(57)【要約】神経ペプチド　Ｙ　Ｙ５（ＮＰＹ５）レセプターのためのリガンドである式（１）のβ−アミノテトラリン誘導体、製造法ならびに活性成分としてβ−アミノテトラリン誘導体を含有する製薬学的組成物を記載する。β−アミノテトラリンはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関連する障害及び疾患の処置において有用である。【化１】2004503462.tif 000057
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2004503462.tif 000042
［式中、
Ｒ１は水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−８アルコキシ；置換基がハロである置換Ｃ１−８アルコキシ；トリフルオロアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ及び置換基がハロ、トリフルオロアルキル及びＣ１−８アルコキシから選ばれる置換Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルコキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ４−８シクロアルキルアミノ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−５アルコキシカルボニル；Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ；ホルミル；カルバモイル；フェニル；置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換フェニルより成る群から独立して選ばれ；
ｎは０〜２であり、
Ｂ２は水素；Ｃ１−５アルキル；置換基がハロゲンである置換Ｃ１−５アルキルより成る群から選ばれ；
Ｙはメチレンであり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロ；フェニル；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノから選ばれる置換フェニル；ナフチル；フェノキシ；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選ばれる置換フェノキシ；フェニルチオ及び置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びアミノから選ばれる置換フェニルチオ；ヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリル；置換基がＣ１−６アルキル及びハロから選ばれる置換ヘテロアリール；ならびにヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｂ１は水素；Ｃ１−５アルキル；置換がハロである置換Ｃ１−５アルキルより成る群から選ばれ；
ＬはＣ１−８アルキレン；Ｃ２−１０アルケニレン；Ｃ２−１０アルキニレン；
Ｃ１−４アルキレンシクロアルキルＣ１−４アルキレン；Ｃ２−４アルケニレンシクロアルキルＣ２−４アルケニレン；
Ｃ２−４アルキニレンシクロアルキルＣ２−４アルキニレン；Ｃ１−４アルキレンアリールＣ１−４アルキレン；及びＣ２−４アルケニレンアリールＣ２−４アルケニレン
より成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−８アルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換Ｃ１−８アルキル；シクロアルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換シクロアルキル；フェニル；置換基がＣ１−８アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ及びシアノから選ばれる置換フェニル、ナフチル；置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ナフチル；ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選ばれるヘテロアリール；ならびに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ヘテロアリールから選ばれる］
の化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］−５−ペンチル］２−ナフタレンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−フェニル−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
及び
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（ｎ−プロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項３】
塩が塩酸塩である請求項１の化合物。
【請求項４】
式
【化２】
2004503462.tif 000043
［式中、
Ｒ１は水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−８アルコキシ；置換基がハロである置換Ｃ１−８アルコキシ；トリフルオロアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ及び置換基がハロ、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード、トリフルオロアルキル及びＣ１−８アルコキシから選ばれる置換Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルコキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ４−８シクロアルキルアミノ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−５アルコキシカルボニル；Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ；ホルミル；カルバモイル；フェニル；置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換フェニルより成る群から独立して選ばれ；
ｎは０〜２であり、
Ｂ２は水素であり；
Ｙはメチレンであり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ；Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノから選ばれる置換フェニル；ナフチル；フェノキシ；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選ばれる置換フェノキシ；フェニルチオ及び置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びアミノから選ばれる置換フェニルチオ；ヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリル；置換基がＣ１−６アルキル及びハロから選ばれる置換ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｂ１は水素であり；
ＬはＣ１−８アルキレン；Ｃ２−１０アルケニレン；Ｃ２−１０アルキニレン；
Ｃ１−４アルキレンシクロアルキルＣ１−４アルキレン；Ｃ２−４アルケニレンシクロアルキルＣ２−４アルケニレン；
Ｃ２−４アルキニレンシクロアルキルＣ２−４アルキニレン；Ｃ１−４アルキレンアリールＣ１−４アルキレン；及びＣ２−４アルケニレンアリールＣ２−４アルケニレンより成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−８アルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換Ｃ１−８アルキル；シクロアルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換シクロアルキル；フェニル；置換基がＣ１−８アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ及びシアノから選ばれる置換フェニル；ナフチル；置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ナフチル；ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選ばれるヘテロアリール；ならびに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ヘテロアリールから選ばれる］
の請求項１の化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び製薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノであり；
Ｂ１及びＢ２が水素であり；
ｍが０〜３であり；
ｎが１〜２であり；
Ｒ２がフェニル、置換フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｌがアルキル又はアルキルシクロアルキルであり；
Ｒ３がフェニル、置換フェニル、ナフチル又はヘテロアリールである
請求項１の化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び製薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
ヘテロアリール基がピリジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルより成る群から選ばれる請求項５の化合物。
【請求項７】
【化３】
2004503462.tif 000044
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項８】
【化４】
2004503462.tif 000045
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
【化５】
2004503462.tif 000046
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１０】
【化６】
2004503462.tif 000047
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１１】
【化７】
2004503462.tif 000048
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１２】
【化８】
2004503462.tif 000049
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１３】
【化９】
2004503462.tif 000050
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１４】
【化１０】
2004503462.tif 000051
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１５】
【化１１】
2004503462.tif 000052
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１６】
【化１２】
2004503462.tif 000053
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１７】
【化１３】
2004503462.tif 000054
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１８】
【化１４】
2004503462.tif 000055
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１９】
【化１５】
2004503462.tif 000056
より成る群から選ばれる化合物。
【請求項２０】
ＮＰＹレセプターサブタイプ５に関連する障害及び疾患の処置の必要な哺乳類に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、ＮＰＹレセプターサブタイプ５に関連する障害及び疾患の処置方法。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなるＮＰＹ　Ｙ５レセプターサブタイプに関連する疾患もしくは障害の処置のための製薬学的組成物。
【請求項２２】
食事障害（ｅａｔｉｎｇ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、肥満症、神経性過食症、糖尿病、ジスピリピジミア（ｄｙｓｐｉｌｉｐｉｄｉｍｉａ）、高血圧、記憶喪失、てんかん性痙攣、片頭痛、睡眠障害、痛み、性的／生殖的障害、抑うつ、不安、脳出血、ショック、うっ血性心不全、鼻うっ血又は下痢により引き起こされる障害もしくは疾患状態の処置のための請求項２１に従う製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は１９９８年４月２９日に出願された仮出願番号６０／０８３，４１５に基づく。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は一連のβ−アミノテトラリン誘導体、それを含有する製薬学的組成物及びその製造で用いられる中間体に関する。本発明の化合物は、複数の中枢神経系障害及び情動状態（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に関連するレセプターである神経ペプチド　Ｙ　Ｙ５（ＮＰＹ５）レセプターのためのリガンドである。さらに、本発明の化合物の多くは摂食（ｆｅｅｄｉｎｇ）のネズミモデルにおいて食物消費量を減少させる。
【０００３】
【発明の背景】
哺乳類中枢神経系の調節及び機能は一連の相互依存性レセプター、ニューロン、神経伝達物質及びタンパク質により支配されている。ニューロンは、外部的もしくは内部的に刺激されると、特定のタンパク質に結合する神経伝達物質を放出することにより反応するので、それはこの系において枢要的役割を果たしている。アセチルコリン、アドレナリン、ノルエピネフリン、ドパミン、セロトニン、グルタメート及びガンマ−アミノ酪酸のような内在性小分子神経伝達物質の普通の例は周知であり、同様にリガンドとしてこれらの化合物を認識する特異的レセプターも周知である（“Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，Ｓｉｘｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｆ．Ｅ．：Ｒ．Ｈ．Ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ　１９９１）。
【０００４】
内在性小分子神経伝達物質の他に、神経ペプチドが神経作用において肝要な役割を果たしている証拠が増えている。神経ペプチドは現在、ヒトの中枢神経系の１千億個のニューロンのおそらく半分より多くと共−局在（ｃｏ−ｌｏｃａｌｉｚｅｄ）していると思われている。神経ペプチドは、ヒトの他に複数の動物種において発見された。いくつかの場合、これらのペプチドの組成は種の間で顕著に相同である。この発見は、神経ペプチドの機能が枢要的であり、進化的変化を受け付けなかったことを示唆している。さらに神経ペプチドは、小分子神経伝達物質と違い、典型的には神経リボソームにより合成される。いくつかの場合には、酵素的に処理されて活性物質を与える比較的大きなタンパク質の一部として活性神経ペプチドが生産される。小分子神経伝達物質と比較したこれらの相違に基づいて、神経ペプチドに基づく戦術はＣＮＳ疾患及び障害のための新規な治療を与えることができる。特に、神経ペプチドのそのそれぞれのレセプターへの結合に影響するか、あるいは神経ペプチドにより媒介される応答を改善する薬剤は、神経ペプチドに関連する疾患のための可能性のある治療法（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ）である。
【０００５】
中枢神経系内のレセプターとリガンドの複雑な相互依存性システムと関連する複数の災いがある；これらには神経変性疾患、情動障害、例えば不安、抑うつ、痛み及び精神分裂病ならびに代謝成分を含む情動的状態、すなわち肥満症が含まれる。そのような状態、障害及び疾患は、内在性神経伝達物質へのニューロンの応答を調節する小分子及びペプチドを用いて処置されてきた。
【０００６】
