(57)【要約】式：【化１】2004532877.tif 000006を有する化合物、および薬学的に許容しうるその塩、および治療におけるそれらの使用およびそれらを含む組成物。
2004532877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004532877.tif 000005
を有する化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
上記化合物、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状の治療または予防に使用するための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
精神異常または知能低下障害の治療または予防に使用するための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、注意欠損多動性障害、不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害、時差ぼけ、禁煙、ニコチン含有製品への曝露によるニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎の治療または予防に使用するための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用。
【請求項７】
精神異常または知能低下障害の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用。
【請求項８】
症状または障害がアルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、注意欠損多動性障害である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
障害が不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病である請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、またはコリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害である請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
時差ぼけ、禁煙、ニコチン含有製品への曝露によるニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用。
【請求項１２】
治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、精神異常または知能低下障害を治療または予防するための方法。
【請求項１４】
障害がアルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、または注意欠損多動性障害である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、またはコリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害である請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
障害が不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、時差ぼけ、禁煙、ニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎を治療または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロアザ二環式複素環アミンまたは薬学的に許容しうるその塩、その調製方法、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。さらに、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ'ｓ）に対する強力なリガンドである活性化合物を提供することを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物をアルツハイマー病、認知障害または注意障害、不安症、鬱病、禁煙、神経防御、統合失調症、痛覚脱失、トゥーレット症候群、およびパーキンソン病などのコリン作用性機能の低下を含む障害の治療において使用することは、McDonald等の(1995)“Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CAおよびWilliams等の(1994)“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223において議論されている。
【０００３】
米国特許第５,４６８,８７５は、アルツハイマー病および他の障害の治療に有効で、主として活性ムスカリン剤であるＮ−アルキルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イルエステル類を開示している。
【０００４】
Ｎ−（２−アルコキシフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−イルエステル類は、Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993)にその局部麻酔活性と共に開示されている。フェニル環のオルト位で置換されたＮ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−イルエステル類は、局部麻酔剤としてActa Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970)に記載されている。シナプス伝達の制御に有効なフロピリジン類はWO 97/05139に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、概して下記式：
【化１】
2004532877.tif 000003
を有する化合物、および薬学的に許容しうるその塩、および治療におけるそれらの使用およびそれらを含む組成物に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、式
【化２】
2004532877.tif 000004
を有する化合物および薬学的に許容しうるその塩である。
【０００７】
本発明の別の態様は、上記化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容しうる希釈剤および担体に関する。
本発明の別の態様は、α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状の治療または予防に使用するための上記医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、精神異常または知能低下障害の治療または予防に使用するための上記医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、アルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、注意欠損多動性障害、不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害、時差ぼけ、禁煙、ニコチン含有製品への曝露によるニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎の治療または予防に使用するための上記医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、精神異常または知能低下障害の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、症状または障害がアルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、注意欠損多動性障害である上記使用に関する。
