(57)【要約】本発明は、新規ピリダジノン化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、及びアルドースルダクターゼ、低級ソルビトールレベルひいては低級フルクトースレベルを阻害しかつ／又は哺乳動物における糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管障害及び糖尿病性大血管障害といったような糖尿病合併症を治療又は予防するためにかかる化合物及び組成物を使用する方法に関する。本発明は同様に、糖尿病を患っていない対象に対し心臓保護を提供する方法にも関する。本発明は同様に、本発明のアルドースレダクターゼ阻害物質（ＡＲＩ）及びソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の組合せを含む薬学的組成物及びキットならびに、哺乳動物における上述の糖尿病合併症を治療又は予防するためのかかる組成物又はキットの使用方法にも関する。本発明は同様に、アデノシンアゴニスト、ＮＨＥ−１阻害物質；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質；選択的セロトニン再摂取阻害物質；ＧＡＢＡアゴニスト；降圧薬；３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質；ホスホジエステラーゼ−５阻害物質との組合せを内含する本発明のＡＲＩとのその他の組合せ、及びグルコース降下剤にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004528319.tif 000015
という構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩において、式中：
ＡはＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素又はメチルであり；
Ｒ3はＨet1、−ＣＨＲ4Ｈet1又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はＨet2であり；
Ｒ7はＨet3であり；
Ｈet1は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル,シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、 ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ゼンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フルピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾリピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル又はイソチアゾロピリダジニルであり；  Ｈet1は、最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ12Ｒ13、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から各々独立して選択された最大合計４個の置換基で任意に置換されており；Ｈet1の置換基の定義の中の前記ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最大５個のフルオロで任意に置換されているヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して選択された最大３個の置換基で任意に置換されており；Ｈet1のための置換基の定義中の前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル部分で１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＳＯ2−フェニルで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−フェニルの中から独立して選択されている最大２個の置換基で置換されており、ここで前記ＳＯ2−フェニルは、１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、任意に最大５個のフルオロで置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は任意には最大３個のフルオロで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで任意に置換されており；
Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｈet2及びＨet3は各々独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；  Ｈet2及びＨet3は、各々独立して最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択された最大合計４個の置換基と各々独立して任意に置換されており；Ｈet2及びＨet3のための置換基の定義中で前記フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシが、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して置換された最大３個の置換基で置換されており；
Ｈet2及びＨet3のための置換基の定義中の前記イミダゾール、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルが、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最大５個のフルオロと任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び最大３個のフルオロと任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して選択された最大２個の置換基で置換されており；
Ｒ18及びＲ19は各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
但し、Ｒ3がＮＲ6Ｒ7である場合にはＡはＳＯ2である、前記化合物、プロドラッグ及び塩。
【請求項２】
ＡがＳＯ2であり；Ｒ1及びＲ2が各々水素であり、Ｒが合計４個の置換基で任意に置換されたＨet1である、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、前記Ｈet1が、各々フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル又はフェニルの中から独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されており、前記ベンジル及びフェニルが各々最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）トリフルオロメチル又はヒドロキシで独立して任意に置換されている、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｈet1がインドール−２−イル、ベンソフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル又はイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−４−イルであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されており、前記フェニルは、フルオロ、クロロ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された最大２個の置換基で任意に置換されている、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｈet1が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル及びヒドロキシの中から各々独立して選択された最高２個の置換基で任意に置換されたベンゾフラン−２−イルである、請求項４に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｈet1が５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル，５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル、３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル、３−４（−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−３−ベンゾフラン−２−イル及び  ３−エチル−５−メチル−  ベンゾフラン−２−イル又は３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである請求項５に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｈet1が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル及びヒドロキシから各々独立して選択された１つの付加的置換基で任意に置換されている３−メチルベンゾフラン−２−イルである、請求項５に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
前記付加的な置換基が５−クロロである、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの中から選択された、請求項５に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−フェニル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３．２−ｃ］  ピリジン−４−オン；６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メトキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−フルオロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−スルホニル）―２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（７−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニ���）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（ピロール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−（２，３−テトラヒドロ−インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オンの中から選択された化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩及び薬学的に受容可能なビヒクル、担体又は希釈剤。
【請求項１２】
哺乳動物に対し請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ又はその薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る、哺乳動物における心組織虚血を治療するための方法。
【請求項１３】
哺乳動物に対し請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る、単数又は複数の糖尿病合併症を患う哺乳動物における単数又は複数の糖尿病合併症の治療方法。
【請求項１４】
３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−ピリダジン、３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン又は３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフィニル）−ピリダジン。
【請求項１５】
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規スルホニルピリダジノン化合物、これらの化合物を含む薬学組成物、及びアルドースルダクターゼ、低級ソルビトールレベルひいては低級フルクトースレベルを阻害しかつ／又は哺乳動物における糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管障害及び糖尿病性巨大血管障害といったような糖尿病合併症を治療又は予防するためにかかる化合物及び組成物を使用する方法に関する。本発明は同様に、本書の構造式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害物質（ＡＲＩ）及びソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の組合せを含む薬学組成物及びキットならびに、哺乳動物における上述の糖尿病合併症を治療又は予防するためのかかる組成物又はキットの使用方法にも関する。本発明は同様に、ＮＨＥ−１阻害物質；アデノシンアゴニスト；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質（ＧＰＩ）；選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；降圧薬；３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質（バスタチン）；ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ）阻害物質との組合せを内含する本発明のＡＲＩとのその他の組合せ、及びグルコース降下剤にも関する。
【０００２】
本発明は同様に、かかる組合せを含む薬学的組成物及び上述の糖尿病合併症を治療又は予防するためのかかる組成物及びキットの使用方法にも関する。本発明は同様に、本発明のスルホニルピリダジノン化合物を調製するための中間体として有用である新規化合物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
酵素アルドースレダクターゼは、グルコース及びガラクトースといったアルドースのソルビトール及びガラクチトールといったようなその対応するポリオールへの還元を調節することに関与している。本発明の構造式Ｉのスルホニルビラジノン化合物、かかる化合物のプロドラッグ及びかかる化合物及びプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、罹患したヒト及びその他の哺乳動物の或る種の組織（例えば神経、腎臓、水晶体及び網膜組織）内のポリオールレベルの増加に結びつけられるヒト及びその他の哺乳動物の糖尿病合併症の治療及び予防におけるアルドースレダクターゼ阻害物質として有用である。
【０００４】
フランス特許公報第２６４７６７６号は、アルドースレダクターゼの阻害物質であるものとして記述されている、置換されたベンジル側鎖及びベンゾチアゾール側鎖をもつビリダジノン誘導体を開示している。
【０００５】
米国特許第４，２５１，５２８号は、アルドースレダクターゼ阻害特性を有するものとして記述されているさまざまな芳香族炭素環式オキソフタラジニル酢酸化合物を開示している。
【０００６】
共通譲渡された米国特許第４，９３９，１４０号は、アルドースレダクターゼ阻害物質として有用な複素環式オキソフタラジニル酢酸化合物を開示している。
共通譲渡された米国特許第４，９９６，２０４号は、アルドースレダクターゼ阻害物質として有用なピリドビリダジノン酢酸化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、
【化１】
2004528319.tif 000002
という構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩において、式中
ＡはＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素又はメチルであり；
Ｒ3はＨet1、−ＣＨＲ4Ｈet1又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はＨet2であり；
Ｒ7はＨet3であり、
Ｈet1はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル,シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、 ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、
【０００８】
ゼンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フルピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾリピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル又はイソチアゾロピリダジニルであり；
【０００９】
Ｈet1は、最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ12Ｒ13、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から各々独立して選択された最大合計４個の置換基で任意に置換されており；Ｈet1の置換基の定義の中の前記ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最大５個のフルオロで任意に置換されているヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して選択された最大３個の置換基で任意に置換されており；
【００１０】
Ｈet1のための置換基の定義中の前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル部分で１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＳＯ2−フェニルで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−フェニルの中から独立して選択されている最大２個の置換基で置換されており、ここで前記ＳＯ2−フェニルは、１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、任意に最大５個のフルオロで置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は任意には最大３個のフルオロで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで任意に置換されており；
【００１１】
Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｈet2及びＨet3は各々独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；  Ｈet2及びＨet3は、各々独立して最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択された最大合計４個の置換基と各々独立して任意に置換されており；
【００１２】
Ｈet2及びＨet3のための置換基の定義中で前記フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシが、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して置換された最大３個の置換基で置換されており；  Ｈet2及びＨet3のための置換基の定義中の前記イミダゾール、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルが、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最大５個のフルオロと任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び最大３個のフルオロと任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して選択された最大２個の置換基で置換されており；
Ｒ18及びＲ19は各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ3がＮＲ6Ｒ7である場合にはＡはＳＯ2であることが条件となっている化合物、プロドラッグ及び塩に向けられている。
【００１３】
Ａ群と呼ばれる好ましい化合物群は、ＡがＳＯ2であり；Ｒ1及びＲ2が各々水素であり、Ｒが合計４個の置換基で任意に置換されたＨet1である、構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１４】
Ｂ群と呼ばれるＡ群内の好ましい化合物群は、Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、前記Ｈet1が、各々フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル又はフェニルの中から独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されており、前記ベンジル及びフェニルが各々最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）トリフルオロメチル又はヒドロキシで独立して任意に置換されている化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１５】
Ｃ群と呼ばれるＢ群内の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンソフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル又はイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−４−イルであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されており、前記フェニルは、フルオロ、クロロ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された最大２個の置換基で任意に置換されている化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
Ｄ群と呼ばれる、Ｃ群内の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル又はインドール−３−イルであり、該インドール−２−イル又はインドール−３−イルが、フルオロ、クロロ及びメチルの中から各々独立して選択された最大２個の置換基で任意に独立して置換されている化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｄ群内の好ましい化合物は、Ｈet1が５−クロロ−インドール−２−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｄ群内のもう１つの好ましい化合物は、Ｈet1が５−フルオロ−インドール−２−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１７】
Ｄ群内のもう１つの好ましい化合物は、Ｈet1が未置換のインドール−２−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｄ群内のもう１つの好ましい化合物は、Ｈet1が未置換のインドール−３−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１８】
Ｃ群内のもう１つの好ましい化合物群は、Ｈet1が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル及びヒドロキシの中から各々独立して選択された最高２個の置換基で任意に置換されたベンゾフラン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００１９】
Ｅ群内の好ましい化合物群は、Ｈet1が５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル、３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル、３−４（−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−３−ベンゾフラン−２−イル及び  ３−エチル−５−メチル−  ベンゾフラン−２−イル又は３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００２０】
Ｆ群と呼ばれるＥ群内のもう１つの好ましい化合物群は、Ｈet1が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル及びヒドロキシから各々独立して選択された1個の付加的置換基で任意に置換されている３−メチルベンゾフラン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｆ群内の好ましい化合物は、前記付加的な置換基が５−クロロである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。この化合物のカリウム塩が最も好ましい。
Ｆ群内のもう１つの好ましい化合物は、前記付加的な置換基が５−フルオロである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００２１】
Ｆ群内のもう１つの好ましい化合物は、前記付加的な置換基が５−トリフルオロメチルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｇ群と呼ばれる、Ｃ群内のもう１つの好ましい化合物群は、Ｈet1が、メチル及びクロロから各々独立して選択された最大２個の置換基で任意に置換されたベンゾチエン−２−イルである化合物、薬学的に受容可能なである。
【００２２】
