(57)【要約】本発明は、式Ｉ【化１】2004509948.tif 000012｛式中、ＲがＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ５−Ｃ１０−シクロアルキルを表し、これらの基の各々が１個以上の置換基を有していてもよい。｝で表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールを、式ＩＩ【化２】2004509948.tif 000013｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝で表される１−置換−４−メチルピラゾールと塩素とを反応させて、式Ｉで表される化合物と式ＩＩＩ【化３】2004509948.tif 000014｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝で表される１−置換−３，５−ジクロロ−４−メチルピラゾールとの混合物を得る工程によって製造する方法であって、得られた混合物中の式ＩＩＩで表される化合物と式Ｉで表される化合物とを分離し、分離した式ＩＩＩで表される化合物を脱ハロゲン化して式ＩＩで表される化合物を得、得られた式ＩＩで表される化合物を上記式ＩＩで表される化合物と塩素との反応工程に返還することを特徴とする方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004509948.tif 000007
｛式中、ＲがＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ５−Ｃ１０−シクロアルキルを表し、これらの基の各々が１個以上の置換基を有していてもよい。｝、
で表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールを、
式ＩＩ
【化２】
2004509948.tif 000008
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
で表される１−置換−４−メチルピラゾールと塩素とを反応させて、式Ｉで表される化合物と式ＩＩＩ
【化３】
2004509948.tif 000009
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
で表される１−置換−３，５−ジクロロ−４−メチルピラゾールとの混合物を得る工程によって製造する方法であって、
得られた混合物中の式ＩＩＩで表される化合物と式Ｉで表される化合物とを分離し、
分離した式ＩＩＩで表される化合物を脱ハロゲン化して式ＩＩで表される化合物を得、
得られた式ＩＩで表される化合物を、前記式ＩＩで表される化合物と塩素との反応工程に返還する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記脱ハロゲン化を、パラジウム触媒の存在下に水素を使用して行なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パラジウム触媒が、活性炭にパラジウムを担持させた触媒であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩで表される化合物を、脱ハロゲン化の前に、塩素化される式ＩＩで表される化合物と混合することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶ
【化４】
2004509948.tif 000010
｛式中、Ｒが請求項１において示された意味を表す。｝、
で表される１−置換−ピラゾロンの製造方法であって、
請求項１〜４のいずれかに記載の方法により式Ｉで表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールを製造する工程、
続いて得られた式Ｉで表される化合物の４−メチル基をカルボキシル基に酸化する工程、
得られた式Ｖ
【化５】
2004509948.tif 000011
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
で表される１−置換−４−カルボキシ−５−クロロピラゾールと過剰モル量のアルカリ金属の水酸化物とを、水性反応媒体中で昇温条件下で反応させる工程、および、
続いて水性反応媒体のｐＨを、酸を添加して６以下に調整する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
式Ｖで表される化合物を、１モルの該化合物に対して少なくとも３モルに相当する量のアルカリ金属の水酸化物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水性反応媒体中でのアルカリ金属の水酸化物との反応を９０℃以上の温度で行なうことを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
酸を０〜１００℃の温度で添加することを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化６】
2004509948.tif 000002
【０００３】
｛式中、ＲがＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ５−Ｃ１０−シクロアルキルを表し、これらの基の各々が１個以上の置換基を有していてもよい。｝、
で表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾール（Ｎ−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾール）の製造方法に関する。
【０００４】
