(57)【要約】本発明は、癌の治療、および極めて特別な活性メカニズムを有する新規な抗癌剤に関する。本発明はまた、新規な化合物およびヒトにおけるその治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式：
窒素含有芳香族環−ＮＲ3−分配基−ＮＲ'3−芳香族環
｛式中、
・窒素含有芳香族環は、
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン
であり、
・芳香族環は、
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、または
ハロゲン基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；シアノ基；１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基；グアニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基（アルキル部分は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８環を形成してもよい）、ニトロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環；
環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）
であり、
・Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキル基であり、
・分配基は、
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、alkＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子Ｓである］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；上記で定義した、場合により置換された芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジルもしくはピペリジニル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；ベンゾイミダゾリル基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基；それ自体がアルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基から選択され、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、Ｒ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成し、この基は場合により置換されている、
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基
である｝
に相当することを特徴とする、ＤＮＡまたはＲＮＡのＧ−四重構造を結合する化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式に相当することを特徴とする、テロメアのＧ−四重構造を結合する化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基が次の基：それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルフェニルアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；アシル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；イミダゾリル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
分配基が以下：
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子Ｓである］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、アシル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、ピペリジル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペラジニルおよびホモピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択され、
ここで、ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、Ｒ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ピペリジル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジルまたはピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニルを形成する、または
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基、
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項５】
ジアジン基が、ピリミジン類およびキナゾリン類であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜５のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、次の基から選択される環式基：アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシを有する）、イミダゾリルアミノアルキル、イミダゾリルアルキルアミノアルキル、イミダゾリルヒドロキシアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジニルアルキル、イミダゾピリジニルアルキル、ピロリジニルアルキル、１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニル基で場合により置換されたイミダゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、アルキルもしくはヒドロキシアルキルで場合により置換されたベンゾイミダゾールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニル、キノリルまたはイソキノリルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル基；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基または１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル基；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン基；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ヒドロキシル、シクロアルキルアルキルおよびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジル基；ピペリジニルで場合により置換されたピペリジニル基；モルホリニルまたはチオモルホリニル基；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル基を形成することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記の一般式：
窒素含有芳香族環−ＮＲ3−分配基−ＮＲ'3−芳香族環
｛式中、窒素含有芳香族環、芳香族環、およびＲ3およびＲ'3は請求項１〜６のいずれか
１項に示した意味を有し、
そして分配基が、
- 基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子Ｓである］で場合により置換されたトリアジン基（ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、請求項１〜６のいずれか１項に示した意味を有する）
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基
である｝
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項８】
分配基が、
- 基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成するための窒素原子Ｎ、ＯＲ１を形成するための酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成するための硫黄原子Ｓである］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アシル基、イミダゾリル基で、ピロリジニル基で、ピリジルもしくはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基またはピペリジル基から選択され、
Ｒ１およびＲ２が同一の場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
またはそのほかに、ＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を形成する、または
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基、
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項９】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004524349.tif 000098
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１（Ｒ２）であり、ここで、Ｘは下記：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジルもしくはピペリジニル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；ベンズイミダゾリル基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基；それ自体がアルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基から選択される］、
ここで、ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、Ｒ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成し、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは、
・基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ）［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ
１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは、
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一
つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）
のとおりの基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基
である｝
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基は、それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；アシル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；イミダゾリル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜１０のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリニル、ジアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリンまたは １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基を形成し、これら全ての基は請求項１〜１０のいずれか１項で定義した１個またはそれ以上の基で場合により置換されていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、請求項１で定義した芳香族環、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子Ｓである］であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアキノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、アシル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択され、
ここで、ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、Ｒ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルまたはピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル
および１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアル
キルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ピペリジル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジルまたはピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニルを形成することを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜８のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシはＣ１〜Ｃ６である）、イミダゾリルアミノアルキル、イミダゾリルアルキルアミノアルキル、イミダゾリルヒドロキシアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジニルアルキル、イミダゾピリジニルアルキル、ピロリジニルアルキル、１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニル基で場合により置換されたイミダゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、アルキルもしくはヒドロキシアルキルで場合により置換されたベンゾイミダゾールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニル、キノリルまたはイソキノリルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル基； １,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基または１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル基；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン基；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ヒドロキシル、シクロアルキルアルキルおよびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジル基；ピペリジニルで場合により置換されたピペリジニル基；モルホリニルまたはチオモルホリニル基；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル基を形成することを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式（Ｉ）：
【化２】
2004524349.tif 000099
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは下記：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基、基ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基から選択される］、
ここでＲ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一
つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）
のとおりの基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である｝
に相当することを特徴とする、請求項９に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項１５】
下記の式（Ｉ）：
【化３】
2004524349.tif 000100
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは下記：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基、基ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基から選択される］、
ここでＲ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方は水素および他方は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
* Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）
のとおりの基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である｝
に相当することを特徴とする、請求項９に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項１６】
Ａが、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは下記：
・ＮＲ１Ｒ２［ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで、基イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジルで、またはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基、ピロリジニル基またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基から選択され、
ここでＲ１およびＲ２が同一である場合は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そしてＲ１およびＲ２が異なる場合は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、
あるいはまた、ＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＸと一緒になって、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を形成する］、または
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない）
のとおりのＮＲ１Ｒ２を形成するための窒素原子Ｎ、ＯＲ１を形成するための酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成するための硫黄原子Ｓであることを特徴とする、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーでも存在する。
【請求項１７】
ＡがＮＲ１Ｒ２であるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方はＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはピペリジルで場合により置換されたピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニル基を形成することを特徴とする、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ1およびＡｒ2が、次の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリル、−イソキノリル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム（キノリル、イソキノリル、キノリニウムまたはイソキノリニウム環は、この環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチル基で場合により置換されている）；または１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルから選択される基であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
基Ａが、
次の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリル、−イソキノリル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム（キノリル、イソキノリル、キノリニウムまたはイソキノリニウム環は、この環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチル基で場合により置換されている）；ピリジル；１個またはそれ以上のハロゲン原子で、または基ピペラジニルもしくはアルキルピペラジニルで場合により置換されたフェニル；基アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシで、アルキルピペラジニルカルボニル、イミダゾリルもしくはピロリジニル基で、またはフェニル基で（これらの基において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ピロリジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペリジル基；またはキヌクリジン基、
または、ピロリジニル基、モルホリノ基、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはピペリジル基で場合により置換されたピペラジニル基、
または、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジルまたはＯ−アルキル
から選択される基で置換されたアミノ基であることを特徴とする、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは、
Ａｒ1およびＡｒ2は、４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリル、−イソキノリル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム（キノリル、イソキノリル、キノリニウムまたはイソキノリニウム環は、この環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチル基で場合により置換されている）であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは、
Ａｒ1は
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)[ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、
水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、または１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で置換されたキノリンまたはイソキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
・ベンズアミジン（ただし、Ａがジエチルアミン、水素またはアミン基である場合を除く）、または
・４−位で結合しているか、またはアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
Ａｒ2は
* 上記で定義した環（ただし、異なるもの）、または
* ハロゲン、メトキシ、シアノ、カルボニルアミノ、グアニル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、
* １個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換されたキノリンもしくはイソキノリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、カルバゾール、キナゾリンまたはキノキサリン環
であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、次の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリニルまたは−キノリニウム基（キノリニウム環はメチル基で場合により置換されている）；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ピロリジニルもしくはピリジル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；またはキヌクリジン基、から選択される基で置換されたアミノ基であることを特徴とする、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、請求項９〜２１のいずれか１項で定義した１個またはそれ以上の基で置換されたアミノ基であるか、または請求項９〜２１のいずれか１項で定義した１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基であることを特徴とする、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、基Ｏ（もしくはＳ）−芳香族環、または基Ｏ（もしくはＳ）−アルキルであり、アルキルが場合により置換されていることを特徴とする、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、Ｏ−ピリミジニルまたはＯ−アルキル、またはそのほかに基Ｓ−フェニル、Ｓ−ピリジル、Ｓ−ピリミジルまたはＳ−キノリニルであることを特徴とする、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
下記の生成物：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−、（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１）、
２,４,６−トリス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キヌクリジン−３−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１７）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１９）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２７）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェノキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例２９）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３１）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３２）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（フェニルメチル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３３）
に相当する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２７】
下記の生成物：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１）、
２,４,６−トリス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１５）、
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１２８）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジン（実施例１３４）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３７）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛［１−２−（２−ヒドロキシエチル）オキシエチル］ピペラジン−４−イル｝−［１,３,５］トリアジン（実施例１４１）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［２（Ｓ）−（ピロリジン−１−イル）メチルピロリジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４９）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１３３）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３５）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３６）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３８）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３９）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４４）
に相当する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２８】
