(57)【要約】本発明は次の化学式(I)で表示される新規なハロゲン基やニトリックエステル(nitric ester)基を有するコルヒチン誘導体及びそおの薬剤学的に許容される塩及びこの化合物を活性成分として含む抗癌作用、抗増殖作用及び免疫抑制作用を有する薬剤学的造成物を提供するものである。
2004529204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式(I)で表示されるコルヒチン誘導体及びその薬学的に許容される塩：
【化１】
2004529204.tif 000058
上記の式中：
R1がN(R6)C(X1)-A、X2C(X1)-A、N(R6)-A, N(A)2或いはX2-Aを表す場合、R2はX3R7或いはN(R7)2を表し；R3、R4は各々水素又はメチルを；R5は水素、メチル又はCH2X4R7を表し；ここでR6、R7は各々水素或いは低級アルキルを表し；X、X1、X2、X3及びX4はそれぞれO或いはSを表し、
R2がN(R6)C(X1)-A、X2C(X1)-A、N(R6)-A、N(A)2或いはX2-Aを表す場合、R1はN(R6)COCH3、N(R6)COCF3或いはNHC(O)OR8を表し；R3, R4は各々水素又はメチルを表し；R5は水素、メチル或いはCH2X4R7を表す；この際R6, R7は各々水素又は低級アルキルを表し；R8は低級アルキル、アルケニル又は置換或いは非置換されたアリールを表し；X、X1、X2及びX4は各々O或いはSを表し、
R3及びR4が各々独立的にC(X1)-A又は-Aを表す場合、R1はN(R6)COCH3、N(R6)COCF3或いはNHC(O)OR8を表し；R2はX3R7或いはN(R7)2を表し；R5は水素、メチル又はCH2X4R7を表し；ここでR6, R7はそれぞれ水素又は低級アルキルを表し；R8は低級アルキル、アルケニル或いは、置換又は非置換されたアリールを表し；X, X1, X3及びX4は各々O或いはSを表し、
R5がCH2X2C(X1)-Aを表す場合、R1はN(R6)COCH3、N(R6)COCF3又は NHC(O)OR8を表し；R2はX3R7又はN(R7)2を表し；R3, R4は各々水素又はメチルを表し；この際R6, R7は各々水素或いは低級アルキルを表し；R8は低級アルキル、アルケニル或いは、置換又は非置換されたアリールを表し；X, X1,X2及びX3はそれぞれO或いはSを表し、
Aは次の化学式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)又は(j)を表し：
【化２】
2004529204.tif 000059
上記式中、Y1はC1乃至C10の直鎖又は側鎖のアルキル、好ましくはC2乃至C5を有する直鎖又は側鎖のアルキル、或いは置換基を有するC5乃至C7のサイクロアルキルであり；Halはハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり、R9は水素或いは低級アルキルであり；n1は1乃至6の整数であり、好ましくは2乃至4の整数であり；n2とn3は各々独立的に1乃至5の整数であり、好ましくは1乃至3の整数であり；n4は0乃至3の整数であり；n5は1乃至6の整数である。
【請求項２】
次の化合物からなる群より選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩：
4-クロロ-N-(1,2,3,10--9-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ヨード-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ヨードメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ヨードメチル-N-(1,2,3,10-テトラメキトシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-クロロ-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ヨード-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ヨードメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ヨードメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-クロロメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ヨードメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ -9-オクソ- 5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イルメチルエステル；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチル-エステル；
4-クロロ-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-クロロ-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド-7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチルエステル；
4-ヨードメチル-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10- メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ニトロオキシメチル-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ヨードメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
(-)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ヨードメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ヨードメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5, 6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
4-クロロ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
3-クロロメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-ニトロオキシ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9- オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-クロロ-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
(-)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9- テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
4-クロロ-N-メチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-メチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ベンズアミド；
N-メチル-4-ニトロオキシ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ブチルアミド；
N-メチル-4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ベンズアミド；
4-ニトロオキシ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル エステル；
4-クロロ-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-3-クロロメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-3-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル-4-クロロ-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-4-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-3-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
4-クロロ-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチリルアミド；及び
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-4-ニトロオキシ-ブチリルアミド。
【請求項３】
請求項１または２に記載されたコルヒチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載されたコルヒチン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗癌剤、抗増殖剤及び免疫抑制剤。
【請求項５】
請求項１に記載のコルヒチン誘導体のうち下記の化学式(Ia)のコルヒチン誘導体を製造する方法であって、
【化３】
2004529204.tif 000060
上記の式中、Bは下記のような化学式を有するC1及びC2を表し；
【化４】
2004529204.tif 000061
(ここで、R1乃至はR5及びXは請求項１で規定されたものと同じ)
下記の化学式(III)の化合物または化学式(Ｖ)の化合物と化学式(II)の化合物とを反応させてアミド化反応をさせて、化学式(IV)の化合物または化学式(VI)の化合物を製造し、そして得られた化学式(IV)の化合物または化学式(VI)の化合物をニトロ化反応させて化学式(Ia)のコルヒチン誘導体に転換させることを特徴とする上記方法：
【化５】
2004529204.tif 000062
上記の式中、R6は水素または低級アルキルを表し、X1はOまたはSを表し、Hal、Hal1及びHal2は独立して同一の、或いは異なるハロゲンを表し；Yは次の一般式(a´)、(b´)、(c´)、(d´)或いは(e´)を表す：
【化６】
2004529204.tif 000063
(ここで、Y1はC1乃至C10を有する直鎖または側鎖のアルキル、好ましくはC2乃至C5を有する直鎖または側鎖のアルキルを意味して、または置換基を有するC5乃至C7のサイクロアルキルを意味し、R8は水素或いは低級アルキルを意味し、n1は1乃至6の整数であり、好ましくは2乃至4の整数であり、n2とn3は各々独立的に1乃至5の整数であり、好ましくは1乃至3の整数であり、n4は0乃至3の整数であり、n5は1乃至6の整数である)。
【請求項６】
化学式(VI)の化合物のニトロ化反応前に、上記式VIの化合物中のアルコールの水素を脱離基に転換させることにより調製した下記の化学式(VII)の化合物のニトロ化反応を行う、請求項５に記載の方法：
【化７】
2004529204.tif 000064
上記の式中、B、R6、X1、及びYは請求項５で規定されたものと同じであり、Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニルまたはトリフレートから選ばれる脱離基を表す。
【請求項７】
請求項１に記載のによるコルヒチン誘導体のうち、下記の化学式(Ib)のコルヒチン誘導体を製造する方法であって、
【化８】
2004529204.tif 000065
（上記の式中、Bは請求項５で規定されたものと同じ）
下記の化学式(VIII)の化合物または化学式(X)の化合物に化学式(II)の化合物を添加してアミド化反応をさせて化学式(IX)の化合物または化学式(XI)の化合物を得て；そして得られた化学式(IX)の化合物または化学式(XI)の化合物をニトロ化反応させて化学式(Ib)のコルヒチン誘導体に転換させることを特徴とする上記方法：
【化９】
2004529204.tif 000066
上記の式中、R6、Y、Halは請求項５で規定されたものと同じであり、Hal1及びHal2は各々同一または異なったハロゲンを表す。
【請求項８】
化学式(XI)の化合物のニトロ化反応前に、上記式XIの化合物におけるアルコールの水素を脱離基に転換させて下記の化学式(XII)の化合物を調製した後に、ニトロ化反応を行う、請求項７に記載の方法：
【化１０】
2004529204.tif 000067
上記の式中、B、R6及びYは請求項７で規定されたものと同じであり、Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニルまたはトリフレートから選ばれる脱離基を表す。
【請求項９】
請求項１に記載のコルヒチン誘導体のうち下記の化学式(Ic)のコルヒチン誘導体を製造する方法であって、
【化１１】
2004529204.tif 000068
上記の式中、Cは下記のような化学式を有する（C1）、（C2）、（C3）、（C4）または（C5）を表し：
【化１２】
2004529204.tif 000069
(ここで、R1乃至R5及びXは請求項１で規定されたものと同じ)
下記の化学式(III)の化合物または化学式(XV)の化合物に化学式(XIII)の化合物を添加してエステル生成反応をさせて化学式(XIV)の化合物または化学式(XVI)の化合物を得て；そして得られた化学式(XIV)の化合物または化学式(XVI)の化合物をニトロ化反応させて化学式(Ic)のコルヒチン誘導体に変換させることを特徴とする上記方法：
【化１３】
2004529204.tif 000070
【化１４】
2004529204.tif 000071
上記の式中、X1及びX2は各々独立的にOまたはSを表し、Halはハロゲンを表し；Hal1及びHal2は各々同一または異なるハロゲンを表し；Yは次の一般式(a´)、(b´)、(c´)、(d´)又は(e´)を表し：
【化１５】
2004529204.tif 000072
(ここで、Y1はC1乃至C10を有する直鎖または側鎖のアキル、好ましくはC2乃至C5を有する直鎖または側鎖のアキルを意味して、または置換基を有するC5乃至C7のサイクロアルキルを意味し、R8は水素或いは低級アルキルを意味し、n1は1乃至6の整数であり、好ましくは2乃至4の整数であり、n2とn3は各々独立的に1乃至5の整数であり、好ましくは２乃至４の整数であり、n4は0乃至3の整数であり、N5は1乃至6の整数である)。
【請求項１０】
化学式(XIII)の化合物のエステル生成反応前に、ヒドロキシ保護基を有する化学式(XVIII)の化合物と反応させて化学式(XIX)の化合物を調製して、得られた化学式(XIX)の化学物を脱保護反応により化学式(XVI)の化合物に転換させた後、エステル生成反応を行う、請求項９に記載の方法：
【化１６】
2004529204.tif 000073
（上記の式中、C、X1、及びYは請求項９で規定されたものと同じであり、Pはメトキシメチルまたはt-ブチルジメチルシリル間で選ばれる通常のヒドロキシ-保護基を表し；R10は水素またはC1乃至C3の低級アルコールを表す。）
【請求項１１】
化学式(XVI)の化合物のニトロ化反応前に、上記式XVIの化合物におけるアルコールの水素を脱離基に転換させて下記の化学式(XVII)の化合物を調製した後に、ニトロ化反応を行う、請求項９または１０に記載の方法：
【化１７】
2004529204.tif 000074
（上記の式中、C、X1、X2及びYは請求項９で規定されたものと同じであり、Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニルまたはトリフレートから選ばれる脱離基を表す。）
【請求項１２】
