(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１８】2004504379.tif 000048〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ、ｎ及びｑは、明細書の記載と同義である〕で示される化合物、並びにその二量体形態及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩に関する。該化合物は、メタロプロテアーゼ、例えば亜鉛プロテアーゼ、特に亜鉛ヒドロラーゼのインヒビターとして有用であり、発生が増加している血管収縮と関連する疾病状態の予防及び治療処置に効果的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004504379.tif 000043
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ２はヘテロシクリルであるか、又はＲ２は式（ＩＩ）：
【化２】
2004504379.tif 000044
の基であり；
Ｒ３は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ２の場合、Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４は、ｍ＝１の場合は、水素であり、ｍ＝０の場合は、アルキル又は水素であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−又は−Ｓ−であり；
ｍ及びｐは、独立して０又は１であり、ｎ及びｑは、独立して１、２又は３であり、そしてｏは０、１又は２であるが、但しｎ、ｏ及びｐの合計は≧２及び≦３である〕で示される化合物、並びにその二量体形態及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004504379.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１と同義である）で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素又はアルキルカルボニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はアセチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アリール、アリールアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアリールアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、場合によりハロゲン原子２〜３個で置換されているフェニルアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、アルキル、ハロゲンアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素、アルキル又はカルボキシアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、水素、アルキル又はアリールアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が水素又はアリールである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが−ＮＨ−である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ２が、ハロゲン２〜３個で置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ３が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルであり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そして
Ｙが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、水素又はアセチルであり、そしてＲ２が、ジフルオロベンジル又はトリフルオロベンジルである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）：
【化４】
2004504379.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１〜２５のいずれか１項記載の定義と同義である）で示される化合物。
【請求項２７】
ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステル；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−ブロモフェニルエステル；
ｐ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｑ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；
ｓ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；
ｔ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；
ｕ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
ｖ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；
ｗ）４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸；
ｘ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｙ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；及び
ｚ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の予防及び治療のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物を含有する薬剤の製造における活性成分としての、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症に関連する疾患の治療及び予防のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のために治療活性物質として使用される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の治療及び／又は予防処置のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【化５】
2004504379.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ及びｐは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）の化合物を、
ａ）Ｒ２−ハロゲン化物と反応させて、−ＯＲ２基を導入するか：又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物をメシラート化し、続いてＨＲ６Ｎ−Ｒ２若しくはＨＳＲ２若しくはＨＮ複素環と反応させ、−ＮＲ６−Ｒ２若しくは−ＳＲ２基若しくは−Ｎ−複素環を導入し、
場合により続いて、Ｒ３−Ｘ基を異なるＲ３−Ｘ基に変換し、及び／又は脱保護し、及び／又はチオール遊離することを含む方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法により調製される化合物。
【請求項３５】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、例えば亜鉛プロテアーゼ、特に亜鉛ヒドロラーゼのインヒビターとして有用であり、発生が増加している、血管収縮に関連する疾病状態の予防及び治療に効果的である化合物を目的とする。そのような疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎及び心筋虚血症、腎不全、透析、脳虚血、心筋梗塞、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群及び肺高圧である。加えて、該化合物は、移植片拒絶の阻害のための、臓器保護のための、そして眼科疾病を処置するための細胞増殖抑制及び脳保護剤として有用である。
【０００２】
エンドセリンは、それぞれ特定の遺伝子でコード化されている３種のアイソフォームＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３として存在するペプチドである。これらは、ヤナギサワによりブタ内皮細胞の条件培地で１９８８年に最初に発見された（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ； Ｋｕｒｉｈａｒａ Ｈ； Ｋｉｍｕｒａ Ｓ； Ｔｏｍｏｂｅ Ｙ； Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ； Ｍｉｔｓｕｉ Ｙ； Ｙａｚａｋｉ Ｙ； Ｇｏｔｏ Ｋ； Ｍａｓａｋｉ Ｔ：　Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］．　ＮＡＴＵＲＥ （１９８８ Ｍａｒ ３１）， ３３２（６１６３）， ４１１−５）。活性ＥＴは、分子内ジスルフィド架橋を２個有する２１個のアミノ酸のペプチドである。これらは、フリン様エンドペプチダーゼにより生物学的に不活性な大型エンドセリン（大型ＥＴ）に加工される、２０３〜２１２個のアミノ酸のプレプロタンパク質から産生される。大型ＥＴは、特に、それぞれＴｒｐ２１ −Ｖａｌ２２（大型ＥＴ−１、大型ＥＴ−２）及び大型ＥＴ−３においてＴｒｐ２１ −Ｉｌｅ２２である、アミノ酸２１と２２の間を加水分解的に切断することにより成熟ＥＴに加工される。既に１９８８年には、特定のメタロプロテアーゼがこの特異的切断の原因であると仮定されていた。１９９４年にＥＣＥ−１（エンドセリン変換酵素−１）がウシ副腎から精製され、クローンされた（Ｘｕ Ｄ， Ｅｍｏｔｏ Ｎ， Ｇｉａｉｄ Ａ， Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ Ｃ， Ｋａｗ Ｓ， ｄｅ Ｗｉｔｔ Ｄ， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ： ＥＣＥ−１： ａ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ ｔｈａｔ ｃａｔａｌｙｚｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１． Ｃｅｌｌ （１９９４） ７８： ４７３ − ４８５．）。
【０００３】
ＥＣＥ−１は、至適な中性ｐＨ及び亜鉛結合モチーフＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅを有する膜結合ＩＩ型亜鉛エンドペプチダーゼである。サブファミリーＭ１３に属し、活性部位を含む大規模な６８１個のアミノ酸外部ドメインを有する。Ｍ１３ファミリーの他のメンバーは、ＮＥＰ２４．１１（中性エンドペプチダーゼ）、リン酸制御性の中性のエンドペプチダーゼであるＰＥＸ、及び大型ＥＴ−３プロセシング酵素として最近記載されているＫｅｌｌ血液型タンパク質である。ヒト由来のＭ１３ファミリーのメンバーは、高分子量（＞８０ｋＤａ）、多数の保存ジスルフィド架橋及び複雑なグリコシル化パターンにより特徴付けられる。ＮＥＰの構造が最近になって解明された（Ｏｅｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０００， ２９６， ３４１−３４９）。ＥＣＥ及び関連するヒトＭ１３プロテナーセの触媒ドメインは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のメンバーよりも著しく大きい（＞６５０個のアミノ酸）。メチンシン（ｍｅｔｚｉｎｃｉｎ）に属し、典型的なＨＥｘｘＨｘｘＧｘｘＨパターンを示すＭＭＰのファミリーと異なり、Ｍ１３ファミリーのメンバーは、ＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅパターンを含むグルチンシン（ｇｌｕｚｉｎｃｉｎ）である。この２個のファミリーは、触媒ドメインの大きさ、構造及びリガンドの亜鉛配位パターンにおいて明確に異なる。２個のファミリーの活性部位は明確な違いを示し、それはインヒビターの種類及び潜在的な選択性に対して明確な影響を与える。
【０００４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化６】
2004504379.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ２はヘテロシクリルであるか、又はＲ２は式（ＩＩ）：
【０００７】
【化７】
2004504379.tif 000003
【０００８】
の基であり；
Ｒ３は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ２の場合、Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４は、ｍ＝１の場合は、水素であり、ｍ＝０の場合は、アルキル又は水素であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−又は−Ｓ−であり；
ｍ及びｐは、独立して０又は１であり、ｎ及びｑは、独立して１、２又は３であり、そしてｏは０、１又は２であるが、但しｎ、ｏ及びｐの合計は≧２及び≦３である〕で示される化合物、並びにその二量体形態及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩を目的とする。
【０００９】
用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を最大７個、好ましくは最大４個含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソブチル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。
【００１０】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを言及する。
【００１１】
用語「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を言及する。
【００１２】
用語「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−を言及する。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを言及する。
【００１４】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ２）−を言及する。
【００１５】
用語「アルケニル」は、オレフィン性二重結合を少なくとも１個有する、アルキルでの定義と同様の炭化水素鎖を言及する（例えば、ビニル、アリル及びブテニルを含む）。
【００１６】
用語「アルキニル」は、オレフィン性三重結合を少なくとも１個有する、アルキルでの定義と同様の炭化水素鎖を言及する（例えば、プロピニル、ブチン−（１）−イル等含む）。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、アルキルエーテル基を意味し（ここで用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
【００１８】
用語「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは上記と同義のアルコキシである）の基を言及する。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを言及し、用語「シアノ」は基−ＣＮを言及する。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されている、前記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２１】
用語「チオアルキル」及び「シアノアルキル」は、それぞれ−ＳＨ基又は−ＣＮ基で置換されている、前記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２２】
用語「ハロゲンアルキル」は、ハロゲン原子１〜３個、好ましくはフルオロで置換されている、前記で定義されたアルキル基を言及し、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等である。
【００２３】
用語「アルキルチオアルキル」は式：アルキル−Ｓ−アルキルの基である。
【００２４】
「カルボキシアルキル」は、ＨＯＯＣ−基で置換されている、上記で定義された低級アルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルキルカルボニル」は、単独又は組み合わされて、アルカンカルボン酸、すなわちアルキル−Ｃ（Ｏ）−から誘導されるアシル基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等である。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個、好ましくは３〜６個を有する飽和環式炭化水素基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等を意味する。
【００２７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を言及する。
【００２８】
Ｒ２における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリル、より好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基、最も好ましくはフルオロの１個以上で置換されている。最も好ましい芳香族基は、２，５−ジフルオロベンジル及び２，４，５−トリフルオロベンジルである。
【００２９】
Ｒ３における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリル、シクロヘキシル、ヒドロキシ、アルキルアミド、例えばアセトアミド、ニトロ、アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、より好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、アルコキシ、カルボキシ、１，４−ジオキソリル、アルコキシカルボニルから独立して選択される基の１個以上で置換されている。最も好ましい芳香族基は、フェニル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、ナフチル及び４−メトキシフェニルである。
【００３０】
Ｒ４からＲ１０における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキルアミド、例えばアセトアミド、ニトロ、アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、より好ましくはアルキル又はアルコキシから独立して選択される基の１個以上で置換されている。
【００３１】
用語「アリールオキシ」は、オキシ基を介して親構造に結合している、すなわちアリール−Ｏ−である、上記で定義されたアリール基を言及する。
【００３２】
Ｒ２及びＲ４からＲ１０における用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する芳香族単環式又は二環式基を言及する。ヘテロアリール基の例は、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリルであり、好ましくはピリジニル、イソオキサゾリル及びチアゾリルである。場合により、ヘテロアリール基は、フェニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルで独立してモノ−、ジ−又はトリ置換されうる。
【００３３】
Ｒ３における用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する芳香族単環式又は二環式基を言及する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル、１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン及びインドリル、ピリミジン、ピリダジン並びにピラジン、好ましくはピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル並びに１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン及びインドリルである。場合により、ヘテロアリール基は、フェニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、オキソ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルで独立してモノ−、ジ−又はトリ置換されうる。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する非芳香族単環式又は二環式基を言及する。場合により複素環式環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソカルボキシ、アルコキシカルボニル等から独立して選択される基で置換され、及び／又は第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルにより、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換されうる。複素環基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル等であり、特にＲ２においてはアルキルピラントリオールイルである。
【００３５】
用語「二量体形態」は、式（Ｉ）の同一の化合物２個のＲ１基２個が、共通の単結合に置き換わっているか、あるいはＲ１がグルタチオン−Ｓ−若しくはシステイン−Ｓ−又はそのエステル及び／又はアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニル誘導体である化合物を意味し、例えば、アセチルシステイン−Ｓ−又はベンゾイルシステイン−Ｓ−、好ましくはグルタチオン−Ｓ−、システイン−Ｓ−、アセチルシステイン−Ｓ−又はベンゾイルシステイン−Ｓ−である。
【００３６】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を言及する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸により形成される。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に変化しやすいエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に変化しやすいエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる同等物が、本発明の範囲内である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳類メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性の阻害に有用である。更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾病と関連する疾患を治療及び予防する薬剤として有用である。この酵素を阻害することは、心筋虚血症、うっ血性心不全（原文のまま）、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の処置、並びに創傷の治癒及び月経、緑内障の制御のために有用であり得る。加えて、該化合物は、移植片拒絶の阻害のための、臓器保護のための、そして眼科疾病を処置するための細胞増殖抑制及び脳保護剤として有用である。
【００３９】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００４０】
【化８】
2004504379.tif 000004
【００４１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ２はヘテロシクリルであるか、又はＲ２は式（ＩＩ）：
【００４２】
【化９】
2004504379.tif 000005
【００４３】
の基であり；
Ｒ３は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ２の場合、Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４は、ｍ＝１の場合は、水素であり、ｍ＝０の場合は、アルキル又は水素であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−又は−Ｓ−であり；
ｍ及びｐは、独立して０又は１であり、ｎ及びｑは、独立して１、２又は３であり、そしてｏは０、１又は２であるが、但しｎ、ｏ及びｐの合計は≧２及び≦３である〕で示される化合物、並びにその二量体形態、及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル、及び／又は薬学的に許容されうるその塩、好ましくは薬学的に許容されうるそのエステル、及び／又は薬学的に許容されうるその塩、最も好ましくは薬学的に許容されうるその塩に関する。
【００４４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｍ及びｐが０であり、ｎ、ｏ及びｑが１である、式（Ｉ）の化合物を含む。より詳細には、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の上記で定義された化合物を含む。
【００４５】
【化１０】
2004504379.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、上記と同義である）。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素又はアルキルカルボニルであり、好ましくは水素又はアセチルであり、最も好ましくは水素である。
【００４８】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、より好ましくはアリール、アリールアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールアルキルである。最も好ましくは、Ｒ２はアリールアルキルであり、特に、場合によりハロゲン原子２〜３個で置換されているフェニルアルキル、例えば、２，４，５−トリフルオロベンジル又は２，５−ジフルオロベンジルである。
【００４９】
本発明によると、Ｒ３は、好ましくはアルキル、ハロゲンアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり、より好ましくはアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロゲンアルキルであり、最も好ましくはアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルであり、例えば、フェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルである。
【００５０】
好ましい実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００５１】
上記で定義された化合物において、Ｘは、好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５２】
本発明は、Ｒ５が水素、アルキル又はカルボキシアルキル、好ましくは水素である、上記で定義された化合物を含む。
【００５３】
上記記載の化合物におけるＲ６は、好ましくは水素、アルキル又はアリールアルキルであり、より好ましくは水素である。
【００５４】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ７は、水素又はアリールであり、Ｒ８は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【００５５】
本発明において、Ｙは、好ましくは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００５６】
より詳細には、本発明は、Ｒ１が水素又はアルキルカルボニルであり；Ｒ２がハロゲン２〜３個で置換されているフェニルアルキルであり；Ｒ３がアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキル、例えば、フェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルであり；Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そしてＹが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である上記化合物を含む。
【００５７】
本発明は、式（ＩＶ）：
【００５８】
【化１１】
2004504379.tif 000007
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、上記と同義である）で示される立体化学を有する、上記で定義された化合物を含む。
【００６０】
最も好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素又はアセチルであり、Ｒ２がジフルオロベンジル又はトリフルオロベンジル、例えば、２，４，５−トリフルオロベンジル又は２，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ３がフェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、そしてＹが−Ｏ−又は−ＮＨ−である、式（ＩＶ）の化合物を含む。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様は、実施例に例示される化合物である。特に、本発明は、下記の
ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステル；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−ブロモフェニルエステル；
ｐ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｑ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；
ｓ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；
ｔ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；
ｕ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
ｖ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；
ｗ）４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸；
ｘ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｙ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；及び
ｚ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルからなる群より選択される化合物を含む。
【００６２】
これらの化合物は、ラジオイムノアッセイ（Ｄ及びＥ）において０．５ｎＭ〜１００ｎＭの活性値を示す（下記参照）。
【００６３】
本発明は、また、上記で定義された化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬組成物を言及する。
【００６４】
本発明の更なる実施態様は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の予防及び治療のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、上記で定義された化合物を含む薬剤の製造における、上記で定義された化合物の活性成分としての使用を言及する。
【００６５】
更に本発明は、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症に関連する疾患の治療及び予防のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、上記で記載された化合物の使用を言及する。
【００６６】
加えて、本発明は、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための治療活性物質として使用される、上記で定義された化合物を含む。
【００６７】
本発明は、また、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の治療及び／又は予防処置のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を含む。
【００６８】
本発明は、また、亜鉛ヒドラーゼ活性を阻害するための上記で定義された化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明は、また、下記で記載される方法により製造される上記化合物を言及する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術で既知の方法によるか、又は下記の記載と同様にして調製することができる。　特記のない限り、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ、ｎ及びｑは、上記と同義である。
【００７１】
スキーム１の工程ａ）は、例えば、化合物１をヘキサメチルジシラザンと反応させ（１４０℃）、続いてＴＨＦ中のＲ２ＳＯ２Ｃｌと、又はジオキサン／Ｈ２Ｏ中のジ−ｔ−ブチルジカルボナート／ＮａＨＣＯ３と反応させる（ＢＯＣ保護）、ヒドロキシ基及びアミノ基の過シリル化を記載する。配置を反転する（メシラートを介して）には、得られるアルコール２を、トルエン中のＭｅＳＯ３Ｈ／Ｐｈ３Ｐ／ＤＩＡＤを用いて（室温から８０℃で）、又は（臭化物を介して）ＴＨＦ中のＬｉＢｒ／ＤＥＡＤ／Ｐｈ３Ｐを用いて（４℃から室温で）、又は（塩化物を介して）ＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ３Ｐ／ＣＣｌ４を用いて（３℃から室温で）処理する。配置を保持する（メシラートを介して）場合、アルコール２を、ＭｅＳＯ２Ｃｌ／ピリジン／ＤＭＡＰと（０℃から室温で）反応させて、式３の化合物に変換できる。
【００７２】
保護チオ部分、例えばトリフェニルメタンチオール又は４−メトキシベンジルメルカプタンを導入するには、式３の化合物を、ＤＭＦ中のＫ−Ｏｔ−Ｂｕを用いて（Ｂｒでは０℃から室温で、Ｃｌでは０℃で、Ｍｅｓでは室温から１００℃で）処理する。工程ｄでは、式４、８及び９の対応する化合物を、当該技術で既知の方法、例えば、ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて−２０℃で、又はトルエン／ＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌを用いて−５０℃で得ることができる。
【００７３】
【化１２】
2004504379.tif 000008
【００７４】
化合物６から化合物７への反応では、アルント−アイシュテルト反応を使用してよい（ｑ＝２の場合、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨを用いて室温で加水分解し、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２、触媒ＤＭＦを０℃から室温で加えて対応する酸塩化物を得て、続いてＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ中のトリメチルシリルジアゾメタンを用いて０℃から室温で反応させて対応するジアゾエタノンを得て、それをＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の安息香酸銀を用いて−２５℃から室温でメチルエステルに転位して７を得る）。ｑ＝３では、式６の化合物を加水分解し（ＥｔＯＨ中のＮａＯＨを用いて室温で）、続いて対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドを形成し（例えば、ＨＣｌＨ２ＮＯＭｅ／ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）、アルデヒドに変換する（ＬＡＨ、ＴＨＦ中−７８〜−３０℃）。得られる化合物をホルナー−エモンス反応により変換し（例えば、（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ中のＮａＨ）、続いて二重結合を還元し、エステルを還元し（（ａ）ＭｅＯＨ中のＭｇ、（ｂ）ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて−２０℃で）、ＢＯＣ置換する（例えば、（ａ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて−２０℃から室温で（ｂ）ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ、（ｃ）ＣｌＣＯＯＲ３／Ｅｔ３Ｎ又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘに変換する）。
【００７５】
Ｙ＝ＮＲ２、ＳＲ２又はＮ−複素環を導入する（工程ｇ）には、式８又は９の化合物をメシラート化してよく（ＭｅＳＯ２Ｃｌ　１．１当量／ピリジン１．５当量／ＤＭＡＰ　１当量）、Ｙがアミンの場合、反応は、例えば１当量のＮａＩ、アミンにより１００℃近辺で実施され、ＹＲ２がピロール若しくはイミダゾールであるか、又はＸがＳである場合、反応は、ＤＭＦ中の１当量のＮａＩ、ＮａＨにより０℃から室温で実施され、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨにより０℃から室温で（Ｒ１はＴｒｔである）、又はＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨにより０〜８０℃で（Ｒ１はＰＭＢである）処理してチオール脱保護する。Ｙ＝ＮＲ２を導入する代替的方法は、化合物８又は９をＭｅＳＯ２Ｃｌ　１．１当量／ピリジン１．５当量／ＤＭＡＰ　１当量と反応させ（メシラート化）、続いてＮａＮ３、ＤＭＦにより８０℃で１６時間処理してアジドを得ることを含む。次に、この化合物を、新規のＲ３Ｘを導入した後、Ｙ＝ＮＲ２（＝アミン又はトリアゾール）に変換する。
【００７６】
