(57)【要約】サイクリックグアノシン３’、５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（例、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の阻害が望まれる医学的状態の治癒的及び予防的処置において有用である、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＡは、本明細書において与えられる意味を有する］。
2004528320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004528320.tif 000076
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグ［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
そして、ここでＨｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；
但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そして
さらに但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ１とＲ３は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そしてＲ４は、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される２つまでの置換基で場合により置換される、フェニルでもＣ１〜Ｃ５アルキルでもなく、ここでＲ９とＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、又はフェニル基であって、場合によりヒドロキシ又はＯＲ１２により置換され、そしてＲ６は、ハロゲン又はＯＲ１２により場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここでＯＲ１２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項２】
請求項１に定義される化合物［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、ＯＲ１２、又はＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上のさらなる置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、請求項１に定義される通りである；
但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そして
さらに但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ１とＲ３は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そしてＲ４は、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される２つまでの置換基で場合により置換される、フェニルでもＣ１〜Ｃ５アルキルでもなく、ここでＲ９とＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、又はフェニル基であって、場合によりヒドロキシ又はＯＲ１２により置換され、そしてＲ６は、ハロゲン又はＯＲ１２により場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここでＯＲ１２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項３】
請求項１に定義される化合物
［式中：Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、Ｎを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、ＯＲ１２、又はＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上のさらなる置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、上記に定義される通りである］。
【請求項４】
ＡがＣ＝Ｏを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物［式中：
Ａは、Ｃ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３とＲ４は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ４が、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ここでＨｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する］。
【請求項６】
ＹがＮであり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキルＨｅｔから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮであり、ＡがＣ（Ｏ）であり、そして、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキルＨｅｔであって、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ４が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜４、又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、少なくとも１つのＮと、場合により、Ｏ、Ｓ、又はそれらの混合を含有するＣ５〜Ｃ８員の環系から選択される、請求項１〜４、又は６若しくは７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；又は
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−（４−モルホリニルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、及びその製剤的に許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
【化２】
2004528320.tif 000077
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグ［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、及びＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する］。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
動物用医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に定義される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合物を、製剤的若しくは獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含んでなる製剤。
【請求項１４】
医薬製剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
獣医学用製剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態の治癒的若しくは予防的処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
【請求項１７】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態を治療するか又は予防する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をそのような処置の必要な患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記状態が、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の性疼痛障害、又は女性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）である、請求項１６に記載の使用、又は請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品に有用な化合物、特に、５型サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）のような、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥｓ）の阻害に有用である化合物に関する。故に、本化合物は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）を含む、多様な治療領域において有用性を有する。
【０００２】
先行技術
特定のｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害性２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体が、国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９９／６７２４４、及びＷＯ０１／６４６７７７号に開示されている。
【０００３】
発明の開示
本発明によれば、一般式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2004528320.tif 000003
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグが提供される［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
そして、ここでＨｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；
但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そして
さらに但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ１とＲ３は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そしてＲ４は、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される２つまでの置換基で場合により置換される、フェニルでもＣ１〜Ｃ５アルキルでもなく、ここでＲ９とＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、又はフェニル基であって、場合によりヒドロキシ又はＯＲ１２により置換され、そしてＲ６は、ハロゲン又はＯＲ１２により場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここでＯＲ１２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【０００５】
該化合物は、以下、まとめて「本発明の化合物」と呼ぶ。
用語「アリール」には、本明細書で使用される場合、フェニル及びナフチルのような、６〜１０員の炭素環式芳香族の基が含まれる。
【０００６】
用語「Ｈｅｔ」には、本明細書で使用される場合、４〜１２員、好ましくは４〜１０員の環系が含まれ、該環は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、そして該環は、１つ以上の二重結合を含有するか、又は、特性において、非芳香族、一部芳香族、又は全部芳香族である場合がある。この環系は、単環式、二環式であるか、又は縮合している場合がある。このように、この用語には、場合により置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、及びピペリジニルのような基が含まれる。Ｈｅｔでの置換は、Ｈｅｔ環の炭素原子でも、又は、適切ならば、ヘテロ原子の１つ以上においてであってもよい。
【０００７】
「Ｈｅｔ」基はまた、Ｎ−オキシドの形態であってもよい。
本明細書での使用に好ましいＨｅｔ基は、少なくとも１つのＮと、場合により、Ｏ、Ｓ、又はそれらの混合を含有する、Ｃ５〜Ｃ８員の環系である。本明細書でＲ１及び／又はＲ２上のＨｅｔ若しくはアルキルＨｅｔ置換基にきわめて好ましいのは、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はアゼチジニル基である。
【０００８】
Ｒ３及びＲ５、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１３及びＲ１４、又はＲ１５及びＲ１６が（それらが結合する窒素原子と一緒に）表す場合がある複素環式環は、少なくとも１つの窒素原子を含有するどんな複素環式環でもよく、そして該環は、必須窒素原子（これは、疑問を避けるために言えば、Ｒ３及びＲ５、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１３及びＲ１４、又はＲ１５及びＲ１６がそれぞれ付く原子である）を介して分子の残り部分へ付くときに、安定した構造を形成する。この点において、Ｒ３及びＲ５、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１３及びＲ１４、又はＲ１５及びＲ１６が（それらが結合する窒素原子と一緒に）表す場合がある複素環式環には、４〜１２員、好ましくは４〜１０員の環系が含まれ、該環は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、そして場合により、窒素、酸素、及び／又はイオウから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有し、そして該環は、１つ以上の二重結合を含有するか、又は、特性において、非芳香族、一部芳香族、又は全部芳香族である場合がある。このように、この用語には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、及びピペラジニルのような基が含まれる。
【０００９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（これには、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ及びＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基のＣ１〜Ｃ６アルキル部分が含まれる）には、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル基が含まれる。他に特定されなければ、アルキル基は、十分な数の炭素原子がある場合、直鎖若しくは分岐鎖であるか、飽和若しくは不飽和であるか、又は、環式、非環式、又は一部環式／非環式であり得る。本明細書での使用に好ましいＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１０】
上記に定義される置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ及びＣ１〜Ｃ６アルキルアリールは、環上及び／又はアルキル鎖上に置換基を有する場合がある。
上記の基が置換されるか又は終結される場合があるハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００１１】
一般式Ｉの化合物を、本明細書では、以下、「本発明の化合物」又は「本化合物」と呼ぶ。
本発明のさらなる側面による、好ましい化合物の群は、上記に定義される、式Ｉの化合物である［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、ＯＲ１２、又はＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上のさらなる置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、上記に定義される通りである；
但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そして
さらに但し、ＹがＣＨであり、ＸがＯであり、そしてＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ１とＲ３は、いずれもＣ１〜Ｃ６アルキルを表さず、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルも表さず、そしてＲ４は、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される２つまでの置換基で場合により置換される、フェニルでもＣ１〜Ｃ５アルキルでもなく、ここでＲ９とＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、又はフェニル基であって、場合によりヒドロキシ又はＯＲ１２により置換され、そしてＲ６は、ハロゲン又はＯＲ１２により場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここでＯＲ１２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００１２】
本明細書できわめて好ましいのは、上記に定義されるような化合物であって、ここで、Ｙは、ＣＨ又はＮ、好ましくはＮであり、ＡはＣ（Ｏ）であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキルＨｅｔ、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルＨｅｔであり、Ｒ２とＲ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキルであって、ここでＨｅｔ基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はアゼチジニル基であり、好ましくは、モルホリニル又はピペリジニルである。
【００１３】
本発明のもう１つの側面によれば、一般式（Ｉ）の好ましい化合物が提供される［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、Ｎを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、ＯＲ１２、又はＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上のさらなる置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、上記に定義される通りである］。
【００１４】
なおさらなる側面によれば、本発明は、上記に定義されるような一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物を提供する［式中：
