(57)【要約】本発明は、特に、作用形態がＮＯ／ｃＧＭＰ系である血管拡張剤を同時に投与している場合に、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により予め循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩または溶媒和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用。
【請求項２】
特に、ＮＯ−ｃＧＭＰ系を介して作用する血管拡張剤の同時投与中における、請求項１に記載の、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療する薬剤を調製するための、使用。
【請求項３】
血管拡張剤が硝酸塩化合物からなる群より選択される請求項３に記載の使用。
【請求項４】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤が、下記式Ｉで示される化合物である前記請求項のいずれかに記載の使用：
【化１】
2004504269.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−となり、
Ｘは、各々がＲ７で一置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６を表し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐アルキレンを表し、その１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていて良く、
Ｒ５は、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルを表し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを表し、
Ａは、炭素原子数１〜６のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）。
【請求項５】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤が、下記化合物からなる群より選択される前記請求項のいずれかに記載の使用：
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸；
（ｇ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
（ｉ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸；
（ｋ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩、および
これらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
【請求項６】
高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤としての、下記式Ｉで示される化合物：
【化２】
2004504269.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−となり、
Ｘは、各々がＲ７で一置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６を表し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐アルキレンを表し、その１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていて良く、
Ｒ５は、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルを表し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを表し、
Ａは、炭素原子数１〜６のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
およびこれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
【請求項７】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の少なくとも一種を含んでなる医薬製剤。
【請求項８】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療するための、請求項６に記載の式Ｉで示される高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の少なくとも一種を含んでなる、請求項７に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤の使用が、例えば、ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。ピリミジン誘導体が、例えば、ＥＰ　２０１　１８８およびＷＯ　９３／０６１０４から知られている。
【０００３】
勃起機能不全の治療のためにＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）Ｖ阻害剤を使用することが、例えば、ＥＰ　７０２　５５５およびＷＯ　９９／５５７０８から知られている。
【０００４】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤の最も知られている代表例はシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（Ｖｉａｇｒａ：登録商標）である。
【０００５】
ＰＤＥ　Ｖ阻害剤による勃起機能不全の治療において観察される副作用には心臓血管副作用、例えば、特に硝酸塩化合物相互作用の場合の、血圧低下および心拍の反射増加がある。
【０００６】
すなわち、シデナフィルの使用は、硝酸塩化合物の投与中には禁忌される。
【０００７】
硝酸塩化合物の投与は、非ペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤の血行動態的副作用を増加させる。
【０００８】
既知の硝酸塩化合物には、例えば、ニトログリセリンすなわち、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ（登録商標）またはＩｓｏｋｅｔ（登録商標）がある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有用な特性のある新規化合物、特に、薬剤の調製に用いることができる化合物を発見することであった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物を、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を同時に引き起こすことなく男性における勃起機能不全の治療に用い得ることを発見した。
【００１１】
特に、非ペニス特異的ＰＤＥ　Ｖ阻害剤の循環系副作用が同時に起こらない。
【００１２】
これらの副作用は、特に、ＮＯ−ｃＧＭＰ系を介して作用する血管拡張剤を同時に投与する場合に起こり得る。
【００１３】
従って、本発明は、特に、ＮＯ−ｃＧＭＰ系を介して作用する血管拡張剤の同時投与中においてＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用にも関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
好ましいのは、硝酸塩化合物からなる群より選択される血管拡張剤である。
【００１５】
また、本発明は、ＰＤＥ　Ｖサブタイプ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく女性における性的不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ亜型阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用にも関する。
【００１６】
好ましくは、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく女性における性的不全を治療する薬剤を調製するための、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤または生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物の使用にも関する。
【００１７】
本発明は、好ましくは、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤が下記式Ｉで示される化合物および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物である、前述の使用に関する：
【００１８】
【化３】
2004504269.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−となり、
Ｘは、各々がＲ７で一置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６を表し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐アルキレンを表し、その１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていて良く、