請求項１に記載のコルヒチン誘導体のうち、下記の化学式(Id)のコルヒチン誘導体を製造する方法であって、
【化１８】
2004529204.tif 000075
（上記の式中Bは請求項５で規定されたものと同じ）
下記の化学式(VIII)の化合物または化学式(X)の化合物に化学式(XX)の化合物を添加してアミド化反応をさせて化学式(XXI)の化合物または化学式(XXII)の化合物を得て；そして得られた化学式(XXI)の化合物または化学式(XXII)の化合物をニトロ化反応させて化学式(Id)のコルヒチン誘導体に転換させることを特徴とする上記方法：
【化１９】
2004529204.tif 000076
（上記の式中、Y、Halは請求項５で規定されたものと同じであり、Hal1及びHal2は各々同一または異なるハロゲンを表す。）
【請求項１３】
化学式(XXII)の化合物のニトロ化反応前に、上記式XXIIの化合物におけるアルコールの各水素を脱離基に転換させて下記の化学式(XXIII)の化合物を調製した後に、ニトロ化反応を行う、請求項１２に記載の方法：
【化２０】
2004529204.tif 000077
（上記の式中、B及びYは請求項１２で規定されたものと同じであり、Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニルまたはトリフレートから選ばれる脱離基を表す。）
【請求項１４】
請求項１に記載のコルヒチン誘導体のうち、下記の化学式(Ie)のコルヒチン誘導体を製造する方法であって、
【化２１】
2004529204.tif 000078
（上記の式中、Cは請求項９で規定されたものと同じ）
下記の化学式(VIII)の化合物または化学式(X)の化合物に化学式(XIII)の化合物を添加してエステル生成反応をさせて化学式(XXIV)の化合物または化学式(XXＶ)の化合物を得て；そして得られた化学式(XXIV)の化合物または化学式(XXＶ)の化合物をニトロ化反応させて化学式(Ie)のコルヒチン誘導体に転換させることを特徴とする上記方法：
【化２２】
2004529204.tif 000079
（上記の式中、X2、Y、Hal、Hal1及びHal2は請求項９で規定されたものと同じ）
【請求項１５】
化学式(XXＶ)の化合物のニトロ化反応前に、上記式XXVの化合物におけるアルコールの水素を脱離基に転換させて下記の化学式(XXVI)の化合物を調製した後に、ニトロ化反応を行う、請求項１４に記載の方法：
【化２３】
2004529204.tif 000080
（上記の式中、C、X2及びYは請求項１４で規定されたものと同じであり、Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニルまたはトリフレートから選ばれる脱離基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌、抗増殖、抗炎症、免疫抑制及び筋肉弛緩作用を有する新規なコルヒチン誘導体及びその薬学的（薬剤学的）に許容される塩、それを有効成分として含む医薬組成物（薬剤学的組成物）、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コルヒチン(colchicine)は、痛風(gout)の治療に広く用いられるシュドアルカロイド(pseudo-alkaloid)で、毒性のため短期療法にのみ用いられているが、痛風への作用は非常に迅速で特異なものと報告されている(参照：The Alkaloids, 1991, vol.41, 125-176; USP 4533675等)。
【０００３】
又、コルヒチンは、細胞分裂の際類似分裂方錐の形成を阻害(inhibition of mitotic spindle) することにより、細胞分裂が抑制され抗癌及び抗増殖の活性が報告されており、これの応用のための研究が引き続いて進められた結果、多数のコルヒチン誘導体らが合成されている(USP No. 3,222,253, US No. 00/608073A, WO91/02084等)。その中で現在白血病の治療剤としてはジメコルチン(demecolcine)のみが使われている。
【０００４】
その他にも、コルヒチンは乾瘡(psoriasis)やリューマチ性関節炎(rheumatoid arthritis)の治療に用いられている報告があり、アミロイドシス(amyloidosis)の抑制及び抗炎症の作用などを有することも報告されている。(参照：Arch. Dermatol. 1982, Vol 118, July, p453-457)。又、コルヒチン誘導体のうちチオコルヒコサイド(thiocolchicoside)は骨格筋の痙縮及び炎症状態の治療に幅広く用いられている。
【０００５】
発明の目的
本発明の第一の目的は、抗癌、抗増殖、免疫抑制、筋肉弛緩及び抗炎症作用を有する新規なコルヒチン誘導体及び、その薬剤学的に許容される塩を提供することである。
且、本発明の第二の目的は、上記コルヒチン誘導体の製造方法を提供することである。
尚、本発明の第三の目的は、上記コルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む薬剤学的組成物を提供することである。
【０００６】
発明の要約
上記の目的により、本発明は、下記の化学式(Ｉ)と表されるコルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2004529204.tif 000003
【０００７】
上記の式中：
R1がN(R6)C(X1)-A、X2C(X1)-A、N(R6)-A, N(A)2或いはX2-Aを表す場合、R2はX3R7或いはN(R7)2を表し；R3、R4は各々水素又はメチルを；R5は水素、メチル又はCH2X4R7を表し；ここでR6、R7は各々水素或いは低級アルキルを表し；X、X1、X2、X3又はX4はそれぞれOやSを表す。
【０００８】
R2がN(R6)C(X1)-A、X2C(X1)-A、N(R6)-A、N(A)2及びX2-Aを表す場合、 R1はN(R6)COCH3、N(R6)COCF3、NHC(O)OR8を表し；R3, R4は各々水素又はメチルを表し；R5は水素、メチル或いはCH2X4R7を表す；この際R6, R7は各々水素又は低級アルキルを表し；R8は低級アルキル、アルケニル又は置換或いは非置換されたアリールを表し；X、X1、X2又はX4は各々OやSを表し、
R3とR4は各々独立的にC(X1)-A又は-Aを表す場合、R1はN(R6)COCH3、 N(R6)COCF3、NHC(O)OR8を表し；R2はX3R7或いはN(R7)2を表し；R5は水素、メチル又はCH2X4R7を表し；ここでR6, R7はそれぞれ水素又は低級アルキルを表し； R8は低級アルキル、アルケニル或いは、置換又は非置換されたアリールを表し；X, X1, X3又はX4は各々OやSを表し、
R5がCH2X2C(X1)-Aを表す場合、R1はN(R6)COCH3、N(R6)COCF3又は NHC(O)OR8を表し；R2はX3R7又はN(R7)2を表し；R3, R4は各々水素又はメチルを表し；この際R6, R7は各々水素或いは低級アルキルを表し；R8は低級アルキル、アルケニル或いは、置換又は非置換されたアリールを表し；X, X1,X2又はX3はそれぞれOやSを表し、
このAは次の化学式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)又は(j)を表し：
【化２】
2004529204.tif 000004
【０００９】
上記式中、Y1はC1乃至C10を持つ直鎖又は側鎖のアルキル、好ましくはC2乃至C5を有する直鎖又は側鎖のアルキル、或いは置換基を有するC5乃至C7のサイクロアルキルであり；Halはハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIであり、R9は水素や低級アルキルであり；n1は1乃至6の整数であり、好ましくは2乃至4の整数であり；n2とn3は各々独立的に1乃至5の整数であり、好ましくは1乃至3の整数であり；n4は0乃至3の整数であり；n5は1乃至6の整数である。
【００１０】
尚、本発明の第二の目的により、化学式(I)のコルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩を有効成分として含む抗癌、抗増殖、免疫抑制、筋肉弛緩及び抗炎症効果を有する薬剤学的組成物を提供する。
【００１１】
又、本発明の第三の目的により、下記のような反応式1、2、3、4及び5と表すことができる化学式(I)のコルヒチン誘導体の製造方法を提供する。これら反応式1〜5で、化学式(I)のコルヒチン誘導体は化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び (Ie)の化合物に細分化されている：
反応式 1 (方法 1)
【化３】
2004529204.tif 000005
【００１２】
反応式 2 (方法 2)
【化４】
2004529204.tif 000006
【００１３】
反応式 3 (方法 3)
【化５】
2004529204.tif 000007
【００１４】
反応式 4 (方法 4)
【化６】
2004529204.tif 000008
【００１５】
反応式 5 (方法 5)
【化７】
2004529204.tif 000009
【００１６】
上記の反応式で、化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)のBは下記のような化学式を有するC1及びC2を表し、Cは下記のような化学式を有するC1、C2、C3、C4及びC5を表し：
【化８】
2004529204.tif 000010
【００１７】
(上記式中、R1乃至R5及びXは化学式(I)の化合物における定義と同じである)
R6は水素或いは低級アルキルを表し、X1又はX2はそれぞれ独立的にO又はSを表し、Halはハロゲンを表す；一般式(III)と(VIII)のHal1とHal2はそれぞれ同一又は異なっているハロゲンを表し；Lはメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル又はトリフレートのような脱離基を表し；Pはメトキシメチル或いはt-ブチルジメチルシリルのような通常のヒドロキシ-保護基を表し；R10は水素又はC1ないしC3の低級アルコールを表し；Yは次の化学式(a')、(b')、(c')、(d')及び(e')を表す：
【化９】
2004529204.tif 000011
【００１８】
(上記式中、Y1はC1乃至C10を有する直鎖又は側鎖のアルキル、好ましくはC2乃至C5を有する直鎖又は側鎖のアルキルを意味し、或いは置換基を有するC5乃至C7のサイクロアルキルを意味し、R8は水素や低級アルキルを意味し、n1は1乃至6の整数であり、好ましくは2乃至4の整数であり、n2とn3は各々独立的に1乃至5の整数であり、好ましくは1乃至3の整数であり、n4は0ないし3の整数であり、n5は1乃至6の整数である)。
【発明の具体的な説明】
【００１９】
以下で、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、低級アルキルはC1乃至C6、好ましくはC1乃至C4の直鎖又は側鎖の飽和炭化水素を意味する。
【００２０】
本発明の化学式(I)のコルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩のうち、次のような化合物及びその薬剤学的に許容される塩が最も好ましい：
4-クロロ-N-(1,2,3,10--9-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ヨード-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ヨードメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ヨードメチル-N-(1,2,3,10-テトラメキトシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-クロロ-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ヨード-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ヨードメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ヨードメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-クロロメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ヨードメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ -9-オクソ- 5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-クロロ-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-クロロ-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド-7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチルエステル；
4-ヨードメチル-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10- メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ニトロオキシメチル-ブチリキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ヨードメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステル；
(-)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ヨードメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ヨードメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5, 6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
4-クロロ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-クロロメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
3-クロロメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-ニトロオキシ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9- オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,10-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-3-イル エステル；
4-クロロ-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
3-ニトロオキシメチル-N-メチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
(-)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-クロロメチル-ベンゾイキエシド 1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9- テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(-)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル- 9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
