(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明では、新規三環系ピリジルカルボキサミド、また、早期産の予防と抑制、帝王切開による出産前の分娩の抑制、月経困難症の治療など、オキシトシン受容体活性によって改善するか軽減しうる疾患の治療、予防、抑制にこれらの化合物を利用する方法と医薬品を示す。これらの化合物は、出産率と生存率を高め、家畜の発情期を同期化させるためにも有用であり、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＯＣＤ）や精神神経疾患など、中枢神経系のオキシトシン系機能障害の予防と治療にも有用と考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2004526770.tif 000050
式（Ｉ）中：
【化２】
2004526770.tif 000051
であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり；
ここでＢは
【化３】
2004526770.tif 000052
から選択され：
Ｃは
【化４】
2004526770.tif 000053
と定義され：
式（ａ）〜（ｄ）中：
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、（アリール低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、
【化５】
2004526770.tif 000054
、フェニル、またはナフチルから個別に選択され；
Ｒ９は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（低級アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、シアノ、またはアリール（任意にハロゲンまたは低級アルコキシで置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｒ１０が２つの置換基を表す場合、その２つの置換基が結合してシクロヘキセン環に結合したＣ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、
【化６】
2004526770.tif 000055
、アジド、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、−Ｎ［低級アルキル］２、アミノカルボニル低級アルキル、フタルイミド、シアノ、ハロゲン、チオ低級アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、任意に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ１７、またはＯＰ’（ここでＰ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチルである）からなる群から個別に選択される１つまたは２つの置換基を表し；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒは下記の群の式（ｈ）〜（ｋ）のいずれかから選択され：
【化７】
2004526770.tif 000056
式（ｈ）〜（ｋ）中：
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノエチル、または
【化８】
2004526770.tif 000057
から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から個別に選択され；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、または
【化９】
2004526770.tif 000058
からなる群から個別に選択される１つまたは２つの置換基であり；
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択される１つまたは２つの置換基を表し；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロ低級アルキル、または任意に低級アルキルで置換されるアリールからなる群から選択され；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは１〜２の整数であり；
ｐは０〜１の整数である；
化合物、
及び、医薬品として認められる前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【請求項２】
式（Ｉ）の化学式を持つ請求項１記載の化合物であって、
【化１０】
2004526770.tif 000059
式（Ｉ）中：
【化１１】
2004526770.tif 000060
であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり；
ここでＢは
【化１２】
2004526770.tif 000061
から選択され：
Ｃは
【化１３】
2004526770.tif 000062
と定義され；
式（ａ）〜（ｄ）中：
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、（低級アルコキシ）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから個別に選択され；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（低級アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、またはシアノから選択され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルキルカルボニル、アジド、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、−Ｎ［低級アルキル］２、アミノカルボニル低級アルキル、フタルイミド、シアノ、ハロゲン、チオ低級アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ１７、またはＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、メトキシメチル、またはメチルチオメチルである）からなる群から個別に選択される１つから２つの置換基を表し；
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒは
【化１４】
2004526770.tif 000063
からなる群のいずれかから選択され：
式（ｈ）および（ｉ）中：
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノエチルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択され；
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルからなる群から個別に選択される１つまたは２つの置換基であり；
Ｒ１６およびＲ１６’は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択され；
ｍは０〜２の整数であり；
ｐは０〜１の整数である；
化合物、
又は、医薬品として認められる前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【請求項３】
以下の化合物群：
ａ）１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
ｂ）１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸；
ｃ）１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド；
ｄ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
ｅ）２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン；
から選択される請求項１記載の化合物、
または、医薬品として認められる前記化合物の塩。
【請求項４】
以下の化合物群：
ａ）１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸；
ｂ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
ｃ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
ｄ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
ｅ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、
または、医薬品として認められる前記化合物の塩形態。
【請求項５】
以下の化合物群：
ａ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
ｂ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
ｃ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；または
ｄ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、
または、医薬品として認められる前記化合物の塩形態。
【請求項６】
製薬組成であって、請求項１〜５のいずれか１つに係る化合物か、または医薬品として認められる前記化合物の塩またはそのプロドラッグ形態かを有し、および医薬品として認められる基材あるいは賦形剤を有する製薬組成。
【請求項７】
哺乳類における早産、月経困難症、子宮内膜炎を阻害または予防し、帝王切開による出産前の分娩を抑制する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬理活性をもたらす量の請求項１〜５のいずれか１つに請求される化合物、あるいは医薬品として認められる前記化合物の塩またはそのプロドラッグ形態を投与する工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は競合的オキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環ピリジルカルボキシアミド、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療において使用可能である。
【０００３】
これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【０００４】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００５】
現在使用されている子宮収縮抑制（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ２アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ２アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００６】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００７】
以下に記された参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ１とＶ２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００８】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００９】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓらはＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第２  ３２６  ４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書（１９９８）で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示し、またＯｇａｗａらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をＷＯ  ９７／２２５９１（１９９７）及び米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）において開示した。
【００１０】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２８２（１９９６）及び米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１１】
ＡｌｂｒｉｇｈｔらはＶ１及び／又はＶ２受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示す三環ベンゾアゼピン化合物を幅広く開示する。
【００１２】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）、さらに米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）におてい幅広く開示する。
【００１３】
