤はプロセス中の２工程以上において加えることができる。加えることができる総増量剤の量は約０．１％〜約５０％、好ましくは１％〜約２５％、より好ましくは約２％〜約２０％の範囲である。増量剤は単一の作用剤としてこれらのレベルで、又は増量剤の総量がこれらのレベル内にあるような組み合わせとして加えることができる。
【０１８５】
本発明のプロセス中の異なる工程において種々な増量剤を加えることは、２４時間に及ぶような一定時間にわたって冷却分散系の平均粒径を実質的に増加させない。例えば、増量剤ソルビトール（５％）とスクロース（１０％）とを３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と１０％フェノフィブレートの混合物に加えて、この製剤を１０回パスで冷却ホモジネートを形成するように、及び１０回パスで薬物を含有する小粒子の冷却分散系を形成するように処理した場合には、冷却分散系の粒度（０．９７μｍ）は、冷却分散系の形成後に同じ増量剤を加えた場合の同様な製剤組成物の粒度（即ち、０．９１ミクロン）にサイズにおいて非常に類似した。
【０１８６】
薬物を含有する冷却ホモジネートのホモジナイゼーションは、このプロセスに適した装置において実施することができる。有用な装置は、非限定的に、例えばＡＰＶ　Ｇａｕｌｉｎ　Ｍ１５、Ａｖｅｓｔｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ　Ｃ５若しくはＣ５０、ＭＦＩＣ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０ＥＨと、その他のミクロ流動化装置及びホモジナイザーのような、商業的に入手可能な高圧ホモジナイゼーション装置を包含する。ホモジナイゼーションは、粒子に充分な撹流又はエネルギー転移を与えて、安定な小粒子を形成することができる、高剪断及び超高剪断メカニカルミキサーとミル及びプロペラ含有ミキサーを用いても実施することができる。冷却ホモジネート及び冷却分散系を第２温度範囲に維持するように、装置を冷却する。冷却は、薬物の融点未満である第２温度範囲以下に冷却されて、維持される、冷却空気浴、例えば水若しくは氷／水浴のような冷却流体浴又は適当な熱交換器を用いて行なうことができる。
【０１８７】
微粒子状フェノフィブレートを調製するためのプロセスの最終工程では、冷却分散系を乾燥させて、弱溶解性薬物を含有する乾燥小粒子を形成することができる。乾燥は多くの一般的に知られた方法、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥及び蒸発を用いて行なうことができる。乾燥を受ける製剤中に１種類又は２種類以上の増量剤が存在することが好ましい。
【０１８８】
噴霧乾燥によって乾燥を行なう場合には、冷却分散系を好ましくは第２温度範囲内の温度において液体として、好ましくは１種類又は２種類以上の増量剤を含む分散系として噴霧乾燥器に供給する。１態様では、好ましい増量剤をマンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトール及びこれらの混合物から成る群から選択することができる。噴霧乾燥前の冷却分散系に例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及びＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌのような、付加的な製薬的に受容される賦形剤を加えることができる。
【０１８９】
冷却分散系の噴霧乾燥は当該技術分野において知られた方法によって、例えばＬａｂＰｌａｎｔ　ＳＤ０５噴霧乾燥器のような、商業的に入手可能な噴霧乾燥装置を用いて、又はより大きな規模の噴霧乾燥装置を用いて達成することができる。好ましくは、乾燥した空気、又は乾燥した酸素を含まない空気若しくは窒素、又は他の非酸化性非反応性の乾燥したガスが噴霧乾燥に用いられる。噴霧乾燥プロセスにおける初期生成物として得られる単離した噴霧乾燥粉末中の湿分レベルは、好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満である。湿分レベルはＫａｒｌ　Ｆｉｓｈｅｒ方法によって測定することができる。
【０１９０】
乾燥を蒸発によって行なう場合には、冷却分散系の水性キャリヤーは液体として維持されることができ、水は減圧下で、液体状態で乾燥する冷却分散系中の水性キャリヤーの少なくとも一部、好ましくは全てを、冷却分散系が乾燥されるまで、保持するほどの熱を適用して除去される。
【０１９１】
乾燥を凍結乾燥によって行なう場合には、冷却分散系の水性キャリヤーを凍結させ、減圧下で及び凍結懸濁液に熱を与えて、凍結乾燥させて、弱溶解性薬物を含有する小粒子を含む乾燥した凍結乾燥物を形成する。凍結及び凍結乾燥は好ましくは慣用的な凍結乾燥装置において、例えばＶｉｒｔｉｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｕｎｉｔｏｐ凍結乾燥装置において慣用的な手法を用いて行なわれる。凍結乾燥はトレーに加えた冷却分散系に対して、又は例えば２ｍｌ若しくは１０ｍｌバイアルのような、バイアルに加えた冷却分散系に対して行なうことができる。凍結乾燥物の再構成を容易にするために、増量剤を製剤に加えることができる。好ましい実施態様では、増量剤をマンニトール、スクロース、ソルビトール、トレハロース、及びこれらの組み合わせから成る群から選択することができる。製剤中に存在する増量剤量は約１％から約５０％以上までの範囲でありうる。好ましい実施態様では、増量剤量は約２％〜約２０％の範囲であることができ、より好ましい実施態様では、増量剤量は約３％〜約１５％の範囲であることができる。
【０１９２】
