(57)【要約】アルツハイマー病の予防、処置、またはその症状の改善、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの産生またはレベルの調節、ならびに／あるいは血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量の調節の方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、本明細書中に開示される式（Ｉ〜Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する、有効な量の組成物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化１】
2004532868.tif 000087
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒのうちの少なくとも一方が１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項２】
前記被験体が、アルツハイマー病の症状を示さない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体が、アルツハイマー病を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体が、アルツハイマー病または痴呆疾患の家族病歴を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体がヒトであり、そして２１トミソリー（ダウン症候群）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒトが、β−アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン−１またはプレセニリン−２をコードする遺伝子中に、１つ以上の変異を保有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトが、アポリポタンパク質Ｅ４遺伝子を保有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体が、血流および／または脳において、上昇したレベルのアミロイドβペプチドを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体が、前記血流および／または脳において、上昇したレベルのアミロイドβ４２ペプチドを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記血流におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチドのレベルが、前記組成物の投与前のアミロイドβ（Ａβ）ペプチドのレベルから、約１０〜約１００％減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が、前記血流中に、約３０ｐＭより大きいアミロイドＡβ−４２ペプチドのレベルを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体が、前記血流中に、約４０ｐＭより大きいアミロイドＡβ−４２ペプチドのレベルを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が、前記血流中に、約３０ｐＭ〜約８０ｐＭの範囲のアミロイドＡβ−４２ペプチドのレベルを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、前記血流中に、約２００ｐＭより大きいアミロイドＡβ−４０ペプチドのレベルを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、前記血流中に、約４００ｐＭより大きいアミロイドＡβ−４０ペプチドのレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が、前記血流中に、約２００ｐＭ〜約８００ｐＭの範囲のアミロイドＡβ−４０ペプチドのレベルを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体が、湿潤脳組織１グラムあたり約５０ｐｍｏｌより大きいアミロイドＡβ−４２ペプチドのレベルを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体が、湿潤脳組織１グラムあたり約１０ｐｍｏｌより大きいアミロイドＡβ−４０ペプチドのレベルを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、上昇した血中コレステロールレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体の総血清コレステロールレベルが、少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体の総ＬＤＬコレステロールレベルが、約１００ｍｇ／ｄｌより大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒトが、約４０歳を超えている、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒトが、約６０歳を超えている、請求項７に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004532868.tif 000088
によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、以下の式（ＶＩａ）：
【化３】
2004532868.tif 000089
によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、前記被験体に、１日あたり約０．１〜約１０００ミリグラムの化合物の範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、少なくとも１つのコレステロール生合成インヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのコレステロール生合成インヒビターが、少なくとも１つのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンまたはこれらの混合物から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、少なくとも１つのフィブリン酸誘導体をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封鎖剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、ニコチン酸またはその誘導体をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、少なくとも１つのアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼインヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、プロブコールまたはその誘導体をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、少なくとも１つの低密度リポタンパク質レセプターアクチベータをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、少なくとも１つのω３脂肪酸をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、少なくとも１つの天然の水溶性繊維をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、植物ステロール、植物スタノール、または植物スタノールの脂肪酸エステルの少なくとも１つをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物が、少なくとも１つの抗酸化剤またはビタミンをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、上記化合物Ｉとは異なる少なくとも１つのアルツハイマー処置剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト、Ｍ２ムスカリン性レセプターアンタゴニスト、アセチルコリン放出刺激剤、コリン取り込み刺激剤、ニコチン性コリン作用性レセプターアンタゴニスト、抗Ａβワクチン、γ−セクレターゼインヒビター、β−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、アミロイド前駆体タンパク質アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノアミン再取り込みインヒビター、ヒト幹細胞、遺伝子治療、カオトロピック剤、ＡＭＰＡレセプターリガンド、増殖因子または増殖因子レセプターアゴニスト、抗炎症薬、フリーラジカルスカベンジャー／抗酸化剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激剤、カルシウムチャネルブロッカー、アポトーシスインヒビター、カスパーゼインヒビター、モノアミンオキシダーゼインヒビター、エストロゲン、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）インヒビター、銅／亜鉛キレート剤、５−ＨＴ１ａレセプターアゴニスト、ＮＧＦ刺激剤、神経保護剤、Ｈ３ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、カルパインインヒビター、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビター、プロリルエンドペプチダーゼインヒビター、カルシウム調節因子、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質インヒビター、ＧＡＢＡ調節因子、ＧＡＢＡ−Ａレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂレセプターアンタゴニスト、ニューロイムノフィリンリガンド、シグマレセプターリガンド、ガラニンレセプターリガンド、イミダゾリン／αアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、血管作用性腸性ペプチドレセプターアゴニスト、ベンゾジアゼピン逆アゴニスト、カンナビノイドレセプターアゴニスト、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアゴニスト、プロテインキナーゼＣインヒビター、５−ＨＴ３アンタゴニスト、プロスタグランジンレセプターアンタゴニスト、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ステロイドレセプターアゴニスト、コルチコステロイドレセプターアンタゴニスト、一酸化窒素調節因子、ＲＡＧＥインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、およびこれらの組合せからなる群より選択される、上記式Ｉの化合物とは異なる少なくとも１つのアルツハイマー処置剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、以下の式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化４】
2004532868.tif 000090
を含有する、組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳における少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化５】
2004532868.tif 000091
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項４６】
被験体の血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化６】
2004532868.tif 000092
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒのうちの少なくとも一方が１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項４７】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（ＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化７】
2004532868.tif 000093
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項４８】
被験体において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節するための方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（ＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化８】
2004532868.tif 000094
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項４９】
被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（ＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化９】
2004532868.tif 000095
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである、方法。
【請求項５０】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（ＩＶ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化１０】
2004532868.tif 000096
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化１１】
2004532868.tif 000097
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され；
−（ＣＨ２）ｑであって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑまたは０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下：
【化１２】
2004532868.tif 000098
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいは、Ｒ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化１３】
2004532868.tif 000099
から選択され得；
ここでＭは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏもしくは
【化１４】
2004532868.tif 000100
であり、そしてＲ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化１５】
2004532868.tif 000101
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の基から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項５１】
被験体において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（ＩＶ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化１６】
2004532868.tif 000102
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化１７】
2004532868.tif 000103
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択され：
【化１８】
2004532868.tif 000104
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化１９】
2004532868.tif 000105
から選択され得；
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏであるか、または
【化２０】
2004532868.tif 000106
であり、そしてＲ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化２１】
2004532868.tif 000107
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項５２】
被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（ＩＶ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化２２】
2004532868.tif 000108
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化２３】
2004532868.tif 000109
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑであって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇであって、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択され：
【化２４】
2004532868.tif 000110
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下から選択され得：
【化２５】
2004532868.tif 000111
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏであるか、または
【化２６】
2004532868.tif 000112
であり、そしてＲ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化２７】
2004532868.tif 000113
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項５３】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（Ｖ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化２８】
2004532868.tif 000114
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、またはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である、方法。
【請求項５４】
被験体において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（Ｖ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化２９】
2004532868.tif 000115
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏであり、
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である、方法。
【請求項５５】
被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（Ｖ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化３０】
2004532868.tif 000116
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である、方法。
【請求項５６】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（Ｖｉ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化３１】
2004532868.tif 000117
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、
Ｒ１は、
【化３２】
2004532868.tif 000118
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、あるいはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、これらの両方がともに０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは、１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択され：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；あるいは
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、以下の基を形成し：
【化３３】
2004532868.tif 000119
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ置換ヘテロアリール、または
【化３４】
2004532868.tif 000120
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【化３５】
2004532868.tif 000121
からなる群より独立して選択され、ならびに置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化３６】
2004532868.tif 000122
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである、方法。
【請求項５７】
被験体において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において、少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（Ｖｌ）によって示される少なくとも１つの化合物：
【化３７】
2004532868.tif 000123
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１は、
【化３８】
2004532868.tif 000124
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、これらの両方がともに０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択され：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；または
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、以下の基を形成する；
【化３９】
2004532868.tif 000125
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ置換ヘテロアリール、または
【化４０】
2004532868.tif 000126
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化４１】
2004532868.tif 000127
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリールの環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキニレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化４２】
2004532868.tif 000128
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；あるいはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである、方法。
【請求項５８】
被験体の血流および／または脳において、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（ＶＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化４３】
2004532868.tif 000129
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１は、以下：
【化４４】
2004532868.tif 000130
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、これらの両方がともに０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−または
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、以下の基：
【化４５】
2004532868.tif 000131
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリール、または
【化４６】
2004532868.tif 000132
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され、
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化４７】
2004532868.tif 000133
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリールの環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化４８】
