(57)【要約】本発明は、置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004524280.tif 000009
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７ から選ばれ、この際Ｒ７ はＣ１−３
−アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ベンジル、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＣＨ２ −Ｃ６ Ｈ５ ，Ｏ
−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦから選ばれ、
Ｒ９ 〜Ｒ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ Ｆ、Ｃ
ＨＦ２ 、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ
ＯＣＨ３ 、ＳＯＣＦ３ 、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、
ＮＯ２ 、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フ
ェニル（これは置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ば
れ、
この際Ｒ１４はＣ１−６ −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置
換されている）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル）２ 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６ Ｈ４ −（Ｃ１−３ −アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯ−ＣＨＲ１７−ＮＨＲ１８、ＣＯ−Ｃ６ Ｈ４ −Ｒ１５［Ｒ１５はオル
ト−ＯＣＯＣ１−３ −アルキル又はメタ−もしくはパラ−ＣＨ２ Ｎ（Ｒ１６）２
であり、Ｒ１６はＣ１−４ −アルキルである。］又は４−モルホリノから選ばれ
れ、この際基Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６においてアルキル基は分枝状又は非分枝状
、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよく
、
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝
状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換
されている）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−、ＯＣＨ２ ＣＨ２
Ｏ−、ＯＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３ ）Ｏ−、ＯＣ（
ＣＨ３ ）＝ＣＨ−、（ＣＨ２ ）４ −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法。
【請求項２】
ＸがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３ 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
Ｒ１ がＣ１−４ −アルキル、ＣＦ３ 、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦ、好ましくはＯＨ、ＣＦ３ 又はＣＨ３ から選ばれる、請求項１又は２記載の使用する方法。
【請求項４】
Ｒ９ 〜Ｒ１３（但しＲ９ 〜Ｒ１３のうちの３又は４つがＨでなければならない）がそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 又はＣ１−４ −アルキル（これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。）、ＯＲ１４又はＳＲ１４（Ｒ１４は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ１−３ −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＣＨ３ 又はＳＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１１が３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特にＲ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨであり、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＯＲ１４又はＳＣＨ３ 、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１３がＨであり、Ｒ１１及がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌであるか、あるいは
Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１１はＣＦ３ 、ＣＦ２ Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選ばれるか、あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨである場合、Ｒ９ 又はＲ１３のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣ２ Ｈ５ 又はＯＣ３ Ｈ７ から選ばれる、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項５】
Ｒ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ，ＯＨ，ＳＨ，ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ又はＯＲ１４、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
一般式Ｉで表わされる化合物が相対配置Ｉａ
【化２】
2004524280.tif 000010
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして使用される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項７】
式Ｉで表わされる化合物を（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて高い割合の（＋）−対掌体との混合物として又は純粋な（＋）−対掌体として使用する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項８】
化合物が下記の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から、好ましくは塩酸塩として選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の使用する方法。
【請求項９】
有効物質として一般式Ｉ
【化３】
2004524280.tif 000011
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７ から選ばれ、この際Ｒ７ はＣ１−３
−アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ベンジル、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＣＨ２ −Ｃ６ Ｈ５ ，Ｏ
−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦから選ばれ、