下記の生成物：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１３３）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３５）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３６）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３８）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３９）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４４）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１９９）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２００）、
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［（イミダゾール−１−イル）メチル］アミノ［１,３,５］トリアジン（実施例２０２）
に相当する請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
活性成分として、請求項１または２に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
活性成分として、請求項２６、２７または２８に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
テロメラーゼ阻害活性を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３２】
抗癌活性を有することを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ヒトに使用するための医薬品としての、請求項３２に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
請求項１または２に記載の化合物、および別の抗癌性化合物からなる治療用組み合わせ。
【請求項３５】
抗癌性化合物が、アルキル化剤、白金誘導体、抗生剤、抗微小細管剤、アントラサイクリン類、トポイソメラーゼＩ型およびII型、フルオロピリミジン類、シチジン類似体、アデノシン類似体、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デキストラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン、ならびに発情および男性ホルモンのような種々の酵素および化合物、および抗血管剤から選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
請求項１または２に記載の化合物、および放射線からなる治療用組み合わせ。
【請求項３７】
化合物または処置のそれぞれが、同時に、別個にまたは逐次的に投与されることを特徴とする、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療、および極めて特異的な作用機構を有する新規な抗癌剤に関する。本発明はまた、新規な化合物ならびにヒトにおけるその治療的使用に関する。
【０００２】
本発明は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の特定構造と相互作用する新規な非ヌクレオチド化合物の使用に関する。これらの新規化合物は、２個のアミノ芳香族基に結合した分配基（distribution agent）からなる。これらの新規化合物は、癌の処置において有用であり、そして特にテロメラーゼ阻害剤として作用する。これらは、Ｇ−四重構造（グアニン四量体）のＤＮＡを安定化するのに有用である。これらのＧ−四重構造の安定化によるテロメラーゼの阻害作用を治療的に使用することは、細胞有糸分裂を終結させ、そして癌細胞のような急速分裂性細胞を死滅させ、そしてできる限り癌細胞の老化を誘導することである。
【０００３】
本発明の化合物は、治療の観点からみて、テロメラーゼをブロックするという利点を有する。生物学的観点からみると、テロメラーゼは、細胞分裂中にテロメアの末端にある  Ｔ Ｔ Ａ Ｇ Ｇ Ｇ  型の反復ＤＮＡ配列（テロメア配列と呼ばれる）を付加を可能にさ
せる。この作用によって、テロメラーゼは細胞を不死にする。実際に、この酵素活性が存在しないと、細胞は、これを急速に老化させる１００〜１５０個の塩基を分裂ごとに失う。急速分裂性癌細胞が出現する間に、これらの細胞は、細胞分裂中に安定な長さに維持されるテロメアを有することが明らかになった。これらの癌細胞において、テロメラーゼは高度に活性化されること、そしてテロメラーゼがテロメアの末端にあるテロメア配列の反復モチーフを付加させ、従って癌細胞中のテロメアの長さを保存させることが明らかになった。場合によっては、８５％を超える癌細胞がテロメラーゼの存在に関して陽性の試験結果を示した一方で、体細胞はこの特徴を示さなかったことが明らかになった。
【０００４】
このように、テロメラーゼは癌細胞の処置に対して強く切望される標的である。テロメラーゼをブロックするための最初の明白なアプローチは、ヌクレオチド構造を使用することであった（Chenら，Proc．Natal．Acad．Sci．USA  93(7), 2635-2639）。先行技術で
使用されてきた非ヌクレオチド化合物のなかで、ジアミノアントラキノン類（Sunら，J. Med. Chem. 40(14), 2113-6)、またはジエチルオキサジカルボシアニン類（Weelhouse   R.T.ら, J. Am. Chem. Soc. 1998(120), 3261−２）を挙げることができる。
【０００５】
特許ＷＯ９９／４００８７には、Ｇ−四重構造と相互作用する化合物の使用が記載されており、これらはペリレン化合物であり、および２個のヘテロ環を含めて少なくとも７個の環を有するカルボシアニン類である。
【０００６】
まったく驚くべきことに、単純な構造が、化学的観点からみてずっと複雑でない構造と少なくとも同等の結果を得ることを可能にすることが明らかになった。意図する目的を果たす本発明の化合物、すなわちＤＮＡまたはＲＮＡのＧ−四重構造、特にテロメアのＧ−四重構造を結合し、これによってテロメラーゼ阻害活性を示す本発明の化合物は、下記の一般式：
窒素含有芳香族環−ＮＲ3−分配基−ＮＲ'3−芳香族環
｛式中、
・窒素含有芳香族環は以下のものである：
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択され
る少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、
・芳香族環は以下のものである：
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、または
ハロゲン基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；シアノ基；１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基；グアニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基（アルキル部分は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８環を形成してもよい）、ニトロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環；
環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）、
【０００７】
・Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキル基であり、
・分配基は以下のものである：
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；ベンゾイミダゾリル基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択される、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基｝
に相当する化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【０００８】
本発明の主題は、下記の一般式：
窒素含有芳香族環−ＮＲ3−分配基−ＮＲ'3−芳香族環
｛式中、
・窒素含有芳香族環は以下のものである：
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、および短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、
・芳香族環は以下のものである：
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、および短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、または
ハロゲン基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；シアノ基；１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基；グアニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基（アルキル部分は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８環を形成してもよい）、ニトロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環；
環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）、
【０００９】
・Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
・分配基は以下のものである：
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；上記で定義した、場合により置換された芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジルもしくはピペリジニル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；ベンゾイミダゾリル基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基；それ自体がアルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基から選択される、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
- トリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基｝
に相当することを特徴とする上記で定義した化合物、またはその塩の一つであって、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００１０】
本発明の化合物のうち、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基が次の基：それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルフェニルアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；アシル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；イミダゾリル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする、上記で定義した化合物を挙げることができる。
【００１１】
本発明の化合物のうち、分配基が以下のもの：
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、アシル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、ピペリジル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペラジニルおよびホモピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択される、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基を形成する：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ピペリジル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジルまたはピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル、
- またはトリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基、
に相当することを特徴とする上記で定義した化合物、またはその塩の一つを挙げることができ、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００１２】
本発明の化合物のうち、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜５のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、次の基から選択される環式基：アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシは、である）、イミダゾリルアミノアルキル、イミダゾリルアルキルアミノアルキル、イミダゾリルヒドロキシアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジニルアルキル、イミダゾピリジニルアルキル、ピロリジニルアルキル、１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニル基で場合により置換されたイミダゾリルアミノアルキル、モルホリニルアルキル、１個またはそれ以上のアルキルもしくはヒドロキシアルキルで場合により置換されたベンゾイミダゾールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニル、キノリルまたはイソキノリルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル基；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基または１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル基；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン基；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ヒドロキシル、シクロアルキルアルキルおよびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジル基；ピペリジニルで場合により置換されたピペリジニル基；モルホリニルまたはチオモルホリニル基；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル基を形成するようなものであることを特徴とする、上記で定義した化合物を挙げることができる。
【００１３】
上記で定義した化合物のうち、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基は、それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；アシル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；イミダゾリル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００１４】
上記で定義した化合物のうち、特に、
分配基が以下のもの：
- 上記で定義した芳香族環で、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、ピペリジル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択される、
【００１５】
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基を形成する：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシもしくはアルコキシアルキル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルで場合により置換されたピペリジル；モルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル、
- またはトリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基、
に相当することを特徴とする化合物、またはその塩の一つを挙げることができ、これらの化合物は全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００１６】
上記で定義した化合物のうち、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜８のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシは、である）、ピロリジニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニル、キノリル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシもしくはアルコキシアルキル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルで場合により置換されたピペリジル；モルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニルを形成するようなものであることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００１７】
本発明の主題は、上記で定義した一般式に相当することを特徴とする、テロメアのＧ−四重構造を結合する化合物である。
【００１８】
従って、本発明は、下記の一般式：
窒素含有芳香族環−ＮＲ3−分配基−ＮＲ'3−芳香族環
｛式中、
・窒素含有芳香族環は以下のものである：
少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基で場合により置換されたキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、
・芳香族環は以下のものである：
基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基で場合により置換されたキノリン、または
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
ベンズアミジン、または
ピリジン、または
ハロゲン基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；シアノ基；１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基；グアニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基（アルキル部分は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８環を形成してもよい）、ニトロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環；
環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）、
【００１９】
・Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
・分配基は以下のもの：
- 基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルまたはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基、基ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換された基ピペリジルから選択される、
同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
- またはトリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基｝
に相当することを特徴とする上記で定義した化合物、またはその塩の一つに関し、これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００２０】
上記の式の目的のために、窒素含有芳香族環は、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環、または環中にヘテロ原子を含まないが、環に結合した炭化水素鎖中に少なくとも１個の窒素原子を含む芳香族基、例えばグアニジノまたはグアニル鎖などを意味すると理解される。
【００２１】
芳香族環は、特に、上記で定義したとおりの、かつ場合により上記で示したように置換されたキナルジン、キノリン、ベンズアミジン、ピリジンおよびフェニル基である。
【００２２】
上記で定義したジアルキルアミノ基のアルキル部分を形成できるＣ３〜Ｃ８環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはアゼピン環を挙げることができる。
【００２３】
上記および下記の生成物において、化学基は、当業者によって用いられる文献に見出されるそれらの普通の意味を有し、特に以下の定義に相当する：
- アルキル基という用語は、直鎖状または分枝鎖状基、特にメチル、エチ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、そしてまた、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基、およびそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置異性体を示す。
- アルコキシ基という用語は、直鎖状または分枝鎖状基、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖状、二級または三級のブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基、およびそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置異性体を示す。
- ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素、特に塩素およびフッ素原子を示す。
- シクロアルキルという用語は、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、そしてまた、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基を示す。
- アルキルフェニルという用語は、１個またはそれ以上の上記で定義した直鎖状または分枝鎖状アルキル基、好ましくは４個以下の炭素原子を有するもので置換されたフェニル基を示す。
- ＮＨ(ａｌｋ)およびＮ(ａｌｋ)(ａｌｋ)という用語は、それぞれ１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、このようなアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、好ましくは４個以下の炭素原子を有する。
- アシルアミノという用語は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(ａｌｋ)および−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ａｌｋ)(ａｌｋ)基を示し、ここで、ＮＨ(ａｌｋ)およびＮ(ａｌｋ)(ａｌｋ)基は上記で示した意味を有する。
- アシルという用語は、Ｒ−Ｃ(Ｏ)−基を示し、ここで、Ｒは水素原子、８個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、または飽和または不飽和の炭素環式、またはヘテロ環式基、例えば上記で定義した芳香族または非芳香族環から選択されるものを示す：従って、アシルという用語は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、ピロリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、フリルカルボニルまたはフルフリルカルボニル基を示す。
【００２４】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基葉、当業者に公知の種々の基で塩形成またはエステル化されていてよく、それらのうち、例えば下記のものを挙げることができる：
- 塩形成化合物のうち、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム等価物など、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、
- エステル化化合物のうち、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを形成するためのアルキル基、これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されていることができる（例えばクロロメチル、メトキシメチル、プロピオニルメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基の場合のように）。
【００２５】
無機酸または有機酸と式（Ｉ）の生成物との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸など、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、アルファ、ベータ−エタンジスルホン酸など、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸など、およびアリールジスルホン酸を用いて形成される塩であってよい。
【００２６】
式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩は、特に有用な無毒性塩であり：式（Ｉ）の生成物の上記で定義したこのような塩は、当業者に公知の常法により、例えば式（Ｉ）の化合物を溶剤または分散剤の中で有機酸もしくは無機酸または塩基と結合させるか、または別の塩からカチオンまたはアニオンを交換することによって得ることができる。
【００２７】
立体異性は、その広い範囲内で、同一の構造式を有するが種々の基が空間的に異なるように配置されている化合物であると、特に一置換シクロヘキサン類（置換基はアキシャルまたはエカトリアルの位置をとりうる）、およびエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座であると定義できる、と言い換えることができる。それでも、二重結合または環のいずれかに結合した置換基の異なる空間的配置による、別の型の立体異性があり、これはしばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。立体異性という用語は、本願においてはその最も広い意味で用いられ、従って上記の全ての化合物を包含する。
【００２８】
本発明の主題は、特に、分配基が以下のもの：
- 基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成するための窒素原子Ｎ、ＯＲ１を形成するための酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成するための硫黄原子である］で場合により置換されたトリアジン基、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで、基ピロリジニル、ピリジルで、またはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基、ピロリジニル基またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基から選択される、
同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を形成する、
- またはトリアジンと同じ基で場合により置換されたジアジン基、
に相当することを特徴とする、上記で定義した化合物、
またはその塩の一つであって、
これらの化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００２９】
本発明の主題は、特に、ジアジン基がピリミジン類またはキナゾリン類であることを特徴とする、上記で定義した化合物である。
【００３０】
本発明の主題は、より具体的には、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子およびＲ１およびＲ２の他方はＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリノ基を形成することを特徴とする、上記で定義した化合物である。
【００３１】
本発明の主題は、特に、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004524349.tif 000002
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは以下の基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジルもしくはピペリジニル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；ベンズイミダゾリル基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基；それ自体がアルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基から選択される］、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成し、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
【００３２】
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
＊Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、およびキノリンまたはイソキノリン環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上の短鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアルキル基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されたキノリンまたはイソキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
