(57)【要約】本発明は、新規な医薬併用および抗血栓症療法におけるそれらの使用を提供する。該併用は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体；式（Ｉ）および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を含む。
2004532869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の成分（ａ）および（ｂ）を含むパーツのキットであって、ここで、成分（ａ）および（ｂ）が各々、互いに関連した投与に適している（同じであってよいしまたは異なっていてよい）形で与えられているパーツのキット：
（ａ）  式（Ｉ）
【化１】
2004532869.tif 000008
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＨまたはＯ（ＣＨ２）２ＯＨであり；
Ｒ１は、Ｃ３−４アルキルであって、３個のハロゲン原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、フェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体（成分ａ）；
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体（成分ｂ）。
【請求項２】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである請求項１に記載のパーツのキット。
【請求項３】
抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項１または請求項２に記載のパーツのキット。
【請求項４】
抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセ（tenecteplase）またはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項５】
抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および／または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項１〜４のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項６】
トロンビン阻害剤がメラガトラン（melagatran）である請求項５に記載のパーツのキット。
【請求項７】
直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨである請求項５に記載のパーツのキット。
【請求項８】
成分（ａ）および（ｂ）が、連続的、別々のおよび／または同時の投与に適している請求項１〜７のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項９】
医学的療法に用いるための請求項１〜７のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項１０】
血栓症の処置に用いるための請求項１〜７のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項１１】
血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量のＰ２Ｔ受容体および別の抗血栓症薬を投与するための請求項１〜７のいずれか１項に記載のパーツのキットを用いることを含む方法。
【請求項１２】
血栓症の処置のためのパーツのキットの製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項１３】
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項１３または請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および／または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
トロンビン阻害剤がメラガトランである請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨである請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
医学的療法に用いるための請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
血栓症の処置に用いるための請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
血栓症の処置用薬剤の製造における請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２３】
血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量の請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項２４】
請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を別の抗血栓症薬と混合することを含む方法。
【請求項２５】
下記の（ａ）および（ｂ）の、療法における使用
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
【請求項２６】
下記の（ａ）および（ｂ）の、血栓症の処置における使用
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
【請求項２７】
血栓症を処置する方法であって、このような状態に苦しむまたは陥りやすいヒトに、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
を投与することを含む方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗血栓症薬が、抗血小板薬、抗凝固薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗血栓症薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
抗血栓症薬が、直接トロンビン阻害剤および／または直接トロンビン阻害剤プロドラッグである請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
トロンビン阻害剤がメラガトランである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
直接トロンビン阻害剤プロドラッグが、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨである請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
血栓症の処置において別の抗血栓症薬と併用して用いられる薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項３５】
【化２】
2004532869.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される化合物。
【請求項３６】
【化３】
2004532869.tif 000010
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される化合物。
【請求項３７】
【化４】
2004532869.tif 000011
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される化合物。
