(57)【要約】本発明は、下記式を有する４−アリールトリアゾールに関する：【化１】2004532235.tif 000046式中、Ｒ1は独立して：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、及びＮＲ4Ｒ5から成る群から選択され；Ｑは下記一般式を有する：【化２】2004532235.tif 000047前記化合物は、細胞からの望ましくないサイトカイン活性、とりわけインターロイキン１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾患を治療するのに有用である。
2004532235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に基づく構造を有し：
【化１】
2004532235.tif 000043
式中：
ａ．各Ｒ1は独立して：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、及びＮＲ3Ｒ4から成る群から選択され；
ｂ．ｍは０〜５の整数であり；
ｃ．Ｑは
【化２】
2004532235.tif 000044
から成る群から選択され；
ｄ．各Ｒ2は独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、及びＮＲ3Ｒ4から成る群から選択され；
ｅ．ＸはＣＲ2及びＮから成る群から選択され；
ｆ．ＹはＣＲ2及びＮから成る群から選択され；
ｇ．ＺはＣＲ2、ＮＲ3、Ｏ及びＳから成る群から選択され；
ｈ．Ａは：無、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から成る群から選択され；
ｉ．ａは単結合又は二重結合であり、但しＡが存在しない場合、ａは二重結合であり、Ａが存在する場合は、ａは単結合であり；
ｊ．Ｂは：無、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から成る群から選択され；
ｋ．ｂは単結合又は二重結合であり、但しＢが存在しない場合、ｂは二重結合であり、Ｂが存在する場合は、ｂは単結合であり；
ｌ．但し、Ａ及びＢの１つ及び１つのみが無であり；
ｍ．各Ｒ3は独立して：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールから選択され；
ｎ．各Ｒ4は独立して：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から選択され；
又は式（Ｉ）に対する光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマー、あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、
であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｑが
【化３】
2004532235.tif 000045
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が低級アルキル、ＣＮ、及びハロから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ又はＢが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ又はＢが、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが無であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ1が独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、及びＣＨ3から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−アミノピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルフェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メトキシフェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−メチルカルボニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（フラン−２−イルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−フェニルカルボニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（４−クロロフェニルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（フェニルチオ−チオカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−フェニルメトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２−メトキシエトキシカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−メトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−［（２−メトキシエトキシ）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（フェニルメトキシメチル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２−メトキシエチル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２−エトキシエチル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フェノキシエチル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−メチルスルホニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−フェニルスルホニル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フランスルホニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（テトラヒドロフラニル−Ｎ−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１−（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（ピペリジル−Ｎ−カルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−４−イルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（ピロール−２−イルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（ピロール−３−イルカルボニル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−４−イルメチル）−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（２−アミノエチル）−［１，２，３］トリアゾール
５−（４−クロロフェニル）−４−［２−フェノキシピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−６−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−クロロ−４−（１−フェニルエチルアミノ）−トリアジン−６−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−メチルフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−フェノキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−クロロフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−［４−（メトキシカルボニル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−（フェニルメチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
５−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−２−（フェニルメチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−オキサゾ−５−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾールから成る群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
（ａ）安全且つ有効な量の請求項１〜８のいずれか一項の化合物；及び
（ｂ）製薬上許容できる担体、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類の被験体において所望でないサイトカイン活性に関連する疾患を予防又は治療する方法であって、該方法が、前記被験体に対して、安全及び有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記疾患が変形性関節症であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が慢性関節リウマチであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患がうっ血性心不全であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞からのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のような炎症性サイトカインの放出を阻害する特定のトリアゾール化合物に関する。そのため本発明の化合物は、所望でないサイトカイン活性に関連する疾患を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
多くのサイトカイン仲介疾患及び状態は、インターロイキン１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）のような１以上のサイトカインの過剰又は非調節産出又は活性に関連する。ＩＬ−１及びＴＮＦは重要な炎症誘発性サイトカインであり、それはいくつかの他の関連分子と共に多種多様な疾患及び状態における炎症性細胞応答を仲介する。ＩＬ−１及びＴＮＦのような炎症誘発性サイトカインは、酸化窒素、シクロオキシゲナーゼ−２、マトリックスメタロプロテイナーゼのような他の炎症性仲介物質（mediator）を刺激する。これらのサイトカインの阻害は、結果としてこのような多くの疾患の状態を調節、軽減及び緩和するのに直接的且つ間接的に有益である。
【０００３】