【００３３】
＊Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）である}
に相当することを特徴とする、上記で定義した化合物、またはその塩の一つに関し、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００３４】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基は、それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；アシル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；イミダゾリル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００３５】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のうち、特に、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方はＲ１およびＲ２について上記で定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリニル、ジアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリンまたは １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを形成するようなものであり、これら全ての基は上記で定義した基で場合により置換されていることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００３６】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のうち、特に、Ａが、上記で定義した芳香族環、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアキノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、アシル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択され、
【００３７】
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとし、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ピペリジル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジルまたはピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニルを形成することを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００３８】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のうち、特に、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜８のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシはＣ１〜Ｃ６である）、イミダゾリルアミノアルキル、イミダゾリルアルキルアミノアルキル、イミダゾリルヒドロキシアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジニルアルキル、イミダゾピリジニルアルキル、ピロリジニルアルキル、１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニル基で場合により置換されたイミダゾリルアミノアルキル、モルホリニルアルキル、アルキルもしくはヒドロキシアルキルで場合により置換されたベンゾイミダゾールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニル、キノリルまたはイソキノリルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニルまたはホモピペラジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキル、ピリジニルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル基；１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基または １,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン基；アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ピロリルアルキル、ピペリジニル、ヒドロキシル、シクロアルキルアルキルおよびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジル基；ピペリジニルで場合により置換されたピペリジニル基；モルホリニルまたはチオモルホリニル基；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル基を形成するようなものであることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００３９】
本発明は、特に、下記の：
【化２】
2004524349.tif 000003
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは以下の基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジルもしくはピペリジニル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基；ベンゾトリアゾール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択される］、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成し、この基は場合により置換されている、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
【００４０】
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
＊Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシまたはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
＊Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）である｝
に相当することを特徴とする、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩の一つに関し、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００４１】
本発明は、特に、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、同一であるかまたは異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基であるときは、これらの基は、それ自体がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシカルボキシアルキル、アシル、ナフチル、フェニルおよびアルキルフェニル基から選択される１個または２個の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたアミノ基；トリアルキルアミノ基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；チオアルコキシ基；トリフルオロメチル基；遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル基；アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；ピリジル基；それ自体がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、または上記で定義したように場合により置換されたアミノ基から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチル基もしくはフェニル基から選択されることを特徴とする、上記で定義した化合物を挙げることができる。
【００４２】
従って、本発明は、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２の他方はＲ１およびＲ２について上記で定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリニル、ジアゼピンまたは １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを形成するようなものであり、これら全ての基は１個またはそれ以上の基で場合により置換されていることを特徴とする、上記で定義した化合物に関する。
【００４３】
本発明は、特に、Ａが、上記で定義した芳香族環、または基ＸＲ１(Ｒ２)［Ｘは、ＮＲ１Ｒ２を形成する窒素原子Ｎ、ａｌｋＲ１Ｒ２を形成する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ１を形成する酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成する硫黄原子である］であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルコキシアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシカルボキシアルキルアミノ、トリアルキルアキノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ、アシルアミノ、（アルキル）（フェニルアルキル）アミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、遊離の、塩形成、エステル化またはアミド化されたカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピロリジニル、アルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピペリジルおよびピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、または基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたナフチルもしくはフェニルから選択される、１個またはそれ以上の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；上記で定義した芳香族環；キヌクリジン基；それ自体がアルキルもしくはフェニルアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピロリジニル基；それ自体がアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基で場合により置換されたピペラジニル基；モルホリニル基；１個またはそれ以上のアルキルもしくはフェニルアルキル基（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリジル基またはピペリジル基；インダゾリル基；ナフチル基、ベンゾトリアソール基；１個またはそれ以上のアルキル（アルキルはＣ１〜Ｃ４である）で場合により置換されたピリミジニル基；アセナフテン基から選択され、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとし、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、次の基：１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピペラジニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキルおよびピリジルから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる基で場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシもしくはアルコキシアルキル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペリジル；モルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニルを形成することを特徴とする、上記で定義した化合物に関する。
【００４４】
従って、本発明は、ＸＲ１(Ｒ２)のＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は請求項１〜８のいずれか１項でＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるようなものであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル（アルコキシは、である）、ピロリジニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、フリルカルボニル、フルフリルカルボニルおよびキノリルから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたピペラジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル、アシルアミノ、ピロリジニルアルキルおよびピリジルで場合により置換されたピロリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル；アルキルもしくはピロリジニルアルキルで場合により置換されたジアゼピン；アルキル、アルコキシもしくはアルコキシアルキル、ヒドロキシルおよびシクロアルキルアルキルで場合により置換されたピペリジル基；モルホリニル；アルキルで場合により置換されたイミダゾリニル基を形成するようなものであることを特徴とする、上記で定義した化合物に関する。
【００４５】
従って、本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化３】
2004524349.tif 000004
｛式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは以下の基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換された基ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルまたはピペリジル基から選択される］、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとし、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
【００４６】
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
１．Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
２．Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ
４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）である}
に相当することを特徴とする、テロメアのＧ−四重構造を結合する、上記で定義した化合物、またはその塩の一つに関し、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００４７】
本発明はまた、
従って、本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化４】
2004524349.tif 000005
{式中、
Ａは、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは以下の基の一つを形成するための窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である：
・ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルもしくはフェニルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換された基ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジルまたはピペリジル基から選択される］、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとし、
またはそのほかに、ＸがＮまたはアルキルであるときは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＸと一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子を場合により有する飽和または不飽和の３〜６員の単環式基または８〜１０員の二環式基を形成する、
・基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとする）、または
・上記で定義したＲ１、Ｒ２で置換された、１〜６個の炯素原子を有するアルキル基、
【００４８】
- Ｒ3およびＲ'3は同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
- Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なり、
＊Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは：
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、（または）１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリンまたはイソキノリン、または
・ベンズアミジン、または
・４−位で結合しているか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
＊Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは：
・Ａｒ1およびＡｒ2は両方とも、Ａｒ1およびＡｒ2について上記で述べた可能性の一つであるか、または
・Ａｒ1は上記の可能性の一つであり、そしてＡｒ2は
* ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基がＣ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、（または）Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で場合により置換されたフェニル環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペラジニル基、
* 環当たり０〜２個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または三環式のヘテロ環（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子は、１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換された少なくとも１個の環に存在する）である}
に相当することを特徴とする、新規な化合物、またはその塩の一つに関し、これらの式（Ｉ）の化合物は、全ての可能な異性体形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００４９】
本発明は、特に、Ａが、基ＸＲ１(Ｒ２)であり、ここで、Ｘは以下のとおりのＮＲ１Ｒ２を形成するための窒素原子Ｎ、ＯＲ１を形成するための酸素原子Ｏ、またはＳＲ１を形成するための硫黄原子である：
・ＮＲ１Ｒ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、水素原子；基アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで、基ピロリジニル、ピリジルで、またはフェニル基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；請求項１で定義した芳香族環；キヌクリジン基、ピロリジニル基またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基から選択され、
ＸＲ１Ｒ２がＮＲ１Ｒ２であるときは、同一であるＲ１およびＲ２は両方とも水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、そして異なるＲ１およびＲ２は一方が水素および他方が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない、と解するものとし、
またはそのほかに、ＸがＮであるときは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＸと一緒になって、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を形成し、
・または、基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有するが、Ｒ１は水素または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではないと解するものとする）である、
上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
上記で示したように、Ｒ１またはＲ２はイミダゾリル基で置換されたアルキル基であってもよい。
【００５１】
上記で示したように、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニル基を形成してもよく、これらは場合により、例えばアルキルまたはピペリジルで置換されている。
【００５２】
本発明は、より具体的には、ＡがＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の他方はＲ１およびＲ２について定義したものから選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニル基を形成する、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明の主題はまた、Ａｒ1およびＡｒ2が次の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリニルまたは−イソキノリニル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム（キノリニル、イソキノリニル、キノリニウムまたはイソキノリニウム環は、環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチルで場合により置換されている）；または１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルから選択される基であることを特徴とする、上記で定義した化合物である。
【００５４】
従って、本発明の主題は、Ａが、
次の基から選択される基で置換されたアミノ基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリル、−イソキノリル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム（キノリル、イソキノリル、キノリニウムまたはイソキノリニウム環は、この環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチル基で場合により置換されている）；ピリジル；１個またはそれ以上のハロゲン原子で、または基ピペラジニルもしくはアルキルピペラジニルで場合により置換されたフェニル；基アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシで、アルキルピペラジニルカルボニル、イミダゾリル、ピロリジニル基で、またはフェニル基で（これらの基において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ピロリジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペリジル基；またはキヌクリジン基、
または、ピロリジニル基、モルホリノ基、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはピペリジル基で場合により置換されたピペラジニル基、
または、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジルまたはＯ−アルキルであることを特徴とする、上記で定義した化合物である。
【００５５】
従って、本発明の主題は、Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは、Ａｒ1およびＡｒ2が、次の基から選択される基で置換されたアミノ基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリニル、−イソキノリニル、−キノリニウムまたは−イソキノリニウム基（キノリル、イソキノリル、キノリニウムまたはキノリニウム環は、この環の炭素または窒素原子に結合した１個またはそれ以上のメチル基で場合により置換されている）であることを特徴とする、上記で定義した化合物である。
【００５６】
本発明はまた、より具体的には、基Ａが、
次の基から選択される基で置換されたアミノ基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリルまたは−キノリニウム（キノリニウム環はメチル基で場合により置換されている）；ピリジル；１個またはそれ以上のハロゲン原子で、または基ピペラジニルもしくはアルキルピペラジニルで場合により置換されたフェニル；基アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシで、ピロリジニル基で、またはフェニル基で（これらの基において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ピロリジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペリジル基；またはキヌクリジン基、
または、ピロリジニル基、モルホリノ基、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはピペリジル基で場合により置換されたピペラジニル基、
または、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジルまたはＯ−アルキルであることを特徴とする、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
上記で定義した化合物のうち、特に、Ａｒ1およびＡｒ2が次の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリニルまたは−キノリニウム（キノリニウム環はメチルで場合により置換されている）；または１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルから選択される基であることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００５８】
上記で定義した化合物のうち、特に、基Ａが、
次の基から選択される基で置換されたアミノ基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリルまたは−キノリニウム（キノリニウム環はメチル基で場合により置換されている）；ピリジル；１個またはそれ以上のハロゲン原子で、または基ピペラジニルもしくはアルキルピペラジニルで場合により置換されたフェニル；基アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシで、ピロリジニル基で、またはフェニル基で（これらの基において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ピロリジニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で場合により置換されたピペリジル基；またはキヌクリジン基、
または、ピロリジニル基、モルホリノ基、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはピペリジル基で場合により置換されたピペラジニル基、
または、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジルまたはＯ−アルキルであることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００５９】
上記で定義した化合物のうち、さらに具体的には、Ａｒ1およびＡｒ2が同一であるときは、Ａｒ1およびＡｒ2が、４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリニルまたは−キノリニウム（キノリニウム環はメチルで場合により置換されている）から選択される基であることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００６０】
上記で定義した化合物のうち、特に、Ａｒ1およびＡｒ2が異なるときは、
１．Ａｒ1は
・少なくとも１個の基Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)［ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である］、または１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルコキシもしくはアルキル基で場合により置換されたキノリンモチーフ、または
・四級形態の窒素原子を有するキノリン、または
・ベンズアミジン（ただし、Ａがジエチルアミン、水素またはアミン基である場合を除く）または
・４−位で結合しているか、またはアリールもしくはヘテロアリール基と縮合したピリジンであり、
２．Ａｒ2は
* 上記で定義した環（ただし、異なるもの）、または
* ハロゲン、メトキシ、シアノ、カルボニルアミノ、グアニル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換されたフェニル環、
* １個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基で、またはＣ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で場合により置換されたキノリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、カルバゾール、キナゾリンまたはキノキサリン環であることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００６１】
