(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素、アルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ａはアルケニレンであり、かつＲ２及びＲ３はＮと一緒になって特定の環系を形成する）のＮ，Ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体は不安及び感情障害の治療に有益なセロトニン受容体リガンド又はドーパミン受容体リガンドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ） の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
2004509873.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は水素又は必要によりＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びＯＨから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン−ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはＣ２−Ｃ６−アルケニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す〕
【請求項２】
Ｒ１が水素又は必要によりＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）により置換されており、
ＡがＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素又は必要によりシクロヘキシルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジル、ピリミジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがブテニレンを表す請求の範囲第１項又は第２項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジル、ピリミジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがブテニレンを表す請求の範囲第１項、第２項、又は第３項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、メチル、ｎ−プロピル、又はシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがブテニレンを表す請求の範囲第１項、第２項、第３項、又は第４項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の式（Ｉ）の一種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
不安疾患及び感情障害の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
鬱病、精神病、精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷から選ばれた疾患の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第７項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はセロトニン受容体又はドーパミン受容体を結合する新規な薬理学的活性Ｎ，Ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体及びそれらの付加塩、それらの調製並びに治療目的のためのそれらの使用に関する。これらの化合物はそれらがアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得る５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ及びＤ４のような異なるセロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプを識別することができる。この薬理学的活性のために、本化合物は不安疾患、感情の障害、例えば、鬱病、精神病及び精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷の治療に有益である。
【０００２】
（背景技術）
セロトニン（５−ＨＴ）及びドーパミン（ＤＡ）は幾つかの良く特定された細胞表面受容体サブタイプを認識する。これらの中で、夫々、５−ＨＴに対して高いアフィニティー及び低いアフィニティーを有する５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ａ、並びにＤＡが高いアフィニティーを有するＤ４が、多くの中枢神経系障害に関係していた。
従来技術において、５−ＨＴ受容体サブタイプ又はＤＡ受容体サブタイプで神経伝達に干渉し得る化合物の幾つかのクラスが知られている。特に、アリールピペラジン及びベンゾイミダゾロンのコアー構造をベースとする誘導体が記載されており（例えば、英国特許第２０２３５９４号、米国特許第３，４７２，８５４号、同第４，９５４，５０３号、ＷＯ−９６１６９４９、ＷＯ−９５０１９６５及びＷＯ−９８３３７８４）、両方とも一般的な５−ＨＴ受容体又はＤＡ受容体及び特定受容体サブタイプを標的とされていた。別の特許（米国特許第５，５７６，３１８号）において、ベンゾイミダゾロン構造及びフェニルピペラジン構造の両方をベースとする化合物が記載されている。この後者の場合、記載されたアフィニティーは５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ及び５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプに制限される。
【０００３】
（発明の開示）
今本発明者らは記載し、これは本発明の目的、ベンゾイミダゾロンコアー構造の新規誘導体である。Ｎ−置換基は単純なアルキル鎖であり、一方、Ｎ’−置換基はベンゾイミダゾロン足場をその他の多様性位置を有する二級アミンの大きな組に連結するアルケニルスペーサーである。本発明に含まれる化合物は前記セロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプで重要なアフィニティープロフィールを有する。実際にそれらの幾つかは所定の部位（例えば、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ又はＤ４）で高くかつ優位なアフィニティーを有し、一方、その他の幾つかは前記受容体で混合アフィニティーを有する。更に化合物の選ばれたプールは５−ＨＴ２Ａ受容体における拮抗活性と対にされた５−ＨＴ１Ａ受容体における作用活性を有する。
【０００４】
