(57)【要約】医薬上安定であり、注射時の痛みの発生が軽減された、鎮静催眠剤、例えば麻酔薬プロポフォールの注射製剤である。本発明の製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン可溶化及び複合体形成賦形剤、例えばCAPTTSOL(R)シクロデキストリン（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）を用いて懸濁液ではなく真の水溶液を形成する。この製剤は、通常プロポフォール非経口製剤に伴うアレルギー反応及び微生物の汚染問題を最小限にする。また、本製剤は、知られているエマルジョン型プロポフォール製剤と比較して、注射時の痛みを軽減することができる。液体製剤は、鎮静催眠剤のエマルジョン型製剤と異なり滅菌濾過することができる。液体製剤は、凍結乾燥又は乾燥して固体製剤にすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォール、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）及び液体担体を含み、ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が約１：１〜５：１の範囲である医薬液体製剤。
【請求項２】
ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が、約１.１：１〜２.０：１の範囲である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
プロポフォールが約１〜５５ｍｇ／ｍｌの量で存在する請求項２記載の製剤。
【請求項４】
ＳＡＥ−ＣＤが、約０.００５Ｍ〜０.３７Ｍの量で存在する請求項３記載の製剤。
【請求項５】
ＳＡＥ−ＣＤが、式１（式中：ｎは、４、５又は６であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、その際、少なくとも一つのＲ1及びＲ2は、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり；そしてＳ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8及びＳ9は、それぞれ医薬上許容しうるカチオンである）の化合物又はその組合せである請求項１記載の製剤。
【請求項６】
式１の化合物が、ＳＢＥ−７−β−ＣＤ又はＳＢＥ−４−β−ＣＤである請求項５記載の製剤。
【請求項７】
ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が約１.１：１〜２.０：１の範囲である請求項５記載の製剤。
【請求項８】
プロポフォールが約１〜５５ｍｇ／ｍｌの量で存在する請求項７記載の製剤。
【請求項９】
ＳＡＥ−ＣＤが約０.００５Ｍ〜０.３７Ｍの量で存在する請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
液体製剤の全重量に基づいてプロポフォールが、約０.１〜５.０重量％の量で存在する請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
プロポフォールが約０.１〜２.０重量％の量で存在する請求項８記載の製剤。
【請求項１２】
ＳＡＥ−ＣＤが約３〜８０％ｗ／ｖの量で存在する請求項８記載の製剤。
【請求項１３】
さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、複合体形成促進剤、有機溶媒、電解液、塩、安定剤、張度調整剤、消泡剤又はそれらの組合せを含む請求項１〜８又は９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
酸化防止剤が存在し、それは約３×１０-5〜約９×１０-4Ｍの量で存在するＥＤＴＡ、約０.０００５重量％〜約０.３重量％の量で存在するペンテテート又は約０.００７５重量％〜約０.６６重量％の量で存在するメタ重亜硫酸塩である、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
製剤が約５ｐｐｍ未満の酸素ガスを含む請求項１３記載の製剤。
【請求項１６】
一つ又はそれ以上の局所麻酔剤をさらに含む請求項１〜８又は９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
局所麻酔剤が、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、ピペロカイン、テトラカイン
、リグノカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、ジブカイン及びそれらの組合せからなる群より選ばれる請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
ＳＡＥ−ＣＤ：プロポフォールのモル比が約２.０：１〜４.６：１の範囲にある請求項５の製剤。
【請求項１９】
プロポフォールが、約１〜５５ｍｇ／ｍｌの量で存在する請求項１８記載の製剤。
【請求項２０】
ＳＡＥ−ＣＤが、約０.００５Ｍ〜０.３７Ｍの量で存在する請求項１９記載の製剤。
【請求項２１】
プロポフォールが、液体製剤の全重量に基づいて約０.１〜５.０重量％の量で存在する請求項１９記載の製剤。
【請求項２２】
プロポフォールが約０.１〜２.０重量％の量で存在する請求項１９記載の製剤。
【請求項２３】
ＳＡＥ−ＣＤが約３〜８０％ｗ／ｖの量で存在する請求項１９記載の製剤。
【請求項２４】
さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、別の治療剤、複合体形成促進剤、有機溶媒、電解液、塩、安定剤、張度調整剤、消泡剤又はそれらの組合せを含む請求項１８〜２２又は２３のいずれかに記載の製剤。
【請求項２５】
酸化防止剤が存在し、それは約３×１０-5〜約９×１０-4Ｍの量で存在するＥＤＴＡ、約０.０００５％〜約０.３重量％の量で存在するペンテテート又は約０.００７５％〜約０.６６重量％の量で存在するメタ重亜硫酸である、塩請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
別の治療剤が存在し、それは局所麻酔剤である請求項２４記載の製剤。
【請求項２７】
局所麻酔剤がベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、ピペロカイン、テトラカイン、リグノカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、ジブカイン及びそれらの組合せからなる群より選ばれる請求項２６記載の製剤。
【請求項２８】
液体製剤が約０.４５ミクロン又はそれより小さい細孔径を有する濾過媒体を通して滅菌濾過されている請求項１記載の製剤。
【請求項２９】
ＳＡＥ−ＣＤを含む第１の医薬組成物及びプロポフォールを含む第２の医薬組成物からなる医薬キットであって、その際、少なくとも第１及び第２の医薬組成物を患者に投与する前に液体担体と混合して液体剤形を形成することができる医薬キット。
【請求項３０】
第１及び第２の製剤が独立して一つ又はそれ以上の医薬賦形剤を含む請求項２９記載の医薬キット。
【請求項３１】
第１及び第２の医薬組成物が、別々の容器中又は２つもしくはそれ以上の室を有する容器の別々の室中に準備されている請求項２９記載の医薬キット。
【請求項３２】
キットが、さらに液体製剤を形成するために用いられる医薬上許容しうる液体担体を含む請求項２９記載の医薬キット。
【請求項３３】
液体担体が、第１及び／又は第２の医薬組成物と共に独立して含まれる請求項３２記載の医薬キット。
【請求項３４】
液体担体が第１及び第２の医薬組成物とは別の容器又は室中に準備されている請求項３２記載の医薬キット。
【請求項３５】
第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、液体担体又はそれらの組合せが、さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、乳化剤、油、複合体形成促進剤又はそれらの組合せを含む請求項３２記載の医薬キット。
【請求項３６】
別の治療剤が存在し、それは局所麻酔剤である請求項３５記載の医薬キット。
【請求項３７】
第１及び／又は第２の医薬組成物が、さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、乳化剤、油、複合体形成促進剤、又はそれらの組合せを含む請求項２９記載の医薬キット。
【請求項３８】
別の治療剤が存在し、それは局所麻酔剤である請求項３７記載の医薬キット。
【請求項３９】
キットを冷やして提供する請求項２９記載の医薬キット。
【請求項４０】
注射又は静脈内注入によるプロポフォールの投与に伴う注射時の痛みを軽減する方法であって、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン及びプロポフォールを液体製剤中に含有させる工程を含み、その際、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン対プロポフォールの比率が、相当する量のプロポフォールを含む液体製剤をベースとする脂質エマルジョンと比較して注射時の痛みを軽減するのに十分である上記の方法。
【請求項４１】
ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が少なくとも１：１である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が約２.０：１〜約４.６：１である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
注射又は静脈内注入によって患者にスルホアルキルエーテルシクロデキストリン及びプロポフォールを含有する液体製剤を投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法であって、その際ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が約１：１〜５：１であり、プロポフォールが約１〜２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する上記の方法。
【請求項４４】
投与するプロポフォールの量が、患者に催眠状態又は鎮静作用を誘導するために十分である請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
投与するプロポフォールの量が、すでに鎮静作用が誘導された患者において鎮静作用を維持するために十分である請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
液体製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含有するエマルジョン型製剤のものと同様の脳波記録反応が得られる請求項４３〜４４又は４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
液体製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含有するエマルジョン型製剤のものと同様の血流力学的反応が得られる請求項４３〜４４又は４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
請求項２〜１１又は１２のいずれかに記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者
に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項４９】
請求項１３記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５０】
請求項１４記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５１】
請求項１６記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５２】
請求項１８〜２１又は２３のいずれかに記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５３】
請求項２４記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５４】
請求項２６記載の液体製剤を注射、静脈内注入によって又は経口的に患者に投与する工程からなる、患者にプロポフォールを投与する方法。
【請求項５５】
プロポフォール及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）を含み、ＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールのモル比が約１.１：１〜約２.０：１の範囲である再構成可能な固体の医薬組成物。
【請求項５６】
ＳＡＥ−ＣＤが、式１（式中、ｎは、４、５又は６であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、その際、少なくとも一つのＲ1及びＲ2は、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり；そしてＳ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8及びＳ9は、それぞれ医薬上許容しうるカチオンである）の化合物又はその組合せである請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
プロポフォールの主要部分が再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成しないように、組成物が固体ＳＡＥ−ＣＤ、プロポフォール及び場合により少なくとも一つの固体医薬賦形剤の混合物を含む請求項５５記載の組成物。
【請求項５８】
組成物がＳＡＥ−ＣＤ及びプロポフォールの固体混合物を含み、プロポフォールの主要部分が、再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成する請求項５５記載の組成物。
【請求項５９】
さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解液、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、乳化剤、複合体形成促進剤、消泡剤、油又はそれらの組合せを含む請求項５５〜５７又は５８のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
別の治療剤が存在し、それは局所麻酔剤である請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
局所麻酔剤がベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、ピペロカイン、テトラカイン、リグノカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン及びジブカインからなる群より選ばれる請求項６０記載の組成物。
【請求項６２】
液体ビヒクルを含む第１の容器又は室及び請求項５５〜５７又は５８のいずれかに記載の組成物を含む第２の容器又は室からなる医薬キット。
【請求項６３】
医薬組成物、液体ビヒクル又はそれらの組合せが、さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解液、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、乳化剤、複合体形成促進剤、消泡剤、油又はそれらの組合せを含む請求項６２記載の医薬キット。