(+)-3-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル エステル；
4-クロロ-N-メチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-メチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ベンズアミド；
N-メチル-4-ニトロオキシ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ブチルアミド；
N-メチル-4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル) ベンズアミド；
4-ニトロオキシ-ブチリキエシド7-アセチルアミノ-1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル エステル；
4-クロロ-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド；
4-ニトロオキシメチル-N-(1,2,3-トリメトキシ-4-メトキシメチル-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-3-クロロメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-3-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
N-(7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル-4-クロロ-ブチルアミド；
4-クロロメチル-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-4-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
3-クロロメチル-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド；
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-3-ニトロオキシメチル-ベンズアミド；
4-クロロ-N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチリルアミド；及び
N-(10-ジメチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-4-ニトロオキシ-ブチリルアミド。
【００２１】
化学式(I)のコルヒチン誘導体の薬剤学的に許容される塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のような無機塩、及びアンモニウム塩、ライシン、エタノールアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、アンゼル酸(angelic acid)との塩のような有機塩があるが、これらに限られるものではない。
以下で本発明の製造方法について、より具体的に説明することにする。
【００２２】
(方法 1)
化学式 (Ia)の化合物を製造する本発明の方法1に従えると、先ず第1段階では、化学式(II)の化合物と化学式(III)の化合物を反応させて、化学式(IV)の化合物を得る。この反応は塩基を使わずに反応を行うことができるが、一般的には、アミド化(amidation)に使用されている塩基の存在下に行う。この目的に使用することができる塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロフィールアミン又はジメチルぺニルアミンなどがあり、炭酸水素ナトリウムとベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相転移触媒(phase transfer catalyst)が用いられる。又、反応は溶媒を使わずに行うことが可能であるが、好ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行い、この目的に用いられる溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン或いはジメチルホルムアミドなどがある。反応の温度は特に制限されず、反応は一般的に冷却乃至加温の下で行うことが可能であり、好ましくは常温で行う。
【００２３】
第２段階では第１段階で生成された化学式(IV)の化合物を、ニトロ化反応 (nitration)を利用して化学式(Ia)の化合物に転換させる。この反応は一般的にはハロゲンをニトロ化反応させることができる化合物を用いることが可能であり、好ましくは硝酸銀(AgNO3), t-ブチルアンモニウムナイトレート(Bu4NNO3)などを以って反応を行う。この反応は好ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒をの存在下で行われ、この目的に用いられる溶媒としては、クロロホルム、アセトニトリル、アセトニトリルと水の溶液、ジクロロメタンなどがある。反応温度は特に制限されず、反応は一般的に冷却乃至加温の下で行われ、好ましくは常温で行われる。
【００２４】
化学式(Ia)の化合物を合成するもう一つの方法は、化学式(II)の化合物を化学式(V)の化合物と反応させて化学式(VI)の化合物を得て、この化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる方法で合成することができる。化学式(II)の化合物と化学式(V)の化合物との反応条件は、化学式(II)の化合物と化学式(III)の化合物との反応と同じアミド化を条件に行われる。化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる方法には、一般的にアルコールのニトロ化反応条件に行うことが可能であるが、好ましくは硝酸と硫酸、五酸化窒素(N2O5)と塩化アルミニウム(III)、硝酸カリウムとボロントリフルオライド(BF3)及びアセチルナイトレートなどを以って行うことができる。特に、硝酸と酢酸無水物(Ac2O)を用いて行うことが最も好ましい。この反応は、望ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行われ、この目的に使用可能な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンなどがある。反応温度は特に制限されず、反応は通常冷却乃至常温或いは加温の下で行うことができるが、好ましくは冷却下で行う。
【００２５】
化学式(Ia)の化合物は、尚アルコールの水素をメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル或いはトリフレートのような脱離基に転換させた化学式(VII)の化合物を生成し、ニトロ化反応を行った上合成することもある。化学式(VII)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる方法は、一般的にニトロ化反応条件で行うことが可能であり、好ましくはt-ブチルアンモニウムナイトレート(Bu4NNO3)或いはt-ブチルアンモニウムナイトレートと硝酸ナトリウム、硝酸と硝酸銀、硝酸カリウムなどを以って行うことが最も好ましい。この反応は好ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行われ、この目的に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンと水の混合溶液、アセトニトリル、エチルアルコールなどを用いて反応を行う。反応温度は特に制限されず、反応は一般的に冷却乃至加温の下で行うことが可能であり、好ましくは常温で行う。
【００２６】
生成された目的化合物らは通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を以って分離精製することができる。
【００２７】
(方法 2)
化学式 (Ib)の化合物を製造する本発明の方法2に従えると、先ず第１段階として、化学式(II)の化合物を化学式(VIII)の化合物を反応させて化学式(IX)の化合物を得る。この反応は、一般的には方法1の化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物に転換させるアミド化反応と同じ条件で行う。
【００２８】
第２段階では、第１段階で生成された化学式(IX)の化合物を用いてニトロ化反応を行い、化学式(Ib)の化合物を合成する。この反応は、一般的に方法1の化学式(IV)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させるハロゲンのニトロ化反応と同じ条件で反応を行う。
【００２９】
化学式(Ib)の化合物を合成する他の方法は、化学式(II)の化合物を化学式(X)の化合物と反応させた上(XI)の化合物を得て、この化学式(XI)の化合物を化学式(Ib)の化合物に転換させる方法で合成することができる。化学式(II)と化学式(X)の化合物の反応条件は、方法1の化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物に転換させるアミド化反応と同じ条件で行う。化学式(XI)の化合物を化学式(Ib)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応させる条件で行うことが可能であり、方法1の化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同一に行う。
【００３０】
化学式(Ib)の化合物は又アルコールの水素をメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル或いはトリフレートのような脱離基に転換させた化学式(XII)の化合物を生成し、ニトロ化反応を行って合成されることもできる。化学式(XII)の化合物を化学式(Ib)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応条件下で行うことが可能であり、方法1の化学式(VII)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同様に行う。
【００３１】
得られた目的化合物らは、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を用いて分離精製することができる。
【００３２】
(方法3)
化学式(Ic)の化合物を製造する本発明の方法3に従えると、先ず第１段階においては、化学式(XIII)の化合物と化学式(III)の化合物を反応させて化学式(XIV)の化合物を得る。この反応は、一般的にアルコール(X2=O)やチオアルコール(X2=S)とアシル或いはチオアシルハライドとのエステル生成反応を通して、ニッケルアセチルアセトネート、ジンククロライドの存在下で反応を行い、或いはエステル生成反応に用いられる塩基の存在下で行う。この目的に用いられる塩基としては、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジメチルぺニルアミン、2,6-ルチジン又はソジウムヒドリド(NaH)、炭酸セシウム、ソジウムヒドロキシドとベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相転移触媒が好ましい。又、上記の反応は、好ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行われ、この目的に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがある。反応温度は特に限られず、反応は一般的に冷却乃至加温下で行うことが可能であり、好ましくは常温で行う。
【００３３】
第２段階においては、第１段階で生成された化学式(XIV)の化合物を用いてニトロ化反応を行い、化学式(Ic)の化合物を得る。この反応は、一般的には方法1の化学式(IV)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させるハロゲンのニトロ化反応と同様の条件で行う。
【００３４】
化学式(Ic)の化合物を合成する他の方法は、化学式(XIII)の化合物を化学式(XV)の化合物と反応させて化学式(XVI)の化合物を得て、この化学式(XVI)の化合物を化学式(Ic)の化合物に転換させる方法で合成できる。化学式(XIII)の化合物と化学式(XV)の化合物との反応条件は、一般的にアルコール(X2=O)やチオアルコール(X2=S)とアシル或いはチオアシルハライドとのエステル生成反応で、方法3の化学式(XIII)の化合物と化学式(III)の化合物との反応条件と同じ条件で行われる。化学式(XVI)の化合物を化学式(Ic)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物のニトロ化反応条件で行うことが可能であり、方法1の化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる反応条件と同一に行われる。
【００３５】
化学式(XVI)の化合物は、尚アルコールの水素をメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル或いはトリフレートのような脱離基に転換させた化学式(XVII)の化合物にし、ニトロ化反応を行った上合成されることもある。化学式(XVII)の化合物を化学式(Ic)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応条件で行うことが可能であり、方法1の化学式(VII)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同じ条件で行う。
【００３６】
尚、化学式(Ic)の化合物は、化学式(XIII)の化合物をアルコール基に保護基を有する化学式(XVIII)の化合物と反応させ、化学式(XIX)の化合物に転換させた後、脱保護反応により化学式(XVI)の化合物に転換させる方法で合成されることもある。化学式(XIII)の化合物を化学式(XIX)の化合物に転換させることは、一般的にアルコール(X2=O)やチオアルコール(X2=S)をカルボン酸(R10=水素)やカルボン酸エステル(R10=C1からC3までの低級アルキル基)と反応させる通常のエステル化反応を用いる。この時R10が水素の場合、好ましくはペンタフルオロぺノールとピリジンのような塩基、又はエチルクロロフォーメートとトリエチルアミンのような塩基を用いて反応を行うことが好ましい。この反応は又、溶媒を使わずに行うことが可能であるが、好ましくは反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行われ、この目的に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどがある。反応温度は特に制限されず、反応は一般的に冷却乃至加温下で遂行可能であり、好ましくは常温で行う。
【００３７】
生成された目的化合物らは通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を利用して分離精製することができる。
【００３８】
(方法4)
化学式(Id)の化合物を製造する本発明の方法4に従えると、先ず第１段階として化学式(XX)の化合物を化学式(VIII)の化合物と反応させ、化学式(XXI)の化合物を得る。この反応は、一般的に方法1の化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物に転換させるアミド化反応と同一条件で行う。
【００３９】
第２段階では、第１段階で生成された化学式(XXI)の化合物を用いてニトロ化反応を行い、化学式(Id)の化合物を合成する。この反応は一般的には方法1の化学式(IV)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させるハロゲンのニトロ化反応と同一条件で反応を行う。
