(57)【要約】本発明は、微粉化したアシクロビル又はその薬学上許容される酸付加塩及び無菌の軟膏キャリヤーを無菌的に均質化し、ついで、均質な軟膏を無菌の容器に充填し、容器を密封することによる、有効成分として、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する無菌軟膏、特に眼軟膏の製法に関する。本発明の方法によれば、粒径が６０μｍ、好ましくは２０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩１質量部を、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部と混合し、得られた混合物を密封及び１２０〜１５０℃において０．３〜５時間維持し、得られた殺菌混合物を、それ自体公知の様式で、無菌のキャリヤーの更なる部分と無菌的に均質化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化したアシクロビル又はその薬学上許容される酸付加塩及び無菌の軟膏キャリヤーを無菌的に均質化し、ついで、均質な軟膏を無菌の容器に充填し、容器を密封することにより、有効成分として、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する無菌軟膏、特に眼軟膏を製造する方法であって、粒径が６０μｍ、好ましくは２０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩１質量部を、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部と混合し、得られた混合物を密封及び１２０〜１５０℃において０．３〜５時間維持し、得られた殺菌混合物を、それ自体公知の様式で、無菌のキャリヤーの更なる部分と無菌的に均質化することを特徴とする無菌軟膏の製法。
【請求項２】
アシクロビル及びワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物の殺菌した混合物を、さらに、無菌のワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部、無菌のラノリン１〜２質量部、無菌のグリセロールエステル０．５〜１質量部、無菌のＣ１６〜１８アルカノール０．５〜１質量部及び必要であれば、無菌の水１〜４質量部及び／又は無菌の保存料０．１〜０．４質量部と均質化する請求項１記載の製法。
【請求項３】
アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩の粒子が、粒径２０μｍ以下である請求項１又は２記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微粉化したアシクロビル又はその薬学上許容される酸付加塩及び無菌の軟膏キャリヤーを無菌的に均質化し、ついで、均質な軟膏を無菌の容器に充填し、容器を密封することによる、有効成分として、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する無菌軟膏、特に眼軟膏の製造方法に関する。
【０００２】
英国特許第１，５２３，８６５号から、アシクロビル（化学的には、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン）は、各種のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス作用を有することが知られている。油／水タイプのエマルジョン、本質的に水性クリームは、ヨーロッパ特許第４４，５４３号及び対応するハンガリー国特許第１８５，９３６号に記載されている。公知のエマルジョンの水相は、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有し、一方、油相は、オイル、パラフィン等を含有する。皮膚表面上の局部的ウイルス感染症の治療には、公知の組成物が使用されるが、無菌組成物又は無菌眼軟膏の調製に関するヒントはない。
【０００３】
本発明の目的は、有効成分として、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有し、この有効成分がキャリヤー中に懸濁されている無菌軟膏、特に眼軟膏の製法を提供することにある。
【０００４】
質的要件によれば、懸濁される有効成分は微粉化されなければならず、粒径は、好適には６０μｍ以下である。眼軟膏の製造に関しては、使用する有効成分が、さらに小さい粒子で構成されなければならない。経験的には、各種のケースにおいて、固体アシクロビル粒子の１００％が粒径２０μｍ以下であり、固体粒子の９０％が１０μｍ以下であれば、眼軟膏は各種の薬局方の質的要件に合致する。
【０００５】
非殺菌軟膏も、病原性微生物を含有することは許されないが、微生物学的純度に関する要件に従い、特定の細菌数は許される。一般に、総細菌数は、軟膏１ｇ中、１００ ＣＦＵ（コロニー形成単位）より大であってはならない。しかし、無菌軟膏の場合には、総細菌数は０でなければならない。原則として、このような微生物学的純度は、下記の２つの方法のいずれかによって得られる：
