(57)【要約】放射性核種から発生するフリーラジカルによって引起される分解に対して放射性核種含有組成物を安定化するための方法が記載される。ヨウ素イオンが発生したフリーラジカルに対するスカベンジャーとして作用することによって放射性核種含有組成物を安定化する。安定化すべき好ましい放射性核種含有組成物は、テクネチウム９９−ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）のような放射性核種と錯体化された金属イオン錯体化分子へ連結された特異的結合ペプチドを有する診断剤のような、放射性核種がそれと錯体化した錯体化剤の錯体である。ヨウ化物またはヨウ素イオン供給成分を有する放射性核種化合物もしくは錯体の組成物、放射性核種と会合するであろう化合物もしくは錯体化剤の組成物、そして放射性核種、放射性核種発生剤、放射性核種と会合したまたは会合するであろう化合物または錯体の組成物と、そしてヨウ化物またはヨウ素イオン提供成分との任意のコンビネーションを含んでいるキットも本発明に含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意に化合物または錯体の一部としての放射性核種と、ターゲット剤と、ヨウ素イオンまたはヨウ素イオンを放出もしくは発生する化合物を含む組成物であって、ヨウ素イオンが組成物の分解に対して安定化を促進し、そのため組成物の高い放射化学的純度が維持されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
ヨウ素イオンは、組成物中のヨウ化塩によって提供される請求項１の組成物。
【請求項３】
ヨウ素イオンは、組成物中のヨウ化アルカリ金属塩によって提供される請求項１の組成物。
【請求項４】
放射性核種は、ターゲット剤と会合している請求項１の組成物。
【請求項５】
ターゲット剤は、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体、または生物学的システムの少なくとも一つの組織に対してターゲッティングする特異的結合親和性を有するペプチド模倣もしくは小さい有機化合物である請求項４の組成物。
【請求項６】
ターゲット剤は、放射性核種を錯体化する錯体化分子へ結合することによって放射性核種と会合している請求項４の組成物。
【請求項７】
錯体化分子へ結合したターゲット剤は、式
Ａ−ＣＺ（Ｂ）−〔Ｃ（Ｒ1 Ｒ2 ）〕ｎ−Ｘ
によって表され、ここでＡはＨ，ＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，またはＲ4 であり；ＢはＨ，ＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；ＸはＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；  Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は独立にＨ，または直鎖もしくは分岐もしくは環状低級アルキルであり；ｎは０，１または２であり；ただし（ａ）Ｂが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＸはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｂ）Ｘが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＢはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｃ）ＢがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨおよびｎは０または１であり；（ｄ）ＡがＨまたはＲ4 であり、その時ＢがＳＨの場合はＸは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり、その時ＸがＳＨの場合はＢは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり；（ｅ）ＸがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，そしてＢはＳＨであり；（ｆ）Ｚがメチルの場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，ＢはＳＨ，そしてｎは０であり；（ｇ）ＺがＳＨおよびＸがＳＨの場合、ｎは０でなく；そしてチオール基は還元された形にあり、錯体化基はペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物へ共有結合することができる請求項６の組成物。
【請求項８】
ターゲット剤は、ソマトスタチンレセプター結合ペプチドである請求項５の組成物。
【請求項９】
ソマトスタチンレセプター結合ペプチドは、デプレオチドまたはＰ２０４５である請求項８の組成物。
【請求項１０】
放射性核種はＴｃ−９９ｍである請求項１の組成物。
【請求項１１】
放射性核種の分解を防止または減少させるため放射性核種を含む組成物を安定化するための方法であって、組成物中にヨウ素イオンを提供することを含む方法。
【請求項１２】