Ｇ群内の好ましい化合物は、Ｈet1がベンゾチエン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
Ｇ群内の好ましい化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００２３】
構造式Ｉの化合物のもう１つの好ましい群は、ＡがＳＯ2であり；Ｒ3が−ＣＨＲ4Ｈet1であり；Ｈet1が、最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ12Ｒ13、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から各々独立して選択された最大合計４個の置換基で任意に置換されており；
【００２４】
Ｈet1の置換基の定義の中の前記ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最大５個のフルオロで任意に置換されているヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から独立して選択された最大３個の置換基で任意に置換されており；Ｈet1のための置換基の定義中の前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル部分で１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＳＯ2−フェニルで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−フェニルの中から独立して選択されている最大２個の置換基で置換されており、ここで前記ＳＯ2−フェニルは、１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、任意に最大５個のフルオロで置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は任意には最大３個のフルオロで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで任意に置換されており；
【００２５】
Ｒ12及びＲ13が各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である。
【００２６】
本発明は同様に、
ＡがＳＯ2であり；
Ｒ1及びＲ2が、水素及びメチルの中から各々独立して選択され；
Ｒ3がＨet1であり；
Ｈet1がインドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、インダゾール［１，２ａ］ピリジニル、ピリロル、イミダゾール、インダゾリル、テトラヒドリキノリル又はテトラヒドロインドリルであり、ここで前記Ｈet1が、クロロ、メチル、ベンジル、メトキシ、フルオロ、４−フルオロフェニル、イソプロイル、フェニル、トリフルオロメチル、エチル及びヒドロキシの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されている、構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩にも向けられている。
【００２７】
本発明は、同様に、
ＡがＳＯ2であり；
Ｒ1及びＲ2が、水素及びメチルの中から各々独立して選択され；
Ｒ3がＨet1であり；
Ｈet1がインドール−２−イル又はインドール−３−イルであり、該インドール−２−イル又はインドール−３−イルが、メチル、メトキシ及びクロロの中から各々独立して選択された最大２個の置換基で任意に独立して置換されている構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩にも向けられている。
【００２８】
本発明は、同様に、
ＡがＳＯ2であり；
Ｒ1及びＲ2が、水素及びメチルの中から各々独立して選択され；
Ｒ3がＨet1であり；
Ｈet5がベンゾフラン−２−イルであり、該ベンゾフラン−２−イルが、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、フェニル及びヒドロキシの中から各々独立して選択された最大２個の置換基で任意に独立して置換されている、構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩に向けられている。
【００２９】
本発明は、６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メトキシベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−フェニル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
【００３０】
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３．２−ｃ］ピリジン−４−オン；６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−メトキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（６−フルオロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−スルホニル）―２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（７−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
【００３１】
６−（ピロール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−（２，３−テトラヒドロ−インドール−１−スルホニル）  ２Ｈ−ピリダジン−３−オンの中から選択された化合物にも向けられている。
【００３２】
先行段落の好ましい化合物群は、６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（チエノ［２，３ｂ］［ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリジン−３−オン；６−（５−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；及び６−（イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【００３３】
先行段落の好ましい化合物群は、６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；［６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；［６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；及び６−（５−メチル−［ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【００３４】
先行段落の好ましい化合物群は、６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【００３５】
構造式Ｉのもう１つの化合物群には、６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−（ベンゾチオフェン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが含まれる。
【００３６】
本発明は同様に、構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物に向けられている、前記薬学的組成物はさらに薬学的に受容可能なビヒクル、担体、又は希釈剤を含んでいることが好ましい。
【００３７】
本発明は同様に哺乳動物に対し構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又はその薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る、哺乳動物における心組織虚血を治療するための方法にも向けられている。本発明は同様に、構造式Ｉの化合物及び薬学的に受容可能なビヒクル、担体又は希釈剤を含んで成る薬学的組成物を哺乳動物に対し投与する段階を含んで成る、哺乳動物における心組織虚血を治療するための方法にも向けられている。これらの方法においては、前記哺乳動物は、心組織虚血を患っているか又は、心組織虚血を患うリスクが高いものであってよい。例えば、高リスク哺乳動物は、心臓、心血管又はその他の大手術を待っているか又は受けていることが考えられる。
【００３８】
本発明は同様に、構造式Ｉの化合物をアルドースレダクターゼを阻害する量だけ投与することを含んで成る、アルドースレダクターゼの阻害を必要としている哺乳動物においてアルドースレダクターゼを阻害する方法にも向けられている。本発明は同様に、構造式Ｉの化合物及び薬学的に受容可能なビヒクル、担体又は希釈剤を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、アルドースレダクターゼの阻害を必要とする哺乳動物においてアルドースレダクターゼを阻害する方法にも向けられている。
【００３９】
本発明は同様に、哺乳動物に対し、構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る、単数又は複数の糖尿病合併症を患う哺乳動物における単数又は複数の糖尿病合併症の治療方法にも向けられている。本発明の方法によって治療されうる糖尿病合併症としては、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内症、足潰瘍、糖尿病性大血管障害及び糖尿病性細小血管障害が含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明は同様に、本書に記されている薬学的組成物をその哺乳動物に有効量だけ投与する段階を含む、単数又は複数の糖尿病合併症を患う哺乳動物において単数又は複数の糖尿病合併症を治療する方法にも向けられている。
【００４０】
本発明は同様に、第１の化合物及び第２の化合物の組合せを含む薬学的組成物において、前記第１の化合物が、構造式Ｉの化合物、前記第１の化合物のプロドラッグ又は前記第１の化合物又はその前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であり、前記第２の化合物がＮＨＥ−１阻害物質、アデノシンアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質（ＳＤＩ）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質（ＧＰＩ）、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質（バスタチン）、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤（グリタゾン）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質、アンギオテンシン−ＩＩ（Ａ−ＩＩ）レセプタアンタゴニスト又はホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害物質、前記第２の化合物のプロドラッグ、又は前記第２の化合物又はそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である薬学的組成物にも向けられている。本発明で使用するための特に好ましい第２の化合物としてはアトルバスタチン、シルデナフィル、セルトラリン、プレガバリン、ガバペンチン、フルオキセチン、セリバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ベナゼプリル及びカプトプリル、及び前記第２化合物の薬学的に受容可能な塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明は同様に、治療を必要としている哺乳動物に対し本段落中に記されている薬学的組成物を投与することを含んで成る、哺乳動物内で単数又は複数の糖尿病合併症を治療する方法にも向けられている。
【００４１】
本発明は同様に、第１の化合物が請求項１の化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であり、第２の化合物がＮＨＥ−１阻害物質、アデノシンアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質（ＳＤＩ）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質（ＧＰＩ）、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクダーゼ阻害物質（バスタチン）、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤（グリタゾン）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質、アンギオテンシン−ＩＩ（Ａ−ＩＩ）レセプタアンタゴニスト又はホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害物質、前記第２の化合物のプロドラッグ、又は前記第２の化合物又はそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物及び第２の化合物の組合せを、治療を必要としている哺乳動物に対し投与する段階を含んで成る、哺乳動物における単数又は複数の糖尿病合併症の治療方法にも向けられている。
【００４２】
本発明は同様に、
【００４３】
ａ）構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は構造式Ｉの該化合物又は該ＰＲの薬学的に受容可能な塩を含む第１の単位用量形態；
【００４４】
ｂ）−ＮＨＥ−１阻害物質；
−アデノシンアゴニスト；
−ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質；
−選択的セレトニン再摂取阻害物質；
−バスタチン；
−アンギオテンシン変換酵素阻害物質；
−テアゾリジンジオン阻害物質；
−グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質；
−アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト；
−γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；
−ホスホジエステラーゼ５型阻害物質；
−  前記ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質、選択的セレトニン再摂取阻害物質、バスタチン、アンギオテンシン変換酵素阻害物質、テアゾリジンジオン阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、又はホスホジエステラーゼ５型阻害物質のプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩及び薬学的に受容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤、及び
【００４５】
ｃ）容器、
を含んで成るキットにも向けられている。
【００４６】
本発明は同様に、
【化２】
2004528319.tif 000003
という構造式ＩＩの中間化合物において、式中
ＡはＳ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｚは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル又はベンジルであり、該ベンジル又はフェニルはクロロ及びメチルの中から各々独立して選択された１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素又はメチルであり；
Ｒ3aはＨet1、−ＣＨＲ4Ｈet1であり；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
【００４７】
Ｈet1はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル,シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、 ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ゼンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フルピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾリピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル又はイソチアゾロピリダジニルであり；
【００４８】
Ｈet1は、最大３個のフルオロで任意に置換されているハロ、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ(ＯＨ)Ｒ12Ｒ13、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から各々独立して任意に選択された最大合計４個の置換基で任意に独立して置換されており；
【００４９】
Ｈet1の置換基の定義の中の前記ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、最大５個のフルオロで任意に置換されているヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最大５個のフルオロで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの中から各々独立して選択された最大３個の置換基で任意に置換されており；Ｈet1のための置換基の定義中の前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル部分で１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＳＯ2−フェニルで任意に置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−フェニルの中から独立して選択されている最大２個の置換基で置換されており、ここで前記ＳＯ2−フェニルは、１つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、任意に最大５個のフルオロで置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は任意には最大３個のフルオロで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで任意に置換されており；
【００５０】
Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、中間体にも向けられている。
ＡＡ群と呼ばれる構造式ＩＩの好ましい化合物群は、ＡがＳであり、Ｒ1及びＲ2が各々Ｈであり、Ｒ3aがＨet1でありＺがメチルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５１】
ＢＢ群と呼ばれるＡＡ群の好ましい化合物群は、Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、前記Ｈet1が、各々フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から独立して選択された最大合計２個の置換基で独立して任意に置換されており；前記ベンジル及びフェニルが各々最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）トリフルオロメチル又はヒドロキシで独立して任意に置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５２】
ＣＣ群と呼ばれるＢＢ群の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−イルであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５３】
ＣＣ群の好ましい１化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
ＤＤ群と呼ばれる構造式ＩＩのもう１つの好ましい化合物群は、ＡがＳＯ2であり、Ｒ1及びＲ2が各々Ｈであり、Ｒ3aがＨet1であり、Ｚがメチルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５４】
ＥＥ群と呼ばれる、ＤＤ群の好ましい化合物群は、Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、このＨet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５５】
ＦＦ群と呼ばれるＥＥ群の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−ｙｌであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；  前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５６】
ＦＦ群の好ましい化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
ＧＧ群と呼ばれる構造式ＩＩの好ましい化合物群は、ＡがＳＯであり、Ｒ1及びＲ2が各々Ｈであり、Ｒ3aがＨet1であり、Ｚがメチルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５７】
ＨＨ群と呼ばれるＧＧ群の好ましい化合物群は、Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で任意に独立して置換されており；  前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５８】
ＩＩ群と呼ばれるＨＨ群の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−ｙｌであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００５９】
ＩＩ群の好ましい化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
ＪＪ群と呼ばれる構造式Ｉのもう１つの好ましい化合物群は、ＡがＳ又はＳＯであり、Ｒ1及びＲ2が各々Ｈであり、Ｒ3がＨet1である化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００６０】
ＫＫ群と呼ばれるＪＪ群の好ましい化合物群は、ＡがＳでありＨet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル又はフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２個の置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００６１】
ＬＬ群と呼ばれるＫＫ群の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−ｙｌであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００６２】
ＬＬ群の好ましい１化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
ＭＭ群と呼ばれるＪＪ群の中のもう１つの好ましい化合物群は、ＡがＳＯであり、Ｈet1が５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルであり；  前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００６３】
ＮＮ群と呼ばれるＭＭ群の好ましい化合物群は、Ｈet1がインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−ｙｌであり、前記Ｈet1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル及びフェニルの中から各々独立して選択された最大合計２つの置換基で任意に独立して置換されており；前記ベンジル及びフェニルが、最大３個のハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフェニル、トリフルオロメチル又はヒドロキシで各々任意に独立して置換されている化合物及びその薬学的に受容可能な塩である。
【００６４】
ＮＮ群の中の好ましい１化合物は、Ｈet1が５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである化合物及びその薬学的に受容可能な塩である
本発明の構造式Ｉの化合物のいくつかを合成する上で使用するための特に好ましい中間体としては、５Ｈ−フロ−［３，２ｃ］ピリジン−４−オン−２−イル、フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、イミダゾール［１，２ａ］ピリジン−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、テトラヒドロキノール−１−イル又はテトラヒドロインドール−１−イルがあるが、これらに制限されるわけではない。
もう１つの好ましい中間体は５−クロロ−３−メルカプト−３−メチルベンゾフランである。
【００６５】