高レベルの炎症誘発性サイトカインは、慢性関節リウマチ（ディナレロ（Dinarello,C.A.）ら、１９８４年、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ６：５１；マイニ（Maini,R.E.）、１９９９年、ランセット（The Lancet）３５４：１９３２年；ウェインブラット（Weinblatt,M.E.）、１９９９年、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０：２５３）、変形性関節症（ペレティア（Pelletier）及びペレティア（Pelletier）、１９８９年、Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．１６：１９；ペレティア（Pelletier）ら、１９９３年、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１４２：９５；ファラハット（Farahat）ら、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８７０；チク（Tiku）ら、１９９２年、細胞免疫学（Cell Immunol.）１４０：１；ウェッブ（Webb）ら、１９９７年、Ｏ．＆Ｃ．５：４２７；ウェスタコット（Westacott）ら、２０００年、Ｏ．＆Ｃ．８：２１３）、糖尿病（マックダニエル（McDaniel）ら、１９９６年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１１：２４）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（クルーザー（Kreuzer）ら、１９９７年、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：５５９）、内毒素によって誘導される炎症性反応又は炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎のような急性及び慢性炎症性疾患（ランキン（Rankin,E.C.C.）ら、１９９７年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．３５：３３４；スタック（Stack,W.A.）ら、１９９７年、ランセット（The Lancet）３４９：５２１）；うっ血性心不全（ハン（Han）ら、２０００年、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１０：１９；ハンター（Hunter）ら、１９９９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１２７６；ベール（Behr）ら、２０００年、Ｃｉｒｃ．１０２：ＩＩ−２８９；シマモト（Shimamoto）ら、２０００年、Ｃｉｒｃ．：１０２：ＩＩ−２８９；オークラスト（Aukrust）ら、１９９９年、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８３：３７６）、高血圧（サイ（Singh）ら、１９９６年、高血圧誌（J.Hypertension）、９：８６７）、慢性閉塞性肺疾患、敗血性卒中症候群（ディナレロ（Dinarello,C.A.）、１９９５年、栄養学、１１：４９２）、結核、成人呼吸窮迫、喘息（レンゼッティ（Renzetti）ら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．４６：Ｓ１４３）、アテローム性動脈硬化症（エラジュ（Elhage）ら、１９９８年、循環（Circulation）９７：２４２）、筋肉変性（muscle degeneration）、歯周病（ハウエル（Howells）、１９９５年、Ｏｒａｌ  Ｄｉｓ．１：２６６）、悪液質、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、神経性食欲不振症及び神経性過食症を含む摂食障害（オールデン（Holden）ら、１９９６年、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ４７：４２３）、熱、倦怠、筋痛症及び頭痛（ベイゼル（Beisel）、１９９５年、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６２：８１３）を含む多くの疾患状態に関連している。そのため炎症誘発性サイトカインの産出を阻害すると、高レベルの炎症誘発性サイトカインに伴う多様な疾患及び状態を治療又は予防する機会を与え得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
サイトカイン産出の多数の低分子阻害物質が開示されている。（サリテュロ（Salituro,F.G.）ら、１９９９年、６、８０７〜８２３頁及びその引用文献を参照のこと）。特に１，２，４−トリアゾール（ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／１０５６３及びＷＯ９７／４７６１８）、イソオキサゾール（ＷＯ０１／１２６２１）及びイミダゾール（ＷＯ００／２６２０９、ＷＯ９９／０３８３７及びそれらの参照文献）が開示されている。しかし、増大した肝臓サイズ及び増大したチトクロムＰ４５０誘導のような特定の肝臓毒性が最近報告されている（フォスター（Foster,M.L.）ら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、２０００年、１３（８）、４８８〜４９７頁及びアダムス（Adams,J.L.）ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、８、３１１１〜３１１６頁）。この潜在的な毒性及びヒト用薬剤の開発に伴う危険の見地から、改善された薬物動態学的特性及び安全特性を有する、サイトカイン産出に対して有力で新規の低分子阻害物質が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は有力なサイトカインの阻害物質である化合物を提供し、そしてそれはこれらの酵素の過剰な活性によって特徴付けられる状態の治療に有効である。特に本発明は、下記式（Ｉ）に基づく構造を有する化合物に関する：
【０００６】
【化１】
2004532235.tif 000003
式中、Ｒ1、ｍ、Ａ、ａ、Ｂ、ｂ及びＱは本明細書中で定義される。
【０００７】
本発明はまた、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体、並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む。
【０００８】
本発明の化合物は、所望でないサイトカイン活性を特徴とする疾患及び状態の治療に有用である。そのため、本発明はさらに、このような化合物を含む医薬品組成物を提供する。本発明はまたさらに、これらの化合物又はそれらを含む組成物を使用して所望でないサイトカイン活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み入れられる。いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であると容認するとして解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、サイトカインの有力な阻害物質であり、そしてこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効な新規の群の化合物に関する。
【００１１】
（用語及び定義）
「アルケニル」は、２〜１８個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個（好ましくは１個だけ）の炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素鎖である。アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルケニル基は、１又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。アルケニル基は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換アルケニル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。アルケニル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいアルケニル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級アルケニル」は、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基のことをいう。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖である。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキル基は、１又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。アルキル基は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換アルキル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。アルキル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいアルキル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基のことをいう。
【００１３】
「アルコキシ」は、基−ＯＲのことを指し、ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキルである。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが挙げられる。
【００１４】
「アルキニル」は、２〜１８個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個（好ましくは１個だけ）の炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素鎖である。アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキニル基は、１又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。アルキニル基は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換アルキニル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。アルキニル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいアルキニル基の置換基としては、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級アルキニル」は、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基のことをいう。
【００１５】
「アミノ」は基−Ｎ（Ｒ）2のことを指し、ここで、各Ｒは独立して：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される。好ましいアミノ基としては、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【００１６】
「アリール」は芳香族炭化水素環構造である。アリール環は、単環式環構造又は縮合二環式環構造のいずれかである。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、約８〜約１２個の炭素原子、好ましくは約８〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１０個の炭素原子を環中に含有する。二環式アリール環は、両方の環が芳香族であるか、１つの環だけが芳香族であるような環構造を含む。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環はフェニルである。アリール環は、非置換であってもよく、又は１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で環上にて置換されていてもよい。好ましいアリール環は、非置換であるか、又は１又は２個の置換基で置換されている。アリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ［これは基（−ＯＣＨ2Ｏ−）のことを指す］、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、又はこれらの組み合わせのいずれかで置換されていてもよい。好ましいアリール環の置換基としては、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシが挙げられる。
【００１７】
「アリールオキシ」は基−ＯＲを指し、ここで、Ｒはアリール又はヘテロアリールである。好ましいアリールオキシ基としては、フェノキシ及びピリジニルオキシが挙げられる。
【００１８】
「シアノ」は、基−ＣＮのことをいう。
【００１９】
