(57)【要約】本発明は、視神経組織変性疾患の予防及び／又は治療のために眼科においてＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物の使用に関する。ＧＡＢＡ受容体モジュレータはベンゾジアゼピン、多様な構造のベンゾジアゼピン受容体配位子、ベータ−カルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、及び／又はニューロステロイドからなるグループから選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
視神経組織変性疾患の予防及び／又は治療のための眼科医薬組成物を生産するためのＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用方法において、同ＧＡＢＡ受容体モジュレータはベンゾジアゼピン、多様な構造のベンゾジアゼピン受容体配位子、ベータ−カルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、及び／又はニューロステロイドからなるグループから選択されることを特徴とする使用方法。
【請求項２】
網膜症、網膜血管疾患、動脈及び静脈での血管閉塞によって生じた疾患、黄斑変性症、外傷性網膜変化、網膜分離症、脈絡膜疾患、視神経疾患、前部虚血性視神経障害、緑内障、原発緑内障、先天性緑内障、早期緑内障、単性緑内障、続発縁内障、及び／又は高眼圧症を含む、神経組織変性疾患治療のための、請求項１に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項３】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは好適には、フルニトラゼパム、塩酸ミダゾラム、フェノバルビタール、及び又はデハイドロエピアンドロステロン、並びにその薬理上受容可能な塩を含有する、請求項１又は２に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項４】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータの含量は組成物全量に対して０．０００１〜１０重量％、好適には０．０１〜５重量％、より好適には０．１〜３重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータの薬理上活性な含量は０．００１ｇ〜１ｇの範囲内、より好適には０．０１〜０．８ｇ、特に好適には０．０５〜０．６ｇにある請求項１〜４のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項６】
前記医薬組成物はその中で液体、ゲル、及び／又は固体の携帯で存在する全身、及び／又は局所への投与のための請求項１〜５のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項７】
前記医薬組成物は弾力性調節のための添加剤、ｐＨ値調節のための緩衝液、眼科受容可能な酸化防止剤、ゲル、保存剤及び／又は粘性を調節するための物質を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項８】
特に視神経組織変性疾患の治療に好適な請求項１〜７のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、視神経組織変性疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の使用方法、並びにこのための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
目のグルタメート濃度の増加が視神経組織の重大な障害を導くことが公知である。眼中の増加したグルタメート濃度は、失明を含む視覚能力の低下となることがある。眼内のグルタメート濃度の増加は、例えば酸素欠乏及び／又は眼圧増加によって誘発され得る。
【０００３】
従って眼内のグルタメート濃度の増加は、例えば老化に伴う黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、及び目の虚血症候群などの多くの眼科疾患の主な原因となる。
【０００４】
病理学的に、最も重要なグルタメート受容体はＮＭＤＡ受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、電圧及び配位子に同時に作用する。−６０ｍＶのニューロンの正常休止電位では、受容体のイオンチャネルはＭｇイオンによって遮蔽され、配位子は受容体を活性化することができない。薄膜の脱分極においては、Ｍｇ２＋がイオンチャネルを残し、次に配位子は受容体を活性化することが可能となる。それは、Ｃａ２＋及びＮａ＋の流入、及びＫ＋の流出に帰着する。
【０００５】
細胞内カスケードの誘引では、Ｃａ２＋は中心的役割を果たし、Ｃａ２＋は高濃度では細胞に有害な効果を奏する。またこのような場合に「興奮毒性」の用語が従来使用されている。ＮＭＤＡ受容体の過度の活性化は、上記したような細胞に有害な効果を及ぼすＣａ２＋流入の増加を生じる。ここでは、大部分の神経組織変性疾患の要因となるグルタメート受容体が関連している。Ｃａ２＋流入により、アポトーシスおよびその後の壊死プロセスが誘発され、そのことは最終的には細胞の死へと続いていく。
