(57)【要約】１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、２)室温で固体であるポリマー、および３)室温で固体であり、かつ、８〜１７の間のＨＬＢ値を有する、界面活性剤を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、固体の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の医薬組成物であって、
(１)  低水溶性薬物、
(２)  室温で固体であるポリマー、および
(３)  室温で固体であり、かつ、８〜１７の間のＨＬＢ値を有する界面活性剤、
を含んでなる組成物。
【請求項２】
界面活性剤：薬物の比が１：１〜４０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤が、ポリ−オキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエトキシル化脂肪酸エステル類またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエーテル類から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体；およびポリ(メタ)アクリレート類から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
固体の医薬組成物であって、
(１)  低水溶性薬物、
(２)  室温で固体であるポリマー、および
(３)  室温で固体であるアニオン性界面活性剤、
を含んでなる組成物。
【請求項６】
アニオン性界面活性剤がカプリン酸ナトリウムまたはステアロイル乳酸ナトリウムである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
腸溶性に被覆されている、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が固体分散体の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
薬物がポリマー性マトリックス中にカプセル化される、請求項１〜７に記載の組成物。
【請求項１０】
低水溶性薬物がシクロスポリンＡである、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が親水性成分を実質的に含んでいない、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が親油性成分を実質的に含んでいない、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
水性媒体での希釈後に、低水溶性薬物が実質的に微粒子の形態である系を形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
水性媒体での希釈後に、可溶化された薬物および粒子性の薬物の混合物である系を形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
水性媒体での希釈後に、低水溶性薬物が実質的に可溶化された系を形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
自己免疫疾患の処置のための、または免疫抑制剤として使用するための、 医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１７】
請求項８に記載の組成物の製造方法であって、
(i)  存在するならば、溶媒または溶媒混合物中で、薬物およびポリマーを溶解させるか、懸濁させるかまたは分散させること、
(ii)  存在するならば、界面活性剤を、薬物／溶媒または薬物／ポリマー／溶媒混合物に添加すること、
(iii)  溶媒を蒸発させ、そして薬物をポリマーおよび／または界面活性剤で共沈澱させること、
(iv)  得られた残渣を乾燥し、粒子を粉砕し、そして分級すること、
を含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項９に記載の組成物の製造方法であって、
(i)薬物、ポリマー、所望により界面活性剤、および有機溶媒を含んでなる内部有機相の製造、
(ii)緩衝化されたゼラチン溶液を含んでなる外部水相の製造、
(iii)内部有機相を外部水相と混合すること、
(iv)溶媒蒸発により微小粒子を硬化させること、
を含んでなる方法。
【請求項１９】
固体の医薬組成物であって、
(１)シクロスポリンＡ、および
(２)室温で固体であるポリマー
を含んでなる組成物。
【請求項２０】
固体の医薬組成物であって、
(１)  シクロスポリン、および
(３)  室温で固体である界面活性剤、
を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ガレヌス組成物、特に、低水溶性薬物(poorly water-soluble drug)、例えばシクロスポリン(cyclosporin)を含んでなる新規ガレヌス組成物に関する。
【０００２】
シクロスポリン類は、投与全般およびガレヌス組成物、特に安定性、薬物のバイオアベイラビリティーならびに患者間および患者内の用量応答性のバラツキの問題を含むもの、に関して極めて特異的な困難性を示す。
【０００３】
これらのおよび関連する困難性に対処するために、英国特許公報第２２２２７７０号および第２２５７３５９号において、活性成分としてシクロスポリンを含み、かつ、とりわけエマルジョン、例えばミクロエマルジョン、またはエマルジョン、例えばミクロエマルジョン、前濃縮物の形態をとる、ガレヌス組成物が開示されている。ミクロエマルジョン前濃縮物は、内用液または軟ゼラチンカプセルの形態で経口的に投与され得る、商標名Ｎｅｏｒａｌ(登録商標)で商用利用のために開発された。
【０００４】
固体の形態、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与され得、安定でありそして一定かつ有効な吸収を示す、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを含んでなる製剤の必要性が残存している。簡便には、錠剤またはカプセル剤は、簡便な投与、例えば容易な嚥下(easy swallowing)を可能にする容積である。
【０００５】
低水溶性薬物は、好ましくは、親油性の薬物、例えばシクロスポリンである。本明細書において使用される「低水溶性」なる用語は、２０℃で、１、例えば０.０１％重量／容積未満の水溶性、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thEdition, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, p 195において示される、やや溶けにくい〜ごくわずかに溶ける(very slightly soluble)薬物を意味すると理解される。
【０００６】
本発明に適用されるシクロスポリン類は、特にシクロスポリンＡ(サイクロスポリンとしても知られる)、シクロスポリンＧ、[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)Ｓｅｒ]８−サイクロスポリン(Ciclosporin)、および[３'−デヒドロキシ−３'−ケト−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−サイクロスポリンとして知られそして当分野において記載されたような、例えば免疫抑制剤、抗寄生生物剤および多剤耐性の反転のための薬剤としての、医薬的利用性を有する任意のものである。シクロスポリンＡが好ましい。
【０００７】
１つの観点において、本発明は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである本発明にしたがう組成物を提供する。
【０００８】
本発明にしたがって、今回、驚くべきことに、例えば錠剤、カプセル剤または散剤の形態の、特に興味深いバイオアベイラビリティー特性、ならびに対象間および対象内のバイオアベイラビリティーパラメーターの低減化されたバラツキを有する、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを含有する特に適当なガレヌス組成物が、固体のポリマーおよび／または固体の界面活性剤を用いて得られることが見出された。
【０００９】
１つの観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、および
(２)室温で固体であるポリマー、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、固体の医薬組成物を提供する。
【００１０】
ポリマーは、好ましくは、例えば４０℃以上の融点を有する、好ましくは約８０℃以上の融点および／またはガラス転移温度を有する、例えば流動可能な、散剤の形態で存在し得るものである。
【００１１】
本発明にしたがって、驚くべきことに、適当なシクロスポリン含有組成物および他の低水溶性薬物を含有する組成物が、室温で固体であるポリマー類(２)に基づいて得られ得ることが見出された。ポリマーは、例えばｐＨ依存性またはｐＨ非依存性ポリマーである。ポリマーは、好ましくは、親水性ポリマーである。簡便には、ポリマー類の１つまたは混合物が使用され得る。
【００１２】
適当なｐＨ非依存性ポリマー類としては、次のものが挙げられる。
２.１  ポリビニルピロリドン。適当な例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(登録商標)またはＰｌａｓｄｏｎｅ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な、約５００００ダルトンの分子量を有するＰＶＰ Ｋ３０、または約２５００ダルトンの分子量を有するＰＶＰ Ｋ１２である(Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996), 1, , p.1256)；
２.２  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ(登録商標)またはＭｅｔｈｏｃｅｌ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な、好ましくは１００００〜１５０００００ダルトンの分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体(Fiedler, 前出, p.790)。好適な例は、ＨＰＭＣ ３ｃＰの名で知られそして商品として入手可能なものであり得る。
