(57)【要約】本発明は、下記式（Ｉ）のジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制化合物を提供する。【化１】2004532220.tif 000061［式中、ｎは０または１；ＸはＨまたはＣＮ；ＹはＮ、ＮＨはＯ；ＺはＹがＯまたはＮＨのときはＣＨ２（この場合Ｙ−Ｚは単結合）およびＺはＹがＮのときはＣＨ（この場合Ｙ−Ｚは二重結合）；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲の記載と同意義である］また本発明は、上記ＤＰ４インヒビター単独または該ＤＰ４インヒビターと他の抗糖尿病剤等の１種以上の組合せを用いる、糖尿病および関連疾患を処置する方法も提供する。
2004532220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004532220.tif 000050
［式中、ｎは０または１；
ＸはＨまたはＣＮ；
ＹはＮ、ＮＨまたはＯ；
ＺはＣＨまたはＣＨ２、但し、ＹがＯまたはＮＨのとき、ＺはＣＨ２でＹ−Ｚ結合が単結合、およびＹがＮのとき、ＺはＣＨでＹ−Ｚ結合が二重結合；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから選ばれ、これらの基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選ばれる１、２、３、４もしくは５個の基で置換されてよく；
またＲ１とＲ３は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（ここで、ｍは２〜６、およびＲ５およびＲ６は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
Ｒ１とＲ４は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−（ここで、ｐは３〜６、およびＲ７およびＲ８は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
Ｒ１とＲ３は必要に応じて、
【化２】
2004532220.tif 000051
と共に合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選ばれるトータル２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成してもよく、あるいは
Ｒ１とＲ３は必要に応じて、
【化３】
2004532220.tif 000052
と共に合して４〜８員シクロヘテロアルキル環（ここで、シクロヘテロアルキル環は必要に応じて、これに縮合するアリール環もしくは３〜７員シクロアルキル環を有し）を形成してもよい］
で示される化合物、またはその全ての立体異性体あるいはその医薬的に許容しうる塩、もしくはそのプロドラッグエステル。
【請求項２】
式：
【化４】
2004532220.tif 000053
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
2004532220.tif 000054
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化６】
2004532220.tif 000055
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化７】
2004532220.tif 000056
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化８】
2004532220.tif 000057
［式中、Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化９】
2004532220.tif 000058
［式中、Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨまたはアルキル、Ｒ１がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキル、Ｒ２がＨまたはアルキル、ｎが０、およびＸがＣＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＮで、
【化１０】
2004532220.tif 000059
の配置を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１１】
2004532220.tif 000060
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のＤＰ４インヒビター化合物と、糖尿病および関連疾患を処置するＤＰ４インヒビター以外の抗糖尿病剤、抗肥満剤および／または脂質調節剤とから成る医薬組合せ。
【請求項１３】
ＤＰ４インヒビター化合物と抗糖尿病剤から成る請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項１４】
抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ａＰ２インヒビター、グリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビター、ＡＧＥインヒビター、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその擬似体、インスリンおよび／またはメグリチニドの１、２、３種またはそれ以上である請求項１３に記載の医薬組合せ。
【請求項１５】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇ１−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、エクセンジン−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１および／またはＬＹ３１５９０２の１、２、３種またはそれ以上である請求項１４に記載の医薬組合せ。
【請求項１６】
ＤＰ４インヒビター化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約０．０１〜１００：１の範囲内にある請求項１３に記載の医薬組合せ。
【請求項１７】
抗肥満剤が、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、甲状腺レセプタ・ベータ化合物、食欲抑制剤、および／または脂肪酸酸化アップレギュレーターである請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項１８】
抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ファモキシン、および／またはマチンドールである請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項１９】
脂質調節剤が、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸誘導体、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ・インヒビター、ＡＣＡＴインヒビターまたはコレステリルエステル転移たん白インヒビターである請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
脂質調節剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、インプリタピド、ＣＰ−５２９４１４、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、および／またはＬＹ２９５４２７である請求項１９に記載の医薬組合せ。
【請求項２１】
ＤＰ４インヒビターと脂質調節剤の重量比が、約０．０１〜１００：１の範囲内にある請求項１９に記載の医薬組合せ。
【請求項２２】
請求項１に記載のＤＰ４インヒビター化合物と、不妊症を処置する作用物質、多嚢胞性卵巣症候群を処置する作用物質、成長障害および／または薄志弱行を処置する作用物質、抗関節炎剤、移植における同種移植片拒絶を防止する作用物質、自己免疫疾患を処置する作用物質、抗ＡＩＤＳ剤、炎症性腸疾患／症候群を処置する作用物質、神経性食欲不振を処置する作用物質、抗骨粗しょう症剤および／または抗肥満剤とから成る医薬組合せ。
【請求項２３】
糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、アテローム硬化症、グルコースホメオスタシス障害、グルコース耐性障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄志弱行、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経性食欲不振、骨粗しょう症、または免疫調節疾患もしくは慢性炎症性腸疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病および／または肥満症を処置する請求項２３に記載の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）のオキサゾリンおよびピラゾリンに基づくインヒビター、およびかかるオキサゾリンおよびピラゾリンに基づくインヒビター単独またはこれと他種の抗糖尿病剤および／または他種の治療剤との組合せを用いる、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びにグルコースホメオスタシス障害、グルコース耐性障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄志弱行、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経性食欲不振、骨粗しょう症、高血糖症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患、並びに各種の免疫調節疾患および慢性炎症性腸疾患（たとえばクローン病や潰瘍性大腸炎）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）は、膜組織に結合する非古典的なセリン・アミノジペプチダーゼであって、種々の組織（腸、肝臓、肺、腎臓）並びに循環するＴ−リンパ球（この場合、酵素はＣＤ−２６として公知）に位置する。それは、インビボで一定の内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７〜３６）、グルカゴン）の代謝開裂の原因であり、かつインビトロで種々の他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するたん白質分解活性を立証する。
【０００３】
ＧＬＰ−１（７〜３６）は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後の処理によって誘導される２９アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１（７〜３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、飽満の促進、および胃部空腹の遅延を含むインビボの多様な作用を有する。ＧＬＰ−１（７〜３６）の作用は、その生理学的プロフィールに基づき、ＩＩ型糖尿病やもしかして肥満症の予防や処置に有益であることが予想される。
【０００４】
この主張の裏付けとして、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７〜３６）の外因性投与（継続注入）は、この患者母集団において効力を立証する。残念なことに、ＧＬＰ−１（７〜３６）は、インビボで急速に分解し、そしてインビボの半減期が短かいことが知られている（ｔ１／２〜１．５分）。遺伝学的に交配したＤＰ−４  ＫＯマウスの実験および選択的ＤＰ−４インヒビターを用いるインビボ／インビトロ実験に基づき、ＤＰ−４はインビボでＧＬＰ−１（７〜３６）の最初に分解する酵素であることが認められる。
【０００５】
ＧＬＰ−１（７〜３６）は、ＤＰ−４によって有効に分解されてＧＬＰ−１（９〜３６）となり、これはＧＬＰ−１（７〜３６）に対し生理学的アンタゴニストとして作用することが推測されている。すなわち、インビボのＤＰ−４の抑制は、ＧＬＰ−１（７〜３６）の内因性レベルを増強し、かつそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９〜３６）の形成を減じ、従って、糖尿病症状を改善するのに役立つべきである。
【０００６】
（発明の説明）
本発明によれば、下記式Ｉで示され、かつＤＰ−４を抑制するオキサゾリンおよびピラゾリンに基づく化合物が提供される。
【化１】
2004532220.tif 000003
