(57)【要約】本発明は、パーキンソン病の治療のため、パーキンソン病治療用薬剤またはパーキンソン病治療用併用薬を製造するために、所与の神経伝達物質に特異的な受容体のシナプス後部を少なくとも部分的に遮断する第一の物質、および神経伝達物質と関係のある神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質を使用することに関する。本発明はさらに、併用薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質、および
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質の、パーキンソン病治療のための使用。
【請求項２】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質、および
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質の、パーキンソン病治療用薬剤もしくは併用薬の製造のための使用。
【請求項３】
シナプス後ドーパミン受容体を遮断する物質を第一の物質として使用することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ドーパミン拮抗薬を第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
抗精神病薬を第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ハロペリドールを第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
神経細胞、特にドーパミン細胞における酸化的ストレスを増大させる物質を第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
アンフェタミン誘導体を第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
メトアンフェタミンを第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
第一の物質を第二の物質より先に使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
第一の物質および／または第二の物質を複数回使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
第一の物質および／または第二の物質を、経口および／または皮下および／または静脈内および／または腹腔内投与で使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
パーキンソン病の治療が、パーキンソン病の症状に予防的に作用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質と、
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質とを含むパーキンソン病治療用併用薬。
【請求項１５】
第一の物質がシナプス後ドーパミン受容体を遮断する物質であることを特徴とする請求項１４に記載の併用薬。
【請求項１６】
第一の物質がドーパミン拮抗薬であることを特徴とする請求項１４または１５に記載の併用薬。
【請求項１７】
第一の物質が抗精神病薬であることを特徴とする請求項１４から１６のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項１８】
第一の物質がハロペリドールであることを特徴とする請求項１４から１７のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項１９】
第二の物質が、神経細胞、特にドーパミン細胞において酸化的ストレスを増大させる物質であることを特徴とする請求項１４から１８のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２０】
第二の物質がアンフェタミン誘導体であることを特徴とする請求項１４から１９のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２１】
第二の物質がメタアンフェタミンであることを特徴とする請求項１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
指示通りに使用する場合、第一の物質を第二の物質より先に使用することを特徴とする請求項１４から２１のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２３】
指示通りに使用する場合、第一の物質および／または第二の物質を複数回使用することを特徴とする請求項１４から２２のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２４】
指示通りに使用する場合、第一の物質および／または第二の物質を経口および／または皮下および／または静脈内および／または腹腔内投与で使用することを特徴とする請求項１４から２３のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２５】
パーキンソン病の症状に関して予防的に使用できることを特徴とする請求項１４から２４のいずれか一項に記載の併用薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経活性物質をパーキンソン病の治療用に、およびパーキンソン病の治療用薬剤もしくは併用薬の製造に使用することに関する。本発明はさらに、併用薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン症候群は、高齢期に最も頻発する神経疾患の１つである。特に男性の６０代を超える群では、約１％がパーキンソン症候群に罹患している。パーキンソン症候群は、非常に多くの症状として現われ、その症状は、以下の３群、すなわち、
１．運動障害、たとえば、硬直および振戦、
２．自律神経障害、たとえば、唾液分泌および涙液産生の増加、血圧低下、および
３．精神障害、たとえば、抑うつ気分および思考過程の緩慢化
に大別される。
【０００３】
現在までのところこの特発性疾患の病因に関して決定的な概念がないにしても、黒質のドーパミン作動性ニューロンの破壊が進行することが、後に症状が発生するのに不可欠な基本的条件であることに議論の余地はない。いわゆる「運動回路」の範囲内で、黒質線条体のドーパミン投射が低下すると、視床下核を経由する間接路に負担がかかり、その結果、視床−皮質の投射が過剰に抑制される。
【０００４】