【００１３】
適当なｐＨ依存性ポリマー類としては、次のものが挙げられる：
２.３  ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースアセテートスクシネートまたはセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕからの、１９０±２０ｃＰの粘度、メトキシ含有率２０.０〜２５.０％、ヒドロキシプロピル含有率５.０〜１０.０％、およびカルボキシベンゾイル含有率２０.０〜２４.０％を有する、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５０の名で、または２４０±２０ｃＰの粘度、メトキシ含有率１８.０〜２２.０％、ヒドロキシプロピル含有率４.０〜９.０％、およびカルボキシベンゾイル含有率２７.０〜３５.０％を有する、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の名で、知られそして商品として入手可能なものとして使用され得る(Fiedler, 前出, p.762)。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)は、例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕからの、既知かつ商品として入手可能なものとして、使用され得る。好ましくは、セルロースアセテートフタレートは、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ, ＵＳからの、Ｃ−Ａ−Ｐの商標名で知られそして商品として入手可能なものとして、使用され得る。
２.４  ポリ(メタ)アクリレート類、好ましくは、約１０００００〜約４０００００ダルトンの分子量を有するもの。好ましくは、ポリマーは、胃液に抵抗性でありそして腸液に溶解性であるコポリマー、例えばメタクリル酸、メタクリル酸エステル類、アクリル酸およびアクリル酸エステル類、または例えば、ブチル メタクリレート、(２−ジメチル−アミノエチル)メタクリレート、ならびにメチル メタクリレートから形成されたコポリマー、例えばＲｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨからのＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なものである。とりわけ好適なポリマー類は、メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステル類からなる群から選択されるモノマーから形成された１：１コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌの商標名で入手可能なメタクリル酸およびメチル メタクリレートから形成された１：１コポリマー、例えば約１３５０００ダルトンの分子量を有するＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ１００、ならびに約２５００００ダルトンの分子量を有しＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ１００−５５の商標名で知られそして商品として入手可能なメタクリル酸とアクリル酸エチルエステルの１：１コポリマー、ならびに約１５００００ダルトンの分子量を有しＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｅの商標名で入手可能な、ブチル メタクリレート、(２−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、およびメチル メタクリレートの１：２：１コポリマーである。
【００１４】
上で特定されたポリマー類の群から選択される任意の薬学的に許容される成分は、本発明の組成物において使用されるが、一定の成分が好ましい。これらには、ポリビニルピロリドン類、例えばＰＶＰ Ｋ１２／Ｋ３０、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート類、例えばＨＰＭＣＰ ＨＰ５０／５５、またはメタクリル酸およびメチル メタクリレートから形成された１：１コポリマー類、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ１００およびＬ １００−５５が含まれる。簡便には、これらのポリマー類の１つまたは混合物が使用され得る。
【００１５】
ｐＨ依存ポリマー類は、好ましくは、約６以下、例えば約５以下のｐＨで溶解する。
【００１６】
さらに別の態様の、本発明の医薬組成物において、低水溶性薬物(例えば、シクロスポリン)：ポリマーの構成比は、約(１０〜５０)：(９０〜５０)、例えば１０：９０、２０：８０、３０：７０、または５０：５０であり得る。
【００１７】
別の観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、および
(３)室温で固体である界面活性剤、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、固体の医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらなる観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、および
(３)室温で固体である界面活性剤、
から構成される、または本質的に構成される、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、固体の医薬組成物を提供する。
【００１９】
界面活性剤(３)は、好ましくは、例えば４０℃以上の融点を有する、例えば流動可能な、散剤の形態で存在し得るものである。
【００２０】
界面活性剤(３)は、例えば、非イオン性、イオン性または両性の界面活性剤である。好ましくは、界面活性剤は、低水溶性薬物、例えばシクロスポリン類を溶解させる能力を有する。１つの実施態様において、本発明は、界面活性剤がイオン性、例えば下記の(３.５)のような界面活性剤である、上記の組成物を提供する。別の実施態様において、界面活性剤が非イオン性、例えば下記の(３.１)〜(３.４)および(３.６)〜(３.１２)のような界面活性剤である、上記の組成物を提供する。
【００２１】
簡便には、下記の界面活性剤の１つまたは混合物が使用され得る：
３.１  ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；好ましくは、アルキルエーテル類は、Ｃ１２〜Ｃ１８アルコールである。好ましくは、ポリマー数(polymer number)は、約２〜約１５０、例えば約５〜約１５０である。好ましくは、ポリマー類は、ポリオキシエチレングリコールエーテル類である。好適な例には、ポリオキシル ２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル ２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル ２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル ２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル、例えばＵｎｉｑｅｍａからのＢｒｉｊ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なものが含まれる。このクラスのとりわけ好適な製品は、例えばＢｒｉｊ(登録商標)３５(ポリオキシル ２３ ラウリルエーテル)、Ｂｒｉｊ(登録商標)５８、Ｂｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ(ポリオキシル ２０ ステアリルエーテル)、またはＢｒｉｊ(登録商標)９８(ポリオキシル ２０ オレイルエーテル)およびポリオキシエトキシル化(２０)セチルエーテル、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＣ−２０ ＴＸである(H. Fiedler, 前出, pp. 259；“Handbook of Pharmaceutical Excipients” 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 367)。
【００２２】
また、使用され得る同様の製品は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル類、例えばＣ１２〜Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル類、例えばポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテル、例えばＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ., Ｌｔｄからの、Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ(登録商標)３４の商標名で知られそして商品として入手可能なもの、である(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1239)。
【００２３】
３.２  ポリエトキシル化脂肪酸エステル類。好ましくは、分子量は、約６００〜約１８０００ダルトンである。好ましくは、ポリマー化数(polymerization number)は、約８〜約４００である。好ましくは、脂肪酸は、１２〜２０個の炭素原子、例えばステアリン酸、例えばＵｎｉｑｅｍａからのＭｙｒｊ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な種類のもの、である(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1042)。このクラスのとりわけ好適な製品は、例えばＵｎｉｑｅｍａからの、約１.１のＤ２５、約４０〜４４℃の融点、約１６.９のＨＬＢ値、約０〜１の酸価および約２５〜３５のけん化価を有するＭｙｒｊ(登録商標)５２、またはＭｙｒｊ(登録商標)５３、またはＭｙｒｊ(登録商標)５９(ポリエチレングリコール−１００−ステアレート)である。
