(57)【要約】ＣＲＦ１受容体の選択的調節物質として作用する式（Ｉ）【化１】2004510765.tif 000065のベンズイミダゾールおよびインドール誘導体が提供される。これらの化合物は、多数のＣＮＳおよび末梢障害、とりわけストレス、不安、うつ、心血管系障害および摂食障害の治療で有用である。こうした障害の治療方法、ならびに包装された医薬組成物もまた提供される。本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体の局在化のためのプローブ、およびＣＲＦ受容体結合についてのアッセイにおける標準としても有用である。受容体の局在化の研究における当該化合物の使用方法を示す。
2004510765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004510765.tif 000057
の化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ａは窒素、もしくは場合によっては置換されるＣＨであり；
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるヒドロキシアルキル、および場合によっては置換されるモノもしくはジ−アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は場合によっては置換されるアルキル基を表すか；または
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子が酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子が炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は未置換であるかもしくは置換され；
Ｒ４は水素もしくは場合によっては置換されるアルキルを表し；
Ｒ５は場合によっては置換されるアルキルを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は結合されて５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；
Ａｒは、フェニル、または５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子が酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式Ｉ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有する場合によっては置換される直鎖、分枝状および環状アルキル基
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される化合物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化２】
2004510765.tif 000058
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるヒドロキシアルキル、および場合によっては置換されるモノもしくはジ−アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；あるいは
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素、もしくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるかもしくはヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ＸＲＡおよびＹから独立に選ばれる１ないし４個の基により置換される、分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表すか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は結合されて、５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒは、フェニルもしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式Ｉ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される化合物。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2004510765.tif 000059
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ６モノもしくはジ−アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；あるいは
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ＸＲＡおよびＹから独立に選ばれる１ないし４個の基により置換される、分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表すか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は結合されて、５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒは、フェニルもしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式ＩＩＩ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される化合物。
【請求項４】
Ａが窒素である、請求項３記載の化合物もしくは塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表す、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここでＲ６およびＲ７は請求項２で定義されるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；ならびに
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここでＲ６およびＲ７は請求項４で定義されるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；ならびに
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここでＲ６およびＲ７は請求項２で定義されるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１４】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、式ＩＩＩ中のＲ３の結合部位に対しパラ位でＣ１−Ｃ２アルコキシもしくはＣ１−Ｃ２アルキルにより場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１７】
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここでＲ６およびＲ７は請求項４で定義されるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２０】
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、式ＩＩＩ中のＲ３の結合部位に対しパラ位でＣ１−Ｃ２アルコキシもしくはＣ１−Ｃ２アルキルにより場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２１】
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし５個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；ならびに
Ｙが、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環から選択され、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２２】
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し：
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２３】
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し：
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２４】
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し：
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２５】
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し：
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式ＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
請求項４記載の化合物もしくは塩。
【請求項２６】
式ＩＶ：
【化４】
2004510765.tif 000060
の化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；あるいは
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ａｒは、フェニルもしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式ＩＶ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｍは０、１、２および３から選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される化合物。
【請求項２７】
以下の式Ｖ：
【化５】
2004510765.tif 000061
の請求項２６記載の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；
ｍは０もしくは１であり；ならびに
Ｗはメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシである化合物。
【請求項２８】
以下の式ＶＩ：
【化６】
2004510765.tif 000062
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ４は水素もしくはメチルであり；
Ｒ５は分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；ならびに
Ｗはメチル、メトキシ、エチルもしくはエトキシである化合物。
【請求項２９】
以下の式ＶＩＩ：
【化７】
2004510765.tif 000063
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；ならびに
ｍは０もしくは１である化合物。
【請求項３０】
式ＶＩＩ
【化８】
2004510765.tif 000064
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４は水素もしくはメチルであり；
Ｒ５は分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；ならびに
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである化合物。
【請求項３１】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１マイクロモル未満もしくはそれに等しいＣＲＦ受容体に対するＩＣ５０値を表す、請求項３に記載の化合物もしくは塩。
【請求項３２】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１００ナノモル未満もしくはそれに等しいＣＲＦ受容体に対するＩＣ５０値を表す、請求項３に記載の化合物もしくは塩。
【請求項３３】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１０ナノモル未満もしくはそれに等しいＣＲＦ受容体に対するＩＣ５０値を表す、請求項３に記載の化合物もしくは塩。
【請求項３４】
治療上有効な量の請求項３に記載の化合物もしくは塩を、こうした治療の必要な患者に投与することを含んで成る、不安障害、ストレス関連障害、もしくは摂食障害の治療方法。
【請求項３５】
治療上有効な量の請求項３に記載の化合物もしくは塩を、こうした治療の必要な患者に投与することを含んで成る、うつもしくは双極性障害の治療方法。
【請求項３６】
治療上有効な量の請求項３に記載の化合物もしくは塩を、こうした治療の必要な患者に投与することを含んで成る、神経性食欲不振、神経性大食症もしくは肥満症の治療方法。
【請求項３７】
薬学的に許容される担体および請求項３に記載の化合物もしくは塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項３８】
容器中に請求項３７に記載の医薬組成物を含んで成り、かつ：
不安障害に罹っている患者を治療するために当該組成物を使用するための説明書、もしくは
ストレス関連障害に罹っている患者を治療するために当該組成物を使用するための説明書、もしくは
摂食障害に罹っている患者を治療するために当該組成物を使用するための説明書の少なくとも１つを含んで成るしるしをさらに含んで成るパッケージ。
【請求項３９】
容器中に請求項３７に記載の医薬組成物を含んで成り、かつ：うつに罹っている患者を治療するために当該組成物を使用するための説明書、もしくは双極性障害に罹っている患者を治療するために当該組成物を使用するための説明書、の少なくとも１つを含んで成るしるしをさらに含んで成るパッケージ。
【請求項４０】
細胞もしくは組織サンプル中のＣＲＦ１受容体の存在の立証方法であって、前記方法は：
複数の一致させた細胞もしくは組織サンプルを調製すること、
細胞および組織サンプル内のＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を可能にする条件下で、一致させた細胞もしくは組織サンプルの少なくとも１種を、第一の測定されるモル濃度の請求項３に記載の選択した化合物もしくは塩の検出可能に標識した調製物を含んで成る対照溶液と接触させることにより、少なくとも１種の対照サンプルを調製することであって、前記対照溶液は、第二の測定されるモル濃度の選択した化合物もしくは塩の未標識調製物をさらに含んで成り、この第二の測定される濃度は前記第一の測定される濃度より大きく、
細胞および組織サンプル内のＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を可能にする条件下で、一致させた細胞もしくは組織サンプルの少なくとも１種を、第一の測定されるモル濃度の選択した化合物もしくは塩の検出可能に標識した調製物を含んで成る実験溶液と接触させることにより、少なくとも１種の実験サンプルを調製することであって、前記実験溶液は、前記第一の測定される濃度より大きいか、もしくはそれに等しい濃度の請求項３に記載のいずれかの化合物もしくは塩の未標識調製物をさらに含まず；
少なくとも１種の対照サンプルを洗浄して結合されない選択した化合物もしくは塩を除去して、少なくとも１種の洗浄した対照サンプルを生じさせること；
少なくとも１種の実験サンプルを洗浄して結合されない選択した化合物もしくは塩を除去して、少なくとも１種の洗浄した実験サンプルを生じさせること；
少なくとも１種の洗浄した対照サンプル中のいずれかの残存する結合された検出可能に標識した選択した化合物もしくは塩の検出可能な標識の量を測定すること；
少なくとも１種の洗浄した実験サンプル中のいずれかの残存する結合された検出可能に標識した選択した化合物もしくは塩の検出可能な標識の量を測定すること；
少なくとも１種の洗浄した実験サンプルのそれぞれ中で測定された検出可能な標識の量を、少なくとも１種の洗浄した対照サンプルのそれぞれ中で測定された検出可能な標識の量と比較することであって、
ここで、比較が、少なくとも１種の洗浄した対照サンプルのいずれか中で検出されるより多い量の少なくとも１種の洗浄した実験サンプル中の検出可能な標識の検出が、その実験サンプル中のＣＲＦ１受容体の存在を立証することを示す
を含んで成る方法。
【請求項４１】
化合物が放射線標識される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
検出がオートラジオグラフィを使用して達成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合の阻害方法であって、その方法が：
ＣＲＦおよび請求項３に記載の化合物もしくは塩を含んで成る溶液を、ＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させることであって、当該化合物もしくは塩は、ＩＭＲ３２細胞へのインビトロのＣＲＦ結合を阻害するのに十分な濃度で当該溶液中に存在する、
を含んで成る方法。
【請求項４４】
ＣＲＦ１受容体のシグナル伝達活性を変える方法であって、前記方法は、こうした受容体を発現する細胞を、当該細胞の電気生理学を検出可能に変えるのに十分な濃度の請求項３に記載の化合物を含んで成る溶液と接触させることを含んで成り、ここで、当該細胞の電気生理学の検出可能な変化が、ＣＲＦ１受容体のシグナル伝達活性の変化を示す方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年１０月６日出願の米国仮出願番号第６０／２３８，７１３号明細書（その教示は参照により本明細書に取り込まれている）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ＣＲＦ受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体）に高選択性および／もしくは高親和性で結合する新規ベンズイミダゾールおよびインドール化合物に関する。本発明は、このような化合物を含んで成る医薬組成物ならびに、大うつ、不安関連障害、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食障害を包含する精神障害および神経学的疾患の治療、ならびに免疫学的疾患、心血管系もしくは心関連の疾患および精神病理学的障害およびストレスに起因する結腸過敏症の治療において当該化合物を使用することにも関する。更に、細胞および組織中でのＣＲＦ受容体の局在化を調べるためのプローブとして、本発明の化合物を使用することにも関する。好ましいＣＲＦ受容体はＣＲＦ１受容体である。
【０００３】
（背景技術）
４１アミノ酸ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）が誘発する脳下垂体前葉からのペプチド分泌を司る生理学的調節物質である。ＣＲＦの免疫組織学的な局在化は、脳下垂体における内分泌に関わる役割に加え、当該ホルモンが中枢神経系内で広い視床下部外分布を有し、かつ、脳内の神経伝達物質もしくは神経調節物質としての役割と一貫性のある広範な自律的、電気生理学的および行動学的効果をもたらすことを実証した。ＣＲＦが生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統括する上で重要な役割を担っているという証拠も存在する。
【０００４】
臨床データは、うつ、不安関連障害および摂食障害を包含する精神障害および神経疾患においてＣＲＦがある種の役割を担っているという証拠を提供している。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上不全麻痺および筋萎縮性側索硬化症は、中枢神経系内のＣＲＦ神経細胞の機能不全に起因することから、病因論および病態生理学において、ＣＲＦの役割は自明のものとされている。
【０００５】