Ｒ９ 〜Ｒ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ Ｆ、Ｃ
ＨＦ２ 、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ
ＯＣＨ３ 、ＳＯＣＦ３ 、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、
ＮＯ２ 、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フ
ェニル（これは置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ば
れ、
この際Ｒ１４はＣ１−６ −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置
換されている）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル）２ 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６ Ｈ４ −（Ｃ１−３ −アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯ−ＣＨＲ１７−ＮＨＲ１８、ＣＯ−Ｃ６ Ｈ４ −Ｒ１５［Ｒ１５はオル
ト−ＯＣＯＣ１−３ −アルキル又はメタ−もしくはパラ−ＣＨ２ Ｎ（Ｒ１６）２
であり、Ｒ１６はＣ１−４ −アルキルである。］又は４−モルホリノから選ばれ
れ、この際基Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６においてアルキル基は分枝状又は非分枝状
、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよく
、
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝
状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換
されている）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−、ＯＣＨ２ ＣＨ２
Ｏ−、ＯＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３ ）Ｏ−、ＯＣ（
ＣＨ３ ）＝ＣＨ−、（ＣＨ２ ）４ −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物少なくとも１つをそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形で、並びに場合により添加物及び（又は）助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
【請求項１０】
ＸがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３ 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれる、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
Ｒ９ 〜Ｒ１３（但しＲ９ 〜Ｒ１３のうちの３又は４つがＨでなければならない）がそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 又はＣ１−４ −アルキル（これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。）、ＯＲ１４又はＳＲ１４（Ｒ１４は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ１−３ −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＣＨ３ 又はＳＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１１が３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特にＲ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨであり、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＯＲ１４又はＳＣＨ３ 、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１３がＨであり、Ｒ１１及がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌであるか、あるいは
Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１１はＣＦ３ 、ＣＦ２ Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選ばれるか、あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨである場合、Ｒ９ 又はＲ１３のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣ２ Ｈ５ 又はＯＣ３ Ｈ７ から選ばれる、
請求項８又は９記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ又はＯＲ１４、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれる、請求項８〜１０のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１３】
一般式Ｉで表わされる化合物が相対配置Ｉａ
【化４】
2004524280.tif 000012
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして使用される、請求項８〜１１のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１４】
式Ｉで表わされる化合物を（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて高い割合の（＋）−対掌体との混合物として又は純粋な（＋）−対掌体として使用する、請求項８〜１２のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１５】
化合物が下記の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から、好ましくは塩酸塩として選ばれる、請求項８〜１３記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。
【０００２】
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道（尿管）の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧（たとえば排尿筋不安定性による）が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋（Ｓｐｈｉｎｋｔｅｒ）圧（たとえば出産又は外科手術後）が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋（Ｓｐｈｉｎｋｔｅｒ）とは尿道の括約筋である。この失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁（たとえば良性前立腺肥大の場合）又は反射性失禁（たとえば脊髄損傷後）を生じる。このことについての詳細はＣｈｕｔｋａ， Ｄ．Ｓ．及び Ｔａｋａｈａｈｓｉ， Ｐ． Ｙ．， １９９８， Ｄｒｕｇｓ ５６０： ５８７−５９５ から明らかである。
【０００３】
尿意は膀胱容量に適合する場合（又は膀胱容量を超えた場合）、尿排泄（排尿）を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしすべての原因がまだ説明されていない。
【０００４】
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
