(57)【要約】明細書に記載されているように、式（Ｉ）のクロマン誘導体である化合物、その製薬上許容される塩、その製造方法及びその医薬組成物が開示されている。これらの化合物は、変質した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患、例えば、癌の治療における療法において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変質した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の下記式（Ｉ）：
【化１】
2004519486.tif 000022
［式中、
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、ここで、前記基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、ピロリジニル（ここで、前記ピロリジニルはオキソ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル（ここで、前記アルキルはヒドロキシ又はアミノ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ、アリール若しくはアリールカルボニル（ここで、前記アリール又はアリールカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されている）であるか、又は、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアルキルオキシから選択される基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキルを表す）であり；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は、基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す］
で表されるクロマン誘導体又はその製薬上許容される塩を投与することにより治療を行うが、但し、上記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド以外の化合物である、前記方法。
【請求項２】
前記細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系若しくはリンパ系の造血系腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う脈管平滑細胞の増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに、手術後の狭窄及び再狭窄からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍の血管新生及び転移を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療又は予防を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記治療の必要のある哺乳動物を、少なくとも１種の細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬物と組み合わせた放射線療法又は化学療法を受けさせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療の必要のある哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
2004519486.tif 000023
［式中、
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、ここで、前記基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、ピロリジニル（ここで、前記ピロリジニルはオキソ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル（ここで、前記アルキルはヒドロキシ又はアミノ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ、アリール若しくはアリールカルボニル（ここで、前記アリール又はアリールカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されている）であるか、又は、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアルキルオキシから選択される基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキルを表す）であり；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は、基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す］
で表されるクロマン誘導体又はその製薬上許容される塩であって、但し、上記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド以外の化合物である、前記クロマン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシ基であり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは、ヒドロキシ又はアミノで場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキルカルボニル若しくはアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルコキシ、又はアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、又は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１はシクロプロピルであり；Ｒ２は水素又はメチルであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシであり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素又はアリール基（ここで、前記アリール基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されている）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す、請求項１０に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１はシクロプロピルであり；Ｒ２は水素又はメチルであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、フッ素、塩素若しくは臭素、又は、メトキシ基であり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素又はアリール（ここで、前記アリールは、上記のように場合によりさらに置換されていて、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル及びピリジルからなる群から選択される）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す、請求項１１に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１３】
Ｘは酸素原子である、請求項９に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１４】
Ｘは、基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ８は水素である、請求項１４に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１６】
１．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
４．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
７．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
８．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１０．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１１．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１２．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１３．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１４．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１８．  ２−［８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
１９．  ２−［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２０．  ２−［７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２１．  ２−［８−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２２．  ２−［５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２３．  ２−［７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２９．  ２−［２−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３１．  ２−［２−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３２．  ２−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３３．  ２−［２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３５．  ２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３６．  ２−［２−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３８．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
３９．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