上記で定義した化合物のうち、より具体的には、基Ａが、
次の基から選択される基で置換されたアミノ基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−もしくは４−ジメチルアミノキノリルまたは−キノリニウム（キノリニウム環はメチル基で場合により置換されている）；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（フェニル）（アルキル）アミノ、（アルキルフェニル）（アルキル）アミノ、ピロリジニルまたはピリジル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；またはキヌクリジン基であることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００６２】
また、本発明の化合物のうち、特に、Ａが、上記で定義した１個またはそれ以上の基で置換されたアミノ基であるか、またはピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基（この基またはこれらの基は上記で定義した１個またはそれ以上の基で場合により置換されている）であることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００６３】
上記で定義した化合物のうち、Ａが、基ピリジルで置換されたアミノ；ピペラジニルもしくはアルキルピペラジニルで場合により置換されたフェニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジル基またはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペラジニル基であることを特徴とする化合物を挙げることもできる。
【００６４】
特に、Ａが、基Ｏ（もしくはＳ）−芳香族環、または基Ｏ（もしくはＳ）−アルキルであり、アルキルが場合により置換されていることを特徴とする、上記で定義した化合物を挙げることができる。
【００６５】
より具体的には、Ａが、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、Ｏ−ピリミジニルまたはＯ−アルキル、またはそのほかに基Ｓ−フェニル、Ｓ−ピリジル、Ｓ−ピリミジルまたはＳ−キノリニルであることを特徴とする、上記で定義した化合物を挙げることができる。
【００６６】
上記で定義した化合物のうち、さらに、Ａが、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された基Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジルまたはＯ−アルキルであることを特徴とする化合物を挙げることができる。
【００６７】
キノリンモチーフが意図する用途に必要でない他の基で置換されていてもよいことは自明であり；従って、アクリジン、またはイソキノリン、またはキナゾリン、またはキノキサリン、またはフタラジン、またはベンゾチアジン、またはベンズオキサジン、またはフェノキサジン、またはフェノチアジン基は、キノリン基の定義に包含される。
【００６８】
式（Ｉ）の上記の化合物のうち、４−アミノキノリニル、４−アミノキノリニウムまたはキノリニウム基（キノリニウム環はメチル基で場合により置換されている）から選択される２個のヘテロ環を含むものが好ましい。
【００６９】
上記で定義した好ましい生成物のうち、後記の表１に示す実施例１、２、１１、１７、１９、２０、２７、２９、３１、３２および３３の生成物、従ってその名称がそれぞれ下記の化合物に相当するものを挙げることができる：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１）
２,４,６−トリス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キヌクリジン−３−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１７）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２７）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェノキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例２９）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３１）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３２）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（フェニルメチル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例３３）
【００７０】
上記で定義した本発明の好ましい生成物のうち、特にその名称が下記の化合物に相当する、後記の表１に示す生成物を挙げることができる：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１）
２,４,６−トリス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−４−イル）オキシ−［１,３,５］トリアジン（実施例１１５）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１２８）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジン（実施例１３４）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３７）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛［１−２−（２−ヒドロキシエチル）オキシエチル］ピペラジン−４−イル｝−［１,３,５］トリアジン（実施例１４１）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［２（Ｓ）−（ピロリジン−１−イル）メチルピロリジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１３３）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３５）
【００７１】
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３６）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３８）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４４）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１５４）
２,４−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１５５）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１６２）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１６３）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１６４）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１６９）
Ｎ−［２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン−６−イル］−Ｌ−セリン（実施例１７１）
【００７２】
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−４−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ−［１,３,５］トリア
ジン（実施例１７２）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（モルホリン−４−イル）メチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１７９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピペリジン−１−イル）メチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１８０）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−４−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１８１）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−４−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１８２）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１８３）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（ピリジン−２−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１８８）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−メトキシフェニル）アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１９１）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（イソプロピルアミノ）メチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１９２）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチルアミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例１９８）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１９９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２００）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［（イミダゾール−１−イル）メチル］アミノ［１,３,５］トリアジン（実施例２０２）
【００７３】
本発明の上記で定義した好ましい生成物のうち、最も好ましくは、その名称が下記の化合物に相当する、表１に示す生成物を挙げることができる：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例２０）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（キノリン−２−イル）チオ−［１,３,５］トリアジン（実施例１３３）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３５）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３６）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実施例１３８）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−｛１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルホモピペラジン−４−イル）−［１,３,５］トリアジン（実施例１３９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−４−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１４４）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−［１,３,５］トリアジン（実施例１９９）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］アミノ−［１,３,５］トリアジン（実施例２００）
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−［（イミダゾール−１−イル）メチル］アミノ［１,３,５］トリアジン（実施例２０２）
【００７４】
本発明の別の主題は、ヒトに使用するための医薬品としての、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明の主題は、最も具体的には、上記で定義した式（Ｉ）の生成物を活性成分として含む医薬組成物である。
【００７６】
本発明の主題は、最も具体的には、後記の表１に示す式（Ｉ）の生成物を性成分として含む医薬組成物である。
【００７７】
本発明の主題は、最も具体的には、その名称を上記で挙げたものから選択される式（Ｉ）の生成物を生成物活性成分として含む医薬組成物である。
【００７８】
従って、本発明は、上記で定義した医薬の少なくとも１種を活性成分として含む医薬組成物に及ぶ。
【００７９】
これらの医薬組成物は、経口的に、非経口的に、または皮膚および粘膜への局部適用として局所的に、または静脈内または筋肉内注射によって投与することができる。
【００８０】
これらの組成物は固体または液体であってよく、そしてヒトの医療に常用される任意の剤形で、例えば単純錠剤もしくは糖衣錠、ピル、トローチ、ゼラチンカプセル、滴剤、顆粒剤、注射用調製物、軟膏、クリームまたはゲルなどで提供することができ；これらは常法により製造される。活性成分は、これらの医薬組成物に常用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性ビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、保存剤と共に混合することができる。
【００８１】
式（Ｉ）：
【化５】
2004524349.tif 000006
の化合物の製造方法を以下に説明する。
【００８２】
一般的方法１
第一の製造方法によれば、一般式（Ｂ）のジハロトリアジン、最も好ましくはジクロロ−ｓ−トリアジン（Ａは上記で定義したとおりである）を、一般式（Ｃ）の芳香族またはヘテロ芳香族アミン（Ａｒは上記で定義したとおりである）でアミノ化することによって、一方ではＡｒ1およびＡｒ2、他方ではＲ3およびＲ'3が同一であり、かつ上記で定義したとおりであり、Ｒがハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ官能基（直鎖状または分枝鎖状アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する）、アルコキシまたはアルキルチオ官能基（直鎖状または分枝鎖状アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する）、アルコキシまたはアルキルチオ官能基（直鎖状または分枝鎖状アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する）である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。その手順はスキーム１に従って行われる：
【００８３】
【化６】
2004524349.tif 000007
【００８４】
Ａがハロゲン原子である場合には、一般式（Ｂ）の相当する２,４,６−トリハロ−ｓ−トリアジンを、一般式（Ｃ）の芳香族またはヘテロ芳香族アミンＡｒＮＨＲ3と反応させるのが有用である。
【００８５】
この手順は、一般的には、１モルのジハロ−ｓ−トリアジンまたはトリハロ−ｓ−トリアジンを、２モルの芳香族またはヘテロ芳香族アミンと縮合させることによって行われる。この反応は反応条件下で不活性な媒質中で行われる。不活性溶剤のうち、場合により水溶液であるアセトン、または場合により水溶液であるアルコール、例えばエタノール、またはハロゲン化溶剤、例えばジクロロメタン、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはジオキサン、または極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰを挙げることができる。この手順は、好ましくは２０℃〜還流温度までの温度で、特に有機塩基、例えばトリエチルアミン、または無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下に行われる。アミノ化反応中に塩基を用いないで、一般式（Ｉ）の生成物の塩酸塩を単離することも可能であり、次いでその塩基を遊離させることができる。
【００８６】
一般式（Ｂ）のジハロ−またはトリハロ−ｓ−トリアジンは市販されているか、または公知であり、文献に記載された条件下で得ることができる。
【００８７】
一般式（Ｃ）の芳香族またはヘテロ芳香族アミンは公知であるか、または芳香族またはヘテロ芳香族アミンを合成する公知方法で容易に製造することができる。
【００８８】
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合には、一般式（Ｉ）のトリアジンは、スキーム２に従って、一般式（Ｂ）の生成物のハロゲン原子、最も一般的には塩素原子を、一般式（Ｃ）のアミンＡｒ1ＮＨＲ3、次いでＡｒ2ＮＨＲ'3で順次に置換することによって得ることができる。
【００８９】
【化７】
2004524349.tif 000008
【００９０】
一般的に、この手順は、１モルのジハロ−ｓ−トリアジンまたはトリハロ−ｓ−トリアジン、および１モルのアミンＡｒ1ＮＨＲ3を用いて行われる。この手順は、好ましくは、場合により水溶液であるアセトン、または場合により水溶液であるアルコール、例えばエタノール、またはハロゲン化溶剤、例えばジクロロメタン、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはジオキサン、または極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰの中で行われる。本発明をよりよく実施する方法によれば、この手順は２０℃〜５０℃の温度で行われる。次に１モルのアミンＡｒ1ＮＨＲ'3を一般式（Ｄ）の生成物に加える。この生成物は、場合により単離してもよい。この手順は、特に、５０℃〜還流温度までの温度で行われる。
【００９１】
有利には、この手順は、J．Fluor.  Chem.，1988，39（1), 117−123に記載された条件下で行うことができる。
【００９２】
一般的方法２
第二の方法によれば、Ｒがハロゲン原子である一般式（Ａ）の生成物のハロゲン原子、一般的に塩素原子の求核置換により、Ａｒ1ＮＨＲ3およびＡｒ2ＮＨＲ'3が上記で定義したとおりである一般式（Ａ）の生成物を、スキーム３に従って製造することもできる：
【００９３】
【化８】
2004524349.tif 000009
【００９４】
この手順は、一般的に、１モルの一般式（Ａ）の生成物（Ｒがハロゲン原子、好ましくは塩素原子である）を、１モルのアミンＲ１Ｒ２ＮＨまたはアルコレートＲ１Ｏ-またはチオアルコレートＲ１Ｓまたは有機金属化合物Ｒ１Ｒ２ａｌｋＭ（Ｍは例えばマグネシウ  ムまたはリチウムまたは亜鉛であることができる）と縮合させることにより行われる。この反応は、反応条件下で不活性媒質中で行われる。不活性溶剤のうち、場合により水溶液であるアセトン、または場合により水溶液であるアルコール、例えばエタノール、またはハロゲン化溶剤、例えばジクロロメタン、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（これらのエーテルは有機金属化合物Ｒ１Ｒ２ａｌｋＭを用いる場合に使用できる溶剤と考えられる）、または極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰを挙げることができる。導入する基が基Ｒ１Ｒ２ＮＨであるときは、この手順は、好ましくは２０℃〜還流温度までの温度で、特に有機塩基、例えばトリエチルアミン、または無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下に行われる。アミノ化反応中に塩基を用いないで、一般式（Ａ）の生成物の塩酸塩を単離することも可能であり、次いでその塩基を遊離させることができる。導入する基がアルコレートＲ１Ｏ-またはチオアルコレートＲ１Ｓ-であるときは、この手順は、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコレートまたはチオアルコレート、例えばナトリウムまたはカリウムまたはリチウムまたはアンモニウムまたはセシウムまたはバリウム塩を用い、極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰの中で、５０℃〜還流温度までの温度で行われる。導入する基が基Ｒ１Ｒ２ＮＨであるときは、この手順は、最も好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはジオキサンまたはテトラヒドロフランの中で、−７０℃〜還流温度までの温度で行われる。
【００９５】
一般式のＳ−トリアジンは、スキーム１、２または３に記載の方法を平行して適用することにより、および／または液相または固相でのコンビナトリアル化学によって、文献に記載の形態で得ることができると考えられ、処理を固相で行うときは、関連する化学反応により選択した固体支持体に、任意の試薬を予め結合させること、および反応生成物を固体支持体から切断する操作に従って該化学反応を行うことが考えられる。
【００９６】
本発明はまた、本発明に係る化合物を、選択された投与方式により製薬上許容される担体と組み合わせ含む治療組成物に関する。医薬組成物は、固体、液体またはリポソーム形態で提供することができる。
【００９７】
固体組成物のうち、粉末、ゼラチンおよび錠剤を挙げることができる。経口形態のうち、胃の酸性媒質から保護された固体形態を含めることも可能である。固体形態に用いられる担体は、特に無機担体、例えばリン酸塩、炭酸塩、または有機担体、例えば乳糖、セルロース、澱粉またはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは分散担体として、水または有機溶剤（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤と溶剤、または錯化剤と溶剤との混合物を含む。
【００９８】
本発明の化合物の投与量は、一般医によって投与経路、患者および患者の状態により調節される。
【００９９】
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗癌剤と混合して投与することができる。可能な組み合わせのうち、下記のものを挙げることができる：
・アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバ人およびヘキサメチルメラミン、
・白金誘導体、例えば特に、シスプラチンまたはオキサリプラチン、
・抗生剤、例えばブレモマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、
・抗微小細管剤、例えば特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビン、タキソイド類（パクリタキセルおよびドセタキセル）、
・アントラサイクリン類、例えば特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトキサントロン、ロソキサントロン、
・トポイソメラーゼＩ型およびII型、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクス、
・フルオロピリミジン類、例えば５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロクスウリジン、
・シチジン類似体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン、６−チオグアニン、
・アデノシン類似体、例えばペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンリン酸、
・メトトレキセートおよびフォリン酸、
・種々の酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デキストラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン、ならびに発情および男性ホルモン、
・抗血管剤、例えばコンブレタスタチンおよびコルヒチン誘導体およびそれらのプロドラッグ。
【０１００】
本発明の化合物と放射線処置を組み合わせることも可能である。これらの処置は同時に、別個にまたは逐次的に投与することができる。処置は開業医によって処置すべき患者に適合される。
【０１０１】
Ｇ−四重体安定化活性は、フルオレセインとの複合体の形成を用いて決定することができ、その実験プロトコールを以下に説明する。
【０１０２】
オリゴヌクレオチド
全てのヌクレオチド（改変したかまたは改変していない）は、Eurogentec  SA, Seraing，Belgium によって合成された。オリゴヌクレオチド  ＦＡＭ＋ＤＡＢＣＹＬは、カタログ参照番号ＯＬ−０３７１−０８２を有する。これは、ヒトテロメアモチーフの３.５反復体に相当する配列：ＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧ（Ｇに富んだストランド）を有する。Eurogentecによって記載された化学的アームにより、フルオレセインを５’末端に、ＤＡＢＣＹＬを３’末端に結合させる。サンプルの濃度を分光光度法により、２２０〜７００ｎｍの吸光スペクトルを記録し、そして供給者が提供した吸光係数を用いて確認する。
【０１０３】
緩衝液
全ての実験を、０.１Ｍ塩化リチウム（または塩化ナトリウム）を含む１０ｍＭカコジル酸ナトリウムｐＨ７.６の中で行った。緩衝液中に蛍光性汚染が存在しないことを、予め確認した。蛍光オリゴヌクレオチドを０.２μＭの最終濃度で添加する。
【０１０４】
蛍光の試験
蛍光の全ての測定を、Spex Fluorolog  DM1B装置において、１.８ｎｍの励起線幅および４.５ｎｍの発光線幅を用いて行った。サンプルを０.２×１ｃｍの石英マイクロキューブに入れる。サンプルの温度を外部水浴で調節する。オリゴヌクレオチド単独を２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０℃で分析した。４７０ｎｍの励起波長を用いて発光スペクトルを記録する。発光波頭として５１５ｎｍまたは５８８ｎｍを用いて発光スペクトルを記録する。スペクトルを、参照曲線により機器の反応に対して補正する。室温においてフルオレセインの蛍光の高い吸光（８０〜９０％）が観察され、オリゴヌクレオチドの２０℃におけるＧ−四重体形態での分子内折りたたみ（これは、それぞれフルオレセインおよびＤＡＢＣＹＬに結合した５’および３’末端の近位を誘導する）と一致する。この近位は、「分子ビーコン」に用いられる蛍光の消光という既に記載された現象を引き起こす。
【０１０５】
蛍光Ｔｍ
０.１Ｍ ＬｉＣｌ、１０ｍＭカコジル酸塩緩衝剤、ｐＨ７.６中にの０.２μＭのストランド濃度のオリゴヌクレオチドストック溶液を調製し、簡単に９０℃で加熱し、２０℃にゆっくりと冷却し、６００μｌのアリコートで蛍光キューブに分配する。次いで３μｌの水（コントロール用）または３μｌの試験生成物（２０μＭでストック、最終濃度１μＭ）を加えて混合する。次いでサンプルを、各測定の前に２０℃で少なくとも１時間放置してインキュベートする。より長いインキュベーション時間（２４時間まで）は、得られる結果に対して影響を与えない。
【０１０６】
各実験は一つだけのサンプルの測定を可能にする。サンプルを最初に２０℃の初期温度でインキュベートし、３８分間かけて８０℃に加熱し、８０℃で５分間放置し、次いで６２分間かけて２０℃に冷却する。この時間中に、励起波長として４７０ｎｍを用いて、蛍光を二つの発光波長（５１５ｎｍおよび５８８ｎｍ）で同時に測定する。測定を３０秒ごとに行う。水浴の温度を並行して記録し、そしてこれらの数値から温度の関数としての蛍光プロフィールを再構成する。次いで蛍光プロフィールを２０℃〜８０℃で正規化する。５１５ｎｍにおける発光強度が高温および低温における発光強度の平均値である温度を、Ｔｍと呼ぶ。これらの条件下で、生成物を添加しない参照サンプルのＴｍは、塩化リチウム緩衝液中で４４℃である。この温度は塩化ナトリウム緩衝液中では５５℃よりも高くなる。Ｇ−四重体安定化化合物はＴｍの上昇を誘導する。この上昇が３℃より大きい場合は、有意であると判断する。
【０１０７】
抗テロメラーゼ生物学的活性を下記の実験プロトコールにより決定する：
ヒトテロメラーゼ活性に富んだ抽出物の調製
白血病系統ＨＬ６０は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Rockvill，USA）から得る。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン２００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍｌ、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍｌを含み、１０％熱不活化ウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ  １６４０培地中で、細胞を懸濁培養する。
【０１０８】
１０5細胞のアリコートを３０００ｘＧで遠心し、上澄み液を捨てる。０.５％ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０.１ｍＭ ＰＭＳＦおよび１０％グリセロールを含む２００μｌのリシス緩衝液中で、数回連続してピペット処理することにより、細胞ペレットを再懸濁させ、氷中で３０分間貯蔵する。溶解物を１６０,０００ｘＧで２０分間４℃で遠心し、１６０μｌの上澄み液を回収する。抽出物中のタンパク質をブラッドフォード法によりアッセイする。抽出物を−８０℃で貯蔵する。
【０１０９】
テロメラーゼ活性のアッセイ
オリゴヌクレオチドＴＳ（5'ＡＡＴＣＧＴＴＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＴ3'）の延長プロトコールにより、テロメラーゼ活性に富んだ細胞抽出物、および種々の濃度（１０、１、０.１および０.０１μＭ）で添加される化合物の存在下に、テロメラーゼ活性の阻害を決定する。オリゴヌクレオチドＴＳおよびＣＸｅｘｔ（5'ＧＴＧＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＡＡ3'）を用いる延長生成物のＰＣＲ増幅により、延長反応を行う。
【０１１０】
下記の組成に基づいて反応媒質を調製する：
2004524349.tif 000010
オリゴヌクレオチドは Eurogentec（Belgium）から得て、−２０℃において蒸留水中１ｍｇ／ｍｌのストック濃度で貯蔵する。
【０１１１】
反応サンプルを０.２ｍｌ ＰＣＲ管中で混合し、管を閉じる前に、実験の各反応物につき１滴のパラフィン油を入れる。次いで反応サンプルを Cetus 4800型ＰＣＲ装置中で、下記の温度条件下にインキュベートする：
３０℃で１５分間、
９０℃で１分間、
次いで、
９４℃で３０秒間、
５０℃で３０秒間、
