(57)【要約】カプセル形態の個々の用量の抗−マラリア剤３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）および錠剤形態の抗−マラリア剤クロロキン、ならびに該２種の薬剤の投与のためのインストラクション材料を有する、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ（Ｐ． ｖｉｖａｘ）により引き起こされるマラリアの治療のための組み合わせキット。該組み合わせキットは、６日間の治療規則に特に適したものであり、該治療規則において、５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含有する５個の錠剤（１日目に３錠、２日目および３日目にそれぞれ１錠）、および２５ｍｇの３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）を含有する５個のカプセル（２日目から６日目にかけてそれぞれ１個ずつ）により治療が行なわれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）前もって決められた用量の第１の抗−マラリア剤、すなわちクロロキン、
ｂ）前もって決められた用量の第２の抗−マラリア剤、すなわち３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン、
ｃ）治療期間中における該２種の抗−マラリア剤投与に関する指示を含むインストラクション材料
を含む、Ｐ． ｖｉｖａｘマラリアの治療のための組み合わせキット。
【請求項２】
抗−マラリア剤が５ないし８日間の期間にわたり提供される請求項１記載のマラリア治療用組み合わせキット。
【請求項３】
６日の治療において抗−マラリア剤が下記様式で提供される請求項１または２記載の組み合わせキット：
（ａ）５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む５個の錠剤；
（ｂ）２５ｍｇの３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを含む５個のカプセル；
（ｃ）下記要領：
（ｉ）１日目に５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む３個の錠剤を投与すること；
（ｉｉ）２日目から３日目にかけて５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む１個の錠剤と同時に２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること；
（ｉｉｉ）４日目から６日目にかけて２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること
でＰ． ｖｉｖａｘマラリアの治療における該２種の抗−マラリア剤の投与を指示するインストラクション材料。
【請求項４】
該抗−マラリア剤を収納するための手段をさらに含む請求項１または２記載の組み合わせキット。
【請求項５】
抗−マラリア剤を入れるための手段が１またはそれ以上の細片である請求項４記載の組み合わせキット。
【請求項６】
インストラクションマニュアルがカートン内部のリーフレットとして、あるいはカートンまたは細片／細片（複数）上の印刷物の形態として提供される上記請求項のいずれか１項に記載の組み合わせキット。
【請求項７】
５ないし８日間の期間にわたり、前もって決められた用量、前もって決められた順序で、第１の抗−マラリア剤クロロキンおよび第２の抗−マラリア剤３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）を投与することを特徴とする、Ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアの治療方法。
【請求項８】
（ａ）１日目に５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む３個の錠剤を投与すること；
（ｂ）２日目から３日目にかけて５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む１個の錠剤と同時に２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること；
（ｃ）４日目から６日目にかけて２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること
を特徴とする、６日の治療期間の請求項７記載のＰ． ｖｉｖａｘマラリアの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、マラリアの治療に使用される組み合わせキットおよびかかるキットの製造方法に関する。詳細には、本発明は、抗−マラリア剤、３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンおよびクロロキンを含む組み合わせキットに関する。より詳細には、本発明は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘにより引き起こされる回帰性マラリアに対する抗−マラリア剤、３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンおよびクロロキンを含む組み合わせキットの、より良く患者が耐えられる使用に関する。さらに本発明は、Ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアの治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景：
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍと呼ばれる寄生性原生動物により引き起こされるマラリアは、最も重症かつ複雑な熱帯性の奇生体症の１つである。一般的には、ヒトのマラリアは４種のマラリア奇生体により引き起こされ、それらはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｉｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅおよびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｏａｅである。これらのうち、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｉｕｍおよびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘは最も広範に分布しており、これらのタイプの感染の死亡率および罹病率が最も高い。
【０００３】
マラリア奇生体はヒト体内で複雑な生活環をたどり、その生活環は、感染性のメスのマダラカが噛むことにより開始される。蚊が宿主を噛む場合、いくつかのソポロゾイトが宿主血流に注入され、循環によりそれらは肝臓に至り、そこでそれらは増殖し、メロゾイトを血流中に放出し、その後それらは赤血球に侵入する。Ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされる感染の場合、大部分の時間において奇生体は肝臓中で休止状態であり、その段階はヒプノゾイトと呼ばれる。ヒプノゾイトは再活性化され、血液の奇生体症段階を再び引き起こす。Ｐ． ｖｉｖａｘに感染した人々が、その最初の発病後、長期間にわたって徴候を表さないが、一定期間経過後に徴候を表すことが、しばしば観察される（Ｋｏｒｅａｎ Ｊ． Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， １９９９ Ｊｕｌ； １４（２）： ８６−９）。
【０００４】
天然起源から合成品までの多くの薬剤がマラリア治療のために開発されている。キニーネおよびアルテミシニンは広く知られた天然起源の薬剤であり、それらはマラリアの治療によく使用されている。クロロキン、メフロキン、プリマキン、ハロファントリン、アモジアキン、プログアニル、マロプリムのごとき多くの合成抗−マラリア剤が文献において知られている。すべての合成抗−マラリア剤のうち、クロロキンはこれまで６０年以上にわたりすべてのタイプのマラリアの治療のために最も広く処方されている薬剤である。
【０００５】
クロロキンはＰ． ｖｉｖａｘマラリア感染に関しては有効な治療薬であるが、Ｐ． ｖｉｖａｘのいくつかの株はこの良く知られた薬剤に耐性を示している（Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．， １９９９ Ａｐｒ； ９３（３）： ２２５−２３０）。近年、薬剤耐性マラリアがマラリア抑制における最も重大な問題の１つとなっている。薬剤耐性は、より高価で危険な副作用を有する可能性のある薬剤の使用を必要とする。薬剤耐性に関する問題を克服するために、抗−マラリア剤の組み合わせを含む治療が行なわれている。多くの抗−マラリア剤の組み合わせがマラリア化学療法においてすでに知られている。例えば、アモジアキンおよびテトラサイクリンの組み合わせ、ファンシダーとして知られるスルファドキシンおよびピリメタミンの組み合わせはＰ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの治療のための既知治療薬である。メフロキンとスルファドキシンの組み合わせであるファンシメフもまた、Ｐ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの多剤耐性株に対して使用されている。
【０００６】
米国特許第５９９８４４９号には、アトバクオンおよびプログアニルの組み合わせをマラリアの治療に用いるマラリアの治療方法が記載されている。米国特許第５８３４５０５号には、フェノザンと、アルテミシニン、ナトリウムアルテスナート、クロロキン、メフロキンから選択される別の抗−マラリア剤との組み合わせがマラリアの予防および治療用のものとして記載されている。
【０００７】