【従来技術】
１−アルキル−４−メチル−５−クロロピラゾールは、医薬および農薬のための重要な出発物質である。
【０００５】
ＥＰ０３６６３２９Ａ１は、４−メチルピラゾールとハロゲンとを反応させることによる５−ハロゲノ−４−メチルピラゾールと３，５−ジハロゲノ−４−メチルピラゾールとの製造方法を開示している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ＥＰ０３６６３２９Ａ１に開示された方法には、塩素化を行なうと一塩素化物と二塩素化物の混合物が得られるという問題がある。このことは、有用な出発物質の一部が二塩素化ピラゾールの形態で失われ、出発物質として使用する４−メチルピラゾール化合物に対する５−クロロ−４−メチルピラゾールの収率があまり大きい値にはならないことを意味する。
【０００７】
従って、本発明の目的は、出発物質として使用する４−メチルピラゾール化合物に対して高収率で目的化合物を得ることができるような、式Ｉで表される５−クロロ−４−メチルピラゾールの経済的な製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
発明者等は、上述の目的は、まず４−メチルピラゾール化合物を塩素と反応させ、反応生成物をモノクロロピラゾールとジクロロピラゾールに分離し、ジクロロピラゾールを脱ハロゲン化して塩素との工程に返還する方法によって達成されることを発見した。
【０００９】
即ち、本発明は、上述の式Ｉで表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールを、
式ＩＩ
【００１０】
【化７】
2004509948.tif 000003
【００１１】
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
で表される１−置換−４−メチルピラゾールと塩素とを反応させて、式Ｉで表される化合物と式ＩＩＩ
【００１２】
【化８】
2004509948.tif 000004
【００１３】
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
で表される１−置換−３，５−ジクロロ−４−メチルピラゾールとの混合物を得る工程によって製造する方法であって、
得られた混合物中の式ＩＩＩで表される化合物と式Ｉで表される化合物とを分離し、
分離した式ＩＩＩで表される化合物を脱ハロゲン化して式ＩＩで表される化合物を得、
得られた式ＩＩで表される化合物を、改めて塩素と反応させることを特徴とする方法である。
【００１４】
本発明の方法では５−クロロ−４−メチルピラゾールＩを高い全体収率で得ることができ、得られた化合物Ｉは、さらにＮ−置換−２−ピラゾリン−５−オンに転化することができる。この化合物も医薬および農薬の製造のための中間生成物として有用である。従って、本発明はさらに、式Ｉで表される１−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールから出発してＮ−置換−２−ピラゾリン−５−オンを製造する方法を提供する。
【００１５】
置換基Ｒの性質は本発明ではあまり重要ではなく、以下の意味を表す。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ８−アルキル：炭素原子数１〜８個の直鎖状または分枝状のアルキル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｏ−オクチルおよび２−エチルヘキシル。
【００１７】
Ｃ５−Ｃ１０−シクロアルキル：炭素原子数５〜１０個の一環式または二環式の炭化水素基、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびデカヒドロナフチル。
【００１８】
上述の基は１個以上の置換基を有していてもよい。これらの置換基の例としては、例えばフッ素および塩素のようなハロゲン、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルのようなハロアルキル、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシのようなフルオロアルコキシが挙げられる。シクロアルキルはこの置換基としても好適である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
式ＩＩで表される出発物質は公知であり、当業者が使用することができる。（例えば、ＥＰ０３６６３２９Ａ１およびこの公報において引用されている文献を参照）。
【００２０】
４−メチルピラゾールＩＩと塩素との反応はピラゾールの塩素化のための慣用法によって行ない、例えばＥＰ０３６６３２９Ａ１に記載されている方法によって行なう。ＥＰ０３６６３２９Ａ１は参考として本明細書に組み入れられる。塩素化は不活性有機溶媒中で行なうのが好ましい。使用する溶媒の例としては、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロプロパン、１−クロロペンタンのようなハロゲン化された脂肪族炭化水素が挙げられる。
【００２１】
反応温度は、一般には室温から溶媒の沸点までの範囲の温度であり、約４０℃〜約７０℃の範囲に維持される。
【００２２】
通常化合物ＩＩと塩素との反応は、必要な反応温度下で化合物ＩＩを含む反応容器に充分量の塩素を添加する方法で行う。塩素は、塩素含有溶液、好ましくは上述の溶媒の１種を使用した塩素含有溶液の形態で添加するか、または塩素ガスとの接触の形態で添加することできる。完全に反応を進めるために、通常塩素をピラゾールＩＩに対して過剰量で使用する。好ましくは７０ｍｏｌ％までの過剰量、特に好ましくは１０〜６０ｍｏｌ％の過剰量で塩素を使用する。ジクロロ化合物の比率が多くなっても後に妨害にならない。というのは、本発明の方法では、ジクロロピラゾールが脱ハロゲン化されて塩素との反応に返還されるからである。