2004532868.tif 000134
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである、方法。
【請求項５９】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（ＶＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化４９】
2004532868.tif 000135
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下：
【化５０】
2004532868.tif 000136
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１に結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化５１】
2004532868.tif 000137
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下：
【化５２】
2004532868.tif 000138
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化５３】
2004532868.tif 000139
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が
【化５４】
2004532868.tif 000140
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６０】
被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（ＶＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化５５】
2004532868.tif 000141
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下：
【化５６】
2004532868.tif 000142
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化５７】
2004532868.tif 000143
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下：
【化５８】
2004532868.tif 000144
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得、
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化５９】
2004532868.tif 000145
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が
【化６０】
2004532868.tif 000146
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６１】
被験体の血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（ＶＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化６１】
2004532868.tif 000147
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下：
【化６２】
2004532868.tif 000148
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化６３】
2004532868.tif 000149
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、
【化６４】
2004532868.tif 000150
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化６５】
2004532868.tif 000151
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が
【化６６】
2004532868.tif 000152
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６２】
アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善するために有効な量の、式（ＶＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化６７】
2004532868.tif 000153
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化６８】
2004532868.tif 000154
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化６９】
2004532868.tif 000155
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【化７０】
2004532868.tif 000156
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６３】
被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの生成を調節する方法、あるいは被験体の血流および／または脳において少なくとも１つのアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、被験体において少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節するために有効な量の、式（ＶＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化７１】
2004532868.tif 000157
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物、を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化７２】
2004532868.tif 000158
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルから独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化７３】
2004532868.tif 000159
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【化７４】
2004532868.tif 000160
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６４】
被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（ＶＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【化７５】
2004532868.tif 000161
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化７６】
2004532868.tif 000162
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるかまたはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化７７】
2004532868.tif 000163
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【化７８】
2004532868.tif 000164
であり；
Ｒ１３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ２−、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
【請求項６５】
少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生もしくはレベルを調節するか、または被験体の血流および／もしくは脳における、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節して、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ〜ＶＩＩＩ）によって表される化合物の群より選択される、少なくとも１つの化合物の、使用：
（ａ）式（Ｉ）
【化７９】
2004532868.tif 000165
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで、式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである；
（ｂ）式（ＩＩ）
【化８０】
2004532868.tif 000166
またはその塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）式（ＩＩＩ）
【化８１】
2004532868.tif 000167
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物、であって、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである；
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化８２】
2004532868.tif 000168
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化８３】
2004532868.tif 000169
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択され：
【化８４】
2004532868.tif 000170
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下から選択され得：
【化８５】
2004532868.tif 000171
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏであるか、または
【化８６】
2004532868.tif 000172
であり、そしてＲ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化８７】
2004532868.tif 000173
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
（ｅ）式（Ｖ）：
【化８８】
2004532868.tif 000174
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲは、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である；
（ｆ）式（ＶＩ）：
【化８９】
2004532868.tif 000175
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで、式（ＶＩ）において：
Ｒ１は、以下：
【化９０】
2004532868.tif 000176
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、これらの両方がともに０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択され：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−または
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６であり；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、以下の基：
【化９１】
2004532868.tif 000177
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ置換ヘテロアリール、または
【化９２】
2004532868.tif 000178
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＲＯＣ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化９３】
2004532868.tif 000179
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリールの環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化９４】
2004532868.tif 000180
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；あるいはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである；
（ｇ）式（ＶＩＩ）：
【化９５】
2004532868.tif 000181
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下：
【化９６】
2004532868.tif 000182
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化９７】
2004532868.tif 000183
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下：
【化９８】
2004532868.tif 000184
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともに０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化９９】
2004532868.tif 000185
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓとｔとのうちの少なくとも１つは、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が以下：
【化１００】
2004532868.tif 000186
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；ならびに
（ｈ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１０１】
2004532868.tif 000187
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化１０２】
2004532868.tif 000188
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【化１０３】
2004532868.tif 000189
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【化１０４】
2004532868.tif 000190
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、化合物の使用。
【請求項６６】
少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生もしくはレベルを調節するか、または被験体の血流および／もしくは脳における、ＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節して、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造のための、式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化１０５】
2004532868.tif 000191
またはその塩もしくは溶媒和物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、有効な量の以下の式Ｉ〜Ｘの化合物の少なくとも１つを含有する組成物を投与することによって、アルツハイマー病を処置するため、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドのレベルを調節するため、ならびに／または被験体の血流および／もしくは脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病（「ＡＤ」）は、年配者の間の痴呆の主要な原因である、神経変性脳疾患である。ＡＤの症状としては、学習および記憶の機能の進行的な損失、人格の変化、神経筋の変化、発作ならびに時折の神経病性の行動が挙げられ得る。ＡＤは、種々の脳領域および血管壁における老人性斑の細胞外蓄積によって、ならびに種々の脳領域における神経細線維もつれのニューロン内蓄積によって、病理学的に特徴付けられる。老人性斑の主要な構成要素は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチド（例えば、４０〜４２アミノ酸のＡβペプチドなど）であり、これらは、２つの酵素（β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼとして公知）による、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）のタンパク質分解性プロセシングによって、形成される。
【０００３】
アポリポタンパクＥアイソフォーム４（ＡｐｏＥアイソフォーム４）は、ＡＤの主要な、遺伝性のリスク因子である。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／０６４７０は、アルツハイマー病を予防および処置するために、ヒトにおける（ＡｐｏＥアイソフォーム４）のレベルを調節するための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）の投与を開示する。
【０００４】
ＡｐｏＥの正常な細胞機能は、脂質の取り込みおよび送達である。ＡｐｏＥアイソフォームは、アテローム性動脈硬化症に対する危険性の増加、アミロイド斑の沈着の増加、およびＡＤの危険性の増加に関連する。Ｋ．Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒら、「Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｓｔｒｏｎｇｌｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ａβ４２  ａｎｄ  Ａβ４０  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」、ＰＮＡＳ  ９８：５８５６−５８６１（２００１）。
【０００５】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２８９８１は、３頁において、ＡｐｏＥアイソフォーム４を有する患者は、ＡＤの危険性の増加、ならびにコレステロールレベルの上昇および心臓病に対する危険性の増加を有することを開示する。
【０００６】
ＰＣＴ  ＷＯ００／２８９８１はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを使用してＡＤを処置するための方法を開示するが、６頁において、「いくらかのＨＧＭ（ｓｉｃ）ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ＡＤの程度および有病率の劇的な低下を示すが、心臓血管障害を処置するために使用される他の型の薬物（例えば、β遮断薬、フロセミド、およびカプトプリル）を摂取する患者は、ＡＤの有病率または程度において、いかなる有意な低下も示さないことが、予測に反して発見された」ことに注目する。
【０００７】
米国特許第６，０８０，７７８号（第１欄、第３９行〜第４１行）は、ＡＤの公知の遺伝的原因が、症例の総数のうちの小さな割合に対してのみ考慮され得ること、およびＡＤのほとんどの症例は、散発性（すなわち、既知の遺伝的原因なし）であり、老年において起こることを指摘する。この特許は、血中コレステロールのレベルを低下させる組成物を、アルツハイマー病の危険にあるかまたはその症状を示す、上昇したコレステロールレベルを有する人物に投与することによって、Ａβペプチドの産生を減少させるための方法を開示する。この開示される方法は、肝臓によるコレステロールの取り込みを増加させる化合物（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター）、内在性のコレステロール生成をブロックする化合物、食事性コレステロールの取り込みを防止する化合物（例えば、胆汁酸結合樹脂およびフィブリン酸塩（ｆｉｂｒａｔｅ））、ならびにこれらの任意の組合せの投与を包含し、これらは、血中コレステロールレベルを低下させる際に有効である（第１欄第５８行〜第２欄第５行を参照のこと）。Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒらは、シンバスタチンおよびロバスタチンの、単独でかまたはメチル−β−シクロデキストリンと組み合わせての使用が、インビトロで細胞内Ａβレベルおよび分泌Ａβレベルを減少させ得ること、ならびにインビボで、シンバスタチンでの動物の処置が、Ａβの脳および脳脊髄液中のレベルを減少させることを開示する。
【０００８】
米国特許第６，０７１，８９９号は、この特許に定義されるような置換基を有する式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１０６】
2004532868.tif 000002
を開示し、この化合物は、内皮の機能不全（例えば、アテローム性動脈硬化症）が関与する任意の障害において、一般的な用途を有し得るか、または酵素活性と組み合わせた脂質の過酸化が関与する任意の障害（脳の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）が挙げられる）において、一般的な用途を有し得る（第５欄、第１６行〜第２９行を参照のこと）。
【００１０】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／３８４９８は、血漿中のトリグリセリドレベルを低下させる薬剤（例えば、フィブリン酸塩）を、必要に応じてコレステロールレベルを低下させる薬剤（例えば、スタチン、胆汁酸金属イオン封鎖剤または腸でのコレステロール吸収をブロックする薬剤（例えば、β−シトステロール、ＳＣＨ  ４８４６１（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノン）、ＣＰ−１４８，６２３、サポニン、ネオマイシンおよびＡＣＡＴインヒビター））と組み合わせて投与することによって、ＡＤを予防または処置するための方法を開示する。
【００１１】
米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６５６，６２４号、および同第５，６８８，７８７号は、それぞれ、コレステロールを低下させるため、および／または哺乳動物の動脈壁においてコレステロール含有病巣の形成を減少させるために有用な、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換されたβ−ラクタム化合物を開示するが、アルツハイマー病の処置を開示しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
アルツハイマー病の処置における近年の改善にもかかわらず、効果的であり、所望されない副作用を回避する、改善された処置方法についての必要性が、当該分野において依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００１４】
【化１０７】
2004532868.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する、組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４からなる群より選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである。
【００１５】
別の実施形態において、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、以下の式（ＩＩ）によって表される化合物：
【００１６】
【化１０８】
2004532868.tif 000004
または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００１７】
なお別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（ＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００１８】
【化１０９】
2004532868.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９およびＯ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである。
【００１９】
なお別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（ＩＶ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００２０】
【化１１０】
2004532868.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【００２１】
【化１１１】
2004532868.tif 000007
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下：
【００２２】
【化１１２】
2004532868.tif 000008
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【００２３】
【化１１３】
2004532868.tif 000009