【請求項６４】
別の治療剤が存在し、それは局所麻酔剤である請求項６３記載の医薬キット。
【請求項６５】
局所麻酔剤がベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、ピペロカイン、テトラカイン、リグノカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、ジブカイン及びそれらの組合せからなる群より選ばれる請求項６４記載の医薬キット。
【請求項６６】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも、蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項１〜１１又は１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項６７】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも、蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項１３記載の製剤。
【請求項６８】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも、蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項１４記載の製剤。
【請求項６９】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも、蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項１６記載の製剤。
【請求項７０】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも、蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項１３〜２１又は２３のいずれかに記載の製剤。
【請求項７１】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項２４記載の製剤。
【請求項７２】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項２５記載の製剤。
【請求項７３】
製剤が、水、卵レシチン、油、グリセロール、防腐剤及び相当する量のプロポフォールを含むエマルジョン型製剤よりも蛍光及び／又は紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する請求項２６記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔液体製剤、そして特に鎮静催眠剤、例えばプロポフォール、及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む非経口製剤並びにこの製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロポフォール（２,６−ジイソプロピルフェノール又は２,６−ビス（１−メチルエチル）−フェノール）は、麻酔又は鎮静作用の誘導及び維持に使用するための注射可能な強い短時間作用性の非バルビツレート鎮静催眠剤である。治療用量のプロポフォールを静脈注射すると、通常、注射開始から４０秒以内に急速に麻酔が誘導される。他の急速作用する静脈麻酔剤と同様に、血液−脳平衡の半減期は約１〜３分であり、これが急速に麻酔が誘導される原因である。
【０００３】
プロポフォールは、酸化プロセスを受けて二量体、４,４' −ジヒドロキシ−５,５',３,３'−テトライソプロピル−ビフェニルを生成することがある。この二量体は、プロポフォール含有溶液中で黄色を呈するため目視により低濃度で検出される。プロポフォールの分解は、光、酸化又は二価もしくは三価カチオンの存在によって触媒作用を及ぼされるフリーラジカル反応によって生じると考えられる。
【０００４】
現在、市販のプロポフォールのDIPRIVAN(R)製剤は、乳化剤として脂質及び卵レシチンを含む不透明な水中油型エマルジョンである。DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤は、ｐＨ７.０〜８.５で１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール、１００ｍｇ／ｍｌのダイズ油、２２.５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵レシチン及び０.００５％w/vのエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）を含む。その製剤は、使い捨て容器中に窒素ヘッドスペース下でパックされる。滅菌製品の場合であっても、ＵＳＰ規格下で抗微生物的に保存された製品でないため、DIPRIVAN(R)製剤は、微生物の成長を助ける可能性がある。また、製剤は、卵成分に対するアレルギー反応、及び中頻度から高頻度にわたる注射時の痛みの発生に関する問題を有する。
【０００５】
エマルジョン製剤は、一般に微生物の成長に関して問題があり、それは脂質成分が容易に成長を助けることができるだけでなく、０.２２ミクロン又はそれより小さい「滅菌」フィルタを使用することができないためである。フィルタが流量を制限しない・・・及び／又はエマルジョンの分解を引き起こさないことが示された場合を除き、市販製剤については≧５μｍのフィルタ細孔径が奨励されている（DIPRIVAN(R)Injectable Emulsion Propofol, Professional Information Brochure, Zeneca Pharmaceuticals, April 2001)。プロポフォールは、当初、防腐剤なしのエマルジョンとして市販されていた。しかし、ＮＤＡ認可後、汚染問題の可能性についての懸念が指摘されたため、製造者は製剤を回収し、これらを防腐剤ＥＤＴＡを含むものと取り替えた。
【０００６】
最近、ｐＨが４.５〜６.４の範囲に低くなっており、防腐剤ＥＤＴＡが、０.２５ｍｇ／ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウムと取り替えられた一般製剤が認可され、販売されている。可溶化剤がない場合、プロポフォールの水溶解度は、約０.１５４ｍｇ／ｍｌである。したがって、これらの２つの製剤は、いずれも水中油型エマルジョンとして製造され、大部分のプロポフォールは脂質相によって可溶化されている。防腐剤は、微生物の成長を阻害するために加えられている。ＥＤＴＡ製剤は、米国特許第５,７１４,５２０号、同第５,７３１,３５５号、同第５,７３１,３５６号及びJones等の同第５,９０８,８６９号に開示されている。
【０００７】
慣用のエマルジョン型製剤と比較して改善された安定性を有すると伝えられる様々なプロポフォール製剤が多数の他の特許に開示されている。Georgeの米国特許第６,０２８,１０８号は、プロポフォール及びペンテテートを含んでなる水中油型エマルジョン製剤を開示している。Pejaver等の米国特許第６,１００,３０２号は、プロポフォール及びダイズ油を含んでなる水中油型製剤を開示している。May等の米国特許第６,１４０,３７３号及び同第６,１４０,３７４号は、プロポフォール及び抗菌剤を含んでなる水中油型製剤を開示している。Mirejovsky等の米国特許第６,１４７,１２２号は、プロポフォール及び酸化防止剤又は抗菌性防腐剤として重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、又は亜硫酸ナトリウムを含んでなる水中油型エマルジョンを開示している。Haynesの米国特許第５,６３７,６２５号は、プロポフォールを含む微小液滴製剤を開示している。これらの文献は、いずれも本発明の非エマルジョン製剤を示唆又は開示していない。
【０００８】
また、エマルジョンの卵成分及び一般製剤中に防腐剤として用いられる重亜硫酸塩に対するアレルギーへの可能性並びに高脂血症、例えば小児において報告されるプロポフォール注入症候群の可能性に関する懸念がある（Bray, RJ., “Propofol infusion syndrome in children" Paediatr. Anaesth. (1998); 8; 491-499）。脂質を排除するとエマルジョン製剤は、優れた潜在的により安全な製品となると考えられる。
【０００９】
プロポフォールの市販製剤は、注射時にかなりの痛みの発生を伴う（P. Picard等, Anesth. Analg. (2000), 第90巻, 第963-969頁）。手の背面の小静脈へプロポフォールを注射した後に痛みを伴う反応の発生率は、３０％〜７０％である（R.A. Johnson等, Anaesth (1990), 45:439-442; P. Barker等 Anaesth. (1991) 46 : 1069-1070; S.Y. King等, Anesth. Analg. (1992) 74 : 246-249）。近位のより大きい静脈への注射では、痛みを伴う反応の可能性は０％〜３０％である（M.J. McCullought等, Anaesthesia (1985) 40:1117-1120; R.P. Scott 等, Anaesthesia (1988) 43:92-94; C.H. McLesky 等, Anestk Analg. (1993) 77(Suppl): S3-9）。
【００１０】
注射によってプロポフォールの投与に伴う副作用の発生を低下させる試みとして多くの方法が試験された。これらの方法のいくつかとして、１) プロポフォール製剤を５％グルコースで希釈し、得られた混合物をゆっくりと投与する（D.N. Stokes 等, “Effect of diluting propofol on the incidence of pain on injection" Anaesth. (1989) 62:202-203）;２) 冷たい等張生理食塩水を使用する（P. Barker 等, “Effect of prior administration of cold saline on pain during propofol injection: A comparison with cold propofol and propofol with lignocaine" Anaesth. (1991) 46:1069-1070）；３) 別の薬剤を用いて注射部位を前処理する（S.Y. King 等, “Lidocaine for the Prevention of Pain Due to Injection of Propofol" Anesth. Analg. (1992) 74:246-249；M.E. Nicol 等, “Modification of Pain on Injection of Propofol- A Comparison between Lignocaine and Procaine" Anaesthesia (1991) 46:67- 69；W.A. Alyafi等, “Reduction of Propofol Pain- Fentanyl vs Lidocaine" Middle East J. Anesthesiol. (1996) 13:613-619；N.M. Gajraj 等, “Preventing Pain During Injection of Propofol: The Optimal dose of Lidocaine", J. Clin. Anesth. (1996) 8:575-577；D.S. McDonald 等, “Injection Pain with Propofol. Reduction with Aspiration of Blood" Anaesthesia (1996) 51:878-880；M.H. Nathanson 等, “Prevention of Pain on Injection of Propofol: A Comparison of Lidocaine with Alfentanil", Anesth. Analg. (1996) 82:469-471；RD. Haugen 等, “Thiopentone Pretreatment for Propofol Injection Pain in Ambulatory Patients", Can. J. Anaesth (1995) 42:1108-1112, 1995；M. Dru 等, “The Effect of Alfentanil on Pain Caused by the Injection of Propofol During Anesthesia Induction in Children", Can. Anesthesiol. (1991) 39:383-386；R.P. Scott 等, “Propofol: Clinical Strategies of Preventing the Pain on Injection", Anaesthesia (1988) 43:92-94；D. Wilkinson 等,“Pain on Injection of Propofol: Modification by Nitroglycerin", Anesth. Analg. (1993) 77:1139-1142）;４) プロポフォール含有溶液を注射前に４℃に冷却する（A McCrirrick 等, “Pain on Injection of Propofol: The Effect of Injectate Temperature" Anaesthesia (1990) 45:443-444）；５) プロポフォール含有溶液を注射前に３７℃に加温する（G.C. Fletcher 等, “The Effect of Temperature Upon Pain During Injection of Propofol", Anaesthesia (1996) 51:498-499）；６) プロポフォール含有溶液と別の活性薬剤とを混合する（G. Gehan等, “Optimal Dose of Lignocaine for Preventing Pain on Injection of Propofol", Br. J. Anaesthes. (1991) 66:324-326；G. Zaouk 等, “Alizaprode Does Reduce Pain on Injection of Propofol-Comparison with Lidocaine", Br. J. Anaesth. (1993) 70: P6； B. Lyons 等, “Modification of Pain on Injection of Propofol. A Comparison of Pethidine and Lignocaine" Anaesthesia (1996) 51:394-395）；及び７) プロポフォール含有溶液を注射前にｐＨ調整する（M. Eriksson 等, “Effect of lignocaine and pH on propofol-induced pain" Br. J. Anaesth. (1997) 78:502-506）ことが挙げられる。
【００１１】
多くの研究者は、痛みが製剤中の遊離（脂質相中にない）プロポフォールの濃度と関係しているという仮説を研究している。Doenicke等（Reducing Pain During Propofol Injection; The Role of the Solvent Anesth. Analg(1996) 82:472-474）は、添加した脂質中に遊離プロポフォールを移動させる試みとして、生理食塩水又は増量した長鎖トリグリセリドエマルジョンを市販製剤に加えた。この製剤を手の背面の静脈に投与し、注射中の痛みを、なし、軽度、中程度又は重度として患者に報告させた。結果は、製剤中の脂質含量が高まる（水相中プロポフォールの濃度は減少する）につれ、痛みが軽減したことを示す。