これまで報告されているすべての上記抗−マラリア剤の組み合わせは、一般的には、Ｐ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの治療に使用されている。標準的な抗−マラリア剤の組み合わせは、最も再発性のあるタイプであるＰ． ｖｉｖａｘの治療に都合が良いことが見出されていない。非常に長い間、Ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされる感染の治療にクロロキンが使用されてきたが、クロロキンはＰ． ｖｉｖａｘの無性的な赤血球段階のみを根絶するものであり、ヒプノゾイトを除去するものではない。最近まで、プリマキンがマラリア再発の治療薬として選択されていた。一般的には、Ｐ． ｖｉｖａｘマラリア感染に対する標準的な治療は継続的なクロロキン−プリマキン組み合わせ治療規則を含み、プリマキンはクロロキンの３日間投与に続いて１４日間投与される。ＷＨＯ（世界保健期間）もＰ． ｖｉｖａｘマラリア感染にに対する１４日間のプリマキン治療を推奨している。より短期間のクロロキン−プリマキン治療規則も試みられており、プリマキンはクロロキン投与の後５日間投与される。しかしながら、再発パーセンテージが標準的な１４日間のプリマキン治療規則よりも高いので、治療結果は芳しくない（Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ．， ９３（６）， ６４１−６４３）。また、プリマキンは、酵素グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）を欠損した人において溶血性貧血を引き起こすことが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２１：７３−１０３ （１９６９）； Ｒｅｖ． Ｃｕｂａｎａ Ｍｅｄ ｔｒｏｐ， １９９７； ４９（２）：１３６−８）。そのうえ、メトヘモグロビン毒性はプリマキンに関連したもう１つの予測可能な用量関連副作用である。いったんマラリアの徴候が減じられた場合に、継続的組み合わせ治療の過程において患者が治療コースに耐えられないかもしれず、それゆえ、このことは再発の機会を増やす可能性がある。かくして、クロロキン−プリマキン治療規則はプリマキンの毒性に関して安全なものではなく、長期間の治療に患者が耐えるかどうかという観点からさらなる制限が加わる。
【０００８】
もう１つの抗−再発剤、すなわちタフェノキンは米国特許第４６１７３９４号に開示されている。その薬剤はプリマキンよりも有効であるが、プリマキンのほぼ３倍の頻度でメトヘモグロビン毒性を引き起こすことがわかっているので、安全性の面から欠点を有する。
【０００９】
化合物３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンはプリマキンの誘導体である。それはインド特許明細書第１５８１１１号に６−メトキシ−８−（４−Ｎ−（３’−アセト−４’，５’−ジヒドロ−２−フラニルアミノ）−１−メチルブチルアミノ）キノリンとして記載されているが、その構造は下式Ｉにより示されるものに訂正された。訂正された構造によると、その化合物は３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（以下、本明細書において化合物Ｉという）と命名される。訂正された構造はＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．１３， Ｎｏ．４， ｐｇ．２６８ （１９９９）に記載されている。
【００１０】
【化１】
2004505017.tif 000002
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は親化合物プリマキンよりも安全で毒性が低いことがわかっている（Ａｍ． Ｊ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ， １９８９ Ｄｅｃ．； ４１（６）：６３５−６３７）。その抗−再発活性はプリマキンに匹敵することがわかっている。
【００１２】
これまで、プリマキンはＰ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアを迅速に治療するために使用される唯一の薬剤であった。プリマキンは多くの重篤な副作用が伴っているので、プリマキンよりも有効で、そして／あるいは毒性が低い薬剤の開発が必要である。化合物Ｉはプリマキンに匹敵する抗−再発活性を有することがわかっている（Ａｍ． Ｊ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ．， ４１（６）：６３３−６３７ （１９８９））。しかしながら、この化合物はプリマキンよりもメトヘモグロビン生成を引き起こさないことがわかっており（Ａｍ． Ｊ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ．， ４１（６）：６３８−６４２ （１９８９））、抗酸化防御酵素に対する影響も少ない（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４６（１０）：１８５９−１８６０ （１９９３））。よって、このプリマキン誘導体（Ｉ）は親化合物プリマキンと比較して毒性が低いことがわかる。