本発明の化合物は、それらの特別なプロフィールのために、セロトニン部位及び／又はドーパミン部位で神経伝達の調節に役割を果たし、こうして神経信号伝達の変化された機能が存在する疾患の治療に有益であり得る。これらの障害の例として、不安、鬱病、精神分裂、パーキンソン病、睡眠障害、性的障害及び食事障害、卒中及び脳損傷が挙げられる。特に本発明に含まれる化合物は５−ＨＴ１Ａ完全アゴニスト又は高有効性部分アゴニストが強い抗鬱病効果に必要とされるという増大する証拠によれば鬱病の治療に有益であり得る。実際に、電気生理学研究は種々の抗鬱病剤治療の反復投与がおそらく後シナプス５−ＨＴ１Ａ受容体の増大された感受性又は５−ＨＴ１Ａ自己受容体の減少された感受性により海馬中で５−ＨＴ１Ａ神経伝達を促進することを示唆する。更に、この示唆を支持するための制御された臨床試験からの或る種の証拠がある。加えて、５−ＨＴ２Ａ受容体をブロックする化合物の能力がまた有益である。実際に、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体の刺激が夫々反対の電気イベント、即ち、抑制イベント及び興奮性イベントをもたらす。こうして、５−ＨＴ２Ａ受容体における拮抗作用と対にされた５−ＨＴ１Ａの同時の活性化のみが５−ＨＴ後シナプス細胞を完全かつ迅速に抑制し、これは抗鬱病剤効果に重要な生理学的イベントである。
本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2004509873.tif 000002
【０００６】
の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ１は水素又は必要によりＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びＯＨから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン−ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、＝Ｏ及びＯＨから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはＣ２−Ｃ６−アルケニレン、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
好ましい化合物は
Ｒ１が水素又は必要によりＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）により置換されており、
ＡがＣ２−Ｃ４−アルケニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩である。
【０００８】
Ｒ１が水素又は必要によりシクロヘキシルにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジル、ピリミジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩がまた重要である。
Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジル、ピリミジニル、フェニル及び置換フェニル（ＣＦ３、ＣＨ３及びＣｌから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩が特に重要である。
【０００９】
Ｒ１が水素、メチル、ｎ−プロピル、又はシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル及びピリミジニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがブテニレンを表す式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許される塩が更に好ましい。
本発明の最も好ましい化合物は
− １−メチル−３−（４−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｚ）−ブテニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−ｎ−プロピル−３−（４−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｚ）−ブテニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−メチル−３−（４−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｅ）−ブテニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
− １−シクロヘキシルメチル−３−（４−｛４−〔２−ピリジル〕−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｅ）−ブテニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
【００１０】
必要とされる場合、一般式（Ｉ）の化合物はそれらの塩、特に、医薬上の使用のために、無機又は有機の酸とのそれらの医薬上許される塩に変換されてもよい。この目的に適した酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。更に、これらの酸の混合物が使用されてもよい。
ここで意味されるアルキル基（その他の基の成分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル及びヘキシルである。
ここで意味されるアルキレン基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル−ブリッジ及び非分岐アルキル−ブリッジ、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ．−ブチレン、ｔｅｒｔ．−ブチレン、ペンチレン、イソ−ペンチレン及びヘキシレンである。
【００１１】
アルケニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基であり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。
アルケニレン基は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル−ブリッジ及び非分岐アルケニル−ブリッジであり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキレン基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニレン（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニレン、イソ−プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンである。
【００１２】
特に明記されない場合、上記アルケニル基及びアルケニレン基は必要により存在してもよい立体異性体を含むものと理解されるべきである。それ故、例えば、２−ブテニルの定義は２−（Ｚ）−ブテニル及び２−（Ｅ）−ブテニル等を含むと理解されるべきである。
アルキニル基（その他の基の成分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とし、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを表す。
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらはまた１−４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル、ヒドロキシ及び／又はハロゲンで置換されてもよく、又は先に定義されたとおりであってもよい。