オキシトシン拮抗薬は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。さらに化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１４】
オキシトシン拮抗薬はまたオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１５】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１６】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害（ＯＣＤ）やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある（Ｋｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２３、９４５−９６２（１９９８）、ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ３、２６９−２７５（１９９７）、Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎ、[Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ]、１２ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ．Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．、Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１７】
バソプレシンがその受容体に結合するのを競合的に阻害する化合物は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これはまた鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及び抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療にも役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５１−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））に役立つことが明かになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は式（Ｉ）から選択した化合物に関するものである：
【００１９】
【化１５】
2004526770.tif 000002
【００２０】
式（Ｉ）中：
【００２１】
【化１６】
2004526770.tif 000003
【００２２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり；
ここでＢは
【００２３】
【化１７】
2004526770.tif 000004
【００２４】
から選択され：
Ｃは
【００２５】
【化１８】
2004526770.tif 000005
【００２６】
と定義され：
式（ａ）〜（ｄ）中：
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキロキシカルボニル、（アリール低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、
【００２７】
【化１９】
2004526770.tif 000006
【００２８】
、フェニル、またはナフチルから個別に選択され；
Ｒ９は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、シアノ、またはアリールからなる郡から選択され、任意にハロゲンまたは低級アルコキシで置換される。
【００２９】
Ｒ１０は、Ｒ１０が２つの置換基を表す場合、その２つの置換基が結合してシクロヘキセン環に結合したＣ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルキルカルボニル、
【００３０】
【化２０】
2004526770.tif 000007
【００３１】
、アジド、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、−Ｎ［低級アルキル］２、アミノカルボニル低級アルキル、フタルイミド、シアノ、ハロゲン、チオ低級アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、任意に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ１７、またはＯＰ’（ここでＰ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチルである）からなる群から個別に選択される１つまたは２つの置換基を表し；Ｃ７−Ｃ１２二環系にはビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、または（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンが含まれるが、これだけに限らない；
Ｒ１１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒは下記の群の式（ｈ）〜（ｋ）のいずれかから選択され：
【００３２】
【化２１】
2004526770.tif 000008
【００３３】
式（ｈ）〜（ｋ）中：
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノエチル、または
【００３４】
【化２２】
2004526770.tif 000009
【００３５】
から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から個別に選択され；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、または
【００３６】
【化２３】
2004526770.tif 000010
【００３７】
からなる群から個別に選択される１つまたは２つの置換基であり；
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択される１つまたは２つの置換基を表し；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロ低級アルキル、または任意に低級アルキルで置換されるアリールからなる群から選択され;
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは１〜２の整数であり；
ｐは０〜１の整数る；
化合物、
及び、医薬品として認められる前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【００３８】
本発明の化合物としてより好ましいものには、式（Ｉ）の化合物がある：
【００３９】
【化２４】
2004526770.tif 000011
【００４０】
式（Ｉ）中：
【００４１】
【化２５】
2004526770.tif 000012
【００４２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり；
ここでＢは
【００４３】
【化２６】
2004526770.tif 000013
【００４４】
から選択され：
Ｃは
【００４５】
【化２７】
2004526770.tif 000014
【００４６】
と定義され：
式（ａ）〜（ｄ）中：
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（低級アルコキシ）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから個別に選択され；
Ｒ９はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、またはシアノから選択され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルキルカルボニル、アジド、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、−Ｎ［低級アルキル］２、アミノカルボニル低級アルキル、フタルイミド、シアノ、ハロゲン、チオ低級アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＳＯ２Ｒ１７、またはＯＰ’（ここでＰ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）からなる群から個別に選択される１つから２つの置換基を表し；
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒは
【００４７】
【化２８】
2004526770.tif 000015
【００４８】
のいずれかとする：
式（ｈ）および（ｉ）中：
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択され；
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルからなる群から個別に選択される１または２つの置換基であり；
Ｒ１６およびＲ１６’は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから個別に選択され；
ｍは０〜２の整数であり；
ｐは０〜１の整数である；
化合物、
又は、医薬品として認められる前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【００４９】
アルキル基、またはアルコキシ、アラルキルなど、アルキルが基の一部となった例としては、炭素１〜６の炭素鎖、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素原子１〜４の炭素鎖がある。
【００５０】
ここで用いた通り、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなど、炭素鎖に関連した「低級」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ６など、炭素原子６までの基を指すこととする。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。単独の基として、または組み合わさった基の一部として用いられているかによらず、シクロアルキルは、炭素原子３〜８、好ましくは炭素原子３〜６のシクロアルキル基を指す。
【００５１】
アリール基またはアリールが基の一部となった場合（アリールアルキル、アラルキル、アリーロキシなど）の用語には、フェニル、ナフチルなど、炭素原子６〜１０の炭素環式芳香族が含まれる。アシルという用語には、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルなど炭素原子２〜７の基が含まれる。
【００５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒの定義によっては、本発明の化合物の一部に１つ以上の不斉中心が含まれ、鏡像異性体およびジアステレオマーが生じうることは、当該者が理解することとする。本発明には、個々のジアステレオマー、分割された鏡像異性体として純粋なＲおよびＳ立体異性体のみならず、ラセミ体、他のＲおよびＳ立体異性体の混合物すべてなど、すべての立体異性体、また医薬品として認められたその塩を含み、これらは示された活性を持つ。純粋な光学異性体は、当業者に知られている標準的な方法で得ることができる。本発明には、示された活性を持ち、考えられるすべての位置異性体、Ｅ／Ｚ異性体、エンド−エキソ異性体、その混合物も含むこととする。そのような純粋な異性体は、当業者に知られている標準的な分割法で得ることができる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０の定義によっては、本発明の化合物の一部が回転に制限がかかるためキラルとなり、当業者に知られている標準的な方法で純粋な形で分割し、得ることができるアトロプ異性体が生じうることは、当該者が理解することとする。また、本発明の化合物の多形、水和物もすべて、本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して治療的或いは薬剤的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的或いは薬剤的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療、抑制、または予防する方法を有する。これらの方法は、薬剤的或い治療的に有効量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００５５】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００５６】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００５７】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｏｃ  ａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００５９】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投入し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００６０】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【００６１】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【００６２】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【００６３】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【００６４】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【００６５】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００６６】
