(57)【要約】本発明は、（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、および医薬組成物の場合には、薬学的に許容される担体を含む組み合わせ、特には医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、および
薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
該インシュリン分泌促進剤が、トルブタミド；クロロプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリへキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；およびグリメピリド；または、それぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該インシュリン分泌促進剤が、ナテグリニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
該ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはフルバスタチン、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
該ＡＣＥ阻害剤が、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
該ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリルまたはエナラプリル、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
高血糖症、高インシュリン症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、特にＩＳＨ、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、皮膚および結合組織病、足潰瘍および潰瘍性大腸炎からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
高血圧、特にＩＳＨ、うっ血性心不全、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高脂血症、高血糖症、高インシュリン症、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置のための、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
以下に示す活性成分、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療上有効量の治療剤を組み合わせて、それらを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置の、方法。
【請求項１１】
インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造のための、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、を含む組みあわせの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、および
医薬組成物の場合には、薬学的に許容される担体を含む組み合わせ、特には医薬組成物に関する。
【０００２】
インシュリン分泌促進剤とは、膵臓のβ細胞からのインシュリンの分泌を促進する性質を有する活性成分である。インシュリン分泌促進剤としては、例えばスルホニルウレア（ＳＵ）、特には細胞膜中のＳＵレセプターを介してインシュリン分泌シグナルを伝達することにより膵臓のβ細胞からインシュリンの分泌を促進するものであり、トルブタミド；クロロプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヒキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；およびトリルシクラミド、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる（がそれに限定されるものではない）。
【０００３】
インシュリン分泌促進剤は更に、以下の式
【化１】
2004519424.tif 000002
で示される新規なフェニルアラニン誘導体、ナテグリニド［Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ヨーロッパ特許第１９６２２２号およびヨーロッパ特許第５２６１７１号参照）；
レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル］｝安息香酸−ヨーロッパ特許第５８９８７４号参照］；カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネートジヒドレート（ミチグリニド−ヨーロッパ特許第５０７５３４号参照）といった短時間作用型インシュリン分泌促進剤；更にはグリメピリド（ヨーロッパ特許第３１０５８号参照）といった代表的な次世代型ＳＵ；を遊離型もしくは薬学的に許容される塩の形態で含む。
【０００４】
インシュリン促進剤は、長時間作用型インシュリン分泌促進剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ１およびＧＬＰ１アゴニストも同様に含む。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＬＰ−１を不活性化する役割を果たす。具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１レセプターアンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１に対する生理的応答が短くなる。ＧＬＰ−１は、膵臓のインシュリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコースの貯蔵に直接有益な効果をもたらす。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性、または好ましくは非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば国際出願番号ＷＯ９８／１９９９８、ドイツ特許第１９６ １６ ４８６ Ａ１号、国際出願番号ＷＯ００／３４２４１および国際出願番号ＷＯ９５／１５３０９にいずれの場合にも一般的におよび特定して、いずれの場合にも特に化合物の請求項および実施例に示す最終生成物に開示されており、その最終生成物、医薬品、および請求項の主題発明は、これらの引例を出典明示して本明細書に引用される。特に国際出願番号ＷＯ９８／１９９９８の実施例３および国際出願番号ＷＯ００／３４２４１の実施例１にぞれぞれ開示されている化合物が好ましい。
ＧＬＰ−１は、例えばＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２８， １９８５， ７０４−７０７において Ｗ．Ｅ． Ｓｃｈｍｉｄｔらにより、および米国特許第５，７０５，４８３号に示されたインシュリン分泌性のタンパク質である。