パーキンソン病の症状を治療する構想は非常に多くある。そのような構想は、非常に様々な薬剤を使用するものである。これらの薬剤は、単独または併用で、中脳において失われたドーパミン細胞の機能を肩代わりする働きをし、これらには、Ｌ−ドーパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ−阻害薬、ＣＯＭＴ−阻害薬、抗コリン薬、およびＮＭＤＡ−拮抗薬が含まれる。
【０００５】
さらに、以下の神経外科的な処置方法、すなわち淡蒼球破壊術、視床切除術、強度の脳刺激、およびドーパミン産生細胞の移植が用いられる。これらの方法は、まさしくその性質のために極度に侵襲的であり、高い危険度を伴う。このような介入によってでさえ、最終的な治癒がもたらされず、疾患の経過の進行が阻まれない。これらの処置は、限られた時間、薬物療法を軽減するのに利用できる。
【０００６】
現況技術におけるすべての戦略に共通することは、これらがパーキンソン病の症状の治療を対象にしていることである。現在までのところ、パーキンソン病を予防し、治療するために利用できる施策はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、現況技術の不利点を取り除くこと、特にパーキンソン病を治療または予防するのに役立つ１種または複数の物質の使用法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、独立請求項の特徴によって達成される。
【０００９】
本発明の有利な形態および発展形態は、従属請求項で列挙する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、パーキンソン病を治療し、またはパーキンソン病を治療するための薬物もしくは併用薬を製造するために、所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質と、神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質とを使用することにある。パーキンソン病の症状が最初に出現するのは、症状発現前の非常に長い進行性の経過をたどった後である。黒質線条体投射の進行性の喪失が認識されないこの症状発現前の相では、ドーパミン作動系によって驚異的な機能補償効果がもたらされる。黒質ドーパミン作動性ニューロンの約８０〜９０％が破壊された後にようやく、この補償能力が消耗し、典型的な症状が明るみに出る。本発明による使用では、特に典型的な症状が出現する前にその特定の利点が示される。シナプス後部を遮断すると、特に予備的補償的なシナプス前部への刺激が引き起こされる。ついで、求心路遮断は、引き続いておこる神経支配密度を増大のための「最初の引き金」として作用することができる。本発明による使用は、線条体においてドーパミン作動性線維を反応性でホモタイプな成長の誘導に適し、その結果、線状体におけるドーパミン作動性線維の神経支配密度が年齢特異的に増大する。
【００１１】
好ましくは、シナプス後ドーパミン受容体の遮断用物質を第一の物質として使用する。これによって、ドーパミン作動性シナプス前部の活性が補償的に刺激されて、神経伝達物質による神経支配の求心路遮断に予め必要なものが得られる。
【００１２】
その点でドーパミン拮抗薬を第一の物質として使用するならば特に有利である。この種類の特異的な精神活性薬は、シナプス後ドーパミン受容体を遮断するのに特に好適である。
【００１３】
抗精神病薬を第一の物質として使用することも有利であると言える。抗精神病薬の効果によって、シナプス後部の機能に直接に影響を及ぼすことができる。
【００１４】
ハロペリドールを第一の物質として使用するのが特に好ましい。ハロペリドールは、Ｄ２受容体に特定の作用を及ぼす特異的ドーパミン拮抗薬であり、その基本的な薬理学的特性はよく知られている。したがって、用量を適宜調整すれば、ハロペリドールによって、ドーパミン作動性シナプス後部に関しては、特に標的指向性の遮断作用を及ぼし、さらにその結果として、ドーパミン作動性シナプス前部の活性に関しては補償的に刺激することが可能である。
【００１５】
使用する第二の物質は、神経細胞、特にドーパミン細胞における酸化的ストレスを増大させる物質であることが好ましい。第一の物質を適用した結果であるドーパミン作動性シナプス前部の活性が補償的に刺激されたこと基づき、ドーパミン細胞における酸化的ストレスが増大することによってドーパミン作動性の神経支配の部分的な求心路遮断を開始する選択肢が得られる。これによって、次に線条体のドーパミン作動性線維を反応性でホモタイプな成長を誘導することができる。
【００１６】
アンフェタミン誘導体を第二の物質として使用することが好ましい。アンフェタミン誘導体は、その中枢神経系への総体的な作用が十分に研究されているので、この処置を適切に行うことに関して、この基本的な知識が有利に利用できる。
【００１７】
メトアンフェタミンを第二の物質として使用するならば特に好ましい。この一般的な薬理作用物質を閾値以下の用量で用いることによって、特に、ドーパミン作動性神経支配の有利な弱い求心路遮断を特異的に開始することが可能である。
【００１８】
第一の物質を第二の物質より先に使用するならば特に有用である。したがってこれは、最初にシナプス後ドーパミン受容体を遮断し、その結果ドーパミン作動性シナプス前部の活性を補償的に刺激するものである。これによって、第二の物質がレベルの低い用量でドーパミン作動性神経支配の求心路遮断を開始するのに予め必要なものがもたらされる。
【００１９】
第一の物質および／または第二の物質は、複数回使用することが好ましい。繰り返し使用することによって、薬物の作用が向上する。
【００２０】
それぞれの特定の条件および企図している特別な目的に応じて、第一の物質および／または第二の物質は、経口および／または皮下および／または静脈内および／または腹腔内投与で使用することが好ましいと言える。したがって使用の方法は、それぞれの関連する目的に応じて、これらの物質を供給する特定の様式に限定されないが、所与の投与形態以外でも特別な利点が得られる。たとえば、好ましく供給された物質ハロペリドールおよびメトアンフェタミンに関して、物質を経口的に供給するならば、この供給方式がよく知られているので特に有利である。
【００２１】
本発明はさらに、所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質と、神経支配、つまりは経伝達物質の求心路遮断を開始または促進する第二の物質とを含む、パーキンソン病治療のための併用薬に関する。したがって、特別に標的を定めて使用することによって、それ自体が知られているこの種の各物質を一機能単位に含まれる。ここで言及した使用法に従って、たとえば、ハロペリドールを含む第一の物質と、メトアンフェタミンを含む第二の物質とによって、この一般用語で指定された併用薬を構築することが有利である。
【００２２】