発明のプロセス
本発明の化合物は以下に説明された一般的な処理過程のうちのひとつに基づいて製造され得る。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、
【００６８】
【化２９】
2004526770.tif 000016
【００６９】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通り）は、スキーム１に示されたように効率的に製造することができる。
【００７０】
【化３０】
2004526770.tif 000017
【００７１】
上記した好ましい過程において、式（１）の三環ジアゼピン（式中、
【００７２】
【化３１】
2004526770.tif 000018
【００７３】
、Ｒ３及びＲ４は前記の通り）は、−１０℃から室温までの温度でジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ-ニッヒの塩基）などの有機塩基の存在下でペルハロアルカノイルハロゲン化合物、好ましくは塩化トリクロロアセチルクロリド、と反応し、所望の式（２）のトリクロロアセチル中間体を提供する。続いて、−１０℃から室温までの温度においてテトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶中で、式（２）を水酸化ナトリウム等の水溶性塩基を用いて加水分解することにより、式（３）の酸中間体を得る。続いて生ずる、式（５）で表される第一級又は第二級アミンとの結合のために必要なカルボン酸（３）の活性化は複数の方法にて達成される。従って（３）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、温度−５℃から５０℃において、そのまま、或いは炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、塩化チオニル（臭化チオニル）や塩化オキサリル（臭化オキサリル）または当分野において公知の類似試薬との反応によって、酸ハロゲン化物、好ましくは式４の塩化物や臭化物（式４中、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）に変換され、中間体であるアシル化誘導体（４）を得る。続いて、酸塩化物（臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）は、化学量論的量のヒューニッヒの塩基存在下で、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド或いはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度において、式（５）で表される適切に置換された第一級または第二級アミンと結合し、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７４】
【化３２】
2004526770.tif 000019
【００７５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである。）を生ずる。
【００７６】
代替方法として、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前記化学式（３）の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと処理して製造される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。化学式（４）の前記混合無水物をジクロロメタンなど非プロトン性溶媒内で室内温度から溶媒の還流温度において適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンと、処理することによって所望される化学式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７７】
【化３３】
2004526770.tif 000020
【００７８】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）を提供する。
【００７９】
さらに代替方法として、化学式（３）のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で前述の酸をトリホスゲンと処理し、その後ヒューリッヒの塩基のような有機塩基の存在下で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応させることで達成される。
【００８０】
化学式（Ｉ）で表される本発明の化合物（ここにおいて
【００８１】
【化３４】
2004526770.tif 000021
【００８２】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）もうひとつの好ましい処理は、化学式（３）の酸をＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で処理し、その後好ましくはヒュ−ニッヒの塩基のような有機塩基及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応させる工程からなる。
【００８３】
もうひとつの好ましい処理法として、前述の酸（３）はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から溶媒の還流温度までにおいて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような活性化剤と処理され、活性化することができる。その後の中間活性化イミダゾリデの、適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンとの反応は、
所望される化学式（Ｉ）の化合物（式中、
【００８４】
【化３５】
2004526770.tif 000022
【００８５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述に定義する通り）を提供する。
【００８６】
代替方法として、化学式（５）で表される適切に置換されたの第一級及び第二級アミンと化学式（３）で表される前述の酸とのカップリングは、ヒュ−ニッヒの塩基などの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドなどの溶媒内で、温度−１０℃から室温において、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム六フッ化リン酸リチウムをカップリング試薬として使用して効率的に達成され、極めて良質で純粋な、化学式（Ｉ）で表された所望される化合物（式中、
【００８７】
【化３６】
2004526770.tif 000023
【００８８】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【００８９】
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホン酸塩、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウム六フッ化リン酸及び文献にある、プチド合成におけるアミド結合生成に使用されてきたその他全てのカップリング試薬もまた、化学式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００９０】
【化３７】
2004526770.tif 000024
【００９１】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述の定義通り）の製造に使用できる。
【００９２】
代替方法として、式（２）で表される中間体３−トリハロメチルケトンと適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンとの直接な反応は、所望される化学式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００９３】
【化３８】
2004526770.tif 000025
【００９４】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【００９５】
中間カルボン酸（３）から化学式（Ｉ）で表される化合物を製造するために選択される方法は、Ｒ、Ｒ３及びＲ４群との適合性、そして化学式（１）の三環ジアゼピンとの反応性によって最終的に選択される。
【００９６】
スキームＩの（Ｉ）のもうひとつの調合過程がスキームＩＩに示される。化学式（１）の三環ジアゼピンは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒内で、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジホスゲンと反応し、その後に結果として生じたアシル化中間体が適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応し、前述に定義された
【００９７】
【化３９】
2004526770.tif 000026
【００９８】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４を特徴とする所望される化学式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９９】
【化４０】
2004526770.tif 000027
【０１００】
前述に定義されたＲ４を特徴とするスキーム（Ｉ）の化学式（１）の三環ジアゼピンは、スキームＩＩＩに示されるように効率的に調合される。
【０１０１】
【化４１】
2004526770.tif 000028
【０１０２】
従って、化学式（６）の三環ジアゼピンは、アロイルハロゲン化物、好ましくは化学式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の適切に置換えられ、ここでＲ４はこの反応図式のとの適合性に基づいて最終的に選択された塩化アシルまたは臭化などの適切に置き換えられたアシル化剤と処理され、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルのようなアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内で、温度−５℃から５０℃において、前述に定義されたＲ４を特徴とする一般的な化学式（１）の中間体を提供する。
【０１０３】
代替方法として、化学式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前述の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと処理して調合される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般式（７）の前記の混合無水物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、温度０℃から溶媒の還流温度において、化学式（６）の三環ジアゼピンと処理されてスキームＩＩＩの中間アシル化誘導体（１）を生じる。
【０１０４】
化学式（７）のアシル化中間体は、Ｒ４群との適合性と化学式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【０１０５】
Ｒ４が部分構造Ｂ−Ｃを構成し、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｃ）の望みの中間体であるスキームＩＩＩ、式（７）は、スキームＩＶに示した工程で都合良く調整することができる。従って、式（８）の適切に置換したアリール（ヘテロアリール）ヨージド（ブロマイド、クロライド、またはトリフルオロメタンスルホナート）（式中、Ｐはカルボン酸保護基、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジルとし、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＴｆ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した通り）は、Ｐｄ（０）触媒存在下、無機塩（ＬｉＣｌなど）を加えるか加えずに、ジオキサンやＮ−メチルピロリジノンなどの非プロトン性溶媒中、式（９、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３）（式中、Ｒ９、Ｒ１０は最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）のトリ（アルキル）スズ（ＩＶ）誘導体と反応させ、中間体のエステル（１０）を得る。続いて、加水分解、水素化分解、またはこの分野で知られる同等の方法でカルボキシル基を脱保護、中間体の酸（１１）を活性化すると、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０を上文に定義した式（１９）の望みの化合物が得られ、これは式（６）の三環系ジアゼピンとのカップリングに適している。