および７２℃で１分３０秒間のサイクルを３０回、
次いで７２℃で２分間の最終サイクル。
【０１１２】
サンプルそれぞれに関して、１０μｌのアリコートを油層下にピペットで加え、そして下記の成分：
2004524349.tif 000011
次いでサンプルを電気泳動法により、１×ＴＢＥ緩衝液中のアクリルアミドゲル上で２００ボルトの電圧において、Ｎｏｖｅｘ  電気泳動装置を用いて１時間分析する。
【０１１３】
次いでアクリルアミドゲルを、Watmann ３ｍｍ濾紙のシート上で８０℃において１時間乾燥する。
InstantImager装置（Pacard）を用いて、反応生成物の分析および定量を行う。
【０１１４】
試験した各化合物濃度について、結果を反応のパーセント阻害として表し、そして未処理の酵素コントロール、および酵素不含のサンプル（ブランク）から、下記の式により計算する：
(化合物値−ブランク値／酵素コントロール値−ブランク値)×１００
試験した化合物濃度それぞれの関数として得られた阻害値のセミロガリズム作図表示を用いて、テロメラーゼ反応の５０％阻害を誘導する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０１１５】
化合物は、テロメラーゼ活性の５０％を阻害する量が特に５μＭ未満であるときに、抗テロメラーゼ剤であると考えられる。
【０１１６】
ヒト腫瘍系統に対する細胞毒性生物学的活性を、下記の実験プロトコールにより決定する：
ヒト細胞系統Ａ５４９は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Rockvill，USA）から得る。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン２００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍｌを含み、１０％熱不活化ウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ  １６４０培地を入れた培養フラスコ中で、Ａ５４９細胞を層状培養する。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン２００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍｌを含み、１０％熱不活化ウシ胎児血清を追加したダルベッコ培地を入れた培養フラスコ中で、ＫＢ細胞を層状培養する。
【０１１７】
指数増殖期にある細胞をトリプシン処理し、１×  ＰＢＳで洗浄し、９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に、Ａ５４９では４×１０４細胞／ｍｌ、および１.５×１０４細胞／ｍｌの量で接種し（０.２ｍｌ／ウェル）、次いで試験すべき生成物の可変濃度（１０、１、０.１および０.０１μＭ）の存在下に９６時間インキュベートする。インキュベーション終了の１６時間前に、最終濃度０.０２％のニュートラル・レッドを各ウェルに加える。インキュベーションを終了したとき、細胞を１×  ＰＢＳで洗浄し、そして１％ラウリル硫酸ナトリウムで溶解する。細胞の成長を反映する染料の細胞取り込みを、５４０ｎｍの波長での分光光度法により、Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ＭＲ５０００  読み取り装置を用いて、各サンプルについて評価する。
【０１１８】
試験した各化合物濃度について、結果を細胞成長のパーセント阻害として表し、そして未処理のコントロール、および細胞不含の培地（ブランク）から、下記の式により計算する：
(化合物値−ブランク値／細胞コントロール値−ブランク値)×１００
試験した化合物濃度それぞれの関数として得られた阻害値のセミロガリズム作図表示を用いて、成長の５０％阻害を誘導する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０１１９】
化合物は、試験した腫瘍細胞の成長を５０％だけ阻害する濃度が特に１０μＭ未満であるときに、細胞毒剤であると考えられる。
【０１２０】
本発明を説明するために、以下の非限定的実施例を記載する：
後記の表１に、本発明を説明する（しかし、本発明を限定するものではない）本発明の実施例１〜２０２を構成する２０２個の生成物の化学構造、ならびにＧ−四量体、抗テロメラーゼおよび細胞毒活性を、該生成物がこの表に現れる順に記載する。後記の表１において、本発明の生成物の化学的定義と一致して、生成物が相当する欄の置換基を有しないときに、「ｎｏ」で示す。
【０１２１】
実施例１：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジンの製造
０.５ｇ（０.００３６ｍｏｌ）の炭酸カリウム、特許ＷＯ  ００１５６１により製造した１ｇ（０.００１８９ｍｏｌ）の２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−クロロ−［１,３,５］トリアジンおよび１ｍｌ（０.００７８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミンを、５０ｍｌのＤＭＦを入れた５００ｍｌの丸底フラスコに撹拌しながら順次に加え、次いでこの混合物を１００℃で１５時間加熱する。反応媒質を濃縮し、１００ｍｌの水に溶解させる。生成した沈殿を濾過し、２×５０ｍｌの０.１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いで乾燥する。こうして、１.２ｇのＮ,Ｎ'−２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）Ｎ”−（３−ジメチルアミノプロピル）−［１,３,５］トリアジンを得る。これを３０ｇのシリカ（３５〜７０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物（８５／１０／５）で溶出して精製する。こうして、４０℃で真空乾燥したのち、０.４５ｇ（４１％）の２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ−［１,３,５］トリアジンを黄色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
元素分析：％Ｃ＝６４.８４５（計算値＝６６.３）；％Ｈ＝６.８５５（計算値＝７.１３）；％Ｎ＝２５.２７５（計算値＝２６.５８）；
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１.７３（ｍｔ：２Ｈ）；２.１７（ｓ：６Ｈ）；２.３３（広幅  ｔ，Ｊ＝７ｈｚ：２Ｈ）；２.５３（広幅  ｓ：６Ｈ）；２.９２（未分解複合体：１２Ｈ）；３.４３（ｍｔ：２Ｈ）；６.５１および６.５３（２  広幅  ｓ：全体で２Ｈ）；７.０６（未分解複合体：１Ｈ）；７.５１（ｍｔ：２Ｈ）；８.１０〜８.３０（ｍｔ：３Ｈ）；８.３８（未分解複合体：１Ｈ）；９.２４（広幅  ｓ：１Ｈ）。
【０１２２】
実施例１〜２８
表１に記載した実施例１〜２８は、液体媒質中での並行合成により製造することができる：
Zymark コンデンサー、型式ＳＴＥＭ  ＲＳ２０５０を有し、５０ｍｌのガラス管を備えた２５の並列したウェルを含む加熱磁気反応器に、５ｍｌ中の、下記式：
【化９】
2004524349.tif 000012
に相当する５０ｍｇの生成物（この式は、特に下記の生成物：
【化１０】
2004524349.tif 000013
である）、４モル当量のＲ１−ＮＨ−Ｒ２、およびＤＭＦ中の３０ｍｇの炭酸カリウムを導入する。この混合物を８０℃で一夜加熱する。冷却後、この混合物を３０ｍｌの水で希釈し、得られた沈殿を濾過する。こうして単離した粗生成物は、一般的に清浄（ＬＣ／ＭＳ純度＞９０％）であるが、ＬＣ／ＭＳにより、Waters Xterra  C18  シリカカラム３.５μＭ（３ｍｍの直径および５０ｍｍの長さを有する）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）に０.０５％のＴＦＡを追加した水からなり、最終時間（ｔｆ＝４分）に０.０５％のＴＦＡを含むアセトニトリルからなる線形溶出勾配で溶出して精製することができる。
【０１２３】
実施例２０：
２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンは、下記のようにしても有利に製造することができる：
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に３ｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミン、３ｇの２,３,６−トリクロロ−ｓ−トリアジンおよび４ｇの炭酸カリウムを含む溶液を、１リットルの３頚フラスコ中で室温において一夜加熱する。反応媒質を濾過し、次いで濾液を減圧濃縮し；こうして、５.１ｇ（９８％）の４,６−ジクロロ−２−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミノ−［１,３,５］トリアジンを褐色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル：（ＥＩ／ＤＣＩ）＝３４９（Ｍ＋）
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.５５（ｓ：３Ｈ）；３.０１（ｓ：６Ｈ）；６.７８（ｓ：１Ｈ）；７.６８（広幅  ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８.４１（未分解複合体：１Ｈ）；１１.００〜１１.８０（広幅  未分解複合体：１Ｈ）。
【０１２４】
上記で得た５.１ｇの４,６−ジクロロ−２−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジンを、１リットルの３頚フラスコ中で５００ｍｌのジオキサンに溶解し、次いで２.９４ｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミンおよび４ｇの炭酸カリウムを加える。反応媒質を撹拌しながらジオキサンの還流温度で１６時間加熱し、次いで冷却して濾過したのち、濾液を濃縮乾固する。こうして、７.ｇ（９９％）の６−クロロ−２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジンを褐色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル：（ＥＩ／ＤＣＩ）＝５１４（Ｍ＋）
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，３８３Ｋの温度，δ
ｐｐｍ）：２.５７（ｓ：６Ｈ）；２.９５（ｓ：１２Ｈ）；６.７２（ｓ：２Ｈ）；７.７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；７.９４（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ：２Ｈ）；８.３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：２Ｈ）；９.９０（未分解複合体：２Ｈ）。
【０１２５】
上記で得た７.５ｇの６−クロロ−２，４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−［１,３,５］トリアジンを、５００ｍｌの３頚フラスコ中で５００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで６ｍｌの４−メチルピペラジンおよび４ｇの炭酸カリウムを加える。次いで反応媒質を１００〜１０５℃で２０時間加熱する。減圧濃縮したのち、残留物を２００ｍｌの水から沈殿させる。次いで粗生成物を３００ｇのシリカ（３５〜７０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、メタノールおよびトリエチルアミン混合物（８５／１０／５容量）で溶出して精製する。予想生成物を特に多く含む画分を減圧濃縮し、次いで６０ｍｌの水に溶解させる。こうして、乾燥したのち、３.１（３７％）の純粋な２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−［１,３,５］トリアジンをベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
融点（Kofler  ステージ）＝２５６〜６０℃
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，３８３Ｋの温度，δ
ｐｐｍ）：２.３０（ｓ：３Ｈ）；２.４７（広幅  ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；２.５５（ｓ：６Ｈ）；２.９４（ｓ：１２Ｈ）；３.８９（広幅  ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；６.７５（ｓ：２Ｈ）；７.７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；７.９９（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ：２Ｈ）；８.４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：２Ｈ）；８.７０〜９.００（未分解複合体：２Ｈ）。
【０１２６】
実施例２９〜３３：
表１に記載した実施例２９〜３３は、液体媒質中での並行合成により製造することができる：
５ｍｌのジオキサン中の２モル当量の水素化ナトリウムおよび２モル当量のＲ１ＯＨを、Ｚｙｍａｒｋ  コンデンサー、型式ＳＴＥＭ  ＲＳ２０５０を有し、５０ｍｌのガラス管を備えた２５の並列ウェルを含む加熱磁気反応器に導入する。この混合物を４０℃で３０分間加熱する。次いで、下記式：
【化１１】
2004524349.tif 000014
に相当する５０ｍｇの生成物（この式は、特に下記の生成物：
【化１２】
2004524349.tif 000015
である）を加え、この混合物を還流下に一夜加熱する。冷却後、この混合物を３０ｍｌの水で希釈し、得られた沈殿を濾過する。こうして単離した粗生成物をＬＣ／ＭＳにより、Waters Xterra C18 シリカカラム３.５μＭ（３ｍｏの直径および５０ｍｍの長さを有する）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）に０.０５％のＴＦＡを追加した水からなり、最終時間（ｔｆ＝４分）に０.０５％のＴＦＡを含むアセトニトリルからなる線形溶出勾配で溶出して精製する。
【０１２７】
実施例３４〜１０８は、実施例１〜２８について上述した手順を行うことによって得ることができる。
【０１２８】
実施例１０３〜１１５および実施例１９６は、実施例２９〜３３について上述した手順を行うことによって得ることができる。
【０１２９】
実施例１１６〜１３３、１７７および１８３は、実施例２９〜３３について上述した手順を行い、ただし、Ｒ１ＯＨをＲ１ＳＨで置き換えることによって得ることができる。
【０１３０】
実施例１３４は、下記のように手順を行うことによって得ることができる：
２５０ｍｌの３頚フラスコ中で、１００ｍｌのジオキサンに１ｇの２,４−ジクロロ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジン（これは、Tetrahedron 2000，56，9705−9711による手順を行うことによって得ることができる）を溶解する。次いで、０.９ｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミンおよび１.２ｇの炭酸カリウムを加え、反応媒質を８０℃で１８時間加熱する。冷却後、溶剤を減圧蒸発させ、残留物を１００ｍｌの水に吸収させる。生成した沈殿を水切りし、水洗し、減圧乾燥する。こうして、１.５ｇ（８９％）の２−クロロ−４−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジンを黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＥＩ／ＤＣＩ）＝３９０（Ｍ＋）
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，３５３Ｋの温度，δ  ｐｐｍ）：２.６０（ｓ：３Ｈ）；２.９５〜３.１０（広幅  ｓ：６Ｈ）；６.８３（広幅  ｓ：１Ｈ）；７.６２（広幅  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７.６９（広幅  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７.８６（広幅  ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７.９２（広幅  ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ：２Ｈ）；８.４３（広幅  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；８.７０（未分解複合体：１Ｈ）；１０.７６（未分解複合体：１Ｈ）。
【０１３１】
０.３９ｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミンおよび０.７ｇの炭酸カリウムを、３０ｍｌのＤＭＦ中の２−クロロ−４−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジンの溶液に加える。次いで、反応媒質を１４０℃で１８時間加熱する。冷却し、１００ｍｌの水で希釈したのち、生成した沈殿を水切りし、水洗し、５０ｇのシリカゲル（３５〜７０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、メタノールおよびトリエチルアミン混合物（９６／２／２容量）で溶出して精製する。こうして、０.１２ｇ（１１％）の純粋な２,４−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ−６−フェニル−［１,３,５］トリアジンを黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
融点（Ｋｏｆｌｅｒ  ステージ）＝２５６〜６０℃
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，数滴のＣＤ3ＣＯＯＤを添加，３５３Ｋの温度，δ  ｐｐｍ）：２.５１（幅広  ｓ：６Ｈ）；３.２０（ｓ：１２Ｈ）；６.７６（ｓ：２Ｈ）；７.５５（幅広  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７.６０（広幅  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ：２Ｈ）；８.３０（広幅  ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ：２Ｈ）；８.４０（広幅  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；８.６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：２Ｈ）。
【０１３２】
実施例１７８は、実施例１３４のように手順を行い、ただし、２,４−ジクロロ−６−フェニルメチル−［１,３,５］トリアジン（これは、Tetrahedron 2000,  56，9705−9711 による手順を行うことにより得ることができる）から出発することによって得ることができる。
【０１３３】
実施例１３５〜１７６、１７８〜１８４、１８７〜１９５および１９７〜２０２は、実施例１〜２８について上述した手順を行い、ただし、ＤＭＦの容量を５ｍｌから２ｍｌに減少させ、加熱温度を８０℃から１０８〜１１０℃に高めることによって得ることができる。
【０１３４】
実施例１８５：
２−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−４−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−６−（４−エトキシエチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンは、下記のようにして有利に製造することができる：
２０ｍｌの１,４−ジオキサンおよび２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の４,６−ジクロロ−２−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−［１,３,５］トリアジン（これは、実施例２０のようにして製造することができる）を、５０ｍｌの３頚フラスコに加える。反応物を撹拌し、次いで１２２ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンおよび１００μｌ（０.５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを順次に加える。媒質をアルゴン中で１１０℃において４８時間加熱する。反応媒質を濃縮したのち、ジクロロメタンに吸収させ、媒質を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、減圧濃縮する。０.２３ｇの２−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−４−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−６−（４−エトキシエチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンをえる。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＥＩ）＝４８８（Ｍ＋）。
【０１３５】
２４ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の２−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−４−クロロ−６−（４−エトキシエチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンを、Zymark コンデンサー、型式ＳＴＥＭ  ＲＳ２０５０を有し、それぞれ５０ｍｌのガラス管を備えた２５の並列ウェルを含む加熱磁気反応器に導入する。５ｍｌのＤＭＦ、１ｍｌの１,４−ジオキサン、９μｌ（０.０５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１,２−ジメチルキノリニウム−６−イル）アミン塩化物（特許ＷＯ／００１５６１により製造）を順次に、管１に加える。反応媒質をアルゴン中で１２０℃において４８時間加熱する。冷却後、管の内容物を減圧蒸発させ、５ｍｌの水に溶解させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次いで、得られた粗生成物をＬＣ／ＭＳにより、Waters Xterra C18 シリカカラム３.５μｍ（３ｍｍの直径および５０ｍｍの長さを有する）を用い、開始時間（ｔ0＝０分）に０.０５％のトリフルオロ酢酸を含む水からなり、最終時間（ｔf＝４分）に０.０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる線形溶出勾配で溶出して精製する。こうして、精製後に１８.８ｍｇの２−（（４−ジメチルアミノ−１,２−ジメチルキノリニウム−６−イル）アミノ）−４−（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−６−（４−エトキシエチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジン塩化物を得る。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝６３９（ＭＨ+）。
【０１３６】
実施例１８６：
２,４−ビス（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−６−（４−
シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンは、下記のようにして有利に製造することができる：
１.１０ｇの２,４,６−トリクロロ−ｓ−トリアジンおよび２５ｍｌの１,４−ジオキサンを、１００ｍｌの３頚フラスコに加える。２,４,６−トリクロロ−ｓ−トリアジンの溶解が得られるまで、反応物を撹拌する。３頚フラスコを氷浴中におく。１０分後、９３０ｍｇの１−シクロペンチルピペラジンおよび６４０ｍｇの炭酸ナトリウムを加える。４時間後、氷浴を除去する。室温に戻したのち、沈殿した固体を濾過する。こうして、１.４６９ｇの２,４−ジクロロ−６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンを得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＥＩ）＝３０３（Ｍ＋・）。
【０１３７】
上記で得た９０６ｍｇの２,４−ジクロロ−６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンおよび２５ｍｌの１,４−ジオキサンを、５０ｍｌの３頚フラスコに加える。反応物を撹拌する。次いで、６０３ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミン（これは、J．Med．Chem．1992，35, 252 により製造することができる）および４１４ｍｇの炭酸ナトリウムを順次に加える。媒質をアルゴン中で１１０℃において１８時間加熱する。濾過し、次いで沈殿をメタノールで洗浄したのち、１.０６ｇの２−クロロ−４−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミン）−６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンを得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＥＩ）＝４６５（Ｍ＋・）。
【０１３８】
上記で得た２５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミン）−６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンを、Zymark コンデンサー、型式ＳＴＥＭ  ＲＳ２０５０を有し、それぞれ５０ｍｌのガラス管を備えた２５の並列ウェルを含む加熱磁気反応器に導入する。５ｍｌのＤＭＦ、１ｍｌの１,４−ジオキサン、９μｌ（０.０５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１,２−ジメチルキノリニウム−６−イル）アミンを順次に、第一管に加える。反応媒質をアルゴン中で１２０℃において４８時間加熱する。冷却後、管の内容物を減圧蒸発させ、５ｍｌの水に吸収させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次いで、得られた粗生成物をＬＣ／ＭＳにより、Waters Xterra C18 シリカカラム３.５μｍ（３ｍｍの直径および５０ｍｍの長さを有する）を用い、開始時間（ｔ0＝０分）に０.０５％のトリフルオロ酢酸を含む水からなり、最終時間（ｔf＝４分）に０.０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる線形溶出勾配で溶出して精製する。こうして、精製後に１８.８ｍｇの２,４−ビス（（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリニウム−６−イル）アミノ）−６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−［１,３,５］トリアジンを得る。その特性は下記のとおりである：
質量スペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝６１９（ＭＨ+）。
【０１３９】
実施例２０３：
実施例１８５の手順を並行合成により行うことによって（ただし、三つの同一であるかまたは異なる側鎖のいずれか一つを順次に導入できると考えられる）、下記の一般式：
【化１３】
2004524349.tif 000016
のトリアジンを有利に製造することができる：
【０１４０】
この式において：
- Ｂは、基Ａｒ1ＮＲ3、すなわち下記の基から選択される基である：
１．（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
２．（２−メチル−４−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
３．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
４．（［２,４−ビス（ジメチルアミノ）キノリン−６−イル］アミノ
５．（４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
６．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−７−イル）アミノ
【０１４１】
- Ｃは、基Ａｒ2ＮＲ3、すなわち下記の基から選択される基である：
１．（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
２．（２−メチル−４−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
３．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
４．（［２,４−ビス（ジメチルアミノ）キノリン−６−イル］アミノ
５．（４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
６．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−７−イル）アミノ
７．（４−フェニルメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
８．（４−ジエチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
９．（４−イソプロピルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
１０．［４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチルキノリン−６−イル］アミノ
１１．［４−（４−アセチルアミノフェニル）アミノ−２−メチルキノリン−６−イル］アミノ
１２．［４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
１３．［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ
１４．（６−ジメチルアミノフェナントリジン）−２−イル）アミノ
１５．（１−ジメチルアミノイソキノリン−７−イル）アミノ
１６．［Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル］アミノ
１７．（４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−イル）アミノ
１８．（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）アミノ
１９．（２，７−ジメチル−４−ジメチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