４０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４１．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４２．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（５−オキソ−２−ピロリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（２−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
５０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
５１．  ２−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５２．  ２−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５３．  ２−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
５５．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
５６．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
５７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６１．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６２．  ２−［１−（２−アミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
６３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
６５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
６６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル）アセトアミド；
６７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６９．  ２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
７０．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７１．  ２−（３−アセチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；  及び
７２．  ２−（３−ベンゾイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
からなる群から選択され、場合により製薬上許容される塩の形態にある、請求項９に記載の式（Ｉ）のクロマン誘導体。
【請求項１７】
請求項９で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）式（II）の化合物又は式（IIa）の位置異性体：
【化３】
2004519486.tif 000024
［式中、Ｒ１は請求項９で定義されているとおりであり、Ｐは適切な窒素−ピラゾール保護基を表す］を式（III）：
【化４】
2004519486.tif 000025
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは請求項９で定義されているとおりである］の化合物と反応させて式（IV）又は（IVa）：
【化５】
2004519486.tif 000026
の化合物を得ること；  及び
（ｂ）式（IV）又は（IVa）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の誘導体を得ること、及び、望ましい場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその製薬上許容される塩に変換すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
式（II）又は（IIa）の化合物において、Ｐが基ｔ−ブトキシカルボニルを表す、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項９で定義されている式（Ｉ）のクロマン誘導体と、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項２０】
抗癌療法において同時に、別々に又は逐次的に用いるための組合せ調製物として、さらに１種又は２種以上の化学療法薬を含んでいる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗癌療法において同時に、別々に又は逐次的に用いるための組合せ調製物として、請求項９で定義されている式（Ｉ）の化合物又は請求項１９で定義されている前記化合物の医薬組成物、及び、１種又は２種以上の化学療法薬を含有してなる、製品又はキット。
【請求項２２】
薬物として使用するための、請求項９で定義されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
変質した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、請求項９で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
腫瘍を治療するための、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクロマン誘導体に関し、より詳細には、クロマン誘導体とその類似体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び、治療薬としてのそれらの使用、特に、癌及び細胞増殖性疾患（cell proliferative disorders）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの細胞傷害性薬物、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン及びカンプトテシン類などは、ＤＮＡを傷つけるか又は細胞の代謝経路に影響を及ぼすため、多くの場合、細胞周期の間接的な障害を引き起こす。従って、上記薬物は、正常細胞と腫瘍細胞のいずれにも回復できない損傷を生じることにより、強い毒性と副作用を示す。
この点で、現在使用できる薬物に匹敵する効力を有しながら毒性は弱く、選択的に腫瘍細胞の停止とアポトーシスを引き起こすことによって高度に特異的な抗腫瘍剤として作用し得る化合物が望ましい。
【０００３】
細胞周期を通した進行が、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られている一群の酵素によって調節されている、制限ポイント（restriction point）と呼ばれることもある一連のチェックポイント制御によって支配されていることはよく知られている。次に、ｃｄｋ自体は、例えば、サイクリンへの結合など、多くのレベルで調節されている。
【０００４】
種々のサイクリン／ｃｄｋ複合体の活性化及び不活性化が調節されているということは、細胞周期を通した正常な進行にとって必要である。重要なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍの移行は、いずれも、異なったサイクリン／ｃｄｋ活性の活性化によって制御されている。Ｇ１においては、サイクリン／ｃｄｋ４とサイクリンＥ／ｃｄｋ２がともにＳ期の開始に介在していると考えられている。Ｓ期を通した進行にとってサイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性化が必要であるが、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）とサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化は、中期の開始にとって必要である。サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼに関する一般的な参考文献については、例えば、Ｋｅｖｉｎ  Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒらによる、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８，Ｖｏｌ．７（６），８６５−８８７を参照されたい。腫瘍細胞においては、一つには、ｃｄｋ活性の調節がなされていないことにより、チェックポイント制御が不完全である。例えば、腫瘍細胞では、サイクリンＥとｃｄｋの変質した発現が観察されており、マウスでは、ｃｄｋ阻害ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失により癌の発症率が高くなることが示されている。
【０００５】
ｃｄｋが細胞周期の進行における律速酵素であり、それ自体、治療のための分子目標となるという考えが、増え続けている証拠により支持されている。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性を直接阻害することは、腫瘍細胞の統制されていない増殖を制限する上で当然有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、変質した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療するのに有用な化合物を提供することである。別の目的は、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。本発明の別の目的は、抗腫瘍剤として療法において有用であるが、毒性と副作用の両方に関して、上記した現在使用可能な抗腫瘍薬の欠点を有さない化合物を提供することである。
【０００７】
本発明者らは、特定のクロマン誘導体及びその類似体（ピラゾール−アミノカルボニル−クロマン誘導体と呼ぶこともできるが、以下では、単に、クロマン化合物と呼ぶ）が、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有しており、従って、抗腫瘍剤として療法において有用でありながら、上記毒性及び副作用を有さないことを見いだした。
【０００８】
より詳細には、本発明のクロマン化合物は、種々の癌の治療において有用であり、例えば、非限定的な例として、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーキットリンパ種などのリンパ系の造血系腫瘍（hematopoietic tumors of lymphoid lineage）；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病などの骨髄系の造血系腫瘍（hematopoietic tumors of myeloid lineage）；線維肉腫及び横紋筋肉腫などの間充織起源の腫瘍（tumors of mesenchymal origin）；星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経線維種（schwannomas）などの中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫（keratoxanthoma）、甲状腺濾胞癌（thyroid follicular cancer）及びカポジ肉腫などのその他の腫瘍などの癌の治療において有用である。
