(57)【要約】本発明は、環状の置換されたアミノメチル化合物、その製造方法、この方法の中間体、少なくとも１種の環状の置換されたアミノメチル化合物を含有する医薬、苦痛、尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬を製造するために環状の置換されたアミノメチル化合物を使用する方法並びにこれらの化合物を含有する薬学的調合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ
【化１】
2004504394.tif 000014
｛式中、
Ｒ１ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ２ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ３ 及びＲ４ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロサイクリルをそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、
Ｒ５ 及びＲ６ は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキル、ＣＨ２ −（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、アリール、（Ｃ１−６ − アルキル）−アリール、ヘテロサイクリル又は（Ｃ１−６ − アルキル）−ヘテロサイクリルを示し、
ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示し、
ｎはＸがＣＨ２ を示す場合、０，１，２又は３であり、そしてＸがＯ、Ｓ，Ｓ　Ｏ又はＳＯ２ を示す場合、１、２又は３であり、
一般式ＩＢで表わされる化合物中のエキソ環状二重結合のコンフィグレーショ　ンはＥ−及びＺ−である。｝
で表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
相互に無関係に、Ｒ１ がＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 又はＣｌを示し、Ｒ２ がＨ又はＣｌを示し、Ｒ３ がＨ又はＯＨを示し、Ｒ４ がＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ がＣＨ３ を示し、ＸがＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎが１又は２を示す、請求項１記載の一般式ＩＡで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
相互に無関係に、Ｒ１ が３−ＯＨ、２−Ｏ−ＣＨ３ 、３−Ｏ−ＣＨ３ 又は４−Ｃｌを示し、Ｒ２ がＨ、２−Ｃｌ又は４−Ｃｌを示し、Ｒ３ がＨ，α−ＯＨ又はβ−ＯＨを示し、Ｒ４ がＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ がＣＨ３ を示し、ＸがＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎが１又は２を示す、請求項１又は２記載の一般式ＩＡで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１ がＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 又はＣｌを示し、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ がＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ がＣＨ３ を示し、ＸがＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎが１又は２を示し、エキソ環状二重結合のコンフィグレーションがＥ−及びＺ−である、請求項１記載の一般式ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１ が３−ＯＨ、２−Ｏ−ＣＨ３ 、３−Ｏ−ＣＨ３ 又は４−Ｃｌを示し、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ がＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ がＣＨ３ を示し、ＸがＣＨ２ 、Ｏ又はＳを示し、ｎが１又は２を示し、エキソ環状二重結合のコンフィグレーションがＥ−及びＺ−である、請求項１又は４記載の一般式ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
当該化合物が一般式ＩＡによるエンド環状二重結合を有する異性体の混合物として及び一般式ＩＢによるエキソ環状二重結合を有する異性体の混合物として存在する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の環状の置換されたアミノメチル化合物。
【請求項７】
そのラセミ化合物の形で、純粋な対掌体の形で又は任意の混合割合での対掌体混合物の形である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
アミノ化合物が
［１−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン、
３−（２−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イル−メチル）−フェノール、
５−（４−クロロベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−ナフト−１−オール、
Ｅ−（５ＲＳ）−［５−（４−クロロベンジリデン）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］−ジメチルアミン、
Ｚ−（４ＲＳ）−［５−（４−クロロベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン、
３−（４−ジメチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルメチル）−フェノール、
Ｅ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール又は
Ｚ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノールあるいは
その薬学的に許容し得る塩、特にその塩酸塩から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の環状の置換されたアミノメチル化合物。
【請求項９】
一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ
【化２】
2004504394.tif 000015
｛式中、
Ｒ１ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ２ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ３ 及びＲ４ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロサイクリルをそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、
Ｒ５ 及びＲ６ は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキル、ＣＨ２ −（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、アリール、（Ｃ１−６ − アルキル）−アリール、ヘテロサイクリル又は（Ｃ１−６ − アルキル）−ヘテロサイクリルを示し、
ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示し、
ｎはＸがＣＨ２ を示す場合、０，１，２又は３であり、そしてＸがＯ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示す場合、１、２又は３であり、
一般式ＩＢで表わされる化合物中のエキソ環状二重結合のコンフィグレーションはＥ−又はＺ−である。｝
で表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物の製造方法において、処理工程（ａ）は、一般式ＩＩ
【化３】
2004504394.tif 000016
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ６ 、Ｘ及びｎは上記定義した通りである。）
で表わされる第三アルコールと酸との反応を含むことを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【請求項１０】
処理工程（ａ）が、一般式ＩＩで表わされる第三アルコール（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの少なくとも１つがＯ−ＣＨ３ を意味する。）の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 、及びＲ４ がＯＨを意味する。）で表わされる化合物への変換を、一般式ＩＩで表わされる第三アルコール中の対応する基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ がＯ−ＣＨ３ を意味する場合、氷酢酸中の臭化水素、濃臭化水素酸及びメタンスルホン酸／メチオニンを有する群から選ばれた試薬を用いて行うことを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
処理工程（ａ）の前に処理工程（ｂ）を実施し、その工程（ｂ）が一般式ＩＩＩ
【化４】
2004504394.tif 000017
｛式中、Ｒ２ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｘ及びｎは請求項９に記載した定義した通りであり、
Ｒ７ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル、Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル又はフェニルである。）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ８ 及びＲ９ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル、Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル又はフェニルである。）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロ環をそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、そして