Ａは、Ｃ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し、好ましくはＯであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、好ましくはＣＨであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３又はＲ４は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基を表す場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ここでＨｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する］。
【００１５】
追加の側面によれば、本発明は、上記に定義されるような一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物を提供する［式中：
Ａは、ＣＨ（ＯＨ）を表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し、好ましくはＯであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、好ましくはＣＨであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈｅｔ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔを表し；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３が、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＨｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ４が、Ｈｅｔ又はＣ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ基である場合、そのようなＨｅｔ又はＣ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＨｅｔ又はＣ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
ここで、Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基を表す場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ここでＨｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する］。
【００１６】
なおさらなる側面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
2004528320.tif 000004
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを提供する［式中：
Ａは、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏを表し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５を表し；
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又はＳＯ２Ｒ１１を表し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ３とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、及びＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのような置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表すか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、及び／又は終結される複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、又はＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基である場合、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＨｅｔ、アリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキルアリール基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、又はＳＯ２Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換される、及び／又は終結される場合があり；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１５とＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１７、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか；又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式環を形成することが可能であり；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｈｅｔは、場合により置換される４〜１２員の複素環式基を表し、該基は、窒素、酸素、イオウ、及びそれらの混合から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する］。
【００１８】
塩基の中心を含有する、本化合物の製剤的若しくは獣医学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、カルボン酸又は有機スルホン酸と形成される無毒の酸付加塩である。この例には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエートの塩が含まれる。本発明の化合物はまた、製剤的若しくは獣医学的に許容される金属塩、特に塩基との無毒なアルカリ及びアルカリ土類金属の塩も提供することが可能である。例には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩が含まれる。好適な製剤塩に関する概説については、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977 を参照のこと。
【００１９】
本化合物の製剤的に許容される溶媒和物にはその水和物が含まれる。
また、本発明の特許請求範囲内に含まれるのは、本化合物の様々な塩とその多形体である。
【００２０】
ある化合物が１つ以上の不斉炭素原子を有する場合、それは２つ以上の立体異性形態で存在する。化合物がアルケニル若しくはアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性も起こり得る。本発明には、本化合物の個々の立体異性体と、適宜、その個別の互変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。ジアステレオマー又はシス及びトランス異性体の分離は、従来技術、例えば式（Ｉ）の化合物、又はその好適な塩若しくは誘導体の立体異性混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー、又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成可能である。化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体からか、又は対応するラセミ化合物の、好適なキラル・サポートを使用するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるような分割によるか、又は、対応するラセミ化合物の、好適な光学活性の酸若しくは塩基との反応により適宜形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により、製造することが可能である。
【００２１】
本化合物のすべての立体異性体が本発明の特許請求範囲内に含まれる。
本化合物は、互変異性を示す場合がある。本化合物のすべての互変異性形態とその混合物が本発明の特許請求範囲に含まれる。
【００２２】
本出願の特許請求範囲内にまた含まれるのは、生物学的試験に適している本化合物の放射標識誘導体である。
製法
本発明のさらなる側面によれば、以下に例示されるような、本発明の化合物の製造法が提供される。
【００２３】
以下の方法は、一般的な合成法を例示するものであり、これを採用して、本発明の化合物を入手することが可能である：
１．式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００２４】
【化３】
2004528320.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＡは、式Ｉの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、例えば、当業者に知られた条件下での環化により製造することが可能である。そのような条件には、好適な（ルイス酸の）脱水剤（例、亜リン酸オキシクロリド）と適正な溶媒（例、１，２−ジクロロエタン）の存在下、室温と還流温度の間での反応、又は先行技術に記載の他のやり方での反応が含まれる。
【００２５】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【００２６】
【化４】
2004528320.tif 000006
（式中、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ１とＲ２は、式ＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、式ＩＶ：
【００２７】
【化５】
2004528320.tif 000007
又はその好適な酸付加塩（例、塩酸塩）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＡは、式ＩＩの化合物について先に定義された通りである）との、例えば、当業者に知られた条件下での反応により製造することが可能である。そのような条件には、例えば、好適な溶媒（例、エタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、室温と還流温度の間での反応が含まれる。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物は、標準技術により、例えば、式Ｖ：
【００２９】
【化６】
2004528320.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１７は、式ＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、例えば、当業者に知られた条件下での脱炭酸により製造することが可能である。そのような条件には、例えば、好適な溶媒（例，メタノール又はエタノール）の存在下、そして場合により、好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム）の存在下、上昇温度（例、還流温度）での反応が含まれる。
【００３０】
式Ｖの化合物は、式ＶＩ：
【００３１】
【化７】
2004528320.tif 000009
（式中、Ｒ１とＲ２は、式Ｖの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、式ＶＩＩ：
【００３２】
【化８】
2004528320.tif 000010
（式中、Ｒ１７は、式Ｖの化合物について先に定義された通りであり、Ｌ１は、ハロ、好ましくはクロロのような脱離基である）の化合物との、例えば、当業者に知られた条件下での反応により製造することが可能である。そのような条件には、好適な有機溶媒（例、ＴＨＦ又はエーテル）、適正な塩基（例、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピペリジン、又はトリエチルアミン）の存在下、場合により、好適な触媒（例、４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、そして場合により、過剰のＶＩＩを用いた、ＶＩの１，３−オキサゾール−５−（４Ｈ）−オンへの前変換（Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応）を伴った、室温と還流温度の間での反応が含まれる。
【００３３】
式ＩＩＩの化合物は、他のやり方では、式ＶＩＩＩ：
【００３４】
【化９】
2004528320.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１７は、式ＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、例えば、両工程で、当業者に知られた条件下での、酸素流におけるオゾンとの反応に続く、生じたオゾニドの還元により製造することが可能である。オゾン化の条件には、例えば、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、周囲温度以下（例、−７０℃）での反応が含まれる。中間体のオゾニドの還元についての条件には、例えば、好適な還元剤（例、硫化ジメチル）を用いた周囲温度以下（例、−７０℃）での反応に続く、適正な塩基（例、ピリジン）を用いた（同じ温度での）処理が含まれる。
【００３５】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ：
【００３６】
【化１０】
2004528320.tif 000012
（式中、Ｌ２は好適な脱離基（例、−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３又はクロロ）を表し、Ｒ１とＲ２は、式ＶＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、式Ｘ：
【００３７】
【化１１】
2004528320.tif 000013
（式中、Ｍは、Ｈ又は好適な金属含有部分（例、Ｎａ、Ｌｉ、ハロゲン化Ｍｇ（ＩＩ）、又は第二銅塩）を表し、Ｒ１７は、式ＶＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の化合物との、例えば、当業者に知られた条件下での反応により製造することが可能である。そのような条件には、例えば、式ＩＸの化合物の、式Ｘ（ここで、ＭはＨを表す）の化合物（例、エチルビニルエーテル）、好適な有機リチウム試薬（例、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）、適正な溶媒（例、ＴＨＦ）、及び、場合により、好適な金属塩の供給物（例、ＭｇＢｒ２ジエチルエーテラート）を周囲温度以下（例、−７８℃）で反応させることによって形成される混合物との、好適な溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、−８０℃と室温の間での反応が含まれる。
【００３８】
式ＩＸの化合物は、上記に定義される式ＶＩの対応化合物から、当業者に知られた条件下で製造することが可能である。
式ＩＩＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＩ：
【００３９】
【化１２】
2004528320.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１７は、式ＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、酸化剤（例、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinane））との、好適な溶媒（例、ＤＣＭ）中、−７８℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００４０】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ：
【００４１】
【化１３】
2004528320.tif 000015
（式中、Ｒ１とＲ２は、式ＸＩの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、ＨＣｌ（ｇ）との、Ｒ１７ＯＨ（ここで、Ｒ１７は、式ＸＩの化合物について先に定義された通りである）中、−１０℃と２０℃の間での反応に続く、水性塩基（例、１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液）との、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００４２】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００４３】
【化１４】
2004528320.tif 000016
（式中、Ｒ１とＲ２は、式ＸＩＩの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、シアン化物の供給物（例、アセトンシアノヒドリン）との、好適な溶媒（例、ＤＣＭ）中、場合により塩基（例、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００４４】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ：
【００４５】
【化１５】
2004528320.tif 000017
（式中、Ｒ１とＲ２は、式ＸＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、水素化物の供給物（例、ＬｉＡｌＨ４）との、好適な溶媒（例、ＴＨＦ）中、−７８℃と２０℃の間での反応により製造することが可能である。
【００４６】
式ＸＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物から、当業者知られた条件を使用して製造することが可能である。
式ＩＶの化合物は、標準技術により、例えば、式ＸＶ：
【００４７】
【化１６】
2004528320.tif 000018
の対応化合物、又はその酸付加塩（例、塩酸塩）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＡは、式ＩＶの化合物について先に定義された通りである）の、ヒドラジンとの、例えば、当業者に知られた条件下での反応により製造することが可能である。そのような条件には、例えば、好適な溶媒（例、Ｃ１〜Ｃ３アルコール）の存在下、−１０℃と室温の間での反応、又は先行技術に記載の他のやり方での反応が含まれる。
【００４８】
特殊な態様において、式ＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物の、ヒドラジン水和物との、アルコール性溶液中、低温〜周囲温度（例、−１０〜２５℃）での反応により in situ 形成される。これに式ＩＩＩの化合物の追加が続き、その後で、この混合物を還流させ、最終的に式ＩＩの化合物を得る。
【００４９】