情動障害もしくは大うつにおいて、ＣＲＦの濃度は、薬物投与を受けていない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で有意に増大している。さらに、ＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの過剰分泌と一貫して、自殺犠牲者の前頭皮質中で著しく減少している。更に、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈内投与された）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察される。ラットおよびヒト以外の霊長類での前臨床研究は、ＣＲＦの過剰分泌がヒトのうつ病に見られる症状に関与しうるという仮説に付加的な裏付けを提供している。また、三環抗うつ薬がＣＲＦレベルを変え、従って脳中のＣＲＦ受容体の数を調節できるという予備的な証拠も存在する。
【０００６】
ＣＲＦは不安関連障害の病因にも関与している。ＣＲＦは、動物における不安発生効果を生じ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの間の相互作用がさまざまな行動不安モデルにおいて立証されている。多様な行動規範におけるの推定上のＣＲＦ受容体アンタゴニスト、α−らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用した予備研究は、当該アンタゴニストがベンゾジアゼピン類に質的に類似である「抗不安薬様」効果を生じさせることを立証している。神経化学、内分泌および受容体結合の研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を立証しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与についてのさらなる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験および聴覚刺激試験の双方で、ＣＲＦの「不安発生」効果を減衰させる。オペラント葛藤試験において、単独では行動活性のなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦの効果を逆転させたが、ベンゾジアゼピン反作用薬（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した。
【０００７】
ＣＲＦは、高血圧、頻脈およびうっ血性心不全、卒中ならびに骨粗鬆症のようなある種の免疫学的、心血管性もしくは心臓関連性疾患の病因、ならびに、早産、心理社会的矮小発育症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞、ならびに精神病理学的障害およびストレスに起因する結腸過敏症にも関与している。
【０００８】
従来の抗不安薬および抗うつ薬がその治療効果を生じさせるメカニズムおよび作用部位については、今後の解明が望まれるが、それらは、これらの障害で観察されているＣＲＦの過剰分泌の抑制に関与していると仮定されている。特に興味深いのは、多様な行動規範においてＣＲＦ受容体アンタゴニストペプチド（αらせん状ＣＲＦ９−４１）の効果を検討する予備試験が、ＣＲＦアンタゴニストがベンゾジアゼピン類に質的に類似の「抗不安薬様」効果を生じさせることを立証したことである。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ（下に示される）の新規化合物、ならびに式Ｉの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。こうした化合物は細胞表面受容体、好ましくはＧ共役型タンパク質受容体、とりわけＣＲＦ受容体（ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を包含する）、ならびに最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合する。本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体、好ましくはＣＲＦ１受容体に対して高い親和性を示す。更に、本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ受容体に対して高い特異性も示す（すなわち、それらは非ＣＲＦ受容体へのそれらの結合に比較して高い選択性を示す）。好ましくは、それらはＣＲＦ１受容体に対すして高い特異性を示す。
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化９】
2004510765.tif 000003
【００１２】
の化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ａは窒素、場合によっては置換されるＣＨ、もしくは場合によっては置換されるアルキルであり；
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるヒドロキシアルキル、および場合によっては置換されるモノもしくはジ−アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は場合によっては置換されるアルキル基を表すか；または
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子が酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子が炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は未置換もしくは置換され；
Ｒ４は水素もしくは場合によっては置換されるアルキルを表し；
Ｒ５は場合によっては置換されるアルキルを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は結合されて５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；
Ａｒは、フェニル、または５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子が酸素、窒素もしくはイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式Ｉ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有する場合によっては置換される直鎖、分枝状および環状アルキル基
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される。
【００１３】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００１４】
【化１０】
2004510765.tif 000004
【００１５】
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩も提供し、式中
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、場合によっては置換されるハロアルキル、場合によっては置換されるハロアルコキシ、場合によっては置換されるヒドロキシアルキル、および場合によっては置換されるモノもしくはジ−アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；または
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素、もしくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるかもしくはヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ＸＲＡおよびＹから独立に選ばれる１ないし４個の基により置換される、分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表すか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は結合されて、５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒは、フェニルもしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式ＩＩ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される。
【００１６】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００１７】
【化１１】
2004510765.tif 000005
【００１８】
の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩も提供し、式中
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；または
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素、もしくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるかもしくはヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ＸＲＡおよびＹから独立に選ばれる１ないし４個の基により置換される、分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表すか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は結合されて、５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒは、フェニルもしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式ＩＩＩ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−およびＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される。
【００１９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物もしくは塩は、Ａが窒素であるものを包含する。
【００２０】
本発明は、さらに、治療上有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物を用いる、ある種の障害に罹っている患者の治療方法を含んで成る。これらの障害は、ＣＮＳ障害、とりわけ情動障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害および物質濫用を包含する。これらの障害に罹っている患者は、ヒト、または家庭内コンパニオン・アニマル（ペット）もしくは家畜動物のような他の動物（好ましくは哺乳動物）であってよい。こうした治療目的上好ましい本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体（好ましくはＣＲＦ１、もしくはより少なく好ましくはＣＲＦ２受容体）へのＣＲＦの結合に拮抗するものである。アンタゴニストとして作用する化合物の能力は、下述されるとおりＩＣ５０値として測定することができる。
【００２１】
なお別の局面によれば、本発明は、式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（この用語により、薬学的に許容される溶媒和物もまた包含される）を含んで成る医薬組成物を提供し、この組成物は上に列挙された障害の治療に有用である。本発明は、さらに、有効量の本発明の化合物もしくは組成物を用いる、上に列挙された障害のいずれかに罹っている患者の治療方法を提供する。
【００２２】
加えて、本発明は、細胞および組織中の受容体の局在化を調べるためのプローブとして、ならびに試験化合物の受容体結合の特徴の決定での使用のための標準および試薬としての、本発明の化合物（とりわけ本発明の標識化合物）の使用に関する。
【００２３】
本発明の好ましいベンズイミダゾールおよびインドール化合物は、後に続く実施例２の標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて良好な活性、すなわち１ミリモル未満の最大の半分の阻害濃度（ＩＣ５０）を表す。本発明のとりわけ好ましいベンズイミダゾールおよびインドール化合物は、約１マイクロモルもしくは未満のＩＣ５０、なおより好ましくは約１００ナノモルもしくは未満のＩＣ５０、なおより好ましくは約１０ナノモルもしくは未満のＩＣ５０を表す。本発明のある種のとりわけ好ましい化合物は、このような定義される標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、１ナノモルもしくは未満のＩＣ５０を表すことができる。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
上述された式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に加え、本発明は、さらに、
Ａが窒素であり；かつ
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表す、
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物および薬学的に許容される塩に向けられる。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの他の好ましい化合物は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
化合物および薬学的に許容される塩を包含する。
【００２６】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの付加的に好ましい化合物は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
ものを包含する。
【００２７】
本発明はまた：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物および薬学的に許容される塩にも向けられる。
【００２８】
本発明はまた：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物および薬学的に許容される塩も提供する。
【００２９】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩにより本発明により提供される他の好ましい化合物は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである
ものを包含する。
【００３０】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩのなお他の好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；ならびに
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイソキサゾリルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
化合物および塩を包含する。
【００３１】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの付加的に好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
化合物および塩を包含する。
【００３２】
本発明はまた：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの他の好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中のＲ３の結合部位に対しパラ位でＣ１−Ｃ２アルコキシもしくはＣ１−Ｃ２アルキルにより場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４が水素もしくはメチルを表し；
Ｒ５が分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
化合物および塩を包含する。
【００３４】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの付加的に好ましい化合物および薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８個の環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
化合物もしくは塩を包含する。
【００３５】
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩのなお他の好ましい化合物および塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
化合物および塩を包含する。
【００３６】
本発明はまた：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物および薬学的に許容される塩も提供する。
【００３７】
式Ｉの本発明の付加的に好ましい化合物および薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルもしくはピリジルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子、０もしくは１個の酸素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和もしくは部分的に不飽和の環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換される、
化合物および塩を包含する。
【００３８】
式Ｉのなお他の好ましい化合物および薬学的に許容される塩は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から８までの環員の飽和環を形成し、前記環員は０もしくは１個の付加的な窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
化合物および塩を包含する。
【００３９】
本発明は：
Ａが窒素であり；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、式Ｉ中のＲ３の結合部位に対しパラ位でＣ１−Ｃ２アルコキシもしくはＣ１−Ｃ２アルキルにより場合によっては置換されるフェニルを表し；
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩのなお他の好ましい化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本発明は、Ｒ１置換基が：
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし５個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；ならびに
Ｙが、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環から選択され、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される、
から選択される、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物を提供する。
【００４１】
本発明により提供される式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの他の好ましい化合物は：
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し：
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
ものを包含する。
【００４２】
本発明により提供される式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩのなお他の好ましい化合物は：
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換されるフェニルを表し：
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式Ｉ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
ものを包含する。