当該発明は同様に、単数又は複数の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数をもつ原子で置換されているという点を除いて、構造式Ｉ及び構造式ＩＩに記されているものと同一である、同位体標識づけされた化合物も内含している。本発明の化合物内に取込むことのできる同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。上述の同位体及び／又はその他の原子のその他の同位体を含有する、本発明の構造式Ｉ及び構造式ＩＩの化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が、本発明の範囲内に入る。3Ｈ又は14Ｃといったような放射性同位体が中に取込まれるもののような本発明のいくつかの同位体標識づけされた化合物が、薬物及び／又は基質組織分布検定において有用である。調製が容易で検出可能であることから、トリチウム化したすなわち3Ｈ及び炭素−１４すなわち14Ｃ同位体が特に好ましい。さらに、重水素すなわち2Ｈといったようなさらに重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加又は用量必要条件の減少の結果としてもたらされる或る種の治療上の利点を提供する可能性があり、従って一部の状況下で好まれる可能性がある。本発明の構造式Ｉ及び構造式ＩＩの同位体標識づけされた化合物及びそのプロドラッグは一般に、同位体標識づけされていない試薬を容易に入手可能な同位体標識づけされた試薬で置換することにより、以下のスキーム中及び／又は例及び調製中に開示されている手順を実施することによって調製することができる。
【００６６】
「減少」という語は、実質的に完全な予防に加えて、部分的予防つまりいかなる化合物も摂取しないか又はプラシーボを摂取することの結果としてもたらされると思われるものよりも高いものの１００％未満である予防を含むよう意図されている。
本書で使用されている「治療用」「治療する」又は「治療」という語は、予防的処置（例えば予防的治療）及び緩和医療を内含する。
「薬学的に受容可能な」という語は、担体、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が、その受容者にとって有害ではなく、その処方のその他の成分と相溶性あるものでなくてはならないということを意味している。
【００６７】
「プロドラッグ」という表現は、投与の後、幾分かの化学的又は生理学的プロセスを介してin vivoで薬物を放出する薬物前駆物質である化合物を意味する（例えばプロドラッグは、生理的ｐＨにされた時点で又は酵素作用を通して、所望の薬物形態に変換される）。
【００６８】
「アルキレン」という語は、水素原子が末端炭素の各々から除去されている飽和炭化水素（直鎖又は有枝鎖）を意味する。かかる基の例としては（指定された長さが特殊な例を包含しているということを仮定して）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
「スルフェニル」というのはＳを、又は「スルフィニル」はＳＯを、「スルホニル」はＳＯ2を意味する。
「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。
「アルキル」は、直鎖又は有枝鎖の飽和炭化水素又は有枝飽和水素を意味する。かかるアルキル基の例としては（指定された長さが特殊な例を包含すると仮定して）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルがある。
【００６９】
「アルコキシ」というのは、１つの酸素を通して結合された直鎖飽和アルキル又は有枝鎖飽和アルキルを意味する。かかるアルコキシ基の例としては（指定された長さが特殊な例を包含するものと仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert−ペントキシ、ヘトキシ、イソヘトキシ、ヘプトキシ及びオクトキシがある。
【００７０】
「アリール」というのは、炭素含有芳香族環を意味する。かかるアリール基の例としては、フェニル及びナフチルが含まれている。
炭素環又は複素環部分が、特定の付着点を示さずに様々な環状原子を通して指定の基質に結合又はその他の形で付着されうる場合には、炭素原子を通してか又は例えば三価の窒素原子を通してかに関わらず、考えられる全ての点が意図される、というように理解すべきである。例えば、「ピリジル」という語は、２−、３−又は４−ピリジルを意味し、「チエニル」は２−又は３−チエニルを意味するという具合である。
【００７１】
「薬学的に受容可能な塩」という語は、適宜、薬学的に受容可能なな酸性付加塩及び薬学的に受容可能なカチオン塩の両方を内含する。「薬学的に受容可能なカチオン塩」という表現は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、といったような塩、ならびにベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）及びプロカインといったような有機アミンを伴う塩を内含することが意図されるもののこれらに制限されるわけではない。
【００７２】
「薬学的に受容可能な酸性付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二リン酸水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホネート（メシラート）及びｐ−トルエンスルホネート（トシラート）といった塩を含むように意図されているが、これらに制限されるわけではない。特に好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００７３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なカチオン塩は、助溶剤の中で前記化合物の遊離酸形態を、通常は１当量である適切な塩基と反応させることによって容易に調製可能である。標準的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。塩は、乾燥に至るまで濃縮するか又は非溶剤を添加することによって単離される。数多くのケースにおいて、塩は好ましくは、カチオンの異なる塩の溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム又はカリウム、油酸マグネシウム）と酸の溶液を混合し、所望のカチオン酸を沈殿させる溶液（例えば酢酸エチル）を利用することによって調製され、そうでなければ、非溶剤の添加及び／又は濃縮によりその他の形で単離され得る。これらの塩はさらに、メタノール、エタノール又はイソプロパノールといったような（Ｃ1−Ｃ6）アルコール溶剤から、又はアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンといったようなケトン溶剤からの結晶化によって精製され得る。
【００７４】
本発明の化合物の酸付加塩は、前記化合物の遊離塩基形態を適切な酸と反応させることによって容易に調製可能である。塩が一塩基酸（例えば塩塩酸、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルフォネート、酢酸塩）のもの、二塩基酸の水素形態（例えば硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基酸の二水素形態（例えば二水素リン酸塩、クエン酸塩）である場合、少なくとも１モル当量そして通常はモル余剰量の酸が利用される。しかしながら、硫酸塩、ヘミスクシネート、リン酸水素塩又はリン酸塩が望まれる場合、一般には、酸の適切かつ正確な化学当量が用いられることになる。遊離塩基及び酸は、通常所望の塩を沈殿させる助溶剤と組合されるか、そうでなければ、濃縮及び／又は非溶剤の添加によって単離され得る。これらはさらに、メタノール、エタノール又はイソプロパノールといったような（Ｃ1−Ｃ6）アルコール溶剤から又はアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンといったようなケトン溶剤からの結晶化によって精製され得る。
【００７５】
本発明のプロドラッグは、構造式Ｉの化合物をピラジン−３−オンの２窒素位置で以下に示す通り置換することによって形成し得る：
【化３】
2004528319.tif 000004
なお式中、Ｐｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである。これらのプロドラッグは、Ｐｒを上述の定義通りとし、Ｘをブロモ、クロロ又はヨードとしてＰｒ−Ｘという構造式をもつ化合物と構造式Ｉの化合物を、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエーテルといった反応不活性溶剤の中で例えば水素ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムといった塩基の存在下で反応させることによって調製可能である。この反応は一般に、塩基として水素化ナトリウムを用いる場合約０℃からおよそ室温に至る範囲の温度で実施される。ｎ−ブチルリチウム又はそれに類する塩基を使用する場合には、反応は通常、約−６０℃〜約０℃の範囲の温度で実施される。かかるプロドラッグを調製するためのその他のプロセスは、当業者にとって容易に明らかとなることだろう。
【００７６】
本書で使用する「反応不活性溶剤」及び「不活性溶剤」という表題は、所望の生成物の収量に不利な影響を及ぼすような形で出発材料、試薬、中間体又は生成物と相互作用しない溶剤又は溶剤の混合物を意味する。
【００７７】
専門の化学者であれば、本発明の構造式Ｉの一部の化合物が、特殊な立体化学又は幾何学的配置にありうる単数又は複数の原子を含有し、立体異性体及び立体配置異性体を付与することになるということを認識するであろう。かかる異性体及びその混合物は全て本発明に内含される。構造式Ｉの化合物は、キラルであってもよい。そのような場合、Ｒ1がＲの配置をもつ異性体が好ましい。本発明の構造式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物も同様に内含される。
【００７８】
専門の化学者は同様に、本発明の構造式Ｉの一部の化合物が互変異性型でも存在しうる、すなわち、互いに急速平衡状態にある２つの異性体の間に１つの平衡が存在することも認識することだろう。互変異性の一般的例はケト−エノール互変異性である。すなわち
【化４】
2004528319.tif 000005
【００７９】
互変体として存在しうる化合物の例としては、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン及びヒドロキシキノリンがある。特に、当業者であれば、本発明のピリダジノンが例えば以下のような２つの別々の互変体として存在しうるということを認識することだろう。
【００８０】
【化５】
2004528319.tif 000006
その他の例も、当業者により認識されるものと思われる。かかる互変体及びその混合物は全て、本発明の中に内含される。
【００８１】
ＤＦＭは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルフォキシドを意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
環状ラジカルの構造が、環の外側から内側へと結合がひき込まれている状態で示されている場合にはつねに、当業者であればその結合が利用可能な結合部位をもつ環上のあらゆる原子に付着しうることを意味するということを理解するだろう。環状ラジカルが二環又は三環ラジカルである場合には、結合は、利用可能な結合部位を伴う環のいずれかの上の任意の原子に付着しうる。例えば
【化６】
2004528319.tif 000007
は、以下のラジカルのうちの任意のもの又は全てを表わす。
【００８２】
【化７】
2004528319.tif 000008
その他の特長及び利点は、本発明に記述する明細書及びクレームから明らかとなることだろう。
【００８３】
発明の詳細な説明
一般に、本発明の構造式Ｉの化合物は、特に本書に含まれている説明に照らして化学の分野で既知のものに類似したプロセスを内含するプロセスによって作ることができる。本発明の構造式Ｉの化合物の製造のためのいくつかのプロセスが、本発明のさらなる特長として提供され、以下の反応スキームによって例示される。その他のプロセスは、実験の部で記述される。
【化８】
2004528319.tif 000009
【００８４】
スキーム１に従うと、構造式１の化合物（式中Ｒ1及びＲ2は上述の定義通りであり、Ｒ3はＨet3である）は、構造式１−２の対応するピリダジン及び構造式１−１の複素環式チオールから調製可能である。構造式Ｉの化合物のＲ3がＨet1であるチオール１−１を、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール内でアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシドといった塩基と反応させて、前記チオールのアルカリ金属を得る。好ましいアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、それらに制限されるわけではない。余剰の溶剤を蒸発させた後、前記チオールの結果として得られたアルカリ金属塩を、構造式１−２の化合物と還流に付す。なおここで、Ｚ1及びＺ2は、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニルオキシ又はベンジルオキシの中から各々独立して選択されたものであり、前記ベンジルオキシ又はフェニルオキシは、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンといった芳香族炭化水素溶剤又は溶剤系の中で１つ又は２つのクロロ又はメチル基と任意に置換されている。反応を一晩撹拌させて、構造式１−３の化合物を得る。反応は通常大気圧及び使用される溶剤の還流温度で行なわれる。構造式１−３の化合物は同様に、化合物１−２（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は上述の定義通り）を、アルカリ又はアルカリ土類金属水素化物又はアルカリ又はアルカリ土類（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシドを含有する極性非水性溶剤といったような反応不活性溶剤の中で、構造式１−１の化合物と反応させることによっても同様に調製可能である。好ましいこのような溶剤としては、ジグライム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）といったようなアセトニトリル及びエーテル溶剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましいかかるアルキル又はアルキル土類金属水素化物には、水素化ナトリウムが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８５】
好ましいアルカリ及びアルカリ土類金属（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシドには、カリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましい金属水素化物は、水素化ナトリウムである。特に好ましい溶剤はＤＭＦである。構造式１−３の化合物は同様に、構造式１−１の化合物を構造式１−２の化合物と（なおここで変数は上述の定義通り）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムを含有するＤＭＦ、ＴＨＦ、ジグライム又はジオキサンといった反応不活性溶剤の中で反応させることによっても調製可能である。この反応は通常、約６０℃〜約１２０℃の間の温度及び周囲圧力で行なわれる。構造式１−３の化合物は酸化されて、それぞれ、構造式１−４ａ及び／又は１−４ｂのスルホキシド又はスルホニル化合物を提供することができる。好ましい手順は、蟻酸又は酢酸といったような有機酸の存在下又は不在下で３０％の過酸化水素を用いた構造式−１−３の化合物の酸化である。もう１つの好ましい酸化手順には、溶剤として対応する有機酸の中に過酸を使用することが関与している。さらにもう１つの好ましい手順は、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は塩化エチレンといったハロカーボン溶剤中での例えばメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）といった過酸での構造式１−３の化合物の酸化である。あらゆる場合において、反応は、窒素原子における過剰酸化によるＮ−酸化物の形成を避けるため入念に反応を監視しながら、約２０℃〜約−４０℃の間の温度及び周囲圧力で行なわれる。酸化反応は通常３〜６時間以内で完了、スルホキシド１−４ａを通して進行するが、場合によっては、当業者によって決定されるように３時間が経過する前に完了する可能性もある。反応が約２０℃〜約３０℃の間で行なわれ、１〜３時間で停止させられる場合、スルフォキシド１−４ａは、当業者にとって周知の分解手順を用いて単離され得る。構造式１−４ｂの結果として得られたスルフォンをこのとき、構造式Ｉの化合物を得るべく、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどのエーテル溶剤といった反応不活性溶剤内で又は全く溶剤を伴わないで、濃塩酸といった（ただしこれに制限されるわけではない）鉱酸で加水分解することができる。加水分解反応は一般に、周囲温度で、使用される溶剤の還流温度で行なわれる。
【００８６】
【化９】
2004528319.tif 000010
【００８７】
スキームＩＡに従うと、構造式Ｉの化合物を、スキームＩの最後の２つの段階の順序を逆転することによって、すなわち、構造式１−６のスルホキシドを介した構造式Ｉのスルフォンへの構造式１−５のスルフィドの酸化に先立って構造式Ｉのオキソ化合物を形成させることによっても調製することができる。かくして、構造式１−３の化合物は、上述の要領で加水分解されて、構造式１−５のピリダジノン化合物を提供し、この化合物は次に上述の要領で酸化されて、構造式１の化合物を提供する。構造式１−６の化合物は同様に、スキーム１について記述している通り、構造式１−４ａの化合物を加水分解することによっても調製可能である。
【００８８】
【化１０】
2004528319.tif 000011
【００８９】
スキーム２に従うと、構造式Ｉの化合物は、Ｚ3を臭化物、ヨウ化物又は酸性水素とする構造式 Ｈet1−Ｚ3の化合物を有機金属塩基と反応させて、Ｚ4を有機金属塩基に対応するカチオンとする構造式 Ｈet1−Ｚ4の化合物を形成することによって調製可能である。Ｈet1−Ｚ4はそれ自体、構造式２−３のフルオロスルホニルピリダジン化合物と反応させて、構造式２−４のスルホニルピリダジンを形成することができ、これを加水分解させて、構造式Ｉの化合物を形成することができる。Ｚ3が酸性水素である場合、その水素は、それが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はフェニルリチウムといった（ただしこれらに制限されるわけではない）塩基との反応により除去可能であるような形で充分な酸性度をもつものとなる。かくして、Ｚ4をリチウムとする構造式２−２の化合物を調製するために、Ｚ3が充分な酸性度の臭化物、ヨウ化物又は水素である構造式２−１の化合物が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はフェニルリチウムといった（ただしこれらに制限されるわけではない）塩基と反応させられる。充分な酸性度をもつ水素とは、上述の文中で言及した塩基によりＨet1−Ｚ3から除去されうる水素である。
【００９０】
反応は、エーテル又は炭化水素溶剤といった反応不活性溶剤又はかかる溶剤の混合物の中で行なわれる。好ましい溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼン及びトルエン又はその混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。反応は、約−７８℃〜約０℃の温度及び周囲圧力で行なわれる。構造式２−２の化合物は、Ｚ2をクロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニルオキシ又はベンジルオキシとする構造式２−３の化合物と反応させられて（前記フェニルオキシ又はベンジルオキシは、１個又は２個のクロロ又はメチル基で任意に置換されている）、Ｚ2が上述の定義通りである構造式２−４の化合物を形成する。反応は、エーテル又は炭化水素溶剤といった反応不活性溶剤又はかかる溶剤の混合物の中で行なわれる。好ましい溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼン及びトルエン又はその混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。反応は、約−７８℃〜約０℃の範囲内温度及び周囲圧力で行なわれる。構造式２−４の化合物は、加水分解させられて、上述のとおり、構造式Ｉの化合物を形成する。
【００９１】
同じくスキームに従って、例えば、Ｚ2を上述の定義通りとして構造式２−３の化合物と好ましくはin situで反応させられる構造式２−２の化合物を形成するべく、Ｚ3を臭化物又はヨウ化物とする構造式２−１の化合物をマグネシウムを反応させることなどによって、標準的なグリニャール反応条件を用いて、Ｚ4がＭｇＢｒ又はＭｇＩである構造式２−２の化合物を反応させて、構造式２−４の化合物を調製することができる。反応は、一般にエーテル又は炭化水素溶剤といった反応不活性溶剤又はかかる溶剤の混合物の中で行なわれる。好ましい溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼン及びトルエン又はその混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。反応温度は約−１０℃〜約４０℃の範囲内である。構造式２−２のグリニャール試薬の形成は、当業者にとって周知の方法に従って容易に達成される。
【００９２】
【化１１】
2004528319.tif 000012
【００９３】
スキーム３に従うと、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ2及びＨet1が上述の定義通りでありＲ3がＣＨＲ4−Ｈet1である構造式Ｉの化合物は、構造式３−２の化合物と構造式３−１の化合物を反応させ、その後さらに修飾することによって調製可能である。かくして、Ｌがクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ（ここでこのフェニルスルホニルオキシのフェニルは１つのニトロ、クロロ、ブロモ又はメチルにより任意に置換されうる）といった離脱基である構造式３−１の化合物が、Ｚ2を上述の定義通りとする構造式３−２の化合物と反応させられて、構造式３−３の化合物を形成する。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドといった反応不活性溶剤の中で、およそ室温から約９０℃の範囲内の温度で行なわれる。反応は、周囲の圧力で行なわれる。構造式３−３の化合物は次に、酢酸中の過酸化水素又は反応性不活性溶剤の中でメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）といったような酸化剤と構造式３−３の前記化合物を反応させることによって酸化させられて、それぞれ構造式３−４ａ及び／又は３−４ｂのスルホキシド又はスルホニル化合物を形成する。
【００９４】
構造式３−４ａのスルホキシドは、上述のスキーム１に記述されているとおり、酸化反応を停止させることによって単離可能である。ＭＣＰＢＡが使用される場合、好ましい反応性不活性溶剤には、塩化メチレン及びクロロホルムといった溶剤が含まれる。反応は通常、室温で実施される。酸化剤として過酸化水素が使用される場合、反応は上述のように実施される。かくして調製された構造式３−４ｂの化合物を加水分解して、上述のスキーム１に記述されている条件に従って構造式Ｉの化合物を形成することができる。
【００９５】
【化１２】
2004528319.tif 000013
【００９６】
スキーム４に従うと、Ｒ1、Ｒ2及びＺが上述の定義通りであり、Ｒ3が−ＮＲ6Ｒ7である構造式Ｉの化合物は、構造式２−３の化合物から調製可能である。かくして構造式２−３の化合物が、反応性不活性溶剤中のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった（ただしこれらに制限されるわけではない）第３アミン又は余剰のＨＮＲ6Ｒ7の存在下で、Ｒ6及びＲ7を上述の定義通りとする構造式 ＨＮＲ6Ｒ7のアミンと反応させられて、構造式３−１の化合物を形成する。この反応のための好ましい反応性不活性溶剤としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。反応は好ましくは、約０℃〜約１００℃の範囲内の温度で行なわれる。かくして調製された構造式３−１の化合物を加水分解させて、上述の通り構造式Ｉの化合物を形成することができる。
【００９７】
上述の化合物のための出発材料及び試薬は同様に容易に入手可能であるか又は、従来の有機合成方法を用いて当業者により容易に合成されうるものである。例えば、本書で使用されている化合物の多くが、科学的に大きな関心が寄せられ商業的ニーズの存在する天然に見られる化合物に関係しているか又はそれらから誘導されるものであり、従って、このような化合物の多くが市販されているか、又は文献中に報告されているか、又は文献中に報告されている方法によってその他の一般に利用可能な物質から容易に調製されるものである。
【００９８】
本発明の構造式Ｉの化合物は、酵素アルドースレダクターゼを触媒とするグルコースからソルビトールへの生物変換反応を阻害し、このため糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性白内障、組織虚血、糖尿病性細小血管障害及び糖尿病性大血管障害といった糖尿病合併症の治療において有用である。かかるアルドースレダクターゼ障害は、当業者にとって既知の標準的検定（例えばB.L.Mylari at al., J. Med. Chem., １９９１，３４，１０８−１２２）に従って及び例５１で記述されているプロトコルに従って、当業者により容易に見極められる。
【００９９】
梗塞を起こした心筋層の減少により示されるような心臓保護は、心筋虚血プレコンディショニングのin vitroモデルとしての分離された逆行灌流を受けたウサギの心臓の中でアデノシンレセプタアゴニストを用いて薬理学的に誘発され得る。（Liu et al., Cardiovasc. Res., ２８：１０５７−１０６１，１９９４）。以下で記述するin vitro試験は、テスト化合物（すなわち本書で請求されているような化合物）が同様に、分離されたウサギの心臓に投与された時点で薬理学的に心臓保護すなわち心筋梗塞のサイズの減少を誘発することができるということを実証している。テスト化合物の効果は、虚血性プレコンディショニング、及び分離されたウサギの心臓の中で薬理学的に心臓保護を誘発することが示されてきたＡ１／Ａ３アデノシンアゴニストＡＰＮＥＡ２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（Liu et al., Cardiovasc. Res., ２８：１０５７−１０６１，１９９４）と比較される。正確な方法論は、以下で記述されている。