【００１２】
これらの方法のいくつかは、プロポフォールで観察された注射時の痛みを軽減する能力を示したが、いずれも追加操作を必要とする欠点があり、これによって薬物動態及び薬力学が変わることもあるし、又は変わらないこともあり、そして麻酔薬の送達がより効果的ではなくなる。さらに、追加の添加剤を使用することで、別の副作用、例えば高脂血症が生じることもある。薬経済的な視点から、追加操作及び／又は付加成分の使用は、治療費を高めるだけである。注射時の痛みを軽減する単一の単純な製剤が好ましいことは明白である。
【００１３】
薬剤に何らかの改良を加えると、薬剤の薬物動態及び薬力学が変わることがある。この可能性は、エマルジョン製剤を真溶液製剤と取り替える場合に明らかに不安材料である。何人かの研究者らは、ラット中のプロポフォールの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）における種々のエマルジョン又はCremophor(R)製剤の効果を評価した（S. Dutta 等,J. Pharm. Sci. (1997) 86(8): 967-968; E.H. Cox 等, Pharm. Res. (1998) 15(3): 442- 448）。また、最近の研究（T.W. Schnider 等, Anesth. (1998) 88:1170-1182）では、ＰＫ／ＰＤにおける添加剤のＥＤＴＡ、年齢及び投与方法の影響を、ヒトにおいて調べている。それぞれのこれらの研究で到達した結論は、異なる製剤間でＰＫ／ＰＤにおける変化はなかったということである。しかし、投与方法（ボーラス対注入）の結果としての変化があった。
【００１４】
Glen等の米国特許第４,４５２,８１７号は、プロポフォール及び固体希釈剤、滅菌水混和性溶媒、水溶液及び／又は界面活性剤を含んでなる非経口製剤を開示している。
【００１５】
市販製剤とその場で製造された「脂質を含まない」製剤とを比較すると、脂質を含まない製剤では、ラットにおける作用開始及び回復の遅れを示す傾向があった（S. Dutta等, Anesth. (1997) 87(6): 1394-1405中）。このことは、さらなる研究において、脂質を含まない製剤では、分布体積の増加と効力の低下が見られることで確認された（S. Dutta等, J. Pharm. Pharmacol. (1998) 50:37-42中）。これらの最後の２つの研究のそれぞれにおいて、身体へ入る時点で脂質を含まない製剤が形成された。プロポフォールをエタノール中に希釈し、混合Ｔ字管中にポンプで送った。担体溶媒の水、グリセロール及びデキストロースを、別のポンプからこのＴ字管にポンプで送った。混合物を直接Ｔ字管からラットに送った。真溶液が存在したという確証はなかった。プロポフォールが、溶液中に止まっていないことは充分ありうることで、この事実だけがＰＫ／ＰＤの観察された変化を説明することができると考えられる。
【００１６】
筋内注射（T. Irie 等 J. Pharmacobio-Dyn. (1983) 6(10): 790-2; K. Masuda 等, Yakugaku Zasshi (1984) 104(10)中: 1075-82; A. Yoshida 等, Chem. Pharm. Bull. (1990) 38(1): 176-9中）及び皮内注射（J. Rubinfeldの米国特許第５,６０２,１１２号）後の組織損傷及び痛みを軽減するシクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体を含む製剤の成功例について多数の研究が報告されている。筋内研究では、薬剤を生理食塩水中の懸濁液として又はβ−シクロデキストリンもしくは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体として水中で可溶化した後、投与して組織刺激を評価した。シクロデキストリンと複合体を形成した薬剤を含んでなる製剤では、生理食塩水中の製剤と比較して刺激及び組織損傷の視覚的徴候が軽減されたことを示した。痛みの評価は行わなかった。これらの研究ではシクロデキストリン複合体による組織損傷の軽減が示されたが、それは局所的接触の２日後のみであった。皮内研究では、シクロデキストリンを用いて又はなしで処方したいくつかの細胞毒性化合物をラット皮膚に投与した後の潰瘍効果を評価した。ここでも、痛みの測定は行われず、刺激評価を１〜２０日の接触時間の後にのみ実施した。これらの研究のいずれもは、注射、特に急速静脈内投与又は連続静脈注入後に伴う痛みにおけるシクロデキストリン複合体の効果を評価していない。
【００１７】
シクロデキストリンは、デンプンから誘導された環式の炭水化物である。修飾されてないシクロデキストリンは、円筒構造中に一緒に結合されたグルコピラノース単位の数によって異なる。親シクロデキストリンは、６、７又は８個のグルコピラノース単位を含み、それぞれα−、β−及びγ−シクロデキストリンと称される。各シクロデキストリンサブユニットは、２及び３位に第二級ヒドロキシル基並びに６位に第一級ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外部表面及び疎水性の内部空洞を有する先端が切断された中空の円錐体として描写することができる。水溶液中では、これらの疎水性空洞は、疎水性有機化合物の退避場所を提供し、これらの空洞にその構造の全部または一部をはめ込むことができる。この過程は、包接複合体形成として知られており、見かけの水溶解度及び複合体を形成する薬剤の安定性を高めることができる。複合体は、疎水的相互作用によって安定化されており、共有結合の形成をなんら含むものではない。
【００１８】
この動力学的及び可逆的な平衡過程は、等式１及び２によって説明することができ、式中の複合形態の量は、薬剤及びシクロデキストリンの濃度と平衡又は結合定数、Ｋｂとの関数である。シクロデキストリン製剤を注射により血流に投与すると、複合体は、希釈や、薬剤が血液や組織成分に非特異的に結合する影響のため急速に解離する。
【数１】
2004526730.tif 000002
【数２】
2004526730.tif 000003
【００１９】
誘導体化されてない親シクロデキストリンは、コレステロール及び他の膜成分と相互作用してこれらを抽出し、特に尿細管細胞中に蓄積されると、腎臓に毒性の、そしてしばしば致命的な影響をもたらすことが知られている。親シクロデキストリンを化学修飾（通常、ヒドロキシルのところで）すると安全性が改善されると同時に複合体形成能力が保持又は改善された誘導体が得られる。現在まで製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのうち、商業的に使用しうるのは、２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−β−ＣＤ；Janssen等によって商業的に開発された中性のシクロデキストリン）、及びスルホアルキルエーテル誘導体、例えばスルホブチルエーテル、（ＳＢＥ−ＣＤ；CyDex, Inc.によって開発されたアニオンシクロデキストリン）の２つのみと考えられる。しかし、ＨＰ−β−ＣＤには、依然としてＳＢＥ−ＣＤにはない毒性がある。
【００２０】
シクロデキストリン含有プロポフォール製剤のＰＫ／ＰＤは、評価されている。市販製剤とＨＰ−β−ＣＤを含むものとの比較研究では、ラットの心臓変化における製剤の効果をモニターした。ＨＰ−β−ＣＤ製剤を投与した後、短期間（１〜６秒）の実質的な徐脈が観察された（S.J. Bielen 等, Anesth. Analg. (Baltimore) (1996) 82(5): 920-924）。市販製剤では徐脈は観察されなかった。ウサギにおける比較研究では、ＨＰ−β−ＣＤ含有製剤のＰＫ又はＰＤは変化しないことがわかった(H. Viernstein 等, Arzneim.-Forsch (1993) 43(8): 818-21)。しかし、市販製剤を用いたプロポフォール麻酔下の患者において突発的な徐脈や不全収縮についての報告が多数ある(T.D. Egan 等, Anesth Analg. (1991) 73:818-820; M.F.M. James 等, Br. J. Anaesth. (1989) 62:213-215)。したがって、観察された徐脈は予測不可能であり、シクロデキストリン−プロポフォールの一つの組合せの成功又は失敗から、別のシクロデキストリン−プロポフォールの組合せの成功又は失敗結果を予測できない。
【００２１】
さらに最近の研究では、物理化学的方法、核磁気共鳴、分光学的方法、そして複合体形成してないプロポフォール（Diprivan(R)エマルジョン−タイプ製剤）のラットにおける麻酔性と複合体形成したプロポフォール（G. Trapani 等, J. Pharm. Sci. (1998), 87(4): 514-518）のものとの比較によってプロポフォールとＨＰ−β−ＣＤとの複合体形成が研究された。Trapani等は、２つの製剤間で誘導時間及び睡眠時間における有意差があることを認めた。現在認可された製品と一般製品と間に生物学的等価性が必要な一般薬の分野では、ＨＰ−β−ＣＤ／プロポフォール製剤は、生物学的等価性が欠如しているため認可されないと考えられる。彼らは、ラットが注射時の痛み感じなかった可能性を示唆したが、示唆を支持するデータは提供されていない。
【００２２】
FARMARC等の国際公開番号第ＷＯ ９６／３２１３５号は、プロポフォール及びＨＰ−β−ＣＤを含んでなる非経口及び浣腸製剤を開示している。FARMARC等は、補助溶媒の非存在下で、透明無色な溶液を得るためのプロポフォール対ＨＰ−ＣＤの好ましいモル比は、約１：２〜約１：２.５（１：１５.７５〜１：１９.６５重量／重量の比率に相当する）であることを記載している。補助溶媒（例えばグリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）を加える場合、比率は１.５〜＜２.０（これは１：１１.７９〜１：１５.７５重量／重量の比率に相当する）に低くすることができる。また、FARMARC等は、３０ｍｇ／ｍｌまでのプロポフォール濃度しか達成することができないと記載しているが、しかし、彼等は、ＨＰ−β−ＣＤの毒性のため、ＨＰ−ＣＤの実用濃度が２１５ｍｇ／ｍｌに制限されていることを認めている。従って、当分野では、ＨＰ−β−ＣＤをベースとするプロポフォール製剤の望ましくない毒性は認識されている。
【００２３】
スルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、特にシクロデキストリン分子当たり平均約７個の置換基を有する誘導体は、CyDex, Inc.によってCAPTISOL(R)として商業化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親のシクロデキストリンの水溶解度を劇的に改善する。加えて、電荷の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体と比較して、
この分子のコレステロールと複合体形成する能力を低下させる。薬剤とCAPTISOL(R)シクロデキストリン
【化１】
2004526730.tif 000004
との可逆的な非共有結合性の複合体形成は、一般に水溶液中の薬剤の溶解度及び安定性を高める。CAPTISOL(R)シクロデキストリンは比較的新しいが、知られているシクロデキストリンであるのに対して、非経口製剤におけるプロポフォールの組合せ使用及び非経口的に投与した場合のプロポフォールの作用によるその効果は、これまでに評価されていなかった。
【００２４】
シクロデキストリンの安全性は、インビトロ溶血研究でしばしば比較されている。図１(Thompson, D.O., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104)に示したように、CAPTISOL(R)シクロデキストリンの溶血作用は、親のβ−シクロデキストリン、商業的に入手可能なヒドロキシプロピル誘導体であるENCAPSINTMシクロデキストリン（置換度〜３−４）及びMOLECUSOL(R)シクロデキストリン（置換度〜７−８）、及び２つの他のスルホブチルエーテル誘導体のＳＢＥ１−β−ＣＤ及びＳＢＥ４−β−ＣＤと比べて同程度である。他のシクロデキストリン誘導体とは異なり、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、特にCAPTISOL(R)シクロデキストリン（置換度〜７）及びＳＢＥ４−β−ＣＤ（置換度〜４）といったようなものは、通常、医薬製剤を可溶化するのに使用される濃度では本質的に溶血作用を示さない。これらのＳＡＥ−ＣＤは、商業的に入手可能なヒドロキシプロピル誘導体より膜を損傷する可能性が実質的に低い。
【００２５】
また、硫酸化シクロデキストリン誘導体を製造し、凝血時間におけるそれらの効果を評価した。硫酸化シクロデキストリンは、特にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと比較して凝血時間をかなり妨げることがわかった（Thompson, D.O., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104）。
【００２６】
メチル化シクロデキストリンを製造し、ヒト赤血球におけるそれらの溶血効果を評価した。これらのシクロデキストリンは、中程度から重度の溶血を生じることがわかった（Jodal 等, Proc. 4th Int. Symp. Cyclodextrins, (1988), 42 1-425; Yoshida 等, Int. J. Pharm., (1988), 46(3), 217-222）。
【００２７】
製剤の浸透性は、一般にその溶血ポテンシャルと関係しており、ＳＢＥ−ＣＤ及びＨＰ−ＣＤを含む溶液の浸透性を比較すると、浸透性が高い（つまりより高張性である）ほど、溶血ポテンシャルは大きくなる。Zannou等（“Osmotic properties of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyclodextrins" Pharmiz Res. (2001), 18(8),)はＳＢＥ−ＣＤ及びＨＰ−ＣＤを含んでなる溶液の浸透度を（osmolality）比較した。図２に示したように、ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液は、同濃度のシクロデキストリン誘導体を含むＨＰ−ＣＤ含有溶液よりも大きい浸透度を有する。
【００２８】
上記した種々のシクロデキストリンのうち、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、非経口投与に最も適している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
したがって、鎮静催眠療法の分野では、注射時の痛みの発生が低下又は除去され、安定性が高められ、アレルギー反応及び微生物成長の可能性が最小となり、及び／又は製剤によって生じる心臓の副作用が最小となる改善された注射可能な製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、既知の製剤に存在する欠点を克服しするものである。かくして、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）をベースとする鎮静催眠剤、例えばプロポフォールの非経口製剤が提供される。本製剤は、商業的に入手可能なエマルジョン型製剤と比較すると注射時の痛みを軽減することができる。さらに、本製剤は、医薬上安定であり、そしてプロポフォールの商業的に入手可能なエマルジョン型製剤と比較して細菌汚染、製剤成分に対するアレルギー反応、及び受容者における高脂血症の可能性が低められたものである。本製剤は、商業的に入手可能なDiprivan(R)製剤よりもプロポフォールの光化学安定性を高めることができる。本液体製剤は、注射によって投与した時に、ＨＰ−β−ＣＤベースの製剤と異なり、実質的に徐脈又は溶血を誘発しない。さらに、本製剤は、ＨＰ−β−ＣＤベースの製剤とは別の物理化学的利点を有する。