【００４３】
本発明により提供される式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの付加的な好ましい化合物は：
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し：
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
ものを包含する。
【００４４】
本発明により提供される式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩのより好ましい化合物は：
Ｒ１がフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれは１ないし３個のＲ７で場合によっては置換されるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、そのそれぞれは１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはアミノで場合によっては置換されてよく；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し：
Ｒ４およびＲ５が結合されて５から７までの環員の飽和環を形成し、前記環員は１個の窒素原子を含んで成り、残りの環員は炭素であり；前記飽和環は、未置換であるか、もしくはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選ばれる１ないし３個の置換基により置換され；ならびに
Ａｒがフェニルもしくはピリジルを表し、そのそれぞれが式Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ中の結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１から３個のＲ７により場合によっては置換され；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである、
ものを包含する。
【００４５】
本発明の別の局面において、本発明は、式ＩＶ：
【００４６】
【化１２】
2004510765.tif 000006
【００４７】
の化合物、
もしくはそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ａは、窒素、ＣＨもしくはＣ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡ、ＹもしくはＣ１−Ｃ２アルキル−Ｙであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表すか；あるいは
Ｒ３は、５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の環を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＸＲＡにより置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＹから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ａｒは、フェニル、もしくは５ないし７個の環原子のヘテロアリール基を表し、０、１もしくは２個の環原子は酸素、窒素およびイオウから選ばれ、残りの環原子は炭素であり、Ａｒは式ＩＶ中のＡｒの結合部位に対しオルトでＲ６により置換されかつ１個もしくはそれ以上のＲ７により場合によっては置換され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡもしくはＹを表し；
Ｒ７は、各存在でヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＸＲＡ、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＸＲＡおよびＹから独立に選択され；
Ｘは、各存在で、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択され；
ＲＡおよびＲＢは、各存在で：
水素、ならびに
直鎖状、分枝状および環状のアルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基［前記直鎖状、分枝状および環状アルキル基ならびに（シクロアルキル）アルキル基は１ないし８個の炭素原子よりなり、かつ０または１個もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含有し、その１ないし８個の炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＺから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されてよい］
から独立に選択され；
ｍは０、１、２および３から選択され；
ｎは各存在で０、１および２から独立に選択され；ならびに
ＹおよびＺは、各存在で：５から７個の環原子を有する飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環（０、１もしくは２個の環原子は酸素および窒素から選ばれ、残りの環原子は炭素であり、この環は未置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立に選択される。
【００４８】
式ＩＩの好ましい化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｖ：
【００４９】
【化１３】
2004510765.tif 000007
【００５０】
の化合物
もしくはそれらの薬学的に許容される塩を包含し、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；
ｍは０もしくは１であり；ならびに
Ｗはメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシである。
【００５１】
本発明の別の局面において、式ＶＩ：
【００５２】
【化１４】
2004510765.tif 000008
【００５３】
の化合物
もしくはそれらの薬学的に許容される塩をさらに提供し、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ４は水素もしくはメチルであり；
Ｒ５は分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；ならびに
Ｗが、メチル、メトキシ、エチルもしくはエトキシである。
【００５４】
本発明の別の局面において、式ＶＩＩ：
【００５５】
【化１５】
2004510765.tif 000009
【００５６】
の化合物
もしくはそれらの薬学的に許容される塩をさらに提供し、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりであり；ならびに
ｍが０もしくは１である。
【００５７】
本発明のなお別の局面において、式ＶＩＩＩ：
【００５８】
【化１６】
2004510765.tif 000010
【００５９】
の化合物
もしくはそれらの薬学的に許容される塩をさらに提供し、式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基を表し；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４は水素もしくはメチルであり；
Ｒ５は分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキルを表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれるとおりである。
【００６０】
本発明の化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害および薬物中毒を包含する多様な病状の治療において有用である。
【００６１】
情動障害は、あらゆるタイプのうつ病、双極性障害、循環気質および気分変調を包含する。
【００６２】
不安障害は、汎発性不安障害、パニック、恐怖症および強迫障害を包含する。
【００６３】
ストレス関連障害は、心的外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス誘発性精神病性エピソード、精神社会的矮小発育症、ストレス性頭痛、ストレス誘発性発熱のようなストレス誘発性の免疫系障害、およびストレス関連の睡眠障害を包含する。
【００６４】
摂食障害は神経性食欲不振、神経性大食症および肥満症を包含する。
【００６５】
ＣＲＦ受容体の調節物質は、核上麻痺、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性性障害、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、線維筋痛症および癲癇のような疼痛認識の障害を包含する多様な神経学的疾患の治療（例えば症候的治療）でもまた有用である。
【００６６】
式ＩからＶＩＩＩの付加的な化合物は、多数の消化器系、心血管系、ホルモン、自己免疫および炎症性の病状の治療（例えば症候的治療）において、ＣＲＦ受容体の調節物質として有用である。こうした病状は、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、術後腸閉塞、ならびに精神病理学的障害もしくはストレスに起因する結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺機能正常な病的症候群、慢性関節リウマチおよび変形性関節症により至る炎症状態、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギーを包含する。
【００６７】
式ＩからＶＩＩＩの化合物は、異常なＣＲＦレベルを伴う動物の障害の治療においてＣＲＦ１受容体の調節物質としても有用である。これらの病状は、ブタのストレス症候群、ウシの船舶熱、ウマの発作性細動、およびニワトリの出産により誘発される機能不全、ヒツジでの羊毛刈りストレス、もしくはイヌでのヒトと動物の相互作用に関連するストレス、精神社会的矮性ならびに低血糖を包含する。
【００６８】
本発明の化合物を投与できる典型的な被験体は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトである。獣医学的利用分野については、広範な被験体、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどのような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などのような家禽類；ならびに他の飼い慣らされた動物、とりわけイヌおよびネコのようなペットが適している。診断もしくは研究用には、げっ歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、および近交系のブタ（ｐｉｇ）のようなブタ（ｓｗｉｎｅ）などを包含する広範な哺乳動物が適切な被験体であるといえる。更に、インビトロ診断および研究のようなインビトロでの使用には、上記の被験体の体液（例えば血液、血漿、血清、ＣＳＦ、リンパ、細胞間質液、水性体液、唾液、滑液、糞便もしくは尿）ならびに細胞および組織サンプルが適している。
【００６９】
本発明により提供されるＣＲＦに結合する化合物、およびそれらの標識された誘導体は、ＣＲＦ受容体に結合する試験化合物（即ち、医薬品として有望な）の能力を見極める標準および試薬としても有用である。
【００７０】
本発明により提供されるＣＲＦアンタゴニスト化合物である標識された誘導体は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとしても有用である。
【００７１】
より具体的には、本発明の化合物は、細胞もしくは組織サンプル中のＣＲＦ受容体の存在を立証するために使用することができる。まず、複数の一致させた細胞もしくは組織サンプルを調製するが、少なくとも１つは実験サンプルとして、また少なくとも１つは対照サンプルとして調製する。
実験サンプルは、（細胞および組織サンプル内でＣＲＦがＣＲＦ受容体に結合できるという条件下で）本発明のいずれかの化合物もしくは塩と前もって接触していない、少なくとも１つの一致させた細胞もしくは組織サンプルを、検出可能に標識した調製物（本発明の化合物又は塩より選択し調製した）を含んで成る実験溶液と第一の測定されるモル濃度で接触させることにより調製する。対照サンプルは、実験サンプルと同様に調製し、実験溶液と同じ成分を含有するが、未標識の調製物（上記と同様に本発明の化合物又は塩より選択し調製した）も含有する、第一の測定されるモル濃度より高濃度の溶液中でインキュベートする。
【００７２】
その後、実験および対照サンプルを洗浄して、未結合の検出可能に標識した化合物を除去する。次いで、各サンプルに結合した残存する検出可能に標識した化合物の量を測定し、実験および対照サンプル中の検出可能に標識した化合物の量を比較する。その比較は、少なくとも１種の洗浄した対照サンプルより、少なくとも１種の洗浄した実験サンプル中で検出可能に標識された化合物が多量に検出されることを示し、実験サンプル中でのＣＲＦ受容体の存在を裏付けるものである。
【００７３】
本手順で使用される検出可能に標識した化合物は、放射活性標識、ビオチン（検出可能に標識されたアビジンへの結合により検出することができる）、酵素（例えばアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、もしくは比色アッセイでその活性を検出することができる同様の酵素）のような生物学的タグ、または直接的もしくは間接的に発光する標識のような、いずれの検出可能な標識で標識してもよい。組織切片を本手順で使用しかつ検出可能に標識した化合物を放射線標識する場合、結合された標識化合物をオートラジオグラフィで検出してオートラジオグラムを作成することができる。オートラジオグラフィを使用する場合、実験もしくは対照サンプル中の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを見ること、およびオートラジオグラムの露光密度を比較することにより測定できる。
【００７４】
本発明は、ＣＲＦ受容体（好ましくはＣＲＦ１受容体）にＣＲＦが結合することを阻害する方法、それは、本発明のＣＲＦアンタゴニスト化合物を含有する溶液を、ＣＲＦ受容体を発現する細胞と接触させることを包含し、ここにおいて、当該化合物がインビトロでＣＲＦ受容体にＣＲＦが結合するのを阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在するという方法にも関する。当該方法は、例えばインビトロでＣＲＦ受容体にＣＲＦが結合するのを阻害するのに十分であると思われる量の式ＩからＶＩＩＩのいずれか１種の化合物を投与された患者で、インビボでＣＲＦ受容体にＣＲＦが結合するのを阻害することを包含する。一態様において、こうした方法は過剰濃度のＣＲＦに関連する生理学的障害を治療するのに有用である。ＣＲＦ受容体にＣＲＦが結合するのを阻害するのに十分であると思われる化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合アッセイ（例えば実施例２を参照されたい）を介して、もしくはＣＲＦ受容体が介在する走化性の標準的アッセイのようなＣＲＦ受容体機能アッセイのＥＣ５０から容易に測定することができる。インビトロでの結合を測定するために使用されるＣＲＦ受容体は、ＣＲＦ受容体を天然に発現する細胞、例えばＩＭＲ３２細胞、もしくはクローニングしたヒトＣＲＦ受容体を発現する細胞等、様々な供給源から得ることができる。
【００７５】
本発明はＣＲＦ受容体の活性を変える方法にも関し、当該方法は、ＣＲＦ受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に曝露することを含んで成り、当該化合物が、インビトロでＣＲＦ受容体を発現する細胞中でＣＲＦに応答するシグナル伝達活性を特異的に変えるのに十分な濃度で溶液中に存在し、この目的上好ましい細胞は、高レベル（すなわち、分化したＩＭＲ−３２ヒト神経芽腫細胞中で見出される細胞あたりのＣＲＦ１受容体の数に等しいか、もしくはより多い）のＣＲＦ受容体を発現するものであり、ＩＭＲ−３２細胞がＣＲＦ１受容体の活性を変えるのに必要とされる化合物の濃度を試験するためにとりわけ好ましい。当該方法は、例えばインビトロでＣＲＦ受容体を発現する細胞中でＣＲＦに応答するシグナル伝達活性を変えるのに十分であることができる、ある量の式Ｉの化合物を投与された患者において、インビボでＣＲＦ受容体のシグナル伝達活性を変えることを包含する。ＣＲＦ受容体のＣＲＦに応答するシグナル伝達活性を変えるのに十分であると思われる化合物の量も、細胞表面のＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合がレポーター遺伝子発現の変化に影響を与えるアッセイのような、ＣＲＦ受容体が介在するシグナル伝達アッセイによって決定できる。
【００７６】
本発明は、例えば摂食障害、うつ病もしくはストレスといった、ＣＲＦ受容体の変調に応答する障害を治療するための包装された医薬組成物にも関する。当該包装された医薬組成物は、上述されているような少なくとも１種のＣＲＦ１受容体調節物質を治療上有効な量だけ保持する容器および、患者の、ＣＲＦ１受容体の変調に応答する障害を治療するために当該組成物を使用するための説明書を包含する。
【００７７】
（化学的考察および用語）
本明細書に記述されている化合物は１個もしくはそれ以上の非対称中心もしくは面を有することができる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体もしくはラセミ体に単離することができる。ラセミ体（ラセミ混合物）の分割、非対称合成もしくは光学活性の出発原料からの合成によるような、光学活性体の製造方法は当該技術分野で公知である。ラセミ混合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、もしくは例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィのような従来の方法により達成することができる。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合等、の多種の幾何異性体は、本発明の化合物中に存在し、このような安定した異性体は全て、本発明に包含される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されているが、異性体の混合物として若しくは別の異性体として単離できる。立体化学的に又は異性体の形態が特に指摘されない限り、全ての幾何異性体はもとより、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）、ラセミ体を包含する。
【００７８】
いずれかの成分又は一般式の１つの化合物における置換基や変数が、複数回ある場合、各置換基や変数の定義は、他のものにおける定義とは独立したものである。例えば、１つの基がＯ〜２のＲ＊で置換されると示された場合には、この基は、２つまでのＲ＊基で任意に置換されていてもよく、置換された場合の各Ｒ＊はＲ＊の定義の中からそれぞれ独立して選択される。同様に、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物であるという条件で許容される。
【００７９】
式Ｉは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物を包含するが、これらに限定されるものでない。
【００８０】
上述のとおり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ、ならびにそれらの下位式のＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、ＲＡ、ＲＢおよびＷ、ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩのような下位式中で挙げられるところのこうした置換基を包含する、多様な式（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物）の多様な置換基は、「置換基を有していてもよい」場合を包含している。本明細書で使用されるところの「置換される」という用語は、指定された原子上のいずれかの一つ又はそれ以上の水素が、この指定された原子の通常の原子価を超えないこと及びその置換が安定した化合物を結果としてもたらすことを条件として、指示された基の中から１つの選択された基で置換されることを意味している。置換基がオキソ（ケト、すなわち＝Ｏ）である場合には、その原子上の２つの水素が置換される。本発明は、当該化合物における原子の同位体（放射性同位体を包含する）をすべて包含する。