Ｒ５は、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルを表し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを表し、
Ａは、炭素原子数１〜６のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）。
【００１９】
本発明は、特に、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤が、下記化合物からなる群より選択される前述の使用に関する：
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸；
（ｇ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
（ｉ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸；
（ｋ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩、および
これらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
【００２０】
本発明は、さらに、高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤としての、下記式Ｉで示される化合物：
【００２１】
【化４】
2004504269.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−となり、
Ｘは、各々がＲ７で一置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６を表し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐アルキレンを表し、その１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていて良く、
Ｒ５は、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルを表し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを表し、
Ａは、炭素原子数１〜６のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
およびこれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【００２２】
前述の式Ｉで示される化合物において、
ａ）ホスホジエステラーゼＶのペニス特異的亜型（サブタイプ）の阻害により、および／または
ｂ）ペニス効果器細胞（エフェクター細胞）内への選択的輸送の結果として、または心臓血管系の効果器細胞からの迅速な遮断により、
選択的作用が特異的にペニスにおいて起こる。
【００２３】
式Ｉで示される化合物は、ヒトおよび動物薬において薬剤活性成分として用いることができる。これらは、さらに、さらなる薬剤活性成分の調製のための中間体として用いることができる。
【００２４】
前述の記載および後述の記載において、特記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＬは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて定義される如くである。
【００２５】
Ａは、炭素原子数１〜６のアルキルである。
【００２６】
前記式において、アルキルは好ましくは分岐しておらず、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルであり、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
【００２７】
Ｘは、Ｒ７で一置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６基である。
【００２８】
Ｒ４は、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐アルキレンであり、アルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖または分岐ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。Ｒ５はさらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。非常に好ましいのは、エチレン、プロピレンおよびブチレンである。
【００２９】
Ｒ５は、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
【００３０】
Ｒ５はシクロアルキルでもあり、好ましくは、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００３１】
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００３２】
基Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なってよく、好ましくは、フェニル環の３−または４−位にある。これらは、例えば、各々互いに独立して、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、あるいは一緒になってアルキレン、例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン、さらに、エチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ、さらにはヒドロキシルでもある。
【００３３】
基Ｒ７は好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
【００３４】
発明全体を通して、１回以上現れる全ての基は同一または異なって良い、すなわち、互いに独立している。
【００３５】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが先に示した好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物の使用に関する。化合物の好ましい群は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｄで表すことができ、これらは式Ｉに該当し、その中で詳細に示さない基は式Ｉと同様に定義されるが、但し、
Ｉａにおいて、Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されたＲ４、またはフェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｉｂにおいて、Ｒ１とＲ２は一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されたＲ４、またはフェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されたＲ４、またはフェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、炭素原子数３〜５のアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘは、Ｒ７により一置換されている炭素原子数２〜５のアルキレン、またはシクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、Ｒ７はＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、Ａは炭素原子数１〜６のアルキルであり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００３６】
式Ｉで示される化合物、およびその調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、のような標準的研究）に記載されているようなそれ自体既知の方法により、既知でありその反応に適している反応条件に正確に従って調製される。それ自体公知であるがここでは詳細に説明しない変化を設けることもできる。
【００３７】
式ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
【００３８】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基の場合、これは好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）または炭素原子数６〜１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらに、２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４０】
要すれば、出発材料は、それを含む反応混合物から単離する代わりに式Ｉで示される化合物に直ちに転化することによるその場での形成が可能である。一方、反応を段階的に行うこともできる。
【００４１】
式ＩＩおよびＩＩＩで示される出発材料は一般的に知られている。知られていない場合、それ自体公知の方法により調製することができる。式ＩＩで示される化合物は、例えば、ＰＯＣｌ３との反応により、チオフェン誘導体およびＣＮ−置換アルキレンカルボン酸エステル（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２３巻、４５３頁（１９８８年））から形成される、対応するヒドロキシピリミジンから得ることができる。