神経ペプチドの種類の１つの例は神経ペプチド　Ｙ（ＮＰＹ）である。ＮＰＹはブタ脳から最初に単離され（Ｔａｔｅｍｏｔｏ，Ｋ．ｅｔ　ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　１９８２，２９６，６５９）、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）群の他のメンバー、例えば腸内の内分泌細胞により主に合成されるペプチド　ＹＹ及び膵臓により合成される膵臓ポリペプチドに構造的に類似していることが示された。神経ペプチド　Ｙはアミド化Ｃ−末端を含有する３６個のアミノ酸から成る単一ペプチドタンパク質（ｓｉｎｇｌｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ）である。膵臓ポリペプチド群の他のメンバーと同様に、ＮＰＹは特徴的なＰＰ−折りたたみ（ＰＰ−ｆｏｌｄ）により結合されたＮ−末端ポリプロリンらせん領域及び両親媒性α−ヘリックスから成る特色あるコンホーメーションを有する（Ｖｌａｄｉｍｉｒ，Ｓ．ｅｔ　Ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９０，２０，４５０９）。さらに、複数の動物種からのＮＰＹ配列が明らかにされ、すべてがヒトタンパク質への高度のアミノ酸相同性を示している（ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、ウシ、ヒツジにおいて＞９４％）（Ｌａｒｈａｍｍａｒ，Ｄ．ｉｎ　“Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ　Ｙ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｃｏｌｍｅｒｓ，Ｗ．Ｆ．ａｎｄ　Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．Ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ　１９９３を参照されたい）。
【０００７】
リガンドとしてＮＰＹ及び関連ペプチドに結合する内在性レセプタータンパク質が同定され、区別され、いくつかのそのようなタンパク質がクローニングされ、発現された。現在、６種のレセプターサブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ６、Ｙ６（正式にはＹ５レセプターと称される）］が、結合プロフィール（ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｆｉｌｅ）、薬理学及び／又はアイデンティティー（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）が既知の場合は組成に基づいて認識されている（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎ．ＮＹ　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９０，６１１，７；Ｌａｒｈａｍｍａｒ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，１０９３５；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１９８６，１３，３０７；Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ，Ｊ．Ｕ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　１９９０，８７，１８２；Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ，Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９１，２５８，６３３；Ｌａｂｕｒｔｈｅ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１９８６，１１８，１９１０；Ｃａｓｔａｎ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１９９２，１３１，１９７０；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　１９９６，３８２，１６８；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９６，２７１，１６４３５；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｓｉｇｎ　１９９５，１，２９５；Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１９９６，１７，３０１）。ほとんどの、そしておそらくはすべてのＮＰＹレセプタータンパク質がいわゆるＧ−タンパク質カップリングしたレセプター（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｕｐｌｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＧＰＣＲｓ）の群に属する。神経ペプチド　Ｙ５レセプター、推定ＧＰＣＲは、アデニル酸シクラーゼの作用を介して細胞の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）量に負にカップリングしている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　１９９６，３８２，１６８；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．ＰＣＴ　ＷＯ　９６／１６５４２）。例えばＮＰＹは神経芽腫細胞系におけるフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）−刺激ｃＡＭＰ生産／量を阻害する。この様式でＮＰＹを模しているＹ５リガンドはアゴニストであり、フォルスコリン−刺激ｃＡＭＰ生産のＮＰＹ阻害を競合的に逆転させるものはアンタゴニストである。
【０００８】
神経ペプチド　Ｙ自身は、ＮＰＹレセプターのための原型的基質であり、その結合は試験管内及び生体内で多様な薬理学的及び生物学的効果を引き出すことができる。生きた動物の脳に投与すると（脳室内（ｉｃｖ）、又は扁桃内）、隆起したプラス−迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ）、ボーゲルの懲罰的ドリンキング（Ｖｏｇｅｌ　ｐｕｎｉｓｈｅｄ　ｄｒｉｎｋｉｎｇ）及びゲラー−セイフターの棒−押し付け闘争模範（Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ’ｓ　ｂａｒ−ｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｃｏｎｆｌｉｃｔ　ｐａｒａｄｉｇｍｓ）のような確立された不安の動物モデルにおいて、ＮＰＹは抗不安効果を生む（Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９８９，９８，５２４；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１９９２，４１，６１；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９９３，８，３５７）。かくしてＮＰＹを模した化合物は、抗不安障害の処置のために有用であるとみなされる。
【０００９】
大きな抑うつを有する患者及び自殺被害者（ｓｕｉｃｉｄｅ　ｖｉｃｔｉｍｓ）の脳脊髄液においては、神経ペプチド　Ｙの免疫反応性は顕著に低下し（Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９２，５９，７３）、三環系抗うつ薬で処置されたラットは標準群に対して有意なＮＰＹの増加を示す（Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９８８，１４７，４６５）。これらの発見は、不十分なＮＰＹ応答がいくつかの抑うつ性疾患において役割を果たしているかも知れず、ＮＰＹ−作動性システムを調節する化合物が抑うつの処置に有用であり得ることを示唆している。
【００１０】
神経ペプチド　Ｙは学習の動物モデルにおいて記憶及び履行の得点（ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｃｏｒｅｓ）を向上させ（Ｆｌｏｏｄ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９８７，４２１，２８０）、従ってアルツハイマー病（ＡＤ）ならびにＡＩＤＳ−関連痴呆及び老年痴呆のような神経変性疾患の処置のための認識増強剤として働き得る。
【００１１】
外科手術、出産及び出血のような高い交感神経性の神経活動の場面を経験する動物及び人間においては、ＮＰＹの血漿量が増加する（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　１９８６，１７，１４３）。かくして、ＮＰＹ−作動性システムを変える化学物質は、ストレスの状態を軽減するために有用であり得る。
【００１２】
神経ペプチド　Ｙは、ネズミにおける黄体化ホルモン（ＬＨ）の放出のような内分泌機能を媒介もする（Ｋａｌｒａ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１９９２，１３，１）。ＬＨは哺乳類の排卵のために枢要であるので、ＮＰＹの作用を模している化合物は、特にいわゆる黄体期欠損を有する婦人において、不妊症の処置に有用であり得る。
【００１３】
神経ペプチド　Ｙは食物摂取の強力な刺激薬である；１グラムの１０億分の１のような少量でも、ＣＮＳ中に直接注入されると、満腹のラットを過食させる（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１９８４，１１５，４２７；Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１９８４，５，１０３５；Ｓｔａｎｌｅｙ　Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．１９８４，３５，２６３５；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　１９８５，８２，３９４０）。かくしてＮＰＹは脳室内に与えられるとネズミにおいて食欲促進性であるが、不安発生性（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）ではなく、従って神経ペプチドレセプターの拮抗作用は肥満症、神経性食欲不振及び神経性過食症のような食事障害の処置のために有用であり得る。
【００１４】
近年、多様な有力な、構造的に異なる小分子　Ｙ１アンタゴニストが見いだされた、開発された（Ｈｉｐｓｋｉｎｄ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１，１−１０；Ｒｕｄｏｌｆ，Ｋ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２７１，Ｒ１１；Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ　Ｇａｌ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．１９９５，３６２，１９２；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，１８０９；Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．米国特許第５，６６８，１５１号；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．ＷＯ９６１４３０７（１９９６））。しかしながら摂食のネズミモデルにおける活性のクレーム（ｃｌａｉｍｓ）にかかわらず、摂食応答の阻害をＹ１レセプターの拮抗作用に帰し得るかどうかが不明瞭である。
【００１５】
いくつかの画期的な研究は、古典的Ｙ１レセプターではなくて「非定型　Ｙ１」レセプター及び／又はＹ５レセプターが動物におけるＮＰＹ−刺激食物消費への懇願（ｉｎｖｏｋｉｎｇ）を担うことを強く示唆している。ＮＰＹフラグメントであるＮＰＹ２−３６は、古典的Ｙ１レセプターにおける弱い結合にかかわらず、摂食の有力な誘導物質であることが示された（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１９９２，１３，５８１）。逆に、有力且つ選択的なＹ１アゴニストは、動物における摂食の刺激において不活性であると報告された（Ｋｉｒｂｙ，Ｄ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４５７９）。本明細書に記載する本発明ともっと関連して、選択的Ｙ５レセプター活性化剤である［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹは、ラットの視床下部中に注入されると、食物摂取を刺激すると報告された（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　１９９６，３８２，１６８）。［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹはＹ５レセプターの完全アゴニスト（ｆｕｌｌ　ａｇｏｎｉｓｔ）であり、認識され得るＹ１活性はないと思われるので、Ｙ５レセプターが摂食応答を担うと仮定される。従ってＹ５レセプターに拮抗する化合物は食物摂取、特にＮＰＹにより刺激される食物摂取の阻害において有効なはずである。
【００１６】
Ｙ５アンタゴニストとして働くアリールスルホンアミドの開示も本明細書に記載する本発明に関連する。ＰＣＴ　ＷＯ　９７／１９６８２に、アリールアルキルアミンから誘導されるアリールスルホンアミド及びスルファミドがＹ５アンタゴニストとして記載され、動物における食物消費を減少させると報告されている。ＰＣＴ　ＷＯ　９７／２０８２０、ＰＣＴ　ＷＯ　９７／２０８２２及びＰＣＴ　ＷＯ　９７／２０８２３に、キナゾリン−２，４−ジアジリンのような複素環式系を含有するスルホンアミドが同様にＹ５アンタゴニストとして特許請求されており、摂食を減少させると報告されている。これらの公開文献のいずれにも、α−置換β−アミノテトラリンの開示はない。本出願において記載するＮ−置換アミノテトラリンは、特許出願もしくは公開文献において開示されたことがあるこれらの、及び他のＹ５リガンドと異なる結合モチーフ（ｂｉｎｄｉｎｇ　ｍｏｔｉｆ）を有し得、それでもＹ５レセプターの類似の領域に結合する新規な実在分子（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｅｎｔｉｔｙ）である。
【００１７】
【発明の概略】
本発明は、式１
【００１８】
【化１６】
2004503462.tif 000002
【００１９】
［式中、
Ｒ１は水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−８アルキル；置換基がハロ、例えばクロロ、ブロモ及びフルオロから選ばれる置換Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；置換基がハロ、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードから選ばれる置換Ｃ１−８アルコキシ；トリフルオロアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ及び置換基がハロ、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード、トリフルオロアルキル及びＣ１−８アルコキシから選ばれる置換Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルコキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ４−８シクロアルキルアミノ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−５アルコキシカルボニル；Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ；ホルミル；カルバモイル；フェニル；置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換フェニルより成る群から独立して選ばれ；
ｎは０〜２であり、
Ｂ２は水素；Ｃ１−５アルキル；置換基がハロゲンである置換Ｃ１−５アルキルより成る群から選ばれ；
Ｂ２はＢ１に関してシス−もしくはトランス−立体化学的配向を有することができ；各ジアステレオマーセットの両エナンチオマーが本発明の一部であり；
Ｙはメチレンであり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ、例えばフルオロ及びクロロ；Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノから選ばれる置換フェニル；ナフチル；フェノキシ；置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選ばれる置換フェノキシ；フェニルチオ及び置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びアミノから選ばれる置換フェニルチオ；ヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリル；置換基がＣ１−６アルキル及びハロから選ばれる置換ヘテロアリール；ならびにヘテロシクロアルキル、例えばピロリジノ又はピペリジノより成る群から選ばれ；
Ｂ１は水素；Ｃ１−５アルキル；置換がハロである置換Ｃ１−５アルキルより成る群から選ばれ；
Ｂ１はＢ２に関してシス−もしくはトランス−立体化学的配向を有することができ；各ジアステレオマーセットの両エナンチオマーが本発明の一部であり；
ＬはＣ１−８アルキレン；Ｃ２−１０アルケニレン；Ｃ２−１０アルキニレン；
Ｃ１−４アルキレンＣ３−７シクロアルキレン；Ｃ１−４アルキレンＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキレン；
Ｃ２−４アルケニレンＣ３−７シクロアルキルＣ２−４アルケニレン；
Ｃ２−４アルキニレンＣ３−７シクロアルキルＣ２−４アルキニレン；Ｃ１−４アルキレンアリールＣ１−４アルキレン；