【０００６】
本明細書で用いられる「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は、特に米国特許第５，１２０，７１２号、米国特許第５，１１８，６６６号、米国特許第５，５１２，５４９号、国際出願番号ＷＯ９１／１１４５７およびＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４（１９８９） １２８２６中で Ｃ． Ｏｒｓｋｏｖらによって開示されたＧＬＰ−１（７−３７）ＮＨ２の変形および類似物を意味する。「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は特に、化合物中、カルボキシ末端アミドの官能性のＡｒｇ３６が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されたＧＬＰ−１（７−３７）様の化合物、およびその変形および類似物（ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む）を含む。特に好ましくは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９９９， ４２， ４５−５０中において Ｇｒｅｉｇらによって示されたＧＬＰ−アゴニスト類似物であるエキセンジン−４もまた挙げられる。
好ましいインシュリン分泌促進剤は、レパグリニドであり、最も好ましいのはナテグリニドである。
【０００７】
ナテグリニドなる用語は、ヨーロッパ特許第０５２６１７１ Ｂ１号または米国特許第５，４８８，５１０号にそれぞれ開示されるような結晶形態を同様に含み、その主題発明、特に結晶形態の同定、製造、および特性評価は、特にこの出願、特に請求項８〜１０（Ｈ型結晶形態）の主題発明、ならびに対応するＢ型結晶形態を引用により本明細書に包含させる。
【０００８】
「短時間作用型インシュリン分泌促進剤」なる用語は、薬剤投与後１時間以内、好ましくは３０分以内、最も好ましくは２０分以内にインシュリンの最大分泌に到達し、半減期、Ｔ１／２が２時間、好ましくは１．５時間未満である薬剤を含む。「長時間作用型インシュリン分泌促進剤」なる用語は、薬剤投与後１時間以上でインシュリンの最大分泌に到達する薬剤を含む。
【０００９】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（またはβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コ−エンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロール、特にＬＤＬ−コレステロールを含む脂質レベルを下げるのに使用され得る活性剤であることが理解される。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、種々の構造特性を異なる化合物を含む。例えば、アトルバスタチン（ヨーロッパ特許第６８０３２０号参照）、セリバスタチン（ヨーロッパ特許第４９１２２６号参照）、フルバスタチン（米国特許第５３５４７７２号参照）、ピタバスタチン（ヨーロッパ特許第３０４０６３号参照）、ロバスタチン（ヨーロッパ特許第２２４７８号参照）、プラバスタチン（英国特許第２０７７２６４号参照）、ロスバスタチン（ＺＤ ４５２２またはＳ ４５２２）、およびシンバスタチン（ヨーロッパ特許第３３５３８号参照）、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた化合物が挙げられ得る。
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、流通している当該薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはシンバスタチン、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
いわゆるＡＣＥ阻害剤（またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）を用いたアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の阻害は、血圧調節の巧妙な手法であり、それ故うっ血性心不全を処置するための治療法に利用可能にもなる。
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル（ヨーロッパ特許第７４７７号参照）、ベナゼプリル（ヨーロッパ特許第７２３５２号参照）、ベナゼプリラート（ヨーロッパ特許第７２３５２号参照）、カプトプリル（米国特許第４１０５７７６号参照）、セロナプリル（ヨーロッパ特許第２２９５２０号参照）、シラザプリル（ヨーロッパ特許第９４０９５号参照）、デラプリル（ヨーロッパ特許第５１３９１号参照）、エナラプリル（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、エナラプリラート（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、フォシノプリル（ヨーロッパ特許第５３９０２号参照）、イミダプリル（ヨーロッパ特許第９５１６３号参照）、リシノプリル（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、モベルチプリル（ＺＡ８２／３７７９号参照）、ペリンドプリル（ヨーロッパ特許第４９６５８号参照）、キナプリル（ヨーロッパ特許第４９６０５号参照）、ラミプリル（ヨーロッパ特許第７９０２２号参照）、スピラプリル（ヨーロッパ特許第５０８００号参照）、テモカプリル（ヨーロッパ特許第１６１８０１号参照）、およびトランドラプリル（ヨーロッパ特許第５５１９２７号参照）、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた化合物が挙げられ得る。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、流通している当該薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００１１】
とくに好ましいのは、ナテグリニドまたはその薬学的に許容される塩と、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩との組み合わせである。更に、ナテグリニドまたはその薬学的に許容される塩と、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、エナラプリルまたはエナラプリラート、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩との組み合わせが好ましい。
【００１２】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物のような溶媒和物、または結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で使用され得る。