【００４０】
化学式(Id)の化合物を合成する他の方法としては、化学式(XX)の化合物と化学式(X)の化合物を反応させて化学式(XXII)の化合物を得て、この化学式(XXII)の化合物を化学式(Id)の化合物に転換させる方法で合成できる。化学式(XX)の化合物と化学式(X)の化合物の反応条件は、方法1の化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物に転換させるアミド化反応条件と同一に行う。化学式(XXII)の化合物を化学式(Id)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応させる条件で行うことが可能であり、方法1の化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同一に行う。
【００４１】
一方、化学式(Id)の化合物は、アルコールの水素をメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル或いはトリフレートのような離脱機に転換させた化学式(XXIII)の化合物を生成し、ニトロ化反応を遂行の上合成されることもある。化学式(XII)の化合物を化学式(Ib)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応条件で行うことが可能であり、方法1の化学式(VII)の化合物を 化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同一の条件で行う。
【００４２】
生成された目的化合物らは通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を以って分離精製することができる。
【００４３】
(方法5)
化学式(Ie)の化合物を製造する本発明の方法5に従えると、先ず第1段階では化学式(XIII)の化合物と化学式(VIII)の化合物を反応させて化学式(XXIV)の化合物を得る。この反応は一般的にアルコール(X2=O)やチオアルコール(X2=S)とアルキルハライドとのエーテルやチオエーテルの生成反応であり、エテル化反応(etherification)に用いられる塩基の存在下で行う。この目的に、好ましく用いられる塩基としては、ソジウムヒドリド(NaH)、炭酸セシウム、炭酸銀、ソジウムヒドロキシドやポタシウムヒドロキシドとベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相転移触媒、或いはクラウンエーテル(crown ether)が用いられる。且つ、上記の反応は、反応に悪影響を及ばない溶媒の存在下で行うことが好ましく、この目的に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド又はベンゼンなどの溶媒を用いて反応を行う。反応の温度は特に制限されず、反応は一般的に冷却乃至加温下で行うことが可能であり、好ましくは冷却乃至常温で行う。
【００４４】
第2段階では第1段階で生成された化学式(XXIV)の化合物を使用しニトロ化反応を利用し、化学式(Ie)の化合物を得る。この反応は、一般的には方法1の化学式(IV)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させるハロゲンのニトロ化反応と同じ条件で行う。
【００４５】
化学式(Ie)の化合物を合成する他の方法とは、化学式(XIII)の化合物を化学式(X)の化合物と反応させて化学式(XXV)の化合物を得て、この化学式(XXV)の化合物を化学式(Ie)の化合物に転換させる方法により合成できる。化学式(XIII)の化合物と化学式(X)の化合物の反応条件は、化学式(XIII)の化合物と化学式(VIII)の化合物との反応条件と同一条件で行う。化学式(XXV)の化合物を化学式(Ie)の化合物に転換させる方法は、一般的にアルコール化合物のニトロ化反応条件で行うことが可能であり、方法１の化学式(VI)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる反応と同じ反応条件で行う。
【００４６】
一方、化学式(XXV)の化合物は、アルコールの水素をメタンスルフォニル、p-トルエンスルフォニル或いはトリプレイトなどの脱離基に転換させた化学式(XXVI)の化合物にし、ニトロ化反応を行った上合成されることもある。化学式(XXVI)の化合物を化学式(Ie)の化合物に転換させる方法としては、一般的にアルコール化合物をニトロ化反応条件を以って行うことが可能であり、方法1の化学式(VII)の化合物を化学式(Ia)の化合物に転換させる条件と同一条件で行う。
【００４７】
得られた目的化合物らは、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離精製できる。
【００４８】
上記のように、本発明の化学式(I)のコルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩を有効成分として含有する薬剤学的組成物は痛風治療剤、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び筋肉弛緩剤として用いることができる。
【００４９】
本発明の薬剤学的組成物は様々な非経口或いは経口投与の形で剤形化することができる。非経口投与用剤形のうち代表的なものは注射用剤形であり、等張性水溶液又は懸濁液が好ましい。 又、経口投与用剤形には、例えば錠剤、カプセル剤などがあり、これら剤形は、有効成分以外に希釈剤(例え：ラクトーゼ、デキストローズ、シュクローゼ、マンニトル、ソルビトル、セルローズ及び/又はグリシン)、滑剤(例え：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩或いはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール)が含有できる。錠制は又マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルローゼ、ナトリウムカボキシメチルセルローゼ及び/又はポリビニルピロリジンのような結合剤が含有可能であり、場合によっては澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩のような崩解剤又は共沸混合物及び/或いは吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤が含有できる。上記の剤形は、通常の混合、顆粒化又はコーティング方法により製造可能である。
【００５０】
本発明の薬剤学的組成物は滅菌され/或いは防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び/又は緩衝剤などの補助剤及びその他治療的に有用な物質が含有可能で、通常の方法により製剤化することができる。
【００５１】
本発明の薬剤学的組成物の有効成分として、化学式(I)のコルヒチン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩は、人間を含み哺乳動物に対して一日に1乃至200mg/kg(体重)の量で、１日１回又は数回に分けて非経口或いは経口的経路を通して投与できる。
【実施例】
【００５２】
本発明は次の実施例により、より詳細に説明される。次の実施例は本発明を例示したもので、本発明がこれら実施例に限られるものと解釈してはならない。
【００５３】
実施例で用いられた7-デアセチルコルヒチン(7-deacetylcolchicine)は文献 [EP0493064; Synthetic Communications 1997, 27(2), 293-296]の方法により合成した。
【００５４】
チオデアセチルコルヒチンは文献(WO9421598; Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 5, No. 12, pp 2277-2282, 1997)の方法により合成した。
【００５５】
N-(10-アミノ-1,2,3-トリメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)アセトアミドは、文献(WO9421598)の方法により合成した。
【００５６】
4-ヒドロキシメチルコルヒチンと4-ヒドロキシメチルチオコルヒチンは文献[Brevet Canadien 778369; Justus Liebigs Ann. Chem. 662, 105-113 (1963)]での方法により合成した。
【００５７】
7-ヒドロキシ-1,2,3,-トリメトキシ-10-メチルスルフェニル-6,7,-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]ヘプタレン-9-オンとコルヒコンは、文献[J. Med. Chem. Vol.40 961-965 (1997)]の方法により合成した。
【００５８】
実施例 1
4-クロロ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミドの合成
【化１０】
2004529204.tif 000012
【００５９】
10mlフラスコにデアセチルコルヒチン(0.1g, 0.28mmol)を入れて、テトラヒドロフラン(3.5ml)を添加して溶解させた。トリエチルアミン(0.2ml, 1.40mmol)を滴加した後4-クロロブチリルクロライド(0.035ml, 0.31mmol)を徐々に添加した。2時間攪拌した後、クロロホルムを以って抽出し無水硫酸マグネシウムを以って乾燥濾過した後、減圧下に溶媒を濃縮させた。濃縮された生成物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート：メタノール=85:15)して標題の化合物1(0.11g, 収率：83%, 黄色い固体)を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.87-1.91 (m, 1H),  2.00-2.04 (m, 2H),  2.29-2.54 (m, 5H),  3.50 (t, J = 4.3 Hz, 2H),  3.67 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.01 (s, 3H),  4.65-4.68 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H),  7.52 (s, 1H)
【００６０】
実施例 2
4-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１１】
2004529204.tif 000013
【００６１】
4-クロロブチリルクロライドの代わりに3-クロロメチルベンゾイルクロライドを用いたことを除いては、実施例1に記載された方法と同一に行い、標題の化合物2(0.12g、収率：79%, 黄色い固体)を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.05-2.06 (m, 1H),  2.36-2.42 (m, 2H),  2.52-2.52 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  4.00 (s, 3H),  4.44 (s, 2H),  4.86-4.88 (m, 1H),  6.55 (s, 1H),  6.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H),  7.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.69 (s, 1H),  7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H),  8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
【００６２】
実施例 3
3-クロロメチル-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１２】
2004529204.tif 000014
【００６３】
4-クロロブチリルクロライドの代わりに4-クロロメチルベンゾイルクロライドを用いたことを除いては、実施例1に記載された方法と同一に行い、標題の化合物3(0.13g、収率：92%, 黄色い固体)を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.22-2.26 (m, 1H),  2.39-2.48 (m, 2H),  2.53-2.57 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.01 (s, 3H),  4.90-4.95 (m, 1H),  5.30 (d,12.0 Hz, 1H),  5.36 (d,12.0 Hz, 1H),  6.56 (s, 1H),  6.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H),  7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  7.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  7.69 (s, 1H),  7.77 (s, 1H),  8.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
【００６４】
実施例 4
4-ニトロオキシ-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミドの合成
【化１３】
2004529204.tif 000015
【００６５】
10mlフラスコに実施例1で得た化合物1(0.1g, 0.22mmol)を入れて、アセトン(5ml)を添加して溶解させた。沃化ナトリウム(0.097g, 0.065 mmol)を滴化した後、40〜50℃で12時間攪拌した後クロロホルムを以って抽出し、無水硫酸マグネシウムを以って乾燥濾過した後減圧下で濃縮し、4-ヨード-N-(1,2,3,10-テトラメトキシ-9-オクソ-5,6,7,9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド(中間体化合物1)を得た(1段階の反応)。25mlフラスコに濃縮された中間体化合物1とアセトニトリル(2ml)を入れた後、硝酸銀(0.15g, 0.87mmol)を添加した。12時間を攪拌してして濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮した。その後クロロホルムを添加して、硫酸ナトリウムを以って乾燥した後、減圧下で濾過した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート：メタノール =85:15)して、標題の化合物4(53mg, 2段階の収率：50%, 黄色い固体)を得た。(2段階の反応)
中間体化合物1の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.86-1.89 (m, 1H),  2.02-2.07 (m, 2H),  2.18-2.25 (m, 1H),  2.35-2.47 (m, 3H), 2.51-2.55 (m, 1H),  3.55 (t, 2H),  3.65 (s, 3H),  3.90 (s, 3H),  3.94 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.61-4.66 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.82 (d, 1H),  7.30 (d, 1H),  7.44 (s, 1H),  7.46 (d, 1H)