【０００９】
ｃｄｋは細胞増殖の調節において重要な役割を有しているので、本発明のクロマン誘導体は、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う脈管平滑細胞の増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに、手術後の狭窄及び再狭窄などの種々の細胞増殖性疾患の治療においても有用である。
【００１０】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がτタンパク質のリン酸化に関与しているという事実（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１７，７４１−７４９，１９９５）が示唆しているように、アルツハイマー病の治療においても有用であり得る。
【００１１】
本発明の化合物は、アポトーシスの調節物質として、癌の治療、ウイルス感染症の治療、ＨＩＶに感染した個人のＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患及び神経変性疾患の治療においても有用であり得る。
【００１２】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生及び転移を阻害するのにも有用であり得る。
【００１３】
本発明の化合物は、例えば、タンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、Ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ウィールキナーゼ（weel kinase）、Ｓｒｃ、Ａｂ１などの別のタンパク質キナーゼの阻害剤としても作用し得るので、別のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療においても有効であり得る。
【００１４】
本発明の化合物は、放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療及び予防においても有用でる。
【００１５】
従って、本発明は、変質した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖性疾患を治療する方法を提供し、当該治療方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の下記式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2004519486.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、ここで、前記基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、ピロリジニル（ここで、前記ピロリジニルはオキソ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル（ここで、前記アルキルはヒドロキシ又はアミノ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ、アリール若しくはアリールカルボニル（ここで、前記アリール又はアリールカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されている）であるか、又は、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアルキルオキシから選択される基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキルを表す）であり；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は、基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す］
で表されるクロマン誘導体又はその製薬上許容される塩を投与することにより治療を行うが、但し、上記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド以外の化合物である。
【００１７】
上記方法の好ましい実施態様においては、前記細胞増殖性疾患は、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される。
治療し得る癌の具体的なタイプとしては、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系若しくはリンパ系の造血系腫瘍（hematopoietic tumors of myeloid or lymphoid lineage）、間充織起源の腫瘍（tumors of mesenchymal origin）、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫（keratoxanthoma）、甲状腺濾胞癌（thyroid follicular cancer）及びカポジ肉腫などを挙げることができる。
【００１８】
上記方法の別の好ましい実施態様においては、前記細胞増殖性疾患は、、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う脈管平滑細胞の増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに、手術後の狭窄及び再狭窄からなる群から選択される。
【００１９】
さらに、本発明の治療方法は、腫瘍の血管新生及び転移を阻害する。本発明の治療方法は、細胞周期の阻害又はｃｄｋ／サイクリン依存性阻害も提供し得る。
【００２０】
上記に加えて、本発明の治療方法は、放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療又は予防を提供する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化２】
2004519486.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、ここで、前記基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、ピロリジニル（ここで、前記ピロリジニルはオキソ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル（ここで、前記アルキルはヒドロキシ又はアミノ基で場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルコキシ、アリール若しくはアリールカルボニル（ここで、前記アリール又はアリールカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されている）であるか、又は、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアルキルオキシから選択される基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキルを表す）であり；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は、基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）を表す］
で表されるクロマン誘導体又はその製薬上許容される塩であって、但し、上記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド以外の化合物である、前記クロマン誘導体又はその製薬上許容される塩をも提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、上記式（Ｉ）で表されるクロマン誘導体の合成方法をも包含する。
上記式（Ｉ）で表されるクロマン誘導体を含有する医薬組成物も本発明に包含される。
【００２４】
以下に示す詳細な説明を参照することにより、本発明及びその利点はより充分にに理解され、それにより本発明及びその利点についてのさらに完全な評価が得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
数種類のクロマン誘導体は、当業界において、例えば、合成中間体として、さらには、医薬活性物質としてさえ知られている。
【００２６】
それらの中には、例えば、４−オキソ−４Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−６−カルボン酸などがあり、これは、抗アレルギー薬として記述されている（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８−１３，Ｎｏ．１，３３−３９などを参照されたい）。また、カルボニルアミノ−ピラゾール誘導体も、当業界において、例えば、殺虫剤や除草剤として、さらには、治療薬としてさえ知られている。それらの中には、例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤として活性なヘテロアリールピラゾール化合物（国際公開第９８／５２９４１号、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏ．）や、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性な３−アミノ−ピラゾール化合物（国際公開第９６／１４８４３号、ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）などがある。
【００２７】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミドを包含する、サイクリン依存性キナーゼ阻害活性を有する一群のカルボニルアミノ−ピラゾール化合物が、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｓ．ｐ．Ａ及びＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．の名義による国際公開第０１／１２１８９号（ＰＣＴ／ＵＳ００／０６６９９、２０００年５月５日出願）に開示されている。前記国際公開第０１／１２１８９号は、参照により本明細書に組み入れる。
【００２８】
容易に理解されるように、本発明化合物の中の未置換環窒素−ピラゾールは、溶解状態において、２つの互変異性体：
【００２９】
【化３】
2004519486.tif 000004
の混合物として速やかに平衡状態になることは知られている。
【００３０】
従って、本発明において、別段の規定が無い限り、式（Ｉ）の化合物の互変異性体の一方のみが示されている場合は、もう一方の互変異性体（Ia）もまた本発明の範囲内に入る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有し得るので、ラセミ混合物として、又は、個々の光学異性体として存在し得る。前記ラセミ混合物及び個々の光学異性体は全て本発明の範囲内にある。
【００３２】
同様に、式（Ｉ）の化合物の可能な全ての異性体及びそれらの混合物の抗腫瘍剤としての使用、並びに、式（Ｉ）の化合物の代謝物及び製薬上許容される生物前駆体（bio-precursors）（プロドラッグともいわれる）の両方の抗腫瘍剤としての使用も本発明の範囲内である。
【００３３】