【請求項３８】
【化５】
2004532869.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２Ｙ１２）受容体アンタゴニストおよび別の抗血栓症薬を含む医薬併用、および血栓症の処置および予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓症の根底にある機構についておよびそこへの介入（intervention）についての理解の増加は、急性の処置かまたは二次的予防に適当な組合せで抗血小板薬、抗凝固薬およびフィブリン溶解薬を利用する多剤療法的抗血栓症アプローチを導いている。用いられる抗血栓症化合物の例には、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニストなどの抗血小板薬；トロンビン阻害剤、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリンおよび低分子量ヘパリンなどの抗凝固薬；およびストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）およびテネクテプラーセ（tenecteplase）が含まれるがこれに制限されるわけではないフィブリン溶解薬が含まれる。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９７／２９７５３号は、クロピドグレルおよびアスピリンを含有する医薬組成物を開示している。国際特許出願ＷＯ００／５３２６４号は、第Ｘａ因子阻害剤と、アスピリン、ｔＰＡ、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、低分子量ヘパリンおよびヘパリンより選択される化合物との組合せを投与することによって血栓症を処置する方法を開示している。国際特許出願ＷＯ００／６４４７０号は、低分子量トロンビン阻害剤および低分子量トロンビン阻害剤プロドラッグを含む医薬製剤を開示している。
【０００４】
前進はしているが、依然として存在する既存の抗血栓症薬およびそれらの組合せの欠点は、最適の薬力学的危険度−有益性（抗血栓症：抗止血）関係がまだ達成されていないということである。したがって、一層有効な抗血栓症療法が要求されている。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ９９０５１４３号は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２Ｙ１２、Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣとしても知られる）アンタゴニストとしての活性を有する一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を包括的に開示している。最近、新しいクラスの直接（すなわち、非プロドラッグ）Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが記載されたが、これは、他の抗血栓症薬にまさる有意の改良を示している。国際特許出願ＷＯ００３４２８３号は、式（Ｉ）の化合物（下を参照されたい）を含めた新規な「直接」Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストを開示している。これら化合物は、血小板の活性化または凝集が関与するいずれの状態でも用いることができる。したがって、これら化合物は、抗血栓症薬として作用しうるし、血栓性合併症の一次および二次の予防および処置に用いることができる。
【０００６】
発明の開示
本発明の発明者は、驚くべきことに、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2004532869.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＨまたはＯ（ＣＨ２）２ＯＨであり；
Ｒ１は、Ｃ３−４アルキルであって、３個のハロゲン原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、フェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与が、他の現在利用可能な併用抗血栓症処置にまさる有意の改良を示すということを発見した。
【０００９】
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体、および別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体の併用投与は、血栓症の処置および予防に、特には、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置に用いることができる。
【００１０】
本発明の第一の側面により、パーツのキット（kit of parts）であって、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体（成分ａ）；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体（成分ｂ）
を含み；
但し、成分（ａ）および（ｂ）が各々、互いに関連した投与に適している（同じであってよいしまたは異なっていてよい）形で与えられているパーツのキットを提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬の薬学的に許容しうる誘導体には、塩（例えば、薬学的に許容しうる無毒性有機または無機酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩など））、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物が含まれる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物または別の抗血栓症薬を含む２種類以上の製剤が、例えば反復投与するために、存在する場合、このような製剤は、投薬量、化学組成および／または物理的形態に関して同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【００１４】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択される。
【００１５】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン（melagatran）（ＷＯ９４／２９３３６号）が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、ＷＯ９７／２３４９９号に記載のものが含まれ、具体的には、その出願の実施例１７が含まれる。ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７は、Ｈ３７６／９５であり、これは、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨであり、ここにおいて、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシニルであり、Ａｚｅは（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボニルであり、Ｐａｂはパラアミジノベンジルアミノであり、そしてＯＨは、Ｐａｂ中のアミジノ水素の一つを置き換える。
【００１６】