から選択され得、ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義された通りであるか、または＝Ｏもしくは
【００２４】
【化１１４】
2004532868.tif 000010
であり、そしてＲ２が、置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００２５】
【化１１５】
2004532868.tif 000011
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（Ｖ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００２７】
【化１１６】
2004532868.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である。
【００２８】
なお別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（ＶＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００２９】
【化１１７】
2004532868.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１は、以下：
【００３０】
【化１１８】
2004532868.tif 000014
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択され：
Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−あるいは
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、以下の基を形成する；
【００３１】
【化１１９】
2004532868.tif 000015
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ置換ヘテロアリール、または
【００３２】
【化１２０】
2004532868.tif 000016
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、からなる群より選択されピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ−（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【００３３】
【化１２１】
2004532868.tif 000017
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリールの環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【００３４】
【化１２２】
2004532868.tif 000018
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；あるいはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（ＶＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物を含有する組成物：
【００３６】
【化１２３】
2004532868.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１  は、独立して、以下：
【００３７】
【化１２４】
2004532868.tif 000020
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【００３８】
【化１２５】
2004532868.tif 000021
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２Ｏ）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）（アルケニレン−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下：
【００３９】
【化１２６】
2004532868.tif 000022
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【００４０】
【化１２７】
2004532868.tif 000023
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が、以下：
【００４１】
【化１２８】
2004532868.tif 000024
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００４２】
なお別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を予防、処置、またはその症状を改善する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、該被験体においてアルツハイマー病を予防、処置、または症状を改善するために有効な量の、式（ＶＩＩＩ）によって表される少なくとも１つの化合物：
【００４３】
【化１２９】
2004532868.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下；
【００４４】
【化１３０】
2004532868.tif 000026
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【００４５】
【化１３１】
2004532868.tif 000027
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【００４６】
【化１３２】
2004532868.tif 000028
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００４７】
なお別の実施形態において、本発明は、被験体においてアミロイドβペプチドの産生を調節する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体においてアミロイドβペプチドの産生を調節するために有効な量の式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００４８】
なお別の実施形態において、本発明は、被験体において１つ以上のアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体の血流および／または脳において１つ以上のアミロイドβペプチドのレベルを調節するために有効な量の、式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００４９】
なお別の実施形態において、本発明は、被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するための方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するために有効な量の、式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００５０】
なお別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生もしくはレベルを調節し、そして／または被験体の血流および／もしくは脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節して、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【００５１】
操作実施例において、または他に示される場合を除いて、本明細書中音び特許請求の範囲において使用される、成分の量、反応条件などを表す全ての数値は、全ての例において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。
【００５２】
（詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）を予防する方法、ＡＤを処置する方法、あるいは被験体においてＡＤの数もしくは重篤度を減少させる方法、またはその症状を改善する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体においてＡＤを予防、処置、および／またはその症状を改善するために有効な量の、以下に記載される式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、被験体において１つ以上のアミロイドβペプチドの産生またはレベルを調節する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体の血流および／または脳において１つ以上のアミロイドβペプチドのレベルを調節するために有効な量の、以下に記載される式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、被験体においてＡｐｏＥアイソフォーム４のレベルを調節する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、この被験体の血流および／または脳においてＡｐｏＥアイソフォーム４のレベルを調節するために有効な量の、以下に記載される式（Ｉ−Ｘ）によって表される少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
上で議論されたように、ＡＤは、年配者における痴呆の最も通常の原因であり、そして種々の脳の領域および血管壁の領域の細胞外空間における、アミロイドβペプチドを含む老人性斑の蓄積によって、病理学的に特徴付けられ得る。本明細書中において使用される場合、「アミロイドβペプチド」とは、βセクレターゼおよびγセクレターゼのエンドペプチダーゼ作用を介して、より大きなβ−アミロイド前駆タンパク質（βＡＰＰ）から誘導される、Ａβペプチドを意味する。このようなＡβペプチドの非限定的な例としては、４０個または４２個のアミノ酸を含むものが挙げられる。
【００５６】
ＡＤの最終形態において、脳におけるＡβペプチドの病理学的外観は、βＡＰＰ遺伝子またはタンパク質のプレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）１および２をコードする遺伝子における変異の存在によって、駆動される。アポリポタンパクＥの４型対立遺伝子（これは、タンパク質ＡｐｏＥアイソフォーム４をコードする）は、ＡＤの通常の遅発性の散在形態に、遺伝的に関連する。
【００５７】
用語「有効な量」とは、以下に記載される式（Ｉ〜Ｘ）によって表される化合物または化合物の組合せの、組織、継または被験体の生物学適応答または医学的応答を引き起こす量または投薬量であって、投与者（例えば、研究者または医師）によって求められる量を意味する。この応答としては、状態または疾患（例えば、アルツハイマー病、１つ以上のアミロイドβペプチドの産生の調節またはレベルの調節もしくは減少、ならびに／あるいは血流および／または脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４のレベルの調節もしくは減少）の１つ以上の症状の改善または軽減、その状態の遅延または進行の停止が挙げられる。本明細書中において使用される場合、句「ＡＤの症状を改善する」とは、ＡＤに苦しむ被験体によって経験される症状の１つ以上を軽減するか、減少させるか、または排除することを意味する。この症状としては、以下の症状の１つ以上が挙げられる：学習および記憶の機能の進行的な損失、人格の変化、神経筋の変化、発作ならびに精神病性の行動。
【００５８】
適切な投薬量の例は、以下に詳細に議論される。
【００５９】
本発明の方法によって処置され得る適切な被験体の例としては、哺乳動物（例えば、ヒトまたはイヌ）および他の動物が挙げられる。
【００６０】
本明細書中において使用される場合、「併用療法」または「治療的組合せ」とは、アルツハイマー病の予防もしくは処置のため、１つ以上のアミロイドβペプチドのレベルの減少のため、アミロイドβペプチドの産生の調節のため、ならびに／または血流および／もしくは脳におけるＡｐｏＥアイソフォーム４のレベルの調節のための、式（Ｉ〜Ｘ）によって表される２つ以上の化合物の投与、あるいは式（Ｉ〜Ｘ）によって表される１つ以上の化合物と、コレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下薬剤および／または以下に議論される式（Ｉ〜Ｘ）によって表される化合物とは異なる他のアルツハイマー病処置剤との投与を意味する。このような投与としては、これらの治療剤の、実質的に同時の様式（例えば、一定の比の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは各治療剤のための複数の別個のカプセル剤において）での同時投与が挙げられる。また、このような投与としては、連続的な様式での、各型の治療剤の使用が挙げられる。いずれの場合においても、併用療法を使用する処置は、状態を処置する際に有利な効果を提供する。
【００６１】
本明細書中に開示される併用療法の潜在的な利点は、個々の治療化合物の必要とされる量、または状態を処置する際に有効な治療化合物の全体の総量の減少であり得る。治療剤の組合せを使用することによって、個々の化合物の副作用が、単独での治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少し得、これは、被検体のコンプライアンスを改善し得る。また、治療剤は、より広い範囲の相補的効果または作用の相補的様式を提供するように、選択され得る。
【００６２】
１つの実施形態において、本発明の方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効な量の、以下の式（Ｉ）によって表される１つ以上の化合物：
【００６３】
【化１３３】
2004532868.tif 000029
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４からなる群より選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立して選択される置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１〜３個の独立して選択される置換基である。
【００６５】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、およびブチル基が挙げられる。
【００６６】
「アルケニル」とは、鎖中に共役または非共役の１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」とは、鎖中に１つ以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が、２つの他の可変物を結合し、従って二価である場合、用語アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが使用される。
【００６７】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、一方で「シクロアルキレン」とは、他の基への結合点が全ての位置異性体を含む、対応する二価の環をいう。
【００６８】
「ハロゲノ」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルをいう。
【００６９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００７０】
「フェニレン」二価のフェニルを意味し、オルト置換、メタ置換、およびパラ置換を含む。
【００７１】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、置換基の群から独立して選択されるようにいわれる言及は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して選択されることを意味するが、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の可変物が分子において１回より多く存在する場合、各存在が、独立して選択される（例えば、Ｒが、Ｒ６が水素である−ＯＲ６である場合、Ｒ２は、Ｒ６が低級アルキルである−ＯＲ６であり得る）こともまた意味する。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。
【００７２】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、従って、全ての異性体（式（Ｉ−Ｘ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体（存在する場合）が挙げられる）は、本発明の一部であるとみなされる。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）との両方で包含する。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に濃縮された出発物質を反応させることによって、または式Ｉ〜Ｘの化合物の異性体を分離することによって、調製され得る。異性体はまた、幾何異性体（例えば、二重結合が存在する場合）を含み得る。
【００７３】
当業者は、式Ｉ〜Ｘの化合物のいくつかについて、１つの異性体が、他の異性体より大きい薬理学的活性を示すことを理解する。
【００７４】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、遊離塩基形態を、塩を生成するために十分な量の所望の酸と接触させることによって、調製される。遊離塩基液体は、適切な塩基性水溶液（例えば、重炭酸塩の希薄水溶液）で塩を処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解度）がいくらかそれぞれの塩形態と異なるが、塩は、その他の点では、本発明の目的で、それぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００７５】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた、含まれる。
【００７６】
本明細書中において使用される場合、「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンの、溶質であるもの（例えば、１つ以上の式Ｉ〜Ｘの化合物、式Ｉ〜Ｘの化合物の異性体または式Ｉ〜Ｘの化合物のプロドラッグ）との分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例は、極性プロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））である。
【００７７】
式Ｉ〜Ｘの化合物のプロドラッグは、本発明の一部とみなされる。本明細書中において使用される場合、「プロドラッグ」とは、被験体への投与に続いて、何らかの化学的または生理学的なプロセスを介してインビボで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされる場合、または酵素の作用を介して、所望の薬物形態に転換される）。
【００７８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ４）置換フェニルである、化合物である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、より好ましくは、（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５置換フェニルであり、より好ましくは、（４−Ｒ５）置換フェニルである。Ａｒ１が、（４−Ｒ４）置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれＲ４置換フェニルおよびＲ５置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２の各々が、４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物が、特に好ましい。
【００７９】
Ｘ、ＹおよびＺは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、各々好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝され得る基（例えば、上で定義される、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００８０】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、より好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒ各々０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物が、好ましい。
【００８１】
ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。ｍ、ｎおよびｒが、各々０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、そしてＲが−ＯＲ６であり、特に、Ｒ６が水素である場合の化合物が、より好ましい。
【００８２】
ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてＲ２が−ＯＲ６であり、特に、Ｒ６が水素である場合の、式（Ｉ）の化合物もまた、より好ましい。
【００８３】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ２が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、そしてＡｒ３が、Ｒ５置換フェニルである化合物である。Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ２が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ３が、Ｒ５置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が、２、３または４であり、より好ましくは３である化合物もまた、好ましい。Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ２が、フェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ３が、Ｒ５置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、そしてｐが２であるか、またはｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である化合物が、より好ましい。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明の方法において有用な式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【００８５】
【化１３４】
2004532868.tif 000030
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表される。式（ＩＩ）の化合物は、無水形態または水和形態であり得る。
【００８６】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、米国特許出願番号１０／１０５，７１０（２００２年３月２５日出願）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０２０４８（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）ならびに以下の実施例に記載されるような）によって、調製され得る。例えば、式Ｉの適切な化合物は、以下の工程を包含する方法によって、調製され得る：
（ａ）強塩基で、式ＡまたはＢのラクトン：
【００８７】
【化１３５】
2004532868.tif 000031
を処理する工程であって、ここで、Ｒ’およびＲ２’は、それぞれＲおよびＲ２であるか、または適切に保護されたヒドロキシ基であり；Ａｒ１０は、Ａｒ１、適切に保護されたヒドロキシ置換アリール、または適切に保護されたアミノ置換アリールであり；そして残りの可変物は、式Ｉについて上で定義された通りであり、但し、式Ｂのラクトンにおいて、ｎおよびｒが各々０である場合、ｐが１〜４である、工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の式：
【００８８】
【化１３６】
2004532868.tif 000032
のイミンと反応させる工程であって、ここで、Ａｒ２０は、Ａｒ２、適切に保護されたヒドロキシ置換アリール、または適切に保護されたアミノ置換アリールであり；そしてＡｒ３０は、Ａｒ３、適切に保護されたヒドロキシ置換アリール、または適切に保護されたアミノ置換アリールである、工程；
ｃ）この反応を、酸でクエンチする工程；
ｄ）必要に応じて、保護基を、存在する場合、Ｒ’、Ｒ２’、Ａｒ１０、Ａｒ２０およびＡｒ３０から除去する工程；ならびに
ｅ）必要に応じて、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２．およびＡｒ３におけるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能基化する工程。
【００８９】
上に示されるラクトンを使用して、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下のように得られる：
【００９０】
【化１３７】
2004532868.tif 000033
ここで、可変物は、上で定義される通りである；ならびに
【００９１】
【化１３８】
2004532868.tif 000034
ここで、可変物は、上で定義される通りである。
【００９２】
本発明の方法において有用な代替の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９３】
【化１３９】
2004532868.tif 000035
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；そしてＲ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルである。
【００９４】