２０．（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ
２１．（２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ
２２．（２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ
２３．（２−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ
２４．（１−ジメチルアミノ−３−メチルイソキノリン−７−イル）アミノ
２５．［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ
２６．（９−ジメチルアミノアクリジン−２−イル）アミノ
２７．（４−ジメチルアミノキナゾリン−６−イル）アミノ
２８．（４−アミノ−１,２−ジメチルキノリノ−６−イル）アミノ
２９．（ナフタレン−２−イル）アミノ
３０．（ナフタレン−２−イル）メチルアミノ
３１．２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ
３２．（アントラセン−２−イル）アミノ
３３．ジフェニルメチルアミノ
３４．（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ
３５．（３,４,５−トリメトキシフェニル）メチルアミノ
３６．（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ
３７．（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ
３８．（４−シアノフェニル）アミノ
３９．（４−シアノフェニル）メチルアミノ
４０．（４−トリフルオロメチルアンモニオフェニル）アミノ
４１．（２−トリフルオロメチルアンモニオエチル）アミノ
４２．（１−メチルピリジニオ−４−イル）アミノ
４３．（４−アミジノフェニル）アミノ
【０１４２】
- Ａは、下記の基から選択される基である：
１．（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
２．（２−メチル−４−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
３．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミノ
４．（［２,４−ビス（ジメチルアミノ）キノリン−６−イル］アミノ
５．（４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−６−イル）アミノ
６．（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリニオ−７−イル）アミノ
７．（４−アミノ−１,２−ジメチルキノリニオ−６−イル）アミノ
８．［Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）］−Ｎ−メチル］アミノ
９．（４−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
１０．４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル
１１．４−（３−ジメチルアミノプロピル）ホモピペラジン−１−イル
１２．４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
１３．（２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパ−１−イル）アミノ
１４．４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
１５．４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
１６．４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
１７．４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
１８．４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル
１９．４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
２０．４−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
２１．４−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
２２．４−［３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル
２３．４−［３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
２４．４−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
２５．４−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
２６．４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル
２７．４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
２８．４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］ホモピ
ペラジン−１−イル
２９．４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］ピペラ
ジン−１−イル
【０１４３】
３０．４−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］ホモ
ピペラジン−１−イル
３１．４−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル
３２．４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
３３．４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
３４．４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル
３５．４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
３６．４−［２−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル
３７．４−［２−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル
３８．４−［３−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル
３９．４−［３−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル
４０．４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノエチル］ホモピペラジン−１−イル
４１．４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノエチル］ピペラジン−１−イル
４２．４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノプロピル］ホモピペラジン−１−イル
４３．４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノプロピル］ピペラジン−１−イル
４４．４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−
エチル］アミノエチル｝ホモピペラジン−１−イル
４５．４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノエチル｝ピペラジン−１−イル
４６．４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノプロピル｝ホモピペラジン−１−イル
４７．４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノプロピル｝ピペラジン−１−イル
【０１４４】
４８．４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル
４９．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチルアミノ
５０．（ピペリジン−１−イル）メチルアミノ
５１．２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル
５２．４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル
５３．（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ
５４．（キヌクリジン−３−イル）アミノ
５５．（４−メチルホモピペラジン−１−イル）アミノ
５６．［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アミノ］メチルアミノ
５７．（ジイソプロピルアミノ）メチルアミノ
５８．（ジエチルアミノ）メチルアミノ
５９．（ピリジン−２−イル）アミノ
６０．（ピリミジン−２−イル）アミノ
６１．（ピペリジン−１−イル）メチルアミノ
６２．（１−フェニルメチルピロリジン−３−イル）アミノ
６３．（２−ジメチルアミノエチル）オキシ
６４．フェニルオキシ
６５．（ピリジン−２−イル）オキシ
６６．（ピリミジン−２−イル）オキシ
６７．フェニルスルファニル
６８．（ピリジン−２−イル）スルファニル
６９．（ピリミジン−２−イル）スルファニル
７０．（キノリン−２−イル）スルファニル
【０１４５】
一般式（Ｉｂ）の生成物のＢ、ＣおよびＡ型の基を導入するために必要なアミン、アルコールもしくはフェノール、およびチオールもしくはチオフェノールは、下記のものである：
・市販のもの、
・または、文献記載のように製造されるもの：
ｏ  ２−メチルキノリン−４,６−ジイルアミン（Ａ１／Ｂ１／Ｃ１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２５２−２５８による
ｏ  ２−メチル−４−メチルアミノキノリン−６−アミン（Ａ２／Ｂ２／Ｃ２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４６６７による
ｏ  ４−ジメチルアミノキノリン−６−アミン（Ａ３／Ｂ３／Ｃ３）、ＷＯ  ０１／４０２１８による
ｏ  ４−フェニルメチルアミノキノリン−６−アミン（Ｂ７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２５２−２５８による
ｏ  ２−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（Ｂ２３）、Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．  １９６９，５４３−５４６による
ｏ  ４−ジメチルアミノキナゾリン−６−アミン（Ｂ２７）、ＷＯ  ９７／３８９８３による
ｏ  １,２−ジメチルキノリニウム−４,６−ジアミン塩化物（Ｂ２８／Ｃ７）、ＷＯ  ０１／４０２１８による
ｏ  ４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン（Ｃ１７）、ＷＯ  ０１／９６３２３による
ｏ  ４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン（Ｃ１９）、ＥＰ  ３５０１４５による
【０１４６】
・または、下記のように製造されるもの：
ｏ  ４−ジエチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（Ｂ８）、４−イソプロピルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（Ｂ９）、４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（Ｂ１０）、４−（４−アセチルアミノフェニル）アミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（Ｂ１１）、４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン（Ｂ１２）および２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）メチルキノリン−６−アミン（Ｂ１３）は、並行合成により下記のように手順を行うことによって製造することができる：
【０１４７】
段階１：  ４−クロロ−２−メチル−６−キノリンの並行置換
加熱、撹拌および加圧できる２４ウェルのステンレススチール反応器に、下記のアミンを各ウェル当たり導入する：
０.０９４ｇのイソプロピルアミン
０.１７３ｇのジエチルアミン塩酸塩
０.１２０ｇの２−メトキシエチルアミン
０.０９１ｇのアゼチジン
０.１１４ｇのピロリジン
０.２９６ｇの４−アミノアセトニトリル塩酸塩
【０１４８】
次いで、３０ｍｌのＮ−メチルピロリドンおよび１０.１ｍｌのトリエチルアミン中の２.６７ｇの４−クロロ−２−メチル−６−キノリンから調製したストック溶液の１.３５ｍｌを、各ウェルに加える。この操作を各置換用アミンに対して四つのウェルで再現する。装置をとじたのち、１０ＢＡＲのアルゴンで加圧し、１００℃で５時間撹拌する。冷却後、同じ組成のウェルからの溶液を併せ、次いでこれらの溶液を３０ｍｌの水で希釈する。生成した不溶分を多孔質プレート上で水切りし、１５ｍｌの水ですすぎ、空気乾燥する。生成物をＬＣＭＳにより下記の条件下で精製する：
【０１４９】
質量分光計  Platform  MICROMASS
チェーン  HPLC  1100  Alignment（Hewlett packarｄ）
カラム  THERMO  Hypersil  50×4.6mm  5μ  hyPURITY  C18
溶出勾配（水／アセトニトリル、容量）：
ｔ＝０分（９５−５）；ｔ＝３.５分（１０／９０）；ｔ＝４分（１０／９０）；
ｔ＝４.５分（９５／１５）；ｔ＝６分（９５／５）。
【０１５０】
こうして、下記の純粋な生成物を得る：
０.３２３ｇの４−イソプロピルアミノ−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：３.０４分）
０.３８６ｇの４−ジエチルアミノ−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：２.９８分）
０.３６５ｇの４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：２.６９分）
０.２５８ｇの４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：２.８７分）
０.２７５ｇの４−（ピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：３.０４分）
０.４６１ｇの４−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メチル−６−ニトロキノリン（ＬＣＭＳ保持時間：２.９６分）
【０１５１】
段階２：  ６−ニトロキノリン類の並行還元
上記の生成物をそれぞれ四つのウェルに分配する。それらの還元を上記の装置中で、各ウェルに０.０５０ｇの炭素上１０％パラジウムおよび１.５ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（８０／２０容量）溶液を導入することによって行う。閉鎖して不活性にしたのち、媒質を６バールの水素圧で２０℃において６時間撹拌する。同じ組成のウェルの溶液を一緒にグループ分けし、触媒を濾過し、次いで５ｍｌのメタノールですすぐ。次いで濾液を減圧濃縮する。生成物を、ＬＣＭＳにより段階１に記載した条件下で精製する。こうして、下記の生成物を得る：
【０１５２】
０.２８９ｇの４−イソプロピルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：３.０７分）
０.４８７ｇの４−ジエチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：２.６２分）
０.３２３ｇの４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：２.７８分）
０.０３５ｇの４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：１.７４分）
０.２０１ｇの４−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：２.５３分）
０.１７０ｇの４−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メチルキノリン−６−アミン（ＬＣＭＳ保持時間：２.７６分）
【０１５３】
ｏ  ２,４−ビス（ジメチルアミノ）キノリン−６−アミン（Ａ４／Ｂ４／Ｃ４）は、下記のように手順を行うことによって得ることができる：
１２ｍｌのメタノール−ジクロロメタン（３／１容量）混合物に溶解した１８０ｍｇの２,４−ビス（ジメチルアミノ）−６−ニトロキノリンを、水素雰囲気中（５バール）で１５ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。こうして、１８６ｍｇの２,４−ビス（ジメチルアミノ）キノリン−６−アミンを塩酸塩の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：３.１２（ｓ：６Ｈ）；３.２８（ｓ：６Ｈ）；５.４８（未分解複合体：２Ｈ）；６.０４（ｓ：１Ｈ）；７.０６（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.１１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000017
【０１５４】
２,４−ビス（ジメチルアミノ）−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
３００ｍｇの２,４−ジクロロ−６−ニトロキノリンを、８５３ｍｇの炭酸カリウムおよび１ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの」存在下に、１２ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、不溶分を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮する。残留物を水の添加により加水分解し、次いで得られた沈殿を濾過して回収し、次いで減圧乾燥する。こうして、１８０ｍｇの２,４−ビス（ジメチルアミノ）−６−ニトロキノリンを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000018
【０１５５】
２,４−ジクロロ−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
１０ｍｌのＰＯＣｌ3中の６−ニトロキノリン−２,４−ジオールの溶液を還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水に溶解させる。２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して水相のｐＨを８となし、水相をジクロロメタンで抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、３００ｍｇの２,４−ジクロロ−６−ニトロキノリンを黄色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
2004524349.tif 000019
【０１５６】
６−ニトロキノリン−２,４−ジオールは、次のように製造することができる：
５  ００ｍｇの２,４−キノリンジオールを６ｍｌの濃硫酸に０℃で溶解する。次いで３１４ｍｇの硝酸カリウムを加えたのち、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。次いで水−氷混合物に注ぎ、こうして得られた水溶液のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して７にする。次いで水相をジクロロメタンで抽出し、生成した有機相を水洗する：有機相から沈殿が生成する。これを濾過して回収し、減圧乾燥する。こうして、３５７ｍｇの６−ニトロキノリン−２,４−ジオールを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000020
【０１５７】
ｏ  ４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−６−アミン（Ａ５／Ｂ５／Ｃ５）は、下記のように手順を行うことによって得ることができる：
４ｍｌのメタノール−ジクロロメタン（３／１容量）混合物に溶解した１５０ｍｇの４−ジメチルアミノキノリン−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンを、水素雰囲気中（５バール）で２０ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。こうして、１２２ｍｇの２,４−ジメチルアミノキノリン−２−メチルアミノキノリン−６−アミンを塩酸塩として得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：３.０２（ｓ：３Ｈ）；３.０５（ｓ：６Ｈ）；５.４４（未分解複合体：２Ｈ）；６.１０（ｓ：１Ｈ）；７.０３（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.１０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８.２７（未分解複合体：１Ｈ）；１１.９７（未分解複合体：１Ｈ）。
質量スペクトル
2004524349.tif 000021
【０１５８】
４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
１８８ｍｇの４−クロロ−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンを、５４６ｍｇの炭酸カリウムおよび６４５ｍｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に８ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌する。室温に戻したのち、水の添加により加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧乾燥する。こうして、１５０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000022
【０１５９】
４−クロロ−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
６００ｍｇの２,４−ジクロロ−６−ニトロキノリンを、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液の２.１５ｍｌの存在下に１０ｍｌのＴＨＦに溶解する。反応混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、反応媒質を減圧下に濃縮する。得られた残留物の画分をＣｈｒｏｍａｓｉｌカラム（Ｃ１８，５μＭ，１００×２０ｍｍ）上のＨＰＬＣにより、溶出剤として０．０７％のＴＨＦを含む水−アセトニトリル混合物（２０ｍｌ／分の流速で２０分にわたる勾配９５／５〜６０／４０容量）を用いて精製する。こうして、１８８ｍｇの４−クロロ−２−メチルアミノ−６−ニトロキノリンを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000023
２,４−ジクロロ−６−ニトロキノリンは、前の実施例に記載したように製造することができる。
【０１６０】
ｏ  ４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−７−アミン（Ａ６／Ｂ６／Ｃ６）は、下記のように手順を行うことによって得ることができる：
２５μｌの２Ｍ塩酸水溶液を、５００μｌのＴＨＦに溶解した５２ｍｇのＮ７−ベンズヒドリリデン−４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−７−アミンに加える。室温で２時間撹拌したのち、反応混合物に０.５Ｍ塩酸水溶液を追加し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１／２容量）混合物で洗浄する。次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して水相のｐＨを８となし、ジクロロメタンで抽出する。次いで、こうして得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、２９ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルアミノキノリン−７−アミンをベージュ色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.４５（ｓ：３Ｈ）；２.９１（ｓ：６Ｈ）；５.５３（ｓ：２Ｈ）；６.４５（ｓ：１Ｈ）；６.７５〜６.９０（ｍｔ：２Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
2004524349.tif 000024
【０１６１】
Ｎ７−ベンズヒドリリデン−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−７−アミンは、次のように製造することができる：
２ｍｌの１,２−ジメトキシエタンに溶解した、１００ｍｇの７−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリンを５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリンとの比率７０／３０（モル）の混合物の形態で、４１.２ｍｇのトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、３５.４ｍｇの２−シクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよび２２１.２ｍｇの炭酸セシウムの混合物にアルゴン中で加える。次いで９０.６μｌのベンゾフェノンイミンを加え、反応混合物を１００℃で７２時間加熱する。室温に戻したのち、水を添加して反応媒質を加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（勾配１００／０〜９４／６容量）を用いて、シリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、２５ｍｇのＮ７−ベンズヒドリリデン−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−７−アミンをベージュ色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000025
【０１６２】
７−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリンは、次のように製造することができる：
５００ｍｇの４，７−ジクロロ−２−メチルキノリンを、４,５−ジクロロ−２−メチルキノリンとの比率７０／３０（モル）の混合物の形態で、１.６３ｇの炭酸カリウムおよび１.９６ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に１２ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、不溶分を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮する。水を添加して残留物を加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、６２３ｍｇの７−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリンを５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリンとの比率７０／３０の混合物の形態で、ベージュ色油状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000026
【０１６３】
４,７−ジクロロ−２−メチルキノリンは、次のように製造することができる：
７.６ｍｌのＰＯＣｌ3中の、５００ｍｇの７−クロロ−２−メチルキノリン−４−オール［５−クロロ−２−メチルキノリン−４−オールとの比率７０／３０（モル）の混合物の形態］の溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水に溶解させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して水相のｐＨを８となし、こうして得られた沈殿を濾過して回収し、水洗したのち、減圧乾燥する。こうして、５３９ｍｇの４,７−ジクロロ−２−メチルキノリンを、４,５−ジクロロ−２−メチルキノリンとの比率７０／３０（モル）の混合物の形態で、紫色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000027
７−クロロ−２−メチルキノリン−４−オールは、特許ＥＰ  ９７５８５およびＥＰ ５６７６５に記載されたように製造することができる。
【０１６４】
ｏ  ６−ジメチルアミノフェナントリジン−２−アミン（Ｃ１４）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
メタノール−ジクロロメタン（３／１容量）混合物に溶解した２１０ｍｇの６−ジメチルアミノ−２−ニトロフェナントリジンを、２０ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。こうして、１８６ｍｇの６−ジメチルアミノフェナントリジン−２−アミンを黄色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：３.０７（ｓ：６Ｈ）；５.５０〜６.５０（非常に広幅の未分解複合体：２Ｈ）；７.０５（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７.６５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.７１（広幅  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８.２５（広幅  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８.４７（広幅  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000028
【０１６５】
６−ジメチルアミノ−２−ニトロフェナントリジンは、次のように製造することができる：
