(57)【要約】本発明は、銀、金、白金およびパラジウムから選択されるが最も好ましくは銀である、ナノ結晶形態の、１以上の貴金属の、過剰増殖性の皮膚障害または皮膚疾患（たとえば、乾癬）の処置のための使用に関する。貴金属の中でも、銀は、このような処置のために好ましい。選り抜きのナノ結晶性貴金属は、１以上の貴金属のナノ結晶性コーティング、１以上の貴金属のナノ結晶性粉末または１以上の貴金属のナノ結晶性粉末もしくはコーティング由来の溶解種を含む溶液の形態で用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
過剰増殖性皮膚障害の処置のための、ナノ結晶形態の１以上の貴金属の使用。
【請求項２】
前記１以上の貴金属が、アルコールまたは水性電解液と接触した該金属が少なくとも１つの貴金属の原子、イオン、分子またはクラスターを持続的に放出するに充分な原子の不規則性によって特徴付けられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記１以上の貴金属が、ナノ結晶性銀であり、そして前記過剰増殖性皮膚障害が乾癬である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記１以上の貴金属が、包帯上のコーティングもしくは包帯中のフィラーとして提供されるか、または局所適用に適切な、薬学的かつ皮膚科学的に受容可能な、１以上のキャリア、希釈剤もしくは賦形剤を伴う薬学的組成物中に提供される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記薬学的組成物が、１以上の貴金属のナノ結晶性粉末、または前記１以上の貴金属のナノ結晶性粉末もしくはコーティング由来の溶解種を含む溶液を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記薬学的組成物が、０．０１重量％〜５重量％の量の、前記１以上の貴金属のナノ結晶性粉末を含む、ゲル、クリームもしくはローションであるか、または０．００１重量％〜１重量％の前記１以上の貴金属を含有する液体である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記過剰増殖性皮膚障害が乾癬であり、そして前記１以上の貴金属が、銀がアルコールまたは水性電解液と接触して、持続的に該銀のイオン、原子、分子またはクラスターを放出するに充分な原子の不規則性を伴って形成されたナノ結晶性銀である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記コーティングが、包帯上に提供される、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
前記コーティングが、１５０ｎｍ〜３０００ｎｍの厚さである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ナノ結晶性貴金属コーティングが、以下：
部分的に反射性の、部分的に光透過性トップ層でコーティングされた場合に干渉色を生じ得る、部分的に反射性の材料のベース層；
該ベース層上に形成されたトップ層であって、該トップ層は、少なくとも１つの貴金属を含む、部分的に反射性の、部分的に光透過性の薄膜であって、かつ一次または二次の干渉色が生じるような厚さを有し、該トップ層は、該ベース層の屈折率とは異なる屈折率を有し、そして該貴金属は、アルコールまたは水性電解液と接触した該トップ層が該貴金属のイオン、原子、分子またはクラスターを持続的に該アルコールまたは水性電解液中へと放出するに充分な原子の不規則性を伴って形成される、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記包帯が、該包帯を湿潤条件において維持する閉鎖層または半閉鎖層で適所に固定された、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記閉鎖層または半閉鎖層が、接着テープまたは接着フィルムである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
局所投与形態の薬学的組成物であって、該組成物は、局所適用に適切な、薬学的かつ皮膚科学的に受容可能な、１以上のキャリア、希釈剤または賦形剤と混合された、ナノ結晶形態の治療有効量の１以上の貴金属を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記１以上の貴金属が、該１以上の貴金属のナノ結晶性粉末、または該１以上の貴金属のナノ結晶性粉末もしくはコーティング由来の溶解種を含む溶液として提供される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
０．０１重量％〜５重量％の量の前記１以上の貴金属のナノ結晶性粉末を含む、ゲル、クリームもしくはローションとして、または０．００１重量％〜１重量％の前記１以上の貴金属を含む液体として処方される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
乾癬の処置における使用のための、請求項１５に記載の薬学的組成物であって、前記１以上の貴金属が、アルコールまたは水性電解液と接触した銀が、持続的に、該銀のイオン、原子、分子またはクラスターを放出するに充分な原子の不規則性を伴って形成されたナノ結晶性銀である、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）の皮膚障害および皮膚疾患（例えば、乾癬）の処置のための、ナノ結晶性（ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）貴金属の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
過剰増殖性の皮膚障害および皮膚疾患（例えば、乾癬）の処置についての長年の研究にもかかわらず、処置レジメが無効である、このような皮膚疾患を患う多くの患者が依然として存在する。さらに、乾癬の処置のために現在処方されている薬物適用からの副作用の多くは問題がある。従って、過剰増殖性の皮膚障害および皮膚疾患（例えば、乾癬および角質化）に関する安全かつ有効な処置についての必要性が依然として存在する。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明者らは、銀、金、白金およびパラジウムのうちの１以上から選択されるナノ結晶性貴金属が、乾癬の処置に有効であることを見出した。好ましくは、これらの貴金属は、原子の不規則性を伴って形成され、その結果、この金属のイオン、クラスター、原子または分子が持続的に放出される。
【０００４】
ナノ結晶形態のこれらの貴金属は、以下の形式のうちのいずれかで用いられ得る：
ｉ）例えば、医療用グレードの基材（例えば、包帯、繊維、ならびにポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ラテックス、シリコーン、綿、レーヨン、ポリエステル、ナイロン、セルロース、アセテート、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、キチン、キトサンおよびヒドロファイバー（ｈｙｄｒｏｆｉｂｒｅ）から構成される材料）上への貴金属のナノ結晶性コーティング；
ｉｉ）ペクチンおよび粘度エンハンサーのような成分と一緒に、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、キチン、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｒ）およびヒドロファイバーのような材料と、貴金属のナノ結晶性粉末を用いて処方されたゲル；
ｉｉｉ）例えば、エマルジョンとして、または乾燥皮膚軟化剤を用い、貴金属のナノ結晶性粉末を用いて処方されたクリーム、ローション、ペーストおよび軟膏；
ｉｖ）貴金属のナノ結晶性コーティングまたは粉末を溶解することによって溶液として処方された液体（例えば、局所溶液、エアゾールまたはミストとして）；
ｖ）以下のような粉末形態の生体適合性基材上に（好ましくは生体吸収性および／または吸湿性の基材上に）、貴金属のナノ結晶性粉末または貴金属のナノ結晶性コーティングとして調製された粉末：
合成生体吸収性ポリマー：例えば、ポリエステル／ポリラクトン（ｐｏｌｙａｃｔｏｎ）（例えば、ポリグリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、ジオキサノン（ｄｉｏｘａｎｏｎｅ）、トリメチレンカーボネートなどのポリマー）、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｅｏｅｓｔｅｒ）、ポリホスファーゼン、ならびにこれらおよび関連のポリマーまたはモノマーのコポリマー。