【０１００】
これらの実験のために使用されたプロトコルは、Liu et al., Cardiovasc. Res., ２８：１０５７−１０６１，１９９４により記述されたものに厳密に従ったものである。雄のニュージーランド産ホワイトウサギ（３〜４kg）をナトリウムペンタバルビトール（３０mg／kg，i.v（静脈内））で麻酔させる。深い麻酔が達成された後（眼の瞬目反射がないことで見極められる）、動物に挿管し、陽圧換気装置を用いて１００％のＯ2で換気する。左側開胸手術を行ない、心臓を露呈し、スネア（２〜０のシルク）を心臓の頂点に向かう距離の約３分の２のところで左前下行冠動脈の分岐のまわりにゆるく設置する。心臓を胸部から除去し、ランゲルドルフ器の上に迅速に（＜３０ｃｃ）取りつける。心臓を、８０mmHgの定圧及び３７℃の温度で、修正クレブス溶液（ＮａＣｌ  １１８．５ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ4１．２ｍＭ、ＫＨ2ＰＯ.sub.４１.２ｍＭ、ＮａＨＣＯ3２４.８ｍＭ、ＣａＣｌ2２.５ｍＭ、及びグルコース１０ｍＭ）を用い、非再循環式に大動脈を介して逆行させて使用する。灌水のｐＨは、９５％のＯ2／５％のＣＯ2でのバブリングにより７．４〜７．５に維持される。心臓の温度は、生理溶液のための加熱されたタンクを用いてかつ灌流チュービング及び分離された心臓の両方のまわりに水ジャケットを取りつけることによって緊密に制御される。心拍数及び左心室圧力は、左心室内に挿入されステンレス鋼製チュービングにより圧力変換器に連結されたラテックスバルーンを介して決定される。左心室内バルーンは、８０〜１００ｍＨｇの収縮期圧、及び１０mmＨｇ以下の拡張期圧を提供するように膨張させる。全冠動脈流量も又、インラインフロープローブを用いて連続的に監視され、心臓の重量について正規化される。
【０１０１】
心臓を３０分間平衡化させ、この時間中、心臓は、上述のパラメータ内で安定した左心室圧を示さなくてはならない。３０分間の局所虚血に先立つ何時であれ心拍数が１８０未満に降下したならば、心臓は、残りの実験中約２００bpmでペーシングされ。虚血性プレコンディショニングは、５分間の心臓灌流完全停止（包括的虚血）とそれに続く１０分間の再灌流によって誘発される。包括的虚血／再灌流は、さらにもう一度反復され、その後３０分間局所虚血が続く。この局所虚血は、冠動脈分岐のまわりにスネアを締めつけることによって提供される。３０分間の局所虚血の後、スネアは解除され、心臓はさらに１２０分間再灌流を受ける。
【０１０２】
薬理学的心臓保護は、３０分の局所虚血より３０分前に始めて１２０分の再灌流期間の終りまで続けて予め定められた濃度でテスト化合物を注入することによって誘発される。テスト化合物を投与される心臓は、２回の虚血性プレコンディショニング期間を受けない。基準化合物、ＡＰＮＥＡ（５００ｎＭ）は、３０分間の局所虚血より１０分前に終わる５分の期間中、（テスト化合物を投与されていない）心臓を通して、灌流される。
【０１０３】
１２０分の再灌流期間の終りで、冠動脈スネアを引締め、心臓を通して螢光硫酸カドミウム亜鉛粒子（１〜１０μＭ）の０．５％懸濁液を灌流させる；こうして、梗塞発達の危険性ある部域（リスク部域）を除いて全ての心筋が染色される。心臓をランゲンドルフ器具からとり外し、乾燥するまでブロッティングし、アルミニウムホイルで包み−２０℃で一晩保管する。翌日、心臓を頂部からちょうど冠動脈スネアのすぐ上までの２mmの横方向切片へとスライスする。スライスを、３７℃で２０分間、リン酸緩衝生理食塩水の中の１％の塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で染色させる。ＴＴＣは（ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼを含有する）生きた組織と反応することから、この染色液は生きた（赤色染色された）組織と死んだ組織（染色されなかった梗塞組織）を区別する。梗塞部域（染色無し）及びリスク部域（螢光粒子なし）を、予め較正した画像分析装置を用いて左心室の各スライスについて計算する。複数の心臓間のリスク部域の差について虚血性損傷を正規化するために、データを梗塞部域対リスク部域の比（ＩＡ／ＡＡＲ％）として表現する。
【０１０４】
哺乳動物における組織に対する虚血性損傷に対する保護を提供する上での薬剤として本発明の化合物の活性ひいては有用性は、さらに、以下で記述されているin vitro検定において化合物の活性により実証することができる。この検定は同様に、本発明の化合物の活性をその他の既知の化合物の活性と比較できる手段をも提供する。これらの比較の結果は、虚血に対する保護を誘発するためのヒトを含めた哺乳動物における用量レベルを決定するために有用である。
【０１０５】
組織内のアルドースレダクターゼ阻害物質の活性は、（アルドースレダクターゼを遮断した後のソルビトールからのその産生を阻害することによって）組織ソルビトール又は低級組織フルクトースを阻害するのに必要とされるアルドースレダクターゼ阻害物質の量をテストすることによって決定できる。何らかの特定の理論又はメカニズムによって束縛されることを望む者ではないが、アルドースレダクターゼ阻害物質がアルドースレダクターゼを阻害することによって、以下の段落及びスキームの中で記述するような虚血性損傷を防止又は減少させると考えられている。
【０１０６】
組織に対する酸素を豊富に含んだ血液の供給が中断されるか減速された時点（虚血状態）で、酸欠組織内の細胞はそのエネルギー（ＡＴＰ）を（酸素の存在を必要としない）解糖を介してグルコースから導き出す。解糖は同様に、ＮＡＤ+の供給を必要とし、虚血性組織内で、解糖を維持できる時間の長さは、ＮＡＤ+の供給に敏感になる。かくして、その結果として、ＡＲＩによるＮＡＤ+の使用を控えることで、酸素が無い状態でエネルギーを生成するべく解糖を行なう、すなわちエネルギーを生成する虚血性組織の能力が増強又は延長され、組織内の細胞の存続自体が増強され延長されることになる。ＡＲの阻害は、組織のＮＡＤ+の枯渇を遅らせることになるため、アルドースレダクターゼ阻害物質は、有効な抗虚血剤である。
【０１０７】
本発明は同様に、本発明の構造式Ｉの化合物が該療法の恩恵を得るように設計された適切な投与計画の一部として投与される、糖尿病合併症の処置又は予防用の治療方法にも関する。適切な投与計画、投与される服用量の大きさ、及び化合物の用量間の間隔は、使用されている本発明の構造式Ｉの化合物、使用されている薬学的製剤形態のタイプ、処置対象の被験者の特性及び身体条件の重症度によって左右されることになる。一般に、本発明の方法を実施する上で、本発明の構造式Ｉの化合物の有効用量は、単一又は分割用量で約０．１mg／kg／日から約５００mg／kg／日の範囲内にある。本発明の構造式Ｉの化合物の好ましい投薬量範囲は、単一又は分割用量で約０．１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日である。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、幾分かの投薬量の変動は必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１０８】
以上で言及してきたアルドースレダクターゼ阻害活性を決定するために用いられる標準的検定を、本発明の構造式Ｉの化合物のヒトその他の哺乳動物における投薬量レベルを決定するために使用することができる。かかる検定は、本発明の構造式Ｉの化合物とアルドースレダクターゼ阻害物質であるその他の既知の化合物の活性を比較するための手段を提供する。これらの比較の結果は、かかる投薬量レベルを決定するために有用である。
以下「第２作用物質」という語は、ＮＨＥ−１阻害物質、アデノシンアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質、選択的セレトニン再摂取阻害物質、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質、アンギオテンシン変換酵素阻害物質、テアゾリジンジオン阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸アゴニスト、ホスホジエステラーゼ５型阻害物質、前記化合物又は作用物質のプロドラッグ及びかかる化合物、作用物質及びプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である薬学的組成物又は作用物質を集合的に意味する。「第２作用物質（単）」のように単数形でのこの語の使用は、以下は、前記複数の第２作用物質の中から選択された１つの薬学的作用物質を意味する。第２作用物質は、上述の特性のうちの１つ以上を共有する薬学的作用物質でありうる。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質を含む薬学的組成物に関する。かかる組成物を以下集合的に「組合せ組成物」と呼ぶ。
本発明は同様に、本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質が一緒に同じ薬学的組成物の一部として又は別々に投与される、哺乳動物における糖尿病合併症を処置又は予防するための治療方法にも関する。かかる方法を以下では、集合的に本発明の「組合せ療法」と呼ぶ。組合せ療法には、本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質が同じ薬学的組成物の一部として合わせて投与される治療方法、及びこれら２つの作用物質が別々に、同時にか又は任意の順序で逐次的に投与される方法が内含される。
【０１１０】
本発明はさらに、本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質を含む医薬品キットを提供している。かかるキットは以下、本発明の「キット」として言及される可能性がある。
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットの中では、第２作用物質として任意の選択的セレトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）を用いることができる。選択的セレトニン再摂取阻害物質という語は、求心性ニューロンによるセレトニンの再摂取を阻害する作用物質を意味する。かかる阻害は、次の段落で記されるＵ.Ｓ.４，５３６，５１８号その他の米国特許の中で開示されているもののような標準的検定に従って当業者により容易に見極められる。
【０１１１】
本発明に従って使用可能な好ましいＳＳＲＩとしては、米国特許第３，９１２，７４３号に記述されている通りに調製できるフェモキセチン；米国特許第４，３１４，０８１号に記述されている通りに調製できるフルオキセチン；米国特許第４，０８５，２２５号に記述されている通りに調製できるフルボキサミン；米国特許第４，０６４，２５５号に記述されている通りに調製できるインダルピン；米国特許第４，１０９，０８８号に記述されている通りに調製できるインデルオキサジン；米国特許第４，４７８，８３６号に記述されている通りに調製できるミルナシプラン；米国特許第３，９１２，７４３号又は米国特許第４，００７，１９６号に記述されている通りに調製できるパロキセチン；米国特許第４，５３６，５１８号に記述されている通りに調製できるセルトラリン；米国特許第４，９２９，６２９号に記述されている通りに調製できるシブトラミン；及び米国特許第３，９２８，３６９号に記述されている通りに調製できるジメルジンが含まれる。フルオキセチンは、Prozac（商標）としても知られている。Zoloft（商標）としても知られている塩酸セルトラリンは、Ｕ.Ｓ.４，５３６，５１８号に記述されている通りに調製できる。シブトラミンは、Meridia（商標）としても知られている。
【０１１２】
ＳＳＲＩは好ましくは、ＳＳＲＩ及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．０１mg／kg／日〜約５００mg／kg／日、好ましくは約１０mg〜３００mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１１３】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害物質（バスタチン）を使用することができる。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害物質という語は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害物質を阻害する薬学的作用物質を意味する。この酵素は、コレステロール生合成における１段階であるＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への変換に関与している。かかる阻害は、当業者にとっては周知の標準的検定に従って容易に見極められる。
【０１１４】
本発明に従って使用可能な好ましいバスタチンとしては、米国特許第４，６８１，８９３号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されているアトルバスタチンカルシウム、Ｕ．Ｓ．５，５０２，１９９に開示されているセリバスタチン、欧州特許出願公報第７３８，５１０号Ａ２に開示されているダルバスタチン、欧州特許出願公報第３６３，９３４号Ａ１に開示されているフルインドスタチン、Ｕ．Ｓ．４，７３９，０７３に開示されているフルバスタン、Ｕ．Ｓ．４，２３１，９３８に開示されているロバスタチン、Ｕ．Ｓ．３，９８３，１４０に開示されているメバスタチン、Ｕ．Ｓ．４，３４６，２２７に開示されているプラバスタチン、Ｕ．Ｓ．４，４４４，７８４に開示されているシムバスタチン並びにＵ．Ｓ．４，４４８，７８４及びＵ．Ｓ．４，４５０，１７１に開示されているベロスタチンが含まれる。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質としては、アトルバスタチン、Liptor（商標）としても知られているアトルバスタチンカルシウム、Mevacor（商標）としても知られているロバスタチン、Pravachol（商標）としても知られているプラバスタチン、Zacor（商標）としても知られているシムバスタチンが含まれる。
【０１１５】
バスタチンは、好ましくは、バスタチン及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．１mg／kg／日〜約１０００mg／kg／日、好ましくは約１mg／kg／日〜約２００mg／kg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１１６】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、あらゆる抗糖尿病剤を使用することができる。テアゾリジンジオン阻害物質という語は、脂肪組織、骨格筋及び肝臓といったようなインシュリン作用にとって重要な組織内のインシュリン感受性を増大する薬学的作用物質を意味する。
【０１１７】
以下の特許が、本発明の組合せ組成物、方法及びキットにおいて使用できるテアゾリジンジオン阻害物質を例示している：米国特許第４，３４０，６０５号；米国特許第４，３４２，７７１号；米国特許第４，３６７，２３４号；米国特許第４，６１７，３１２号；米国特許第４，６８７，７７７号及び米国特許第４，７０３，０５２号。好ましいチアゾリジンジオン抗糖尿病薬には、ダルグリタゾン、シグリタゾン、Actos（商標）としても知られるピオグリタゾン、及びAvandia（商標）としても知られるロシグリタゾンが含まれる。テアゾリジンジオン阻害物質は、好ましくは、テアゾリジンジオン阻害物質及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．１mg／日〜約１００mg／日、好ましくは約０．１mg〜約５０mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１１８】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質を使用することができる。アンギオテンシン変換酵素阻害物質という語は、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻害する薬学的作用物質を意味する。ＡＣＥは、アンギオテンシンＩから血管収縮薬、アンギオテンシンＩＩへの変換に関与している。ＡＣＥ阻害物質の活性は、以下に列挙する特許に記述されている標準的検定のいずれかを含めた、当業者にとって既知の方法により容易に見極めることができる。
【０１１９】
好ましいＡＣＥ阻害物質としては以下のものが含まれる：米国特許第４，２４８，８８３号に開示されているアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に開示されているベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９及び４，１０５，７７６号に開示されているカプトプリル；米国特許第４，４５２，７９０号に開示されているセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示されているデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開示されているエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示されているホシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示されているイマダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号に開示されているリシノプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されているモエキシプリル；ベルギー特許第８９３，５５３号に開示されているモベルトプリル；米国特許第４，５０８，７２９号に開示されているペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されているキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に開示されているラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号に開示されているスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号に開示されているテモカプリル；及び米国特許第４，９３３，３６１号に開示されているトランドラプリル。
【０１２０】
ＡＣＥ阻害物質は、好ましくは、ＡＣＥ阻害物質及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．０１mg／kg／日〜約５００mg／kg／日、好ましくは約１０mg〜約３００mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１２１】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるアンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニストを使用することができる。アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニストという語は、数多くの組織（例えば血管平滑筋、副腎）の中に見られるＡＴ1レセプタに対するアンギオテンシンＩＩの結合を遮断することによってアンギオテンシンＩＩの血管収縮薬としての効果を遮断薬学的作用物質を意味する。Ａ−ＩＩアンタゴニストの活性は、以下に列挙する特許に記述されている標準的検定のいずれかを含めた、当業者にとって既知の方法により容易に見極めることができる。
【０１２２】
好ましいＡ−ＩＩアンタゴニストには、以下のものが含まれる：米国特許第５，１９６，４４４号に開示されている通りに調製され得るカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号に開示されている通りに調製され得るエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号に開示されている通りに調製され得るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に開示されている通りに調製され得るロサルタン；及び米国特許第５，３９９，５７８に開示されている通りに調製され得るバルサルタン。より好ましいアンギオステンシン−ＩＩ受容体アンタゴニストはロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン。
Ａ−ＩＩアンタゴニストは、好ましくは、Ａ−ＩＩアンタゴニスト及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．０１mg／kg／日〜約５００mg／kg／日、好ましくは約１０mg〜約３００mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１２３】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニストを使用することができる。γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニストという語は、哺乳動物の中枢神経系においてＧＡＢＡレセプタに結合する薬学的作用物質を意味する。ＧＡＢＡは、哺乳動物の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡアゴニストの活性は、Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., ３１，２２５７−２２６１（１９８２），Loscher, W., Biochem. Pharmacol., ３１，８３７−８４２，（１９８２）及び／又はPhillips, N. et al., Biochem. Pharmacol., ３１，２２５７−２２６１において開示された手順を含めた当業者にとって既知の方法によって容易に見極めることができる。
【０１２４】
好ましいＧＡＢＡアゴニストとしては以下のものが含まれる：Ｕ．Ｓ．３，２４２，０９０号に開示されている通りに調製されるムシモール；Ｕ．Ｓ．４，０９４，９９２号に開示されている通りに調製され得るプロガバイド；Ｕ．Ｓ．４，３７０，３３８に開示されている通りに調製され得るリルゾ−ル；Ｕ．Ｓ．３，４７１，５４８に開示されている通りに調製され得るバクロフェン；Ｕ．Ｓ．４，０２４，１７５に開示されている通りに調製され得るガバペチン（Neurontin（商標）））；Ｕ．Ｓ．３，９６０，９２７に開示されている通りに調製され得るビガバトリン；Carraz et al., Therapie、１９６５，２０，４１９に開示されている通りに調製され得るバルプロ酸；Ｕ．Ｓ．５，０１０，０９０に開示されている通りに調製され得るチアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標））；Ｕ．Ｓ．４，６０２，０１７に開示されている通りに調製され得るラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標））；Ｕ．Ｓ．６，０２８，２１４に開示されている通りに調製され得るプレガバリン；Ｕ．Ｓ．２，４０９，７５４  に開示されている通りに調製され得るフィニトイン（Dilantin（商標））；Ｕ．Ｓ．２，９４８，７１８に開示されている通りに調製され得るカルパマゼピン（Tegretol（商標））；及びＵ．Ｓ．４，５１３，００６に開示されている通りに調製され得るトピラメート（Topamax（商標））；及びこれらのＧＡＢＡアゴニストのプロドラッグ及び薬学的に受容可能な塩。
【０１２５】
一般に、本発明に従うと、本発明の組合せ、薬学的組成物，方法及びキットにおいて使用されるＧＡＢＡアゴニストは、単一又は分割用量で、処置対象の被験者の体重１kgあたり約４mg／日から約６０mg／日の投薬量で投与されることになる。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。特に本発明においてＧＡＢＡアゴニストとして使用される場合、プレガバリンは、一日につき約３００mg〜約１２００mgで用量決定され、ガバベンチンは一日あたり約６００mg〜約３６００mgで用量決定されることになる。
【０１２６】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質（ＧＰＩ）を使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質という語は、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を低減、遅延又は削除するあらゆる物質及び／又は作用物質又はそれらのあらゆる組合せを意味する。かかる作用は、米国特許第５，９８８，４６３号に記述されている通りの標準的検定に従って当業者により容易に決定される。
【０１２７】
米国特許第５，９８８，４６３号、ＰＣＴ出願公報ＷＯ９６／３９３８４号及びＰＣＴ出願公報ＷＯ９６／３９３８５は、本発明の組合せ組成物、方法及びキットにおいて使用できるＧＰＩを例示しており、これらのＧＰＩの調製方法に言及している。
【０１２８】
ＧＰＩは、好ましくは、ＧＰＩ及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．００５mg／kg／日〜約５０mg／kg／日、好ましくは約０．１mg〜約１５mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１２９】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質（ＳＤＩ）を使用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質という語は、ソルビトールデヒドロゲナーゼの酵素作用を低減、遅延又は削減するあらゆる物質又は作用物質又はそれらのあらゆる組合せを意味する。ソルビトールデヒドロゲナーゼはソルビトールからフルクトースへの酸化の触媒として作用する。
【０１３０】
ＳＤＩは、共通譲渡された米国特許第５，７２８，７０４号、米国特許第５，８６６，５７８号及びＰＣＴ出願公報ＷＯ００／５９５１０号の中で開示されている。
ＳＤＩの活性は、共通譲渡されたＰＣＴ出願公報ＷＯ００／５９５１０号の中で開示されている検定及び方法及び当業者により知られているその他の検定及び方法を用いて評価可能である。
【０１３１】