式ＩＩＩの好ましい化合物としては、Ａｒ１が、Ｒ３置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ３）置換フェニルである化合物が挙げられる。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）置換フェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各々の一置換が、好ましい。
【００９５】
ＹおよびＺは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは、水素である。Ｒ１は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義された、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏである化合物もまた、好ましい。
【００９６】
ｑとｐとの合計は、好ましくは、１または２であり、より好ましくは、１である。ｐが０であり、そしてｑが１である化合物が、好ましい。ｐが０であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＲ１が−ＯＲ６であり、特にＲ６が水素である場合の化合物が、より好ましい。
【００９７】
好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がＲ３置換フェニルであり、Ａｒ２が、Ｒ４置換フェニルであり、そしてＡｒ３がＲ５置換フェニルである化合物である。
【００９８】
Ａｒ１が、Ｒ３置換フェニルであり、Ａｒ２が、Ｒ４置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５置換フェニルであり、そしてｐとｑとの合計が、１または２であり、特に１である化合物もまた、好ましい。Ａｒ１が、Ｒ３置換フェニルであり、Ａｒ２が、Ｒ４置換フェニルであり、Ａｒ３が、Ｒ５置換フェニルであり、ｐが、０であり、そしてｑが１である化合物が、より好ましい。
【００９９】
Ａは、好ましくは、−Ｏ−である。
【０１００】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３についてのより好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【０１０１】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６またはハロゲノであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ４についてのより好ましい定義は、水素またはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【０１０２】
Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ５についてのより好ましい定義は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【０１０３】
式ＩＩＩの化合物の作製のための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、以下の式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化１４０】
2004532868.tif 000036
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、上記の式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【０１０６】
【化１４１】
2004532868.tif 000037
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆＶ−（ＣＨ２）ｇ−であり、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択され：
【０１０７】
【化１４２】
2004532868.tif 000038
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７がＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【０１０８】
【化１４３】
2004532868.tif 000039
から選択され得；
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏもしくは
【０１０９】
【化１４４】
2004532868.tif 000040
であり；そしてＲ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０１１０】
【化１４５】
2004532868.tif 000041
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７置換アリールであり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１１１】
上記式（ＩＶ）において使用される場合、「Ａ」は、好ましくは、Ｒ２で置換された、１個または２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基である。環「Ａ」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環と結合される。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは、水素である。
【０１１２】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシであり、特に、メトキシおよびハロゲノであり、特に、フルオロである。
【０１１３】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ３）置換フェニルである。
【０１１４】
可変物の組合せ−Ｒ１−Ｑ−に対して、いくつかの好ましい定義が存在する：
Ｑは結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンであり、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義されたようなスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、各々エチレンであり、そしてＲ５は、以下：
【０１１５】
【化１４６】
2004532868.tif 000042
である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１１６】
【化１４７】
2004532868.tif 000043
であり、ここで、これらの可変物は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１１７】
【化１４８】
2004532868.tif 000044
であり、ここで、これらの可変物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように選択される；ならびに
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１１８】
【化１４９】
2004532868.tif 000045
であり、ここで、これらの可変物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−であるように選択される。
【０１１９】
ＩＶの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、以下の式（Ｖ）：
【０１２１】
【化１５０】
2004532868.tif 000046
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−ＯＲ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基である。
【０１２２】
式Ｖの範囲内には、２つの好ましい構造が含まれる。式ＶＡにおいて、ｑは０であり、そして残りの可変物は、上で定義された通りであり、そして式ＶＢにおいて、ｑは１であり、そして残りの可変物は、上で定義された通りである：
【０１２３】
【化１５１】
2004532868.tif 000047
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、各々好ましくは、上に記載されるような、１〜３個の独立して選択される置換基である。Ａｒ１が、フェニル、Ｒ１０置換フェニルまたはチエニルであり、特に、（４−Ｒ１０）置換フェニルまたはチエニルである、式（Ｖ）の化合物が好ましい。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、フェニルまたはＲ５置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）置換フェニルである。Ａｒ１が、Ｒ１０置換フェニルである場合、Ｒ１０は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ａｒ２がＲ４置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＲ６であり、特に、Ｒ６が水素または低級アルキルである場合である。Ａｒ３がＲ５置換フェニルである場合、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ａｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２が、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３が、フェニルまたは４−フルオロフェニルである、式（Ｖ）の化合物が、特に好ましい。
【０１２４】
ＸおよびＹは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは、２、３または４であり、より好ましくは２である。ｑが１である場合、ｎは、好ましくは、１〜５である。
【０１２５】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３に対して好ましいものは、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の各々におけるものと同じである。
【０１２６】
式（ＶＡ）の化合物において、ｍとｎとの合計は、好ましくは、２、３または４であり、より好ましくは、２である。ｍとｎとの合計が２であり、そしてｒが０または１である化合物もまた、好ましい。
【０１２７】
式（ＶＢ）の化合物において、ｍとｎとの合計は、好ましくは、１、２または３であり、より好ましくは、１である。ｍが０であり、そしてｎが１である化合物が、特に好ましい。Ｒ１は、好ましくは、水素であり、そしてＲは、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義されたような、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する。
【０１２８】
式Ｖの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、以下の式（ＶＩ）：
【０１３０】
【化１５２】
2004532868.tif 000048
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、以下の式（ＶＩ）において：
Ｒ１は、以下：
【０１３１】
【化１５３】
2004532868.tif 000049
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、これらの両方がともに０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、以下から選択され：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−であって、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒであり、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であって、ここで、Ｚは、上で定義された通りであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であり、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−あるいは
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−であって、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義された通りであり、但し、ｔと、アルケニレン鎖における炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−であって、ここで、ＺおよびＶは、上で定義された通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−であって、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４一緒になって、以下の基：
【０１３２】
【化１５４】
2004532868.tif 000050
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ置換ヘテロアリールまたは
【０１３３】
【化１５５】
2004532868.tif 000051
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換については、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【０１３４】
【化１５６】
2004532868.tif 000052
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリールの環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１３５】
【化１５７】
2004532868.tif 000053
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群より選択され；あるいはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義された通りである。
【０１３６】
式ＶＩの好ましい化合物の１つの群は、Ｒ２１が、フェニル、Ｗ置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルからなる群より選択される群であり、
ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶについて定義された通りである。Ｗが２または３個の置換基である場合、これらの置換基は、同じかまたは異なり得る。
【０１３７】
式ＶＩの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２０が、フェニルまたはＷ置換フェニルである群であり、ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義について上で定義された通りである。
【０１３８】
Ｒ２０が、フェニルまたはＷ置換フェニルであり、そしてＲ２１がフェニル、Ｗ置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり；Ｗが、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、ここでＷが２個または３個の置換基である場合、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９が、式ＶＩにおいて定義された通りである、式ＶＩの化合物が、より好ましい。
【０１３９】
Ｒ１が、以下：
【０１４０】
【化１５８】
2004532868.tif 000054
である、式ＶＩの化合物もまた、好ましい。
【０１４１】
式ＶＩの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２およびＲ３が、各々−ＣＨ２−であり、そしてｕとｖとの合計が、２、３または４である化合物であり、ｕ＝ｖ＝２が、より好ましい。
【０１４２】
Ｒ４は、好ましくは、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上で定義された通りである。Ｂは、好ましくは、以下：
【０１４３】
【化１５９】
2004532868.tif 000055
であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、各々水素であり、そしてＲ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシであり、特に、メトキシまたはハロゲノであり、特に、クロロである。
【０１４４】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−であり、ｅは、０であり、そしてｒは、０である。
【０１４５】
好ましくは、ｑは、０〜２である。
【０１４６】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ置換フェニルである。
【０１４７】
Ｒ２０についての好ましいＷ置換基は、低級アルコキシであり、特に、メトキシおよびエトキシ、ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、好ましくは、低級アルコキシである。
【０１４８】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択される。
【０１４９】
Ｒ１が、以下：
【０１５０】
【化１６０】
2004532868.tif 000056
であり、Ｒ２およびＲ３が、各々−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４が、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、Ｂがフェニル、または低級アルコキシもしくはクロロによって置換されたフェニルであり、ｑが０〜２であり、Ｒ２０が、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルであり、そしてＲ２１が、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはＦ−フェニルである、式ＶＩの化合物が、特に好ましい。
【０１５１】
式ＶＩの別の有用な化合物の例は、以下に式ＶＩａ：
【０１５２】
【化１６１】
2004532868.tif 000057
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物で示される。
【０１５３】
式ＶＩの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１５５】
【化１６２】
2004532868.tif 000058
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、上記式（ＶＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下：
【０１５６】
【化１６３】
2004532868.tif 000059
からなる群より選択され、但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【０１５７】
【化１６４】
2004532868.tif 000060
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−であって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅとｒとの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であり、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆとｇとの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下：
【０１５８】
【化１６５】
2004532868.tif 000061
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして
但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【０１５９】
【化１６６】
2004532868.tif 000062
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つが、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が、１〜６であり；但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして
但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が以下：
【０１６０】
【化１６７】
2004532868.tif 000063
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１６１】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシであり、特に、メトキシ、およびハロゲノであり、特に、フルオロである。
【０１６２】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）置換フェニルである。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲノであり、そしてより好ましくは、フルオロである。
【０１６３】
可変物の組合せ−Ｒ１−Ｑ−に対して、いくつかの好ましい定義が存在する：
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンであり、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義されたようなスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、各々エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１６４】
【化１６８】
2004532868.tif 000064
であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｑは０〜６である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１６５】
【化１６９】
2004532868.tif 000065
であり、ここで、可変物は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１６６】
【化１７０】
2004532868.tif 000066
であり、ここで、可変物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように選択される；ならびに
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、以下：
【０１６７】
【化１７１】
2004532868.tif 000067
であり、ここで、可変物は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−であるように選択される。
【０１６８】
従って、式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、ＧおよびＧ１が、上で定義された通りであり、そして残りの可変物が、以下の定義を有する化合物である：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンである；Ｑは、アゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下の基：
【０１６９】
【化１７２】
2004532868.tif 000068
を形成し；ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、エチレンであり、そしてａおよびｂは、各々１であり、そしてＲ１２は、以下：
【０１７０】
【化１７３】
2004532868.tif 000069
である；Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である；Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−である；あるいはＱは、結合であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。
【０１７１】
以下の式：
【０１７２】
【化１７４】
2004532868.tif 000070
の、Ｇ基およびＧ１基の好ましい可変物は、以下の通りである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される。
【０１７３】
以下の式：
【０１７４】
【化１７５】
2004532868.tif 000071
のＧ基またはＧ１基についての好ましい可変物は、以下の通りである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され、
ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいはＴまたはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１つまたは２つのハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換される。
【０１７５】
好ましいＲ３０置換基は、以下からなる群より選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【０１７６】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下の通りである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で定義された好ましい置換基から選択され、またはここで、ＲおよびＲａは、各々−ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そしてＲ３０が２−フルオロフェニルである化合物；