基Ｒ７ 、Ｒ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１つはＯ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル又はＯ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２である。｝
で表わされる第三アルコールの請求項９による一般式ＩＩで表わされる第三アルコール（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれＯＨである。）への変換を、式ＩＩＩ中の対応する基Ｒ７ 、Ｒ８ 及びＲ９ がＯ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル又はＯ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２である場合に含む、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
一般式ＩＩ又はＩＩＩで表わされる第三アルコールの製造に処理工程（ａ）又は（ｂ）の前に処理工程（ｃ）を実施し、その工程（ｃ）が一般式ＩＶ
【化５】
2004504394.tif 000018
（式中、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｘ及びｎは請求項９で、そしてＲ８ 及びＲ９ は請求項１１で定義した通りである。）
で表わされるケトンと一般式Ｖ
【化６】
2004504394.tif 000019
（式中、Ｒ２ は請求項９で、そしてＲ７ は請求項１１で定義した通りであり、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
で表わされる金属有機化合物との反応を含む、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（Ｘ＝Ｓ）を処理工程（ｄ）で一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（Ｘ＝ＳＯ及び（又は）ＳＯ２ ） に酸化剤の使用下に変換させる、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
処理工程（ａ）の後及び場合により処理工程（ｄ）の前又はその後に処理工程（ｅ）を実施し、その工程（ｅ）が一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの少なくとも１つはＯ−ＣＨ３ である。）の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（式中、対応する基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ はＯＨである。） への変換を含む、請求項９〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
処理工程（ａ）又は（ｄ）又は（ｅ）の後で処理工程（ｆ）を実施し、その工程（ｆ）が一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物のその薬学的に許容し得る塩への変換を含む、請求項９〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
処理工程（ａ）の後又は処理工程（ｄ）の前又はその後又は処理工程（ｅ）の前又はその後又は処理工程（ｆ）の後に処理工程（ｇ）を実施し、その工程（ｇ）が一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の分離を含む、請求項９〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
一般式ＩＩ又はＩＩＩ
【化７】
2004504394.tif 000020
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ６ 、Ｘ及びｎは請求項９で、Ｒ７ 〜Ｒ９ は請求項１１で定義した通りである。）
で表わされる第三アルコール。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を少なくとも１種含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬を製造するために使用する方法。
【請求項２１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩少なくとも１種及び薬学的助剤１種以上含有する薬学的調合物。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類及び（ 又は） ヒトにおける苦痛状態の治療方法。
【請求項２３】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類及び（ 又は） ヒトにおける尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、環状の置換されたアミノメチル化合物、その製造方法、この方法の中間体、少なくとも１種の環状の置換されたアミノメチル化合物を含有する医薬、苦痛、尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬を製造するために環状の置換されたアミノメチル化合物を使用する方法並びにこれらの化合物を含有する薬学的調合物に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは膜安定なレセプター（これはいわゆるＧ−蛋白質−結合レセプターのファミリーに属する）に結合することによってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターのたとえばμ−，κ−及びδ−サブタイプの生化学及び薬理学的特徴が、サブタイプ特異的なオピオイドが古典的なオピオイド、たとえばモルフィンと異なる作用／副作用プロフィールを有するという希望を喚起させる。モルフィンは選択的にいわゆるμ−レセプターに結合する。他方において、μ−レセプターに全く又はほとんど結合せず、そしてその鎮痛作用は専ら又は主にδ−レセプターによって媒介される抗侵害受容効果を有する化合物は周知である。
【０００５】
したがってドイツ特許第１９７５５４８０Ａ１号明細書には置換されたヘテロ環状ベンゾシクロアルケン類が開示され、その鎮痛効果は主に又は専らδ−レセプターによって媒介されると記載されている。対応する生物学的効果を有する置換されたアミノ化合物はドイツ特許第１９８０５３７０Ａ１号明細書から周知である。
【０００６】
本発明は苦痛治療、特に慢性及び神経障害性苦痛の治療にも適する、鎮痛に有効な化合物を提供することを課題とする。更にこれらの化合物は通常μ−レセプター親和性を有するオピオイドの使用で生じる副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を可能なかぎり副作用を引き起こしてならない。
【０００７】
この課題は一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物によって解決され、その課題によればこの化合物はμ−レセプターへの親和性を全く又はほんの僅かにしか示さず、更に驚くべきことにこれらは試験管内でδ−レセプターに特異的効果を示さないのにかかわらず、生体内で鎮痛的に作用する。
【０００８】
本発明の化合物は、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ
【０００９】
【化８】
2004504394.tif 000002
｛式中、
Ｒ１ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ２ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ３ 及びＲ４ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロサイクリルをそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、
Ｒ５ 及びＲ６ は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキル、ＣＨ２ −（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、アリール、（Ｃ１−６ − アルキル）−アリール、ヘテロサイクリル又は（Ｃ１−６ − アルキル）−ヘテロサイクリルを示し、
ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示し、
ｎはＸがＣＨ２ を示す場合、０，１，２又は３であり、そしてＸがＯ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示す場合、１、２又は３であり、
一般式ＩＢで表わされる化合物中のエキソ環状二重結合のコンフィグレーションはＥ−及びＺ−である。｝
で表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００１０】
本発明の化合物はμ−レセプターに親和性を有することなく、同時にδ−レセプターに特異的効果を示すことなく明らかな鎮痛作用を示す。従来からどのような方法で及びどのオピアートレセプター−サブタイプを介して本発明の化合物がその鎮痛作用を媒介させるのかは明らかでない。
【００１１】
用語“Ｃ２−６ −アルキル”は本発明の範囲において非環式飽和又は不飽和炭化水素残基を含み、これらは分枝状又は直鎖状であり並びに置換されていないか又は２，３，４，５又は６個の炭素原子、たとえばＣ２−６ −アルカニル、Ｃ２−６ −アルケニル及びＣ２−６ −アルキニルによって１回以上置換されていてよい。Ｃ２−６ −アルキルはエチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル，イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル、（−ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３ ，−Ｃ（＝ＣＨ２ ）−ＣＨ３ ），プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ），ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１２】