【００２４】
３.３  ポリエトキシル化ソルビタンモノステアレート類、例えばＵｎｉｑｅｍａからのＴｗｅｅｎ(登録商標)６１の商標名で知られそして商品として入手可能なものである(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1616)。
【００２５】
３.４  ポリエトキシル化ジステアレート類、例えばＵｎｉｑｅｍａからのＡｔｌａｓ(登録商標)Ｇ １８２１(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 206)、またはＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＣＯ., ＬｔｄからのＮｉｋｋｏ(登録商標)ＣＤＳ−６０００Ｐの商標名で知られそして商品として入手可能なものである。
【００２６】
３.５  アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ金属(例えばナトリウム)塩に基づくもの；
３.５.１  アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ８〜Ｃ１８アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ１０〜Ｃ１８アルキル硫酸ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム、これはドデシル硫酸ナトリウムとしても知られ、そして、例えばＨｅｎｋｅｌ ＫＧａＡからのＴｅｘａｐｏｎ Ｋ１２(登録商標)の商標名で商品として入手可能である(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1551)；
３.５.２  アルキルスルホン酸ナトリウム、例えばＣ８〜Ｃ１８アルキルスルホン酸ナトリウム、例えばＣ１０〜Ｃ１８アルキルスルホン酸ナトリウム；
３.５.３  アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、例えばＣ８〜Ｃ１８アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、例えばＣ１０〜Ｃ１８アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、ここで、アリールは、例えばベンジル、フェニルなどである；
３.５.４  アルキルリン酸ナトリウム(sodium alkyl phosphate)、例えばＣ８〜Ｃ１８アルキルリン酸ナトリウム、例えばＣ１０〜Ｃ１８アルキルリン酸ナトリウム、例えばラウリルリン酸ナトリウム、または例えばＨｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ.からのＡＭＰＨＩＳＯＬ Ｋの商標名で入手可能なセチルリン酸カリウム；
３.５.５.  ステアロイル乳酸ナトリウム(ナトリウム−Ｏ−ステアリルラクテート)、例えばＤａｎｉｓｃｏからのＳＳＬ Ｐ５５ ＶＥＧの名で知られそして商品として入手可能なもの；または
３.５.６  (Ｃ４〜Ｃ１２)脂肪酸塩、例えばカプリン酸ナトリウム(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1051)。
【００２７】
３.６  ポリオキシエチレン(ＰＯＥ)−ポリオキシプロピレン(ＰＯＰ)−ポリオキシエチレン(ＰＯＥ)界面活性剤、例えばポロキサマー類、例えばＢＡＳＦからのＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)Ｆ ６８の商標名で知られそして商品として入手可能なポロキサマー１８８、またはＵｎｉｑｅｍａからのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ(登録商標)ＰＥ／Ｆ ６８、または例えばＢＡＳＦからのＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)Ｆ １２７として知られそして商品として入手可能なポロキサマー４０７またはＵｎｉｑｅｍａからのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ １２７。
【００２８】
３.７  ビタミンＥベースの界面活性剤、例えばＥａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋからの、例えばＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ(ポリエトキシル化トコフェロールスクシネート)の商標名で知られそして商品として入手可能なもの。
【００２９】
３.８  スクロースエステル類、例えばスクロースステアレートまたはスクロースパルミテート。
【００３０】
３.９  モノグリセリドベースの食用乳化剤、例えばＤａｎｉｓｃｏからのＰａｎｏｄａｎ(登録商標)ＡＭ ＶＥＧの商標名で知られそして商品として入手可能なもの(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1139)、またはモノグリセリドのクエン酸エステル類、例えばＤａｎｉｓｃｏからのＣｉｔｒｅｍ(登録商標)ＬＣ ＶＥＧ。
【００３１】
３.１０  ポリエトキシル化水素化ヒマシ油、例えばＢＡＳＦからのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＲＨ ６０の商標名で知られそして商品とし入手可能なもの(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 394)。これは、約４０〜５０のけん化価、約１未満の酸価、約１未満のヨウ素価、約４.５〜５.５％の含水率(Fischer)、約１.４５３〜１.４５７のｎＤ６０および約１５〜１７のＨＬＢを有する。
【００３２】
３.１１  例えば５〜３５個の[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位、例えば２０〜３０単位を有するポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエーテル類、また、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類と組み合せた上記のもの。好ましくは、該ポリマーは、ＡｍｅｒｃｈｏｌからのＳｏｌｕｌａｎ(登録商標)Ｃ２４(Choleth 24 (および) Ceteth 24)(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1413)として、またはＲ.Ｉ.Ｔ.Ａ. Ｃｏｒｐ.からのＦｏｒｌａｎ(登録商標)Ｃ−２４(Choleth 24 (および) Ceteth 24)(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 647)として、知られそして商品として入手可能なものである。
【００３３】
また、使用され得る同様の製品は、例えばＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＣＯ., Ｌｔｄ.からの、Ｎｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳ−３０(ポリエトキシル化 ３０ フィトステロール)またはＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳＨ−２５(ポリエトキシル化 ２５ フィトスタノール)の商標名で知られそして商品として入手可能なものである。
【００３４】
３.１２  レシチン類、例えば大豆リン脂質、例えばＬｉｐｏｉｄからのＬｉｐｏｉｄ(登録商標)Ｓ７５の商標名で知られそして商品として入手可能なもの；または卵リン脂質、例えばＮａｔｔｅｒｍａｎｎからのＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ(登録商標)９０の商標名で知られそして商品として入手可能なもの(Fiedler, 前出, vol. 2, pp. 1185)。
【００３５】
界面活性剤は、その製造に関与する副生成物または未反応の出発物質を含有する複雑な混合物であり得、例えばポリオキシエチル化により製造された界面活性剤は、別の副生成物、例えばポリエチレングリコールを含有し得ると考えられる。
【００３６】
本発明の組成物において、８〜４０、例えば８〜１７の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)値を有する界面活性剤が好ましい。好ましくは、選択された界面活性剤は、少なくとも１０の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)を有する。ＨＬＢ値は、好ましくは、平均ＨＬＢ値である。好ましくは、界面活性剤は、５〜３５個の[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位を有するポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエーテル、例えばＳｏｌｕｌａｎ(登録商標)Ｃ２４、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊ(登録商標)５９、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ、カプリン酸ナトリウム、またはステアロイル乳酸ナトリウムＳＳＬ Ｐ５５である。
【００３７】
さらに別の実施態様において、(１)薬物および(３)界面活性剤から構成されるかまたは本質的に構成される本発明の医薬組成物における、薬物(例えば、シクロスポリン)：界面活性剤の構成比は、例えば約１：０.１〜２０、好ましくは約１：０.１〜９であり得る。
【００３８】
好ましくは、(１)薬物および(３)界面活性剤から構成されるかまたは本質的に構成される本発明の医薬組成物において、界面活性剤は、界面活性剤(３.１)、(３.２)、(３.５)および(３.１１)からなる群から選択され得る。さらに好ましくは、界面活性剤は、５〜３５個の[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位を有するポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエーテル、例えばＳｏｌｕｌａｎ(登録商標)Ｃ２４、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊ(登録商標)５９、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ、カプリン酸ナトリウムまたはステアロイル乳酸ナトリウム ＳＳＬ Ｐ５５である。いっそうさらに好ましくは、界面活性剤は、カプリン酸ナトリウムまたはステアロイル乳酸ナトリウム ＳＳＬ Ｐ５５である。