Ｒ３ＸがＢＯＣである場合、新規Ｒ３Ｘを導入するには、アジドをＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２と−２０℃から室温で反応させてＢＯＣ脱保護し、続いてＴＨＦ中のＣｌＣＯ２Ｒ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＲ３ＮＣＯと０℃から室温で反応させ（又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘに変換する）、続いてアジドを還元し（例えば、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ又はＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ）、続いて還元アミノ化する（例えば、アルデヒド、ＳｎＣｌ２、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）。Ｒ６を導入しなければならない場合、化合物をアセトニトリル中のＲ６Ｂｒ／Ｋ２ＣＯ３により室温で処理し、続いてチオール脱保護する（例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡを用いて０℃から室温で、又はＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＭｅＣＮを用いて室温で、又は選択的トリチルチオール脱保護のため、ＢＯＣの存在下、例えば、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中のｉＰｒ３ＳｉＨにより０℃から室温で処理する）。
【００７７】
新規置換基ＹＲ２及びＸＲ３を導入する更なる方法は、アルコール８又は９をアルデヒドに酸化し（例えば、（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／ｉＰｒ２ＮＥｔを用いてＣＨ２Ｃｌ２中、−６５℃から室温で）、イミンを形成し（例えば、対応する第一級アミン／ＭｇＳＯ４、室温、ＣＨ２Ｃｌ２中１６時間）、アミンを還元し（例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４を用いて４０℃で）、Ｙ＝ＮＨＲ２をＦＭＯＣ保護し（例えば、ＦＭＯＣ−Ｃｌ／ｉＰｒ２ＮＥｔ／触媒ＤＭＡＰ、０℃から室温）、ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、０℃から室温）、続いてＲ３ＮＨＳＯ２Ｃｌと反応させ（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔ中、０℃から室温）（又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘへ変換する）、ＦＭＯＣ脱保護し（例えば、ＴＨＦ中のＥｔ２ＮＨ）、そしてチオール脱保護する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ３ＳｉＨを用いて８０℃で）ことを含む。
【００７８】
ＹＲ２がトリアゾールである化合物は、上記アジドを対応するアルキル／アミンＣＯＣＨ２ケトン／エステル／アミド／アリール及びＫ２ＣＯ３と反応させ（ＤＭＳＯ中、４０℃で３日間）、続いてチオール脱保護する（例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、０℃から室温又はＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＭｅＣＮ、室温）工程ｇにより調製してよい。あるいはまた、対応するアジドをアルキル／アミンＣＯＣＨ２エステル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯと４０℃で３日間反応させ、続いてエステルを加水分解し（例えば、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ）、上記記載のようにチオールを脱保護する。
【００７９】
新規置換基Ｒ３Ｘを導入する場合、Ｒ３ＸがＢＯＣである場合は、対応する化合物は、ＢＯＣ脱保護し（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０℃から室温）、続いて式：Ｒ３ＯＣＯＣｌの化合物及びｉＰｒ２ＮＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２と反応させるか、又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘに変換する工程ｇを経て調製してよい。
【００８０】
ＹＲ２がフェノールエーテルを表わす場合、フェノールは、ミツノブ条件下で（例えば、ＴＨＦ中のＤＥＡＤ／Ｐｈ３Ｐ／ＰｈＯＨ）、Ｒ１がＴｒｔの場合は、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨと０℃から室温で反応させるか、Ｒ１がＰＭＢの場合は、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨと０℃〜８０℃で反応させる工程ｇを経て導入してよい。ＹＲ２がカルバマートを表わす場合、対応する化合物５は、トルエン中のイソシアナート／ＮＭＭを室温で反応させ、続いて場合により対応するアルキル−、シクロアルキル−ハロゲン化物、アルキルブロモアセタートをＤＭＦ中のＮａＨと０℃から室温で反応させる工程ｇを経て得てよい。ＹＲ２がエーテルを表わす場合、対応する化合物５は、Ｏ−アルキル化（例えば、ＮａＨ、Ｒ２−ハロゲン化物、ＤＭＦ、０℃から室温）、又は相間移動を伴うＯ−アルキル化（例えば、Ｒ２−ハロゲン化物／５０％ＮａＯＨ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４）による工程ｇを経て得てよい。この反応に続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨと０℃から室温で反応させるか（Ｒ１がＴｒｔ）、又はＲ３がＰＭＢの場合は、例えばＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨと０℃〜８０℃で反応させてよい。
【００８１】
式（ＩＩ）の基を含有する化合物は、対応する出発化合物８又は９をＮａＨ、Ｒ２−ハロゲン化物／Ｎａｌ、ＤＭＦと反応させ、Ｒ２がＣＯＯｔＢｕを含む場合、（ａ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡと−２０℃で反応させ、（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＥＤＣＩ／ＨＯＢＴアミンと反応させて対応するアミド−を形成し、Ｒ２がＣＯＯ−アルキル−を含む場合、（ａ）ＴＨＦ／ＥｔＯＨ中の１Ｎ　ＮａＯＨと反応させて酸を得る工程ｇを経て調製してよい。両方の経路は、ＴＦＡ中のＥｔ３ＳｉＨと０℃から室温で反応させて完了する。
【００８２】
ＹＲ２がエーテルである化合物では、基Ｒ３Ｘを下記のように変えてよい：Ｏ−アルキル化では、式８又は９の化合物を、例えばＤＭＦ中のＮａＨ／反応性Ｒ２Ｂｒと０℃から室温で反応させ、続いてＢＯＣ脱保護して（ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて−２０℃から室温で）出発材料としてアミンを得る。
【００８３】
Ｒ３Ｘがカルバマートである場合、これらの出発化合物をＴＨＦ中のＲ３ＯＣＯＣｌ／ピリジンと反応させるか、又は（ａ）Ｒ３ＯＨ／Ｃｌ３ＣＯＣｌ／キノリンと反応させ（クロロホルマートの形成）、続いてＮａＨと反応させてよい。Ｒ３Ｘがスルホンアミドである場合、出発化合物をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中のＲ３ＳＯ２Ｃｌ／（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ／触媒ＤＭＡＰと室温で反応させてよい。Ｒ３Ｘが尿素である場合、出発化合物をＥｔＯＨ中のイソシアナートと室温で反応させてよい。Ｒ３Ｘがアルキル化尿素である場合（いわゆる、Ｒ５の導入）、出発化合物をＥｔＯＨ中のイソシアナートと室温で反応させ、続いて対応するアルキルハロゲン化物／Ｋ−ＯｔＢｕと０℃から室温で反応させてよい。Ｒ３Ｘがアミドである場合、出発化合物をＲＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと（アルデヒド形成を伴い、続いて出発アミンを加える、−１０℃から室温）、あるいはまた、ＲＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと室温で反応させてよい。Ｒ３Ｘがスルファミドである場合（Ｒ３がＮＨ２である）、出発化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のスルファミド酸２，４，６−トリクロロフェニルエステル／Ｅｔ３Ｎと４０℃で、又は当該技術で既知の他の方法により反応させてよい。Ｒ３ＸがＳＯ２ＯＨである場合、出発化合物をクロロスホニック酸／２−ピコリンと反応させてよい。Ｒ３Ｘがアルキル化スルファミドである場合（いわゆるＲ５の導入）、出発化合物をＤＭＦ中のＮａＨ／ハロゲン化アルキルと０℃から室温で反応させてよい。次にＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨ中、室温で反応させてチオール遊離を達成できる。
【００８４】
スキーム１の工程ｈは、式４の化合物を（ａ）ＤＭＦ中のＮａＨ／反応性Ｒ２Ｂｒと０℃から室温で反応させ、続いて（ｂ）ＤＭＦ中のＫＳＡｃと１００℃で反応させて更なる誘導体を調製する反応経路を含む。対応するチオールは、上記の化合物をＥｔＯＨ中のＬｉＯＨ水溶液と０℃から室温で反応させて得ることができる。
【００８５】
スキーム１の工程ｉは、ＹがＣである式５の化合物の調製を示す。式４の化合物をＥｔＯＨ中のＮａＯＨにより室温で処理し、続いてＷｅｉｎｒｅｂアミドを形成し（例えば、ＨＣｌ．Ｈ２ＮＯＭｅ／ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴと０℃から室温で反応させる）、続いて対応するケトンを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＲ２−ＭｇＢｒと０℃から室温で反応させる）、ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、−２０℃から室温で）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中のＲ３ＯＣＯＣｌ／ＮＭＭと反応させ（又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘに変換する）、ケトンをメチレンに還元し、チオール脱保護する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ３ＳｉＨを用いて８０℃で１８時間）。
【００８６】
【化１３】
2004504379.tif 000009
【００８７】
更なる反応経路がスキーム２に示される：式２の化合物は、化合物１のヒドロキシ基及びアミノ基を過シリル化し（例えば、ＨＭＤＳと１２０℃近辺で反応させる）、対応するメチルエステルを調製して（工程ａ）（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、酸の場合、次に、例えばＭｅＯＨ、ＨＣｌ）得てよい。スキーム２の工程ｂは、対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテル又は例えば、ｔ−ブチルエーテルの形成（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＤＭＳＣｌ／ＤＢＵを用いて０℃から室温で反応させるか、又はＣＨ２Ｃｌ２中のイソブチレン、ＢＦ３ＯＥｔ２を用いて−３０〜−２０℃で反応させる）を示す。工程ｃは、化合物２をＴＨＦ中のＬｉＢＨ４と−２０℃から室温で、又はエーテル中のＬＡＨと−１５℃で反応させて、化合物４を得ることを含む。
【００８８】
Ｒ２ＹがＲ２Ｎである場合、スキーム２の工程ｄは、ミツノブ条件下でのフタルイミドの導入（例えば、ＴＨＦ中のフタルイミド、ＤＥＡＤ／Ｐｈ３Ｐ、３〜８０℃）を示す。この後にｔ−ブチルジメチルシリルエーテル脱保護し（例えば、ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉでは、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて室温で反応させる）、続いて例えば、トルエン中のＭｅＳＯ３Ｈ／ＤＩＡＤ／Ｐｈ３Ｐを用いて室温から−８０℃で反応させ、続いてＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ３を用いて１００℃で反応させ、続いてフタルイミド脱保護し、ジスルフィドを形成してよい（例えば、ＣＨ３ＮＨ２、ＥｔＯＨを用いて室温で２日間反応させ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ若しくはＲ２ＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ又はＲ２ＣＯ２Ｈ、ＴＰＴＵを用いて反応させるか、或いはＣＨ２Ｃｌ２中のＲ２Ｂｒ及びＮ−メチルモルホリンを用いて反応させてＮ−アルキル化する）。この後に側鎖処理、例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨにより加水分解してよい。スキーム２の工程ｅは、ジスルフィドのチオールへの還元（例えば、ｎＢｕ３Ｐ／ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて０℃で、又はＤＴＴ、２Ｍ　Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮを用いて）を示す。
【００８９】
Ｒ２ＹがＲ２Ｏである場合、この種類の化合物は、工程ｆ及びｇで示される反応により得てよい。これらの反応は、（工程ｆ）化合物４をＤＭＳＯ中のＲ２Ｂｒ／ＮａＨと室温で、又はＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン中のベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート／ＣＦ３ＳＯ３Ｈと室温で反応させるか（ここで、Ｒ２側鎖を、ＥｔＯＨ／ジオキサン中の１０％Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２を用いて反応させて処理してよい）又は反応はＴＨＦ中のＰｈＯＨ／Ｐｈ３Ｐ／ＤＩＡＤにより室温で実施されることを含んでよい。全ての反応の後に、ｔ−Ｂｕ−エーテルをＴＦＡ中、０℃から室温で除去してよい。式７の化合物を調製するには（工程ｇ）、化合物６を（ｍ＝０の場合、配置を反転するため）、ミツノブ条件下でチオアセタートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＣＨ３ＣＯＳＨ／Ｐｈ３Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃から室温で）、続いてチオールを形成する（例えば、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で反応させる＋潜在的な側鎖をＭｅＯＨ中の１Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３で処理する）ことにより得てよいか、又は化合物６を（ｍ＝０の場合、配置を保持するため）反応させて、例えばメシラートを形成し（トルエン中のＭｅＳＯ３Ｈ／Ｅｔ３Ｎ／Ｐｈ３Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃〜８５℃で）、続いてチオアセタートを調製し（例えば、ＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ３を用いて１００℃で）、そしてチオールを形成してよい（ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で）。
【００９０】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製する更なる経路を示す。工程ａは、化合物１を例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ３ＳＯ２Ｃｌ／ＤＭＡＰと室温で、又はＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ（還流）と反応させ、続いてモノ加水分解する（例えば、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１Ｍ　ＮａＯＨを用いて２０分間還流し、酸を例えばＴＨＦ中のＢＨ３．ＴＨＦを用いて０℃で還元する）ことによる化合物２の調製を含む。工程ｃは、アルキル化し（例えば、ＤＭＳＯ中のＲ２Ｂｒ／ＮａＨを用いて室温で）、続いてエステル還元する（例えば、ＬＡＨを用いてエーテル中、−１５℃で）ことを示す。工程ｅは、チオアセタートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＣＨ３ＣＯＳＨ／Ｐｈ３Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃から室温で）、続いてチオールを形成する（例えば、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で）ことを含む。工程ｆは、両方のエステルを還元し（例えば、ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて０℃で）、続いてモノアルキル化する（例えば、ＤＭＦ中のＲ２Ｂｒ／ＮａＨを用いて−１５℃で、工程ｇ）ことを示す。この経路に続いて、メシラートを形成し（例えば、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＳＯ２Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎを用いて−２０℃から室温で）、チオアセタートを形成し（例えば、ＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ３を用いて１００℃で）、そしてチオールを形成してよい（Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨを用いて還流する）。工程ｈは、モノ−ｐ−トシラートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のｐ−ＴｏｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ／触媒ＤＭＡＰを用いて室温で）、続いてトリチルチオラートを導入し（例えば、ＤＭＦ中のＰｈ３ＣＳＨ／ＫＯｔ−Ｂｕを用いて室温で）、メシラートを形成し（工程ｉ、ＴＨＦ中のＭｅＳＯ２Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎを用いて０℃から室温で）、続いてフェノールエーテルを形成するか（例えば、ＤＭＦ中のＰｈＯＨ／ＮａＨを用いて室温で）、あるいはＤＭＦ中のＲ２Ｂｒ／ＮａＨを用いて−１５℃から室温でアルコールを直接アルキル化し、最後にチオールを形成する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ３ＳｉＨを用いて０℃から室温で）更なる方法を記載する。
【００９１】
【化１４】
2004504379.tif 000010
2004504379.tif 000011
【００９２】
スキーム４は、工程ａではチオール基の選択的保護を示す（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｃ２Ｏ／ピリジンを用いて室温で；出発化合物は、上記記載のＳＴｒｔ又はＳＰＭＢ保護アルコールを、例えばＴＦＡ中のＥｔ３ＳｉＨにより脱保護して得ることができる）。次にＳ−アセチル化アルコールを、（ａ）ＣＨ２Ｃｌ２中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｔ−デオキシ−ベータ−Ｌ−マンノースピラノース／トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートと０℃で反応させ、続いてＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを用いて０℃で全てのアセチル基を切断する。
【００９３】
スキーム５は、立体障害チオールを合成する反応経路を示す。工程ａは、当該技術で既知である出発材料のＳｗｅｒｎ酸化を表わす（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ（ｉ−Ｐｒ）２Ｎ）。工程ｂは、ウィッティヒ反応による（例えば、ＴＨＦ中のＫｔ−ＢｕＯ／ＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒを用いて室温から７０℃で）メチレンの導入を示す。工程ｃは、混合無水物を介して還元し（例えば、ＴＨＦ中のｉＢｕＯＣＯＣｌ／ＮＭＭを用いて−５℃から室温で、次に該混合物を水中のＮａＢＨ４に０℃で加え、室温まで温める）、続いて対応するアルコールをアルキル化する（例えば、ＴＨＦ中のＮａＨ／Ｒ２Ｂｒを用いて０℃から室温で）ことを示す。工程ｄは、エポキシドを形成し（ＣＨ２Ｃｌ２中のｍＣＰＢＡを用いて室温で）、続いてチイランを形成する（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＫＳＣＮを用いて室温で、又はＣＨ２Ｃｌ２中のＰＯ（ＯＭｅ）２ＳＣｌを用いて）ことを表わす。得られるジアステレオマーは当該技術で既知の方法により分離されうる。工程ｅは、チイランを開放し（例えば、ＴＨＦの中ＬｉＨＢＥｔ３及びＬＡＨを用いて）、得られるジスルフィドを還元する（例えば、トリフルオロエタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中のＰ（Ｂｕ）３／Ｈ２Ｏを用いて）ことを示す。
【００９４】
【化１５】
2004504379.tif 000012
【００９５】
スキーム６は更なる誘導体の合成を示す：ＹがＮＨの場合、工程ａは、Ｎ−アシル化するか〔例えば、ＡｃＣｌ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＮＨを保護する〕、又はＮ−ＣＢｚ−保護し〔例えば、ＢｎＯＣＯＣｌ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、４−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて〕、続いて選択的ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて−２０℃から室温で）、反応性Ｒ３誘導体と反応させ〔例えば、Ｒ３ＣＯ２Ｃｌ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ２Ｃｌ２；工程ｃ（又は下記で記載される他の全てのＲ３Ｘに変換する）〕、そしてチオールを形成する（例えば、ｉＰｒ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて）。
【００９６】
ＹがＣ−、保護−Ｎ−、Ｏ−又はＳ−置換基の場合、スキーム６の工程ｅは、（ａ）遊離チオールを、例えばピリジン中のＡｃＣｌと、若しくはピリジン中のＰｈＣＯＣｌと０℃から室温で反応させるか、又は（ｂ）ＤＭＦ／０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．２）中のＳ−誘導体合成により（例えば、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ＝２−（ＢＯＣ−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン又はＡｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ＝２−（アセチル−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジンを用いて）式（Ｉ）で示されるチオールインヒビターのＳ−化合物を形成することを示す。Ｙが保護Ｎ原子である場合の反応（Ｙ脱保護）は、例えば、ＥｔＯＡｃ中のＨＢｒ／ＡｃＯＨを用いて選択的に実施できる。工程ｆは、上記で記載されたチオールの形成を示す。
【００９７】
【化１６】
2004504379.tif 000013
【００９８】
本発明は、また、上記記載の方法、特に上記で定義された化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【００９９】
【化１７】
2004504379.tif 000014
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ及びｐは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）の化合物を、
ａ）Ｒ２ハロゲン化物と反応させて、−ＯＲ２基を導入するか：又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物をメシラート化し、続いてＨＲ６Ｎ−Ｒ２若しくはＨＳＲ２若しくはＨＮ複素環と反応させ、−ＮＲ６−Ｒ２若しくは−ＳＲ２基若しくは−Ｎ−複素環を導入し、
場合により続いて、Ｒ３−Ｘ基を異なるＲ３−Ｘ基に変換し、及び／又は脱保護し、及び／又はチオール遊離することを含む方法を言及する。
【０１０１】
メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害する能力に基づき、式（Ｉ）の化合物は、発生が増加している血管収縮と関連する疾患を治療及び予防する薬剤として使用できる。そのような疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎及び心筋虚血症、腎不全、透析、脳虚血、心筋梗塞、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群並びに肺高圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化症、バルーン誘導血管拡張後の再狭窄の防止、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、下肢無痛潰瘍、グラム陰性敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、喘息、糖尿病合併症の治療及び予防、シクロスポリン投与による合併症、ならびにエンドセリン活性に関連する疾患においても使用できる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害する能力は、当業者に既知の多様なインビトロ及びインビボアッセイにより示すことができる。
【０１０３】
Ａ）細胞培養
安定したヒト臍帯静脈内皮細胞株（ＥＣＶ３０４）を、記載されたように「細胞工場」（ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒｉｅｓ）でコンフルエントの状態になるまで培養した（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３２８： ８７１−８７８）。コンフルエント細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ溶液を用いて脱離させ、低速遠心分離により収集した。細胞ペレットをｐＨ７．０のリン酸緩衝食塩水で１回洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１０４】
Ｂ）ＥＣＶ３０４細胞からのＥＣＥの可溶化
特記のない限り、手順は全て０〜４℃で実施した。１×１０９個の細胞の細胞ペレットを、緩衝液Ａ（５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１００μＭ　ＰＭＳＦ、２０μＭ　Ｅ６４、２０μＭ　ロイペプチンを含有する２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５）５０ｍｌに懸濁し、超音波処理した。得られた細胞ホモジネートを、１００，０００ｇａｖで６０分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、得られた膜ペレットを緩衝液Ａ　５０ｍｌ中で均質化し、記載されたように遠心分離した。膜画分の洗浄を緩衝液Ａで２回繰り返した。最終膜調製物を、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ　２０、０．５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、０．５％（ｗ／ｖ）ジギトニン）５０ｍｌ中で均質化し、４℃で２時間撹拌した。その後、残留膜画分を記載されたように沈殿させた。可溶化ＥＣＥを含有する得られた透明な上澄みを、使用するまで１．０ｍｌアリコートで、−１２０℃にて保存した。
【０１０５】
Ｃ）ＥＣＥアッセイ
このアッセイは、ヒト大型ＥＴ−１からのＥＴ−１の産生を測定した。多数のサンプルを測定するため、９６ウエルプレートで実施するアッセイを考案した。産生されたＥＴ−１の酵素反応及び放射免疫検出を、特別に開発され、最適化されたコーティング技術を使用して、同じウエルで実施した。
【０１０６】
Ｄ）ペレットのコーティング
Ｆｌｕｏｒｏｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ Ｗｈｉｔｅ（コード：４３７７９６）９６ウエルプレートを、ＵＶ Ｓｔｒａｔａｌｉｎｋｅｒ ２４００ （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により１ジュールで３０分間照射した。次に９６ウエルプレートを、１プレート当たり３００μｌのタンパク質Ａ溶液（０．１Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３中２μｇ／ｍｌ、ｐＨ９．５）で充填し、４℃で４８時間インキュベートした。被膜プレートは、使用するまで４℃で最大３週間保存できた。
【０１０７】
使用する前に、タンパク質Ａ溶液を捨て、プレートを、０．１Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ９．５）中０．５％ＢＳＡを用いて、４℃で２時間ブロックした。
【０１０８】
プレートを二重蒸留水（ｂｉｄｅｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）で洗浄し、ＥＣＥアッセイを実施する準備をした。
【０１０９】
Ｄ）スクリーニングアッセイ
試験化合物をＤＭＳＯの溶解し、希釈した。ＤＭＳＯ　１０μｌをウェルに置き、続いて大型ＥＴ−１　２００ｎｇを含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１μＭ　チオルファン、０．１％ＮａＮ３、０．１％ＢＳＡ）１２５μｌを置いた。酵素反応を、可溶化ＥＣＥ（アッセイ緩衝液中１：３０〜１：６０倍に希釈（ｖ／ｖ））５０μｌを加えて開始させた。酵素反応を３７℃で３０分間実施した。酵素反応を、１５０ｍＭ　ＥＴＤＡ　１０μｌ、ｐＨ７．０を加えて停止させた。
【０１１０】
Ｅ）ラジオイムノアッセイ
ＥＴ−１のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を、主に以前に記載されたように実施した（Ｌｏｆｆｌｅｒ， Ｂ．−Ｍ． ａｎｄ Ｍａｉｒｅ， Ｊ．−Ｐ． １９９４， Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ １： ２７３−２８６）。ＥＤＴＡ停止酵素反応混合物を含有するプレートに、（３−（１２５Ｉ）Ｔｙｒ）エンドセリン−１　２００００ｃｐｍ及びＥＴ特異的抗血清ＡＳ−３（アッセイ緩衝液中１：１０００に希釈）２５μｌを含有するアッセイ緩衝液２５μｌを加えた。プレートを混合しながら４０℃で一晩インキュベートした。その後、液体相をプレート洗浄剤と共に吸引し、プレートを二重蒸留水で１回洗浄した。洗浄したプレートに、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０ ＬＳＣ−Ｃｏｃｋｔａｉｌ， Ｐａｃｋａｒｄ， ｃｏｄｅ ６０１３６４１）２００μｌを加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔで１ウエル当たり２分間カウントした。
【０１１１】
１ウエル当たりの最終濃度が０〜３００ｐｇＥＴ−１である合成ＥＴ−１を有するプレートで標準曲線を作成した。全てのプレートにおいて、最大ＥＣＥ活性（ＤＭＳＯ　１０μｌの存在下）及びＥＴ−１免疫反応力のバックグラウンド産生（１０ｍＭ　ＥＤＴＡ又は１００μＭ　ホスホラミドンの存在下）の制御を実施した。アッセイを３重に実施した。【０１１２】
Ｆ）動態アッセイ
記載されたアッセイ形態を使用して、アッセイに使用した基質濃度の変化により、使用したＥＣＥ調製物ならびに異なるＥＣＥインヒビターの動力学的特性（すなわちＫｍ、Ｋｉ）を測定することができた。
【０１１３】
Ｇ）細胞に基づくＥＣＥアッセイ
ヒトＥＣＥ−１ｃは、記載されたようにＭＤＣＫ細胞で安定して発現した（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３２８： ８７１−８７８）。細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン０．８ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ｉ．ｕ．／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改質Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）で、加湿空気／ＣＯ２（１９：１）雰囲気下、２４ウエルプレートで培養してコンフルエント状態にした。ＥＣＥアッセイの前に、培地を、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを補充したＤＭＥＭ−ＨＢＳＳ　１：１（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）０．５ｍｌに代えた。インヒビターを最終濃度１％でＤＭＳＯに加えた。酵素反応を０．４２μＭ　ヒト大型ＥＴ−１を加えて開始させ、インキュベーター中、３７℃で１．５時間実施した。インキュベーションの終了時に、インキュベーション培地を素早く除去し、アリコートを、上記で記載されたように産生ＥＴ−１のラジオイムノアッセイにより分析した。
【０１１４】
ＥＣＥスクリーニングアッセイを、ホスホラミドン（ＩＣ５０　０．８±０．２μＭ）及びＣＧＳ３１４４４７（ＩＣ５０　２０±４ｎＭ）の特徴的な阻害定数の測定により検証した［Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ， Ｓｔｅｐｈａｎｅ； Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｌｉｓａ Ｂ．； Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｌｏｕｉｓ； Ｔａｎ， Ｊｅｎｎｙ； Ｈｏｙｅｒ， Ｄｅｎｔｏｎ； Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ， Ｃｌｉｖｅ Ｇ．； Ｗｅｉ， Ｄｏｎｇｃｈｕ； Ｗａｌｌａｃｅ． Ｅｌｉ Ｍ．； Ｍｏｓｋａｌ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．； ｅｔ ａｌ．　Ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１１． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９７）， ７（８）， １０５９−１０６４］。３個のインヒビター全てを、文献の記載と著しく異なるＩＣ５０値を用いて測定するのではなく、異なるアッセイプロトコールを用いて測定した。細胞に基づくアッセイにおいて、ホスホラミドンは４μＭのＩＣ５０を示した。このアッセイは、例えば、ＥＣＥが正常な原形質膜環境で包埋されているようなより著しい生理学的な条件下において、インヒビターの阻害能力に関するさらなる情報を示した。スクリーニングアッセイがチオルファン１μＭの存在下で実施され、ＮＥＰ２４．１１の作用のため、大型ＥＴ−１崩壊のあらゆる可能性をブロックすることを記載することは重要である。ＥＴ−１産生をチオルファンの存在下、又は非在下で測定すると、予備実験では、ＭＤＣＫ−ＥＣＥ−１ｃトランスフェクション細胞においてＮＥＰ活性は存在しなかった。後に続く実験では、チオルファンをインキュベーション培地に添加しなかった。
【０１１５】
上記の方法によると、本発明の化合物は、ラジオイムノアッセイ（Ｄ及びＥ）において約０．５ｎＭ〜約１００μＭの活性値を示す。好ましい化合物は、０．５ｎＭ〜１００μＭの値を示す。
【０１１６】
前述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物１個以上及び所望であれば他の治療上有効な物質１個以上を、製剤的投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１７】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用液剤を使用して非経口的に実施することもできる。
【０１１８】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。
【０１１９】
軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、又は半固体若しくは液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。
【０１２０】
液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。
【０１２１】
注射用液剤のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。
【０１２２】
座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい賦形剤には、例えば天然若しくは硬化油、蝋、脂肪及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。
【０１２３】
医薬組成物は、また、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。医薬組成物は他の治療上有効な薬剤を含んでもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が考慮されるが、必要性が示される場合、引用された上限を超えることが可能である。
【０１２５】
下記の特定の実施例は本発明の実施するために助けとなる指針として提供され、本発明の範囲を制限することを意図していない。
【０１２６】
【実施例】
全ての反応はアルゴン下で実施された。
【０１２７】
Ａ）略語：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）、ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン、Ｐ（Ｂｕ）３：トリブチルホスフィン、Ｒｅｄ−Ａｌ溶液；ナトリウムジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミナート溶液、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、Ｃｌ３ＣＯＣｌ：ジホスゲン＝クロロギ酸トリクロロメチル、ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル、Ｔｒｔ：トリチル＝Ｐｈ３ＣＳＨ、ＤＴＴ：１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ：２−（ＢＯＣ−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン、Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ：２−（アセチル−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン。