【０００５】
天然に由来するポリマー：
タンパク質：アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン；
多糖：キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸；および
生合成ポリエステル：３−ヒドロキシブチレートポリマー。
【０００６】
上記の形式では、ナノ結晶性貴金属は、ナノ結晶性貴金属のナノ結晶性コーティングもしくはナノ結晶性粉末から、またはナノ結晶性コーティングもしくは粉末をその中に溶解することによって調製された溶液から処方される。この処方物は、治療有効量のこのコーティングまたは粉末を、そして最も好ましくは、以下の量で、含む：
コーティングに関して：１５０ｎｍ〜３０００ｎｍの厚さのコーティング、
ゲル、クリームおよびローションに関して：０．０１重量％〜５重量％のナノ結晶性貴金属粉末、
液体に関して、０．００１重量％〜１重量％の貴金属。
【０００７】
ナノ結晶性コーティングの貴金属は最も好ましくは、医療用包帯材料の非コーティング層に積層され得る、医療用包帯材料の１以上の層上に沈着される。このコーティングは、ナノ結晶性コーティングを調製するための公知の技術によって調製され得るが、最も好ましくは、原子の不規則性を生じる条件下で物理蒸着法によって調製される。ナノ結晶性コーティングは最も好ましくは、先行特許出願ＷＯ　９８／４１０９５（１９９８年９月２４日公開ならびに発明者名Ｒ．Ｅ．ＢｕｒｒｅｌｌおよびＲ．Ｊ．Ｐｒｅｃｈｔ）に記載されるように、指標を提供するように、干渉色を生じるように調製される。
【０００８】
貴金属のナノ結晶性粉末は、粉末化基材（例えば、キチン）上に（好ましくは上記の厚さの）ナノ結晶性コーティングとして調製され得るか、または基材（例えば、シリコンウェーハ）上にナノ結晶性コーティングとして調製され得、次いでナノ結晶性粉末として削り取られ得る。あるいは、貴金属の微粉砕された粉末またはナノ結晶性粉末は、先行特許出願ＷＯ　９３／２３０９２（１９９３年１１月２５日公開、発明者名Ｂｕｒｒｅｌｌら）に開示されるように、冷間加工されて原子の不規則性を付与し得る。
【０００９】
本明細書および特許請求の範囲中で用いられる場合、以下の用語および語句は、以下の意味を有する。
【００１０】
「金属」は、実質的に純粋な金属、合金または化合物（例えば、酸化物、窒化物、ホウ化物、硫化物、ハロゲン化物または水素化物）の形態にかかわらず、１以上の金属を含む。
【００１１】
「貴金属」は、銀、金、白金およびパラジウム、または同じもしくは他の金属とのこのような金属の混合物であり、金属銀が最も好ましい。
【００１２】
「生体適合性」とは、意図される有用性についての非中毒性を意味する。従って、ヒトでの有用性については、生体適合性は、ヒトまたはヒト組織に対する非中毒性を意味する。
【００１３】
「持続放出」または「持続的に（ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ　ｂａｓｉｓ）」は、時間または日数で測定された経時的に持続する、貴金属の原子、分子、イオンまたはクラスターの放出を規定するために用いられ、従って、このような金属種の放出を、（このような種を、治療的に有効であるには低すぎる速度および濃度で放出する）バルク金属から、および（アルコールまたは電解質と接触して銀イオンを事実上即座に放出するが継続的には放出しない）高度に可溶性の貴金属塩（例えば、硝酸銀）から区別する。
【００１４】
「原子の不規則性」は、高濃度の以下を含む：その正常な規則的結晶状態と比較した、結晶格子の点欠陥、空格子点、線欠陥（例えば、転位、格子間原子、非晶質領域、結晶粒および亜結晶粒境界など）。原子の不規則性は、表面トポグラフィーにおける不規則およびナノメートルのスケールでの構造における不均一性をもたらす。
【００１５】
「正常な規則的結晶状態」とは、鋳造金属製品、鍛錬金属製品またはメッキ金属製品として形成された、バルクの金属材料、合金または化合物において通常見出される結晶性を意味する。このような材料は、ごく低濃度のこのような原子欠陥（例えば、空格子点、結晶粒境界および転位）を含む。
【００１６】
原子の不規則性を生じるまたは保持する（すなわち、原子の不規則性に凝固する）プロセスにおける拡散を制限する条件を記載するために用いられる場合、「拡散」は、形成される材料の表面またはマトリックス上での原子の拡散（吸着原子拡散）および／または分子の拡散を意味する。
【００１７】
「アルコールまたは水性電解液（ｗａｔｅｒ−ｂａｓｅｄ　ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）」は、その中に活性化するために（すなわち、抗微生物金属種の放出を引き起こすために）、本発明の抗微生物材料が接触し得る、任意のアルコール、水または水性電解液を含むことを意味する。この用語は、アルコール、水、ゲル、流体、溶媒および水含有組織（体液（例えば、血液、尿または唾液）および体組織（例えば、皮膚、筋肉または骨）を含む）を含むことを意味する。
【００１８】
本明細書中で関連して使用される場合、「生体吸収性」は、医療用デバイスにおいて有用である、すなわち、特定の適用に依存して、数時間から数年間の範囲にわたる時間にわたって生体適合性でありかつ生体吸収性である、基材を含む。
【００１９】
「生体吸収性」とは、分散されたポリマー分子の分解を伴うかまたは伴わない、（ヒトまたは哺乳動物の）身体中の材料の最初の適用部位からの材料の消失を意味する。
【００２０】
「色の変化」とは、単色光下での光度の変化ならびに１より多くの波長を含む白色光からの色相の変化を含むことを意味する。
【００２１】
「干渉色」は、弱め合う干渉によって除去され得る光の波長に対して適切な関係を有する距離によって隔てられた２以上の部分的に反射性の表面に光が衝突した場合に生じる。
【００２２】
ベース層材料またはトップ層材料を記載するために使用される場合、「部分的に反射性の」は、その材料が、入射光の一部を反射する表面を有するが、入射光の一部をまた透過させることを意味する。反射は、入射光（ｉｎｃｏｍｉｎｇ　ｌｉｇｈｔ）の光線が２つの媒体の間の屈折率の変化によって特徴付けられる境界または界面に遭遇する場合に生じる。本発明の抗微生物材料のトップ層について、界面は空気との界面である。ベース層については、界面は、トップ層との界面である。ベース層およびトップ層の反射率は、干渉色を生じるようにバランスがとれている。
【００２３】
「部分的に光透過性」は、トップ層材料の薄膜（ｔｈｉｎ　ｆｉｌｍ）を記載するために用いられる場合、この薄膜が、薄膜を通して入射可視光の少なくとも一部を透過させ得ることを意味する。
【００２４】
「検出可能な」は、色の変化を記載するために用いられる場合、変化が機器（例えば、分光光度計）によって検出されるかまたはヒトの眼によって検出されるかにかかわらず、反射光の主波長における観察可能なシフトを意味する。主波長は、観察される色の原因の波長である。
【００２５】
「冷間加工」は、本明細書中で使用される場合、材料が、例えば、平削り、研削、ハンマー打ち、乳鉢および乳棒または圧縮によって、その材料の再結晶温度よりも低い温度で機械的に加工されていることを示す。このことは、加工を通して付与される原子の不規則性がこの材料中に保持されることを確実にする。
【００２６】
「治療有効量」は、ナノ結晶性貴金属の処方物の、罹患領域に適用した場合に過剰増殖性の皮膚障害または皮膚疾患（例えば、乾癬）における抗増殖効果を示す任意の量を示すために本明細書中で使用される。本発明の処方物の１回の適用が充分であり得るが、処方物は、一定の期間（例えば、数日間または数週間の期間にわたって１日数回）にわたって反復して適用され得る。活性成分（すなわち、コーティング、粉末の形態かまたは液体溶液中に溶解されたナノ結晶性貴金属）の量は、処置される状態、状態の進行段階、ならびに適用される処方物の型および濃度に伴って変動する。任意の所定の例における適切な量は、当業者に容易に明らかであるか、または慣用実験によって決定され得る。
【００２７】
「ナノ結晶」は、結晶粒度が少なくとも１つの寸法において約１００ナノメートル未満、より好ましくは５０ナノメートル未満そして最も好ましくは２５ナノメートル未満である、１相または複相の多結晶体を示すために本明細書中で使用される。この用語は、貴金属のコーティング、粉末またはフレークの結晶格子中のクリスタライトまたは結晶粒度に適用される場合、粉末形態で使用される場合の材料の粒度を制限することを意味しない。
【００２８】
「粉末」は、ナノ結晶性粉末からフレークの範囲にわたるナノ結晶性貴金属の粒子サイズを含むように本明細書中で使用される。
【００２９】
「結晶粒度」または「クリスタライトサイズ」は、貴金属のコーティングまたは粉末中の結晶の最大寸法のサイズを意味する。
【００３０】