【０１０６】
【化４２】
2004526770.tif 000029
【０１０７】
スキームＩＩＩ、式（７）の望みの中間体（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｃ）または（ｄ）である）は、中間体の式（８および９）を適切に置換したナフチル、ジヒドロナフチル、またはジヒドロキノリニル中間体で置き換えることで、スキームＩＶに例示した工程と同様の工程で調整することができる。
【０１０８】
代わりに、スキームＩＶ、式（１０）の望みの中間体（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｃ）である）は、ヨージド（ブロマイド、クロライド、またはトリフルオロメタンスルホナート）（８、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＴｆ）および適切に置換した式（９、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）のホウ素誘導体から、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの有機塩基または炭酸ナトリウム（炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）などの無機塩基存在下、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ヨージド）を加えるか加えずに、トルエン−エタノール−水、アセトン−水、水、または水−アセトニトリルなどの溶媒混合液中、室温から溶媒の還流温度で鈴木カップリングを行うことで調整できる（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  &  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６，２１３−２２２（１９９４），Ｂａｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，７１７０−７１７３（１９９７）；Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，９５５９（１９９９）；Ｓｈｅｎ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ３８，５５７５（１９９７））。ハロゲン化物とボロン酸中間体を用いた鈴木カップリングの正確な条件は、基質と置換基の性質をもとに選択する。スキームＩＶ、式（１０）の望みの中間体は、ブロマイド（８、Ｍ＝Ｂｒ）とボロン酸（９）から、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、リン酸カリウムとＰｄ（０）触媒存在下、同様に調整することができる。
【０１０９】
代わりに、式（９、Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨージド（ブロマイドまたはトリフルオロメタンスルホナート）と式（８、Ｍ＝
【０１１０】
【化４３】
2004526770.tif 000030
【０１１１】
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体のクロスカップリング反応を行うと、望みの中間体である式（１０）が得られ、これはスキームＩＶの方法で（Ｉ）に変換する。
【０１１２】
スキームＩＶ、式（１０）の望みの中間体（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｃ）または（ｄ）である）は、中間体の式（８および９）を適切に置換したナフチル、ジヒドロナフチル、またはジヒドロキノリニル中間体で置き換え、同様の方法で調整することができる。
【０１１３】
スキームＩＶ、式（８、Ｍ＝ＢｒまたはＩ）の適切に置換した必要なアリール（ヘテロアリール）ハライドは、市販されているか、本分野で知られ、基本的にはそれぞれＳｔｒｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１５２９（１９９３）およびＣｏｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，２９６（１９８４）の手順によるか、臭化銅（Ｉ）を用いた（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，ｐ．６４７−６４８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）の手順に沿って、対応する置換したアニリン（８、Ｐ＝Ｈ、アルキル、またはベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）をジアゾ化し、続いて中間体のジアゾニウム塩とヨウ素およびヨウ化カリウムを酸性水溶液中で反応させることで、定量的な収量と高い純度で容易に調整することができる。
【０１１４】
代わりに、望みの中間体であるスキームＩＶの式（１１、Ａ＝ＣＨ）（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ａ＝ＣＨ）、Ｃが（ｃ）である）は、スキームＶに示す通り、Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３４４７−３４５０（１９９７）およびＧｉｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３８４１−３８４４（１９９７）の一般的な手順に沿って、適切置換した式（１３）のピナコラートボラン（Ｒ９、Ｒ１０は最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）と式（１４、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフラートまたはアリールハライド（１４、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した）のクロスカップリング反応を行い、式（１５）の中間体ニトリルを塩基性または酸性加水分解することで（参考、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．７８８（１９８５））、都合良く調整することができる。
【０１１５】
【化４４】
2004526770.tif 000031
【０１１６】
代わりに、式（１２、Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨージド（ブロマイドまたはトリフルオロメタンスルホナート）と式（１４、Ｙ＝
【０１１７】
【化４５】
2004526770.tif 000032
【０１１８】
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体を反応させると、望みの中間体である式（１５）が得られ、これはスキームＶの方法で（１１）に変換する。
【０１１９】
スキームＩＶ、式（１１）の望みの中間体（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｃ）または（ｄ、Ａ＝ＣＨ）である）は、中間体の式（１３および１４）を適切に置換したナフチルまたはジヒドロナフチル中間体で置き換え、同様の方法で調整することができる。
【０１２０】
スキームＶ、式（１３）の望みのボロン酸エステルは、Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，７５０８−７５１０（１９９５）およびＧｉｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３８４１−３８４４（１９９７）で説明された手順に従って、ジボロン酸（１６）のピナコールエステルと適切に置換したアルケニルハライド、好ましくはブロマイドまたはヨージド（１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）またはアルケニルトリフルオロメタンスルホナート（１２、Ｘ＝ＯＴｆ）をパラジウム触媒によりクロスカップリング反応させることで、都合良く調整できる。
【０１２１】
代わりに、Ｒ４が部分構造Ｂ−Ｃを構成し、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｃ）のスキームＩＶ、望みの中間体である式（１）は、スキームＶＩに示した工程で調整することもできる。
【０１２２】
【化４６】
2004526770.tif 000033
【０１２３】
従って、前述の手順のいずれかを用いて、式（６）の三環系ジアゼピンをハロアロイル（ヘテロアロイル）ハライド、望ましくはヨード（ブロモ）アロイル（ヘテロアロイル）クロライド（ブロマイド）などの適切に置換したアシル化剤である式（１７、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ；Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ）（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義）と処理すると、スキームＶＩ、一般式（１８）のアシル化された中間体が得られる。
【０１２４】
代わりに、式（１７）のアシル化剤を対応するカルボン酸の無水物と混合することもできる。前述の手順に沿って、一般式（１７）の無水物と三環系ジアゼピンの式（６）を上述の通り混合すると、中間体であるアシル化された誘導体（１８）が得られる。
【０１２５】
式（１７）のアシル化中間体は、最終的にはＡおよびＲ５、Ｒ６、Ｒ７基との適合性と式（６）の三環系ジアゼピンとの反応性をもとに選択する。
【０１２６】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒存在下、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中、室温から１５０℃の温度で、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは式（９、Ｗ＝ＳｎＢｕ３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（式中、Ｒ９およびＲ１０は最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）など、適当に置換した有機スズ試薬と式（１８、Ｘ＝Ｉ）とのスティールカップリング反応を行うと（参考、Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５９，５９０５（１９９４）とここで引用されている参考文献）、
【０１２７】
【化４７】
2004526770.tif 000034
【０１２８】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上文に定義した式（１）の望みの化合物が得られる。
【０１２９】
代わりに、式（１８、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、あるいはＩ）の化合物と式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換したシクロヘキセンボロン酸（式中、Ｒ９およびＲ１０はその反応スキームとの適合性をもとに選択する）を、トルエン−エタノール−水などの溶媒混合液中、Ｐｄ（０）触媒と炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、室温から溶媒の還流温度で反応させると、
【０１３０】
【化４８】
2004526770.tif 000035
【０１３１】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上文に定義した式（１）の望みの化合物が得られる。
【０１３２】
代わりに、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体と酢酸カリウムなどの触媒存在下、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、室温から１００℃で、式（１８、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）の化合物と式（１６）のビス（ピナコラート）ジボランのクロスカップリング反応を行うと、中間体の式（１８、Ｘ＝
【０１３３】
【化４９】
2004526770.tif 000036
【０１３４】
）が得られる。続いて、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、室温から溶媒の還流温度で式（１８）と式（９、Ｗ＝ＯＴｆ）の適当に置換したトリフルオロメタンスルホナートを反応させると、
【０１３５】
【化５０】
2004526770.tif 000037
【０１３６】
、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上文に定義した式（１）の望みの化合物が得られる。
【０１３７】
Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した、スキームＶＩ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ；Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）、式（１７）の選択的に置換したアロイル（ヘテロアロイル）クロライド（ブロマイド）は、市販されているか、本分野で知られ、既知化合物に関する文献と類似の手順で容易に調整することができる。
【０１３８】
スキームＶＩ、式（９、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間体は、市販されているか、スキームＶＩＩに示す通り、対応する臭化された式（２０）の出発原料（式中、Ｒ９、Ｒ１０は最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）から、まずｎ−ブチルリチウムと反応させ、中間体であるリチウム化された反応種をトリアルキル（好ましくはトリメチルまたはトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロライド）と反応させることで、都合良く調整することができる。
【０１３９】
【化５１】
2004526770.tif 000038
【０１４０】
式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の選択的に置換したボロン酸は、市販されているか、本分野で知られ、既知化合物に関する文献と類似の手順で容易に調整することができる。
【０１４１】
スキームＶＩ、式（１）の望みの化合物（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｃ）または（ｄ）である）は、中間体の式（１７および９）を適切に置換したナフチル、ジヒドロナフチル、またはジヒドロキノリニル中間体で置き換え、同様の方法で調整することができる。
【０１４２】
代わりに、スキームＶＩＩＩに示す通り、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した、式（２１、Ｊ＝ＣＯＣｌ）の適切に置換したアロイル（ヘテロアロイル）ハライド、好ましくはアロイル（ヘテロアロイル）クロライドを式（６）の三環系ジアゼピンを反応させると、式（２２）の中間体ブロマイドが生成する。続いて、（２２）とビス−アルキル−スズ試薬（好ましくは、ビス−（トリ−ｎ−ブチル）−スズ（ＩＶ））をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒および塩化リチウム存在下に反応させると、中間体であるスズ化合物の式（２３）が得られる。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒存在下、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２３）と式（２４、Ｍ＝ＢｒまたはＩ）の適切に置換したアルケニルハライド（Ｒ９、Ｒ１０は最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）を反応させると、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃであり、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｃ）、
【化５２】
2004526770.tif 000039
【０１４３】
、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上文に定義した通りの望みの化合物である式（１）が得られる。
【０１４４】
【化５３】
2004526770.tif 000040
【０１４５】
スキームＶＩＩＩ、式（１）の望みの化合物（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｃ）または（ｄ）である）は、中間体の式（２１および２４）を適切に置換したナフチル、ジヒドロナフチル、またはジヒドロキノリニル中間体で置き換え、同様の方法で調整することができる。
【０１４６】
スキームＩ、式（１）の化合物の選択的な調整工程をスキームＩＸに示す。ここで
【０１４７】
【化５４】
2004526770.tif 000041
【０１４８】
、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した通り、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）、Ｃが（ｃ）、Ｒ１０はヒドロキシ、アルコキシ、ＯＰ’、アジド、フタルイミド、シアノ、フェノキシ、チオフェノキシ、チオアルキル、および関連する求核原子である。
【０１４９】
【化５５】
2004526770.tif 000042
【０１５０】
この選択的工程に沿って、金属水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用い、セリウム（ＩＩＩ）クロライド存在下、メタノールなどの水素化溶媒中、-７８℃から室温で還元することで、適切に置換したジアゼピンシクロヘキセノンである式（２５）を対応するシクロヘキセノール（２６）に変換する。次に、（２６）の水酸基を脱離基（２７、Ｌ＝脱離基）、好ましくはパラ−トルエンスルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ホスフェートなどに変換することで活性化する。
アジド、フタルイミド、シアニド、ハライド、フェノール、炭素、硫黄求核原子などの求核試薬を用いた脱離基のＳＮ２置換により、望みの化合物（１）が得られる（
【０１５１】
【化５６】
2004526770.tif 000043
【０１５２】
とＲ３は上文に定義した通り、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）、Ｃが（ｃ）、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上文に定義した通り）。
【０１５３】
代わりにスキームＸに沿って、鏡像異性体シクロヘキセノールの式（２６）をキラルＨＰＬＣにより分割し、それぞれの鏡像異性体の式（２８）および（３９）を得てもよい。スキームＩＸの方法で、各鏡像異性体をそれぞれ活性化し、求核試薬を用いたＳＮ２置換を行うこともできる。
【０１５４】
【化５７】
2004526770.tif 000044
【０１５５】
代わりに、鏡像異性体シクロヘキセノールの式（２８）および（２９）は、それぞれボラン−テトラヒドロフラン錯体を用い、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，２］オキサザボロールまたは（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールなどのキラル補助基存在下、室温で式（２５）のシクロへキセノンを不斉還元させることで得てもよい。
【０１５６】
スキームＩ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｄ）であるか、Ｂが（ｂ）または（ｃ）であり、
【０１５７】
【化５８】
2004526770.tif 000045
【０１５８】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した通り。また、Ｒ９およびＲ１０はは最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）を調整する選択的工程でも、スキームＸＩに示す通り、スキームＶＩ、式（１７）のアシル化試薬を用い、アミド中間体である（３０）のアシル化を利用する。
【０１５９】
【化５９】
2004526770.tif 000046
【０１６０】
代わりに、スキームＩ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｃ）であり、
【０１６１】
【化６０】
2004526770.tif 000047
【０１６２】
、Ａ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上文に定義した通り。また、Ｒ９およびＲ１０はは最終的にその反応スキームとの適合性をもとに選択する）は、スキームＸＩＩに示す通り、式（２１）のアシル化剤を用い、スキームＸＩのアミド中間体（３０）をアシル化するスキームＶＩＩＩの方法で選択的に調整することができる。
【０１６３】
【化６１】
2004526770.tif 000048
【０１６４】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
【０１６５】
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ医科大学のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのいずれかから入手した。
【０１６６】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬ、１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地において、飽和密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１６７】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩（Ｈａｎｋ‘ｓ  Ｂａｓｅｄ）、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）の設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットは廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３から４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１６８】
Ｃ．放射性リガンド結合試験：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識マニングリガンド（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］マニングリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１６９】
ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトＶ２亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１７０】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｎｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコにて、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で飽和密度（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【０１７１】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンク塩基、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンで設定６にて１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃、６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３〜４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１７２】
Ｃ．放射性リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴にて保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンバソプレシンリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１７３】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるオキシトン結合
受容体の原料：
ヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（参考、Ｔａｎｉｚａｗａら、ロート製薬株式会社（日本、大阪）に対する米国特許第５，４６６，５８４（１９９５））は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１７４】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクター）から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネテシン（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内において、飽和密度（およそ＞９０％）になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１７５】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩（Ｈａｎｋ‘ｓ  Ｂａｓｅｄ）、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬサイズ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンの設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｒｐｍ、１５ｍＬ試験管では８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３から４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）とした。細胞膜を分割し、−７０℃で保存した。