及び
Ｃ２−４アルケニレンアリールＣ２−４アルケニレン
より成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−８アルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換Ｃ１−８アルキル；シクロアルキル；置換基がアルコキシ及びハロから選ばれる置換シクロアルキル；フェニル；置換基がＣ１−８アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ及びシアノから選ばれる置換フェニル；ナフチル；置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ナフチル；ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選ばれるヘテロアリール；ならびに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる置換ヘテロアリールから選ばれる］
の化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２０】
本明細書で用いる場合、他にことわらなければ、「アルキル」及び「アルコキシ」という用語は、単独で用いられても、もしくは置換基の一部として用いられても、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成される酸素エーテルである。「アリール」という用語はフェニル及びナフチルを含むことが意図されている。「ハロ」という用語は、他にことわらない限り、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードを含む。「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含むことが意図されている。置換基に言及すると、「独立して」という用語は、１つより多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換が同じであるか又は互いに異なってすることができることを意味する。
【００２１】
塩基性部分を含有する本発明の化合物は、当該技術分野における熟練者に既知の方法により、対応する酸付加塩に転換され得る。この目的のために用いることができる適した酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸又はサッカリンなどが含まれる。一般に、式１の化合物の遊離の塩基を酸と反応させ、その塩を単離することにより酸付加塩を製造することができる。
【００２２】
活性成分として本明細書に記載する本発明の化合物を１種もしくはそれより多く含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的配合法に従って単数もしくは複数の化合物を製薬学的担体と緊密に混合することにより調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば経口的、非−経口的）に依存する多様な形態をとることができる。かくして懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体経口用調剤の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；散剤、カプセル及び錠剤のような固体経口用調剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体経口用調剤を糖のような物質でコーティングすることもできるか、あるいは主要な吸収の部位を調節するために腸溶コーティングすることもできる。非−経口的投与のためには、担体は通常無菌水から成り、溶解性の向上又は防腐のために他の成分を加えることができる。適した添加剤と共に水性担体を用いて注入可能な懸濁剤又は溶液を調製することもできる。
【００２３】
中枢神経系の障害の処置のために、本明細書に記載する製薬学的組成物は典型的には投薬量当たりに１〜約１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう；１日当たりに１もしくはそれより多い投薬量を投与することができる。特定の疾患状態又は障害の場合の最適投薬量及び投薬の頻度の決定は、中枢神経系障害の処置における知識のある者の実験的能力の範囲内である。好ましい投薬量範囲は１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００２４】
ＮＰＹ５レセプターの調節物質として式１の化合物は、ＮＰＹ５レセプターの調節が有用であり得る肥満症、神経性食欲不振及び神経性過食症のような摂食障害ならびにてんかん、抑うつ、不安及び性的及び／又は生殖的障害のような異常な状態の処置に有用である。該化合物は内在性リガンドＮＰＹ及びＰＹＹならびにおそらく非−内在性リガンドと競合し、ＮＰＹ５レセプターに結合する。さらに該化合物は、Ｙ５レセプターに結合するとＮＰＹの作用に拮抗することによりアンタゴニスト活性を示す。
【００２５】
本明細書に記載する化合物はＮＰＹ５レセプターのリガンドであるが、この、又はいずれかの神経ペプチド、神経伝達物質又はＧ−タンパク質カップリングしたレセプターへの結合の故のその薬理学的もしくは生物学的作用内だけに必ずしも制限されない。例えば記載する化合物はドパミン又はセロトニンレセプターにも結合することができる。本明細書に記載する化合物は代謝及び内分泌機能、特に摂食と関連するものの調節において有用である可能性があり、そのままで肥満症の処置のために有用であり得る。さらに、本明細書に記載する化合物は他の内分泌機能、特に下垂体及び視床下部腺により制御されるものの調節に有用である可能性があり、従って黄体化ホルモン（ＬＨ）の不十分な放出の故の無排卵／不妊症の処置に有用であり得る。
【００２６】
本発明は式１の化合物を１種もしくはそれより多く含有する製薬学的組成物を含む。式１の化合物へのアミド前駆体も新規であり、本発明の一部であると考えられる。
【００２７】
特に好ましい式１の化合物の例には：
【００２８】
【化１７】
2004503462.tif 000003
【００２９】
【化１８】
2004503462.tif 000004
【００３０】
【化１９】
2004503462.tif 000005
【００３１】
【化２０】
2004503462.tif 000006
【００３２】
【化２１】
2004503462.tif 000007
【００３３】
【化２２】
2004503462.tif 000008
【００３４】
【化２３】
2004503462.tif 000009
【００３５】
【化２４】
2004503462.tif 000010
【００３６】
【化２５】
2004503462.tif 000011
【００３７】
【化２６】
2004503462.tif 000012
【００３８】
【化２７】
2004503462.tif 000013
【００３９】
【化２８】
2004503462.tif 000014
【００４０】
【化２９】
2004503462.tif 000015
【００４１】
が含まれる。
【００４２】
【発明の詳細な記述】
本発明を構成する式１のＮ−置換アミノテトラリンは、スキーム１〜５に概略する通りのいくつかの別の化学合成を介して合成される；各合成経路はいくつかの連続的化学操作から成り、それは下記の通りに一般化され得る：
●テトラロン核上へのα−置換基の導入
●対応するα−置換−β−アミノテトラリンへの転換
●アミノテトラリンのアシル化
又はα−置換−β−テトラロンの還元的アミノ化
●アミノテトラリン系の再−生成のための還元（必要なら）
ならびに／あるいは
●スルホニル化（必要なら）
（種々の段階において保護基の操作が必要であり得る）
各プロセス段階のそれぞれの生成物を反応混合物の他の成分から分離し、続く段階における出発材料としてそれを用いる前に精製するのが一般に好ましい。分離法は典型的には蒸発、抽出、沈殿及び濾過を含む。精製法は典型的にはカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留を含む。最終的生成物、中間体及び出発材料の構造は、分光分析、分光測定ならびに核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む分析法により確かめられる。本発明の化合物の製造に関する記載において、エチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンはエーテル性溶媒の通常の例であり；ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びシクロヘキサンは典型的な炭化水素溶媒であり、ジクロロメタン及びジクロロエタンは代表的なハロ炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合は、当該技術分野における熟練者に既知の方法により遊離の塩基が得られる。
【００４３】
特定的には、適切に置換されたβ−テトラロン（ＩＩ）をピペリジンのような塩基の存在下に、不活性ハロ炭化水素、エーテル性もしくは炭化水素溶媒、例えばベンゼン中で、周囲温度から還流の温度においてアリールもしくはヘテロアリールアルデヒドと反応させ、対応するα−ベンジリデニル−β−テトラロン又はα−ヘテロアリールメチリデニル−β−テトラロン（ＩＩＩ）を得る。β−テトラロン（ＩＩＩ）を不活性炭化水素、エーテル性、エステルもしくはアルコール溶媒、例えばメタノール中に溶解し、周囲圧力から約１００ｐ．ｓ．ｉ．において、パラジウムカーボンのような適した触媒の存在下で水素ガスと反応させる。反応は周囲温度から還流の温度において行われ、所望のα−置換−β−テトラロン生成物（ＩＶ）を得る（スキーム１）。
【００４４】
α−置換−β−テトラロン（ＩＶ）の製造のための別の方法は、適切に置換されたβ−テトラロン（ＩＩ）を不活性ハロ炭化水素溶媒例えばジクロロメタン又は炭化水素溶媒、例えばベンゼン中で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で（水の除去）、あるいはメタノールのようなアルコール溶媒中で、周囲温度から還流の温度においてピロリジンのような塩基と反応させ、エナミン（Ｖ）を得ることを含む。エナミン（Ｖ）のアルキル化は、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、周囲温度から還流の温度においてベンジル、ヘテロサイクリックアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃａｌｋｙｌ）もしくはアリルハライドと反応させることにより行われ、α−置換−β−イミニウム塩（ＶＩ）を与える。所望のα−置換−β−テトラロン生成物（ＩＶ）を与える塩（ＶＩ）の加水分解は、不活性炭化水素、エーテル性、アルコールもしくはハロ炭化水素溶媒又はそれらの混合物、例えばメタノール及びジクロロメタン中で、（ＶＩ）を水及び無機もしくは有機酸、例えば塩酸もしくは氷酢酸と反応させることにより行われる（スキーム１）。
【００４５】
【化３０】
2004503462.tif 000016
【００４６】
α−置換−β−テトラロン（ＩＶ）は、例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下に、不活性ハロ炭化水素、炭化水素、エーテル性もしくはアルコール溶媒、例えばメタノール中で酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩と反応させることにより対応するアミノテトラリンに転換され、シス−アミノテトラリン（ＶＩＩ）を与える。いくつかの場合にはトランス−アミノテトラリン（ＶＩＩＩ）も少量生成物として生成する。有機もしくは無機酸、例えば三フッ化酢酸又は塩酸で処理することにより、シス−アミノテトラリン（ＶＩＩ）を酸付加塩として単離することもできる（スキーム２）。
【００４７】
【化３１】
2004503462.tif 000017
【００４８】
α−置換−β−アミノテトラリン（ＶＩＩ）の製造のための別の方法は、適切にα−置換されたβ−テトラロンを不活性ハロ炭化水素、エーテル性、アルコールもしくは炭化水素溶媒、例えばベンゼン中で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下に（水の除去）、ジベンジルアミンと反応させてエナミン（ＩＸ）を得ることを含む。エナミン（ＩＸ）のアルキル化は、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、周囲温度から還流の温度においてベンジルもしくはヘテロサイクリックアルキルハライドと反応させることを介して行われ、α−置換−β−イミニウム塩（Ｘ）を与える。イミニウム塩（Ｘ）を不活性炭化水素、エーテル性もしくはエステル溶媒、例えば酢酸エチル又はアルコール溶媒、例えばメタノール中に溶解し、周囲圧力から１００ｐ．ｓ．ｉ．の圧力で、パラジウムカーボンのような適した触媒の存在下に、周囲温度から還流の温度において水素ガスと反応させ、所望のβ−アミノテトラリン（ＶＩＩ）を得る（スキーム３）。
【００４９】
【化３２】
2004503462.tif 000018
【００５０】
上記のβ−アミノテトラリンを適したアミド化法を介してアシル化する（Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌｓ．１−３，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７９−１９８１を参照されたい）。当該技術分野における熟練者に既知のペプチドカップリング法を介してカルボン酸を活性化エステルに転換し、続いてアミノテトラリン（ＶＩＩ）と反応させて対応するアミド生成物を得る。例えばトランス−４−（２−ナフチルスルホンアミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸又は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸のようなカルボン酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、周囲温度から還流の温度においてＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトラゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）及びβ−アミノテトラリン（ＶＩＩ）と反応させ、それぞれアミド（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）を得る。三フッ化酢酸を用いるＢＯＣ（ブトキシカルボニル）保護基の開裂は遊離のアミンを与え、それをスルホニル化してアミド（ＸＩ）を得る。
【００５１】
あるいは又、不活性炭化水素、エーテル性もしくはハロ炭化水素溶媒、例えばジクロロエタン中でスルホンアミド−カルボン酸をアミン塩基、例えばトリエチルアミンで処理し、続いて約−２０℃〜８０℃の温度においてクロロギ酸イソブチルと反応させる。この混合物を次いでジクロロメタンのような適した不活性溶媒中で、約−２０℃から還流の温度においてβ−アミノテトラリン（ＶＩＩ）と反応させ、テトラリンアミド（ＸＩ）を得る。
【００５２】
本発明のＮ−置換アミノテトラリン化合物（Ｉ）は、不活性炭化水素溶媒、例えばトルエン又はエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、周囲温度から還流の温度においてボラン−テトラヒドロフラン錯体又は水素化アルミニウムリチウムのような適した還元剤と反応させることによるテトラリンアミド（ＸＩ）の還元を介して製造される。適した有機酸、例えば三フッ化酢酸又は無機酸、例えば塩酸を用いて処理すると、最終的生成物を酸付加塩として単離することができる（スキーム４）。
【００５３】
【化３３】
2004503462.tif 000019
【００５４】
Ｎ−置換アミノテトラリン（Ｉ）の合成のための別の方法は、適切にα−置換されたβ−テトラロン（ＩＶ）を例えばホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下に、不活性エーテル性、ハロ炭化水素もしくはアルコール溶媒、例えばそれぞれジクロロメタン又はメタノール中で、周囲温度から還流の温度においてアミン（Ｈ２Ｎ−Ｌ−ＮＨＳＯ２−Ｒ３）と反応させ、所望のＮ−置換アミノテトラリン生成物（Ｉ）を得ることを伴う（スキーム５）。
【００５５】
【化３４】
2004503462.tif 000020
【００５６】
上記の反応スキームにおいて、Ｘはハロ、例えばクロロ、ブロモ及びヨードであり、Ｐｈはフェニルである。
【００５７】
実施例
以下の実施例は本発明をより詳細に記述し、そして本発明を例示するが、それを限定するものではない。核磁気共鳴分光学、質量分析法並びにある場合には赤外分光学及び元素分析を包含する様々な方法により全ての化合物を同定した。核磁気共鳴（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）データは、テトラメチルシランからダウンフィールドへの百万分率単位で報告される。質量スペクトルデータは、質量／電荷（ｍ／ｚ）単位で報告される。他に記載されないかぎり、実施例において用いた物質は、容易に利用できる市販の製造業者から入手したかまたは当業者に既知の標準法により合成した。
【００５８】
実施例１
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド（１０）