１態様では、乾燥物質は、実質的に非晶質である増量剤中のリン脂質安定化粒子を含むことができる。例えば、乾燥物質は実質的に非晶質なスクロース中、実質的に非晶質なマンニトール中、実質的に非晶質なラクトース中、スクロースとラフィノースとの実質的に非晶質な混合物中、スクロースとソルビトールとの実質的に非晶質な混合物中、スクロースとラフィノースとソルビトールとの実質的に非晶質な混合物中にフェノフィブレートのリン脂質安定化粒子を含むことができる。好ましい実施態様では、乾燥物質は例えば既に挙げたような、実質的に非晶質の増量剤中にフェノフィブレートのリン脂質安定化粒子を含み、この場合、乾燥物質は約０．１％〜約３％の吸着水、より好ましくは０．１％〜約２％の吸着水、最も好ましくは０．１％〜約１％の吸着水を含有する。これらの値は、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含有する非晶質糖の吸着等温線未満である。１態様では、実質的に非晶質の増量剤中にリン脂質安定化フェノフィブレート粒子を含有する乾燥製剤は、例えば、乾燥物質中の湿分含量を増加させ、結晶成長を促進する、湿度への暴露によって初期乾燥製剤中に存在する水分量が増加しないならば、その非晶質特徴を維持する。非晶質増量剤から結晶質増量剤への転化速度は、乾燥非晶質物質が暴露される温度及び湿度を高めることによって、促進されうる。非晶質増量剤から結晶質増量剤への転化速度は、乾燥非晶質物質が暴露される温度及び湿度を下げることによって、低下されうる。
【０１９３】
１つの理論では、非晶質増量剤から結晶質増量剤への転化速度は、非晶質増量剤、リン脂質及び製剤中に存在する他の賦形剤を含む乾燥系の水吸着等温線に関係する可能性がある。乾燥製剤が暴露される水分量又は湿度レベルが一定温度において吸着等温線未満であるならば、増量剤は実質的に非晶質に留まり、結晶質物質への転化は比較的緩慢であり、好ましくは６か月間にわたって、より好ましくは１２か月間にわたって、さらにより好ましくは１８か月間にわたって、最も好ましくは２４か月間にわたって実質的に無変化で留まり；乾燥物質が暴露される水分量（湿度）が一定温度において吸着等温線を越えるならば、非晶質物質は比較的迅速に結晶質物質に転化する傾向がある。湿度レベルが高ければ高いほど、転化は迅速である。温度が高ければ高いほど、転化は迅速である。したがって、本発明の非晶質物質の好ましい維持条件は、該非晶質物質の吸着等温線未満である相対湿度レベルにおける約４℃〜約４０℃、より好ましくは該非晶質物質の吸着等温線未満である相対湿度レベルにおける約４℃〜約３０℃、さらにより好ましくは該非晶質物質の吸着等温線未満である相対湿度レベルにおける約４℃〜約２５℃、及び最も好ましくは該非晶質物質の吸着等温線未満である相対湿度レベルにおける約４℃〜約２０℃である。
【０１９４】
１実施態様では、乾燥非晶質物質は凍結乾燥によって調製することができる。この実施態様では、非晶質物質は、粒子が懸濁している増量剤を含むことができ、この場合には増量剤がガラスとして存在する。このガラスはリン脂質安定化微粒子の粒子の他に結晶質増量剤の部位を含有することができる。結晶質物質の量は増量剤の実質的に零から約９５％までの範囲であることができるが、好ましくは５０％未満、より好ましくは２０％未満である。
【０１９５】
他の実施態様では、乾燥非晶質物質は噴霧乾燥によって調製することができる。この実施態様では、非晶質物質は、粒子が懸濁している増量剤を含むことができ、この場合には増量剤がビーズとして存在する。このビーズはリン脂質安定化微粒子の粒子の他に結晶質増量剤の部位を含有することができる。結晶質物質の量は増量剤の実質的に零から約９５％までの範囲であることができるが、好ましくは５０％未満、より好ましくは２０％未満である。
【０１９６】
他の態様では、乾燥物質は、実質的に結晶質である増量剤中にリン脂質安定化粒子を含むことができる。例えば、乾燥物質は実質的に結晶質のマンニトール又は実質的に結晶質のリン酸カルシウム中にフェノフィブレートのリン脂質安定化粒子を含むことができる。
【０１９７】
１例としてのフェノフィブレートの場合には、プロセスの最終工程において、分散系中の水性キャリヤーを凍結させ、凍結した分散系を減圧下で、熱を加えて、凍結乾燥させて、冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレート含有小粒子を含む乾燥した凍結乾燥物を得ることができる。任意に、冷却懸濁液を噴霧乾燥させて、フェノフィブレート含有粒子の乾燥粉末を形成することができる。或いは、冷却分散系の水性キャリヤー中の水分を例えば減圧下で蒸発させて、乾燥したフェノフィブレート含有小粒子を得ることができる。
【０１９８】
弱水溶性薬物を含有する小粒子とは、弱水溶性薬物を含有する、平均直径０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲内、好ましくは弱水溶性薬物を含有する０．１ミクロン〜５ミクロンの範囲内、最も好ましくは弱水溶性薬物を含有する０．１ミクロン〜２ミクロンの範囲内の粒子を意味する。
【０１９９】
フェノフィブレートを含有する小粒子とは、フェノフィブレートを含有する、平均直径０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲内、好ましくはフェノフィブレートを含有する０．１ミクロン〜５ミクロンの範囲内、最も好ましくはフェノフィブレートを含有する０．１ミクロン〜２ミクロンの範囲内の粒子を意味する。
【０２００】
処理前の混合物又は乾燥直前の冷却分散系のいずれかに、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等のような増量剤を添加すると、サイズにおいて前駆冷却分散系の粒度と同様な粒度の懸濁液が再構成時に得られる。乾燥は好ましくは噴霧乾燥又は凍結乾燥によって行なうことができる。存在するリン脂質安定化フェノフィブレート微粒子よりも大きいサイズの添加された水不溶性賦形剤の存在は粒度分布測定で検出することができるが、賦形剤含有乾燥物質中のフェノフィブレート微粒子の粒度分布は乾燥前の微粒子懸濁液の粒度分布と実質的に同様である。
【０２０１】
処理前の混合物、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート又は乾燥直前の冷却分散系のいずれかに、例えばトレハロースのような増量剤を添加すると、水性流体による再構成時に、サイズにおいて前駆冷却分散系の粒度と同様である粒度の懸濁液が得られる。
【０２０２】
冷却ホモジネートのサンプルを例えば増量剤と一緒に凍結乾燥によって乾燥させ、凍結乾燥の直後に穏やかに反転させながら改変模擬胃液（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｆｌｕｉｄ）（ＳＧＦ）中で再構成することができる。再構成時の分散系の粒度は前駆冷却ホモジネートと同様である、即ち、同じであるか又はやや大きい。顕微鏡的には、再構成した懸濁液は偶発的な凝集塊（ｏｃｃａｓｉｏｎａｌ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）と共に主として単結晶粒子として存在しうる。例えば、前駆冷却分散系としての、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０と、１０％フェノフィブレートと、１０％スクロースと、５％ソルビトールとの混合物から調製された冷却分散系は平均粒度０．９６μｍを有する。対応する凍結乾燥物の再構成時に、再構成した懸濁液の平均粒度は１．５７μｍである。増量剤が冷却分散系に加えられた、組成的に同等な製剤では、凍結乾燥前と後の平均粒度はそれぞれ０．９１μｍと１．３８μｍである。