−無菌有効成分及び無菌キャリヤーを、細菌フリーの条件下で混合すること；又は
−非殺菌成分を混合し、ついで、生成された軟膏を熱処理によって殺菌すること。
【０００６】
キャリヤーは、熱処理によって、問題を生ずることなく殺菌されるが、無菌状態でありかつ上記の如く特定された小さい粒子でなるアシクロビル有効成分は市販されていない。
【０００７】
実験において、非殺菌アシクロビル及び非殺菌キャリヤーの混合物を殺菌することによって無菌軟膏を調製することを試みた。これによれば、非殺菌軟膏を容器に注入し、ついで、密封し、熱空気殺菌装置内に、１４０℃において３時間維持した。この処理によって、総細菌数は０に低減されたが、顕微鏡観察において、軟膏中に、多数の柱状及び針状の結晶及びサイズ２００〜３００μｍの塊が認められた。この結果は、使用した高温において、有効成分の一部がキャリヤー中に溶解し、ついで、冷却された際に析出したことを明確に示している。さらに、軟膏のコンシステンシーは、薬局方の要件に合致しないものであった。密閉容器内の軟膏を、飽和蒸気による超圧力下、１２１℃において２０分間殺菌する場合にも、同様の結果が得られた（これらの殺菌条件は、ヨーロッパ薬局方，第３版，１９９７に規定されている）。このように、混合した軟膏をその後に殺菌することによっては、所望の結果を達成できなかった。
【０００８】
その後の試みは、蓋がされてはいるが、密封されていない容器内において、微粉化アシクロビルのみを殺菌することからなる。殺菌処理を、飽和蒸気による超圧力下、１２１℃において２０分間、及び熱空気殺菌装置内、１４０℃において３時間で行った。他の実験では、有効成分を、蓋がされてはいるが、密封されていない容器内において、１６０℃で４５分間熱処理した。いずれの場合にも、無菌アシクロビルが得られたが、粒径が高度に大きくなり、粒子が、薬局方の要件に合致する眼軟膏の調製には適さないものとなった。
【０００９】
要約すれば、上述の方法のいずれも、薬局方の規定に合致する無菌眼軟膏を製造することができなかった。
【００１０】
その後、アシクロビルの量に対して１０倍の質量比で液体パラフィン又はワセリン中に予め懸濁させた微粉化アシクロビルを殺菌することを試みた。懸濁液を、蓋がされてはいるが、密封されていない容器内に保持し、上記の熱処理を行った。各ケースにおいて、細菌フリーの懸濁液が得られたが、アシクロビル粒子が、薬局方の規定に合致する眼軟膏の調製には適さないほど大きくなった。
【００１１】
驚くべきことには、本発明の方法により、全ての点で薬局方の要件に合致する無菌軟膏、特に眼軟膏を容易に調製できることが見出された。本発明の方法によれば、粒径が６０μｍ、好ましくは２０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩１質量部を、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部と混合し、得られた混合物を密封及び１２０〜１５０℃において３．０から５時間維持し、得られた殺菌混合物を、それ自体公知の様式で、無菌のキャリヤーの更なる部分と無菌的に均質化する。
【００１２】
上記記載において詳細に検討した各種殺菌熱処理では、アシクロビル粒子が明らかに大きくなり、眼軟膏の調製には適さないものとなったことを考慮すると、本発明の方法が、アシクロビルの粒径が実質的に変化せず、薬局方の要件に合致する無菌眼軟膏の調製に適しているアシクロビル粒子を含有する無菌アシクロビル懸濁液を提供できることは、当業者にとって驚くべきことである。密封された懸濁液中で熱処理される場合、アシクロビル粒子は、その粒径が変化しないままであることは予測されないことであった。
【００１３】
実施した殺菌実験の結果を表１及び２に要約する。各ケースにおいて、使用したアシクロビルの粒径は次のとおりである：粒子の１００％が２０μｍ以下であり、粒子の９０％が１０μｍ以下である。アシクロビルの懸濁液を熱処理する際、常に、アシクロビル１質量部を、液体パラフィン又はワセリンであるキャリヤー１０質量部と混合した。次の３種類の熱処理法を使用した：
−オートクレーブ内において、飽和蒸気による超圧力下、１２１℃、２０分間での処理；
−熱空気殺菌装置内において、１４０℃、３時間での処理；
−熱空気殺菌装置内において、１６０℃、４５分間での処理。
【００１４】
表１において要約する実験では、テストサンプルを、密閉せず、殺菌ホイルによって覆ったのみの容器内に保持した。表２において要約する実験の場合には、テストサンプルを、密封した殺菌用ビン内に保持した。
【００１５】
【表１】
2004503485.tif 000002
【００１６】
表１から、実験したケースにおいて、無菌状態及び粒径に関する２つの要件が満足されなかったことが理解される。
【００１７】
【表２】
2004503485.tif 000003
【００１８】