式ＸＶの化合物は、当業者に知られた条件を使用して式ＸＶＩＩＩの化合物から製造することが可能である、式ＸＶＩＩの化合物から製造することが可能である、式ＸＶＩの対応化合物から製造することが可能である。
【００５０】
【化１７】
2004528320.tif 000019
酸（ＸＶＩＩＩ）の対応するアミド化合物（ＸＶＩＩ）へのアミド変換と、化合物（ＸＶＩＩ）からニトリル化合物（ＸＶＩ）を製造する後続の脱水反応、さらに、化合物（ＸＶＩ）から化合物（ＸＶ）へのアンモニア付加若しくはアミジン形成反応に適した条件は、熟練した化学者に知られているものである。
【００５１】
式ＩＶの化合物は、他のやり方では、式ＸＩＸ：
【００５２】
【化１８】
2004528320.tif 000020
（式中、Ａ、Ｙ、Ｘ、Ｒ３、及びＲ４は、式ＩＶの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、ヒドラジンとの、好適な溶媒（例、ＴＨＦ）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００５３】
式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸ：
【００５４】
【化１９】
2004528320.tif 000021
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、及びＲ４は、式ＸＩＸの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、メチル化剤（例、ヨードメタン）との、好適な溶媒（例、アセトン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００５５】
式ＸＸの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物の、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との、好適な溶媒（例、トルエン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
式ＸＶＩＩＩの化合物（ここで、ＹはＣＨを表し、ＡはＣ＝Ｏを表す）は、式ＸＸＩ：
【００５６】
【化２０】
2004528320.tif 000022
（式中、ＸとＲ３は、式ＸＶＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物から、フリーデル−クラフツアシル化反応を使用することによって製造することが可能である。典型的な条件は、ＣＩＣ（Ｏ）Ｒ４（ここでＲ４は、式ＸＶＩＩＩの化合物について先に定義された通りである）（１〜３当量）と、場合により、ルイス酸（例、２〜１０当量のＡｌＣｌ３）を、有機溶媒（例、ジクロロメタン）中、０℃と還流温度の間で使用することである。
【００５７】
他のやり方では、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩ：
【００５８】
【化２１】
2004528320.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式ＸＶＩＩＩの化合物について先に定義された通りであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す）の対応化合物から、ＨａｌのＡＲ４への変換により製造することが可能である。これは、以下に概説する経路のいずれによっても達成可能である：
（ａ）いわゆる「Ｈｅｃｋ」条件（例、（ブチルビニルエーテルのような）アシルアニオン同等物の供給物の２当量、１．７当量のＥｔ３Ｎ、及び、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＭｅＣＮ中、室温と還流温度の間）。アルキルアルケニルエーテルに対してＨｅｃｋ反応を実施することにより、ＡがＣ＝Ｏを表す生成物を得る。そのような反応は、Ｒ４がアリールである場合は、適していない；又は
（ｂ）いわゆる「Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（薗頭）」条件（例えば、Synthesis 1980, 8, 627 に記載されるような、１．５〜５当量の末端アルキンと０．０２４〜０．０３当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ及びＭｅＣＮ中、室温と６０℃の間のような条件）に続く、生じるアルキンの加水分解（典型的な条件は、０．３当量のＨｇＳＯ４、Ｈ２ＳＯ４、アセトン、還流状態）。この方法によりＡがＣ＝Ｏを表す生成物が得られることに注目すること。このような反応は、Ｒ４がアリールである場合は、適していない；又は
（ｃ）ハロゲン／リチウム交換に続く、塩化アシルへの急冷（ＡがＣ＝Ｏを表す生成物を得る）。他のやり方では、このアニオンをアルデヒドに入れて急冷させてもよく、ＡがＣＨＯＨを表す生成物を得る。次いで、二酸化マンガンのような標準的な酸化剤を使用することによって、このアルコールを対応するケトンへ再酸化することが可能である。塩化アシル反応に好ましい条件：１〜２当量のｎ−ブチルリチウム、１〜２当量のＲ４ＣＯＣｌ／ＴＨＦ、約−７８℃〜ほぼ室温。例えば、Ｒ４ＣＯＣｌがＬＣＨ２ＣＯＣｌ（ここで、Ｌは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、又はハロのような脱離基であり、好ましくは、クロロ又はブロモである）であるならば、上記の反応が実施されたならすぐに、Ｌを求核体（例、一級若しくは二級アミン）で置き換えることにより、生成物をさらに官能化することが可能である；又は
（ｄ）マグネシウム又は亜鉛供給物（例、亜鉛、塩化亜鉛、ライケ（Reike）亜鉛）の付加によるグリニャール又は亜鉛酸塩の形成に続く、塩化アシルへの急冷（ＡがＣ＝Ｏを表す生成物を得る）。他のやり方では、このグリニャール又は亜鉛酸塩をアルデヒドに入れて急冷させてもよく、ＡがＣＨＯＨを表す生成物を得る。また、この形成されるアルコールを酸化して、上記に記載されるような必要とされるケトンを得ることが可能である；又は
（ｅ）カルボン酸、エステル、又はＷｅｉｎｒｅｂアミドを生じるカルボニル化。好ましい条件：ＣＯ（５０ｐｓｉ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４５当量）、トリエチルアミン（５当量）、及び、好適な求核体（例、アルコール、アミン）、４０〜約８０℃。他のやり方では、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドはカルボン酸から合成可能であり、該アルデヒドは、エステル又はカルボン酸から合成することが可能である。酸クロリドは、カルボン酸から形成させることが可能である。酸から酸クロリドを形成させるのに好ましい条件：（ＣＯＣｌ）２（１．２当量）、ジクロロメタン中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）。次いで、グリニャール試薬若しくは亜鉛酸塩のような求核体を、該エステル、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド、又は酸クロリドと反応させて、ＡがＣ＝Ｏを表す生成物を得ることが可能である。他のやり方では、該アルデヒドを用いた類似の反応により、ＡがＣＨＯＨを表す生成物が得られる。グリニャール試薬の酸クロリドへの付加に好ましい条件：ＲＭｇＢｒ（１当量）、ＴＨＦ中Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．０３当量）。
【００５９】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩ：
【００６０】
【化２２】
2004528320.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３は、式ＸＸＩＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、標準技術を介したハロゲン化により製造することが可能である。これには、トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸無水物の４：１混合物中、室温と還流温度の間でのＮ−ヨードスクシンイミド（１〜２当量）を用いたヨード化（ＹがＮを表す場合に適している）が含まれる。これらの標準技術にはまた、ＤＣＭ中、室温と還流温度の間での臭素を用いた臭素化（ＹがＣＨを表す場合に適している）が含まれる。
【００６１】
２．式Ｉの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＩＶ：
【００６２】
【化２３】
2004528320.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式Ｉの化合物について先に定義された通りであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す）の対応化合物から、ＨａｌのＡＲ４への変換により製造することが可能である。これは、式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＸＩＩの化合物からの合成について上記に記載の条件を使用することによってなし得る。
【００６３】
式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＶ：
【００６４】
【化２４】
2004528320.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びＨａｌは、式ＸＸＩＶの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物を、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物からの合成について上記に記載の条件を使用して、環化することによって製造することが可能である。
【００６５】
式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＶＩ：
【００６６】
【化２５】
2004528320.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びＨａｌは、式ＸＸＶの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、式ＩＩＩの化合物との、例えば、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩ及びＩＶの化合物からの合成について上記に記載の条件を使用する反応により製造することが可能である。
【００６７】
式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩの対応化合物から、式ＩＶの化合物の式ＸＶの化合物からの製造について先に記載した方法を使用して製造することが可能である。
【００６８】
【化２６】
2004528320.tif 000028
式ＸＸＶＩＩの化合物は、当業者に知られた条件を使用して式ＸＸＩＩの化合物から製造することが可能である、式ＸＸＩＸの化合物から製造することが可能である、式ＸＸＶＩＩＩの対応化合物から製造することが可能である：
【００６９】
【化２７】
2004528320.tif 000029
化合物（ＸＸＩＩ）の化合物（ＸＸＩＸ）へのアミド変換と、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＸＩＸ）から製造する脱水反応、及び、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）へのアンモニア付加若しくはアミジン形成反応に適した条件は、熟練した化学者に知られているものである。
【００７０】
式ＸＸＶＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸ：
【００７１】
【化２８】
2004528320.tif 000030
（式中、Ｙ、Ｘ、Ｈａｌ、及びＲ３は、式ＸＸＶＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、ヒドラジンとの、好適な溶媒（例、ＴＨＦ）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００７２】
式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩ：
【００７３】
【化２９】
2004528320.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｈａｌ、及びＲ３は、式ＸＸＸの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、メチル化剤（例、ヨードメタン）との、好適な溶媒（例、アセトン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００７４】
式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩ：
【００７５】
【化３０】
2004528320.tif 000032
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｈａｌ、及びＲ３は、式ＸＸＸＩの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との、好適な溶媒（例、トルエン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００７６】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩの対応化合物から、当業者に知られた方法により製造することが可能である。
３．式Ｉの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＩＩＩ：
【００７７】
【化３１】
2004528320.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式Ｉの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物から、αをメチルケトンへ官能化することによって製造することが可能である。この方法は、Ｒ４がアリール又はＨｅｔを表す式Ｉの化合物には適用可能でない。αをメチルケトンへ官能化することの例には、α−ハロケトンを形成するためのハロゲン化、好ましくは臭素化；又は、α−ヒドロキシケトンを形成するための酸化が含まれる。これらのα−官能化ケトンは、当業者に知られた方法（例えば、一級若しくは二級アミンのような好適な求核体によるハロゲンの置き換え；又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応を使用する、アルコールのエーテルへの変換）を使用して、式Ｉの他の化合物へ変換することが可能である。臭素化に好ましい条件は、ジクロロメタン中、１．１当量のＮ−ブロモスクシンイミドと３当量のトリフル酸（triflic acid）である。
【００７８】
他のやり方では、式ＸＸＸＩＩＩの化合物へ塩基を付加することで、対応するエノラートが形成され、次いで、これを好適な求電子体（例、ハロゲン化アルキル）へ入れて急冷させてもよい。この変換に典型的な条件は、ＴＨＦ又はエーテル中、１．１〜２当量の好適な塩基（例、ＬＤＡ、ＮａＨ）と１．１〜２当量の好適な求電子体（例、ハロゲン化アルキル）である。
【００７９】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の製造について方法１に記載の方法により製造することが可能である。
他のやり方では、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶの対応化合物から、式Ｉの化合物の式ＸＸＩＶの化合物からの製造について上記に定義された条件を使用して製造することが可能である。
【００８０】
４．式Ｉ（ここで、ＹはＣＨを表す）の化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＩＶ：
【００８１】
【化３２】
2004528320.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式Ｉの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物から、フリーデル−クラフツアシル化反応を使用することによって製造することが可能である。典型的な条件は、塩化アシル（１〜３当量）と、場合により、ルイス酸（例、２〜１０当量のＡｌＣｌ３）を、有機溶媒（例、ジクロロメタン）中、０℃と還流温度の間で使用することである。
【００８２】
式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＶ：
【００８３】
【化３３】
2004528320.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式ＸＸＸＩＶの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物を、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物からの合成について上記に記載の条件を使用して、環化することによって製造することが可能である。
【００８４】
式ＸＸＸＶの化合物は、式ＸＸＸＶＩ：
【００８５】
【化３４】
2004528320.tif 000036
（式中、Ｒ３とＸは、式ＸＸＸＶの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、式ＩＩＩの化合物との、例えば、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩ及びＩＶの化合物からの合成について上記に記載の条件を使用する反応により製造することが可能である。
【００８６】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩの対応化合物から、式ＩＶの化合物の式ＸＶの化合物からの製造について先に記載した方法を使用して製造することが可能である。
【００８７】
【化３５】
2004528320.tif 000037
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、当業者に知られた条件を使用して式ＸＸＩの化合物から製造することが可能である、式ＸＸＸＩＸの化合物から製造することが可能である、式ＸＸＸＶＩＩＩの対応化合物から製造することが可能である：
【００８８】
【化３６】
2004528320.tif 000038
化合物（ＸＸＩ）の化合物（ＸＸＸＩＸ）へのアミド変換と、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＸＸＩＸ）から製造する脱水反応、及び、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＸＶＩＩ）へのアンモニア付加若しくはアミジン形成反応に適した条件は、熟練した化学者に知られているものである。
【００８９】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＸ：
【００９０】
【化３７】
2004528320.tif 000039