【００２３】
塩素化で得られた反応混合物を慣用的な方法で精製し、一塩素化化合物Ｉとに塩素化化合物ＩＩＩの混合物（該混合物は、使用した化合物ＩＩに対して９５％を超える収率で得られる。）を、例えば分留法、好ましくは減圧下での分留法、により分離する。この結果、別の工程で直ぐに加工処理することができるような純粋な化合物Ｉが得られる。本発明では、化合物ＩＩＩ、適当な場合には化合物Ｉと混合された化合物ＩＩＩ、を脱ハロゲン化して化合物ＩＩを得る。
【００２４】
化合物ＩＩＩまたは化合物Ｉと化合物ＩＩＩとの混合物の脱ハロゲン化は、この目的のための慣用法によって行なう。種々の脱ハロゲン化法に関する総説が、Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈｎｉｋ　６　（１９９４）　３１６−３２３およびこの文献の引用文献に記載されている。
【００２５】
化合物ＩＩＩの脱ハロゲン化は、接触水素化分解により行なうのが好ましい。水素の分圧は、一般的には約１〜約８０ｂａｒ、好ましくは約１０〜約８０ｂａｒ、特に好ましくは約１０〜約５０ｂａｒの範囲である。脱ハロゲン化は一般的には昇温条件下で、好ましくは約室温〜約１５０℃で、特に好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で行う。反応時間は、予想されるように、選択した反応条件および使用する化合物ＩＩＩに依存する。
【００２６】
水素化分解のために使用する触媒は、一般的には遷移金属およびその化合物またはその錯体の触媒であり、担持触媒の形態で使用するのが好ましい。特に好ましい遷移金属は、元素周期律表のＶＩＩＩ族の金属であり、パラジウム、ロジウムおよび白金のような白金族の金属が特に好ましい。
【００２７】
好適な担体物質には、二酸化チタン、シリカゲル、シリカ、ゼオライト、アルミナのような無機担体と有機ポリマーの両方または活性炭が含まれる。本発明の好ましい形態では、活性炭に担持したパラジウム触媒が触媒として使用される。
【００２８】
生成した塩化水素を捕捉するために、水素化分解は、３級アミン（例えばトリエチルアミン）のような好適な塩基、またはアルカリ金属の酢酸塩またはアルカリ土類金属の酢酸塩（特に酢酸ナトリウム）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）またはアルカリ金属の重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）のような塩基性塩、の存在下で行うのが好ましい。他の好適な塩基としては、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、および水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。酸化カルシウムまたは酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の酸化物も好ましい。好ましくは、１ｍｏｌの化合物ＩＩＩに対して少なくとも２ｍｏｌの塩基を使用する。というのは、２ｍｏｌの塩化水素を中和しなければならないからである。
【００２９】
脱ハロゲン化は有機溶媒中で行なうのが好ましい。特に好ましい溶媒は、出発物質である化合物ＩＩ、脂肪族のＣ１−Ｃ８−カルボン酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロパン酸、ピバル酸、酪酸およびこれらの混合物、特に酢酸）、または、反応条件下で安定な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、酢酸エステルのようなカルボン酸エステル、トルエンのような芳香族炭化水素または脂肪族炭化水素）である。好ましい形態では、氷酢酸および／または出発物質である化合物ＩＩを溶媒として使用する。
【００３０】
脱ハロゲン化して得られた反応混合物を慣用的な方法で精製すると、式ＩＩで表される４−メチルピラゾールが得られ、得られた４−メチルピラゾールを改めて塩素化する。
【００３１】
従って、本発明の方法により、式ＩＩで表されるピラゾールを式Ｉで表される５−クロロ−４−メチルピラゾールに高収率で転化することができる。
【００３２】
本発明の方法により得られる式Ｉで表される５−クロロ−４−メチルピラゾールは、式ＩＶで表されるＮ−置換−２−ピラゾリン−５−オン
【００３３】
【化９】
2004509948.tif 000005
【００３４】
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝、
の合成に関して特に興味深い。というのは、発明者が、式Ｉで表される化合物の４−メチル基を分解すると同時に５−クロロ基を水酸基に置き換えることができることを発見したからである。この反応によって得られる５−ヒドロキシピラゾールは、式ＩＶで表される化合物の互変異性体であり、従って、化合物ＩＶに転位し、または化合物ＩＶとの平衡の状態になる。
【００３５】
５−クロロ−４−メチルピラゾールＩの転化は、本発明では、
まず、４位のメチル基をカルボキシル基に酸化し、
このようにして得られた式Ｖで表される４−カルボキシ−５−クロロピラゾール
【００３６】
【化１０】
2004509948.tif 000006
【００３７】
｛式中、Ｒが上述の意味を表す。｝を過剰モル量のアルカリ金属の水酸化物と、昇温条件下で水性反応媒体中で反応させ、
続いて上記水性反応媒体のｐＨを、酸を添加して６以下に調整する、
ことにより行なう。
【００３８】