【００１３】
それゆえ、Ｐ． ｖｉｖａｘマラリア感染の迅速治療のためのより実用的で、有効で、患者が耐えられる、安全な治療薬が長い間必要とされている。
【００１４】
本発明者らは、５ないし８日の期間にわたりクロロキンおよび式Ｉの３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを規則正しく使用することを特徴とする治療規則を提供することにより、長期にわたる必要性が満たされることを見出した。
【００１５】
２種の抗−マラリア剤、すなわちクロロキンおよび３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンならびに治療期間中における２種の抗−マラリア剤の投与に関する指示を含むインストラクションマニュアルを含む組み合わせキットを提供することにより、該治療規則が最も有効かつユーザーフレンドリーな様式で行なわれうることも見出された。
【００１６】
かくして、本発明は、５ないし８日間の期間にわたるＰ． ｖｉｖａｘマラリアの治療のための組み合わせキットであって
ａ）前もって決められた用量の第１の抗−マラリア剤、すなわちクロロキン；
ｂ）前もって決められた用量の第２の抗−マラリア剤、すなわち３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン；
ｃ）治療期間中における該２種の抗−マラリア剤の投与に関する指示を含むインストラクションマニュアル
を含む組み合わせキットに関する。
【００１７】
また本発明は、
ａ）前もって決められた用量の第１の抗−マラリア剤、すなわちクロロキンを用意し；
ｂ）前もって決められた用量の第２の抗−マラリア剤、すなわち３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを用意し；
ｃ）治療期間中における該２種の抗−マラリア剤の投与に関する指示を含むインストラクションマニュアルを用意する
ことを特徴とする、５ないし８日間の期間にわたるＰ． ｖｉｖａｘマラリアの治療のための組み合わせキットの製造方法を提供する。
【００１８】
さらに本発明は、第１の抗−マラリア剤、すなわちクロロキンおよび第２の抗−マラリア剤、すなわち３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを、５ないし８日間にわたり前もって決められた順序で前もって決められた用量で投与することを特徴とする、ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアの治療方法に関する。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい態様によれば、５ないし８日間の期間にわたりＰ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアを治療するための組み合わせキットが提供され、該キットは：
１．錠剤形態の個々の用量の抗−マラリア剤であるクロロキン；および
２．カプセル形態の個々の用量の抗−マラリア剤である３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン；
３．該２種の抗−マラリア剤の投与に関するインストラクション材料
を含む。
【００２０】
本発明の典型的な具体例によれば、Ｐ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアの６日間の治療用の組み合わせキットが提供され、該キットは下記のもの：
ａ）５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む５個の錠剤；
ｂ）２５ｍｇの３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを含む５個のカプセル；
ｃ）下記要領：
（ｉ）１日目に５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む３個の錠剤を投与すること；
（ｉｉ）２日目から３日目にかけて５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む１個の錠剤と同時に２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること；
（ｉｉｉ）４日目から６日目にかけて２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること
で治療薬を投与するための指示を有するインストラクション材料
を含む。
【００２１】
本発明のさらなる典型的な具体例によれば、６日の期間においてＰ． ｖｉｖａｘにより引き起こされるマラリアを治療する方法が提供され、該方法は、
１．１日目に５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む３個の錠剤を投与すること；
２．２日目から３日目にかけて５００ｍｇのリン酸クロロキン（３００ｍｇの塩基に相当）を含む１個の錠剤と同時に２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること；次いで
