(57)【要約】【課題】皮膚に白化を効果的に行う組成物を提供する。【解決手段】α−オキシテトロン酸、γ−位がＣ１ −Ｃ８ アルキル、Ｃ３ −Ｃ６ 環状脂肪族、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリル又はフェネチルのいずれかの基で置換されたα−オキシテトロン酸、それらの低級アルコキシ誘導体、低級アルキルエステル、生理学的に許容しうる塩及びそれらの混合物からなる群から選ばれる活性成分を約０．１〜約２５重量％含有する組成物を皮膚に局所塗布する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−オキシテトロン酸、γ−位がＣ１ −Ｃ８ アルキル、Ｃ３−Ｃ６ 環状脂肪族、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリル又はフェネチルのいずれかの基で置換されたα−オキシテトロン酸、それらの低級アルコキシ誘導体、低級アルキルエステル、生理学的に許容しうる塩及びそれらの混合物からなる群から選ばれる活性成分を約０．１〜約２５重量％含有する組成物の有効量を皮膚に局所適用することを特徴とする皮膚の白化方法。
【請求項２】
組成物中の活性成分の含有量が約２〜約１５重量％である請求項１の方法。
【請求項３】
組成物中の成分の含有量が約３〜約１０重量％である請求項１の方法。
【請求項４】
活性成分がα−オキシテトロン酸である請求項１の方法。
【請求項５】
組成物がさらにヒドロキノン、α−オキシ酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の補助成分を含有する請求項１の方法。
【請求項６】
１の補助成分がヒドロキノンである請求項５の方法。
【請求項７】
１の補助成分がグリコール酸である請求項５の方法。
【請求項８】
１の補助成分がアスコルビルパルミテートである請求項５の方法。
【請求項９】
α−オキシテトロン酸の有効量及びヒドロキノン、α−オキシ酸及びアスコルビン酸の脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１の補助成分を含有する組成物を皮膚に塗布することを特徴とする皮膚の白化方法。
【請求項１０】
補助成分がヒドロキノンである請求項９の方法。
【請求項１１】
補助成分がグリコール酸、アスコルビルパルミテート又はそれらの混合物である請求項９の方法。
【請求項１２】
組成物がα−オキシテトロン酸を約０．５〜約２５重量％、補助成分を約０．２５〜約２５重量％含有する請求項９の方法。
【請求項１３】
（ａ）α−オキシテトロン酸、γ−位がＣ１ −Ｃ８ アルキル、Ｃ３ −Ｃ６ 環状脂肪族、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリル又はフェネチルのいずれかの基で置換されたα−オキシテトロン酸、それらの低級アルコキシ誘導体、低級アルキルエステル、生理学的に許容しうる塩及びそれらの混合物からなる群から選ばれる活性成分を約０．５〜約２５重量％；
（ｂ）ヒドロキノン、α−オキシ酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１の補助成分約０．２５〜約２５重量％；及び皮膚科学的に許容される担体からなることを特徴とする皮膚の白化に有用な局所組成物。
【請求項１４】
活性成分がα−オキシテトロン酸であり、補助成分がヒドロキノン、グリコール酸、アスコルビルパルミテート又はそれらの混合物である請求項１３の組成物。
【請求項１５】
オキシテトロン酸の含有量が約２〜約１５重量％である請求項１４の組成物。
【請求項１６】
ヒドロキノンを約０．２５〜約２５重量％含有する請求項１４の組成物。
【請求項１７】
ヒドロキノンを約１〜約５重量％含有する請求項１６の組成物。
【請求項１８】
グリコール酸を約８〜約１２重量％含有する請求項１４の組成物。
【請求項１９】
アスコルビルパルミテートを約０．２５〜約１０重量％含有する請求項１４の組成物。
【請求項２０】
α−オキシテトロン酸を約１０重量％、グリコール酸を約１０重量％、ヒドロキノンを約４重量％含有する請求項１３の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はオキシテトロン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及び／又はオキシテトロン酸誘導体の単独又はヒドロキノン、グリコール酸及び／又はアスコルビルパルミテート等の他の成分との組合せでの皮膚の白化用組成物への使用及び同組成物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