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたＴであり、特に、Ｒが−ＯＨであり、そしてＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０が２−フリルである化合物；ならびに
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲンである。好ましい化合物の３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβであり、Ｃ２’アノマーオキシは、βであり、そしてＲ基が、αである化合物である。ＧおよびＧ１は、好ましくは、以下：
【０１７７】
【化１７６】
2004532868.tif 000072
から選択され、ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０１７８】
好ましくは、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨであり、より好ましくは、Ｈである。−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、これが結合するフェニル環の４位にある。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１８０】
【化１７７】
2004532868.tif 000073
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表され、ここで、上記式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【０１８１】
【化１７８】
2004532868.tif 000074
、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、またはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリール、またはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下のスピロ基：
【０１８２】
【化１７９】
2004532868.tif 000075
を形成し；
Ｒ１２は、以下：
【０１８３】
【化１８０】
2004532868.tif 000076
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方がともには０ではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じかまたは異なり得；そして但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１８４】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲノ、特にフルオロである。
【０１８５】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）置換フェニルである。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロである。
【０１８６】
好ましくは、Ｑは、上で定義されたような低級アルキルまたはスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、各々エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１８７】
【化１８１】
2004532868.tif 000077
である。
【０１８８】
従って、式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、Ｒ１が上で定義れた通りであり、そして残りの可変物が、以下の定義を有する、化合物である：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基である；
Ｑは、低級アルキル（すなわち、Ｃ−１〜Ｃ−２）であり、Ｑ＝Ｃ−２が好ましく、またはＱは、アゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、以下の基：
【０１８９】
【化１８２】
2004532868.tif 000078
を形成し；好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、エチレンであり、そしてａおよびｂは、各々１であり、そしてＲ１２は、以下：
【０１９０】
【化１８３】
2004532868.tif 000079
である。
【０１９１】
以下の式：
【０１９２】
【化１８４】
2004532868.tif 000080
の、Ｒ１基について好ましい可変物は、以下の通りである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される。
【０１９３】
以下の式：
【０１９４】
【化１８５】
2004532868.tif 000081
の、Ｒ１基について好ましい可変物は、以下の通りである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され、ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴもしくはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換される。
【０１９５】
好ましいＲ３０置換基は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下の通りである：１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、上で同定された好ましい置換基から選択され、またはＲおよびＲａは、ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニルである；２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そしてＲ３０が２−フルオロフェニルである、化合物；３）Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたＴであり、特に、Ｒが−ＯＨであり、そしてＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０が２−フリルである、化合物；ならびに４）Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物の３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβであり、ここで、Ｃ２’アノマーオキシがβであり、そしてＲ基がαである。
【０１９６】
Ｒ１は、好ましくは、以下：
【０１９７】
【化１８６】
2004532868.tif 000082
から選択され、ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０１９８】
本発明の有用な化合物の例は、式ＩＸ：
【０１９９】
【化１８７】
2004532868.tif 000083
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物によって表される化合物であり、ここで、Ｒ１は、上で定義された通りである。
【０２００】
より好ましい化合物は、式Ｘによって表される化合物：
【０２０１】
【化１８８】
2004532868.tif 000084
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である。
【０２０２】
式Ｉ〜Ｘの化合物は、上記で議論された方法を含む公知の方法で調製され得る。公知の方法として、例えば、ＷＯ  ９３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−がアルキレン、アルケニレンまたは１つのヘテロ原子が挿入されたアルケン、フェニレン、シクロアルキレンである化合物の調製を記載し；ＷＯ  ９４／１７０３８は、Ｑがスピロ環式基である化合物の調製を記載し；ＷＯ  ９５／０８５３２は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載し；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合したヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記載し；そして１９９５年６月５日に出願された米国特許出願番号第０８／４６３，６１９号は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基によってアゼチジノン環に結合したヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載する。
【０２０３】
被験体に投与される式Ｉ〜Ｘの化合物の日用量は、単回用量または２〜４の分割用量で投与される、一日当たり約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは一日当たり約０．２５〜約５０ｍｇ、そしてより好ましくは一日あたり約１０ｍｇの範囲であり得る。
しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の有効性、被験体の年齢、体重、状態および反応に依存する。
【０２０４】
上記の化合物の薬学的に受容可能な塩の投与について、上記の重量は、塩から誘導される治療用化合物の酸当量または塩当量の重量をいう。
【０２０５】
別の代替の実施形態において、本発明の方法に使用される組成物は、上記の化合物Ｉ〜Ｘの１つ以上との併用で、化合物Ｉ〜Ｘとは異なる（例えば、化学構造で異なる）、上で考察した１つ以上のアルツハイマーの処置をさらに含み得る。
【０２０６】
アルツハイマー病を処置するのに有用であり得る適切な処置の非限定的な例として、以下の１つ以上の投与が挙げられる：コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニスト、Ｍ２ムスカリン性レセプターアンタゴニスト、アセチルコリン放出刺激物質、コリン取り込み刺激物質、ニコチン様コリン作用性レセプターアゴニスト、抗Ａβワクチン、γ−セクレターゼインヒビター、β−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、アミロイド前駆体タンパク質アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノアミン再取り込みインヒビター、ヒト幹細胞、遺伝子治療、向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ＡＭＰＡレセプターリガンド、増殖因子または増殖因子レセプターアゴニスト、抗炎症剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、カルシウムチャンネルブロッカー、アポトーシスインヒビター、カスパーゼインヒビター、モノアミンオキシダーゼインヒビター、エストロゲンおよびエストロゲンレセプターリガンド、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）インヒビター、銅／亜鉛キレート剤、５−ＨＴ１ａレセプターアゴニスト、ＮＧＦ刺激物質、神経保護剤、Ｈ３ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、カルパインインヒビター、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビター、プロリルエンドペプチダーゼインヒビター、カルシウムモジュレーター、コルチコトロピン放出因子レセプターアンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質インヒビター、ＧＡＢＡモジュレーター、ＧＡＢＡ−Ａレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂレセプターアンタゴニスト、ニューロイムノフィリンリガンド、シグマレセプターリガンド、ガラニンレセプターリガンド、イミダゾリン／αアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、血管作用性腸管ペプチドレセプターアゴニスト、ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト、カンナビノイドレセプターアゴニスト、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアゴニスト、プロテインキナーゼＣインヒビター、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、プロスタグランジンレセプターアンタゴニスト、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ステロイドレセプターリガンド、一酸化窒素モジュレーター、ＲＡＧＥインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、およびそれらの組み合わせ。
【０２０７】
適切なコリンエスレラーゼインヒビターとして、塩酸ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（例えば、Ｐｆｉｚｅｒより入手可能なＡＲＩＣＥＰＴ）、酒石酸リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓより入手可能なＥＸＥＬＯＮ）、タクリン（例えば、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓより入手可能なＣＯＧＮＥＸ）、Ｊａｎｓｓｅｎより入手可能のガランタミン誘導体、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐ．より入手可能のメトリホナート、Ｎｉｋｋｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能のイピダクリン（ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ）、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能のＴＡＫ−１４７、Ｔ−８２、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能のメタンスルホニルフルオリド、ＣＨＦ−２８１９、フェンセリン、フィゾスチグミン、Ａｎｏｎｙｘ  Ｉｎｃ．より入手可能のフペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）、シムセリン（ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈより入手可能のトルセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能のＥＲ−１２７５２８およびその組み合わせが挙げられる。
【０２０８】
有用なムスカリン性レセプターアゴニストとして、セビメリン（ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）、ＰＤ−１５１８３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．より入手可能）、ＹＭ−７９６（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．より入手可能）、Ｐ−５８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｌｃより入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２０９】
適切なアセチルコリン放出刺激物質として、ミナプリン、モンチレリン（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨより入手可能）、Ｔ−５８８（Ｔｏｙａｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）、ＸＥ−９９１およびその組み合わせが挙げられる。有用なコリン取り込み刺激物質として、ＭＫＣ−２３１（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）が挙げられる。
【０２１０】
適切なニコチン様コリン作用性レセプターアゴニストとして、アルチニクリン（ａｌｔｉｎｉｃｌｉｎｅ）（ＳＩＢＩＡ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−０８９（米国特許第５２７８１７６号で開示され、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手可能）、ニコチンパッチ、ＧＲＳ−２１、ＴＣ−２４０３およびその組み合わせが挙げられる。
【０２１１】
適切な抗Ａβワクチンとしては、ＡＮ−１７９２が挙げられる。
【０２１２】
適切なアミロイド凝集インヒビターとして、レウマコン（ｒｅｕｍａｃｏｎ）（Ｃｏｎｐｈａｒｍ  ＡＢより入手可能）、ＮＣ−５３１（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．より入手可能）、ＰＰＩ−１０１９（Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２１３】
適切なモノアミン再取り込みインヒビターとして、ＮＳ−２３３０が挙げられる。
【０２１４】
適切な向知性薬として、オキシラセタム（ＩＳＦ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｒ  Ａｚｉｏｎｉより入手可能）、プラミラセタム（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏ．より入手可能）、イデベノン（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｓ．Ｌｔｄ．より入手可能）、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）（ＡＳＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌより入手可能）、ネブラセタム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．より入手可能）、ＪＴＰ−２９４２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．より入手可能）、ファソラセタム（ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ）（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）、バコシド類（ｂａｃｏｓｉｄｅｓ）（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅより入手可能）、アルゼン（ａｌｚｅｎｅ）（Ｂａｒ−ｌｌａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙより入手可能）、ＫＡ−６７２（Ｄｒ．Ｗｉｌｌｍａｒ  Ｓｃｈｗａｂｅ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．より入手可能）、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄ）（ＶＵＦＢより入手可能）、ＩＱ−２００、ＡＬＥ−２６０１５（Ａｌｌｅｌｉｘ  Ｐｈａｒｍ−Ｅｃｏ  ＬＰより入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２１５】
有用なＡＭＰＡレセプターリガンドとして、ＣＸ−５１６、ＣＸ−６９１（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２１６】
適切な増殖因子または増殖因子レセプターアゴニストとして、レテプリニム（ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）が挙げられる。
【０２１７】
適切な抗炎症剤として、ＣＯＸ２インヒビター（例えば、ＶＩＯＸＸ  ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．より入手可能）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ  ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒより入手可能）、サイトカインインヒビター（例えば、サリドマイド（ＷＯ  ９５／０４５３３に開示される）およびデキサナビノール（ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ））補体インヒビター、ロイコトリエンレセプターアンタゴニストおよびその組み合わせが挙げられる。
【０２１８】
有用なフリーラジカルスカベンジャー／抗酸化物質として、ＥＧｂ−７６１（Ｙｕｙｕ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．より入手可能）、ＣＰＩ−２２、デキサナビノールおよびその組み合わせが挙げられる。
【０２１９】
適切なカルシウムチャンネルブロッカーとして、タモラリジン（ｔａｍｏｌａｒｉｚｉｎｅ）（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より入手可能）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ  ＡＧより入手可能）、ＰＤ−１７６０７８（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２０】
適切なアポトーシスインヒビターとして、アセチル−Ｌ−カルニチン、ＣＥＰ−１３４７（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．より入手可能）、ＴＣＨ−３４６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧより入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２１】
有用なカスパーゼインヒビターはプラルナカサン（ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ）である。
【０２２２】
適切なモノアミンオキシダーゼインヒビターとして、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧより入手可能）、セレジリン、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｓ．  Ｌｔｄ．より入手可能）、ＳＬ−２５．１１８８、Ｒｏ−４１−１０４９（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧより入手可能）、およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２３】
適切なＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして、メマンチン、イペノキサゾン（ｉｐｅｎｏｘａｚｏｎｅ）（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２４】
適切な銅／亜鉛キレート剤として、クリオキノール（ＰＮ  Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ  ＳＡより入手可能）が挙げられる。
【０２２５】
有用な５−ＨＴ１ａレセプターアゴニストは、ＡＰ−１５９（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏｒｐ．より入手可能）であり；適切なＮＧＦ刺激物質は、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎｅ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏより入手可能）である。
【０２２６】
適切な神経保護剤として、シチコリン、ＧＳ−１５９０（Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．より入手可能）、Ａ／Ｓ、ＣＰＩ−１１８９（Ｃｅｎｔａｕｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）、ＳＲ−５７６６７（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏより入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２７】
適切なＨ３ヒスタミンレセプターアンタゴニストとして、ＧＴ−２０１６およびＧＴ−２３３１（共にＧｌｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２８】
有用なプロリルエンドペプチダーゼインヒビターとして、ＯＮＯ−１６０３（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）、Ｚ−３２１（Ｚｅｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２２９】
有用なカルシウムモジュレーターとして、ニューロカイック（ｎｅｕｒｏｃａｉｃ）（Ａｐｏｌｌｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）が挙げられる。
【０２３０】
適切なコルチコトロピン放出因子レセプターアンタゴニストとして、ＮＢＩ−１１３（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）が挙げられる。
【０２３１】
有用なＧＡＭＡモジュレーターとして、ＮＧＤ  ９７−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．より入手可能）が挙げられる。