【０００６】
神経組織変性疾患の進行した段階では、主としてＮＭＤＡ受容体によって占領された細胞は死壊される。その細胞はもはやＮＭＤＡ受容体抑制因子での処理がアクセス可能ではなく、それはＮＭＤＡ受容体抑制因子への進行する神経組織変性を招き、それらの有効性を失わせていく。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体抑制因子の投与は神経保護作用の目的には好適であるが、この場合に重大な副作用が生じることが臨床試験において示され、そのことは臨床での導入を不可能にした。さらにほとんどすべてのＮＭＤＡ受容体抑制因子は、やや深刻ないしは深刻な精神医学上の副作用を誘発する。
【０００８】
従来、眼圧低下のためにＧＡＢＡ作動薬を使用することが公知である。ＧＡＢＡ作動薬は大きな欠点を有する一方で、それらは神経伝達物質がない状態で作用する。作動薬のドーズ量の増加は従って、麻酔および呼吸停止に至る、強化された阻害に直線的に結びつき得るため、作動薬は高い有毒性を有する。モジュレータの影響の増加は存在する伝達物質の量によって制限され、任意に増加させることができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって視神経保護の処置に使用可能であり、かつ上記従来技術の欠点を防止する医薬組成物に対する多大な需要がある。特に神経細胞への障害や活性低下を明らかに減少させるか、或いはそれらの予防に帰着する神経保護治療に好適な医薬組成物に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物の使用が上記従来技術の欠点を克服することが判明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の目的は、視神経組織変性疾患の予防又は治療のための眼科でのＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用によって達成され、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、ベンゾジアゼピン、多様な構造のベンゾジアゼピン受容体配位子、ベータカルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、及び／又はニューロステロイドを含むグループから選択される。本発明の目的は従って、対抗する伝達系、即ちＧＡＢＡ作動系のモジュレーションによるグルタメート保護を達成することにある。
【００１２】
本発明の目的において、ニューロン細胞の損傷や不活性化の減少又は予防に帰着する治療の形式は、神経保護治療とみなされる。
【００１３】
「ＧＡＢＡ」はガンマアミノ酪酸を示す。ＧＡＢＡはグルタメート物質交代に発生し、哺乳動物の神経系で最も重要な抑制伝達物質である。ＧＡＢＡの不足あるいはＧＡＢＡ作動系の抑制は多くの場合に、細胞死に至る痙攣やてんかんによるひきつけに帰着する。
【００１４】
ＧＡＢＡはグルタメートの生理学上の抑制因子である。ＧＡＢＡ受容体の活性化は、Ｃｌ−イオンの流入を生じ、それは膜電位を負へ変更し、活動電位にむかう可能性を減少させる。従って、ＧＡＢＡは抑制伝達物質といわれている。
【００１５】
特別の理論に結び付けられることなく、ＧＡＢＡ作動系の補強は細胞の過分極に帰着するものと予想されている。これは減極あるいは活動電位の普及をより困難にする。細胞膜の極性が除去される場合のみ、ＮＭＤＡ受容体はＣａ２＋を浸透する能力を有する。換言すると、ＧＡＢＡ補強剤の投与はこのようにして、ＮＭＤＡ受容体の阻害へと帰着する。細胞膜の過分極によって、グルタメート受容体に依存せず、電圧に依存するＣａ２＋チャンネルの活性化が防止される。このチャンネルはＮＭＤＡ受容体抑制因子によって覆われない。２つの結果は、本発明で視神経組織変性疾患に対して使用可能なＧＡＢＡ受容体モジュレータに大きく関係する。
【００１６】
このように、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、受容体でのＧＡＢＡの親和力および有効性を変化させる。ＧＡＢＡがない状態では、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは効力を有しない。従って、作動薬投与との比較において、ＧＡＢＡ受容体モジュレータの投与は無害であるが、作動薬は存在する神経伝達物質の量に依存することなく投与された濃度の増加に伴いより強い効果を有するため、細胞に、細胞死に至る損傷を引き起こす。従ってＧＡＢＡ作動薬と比較して、ＧＡＢＡ受容体モジュレータの投与ははるかに小さな毒性の危険を有する。
【００１７】
本発明のためのＧＡＢＡ受容体モジュレータは、シナプスのＧＡＢＡ受容体に存在するＧＡＢＡの親和力／有効性を調整する物質である。本発明に使用されるＧＡＢＡ受容体モジュレータは一般に、ポシティブモジュレータと呼ばれ、即ちＧＡＢＡのシナプスの親和力／有効性を強化する。