ヨウ素イオンは、組成物中のヨウ化塩によって提供される請求項１１の方法。
【請求項１３】
ヨウ素イオンは、組成物中のヨウ化アルカリ金属塩によって提供される請求項１１の方法。
【請求項１４】
放射性核種は、ターゲット剤と会合している請求項１１の方法。
【請求項１５】
ターゲット剤は、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体、または生物学的システムの少なくとも一つの組織に対してターゲッティングする特異的結合親和性を有するペプチド模倣もしくは小さい有機化合物である請求項１４の方法。
【請求項１６】
ターゲット剤は、放射性核種を錯体化する錯体化分子へ結合することによって放射性核種と会合している請求項１４の方法。
【請求項１７】
錯体化分子へ結合したターゲット剤は、式
Ａ−ＣＺ（Ｂ）−〔Ｃ（Ｒ1 Ｒ2 ）〕ｎ−Ｘ
によって表され、ここでＡはＨ，ＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，またはＲ4 であり；ＢはＨ，ＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；ＸはＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；  Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は独立にＨ，または直鎖もしくは分岐もしくは環状低級アルキルであり；ｎは０，１または２であり；ただし（ａ）Ｂが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＸはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｂ）Ｘが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＢはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｃ）ＢがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨおよびｎは０または１であり；（ｄ）ＡがＨまたはＲ4 であり、その時ＢがＳＨの場合はＸは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり、その時ＸがＳＨの場合はＢは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり；（ｅ）ＸがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，そしてＢはＳＨであり；（ｆ）Ｚがメチルの場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，ＢはＳＨ，そしてｎは０であり；（ｇ）ＺがＳＨおよびＸがＳＨの場合、ｎは０でなく；そしてチオール基は還元された形にあり、錯体化基はペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物へ共有結合することができる請求項１６の方法。
【請求項１８】
ターゲット剤は、ソマトスタチンレセプター結合ペプチドである請求項１４の方法。
【請求項１９】
ソマトスタチンレセプター結合ペプチドは、デプレオチドまたはＰ２０４５である請求項１８の方法。
【請求項２０】
放射性核種はＴｃ−９９ｍである請求項１１の方法。
【請求項２１】
生物学的システムは哺乳類生体である請求項１５の方法。
【請求項２２】
錯体を哺乳類生体へ投与して、そして哺乳類生体のシンチグラフ造影を行うことをさらに含む請求項２１の方法。
【請求項２３】
（ａ）放射性核種と会合することができるターゲット剤、
（ｂ）放射線分解またはフリーラジカルによる放射性核種の分解を防止もしくは減らすヨウ素イオン、またはヨウ素イオンを放出もしくは発生する化合物、および
（ｃ）ターゲット剤と会合することができる放射性核種を発生するための成分を含んでいるキットであって、該キットは２または３コンパートメントを有し、（ｃ）は（ａ）または（ｂ）とは別のコンパートメントに収容されており、そして（ａ）および（ｂ）は同一または異なるコンパートメント内にあることができるキット。
【請求項２４】
ヨウ素イオンは、ヨウ化塩によって提供される請求項２３のキット。
【請求項２５】
ヨウ素イオンは、ヨウ化アルカリ金属塩によって提供される請求項２３のキット。
【請求項２６】
ターゲット剤は、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体、または生物学的システムの少なくとも一つの組織に対してターゲッティングする特異的結合親和性を有するペプチド模倣もしくは小さい有機化合物である請求項２３のキット。
【請求項２７】
ターゲット剤は、放射性核種を錯体化する錯体化分子へ結合することによって放射性核種と会合している請求項２３のキット。
【請求項２８】
錯体化分子へ結合したターゲット剤は、式
Ａ−ＣＺ（Ｂ）−〔Ｃ（Ｒ1 Ｒ2 ）〕ｎ−Ｘ
