(57)【要約】酸化窒素を患者における血管組織に送達し、再狭窄を予防若しくは阻害するか、又は種々の外科的手段の後であるか若しくはＮＯ関連状態に付随する血管機能を改善するための方法が提供される。開示された方法は、患者の血管組織を、前記医療デバイスであって、前記医療デバイス上で、ポリイソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシ供与体；末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に付随しそれから放出できる酸化窒素を含んでなるコーティングでコートされた医療デバイスに接触させることを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄を予防又は阻害する方法であって、それを必要としている患者において、ＮＯ放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項２】
血管機能を回復させる方法であって、それを必要としている患者において、ＮＯ放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項３】
冠状動脈疾患、心虚血症又は鬱血性心不全を患者において予防又は阻害する方法であって、ＮＯ放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項４】
ＮＯをヒトの血管組織へ投与する方法であって、前記血管組織を、医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有するデバイスに接触させることを含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法であって、前記酸化窒素が、Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−から選択される官能基として前記ポリ尿素網状構造体に結合している方法。
【請求項６】
請求項４記載の方法であって、前記酸化窒素放出性官能基が前記ポリ尿素網状構造体に共有結合している方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、前記酸化窒素放出性官能基が窒素原子に共有結合している方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法であって、前記共有結合が、Ｘ−Ｎ２Ｏ２又はＸ−Ｎ２Ｏ２−を含んでなり、Ｘが一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体である方法。
【請求項９】
バルーン血管形成術、ＰＴＣＡ（経皮経管冠状動脈形成術）及びＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植法）からなる群から選択される操作の後のヒトの血管組織のＮＯの正常レベルを回復させる方法であって、医療デバイスを前記ヒト中へ前記操作中に挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項１０】
高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、組織虚血症、冠状動脈疾患、心虚血症、鬱血性心不全及び難治性冠状動脈虚血性症候群からなる群から選択される状態を有するヒトを治療する方法であって、ＮＯ放出性医療デバイスを前記ヒト中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項１１】
血管形成の誘発を媒介することをする方法であって、それを必要としている患者において、ＮＯ放出性医療デバイスを前記ヒト中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法であって、前記患者が虚血症と診断された方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法であって、前記医療デバイスが経心筋レーザー血管再生操作の一部として前記患者中に挿入される方法。
【請求項１４】
酸化窒素投与に応答する疾患又は状態と診断された患者へ酸化窒素を投与する方法であって、ＮＯ放出性医療デバイスを前記患者中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、前記疾患又は状態が、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に付随する低酸素血症、換気／灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象、及び気管支収縮から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、生理学的媒質中で薬剤放出性である薬剤コーティング複合体の使用に関する。より特定的には、本発明は、再狭窄を包含する血管障害の治療及び血管形成の誘発のための滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
低摩擦（０．３又はそれ未満の摩擦係数）を有する親水性コーティングは、カテーテル、カテーテル導入器等のような種々の医療デバイスに有用であることが長い間知られている。低摩擦表面が使用されると、そのデバイスは体内に導入する際に、動脈、静脈及び、他の体の穴及び通路内に容易に滑り込む。望まれる表面を提供するために使用される広範な方法が存在する。いくつかの場合においては、カテーテル若しくは医療デバイスの材料は、体との摩擦を回避する傾向があるポリ（テトラフルオロエチレン）又は他のプラスチックのような良好な抗摩擦特性を有する材料から形成される。しかしながら、多くの場合においては、材料の選択によって、特定の医療デバイスのために望まれる抗すべり特性が他の望ましい特性と一緒に提供されることはない。
【０００３】
先行技術である親水性コーティングは、典型的には、イソシアネート又はイソシアネート／ポリマーブレンドの下塗りと、それが乾燥された後のポリビニルピロリドン又はポリエチレンキシドのような少なくとも１つの親水性ポリマーを含有する第２コート通常は包含する２段階、つまり２コーティング方法に依拠する。一方が他方の上に載せられたこれら２つのコーティングは、次いで、焼き固められて硬化がもたらされる。これは、親水性ポリマーを包含するインターポリマー複合体若しくは網状構造体を形成する。この方法にはいくつかの欠点が存在する。
【０００４】
第１に、下塗り材料の親水性ポリマーに対する正確な比率は、一体どのような量の下塗り及び親水性ポリマーがそれぞれのコーティング段階の間にウェットフィルムによって堆積されるかに依存するので、制御することが困難である。第２に、その下塗り剤は第２コーティング溶液中に再溶解し始め、下塗り剤のいくらかの損失を引き起こして、更に下塗り／親水性ポリマー比率を制御するのに困難性をもたらしうる。第３に、その親水性ポリマーはその支持体に共有結合しないので、その領域において他の物質に結合してそのコーティングにそれの望まれる特性を失わせ得る。第４に、２段階方法でコーティングするためには、１段階方法と比較して追加の設備及び時間が必要とされる。
【０００５】
先行特許は、イソシアネート及び／又はポリウレタンを有するポリビニルピロリドンの溶液を多段階作業において適用することを示唆している。これらコーティングは、しばしば良好な耐久性を欠く。例えば、 Lambert へ発行された米国特許第４，５８５，６６６号は、ポリビニルピロリドン層で上塗りされたイソシアネート層から形成される親水性コーティングを有する医療デバイスを開示している。しかしながら、この多段階方法は、最終的なコーティングの特性及び価値をしつらえることを困難にする。
【０００６】
Rizk et al. の米国特許第４，６２５，０１２号は、ペンダントアルコキシシラン基及びイソシアネート末端を支持体上に有する水分硬化性ポリウレタンポリマーを調製するための１段階方法を記載している。その方法は、イソシアナトシラン付加体とそのイソシアナトシランとは異なるイソシアネートとをポリオールと反応させることを包含する。そのイソシアナトシラン付加体及びそのイソシアネートは、少なくとも２つのイソシアナト基を各々有する。更に、そのイソシアナトシランは、少なくとも３つのイソシアナト基を有するイソシアネートをオルガノ官能アルコキシシランと反応させることによって生成される。しかしながら、その形成されたコーティングは滑らかでない。
【０００７】
Winn の米国特許第４，３７３，００９号において、滑らかなコーティングを調製するためのコーティング方法が開示されている。カップリング剤は、最初に支持体に適用される。次いで、コーティングがカップリング剤の上層に適用される。そのカップリング剤は、そのコーティングを支持体へ結合させる。カップリング剤及びコーティングは同じ溶液から支持体へ適用されうるが、好ましい方法はそれらを別々に適用することである。
【０００８】
Fan et al. の米国特許第５，６４５，９３１号は、血栓抵抗性の滑らかなコーティングを調製するための１段階コーティング方法を記載している。そのコーティングは、不活性溶媒中のポリエチレンオキシドとポリイソシアネートの実質的に均質な複合体から構成される。しかしながら、その１段階コーティング方法はポリマー性支持体だけに適するにすぎない。
【０００９】
Hostettler et al. の米国特許第５，６６２，９６０号は、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲルと混ぜられたポリウレタン−ポリ尿素（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロゲルを含有する滑りやすく頑強に接着するヒドロゲルコーティングを製造するための方法を記載している。そのコーティングは、プラスチック、ゴム又は金属支持体上に適用されうる。しかしながら、その方法は数段階で行われている。まず、プラスチック支持体が、酸化的化学処理、及びプラズマガスを含有する酸素又は窒素でのプラズマ処理によって活性化される。金属支持体が、アミノシラン下塗り剤で処理される。次いで、ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルのベースコートがその支持体に適用された後、第二ヒドロゲルのコートが適用される。
【００１０】
患者の体内へインプラント又は挿入された医療デバイスへ曝されることで、その体組織は有害な生理学的反応を示すことようになりうる。例えば、一定のカテーテル又はステントを挿入又はインプラントすることは、血管中に栓塞又は血塊の形成をもたらしうる。同様に、尿カテーテルのインプランテーションは、特に尿道における感染症を引き起こしうる。医療デバイスへの他の有害な反応には、過形成をもたらしうる炎症及び細胞増殖、血管の閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒絶、及び石灰化が含まれる。