本発明により、式（Ｉ）の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、局所、または肺への吸入によって投与することができる。好ましい供給方式は全身性である。式（Ｉ）の化合物およびその誘導体について、好ましい投与方式は経口である。他の抗血栓症薬およびその誘導体について、好ましい投与方式は、経口、または未分別または低分子量のヘパリン、ある種の直接トロンビン阻害剤およびフィブリン溶解薬の場合、静脈内または皮下である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬を含む製剤を投与することができる順序（すなわち、連続的、別個のおよび／または同時の投与が行われるかどうか、およびどの時点で行われるか）は、医師または熟練者が決定することができる。例えば、この順序は、処置の経過または期間中のいずれかの時点に、一方のまたは他方の製剤を実際的な理由で（例えば、ヒトは意識不明であるので、経口製剤を摂取することができない）ヒトに投与しえないかどうかのような多数の因子に依存しうる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物および／または他の抗血栓症薬を含むそれぞれの製剤は、関係する状態であって、急性または慢性であってもよい状態を処置する経過にわたって、連続的に、別個におよび／または同時に投与することができる。
【００１９】
好ましくは、これら二つの製剤は、関係する状態を処置する経過にわたって、患者に取って有益な作用、すなわち、二つの製剤のどちらかを他の製剤の不存在下において単独で同じ処置経過にわたって（場合により、反復して）投与する場合よりも大きい作用が存在するのにちょうど良い、充分に接近した時に（場合により、反復して）投与される。ある組合せが、特定の状態の処置経過に関しておよびにわたってより大きい有益な作用を与えるかどうかの決定は、処置されるまたは予防される状態に依存するであろうが、熟練者が常套的に行うことができる。
【００２０】
或いは、二成分製剤の一方または他方を、他の成分の投与前、投与後および／または投与と同時に（場合により、反復して）投与することができる。式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬の個々の用量は、互いに４８時間以内に（例えば、２４時間）用いることができる。
【００２１】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置の場合、式（Ｉ）の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体は、単独で投与されてもよいが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択されるべき薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物での医薬製剤として投与されるであろう。
【００２２】
本発明により、このパーツのキットは、医学的療法に、好適には、血栓症の処置に用いることができる。血栓症の処置は、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生（ＰＴＣＲ）のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症の処置および予防を包含すると当業者に理解されるであろう。アテローム性動脈硬化症の血栓性合併症には、急性冠状動脈症候群（ＳＴ上昇を伴うまたは伴わない急性心筋梗塞および不安定狭心症を包含する）および血栓性ショックが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２３】
本発明のもう一つの側面は、血栓症（例えば、フィブリン溶解、動脈内膜切除術、またはステント使用を含むまたは含まない経皮的経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）が含まれるがこれに制限されるわけではない経皮的経管的冠状動脈再生（ＰＴＣＲ）のような、アテローム性動脈硬化症およびその介入の血栓性合併症）を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、治療的有効量のＰ２Ｔ受容体および別の抗血栓症薬を投与するためのパーツのキットを用いることを含む方法を提供する。
【００２４】
疑わしさを避けるために、「処置」という用語には、治療的および／または予防的処置が含まれる。
本発明の別の側面により、本明細書中に定義のパーツのキットを製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物を別の抗血栓症薬と一緒にし、それによって、それら二成分を互いに関連する投与に好適にすることを含む方法を提供する。二成分を互いに一緒にすることに、本発明者は、式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬が、
（ｉ）  別個の製剤として包装され与えられ且つ購入されてよく、引き続き併用療法で関連して用いられ；または
（ii）併用療法で互いに関連して用いるための組合せパックの別個の成分として一緒に包装され且つ与えられてよい
ということを含めている。
【００２５】
本発明は、また更に、
（１）  本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬；を
（２）  それら成分を互いに関連して用いるための装置
と一緒に含むパーツのキットを提供する。
【００２６】
本発明は、更に、血栓症の処置のためのパーツのキットの製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬は、併用製剤（combined preparation）（すなわち、式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬を含めた単一製剤として与えられる）として共製剤化（co-formulated）されてもよい。
【００２７】
したがって、本発明のもう一つの側面は、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１は、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【００２９】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【００３０】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン（ＷＯ９４／２９３３６号）が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（ＷＯ９７／２３４９９号）が含まれる。
【００３１】
本発明は、医薬製剤であって、医学的療法に（好適には血栓症の処置に）用いるための
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【００３２】
本発明は、更に、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥り易いヒトに、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体
を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の別の側面において、医薬製剤の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を別の抗血栓症薬と混合することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、血栓症の処置用薬剤の製造における上に定義の医薬製剤の使用を提供する。
【００３４】
本発明の別の側面は、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤；および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