（式中、ＸとＲ３は、式ＸＸＸＶＩの化合物について先に定義された通りである）の対応化合物の、ヒドラジンとの、好適な溶媒（例、ＴＨＦ）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００９１】
式ＸＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＸＩ：
【００９２】
【化３８】
2004528320.tif 000040
（式中、ＸとＲ３は、式ＸＸＸＸの化合物について先に定義された通りである）の化合物の、メチル化剤（例、ヨードメタン）との、好適な溶媒（例、アセトン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００９３】
式ＸＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩＸの対応化合物の、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との、好適な溶媒（例、トルエン）中、２０℃と還流温度の間での反応により製造することが可能である。
【００９４】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＩＩＩの対応化合物から、当業者に知られた方法により製造することが可能である。
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩの化合物、及びそれらの誘導体は、市販されていないか又は記載されていない場合、上記に記載の方法との類似によるか、又は慣用的な合成法のいずれかにより、標準技術に従って、適正な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から入手することが可能である。
【００９５】
ＸがＯを表す場合、Ｒ３は、適正な中間体をＲ３ａＯＨ及び塩基（例、炭酸セシウム）と還流温度で（又は、密閉容器において実施するならば、還流温度より高いところで）反応させることによって、上記に記載の方法のいずれの工程及び方法でも、代わりのＲ３基（Ｒ３ａ）へ交換することが可能である。同様に、ＸがＯを表す場合、ＯＲ３は、適正な中間体をＨＮＲ３Ｒ５と、場合により触媒の硫酸銅の存在下、室温と還流温度の間の温度で（又は、密閉容器において実施するならば、還流温度より高いところで）反応させることによって、上記に記載の方法のいずれの工程及び方法でも、ＮＲ３Ｒ５へ交換することが可能である。
【００９６】
ＡがＣＨＯＨを表す化合物は、ＡがＣＯを表す対応化合物から、上記に記載の方法のいずれの工程及び方法でも製造することが可能である。この転換は、好適な還元剤、好ましくは、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって達成可能である。同様に、ＡがＣ＝Ｏを表す化合物は、ＡがＣＨＯＨを表す対応化合物から、上記に記載の方法のいずれの工程及び方法でも製造することが可能である。この転換は、好適な酸化剤（例、二酸化マンガン）を使用することによって達成可能である。
【００９７】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用技術を使用して単離することが可能である。
当業者には、上記に記載の方法を行うことの経過において、中間化合物の官能基を保護基により保護化する必要があり得ることが理解されよう。
【００９８】
保護化することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例、メチル−及びエチルカルボニル）が含まれる。アミノに適した保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ１−６アルキル若しくはベンジルのエステルが含まれる。
【００９９】
官能基の保護化及び脱保護化は、上記に記載されたいずれの反応工程の前又は後で起こってよい。
保護基は、当業者によく知られている技術に従って、外すことが可能である。
【０１００】
文献に知られているような保護化／脱保護化戦略を適宜利用することが可能である。本発明による使用に適した保護基は、「保護基（Protecting Groups）」、P. J. Kocienski 編、Ｔｈｉｅｍｅ，ニューヨーク、1994年；及び「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、第２版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリーインターサイエンス（1991年）に見出すことが可能である。
【０１０１】
当業者はまた、式Ｉの化合物を、他の、ある場合には、より簡便なやり方で入手するためには、上記に示される個々の方法工程を異なる順序で実施してよいこと、及び／又は、個々の反応を全体経路の異なる段階で実施してよい（即ち、特定の反応に関連して上記に示した工程への様々な中間体に対して、置換基を付加する、及び／又は化学転換を実施してよい）ことを理解されよう。このことは、特別な基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性、及び（もしあれば）採用し得る保護基戦略のような諸要因にとりわけ依存するものである。明らかに、関与する化学のタイプは、前記合成工程に使用される試薬の選択、利用される保護基の必要性、及びタイプ、そして、合成を達成するための順序に影響を及ぼすものである。
【０１０２】
塩基の中心を含有する、式Ｉの化合物の製剤的に許容される酸付加塩は、慣用的なやり方で製造することが可能である。例えば、フリー塩基の溶液を、そのままか又は好適な溶媒中の適正な酸で処理してよく、次いで、生じた塩は、濾過によるか又は反応溶媒の真空下での蒸発によって単離することが可能である。製剤的に許容される塩基付加塩は、式Ｉの化合物の溶液を適正な塩基で処理することによって、類似のやり方で入手することが可能である。いずれのタイプの塩も、イオン交換樹脂の技術を使用して、形成させるか又は相互変換させることが可能である。
【０１０３】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩のあらゆる好適な同位体変異物が含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の同位体変異物とは、少なくとも１つの原子が、通常天然に見出される原子と同じ原子数を有するが、異なる原子量を有する原子に置き換えられているものと定義される。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩へ取込むことが可能である同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩の特定の同位体変異物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射活性同位体が取込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化された（即ち、３Ｈ）同位体と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生じる、ある治療上の利点（例えば、増加した in vivo 半減期、又は減少した必要投与量）を提供することが可能であるので、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩の同位体変異物は、一般に、好適な試薬の適正な同位体変異物を使用して、例示の方法によるような慣用法か、又は以下の「実施例」及び「製法」に記載の製法により製造することが可能である。
【０１０４】
当業者が理解されるように、最終の脱保護化段階に先行して合成される場合がある、式（Ｉ）の化合物の特定の保護化誘導体は、そのものとしては薬理活性を保有しないかもしれないが、特定の例では、経口又は非経口で投与された後、体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成する場合がある。故に、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。さらに、式（Ｉ）の特定化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物のあらゆる保護化誘導体及びプロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Today, 19巻、９号、1983年、499−538頁、及び Topics in Chemistry，31章、306−316頁、そして、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」 H. Bundgaard による、エルセヴィエ、1985年、第１章に記載されている（これら文書の開示内容は本明細書に援用される）。
【０１０６】
さらに当業者により理解されるように、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（この文書の開示内容は本明細書に援用される）において H. Bundgaard により記載されるような、「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られている特定の部分を、適正な官能基が式（Ｉ）の化合物の内部に存在している場合は、そのような官能基に配置してもよい。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物に好ましいプロドラッグには：アルコール、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、及びケタールが含まれる。
【０１０８】
さらに本発明は、本明細書に定義されるようなｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害化合物の組み合わせを含み、ここで前記組み合わせは、以下の化合物との連続、同時、又は継続（joint）投与により投与することが可能である：
（１）１つ以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、２０００年３月１４日発行の米国６，０３７，３４６号に記載され、参照により本明細書に援用されるものを含む、天然合成及び半合成プロスタグランジン及びその誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト、及びモキシシレート；及び／又は
（２）α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知られる、１つ以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗化合物。本明細書での使用に適した化合物には：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体（α−アドレナリン作用性受容体に関連した開示内容は本明細書に援用される）が含まれ、さらに選択的α１−アドレナリン受容体若しくはα２−アドレナリン受容体と非選択的アドレナリン受容体が含まれ、好適なα１−アドレナリン受容体には：フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；米国６，０３７，３４６号［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナルニン；米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１、及び２，５９９，０００号（このいずれも本明細書に援用される）に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ；α２−アドレナリン受容体には：場合によりピルキサミンのような強心薬の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる；及び／又は
（ｃ）１つ以上のＮＯドナー（ＮＯ作動薬）化合物。本明細書での使用に適したＮＯドナー化合物には、三硝酸グリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）を含む、モノ−、ジ−又はトリ硝酸若しくは有機硝酸エステル、５−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、クロロ水和リンシドミン、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタン二硝酸、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ｚｉｚｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載のＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト（maxisylyte）誘導体が含まれる；及び／又は
（４）１つ以上のカリウムチャネルオープナー。本明細書での使用に適したカリウムチャネルオープナーには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ２が含まれる；及び／又は
（５）１つ以上のドパミン作用剤、好ましくは、アポモルフィン、又は、（ＷＯ００２３０５６号に特許請求されるような）プラミペキソール及びロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３作用剤、Ｌ−ドーパ、又はカルビドーパ（carbi dopa）、（ＷＯ００４０２２６号に特許請求されるような）ＰＮＵ９５６６６；及び／又は
（６）１つ以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ  １５／２７３９、トラゾドンが含まれる；及び／又は
（７）１つ以上のトロンボキサンＡ２作動薬；及び／又は
（８）１つ以上の麦角アルカロイド；好適な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号に記載され、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる；及び／又は
（９）心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、Ｂ及びＣ型ナトリウム利尿因子の作用を変調させる、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、１つ以上の化合物；及び／又は
（１０）エナラプリルのような、アンジオテンシン変換酵素を阻害する１つ以上の化合物と、オマパトリラットのような、アンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの１つ以上の複合阻害剤；及び／又は
（１１）ロサルタンのような、１つ以上のアンジオテンシン受容体拮抗薬；及び／又は
（１２）Ｌ−アルギニンのような、１つ以上のＮＯシンターゼ基質；及び／又は
（１３）アムロジピンのような、１つ以上のカルシウムチャネルブロッカー；及び／又は
（１４）１つ以上のエンドセリン受容体拮抗薬及びエンドセリン変換酵素阻害剤；及び／又は
（１５）スタチン（例、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））及びフィブラートのような、１つ以上のコレステロール低下剤；及び／又は
（１６）１つ以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン、及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；及び／又は
（１７）レズリンのような１つ以上のインスリン増感剤と、グリピジドのような血糖降下剤；及び／又は
（１８）１つ以上のＣＯＸ２阻害剤；及び／又は
（１９）プレガバレン；及び／又は
（２０）ガバペンテン；及び／又は
（２１）ドネジピルのような、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；及び／又は
（２２）１つ以上のステロイド性抗炎症剤；及び／又は
（２３）１つ以上のエストロゲン作動薬、及び／又はエストロゲン拮抗薬、好ましくは、ラロキシフェン又はラソフォキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとその製剤的に許容される塩（以下の化合物Ａ）。この製法はＷＯ９６／２１６５６号に説明されている。
【０１０９】
【化３９】
2004528320.tif 000041
（２４）１つ以上のさらなるＰＤＥ阻害剤、より特別には、ＰＤＥ２、４、７、又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２阻害剤。前記阻害剤は、好ましくは、それぞれの酵素に対して、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する；及び／又は
（２５）１つ以上のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤、より特定すると、ＮＰＹ１若しくはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤。好ましくは、前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ  Ｙ１及びＮＰＹ  Ｙ５を含む）は、１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、好適なＮＰＹ、及び特にＮＰＹ１阻害化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１８号に記載されている；及び／又は
（２６）１つ以上の血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、より特別には、１つ以上のＶＩＰ受容体サブタイプ、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ、又はＰＡＣＡＰ（下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）により仲介されるＶＩＰ模擬体、１つ以上のＶＩＰ受容体作動薬若しくはＶＩＰ類似体（例、Ｒｏ−１２５−１５５３）、又はＶＩＰフラグメント、ＶＩＰと組み合わせた１つ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬（例、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ，Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）；及び／又は
（２７）メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２，ＷＯ−０９９５４３５８号において特許請求される化合物のような、１つ以上のメラノコルチン受容体作動薬若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー；及び／又は
（２８）ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載されるものを含む、１つ以上のセロトニン受容体作動薬、拮抗薬、又はモジュレーター、より特別には、（ＶＭＬ６７０を含む）５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は５ＨＴ６受容体の作動薬、拮抗薬、又はモジュレーター；及び／又は