「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は、単環式であるか、又は縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。好ましいシクロアルキル環は単環式である。単環式シクロアルキル環は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子、より好ましくは３、５又は６個の炭素原子を環の中に含む。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上にて１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいシクロアルキル基の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。より好ましいシクロアルキル基の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシが挙げられる。「シクロアルケニル」は不飽和炭化水素環である。シクロアルケニル環は芳香族ではなく、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を含む。シクロアルケニル環は、単環式であるか、又は縮合、スピロ又は架橋の二環式環構造である。好ましいシクロアルケニル環は、単環式である。単環式シクロアルケニル環は、５〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子、より好ましくは５又は６個の炭素原子を環中に含む。二環式シクロアルケニル環は、８〜１２個の炭素原子を環中に含む。好ましい二環式シクロアルケニル環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。シクロアルケニル環は、非置換であってもよく、又は環上にて１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいシクロアルケニル基の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。より好ましいシクロアルキル基の置換基としては、ＯＨ、アルキル、アルコキシ及びケトが挙げられる。
【００２０】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモである。より好ましいハロは、クロロ及びフルオロ、特にフルオロである。
【００２１】
「ヘテロアルケニル」は、鎖の中に３〜１８個の構成原子（炭素及びへテロ原子）、好ましくは３〜１２個の構成原子、より好ましくは３〜６個の構成原子及び少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有する一価の鎖である。ヘテロアルケニル鎖は、少なくとも１つのヘテロ構成原子を有する。ヘテロアルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝ヘテロアルケニル基は、１又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。ヘテロアルケニル基は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルケニル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。ヘテロアルケニル基の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいヘテロアルケニル基の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級ヘテロアルケニル」は、３〜６個、好ましくは３〜４個の構成原子を有するヘテロアルケニル基のことをいう。
【００２２】
「ヘテロアルキル」は、鎖中に２〜１８個、好ましくは２〜１２個、より好ましくは２〜６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を有する一価の飽和鎖である。ヘテロアルキル鎖は、少なくとも１つのヘテロ構成原子を有する。ヘテロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。ヘテロアルキル基の置換基としては、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいヘテロアルキル基の置換基としては、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級ヘテロアルキル」は、２〜６個、好ましくは２〜４個の構成原子を有するヘテロアルキル基のことをいう。
【００２３】
「ヘテロアルキニル」は、鎖中に３〜１８個の構成原子（炭素及びへテロ原子）、好ましくは３〜１２個の構成原子、より好ましくは３〜６個の構成原子及び少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有する一価の鎖である。ヘテロアルキニル鎖は、少なくとも１つのヘテロ構成原子を有する。ヘテロアルキニル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝ヘテロアルキニル基は、１又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。ヘテロアルキニル基は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキニル基は、特に指定しない限り１〜３個の置換基を有する。ヘテロアルキニル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいヘテロアルキニル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及びケトが挙げられる。用語「低級ヘテロアルキニル」は、３〜６個、好ましくは３〜４個の構成原子を有するヘテロアルキニル基のことをいう。「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合多環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、５〜９個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５又は６個の構成原子を含有する。多環式ヘテロアリール環は、環の中に、約８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。多環式ヘテロアリール環としては、少なくとも１つの環がヘテロアリール（第２の環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキルであってもよい）であるような環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。好ましいヘテロアリール環として、以下の環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
【化２】
2004532235.tif 000004
【００２５】
【化３】
2004532235.tif 000005
ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で環上にて置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環は、非置換であるか、又は１若しくは２個の置換基で置換されている。ヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、又はこれらの組み合わせのいずれかで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環の置換基としては、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄又は酸素原子のことをいう。１を超えるヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子及び１〜４個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式環構造、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、３〜９個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５〜７個の構成原子を含有する。多環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の構成原子、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。好ましい多環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
【化４】
2004532235.tif 000006
【００２９】
【化５】
2004532235.tif 000007
ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ケト、チオケト、ニトロ、及びシアノが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基の置換基としては、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及びケトが挙げられる。
【００３０】
「ケト」は、基＝Ｏのことをいう。
【００３１】
「ニトロ」は、基−ＮＯ2のことをいう。
【００３２】
本明細書中で述べられるような「光学異性体」、「立体異性体」及び「ジアステレオマー」は、標準的な当業者によって認識される意味を有する（例えば、ホーリーの要約化学辞書（Hawley's Condensed Chemical Dictionary）、第１１版を参照のこと）。本発明の化合物の誘導体についての説明は、限定をしようとするものではない。有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
【００３３】
「製薬上許容できる塩」は、いずれかの酸性（例えば、カルボン酸）基で形成される陽イオン性塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成される陰イオン性塩である。ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ８７／０５２９７（１９８７年９月１１日発行、ジョンストン（Johnston）ら）に記載されているように、多くのこのような塩が当該技術分野において既知であり、これを参考として本明細書に組み込む。好ましい陽イオン性塩としては、（ナトリウムやカリウムのような）アルカリ金属塩、及び（マグネシウムやカルシウムのような）アルカリ土類金属塩、並びに有機塩が挙げられる。好ましい陰イオン性塩としては、ハロゲン化物（塩化物など）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、及びリン酸塩などが挙げられる。該塩で明瞭に予想されるのは、存在しなかった光学中心を提供し得る付加塩である。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。
【００３４】
このような塩は、当業者にはよく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。さらに、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩の決定及び最適化は、当業者の習慣の範囲内である。
【００３５】
「チオアルコキシ」は、基−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒを指し、ここでＲはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキルである。好ましいチオアルコキシ基としては、メタンスルホニルが挙げられる。
【００３６】
「チオアリールオキシ」は基−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒのことを指し、ここで、Ｒはアリール又はヘテロアリールである。好ましいチオアリールオキシ基としては、フェニルスルフィド、ベンゼンスルホニル及びピリジンスルホニルが挙げられる。
【００３７】
「チオケト」は、基＝Ｓのことをいう。
【００３８】
（化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３９】
【化６】
2004532235.tif 000008
上記構造において、各Ｒ1は独立して：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、及びＮＲ3Ｒ4から成る群から選択される。好ましいＲ1は、低級アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ3、及びＮＲ3Ｒ4である。より好ましいＲ1は低級アルキル、ハロ、及びＣＮである。