【０２０３】
他の増量剤、例えば２％のグリセロール、５％のスクロースも、容易に再構成されて、単結晶粒子の懸濁液を形成する乾燥粒子を生じる。
【０２０４】
冷却分散系中の薬物含有小粒子の微粒子が安定である期間は、冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子の安定期間から数か月間まで延長することができる。１年間を越える安定性も考えられる。
【０２０５】
本発明によって調製される製剤を乾燥させて、粉末にすることができ、この粉末を再懸濁させる若しくはカプセル中に充填することができる、又は結合剤及び例えば流動助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄ）としてのシリカ及びステアリン酸マグネシウムのような、錠剤製造の分野で知られた、他の賦形剤を添加して顆粒又は錠剤に転化することができる。リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を経口投与するための現在好ましいカプセル製剤は、１０ｍＭリン酸塩緩衝液中にリン脂質Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０（３重量％）、スクロース（１０重量％）及びソルビトール（５重量％）と共に、ミクロ流動化によって調製された微粒子としてフェノフィブレート（１０重量％）を含む。他の好ましい製剤は、リン脂質（例えば、０．５〜約３％のＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０）によって安定化された微粒子としてフェノフィブレート（１０％）及びマンニトール又はソルビトール（５％〜１５％）を含む。
【０２０６】
例えば、これらの成分のミクロ流動化によって調製されたような微粒子の懸濁液を、任意に、例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ及び他の製薬的に受容される賦形剤のような、付加的な賦形剤と混合した後に、凍結乾燥又は噴霧乾燥によって乾燥させて、水分を除去して、固体を得て、これを例えばコロイド状二酸化ケイ素（約１重量％）及びステアリン酸マグネシウム（約５重量％）のような、当該技術分野で知られた、付加的な賦形剤及び製錠剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とブレンドする。次に、このブレンドをカプセル中に充填するか、又は圧縮して、経口デリバリー用の錠剤にする。例えばカプセル又は錠剤のような単位経口投与形当りのフェノフィブレート量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることができるが、好ましくは５０ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇである。錠剤及びカプセル剤のために有用な投与量レベルは、範囲の上端において、例えば１５０ｍｇ（関連する低投与量レベル１００ｍｇと５０ｍｇを生じる）、１５９ｍｇ（関連する低投与量レベル１０６ｍｇと５３ｍｇを生じる）、１５６ｍｇ（関連する低投与量レベル１０４ｍｇと５２ｍｇを生じる）、１５３ｍｇ（関連する低投与量レベル１０２ｍｇと５１ｍｇを生じる）のような、３で割り切れるｍｇレベルを包含する。この種類の倍数は、医師が患者に、低い量のフィブレートから出発して、例えば、コレステロール、低密度リポタンパク質及び表１に略述した他の種のレベルの低下のような、所望の結果が達成されるまで、投与量を明確な増分で変化させて、治療的に受容されるレベルまで徐々に増量する（ｔｉｔｒａｔｅ）のを助成するという利点を有する。他の現在好ましい投与量レベルは、リン脂質によって安定化された微粒子として５０ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ及び２１３ｍｇのフェノフィブレートを含有する。
【０２０７】
本発明のフェノフィブレート微粒子を含有する錠剤、カプセル剤及び粉末は、フェノフィブレートによる治療を必要とするヒトが用いるために、ボトル若しくはブリスターパック中に、又は他のパッケージ中に包装することができる。好ましくは、湿気への錠剤又はカプセル剤又は粉末の暴露を実質的に防止するために、パッケージをシールする。湿分を含有する空気を遮断するようにシールしたアルミニウム・ホイルを含むブリスター・パッケージは好ましいパッケージである。密閉手段として蓋又はトップ又はストッパーを含む、再密封可能なボトル又はジャー又は他の容器は、密閉手段が容器の残部とシールを形成し、このシールが、本発明の乾燥粉末又は錠剤又はカプセル投与形を含む中身への湿分含有空気の侵入を実質的に防止するならば、好ましく適する。好ましい容器では、例えば密閉サック又はバッグのような透湿性パッケージ中に含有される、例えばシリカのような乾燥剤が容器内に投与形に近接して存在して、湿分を優先的に吸着する。
【０２０８】
経口投与用の本発明のカプセル剤、錠剤及び顆粒は、フェノフィブレートによる治療を必要とするヒト患者に、食物影響に比較的無関係であるフェノフィブレートを供給する。したがって、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形（単位投与形当りの同じ薬物レベルで、即ち、給食時と同じ絶食時の患者に与えられる錠剤又はカプセル剤当りの薬物の同じｍｇ数で）を服用することによって受容する薬物活性種量（ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）の少なくとも８０％を受容する。より好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形を服用することによって受容する薬物活性種量の少なくとも８５％を受容する。さらにより好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形を服用することによって受容する薬物活性種量の少なくとも８７％を受容する。さらにより好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形を服用することによって受容する薬物活性種量の少なくとも９０％を受容する。さらにいっそう好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤又は粉末又は顆粒投与形を服用することによって受容する薬物活性種量の少なくとも９５％を受容する。