【０００５】
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される（Ｗｅｉｎ， Ａ．Ｊ．， １９９８， Ｕｒｏｌｏｇｙ ５１ （Ｓｕｐｐｌ． ２１）： ４３−４７）。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエストラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開（ＷＯ）第９３／１５０６２号明細書に記載されている。
【０００６】
しかしここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された様々な状態と逆に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当する者が直面してることに配慮しなければならない。したがってこれに該当する者が１つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際───鎮痛剤におけるより以上に───副作用を回避することに注意を払わねばならない。更に長期にわたる尿失禁治療で鎮痛作用は全く望ましくない。
【０００７】
したがって本発明の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用であり、そして有効な投薬量で好ましくは同時に当該技術水準から周知の物質に比べて少ない副作用及び（又は）鎮痛作用を示す物質を見出すことにある。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者は、一般式Ｉで表わされる化合物が膀胱機能に卓越した作用を有し、それ故に対応する疾病に最適であることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明の対象は一般式Ｉ
【００１０】
【化５】
2004524280.tif 000002
【００１１】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７ から選ばれ、この際Ｒ７ はＣ１−３
−アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ベンジル、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＣＨ２ −Ｃ６ Ｈ５ ，Ｏ
−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦから選ばれ、
Ｒ９ 〜Ｒ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ Ｆ、Ｃ
ＨＦ２ 、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ
ＯＣＨ３ 、ＳＯＣＦ３ 、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、
ＮＯ２ 、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フ
ェニル（これは置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ば
れ、
この際Ｒ１４はＣ１−６ −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置
換されている）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル）２ 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６ Ｈ４ −（Ｃ１−３ −アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯ−ＣＨＲ１７−ＮＨＲ１８、ＣＯ−Ｃ６ Ｈ４ −Ｒ１５［Ｒ１５はオル
ト−ＯＣＯＣ１−３ −アルキル又はメタ−もしくはパラ−ＣＨ２ Ｎ（Ｒ１６）２
であり、Ｒ１６はＣ１−４ −アルキルである。］又は４−モルホリノから選ばれ
れ、この際基Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６においてアルキル基は分枝状又は非分枝状
、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよく
、
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝
状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換
されている）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−、ＯＣＨ２ ＣＨ２
Ｏ−、ＯＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３ ）Ｏ−、ＯＣ（
ＣＨ３ ）＝ＣＨ−、（ＣＨ２ ）４ −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法である。
【００１２】
驚くべきことに、上記物質は増加した尿意及び尿失禁において重要である特定の生理学的パラメーター、たとえば膨張圧、内部収縮間隔又はリズミカルな膀胱収縮の減少及び（又は）膀胱容量に明らかに好ましい影響を与えることが明らかとなった。これらの変化の個々のそれぞれは該当する患者の症状病型において明らかな軽減を示すことができる。対応する化合物及びその製造はドイツ特許第１９５２５１３７号明細書から周知である。
【００１３】
本発明の範囲で、アルキル基は飽和及び不飽和の、分枝状及び非分枝状炭化水素を意味し、これは少なくとも１回置換されていてもよい。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 又はＣＨ２ ＯＨである。
【００１４】
更に、シクロアルキル基は本発明の範囲において飽和の環状炭化水素を意味し、これは少なくとも１回置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【００１５】
その際、アルキル及びシクロアルキルに関連して、“置換された”という概念は本発明の範囲において水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２ 、ＳＨ又はＯＨによる置換を意味し、この際“多数回置換された”とは、異なる原子及び同一の原子の置換が多数回同一又は異なる置換基で行われることを意味し、たとえばＣＦ３ の場合ように同一原子で３回又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２ の場合のように異なる位置で行われることを意味する。
【００１６】
その際、フェニル、ベンジル又はフェネチルに関連して“置換された”という概念はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ Ｆ、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１９、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１９、ＮＨ２ 、ＣＯＮＨ２ 、ＳＯＣＨ３ 、ＳＯＣＦ３ 、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ１９、ＮＯ２ 、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フェニル（これは置換されていない）での置換を意味する。この場合Ｒ１９はＣ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）又はＣ３−７ −シクロアルキルから選ばれる。
【００１７】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【００１８】
この場合、一般式Ｉ（式中、ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３ 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれる。）で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【００１９】