芳香族のメチル基をカルボキシル基に酸化する方法は公知であり、例えばＥＰ２２４０９４、ＵＳ−Ａ−３８０１５８４およびＥＰ３５０１７６Ａに記載されている。
【００３９】
Ｎ−置換−５−ハロゲノ−４−メチルピラゾールは、ＥＰ３５０１７６Ａに記載されている簡単な方法により式Ｖで表されるカルボン酸に酸化するのが好ましい。
【００４０】
酸化は、過酸化水素および／または酸素を使用して行なうのが好ましい。使用する酸素の供給源は純酸素または空気であり、酸素含有ガスの分圧は一般的には約１〜９３ｂａｒの範囲である。酸化は、遷移金属化合物または遷移金属塩（但し、遷移金属は０より大きい酸化状態で存在する。）の存在下で化合物Ｉと雰囲気酸素を反応させて行なうのが好ましい。
【００４１】
好適な遷移金属塩としては、マンガン、コバルト、鉄の塩、およびこれらの混合物（例えば、蟻酸鉄、酢酸鉄、乳酸鉄、蓚酸鉄、オクチル酸鉄、鉄アセチルアセトナート、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、蟻酸コバルト、酢酸コバルト、オクチル酸コバルト、コバルトアセチルアセトナート、ヨウ化コバルト、炭酸コバルト、蟻酸マンガン、酢酸マンガン、オクチル酸マンガン、マンガンアセチルアセトナート、塩化マンガン、臭化マンガン、ヨウ化マンガン、炭酸マンガン）が挙げられる。
【００４２】
酸化は、臭化物イオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の臭化物（例えば臭化ナトリウム、臭化カリウム）または臭化アンモニウムの形態の臭化物イオン、の存在下で行なうのが好ましい。
【００４３】
通常使用される溶媒は、酢酸、プロパン酸、酪酸のような低級カルボン酸、または無水酢酸、無水プロパン酸のような低級カルボン酸無水物である。反応温度は通常約２０℃〜約２００℃の範囲である。
【００４４】
本発明の方法において化合物ＶをピラゾロンＩＶに転化するためには、第一工程として、式Ｖで表される化合物を過剰モル量のアルカリ金属の水酸化物と水性反応媒体中で反応させる。１ｍｏｌの化合物Ｖに対して２ｍｏｌ以上のアルカリ金属の水酸化物を使用すると、化合物Ｖに関して過剰モル量のアルカリ金属の水酸化物が確保される。第１工程では、１ｍｏｌが塩素を水酸基で置換するために必要とされ、さらに１ｍｏｌがカルボン酸の中和のために必要とされる。本発明では、１ｍｏｌの化合物Ｖに対して３〜２０ｍｏｌ、特に５〜１２ｍｏｌ、のアルカリ金属の水酸化物を使用するのが好ましい。アルカリ金属の水酸化物としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４５】
好適な水性反応媒体は、水単独の媒体と、水および水と混合しうる有機溶媒の混合物との媒体と、の両方である。水と混合しうる有機溶媒は、反応条件下でアルカリ金属の水酸化物に対して不活性な溶媒が好ましい。好適な有機溶媒の例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルカノール、特にメタノールおよびエタノール、およびジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等が挙げられる。水性反応媒体は、水と混合しうる有機溶媒を、一般的には５０容量％以下、好ましくは３０容量％以下、特に好ましくは１０容量％以下の量で含むことができる。本発明の好ましい形態では、水単独の媒体が使用される。
【００４６】
上記第１工程は、１０〜５０質量％、特に２０〜４０質量％のアルカリ金属の水酸化物を含有するアルカリ金属の水酸化物の水性溶液中で行なうのが特に好ましい。
【００４７】
第１工程は、本発明では昇温条件下で行なう。「昇温条件下」という語は、一般的には少なくとも５０℃、好ましくは少なくとも９０℃の温度に加熱された条件下を意味する。反応温度は、一般的には２００℃以下である。反応は、１２０℃〜２００℃の範囲の温度で行なうのが極めて好ましい。
【００４８】
第１工程は、反応温度に依存して、大気圧下または昇圧下で行なう。１００℃以上の反応温度では、１〜１０ｂａｒの反応圧力が一般的に設定される。典型的な反応条件は、例えば純水の反応媒体の場合には、１５０〜１８０℃および５〜７ｂａｒの条件である。
【００４９】
上述の反応により、通常は出発物質である化合物Ｖのほぼ完全な転化が行なわれる。この場合の「転化」という語は、ピラゾール化合物ＶのＣｌ基がヒドロキシル基に変換すること、または対応するアルコラートが生成することを意味する。事実上完全な転化に到達するまでの時間は、もちろん選択された反応条件に依存し、０．５〜２４時間の範囲で変化しうる。典型的な反応時間は、純水の反応媒体の場合には、一般的に２〜１０時間の範囲である。
【００５０】
続く第２工程では、第１工程で得られた生成物を酸性条件下で反応させる。この工程は、ＣＯ２の放出を伴う化合物ＩＶの形成を含む。ＣＯ２の放出は、ピラゾール環の４位に存在するカルボキシル基の脱離のためである。
【００５１】
第２工程は、通常は第１工程で生成した生成物の単離を行なわないで実行する。第２工程は、第１工程で得られた反応混合物に酸を添加することにより開始するのが好ましい。適当な場合には、第２工程を実行する前に第１工程の水性溶媒を部分的にまたは完全に除去し、新規な溶媒、好ましくは水性溶媒、特に水、と置換することもできる。例えば化合物ＩＶと同程度の揮発性を有するためまたは他の理由により化合物ＩＶの単離を妨害するような有機溶媒を第１工程で使用していた場合には、この方法が特に好適である。
【００５２】