【００４２】
ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の調製に従来から用いられている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　Ｅ９ｂ／２）、対応するテトラヒドロベンゾチエノピリミジン化合物の脱水素によりまたはアルデヒドまたはニトリルを用いる２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化により、調製される。
【００４３】
詳しくは、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または不存在下に、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
【００４４】
酸結合剤、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの別の弱酸塩の添加、または、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、または過剰のアミン成分の添加が好ましい場合がある。
【００４５】
適当な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロフォルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００４６】
さらに、式Ｉで示される化合物中の基Ｘを別の基Ｘに転化する、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基にすることができる。
【００４７】
エステル基を、例えば、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中においてＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて０〜１００℃の温度でケン化することができる。カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて、対応するカルボン酸塩化物に転化することができ、これをカルボキサミドに転化することができる。既知の方法によりここから水を除去するとカルボニトリルが得られる。
【００４８】
式Ｉで示される酸は、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において等量の酸と塩基を反応させ、続いて蒸発させることにより、塩基を用いて対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に適した塩基は、特に、生理学的に許容できる塩を与える塩基である。
【００４９】
すなわち、式Ｉで示される酸を、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に転化することができる。特に、例えばエタノールアミンのような生理学的に許容できる塩を与える有機塩基も、この反応に適している。
【００５０】
一方、式Ｉで示される塩基を、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において等量の塩基と酸とを反応させ、続いて、蒸発させることにより、酸を用いて対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容できる酸を与えるものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸；塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；オルトリン酸のようなリン酸；またはスルファミン酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容できる酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Ｉで示される化合物の単離および／または精製に用いることができる。
【００５１】
本発明は、さらに、ＰＤＥ　Ｖ阻害剤により循環系副作用を引き起こすことなく男性における勃起機能不全を治療するための、少なくとも一種の高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤、またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物を含んでなる医薬製剤に関する。
【００５２】
この医薬製剤において、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００５３】
これらの製剤は、ヒトまたは動物医薬において薬剤として用いることができる。経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適しており、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンが適当な賦形剤である。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に適しているのは座剤であり、非経口投与に適しているのは溶液、好ましくは、油系または水性溶液、さらに、懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所投与に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は、凍結乾燥して、得られる凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の調製に用いて良い。この製剤は、滅菌する、および／または、潤滑剤、防腐剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝物質、着色剤および風味料のような助剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば、一種または二種以上のビタミンを含んで良い。
【００５４】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩を、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）レベルの増加が炎症の阻害もしくは低減および筋肉弛緩を生じることによる病気の治療に用いることができる。本発明の化合物は、特に、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、うっ血性心不全、粥状動脈硬化症、心臓血管の通過量低下を含む症状、末梢欠陥疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療、および女性インポテンスの治療に用いられる。
【００５５】
通常、これらの物質は、好ましくは、投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１０ｍｇである。しかしながら、各患者への特異的投与量は、種々の因子に、例えば、用いられる特定化合物の効能、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄割合、薬剤組み合わせ、および治療が適用される特定の疾患の重さに依存する。
【００５６】
【実施例】
薬理学的試験報告
トランス−４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩（ＥＭＤ　２２１８２９）を、種々の動物種における血行動態および勃起機能について、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｃｉｔｒａｔｅ）と比較して、場合によっては硝酸塩化合物を同時に投与して、研究する。全ての投与は、特記しない限り、十二指腸内に投与する。
【００５７】
Ａ）
胸部を閉じた麻酔イヌにおける勃起機能の測定
骨盤神経の刺激変化により種々の程度の勃起を起させた。硬直海綿体中の圧力を測定した。
【００５８】
結果：
ＥＭＤ　２２１８２９は体重１ｋｇ当たり１ｍｇの物質のみで、最大下勃起を刺激する。シルデナフィルについて相等する結果が測定される。同時に、血圧および心拍を測定した。シルデナフィルと対照的に、ＥＭＤ　２２１８２９の場合は１ｍｇ／ｋｇでこの血行動態パラメーターに影響がないことが明らかである。
【００５９】
Ｂ）胸部を開いた麻酔イヌについてＥＭＤ　２２１８２９の血行動態を鋭意研究した結果、例えば心拍の反射増加を伴う血圧低下のような心臓血管副作用は示されなかった。体重１ｋｇ当たり１ｍｇの物質において、シルデナフィルと比較して血行動態パラメーターの明らかな相違が測定される。ＥＭＤ　２２１８２９の場合、血圧および心拍に対する効果は、体重１ｋｇ当たり物質１００ｍｇの割合からのみ測定可能になる。この投与量において、クエン酸シルデナフィルは、血圧の低下および心拍の増加を引き起こす。
【００６０】
Ｃ）
ＥＭＤ　２２１８２９およびシルデナフィルの硝酸塩化合物との相互作用の検討
モデルおよび投与はＢと同様であるが、二硝酸イソソルビトールを同時に持続的に静脈内注入しつつ両方の試験物質を投与した（５０μｇ／ｋｇ（体重）／時）。
【００６１】
結果：
前記パラメーターにおけるシルデナフィルが誘発する変化は、硝酸塩化合物を同時に投与することにより著しく増加する。これに対して、同じ条件下にＥＭＤ　２２１８２９については、初期パラメーターが変化しないことが明らかである。
【００６２】
Ｄ）
自然に高血圧のラットにおける血圧および心拍の２４時間における遠隔自動計測電送装置による測定