一般式ＮＲ２Ｒ３のＮ結合５員又は６員複素環の例は以下のとおりである：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、ピペラジン及びピペリジン。
【００１３】
式ＮＲ２Ｒ３の飽和又は不飽和二環式又は三環式環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）の例は以下のとおりである：インドール、テトラヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、β−カルボリン、９Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロピリドインドール及び９，１０−ジヒドロアクリジン。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は臭素を表す。
“＝Ｏ”は二重結合により結合された酸素原子を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は通常の方法を使用して当業界で知られている合成方法と同様の種々の合成方法により都合良く調製し得る。例えば、これらの化合物は好適な二級アミン（ＩＩＩ）をアルキル又はアルケニル側鎖中に好適な脱離基Ｘ、例えば、ハロゲン、メタンスルホネート又は４−メチルベンゼンスルホネートを有する適当なベンゾイミダゾロン（ＩＩ）でアルキル化することにより調製し得る（スキーム１）。
【００１４】
【化３】
2004509873.tif 000003
【００１５】
スキーム１：
スキーム１記載の式（Ｉ）の化合物の通常の合成に関する反応条件はＥＰ５２６４３４Ａ１に開示されている。前記文献は出発化合物（ＩＩ）の調製に可能な合成経路を更に記載している。
第二の選択肢によれば、スキーム１記載の反応順序はＥＰ５２６４３４Ａ１に概説された通常の合成方法により行ない得るだけでなく、別に、コンビナトリアル化学により行ない得る。このアプローチについて、式（ＩＩ）のＮ−アルキル−Ｎ’−ハロアルキル／アルケニルベンゾイミダゾロンの組（今ビルディングブロック即ちＢＢとして同定されたものから；表１を参照のこと）がＥＰ５２６４３４Ａ１に記載された従来の方法により調製され、次いで式（ＩＩＩ）の好適な二級アミン（表２）と組み合わせて反応させられた。
その方法は下部バイアル（反応チャンバー）及び上部バイアル（冷却器）からなる特別な装置中で行なわれた。夫々の化合物がＤＭＦ中で４０〜１００℃の温度、好ましくは６０℃でＮａ２ＣＯ３の存在下で６〜８時間にわたって撹拌下で夫々のアミンと反応させられた。次いで過剰のアミンが過剰のアミンを固相に固定された式（Ｖ）の尿素として捕獲することができる式（ＩＶ）のポリスチレンイソシアネートメチル樹脂を導入することにより室温で脱除された（スキーム２）。
【００１６】
【化４】
2004509873.tif 000004
【００１７】
スキーム２：
反応装置の上部が内部のフリット及び真空への連結を含む別のバイアルで置換される。装置をターンオーバーした後の濾過及び蒸発乾燥が優れた収率及び良好な純度で式（Ｉ）の所望の化合物を与えた。表１に示されたような式（ＩＩ）の化合物の全て及び表２に示されたような選ばれたアミン（ＩＩＩ）の全てへの上記方法の平行適用が本発明の化合物（Ｉ）の全ての有効な合成を可能にする。
【００１８】
【表１】
2004509873.tif 000005
【００１９】
【表２】
2004509873.tif 000006
【００２０】
【表３】
2004509873.tif 000007
【００２１】
医薬上の使用について、一般式（Ｉ）の化合物はこのようなものとして、又は生理学上許される酸付加塩の形態で使用し得る。“許される酸塩”という用語は有機酸及び無機酸の両方、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸を含む。無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸が挙げられる。
本発明の更なる特徴によれば、一種以上の医薬担体、希釈剤又は賦形剤に加えて活性成分として、先に定義された式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物、又はその生理学上許される付加塩を含む医薬組成物が提供される。医薬投与のために、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学上許される酸付加塩は固体、液体又は噴霧形態の通常の医薬製剤に混入し得る。組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻吸入に適した形態で提供し得る。好ましい形態として、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び鼻スプレーが挙げられる。活性成分は医薬組成物中に通常使用される賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、水性又は非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコンクロリド、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０に混入し得る。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学上許される塩の溶解性を更に増大することが所望される場合、表面活性剤、ノニオン表面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００、シクロデキストリン、準安定多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、不活性吸着剤、例えば、ベントナイトが混入し得る。更に幾つかの技術が、例えば、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸を使用することにより共融混合物及び／又は固体分散液を調製することにより、又は水溶性ポリマー、ＰＶＰ、ＰＥＧ４０００−２０，０００を使用することにより物理的に変性された形態を調製することにより使用し得る。
組成物は投薬単位で製剤化されることが有利であり、夫々の投薬単位は活性成分の単一投薬量を供給するのに適している。夫々の投薬単位は都合良くは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを含んでもよい。
しかしながら、体重もしくは投与経路、薬物に対する個体の応答、製剤化の型及び投与が行なわれる時間、又は時間範囲に応じて、記載された量から逸脱することが必要であることがある。それ故、或る場合には、記載された最小量よりも少ない量を使用することが充分であり、一方、その他の場合には一層高い範囲が越えられる。多量を投与する場合、その日の間にそれらを反復投与で細分することが推奨されるであろう。更に、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの酸付加塩はまたその他の異なる活性物質と合わされてもよい。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【００２３】
（実施例）
医薬製剤化の実施例
2004509873.tif 000008