【０２０９】
本発明のフィブレート投与形を含有する錠剤は、例えば本明細書に述べる糖のような増量剤中の固体粒子を圧縮することによって、調製することができる。任意に、錠剤を例えば製薬的に受容されるポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポビドン、ＰＶＰ、ポリエチレン、ＰＥＧ、シェラック、酢酸セルロース、ＣＡＰ、ポリビニルアセテートフタレート、ＰＶＡＰ、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣＰ、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー、メチルセルロース、ＭＣ、エチルセルロース、ＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ＨＥＣ、メチルヒドロキシエチルセルロース、ＭＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ、及びこれらの組み合わせのような、製薬的に受容されるコーティング物質によって、錠剤被覆の分野で周知のレベルで被覆することができる。コーティングは、例えばサスペンジョン塗装（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｏａｔｉｎｇ）、流動床塗装、吹き付け塗装、Ｅｓｃａｒａｖａｇｅ塗装のような、当該技術分野で周知である、製薬的に受容される形式で塗布することができる、Ｅｓｃａｒａｖａｇｅ塗装は、好ましくは水性溶液（ｗａｔｅｒ ｂａｓｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）から、任意に例えば水−エタノールに基づく溶液のような水−溶媒から刷毛、フィルム・コーティング（ｂｒｕｓｈ，ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ）で塗布され、乾燥されて、乾燥フィルム被膜を形成するコーティング物質の溶液を用いる、個々の錠剤のための被覆方法である。錠剤に加えられる重量は約０．１％〜約２０％、好ましくは１％〜約５％でありうる。錠剤投与形を被覆するために用いられる溶液はもちろん、例えば糖、製薬的に受容される可塑剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、例えばカルボン酸若しくはカルボン酸塩、ビタミンＥ、β−カロチン等のような成分の混合物を任意に含有することができる。コーティングは単層で塗布することも、又は任意に数層で塗布することもでき、各層は成分の同じ組成物若しくは異なる組成物である。
【０２１０】
本発明によって提供される薬物の粒子は、他の方法によって調製される同じサイズの粒子に匹敵する又はより良好なバイオアベイラビリティを有する。このことは図２においてグラフによって説明される、図２は、リン脂質安定剤の存在下でミクロ流動化によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口バイオアベイラビリティと超微粉砕フェノフィブレートの経口バイオアベイラビリティとを絶食、低脂肪給食及び高脂肪給食の状態下で比較する。図２Ａでは、絶食状態において、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー２）中のフェノフィブレートは超微粉砕製剤（バー１）中のフェノフィブレートのほぼ２倍にバイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）である。図２Ｂでは、低脂肪給食状態において、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー４）中のフェノフィブレートは超微粉砕製剤（バー３）中のフェノフィブレートよりも大きくバイオアベイラブルである。図２Ｃでは、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー６）中のフェノフィブレートと超微粉砕製剤（バー５）中のフェノフィブレートとの間でバイオアベイラビリティの有意差は存在しない。フェノフィブレートの超微粉砕製剤に関するバー１、３及び５を比較したときに、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティは２倍より大きく増加する。しかし、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子中のフェノフィブレートに関するバー２、４及び６を比較したときに、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティは大体一定である。絶食状態と高脂肪給食状態（例えば、バー２と６）を比較するときに、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子の製剤中のフェノフィブレートのバイオアベイラビリティは２５％未満だけ増加し、好ましくは２０％未満だけ増加し、より好ましくは１５％未満だけ増加する。バー２と６を形成するために用いた臨床データは、絶食状態と高脂肪給食状態との間のバイオアベイラビリティの１４％の増加、即ち、バー２（絶食）対バー６（高脂肪給食）によって表されるバイオアベイラビリティ間の１．１４倍の増加を示唆する。フェノフィブリン酸の血液レベルを測定して、得られたデータから図２を作成した。
【０２１１】