本発明の第２工程は、酸性条件下、即ち第２工程における反応混合物のｐＨが６以下、好ましくはｐＨが１〜３の範囲、である条件下で行なう。ｐＨは０以上が好ましい。ｐＨは酸を第１工程の生成物に添加することにより調整する。酸は、第１工程により得られた水性反応混合物に添加するのが好ましい。この工程の手順は、一般的には、第１工程において得られた反応混合物を第２工程のための好適な温度、一般的には約０℃〜１００℃、好ましくは約１０℃〜５０℃、に冷却した後に酸を添加するようにして行なう。
【００５３】
好適な酸には、原則として、所望のｐＨに到達させるのに充分な酸強度を有する酸が全て含まれる。第２工程を第１工程の直後に行なう場合には、過剰のアルカリ金属の水酸化物を中和しなければならないという事実を考慮しなければならない。このため、強酸、好ましくは塩酸、硫酸または燐酸のような鉱酸を、ｐＨを調整するために使用する。酸、特に塩酸、燐酸および硫酸は、希釈された水溶液の形態で使用するのが好ましい。
【００５４】
第１工程を加圧下で行なう場合には、酸による中和の前に反応器を減圧しておくのが望ましい。好適なｐＨに到達すると、通常脱カルボキシ化が酸の添加と共に起り始める。所望により、脱カルボキシ化を完全に終了させるために、反応条件を所定時間（数分〜数時間の範囲であってもよい）維持することもできる。化合物ＩＶは、第２工程で得られた反応混合物を慣用的な精製法、例えば液体反応混合物を有機溶媒で抽出して精製する方法により精製することにより、または溶媒を除去した後に得られた残渣から目的の化合物を単離することにより、慣用的に単離する。精製の前に、第２工程で得られた反応混合物を塩基で中和してｐＨ６以上、例えばｐＨ６〜７に調整しておくのが望ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。通常アルカリ金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウム、が中和のために使用される。
【００５５】
本発明の方法において最終的に到達する塩含有量のために、化合物ＩＶを単離するためには、第２工程の水性反応媒体を好ましくは中和の後に真空での蒸留または蒸発により実質的にまたは完全に除去し、残渣を好適な有機溶媒で抽出するのが望ましい場合がある。この目的のために当業者によって選択される溶媒は、目的の生成物を溶解しかつ中和の結果生成した塩は溶解しないような溶媒である。抽出のための典型的な有機溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコールのようなＣ２−Ｃ６−アルコール、トルエン、エチルベンゼンおよびキシレンのような芳香族炭化水素である。抽出物を蒸発乾固すると目的の化合物ＩＶが得られ、この化合物は慣用的な方法でさらに精製して純化することができる。
【００５６】
第２工程の水性反応媒体を、好ましくは中和の後で、水と全くまたはほとんど混合しない極性溶媒、例えばｎ−ブタノール、イソブタノール、アミルアルコールまたはイソアミルアルコールのようなＣ４−Ｃ６−アルコールまたは上述の芳香族炭化水素の１種、で抽出して精製することもできる。抽出は、何回かに分けてまたは連続的に行うことができる。
【００５７】
本発明の方法を説明するために、化合物Ｖを２−ピラゾリン−５−オンに転化する典型的な方法を以下に記載する。
【００５８】
化合物Ｖを、アルカリ金属の水酸化物の水性溶液に溶解する。溶液中の濃度は通常１０〜５０質量％の範囲であり、１ｍｏｌの化合物Ｖに対して５〜１２ｍｏｌのアルカリ金属の水酸化物が存在するような状態である。得られた溶液をオートクレーブ中で１５０〜１８０℃の温度に加熱し、圧力を５〜７ｂａｒの範囲に調整する。この反応温度を２〜１０時間維持する。室温に冷却した後、大気圧に減圧し、充分量の鉱酸を添加してｐＨを調整する。ｐＨの値は０〜６の範囲が好ましく、１〜３の範囲が特に好ましい。このとき同時にＣＯ２の放出が起る。次に塩基を添加して中和し、ｐＨを６〜７に調整する。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、固体残渣を例えはソックスレー抽出器中で好適な溶媒により抽出する。溶媒を蒸発させると式ＩＶで表されるＮ−置換−２−ピラゾリン−５−オンが高収率かつ高純度で得られる。上述の蒸発／抽出の代わりに、ｐＨ６〜７に中和した後の水性反応混合物から好適な溶媒、例えばイソブタノールまたはトルエン、で抽出することによって化合物ＩＶを単離することができる。
【００５９】
【実施例】
本発明の方法を説明するために、式ＩＩで表される化合物を式Ｉで表されるＮ−置換−５−クロロ−４−メチルピラゾールに転化する方法、得られた化合物を酸化して式Ｖで表される化合物を得る方法、化合物Ｖを式ＩＶで表されるＮ−置換２−ピラゾリン−５−オンに転化する方法について、典型的な方法を以下に示す。この実施例は説明のためのものであり、本発明はこの実施例の範囲に限定されない。
【００６０】
例１：１，４−ジメチルピラゾールの塩素化
１９０ｇ（２．６７ｍｏｌ）の塩素を、１９２ｇ（２．０ｍｏｌ）の１，４−ジメチルピラゾールと８００ｇの１，２−ジクロロエタンの溶液中に２時間通気した。温度は６０℃に上昇したが、氷で冷却することにより６０℃に維持することができた。冷却しながら、得られた反応混合物を２５℃で６５０ｇ（２．４３ｍｏｌ）の濃度１５％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。相分離が終了した後、有機相を蒸留し、１７０．１ｇ（１．３ｍｏｌ）の沸点が１０５℃（１２０ｔｏｒｒ）であり純度９９．７％（ＧＣで測定）である５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾールと、９９．３ｇ（０．６ｍｏｌ）の沸点が８５℃（１５ｔｏｒｒ）であり純度が９９．５％（ＧＣで測定）である３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールが得られた。５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾールおよび３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの全収率は、１、４−ジメチルピラゾールに対して９５％であった。