またこの場合、一般式Ｉ（式中、Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ＣＦ３ 、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦ、好ましくはＯＨ、ＣＦ３ 又はＣＨ３ から選ばれる。）で表わされる化合物を使用するのが更に好ましい。
【００２０】
さらに、一般式Ｉ｛式中、Ｒ９ 〜Ｒ１３（但しＲ９ 〜Ｒ１３のうちの３又は４つがＨでなければならない）はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 又はＣ１−４ −アルキル（これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。）、ＯＲ１４又はＳＲ１４（Ｒ１４は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ１−３ −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＣＨ３ 又はＳＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１１は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特にＲ９ 、Ｒ１１及びＲ１３はＨであり、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＯＲ１４又はＳＣＨ３ 、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１３はＨであり、Ｒ１１及がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方はＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌであるか、あるいは
Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１１はＣＦ３ 、ＣＦ２ Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選ばれるか、あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨである場合、Ｒ９ 又はＲ１３のうちの１つもＨであり、一方他方はＯＨ、ＯＣ２ Ｈ５ 又はＯＣ３ Ｈ７ から選ばれる。｝で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【００２１】
同様に、一般式Ｉ（式中、Ｒ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方はＣｌ、Ｆ，ＯＨ，ＳＨ，ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ又はＯＲ１４、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれる。）で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【００２２】
一般式Ｉで表わされる化合物が相対配置Ｉａ
【００２３】
【化６】
2004524280.tif 000003
【００２４】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして使用される場合も好ましい。
【００２５】
さらに、式Ｉで表わされる化合物を（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて高い割合の（＋）−対掌体との混合物として又は純粋な（＋）−対掌体として使用する場合、更に好ましい。
【００２６】
一般に、（＋）−対掌体の好ましい使用において、（＋）−対掌体に比べて少ない割合の（−）−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
【００２７】
下記の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から、好ましくは塩酸塩として選ばれる化合物の使用が特に好ましい。
【００２８】
本発明の適用がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Ｉで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用することができる。
【００２９】
同様に本発明は、有効物質として一般式Ｉ
【００３０】
【化７】
2004524280.tif 000004
【００３１】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７ から選ばれ、この際Ｒ７ はＣ１−３
−アルキル（これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれ、
Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ベンジル、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＯＣＨ２ −Ｃ６ Ｈ５ ，Ｏ
−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦから選ばれ、
Ｒ９ 〜Ｒ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ Ｆ、Ｃ
ＨＦ２ 、ＣＦ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１４、ＯＣＦ３ 、ＳＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｓ
ＯＣＨ３ 、ＳＯＣＦ３ 、ＳＯ２ ＣＨ３ 、ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、
ＮＯ２ 、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝状又は非分枝状、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、フ
ェニル（これは置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ば
れ、
この際Ｒ１４はＣ１−６ −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置
換されている）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル）２ 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６ Ｈ４ −（Ｃ１−３ −アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−５ −ア
ルキル）、ＣＯ−ＣＨＲ１７−ＮＨＲ１８、ＣＯ−Ｃ６ Ｈ４ −Ｒ１５［Ｒ１５はオル
ト−ＯＣＯＣ１−３ −アルキル又はメタ−もしくはパラ−ＣＨ２ Ｎ（Ｒ１６）２
であり、Ｒ１６はＣ１−４ −アルキルである。］又は４−モルホリノから選ばれ
れ、この際基Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６においてアルキル基は分枝状又は非分枝状
、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよく
、
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６ −アルキル（これは分枝
状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換
されている）、フェニル、ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されてい
ないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１０又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってＯＣＨ２ Ｏ−、ＯＣＨ２ ＣＨ２
Ｏ−、ＯＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３ ）Ｏ−、ＯＣ（
ＣＨ３ ）＝ＣＨ−、（ＣＨ２ ）４ −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物少なくとも１つをそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形で、並びに場合により添加物及び（又は）助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬を含む。
【００３２】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【００３３】
本発明の範囲の適当な添加物及び（又は）助剤は、当業者にとって従来の技術水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。デポ製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適する経皮適用製剤である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に１日１回調合物の形（１日１回しか服用する必要がない）での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
【００３４】
更に、少なくとも０．０５〜９０．０％の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。通常、一般式Ｉで表される化合物少なくとも１つを体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。しかしまた体重１ｋｇあたり０．０１〜５ｍｇ、特に０．０３〜２ｍｇ、好ましくは０．０５〜１ｍｇ投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
【００３５】
助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース（ｍｅｌａｓｓｅ） 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【００３６】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ”， Ｈｒｓｇ． Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， １７． Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ． （１９８５），特にＴｅｉｌ ８， Ｋａｐｉｔｅｌ ７６−９３ に記載されている。
【００３７】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム（ｇｕｍｍｉ）、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の既成調合物を形成するために混合する。この既成調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に既成調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の既成調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
【００３８】
本発明の医薬がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Ｉで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用することができる。
【００３９】
本発明の医薬において、一般式Ｉ（式中、ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３ 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれる。）で表わされる化合物を使用する医薬が好ましい。
【００４０】
一般式Ｉ（式中、Ｒ１ はＣ１−４ −アルキル、ＣＦ３ 、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ −アルキル，Ｃｌ又はＦ、好ましくはＯＨ、ＣＦ３ 又はＣＨ３ から選ばれる。）で表わされる化合物を使用する医薬も好ましい。
【００４１】
一般式Ｉ｛式中、Ｒ９ 〜Ｒ１３（但しＲ９ 〜Ｒ１３のうちの３又は４つがＨでなければならない）はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 又はＣ１−４ −アルキル（これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。）、ＯＲ１４又はＳＲ１４（Ｒ１４は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ１−３ −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＣＨ３ 又はＳＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１１が３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特にＲ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨであり、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＯＲ１４又はＳＣＨ３ 、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれるか、あるいは
Ｒ９ 及びＲ１３がＨであり、Ｒ１１及がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣＨ３ 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌであるか、あるいは
Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１１はＣＦ３ 、ＣＦ２ Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選ばれるか、あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨである場合、Ｒ９ 又はＲ１３のうちの１つもＨであり、一方他方がＯＨ、ＯＣ２ Ｈ５ 又はＯＣ３ Ｈ７ から選ばれる。｝で表わされる化合物を使用する場合、さらに好ましい。
【００４２】
同様に、一般式Ｉ（式中、Ｒ９ 、Ｒ１１及びＲ１３がＨである場合、Ｒ１０又はＲ１２のうちの１つもＨであり、一方他方がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ２ Ｈ、ＣＦ３ 、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ又はＯＲ１４、特にＯＨ又はＯＣ１−３ −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ３ から選ばれる。）で表わされる化合物を使用医薬が同様に好ましい。
【００４３】
本発明の医薬において、相対配置Ｉａ
【００４４】
【化８】
2004524280.tif 000005
【００４５】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして存在する一般式Ｉで表わされる化合物を含有する場合、さらに好ましい。
【００４６】
本発明の医薬において、（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて高い割合の（＋）−対掌体との混合物として又は純粋な（＋）−対掌体として存在する一般式Ｉで表わされる化合物を含有する場合、さらに好ましい。