ＳＤＩは、好ましくは、ＳＤＩ及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約０．００１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日、好ましくは約０．０１mg／kg〜約１０mg／kg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１３２】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害物質を使用することができる。ホスホジエステラーゼ５型阻害物質という語は、環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）−特異的ＰＤＥ−５酵素作用を低減、遅延又は削除するあらゆる物質及び／又は作用物質又はそれらのあらゆる組合せを意味する。かかる作用は、ＰＣＴ出願公報ＷＯ００／２４７４５号に記述されている通りの検定に従って当業者により容易に決定される。
【０１３３】
以下の特許公報は、本発明の組合せ組成物、方法及びキットにおいて使用できるホスホジエステラーゼ５型阻害物質を例示し、これらのホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害物質の調製方法に言及している：ＰＣＴ出願公報ＷＯ００／２４７４５；ＰＣＴ  出願公報ＷＯ９４／２８９０２；欧州特許出願公報０４６３７５６Ａ１；欧州特許出願公報０５２６００４Ａ１及び欧州特許出願公報０２０１１８８Ａ２。好ましいホスホジエステラーゼ５型阻害物質は、米国特許第５，２５０，５３４号に記されている通りに調製できるシルデナフィルである。米国特許第５，９５５，６１１号で開示されている通りに調製できるViagra（商標）としても知られているシルデナフィルのクエン酸塩は、より一層好ましいものである。
【０１３４】
ＰＤＥ−５ 阻害物質は、好ましくは、ＰＤＥ−５ 阻害物質及び投与経路に応じて、平均的被験者について単一又は分割用量で約５mg／日〜約５００mg／日、好ましくは約１０mg〜約２５０mg／日の範囲内の量で投与される。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１３５】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるアデノシンアゴニストを使用することができる。アデノシンアゴニストという語は、アデノシンＡ−３レセプタを活性化することにより虚血性プレコンディショニングの心臓保護効果に対し薬理学的影響を及ぼすあらゆる物質及び／又は作用物質を意味する。
【０１３６】
心臓組織虚血の治療における薬剤としてのアデノシンアゴニストの有用性は、従来の臨床前心臓保護検定〔Klein, H. et al. Circulation ９２：９１２−９１７（１９９５）中のin vivo検定；Tracey, W. R. et al., Cardiovascular Research ３３：４１０−４１５（１９９７）中の分離された心臓の検定；Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., ３６：Ｈ２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）中の不整脈検定；Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc, Surg. １１２：７６５−７７５（１９９６）中のＮＭＲ検定を参照のこと〕及び以下で記述する付加的in vitro及びin vivo検定における前記アゴニストの活性によって実証されている。かかる検定は同様に、アデノシンアゴニストの活性をその他の既知の化合物の活性と比較できる手段をも提供している。これらの比較の結果は、かかる疾病の治療のためのヒトを含めた哺乳動物における投薬量を決定するために有用である。
【０１３７】
ヒトアデノシンＡ１及びＡ３レセプタ検定
材料
真核生物発現ベクターｐＲｃＣＭＶ（Invitrogen）内にサブクローニングされた全長ヒトアデノシンＡ１及びＡ３レセプタを、オーストラリア、シドニー市のThe Garvan Instituteから購入した。チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞をアメリカ標準組織培養収集機関（Rockville, ＭＤ．ＵＳＡ）から入手した。ＤＭＥＭ及びＤＭＥＭ／Ｆ１２培地及びウシ胎児血清は、Gibco−ＢＲＬ（Grand Island, NY, USA）から入手した。Ａ１／Ａ３アデノシンレセプタアゴニストＮ６（４−アミノ−３−〔１２５１〕ヨードベンジル）アデノシン（125Ｉ−ＡＢＡ）はNew England Nuclear（Boston, MA, USA）により調製された。アデノシンデアミラーゼ（ＡＤＡ）は、Boehringer Mannheim（Indianapolis, In, USA）から入手した。ホスホジエステラーゼ阻害物質  ＲＯ−２０−１７２４は、Research Biochemicals International（Natick, MA, USA）から入手した。
【０１３８】
ヒトアデノシンＡ１及びＡ３レセプタの発現
安定した発現の研究のため、アデノシンレセプタＡ１及びＡ３発現プラスミド（２０μｇ）を、リン酸カルシウム哺乳動物細胞トランスフェクションキット（５Prime−３Prime）を用いて、１０％のウシ胎児血清培地と共にＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＣＨＯ）又はＤＭＥＭ（ＨＥＫ２９３Ｓ）内で成長させたＣＨＯ−Ｋ１−細胞又はＨＥＫ２９３Ｓ細胞へとそれぞれ形質移入される。５００μｇ／ml（ＣＨＯ）又は７００μｇ／ml（ＨＥＫ２９３Ｓ）活性ネオマイシン（Ｇ４１８）を含有する安全培地内での選択により、安定したトランスフェクタントが得られ、〔125Ｉ〕−ＡＢＡ結合による発現のためにスクリーニングされる。
【０１３９】
レセプタの膜調製
ヒトＡ１又はヒトＡ３レセプタのいずれかを安定した形で発現する細胞を５分間３００×ｇでの遠心分離によって収集し、上清を廃棄し、細胞ペレットを、（mmoles／Ｌ単位で）ＨＥＰＥ（１０）、ＭｇＣｌ2（５）、ＰＭＳＦ（０．１）、バシトラシン（１００μｇ／ml）、ロイペプチン（１０μｇ／ml）、ＤＮＡseＩ（１００μｇ／ml）、ＡＤＡ（２Ｕ／ml）、ｐＨ７．４から成る細胞緩衝液の中で再懸濁させる。２１ゲージの針を通してくり返し吸引することによって、粗製細胞膜を調製し、これを１０分間６０，０００ｇでの遠心分離により収集し、−８０℃で細胞緩衝液中に保管する。
【０１４０】
化合物結合親和性定数（Ｋｉ）の推定
レセプタ膜を、（mmoles／Ｌ単位で）ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＤＴＡ（１）、ＭｇＣｌ2（５）、から成るｐＨ７．４のインキュベーション緩衝液中に再懸濁させる。０．１ｎＭの125Ｉ−ＡＢＡ（２２００Ｃｉ／mmol）と漸増する濃度の化合物（０．１ｎＭ−３０μＭ）を含有する２５０μｌのインキュベーション緩衝液中で室温で１時間、結合反応（１０〜２０μｇの膜タンパク質）を実施する。Tomtec９６−ウェルハーベスタ（Orange CT.USA）を用いて（予め０．６％のポリエチレンイミンの中に浸した）ガラスファイバフィルタを通して、氷冷ＰＢＳで急速ろ過することにより反応を停止させる。フィルタをWallac Microbeta液体シンチレーションカウンタ（Gaithersberg, MD, USA）の中で計数する。5μＭのＩ−ＡＢＡの存在下で非特異的結合を決定する。非線形最小二乗回帰分析を介して結合データを次の等式にあてはめることによって、化合物阻害定数（Ｋｉ）を計算する：
【０１４１】
阻害％＝１００／〔１＋（１０C／１０X）D〕
なお式中、Ｘ＝log〔化合物濃度〕、Ｃ（ＩＣ50）＝log〔５０％の阻害での化合物濃度〕及びＤ＝Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅである。この研究で使用される放射リガンドの濃度（１０倍＜ＫD＞で、ＩＣ50＝Ｋｉである。
【０１４２】
ヒトアデノシンＡ３レセプタアゴニスト活性の評価
アデノシンＡ３アゴニスト活性をイソプロテノールで刺激されたｃＡＭＰレベルの化合物阻害によって査定する。ヒトＡ３レセプタ（上述の通り）での安定したトランスフェクションを受けたＨＥＫ２９３Ｓ細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｃａ／Ｍｇ無し）で洗浄し、１．０ｍＭのＥＤＴＡ／ＰＢＳで離脱させる。細胞を５分間３００×ｇでの遠心分離によって収集し、上清を廃棄する。細胞ペレットを分散させ、細胞緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０μＭのＲＯ−２０−１７２４及び１Ｕ／mlのＡＤＡを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２）の中で再懸濁させる。３７℃で１０分間細胞（１００、０００／ウェル）を予備インキュベートした後、漸増濃度（０．１ｎＭ〜３００ｎＭ）のテスト化合物を含む又は含まない１μＭのイソプロテレノール＜原文抜け？＞、インキュベーションを１０分間続ける。１．０ＮのＨＣｌを添加し続いて１０分間２０００×ｇで遠心分離させることで、反応を終結させる。標本上清（１０μｌ）を取り出し、放射免疫検定によりｃＡＭＰレベルを決定する（New England Nuclear, Boston, MA, USA）。基礎的な及び対照のイソプロテレノールで刺激されたｃＡＭＰ蓄積（pmol／ml／１００，０００細胞）は、それぞれ通常３及び８０である。次の等式に合わせて、非線形最小二乗回帰分析を介してデータに平滑な曲線を適合させる：
【０１４３】
イソプロテレノール刺激を受けたｃＡＭＰの％＝１００／〔１＋（１０X／１０C）D〕
なお式中、Ｘ＝log〔化合物濃度〕、Ｃ（ＩＣ50）＝log〔５０％の阻害での化合物濃度〕及びＤ＝Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅである。
【０１４４】
虚血性発作の結果もたらされた心臓組織の損傷を予防する上での本発明の化合物の治療効果は、Tracey et al.,（Cardiovasc. Res., ３３：４１０−４１５，１９９７）に紹介されている方向に沿ってin vitroで実証することができる。
【０１４５】
以下の特許公報は、本発明の組合せ組成物、方法及びキットで使用できるアデノシンアゴニストを例示しており、これらのアデノシンアゴニストの調製方法に言及している：米国特許第５，６０４，２１０号；米国特許第５，６８８，７７４号；米国特許第５，７７３，４２３号； J. Med. Chem. １９９４，３７，６３６−６４６；  J. Med. Chem. １９９５，３８，１１７４−１１８８； J. Med. Chem. １９９５，３８，１７２０−１７３５。
【０１４６】
米国特許第５，８１７，７６０号は、ｃＤＮＡクローニング及びポリメラーゼ連鎖反応技術によって調製された組換え型ヒトアデノシンレセプタＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３を開示している。組換え型アデノシンレセプタは、それに結合するか又はそれに対する結合を増強するエンティティを同定及び評価するための検定において利用可能である。
【０１４７】
アデノシンアゴニストは好ましくは、アデノシンアゴニスト及び投与経路に応じて、平均的被験者について約０．００１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日の範囲の量で投与される。特に好ましい投薬量は、約０．０１mg〜約５０mg／kg／日のアデノシンアゴニストである。ただし、処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１４８】
本発明の組合せ組成物、組合せ療法及びキットにおいては、第２作用物質としてあらゆるＮＨＥ１阻害物質を使用することができる。ＮＨＥ−１阻害物質という語は、ナトリウム／プロトン（Ｎａ+／Ｈ+）交換輸送系を阻害し、かくして、例えば、心血管疾患［例えば動脈狭窄、高血圧症、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、気絶心筋、心筋機能障害、ＰＴＣＡ後又は血栓溶解後の不整脈など）、狭心症、心臓肥大、心筋梗塞、心不全（例えばうっ血性心不全、急性心不全、心臓肥大など）、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＩ、ショック（例えば出血性ショック、内毒素性ショックなど）の後の再狭窄など］、腎臓疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全など）、虚血又は虚血性再灌流に付随する機能障害［例えば心筋虚血性再灌流関連障害、急性腎不全又は冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、器官移植、非心臓手術又は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）といった外科手術処置によって誘発される障害］、脳血管疾患（例えば、虚血性脳卒中、出血性脳卒中など）、脳虚血性障害（例えば、脳梗塞に伴う障害、後遺症として脳溢血後にひき起こされる障害又は脳浮腫といったような、ナトリウム／プロトン（Ｎａ+／Ｈ+）交換輸送系の加速によってひき起こされる又は悪化する疾病のための治療用又は予防用作用物質として有用である化合物を意味している。ＮＨＥ−１阻害物質は同様に、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ＰＴＣＩ、器官移植又は非心臓手術中の心筋保護のための作用物質としても使用可能である。
【０１４９】
本発明の化合物とＮＨＥ−１阻害物質の組合せの、手術中の心筋保護又は脳虚血事象が進行中である患者における心筋保護又は冠状動脈性心臓病、心不全又は気絶心筋の診断を受けた患者における慢性的心臓保護といった哺乳動物（例えば、ヒト）における本書で詳述されているような疾病の治療における薬剤としての有用性は、従来の臨床前心臓保護検定〔Klein, H, et al., Circulation ９２：９１２−９１７（１９９５）中のin vivo検定；Scholz W. et al., Cardiovascular Research２９：２６０−２６８（１９９５）中の分離された心臓の検定；Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., ３６：Ｈ２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）中の不整脈検定；Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. １１２：７６５−７７５（１９９６）中のＮＭＲ検定を参照のこと〕及び以下で記述する付加的in vitro及びin vivo検定における前記化合物の活性によって実証されている。かかる検定は同様に、本発明の構造式Ｉの化合物の活性をその他の既知の化合物の活性と比較できる手段をも提供している。これらの比較の結果は、かかる疾病の治療のためのヒトを含めた哺乳動物における投薬量を決定するために有用である。
【０１５０】
以下の特許公報は、本発明の組合せ組成物、方法及びキットにおいて使用できるＮＨＥ−１阻害物質を例示し、これらのＮＨＥ−１阻害物質の調製方法に言及している；米国特許第５，６９８，５８１号、欧州特許出願公報第ＥＰ８０３，５０１号Ａ１、国際特許出願公報第ＷＯ  ９４／２６７０９号及びＰＣＴ／ＪＰ９７／０４６５０。
【０１５１】
好ましいＮＨＥ−１阻害物質には、
【化１３】
2004528319.tif 000014
という構造式ＮＨＥをもち、式中：
該化合物中のＺは、炭素で連結され、２つの隣接する窒素をもつ５成員のジアザ、二不飽和環であり、前記環は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の中から独立して選択された最大３個の置換基で任意に一、二又は三置換されており；
そうでなければ、
該式中の化合物中のＺは、炭素で連結され、５成員のトリアザ、二不飽和環であり、この環は、Ｒ4及びＲ5から独立して選択された最大２個の置換基で任意に一又は二置換されており；
【０１５２】
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して水素、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、Ｍ又はＭ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び任意には１〜９個のフッ素をもつ前述の先行する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部分のいずれかであり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4））アルキルアミノスルホニル；で任意に独立して一又は二置換され、前記Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルは、１〜７個のフッ素を任意に有しており；
【０１５３】
式中Ｍは、酵素、硫黄、及び窒素の中から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の５〜８成員の環であるか又は、窒素、硫黄及び酸素の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する独立してとられた２つの融合された部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６成員の環で構成された二環式環であり；
【０１５４】
該式中の化合物中の前記Ｍは、その部分が一環式であるならば１つの環上で、又二環式であるならば１つ又は両方の環上で、炭素又は窒素上で、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の中から独立して選択された最大３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のうちの１つは任意には、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで任意に置換される酸素、硫黄及び窒素の中から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜７成員の環であり、さらに、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミドアミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−又はジ−  Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル又は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニルであり、
【０１５５】
ここで、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルＲ6、Ｒ7及びＲ8置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、  カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、  チオール、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニルで任意に独立して一置換されているか又は、１〜９個のフッ素で任意に置換されている化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が内含されている。
【０１５６】
特に好ましいＮＨＥ−１阻害物質としては、［１−（８−ブロモキノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（６−クロロキノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（インダゾール−７−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（ベンズイミダゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（１−イソキノリル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（インダゾール−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（インダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；
【０１５７】
［１−（ベンズイミダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（１−メチルベンズイミダゾール−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（５−キノリニル）−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（５−キノリニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−エチル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニル］グアニジン；［１−（３−クロロインダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（５−キノリニル）−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−プロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−イソプロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジ；［１−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；
【０１５８】
［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；  ［１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−クロロ−４−メチルアミノスルホニルフェニル）−５−［シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２，５−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−クロロ−５−アミノカルボニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−クロロ−５−アミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１  Ｈ−ピラゾール４−［カルボニル］グアニジン；［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニル］グアニジン；
【０１５９】
［１−（２−クロロ−５−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−クロロ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニル］グアニジン；［５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］  グアニジン；［５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン又は薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。
【０１６０】
以上で開示されている好ましい及び特に好ましいＮＨＥ−１阻害物質は、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６の中に記されている方法に従って調製可能である。
【０１６１】
ＮＨＥ−１阻害物質は好ましくは、ＮＨＥ−１阻害物質及び投与経路に応じて、平均的被験者について約０．００１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日の範囲の量で投与される。ただし処置対象の被験者の身体条件に応じて、投薬量の幾分かの変動も必然的に起こることになる。特に好ましい投薬量は、約０．０１mg〜約５０mg／kg／日の前記ＮＨＥ１阻害物質を含有する。用量決定責任者は、どんな場合でも、個々の被験者に適した用量を決定することになる。
【０１６２】
本書で使用する「有効量」という語は、本書で記述される糖尿病合併症及び／又は心臓組織虚血を阻害又は予防する能力をもつ本発明の単数又は複数の化合物の量を意味する。「阻害する」又は「阻害用」という語は、糖尿病の結果として合併症を発症するリスクのある患者におけるその合併症を制止する、治療する、軽快させる、改善させる、停止させる、抑制する、その進行を減速又は逆行させる、又はその重症度を低減させることを意味する。かくして、これらの方法には内科的治療（急性）及び／又は予防的（阻止）投与の両方が適宜内含される。投与された化合物の量及びタイミングは、当然のことながら、処置対象の被験者、苦痛の重度、投与方法及び処方医の判断によって左右されることになる。かくして、患者間で変動する可能性があるため、上述の投薬量は指針にすぎず、医師は、自らその患者にとって適切とみなす治療を達成するように薬物の用量を滴定することができる。望まれる治療の度合いを考慮して、医師は、患者の年令、既往症の存在ならびにその他の疾病の存在といったようなさまざまな要因の間でバランスをとらなくてはならない。
【０１６３】
本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質が同じ薬学的組成物の一部として一緒に投与される糖尿病合併症の処置又は予防用の治療方法及びこれら２つの作用物質が別々に投与される方法に関係する本発明に態様においては、適切な投与計画、投与される各用量の量そして活性作用物質の用量間の間隔は、ここでも又使用されている本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質、使用されている薬学的組成物のタイプ、処置対象の被験者及び単数又は複数の身体条件の重症度によって左右されることになる。
【０１６４】