化合物4の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.96-1.20 (m, 3H),  2.29-2.39 (m, 4H),  2.51-2.52 (m, 1H),  3.66 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.01 (s, 3H),  4.40-4.44 (m, 2H),  4.65-4.67 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.51 (s, 1H),  7.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
MS m/z (relative intensity): 977.349([2M+H]+, 17), 846.271(6), 527.12 (9), 489.165([M+H]+, 100), 358.170([M+H]+-CO(CH2)3ONO2, 48),  341.46(48)
【００６６】
実施例 ５
4-ニトロオキシメチル-N-(1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１４】
2004529204.tif 000016
【００６７】
実施例2で習得した化合物2を使用することを除いては実施例4に記載された方法と同一に行い、4-ヨードメチル-N-(1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド(中間体化合物2)をかけて、標題の化合物5(33mg、2段階収率：45%、黄色い固体)を得た。
中間体化合物2の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.01-2.09 (m, 1H),  2.31-2.45 (m, 2H),  2.51-2.55 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  4.00 (s, 2H),  4.86-4.89 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.90 (d, 1H),  7.19 (d, 2H),  7.38 (d, 1H),  7.67 (s, 1H),  7.71 (d, 2H),  8.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
化合物5の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.02-2.09 (m, 1H),  2.35-2.58 (m, 3H),  3.76 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.01 (s, 3H),  4.86-4.91 (m, 1H),  5.30 (s, 2H),  6.56 (s, 1H),  6.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.70 (s, 1H),  7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
【００６８】
実施例6
3-ニトロオキシメチル-N-(1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１５】
2004529204.tif 000017
【００６９】
実施例3で得た化合物3を使用することを除いては実施例4に記載された方法と同一に行って、3-ヨードメチル-N-(1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド(中間体化合物3)をかけて標題の化合物6(25mg、2段階収率：42%、黄色い固体)を得た。
中間体化合物3の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.23-2.31 (m, 1H),  2.38-2.48 (m, 2H),  2.56-2.60 (m, 1H),  3.74 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.23 (d, 1H),  4.28 (d, 1H),  4.88-4.95 (m, 1H),  6.59 (s, 1H),  7.03 (d, 1H),  7.13 (t, 1H),  7.33 (d, 1H),  7.45 (d, 1H),  7.59 (d, 1H),  7.70 (s, 1H),  7.78 (s, 1H),  8.44 (d, 1H)
化合物6の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.23-2.31 (m, 1H),  2.40-2.50 (m, 2H),  2.55-2.61 (m, 1H),  3.76 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.98 (s, 3H),  4.02 (s, 3H),  4.89-4.94 (m, 1H),  5.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H),  5.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H),  6.57 (s, 1H),  6.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H),  7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  7.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  7.70 (s, 1H),  7.81 (s, 1H),  8.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
【００７０】
実施例7
4-クロロ-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミドの合成
【化１６】
2004529204.tif 000018
【００７１】
デアセチルコルヒチンの代りにチオデアセチルコルヒチンを使用したことを除いては実施例1に記載された方法と同一に行って標題の化合物7(0.13g、収率：86%、 黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.86-1.93 (m, 1H),  2.00-2.10 (m, 2H),  2.23-2.31 (m, 1H),  2.37-2.55 (m, 4H),  2.45 (s, 3H),  3.53 (td, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H),  3.67 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.68-4.73 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  7.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H),  7.42 (s, 1H)
【００７２】
実施例8
4-クロロメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１７】
2004529204.tif 000019
【００７３】
デアセチルコルヒチンの代りにチオデアセチルコルヒチンを、そして4-クロロブチリルクロライドの代りに3-クロロメチルベンゾイルクロライドを使用したことを除いては、実施例1に記載された方法と同一に行い標題の化合物8(0.12g、収率：89%、 黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.09-2.15 (m, 1H),  2.31-2.38 (m, 1H),  2.41-2.48 (m, 1H),  2.44 (s, 3H),  2.55-2.59 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.47 (s, 2H),  4.90-4.95 (m, 1H),  6.56 (s, 1H),  7.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.56 (s, 1H),  7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
【００７４】
実施例9
3-クロルメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化１８】
2004529204.tif 000020
【００７５】
デアセチルコルヒチンの代りにチオデアセチルコルヒチンをそして4-クロルブチリルクロライドの代りに4-クロロメチルベンゾイルクロライドを使用したことを除いては実施例1に記載された方法と同一に行い標題の化合物9(0.15g、収率：90%、 黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.20-2.25 (m, 1H),  2.33-2.49 (m, 2H),  2.45 (s, 3H),  2.56-2.60 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  4.37 (d,11.7 Hz, 1H),  4.41 (d,11.7 Hz, 1H),  4.93-4.98 (m, 1H),  6.57 (s, 1H),  7.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H),  7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.38 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.65 (s, 1H),  7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.77 (s, 1H),  8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
【００７６】
実施例10
4-ニトロオキシ-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミドの合成
【化１９】
2004529204.tif 000021
【００７７】
実施例7で得た化合物7を使用することを除いては実施例4に記載された方法と同一に行い、4-ヨード-N-(1、2、3、10-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ブチルアミド(中間体化合物4)をかけて、標題の化合物10(30mg、2段階収率：33%、 黄色い固体)を得た。
中間体化合物4の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.92-1.98 (m, 1H),  2.01-2.12 (m, 2H),  2.24-2.55 (m, 5H),  2.45 (s, 3H),  3.50-3.54 (m, 2H),  3.68 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.71-4.74 (m, 1H),  6.55 (s, 1H),  7.11 (d, 1H),  7.34 (d, 1H),  7.53 (s, 1H),  7.98 (d, 1H)
化合物10の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.87-1.93 (m, 1H),  1.96-2.06 (m, 2H),  2.24-2.55 (m, 5H),  2.45 (s, 3H),  3.67 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.42-4.47 (m, 2H),  4.70-4.75 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  7.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.49 (s, 1H),  7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
【００７８】
実施例11
4-ニトロオキシメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化２０】
2004529204.tif 000022
【００７９】
実施例8で得た化合物8を使用することを除いては実施例4に記載された方法と同一に行い、4-ヨードメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド(中間体化合物5)をかけて、標題の化合物11(75mg、2段階収率：58%、黄色い固体)を得た。
中間体化合物5の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.15-2.20 (m, 1H),  2.28-2.35 (m, 1H),  2.38-2.44 (m, 1H),  2.44 (s, 3H),  2.53-2.56 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.90 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  4.27 (s, 2H),  4.92-4.97 (m, 1H),  6.56 (s, 1H),  7.12 (d, 1H),  7.17 (d, 2H),  7.36 (d,  1H),  7.67 (s, 1H),  7.80 (d, 2H),  8.67 (d, 1H)
化合物11の1H NMR:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.14-2.20 (m, 1H),  2.30-2.48 (m, 2H),  2.45 (s, 3H),  2.55-2.59 (m, 1H),  3.76 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.93-4.98 (m, 1H),  5.29 (s, 2H),  6.56 (s, 1H),  7.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H),  7.37 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.66 (s, 1H),  7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H),  8.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
【００８０】
実施例12
3-ニトロオキシメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミドの合成
【化２１】
2004529204.tif 000023
【００８１】
実施例9で得た化合物9を使用することを除いては実施例4に記載された方法と同一に行い、3-ヨードメチル-N-(1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-ベンズアミド(中間体化合物6)をかけて、標題の化合物12(70mg、2段階収率：64%、 黄色い固体)を得た。