【００３１】
ＳＡＥ−ＣＤ−含有製剤は、十分なプロポフォール溶解度と市販製品としての安定性を備えて製造することができる。プロポフォールのＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、細孔径０.４５ミクロン以下のフィルタを通して滅菌濾過することができ、様々な貯蔵条件下で安定である透明な水性の真溶液として製造することができる。また、ＳＡＥ−ＣＤ含有液体製剤は、再構成用の固形物又は粉末に転換することができる。
【００３２】
本発明の一態様は、治療上有効量の鎮静催眠剤、例えばプロポフォール、及び通常プロポフォールエマルジョン型製剤の非経口投与に伴う注射時の痛みを軽減するのに十分な量で存在するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含んでなる液体製剤を提供する。ＳＡＥ−ＣＤは、製剤中に存在するプロポフォールの量に関して化学量論量よりも少ない、化学量論量、化学量論量よりも多い量で存在することができる。
【００３３】
本発明の具体的な実施態様は、１) ＳＡＥ−ＣＤに対するプロポフォールのモル比率が１未満、約１、又は１より大きい；２) ＳＡＥ−ＣＤは、スルホブチルエーテル４−β−ＣＤ又はスルホブチルエーテル７−β−ＣＤである；３) ＳＡＥ−ＣＤは、式１の化合物又はその混合物である；４) 液体製剤は、さらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、複合体形成促進剤、生理食塩水、電解液、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤又はそれらの組合せを含む；５) ＳＡＥ−ＣＤは、透明な溶液を得るために十分な量で存在する；６) 鎮静催眠剤は、プロポフォールである；及び／又は７）液体製剤を凍結乾燥させる又は再構成用の固体製剤を形成するため乾燥させる：ことを包含する。
【００３４】
また、本発明は、製剤が液体担体、ＳＡＥ−ＣＤ及びプロポフォールを含んでなる、滅菌濾過することができるプロポフォールの液体製剤を提供する。本発明の別の態様は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン及びプロポフォールを含んでなる液体製剤を投与する工程からなる、一般に、プロポフォール含有液体の非経口投与に伴う注射時の痛みを軽減又は除去する方法を提供する。
【００３５】
また、本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン及び鎮静催眠剤、例えばプロポフォールを含んでなる液体製剤を投与する工程からなる鎮静催眠剤の投与方法を提供する。
【００３６】
本発明の別の態様は、ＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤、例えばプロポフォールを含んでなる液体製剤を投与する工程からなり、一般に、エマルジョン型の鎮静催眠製剤の投与に伴う注射時の痛みを軽減すると共に、哺乳動物において催眠状態を誘導する方法又は鎮静作用を誘導もしくは維持する方法を提供する。
【００３７】
本発明の方法の具体的な実施態様は、１) 鎮静催眠剤は、プロポフォールである；２) 方法は、注射、注入によって又は経口的に液体製剤を投与する工程をさらに含む；３）方法は、液体製剤を形成する溶液中でＳＡＥ−ＣＤ及びプロポフォール、並びに場合により一つ又はそれ以上の他の成分を混合する工程をさらに含む；４) 液体製剤は、モル基準で過剰のＳＡＥ−ＣＤを含む；５) 液体製剤は、モル基準で過剰の鎮静催眠剤を含む；６) 液体製剤はこの液体製剤を投与された患者に徐脈を起さない；７) 注射時の痛みの軽減は、商業的に入手可能なDiprivan(R)エマルジョン型製剤との比較に基づく；８) ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び鎮静催眠剤を含む類似製剤と比較して液体製剤はこの液体製剤を投与された患者に徐脈が少ししか又は全く起さない；９) 液体製剤によりDIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の心拍反応が得られる；１０) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の心拍出量反応をもたらす；１１)
液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の血圧反応をもたらす；１２) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の脳波記録反応をもたらす；１３) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の薬物動態をもたらす；１４) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと同様の薬力学をもたらす；１５) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤と比較して、同等又は改善されたプロポフォールの化学的安定性をもたらす；１６) 液体製剤は、再構成用の固体製剤に転化することができる；１７) 固体製剤は、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤と比較して、同等の又は改善されたプロポフォールの化学的安定性をもたらす；及び１８) 液体製剤は、DIPRIVAN(R)及びプロポフォール注射可能エマルジョンと比較して微生物の成長を助ける能力の低下を示す：ものを包含する。
【００３８】
また、本発明は、鎮静催眠剤をベースとする液体製剤の製造方法を提供する。第１の方法は、ＳＡＥ−ＣＤを含む第１の水溶液を形成し；プロポフォールを含む第２の溶液を形成し；そして第１及び第２の溶液を混合して液体製剤を形成する工程からなる。第２の方法は、第２の溶液を形成することなくプロポフォールを直接第１の溶液に加えることを除いて第１の工程と同様である。第３の方法は、第１の溶液を形成することなくＳＡＥ−ＣＤを直接第２の溶液に加えることを除いて第１のものと同様である。第４の方法は、プロポフォールを含む溶液を粉末の又は微粒子のＳＡＥ−ＣＤに加える工程からなる。第５の方法は、プロポフォールを粉末の又は微粒子のＳＡＥ−ＣＤに直接加え、そして第２の溶液を加える工程からなる。第６の方法は、上記のいずれかの方法によって液体製剤をつくり、次いで、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧−凍結乾燥、非溶媒沈殿(antisolvent precipitation)、超臨界もしくは超臨界付近の液体を利用する方法、又は粉末製造のため当業者に知られている他の方法によって固体物質を単離する工程からなる。
【００３９】
液体製剤の製造方法の具体的な実施態様には、１) 方法が、さらに０.１ミクロン又は
それより大きい細孔径を有する濾過媒体を通して製剤を滅菌濾過する工程を含む；２) 液体製剤を、照射又は加圧滅菌によって滅菌する；３) 方法が、粉末を溶液から単離する工程をさらに含む、４) 溶液中に溶解した酸素の実質的な部分を除去するため溶液を窒素もしくはアルゴン又は他の不活性な医薬上許容しうるガスでパージする：ものが包含される。
【００４０】
本発明の別の態様は、ＳＡＥ−ＣＤを含む第１の医薬組成物及び鎮静催眠剤を含む第２の医薬組成物を含んでなるキットを提供する。第１及び第２の製剤は、患者に投与する前に混合して液体剤形として処方することができる。第１及び第２の医薬組成物のいずれか一方又は両方は、追加の医薬賦形剤を含むことができる。
【００４１】
キットの具体的な実施態様には、１) 第１及び第２の医薬組成物を、別々の容器中又は２つ以上の室を有する容器の別々の室中に準備する；２) キットには、さらに第１及び／又は第２の医薬組成物を懸濁及び溶解するために使用する医薬上許容しうる液体担体が含まれる；３) 液体担体が第１及び／又は第２の医薬組成物と共に含まれる；４) 液体担体を、第１及び第２の医薬組成物とは別の容器又は室中に準備する；５) 第１及び／又は第２の医薬組成物及び／又は液体担体はさらに防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解液、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤又はそれらの組合せを含み；６) キットを冷やして提供し；７) 液体担体中に溶解した実質的に全て酸素を除去するため液体担体及び／又は室を医薬上許容しうる不活性ガスでパージする；８) 室が実質的に酸素を含まない：ものが包含される。本発明のさらに別の態様は、鎮静催眠剤、ＳＡＥ−ＣＤ及び場合により少なくとも一つの他の医薬賦形剤を含んでなる再構成可能な固体医薬組成物を提供する。この組成物を水性液体で再構成して液体製剤を形成する場合、これを注射、注入によって又は経口的に患者に投与することができる。このように形成された液体製剤は、鎮静催眠剤を含むエマルジョン型製剤と比較すると注射時の痛みを低下させることができる。
【００４２】
再構成可能な固体医薬組成物の具体的な実施態様には、１) 鎮静催眠剤の主要部分が再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成しないように、組成物が、固体ＳＡＥ−ＣＤと、鎮静催眠剤及び場合により少なくとも一つの固体医薬賦形剤からなる鎮静催眠剤を含む固形物との混合物を含んでなる；及び／又は２）鎮静催眠剤の主要部分が、再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成されている、組成物がＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤の固体混合物からなる：ものが含まれる。
【００４３】
本発明のさらに別の態様は、液体ビヒクルの入った第１の容器、並びにＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤を含む再構成可能な固体医薬組成物の入った第２の容器からなる医薬キットを提供する。
【００４４】
このキットの具体的な実施態様は、１) 液体ビヒクルが、水性液体担体を含む；２) 組成物が、鎮静催眠剤の主要部分が再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成しないように、固体ＳＡＥ−ＣＤと、鎮静催眠剤及び場合により少なくとも一つの固体医薬賦形剤を含む鎮静催眠剤含有固形物との混合物からなる；及び／又は３）組成物が、鎮静催眠剤の主要部分が再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成するＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤の固体混合物からなる：ものを包含する。
【００４５】
本発明のこれらのそしてまた他の態様は、以下の詳述、実施例、特許請求の範囲及び添付の図面を参照して明らかとなる。
【００４６】
図面を簡単に説明するが、以下の図面は、具体例としてのみ示し、したがって、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００４７】
図１は、種々の異なるシクロデキストリン誘導体についての溶血ポテンシャルを示す先行技術のグラフを記載する。
【００４８】
図２は、浸透圧重量モル濃度対ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液（■−ＳＢＥ４−β−ＣＤ；◆−ＳＢＥ９−β−ＣＤ；▲−ＳＢＥ７−β−ＣＤ）及びＨＰ−β−ＣＤ含有溶液（○）の重量モル濃度のグラフを記載する。
【００４９】
図３は、浸透圧重量モル濃度対水溶液中のＳＢＥ−ＣＤ濃度のグラフを記載する。
【００５０】
図４は、１％w/vプロポフォールを含む種々のシクロデキストリン誘導体含有水溶液の浸透圧重量モル濃度を記載する。
【００５１】
図５は、CAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む溶液中のプロポフォールについての相溶解度図（２５℃）を記載する。
【００５２】
発明の詳述
ＳＡＥ−ＣＤ及びプロポフォールを含んでなる製剤は、プロポフォール及び別のシクロデキストリン誘導体又は有機物溶媒を含んでなる他の製剤よりも予想外の利点が得られる。本発明による製剤では、適当な製剤、製造及びパッケージングによりプロポフォールの分解を本質的に除去することができる。プロポフォールの安定性における酸化防止剤、酸素の存在、ｐＨ及び緩衝剤の種類の効果は、すべて実時間及び加速条件下の対照試験で評価した。さらに、本明細書で請求する製剤は、他の知られている製剤の望ましくない性質の多くを克服すると同時に、現在、ＦＤＡに認可されたエマルジョン型製剤と生物学的に等価である製剤を提供する。
【００５３】
本発明の液体製剤は、一般にエマルジョン型製剤ではないが、しかしながら、本発明は、鎮静催眠剤及びＳＡＥ−ＣＤを含んでなるエマルジョン型製剤をも包含し、その製剤は、ＳＡＥ−ＣＤを含まない匹敵するエマルジョン製剤と比較して薬理学的及び／又は物理化学的利点を有する。
【００５４】
図１に関して上で詳述した通り、シクロデキストリンの安全性は、多くの場合、in vitro溶血研究により比較される。他のシクロデキストリン誘導体と異なり、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、特に例えばCAPTISOL(R)（置換度約７）及びＳＢＥ４−β−ＣＤ（置換度約４）のようなものは、医薬製剤を可溶化するのに通常用いられる濃度で本質的に溶血作用を示さず、商業的に入手可能なヒドロキシプロピル誘導体よりも膜に損害を与える潜在能力が実質的に低い。従って、本発明の製剤は、他のプロポフォール含有シクロデキストリン誘導体ベースの製剤やDIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤よりも溶血反応がより少ない。
【００５５】
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤが、式１：
【化２】
2004526730.tif 000005
〔式中：ｎは、４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して−Ｏ−又は−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基であり、その際、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つは、独立して−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基であり、ここで、ｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-又は−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8及びＳ9は、それぞれ独立して医薬上許容しうるカチオンであり、これには、例えばＨ+、アルカリ金属（例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えばＣａ+2、Ｍｇ+2）アンモニウムイオン及びアミンカチオン、