本発明の化合物及び薬学的組成物の投与は、本発明の化合物及び組成物を望まれる組織（例えば神経、腎臓、水晶体、網膜及び／又は心臓組織）に優先的に送達するあらゆる方法を介して実施することができる。これらの方法としては、経口、非経口、十二指腸内経路などが含まれ、単一用量（例えば一日一回）又は多用量で又は持続輸注を介して投与可能である。
【０１６５】
本発明の薬学的組成物は、治療を必要としている対象に対して、経口、局所、非経口、例えば静脈内、直腸、皮下又は髄内を含めたさまざまな従来の経路により投与可能である。さらに、本発明の薬学的組成物は、鼻腔内で、座薬として又は「チュアブル」製剤形態を用いて、すなわち、水を使わずに薬剤が口の中で溶けることができるようにすることによって投与できる。
【０１６６】
本発明の化合物は、単独でも、又薬学的に受容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤と組合せた形でも、単一用量又は多用量のいずれかで投与できる。適切な薬学的担体、ビヒクル及び希釈剤としては、不活性固体希釈剤又は充てん剤、無菌水溶液及びさまざまな有機溶剤が含まれる。本発明の化合物と薬学的に受容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤を組合わせることによって形成される薬学的組成物は、このとき、錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ、注射などといったさまざまな投薬形態で容易に投与される。これらの薬学的組成物は、望まれる場合、人工香味料、結合剤、賦形剤などといったような付加的な成分を含有することができる。かくして、経口投与の目的のためには、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び／又はアカシアといったような結合剤と合わせて、でんぷん、アルギン酸及び／又は或る種の複合ケイ酸塩といったさまざまな崩壊剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び／又はリン酸カルシウムといったようなさまざまな賦形剤を含有する錠剤を利用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといったような潤滑剤も、錠剤形成にとって往々にして有用である。類似タイプの固体組成物を、軟質及び硬質充てん型ゼラチンカプセル内の充てん剤として利用することもできる。このための好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与のために望まれる場合、その中の活性薬学的作用物質を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンといった希釈剤及び／又はそれらの組合せと合わせて、さまざまな甘味剤又は人工香味料、着色剤又は染料、そして望まれる場合には、乳化剤又は懸濁剤と組合わせることができる。
【０１６７】
非経口投与のためには、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール中又は無菌水溶液中の本発明の化合物の溶液を利用することが可能である。かかる水溶液は、必要な場合には適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤はまず最初に、充分な食塩水又はグルコースで等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹腔内投与のために特に適している。ちなみに、利用される無菌水性媒質はすべて、当業者にとって既知の標準的技術により容易に入手可能である。
【０１６８】
一般に、本発明の組成物は、経口又は非経口（例えば静脈内、筋内、皮下又は髄内）で投与される。例えば、患者が胃腸障害を患っている場合又は、担当医師が組織又は器官の表面に薬剤を塗布するのが最良であると決定した場合にはつねに、局所投与も指示され得る。
【０１６９】
本発明の組成物の口腔内投与は、従来の要領で製剤された錠剤又はトローチ錠の形をとり得る。
鼻腔内投与又は吸入投与のためには、本発明の化合物は、適切には、患者が圧搾するか又は圧送するポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形で、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切な気体といった適切な推進薬を用いて、加圧された容器又はネブライザからエアゾルスプレーの体裁として、適切に送達される。加圧されたエアゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためにバルブを具備することによって決定できる。加圧容器又はネブライザは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を収納できる。吸入器又は吹込器の中で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）を、本発明の単数又は複数の化合物の粉末ミックス及びラクトース又はでんぷんといったような適切な粉末基剤を含有する形で製剤することができる。
【０１７０】
経皮（例えば局所）投与のためには、他の点では上述の非経口溶液と類似している希釈した無菌で水性の又は部分的に水性の溶液（通常は約０．１〜５％の濃度）が調製される。
【０１７１】
一定量の活性成分を伴うさまざまな薬学的組成物を調製する方法は、既知のものであるか又は本開示に照らして当業者には明白なものとなる。薬学的組成物の調製の例については、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第１９版（１９９５）を参照のこと。
【０１７２】
本発明の構造式Ｉの化合物及び第２作用物質の両方を一定量含有する組合せ組成物に関する本発明の態様においては、当然のこととして合計量が１００％を超えないことを条件として、かかる成分の各々の量は、独立して組成物の合計量の０．０００１％〜９５％でありうる。いずれの場合でも、投与すべき組成物又は製剤は、処置対象の被験者の疾病／合併症を治療するのに有効な量で、本発明に従った組成物の構成成分の各々を一定量含有することになる。
【０１７３】
本発明は、別々に投与されうる活性成分の組合せでの本書に記述された疾病／合併症の治療に関連する一面をもつことから、本発明は同様に、キットの形で別々の薬学的組成物を組合せることにも関する。このキットは２つの別々の薬学的組成物すなわち、上述のとおりの構造式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は該化合物又は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩及び第２作用物質を含む。このキットは、分割されたびん又は分割されたホイルパケットといったような別々の組成物を収納するための容器を含んで成る。標準的には、キットは、別々の構成成分の投与のための使用法も含んでいる。キット形態は、別々の成分が好ましくは異なる剤形（例えば経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の滴定を処方医師が望む場合に、特に有利である。
【０１７４】
かかるキットの一例は、いわゆるブリスタ包装である。ブリスタ包装は、包装業界では周知のものであり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装のために広く使用されている。ブリスタ包装は一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的堅い材料のシートから成る。包装プロセス中、プラスチックホイル内に凹部が形成される。この凹部は、包装すべき錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、凹部の中に錠剤又はカプセルが置かれ、比較的硬い材料のシートは、凹所が形成された方向と反対側のホイルの面でプラスチックホイルに対し密封される。その結果、錠剤又はカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部の中に密封される。好ましくはシートの強度は、凹部上に手で圧力を加えかくして凹部の場所でシートの中に開口部を形成することによってブリスタ包装から錠剤又はカプセルを取り出すことができるようなものである。このとき、前記開口部を介して錠剤又はカプセルを取出すことができる。
【０１７５】
キット上に例えば錠剤又はカプセルの隣りの番号の形で記憶補助を具備して、その番号が、かく規定された錠剤又はカプセルを摂取すべき投薬計画中の日付に対応するようにしておくことが好ましいかもしれない。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば「第１週月曜、火曜、…等々…。第２週月曜、火曜…」といったようにカード上に印刷された暦である。記憶補助のその他の変形形態も容易に明らかになることだろう。「一日の用量」は、所定の日に摂るべき単一の錠剤又はカプセル又は複数のピル又はカプセルであり得る。同様に、本発明の構造式Ｉの化合物の一日の用量は、錠剤又はカプセル１個から成り、一方第２作用物質の一日の用量が複数の錠剤又はカプセルから成る、及びその逆の場合もありうる。記憶補助はこれを反映するものでなくてはならない。
【０１７６】
本発明のもう１つの特定的実施形態においては、意図された使用の順序で一度に一用量ずつ一日の用量を送り出すように設計されたディスペンサーが提供されている。好ましくは、このディスペンサーには、投薬計画の順守をさらに容易にするべく、記憶補助が備わっている。かかる記憶補助の一例は、送り出した一日の用量の回数を表示する機械的カウンタである。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば、最後に一日の用量が摂取された日付を読出しかつ／又は次の用量を摂取すべき日付を思い出させる液晶読出し又は可聴合図信号と結合された電池式のマイクロチップメモリである。
以上で引用した新聞記事及び科学的参考文献、特許及び特許出願公報は、全体が本書に参考として内含されている。
【０１７７】
一般的実験手順
Thomas-Hoover毛管融点装置上で融点を決定し、これは補正されない。低解像度の質量スペクトルは、Fisons（現Micromass）Trio１０００質量分析計（Micromass Inc., Beverly, Massachusetts）上でサーモスプレー（ＴＳ）条件下で、Hewlett Packard ５９８９Ａ粒子ビーム質量分析計（Hewlett Packard Co., Palo Alto, California）上で化学−イオン化（ＣＩ）条件下で、又はFisons（現Micromass）プラットフォームＩＩ分光計上で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）条件下で得た。
【実施例】
【０１７８】
例１
６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン
。アセトン（２０ｍＬ）中の２−メルカプトインドール（６．７mmol, １．０ｇ）の溶液に対して、２−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（１４４mmol, １．５２ｇ）及び炭酸カリウム（７０mmol, ０．９８ｇ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。余剰のアセトンを除去し、残渣をＣＨＣｌ3（２０mＬ）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の間で分割した。ＣＨＣｌ3層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を残渣まで蒸発させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤；ヘキサン；ＥｔＯＡｃ：：４：１）により精製して３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジンを得た（３１％、５３４mg）。
【０１７９】
ステップＢ：３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン。ＣＨＣｌ3（２０mＬ）中の３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（１．９mmol、４８８mg）の溶液に対して、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、４．１mmol、１．０ｇ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mＬ）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム層を収集し、ろ過し、乾燥させ、ろ液を残渣になるまで蒸発させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤；ヘキサン；ＥｔＯＡｃ：：３：１）で精製して所望の生成物、３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３３％、１８０mg）。
【０１８０】
ステップＣ：  ６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５８mmol、２９０mg）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体、６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集し乾燥させた（８３％、１３３mg）；ｍｐ（融点）２４８℃〜２４９℃。
【０１８１】
例２
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：  ５−クロロ−２−メルカプト−３−メチルべンゾフラン。−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１６０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（J. Chem, Soc., １９６５、７４４−７７７に記述されているとおりに調製されたもの、０．０９mol, ３６９mg）の溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０９mol, ３３ｍＬ）を添加した。これに対して、硫黄粉末（０．０９mol, ２．７ｇ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温にし、その後エーテル（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で急冷した。充分な量の１０％ＨＣｌを添加してｐＨを７に調整した。エーテル層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、薄黄色の固体、５−クロロ−２−メルカプト−３−メチルべンゾフランを得た（９０％、１５．１ｇ）。
【０１８２】
ステップＢ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−ピリダジン。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メルカプト−３−メチルべンゾフラン（１０mmol、１．９８９）及び３−クロロ−６−メトキシ−ピリラジン（１０mmol、１．４４ｇ）を含有する溶液に対して、炭酸カリウム（２０mmol、２．７６ｇ）を添加し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で急冷し、沈殿した黄色固体を収集し、固体をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：：９：１）で精製して６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−ピリダジン（９３％、２．８７ｇ）を得た：  ｍｐ１３１℃−１３４℃。
【０１８３】
ステップＣ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−ピリダジン（１．６mmol、５００mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得た白色沈殿物を収集しエタノールから結晶化させて所望の生成物６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（７３％、１１３mg）：ｍｐ＞２４０℃。
【０１８４】
ステップＤ：  ６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び酢酸（３０ｍＬ）の混合物に対し過酢酸（３３mmol、７．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌させ、沈殿した固体を収集し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体を空気乾燥させ、メタノールから結晶させて６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３７％、１．８１ｇ）・ｍｐ２４７℃−２４８℃。
【０１８５】
例３
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルベンゾフラン（J. Chem, Soc., １９６５，７４４−７７７に記述されているとおりに調製されたもの、１．９２mol, ３６９mg）の溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２mol, ０．４８ｍＬ）を添加した。これに対して、２−フルオロスルホニル４−メトシキ−ピリダジン（１．９２mmol, ３２０mg）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；３：２）により精製して所望の生成物３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２２％、１６６mg）。
【０１８６】
ステップＢ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５mmol、１６２mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加した。結果として得られた黄色沈殿物を収集し、エタノールから結晶化させて所望の生成物を得た：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７３％、１１３mg）；ｍｐ２４７℃〜２４８℃
【０１８７】
例４
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−５０℃〜−３５℃まで冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルベンゾフラン（J. Chem., Soc., １９６５、７４４−７７７に記述されているとおりに調製されたもの、１．９２mol, ３６９mg）の溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３３mmol, １３．２ｍＬ）を添加した。これを低温ジャケット付き添加漏斗の中に移し、滴下により１０分間にわたりＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−フルオロスルホニル６−メトキシピリダジン（３０mmol、５．７６ｇ）に添加した。反応混合物を室温にし、余剰の溶剤を除去し、残渣をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で急冷した。粒状固体をろ過し、空気乾燥させて３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（７５％、７．６２ｇ）。
【０１８８】
ステップＢ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２２．２mmol、７．５ｇ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（２０ｍＬ）を残渣に添加した。結果として得た沈殿物を収集し、エタノールから結晶化させて、所望の生成物、６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８９％、６．４２ｇ）。
【０１８９】
例５
６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例５の表題化合物を例３の方法と類似の要領でベンゾフランから調製した。（１０％）：ｍｐ２１０℃〜２１１℃。
【０１９０】
例６
６−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例６の表題化合物を例３の方法と類似の要領で５−メトキシベンゾフランから調製した。（２８％）：ｍｐ２２２℃〜２２３℃。
【０１９１】
例７
６−（３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例７の表題化合物を例３の方法と類似の要領で３，５−ジメチルベンゾフランから調製した。（６８％）：ｍｐ２４６℃〜２４７℃。
【０１９２】
例８
６−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例８の表題化合物を例３の方法と類似の要領で５，７−ジクロロベンゾフランから調製した。ｍｐ２４０℃〜２４５℃。
【０１９３】
例９
６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例９の表題化合物を例５の方法と類似の要領で５−クロロベンゾフランから調製した。（６８％）：ｍｐ２４６℃〜２４７℃。
【０１９４】
例１０
６−４−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例１０の表題化合物を例５の方法と類似の要領で４−クロロ−３−メチルベンゾフランから調製した。（２５％）：ｍｐ２１０℃〜２１１℃。
【０１９５】
例１１
６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルベンゾフラン（Helv. Chim, Acta, １９４８、３１、７８）（１．３４mmol, ２８３mg）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４７mmol, ０．６ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（１．３４mmol、２５７mg）を添加した。反応混合物を一晩で室温にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて褐色油、３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（５２％、２１２mg）。
【０１９６】
ステップＢ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。上述の生成物（０．７３mmol、２１２mg）、濃ＨＣｌ（２ml）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：１）により精製して６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３１％、６５mg）：ｍｐ１８２℃−１８３℃。
【０１９７】
例１２
６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：  α，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾール。ヨウ素（９１．６mmol、２３．２ｇ）と重炭酸ナトリウム（９１．６mmol、７．７ｇ）の混合物を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（９０ｍＬ）中のα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（８３．３mmol、１３．５ｇ）溶液に添加し、反応混合物を一晩室温で放置した。反応が深紫色から褐色に変化することによって示されるように余剰のヨウ素を除去するべく充分なチオ尿素（５％溶液）を添加した。反応混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して褐色の油を得た。この油を蒸留し（４４mmHgでｂｐ（沸点）１０５℃）で、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾールを得た（４．１ｇ、純度７５％、出発物質α，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾールと混和されたもの）。
【０１９８】
ステップＢ：  上述の純度７５％のα，α，α−トリフルオロ−ｏ−ヨード−ｐ−クレゾール（４．１ｇ、１７mmol）、炭酸カリウム（７．７ｇ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物に対して、臭化アリル（６．８ｇ）を添加した。３時間後に、反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を収集し、乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して褐色油を得た。この油を蒸留して（２０mmHgでｂｐ９５−１００℃）アリル化合物の混合物（３：１）を得た。
【０１９９】
ステップＣ：３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン。上述のアリル化合物（３．９ｇ、８．８３mmolの所望の異性化）、炭酸ナトリウム（２２．１mmol、２．３ｇ）、蟻酸ナトリウム（８．８３mmol、０．８１ｇ）、塩化ｎ−ブチルアンモニウム（９．７２mmol、２．７ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に対し、二酢酸パラジウム（０．４４mmol、０．１ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度に一晩維持した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン）で精製して、透明油として３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフランを得た（４４％、７８０mg）。