【００１１】
医療インプラント又は挿入物にしばしば付随する有害反応を押しとどめるために、薬学的活性剤が、その活性剤を含有するコーティングでその表面を覆うことによって医療デバイスに適用されるか又はその中に埋め込まれてきた。従って、医療デバイスコーティングは、薬学的活性剤を、その活性剤の溶解を介して又はそのコーティングからのその活性剤の切り離しによって放出することが知られている。他の薬剤放出性コーティングは、コーティング−活性剤結合を加水分解するか、又は他のやり方で切り離すことによって働く。
【００１２】
薬学的活性剤をポリマー網状構造体中に取り込むための１つのアプローチは、活性剤を溶液からコーティング中へ吸着させることである。ポリマーを活性剤の溶液中に浸すことなどにより活性剤の水溶液と接触している親水性ポリマーは、膨潤してその溶液を含有しそしてその中に溶解した活性剤を吸着することになる。乾燥すると、そのポリマー網状構造体は結合した活性剤を包含することになる。このようなポリマー網状構造体を医療デバイスのためのコーティングとして使用することで、水溶性活性剤の医療デバイスとの及び／又は医療デバイス内の結合及び不動化が可能となる。次いで、その活性剤は、水性体液との接触でそのコーティングから放出される。
【００１３】
薬学的活性剤をポリマーコーティングに結合させるための別のアプローチは、コーティングへの活性剤の化学的結合、例えば、共有結合によるものである。例えば、コーティング組成物は、ポリマーに結合した酸化窒素放出性官能基を包含することが知られている。米国特許第５，６７６，９６３号及び第５，５２５，３５７号は、そのようなポリマーコーティング組成物を開示している。
【００１４】
酸化窒素（ＮＯ）は、血圧の正常な生理学的制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、及び神経伝達を包含する、種々の生体調節過程において関係があるとされている。ＮＯは血小板の凝集を阻害する。ＮＯは平滑筋細胞増殖も減少させ、それによって再狭窄を減少させる。結果として、ＮＯは、医療デバイスと接触するようになった個体の内部の治療部位に送達される時には、再狭窄及び血栓形成のような合併症を予防及び／又は治療するために用いられうる。
【００１５】
種々の過程におけるＮＯの作用のメカニズムに関するいくつかの仮説が提唱されているが、確定的に証明されたものはまだない。これら仮説には、１）ＮＯは細胞増殖を止めて分化のプログラムを誘発しうる (Babaei et al. Circ. Res. 82: 1007-1015 (1998)) 及び／又は、２）ＮＯが活性になるために必要とされる二重の信号がある、例えば、ＮＯは細胞中のスカラー運動 (scalar motion) を誘発するが、増殖因子によっておそらく提供される第２の信号が運動が起こるであろう方向を示すために必要とされる (Noiri et al. Am. J. Physiol. 274: C236-C244 (1998)) というような相異なる考えが含まれる。他の研究Ｓｙ者は、リボヌクレオチドレダクターゼがＮＯによって阻害されることを報告しているが、これは血管平滑筋細胞増殖を阻害する際のＮＯの細胞周期特異的な効果を説明するものである (Sarkar et al. J. Hypertens. 15: 275-283 (1997))。ＮＯは、このように強力で多面的な生物学的応答修飾剤であるので、ＮＯをベースとする医薬品における難題は、有効な量を局所的に送達することである。
【００１６】
再狭窄は、動脈硬化症冠状動脈を再疎通するために用いられる経皮的方法の成果を制限する。冠状動脈の動脈硬化症傷害によって引き起こされる虚血性心疾患は、毎年約５００，０００〜６００，０００の死亡者の底流となっている (Principles of Internal Medicine, Braunwald, E. et al. Eds., McGraw-Hill, New York, (1987) 中の Bierman, E.L., Atherosclerosis and Other Forms of Arteriosclerosis)。これら傷害を回避するために使用される現行の外科的治療には、冠状動脈バイパス移植手術法（ＣＡＢＧ）及び、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）又はアテレクトミーのようなより侵襲的でない方法が含まれる。ＰＴＣＡは、およそ４００，０００の米国患者及び６５０，０００の世界中の患者において行われている (Lemaitre et al Angioplasty Industry-Slower Growth on Tap as Balloon Prices Deflate, Cowen-Industry Strategies, Cowen & Co., 1-70 (1994))。ＰＴＣＡに付随する主な問題は再狭窄（遅発性動脈狭小化）の発生であり、ＰＴＣＡを受けた全患者の約３０〜４０％ (Blackshear et al. J. Am. Coll. Cadiol. 9: 834-848 (1987)) において３〜６月以内に発生する。
【００１７】
再狭窄の病態生理学は複雑であるが局在化している。血管形成術中の動脈壁への損傷が再狭窄を起こす最初の事象であるが、その進行と重さは、血管傷害及び血小板凝集の程度、個々の解剖学的及び血流力学的状態、内皮の上張りの崩壊及び血管平滑筋細胞増殖の刺激、遊走、及び細胞外基質分泌によって影響される(Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Landzberg et al. Progr. Cardiovasc. Diseases XXXIX: 361-398 (1997))。
【００１８】
再狭窄のための改良された治療法が必要とされている。少数の治療法だけが、ヒトの使用について最近承認されているに過ぎない。血管形成術の繰り返しに加えて、外科的アプローチには、ＣＡＢＧ又はあまり侵襲的でない操作の指向的アテレクトミーが含まれる。これら方法は、より高価で外傷性であり、それ故に、通常でない状況における他はあまり好ましくない。バルーン血管形成術後に使用するための唯一のＦＤＡ承認の薬剤は、強力な抗血小板剤ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体（ｃ７Ｅ３）の投与である。それは、血栓形成及び急性再閉鎖を阻害し、６ヶ月追跡調査において臨床的再狭窄を２０〜３０％減少させたと最近報告された (Gottsauner Wolf et al. Clin. Cardiol. (USA) 19: 347-356 (1996))。しかしながら、それの有用性は、（i）それが全身投与され、そしてヘパリン投与量が注意深く制御されない限り出血性合併症をもたらしうる；（ii）それは症例の２０〜３０％において有効であるに過ぎない；そして（iii）それが高価であることが、全ての血管形成術患者のためのそれの広く行き渡った使用を制限している、という事実(Holmes, D. R. N. Engl. J. Med. 336: 1748-1749 (1997)) によって制限されたままである。
【００１９】
１９９５年に行われた血管形成術法の約２５％において使用された機械的なアプローチは、２つのタイプのＦＤＡ承認の冠状動脈内ステント、つまり Gianturco-Roubin フレックスステント (Cook Cardiology) と Pamaz-Schatz ステント (Johnson & Johnson) とを包含する。最近、２つの他の冠状動脈ステントが米国における使用について承認された。独特な“肋骨状カゴ”デザインを有する Medtronic/AVE XT ステント、及びニチノール自己展開ステントである Bard のＭＥＭＯＴＨＥＲＭ（登録商標）は、現在世界中で使用されている。ステントは、長さ１０〜２０ｍｍの血管内合金骨格であり、それは、血管形成術後に挿入されると、当初はより大きな冠状動脈内腔を生成して血管反跳を防止する。ステントは、プラーク及び瘢痕組織の長期集積を制限し、臨床的再狭窄を６月後に２０〜３０％減少させるが、平滑筋細胞過形成及び血栓形成のために依然として遅発性再閉鎖を起こしやすい (Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Gottsauner-Wolf et al. Clin. Cardiol. (米国) 19: 347-356 (1996))。
【００２０】
動脈傷害後の内皮性ＮＯの喪失は再狭窄に与する。ＮＯは、少なくとも３つの局所的血管作用系の１つであり、他の２つは、アンジオテンシンＩＩ及びブラジキニンである (Gibbons, S.H. Clin. Cardiol. 20(Supp2): II-II 11835 (1997))。基礎的状態下では、ＮＯは血管の緊張をモジュレートし、抗血栓剤として役立ち、そして血管平滑筋細胞増殖を阻害する。この重大な生物学的修飾剤の不足は、高血圧症、動脈硬化症及び再狭窄を包含する種々の血管障害に与しうる (Myers et al. Int. J. Cardiol. 55: 183-191 (1996))。ＮＯのこの内生的レベルを置換することは、これら状態について治療性であることを証明しうる。残念ながら、短い治療半減期、薬剤耐性、及び、潜在的に有害な血流力学的作用を有する全身吸収性は、慣用的なナイトレート製剤の使用を制限している。
【００２１】
心筋虚血症（血流及び／又は酸素供給の減少）は、冠状動脈疾患及び安定アンギナから心筋梗塞に及ぶ種々の臨床的に重要な背景において生じる。本発明は、これら問題を心臓の血液供給を回復させることによって取り扱う。血管閉鎖の場合においては、その閉鎖をうまく除去しても再狭窄によって逆に戻されうる。再狭窄の予防が必須である。
【００２２】
ＮＯの置換は再狭窄を減少させる。遺伝子療法のような他のＮＯ置換の方法が試されている；実際、内皮性ＮＯ合成酵素をコードするｃＤＮＡの直接移入が、新生内膜傷害形成を阻害して血管反応性を改善することが示されている (von der Leyden et al. Semin. Interv. Cardiol. 1: 209-214 (1996))。刺激的ではあるが、そのような遺伝子移入は高価で相対的に効率が悪い。持続性ＮＯ放出が可能であるＮＯ発生剤の局所デポー剤を創作することは、魅力ある別のやり方である。
【００２３】
興味の対象となるものは、ＮＯ放出速度の in vitro での血管平滑筋細胞の増殖への作用についてのＮＣＩグループの検討である (Mooradian et al. J. Cadiovascular Pharmacol. 25: 674-678 (1995))。大きく異なる半減期を有する３つのＮ−ニトロソ化合物が評価された：ＳＰＥＲ／ＮＯ（３９分のｔ１／２）；ＤＰＴＡ／ＮＯ（３時間のｔ１／２）及びＤＥＴＡ／ＮＯ（２０時間のｔ１／２）。それらのＩＣ５０値と半減期の間に反比例関係が見出された。このことは、このタイプのＮＯ供与体も血管傷害後の内膜肥厚及び再狭窄の有用な阻害剤であることを示唆している。
