(57)【要約】カルシウムスルフェート並びにカルシウム、オルトホスフェート及びヒドロキシルイオンの遅延可溶性源を含む骨インプラント組成物。その組成物は、粉末又は粒状化された形態提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウムスルフェート並びにカルシウム、オルトホスフェート及びヒドロキシルイオンの遅延可溶性源を含むことを特徴とする骨インプラント組成物。
【請求項２】
イオンの源を、水に遅延可溶性の化合物によって提供することを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
室温における化合物の水への溶解度が５ｇ／リットルよりも小さいことを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
室温における化合物の水への溶解度が１ｇ／リットルよりも小さいことを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
室温における化合物の水への溶解度が０．１ｇ／リットルよりも小さいことを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項６】
カルシウムイオンの源がカルシウムスルフェート単独であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
カルシウムイオンの源を下記：カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、カルシウムシトレート、カルシウムステアレート、又はドロマイトの内の一種以上によって供することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
カルシウムスルフェートが二水和物、ヘミ水和物、可溶性硬石膏又は不溶性硬石膏の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
組成物中のカルシウムスルフェート対他のすべての化合物の比が０．２〜２重量部であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
薬剤を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
薬剤が有効な治療量であることを特徴とする請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤が下記：抗生物質、抗ガン剤、又は骨形態形成タンパク質の内のいずれかを含むことを特徴とする請求項１０又は１１記載の組成物。
【請求項１３】
オルトホスフェートイオンの源が下記：ヒドロキシアパタイト、アルファトリカルシウムホスフェート、ベータトリカルシウムホスフェート、ジカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート又はマグネシウムオルトホスフェートの内の一種以上であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
オルトホスフェートイオンの源がミクロ孔質粒状固体の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
グラニュールが粒子サイズ０．２〜５．００ｍｍの範囲を有することを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ヒドロキシルイオンの源が下記：酸化カルシウム、不溶性硬石膏、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、又は塩基性マグネシウムカーボネートの内の一種以上にすることができることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
組成物において、塩基度対オルトホスフェートの比が０．０〜１．０モルであることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
水又は水溶液を混合して使用可能なペーストを形成することができる粉末の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
グラニュール又はペレットの形態であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
タブレットプレスを使用してペレットに成形することを特徴とする請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
先の請求項のいずれかに記載の骨インプラント組成物を使用することを含むことを特徴とする骨移植片を形成する方法。
【請求項２２】
組成物が粉末の形態である時に、組成物に水又は水溶液を混合してパテ又はペーストを形成した後に適用することを特徴とする請求項１８に従属する時の請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
パテ又はペーストを、注射器のような適当なアプリケーターによって外科手術部位に適用することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
パテ又はペーストを金型に適用し、硬化させた後に外科手術部位に与えることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
組成物がグラニュール又はペレットの形態である時は、グラニュール又はペレットを骨空隙中に詰め込むことができることを特徴とする請求項１９又は２０に従属する時の請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