【００３９】
界面活性剤は、組成物の重量の、例えば１〜約９０％、例えば１０〜７０％、の重量で存在し得る。
【００４０】
アニオン性界面活性剤、例えばカプリン酸ナトリウムまたはステアロイル乳酸ナトリウム ＳＳＬ Ｐ５５を含んでなる組成物は、好ましくは、腸溶性に被覆されている。腸溶性コーティングは、錠剤および／または顆粒剤、ペレット剤、散剤あるいは錠剤へとされ圧縮され得る粒子に適用され得る。
【００４１】
本明細書において使用される「腸溶性コーティング」なる語は、胃における低水溶性薬物の遊離を防止し、そして例えばｐＨ約５の液、だいたい中性またはアルカリ性の腸液との接触により、腸管において十分に崩壊し、その結果、腸管壁を通過する活性成分の吸収を可能にする、任意の薬学的に許容されるコーティングを含んでなる。好ましくは、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンは、ｐＨ約５で遊離される。コーティングが腸溶性コーティングに分類されるかどうかを決定するためのインビトロ試験は、当分野において既知である。
【００４２】
さらに特異的には、本明細書において使用される「腸溶性コーティング」なる用語は、３６〜３８℃にてｐＨ１のＨＣｌのような人工胃液と接触しても、少なくとも２時間無傷のままであり、そして好ましくはその後、ｐＨ６.８のＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液のような人工腸液中で３０分以内に崩壊するコーティングを意味する。
【００４３】
腸溶性コーティングは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Ed.: Alfonso R. Gennaro, Easton, PA: Mack, 1990, Bauer K., Lehmann K., Osterwald H., Uberzogene Arzneiformen, 1988, Wissensch. VG, Stuttgartに記載のよう適用され得、これらの内容を本明細書の一部とする。
【００４４】
好ましくは、低水溶性薬物の遊離は、腸溶性コーティングにより延長されない。
【００４５】
別の実施態様において、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、本発明の組成物は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、
(２)室温で固体であるポリマー、および
(３)界面活性剤、例えば非イオン性またはイオン性または両性の界面活性剤、
を含んでなる。
【００４６】
界面活性剤は、上記の(３.１)〜(３.１２)の群から選択され得る。
好ましくは、非イオン性界面活性剤が使用され得る。さらに好ましくは、界面活性剤は、界面活性剤(３.１)、(３.２)、および(３.１１)からなる群から選択され得る。いっそうさらに好ましくは、界面活性剤は、５〜３５個の[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位を有するポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエーテル、例えばＳｏｌｕｌａｎ(登録商標)Ｃ２４、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊ(登録商標)５９、およびポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐである。
【００４７】
さらなる観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、
(２)室温で固体であるポリマー、および
(３)例えば室温で固体である、界面活性剤、例えば４０℃以上の融点を有する、例えば流動可能な、散剤の形態で存在する、界面活性剤、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、本発明の組成物を提供する。
【００４８】
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)室温で固体であるポリマー、および(３)界面活性剤を含んでなる本発明の医薬組成物において、界面活性剤の量は、低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、ポリマーおよび界面活性剤を含んでなる組成物の総重量に基づいて、約５０重量％まで、例えば約４０重量％まで、例えば約２０重量％まで、例えば１〜１５重量％、好ましくは約２〜１０、特に、約３〜７重量％であり得る。好ましくは、界面活性剤：薬物(例えば、シクロスポリン)の比は、１：０.５〜５０、例えば１：１〜４０、例えば１：２〜２０である。好ましくは、これらの３成分は、該組成物の少なくとも９５、または９５％を含んでなる。
【００４９】
好適な実施態様には、室温で固体であるポリマー(２)、および室温で固体である界面活性剤(３)を含んでなるシクロスポリン組成物が含まれる。
【００５０】
さらなる観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、
(２)ポリマー、
(３)所望により界面活性剤、および
(４)担体、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、
(３)界面活性剤、および
(４)担体、
から構成される、または本質的に構成される、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、医薬組成物を提供する。
【００５２】
好ましくは、担体として、例えば：
４.１  ラクトースまたはマンニトールのような水溶性または水不溶性サッカライド；
４.２  微晶性セルロース、例えばＦＭＣ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＡｖｉｃｅｌ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なもの；または
４.３  コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なもの；
４.４  無水リン酸カルシウム、例えばＦｕｊｉｃａｌｉｎ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なもの、または無水リン酸二カルシウム、例えばＲｈｏｄｉａからのＡ−ＴＡＢ(登録商標)として知られそして商品として入手可能なもの、
が存在する。
【００５３】
担体の混合物も存在し得る。
【００５４】
担体が存在する場合には、任意の担体は、一般的に、薬物、例えばシクロスポリン、ポリマーおよび／または界面活性剤および担体を含んでなる組成物の総重量に基づいて、約５０重量％まで、例えば０.５〜５０重量％、例えば１０〜４０重量％、例えば１５〜４０重量％、好ましくは約２０〜約３０重量％の量で存在する。
【００５５】
界面活性剤は、好ましくは、組成物の重量の２０〜５０％の量で、例えば薬物、例えばシクロスポリン、ポリマーおよび／または界面活性剤および担体を含んでなる組成物の重量の、例えば約３０％の量で存在する。
【００５６】
別の観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、
(２)ポリマー、
(３)所望により界面活性剤、
(４)所望により担体、および
(５)所望により崩壊剤、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらに別の観点において、本発明は、
(i)低水溶性薬物(１)、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、
(ii)界面活性剤(３)、
(iii)担体(４)、および／または崩壊剤(５)、
から構成される、または本質的に構成される、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の医薬組成物を提供する。
【００５８】
適当な崩壊剤は、例えば
５.１  天然のスターチ、例えば
５.１.１  トウモロコシスターチ、ポテトスターチなど、
５.１.２  直接圧縮性のスターチ、例えばＳｔａ−ｒｘ(登録商標)１５００、修飾スターチ、例えばカルボキシメチルスターチおよびグリコールスターチナトリウム(sodium starch glycolate)、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ(登録商標)、Ｅｘｐｌｏｔａｂ(登録商標)、Ｅｘｐｌｏｓｏｌ(登録商標)として入手可能なもの、および
５.１.３  アミロースのようなスターチ誘導体；
５.２  架橋ポリビニルピロリドン類、例えばクロスポビドン類、例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ(登録商標)ＸＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ(登録商標)ＣＬ；
５.３  アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム；
５.４  メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ(登録商標)ＩＲＰ−８８；および
５.５  架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ(登録商標)、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ(登録商標)、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ(登録商標)ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ(登録商標)、およびＮｙｍｃｅｌ(登録商標)ＺＳＸとして入手可能なもの、または
５.６  これらの混合物、
を含む。
【００５９】
単数または複数の崩壊剤は、組成物の総重量に基づいて、１〜５０重量％、例えば５〜４０重量％の量で存在し得る。