２１１ｍｇの６−クロロ−２−ニトロフェナントリジンを、６００ｍｇの炭酸カリウムおよび７１１ｍｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に４ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間加熱する。室温に戻したのち、水を添加して加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、２１１ｍｇの６−ジメチルアミノ−２−ニトロフェナントリジンを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000029
【０１６６】
６−クロロ−２−ニトロフェナントリジンは、次のように製造することができる：
２ｍｌのＰＯＣｌ3中の２００ｍｇの２−ニトロ−６（５Ｈ）−ニトロフェナントリジンの溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、沈殿が得られるまで反応混合物にシクロヘキサンを追加し、この沈殿を濾過して回収し、次いで水に溶解させる。こうして得られた水相のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して８となし、生成した沈殿を濾過して回収し、水洗したのち、減圧乾燥する。こうして、２１５ｍｇの６−クロロ−２−ニトロフェナントリジンを白色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000030
【０１６７】
ｏ  １−ジメチルアミノイソキノリン−７−アミン（Ｃ１５）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
８ｍｌのメタノール−ジクロロメタン混合物（３／１容量）に溶解した、３９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−７−ニトロイソキノリンを１−ジメチルアミノ−５−ニトロキノリンとの比率４０／６０（モル）の混合物の形態で、４０ｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてシクロヘキサン−イソプロパノール（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いて、シリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、５０ｍｇの１−ジメチルアミノイソキノリン−７−アミンを褐色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.９１（ｓ：６Ｈ）；５.５７（広幅  ｓ：２Ｈ）；７.０５〜７.２０（ｍｔ：３Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７.７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000031
【０１６８】
１−ジメチルアミノ−７−ニトロイソキノリンは、次のように製造することができる：
３７５ｍｇの１−クロロ−７−ニトロイソキノリンを、１−クロロ−５−ニトロイソキノリンとの比率４０／６０（モル）の混合物の形態で、１.２４ｇの炭酸カリウムおよび１.４６ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に６ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、水を添加して加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、３９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−７−ニトロイソキノリンを１−ジメチルアミノ−５−ニトロイソキノリンとの比率４０／６０の混合物の形態で、赤色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000032
【０１６９】
１−クロロ−７−ニトロイソキノリンは、次のように製造することができる：
６ｍｌのＰＯＣｌ3中の、５８０ｍｇの７−ニトロイソキノリン−１−オール［５−ニトロイソキノリン−１−オールとの比率４０／６０（モル）の混合物の形態］の溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、沈殿が得られるまでシクロヘキサンを反応混合物に追加し、この沈殿を濾過して回収し、次いで水に吸収させる。こうして得られた水相のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して８となし、生成した沈殿を濾
過して回収し、水洗したのち、減圧乾燥する。こうして、４１２ｍｇの１−クロロ−７−ニトロイソキノリンを、１−クロロ−５−ニトロイソキノリンとの比率４０／６０（モル）の混合物の形態で、白色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000033
【０１７０】
７−ニトロイソキノリン−１−オールは、次のように製造することができる：
５００ｍｇの１−イソキノリノールを５ｍｌの濃硫酸に０℃で溶解する。次いで３４８ｍｇの硝酸カリウムを加えたのち、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。次いで水−氷混合物に注ぎ、こうして得られた水溶液のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して８にする。得られた沈殿を濾過して回収し、水洗し、減圧濃縮する。５８０ｍｇの７−ニトロイソキノリン−１−オールを５−ニトロイソキノリン−１−オールとの比率４０／６０（モル）の混合物の形態で、黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000034
【０１７１】
ｏ  ４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−Ｎ−メチルアミン（Ｃ１６）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
１７０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−Ｎ−メチルアセトアミドを、濃塩酸溶液と３７％  ｗ／ｗの水との混合物（２／１容量）の３ｍｌ中で還流下に２時間加熱する。室温に戻したのち、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨを８となし、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、１２０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−Ｎ−メチルアミンを黄色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.４８（ｓ：３Ｈ）；２.７９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ：３Ｈ）；２.８９（ｓ：６Ｈ）；６.００（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ：１Ｈ）；６.７１（ｍｔ：２Ｈ）；７.０６（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000035
【０１７２】
４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−Ｎ−メチルアセトアミドは、次のように製造することができる：
４５ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解した２５０ｍｌの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アセトアミドを０℃で加える。室温で２０分間撹拌したのち、反応媒質を再び０℃に冷却し、７７μｌのヨウ化メチルを加える。室温で２時間撹拌したのち、水を加え、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール混合物（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、１７０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色油状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000036
【０１７３】
４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アセトアミドは、次のように製造することができる：
４１５μｌのトリエチルアミン、２１１μｌの無水酢酸および９ｍｇのＤＭＡＰを、３ｍｌのジクロロメタンに溶解した３００ｍｌの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミンに加える。反応混合物を還流下に２時間加熱する。室温に戻したのち、水を加え、水相をおよびジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、２６３ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アセトアミドをベージュ色泡状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000037
４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−アミンは、特許ＷＯ  ０１／４０２１８に記載されたように製造することができる。
【０１７４】
ｏ  ４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−アミン（Ｃ１７）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
３６０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドを、６ｍｌの濃塩酸−水混合物（２／１容量）中で還流下に２時間加熱する。室温に戻したのち、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨを８となし、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、３１０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−アミンを褐色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.９６（ｓ：６Ｈ）；５.５７（広幅  ｓ：２Ｈ）；７.０５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.１０（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.２８（ｓ：１Ｈ）；７.４２（ｔｔ，Ｊ＝７.５および１.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.５０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：２Ｈ）；７.７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８.０５（広幅  ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：２Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000038
【０１７５】
４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドは、次のように製造することができる：
４００ｍｇの４−クロロ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドを、１.８６ｇの炭酸カリウムおよび１.１０ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に１５ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１５０℃で６時間撹拌する。室温に戻したのち、水を添加して加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空濃縮する。こうして、３６０ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドを褐色油状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000039
【０１７６】
４−クロロ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドは、次のように製造することができる：
２ｍｌのＰＯＣｌ3中の３８００ｍｇの４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドの溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、シクロヘキサンを沈殿が得られるまで反応混合物に追加し、この沈殿を濾過して回収し、次いで水に溶解させる。こうして得られた水相のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して８となし、生成した沈殿を濾過して回収し、水洗し、次いで減圧乾燥する。こうして、４００ｍｇの４−クロロ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000040
【０１７７】
４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドは、次のように製造することができる：
１ｇの３−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）−３−フェニルアクリル酸エチルを、２０ｍｌの  ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａに還流下に注ぐ。４５分後、温度を室温に戻し、シクロヘキサンを沈殿が生成するまで反応媒質に追加し、この沈殿を濾過して回収し、シクロヘキサンで洗浄したのち、減圧乾燥する。こうして、６８８ｍｇの４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−６−アセトアミドをオーカー色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000041
【０１７８】
３−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）−３−フェニルアクリル酸エチルは、次のように製造することができる：
６３４ｍｌのベンゾイル酢酸エチル、６滴の酢酸および１.１３ｇのｄｒｉｅｒｉｔｅ
を、２ｍｌの乾燥エタノール中の５００ｍｇの４−アミノアセトアニリドに加える。反応混合物および還流下に４８時間加熱する。室温に戻したのち、不溶分を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮する。こうして、１.０３ｇの３−（４−アセチルアミノフェニルアミノ
）−３−フェニルアクリル酸エチルを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000042
【０１７９】
ｏ  ４−ジメチルアミノ−２−イソプロピルキノリン−６−アミン（Ｃ１８）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
４ｍｌのメタノール−ジクロロメタン混合物（２／１容量）に溶解した、３１５ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンを、４−ジメチルアミノ−２−イソプロピル−８−ニトロキノリンとの比率８.５／１.５の混合物の形態で、２０ｍ
ｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（勾配９５／５〜８５／１５容量）を用いて、シリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、１４２ｍｇの１−ジメチルアミノイソキノリン−７−アミンを褐色ワックス状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１.２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）；２.８８（ｓ：６Ｈ）；３.０２（ｍｔ：１Ｈ）；５.３８（広幅  ｓ：２Ｈ）；６.６８（ｓ：１Ｈ）；６.９５〜７.１０（ｍｔ：２Ｈ）；７.５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000043
【０１８０】
４−ジメチルアミノ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
４５０ｍｇの４−クロロ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンを、４−クロロ−２−イソプロピル−８−ニトロキノリンとの比率８.５／１.５の混合物の形態で、１.２ｇの炭酸カリウムおよび１.４７ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に１２ｍｌのＤＭ
Ｆに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、水を添加して加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。こうして、３１７ｍｇの４−ジメチルアミノ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンを４−ジメチルアミノ−２−イソプロピル−８−ニトロキノリンとの比率８.５／１.５（モル）の混合物の形態で、褐色ワックス状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000044
【０１８１】
４−クロロ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
４ｍｌのＰＯＣｌ3中に、４７５ｍｇの２−イソプロピル−６−ニトロキノリン−４−オールを２−イソプロピル−８−ニトロキノリン−４−オールとの比率８.５／１.５（モル）の混合物の形態で含む溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、反応混合物に水およびシクロヘキサンを追加し、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して水相のｐＨを８にする。沈殿が生成し、これを濾過して回収し、水相をジクロロメタンで抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧乾燥する。４５０ｍｇの４−クロロ−２−イソプロピル−６−ニトロキノリンを４−クロロ−２−イソプロピル−８−ニトロキノリンとの比率８.５／１.５（モル）の混合物の形態で、赤色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000045
【０１８２】
２−イソプロピル−６−ニトロキノリン−４−オールは、次のように製造することができる：
４５０ｍｇの２−イソプロピル−１Ｈ−ニトロキノリン−４−オンを、５ｍｌの濃硫酸に０℃で溶解する。次いで２４３ｍｇの硝酸カリウムを加え、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。次いで水−氷混合物に注ぎ、こうして得られた水溶液を、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ８にする。沈殿が生成し、これを濾過して回収し、減圧乾燥する。こうして、５１０ｍｇの２−イソプロピル−６−ニトロキノリン−４−オールを２−イソプロピル−８−ニトロキノリン−４−オールとの比率８.５／１.５（モル）の混合物の形態で、黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000046
【０１８３】
２−イソプロピル−１Ｈ−ニトロキノリン−４−オンは、次のように製造することができる：
１１５ｍｌのメタノールに溶解した４.０９ｇの２−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルを、４００ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール混合物（勾配１００／０〜９５／５容量）を用いて、シリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、７５０ｍｇの２−イソプロピル−１Ｈ−ニトロキノリン−４−オンを白色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000047
【０１８４】
２−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルは、次のように製造することができる：
７５０ｍｇの４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルおよび１.５ｍｌのトリイソプロピルシリル−トリフルオロメタンスルホネートの混合物を、アルゴン中で１時間ゆっくりと撹拌する。次いで１５.４ｍｌのジクロロメタン、ならびに０.６５ｍｌの２,６−ルチジンを加える。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウム溶液の２.８ｍｌを滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水−氷混合物を添加して加水分解する。こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタンを用いて、シリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、５９６ｍｇの２−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000048
【０１８５】
４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルは、次のように製造することができる：
１７９ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％）を、３ｍｌのtert−ブタノール中の５００ｍｌの４−ヒドロキシキノリンを３０℃で加え、反応混合物をガスの発生が止むまで５０℃に加熱する。次いで温度を室温にし、６７３μｌのクロロギ酸ベンジルを滴下したのち、媒質および３時間撹拌する。次いで反応媒質を１０ｍｌの水で加水分解し、０.５Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを４にする。こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール混合物（勾配１００／０〜９７／３容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、８９０ｍｇの４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルを白色の粘調油状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000049
【０１８６】
ｏ  ２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノキノリン−６−アミン（Ｃ１９）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
８ｍｌのジクロロメタン−メタノール混合物（１／３容量）に溶解した、４７２ｍｇの２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノ−６−ニトロキノリンを２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノ−８−ニトロキノリンとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で、４５ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液および減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール混合物（勾配１００／０〜７５／２５容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、１６８ｍｇの２，７−ジメチル−４−ジメチルアミノキノリン−６−アミンをキャラメル色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.２９（ｓ：３Ｈ）；２.５７（ｓ：３Ｈ）；３.２４（ｓ：６Ｈ）；５.５９（未分解ピーク：２Ｈ）；６.７０（ｓ：１Ｈ）；７.３３（広幅  ｓ：１Ｈ）；７.５０（広幅  ｓ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000050
【０１８７】
２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノ−６−ニトロキノリン−６−アミンは、次のように製造することができる：
５００ｍｇの４−クロロ−２,７−ジメチル−６−ニトロキノリンを４−クロロ−２,７−ジメチル−８−ニトロキノリンとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で、１.４６ｇの炭酸カリウムおよび１.７２ｇの塩酸ジメチルアンモニウムの存在下に、８ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温に戻したのち、水を添加して加水分解し、こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、４７６ｍｇの２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノ−６−ニトロキノリンを２,７−ジメチル−４−ジメチルアミノ−８−ニトロキノリンとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で、キャラメル色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000051
【０１８８】
４−クロロ−２,７−ジメチル−６−ニトロキノリンは、次のように製造することができる：
５ｍｌのＰＯＣｌ3中に、６６０ｍｇの２,７−ジメチル−６−ニトロキノリン−４−オールを２,７−ジメチル−８−ニトロキノリン−４−オールとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で含む溶液を、還流下に３時間加熱する。室温に戻したのち、沈殿が得られるまでシクロヘキサンを反応混合物に追加し、この沈殿を濾過して回収し、次いで水に溶解させる。こうして得られた水相のｐＨを２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して８となし、水洗し、次いで減圧乾燥する。こうして、５１６ｍｇの４−クロロ−２,７−ジメチル−６−ニトロキノリンを４−クロロ−２,７−ジメチル−８−ニトロキノリンとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で、黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000052
【０１８９】
２,７−ジメチル−６−ニトロキノリン−４−オールは、次のように製造することができる：
６２５ｍｇの２，７ージメチルキノリンー４ーオールを０℃で６ｍｌの濃硫酸に溶解する。次に、３６５ｍｇの硝酸カリウムを加え反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一夜攪拌する。次いで、水ー氷混合物に注加し、このようにして得られた水溶液のｐＨを２８％水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ７とする。得られた沈殿を濾過により回収し、水洗し、次いで減圧下に乾燥する。こうして、７８７ｍｇの２，７ージメチルー６ーニトロキノリンー４ーオールを２，７−ジメチル−８−ニトロキノリンー４−オールとの比率３５／６５（モル）の混合物の形態で、黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000053
【０１９０】
２,７−ジメチルキノリン−４−オールは、次のように製造することができる：
３.５４ｇの３−ｍ−トリルアミノブタ−２−エンオイック酸エチルを３０ｍｌのｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａに還流下に注ぐ。４５分後、温度を室温にし、沈殿が生成するまでシクロヘキサンを反応媒質に追加し、この沈殿を濾過して回収し、シクロヘキサンで洗浄したのち乾燥する。溶出剤としてシクロヘキサン−イソプロパノール混合物（勾配９５／５〜６０／４０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、４１６ｍｇの２,７−ジメチル−６−ニトロキノリン−４−オールを白色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000054
【０１９１】
３−ｍ−トリルアミノブタ−２−エンオイック酸エチルは、次のように製造することができる：
２.５９ｍｌのアセト酢酸エチル、２４滴の酢酸および６．２９ｇのｄｒｉｅｒｉｔｅを８ｍｌの無水エタノール中の２ｍｌのｍートルイジンに加える。反応混合物を４８時間還流下に加熱する。室温に戻した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。こうして、３，５４ｇの３ーｍートリルアミノブター２ーエンオイック酸エチルを無色油の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000055
【０１９２】
ｏ  ２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（Ｃ２１）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
３.２ｍｌのジクロロメタン−メタノール混合物（１／３容量）中の２５０ｍｇの２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、２５ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（１バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール／アンモニア２Ｍ混合物（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、６６ｍｇの２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを褐色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）。１位のＮＨおよび３位のＮＨの一異性体の５０／５０混合物を観察することができる。２.９７および２.９８（２ｓ：合計６Ｈ）；４.４０および４.５０（２  未分解複合体：合計２Ｈ）；６.７０および６.７７（２  広幅  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：合計１Ｈ）；６.６５および６.６６（２ｓ：合計１Ｈ）；６.８１および６.８８（２  広幅  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：合計１Ｈ）；１０.６８および１０.８０（２  未分解複合体：合計１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000056