【００２４】
誘発された血管形成は治療的であることができ、そしてＮＯによって媒介されうる。治療的血管形成は、制限された血流を有する領域における新たな血管発達を誘発することから生じる(Engler, D.A., Circulation 94: 1496-1498 (1996); Simons, M. 及び Ware, J.A., Nature Med. 2: 519-520 (1996))。Isner のグループは、内皮性ＮＯ合成酵素、従ってＮＯは、手術で誘発された後脚虚血症を有するウサギ及びマウスにおいて血管形成をモジュレートするという仮説を試験し (Murohara et al, J. Clin. Invest. 101: 2567-2578 (1988))、ＮＯ合成酵素は組織虚血症に応答して血管形成をモジュレートするという結論を得た。
【００２５】
ＮＯは、経心筋レーザー血管再生 (transmyocardial laser revascularization) との組み合わせで血管形成を刺激しうる。経心筋レーザー血管再生は、難治性冠状動脈虚血症症候群を有する患者における心機能及び生活の質を改善する (Mirhoseini et al., Ann. Thorac. Surg. 45: 415-420 (1988); Donovan et al., Am. Coll. Cardiol. 30: 607-612 (1997); Horvath et al., J. Throac. Cardiovasc. Surg. 113: 645-653 (1997); Cooley et al., J Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 791-797 (1996); Horvath et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 1047-1053 (1996))。レーザー血管再生のメカニズムは、心筋チャネルの長期開通性に依存しないが、おそらく血管形成の刺激に依存する (Yamamoto el al, J. Am. Coll. Cardiol. 31: 1426 (1998); Gassler et al., Circulation 95: 371-375 (1997); Kohmoto el al.,  Ann. Thorac. Surg. 61(3): 861-868 (1996); Burkhoff et al., Ann. Thorac. Surg. 61(5): 1532-1534 (1996))。血管形成因子又はそれらの同種の遺伝子の直接送達を介して局所的な血流を増加させるアプローチも有望であることが立証され、多くの臨床試験が始まった (Yanagisawa-Miwa et al, Science 257: 1401-1403 (1992); Giordano et al., Nat. Med. 2: 534-539 (1996); Mack et al, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 115: 168-176 (1998); Baumgartner el al., Circulation 97: 1114-1123 (1998); Lazarous et al., Circulation 94: 1074-1082 (1996); Schumacher et al., Circulation 97: 645-650 (1998); Laham et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 394A (1998); Henry et al., J. Am. Col. Cardiol 31(Supp. A): 65A (1998))。
【００２６】
最も良く特性決定された血管形成因子、ＶＥＧＦ及びｂＦＧＦも、ＮＯ依存性血管拡張剤である (Horowitz et al, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 17: 2793-2800 (1997))。心筋虚血症は、ＶＥＧＦ、それのレセプター及びＮＯ放出を上方調節し (Kitakaze et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 27: 2149-2154 (1995); Node et al, Circulation 93: 356-364 (1996))、そして内因性ＮＯ産生を遮断がＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害する (Ziche et al, J. C1in. Invest. 99: 2625-2634 (1997), Hood et al., Am. J Physiol 274: H1054-H1058 (1998))。心筋インプラントデバイスは血管形成を刺激し、治療的因子を送達して心臓の血管形成応答を増大させるための論理上のプラットホームを提供する。ＮＯは強力な血管拡張剤であるので、血管形成のメディエーターである。それ故に、ＮＯ発生性インプラントデバイスは、難治性冠状動脈虚血性症候群を有する患者（いわゆる“選択肢のない”患者）を治療するための及び血管形成の誘発を媒介するためのより安全で効果的な、あまりコストのかからないアプローチに相当すると考えられる。
【００２７】
ＮＯ治療法の全身性の恩恵が知られている。吸入されたＮＯは、エンドトキシン誘発肺高血圧症における遠位肺緊張のモジュレーターである (Lambermont et al, Crit. Care Med. 27(9): 1953-1957 (1999))が、このことは肺循環を改善するための薬剤としてのＮＯを示唆している。ＮＯ吸入の肺高血圧症及び血流への作用が他の血流力学剤との組み合わせで立証されている (prostacyclin, Max et al, Intensive Care Med. 25(10): 1147-1154 (1999)); 及び (almitrine, Paven et al, Anesthesiology 89(5): 1157-1165 (1998))。
【００２８】
ＮＯ治療法の他の認識され又は示唆された全身性の恩恵には：良性前立腺肥大症の治療 (Gradini et al., J. Pathol. 189(2): 224-229 (1999))；羊水の調節 (El-Haddad et al., Am. J. Physiol 277 (4 Pt2): R981-R986 (1999))；嗅覚連合学習の刺激 (Samama et al., Neurobiol Learn. Mem. 71(2): 219-231 (1999))；アイゼンメンガー症候群と関連した低酸素血症の矯正 (Goodwin et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 180(1 Pt l): 64-67 (1999))；内毒素血症後の左心室収縮性の障害の予防(Ishihara et al., J. Appl. Physiol. 85(6): 2018-2024 (1998))；急性呼吸窮迫症候群に付随した換気／灌流ミスマッチ及び肺高血圧症の治療 (Jacobs et al., Am. J Respir. Crit. Care Med. 158 (5 Pt 1): 1536-1542 (1998))；感覚阻害の媒介 (Adams et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 287(2): 760-765 (1998))；一次的肺感染の間の Mycobacterium tuberculosis の制御 (Cooper et al, Infect. Immun. 68(3): 1231-1234 (2000))；鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群の治療 (Sullivan et al., Crit. Care Med 27(1l): 2563-2568 (1999))；強皮症患者におけるレイナード (Raynard) の現象の治療 (Freedman et al., Lancet 354(9180): 739 (1999))；心臓移植後の心機能の改善 (Carrier et al., J Heart Lung Transplant 18(7): 664-667 (1999))；脳血管緊張の維持及び大脳血管痙攣の逆転 (Kiris et al., Acta Newrochir (Wien) 141(12): 1323-1328, 1328-1329 (1999))；内皮誘発肺収縮後の肺循環及び体循環の改善 (Lewis et al., Br. J. Pharmacol. 126(1): 93-102 (1999)；胸管 (chest tube) 廃水の減少及び肺動脈圧の減少 (Berkenbosch et al., Crit. Care Med. 27(5): 1022-1024 (1999))；及び、肺動脈圧の制御、動脈酸素化効率の改善及び内皮アポトーシスの予防 (Holopainen et al., Acta Paediatr. 88(10): 1147-1155 (1999)) が含まれる。
【００２９】
酸化窒素は、勃起の発生においても主な役割を果たすようであり、ＮＯ放出性ポリマーでコートされたか又はそれからできたカテーテル又は他の送達手段による、ＮＯのコントロール可能かつ予測可能なペニスへの放出が、米国特許第５，９１０，３１６号中に記載されている。
【００３０】
酸化窒素は、純粋な形態では、水性媒質中への限定された溶解性しか有さない高度に反応性なガスなので、信頼性あるコントロール可能な形態で導入することは困難である。ＮＯは、あまりに反応性なので、治療部位に到達するまで分子を安定化させる何らかの手段なしに使用されることはできない。従って、一般に、ＮＯは、ポリマーとＮＯを放出する小分子の手段によって個体中の治療部位へ送達される。
【００３１】
哺乳類細胞中では、ＮＯは、Ｌアルギニン中の２つのグアニジノ窒素の１つの酸化を触媒するあるファミリーのＮＯ合成酵素の作用を通じて発生する。ＮＯは、血管平滑筋細胞及び血小板を包含する種々の細胞によって作られる。それは強力な生物学的調節剤なので、ＮＯは細胞死滅及び／又は低血圧も誘発しうる。この理由のために、それの投与は厳密に制御されなければならない。ＮＯ発生性剤とカップリングした材料から作られるインプラントデバイスは、有毒なフリーラジカル効果を導入することなく有効な量のＮＯを局所的に送達する必要性に対処しなければならない。
【００３２】