フェノフィブレートの投与形（錠剤、カプセル剤、粉末、流体中の粒子の分散系、例えば低脂肪固形食品（ｌｏｗ ｆａｔ ｆｏｏｄ ｂａｒ）のような栄養物中の粒子の分散系、又は他の粒子投与手段）に製剤化された、増量剤の存在下でフェノフィブレートのリン脂質安定化微粒子を含む本発明の製剤は、食物と一緒に又は一緒でなく服用されて、特にこのような食物が脂肪を含有する場合に、このようなフェノフィブレート投与形の投与に近接して摂取された食物の量又は食物中の脂肪量（絶食若しくは脂肪零、低脂肪及び高脂肪食事を包含する）に実質的に無関係であるフェノフィブレート活性剤（即ち、フェノフィブリン酸）の血液レベルを生じる。このことは、例えば、超微粉砕フェノフィブレートと、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような固体界面活性剤の存在下で超微粉砕されたフェノフィブレートのような、フェノフィブレートの他の投与形に関連した既知食物影響を考慮すると、驚くべき結果である。
【０２１２】
本発明の例示であると見なされる下記実施例に関連して、本発明をさらに説明する。しかし、本発明が実施例の特定の詳細に限定されないことを理解すべきである。
【０２１３】
実施例１
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを５℃〜１０℃の冷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１３℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。直径２．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブレートを含有する小粒子を含む生成冷却分散系を次に約−４０℃までの凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１４】
実施例２
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８０℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。薬物を含有する小粒子を含む生成冷却分散系は直径１．０ミクロン未満のサイズであり、これを次に凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１５】
実施例３
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、トレハロース　２４０部を含有する１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、氷／水浴中で４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満のサイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を液体窒素中での凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１６】
実施例４
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中のスクロース　２００部＋ソルビトール　１００部の溶液によって処理して、次に液体窒素中での凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１７】
実施例５
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中のスクロース　３００部＋ソルビトール　１００部と同等な増量剤の溶液によって処理して、次に凍結と、凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１８】
実施例６
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を増量剤としてのスクロース　１００部＋グリセロール　２０部によって処理して、乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２１９】
実施例７
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中の増量剤としてのトレハロース　２００部＋ＰＶＰ１７　１００部の冷却溶液によって処理して、凍結と凍結乾燥とによって、又は噴霧乾燥によって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２２０】
実施例８
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部との混合物を、スクロース　２００部とソルビトール　１００部とを含有する１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８０℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの小粒子を含む生成冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２２１】
実施例９
水性キャリヤー（１０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ８）１４００部中に界面活性物質としての水素化大豆ホスファチジルコリン（即ち、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ）６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート　２００部とを含む製剤の混合物を８５℃に加熱し、１０容量パスでホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成し、方法１によって室温に冷却して、薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成し、次に、Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからの５５０　Ｓｏｎｉｃ　Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ　Ｐｒｏｂｅ　Ｓｏｎｉｃａｔｏｒ（出力レベル５において１０ｓパルス）を用いて１分間音波処理して、冷却分散系を形成する。音波処理済み物質（冷却分散系）の平均粒径は加熱ホモジネート物質の平均粒径よりも僅かに大きいに過ぎず、両方が２〜４μｍである。顕微鏡的に、加熱ホモジネート粒子は非晶質であるが、冷却分散系粒子は結晶質である。重要なことには、撹拌は冷却ホモジネート中の有意な粒子成長を誘発するが、冷却分散系中では撹拌は有意な粒子成長を誘発しない。このようにして得られた冷却分散系は冷却ホモジネートよりも粒子成長に対して大きく耐性である。