Ａ．　６−メトキシ−β−テトラロン１（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中に置き、ベンゼン（９０ｍＬ）に溶解した。ピロリジン（２．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、フラスコをアルゴンでフラッシした。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び還流冷却器を取り付け、溶液を還流で６７時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空中で除いてエナミン２を橙色のガラス状固体として得、それをさらに精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）２３０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．　エナミン２を２５０ｍＬの丸底フラスコ中でアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解し、この溶液に臭化ベンジル（３．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。フラスコをアルゴンでフラッシし、還流冷却器を取り付けた。溶液を還流で１９時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空中で除き、得られた橙色のガラス状固体をエチルエーテルで研和し、臭化ベンジルの全ての痕跡が除かれるまで繰り返し濾過した。得られたイミニウム塩３をさらに精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３２０。
Ｃ．　先の反応からのイミニウム塩３を５００ｍＬのエルレンマイヤー・フラスコに移し、メタノール（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び氷酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素でフラッシし、蓋をし、１４時間撹拌した。溶媒を真空中で除いた。得られた油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（４ ｘ １００ｍＬ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いて油状粗生成物を得た。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（寸法２．５ ｘ ２７ｃｍ）；溶離剤として２５％酢酸エチル：７５％ヘキサン（ｖ／ｖ））により精製した。適切な画分の蒸発後、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４が粘性のある黄色油状物（２．１３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）として得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）２６７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ）。（図１）
【００５９】
【化３５】
2004503462.tif 000021
【００６０】
あるいはまた、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４を以下のように製造する：
６−メトキシ−β−テトラロン１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌しながらベンゼン（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ベンズアルデヒド（０．６０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、続いて触媒ピペリジン（０．０１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた還流冷却器を取り付けた。溶液を還流で２８時間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を真空中で除いて濃橙色油状物を得た。この粗生成物をエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、次に３Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ５０ｍＬ）、水（１ ｘ ５０ｍＬ）、そして最後に飽和したブライン溶液（１ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（寸法５ ｘ ２５ｃｍ）；溶離剤として２５％酢酸エチル：７５％ヘキサン（ｖ／ｖ））により精製した。適切な画分の蒸発後、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチリデニル）−２−ナフタレノン５が淡黄色油状物（０．７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）として得られ、それは冷蔵庫で貯蔵すると凝固した。ＭＳ（ＭＨ＋）２６５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【００６１】
化合物５（０．４６４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＰａｒｒ振盪機ボトル中に置き、酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。別個に、炭素上１０％パラジウム（０．０２９ｇ）をバイアル中に置き、それにメタノール（２５ｍＬ）を加えてスラリーを生成せしめた。次に、この物質を注意深くＰａｒｒ容器に加え、混合物を約５０ｐｓｉの圧力下で１９時間水素化した。反応溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド上で濾過した。溶媒を真空中で除き、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（寸法２．５ ｘ ２６ｃｍ）；溶離剤として２５％酢酸エチル：７５％ヘキサン（ｖ／ｖ））により精製した。適切な画分の蒸発後、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４が黄色がかった白色の油状物（０．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）として得られた（図２）。
【００６２】
【化３６】
2004503462.tif 000022
【００６３】
Ｄ．　強く撹拌しながら１Ｌの丸底フラスコ中のメタノール（５３０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４（３．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（１０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．２９ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシした。冷却器を取り付け、溶液を還流で２１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除いた。淡黄色に着色した固体をエチルエーテル（６００ｍＬ）及び０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２２５ｍＬ）の混合物に溶解した。水相を除き、有機化合物をさらに０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ ｘ ２２５ｍＬ）次いで水（１ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いてシス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン６を得た。粗生成物をエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル中１Ｍの塩化水素を過剰に加えた。これによりＨＣｌ塩として生成物の沈殿物が生じた。エチルエーテルを真空中で除き、あらゆる大きな塊をスパーテルで砕いた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、得られたスラリーを加熱して還流させ、次に室温まで冷却した。固体を濾過して分離し、少量の酢酸エチル次いでエチルエーテルですすぎ、吸引により乾燥させてシス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン塩酸塩６ａを黄色がかった白色の粉末（２．１３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２６８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，５Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｓ，２Ｈ）（図３）。
【００６４】
【化３７】
2004503462.tif 000023
【００６５】
あるいはまた、シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン６を以下のように製造する：
６−メトキシ−２−テトラロン１（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌しながらベンゼン（６０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン（２．４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシした。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び冷却器を取り付け、溶液を還流で１９時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空中で除いてエナミン７を得、これをさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３５６。
【００６６】
エナミン７を１００ｍＬの丸底フラスコ中でアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシし、還流冷却器を取り付けた。溶液を還流で１４時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空中で除いてイミニウム塩８をガラス状橙色固体として得、それをさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）４４６。
【００６７】
先の反応からのイミニウム塩の約半分をメタノール（５０ｍＬ）と一緒に２５０ｍＬのＰａｒｒ振盪機ボトルに移した。別個に、炭素上１０％水酸化パラジウム（０．３０ｇ）をバイアル中に置き、メタノール（５０ｍＬ）を注意深く加えてスラリーを生成せしめた。この物質をイミニウム塩溶液に加え、混合物を約５０ｐｓｉの圧力下で１７時間水素化した。反応溶液をセライトのパッド上で濾過して触媒を除いた。溶媒を真空中で除いた。得られた油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ ｘ １２５ｍＬ）次いで水（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１ ｘ ５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。得られた油状物をクロマトグラフィー（まずジクロロメタン（４００ｍＬ）で、次いでジクロロメタン／アセトン／メタノール（５０：５０：５）（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラム（寸法５ ｘ ２８ｃｍ））により精製した。適切な画分の蒸発後、シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン６が褐色油状物（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）として得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）２６８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｂｓ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５２−６．６７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）。（図４）
【００６８】
【化３８】
2004503462.tif 000024
【００６９】
Ｅ．　トランス−４−（２−ナフチルスルホンアミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸（０．３９４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に置き、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、それにより溶解した。クロロギ酸イソブチル（０．２９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１時間撹拌し、おそらく無水物種を生成せしめた。シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン６（０．３６４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を上で調製した溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、この時にさらにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄した。有機化合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。得られた残留物をクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン（１００ｍＬ）、９８：２ジクロロメタン／アセトン（１００ｍＬ）、９６：４ジクロロメタン／アセトン（１００ｍＬ）、９４：６ジクロロメタン／アセトン（１００ｍＬ）、９２：８ジクロロメタン／アセトン（１００ｍＬ）の勾配で、次に残りを９０：１０ジクロロメタン／アセトン（１００ｍＬ）で溶出するシリカゲルカラム（寸法２．５ ｘ ２６ｃｍ））により精製した。適切な画分の蒸発後、［１α，２α（トランス）］−４−［［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド９（０．３１４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）が黄色がかった白色の粉末として得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）５９７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８５（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），８．０５（ａｐｐ ｄ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
Ｆ．　先の反応からのアミド９（０．２８２ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍの溶液１．４ｍＬ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシし、冷却器を取り付けた。反応混合物を還流で加熱し、反応の経過中にさらに多くのＬＡＨ溶液を加え（２．５ｍＬ）、そしてさらに多くのＴＨＦを加えた（２０ｍＬ）。５０時間の還流期間後、反応を室温まで冷却し、過剰の酢酸エチルを加えて残っているＬＡＨをクエンチした。溶液をセライト上で濾過して無機塩を除いた。溶媒を真空中で除いた。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。過剰のエーテル性塩化水素（約１５ｍＬの１Ｍ溶液）を加え、溶媒及び過剰のＨＣｌを真空中で除いた。生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）／アセトン（１９ｍＬ）から再結晶化させて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩１０ａ（０．０８２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５８３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ａｐｐ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ａｐｐ ｄ，１Ｈ），８．０５（ａｐｐ ｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，２Ｈ）。（図５）
【００７０】
【化３９】
2004503462.tif 000025
【００７１】
実施例２
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］−５−ペンチル］２−ナフタレンスルホンアミド（１１）