によって表され、ここでＡはＨ，ＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，またはＲ4 であり；ＢはＨ，ＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；ＸはＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；  Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は独立にＨ，または直鎖もしくは分岐もしくは環状低級アルキルであり；ｎは０，１または２であり；ただし（ａ）Ｂが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＸはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｂ）Ｘが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）の場合、ＢはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｃ）ＢがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨおよびｎは０または１であり；（ｄ）ＡがＨまたはＲ4 であり、その時ＢがＳＨの場合はＸは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり、その時ＸがＳＨの場合はＢは−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）であり；（ｅ）ＸがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，そしてＢはＳＨであり；（ｆ）Ｚがメチルの場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）−ＯＯＣ，ＢはＳＨ，そしてｎは０であり；（ｇ）ＺがＳＨおよびＸがＳＨの場合、ｎは０でなく；そしてチオール基は還元された形にあり、錯体化基はペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物へ共有結合することができる請求項２７のキット。
【請求項２９】
ターゲット剤は、ソマトスタチンレセプター結合ペプチドである請求項２３のキット。
【請求項３０】
ソマトスタチンレセプター結合ペプチドは、デプレオチドまたはＰ２０４５である請求項２９のキット。
【請求項３１】
放射性核種はＴｃ−９９ｍである請求項２３のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に記載するように、放射性核種から発生するフリーラジカルにより、または他の形の放射性分解によって引起される分解に対し放射性核種含有組成物を安定化するための方法を含む。本発明はまた、これらの方法に関連した組成物にも向けられる。ヨウ素イオンは、これらの発生したフリーラジカルに対しスカベンジャーとして作用することによって放射性核種含有組成物を安定化し、それによりそれからのまたは他の形の放射性分解からの分解を防止または減少する。安定化すべき好ましい放射性核種含有組成物は、放射性核種と共にターゲット剤を含有する組成物である。ターゲット剤は、放射性核種を錯体化することができる錯体化剤、例えばテクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）のような放射性核種へ錯体化される金属イオン錯体化分子へ連結した、ターゲット指向基として特異的結合ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機ターゲット指向基を持っている診断剤のような錯体化剤へ連結することにより、放射性核種へ会合させることができる。本発明はまた、放射性核種、放射性核種と会合したまたは会合するであろう化合物、または錯体の組成物と、そしてヨウ化物もしくはヨウ化物供給成分との任意のコンビネーションを含んでいるキットを含む。
【背景技術】
【０００２】
放射性核種を含んでいる化合物、組成物および錯体は診断および治療用途のために使用されている。そのような具体例にはテクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）のような放射性核種を結合するための一以上の成分を有する試薬と、そして核試薬を哺乳類生体、特にヒトのような生体中の特異的部位へターゲッティングするための成分が含まれる。該試薬は特異性部位へターゲットされることができ、放射性核種は該部位の診断のためにシンチグラフ造影を実施するために使用される。そのようなターゲッティングからの治療的使用も同様に可能である。そのような試薬の例は、米国特許第５，７８３，１７０号、第５，８０７，５３７号、第５，８１４，２９７号、および第５，６８８，０９７号に記載されている。試薬として特に開示されているのは、放射性核種を錯体化し、そして錯体をターゲッティングするための特異性結合ペプチドへ共有結合した錯体化グループとの放射性核種の錯体である。そのような錯体は、上に引用した米国特許で論じているように様々の診断および治療方法のために有用である。
【０００３】