【００６１】
例２：３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの氷酢酸中での脱ハロゲン化
１２．５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）の純度９９．５％の３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾール、１５０ｇの純度１００％の酢酸、１２．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムおよび６．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で６０℃に加熱した。水素３０ｂａｒをこの温度で導入した。直後に反応が開始し、水素の摂取は約３時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化ナトリウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、６．８６ｇの沸点１５１℃で純度９９．７％（ＧＣで測定）である１，４−ジメチルピラゾールが得られた。収率は、理論値の９５％に相当する。
【００６２】
例３：酢酸ナトリウム存在下での３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの１，４−ジメチルピラゾール中での脱ハロゲン化
１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．５％の３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾール、５０ｇの純度９９．８％の１，４−ジメチルピラゾール、１６．４ｇ（０．２ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムおよび６．４ｇの３０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素４０ｂａｒをこの温度で導入した。水素の摂取は約６時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化ナトリウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、５９ｇの沸点１５１℃で純度９９．８％である１，４−ジメチルピラゾールが得られた。溶媒として使用した１，４−ジメチルピラゾールの５０ｇを差し引くと、収率は理論値の９３．６％に相当する。
【００６３】
例４：水酸化ナトリウム溶液存在下での３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの１，４−ジメチルピラゾール中での脱ハロゲン化
１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．５％の３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾール、５０ｇの純度９９．８％の１，４−ジメチルピラゾール、１６．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の濃度５０質量％の水酸化ナトリウム溶液および６．４ｇの３０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素４０ｂａｒをこの温度で導入した。水素の摂取は約６時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化ナトリウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、５８．７ｇの沸点１５１℃で純度９９．８％である１，４−ジメチルピラゾールが得られた。溶媒として使用した１，４−ジメチルピラゾールの５０ｇを差し引くと、収率は理論値の９０．０％に相当する。
【００６４】
例５：水酸化カルシウム存在下での３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの１，４−ジメチルピラゾール中での脱ハロゲン化
１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．５％の３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾール、５０ｇの純度９９．８％の１，４−ジメチルピラゾール、７．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の水酸化カルシウム、８ｍｌの水および６．４ｇの３０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素４０ｂａｒをこの温度で導入した。水素の摂取は約６時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化カルシウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、５８．２ｇの沸点１５１℃で純度９９．７％である１，４−ジメチルピラゾールが得られた。溶媒として使用した１，４−ジメチルピラゾールの５０ｇを差し引くと、収率は理論値の８４．６％に相当する。
【００６５】