例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミン及び（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンが包含される〕の化合物である、プロポフォールのＳＡＥ−ＣＤベースの非経口製剤を提供する。
【００５６】
液体又は固体製剤に用いられるＳＡＥ−ＣＤは、Stella等の米国特許第５,３７６,６４５号及び同第５,１３４,１２７号に記載されており、それらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。製造工程は、適当な温度、例えば７０℃〜８０℃で、シクロデキストリンを可能な最も高い濃度で水性塩基中に溶解することからなる。例えば、本明細書においてシクロデキストリン誘導体を製造するには、存在する第一級ＣＤヒドロキシル基のモル数に対応する適当な量のアルキルスルトンを、不均質相の最大限の接触が確保されるように激しく撹拌しながら加えられる。一実施態様によれば、ＳＡＥ−ＣＤは、ＳＢＥ−７−β−ＣＤ(CAPTISOL(R))又はＳＢＥ−４−β−ＣＤである。
【００５７】
本明細書に用いる用語「アルキレン」及び「アルキル」（例えば−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3-基又はアルキルアミン中のそれら）は、それぞれ直鎖、環式及び分枝、飽和及び不飽和（すなわち、一つの二重結合を含む）の二価アルキレン基及び一価アルキル基を包含する。本明細書中の用語「アルカノール」は、同様にアルカノール基の直鎖、環式及び分枝、飽和及び不飽和のアルキル成分を包含し、 ヒドロキシル基は、アルキル部分のいずれかの位置にあることができる。用語「シクロアルカノール」は、非置換の又は置換（例えば、メチル又はエチルによって）された環式アルコールを包含する。
【００５８】
本発明は、式(Ｉ)に示した構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供し、その際、組成物は、シクロデキストリン分子当たり平均して全体として少なくとも１個そして多くとも３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部分を含む。また、本発明は、単一型のシクロデキストリン誘導体、又は少なくとも５０％の単一型シクロデキストリン誘導体含んでなる組成物を提供する。
【００５９】
本発明のシクロデキストリン誘導体は、精製された組成物、すなわちシクロデキストリン誘導体の少なくとも９５重量％を含む組成物として得られる。好ましい実施態様において、少なくとも９８重量％のシクロデキストリン誘導体を含む精製組成物が得られる。
【００６０】
本発明の組成物のいくつかでは、未反応のシクロデキストリンが実質的に除去され、残留不純物（すなわち組成物の＜５重量％）は、シクロデキストリン誘導体含有組成物の性能に影響しない。
【００６１】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の例としては、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ及びＳＢＥ４−γ−ＣＤが包含され、これらは、それぞれ、ｎ＝５、５、５及び６であり；ｍが４であり；そして４、７、１１及び４個のスルホアルキルエーテル置換基がある式ＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体に対応する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、水溶性に乏しい鎮静催眠剤、特にプロポフォールの溶解度を種々の程度に高めることが見出された。
【００６２】
「治療剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体」は、一般に、式(１)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体及び治療剤の包接化合物又は包接複合体を意味する。複合体中に存在する治療剤：ＳＡＥ−ＣＤの比率は、変化することがあり、それぞれモル基準で約１：２〜約２：１の範囲、そして好ましくは約１：１である。本明細書に記載された剤形の別の実施態様において、治療剤：ＳＡＥ−ＣＤの比率は、モル基準で約２：１〜約１：１００、好ましくはモル基準で約１：１〜約１：２０、そしてより好ましくは約１：１〜約１：１０の範囲である。したがって、ＳＡＥ−ＣＤは、一般に、過剰の治療剤中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。過剰量は、薬剤固有の溶解度、予想される薬剤の用量及び特定の医薬品（薬剤）と特定のＳＡＥ−ＣＤとの間の包接複合体形成の結合定数によって定まる。
【００６３】
「複合体形成する」とは、「包接化合物又は包接複合体の一部である」、すなわち複合体形成された治療剤がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体との包接化合物又は包接複合体の一部であることを意味する。「主要部分」は、治療化合物の少なくとも約５０重量％を意味する。したがって、本発明の製剤では、約５０重量％を超える治療剤がＳＡＥ−ＣＤと複合体形成されて含まれる。種々の実施態様において、好ましくは６０重量％を超える、より好ましくは７５重量％を超える、さらにより好ましくは９０重量％を超える、そして最も好ましくは９５重量％を超える治療剤が医薬製剤中にＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成して止まっている。複合体形成した薬物の実際のパーセントは、特定のＳＡＥ−ＣＤと特定の薬物の複合体形成を特徴づける複合体形成平衡定数により変化する。ＳＡＥ−ＣＤは、正に荷電された化合物と一つ又はそれ以上のイオン結合を形成することができることに注意すべきである。
【００６４】
プロポフォールは、水中で約０.１５ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。図５は、緩衝化されてない水中のプロポフォール及びＳＢＥ７−β−ＣＤについて相溶解度図を示す。線の勾配は、ＳＢＥ７−β−ＣＤのプロポフォールに対する結合定数を決定するのに用いることができる。算出された結合定数は、平衡溶解度法によって測定すると約３８００〜４８００Ｍ-1（２５℃）である（T. Higuchi等 ,“Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation 第4''巻; C.N. Reilly 編; John Wiley & Sons, Inc, 1965, 第117-212頁中）。結合定数は、５〜４０℃の温度範囲内でほとんど不変である。この結合定数は、約９.５より下のｐＨ値では溶液のｐＨに依存しない。
【００６５】
プロポフォールの水性濃度を、その０.１５ｍｇ／ｍｌの溶解度から必要な１０ｍｇ／ｍｌの製剤濃度に上げるには、CAPTISOL(R)シクロデキストリンの１５％w/v溶液が必要である。CAPTISOL(R)シクロデキストリン又はプロポフォールのいずれの濃度においても１０％のずれ（製造の際に生じるうる）を考慮すると、一般に約１８〜２０％w/vのCAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度が必要である。この濃度は、予想される極端な環境及び製造条件下で溶液中のプロポフォールにおいて維持される。
【００６６】
１５％w/vより上のCAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度では、式１及び２の平衡プロセスは、複合体形成へより多くシフトする。プロポフォールの全濃度が一定の場合、これは、遊離（複合体形成してない）プロポフォールの濃度が減少するように働く。
【００６７】
一般に、複合体形成した薬物のパーセンテージが高いほど、ＳＡＥ−ＣＤは、注射時の痛みを軽減するのにより有効である。注射時の痛みが軽減される度合いは、注射部位により変化しうることは理解すべきである。従って、注射部位が腕である場合、注射時の痛みの軽減がより大きいと予想することができ、そして注射部位が手の背部である場合注射時の痛みの軽減がより小さいと予想される。一時的な局所性の痛みは、前腕又は肘の内側のくぼみのより大きい静脈を使用する場合、最小限にすることができる（DIPRIVAN(R)Injectable Emulsion Propofol, Professional Information Brochure, Zeneca Pharmaceuticals, April 2001）。
【００６８】
製剤中に存在する鎮静催眠剤：ＳＡＥ−ＣＤの比率は、多数の因子、例えば薬剤固有の溶解度、薬剤の予想される用量、及び特定の薬物（薬剤）と特定のＳＡＥ−ＣＤとの間の包接複合体形成の結合定数に左右される。これらの因子を合わせると、剤形に必要なＳＡＥ−ＣＤの量、そしてまたＳＡＥ−ＣＤ：治療剤の比率が決まる。
【００６９】
一般に、医薬製剤中の各成分の量は、所定の範囲内にある。プロポフォール濃度における±１０％の変動が製造時に許容される場合、プロポフォール濃度が１１ｍｇ／ｍｌ又は０.０６１７Ｍである場合があると考えられる。また、３８００Ｍ-1の低い複合体形成定数の場合、その製剤中に必要なCAPTISOL(R)シクロデキストリンの最少量は、１５９ｍｇ／ｍｌすなわち０.０７３Ｍである。この製剤は、約１.１９：１のCAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォールモル比を有する。これをCAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度の下限として設定する場合（９０％限界、再び±１０％の変動可能性と仮定する）、目標のCAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度は、約１７６ｍｇ／ｍｌ（１００％）であり、そして１１０％限界は、約１９４ｍｇ／ｍｌ（０.０８９７Ｍ）である。一方、CAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度が０.０８９７Ｍで高い側にあり、そしてプロポフォールが０.０５Ｍの低い側（９０％すなわち９ｍｇ／ｍｌ）にある場合、モル比は、約１.７７：１（CAPTISOL(R)シクロデキストリン対プロポフォール）である。これより高い比率では、より多くの遊離プロポフォールが複合体形成することによって注射時の痛みがより少なくなると考えられる。
【００７０】
従って、一般に最少限の有効なCAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォールモル比は、上記の複合体形成定数を基準にして約１.１：１である。製剤中に存在する遊離プロポフォールの量を最少限にすると、知られている別の製剤と比較して注射時の痛みが軽減された製剤を得ることができる。このため、製剤を投与する時に観察される注射時の痛みを基準にすると、より高いＳＡＥ−ＣＤ／プロポフォール比率が必要であるといえる。例えば、３８００Ｍ-1の結合定数及び１４.４％w/v（０.０６６５Ｍ）のCAPTISOLシクロデキストリンを用いると、溶液中の複合体形成してないプロポフォールの濃度は、全体の約２.２１％、すなわち０.００１２４Ｍである。CAPTISOLシクロデキストリンの濃度を５０％w/v（０.２３１Ｍ）に高めると、複合体形成してないプロポフォールの濃度は、全体の約０.１５％、すなわち０.００００８４Ｍと低下する。この製剤では、CAPTISOLシクロデキストリン／プロポフォールのモル比は、約４.１：１である。一般に、モル比は、 CAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォール１：１〜５：１範囲にある。また、 CAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォール約１：１〜２：１の範囲の比率が適切である。また、複合体形成してないプロポフォールの量が低減された製剤については２.０：１〜４.８：１の範囲の比率が適切である。
【００７１】
式１の他のＳＡＥ−ＣＤ化合物は、本発明の液体製剤に用いることができることは理解すべきである。これらの他のＳＡＥ−ＣＤ化合物は、それらのスルホアルキル基による置換の程度、スルホアルキル鎖中の炭素数、分子量、ＳＡＥ−ＣＤを形成するのに用いたベースのシクロデキストリンの大きさ及び又はそれらの置換パターンにおいてCAPTISOL(R)シクロデキストリンとは異なる。さらに、スルホアルキル基を用いた３−シクロデキストリンの誘導体化は、制御された方法で実施されるが、正確な方法でない。このため、置換の程度は、実際には、シクロデキストリン分子当たりのスルホアルキル基の平均的な数を示す数字である。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学は、ヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変わりやすい。このため、ＳＡＥ−ＣＤの製造中に異なるヒドロキシル基のスルホアルキル置換が起こることがあり、特定のＳＡＥ−ＣＤが優先的に生じるが、置換パターンは排他的又は特異的なわけではない。上記のように、特定のＳＡＥ−ＣＤの分子量は、バッチ毎に変化することがあり、ＳＡＥ−ＣＤによって異なる。これらの変動全てにより、複合体形成平衡定数Ｋｂが変化し、これによってＳＡＥ−ＣＤ対プロポフォールの必要な比率が影響される。また、複合体形成定数は、温度によっても幾分変わりやすく、製造、貯蔵、運搬及び使用中に起こりうる温度変動の際に薬剤が可溶化されたままであるように、比率には許容差が必要である。従って、ＳＡＥ−ＣＤ／プロポフォールのモル比は、約１：１〜約１０：１、又は約１：１〜約６.２：１の範囲内で変化することができる。
【００７２】
実際には、３０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール濃度からなる液体製剤しか提供することができないＨＰ−β−ＣＤとは異なり、ＳＡＥ−ＣＤベースの本製剤は、５５ｍｇ／ｍｌより多く含む液体製剤を提供することができる。
【００７３】
図３は、室温で緩衝化されてない水溶液中の浸透性とＳＢＥ−ＣＤ濃度との関係を示している。約２０％〜３０％w/vまでの濃度では、関係は線形である。プロポフォールの溶解に適した１４％〜２２％w/vのＳＢＥ−ＣＤ濃度では、溶液は約２２０〜７４０mOsm／kgの範囲で高張性である。
【００７４】
図４は、既知濃度のシクロデキストリン誘導体の存在下での１重量％プロポフォール含有溶液の浸透圧重量モル濃度（osmolality）を、DIPRIVAN(R)製剤及びBAXTERのプロポフォールエマルジョン製剤と比較して示している。シクロデキストリン誘導体には、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＨＰ７−β−ＣＤ及びＨＰ４−β−ＣＤが含まれる。DIPRIVAN(R)製剤及びBAXTERプロポフォールエマルジョン製剤は、等張性である。BAXTER製剤は、プロポフォール（１重量％）、ダイズ油（１００ｍｇ／ｍｌ）、グリセロール（２２.５ｍｇ／ｍｌ）、卵黄リン脂質（１２ｍｇ／ｍｌ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（０.２５ｍｇ／ｍｌ）を含んでなる。ヒドロキシプロピルシクロデキストリン誘導体は、同じ位の濃度で、スルホブチルエーテルシクロデキストリンよりも３〜４倍低い浸透度を有する。しかし、技術の教示に反して、ＳＡＥ−ＣＤがＨＰ−β−ＣＤより高い浸透圧重量モル濃度を有する場合であっても、ＳＡＥ−ＣＤ溶液は、同様のＨＰ−β−ＣＤ溶液よりも溶血反応の誘発が少ない（図１）。