【０００７】
式中、ｎは０または１；
ＸはＨまたはＣＮ（すなわち、シアノ）；
ＹはＮ、ＮＨまたはＯ；
ＺはＣＨまたはＣＨ２、但し、ＹがＯまたはＮＨのとき、ＺはＣＨ２でＹ−Ｚ結合が単結合、およびＹがＮのとき、ＺはＣＨでＹ−Ｚ結合が二重結合、ＸがＨのときＹ−Ｚ≠ＮＨ−ＣＨ２；
【０００８】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから選ばれ、これらの基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選ばれる１、２、３、４もしくは５個の基で置換されてよく；
【０００９】
またＲ１とＲ３は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（ここで、ｍは２〜６、およびＲ５およびＲ６は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
Ｒ１とＲ４は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−（ここで、ｐは３〜６、およびＲ７およびＲ８は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
【００１０】
Ｒ１とＲ３は必要に応じて、
【化２】
2004532220.tif 000004
と共に合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選ばれるトータル２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成してもよく、あるいは
Ｒ１とＲ３は必要に応じて、
【化３】
2004532220.tif 000005
と共に合して４〜８員シクロヘテロアルキル環（ここで、シクロヘテロアルキル環は必要に応じて、これに縮合するアリール環もしくは３〜７員シクロアルキル環を有し）を形成してもよい。またこれらの化合物には、その全ての立体異性体およびその医薬的に許容しうる塩、そのプロドラッグエステルも包含される。
【００１１】
すなわち、本発明の式Ｉの化合物には、下記式で示されるものが包含される。
【化４】
2004532220.tif 000006
【００１２】
さらに、本発明によれば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びにグルコースホメオスタシス障害、グルコース耐性障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄志弱行、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患（たとえば強皮症および多発硬化症）、各種免疫調節疾患（たとえば紅斑性狼瘡または乾癬）、ＡＩＤＳ、腸疾患（たとえば壊死性腸炎、微小絨毛封入疾患または腹腔疾患）、炎症性腸症候群、化学療法−誘発腸粘膜萎縮または損傷、神経性食欲不振、骨粗しょう症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患、並びに炎症性腸疾患（たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎）を処置する方法が提供され、該方法において、上記の処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の化合物Ｉ（ＤＰ−４を抑制する）を投与する。
【００１３】
“Ｘ症候群”または代謝障害症候群と集合的に称せられる症状、疾患および疾病の詳細は、Ｊohannsson  の「Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）にある。
加えて、本発明によれば、糖尿病および上記および下記の関連疾患並びに上述の他の疾患状態のいずれかの処置法であって、該処置を必要とするヒト患者に対し、化合物Ｉと、他種の抗糖尿病剤（糖尿病および関連疾患の処置に使用しうる）の１、２、３種またはそれ以上および／または他種の治療剤の１、２、３種またはそれ以上との組合せの治療上有効量を投与する処置法も提供される。
【００１４】
語句“糖尿病および関連疾患”とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、グルコース耐性障害、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、および高インスリン血症を指称する。
“糖尿病合併症”と集合的に称せられる症状、疾患および疾病としては、網膜症、神経障害および腎症、および他の公知の糖尿病の合併症が挙げられる。
【００１５】
本発明で用いる語句“他種の治療剤”とは、抗糖尿病剤（式ＩのＤＰ４インヒビター以外）の１種以上、抗肥満剤の１種以上、および／または脂質調節剤（抗アテローム硬化症剤を含む）の１種以上、および／または不妊症剤の１種以上、多嚢胞性卵巣症候群を処置する作用物質の１種以上、成長障害を処置する作用物質の１種以上、薄志弱行を処置する作用物質の１種以上、関節炎を処置する作用物質の１種以上、移植における同種移植片拒絶を防止する作用物質の１種以上、自己免疫疾患を処置する作用物質の１種以上、抗ＡＩＤＳ剤の１種以上、抗骨粗しょう症剤の１種以上、免疫調節疾患を処置する作用物質の１種以上、慢性炎症性腸疾患もしくは症候群を処置する作用物質の１種以上および／または神経性食欲不振を処置する作用物質の１種以上を指称する。
【００１６】
本発明で用いる語句“脂質調節”剤とは、ＬＤＬを低下および／またはＨＤＬを上昇および／またはトリグリセリドを低下および／または総コレステロールを低下する作用物質および／または脂質障害を治療処置する他の公知のメカニズムを指称する。
本発明の上記方法において、使用する化合物Ｉと抗糖尿病剤または他種の治療剤との重量比は、その施用モードに応じて、約０．０１：１〜５００：１、好ましくは約０．１：１〜１００：１、より好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内にある。
【００１７】
式Ｉの化合物にあって、Ｒ３がＨまたはアルキル、Ｒ１がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキル、Ｒ２がＨまたはアルキル、ｎが０、ＸがＣＮである化合物が好ましい。
最も好ましい式Ｉの化合物は、上記好ましい化合物にあってＸが
【化５】
2004532220.tif 000007
の場合である。
このように、本発明の好ましい化合物Ｉは、成分：
【化６】
2004532220.tif 000008
を有する。
【００１８】
特に好ましいのは、下記式の化合物である。
【化７】
2004532220.tif 000009
（式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである）
【化８】
2004532220.tif 000010
（式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである）
【００１９】
（発明の詳細）
式Ｉの化合物は、下記の反応式１〜３およびその説明で示される方法によって生成しうる。
反応式１において、Ｘ１がＨまたはＣＯ２Ｒ９およびＹがＮでＺがＣＨ（Ｙ−Ｚ結合が二重結合）またはＹがＯでＺがＣＨ２（Ｙ−Ｚ結合が単結合）である化合物１は、本明細書の記載あるいは技術文献［たとえばＣarreiraらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０頁、１９９７年）；ＨenkeらのＧer．Ｏffen．ＤＥ３６４３０１２；Ｖasellaらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａcta．」（６６、１２４１−１２５２頁、１９８３年）参照］に記載の方法によって生成しうる。
【００２０】
アミン１を種々の保護されたα−またはβ−アミノ酸、たとえば２（ここで、ＰＧ１は一般のアミン保護基、たとえばＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦＭＯＣ）と、標準ペプチドカップリング条件（たとえばＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ｉ−ＢｕＣＯＣＯＣｌ／ＴＥＡ、ＰｙＢｏｐ／ＮＭＭ）を用いてカップリング反応させ、対応するジペプチド３を得ることができる。ＰＧ１基を通常の方法［たとえば（１）ＰＧ１がＢｏｃのとき、ＴＦＡまたはＨＣｌ；（２）ＰＧ１がＣｂｚのとき、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ，ＴＭＳＩ；または（３）ＰＧ１がＦＭＯＣのとき、Ｅｔ２ＮＨ］で脱離して、Ｘ＝Ｈの本発明化合物Ｉａを得る。
【００２１】
Ｘ１＝ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９はアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基、たとえばメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである）の場合、該エステルを種々の条件下で、たとえばメタノール、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒中水性ＮａＯＨを用いる加水分解に付し、酸４を得る。酸基を第一カルボキサミドに変換して５を得るには、酸基の活性化（たとえばｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ／ＴＥＡまたはＥＤＡＣを使用）を行った後、ジオキサン、エーテルまたはメタノールなどの溶媒中、ＮＨ３またはアンモニア等価物で処理することによって行うことができる。
【００２２】
アミド官能基を、種々の標準条件（たとえばＰＯＣｌ３／ピリジン／イミダゾールまたはシアヌル酸クロリド／ＤＭＦ）によって、ニトリル基に変換することにより、６を得ることができる。最後に、ＰＧ１保護基を上記と同様に脱離して、本発明化合物Ｉｂを得る。
同様に、反応式２において、Ｘ１がＨまたはＣＯ２Ｒ９およびＹがＮ−ＰＧ１（ＰＧ１は前記と同じ）でＺがＣＨ２（Ｙ−Ｚ結合が単結合）である化合物１は、技術文献［たとえばＣarreiraらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０頁、１９９７年）参照］に記載の方法によって生成しうる。残りのＩａおよびＩｂをもたらす化学作用については、上述の通りである。
【００２３】
Ｘ１＝ＣＯＮ（ＳＯ２Ｒ９）Ｒ１０（ここで、Ｒ９は前記と同じおよびＲ１０はアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはシクロアルキルまたはビシクロアルキル基の一部としてＲ９に含まれてよい）である類似のシーケンス（反応式３）において、化合物１をアンモノリシスに付してアミド７を得、これを標準ペプチドカップリング条件に付し、Ｉｂの合成中間体である５を得る。
【００２４】
反応式１：
【化９】
2004532220.tif 000011
【００２５】
反応式２：
【化１０】
2004532220.tif 000012
【００２６】
反応式３：
【化１１】
2004532220.tif 000013
【００２７】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基にあって１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロまたはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【００２８】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ビ環式アルキル（またはビシクロアルキル）およびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を有し、該１つの環を形成する炭素総数３〜２０、好ましくは３〜１０の、後記アリールの場合に記載の如く１または２つの芳香族環に縮合してもよい、飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が含まれ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１２】
2004532220.tif 000014
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【００２９】
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を含有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
【００３０】
本発明で用いる語句“シクロアルキレン”とは、自由結合を有する“シクロアルキル”基を指称し、従って、