「過剰増殖性皮膚障害」は、乾癬およびその多様な臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色ひこう疹ならびに角質化の障害の過剰増殖性改変体を含むように本明細書中で使用される。
【００３１】
「抗増殖」は、皮膚に対する効果（炎症の低減、上皮増殖および角質化を遅延または正常化させて、皮膚の過剰増殖性障害に対して有益な効果を生じることを含むがこれらに限定されない）を示すように本明細書中で使用される。
【００３２】
（好ましい実施形態の記載）
ナノ結晶形態の貴金属Ａｇ、Ａｕ、ＰｔおよびＰｄは、ナノ結晶性粉末もしくはコーティングとして、またはナノ結晶性コーティングもしくは粉末を溶解することによって調製された溶液として調製され得る。ナノ結晶性コーティングまたは粉末は最も好ましくは、Ｂｕｒｒｅｌｌらの先行特許出願（例えば、ＷＯ　９３／２３０９２（１９９３年１１月２５日公開）、ＷＯ　９５／１３７０４（１９９５年５月２６日公開）およびＷＯ　９８／４１０９５（１９９８年９月２４日公開）を参照のこと）において公開された技術に従って、原子の不規則性を伴って調製される。
【００３３】
（Ａ．包帯上へのナノ結晶性貴金属コーティング）
本発明による貴金属のナノ結晶性コーティングを保有する包帯は、例えば、低温熱溶融、スイッチ融着または最も好ましくは、超音波溶接のような公知の手段によって一緒に積層された、少なくとも１層、そして好ましくは少なくとも２層または３層の医療用包帯材料を含む。３層包帯は好ましくは、使用時に皮膚に面する第１層、好ましくは吸収剤コアを形成する第２層、および第２層の上の第３層を含む。これらの層は、包帯をまたがって不連続な位置で超音波溶接によって一緒に積層され得る。第１層および好ましくは第３層は、１以上の貴金属のナノ結晶性コーティングを含む。
【００３４】
包帯は、包帯を適所に固定し、かつ貴金属のイオン、原子、分子またはクラスター（本明細書中以後、貴金属種）の放出のための水分を保持するために、閉鎖層または半閉鎖層（例えば、接着テープまたはポリウレタンフィルム）を含み得る。
【００３５】
包帯層の好ましくかつ代替の組成物は、好ましいナノ結晶性貴金属コーティングとともに、以下にさらに詳細に示される。
【００３６】
（（ｉ）包帯材料）
包帯の第１層は、流体がいずれかの方向または両方向に通って浸透または拡散するのを可能にする、有孔の、好ましくは非接着性材料から形成される。有孔材料は、織り布もしくは不織布（不織布が好ましい）（例えば、綿、ガーゼ）、ポリマーの網もしくはメッシュ（例えば、ポリエチレン、ナイロン、ポリプロピレンまたはポリエステル）、エラストマー（例えば、ポリウレタンまたはポリブタジエンエラストマー）またはフォーム（例えば、オープンセルポリウレタンフォーム）から形成され得る。包帯に有用な例示的な有孔非接着性材料としては、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡから製造される、押し出しプロセス、エンボスプロセスおよび方向付け（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）プロセスを用いて高密度ポリエチレンから形成された不織ベールである、不織メッシュ（例えば、ＤＥＬＮＥＴＴＭ　Ｐ５３０）が挙げられる。この同じ製品は、Ｆｒａｓｓ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｏｎｘ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＵＳＡからＥｘｕ−Ｄｒｙ　ＣＯＮＦＯＲＭＡＮＴ　２ＴＭ　Ｗｏｕｎｄ　Ｖｅｉｌベールとして、この会社のＷｏｕｎｄ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ　Ｒｏｌｌ（非接着性）製品のサブセットとして入手可能である。他の有用な不織メッシュとしては、Ｃａｒｏｌｉｎａ　Ｆｏｒｍｅｄ　Ｆａｂｒｉｃｓ　Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＡＲＥＬＬＥＴＭまたはＮＹＬＯＮ　９０ＴＭ、Ｗｉｎｆｉｅｌｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡから入手可能な　Ｎ−ＴＥＲＦＡＣＥＴＭが挙げられる。例示的な織りメッシュは、繊維ガラスもしくはアセテート、または綿ガーゼから形成され得る。例示的な親水性ポリウレタンフォームは、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ　＆　Ｃｏ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡから入手可能なＨＹＰＯＬＴＭである。
【００３７】
積層の超音波溶接の容易さについて、少なくとも１つの第１の包帯層および第２の包帯層は好ましくは、超音波溶接される、すなわち、局所化された熱を適用すると溶融し、次いで冷却されると層を一緒に融合する、ポリマー材料から形成される。
【００３８】
第２の吸収層は、抗増殖効果を引き起こすために、貴金属コーティングを活性化するために、すなわち、貴金属のイオン、分子、原子またはクラスターの放出を引き起こすために、皮膚の隣に充分な水分を保持するための吸収材材料から形成される。好ましくは、吸収材材料は、吸収材である針穿孔不織レーヨン／ポリエステルコア（例えば、Ｄｕｐｏｎｔ　Ｃａｎａｄａ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａから市販される７０／３０のレーヨン／ポリエステルブレンドであるＳＯＮＴＡＲＡＴＭ　８４１１）である。この製品は、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　ＭｅｄｉｃａｌによってＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｗｈｉｔｅ　Ｃｒｏｓｓ無菌ガーゼパッドとして販売される。しかし、他の適切な吸収材材料としては、繊維（例えば、レーヨン、ポリエステル、レーヨン／ポリエステル、ポリエステル／綿、綿およびセルロース繊維）から作製された織り材料または不織材料（不織材料が好ましい）が挙げられる。例は、クレープセルロース詰め物、空中で重ねたパルプ繊維のエアフェルト（ａｉｒ　ｆｅｌｔ）、綿、ガーゼおよび医療用包帯に適切な他の周知の吸着材材料である。
【００３９】
包帯の第３層は好ましくは、有孔非接着性材料（例えば、第１層において用いられる）から形成される。これは、滅菌水などが添加された際に、貴金属コーティングを活性化するために、水分を浸透させることを可能にする。
【００４０】
医療用包帯において周知であるように、第１層、第２層および第３層の間またはその上にさらなる層が含まれ得る。従って、用語第１層、第２層および第３層の使用は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、このようなさらなる層を排除することを意味しない。
【００４１】
第１の包帯層、第２の包帯層および第３の包帯層は、包帯にまたがって不連続な間隔が空けられた位置で超音波溶接によって一緒に積層される。超音波溶接は、キルティングの分野では公知の技術である。手短には、熱（超音波によって生じる）および圧力が、第１層および第２層における少なくとも１つのプラスチック材料の流れを引き起こすように、局所化した点で超音波ホーンを通して包帯のいずれかの側に適用され、続いて、冷却によってこれらの層が一緒に結合される。溶接は、環状の点に局在するようであり、好ましくは直径０．５ｃｍ未満である。大３層が存在する場合、超音波溶接は、包帯のいずれかの側から行われ得、そして３つ全ての層が一緒に結合する。
【００４２】
間隔を空けた位置での層の超音波溶接の使用は、包帯の従順特性を保持しながら、包帯層の吸収材特性および水分透過特性を保持するという利点を有する。縁部の継ぎ目、スティッチ溶着、接着剤または他の積層技術が用いられ得るが、包帯のこれらの望ましい特性のうちの１以上を妨害するという欠点を有し得る。さらに、包帯をまたがる不連続な位置で溶接に間隔を空けることによって、包帯は、層間剥離を引き起こすことなく、より小さな大きさへと必要に応じて切断され得る。溶接間の約２．５ｃｍの好ましい間隔は、少なくとも１つの溶接を維持して、積層された層を一緒に保持ながら、包帯が約２．５ｃｍの大きさまで切断されることを可能にする。
【００４３】
（（ｉｉ）貴金属のナノ結晶性コーティング）
包帯は好ましくは、１以上の貴金属のナノ結晶性コーティングを含む。このコーティングは、１以上の包帯層に適用されるが、最も好ましくは、少なくとも第１層および第３層に適用される。
【００４４】