【０１２８】
Ｂ）選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法：
ＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ中のＮ−ＢＯＣ−Ｓ−トリチル化合物１５．１ｍｍｏｌの溶液を、ＴＦＡ　３４ｍｌにより−２０℃で処理し、５．５時間かけて室温まで温めた。反応を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理して遊離アミノトリチルスルファニルを得た。
【０１２９】
Ｃ）ＥＤＣＩカップリングの一般的方法：
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド形成：ＣＨ２Ｃｌ２　１５０ｍｌ中のカルボン酸１３．６ｍｍｏｌの溶液を、Ｎ−メチルモルホリン９５．２ｍｍｏｌ、ＨＯＢＴ　０．３７ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ　６．２６ｇ（３２．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．９２ｇ（２９．９２ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製して、メトキシメチルカルバモイル誘導体を得た。
【０１３０】
Ｄ）エステル加水分解の一般的方法：
カルボン酸メチルエステル５．３８ｍｍｏｌの溶液を、ＥｔＯＨ　１５０ｍｌに溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液１０．８ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）により室温で処理した．３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、カルボン酸を得た。
【０１３１】
Ｅ）Ｓ脱保護の一般的方法：
方法１：易分解性ｐ−メトキシベンジルスルファニル化合物のＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護：ｐ−メトキシベンジルスルファニル０．１５ｍｍｏｌの溶液を、ＴＦＡ　２ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン０．２４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２２時間撹拌した（反応を続いてＴＬＣに付し、必要であればトリエチルシラン０．２４ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）で再び処理して、３０時間撹拌した）。蒸発残渣をフラッシュシリカゲルカラムにより精製して、チオール化合物を得た。
【０１３２】
方法２：易分解性ではないｐ−メトキシベンジルスルファニル化合物のＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護：ｐ−メトキシベンジルスルファニル０．２５ｍｍｏｌ及びトリエチルシラン０．４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１分〜１．５時間加熱し、（続いてＴＬＣに付し）、室温に冷却し、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから結晶化させて、チオール化合物を得た。
【０１３３】
方法３：単一化合物でのトリチル脱保護：ＴＦＡ　５．８ｍｌ中のトリチルスルファニル０．５８ｍｍｏｌの溶液を、トリエチルシラン０．９２ｍｌ（５．７８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、室温で１０分後、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により精製して、チオール化合物を得た。
【０１３４】
方法４：パラレル合成でのトリチル脱保護：トリチル保護化合物０．３２ｍｍｏｌの溶液を、アセトニトリル１．５ｍｌ／ＴＦＡ　０．４ｍｌ／トリエチルシラン０．１ｍｌに溶解し、室温で一晩後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　８０：２０〜９５：５）により精製して遊離チオールを得た。
【０１３５】
方法５：ＢＯＣの存在下でのトリチル脱保護：ＣＨ２Ｃｌ２（１５〜２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトリチル保護化合物１当量を、トリイソプロピルシラン１０当量及びＴＦＡ　１０当量により、出発材料が検出されなくなるまで０℃から室温で処理した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離アミンを得た。
【０１３６】
実施例１：出発材料
実施例１．ａ
アルコール：Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（トルエンに２回懸濁し、減圧下で蒸発させて水を除去した）４０ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラザン６００ｍｌに懸濁し、２時間還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＨＦ　１００ｍｌに溶解した。ＴＨＦ　２００ｍｌ中の２−ナフタレンスルホニルクロリド４９．９ｇ（２２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ　１５０ｍｌを加え、１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣を水／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６０．４ｇ（８２％）を得た。ＭＳ： ３３５ （Ｍ＋）
【０１３７】
同様の方法で下記の化合物を調製した。
Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４１１ （ＭＨ＋）　Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。融点：１３２〜１３３℃、ＭＳ：３００ （ＭＨ＋）
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。融点：１１５．５〜１１７℃、ＭＳ：１６４ （Ｍ−ＣＯＯＭｅ）
【０１３８】
実施例１．ｂ
メシラート経由：トルエン１５０ｍｌ中のメタンスルホン酸１３．９ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２９．８ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン５８．７ｇ（２２４ｍｍｏｌ）の二相性溶液を、トルエン３００ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、機械的に撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート４４．９ｍｌ（２３３ｍｍｏｌ）を加えた後（発熱）、溶液を８０℃で２．５時間加熱した。水３００ｍｌを室温で加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（２×１００ｍｌ）、１０％ＮａＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物１８０ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６３．７ｇ（８６％）を得た。
【０１３９】
トリフェニルメタンチオール６４．２ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ　３００ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート１７．９ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加え、３０分間機械的に撹拌した。次にＤＭＦ　３００ｍｌ中の（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６３ｇ（１５２ｍｍｏｌ）を、端を氷浴で冷却ながら２０℃で加えた。反応を１００℃で１．３時間加熱し、冷却し、蒸発させて４００ｍｌにして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）２５０ｍｌで抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、５８．６ｇ〔６５％、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体　約４：１、１Ｈ−ＮＭＲ〕及び９．２ｇ〔１０％、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体　約１：１、１Ｈ−ＮＭＲ〕を得た。ＭＳ：５９４ （ＭＨ＋）
【０１４０】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、８０℃で３．７５時間後、（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得て、それをトリフェニルメタンチオラートと共に１００℃で４５分間加熱して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル〔（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体　約９：１、１Ｈ−ＮＭＲ〕を得た。 ＭＳ： ４８２ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、８０℃で５時間後、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得て、それを４−メトキシベンジルチオール／カリウムｔｅｒｔ−ブチラートと共に３０分間加熱して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。融点：９１〜９２℃、ＭＳ：４５３ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１４１】
実施例１．ｃ
臭化物経由：ＴＨＦ　６５０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン７６．５ｇ（２９１．６ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、ＴＨＦ　７０ｍｌ中のＤＥＡＤ　４４．６ｍｌ（２８６．８ｍｍｏｌ、５．９当量）を１．５〜４．５℃の温度で０．５時間かけて加えた。溶液を０．５時間撹拌し、その後ＬｉＢｒ　４２．２ｇ（４８６．１ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を４℃に再冷却し、ＴＨＦ　７５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２０ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、水を加え、懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水７００ｍｌに再溶解した。層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ　１００ｍｌ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。トリフェニルホスフィンオキシドをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて除去し、母液を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　３：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１３．４ｇ（６２％）を無色の固体として得た。融点：９７〜９８℃、ＭＳ：４７３ （ＭＨ＋）
【０１４２】
ＤＭＦ　１５０ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート３．３８ｇ（３０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４−メトキシベンジルメルカプタン４．４ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）により０℃で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ　１００ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１２．９９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｍ　ＫＨＳＯ４水溶液に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜２：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル７．２３ｇ（４８％）を明黄色の固体として得た。融点：９０〜９１℃、ＭＳ：５４７ （Ｍ＋）
【０１４３】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから、４−メトキシベンジルチオール、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。ＭＳ：３８２ （ＭＨ＋）
【０１４４】
実施例１．ｄ
塩化物経由：　ＣＨ２Ｃｌ２　１．６Ｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル３７４ｇ（１．４８ｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン６８０ｇ（２．６ｍｏｌ）で処理し、３〜５℃に冷却し、ＣＣｌ４　１．２４Ｌ（１２．８ｍｏｌ）で１０分間処理し、この温度で２時間後、冷却を停止し、反応温度を２時間かけて３５℃に上昇させた。２０℃に冷却し、更に４５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン４Ｌを加えた後、反応を蒸発させて２．９Ｌにし、０℃に冷却し、濾過し、残渣を同様に２回処理し、３回目に残渣をＣＨ２Ｃｌ２　２Ｌに再び溶解した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９：１を溶離剤として用いて、シリカゲルを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル３４７ｇ（８９％）を得た。ＭＳ： ２４６ （ＭＨ＋）
【０１４５】
ＤＭＦ　１．５Ｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート７６ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（−３℃）、ＤＭＦ　０．８Ｌ中のトリフェニルメタンチオール２０２ｇ（０．７３ｍｏｌ）により（最大１℃で）ゆっくりと（１．５時間）処理した。０℃で２．５時間後、ＤＭＦ　０．３５Ｌ中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル１６１ｇ（０．６１ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を２℃で一晩撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ　１．５Ｌに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２．７Ｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５〜７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル２６８ｇ（８７％）を得た。ＭＳ： ５０４ （ＭＨ＋）
【０１４６】
実施例１．ｅ
エステル還元、方法Ａ：ＬＡＨ　５７ｍｌ（５７ｍｍｏｌ、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ　４６０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル２８．２ｇ（４７．５ｍｍｏｌ、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）異性体　約４：１）の冷却溶液（−２０℃）に１５分間かけて加えた。反応を２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液６０ｍｌ中のシリカゲル１５ｇ／ＭｇＳＯ４７Ｈ２Ｏ　１５ｇの懸濁液でクエンチした。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物２９．２ｇを得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（２．５％）〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０％）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メタノール２１．７ｇ（８１％）及び〔（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール１．０ｇ（４％）を得た。ＭＳ：５６６ （ＭＨ＋）
【０１４７】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル〔（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）異性体　約９：１〕から、異性体的に純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールを得た。ＭＳ：４７１ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを得た。ＭＳ：３３１ （Ｍ）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを無色の固体として得た。融点：１１４〜１１５℃、ＭＳ：４４４ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：２５２ （Ｍ−ＣＯＯｔ−Ｂｕ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：１６２ （Ｍ−ｔ−ＢｕＯ）
【０１４８】
実施例１．ｆ
エステル還元、方法Ｂ：トルエン３８０ｍｌ／ＴＨＦ　６０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル３５ｇ（６９ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中ナトリウムジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミナート７０％溶液（トルエン中３．５Ｍ　Ｒｅｄ−Ａｌ）４４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）により−４７℃〜−５０℃で処理した。−５０℃で３時間、そして−３０℃で１時間後、溶液をクエン酸４０ｇと共に水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３．０ｇ（６９％）を得た。ＭＳ： ４７６ （ＭＨ＋）
【０１４９】
実施例１．ｇ
Ｐｏｄｌｅｃｈ ＆ Ｓｅｅｂａｃｈ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． （１９９５）， ７，１２１７−２８に従った合成：　（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．０ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ　１５０ｍｌに溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液１０．８ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）により室温で処理した。３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸２．４３ｇ（９７％）を得た。融点：６４〜６９℃、ＭＳ： ４６６ （Ｍ−Ｈ）−
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２　２６５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸２５ｇ（９３ｍｍｏｌ）の溶液を、２滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル８ｍｌ（９９ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。０℃で１５分後、反応を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ　１：１　２６０ｍｌに溶解した。次にヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液５８．５ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに注いだ。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノン１２．４ｇ（４８％）を得た。ＭＳ：５０９ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１５１】
上記と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸から（トリエメチルシリルジアゾメタン２．３当量を用いて）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノンを収率５７％で得た。ＭＳ：６２１ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１５２】
ＭｅＯＨ　９６ｍｌ／ＴＨＦ　６７ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノン１２ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（−２５℃）、トリエチルアミン１３．９ｍｌ（９９．７ｍｍｏｌ）中の安息香酸銀０．６２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）により暗闇で処理した。反応を室温に温め、室温で１時間撹拌し、蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）酢酸メチルエステル８．７ｇ（７２％）を得た。ＭＳ：４９６ （ＭＨ＋）
【０１５３】
上記と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノンから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕酢酸メチルエステルを収率７２％で得た。ＭＳ：６２５ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１５４】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）酢酸メチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールを得た。ＭＳ：４６８ （ＭＨ＋）
【０１５５】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールを得た。ＭＳ：５８０ （ＭＨ＋）
【０１５６】
実施例１．ｈ
更なる出発化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）から、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）− ３６６
【０１５７】
ＣＨ２Ｃｌ２　１５０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０−５６２０　５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン１０．５ｍｌ（９５．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３７ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ　６．２６ｇ（３２．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．９２ｇ（２９．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（メトキシメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．６ｇ（６２％）を得た。ＭＳ：４１１ （ＭＨ＋）
【０１５８】
ＴＨＦ　１５ｍｌに溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（メトキシメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ　５０ｍｌ中のＬＡＨ　４．２ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）に−７８℃で加えた。反応を−３０℃まで温め、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液５ｍｌ中のシリカゲル１．２ｇ／ＭｇＳＯ４７Ｈ２Ｏ　１．２ｇの懸濁液でクエンチした。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：３５１ （Ｍ＋）
【０１５９】
ＴＨＦ　１０ｍｌ中のトリエチルホスホノアセタート０．９１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、最初に５５％ＮａＨ　０．１８ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）で処理し、冷却した後（−７８℃）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液を冷却し（０℃）、ＭｅＯＨ　１ｍｌ、続いて飽和Ｎａ／Ｋ−酒石酸水溶液１０ｍｌで処理し、１０分後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相を濾過し、抽出し（ＥｔＯＡｃ　２×）、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１〜７：３）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５７ｇ（４０％）を得た。ＭＳ：４２２ （ＭＨ＋）
【０１６０】
文献［Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｔ．； Ｓｉｎａｉ−Ｚｉｎｇｄｅ， Ｇ．； Ｎａｔｃｈｕｓ， Ｍ． Ｇ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８７）， ２８（４４）， ５２８７−９０］と同様にして、ＭｅＯＨ　２０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３５ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネシウム０．１２２ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに２回懸濁し、濾過して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３８ｇ（定量）を得た。Ｍｓ：４１０ （ＭＨ＋）
【０１６１】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３８２ （ＭＨ＋）
【０１６２】
ＢＯＣ脱保護における手順（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法）に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールを得た。ＭＳ：２８２ （ＭＨ＋）
【０１６３】
ＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オール６１５ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３４ｍｌ（２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸ブチル０．３１ｍｌ（２．２９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。この温度で２０分後、反応を冷却（０℃）１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ブトキシカルボニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル３４０ｍｇ（３２％）及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル２３０ｍｇ（２８％）を得た。ＭＳ：３８２ （ＭＨ＋）
【０１６４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールを介して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。ＭＳ：４７６ （ＭＨ＋）
【０１６５】
実施例２：アミン（メシラート経由）
ＣＨ２Ｃｌ２　３００ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メタノール１４．１４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド２．１４ｍｌ（２７．７ｍｍｏｌ）、ピリジン３．０２ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ　３．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注ぎ、１Ｎ　ＨＣｌで酸性化した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステル１５．９８ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：６４４ （ＭＨ＋）
【０１６６】
同様の方法で下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールから、（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルを収率８２％で得た。ＭＳ： ４１０ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。 ＭＳ： ４６０ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステルを得た。ＭＳ： ５６３ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールから、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。融点：１２７℃、ＭＳ： ５２２（ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。ＭＳ： ５５４ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールから、（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルを白色の泡状物として得た。ＭＳ： ６５８ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールから、メタンスルホニルクロリド２．２当量及びＤＭＡＰ　２当量を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロピルエステルを得た。ＭＳ：４３８ （ＭＨ＋）
【０１６７】
方法Ａ：メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステル２００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム４７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、イソニペコチン酸エチル５ｍｌに溶解し、１００℃で３時間加熱し、過剰アミンを減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、層を分離し、有機層を水（３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。
【０１６８】
粗物質（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、アセトニトリル６．５ｍｌ及びＴＦＡ　３ｍｌに溶解し、トリエチルシラン０．５ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を４０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４０ｍｌを注意深く加え、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇ（３０％、２工程）を無色の油状物として得た。ＭＳ： ４６３（ＭＨ＋）
【０１６９】
イソニペコチン酸エチル（５ｍｌ、１００℃、３時間）を、ピペリジン（５ｍｌ、１００℃、２時間）、アニリン（４ｍｌ、１００℃、１２時間）、ベンジルアミン（４ｍｌ、１００℃、８時間）、２−フルオロベンジルアミン（２ｍｌ、１００℃、８時間）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（４ｍｌ、１００℃、８時間）、ジエチルアミン（４ｍｌ、１００℃、８時間）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（３ｍｌ、１００℃、８時間）、２，５−ジフルオロベンジルアミン（３ｍｌ、１００℃、８時間）、Ｎ−エチル−ｏ−フルオロベンジルアミン（３ｍｌ、１００℃、１２時間）、２，３−ジフルオロベンジルアミン（３ｍｌ、１００℃、１２時間）、２，３，５−トリフルオロベンジルアミン（２ｍｌ、１００℃、１２時間）、２，３，６−トリフルオロベンジルアミン（２ｍｌ、１００℃、１２時間）、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン（４ｍｌ、１００℃、２時間）、フェニルエチルアミン（４ｍｌ、１００℃、２時間）、ジベンジルアミン（４ｍｌ、１００℃、１２時間）に代える以外は、同様の方法により、
下記の化合物を調製した：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：９０℃、ＭＳ：３９１ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェニルアミノメチルピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ： ３９９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の固体として、融点：９０℃、ＭＳ：４１３ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−フルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ：４３１ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ベンジルメチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ：４２７ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ジエチルアミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の油状物として、ＭＳ： ３７９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ：４４９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ：４４９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛〔エチル（２−フルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを黄色の油状物として、ＭＳ：４５９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ：４４９ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔（２，３，５−トリフルオロベンジルアミノ）−メチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４６７ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔（２，３，６−トリフルオロベンジルアミノ）−メチル〕ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ： ４６７ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（メチルフェネチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ：４４１ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（フェネチルアミノメチル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、ＭＳ： ４２７ （ＭＨ＋）；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ジベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色のガムとして、ＭＳ：５０３ （ＭＨ＋）。
【０１７０】
方法Ｂ：ベンジルアミン５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル３００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ　１０９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のスラリーを、油浴中で１００℃に加熱し、ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ中、５０〜７０℃／ｌ Ｔｏｒｒで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ／ペンタンから−２０℃で結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミン２００ｍｇ（６５％）を得た。融点：６３〜６４℃、ＭＳ： ４２１ （ＭＨ＋）