【０１９３】
２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、次のように製造することができる：
４ｍｌのＤＭＦに溶解した５００ｍｇの２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、８２５ｍｇの塩酸ジメチルアンモニウムおよび３９５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、１００℃で２０時間加熱する。室温に戻したのち、水を加え、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。こうして、２３９ｍｇの２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを褐色固体の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000057
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、文献に記載されたように製造することができる（Jung，F．；Delvare  C．；Boucherot  D．；Hamon，A.，J．Med.Chem. 1991,34（3）, 1110−1116）。
【０１９４】
ｏ  ２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（Ｃ２２）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
３１４ｍｇの２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、６ｍｌのＤＭＦ中の１２２ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％）の溶液に加える。１１０μｌのヨードメタンを加えたのち、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を追加する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。１２ｍｌのジクロロメタン−メタノール混合物（１／３容量）中の残留物を、３２ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（１バール）に１２時間装入する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール／アンモニア２Ｍ混合物（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、４６ｍｇの２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを褐色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.８１（ｓ：６Ｈ）；３.４８（ｓ：３Ｈ）；４.７５（未分解複合体：２Ｈ）；６.４０（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；６.４６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000058
２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、前の実施例に記載したように製造することができる。
【０１９５】
ｏ  １−ジメチルアミノ−３−メチルイソキノリン−７−アミン（Ｃ２４）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
１２ｍｌのジクロロメタン−メタノール混合物（１／３容量）に溶解した１９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンを、１８ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール／アンモニア２Ｍ混合物（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、４２ｍｇの−ジメチルアミノ−３−メチルイソキノリン−７−アミンを橙色ペースト状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.３７（ｓ：３Ｈ）；２.９０（ｓ：６Ｈ）；５.４２（広幅  ｓ：２Ｈ）；６.９２（ｓ：１Ｈ）；７.０３（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.０９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000059
【０１９６】
１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンは、次のように製造することができる：
８１０ｍｇの２−（１−アセチル−２−オキソプロピル）−５−ニトロベンゾニトリルを、１０ｍｌの塩酸ジメチルアミンの４０％水溶液中で、４０℃の温度で１６時間加熱する。室温に戻したのち、３０ｍｌの２.５Ｎ塩酸水溶液を加え、次いで水相を酢酸エチルで洗浄する。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して水相をｐＨ８となし、生成した沈殿を濾過して回収し、減圧乾燥する。こうして、１９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンを橙色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000060
２−（１−アセチル−２−オキソプロピル）−５−ニトロベンゾニトリルは、文献に記載されたように製造することができる（Ｓｈｉｎｋａｉ，  Ｈ；Ｉｔｏ，Ｔ．；Ｉｉｄａ，Ｔ．；Ｋｉｔａｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｉ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（２４），４６６７−４６７７）。
【０１９７】
ｏ  ９−ジメチルアミノアクリジン−２−アミン（Ｃ２６）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
３８５ｍｇの９−フェノキシアクリジン−２−アミンを、１２ｍｌのＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン溶液中で、１２０℃で１５時間加熱する。室温に戻し、減圧濃縮したのち、ジクロロメタンを加え、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール混合物（勾配１００／０〜９５／５容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、４７ｍｇの９−ジメチルアミノアクリジン−２−アミンを黄色ラッカー状物のけ遺体で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.２２（ｓ：６Ｈ）；５.７７（広幅  ｓ：２Ｈ）；７.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.３１（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.４５（幅広  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７.５９（幅広  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７.８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７.９８（幅広  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８.１７（幅広  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000061
【０１９８】
９−フェノキシアクリジン−２−アミンは、次のように製造することができる：  ５０ｍｌのメタノールに溶解した４９４ｍｇの９−フェノキシアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドに、３０ｍｌの水および９４０ｍｇの炭酸カリウムを追加する。反応媒質を還流下に５時間加熱する。室温に戻し、減圧濃縮したのち、水を加え、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をおよび硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。こうして、３８５ｍｇの９−フェノキシアクリジン−２−アミンを橙色泡状物の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000062
【０１９９】
９−フェノキシアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる：  ７７０ｍｇの９−クロロアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドを、２.２３ｇのフェノール中で１００℃で１５時間加熱する。室温に戻したのち、ジクロロ
メタンを加え、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で順次に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。こうして、５９４ｍｇの９−フェノキシアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドを赤色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000063
【０２００】
９−クロロアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる：  ７ｍｌのＰＯＣｌ3中の７２５ｍｇの２−トリフルオロアセトアミドアクリドンを、還流下に３０分間加熱する。室温に戻し、減圧濃縮したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した沈殿を濾過して回収し、水洗し、次いで減圧乾燥する。こうして、７７０ｍｇの９−クロロアクリジン−２−トリフルオロアセトアミドを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000064
【０２０１】
２−トリフルオロアセトアミドアクリドンは、次のように製造することができる：  ５３５μｌのトリエチルアミン、４０５μｌのトリフルオロ酢酸無水物および１３ｍｇのＤＭＡＰを、６.５ｍｌのジクロロメタンに溶解した４００ｍｇの２−アミノアクリドンに０℃で加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。減圧濃縮したのち、水を加え、生成した沈殿を濾過して回収し、次いで減圧乾燥する。こうして、５８０ｍｇの２−トリフルオロアセトアミドアクリドンを黄色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000065
【０２０２】
ｏ  １−ジメチルアミノ−３−メチルイソキノリン−７−アミン（Ｃ２４）は、下記のように手順を行うことにより製造することができる：
１２ｍｌのジクロロメタン−メタノール混合物（１／３容量）に溶解した１９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンを、１８ｍｇの炭素上１０％パラジウムの存在下に水素雰囲気中（５バール）に１２時間装入する。セライト上で濾過したのち、濾液を減圧濃縮する。溶出剤としてジクロロメタン−メタノール／アンモニア２Ｍ混合物（勾配１００／０〜９０／１０容量）を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけたのち、４２ｍｇの１−ジメチルアミノ−３−メチルイソキノリン−７−アミンを橙色ペースト状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２.３７（ｓ：３Ｈ）；２.９０（ｓ：６Ｈ）；５.４２（広幅  ｓ：２Ｈ）；６.９２（ｓ：１Ｈ）；７.０３（ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.０９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ：１Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）。
質量スペクトル：
2004524349.tif 000066
【０２０３】
１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンは、次のように製造することができる：
８１０ｍｇの２−（１−アセチル−２−オキソプロピル）−５−ニトロベンゾニトリルを、１０ｍｌの塩酸ジメチルアミンの４０％水溶液中で、４０℃の温度で１６時間加熱する。室温に戻したのち、３０ｍｌの２.５Ｎ塩酸水溶液を加え、次いで水相を酢酸エチルで洗浄する。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して水相をｐＨ８となし、生成した沈殿を濾過して回収し、減圧乾燥する。こうして、１９０ｍｇの１−ジメチルアミノ−３−メチル−７−ニトロイソキノリンを橙色粉末の形態で得る。その質量スペクトルは下記のとおりである：
2004524349.tif 000067
２−（１−アセチル−２−オキソプロピル）−５−ニトロベンゾニトリルは、文献に記載されたように製造することができる（Ｓｈｉｎｋａｉ，  Ｈ；Ｉｔｏ，Ｔ．；Ｉｉｄａ，Ｔ．；Ｋｉｔａｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｉ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（２４），４６６７−４６７７）。
【０２０４】
・Ｃが基［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ヨード−５−イル］アミノである生成物は、Ｃが基（１Ｈ−ヨード−５−イル）アミノである相当する生成物（これ自体は、実施例１８５の手順を行うことにより製造される）を、下記の条件下で手順を行うことによって製造することができる：
０.２ｍｍｏｌのＣが基（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノである生成物を、１.５ｍｌのＤＭＦ中の０.２２ｍｍｏｌの水素化ナトリウムの懸濁液にアルゴン中で加える。
反応混合物を室温でガスの発生が止むまで撹拌する。次いで、０.５ｍｌのＤＭＦ中の０.２２ｍｍｏｌのジメチルアミノエチルクロリドの溶液を加える。この溶液それ自体は、０.２２ｍｍｏｌのジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩をＤＭＦ中の０.２４ｍｍｏｌの水素化ナトリウムの懸濁液に加えることによって得る。反応が終了したとき、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、シリカ上で精製したのち、Ｃが基［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである相当する生成物を得る。
【０２０５】
・Ｃが基［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである生成物はまた、Ｃが基［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである相当する生成物から、下記の条件下で手順を行うことによっても製造することができる：
０.２４ｍｍｏｌのトリエチルアミンおよび０.２２ｍｍｏｌのメタンスルホニルクロリドを、３ｍｌのジクロロメタン−ＴＨＦ（２／１容量）混合物中の、Ｃが基［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである生成物の０.２ｍｍｏｌの溶液に加える。反応が終了し、減圧濃縮したのち、得られた残留物を水を添加して加水分解し、２８％水酸化アンモニウム水溶液を添加して水相のｐＨを８にする。生成した沈殿を濾過して回収し、乾燥し、次いで３ｍｌのメタノールに再溶解し、１ｍｌの２Ｍジメチルアミンのメタノール溶液を追加する。オートクレーブ中で８０℃で１５時間加熱したのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いで生成して、Ｃが基［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである生成物を得る。
【０２０６】
・Ｃが、基［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノである生成物それ自体は、５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドールから、実施例１８５の手順を行うことによって製造され、後者の生成物それ自体は、下記の条件下で手順を行うことによって製造することができる：
５−ニトロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドールは、次のように製造することができる：１２０μｌの濃塩酸水溶液（３７％）を含む２ｍｌのメタノール中の１ｍｍｏｌの５−ニトロ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオロキシエチル）インドールの溶液を、室温で１５時間撹拌する。次いで反応混合物に１ｍｌの２８％水酸化アンモニウム水溶液を追加したのち、減圧濃縮する。こうして、シリカ上で精製したのち、５−ニトロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドールを得る。
【０２０７】
５−ニトロ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオロキシエチル）インドールは、次のように製造することができる：１ｍｍｏｌの５−ニトロインドールを、２ｍｌのＤＭＦ中の１.１ｍｍｏｌの水素化ナトリウムの懸濁液にアルゴン中で加える。反応混合物をガスの発生が止むまで室温で撹拌し、次いで１.２ｍｍｏｌの（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを加える。反応が終了したとき、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。こうして得られた水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。こうして、シリカ上で精製したのち、５−ニトロ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオロキシエチル）インドールを得る。
【０２０８】
・Ｃが、基４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ１４）、または４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ１５）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ１６）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ１７）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ１８）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ１９）、または４−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ２０）、または４−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ２１）、または４−［３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ２２）、または４−［３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ２３）、または４−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ２４）、または４−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ２５）、または４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ２６）、または４−［３−（モルホリン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ２７）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ２８）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ２９）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ３０）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４,５ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ３１）、または４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ３２）、または４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ３３）、または４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ３４）、または４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ３５）、または４−［２−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ３６）、または４−［２−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル（Ａ３７）、または４−［３−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ３８）、または４−［３−（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ３９）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノエチル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ４０）、または４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノエチル��ピペラジン−１−イル（Ａ４１）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノプロピル］ホモピペラジン−１−イル（Ａ４２）、または４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノプロピル］ピペラジン−１−イル（Ａ４３）、または４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノエチル｝ホモピペラジン−１−イル（Ａ４４）、または４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノエチル｝ピペラジン−１−イル（Ａ４５）、または４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノプロピル｝ホモピペラジン−１−イル（Ａ４６）、または４−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］アミノプロピル｝ピペラジン−１−イル（Ａ４７）である生成物。
【０２０９】
一般式（Ｉｂ）のタイプＡの基を導入するために必要なアミンは以下のものである。
・市販されているもの：
ｏ  １−（２−ピロリジノエチル）ピペラジン（Ａ１４）
ｏ  １−（２−モルホリノエチル）ピペラジン（Ａ２５）
ｏ  １−（２−モルホリノプロピル）ピペラジン（Ａ２７）
・または、文献に記載のように製造されるもの：
ｏ  １−（２−１Ｈ−イミダゾール−１−エチル）ピペリジン（Ａ１７）
ＷＯ  ０１／９６３２３による
ｏ  １−（３−１Ｈ−イミダゾール−１−プロピル）ピペリジン（Ａ１９）
欧州特許出願ＥＰ  ３５０１４５による
【０２１０】
・または、下記のように製造されるもの：
生成物は並行固相合成によって有利に製造できると考えられる。この場合、下記のように手順を行って、最初に基Ａを生成することが特に有利である：
ｏ  イミダゾールカルボニル基で置換された Wang 樹脂（Wang  and  Hauke  Tetrahedron  Letters，1997, 37, 6529-32 により製造）の５g、５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１.４４ｇの２−（１,４−ジアゼピン−１−イル）エタン−１−オールを順次に、１００ｍｌの３頚フラスコに加える。反応物を磁気撹拌器で撹拌する。１４時間後、媒質を濾過し、ＴＨＦで６回連続的に洗浄する。上記で得られた生成物を５０ｍｌの３頚フラスコに加える。５０ｍｌのピリジンおよび１.９１ｇのパラトルエンスルホニルクロリドを順次に加える。反応物を磁気撹拌器で撹拌する。１４時間後、媒質を濾過し、ピリジンで１回、次いでＴＨＦで６回連続的に洗浄する。上記で得られた生成物を５０ｍｌの３頚フラスコに加える。５０ｍｌのＤＭＦおよび１.２ｇのイミダゾールを順次に加える。反応物を約８０℃に加熱しながら磁気撹拌器で撹拌する。１４時間後、媒質を濾過し、ＤＭＦで１回、次いでＴＨＦで６回連続的に洗浄する。上記で得られた生成物を２５ｍｌの丸底フラスコに加える。１.５時間後、反応物を濾過する。濾液を取っておき、固体を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。濾液を混合し、乾燥する。４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ホモピペリジン−１−イル（Ａ１６）のＴＦＡ塩を得る。
【０２１１】
実施例２０４
表１に示した種々の例示化合物１〜１７６のＧ−四量体、抗テロメラーゼおよび細胞毒活性は、上記の手順に従って決定される。
【０２１２】
【表１】
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【０２１３】
【表２】
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【０２１４】
【表３】
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【０２１５】
【表４】
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【０２１６】
【表５】
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【０２１７】
【表６】
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【０２１８】
【表７】
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【０２１９】
【表８】
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【０２２０】
【表９】
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【０２２１】
【表１０】
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【０２２２】
【表１１】
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【０２２３】
【表１２】
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【０２２４】
【表１３】
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【０２２５】
【表１４】
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【０２２６】
【表１５】
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【０２２７】
【表１６】
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【０２２８】
【表１７】
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【０２２９】
【表１８】
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【０２３０】
【表１９】
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【０２３１】
【表２０】
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【０２３２】
【表２１】
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【０２３３】
【表２２】
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【０２３４】
【表２３】
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【表２４】
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【０２３６】
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【０２３７】
【表２６】
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【０２３８】
【表２７】
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【０２３９】
【表２８】
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【０２４０】
【表２９】
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【０２４１】
【表３０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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