表２のデータは、液体パラフィン又はワセリン内のアシクロビルの熱処理を、閉じられた空間、すなわち、密封された容器内において、１２１又は１４０℃で行うことによってのみ、上記の２つの要件が満足されることを示している。熱処理を１６０℃で行う際には、ある程度までの粒子の増大が認められ、このように、実験した懸濁液は、薬局方の規定に合致する眼軟膏の調製に適さないものとなる。
【００１９】
このように、本発明によれば、微粉化したアシクロビル又はその薬学上許容される酸付加塩及び無菌の軟膏キャリヤーを無菌的に均質化し、ついで、均質な軟膏を無菌の容器に充填し、容器を密封することからなる方法であって、粒径が６０μｍ、好ましくは２０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩１質量部を、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部と混合し、得られた混合物を密封及び１２０〜１５０℃において０．３〜５時間維持し、及び得られた殺菌混合物を、それ自体公知の様式で、無菌のキャリヤーの更なる部分と無菌的に均質化することを特徴とする方法によって、有効成分として、アシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する無菌軟膏、特に眼軟膏が調製される。
【００２０】
有効成分の粒子が懸濁され、無菌混合物を得るために熱によって処理されるワセリン、液体パラフィン及び固体パラフィンは、鉱物油の蒸留において生成される。これらの製品は全て、商業的に入手可能である。ワセリンは、白色ワセリン又は黄色ワセリンである。
【００２１】
軟膏、特に眼軟膏において使用される１以上の通常のキャリヤー、例えば、白色ワセリン、黄色ワセリン、液体パラフィン、固体パラフィン、ラノリン、コレステロール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、グリセロールの如き高級アルカノール、脂肪酸により生成されるアルカノールのモノ−、ジ−及びトリエステル、好ましくは、グリセロールモノステアレート、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）の脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、水等を、無菌軟膏において使用できる。
【００２２】
本発明の製法において、好適なキャリヤーは、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物に加えて、ラノリン、グリセロールモノステアレート及びセチルアルコールである。
【００２３】
「無菌のキャリヤーの更なる部分」は、１以上の通常の微生物学的保存料、好ましくは、軟膏の総量に対して０．３〜５．０質量％の量の２−フェニルエタノール、０．３〜０．６質量％の量のクロロブタノール又は０．５〜１．０質量％の量のベンジルアルコールを含有することができる。
【００２４】
ワセリン、液体パラフィン及び固体パラフィンは、軟膏の所望のコンシステンシーを得るための比率で好適に使用される。
【００２５】
本発明の方法により、好ましくは、水を含有しない油性軟膏又は水／油タイプの軟膏（水の量が有効成分の質量の多くとも４倍である）が調製される。
【００２６】
本発明の好適な方法によれば、粒径が４０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩１質量部を、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部と混合し、得られた混合物を密封及び１２０〜１５０℃において０．３〜５時間維持し、得られた殺菌混合物を、さらに、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物１〜３０質量部、無菌のラノリン１〜２質量部、無菌のグリセロールエステル０．５〜１質量部、無菌のＣ１６〜１８アルカノール０．５〜１質量部、及び必要であれば、無菌の水１〜４質量部及び／又は無菌の保存料０．１〜０．４質量部と均質化する。
【００２７】
本発明の特に好適な方法によれば、有効成分１質量部をワセリン又は液体パラフィン１〜１０質量部と混合し、得られた混合物を熱処理に供する。
【００２８】
別法では、軟膏の調製に使用される更なる非殺菌キャリヤーを相互に混合し、殺菌し、ついで、ワセリン及び／又は液体パラフィン及び／又は固体及び液体パラフィン混合物中にアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩を含む殺菌した懸濁液と均質化させる。
【００２９】
眼軟膏の調製に関しては、粒径が２０μｍ以下であり、粒子の９０％が１０μｍ以下である粒子でなるアシクロビル又はその薬学上好適な酸付加塩が好適に使用される。
【００３０】
本発明の製法は、非常に簡単な方法で実施され、無菌の軟膏、特に、無菌の眼軟膏の調製に適している。
【００３１】
下記の実施例により、本発明をさらに詳述する。
【実施例１】
油性眼軟膏の調製