本明細書で使用する場合、別段の規定がない限り、用語「Ｃ３−６シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどが包含されている。
【００３４】
用語「直鎖又は分枝鎖のＣ１−６アルキル又はアルコキシ基」には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが包含されている。
【００３５】
用語「直鎖又は分枝鎖のＣ２−４アルケニル」には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどが包含されている。
【００３６】
用語「アリール」には、１個の環部分構造を有するか又は縮合しているか若しくは単結合で互いに連結している２個の環部分構造を有し、環部分構造の少なくとも１個は５員若しくは６員の芳香環である、炭素環式炭化水素又はヘテロ環式炭化水素が包含されている。
【００３７】
アリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどである。
【００３８】
用語「ヘテロ環」（アリール基ともいわれるヘテロ芳香環を含む）には、１個以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の原子で置き換えられている５員又は６員の飽和又は不飽和の炭素環が包含されている。
【００３９】
飽和しているか又は部分的に不飽和であるヘテロ環の例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４０】
別段の規定がない限り、用語「ピロリジニル」は、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル又は３−ピロリジニルなどのピロリジニル基を包含するものであり、これは、例えば、２−オキソ−ピロリジン−５−イルなどのように、場合によりオキソ基でさらに置換されている。
【００４１】
別段の断りが無い限り、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００４２】
前記の記載から、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルオキシなどの用語のいずれにも、アルキルとアリール部分が上記したとおりのものである基が包含される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサルチル酸などの無機酸又は有機酸との酸付加塩を挙げることができるのみならず、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式のアミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はピペリジンなどの無機塩基又は有機塩基との塩も挙げることができる。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、式中のＲ１はＣ３−６シクロアルキル基であり；Ｒ２は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシ基であり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは、ヒドロキシ又はアミノで場合により置換されている）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキルカルボニル若しくはアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルコキシ、又はアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、又は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は上記で定義されているとおりである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
上記した一群の化合物の中でさらに好ましい化合物は、式中のＲ１はシクロプロピルであり；Ｒ２は水素又はメチルであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシであり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素又はアリール基（ここで、前記アリール基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されている）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は上記で定義されているとおりである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明のさらに好ましい化合物は、式中のＲ１はシクロプロピルであり；Ｒ２は水素又はメチルであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、フッ素、塩素若しくは臭素、又は、メトキシ基であり；Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素又はアリール（ここで、前記アリールは、上記してあるように場合によりさらに置換されていて、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル及びピリジルからなる群から選択される）であり；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子であるか、又は基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は上記で定義されているとおりである）である、式（Ｉ）の誘導体である。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様では、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘは酸素原子である。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘは基−Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−６アルキル若しくはＣ２−４アルケニル基であり、その際、前記基の各々は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノで場合により置換されている）である。
【００４９】
さらに好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘは基−Ｎ（Ｒ８）−であり、その際、Ｒ８は水素原子である。
【００５０】
製薬上許容される塩の形態、例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩の形態にあってもよい本発明の好ましい化合物の例としては、以下に示す化合物を挙げることができる。
【００５１】
１．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
４．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
７．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
８．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１０．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１１．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
１２．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１３．  Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１４．  Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
１５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
１８．  ２−［８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
１９．  ２−［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２０．  ２−［７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２１．  ２−［８−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２２．  ２−［５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２３．  ２−［７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２９．  ２−［２−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３１．  ２−［２−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ＩＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３２．  ２−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３３．  ２−［２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３５．  ２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３６．  ２−［２−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
３７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
３８．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
３９．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
４０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４１．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４２．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（５−オキソ−２−ピロリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（２−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
４９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
５０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