【００１３】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物のような溶媒和物、または結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で使用され得る。
【００１４】
一般名または商品名で特定される活性剤の構造は、現版の標準的な概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ」から、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から引用されてもよい。これに対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。当業者なら誰でも、当該活性剤を十分特定可能であり、これらの引例に基づいて製造し、標準的なテストモデルでインビトロおよびインビボの両方にて医薬品適応症および特性をテストすることも同様に可能である。
【００１５】
本発明に係る組み合わせは、
（１）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の両方；または
（２）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の両方；または
（３）インシュリン分泌促進剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む。
【００１６】
組み合わせられるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在可能である。これらの化合物が、例えば少なくとも１つの塩基性中心を有すれば、それらは酸付加塩を形成することが可能である。同じ酸付加塩を、所望であれば、付加的に塩基性中心を有したまま形成することも可能である。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基を有する塩を形成することも可能である。
【００１７】
代表的なインシュリン分泌促進剤、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはＡＣＥ阻害剤のクラスのそれぞれ、あるいは本発明に従って使用される活性剤の組み合わせの投与によりもたらされるような医薬品活性は、例えば当該分野においては既知の対応する薬理学的モデルを用いて実証可能である。当業者は、これ以前およびこれ以降に特定された治療適応症および有益な効果を立証するのに関連する動物テストモデルを選択することが十分可能である。
【００１８】
本発明に係る組み合わせの降圧活性を評価するために、例えばＬｏｖｅｎｂｅｒｇ Ｗ： Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｐｒｏｇ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ． １９８７， ２２９， ２２５−２４０で示されるような方法が利用され得る。本発明に係る組み合わせがうっ血性心不全の処置に使用され得るという評価については、例えばＳｍｉｔｈ ＨＪ， Ｎｕｔｔａｌｌ Ａ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９８５， １９， １８１−８６によって開示されるような方法が利用され得る。トランスジェニック法といった分子的なアプローチ法も、例えばＬｕｆｔら： Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄ−ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅ． Ａ ｎｅｗ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｎ ｏｌｄ ｐｒｏｂｌｅｍ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９９， ３３， ２１２−２１８により示されている。
【００１９】
本発明に係る組み合わせのインシュリン分泌促進特性は、例えばＢｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ２９（４）， ３５４−３５９（１９９７）の引例においてＴ． Ｉｋｅｎｏｕｅ らにより開示されるような方法に従うことにより決定され得る。
これら４つの引例の対応する主題発明は、出典明示により本明細書に包含させる。
【００２０】
例えば、本発明に係る組み合わせのＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害活性の評価は、例えば米国特許第４，７３９，０７３号または米国特許第５，３５４，７７２号のそれぞれに開示されるような方法に従うことにより決定され得る。これら２つの引例の対応する主題発明は、出典明示により本明細書に包含させる。
【００２１】
従って、本発明に係る組み合わせは、例えばアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの変換および低血糖と関係のある疾病および疾患の処置に使用され得る。特に、本発明に係る組み合わせは、例えば高血糖症、高インシュリン症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、特にＩＳＨ、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、皮膚および結合組織病、足潰瘍および潰瘍性大腸炎からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置に使用され得る。当該組み合わせが、高血圧、特にＩＳＨ、うっ血性心不全、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高脂血症、高血糖症、高インシュリン症、およびＩＩ型糖尿病の処置に使用され得る。
【００２２】
本明細書で定義されるような「インシュリン分泌の促進により阻害され得る疾病または症状」としては、高血糖症、高インシュリン症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織病、足潰瘍および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で定義されるような「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤により阻害され得る疾病または症状」としては、高脂血症が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書で定義されるような「アンギオテンシン変換酵素により阻害され得る疾病または症状」としては、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、特に２型糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
高血圧は、特に「アンギオテンシン変換酵素により阻害され得る疾病または症状」、「インシュリン分泌の促進により阻害され得る疾病または症状」、「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤により阻害され得る疾病または症状」に関連し、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９９， １７： １５１−１８３中の、特に１６２頁で定義されるような軽度、中程度、および重度の高血圧を含むが、それに限定されるものではない。特に好ましいのは、「孤立型収縮期高血圧」（ＩＳＨ）である。