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を混合する。その混合物を篩分け、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、微細に造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形態及びサイズの錠剤に圧縮する。
【００２４】
2004509873.tif 000009
微粉砕活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを混合する。その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して、顆粒を得、これを乾燥させ、篩分ける。これにナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、次いでその混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
2004509873.tif 000010
活性物質を、必要により５．５〜６．５のｐＨで、水に溶解し、モル浸透圧剤としての塩化ナトリウムで処理する。得られる溶液を非発熱的に濾過し、濾液を無菌条件下でバイアルに入れ、次いでバイアルを滅菌し、フレームシールする。バイアルは活性物質５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇを含む。
【００２５】
実験パート
下記の実施例は本発明に含まれる全ての新規化合物の調製を説明する。本発明は物質の調製のための化学方法の所定の実施例に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、当業者に公知のその他の通常の方法がまた好適であるからである。以下の記載において、調製された８のビルディングブロックの夫々がその妥当な標識により同定される。
Ａ）式（ＩＩ）のビルディングブロック（ＢＢ）の調製
記載１
〔ＢＢ０１〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート（１０ｇ、３９ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５０％の水素化ナトリウム（２．３ｇ、４７ミリモル）の懸濁液に添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトランス−２−ブテン−１，４−ジクロロ（５．５ｍｌ、５２ミリモル）を滴下して添加し、その反応混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後、１０％のＫＯＨ水溶液を添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％の塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製して標題化合物２．３ｇを白色の固体として得た。融点１２０℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔ＢＢ０２〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル５０−５０）により精製して標題化合物０．８ｇを白色の固体として得た。融点１０５℃。
【００２６】
記載２
１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３０ｇ、０．１７２モル）の溶液を３０分間にわたってＤＭＦ（６０ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（５．４２ｇ、０．１８１モル）の懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を４５℃で４５分間加熱し、次いでＤＭＦ（５０ｍｌ）中のヨウ化メチル（１６．１ｍｌ、０．２５８モル）の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を８０−９０℃で４５分間加熱し、３７％のＨＣｌでｐＨ ３−４に調節し、８０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、氷／水に注いだ。分離した固体残渣を濾過し、乾燥させて標題化合物１９ｇを得た。融点１８８−１９０℃。
上記方法に従って、下記の化合物を調製した。
１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２７ｇ、融点９２−９４℃。
１−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
３２．５ｇ、融点１７５−１８０℃。
【００２７】
記載３
〔ＢＢ０３〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２ｇ、１３ミリモル）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（０．４ｇ、１３ミリモル）の懸濁液に室温で滴下して添加した。その混合物を４０℃で３０分間加熱し、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のシス−２−ブテン−１，４−ジクロロ（２．８４ｍｌ、２７ミリモル）を撹拌下で４時間で滴下した。室温で一夜撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５５−４５）により精製して標題化合物１．４ｇを濃厚な黄色の油として得た。
上記方法に従って、下記の化合物を調製した。
〔ＢＢ０４〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。透明な油１．３５ｇ。
〔ＢＢ０５〕：１−〔（２Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【００２８】
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。白色の固体２．４ｇ、融点７３−７６℃。
〔ＢＢ０６〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル５５−４５）により精製した。明褐色の油２．８ｇ。
〔ＢＢ０７〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル６５−３５）により精製した。濃厚な黄色の油２ｇ。
〔ＢＢ０８〕：１−〔（２Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル〕−３−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７０−３０）により精製した。無色の濃厚な油２．７５ｇ。
【００２９】
Ｂ）式（Ｉ）の化合物の一般調製方法
夫々のビルディングブロック（ＩＩ）（０．１ミリモル）の溶液を無水ＤＭＦ（１００μｌ）中でＮａ２ＣＯ３（０．３ミリモル）の存在下で室温から１００℃までの範囲の温度、好ましくは６０℃〜８０℃で約６−８時間にわたって夫々のアミン（０．２ミリモル）と撹拌下で反応させた。イソシアネートメチルポリスチレン樹脂（０．２３ミリ当量／ｇを負荷する）（０．２ミリモル）を導入し、その混合物を室温で８時間にわたって穏やかに撹拌した。次いで樹脂を真空で濾別し、ＤＭＦで洗浄し、再度濾過した。集めた溶液をスピード−ｖａｃ遠心分離機中で蒸発、乾燥させた。