【００４０】
上記構造において、ｍは０〜５の整数である。好ましいｍは０〜３である。より好ましいｍは１又は２である。
【００４１】
上記構造において、Ｑは：
【００４２】
【化７】
2004532235.tif 000009
から成る群から選択される。好ましいＱは
【００４３】
【化８】
2004532235.tif 000010
である。
【００４４】
各Ｒ2は独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、Ｓ（Ｏ）Ｒ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、及びＮＲ3Ｒ4から成る群から選択される。好ましいＲ2はＨ及びハロである。より好ましいＲ2はＨである。
【００４５】
Ｘは：ＣＲ2及びＮから成る群から選択される。好ましいＸはＣＲ2である。最も好ましいＸはＣＨである。
Ｙは：ＣＲ2及びＮから成る群から選択される。好ましいＹはＣＨ及びＮである。
ＺはＣＲ2、ＮＲ3、Ｏ、及びＳから成る群から選択される。
【００４６】
上記構造において、Ａは：無、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から成る群から選択される。好ましいＡは、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3である。より好ましいＡは、置換アルキル（ここで好ましい置換基は、ケト、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである）及びアリールである。
【００４７】
上記構造において、ａは単結合又は二重結合であるが、但し、Ａが無であるときａは二重結合であり、Ａが無でないときａは単結合である。
【００４８】
上記構造において、Ｂは：無、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から成る群から選択される。好ましいＢは、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3である。より好ましいＢは、置換アルキル（ここで好ましい置換基は、ケト、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである）及びアリールである。
【００４９】
上記構造において、ｂは単結合又は二重結合であるが、但し、Ｂが無のときｂは二重結合であり、Ｂが無でないときｂは単結合である。
上記構造において、Ａ及びＢのうち１つ及び１つだけが無である。
【００５０】
各Ｒ3は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールから選択される。好ましいＲ3は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールである。
【００５１】
各Ｒ4は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ＯＲ3、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3から選択される。好ましいＲ4はＨ、低級アルキル、及びＳ（Ｏ）2Ｒ3である。
【００５２】
本発明はまた、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体、並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む。
【００５３】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ及びアミノ基で置換されてもよいが、次のものは本発明では想定していない。
【００５４】
１．エノール（二重結合を担う炭素に付いたＯＨ）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニローグアミドを除く）。
３．単一炭素に付いた１個より多いヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
【００５５】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、従来の有機合成を用いて調製できる。特に好ましい合成は、次の一般反応スキーム（スキーム１及び２）に従って実行される。スキーム１は、本発明の化合物を製造するための一般反応スキームを記載し、スキーム中、「Ｑ」置換基は６員のヘテロ環式環である。スキーム２は、本発明の化合物を製造するための一般反応スキームを記載し、スキーム中、「Ｑ」置換基は５員のヘテロ環式環である。
【００５６】
スキーム１
【００５７】
【化９】
2004532235.tif 000011
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、及びＱは上記で定義された通りである。Ｒ’及びＲ’’は、以下に定義される。タイプＳ１ａのアルキン及びタイプＳ１ｂの置換複素環は出発物質として市販されているか、又は当業者に既知の方法を用いて市販の出発物質から製造されるかのいずれかである。アルキンＳ１ｃを形成するＳ１ａとＳ１ｂとのカップリングは、マンガラギュ（Mangalagiu,I.）ら（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９６年、５０、９１４〜９１７頁）によって記載される方法を用いて達成される。あるいはタイプＳ１ｃのアルキンは、既知の方法によって順に製造できる、多種多様な市販の置換ハロゲン化アリール及び置換４−エチニル−複素環から得ることができる。トリアゾールＳ１ｄを与えるアルキンＳ１ｃの３＋２付加環化は既知の方法に従って行われるが、アジ化ナトリウムを用いてわずかに変更された条件で行われ、二置換トリアゾールが直接得られる（カリエンド（Caliendo）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、３４、７１９〜７２７頁を参照のこと）。トリアゾールＳ１ｄの精密合成を種々の条件下で行えば、タイプＳ１ｅ及びＳ１ｆの多種多様な官能化トリアゾールへアクセスできる。例えばＳ１ｄとハロゲン化アシル及び第三級アミン塩基とのアシル化によりアミドを得る。Ｓ１ｄとイソシネート又は塩化カルバモイルとの反応により尿素を得る。あるいは、Ｓ１ｄをホスゲン又はホスゲン同等物（例えば、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール）で前処理し、及びそれに続くアミンへの曝露によっても尿素が得られる。Ｓ１ｄとほう酸アリールとの銅媒介カップリングによりアリールアミンが得られる。Ｓ１ｄと塩化スルホニル及び第三級アミン塩基との反応により、スルホンアミドが得られる。
【００５８】
Ｒ’及びＲ’’は各々、当業者が６員の複素環を官能化して最終的に本発明の化合物を形成することができる適切な官能基である。トリアゾール骨格をさらに精密合成するためには、Ｓ１ｅ上のＲ’及びＲ’’を多種多様な官能基（Ｒ2及びＮＲ3Ｒ4）で置換してもよい。実際には２つのアプローチが使用される。第１のアプローチにおいて、タイプＳ１ｄのトリアゾールは、スキーム１に記載されるようなトリアゾール窒素部位で置換されてＳ１ｅを与える。Ｒ’又はＲ’’のいずれかが−ＳＭｅである場合、トリアゾールＳ１ｅは、一般に使用される数種の異なる試薬（例えば、過酢酸、３−クロロ過安息香酸又はペルオキシモノ硫酸カリウム）を用いて対応するスルホキシド又はスルホン（図示せず）のいずれかに特異的に酸化される。スルホキシド又は対応するスルホンのいずれかは、次いで求核条件にて置換されてタイプＳ１ｆの化合物を得る。第２のアプローチにおいて、Ｓ１ｄ（式中Ｒ’及び／又はＲ’’は、−ＳＭｅ）はまず、特異的にスルホキシド又はスルホンのいずれかに酸化される。スルホキシド又はスルホンは、次いで求核置換（Ｒ’のＲ3による置換及び／又はＲ’’のＲ2による置換）を受け、次いで以前に記載されたトリアゾール環の求電子置換を行い、タイプＳ２ｆの化合物を得る。いずれかのアプローチを用いる場合、Ｒ’及び／又はＲ’’は、Ｒ2又はＮＲ3Ｒ4によって交換可能なＳＭｅ、ハロ、又はその他の置換基であってもよい。？さらにＲ’及び／又はＲ’’の代わりにハロを用いることにより、よりよい脱離基へのＲ’及び／又はＲ’’の追加の酸化工程を排除できる。
【００５９】
スキーム２
【００６０】
【化１０】
2004532235.tif 000012
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、及びＱは上記で定義された通りである。Ｒ’及びＲ’’は上記で定義された通りである。タイプＳ２ａのアルキン及びタイプＳ２ｂの置換複素環は出発物質として市販されているか、又は当業者に既知の方法を用いて市販の出発物質から製造されるかのいずれかである。タイプＳ２ｂのいくつかの置換複素環は、文献（ブラス（Blass,B.E.）ら、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００年、１０、１５４３〜１５４５頁）に以前に開示されている。アルキンＳ２ｃを形成するＳ２ａとＳ２ｂのカップリングは、スキーム１で記載されるように達成される。あるいはタイプＳ２ｃのアルキンは、既知の方法によって順に製造される、多種多様な市販の置換ハロゲン化アリールと置換４−エチニル−複素環から得られる。文献の手順を用いるスルホンへの酸化の後、アジ化ナトリウムを用いる３＋２の環化付加によってスキーム１に記載されるようにトリアゾールＳ２ｄを得る。両方の複素環の官能化は、スキーム１に記載されるように行われ、所望の最終化合物を得る。
【００６１】
スキーム１及び２において、工程は所望の生成物の収率を増加させるために変更されてもよい。どの合成の成功においても、反応物質、溶媒、及び温度の賢明な選択が重要要素であることは、当業者には認識される。最適な条件、溶媒、反応時間、及び量の決定は日常的に行われる作業である。このように当業者は上記スキームの手引きを使用して多種多様なな化合物を製造できる。
【００６２】
有機化学分野における当事者が、さらなる指示なしに有機化合物の標準的な巧みな操作を容易に実施できることが認識されている、すなわち、このような巧みな操作を実施することは、十分当事者の領域及び実務範囲内である。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコール類への還元、ヒドロキシルなどの酸化、アシル化、芳香族置換、求電子且つ求核原子、エーテル化、エステル化、及び鹸化などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような操作の例については、マーチ（March）の、上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）（ワイリー（Wiley））、カレーとサンドバーグ（Carey and Sundberg）の、上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）（２巻）のような標準的な教科書、及び当業者が認識している他の技術等で論じられている。
【００６３】
分子上のその他の潜在的反応性官能基性がマスクされているか、又は保護されており、その結果望ましくないいかなる副反応をも回避され、及び／又は反応の収率が増加するときに、特定の反応が最大に遂行されることもまた、熟練技術者には容易に理解されよう。このような収率の増加を達成するために、又は望ましくない反応を避けるために、当業者は頻繁に保護基を利用する。これらの反応は文献に見られ、当業者の十分な範囲内でもある。これらの取り扱いの多くの例を、例えば、Ｔ．グリーン（Greene）の有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に見ることができる。もちろん反応性側鎖と共に出発物質として使用されるアミノ酸は、望ましくない副反応を防ぐためにブロックされていることが好ましい。
【００６４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよい。その結果、例えばキラル出発物質、触媒、若しくは溶媒により、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む１種の光学異性体を他から選択的に製造することができるか、若しくは両方の立体異性体、又はジアステレオマー及び鏡像異性体を含む両方の光学異性体（ラセミ混合物）を一度に製造することもできる。本発明の化合物はラセミ混合物として存在し得るので、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む光学異性体又は立体異性体の混合物を、キラル塩類、及びキラルクロマトグラフィーなどのような既知の方法を使用して分離してもよい。