５１．  ２−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５２．  ２−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５３．  ２−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
５４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
５５．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
５６．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
５７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
５９．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６０．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６１．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
６２．  ２−［ｌ−（２−アミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
６３．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６４．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
６５．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
６６．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル）アセトアミド；
６７．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６８．  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６９．  ２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
７０．  ６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７１．  ２−（３−アセチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
７２．  ２−（３−ベンゾイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド。
【００５２】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物及びその塩は、
（ａ）式（II）の化合物又は式（IIa）の位置異性体：
【００５３】
【化４】
2004519486.tif 000005
［式中、Ｒ１は上記で定義されているとおりであり、Ｐは適切な窒素−ピラゾール保護基を表す］を式（III）：
【００５４】
【化５】
2004519486.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは上記で定義されているとおりである］の化合物と反応させて式（IV）又は（IVa）：
【００５５】
【化６】
2004519486.tif 000007
の化合物を得ること；  及び
（ｂ）式（IV）又は（IVa）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の誘導体を得ること、及び、望ましい場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその製薬上許容される塩に変換すること；
を含んでなる製造方法で得ることができる。
【００５６】
上記製造方法は、よく知られている方法に従って行うことが可能な類似製法である。
【００５７】
上記製造方法の工程（ａ）によれば、式（II）又は（IIa）の化合物と式（III）の化合物の反応は、カップリング剤、例えば、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの存在下、場合により、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの第三級塩基の存在下で行うことができる。
【００５８】
上記反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−１０℃〜還流温度の範囲の温度で、適切な時間、例えば、約３０分〜約９６時間、行わせることができる。
【００５９】
あるいは、上記製造方法の工程（ａ）は混合無水物法（mixed anhydride method）によっても、即ち、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの第三級塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−３０℃〜室温の範囲の温度で、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸イソプロピルなどのクロロギ酸アルキルエステルを用いて行うこともできる。
【００６０】
式（II）又は（IIa）の化合物に関しては、適切なＰ基は、ピラゾール−窒素原子を保護するのに慣習的に用いられている基である。式（II）の化合物と式（IIa）の化合物のいずれについても、Ｐは、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表す。
【００６１】
上記製造方法の工程（ｂ）においては、慣習的な方法でピラゾール−窒素原子を脱保護することによって、式（IV）又は（IVa）の化合物を式（Ｉ）の所望の誘導体に変換する。
【００６２】
一例として、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は塩酸などの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約０℃〜室温の範囲の温度でＢＯＣを除去することができる。
【００６３】
式（II）又は（IIa）の化合物は、公知であるか、又は、式（Ｖ）：
【００６４】
【化７】
2004519486.tif 000008
［式中、Ｒ１は上記で定義されているとおりである］で表される対応する脱保護されているピラゾール誘導体から出発して公知方法に従って調製することができる。式（II）の化合物の調製に関しては、例えば、上記した国際公開第０１／１２１８９号を参照されたい。
【００６５】
式（IIa）の化合物を調製する場合は、例えば、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン／水混合液などの存在下、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの存在下、ｔ−ブトキシカルボニル無水物との反応により、式（Ｖ）の化合物をＢＯＣ誘導体として保護する。
【００６６】
あるいは、上記と同じ反応を、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン中で行うことができる。
【００６７】
同様に、式（III）の化合物も公知であるか、又は、公知方法により調製することができる。
【００６８】
一例として、式（III）の化合物は、
（ａ）式（VI）：
【００６９】
【化８】
2004519486.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、R６、Ｒ７及びＸは上記で定義されている通りである］の化合物を適切な過酸化物の存在下にＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（VII）：
【００７０】
【化９】
2004519486.tif 000010
の対応する化合物を得ること；
（ｂ）式（VII）の化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて対応するシアノ誘導体を得、これを、慣習的な方法（例えば、酸性条件下）により加水分解して、式中のＲ２が水素原子である式（III）の対応する化合物を得ること；  及び、望ましい場合には
（ｃ）上記で得られた化合物を、塩基存在下に、式（VIII）：
【００７１】
【化１０】
2004519486.tif 000011
［式中、Halはハロゲン原子、例えば、ヨウ素である］の適切なハロゲン化物誘導体を用いてアルキル化して、式中のＲ２が上記で定義されているアルキル又はアルケニル基である式（III）の化合物を得ること；
を含んでなる製造方法により調製することができる。
【００７２】
式中のＲ２が水素原子である式（III）の化合物を調製するための上記工程（ａ）及び（ｂ）の反応は、例えば、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９７３），２９５−２９８において報告されているような、公知方法に従って行うことができる。
【００７３】
式（VI）の化合物とＮ−ブロモスクシンイミドの反応は、過酸、例えば、過酸化ベンゾイルなどの存在下、乾燥ベンゼン又はトルエンなどの適切な溶媒中、還流温度で行うことができる。
【００７４】
次いで、式（VII）の化合物は、先ずそれらをエタノールなどの適切な溶媒の存在下に還流温度でアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化カリウムなどと反応させることで、式中のＲ２が水素である式（III）の対応するカルボキシ誘導体に容易に変換することができる。次いで、調製したシアノメチル誘導体を、例えば硫酸などを用いて、対応するカルボキシ誘導体（III）に加水分解する。
【００７５】
式中のＲ２がアルキル又はアルケニルである式（III）の化合物を生成させるための式中のＲ２が水素である式（III）の対応する化合物のアルキル化反応は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン、カリウムｔ−ブチレート又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度の範囲の温度で行うことができる。
【００７６】
同様に、式（VI）の化合物も公知であるか、又は、公知方法により調製することができる。
【００７７】
一例として、式中のＸが酸素原子である式（VI）の化合物は、
（ａ）式（IX）：
【００７８】
【化１１】
2004519486.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されているとおりであり、Ｘは酸素である］の化合物を、式（Ｘ）：
【００７９】
【化１２】
2004519486.tif 000013
［式中、Ｒ７は上記で定義されているとおりである］の化合物と反応させて、式（XI）：
【００８０】
【化１３】
2004519486.tif 000014
の化合物を得ること；  及び
（ｂ）式（XI）の化合物を酸性媒体中で環化して式（VI）の化合物を得ること；
を含んでなる製造方法により調製することができる。
【００８１】
工程（ａ）により、式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物の反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、室温〜還流温度の範囲の温度で行うことができる。