放射性核種およびそれらを含んでいる組成物もしくは錯体の欠点は、錯体化した放射性核種の放射性分解による経時的な分解である。このため錯体の生成後、放射化学的純度（放射性核種を含有する分子の安定性の程度を示す％で表した“ＲＣＰ”）が減少し、そして試薬の有効性を妨害するであろう。例えば、米国特許第５，２６２，１７５号は、Ｃｅｒｅｔｅｃキットによって製造したある種のＴｃ−９９ｍ標識錯体はたった３０分のオーダーのインビトロシエルフライフを有することを開示する。この特許は弱い酸化剤をもって放射性医薬錯体の安定化を開示する。好ましい弱い酸化剤は次亜塩酸ナトリウムであるが、しかしヨウ素を含むいくつかの他のものも挙げられている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、フリーラジカルにより引起される分解に対し放射性核種含有組成物を安定化させるための方法を含んでいる。本発明はまた、これらの方法に関連した組成物にも向けられる。そのようなフリーラジカルは一般に水和した電子の生成のため放射性核種から誘導される。ヨウ素イオンが発生したフリーラジカルに対してスカベンジャーとして作用し、それによってそのようなフリーラジカルによって引起これる分解を防止もしくは少なくすることによって放射性核種含有組成物を安定化することが発見された。
【０００５】
好ましくは安定化すべき放射性核種含有組成物は、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）のような放射性核種と錯体化した、金属イオン錯体化分子へ連結された特異性結合ペプチドを有する診断剤のような、放射性核種と錯体した錯体化剤の錯体である。
【０００６】
放射性核種含有組成物を安定化させるための方法に加え、ヨウ素イオンもしくはヨウ素イオン提供成分を有する放射性核種含有化合物または錯体の組成物と、放射性核種と会合する化合物もしくは錯体化剤の組成物と、そして放射性核種、放射性核種発生剤、放射性核種と会合しもしくは会合するであろう錯体化剤もしくは化合物と、そしてヨウ化物もしくはヨウ化物提供成分との任意のコンビネーションを含んでいるキットが本発明に含まれる。
【０００７】
本発明に従って安定化されるヨウ化物によって安定化される組成物として、放射性核種を含有する任意の組成物、特に分解、従ってＲＣＰの低下を蒙る組成物が含まれる。限定する訳ではないが、本発明はターゲット剤と会合（共有結合、他の結合力もしくは単に混合により）させた放射性核種を有する組成物を安定化するのに特に適用することができる。ターゲット剤は放射性核種を生物学的システムの特異的部位へターゲットもしくは指向させる化合物または分子である。好ましいターゲット分子はペプチド、オリゴヌクレオチドまたは抗体であり、特に錯体を生物学的システムの特異性部位へターゲットする特異性を持っているものである。生物学的システムのある部位へターゲッティングするのに有効な小さい有機分子も本発明のターゲット剤として使用することができる。そのようなターゲット剤はこの分野において既知であり、そして先に述べた米国特許第５，７８３，１７０号、第５，８０７，５３７号、第５，８１４，２９７号、第５，８６６，０９７号および第５，２６２，１７５号に記載されている。例えば米国特許第５，７３６，１２２号、第５，８４９，２６０号、第５，８７９，６５８号、第５，８８８，４７４号、第５，７１６，５９６号、第５，８１４，２９８号、第５，８２０，８４５号、第５，５５２，５２５号、第５，５６１，２２０号、第５，７１４，５７９号、および第５，７１１，９３１号を見よ。これらの製造方法はこれら特許において議論されているか、および／またはこの分野で既知である。好ましいターゲット剤は４ないし１００のアミノ酸を含むペプチド、ヌクレオチド４ないし１００のオリゴヌクレオチド、抗体またはペプチド模倣物であり、これらは好ましくは放射性核種を結合する錯体化基へ共有結合される。
【０００８】
他の好ましいしかし非限定的具体例においては、放射性核種は錯体化分子によって少なくとも部分的に錯体化されて安定化すべき組成物中に含まれる。本発明に従って安定化することができる錯体化分子および錯体化した放射性核種を含む組成物は、上で論じた米国特許第５，７８３，１７０号、第５，８０７，５３７号、第５，８１４，２９７号、第５，８６６，０９７号および第５，２６２，１７５号に記載されているものを含む。
【０００９】
錯体化分子の一つの好ましいタイプは、以下の式
Ａ−ＣＺ（Ｂ）−〔Ｃ（Ｒ1 Ｒ2 ）〕ｎ−Ｘ
のようなチオール基含有分子である。
【００１０】
上の式において、ＡはＨ，ＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチド、もしくは抗体）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＯＯＣ，またはＲ4 であり；ＢはＨ，ＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体もしくは小さい有機化合物）、またはＲ4 であり；ＸはＳＨ，−ＮＨＲ3 ，−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド）、またはＲ4 