物質３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（体重）／ｐ．ｏ．で測定
シルデナフィルの投与後、血圧の著しい投与量依存的低下が生じる。ＥＭＤ　２２１８２９の場合、同じ投与量範囲において、血圧が変化しないことが明らかである。
【００６３】
Ｅ）
血圧正常ウィスターラットについてＤと同様の試験
物質３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ（体重）／ｐ．ｏ．で測定
結果：
シルデナフィルの投与後、著しい投与量に依存的な血圧の低下および心拍の増加が生じる。ＥＭＤ　２２１８２９を投与すると、明らかに変化がない。
【００６４】
Ｆ）
自然に高血圧のラットにおける硝酸塩化合物の相互作用
方法：二硝酸イソソルビトールを同時に注入（１００μｇ／ｋｇ（体重）／時）しつつ、ＥＭＤ　２２１８２９およびシルデナフィルを静脈内累積投与（０．１、０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇ（体重））した後の、外科機器使用および血圧および心拍の測定
結果：シルデナフィルの場合には、投与量に依存する血圧低下および心拍上昇が観察されるが、ＥＭＤ　２２１８２９の場合には変化が観察されない。
【００６５】
結論：
薬理学的研究は、特に硝酸塩化合物による治療を同時に行う場合、心臓血管系に悪影響を与えることなく、男性のおける勃起機能不全および女性における性的不全の治療を可能にする高度にペニス特異的なＰＤＥ　Ｖ阻害剤の効果を確証している。
【００６６】
化合物の調製
前述の記載および後述の記載において、全ての温度は℃による。以下の実施例において、「従来の処理」は、必要なら水を添加し、必要なら最終生成物の構成により２〜１０のｐＨを設定し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００６７】
質量スペクトル（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋、ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル［３−シアノプロピオン酸メチルを用いる２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの環化、硫酸を用いる脱水素、およびその後の、オキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いる塩素化により得られる］および３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）をＮ−メチルピロリドン中にて１１０℃で５時間攪拌する。溶媒を除去し、生成物を従来の処理に付して、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを無色油状物として得る。
【００６８】
「Ａ」との同様の反応：
２−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの反応で、２−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルを得る。
【００６９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応：
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの反応で、３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを得る。
【００７０】
「Ａ」との同様の反応：
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応で、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸メチルを得る。
【００７１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応：
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応で、４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸メチルを得る。
【００７２】
「Ａ」との同様の反応：
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）バレリン酸メチルとの反応により、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレリン酸メチルを得る。
【００７３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応：
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）バレリン酸メチルとの反応により、５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレリン酸メチルを得る。
【００７４】
「Ａ」との同様の反応
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの反応で、７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【００７５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応：
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの反応で、７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【００７６】
「Ａ」との同様の反応：
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルとの反応で、２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【００７７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応：
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルとの反応で、２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【００７８】
ベンジルアミンとの同様の反応：
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの反応で、３−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを得る。４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応で、４−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを得る。５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）バレリン酸メチルとの反応で、５−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）バレリン酸メチルを得る。
【００７９】
「Ａ」との同様の反応：
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルとの反応により、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの反応で、４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【００８０】
実施例２
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを、エチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、３２％ＮａＯＨを添加し、混合物を１１０℃で５時間攪拌する。２０％ＨＣｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加により３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸（融点２１８℃）を得る。沈殿した結晶を、イソプロパノールに溶解し、エタノールアミンを添加する。結晶化により３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩を得る。
【００８１】
同様にして以下の化合物を得る：
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸（融点２２５℃）；エタノールアミン塩（融点１５０℃）；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレリン酸（融点２１０℃）；エタノールアミン塩（融点１４１℃）；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、塩酸塩（融点２４５℃）。
【００８２】
同様の方法で、実施例１に列挙したエステルから以下のカルボン酸を得る：
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレリン酸、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、
４−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸、