中間体化合物6の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.26-2.45 (m, 3H),  2.45 (s, 3H),  2.54-2.58 (m, 1H),  3.75 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.16 (d, 1H),  4.23 (d, 1H),  4.95-5.00 (m, 1H),  6.57 (s, 1H),  7.05 (t, 1H),  7.16 (d, 1H),  7.26 (d, 1H),  7.39 (d, 1H),  7.60 (d, 1H),  7.77 (s, 1H),  7.80 (s, 1H),  8.82 (d, 1H)
化合物12の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:2.31-2.47 (m, 3H),  2.45 (s, 3H),  2.57-2.61 (m, 1H),  3.77 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.98 (s, 3H),  4.94-4.99 (m, 1H),  5.10 (d,12.0 Hz, 1H),  5.18 (d,12.0 Hz, 1H),  6.57 (s, 1H),  7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H),  7.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H),  7.69 (s, 1H),  7.78 -7.79 (m, 2H),   9.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
【００８２】
実施例13
N-(7-アセチルアミノ-1、2、3-トリメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-クロロメチル-ベンズアミドの合成
【化２２】
2004529204.tif 000024
【００８３】
25mlフラスコにN-(10-アミノ-1、2、3-トリメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-アセトアミド(1g、26mmol)を入れて、テトラヒドロフラン(10ml)を添加して溶解した。トリエチルアミン(2.8ml、20mmol)を滴加した後、約30分間攪拌した。これに4-クロロメチルベンゾイルクロライド(0.55g、2.9mmol)を入れて溶解させた後、常温で48時間攪拌してからクロロホルムで抽出して、無水硫酸マグネシウムに乾燥濾過後、減圧下で溶媒を濃縮させた。濃縮された生成物をカラム クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9：1)して標題の化合物13(1.36g、収率：98%、黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 1.87(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.53( m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.91 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  4.68 (s, 2H),  4.71 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.94(d, J=10.0Hz, 1H), 7.54〜7.67 (m, 4H), 8.00 (m, 2H),  9.21(d, J=10.9Hz, 1H), 10.32(s, 1H)
【００８４】
実施例 14
N-(7-アセチルアミノ-1、2、3-トリメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ニトロオキシメチル-ベンズアミドの合成
【化２３】
2004529204.tif 000025
【００８５】
実施例13で得た化合物13を入れ、アセトン(5ml)を添加して溶解した。沃化ナトリウム(0.072g、0.48mmol)を滴加した後40〜50℃で24時間攪拌した後、クロロホルムで抽出して無水硫酸マグネシウムに乾燥濾過した後、減圧下で濃縮させて N-(7-アセチルアミノ-1、2、3-トリメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-10-イル)-4-ヨードメチル-ベンズアミド(中間体化合物7)を得た。25mlフラスコに濃縮された中間体化合物7(0.0205g、0.033mmol)とアセトニトリル(0.2ml)を入れた後、硝酸銀(0.022g、0.13mmol)を添加した。24時間攪拌して濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮させた。クロルホルムを添加して、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(クロルホルム：メタノール=9：1)して標題の化合物14(18mg、2段階収率：96%、黄色い固体)を得た。
中間体化合物7の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.85 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.95 (s, 3H),  4.50 (s, 2H),  4.69 (m, 1H),  6.54 (s, 1H),  6.85 (d, J= 6.75Hz, 1H), 7.53 (m, 3H),  7.60 (s, 1H),  7.93 (d, J=8.2Hz, 2H),  9.20 (d, J=10.9Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
化合物14の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.85 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.2 9(m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.94(s, 3H),  4.69 (m, 1H),  5.52 (s, 2H),  6.54 (s, 1H),  6.73 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.51〜7.60 (m, 4H),  8.03 (m, 2H),  9.19 (d, J=10.9Hz, 1H),  10.33 (s, 1H)
【００８６】
実施例 15
4-クロロメチル-ベンゾイクエシド-7-アセチルアミノ-1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステルの合成
【化２４】
2004529204.tif 000026
【００８７】
10mlフラスコに4-ヒドロキシメチルコルヒチン(N-(4-ヒドロキシメチル-1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル)-アセトアミド)(0.05g、0.12mmol)を入れて、クロルホルム(3.5ml)を添加して溶解した。トリエチルアミン(0.13ml、0.096mmol)を滴加した後、4-クロロメチルベンゾイルクロライド(0.088mg、0.48mmol)を徐々に添加した。18時間攪拌した後、クロルホルムで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下で溶媒を濃縮させた。濃縮された生成物をカラムクロマトグラフィー(エチル-アセテート:メタノール=85:15)して標題の化合物15(0.034g、 収率：50.2%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.85-1.87(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.21-2.23(m, 2H),  2.92-2.94(m, 1H),  3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.61(s, 3H), 4.67-4.69(m, 1H), 5.40(d, J=11.15Hz, 1H), 5.46(d, J=11.15Hz, 1H), 6.86 (d, J= 11.15Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.85Hz, 1H), 7.45(d, J=8.80Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.80(d, J=6.75Hz, 1H), 8.03(d, J=8.80Hz, 2H)
【００８８】
実施例 16
4-クロロメチル-ベンゾイクエシド 7-アセチルアミノ-1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステルの合成
【化２５】
2004529204.tif 000027
【００８９】
4-ヒドロキシメチルコルヒチンの代りに4-ヒドロキシメチルチオコルヒチンを使用したことを除いては実施例15に記載された方法と同一に行って標題の化合物16(0.12g、 収率：40%、黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.83-1.85(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.19-2.21(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H),  3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.64-4.66(m, 1H), 5.41(d, J=11.15Hz, 1H), 5.46(d, J= 11.15Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.56Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.39Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.45(d, J=8.51Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.33Hz, 1H), 8.03(d, J=8.51Hz, 2H)
【００９０】
実施例 17
4-クロル-ブチリキエシド-7-アセチルアミノ-1、2、3、10-テトラメトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステルの合成
【化２６】
2004529204.tif 000028
【００９１】
4-クロロメチルベンゾイルクロライドの代りに4-クロロブチリルクロライドを使用したことを除いては実施例15に記載された方法と同一に行って標題の化合物17(0.13g、収率：92%、黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.91-1.93(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.10-2.12(m, 2H), 2.23-2.25(m, 2H), 2.55(t, J=7.04Hz, 2H), 2.82- 2.84(m, 1H), 3.63(t, J=6.16Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.96(s,3H), 3.98(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.63-4.66(m, 1H), 5.12(d, J=12.91Hz, 1H), 5.27(d, J=12.91Hz, 1H), 6.90(d, J=11.15Hz, 1H), 7.30(d, J=9.68Hz, 1H), 7.61(s,1H), 8.21(d, J=6.45Hz, 1H)
【００９２】
実施例 18
4-クロロ-ブチリキエシド-7-アセチルアミノ-1、2、3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル--9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-7-イル-メチルエステルの合成
【化２７】
2004529204.tif 000029
【００９３】
4-ヒドロキシメチルコルヒチンの代りに4-ヒドロキシメチルチオコルヒチンをそして4-クロロメチルベンゾイルクロライドの代りに4-クロルブチリルクロライドを使用したことを除いては実施例15で記載された方法と同一に行って標題の化合物18(0.13g、収率：92%、 黄色い固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.85-1.87(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.12-2.14(m, 2H), 2.19-2.21(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.53(t, J=7.33Hz, 2H), 2.81-2.83(m, 1H), 3.60(t, J=6.75Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.96 (s,3H), 3.98(s, 3H), 4.64-4.66(m, 1H), 5.17(d, J=12.03Hz, 1H), 5.26(d, J=12.03Hz, 1H), 7.07(d, J=10.56Hz, 1H), 7.26(d, J=10.27Hz, 1H), 7.37(s,1H), 7.40(d, J=7.04Hz, 1H)
【００９４】
実施例19
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイクエシド-7-アセチルアミノ-1、2、3、10-テトラ-メトキシ-9-オクソ-5、6、7、9-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチルエステルの合成
【化２８】
2004529204.tif 000030
【００９５】
実施例15で得た化合物15(0.084g、0.14mmol)を入れて、アセトン(5ml)を添加して溶解した。沃化ナトリウム(0.086g、0.057mmol)を滴加した後40〜50℃で12時間攪拌した後、クロルホルムで抽出して無水硫酸マグネシウムに乾燥濾過後、減圧下で濃縮させた。25mlフラスコに濃縮された化合物とアセトニトリル(2ml)を入れた後、硝酸銀(0.09g、0.53mmol)を添加した。12時間攪拌して濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮させた。クロルホルムを添加して、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濾過した。得られた生成物をカラム クロマトグラフィー(エチルアセテート：メタノール=85：15)して標題の化合物19(40mg、2段階収率：46%、黄色い固体)を得た。
化合物19の1H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.86-1.88(m, 1H),  1.77(s, 1H), 2.20-2.22(m, 2H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.99(s,3H), 4.00(s,3H), 4.67-4.69(m, 1H), 5.39-5.47(m, 2H), 5.47(s, 2H), 6.86(d, J=10.85Hz, 1H), 7.30(d, J=10.85Hz, 1H), 7.47(d, J=8.51Hz, 2H), 7.54(s, 1H), 7.76(d, J=7.04Hz, 1H), 8.01(d, J=8.51Hz, 2H)