であり；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は独立にＨ，または直鎖もしくは分岐もしくは環状低級アルキルであり；ｎは０，１または２であり；ただし（ａ）Ｂが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）の場合、ＸはＳＨ，ｎは１または２であり；（ｂ）Ｘが−ＮＨＲ3 または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）の場合、ＢはＳＨおよびｎは１または２であり；（ｃ）ＢがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨおよびｎは０または１であり；（ｄ）ＡがＨまたはＲ4 の場合であって、ＢがＳＨの場合はＸは−ＮＨＲ3 ，または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）であり、ＸがＳＨの場合はＢは−ＮＨＲ3 ，または−Ｎ（Ｒ3 ）−（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）であり；（ｅ）ＸがＨまたはＲ4 の場合、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＯＯＣであり，ＢはＳＨであり；（ｆ）Ｚがメチルの場合、Ｘはメチルであり、ＡはＨＯＯＣ，Ｈ2 ＮＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＮＨＯＣ，（ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体）−ＯＯＣ，ＢはＳＨで，ｎは０であり；（ｇ）ＺがＳＨ，ＸがＳＨの場合、ｎは０でなく；そしてチオール基は還元形にあり、錯体化基は好ましくはペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは抗体へ共有結合によって連結することができる。
【００１１】
好ましい具体例においては、放射性核種と、デプレオチドまたはＰ２０４５のようなソマトスタチンレセプター（ＳＳＴＲ）結合ペプチドを有する組成物がヨウ化物によって安定化される。好ましくはＳＳＴＲ結合ペプチドは放射核種を少なくとも部分的に錯体化する錯体化剤へ連結される。
【００１２】
安定化される放射性核種は任意の既知の放射性核種から選ぶことができる。しかしながら本発明はＴｃまたはＲｅ放射性核種、特にＴｃ−９９ｍおよびＲｅ−１８８を含んでいる組成物の安定化に特に適用し得る。本発明によって安定化することができる他の可能な放射性核種含有組成物は、Ｒｅ−１８６，Ｇａ−６７，Ｉｎ−１１１，Ｉ−１２３，Ｉ−１２５，Ｉ−１３１およびＹｂ−１６９放射性核種を有するものを含む。本発明はＨ−３，Ｃ−１４，Ｎ−１５，Ｆ−１８，Ｐ−３２，Ｐ−３３またはＹ−９０のような任意の放射性核種を安定化するために適用できるであろう。
【００１３】
本発明に従って安定化のために使用されるヨウ素イオンは任意の起源から誘導することができる。特に有用なものは溶液中でヨウ素イオンを提供し、そして生適合性であるヨウ化物塩である。最も好ましいのはヨウ化アルカリ金属塩、特にＫＩおよびＮａＩである。放射性核種含有組成物が提供される条件下でヨウ素イオンを発生する試薬、例えばＢｕ4 Ｎ+ Ｉ- およびＮＨ4 + Ｉ- のようなヨウ化アンモニウムを使用することも可能である。例えば、安定化される放射性核種の少なくとも半減期の間、例えばＴｃ−９９ｍについては少なくとも６時間、放射性化学純度ＲＣＰが９０％以上であるように、放射性核種、放射性核種含有組成物および／または錯体化した放射性核種の安定化を提供するのに十分な量のヨウ化物提供化合物が添加される。このように本発明は、放射性核種含有試薬およびヨウ素イオンもしくはヨウ素イオンを発生する試薬を含んでいる組成物にも向けられる。さらに本発明は、任意に連結した錯体化分子を持っている、放射性核種と会合または錯体化前のターゲット剤と、そしてヨウ素イオンまたは上で論じた充分な量においてヨウ素イオンを発生する試薬を含有する組成物を含む。
【００１４】
ヨウ素イオンまたはヨウ素イオンを発生もしくは放出する化合物は、ターゲット剤および／または錯体化剤と放射性核種を会合または錯体化する前、最中、又は後の任意の時点で放射性核種含有組成物へ加えることができる。安定化効果を最大にするため、ヨウ素イオンまたはヨウ素イオン発生化合物は放射性核種の会合または錯体化前に提供することが好ましい。このためヨウ素イオンまたはそれを発生する化合物は任意に錯体化分子を持っているターゲット剤へ放射性核種を会合または錯体化する前に添加することができる。このように、上記組成物を調製するために有用なキットも本発明に包含される。例えば、有用なキットはヨウ素イオンまたはそれを供給する化合物を含み、任意に錯体化分子を有するターゲット剤の組成物を収容する第１のコンパートメントと、そして放射性核種または放射性核種を発生するための成分を収容する他のコンパートメントを含むことができる。他の具体例においては、キットは別々にターゲット剤と、ヨウ素イオン供給化合物と、そして放射性核種発生成分を含むことができる。
【００１５】