【００１８】
クレームのＧＡＢＡ受容体モジュレータの薬学的に受理可能な塩類には、ベンゾジアゼピン、ベータカルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、及び／又はニューロステロイドが含まれる。
【００１９】
本発明において、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキサイド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、クロラゼプ酸二カリウム、エスタゾラム、ロプラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキサゾラム、塩酸ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム−タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、及びゾレゼパム並びにこれらと薬学的に互換性を有する塩類からなるグループから選択されたベンゾジアゼピン誘導体の使用がより好適である。
【００２０】
本発明において、ＲＷＪ−４６７７１（ピリド−［１、２−ａ］ベンゾイミダゾール）、ＳＸ−３２２８（１，６−ナフチドリン−２（１Ｈ）−オン）、Ｙ−２３６８４（ピリダジノン）、ブレタゼニル、イミダゼニル、ナバネジル、サマゼニル、ザレプロン、ゾルピデム、及びゾピエロンからなるグループから選択された多様な化学構造を有するベンゾジアゼピン受容体配位子の使用がより好適である。
【００２１】
本発明に使用可能な好適なベータ−カルボリンは、アベカルニル、３，４−ジヒドロ−ベータ−カルボリン、ゲドカニル、１−メチル−１−ビニル−２，３，４−トリヒドロ−ベータ−カルボリン−３−カルボン酸、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−３−カルボン酸、トリプトリン、ピノリン、メトキシハルマラン、テトラヒドロ−ベータカルボリン（ＴＨＢＣ）、１−メチル−ＴＨＢＣ、６−メトキシ−THBC、６−キドロキシ−ＴＨＢＣ、６−メトキシハルマラン、ノルハルマン、及び／又は３，４−ジヒドロ−ベータ−カルボリン、並びにそれらの薬学的に互換性を有する塩類である。
【００２２】
本発明によると使用に好適なバルビツレート又はバルビツル酸誘導体は、バルベキサクロン、バルビツル酸ジプロピル、ユーナルコン、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、メトヘキシタールナトリウム、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５）−ピリミジントリオン、ｓｅｃブタバルビタール、及び／又はチオペンタール並びにそれらの薬学的に互換性を有する塩からなるグループから選択される。
【００２３】
本発明によると使用に好適なニューロステロイドは、アロプレグネノロン、３ベータ−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン−３−スルフェート、デヒドロエピアンロステロン、エルタノロン、エチニルエストラジオール、５−プレグネン−３ベータ−ｏｌ−２０−オン−スルフェート、プレグネノロン及び／又はプロゲステロン、並びにそれらの薬学的に互換性を有する塩からなるグループから選択される。
【００２４】
本発明によると使用に最適なＧＡＢＡ受容体モジュレータは、フルニトラゼパム、ミダゾラム、フェノバルビタール、アベカルニル、及び／又はデハイドロエピアンドロステロン、並びにそれらの薬学的に互換性を有する塩である。
【００２５】
本発明において薬学的に互換性を有する塩とは、その薬理有効性が活性成分の有効性に不利に影響、即ち健康を危険にさらす方式でそれを害しない、従来技術において公知の全ての塩である。
【００２６】
より詳細には、本発明によって、有機酸及び／又は無機酸、並びにそれらから得られた塩基からなるグループから選択された、薬学的に互換性を有する塩を使用し得る。本発明によって使用可能な塩は、一価、二価、及び／又は多価イオンであり得る。より詳細には、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｋ＋、及び／又はＭｇ２＋などの、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属の塩が好適である。一価、二価、三価アミンなどの有機アミン、及びエタノールアミンの塩も使用することができる。カフェイン、トロメタアミン、及び同等なものから塩が形成されてもよい。塩を形成するためにニトロ基が必要である時に、ヨウ化メチルなどの任意の有機物、及び／又は無機物から形成してもよい。塩素酸、硫酸、及び／又はリン酸などの無機酸から形成される塩がさらに好適である。このようにして、一価、二価、及び三価の酸が形成され得る。
【００２７】
さらに、本発明によって使用可能なＧＡＢＡ受容体モジュレータの全ての物理的／化学的に可能な異性体がクレームの範囲内にある。
【００２８】