【００７５】
特定の製剤が、患者の血流への注射に不適当かどうかを予測するため非経口製剤の分野では一般に溶血アッセイが用いられる。試験製剤が有意量の溶血反応を誘発する場合、その製剤は一般に患者への投与に不適当であるとみなされる。本発明のＳＡＥ−ＣＤ化合物は、いずれもβ−シクロデキストリンよりも溶血反応の誘発が少なく、試験した好ましいＳＡＥ−ＣＤ化合物は、いずれもＨＰ−β−ＣＤよりも溶血反応の誘発が少ない。従って、また本発明は、他のシクロデキストリンベースの製剤と比較して製剤の溶血ポテンシャルが低減された鎮静催眠剤の液体製剤を提供する。
【００７６】
水中の２２％w/v CAPTISOL(R)シクロデキストリン及び１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォールを含んでなる製剤を、DIPRIVAN(R)エマルジョン−タイプ製剤及び水中の２２％w/v CAPTISOL(R)シクロデキストリンのみを含んでなる製剤と比較した。全血濃度比率が１：１ｖ：ｖ〜０.００１：１ｖ／ｖの範囲の１０種の異なる製剤それぞれについて、約３７℃で約５分間、全血と共にインキューベートした時に、視覚的に溶血反応が起こる可能性について製剤を評価したDIPRIVAN(R)製剤では、１：１の濃度比率で中程度の溶血反応が誘発され、そして０.５：１、０.２５：１及び０.１：１の濃度比率で軽度の溶血反応が誘発された。水中のCAPTISOL(R)製剤及びプロポフォールのCAPTISOL(R)製剤は、試験した１０種の濃度比率のそれぞれについて溶血反応の徴候を示さなかった。
【００７７】
特に心臓血管系への作用を評価する時に、薬物製剤の有効性又は安全性を測定するため設計されたアッセイではブタを用いる。本開示により製造され、CAPTISOL(R)シクロデキストリン、プロポフォール及び水を含む製剤を静脈内注射によってブタに投与した。心臓血管機能（すなわち心拍数、心拍出量及び平均動脈圧）における製剤の効果を、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものと比較した。研究の結果、本発明の液体製剤及びDIPRIVAN(R)製剤は、心臓血管機能における効果は同等であることがわかった。また、同じ研究において、脳波記録反応を測定した。本発明の液体製剤からは、DIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤のものに匹敵する脳波記録反応が得られた。
【００７８】
また、本発明は、鎮静催眠製剤のエマルジョン型製剤、例えばDIPRIVAN(R)エマルジョン型製剤について注射時の痛みを軽減する方法を包含する。この実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、エマルジョン製剤中に含まれており、溶解された鎮静催眠剤と結合するか又は複合体形成し、これにより、エマルジョンを患者に投与した時の注射時の痛みを軽減する。製剤は、ＳＡＥ−ＣＤが存在してもエマルジョンとしてその状態を維持している。
【００７９】
また、本発明の液体製剤は、再構成用の固体製剤に変換することができる。本発明による再構成可能な固体医薬組成物は、鎮静催眠剤、ＳＡＥ−ＣＤ及び場合により少なくとも一つの他の医薬添加剤を含んでなる。この組成物は、水性液体により再構成されて液体製剤を形成し、注射、注入によって又は経口的に患者に投与される。組成物は、鎮静催眠剤の主要部分が再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成しないように、固体ＳＡＥ−ＣＤと鎮静催眠剤及び場合により少なくとも一つの固体医薬添加剤を含んでなる鎮静催眠剤含有固形物との混合物からなることができる。別法として、組成物は、ＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤の固体混合物からなることができ、この場合、鎮静催眠剤の主要部分は、再構成前にＳＡＥ−ＣＤと複合体形成している。
【００８０】
再構成可能な製剤は、以下のいずれかの方法に従って製造される。まず最初に本発明の液体製剤を製造し、次いで凍結乾燥（フリーズドライ）、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、非溶媒沈殿、超臨界もしくは超臨界付近の液体を利用する種々の方法、又は当業者に知られている他の粉末製造方法によって固形物を形成する。
【００８１】
固体製剤の製造に使用される液体製剤は、本発明の液体製剤について記載された通り製造することができる。また、ＳＡＥ−ＣＤ：鎮静催眠剤の同じ比率を維持しながら、本発明の液体製剤に通常使用するより高い濃度でＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤を含むものも製造することができる。より高い濃度では、いくつかの固体製剤の単離プロセスが促進されることがある。
【００８２】
また、本発明は、液体ビヒクルを含む第１の容器及び上記のような再構成可能な固体医薬組成物を含む第２の容器からなる医薬キットを提供する。液体ビヒクルは、水性液体担体、例えば水、水性アルコール又は水性有機溶媒からなる。
【００８３】
溶解度増進剤を本発明の水性液体製剤に加えることができる。溶解度増進剤は、液体製剤中のプロポフォールの溶解度を高める一つ又は複数の化合物である。このような薬剤が存在する場合、CAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォールの比率は、変化することができる。適切な溶解度増進剤には、一つ又はそれ以上の有機溶媒、洗浄剤、セッケン、界面活性剤及び特定の薬剤の溶解度を高めるため非経口製剤に通常用いられる他の有機化合物が含まれる。
【００８４】
適切な有機溶媒には、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキソマー及び当業者に知られている他のものが含まれる。
【００８５】
プロポフォールは、製剤の全重量に基づいてプロポフォール約０.１％〜５重量％、又はより好ましくは１％〜２重量％の範囲の量で存在する。
【００８６】
全身麻酔で、誘導（例えば、成人について約２.０〜２.５ｍｇ／体重ｋｇ）及び維持（例えば、約４〜１２ｍｇ／体重ｋｇ／時）するため、そして鎮静効果（例えば０.３〜４.５ｍｇ／体重ｋｇ／時）を得るためのプロポフォールの用量レベルは、プロポフォール上の実質的な文献から導出することができる。さらに、麻酔技師及び／又は医師は、当分野の慣用のスキルに従って用量を変更して患者における所望の効果を達成する。
【００８７】
セッケン及び合成洗剤は、界面活性剤として及び洗浄剤組成物のビヒクルとして使用することができる。適切な洗浄剤には、陽イオン洗浄剤及び界面活性剤、例えばポリアミン
及びその塩、第四級アンモニウム塩及びアミンオキシド、アルキルジメチル置換ハライド、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、ジメチル置換ベンゼン−メタンアミニウムハライド、ドデシルトリメチルアンモニウムハライド、トリメチルテトラデシルアンモニウムハライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；陰イオン洗浄剤及び界面活性剤、例えば、スルホン酸塩、アルコールスルフェート、アルキルベンゼンスルホネート、リン酸エステル、及びカルボン酸塩、ナトリウムラウリルスルフェート、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキルオレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレン化アルキルフェノール、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、及びアルカノールアミド、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、グリセロールモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、ポリビニルアルコール及びソルビタンエステル；両性洗浄剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩；合成又は天然由来のホスファチド；当業者に知られている他のもの；並びにそれらの組合せが含まれる。
【００８８】
適切なセッケンには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、トリエタノールアミン塩及び当業者に知られている他のものが含まれる。
【００８９】
また、本発明の剤形には、油、例えば、不揮発性油、例えば落花生油、胡麻油、綿実油、コーン油及びオリーブ油；脂肪酸、例えばオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸；並びに脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド及びアセチル化脂肪酸グリセリドが含まれる。また、それは、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール及びプロピレングリコール；グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール；エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４５０；石油炭化水素、例えば鉱油及びワセリンと共に；水；又はそれらの混合物と共に；医薬上適切な界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加して又は添加せずに含むことができる。
【００９０】
医薬製剤の分野で用いられる化合物は、一般にいろいろな機能又は目的に役立つことを理解すべきである。したがって、本明細書に挙げた化合物が一度しか記載されていない又は本明細書に複数の用語を定義するために用いられているとしても、その目的又は機能は、単にその列記された目的又は機能（複数）だけに限定されるものとして解釈すべきではない。
【００９１】
本発明の製剤は、必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、複合体形成促進剤、溶媒、電解液、塩、水、安定剤、張度調整剤、消泡剤、油、乳化剤、増量剤、凍結防止剤又はそれらの組合せを含むことができる。
【００９２】
本明細書で使用されているように、用語「アルカリ化剤」は、製品安定性のためアルカリ媒体を提供するために使用する化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えばアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリアミノ酸及びトロルアミン（trolamine）並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用されているように、用語「酸性化剤」は、製品安定性のため酸性媒体を提供する化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えば酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸及び他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸及び硝酸並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用されているように、用語「防腐剤」は、微生物の成長を防止するために用いられる化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルガンマピコリニウムクロリド、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール及びメチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。特に有用な防腐剤には、ＥＤＴＡ、ペンテテート及びそれらの組合せが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用されているように、用語「酸化防止剤」は、酸化を抑制し、これにより酸化プロセスによって製剤が劣化するのを防止するために用いられる物質を意味するものとする。このような化合物には、例えばアセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオグリコール酸及びメタ重亜硫酸ナトリウム並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用されているように、用語「緩衝剤」は、希釈した際に又は酸もしくはアルカリを添加した際に、ｐＨ変化に抵抗するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えば酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酒石酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム無水物及び二水和物並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
複合体形成増進剤を、本発明の水性液体製剤に加えることができる。このような薬剤が存在する場合、CAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォールの比率を変えることができる。複合体形成増進剤は、プロポフォールとＳＡＥ−ＣＤとの複合体形成を高める一つ又は複数の化合物である。適切な複合体形成増進剤には、一つ又はそれ以上の薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、及び特定の薬剤とシクロデキストリンとの複合体形成を高めるために液体製剤において通常使用される他の有機化合物が含まれる。
【００９８】
適切な水溶性ポリマーには、水溶性の天然ポリマー、水溶性の半合成ポリマー（例えばセルロースの水溶性誘導体）及び水溶性の合成ポリマーが含まれる。天然ポリマーには、多糖類、例えばイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体及び寒天、並びにポリペチド、例えばカゼイン及びゼラチンが含まれる。半合成ポリマーには、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合エーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他の混合エーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにカルボキシメチルセルロース及びその塩、特にナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。合成ポリマーには、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）及びポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリスチレンスルホネート）及びアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカーボマー）が含まれる。
【００９９】