用語“Ｃ３−７ −シクロアルキル”は本発明の目的に対して３，４，５、６又は７個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、これは飽和又は不飽和で、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。Ｃ３−７ −シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを有する群から選ばれるのが好ましい。
【００１３】
用語“アリール”は本発明の範囲において特にフェニル類、ナフチル類又はアントラセニル類を意味する。アリール残基はその他の飽和、（部分）不飽和又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。各アリール残基は置換されていないか又は１回以上置換されて存在することができる。この場合アリール置換基はそれぞれの任意の位置に存在することができる。アリール残基はフェニル、ｐ−フェニル、ｐ−メトキシフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルを有する群から選ばれるのが好ましい。好ましい置換基はＯＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ 、Ｏ−Ｃ１−６ −アルキル、Ｏ−Ｃ３−７ −シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ２ −Ｃ３−７ −シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ナフチルであるのが好ましい。
【００１４】
用語“ヘテロサイクリル”は少なくとも１個、場合により２，３，４又は５個のヘテロ原子を有する５−、６−又は７−員環の有機残基を意味し、但しこの場合ヘテロ原子は同一か又は相異し、環状残基は飽和、不飽和又は芳香族で、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。ヘテロ環は二環系又は多環系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウである。ヘテロサイクリル残基はピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミイダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリミダジニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルを有する群から選ばれるのが好ましい。この場合本発明の一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる化合物の窒素原子、１個以上のアリール環、フェニル環又は芳香族環への結合はヘテロサイクリル基のそれぞれの任意の環メンバーを介して行うことができる。
【００１５】
用語“Ｃ１−６ −アルキル−アリール”又は“Ｃ１−６ −アルキル−ヘテロサイクリル”は本発明の目的に対してＣ１−６ −アルキル、アリール及びヘテロサイクリルは上記定義された意味を有し、Ｃ１−６ −アルキル基を介して一般式ＩＡ及びＩＢで表わされるアミノメチル化合物の芳香族環又は窒素原子に結合することを意味する。
【００１６】
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”及び“アルキニル”に関連して、“置換された”という概念は本発明の範囲において水素基をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２ 、ＳＨ又はＯＨによって置き換えることを意味する。この場合多数回置換された残基とは、異なる及び同一の原子で多数回、たとえば２又は３回置換されていること、たとえばＣＦ３ 又は−ＣＨ２ Ｆ３ の場合のように３回同一のＣ−原子で又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２ の場合のように異なる位置で置換されている残基を意味する。多数回置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。
【００１７】
“アリール”、“アルキル−アリール”、“ヘテロサイクリル”、“アルキル−ヘテロサイクリル”並びに“シクロアルキル”又は“ＣＨ２ −（Ｃ３−７ −シクロアルキル）”に関して、本発明の範囲において“１回以上置換された”とは環系の水素原子１個以上をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２ 、ＳＨ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＮＯ２ 、ＳＯ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ；＝Ｏ又は＝Ｓ；１回以上、たとえば２−、３−又は４回置換された又は置換されていないＣ１−６ −アルカニル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｏ−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ −アルキル、−Ｃ１−６ −アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ −アルキル、；１回以上置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロサイクリル；１個又は場合により種々の原子によって１回以上、たとえば２−、３−又は４回置換されることを意味する。この際多数回置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。
【００１８】
基Ｒ１ 及びＲ２ はそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位に、すなわちオルト−，メタ−又はパラ−位にあることができる。
【００１９】
基Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ芳香族環のα−，β−，γ−又はδ−位にあることができる。
【００２０】
Ｘは式ＩＡ及びＩＢで表わされる本発明の化合物においてＣＨ２ （メチレン）、Ｏ（酸素）、Ｓ（イオウ）、ＳＯ（スルホキシド）又はＳＯ２ （スルホン）を意味し、一方でｎはＸがＣＨ２ を意味する場合０，１，２又は３であるか又はＸがＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ を意味する場合１，２又は３である。Ｘ＝ＣＨ２ の場合、一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる化合物はたとえばインダン誘導体又はインデン誘導体（ｎ＝０）、ジヒドロ−又はテトラヒドロナフタリン誘導体（ｎ＝１）、ベンゾシクロヘプチル誘導体（ｎ＝２）又はベンゾシクロオクチル誘導体（ｎ＝３）である。Ｘが酸素又はイオウを意味する場合、本発明の化合物はたとえばｎ＝２でオキセピン誘導体又はチエピン誘導体である。Ｘ＝ＳＯである場合、環状スルホキシドが存在し、Ｘ＝ＳＯ２ である場合、環状スルホンが存在する。
【００２１】
本発明の一般式ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物はＥ−コンフィグレーションでも、Ｚ−コンフィグレーションでも、２つのコンフィグレーションの混合物としても存在することができる。その際本発明の目的に対してＥ−コンフィグレーションとはそれぞれの立体化学の配置（この場合Ｒ１ 及びＲ２ によって置換されたフェニル環及びＲ３ 及びＲ４ によって置換された芳香族環はトランスで相互に存在する。）を意味する。一方、Ｚ−コンフィグレーションにおいて、２つの環はシスで相互に配置される：
【００２２】
【化９】
2004504394.tif 000003
本発明の範囲における薬学的に許容し得る塩は、薬学的に使用する場合生理学的に、特に哺乳類及び（又は）ヒトに使用する場合に適合するような一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢの本発明の化合物の塩である。このような薬学的に許容し得る塩はたとえば無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて生成させることができる。生成された塩は、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。同様に本発明の化合物の水和物が好ましく、たとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の１つのグループは一般式ＩＡで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物（式中、相互に無関係にＲ１ はＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 又はＣｌを示し、Ｒ２ はＨ又はＣｌを示し、Ｒ３ はＨ又はＯＨを示し、Ｒ４ はＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ はＣＨ３ を示し、ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎは１又は２を示す。）及びその薬学的に許容し得る塩から生成される。その際一般式ＩＡで表わされる化合物（式中、相互に無関係にＲ１ は３−ＯＨ、２−Ｏ−ＣＨ３ 、３−Ｏ−ＣＨ３ 又は４−Ｃｌを示し、Ｒ２ はＨ、２−Ｃｌ又は４−Ｃｌを示し、Ｒ３ はＨ，α−ＯＨ又はβ−ＯＨを示し、Ｒ４ はＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ はＣＨ３ を示し、ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎは１又は２を示す。）及びその薬学的に許容し得る塩であるのが好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい化合物の別のグループは一般式ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物（式中、Ｒ１ はＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 又はＣｌを示し、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ はＣＨ３ を示し、ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ又はＳＯを示し、ｎは１又は２を示し、エキソ環状二重結合のコンフィグレーションはＥ−及びＺ−である。）及びその薬学的に許容し得る塩から生成される。その際一般式ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物（式中、Ｒ１ は３−ＯＨ、２−Ｏ−ＣＨ３ 、３−Ｏ−ＣＨ３ 又は４−Ｃｌを示し、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はＨを示し、Ｒ５ 及びＲ６ はＣＨ３ を示し、ＸはＣＨ２ 、Ｏ又はＳを示し、ｎは１又は２を示し、エキソ環状二重結合のコンフィグレーションはＥ−及びＺ−である。）及びその薬学的に許容し得る塩が特に好ましい。