【０２２２】
実施例１０
界面活性物質としてのリン脂質　６０部と、弱水溶性薬物　２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点を越えて加熱する。次に、この加熱懸濁液を、薬物の融点を越える温度に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、弱水溶性薬物を含有する粒子を含む生成冷却分散系を凍結と凍結乾燥とによって乾燥させて、弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２２３】
実施例１１
実施例１〜９によって調製した冷却分散系を１０ｍｌバイアル中に入れて、個別に凍結させ、凍結乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２２４】
実施例１２
実施例１〜９によって調製した冷却分散系を個別に噴霧乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２２５】
実施例１３
フェノフィブレートを用いて、実施例１０によって調製した冷却分散系を１０ｍｌバイアル中に入れて、凍結させ、凍結乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２２６】
実施例１４
フェノフィブレートを用いて、実施例１０によって調製した冷却分散系を噴霧乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２２７】
実施例１５
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ　Ｅ８０　２２５部と、フェノフィブレート　７５０部と、ソルビトール　３７５部と、スクロース　７５０部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）６０００部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に、２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃において冷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１３℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズのフェノフィブレート含有小粒子を含む生成冷却分散系を約−４０℃への凍結と真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２２８】
実施例１６
実施例１５で調製した、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子に２％Ｃａｂｏｓｉｌ、５％スクロース及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムをブレンドする。完全にブレンドした後に、混合物を圧縮するが、このとき、任意に組成物の圧縮スラグを中間形成し、この圧縮スラグをミル磨砕し、任意に均一な粒度範囲にふるい分けしてから、経口投与用の錠剤に再圧縮する。錠剤は下記投与量レベルで調製し、対応する容量に合わせた大きさに作製する（ｓｉｚｅｄ ｔｏ ｖｏｌｕｍｅ ｅｎｃｏｕｎｔｅｒｅｄ）：５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０４ｍｇ、１０６ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ。
【０２２９】
実施例１７
ゼラチン・カプセルに実施例１５で調製した、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を充填し、密封して、経口投与用カプセル剤を形成する。これらのカプセル剤はフェノフィブレートの下記投与量レベルを充填して、対応する容量に合わせた大きさに作製する：５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０４ｍｇ、１０６ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ。
【０２３０】
実施例１８
ヒト対象におけるフェノフィブレートのミクロ流動化リン脂質安定化微粒子製剤の経口バイオアベイラビリティ
Ｔｗｅｅｎ８０とマンニトールを用いて調製したミクロ流動化Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子（フェノフィブレート６７ｍｇ投与量）製剤の経口カプセル投与形をヒト被験者に投与した。この研究は、ミクロ流動化Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子の製剤を含有するカプセル剤を８人のヒト被験者に、基準として超微粉砕フェノフィブレートの市販製剤を用いる単回量クロスオーバー設計で経口投与することから構成された。投与量は６７ｍｇであった。１２０時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。薬物動態結果を表５に提示する。最小自乗平均値（自然対数変換データ）の比率は１．４９±０．２４であり、商業的に入手可能な製品に比べてミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤におけるフェノフィブレートの優れたバイオアベイラビリティを実証する。
【０２３１】
【表５】
2004509146.tif 000006
【０２３２】
実施例１９
ヒト対象においてミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤を用いた、市販フェノフィブレート製剤に関連した食物影響の除去