【００８２】
上記製造方法の環化工程（ｂ）により、式（VI）の化合物を生成させるための式（XI）の化合物の反応は、エタノール又は酢酸などの適切な溶媒中、濃塩酸の存在下又はギ酸を用いて、還流温度で実施することができる。
【００８３】
あるいは、式（VI）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されているとおりであり、Ｘは酸素であるか又は基−Ｎ（Ｒ８）−であり、その際、Ｒ８は上記で定義されているとおりである］の化合物は、
（ａ）式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されているとおりであり、Ｘは酸素であるか又は基−Ｎ（Ｒ８）−である式（IX）の化合物を式（XII）：
【００８４】
【化１４】
2004519486.tif 000015
［式中、Ｒ７は上記で定義されているとおりである］の化合物と反応させて式（XIII）：
【００８５】
【化１５】
2004519486.tif 000016
の化合物を得ること；  及び
（ｂ）塩基性条件下、化合物（XIII）のベーカー−ベンカタラマントランスフォーメーション（Baker-Venkataraman transformation）を行うことにより、式（XI）の化合物を得、その後、得られた式（XI）の化合物を環化して上記で定義されている式（VI）の誘導体とする；
ことを含んでなる製造方法により調製することができる。
【００８６】
上記工程（ａ）の式（IX）の化合物と式（XII）の化合物の反応は、例えば、乾燥ピリジン中、室温で、約１時間〜約２０時間行うことができる。
【００８７】
ベーカー−ベンカタラマントランスポジションによる式（XIII）の化合物の反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、イソプロパノールなどの適切な溶媒中、還流温度で行うことができる。
【００８８】
あるいは、式（VI）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されているとおりであり、Ｘは酸素であるか又は基−Ｎ（Ｒ８）−であり、その際、Ｒ８は上記で定義されているとおりである］の化合物は、
（ａ）塩基性条件下、パラジウムＰｄ（０）及び一酸化炭素の存在下に、式（XIV）：
【００８９】
【化１６】
2004519486.tif 000017
の化合物を式（XV）：
【００９０】
【化１７】
2004519486.tif 000018
［式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されているとおりである］の化合物と反応させることを含んでなる製造方法により調製することができる。
【００９１】
式（XIV）の化合物と式（XV）の化合物の反応は、気体ＣＯ（５〜２０atm；５〜２０・１０５Ｐａ）、及び、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−チオウレア錯体、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［式中、ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである］及びＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２に由来するＰｄ（０）触媒の存在下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン又はモルホリンの存在下、ベンゼン又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などの適切な溶媒中、室温〜約１２０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００９２】
あるいは、式（VI）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されているとおりであり、Ｘは硫黄原子である］の化合物は、酸性条件下、式（XVI）：
【００９３】
【化１８】
2004519486.tif 000019
の化合物を式（XVII）：
【００９４】
【化１９】
2004519486.tif 000020
［式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されているとおりであり、Ｒ’はアルキル基である］の化合物と反応させることを含んでなる製造方法により調製することができる。
【００９５】
式（XVI）の化合物と式（XVII）の化合物の反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、硫酸、リン酸又はクロロスルホン酸などの酸の存在下、室温〜還流温度の範囲の温度で行うことができる。
【００９６】
容易に理解できるように、上記製造方法のいずれかで調製した式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られた場合は、慣習的な方法による当該混合物の式（Ｉ）の単一異性体への分離も本発明の範囲内である。ラセミ化合物を分割するための慣習的な方法としては、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分配結晶化（partitioned crystallization）又は分取キラルＨＰＬＣなどがある。
【００９７】
同様に、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への場合による変換、式（Ｉ）の化合物の場合による塩化、又は、式（Ｉ）の化合物の塩の遊離化合物への変換は、全て、慣習的な方法でなされる場合は、本発明の範囲内である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物を調製する場合、出発物質又はその中間体の両方に含まれる望ましくない副反応を生じる可能性がある任意の官能基は、好ましくは、慣習的な方法により保護する。同様に、そのような保護されている化合物は、よく知られている方法により、遊離の脱保護された誘導体へと変換することができる。
【００９９】
式（Ｖ）の化合物、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（Ｘ）の化合物、式（XII）の化合物、式（XIV）の化合物、式（XVI）の化合物及び式（XVII）の化合物は、全て、公知であるか、又は、公知方法により容易に調製することができる。
【０１００】
最後に、本発明の式（Ｉ）の化合物が、上記した反応を慣習的な方法に従って組み合わせて行っても調製することができることは、当業者には明らかである。
【０１０１】
一例として、式（III）の化合物を樹脂顆粒上に保持し、コンビナトリアルケミストリー法に適用した固相合成（ＳＰＳ）法に従って、さらに、式（II）又は（IIa）の様々な化合物と反応させて、式（Ｉ）の数種の異なった化合物を得ることができる。これらの誘導体を、次いで、本発明の式（Ｉ）の誘導体に変換するのが便利である。
【０１０２】
（薬理学）
式（Ｉ）の化合物は、以下の手順に従って試験を行った場合に、肯定的な結果が得られたので、ｃｄｋ／サイクリン阻害剤として活性である。
【０１０３】
ホスホセルロース濾紙が各ウェルの底に配置されていて、洗浄／濾過工程の後に正に荷電した基質が結合できるようになっている、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＰＨ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の使用に基づいたアッセイ方法によって、推定上のｃｄｋ／サイクリン阻害剤の阻害活性及び選択した化合物の効力について測定した。
【０１０４】
放射線標識されているホスフェート部分がｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼによって濾紙に結合したヒストンに移動した時、シンチレーションカウンターによって発光が測定された。
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイは、以下に示すプロトコルに従って実施した
キナーゼ反応：  最終容量１００μＬの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の１．５μＭのヒストンＨ１基質、２５μＭのＡＴＰ（０．５ｕＣｉ  Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ）、１００ｎｇのサイクリンＡ／ｃｄｋ２複合体、１０μＭの阻害剤を９６Ｕボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃でのインキュベーションを１０分間行った後、２０μＬのＥＤＴＡ  １２０ｍＭによって反応を停止させた。
【０１０５】
捕獲：  各ウェルから１００μＬをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロース濾紙に結合させた。次いで、プレートを、各ウェル当たり１５０μＬのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋非含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ濾過システムによって濾過した。
【０１０６】
検出：  濾紙を３７℃の温度で乾燥させ、次いで、各ウェル当たり１００μＬのシンチラントを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置中で放射能をカウントすることによって、３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【０１０７】
結果：  データを分析して、酵素の総活性（＝１００％）に対する阻害％として表した。
【０１０８】
５０％を超える阻害を示した全ての化合物は、阻害剤の動力学的プロフィールをＫｉ計算により研究して定義するために、さらに分析した。
【０１０９】
使用したプロトコルは、ＡＴＰと基質の濃度を除いて、上記したプロトコルと同じであった。ＡＴＰの濃度とヒストンＨ１基質の濃度のいずれも変化させた。ＡＴＰ（比例して希釈されているＰ３３ｇ−ＡＴＰを含有する）に関しては４μＭ、８μＭ、１２μＭ、２４μＭ及び４８μＭの濃度で、ヒストンに関しては０．４μＭ、０．８μＭ、１．２μＭ、２．４μＭ及び４．８μＭの濃度で、２種類の異なった適切に選択した阻害剤濃度の非存在下及び存在下において使用した。
【０１１０】
Ｋｉを確定するために、実験データを、ランダム２反応物質系の式（random bireactant system equation）：
【０１１１】
【数１】
2004519486.tif 000021
［上記式中、ＡはＡＴＰであり、ＢはヒストンＨ１である］を用いて、コンピュータープログラム「ＳｉｇｍａＰｌｏｔ」によって分析した。
【０１１２】
さらに、推定上のｃｄｋ／サイクリン阻害剤の阻害活性及び選択した化合物の効力については、ＳＰＡ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）９６ウェルプレートアッセイの使用に基づくアッセイ方法を用いて測定した。このアッセイは、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズが有する、ヒストンのリン酸化部位に由来するビオチン化（biotinylated）ペプチドを捕獲する能力に基づいている。