本明細書中に開示する新規な主題が先の請求項のいずれかと同じ発明の範囲内であろうとあるまいと又は同じ発明に関係しようとしまいと、その新規な主題を含むいずれかの新規な主題又は組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨インプラント組成物、及び骨移植片を形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
整形外科及び歯科外科用途では、骨代用品として簡便にかつ有効に使用することができる生体適合性及び生体吸収性インプラント材料についての大きな要求が存在する。これは、歯周疾患、歯槽堤増大、洞隆起、外傷、疾患又は手術による骨欠損又は空隙及び脊椎固定によって失われる骨を含む。骨代用品は、移植した後に、それが新しい生体骨によって置換されることと一致した時間枠で吸収されるのが理想的である。
【０００３】
好適な選択の骨移植片材料は、自家移植片、すなわち患者自身の骨である、というのは、これは、完全に生体適合性であり、免疫応答又は病気伝染を受けずかつ良好な骨形成能力を有するからである。しかし、それの源は限られており、それは、採収するための第二の外科処置を要し、しばしばドナー部位羅病問題が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
異系移植片骨は、入手が一層容易でありかつ妥当なレベルの効能を有するので、通常許容し得る代替と考えられる。しかし、それは、病気伝染の可能性があり、かつそれは、「外来の」組織であるので、免疫学的反応の可能性がある。加えて、それは、ドナー源（しばしば骨粗しょう症骨を有する年配の人達）及び進行している変異性により、性質が変動し得る材料である。これは、異系移植片を使用する時に、臨床結果を予想するのを困難にする。治癒の遅延は、よくある厄介な問題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に従えば、カルシウムスルフェート並びにカルシウム、オルトホスフェート及びヒドロキシルイオンの遅延可溶性源を含む骨インプラント組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
イオンの源を、水に遅延可溶性の化合物、好ましくは室温における水への溶解度が５ｇ／リットルよりも小さい、望ましくは１ｇ／リットルよりも小さい、一層望ましくは０．１ｇ／リットルよりも小さい化合物によって提供するのが好ましい。
【０００７】
カルシウムイオンの源をカルシウムスルフェート単独にすることができ、或は下記：カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、カルシウムシトレート、カルシウムステアレート、又はドロマイトの内の一種以上によって供することができる。
【０００８】
カルシウムスルフェートは、二水和物、ヘミ水和物、可溶性硬石膏又は不溶性硬石膏の形態にすることができる。組成物中のカルシウムスルフェート対他のすべての化合物の比は、０．２〜２重量部にするのが好ましい。
【０００９】
組成物は、また、薬剤を、望ましくは有効な治療量で含むことができる。薬剤は、下記：抗生物質、抗ガン剤、又は骨形態形成タンパク質の内のいずれかを含むことができる。
【００１０】
オルトホスフェートイオンの源は、下記：ヒドロキシアパタイト、アルファトリカルシウムホスフェート、ベータトリカルシウムホスフェート、ジカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート又はマグネシウムオルトホスフェートの内の一種以上にすることができる。オルトホスフェートイオンの源は、ミクロ孔質粒状固体の形態にすることができる。グラニュールは、粒子サイズ０．２〜５．００ｍｍの範囲を有することことができる。オルトホスフェートの源は、ミクロ孔質粒状固体成分の形態にすることができる。
【００１１】
ヒドロキシルイオンの源は、下記：酸化カルシウム、不溶性硬石膏、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、又は塩基性マグネシウムカーボネートの内の一種以上にすることができる。
【００１２】
組成物において、塩基度対オルトホスフェートの比は、０．０〜１．０モルにするのが好ましい。
【００１３】
組成物は、水又は水溶液を混合して使用可能なペーストを形成することができる粉末の形態にすることができる。
【００１４】
代わりに、組成物は、グラニュール又はペレットの形態にすることができる。組成物は、タブレットプレスを使用してペレットに成形することができる。
【００１５】
発明は、また、先の１０個の段落のいずれかに記載の骨インプラント組成物を使用することを含む骨移植片を形成する方法も提供する。
【００１６】
組成物が粉末形態である時は、それに水又は水溶液を混合してパテ又はペーストを形成した後に適用することことができる。パテ又はペーストを、注射器のような適当なアプリケーターによって外科手術部位に適用することことができる。代わりに、パテ又はペーストを金型に適用し、硬化させた後に外科手術部位に与えることができる。
【００１７】
組成物がグラニュール又はペレットの形態である時は、グラニュール又はペレットを骨空隙中に詰め込むことができる。
【００１８】
今、本発明の実施態様を例だけによって説明することにする。
【実施例１】
【００１９】
粉末混合物を下記の組成に従って調製した：
ベータトリカルシウムホスフェート  １．２５ｇ
カルシウムスルフェートアルファヘミ水和物  ０．６３ｇ
酸化マグネシウム  ０．０５ｇ