【化１３】
2004532220.tif 000015
などの連結基であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合と同様に置換されてもよい。
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００３１】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、かつノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００３２】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、かつ１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００３３】
それ単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記のアルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上述のアルキル基が、２つの異なる炭素原子で他の基に結合する単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”の場合の記載に準じ置換されてよい。
【００３４】
上述のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合する単結合を有する場合、それらはそれぞれ“アルケニレン”基および“アルキニレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合の記載に準じ置換されてよい。
【００３５】
それ単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素および沃素、並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００３６】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニルまたは１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて、炭素環式環または複素環式環に縮合する１〜３つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、たとえば
【化１４】
2004532220.tif 000016
）を有してもよく、また必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基、すなわちアルキル、アリールまたは定義の説明での他のアリール化合物のいずれかを有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる１、２または３個の基で置換されてもよい。
【００３７】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。
【００３８】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる“置換アミノ”とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称し、該置換基は同一もしくは異なってよく、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルが挙げられる。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記Ｒ１基もしくはＲ１の置換基のいずれかで置換されてもよい。さらに、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００３９】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
【００４０】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
【００４１】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し、アシル基の具体例としてはＲ１基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００４２】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１または２個のヘテロ原子を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し、また可能な場合、必要に応じて結合基(ＣＨ２)r（ここで、ｒは１、２または３）によって結合する５、６または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
【化１５】
2004532220.tif 000017
等が挙げられる。
【００４３】
これらの環基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００４４】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）に縮合したものを指称し、また可能なＮ−オキシド体も含まれる。
【００４５】
ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかを有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化１６】
2004532220.tif 000018
等が挙げられる。
【００４６】
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロへテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ２)r鎖に結合したものを指称する。
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上述の−(ＣＨ２)r−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【００４７】
本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
本発明で用いる語句“ポリハロアルコキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００４８】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋形状のいずれかが意図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法で、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらは通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００４９】
式Ｉの化合物は要すれば、他種の抗糖尿病剤（糖尿病および関連疾患の処置に使用しうる）の１種以上および／または同じ投与剤形で経口投与しうる他種の治療剤の１種以上と組合せて、別々の経口投与剤形でまたは注射によって使用しうる。
【００５０】
必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他種の抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤、または好ましくはＤＰ４抑制と異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、かつ具体例としてビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲ  γアゴニスト（たとえばチアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ａＰ２インヒビター、グリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビター、アドバンスト・グリコシレーション・エンド（ＡＧＥ）プロダクツ・インヒビター、および／またはメグリニチド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその擬似体が挙げられる。
【００５１】
式Ｉの化合物と他の抗糖尿病剤の１、２、３種またはそれ以上との組合せ使用は、これら薬物のそれぞれ単独によって起こりうるものより大きく、かつこれら薬物によって生じる抗高血糖症効果の総和を超える抗高血糖症結果をもたらすと確信される。
他の抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖症剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩、好ましくは塩酸メトホルミンなどのビグアニドであってよい。
【００５２】
他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合、使用される式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜５：１の範囲内で選定される。
また他の抗糖尿病剤は好ましくは、スルホニル尿素、たとえばグリブリド（グリベンクラミドとしても公知）、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）もしくはクロルプロパミド、他の公知のスルホニル尿素化合物またはβ−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の抗高血糖症剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、これらの薬物は同一または別々の経口投与剤形で投与されうる。
【００５３】
使用される式Ｉの化合物とスルホニル尿素の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.０５：１〜５：１の範囲内で選定される。
また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボース（acarbose）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらの薬物は同一または別々の経口投与剤形で投与されうる。
【００５４】
使用される式Ｉの化合物とグルコシダーゼ・インヒビターの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.２：１〜５０：１の範囲内で選定される。
【００５５】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン経口用抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（troglitazone）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４５７２９１２に開示の、Ｗarner−ＬambertのＲezulin（登録商標））、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５９４０１６に開示）、Ｇlaxo−ＷellcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）またはダーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄr．Ｒeddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用されてよい。
【００５６】
使用される式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜１０：１の範囲内で選定される。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、約１５０mgの経口用抗糖尿病剤より少ない量で、式Ｉの化合物と共に単一錠剤に加えることができる。
【００５７】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンと、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５６１４４９２に開示）もしくはＧＬＰ−１擬似体、たとえばＡＣ２９９３もしくはエクセンジン（Ｅxendin）−４（Ａmylin）およびＬＹ−３１５９０２もしくはＬＹ−３０７１６７（リリー）およびＮＮ２２１１（Ｎovo−Ｎordisk）と組合せて使用されてもよく、これらの薬物は注射、鼻腔内もしくは経皮により、または口内具を介して投与されてよい。
【００５８】