薬学的に活性なＮＯを提供することへの異なるアプローチが試されている。ＮＯ前駆体、即ち、Ｌアルギニンの長期経口投与はＮＯ産生を高め、再狭窄を減少させることが知られている (McNamara et al. BBRC 193: 291-296 (1993))。Ｌアルギニンの局所的な壁内送達もウサギにおいて有効であり (Schwarzacher et al. Circulation 95: 1863-1869 (1997))、内皮依存性血管拡張を回復させ、局所的ＮＯ産生を高める。ＮＯの長期の吸入はラットにおいて新生内膜形成を阻害するが (Lee et al. Circ. Res. 78: 337-342 (1996))、臨床的に困難であろう。興味深いことに、ＮＯ供与体リンシドミンを局所注入した後にモルシドミン（別のＮＯ供与体）を６ヶ月間経口投与することによる７００の安定した冠状動脈の患者の治療は、長期血管造影結果において中程度の改善のみに関連づけられたが、臨床的結果に効果はなかった (ＡＣＣＯＲＤ検討; Lablanche et al. Circulation 7: 83-89 (1997))。このことは、全身投与の潜在的副作用の大きさ故に、ＮＯが、最も良好に可能な全身投与よりも高い濃度で局所投与されるという考えを裏付けている。この投与の方法についての裏付けが Loscalzo のグループによって提供された (Marks et al. J. Clin. Invest. 96: 2630-2638 (1995))。彼らは、Ｓ−ニトロソ血清アルブミン、即ち、天然に存在するＮＯの付加体で単一の局所治療をすることによる血管障害後のウサギにおける新生内膜増殖の阻害を証明した。このタンパク質でコートされたステントも、有意に再狭窄を減少させた。
【００３３】
本発明は、滑らかなコーティングの恩恵と、ＮＯ放出性コーティングに関連した治療的及び予防的恩恵とを組み合わせること、及び再狭窄を包含する血管状態を治療し血管形成を誘発するためにこのようなコーテッド医療デバイスを使用することによって最近のＮＯ療法の欠点を克服することに向けられる。
【発明の要旨】
【００３４】
本発明の１つの側面は、（ａ）支持体；及び（ｂ）薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき前記支持体の表面の少なくとも一部の上で；ポリイソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーテッド支持体に向けられる。
【００３５】
本発明の更なる側面は、薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき支持体上で；ポリイソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーティングがその上に形成される支持体を含んでなる物品を提供することである。
【００３６】
本発明の更なる側面は、コートされるべき支持体上で；ポリイソシアネート；アミン供与体；及び末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって、ヒドロキシル供与体及び／又は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリマー網状構造体に結合しておりそれから放出できる活性剤を含んでなる薬剤放出性コーティングを提供することである。
【００３７】
本発明の更に別の側面によると、滑らかなコーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって：ポリイソシアネート；アミン供与体；及び／又はヒドロキシル供与体；ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー；及び、末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、の混合物を溶媒中で形成し；該混合物を該支持体へ適用し；そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法が提供される。
【００３８】
本発明の更なる側面は、酸化窒素放出性コーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって：ポリイソシアネート；アミン供与体；末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、及び、場合によって、ヒドロキシル供与体；及び／又はポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー、の混合物を溶媒中で形成し；該混合物を該支持体へ適用し；該コートされた支持体を酸化窒素放出性剤に接触させ；そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法を提供することである。
【００３９】
本発明の更なる側面は、本発明のコーティング法によって製造されるか又はそれによって製造可能な酸化窒素放出性コーテッド物品又は医療デバイスを提供することである。
本発明の更なる側面は、治療量の酸化窒素を送達する方法であって、それを必要としている患者において、患者の血管組織を本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスに接触させることによる方法を提供することである。
【００４０】
本発明のこれら及び他の特徴及び目的は、次の本発明の好ましい態様の詳しい説明からより十分に理解される。
【好ましい態様の詳しい説明】
【００４１】
本発明によると、滑らかなコーティングは、コートされるべき支持体上で、ポリイソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることによって形成される。生じるコーティングは薬剤収容性であり、場合により親水性ポリマーがその混合物中に取り込まれると、高度に滑らかとなる。
【００４２】
ポリイソシアネートのイソシアネート官能基及びイソシアナトシランはアミン供与体と反応してポリ尿素網状構造体を形成するか、又はヒドロキシル供与体と反応してポリウレタン網状構造体を形成すると考えられる。更に、イソシアナトシランのシラン基は、水分の存在下で硬化して強度に接着性のコーティングを形成する時に、コーティングが適用される支持体と共有結合を形成すると考えられる。
【００４３】
そのコーティング混合物は、適切な量のポリイソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；イソシアナトシラン付加体；及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを計量し；そしてそれらを適切な混合容器中へ加えることによって溶液に調製される。追加の溶媒が加えられてその混合物の粘度が調整されてもよい。コーティング混合物中の成分の選択も、コーティング全体の物理的特性に影響する。約０．２〜約２．５％の範囲の固体含量が好ましい。この溶液が良く混合され、次いで、カテーテルチューブ、医療チューブ導入器、ポリマーコーテッド医療ワイヤー、ステント、拡張バルーン、インプラント、人工器官及び陰茎挿入物のような適切な支持体に、慣用的なコーティング適用法によって適用される。そのような方法には、浸漬法、スプレー法、ぬぐい法、塗装法、溶媒膨潤法等が含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
適する支持体を構築する材料には、ポリマー、金属、ガラス、セラミック、複合材料及び前述の材料の多層ラミネートが含まれるがこれらに限定されない。
本発明のコーティングは薬物収容性である。本明細書において用いられるように、“薬剤収容性”という用語は、コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合する能力のことをいう。コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合することは、あらゆる様式の分子認識又は包摂によって達成されることができ、それには、イオン性相互作用、水素結合及び他の双極子−双極子相互作用、共有結合、溶媒膨潤による相互浸透、金属イオン−リガンド相互作用、親水性相互作用、π−πスタッキング相互作用を包含する疎水性相互作用、又はこれらのあらゆる組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
【００４５】
“薬学的活性剤”、“生物学的活性化合物”、“活性剤”及び“薬剤”という用語は、本明細書において互換的に用いられ、そして、局所又は全身作用を動物において生ずる薬学的活性物質を包含する。従って、これら用語は、疾患の診断、治癒、軽減、治療若しくは予防、又は、動物における望ましい肉体的若しくは精神的な発達及び状態の増進における使用について意図されたあらゆる物質を意味する。本明細書において用いられる“動物”という用語は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス；鳥類；爬虫類；魚類；昆虫類；蛛系類；原生生物（例えば、原生動物）；及び原核細菌を包含すると解釈される。
【００４６】
本発明に従って送達されうる活性剤は、限定されることなく、無機及び有機薬剤を包含し、末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心血管系、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経エフェクター接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排出系、ヒスタミン系等に作用する薬物を包含する。これら受容部に作用するために送達されうる活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗パーキンソン薬、抗炎症薬、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、解熱薬、αアドレナリン作動性アゴニスト、α遮断薬、生命破壊薬、殺菌薬、気管支拡張薬、βアドレナリン遮断薬、避妊薬、心血管薬、カルシウムチャネル阻害薬、抑制薬、診断用薬、利尿薬、電解質、酵素、催眠薬、ホルモン類、血糖低下薬、血糖上昇薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、新生物薬、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、眼用薬、精神賦括薬、鎮静薬、ステロイド交感神経作用薬、副交感神経作用薬、トランキライザー、尿路薬、ワクチン、膣薬、ビタミン類、コラーゲン、ヒアルロン酸、非ステロイド性抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類等が含まれるがこれらに限定されない。
【００４７】