（２９）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９のような、ノルアドレナリン、ドパミン、及び／又はセロトニンの輸送体の１つ以上のモジュレーター；及び／又は
（３０）１つ以上のプリン作動性受容体作動薬、及び／又はモジュレーター：及び／又は
（３１）ＷＯ−０９９６４００８号に記載されるものを含む、１つ以上のニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗薬；及び／又は
（３２）１つ以上のオピオイド受容体作動薬、拮抗薬、又はモジュレーター、好ましくは、ＯＲＬ−１受容体の作動薬；及び／又は
（３３）１つ以上のオキシトニン／バソプレッシン受容体作動薬若しくはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシン作動薬若しくはモジュレーター；及び／又は
（３４）１つ以上のカンナビノイド受容体モジュレーター；及び／又は
（３５）１つ以上のＮＥＰ阻害剤。好ましくは、ここで前記ＮＥＰはＥＣ３．４．２４．１１であり、より好ましくは、ここで前記ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤であり、より好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、ＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤（例、オムパトリラット、サムパトリラット）であり、好適なＮＥＰ阻害化合物は、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９号に記載されている；及び／又は
（３６）エナラプリルのような、アンジオテンシン変換酵素を阻害する１つ以上の化合物と、オマパトリラットのような、アンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの１つ以上の複合阻害剤；及び／又は
（３７）１つ以上の三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン；及び／又は
（３８）１つ以上の非ステロイド性抗炎症剤；及び／又は
（３９）１つ以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばキナプリル；及び／又は
（４０）（クロミプラミンと（パロキセチン及びセルタリンのような）ＳＳＲＩのような）１つ以上の抗うつ薬。
【０１１０】
ここで、前記の組み合わせは、合一投与、同時投与、同一投与、又は段階投与の形態であり得る。
医学的使用
本発明の化合物は、それらが動物、特に、ヒトを含む哺乳動物において薬理学的活性を保有するので、有用である。故に、それらは、医薬品として、並びに、動物用医薬品としての使用のために適応される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用と動物用医薬品としての使用への本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載の試験において明示されるように、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥの強力かつ選択的な阻害剤であることが見出されていて、従って、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥが適応となり、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥの阻害が望まれる、ヒト、及び動物における医学的状態の治療に有用である。
【０１１２】
用語「治療」には、治療的（治癒的）、一次緩和的、又は予防的な処置が含まれる。
このように、本発明のさらなる側面によれば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）が適応となる医学的状態の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。さらに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の阻害が望まれる医学的状態の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１１３】
このように、本発明の化合物は、哺乳動物の性的障害の治癒的、一次緩和的、又は予防的処置に有用であることが期待される。特に、本化合物は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の性疼痛障害、又は女性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、並びに、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全のような、哺乳動物の性機能不全の治療に価値があるが、明らかに、強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適応となる他の医学的状態を治療するのにも有用であろう。そのような状態には、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性の低下による状態（例、経皮経管的冠血管形成術後、ＰＣＴＡ後）、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、視神経障害、黄斑変性、眼内圧上昇、網膜若しくは動脈の閉塞のような眼の疾患及び状態、及び、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患（例、過敏性腸症候群、ＩＢＳ）が含まれる。
【０１１４】
強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適応となり、本発明の化合物を用いた治療が有用であり得るさらなる医学的状態には、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状（例えば胃麻痺）、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性、糖耐性不全、並びに血液透析時の血圧の安定化が含まれる。
【０１１５】
特に好ましい状態には、ＭＥＤとＦＳＤが含まれる。
このように、本発明は、動物（例、ヒトを含む哺乳動物）において、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤が適応となる医学的状態を治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は、本発明の化合物の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【０１１６】
医薬調製物
本化合物は、通常、製剤的に許容される剤形において、場合により無毒の有機若しくは無機の酸若しくは塩基付加塩の形態で有効成分を含んでなる医薬調製物の形態で、経口的に、又は任意の非経口経路により投与される。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、本組成物は、様々な用量で投与することが可能である。
【０１１７】
本化合物はまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害において有用な他のどんな薬物と組み合わせてもよい。
本化合物、その製剤的に許容される塩、及びいずれの実体の製剤的に許容される溶媒和物は、単独でも投与することが可能であるが、ヒトの治療では、一般に、意図される投与経路と標準的な薬物療法に照らして選択される好適な製剤用の賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるものである。
【０１１８】
例えば、本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、錠剤、カプセル剤（軟ゲルカプセルを含む）、丸剤（ovules）、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態（芳香剤又は着色剤を含有してよい）で、持続、二重、又は拍動性のデリバリー適用のような、即時、遅延、修飾、又は制御放出のために、経口、頬内、又は舌下で投与することが可能である。本化合物はまた、海綿体内注射により投与してもよい。本化合物はまた、速分散性又は速溶解性の剤形により投与してもよい。
【０１１９】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤を含有する場合がある。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、及びタルクのような滑沢剤を含めてよい。
【０１２０】
同様のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用される場合がある。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤、及び／又はエリキシル剤では、本発明の化合物を、様々な甘味剤又は芳香剤、着色物質又は色素、乳化及び／又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにそれらの複合物のような希釈剤と組み合わせてよい。
【０１２１】
修飾放出及び拍動放出の剤形は、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤と一緒に、即時放出剤形について列挙されるような賦形剤を含有する場合があるが、これらは被覆される、及び／又は装置の内部に含まれる。放出速度修飾剤には、排除的に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオ−メタクリル酸コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、酢酸セルロースフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。修飾放出及び拍動放出の剤形は、放出速度修飾賦形剤の１つ又は組み合わせを含有する場合がある。放出速度修飾賦形剤は、剤形の内部（即ち、マトリックスの内部）及び／又は剤形の上面（即ち、表面又はコーティング上に）の両方に存在する場合がある。
【０１２２】
速分散性若しくは溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）は、以下の成分を含有する場合がある：アスパルテーム、アセスルフェイム（acesulfame）カリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント芳香剤、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを記載するために本明細書で使用されるような分散若しくは溶解という用語は、使用される医薬物質の溶解性に依存する。即ち、医薬物質が不溶性である場合は、速分散性の剤形を調製することが可能であり、医薬物質が可溶性である場合は、速溶解性の剤形を調製することが可能である。
【０１２３】
本化合物はまた、非経口的に、例えば、海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下で投与することが可能であるか、又はそれらは、注入技術により投与してもよい。そのような非経口投与では、それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩若しくはグルコースを含有する場合がある。この水溶液は、必要ならば、好適にも（好ましくは、３〜９のｐＨへ）緩衝化されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準的な製剤技術により容易に達成される。
【０１２４】
ヒト患者への経口及び非経口投与では、本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の１日投与量レベルは、通常、（単回又は分割の用量において）１０〜５００ｍｇであろう。
このように、例えば、本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、適宜、単回又は２回以上の投与について１回につき５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有する場合がある。どんな場合でも、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それは、特別の患者の年齢、体重、及び応答性に伴って変動するものである。上記の投与量は、平均症例を代表する。当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許請求の範囲内にある。当業者はまた、（ＭＥＤ及びＦＳＤを含む）特定の状態の治療においては、本発明の化合物が、「要求される」ベースで（即ち、必要とされるか又は所望される通りに）単回用量として投与される場合があることを理解されよう。
【０１２５】
錠剤製剤の例
一般に、錠剤製剤は、典型的には、約０．０１ｍｇと５００ｍｇの間の本化合物（又はその塩）を含有することか可能であり、一方、錠剤の充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲に及ぶ場合がある。１０ｍｇ錠剤の製剤例を例示する：
【０１２６】
【表１】
2004528320.tif 000042
このような錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法、又は湿式若しくは乾式造粒法により製造可能である。錠剤の芯は、適切な被覆剤でコートしてよい。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、鼻腔内か又は吸入により投与することが可能であり、好便にも、好適な噴霧剤｛例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［登録商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適なガス｝の使用により、加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーから、乾燥粉末吸入器又はエアゾールスプレーの形態でデリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与量の単位は、目盛量をデリバリーするバルブを提供することによって決定することが可能である。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタノール及び噴霧剤の混合物を溶媒として使用し、さらに滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有し得る、活性化合物の溶液若しくは懸濁液を含有する場合がある。吸入器又は通気器に使用される（例えば、ゼラチンから製造される）カプセル剤及びカートリッジ剤は、本化合物とラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することが可能である。
【０１２８】
エアゾール又は乾燥粉末の製剤は、好ましくは、患者へデリバリーされる本化合物の１〜５０ｍｇをそれぞれの目盛量又は「パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の１日量は１〜５０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割された用量で投与してよい。
【０１２９】
本化合物はまた、噴霧器を介したデリバリー用に製剤化することが可能である。噴霧器具の製剤は、可溶化剤、乳化剤、又は懸濁剤として以下の成分を含有してよい：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【０１３０】
他のやり方では、本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与することが可能であるか、又はそれらは、ゲル、ヒドロゲル、ロ−ション、溶液、クリーム、軟膏、又は粉剤の形態で局所に適用してよい。本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物はまた、皮内に投与してよい。本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物はまた、例えば皮膚パッチの使用により、経皮的に投与してよい。それらはまた、眼、肺又は直腸の経路により投与することも可能である。
【０１３１】
眼への使用では、本化合物は、等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水の微小化懸濁液として、又は、好ましくは、場合により塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせた、等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水の溶液として製剤化することが可能である。他のやり方では、それらは、ワセリンのような軟膏において製剤化される場合がある。
【０１３２】
皮膚への局所適用では、本化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、例えば、以下の１つ以上との混合物に懸濁しているか又は溶解している活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することが可能である：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水。他のやり方では、それらは、例えば、以下の１つ以上の混合物に懸濁しているか又は溶解している好適なローション又はクリームとして製剤化することが可能である：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水。
【０１３３】
本化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用してよい。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定特性を修飾する場合がある。一般に、薬物−デキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与経路に有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用可能である。α−，β−及びγ−シクロデキストリンはごく一般的に使用され、好適な例がＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。
【０１３４】
一般に、ヒトでは、本化合物の経口投与が好ましい経路であって、最も簡便であり、例えばＭＥＤでは、海綿体内（ｉ．ｃ．）投与に関連したよく知られた欠点を回避する。典型的な男性のＭＥＤに好ましい経口投与処方は、必要とされるとき、２５〜２５０ｍｇの化合物である。レシピエントが嚥下障害や経口投与後の薬物吸収障害を病んでいる状況では、非経口的、舌下、又は頬内で薬物を投与してよい。
【０１３５】
獣医学上の使用では、本化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグが、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医が、特別の動物に最も適正である投与処方と投与の経路を決定するものである。