ナノ結晶性コーティングは最も好ましくは、上記に示し、そしてＷＯ　９３／２３０９２、ＷＯ　９５／１３７０４およびＷ０９８／４１０９５に記載され、そして以下に示されるような手順に従って、原子の不規則性を伴って形成される。最も好ましくは、コーティングは、以下に示されるように、トップ層およびベース層を有する、干渉色を生じる、貴金属の多層コーティングとして形成される。このようにして、コーティングは、乾癬の処置のための活性成分を提供するだけでなく、包帯の活性化の指標としても作用する。コーティングのトップ層はアルコールまたは水性電解液（例えば、滅菌水またはエタノール）で活性化されるので、貴金属の少量の溶解でさえ検出可能な色の変化をもたらし、コーティングが活性化されたことを示す。色の変化が存在しない場合、色の変化が検出されるまで水を添加することによって、さらなる水分が包帯に対して提供され得る。一旦活性化されると、包帯は、必要に応じて、例えば、滅菌水の添加によって、湿潤条件で維持されるべきである。
【００４５】
（（ｉｉｉ）滅菌）
原子の不規則性を伴って形成された貴金属のナノ結晶性コーティングを有する包帯は好ましくは、過度の熱エネルギー（これは、原子の不規則性を焼きなまして、それによって貴金属種の有用な放出を低減または除去し得る）を適用することなく滅菌される。γ線放射は、ＷＯ　９５／１３７０４に記載されるように、このような包帯を滅菌するために好ましい。電子ビーム滅菌技術およびエチレンオキシド滅菌技術もまた使用され得る。
【００４６】
原子の不規則性を伴って貴金属から形成されたナノ結晶性コーティングを有する包帯の層を積層させるための超音波溶接の使用は有利であることが理解されるべきである。なぜなら、このことは、局在した点における結合を達成し、そして包帯の任意の重要な部分へと熱を適用することを回避し、それにより、原子の不規則性の焼きなましを通した貴金属の溶解度における何らかの重要な低減を回避するからである。
【００４７】
滅菌した包帯は、貴金属コーティングのさらなる酸化を回避するために光透過を排除するパッケージング中に密封されるべきである。ポリエステルの剥離可能なパウチが好ましい。このようにして密封された包帯の貯蔵寿命は、１年を超える。
【００４８】
（（ｉｖ）過剰増殖性の皮膚障害および皮膚疾患についての包帯の使用のための指示書）
包帯は、皮膚の罹患部分に配置され、次いで、貴金属種の放出のためにコーティングを活性化するために、数的の滅菌水または例えば、７０％エタノールを用いて湿らされる。次いで、包帯は、包帯を湿潤環境下に保つ閉鎖層または半閉鎖層（例えば、接着テープまたはポリウレタンフィルム）を用いて適所に固定される。
【００４９】
実施例３および実施例４に示すように、上記に記載され、そして実施例１においてより詳細に記載されたように製造された、原子の不規則性を有する銀で形成された二層ナノ結晶性貴金属コーティングを保有する包帯は、乾癬を処置する際に実質的臨床応答を有することが示された。使用の際には、包帯は、１００％相対湿度に湿潤に保たれる。最初に滅菌水を添加して貴金属コーティングを添加することが必要とされ、次いで必要に応じて、この包帯を湿潤条件に維持することが必要とされる。包帯は、観察および洗浄のために必要に応じて取り替えられ得るが、７日間毎よりも頻繁に取り替えられる必要はなく、そしてずっと長い期間にわたって治療効果を提供し得る。
【００５０】
（（ｖ）干渉色を有する、貴金属の多層ナノ結晶性コーティング）
包帯は好ましくは、ＷＯ　９８／４１０９５に示されるように、干渉色を生じるように、少なくとも２つの金属層（ベース層およびベース層上のトップ層）で形成された貴金属コーティングを含む。両方の層は、部分的に反射性である；トップ層は部分的に光透過性である。トップ層は、アルコールまたは水性電解液と接触したトップ層が、持続的に治療効果を提供するに充分な濃度で貴金属のイオン、原子、分子またはクラスターを放出するように、充分な原子の不規則性（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ａｔｏｍｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を伴って形成された少なくとも１つの貴金属を含む薄膜である。このようにして、アルコールまたは電解質と接触したトップ層は、何らかの溶解から生じる厚さの変化によって、またはトップ層上に形成された新たに形成された薄層の組成の変化から生じるトップ層の屈折率の変化を通してのいずれかで、光路長の変化を受ける。これらの結果のいずれかまたは両方は、検出可能な色の変化を引き起こし、従って、トップ層が活性化されているという指標を提供するに充分である。
【００５１】
ベース層およびトップ層の両方は、部分的に反射性の材料から形成される。このようにして、入射光の少なくとも一部は、層の表面から反射され、一方、別の部分はこの層を通して透過される。トップ層は部分的に光透過性であって、入射光がベース層との界面に到達するのを可能にする。従って、トップ層は、純粋なＡｌまたはＡｇにおいてのように、１００％の反射率に近づき得ず、当該分野で周知のように、干渉色も生じ得ない。トップ層およびベース層についての材料は、干渉色を生じるためにそれらの反射率においてバランスがとれているべきである。一般に、トップ層は、適切な透過率を維持して干渉色を生じる厚さを有する薄膜として沈着される。さらに、層における材料についての屈折率は、異なり、このことは、それらの実際の組成または有効な組成において異なることによって達成される。例えば、２つの層における異なる材料は、異なる実際の屈折率を有する材料となる。しかし、同じ材料から層を作製することが所望される場合、これらの層は、異なる有効な組成、従って、異なる屈折率を達成するために、異なる空隙率または異なるレベル／型の原子の不規則性を伴って沈着され得る。
【００５２】
このようにして、入射光は、ベース層およびトップ層の界面で反射する。入射光は、トップ層と空気との界面から反射し、そしてベース層との界面から反射した光と干渉し、その結果、「干渉色」を生じる。生じた特定の色およびその輝度は、層の性質（最も重要なことには、層の組成（これは、その屈折率とともに、その透過率および吸光特性を決定する））および層の厚さに依存する。一般に、ベース層およびトップ層の厚さを制限して内部反射の数を最少にすることによって一次干渉色および二次干渉色を生じることが望ましい。一次干渉色および二次干渉色は一般に、三次色および四次色などよりも明るく、これらをより審美的に楽しくし、製造においてより一貫して再現性を良くし、そしてトップ層の少量の溶解でさえ、厚さが変化したときの色の変化をより検出可能にする。
【００５３】
生じる特定の色を決定する特性は、トップ層の有効光学厚さ、すなわち、トップ層材料の屈折率とトップ層の実際の厚さとの積である。従って、所望される色は、トップ層の実際の厚さもしくはその屈折率を変化させることによって変更され得る。
【００５４】
好ましくは、ベース層における材料は、反射性金属である。このような金属は当該分野で公知であり、そしてこのような金属としては例えば、以下のうちの１以上が挙げられる：バルブ（ｖａｌｖｅ）金属（例えば、Ｔａ、Ｎｂ、Ｔｉ、ＺｒおよびＨｆ）ならびに遷移金属（例えば、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｖ、ＷおよびＭｏ）または金属Ａｌ。より好ましくは、ベース層は、貴金属Ａｇ、Ａｕ、ＰｔおよびＰｄのうちの１以上、最も好ましくはＡｇから、部分的に反射性の形態で形成される。
【００５５】
ベース層は、公知の技術（例えば、蒸発蒸着技術または物理蒸着法）によって形成され得る。好ましくは、ベース層は、最終的には、ベース層がアルコールまたは水性電解液に暴露された場合に貴金属種の持続可能な放出を生じるために、以下およびＷＯ　９５／１３７０４に示されるように、原子の不規則性を伴って物理蒸着法によって薄膜として形成される。ベース層の厚さは一般に重要ではない。但し、ベース層は部分的に反射性である。好ましい厚さは、材料の組成に伴って広範に変動する。しかし、層は好ましくは物理蒸着法技術によって形成される薄膜であるという点で、層は、有用な色を生じるために少なくとも約２５ｎｍの厚さであるべきである。ベース層は、６０ｎｍの厚さよりも厚く、より好ましくは３００ｎｍ〜２５００ｎｍの厚さであり、そして最も好ましくは６００ｎｍ〜９００ｎｍの厚さであるべきである。
【００５６】
トップ層は、貴金属種の持続可能な放出を生じるように、そして最終的には、アルコールまたは水性電解液に暴露された場合に色の変化を生じるように、少なくとも１つの貴金属、最も好ましくはＡｇを含む、原子の不規則性を伴って形成された、部分的に反射性の、部分的に光透過性の薄膜から形成される。これらの金属から形成されたトップ層の厚さは好ましくは、好ましいレベルの光透過を維持するために、４００ｎｍ未満である。所望の厚さは、トップ層の組成、ならびに所望の最終色および色変化に伴って変動する。一次干渉色および二次干渉色について、厚さは一般に、約４００ｎｍ未満である。より好ましくは、厚さは、５ｎｍ〜２１０ｎｍ、最も好ましくは１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にわたる。