【０１１３】
放射線標識されているホスフェート部分がｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼによってビオチン化ヒストンペプチドに移動した時、シンチレーションカウンターによって発光が測定された。
【０１１４】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイは、以下に示すプロトコルに従って実施した。
【０１１５】
キナーゼ反応：  最終容量１００μＬの緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ２０ｍＭ  ｐＨ  ７．５、ＭｇＣ１２  １５ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中の１．０μＭのビオチン化ヒストンペプチド基質、０．２５ｕＣｉのＰ３３ｇ−ＡＴＰ、４μＭのｃｄｋ２／ｐ２５複合体、０〜１００μＭの阻害剤を９６Ｕボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃でのインキュベーションを２０分間行った後、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５０ＭのＡＴＰ及び５ｍＭのＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水中の５００ｕｇのＳＰＡビードを加えて反応を停止させた。ビーズを沈殿させ、３３Ｐ−標識ペプチドに含まれている放射能をＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで検出した。
【０１１６】
結果：  データを分析し、式：
１００×(１−(未知物質−バックグラウンド)／(対照酵素−バックグラウンド))
を用いて、阻害％として表した。
ＩＣ５０値は、４パラメータのロジスティックス式（logistics equation）の変形：
Ｙ＝１００／[１＋１０＾{(ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ)＊Slope}]
［上記式中、Ｘ＝ｌｏｇ(ｕＭ)、Ｙ＝阻害％である］
を用いて計算した。
【０１１７】
従って、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の統制されていない増殖を制限するのに有用であり、それ故、例えば、乳癌、癌腫、膀胱癌、大腸癌などの癌腫、卵巣及び子宮内膜の腫瘍、軟部組織腫瘍及び骨肉腫などの肉腫、並びに、白血病などの血液悪性腫瘍などの種々の腫瘍の治療における療法において有用である。
【０１１８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う脈管平滑細胞の増殖、並びに、手術後の狭窄及び再狭窄などの別の細胞増殖性疾患の治療においても有用であり、また、アルツハイマー病の治療においても有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、単一の薬剤としても投与できるし、あるいは、細胞増殖抑制剤若しくは細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、抗代謝薬、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗脈管形成剤（例えば、脈管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、別のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤などと組み合わせた化学療法や放射線療法などの既知の抗癌治療と組み合わせて投与することもできる。
【０１２０】
一例として、本発明の化合物は、例えば、タキサン、タキサン誘導体、カプセル化タキサン、ＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８、カンプトテシン誘導体、アンスラサイクリングリコシド類、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−６６６８、ハーセプチンなどの１以上の化学療法剤と組み合わせて、場合により、リポソーム製剤の中に入れて投与することができる。
【０１２１】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ生成物は、以下に示す投薬量範囲内の本発明化合物と承認されている投薬量範囲内の別の医薬活性物質を使用する。
【０１２２】
組合せ製剤が適切でない場合は、式（Ｉ）の化合物は、既知の抗癌剤と逐次的に使用し得る。
【０１２３】
ヒトなどの哺乳動物に投与するのに適している本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路で投与することができ、その投与量レベルは、患者の年齢、体重及び状態並びに投与経路に依存する。
【０１２４】
例えば、経口投与に用いられる式（Ｉ）の化合物の適する投与量は、１回の投与当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、１日当たり１〜５回である。
【０１２５】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコート錠、液体の溶液又は懸濁液の形態における経口投与；座剤の形態における直腸内投与；例えば、筋肉内、又は静脈内、及び／又はくも膜下、及び／又は髄腔内への注射又は輸液などの非経口投与など、種々の投与形態で投与することができる。
【０１２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物も包含する。前記賦形剤は担体又は希釈剤であり得る。
【０１２７】
本発明の化合物を含有する上記医薬組成物は、通常、慣習的な方法に従って調製し、医薬として適する形態で投与する。
【０１２８】
例えば、固体の経口投与用形態は、上記活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールなど；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドンなど；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）など；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなど；及び、一般に、医薬製剤において使用されている非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有する。これらの医薬調製物は、公知方法によって、例えば、混合法、造粒法、錠剤化法、糖コーティング法又はフィルムコーティング法などによって製造することができる。
【０１２９】
経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、エマルション又は懸濁液などであり得る。
シロップは、担体として、例えば、サッカロース、又は、サッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール、及びソルビトールなどを含有し得る。
【０１３０】
懸濁液及びエマルションは、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールなどを含有し得る。
【０１３１】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、上記活性化合物と一緒に、製薬上許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えば、プロピレングリコールなど）など、及び、望ましい場合には、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。
【０１３２】
静脈内注射又は輸液用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含有し得るか、又は、それらは、好ましくは、滅菌した等張食塩水溶液の形態であるか、又は、それらは、担体として、プロピレングリコールを含有し得る。
【０１３３】
座剤は、上記活性化合物と一緒に、製薬上許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンなどを含有し得る。
【０１３４】
（実施例）
本発明について一般的に記載してきたが、本明細書中に記載されている特定の実施例を参照することにより、本発明をさらに理解することができる。前記実施例は、例示のみを目的として記載され、別段の規定が無い限り本発明を制限するものでは無い。
【実施例１】
【０１３５】
ｔ−ブチル−５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−カルボキシレート
０．８１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の５−シクロプロピル−３−アミノ−ピラゾールを２０ｍＬの水性水酸化ナトリウムと２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合液に溶解させた。前記溶液に２．８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブトキシカルボニル無水物を加え、一晩撹拌しながら室温に維持した。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物（１ｇ、７１％収率）をｎ−ヘキサンから結晶化させた。
【０１３６】
５−シクロブチル−３−アミノ−ピラゾールと５−シクロペンチル−３−アミノ−ピラゾールを用いた以外は同様の方法により、それぞれ、ｔ−ブチル−５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−カルボキシレートとｔ−ブチル−５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−カルボキシレートを得ることができる。
【実施例２】
【０１３７】
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド
２．７９ｇ（９ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］酢酸を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、撹拌しながら０℃で、１．５５ｍＬ（９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．７ｇ（９ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを添加した。同じ温度で３０分後、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−５−アミノ−３−シクロプロピル  １Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの溶液を滴下した。室温で１２時間後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、１．３８ｇ（６０％収率）のｔ−ブチル−３−シクロプロピル−５−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−オキソプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを得た。この中間体を、さらに精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの９／１混合物３０ｍＬに再度溶解させ、得られた溶液を室温で３時間維持した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。ｎ−ヘキサンから結晶化させて、０．９９ｇ（９０％収率）の標題化合物を得た。