【００６０】
さらなる観点において、本発明は、
(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、
(２)ポリマー、
(３)所望により界面活性剤、
(４)所望により担体、
(５)所望により崩壊剤、および
(６)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
を含んでなる、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、医薬組成物を提供する。
【００６１】
さらに別の観点において、本発明は、
(i)低水溶性薬物(１)、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、
(ii)界面活性剤(３)、
(iii)担体(４)、崩壊剤(５)および／または滑沢剤(６)、例えばステアリン酸マグネシウム、
から構成される、または本質的に構成される、例えば錠剤、散剤またはカプセル剤の形態の、医薬組成物を提供する。
【００６２】
滑沢剤は、組成物の総重量に基づいて、約５重量％まで、例えば２重量％、例えば１重量％の総量で存在し得る。
【００６３】
医薬組成物は、また、さらなる添加剤または成分、例えば抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類、および／または保存剤を含み得る。さらに別の観点において、これらの添加剤または成分は、組成物の総重量の約０.０５〜１重量％含まれ得る。医薬組成物は、また、組成物の総重量に基づいて、例えば０.１〜例えば約２.５または５重量％までの量で、甘味剤または矯味剤を含み得る。
【００６４】
本発明の賦形剤の詳細は、例えば、Fiedler, H. P., 前出; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”前出; において記載されているか、または関係する製造者から入手され得、これらの内容を参照することにより本明細書の一部とする。
【００６５】
好ましくは、本発明の組成物は、有機性親水性成分を含まない。「有機性親水性成分」なる用語は、上記英国特許出願第２２２２７７０号において記載されたような、任意の親水性成分または任意の親水性共成分(hydrophilic co-component)として理解されるべきである。除外されたこのような親水性成分は、水溶性成分および／またはエタノール、プロピレングリコールまたは水のような追加された親水性成分を全く含まなくてもよい。当然、少量の有機性親水性成分、例えば重大な効果を全く有していないものは、例えば組成物の３重量％未満のような不純物の結果として、許容され得ると考えられる。
【００６６】
好ましくは、本発明の組成物は、親油性成分を含まない。「親油性成分」なる用語は、上記の英国特許出願第２２２２７７０号において記載されたような、任意の親油性成分として理解されるべきである。除外されたこのような親油性成分は、脂肪酸グリセリルエステルのような追加された親油性成分を全く含まない。当然、少量の親油性成分、例えば重大な効果を全く有していないものは、例えば組成物の３重量％未満のような不純物の結果として、許容され得ると考えられる。
【００６７】
したがって、１つの観点において、本発明は、有機性親水性成分および／または親油性成分を含まない、例えば実質的に含まない、上記のような組成物を提供する。本発明の組成物の１つの群において、脂肪酸グリセリルは存在しない。
【００６８】
薬物、例えばシクロスポリンは、組成物の約５０重量％までの重量で存在し得る。薬物は、好ましくは、組成物の、例えば１〜５０重量％、例えば１５〜４０重量％；薬物、例えばシクロスポリン、ポリマーおよび／または界面活性剤を含んでなる組成物の、例えば約２０重量％の量で存在する。さらに、錠剤またはカプセル剤は、簡便な投与、例えば容易な嚥下を可能にする容積である。
【００６９】
１つの観点において、水性媒体で希釈すると、本発明の組成物は、例えば実質的な量まで、例えば６０％またはそれ以上の、例えば８５％またはそれ以上、例えば９０、９５または９９％以上の程度まで、例えば実質的にアモルファスの、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンの微粒子を形成し得る。「実質的にアモルファス」なる用語は、９０％以上、例えば９５％以上、好ましくは約９９％またはそれ以上が、アモルファスの形態であることを意味する。
【００７０】
好ましくは、１：１から１：３００、例えば１：５から１：１００、例えば１：１０から１：１００の希釈率で、または経口投与後の胃液中で、水性媒体、例えば水で希釈すると、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる本発明の組成物は、例えば慣用的方法、例えば光回折技術により、例えば、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒに基づいて測定されるような、５０ｎｍ〜２００００ｎｍ、例えば５０ｎｍ〜１００００ｎｍ、例えば５０ｎｍ〜２０００ｎｍの範囲の、実質的にアモルファスの低水溶性薬物、例えばシクロスポリンの微粒子、例えば固体粒子を、実質的に自然発生的に形成する。簡便には、制限されたサイズ分布が存在する。
【００７１】
別の観点において、水性媒体で希釈すると、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(３)室温で固体である界面活性剤を含んでなる本発明の組成物は、例えばすべての薬物の約１０〜１００％、好ましくは約１０〜８０％、例えば３０〜４０％、さらに好ましくは４０〜７０％の、実質的に可溶化された薬物、および例えばすべての薬物の約０〜９０％、好ましくは約２０〜９０％、例えば６０〜７０％、さらに好ましくは３０〜６０％の粒子状の薬物の混合物である系を形成し得る。薬物：界面活性剤の構成比は、好ましくは１：０.１、または１：０.２５、または１：０.５、または１：１、または１：２、または１：４、または１：９であり得る。好ましくは、薬物は、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡである。
【００７２】
いっそうさらなる観点において、本発明は、水性媒体で希釈すると、低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡが、実質的に可溶化される、例えばすべての薬物の約９０％またはそれ以上、例えば約９５％以上が可溶化される系を形成する組成物を提供する。上で特定された非イオン性界面活性剤の１つ、例えばＣｈｏｌｅｔｈ ２４ (および) Ｃｅｔｅｔｈ ２４、例えばＳｏｌｕｌａｎ(登録商標)Ｃ２４またはＦｏｒｌａｎ(登録商標)Ｃ−２４；またはポリエトキシル化(３０)フィトステロール、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳ−３０；またはポリエトキシル化(２５)フィトスタノール、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳＨ−２５；またはポリエトキシル化(２０)ステアリルエーテル、例えばＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ；またはポリエトキシル化(２０)セチルエーテル、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＣ−２０ ＴＸが使用される場合に、驚くほど低い薬物(例えば、シクロスポリン)：非イオン性界面活性剤の比、例えば約１：５.３〜６.６が、薬物、例えばシクロスポリンを完全に溶解させるために使用され得ることが見出された。特に適当なものは、ポリエトキシル化(３０)フィトステロール、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳ−３０；またはポリエトキシル化(２５)フィトスタノール、例えばＮｉｋｋｏｌ(登録商標)ＢＰＳＨ−２５；またはポリエトキシル化(２０)ステアリルエーテル、例えばＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐである。
【００７３】
可溶化される低水溶性薬物、例えばシクロスポリンの量は、遠心分離、そしてその後の、溶解相と粒子相との間の薬物、例えばシクロスポリンの分配のためのＨＰＬＣにより分析され得る。
【００７４】
粒子の状態は、Ｘ線により分析され得、そして、粒子サイズの分布は、例えばレーザー光散乱または電子顕微鏡により分析され得る。
【００７５】
本発明の組成物は、水と接触すると、例えば１日までまたはそれより長く、例えば１日間安定な、例えば粒子状の系を生成する。好ましくは、該系は、５時間以上安定である。
【００７６】
１つの観点において、本発明は、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる、固体分散体の形態の、医薬組成物を提供する。
【００７７】
さらに別の観点において、本発明は、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンが、ポリマー性マトリックス、例えば微小粒子(microparticle)の形態でカプセル化された、(２)ポリマーを含んでなる本発明にしたがう組成物を提供する。
【００７８】
本発明の組成物は、活性剤を賦形剤と混ぜ合わせることにより製造され得る。下記の方法Ａ〜Ｈが企図される。
【００７９】
Ａ.  １つの観点において、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる固体分散体の形態の本発明の組成物は、
(i)  存在するならば、溶媒または溶媒混合物中で、薬物、例えばシクロスポリンおよびポリマーを溶解させるか、懸濁させるかまたは分散させること、
(ii)  存在するならば、界面活性剤を、薬物／溶媒または薬物／ポリマー／溶媒混合物に添加すること、
(iii)  溶媒を蒸発させ、そして薬物、例えばシクロスポリンをポリマーおよび／または界面活性剤で共沈澱させること、
(iv)  得られた残渣を、例えば減圧下で、乾燥し、粒子を粉砕および分級すること、
により得られ得る。
【００８０】
(i)の溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。本発明にしたがって使用するのに適した溶媒は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン；またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンであり得る。好ましくは、約１：１０から約１０：１、例えば１：５から５：１の間のエタノール：アセトンの重量比を有するエタノール／アセトンの溶媒混合物が使用され得る。