【００２５】
更に一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の化合物はエンド環状及びエキソ環状二重結合を有する異性体の混合物として、すなわち基Ｘを含む環内に又は基Ｘを含む環の外に脂肪族二重結合の位置の点でのみ異なる化合物の混合物として存在するのが好ましい。但しこの場合Ｒ１ 〜Ｒ６ 、Ｘ及びｎの定義は一致する。この混合物中の異性体の割合は変化することができる。たとえば式ＩＡ及びＩＢのエンド−及びエキソ−化合物の割合は、１００：１〜１：１００の範囲内にある。１：１、１：２、２：１、１：１０、１０：１、１：１００又は１００：１の割合であるのが好ましい。
【００２６】
一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の化合物は───これらが光学的に活性な物質である場合にかぎり────そのラセミ化合物の形で、対掌体及び（又は）ジアステレオマーの形で、これらの対掌体又はジアステレオマーの混合物の形で存在し、しかもそのままでも、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩としても存在することができる。これは特に一般式ＩＢで表わされる化合物（これは常に非対称中心を星印＊で示された、エキソ二重結合に対してアリル位置に有する。）に対してもいえる：
【００２７】
【化１０】
2004504394.tif 000004
この混合物は、含まれる対掌体又はジアステレオマーの任意の混合割合で存在することができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は対掌体純粋な形で存在するのが好ましい。
【００２８】
つぎの本発明の化合物は
［１−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン、
３−（２−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イル−メチル）−フェノール、
５−（４−クロロベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−ナフト−１−オール、
Ｅ−（５ＲＳ）−［５−（４−クロロベンジリデン）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］−ジメチルアミン、
Ｚ−（４ＲＳ）−［５−（４−クロロベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン、
３−（４−ジメチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルメチル）−フェノール、
Ｅ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール又は
Ｚ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノールあるいは
その薬学的に許容し得る塩、特にその塩酸塩であるのが好ましく、しかもこれらはラセミの形でも、非ラセミの形でも、対掌体純粋な形でもあるのが好ましい。特に好ましくはその塩酸塩の形でのＥ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノールである。
【００２９】
本発明は一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ
【００３０】
【化１１】
2004504394.tif 000005
｛式中、
Ｒ１ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ２ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ３ 及びＲ４ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロサイクリルをそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、
Ｒ５ 及びＲ６ は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキル、ＣＨ２ −（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、アリール、（Ｃ１−６ − アルキル）−アリール、ヘテロサイクリル又は（Ｃ１−６ − アルキル）−ヘテロサイクリルを示し、
ＸはＣＨ２ 、Ｏ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示し、
ｎはＸがＣＨ２ を示す場合、０，１，２又は３であり、そしてＸがＯ、Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２ を示す場合、１、２又は３であり、
一般式ＩＢで表わされる化合物中のエキソ環状二重結合のコンフィグレーションはＥ−又はＺ−である。｝
で表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物の製造方法に関し、その際本発明の方法は、一般式ＩＩ
【００３１】
【化１２】
2004504394.tif 000006
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ６ 、Ｘ及びｎは上記定義した通りである。）
で表わされる第三アルコールと酸との反応を含む処理工程（ａ）によって特徴づけられる。
【００３２】
この際半濃−又は濃−有機又は無機酸、特に塩酸（ＨＣｌ）、たとえば６Ｎ塩酸を選択的に水性又は有機溶剤、たとえばジエチルエーテル、濃臭化水素酸（ＨＢｒ）、氷酢酸中の臭化水素（ＨＢｒ／ＨＯＡｃ）、たとえば氷酢酸中の３３％臭化水素溶液、メタンスルホン酸、メチオニンを有するメタンスルホン酸及びギ酸中で使用するのが好ましい。
【００３３】
通常、処理工程（ａ）を約０℃〜約１２０℃の温度で実施する。
【００３４】
適する酸の選択によって、式ＩＡで表わされるエンド−異性体の又は１個以上の式ＩＢで表わされるエキソ−異性体の好ましい生成も得ることができる。したがって処理工程（ａ）で酸として氷酢酸中のＨＢｒを使用した場合好ましくはエンド化合物ＩＡが生じる。一方、たとえば６ＮＨＣｌを使用した場合主にエキソ生成物ＩＢが生じる。
【００３５】
当然のことながら、本発明の方法によって生成されかつ処理工程（ａ）の実施後に混合物中に存在する一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる化合物を慣用の分離法によって相互に分離することができる。この際それぞれ式ＩＢで表わされるエキソ−Ｅ−異性体と式ＩＢで表わされる対応するエキソ−Ｚ−異性体との分離も行うことができる。適当な方法として、たとえばクロマトグラフィー分離法、特に液体クロマトグラフィー法を常圧又は高められた圧で好ましくはＭＰＬＣ−及びＨＰＬＣ−法、並びに結晶化法が挙げられる。更に本発明の化合物ＩＡ及びＩＢで表わされる生じた対掌体及び（又は）ジアステレオマーをこの方法で及びその他の当該技術上周知の方法、たとえばキラル位相（ｃｈｉｒａｌｅｎ Ｐｈａｓｅｎ）でＨＰＬＣ又は光学的活性な酸、たとえば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−カンファースルホン酸を用いて生じたジアステレオマー塩の分別結晶によって相互に分離することができる。
【００３６】
本発明により製造された生成物の立体化学の決定及び配位（Ｚｕｏｒｄｕｎｇ）、すなわちそれぞれエンド−及びエキソ−二重結合−並びにＥ−及びＺ−異性体の同定は、当該技術上公知の方法、たとえば当該技術上周知の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）−法を用いて行われる。したがってたとえば式ＩＢで表わされるエキソ−異性体と式ＩＡで表わされるエンド−異性体の区別は１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルでの１個以上のベンジルの水素原子の化学シフトによって行われる。他方ではＥ−／Ｚ−異性の配位は１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルで異方性効果によって区別されるフェニル環プロトンの化学シフトに関して可能である。
【００３７】
本発明の方法の好ましい実施態様は、処理工程（ａ）が一般式ＩＩで表わされる第三アルコール（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの少なくとも１つはＯ−ＣＨ３ を意味する。）の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢ（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 、及びＲ４ はＯＨを意味する。）で表わされる化合物への変換を、一般式ＩＩで表わされる第三アルコール中の対応する基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ がＯ−ＣＨ３ を意味する場合、氷酢酸中の臭化水素、濃臭化水素酸及びメタンスルホン酸／メチオニンを有する群から選ばれた試薬を用いて行うことを含むことを特徴とする。この処理工程は好ましくは０℃〜１２０℃の温度で、特に２０℃〜５０℃の温度で実施される。
【００３８】
本発明の方法のその他の好ましい実施態様は、処理工程（ａ）の前に処理工程（ｂ）を実施し、その工程（ｂ）が一般式ＩＩＩ