本発明によると、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、神経組織変性疾患の予防、及び／又は治療のために眼科において使用することができる。
【００２９】
網膜疾患のためのＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用が特に好適である。
【００３０】
本発明によると、網膜症などの未熟児網膜症、及び／又は水晶体後繊維増殖におけるＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用は好適である。
【００３１】
本発明によると、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、血管痙攣による網膜症、動脈硬化網膜症、子癇性網膜症などの網膜症、頚動脈閉塞により生じた疾患、静脈周囲炎網膜、糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、癌関連網膜症、及び／又は放射外傷による網膜症などの、網膜血管疾患の治療のために使用可能である。
【００３２】
本発明によるとＧＡＢＡ受容体モジュレータは、側枝型静脈閉塞、中心静脈閉塞、動脈閉塞、一過性黒内障、網膜細静脈閉塞、慢性眼虚血症、鎌状赤血球網膜症、眼虚血症候群、及び又は滲出性網膜炎などの動脈及び／又は静脈の閉塞によって引き起こされた疾患に使用することができる。
【００３３】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、湿性型及び乾燥型黄斑変性、後天性黄斑変性、加齢黄斑変性、漿液性中心性網膜症、近視黄斑変性、嚢胞状黄斑浮腫、縞状脈管病変、中毒黄斑疾患、黄斑穿孔、他の原因による滲出性黄斑症、中心性漿液性網膜症（Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉａ  ｃｅｎｔｒａｌｉｓ  ｓｅｒｏｓａ）、嚢胞状黄斑浮腫、黄斑下出血、遺伝的な黄斑・網膜の退化、若年性黄斑変性、卵黄様黄斑変性、色素欠乏減少、蓄積症、黒内障白痴、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、ニーマンピック病、ガングリオシドーシス、ゴーシェ病、スピルマイヤーフォークトストック病、及び／又はサンドホフ病などの黄斑変性の予防及び／又はのために使用することができる。
【００３４】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは本発明によって、眼球打撲、眼穿孔外傷、鉄沈着症／ヘミドーシス（Ｈａｍｉｄｏｓｅ）、慢性銅中毒、火傷、外傷性網膜症、及び／又は光による網膜への外傷など外傷性網膜変性の予防及び／又は治療のために使用することができる。
【００３５】
さらに、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは本発明によると、網膜分離症に使用することができる。
【００３６】
さらに、ＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用は本発明によると、ヒアリン沈着、及び／又はコロイデレミアなどの脈絡膜疾患の予防及び／又は治療のために好適である。
【００３７】
本発明によるとＧＡＢＡ受容体モジュレータはまた、視神経疾患に使用することができる。これには、タバコアルコール外傷、メチルアルコールによって引き起こされた外傷、エタンブトールによる外傷、キニーネによる外傷、ヒ素、鉛及び／又は臭素による外傷などの、酔いによって引き起こされた視神経への外傷を含んでいる。
【００３８】
本発明によるとＧＡＢＡ受容体モジュレータはまた、視神経乳頭卒中、及び／又はホートン症候群などの、前部虚血性神経障害に使用することができる。
【００３９】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータはまた、外傷性の視神経萎縮、腫瘍圧力によって引き起こされた視神経萎縮、遺伝的視神経萎縮、肝臓（Ｌｅｂｅｒ）視神経萎縮、続発性視神経萎縮、視神経乳頭炎／球後視神経炎の後の視神経萎縮、原因不明の視神経萎縮、緑内障視神経萎縮、及び／又は視神経頭変性などの視神経萎縮の予防及び／又は治療のために使用することができる。
【００４０】
本発明によるさらなる好適な実施形態においてＧＡＢＡ受容体モジュレータは、原発性緑内障、開放隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、正常血圧性緑内障、閉塞隅角縁内障、鋭角閉鎖緑内障、間欠性閉塞隅角縁内障、やや鋭い閉塞隅角縁内障、慢性閉塞隅角縁内障、プラトー虹彩、及び／又は小眼球症などの緑内障治療のために使用される。
【００４１】
さらに、本発明によるとＧＡＢＡ受容体モジュレータは、虹彩角膜角度発育不全、ロウ症候群、スタージー−ウェーバー症候群、神経繊維腫症、ルビンスタイン・ルービ症候群、ピエールロバン症候群、太田母斑、三染色体性、マーファン症候群、ターナー症候群、無虹彩、ホモシスチン尿症、眼内腫瘍、眼窩リンパ管腫、未熟児網膜症、第一次硝子体過形成遺残、偏位レンシス（ｌｅｎｓｉｓ）、眼内炎症、コーチゾン剤治療、色素性緑内障を備えた近視、風疹胚障害、白内障抽出、などの先天的緑内障、及び未熟児緑内障、及び／又は鈍いか鋭い外傷の治療のために使用可能である。