【０１７１】
（方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミン１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ　８．５ｍｌに溶解し、トリエチルシラン０．３８ｍｌ（２．３８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を一晩温め、８０℃で１．５時間加熱し、蒸発させ、水（１０ｍｌ）／Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）に分配した。水を凍結乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノメチル）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタート９０ｍｇ（９１％）を得た。ＭＳ： ３０１ （ＭＨ＋）
【０１７２】
同様にして、
メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステル及びアニリンから、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（２−フェニルアミノエチル）ピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタート（１：１）を得た。融点：１２２．５〜１２３℃、ＭＳ： ３０１ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルから、Ｎ−ベンジルメチルアミンを用いて、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ベンジルメチルアミノ）メチル〕−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタートを得た。ＭＳ： ３１５ （ＭＨ＋）
【０１７３】
方法Ｃ：ＤＭＦ　０．４ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１３０ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）、ピロール０．０３７ｍｌ（０．５１４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ　３８．６ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、５５％ＮａＨ　２２．４ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、一晩かけて室温に温めた。反応を冷却飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、抽出した（ＥｔＯＡｃ　３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７５ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ：４３１ （ＭＨ＋）
【０１７４】
（方法１）：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル０．０６５ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ　２ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン０．２４ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２２時間撹拌し、トリエチルシラン０．２４ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）で再び処理し、更に３０時間後、蒸発残渣を、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　９９：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１０ｍｇを得た。ＭＳ： ３１１ （ＭＨ＋）
【０１７５】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、イミダソールを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。 ＭＳ： ３１２ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロピルエステルから、ピロールを用いて、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−３−チオールを得た。ＭＳ： ２８９ （ＭＨ＋）
【０１７６】
実施例３：チオエーテル
ＤＭＦ　３ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル３００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ　１０９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のスラリーを、ベンジルメルカプタン０．３５ｍｌ（２．９３ｍｍｏｌ）及び５５％ＮａＨ　９６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、結晶化により（Ｅｔ２Ｏ）精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン１５８ｍｇ（４９％）を得た。融点：６９〜７１℃、ＭＳ： ４３８ （ＭＨ＋）
【０１７７】
（易分解性でないメトキシベンジルスルファニルのためのＴＦＡ／トリエチルシラン、方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ　８．２ｍｌに溶解し、トリエチルシラン０．３５ｍｌ（２．３８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を一晩かけて温め、８０℃で２．５分間加熱し、蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　９９：１）に付して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオール１５ｍｇ（２１％）を得た。融点：１０１．５〜１０３．５℃、ＭＳ： ３１８ （ＭＨ＋）
【０１７８】
実施例４：アミン（アジド経由）
ＤＭＦ　６５ｍｌ中のメタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル１０．１２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３　１．７８ｇ（２７．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、再冷却し、水を加えた。相を分離し、無機相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン７．８ｇ（８６％）を白色の固体として得た。融点：１４３℃、ＭＳ：４６９ （ＭＨ＋）
【０１７９】
同様にして、下記の化合物を調製した：
メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを白色の泡状物として、ＭＳ：５９１ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として、ＭＳ： ５０１ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジンを白色の結晶として、ＭＳ： ３５７ （ＭＨ＋）；
メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジンを黄色の泡状物として、ＭＳ：４９３ （ＭＨ＋）；
（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを白色の泡状物として、ＭＳ：６０５ （ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例４．ａ：メチルアミン−最適化
Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ−ＮＨ２形成：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン１．７ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　１２ｍｌとＨ２Ｏ　０．５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン２．３ｇ（８．８ｍｍｏｌ、３当量）により室温で２日間処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン１．６ｇ（９９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ： ５６５ （ＭＨ＋）
【０１８１】
同様にして、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジンから、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミンを明黄色の固体として、融点：８８〜８９℃、ＭＳ： ４４３（ＭＨ＋）；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルアミンを白色の泡状物として、ＭＳ：５７９ （ＭＨ＋）。
【０１８２】
還元アミノ化：
ＭｅＯＨ　１ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン２５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）及びｏ−トルアルデヒド５８μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ　１ｍｌ中のＳｎＣｌ２　５７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．６当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ　３８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液により室温で処理し、続いて保護基を切断して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−メチルベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として得た。融点：１２２℃、ＭＳ： ４２７ （ＭＨ＋）
【０１８３】
同様にして、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン及び
ａ）２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４７３ （ＭＨ＋）；
ｂ）４−ピリジンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−３−チオールを黄色の油状物として、ＭＳ： ４１４ （ＭＨ＋）；
ｃ）３−ピリジンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔〔（ピリジン−３−イルメチル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４１４ （ＭＨ＋）；
ｄ）３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４６１ （ＭＨ＋）；
ｅ）ベンジルオキシアセトアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−ベンジルオキシエチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４５７ （ＭＨ＋）；
ｆ）２−チオフェンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−｛〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４１９ （ＭＨ＋）；
ｇ）シクロヘキサンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４１８ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン及びイソブチルアルデヒドから、続いて保護基を切断して（方法２）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点；７３℃、ＭＳ： ３７９ （ＭＨ＋）；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルアミン及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、続いて保護基を切断して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）エチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ： ４６３ （ＭＨ＋）。
【０１８４】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを介して調製し〔明褐色の泡状物として、ＭＳ：４７５ （ＭＨ＋）〕、更に２，５−ジフルオロベンズアルデヒドと還元アミノ化と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物、ＭＳ：６０１ （ＭＨ＋）として得て、それをトリチル切断（方法５）に従って処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の液体として得た。ＭＳ：３５９ （ＭＨ＋）
【０１８５】
実施例４．ｂ：Ｎ−ピロリジン：カルバマート
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ： ５０１ （ＭＨ＋）
【０１８６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びクロロギ酸ベンジル／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（カルバマート合成、方法Ａ参照）から、続いて Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ 還元により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の泡状物として得た。ＭＳ： ５０９ （ＭＨ＋）
【０１８７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、続いてトリチル保護基を還元アミノ化及び脱保護と同様に切断して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ： ３９３ （ＭＨ＋）
【０１８８】
同様の方法により、下記の化合物を調製した：
クロロギ酸ベンジルを、４−フルオロフェニルクロロホルマート、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸２−ナフチルエステル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イルクロロホルマート ［Ｅｉｔｅｌ ＆ Ｈａｍｍａｎｎ， Ｉ． Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ ｏｒ ａｃａｒｉｃｉｄｅｓ． Ｓ． Ａｆｒｉｃａｎ， １４ ｐｐ． ＺＡ ６８００５１２ ６８０６２７．］、並びに１−ナフタレンエタノール及び２−ナフタレンエタノールからそれぞれその場で調製されたクロロホルマートに代える以外は、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンから（ＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸トリクロロメチル、キノリンにより処理することにより、カルバマート、方法Ｂ参照）、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３９７ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３４５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４２９ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４３７ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３５９ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−１−イルエチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４５７ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−２−イルエチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４５７ （ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例４．ｃ：Ｎ−ピロリジン：スルファミド
ＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌ中の塩化オキサリル４．２ｍｌ（４８．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のＤＭＳＯ　６．５ｍｌ（８９．１９ｍｍｏｌ、２．２当量）を−６５℃で加え、続いて１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２　６０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．３３ｇ（４０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０分間かけて加えた。溶液を−６８℃で１．５時間撹拌し、その後、ｉＰｒ２ＮＥｔ　２８ｍｌ（１６２．１６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温に温めた。溶液を１Ｍ　ＫＨＳＯ４で抽出し、合わせた無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．１８ｇ（９９％）を得た。粗生成物を更に精製しないで続く反応に付した。
【０１９０】
ＣＨ２Ｃｌ２　２５０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．１８ｇ（４０．５４ｍｍｏｌ）に、ＭｇＳＯ４　４．８８ｇ、続いて２，５−ジフルオロベンジルアミン４．８ｍｌ（４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過し、蒸発させた。黄色の粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルイミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．３１ｇ（９０％、２工程）を黄色の油状物として得た。
【０１９１】
ＭｅＯＨ　１２０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルイミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．３１ｇ（３６．３２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４　１．６４ｇ（４３．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を４０℃でゆっくりと加えた。溶液をその温度で更に９０分間撹拌し、水を注意深く加え、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．５７ｇ（６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ４７９ （ＭＨ＋）
【０１９２】
ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１９ｇ（６．６７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＥｔＮｉＰｒ２　１．３５ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて９−フルオレニルメチルクロロホルマート２．０７ｇ（８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量のＤＭＡＰを０℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３溶液を加え（ｐＨ９）、層を分離し、無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ　ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔（２，５−ジフルオロベンジル）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ〕メチル｝−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８１ｇ（８２％）を白色の泡状物として得て、それを直接次の反応に付した。
【０１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔（２，５−ジフルオロベンジル）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ〕メチル｝−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２７ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ　３．４ｍｌを０℃で加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗油状物を再溶解し、トルエン、ヘキサン及びＥｔ２Ｏを用いて連続して蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル２．４６ｇを、ＴＦＡ塩であり、褐色の油状物として得た。
【０１９４】
ＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中のＴＦＡ塩としての（２Ｓ，４Ｒ）−（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＮｉＰｒ２　２９０μｌ（１．６８ｍｍｏｌ、４当量）、続いてベンジルスルファモイルクロリド１２１ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し、１Ｍ　ＫＨＳＯ４を加え、層を分離し、無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ　ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＥｔ２ＮＨ：ＴＨＦ（１：１）４．２ｍｌに０℃で溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を再溶解し、ヘキサンを用いて２回蒸発させ、真空下で乾燥させた。褐色の油状物をＴＦＡ　４ｍｌ及びＥｔ３ＳｉＨ　０．７ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３溶液に再溶解し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド１６．８ｍｇ（１０％、３工程）を白色の油状物として得た。ＭＳ： ４２７ （ＭＨ＋）
【０１９５】
ベンジルスルファモイルクロリドをシクロプロピルスルファモイルクロリド及びｎ−ブチルスルファモイルクロリドに代える以外は同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミドを無色の油状物として、ＭＳ： ３７７ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミドを無色の油状物として、ＭＳ： ３９３ （ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例４．ｃ：Ｎ−ピロリジン：尿素
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＢＯＣ切断実施例の一般的方法Ｂ（変更：０℃、２時間）に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを調製した。
【０１９７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン２８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　５ｍｌ中のブチルイソシアナート８７μＭ（０．７７ｍｏｌ、１．１当量）により０℃で処理し、溶液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２７８ｍｇ（８０％）を白色の泡状物として得た。
【０１９８】
エタノール８ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ４　８３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）により８０℃で１８時間処理した。追加のＮａＢＨ４　１７５ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応を出発材料が検出されなくなるまで８０℃で撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２１３ｍｇ（８２％）を白色の泡状物として得て、それを還元アミノ化に従って、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドと直接反応させ（実施例４ａ）、続いてトリチル切断して（方法３）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ： ３５８ （ＭＨ＋）
【０１９９】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び２−フルオロフェニルイソシアナート又はベンジルイソシアナート及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミドを白色の固体として、ＭＳ： ３９６ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルアミドを無色の油状物として、ＭＳ： ３９２ （ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例５：メチルアミン（Ｙ＝Ｎ）の２回目の置換
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．９４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１７０ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルブロモアセタート３ｍｌ（２０．３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＫ２ＣＯ３　１８．６ｇ（１３４．９ｍｍｏｌ、９．３当量）により室温で２日間処理した。固体を濾過により除去し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．０２ｇ（定量）を橙色の油状物として得た。ＭＳ： ５９３ （ＭＨ＋）
【０２０１】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９７ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中の１Ｎ　ＨＣｌ　４．２ｍｌにより室温で処理した。反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミノ〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（７６％）を明褐色の固体として得て、それを実施例４ｂに従ってクロロギ酸ブチルで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルに変換した。
【０２０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ　７．５ｍｌ中のトリエチルシラン６７０μｌ（４．２ｍｍｏｌ、１０当量）により８０℃で１．５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔カルボキシメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル８５ｍｇ（４９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ： ４１７ （ＭＨ＋）
【０２０３】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２，５−ジフルオロベンジルブロミドで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを一般的方法Ｂに従って（０℃から室温）ＴＦＡで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−ビス（２，５−ジフルオロベンジル）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ： ６２７ （ＭＨ＋）．
【０２０４】
４ａ及び４ｃの反応に記載された手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−ビス（２，５−ジフルオロベンジル）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）アミン及び２−ナフタレンスルホニルクロリド、クロロギ酸Ｎ−ブチル、クロロギ酸Ｎ−ベンジル、クロロギ酸ｐ−メトキシフェニル、クロロギ酸イソプロピルから、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−５−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ：５７５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４８５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ５１９ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ５３５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４７１ （ＭＨ＋）。
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル−（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、トリチル切断に従って処理して（方法５）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ： ４９３ （ＭＨ＋）
【０２０６】
実施例６：メチルアミン：アミド及びスルホンアミド
Ｌ−ヒドロキシプロリン１１ｇ（８３．９ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン１１０ｍｌに溶解し、１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、蒸発させた。油状残渣をＴＨＦ　１１０ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン１６．５ｍｌ（７９．７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加え、続いてＴＨＦ　１３０ｍｌ中の２−ナフタレンスルホニルクロリド１８．２５ｇ（７９．７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を６０分間かけて加えた。溶液を室温で５０時間撹拌し、エタノール１５ｍｌを加え、溶液を１５分間撹拌した。その時点で、Ｅｔ２Ｏ　４００ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２５０ｍｌを加え、相を分離した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸１７．３９ｇ（６５％）を黄色の固体として単離した。融点：１４０℃、ＭＳ：３２１ （ＭＨ＋）
【０２０７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸３８．９７ｇ（１２１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　９７ｍｌに溶解し、ＭｅＯＨ中の１．７５Ｍ　ＨＣｌ　６４．５ｍｌ（１１２．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間加熱還流して、濃縮した。ヘキサンで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４１．４ｇ（定量）を褐色の固体として得た。ＭＳ：３３５ （ＭＨ＋）
【０２０８】
ＤＢＵ　２９ｍｌ（１９４ｍｍｏｌ、１．６当量）を、アセトニトリル１５０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４１．４ｇ（１２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ　２９．２５ｇ（１９４ｍｍｏｌ、１．６当量）を少量ずつ加え、反応を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジンカルボン酸メチルエステル４９．２ｇ（９０％）を得た。
【０２０９】
ＬｉＢＨ４　３．４ｇ（１４８ｍｍｏｌ、９５％、２．７当量）を、ＴＨＦ　１Ｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル２４．５ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ加えた。溶液を一晩撹拌し、更にＬｉＢＨ４　１．８ｇ（７９ｍｍｏｌ、９５％、１．４当量）を加え、更に４８時間撹拌し、その後、ＴＨＦ　３０ｍｌ中の酢酸１０ｍｌを冷却下で加えた。５％ＮａＨＣＯ３水溶液６５０ｍｌをゆっくりと加え、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、明黄色の油状物２２．３ｇを得た。分析用サンプルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を溶媒として用いてシリカゲル上で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを白色の粉末として得た。ＭＳ：４２２ （ＭＨ＋）
【０２１０】
トルエン３８０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール２４．３４ｇ（５７．７３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン１７．５７ｇ（６７ｍｍｏｌ、１．１６当量）、フタルイミド１０．０２ｇ（６８．１２ｍｍｏｌ、１．１８当量）で処理した。トルエン６５ｍｌ中のＤＥＡＤ　１３．８ｍｌ（８８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に、温度を３℃より低く維持しながら、２．５時間かけて加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、３℃に再冷却して、更にトルエン３５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン８．７９ｇ（３３．５ｍｍｏｌ、０．５８当量）、フタルイミド５．０１ｇ（３４ｍｍｏｌ、０．５９当量）及びＤＥＡＤ　６．９ｍｌ（４４．５ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。８０℃で４時間、室温で３日間撹拌した後、追加のトルエン３５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン８．７９ｇ（３３．５ｍｍｏｌ、０．５８当量）、フタルイミド５．０１ｇ（３４ｍｍｏｌ、０．５９当量）及びＤＥＡＤ　６．９ｍｌ（４４．５ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加え、反応を８０℃で３時間加熱し、再冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ　ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン１５．６ｇ（５０％）を得て、出発材料６．０ｇ（２５％）を回収した。
【０２１１】
ＴＨＦ　１４５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン１４．５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ　３Ｈ２Ｏ　１０．３ｇ（３１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）により室温で１．５時間処理し、溶液を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２　１：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９：１の勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン５．５ｇ（４５％）を白色の結晶として得た。ＭＳ： ４３７ （ＭＨ＋）
【０２１２】
トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン６．０５ｇ（２２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トルエン６０ｍｌ中のメタンスルホン酸１．４２ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に加え、続いてトルエン／ＴＨＦ（５／３）８０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン７．９ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の溶液及びＤＩＡＤ　５．０６ｍｌ（２３．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を連続して加えた。懸濁液を８０℃で６時間加熱し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した後、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を１Ｍ　ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ　４：１〜１：１の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル８．３ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。