本発明は、特に、水溶性であるポリペプチド薬剤を送達するのに適する。例示的な薬剤には、インスリン；表皮性増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、繊維芽細胞増殖因子等のような増殖因子；ソマトスタチン；ソマトトロピン；ソマトロピン；ソマトレム (somatrem)；カルシトニン；上皮小体ホルモン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；凝固因子；腫瘍壊死因子；インターフェロン；インターロイキン；血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリン、セクレチン等のような胃腸ペプチド；エリスロポエチン；成長ホルモン及びＧＲＦ；バソプレッシン；オクトレオチド；膵酵素；スーパーオキシドジスムターゼのようなジスムターゼ；甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン（ＴＲＨ）；甲状腺刺激ホルモン；黄体形成ホルモン；ＬＨＲＨ；ＧＨＲＨ；組織プラスミノーゲン活性化因子；マクロファージ活性化因子；絨毛性ゴナドトロピン；ヘパリン；心房性ナトリウム利尿ペプチド；ヘモグロビン；レトロウイルスベクター；リラキシン；シクロスポリン；オキシトシン；及びペプチド又はポリペプチドワクチンが含まれるがこれらに限定されない。他の特に適する薬剤には多糖類が含まれ、それにはヒアルロン酸が含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
好ましい薬剤には、へパリン及びヘパリン複合体、エノキサプリン、アスピリン及びヒルジンのような抗血栓剤；平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、ヘパリン、アンギオペプチン及びエノキサプリンのような抗増殖剤；及び酸化窒素のような抗酸化剤が含まれる。好ましいヘパリン複合体には、ヘパリン−トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、ヘパリン−ベンザルコニウムクロリド、ヘパリン−ステラルコニウムクロリド、ヘパリン−ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ヘパリン−レクチン、ヘパリン−ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ヘパリン−ピリジニウムクロリド及びヘパリン−合成糖脂質複合体が含まれるがこれらに限定されない。
【００４９】
本発明の好ましい態様は、本発明の滑らかな薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、その中に溶解又は分散した薬学的活性剤を含有する水溶液に接触させることを包含する。親水性ポリマーコーティング又は他の細胞性ポリマーコーティングは、ヘパリンの水溶液のような活性剤の溶液に曝されると、膨潤してその溶液を含有することになる。溶媒を乾燥及び／又は減圧留去すると、後に残されるのは、内側に向かって減少する濃度勾配で活性剤（例えば、ヘパリン）を含有する、相互浸透性ポリマー網状構造体のコーテッド支持体表面である。生じるコーティングは水性生物学的流体に曝されて、結果として再水和されるか又は少なくとも部分的に溶解されると、薬剤放出性となる。
【００５０】
本発明の別の好ましい態様は、本発明の薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、ポリマー網状構造体中の１又はそれを超える官能基との共有結合を形成することができる薬学的活性剤に接触させて、薬学的活性剤がそのコーティングに結合するようになるようにすることに向けられる。最も好ましい態様においては、ポリ尿素網状構造体の親核性窒素原子が、有機又は無機化合物と反応して共有結合を形成できるようにされる。生じるコーティング−活性剤結合は、その結合を切り離すことができる環境において医療デバイス上に使用されると、好ましくは開裂して活性剤を放出する。例えば、加水分解による切り離しを受けやすい共有結合については、そのコーティングは水性環境において薬物放出性となる。酵素で切り離せる結合については、そのコーティングは適する酵素の存在下で薬物放出性となる。
【００５１】
本発明の薬物収容性コーティングに会合又は結合させるための特に好ましい活性剤は、酸化窒素（ＮＯ）である。Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−官能基のポリマー網状構造体への物理的会合又は結合は、ポリマーコーティングの親核部分がＮ２Ｏ２に共有結合することによって達成されうる。Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−基が結合する親核残基は、ポリマーそれ自体の一部、即ち、ポリマー主鎖の一部を形成するか、又はポリマー主鎖上にペンダント基として結合しうる。Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−官能基がポリマーに会合するか、一部となるか、又は取り込まれるか若しくは含有される、即ち、“結合する”様式は、本発明には重要でないので、本明細書においては、会合、取り込み及び結合の全ての意味が意図される。例えば、本発明のＮ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−官能基は、その内容全体が参照によって本明細書によって取り込まれる米国特許第５，０３９，７０５号、５，３６６，９９７号及び５，４０５，９１９号中に開示されているもののような方法を使用して反応性アミン基にカップリングされてジアゼニウムジオレートを形成することができる。
【００５２】
ＮＯ放出性Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−官能基は、好ましくは、酸化窒素／親核体付加体、例えば、酸化窒素と親核体の反応性生物である。その親核残基は、好ましくは、一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体のものである。最も好ましくは、親核付加体は、そのコーティング組成物のアミン供与体とポリイソシアネート及び／又はイソシアナトシランとの反応によって形成されるポリ尿素網状構造体のような尿素誘導体である。
【００５３】
一般に、ポリマーに結合した酸化窒素放出性Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−官能基は、体液のような水性環境において酸化窒素を放出することができる。即ち、それらは、レゾックス又は電子移動を介した活性化を必要としない。本発明のポリマー結合ＮＯ放出性コーティング組成物は水溶液中でＮＯを放出することができると同時に、そのような組成物は、好ましくは生理学的条件下でＮＯを放出する。
【００５４】
そのコーティング溶液を支持体に適用した後、その溶媒は、好ましくは、周囲状態に少なくとも５分曝すことなどによって、コートされた支持体から蒸発できるようにされる。
そのコーティングはその後硬化する。硬化時間、温度及び湿度は、溶媒、ポリイソシアネート；ポリオール及びポリアミン；イソシアナト付加体；及び支持体の組成の選択とともに変動する。硬化速度は、少量の水をコーティング混合物に添加してからそのコーティングを支持体へ適用することによって増大されうる。
【００５５】
硬化温度は、約７５°Ｆ〜約３５０°Ｆ（約２３．９℃〜約１７６．７℃）である。硬化時間は、約２分〜約７２時間であっても良く、溶媒；ポリイソシアネート、アミン供与体及びイソシアナトシラン付加体の硬化温度及び反応性に依存する。好ましい硬化条件は、約１５０°Ｆ〜約２２０°Ｆ（約６５．６℃〜約９３．３℃）、約２０分〜約８時間である。全ての場合において、硬化条件は下にある支持体にとって非有害性であるべきである。
【００５６】
コーティングが硬化した後、そのコーティングを水中でリンス又は浸漬してあらゆる未複合ポリマーを除くことが好ましい。一般に、１０〜１５秒の僅かなリンスで十分であるが、コーティングは水と接触すると硬化して安定なゲルを形成するので、より長いリンス又は浸漬が許容できる。リンスした後に、コーティングは、周囲温度でも、高温度でも、又は減圧でのそれらの組み合わせでも乾燥されうる。
【００５７】
コーティングが形成された後、そのコーティングは、体内に導入される前に水溶液から水を吸収することができ、滑らかになることができる。また、そのコーティングは、たとえ体内に導入する前に水に曝されていなくとも、体液だけからでも水を吸収することができる。そのコーティングは架橋系なので、水和された時でも支持体に良く接着する。コーティングは、その後の乾燥及び再水和の後でもそれの滑らかな特性を保持する。そのコーティングが、カテーテル、導入チューブ等のような身体関連適用で使用されるのであれば、選択される材料は体に適合性でかつ無毒であるべきである。生物学的適合性材には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、天然に存在するポリマー、ステンレス鋼及び他の合金が含まれるがこれらに限定されない。
【００５８】
本コーティングは、種々の支持体に適用されることができ、それには金属、セラミック、ポリマー及びガラスが含まられるがこれらに限定されない。
本コーティングは、ガイドワイヤー、ステント、カテーテル及び他のデバイスのために使用されるステンレス鋼のような金属支持体にも適用されうる。
【００５９】
本発明のコーティングでコートされうる有機支持体には、ポリエーテルブロックアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、他のポリウレタン、天然ゴム、ゴムラテックス、合成ゴム、ポリエステル−ポリエーテルコポリマー、ポリカーボネート及び他の有機材料が含まれるがこれらに限定されない。これら材のいくつかは、Glen Rock, N. J. の Atochem, Inc.から入手可能なＰｅｂａｘ（登録商標）；Wilmington, De. の E. I. DuPonet deNmous and Co.から入手可能なＭｙｌａｒ（登録商標）；Pittsburgh, Pa. の Bayer Corporation からのＴｅｘｉｎ（登録商標）９８５Ａ；Midland, Mi. の Dow Chemical から入手可能なＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）；及び Pittsfield, Ma. の General Electric Company から入手可能なＬｅｘａｎ（登録商標）のように、種々の商標のもとで入手可能である。
【００６０】