【００６５】
加えて、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含むある種の光学異性体又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。従って、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示されるときに他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む両方の光学異性体又は立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
【実施例】
【００６６】
次の非限定例は、本発明の化合物、及びそれらの化合物を調製する方法を説明するものである。化合物は、必要に応じて1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲ、元素分析、質量スペクトル、及び／又は赤外スペクトルを使用して分析される。
【００６７】
特に指摘しない限り、全ての溶媒は適切な等級のものが購入され、反応は不活性窒素雰囲気下で行われる。必要に応じて、シリカゲル（７０−２３０メッシュ、アルドリッチ（Aldrich））又は（２３０−４００メッシュ、メルク（Merk））で、クロマトグラフィーを行う。薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）を、シリカゲルプレート（２００−３００メッシュ、ベイカー（Baker））を据え付けたガラス上で行い、ＵＶ又はエタノール（ＥｔＯＨ）中５％のリンモリブンデン酸によって視覚化する。
【００６８】
次の略語を本明細書中で使用する：
ＭｅＯＨ：メタノール  Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル  Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
Ｐｈ：フェニル  ｃｏｎｃ：濃縮
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン  ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド  Ａｃ：アセテート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ｈ：時間
ｄ：日  ｍｉｎ：分
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ｐｒｅｐＨＰＬＣ：分取−スケール高圧液体クロマトグラフィー
実施例１：４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
ａ）４−（４−フルオロフェニルエチニル）−２−メチルチオピリミジン
【００６９】
【化１１】
2004532235.tif 000013
市販の１−エチル−４−フルオロベンゼン及び４−クロロ−２−チオメチルピリミジンを、マンガラギギュ（Mangalagiu,I）ら（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９６年、５０、９１４〜９１７頁）によって記載される手順に従って反応させ、所望のアルキン１ａを褐色固体として得る。ほぼ同一の手順を用い、適切な出発物質に置換して、多くの別のアルキン中間体を製造できる。表１に記載される次の中間体を、適切な出発物質に置換して直前に記載された方法に従って調製する。
【００７０】
【表１】
2004532235.tif 000014
ｋ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【００７１】
【化１２】
2004532235.tif 000015
アルキン１ａ（１１．８ｇ、４８．３ミリモル）のＤＭＡ（５００ｍＬ）攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（３．１４ｇ、４８．３ミリモル）を添加する。反応混合物を、ＴＬＣにて１ａの消失が完全に確認されるまで８０℃まで２時間加熱する。溶液をｐＨ６．４の水性緩衝液で希釈し、１ＮのＨＣｌを滴下して酸性ｐＨに戻す。次いで水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得る。ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンからの結晶化により、クリーム色の固体として所望の生成物を与える。
【００７２】
ｌ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
及び
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００７３】
【化１３】
2004532235.tif 000016
トリアゾール１ｋ（６３８ｍｇ、２．２２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）攪拌溶液に、クロロメチルエーテル（２２７μＬ、２．４４ミリモル）及びトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４４ミリモル）を添加する。反応物を室温で２時間攪拌するか、粗反応混合物のＴＬＣが１ｋを完全に消費したことを示すまで攪拌する。次いで溶液を０．１ＮのＨＣｌで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２つの分離可能な位置異性体（およそ１：１）を淡黄色の固体として得る。注釈：位置選択性は、試薬及び反応条件に左右される。
【００７４】
ｍ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフィニルピリミジン−５−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００７５】
【化１４】
2004532235.tif 000017
トリアゾール１ｌ（２６０ｍｇ、０．７５３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）攪拌溶液を０℃まで冷却し、ＭＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を添加する。溶液は数分以内に曇り、反応はＴＬＣによって測定される場合１．５時間後に完了する。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＮａ2Ｓ2Ｏ3、水性１０％ＮａＨＣＯ3及び食塩水で連続的に洗浄する。残存する有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して所望の生成物を得る。
【００７６】
ｎ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００７７】
【化１５】
2004532235.tif 000018
ペルオキシモノ硫酸カリウム（１．０７ｇ，１．７４ミリモル）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、トリアゾール１ｌ（２００ｍｇ，０．５８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）攪拌溶液に室温にて滴下する。反応は、分析用ＨＰＬＣによって測定される場合２時間後に完了する。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去する。残存する水溶液を水性５％ＮａＨＣＯ3で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。粗生成物は次いで精製せずに使用する。
【００７８】
ｏ）４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェニルメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００７９】
【化１６】
2004532235.tif 000019
ＬＣ／ＭＳによって１ｅが完全に消費されたと判断されるまで、ベンジルアミン（）中のスルホキシド１ｍ（）を℃まで加熱し、これは典型的には一晩の反応を必要とする。単蒸留（short-path distillation）ヘッドをフラスコの上部に固定し、残存するアミンを蒸留によって除去する。次いで分取ＨＰＬＣにより、得られた粗生成物を精製して所望の生成物を得る。別の方法として、生成物１ｏを同様の条件下でスルホン１ｎ及びベンジルアミンから製造することもできる。
【００８０】
実施例２〜４０を、適切な出発物質に置換して実施例１に記載されたものとほぼ同一の手順を用いて調製する。当業者は、必要に応じて温度、圧力、雰囲気、溶媒又は反応順序を変更してもよい。さらに当業者は、副反応を防止するために、又は収率を上げるために必要に応じて保護基を使用してもよい。有機化学の当業者は、このような全ての変更を容易に実行し得るので、本発明の範囲内である。  実施例２〜１０を式７ａ及び以下の表２に示す：
【００８１】
【化１７】
2004532235.tif 000020
【００８２】
【表２】
2004532235.tif 000021
【００８３】
実施例１１〜４０を式７ｂ及び以下の表３に示す：
【００８４】
【化１８】
2004532235.tif 000022
【００８５】
【表３−１】
2004532235.tif 000023
【００８６】
【表３−２】
2004532235.tif 000024
【００８７】
【表３−３】
2004532235.tif 000025
【００８８】
実施例４１：５−（４−クロロフェニル）−４−［２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
ａ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【００８９】
【化１９】
2004532235.tif 000026
アルキン１ｃ（７．０２ｇ、２４．８ミリモル）のＤＭＡ（１２０ｍＬ）攪拌溶液にアジ化ナトリウム（１．６１ｇ、２４．８ミリモル）を添加する。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳにて反応が完了したことが確認されるまで８０℃まで２時間加熱する。溶液をｐＨ６．４の水性緩衝液で希釈し、１ＮのＨＣｌを滴下して酸性ｐＨに戻す。次いで水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の油を得、それをさらに精製することなく使用した。
【００９０】
ｂ）４−（４−クロロフェニル）−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール及び５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００９１】
【化２０】
2004532235.tif 000027
トリアゾール４１ａ（１．１１ｇｍｇ、３．４２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）攪拌溶液に、クロロメチルエーテル（３４９μＬ、３．７７ミリモル）及びトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４４ミリモル）を添加する。反応物を室温で２時間攪拌するか、又は粗反応混合物のＬＣ／ＭＳが変換が完了したことを示すまで攪拌する。次いで溶液を０．１ＮのＨＣｌで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２つの分離可能な位置異性体（およそ１：１）を淡黄色の固体として得る。注釈：位置選択性は、試薬及び反応条件に左右される。
【００９２】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−４−［２−フェノキシピリミジン−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【００９３】
【化２１】
2004532235.tif 000028