【００２５】
好ましくは、本発明の組み合わせにより併用で治療上有効量の活性剤を、同時にまたは任意の順序で連続的に、例えば別々に、あるいは固定の組み合わせで投与可能である。
特定の状況においては、作用機序の異なる薬物が、組み合わされてもよい。しかしながら、作用機序は異なるが同一の部位で作用する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、必ずしも有益な効果をもたらす組み合わせとはならない。
【００２６】
更に一層驚くべきことは、インシュリン分泌促進剤とＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤、および／またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される形態との併用投与の結果、有益で、特に増強したまたは相乗的な治療効果を得られるだけではないという実験結果である。それとは別に、例えば効果の驚くべき持続、より広範にわたる種々の治療的処置、および糖尿病と関係のある疾病および症状、例えば体重増加の減少への驚くべき有益な効果といった併用処置の結果もたらされる更なる利点が得られる。
【００２７】
「増強」なる用語は、対応する薬理活性または治療効果のそれぞれの上昇を意味する。本発明に従って他の成分の併用投与による本発明に係る組み合わせの１成分の増強とは、効果が１成分単独で達成されるよりも大きい、あるいは各成分の効果の合計よりも大きいことを意味する。
「相乗的」なる用語は、複数の薬物が、一緒に服用した場合に、単独で服用した場合の各薬物の効果の合計よりも全体で大きい共同効果を提供することを意味する。
【００２８】
ＩＳＨは、ヒトにおいて５０年にわたって最も一般的な高血圧の形態である。それは、正常な拡張期血圧（９０ｍｍＨｇ未満）で高い収縮期血圧（１４０ｍｍＨｇ以上）として定義される。収縮期血圧の上昇は、心疾患の独立危険因子であり、例えば心筋肥大および心不全を引き起こし得る。ＩＳＨは更に、収縮期血圧と拡張期血圧の差として定義される脈圧の上昇により特徴付けられる。脈圧の増大は、最もうまく調節される可能性の低いタイプの高血圧として認識されている。高い収縮期血圧と対応する脈圧の低下は、心血管系死の危険性の有意な減少と関係する。驚くべきことにＡＣＥ阻害剤とインシュリン分泌増進剤の組み合わせが、２型糖尿病の高血圧患者と２型糖尿病ではない高血圧の患者の両方のＩＳＨおよび脈拍数の減少をもたらすことが見出されている。
【００２９】
更に、インシュリン増感剤かインシュリン分泌促進剤のいずれかの慢性的な併用投与が、血管の形態および機能に有益な効果を与え、その結果、血管の硬度の減少、およびそれに応じて血管コンプライアンスの維持、改善がもたらされることが見出された。
【００３０】
従って、インシュリン分泌促進剤にＡＣＥ阻害剤を追加すると、収縮期血圧への効果が増強されて、更に血管の硬度／コンプライアンスが改善される。逆に、立証されたＡＣＥ阻害剤の収縮期および拡張期血圧への降圧効果は、インシュリン分泌促進剤を追加することにより増強され得る。またこれらの組み合わせの効用は、内皮機能への付加的なまたは増強された効果にまで及び、腎臓、心臓、眼および脳を含む種々の臓器／組織の血管機能および構造を改善する。グルコースレベルの低下により、抗血栓および抗心筋梗塞効果も実証され得る。グルコースの減少すると、心−腎系のいかなる構造的または機能的タンパク質のグリコシル化も阻止されたり最小限に抑えられる。この効果は、単独で心血管の機能および構造を改善するＡＣＥ阻害剤と一緒に投与する場合、別々のメカニズムにより血管の機能／構造への相加または相乗効果を誘発することにより非常に有益となり得ることが示される。
【００３１】
更なる効用は、本発明に従って組み合わされるべき低用量の個々の薬物が、例えばしばしばより少なくするだけでなく頻繁に服用しないようにする必要のある服用量を減らすために使用可能であり、あるいは副作用の発生を減少させるために使用可能であることである。これは、処置されるべき患者の要望および必要性に応じている。
【００３２】
例えば、本発明に係る組み合わせが、２つの異なる作用形態により、高血圧症状とは無関係にすべての糖尿病患者に有益となる効用、例えばネガティブな心血管系イベントの危険性の減少を、特に中程度の高血圧の処置においてもたらすことが分かっている。
【００３３】
ＡＣＥ阻害剤は、血圧の低下以外に２型糖尿病の処置にも有益となることが立証されている。治療用量以下で、高血圧の処置に対して、本発明に係る組み合わせが、糖尿病、特に２型糖尿病の処置に利用されるだけであってもよい。ＡＣＥ阻害剤の用量の減少に鑑みて、当該組み合わせは、最前線の治療に最適なものとなる極めて高い安全性がある。
【００３４】
本発明は、以下に示す活性成分、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療剤からなる医薬組成物の、
インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための、例えば、高血圧（例えば中程度の高血圧）、特にＩＳＨ、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高血糖症、高インシュリン症、うっ血性心不全、高脂血症およびＩＩ型糖尿病の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造への利用に関する。
【００３５】
本発明は、以下に示す活性成分、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療上有効量の治療剤を組み合わせて、それらを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置の方法に関する。
【００３６】
これ以前およびこれ以降に記載のような本発明に係る医薬組成物は、同時使用または任意の順序での連続使用に、例えば別々の使用にまたは固定の組み合わせとして使用され得る。
独立して、あるいは成分により異なる量を有する様々な固定の組み合わせで使用することにより異なる時点で服用可能である点で、本発明に係る医薬組成物は、「組立て部品（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）」を構成している。
【００３７】
次いで当該「組立て部品」のうちの部品は、例えば同時に、あるいは慢性的に時間をずらして、すなわち異なる時点で、および「組立て部品」のどの部品に対しても等しいまたは異なる時間間隔を空けて投与可能である。この時間間隔は、当該部分の組み合わせの使用において処置される疾病もしくは疾患に及ぼす影響が、複数の成分のうちの任意の１つだけの使用により得られるであろう効果よりも大きいように、選ばれるのが好ましい。少なくとも１つの有益な効果、例えば
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療剤の効果の相互増強、