ポリイソシアネートは、好ましくは芳香族ポリイソシアネートである。より好ましくは、ポリイソシアネートはトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートであり、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解される。好ましくは、ポリイソシアネートの量は、コーティング混合物の１００％総重量を基準として約０．２〜約１０重量％である。特に好ましいポリイソシアネートには、ｍ−キシレンジイソシアネート、Stamford, Connecticut の Cytec Industries, Inc. から入手可能なｍｅｔａ−ＴＭＸＤＩとして知られるｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート、及び、 Pittsburgh, Pennsylvania のBayer Corporation から入手可能なＤｅｓｍｏｄｕｒ（登録商標）ＣＢ６０Ｎとして知られる芳香族ポリイソシアネートが含まれる。
【００６１】
ヒドロキシル供与体に加えて又はその代わりに混合物に取り込まれることができる適するアミン供与体の例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミド、エチルメチルアミン、トリエチエルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルへキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、１，４−ブタンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン及びエチレンイミンのようなアルキレンアミンのような、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミンが含まれるがこれらに限定されない。好ましいアミン供与体には、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）ＸＴＪ−５０４として Saltlake City UT の Huntsman Corp. から入手可能な、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及び約１４８の概算分子量を有するトリエチレングリコールアミン；Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能な、優勢的にポリエチレンオキシド主鎖を有し６００及び９００の概算分子量をそれぞれ有するＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）ＸＴＪ−５００及びＸＴＪ−５０１のようなポリエーテルジアミン；Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能なポリプロピレンオキシドベースのトリアミンであり４４０の概算分子量を有するＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｔ−４０３のようなポリエーテルトリアミン；及び、４００及び２０００の概算分子量をそれぞれ有するＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ−４００及びＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ−２０００のようなアミン終結ポリプロピレングリコールが含まれる。他のアミン供与体には、West Patterson, N.J. の Lytec Industries からＣｙｌｉｎｋ  ＨＰＣ（登録商標）として入手可能な、アミン及びヒドロキシル基を含有するウレタン修飾メラミンポリオールが含まれる。
【００６２】
ヒドロキシル供与体は、好ましくはポリオールである。本発明において有用なポリオールは、ポリイソシアネート及びイソシアナトシランと反応してポリウレタン網状構造体を形成する多くのポリオールのいずれでもあり得る。適するポリオールの例には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なＤｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）Ａ４５０、Ａ３６５及びＡ１６０を包含する、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾ポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、ヒマシ油ポリオール及びポリアクリレートポリオールが含まれるがこれらに限定されない。好ましいポリオールには、Bayonne, NJ の CasChem, Inc. から入手可能なＤＢオイル、Ｐｏｌｙｃｉｎ（登録商標）１２、Ｐｏｌｙｃｉｎ（登録商標）５５及びＰｏｌｙｃｉｎ（登録商標）９９Ｆのようなヒマシ油誘導体（１２−ヒドロキシオレイン酸のトリグリセリド）が含まれる。より好ましくは、ポリオールは、Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）１８００のようなポリエステルをベースとするものである。適するジオールには、ポリ（エチレンアジペート）、ポリ（エチレングリコールアジペート）、ポリカプロラクトンジオール、及び、ポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ（エチレンテレフタレート）ポリオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレントリオールのエチレンオキシド付加体が含まれるがこれらに限定されない。適する製品には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なＤｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）６５１Ａ−６５、１３００−７５及び８００、Danbury, CT。 の Union Carbide から入手可能なＮｉａｘ（登録商標）Ｅ−５９及び他のもの、Bayer Corporation から入手可能なＤｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）５５０ＤＵ、１６００Ｕ、Ｉ９２０Ｄ及び１１５０が含まれる。当業者には分かるように、他の多くのポリマーが入手可能であり使用可能である。
【００６３】
アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有しアミン供与体を含有しないコーティング溶液よりも容易に加工処理でき、すばやく硬化し、そしてより固い低粘度のコーティングを形成する。しかしながら、アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有するコーティング溶液よりも短い可使時間を有し、そしてあまりしなやかでないコーティングを形成する。
【００６４】
コーティング溶液中のヒドロキシル供与体は、ポリウレタンの形成を起こす。対照的に、コーティング溶液中のアミン供与体は、ポリ尿素網状構造体の形成を起こす。ポリ尿素網状構造体は、鎖の開裂が起きないのでポリウレタン網状構造体よりもより良好な生体適合性と安定性を提供する。更に、ポリ尿素網状構造体は、典型的には、ポリウレタン網状構造体よりも良好な、耐疲労性のような網状構造体特性を有する。
【００６５】
コーティング混合物中のヒドロキシル及びアミン供与体の量は、そのコーティングのための望ましい表面特性を得るために変動されうる。例えば、アミン供与体は望まれる滑らかさを得るために変動されうる。好ましくは、ヒドロキシル供与体の量は、コーティング混合物の１００％総重量を基準として約０．２〜約１０重量％であり、アミン供与体の量は、約０．２〜約１０重量％である。
【００６６】
好ましくは、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーは、ポリエチレンオキシドである。より好ましくは、そのポリマーは、South Charleston W.V の Union Carbide Corp から入手可能なＰｏｌｙｏｘ（登録商標）のような約３００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドである。そのポリマーは、好ましくは、約１００，０００〜約２，０００，０００の平均分子量を有する。好ましくは、ポリマーの量は、コーティング混合物の１００％総重量を基準として約０．２から約２０重量％である。コーティングマトリックス中の水溶性ポリマーの濃度の減少は、ポリマー中のアミン濃度が増加させ、それによって、薬学的活性剤との反応、例えば、Ｎ２Ｏ２とのニトロソ化による反応に利用できる親核アミン部位の数を増加させる。
【００６７】
イソシアネートシラン付加体は、１又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有する。２又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有するイソシアナトシランは、アミノシラン又はメルカプトシランのようなシランをポリイソシアネートと反応させることによって生成されうる。そのイソシアナトシランは、シランに結合した少なくとも１つの加水分解可能なアルコキシ基を有する。好ましくは、イソシアナトシランの量は、コーティング混合物の１００％総重量を基準として約０．１〜１０重量％である。
【００６８】
溶媒は、ポリイソシアネート；アミン供与体；ヒドロキシル供与体；ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー；又はイソシアナトシラン付加体と反応するべきではないが、その混合物の全ての成分についての溶媒である。溶媒は、好ましくは、反応性アミン、ヒドロキシル及びカルボキシル基を含まない。適する溶媒には、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエチレン及びメチレンブロミドが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルとＴＨＦであり、特に、約３：１のアセトニトリルのＴＨＦに対する比率を有する。
【００６９】
浸潤剤はコーティング溶液に添加され、疎水性表面への浸潤性を改善することができる。浸潤剤には、3M Corp. から入手可能なＦｌｕｏｒａｄ（登録商標）ＦＣ−４３０のようなフッ素化されたアルキルエステル、及び、Union Carbide から入手可能なＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００のようなオクチルフェノールエチレンオキシド縮合物が含まれるがこれらに限定されない。コーティング溶液中での浸潤剤の好ましい濃度は、コーティング溶液中の１００％固形分を基準として約０．０１〜約０．２重量％である。
【００７０】
粘度及び流れ調整剤は、その混合物の粘度及びチキソトロピーを望まれるレベルに調整するためにコーティング混合物へ添加されうる。好ましくは、粘度は、そのコーティングが支持体上に望まれる厚さで形成できるような粘度である。約５０ｃｐｓから約５００ｃｐｓの粘度が用いられうるが、より高いか又は低い粘度も一定の場合には有用である。粘度調整剤には、ヒュームドシリカ、セルロースアセテートブチレート及びエチルアクリレート／２−エチルヘキシルアクリレートコポリマーが含まれるがこれらに限定されない。流れ調整剤は、好ましくは、コーティング混合物の１００％総重量を基準として約０．０５〜約５重量％の量で存在する。