【０１３８】
同様の方法により、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を調製することができる。
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２−［８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［８−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２−［２−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−［２−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（５−オキソ−２−ピロリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（２−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（３−フリル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−チエニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（２−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（３−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
２−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
６−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−ＩＨ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］アセトアミド；
２−［１−（２−アミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド；
２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
６−｛２−［（５−シクロプロピル−ＩＨ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
２−（３−アセチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；  及び
２−（３−ベンゾイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド。
【実施例３】
【０１３９】
２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
４０ｍＬの乾燥ジオキサン中の５０％ＮａＨ（２．９６ｇ；０．０６３ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で撹拌しながら、５０ｍＬの乾燥ジオキサン中の３．１５ｇ（０．０２１ｍｏｌ）の１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノンと６．９ｇ（０．０４２ｍｏｌ）の１−メチル−４−メトキシベンゾエートの溶液を滴下した。滴下した後、得られた反応混合物を８時間還流した。冷却後、得られた溶液を１５０ｍＬのヘキサンで希釈し、沈殿物を濾過により除去した。生成物を収集して、１００ｍＬの水に溶解させ、次いで、酢酸を用いて酸性化して沈殿させた。濾過して水洗した後、２．９８ｇ（５０％収率）の１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−メトキシ−１，３−プロパンジオン）を得、精製せずに次の工程に使用した。この中間体２．９８ｇ（０．０５１ｍｏｌ）を７０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に濃塩酸（２％）を含有させ、２．５時間還流した。前記溶液を真空下に半分の体積になるまで濃縮した。沈殿物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した後、水で洗浄して、２．７９ｇ（８９％収率）の標題化合物を得た。
【実施例４】
【０１４０】
２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−プロパン酸
Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７３），２９５−２９８［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），３３−３９も参照されたい］に記載されている方法で調製した３ｇ（９．６８ｍｍｏｌ）の［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］酢酸の溶液に、−７０℃で２０ｍＬの乾燥ＴＨＦと１．３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＫを添加した。２０分間撹拌した後、０．７２ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＩを滴下した。得られた反応混合物を同じ温度に１．５時間維持した後、水でクエンチした。得られた溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮して、２．１９ｇ（７０％収率）の標題化合物を得た。
【実施例５】
【０１４１】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパンアミド
２ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）の２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−プロパン酸を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。次いで、撹拌下０℃で、１．０６ｍＬ（６．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．１６（６．１７ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを添加した。この温度で２０分後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６９１ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの溶液を滴下した。室温で１６時間後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、１．０６ｇ（６５％収率）のｔ−ブチル  ３−シクロプロピル−５−（｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−カルボキシレートを得た。この中間体を、さらに精製することなく、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の９／１混合液（２５ｍＬ）に再度溶解させた。得られた溶液を室温で２時間維持した。次いで、溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮し、ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、７３０ｍｇ（８５％収率）の標題化合物を得た。
【実施例６】
【０１４２】
２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４（１Ｈ）−キノリノン
１ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の４−メチル−２−ヨードアニリン、１．１３ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルアセチレン、１５ｍＬのジエチルアミン及び０．０３１ｇ（０．０４２９ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を１００ｍＬ容量のステンレススチール製オートクレーブの中に入れた。得られた混合物を撹拌し、ＣＯ（２０気圧）下、１２０℃で１時間維持した。冷却後、形成した生成物を吸引により収集し、エタノールから結晶化させることで精製して、０．７９ｇ（７０％収率）の標題化合物を得た。
【実施例７】
【０１４３】
２−（４−メトキシフェニル−６−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
１ｇ（８ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンチオールと１．９９ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸メチルの混合物に、１５ｍＬのポリリン酸を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで、氷水に注いだ。沈殿物を濾過により除去し、真空下に乾燥させて、標題化合物（１．６２ｇ、７２％収率）を得た。
【国際公開パンフレット】
2004519486.tif 000027
2004519486.tif 000028
2004519486.tif 000029
2004519486.tif 000030
2004519486.tif 000031
2004519486.tif 000032
2004519486.tif 000033
2004519486.tif 000034
2004519486.tif 000035
2004519486.tif 000036
2004519486.tif 000037
2004519486.tif 000038
2004519486.tif 000039
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2004519486.tif 000070
2004519486.tif 000071
2004519486.tif 000072
2004519486.tif 000073
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519486.tif 000074
【国際調査報告】
2004519486.tif 000075
2004519486.tif 000076
2004519486.tif 000077