そばかす、黒皮症、カフェオレ、沈着肝として観察されるような過度の色素沈着やアジソン病、血色素沈着病、白斑、まだら症、フェニルケトン尿症等の障害の改善や化粧目的等で皮膚の白化用に種々の皮膚学的な組成物が提案されている。
【０００３】
皮膚の色は主に表皮細胞中のメラニンの量できまり、最近の多くの皮膚漂白組成物はメラニンを破壊（典型的にはメラニン粒を破壊することによる）、又はその生成を阻害（しばしばチロシナーゼ、メラニン生合成酸素又はメラノサイト活性の阻害による）するか、又はそれらの両方で白化している。これらの多くには過酸化物、酸又はホルムアルデヒド等の刺激性のある化学物質やグルタチオン、システイン、メルカプトコハク酸、メルカプトデキストラン及びメルカプトエタノール等の悪臭をもち使用者に不快感を与えるチオール化した物質等が含有されている（米国特許第５，９８０，９０４号及び第５，７４７，００６号に述べられている）。
【０００４】
それ故、さらなる組成物及び／又は公知の皮膚白化剤よりも効果の大きい組成物の開発が望まれている。
本発明の目的は皮膚の白化用の新規組成物及びそれらの使用方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、典型的には皮膚学的に許容されるキャリアを含む調合物の形でα−オキシテトロン酸及び／又はα−オキシテトロン酸誘導体を局所塗布して皮膚を白化する方法と組成物を提供する本発明によって達成される。多くの態様において、α−オキシテトロン酸活性成分を、ヒドロキノン、グリコール酸のようなα−オキシ酸及びアスコルビルパルミテートのようなアスコルビン酸の脂肪酸エステル等の少なくとも１の補助成分と組合せて皮膚に塗布する。ある種の好ましい態様では約０．５〜約２５重量％のα−オキシテトロン酸及び／又はオキシテトロン酸誘導体単独、又はそれらとヒドロキノン、グリコール酸及び／又はアスコルビルパルミテートとの組合せが用いられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明はα−オキシテトロン酸単独又はそれとヒドロキノンとの組合せが皮膚に塗布したとき望ましくない副作用を伴うことなく顕著な漂白作用を示すことを見出したことに第一の特徴を有する。
【０００７】
本発明の実施では、有効量のα−オキシテトロン酸活性成分、即ち、α−オキシテトロン酸、その誘導体又はその混合物、を皮膚に塗布して白化する。ここで白化とは皮膚の色素沈着が目視で低下していることをいう。この色素沈着は定性的に観察されるが、培養した哺乳類の表皮細胞でのメラニン形成の変化を定量するインビボ分析の分析を用いて定量することもできる。
【０００８】
アルファ−オキシテトロン酸（しばしば２−オキシテトロン酸又は２−ヒドロキシテトロン酸ともいわれる）は側鎖のないアスコルビン酸；そのエノール形の３，４−ジヒドロキシ−２−（５Ｈ）フラノンとしても考えられ、式
【０００９】
【化１】
2004519494.tif 000002
をもつ。
【００１０】
α−オキシテトロン酸誘導体の非限定的な例としては、アクリレート化α−オキシテトロン酸誘導体、特にＣ１ 〜Ｃ６ （以後「低級」と称する）直鎖又は側鎖アルキルエステル；オキシテトロン酸塩、特にナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩（以後「生理学的に許容される塩」と総称する）；アルキル誘導体、特に低級−、又はＣ１ 〜Ｃ８ −アルキル体、即ちγ−（４）位にメチル−、エチル−、及びプロピル−基をもつ誘導体（しばしばそれぞれテトリン酸、ペンチン酸及びヘキシン酸と称する）、及びそれらのエステル及び塩、特に低級アルキルエステル及びそれらの生化学的に許容される塩）；脂環式誘導体、即ち環構造を形成しているアルキル炭化水素側鎖をもつ誘導体、特にγ−（４）位に結合した３〜６個の炭素原子をもつ炭化水素環構造をもつもの；アルコキシ誘導体、特にα−（２−）、β−（３−）、又はγ−（４−）位で、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−及びイソプロポキシ−誘導体のように、酸素を介して分子に結合した低級アルキル基をもつもの；アリール誘導体、特にγ−（４−）位にフェニル−、ベンジル−、トリル−又はフェニルエチル−基をもつもの、及び置換アリール、特にγ−（４−）位に結合したクロロフェニル又はジクロロフェニル−基をもつもの等のハロゲン化誘導体；それらの低級アルキルエステル及び生理学的に許容される塩；及びそれらの混合物がある。便宜上、以後、「オキシテトロン酸」と称した場合、それにはα−オキシテトロン酸自身の単独又はそれと公知の誘導体、エステル、塩等の組合せが包含される。特に異性体やラセミ混合物、α−オキシテトロン酸及び／又はその誘導体に富んだ天然のビタミンＣ混合物も包含される。