の、療法における（好適には血栓症の処置における）使用を包含する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面は、血栓症を処置する方法であって、このような障害に苦しむまたは陥りやすいヒトに、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、および
（ｂ）  別の抗血栓症薬またはその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤
を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはｎ−ブチルである。
好ましくは、他の抗血栓症薬は、抗血小板薬、抗凝固薬、フィブリン溶解薬およびそれらのいずれかの組合せより選択される。
【００３７】
より好ましくは、他の抗血栓症薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せから成る群より選択されるが、これに制限されるわけではない。
【００３８】
直接トロンビン阻害剤の適当な例には、メラガトラン（ＷＯ９４／２９３３６号）が含まれる。
直接トロンビン阻害剤プロドラッグの適当な例には、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（ＷＯ９７／２３４９９号）が含まれる。
【００３９】
本発明の別の側面において、血栓症の処置で別の抗血栓症薬と併用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した製剤は、当該技術分野において知られており、これには、ＷＯ００３４２８３号より知られるものが含まれる。
【００４０】
他の抗血栓症薬を投与するのに適した製剤は、文献に記載されており、例えば、他の抗血栓症薬がメラガトランまたはメラガトランのプロドラッグである場合、適当な製剤には、特に、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９６／１４０８４号、ＷＯ９６／１６６７１号、ＷＯ９７／２３４９９号、ＷＯ９７／３９７７０号、ＷＯ９７／４５１３８号、ＷＯ９８／１６２５２号、ＷＯ９９／２７９１２号、ＷＯ９９／２７９１３号、ＷＯ００／１３６７２号およびＷＯ００／１２０４３号に記載のものが含まれる。それ以外の場合、適当な製剤の製造は、当業者が常套法を用いて行うことができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物、他の抗血栓症薬および各々の誘導体の適当な用量は、医療の実務家または他の熟練者が決定することができ、処置される状態の重症度および処置されるヒトに、更には、用いられる一つまたは複数の化合物に依存するであろう。それぞれの用量は、上述の、式（Ｉ）の化合物および他の抗血栓症薬を開示している先行技術論文に論じられている。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の場合、哺乳動物、特に、ヒト患者の治療的および／または予防的処置における活性化合物の適当な用量には、関係する状態の処置経過にわたって１０μｍｏｌ／Ｌまでの、例えば、０．００１〜１０μｍｏｌ／Ｌの範囲内の平均血漿濃度を与える用量が含まれる。いずれにせよ、医師または熟練者が、処置される状態、更には、処置される具体的なヒトの年齢、体重、性別および応答で異なると考えられる、個々のヒトに最も適している実際用量を決定することができるであろう。上述の投薬量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が有利である個々の場合がありうるし、それは本発明の範囲内である。
【００４３】
本発明の医薬製剤は、通常は、当該技術分野において知られている他のいろいろな成分、例えば、保存剤、安定化剤、粘度調節剤、乳化剤または緩衝剤を含有してよいし、実際に含有するであろう。したがって、本発明の医薬製剤は、典型的には、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗血栓症薬（活性成分）の全量を、いずれも全製剤に基づく重量百分率で、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）の範囲内、より好ましくは、０．１０〜７０％ｗの範囲内、なお一層好ましくは、０．１０〜５０％ｗの範囲内で含むであろう。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、化合物（Ａ）
【００４５】
【化２】
2004532869.tif 000004
【００４６】
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物（Ａ）を提供する。
【００４７】
本発明の別の側面により、
化合物（Ｂ）
【００４８】
【化３】
2004532869.tif 000005
【００４９】
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物（Ｂ）を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つの側面により、化合物（Ｃ）
【００５１】
【化４】
2004532869.tif 000006
【００５２】
である式（Ｉ）の化合物であって、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物（Ｃ）を提供する。
【００５３】
本発明により、化合物（Ｄ）
【００５４】
【化５】
2004532869.tif 000007
【００５５】
である式（Ｉ）の化合物であって、更に、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接トロンビン阻害剤プロドラッグ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーセまたはそれらのいずれかの組合せと併用される、化合物（Ｄ）を提供する。
【実施例】
【００５６】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されることは決してない。
【００５７】
実施例１
イヌ大腿動脈血栓症モデル−化合物Ａおよびアスピリン
上に定義の化合物Ａを、大腿動脈血栓症のイヌモデルにおいてアスピリンと併用して、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストとアスピリンとの併用およびアスピリンでの前処理が、単独で用いられるどちらかの薬剤の作用と比較した場合に、改良されたプロフィールを有するかどうか決定した。
【００５８】
これら実験の結果は、図１で明らかであり、ここにおいて、アスピリンと併用投与された場合の化合物Ａの増加した抗血栓性力価（血栓症の５０％阻害を生じるのに必要な用量（ＩＤ５０）によって評価される）には、明らかな（統計的には有意でないが）傾向がある。
【００５９】
略語
ＡＤＰ＝アデノシン二リン酸
ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト＝糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト
ＰＴＣＲ＝経皮的経管的冠状動脈再生
ＰＴＣＡ＝経皮的経管的冠状動脈形成術
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】動脈血栓症のイヌモデルにおける、アスピリンと共におよびアスピリン無しで投与される化合物（Ａ）の作用。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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