存在させる場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピシド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射、肺、口内または経口）は、上述の製剤にて、かつフィジシヤンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）（ＰＤＲ）に記載の量および投与法で使用されてよい。
【００５９】
存在させる場合の、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００mgの範囲内の量で使用でき、そして１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与されてよい。
存在させる場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、１日当り約０.０１〜２０００mgの範囲内の量で使用でき、そして１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与されてよい。
【００６０】
存在させる場合の、インスリンは、ＰＤＲに記載の製剤、量および投与法で使用されてよい。
存在させる場合の、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の如く、経口口内用製剤にて鼻腔内投与（たとえば吸入噴霧）により、または非経口で投与されてよい。
【００６１】
また他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo−Ｗellcome）、ＫＲＰ２９７（Ｋyorin  Ｍerck）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新規インスリン感作物質はペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用−活性化レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマ．Ｚucker脂肪ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／６６４５９８（２０００年９月１８日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２９ＮＰ）に記載の薬物（これらの文献記載の用量を用い、好ましいとされる化合物が本発明での使用に好ましい）であつてもよい。
【００６２】
他の抗糖尿病剤は、たとえばＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／６７９０２７（２０００年１０月４日出願）（代理人ファイル：ＬＡ４９ＮＰ）に開示のＳＧＬＴ２インヒビター（該文献記載の用量を使用）であってもよい。好ましい化合物は、該文献で好ましいとされるものである。
【００６３】
必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他の抗糖尿病剤は、たとえばＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２７ＮＰ）に開示のａＰ２インヒビター（これらの文献記載の用量を使用）であってよい。好ましい化合物は、該文献で好ましいとされるものである。
【００６４】
必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他の抗糖尿病剤は、たとえばＷＯ９６／３９３８４、ＷＯ９６／３９３８５、ＥＰ９７８２７９、ＷＯ２０００／４７２０６、ＷＯ９９／４３６６３、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo．５９５２３２２および５９９８４６３、ＷＯ９９／２６６５９およびＥＰ１０４１０６８に開示のグリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビターであってよい。
【００６５】
必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。
【００６６】
使用される式ＩのＤＰ４インヒビターと、メグリチニド、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ａＰ２インヒビターまたはグリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビターの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【００６７】
必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる低脂血剤もしくは脂質調節剤としては、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸（fibric acid）誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎa＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、コレステリルエステル転移たん白インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
【００６８】
本発明で使用されるＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５９５８７２、５７３９１３５、５７１２２７９、５７６０２４６、５８２７８７５および５８８５９８３、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５９６２４４０）に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。上記特許および特許出願のそれぞれに開示の好ましい各ＭＴＰインヒビターが好ましい。
【００６９】
本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰインヒビター並びにインプリタピド（implitapide）（バイエル）が挙げられる。
【００７０】
最も好ましいＭＴＰインヒビターは、式：
【化１７】
2004532220.tif 000019
の９−［４−［４−［［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【００７１】
低脂血剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターであってよく、たとえばこれらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン（atorvastatin）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（nisvastatin）（ＮＫ−１０４））、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（visastatin）（ＺＤ−４５２２）が挙げられる。
【００７３】
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート化合物、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に記載の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート化合物を含むもの、並びにたとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ．Ａ．、Ｎeuenschwander  Ｋ．、Ｐonpipom  Ｍ．Ｍ．およびＰoulter  Ｃ．Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示の他の公知スクアレンシンセターゼ・インヒビターが挙げられる。
【００７４】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物、ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ-ＰＰ）類縁体、ＭｃＣlard  Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホネート化合物、およびＣapson  Ｔ．Ｌ．のＰhＤ論文，Ｄept．Ｍed．Ｃhem．Ｕ  of  Ｕtah，アブストラクト、目次、１６、１７、４０−４３、４８−５１頁、要約（１９８７年６月）に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【００７５】
本発明での使用に好適な他の低脂血剤としては、これらに限定されないが、フェノフィブレート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））、並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン（azulene）誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示の如きポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の如き第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【００７６】
他の低脂血剤は、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture  ２４」（９−１５、１９９９年、Ａvasimibe），“ＡＣＡＴインヒビターのＣｌ−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および後退に有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis」（Ｓhannon  Ｉrel、１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ  １００−含有リポたん白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力ある低脂血活性を持つ新規なＡＣＡＴインヒビター”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生物学的利用能のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴインヒビター”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴインヒビター：実験動物における低脂血および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．，Ｊr．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．編、１７３−１９８、１９９５年、フロリダ州ボカ・レートンのＣＲＣ出版），“ＡＣＡＴインヒビター：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“アシル−ＣｏＡのインヒビター：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）．６．脂質調節活性を持つ第一水溶性ＡＣＡＴインヒビター．アシル−ＣｏＡのインヒビター：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）．７．高い抗コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”；Ｓtoutらの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示のＡＣＡＴインヒビター、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【００７７】
低脂血剤は、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってもよい。
低脂血剤は、コレステロール吸収インヒビター、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。
【００７８】
低脂血剤は、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示の回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビターであってもよい。
脂質調節剤は、コレステリルエステル転移たん白（ＣＥＴＰ）インヒビター、たとえばＰfizerのＣＰ５２９４１４（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）およびＰharmaciaのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５であってよい。