【０２００】
ステップＤ：３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン（３．８２mmol、７６５mg）の溶液に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２mmol、１．７ｍＬ）を添加した。これに対し、２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（３．８２mmol、７３４mg）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；３：１）により精製して所望の生成物、３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３５％、５０１mg）。
【０２０１】
ステップＥ：６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（１．３４mmol、５００mg）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加した。結果として得られた白色固体を収集し、空気乾燥させて所望の生成物６−（５−トリフルオロメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（５６％、２７０mg）：ｍｐ２４４℃〜２４５℃。
【０２０２】
例１３
６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３−イソプロピルベンゾフラン（J. Chem., Soc., １９５０、７２、５３０８に記述されているとおりに調製されたもの、３．６７mol, ７１５mg）の溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．０４mol, １．６２ｍＬ）を添加した。これに対して、２−フルオロスルホニル−４−メトシキ−ピリダジン（３．６７mmol, ７０６mg）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；４：１）により精製して所望の生成物３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た。（２１％、２８３mg）。
【０２０３】
ステップＢ：６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。上述の生成物（０．７７mmol、２８３mg）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。乾燥した残渣を水（１０ｍＬ）と共に摩砕し、ろ過して所望の生成物、６−（５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。（７９％、２１５mg）；ｍｐ２１１℃〜２１２℃。
【０２０４】
例１４
６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：（２−アセチル−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸。水酸化ナトリウム（１６５．４mmol、６．６ｇ）を含有する水（６０ｍＬ）の中で５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（３３．１mmol、５．１ｇ）の懸濁液に対しクロロ酢酸（９９．３mmol、９．４ｇ）を添加し、反応混合物を３．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、分離漏斗内に注ぎ込み、漏斗の底部にある油質の液体を廃棄した。水性上部層を収集し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿物を収集し、空気乾燥した。乾燥した固体をトルエンから結晶化して（２−アセチル−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸を得た（５７％、４．３ｇ）。
【０２０５】
ステップＢ：５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン。無水酢酸（７０ｍＬ）中の例１４、ステップＡの表題化合物（３．２４mmol、１．６ｇ）の溶液に対して無水酢酸ナトリウム（１３９．３mmol、１１．４ｇ）を添加し、１１０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、１時間撹拌した。水溶液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、３％の水性ＫＯＨ（２×２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄したエーテル層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を褐色残渣になるまで蒸発し、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン）で精製して所望の生成物５−フルオロ−３−メチルベンゾフランを得た（５９％、１．７７mg）。
【０２０６】
ステップＣ：３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン（１１mmol、１．６５mg）に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１mmol、４．８３ｍＬ）を添加した。これに対し、３−フルオロスルホニル６−メトキシ−ピリダジン（１１mmol、２．１１mg）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；４：１）により精製して所望の生成物、３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２２％、７８１mg）を得た。
【０２０７】
ステップＤ：６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２．４mmol、７７５mg）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。乾燥した残渣を水（１０ｍＬ）と共に摩砕しろ過して、所望の生成物６−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８４％、６２０mg）：ｍｐ２３２℃〜２３３℃。
【０２０８】
例１５
６−（６−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例１５の表題化合物を、例１４の方法と類似の要領で、４−クロロ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンから調製した。ｍｐ＞２４０℃。
【０２０９】
例１６
６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２mmol、１．７ｍＬ）の溶液に対して滴下によりｎ−ブチルリチウム（１２mmol、４．７ｍＬ）を添加した。１０分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クマラノン（１０mmol、１．９２ｇ）の溶液を添加した。−７８℃で温度を維持し、１０分間撹拌した。これに対し、３−フルオロスルホニル６−メトシキ−ピリダジンの溶液を添加した。反応混合物を１時間にわたり室温にし、塩化アンモニウム（１ｇ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、有機層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を残渣まで蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；９：１）で精製して、３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（１７％、６２２mg）
【０２１０】
ステップＢ：６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（２．７mmol、８２０mg）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。乾燥した残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥、ろ過させ、ろ液を残渣まで蒸発させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン：：３：１）によって精製し、水（１０ｍＬ）と共に摩砕し、ろ過して所望の生成物６−（３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３５％、２８４mg）：ｍｐ１８６℃〜１８９℃。
【０２１１】
例１７
６−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例１７の表題化合物を、例１６の方法に類似した要領で、３−コマラノンではなく５−クロロ−３−コマラノンから調製した（２２％）；ｍｐ＞２４０℃。
【０２１２】
例１８
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：  ３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン（J. Chem., Soc., １９６５、７７４−７７７に記述されているとおりに調製されたもの、１．９１mol, ３４８mg）の溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１mol, ０．８４ｍＬ）を添加した。これに対して２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（１．９１mmol、３６６mg）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；４：１）により精製して所望の生成物３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た。（２９％、１９７mg）。
【０２１３】
ステップＢ：６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５５mmol、１９７mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、結果として得た黄色沈殿物６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集した（２９％、５５mg）；ｍｐ２５８℃〜２５９℃。
【０２１４】
例１９
６−（５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例１９の表題化合物を例１８の方法と類似の要領で５−メチル−メンゾチオフェンから調製した。ｍｐ２４０℃〜２４２℃。
【０２１５】
例２０
６−（ベンゾチオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２０の表題化合物を例１８の方法と類似の要領でベンゾチオフェンから調製した。ｍｐ２０９℃〜２１０℃。
【０２１６】
例２１
６−（３−フェニル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２１の表題化合物を例３の方法と類似の要領で３−フェニル−ベンゾフランから調製した。（６５％）：ｍｐ＞２２０℃。
【０２１７】
例２２
６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２２の表題化合物を例３の方法と類似の要領で４−フルオロフェニル−ベンゾフランから調製した。ｍｐ＞２４０℃。
【０２１８】
例２３
６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジン  。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中のチエノ［２，３ｂ］ピリジン（国際特許出願ＷＯ００５９１０号に従って調製されたもの、２．２２mol、３００mg）溶液に対し１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．４４mmol, ０．９７ｍＬ）を添加した。これに対して２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（２．２２mmol、４２６mg）を添加し；３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、ＥｔＯＡｃにより精製して所望の生成物３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（２４％、１６６ｍｇ）。
【０２１９】
ステップＢ：６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン。さらに生成していない３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５４mmol、１６６mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、ｐＨを６に調整するよう充分な量の固体ＮａＨＣＯ3を添加した。次にそれをＣＨＣｌ3（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＣＨＣｌ3層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を残渣になるまで蒸発させ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡ：ＭｅＯＨ：：９：１）で精製して６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た：（２９％、３０mg）：ｍｐ２２５℃〜２３０℃。
【０２２０】
例２３ａ
６−（フラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２３ａの表題化合物を例２３の方法と類似の要領でフラノ［２，３ｂ］ピリジンから調整した。
【０２２１】
例２４
２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３．  ２−ｃ］ピリジン−４−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−４−クロロ−２−スルホニル）−ピリダジン。例２４、ステップＡの表題化合物を、（国際特許出願公報ＷＯ００／５９５１０号に記述された方法に従って調製された）４−クロロ−チェノ［２，３ｂ］ピリジンから、例２３の方法と類似の要領で調製した。
ステップＢ：２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−４−オン。３−メトキシ−６−（チエノ［２，３ｂ］ピリジン−４−クロロ−２−スルホニル）−ピリダジン（０．５１mmol、１５７mg）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を一晩１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣に対し水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿した固体を収集して、例２４の表題化合物５３mgを得た。（３５％）：ｍｐ＞２７５℃。
【０２２２】
例２５
６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：４−クロロ−２−ヨードフェノール。ＴＨＦ中の４−クロロフェノール（７５ｍＬ）とＨ2Ｏ（７５ｍＬ）の溶液に対して、破砕ヨウ素（７８．７mmol、２０ｇ）及び重炭酸ナトリウム（７８．７mmol、６．６ｇ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、その後充分な量の５％チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷して反応混合物の色を深紫色から薄黄色に変え、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、洗浄したエーテル層を乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて粗生成物を得、これを蒸留により精製して４−クロロ−２−ヨードフェノールを得た（７％、１．３ｇ）；ｍｐ７９℃〜８２℃。
【０２２３】
ステップＢ：４−クロロ−２−ヨードＯ−クロチルフェノール。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヨードフェノール（５．１１mmol、１．３ｇ）及び炭酸カリウム（１０mmol、１．４ｇ）に対して、臭化クロチル（１０．２mmol、１．６ｇ）及び反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、乾燥、ろ過し、ろ液を蒸発させて４−クロロ−２−ヨードＯ−クロチルフェノールを得た（９４％、１．５ｇ）。
【０２２４】
ステップＣ：５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン。４−クロロ−２−ヨードＯ−クロチルフェノール（１．５ｇ、４．８６mmol）、炭酸ナトリウム（１２．２mmol、１．３ｇ）、蟻酸ナトリウム（４．８６mmol、３３０mg）、塩化アンモニウムｎ−ブチル（５．３４mmol、１．５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して２酢酸パラジウム（０．２４mmol、５５mg）を添加した。反応を８０℃で加熱し、一晩その温度に維持した。反応を室温にした後、混合物をろ過した。ろ液を乾燥させ蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン）により精製して、透明な油として５−クロロ−３−エチル−ベンゾフランを得た（６０％、５３０mg）。
【０２２５】
ステップＤ：３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン（２．８８mmol、５２０mg）の溶液に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２mmol、１．３ｍＬ）を添加した。これに対し、２−フルオロスルホニル４−メトシキ−ピリダジン（２．８８mmol、５３３mg）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；４：１）により精製して所望の生成物、３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（３５％、３５２mg）。
【０２２６】
ステップＥ：６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。さらに精製しない３−メトキシ−６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−ピリダジン（１．０４mmol、３５２mg）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集した（４６％、１５５mg）；ｍｐ２０９℃−２１０℃。
【０２２７】
例２６
６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［１，２ａ］イミダゾピリジン（５mmol、５９０mg）の溶液に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５mmol、２ｍＬ）を添加した。これに対し、３−フルオロスルホニル６−メトキシ−ピリダジン（５mmol、９６０mg）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物、６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン（８％、１２１mg）を得た。
【０２２８】
ステップＢ：  ６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン（０．３４１mmol、１００mg）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、ｐＨを７に調整し、結果として得た固体６−（イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集した（７２％、６７mg）；ｍｐ＞２４０℃。
【０２２９】
例２７
６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジン。−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ−スルホニルフェニルインドール（２．８８mmol、５２０mg）に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．５mmol、４３ｍＬ）を添加した。これに対し、２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（５．２mmol、１．０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；７：１）により精製して所望の生成物、３−メトキシ−６（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジン（３９％、８６７mg）を得た。
【０２３０】
ステップＢ：２−メトキシ−６（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン。メタノール（８ｍＬ）中に溶解させたナトリウム金属（１８．６mmol、４２８mg）の溶液に対して３−メトキシ−６（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−スルホニル）−ピリダジン（１．８６mmol、８５０mg）を添加し、反応を１０分間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）で急冷した。ＣＨＣｌ3層を収集し、乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて、２−メトキシ−６（インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た（８２％、４４０mg）。
【０２３１】
ステップＣ：６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。２−メトキシ−６（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（１．０３mmol、３００mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体をメタノール（２ｍＬ）で摩砕して６−（インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３７％、１０６ｍｇ）：ｍｐ２４８℃−２４９℃。
【０２３２】
例２８
６−（６−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２８の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で６−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（９５％）：ｍｐ＞２５０℃。
【０２３３】
例２９
６−（５−メトキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例２９の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で５−メトキシ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（６３％）：ｍｐ＞２５０℃。
【０２３４】
例３０
６−（５−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３０の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で５−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（６４％）：ｍｐ＞２５０℃。
【０２３５】
例３１
６−（６−フルオロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３１の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で６−フルオロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（９０％）：ｍｐ＞２５０℃。
【０２３６】
例３２
６−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３２の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で５，６−メチレンジオキシ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（６７％）。
【０２３７】
例３３
６−（５，７−ジクロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３３の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で５，７−ジクロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（８０％）：ｍｐ＞２５０℃。
【０２３８】
例３４
６−（７−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３４の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で７−クロロ−Ｎ−ｐ−トリルスルホニルインドールから調製した。（７６％）：ｍｐ２４８〜２５０℃。
【０２３９】
例３５
６−（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例３５の表題化合物を例２７の方法と類似の要領で５−クロロ−３−フェニル−ベンゾフランから調製した。ｍｐ＞２４０℃。