【００１１】
本発明の組成物の典型例は、α−オキシテトロン酸及び／又はその誘導体を約０．５〜約２５重量％、好ましくは約２〜約１５重量％、さらに好ましくは約３〜約１０重量％含有する。相対的に低い濃度は色素沈着の程度が小さい場合や白化処理（後述する）後に用いるサンスクリーンやサンブロックに用いられ、相対的に高濃度はより急性の色素沈着に対して用いられる。また上記の範囲は組成物に用いる補助成分や使用者の着色や皮膚のタイプ、さらには過度色素沈着の程度等によっても異なる。ある態様では、オキシテトロン酸を約１〜１０重量％、好ましくは約２〜約５重量％、より好ましくは約３〜約４重量％含有し、他の態様ではオキシテトロン酸を約７〜約２５重量％、好ましくは約１０〜約１５重量％含有する。しかしながら、実際問題としては、繰り返しの塗布の必要性を避けるために、少なくとも約３〜５重量％のオキシテトロン酸を含有する組成物を局所的に塗布することが望ましく、多くの態様では約１０重量％以上含有する組成物を用いることが好ましい。
【００１２】
前記したように、本発明のある種の組成物はオキシテトロン酸に加えて少なくとも１の他の補助成分を含有する。補助成分の非限定的な例としては、ヒドロキノン、α−オキシ酸及びアスコルビン酸の脂肪酸エステルがある。多くの態様では、２種以上の補助成分を用いる。特に好ましい漂白組成物はオキシテトロン酸活性成分に加えてヒドロキノン（しばしばｐ−ジヒドロキシベンゼン又は１，４−ベンゼンジオールとも称される）を含有する。
ヒドロキノンの濃度は典型的には約０．２５〜約２５重量％、好ましくは約１〜約５重量％、より好ましくは約２〜約４重量％である。
【００１３】
ここで「α−オキシ酸」とは少なくとも１個のヒドロキシル基と少なくとも１個のカルボキシル基をもち、少なくとも１個のヒドロキシル基がα−炭素原子上に結合している有機化合物をいう。典型的には、少なくとも１個のカルボン酸基とα−炭素原子上に少なくとも１個のヒドロキシル基をもつ有機酸であり、これらは更なるヒドロキシル基やカルボン酸基等を包含する他の官能基を含有しうる。好ましいα−オキシ酸又はα−オキシ酸誘導体は嵩高い構造をもたないものであり、典型的には１〜３個の炭素主鎖をもち皮膚に浸透しやすいものであり、米国特許第５，９６５，６１８号の６欄４〜２９行に記載されているものが例示される。用いる場合、グリコール酸及び／又は乳酸又はそれらの誘導体が好ましく、グリコール酸が特に好ましい。乳酸は米国特許第５，２６２，１５３号に皮膚白化剤として提案されている。オキシ酸の典型的な濃度範囲は約１〜約２５重量％、好ましくは約２〜約１５重量％、より好ましくは約３〜１０重量％である。オキシテトロン酸の場合と同様、より厳しい状態に対してはより高濃度が用いられる。ある態様では、たとえば約８〜１２重量％が用いられ、他の態様では約３〜約７重量％が用いられる。本発明の１の好ましい組成物は約１０％のオキシテトロン酸、約１０％のグリコール酸及び約４％のヒドロキノンを含有する。
【００１４】
アスコルビン酸の脂肪可溶性脂肪酸エステル（ビタミンＣ）が、他の態様において、別途の又は追加の補助成分として、単独で又はヒドロキノン又はα−オキシ酸と組合せて、用いられる。アスコルビン酸の酸化抵抗性飽和脂肪酸エステルの非限定的な例としては、アスコルビルラウレート、アスコルビルミリステート、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート及びアスコルビルベヘネートがある。１の態様では、アスコルビルパルミテートが用いられる。ここでたとえばアスコルビルステアレートというように脂肪酸エステルを表現する場合、その組成物はそのエステル、たとえばステアレート、を主成分として含むものを包含する。これらのエステルは水素化した油脂やそのフラクションを用いてつくることができるので、他のエステルも少量含有する。たとえばカノーラ（ｃａｎｏｌａ）を用いてつくったアスコルビルステアレートは約４％のアスコルビルパルミテートを含有する。アスコルビン酸の脂肪酸エステルを補助成分として用いる場合、それらが組成物に皮膚軟化性を付与するという利点を示す。アスコルビルパルミテートの典型的な濃度は約０．２５〜約１０重量％、好ましくは約２〜約８重量％、さらに好ましくは約３〜約５重量％である。