【０２３２】
適切なシグマレセプターリガンドは、イグメシン（ｉｇｍｅｓｉｎｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．より入手可能）である。
【０２３３】
有用なイミダゾリン／αアドレナリン作用レセプターアンタゴニストは、エファロキサン（Ｒｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ  ＰＬＣより入手可能）である。
【０２３４】
適切な血管作用性腸管ペプチドレセプターアゴニストは、ステアリル−Ｎｌｅ−ＶＩＰである。
【０２３５】
有用なベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストは、Ｓ−８５１０（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）である。
【０２３６】
適切なカンナビノイドレセプターアゴニストは、ドロナビノール（Ｕｎｉｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）である。
【０２３７】
有用な甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアゴニストは、タルチレリン（ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎｅ）（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より入手可能）およびプロチレリン（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｓ．Ｉｎｃ．より入手可能）が挙げられる。
【０２３８】
適切な５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストは、ＧＹＫＩ−４６９０３である。
【０２３９】
有用なトポイソメラーゼＩＩインヒビターは、ヨードドキソルビシン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  ＡＢより入手可能）である。
【０２４０】
適切なステロイドレセプターアゴニストは、ＧＬ−７０１（Ｌｅｌａｎｄ  Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｊｕｎｉｏｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙより入手可能）である。
【０２４１】
有用なコルチコステロイドレセプターアンタゴニストは、アンチコート（ａｎｔｉｃｏｒｔ）である。
【０２４２】
適切な一酸化窒素モジュレーターは、ＧＬ−７０１である。
【０２４３】
適切なＲＡＧＥインヒビターは、ＡＬＴ−７１１（Ａｌｔｅｏｎ  Ｉｎｃ．より入手可能）である。
【０２４４】
有用なドーパミンレセプターアゴニストは、スペラミン（ｓｐｅｒａｍｉｎｅ）である。
【０２４５】
一般的に、上で考察したように化合物Ｉ〜Ｘとは異なるアルツハイマーの処置の１日当たりの総用量は、単回用量または分割用量で約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、および好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲に及び得る。
【０２４６】
本発明の別の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、以下で議論するように、コレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下剤のような、１つ以上の薬理学的因子または治療剤あるいは薬物をさらに含み得る。
【０２４７】
適切なコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例として、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合的インヒビター、コレステロール生合成の律速段階、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビターおよびその混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例として、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトロバスチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、Ｃｌ−９８１およびピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ（Ｊａｐａｎ）のＮＫ−１０４）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン（ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ）１）；およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）塩酸塩）および他のステロール生合成インヒビター（例えばＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとして、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターはシンバスタチンである。
【０２４８】
一般的に、コレステロール生合成インヒビターの１日の総用量は、単回用量または２〜３の分割用量で約０．１〜約１６０ｍｇ／日、および好ましくは約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４９】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において使用される組成物は、以下で議論するような他の脂質低下剤を１つ以上さらに含み得る。例えば、１つ以上のＰＰＡＲ活性化剤は、上で考察した式Ｉ〜Ｘの化合物と共に、またはそれらと組み合わせて同時投与され得る。
【０２５０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に対する活性化剤を少なくとも１つ（１つ以上）をさらに含む、組成物または治療的併用もまた、本発明において有用である。活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターに対しアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプは同定されており、これらはペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδ（ＰＰＡＲδ）として命名される。ＰＰＡＲδはまた文献においてＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１と称され、これらの名前のそれぞれは、同じレセプターを言及するということに留意すべきである。
【０２５１】
ＰＰＡＲαは脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）および多数の培地ならびに長鎖脂肪酸によって活性化され、そして脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肺でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおける高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの増加に有用であると認識されている。例えば、ＷＯ  ９７／２８１４９を参照のこと。
【０２５２】
とりわけ、ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、トリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの穏やかな低下、およびＨＤＬレベルの増加に有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例として、フィブラートが挙げられる。
【０２５３】
適切なフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（「フィブラート」）の非限定な例として、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）（例えば、エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチル、例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されているＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル）；ゼムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）（例えば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されているＬＯＰＩＤ（登録商標）錠）；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；ベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；リフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微粉化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸，１−メチルエチルエステル）または、Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ）から市販されているＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粉化フェノフィブラート）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。これらの混合物は、種々の形態（酸形態、塩形態、ラセミ体、エナンチオマー、双性イオンおよび互変異性体を含むが、これらに限定されない）で使用され得る。
【０２５４】
本発明の実施に有用であるＰＰＡＲα活性化剤の他の例として、米国特許第６，０２８，１０９号(本明細書中に参考として援用される）で開示される適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（本明細書中に参考として援用される）で開示される特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；ＷＯ  ９８／４３０８１（本明細書中に参考として援用される）で開示されるＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【０２５５】
適切なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例として、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）類またはチアゾリジンジオン類の誘導体（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓから市販されているＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン））；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されているＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）マレイン酸ロシグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン，（Ｚ）−２−ブテンジオエート）（１：１）およびピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＡＣＴＯＳＴＭ塩酸ピオグリタゾン（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チオゾリジンジオン一塩酸塩））が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオン類として、ＷＯ  ９８／０５３３１（本明細書中に参考として援用される）で開示されるシグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびＢＲＬ  ４９６５３；ＷＯ  ００／７６４８８（本明細書中に参考として援用される）で開示されるＰＰＡＲγ活性化剤化合物；米国特許第５，９９４，５５４号（本明細書中に参考として援用される）で開示されるＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２５６】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化剤化合物として、米国特許第５，８５９，０５１号（本明細書中に参考として援用される）で開示される特定のアセチルフェノール類；ＷＯ  ９９／２０２７５（本明細書中に参考として援用される）で開示される特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ  ９９／３８８４５（本明細書中に参考として援用される）で開示されるアリル化合物；ＷＯ  ００／６３１６１で開示される特定の１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ  ０１／００５７９（本明細書中に参考として援用される）で開示される特定のアリール化合物：ＷＯ  ０１／１２６１２およびＷＯ  ０１／１２１８７（本明細書中に参考として援用される）で記載される安息香酸化合物；およびＷＯ  ９７／３１９０７（本明細書中に参考として援用される）で開示される置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物が挙げられる。
【０２５７】
とりわけ、ＰＰＡＲδ化合物は、トリグリセリドレベルの低下、またはＨＤＬレベルの増加に有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例として、適切なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ  ０１／００６０３（本明細書中に参考として援用される）で開示される、Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ  ９７／２８１４９（本明細書中に参考として援用される）で開示される、特定のフルオロ、クロロ、またはチオ  フェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（本明細書中に参考として援用される）で開示される、適切なβ−酸化不可能な脂肪酸アナログ；およびＷＯ  ９９／０４８１５（本明細書中に参考として援用される）で開示されるＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２５８】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδの様々な組み合わせを活性化させる複数の機能を有する化合物はまた、本発明の実施で有用である。非限定的な例として、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ  ００／２３４１６；ＷＯ  ００／２３４１５；ＷＯ  ００／２３４２５；ＷＯ  ００／２３４４５；ＷＯ  ００／２３４５１；およびＷＯ  ００／６３１５３（これらすべてが本明細書中に参考として援用される）に開示される特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲα活性化剤化合物および／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物として記載されている。有用なＰＰＡＲα活性化剤化合物および／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物の他の非限定的な例として、ＷＯ  ９７／２５０４２（本明細書中に参考として援用される）で開示される活性化剤化合物；ＷＯ  ００／６３１９０（本明細書中に参考として援用される）で開示される活性化剤化合物；ＷＯ  ０１／２１１８１（本明細書中に参考として援用される）で開示される活性化合物；ＷＯ  ０１／１６１２０（本明細書中に参考として援用される）で開示されるビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ  ００／６３１９６およびＷＯ  ００／６３２０９（本明細書中に参考として援用される）で開示される化合物；米国特許第６，００８，２３７（本明細書中に参考として援用される）で開示される、置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ  ００／７８３１２およびＷＯ  ００／７８３１３Ｇ（本明細書中に参考として援用される）で開示されるアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ  ９８／０５３３１（本明細書中に参考として援用される）で開示される、ＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（本明細書中に参考として援用される）で開示されるアリール化合物；ＷＯ  ０１／１７９９４（本明細書中に参考として援用される）で開示されるオキサゾール化合物；およびＷＯ  ０１／２５２２５およびＷＯ  ０１／２５２２６（本明細書中に参考として援用される）で開示されるジチオラン化合物が挙げられる。
【０２５９】
他の有用なＰＰＡＲ活性化剤化合物として、ＷＯ  ０１／１４３４９、ＷＯ  ０１／１４３５０およびＷＯ  ０１／０４３５１（本明細書中に参考として援用される）で開示される、置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ  ００／５０３９２（本明細書中に参考として援用される）で開示される、メルカプトカルボキシル化合物；ＷＯ  ００／５３５６３（本明細書中に参考として援用される）で開示される、アスコフラノン（ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ）化合物；ＷＯ  ９９／４６２３２（本明細書中に参考として援用される）で開示されるカルボキシル化合物；ＷＯ  ９９／１２５３４（本明細書中に参考として援用される）で開示される化合物；ＷＯ  ９９／１５５２０（本明細書中に参考として援用される）で開示されるベンゼン化合物；ＷＯ  ０１／２１５７８（本明細書中に参考として援用される）で開示されるｏ−アニスアミド化合物；およびＷＯ  ０１／４０１９２（本明細書中に参考として援用される）で開示されるＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２６０】
ペルオキシソーム増幅因子により活性化されるレセプター活性化剤が、特定の状態を処置するために治療的に有効な量で投与され、治療的に有効な量とは、例えば、単回用量または２〜４分割用量で与えられる、日用量で好ましくは約５０〜約３０００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約５０〜約２０００ｍｇ／日の範囲にわたる。しかし、正確な用量は、臨床医に通うことによって決定され、投与される化合物の有効性、被験体の年齢、体重、状態および反応のような因子に依存する。
【０２６１】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）をさらに含み得、この組成物は、上で考察した式Ｉ〜Ｘの化合物と同時投与されるか、あるいは併用される。
【０２６２】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁と結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排泄の増加を引き起こす。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、その非全身性様式の作用のために所望される。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝内コレステロールを低下し得、そして、血漿由来のＬＤＬと結合する、アポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進して、さらに血中コレステロールレベルを低下し得る。
【０２６３】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（胆汁酸に結合し得る四級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）金属イオン封鎖剤またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）金属イオン封鎖剤（これらはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能である））、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤（これはＰｈａｒｍａｃｉａから入手可能である））、コレセベラムヒドロクロリド（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ（エピクロロヒドリンと架橋され、そして１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化された、ポリ（アリルアミンヒドロクロリド）（これはＳａｎｋｙｏから入手可能である））、水溶性誘導体（例えば、３，３−アイオエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／１１３４５およびＷＯ９８／５７６５２、ならびに米国特許第３，６９２，８９５号および同第５，７０３，１８８号（これらは本明細書中で参考として援用される）に開示される。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイトクレイ、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０２６４】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約１〜約５０ｇ／日、好ましくは約２〜約１６ｇ／日の範囲であり得る。
【０２６５】
代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記の式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、一つ以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）インヒビター）をさらに含み得る。このＩＢＡＴインヒビターは、胆汁酸輸送を阻害して、ＬＤＬコレステロールレベルを減少し得る。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定的な例としては、ベンゾチエピン（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化合物（例えば、本明細書中で参考として援用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７に開示される化合物））が挙げられる。
【０２６６】
一般に、ＩＢＡＴインヒビターの一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６７】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記の式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体をさらに含み得る。
【０２６８】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、利用可能な場合には、その酸形態、塩、エステル、双生イオンおよび互変異性体を含む。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモクス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物のＬＤＬの肝臓産生を阻害し、そしてＨＤＬおよびアポＡ−１のレベルを増加する。適切なニコチン酸産物の例は、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン遅延放出錠剤）（これはＫｏｓから入手可能である）である。
【０２６９】
一般に、ニコチン酸およびその誘導体の一日あたりの全用量は、単回用量または分割用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、より好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２７０】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記の式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、一つ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビター（これはＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを減少させ得る）をさらに含み得る。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールのエステル化の生成物である）の合成、およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減少し得る。
【０２７１】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前はＣｌ−１０１１として公知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（これは本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２７２】