本発明の別の態様は、障害が不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病である上記使用に関する。
本発明の別の態様は、障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、またはコリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害である上記使用に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、時差ぼけ、禁煙、ニコチン含有製品への曝露によるニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎の治療または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有効なヒトの疾病または症状を治療または予防するための方法に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、精神異常または知能低下障害を治療または予防するための方法に関する。
本発明の別の態様は、障害がアルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、または注意欠損多動性障害である上記方法に関する。
本発明の別の態様は、障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、またはコリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害である上記方法に関する。
本発明の別の態様は、障害が不安症、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病である上記方法に関する。
本発明の別の態様は、治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む、時差ぼけ、禁煙、ニコチン中毒、疼痛、および潰瘍性大腸炎を治療または予防するための方法に関する。
【００１２】
（医薬組成物）
本発明のさらに別の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能障害に起因する以下に例示する症状または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、そのような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうるその塩、および不活性で薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する
上述した使用のために投与する用量は当然使用する化合物、投与形態および要求される治療によって変化する。
【００１３】
しかしながら、通常本発明の化合物を動物体重１kg当り約０.１mg〜約２０mgの１日投与量で、好ましくは１日１〜４回に分けてまたは徐放形態で投与すれば、納得のいく結果が得られる。ヒトの場合、１日総投与量は５mg〜１,４００mg、より好ましくは１０mg〜１００mgの範囲であり、経口投与に適した単位剤形は固体若しくは液体の薬学的担体若しくは希釈剤と混合して２mg〜１,４００mgの化合物を含んでいる。
【００１４】
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、および薬学的に許容しうるその塩は、単独でまたは経腸若しくは非経口投与用の適した医薬製剤の形で用いることができる。本発明のさらに別の態様によれば、薬学的に許容しうる不活性の希釈剤若しくは担体との混合で本発明の化合物を好ましくは８０質量％未満、より好ましくは５０質量％未満で含んでいる医薬組成物が提供される。
【００１５】
希釈剤および担体の例としては：
−錠剤および糖衣錠用として、ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸；カプセル用として、酒石酸またはラクトース；
−注射剤用として、水、アルコール、グリセリン、植物油；座剤用として、天然または硬化の油またはワックスがある。
成分を混合する工程を含む、そのような医薬組成物の製造方法もまた提供される。
【００１６】
（有用性）
本発明の別の態様は、以下にあげる疾病または症状の一つを治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物、そのエナンチオマー、または薬学的に許容しうるその塩の使用；および上述した疾病または症状の一つを治療または予防するための方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物、またはそのエナンチオマー、または薬学的に許容しうるその塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【００１７】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。理論には制限されないが、α７ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイプのアゴニストは精神異常および知能低下障害の治療または予防に有用であり、かつα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物よりも利点を有すると信じられている。したがって、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに対し選択性がある化合物が好ましい。本発明の化合物は薬剤として、特に精神異常および知能低下障害の治療または予防のための薬剤として示唆されている。精神異常の例には、統合失調症、または躁病若しくは躁鬱病、および不安症が含まれる。知能低下障害の例にはアルツハイマー病、学習欠損、認知欠損、注意欠損、記憶喪失、および注意欠損多動性障害が含まれる。本発明の化合物は疼痛（慢性疼痛を含む）の治療、およびパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、およびコリン作用性シナプスが欠失している神経変性障害の治療または予防における鎮痛薬としてもまた有用である。化合物はさらに時差ぼけの治療または予防のため、禁煙誘導での使用のため、ニコチン中毒（ニコチン含有製品への曝露を原因とするものを含む）の治療または予防のための使用が示唆されている。
本発明の化合物は潰瘍性大腸炎の治療または予防に有効であるとも考えられる。
【００１８】
薬理
本発明の化合物の薬理活性は以下に述べる試験で測定される。
【００１９】
試験Ａ−α７ｎＡＣｈＲサブタイプへの親和性のアッセイ）
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を２０容積の冷却ホモジナイズバッファー（ＨＢ：構成物質の濃度（mM）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中でホモジナイズした。ホモジナイズしたものを１０００ｇで５分間遠心分離し、上清を取り、ペレットは再度抽出した。溜めた上清を１２０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、ＨＢ中に再度懸濁した。膜（３０−８０μｇ）を５nM［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１mg／mL ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２mM ＣａＣｌ2または０.５mM ＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のどちらかと共に２１℃で２時間インキュベートし、そしてろ過し、Brandelセルハーベスターを用いてWhatmanガラス繊維フィルター（厚さＣ）を通して４回洗浄した。フィルターを水中１％ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で３時間前処理することは、フィルターブランクを低く（１分当りの総係数０.０７％）するために重要であった。非特異的結合は１００μM（−）−ニコチンで記載され、特異的結合は通常７５％で