【００７１】
抗酸化剤は、硬化したコーティングの酸化的安定性を向上させるためにコーティング混合物に添加されうる。抗酸化剤には、トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、２，２’−メチレンビス（４−メチルー６−ｔ−ブチルフェノール）、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロ桂皮酸オクタデシル、４，４−メチレンビス（２，６−ジブチルフェノール）、ｐ，ｐ’−ジオクチルジフェニルアミン及び１，１，３−トリス−（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタンが含まれるがこれらに限定されない。抗酸化剤は、好ましくは、コーティング混合物の１００％総重量を基準として０．０１〜１重量％の量で存在する。
【００７２】
慣用的な顔料が、色若しくは放射線不透過性を付与するか、又はコーティングの外観を改善するためにコーティング混合物に添加されてもよい。
場合によってコーティング溶液中に含められる空気放出剤又は脱泡剤には、ポリジメチルシロキサン、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール、２−エチルヘキシルアルコール及びｎ−β−アミノエチル−γ−アミノプロピルトリメトキシシランが含まれるがこれらに限定されない。空気放出剤は、好ましくは、コーティング混合物の１００％総重量を基準として０．００５〜０．５重量％の量で添加されうる。
【使用の方法】
【００７３】
本発明は、酸化窒素に関連する局所又は全身生物学的過程又は状態を、それを必要とする患者における組織を、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスと接触させることによって調節又はモジュレートする方法を提供する。これら生物学的過程には、血圧の制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、神経伝達、平滑筋細胞増殖、肺緊張、肺循環及び体循環、羊水の調節、学習過程の刺激、感覚阻害の媒介、脳血管緊張、胸管の排水、及び動脈酸素化が含まれるがこれらに限定されない。
【００７４】
１つの態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を軽減し、又は再狭窄に付随する合併症を治療若しくは予防する方法において使用される。そのような治療及び／又は予防を必要とする人には、血管形成術を受けたか若しくは受けている者又は血管傷害を経験した者が含まれる。本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用は、必ずしも再狭窄を完全に回復するとは限らない。更なるそのような使用は、当業者に公知の再狭窄のための他の治療と組み合わせられうる。
【００７５】
別の態様においては、再狭窄のリスクが高い患者、例えば、血管形成術患者のような者において同症状が発症するのを予防するために、本発明の滑らかな酸化窒素コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を検出する前に“予防的”治療として提供される。特に、本発明のコーテッド医療デバイスは、冠状動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、指向的アテレクトミー及び心臓移植から選択される経皮的操作又は外科的治療に付随する再狭窄を予防又は軽減させる方法において使用される。
【００７６】
別の態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、血管形成の誘発を媒介する方法において使用される。そのような方法は、新たな血管の発達を誘発するため、及び制限された血流を有する領域において血流を増大させるために有用であり、そして、虚血症と診断された患者において特に有用である。好ましい態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされたデバイスは、血管形成を刺激するために、経心筋レーザー再生と組み合わせて使用される。
【００７７】
別の態様においては、本発明は、ＮＯ投与に応答する疾患又は状態と診断された患者における、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の放出に向けられる。本発明に従って治療できる疾患又は状態には、異常血圧、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に付随する低酸素血症、換気／灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象及び気管支収縮が含まれる。
【００７８】
本明細書で言及される患者は、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。動物法
ステント内再狭窄：ブタステント傷害モデル（Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998)）は、内膜肥厚に因って再狭窄を擬似する。冠状血管は、血管造影によって映像化され、過剰サイズのバルーンカテーテルの拡張によって傷つけられ、そして、ステントがバルーン展開によって傷つけられた領域中に入れられる。２８日後、血管造影イメージが繰り返し得られ、その動物は、組織形態計測的測定（管腔領域、新生内膜の厚さ及び領域狭窄率（％））によって再狭窄を測定するために犠牲にされて血管が採取される。各々のステント張りにおける動脈傷害も、結果との相関のために定量された。
【００７９】
血管形成誘発：虚血症ブタ心筋モデル、及び治療的ではない血管形成が誘発されている他のモデルが利用可能であるので、ＮＯ発生インプラント材料を評価するために用いられうる。マウス血管形成モデル (Passaniti, A., Lab Invest 67: 804 (1992)); Montrucchio et al., Am. J. Pathol. 151: 557 (1997)) は、小さな材料サンプルしか必要とせずに、結果を１週間未満で提供するという利点を有する。このモデルにおいては、試験材料がＭａｔｒｉｇｅｌ中に埋め込まれ、マウスの腹壁中に入れられ、そして、インプラント２〜５日後に採取された組織学的切片中の血管を計数することによって血管形成が測定される。
【００８０】
誘発された血管形成のブタモデルは、適切な組織部位におけるＮＯ発生完全サイズ筋インプラントデバイスを評価するために用いられうる。このモデルにおいては、特別にデザインされた送達デバイスを使用する４／６金属インプラントが左心室壁中に入れられる。コントロールとして１つの穴がバイオプシーパンチで打ち抜かれ、そして１つの追加の穴が針で開けられる。インプラントを入れられている（又はコントロール穴を作製している）間、次の測定がなされる：インプラント（又はコントロール穴）前及び後の全身血圧；継続的ＥＣＧ；インプラント（又はコントロール穴）前及び後のＬＶ機能；必要ならばＸ線透視検査；及び、インプラント後の出血が止まるまでの時間観測。
【００８１】
全体の実験は、滅菌操作に注意しながら行われた。インプラント及びコントロール穴を設置した後、動物の切開口は閉じられ、生存状態を保たれ、そして術後の最初の週において毎日血圧が追跡された。
【００８２】
犠牲にして心臓を迅速に採取し、灌流固定され、そして冷ホルマリン中に入れられる。コードをつけられた標本が写真撮影され、心室中隔に沿って切開され、Ｘ線撮影され、そしてインプラントが取り出される。心外膜及び心内膜表面コントロール穴及び対応する未処置領域からのインプラントを囲む組織が、パラフィン中に埋め込まれる。ＬＭ切片（５ミクロン）は、Ｈ＆Ｅ、Ｍａｓｓｏｎの３色染色剤及び内皮細胞マーカー（例えば、抗フォンウィルブランド因子又は抗ＴＥＫ）で、標準的免疫組織化学技術を使用して染色される。
【００８３】
スライドは、炎症（０〜４の等級）及び血管密度（少なくとも一層の平滑筋細胞を有する抗体陽性構造の数／ｃｍ２）について、ブラインドされた病理学者によって評価される。インプラント領域についての血管密度は、対応する非インプラント領域と、組を成す研究生のｔ試験を使用して比較される。ｐ値が＜０．０５であることが統計的に有意とみなされる。
【００８４】
好ましくは、うまくいったＮＯ発生インプラントは、血管密度を未処置筋インプラントと比較して２倍増大させるであろう。ＮＯ発生インプラントが正常ブタ心筋においてうまく血管形成を誘発したら、筋インプラントは、虚血性心疾患のブタモデルで試験される。このプロトコールは、記載されたもの (St. Louis et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31 (supp. A): 490A (1998)) に類似しており、以下に概説されるようにブタモデルにおける誘発された血管形成についての同じ実験デザインを使用して行われる。
【００８５】
長期虚血ブタモデル：Mini-swine が、インプラントされたフロープローブを用いて評価したときに平常血流をベースラインの１０％まで減少させるために、不完全な左回旋枝（ＬＣＸ）冠状動脈閉塞を受ける (St, Louis et al., J Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 490A (1998))。低流量状態で２週間経過後、ドブタミンストレス心エコー検査法（ＤＳＥ）及びポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）が行われ、虚血性（冬眠状態の）心筋がＬＣＸ分布中に記録される。虚血症を確認した後、動物は心筋デバイスインプラントのために準備をされる。
【００８６】
左心室の外側及び後下方壁においてこれら同じ領域において正常又は増加したグルコース利用が伴なうＬＣＸによって供給される流量不足が記録されると、ＰＥＴ走査は虚血性の生存している心筋を示すものと解釈される。ＤＳＥを使用して、左心室の外側及び後下方壁における生存力は、休止状態で重度の低収縮性を有する心筋領域における低用量のドブタミンでの収縮期壁肥厚の改善として定義される。生存しているセグメントは、収縮期壁運動がストレスで低下すると虚血しているとみなされる。
【００８７】
比較されるべき具体的な変数は：インプラント３ヵ月後のＰＥＴによる灌流の変化；インプラント３ヵ月後のＤＳＥによる壁動運動スコアの変化；ＤＳＥ、具体的には、１、２及び３カ月において連続的エコーを行うことによる壁運動の改善までの時間；及び、推定される新生血管内の内皮細胞の存在を確認するための３カ月における血管密度分析である。