【００３９】
【化１３】
2004504394.tif 000007
｛式中、Ｒ２ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｘ及びｎは請求項９に記載した定義した通りであり、
Ｒ７ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル、Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル又はフェニルである。）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 又はＣＦ３ をそれぞれフェニル環の２−、３−、４−、５−又は６−位で示し、
Ｒ８ 及びＲ９ は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル、Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル又はフェニルである。）、ＣＨ３ 、Ｃ２−６ −アルキル、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、Ｏ−アリール、アリール又はヘテロ環をそれぞれ芳香族環のα−、β−、γ−及び（又は）δ−位で示し、そして
基Ｒ７ 、Ｒ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１つはＯ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル又はＯ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２である。｝
で表わされる第三アルコールの一般式ＩＩで表わされる第三アルコール（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれＯＨである。）への変換を、式ＩＩＩ中の対応する基Ｒ７ 、Ｒ８ 及びＲ９ はＯ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル又はＯ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２である場合に含むことを特徴とする。基Ｒ７ 、Ｒ８ 及びＲ９ のうちの少なくとも１個がシラニルオキシ基（＝Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２）である場合、Ｏ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２はトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を意味するのが好ましい。
【００４０】
基Ｒ７ 、Ｒ８ 及び（又は）Ｒ９ がベンジルオキシ基（＝Ｏ−ＣＨ２ −フェニル）を意味する場合、処理工程（ｂ）は接触活性化された水素を用いる還元脱ベンジル化を含むのが有利である。その際触媒として特に白金又はパラジウムを使用することができる。この場合遷移金属はたとえば適当な担体材料、たとえば活性炭に吸着（ａｂｓｏｒｂｉｅｒｔ）されていてよい。反応を有機溶剤、たとえば酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール又はｔ−ブタノール中で１バール（１０５ Ｐａ）〜１００バール（１０７ Ｐａ）の圧力及び約２０℃〜約１００℃の温度で実施するのが好ましい。その際一般式ＩＩＩで表わされる第三アルコールをその塩の形で使用するのが好ましい。
【００４１】
これに反して基Ｒ７ 、Ｒ８ 及び（又は）Ｒ９ がシラニルオキシ基である場合、処理工程（ｂ）は第三アルコールをフロライドアニオン、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１、４−ジオキサン又はジエチルエーテル中で好ましくは室温で処理することによってあるいはメタノール性塩酸の作用によって行われる。
【００４２】
一般式ＩＩＩで表わされる第三アルコール中の基Ｒ７ 、Ｒ８ 及び（又は）Ｒ９ がメトキシ（Ｏ−ＣＨ３ ）、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）を意味する場合、処理工程（ｂ）は化合物ＩＩＩをジイソブチルアンモニウムヒドリドと芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で好ましくは約６０℃〜１３０℃の温度で反応させることによって実施することができる。
【００４３】
新規の及び一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる本発明の環状の置換されたアミノメチル化合物の製造に有用な一般式ＩＩ及びＩＩＩで表わされる第三アルコールは、本発明の一部を形成し、以下に説明する次の処理工程（ｃ）中で中間体として得られ、ついで公知の方法で精製され、単離されるか又は直ちに上記処理工程（ａ）又は（ａ）及び（ｂ）を実施することによって式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物に変換することができる。
【００４４】
その場合、第三アルコールＩＩ又はＩＩＩは好ましくは処理工程（ｃ）によって得られる。この工程は一般式ＩＶ
【００４５】
【化１４】
2004504394.tif 000008
（式中、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ８ 及びＲ９ 、Ｘ及びｎは上記定義した通りである。）
で表わされるケトンと一般式Ｖ
【００４６】
【化１５】
2004504394.tif 000009
（式中、Ｒ２ 及びＲ７ は上記定義した通りであり、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
で表わされる金属有機化合物との反応を含む。
【００４７】
処理工程（ｃ）をエーテル溶剤、好ましくは脂肪族又は脂環式エーテル、たとえばジエチルエーテル又はＴＨＦ中で特に−７０℃〜＋６０℃の温度で実施するのが適当である。
【００４８】
処理工程（ｃ）で使用される一般式ＩＶで表わされるケトンは、マンニッヒ塩基として、たとえば周知の方法、たとえばドイツ特許第１９７５５４８０Ａ１号明細書及びドイツ特許第１９８０５３７０Ａ１号明細書から公知の及び特にＰ． Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ及び Ｂ． Ｕｎｔｅｒｈａｌｔ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３０， ３６２−３６４ （１９９７）に記載されている方法にしたがって対応するケトンＶＩ、ホルムアルデヒド及びアミンＶＩＩから得られる（図式参照）：
【００４９】
【化１６】
2004504394.tif 000010
一般式ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩで表わされる化合物で、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｘ及びｎは上述の通りである。式ＩＶで表わされる化合物はこれが市場で入手されない場合にかぎり、たとえば式ＶＩＩＩで表わされる対応するカルボン酸からルイス酸又はプロトン酸、たとえばポリリン酸を用いて分子内フリーデル−クラフツ−アシル化によって得られる（たとえばＪ．Ｍａｒｃｈ： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３．Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， Ｂｒｉｓｂａｎｅ， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ （１９８５）， ｐ．４８４−４８７ 参照）：
【００５０】
【化１７】
2004504394.tif 000011
Ｚ＝ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを有する一般式Ｖで表わされる金属有機化合物は、これが市場で入手されない場合にかぎり、たとえば一般に公知の方法にしたがって対応する塩化物、臭化物又はヨウ化物、すなわちＺ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを有する式Ｖで表わされる化合物をグリニャール試薬による不活性溶剤中でマグネシウムと又はリチウム有機試薬、たとえばｎ−ヘキサン中でｎ−ブチルリチウムと反応させて得られる。他方でＺ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを有する一般式Ｖで表わされる対応する塩化物、臭化物又はヨウ化物は、市場で入手されるか又はたとえばＺ＝ＯＨを有する式Ｖで表わされる対応するベンジルアルコールと適当な塩化剤、臭化剤又はヨウ化剤の反応によって得られる（たとえばＪ．Ｍａｒｃｈ： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３．Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， Ｂｒｉｓｂａｎｅ， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ （１９８５）， ｐ．３８２−３８４ 参照） 。
【００５１】
一般式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩＩで表わされる化合物中でＲ７ 、Ｒ８ 及び（又は）Ｒ９ がＯ−ＣＨ３ 、Ｏ−（Ｃ２−６ −アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−７ −シクロアルキル）、Ｏ−ＣＨ２ −フェニル又はＯ−ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２である場合、このアルコキシ−、ベンジルオキシ−及びシラニルオキシ−化合物を一般に公知の方法にしたがって、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １．Ｅｄ．， ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， Ｂｒｉｓｂａｎｅ， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ （１９９１）に記載されている方法にしたがって適当な保護基の導入によって対応するヒドロキシ化合物、すなわち一般式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩＩで表わされる化合物（式中、Ｒ７ 、Ｒ８ 及び（又は）Ｒ９ はＯＨである。）から得ることができる。