ミクロ流動化、Ｔｗｅｅｎ　８０及びマンニトールによって調製したＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子を含むミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤のカプセル投与形の経口バイオアベイラビリティを、単回量薬物動態研究の絶食状態と給食状態において試験して、市販の超微粉砕フェノフィブレート製剤と比較した。この研究は、８人のヒト対象に試験製剤のカプセル剤を４処置期間による単回量クロスオーバー設計で経口投与することから構成された。両方の薬物製剤を６７ｍｇカプセル剤として投与した。１２０時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。異なる状態下のバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−∞）を表６に提示する。食物影響は給食状態下と絶食状態下とのＡＵＣ０−∞の比率によって表される。結果は市販超微粉砕フェノフィブレート製品に関する有意な（ｐ＜０．０５）食物影響（＋７３％）を実証するが、ミクロ流動化リン脂質安定化微粒子フェノフィブレートに関する食物影響は僅か１３％（ＮＳ）であり、最適バイオアベイラビリティに関して食物に対する依存性が実際に除去されたことを実証する。
【０２３３】
【表６】
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【０２３４】
実施例２０
ヒト対象におけるミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤（ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート）に関して食物影響の存在しないことの実証
実施例１５の方法に従ってＧＭＰ条件下で本明細書に述べたホットメルトミクロ流動化プロセスによって調製したＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート製剤を凍結乾燥によって乾燥させ、１６０ｍｇのフェノフィブレートを含有する錠剤に製剤化した。この製剤では、ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレートはリン脂質　Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０によって安定化されたミクロ流動化微粒子の形態であり、スクロース及びソルビトールの存在下でのミクロ流動化によって調製されたものであった。錠剤化ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート製剤の経口バイオアベイラビリティを単回量薬物動態研究において絶食状態と給食状態下で試験した。この研究は、ランダムな順序でクロスオーバー設計を用いて、８人のヒト対象に１６０ｍｇのフェノフィブレートを含有するＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート錠剤　１錠を投与することから構成された。給食状態は１０００Ｋｃａｌ及び５０ｇ脂肪を含有する高脂肪食によって得られた。９６時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。例えば薬物の経口投与組成物のような投与形からの薬物のバイオアベイラビリティは、患者において検出される薬物累積量対時間によって得られ、時間に対する血液中で検出されるフェノフィブリン酸濃度のプロットの曲線下面積として算出される。給食状態下及び絶食状態下で得られたバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−∞）データを表７に提示する。食物影響は給食状態下及び絶食状態下のＡＵＣ０−∞の比率によって表される。９５％の比率（絶食／給食）は、ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物影響が本質的に存在しないことを実証する。絶食／給食状態下のＡＵＣ０−∞の比率は１．０７である。したがって、この実施例において、ミクロ流動化リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子のバイオアベイラビリティは絶食状態と給食状態とでは８％未満だけ上昇する。
【０２３５】
【表７】
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【０２３６】
実施例２１
下記製剤を実施例１０の方法によって調製して、乾燥前の懸濁液を得た：
（２１−１）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、１０％スクロース；（２１−２）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、１０％スクロース、５％ソルビトール；（２１−３）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、１０％スクロース、１％ソルビトール；（２１−４）９％フェノフィブレート、２．７％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、１９％スクロース、４．５％ソルビトール。これらの製剤を、内径１．２２ｍと円筒形高さ１．１４ｍを有する室と６０°円錐底部とから成る、商業的に入手可能な噴霧乾燥器において噴霧乾燥した。天井分散装置（ｃｅｉｌｉｎｇ ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ）から入れられるプロセスガスとして、電気的熱風を用いた。各噴霧乾燥済み製剤を最初に、ケーキ化せずに乾燥雰囲気中で取り扱うことができる乾燥粉末として単離した。噴霧乾燥前の懸濁液中で１．７ミクロンの初期容量重み付き平均粒度（ｉｎｉｔｉａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を有した製剤２１−２から調製された噴霧乾燥済み粉末サンプルをリットル当りＮａＣｌ　２ｇとｃｏｎｃ．ＨＣｌ　７ｍｌを含む模擬胃液中で緩和な音波処理によって再構成して、１．９ミクロンの平均粒度を有することを発見した。
【０２３７】
実施例２２
Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０とフェノフィブレートとの混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱した。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍ１１０Ｙを用いて、３〜１０バッチ容量サイクルでバッチ式にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成した。この加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃において氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、１３℃未満に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクルでさらにホモジナイズした。次に、リン脂質によって安定化されたフェノフィブレートを含有する小粒子を含む生成冷却分散系を増量剤と賦形剤とによって処理して、周囲温度において混合して、次に噴霧乾燥によって乾燥させた。下記組成物（重量％で）はこの方法によって、緩和な音波処理による再構成後に１〜２ミクロンの容量重み付き直径を有する粉末として、１．５ミクロンとしての音波処理されない最小形態（ｖｏｌ．ｗｔ）と共に調製した。得られた粉末は容易に流動し、注入によって容易に移転可能であり、粘着を示さなかった。これらの粉末中の水分含量は２．５％未満であり、例えば２２−ｅのような、幾つかの場合には、約１％であることが判明した。
【０２３８】
【表８】
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【０２３９】
噴霧乾燥済み粉末（１００部）に賦形剤　Ａｖｉｃｅｌ−ＰＨ１０２（１８．５部）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（３．９５部）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（０．６２部）及びステアリン酸マグネシウム（０．２５部）をブレンドして、このブレンドの予備圧縮と、その後の粉砕と篩い分け（米国薬局方　標準＃１４シーブ）によって
１ｍｍ顆粒又はスラッグに加工し、更なるステアリン酸マグネシウムをブレンドしてから、錠剤投与形に圧縮成形した。異なるバッチで製造された錠剤の硬度は、自動製錠装置においても又はＣＭＳ−１５錠剤プレス（Ｃａｄｍａｃｈ　Ｍａｃｈｉｎａｒｉｅｓ）を用いた手動圧縮成形によっても２〜９ＫＰａの範囲であった。これらの錠剤の崩壊時間は３〜１０分間の範囲内であった。
【０２４０】
実施例２３
２−処置、２−期間、２−系列クロスオーバー臨床研究を行なって、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含む、本発明の錠剤製剤の単回量経口投与後の２４人の健康な被験者におけるフェノフィブリン酸の相対的バイオアベイラビリティを評価した。フェノフィブレート　１６０ｍｇを含む、このフェノフィブレート錠剤投与形は、０．１％〜３％水分を含有し、１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ８０、１０％スクロース及び５％ソルビトールから成る微粒子の懸濁液から得られた本発明の乾燥した凍結乾燥済み粉末に由来したものであり、この粉末の５重量％でのスクロース＋０．２％でのステアリン酸マグネシウム＋０．２％でのコロイド状シリカをさらにブレンドされたものである。本発明の該製剤からのフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティを２００ｍｇカプセル中の商業的に入手可能な超微粉砕フェノフィブレート（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））のバイオアベイラビリティと相対的に比較した。各投与形を低脂肪試験食事後５分間以内に経口的に服用させた。この研究を２つの試験期間、試験期間１と試験期間２とに分割した。これらの２期間の投与の間には１０日間のウォッシュアウト期間が存在した。各投与前と、各投与後９６時間中に血漿サンプルを回収した。フェノフィブリン酸の分析は血漿サンプルに対する有効分析方法（ＨＰＬＣ−ＵＶ）によって行なった。関連する薬物動態パラメーターを測定して、各製剤の投与後のフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティを評価して、試験製剤を基準製剤に比較した。下記結果は、低脂肪給食状態下で本発明の製剤と商業的に入手可能な超微粉砕フェノフィブレート（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））との間の生物学的同等性を実証する。
【０２４１】
【表９】
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【０２４２】
図３Ａは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。データはこの実施例に述べた本発明の試験から得られたものであり、低脂肪給食状態下での２種類の投与形間の統計的な生物学的同等性を実証する。
【０２４３】
図３Ｂは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸自然対数平均血漿濃度（Ｌｎ ｍｅａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。データはこの実施例に述べた本発明の試験から得られたものであり、低脂肪給食状態下での２種類の投与形間の統計的な生物学的同等性を実証する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ミクロ流動化フェノフィブレートと、超微粉砕フェノフィブレート及びデンプンの存在下で調製されたフェノフィブレート組成物との光学顕微鏡による比較である。
【図２】
図２は、リン脂質安定剤の存在下でミクロ流動化によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口バイオアベイラビリティの、超微粉砕フェノフィブレートの経口バイオアベイラビリティに対する絶食状態下、低脂肪給食状態下及び高脂肪給食状態下での比較である。
【図３】
図３Ａは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。
図３Ｂは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸自然対数平均血漿濃度（Ｌｎ ｍｅａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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