本発明は、それ自体が知られている薬理物質を使用することによって、加齢による線条体のドーパミン作動性神経線維の損失を阻止できるという驚くべき事実に基づく。神経支配密度を高めることも、あるいは神経支配密度の低下を遅らせ、または予防することもできる。本発明の根拠は、ニューロンの回路網パターンが局所的かつ経シナプス的に再構築される過程が神経系本来の性質であることであり、その機能上の重要性は、神経系と環境との正常で非侵襲的な生理的相互作用にある。ホルモンの他、特に神経伝達物質が、中枢神経系における構築過程に関して重要な役割を担っているようである。すなわち、神経伝達物質は、構造が再構築される過程の進展、および進退の側面において軸索成長円錐の挙動に選択的な影響を及ぼす。さらに、神経伝達物質は、個々のニューロンの生理学的細胞死および病理学的細胞死を制御する過程に関与している。シナプススペクトルの再構築が継続することが、成熟した脳の機能を完全にするために基本的に意味のあるものであることは実に明らかである。したがって、神経系を動的な開放系として、したがって必然的に伝達的形態形成性であると見ることができるが、すなわち、周囲の状況からのパルスに対する開放状態に関して、その生物の適応した挙動に相応しい構造上の相関が、神経系に固有の特性として現れる。このような発達戦略が有利であるのは明らかであるが、危険もはらんでいる。すなわち、病理学的な挙動パターンを、適応しているにもかかわらず異常に構造が発達した必然の結果としても理解しなければならない。この関係では、今後主な重要性は、神経活性物質の形態形成の可能性に標的を定めて用いること（構造に関わる全身性のＣＮＳ薬物学）に帰せられるであろう。本発明は、これに関して、広範な疾患に重要な寄与をするものである。神経活性物質は、特に初期発達の「重要な時期」に、神経伝達物質などのその本来似た物と同じように神経形成に重大な影響を及ぼす。さらに、神経薬は、伝達物質活性レベルにおける非適応性の増大または低下によって、間接的な作動薬または拮抗薬として機能する。そこで、特に、一過性のニューロンの連結パターンおよび機能状態が、脳の個体発生に関して重要な役割を担う。このような連続的に変化する構造および機能の必要なバランスは、神経薬から有害な影響を被り得る。神経形成および挙動に及ぼす最も大きく異なっている影響が重要である。たとえば、胎児ラットにβ−エンドルフィンを投与すると、成体にはよくある、中枢ＤＡ受容体の可塑性が発現しなくなる。さらに、胎児にＤＡ受容体拮抗薬のハロペリドールを投与すると、中枢のＤＡ受容体が持続的にダウンレギュレートされることが判明した。さらにまた、ハロペリドールを長期間投与すると、局所のシナプス集団、たとえば黒質、線条体、および前部前頭葉皮質において動的な再構築が誘発されることがわかった。これまでのところ、薬物によって誘発されたその可塑性が伝達物質に特異的であることに関して、決定的な情報を得ることになっていないが、それでも具体的な徴候が存在している。たとえば、ハロペリドールによる４カ月間の長期的処置によって、ラットの正中前部前頭葉皮質におけるＧＡＢＡ作動性軸索細胞体間シナプス���の劇的な増加が引き起こされる。さらに、ハロペリドールによる１４日間の長期処置後、グルタメート作動性の皮質線条体投射の経シナプス的生長の徴候が見られる。抗うつ薬も、明らかに特異的な構築過程を引き起こし得る。したがって、ノルアドレナリン再取込み遮断薬のデシプラミンによる長期処置は、中枢性ノルアドレナリン作動的、かつおそらくはまたドーパミン作動的な皮質投射の軸索成長を誘発する。
【００２３】
本発明の主題は、神経構造を選択的に再構築する目的で、神経活性物質の形態形成の可能性に標的を定めて用いることである。以下の動物実験によって、この種の再構築の過程を証明する。
【００２４】
実験を行うのに用いた動物は、スナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ  ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ）とした。スナネズミは、９０日齢であった。厳しく制限した条件下で飼育したことによって、スナネズミの脳では、線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの神経支配密度レベルが低下しているが、スナネズミは、典型的なパーキンソン症状を何ら示さないままである。したがって、これは、パーキンソン病の症状発現前の進行における初期段階に匹敵または相応する状態である。スナネズミに以下で述べる用量の物質を腹腔内投与した。これについては、連続する３日間の量および順序に関して、次の投与、すなわち、
１日目：
午前９時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午後１時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午後５時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
２日目：
午前９時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午前１１時  １ｍｇ／ｋｇのメタアンフェタミン
午後１時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午後５時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
３日目：
午前９時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午後１時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
午後５時  ５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール
が特に有利であることがわかった。
【００２５】
例としての具体的な実施形態を以下の表に要約する。
【００２６】
【表１】
2004526723.tif 000002
【００２７】
結果を比較すると、加齢による線条体における神経支配密度の低下が補償または過剰補償されたことが明らかになった。
【００２８】
ヒトでの投与量は、ハロペリドールの場合、たとえば０．０５と１ｍｇ／ｋｇの間の範囲である。メタアンフェタミンは、たとえば０．０１と１ｍｇ／ｋｇの間の用量を投与する。ハロペリドールおよびメタアンフェタミンの投与量を互いに合わせることが特に有用となり得る。ハロペリドール対メタアンフェタミンの用量比は、１：１と１０：１の間、好ましくは４：１と６：１の間の範囲とすることができる。
【００２９】
要約すれば、神経活性物質は、脳の本来の可塑的な構築過程に介入するのに特に適すると言うことができる。
【００３０】