【００５７】
トップ層は、例えば、沈着条件を変更して層における多孔度、組成および／または原子の不規則性程度を変化させることによって、異なる屈折率を伴って形成された、ベース層材料の薄膜であり得る。
【００５８】
ベース層が原子の不規則性を伴って貴金属からそれ自体形成される場合、トップ層は、ベース層の最初の色とは異なる干渉色を生じるように、アルコールまたは水性電解液と接触したその厚さおよび／または組成を変化させることによってインサイチュで生じたトップ層として提供され得る。
【００５９】
最も好ましくは、トップ層は、以下に示す様式で、異なる材料の原子または分子を有するマトリックス中に貴金属を同時沈着、逐次沈着または反応性沈着させてマトリックス中の原子の不規則性を生じることによって形成された複合材料の薄膜である。異なる材料は、以下から選択される：ａ）生体適合性金属、ｂ）酸素、窒素、水素、ホウ素、硫黄もしくはハロゲン、またはｃ）貴金属もしくは生体適合性金属のいずれかもしくは両方の酸化物、窒化物、カーバイド、ホウ化物、ハロゲン化物、硫化物または水素化物。最も好ましくは、トップ層材料は、銀を含む複合材料、ならびに酸化銀および銀マトリックス中に捕捉または吸収された酸素を含む原子または分子の一方または両方である。用語「酸化銀」は、任意の銀酸化物または銀酸化物の混合物を含むことを意味する。しかし、トップ層は好ましくは、ＡｇＯおよび／またはＡｇ２Ｏ単独では形成されない。なぜなら、これらの材料の溶解度は低いからである。
【００６０】
（（ｖｉ）原子の不規則性を含む貴金属のナノ結晶性コーティング）
少なくともトップ層および好ましくはベース層もまた、原子の不規則性を伴って１以上の貴金属から結晶形態で形成される。物理蒸着法技術を通した原子の不規則性の生成は、ＷＯ　９３／２３０９２およびＷＯ　９５／１３７０４に記載され、そして以下に概説されるように記載される通りである。
【００６１】
貴金属は、蒸着技術によって、薄い金属フィルムとして包帯の１以上の表面に沈着される。物理的蒸着技術は、当該分野で周知であるように、一般に原子毎に基材表面上に、蒸気から金属を全て沈着させる。この技術としては、真空蒸着またはアーク蒸着、スパッタリング、マグネトロンスパッタリングおよびイオンメッキが挙げられる。沈着は、上記で規定されるように、コーティング中に原子の不規則性を生じる様式で行われる。原子の不規則性を生じる原因となる種々の条件が有用である。これらの条件は一般に、薄膜沈着技術において回避することが教示された条件である。なぜなら、大部分の薄膜沈着の目的は、欠陥のない、平滑かつ濃密なフィルムを生じることだからである（例えば、Ｊ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ，「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ｇｅｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆ　Ｔｈｉｃｋ　Ｓｐｕｔｔｅｒｅｄ　Ｃｏａｔｉｎｇｓ」，Ｊ．Ｖａｃ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１１（４），６６６−６７０，１９７４を参照のこと）。
【００６２】
沈着プロセスの間に原子の不規則性を生じるために用いられる好ましい条件としては以下が挙げられる：
−コーティングされるべき表面を、基材温度の、金属の（Ｋｅｌｖｉｎ温度での）融解点に対する比が約０．５未満、より好ましくは約０．３５未満、そして最も好ましくは約０．３未満であるような温度に維持する、低い基材温度；および必要に応じて以下の一方または両方：
−正常作業（または周囲）よりも高いガス圧力、すなわち、真空蒸着、電子ビームまたはアーク蒸着について、０．００１Ｐａ（０．０１ｍＴ）より高い；ガス散乱蒸着（加圧メッキ）または反応性アーク蒸着について、２．６７Ｐａ（２０ｍＴ）より高い；スパッタリングについて、１０Ｐａ（７５ｍＴ）より高い；マグネトロンスパッタリングについて、約１．３３Ｐａ（１０ｍＴ）より高い；そしてイオンメッキについて、約２６．６７Ｐａ（２００ｍＴ）より高い；ならびに
−コーティングされるべき表面へのコーティング流の入射角を、約７５°未満に、そして好ましくは約３０°未満に維持すること。
【００６３】
経済的理由について、薄い金属フィルムは、適切な期間にわたって持続的に貴金属種の放出を提供するために、そして所望の干渉色を生じるために必要とされる以下の厚さを有する。上記に示す好ましい範囲の厚さ内で、厚さは、（溶解度および磨耗抵抗を変動させる）コーティング中の特定の金属に伴って、そしてコーティング中の原子の不規則性の程度（従って、コーティングの溶解度）に伴って変動する。厚さは、コーティングが、その意図される有用性に関してデバイスの寸法許容範囲または可撓性を妨害しないに充分に薄い。
【００６４】
このようにして生産された材料の治療効果は、コーティングをアルコールまたは水性電解液と接触させ、従って、金属イオン、原子、分子またはクラスターを放出した場合に達成される。治療効果を生じるために必要とされる金属種の濃度は、金属毎に変動する。
【００６５】
持続的にコーティングから金属の原子、イオン、分子またはクラスターの放出を達成する能力は、コーティングの特徴（例えば、組成、構造、溶解度および厚さ）ならびにデバイスが用いられる環境の性質を含む多数の要因によって支配される。原子の不規則性のレベルが上昇するにつれて、単位時間あたりに放出される金属種の量は増加する。例えば、マグネトロンスパッタリングによってＴ／Ｔｍ＜０．５および約０．９３Ｐａ（７ｍＴ）の作業ガス圧力で沈着された銀金属フィルムは、４Ｐａ（３０ｍＴ）であること以外は同様の条件下で沈着されたフィルムが１０日間にわたって放出する銀イオンの約１／３を放出する。中間構造（例えば、より低い圧力、より低い入射角など）で作製されたフィルムは、バイオアッセイによって決定した場合、これらの値に対して中間のＡｇ放出値を有する。次いで、これは、制御放出金属コーティングを産生するための方法を提供する。疾患の程度が低い場合、徐放コーティングが調製され、一方、疾患の程度が高い場合、迅速放出コーティングが調製される。
【００６６】
連続、不均質コーティングに関して、全て溶解するために必要とされる時間は、フィルム厚さおよびそれが暴露されている環境の性質の関数である。厚さに関する関係はほぼ線形である。すなわち、フィルム厚さの２倍の増加は、寿命の約２倍の増加をもたらす。
【００６７】
調節された構造を有する薄膜コーティングを形成することによって、コーティングからの金属放出を制御することもまた可能である。例えば、沈着時間の５０％について作業ガス圧力が低く（例えば、２Ｐａまたは１５ｍＴ）、そして残りの時間について高い（例えば、４Ｐａまたは３０ｍＴｏｒｒ）ようにマグネトロンスパッタリングによって沈着されたコーティングは、金属イオンの迅速な最初の放出を有し、続いて、より長い期間の徐放を有する。この型のコーティングは、直ちに抗微生物濃度を達成し、続いて数週間にわたって金属イオン濃度を持続させるために、より低い放出を達成するために、最初の迅速な放出が必要とされる、尿カテーテルのようなデバイスについて極めて有用である。
【００６８】
蒸着の間に用いられる基材温度は、コーティングが室温または通常用いられるべき温度（例えば、体温）まで温まるにつれてコーティングの焼きなましまたは再結晶がとして生じるほど低くないべきである。この許容され得るΔＴ（沈着の間の基材温度と最終的な使用温度との間の温度差）は、金属毎に変動する。最も好ましい金属であるＡｇについて、−２０℃〜２００℃の好ましい基材温度、より好ましくは−１０℃〜１００℃が用いられる。
【００６９】
複合金属材料（すなわち、貴金属とは異なる原子または分子を含む金属マトリックス中に１以上の貴金属を含む材料）を調製することによって、ベース層およびトップ層のいずれかまたは両方において、原子の規則性もまた達成され得る。
【００７０】
複合材料を調製するために好ましい技術は、Ｔａ、Ｔｉ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｖ、Ｈｆ、Ｍｏ、Ｓｉ、Ａｌおよびこれらの金属または他の金属元素（代表的には他の遷移金属）の合金から選択される１以上の他の不活性な生体適合性金属と貴金属とを同時沈着または逐次沈着することである。このような不活性な金属は、貴金属の原子半径とは異なる原子半径を有し、このことは、沈着の間に原子の不規則性をもたらす。この種類の合金もまた、原子拡散を低減させるために、従って不規則な構造を安定化するために、役立ち得る。貴金属および生体適合性金属の各々の配置のために複数の標的を有する薄膜沈着装置が好ましくは利用される。層が逐次沈着された場合、生体適合性金属の層は、例えば、貴金属マトリックス内の島として不連続であるべきである。貴金属の、生体適合性金属に対する最終的な比は、約０．２よりも高いべきである。最も好ましい生体適合性金属は、Ｔｉ、Ｔａ、ＺｎおよびＮｂである。１以上の貴金属および／または１以上の生体適合性金属の酸化物、カーバイド、窒化物、硫化物、ホウ化物、ハロゲン化物または水素化物から抗微生物コーティングを形成して、所望の原子の不規則性を達成することもまた可能である。