一般に、ＡＣＡＴインヒビターの一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２７３】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記の式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたはこの化合物と組み合わせられる、一つ以上のコレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターをさらに含み得る。ＣＥＴＰは、コレステリルエステル保有ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドの交換または転移を担う。
【０２７４】
適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号（これらは本明細書中で参考として援用される）に開示される。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）インヒビター（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、上記のフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体およびステロール吸収インヒビターと共にかまたは組み合わせて同時投与され得る。
【０２７５】
一般に、ＣＥＴＰインヒビターの一日あたりの全用量は、単回用量または分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。
【０２７６】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記の式Ｉ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７、ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示される他の誘導体）（これはＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを減少させ得る）をさらに含み得る。
【０２７７】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２７８】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、一つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターアクチベータをさらに含み得る。適切なＬＤＬ−レセプターアクチベータの非限定的な例としては、ＨＯＥ−４０２（ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。
【０２７９】
一般に、ＬＤＬレセプターアクチベータの一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８０】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、魚油（これはω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含む）（これは、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを減少させ得る）をさらに含み得る。一般に、魚油またはω３脂肪酸の一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約１〜約３０ｇ／日の範囲であり得る。
【０２８１】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、ガーゴム、オートムギおよびペクチン）（これはコレステロールを減少させ得る）をさらに含み得る。一般に、天然の水溶性繊維の一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．１〜約１０ｇ／日の範囲であり得る。
【０２８２】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、植物ステロール、植物スタノール（ｓｔａｎｏｌ）および／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ）エステル）（これはコレステロールレベルを減少させ得る）をさらに含み得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．５〜約２０ｇ／日の範囲であり得る。
【０２８３】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、一つ以上の抗酸化物（例えば、プロブコール、トコフェノール、アスコルビン酸、β−カロチンおよびセレン、またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２））をさらに含み得る。一般に、抗酸化物またはビタミンの一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．０５から約１０ｇ／日の範囲であり得る。
【０２８４】
別の代替の実施形態において、本発明の方法で使用される組成物は、上記のＩ−Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせられる、単球およびマクロファージインヒビター（例えば、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、甲状腺ホルモン（ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化された環を有するチロキシン化合物）のようなチロキシンアナログを含む）、遺伝子治療および組換えアポＥのような組換えタンパク質の使用をさらに含み得る。一般に、これらの薬剤の一日あたりの全用量は、単回用量または２〜４の分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８５】
ホルモン補充剤およびホルモン補充組成物をさらに含む組成物または治療的組み合わせもまた、本発明において有用である。有用なホルモン剤およびホルモン組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた有用である。
【０２８６】
アンドロゲンとエストロゲンの組み合わせの投薬量は、変動し、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンと約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンである。例としては、アンドロゲンとエストロゲンの組み合わせ（例えば、エステル化エストロゲン（ナトリウムエストロンスルフェートおよびナトリウムエキリンスルフェート）とメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル、（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）との組み合わせ（ＥＳＴＲＡＴＥＳＴとの商品名でＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手可能））が挙げられるが、これに限定されない。
【０２８７】
アンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせは、約０．０１ｍｇ〜８ｍｇ、望ましくは約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で変動し得る。有用なアンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせとしては、以下が挙げられる：
（ａ）９種の合成エストロゲン物質（ナトリウムエストロンスルフェート、ナトリウムエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−エストラジオールスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニンスルフェート、ナトリウムエキレニンスルフェートおよびナトリウム１７β−エストラジオールスルフェートを含む）のブレンド；ＣＥＮＥＳＴＩＮとの商品名でＤｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手可能）；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール；ＥＳＴＩＮＹＬとの商品名でＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能）；
（ｃ）エステル化エストロゲンの組み合わせ（例えば、ナトリウムエストロンスルフェートとナトリウムエキリンスルフェート）；ＥＳＴＲＡＴＡＢとの商品名でＳｏｌｖａｙから、およびＭＥＮＥＳＴとの商品名でＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手可能；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、３−（スルホオキシ）−エストロンスルフェート）；ＯＧＥＮとの商品名でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから、およびＯＲＴＨＯ−ＥＳＴとの商品名でＷｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能；ならびに
（ｅ）抱合卵胞ホルモン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）；ＰＲＥＭＡＲＩＮとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能。
【０２８８】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般的には、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンが変動し得るプロゲスチンとエストロゲンとの組み合わせの例としては、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールヘミヒドレート（ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ））とノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグン−４−エン−２−イン−３−オン）との組み合わせ；これはＡＣＴＩＶＥＬＬＡとの商品名でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手可能である；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＡＬＥＳＳＥとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、ＬＥＶＯＲＡおよびＴＲＩＶＯＲＡとの商品名でＷａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから、ＮＯＲＤＥＴＴＥとの商品名でＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、ならびにＴＲＩＰＨＡＳＩＬとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレゲン−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＤＥＭＵＬＥＮとの商品名でＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから、およびＺＯＶＩＡとの商品名でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＤＥＳＯＧＥＮおよびＭＩＲＣＥＴＴＥとの商品名でＯｒｇａｎｏｎから、ならびにＯＲＴＨＯ−ＣＥＰＴとの商品名でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能である；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＥＳＴＲＯＳＴＥＰおよびＦＥＭＨＲＴとの商品名でＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから、ＭＩＣＲＯＧＥＳＴＩＮ、ＮＥＣＯＮおよびＴＲＩ−ＮＯＲＩＮＹＬとの商品名でＷａｔｓｏｎから、ＭＯＤＩＣＯＮおよびＯＲＴＨＯ−ＮＯＶＵＭとの商品名でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、ならびにＯＶＣＯＮとの商品名でＷａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手可能である；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＯＶＲＡＬおよびＬＯ／ＯＶＲＡＬとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、ならびにＯＧＥＳＴＲＥＬおよびＬＯＷ−ＯＧＥＳＴＲＥＬとの商品名でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｇ）ノルエチンドロンとエチニルエストラジオールとメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）との組合せ；ＢＲＥＶＩＣＯＮおよびＮＯＲＩＮＹＬとの商品名でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）と微粉化ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）（１７α−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）との組み合わせ；ＯＲＴＨＯ−ＰＲＥＦＥＳＴとの商品名でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能である；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−、オキシム、（１７（α）−（＋）−））とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；ＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮおよびＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮとの商品名でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能である；ならびに
（ｊ）抱合卵胞ホルモン（ナトリウムエストロンスルフェートおよびナトリウムエキリンスルフェート）と酢酸メドロキシプロゲステロン（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−、（６（α））−プレグン−４−エン−３）との組み合わせ、ＰＲＥＭＰＨＡＳＥおよびＰＲＥＭＰＲＯとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である。
【０２８９】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、約０．０５ｍｇから約１０ｍｇまで変動し得るか、または微粉化プロゲステロンが投与される場合、約２００ｍｇまでである。プロゲスチンの例としては、ノルエチンドロン（ＡＹＧＥＳＴＩＮとの商品名でＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから、ＭＩＣＲＯＮＯＲとの商品名でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、およびＮＯＲ−ＱＤとの商品名でＷａｔｓｏｎから入手可能である）；ノルゲストレル（ＯＶＲＥＴＴＥとの商品名でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である）；微粉化プロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０ジオン）（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭとの商品名でＳｏｌｖａｙから入手可能である）；ならびに酢酸メドロキシプロゲステロン（ＰＲＯＶＥＲＡとの商品名でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手可能である）が挙げられる。
【０２９０】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、１つ以上の肥満制御薬をさらに含み得る。有用な肥満制御薬としては、エネルギー摂取を減少するかまたは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を増加させる薬物および栄養分分配剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満制御薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ノルアドレナリン性剤（例えば、ジエチルプロピオン、マチンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ）、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸フェンジメトラジン）；セロトニン性剤（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性剤（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的３−アドレナリン性アゴニスト）；αブロック剤；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）−脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質代謝を増加するための化合物（例えば、エボジアミン化合物）；ならびにリパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。一般に、上記の肥満制御薬の全投薬量は、単回用量または２〜４の分割用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、より望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２９１】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、１つ以上の血液改変剤をさらに含み得る。有用な血液改変剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗凝固剤（アルガトロバン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）ナトリウム、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）ナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓剤（塩酸アナグレリド、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、シロスタゾール、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）ナトリウム、ダナパロオイド（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ）ナトリウム、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ）、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）ナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ）、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、キセミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ））；血小板インヒビター（シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダー（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、イドメタシン（ｉｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集インヒビター（アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ）、酢酸オルボフィバン、オキサグレラート、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；出血剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（ペントキシフィリン）；リポタンパク質結合凝固インヒビター；第ＶＩＩａ因子インヒビター（４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸由来ペプチドアナログのＰＦＰＩ由来ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン��３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート）；第Ｘａ因子インヒビター（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンゾイミダゾリン、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド第Ｘａ因子インヒビター）。
【０２９２】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、１つ以上の心臓血管剤をさらに含み得る。有用な心臓血管剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャネルブロッカー（マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ）、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、ホステジル）；アドレナリン作動性ブロッカー（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン作動性刺激因子；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、塩酸デラプリル、ホシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン）；抗高血圧剤（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシレート、ホシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ）、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレキセチル（ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベスタルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、テルミサルタン）；抗狭心症剤（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼト、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジ���、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠状血管拡張剤（ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトラート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル（ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ）、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、プロパチルニトラート、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿剤（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ製品およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ製品）。
【０２９３】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、ヒトにおける血液グルコールレベルを減少するための１つ以上の抗糖尿病薬をさらに含み得る。有用な抗糖尿病薬としては、エネルギー摂取を減少するかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加する薬物、および栄養分分配剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、エングリタゾンおよびダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、ならびに経口投与可能なインシュリンまたはその腸送達のためのインシュリン組成物。一般に、上記の抗糖尿病薬の全投薬量は、単回用量または２〜４の分割用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２９４】
上記薬理学的薬剤または治療剤のいずれかの混合物は、本発明の方法に使用される組成物に含まれ得る。
【０２９５】
本発明の方法で使用される組成物は、ＡＤを処置し、血流および／もしくは脳におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチドのレベルを調節し、そして／またはＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するための治療的有効量で、このような処置を必要とする被験体に投与され得る。組成物は、身体の作用部位（例えば、被験体の血漿、肝臓、脳、または小腸）とこれらの化合物を接触させる任意の適切な手段によって投与され得る。