【０２４０】
例３６
６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン。３−メトキシ−６−（インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（２．９２mmol、７５０mg）、Ｎ−クロロ−スクシニミド（２．９２mmol、３９０mg）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を一晩室温で撹拌した。余剰のメタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を収集し、乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；１９：５）で精製して３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジンを得た（４０％、３３８mg）。
【０２４１】
ステップＢ：３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジン。３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルフェニル）−ピリダジン（０．７２mmol、２１０mg）、ＭＣＰＢＡ（１．５８mmol、３８５mg）及びＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3層を収集し、２ＮのＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。洗浄したＣＨＣｌ3層を収集し、乾燥、ろ過させ、乾燥するまで蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤、ＣＨＣｌ3）で精製して３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジンを得た。
【０２４２】
ステップＣ：６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．３４mmol、１１０mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）、及びジオキサン（３ｍＬ）を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。乾燥した残渣を水（１０ｍＬ）と共に摩砕し、ろ過して、６−（３−クロロ−インドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９９％、１０８mg）；ｍｐ２５０℃を得た。
【０２４３】
例３７
６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−ブロモインドール（３．５mmol、１．０mg）の溶液に対して滴下によりsec−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、５．２５mmol、４ｍＬ）を添加した。１５分後、２−フルオロスルホニル４−メトキシ−ピリダジン（４．２mmol、８０８mg）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：：７：１）により精製して所望の生成物、３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジンを得た（１９％、２５８mg）。
【０２４４】
ステップＢ：６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン（０．６４mmol、２４５mg）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得た固体６−（Ｎ−ベンジルインドール−５−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集した（５５％、１０２mg）
【０２４５】
例３８
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド。−７８℃まで冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（６．０mmol、１ｇ）の溶液に対して１５分間にわたり滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．６mmol、２．６ｍＬ）を添加した。これに対し、ＤＭＦ（１２mmol、０．６ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を一晩で室温にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。有機部分を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを得（９６％、１．１２ｇ）、これをさらなる精製無く維持した。
【０２４６】
ステップＢ：５−クロロ−３−メチルベンゾフラン２−メタノール。エタノール（２５ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（５．５５mmol、１．０８ｇ）の溶液に対して、分量単位でホウ化水素ナトリウム（１６．６mmol、６３０mg）を添加した。１時間後に、エタノールを蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3とＨ2Ｏの間で分割した。ＣＨＣｌ3層を収集し、ろ過し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて５−クロロ−３−メチルベンゾフラン２−メタノールを得た（８８％、９６５mg）：ｍｐ１１２℃−１１３℃。
【０２４７】
ステップＣ：２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフラン。エーテル（２００ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン２−メタノール（１８．３mmol、３．６ｇ）の溶液を、０℃まで冷却した。これに対して滴下にて、三臭化リン（２９．３mmol、７．９ｇ）次にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。３時間にわたり反応混合物を室温にし、反応を氷水（１００ｍＬ）で急冷した。エーテル層を収集し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて黄色固体２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフランにした（８８％、４．２ｇ）；ｍｐ８１℃〜８２℃。
【０２４８】
ステップＤ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メルカプト−５−メトキシピリダジン（４．３３mmol、７５０mg）の溶液を、０℃まで冷却されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（６０％、４７mmol、１９１mg）に滴下にて添加した。１０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（２．９mmol、７５０mg）の溶液を反応混合物に対し添加した。２時間後に反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて黄色固体３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジンを得た（９７％、９０６mg）。
【０２４９】
ステップＥ：３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）ピリダジン。３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルフェニル）−ピリダジン（２．５mmol、８００mg）、ＭＣＰＢＡ（７５％、７．５mmol、１．７ｇ）及びＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨＣｌ3層を収集し、乾燥、ろ過させ乾燥するまで蒸発させて３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）ピリダジンを得た（９６％、８５０mg）。
【０２５０】
ステップＦ：６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）ピリダジン（２．４mmol、８５０mg）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体を収集し、高度イソプロピルエーテル（５５％、１００mg）で摩砕した。沈殿した白色固体６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−メチルスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを収集した（４１％、３３６mg）：ｍｐ２４０℃〜２４１℃。
【０２５１】
例３９
６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）ピリダジン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ−スルホニルフェニル−インドール（１．５mmol、５７５mg、Tetrahedron Letters１９９８、６８４９−６８５２に従って調製されたもの）に対して、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８mmol、１．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間にわたり室温にさせた。これに対して３−フルオロスルホニル６−メトキシピリダジン（２．２５mmol、１９２mg）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｔ抽出物を乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて濃い液体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；３：１）により精製して３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）ピリダジンを得た（２２％、１４２mg）。
【０２５２】
ステップＢ：３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）−ピリダジン。メタノール（１ｍＬ）中のナトリウム金属（３mmol、７０mg）の溶液に対して、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−メトキシ−６−（Ｎ−スルホニルフェニル−インドール−３−スルホニル）ピリダジンを添加し、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥、ろ過させろ液を乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン：：１：１）により精製して３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）−ピリダジンを得た（９０％）；質量スペクトル、ｍ+、２８９。
ステップＣ：６−（インドール−３−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。例３９の表題化合物を、例１の方法と類似の要領で、３−メトキシ−６−（インドール−３−スルホニル）ピリダジンから調製した。（７６％）：ｍｐ２４８℃−２５０℃。
【０２５３】
例４０
６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン。−３０℃まで冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メトシキ−６−（インドール−２−スルホニル）−ピリダジン（０．６９mmol、２００mg）の溶液に対して１５分間にわたり、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８３mmol、０．５２ｍＬ）を滴下にて添加した。ヨウ化メチル（１．３８mmol、０．１ｍＬ）を溶液に添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷させ、ＥｔＯＡｃ層を収集し、乾燥させ、蒸発させて、６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジンを薄黄色の固体として得た（９７％、２０３mg）。
【０２５４】
ステップＢ：６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−（インドール−Ｎ−メチル−２−スルホニル）−３−メトキシ−ピリダジン（６．６mmol、３０３mg）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体を収集して、６−（Ｎ−メチルインドール−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（８７％、１６６mg）：ｍｐ２３３℃〜２３５℃。
【０２５５】
例４１
６−（ピロール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジン。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８６mmol、７４mg）の氷冷懸濁液に対して、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のピロール（１．８６mmol、１２５mg）の溶液を添加した。これに対して３−フルオロスルホニル６−メトキシピリダジン（１．５５mmol、２９８mg）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ層を収集し、乾燥、ろ過し、残渣まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：；９：１）により精製して３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジンを得た（３０％、１１２mg）。
【０２５６】
ステップＢ：６−（ピロール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（ピロール−１−スルホニル）−ピリダジン（０．４６mmol、１１２mg）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、結果として得られた固体を収集して、６−（ピロール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（６９％、７３mg）：ｍｐ１４０℃〜１４５℃。
【０２５７】
例４２
６−（イミダゾール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４２の表題化合物を例４１の方法と類似の要領でイミダゾールから調製した。（７３％）：ｍｐ＞５５℃〜６０℃。
【０２５８】
例４３
６−（インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４３の表題化合物を例４１の方法と類似の要領でインドールから調製した。（８７％）：ｍｐ＞１６９℃〜１７０℃。
【０２５９】
例４４
６−（３−クロロ−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４４の表題化合物を例４１の方法と類似の要領で３−クロロインドールから調製した。（７３％）：ｍｐ＞２２０℃。
【０２６０】
例４５
６−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４５の表題化合物を例４１の方法と類似の要領で３−クロロ−インダゾールから調製した。（３２％）：ｍｐ＞２３８℃〜２３９℃。
【０２６１】
例４６
６−（３−メチル−インドール−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４６の表題化合物を例４１の方法と類似の要領で３−メチル−インドールから調製した。（３２％）：ｍｐ＞２２０℃。
【０２６２】
例４７
６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ステップＡ：３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジン。３−フルオロスルホニル６−メトキシピリダジン（２mmol、３８４mg）及びテトラヒドロキノリン（４mmol、５３２mg）の混合物を２時間１４０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させて３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジンを得た（７３％、４５１mg）。
【０２６３】
ステップＢ：６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。３−メトキシ−６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−ピリダジン（１．１４mmol、１１２mg）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、収集し、乾燥、ろ過させ、ろ液を残渣まで蒸発させて６−（テトラヒドロキノリン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（３３％、１１mg）：ｍｐ２００℃。
【０２６４】
例４８
６−（２，３−テトラヒドロ−インドール−１−スルホニル）２Ｈ−ピリダジン−３−オン
例４８の表題化合物を例４７の方法と類似の要領で２，３−テトラヒドロ−インドールから調製した。（４４％）：ｍｐ＞２２０℃。
【０２６５】
例４９
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフィニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（例２、ステップＢの方法に従って調製されたもの）（５．０ｇ、１７．０mmol）、過酢酸（１．９ｇ、２５．０mmol）及び酢酸（２０ｍＬ）を２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で急冷し、沈殿した固体をろ過した。固体残渣を水（２×１０ｍＬ）で洗浄、その後空気乾燥して例５０の表題化合物を得た（３．５５ｇ、７３％）；ｍｐ２３４℃〜２３６℃。
【０２６６】
例５０
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ナトリウム塩
アセトン（２００ｍＬ）中の６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２mmol、６９６mg）の溶液に対し、粉末水酸化ナトリウム（２mmol、８０mg）を添加した。透明溶液中に沈殿物が形成された後、固体をろ過で除去し、例５０の表題化合物を得た（９０％、６２８mg）。ｍｐ＞２６０℃。
【０２６７】
例５１
アルドースレダクターゼの決定のためのプロトコル
２０μｌのジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中にＴＣを溶解させ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．０で標準的に５ｍＭ〜１μＭの範囲内のさまざまなＴＣ濃度まで希釈することによってテスト化合物（ＴＣ）溶液を調製した。わずか２０μｌのＤＭＳＯ（ＴＣ無し）で開始した「ゼロＴＣ」溶液を調製した。
９６ウェルの平板内でアルドースレダクターゼ活性についての検定を実施した。（基質との）反応の開始の前に、２５μｌのＴＣ溶液と共に１２．５ｎＭのヒト組換え型アルドースレダクターゼ（Wako Chemicals Inc., ＃５４７、００５８１）及び１２５μＭのＮＡＤＰＨを含有するｐＨ７．０の１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液２００μｌを２４℃で１０分間予備インキュベートした。２０ｍＭのＤ−グリセルアルデヒド２５μｌ（Sigma, St. Louis）を添加することによって、反応を開始した。ＯＤ340の減少速度を１５分間２４℃で、３４０ＡＴＴＣ平板読取り装置（ＳＬＴ Lab Instruments, オーストリア）の中で監視した。ＴＣによる阻害を、ＴＣを含有しない標本に比較したＮＡＤＰＨ酸化の速度低下率として測定した。
【０２６８】
調製１
３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン
ステップＡ：３−メルカプト−６−メトキシピリダジン。３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．６９mol、１００ｇ）、チオ尿素（１．３８mol、１０５ｇ）及びエチルメチルケトン（１．８Ｌ）の混合物を３時間還流させた。反応を冷却させ、上清を水中に注ぎ込み、１Ｍの水酸化ナトリウム（４×１００ｍＬ）で抽出した。水酸化ナトリウム溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水性抽出物を充分な濃ＨＣｌで酸性化してｐＨを５に下げ、結果として得られた黄色固体を収集し空気乾燥して３−メルカプト−６−メトキシピリダジン（２４％、２３ｇ）を得た（２４％、２３ｇ）：ｍｐ１９８℃〜２００℃。
【０２６９】
ステップＢ：３−フルオロスルホニル−６−メトキシピリダジン。３−メルカプト−６−メトキシピリダジン（５０mmol、７．１ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びフッ化水素カリウム（５００mmol、３９ｇ）の混合物を−１０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。反応混合物の温度を−１０℃より高く上昇させないような速度で、塩素ガスを反応混合物内にバブリングした。氷冷水（５０ｍＬ）の中に黄白色反応混合物を注ぎ込んだ。白色固体をろ過し、乾燥させて、３−フルオロスルホニル６−メトキシピリダジン（７４％、７．１ｇ）：ｍｐ８７℃〜８８℃を得た。
【０２７０】
調製２
３−ベンジルオキシ−６−フルオロスルホニル−ピリダジン
ステップＡ：３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン。ベンジルアルコール（７５ｍＬ）にナトリウム金属（１３０mmol、３．１ｇ）を添加し、全てのナトリウム金属が溶解してしまうまで３０分間５０℃まで穏やかに温めた。これに対して、ベンジルアルコール（７５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（１３５mmol）の溶液を添加した。２４時間、１００℃で反応を加熱した。余剰のベンジルアルコールを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジンを得た（９０％、２６．７ｇ）：ｍｐ７７℃〜７８℃。
【０２７１】
ステップＢ：３−ベンジルオキシ−６−メルカプト−ピリダジン。３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン（１８．２mmol、４ｇ）、チオ尿素（３６．３mmol、２．８ｇ）及びエチルメチルケトン（７５ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。余剰のエチルメチルケトンを蒸発させ、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で抽出し、水酸化ナトリウム溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を収集し、充分な量の濃ＨＣｌを添加してｐＨを５にし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を収集し、乾燥、ろ過させ、ろ液を蒸発させて３−ベンジルオキシ−６−メルカプト−ピリダジンを得た（１５％、６０５mg）：ｍｐ１５５℃〜１５７℃。
【０２７２】
ステップＣ：３−ベンジルオキシ−６−フルオロスルホニル−ピリダジン。３−ベンジルオキシ−６−メルカプト−ピリダジン（２．３４mmol、５１０mg）メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びフッ化水素カリウム（２３．４mmol、１．８３ｇ）の混合物を−１０℃まで冷却し３０分間撹拌した。反応混合物の温度が−１０℃より高く上昇させないような速度で、塩素ガスを混合物内にバブリングした。氷冷水（５０ｍＬ）の中に黄白色反応混合物を注ぎ込み、結果としての白色固体をろ過し、空気乾燥させて、３−ベンジルオキシ−６−フルオロスルホニル−ピリダジンを得た（８９％、５６０mg）：ｍｐ８５℃〜８６℃を得た。
【０２７３】
調製３
２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾフラン
Tetrahedron Letters, １９８８，２９，４６８７−４６９０に記述されている手順に従うことによって調製３の表題化合物を調製した。
【０２７４】
調製４
４−フルオロフェニル−ベンゾフラン
エーテル（２０ｍＬ）中の３−クマラノン（１０mmol、１．３４ｇ）の氷冷溶液に対して、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（エーテル中２Ｍ、２０mmol、１０ｍＬ）を添加し、反応を３．５時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、充分な１０％ＨＣｌでｐＨを７に調整し、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を収集し、乾燥、ろ過させ、乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン）で残渣を精製して４−フルオロフェニル−ベンゾフラン
を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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