【００７１】
別の複合材料は、反応した材料を物理的沈着技術によって貴金属の薄膜へと同時に沈着することによって、または逐次沈着することによって、反応的に形成され得る。反応した材料は、適切な反応物質またはこれを含むガス（例えば、空気、酸素、水、窒素、水素、ホウ素、硫黄、ハロゲン）を沈着チャンバへと射出することによってインサイチュで形成された、貴金属および／または生体適合性金属の酸化物、窒化物、カーバイド、ホウ化物、硫化物、水素化物またはハロゲン化物である。これらのガスの原子または分子もまた、金属フィルム中に吸収または捕捉されることになって原子の不規則性を生じ得る。反応物質は、同時沈着のために沈着の間に連続的に供給され得るか、または逐次沈着を提供するためにパルスされ得る。反応産物の、貴金属に対する最終的な比率は、約０．０５よりも大きいべきである。空気、酸素、窒素および水素は特に好ましい反応物質であり、酸素が最も好ましい。
【００７２】
複合コーティングを調製するための上記沈着技術は、上記で考察された、より低い基材温度、高い作業ガス圧力、および低い入射角の条件を用いて、またはこの条件を用いずに、用いられ得る。これらの条件のうちの１以上は、コーティングにおいて作製される原子の不規則性の量を保持および増強するために好ましい。
【００７３】
（Ｂ．貴金属のナノ結晶性粉末）
１以上の貴金属のナノ結晶性粉末（すなわち、ナノ結晶性の結晶粒度を有する粒子から形成された粉末）は最も好ましくは、ＷＯ　９３／２３０９２およびＷＯ　９５／１３７０４に示されるか、または他の当該分野で公知の通りの手順によって、原子の不規則性を伴って形成される。粉末は、以下に示されるように、そして上記の特許出願においての通りに、原子の不規則性を付与するために蒸着、機械的加工または圧縮によって、純粋な金属、金属合金または化合物（例えば、金属酸化物または金属塩）として調製され得る。機械的に付与される不規則性は、焼きなましまたは再結晶が生じないことを確実にするための低温（すなわち、材料の再結晶温度未満の温度）の条件下で、平削り、研削、ハンマー打ち、乳鉢および乳棒または圧縮によって行われる。あるいは、ナノ結晶性粉末は、上記に示した様式で原子の不規則性を含むように物理蒸着法によってナノ結晶性コーティングを、基材（例えば、冷たいフィンガまたはシリコンウェーハ（もしくはより大きな基材）上に調製し、次いでコーティングを削り取って粉末を形成することによって調製され得る。粉末調製のなおさらなる代替方法は、例えば、上記に示す通りの原子の不規則性を含むように物理蒸着法によって、生体適合性である粉末化基材上にナノ結晶性コーティングを調製することである。特に好ましい基材は、生体吸収性粉末および／または吸湿性粉末（例えば、キチン）である。例示的な生体吸収性粉末および／または吸湿性粉末は、以下から構成される：
合成生体吸収性ポリマー：例えば、ポリエステル／ポリラクトン（例えば、ポリグリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、ジオキサノン、トリメチレンカーボネートなどのポリマー）、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｅｏｅｓｔｅｒ）、ならびにこれらおよび関連のポリマーまたはモノマーのコポリマー。
【００７４】
天然に由来するポリマー：
タンパク質：アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン；
多糖：キトサン，アルギネート、ヒアルロン酸；および
生合成ポリエステル：３−ヒドロキシブチレートポリマー。
【００７５】
最も好ましくは、本発明の粉末は、１００μｍ未満の、そしてより好ましくは４０μｍ未満のサイズである。
【００７６】
次いで、調製されたナノ結晶性粉末は、当該分野で公知の方法によって、医療用包帯中もしくは医療用包帯上に、または薬学的処方物中もしくは薬学的処方物上に取り込まれ得る。例えば、粉末は、基材（包帯または粉末）上に重層され得るか、包帯の繊維中に機械的に混合され得るか、包帯中に例えば、物理的吹込みによって含浸され得るか、または局所的な薬学的に受容可能な組成物の成分に添加され得る。
【００７７】
ナノ結晶性粉末の抗増殖効果は、粉末をアルコールまたは水性電解液と接触させ、従って、貴金属イオン、原子、分子またはクラスターを放出した場合に達成される。
【００７８】
ナノ結晶性粉末は、上記の通りに滅菌され得るか、またはメチルパラベンもしくはプロピルパラベンのような既知の保存剤を用いて保存される材料として調製され得る。あるいは、ナノ結晶性粉末自体の抗微生物活性を考慮すると、これらは、保存剤を添加しなくても、保存される形態にあるとみなされ得る。
【００７９】
（Ｃ．処方および投薬量）
代表的には、ナノ結晶性貴金属は、以下の形態の、活性成分（すなわち、貴金属のナノ結晶性粉末もしくはコーティングまたはこのような粉末もしくはコーティングからの溶解種）から処方される：
・医療用包帯または生体適合性粉末化基材上のコーティング、
・医療用包帯中に含まれる粉末、
・局所薬学的組成物（例えば、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、乳剤、懸濁剤または散剤）、
・貴金属のナノ結晶性コーティングまたは粉末を、点眼剤、噴霧（ｍｉｓｔ）剤またはエアゾール剤での適用のための、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、水）中に溶解することによって調製される、液体の薬学的組成物。
【００８０】
薬学的組成物では、ナノ結晶性金属粉末の量は、約０．００１重量％〜約３０重量％の範囲に広範にわたり得るが、より好ましくは約０．０１重量％〜５重量％の範囲に入る。ナノ結晶性貴金属のコーティングは、非常に薄くてもよく、または患者への適用の所望の持続期間に依存して、さらに薄くてもよい。代表的なコーティングの厚さは、１５０ｎｍ厚さ〜３０００ｎｍ厚さの範囲である。液体処方物としては、溶解した貴金属の量は代表的に、約０．００１重量％〜１重量％の範囲にわたる。
【００８１】
ナノ結晶性ゲルは、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、コラーゲン、ペクチン、ゼラチン、アガロース、キチン、キトサンおよびアルギネート）と混合したナノ結晶性金属粉末から形成され得、ゲル化剤は、約０．０１ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％を構成する。
【００８２】
活性成分以外に、薬学的組成物はまた、周知であるように、局所適用に適切な、無中毒性の薬学的かつ皮膚科学的に受容可能なキャリア、希釈剤および賦形剤を含み得る（例えば、Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８７），Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｅｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第８版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ；Ｎｏｖｅｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，第２版，Ｎｏｒｒｉｓ（編）Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ．（１９８９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。従来の薬理学的薬剤の標準的投薬量については、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（１９９７年版）；およびＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ（限定版）を参照のこと。
【００８３】