本発明に従えば、放射性核種含有組成物は組成物のシエルフライフを有意義に増大するのに十分なように安定化される。例えば、そのような組成物のＲＣＰは組成物の生成後放射性核種の半減期に等しい時間まで９０％以上の望まれるレベルに維持されることができる。このことはこれら試薬の有用性を有意義に増強する。ヨウ素イオンの安定化効果は、放射性核種組成物または錯体の増加した分解へ導く硝酸イオンが存在する時でさえも証明される。ＣＩＳ溶出液のような放射性核種を発生させるのに使用される多くの組成物またはキットは硝酸塩のような酸化剤を含有するから、このことは特に有益である。ヨウ素イオンの使用によって、これらの酸化剤含有放射性核種溶液と共に使用する時でさえも良好な安定化を得ることが可能である。
【００１６】
本発明の安定化した放射性核種含有組成物は、診断および治療方法のために、特にペプチドによってターゲッティングされる生物学的システム、特に哺乳類システム、最も特にヒトシステム中の特定の組織のシンチグラフ造影のために有用である。組成物は、例えば心臓、脳、血管（例えば動脈および静脈）のような器官、および病気に関連した腫瘍、例えば胃腸腫瘍、骨髄腫、小細胞肺がんおよび他のＡＰＵＤｏｍａｓ，髄質甲状線甲状腺がんおよび下垂体腫のような内分泌腺腫瘍、髄膜腫および星状細胞腫のような脳腫瘍、前立腺、乳、結腸および卵巣の腫瘍のターゲッティングおよび造影のために選択されることができる。放射性核種試薬の投与による造影の実施方法はこの分野で既知である。本発明に特有の利益はヨウ化物安定化剤を生物学的システム、特にヒトにとって良く耐えられるヨウ化カリウムのような試薬によって供給することができることである。
【００１７】
以前および以後において引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示をここに参照として取入れる。
【００１８】
前記においておよび以後の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、そして特記しない限りすべての部およびパーセントは重量による。
【００１９】
〔実施例１〕
Ｔｃ−９９ｍ発生剤であるＣＩＳ溶出液をＳｙｎｏｒ（ＤｕＰｏｎｔ）溶出液へ酸化剤（この場合硝酸塩）を加えることによって真似した。ＮｅｔＴｅｃｔはＴｃ−９９ｍデプレオチドと呼ばれる、ペプチド連結錯体化剤を提供するキットである。Ｔｃ−９９ｍデプレロチド（ＮｅｏＴｅｃｔロット番号５１００１５０３）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下における硝酸塩あり、なしの安定性試験を再構成後９時間まで実施した。検討したＲＣＰの結果（９時間における）は以下に要約される。
【００２０】
表１：再構成９時間後におけるＮｅｏＴｅｃｔのＲＣＰ
2004532858.tif 000002
【００２１】
ＫＩは溶出液中に酸化剤（すなわち硝酸塩）が存在する時でさえもＴｃ−９９ｍデプレオチドへ安定性を与える。ヨウ化カリウムはメチオニンまたはトロロックスのような他の安定化剤と異なって、ヒトにおいて良く許容される。ＲＣＰ値の測定方法はＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（１９９８）５月１日，５８（９）：１８５０−１８５９，およびＪ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．（１９９６），６月，３７（６）：１０１６−１０２２に記載されているようにこの分野において既知である。
【００２２】
〔実施例２〕
条件を変え、そしてヨウ化イオンの源（ＫＩおよびＮａＩ）の量を変え、他の錯体のためのヨウ素イオンの安定効果を示すためにさらなる実施例が行われた。結果は以下の表に示される。
【００２３】
表２：単一バイアル−ヨウ化物はターゲット剤（ペプチド）を含んでいる組成物へ添加され、そして単一バイアルキットとして処方された。このキットはターゲット剤へ錯体化したＴｃ−９９ｍを製造するためＴｃ−９９ｍで再構成された。
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【００２４】
表３：２バイアル−ヨウ化物はターゲット剤（ペプチド）を含有する処方されたキットへ添加され、次にターゲット剤へ錯体化されたＴｃ−９９ｍを製造するために放射性核種（Ｔｃ−９９ｍ）が添加された。
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【００２５】
上の表から、ターゲット剤を有する処方されたキットの一部として添加した（単一バイアル）、または放射性核種の添加前に処方されたターゲット剤へ添加した（２バイアル）ヨウ素イオンの種々の量は組成物の安定化を与えることが明らかである。ヨウ化物を含有する組成物のＲＣＰは放射性核種の添加後も高く保たれる。
【００２６】
以上の実施例は本発明の一般的または特定的に記載された試薬および／または作業条件で以上の実施例に用いたものを置き換えることによって同様の成功度をもってくり返すことができる。
【００２７】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適応させるために本発明の種々の変更および修飾をなすことができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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