【００７９】
好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
上述のＵ．Ｓ．特許を参考までに、本明細書に導入する。使用される量や投与量については、ＰＤＲおよび／または上記の特許文献に示される通りである。
【００８０】
使用される式Ｉの本発明化合物と低脂血剤（但し、存在させる場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与ルート、投与剤形および生活規制や所望結果に応じて注意して調整しなければならない。
【００８１】
低脂血剤の投与量や配合については、上述の各種特許および特許出願に開示されている。
また適用可能な場合に、使用される他の低脂血剤の投与量や配合についても、ＰＤＲの最新版に記載がある。
【００８２】
経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量にて、１日１〜４回に分けて使用すれば、満足な結果を得ることができよう。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰインヒビターを約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇの量にて、１日１〜４回分として含有する。
【００８３】
経口投与の場合、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、ＰＤＲに示されるような使用量で、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇの範囲内の量で使用すれば、満足な結果を得ることができよう。
【００８４】
スクアレンシンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの範囲内の用量で使用されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターは、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜４０ｍｇの量で含有する。
【００８５】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ・インヒビターを約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量で含有する。
【００８６】
また他の低脂血剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビターを含むリポキシゲナーゼ・インヒビター、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“ラビットにおける食事規制−誘発アテローム硬化の、重要な抗酸化薬特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ・インヒビターによ減衰作用”およびＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制：血管病に対する新しい治療標的”に開示の１５−ＬＯインヒビターであってもよい。
【００８７】
式Ｉの化合物と低脂血剤は共に、同一の経口投与剤形で、あるいは別々の経口投与剤形で同時に投与して使用されてよい。
上述の組成物は、上記投与剤形にて、１日１回の単一用量もしくは２〜４回の分割用量で投与されてよい。患者への投与は低用量で開始し、次いで徐々に高用量にするのが望まれる。
【００８８】
好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ビサスタチンまたはイタバスタチンである。
必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと共に使用しうる他種の治療剤は、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、甲状腺レセプタ・ベータ化合物、食欲抑制剤、および／または脂肪酸酸化アップレギュレーターを含む抗肥満剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
【００８９】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用性アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）、またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【００９０】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ・インヒビターは、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビターは、シブトラミン（sibutramine）またはトピラメート（topiramate）（ジョンソン・アンド・ジョンソン）であってよい。
【００９１】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる甲状腺レセプタ・ベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状腺レセプタ・リガンドであつてよく、上記ＫaroＢio出願の化合物が好ましい。
【００９２】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制剤は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる脂肪酸酸化アツプレギュレーターは、ファモキシン（famoxin）（Ｇenset）であってよい。
上記の各種抗肥満剤は、一般に当該分野もしくはＰＤＲで公知の用量および生活規制で、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形にて使用されてよい。
【００９３】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる不妊症作用物質は、クエン酸クロミフェン（Ｃlomid（登録商標）、Ａventis）、ブロモクリプチン・メシレート（Ｐarlodel（登録商標）、Ｎovartis）、ＬＨＲＨ類縁体、ルプロン（Ｌupron）（ＴＡＰ  Ｐharm．）、ダナゾール、ダノクリン（Ｄanocrine）（サノフィ）、プロゲストロゲンまたはグルココルチコイドの１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。
【００９４】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる多嚢胞性卵巣症候群の作用物質は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ロイプロリド（Ｌupron（登録商標））、Ｃlomid（登録商標）、Ｐarlodel（登録商標）、経口避妊薬もしくはインスリン感作物質、たとえばＰＰＡＲアゴニスト、またはかかる使用のための他の通常の作用物質の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。
【００９５】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、成長障害および／または薄志弱行を処置する作用物質は、成長ホルモンもしくは成長ホルモン分泌促進薬、たとえばＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ−４２４３９１（Ｐfizer）、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／５０６７４９（２０００年２月１８日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２６）に開示の化合物、並びに選択的アンドロゲンレセプタ・モジュレーター（ＳＡＲＭｓ）の１、２種、またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。
【００９６】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる関節炎を処置する作用物質は、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナック・ナトリウム、ナプロキセン、ナブメトン（nabumetone）（Ｒelafen（登録商標）、スミスクライン・ビーチャム）、トルメチン・ナトリウム（Ｔolectin（登録商標）、Ｏrtho−ＭcＮeil）、ピロキシカム（Ｆeldene（登録商標）、Ｐfizer）、ケトロラック（ketorolac）・トロメタミン（Ｔoradol（登録商標）、ロッシュ）、セレコキシブ（celecoxib（登録商標）、Ｓearle）、ロフェコキシブ（rofecoxib）（Ｖioxx（登録商標）、メルク）等の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。
【００９７】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて、移植における同種移植片拒絶を防止する通常の作用物質、たとえばシクロスポリン、サンドイミューン（Ｓandimmune）（Ｎovartis）、アザチオプリン、イムラン（immuran）（Ｆaro）またはメトトレキサートが使用されてよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。
【００９８】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて、自己免疫疾患、たとえば多発硬化症や紅斑性狼瘡、乾癬などの免疫調節疾患を処置する通常の作用物質、たとえばアザチオプリン、イムラン、シクロホスファミド、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤＳ、ＶioxxやＣelebrexなどのcox２インヒビター、グルココルチコイドおよびヒドロキシクロロキンが使用されてよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。
【００９９】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうるＡＩＤＳ作用物質は、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、プロテアーゼ・インヒビターおよび／または抗感染のＡＩＤＳ補助薬であって、かつドロナビノール（Ｍarinol（登録商標）、Ｒoxane  Ｌabs）、ジダノシン（didanosine）（Ｖidex（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、酢酸メゲストロール（Ｍegace（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、スタブジン（stavudine）（Ｚerit（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、デラビルジン（delavirdine）・メシレート（Ｒescriptor（登録商標）、Ｐharmacia）、ラミブジン（lamivudine）／ジドブジン（zidovudine）（Ｃombivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ラミブジン（Ｅpivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ザルシタビン（zalcitabine）（Ｈivid（登録商標）、デラビルジン（delavirdine）・メシレート（Ｒescriptor（登録商標）、Ｐharmacia）、ラミブジン／ジドブジン（Ｃombivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ラミブジン（Ｅpivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ザルシタビン（Ｈivid（登録商標）、ロッシュ）、ジドブジン（Ｒetrovir（登録商標）、Ｇlaxo）、硫酸インジナビア（indinavir）（Ｃrixivan（登録商標）、メルク）、サキナビア（saquinavir）（Ｆortovase（登録商標）、ロッシュ）、サキナビア・メシレート（Ｉnvirase（登録商標）、ロッシュ）、リトナビア（ritonavir）（Ｎorvir（登録商標）、アボット）、ネルフィナビア（nelfinavir）（Ｖiracept（登録商標）、Ａgouron）の１、２種またはそれ以上であってよい。