【００２０】
ベータトリカルシウムホスフェート粒子は、サイズ２５０〜５００ミクロンを有する
【００２１】
混合物に１％カリウムスルフェート溶液０．８５ｍｌをブレンドしてペーストにし、これを歯周ポケットに充填するのに使用した。
【実施例２】
【００２２】
粉末混合物を下記の組成に従って調製した：
粒子サイズ直径１〜２ｍｍを有するベータトリカルシウムホスフェートグラニュール            ３５．０ｇ
カルシウムスルフェート二水和物  １７．５ｇ
酸化マグネシウム  ２．２ｇ
カルシウムステアレート  ０．８０ｇ
【００２３】
混合物を、タブレットプレスを使用してプレスして直径３ｍｍ×深さ２．５ｍｍのペレットにした。ペレットを、骨空隙に充填するのに使用した。
【実施例３】
【００２４】
粉末混合物を下記の組成に従って調製した：
アルファトリカルシウムホスフェート  ３５．０ｇ
無水のカルシウムスルフェート−不溶性形態  １４．０ｇ
塩基性マグネシウムカーボネート  １０．０ｇ
酸化亜鉛  ０．１ｇ
【００２５】
混合物を、タブレットプレスを使用してプレスしてペレットにした。
【実施例４】
【００２６】
粉末混合物を下記の組成に従って調製した：
ベータトリカルシウムホスフェート粒子  １０．０ｇ
カルシウムスルフェートアルファヘミ水和物粉末  ５．０ｇ
酸化マグネシウム  ０．５ｇ
【００２７】
ベータトリカルシウムホスフェート粒子は、サイズ１〜２ｍｍの範囲を有する
【００２８】
混合物に水９．５ｍｌをブレンドし、直径６ｍｍの円筒形金型中にぎっしり詰め、そこでそれを硬化させた。硬化されたペレットを金型から取り出して乾燥させた。これらを、骨空隙に充填するのに使用した。
【実施例５】
【００２９】
粉末混合物を前の例（実施例４）に従うが、抗生物質ゲンタマイシン５重量％を入れて調製し、ゲンタマイシンを粉末配合物に加えた後に成形した。
【００３０】
これより、骨インプラント組成物及びそれを使用する方法が相当の利点をもたらすことについて説明する。組成物は、下記の化学式をベースにする：
１０Ｃａ2+＋６ＰＯ43-＋２ＯＨ-＝Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2
【００３１】
組成物は、インビボで沈殿して他の現時点で入手し得る合成骨移植片代用品に対比して、骨の天然のミネラル相によく似た結晶不良の置換されたりん灰石をもたらすイオンの源を提供する。また、反応が、新しい健康な骨を再生する身体の能力に対応した時間枠にわたって行われる。この沈殿されたヒドロキシアパタイトは破骨吸収を受けやすい。初めに存在するカルシウムスルフェート相は、簡単な溶解機構によって数週の期間にわたって吸収して新しい骨組織による血管新生及び侵入を受けやすいマクロ孔質構造ををもたらす。カルシウムスルフェートは、移植直後の期間に望ましくない軟質組織（細胞）が侵入するのを防ぐマクロ孔質バリヤーを形成する。
【００３２】
オルトホスフェートの源は、粒子サイズ０．２〜５ｍｍを有するミクロ孔質粒状固体であるのが好ましい。このサイズ範囲は、細胞浸潤及び血管新生が新しい骨進界成長を刺激するのに必要な粒間（ｉｎｔｅｒｇｒａｎｕｌｅ）細孔サイズ１００〜２００ミクロンを備える。
【００３３】
種々の変更を発明の範囲から逸脱しないでなすことができる。カルシウムイオンは、カルシウムスルフェート単独から得てよく、或はまた実施例２のようにカルシウムステアレートから、又はカルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、カルシウムシトレートもしくはドロマイトのようなその他のカルシウム化合物から得てもよい。オルトホスフェートイオンをベータトリカルシウムホスフェートによって供するのに加えて又は供する代わりとして、これらのイオンをヒドロキシアパタイト、アルファトリカルシウムホスフェート、ジカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート又はマグネシウムオルトホスフェートによって供してよい。
【００３４】
実施例において、ヒドロキシルイオンの源は、酸化マグネシウムであり、かつまた実施例３では酸化亜鉛である。これらのイオンは、加えて又は代わりとして、酸化カルシウム、不溶性硬石膏、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、又は塩基性炭酸マグネシウムから得てよい。カルシウムスルフェートは、実施例に例示する通りに、下記の形態：アルファヘミ水和物、ベータヘミ水和物、可溶性硬石膏、不溶性硬石膏又は二水和物の内の一種以上にすることができる。
【００３５】
組成物は、薬剤を有効な治療量で含むことができ、薬剤は、抗生物質、抗ガン剤、又は骨形態形成タンパク質を含むことができる。
【００３６】
先の明細書において特に重要であると信ずる発明のそれらの特徴に注意を引こうと努めたが、出願人は、本明細書中先に言及し及び／又は図面に示したいずれの特許性のある特徴又は特徴の組合せに関し、それらに特に重きを置こうと又は置くまいと保護を請求すると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004528904.tif 000002
2004528904.tif 000003
2004528904.tif 000004
2004528904.tif 000005
2004528904.tif 000006
2004528904.tif 000007
2004528904.tif 000008
2004528904.tif 000009
2004528904.tif 000010