【００８１】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、ＲＡ、ＲＢおよびＷのような置換基がさらに置換される場合は、それらは、本明細書で開示されいるような１個もしくはそれ以上の適切な基で、１個もしくはそれ以上の置換可能な位置（典型的には１ないし３もしくは４位で）で置換されてもよい。「置換された」Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、ＲＡ、ＲＢおよびＷもしくは他の基上に存在してよい適する基は、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシルなどのようなＣ１−Ｃ６アルカノイル基のような）；カーボキサミド；アルキル基（炭素数１ないし約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、シクロアルキル基を包含する）；アルケニルおよびアルキニル基（炭素数２から約８個、好ましくは炭素数２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する）；炭素数１から約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上の酸素との結合を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ基；炭素数１から約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上のチオエーテル結合部分を有するアルキルチオ基；炭素数１から約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上のスルフィニル結合部分を有するアルキルスルフィニル基；炭素数１から約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上のスルホニル結合部分を有するアルキルスルホニル基；炭素数１から約８個、好ましくは炭素数１、２、３、４、５もしくは６個の、１個もしくはそれ以上のＮ原子を有するアミノアルキル基；炭素数６個もしくはそれ以上、１個もしくはそれ以上の環を有する炭素環式芳香族基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど（各環は置換もしくは未置換の芳香族である））；６から約１８員の単環式もしくは縮合環式の環を１ないし３個有するアラルキル基（ベンジルが好ましいアラルキル基である）；６から約１８員の単環式もしくは縮合環式の環を１ないし３個有するアラルキルオキシ基（Ｏ−ベンジル基が好ましいアラルキルオキシ基である）；または、１個もしくはそれ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有し、各環が、３ないし約８員である単環式もしくは縮合環式に環、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルなどの環を、１ないし３個有するヘテロ芳香族基が挙げられる。こうした複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが含まれるがこれらに限定されるものでない。好ましいアルキル基はＣ１−Ｃ１０アルキル基である。とりわけ好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび３−ペンチルである。本明細書で使用されるところのＣ１−４アルキルという用語は、１ないし４個の炭素原子よりなるアルキル基を包含し、それらはシクロプロピル部分を含有していてもよい。好適な例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルメチルである。とりわけ好ましい分枝状のアルキル基は、特定数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基である。分枝点がα炭素原子にある分枝状アルキル基がより好ましい。とりわけ好ましい分枝状アルキル基は、２−プロピル、２−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−ヘプチルおよび４−ヘプチルを包含する。
【００８３】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような特定数の炭素原子を有する飽和環式基を包含する。シクロアルキル基は、典型的には３ないし約８個の環員を有することができる。
【００８４】
「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語において、シクロアルキルおよびアルキルは上で定義されたとおりであり、結合位置はアルキル基上にある。この用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルメチルを包含するがこれに限定されるものではない。
【００８５】
「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルのような、鎖上の任意の安定した位置に、１個もしくはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を包含する。アルケニル基は、典型的には２ないし約８個の炭素原子、より典型的には２ないし約６個の炭素原子を有することができる。
【００８６】
「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのような、鎖上の任意の安定した位置に、１個もしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含んで成る直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を包含する。アルキニル基は、典型的には２ないし約８個の炭素原子、より典型的には２ないし約６個の炭素原子を有することができる。
【００８７】
「ハロアルキル」は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された、特定数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。ハロアルキルの例は、モノ、ジもしくはトリ−フルオロメチル、モノ、ジもしくはトリ−クロロメチル、モノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−フルオロエチル、およびモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−クロロエチルを包含するがこれに限定されるものでない。典型的なハロアルキル基は、１ないし約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有することができる。
【００８８】
「アルコキシ」は、上記した数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基が酸素により結合する基を示す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシが含まれるが、これらに限定されるものでない。アルコキシ基は、典型的には１ないし約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有する。
【００８９】
「ハロアルコキシ」は、上記した数の炭素原子を有する、上記で定義されたハロアルキル基が酸素により結合する基を示す。
【００９０】
本明細書で用いる「アルキルチオ」という用語は、１個もしくはそれ以上のチオエーテル結合および好ましくは１から約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有する基を包含する。
【００９１】
本明細書で用いる「アルキルスルフィニル」という用語は、１個もしくはそれ以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基および典型的には１から約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有する基を包含する。
【００９２】
本明細書で用いる「アルキルスルホニル」という用語は、１個もしくはそれ以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基および典型的には１から約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有する基を包含する。
【００９３】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、１個もしくはそれ以上の第一級、第二級および／もしくは第三級アミン基ならびに典型的には１から約８個の炭素原子、より典型的には１ないし約６個の炭素原子を有する基を包含する。
【００９４】
本明細書で用いる「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味し；「対イオン」は塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩などの、小さくて、負に荷電した種を表すのに使用する。
【００９５】
本明細書で用いる「炭素環式基」は、安定な３ないし７員の単環もしくは二環、または７ないし１３員の二環もしくは三環式基を意味し、そのいずれも飽和、部分的に水素化されたもしくは芳香族であってもよい。本明細書の別の部分に例示されるものに加えて、こうした炭素式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを包含するがこれに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で用いる「複素環式基」という用語は、少なくとも一つの環がＮ、ＯもしくはＳから選択される１個の原子を含有する３ないし約８員の環を１ないし３個（好ましくは縮合環）有する飽和、部分的に水素化されたもしくは不飽和（芳香族）の基を包含する。窒素およびイオウのヘテロ原子は酸化されていてもよい。当該用語もしくは「ヘテロシクロアルキル」は飽和複素環式基を指すものとして用いる。
【００９７】
複素環式の環は、結果として安定な構造になれば、いずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子でその側鎖に結合していてもよい。本明細書で記述される複素環式の環は、得られる化合物が安定であるればは、炭素もしくは窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は四級化されていてもよい。本明細書で使用されるところの「芳香族複素環式系」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含んで成る、安定な５ないし７員の単環式もしくは１０ないし１４員の二環式複素環式芳香環系を包含する。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数が２を越えないことが好ましく、より好ましくは１を越えない。
【００９８】
複素環の例は、これに限定されるものでないが本明細書の別の部分で例示されるものを包含し、かつ、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルをさらに包含する。
【００９９】
好ましい複素環式基は、、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびイミダゾリルを包含するがこれに限定されるものでない。例えば上の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた包含される。
【０１００】
本明細書で用いる「炭素環式芳香族基」という用語は、１ないし３個の別個のもしくは縮合環および６から約１８員の単環式又は縮合環式の環を１〜３個有する基を包含するが、ヘテロ原子を環原子として含んでいない。特に好ましい炭素環式芳香族基としては、フェニル、ならびに１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルを包含する。
【０１０１】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その非毒性の酸もしくは塩性基塩を作成することにより親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体を指し、また、こうした化合物およびこうした塩の薬学的に許容される溶媒和物を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性残基の無機もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩；などを包含するがこれに限定されるものでない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩および第四級アンモニウム塩を包含する。例えば、従来の非毒性の酸塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸由来のもの；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０−４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどのような有機酸由来のものを包含する。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基もしくは酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、こうした塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ、ヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネートなどのような）と反応させることにより、または、遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な酸と反応させることにより製造することができる。こうした反応は、典型的には、水中、もしくは有機溶媒中、もしくは両方の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。付加的な適する塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ（フィラデルフィア州イーストン）、ｐ．１４１８（１９８５）に見出すことができる。
【０１０２】
「プロドラッグ」は、哺乳動物被験体に投与されると、例えば当該プロドラッグの代謝の過程で式Ｉの化合物となる化合物をすべて包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中の官能基（アルコールもしくはアミン基のような）の酢酸塩、蟻酸塩および安息香酸塩ならびに類似の誘導体を包含するがそれらに限定されるものでない。
【０１０３】
置換基および／もしくは変数の組合せは、こうした組合せが安定な化合物もしくは有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物もしくは安定な構造とは、反応混合物から単離され、次いで有効な治療薬へ変換されるのにる充分耐えうる頑丈さを備えた化合物を意味している。本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、ヒトもしくはヒト以外の患者に投与される場合に症状の軽減のような治療上の利益を提供するのに有効な量、例えば、病因レベルのＣＲＦの抗力に拮抗する、またはストレス障害、情動障害、不安もしくはうつの症状を治療するのに有効な量を意味する。
【０１０４】
（薬学的製剤）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／もしくはＶＩＩＩの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助物質およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口、局所、経皮、非経口、吸入もしくは噴霧により、または直腸もしくは膣より投与することができる。本明細書で使用されるところの非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下および類似の型の注射もしくは輸注技術を包含する。更に、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る薬学的製剤も提供される。一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物は、１種もしくはそれ以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／もしくは希釈剤および／もしくは補助物質、ならびに必要に応じて他の有効成分と組み合わせて調製される。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ錠、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳化剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような、経口使用に適する形態であってよい。
【０１０５】
経口投与用の組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で周知の方法により製造できるが、こうした組成物は、薬学的に上質で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、その製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよい。錠剤は、消化管中での崩壊および吸収を遅延させて長期間持続的に作用させるように、周知の技術によりコーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルといった遅延剤を用いてもよい。
【０１０６】
経口使用のための製剤は、有効成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンといった不活性の固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル、または有効成分を水もしくは油媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルでもよい。
【０１０７】
水性懸濁剤は、その製造に適する賦形剤と混合した状態で有効成分を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムであり；分散助剤もしくは湿潤剤は、例えばレシチンといった天然のホスファチド、もしくはステアリン酸ポリオキシエチレンといった脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、もしくはヘプタデカエチレンオキシセタノールといった長鎖脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、もしくはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールといったへキシトールおよび脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、もしくはモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンといったヘキシトール無水物および脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物であってもよい。水性懸濁液は、例えばエチル、ｎ−プロピルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸といった１種もしくはそれ以上の保存剤、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の着香料、およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料も含有していてもよい。