５−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）バレリン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩（融点１６７℃）；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩（融点１４３℃）。
【００８３】
実施例３
イオウを用いて対応する５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を脱水素し続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いて塩素化することにより調製した４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）１．５ｇと、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１．５ｇとのＮ−メチルピロリドン２０ｍｌ中の混合物を、１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物を従来の処理に付して、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル（融点２０３〜２０４℃）２．６ｇを得る。
【００８４】
実施例２と同様にして、エステル１．２ｇから、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のエタノールアミン塩（融点１８９〜１９０℃）１．０ｇを得る。
【００８５】
実施例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンから、４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを得、エステル加水分解により、４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のナトリウム塩（融点２６０℃超）を得る。
【００８６】
同様にして、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸のエタノールアミン塩（融点１３０℃）および
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸のエタノールアミン塩（融点２０２℃）を得る。
【００８７】
実施例４
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸の１当量と、塩化チオニルの１．２当量をジクロロメタン中で２時間攪拌する。溶媒を除去し、塩化３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルを得る。
【００８８】
生成物をアンモニア水中に移し、混合物を１時間攪拌し、従来の処理に付して、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを得る。
【００８９】
実施例５
ＤＭＦ１当量と塩化オキサリル１当量をアセトニトリルに０℃で溶解する。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを添加する。混合物をさらに１時間攪拌する。従来の処理により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルを得る。
【００９０】
実施例６
実施例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体と３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとを反応させることにより、以下のカルボン酸を得る：
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレリン酸、
７−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸（分解温度２２０〜２３０℃）、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のエタノールアミン塩（融点２５２℃）、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００９１】
同様にして、３，４−ジクロロベンジルアミンとの反応により以下の化合物を得る：
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレン酸のエタノールアミン塩（融点１６０℃）、
７−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００９２】
同様にして、３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの反応により以下の化合物を得る。
【００９３】
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレリン酸、
７−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸（融点１８５〜１８７℃）、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００９４】
同様にして、３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの反応により以下の化合物を得る。
【００９５】
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］バレリン酸のエタノールアミン塩（融点１３０℃）、
７−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、　４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸（融点２４０〜２４１℃）、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００９６】
以下の実施例は医薬製剤に関する。
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉで示される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リッター中に含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封鎖する。各注射バイアルは活性成分５ｍｇを含む
実施例Ｂ：座剤
式Ｉで示される活性成分２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと溶融し、型内に注ぎ、冷却させる。各座剤は活性成分２０ｍｇを含む。
【００９７】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉで示される活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏの２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌ中に含む溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１リッターにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【００９８】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉで示される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００９９】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように従来法により圧縮して錠剤を得る。
【０１００】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料の皮膜を従来法により被覆する。
【０１０１】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉで示される活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むように従来法により硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０１０２】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉで示される活性成分１ｋｇを２回蒸留水６０リッター中に含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封鎖する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【０１０３】
実施例Ｉ：吸引スプレー
式Ｉで示される活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リッターに溶解し、溶液をポンプ機構を備える市販のスプレー容器中に移す。溶液は、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇ投与に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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