2004528904.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月30日(2003.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウムスルフェート；並びにカルシウムイオン、オルトホスフェートイオン及びヒドロキシルイオンの遅延可溶性源を含み、イオンの源を室温における水への溶解度が５ｇ／リットルよりも小さい化合物によって提供する骨インプラント組成物であって、ヒドロキシルイオンの源が下記：酸化カルシウム、不溶性硬石膏、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、又は塩基性マグネシウムカーボネートの内の一種以上にすることができることを特徴とする骨インプラント組成物。
【請求項２】
室温における化合物の水への溶解度が１ｇ／リットルよりも小さいことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
室温における化合物の水への溶解度が０．１ｇ／リットルよりも小さいことを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ヒドロキシルイオン及びオルトホスフェートイオンの源がカルシウム塩でなく、カルシウムイオンの源がカルシウムスルフェート単独であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】
カルシウムイオンの源を下記：カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、カルシウムシトレート、カルシウムステアレート、又はドロマイトの内の一種以上によって供することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
カルシウムスルフェートが二水和物、ヘミ水和物、可溶性硬石膏又は不溶性硬石膏の内の一種以上の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
組成物中のカルシウムスルフェート対他のすべての化合物の比が０．２〜２重量部であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
薬剤を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
薬剤が有効な治療量であることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
薬剤が下記：抗生物質、抗ガン剤、又は骨形態形成タンパク質の内のいずれかを含むことを特徴とする請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１１】
オルトホスフェートイオンの源が下記：アルファトリカルシウムホスフェート、ベータトリカルシウムホスフェート、ジカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート又はマグネシウムオルトホスフェートの内の一種以上であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
オルトホスフェートイオンの源がミクロ孔質粒状固体の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
グラニュールが粒子サイズ０．２〜５．００ｍｍの範囲を有することを特徴とする請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
組成物において、塩基度対オルトホスフェートの比が０．０〜１．０モルであることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
水又は水溶液を混合して使用可能なペーストを形成することができる粉末の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
グラニュール又はペレットの形態であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
タブレットプレスを使用してペレットに成形することを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
先の請求項のいずれかに記載の骨インプラント組成物を使用することを含むことを特徴とする骨移植片を形成する方法。
【請求項１９】
組成物が粉末の形態である時は、組成物に水又は水溶液を混合してパテ又はペーストを形成した後に適用することを特徴とする請求項１５に従属する時の請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
パテ又はペーストを、注射器のような適当なアプリケーターによって外科手術部位に適用することを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
パテ又はペーストを金型に適用し、硬化させた後に外科手術部位に与えることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
組成物がグラニュール又はペレットの形態である時は、グラニュール又はペレットを骨空隙中に詰め込むことができることを特徴とする請求項１６又は１７に従属する時の請求項１８記載の方法。
【国際調査報告】
2004528904.tif 000012
2004528904.tif 000013
2004528904.tif 000014
2004528904.tif 000015
2004528904.tif 000016
2004528904.tif 000017