本発明を個別に実施するにも、いかなる組合せで実施するのでも、これまでの記述および特許請求の範囲で開示した本発明の特徴が不可欠である。
【国際公開パンフレット】
2004526723.tif 000003
2004526723.tif 000004
2004526723.tif 000005
2004526723.tif 000006
2004526723.tif 000007
2004526723.tif 000008
2004526723.tif 000009
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2004526723.tif 000011
2004526723.tif 000012
2004526723.tif 000013
2004526723.tif 000014
2004526723.tif 000015
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2004526723.tif 000017
2004526723.tif 000018
2004526723.tif 000019
2004526723.tif 000020
2004526723.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526723.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成15年4月14日(2003.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質、および
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質の、パーキンソン病治療のための使用。
【請求項２】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質、および
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質の、パーキンソン病治療用薬剤もしくは併用薬の製造のための使用。
【請求項３】
シナプス後ドーパミン受容体を遮断する物質を第一の物質として使用することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ドーパミン拮抗薬を第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
抗精神病薬を第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ハロペリドールを第一の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
神経細胞、特にドーパミン細胞における酸化的ストレスを増大させる物質を第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
アンフェタミン誘導体を第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
メトアンフェタミンを第二の物質として使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
第一の物質を第二の物質より先に使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
第一の物質および／または第二の物質を複数回使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
第一の物質および／または第二の物質を、経口および／または皮下および／または静脈内および／または腹腔内投与で使用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
パーキンソン病の治療が、パーキンソン病の症状に予防的に作用することを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
所与の神経伝達物質に特異的なシナプス後受容体を少なくとも部分的に遮断する第一の物質と、
神経伝達物質に起因する神経支配の求心路遮断を開始または促進する第二の物質としてアンフェタミン誘導体とを含むパーキンソン病治療用併用薬。
【請求項１５】
第一の物質がシナプス後ドーパミン受容体を遮断する物質であることを特徴とする請求項１４に記載の併用薬。
【請求項１６】
第一の物質がドーパミン拮抗薬であることを特徴とする請求項１４または１５に記載の併用薬。
【請求項１７】
第一の物質が抗精神病薬であることを特徴とする請求項１４から１６のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項１８】
第一の物質がハロペリドールであることを特徴とする請求項１４から１７のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項１９】
第二の物質が、神経細胞（特にドーパミン細胞）において酸化的ストレスを増大させる物質であることを特徴とする請求項１４から１８のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２０】
第二の物質がメタアンフェタミンであることを特徴とする請求項１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
指示通りに使用する場合、第一の物質を第二の物質より先に使用することを特徴とする請求項１４から２０のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２２】
指示通りに使用する場合、第一の物質および／または第二の物質を複数回使用することを特徴とする請求項１４から２１のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２３】
指示通りに使用する場合、第一の物質および／または第二の物質を経口および／または皮下および／または静脈内および／または腹腔内投与で使用することを特徴とする請求項１４から２２のいずれか一項に記載の併用薬。
【請求項２４】
パーキンソン病の症状に関して予防的に使用できることを特徴とする請求項１４から２３のいずれか一項に記載の併用薬。
【国際調査報告】
2004526723.tif 000023
2004526723.tif 000024
2004526723.tif 000025
2004526723.tif 000026
2004526723.tif 000027
2004526723.tif 000028
2004526723.tif 000029
2004526723.tif 000030
2004526723.tif 000031
2004526723.tif 000032