【００５２】
本発明の方法のその他の好ましい実施態様は、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ１ 〜Ｒ６ 及びｎは上記に定義した通りである。）を酸化剤の使用下に対応する化合物ＩＡ及び（又は）ＩＢ（Ｘ＝ＳＯ及び（又は）ＳＯ２ ） に変換させる処理工程（ｄ）を含む。一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされるスルフィド（Ｘ＝Ｓ）の対応するスルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）への酸化は特に１当量の過酸化水素（３０重量％水溶液）を用いて適当な溶剤、たとえば酢酸中で約２０℃〜６０℃の温度で、スルホン（Ｘ＝ＳＯ２ ）への酸化は更に１当量の過酸化水素を用いて行うことができる。その他の適当な酸化剤は特に過ホウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、過ヨウ化ナトリウム及び過硫酸水素カリウム（Ｏｘｏｎｅ（Ｒ） ）である（たとえばＪ．Ｍａｒｃｈ： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３．Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， Ｂｒｉｓｂａｎｅ， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ （１９８５）， ｐ．１０８９−１０９０ 参照） 。
【００５３】
更に、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（式中、基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの少なくとも１つはＯ−ＣＨ３ である。）の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物（式中、対応する基Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ はＯＨである。） への変換のために、処理工程（ａ）の後及び場合により処理工程（ｄ）の前又はその後に処理工程（ｅ）を実施するのが好ましい。この処理工程（ｅ）はたとえば芳香族炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン中でジイソブチルアルミニウムヒドリドの使用によって６０℃〜１３０℃の温度で実施することができる。工程（ｅ）の別の実施態様は２０℃〜５０℃の温度でメタンスルホン酸／メチオニンとの反応にある。
【００５４】
その上、処理工程（ａ）又は（ｄ）又は（ｅ）の後で処理工程（ｆ）を実施し、その工程（ｆ）が一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物のその薬学的に許容し得る塩への変換を含むのが好ましい。その際処理工程（ｆ）は化合物ＩＡ及び（又は）ＩＢを液相又は固相中で無機又は有機酸───これは場合により固相に結合することもできる────、たとえば好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸────これらは本発明の化合物ＩＡ及び（又は）ＩＢと生理学的に適合するかつ薬学的に許容し得る塩を形成する────と反応させることによって行われるのが好ましい。生じた塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。塩形成は有機溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン又はメチルエチルケトン中で行われるのが好ましい。本発明の化合物の特に好ましい塩酸塩は特に処理工程（ｆ）を水含有有機溶剤中でトリメチルクロロシランを用いて実施することによって入手することができる。更に、本発明の化合物の塩は水和物、たとえばモノ−、セスキ−、ジ−、トリ−及びテトラ−ヒドラートであるのが好ましく、たとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【００５５】
処理工程（ａ）の後又は処理工程（ｄ）の前又はその後又は処理工程（ｅ）の前又はその後又は処理工程（ｆ）の後に行うことができるもう一つ好ましい処理工程（ｇ）において、一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を相互に分離することができる。この分離は公知の方法によって行うことができる。この際それぞれ式ＩＢで表わされるエキソ−Ｅ−異性体と式ＩＢで表わされる対応するエキソ−Ｚ−異性体との分離も行うことができる。適当な方法として、たとえばクロマトグラフィー分離法、特に液体クロマトグラフィー法を常圧又は高められた圧で好ましくはＭＰＬＣ−及びＨＰＬＣ−法、並びに結晶化法が挙げられる。更に本発明の化合物ＩＡ及びＩＢで表わされる生じた対掌体及び（又は）ジアステレオマーをこの方法で及びその他の当該技術上周知の方法、たとえばキラル位相（ｃｈｉｒａｌｅｎ Ｐｈａｓｅｎ）でＨＰＬＣ又はキラル酸、たとえば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−カンファースルホン酸を用いて生じたジアステレオマー塩の分別結晶によって相互に分離することができる。
【００５６】
さらに、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の少なくとも１種を含有する医薬も本発明の対象である。その際本発明の医薬中の本発明の化合物は異性体純粋、特に対掌体純粋又はジアステレオマー純粋な化合物として、しかもまたラセミ又は非ラセミ混合物として存在することができる。その際医薬は本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩を含有するのが好ましい。
【００５７】
本発明の別の対象は、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の環状の置換されたアミノメチル化合物少なくとも１種をそのジアステレオマー又は対掌体も含めて、ラセミ化合物又はラセミ混合物としてその遊離塩基の形で又は生理学的に適合する酸との塩の形で、特に塩酸塩の形で苦痛の治療用医薬を製造するために使用することである。本発明の化合物は生体内で鎮痛効果を示す。同時に本発明の化合物は全く又はほとんどμ−レセプターに結合せず、そして特異的効果をδ−レセプターで示さない。したがってＰ．Ｌ．Ｗｏｏｄによるμ−オピアートレセプター結合テスト（Ｐ．Ｌ．Ｗｏｏｄ等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．２０， １２１５ｆｆ．（１９８１））において、一般式ＩＡ及びＩＢで表わされる本発明の化合物はμ−レセプターと結合しないか（１μＭ濃度で０−２０％阻害）又は極めて弱くしか結合しない（Ｋｉ ＞１μＭ）ことが分かる。Ｌ．Ｋ．Ｖａｕｇｈｎによるδ−オピアートレセプター結合テスト（Ｌ．Ｋ．Ｖａｕｇｈｎ等、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｉｌ．， Ｖｏｌ．１７７， ９９ｆｆ． （１９９０）） において、本発明の化合物がδ−レセプターで特異的効果を示さない（１μＭ濃度で０−３０％阻害；Ｋｉ ＞１μＭ）。
【００５８】
驚くべきことに、一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の環状の置換されたアミノメチル化合物はその他の症状、特に尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢に極めて適することが明らかになった。したがって本発明の他の対象は、その薬学的に許容し得る塩も含めて一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる本発明の環状の置換されたアミノメチル化合物の少なくとも１種を尿失禁、かゆみ刺激（Ｊｕｃｋｒｅｉｚ） 、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬の製造に使用することにある。
【００５９】
さらに上記の定義された式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の少なくとも１種及び１種以上の薬学的助剤を含有する薬学的調合物も本発明の対象である。
【００６０】
本発明の医薬及び薬学的調合物は液状形、半固形又は固形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、懸濁液、スプレー、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で存在し、投与され、そして少なくとも１種の本発明の環状の置換されたアミノメチル化合物の共にガレヌス形（ｇａｌｅｎｉｓｃｈｅｒ Ｆｏｒｍ） に応じて薬学的助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、保存剤、砕解剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び（又は）結合剤を含有することができる。これらの助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース（ｍｅｌａｓｓｅ） 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が口、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる環状の置換されたアミノメチル化合物を徐々に遊離することもできる。
【００６１】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ”， Ｈｒｓｇ． Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， １７． Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ． （１９８５），特にＴｅｉｌ ８， Ｋａｐｉｔｅｌ ７６−９３ に記載されている。