ベンジルアミン（２９０μＬ、２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液、８０ｍｇ、２．０ミリモル）を添加する。５分後、懸濁液を、クロロピリミジン４１ｂ（２３３ｍｇ、０．６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）攪拌溶液に注射器によって移す。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後溶液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。次いで分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して所望の生成物を得る。
【００９４】
実施例４２〜５２を、適切な出発物質に置換して実施例４１に記載されたものとほぼ同一の手順を用いて調製する。当業者は、必要に応じて温度、圧力、雰囲気、溶媒又は反応順序を変更してもよい。さらに当業者は、副反応を防止するために、又は収率を上げるために必要に応じて保護基を使用してもよい。すべてのこのような改変は、有機化学における当業者によって容易に実行されることができ、従ってこれらは本発明の範囲内である。
【００９５】
実施例４２〜５２を以下の表４に示す：
【００９６】
【表４−１】
2004532235.tif 000029
【００９７】
【表４−２】
2004532235.tif 000030
【００９８】
実施例５３：（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１−フェニル−［１，２，３］トリアゾール
ａ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−フェニル−［１，２，３］トリアゾール及び
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−フェニル−［１，２，３］トリアゾール
【００９９】
【化２２】
2004532235.tif 000031
トリアゾール１ｋ（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）攪拌溶液にフェニルほう酸（８５ｍｇ、０．７０ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（９５ｍｇ、０．５３ミリモル）、ピリジン（５９μＬ、０．７０ミリモル）及び４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を添加する。反応混合物を７２時間攪拌し、次いでセライト層によって濾過する。濾液を、次いで濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して２つの位置異性体の分離可能な混合物を得る。
【０１００】
ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−フェニル−［１，２，３］トリアゾール
【０１０１】
【化２３】
2004532235.tif 000032
表題化合物は、化合物１ｎについて記載される手順に従って合成される。
【０１０２】
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−フェニル−［１，２，３］トリアゾール
【０１０３】
【化２４】
2004532235.tif 000033
表題化合物は、化合物１ｏについて記載される手順に従って合成される。
【０１０４】
実施例５４〜６４を、適切な出発物質に置換して実施例５３に記載されたものとほぼ同一の手順を用いて調製する。当業者は、必要に応じて温度、圧力、雰囲気、溶媒又は反応順序を変更してもよい。さらに当業者は、副反応を防止するために、又は収率を上げるために必要に応じて保護基を使用してもよい。有機化学の当業者は、このような全ての変更を容易に実行し得るので、本発明の範囲内である。
【０１０５】
実施例５４〜６４を式７ｃ及び以下の表５に示す：
【０１０６】
【化２５】
2004532235.tif 000034
【０１０７】
【表５−１】
2004532235.tif 000035
【０１０８】
【表５−２】
2004532235.tif 000036
【０１０９】
実施例６５：４−４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−（フェニルメチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
ａ）４−（４−フルオロフェニルエチニル）−３−メチル−２−フェニルチオイミダゾール
【０１１０】
【化２６】
2004532235.tif 000037
ｐ−フルオロフェニルアセチレン及びイミダゾール（ブラス（Blass,B.E.）ら、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、１０、１５４３〜１５４５頁）を、公開された手順（マンガラギュ（Mangalagiu,I.）ら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９６年、５０、９１４〜９１７頁）に従って反応させ、褐色固体として所望のアルキンを得、これはさらなる精製なしに使用される。
【０１１１】
ｂ）４−（４−フルオロフェニルエチニル）−３−メチル−２−フェニルスルホニルイミダゾール
【０１１２】
【化２７】
2004532235.tif 000038
アルキン６５ａ（２．７０ｇ、８．７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）攪拌溶液に、ＭＣＰＢＡ（５．８２ｇ、７０％，２０．７ミリモル）を添加する。２４時間後、反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｎａ2ＣＯ3（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して固体を剥がしとる。３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによりアルキン６５ｂを白色固体として得る。
【０１１３】
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−フェニルスルホニルイミダゾ−４−イル］−［１，２，３］トリアゾール
【０１１４】
【化２８】
2004532235.tif 000039
実施例１ｋについて記載されるようにアルキン６５ｂをアジ化ナトリウムと反応させて、油として粗生成物を得る。１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、淡黄色固体としてトリアゾール６５ｃを得る。
【０１１５】
ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−フェニルスルホニルイミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール及び
５−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−２−フェニルスルホニルイミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【０１１６】
【化２９】
2004532235.tif 000040
実施例１ｌについて記載されるようにトリアゾール６５ｃをクロロエトキシメチルエーテルと反応させて、油として粗生成物を得る。２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、淡白色固体として所望の分離可能な位置異性体を得る。
【０１１７】
ｅ）４−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−２−（フェニルメチルアミノ）−イミダゾ−４−イル］−１−エトキシメチル−［１，２，３］トリアゾール
【０１１８】
【化３０】
2004532235.tif 000041
実施例１ｏについて記載されるようにトリアゾール６５ｄをベンジルアミンと反応させて、油として粗生成物を得る。６０：４０：０．８のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより、無色の油として６５ｅを得る。
【０１１９】
実施例６６〜７０を、適切な出発物質に置換して実施例６５に記載されたものとほぼ同一の手順を用いて調製する。当業者は、必要に応じて温度、圧力、雰囲気、溶媒又は反応順序を変更してもよい。さらに当業者は、副反応を防止するために、又は収率を上げるために必要に応じて保護基を使用してもよい。有機化学の当業者は、このような全ての変更を容易に実行し得るので、本発明の範囲内である。
【０１２０】
実施例６６〜７０を以下の表６に示す：
【０１２１】
【表６】
2004532235.tif 000042
【０１２２】
（使用方法）
上述したように、本発明の化合物は有力なサイトカイン阻害物質である。それ故に式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩は、望ましくないサイトカイン活性に関連するヒト又は哺乳類における疾患の予防又は治療処置に使用できる。
【０１２３】
本明細書中で使用するとき、「サイトカイン」とは、細胞間の伝達に関与する多くの異なる細胞種によって分泌されるあらゆる分泌タンパク質のことを指し、これら炎症性、免疫又は造血性応答における細胞間の相互作用を調節する。サイトカインとしては、モノカイン及びリンフォカインが挙げられるが、これらに限定されない。サイトカインの例としては、インターロイキン（ＩＬ−１）、本明細書ではまとめて（ＴＮＦ）と呼ばれる腫瘍壊死因子α及びβ、インターロイキン−８（ＩＬ−８）並びにインターロイキン−６（ＩＬ−６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書に記載されるような「サイトカイン阻害」とは：（ｉ）全細胞によるサイトカインの生体内放出を阻害することによって、例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されないサイトカインの過剰の生体内レベルを通常又は通常より少ないレベルに減少させること；（ｉｉ）ヒトにおける生体内でのサイトカインｍＲＮＡの過剰発現を通常又は通常より少ないレベルに下方調節すること；（ｉｉｉ）翻訳後に生じる、例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されないサイトカインの直接合成を阻害することによって下方調節すること；又は（ｉｖ）翻訳時において、ヒトの、例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されないサイトカインの過剰の生体内レベルを通常又は通常より少ないレベルに下方調節することを指す。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されないサイトカインを阻害できる。これらのサイトカイン、並びに他のサイトカインは、多種多様な疾患における炎症の重要な仲介物質である。これら炎症性サイトカインの阻害は、このような多くの疾患状態を治療するのに有益である。本発明はまた、ヒト又は哺乳類におけるプロテイナーゼ仲介疾患を治療する方法を提供するが、そこではプロテイナーゼの産出はサイトカインの影響を受ける。このようなプロテイナーゼの例としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ及びディスインテグリンメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物がＴＮＦ−αの産出を阻害する能力は、リポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を用いて測定される（（ａ）モーラー（Mohler K.M.）ら、「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection against a lethal dose of endotoxin by an inhibitor of tumour necrosis factor processing）」、ネイチャー、１９９４年、３７０、２１８〜２２０頁；（ｂ）レーガン（Regan JAR）ら、「抗炎症剤としての芳香族複素環式化合物（Aromatic heterocyclic compounds as anti−inflammatory agents）」、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／２３０９１、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／２２９０７を参照のこと）。試験化合物をＴＨＰ−１細胞を用いて１５分間種々の濃度でインキュベートした後、ＬＰＳ（２μｇ／ｍＬ）の添加によってサイトカインの放出を刺激する。放出されるＴＮＦ−αの量を市販のＥＬＩＳＡキットを用いて４時間後に測定する。試験化合物によるＴＮＦ−α放出の阻害は、試験化合物を含まないがＬＰＳで処理される培養物と比較することによって測定される。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物を、例えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されないサイトカインを阻害するのに十分な量で投与し、疾患の状態を予防するようにサイトカインを通常又は通常より低いレベルに調節する。本発明において異常であると考えられる量のサイトカインは：１ｍＬ当り１ピコグラム以上のレベルの、例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８が挙げられるが、これらに限定されない遊離のサイトカイン；あらゆる細胞に関連するサイトカイン又は；細胞若しくは組織における基礎レベルを超えて存在するサイトカインｍＲＮＡを構成する。