撹拌棒を備えた２０ｍＬのねじ蓋バイアル中で３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４（０．１３６ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶解後、１−アミノ−５−（２−ナフタレニルスルホンアミド）ペンタン塩酸塩（０．１７０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシし、蓋をした。撹拌を１７時間続け、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び飽和した重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）を加えた。有機化合物を除き、水層をジクロロメタン（２ ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（寸法２．５ ｘ １７ｃｍ）；溶離剤として２５％ジクロロメタン：７５％アセトン（ｖ／ｖ））により精製した。適切な画分の蒸発後、生成物をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中１Ｍの塩化水素を加えて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］−５−ペンチル］２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩１１ａ（０．０３６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を黄色がかった白色の粉末として沈殿させた。ＭＳ（ＭＨ＋）５４３。（図７）
【００７２】
【化４０】
2004503462.tif 000026
【００７３】
実施例３
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド（１８）
Ａ．　６−メトキシ−β−テトラロン１（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌しながらベンゼン（６０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジルカルボキシアルデヒド（１．１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器をアルゴンでフラッシし、還流冷却器の付いたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた。混合物を還流で１９時間加熱した。冷却した後、ＨＰＬＣ分析によりいかなる生成物も生じなかったことが示された。この時にピペリジン（０．０９４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、還流での加熱を２３時間続けた。溶媒を真空中で除いてガラス状の橙色固体を生成せしめた。クロマトグラフィー精製（１００％ヘキサン（４００ｍＬ）、７５％／２５％ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）、５０％／５０％ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）、２５％／７５％ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）の勾配で、そして最後に１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（寸法５ ｘ ２９ｃｍ））を実施した。適切な画分の蒸発後、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（（３−ピリジニル）メチリデニル）−２−ナフタレノン１２（１．４８４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）が橙色油状物として得られ、それは冷蔵庫で静置すると凝固した。ＭＳ（ＭＨ＋）２６６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６７（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
Ｂ．　上で得られたナフタレン−２−オン１２（１．４４２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２５０ｍＬのＰａｒｒ水素化ボトルに移した。別個に、エタノールを炭素上１０％パラジウム（０．０２０ｇ）に注意深く加え、このスラリーをＰａｒｒボトルに加えた。混合物を５０ｐｓｉの圧力下で１６時間水素化した。触媒をセライト上での濾過により除いた。分光学的証拠により、いくらかの出発原料の存在が示されたので、より多くのパラジウム触媒（０．０８１ｇ）をエタノール溶液に加え、水素化を２０時間繰り返した。次に、触媒をセライト上での濾過により除いた。溶媒を真空中で除くことにより３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン１３を橙色油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）２６８。
Ｃ．　上で得られたナフタレン−２−オン１３を１Ｌの丸底フラスコ中でメタノール（２７５ｍＬ）に溶解した。この撹拌したメタノール溶液に酢酸アンモニウム（４．２７ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を加え、次に進む前に完全に溶解させた。このメタノール溶液に次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でフラッシし、溶液を１８時間還流させた。次に、溶媒を真空中で除いて黄色固体を得、それをエチルエーテル（５００ｍＬ）及び０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２７５ｍＬ）に溶解した。有機層を除き、さらに０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２７５ｍＬ）で、そして水（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄物をエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をエチルエーテル及び最小量のジクロロメタン中に溶解した。エチルエーテル中１Ｍの塩化水素を過剰に加え、濃黄褐色の沈殿物を生成せしめた。溶媒を真空中で除き、得られた固体をエーテルで研和し、真空オーブン中で乾燥させて１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレンアミン ビス−塩酸塩１４を黄褐色−橙色固体（１．２０８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２６９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６８−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．６８−８．８９（ｍ，５Ｈ）。
Ｄ．　２−ナフタレンアミン１４（１．１９３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（０．９１２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（１．３３６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に水（４００ｍＬ）中に注いだ。微細沈殿物が生じ、それを遠心分離により分離し、続いてデカントし、新しい水を加え、再び遠心分離し、続いて最終的にデカントした。残留物質を真空オーブン中で乾燥させ、次にクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）（３００ｍＬ）、５０％ヘキサン／酢酸エチル（３００ｍＬ）、２５％ヘキサン／酢酸エチル（３００ｍＬ）の勾配で、そして最後に１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（５ ｘ １７ｃｍ））により精製した。適切な画分の蒸発後、得られた黄色固体をエチルエーテルで研和し、次に真空オーブン中で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド１５（０．６２９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５４（ｍ，１３Ｈ），１．７０−２．０２（ｍ，７Ｈ），２．８０−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
Ｅ．　上で得られたカルボキサミド１５（０．６０３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中で１００ｍＬのジオキサン中に懸濁した。氷浴で冷却しながら、この溶液中に塩化水素ガスを飽和するまで泡立たせた。溶媒を真空中で除き、得られた物質をメタノールに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素を加えた。溶媒を真空中で除き、得られた生成物をエチルエーテルで研和し、濾過した。得られた吸湿性の黄色がかった白色の固体を真空オーブン中で４０℃で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド ビス−塩酸塩１６（０．５０２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７−８．１１（ｍ，５Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。
Ｆ．　上で得られたアミン塩酸塩１６（０．１０２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）と混合した。ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した２−ナフチルスルホニルクロリド（０．０４８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除いた。残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、この混合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ ｘ ５５ｍＬ）及び水（１ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。有機化合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除いて［１α，２α（トランス）］−４−［［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド１７（０．１２６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５９８。
Ｇ．　上で得られたカルボキサミド１７（０．１１９ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。ボラン−テトラヒドロフラン（２．００ｍＬの１Ｍ溶液、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、この時に反応が非常にゆっくりと進行していることが分かった（ＨＰＬＣ）。還流冷却器を取り付け、溶液を還流で１時間加熱した。溶液を冷却した後、水（２ｍＬ）を加えて過剰のボランをクエンチした。次に、溶媒を真空中で除いた。残留物に塩酸（１５ｍＬの６Ｍ溶液）を加え、この混合物を還流で３０分間加熱した。溶液を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機抽出物を除き、水層をジクロロメタン（２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除いた。遊離塩基を可溶化するために十分なメタノールと一緒にエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。過剰のエーテル性塩化水素を加え、溶媒を真空中で除いた。生成物をエチルエーテルで研和し、真空オーブン中で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド ビス−塩酸塩１８ａ（０．１１０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５８４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７０−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，２Ｈ），２．６９−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ，１Ｈ）（図８）。
【００７４】
【化４１】
2004503462.tif 000027
【００７５】
実施例４
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（３−フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２６）
Ａ．　Ｓｔｊｅｒｎｌｏｆ，Ｐ．；ｅｔ　ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２２０２）の改変した方法を用いて３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンを製造した。１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の４−フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１１．８ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液を５００ｍＬの丸底フラスコ中で還流で４時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、（過剰の塩化チオニルを除くために）溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を−１０〜−５℃でジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２１．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に２０分にわたって滴下して加えた。懸濁液を−１０℃で１０分間撹拌した。懸濁液を通してエチレンを−１０〜５℃で２０分間素早く泡立たせた。−５℃の温度を保ちながら泡立ちを非常にゆっくりした速度でもう２時間続けた。反応混合物を氷（１００ｇ）でクエンチし、有機層を分離し、水で２回、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて粗テトラロン（１３．２ｇ）を黄色固体として得た。このテトラロンを精製せずに次の反応に用いたが、粗生成物の一部をヘキサンから再結晶化させて精製した３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンを無色の固体として得た（〜５０％の回収）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，２Ｈ）及び７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．　１００ｍＬの丸底フラスコ中のベンゼン（４０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（３．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（１．７８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、（過剰のピロリジンを除くために）溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物、６−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン１９を精製せずに次の工程に用いた。
Ｃ．　１００ｍＬの丸底フラスコ中のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の粗エナミン１９（１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（２．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱いテトラヒドロフランから結晶化させた。懸濁液を冷却し、イミニウム塩２０を濾過により集めて白色固体、４．４ｇ（５８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋）３０８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），６．８７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ）及び７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