【０１００】
上記抗ＡＩＤＳ剤は、ＰＤＲに記載の量で使用しうる。
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、炎症性腸疾患もしくは症候群を処置する作用物質は、スルファサラジン、サリチレート、メサラミン（Ａsacol（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）またはＺelmac（登録商標、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲまたはその他公知の量で使用しうる。
【０１０１】
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、骨粗しょう症を処置する作用物質は、アレンドロネート（alendronate）・ナトリウム（Ｆosamax（登録商標）、メルク）、チルドロネート（tiludronate）（Ｓkelid（登録商標）、サノフィ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｄidronel（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）、ラロキシフェン（raloxifene）ＨＣｌ（Ｅvista（登録商標）、リリー）の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。
【０１０２】
本発明方法の実施において、式Ｉの化合物に、別の抗糖尿病剤および／または他種治療剤を加えてまたは加えずに、これらを医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。医薬組成物は、所望の投与方法に適する種類の通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤および医薬用添加成分を用いて、配合することができる。
【０１０３】
かかる配合物をヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対し、経口ルートにより、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形状で投与、あるいは非経口ルートにより注射可能製剤の形状で投与することができる。成人の場合の用量は、１０〜１０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与することができる。
【０１０４】
経口投与用の典型的カプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュ篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１０５】
典型的な注射製剤は、式Ｉの化合物２５０ｍｇをバイアルへ無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥およびシールすることによって製造される。使用に際し、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混ぜて、注射製剤を生成する。
【０１０６】
本発明化合物のＤＰ４インヒビター活性は、ＤＰ４の抑制の相乗作用を測定するインビトロのアッセイシステムの使用によって判定しうる。本発明のＤＰ４インヒビターの抑制定数（Ｋｉ値）は、下記の方法によって決定することができる。
【０１０７】
ブタのジペプチジル・ペプチダーゼＩＶの精製：
ブタ酵素を後記文献（１）の記載に準じ、幾つかの改変を行って精製した。１５〜２０匹のブタから腎臓を得、次いで皮質を切り離し、−８０℃で凍結させる。凍結した組織（２０００〜２５００ｇ）を、ウォーリング（Ｗaring）ブレンダーにて、１２Ｌの０．２５Ｍスクロース中で均質化する。次いでホモジネートを３７℃で１８時間放置して、細胞膜からのＤＰ−４の開裂を促進する。
【０１０８】
開裂工程後、ホモジネートを４℃にて、７０００ｘｇの遠心分離を２０分間行って清澄化し、上澄み液を集める。硫酸アンモニウム固体を加えて６０％飽和とし、次いで沈殿物を１００００ｘｇの遠心分離で集め、捨てる。上澄み液にさらに硫酸アンモニウム固体を加えて８０％飽和とし、次いで８０％ペレットを集め、２０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に溶解する。
【０１０９】
２０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）への透析後、調製物を１００００ｘｇの遠心分離で清澄化する。次いで清澄化した調製物を、同じ緩衝液中で平衡させた３００ｍＬのＣonＡセファロース（Ｓepharose）に加える。緩衝液で洗浄して定数Ａ２８０した後、カラムを５％（Ｗ／Ｖ）メチルα−Ｄ−マンノピラノシドで溶離する。
【０１１０】
活性画分をプールし、濃縮し、次いで５ｍＭ−酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）に透析する。次いで透析物質を、同じ緩衝液中で平衡させた１００ｍＬのファーマシア・リゾース（Ｐharmacia  Ｒesource）Ｓカラムに流通する。流通物質を集め、これは酵素活性のほとんどを含有する。活性物質を再度濃縮し、２０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に透析する。
【０１１１】
最後に、濃縮した酵素をＰharmacia  Ｓ−２００ゲル濾過カラムにて、クロマトグラフィーに付し、低分子量不純物を除去する。カラム画分の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥの還元（reducing）によって分析し、次いで最も純粋な画分をプールし、濃縮する。精製した酵素を−８０℃にて、２０％グリセロールに貯蔵する。
【０１１２】
ブタのジペプチジル・ペプチダーゼＩＶのアッセイ：
酵素を後記文献（２）に記載の定常状態条件下、基質としてｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを用い、以下の如く改変を行って検定する。反応液は、２５℃、ｐＨ７．４にて、最終容量１００μＬで、１００ｍＭのＡces、５２ｍＭのＴＲＩＳ、５２ｍＭのエタノールアミン、５００μＭのｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド、０．２％ＤＭＳＯ、および４．５ｎＭの酵素を含有する。１０μＭ試験化合物の単一アッセイの場合、９６ウェル（ｗell）ミクロタイター・プレートのウェルに、緩衝液、化合物および酵素を加え、室温で５分間培養する。
【０１１３】
基質の添加によって、反応を開始させる。モレキュラー・デバイシーズ（Ｍolecular  Ｄevices）Ｔmaxプレート読取り装置を用い、９秒毎に読取って、ｐ−ニトロアニリンの連続産生を４０５ｎＭで１５分間測定する。各プログレス（progress）曲線の直線部分上の、ｐ−ニトロアニリン産生の直線割合（linear  rate）を得る。各実験の最初に、ｐ−ニトロアニリン吸光度の標準曲線を得、次いで標準曲線から、酵素触媒のｐ−ニトロアニリン産生を定量する。さらに分析のため、５０％以上の抑制を示す化合物を選定する。
【０１１４】
ポジティブ化合物の分析のため、基質およびインヒビター濃度両方の関数として、定常状態動的抑制定数を決定する。ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド濃度６０μＭ〜３６００μＭにて、基質飽和曲線を得る。またインヒビター存在下での、別の飽和曲線も得る。
【０１１５】
完全な抑制実験には、１１の基質濃度と７のインヒビター濃度が含まれ、各プレートにつき３回の測定を行なう。Ｋｉｓが２０ｎＭ以下の密結合（tight  binding）インヒビターの場合、酵素濃度を０．５ｎＭに下げ、反応時間を１２０分に長くする。３つのプレートからのプールしたデータセットを、競合的阻害、非競合的阻害または不競合的阻害のいずれかの場合の適切な方程式を適合させる。
【０１１６】
文献（１）：Ｒahfeld  Ｊ．Ｓchutkowski、Ｍ．Ｆaust、Ｊ．Ｎeubert、Ｂarth  Ａ．およびＨeins  Ｊ．の「Ｂiol．Ｃhem．Ｈoppe−Ｓeyler」（３７２、３１３−３１８、１９９１年）
文献（２）：ナガツ・Ｔ．、ヒノ・Ｍ．、フヤマダ・Ｈ．、ハヤカワ・Ｔ．サカキバラ・Ｓ．、ナカガワ・Ｙ．およびタケモト・Ｔ．の「Ａnal．Ｂiochem．」（７４、４６６−４７６、１９７６年）
【０１１７】
なお、実施例およびその他の箇所で、以下に示す略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
【０１１８】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰｔＯ２＝酸化プラチナ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−［（３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
【０１１９】
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
【０１２０】
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
【０１２１】
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭass  Ｓpec＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
【実施例】
【０１２２】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例１
【化１８】
2004532220.tif 000020
【０１２３】
Ａ.
【化１９】
2004532220.tif 000021
Ｍish  Ｍichael  Ｒ．、Ｇuerra  Ｆrancisco  Ｍ．、Ｃarreira  Ｅrick  Ｍ．の「  Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０、１９９７年）に記載の手順  に従って、上記Ａ化合物を製造する。
【０１２４】
Ｂ．
【化２０】
2004532220.tif 000022
上記Ａ化合物（５４.４mg、０.１７５mmol）／(ＣＨ２Ｃl)２（１mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシルグリシン（９０mg、０.３５mmol）、ＨＯＡt（４７mg、０.３５mmol）、Ｅt３Ｎ（２４μL、０.１７mmol）およびＥＤＡＣ（６６.６mg、０.３５mmol）を加える。
【０１２５】
得られる黄色溶液を、室温で５日間撹拌する。溶液をＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ３溶液で２回洗う。有機抽出物をコンバインし、乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃl２＝１：１９）で精製して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る（３０.３mg、収率３１％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３］を得る。
【０１２６】
Ｃ.
【化２１】
2004532220.tif 000023
上記Ｂ化合物（４０３mg、０.７３mmol）／メタノール性アンモニア（２Ｍ、５mL、１０mmol）の溶液を、密封ガラスチューブ中室温で２４ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc）で精製して、標記Ｃ化合物を白色固体で得る（１５０mg、収率５８％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３］を得る。
【０１２７】
Ｄ.
【化２２】
2004532220.tif 000024
ピリジン（２.５mL）中の上記Ｃ化合物（４４.０mg、０.１２５mmol）およびイミダゾール（１７.１mg、０.２５mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl３（５２μL、０.５６mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。
【０１２８】
−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発して標記Ｄ化合物を白色固体で得る（４０mg、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５］を得る。
【０１２９】
Ｅ.