【００８１】
Ｂ.  別の観点において、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる固体分散体の形態の本発明の組成物は、
(i)  存在するならば、溶媒または溶媒混合物中に、薬物、例えばシクロスポリンおよび界面活性剤を溶解させるか、懸濁させるかまたは分散させ、そして必要ならば、所望により、少量の水を添加すること、
(ii)  存在するならば、ポリマーを、薬物／溶媒または薬物／界面活性剤／溶媒混合物に添加すること、
(iii)  溶媒を蒸発させ、そして薬物、例えばシクロスポリンを界面活性剤および／またはポリマーで共沈澱させること、
(iv)  得られた残渣を、例えば減圧下で、乾燥し、粒子を粉砕および分級すること、
により得られ得る。
【００８２】
(i)の溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。本発明にしたがって使用するのに適した溶媒は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン；またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンであり得る。好ましくは、約１：１０から約１０：１、例えば１：５から５：１の間のエタノール：アセトンの重量比を有するエタノール／アセトンの溶媒混合物が使用され得る。
【００８３】
Ｃ.  代わりに、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる本発明の固体分散体は、スプレー乾燥により製造され得る。上で形成された溶液または分散体を、約５０〜約１３０℃の入口温度で、ノズルを経由してチャンバーへと分散させる。ノズルを介して溶媒を蒸発させ、そして、分散した微粒子を回収する。
【００８４】
Ｄ.  本発明のさらに別の実施態様において、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、(２)ポリマーおよび／または(３)界面活性剤を含んでなる固体分散体は、流動床中の(４)担体上で、上で形成された溶液または分散体をスプレー乾燥することにより製造され得る。
【００８５】
粒子は、典型的には、例えば光学顕微鏡により測定されるように、約２ｍｍ、例えば１ｍｍ、例えば０.５ｍｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００８６】
Ｅ.  低水溶性薬物、例えばシクロスポリンが、ポリマー性マトリックス、例えば微小粒子の形態でカプセル化された本発明の組成物は、例えば下記の工程を含んでなる方法にしたがって製造され得る：
【００８７】
(i)  次の工程
(ia)  有機溶媒または溶媒混合物中にポリマーを溶解させること。溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。本発明にしたがって使用するのに適した溶媒は、有機溶媒、例えばケトン、例えばアセトン；またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンであり得る。好ましくは、約１：１０から約１０：１、例えば１：５から５：１の間の塩化メチレン：アセトンの重量比を有する塩化メチレン／アセトンの溶媒混合物が使用され得る、
(ib)  低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを、ポリマー溶液に添加すること、および所望により、
(ic)  工程(ib)により得られた溶液に界面活性剤を添加すること、
を含んでなる内部有機相(internal organic phase)の製造、
【００８８】
(ii)  次の工程
(iia)  緩衝液、例えば酢酸塩緩衝液を調製すること、
(iib)  水中にゼラチンまたはポリビニルアルコール(ＰＶＡ)を溶解させること、および
(iic)  工程(iib)により得られた溶液を、工程(iia)により得られた溶液と混合して、例えば緩衝液中０.５％ゼラチン溶液を得ること、
を含んでなる外部水相(external aqueous phase)の製造、
【００８９】
(iii)  例えばギアポンプにより２０ｍｌ／分で運ばれてきた、内部有機相を、例えばギアポンプにより４００ｍｌ／分で運ばれてきた、外部水相と、例えば約１：１０から約１：４０、好ましくは約１：２０の内部相と外部相の比で、高度せん断力を生み出す装置を用いて、例えばスタティックミキサーを用いて、混合して、例えば油／水エマルジョンを形成させること、および
【００９０】
(iv)  溶媒蒸発により微小粒子を硬化させ、賦形剤除去のために洗浄し、そして微小粒子を回収すること。
【００９１】
微小粒子は、典型的には、例えば電子顕微鏡走査により測定されるように、約３５０ミクロン、例えば約１〜約１８０ミクロン未満の平均粒子サイズを有する。
【００９２】
例えば最終的な微小粒子の粉末の流動性を増大させるために、得られた微小粒子は、さらに、担体、例えばラクトースの水溶液を添加することにより混ぜ合わされ、そして得られた懸濁液を凍結乾燥またはスプレー乾燥し、例えば流動可能な、散剤が得られ得る。
【００９３】
Ｆ.  １つの実施態様において、界面活性剤を含んでなる、固体分散体の形態の、本発明の組成物は、
(i)  有機溶媒または溶媒の混合物、例えばエタノール中に界面活性剤を溶解させること、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを添加すること、および溶解するまで撹拌することを含んでなる有機性前濃縮物の製造、
(ii)  工程(i)において得られた有機性前濃縮物を、ミキサーに、例えばマグネチックスターラーまたはスタティックミキサーに、所望により担体、例えばラクトースを含んでいてもよい水性溶液とともに、希釈または送達すること、および
(iii)  混合物をスプレー乾燥するか、または工程(ii)において担体が存在しないならば、工程(ii)において得られた希釈された前濃縮物を担体、例えばラクトース上で、例えば流動床において、スプレー乾燥すること、
により得られる。
【００９４】
Ｇ.  本発明のいっそうさらなる実施態様において、界面活性剤(３)を含んでなる、固体分散体の形態の、本発明の組成物は、
(i)  水中に界面活性剤、例えばイオン性界面活性剤、サイクロイスポリン(cycloysporin)および所望により担体、例えばラクトースを溶解させること、および
(ii)  水性溶液をスプレー乾燥すること、
により製造される。
【００９５】
Ｈ.  本発明のいっそうさらなる別の実施態様において、界面活性剤(３)を含んでなる、固体分散体の形態の、本発明の組成物は、
(i)  有機溶媒、例えばプロピレングリコール中で低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを溶解させて、プロピレングリコール中、例えば低水溶性薬物、例えばシクロスポリンの４０％溶液を得ること、
(ii)  工程(i)において得られた溶液を、溶解した界面活性剤(molten surfactant)と混合すること、
(iii)所望により工程(ii)において得られた混合物を、担体、例えばラクトース；または微晶性セルロース、またはコロイド状二酸化ケイ素；または無水リン酸カルシウムと混合または造粒すること、および
(iv)  工程(ii)または(iii)において得られた混合物を冷却して、固体の組成物を得ること、
により製造される。
【００９６】
方法Ｆ〜Ｈにより得られた固体分散体は、好ましくは、任意のポリマー(２)を含まない。
【００９７】
他の賦形剤は、任意の段階で、好ましくは粉末が形成された後で、添加され得る。
【００９８】
上記の方法Ｆ〜Ｈのいずれかで得られた混合物を乾燥、粉砕および分級すると、細かい、例えば流動可能な、粉末が得られ得る。
【００９９】
粉末の形態の本発明の組成物、例えば粒子、例えば固体分散体粒子または微小粒子を、錠剤へと圧縮し得る。
【０１００】
粒子、例えば固体分散体粒子または微小粒子は、１またはそれ以上の流動促進剤(flow enhancer)、例えばコロイド状二酸化ケイ素、および／または上で特定した１もしくはそれ以上の固体の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと、組成物の総重量に基づいて、例えば約７０重量％まで、例えば２０〜６０重量％、特に４０〜５０重量％の促進剤および／または界面活性剤の量で、組み合わせられ得る。
【０１０１】
組成物中に存在する場合、充填剤(filler)または充填剤の混合物、崩壊剤または崩壊剤の混合物、滑沢剤または滑沢剤の混合物、流動促進剤または流動促進剤の混合物、さらなる界面活性剤または複数の界面活性剤が、薬物／ポリマー／溶媒混合物、薬物／界面活性剤／溶媒混合物、薬物／ポリマー／界面活性剤／溶媒混合物に、または、好ましくは、外側の錠剤の相(outer tabletting phase)に、添加され得る。
【０１０２】
本発明の１つの観点において、外側の錠剤の相は、(１)低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、本明細書において上記したような、(２)ポリマーおよび所望により(３)界面活性剤を含んでなる、固体分散体粒子または微小粒子の製造工程において、界面活性剤を薬物／ポリマー／溶媒混合物に添加する代わりに、または添加することに加えて、上で特定した１もしくはそれ以上の固体の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。
【０１０３】
外側の錠剤の相は、例えばスプレー乾燥されたラクトース／微晶性セルロース混合物、無水リン酸二カルシウム、またはα−ラクトース一水和物と微晶性セルロース、例えばＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ(登録商標)１００との混合物を、例えば適当な平均硬度および短い崩壊時間を有する錠剤組成物を得るために、含んでいてもよい。
【０１０４】
Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ(登録商標)１００は、Ｍｅｇｇｌｅにより製造された、７５％のα−ラクトース一水和物および２５％の微晶性セルロースからなる、スプレー乾燥された化合物である。
【０１０５】