適切なヒドロキシ酸には、例えばクエン酸、リンゴ酸、乳酸及び酒石酸並びに当業者に知られている他のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用されているように、用語「安定剤」は、薬剤の治療活性を低下させると考えられる物理的、化学的又は生化学的プロセスに対して治療剤を安定化するために使用される化合物を意味するものとする。適切な安定剤には、例えばアルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシン及び他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトホネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム及びナトリウムサッカリン並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で使用されているように、用語「張度調整剤」は、液体製剤の張度を調整するために使用することができる一つ又は複数の化合物を意味するものとする。適切な張度調整剤には、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース及び当業者に知られている他のものが含まれる。一実施態様において、液体製剤の張度は、血液又は血漿の張度に近い。
【０１０２】
本明細書で使用されているように、用語「消泡剤」は、液体製剤の表面上に形成される泡立ちを防止するか又は泡立ちの量を減らす一つ又は複数の化合物を意味するものとする。適切な消泡剤には、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノール及び当業者に知られている他のものが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されているように、用語「増量剤」は、化合物は、凍結乾燥した製品にかさを加えるため、及び／又は凍結乾燥中の製剤の性質を制御するのを助けるために使用する化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えばデキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、カルシウムラクトビオネート、及び当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で使用されているように、用語「低温度保護剤」は、凍結乾燥中に活性治療剤を物理的又は化学的な分解から保護するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えばジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用されているように、用語「乳化剤」（「emulsifier」又は「emulsifying agent」）は、外部相の範囲内で内部相の液滴を安定化するためにエマルジョンの一つ又はそれ以上の相成分に加えた化合物を意味するものとする。このような化合物には、例えばレシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカンタ、キサンタンガム、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステオアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、及び当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
また、本発明の製剤は、水、有機溶媒及びそれらの組合せを含むことができる。特定の実施態様において、製剤はアルコール、水及び生理食塩水を含む。本発明の特定の実施態様は、液体担体としてパイロジェンを含まない滅菌水を含む。水は、本明細書に記載された他の成分を含むことができる。注射に適した水は、本発明の液体製剤の使用に適している。
【０１０７】
また、本発明の製剤は、生物学的な塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム又は他の電解質を含むことができる。
【０１０８】
上記二量体の形成に関する本発明の液体製剤の化学安定性は、酸化防止剤を加える、液体担体のｐＨを調整する、及び／又は製剤中の酸素の存在を除去するか又は最小限にすることによって高めることができる。また、化学安定性は、液体製剤を固体製剤に転化することによっても高めることができる。
【０１０９】
一般に、酸化防止剤の存在下で、製造中に液体製剤及び液体製剤を含むバイアル瓶のヘッドスペースを窒素パージすると最少量のプロポフォール分解（最少量の二量体形成）しか起らない。最適なｐＨは、使用する酸化防止剤の性質及びプロポフォールの物理特性に左右されうる。
【０１１０】
酸化防止剤は、本発明の製剤に必要ではないが加えることが出来る。好ましい酸化防止剤には、例えばＥＤＴＡ（エデテート）、メタ重亜硫酸ナトリウム及びペンテテートが含まれる。ＥＤＴＡは、一般に、製剤の全重量に基づいて合計約０.１重量％未満、又は製剤の全重量に基づいて約３×１０-5〜約９×１０-4Ｍ、３×１０-5〜７.５×１０-4Ｍ、５×１０-5〜５×１０-4Ｍ、又は１.５×１０-4〜３.０×１０-4Ｍ又は約０.０１重量％の量で存在する。メタ重亜硫酸ナトリウムは、一般に約０.００７５％〜約０.６６重量％、そして約０.００７５％〜約０.１重量％の量で存在するペンテテートは、一般に製剤の全重量に基づいて合計約０.３重量％未満又は約０.１重量％〜約０.０００５重量％の量で存在する。
【０１１１】
液体製剤は、液体のｐＨを制御する手段として緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤又はそれらの組合せを含むことができる。液体製剤のｐＨは、一般に約４.５〜９.５の範囲である。一実施態様では、液体製剤のｐＨは、血液又は血漿のｐＨに近い。典型的な緩衝剤、酸性化剤及びアルカリ化剤は、本明細書に開示し。一実施態様において、緩衝薬剤は、５.０〜７.５のｐＨで、液体製剤の約０.０１Ｍの濃度で存在するリン酸塩又はクエン酸塩緩衝剤である。
【０１１２】
プロポフォールは酸化分解を受けて二量体を形成するので、液体製剤では、一般に酸素が除去される。例えば、液体製剤の入った容器のヘッドスペースは、不活性ガス、例えば窒素又はアルゴンでヘッドスペースをパージするか又は液体製剤を通して不活性ガスをバブリングすることによって酸素を含まないようにされている。長期貯蔵するには、液体製剤は酸素を含まない又は酸素が低減された環境で貯蔵するのが好ましい。液体製剤は、一般に約５.０ｐｐｍ未満の酸素を含む。しかし、製剤からの酸素の除去は、適切な安定製剤を形成するために必要であるわけではない。
【０１１３】
また、プロポフォールは、光触媒作用による分解を受ける。従って、液体製剤は、一般に耐光性の又は光を通さない容器中に保存される。適切な容器、例えばバイアル瓶、ビン、シリンジ又はアンプルは、琥珀色のガラス、遮光プラスチック、又は紙、プラスチック、ホイル、金属又は他にカバーガラス及び／又はプラスチックで作ることができる。酸化防止剤、耐光性の又は光を通さない容器及び酸素を含まない又は酸素の低減された環境を組合せて使用するとプロポフォールの分解が最も防止される。
【０１１４】
本発明の液体及び固体製剤におけるプロポフォールの光触媒化分解を、市販DIPRIVAN(R)製剤の分解と比較した。DIPRIVAN(R)製剤のアリコート、１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール及び２２０ｍｇ／ｍｌのCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含んでなる水性製剤、及び水性プロポフォール／CAPTISOL(R)シクロデキストリン溶液を凍結乾燥することによって製造したプロポフォール及びCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含んでなる固体製剤を複製して透明なガラスバイアル瓶中に入れた。各製剤の一方のバイアル瓶をアルミホイルで包んで光を全く排除し、両バイアル瓶を１,２００,０００ルクス−時の蛍光にさらした。プロポフォール及び二量体分解生成物の存在について紫外線検出を用いて高速液体クロマトグラフィにより試料を検定した。また３つの製剤の複製アリコートを水晶分光光度計セル中に置いた。各製剤を含む一方のセルをアルミホイルで包んで光を排除した。セルを２００ワット−時／平方メートルの紫外線にさらし、上記のように検定した。各製剤についての外部対照試料を研究の間、光の存在しない下で２〜８℃で保存し、次いで分析した。結果は、以下の表に示した通りで、対照試料は、研究の経過を通してプロポフォール含量の損失を示さないことがわかった。両方の溶液及び固体CAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォール製剤ではDIPRIVAN(R)製剤よりもプロポフォールの分解がより少ないことがわかった。表には、光処理後の試料中に残っているプロポフォールのパーセンテージに関するデータが含まれている（＊数値は、ホイルに包まれた対照との比較である）。
【０１１５】
【表１】
2004526730.tif 000006
【０１１６】
二量体４,４'−ジヒドロキシ−３,３',５,５'−テトライソプロピル−ビフェニルの形成に対するプロポフォールの安定性を暗所に冷蔵保存された対照と共に紫外線及び蛍光に対する暴露によって試験した。以下の表は、保存剤二ナトリウムＥＤＴＡ及びメタ重亜硫酸ナトリウムがプロポフォールの二量体化において有する効果を示している。欄中に示した量は、明記された条件に対して暴露した後に溶液中に存在する二量体の濃度（ｍｇ／ｍｌ）に相当する。
【０１１７】
【表２】
2004526730.tif 000007
【０１１８】
従って、本発明のＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、いずれのエマルジョン型製剤と比較して、二量体化に対してプロポフォールを安定化する。
【０１１９】
ＳＡＥ−ＣＤ製剤は、脂質エマルジョン製剤と比較して微生物の成長をあまり助けないことがわかった。同時比較により、３種の異なるＳＡＥ−ＣＤを含む溶液を、製剤の微生物の成長を持続させる能力に関してDIPRIVAN(R)及びBaxterを含む脂質エマルジョン、プロポフォール注射エマルジョン製剤と比較した。それぞれのＳＡＥ−ＣＤ含有溶液は、プロポフォール（１重量％）及びＳＢＥ７−β−ＣＤ（２２％w/v）を含む。さらに、３つの溶液の一つは、DIPRIVAN(R)製剤に似せてｐＨ８.２で二ナトリウムＥＤＴＡ（０.００５％w/v）を含み、３つの溶液のさらにもう一つは、Baxter製剤に似せてｐＨ５.５でメタ重亜硫酸ナトリウム（０.０２５％w/v）を含む。第三の溶液は、それ自体添加された防腐剤を含まなかった。データから、ＳＡＥ−ＣＤは、微生物の成長を持続させないことがわかった。さらに、ＳＡＥ−ＣＤを含む製剤は、実際に、２４及び４８時間後に研究の開始時よりも低い微生物数を有した。従って、本製剤は、ＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤を含んでなる実質的に保存された非経口製剤を提供する。エマルジョン製剤とは異なり、本製剤又は組成物は、以下に詳述したような添加防腐剤を必要としないが、防腐剤を含ませることはできる。このように、本明細書で請求された製剤は、脂質エマルジョン含有製剤と比較して予想外に微生物の成長を遅らせる、すなわち防腐性を有する。
【０１２０】
先行技術と異なり、本製剤の特定の実施態様は、実質的に脂質を含まない、又は脂質を含むことができない。
【０１２１】
本発明の液体製剤は、アンプル、シリンジ、ビン、バイアル瓶又は非経口製剤に通常使用される他の容器で提供することができる。
【０１２２】
局所麻酔剤のような他の治療剤を、本発明の製剤に含ませることができる。それらが存在する場合、これらの他の治療剤は、ＳＡＥ−ＣＤと結合又は複合体形成してもよいし、又はしなくてもよい。ＳＡＥ−ＣＤは、添加した治療剤の存在下で鎮静催眠剤を可溶化するのに十分な量で製剤中に存在する必要があるのみである。代表的な局所麻酔剤には、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、ピペロカイン、テトラカイン、リグノカイン、プリロカイン、ブピバカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン及びジブカインが含まれる。
【０１２３】
本発明の液体製剤は、多くのさまざまな方法によって製造することができる。ある方法では、ＳＡＥ−ＣＤを含む第１の水溶液を調製する。次いで、鎮静催眠剤を含む第２の溶液を調製する。最後に、第１及び第２の溶液を混合して液体製剤を形成する。第１および第２の溶液は、独立して本明細書に記載した他の賦形剤及び薬剤を含むことができる。さらに、第２の溶液は、水及び／又は有機溶媒ベースであることができる。
【０１２４】
別の製造法は、第２の溶液を形成することなく鎮静催眠剤を直接第１の溶液に加えることを除いて上記の方法と同様である。
【０１２５】
液体製剤を製造する第三の方法は、第１の溶液を形成することなくＳＡＥ−ＣＤを直接鎮静催眠剤を含む第２の水性溶液に加えることを除いて上述の第１の方法と同様である。
【０１２６】
液体製剤を製造する第４の方法は、粉末状の又は粒子状のＳＡＥ−ＣＤに、鎮静催眠剤を含む水溶液を加え、そしてＳＡＥ−ＣＤが溶解するまで溶液を混合する工程からなる。
【０１２７】
本発明の液体製剤は、キットとして提供することができる。キットは、ＳＡＥ−ＣＤを含む第１の医薬組成物及び鎮静催眠剤を含む第２の医薬組成物からなる。第１及び第２の製剤は、患者に投与する前に混合して液体剤形として処方することができる。第１及び第２の医薬組成物のいずれか一方又は両方は、追加の医薬賦形剤を含むことができる。キットは、種々の形態で入手可能である。
【０１２８】
第１のキットでは、第１及び第２の医薬組成物を、別々の容器中又は２つ又はそれ以上の室を有する容器の別々の室中に準備する。第１及び第２の医薬組成物は、固体又は液体の形態で独立して準備することができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤは、再構成可能な粉末形態で準備することができ、鎮静催眠剤は固体（１９℃より下）形態で準備することができる。さらに、一実施態様によれば、キットは、第１及び／又は第２の医薬組成物を懸濁及び溶解するために使用される医薬上許容しうる液体担体を含む。別法として、液体担体は、独立して第１及び／又は第２の医薬組成物に含まれる。しかし、液体担体は、第１及び第２の医薬組成物とは別の容器又は室に準備することもできる。上のように、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び液体の担体は、独立して防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解液、別の治療剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤又はそれらの組合せを含むことができる。
【０１２９】
本発明の液体製剤は、予め充填したバイアル、予め充填したビン、予め充填したシリンジ、予め充填したアンプル又はそれらの複数のものを含む剤形として提供することができる。一般に、予め充填した容器には、少なくとも鎮静催眠剤の単位剤形が含まれる。
【０１３０】
用語「単位剤形」は、本明細書では、若干の活性成分及び希釈剤又は担体を含む単一又は複数の用量形態を意味するものとして使用され、前記量は、一つ又はそれ以上の所定の単位が、通常１回の治療投与に必要な量である。液体が充填されたアンプルのような多回投与形態の場合、前記所定の単位は、一画分、例えば多回投与形態の半分又は４分の１である。任意の患者について特定の用量レベルは、治療する適応症、使用する治療剤、治療剤の活性、適用のひどさ、患者の健康、年齢、性、重量、食物及び薬理学的反応、使用する特定の剤形並びに他のこのような因子を含めた様々な因子により左右されることは理解される。