例６：酸化カルシウム存在下での３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾールの１，４−ジメチルピラゾール中での脱ハロゲン化
１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．５％の３，５−ジクロロ−１，４−ジメチルピラゾール、５０ｇの純度９９．８％の１，４−ジメチルピラゾール、５．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の酸化カルシウム、８ｍｌの水および６．４ｇの３０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素４０ｂａｒをこの温度で導入した。水素の摂取は約６時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化カルシウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、５７．６ｇの沸点１５１℃で純度９９．７％である１，４−ジメチルピラゾールが得られた。溶媒として使用した１，４−ジメチルピラゾールの５０ｇを差し引くと、収率は理論値の７８．４％に相当する。
【００６６】
例７：１−エチル−４−メチルピラゾールの塩素化
１６７．７ｇ（２．３６ｍｏｌ）の塩素を、１６５ｇ（１．５ｍｏｌ）の１−エチル−４−メチルピラゾールと６２５ｇの１，２−ジクロロエタンの溶液中に２時間通気した。温度は６０℃に上昇したが、氷で冷却することにより６０℃に維持することができた。冷却しながら、得られた反応溶液を２５℃で５３３．９ｇ（２．０ｍｏｌ）の濃度１５％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。相分離が終了した後、有機相を蒸留し、１２２．１ｇ（０．８４３ｍｏｌ）の沸点が１１８℃（２００ｔｏｒｒ）であり純度９９．８％（ＧＣで測定）である５−クロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールと、１０９．１ｇ（０．６１ｍｏｌ）の沸点が１５４℃（２００ｔｏｒｒ）であり純度が９９．６％である３，５−ジクロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールが得られた。全収率は、１−エチル−４−メチルピラゾールに対して９６．６％であった。
【００６７】
例８：３，５−ジクロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールの氷酢酸中での脱ハロゲン化
１８．０ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．６％の３，５−ジクロロ−１−エチル−４−メチルピラゾール、１００ｇの純度１００％の酢酸、１６．４ｇ（０．２ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムおよび８．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素２０ｂａｒをこの温度で導入した。直後に反応が開始し、水素の摂取は約２時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化ナトリウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、１０．３ｇの沸点１５８℃で純度９９．６％（ＧＣで測定）である１−エチル−４−メチルピラゾールが得られた。この値は、理論値の９３．４％に相当する。
【００６８】
例９：３，５−ジクロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールの１−エチル−４−メチルピラゾール中での脱ハロゲン化
１８．０ｇ（０．１ｍｏｌ）の純度９９．６％の３，５−ジクロロ−１−エチル−４−メチルピラゾール、５０ｇの純度９９．８％の１−エチル−４−メチルピラゾール、１６．４ｇ（０．２ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムおよび６．４ｇの３０％Ｐｄ／Ｃ触媒を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で８０℃に加熱した。水素３０ｂａｒをこの温度で導入した。水素の摂取は約４時間後に終了した。オートクレーブを２５℃に冷却し、減圧し、触媒と生成した塩化ナトリウムを濾過して除去した。濾液を蒸留したところ、６０．４ｇの沸点１５８℃で純度９９．７％である１−エチル−４−メチルピラゾールが得られた。溶媒として使用した１−エチル−４−メチルピラゾールの５０ｇを差し引くと、収率は理論値の９３．６％に相当する。
【００６９】
例１０：５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾールの酸化
４３．１ｇ（０．３３ｍｏｌ）の５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾール、２．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の酢酸コバルト（ＩＩ）・四水和物、０．６６ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸マンガン（ＩＩ）・四水和物、２．０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の臭化ナトリウム、および１８０ｇ（３．０ｍｏｌ）の純度１００％の酢酸を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で１３０℃に加熱した。酸素２０ｂａｒをこの温度で導入した。直後に反応が開始した。酸素は数回再導入した。約５時間後に酸素の消費が行なわれなくなった。オートクレーブを室温に冷却し、減圧した。得られた反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を３００ｍｌの濃度２０質量％の酢酸水溶液から再結晶した。乾燥したところ、４４．１ｇの純度９９．２％（ＨＰＬＣで測定）である５−クロロ−１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸が得られた。収率は、理論値の８２．６％に相当する。融点は１９７℃であった。