【０２９６】
上記種々の組成物および治療組合せのための毎日の投薬量は、所望のように、単回用量または複数回のサブ用量で、被験体に投与され得る。サブ用量は、例えば、１日当たり２〜６回投与され得る。徐放投薬量が使用され得る。式Ｉ〜Ｘの化合物およびコレステロール生合成インヒビターまたは脂質低下剤が別々の投薬で投与される場合、１日当たりに与えられる各成分の用量の数は、同じである必要はない（例えば、１つの成分は、長い活性の持続時間を有し得、従って、あまり頻繁に投与される必要がない）。
【０２９７】
本発明の組成物および治療組合せは、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、１種以上の賦形剤および／または１種以上の添加剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、約１〜約９９重量％の活性成分（式Ｉ〜Ｘの１種以上の化合物）、および好ましくは、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。
【０２９８】
有用な薬学的に受容可能なキャリアは、固体、液体、または気体のいずれかであり得る。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例としては、固体および／または液体（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、エタノール、グリセロール、水など）を含む。治療組成物または治療組合せにおけるキャリアの量は、処置組成物または治療組合せの合計重量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例としては、非毒性適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル）、崩壊剤（ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、濃化剤、着色剤、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、処置組成物または治療組合せの合計重量の約０．１〜約９５重量％の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（存在する場合）の量が変わり得ることを理解する。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法のさらなる例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出され得る。
【０２９９】
有用な固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。好ましい固体形態投薬処方物の調製の例は、以下に提供される。
【０３００】
有用な液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−ポリエチレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０３０１】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体（これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る）を含み得る。
【０３０２】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に、液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた有用である。このような液体形態は、液体、懸濁液および乳濁液を含む。
【０３０３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態を取り得、マトリクスまたはレザバ型の経皮パッチで含まれ得、これは、この目的について当該分野で慣用的である。
【０３０４】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【０３０５】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、被験体の血流および／もしくは脳における少なくとも１種のアミロイドβペプチドの産生もしくはレベルを調節し、そして／またはＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節するための、医薬（例えば、上で考察される組成物のうちの１つ）の製造のための式（Ｉ〜Ｘ）によって表される少なくとも１種の化合物の使用を提供する。
【０３０６】
以下の式は、本発明の投薬形態のうちの１つを例示する。処方物において、用語「活性化合物Ｉ」は、本明細書中において上記される式Ｉ〜Ｘの化合物のいずれかを示す。
【０３０７】
（例）
（表）
2004532868.tif 000085
（製造方法）
適切なミキサーにおいて、品目番号４を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を噴霧し、次いで、成分を顆粒化するために流動床プロセッサーにおいて品目１、２、６および品目５の一部に水を与える。湿気のある顆粒を乾燥させるために、流動化を続ける。乾燥した顆粒を篩い分け、品目番号３および品目５の残りと混合する。品目番号７を加え、そして混合する。この混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機で秤量する。
【０３０８】
別の錠剤またはカプセルでの同時投与のために、上で考察されるような、式Ｉ〜Ｘの化合物を含む代表的な処方物は、当該分野において周知であり、上で考察されるような、コレステロール吸収インヒビターおよび／または脂質低下剤を含む代表的な処方物は、当該分野において周知である。２つの活性な成分が単一組成物として投与される場合、式Ｉ〜Ｘの化合物ついて上で開示される投薬形態は、当業者に知識を使用して容易に改変され得ることが意図される。
【０３０９】
本発明の１つの局面が、活性成分（この活性成分は、別々に投与され得る）の組合せを用いる処置によって、ＡＤを処置すること、血流および／もしくは脳におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの産生もしくはレベルを調節すること、ならびに／またはＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節することに関するので、本発明はまた、別の薬学的組成物をキットの形態で組み合わせることに関する。すなわち、２つの別々の単位（上記のような、少なくとも式Ｉ〜Ｘの化合物を含む薬学的組成物、および少なくとも１つのコレステロール生合成インヒビターまたは脂質低下剤を含む別の薬学的組成物）が組み合わされるキットが意図される。このキットは、好ましくは、別の成分の投与についての指示書を含む。このキット形態は、別の成分が異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
【０３１０】
本発明の方法は、以下の１つ以上のために使用される：ＡＤの予防すること、処置すること、またはＡＤの症状を改善すること、被験体の血流および／もしくは脳におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの産生もしくはレベルを調節すること、ならびに／またはＡｐｏＥアイソフォーム４の量を調節すること。
【０３１１】
１つの代替の実施形態において、ヒトは、β−アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン−１またはプレセニリン−２をコードする遺伝子における１つ以上の変異を有する。
【０３１２】
別の代替の実施形態において、ヒトは、アポリポタンパク質ε４遺伝子を有する。
【０３１３】
別の代替の実施形態において、ヒトは、アルツハイマー病または痴呆疾患の家族歴を有する。
【０３１４】
別の代替の実施形態において、ヒトは、２１トリソミー（ダウン症候群）を有する。
【０３１５】
別の代替の実施形態において、被験体は、正常または低い血清合計血液コレステロールレベルを有する。別の実施形態において、血清合計血液コレステロールレベルは、約２００ｍｇ／ｄｌ未満、より好ましくは、約１８０未満であり、そして約１５０〜約２００ｍｇ／ｄｌの範囲であり得る。別の実施形態において、合計のＬＤＬコレステロールレベルは、約１００ｍｇ／ｄｌ、より好ましくは、約９０ｍｇ／ｄｌ未満であり、そして約３０〜約１００ｍｇ／ｄｌの範囲であり得る。血清合計血液コレステロールおよび合計ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１頁（本明細書中で参考として援用される）に開示される方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）（本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【０３１６】
別の代替の実施形態において、被験体は、上昇した血清合計血液コレステロールレベルを有する。別の実施形態において、血清合計血液コレステロールレベルは、少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌ、より好ましくは、少なくとも、約２２０ｍｇ／ｄｌであり、そして約２００〜約１０００ｍｇ／ｄｌの範囲であり得る。別の代替の実施形態において、被験体は、上昇した合計ＬＤＬコレステロールレベルを有する。別の実施形態において、合計ＬＤＬコレステロールレベルは、約１０００ｍｇ／ｄｌより高く、より好ましくは、約１１０ｍｇ／ｄｌより高く、そして約１００〜約１０００ｍｇ／ｄｌの範囲であり得る。
【０３１７】
別の代替の実施形態において、ヒトは、少なくとも約４０歳である。別の代替の実施形態において、ヒトは、少なくとも約６０歳である。別の実施形態において、ヒトは、少なくとも約７０歳である。好ましくは、ヒトは、約６０歳と１００歳との間である。
【０３１８】
別の実施形態において、被験体は、アルツハイマー病の症状を示さない。別の実施形態において、被験体は、少なくとも約４０歳であり、アルツハイマー病の症状を示さないヒトである。別の実施形態において、被験体は、少なくとも約４０歳であり、アルツハイマー病の１つ以上の症状を示すヒトである。
【０３１９】
本発明の方法を使用することによって、被験体の脳または血液におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチドのレベルは、処置の前のレベルから、約１０％〜約１００％、好ましくは、約５０％〜約１００％減少され得る。
【０３２０】
代替の実施形態において、被験体は、本発明の方法に従う処置の前に血液中に上昇したレベル（約３０ピコモル／リットル（ｐＭ）より高い、好ましくは、約３５ｐＭより高い、より好ましくは、約４０ｐＭより高い）のアミロイドＡβ−４２ペプチドを有し得る。別の実施形態において、アミロイドＡβ−４２ペプチドの上昇したレベルは、約３０ｐＭ〜約８０ｐＭの範囲であり得る。当業者は、ＡＤが進行するとき、測定可能なレベルのアミロイドβペプチドが、疾患の発症の前に存在する上昇したレベルから、少し減少し得ることを理解する。
【０３２１】
代替の実施形態において、被験体は、本発明の方法に従う処置の前に血液中に上昇したレベル（約２００ピコモル／リットル（ｐＭ）より高い、好ましくは、約３００ｐＭより高い、より好ましくは、約４００ｐＭより高い）のアミロイドＡβ−４０ペプチドを有し得る。別の実施形態において、アミロイドＡβ−４０ペプチドの上昇したレベルは、約２００ｐＭ〜約８００ｐＭの範囲であり得る。
【０３２２】
別の実施形態において、被験体は、本発明の方法に従う処置の前に脳中に上昇したレベル（約５０ピコモル／湿潤した脳組織のグラム（ｐｍｏｌ／ｇ）より高い、好ましくは、約２００ｐｍｏｌ／ｇより高い、より好ましくは、約５００ｐｍｏｌ／ｇより高い）のアミロイドＡβ−４２ペプチドを有し得る。別の実施形態において、アミロイドβペプチドのレベルは、約５０ｐｍｏｌ／ｇ〜約１０，０００ｐｍｏｌ／ｇ、好ましくは、約５００ｐｍｏｌ／ｇ〜約１０，０００ｐｍｏｌ／ｇの範囲であり得る。
【０３２３】
別の実施形態において、被験体は、本発明の方法に従う処置の前に脳中に上昇したレベル（約１０ピコモル／湿潤した脳組織のグラム（ｐｍｏｌ／ｇ）より高い、好ましくは、約５０ｐｍｏｌ／ｇより高い、より好ましくは、約１００ｐｍｏｌ／ｇより高い）のアミロイドＡβ−４０ペプチドを有し得る。別の実施形態において、アミロイドβペプチドのレベルは、約１０ｐｍｏｌ／ｇ〜約１５，０００ｐｍｏｌ／ｇの範囲であり得る。
【０３２４】
被験体の脳または血液中のアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの量は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）または定量的免疫ブロット試験方法によって評価され得る、この方法は、当業者に周知である。例えば、Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８９６６−８９７２（１９９９）およびＺｈａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０：５０４９−５０５５（２００１）によって開示される。これらの試験は、例えば、以下の実施例に開示されるように、当業者に周知の様式で調製されている脳または血液のサンプルにおいて実施される。アミロイドβペプチドのレベルを測定するための有用な方法の別の例は、ユーロピウムイムノアッセイ（ＥＩＡ）（例えば、本明細書中において参考として援用される、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１頁に開示される）による。
【０３２５】
別の実施形態において、被験体の血流および／または脳中の合計ＡｐｏＥの量が、処置前のレベルから、約５〜約７５％、好ましくは、約５〜約５０％、減少し得る。合計のＡｐｏＥの量は、例えば、Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｋｎｉｃａから入手可能なＡｐｏ−Ｔｅｋ  ＡｐｏＥ試験キットのようなＥＬＩＳＡ試験キットを使用して、当業者に周知な方法で測定され得る。
【０３２６】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明をそれらの詳細に限定するとはみなされない。他に示さない限り、以下の実施例および本明細書全体の全ての部および割合は、重量による。
【実施例】
【０３２７】
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物０℃に冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）中の溶液として、１時間滴下し、そして反応物を、２２℃に温めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を添加し、層を分離し、そして有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして半結晶生成物を得るために濃縮した。
【０３２８】
工程２）：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のＴｉＣＬ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、この反応混合物を、−２０℃に冷却し、そして４−ベンジルオキシベンジリデン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を固体として添加した。この反応混合物を、４時間、−２０℃で激しく攪拌し、次いで、酢酸をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として、１５分にわたって滴下し、この反応混合物を、０℃に温め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を添加した。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、この層を分離し、水で洗浄し、分離し、そして有機層を乾燥した。この粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０３２９】
工程３）：５０℃でトルエン（１００ｍｌ）中の工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、固体ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、５０℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物を、２２℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０３３０】
工程４）：ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いで、さらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。合計２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除いた。
【０３３１】
工程５）：４℃で４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製される４−フルオロフェニル亜鉛クロリド（４．４ｍｍｏｌ）の効果的に攪拌された懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液としての工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１時間０℃で攪拌し、次いで、０．５時間、２２℃で攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を油状物に濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対する計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０３３２】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−２０℃に冷却した。５分後、ボロヒドリド−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中、２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、０．５時間滴下した。合計１．５時間後、ＣＨ３ＯＨ、続いて、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、そして反応混合物を、ＥｔＯＡＣで抽出して、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を油状物として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３中）ｄ  Ｈ３＝４．６８、Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０３３３】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの使用によって、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を得る。１Ｈ（ＣＤＣｌ３中）ｄ  Ｈ３＝４．６９、Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０３３４】
エタノール（２ｍｌ）中の化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そして反応混合物を、１６時間、Ｈ２ガスの圧力（６０ｐｓｉ）下で攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。Ｍｐ  １６４−１６６℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。
【０３３５】
【化１８９】
2004532868.tif 000086
元素分析、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値：Ｃ  ７０．２５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．５４。
【０３３６】
化合物６Ｂを得るために、同様に化合物６Ｂ−１を処理する。
Ｍｐ  １２９．５−１３２．５℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。元素分析、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３に対する計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値：Ｃ  ７０．３０；Ｈ  ５．１４；Ｎ  ３．５２。
【０３３７】
工程６’（代替）：エタノール（２ｍｌ）中の工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そして反応物を１６時間、Ｈ２ガスの圧力（６０ｐｓｉ）下で攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物として得た。
【０３３８】
（仮定上のインビボ評価）
式ＶＩａの化合物を、β−アミロイド前駆体タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウス（約５週齢）に投与する。このマウスは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏから入手されるＣＲＮＤ８マウスであり、これは、Ｊａｎｕｓら，Ｎａｔｕｒｅ（Ｄｅｃ．２０００）およびＣｈｉｓｈｔｉら，ＪＢＣ  Ｏｎｌｉｎｅ  ２００１に記載される。この化合物を、５〜１１週間にわたって、食餌中３０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与する。特定の期間の化合物の投与の後に、マウスをＣＯ２窒息により屠殺し、そして脳を取り出し、リン酸緩衝化生理食塩水中においた。１つの皮質を、１つの半球の残りから切り取り、３００μｌのスクロース均質化緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）および１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で均質化した。残りの脳半球（皮質が除かれている）を使用して、上で考察される方法を使用して、ＣＮＳコレステロールおよびトリグリセリドを測定する。残りのインタクトな半球を、ドライアイス上でスナップ凍結（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅｎ）し、そしてクリオスタット切片化した。切片を、モノクローナル抗ヒトＡβ抗体６Ｆ／３Ｄ（Ｄａｋｏ）およびＣｙ−３結合二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能）を使用して、Ａβ含有プラークを染色する。プラーク数および大きさを、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓから入手可能）を使用して、蛍光灯を用いて可視化される染色された切片の顕微鏡画像から定量化する。
【０３３９】
可溶性Ａβペプチドを、５０μｌの皮質ホモジネートを５０μｌのスクロース均質化緩衝液と混合し、４℃で１時間、１００，０００ｇでこの混合物を遠心分離することによって、抽出する。次いで、ペレットを１００μｌの細胞溶解物緩衝液（１％ドデシル硫酸ナトリウム、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁し、そして得られた混合物を４℃で１時間１００，０００ｇで遠心分離する。次いで、上清を除去し、タンパク質濃度について試験し、そして以下に記載されるように、Ａβペプチドの測定のために、使用する。
【０３４０】
プラークに沈着されたＡβペプチドを、１００μｌの皮質ホモジネートを２３３ｍｌの冷（４℃）ギ酸（７０％の最終濃度のギ酸）と混合し、この混合物を、１分間氷上で、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆ６０のセッティング５を用いて超音波処理することによって、抽出する。次いで、この混合物を、１時間、４℃で１００,０００ｇで遠心分離し、次いで、２１０μｌの上清を、２１０μｌのギ酸中和溶液（１Ｍ  Ｔｒｉｓ塩基、０．５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４）で希釈する。この溶液を、以下に記載されるように、Ａβペプチドの測定のために使用する。
【０３４１】
血漿Ａβペプチドを、血漿サンプルのさらなる処理なしで、直接測定する。コレステロールおよびトリグリセリドレベルを、これらの血漿サンプルのアリコートから測定する。
【０３４２】
Ａβ４０およびＡβ４２ペプチドを、酵素結合イムノソルベント検定法によって、独立して測定する。抗体４Ｇ８およびＧ２−１０を、Ａβ４０の測定のために使用し、そして抗体４Ｇ８およびＧ２−１１を、Ａβ４２の測定のために使用する（Ｉｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２９０８−２２９１４，１９９６）。ＥＬＩＳＡアッセイの検出を、Ｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤから入手可能なＩｇｅｎ  Ｍ８を使用する電気化学的発光検出によって達成する。
【０３４３】
幅広い本発明の概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して変更がなされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明が、開示される特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定されるような、本発明の精神および範囲内にある改変を網羅することを意図することが理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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