【０１３１】
成句「医薬上許容しうる」は、本明細書では、安全な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率に相応したこれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形に相当するものとして使用される。
【０１３２】
本明細書で使用されているように、用語「患者」は、温血動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシのウシ、ヒツジ及びヒトといった哺乳動物を意味するものとする。
【０１３３】
本発明の液体製剤は、有効量のプロポフォールを含む。用語「有効量」は、治療上有効な量のことであると理解される。治療上有効量は、必要な又は所望の治療反応を誘発するために十分であるプロポフォールの分量又は量、換言すると患者に投与した時に評価可能な生物反応を誘発するために十分な量である。
【０１３４】
上記のように、エマルジョン型製剤は、一般にフィルタが詰まるか又はエマルジョンが崩壊するため滅菌濾過することができない。ＳＡＥ−ＣＤ及び鎮静催眠剤を含む本製剤は、０.１ミクロンもしくはより大きい細孔径、又は約０.１ミクロン、０.２ミクロン、０.２２ミクロン、０.３ミクロン、０.４５ミクロンもしくはより大きい細孔径を有するフィルターを通して滅菌濾過することができる。従って、ＳＡＥ−ＣＤ／鎮静催眠剤の滅菌製剤の製造方法は、０.１ミクロン又はより大きい細孔径を有する濾過媒体を通して製剤を滅菌濾過する工程を含むことができる。
【０１３５】
他の鎮静催眠剤を含む製剤と同様に、本製剤は、患者において催眠状態を誘発する、鎮静作用を誘発する及び／又は鎮静作用を維持するのに使用される。催眠状態及び鎮静作用は、本発明の液体製剤の十分な分量を注射又は注入によって、患者に催眠状態及び／又は鎮静作用を誘導するのに十分な期間かけて患者に投与することによって誘導される。鎮静作用は、本発明の液体製剤の十分な分量を定期的な注射又は連続的な注入によって投与することによって維持される。一般に、催眠状態又は鎮静作用の誘導は、鎮静催眠剤を急速に又は緩やかに投与することによって実施することができ、これは特定の患者の必要性に左右される。鎮静作用の維持は、通常、すでに鎮静した患者に低用量の鎮静催眠剤を投与することによって実施する。患者は、別の薬物で予め鎮静化されており、次いで本発明による鎮静催眠剤を投与する。同様に、鎮静作用又は催眠状態は、別の薬物を用いて患者に誘導し、その後で本発明の鎮静催眠剤を投与して維持することができる。単独で又は本発明の鎮静催眠剤と組み合わせて使用される他の注射可能な薬剤には、ベンゾジアゼピン、例えばミダゾラム及びフルニトラゼパム；麻酔剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル及びレミフェンタニル；バルビツレート、例えばチオペントン及びメトヘキシタール；並びに他の薬剤、例えばエトミデート、ケタミン、チオペントン及びアルファキサロン／アルファドロンが含まれる。
【０１３６】
上記の説明及び以下の実施例からみて、当業者は、不必要な実験をすることなく特許請求の範囲に記載された本発明を実施することができる。前述のことは、本発明の製剤の製造について特定の方法を詳述した以下の実施例によってさらに理解される。これらの実施例について行う全ての参照は、説明するためのものである。以下の実施例は、網羅的であるとみなしてはならなず、本発明によって企図する多くの実施態様のごく一部のみを説明するものでしかない。
【実施例１】
【０１３７】
本発明による典型的な製剤は、以下の一般的な方法に従って製造した。CAPTISOL(R)シクロデキストリンを水中に溶解して約２２０ｍｇ／ｍｌのCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む溶液を形成した。約１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール濃度に達するまでプロポフォールをＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に加えた。動物及び臨床的な注射時の痛みの研究において現在評価されており、表示した量で以下の成分を含む製剤を上記のように製造した。
2004526730.tif 000008
【０１３８】
溶液のｐＨは調整せず、酸化防止剤又は保存剤は入れなかった。
【実施例２】
【０１３９】
実施例１の方法に従ってプロポフォール及びＳＡＥ−ＣＤを含む一般的な液体製剤を製造し、表示したほぼ正確な量で以下の成分を入れた。
2004526730.tif 000009
CAPTISOL(R)シクロデキストリン：  約1.1：１〜２：１のCAPTISOL(R)シクロデキストリン／プロポフォールモル比を形成するため、そして約145−270mg／mLの CAPTISOL(R)シクロデキストリン濃度を得るために十分であり、この場合、CAPTISOL(R)シクロデキストリンは、約２１６３の分子量を有する（使用するCAPTISOL(R)シクロデキストリンの正確な分子量は、使用するCAPTISOL(R)シクロデキストリンのバッチに固有の分子量によって変化することに注意する。）
水：                            十分な量
【実施例３】
【０１４０】
2004526730.tif 000010
【０１４１】
CAPTISOL(R)シクロデキストリンを水に溶解して約０.１モル濃度（約２１６ｍｇ／ｍｌ）のCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む溶液を形成した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを０.０１％w/vでCAPTISOL(R)シクロデキストリン溶液に加え、そして溶解した。次に、約１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォールの濃度に達するまで、プロポフォールを撹拌しながらＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に加えた。それから、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７〜８.５に調整した。溶液を窒素ガスでパージし、次いで０.２２ミクロン細孔径のフィルタを通して滅菌ガラスバイアル中に濾過した。バイアルのヘッドスペースを滅菌濾過した窒素ガスでパージし、バイアルを密封した。
【実施例４】
【０１４２】
2004526730.tif 000011
【０１４３】
CAPTISOL(R)シクロデキストリンを水に溶解し、約０.２モル濃度（約４３２ｍｇ／ｍｌ）のCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む溶液を形成した。次に、約２０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール濃度に達するまで、プロポフォールをＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に撹拌しながら加えた。溶液を凍結乾燥して固体製剤を作った。溶液として使用する前に、注射に十分な滅菌水を固体製剤に加えて１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォールを含む最終的な溶液を得た。
【実施例５】
【０１４４】
１０ｍｇ／ｍｌのプロポフォール及び２２０ｍｇ／ｍｌのCAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む本発明の製剤を、２％のリドカイン水溶液と、５：１及び９：１（プロポフォール製剤：リドカイン製剤）の体積比で混合した。両製剤から透明な溶液を得た。従って、本発明の製剤は、プロポフォール及びＳＡＢ−ＣＤと組み合わせて、プロポフォールを沈殿させることなく、換言すれば透明な溶液を維持しながら第２の治療剤、例えば局所麻酔剤を含むことができる。非経口の組合せ製剤においては、両治療剤の存在下でも溶液が透明になるのに十分な量で存在することが必要であるのみである。非経口でない、例えば経口用の製剤では、組合せ製剤は、透明度を保持する必要がなく、懸濁液として処方することができる。
【実施例６】
【０１４５】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体形成した３つの１％プロポフォール注射溶液の成長遅延能力を評価して２つの市販製品：DIPRIVAN(R)注射エマルジョン１％及びプロポフォール注射エマルジョン１％と比較した。液体−液体マトリックス(a liquid to liquid matrix)を使用して３つの曝露間隔及び２つの暴露温度で７種類の試験微生物に対して生成物を全く同じようにして評価し、次いで膜濾過を用いて数量化した。防腐剤有効性試験のためアメリカ薬局方（ＵＳＰ）によって推奨される５種の標準微生物の１ｍＬ当たり約５０〜２００コロニー形成単位（ＣＦＵ）を各製剤に接種した。これらの５種の微生物は、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、黒色麹菌（ＡＴＣＣ １６４０４）及び口そうカンジダ（ＡＴＣＣ  １０２３１）として確認される。また、これらの微生物に加えて、表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ １２２２８）及び黄色ブドウ球菌メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（ＡＴＣＣ ７００６９８）でも試験した。
【０１４６】
Captisol(R)シクロデキストリン及びプロポフォールを含む３種類の生成物（第１の生成物は、それ自体で防腐剤を含んでおらず、第２のものは、ｐＨ８.２で防腐剤二ナトリウムＥＤＴＡ０.００５％w/vを含み、そして第３のものは、ｐＨ５.５で０.０２５％w/vのメタ重亜硫酸ナトリウムを含む）の抗菌活性を、評価して特定の曝露温度及び時間的間隔後に微生物の成長を支持する能力を測定した。２つの市販製品、１％Diprivan注射エマルジョン及び１％プロポフォール注射エマルジョンを、比較のため同時に試験した。試料を２０〜２５℃又は３０〜３５℃で培養した後、それらに試験微生物を接種し、約５０〜２００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌを得た。試験微生物の生菌数を、接種直後、次いで曝露の２４及び４８時間後に測定した。試験試料−細胞懸濁液のアリコートをペプトンTween(R)溶液と共に懸濁し、０.４５μｍフィルタを使用して濾過し、ペプトンTween(R)溶液で洗浄し、そして中和した寒天プレートへ膜を移した。細菌については３５〜３９℃で２４〜７２時間、酵母菌について２０〜２５℃で４８〜７２時間、そして糸状菌については２０〜２５℃で４〜１０日間、プレートを培養した。この研究は、試験アリコート
を採取して濾過した時に、回収培地がすべての残留防腐剤を確実に中和できる中和方法を使用して検証した。
【０１４７】
以下の表１〜１４では、プロポフォールのCaptisol(R)シクロデキストリン溶液の抗菌有効性をDIPRIVAN(R)注射エマルジョン１％溶液及びプロポフォール注射エマルジョン１％溶液のものと比較した。これらの結果から、Captisol(R)シクロデキストリンを含むプロポフォールの製剤は、微生物の成長を遅らせる、すなわち防腐性を有し、細菌、酵母菌及び糸状菌で偶発的に外部から汚染された後、少なくとも４８時間、生存可能な微生物の含量を減少させることができる。エマルジョン製剤は、それぞれの細菌の成長を助長して培養期間後に存在する生存可能な微生物数を高めた。
【０１４８】
【表３】
2004526730.tif 000012
【０１４９】
【表４】
2004526730.tif 000013
【０１５０】
【表５】
2004526730.tif 000014
【０１５１】
【表６】
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【０１５２】
【表７】
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【０１５３】
【表８】
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【０１５４】
【表９】
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【０１５５】
【表１０】
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【０１５６】
【表１１】
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【０１５７】
【表１２】
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【０１５８】
【表１３】
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【０１５９】
【表１４】
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【０１６０】
【表１５】
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【０１６１】
【表１６】
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【０１６２】
本明細書に記載された液体製剤の透明度は、既知透明度の標準溶液に対する比較によって目視により測定することができる。また、透明度は、８００μｍの波長で透過率分光光度法によって測定することができる。いずれの方法を使用することによっても、本発明に従って製造した溶液は、目視により少なくとも透明であることがわかった。
【０１６３】
上記は、本発明の特定の実施態様の詳細な説明である。本発明の特定の実施態様は、説明するために本明細書に記載してきたが、本発明の精神と範囲から逸脱することなくさまざまな変更を行うことができる周知のとおりである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定されることはない。本明細書に開示され、請求された実施態様の全ては、本開示を考慮して不当に実験することなく実施及び実行することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】種々の異なるシクロデキストリン誘導体についての溶血ポテンシャルを示す先行技術のグラフを示す。
【図２】浸透圧重量モル濃度対ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液（■−ＳＢＥ４−β−ＣＤ；◆−ＳＢＥ９−β−ＣＤ；▲−ＳＢＥ７−β−ＣＤ）及びＨＰ−β−ＣＤ含有溶液（○）の重量モル濃度のグラフを示す。
【図３】浸透圧重量モル濃度対水溶液中のＳＢＥ−ＣＤ濃度のグラフを示す。
【図４】１％w/vプロポフォールを含む種々のシクロデキストリン誘導体含有水溶液の浸透性を示す。
【図５】CAPTISOL(R)シクロデキストリンを含む溶液中のプロポフォールについての相溶解度図（２５℃）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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