【０１３６】
このように、さらなる側面によれば、上記に説明される化合物を、製剤的又は獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに包含する医薬製剤が提供される。
本化合物がサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）を阻害し、特に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤であるという事実に加えて、本化合物はまた、先行技術に知られている化合物よりも有効で、より毒性が少なく、より広範囲の活性を有し、より強力で、より副作用を引き起こさず、より容易に吸収され、また、それを超える他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有する可能性がある。
【０１３７】
本化合物の生物学的活性を以下の試験法により決定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
本発明の化合物は、強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤である。サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及びサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに抗する in vitro のＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定により決定した。
【０１３８】
所要のＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒト血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及び、ヒト及びイヌの網膜を含む多種多様な供給源から、本質的に W. J. Thompson と M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311) の方法により単離した。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）とｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体組織又はヒト血小板から入手し；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒト海綿体又はヒト血小板から入手し；カルシウム／カルモジュリン（ＣＡ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）は、ヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、組換えクローン又はヒト骨格筋から；そして、光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、イヌ若しくはヒトの網膜から入手した。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞へトランスフェクトした完全長のヒト組換えクローンから産生した。
【０１３９】
アッセイは、W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) の「バッチ」法の修飾法を使用するか、又は製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００のアマーシャムｐｌｃにより記載のプロトコールの修飾法を使用する、ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出用のシンチレーション近似アッセイを使用するかのいずれかにより実施した。要約すると、様々な阻害剤濃度と低濃度の基質（非標識：［３Ｈ］−標識が３：１比のｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ、Ｋｍの約１／２の濃度）の存在下で、ＩＣ５０がほぼＫｉになるように、一定量の酵素をアッセイすることによってＰＤＥ阻害剤の効果を検討した。最終アッセイ量は、アッセイ緩衝液［２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ウシ血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌ］で１０２μｌへ調製した。酵素を加えて反応を開始させ、３０℃で３０〜６０分間インキュベートし、＜３０％の基質代謝回転を与え、（ＰＤＥ３、９、及び１１についてそれぞれの非標識サイクリックヌクレオチドの３ｍＭを含有する）珪酸イットリウムＳＰＡビーズ５０μｌで停止させた。プレートを再シールし、２０分間振り混ぜ、その後でこのビーズを暗所に３０分間放置してから、ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（パッカード、メリデン、コネティカット州）で計数した。放射活性単位を非阻害対照（１００％）の活性（％）へ変換し、阻害剤の濃度に対してプロットし、「適合曲線」マイクロソフト・エクセル拡張式、又は自前の同等物を使用して、阻害剤のＩＣ５０値を得た。これらの試験からの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤であることを示す。
【０１４０】
In vitro 代謝
ヒト由来の肝ミクロソーム分画において、in vitro 代謝実験を行った。医学振興国際研究所（エクストン、ペンシルヴェニア州、アメリカ）から、移植品質のヒト肝臓組織を入手した。Biochemical Pharmacology, 1966, 48, 2147-2156 に記載の方法に従ってミクロソームを調製し、−８０℃で保存した。Journal of Biological Chemistry, 1951, 193, 265-275 と Journal of Biological Chemistry, 1964, 239, 2370-2378 に記載される標準法により、タンパク質及びチトクロームＰ４５０の濃度を決定した。
【０１４１】
０．５μＭ  チトクロームＰ４５０、２００ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１Ｍ  ＭｇＣｌ２、０．１Ｍ  イソクエン酸、１ユニット／ｍｌ  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、及び２０ｍＭ  β−ＮＡＤＰを含有するミクロソーム・インキュベーション物（１．５ｍｌ）を調製した。３７℃で５分間のプレインキュベーションの後で試験対象の化合物を加え、開始の基質濃度を１μＭとした。この混合物を３７℃でインキュベートし、６０分まで、サンプル（１００μｌ）を分析用に取った。（試験対象の化合物に類似した物理化学特性を有するように選択された）内部標準を含有するＮａＯＨ（０．１Ｍ）の追加によりサンプル中での代謝を停止させた後で、酢酸エチル（２ｍｌ）へ抽出した。この抽出物を蒸発乾固させ、ＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード、ＨＰ１１００二元ポンプ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ１００  Ｃ１８，５ｃｍｘ４．６ｍｍ内径、５μｍカラム、９０：１０  メタノール／水中２ｍＭ酢酸アンモニウムの移動相を使用、水性部分を氷酢酸でｐＨ４へ調整、及び１ｍｌ／分の流速）により分析した。質量分光計は、陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）検出モードを使用する、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙインターフェイスの付いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００であった。遮蔽、ネブライザー、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙ、及び衝突の気体として窒素を使用し、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙ温度を１００℃とした。典型的な電圧は以下の通りであった：ＩＳ＝５．２ｋＶ；ＲＮＧ＝３８０Ｖ；Ｑ０＝−１０Ｖ；ＩＱ１＝−１１Ｖ；ＳＴ＝−１５Ｖ；ＲＯ１＝−１１Ｖ；ＭＵ＝Ｓｃｉｅｘユーザーマニュアルに従って調整した増幅率。衝突エネルギーは、高ＭＲＭ、ＯＲ＝６５Ｖに対して５５ｅＶであった。ドエル時間は２００ミリ秒で、５０ミリ秒の休止があった。ＭＳＥｘｐｒｅｓｓ（ｖ１．１）を使用してデータを獲得し、Ｍａｃｑｕａｌａｎ１．５（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ）を使用して処理した。ヒトミクロソーム調製物における消失速度定数（ｋ）を、時間に対する対数比（試験対象の化合物／内部標準）の線形回帰により決定した。in vitro ヒトミクロソーム半減期を、等式：ｔ１／２＝ｌｎ２／ｋに従って決定した。これらの試験からの結果は、本発明の化合物が望ましいヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）半減期を明示することを示す。
【０１４２】
当業者は、ＨＬＭ半減期の増加が、主にチトクロームＰ４５０仲介性代謝により一掃される化合物について、ヒトにおけるクリアランス抑制の予兆となることを理解されよう。
例えば、「実施例１」の化合物のような本発明の化合物の特別の利点は、望ましい in vitro ミクロソーム半減期である。本明細書において特に好ましい化合物は、当技術分野の化合物に対して、２倍、好ましくは４倍以上、そしてより好ましくは５倍の改善を有する。そのような改善された in vitro ミクロソーム半減期は、抑制された in vivo クリアランスを示唆する。
【０１４３】
本明細書の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物の群は、ＰＤＥ５酵素について約５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。本明細書においてきわめて好ましいのは、ＰＤＥ５酵素について約３ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０１４４】
さらに、本明細書の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＰＤＥ６酵素に対して５倍より大きいＰＤＥ５酵素への選択性を有する。本明細書においてきわめて好ましいのは、ＰＤＥ６酵素に対して１０倍より大きいＰＤＥ５酵素への選択性を有する化合物である。本明細書においてより好ましいのは、ＰＤＥ６酵素に対して２０倍より大きいＰＤＥ５への酵素選択性を有する化合物であり、特に好ましいのは、ＰＤＥ６酵素に対して３０倍より大きいＰＤＥ５酵素への選択性を有する化合物である。
【０１４５】
本明細書において特に好ましいのは、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満、より好ましくは約５ｎＭ未満、そして特に約３ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、同時に、ＰＤＥ６酵素に対して１０倍より大きい、好ましくは約２０倍よりも大きい、そして特に３０倍より大きいＰＤＥ５酵素への選択性を有する化合物である。
【０１４６】
上記に説明したように、本明細書において好ましい化合物は、望ましいヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）半減期を有する。本明細書において特に好ましいのは、約２０分より大きい、より好ましくは６０分より大きい、そして最も好ましくは１２０分より大きいＨＬＭ半減期を有する化合物である。そのようなＨＬＭ値は、上記に説明した方法に従って測定することが可能である。
【０１４７】
このように、本明細書において特に好ましい化合物の群は、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満、より好ましくは約５ｎＭ未満、そして特に約３ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、同時に、ＰＤＥ６酵素に対して１０倍より大きい、好ましくは約２０倍よりも大きい、そして特に３０倍より大きいＰＤＥ５酵素への選択性と、約２０分より大きいＨＬＭ半減期を有する化合物である。
【０１４８】
機能活性
これは、S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (補遺）、抄録 153Ｐ) に記載のように、前収縮したウサギ海綿体組織切片のニトロプルシドナトリウム誘発弛緩を増強する、本発明の化合物の能力を決定することによって in vitro で評価することが可能である。
【０１４９】
in vivo 活性
in vivo 活性は、Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71) の記載に基づいた方法を使用して、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射により誘発される陰茎海綿体における圧上昇を高める能力を決定するために、麻酔犬において試験化合物をスクリーニングすることによって試験することが可能である。
【０１５０】
安全性プロフィール
マウスやイヌのような動物において、様々な静脈内及び経口の用量で本化合物を試験し、不都合な効果について観察することが可能である。
【０１５１】
実施例と製法
一般式（Ｉ）の化合物と使用される中間体の合成は、以下の「実施例」と「製法」の方法に類似して達成することが可能である。
【０１５２】
１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００のいずれかの分光計を使用して記録し、いずれの事例でも、仮定された構造に一致していた。特徴的な化学シフト（δ）を、主要ピークを明示する従来の略号を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場（downfield）で示す：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
【０１５３】
Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏの質量分析計をサーモスプレーイオン化モード（ＴＳＰ）で使用するか、又はＦｉｎｎｉｇａｎナビゲーターをエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳ）−陽イオン化及び／又は陰イオン化モードで使用して、質量スペクトル（ｍ／ｚ）を記録した。
【０１５４】
本明細書において使用されるように、用語「カラムクロマトグラフィー」は、シリカゲル（０．０４〜０．０６ｍｍ）を使用する順相クロマトグラフィーを意味する。
室温には、２０〜２５℃が含まれる。
【０１５５】
製法の実施例
製法１
Ｎ−プロピオニルアラニン
Ｄ，Ｌ−アラニン（１６．７１ｇ，０．１８８モル）及びトリエチルアミン（５７．５ｍｌ，０．４１モル）の氷冷ジクロロメタン（１９０ｍｌ）溶液へ、塩化トリメチルシリル（５２．４ｍｌ，０．４１モル）を滴下した。添加が完了したならば、この溶液を室温で１時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を−１０℃へ冷やし、塩化プロピオニル（１６．２９ｍｌ、０．１８８モル）を１５分にわたり滴下し、添加が完了したならば、この反応物を−１０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌し、その後で氷浴中に冷やした。水（１００ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌してから、相を分離させた。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトンで摩砕した。生じた固形物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。このオイルを、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８ＮＨ３（水）（８９：１０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２０ｇ；トリエチルアミンを３３％含有する）を得た。
【０１５６】
【化４０】
2004528320.tif 000043
製法２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロパンアミド
製法１の表題化合物（１４．８５ｇ，７７．０ミリモル）、トリエチルアミン（２７．９ｍｌ，７２．５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（７．５ｇ，７７ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．３ｇ，８０．８５ミリモル）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）懸濁液へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．２ｇ，８４．７ミリモル）を加え、この反応物を室温で２３時間撹拌した。この混合物を水（２５０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣のオイルを、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８．２ｇ）を得た。
【０１５７】
【化４１】
2004528320.tif 000044
製法３
Ｎ−（３−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−３−ブテニル）プロパンアミド
エチルビニルエーテル（１１．４ｍｌ，１１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７０ｍｌ，ペンタン中１．７Ｍ，１１９ミリモル）を５分にわたり加え、この溶液を１時間にわたり−５℃へ温めた。次いで、この溶液を−６０℃へ再冷却し、内部温度を−５０℃未満に維持するように、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（３０．７３ｇ，１１９ミリモル）を少しずつ加えた。次いで、この混合物を−５℃まで温め、３０分間撹拌し、そして−１０℃へ再冷却した。製法２の表題化合物（２．８ｇ，１４．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下してから、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を１０％クエン酸水溶液（５００ｍｌ）へ注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。この粗生成物を、溶出液としてＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