白色ワセリン６００ｇを約６０℃に加熱し、得られた溶融物に、粒径が２０μｍ以下であり、かつ粒子の９０質量％が粒径１０μｍ以下である粒子でなる微粉化アシクロビル６０ｇを添加した。完全に混合させた後、懸濁液を殺菌用ビン（容積１Ｌ）に充填し、ビンをキャップで密封した。一方、殺菌用ビン（容積２Ｌ）に、白色ワセリン１１８０ｇ、ラノリン１００ｇ、グリセロールモノステアレート３０ｇ及びセチルアルコール３０ｇを移し、ビンをキャップで密封した。これらのビンを、熱空気殺菌装置内に置き、１４０℃において３時間殺菌した。殺菌終了後、殺菌した懸濁液及び殺菌した更なるキャリヤーの混合物の両方を約７０℃に冷却させ、ついで、両殺菌用ビンの内容物を、ミキサーを備えた無菌の装置に充填し、７０℃において１０分間混合し、一定して攪拌しながら２５℃に冷却し、形成された軟膏を無菌のチューブに充填し、密封した。各チューブは軟膏４．５ｇを収容する。
【００３２】
得られた軟膏の細菌数は０であり、粒径が２０μｍより大のアシクロビル粒子は含有されていなかった。この眼軟膏は、全ての点で、ヨーロッパ薬局方，第３版，１９９７の規定に合致していた。
【００３３】
Ｎｅｗ−Ｚｅａｌａｎｄウサギについて、軟膏１００ｍｇの用量を右目に投与することによって、１回の急性及び２８日間の慢性炎症テストの両方を実施した。１回の処置又は２８日間毎日反復した慢性処置のいずれにおいても、ウサギの目において、いかなる炎症も生じなかった。
【００３４】
【実施例２】
油性眼軟膏の調製
実施例１に記載の方法を実施して、下記の組成を有する眼軟膏を調製した。
アシクロビル（微粉化）　　　　　　　０．１３５０ｇ
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　３．９８２５ｇ
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　０．２２５０ｇ
グリセロールモノステアレート　　　　０．０６７５ｇ
セチルアルコール　　　　　　　　　　０．０６７５ｇ
２−フェニルエタノール　　　　　　　０．０２２５ｇ
４．５０００ｇ
【００３５】
【実施例３】
油性眼軟膏の調製
実施例１に記載の方法を実施して、下記の組成を有する眼軟膏を調製した。
アシクロビル（微粉化）　　　　　　　０．２７００ｇ
液体パラフィン　　　　　　　　　　　２．５６５０ｇ
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　１．２５５０ｇ
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　０．１４００ｇ
グリセロールモノステアレート　　　　０．１３５０ｇ
セチルアルコール　　　　　　　　　　０．１３５０ｇ
４．５０００ｇ
【００３６】
【実施例４】
油性眼軟膏の調製
実施例１に記載の方法を実施して、下記の組成を有する眼軟膏を調製した。
アシクロビル（微粉化）　　　　　　　０．１３５０ｇ
液体パラフィン　　　　　　　　　　　２．７０００ｇ
固体パラフィン　　　　　　　　　　　１．３０５０ｇ
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　０．２２５０ｇ
グリセロールモノステアレート　　　　０．０６７５ｇ
セチルステアリルアルコール　　　　　０．０６７５ｇ
４．５０００ｇ
【００３７】
【実施例５】
水を含有する眼軟膏（水／油タイプ）の調製
実施例１に記載の方法を実施して、下記の組成を有する眼軟膏を調製した。
アシクロビル（微粉化）　　　　　　　０．１３５０ｇ
液体パラフィン　　　　　　　　　　　０．９６７５ｇ
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　２．７０００ｇ
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　０．２０２５ｇ
２−フェニルエタノール　　　　　　　０．０４５０ｇ
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　０．４５００ｇ
４．５０００ｇ
【国際公開パンフレット】
2004503485.tif 000004
2004503485.tif 000005
2004503485.tif 000006
2004503485.tif 000007
2004503485.tif 000008
2004503485.tif 000009
2004503485.tif 000010
2004503485.tif 000011
2004503485.tif 000012
2004503485.tif 000013
2004503485.tif 000014
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2004503485.tif 000018
2004503485.tif 000019
2004503485.tif 000020
2004503485.tif 000021
2004503485.tif 000022
【国際調査報告】
2004503485.tif 000023
2004503485.tif 000024