Ｄ．　イミニウム塩２０（４．４ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコ中で酢酸（５ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。有機層が生じ、それを分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で２回、そして重炭酸ナトリウム水の飽和溶液で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン２１を黄褐色油状物、３．０ｇ（１００％）として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
Ｅ．　上からの３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン２１（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５０ｍＬの丸底フラスコ中でメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（１３．２ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流で１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水（５０ｍＬの１Ｎ溶液）で処理した。生成物をジクロロメタン（２ ｘ ５０ｍＬ）中に抽出し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル性塩酸（１５ｍＬの１Ｎ溶液）で処理し、それにより固体の沈殿が生じた。この物質を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させてシス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン塩酸塩２２を淡桃色固体（１．６ｇ、４８％）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）２５６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，１Ｈ），２．８２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
Ｆ．　シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレンアミン塩酸塩２２（０．９６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２５０ｍＬの丸底フラスコ中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、続いて４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（０．８５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１．２５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。フラスコをアルゴンでフラッシし、蓋をし、３時間撹拌させた。この時に、反応溶液を５００ｍＬの水中に注いだ。沈殿物がすぐに生じ、このスラリーを一晩撹拌した。次に、固体を濾過し、さらに水ですすいだ。ほぼ乾燥するまで空気を固体上にかけた。この固体をメタノール（１５ｍＬ）に加え、固体−液体混合物を数分間加熱して還流させた。溶液を室温まで冷却した後、橙色−褐色の液体から白色固体を濾過して分離した。濾過液をわずかに蒸発させて白色固体の第二のバッチ得、それを先のように濾過し、第一のバッチと合わせた。この白色固体を真空中で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（３−フェニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド２３（１．２８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）２５６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．７０−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．７５−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，３Ｈ）。
Ｇ．　上で得られたカルボキサミド２３（１．２８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中でジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。得られた固体−液体混合物に過剰の気体塩化水素を飽和するまで加えた。次に、澄んだ溶液を室温まで温め、出発原料が完全に消費されるまで（ＨＰＬＣ）撹拌した。溶媒を真空中で除き、得られた固体をジエチルエーテルで研和して白色固体を得、それを濾過し、真空中で乾燥させると［１α，２α（トランス）］−４−（アミノメチル）−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩２４が得られた。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）３９５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，１Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ，３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）。
Ｈ．　１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ナフタレニルカルボキサミド２４（０．０８７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を真空中で除いてガラス状の無色の物質を得た。この物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ ｘ ５５ｍＬ）次いで水（１ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。有機化合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いて［１α，２α（トランス）］−４−［［（２−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド２５（０．１１０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）５５３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭になる），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．７９−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，１Ｈ），７．８４−７．９９（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ．　上で得られたカルボキサミド２５（０．１１０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を窒素でフラッシし、次に還流で約１時間加熱した。室温まで冷却した後、撹拌しながらこの溶液に水（２ｍＬ）を滴下して加え、溶媒を真空中で除いて白色フィルムを得た。この物質に塩酸（１５ｍＬの６Ｍ溶液）を加え、混合物を還流で約３０分間加熱した。室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム（１００ｍＬの１Ｎ溶液）を加えた。この水性混合物をジクロロメタン（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、エーテル性塩化水素（２ｍＬの１Ｍ溶液）を加えた。溶媒を真空中で除いて白色のゼラチン状固体を得た。この固体を粉々に砕くためにメタノール及びジクロロメタンを加え、次に真空中で除いて白色粉末を得た。イソプロパノール（４ｍＬ）を加え、スラリーを還流でしばらくの間加熱し、次に冷却した。溶媒を除き、湿った生成物を真空下で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−（３−フェニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−フルオロベンゼンスルホンアミド２６（０．０８７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）５３９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．８３−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｑ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ，２Ｈ）（図９）。
【００７６】
【化４２】
2004503462.tif 000028
【００７７】
実施例５
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フルオロ−１−フェニル−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド（３４）
Ａ．　室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン２７（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液（３．０Ｍ、２３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を還流で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物にさらにフェニルマグネシウムブロミド溶液（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流でさらに２．５時間加熱した。冷却した混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌した、有機層を分離し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた油状物を酢酸（３０ｍＬ）中の硫酸（８ｍＬ）の溶液で室温で１．５時間処理した。この溶液に氷水（３００ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に抽出し、水及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中０〜３％の酢酸エチルを用いて中圧クロマトグラフィーにより残留物を精製し、６−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン２８を２つの収量４．０ｇ（２９％）及び純粋でない画分５．０２（３７％）で油状物として得た。
Ｂ．　テトラヒドロフラン中のボラン（３４ｍＬの１Ｍ溶液、３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン２８（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。冷却した溶液にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水（５ｍＬ）の溶液をゆっくりと加え、それによりかなりの発泡が生じた。さらに水（１０ｍＬ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水（１５ｍＬ）及び３０％過酸化水素（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和した塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中３０〜４０％の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、トランス−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール２９を油状物（２．０ｇ、３７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７（ｄ，１Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７０及び７．１６−７．３９（ｍ，８Ｈ）。
Ｃ．　０℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中のトランス−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール２９（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホニルクロリド（１．８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水（ｘ２）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて粗トランス−６−メトキシ−１−フェニル−２−（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン３０（３．４７ｇ）を淡黄色固体として得、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）。
Ｄ．　粗トランス−６−メトキシ−１−フェニル−２−（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン３０（３．４ｇ）、アジ化ナトリウム（３．７８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（６．６１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を７５℃で７時間加熱した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（３ ｘ ５０ｍＬ）中に抽出した。
【００７８】
有機抽出物を合わせ、水（４ ｘ １００ｍＬ）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中３％の酢酸エチルを用いて中圧クロマトグラフィーにより残っている残留物を精製して粗シス−２−アジド−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン３１（１．３５ｇ、〜６２％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
Ｅ．　上で得られたアジド−テトラヒドロナフタレン３１（１．３ｇ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で炭素上１０％パラジウム（０．２ｇ）上で５０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒を濾過により除き、溶媒を真空中で蒸発させて粗シス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−フェニル−２−ナフタレンアミン３２を油状物として得、それを精製せずに次の工程に用いた（図１０）。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）２５４。
Ｆ．　０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトランス−４−（２−ナフチルスルホンアミド）メチルシクロヘキサンカルボン酸（１．１２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（０．８８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。０℃で反応混合物にジクロロメタン中のナフタレンアミン３２（４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、溶媒及び他の揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液で３０分間処理した。溶液を真空中で濃縮し、１Ｎ塩酸水（３０ｍＬ）で酸性化した。生成物をジクロロメタン中１０％のイソプロパノール（２ ｘ ５０ｍＬ）中に抽出した。溶媒を真空中で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン中２％のメタノールを用いて中圧クロマトグラフィーにより残留物を精製し、［１α，２α（トランス）］−４−［［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−フェニル−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド３３（０．９５ｇ、５２％）をガラスとして得、それをジエチルエーテルから結晶化させて無色の固体（０．３８ｇ、２０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）５８３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６８−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），６．６１−６．８１（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｔ，２Ｈ）及び８．４３（ｓ，１Ｈ）。