【０１５８】
【化４２】
2004528320.tif 000045
製法４
２−オキソ−３−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エチル
方法Ａ
製法３の表題化合物（１．０ｇ，５．９８ミリモル）及びピリジン（３．２５ｍｌ，４４．９ミリモル）のＤＣＭ（８５ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、酸素を泡立てて２分間通した。次いで、オゾンを泡立てて５分間通してから、この溶液を酸素でパージし、窒素気体下に置いた。ジメチルスルフィド（３．２５ｍｌ，４４．９ミリモル）を５分にわたり滴下し、この溶液を１時間撹拌してから、室温まで温めた。この混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。この粗生成物を、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（１００：０〜５０：５０）の溶出液勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３９５ｍｇ）を得た。
【０１５９】
方法Ｂ
製法１の表題化合物（１０．９ｇ，７５．０ミリモル）のピリジン（１８．２ｍｌ，２２５ミリモル）及びＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液へ４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。この溶液を還流まで加熱してから，塩化オキサリルエチル（１６．８ｍｌ，１５０ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この添加の前半では、反応混合物は溶液のままであったが、より多くの塩化オキサリルエチルを加えるにつれて、再溶解しない白色の沈殿物が形成した。この混合物をさらに３時間加熱してから、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、薄褐色のオイルを得た。ＮａＨＣＯ３（３．５８ｇ，４２．７ミリモル）とＥｔＯＨ（２５ｍｌ）を加え、この混合物を還流まで３．５時間加熱した。この反応物を冷やし、濾過した。濾液を濃縮して薄褐色のオイルとした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，８０：２０〜２０：８０）により精製し、表題化合物（３．９５ｇ，２０．０ミリモル、２６％）を黄色のオイルとして得た。
【０１６０】
【化４３】
2004528320.tif 000046
製法５
２−ブトキシニコチン酸
ナトリウム（３ｇ，１３０ミリモル）のブタノール（１００ｍｌ）溶液へ２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ，６３．５ミリモル）を８０℃で加え、生じた混合物を還流下で４時間加熱した。この反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌの間に分画し（ｐＨ３〜４となる）、層を分離させた。有機相を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物（１１．９ｇ）を固形物として得た。
【０１６１】
【化４４】
2004528320.tif 000047
製法６
２−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸
製法５の表題化合物（３．４６ｇ，１７．７ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（６ｇ，２６．６ミリモル）のトリフルオロ酢酸：トリフルオロ酢酸無水物（４：１，３５ｍｌ）中の混合物を、光を排除しながら、還流下で２４時間加熱した。冷やした反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。次いで、この溶液を、水（２回）、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、１０％クエン酸ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、及び塩水で順に洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗生成物をペンタンで摩砕して、表題化合物（３．８６ｇ，６８％）を白色の固形物として得た。
【０１６２】
【化４５】
2004528320.tif 000048
製法７
２−ブトキシ−５−ヨードニコチノニトリル
製法６の表題化合物（２．２５ｇ，７．０１ミリモル）及び塩化オキサリル（３．５５ｇ，２８．０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）氷冷懸濁液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、この反応物を室温で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと共沸させた。この酸クロリドをＤＣＭ（２０ｍｌ）に再懸濁させ、氷浴中で冷やし、０．８８アンモニア（２ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、２Ｍ  ＨＣｌ、及び塩水で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、褐色の固形物を得た。この中間体アミド（１．８５ｇ，５，７８ミリモル）及びピリジン（１．１４ｇ，１４．４ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ）氷冷溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（１．８２ｇ，８．６７ミリモル）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画し、層を分離させた。有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ペンタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９５：５）の溶出液勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０１６３】
【化４６】
2004528320.tif 000049
製法８
２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジンカルボキシミドアミド・ホルマート
用時調製したナトリウム（１．５ｇ，６５．２ミリモル）のブタノール（１００ｍｌ）溶液へ、製法７の表題化合物（１０ｇ，３３．１ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。ギ酸アンモニウム（１７．４ｇ，２７６ミリモル）を加え、この反応物を５０℃まで２時間に次いで、８０℃でさらに２時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕した。この固形物を水で摩砕してから、エーテルで数回摩砕して、表題化合物（２．５３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６４】
【化４７】
2004528320.tif 000050
製法９
２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチル−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
方法Ａ
製法８の表題化合物（２．０２ｇ，３．９８ミリモル）のエタノール（３．８ｍｌ）溶液へヒドラジン一水和物（１９４μＬ，３．９８ミリモル）を加え、この溶液を２０分間撹拌した。製法４の表題化合物（８００ｍｇ，３．９８ミリモル）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加え、この反応物を７０℃で２時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出液としてＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（６７：３３）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物を得た。これをエーテルで摩砕して、黄色の固形物、２５０ｍｇ（所望される生成物と所望されない生成物の２：１異性体混合物）を得た。この固形物（２４３ｍｇ，０．５１６ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液へ亜リン酸オキシクロリド（３６０μＬ，３．９７ミリモル）を加え、この反応物を還流下で３０分間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の間に分画し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色の固形物を得た。この粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（９１：９）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１６５】
方法Ｂ
製法１６の表題化合物（８３４ｍｇ，１．８７ミリモル）のＢｕＯＨ（８ｍｌ）懸濁液へヒドラジン一水和物（９１μＬ，１．８７ミリモル）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。製法４の表題化合物（方法Ｂにより製造、３７６ｍｇ，１．８７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（５２５ｍｇ，６．２５ミリモル）を加え、この混合物を還流まで６時間加熱した。次いで、この混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２ｘ１５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、褐色のオイルを得た。これをＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かし、ＰＯＣｌ３（１．０３ｍｌ，１１．１ミリモル）を加えた。この溶液を還流まで１時間加熱してから、室温へ冷やした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、褐色の固形物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０）により精製し、表題化合物（２００ｍｇ，０．４４ミリモル、２４％）をベージュ色の固形物として得た。
【０１６６】
【化４８】
2004528320.tif 000051
燃焼分析：Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，４５．０５；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．４５。実測値：Ｃ，４４．７９；Ｈ，４．２７；Ｎ，１５．１８。
【０１６７】
製法１０
５−（２−ブトキシ−５−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＰＣＴ出願、ＩＢ００／０１４３０号、付属資料１の実施例４４）（３３０ｍｇ，０．６４７ミリモル）のトリエチルアミン（８ｍｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）中の撹拌されたスラリーへ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．２ｍｇ，０．０１６ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（１７９μＬ，１．２９ミリモル）、及びヨウ化銅（３ｍｇ，０．０１６ミリモル）を、窒素気体下、室温で加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱し、冷却し、塩水からジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５で溶出）による精製により、表題化合物（２９０ｍｇ，９３％）を薄褐色のオイルとして得た。
【０１６８】
【化４９】
2004528320.tif 000052
製法１１
５−（２−ブトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製法１０の表題化合物（３００ｍｇ，０．６２５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の撹拌された溶液へフッ化カリウム（７２．５ｍｇ，１．２５ミリモル）を室温で加えた。２時間後、この反応混合物を塩水へ注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、生成物（２８５ｍｇ）を薄褐色のオイルとして得た。
【０１６９】
【化５０】
2004528320.tif 000053
製法１２
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製法１１の表題化合物（２８０ｍｇ，０．６９ミリモル）のアセトン（８ｍｌ）中の撹拌された溶液へ１Ｎ硫酸（１ｍｌ）を室温で加えた。硫酸水銀（４０ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、この混合物を還流で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、メタノール（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液をさらなるメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の間に分画した。水性部分をさらに１００ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５で溶出）による精製により、生成物（１４０ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０１７０】
【化５１】
2004528320.tif 000054
製法１３
２−エトキシ−５−ヨードニコチンアミド
２−エトキシ−５−ヨードニコチン酸（ＷＯ０１２７１１２号の方法に従って製造、２０．０ｇ，６８．３ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（６．６０ｍｌ，７５．１ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を１８時間にわたり室温へ温めてから、真空で濃縮した。生じた橙色のオイルをＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。ＮＨ３（０．５Ｍジオキサン溶液の４１０ｍｌ，２０５ミリモル）を加え、この混合物を４時間にわたり室温へ温めた。この反応混合物を真空で濃縮し、水（１５０ｍｌ）で摩砕した。この固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（１８．９ｇ，６４．９ミリモル、９５％）をベージュ色の固形物として得た；融点１７６〜１７９℃。
【０１７１】
【化５２】
2004528320.tif 000055
製法１４
２−ブトキシ−５−ヨードニコチンアミド
製法１３の表題化合物（１０．０ｇ，３４．０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（５．６０ｇ，１７．０ミリモル）のＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中の混合物を還流まで４．５時間加熱してから、室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水（２００ｍｌ）とＤＣＭ（２ｘ２５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（４．８１ｇ，１５．０ミリモル、４４％）をベージュ色の固形物として得た；融点１６３〜１６６℃。
【０１７２】
【化５３】
2004528320.tif 000056
燃焼分析：Ｃ１０Ｈ１３ＩＮ２Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，３７．２１；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．６８。実測値：Ｃ，３６．９７；Ｈ，３．９２；Ｎ，８．６２。
【０１７３】
製法１５
２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジンカルボチオアミド
製法１４の表題化合物（４．８１ｇ，１５．０ミリモル）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．０４ｇ，７．５０ミリモル）のトルエン（４０ｍｌ）中の混合物を９０℃で２時間加熱してから、室温でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物をその半量まで濃縮し、０℃へ冷やした。この黄色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（３．６８ｇ，１０．９ミリモル、７３％）を得た；融点１４０〜１４８℃。
【０１７４】
【化５４】
2004528320.tif 000057
製法１６
２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジンカルブイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩
製法１５の表題化合物（３．６８ｇ，１０．９ミリモル）及びヨードメタン（１．５ｍｌ，２４ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）及びアセトン（３０ｍｌ）に溶かし、室温で３日間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、表題化合物（４．０８ｇ，８．５３ミリモル、７８％）を褐色の固形物として得た。
【０１７５】
【化５５】
2004528320.tif 000058
製法１７
２−（プロピオニルアミノ）−４−ペンテン酸
ＤＬ−２−アミノ−４−ペンテン酸（１４．６ｇ，１２７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１９．３ｇ，１４０ミリモル）のＨ２Ｏ（１００ｍｌ）溶液へプロピオン酸無水物（１８．０ｍｌ，１４０ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を２０℃まで温め、１８時間撹拌した。ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを加え、この混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をペンタン（１００ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（１８．９ｇ，１１０ミリモル、８７％）を白色の結晶として得た；融点９６〜９８℃。
【０１７６】
【化５６】