特に、増強または相乗効果、例えば相加効果以上の効果、付加的な有利な効果、副作用の減少、複数の成分の１つまたはそれぞれが非有効用量においての併用治療効果、特には増強または強力な相乗効果があるのが好ましい。
【００３８】
本発明は、同時に、別々にまたは持続的な使用の説明書と一緒に本発明に係る組み合わせを含む市販のパッケージに関する。
これらの医薬品は、薬理活性化合物を単独、あるいは常用の医薬補助物質を一緒に含む製剤のいずれかで、恒温動物に対して経口のよな経腸投与用であり、そして直腸または非経口投与用である。例えば、当該医薬品は、約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。直腸または非経口、およびまた眼内投与用の医薬品は、例えばコート錠剤、錠剤、カプセルまたは坐剤、およびまたアンプルのような剤形単位となっている。これらは、例えば従来法である混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて既知の方法で調製される。したがって、経口で使用される医薬品は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒に混合し、所望であれば得られた混合物を造粒し、そして所望もしくは必要であれば適切な補助物質を加えたあとでその混合物もしく顆粒を加工して錠剤またはコート錠剤のコアにすることにより得ることができる。
【００３９】
活性化合物の投与量は、投与形態、恒温動物の種、年齢および／または個々の条件といった種々の因子に依存し得る。
本発明に係る組み合わせ製剤の活性成分の好ましい投与量は、治療上有効な量であり、特には市販で入手可能な量である。
通常、経口投与の場合、例えばおよそ体重が７５ｋｇの患者に対しては、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇのおおよその１日用量が予測される。
【００４０】
当該活性化合物の投与量は、投与形態、恒温動物の種、年齢および／または個々の条件といった種々の因子に依存し得る。
インシュリン分泌促進剤である、ナテグリニド（Ｉ）は、恒温動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合に、約５〜１２００、より好ましくは２５〜８００ｍｇ／日の範囲の用量でその恒温動物に投与されるのが好ましい。好ましくは食事前に投与されるナテグリニドは、３０ｍｇ、６０ｍｇまたは１２０ｍｇを含有するのが好ましい用量である。食事の回数次第で、服用法は、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）となる。
インシュリン分泌促進剤であるレパグリニドは、約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約６ｍｇの用量範囲で投与するのが好ましい。
【００４１】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の場合、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の剤形単位は、例えば約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、好ましくはフルバスタチンを用いる場合、例えば２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ（当量の遊離酸）のフルバスタチンを含む、例えば錠剤またはカプセルを、例えば１日１回投与するのが好ましい。
【００４２】
ＡＣＥ阻害剤の場合、ＡＣＥ阻害剤の剤形単位は、例えば約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリル；約６．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇのカプトプリル；約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのエナラプリル；約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇまたは２０ｍｇのフォシノプリル；約２．５ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇまたは４ｍｇのペリンドプリル、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのキナプリル；約１．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのラミプリルを含む、例えば錠剤またはカプセルが好ましい。好ましいのは１日３回投与である。
【００４３】
特に好ましいのは、低用量の組み合わせである。
以下に示す実施例は、上述の発明を示すものである；しかしながら、本発明の範囲をいかなる方法でも制限することは意図するものではない。
【００４４】
実施例１
ナテグリニドを１２０ｍｇずつ含有する１０８，０００個の錠剤は、以下に示すようにして調製される。
【表１】
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【００４５】
調製法：微結晶セルロース、プロビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを高速せん断混合機で混合し、その後精製水を用いて造粒する。別法としては、微結晶セルロース、プロビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを精製水を添加しながら強力破砕混合造粒機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ）中で造粒する。湿った顆粒を、流動層乾燥機で乾燥してスクリーンを通過させる。コロイド状二酸化ケイ素および残りのクロスカルメロースナトリウムを混合し、スクリーンを通過させて、そしてＶ型混合器中でその乾燥した顆粒と混合する。ステアリン酸マグネシウムを、スクリーンを通過させて、Ｖ型混合器からの混合物と混合し、その後混合物全体を圧縮して錠剤にする。精製水にｏｐａｄｒｙ 黄色を懸濁させて、錠剤をそのコーティング用懸濁液でコーティングする。
【００４６】
実施例２−４：
【表２】
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【００４７】
実施例５：
ハードゼラチンカプセル：
【表３】
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【００４８】
実施例６：
ハードゼラチンカプセル：
【表４】
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【００４９】
実施例７：
円形で、わずかに両凸面で、エッジを面取りしたフィルムコート錠：
【表５】
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【００５０】
実施例８：
円形で、両凸面で、エッジを面取りしたフィルムコート錠：
【表６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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