【００７０】
例１１：５−クロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールの酸化
１バッチの量および手順は例１０に対応させた。４７．７ｇ（０．３３ｍｏｌ）の５−クロロ−１−エチル−４−メチルピラゾールを使用した。乾燥したところ、４６．０ｇの純度９９．５％（ＨＰＬＣで測定）である５−クロロ−１−エチル−４−ピラゾールカルボン酸が得られた。収率は、理論値の７９．５％に相当する。融点は２０８℃であった。
【００７１】
例１２：５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾールの酸化
２６．１ｇ（０．２ｍｏｌ）の５−クロロ−１，４−ジメチルピラゾール、６．６ｇ（０．０２６ｍｏｌ）の酢酸コバルト（ＩＩ）・四水和物、６．０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の濃度４７％の臭酸、２．０ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の濃度３０％の過酸化水素および２４０ｇ（４．０ｍｏｌ）の純度１００％の酢酸を、３５０ｍｌの撹拌式オートクレーブ中で９０℃に加熱した。酸素３０ｂａｒをこの温度で導入した。直後に反応が開始した。酸素は数回再導入した。約６時間後に酸素の消費が行なわれなくなった。オートクレーブを室温に冷却し、減圧した。得られた反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を１５０ｍｌの濃度２０質量％の酢酸水溶液から再結晶した。乾燥したところ、２６．５ｇの純度９８．７％（ＨＰＬＣで測定）である５−クロロ−１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸が得られた。収率は、理論値の８１．５％に相当する。融点は１９５℃であった。
【００７２】
例１３：１−メチル−２−ピラゾリン−５−オンの製造
１０ｇ（０．０６２３ｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸を２５０ｍｌオートクレーブ中で１００ｇの濃度２５質量％の水酸化ナトリウム溶液（＝０．６２３ｍｏｌ）に溶解した。この溶液を１７５℃で６時間加熱した。この過程で圧力が６ｂａｒに上昇した。冷却後、大気圧に減圧した。次に反応混合物を、濃度６０質量％の硫酸でｐＨ１．５に調整した。ＣＯ２の放出がこの間に起った。数分後に、濃度２５質量％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．５に調整した。得られた溶液を真空中で蒸発乾固した。固体残渣をソックスレー抽出器に移し、エタノールで連続的に抽出した。真空蒸留でエタノールを除去したところ、５．７ｇの純度９８．９％（ＧＣで測定）の目的化合物が得られた。融点は１１３℃であった。収率は理論値の９２．３％に相当する。生成物は、標準サンプルとの混融点によって同定した。
【００７３】
例１４：１−エチル−２−ピラゾリン−５−オン＝５−ヒドロキシ−１−エチルピラゾールの製造
４ｇの５−クロロ−１−エチル−４−ピラゾールカルボン酸を４０ｇの濃度２５質量％の水酸化ナトリウム溶液に溶解し、例１３の手順に類似した手順で反応させた。第１工程における反応温度は１７０℃であり、反応圧力は７．５ｂａｒであった。反応は８時間継続した。例１３の方法で精製したところ、２．３ｇの純度９９．７％（ＧＣで測定）の目的化合物が得られた。融点は８８℃であった。収率は理論値の８９．４％に相当する。生成物は、標準サンプルとの混融点により同定した。
【００７４】
例１５：１−メチル−２−ピラゾリン−５−オンの製造、液／液抽出による精製
１０ｇの５−クロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を、例１３のようにまず１００ｇの濃度２５質量％の水酸化ナトリウム溶液と反応させ、続いて酸性条件下にした。酸性反応混合物を濃度２５質量％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．５に調整した後、反応混合物を液／液抽出器に移し、イソブタノールでこの溶媒の沸点にあたる温度で抽出した。有機相を分離した後、蒸留でイソブタノールを除去したところ、５．８ｇの純度９８．１％（ＧＣで測定）の１−メチル−２−ピラゾリノンが残った。融点は１１２℃であった。収率は理論値の９２．５％であった。
【国際公開パンフレット】
2004509948.tif 000015
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2004509948.tif 000032
2004509948.tif 000033
【国際調査報告】
2004509948.tif 000034
2004509948.tif 000035
2004509948.tif 000036
2004509948.tif 000037