【０１０８】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁することにより処方してもよい。油性懸濁液は、例えばミツロウ、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールといった増粘剤を含有していてもよい。上述の甘味料および着香料を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存できる。
【０１０９】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存剤と混合して有効成分を提供する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上述したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、着香料および着色剤も示されている。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は水中油型の乳化剤であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油といった植物油、または流動パラフィンといった鉱物油、あるいはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントガムといった天然のガム、もしくはダイズ、レシチンといった天然のホスファチド、もしくはモノオレイン酸ソルビタンといった脂肪酸およびヘキシトールから誘導されたエステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンといった酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってもよい。乳化剤は甘味料および着香料も含有していてもよい。
【０１１１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖とともに処方してもよい。こうした製剤は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香料および着色剤も含有してよい。当該医薬組成物は、滅菌の注入可能な水性もしくは油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、周知の技術に従って処方してもよい。滅菌の注入可能な製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁剤であってもよい。水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が、使用してよい許容されるビヒクルおよび溶媒に含まれる。更に、滅菌の不揮発性油が溶媒もしくは懸濁媒質として慣習的に使用される。この目的上、合成のモノもしくはジグリセリドを包含するいずれの刺激の少ない不揮発性油も使用してもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注入可能な製剤の製造において使用できる。
【０１１２】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬物の直腸投与向けの坐剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるがしかし直腸温度はで液体であり、従って体内で融解して薬物を放出することができる、適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。こうした材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１１３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／もしくはＶＩＩＩの化合物は、滅菌媒質中で非経口投与してもよい。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることができる。有利には、保存剤、緩衝剤もしくは局所麻酔薬のような１種もしくはそれ以上の補助物質をビヒクル中に溶解させることができる。
【０１１４】
１日あたり体重１キログラムあたり約０．０５ｍｇから約１００ｍｇまでの用量レベルが、上で示された病状の治療で有用であり、好ましい用量は１ｋｇあたり約０．１から約３０ｍｇまで、より好ましくは１日あたり被験体１ｋｇあたり約０．５から約５ｍｇまでの範囲である。単一用量形態を生じさせるために担体材料と組み合わせてよい有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与様式に応じて変化する。投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｓ）は、通常約０．１ｍｇから約７５０ｍｇまでの有効成分を含有することができる。
【０１１５】
投与量の頻度もまた、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変化する。しかしながら、大部分のＣＮＳおよび胃腸障害の治療のためには、１日４回、好ましくは１日３回、より好ましくは１日２回、さらに好ましくは１日１回の処方計画（ａ ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）が企図される。ストレスおよびうつの治療のためには、１日に１もしくは２回の処方計画がとりわけ好ましい。
【０１１６】
しかしながら、いずれかの特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物の組合せ（すなわち当該患者を治療するのに使用されている他の薬物）、ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができる。
【０１１７】
本発明の好ましい化合物は、ある種の薬理学的特性を有することができる。こうした特性は、限定されるものでないが、上記考察の好ましい経口の投与形態がインビボで治療上有効なレベルの当該化合物を提供することができるような経口の生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）を挙げることができる。ＣＮＳ障害を治療するのに使用される大部分の化合物について血液脳関門の浸透が必要であるが、末梢の障害を治療するのに使用される化合物の脳レベルを低くすることが一般に好ましい。
【０１１８】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するためのアッセイを使用してよい。生物学的利用能を予測するのに使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を包含するヒト間質細胞単層を横切る輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性を使用して化合物の毒性を予測することができ、非毒性化合物が好ましい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、例えば静脈内で当該化合物を投与された実験動物での当該化合物の脳レベルから予測することができる。
【０１１９】
血清タンパク質結合のパーセンテージはアルブミン結合アッセイから予測できる。こうしたアッセイの例は、Ｏｒａｖｃｏｖａらの総説（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｂ（１９９６）第６７７巻、１−２７ページ）に記述されている。好ましい化合物は可逆性の血清タンパク質結合を表す。好ましくは、この結合は９９％未満、より好ましくは９５％未満、なおより好ましくは９０％未満、そして最も好ましくは８０％未満である。
【０１２０】
投与頻度は一般に化合物のインビボ半減期に反比例する。化合物のインビボ半減期は、ＫｕｈｎｚとＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）、第２６巻、１１２０−１１２７ページ）により記述されるところのミクロソーム半減期のインビトロアッセイから予測できる。好ましい半減期は、好ましい投与頻度を可能にするものである。
【０１２１】
上で論考されたとおり、本発明の好ましい化合物は、標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ、好ましくは後に続く実施例２に明記されるところのアッセイで良好な活性を表す。「標準的なインビトロ受容体結合アッセイ」への本明細書での言及は、後に続く実施例２に定義されるところのそのプロトコルを指すことを意図している。本発明の一般に好ましい化合物は、後に続く実施例２により例示されるところのこうした定義される標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、約１マイクロモルもしくは未満のＩＣ５０（最大の半分の阻害濃度）、さらにより好ましくは約１００ナノモルもしくは未満のＩＣ５０、なおより好ましくは約１０ナノモルもしくは未満、または１ナノモルもしくは未満のＩＣ５０さえ有する。
【０１２２】
実施例
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で既知の合成方法、もしくは当業者により認識されるところのそれに対する変形と一緒に、下述される方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、限定されるものでないが下述される方法を挙げることができる。本発明の化合物の製造方法は、限定されるものでないが、下に示されるスキームおよび実施例に記述されるものを挙げることができる。当業者は、本発明により包含される化合物を製造するための出発原料を変えかつ追加の段階を使用してよいことを認識するであろう。
【０１２３】
略語
以下の略語を合成実施例１−１１にて使用する。
ＭｅＯＨ−メタノール
ＨＯＡｃ−酢酸
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＥＰＣ−三臭化フェニルトリメチルアンモニウム
ＬＡＨ−水素化アルミニウムリチウム
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＰＴＡＢ−シアン化ジエチルホスホリル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤｉＢＡＬ−水素化アルミニウムジイソブチル
ＳＰＥ−固相抽出
【０１２４】
実施例１
Ｎ−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［１−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル］ベンズアミドの製造
【０１２５】
【化１７】
2004510765.tif 000011
【０１２６】
段階１。４−ヘプタノン（０．９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＡｃ（酢酸、０．２ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（１．３５ｇｍ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる混合物を６５℃に加熱し、そしてＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後に混合物を室温に冷却し、そして乾固まで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ヘキサン中３０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０−１．５６（ｍ、８Ｈ）、３．２０（ｂｒ、３Ｈ）、３．３５（ｐｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５および９．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２７】
段階２。塩化クロロアセチル（０．０９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の上のジアミン（２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。生じる溶液を３０分間攪拌し、そしてその後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中のイソプロピルアミン（０．９５ｍｌ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液中に注ぎ、かつ、さらに２時間攪拌する。反応混合物を乾固まで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、淡黄色油状物を生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０−１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．６０−１．８０（ｂｒ、２Ｈ）、２．８５（ｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｐｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、６．６７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３０６．２（Ｍ＋１）。
【０１２８】
段階３。ＨＯＡｃ（２．５ｍｌ）中の上のアミドの溶液を６０℃に１０時間加熱し、その後乾固まで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて淡褐色油状物を生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｈｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２８８．３（Ｍ＋１）。
【０１２９】
段階４。Ｅｔ３Ｎ（０．１３５ｍｏｌ、０．９８ｍｍｏｌ）、次いで塩化２，４，６−トリメチルベンゾイル（０．１４７ｍｌ、０．８８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の上のアミン（２５５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。生じる混合物を２時間攪拌し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、生成物を淡黄色油状物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、約１対３の比の２種の配座異性体を示した。主要配座異性体由来のピーク：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）。少ない配座異性体由来のピーク：δ０．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）。一緒に混合されたピーク：１．５８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４３４．４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル−メチル］−２，４，６−トリメチルベンズアミドの製造
【０１３１】
【化１８】
2004510765.tif 000012
【０１３２】
段階１。４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（２８ｍｌ、０．２モル）をＥｔ３Ｎ（６５ｍｌ、０．４７モル）中のｐ−アニシジン（２４．６ｇ、０．２モル）の溶液に添加する。生じる混合物を還流で加熱し、そして１時間攪拌し続ける。冷却した後に水（５００ｍｌ）を添加する。生じる赤色結晶を濾過により収集し、水で徹底的に洗浄しかつ乾燥する。
【０１３３】
段階２。上のニトロ化合物（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ／１００ｍｌ）に溶解し、そして炭素上１０％Ｐｄ（０．７ｇ）を用いて３０ｐｓｉで２時間水素化する。触媒を除去し、そして淡黄色濾液を乾固まで蒸発させて、生成物を淡褐色結晶性固形物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｂｒ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．２４（ｂｒ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）。
【０１３４】
段階３。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）、次いで塩化クロロアセチル（０．２８ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の上のアニリン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる混合物を室温で一夜攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、かつ、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて油状残渣を生じる。この残渣をＨＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解しかつ７０℃に２時間加熱し、その後乾固まで蒸発させる。生じる油状残渣をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて淡黄色油状物を生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
段階４。ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の上の塩化物（０．５６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中の２−アミノプロパノール（０．７９ｍｌ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる混合物を一夜攪拌し、そしてその後蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。得られた油状物（０．５７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解する。Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍｌ）、次いで塩化２，４，６−トリメチルベンゾイル（０．２５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を２時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で希釈しかつ水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、生成物を白色結晶性固形物（４６０ｍｇ）として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２６．５（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例３
２−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェンゾイル）−ピペリジンの製造
【０１３７】
【化１９】
2004510765.tif 000013
【０１３８】