【００６２】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的担体、たとえば慣用の錠剤内容物、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム（ｇｕｍｍｉ）、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の既成調合物を形成するために混合する。この既成調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に既成調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の既成調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
【００６３】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の一般式ＩＡ及び（又は）ＩＢで表される本発明の環状置換されたアミノメチル化合物少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００６４】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明する。
【００６５】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカーゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００６６】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＴＬＣ−既製板、シリカーゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００６７】
すべてのクロマトグラフィー試験又は分離のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【００６８】
一般式ＩＶで表わされるマンニッヒ塩基の合成はＰ． Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ及びＢ． Ｕｎｔｅｒｈａｌｔ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３０， ３６２−３６４ （１９９７） にしたがって、及び特許出願ＤＥ１９８０５３７０Ａ１及びＤＥ１９７５５４８０Ａ１に記載された方法にしたがって行われる。
【００６９】
本発明の化合物の立体化学（エキソ／エンド二重結合又はＥ／Ｚ−立体配置）の測定のための １Ｈ−ＮＭＲ−検査をＢｒｕｋｅｒ社の３００ＭＨｚ　ＤＰＸ　Ａｄｖａｎｃｅ　ＮＭＲ−装置を用いて実施する。
【００７０】
例１
［１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
第一段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−オール
乾燥ジエチルエーテル５０ｍｌ中でマグネシウム屑１．４６ｇ及び３−メトキシベンジルクロライド８．８ｍｌから新たに調製されたグリニャール試薬に、乾燥ジエチルエーテル２０ｍｌ中に２−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−１−オン８．１３ｇを有する溶液２０℃で攪拌下に滴下する。反応混合物を３時間還流加熱し、飽和塩化アンンモニウム溶液３０ｍｌの滴下によって分解させ、蒸留水で希釈した後に３回それぞれ５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。油状物残留物を溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝２０／１を用いてカラムクロマトグラフィ−で精製する。その際ジアステレオマー混合物として目的化合物９．４１ｇ（理論値の７２．３％）が生じる。
【００７１】
第２段階：
［１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
第一段階から得られた生成物６．５１ｇを氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）７５ｍｌと共に１時間６０℃で攪拌する。ついで減圧で蒸発させ、残留物を水１５０ｍｌ中に取る。炭酸カリウムでアルカリ性とし、３回それぞれ５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。得られた目的化合物の粗塩基を２−ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いて塩酸塩に変える。
収量：５．８１ｇ（理論値の８４．５％）
融点：２０２−２０４℃
例２
［１−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
例１に記載した処理法の使用下で行うが、第一段階で３−メトキシ化合物の代わりに４−クロロベンジルクロライドを使用して、目的化合物が得られる。。
融点：２４７−２４８℃
例３
３−（２−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イル−メチル）−フェノール−塩酸塩
Ａ：氷酢酸中に臭化水素を有する溶液６０ｍｌ中の例１、第一段階から得られた生成物４．７１ｇを５時間還流加熱する。ついで減圧で蒸発させて、残留物を水５０ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和させ、最後に水酸化アンモニウムでアルカリ性とする。３回それぞれ３０ｍｌの酢酸エチルエチルエステルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。目的化合物の残存粗塩基を２−ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いて塩酸塩に変える。
【００７２】
収量：３．５７ｇ（理論値の７８．４％）
融点：１５１−１５３℃（分解）
目的化合物を次の方法によっても得ることができる。
Ｂ：乾燥トルエン２０ｍｌ中に例１からの生成物２．０６ｇを有する懸濁液にトルエン中にジイソブチルアルミニウムヒドリドを有する溶液（２０重量％）４０ｍｌを添加し、混合物を１２時間還流加熱する。冷却後、水と混合されたエタノ−ルの滴下によって分解し、減圧で蒸発させる。残留物にメタノール３０ｍｌを添加し、濾過陶器（Ｆｉｌｔｅｒｅｒｄｅ） を介して濾過する。濾液を蒸発させ、得られた目的化合物の粗塩基を２−ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いて塩酸塩に変える。この融解挙動は上記の得られた生成物の挙動と同一である。
【００７３】
収量：１．５８ｇ（理論値の７９．６％）
例４
例３、方法Ａに記載された処理法の使用下及び対応する第三アルコールの使用下で次の化合物が同様に得られる：
４ａ：５−（４−クロロベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−ナフト−２−オール−塩酸塩
融点：１１０℃（分解）
４ｂ：［１−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
融点：２０８−２０９℃
４ｃ：５−（４−クロロベンジル）−６−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−ナフト−１−オール−塩酸塩
融点：１３６−１３９℃
４ｄ：［５−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
融点：２４０−２４３℃
４ｅ：Ｅ−（５ＲＳ）−［５−（４−クロロベンジリデン）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
融点：１８１−１８３℃
同一反応混合物の生成物として例化合物４ｄ及び４ｅを遊離塩基の形でカラムクロマトグラフィーで溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝９／１を用いて分離する。
４ｆ：６−ジメチルアミノメチル−５−（３−ヒドロキシベンジル）−７，８−　ジヒドロ−ナフト−２−オール−塩酸塩
融点：８９℃（分解）。
【００７４】
例５
［１−（２−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（５ａ）
及び
Ｅ−（２ＲＳ）−［１−（２−メトキシベンジリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−２−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（５ｂ）
ギ酸４５ｍｌ中に（１ＲＳ、２ＲＳ）−２−ジメチルアミノメチルー１−（２−メトキシーベンジル）１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール７．０６ｇ（例１、第一段階と同様に２−メトキシベンジルクロライド及び２−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロナフタリン−１−オンから製造された。）を有する溶液を３時間２０℃で攪拌する。水１００ｍｌで希釈し、ｐＨ９まで炭酸カリウムを一部つづ添加してアルカリ性にする。３回それぞれ５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発させる。残留物を溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーで分離する。この際塩基として上記目的化合物を生じ、これらを２−ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水を用いて塩酸塩に変える。
５ａ：収量：３．１２ｇ（理論値の５１．５％）
融点：１８１−１８３℃。
５ｂ：収量：２．３８ｇ（理論値の３９．３％）
融点：２２８−２３０℃。
【００７５】
例６
３−（４−ジメチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルメチル）−フェノール−塩酸塩（６ａ），
Ｅ−（４ＲＳ）３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール−塩酸塩（６ｂ）
及び
Ｚ−（４ＲＳ）３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール−塩酸塩（６ｃ）