【０１７６】
Ｃ．標識リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識オキシトシン（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシン／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用して氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【０１７７】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、ＩＣ５０を算出した場合はナノモル濃度として報告する。
本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表１に示す。
【０１７８】
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型、ヒトバソプレシンＶ２受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
【０１７９】
【表１】
2004526770.tif 000049
【０１８０】
＊ヒトバソプレシンＶ１ａおよびＶ２亜型受容体、ヒトオキシトシン受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【０１８１】
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ例証することを目的としている。
【０１８２】
例１
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１８３】
ステップＡ．４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を０℃に冷却した。次に塩化チオニル（５４．３ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ加えた。最初に透明な溶液ができ、続いて白色の懸濁液に変化した。反応液を室温まで加温し、３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた懸濁液をジエチルエーテル（１Ｌ）に懸濁した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで十分すすぐと、塩酸塩として表題化合物（５０．９ｇ）が得られた。この塩を１ＮのＮａＯＨ水溶液に懸濁し、３０分間激しく撹拌した。ろ過、水で十分すすぐと、融点１３６−１３７℃の白色固体として、表題化合物の遊離塩基が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３の分析計算値：Ｃ５０．１３，Ｈ４．６７，Ｎ６．５０．実測値：Ｃ４９．８５，Ｈ４．４６，Ｎ６．６５．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ３の計算値： ２１６．０４２８．
【０１８４】
ステップＢ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
ステップＡの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を水（５２ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を−１℃に冷却し、硝酸ナトリウム（１．７６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした水溶液を温度が０℃以下に維持される速度で加えると、透明な黄色の溶液が生成した。ヨウ化カリウム（４．２３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に混合し、これを１滴ずつ加え、反応液を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を室温まで加温し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮すると、すぐに生成物が結晶化した。得られた橙色結晶を石油エーテルに懸濁、ろ過、減圧乾燥すると、融点７２−７３℃の表題化合物（６．３８ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＯ３の分析計算値：Ｃ３３．１１，Ｈ２．４７．実測値：Ｃ３３．２１，Ｈ２．２３．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３２７［Ｍ］＋．Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ３の計算値：３２６．９２８５．
【０１８５】
ステップＣ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸
ステップＢの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（９２ｍＬ）に混合し、１２時間還流した。反応液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に溶解し、溶液をジエチルエーテルで洗い、洗った有機層は廃棄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮すると、融点１５０−１５１℃の橙色結晶として、表題カルボン酸（２．６４ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ３の分析計算値：Ｃ３０．７５，Ｈ１．９４．実測値：Ｃ３１．２８，Ｈ１．７８．
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ８Ｈ５ＣｌＩＯ３の計算値：３１０．８９７２．
【０１８６】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−４−ヨード−５−クロロフェニル）−メタノン
ステップＣの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（０．９００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７μＬ、８６．４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）に混合し、ここにオキザリルクロライド（０．２６３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を１時間加熱還流し、室温まで冷却して蒸発乾固させた。蒸留直後の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、生じた溶液を濃縮、残渣を減圧乾燥させた。このように得られた粗生成物の酸塩化物に、無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５８４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、順次１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮すると、粗生成物の表題アミドが得られ、これをジエチルエーテルで再結晶すると、融点１９１−１９２℃の微橙色の結晶が１．２３ｇ得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ５０．１８，Ｈ３．３７，Ｎ５．８５．実測値：Ｃ５０．４７，Ｈ３．２８，Ｎ５．７４．
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ］＋．Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２の計算値：４７７．９９４６．
【０１８７】
ステップＥ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
ステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−４−ヨード−５−クロロフェニル）−メタノン（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０２５ｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中に混合し、一晩８０℃で加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ヘキサンで希釈、シリカゲル栓でろ過した。ろ液を濃縮すると油状物質が得られ、これをジエチルエーテル／石油エーテル（−２０℃）で結晶化すると、融点９２−９８℃の白色の結晶性固体として表題化合物（０．４３０ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
Ｃ２６Ｈ２８ＢＣｌＮ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ５６．２２，Ｈ５．８９，Ｎ５．８５．実測値：Ｃ５６．２３，Ｈ５．６３，Ｎ６．２４．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４７９．１９１０．
【０１８８】
ステップＦ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＥの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸シクロヘキセ−１−エン−１−イル（０．１１６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０１１０ｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中に混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを３０％〜４０％で溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油状物質として表題化合物（０．１４０ｇ）が得られた。この油状物質をジエチルエーテル／石油エーテルに溶解、濃縮すると、白色の無定型固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２４−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．０３Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ７１．７６，Ｈ５．７９，Ｎ６．４４．実測値：Ｃ７１．６６，Ｈ５．５９，Ｎ６．１０．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４３３．１６８４．
【０１８９】
ステップＧ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＦの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３００ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解した。トリクロロアセチルクロライド（０．１１６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ヘキサンで希釈、室温で４時間撹拌し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎナトリウムで抽出し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを通してろ過した。ろ液を濃縮すると粗生成物のトリクロロアセテート（０．３６０ｇ）が得られた。この物質をアセトン（４．２ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５０ｍＬ）を加えた。反応物質を水酸化し、塩基性抽出液を合わせて２Ｎ塩酸で酸性とした。水層をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮すると、融点１９２℃（分解）の白色固体として、表題化合物（０．２８０ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．９０−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ６７．９９，Ｈ５．２８，Ｎ５．８７．実測値：Ｃ６７．７１，Ｈ５．２３，Ｎ５．４９．
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７５［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４７５．１４２６．
【０１９０】