Ｇ．　テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のカルボキサミド３３（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、周囲温度で５時間撹拌した。０℃でこの溶液にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水（５ｍＬ）を１０分にわたって滴下して加えた。この溶液に塩酸（５ｍＬの４Ｎ溶液）を加え、得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウム水で中和した。生成物をジクロロメタン（２ ｘ ５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させた。溶離剤としてアセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸及び水を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより得られた残留物を精製した。生成物は５５％アセトニトリルで溶出し、［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−フェニル−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−ナフタレンスルホンアミド３４のトリフルオロ酢酸塩を無色の固体（０．１２５ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５６９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７３−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｄ２Ｏでｄに崩壊する），２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏで２Ｈに崩壊する），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７−８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．２６（ｍ，３Ｈ）及び８．４３（ｓ、１Ｈ）。（図１１）
【００７９】
【化４３】
2004503462.tif 000029
【００８０】
実施例６
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（３９）
Ａ．　１００ｍＬの丸底フラスコ中でメタノール（５０ｍＬ）の６−メトキシ−β−テトラロン（４．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液をピロリジン（２．３５ｍＬ、２８．１８ｍｍｏｌ）と室温で３０分間反応させることにより３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン２を製造した。溶媒を真空中で蒸発させて所望するエナミン２を黄色固体（逆相ＨＰＬＣにより単一成分）として得、それを精製せずに次の工程に用いた。
Ｂ．　エナミン２（２６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（２．５５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をテトラヒドロフランで研和した。対応するイミニウム塩３５を濾過によりゴム状固体として集め、さらに精製せずに次の工程に用いた。生成物は逆相ＨＰＬＣにより単一成分である。ＭＳ（Ｍ＋）２７０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）及び７．１４（ｄ，１Ｈ）。
Ｃ．　上からのイミニウム塩３５（２６．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中で酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、メタノール（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）と混合し、室温で１８時間撹拌した。混合物は２相に分かれ、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で２回、そして飽和した重炭酸ナトリウム水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン３６を油状物、ＨＰＬＣにより単一成分（＞９５％）、２．５ｇ（２からの４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，２Ｈ）及び７．０８（ｄ，１Ｈ）。
Ｄ．　メタノール（５０ｍＬ）中の粗ナフタレノン３６（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を１００ｍＬの丸底フラスコ中で酢酸アンモニウム（１３．４ｇ、０．１７３ｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水（５０ｍＬの１Ｎ溶液）で処理した。生成物をジクロロメタン（２ ｘ ５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びメタノール（１−２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をエーテル性塩酸（１４ｍＬの１Ｎ溶液）で処理してフラスコの表面を覆うゴム状固体を生成せしめた。溶媒をデカントし、さらに５０ｍＬのエーテルを加え、この時点で残留物は凝固した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させてシス−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２−ナフタレンアミン塩酸塩３７ａを紫色固体（１．７５ｇ、２成分 ＨＰＬＣにより〜３：１の混合物）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＭＨ＋）２１８。
Ｅ．　５０ｍＬの丸底フラスコ中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のトランス−４−［（ベンゼンスルホンアミド）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（０．９２４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１．２６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液にナフタレンアミン塩酸塩３７ａ（０．８０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに１時間続け、得られた溶液を水（〜１００ｍＬ）中に注いだ。ゴム状固体がフラスコの表面上に生じた。エタノールを加え、加熱して生成物を結晶化させた。混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過により集め、真空中で乾燥させて、［１α，２α（トランス）］−４−［［（ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド３８、薄灰色固体、０．６７ｇ（４３％）、ＨＰＬＣにより単一成分を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４９７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７１−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９８（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．８１−５．９６（ｍ，Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７，４７−７．６２（ｍ，３Ｈ）及び７．８４（ｄ，２Ｈ）。
Ｆ．　５０ｍＬの丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のカルボキサミド３８（０．２１ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（４ｍＬの１．０Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られた溶液を還流で２４時間加熱した。溶液を水浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水（０．１６ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中１５％の水酸化ナトリウム水（０．１６ｍＬ）、そして最後に水（０．５ｍＬ）を注意深く加えることにより過剰の水素化物をクエンチした。無機固体を濾過により除き、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾過液を真空中で蒸発させ、得られた残留物をエタノールに溶解し、エタノール中の塩酸の飽和溶液（２ｍＬ）で処理した。蒸発させ、ジエチルエーテルで研和することにより、［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−プロペン−３−イル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩３９ａが無色の固体、０．１１８ｇ（５４％）、ＨＰＬＣにより単一成分（＞９５％）として得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）４８３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５７−２．１６（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），５．７３−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）及び９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）。（図１２）
【００８１】
【化４４】
2004503462.tif 000030
【００８２】
実施例７
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（４０）
１００ｍＬの丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のカルボキサミド３８（０．２５ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中のボランの溶液（３．５ｍＬの１．０Ｍ溶液、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で１時間加熱した。水（１．５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流で１時間加熱した。水酸化ナトリウム水（５０％、０．５ｍＬ）、続いて過酸化水素（３０％、１．０ｍＬ）を加えた。この２相系を２時間強く撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエタノールに溶解し、エタノール中の塩化水素の飽和溶液（２ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで研和して［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩４０を白色固体、０．２４２ｇ（９０％）として得た。ＨＰＬＣによる純度は８０−９０％である。ＭＳ（ＭＨ＋）５０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−０．９７（ｍ，４Ｈ），１．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５８−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）及び８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）（図１３）。
【００８３】
実施例８
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（ｎ−プロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（４２）
Ａ．　カルボキサミド３８（０．４ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をメタノール／ジオキサン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％パラジウム（触媒）上で１８時間水素化した（５５ｐｓｉ）。触媒を濾過により除き、溶媒を真空中で蒸発させて［１α，２α（トランス）］−４−［［（ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル］−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（ｎ−プロピル）−２−ナフタレニル］−シクロヘキサンカルボキサミド４１を黄色がかった白色の固体（０．５ｇ、ＨＰＬＣにより１成分）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４９９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−０．９２（ｍ，７Ｈ），１．２２−２．１７（ｍ，１１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．７４（ｍ，４Ｈ）及び７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＮＭＲはまた同定できない不純物も示す。この物質を精製せずに次の工程に用いた。
Ｂ．　テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の粗カルボキサミド４１（０．４３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中のボランの溶液（４．０ｍＬの１．０Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で１時間加熱した。冷却した溶液に水（１．５ｍＬ）をゆっくりと加え、それによりかなりの発泡が生じた。濃塩化水素水（０．７５ｍＬ）を加え、溶液を１時間加熱して還流させた。溶液を濃縮し、ｐＨを水酸化ナトリウム水（１Ｎ）で７〜８に調整した。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄した。この物質をエタノールに溶解し、エタノール中の塩化水素の飽和溶液で処理した。生成物の塩化水素塩が溶液から結晶化し、それを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（ｎ−プロピル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］ベンゼンスルホンアミド４２を無色の固体（０．１４７ｇ、ＨＰＬＣにより単一成分）として得た。母液を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルで研和してさらに０．１２０ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４８５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−０．９６（ｍ，７Ｈ），１．１２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５６−２．１６（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．６５−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）及び８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換する）（図１３）。
【００８４】
【化４５】
2004503462.tif 000031
【００８５】
実施例９
ｒａｃ−［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−フルオロベンゼンスルホンアミド（４４）