したがって、１つの実施態様において、本発明は、例えば６０Ｎ〜２００Ｎ、好ましくは８０Ｎ〜１１０Ｎの平均硬度を有する、および／または、例えば約１０分以下、好ましくは１分以下の崩壊時間を有する錠剤組成物を提供し、ここで、外側の錠剤の相は、例えばラクトース／微晶性セルロース混合物、無水リン酸二カルシウムまたはα−ラクトース一水和物／微晶性セルロース混合物を含んでなる。
【０１０６】
好ましくは、組成物は、組成物の総重量に基づいて、例えば約１０〜８０重量％、例えば約１０〜６０重量％の量で、α−ラクトース一水和物／微晶性セルロース混合物、例えばＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ(登録商標)１００を、または組成物の総重量に基づいて、例えば約１０〜８０重量％、例えば約１０〜６０重量％の量で、無水リン酸二カルシウムを含んでなる。
【０１０７】
好ましくは、ＨＰＭＣＰを含んでなる組成物は、α−ラクトース一水和物／微晶性セルロース混合物、例えばＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ(登録商標)を含む。好ましくは、ＰＶＰを含んでなる組成物は、無水リン酸二カルシウムを含む。
【０１０８】
出願人は、驚くほど高い薬物充填が、例えば粒子、例えば固体分散体粒子または微小粒子の総重量に基づいて、例えば７０重量％までの、例えば約２０〜約６０重量％、特に約３０〜５０重量％の薬物充填が、または最終組成物の総重量に基づいて、４０重量％まで、例えば約２０重量％までの薬物充填が、本発明にしたがって得られ得ることを見出した。
【０１０９】
該組成物、例えば後記の実施例におけるものは、標準安定性試験により示されるような優れた安定性を示し、例えば低水溶性薬物、例えばシクロスポリンは、(示差走査熱量測定により測定されるように)結晶化または分解せず、１、２または３年までの、およびそれよりさらに長い貯蔵期間安定性を有する。本発明の組成物は、水性媒体での希釈後に、例えば１日までまたはそれより長く、例えば１日間安定な粒子の系を生成し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、経口投与された場合に；例えば標準バイオアベイラビリティー試験において得られる一貫して高いレベルのバイオアベイラビリティーに関して、とりわけ有利な特性を示す。これらの試験は、動物、例えばラットまたはイヌまたは健康な志願者において、ＨＰＬＣまたは特異的もしくは非特異的モノクローナルキットを用いて、血液中の医薬物質、例えばシクロスポリンの濃度を測定するために行われる。例えばイヌに経口的に投与された実施例１〜１５の組成物は、特異的モノクローナル抗体を用いてラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)により検出されるような、驚くほど高いＣｍａｘおよびＡＵＣ(０−２４ｈ)値を与え、そして、Ｎｅｏｒａｌ(登録商標)のそれの、例えば６０〜１２０％、好ましくは９０〜１２０％、の範囲内である。
【０１１１】
１つの観点において、本発明は、医薬組成物を経口的に投与する方法を提供し、該方法は、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンでの治療を必要とする患者に、本発明にしたがう組成物を経口的に投与することを含んでなる。
【０１１２】
薬物動態学的パラメーター、例えば、吸収レベルおよび血中濃度は、また、驚くほどより予測可能になり、そして不規則な吸収をもたらすという投与における問題が解消または減少し得る。さらに、医薬組成物は、胃腸管に存在する、バイオサーファクタントまたはテンシド物質、例えば胆汁酸塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然のテンシドを含んでなる水性系中に十分に分散可能であり、したがって、安定な粒子の系をインサイツ(in situ)で提供することができる。経口投与後の医薬組成物の機能は、特定のあらゆる時間で、または所定のあらゆる個人について、胆汁酸塩の相対的存在または非存在に、実質的に独立しており、そして／またはそれにより損なわれていない。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、例えばパドル法を用いてｐＨ６.８または１で、インビトロ溶解試験により測定されるように、６０分かけて約８０％以上、例えば１５分かけて約７５％の、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンを遊離する。
【０１１４】
本発明の組成物は、患者間および患者内の用量応答性のバラツキの減少を示す。
【０１１５】
１つの観点において、本発明は、低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、治療を受けている患者についての、低水溶性薬物、例えばシクロスポリンのバイオアベイラビリティーレベルのバラツキを減少させる方法を提供し、該方法は、本発明にしたがう経口用医薬組成物を経口的に投与することを含んでなる。
【０１１６】
本発明のすべての医薬組成物の有用性は、例えば等価な薬物血中濃度を与える薬物投与量の既知の適用において；例えば７５キログラムの哺乳動物、例えば成体について、および標準的動物モデルにおいて、１日あたり例えば２.５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の薬物の投与量を用いて、標準的臨床試験において観察され得る。該組成物により提供される、薬物の増大したバイオアベイラビリティーは、例えば上に記載したような、標準的動物試験においておよび臨床試験において、観察され得る。
【０１１７】
特定の患者に投与される薬物の最適の投与量は、個人の応答として注意深く熟考され得、そして、薬物、例えばシクロスポリンの代謝は、例えばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)、または他の適当な慣用的手段により、薬物の血清レベルをモニターすることにより、変動し得る。低水溶性薬物、例えばシクロスポリン、の投与量は、１日あたり２５〜１０００ｍｇ(好ましくは、５０ｍｇ〜５００ｍｇ)であり得る。
【０１１８】
例えば錠剤、または錠剤形成に適した粉末の形態の、医薬組成物は、適当には、１０〜１００ｍｇ、例えば１０、１５、２０、２５、５０、または１００ｍｇの薬物を含有する。このようなユニット投与形態は、治療の特定の目的、治療の時期などに依存して、１日１〜５回の投与に適している。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、低水溶性薬物と同じ適用に使用するのに有用である。シクロスポリンを含んでなる医薬組成物は：
a)  例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置のための、器官、細胞または組織移植拒絶の処置および／または予防。医薬組成物は、また、移植片対宿主病、例えば、骨髄移植の後に時々起こるものの予防のために適用される；
b)  自己免疫疾患および炎症状態、特に、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)のような自己免疫要素およびリウマチ性疾患を含む病因を伴う炎症状態の処置および／または予防；ならびに
c)  乾癬の処置および／または予防、
のために特に有用である。
【０１２０】
例えばシクロスポリンを含んでなる、本発明の医薬組成物は、単独または他の免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症性薬物とともに使用され得る。例えば、これらは、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、リンパ球ホーミング促進剤、例えばＦＴＹ７２０、コルチコステロイドなどと組み合せて使用されてもよい。
【０１２１】
したがって、さらなる観点において、本発明は、
i.  器官、細胞または組織移植拒絶の処置および／または予防、移植片対宿主病の予防、自己免疫疾患および炎症状態の処置および／または予防、ならびに乾癬の処置および／または予防において使用するための、上で定義したような、例えばシクロスポリンを含んでなる、医薬組成物；
ii.  器官、細胞または組織移植拒絶を処置および／または予防する、移植片対宿主病を予防する、自己免疫疾患および炎症状態を処置および／または予防する、そして乾癬を処置および／または予防する方法であって、それらを必要とする患者に、例えばシクロスポリンを含んでなる、本発明の組成物を投与することを含んでなる方法；
iii.  器官、細胞または組織移植拒絶を処置および／または予防する、移植片対宿主病を予防する、自己免疫疾患および炎症状態を処置および／または予防する、そして乾癬を処置および／または予防するための医薬の製造における、例えばシクロスポリンを含んでなる、本発明の組成物の使用；あるいは
iv.  例えばシクロスポリンを含んでなる、本発明の組成物、ならびに例えば免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症性薬物である第２の医薬物質を共投与することを含んでなる、上で定義したような方法、
を提供する。
【０１２２】
下記の記載は、本発明の組成物の例示に過ぎない。特記しない限り、成分は、それぞれの組成物に基づいて重量％で示される。実施例は、例えば、１日あたり２〜５ｍｇ／ｋｇの投与量にて１〜５ユニット投与／日の投与で、移植拒絶の予防においてまたは自己免疫疾患の処置に有用な組成物を例示する。実施例は、特にシクロスポリンＡに関して記載されているが、等価の組成物は、任意のシクロスポリンまたは他の低水溶性薬物を使用して得られ得る。
【０１２３】
実施例１〜７：
固体分散体組成物の製造
表１において示された量の実施例１〜７の組成物は、エタノール／アセトン混合液中にシクロスポリンＡを溶解させること、存在するならば、ポリマー、界面活性剤、および存在するならば表１の担体媒体を添加すること、均一に分散するまで混合すること、溶媒を蒸発させること、ならびに得られた残渣を粉砕および分級すること、により作られる。
【表１】
2004528358.tif 000002
【０１２４】
実施例８および９：
微小粒子組成物の製造
表２において示される量の実施例８および９の組成物は、塩化メチレン／アセトン中でＨＰＭＣＰ ＨＰ５０を溶解させること、シクロスポリンＡおよび、それぞれ、Ｂｒｉｊ(登録商標)７８ＰまたはＭｙｒｊ(登録商標)５９を添加すること；該ポリマー系を、緩衝化ゼラチン溶液とともにミキサーに送達すること；溶媒を蒸発させること、賦形剤除去のために洗浄すること、ならびに微小粒子を回収すること、により作られる。