【００４７】
一般に、（＋）−対掌体の好ましい使用において、（＋）−対掌体に比べて少ない割合の（−）−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
【００４８】
下記の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から、好ましくは塩酸塩として選ばれた化合物少なくとも１つを含有する本発明の医薬が特に好ましい。
【００４９】
更に、本発明は一般式Ｉで表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形で使用する、増加した尿意又は尿失禁を治療する方法にも関する。
【００５０】
以下に本発明を実施例に従って説明するが、本発明の対象はこれによって限定されない。
【００５１】
実施例
例１：テストされる物質のリスト：
その効果についてテストされた化合物のリストは次の通りである：
2004524280.tif 000006
例２：目覚めている未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ｉｓｈｉｚｕｋａ等（（１９９７）、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５５： ７８７−７９３）の方法にしたがって未熟な雌性スプラーグダーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入３日後目覚めた状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し（１０ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧及び排尿容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルによって特徴づけられる２０分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを測定する：
・膨張圧（限界圧ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ＴＰ、排尿直前の膀胱内圧）、
・膀胱容積（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｐａｃｉｔｙ  ＢＣ、上記排尿後の残存容量＋充満段階の間注入された溶液の容量）、
・内部収縮間隔（ｉｎｔｅｒ−ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｖａｌ （ＩＣＩ）， 排尿間の時間間隔）。
【００５２】
収縮圧（ＴＰ）の増加は本発明の適応症の１つで重要な治療効果を示す。内部収縮間隔（ＩＣＩ）も、尿失禁の治療で物質の生理学的有効性の測定のために重要なパラメーターであり、膀胱容積（ＢＣ）も同様である。この際この疾患病型の症状に対する極めて異質の原因に基づく有効性にとって、３つのパラメーターすべてが好ましい影響を与えることは必要でない。したがってこれらのパラメーターのうちの１つにおいてしか明確な作用が確認されない場合、尿失禁又は増加された尿意での使用を完全に満足させることができる。
【００５３】
３つの再産生可能な排尿サイクルを基本値として記録した後、賦形剤＝０．９％ＮａＣｌ中のテスト物質２４（１．０；３．０；５．０ｍｇ／ｋｇ），２５（１．５ｍｇ／ｋｇ）及び２６（３．０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、膀胱内圧パラメーターでその作用を９０〜１２０分記録する。最大作用値で３つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表１）。
【００５４】
表１：テスト物質による膀胱内圧パラメーターの影響（基本値比べての変化率［％］）；ｎは実験動物の数に対応する。
【００５５】
【表１】
2004524280.tif 000007
【００５６】
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
【００５７】
例３：麻酔された未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ｋｉｍｕｒａ等（（１９９６）、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． ３：２１８−２２７）の方法にしたがって未熟な雌性ラットの膀胱内圧測定試験を行う。麻酔され、酸素供給された（ｖｅｎｔｉｌｉｅｒｔｅｎ）ラットを開腹し、尿管をつなげる。尿を腎臓から導く。カテーテルを膀胱に挿入し、固定する。このリズミカルな自発的活動が収縮の形で示されるまでこのカテーテルを介して生理食塩水を注入ポンプを用いて膀胱に注入する。この収縮は連結された圧力センサー（Ｄｒｕｃｋａｕｆｎｅｈｍｅｒ）を介して記録することができる。テスト物質を安定な出発値が得られた後に累積法で静脈内投与する。膀胱機能の影響は、自発収縮の抑制によって示される。その際１０分間収縮が起こらないことを抑制に関するパラメーターとみなす。
【００５８】
ここに挙げた物質すべてについて、ラットでの自発収縮の抑制を測定することができる。この場合表２に初回の収縮が１０分間起こらない少なくとも２つの実験から得られる最低薬用量の平均値を示す。
【００５９】
表２：（ｎは下記の値を生じる実験の数に相当する。）
【００６０】
【表２】
2004524280.tif 000008
【００６１】
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
【００６２】
例４：非経口投与形態
化合物２６  １ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついでＮａＣｌの添加によって等張条件に調整する。
【国際公開パンフレット】
2004524280.tif 000013
2004524280.tif 000014
2004524280.tif 000015
2004524280.tif 000016
2004524280.tif 000017
2004524280.tif 000018
2004524280.tif 000019
2004524280.tif 000020
2004524280.tif 000021
2004524280.tif 000022
2004524280.tif 000023
2004524280.tif 000024
2004524280.tif 000025
2004524280.tif 000026
2004524280.tif 000027
2004524280.tif 000028
2004524280.tif 000029
2004524280.tif 000030
2004524280.tif 000031
2004524280.tif 000032
2004524280.tif 000033
2004524280.tif 000034
2004524280.tif 000035
2004524280.tif 000036
2004524280.tif 000037
2004524280.tif 000038
2004524280.tif 000039
2004524280.tif 000040
2004524280.tif 000041
2004524280.tif 000042
2004524280.tif 000043
2004524280.tif 000044
2004524280.tif 000045
2004524280.tif 000046
2004524280.tif 000047
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004524280.tif 000048
【国際調査報告】
2004524280.tif 000049
2004524280.tif 000050
2004524280.tif 000051
2004524280.tif 000052
2004524280.tif 000053
2004524280.tif 000054
2004524280.tif 000055
2004524280.tif 000056