ナノ結晶性貴金属の組成物の局所投与のための投薬形態としては、局所的に適用され得、そして皮膚表面への延展および吸収さえも可能にする、種々の混合物および組合せが挙げられる。例としては、スプレー、噴霧、エアゾール、ローション、クリーム、液剤、ゲル剤、軟膏、ペースト剤、乳剤および懸濁剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアと、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤またはプロペラントと混合され得る。局所調製物は、貴金属粉末と、局所用の乾燥処方物、液体処方物、クリーム処方物およびエアゾール処方物において通常用いられる従来の薬学的に受容可能な希釈剤およびキャリアとを合わせることによって調製され得る。軟膏およびクリームは、適切な濃化剤および／またはゲル化剤を添加して、例えば、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得る。例示的な基剤は水である。基剤の性質に従って用いられ得る濃化剤としては、ステアリン酸アルミニウム、水素化ラノリンなどが挙げられる。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得、そして一般に、以下のうちの１以上もまた含む：安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、香料など。粉末は、任意の適切な粉末基剤（例えば、タルク、ラクトース、澱粉などの助けを借りて処方され得る。点眼剤は、水性基剤または非水性基剤を用いて処方され得、そしてまた分散剤、懸濁剤、可溶化剤などのうちの１以上を含み得る。
【００８４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルはまた、賦形剤（例えば、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸およびタルクまたはこれらの混合物）を含み得る。散剤およびスプレーはまた、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含み得る。ナノ結晶性貴金属の溶液は、エアゾール薬剤を作製するために慣用的に用いられる公知の手段のいずれかによってエアゾールまたはスプレーへと変換され得る。一般に、このような方法は、通常、不活性キャリアガスを用いて、溶液の容器を加圧または加圧するための手段を提供すること、およびこの加圧させたガスを小さなオリフィスを通して通過させることを含む。スプレーは、慣用のプロペラント（例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換ハイドロカーボン（例えば、ブタンおよびプロパン））をさらに含み得る。
【００８５】
複数の不活性成分は通常、美容的受容性を改善するために局所処方物中に組み込まれ、そして処方物中の任意成分である。成分の例は、乳化剤、濃化剤、溶媒、消泡剤、保存剤、香料、着色剤、皮膚軟化剤およびフィラーである。
【００８６】
本発明の処方物において、０．０１ｗ／ｖ％よりも多い量になるのを避ける材料としては、塩化物塩、アルデヒド、ケトン、長鎖アルコール（ポリビニルアルコール、好ましくはＣ８以下のアルコール、そして好ましくはＣ６以下のアルコールを除く）、グリセロールおよびトリエタノールアミンが挙げられる。
【００８７】
活性成分の投薬量は、当業者に周知の多くの因子（例えば、特定の形態の活性成分、処置されるべき状態、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を施す臨床家または実践者の経験および判断）に依存する。ナノ結晶性貴金属の治療有効量は、症状の主観的緩和または臨床家もしくは他の有資格観察者によって認められる客観的に同定可能な改善のいずれかを提供する量である。投薬範囲は、使用される金属、その形態、投与経路および特定の化合物の効力に伴って変動する。
【００８８】
（Ｄ．過剰増殖性の皮膚障害および皮膚疾患を処置する方法）
本発明は、局所的に罹患した罹病皮膚領域または異常皮膚領域に適用される、局所処方物または医療用包帯上のコーティングのいずれかとして、治療有効量のナノ結晶性貴金属粉末またはナノ結晶性貴金属から誘導された溶液を投与することによって、過剰増殖性の皮膚障害および皮膚疾患（例えば、乾癬）を処置する方法を提供する。治療有効量は、ナノ結晶性貴金属を含有する処方物を試験動物モデルに適用することによって決定され得る。局所適用は、１日に１回以上適用され得る。ナノ結晶性貴金属でコーティングされる包帯は、毎日またはさらに少ない頻度で交換され得、そして持続したベースでナノ結晶性金属のイオン、原子、分子またはクラスターを放出するために、生理食塩水、アルコール、またはより好ましくは滅菌水の添加によって湿潤条件で保持されるべきである。
【００８９】
（Ｅ．実施例）
（実施例１−包帯上へのナノ結晶性銀コーティングの調製）
本実施例は、包帯材料への２層のナノ結晶性銀コーティングの調製を示す。高密度ポリエチレン包帯ＤＥＬＮＥＴＴＭまたはＣＯＮＦＯＲＭＡＮＴ　２ＴＭを、銀ベース層および銀／酸化物トップ層でコーティングして、指標としての価値を有する着色抗微生物コーティングを生成した。このコーティング層を、表１に示す条件下でのマグネトロンスパッタリングによって形成した。
【００９０】
【表１】
2004505057.tif 000002
得られたコーティングは、外観が青色であった。指の先端で触ることは、色を黄色に変化させるのに十分であった。このベース層は約９００ｎｍの厚さであり、一方、トップ層は１００ｎｍの厚さであった。
【００９１】
コーティングされた包帯から銀種が放出されたことを確証するために、阻害ゾーンの試験を行った。Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ寒天を、ペトリ皿に分配した。この寒天プレートの表面を乾燥させた後、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ＃２５９２３のローン（ｌａｗｎ）を接種した。接種物を、Ｂａｃｔｒｏｌ　Ｄｉｓｃｓ（Ｄｉｆｃｏ，Ｍ．）から調製した。これを、製造業者の指示書に従って再構成した。接種の直後、試験されるべきコーティング材料を寒天の表面に配置した。この皿を、３７℃にて２４時間にわたってインキュベートした。このインキュベーション期間の後、阻害ゾーンを計算した（補正された阻害ゾーン＝阻害ゾーン−寒天と接触した試験材料の直径）。結果は、約１０ｍｍの補正された阻害ゾーンを示し、銀種の良好な放出を実証した。
【００９２】
コーティングを、硝酸消化および原子吸光度分析によって分析し、１ｍｇの高密度ポリエチレンあたり０．２４＋／−０．０４ｍｇの銀が含まれていた。このコーティングは、二次イオン質量分光法に基づけば、無視し得る夾雑物を含む、銀（＞９７％）および酸素の二成分合金であった。このコーティングは、ＳＥＭによって考察されたように、非常に多孔質であり、そして平均結晶粒度が１０ｎｍの粗円柱状構造へと組織化された等軸ナノ結晶からなっていた。水中の銀放出研究は、バルクの銀金属（溶解度≦１ｍｇ／Ｌ）から予測されるよりも５０倍〜１００倍高いレベルである約６６ｍｇ／Ｌの平衡濃度（原子吸光によって決定した）に到達するまで、銀がコーティングから連続的に放出されたことを実証した。
【００９３】
スパッタリング時間を２分１５秒間へと延長するようにトップ層についてのコーティング条件を変更することによって、黄色のコーティングが生成された。このトップ層は、約１４０ｎｍの厚さを有し、指先で触ることによって紫色へと色が変化した。同様に、紫色のコーティングを、スパッタリング時間を１分間に短縮することによって生成して、約６５ｎｍのトップ層の厚さを達成した。指先で触ることによって、黄色への色の変化が引き起こされた。
【００９４】
３層包帯を形成するために、２層のこのコーティングされた包帯材料を、針で穿孔したレーヨン／ポリエステル（ＳＯＮＴＡＲＡＴＭ　８４１１）から形成された吸収材コア材料の上および下に配置した。第１層および第３層の両方に銀コーティングを有して、この包帯は、皮膚に面した位置が青色のコーティング側あるいは銀色側のいずれかで用いられ得る。指標としての価値について、可視の青色のコーティングを有することが好適であり得る。この３層を、超音波溶接によって一緒に積層して、包帯にまたがって約２．５ｃｍの間隔を空けて３つ全ての層の間に溶接を生じた。このことは、包帯が、包帯部分に少なくとも１つの溶接を提供しながら、より小さな包帯の必要性のために約２．５ｃｍの大きさの部分へと切断されることを可能にした。
【００９５】
コーティングされた包帯を、γ放射および２５ｋＧｙの滅菌線量を用いて滅菌した。完成した包帯を、シールされたポリエステル剥離可能なパウチ中に個々に包装した。そしてこれは、この形態で１年間よりも長い貯蔵寿命を示す。このコーティングされた包帯は、５．１×１０．２ｃｍのストリップのような大きさで、そして包装の前にその中に形成されたスリットで使用するために容易に切断され得る。あるいは、この包帯は、包帯を大きさへと切断して、医療用デバイスについて所望の長さのスリットを形成するための、臨床家のための指示書を伴って包装され得る。
【００９６】
さらなる銀コーティング包帯を、以下の通りにして、上記に示すのと同じ特性を有するコーティングを提供する条件下で実寸大ロールコーターに調製した：