ステップＨ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＧの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１２５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノメチル）ピリジン（０．０３８ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、および１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をアミンを除いたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に混合し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。洗った水層を合わせ、塩化ナトリウムで飽和状態とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は５％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲルをのせたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル／ペンタンで再結晶すると、白色の結晶性固体として表題化合物０．１４０ｇが得られ、これは融点１７８−１７９℃、分析用ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ−１８、２．０ｘ１５０ｍｍ、４５％アセトニトリル／水、０．２ｍＬ／分）で９８．０％純粋であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５３−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３の分析計算値：Ｃ７０．２７，Ｈ５．７２，Ｎ９．６４．実測値：Ｃ６９．９５，Ｈ５．７７，Ｎ９．３１．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：５８１．２３２１．
【０１９１】
例２
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドＬ−（＋）−酒石酸塩半水和物
例１の１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を沸騰させたジエチルエーテルに溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（０．０５２０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の温メタノール（１ｍＬ）溶液を加え、混合液を冷却して溶媒を蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加えると、白色固体が生じ、これをろ過、減圧乾燥させると融点１３８−１７７℃の表題化合物の酒石酸塩０．２５２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６６（ｂｒ，２Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３＋１．００Ｃ４Ｈ６Ｏ６＋０．５０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６１．６６，Ｈ５．４５，Ｎ７．５７．実測値：Ｃ６１．７３，Ｈ５．４４，Ｎ７．１７．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：５８０［Ｍ］＋．Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３の計算値５８０．２２４３．
【０１９２】
例３
１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
ステップＡ．（１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｑ−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（３−オキソ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］メタノン
例５、ステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（６．７５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸３−オキソ−２−メチルシクロヘキセ−１−エン−１−イル（４．４９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．３８７ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７９ｍＬ）中に混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３９．５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却した後、水で希釈、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルでろ過、濃縮した。残渣を、シリカゲルをのせたフラッシュカラムクロマトグラフィーから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することで精製すると、微橙色の泡状物質として表題生成物３．５５ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３４−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．０５Ｃ６Ｈ１４の分析計算値：Ｃ７７．３７，Ｈ６．５９，Ｎ６．６０．実測値：Ｃ７７．４０，Ｈ６．７６，Ｎ６．５１．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２の計算値：４１１．２０７８．
【０１９３】
ステップＢ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］メタノン
（Ｓ）−（−）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール［（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン］（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５３．１ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルで蒸留）に溶解した。この溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の約２／３を加えた時点でエノンを加え終わる速度で、ステップＡの（１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｑ−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（３−オキソ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］メタノン（２．１８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液（シリンジポンプから（１．６ｍＬ／分））とボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３．１９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を同時に加えた。ボラン−テトラヒドロフラン錯体を加え終わった段階で、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を、シリカゲルをのせたフラッシュカラムクロマトグラフィーから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することで精製し、ジエチルエーテルから石油エーテルを加えて沈殿させると、白色固体として表題化合物２．０２ｇが得られた。分析用ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）から、一方の鏡像異性体が９６．４％過剰に生成していることが示され、［α］５８９＝＋３４．３０（ｃ＝１．０、クロロホルム）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．２５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ７５．６０，Ｈ６．８１，Ｎ６．５３．実測値：Ｃ７５．５２，Ｈ６．９２，Ｎ６．５４．
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２の計算値：４１３．２２３０．
【０１９４】
ステップＣ．１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２．１ｍＬ）に溶解した。トリクロロアセチルクロライド（０．２９７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応液を室温で３．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲル栓でろ過、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、ろ液を濃縮すると、褐色の泡状物質として粗生成物のビス−トリクロロアセテートが得られた。この物質をアセトン（８．１ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．９４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合液を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層の抽出液を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性の抽出液を合わせて、２Ｎ塩酸で酸性とした。酸性となると沈殿が生じ、これをろ過、乾燥すると、褐色の固体として表題化合物０．５１０ｇが得られ、［α］５８９＝＋１７．８４（ｃ＝１．０、クロロホルム）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．０４−５．７６（ｂｒ，２Ｈ），５．４４−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ７３．６６，Ｈ６．１８，Ｎ６．１４．実測値：Ｃ６６．７５，Ｈ５．９７，Ｎ５．０４．
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４５５．４［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ４の計算値：４５５．１９７２．
【０１９５】
ステップＤ．１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
ステップＣの１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２５０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノメチル）ピリジン（０．０８０ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８１ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、および１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１６ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）をアミンを除いたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に混合し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。洗った水層を合わせ、塩化ナトリウムで飽和状態とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。０〜８％のメタノール／クロロホルムを用いて溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたフラッシュカラムクロマトグラフィーから残渣を溶出して精製すると、油状物質として表題化合物０．２７０ｇが得られ、これをジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルで沈殿させると融点１００−１４４℃、［α］５８９＝＋１８．４９（ｃ＝１．０、クロロホルム）の白色固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ３＋０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ７３．５２，Ｈ６．３５，Ｎ９．８０．実測値：Ｃ７３．６８，Ｈ６．６７，Ｎ９．４２．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３５Ｈ３７Ｎ４Ｏ３の計算値：５６１．２８６７．
【０１９６】
例４
１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミドＬ−（＋）−酒石酸塩