【００９６】
実施例２０
４−ニトロオキシメチル−ブチリキエシド 7−アセチルアミノ−１、２、３−トリメトロキシ−１０−メチルスルファニル−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−４−イル−メチルエステルの合成
【化２９】
2004529204.tif 000031
【００９７】
実施例１８で得た化合物１８を使用することを除外して実施例１９に記載された方法と同一に行い、４−ヨードメチル−ブタン酸−７−アセチルアミノ−１、２、３−トリメトキシ−１０−メチルスルファニル−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−４−イル−メチルエステル（中間体化合物８）を経て、標題の化合物２０（７０ｍｇ、２段階反応数率：３９％、黄色い個体）を得た。
中間体化合物８の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.82-1.84(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.13-2.15(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.47(t, J=7.04Hz, 2H), 2.82-2.84(m, 1H), 3.24(t, J=6.75Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.95(s,3H), 3.97(s, 3H), 4.63-4.65(m, 1H), 5.17(d, J=11.73Hz, 1H), 5.25(d, J=11.73Hz, 1H), 6.65(d, J=7.33Hz, 1H), 7.05(d, J=10.27Hz, 1H), 7.23(d, J=10.27Hz, 1H), 7.27(s,1H)
化合物２０の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.90-1.92(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.08- 2.10(m, 2H), 2.18-2.20(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.49(t, J=7.04Hz, 2H), 2.81-2.83(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.96(s,3H), 3.97(s, 3H), 4.54(t, J=6.45Hz, 2H), 4.65-4.67(m, 1H), 5.18(d, J=11.73, 1H), 5.27(d, J=11.73Hz, 2H), 7.10(d, J=11.15Hz, 1H), 7.26(d, J=9.68Hz, 1H), 7.45(s,1H), 8.00(d, J=7.04Hz, 1H)
【００９８】
実施例２１
4-ニトロオキシメチル-ベンゾイキエシド 7-アセチルアミノ-1,2,3-トリメトキシ-10-メチルスルファニル-9-オクソ-5,6,7,9,-テトラヒドロ-ベンゾ[a]ヘプタレン-4-イル-メチル-エステルの合成
【化３０】
2004529204.tif 000032
【００９９】
実施例１６で得た化合物１６を使用することを除外して実施例１９に記載された方法と同一に行い、４−ヨードメチル−ベンゾイキエシド−７−アセチルアミノ−１、２、３−トリメトキシ−１０−メチルスルファニル９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−４−イル−メチルエステル（中間体化合物９）を経て、標題の化合物２１（７０ｍｇ、２段階反応数率：４５％、黄色い個体）を得た。
中間体化合物９の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.74-1.76(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.13- 2.15(m, 1H), 2.23-2.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.97(s,3H), 3.99(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4.66-4.68(m.1H), 5.40(d, J=12.03Hz, 1H), 5.45(d, J=12.03Hz, 1H), 6.35(d, J=6.45Hz, 1H), 7.05(d, J=9.97Hz, 1H), 7.24(d, J=7.24Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41(d, J=8.51Hz, 2H), 7.96(d, J=8.51Hz, 2H)
化合物２１の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.79-1.81(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.13- 2.15(m, 1H), 2.23-2.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.92-2.94(m, 1H), 3.67 (s,3H), 3.97(s,3H), 3.99(s, 3H), 4.66-4.68(m.1H), 5.42-5.47(m, 2H), 5.47(s, 2H), 6.95(d, J=6.75Hz, 1H), 7.05(d, J=10.56Hz, 1H), 7.24(d, J=10.85Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.46(d, J=8.21Hz, 2H), 8.07(d, J=8.21Hz, 2H)
【０１００】
実施例２２
ジアセトアミドコルヒチン−７−オル
【化３１】
2004529204.tif 000033
【０１０１】
１００ｍlプラスクにコルヒチン（2.29g、6.426mmol）、メタンオール（２０ml）、クロロメタン（２０ml）を入れ、温度を−７８℃に下げた。水素化硼酸ナトリウム（0.729ｇ、19.278mmol）を添加して温度を０〜-２０℃に上げて５時間攪拌した。５０％アセト酸で酸化させた後、クロロホルムに抽出して硫酸ナトリウムにて乾燥濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮した。濃縮された生成物を再結晶化（メタンオール/エチルエテール）して標題の化合物２２（2.0844ｇ、90.5％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83 (m, 1H),  2.40-2.49 (m, 3H),  3.26 (br, 1H),  3.60 (s, 3H),  3.90 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.46-4.49 (m, 1H),  6.55 (s, 1H),  6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.94 (s, 1H)
【０１０２】
実施例２３
（−）−４、７、７−トリメチル−３−オクソ−２−オクサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−１−カルボン酸１、２、３、１０ −テトラ メトキシ−９−オクソ-５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ[ａ] ヘプタレン−７−イルエステルと（＋）−４、７、７−トリメチル−３− オクソ−２−オクサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−１−カルボン酸１、２、３、１０−テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９− テトラヒドロ−ベンゾ[ａ]ハプタレン−７−イル  エステル
【化３２】
2004529204.tif 000034
【０１０３】
１０mlプラスクにジアセトアミドコルヒチン−７−オル（0.5098ｇ1.4225mmol）を入れて、蒸留されたピリジン（８ｍl）を添加した。（−）−カンパニッククロライド（0.4007ｇ、1.8492mmol）を添加した。３時間後、１Ｎ塩酸で反応を終決した。エチルアセテ−トで３回抽出した後に、無数硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮した。濃縮された生成物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）して、標題の化合物２３（１）及び２３（２）のラセミ体を得た後、ＭＰＬＣ（エタノール：イソプロピルアルコール＝９：１）によって分離して、化合物２３（１）（184.6mg、24.1％）と化合物２３（２）（191.5mg、25.0％）を得た。
化合物２３（１）の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.95 (s, 3H),  1.10 (s, 3H),  1.11 (s, 3H),  1.71-1.74 (m, 1H),  1.90-1.93 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H),  2.14-2.43 (m, 2H),  2.49-2.52 (m, 1H),  2.54-2.58 (m, 1H),  3.66 (s, 3H),  3.92 (m, 3H),  3.94 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  5.41 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, 1H),  6.56 (s, 1H),  6.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.40 (s, 1H)
化合物２３（２）の１H NMR：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.02 (s, 3H),  1.07 (s, 3H),  1.12 (s, 3H),  1.71-1.74 (m, 1H),  1.92-1.95 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 2H),  2.35-2.43 (m, 1H),  2.48-2.56 (m, 3H),  3.66 (s, 3H),  3.91 (m, 1H),  3.94 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  5.46 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, 1H),  6.56 (s, 1H),  6.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.36 (s, 1H)
【０１０４】
実施例２４
（−）−ジアセトアミドコルヒチン−７−オル
【化３３】
2004529204.tif 000035
【０１０５】
１０mlプラスクに実施例２３で得た化合物２３（１）（184.6mg、0.3427mmol）を入れて、メタノール（2.5ml）とクロロメタン（2.5ml）を添加した。−７８℃に温度を下げた後、２N水酸化ナトリウム水溶液（1.71ml、3.4275mmol）を添加して常温に温度を上げた後、３時間攪拌した。クロロホルムで３回抽出してから水で洗浄した後、無数硫酸ナトリウムにて乾燥濾過した後、減圧下で媒を濃縮した。濃縮された生成物を再結晶化（エチルアセテート/キサン）して表題の化合物２４（128.8mg、１００％）を得た。
【数１】
2004529204.tif 000036
【０１０６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83 (m, 1H),  2.40-2.49 (m, 3H),  3.26 (br, 1H),  3.60 (s, 3H),  3.90 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.46-4.49 (m, 1H),  6.55 (s, 1H),  6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.94 (s, 1H)
【０１０７】
実施例２５
（＋）−ジアセトアミドコルヒチン−７−オル
【化３４】
2004529204.tif 000037
【０１０８】
１０mlのプラスクに実施例２３で得た化合物２３（２）（191.5mg、0.3556mmol）を入れて、メタノール（2.5ml）とクロロメタン（2.5ml）を添加した。−７８℃に温度を下げた後、２N水酸化ナトリウム水容液（1.78ml、3.5560mmol）を添加して常温に温度を上げた後に３時間攪拌した。クロロホルムで３回抽出した後、水で洗浄して、無数硫酸ナトリウムに乾燥濾過した後、減圧下で溶媒を濃縮した。濃縮された生成物を再結晶化（エチルアセテート/ヘキサン）して標題の化合物２５（127.4mg、１００％）を得た。
【数２】
2004529204.tif 000038
【０１０９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83 (m, 1H),  2.40-2.49 (m, 3H),  3.26 (br, 1H),  3.60 (s, 3H),  3.90 (s, 3H),  3.91 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  4.46-4.49 (m, 1H),  6.55 (s, 1H),  6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.94 (s, 1H)
【０１１０】
実施例２６
（-）−３−クロロメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−7−イル  エステル
【化３５】
2004529204.tif 000039
【０１１１】
２５mlフラスコに（−）ジアセトアミドコルヒチン−７−オル（61.2mg、0.171mmol）を入れてクロロメタン（１ml）とTHF（２ml）を添加した。３−クロロメチルベンゾイルクロライド（26.7μｌ、0.188mmol）を滴加して、トリエチルアミン（71.4μｌ、0.512mmol）を添加した。DMAP（4.2mg、0.0342mmol）を入れて３時間常温で攪拌した。クロロホルムで抽出して、無数硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧下に溶媒を濃縮した。濃縮された生成物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：メタノール＝２０：１）、標題の化合物２６（60.0mg、68.8％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.15-2.22 (m, 1H),  2.45-2.64 (m, 3H),  3.70 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.62 (s , 1H),  4.63 (s, 1H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H),  7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H),  7.53 (s, 1H),  7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  8.06 (s, 1H)