【０２１３】
ＤＭＦ　２１０ｍｌ中の（３Ｒ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル８．３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に、チオ酢酸カリウム２．８２ｇ（２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１００℃で２．５時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に再溶解し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、チオ酢酸（２Ｓ，４Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル６．８ｇ（８５％）をオフホワイトの結晶として得た。融点：１５９℃、ＭＳ： ４９５ （ＭＨ＋）
【０２１４】
チオ酢酸（２Ｓ，４Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル６．３５ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール中の３３％メチルアミン３２０ｍｌ（８．０３Ｍ、２．５７ｍｍｏｌ）により室温で２日間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９０：１０：１を用いるカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、Ｃ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン２．２６（５５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ： ６４３ （ＭＨ＋）
【０２１５】
ＣＨ２Ｃｌ２　１１ｍｌ中のモノメチルテレフタラート１２７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、４−メチルモルホリン７７μｌ（０．６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＴＰＴＵ　２２２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン２００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１〜４：１の勾配を用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（５Ｓ，３Ｒ）−５−〔（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル２４８ｍｇ（８２％）を白色の泡状物として得て、それを直接次の反応に付した。
【０２１６】
Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（５Ｓ，３Ｒ）−５−〔（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル２３８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール７ｍｌ及びＨ２Ｏ　３８μｌに懸濁し、０℃に冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン８７μｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２　１ｍｌで希釈し、０℃で１時間後、更に１時間撹拌を続けた。減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてシリカゲル上で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル１９８ｍｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ： ４８５ （ＭＨ＋）
【０２１７】
モノメチルテレフタラートを、シクロヘキサン、炭酸、ＢＯＣ−グリシン、ＢＯＣ−Ｌ−チロシン、ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン及び４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）酪酸［Ｐｕｈｌ ｅｔ ａｌ． ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ． ＷＯ ９８５６７７０］に代え、次にジスルフィド結合を切断する（上記実施例と同様にして）以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミドを白色の泡状物として、ＭＳ： ４３３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕メチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として、ＭＳ： ４８０ （ＭＨ＋）；
（Ｓ）−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として、ＭＳ： ５８６ （ＭＨ＋）；
（Ｓ）−〔１−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕−３−メチルブチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の泡状物として、ＭＳ： ５３６ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ブチルアミドを白色の結晶として、 ＭＳ：５５３ （ＭＨ＋）。
【０２１８】
ＴＨＦ　１２．６ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル１０２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を、０．１Ｍ　ＬｉＯＨ水溶液１２．６ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ、６当量）により０℃で処理し、室温で１．５時間撹拌した。１Ｍ　ＫＨＳＯ４溶液を加え（ｐＨ２）、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸を白色の泡状物として得た。ＭＳ： ４７１ （ＭＨ＋）
【０２１９】
スルホニルクロリド又は酸塩化物との反応：
ＣＨ２Ｃｌ２　８ｍｌ中のＣ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ　５８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、２．９当量）及びトルエンスルホニルクロリド８０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ　９：１を用いてシリカゲル上で精製して、４−メチル−Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ベンゼンスルホンアミド１２９ｍｇ（８７％）を白色の結晶として得た。
【０２２０】
ジスルフィド結合を上記記載の実施例と同様に切断して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミド１２０ｍｇ（９４％）を白色の結晶として得た。融点：１７５℃、 ＭＳ： ４７７ （ＭＨ＋）
【０２２１】
トルエンスルホニルクロリドを、２−ナフタレンスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド、塩化アセチル、塩化ベンゾイルに代え、次にジスルフィド結合を切断する（上記記載の実施例と同様にして）以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
ナフタレン−２−スルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミドを白色の結晶として、融点：１５６℃、ＭＳ： ５１３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕メタンスルホンアミドをベージュ色の結晶として、融点：１３６℃、ＭＳ： ４０１ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アセトアミドを白色の結晶として、融点：１４５℃、ＭＳ： ３６５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ベンズアミドを白色の結晶として、ＭＳ： ４２７ （ＭＨ＋）。
【０２２２】
同様にして、Ｚ−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩から、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−〔（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ： ４５７ （ＭＨ＋）
【０２２３】
実施例７：複素芳香族化合物
（複素芳香族化合物は、Ｃｏｔｔｒｅｌｌ， Ｉａｎ Ｆ．； Ｈａｎｄｓ， Ｄａｖｉｄ； Ｈｏｕｇｈｔｏｎ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ．； Ｈｕｍｐｈｒｅｙ， Ｇｕｙ Ｒ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２８， ３０１−３０４ （１９９１）に従って調製した。）
ＤＭＳＯ　２ｍｌ中の炭酸カリウム２８１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に、（２Ｓ，４Ｒ）−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン３００ｍｇ（０．５１ｍｏｌ）及びアセチルアセトン７２μｌ（０．７ｍｍｏｌ、１．３８当量）を加えた。反応混合物を４０℃で３日間撹拌し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−メチル−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノン２４９ｍｇ（７３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ： ６７３ （ＭＨ＋）
【０２２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−メチル−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノン１５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６．５ｍｌ及びＴＦＡ　３ｍｌに溶解し、トリエチルシラン０．５ｍｌにより４０℃で４時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く加え、抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノン６３ｍｇ（６６％）を白色の固体として得た。融点：１４５℃、ＭＳ： ４３１ （ＭＨ＋）
【０２２５】
同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及び
ｂ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：１２１℃、ＭＳ：５８１ （ＭＨ＋）；
ｃ）シアノアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドをオフホワイトの固体として、融点：１９０℃、ＭＳ：５５３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン及び
ｄ）アセチルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノンを白色の泡状物として、 ＭＳ： ４３９ （ＭＨ＋）；
ｅ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の泡状物として、 ＭＳ： ４６９ （ＭＨ＋）；
ｆ）フェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを白色の泡状物として、ＭＳ： ４７３ （ＭＨ＋）；
ｇ）シアノアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の泡状物として、ＭＳ： ４４１ （ＭＨ＋）；
ｈ）シアン化ベンジルから、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−フェニル−３Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イルアミンを白色の泡状物として、ＭＳ： ４７３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び
ｉ）アセチルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノンを白色の泡状物として、 ＭＳ： ５７５ （ＭＨ＋）；
ｊ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の泡状物として、ＭＳ： ６０５ （ＭＨ＋）；
ｋ）フェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを白色の泡状物として、ＭＳ： ６０９ （ＭＨ＋）。
【０２２６】
同様にして（トリチルに関しては、上記の実施例ａを参照、メトキシベンジルスルファニルに関しては、方法２を参照）、保護基を切断して下記を得た：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：９５℃、ＭＳ： ４５９ （Ｍ−Ｈ＋）
ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の固体として、融点：１４６℃、ＭＳ：４６５ （ＭＨ＋）；
ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：７０℃、ＭＳ：４６６ （ＭＨ＋）；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：１２３℃、ＭＳ： ４６９ （ＭＨ＋）；
ｅ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：１５０℃、ＭＳ：４７３ （ＭＨ＋）；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の固体として、融点：１８９℃、ＭＳ： ３２１ （ＭＨ＋）；
ｇ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを白色の泡状物として、ＭＳ：３５４ （ＭＨ＋）；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノンを無色の油状物として、 ＭＳ： ３１７ （Ｍ−ＣＨ３＋）；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３６３ （ＭＨ＋）；
ｊ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−〔２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）エチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、ＭＳ：３６６ （ＭＨ＋）。
【０２２７】
同様にして（上記参照：エステル加水分解の一般的方法）、エチルエステルをけん化して下記を得た：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸を白色の固体として、融点：２１８℃、ＭＳ： ４３１ （Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２８】
中間体の単離を併なわないことを除いて同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及びメチルベンジルケトンから、ＰＭＢ保護基を除去して（方法２）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸を白色の固体として、融点：２１８℃、ＭＳ： ４３１ （Ｍ−Ｈ−）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及びシアン化ベンジルから、ＰＭＢ保護基を除去して（方法２）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の固体として、融点：１３０℃、ＭＳ： ４３３（ＭＨ＋）；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びフェニルアセトンから、保護基を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）エチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の泡状物として、ＭＳ： ４７９ （ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例８：Ｎ−ピロリジン−最適化、複素芳香族化合物
上記の実施例７と同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びフェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の結晶として得た。ＭＳ： ６１６ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、塩化メチレン中のＴＦＡで処理して（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−４−フェニル−１−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを黄色の泡状物として得た。ＭＳ： ５１７ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−４−フェニル−１−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール及びＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸ベンジル、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンから（カルバマート合成、方法Ａ参照）、続いてトリチル保護基を除去して（方法３参照）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の泡状物として得た。ＭＳ： ４０９ （ＭＨ＋）
【０２３０】
クロロギ酸ベンジルを、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸２−ナフチルエステル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イルクロロホルマート ［Ｅｉｔｅｌ， Ａ． ＆ Ｈａｍｍａｎｎ， Ｉ．Ｓ． Ａｆｒｉｃａｎ， ＺＡ ６８００５１２ ６８０６２７］ 及びクロロギ酸ブチルに代える以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３６１ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステルを白色の泡状物として、ＭＳ： ３９５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４４５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４５３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ３７５ （ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例９：エーテル、フェノールエーテル
ＤＥＡＤ　０．３７ｍｌ（２．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　３ｍｌ中のトリフェニルホスフィン５９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）に−１５℃で加えた。次に、ＴＨＦ　２ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール４９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びフェノール１４６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を０℃で一晩撹拌し、加熱還流し、減圧下で蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−フェノキシメチルピロリジン２４０ｍｇ（３９％）を得た。融点：９２〜９４℃、ＭＳ： ４０８ （ＭＨ＋）
【０２３２】
（方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−フェノキシメチルピロリジン１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン０．４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１分間加熱し、室温に冷却し、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから結晶化させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール３９ｍｇ（５４％）を得た。融点；７８〜７９℃、ＭＳ： ２８８ （ＭＨ＋）
【０２３３】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、ＴＦＡ／トリエチルシラントリチル脱保護（方法３）の後、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（２−フェノキシエチル）ピロリジン−３−チオールを得た。融点：８２．５〜８３．５℃、ＭＳ： ３０２ （ＭＨ＋）
【０２３４】
実施例１０：エーテル、Ｏ−カルバマート
トルエン９ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール４９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニルイソシアナート０．１８ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン０．１８ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、フェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル４２６ｍｇ（６３％）を得た。融点：１４１．５〜１４２．５℃、ＭＳ： ４５１ （ＭＨ＋）
【０２３５】
ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護（方法２、８分間還流した）により、フェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチルエステルを収率５５％で得た。融点：１４７．５〜１４８．５℃、ＭＳ： ３３１ （ＭＨ＋）
【０２３６】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、フェニルカルバミン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕エチルエステルを得た。ＭＳ： ４５６ （ＭＨ＋）
【０２３７】
ＤＭＦ　１．３ｍｌ中のフェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、５５％ＮａＨ　２３．２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）により処理し、３０分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｍｌ（１．３３ｍｍｏｌ）により処理した。一晩かけて室温に温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメトキシカルボニル〕フェニルアミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７９ｍｇ（９５％）を得た。ＭＳ：５６５ （ＭＨ＋）
【０２３８】
ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護（方法２、１分間還流した）により、（２Ｓ，４Ｒ）−〔（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシカルボニル）フェニルアミノ〕酢酸を収率５０％で得た。ＭＳ： ３８９ （ＭＨ＋）
【０２３９】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、フェニルカルバミン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルを介し、ブロモ酢酸メチルを用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−（｛２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕エトキシカルボニル｝フェニルアミノ）酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ： ５２９ （ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例１１：エーテル（表１及び表２）
方法Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール９．０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル９．５ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ　６６０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、４分割した５５％ＮａＨ　１．４ｇ（３２ｍｍｏｌ）により１５分間かけて処理した。反応を一晩かけて温め、臭化ベンジル４．７５ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）／５５％ＮａＨ　７００ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）で処理し、６時間後、同量の臭化ベンジル／ＮａＨで再び処理した。室温で更に１６時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）でクエンチした。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物２５ｇを得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：４）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン６．４３ｇ（５９％）を得た。ＭＳ： ５４４ （ＭＨ＋）
【０２４１】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン６．４ｇ（１１．７７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ　１７０ｍｌに溶解し、トリエチルシラン１８．７５ｍｌ（１１７．７ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。０℃で１８時間後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１〜１：４）に付して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオール２．６６ｇ（７２％）を得た。ＭＳ： ３０２ （ＭＨ＋）
【０２４２】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、臭化ベンジルを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。ＭＳ： ３２４ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールから、３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペンを用い、続いて水素化し（１７時間）、ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（３−フェニルプロポキシメチルピロリジン−３−チオールを得た。ＭＳ： ３２９ （Ｍ）
【０２４３】
方法Ｂ：　（ブロモメチル）シクロヘキサン２０ｍｌ中の０．４１ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌ及び触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と混合し、一晩激しく撹拌した。有機相を分離し、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒで蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９５：５）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン０．３ｇ（６０％）を得た。ＭＳ： ５５０ （ＭＨ＋）
【０２４４】
方法３と同様にして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（３Ｒ，５Ｓ）−５−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを得た。融点：６８〜６９℃、ＭＳ： ３０８ （ＭＨ＋）
【０２４５】
方法Ａに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール及びヨードメタンから、ＰＭＢ脱保護した（方法１）後、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の固体として得た。融点；６８〜６９℃、ＭＳ： ３３８ （ＭＨ＋）
【０２４６】
同様の方法に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールと、下記の表１に示した２．遊離体との反応を介して、下記の化合物を調製した。塩化物と共に、１当量のＮａＩを加えた。
【０２４７】
【表１】
2004504379.tif 000015
2004504379.tif 000016
2004504379.tif 000017
2004504379.tif 000018
2004504379.tif 000019
【０２４８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを表２に示した２番目の遊離体と反応させて、更なる化合物を調製した。
【０２４９】
【表２】
2004504379.tif 000020
2004504379.tif 000021
【０２５０】
実施例１２：エーテル、糖置換
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）メタノール（０．２８ｇ）の溶液に、ピリジン（０．１３１ｇ）及び無水酢酸（０．１６０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷／水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステル（０．０８０ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２５１】
ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中のチオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステル（０．０７０ｇ）及び１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−ベータ−Ｌ−マンノピラノース ［Ｇ． Ｈｏｄｏｓｉ ａｎｄ Ｐ． Ｋｏｖａｃ， Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， ３０３， ２３９−２４３ （１９９７）］（０．１３８ｇ）の溶液を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０７５ｍｌ）により０℃で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して，酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３−イルエステル（０．１０５ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ： ５４３ （Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０２５２】
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３−イルエステル（０．０８０ｇ）を、Ｓ−アセチル脱保護の記載（下記を参照）と同様に反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．０３５ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ： ３５８ （ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例１３：エーテル、Ｏ−非ベンジルエーテル
方法Ａに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。融点：９８℃、ゆっくりと分解、ＭＳ： ５６８ （ＭＨ＋）
【０２５４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びメチル（＋／−）−２−ブロモ−４−吉草酸メチルから、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１〜３：１）に付した後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステル、ＭＳ： ５８２ （ＭＨ＋）及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。ＭＳ：５８２ （ＭＨ＋）
【０２５５】
ＢＯＣ脱保護（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法を参照）：　（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸を得た。ＭＳ： ５１２ （ＭＨ＋）
【０２５６】
ＥｔＯＨ／ＴＨでの加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）：（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸、ＭＳ： ５６８ （ＭＨ＋）を得、
そして
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸、ＭＳ： ５６８ （ＭＨ＋）を得た。 ５６８ （ＭＨ＋）．
【０２５７】
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸をＮ−メチルベンジルアミンを用いてＥＤＣＩカップリングして（ＥＤＣＩカップリングの一般的方法を参照）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＭＳ： ６１５ （ＭＨ＋）
【０２５８】
ＴＦＡ／トリエチルシラントリチル脱保護（方法３）に従って、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸を得た。ＭＳ： ２６８ （Ｍ−Ｈ）−
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。ＭＳ： ３４０ （ＭＨ＋）
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。ＭＳ： ３４０ （ＭＨ＋）
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸を得た。ＭＳ： ３２４ （Ｍ−Ｈ）−
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸から、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸を得た。ＭＳ： ３２４ （Ｍ−Ｈ）−）
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＭＳ： ３７３ （ＭＨ＋）
【０２５９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びメチル（＋／−）−アルファ−ブロモフェニルアセタートから、ジアステレオマーを分離し、トリチル基を脱保護した（方法３）後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、ＭＳ： ３５９ （Ｍ）及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３５９ （Ｍ）
【０２６０】
実施例１４：エーテルのＮ−ピロリジン−誘導体化
出発材料：
ＤＭＦ　７００ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．５ｇ（３２．５９ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド２４．７ｇ（１０９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、４分割した５５％ＮａＨ　２．２８ｇ（５２．１４ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、７時間かけて室温に温めた。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５００ｍｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜８．５：１．５）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．３７ｇ（４６％）を得た。ＭＳ： ６２０ （ＭＨ＋）
【０２６１】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ： ３７９ （Ｍ）
【０２６２】
ＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．３７ｇ（１５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ　３４ｍｌにより−２０℃で処理し、５．５時間かけて室温に温めた。反応を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン７．７７ｇ（定量）を得た。ＭＳ： ５２０ （Ｍ）