例３の１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド（０．１２０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を沸騰したジエチルエーテルに溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（０．０３２０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の温メタノール（１ｍＬ）溶液を加え、混合液を冷却して溶媒を蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加えると、白色固体が生じ、これをろ過、減圧乾燥させると、酒石酸塩として表題化合物０．１５２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６７（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，２Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ３＋１．００Ｃ４Ｈ６Ｏ６＋０．３３Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ６３．７１，Ｈ５．７６，Ｎ７．６２．実測値：Ｃ６３．００，Ｈ６．１４，Ｎ６．９１．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３５Ｈ３７Ｎ４Ｏ３の計算値：５６１．２８６７．
【０１９７】
例５
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１９８】
ステップＡ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に混合して撹拌し、ここにオキザリルクロライド（９．１６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却して溶媒を蒸発させた。蒸留直後の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、生じた溶液を濃縮、残渣を減圧乾燥させた。このように得られた粗生成物の酸塩化物に、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合液を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮すると、粗生成物のアミドが得られ、これを酢酸エチルで再結晶すると、融点１７５−１７６℃の微橙色の結晶（３４．８ｇ）として表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ＋０．２０Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６２．４２，Ｈ４．５６，Ｎ７．２８．実測値：Ｃ６２．４３，Ｈ４．６０，Ｎ７．２４．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏの計算値：３８１．０５９８．
【０１９９】
ステップＢ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
ステップＡの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン（２０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２６３ｍＬ）中に混合し、８０℃で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、さらに触媒（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（３．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で加熱を再開し、さらに１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈、シリカゲルでろ過した。ろ液を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ヘキサンで希釈、シリカゲル栓でろ過した。ろ液を濃縮すると油状物質となり、ペンタンを加えると生成物が結晶化した。この灰色がかった白色結晶をろ過、減圧乾燥すると、融点１９０−１９３℃の表題化合物１８．４ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３３−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
Ｃ２６Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３＋０．１２Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ７２．４６，Ｈ６．８８，Ｎ６．３８．実測値：Ｃ７０．８０，Ｈ６．８３，Ｎ６．０６．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ２Ｏ３の計算値：４２９．２３４８．
【０２００】
ステップＣ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
ステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸シクロヘキセ−１−エン−１−イル（２．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．９ｍＬ）中に混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩６０℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を加熱した酢酸エチル／石油エーテル（１：１）に溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮、残渣を石油エーテルで再結晶すると、融点１８２−１８３℃の淡褐色結晶として表題化合物２．５２ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ８１．０７，Ｈ６．８８，Ｎ７．２７．実測値：Ｃ８１．０３，Ｈ６．８６，Ｎ７．２４．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏの計算値：３８３．２１２８．
【０２０１】
ステップＤ．２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
ステップＣの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキセ−１−エニル−３−メチル−フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）に溶解し、トリクロロアセチルクロライド（０．９０１ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈、シリカゲル栓でろ過した。ろ液を０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化すると、融点１４９−１５０℃の白色結晶として表題化合物１．４１ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ６３．７１，Ｈ４．７７，Ｎ５．３１．実測値：Ｃ６３．３５，Ｈ４．６２，Ｎ５．２４．
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２の計算値：５２７．１０５８．
【０２０２】
ステップＥ．１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＤの２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン（０．７００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（８．９ｍＬ）に溶解し、続いて２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．６０ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性とした。酸性混合液をジエチルエーテルで抽出、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性の抽出液を合わせてを２Ｎ塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで再結晶すると、融点１９３℃（分解）の白色結晶として表題化合物０．４５０ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ７６．０３，Ｈ６．１４，Ｎ６．５７．実測値：Ｃ７５．７１，Ｈ６．１６，Ｎ６．４８．
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ３の計算値：４２５．１８６２．
【０２０３】
ステップＦ．１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、［（２−ピリジニル）メチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１７．２５９７２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ２の計算値：５１７．２５９８１
【０２０４】
例６
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、［（３−ピリジニル）メチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１７．２５９４３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ２の計算値：５１７．２５９８１
【０２０５】
例７
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、［（２−ピリジニル）エチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３１．２７５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３４Ｈ３５Ｎ４Ｏ２の計算値：５３１．２７５４６．
【０２０６】
例８
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４５．２９０４８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３５Ｈ３７Ｎ４Ｏ２の計算値：５４５．２９１１１
【０２０７】
例９
｛１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
例３、ステップＤの方法で、４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７２．３０１８２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３６Ｈ３８Ｎ５Ｏ２の計算値：５７２．３０２０１．
【０２０８】
例１０
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、［（４−ピリジニル）メチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１７．２５９５４［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ２の計算値：５１７．２５９８１．
【０２０９】
例１１
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３１．２７５５４［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３４Ｈ３５Ｎ４Ｏ２の計算値：５３１．２７５４６．
【０２１０】
例１２
｛１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
例３、ステップＤの方法で、４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７２．３０１１３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３６Ｈ３８Ｎ５Ｏ２の計算値：５７２．３０２０１．
【０２１１】
例１３
１０−［４−（１−シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例３、ステップＤの方法で、Ｎ−メチルＮ−［２−（４−ピリジニル）エチル］アミンにより例５、ステップＥの１０−（４−シクロヘキセ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸をアシル化することで調整した。
ＨＲＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４５．２９０８１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｃ３５Ｈ３７Ｎ４Ｏ２の計算値：５４５．２９１１１
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004526770.tif 000131
2004526770.tif 000132
2004526770.tif 000133