【０１１２】
実施例２７
（＋）−３−クロロメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０−テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−7−イル  エステル
【化３６】
2004529204.tif 000040
【０１１３】
（−）−ジアセトアミドコルヒチン−７−オル の代りに（＋）−ジアセトアミドコルヒチン−７−オルを使用したことを除外して実施例２６に記載された方法と同一に行い、標題の化合物２７（58.7ｍｇ、67.4％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.15-2.22 (m, 1H),  2.45-2.64 (m, 3H),  3.70 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.62 (s , 1H),  4.63 (s, 1H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H),  7.53 (s, 1H),  7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  8.06 (s, 1H)
【０１１４】
実施例２８
（−）−３−ヨードメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０−テトラメトキシ−9−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ヘプタレン−７−イル  エステル
【化３７】
2004529204.tif 000041
【０１１５】
実施例２６で得た化合物２６を使用することを除外して実施例４に記載された記載された第１段階の方法と同一に行い、標題の化合物２８（47.5ｍｇ、67.1％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.05-2.22 (m, 1H),  2.46-2.62 (m, 3H),  3.71 (s, 3H),  3.93 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.48 (d , J = 9.9 Hz , 1H),  4.50 (d , J = 9.9 Hz , 1H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H),  7.51 (s, 1H),  7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  8.05 (s, 1H)
【０１１６】
実施例２９
（＋）−３−ヨードメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０−テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ ヘプタレン−７−イル  エステル
【化３８】
2004529204.tif 000042
【０１１７】
実施例２７で得た化合物２７を使用することを除外して実施例４に記載された第１段階の方法と同一に行い、標題の化合物２９（47.5ｍｇ、68.6％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.05-2.22 (m, 1H),  2.46-2.62 (m, 3H),  3.71 (s, 3H),  3.93 (s, 3H),  3.97 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  4.48 (d , J = 9.9 Hz , 1H),  4.50 (d , J = 9.9 Hz , 1H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H),  7.51 (s, 1H),  7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  8.05 (s, 1H)
【０１１８】
実施例３０
（−）−３−ニトロオキシメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０−テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ −ベンゾ［a］ヘプタレン−７−イル  エステル
【化３９】
2004529204.tif 000043
【０１１９】
実施例２８で得た化合物２８を使用することを除外しては実施例４に記載された第２段階の方法と同一に行い、標題の化合物３０（34.4ｍｇ、81.2％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.10-2.22 (m, 1H),  2.46-2.62 (m, 3H),  3.70 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  5.48 (s , 2H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.50 (s, 1H),  7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H),  7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  8.09 (s, 1H),  8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
【０１２０】
実施例３１
（＋）−３−ニトロオキシメチル−ベンゾイキエシド−１、２、３、１０−テトラメトキシ−９−オクソ−５、６、７、９−テトラヒドロ−ベンゾ［a］ ヘプタレン−７−イル  エステル
【化４０】
2004529204.tif 000044
【０１２１】
実施例２９で得た化合物２９を使用することを除外して実施例４に記載された第２段階の方法と同一に行い、標題の化合物３１（32.5ｍｇ、76.7％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.10-2.22 (m, 1H),  2.46-2.62 (m, 3H),  3.70 (s, 3H),  3.92 (s, 3H),  3.96 (s, 3H),  3.99 (s, 3H),  5.48 (s , 2H),  5.57 ( dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H),  6.59 (s, 1H),  6.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.50 (s, 1H),  7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H),  7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  8.09 (s, 1H),  8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
【０１２２】
下記の表１に表した化合物は実施例に例示された化合物以外に、本発明の製造方法により合成された化合物である。
【表１】
2004529204.tif 000045
【表１−Ａ】
2004529204.tif 000046
【表１−Ｂ】
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【表１−Ｃ】
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【表１−Ｄ】
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【０１２３】
実施例Ａ：抗癌効果試験
本発明の化学式(I)のコルヒチン誘導体の抗癌効果を確認するために下記のようにSRB分析方法を利用して試験し、その効果を比較するために従来のコルヒチンと抗癌剤の一種であるタクソルを対照群として利用した。
【０１２４】
人間腫瘍細胞株のMCF-７(人間 乳房 腺腫癌)、MCF-７/DOX(アドリアマイシン耐性 細胞株)、MRS-SA(人間 子宮 肉腫)、MES-SA/DX５(アドリアマイシン耐性 細胞株)、A 549(人間 非小量 細胞 肺(Non-small cell lung))、SKOV-3(人間 卵巣腫(ovarian))、SKMEL-２(人間黒色腫)、XF-498(人間CNS)、HCT−15(人間結腸(colon))をDMEM培地を使用し37℃、5%CO２インキュベーターで培養して、各々の細胞株を96ウェルプレートに2×10３〜5×10３細胞/ウェルずつ24時間培養後、DMSOに溶解したコルヒチン、化合物6、化合物12及びタクソルを稀釈して処理した後又72時間培養した。培養後プレートはTCAで細胞を固定させ、0.4%SRB溶液で染め、1%のアセト酸で洗浄を行った後、10mMTris溶液で染料を溶解して520nmでOD値を測定した。その結果は表2及び表3に表した。
【表２】
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【表３】
2004529204.tif 000051
【０１２５】
上記の表2と表3から分かるように、化合物6と12のED50の値を細胞株ことに調べた結果、本発明のコルヒチン誘導体は従来のコルヒチン及び抗癌剤タクソルの抗癌効果を凌ぐ0.02〜773nMの低い濃度でも抗癌効果を表した。
【０１２６】
実施例Ｂ：混合リンパ球 応答（MLR）試験
MLR試験は応答者細胞(BALB/c マウス 脾腸)と刺激者細胞(DBA/2 マウス 脾腸)の単独培養時には細胞の成長がほとんど起していないが、二つの細胞を同時に培養すれば抗原抗体の反応が誘導されて細胞が増殖するようになり、このように増殖される細胞に免疫抑制剤候補物質を処理して増殖の阻害の程度を測定し、その候補物質が免疫抑制効果の可否を調べる分析方法である。
【０１２７】
96ウェルプレートに、応答者細胞 (BALB/c マウス 脾腸)と刺激者細胞(DBA/2 マウス 脾腸)を各々2×10５細胞/ウェルずつ同時に培養してシクロスポーリンＡ(陽性 対照群)、コルヒチン及び、本発明のコルヒチン誘導体ら(化合物6、9、10、11及び12)を処理して、72時間CO2インキュベーターで培養した後、各ウェルにMTS溶液を20μｌずつ添加後2〜4時間培養後、490nmからELISAを持ってOD値を測定した。その結果を図1に表した。
【０１２８】
図1から分かるように、本発明のコルヒチン誘導体化合物6、化合物9、化合物10、化合物11及び、化合物12は100nm〜1000nmの低い濃度でも細胞の成長を阻害することを観察され、優秀な免疫抑制効果を発揮したことを確認することができた。
【０１２９】
実施例Ｃ：BALB/ｃ マウス 脾腸を利用した免疫抑制効果試験
この試験は免疫抑制剤候補物質がＴ細胞とＢ細胞の増殖を阻害するかを測定して免疫抑制効果を有するかを調べる分析方法で、応答者細胞(BALB/ｃ マウス 脾腸)に免疫抑制剤候補物質とＢ細胞の活性子であるリポポリサカライド(LPS)とＴ細胞の活性子であるコンカンバリンＡ(Concanvalin Ａ; ConＡ)を処理した後、細胞増殖の阻害程度を確認することに行われる。LPSを被検者細胞に処理すればＢ細胞が増殖され、ConＡを処理すればＴ細胞の増殖が誘導されることと知られている。
【０１３０】
応答者細胞(BALB/ｃ マウス 脾腸)を96ウェルプレートで2×105細胞/ウェルずつ培養してリポポリサカライド20μｇ/mlとシクロスポーリンＡ(陽性対照群)及び本発明のコルヒチン誘導体(化合物6、10及び12)を同時に処理し、コンカンバリンＡ2μg/mlとシクロスポーリンＡ(陽性対照群)及び本発明のコルヒチン誘導体(化合物6、10及び12)を同時に処理した後、72時間CO2インキュベーターで培養して、各ウェルでMTS溶液を20μｌ添加して、2〜4時間培養後490nmでELISAを持ってOD値を測定した。その結果を図2及び図3に表した。
【０１３１】
図2及び図3で分かるように、本発明のコルヒチン誘導体は濃度依存的にLPSとConＡによって各々誘導されたＢ細胞とＴ細胞の増殖を抑制したが、このような免疫抑制効果は従来の免疫抑制剤であるシクロスポーリンＡを凌ぐことと表した。特に、化合物6及び12がＢ細胞、Ｔ細胞の増殖を抑制するところに優秀な効果があった(図3)。
【０１３２】
実施例Ｄ：毒性試験
本発明のコルヒチン誘導体のマウス(ICR、4〜5週齢、18〜20g)に対する急性(静脈投与)毒性試験と経口投与の毒性試験を表5と表7に表れているように行われ、対照群としてコルヒチンを利用して同じ毒性試験を行われた(表4及び6参照)。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０１３３】
実施例Ｅ：細菌を利用した復帰突然変異試験
Salmonellatyphimuriumの突然変異であるヒスチジン栄養要求株を利用して化学物質の突然変異の誘発の可否を測定する方法である。この方法では人工的に誘発した突然変異体(ヒスチジン栄養要求株)をヒスチジンがない培地で培養し、この際に色々な突然変異源と思われる物質を添加して培養すると、復帰突然変異により得られる復帰突然変異体(revertant)だけが生き残れることになるが、このように得られるコロニと自然的に誘発される復帰突然変異体コロニを比較して突然変異の可否を判断する方法である。
【０１３４】
本実験ではTA100、TA1535、TA98、TA1537とEscherichiacoliのトリプトファン要求性の菌株WP2 uvrＡを利用して復帰突然変異試験を行った。陽性対照群として突然変異源は0.5μg/プレート ソジウムアジド、0.5μg/プレート 4NQO(4-ニトロキノリン-1-オクサイド)、50μg/プレート 9-AA(9-アミノアクリジン)を使用した。コルヒチンと本発明のコルヒチン誘導体(化合物6)は、0、317.5、625、1250、2500、5000μg/プレートずつ処理して酸化酵素系(S-9混合物)の有(+)、無(-)の条件下で37℃インキュベーターで48時間培養した後、復帰コロニの数を比較した。全ての実験においてプレートは三つずつ準備して平均値を求めた。その結果を表8及び表9に表した。
【表８】
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【表９】
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【０１３５】
表8及び表9から確認できるように、本発明のコルヒチン誘導体は陽性対照群に比べて顕著に少ない数の復帰突然変異体のコロニが観察されて突然変異源としての危険性がなかった。
【０１３６】
産業上の利用可能性
以上の文で説明したように、本発明の新規な化学式(I)のコルヒチン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩は従来のコルヒチンを凌ぐ抗癌、抗増殖及び免疫抑制の効果を発揮するだけではなく、その毒性はコルヒチンに比べて低いこと、突然変異源としての危険性もない。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】本発明のコルヒチン誘導体のMLRテストによる免疫抑制の効果を図示するグラフである。
【図２】BALB/cマウスの脾臓を用いた免疫抑制効果の試験における、陽性対照群のサイクロスポリンAの免疫抑制の効果を図示するグラフである。
【図３】BALB/cマウス脾臓を用いた免疫抑制効果の試験における、本発明コルヒチン誘導体の免疫抑制効果を図示するグラフである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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