段階１。Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）、次いでＤＥＰＣ（２．３ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる溶液を０℃で２０分間攪拌する。Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを添加し、そしてその後当該溶液を室温まで加温する。１０時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、その後塩水で洗浄しかつ乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、生成物を白色固形物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、４Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１３９】
段階２。上のアミド（７８０ｍｇ）をＨＯＡｃ（８ｍｌ）に溶解し、還流に２時間加熱し、そしてその後乾固まで蒸発させる。残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｎ、１０ｍｌ）に溶解しかつ３時間攪拌する。蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化する。結晶を収集し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで洗浄しかつ乾燥して、ＨＣｌ塩を淡黄色結晶性固形物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０２（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．２および６．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
段階３。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の塩化２，４−ジメトキシベンゾイル（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を、上の塩酸塩（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、その後塩水で洗浄しかつ乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。粗生成物を調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨで溶出、Ｒｆ　１．５）により精製して、生成物を白色固形物として生じる。ＬＣ−ＭＳ：４７２．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例４
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル］−２，４，６−トリメチルベンズアミドの製造
【０１４２】
【化２０】
2004510765.tif 000014
【０１４３】
段階１。４−ブロモアニソール（４０ｍｌ、０．３２モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中のインドール−２−カルボン酸（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＣｕＯ（０．４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ、０．１４４モル）を添加する。生じる混合物を１５０℃に一夜加熱する。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、その後Ｈ２Ｏで抽出する。全水性抽出物を合わせ、そしてＥｔ２Ｏ中５０％ＥｔＯＡｃで抽出する。その後、水層を濾過し、濃ＨＣｌで０℃でｐＨ１に酸性化する。生じる白色沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄しかつ乾燥する。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．１および０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９、６．９および７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、７．２および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝０．９および７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６８．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階２。０℃のＥｔ３Ｎ（１．２５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の上の酸（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＤＥＰＣ（１．５２ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を添加する。生じる溶液を２０分間攪拌し；その後イソプロピルアミン（１．９２ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、アミンを白色結晶性固形物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【０１４５】
段階３。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ、６．８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の上のアミド（８４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。生じる溶液を還流に２０時間加熱し、その後０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして水を添加することによりクエンチする。Ｅｔ２Ｏ層を分離した。ゲル部分をＥｔ２Ｏで徹底的に抽出する。合わせられたＥｔ２Ｏ層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。その後、油状残渣をＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）に溶解しかつＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化する。生じる沈殿物を収集し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して、ＨＣｌ塩の形態のアミンを白色結晶性固形物として生じる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（遊離塩基）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．７０（ｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【０１４６】
段階４。Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の上の塩（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加し、次いで塩化２，４，６−トリメチルベンゾイル（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、その後塩水で洗浄し、そして乾燥し、濾過しかつ蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、生成物を淡黄色油状物として生じる。ＬＣ−ＭＳ：４４１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、約１対５の比の２種の配座異性体を示す。主要な配座異性体由来のピーク：δ０．９５（ｄ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。少ない配座異性体由来のピーク：１．３８（ｄ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、芳香族のピークは主要異性体と重なり合う。
【０１４７】
実施例５
実施例１〜４に具体的に説明される方法により製造してよい本発明の付加的な化合物を表Ｉに示す。表Ｉ中に示される全化合物は、実施例１１に示されるＣＲＦ１受容体結合のアッセイで試験し、そして４マイクロモルもしくは未満のＫｉ値を表すことが見出された。
【０１４８】
【表１】
2004510765.tif 000015
2004510765.tif 000016
2004510765.tif 000017
2004510765.tif 000018
2004510765.tif 000019
2004510765.tif 000020
2004510765.tif 000021
2004510765.tif 000022
2004510765.tif 000023
2004510765.tif 000024
2004510765.tif 000025
2004510765.tif 000026
2004510765.tif 000027
2004510765.tif 000028
2004510765.tif 000029
【０１４９】
実施例６
｛２−［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンの製造
【０１５０】
【化２１】
2004510765.tif 000030
【０１５１】
段階１。フッ化カリウム（２ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジン（４．２ｇ、１．５等量）の溶液に添加する。混合物を封止しそして１６０℃で１時間加熱する。反応が完了した後に混合物を室温に冷まさせ、そしてその後ジクロロメタン中に取り込みかつ０．１Ｎ　ＨＣｌで洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮しかつ残渣をエタノールから再結晶して赤色結晶性固形物を生じる。
【０１５２】
段階２。ニトロアニリン（２．０ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解する。濃水酸化アンモニウム（８ｍＬ）、亜ジチオン酸ナトリウム（５ｇ）および水（８ｍＬ）をニトロアニリン溶液に添加する。混合物を室温で３時間攪拌し、真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、水性水酸化ナトリウムで希釈しかつ０℃で３０分間激しく攪拌する。生じる紫色粉末を濾過しかつ風乾して粗ジアミンを生じる。
【０１５３】
段階３。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジアミン（０．９１ｇ）、酸（０．９３ｇ、１．１等量）およびＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、１．５ｇ）の溶液を室温で一夜攪拌する。その後、追加のＢＯＰ（０．３ｇ）を添加し、そして混合物を８０℃に短時間加熱する。冷却した反応混合物を酢酸エチル中に取り込み、乾燥かつ濃縮する前に水性重炭酸ナトリウムおよび１Ｈ　ＨＣｌで連続して洗浄する。残渣を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解しかつ還流で一夜加熱する。濃縮、次いで通常の水性の後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィが、所望のベンズイミダゾール、｛２−［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン（実施例番号６）を生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝５３４。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．１（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５４】
【表２】
2004510765.tif 000031
2004510765.tif 000032
2004510765.tif 000033
2004510765.tif 000034
2004510765.tif 000035
2004510765.tif 000036
【０１５５】
実施例７
｛２−［５−置換−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン化合物の製造
【０１５６】
【化２２】
2004510765.tif 000037
【０１５７】
実施例７ａ　［Ｒ＝Ｅｔ］；ジクロロニッケル（ＩＩ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（５ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中のブロモベンズイミダゾール（５０ｍｇ）の溶液に添加し、次いで臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。通常の水性の後処理およびカラムクロマトグラフィが、所望のエチルベンズイミダゾール、｛２−［５−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンを生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝４８２。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．３（ｔ、３Ｈ）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
実施例７ｂ　［Ｒ＝Ｐｈ］；エチル誘導体と同じ様式で製造してよい。生成物の名称｛２−［５−フェニル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン：ＭＳ、ｍ／ｅ＝５３０。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
実施例７ｃ　［Ｒ＝ＣＮ］；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のブロモベンズイミダゾール（３００ｍｇ）およびシアン化銅（１５０ｍｇ）の混合物を２００℃で２．５時間、およびその後１６０℃で一夜加熱する。混合物を冷まし、そして水酸化アンモニウム−塩化アンモニウム中に注ぎかつ３０分間激しく攪拌する。抽出およびカラムクロマトグラフィが、所望のニトリル、｛２−［５−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン：ＭＳ、ｍ／ｅ＝４７９を生じる。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
実施例７ｄ　［Ｒ＝Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２］；上述されたシアノ化反応の副生成物、アミノカルボキシベンズイミダゾール（Ｒ＝ＣＯＮＨ２、２５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１０ｍｇ）およびヨウ化メタン（１０μＬ）を連続して添加する。室温で２時間後、通常の水性の後処理およびシリカゲルＳＰＥ（固相抽出）でのクロマトグラフィが、所望の生成物、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルアミドを生じる：１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｂｒ　ｓ、６Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６１】
実施例７ｅ　［Ｒ＝５−テトラゾール］；Ｎ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）中のシアノベンズイミダゾール（上、１８ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１００ｍｇ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物を１００℃で２日間加熱し、そしてさらに３日間静置する。混合物を水で希釈しかつ酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮しかつクロマトグラフィ分離して、テトラゾール生成物、｛２−［５−（５−テトラゾリル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン：ＭＳ、ｍ／ｅ＝５２２を生じる。
【０１６２】
実施例７ｆ　［Ｒ＝３−ピリジル］；ブロモベンズイミダゾール（５０ｍｇ）、３−ピリジンボロン酸（２５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、５ｍｇ）をフラスコに入れる。反応容器にアルゴンを充填し、そしてエチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）を添加し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を添加する。通常の水性の後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィの前に混合物を７０℃で一夜攪拌し、それは所望の５−（３−ピリジル）ベンズイミダゾール、｛２−［５−（３−ピリジル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンを生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝５３１。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
実施例７ｇ　［Ｒ＝４−ピリジル］；３−ピリジル誘導体と同じ様式で製造してよい。生成物の名称：｛２−［５−（４−ピリジル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン　ＭＳ、ｍ／ｅ＝５３１。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｄ、２Ｈ）。
【０１６４】
実施例８
｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンの製造
【０１６５】
【化２３】
2004510765.tif 000038
【０１６６】
段階１。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、２．０ｍＬ）を−７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチルエステル（４４０ｍｇ）の溶液に一滴ずつ添加する。添加後、混合物を−７８℃で１時間さらに攪拌し、そしてその後、１Ｎ　ＨＣｌによりクエンチする前に、３０分間にわたって０℃まで温まらせる。混合物を３０分間激しく攪拌し、そしてジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせかつ水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過しかつ濃縮する。残渣のカラムクロマトグラフィがアルコールの単離をもたらす。
【０１６７】
段階２。塩化チオニル（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中のアルコール（４１０ｍｇ）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮して、粗塩化物をその塩酸塩として生じる。
【０１６８】
段階３。クロロメチルベンズイミダゾール（ＨＣｌ塩、２５ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、そしてモルホリン（３０μＬ）を添加する。室温で３時間後に、混合物を直接シリカゲルでクロマトグラフィ分離して、所望の生成物（実施例７）を生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝５５３。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、３．６（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．７（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．７（ｖ　ｂｒ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