2004528320.tif 000059
燃焼分析：Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３の計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，７．５６；Ｎ，８．１１。
【０１７７】
製法１８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロピオニルアミノ）−４−ペンテンアミド
製法１７の表題化合物（１２．７４ｇ，７５．０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１８．２ｍｌ，１６５ミリモル）溶液へ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１４．４７ｇ，８２．０ミリモル）を２０℃で加えた。１時間後、白色の沈殿物が形成していた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８０ｇ，８０．０ミリモル）を加え、この混合物を２０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）の間に分画した。水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。このＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１２．３ｇ，５７．４ミリモル、７７％）を黄色のオイルとして得た。
【０１７８】
【化５７】
2004528320.tif 000060
高解像ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｎａのｍ／ｚ計算値：２３７．１２１０；実測値：２３７．１２１３（ＭＮａ＋）。
【０１７９】
製法１９
Ｎ−（１−ホルミル−３−ブテニル）プロパンアミド
製法１８の表題化合物（１０．５ｇ，４９．０ミリモル）のＴＨＦ溶液へ、Ｎ２下、−１０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ，３４．０ｍｌ，３４．０ミリモル）を４５分にわたり滴下した。この反応物を２０℃まで温めて、３時間撹拌した。ＫＨＳＯ４溶液（１５０ｍｌ  Ｈ２Ｏ中、２０ｇ）を慎重に加え、この混合物を１０分間撹拌してから、真空で濃縮し、ＴＨＦを除去した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１，ペンタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（３．３０ｇ，２１．３ミリモル、４３％）を黄色のオイルとして得た。
【０１８０】
【化５８】
2004528320.tif 000061
製法２０
Ｎ−｛１−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３−ブテニル｝プロパンアミド
製法１９の表題化合物（３．３０ｇ，２１．３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．１ｍｌ）溶液へアセトンシアノヒドリン（２．０ｍｌ，２２ミリモル）を加え、この混合物を２０℃で１８時間撹拌した。さらに０．５ｍｌのアセトンシアノヒドリンを加え、この混合物をさらに１８時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０〜４０：６０）により精製し、表題化合物（２．３５ｇ，１２．９ミリモル、６１％）をジアステレオ異性体の１：１混合物である、黄色のオイルとして得た。
【０１８１】
【化５９】
2004528320.tif 000062
高解像ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２のｍ／ｚ計算値：１８３．１１２８；実測値：１８３．１１３４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
製法２１
２−ヒドロキシ−３−（プロピオニルアミノ）−５−ヘキセン酸エチル
製法２０の表題化合物（２．３５ｇ，１２．９ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌを−１０℃で泡立てて通し、飽和にした。この反応物を５℃まで温め、容器を密閉し、冷蔵庫において５℃で１８時間放置した。この反応混合物を真空で濃縮し、氷（約１００ｇ）を加え、この混合物を２０℃まで温め、３０分間撹拌した。水相を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。このＤＣＭ抽出物へ２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離させ、１０％  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮してオイルにした。水相をすべて合わせ（ｐＨ：約６）、ＤＣＭ（４ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮してオイルにした。これを先のオイルと合わせて、表題化合物（２．００ｇ，８．７ミリモル、６７％）を得た。
【０１８３】
【化６０】
2004528320.tif 000063
高解像ＭＳ：Ｃ１１Ｈ２０ＮＯ４のｍ／ｚ計算値：２３０．１３８７；実測値：２３０．１３９５（ＭＨ＋）。
【０１８４】
製法２２
２−オキソ−３−（プロピオニルアミノ）−５−ヘキセン酸エチル
製法２１の表題化合物（２．００ｇ，８．７３ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液へＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．２５ｇ，１０ミリモル）を２０℃で加えた。１．５時間後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５〜２５：７５）により精製し、表題化合物（１．３０ｇ，５．７２ミリモル、６５％）を黄色のオイルとして得た。
【０１８５】
【化６１】
2004528320.tif 000064
高解像ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４Ｎａのｍ／ｚ計算値：２５０．１０５０；実測値：２５０．１０５７（ＭＮａ＋）。
【０１８６】
製法２３
５−アリル−２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
製法１６の表題化合物（１．００ｇ，２．１０ミリモル）のＢｕＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液へヒドラジン一水和物（０．１１ｍｌ，２．２５ミリモル）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。製法２２の表題化合物（４７０ｍｇ，２．０７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（６００ｍｇ，７．０６ミリモル）を加え、この混合物を還流まで６時間加熱してから、１８時間室温へ冷やした。この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）の間に分画し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた褐色のオイルを１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、これへＰＯＣｌ３（１．６ｍｌ，１７．１ミリモル）を加えた。この溶液を還流まで３０分間加熱してから、冷やした。１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）と１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）の間に分画し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた褐色のゴムを、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ，８０：２０）とジイソプロエーテルを用いた摩砕により精製し、表題化合物（１８５ｍｇ，０．３８ミリモル、１８％）をベージュ色の固形物として得た；融点１３４〜１３５℃。
【０１８７】
【化６２】
2004528320.tif 000065
燃焼分析：Ｃ１９Ｈ２２ＩＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，４７．６１；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．６１。実測値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．３０。
【０１８８】
製法２４
２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチル−５−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
製法２３の表題化合物（７５ｍｇ，０．１５６ミリモル）、トシルヒドラジド（１２０ｍｇ，０．６４５ミリモル）、及びトルエン（２ｍｌ）を合わせ、還流まで５時間加熱した。この混合物を室温で１８時間撹拌してから、水（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分画した。有機相を塩水（１０ｍｌ）及び０．２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ，０．１４６ミリモル、９３％）を白色の固形物として得た。
【０１８９】
【化６３】
2004528320.tif 000066
製法２５
２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルブアルデヒド
製法２３の表題化合物（９０ｍｇ，０．１８８ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）及び水（３ｍｌ）溶液へＮａＩＯ４（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）とＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液、０．０９ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間に分画し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０〜４０：６０）により精製し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。
【０１９０】
【化６４】
2004528320.tif 000067
高解像ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５ＩＯ３のｍ／ｚ計算値：４６８．０５２７；実測値：４６８．０５１８（ＭＨ＋）。
【０１９１】
製法２６
２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチル−５−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
製法２５の表題化合物（５０ｍｇ，０．１０７ミリモル）、モルホリン（０．０１５ｍｌ，０．１７２ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．０１０ｍｌ，０．１７５ミリモル）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ，０．２３６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）において合わせ、室温で３日間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）の間に分画した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物（３８ｍｇ，０．０７１ミリモル、６８％）をベージュ色の固形物として得た。
【０１９２】
【化６５】
2004528320.tif 000068
高解像ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６ＩＯ３のｍ／ｚ計算値：５３９．１２６２；実測値：５３９．１２６０（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例１
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９４】
【化６６】
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製法９の表題化合物（方法Ｂにより製造、２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液へブチルビニルエーテル（１．３０ｍｌ，１０．０ミリモル）とトリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４３ミリモル）を加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ，０．０７ミリモル）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（４２ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、この混合物を還流まで５時間加熱してから、室温で１８時間撹拌した。この反応物を還流までさらに２時間加熱し、冷やし、真空で濃縮した。生じた固形物を６Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）とＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、褐色のオイルを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ，０．１１ミリモル、２５％）を薄黄色の固形物として得た；融点１９０〜１９６℃。
【０１９５】
【化６７】
2004528320.tif 000070
燃焼分析：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，６．３２；Ｎ，１８．７７。実測値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，６．２３；Ｎ，１８．４９。
【０１９６】
他のやり方では、実施例１は、ＰＣＴ出願、ＩＢ００／０１４３０号、付属資料１、実施例４４から製法１２の表題化合物を製造するために使用する方法に従うことによって、製法９の表題化合物から製造することが可能である。
【０１９７】
実施例２
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９８】
【化６８】
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製法２４の表題化合物（７０ｍｇ，０．１４５ミリモル）、ブチルビニルエーテル（０．３０ｍｌ，２．３ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ，０．０６ミリモル）、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．３６ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ，０．０３ミリモル）をＭｅＣＮ（２ｍｌ）中で合わせ、この混合物を還流まで５時間加熱してから、冷やした。６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９．２５：０．７５〜９８．５：１．５）とジイソプロピルエーテルを用いた摩砕により精製し、表題化合物（１４ｍｇ，０．０３５ミリモル、２４％）をベージュ色の固形物として得た；融点１５５〜１５６℃。
【０１９９】
【化６９】
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高解像ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３のｍ／ｚ計算値：３９８．２１８７；実測値：３９８．２１７７（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例３
２−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−７−エチル−５−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０１】
【化７０】
2004528320.tif 000073
製法２６の表題化合物（４５ｍｇ，０．０８３５ミリモル）、ブチルビニルエーテル（０．１８ｍｌ，１．３８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１４ｍｇ，０．０４６ミリモル）、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．２１５ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０２２３ミリモル）をＭｅＣＮ（１ｍｌ）中で合わせ、この混合物を還流まで５時間加熱してから、冷やした。この混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）の間に分画し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２〜９２：８）とジイソプロピルエーテルを用いた摩砕により精製し、表題化合物（１５ｍｇ，０．０３３ミリモル、３９％）をベージュ色の固形物として得た；融点１４５〜１４９℃。
【０２０２】
【化７１】
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生物学的活性
本明細書の式（Ｉ）の好ましい化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害剤として、in vitro 活性を有する。本明細書の実施例１及び２の化合物は、それぞれ、１．３４ｎＭ及び１．９６ｎＭのｃＧＭＰ  ＰＤＥ５（ヒト海綿体）ＩＣ５０値を有する。
【０２０３】
In vitro 代謝データ
表１は、比較例の化合物Ａに対する実施例１の化合物の改善されたＨＬＭ半減期を例示する。
【０２０４】
【表２】
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化合物Ａは、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アス（ａｓ）−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンである。化合物Ａは、公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７、及び３３６に説明される方法に従って製造することが可能である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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