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ジメチルアミノメチル−５−（３−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール４．７８ｇ（例１、第一段階と同様に３−メトキシベンジルマグネシウムクロライド及び４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンから製造された。）、メタンスルホン酸２８ｍｌ及びメチオニン３．２０ｇから成る混合物を４日間４０℃で攪拌する。ついで氷を添加し、慎重に炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。３回それぞれ３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。得られる粗生成物混合物を酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、個々の化合物を２−ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
６ａ：収量：０．８８ｇ（理論値の１８．１％）
融点：１９４−１９６℃
６ｂ：収量：０．７６ｇ（理論値の１５．７％）
融点：１２０℃（分解）
６ｃ：収量：１．２９ｇ（理論値の２６．５％）
融点：１５４℃（分解）
例７
［５−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（７ａ），
Ｅ−（４ＲＳ）［５−（４−クロロベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（７ｂ）
及び
Ｚ−（４ＲＳ）［５−（４−クロロベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（７ｃ）
（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−４−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール７．２７ｇを例６中に記載された処理法と同様にメタンスルホン酸４３ｍｌ及びメチオニン４．８１ｇと反応させる。同様に後処理、生成物分離及び塩形成の後、目的化合物を白色結晶の形で得る。
７ａ：収量：３．０７ｇ（理論値の４０．１％）
融点：２１５−２１７℃
７ｂ：収量：０．９３ｇ（理論値の１２．１％）
融点：９２℃（分解）
７ｃ：収量：１．６９ｇ（理論値の２２．１％）
融点：１６２−１６４℃
例８
２−クロロ−５−（４−ジメチルアミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルメチル）−フェノール−塩酸塩
（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−４−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール１．８５ｇ、メタンスルホン酸１０ｍｌ及びメチオニン１．１２ｇから例６中に記載された処理法の使用下で目的化合物０．８０ｇ（理論値の４２．７％）を得る。
【００７６】
融点：２２０−２２２℃。
【００７７】
例９
３−（４−ジメチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イルメチル）−フェノール−塩酸塩（９ａ）
及び
Ｚ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イリデンメチル）−フェノール−塩酸塩（９ｂ）
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ジメチルアミノメチル−５−（３−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５−オール８．００ｇ、メタンスルホン酸４５ｍｌ及びメチオニン５．１１ｇから例６中に記載された処理法の使用下で溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝３／１を用いて生成物のカラムクロマトグラフィー分離し、その塩酸塩に変換後に目的化合物を得る。
９ａ：収量：３．４３ｇ（理論値の４２．２％）
融点：９２℃（分解）
９ｂ：収量：１．５７ｇ（理論値の１９．４％）
融点：２０９−２１０℃
例１０
（１ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イルメチル）−フェノール−塩酸塩
例９ａからの生成物０．６０ｇを酢酸６ｍｌ及び過酸化水素水溶液０．５ｍｌ（３０重量％Ｈ２ Ｏ２ ）中で２時間２０℃で攪拌する。水３０ｍｌで希釈し、先ず３Ｎ水酸化ナトリウムで、ついで炭酸カリウムでｐＨ値８までアルカリ性にする。３回それぞれ２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。残留物を２−ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。目的化合物０．５３ｇ（理論値の８４．５％）を得る。
【００７８】
融点：９６℃（分解）
例１１
［５−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オール３．００ｇ（例１、第一段階における様に、（４ＲＳ）−４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン及び４−クロロベンジルマグネシウムクロライドから製造された。）、メタンスルホン酸１７ｍｌ及びメチオニン１．９０ｇを７日間５０℃で攪拌する。例６におけるように後処理、精製及び塩酸塩への変換後、目的化合物１．８７ｇ（理論値の５９．４％）を得る。
【００７９】
融点：２２３−２２４℃
例１２
（１Ｒ，Ｓ）−［５−（４−クロロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
例１１からの生成物０．２５ｇを例１０に記載された処理法の使用下に酢酸２．３ｍｌ中で過酸化水素水溶液０．２ｍｌ（３０重量％Ｈ２ Ｏ２ ）を用いて酸化する。同様な後処理及び塩酸塩形成後、目的化合物０．２１ｇ（理論値の８０．６％）を得る。
【００８０】
融点：２２７−２２９℃
例１３
Ｅ−（４ＲＳ）−［５−（３−メトキシベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ジメチルアミノメチル−５−（３−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール（例６参照）１．００ｇ及び６Ｎ塩酸４８ｍｌを２４時間２０℃で、ついで８時間５０℃で攪拌する。ついで６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、３回それぞれ２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。残留物を溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製する。ジエチルエーテル中に塩化水素を有する溶液を用いてその塩酸塩に変換して目的化合物０．７２ｇ（理論値の６８．６％）を得る。
【００８１】
融点：１７０−１７２℃
例１４
Ｅ−（４ＲＳ）−［５−（３−メトキシベンジリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−４−イルメチル］−ジメチルアミン−塩酸塩（１４ａ）及びそのＺ−異性体（１４ｂ）
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ジメチルアミノメチル−５−（３−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５−オール（例９参照）５．００ｇを例１３に記載された処理法にしたがって６Ｎ塩酸２３０ｍｌと反応させる。同様に後処理、酢酸エチルエステル／メタノール＝３／１を用いる二重結合異性体のカラムクロマトグラフィー分離及びその塩酸塩への変換の後、白色結晶の形で目的化合物を得る。
１４ａ：収量：１．１０ｇ（理論値の２０．９％）
融点：１６６−１６９℃
１４ｂ：収量：２．５６ｇ（理論値の４８．７％）
融点：１６４−１６７℃
本発明の医薬の薬学的調合
化合物６ｂの塩酸塩（Ｅ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール−塩酸塩）１ｇを注射用水１Ｌ中に室温で溶解させ、ついでＮａＣｌ（塩化ナトリウム）の添加によって等張条件に調整する。
【００８２】
本発明の化合物の薬理試験
本発明の化合物の抗侵害受容有効性をマウスでのフェニルキノン− 誘発されたライジング（身もだえ）テスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５， ２３７−２４０（１９５９）に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ− マウスを使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン− 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆる身もだえ− 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。
本発明の化合物が投与されていない、並行してテストされる動物グループと比べてライジング反応の投薬量に従って減少する値から、回帰分析（ 評価プログラム、Ｍａｒｔｅｎｓ ＥＤＶ Ｓｅｒｖｉｃｅ， ＥｃＫｅｎｔａｌ）によってライジング反応のＥＤ５０− 値を算出する。
【００８３】
大多数の物質を１０ｍｇ／ ｋｇの標準投与でテストする。ついで物質によるライジング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【００８４】
【外１】
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その結果を選ばれた化合物に関して下記表１にまとめて示す。
【００８５】
表１
【００８６】
【表１】
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表１に示された結果は、本発明の化合物、特に例の化合物Ｎｏ．６ｂ（Ｅ−（４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イリデンメチル）−フェノール−塩酸塩）───これは体重１ｋｇあたり２．１５ｍｇの投薬量ですでに９１％阻害を生じる───が生体内で鎮痛に有効であることを示す。同時に本発明の化合物は全く又はほとんどμ−レセプターに結合せず、そして特異的効果をδ−レセプターで示さない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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