【００１５】
しかし、有効量の活性成分こそが皮膚の白化に必要であり、一般に皮膚部位への局所塗布はキャリアと共に行われ、キャリアとしては特に活性成分自体が可溶であるか又は効果的に可溶化する（たとえばエマルジョン又はマイクロエマルジョンとして）キャリアが好ましい。用いる場合、キャリアは活性成分又は補助成分の失活又は酸化を起こさないという点で、またそれを塗布した皮膚領域に悪影響を及ぼさないという点で、不活性なものが用いられる。一の好ましい態様ではオキシテトロン酸を皮膚学的に許容しうるキャリア又はビヒクルと混合して（たとえばローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティック等）用いて局所塗布を促進し、またある場合には問題のある皮膚又は粘膜領域の湿潤化等を起こすといった追加の効果も示しうる。皮膚組成物用のキャリアは水のような比較的単純な溶媒又は分散媒が多いが、一般的には局所塗布に対しより伝導性のある組成物からなるキャリアが好ましく、特に皮膚上にフィルム又は層を形成するものが好ましく、それにより塗布位置を特定できまた水に浸漬したり汗をかいたりしたときに洗い落ちにくくなりまた活性成分が経皮的に運ばれやすくなる。多くの調合物が知られており、その一例としては、オリーブ油、炭化水素油及びワックス、シリコーン油、他の植物性、動物性又は鉱物性油脂、グリセリド誘導体、脂肪酸又は脂肪酸エステル又はアルコール又はアルコールエーテル、レシチン、ラノリン及びその誘電体、多価アルコール又はそのエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質等の油及び／又はアルコール及び皮膚軟化剤、及び一般には乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）を含有するローションがある。尚皮膚軟化剤のなかには本質的に乳化能をもつものもある。これらと同じ成分を用いてローションではなくクリームや、さらにはゲル又は固体スティックにすることもできる。その場合には成分の割合をかえたり、ガムや他の形の親水性コロイド等の増粘剤を加える等の手段がとられうる。一の好ましい態様は水中油型クリームである。これらの組成物は皮膚学的に、生理学的に又は製薬的に許容しうるキャリアと称する。
【００１６】
好ましいキャリアとしては水、アルコール、油等があり、用いる成分を溶解又は分散させるそれぞれの能力に応じて選択される。ある態様では活性成分及び／又は補助成分をサンスクリーン又はサンブロック調合物に加えることによって使用中又は使用後の色素再沈着を防ぐというさらなる効果も示す。このタイプの好ましい調合物としてはＳＰＦ１５又はそれ以上のものがある。多くのこれらの好ましい態様では二酸化チタン又は酸化亜鉛も含有させる。これらは皮膚を緩和しまた潤滑化し敏感な皮膚での副作用特に高濃度の漂白成分を含む調合物での副作用を最小化することができる。
【００１７】
一般に、本発明方法の実施では、組成物を暗化した皮膚領域に予め定めた又は必要とされる管理のもとにある間隔でローション等を局所塗布する。一般には継続的な塗布によって徐々に白化効果が出てくる。臨床実験に基づく限り副作用は認められなかった。本発明は他の皮膚白化処理剤の効果を高めるために用いうるという効果ももっている。他の白化処理剤の非限定的な例としてはヒドロキノン、ヒドロキノン及びグリコール酸、及びコージ酸の局所塗布等がある。
上記の説明は当業者が本発明を実施するためのものでありその自明の変更は本発明に包含される。
【国際公開パンフレット】
2004519494.tif 000003
2004519494.tif 000004
2004519494.tif 000005
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2004519494.tif 000011
2004519494.tif 000012
2004519494.tif 000013
2004519494.tif 000014
2004519494.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519494.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519494.tif 000017
【国際調査報告】
2004519494.tif 000018
2004519494.tif 000019