３．４日目から６日目にかけて２５ｍｇの化合物Ｉを含む１個のカプセルを投与すること
を特徴とする。
【００２２】
キット
本発明において使用されるキットは、抗−マラリア剤が別個にあるいは組み合わされて収納されている１またはそれ以上の細片（ｓｔｒｉｐｓ）であってもよい。キットはさらに小さなカートンまたは他の形態の封入物を含んでいてもよい。インストラクションは、カートン内部に添付された印刷された説明書の形態である。インストラクションはカートン上および／または細片上または細片自体に印刷されていてもよい。説明書は英語および／またはいずれかの国または地域の原語であってもよい。６日間の治療規則に関するインストラクションマニュアルの解説を表１に示すが、他の形態のインストラクションマニュアルを本発明の範囲から排除するものではない。細片／細片（複数）を厚紙のパッケージに入れることにより組み合わせキットを製造し、抗−マラリア剤の投与に関するインストラクションをパッケージに付す。
【００２３】
【表１】
2004505017.tif 000003
【００２４】
化合物Ｉの迅速な抗−マラリア治療活性および毒性を評価し、プリマキンによるものと比較した。アカゲザルにおいてＰ． ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ（ヒトマラリア寄生体ｐ． ｖｉｖａｘに酷似したＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ種）に対する化合物Ｉの治療活性を７日間評価したところ、該化合物は１．２５ｍｇ／ｋｇないし４ｍｇ／ｋｇの用量範囲において１００％治療的であることがわたった。また、治療中止から１００日目までに再発は観察されなかった。
【００２５】
１年間の監視研究で患者群において、化合物Ｉ（２５ｍｇ）を含有する本発明の組み合わせキットの有効性を臨床的に評価し、クロロキンと組み合わせ使用されたプリマキン（１５ｍｇ）と比較した。総体的に研究は、Ｐ． ｖｉｖａｘマラリア感染に本発明の組み合わせキットを有効に使用でき、迅速な治療活性に関して化合物Ｉがプリマキンと同様に有効であることを確認するものであった。
【００２６】
化合物Ｉはプリマキンと同効であるが、化合物Ｉはメトヘモグロビン生成に関連した毒性に関してプリマキンよりも安全であることがわかっている。健康なヒトボランティアにおける化合物Ｉとプリマキンとの毒性についての比較研究において、化合物Ｉ（１日に２５ｍｇを７日間）の場合にはメトヘモグロビンレベルは２．２９％から３．０２％に上昇したが、プリマキン（１日に１５ｍｇを７日間）の場合にはメトヘモグロビンレベルは３．９７％から１６．２３％に上昇した。よって、メトヘモグロビン毒性に関する研究から、化合物Ｉがプリマキンよりも断然安全であることがわかる。
【００２７】
よって、本発明は、Ｐ． ｖｉｖａｘマラリアを迅速に治療するために、組み合わせキットの形態において、このより安全な抗−再発剤である化合物Ｉをクロロキンとともに使用することを包含する。上記の典型的な態様によれば、化合物Ｉがクロロキンと同時投与される全治療コースは６日間継続するが、クロロキン−プリマキン治療規則においては有効な治療の全コースは１７日である。
【００２８】
よって、化合物Ｉをクロロキンと組み合わせて使用することを特徴とする本発明の新規組み合わせ治療は、より短い治療期間であるため、安全性および患者耐性の改善の点から極めて有利である。
【００２９】
それゆえ、クロロキンおよび化合物Ｉを含む本発明の組み合わせキットの使用は、低毒性の見地から非常に有用な治療となる。このことに加えて、薬剤の同時投与および短い治療期間は患者の耐性も改善しうる。
【００３０】
クロロキン錠剤および化合物Ｉのカプセルを商業的に得てもよく、あるいは慣用的方法により製造してもよい。例えば、先ず、八角形ブレンダー（ｏｃｔａｇｏｎａｌ ｂｌｅｎｄｅｒ）にて適当量の化合物Ｉを賦形剤であるラクトース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合して粉末混合物を得て、次いで、さらに、得られた混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することにより、化合物Ｉを含有するカプセルを製造してもよい。承認されたＰＶＣフィルムおよびアルミ箔を用いてカプセルをブリスターパックに入れてもよい。
【００３１】
薬剤の用量は個体に応じたものであり、本明細書記載の用量は成人の用量である。しかしながら、本発明は、本明細書記載の組み合わせ用量に限定するものではなく、医学的アドバイスに応じて変更できる。したがって、典型的な具体例において記載された個々の投薬形態は単なる例示であり、他の投薬形態に関する非限定的な組み合わせキットも本発明の範囲に包含される。
【００３２】
本明細書の再発なる用語は、マラリアの徴候は再発することを示す。
【００３３】
以下の非限定的な実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
【００３４】
実施例１：