【化２３】
2004532220.tif 000025
上記Ｄ化合物（４０mg、０.１２mmol）／ＣＨ２Ｃl２（１mL）の撹拌溶液に室温にて、トリフルオロ酢酸（１mL）を加える。
【０１３０】
反応混合物を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を、ＮaＨＣＯ３（０.８g）／Ｈ２Ｏ（３mL）の予め冷却したスラリーにゆっくりと加える。混合物をＣＨ２Ｃl２（５mL×３）で抽出し、コンバインしたＣＨ２Ｃl２抽出物を蒸発し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製して、標記Ｅ化合物を白色非晶質固体で得る（３２mg、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５］を得る。
【０１３１】
実施例２
【化２４】
2004532220.tif 000026
Ａ.
【化２５】
2004532220.tif 000027
【０１３２】
トルエン（４０mL）およびアセトニトリル（４０mL）中のＮ−メチル−ｐ−トリルスルホンアミド（３.７７g、２０.４mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、クロロトリメチルシラン（１２.３mL、９６.９mmol）を加える。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３.３０mL、２３.７mmol）／トルエン（１０mL）の溶液を、温度６℃以下に保持する速度で加える。
【０１３３】
添加終了後、反応液を室温まで加温せしめ、１４ｈ撹拌する。得られるスラリーを濾過し、その間トルエンで洗う。濾液を蒸発し、残渣をエーテルにスラリー化し、濾過し、再蒸発して標記Ａ化合物をオレンジ色油状物で得る（５.１５g、９８％）。
【０１３４】
Ｂ.
【化２６】
2004532220.tif 000028
上記Ａ化合物（５.１５g、２０.０mmol）／トルエン（２５mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、塩化アクリロイル（６.６mL、８１mmol）および塩化第二銅（２７０mg、２mmol）を加える。
【０１３５】
反応液を８０℃に１６ｈ加熱し、次いで温濾過し、トルエンより２回蒸発する。残渣をアセトニトリル（３０mL）に溶解し、炭酸カリウム（１.３８g、１０.０mmol）で処理する。１ｈ還流後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃl２（１００mL）で希釈し、濾過し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝２７：７３）で精製して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る（４.４７g、収率９０％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０］を得る。
【０１３６】
Ｃ.
【化２７】
2004532220.tif 000029
上記Ｂ化合物（２.０８g、８.７０mmol）／トルエン（１００mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０mL、２０mmol）を加える。
【０１３７】
２０ｈ後、反応混合物を蒸発し、ＣＨ２Ｃl２に溶解し、窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.８５mL、１１mmol）で処理し、１ｈ撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ヘキサン／ＥtＯＡc＝１：４）で精製して、標記Ｃ化合物を無色油状物で得る（１.７７g、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２］を得る。
【０１３８】
Ｄ.
【化２８】
2004532220.tif 000030
ＣＨ２Ｃl２（９mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−イソロイシン（５１８mg、２.２４mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０.５０mL、４.５mmol）およびＰyＢＯＰ（１.７５g、３.３５mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、上記Ｃ化合物（６３０mg、２.２４mmol）／ＣＨ２Ｃl２（３mL）の溶液を加える。
【０１３９】
８７ｈ後、出発物質のほぼ半分が消失した。反応液をＣＨ２Ｃl２で希釈し、５％硫酸水素カリウム溶液で１回洗う。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝３：７）で精製して、標記Ｄ化合物を白色非晶質固体で得る（２８７mg、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５］を得る。
【０１４０】
Ｅ.
【化２９】
2004532220.tif 000031
上記Ｄ化合物（２８０mg、０.５７mmol）／ＴＨＦ（２mL）の撹拌溶液に室温にて、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２mL）を加える。
【０１４１】
反応混合物を密封チューブ中、８０℃に１５ｈ加熱する。反応混合物を蒸発し、ヘキサンより再蒸発して、ゴム油状物を得る。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１０cmカラム、ＥtＯＡc）で精製して、標記Ｅ化合物をジアステレオマー２１：７９混合物で得る（１１６mg、６３％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７］を得る。
【０１４２】
Ｆ.
【化３０】
2004532220.tif 000032
ピリジン（２.５mL）中の上記Ｅ化合物（９２.３mg、０.２８３mmol）およびイミダゾール（３９mg、０.５７mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl３（１０６μL、１.１４mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。
【０１４３】
−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１）で精製して、標記Ｆ化合物を白色固体で得る（２８.５mg、収率３２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９］を得る。
【０１４４】
Ｇ.
【化３１】
2004532220.tif 000033
上記Ｆ化合物（２８.５mg、０.０９１mmol）／ＣＨ２Ｃl２（０.２mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.２mL）を加える。
【０１４５】
４０分後、反応液を蒸発し、水（５mL）に溶解し、凍結乾燥する。勾配逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥を行って、標記Ｇ化合物を白色吸湿性固体で得る（１４.５mg、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物のその遊離塩基としての正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９］を得る。
【０１４６】
実施例３
【化３２】
2004532220.tif 000034
Ａ.
【化３３】
2004532220.tif 000035
【０１４７】
ＴＨＦ（１５mL）中の実施例２／Ｃ化合物（１.０４７g、３.７２mmol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−シクロヘキシルアナリン（１.０８５ｇ、４.００mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２mL、０.２mmol）、ＨＯＡt（６００mg、４.４mmol）およびＤＭＡＰ（５０mg、０.４mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＥＤＡＣ（８４３mg、４.４mmol）を加える。
【０１４８】
９６ｈ後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗う。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１２cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：２）で精製して、標記Ａ化合物を白色非晶質固体で得る（１.０２g、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５］を得る。
【０１４９】
Ｂ.
【化３４】
2004532220.tif 000036
上記Ａ化合物（９０４mg、１.６９mmol）／ＴＨＦ（８mL）の撹拌溶液に室温にて、メタノール性アンモニア（２Ｍ、８mL）を加える。
【０１５０】
反応混合物を密封チューブ中、８０℃に１４ｈ加熱する。反応混合物を蒸発し、ＣＨ２Ｃl２より再蒸発してゴム油状物を得る。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＭeＯＨ／ＥtＯＡｃ＝１：４９）で精製して、標記Ｂ化合物をジアステレオマー２：１混合物で得る（５２６mg、８５％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７］を得る。
【０１５１】
Ｃ.
【化３５】
2004532220.tif 000037
ピリジン（２５mL）中の上記Ｂ化合物（５２５mg、１.４３mmol）およびイミダゾール（１９４mg、２.８６mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl３（０.５８mL、５.７mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。
【０１５２】
−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１７：３）で精製して、標記Ｃ化合物を白色固体で得る（４１０mg、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９］を得る。
【０１５３】
Ｄ.
【化３６】
2004532220.tif 000038
上記Ｃ化合物（１４１mg、０.４mmol）／ＣＨ２Ｃl２（０.４mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.４mL）を加える。
【０１５４】
４ｈ後、反応液を蒸発し、水（５mL）に溶解し、凍結乾燥する。勾配逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥を行って、標記Ｄ化合物を白色吸湿性固体で得る（９４mg、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物のその遊離塩基としての正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９］を得る。
【０１５５】
実施例４
【化３７】
2004532220.tif 000039
Ａ.