表３は本発明の夫々の化合物について得られた相当する特性決定質量データ（即ち〔Ｍ＋Ｈ〕＋）とともに合成化合物の構造式を纏める。化合物及びそれらの純度の同定をポジチブＡＰＣＩ−ＬＣ／ＭＳ技術を使用することにより行なった。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
【表５】
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【００３２】
【表６】
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【００３３】
【表７】
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【００３４】
【表８】
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【００３５】
【表９】
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【００３６】
【表１０】
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【００３７】
【表１１】
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【００３８】
【表１２】
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【００３９】
【表１３】
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【００４０】
【表１４】
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【００４１】
【表１５】
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【００４２】
【表１６】
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【００４３】
本発明の化合物の生物学的プロフィールを、以下に記載される方法に従って、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ４受容体についてのそれらのアフィニティーを評価することにより評価した。
受容体結合研究
受容体結合研究を行なって５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ４受容体についての化合物のアフィニティーを測定した。
５−ＨＴ１Ａラジオリガンド受容体結合アッセイ
５−ＨＴ１Ａヒト受容体を発現する、ＣＨＯ細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ２０４ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を１０００μｌの合計容積中の一つの濃度（１０−７Ｍ）で１回で試験した。希釈した膜９８０μｌ、ＤＭＳＯ又は未標識リガンド１０μｌ及び〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．６−０．７ ｎＭ）１０μｌを２７℃で６０分間インキュベートした。その反応をフィルターマットＢ（０．１％のＰＥＩ中で前もってソーキングした）フィルターを使用するＴｏｍｔｅｃ細胞ハーベスター（４８ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）緩衝液（９ｘ７００μｌ）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスＢ／ＨＳシンチレーターシート（ワラック）で覆い、８０−９０℃で約１０分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、１０２４ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合を５−ＨＴ（１０−５Ｍ）の存在下で測定した。
【００４４】
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
化合物に関するアフィニティー値（ＩＣ５０）を一結合部位モデルに基づいて非線形最小自乗回帰分析により得た。
５−ＨＴ１Ａ機能性アッセイ（ｃＡＭＰ）
ＣＨＯ／５−ＨＴ１Ａ細胞を実験の前日に約２００，０００／ウェルの密度で２４ウェルプレートにランダムに接種した。実験の日に、細胞を１５分間にわたって３７℃で血清を含まない培地に溶解された５００μＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）で前処理した。次いでウェルを二重反復で以下のように異なるグループに分けた：対照、１０μＭのＦＳＫ、１０μＭのＦＳＫ＋１μＭの５−ＨＴ（陽性標準物質として）及び１０μＭのＦＳＫ＋１０μＭの評価中の異なる化合物。サンプル溶液を添加し、３７℃で更に１５分間インキュベートした。インキュベーション後に、培地を吸引し、反応を溶解緩衝液２００μｌの添加により停止した。プレートを５分間振とうし、次いで溶解産物を除去し、サンプルをアッセイの日まで４℃で貯蔵した。ｃＡＭＰ評価のために、サンプルを適当に希釈し、ｃＡＭＰ含量を酵素イムノアッセイ系により測定した。
データ分析：
結果を１０μＭのＦＳＫにより誘発されたｃＡＭＰ蓄積の抑制率（％）として表す。
【００４５】
Ｄ４ラジオリガンド受容体結合アッセイ
Ｄ４ヒト受容体を発現する、ＣＨＯ細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ２０４ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を１０００μｌの合計容積（希釈された膜９８０μｌ、ＤＭＳＯ又は未標識リガンド１０μｌ及び〔３Ｈ〕ＹＭ−０９１５１−２（０．１５−０．２５ ｎＭ）１０μｌ）中の一つの濃度（１０−７Ｍ）で１回で試験した。２７℃で１２０分間のインキュベーション後に、その反応をフィルターマットＢ（０．１％のＰＥＩ中で前もってソーキングした）フィルターを使用するＴｏｍｔｅｃ細胞ハーベスター（４８ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）緩衝液（９ｘ７００μｌ）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスＢ／ＨＳ（ワラック）シンチレーターシートで覆い、オーブン中で８０−９０℃で約１０分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、１０２４ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合をＤＭＳＯに１０−５Ｍの最終濃度まで溶解されたクロザピンの存在下で測定した。
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
下記の表は新規化合物の前記受容体における生物学的データを纏める。
【００４６】
【表１７】
2004509873.tif 000024
【００４７】
【表１８】
2004509873.tif 000025
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004509873.tif 000064
2004509873.tif 000065
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