【０２６３】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを臭化ベンジルと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを得た。ＭＳ： ４６６ （ＭＨ＋）
【０２６４】
実施例１４．ａ：エーテル、カルバマート（表３及び表４）
カルバマート、方法Ａ：ＴＨＦ　２５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン１．９ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸フェニル０．５７ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）及びピリジン０．４１ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。室温で２時間後、反応を１Ｎ　ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理し、有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル２．６ｇ（定量）を得た。ＭＳ： ５８６ （ＭＨ＋）
【０２６５】
トリチル脱保護（方法３）（０℃で７時間）により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステルを得た。ＭＳ： ３４３ （Ｍ）
【０２６６】
カルバマート、方法Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のクロロギ酸トリクロロメチル０．１９ｍｌ（１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フルオロフェノール０．２８ｍｌ（３ｍｍｏｌ）及びキノリン０．３５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、次に室温で３時間撹拌した。次に反応を冷却し（０℃）、ＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．５２ｇ（１ｍｍｏｌ）及びピリジン０．２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＭＡＰ　１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル０．３９ｇ（６０％）を得た。ＭＳ： ６５８ （ＭＨ＋）
【０２６７】
トリチル脱保護（方法３）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステルを得た。ＭＳ： ４１６ （ＭＨ＋）
【０２６８】
同様にして、
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びＤＬ−Ｌｅｕｃｙｃ酸イソプロピルエステルから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１を用いてシリカゲル上で分離した後、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステル、ＭＳ： ７２０ （ＭＨ＋）
及び
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステル、ＭＳ： ７２０ （ＭＨ＋）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びエチル−３−ヒドロキシベンゾアートから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルを得た。ＭＳ： ７１２ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びグリコール酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステルを得た。ＭＳ： ６５０ （ＭＨ＋）
【０２６９】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−及び（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルのトリチル脱保護（方法３）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−及び（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルを得た。ＭＳ： ４７８ （ＭＨ＋）
【０２７０】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルを得た。ＭＳ： ４７０ （ＭＨ＋）
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルをジオキサン中の１Ｎ　ＮａＯＨを用いて加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、ＭＳ： ６７８ （ＭＨ＋）を得て、
そして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルを得た。ＭＳ： ６７８ （ＭＨ＋）
【０２７１】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシフェニルエステルを得た。ＭＳ： ６８４ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルを得た。ＭＳ： ６２０ （Ｍ−Ｈ）−
【０２７２】
トリチル脱保護（方法３）：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、ＭＳ： ４３４ （Ｍ−Ｈ−）を得、
そして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、ＭＳ： ４３４ （Ｍ−Ｈ−）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルを得た。ＭＳ： ４４０ （Ｍ−Ｈ−）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルを得た。ＭＳ： ３８０ （ＭＨ＋）
【０２７３】
カルバマート、方法Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２　７ｍｌ中のクロロギ酸トリクロロメチル０．０７ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、キノリン０．１３ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）により処理し、１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２　７ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．５２ｇ（１ｍｍｏｌ）により処理した。０℃で２時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。残渣をＴＨＦ　１５ｍｌに溶解し、サリチル酸メチル０．２７ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）、５５％ＮａＨ　９６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ　１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、冷却し（０℃）、５５％ＮａＨ　４４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間還流した。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．４８ｇ（６９％）を得た。ＭＳ： ６９８ （ＭＨ＋）
【０２７４】
（方法３）：ＴＦＡ　５．８ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．４ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン０．９２ｍｌ（５．７８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、室温で１０分後、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．２２ｇ（８２％）を得た。ＭＳ： ４５６ （ＭＨ＋）
【０２７５】
（方法４）：トリチル保護化合物０．３２ｍｍｏｌの溶液を、アセトニトリル１．５ｍｌ／ＴＦＡ　０．４ｍｌ／トリエチルシラン０．１ｍｌに溶解し、室温で一晩後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　８０：２０〜９５：５）により精製して遊離チオールを得た。
【０２７６】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表３の２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２７７】
【表３】
2004504379.tif 000022
【０２７８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表４に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２７９】
【表４】
2004504379.tif 000023
2004504379.tif 000024
2004504379.tif 000025
2004504379.tif 000026
2004504379.tif 000027
2004504379.tif 000028
2004504379.tif 000029
【０２８０】
〔１〕５−（１，４−ベンゾジオキサン）クロロホルマート：Ｅｉｔｅｌ， Ａｌｆｒｅｄ； Ｈａｍｍａｎｎ， Ｉｎｇｅｂｏｒｇ　殺虫剤又殺線虫剤として有用なベンゾジオキサン−Ｎ−メチルカルバマート。Ｓ． Ａｆｒｉｃａｎ， １４ ｐｐ． ＣＯＤＥＮ：ＳＦＸＸＡＢ． ＺＡ ６８００５１２ ６８０６２７． ＣＡＮ ７０：５７８６１ ＣＡＰＬＵＳ
〔２〕ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−４−オール：Ｄａｌｌａｃｋｅｒ， Ｆｒａｎｚ； Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈ， Ｍａｒｋｕｓ； Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈ， Ｕｔｅ； Ｋｏｎｉｎｇｓ， Ａ． Ｗ． Ｔ．　放射線保護剤としての１，３−ベンゾジオキソール誘導体。５．４−及び５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール誘導体の調製。Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ． （１９９０）， １１４ （７−８）， ２２５−８
〔３〕（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル：Ｂｒｏｗｎ， Ｆｒａｎｋ Ｋ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｐｅｔｅｒ Ｊ．； Ｂｉｃｋｅｔｔ， Ｄ． Ｍａｒｋ； Ｃｈａｍｂｅｒｓ， Ｃ． Ｌｙｎｎ； Ｄａｖｉｅｓ， Ｈ． Ｇｅｏｆｆ； Ｄｅａｔｏｎ， Ｄａｖｉｄ Ｎ．； Ｄｒｅｗｒｙ， Ｄａｖｉｄ； Ｆｏｌｅｙ， Ｍｉｃｈａｅｌ； ＭｃＥｌｒｏｙ， Ａｎｄｒｅｗ Ｂ．； ｅｔ ａｌ．　Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔ
〔４〕２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｗｉｄｍｅｒ， Ｕｌｒｉｃｈ　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの便利な調製方法。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９８３）， Ｉｓｓｕｅ ２， １３５−６
【０２８１】
実施例１４．ｂ：チオアセタートを経由するエーテル、カルバマート
（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８７３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ　２０ｍｌに溶解し、チオ酢酸カリウム０．３４３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で２．５時間加熱した。蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ３ＣＮ　９５：５）に付して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７４５ｇ（８９％）を得た。ＭＳ： ４２０ （ＭＨ＋）
【０２８２】
実施例１４．ｃ：チオアセタートの脱保護
ＥｔＯＨ　１２ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の溶液（Ａｒを用いて脱ガスした）を、１Ｎ　ＬｉＯＨ　０．９ｍｌにより０℃で処理し、室温に温め、４．５時間撹拌した。反応を０℃に再冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１１ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：３７８ （ＭＨ＋）
【０２８３】
実施例１４．ｄ：エーテル、スルホンアミド（表５及び表６参照）
スルホンアミド合成の一般的手順：ジクロロエタン２ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン又は（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．３２ｍｍｏｌ、ジイソプロピルエチルアミン６５μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、スルホニルクロリドの１．２当量に加えた。一晩後、反応を蒸発させ、ＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８４】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０２８５】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−スルホニルクロリド［Ｆｅｒｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． Ｎｏ． ８００２２０］から、（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン、 ＭＳ： ６８９ （Ｍ−Ｈ−）を得て、それを脱保護して（方法３に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン、ＭＳ： ４４７ （Ｍ−Ｈ−）を得た。
【０２８６】
ＣＨ２Ｃｌ２　４０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．７２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ　０．４２ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ　０．３１ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）により室温で処理し、６時間撹拌した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸メチルエステルを得て、それを脱保護して（方法３に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸メチルエステルを得た。 ＭＳ： ４３７ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
ジオキサン３０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．７０ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ水溶液２．１ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）により８℃で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発及びトリチル脱保護（方法３に従って）した後、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸９６ｍｇ（２１％）を得た。ＭＳ： ４２３ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８８】
一般的手順と同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びアルファ−ブロモフェニル酢酸から、（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルの１：１混合物を得て、それを、ＭｅＯＨを用いてエステル化し（ＨＯＢＴの代わりにＤＭＡＰを用いるＥＤＣＩカップリングの一般的方法を参照）、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付した後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、ＭＳ： ６０２ （ＭＨ＋） 及び（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、ＭＳ： ６０２ （ＭＨ＋）を得た。
【０２８９】
トリチル脱保護（方法３に従って）により下記を得た：　（Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、ＭＳ：３５９ （Ｍ）及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、ＭＳ：３５９ （Ｍ）。
【０２９０】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表５に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２９１】
【表５】
2004504379.tif 000030
2004504379.tif 000031
【０２９２】
〔１〕２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−スルホニルクロリド：Ｆｅｒｒｉｎｉ， Ｐｉｅｒ Ｇｉｏｒｇｉｏ； Ｒｏｓｓｉ， Ａｌｂｅｒｔｏ； Ｈａｓｓａ， Ｇｅｏｒｇｅｓ　置換されているアントラニル酸アミド。Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ．， ４０ ｐｐ． ＣＯＮＤＥＮ：ＥＰＸＸＤＷ． ＥＰ ８０７２ ８００２２０． ＣＡＮ ９３：７１８０８ ＣＡＰＬＵＳ
【０２９３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン６６−７０３０を表６に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２９４】
【表６】
2004504379.tif 000032
2004504379.tif 000033
【０２９５】
〔１〕２−フェニルエタンスルホニルクロリド：Ｚｈｏｎｇ， Ｚｉｙａｎｇ； Ｂｉｂｂｓ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａ．； Ｙｕａｎ， Ｗｅｉ； Ｗｏｎｇ， Ｃｈｉ Ｈｕｅｙ　サブチリシンの活性部位誘導修飾。Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９９１）， １１３（６）， ２２５９−６３． ＣＯＮＤＥＮ：ＪＡＣＳＡＴ；ＩＳＳＮ： ０００２−７８６３．　ＣＡＮ １１４：１２３０３６ ＣＡＰＬＵＳ
〔２〕５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸：Ｄｕｎｎ， Ｐｅｔｅｒ Ｊａｍｅｓ； Ｗｏｏｄ， Ａｌｂｅｒｔ Ｓｈａｗ　環化によるシルデナフィルの調製方法。Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ．， １８ ｐｐ．　ＣＯＤＥＮ：ＥＰＸＸＤＷ． ＥＰ １８２８４５ Ａｌ ９７１２１７． ＣＡＮ １２８：７５４２１ ＣＡＰＬＵＳ
【０２９６】
実施例１４．ｅ：エーテル：尿素（表７及び表８）
ＥｔＯＨ　０．５ｍｌ中のアミン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、適切なイソシアナート０．２１ｍｍｏｌで処理し、反応を室温で３０分間保持し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　８０：２０〜９５：５）により精製した。
【０２９７】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中のクロロギ酸トリクロロメチル０．０２ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、キノリン０．０４ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）により処理し、１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．１７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）により処理した。２時間後、反応を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌに再溶解し、ピロリジン０．１４ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから沈殿させて、（２Ｓ，４Ｒ）−ピロリジン−１−イル−〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−イル〕メタノン１２１ｍｇ（５９％）を得た。ＭＳ：６１７ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
トリチル脱保護（方法３に従って）により、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕ピロリジン−１−イルメタノンを得た。ＭＳ： ３７４ （Ｍ）
【０３００】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表７の２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０３０１】
【表７】
2004504379.tif 000034
2004504379.tif 000035
【０３０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表８に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０３０３】
【表８】
2004504379.tif 000036
【０３０４】
実施例１４．ｆ：尿素のアルキル化
ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の尿素の溶液を、氷浴中に置いた。ＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加え、１５分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１当量）を加え、室温で一晩撹拌した。必要であれば更に１当量のＫＯｔＢｕ及びＭｅＩを加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９：１→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１）により精製した。
【０３０５】
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルメチルアミド；収率：５３％；
ブチルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルメチルアミド；収率：５２％。
【０３０６】
トリチル脱保護（方法３）：
ブチルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルメチルアミド；無色の油状物；収率：７６％、ＭＳ： ３９１ （ＭＨ＋）；
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルメチルアミド；無色の油状物；収率：８７％、ＭＳ： ４２５ （ＭＨ＋）。
【０３０７】
トリメチルシリルイソシアナート０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを有するＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン４００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。結晶化して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸アミド２０５ｍｇ（４７％）を得た。ＭＳ：５０９ （ＭＨ＋）
【０３０８】
トリチル脱保護（方法３）：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸アミド、ＭＳ：２６７ （ＭＨ＋）
【０３０９】
実施例１４．ｇ：エーテル、アミド（表９及び表１０）
一般的手順、方法Ａ：　ＴＨＦ　１．７ｍｌ中の酸２当量（０．９９６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルカルボジイミド７５μｌ（０．４８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰにより−１０℃で処理し、一晩かけて室温に温めた。次に（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、５時間後、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　８０：２０〜９５：５）により精製した。
【０３１０】
一般的手順、方法Ｂ：　ジオキサン１ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．２５ｍｍｏｌ及び酸０．３７５ｍｍｏｌの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２　１ｍｌ中のＥＤＣＩ　０．３７５ｍｍｏｌ及び触媒量のＤＭＡＰで処理し、室温で一晩撹拌した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　８０：２０〜９５：５）により精製した後、アミドを得た。
【０３１１】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０３１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表９に示した２番目の遊離体と反応させて、表９に示した化合物を得た。
【０３１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表１０に示した２番目の遊離体と反応させて、表１０に示した化合物を得た。
【０３１４】
【表９】
2004504379.tif 000037
2004504379.tif 000038
2004504379.tif 000039
【０３１５】
実施例１４．ｈ：エーテル、スルファミド
スルファミド、方法Ａ：ＳＯ２ＮＨ２：ＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン５６７ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、スルファミン酸２，４，６−トリクロロフェニルエステル［Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ， Ｍ． ＆ Ｈｕｇｕｅｎｙ． Ｊ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ． Ｅｌｅｍ． （１９９１）， ６１（１−２）， １９−２５．］ ３０２ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１５ｍｌの溶液を還流下で１時間加熱し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸アミド２８６ｍｇ（４４％）を得た。［Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ． Ｍ． ＆ Ｈｕｇｕｅｎｙ， Ｊ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ （１９８５）， ２５（１）， ３３−８．］ ＭＳ：６２１ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０３１６】
トリチル脱保護（方法３）：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸アミド、ＭＳ：３５５ （Ｍ−Ｈ）−
【０３１７】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸アミドを得た。ＭＳ：３０３ （Ｍ＋Ｈ）
【０３１８】
スルファミド、方法Ｂ：ＳＯ２ＮＨＲ（ＮＳＯ２Ｃｌ経由）米国特許第４，８６８，３０８号に記載の手順に従って、アルファ−ピコリン２．１２ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）及びクロロスルホン酸０．１９ｍｌ（２．８ｍｌ）を、１，２−ジメトキシエタン３０ｍｌに−１０℃で加え、１０℃に温め、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン４３１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、 ＰＯＣｌ３　０．３２ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間後、ＥｔＯＨ中の８．０３Ｍ　ＭｅＮＨ２　５ｍｌで処理した。反応を一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから−２０℃で結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸メチルアミド１４７ｍｇ（２８％）として得た。融点：１４０〜１４２℃、ＭＳ： ５８１ （Ｍ＋Ｎａ＋）
【０３１９】
トリチル脱保護（方法３）により（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸メチルアミドを得た。ＭＳ：３１５ （Ｍ−Ｈ）−
【０３２０】
スルファミド、方法Ｃ：
スルファモイルクロリドの調製
方法Ｃ１：
アミン（３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中に置いた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（１当量）の溶液をゆっくりと加えた（３０分間）。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で１時間続けた。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させた。この塩をトルエン（アミン１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、ＰＣｌ５（１当量）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
ベンジルスルファモイルクロリド（７５％）
フェニルスルファモイルクロリド（７２％）
ブチルスルファモイルクロリド（４５％）
フェネチルスルファモイルクロリド（５２％）
２−フェノキシエチルスルファモイルクロリド（２０％）
シクロヘキシルメチルスルファモイルクロリド（７４％）
シクロプロピルメチルスルファモイルクロリド（１００％）
シクロプロピルスルファモイルクロリド（８２％）
２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルクロリド（７４％）
４−フルオロベンジルスルファモイルクロリド（３９％）
【０３２１】
方法Ｃ２：
アミン塩酸塩（１当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、氷浴中に置いた。スルフリルクロリド（３当量）をゆっくりと加えた（２０分間）。反応混合物を室温で１５分間、６５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
３−クロロスルホニルアミノプロピオン酸エチルエステル
４−（クロロスルホニルアミノメチル）安息香酸メチルエステル
【０３２２】
スルファミドの調製：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）を加え、５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の粗スルファモイルクロリド（１．４当量）の溶液を加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で一晩続けた。ＫＨＳＯ４飽和水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　７０：３０）により精製した。
ベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；収率：７５％、ＭＳ：６８７ （Ｍ−Ｈ）−；
フェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸フェニルアミド；収率：７２％；
ブチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；収率：４５％、ＭＳ：６５３ （Ｍ−Ｈ）−；
フェネチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸フェネチルアミド；収率：５２％；
フェノキシエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；収率：２０％、ＭＳ：７１７ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロヘキシルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチルアミド；収率：７４％、ＭＳ：６９４ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロプロピルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルメチルアミド；収率：定量、ＭＳ：６５１ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロプロピル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミド；収率：８２％、ＭＳ：６３７ （Ｍ−Ｈ）−；
２，２，２−トリフルオロエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；収率：７８％、ＭＳ：６７９ （Ｍ−Ｈ）−；
４−フルオロベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；収率：３９％、ＭＳ：７０５ （Ｍ−Ｈ）−；
酢酸エチルエステル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニルアミノ〕酢酸エチルエステル；収率：８５％、ＭＳ：６８２ （Ｍ−Ｈ）−；
４−メトキシカルボニルベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−｛〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸メチルエステル；収率：６３％；
ジメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びジメチルスルファモイルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。ＭＳ：５７３ （Ｍ＋Ｈ）
【０３２３】
実施例１４．ｉ：エーテル、スルファミドのアルキル化
ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のスルファミドの溶液を、氷浴中に置いた。ＮａＨ（鉱油中５５％、１．２当量）を、加え、３０分間撹拌した。アルキル化剤（ＭｅＩ又はｔ−ブチルブロモアセタート、１．２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９５：５→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　７０：３０）により精製した。
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ベンジルメチルアミド；収率：３６％、ＭＳ：７０３ （Ｍ＋Ｈ）＋；
メチルフェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸メチルフェニルアミド；収率：８４％；
ベンジル酢酸ｔ−ブチルエステル：
｛ベンジル〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル〕アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；収率：７７％。
【０３２４】
脱保護
（方法３）：トリエチルシラン（１０当量）を、トリフルオロ酢酸（２００当量）中のトリチル保護チオール（１当量）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下、０℃で蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９：１）により精製した。
ベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；無色の油状物；収率：８５％、ＭＳ：４４５ （Ｍ−Ｈ）−；
フェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸フェニルアミド；黄色を帯びた油状物；収率：定量、ＭＳ：４３１ （Ｍ−Ｈ）−；
ブチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；無色の油状物；収率：６９％、ＭＳ：４１１ （Ｍ−Ｈ）−；
フェネチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸フェネチルアミド；無色の油状物；収率：５３％、ＭＳ：４５９ （Ｍ−Ｈ）−；
フェノキシエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；無色の油状物；収率：定量、ＭＳ：４７５ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロヘキシルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチルアミド；無色の固体；収率：８７％、ＭＳ：４５１ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロプロピルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルメチルアミド；無色の固体；収率：９４％、ＭＳ：４０９ （Ｍ−Ｈ）−；
シクロプロピル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミド；無色の油状物；収率：７５％、ＭＳ：３９５ （Ｍ−Ｈ）−；
２，２，２−トリフルオロエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；無色の油状物；収率：８８％、ＭＳ：４３７ （Ｍ−Ｈ）−；
４−フルオロベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；無色の油状物；収率：８６％、ＭＳ：４６３ （Ｍ−Ｈ）−；
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルメチルアミド；無色の油状物；収率：８７％、ＭＳ： ４２５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
メチルフェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸メチルフェニルアミド；明緑色の油状物；収率：８６％、ＭＳ： ４４７ （Ｍ＋Ｈ＋）；
ベンジル酢酸：
｛ベンジル〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル〕アミノ｝酢酸；無色の油状物；収率：８８％、ＭＳ：５０３ （Ｍ−Ｈ）−；
酢酸エチルエステル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕酢酸エチルエステル；無色の油状物；収率：９６％、ＭＳ： ４４３ （Ｍ＋Ｈ＋）；
４−メトキシカルボニルベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸メチルエステル；無色の油状物；収率：７０％、ＭＳ：５０３ （Ｍ−Ｈ）−；
ジメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドから、ＭＳ：３３１ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンから、２工程を経て、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。ＭＳ： ３８５ （ＭＨ＋）
【０３２５】
実施例１４．ｋ：エーテル、スルホン酸
ジクロロメタン（３０．０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン（０．４３５ｇ）の溶液を、２−ピコリン（２．１１ｍｌ）及びクロロスルホン酸（０．１８６ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を氷／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、１モル濃度のＨＣｌでｐＨ３．４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（０．２６ｇ）を油状物として得た。ＭＳ：５４４ （Ｍ−Ｈ）−
【０３２６】
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（０．２４ｇ）の溶液に、トリエチルシラン（０．５１ｇ）及びトリフルオロ酢酸（８．０ｍｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、加熱しないで濃縮した。残渣を水で処理し、ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、加熱しないで蒸発乾固した。残渣を水（３ｍｌ）と酢酸ナトリウム（０．１６５ｇ）の溶液に溶解し、水／メタノール１：１を溶離剤として使用するＭＣＩ上のクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥した後、２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ナトリウム塩（０．１０５ｇ）を無色の粉末として得た。ＭＳ：３０２ （Ｍ−Ｈ）−
【０３２７】
実施例１５：Ｃ等価物の合成
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、加水分解（エステル加水分解の一般的方法）及びＷｅｉｎｒｅｂアミド形成（ＥＤＣＩカップリングの一般的方法）した後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：４３９ （ＭＨ＋）
【０３２８】
ＴＨＦ　３ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム溶液１．１４ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）により０℃で処理し、１０分後、室温に温めた。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ｔ−ブチルメチルエーテル（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４４ｍｇ（６８％）として得た。ＭＳ：４７４ （ＭＨ＋）
【０３２９】
ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５３９ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ　０．４３ｍｌにより０℃で処理した。３０分後、反応を室温に温め（２時間）、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン；トリフルオロ酢酸を有する化合物を得た。ＭＳ：３７４ （ＭＨ＋）
【０３３０】
粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン０．６８ｍｌ（６．２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｎ−ブチル０．２４ｍｌ（１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７２ｍｇ（１２％）、ＭＳ：４７４ （ＭＨ＋）を得、
そして
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−トリフルオロアセチルピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン３６ｍｇ（６％）、ＭＳ：４７０ （ＭＨ＋）を得た。
【０３３１】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、
１．ＴＦＡ脱保護して（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピオンアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物を得た。ＭＳ：３３９ （ＭＨ＋）；
２．メタンスルホニルクロリドを用いてスルホン化して（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ＭＳ：４１７ （ＭＨ＋）を得、そして
２−ナフチルスルホニルクロリドを用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピオンアミド、 ＭＳ：５２９ （ＭＨ＋）を得た。
３．４−フルオロフェニル臭化マグネシウムの１Ｍ　ＴＨＦ溶液と反応させて（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン、ＭＳ：４５２ （ＭＨ＋） を得、そして
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン、ＭＳ：５６４ （ＭＨ＋）を得た。
【０３３２】
ＴＦＡ　２．７ｍｌ中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７２ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン０．１２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。蒸発させ、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７：３）に付して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル８ｍｇ（１５％）を得た。ＭＳ：３４０ （ＭＨ＋）
【０３３３】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−トリフルオロアセチルピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−メルカプトピロリジン−１−イル｝エタノンを得た。ＭＳ：３３６ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを得た。ＭＳ：３１８ （ＭＨ＋）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを得た。ＭＳ：３３６ （ＭＨ＋）
【０３３４】
実施例１６：最後にチオールを導入する５環エーテル合成
シス化合物：
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル化：ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１４．８ｇ）の溶液に、三フッ化ホウ素エチルエテラート（３ｍｌ）及びイソブチレン（冷却、−３０℃で液化、１７０ｍｌ）を−３０℃で加えた。濁った反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１６．４ｇ）をガラス質のシロップとして得た。ＭＳ：４６７ （Ｍ）
【０３３５】
同様にして（６環）：
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８５ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４０ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：２５０ （Ｍ−５７）
【０３３６】
ＬＡＨ還元：Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．７２ｇ）のスラリーに、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（９．０ｇ）の溶液を−１５℃で０．５時間以内に滴加した。懸濁液を同じ温度で２時間撹拌し、次に酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１０ｍｌ）を滴加した。スラリーを、濾過助剤のパッドを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（６．１ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２４〜１２５℃、ＭＳ：３６３ （Ｍ）
【０３３７】
同様にして（６環）：
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．２０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（３．６７ｇ）を無色の固体として得た。融点：１００〜１０２℃、ＭＳ：２８０ （ＭＨ＋）
【０３３８】
Ｒ２−エーテル形成：ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．７５ｇ）のスラリーに、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（１１．２ｇ）を０．５時間以内に少量ずつ加え、臭化ベンジル（７．２ｍｌ）を２０℃で０．５時間以内に滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン（１０．０５ｇ）を無色の固体として得た。融点：１０１〜１０３℃、ＭＳ：４５４ （ＭＨ＋）
【０３３９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（２．１８ｇ）及び３−ブロモメチル安息香酸メチルエステルから、（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（２．０８ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２６〜１２７℃、ＭＳ：４８０ （Ｍ−ＯＣＨ３）
【０３４０】
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（７．２６ｇ）及び臭化シンナミルから、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルアリルオキシメチル）ピロリジン（７．２ｇ）を固体として得た。ＭＳ：４８０ （ＭＨ＋）
【０３４１】
水素化：エタノール／ジオキサン１：２（７５ｍｌ）中の（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルアリルオキシメチル）ピロリジン（２．３ｇ）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（０．５０ｇ）の存在下、１．１ｂａｒ及び室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン（２．１６ｇ）をガムとして得た。ＭＳ：４８２ （ＭＨ＋）
【０３４２】
ミツノブ反応：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（１．８１ｇ）の溶液に、フェノール（０．４９５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ）を室温で一度に加え、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０ｍｌ）を２分間で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−フェノキシメチルピロリジンを無色の粉末として得た。ＭＳ：４３９ （Ｍ）
【０３４３】
（６環）：ジクロロメタン（２０ｍｌ）とシクロヘキサン（３０ｍｌ）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（２．８０ｇ）の溶液に、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（３．０３ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン（３．６ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：３６９ （Ｍ＋））
【０３４４】
トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を０℃に冷却し、次に（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン（７．０ｇ）を一度に加えた。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次に加熱しないで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（５．０７ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２４〜１２６℃、ＭＳ：３９８ （ＭＨ＋）
【０３４５】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（２．００ｇ）から、（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．９８ｇ）を無色の粉末として得た。ＭＳ：４５６ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジンから、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（１．３６ｇ）を泡状物として得た。ＭＳ：４２６ （ＭＨ＋）
（３Ｓ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−フェノキシメチルピロリジン（１．５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．８２ｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３８４ （ＭＨ＋）
（６環）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン（３．４ｇ）から、（３ＲＳ，６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタノール（１．７５ｇ）を無色のシロップとして得た。ＭＳ：３１３ （Ｍ＋）
【０３４６】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２．９２ｇ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．２０ｍｌ）を０℃で５分以内に加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（２．２ｇ）及びチオ酢酸（０．８１ｍｌ）の溶液を懸濁液に０℃で０．５時間以内に加えた。撹拌を０℃で１時間、室温で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４及び１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（２．１ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４５６ （ＭＨ＋）
【０３４７】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．７８ｇ）を上記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３４ｇ）を濃いシロップとして得た。ＭＳ：５１４ （ＭＨ＋）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（０．４８ｇ）から、チオ酢酸（３Ｓ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．４１ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ： ４８４ （ＭＨ＋）
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．５４ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５４ｇ）をガラス質のシロップとして得た。ＭＳ： ４４２ （ＭＨ＋）
（６環）（３ＲＳ，６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタノール（０．９４ｇ）から、チオ酢酸（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｓ−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）エステルを無色のシロップとして得た。ＭＳ：３７１ （Ｍ＋）
【０３４８】
Ｓ−アセチル脱保護：メタノール（１７ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（１．２ｇ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（メタノール中２８％溶液、０．５５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、酢酸（０．１７ｍｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール（０．５９ｇ）を僅かに着色したシロップとして得た。ＭＳ：４１４ （ＭＨ＋））
【０３４９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２１ｇ）を無色で無定形の粉末として得た。ＭＳ：４４０ （Ｍ−ＯＣＨ３）
チオ酢酸（３Ｓ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．３３ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−チオール（０．２３ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４０７ （Ｍ−Ｈ２Ｓ）
（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール（０．２７ｇ）を無色の粉末として得た。ＭＳ：３９９ （Ｍ）
６環：チオ酢酸（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｓ−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）エステル（０．７８ｇ）から（３ＲＳ、６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタンチオール（０．５２ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：３２９ （Ｍ＋）
【０３５０】
メタノール（１４ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．４８ｇ）の溶液に、０．１モル濃度の炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流し、濃縮した。残渣を１当量の１Ｎ　ＨＣｌ、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／メタノール／水９３：５：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸（０．３４ｇ）を無色の濃いシロップとして得た。ＭＳ：４５８ （ＭＨ＋））
【０３５１】
実施例１７：最後にチオールを導入する５環エーテル合成
トランス化合物：
トルエン（３０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．９６ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．４０ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）を０〜５℃で加えた。懸濁液を５分間撹拌し、トルエン（２０ｍｌ）に溶解した（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（３．４６ｇ）を５分間で滴加し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ４−及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２及び１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル（３．３５ｇ）を僅かに黄色のシロップとして得た。ＭＳ：４７６ （ＭＨ＋）
【０３５２】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（１．１０ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３２ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：５３４ （ＭＨ＋）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（０．８８ｇ）から、メタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イルエステル（０．６８ｇ）を泡状物として得た。化合物を精製しないで次の工程に使用した。
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．７５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イルエステル（０．６５ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ： ４６２ （ＭＨ＋）
【０３５３】
無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル（３．０ｇ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（１．０８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、オイルポンプ真空下で濃縮した。残渣を氷／水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（２．１６ｇ）を僅かに黄色の粉末として得た。ＭＳ：３３４ （Ｍ−１２１）
【０３５４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ）を上記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ）を濃いシロップとして得た。ＭＳ：５１４ （ＭＨ＋）
粗メタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イルエステル（０．６４ｇ）から、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．２６ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ： ４８４ （ＭＨ＋）
（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イルエステル（０．６２ｇ）から、（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５２ｇ）を僅かに着色した粉末として得た。ＭＳ： ４４２ （ＭＨ＋）
（３Ｓ，５Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（１．９１ｇ）を、Ｓ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール（１．１５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。融点：７９〜８０℃、ＭＳ：４１３ （Ｍ）
【０３５５】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．５３ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ）を濃いシロップとして得た。ＭＳ：４７１ （Ｍ）
チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．２０ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−チオール（０．１７ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４４２ （ＭＨ＋）
（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．３５ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール（０．２１ｇ）を濃いシロップとして得た。ＭＳ：３９９ （Ｍ）
【０３５６】
６環：
ジクロロメタン（７２０ｍｌ）に溶解したｒａｃ−シスピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル［Ｆｒａｎｋ Ｊ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ３２， ８５７−８６１ （１９９５）］（３６．２ｇ）に、４−ジメチルアミノピリジン（３３．０ｇ）を加え、メタンスルホニルクロリド（２８．６ｇ）を室温で１０分以内に滴加した。温度を３５℃に上昇させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２モル濃度のＨＣｌ、炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４６．８ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：２２０ （Ｍ＋−５９）
【０３５７】
同様にして、
ｒａｃ−シスピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステルから、ナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（３６．３ｇ）を無色の固体として得た。融点：９４〜９６℃、ＭＳ：３９２ （ＭＨ＋）
【０３５８】
ジクロロメタン（４６０ｍｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｌ）中のメゾ−及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル ［Ｓｔｅｔｔｅｒ， Ｈ． ＆ Ｈｅｎｎｉｎｇ， Ｈ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ８８， ７８９−７９５ （１９５５）］ の１６：９混合物（２３．０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のナフタレン−２−スルホニルクロリド（２４．５ｇ）を室温で１５分間に加えた。反応混合物を還流下、４時間沸騰させ、冷却し、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３、１：２及び１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、メゾ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルのラセミ混合物（２２．６ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２３〜１２５℃、ＭＳ：３６０ （Ｍ＋−３１）
【０３５９】
メタノール（８５０ｍｌ）と水（８５ｍｌ）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４６．５ｇ）の溶液に、１モル濃度の水酸化ナトリウム（１６６ｍｌ）を還流温度で２０分以内に加えた。反応混合物を還流下、４５分間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ）に取り、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を１モル濃度のＨＣｌ（１６６ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ２Ｏから結晶化させて、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１６．８ｇ）を無色の固体として得た。融点：１３０〜１３３℃、ＭＳ：２０６ （Ｍ＋−５９）
【０３６０】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１６．０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（６．２５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：３７７ （Ｍ＋）
メゾ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．０ｇ）から、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．５８ｇ）を無色で無定形の粉末として得た。ＭＳ：３７８ （ＭＨ＋）
【０３６１】
テトラヒドロフラン中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１０．７ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２１５ｍｌ）中の１Ｍボラン溶液を０℃で０．５時間以内に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１及び３：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８．１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：２０６ （１００ ％， Ｍ＋−５９）
【０３６２】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１．８０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４５ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：３６４ （ＭＨ＋）
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．５０ｇ）から、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．８６ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：３６４ （ＭＨ＋）
（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ）を実施例１６（Ｒ２−エーテル形成）における記載と同様に反応させて、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．４ｇ）を無色のガムとして得た。ＭＳ：４５４ （ＭＨ＋）
【０３６３】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８２ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ）を明黄色のガムとして得た。ＭＳ：４５４ （ＭＨ＋）
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０１ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ）を無色のガムとして得た。ＭＳ：２８２ （Ｍ−５９）
（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）を実施例１７の記載と同様に水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して、（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール（１．５４ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４２６ （ＭＨ＋）
【０３６４】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタノール（０．６７ｇ）を明黄色で粘性の油状物として得た。ＭＳ：４２６ （ＭＨ＋）
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（１．７０ｇ）を明黄色のシロップとして得た。ＭＳ：２８２ （Ｍ−３１）
（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール（１．３５ｇ）を、チオ酸酸と反応させて（実施例１７に記載のミツノブ反応を参照）、チオ酢酸（３ＳＲ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．９２ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４８４ （ＭＨ＋）
【０３６５】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタノール（０．６４ｇ）から、チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．４８ｇ）を明黄色のシロップとして得た。ＭＳ：４８４ （ＭＨ＋）
（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ）から、チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イルメチル）エステル（０．９５ｇ）を明褐色のガムとして得た。ＭＳ：３７２ （ＭＨ＋）
チオ酢酸（３ＳＲ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．８８ｇ）から、（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタンチオール（０．９２ｇ）をシロップとして得た。ＭＳ：４４２ （ＭＨ＋）
【０３６６】
同様にして、
チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル〕エステル（０．３４ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタンチオール（０．２３ｇ）を無色のシロップとして得た。ＭＳ：４４２ （ＭＨ＋）
チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イルメチル）エステル（０．７８ｇ）から、（２ＲＳ、５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタンチオール（０．５４ｇ）を無色のシロップとして得た。ＭＳ：３３０ （ＭＨ＋）
【０３６７】
実施例１８：エーテル、３，４−置換ピロリジン−エーテル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．０４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）［Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９８８， ５７９］の溶液に、ピリジン（１．１２ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶液を０．５Ｍ　ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１．６ｇ（４２％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３１０ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３６８】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として得た（４４％）。ＭＳ：４１０ （ＭＨ＋）
【０３６９】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．１３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液（１１．５５ｍｌ、１１．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。その後、水（０．４４ｍｌ）、１Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍｌ）及び水（１．３１ｍｌ）を０℃で加えた。ＭｇＳＯ４を加え、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄した。濾液を蒸発して、無色の固体を残留させ、それを熱ジクロロメタンで洗浄して、（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノールを無色の固体として得た。ＭＳ：２６８ （Ｍ＋ＯＡｃ）−