あった。
【００２０】
試験Ｂ−α４ｎＡＣｈＲサブタイプへの親和性のアッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Martino-BarrowsおよびKellar（Mol Pharm（1987）31：169-174）の方法を変更して用い、ラットの脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］−α−ＢＴＸ結合アッセイと同様にホモジナイズし、１２,０００×ｇで２０分間遠心分離し、２度洗浄し、そして１００μMフルオロリン酸ジイソプロピルを含むＨＢ中に再懸濁した。４℃で２０分後、膜（約０.５mg）を３nM ［３Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μM アトロピン、および２mM ＣａＣｌ2または０.５mM ＥＧＴＡのどちらかと共に４℃で１時間インキュベートし、そしてBrandelセルハーベスターを用いてWhatmanガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理）を通してろ過した。非特異的結合は１００μMカルバコールで記載され、特異的結合は通常８４％であった。
【００２１】
試験ＡおよびＢの結合データ分析
ＩＣ50値および偽ヒル係数（ｎH）を、非線形カーブ当てはめプログラムALLFIT（DeLean A,Munson P JおよびRodbard D（1977）Am. J. Physiol., 235：E97-E102）を使って計算した。飽和曲線は、非線形回帰プログラムENZFITTER（Leatherbarrow, R. J. （1987））を用いて一部位モデル（one site model）に当てはめ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについてそれぞれ１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得た。Ｋi値は、一般のCheng-Prusoff方程式：
Ｋi−［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／［ＫD］）n）1/n−１）
（式中、ｎH＜１.５のときはいつもｎ値＝１が用いられ、ｎH＞１.５のときはｎ値＝２が用いられた）を用いて推定された。
試料は３連でアッセイし、通常±５％だった。Ｋi値は６濃度若しくはそれ以上の薬物濃度で測定した。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂのどちらかで１０００nM未満の結合親和力（Ｋi）を有する化合物であり、このことは化合物が治療学的に有効な活性を有することを示唆している。
本発明の化合物は、毒性がより低く、より効果があり、活性が長く続き、幅広い活性範囲を有し、より強力で、副作用が少なく、より容易に吸収され、または他の薬理学的に有用な性質を有するという利点を有している。
【実施例】
【００２２】
市販の試薬はさらに精製することなく用いた。質量分析はHewlett Packard 5988AまたはMicroMass Quattro-1 Mass Spectrometerのどちらかを用いて記録され、その相対強度と共に親分子イオンのｍ／ｚとして報告された。室温は２０〜２５℃である。
追加の実施例および先駆物質についてはＷＯ９９／０３８５９を参照のこと。
【００２３】
［実施例１Ａ］
５'−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
５０％酢酸水溶液（４mL）中のスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１００mg、０.４６２mmol）および酢酸ナトリウム（４１０mg、５mmol）の溶液を６０℃に加熱した。臭素（０.１００mL、１.９４mmol）をシリンジを通して１０分かけて添加した後、溶液を１時間加熱環流した。混合物を室温に冷やし、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＞１０に塩基性化し、クロロフォルムで抽出した（３×１５mL）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１１０mg、０.３７mmol、８１％）：エレクトロスプレーＭＳ２９５（［ＭＨ］+、79Ｂｒと共に、１００）、２９７（［ＭＨ］+、81Ｂｒと共に、９８）。
【００２４】
［実施例１Ｂ］
（Ｒ）−（−）−５'−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
エナンチオマー（Ｒ）−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（１.９５ｇ、９mmol）を実施例２Ａで記載した方法と同じ方法で処理することにより標題化合物が得られた（１.７７ｇ、６mmol、６７％）（［α］23＝−４５.５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））。
【００２５】
［実施例２］
（２'Ｒ）−５'−（２−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］
（２'Ｒ）−５'−ブロモ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２'（３'Ｈ）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン］（０.７０ｇ、２.３７mmol）、３−フリルボロン酸（０.３９ｇ、３.５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３１mg、０.１１mmol）、および炭酸ナトリウム（０.７５ｇ、７.１mmol）を窒素雰囲気下でチューブに入れた。水（３mL）、エタノール（３mL）およびテトラヒドロフラン（１２mL）を添加した。次に混合物を７０℃に加熱し、窒素下で２４時間攪拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を希釈水酸化ナトリウム水溶液およびクロロフォルムに分配し、層を分け、水層をさらにクロロフォルムで抽出した。クロロフォルム抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。残留物をWaters Novapak-HR Ｃ18カラムを用い、０〜７０％アセトニトリル／水（各溶媒はバッファーとして０.１％トリフルオロ酢酸を含む）の勾配のものを溶離液として逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を濃縮し、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の濃塩酸を添加し、溶液を濃縮して標題化合物の二塩酸塩を無色の固体として得た（４８９mg）；ｍ．ｐ．２２３−２２５℃（分解）；ｍ／ｚ２８３（１００％、ＭＨ＋）。
【国際公開パンフレット】
2004532877.tif 000007
2004532877.tif 000008
2004532877.tif 000009
2004532877.tif 000010
2004532877.tif 000011
2004532877.tif 000012
2004532877.tif 000013
2004532877.tif 000014
2004532877.tif 000015
2004532877.tif 000016
2004532877.tif 000017
【国際調査報告】
2004532877.tif 000018
2004532877.tif 000019
2004532877.tif 000020
2004532877.tif 000021