【００８８】
ＮＯ発生性ステントは、Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998) によって記載されている修飾された方法に従って試験され、以下に概説される。
ブタステント傷害モデル：ブタステント傷害モデルにおいては、病原体を含まない家畜ブタがステントを入れる１日前にアスピリン／チクロピジン及び徐放性ベラパミルで予備処置される。麻酔と挿管法の後、ヘパリンが i.v. で投与され、左冠状動脈のコントロール血管造影が行われる。ステントインプラントの前に、全ての動物は左前下降部（ＬＡＤ）及び左回旋枝（ＬＣＸ）に１分間（１．２：１のバルーン／動脈比率で）バルーン傷害を受ける。１つのステントは、両方の部位にバルーン展開される。反復血管造影がステントインプラントの直後に得られる。全ての装置が外され、動物は意識を回復され、予め決められた条件下で２８日間維持される。動物は、同じ直交視点での反復血管造影を受けた後死亡し、そして、灌流固定された心臓が組織学検査のために採取される。
【００８９】
次の定量的冠状動脈血管造影（ＱＣＡ (Quantatibe Coronary Angiographic)）測定は、ステントインプランテーション前と後及び犠牲時になされる：平均動脈参照直径（近位および遠位）；完全拡張時の平均ステント直径；その後の最小ステント直径；その後の直径狭窄率（％）（平均ステント直径−最小ステント直径／平均ステント直径×１００）。
【００９０】
組織形態計測的分析：ホルマリン固定標本はメタクリレート中に埋め込まれ、５０〜１００ミクロンの切片が約１ｍｍ間隔で得られ、メチルクロマチンで染色される。最少管腔直径に対応した各々のステントからの４つの横断切片上で（ＱＣＡによって）測定がなされ、そして各々のステントについて平均がとられる：管腔領域；新生内膜肥厚；及び新生内膜領域狭窄率（％）（１−［狭窄管腔領域／元の管腔領域］×１００）。
【００９１】
各々のステント張りにおける動脈傷害が、各々の張りにより貫かれた解剖学的構造によって測定される。傷害スコアは：０、傷害なし；１、内部弾性薄層裂傷；２、中位の裂傷；及び、３、外部弾性薄層裂傷として帰属される。各々のセグメントについての平均スコアは、スコアの合計を検査された切片中の張りの総数によって除することによって計算される。
投与量／負荷
インプラントを作るために使用される材料上へのＮＯ発生分子の負荷特性を規定すること及び生理学的条件下での放出速度を決めることは、多くの追加のタイプのインプラントデバイスを開発するための道を切り開くことになる。ＮＯの全身投与は、この非常に強力な生物学的作用剤によって影響を受ける多くの過程のために、望まれない副作用をもたらしうる。インプラントされたデバイスからの分子の局所送達は、ＮＯの投与量と局在化の両方を制御するための非常に効果的な方法に相当する。従って、インプラント構築に適する材料上にＮＯ発生分子を負荷させるための最適な方法及び、十分に負荷されたインプラント材料からののＮＯの放出の速度を緩衝液中及び生理学的条件下で確認することが、本発明の一つの側面である。
【００９２】
本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の負荷量及び放出プロファイルは、当業者によって容易に決定されうる。一般に、負荷量及び望まれる放出プロファイルは：年齢；健康；治療されている医学的状態；並行する治療があればその種類；望まれる作用の性質；組織損傷の程度；性別；症状の期間；及び、対抗適応症があればその適応症、及び個々の医師によって調節されるべき他の変数のような事柄の考慮に依存して変動するであろう。
【００９３】
本発明のある側面は、各々のタイプのインプラント材料上に負荷されうる各々のＮＯ発生分子の最大量を決めること及び、ＮＯの放出の速度を決めることである。上に記載されたように、本ＮＯ放出性材料は、血栓形成性、望まれない特性について定量的に試験され、並びにそれらの細胞増殖抑制性及び血管形成特性に関して分類される。
【００９４】
次の非限定的実施例は、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングの例示的な態様であることが意図される。
【実施例】
【００９５】
コーティング溶液が、次の成分：
（ａ）トルエンジイソシアネートをベースとし、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解され、約１０．５％のＮＣＯ含量及び約４００の分子量を有し、Ｄｅｓｍｏｄｕｒ（登録商標）ＣＢ６０として Bayer Corporation から入手可能な０．３２ｇの芳香族ポリイソシアネート付加体；
（ｂ）Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）１８００として Bayer Corporation から入手可能な０．６７ｇの溶媒を含まない飽和ポリエステル樹脂（ポリオール）；
（ｃ）Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）として入手可能であり約３００，０００の分子量を有する Union Carbide Corp. からの０．９１ｇのポリエチレンオキシド；
（ｄ）７６．９７ｇのアセトニトリル；
（ｅ）２１．８２ｇのＴＨＦ；及び
（ｆ）Bristol, PA の United Chemical Technologies からＵＣＴＩ７８４０−ＫＧとして入手可能な２．０２ｇの３−イソシアニオプロピルトリエトキシシラン
を組み合わせてこれらを徹底的に混合することによって調製された。
【００９６】
５つの１８インチ（４５．７２ｃｍ）ワイヤーが、１１秒浸漬することによって、この溶液でコートされた。溶媒は、周囲状態でおよそ２０分間留去された。次いで、それらワイヤーはオーブン中に４０℃で１０時間置かれてコーティングが硬化された。
【００９７】
オーブンから取り出すと、それらワイヤーは水中でリンスされて乾燥された。
そのコーティングは、プラスチックフィルム及びシートの静的及び動的摩擦係数についてのＡＳＴＭ  Ｄ１８９４−８７標準試験方法によって試験された。
【００９８】
本発明がここで十分に説明されたので、同発明は、広範な及び均等な範囲の条件、製剤及び他のパラメーターの範囲内で、本発明又はそのあらゆる態様の範囲に影響することなく行われうることを当業者は理解するであろう。本明細書中で引用された全ての特許及び公開は、参照によってそれらの全体が完全に取り込まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004535838.tif 000031
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004535838.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月14日(2002.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄を予防又は阻害するためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項２】
血管機能を回復させるためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項３】
冠状動脈疾患、心虚血症又は鬱血性心不全を予防又は阻害するためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項４】
ＮＯを血管組織へ投与するためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項５】
請求項４記載のインプラント可能な医療デバイスであって、前記酸化窒素が、Ｎ２Ｏ２又はＮ２Ｏ２−から選択される官能基として前記ポリ尿素網状構造体に結合しているデバイス。
【請求項６】
請求項４記載のインプラント可能な医療デバイスであって、前記酸化窒素放出性官能基が前記ポリ尿素網状構造体に共有結合しているデバイス。
【請求項７】
請求項６記載のインプラント可能な医療デバイスであって、前記酸化窒素放出性官能基が窒素原子に共有結合しているデバイス。
【請求項８】
請求項７記載のインプラント可能な医療デバイスであって、前記共有結合が、Ｘ−Ｎ２Ｏ２又はＸ−Ｎ２Ｏ２−を含んでなり、Ｘが一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体であるデバイス。
【請求項９】
バルーン血管形成術、ＰＴＣＡ（経皮経管冠状動脈形成術）及びＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植法）からなる群から選択される操作後の血管組織のＮＯの正常レベルを回復させるためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項１０】
高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、組織虚血症、冠状動脈疾患、心虚血症、鬱血性心不全及び難治性冠状動脈虚血性症候群からなる群から選択される状態を治療するためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
のコーティングを有するデバイス。
【請求項１１】
血管形成の誘発を媒介するためのＮＯ放出性のインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
のコーティングを有するデバイス。
【請求項１２】
削除
【請求項１３】
請求項１１記載のＮＯ放出性のインプラント可能な医療デバイスであって、経心筋レーザー血管再生操作と一緒に使用されるデバイス。
【請求項１４】
酸化窒素投与に応答する疾患又は状態を治療するためのインプラント可能な医療デバイスであって：
（ａ）ポリイソシアネート；
（ｂ）アミン供与体；
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解できるアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体；及び、場合によって
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出できる酸化窒素
を含んでなるコーティングを有するデバイス。
【請求項１５】
請求項１４記載のインプラント可能な医療デバイスであって、前記疾患又は状態が、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に結合する低酸素血症、換気／灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象、及び気管支収縮から選択されるデバイス。
【国際調査報告】
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