クロロキン錠剤および３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）のカプセルからなる組み合わせキット
Ａ．各錠剤は、３００ｍｇの塩基に相当する５００ｍｇのリン酸クロロキンを含有する。クロロキン含有錠剤を慣用的方法により製造してもよい。
Ｂ．各カプセルは２５ｍｇの３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）を含有する。
化合物Ｉ含有カプセルを、以下に説明する手順により下記処方に従って製造してもよい：
化合物Ｉ　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　２５０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　１０ｍｇ
手順：
化合物Ｉ（２５ｍｇ）、ラクトース（２５０ｍｇ）、コロイド状二酸化ケイ素（２ｍｇ）を振動器上のＳ．Ｓ．ふるい（４０番）に別個にかけ、八角形ブレンダーに移し、次いで、内容物を４０〜１５分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウム（１０ｍｇ）を振動器上のＳ．Ｓ．ふるい（４０番）にかけ、八角形ブレンダーに移す。内容物をさらに１０〜１５分間混合する。次いで，得られた粉末混合物をサイズ’２’ダブルロッキングゼラチンカプセル（ｓｉｚｅ ’２’ ｄｏｕｂｌｅ ｌｏｃｋｉｎｇ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅ）殻に充填し、カプセル研磨器を用いてそれをさらに研磨する。
Ｃ．６日の期間にわたり患者に下記治療を施してもよい：
１日目：リン酸クロロキン５００ｍｇ（３００ｍｇの塩基に相当）を３錠
２日目：リン酸クロロキン５００ｍｇ（３００ｍｇの塩基に相当）を１錠および２５ｍｇの化合物Ｉを含有するカプセル１個
３日目：リン酸クロロキン５００ｍｇ（３００ｍｇの塩基に相当）を１錠および２５ｍｇの化合物Ｉを含有するカプセル１個
４日目：２５ｍｇの化合物Ｉを含有するカプセル１個
５日目：２５ｍｇの化合物Ｉを含有するカプセル１個
６日目：２５ｍｇの化合物Ｉを含有するカプセル１個
【００３５】
実施例２：
アカゲザルにおいて試験されたＰ． ｃｙｎｏｍｏｌｇｉに対するクロロキンおよび３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）の組み合わせ治療規則
クロロキンおよび３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）からなる組み合わせ治療規則の治療有効性を、アカゲザルにおいてＰ． ｃｙｎｏｍｏｌｇｉに対して調べた。７日間にわたり、３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）を４．００ｍｇ／ｋｇ（３匹）、３．００ｍｇ／ｋｇ（３匹）、２．５０ｍｇ／ｋｇ（４匹）、２．００ｍｇ／ｋｇ（３匹）および１．２５ｍｇ／ｋｇ（９匹）の用量レベルで投与した。クロロキンを５ｍｇ／ｋｇ（塩基）の用量で併用薬として投与した。９匹のサルにおいて化合物Ｉの最低治療用量は１．２５ｍｇ／ｋｇであることがわかった。１．２５ｍｇ／ｋｇよりも高用量、すなわち、２．０ｍｇ／ｋｇ（塩基）、３．００ｍｇ／ｋｇ（塩基）、２．５０ｍｇ／ｋｇ（塩基）および４．００ｍｇ／ｋｇ（塩基）もまた、それぞれ３匹、３匹、４匹および３匹のサルにおいて治療的であることがわかった。治療中止後、すべてのサルを１００日間観察したところ、すべてのサルにおいて血流は陰性のままであった。
【００３６】
実施例３：
毒性研究データ
ヒトにおいて、メトヘモグロビン生成に関連した毒性に関して、３−［１−［［４−［（６−メトキシ−８−キノリニル）アミノ］ペンチル］アミノ］−エチリデン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン（Ｉ）を、プリマキンに対して比較した。
正常ヒトボランティアにおいて、化合物Ｉのメトヘモグロビン毒性をプリマキンのそれに対して比較した。ヒト対象に１日２５ｍｇの化合物Ｉを７日間投与した場合、メトヘモグロビンレベルは２．２９％から３．０２％に上昇し、１日１５ｍｇのプリマキンを７日間投与した場合、メトヘモグロビンレベルは３．９７％から１６．２３％に上昇した。
よって、上記データから、化合物Ｉはプリマキンよりも安全であることが明らかである。
【国際公開パンフレット】
2004505017.tif 000004
2004505017.tif 000005
2004505017.tif 000006
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505017.tif 000023
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505017.tif 000024
2004505017.tif 000025
【国際調査報告】
2004505017.tif 000026
2004505017.tif 000027
2004505017.tif 000028