【表２】
2004528358.tif 000003
【０１２５】
他の実施例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｌ１００−５５またはＨＰＭＣＰ ＨＰ５０を、上で特定された任意のポリマー類で置換することにより、あるいはＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐを、上で特定された任意の界面活性剤で置換することにより、作られ得る。
【０１２６】
実施例１０：
表３において示された量の実施例１０の組成物は、界面活性剤およびシクロスポリンを溶解させること、エタノール中に担体を懸濁させること、撹拌して均一な懸濁液を得ること、ならびに減圧下で溶媒を蒸発させること、により作られる。
【０１２７】
得られた粉末を粉砕および分級する。３７℃にて１＋１００の比率で水を用いて希釈した後、溶解相および粒子相の間でのシクロスポリンＡの分配を、遠心分離、およびその後のＨＰＬＣにより分析する。その結果は、溶解した(３５％)および粒子状の(６５％)シクロスポリンＡの混合物を示す。光学顕微鏡により、粒子サイズは、約１２.５ミクロンまでであることが測定される。
【表３】
2004528358.tif 000004
【０１２８】
実施例１１：
表３において示される量の実施例１１の組成物は、エタノール中に界面活性剤を溶解させること、シクロスポリンを添加すること、撹拌して溶液を得ること、ラクトースの水性溶液とともにミキサーに有機性前濃縮物を送達すること、および混合物をスプレー乾燥して微粉末を得ること、により作られる。
【０１２９】
得られた粉末を、３７℃にて１＋１００の比率で水を用いて希釈し、そして、溶解相および粒子相の間でのシクロスポリンＡの分配を、遠心分離、およびその後のＨＰＬＣにより分析する。その結果は、溶解した(２９％)および粒子状の(７１％)シクロスポリンＡの混合物を示す。光学顕微鏡により、粒子サイズは、約２.５ミクロンまでであることが測定される。
【０１３０】
実施例１２：
表３において示される量の実施例１２の組成物は、水中に界面活性剤、シクロスポリン、および担体を溶解させること、ならびに、水性溶液をスプレー乾燥して微粉末を得ること、により作られる。
【０１３１】
得られた粉末を、３７℃にて１＋７の重量比で水を用いて希釈し、そして、溶解相および粒子相の間でのシクロスポリンＡの分配を、遠心分離、およびその後のＨＰＬＣにより分析する。その結果は、溶解した(７２％)および粒子状の(２８％)シクロスポリンＡの混合物を示す。
【０１３２】
他の実施例は、Ｂｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ、またはステアロイル乳酸ナトリウムＰ５５、またはカプリン酸ナトリウムを、上で特定された任意の界面活性剤に置き換えることにより作られ得る。
【０１３３】
他の実施例は、ラクトースを、上で特定された担体に置き換えることにより作られ得る。
【０１３４】
実施例１３および１４：
固体分散体粒子に基づく錠剤の製造
表４において示された量の実施例１３および１４の組成物は、エタノール／アセトン混合液中でシクロスポリンＡを溶解させること、存在する場合にはポリマー、界面活性剤、および存在する場合には表４の担体媒体を添加すること、均一に分散するまで混合すること；溶媒を蒸発させること、ならびに得られる残渣を乾燥、粉砕および分級すること、により作られる。得られる粒子をさらなる賦形剤と混合し、そしてフラット錠剤(flat tablet)へと直接的に圧縮する。
【０１３５】
錠剤は、表５に示されるような硬度(圧縮力)、崩壊時間および溶解度を有する。
【表４】
2004528358.tif 000005
【０１３６】
【表５】
2004528358.tif 000006
【０１３７】
実施例１５
微小粒子に基づく錠剤の製造
表４において示された量の実施例１５の組成物は、塩化メチレン／アセトン中にＨＰＭＣＰ ＨＰ５０を溶解させること、シクロスポリンＡおよびＭｙｒｊ(登録商標)５９を添加すること；ポリマー系を、緩衝化ゼラチン溶液とともにミキサーに送達すること；溶媒を蒸発させること、賦形剤除去のために洗浄すること、および微小粒子を回収すること、により作られる。得られる粒子をさらなる賦形剤と混合し、そしてフラット錠剤へと直接的に圧縮する。錠剤は、表５に示されるような硬度(圧縮力)、崩壊時間および溶解度を有する。
【０１３８】
実施例１６
実施例１、８、１０、１１および１２の組成物の、動物あたり５０ｍｇのシクロスポリンＡの単回経口投与量を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。これは、約５ｍｇ／ｋｇを、投与間に１週間のインターバルを有する、２ブロックラテン方格設計(two-block latin square design)を用いて絶食させたイヌ(ｎ＝８)に投与したことに相当する。ｍｇ／ｋｇ(体重)表記のシクロスポリンＡの名目投与量(nominal dose)を、表６に記載する。
【０１３９】
血液(それぞれ、約１ｍｌ)を頭部または頚部静脈から、０分(＝投与前)、ならびに投与後１０分、３０分、４５分、１時間、１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間に採取した。ＥＤＴＡ血液サンプルを、生体分析(bioanalysis)まで、−１８℃以下で冷凍して保存した。
シクロスポリンＡの血中濃度を、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)法により測定した。
【０１４０】
薬物動態学的パラメーターＣｍａｘ(観察された、血中最高濃度)；ｔｍａｘ(Ｃｍａｘに到達するまでの時間)；およびＡＵＣ(０−２４ｈ)(線型台形則により計算された、０〜２４時間の血漿濃度−時間曲線下面積、ここで、定量限界(ＬＯＱ)以下の濃度は「ゼロ」として扱われた。)を、表６に記載する。
【０１４１】
【表６】
2004528358.tif 000007
【０１４２】
実施例１７
水中の懸濁液の形態の実施例６の組成物の、動物あたり５０ｍｇのシクロスポリンＡの単回経口投与量(これは、約２.５〜４ｍｇ／ｋｇに対応する。)を、投与間に１週間のインターバルを有する、２ブロックラテン方格設計を用いて、絶食させたイヌ(ｎ＝１０)に投与した。ｍｇ／ｋｇ(体重)表記のシクロスポリンＡの名目投与量を、表６に記載する。
【０１４３】
血液(それぞれ、約１ｍｌ)を頚部静脈から、０分(＝投与前)、ならびに投与後１０分、３０分、４５分、１時間、１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間に採取した。ＥＤＴＡ血液サンプルを、生体分析まで、−１８℃以下で冷凍して保存した。
シクロスポリンＡの血中濃度を、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)法により測定した。
【０１４４】
薬物動態学的パラメーターＣｍａｘ(観察された、血中最高濃度)；ｔｍａｘ(Ｃｍａｘに到達するまでの時間)；およびＡＵＣ(０−２４ｈ)(線型台形則により計算された、０〜２４時間の血漿濃度−時間曲線下面積、ここで、定量限界(ＬＯＱ)以下の濃度は「ゼロ」として扱われた。)を、表６に記載する。
【０１４５】
実施例１８
実施例１３の錠剤組成物の、動物あたり５０ｍｇのシクロスポリンＡの単回経口投与量(これは、約５ｍｇ／ｋｇに相当する。)を、投与間に１週間のインターバルを有する、２ブロックラテン方格設計を用いて、絶食させたイヌ(ｎ＝７)に投与した。ｍｇ／ｋｇ(体重)表記のシクロスポリンＡの名目投与量を、表６に記載する。
血液(それぞれ、約３ｍｌ)を頭部静脈から、０分(＝投与前)、ならびに投与後１０分、３０分、４５分、１時間、１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間に採取した。ＥＤＴＡ血液サンプルを、生体分析まで、−１８℃以下で冷凍して保存した。
シクロスポリンＡの血中濃度を、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)法により測定した。
【０１４６】
薬物動態学的パラメーターＣｍａｘ(観察された、血中最高濃度)；ｔｍａｘ(Ｃｍａｘに到達するまでの時間)；およびＡＵＣ(０−２４ｈ)(線型台形則により計算された、０〜２４時間の血漿濃度−時間曲線下面積、ここで、定量限界(ＬＯＱ)以下の濃度は「ゼロ」として扱われた。)を、表６に記載する。
【国際公開パンフレット】
2004528358.tif 000008
2004528358.tif 000009
2004528358.tif 000010
2004528358.tif 000011
2004528358.tif 000012
2004528358.tif 000013
2004528358.tif 000014
2004528358.tif 000015
2004528358.tif 000016
2004528358.tif 000017
2004528358.tif 000018
2004528358.tif 000019
2004528358.tif 000020
2004528358.tif 000021
2004528358.tif 000022
2004528358.tif 000023
2004528358.tif 000024
2004528358.tif 000025
2004528358.tif 000026
2004528358.tif 000027
2004528358.tif 000028
2004528358.tif 000029
2004528358.tif 000030
2004528358.tif 000031
2004528358.tif 000032
2004528358.tif 000033
2004528358.tif 000034
2004528358.tif 000035
2004528358.tif 000036
2004528358.tif 000037
2004528358.tif 000038
2004528358.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528358.tif 000040
【国際調査報告】
2004528358.tif 000041
2004528358.tif 000042
2004528358.tif 000043
2004528358.tif 000044