【表３】
2004510765.tif 000039
2004510765.tif 000040
2004510765.tif 000041
【０１７０】
実施例９
付加的な｛２−［５−置換−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン化合物の製造
【０１７１】
【化２４】
2004510765.tif 000042
【０１７２】
実施例９ａ　［Ｒ＝ＮＨ２］；Ｎ−｛１−（４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝−アセトアミドは、出発原料として２−フルオロ−５−アセトアミドベンズイミダゾールを使用して実施例７、段階１で示された方法により製造する。１Ｎ　ＨＣｌ（６ｍＬ）をメタノール（６ｍＬ）中のアセトアミドベンズイミダゾール（８００ｍｇ）の溶液に添加し、そして混合物を還流に一夜加熱する。通常の水性の後処理およびクロマトグラフィが、生成物として｛２−［５−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンを生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝４６９。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｂｒ、１Ｈ）、３．６（ｖ．ｂｒ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、７．１（ａｐｐ　ｓ、３Ｈ）、７．４（ｖ．ｂｒ、２Ｈ）。
【０１７３】
実施例９ｂ　［Ｒ＝ＮＭｅ２］；パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）中のアミノベンズイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液に添加する。混合物を８０℃で３０分間加熱し、水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性化しかつエーテルで抽出する。有機物を合わせ、乾燥かつ濃縮し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ分離して、ジメチルアミノ−ベンズイミカゾール、｛２−［５−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンを生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝、ｍ／ｅ＝４９７。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｓ、６Ｈ）、３．４（ｂｒ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｖ．ｂｒ、２Ｈ）。
【０１７４】
実施例９ｃ　［Ｒ＝ＮＥｔ２］；トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）およびアセトアルデヒド（２０μＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中のアミノベンズイミダゾール（２０ｍｇ）の溶液に添加する。混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮しかつシリカゲルＳＰＥにより精製して、所望のジエチルアミノ−ベンズイミダゾール、｛２−［５−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノンを生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝５２５。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．２（ｔ、６Ｈ）、１．４−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｂｒ　ｓ、５Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｖ．ｂｒ、２Ｈ）。
【０１７５】
実施例９ｄ　［Ｒ＝１−ピペラジン］；実施例１０ａに記述されるとおり製造したアミノベンズイミダゾールを、上と同じ還元的アミノ化手順を介し、クロロアセトアルデヒドを使用して、Ｎ，Ｎ−ビス（クロロエチル）アミノベンズイミダゾールに転化する。ビス（クロロエチル）アミノベンズイミダゾール（１８ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加する。混合物を封止しかつ８０℃で一夜加熱する。揮発性物質を蒸発させ、次いで抽出的後処理およびカラムクロマトグラフィを行って、所望の生成物、｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン；ＭＳ、ｍ／ｅ＝５３８を生じる。
【０１７６】
実施例９ｅ　［Ｒ＝ＮＨＳＯ２Ｍｅ］；トリエチルアミン（３０μＬ）および塩化メタンスルホニル（２０μＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のアミノベンズイミダゾール（２０ｍｇ）の溶液に添加する。室温で１時間後に混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥しかつ濃縮してモノ−およびビス−スルホニルアミドの混合物を生じる。粗生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解しかつ１０Ｍ水酸化ナトリウム（３０μＬ）で室温で一夜処理する。その後、混合物を濃縮しかつ水性塩化アンモニウムで希釈する。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ風乾して、所望のＮ−｛１−（４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝−メタンスルホンアミド　ＭＳ、ｍ／ｅ＝５４７を生じる。
【０１７７】
実施例１０
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル］−２，４，６−トリメチル−ベンズアミドの製造
【０１７８】
【化２５】
2004510765.tif 000043
【０１７９】
段階１。２−フルオロ−５−トリフルオロメチルニトロベンゼン（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアニシジン（０．７０ｇ）の混合物を、フッ化カリウム（３ｇ）の存在下に窒素下１２０℃で４時間加熱する。冷却した後、混合物をジクロロメタンに溶解し、０．１Ｎ　ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮しかつエタノール中で再結晶して、ニトロアニリン（１３ｇ）を赤色結晶として生じる。
【０１８０】
段階２。水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１３ｇ）および水（２０ｍＬ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中のニトロアニリン（５．０ｇ）の溶液に添加する。赤色が消失するまで混合物を室温で４時間激しく攪拌し、真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈しかつジクロロメタンで抽出する。乾燥および蒸発が４．５ｇの粗ジアミンを生じる。
【０１８１】
段階３。エタノール（１０ｍＬ）中のジアミン（１．０ｇ）およびエチルクロロアセトイミデート塩酸塩（１．０ｇ）の混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後水で希釈する。生じる沈殿物を濾過により収集し、風乾しかつＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に再溶解する。イソプロピルアミン（２ｍＬ）を当該溶液に添加し、そして混合物を室温で一夜攪拌する。通常の水性の後処理および蒸発は１．１ｇの粗アミンを生じ、これは次段階で使用されるのに十分純粋である。
【０１８２】
段階４。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）および塩化２，４，６−トリクロロメチルベンゾイル（７０μＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中のアミン（１２０ｍｇ）の溶液に添加する。混合物を室温で一夜攪拌する。水性の後処理およびカラムクロマトグラフィが所望の生成物を白色泡状物として生じ、これを塩酸塩に転化しかつ酢酸エチルから再結晶して、生成物を白色粉末として生じる。ＭＳ、ｍ／ｅ＝５１０。１Ｈ　ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ１．４（ｄ、６Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｂｒ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
【表４】
2004510765.tif 000044
2004510765.tif 000045
2004510765.tif 000046
2004510765.tif 000047
2004510765.tif 000048
2004510765.tif 000049
2004510765.tif 000050
2004510765.tif 000051
2004510765.tif 000052
2004510765.tif 000053
2004510765.tif 000054
2004510765.tif 000055
2004510765.tif 000056
【０１８４】
実施例１１
ＣＲＦ受容体結合活性についてのアッセイ
上で論考したとおり、以下のアッセイを標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイとして本明細書で定義する。
【０１８５】
本発明の化合物の薬学的利用性は、ＣＲＦ１受容体活性についての以下のアッセイにより示される。ＣＲＦ受容体結合は、ＧｒｉｇｏｒｉａｄｉｓとＤｅ　Ｓｏｕｚａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５、１９９１）により記述されたアッセイの変法を使用して実施する。ＣＲＦ１受容体を天然に発現する細胞系、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽腫細胞を、アールズＢＢＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ　ＢＢＳ）（ＪＲＨ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５１４１１）および補充物として２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび非必須アミノ酸（ＪＲＨ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５８５７２）を含むＥＭＥＭよりなるＩＭＲ−３２培地中で成長させる。細胞をコンフルエントまで成長させ、そして３回分割する（全部の分割および収穫はＮＯ−ＺＹＭＥ−−ＪＲＨ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５９２２６を使用して実施する）。細胞は最初に１：２に分割し、３日間インキュベートし、そして１：３に分割し、そして最後に４日間分割しかつ１：５に分割する。その後、５−ブロモ−２’デオキシウリジン（ＢｒｄＵ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｂ９２８５）での処理により分化させる前に、細胞を追加の４日間インキュベートする。培地は、３〜４日ごとに２．５μＭ　ＢｒｄＵを含むＩＭＲ−３２培地と交換し、そしてＢｒｄＵ処理の１０日後に細胞を収穫し、そしてカルシウムおよびマグネシウムを含まないＰＢＳで洗浄する。
【０１８６】
受容体を含有する膜を調製するために、細胞を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス　ＨＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジェナイズし、そして４℃で４８，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液に再懸濁し、そして均質化および遠心分離の段階を追加の２回実施する。
【０１８７】
膜ペレット（ＣＲＦ受容体を含有する）を、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２および２ｍＭ　ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７に再懸濁し、そして４８，０００ｇで１０分間遠心分離する。膜を再度洗浄し、そして結合緩衝液（０．１％ＢＳＡ、１５ｍＭ　バシトラシンおよび０．０１ｍｇ／ｍｌアプロチニンを含む上のトリス緩衝液）中１５００μｇ／ｍｌの最終濃度にする。結合アッセイには、膜調製物１００μｌを、１００μｌの１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ　２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１００ｐＭの最終濃度）および５０μｌの試験化合物を含有する９６穴マイクロチューブプレートに添加する。結合は室温で２時間実施する。その後、プレートをＢＲＡＮＤＥＬ　９６穴細胞ハーベスターで収穫し、そしてＷａｌｌａｃ　１２０５　ＢＥＴＡＰＬＡＴＥ液体シンチレーションカウンター上で、γ線放射についてフィルターをカウントする。非特異的結合は１ｍＭのコールドＣＲＦにより定義する。非直線曲線当てはめプログラムＲＳ／１（ＢＢＮ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｒｐ．，マサチューセッツ州ケンブリッジ）でＩＣ５０値を計算する。ＩＣ５０値として表される式Ｉの化合物についての結合親和性は、一般に約０．５ナノモルから約１０マイクロモルまでの範囲にわたる。式Ｉの好ましい化合物は、１．５マイクロモル未満もしくはそれに等しいＩＣ５０値を表し、式Ｉのより好ましい化合物は５００ナノモル未満のＩＣ５０値を表し、式Ｉのなおより好ましい化合物は１００ナノモル未満のＩＣ５０値を表し、そして式Ｉの最も好ましい化合物は１０ナノモル未満のＩＣ５０値を表す。実施例＿に示される化合物をこのアッセイで試験し、そして４マイクロモル未満もしくはそれに等しいＩＣ５０値を表すことが見出されている。
【０１８８】
実施例１２
本発明の放射線標識プローブ化合物の製造
本発明の化合物は、放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含んで成る前駆体を使用してそれらの合成を実施することにより、放射線標識プローブとして製造する。放射性同位元素は、好ましくは炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）もしくはヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）の少なくとも１種から選択される。こうした放射線標識プローブは、放射線標識プローブ化合物の注文合成に特化する放射性同位元素供給元により便宜的に合成される。こうした供給元は、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（イリノイ州アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｉｓｏｔｏｐｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州アンドーバー）；ＳＲＩ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カリフォルニア州メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州ウェストサクラメント）；ＣｈｅｍＳｙｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カンザス州レクセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）；およびＭｏｒａｖｅｋ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ブレア）を包含する。
【０１８９】
トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化酢酸中での白金を触媒とする交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中の酸を触媒とする交換、もしくはトリチウムガスでの不均質に触媒される交換を介して触媒的にも便宜的に製造する。こうした製造法は、基質として本発明の化合物を使用して、先行する段落で列挙された供給元のいずれかによる注文放射線標識としても便宜的に実施される。加えて、ある種の前駆体は、トリチウムガスでのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、もしくはホウトリチウム化ナトリウムを使用する還元に適切なようにかけてよい。
【０１９０】
実施例１３
受容体のオートラジオグラフィ
受容体のオートラジオグラフィ（受容体マッピング）は、先の実施例で述べられたとおり調製された本発明の放射線標識化合物を使用して、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（ニューヨーク）の第８．１．１ないし８．１．９節にＫｕｈａｒにより記述されるとおりインビトロで実施する。
【０１９１】
実施例１４
本発明の好ましい化合物の付加的局面
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者の治療における薬学的使用に適する。従って、こうした好ましい化合物は非毒性である。それらは、単独もしくは複数用量の急性もしくは長期の毒性、変異原性（例えばＡｍｅｓ試験のような細菌復帰突然変異アッセイで決定されるような）、催奇形性、腫瘍原性などを表さず、また、治療上有効な投薬量で投与される場合に有害な影響（副作用）をめったに誘発しない。
【０１９２】
好ましくは、ある用量（すなわち、治療上有効なインビボ濃度を生じさせる用量、または、好ましくは非経口で、もしくは好ましくは経口で投与される１０、５０、１００、１５０もしくは２００ｍｇ／ｋｇの用量）での本発明のこうした好ましい化合物の投与は、心のＱＴ間隔の延長（すなわち、例えばモルモット、ミニブタもしくはイヌでの心電図検査により決定されるような）をもたらさない。５日もしくは好ましくは１０日間、連日投与される場合、好ましい化合物の用量は、実験げっ歯類（例えばマウスもしくはラット）の合致させた対照を１００％以上、好ましくは７５％以上およびより好ましくは５０％以上上回る肝対体重比の増大をもたらす肝腫脹も引き起こさない。別の局面において、好ましい化合物の用量は、好ましくは、イヌもしくは他の非げっ歯類哺乳動物の合致させた未処理の対照を５０％以上、好ましくは２５％以上、より好ましくは１０％以上上回る肝対体重比の増大をもたらす肝腫脹も引き起こさない。
【０１９３】
別の態様において、好ましい化合物の用量は、好ましくは、インビボで肝細胞からの肝酵素（例えばＡＬＴ、ＬＤＨもしくはＡＳＴ）の放出も促進しない。好ましくは、こうした用量は、実験げっ歯類の合致させた未処理の対照を１００％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは５０％以上上回るこうした酵素の血清中濃度を上昇させない。同様に、インビボの治療的濃度の最小の２倍、好ましくは５倍、さらに好ましくは１０倍に同等な（培地、もしくはインビトロで細胞と接触されかつともにインキュベートされる他のこうした溶液中の）濃度は、未処理の細胞の培地中で見られる基礎濃度の上の、インビトロの培地中への肝細胞からのこうした肝酵素のいずれかの放出を引き起こさない。
【０１９４】