【化３８】
2004532220.tif 000040
【０１５６】
２,３：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノース（１.０g、３.８４mmol）／乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）の溶液を窒素下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６７mg、３.８４mmol）、次いでトリエチルアミン（０.５１５mL、３.８４mmol）で処理する。
【０１５７】
室温で３日間撹拌後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４mg、１.９２mmol）およびＥt３Ｎ（０.２０mL、１.５mmol）を加え、反応混合物を室温で２４ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、水（１０mL）および５％水性重炭酸ナトリウム（１０mL）で洗い、次いで乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発して標記Ａ化合物を白色ゴム状物で得る（５００mg、収率４７％）。両異性体のＲf＝０.５６および０.４８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、アニスアルデヒド）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６］を得る。
【０１５８】
Ｂ.
【化３９】
2004532220.tif 000041
文献手順（ＪＣＳ  Ｃhem．Ｃommun．、９７、１９８１年）に従って、クロロホルム（１０mL）中の上記Ａ化合物（Ｄ−マンノース・オキシム；２.６１g、９.５５mmol）およびエチルグリオキサール（トルエン中５０％溶液、６.０mLまたは３.０６g、３.０eq）の混合物を、ボンベのエチレンガスに１７ｈさらし、その間、温度を７５℃におよび圧力を５８バールに保持する。（３.０ｈ後、漏れによって圧力の低下が起こる）
【０１５９】
ボンベを冷却し、がス抜きをし、反応混合物を濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：９、次いでＥtＯＡc／ヘキサン＝１：４）を行って、標記Ｂ化合物を透明シロップで得る（２.９１g、７８％）。Ｒf＝０.５８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、アニスアルデヒド）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９］を得る。
【０１６０】
Ｃ.
【化４０】
2004532220.tif 000042
上記Ｂ化合物（１.３３g、３.４２mmol）／６％水性メタノール（３０mL）の溶液を、１.０Ｎ塩酸（３.８６mL、３.８６mmol）で処理し、４０℃に４ｈ加熱する。
【０１６１】
混合物を冷却し、濃縮し、残留油状物を水（９mL）で希釈する。水溶液を水性炭酸ナトリウム（２.０Ｍ、１.２５mL、２.５mmol）で中和し、ＥtＯＡc（２５mL×３）で抽出し、コンバインした抽出物を塩水（５mL）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２＝１：１９）を行って、標記Ｃ化合物を透明シロップで得る（５１８mg、１００％）。Ｒf＝０.６２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＯＨ＝９：１）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４６］を得る。
【０１６２】
Ｄ.
【化４１】
2004532220.tif 000043
ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン（７９１.４mg、３.４２mmol）／乾燥ＣＨ２Ｃl２（１０mL）の溶液を０℃に冷却し、窒素下にて４−メチルモルホリン（０.３８mL、３.４２mmol）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（４６３.４mg、３.４２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５８.８mg、３.４２mmol）で処理する。
【０１６３】
反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで上記Ｃ化合物（５１８.２mg、３.４２mmol）／乾燥ＣＨ２Ｃl２（１０mL）の溶液で処理する。反応混合物を０℃で１ｈ、次いで室温で１９ｈ撹拌する。４−ジメチルアミノピリジン（４１７.８mg、３.４２mmol）を加え、撹拌を室温でさらに２４ｈ続ける。反応混合物を濃縮し、残留シロップをＥtＯＡc（５０mL×３）と水（１５mL）間に分配する。
【０１６４】
コンバインした有機抽出物を塩水（１０mL）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：４、次いでＥtＯＡc／ヘキサン＝１：２）を行い、異性体混合物（１：１）を得る。各異性体をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、標記Ｄ化合物を２つのジアステレオマー混合物で得る（２４９mg、２０％、透明シロップ）。ＬＣ／ＭＳにより、異性体Ａの正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３８１］および異性体Ｂの正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９］を得る。
【０１６５】
Ｅ.
【化４２】
2004532220.tif 000044
ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、６.２mL）中の上記Ｄ化合物（２４９.４mg、０.７０mmol）の溶液を、水酸化リチウム・モノ水和物（４５.２mg、１.０５mmol）で処理し、窒素下室温にて２４ｈ撹拌し、蒸発する。
【０１６６】
得られるシロップを水（１７mL）に再溶解し、エーテル（２０mL）で抽出し、１０％水性クエン酸（４.４mL）でpＨ３.０に酸性化し、ＥtＯＡc（４０mL×３）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物をコンバインし、塩水（１２mL）で洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、濃縮してジアステレオマーの標記Ｅ化合物を透明シロップで得る（２４９.８mg、１００％）。Ｒf＝０.０８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３５３］を得る。
【０１６７】
Ｆ.
【化４３】
2004532220.tif 000045
上記Ｅ化合物（２２８mg、０.６９mmol）／乾燥ＴＨＦ（６mL）の溶液を、窒素下−１５℃に冷却し、４−メチルモルホリン（０.０９１mL、０.８３mmol）およびイソブチルクロロホルメート（０.０９９ｍＬ、０.７６mmol）で処理し、次いで−１５℃で３０分間撹拌する。
【０１６８】
アンモニア／ジオキサンの溶液（０.５Ｍ、６.９mL、５.０eq）を加え、撹拌を−１５℃で３０分間、次いで室温で２０ｈ続ける。反応混合物をＥtＯＡc(２５mL×３)と５％重硫酸カリウム溶液(５mL)間に分配し、有機相を塩水(５mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣにより、標記Ｆ化合物を固体泡状物で得る(１２４.７mg、５５％)。両異性体のＲf＝０.２５および０.１８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝４：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３５２］を得る。
【０１６９】
Ｇ.
【化４４】
2004532220.tif 000046
乾燥ピリジン（５.５mL）中の上記Ｆ化合物（１２４.７mg、０.３８７mmol）およびイミダゾール（５３.１mg、０.７８mmol）の混合物を、窒素下−３０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０.１４mL、１.５mmol）で処理し、窒素下−２０〜−３０℃で１ｈ撹拌する。
【０１７０】
混合物をストリッピング乾固し、残留固体を塩化メチレン（１３mL）およびエーテル（１９mL）より連続して蒸発する。２５％酢酸エチル／ヘキサン（１.２Ｌ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記Ｇ化合物をシロップ形状のジアステレオマー混合物で得る（７２.２mg、シロップ、６０％）。両異性体のＲf＝０.６２および０.５５（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３３４］を得る。
【０１７１】
Ｈ.
【化４５】
2004532220.tif 000047
乾燥ジクロロメタン（０.８１mL）およびトリフルオロ酢酸（０.８１mL）中の上記Ｇ化合物（７２.２mg、０.２３mmol）の溶液を、窒素下室温で２ｈ撹拌する。
【０１７２】
反応混合物を濃縮し、得られるシロップをトルエン（１０mL）およびエーテル（１０.０mL×２）より連続して蒸発する。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、標記Ｈ化合物をシロップ形状の異性体混合物で得る（１４.２mg、１９％）。Ｒf＝０.３８（シリカゲル、ＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＯＨ＝９：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２］を得る。
【０１７３】
実施例５〜１３
実施例１〜４および前記反応式の手順に従って、以下に示す各実施例（Ｅx.）の化合物を製造することができる。
【化４６】
2004532220.tif 000048
【０１７４】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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