出発原料４３のビス−アミン塩（０．１０９ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンと一緒に１００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。この撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、それは出発原料の溶解をもたらした。この撹拌溶液を氷浴上で冷却した。このアミン溶液にジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．７４ｍＬの１Ｍ溶液、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、沈殿物を生成せしめた。この溶液を氷浴上で保ちながら約２時間撹拌し、この時に４ｍＬのメタノールを加えて過剰の三臭化ホウ素をクエンチした。次に、溶媒を真空中で除き、残留物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機抽出物を１００ｍＬの０．０２Ｍ水酸化ナトリウムで２回洗浄した。乳濁液が生じ、固体の塩化ナトリウムの添加によりこれを粉々に砕いた。有機抽出物を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて溶媒を真空中で除いた。残留物をメタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を加えた。溶媒を真空中で除いて粗生成物を固体フィルムとして得た。この物質をイソプロパノール中でしばらくの間加熱することによりさらに精製し、固体を分離させ、続いて濾過し、次に真空下で乾燥させて［１α，２α（トランス）］−Ｎ−［［［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミノ］メチル］−４−シクロヘキシル］メチル］２−フルオロベンゼンスルホンアミド ビス−塩酸塩４４を黄褐色粉末（０．０５４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５３８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．３２（ｍ，７Ｈ），２．６０−３．１２（ｍ，７Ｈ），３．２９−３．６１（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．６２−８．８４（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ，１Ｈ）（図１４）。
【００８６】
【化４６】
2004503462.tif 000032
【００８７】
式１を有する本発明の他の化合物を本明細書に記述した方法を用いて製造することができる。市販されているフェニル酢酸部分を含有する１０００以上の化合物及び既知であるさらに多くのものがあり、実施例４において記述した化学反応を用いてこれらの化合物を対応するβ−テトラロンに転化することができる。これらの中間体を実施例４において記述した化学反応を用いて多種多様な（Ｒ１）ｎ基を含有する式１の生成物に転化することができる。ある場合には、保護基の使用が必要とされる可能性があり、これらの操作は当業者に既知である。例えば、アミノフェニル酢酸を無水フタル酸またはＮ−カルベトキシフタルイミドと反応させて対応するフタルイミドに転化することができる。実施例４Ａにおいて記述した化学反応を用いて、４−フルオロ酢酸の代わりに（フタルイミド）フェニル酢酸を用いることによりフタルイミド−β−テトラロンを製造することができ、続いて、これらの物質をフタルイミド開裂時に（Ｒ１）ｎがアミノ（ＮＨ２）である式１の生成物に転化することができる。アルキルアミノ（−ＮＨＲ）及びジアルキルアミノ（−ＮＲ’Ｒ”）類似体をフタルイミド−β−テトラロンから同様に製造することができる。
【００８８】
α−置換されたフェニル酢酸出発原料の使用により、Ｂ２がアルキルまたは置換されたアルキルであり、水素でない式１の化合物が得られる。
【００８９】
Ｒ２としてピリミジル、イミダゾリル、チエニルまたはフリル置換基を有する式１の本発明の化合物を、β−テトラロンをヘテロアリールアルデヒドと反応させる実施例３において記述した化学反応を用いて製造することができる。例えば、実施例３Ａにおける３−ピリジルカルボキシアルデヒドの代わりにフラン−及びチエニル−カルボキシアルデヒドを用いてβ−テトラロンと反応させることができ、続いて、これらの中間体をＲ２が２−フリルまたは３−フリルまたは２−チエニルまたは３−チエニルであり、Ｙがメチレンであり、ｍ＝１である式１の生成物に転化することができる。同様に、Ｎ−トリチルイミダゾール−カルボキシアルデヒドを用いてＲ２が２−イミダゾリルまたは４（５）−イミダゾリルであり、Ｙがメチレンであり、ｍ＝１である式１の化合物を製造することができる。実施例１において記述した化学反応を用いて、臭化ベンジルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、Ｒ２置換基がシクロプロピルであり、Ｙ＝メチレン、ｍ＝１である式１の化合物を製造することができる。実施例１における臭化ベンジルの代わりにクロロメチルフェニルエーテルまたは硫化クロロメチルフェニルを用いることにより、Ｒ２置換基がフェノキシまたはチオフェニルである式１の化合物を製造することができる。
【００９０】
接触水素化条件（すなわち、炭素上酸化白金）を用いて、実施例３において記述したもののような、対応するピリジル類似体を還元することにより、Ｒ２置換基がピペリジンである式１の化合物を製造することができる。
【００９１】
実施例３Ｆにおける２−ナフチルスルホンアミドの代わりにピリジニル、チエニルまたはフリルスルホニルクロリドを用いることにより、Ｒ３置換基がヘテロアリールである式１の化合物を製造することができる。Ｎ−アルキルイミダゾリルスルホニルクロリドを用いてＲ３置換基がイミダゾリルである式１の化合物を製造することができる。
【００９２】
上記の実験プロトコルを用いて製造した本発明のさらなる化合物は以下のものを含む：
【００９３】
【表１】
2004503462.tif 000033
【００９４】
【表２】
2004503462.tif 000034
【００９５】
【表３】
2004503462.tif 000035
【００９６】
【表４】
2004503462.tif 000036
【００９７】
インビトロアッセイ
ＮＰＹ５ ＨＴＳ遠心分離アッセイ
本発明において記述した化合物をヒト神経ペプチドＹ５受容体への結合に関して評価した。
安定なトランスフェクション
ヒトＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡ（ジーンバンク受託番号Ｕ６６２７５）をベクターｐＣｌｎｅｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に挿入し、リン酸カルシウム法（Ｃｕｌｌｅｎ １９８７）によりヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）中にトランスフェクトした。安定にトランスフェクトされた細胞をＧ−４１８（６００μｇ／ｍＬ）で選択した。安定にトランスフェクトされた細胞をＮＰＹ５受容体結合アッセイのための膜の供給源として用いた。
膜調製
ＮＰＹ５をトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を１５０ｃｍ２の培養皿中で融合するまで増やした。細胞をリン酸緩衝食塩水（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４０４０−１３３）で１回洗浄した。次に、カルシウムを含まず、マグネシウムを含まず、２ｍＭ ＥＤＴＡを補足したリン酸緩衝食塩水中で細胞をインキュベートした。細胞を室温で１０分間インキュベートし、反復的ピペッティングにより細胞を集めた。細胞をペレットにし、次に、必要とされるまで−８０℃で凍結した。凍結したペレットを均質化バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７．４）中でポリトロンで最高速度で１２秒間均質化した。ホモジネートを４℃で２００ｇで５分間遠心分離した。上清をコレックス管（ｃｏｒｅｘ　ｔｕｂｅ）に移し、２８，０００ｇで２５分間遠心分離した。ペレットをバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ４、ｐＨ ７．４）中に再懸濁した。膜を使用するまで氷上に置いた。
【００９８】
アミノテトラリン（Ｉ）が細胞膜への結合に関して１２５Ｉ−ＰＹＹと競合する、当業者に既知の競合結合アッセイを用いた。簡潔に言えば、膜に結合した１２５Ｉ−ＰＹＹがより少ないことは、化合物が優れたインヒビター（競合相手）であることを意味する。膜を遠心分離し、上清を吸引し、残留１２５Ｉ−ＰＹＹを洗浄して除き、続いて結合したサンプルをγ−カウンターで計数することにより、結合した１２５Ｉ−ＰＹＹを測定する。
放射性リガンド結合アッセイの方法
試験する化合物を結合バッファー（ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）中に１０ｘストックとして調製し、アッセイ管（ＲＩＡバイアル、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に最初に加えた。各１０ｘ化合物ストックの２０μＬをバイアル中にピペットで移し、結合バッファー中０．２５％のＢＳＡ中に２００ｐＭの濃度に希釈した１２５Ｉ−ＰＹＹ（ＮＥＮカタログ番号ＮＥＸ２４０）８０μＬを化合物管に加える（１２５Ｉ−ＰＹＹの最終濃度は８０ｐＭである）。各管に１００μＬの膜を加え、混合物を２回ピペッティングすることにより撹拌する。サンプルを室温で１時間インキュベートする。次に、バイアルを含有するアルミニウム鋳造プレート（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）をＳｏｒｖａｌｌ ＲＴ６０００で３２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次に、上清を吸引する。各バイアルに４００μＬのＰＢＳを加え、次に、これを再び吸引する。次に、バイアルをキャリヤーポリプロピレン１２ｘ７５管に入れ、ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。３００ｎＭ ＮＰＹの存在下で非特異的結合を測定する。試験サンプル（化合物（Ｉ））から非特異的結合を引き、これらの合計をとり（ｔａｋｉｎｇ　ｔｈｅｓｅ　ｃｏｕｎｔｓ）、全結合で割り、１００を掛けることにより、１２５Ｉ−ＰＹＹ結合の％阻害を計算する。試験化合物の異なる濃度での１２５Ｉ−ＰＹＹ結合値の％阻害を得、ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のようなグラフで表すプログラムを用いて５０％の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合を阻害する試験化合物の濃度を計算することにより、１２５Ｉ−ＰＹＹ結合の容易に評価できる阻害を示す化合物の阻害濃度値（ＩＣ５０）を計算する（表４）。これらの操作は当業者に既知である。
【００９９】
【表５】
2004503462.tif 000037
【０１００】
【表６】
2004503462.tif 000038
【０１０１】
【表７】
2004503462.tif 000039
【０１０２】
インビボアッセイ
齧歯類給餌モデル：
食物を与えないラットにおける食物摂取の測定
オスＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（１８０−２００グラム）を個々に収容し、定められた期間の間粉末にした食事（＃５００２ ＰＭＩ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｍｅａｌ）での給餌に動物を順応させるために隔離後５日間１日１回の給餌スケジュール（すなわち、１０ａ．ｍ．から４ｐ．ｍ．まで）で維持する。こぼす量をできる限り少なくするために食物を覆う金属従動物（ｆｏｌｌｏｗｅｒ）の付いた、針金により檻に固定した、開いたジャー中で食事を利用できるようにする。水は随意に利用できる。
【０１０３】
動物を試験する前１８時間断食させる。断食期間の最後に、本発明の化合物またはビヒクルのいずれかを動物に投与する。ビヒクル及び試験化合物を経口的（５ｍＬ／ｋｇ）に実験の６０分前に、または皮下（１ｍＬ／ｋｇ）もしくは腹腔内（１ｍＬ／ｋｇ）に与える場合には３０分前に投与する。本発明の化合物を０．５％メチルセルロース水−０．４％ Ｔｗｅｅｎ ８０中の懸濁液として経口的にまたはＰＥＧ ２００中の溶液もしくは懸濁液として腹腔内に投与し；化合物濃度は典型的に１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０−３０ｍｇ／ｋｇからである。実験前及び特定の時間で食物を含有する特定のジャーの重さを量ることにより投与後２、４及び６時間で食物摂取を測定する。実験を完了すると、全ての動物に再試験する前に１週間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）期間を与える。
【０１０４】
コントロール群により消費された食物のグラムから試験群により消費された食物のグラムを引き、コントロール群により消費された食物のグラムで割り、１００を掛けて食物消費の％減少を計算する。
【０１０５】
【数１】
2004503462.tif 000040
【０１０６】
負の値は食物消費の減少を示し、そして正の値は食物消費の増加を示す。
【０１０７】
【表８】
2004503462.tif 000041
【国際公開パンフレット】
2004503462.tif 000058
2004503462.tif 000059
2004503462.tif 000060
2004503462.tif 000061
2004503462.tif 000062
2004503462.tif 000063
2004503462.tif 000064
2004503462.tif 000065
2004503462.tif 000066
2004503462.tif 000067
2004503462.tif 000068
2004503462.tif 000069
2004503462.tif 000070
2004503462.tif 000071
2004503462.tif 000072
2004503462.tif 000073
2004503462.tif 000074
2004503462.tif 000075
2004503462.tif 000076
2004503462.tif 000077
2004503462.tif 000078
2004503462.tif 000079
2004503462.tif 000080
2004503462.tif 000081
2004503462.tif 000082
2004503462.tif 000083
2004503462.tif 000084
2004503462.tif 000085
2004503462.tif 000086
2004503462.tif 000087
2004503462.tif 000088
2004503462.tif 000089
2004503462.tif 000090
2004503462.tif 000091
2004503462.tif 000092
2004503462.tif 000093
2004503462.tif 000094
2004503462.tif 000095
2004503462.tif 000096
2004503462.tif 000097
2004503462.tif 000098
2004503462.tif 000099
2004503462.tif 000100
2004503462.tif 000101
2004503462.tif 000102
2004503462.tif 000103
2004503462.tif 000104
2004503462.tif 000105
2004503462.tif 000106
2004503462.tif 000107
2004503462.tif 000108
2004503462.tif 000109
2004503462.tif 000110
2004503462.tif 000111
2004503462.tif 000112
2004503462.tif 000113
2004503462.tif 000114
2004503462.tif 000115
2004503462.tif 000116
2004503462.tif 000117
2004503462.tif 000118
2004503462.tif 000119
2004503462.tif 000120
2004503462.tif 000121
2004503462.tif 000122
2004503462.tif 000123
2004503462.tif 000124
2004503462.tif 000125
2004503462.tif 000126
2004503462.tif 000127
2004503462.tif 000128
2004503462.tif 000129
2004503462.tif 000130
2004503462.tif 000131
2004503462.tif 000132
2004503462.tif 000133
2004503462.tif 000134
2004503462.tif 000135
2004503462.tif 000136
2004503462.tif 000137
2004503462.tif 000138
2004503462.tif 000139
2004503462.tif 000140
2004503462.tif 000141
2004503462.tif 000142
2004503462.tif 000143
2004503462.tif 000144
2004503462.tif 000145
2004503462.tif 000146
2004503462.tif 000147
2004503462.tif 000148
2004503462.tif 000149
2004503462.tif 000150
2004503462.tif 000151
2004503462.tif 000152
2004503462.tif 000153
2004503462.tif 000154
2004503462.tif 000155
2004503462.tif 000156
【国際調査報告】
2004503462.tif 000157
2004503462.tif 000158
2004503462.tif 000159