【０１２８】
そのため、これらの化合物は望ましくないサイトカイン活性に関連する疾患の治療のための有用な治療薬であり、その疾患としては変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ熱、痛風、ライター症候群、骨粗鬆症（osteoperosis）、糖尿病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、憩室炎、敗血症、敗血性ショック、毒素ショック症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸疾患、肺及び肝臓の線維症疾患、アルツハイマー病のような中枢神経系の疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィー、並びに多発性硬化症、感染又は悪性腫瘍による二次悪液質及び後天性免疫欠如症候群による二次悪液質が挙げられる。
【０１２９】
サイトカインはプロテイナーゼの過剰産出を引き起こし得るので、本発明の化合物は補綴物のゆるみを予防するのに有用である。補綴物のゆるみは時間がたつと、痛みが生じ、さらに骨傷害を引き起こし、結果としてその交換が必要となることが当該技術分野において既知である。かかる補綴物の交換の必要性には、関節置換術（例えば、腰、膝、及び肩の置換）、義歯、ブリッジ、及び上顎及び／又は下顎に固定された補綴物を含む歯科補綴物におけるようなものが含まれる。
【０１３０】
サイトカイン及びプロテイナーゼはまた、心血管系における再生において活性でもある。血管形成術の長期間の故障率（長時間後の再閉塞）が予想よりも高い理由の１つは、サイトカイン及びプロテイナーゼ活性が望ましくない、又は、血管の基底膜への「傷害」として身体が認識し得るものに応じてサイトカイン及びプロテイナーゼ活性が上昇することであると示唆されている。同様に外科的心血管ステントの再狭窄は、ステントの配置によって生じる「傷害」に応答する、サイトカイン誘導プロテイナーゼ産出によって仲介されると考えられている。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、過剰の又は不適切な血管形成によって生じる疾患の治療に有用である。このような疾患、状態又は傷害としては、黄斑変性症及び糖尿病による網膜症のような様々な視覚疾患、腫瘍成長及び転移、アテローム性動脈硬化症、並びに慢性関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
スキンケアでは、サイトカインは皮膚の再生又は「交替（turnover）」に関与する。その結果、サイトカインの調節は、これらに制限されるものではないが、皺の回復、並びに紫外線による皮膚のダメージの調節及び防止及び回復を含む皮膚状態の治療を向上させる。かかる治療には、生理学的発現が明白になる前の予防治療又は治療が含まれる。例えばサイトカイン阻害物質は、紫外線ダメージを防ぐための曝露前治療として、及び／又は曝露後ダメージを防ぐ又は最小限にするための曝露中又は曝露後の治療として適用してもよい。加えてサイトカインは、異常な交替の結果生じる異常な組織に関連する、表皮水疱症、乾癬、強皮症、及びアトピー性皮膚炎等の皮膚障害及び疾患に関与している。本発明の化合物はまた、皮膚における「通常の」傷害の結果を治療するのに有用であり、それには、瘢痕又は組織の「萎縮」、例えば火傷に続くもの、さらには発毛の調節も含まれる。
【０１３３】
サイトカインの阻害はまた、視覚障害（特に角膜潰瘍及び角膜治癒力の欠如、黄斑変性症及び翼状片）、歯肉疾患（特に歯周病、及び歯肉炎）の治療にも有用であると考えられている。視覚障害、歯肉疾患及び皮膚疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されない治療に好ましい化合物は、局所的に投与してもよい。
【０１３４】
（組成物）
本発明の組成物は、次を含む。
【０１３５】
（ａ）安全及び有効な量の本発明の化合物；及び
（ｂ）製薬上許容できる担体
上述のように、多数の疾患は、過剰な又は望ましくないサイトカイン活性によって仲介されることが知られている。例えばそれらには、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糖尿病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、炎症性腸疾患、慢性心疾患、高血圧、歯周炎などが含まれる。従って、本発明の化合物は、この望ましくない活性に関与する状態の治療又は予防に有用である。
【０１３６】
本発明の化合物は、従って、これらの状態の治療又は予防に使用する医薬品組成物中に配合することができる。レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）（ペンシルバニア州、イーストンのマック出版社（Mack Publishing Company））最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術を使用する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の「安全及び有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体での活性サイトにおけるサイトカインを阻害するのに有効な量であって、過度の不都合な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がなく、本発明の様式で使用するときに妥当な利益／危険比と釣り合う量である。具体的な「安全及び有効な量」は明らかに、治療する特定の条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（ある場合）、使用する固有の剤形、使用する担体、式（Ｉ）の化合物のそれへの溶解度、及び組成物に望ましい服用量計画のような要因によって変化する。
【０１３８】
主題の化合物に加えて、主題発明の組成物は、製薬上許容できる担体を含有する。本明細書中で使用するとき、「製薬上許容できる担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体充填剤希釈溶液又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」という用語は、この組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させる相互作用がないような方式で、主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容できる担体はもちろん動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは治療するヒトへの投与に好適であるように、十分に純度が高くそして十分に低毒性でなければならない。
【０１３９】
製薬上許容できる担体又はそれらの構成成分として供給できる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；とうもろこしデンプン及びポテトデンプンなどのデンプン；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどの誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ツイーン（Tweens）（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；芳香剤；錠化剤；安定化剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及びリン酸緩衝液である。
【０１４０】
主題の化合物と併せて使用すべき製薬上許容できる担体の選択は、投与されるべき化合物の目的によって基本的に決定される。
もし主題化合物を注射するなら、好ましい製薬上許容できる担体は血液適合性懸濁剤を伴う、滅菌、生理学的塩水で、そのｐＨを約７．４に調整する。
【０１４１】
特に、全身性投与のための製薬上許容できる担体には、糖、澱粉、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましい担体には、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。好ましくは、製薬上許容できる担体は、非経口投与に対する組成物では全組成物の少なくとも約９０重量％含まれる。
【０１４２】
本発明の組成物は、単位剤形で提供することが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、優良医療基準に準じ、１回の投薬において動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体への投与に好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。
【０１４３】
本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔投与、眼内投与、又は非経口投与に好適な、多種多様ないずれかの形態であってよい。所望する特定の投与経路に依存して当該技術で周知のさまざまな製薬上許容できる担体を使用してもよい。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、向水性物質、界面活性剤、及びカプセル化物質が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性に実質上干渉しない、任意の薬学的活性物質を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物と共に使用される担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位分量当りの投与用材料の実用的な量を提供するに十分である。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、次の参考文献に記載されており、それらは全て参考として本明細書に組み入れられる：現代薬剤学（Modern Pharmaceutics）、９章及び１０章、バンカー＆ロードス（Banker & Rhodes）編、（１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、製薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）、製薬剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、２版（１９７６年）。
錠剤、カプセル、顆粒、粉末などの固形物形態を含め、様々な経口剤形を使用することができる。これらの経口形態は、安全且つ有効な量である、式（Ｉ）の化合物を通常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％を含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する、圧縮剤、錠剤粉薬、腸溶剤、糖衣、フィルムコート、又は複合圧縮剤にすることができる。液状経口剤形には、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤及び風味剤を含有する水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。
【０１４４】