・包帯材料は、上記に示すように、銀でコーティングされ、ポリウレタンフィルム上の１００％レーヨンの層である、ＳＴＲＡＴＥＸ、ＡＥＴ、８．０ＮＰ２−Ａ／ＱＷに積層されたＤＥＬＮＥＴの第１層を含んでいた。
【００９７】
・銀フォーム包帯−２層のポリウレタンフォームＬ−００５６２−６　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆｏａｍ（Ｒｙｎｅｌ　Ｌｔｄ．，Ｂｏｏｔｂａｙ，Ｍａｉｎｅ，ＵＳＡから入手可能）と交互になった、上記の通りに調製された、３層の、銀でコーティングされた高密度ポリエチレン。
【００９８】
（実施例２−ナノ結晶性銀粉末の調製）
ナノ結晶性銀粉末を、表１に示す条件下でシリコンウェーハ上に銀コーティングを調製し、次いでガラス製の刃を用いてコーティングを削り取ることによって調製した。
【００９９】
ナノ結晶性銀粉末をまた、Ｗｅｓｔａｉｍ　Ｂｉｏｍｍｅｄｉｃａｌ　ＮＧＲＣユニットを用いて銀コーティングをシリコンウェーハ上にスパッタリングし、次いでコーティングを削り取ることによって調製した。スパッタリング条件は以下の通りであった：
【０１００】
【表２】
2004505057.tif 000003
この粉末は、２μｍ〜１００μｍの範囲にわたる粒度を有し、８ｎｍ〜１０ｎｍのクリスタライトサイズを有し、そして正の残留電位が実証された。
【０１０１】
（実施例３−乾癬の処置）
この患者は、乾癬斑がこの患者の全身の６０％までを覆う、５８歳の女性であった。この患者について、乾癬斑は１０年前に最初に生じ、そして以下を用いて処置されてきた：
１．副腎コルチコステロイド。注射は、かゆみおよび全体的不快感からの緩和を与えた。処置は、反跳効果もたらした；すなわち、乾癬は、処置が徐々になくなった後に再燃する。コルチコステロイドを中止した。
２．ＵＶ光およびメトトレキサート処置。ＵＶ光処置を、メトトレキサートと共に与えた。ＵＶ光処置は、熱傷および新たな損傷を引き起こした。メトトレキサートは、重篤な悪心を引き起こした。両方の処置を中断した。
３．アイスキャップスプレー（Ｉｃｅ　Ｃａｐ　Ｓｐｒａｙ）。この処置は、強力なコルチコステロイドを含んでおり、そしていくらかの軽減を与えたが、市場から引き上げられ、もはや入手可能ではない。
４．ソリアテン（Ｓｏｒｉａｔｏｎｅ）（アセトレチン（ａｃｅｔｒｅｔｉｎ）１０ｍｇ）。この全身性レチノイド処置は関節痛に関連し、そして中断した。
５．食事。この患者は、食事を通してこの疾患を制御しようとした。
【０１０２】
ナノ結晶性銀を、以下の通りに試験した。ナノ結晶性銀を、実施例１に示される通りの蒸着プロセスを用いて高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のシートに沈着させた。このコーティングされたＨＤＰＥの２枚のシートを、実施例１に示す通りに、不織レーヨンポリエステルのコアの周囲に一緒に積層した。５０ｍｍ×５０ｍｍ（２”×２”）片のこの複合材料に水をしみ込ませ、そして患者の側腹部の、１年半にわたってある１５０ｍｍ×１００ｍｍ（６”×４”）の乾癬斑の中心に置いた。このナノ結晶性銀でコーティングした材料を、低水蒸気透過性の薄いポリマーフィルム片で覆った。このポリマーシートは、ナノ結晶性銀でコーティングされたＨＤＰＥを超えて５０ｍｍ（２”）に広がり、乾癬斑の閉鎖に関するコントロールデータを提供した。
【０１０３】
この包帯を、３日後に除去した。この時点でこの斑において認識可能な変化は存在しなかった。しかし、２日後、ナノ結晶性銀によって覆われた領域は、正常な皮膚の外観を有し、一方、未処置だが閉鎖した領域を含め、残りの斑は、依然として粗くかつ変化していなかった。
【０１０４】
ナノ結晶性銀治療は、処置された乾癬斑の消散を引き起こした。
【０１０５】
（実施例４−乾癬の処置）
この患者は、乾癬斑がこの患者の全身の６０％までを覆う、５８歳の女性であった。乾癬斑は１０年前に最初に生じ、そして以下を用いて処置されてきた：
１．副腎コルチコステロイド。注射は、かゆみおよび全体的不快感からの緩和を与えた。処置は、反跳効果もたらした；すなわち、乾癬は、処置が徐々になくなった後に再燃する。コルチコステロイドを中止した。
２．ＵＶ光およびメトトレキサート処置。ＵＶ光処置を、メトトレキサートと共に与えた。ＵＶ光処置は、熱傷および新たな損傷を引き起こした。メトトレキサートは、重篤な悪心を引き起こした。両方の処置を中断した。
３．アイスキャップスプレー。この処置は、強力なコルチコステロイドを含んでおり、そしていくらかの軽減を与えたが、市場から引き上げられ、もはや入手可能ではない。
４．ソリアテン（アセトレチン１０ｍｇ）。この全身性レチノイド処置は関節痛に関連し、そして中断した。
５．食事。この患者は、食事を通してこの疾患を制御しようとした。
【０１０６】
ナノ結晶性銀を、以下の通りに試験した。ナノ結晶性銀を、実施例１に示される通りの蒸着プロセスを用いて高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のシートに沈着させた（トップ層）。このコーティングされたＨＤＰＥの２枚のシートを、実施例１に示す通りに、不織レーヨンポリエステルのコアの周囲に一緒に積層した。５０ｍｍ×５０ｍｍ（２”×２”）片のこの複合材料に水をしみ込ませ、そして患者の上側の左大腿の、１２５ｍｍ×１００ｍｍ（５”×４”）の乾癬斑の中心に置いた。このナノ結晶性銀でコーティングした材料を、低水蒸気透過性の薄いポリマーフィルム片で覆った。このポリマーシートは、ナノ結晶性銀でコーティングされたＨＤＰＥを超えて５０ｍｍ（２”）に広がり、乾癬斑の閉鎖に関するコントロールデータを提供した。
【０１０７】
この包帯を、２日後に除去し、そして斑を調べた。ナノ結晶性銀で覆われた領域は、剥げ落ちがなく、わずかに紅斑性（ｅｒｙｔｈｅｎａｔｏｕｓ）であったが、一方、未処置だが閉鎖した領域を含め、残りの斑は、依然として紅斑性であり、そして剥げ落ち性であった。この斑に、ナノ結晶性銀でコーティングした包帯の同様の５０ｍｍ×５０ｍｍ（２”×２”）片を巻きなおし、これを、適所にさらに２日間にわたって置いた。ナノ結晶性銀で覆われた領域は剥げ落ちがなくわずかに紅斑性のままであったが、一方、閉鎖フィルム下の領域を含め、残りの斑は、依然として紅斑性でかつ剥げ落ち性であった。
【０１０８】
ナノ結晶性銀治療は、処置された乾癬斑の消散を引き起こした。
【０１０９】
（実施例５−ナノ結晶性ゲルの調製）
市販のカルボキシメチルセルロース／ペクチン（Ｄｕｏｄｅｒｍ　ＣｏｎｖａｔｅｃＴＭ）を、実施例２においての通りに調製したナノ結晶性銀粉末とあわせて、０．１％　ｗ／ｖの銀を含むゲルを生成した。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）繊維を、トップ層について実施例１で示した条件と類似の条件下でマグネトロンスパッタリングによってコーティングして、欠陥ナノ結晶性銀コーティングを生成した。次いで、ＣＭＣを、２．９ｇを１００ｍＬ容量に添加することによって水中でゲル化させた。アルギネート繊維基材を、欠陥ナノ結晶性銀コーティングを用いて、トップ層について実施例１に示した条件と類似のコーティング条件下でマグネトロンスパッタリングによって直接コーティングした。アルギネート（５．７ｇ）を、１００ｍＬの容量の水に添加して、ゲルを生成した。ＣＭＣおよびアルギネートを含む市販のゲル（Ｐｕｒｉｌｏｎ　ｇｅｌ　ＣｏｌｏｐｌａｓｔＴＭ）を、実施例２においての通りに調製された原子の不規則な、ナノ結晶性銀粉末と混合して、０．１％　ｗ／ｖの銀を有するゲル製品を得た。市販のゲル（ＬｕｂｒｉｄｅｒｍＴＭ−グリセリルポリメタクリレート）を、実施例２においての通りに調製された原子の不規則なナノ結晶性銀粉末とブレンドして、０．１％　ｗ／ｖの銀含量を有するゲルを調製した。ｗ／ｖの基準で０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．５％ポリビニルアルコール（ＡｉｒｖｏｌＴＭ　ＰＶＡ　５４０）、２％　ＣＭＣ、実施例２においての通りに調製した０．１％ナノ結晶性銀粉末を有するさらなるゲルを処方し、次いで水を用いて１０００ｇにした。
【０１１０】
本明細書において言及した全ての刊行物は、本発明の分野の技術水準を示す。全ての刊行物は、あたかも、各刊行物が参考として援用されると具体的かつ個々に示されたのと同じ程度に、本明細書中に参考として援用される。
【０１１１】
用いられる用語および表現は、本明細書中で他に定義されない限り、説明の用語であって限定ではないとして用いられる。このような用語および表現を用いる際に、例示および記載された特徴の等価物を排除する意図はなく、本発明の範囲が上記の特許請求の範囲によってのみ規定および限定されることが認識される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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