【０３７０】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタノールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルから無色の固体として得た（７４％）。ＭＳ：３２１ （Ｍ）＋
【０３７１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（３２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を−１２℃で加えた。５分後、臭化ベンジル（２８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１２℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に温めた。溶媒を蒸発させた。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　２：１→１：１）に付して、（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール２７５ｍｇ（５８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３５８ （Ｍ＋ＯＡｃ）−
【０３７２】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍｌ）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（２６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７２ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３７ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくりと加えた。１５分後、混合物を室温に温め、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油状物（２６４ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）及びチオ酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。ジクロロメタンを加え、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、チオ酢酸（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｓ−（４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルメチル）エステル１５１ｍｇ（４８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４１６ （Ｍ＋ＯＡｃ）−
【０３７３】
Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のチオ酢酸（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｓ−（４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルメチル）エステル（７５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２時間還流した。室温に冷却した後、水及び１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル〕メタンチオール６３ｍｇ（９５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３３３ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３７４】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（３１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、塩化トシル（２８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン及び１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗トシラートを無色の油状物として得た。
【０３７５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のトリフェニルメタンチオール（６３９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。ＤＭＦ中の粗トシラートの溶液を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ　９５：５）に付して、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール２３６ｍｇ（３３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５２６ （Ｍ＋ＯＡｃ）−
【０３７６】
同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタノールから無色の泡状物として得た（５５％）。ＭＳ：６０２ （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７７】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール（１０６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。水及び１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗メシラートを無色の油状物として得た。
【０３７８】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェノール（４３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ中の粗メシラートの溶液を加え、混合物を８時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１→１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン５２ｍｇ（４３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５６６ （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７９】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノールから無色の油状物として得た（４３％）。ＭＳ：６５６ （ＭＨ＋）
【０３８０】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール（２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１５．２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。臭化ベンジル（４５μｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１→１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン１４０ｍｇ（６１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：６９２ （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３８１】
トリフルオロ酢酸（１．４ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ　９８：２）に付して、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕メタンチオール２７ｍｇ（９７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３０１ （Ｍ＋）
【０３８２】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕メタンチオールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンから無色の油状物として得た（８８％）。ＭＳ：４１４ （ＭＨ＋）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタンチオールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンから無色の油状物として得た（定量）。 ＭＳ：４２８ （ＭＨ＋）
【０３８３】
実施例１９：６環エーテル
３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩３１．１５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン４００ｍｌに懸濁し、還流下、２．５時間加熱（１４０℃）した。溶液を完全に蒸発させ、残渣をＴＨＦ　４００ｍｌに溶解し、ＴＨＦ　１５０ｍｌ中のナフタレン−２−スルホニルクロリド３４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、１０％ＮａＣｌ水溶液４００ｍｌで処理し、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏから５℃で結晶化させて、４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル５３．１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：３６２ （ＭＨ＋）
【０３８４】
同様にして、
３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。融点：８７〜８８℃、ＭＳ：２５０ （ＭＨ＋）
【０３８５】
ＭｅＯＨ　１５０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２８．９ｇ（８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温に冷却し、ＮａＢＨ４　３．０３ｇ（８０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。３時間後、反応をＡｃＯＨでｐＨ４に調整し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２９．３ｇ（定量）を得た。ＭＳ：３６４ （ＭＨ＋）
【０３８６】
同様にして、
４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を得て、それを次の反応に直ちに使用した。
【０３８７】
ＣＨ２Ｃｌ２　４００ｍｌ中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２３．８ｇ（６５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド５．５６ｍｌ（７１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン７．８５ｍｌ（９７．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ　７．９４ｇ（６５ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応を室温で２４時間撹拌し、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２８．７５ｇ（定量）を得た。
【０３８８】
４−メトキシベンジルメルカプタン２．７６ｍｌ（１７．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ　６０ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート１．８３ｇ（１６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加え、２０分間機械的に撹拌した。次にＤＭＦ　６０ｍｌ中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物６．５６ｇ（１４．８６ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ３ＣＮ　９７．５：２．５〜９５：５）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物４．００ｇ（５４％）を得た。ＭＳ：５００ （ＭＨ＋）
【０３８９】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を介して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を得た。ＭＳ：３８８ （ＭＨ＋）
【０３９０】
ＬＡＨ　１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ　１０ｍｌ中の５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に５分間かけて加えた。反応を２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液２ｍｌ中のシリカゲル０．３ｇ／ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ　０．３ｇの懸濁液でクエンチした。Ｈ２Ｏ　０．５ｍｌを加えた後、懸濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから沈殿させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物４３０ｍｇ（９４％）を得た。ＭＳ：４５８ （ＭＨ＋）
【０３９１】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物を得た。ＭＳ：３４５ （Ｍ）
【０３９２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル０．０３９ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　１５ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、５５％ＮａＨ　１４．４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮａＩで処理した。反応を一晩温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相を１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ３ＣＮ　９８：２）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン９０ｍｇ（２０％）（１Ｈ−ＮＭＲ、ＮＯＥにより立証）、ＭＳ：５４８ （ＭＨ＋）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン７７ｍｇ（１７％）（１Ｈ−ＮＭＲ、ＮＯＥにより立証）、ＭＳ：５４８ （ＭＨ＋）、並びに両方のジアステレオマーの１：１混合物１１０ｍｇ（２４％）を得た。
【０３９３】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン、ＭＳ：４３５ （Ｍ）及び
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン、ＭＳ：４３５ （Ｍ）を得た。
【０３９４】
方法１：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン８４ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ　２ｍｌに溶解し、トリエチルシラン０．２４４ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。０℃で２時間及び室温で１８時間後、混合物を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから沈殿させることにより精製して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−４−チオール４０ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ：４２７ （Ｍ）
【０３９５】
同様にして、
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジンから、（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−４−チオールを得た。ＭＳ：４２８ （ＭＨ＋）
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンから、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−４−チオールを得た。ＭＳ：３１６ （ＭＨ＋）
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンから、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−４−チオールを得た。ＭＳ：３１６ （ＭＨ＋）
【０３９６】
実施例２０：ｔｅｒｔ−チオールの合成
オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＢＯＣ−Ｈｙｐ−ＯＨから文献 ［Ｂａｌｄｗｉｎ， Ｊａｃｋ Ｅ．； Ｆｉｅｌｄ， Ｒｏｂｅｒｔ Ａ．； Ｌａｗｒｅｎｃｅ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｃ．； Ｍｅｒｒｉｔｔ， Ｋｒｉｓｔｅｎ Ｄ．； Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ３４； １９９３； ７４８９−７４９２； ａｎｄ Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ， Ｐｉｅｔ； Ｃｌａｅｓ， Ｐａｕｌ Ｊ．； Ｖａｎｄｅｒｈａｅｇｈｅ， Ｈｕｂｅｒｔ； Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．； ６０； １９８２； ２９０３−２９０７；］ の手順に従って調製した。
【０３９７】
ＴＨＦ　１．５Ｌ中の３７ｇ（７７７ｍｍｏｌ、鉱油中５０％ＮａＨ，４当量）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２７７．６ｇ（７７７ｍｍｏｌ、４当量）を５０℃で４時間撹拌して予め調製したメチレントリフェニルホスホランの溶液に、３００ｍｌ中の（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４４．５ｇ（１９４ｍｍｏｌ、１当量）を室温で３０分間かけて加えた。懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液を５％ＮａＨＣＯ３溶液に加え、エーテルで洗浄し、無機相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。（２Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２．１ｇ（７２％）を白色の固体として単離した。
【０３９８】
ＴＨＦ　８０ｍｌ中の（２Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．７ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン７．１３ｍｌ（６４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロギ酸イソブチル８．５ｍｌ（６４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を−５℃で加え、溶液をその温度で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、水３０ｍｌ中のＮａＢＨ４　３．７ｇ（９７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に０℃で２５分間かけて加えた。反応を０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。エーテルを加え、層を分離し、無機層をエーテル及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．３ｇ（６８％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：１８２ （Ｍ−ＣＨ２ＯＨ）
【０３９９】
ＴＨＦ　９５０ｍｌ中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド２５ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）に、ＮａＨ　３．２ｇ（７３．１ｍｍｏｌ、鉱油中５０％、１．６当量）を０℃で３０分間かけて加えた。反応を一晩かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃの冷却混合物に加え、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブランで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−４−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．４ｇ（３４％）を黄色の油状物、ＭＳ： ３５８ （ＭＨ＋） として得て、出発材料１．７ｇ（１３％）を回収した。
【０４００】
ＣＨ２Ｃｌ２　１６０ｍｌ中の（２Ｓ）−４−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸５．１ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、反応を１．５時間撹拌した。相を分離し、無機相をエーテルで抽出した。有機相を１Ｍ　ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物３．９ｇを（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物として得た。ＭＳ：３７４ （ＭＨ＋）
【０４０１】
（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗混合物３．９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ　２０ｍｌに溶解し、Ｈ２Ｏ　２ｍｌ中のロダン化カリウム２．０７ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、２当量）により室温で１６時間処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−チア−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物１．８４ｇ（４５％、２工程）を比率５：１で得た。ＭＳ：３９０ （ＭＨ＋）
【０４０２】
ＴＨＦ　３ｍｌ中の７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）（主要なジアステレオマー）に、ＴＨＦ中の１Ｍトリエチル水素化ホウ素リチウム１．０８ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。１時間後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて停止させ、温度を室温に上昇させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０４０３】
材料をトリフルオロエタノール５．７ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２　３．８ｍｌに溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン４４．３μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ　１９μｌにより０℃で処理した。溶液を４５分間撹拌し、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−４−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３ｍｇ（３３％、２工程）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９２ （ＭＨ＋）
【０４０４】
同様にして、下記の化合物を微量のジアステレオマーから調製した：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−４−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、無色の油状物、ＭＳ： ３９２ （ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例２１．ａ：Ｓ−アセチル及びベンゾイル化合物
ピリジン１３０ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル１０ｇ（２１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル３．１２ｍｌ（４３．９２ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、室温で６時間撹拌した。反応を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液及び１０％ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ　９９．５：０．５〜９８：２）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル９．９４ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：４９８ （ＭＨ＋）
【０４０６】
同様にして、
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステルを得た。融点：７９〜８０℃、ＭＳ：３４４ （ＭＨ＋）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオールから、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。ＭＳ：３９８ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルを得た。ＭＳ： ４９８ （ＭＨ＋）
４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミドから、（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−ブチルスルファモイル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。ＭＳ：４５５ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−３−メチルブタン−１−オンから、（５Ｓ，３Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（３−メチルブチリル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。ＭＳ：４０４ （ＭＨ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル及び塩化ベンゾイルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルを得た。ＭＳ： ５６０ （ＭＨ＋）
【０４０７】
実施例２１．ｂ：Ｓ−アセチル及びベンゾイル化合物
ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３４．１ｍｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＥｔ　１８０μｌ（１．０８ｍｍｏｌ、１．２７当量）及び塩化アセチル８０μｌ（１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）により０℃で処理した。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（ポリマー支持）７０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．１２当量）を加え、混合物を１時間振とうし、その後、ポリスチレンジビニルベンゼン支持トリス（２−アミノエチル）アミン〔Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ． Ｂｏｏｔｈ， Ｒ． Ｊｏｈｎ； Ｈｏｄｇｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｃ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９９７）， １１９（２１）， ４８８２−４８８６に従って合成〕２２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。
【０４０８】
１時間後、ＴＦＡ　７００μｌ（８．９ｍｍｏｌ、１０当量）を混合物に注意深く加え、１時間後、更にＴＦＡ　７００μｌ（８．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を３時間振とうし、ｉＰｒ２Ｎｅｔ　３．３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、続いて４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（ポリマー支持）７０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．１２当量）及びクロロギ酸ｎ−ブチル１５０μｌ（１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）で注意深く処理した。４５分後、混合物を濾過し、樹脂を十分に洗浄した。有機相に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離し、無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル−（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル３３０ｍｇ（５７％、３工程）を明黄色の油状物として得て、それをＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌに溶解し、ＴＦＡ　４００μｌ（５．２ｍｍｏｌ、１０当量）及びトリイソプロピルシラン１．１ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ、１０当量）により０℃で３０分間、室温で１時間処理した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液に加え、無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１５６．５ｍｇ（７５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ： ４０１ （ＭＨ＋）
【０４０９】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びクロロギ酸ベンジルから下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ４９３ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを介して無色の油状物として、ＭＳ： ７３５ （ＭＨ＋）。
【０４１０】
ピリジン３ｍｌ中の〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１３０ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル１２０μｌ（１．６８ｍｍｏｌ、５．１当量）により０℃で処理した。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２　８ｍｌで希釈し、混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、油状物をＥｔＯＡｃ／１Ｍ　ＨＣｌに再溶解した。無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を１Ｍ　ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−アセチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１１８．２ｍｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ： ４４３ （ＭＨ＋）
【０４１１】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、塩化アセチル又は塩化ベンゾイルを用いて、下記の化合を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ５３５ （ＭＨ＋）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、ＭＳ： ５９７ （ＭＨ＋）。
【０４１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、酢酸中の３３％ＨＢｒ　１３０μｌに溶解し、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注いだ。無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ： ４０１ （ＭＨ＋）
【０４１３】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから下記の化合を調製し、臭化水素酸塩として単離した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル臭化水素酸塩を明褐色の固体として、ＭＳ： ４６３ （ＭＨ＋）。
【０４１４】
実施例２２ａ：Ｓ−Ｃｙｓ−化合物
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン脱ガスＤＭＦ（無水、３ｍｌ）に溶解し、脱ガス０．１Ｍリン酸緩衝剤（ｐＨ６．２、２ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、２時間電磁的に撹拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、有機相を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を４Ｍ　ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に０．５時間溶解した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて目的画分をプールし、凍結乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸ＴＦＡ塩（１４８ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７３ （ＭＨ−）
【０４１５】
同様にして、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、下記の化合物を調製した：（Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸ＴＦＡ塩、ＭＳ：４１９ （ＭＨ−）。
【０４１６】
実施例２２ｂ：Ｎ−アセチル−Ｓ−Ｃｙｓ−化合物
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン脱ガスＤＭＦ（無水、２ｍｌ）に溶解し、脱ガス０．１Ｍリン酸緩衝剤（ｐＨ６．２、２ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、２時間電磁的に撹拌した。上記（実施例２２ａ）と同様に反応させて、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ：５１５ （ＭＨ−）
【０４１７】
同様にして、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、下記の化合物を調製した：　（Ｒ）−２−アセチルアミノ〔（３Ｒ，５Ｓ）ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸、ＭＳ：４６３ （ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造できた。
【０４１９】
【表１０】
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【０４２０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセルは常法により製造できた。
【０４２１】
【表１１】
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【０４２２】
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができた。
【０４２３】
【表１２】
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【０４２４】
実施例Ｄ
式（Ｉ）の化合物５００ｍｇを、Ｍｙｇｌｙｏｌ ８１２　３．５ｍｌ及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁した。この懸濁液を、投薬弁を有する容器に充填した。５ｇのＦｒｅｏｎ １２を圧力下、弁を通して容器に充填した。振とうしてＦｒｅｏｎをＭｙｇｌｙｏｌ・ベンジルアルコール混合物に溶解した。このスプレー容器は、個別に適用できる約１００回分の一回量を含有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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