経口投与用の単位剤形の製造に好適な製薬上許容できる担体は、当該技術分野において周知である。錠剤は典型的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性希釈剤；澱粉、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；澱粉、アルギン酸及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤のような従来の薬事上適合可能な補助剤が含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために二酸化珪素のような滑り剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤は外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実風味のような甘味剤及び風味剤は噛むことができる錠剤のために有用な補助剤である。カプセル剤は、典型的に、先に開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、価格及び保存上の安定性のような二次的な考察に依存しており、本発明の目的にとって重要ではなく、当業者によって容易に行われる。
【０１４５】
経口組成物はまた、液体の溶液、乳濁液、及び懸濁液など含有する。そのような組成物の調製に好適な製薬上許容できる担体は、当業者に周知である。シロップ、エリキシール剤、乳濁液及び懸濁液に好適な担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液に関しては、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel）ＲＣ−５９１、トラガカントゴム及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存剤にはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物はまた、上記で開示された甘味剤、風味剤及び着色剤の１種以上を含有してもよい。
【０１４６】
本発明の化合物が所望の局所適用の近傍の消化管で放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように、組成物は従来の方法によって、典型的にはｐＨ又は時間依存性のコーティングによってコートされてもよい。そのような剤形には、典型的には１種以上のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット・コーティング、ワックス及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
主題発明組成物は、任意で他の薬品活性物質を含んでもよい。
本発明の化合物の全身性投与を達成するのに有用なその他の組成物には、舌下剤形、口腔剤形及び鼻内剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には１種以上のスクロース、ソルビトール及びマニトールのような可溶性充填物質；並びにアカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上で開示されている滑り剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤及び風味剤を含んでもよい。
【０１４８】
本発明の組成物はまた、例えば被験体の表皮組織又は上皮組織上に直接組成物を置く又は広げることによって、被験体に局所的に投与することもできるし、又は「貼付剤」により経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション類、クリーム類、溶液類、ジェル類、及び固形物が挙げられる。これらの局所適用組成物は、好ましくは、安全及び有効な量である、式（Ｉ）の化合物を通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％含む。局所投与用の好適な担体は、好ましくは連続被膜として皮膚上の場所に留めおき、発汗又は水中への浸漬による剥離に耐えるものがよい。一般に、担体は実質上有機物であり、式（Ｉ）の化合物をその中に分散又は溶解させることができる。担体は、製薬上許容できる皮膚軟化剤、乳化剤、濃縮化剤、及び溶媒などを含んでもよい。
【０１４９】
（投与方法）
本発明は安全及び有効な量の式（Ｉ）の化合物の被験体に対する投与により、ヒト又は他の動物の被験体における過剰な又は望ましくないサイトカイン活性に関連した疾患の治療又は予防法を提供する。本発明の方法は上記疾患の治療又は予防に有用である。
【０１５０】
本発明の組成物は局所的又は全身的に投与することができる。全身性投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織内に導入するいかなる方法も含まれ、例えば、関節内（特に慢性関節リウマチの治療で）、鞘内、硬膜、筋肉内、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口投与されることが好ましい。
【０１５１】
投与する阻害物質の特定の投与量、並びに治療期間、及び治療が局所的であるか又は全身的であるかということは、相互に依存する。分量及び治療計画はまた、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、治療症状、阻害するメタロプロテアーゼのサイトにおける最小阻害濃度に達するための式（Ｉ）の化合物の能力、被験体個人の特性（重量など）、治療計画との整合性、及び治療の任意の副作用の存在及び重大性のような要因に依存することになる。
【０１５２】
典型的に、成人に対して（約７０重量ｋｇ）、全身性投与で、１日当り式（Ｉ）の化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投与量範囲は単なる例であり、１日の投与量は上に記載した要因に応じて調節できることが理解される。
【０１５３】
慢性関節リウマチの治療用の好ましい投与法は、経口又は関節内の注射による非経口である。当該技術分野において既知であり、また実施されているように、非経口投与用のすべての製剤を無菌にしなければならない。哺乳類、特にヒトに対しては、（体重約７０ｋｇと仮定して）個体投与量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。
【０１５４】
全身性投与の好ましい方法は、経口投与である。個体投与量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇであることが好ましい。
【０１５５】
局所的投与を用いて、式（Ｉ）の化合物を全身に送達することができ、又は被験体を局部的に治療することもできる。局所的に投与する式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感度、治療する組織のタイプ及び位置、投与する組成物及び担体（ある場合）、投与する特定の式（Ｉ）の化合物、並びに治療する特定の疾患及び全身性（局部とは区別する）の効果を望む範囲のような要因に依存する。
【０１５６】
本発明の阻害物質は標的配位子を使用することによって、サイトカインが蓄積される特定の局部を目標とすることができる。例えば、特定の細胞種に含有されるサイトカインに阻害物質を集中させるために、阻害物質は、一般的な免疫毒素の調製において一般的に理解されているような細胞マーカーと、免疫反応性である抗体、又はそれらのフラグメントとに抱合される。標的配位子はまた、標的細胞上に存在する受容体に対して、好適な配位子であることができる。標的にしようとする組織に対するマーカーと特異的に反応する、いずれかの標的配位子を使用することができる。本発明の化合物と標的配位子との結合法は周知であり、そして担体との結合に関する次に記載される方法と同様である。抱合体は上記のように処方及び投与される。
【０１５７】
局部的な状態に対しては、局所的投与が好ましい。例えば、潰瘍を生じた角膜を治療するために、冒されている目に直接適用するには、眼薬又はエアゾール製剤を採用することができる。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、ジェル、滴下、若しくは軟膏としても処方することができるし、又はコラーゲン若しくは親水性ポリマーの遮蔽物中に組み込むこともできる。この材料はまた、コンタクトレンズ、若しくはリザーバとして、又は結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚の炎症の治療において、当該化合物はジェル、ペースト、膏薬又は軟膏として局部的及び局所的に適用する。口腔疾患の治療には、本化合物を、ジェル、ペースト、うがい薬、又は移植物中において、局部的に適用することができる。そのため治療の様式は状態の性質を反映し、いずれかの選択投与法に対して好適な製剤は、当該技術分野において入手可能である。
【０１５８】
前述のすべてにおいて当然、発明の化合物は、単独で又は混合物として投与することができ、組成物は療法に応じて、追加の薬剤又は賦活剤をさらに包含してもよい。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態を説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な他の変更及び修正が可能であることは、当業者に明らかである。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内にある全てのそのような変形と変更を包含するものとする。
【国際公開パンフレット】
2004532235.tif 000048
2004532235.tif 000049
2004532235.tif 000050
2004532235.tif 000051
2004532235.tif 000052
2004532235.tif 000053
2004532235.tif 000054
2004532235.tif 000055
2004532235.tif 000056
2004532235.tif 000057
2004532235.tif 000058
2004532235.tif 000059
2004532235.tif 000060
2004532235.tif 000061
2004532235.tif 000062
2004532235.tif 000063
2004532235.tif 000064
2004532235.tif 000065
2004532235.tif 000066
2004532235.tif 000067
2004532235.tif 000068
2004532235.tif 000069
2004532235.tif 000070
2004532235.tif 000071
2004532235.tif 000072
2004532235.tif 000073
2004532235.tif 000074
2004532235.tif 000075
2004532235.tif 000076
2004532235.tif 000077
2004532235.tif 000078
2004532235.tif 000079
2004532235.tif 000080
2004532235.tif 000081
2004532235.tif 000082
2004532235.tif 000083
2004532235.tif 000084
2004532235.tif 000085
2004532235.tif 000086
2004532235.tif 000087
2004532235.tif 000088
2004532235.tif 000089
2004532235.tif 000090
2004532235.tif 000091
2004532235.tif 000092
2004532235.tif 000093
2004532235.tif 000094
2004532235.tif 000095
2004532235.tif 000096
2004532235.tif 000097
2004532235.tif 000098
2004532235.tif 000099
2004532235.tif 000100
2004532235.tif 000101
2004532235.tif 000102
2004532235.tif 000103
2004532235.tif 000104
2004532235.tif 000105
2004532235.tif 000106
【国際調査報告】
2004532235.tif 000107
2004532235.tif 000108
2004532235.tif 000109