副作用は、しばしば、望ましくない受容体の活性化もしくは拮抗によるため、本発明の好ましい化合物は高選択性を伴いそれらの受容体調節効果を発揮する。これは、それらが高親和性を伴いある種の他の受容体（ＣＲＦ受容体以外）に結合しないが、しかしむしろ、１００ナノモルより大きい、好ましくは１マイクロモルより大きい、より好ましくは１０マイクロモルより大きい、そして最も好ましくは１００マイクロモルより大きい親和性定数を伴い、こうした他の受容体に結合、それらを活性化もしくはそれらの活性を阻害するのみであることを意味する。こうした受容体は、好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体、α−およびβ−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体（とりわけｍ１、ｍ２およびｍ３受容体）、ドーパミン受容体、ならびに代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体を包含するイオンチャンネル受容体を包含する群から選択され；また、ヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、とりわけＩＬ−８受容体も包含する。好ましい化合物が高親和性を伴い結合しない他の受容体の群は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ、ＧＬＰ−１、ＶＩＰ受容体を包含する）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えばＢＫ１受容体およびＢＫ２受容体）、ニューロキニン受容体、とりわけＮＫ−３受容体、ならびにホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体およびメラノサイト濃縮ホルモン受容体を包含する）も包含する。好ましくは、本発明の化合物のＫｉ値は、いずれの他の膜結合型受容体でよりもＣＲＦ１受容体で１００倍より小さい。さらに、本発明の好ましい化合物は、ＢＫ−１受容体、ＢＫ−２受容体、ＧＡＢＡＡ受容体、ＧＬＰ−１受容体もしくはＮＫ−３受容体で４マイクロモル未満のＫｉ値を表さない。放射リガンド結合アッセイ、もしくは他の型のアッセイを使用して、本発明の化合物がＣＲＦ−１受容体以外の膜結合型受容体に高親和性を伴い結合するかどうかを決定することができる。例えば、ＧＬＰ−１受容体活性化についてのアッセイが米国特許第６，２７１，２４１号明細書に開示されており、これは、これにより、ＧＬＰ−１受容体活性化についてのアッセイに関するその教示について段落２３−２４で引用することにより組み込まれる。ＢＫ−２受容体でのある化合物のＫｉ値を決定するために有用な放射リガンド結合アッセイは米国特許出願第０９／５４０，５８０号明細書に開示され、これは、これにより、ＢＫ−２受容体結合についてのアッセイ関するその教示について４７〜４９ページで引用することにより組み込まれる。ＧＡＢＡＡ受容体でのある化合物のＫｉ値を決定するために有用な放射リガンド結合アッセイは米国特許出願第０９／７０９，８８７号明細書に開示され、これは、これにより、ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイに関するその教示について６０〜６２ページで引用することにより組み込まれる。
【０１９５】
実施例１４ａ
ナトリウムイオンチャンネル活性の非存在
本発明の好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネル遮断剤としての活性を表さない。ナトリウムチャンネル活性は、Ｂｒｏｗｎら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８６、２６５、１７９９５−１８００４）により示されるアッセイのような、標準的なインビトロナトリウムチャンネル結合アッセイで測定してよい。本発明の好ましい化合物は、４μＭの濃度で存在する場合に、ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合の１５パーセント未満の阻害、およびより好ましくは１０パーセント未満の阻害を表す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識バトラコトキシニン、テトロドトキシンもしくはサキシトキシンであってよい。上で引用されるＢｒｏｗｎのアッセイを包含するこうしたアッセイは、ＣＥＲＥＰ，Ｉｎｃ．（ワイオミング州レドモンド）により商業的サービスとして実施されている。
【０１９６】
あるいは、ナトリウムイオンチャンネル活性は、抗癲癇活性のアッセイにおいてインビボで測定してよい。化合物の抗癲癇活性は、上の最大電気ショックモデルにおける後肢伸長を阻害する当該化合物の能力により測定してよい。雄性Ｈａｎ　Ｗｉｓｔａｒラット（１５０−２００ｍｇ）に、０．２５％メチルセルロース中の１ないし２０ｍｇの試験化合物の懸濁物をｉ．ｐ．で試験２時間前に投与する。運動失調の存在について試験する直前に視覚的観察を実施する。耳介電極を使用して、２００ｍＡの電流（持続期間２００ミリ秒）を適用し、そして後肢伸長の存在もしくは非存在を記録する。本発明の好ましい化合物は、ｓｔｕｄｅｎｔのＴ検定のような統計学的有意性の標準的パラメトリックアッセイを使用して測定される際に、ｐ＜０．１レベルの有意性、もしくはより好ましくはｐ＜０．０５レベルの有意性で有意の抗癲癇活性を表さない。
【０１９７】
実施例１４ｂ
ミクロソームのインビトロ半減期
化合物の半減期値（ｔ１／２値）は、以下の標準的な肝ミクロソーム半減期アッセイを介して決定することができる。プールされたヒト肝ミクロソームは、ＸｅｎｏＴｅｃｈ　ＬＬＣ、３８００　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｔ．Ｋａｎｓａｓ’ｓ　Ｃｉｔｙ，Ｋａｎｓａｓ，６６１０３（カタログ番号Ｈ０６１０）から得られる。こうした肝ミクロソームは、Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１４５０　Ｓｏｕｔｈ　Ｒｏｌｌｉｎｇ　Ｒｏａｄ，Ｂａｌｔａｍｏｒｅ，ＭＤ　２１２２７、もしくはＴｉｓｓｕｅ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｄｉｓｏｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ　Ｃｅｎｔｅｒ，１７５　Ｍａｙ　Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓｕｉｔｅ　６００，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ　０８８３７からも得ることができる。反応は以下のとおり実施する：
【０１９８】
試薬：
リン酸緩衝液：１９ｍＬの０．１Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４、８１ｍＬの０．１　Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調節。
【０１９９】
補助因子混合物：４ｍＬの１００ｍＭ　ＭｇＣｌ２中、１６．２ｍｇのＮＡＤＰ、４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸。
【０２００】
グルコース−６−リン酸脱水素酵素：２１４．３μｌのグルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ、カタログ番号０７３７２２４、Ｒｏｃｈｅ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，９１１５　Ｈａｇｕｅ　Ｒｏａｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ　５０４１４，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ　４６２５０により供給される）を１２８５．７μＬの蒸留水に希釈する。
【０２０１】
出発反応混合物：３ｍＬの補助因子混合物、１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸脱水素酵素。
反応：
【０２０２】
６つの試験反応を調製し、それぞれは２５μｌのミクロソーム、５μｌの試験化合物の１００μＭ溶液、および３９９μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液を含有する。７つめの反応を、２５μｌのミクロソーム、３９９μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液、および５μｌの既知の代謝特性をもつ化合物（例えばジアゼパムもしくはクロゼピン）の１００μＭ溶液を含有するポジティブコントロールとして調製する。反応を３９℃で１０分間前インキュベートする。６つの試験反応のうち５つおよびポジティブコントロールに、７１μｌの出発反応混合物を添加し、７１μｌの１００ｍＭ　ＭｇＣｌ２を６つめの試験反応に添加する（これはネガティブコントロールとして使用する）。各時間点（０、１、３、５および１０分）に、７５μｌの各反応混合物を、７５μｌの氷冷アセトニトリルを含有する９６穴ディープウェルプレートの１個のウェルにピペットで移す。サンプルをボルテックス攪拌しそして３５００ｒｐｍで１０分遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌ　Ｔ　６０００Ｄ遠心分離器、Ｈ１０００Ｂローター）。各反応の上清７５μｌを、ウェルあたり１５０μｌの既知のＬＣＭＳプロフィルをもつ化合物の０．５μＭ溶液（内部標準）を含有する９６穴プレートの１個のウェルに移す。各サンプルのＬＣＭＳ分析を実施し、そして代謝されていない試験化合物の量をＡＵＣとして測定し、化合物濃度対時間をプロットし、そして当該試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
【０２０３】
本発明の好ましい化合物は、１０分より大きくかつ４時間未満のインビトロｔ１／２値を表す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソーム中で３０分と１時間との間のインビトロｔ１／２値を表す。
【０２０４】
実施例１４ｃ
ＭＤＣＫ毒性アッセイ
急性の細胞傷害性を引き起こす化合物は、以下のアッセイでＭａｄｉｎ　Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰ産生を減少させることができる。
【０２０５】
ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）））は、ＡＴＣＣ産生情報シート中の説明に従って滅菌条件で維持する。ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州メリデン）のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）がＭＤＣＫ細胞中でのＡＴＰ産生の測定を可能にする。
【０２０６】
アッセイ前に、ＰＡＣＫＡＲＤ（コネチカット州メリデン）の透明底９６穴プレートに、１μｌの試験化合物もしくは対照サンプルをピペットで移す。試験化合物および対照サンプルをＤＭＳＯで希釈して、１０マイクロモル、１００マイクロモルもしくは２００マイクロモルのアッセイでの最終濃度を生じさせる。対照サンプルは既知の毒性の特性を有する薬物もしくは他の化合物である。
【０２０７】
コンフルエントのＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収穫しかつ温（３７℃）ＶＩＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。培地中の細胞１００μｌを、各９６穴プレートの５つのウェルを除きそれぞれにピペットで移す。細胞を含まない温培地（１００μｌ）を、各プレートの残りの５つのウェルにピペットで移して標準曲線対照ウェルを提供する。細胞を添加していないこれらのウェルを使用して標準曲線を決定する。プレートは、その後、定常的振とうを伴い９５％Ｏ２、５％ＣＯ２下３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後に、５０μｌの哺乳動物細胞溶解溶液をウェルごとに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＳＥＡＬ粘着シールで覆い、そしてプレートを適する振とう機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振とうする。
【０２０８】
インキュベーション中に、ＰＡＣＫＡＲＤ　ＡＴＰ　ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温に平衡させる。平衡されたら、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍｌの基質緩衝溶液（キットから）で再構成する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水で再構成して、１０ｍＭのストックを生じさせる。５つの対照ウェルについては、１０μｌの順次希釈したＰＡＣＫＡＲＤの標準品を５つの標準曲線対照ウェルのそれぞれに添加して、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭおよび１２．５ｎＭのそれぞれのその後のウェル中の最終濃度を生じさせる。
【０２０９】
ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μｌ）を全ウェルに添加する。ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＳＥＡＬ粘着シールで覆い、そしてプレートを適する振とう機上でおよそ７００ｒｐｍで２分間振とうする。白色のＰＡＣＫＡＲＤ粘着シールを各プレートの底部に付け、また、サンプルは、ホイルにプレートを包みかつ１０分間暗所に置くことにより暗順応させる。その後、発光カウンター、例えばＰＡＣＫＡＲＤ　ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンター、もしくはＴＥＣＡＮ　ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ　ＰＬＵＳを使用して、２２℃で発光を測定する。
【０２１０】
各薬物濃度での発光値を、その濃度の標準曲線からコンピュータ計算した値と比較する。好ましい試験化合物は、１０マイクロモル（μＭ）濃度の試験化合物を使用する場合に、標準の８０％もしくはそれ以上、または好ましくは標準の９０％もしくはそれ以上の発光値を表す。１００μＭ濃度の試験化合物を使用する場合、好ましい試験化合物は、標準の５０％もしくはそれ以上、またはより好ましくは標準の８０％もしくはそれ以上の発光値を表す。
【国際公開パンフレット】
2004510765.tif 000066
2004510765.tif 000067
2004510765.tif 000068
2004510765.tif 000069
2004510765.tif 000070
2004510765.tif 000071
2004510765.tif 000072
2004510765.tif 000073
2004510765.tif 000074
2004510765.tif 000075
2004510765.tif 000076
2004510765.tif 000077
2004510765.tif 000078
2004510765.tif 000079
2004510765.tif 000080
2004510765.tif 000081
2004510765.tif 000082
2004510765.tif 000083
2004510765.tif 000084
2004510765.tif 000085
2004510765.tif 000086
2004510765.tif 000087
2004510765.tif 000088
2004510765.tif 000089
2004510765.tif 000090
2004510765.tif 000091
2004510765.tif 000092
2004510765.tif 000093
2004510765.tif 000094
2004510765.tif 000095
2004510765.tif 000096
2004510765.tif 000097
2004510765.tif 000098
2004510765.tif 000099
2004510765.tif 000100
2004510765.tif 000101
2004510765.tif 000102
2004510765.tif 000103
2004510765.tif 000104
2004510765.tif 000105
2004510765.tif 000106
2004510765.tif 000107
2004510765.tif 000108
2004510765.tif 000109
2004510765.tif 000110
2004510765.tif 000111
2004510765.tif 000112
2004510765.tif 000113
2004510765.tif 000114
2004510765.tif 000115
2004510765.tif 000116
2004510765.tif 000117
2004510765.tif 000118
2004510765.tif 000119
2004510765.tif 000120
2004510765.tif 000121
2004510765.tif 000122
2004510765.tif 000123
2004510765.tif 000124
2004510765.tif 000125
2004510765.tif 000126
2004510765.tif 000127
2004510765.tif 000128
2004510765.tif 000129
2004510765.tif 000130
2004510765.tif 000131
2004510765.tif 000132
2004510765.tif 000133
2004510765.tif 000134
2004510765.tif 000135
2004510765.tif 000136
2004510765.tif 000137
2004510765.tif 000138
2004510765.tif 000139
2004510765.tif 000140
2004510765.tif 000141
2004510765.tif 000142
2004510765.tif 000143
2004510765.tif 000144
2004510765.tif 000145
2004510765.tif 000146
2004510765.tif 000147
2004510765.tif 000148
2004510765.tif 000149
2004510765.tif 000150
2004510765.tif 000151
2004510765.tif 000152
2004510765.tif 000153
2004510765.tif 000154
2004510765.tif 000155
2004510765.tif 000156
2004510765.tif 000157
2004510765.tif 000158
2004510765.tif 000159
2004510765.tif 000160
2004510765.tif 000161
2004510765.tif 000162
2004510765.tif 000163
2004510765.tif 000164
2004510765.tif 000165
2004510765.tif 000166
2004510765.tif 000167
2004510765.tif 000168
2004510765.tif 000169
2004510765.tif 000170
2004510765.tif 000171
2004510765.tif 000172
2004510765.tif 000173
2004510765.tif 000174
2004510765.tif 000175
2004510765.tif 000176
2004510765.tif 000177
【国際調査報告】
2004510765.tif 000178
2004510765.tif 000179
2004510765.tif 000180