【００４２】
さらに本発明によるとＧＡＢＡ受容体モジュレータは、「無水晶体症及び偽無水晶体症を備えた緑内障、糖尿病緑内障、緑内障及び発育異常内皮、分泌過多緑内障、妊娠緑内障、より高度の近視、及び／又は若年性緑内障などの単性緑内障治療のための使用に好適である。
【００４３】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは本発明によると、外傷性・手術後緑内障、続発開放隅角緑内障、続発閉塞隅角縁内障、ステロイドに引き起こされた緑内障、炎症後緑内障、水晶体融解緑内障、ポスナー・シュロスマン症候群、異虹彩色性毛様体炎、泡沫細胞縁内障、溶血の緑内障、神経繊維腫症、鉄症、血管再生によって引き起こされた緑内障、コーチゾン剤管理によって引き起こされた緑内障、色素性緑内障、偽落屑緑内障、前部葡萄膜炎を備えた緑内障、フックス異色症を備えた緑内障、グラント症候群、打撲後緑内障、非外傷性角膜異常、赤血球崩壊緑内障、シリコン緑内障（Ｓｉｌｉｋｏｎｇｌａｕｋｏｍ）、レンズ関連緑内障、レンズ局所緑内障、水晶体形態性緑内障、遊離（ｆｒｅｉｅｓ）レンズ材料によって引き起こされた緑内障、偽落屑緑内障、水晶体起因性葡萄膜炎、前部葡萄膜炎を備えた緑内障、有害な緑内障、及び／又は強膜上静脈圧増加によって引き起こされた緑内障などの続発緑内障の治療に使用することができる。
【００４４】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、第一・第二の形式などの視覚の高血圧症の治療に好適であることが本発明によって判明した。
【００４５】
本発明によれば、ＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物は、液体、ゲル、及び／又は固体の形態で投与することができる。ＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物は好適には、それが自由に流れる形態である場合には、局所的に滴下、又は固形で全身に投与される。ＧＡＢＡ受容体モジュレータは好適には、全組成物に対して、０．０００１〜５ｗｔ％の濃度で使用するに適するように医薬組成物中に提供される。
【００４６】
本発明によると、局所用途では活性成分がより高い濃度で目に直接的に効果を及ぼすため、局所での投与が全身への投与よりも好適である。
【００４７】
本発明に使用可能なＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する眼科用組成物は、保存剤、張力調整手段、ｐＨ値を調整するための緩衝液、酸化防止剤、粘性調整物質、及び／又は従来から使用可能なさらなる補助的物質を含有していてもよい。
【００４８】
好適な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チオマーサル、酢酸フェニル水銀、セトリミド、ＥＤＴＡ、及び／又は硝酸フェニル水銀からなるグループから選択される。
【００４９】
本発明による好適な保持体は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリン及び／又は水からなるグループから選択される。
【００５０】
張力調整手段は、塩、好適には塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウム、マンニトール、グリセリンなどからなるグループから選択される。
【００５１】
アセテート、クエン酸塩、リン酸塩、及びホウ酸塩緩衝液はｐＨ値調節のために使用することができる。必要な場合、酸、及び／又は塩基も当然に使用することができる。
【００５２】
眼科において受容可能な酸化防止剤は、メタ二亜硫酸ナトリウム、ナトリウムチオスルファイト、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及び／又はブチルヒドロキシトルエンからなるグループから選択される。
【００５３】
カルボマーは特に粘性調整物質として使用することができる。
【００５４】
本発明によるＧＡＢＡ受容器モジュレータ含有医薬組成物の使用では、それは、神経保護作用の予防、及び／又は哺乳動物、より詳細にはヒトの目の治療のために、局所的に、及び／又は全身に投与される。局所投与の場合には、上記のＧＡＢＡ受容器モジュレータ含有医薬組成物は、眼科的に適合する調合液、例えば点眼剤液、アイゲル或いは眼軟膏剤に使用される。急性の適用でも慢性の適用でも、目に対して有害な、或いは危険な影響を及ぼさない場合に、医薬組成物は適切である。炎症やかゆみなどの目に焦燥感を引き起こさない医薬組成物が好適である。
【００５５】
ＧＡＢＡ受容器モジュレータ含有医薬組成物を、溶液又はゲルの形態で目に適用することが好適である。
【００５６】
ラット及びウサギの調整したばかりの網膜細胞の細胞培養では、ＧＡＢＡ受容器モジュレータの使用が、興奮毒性ストレス下で活力を失う細胞数の著しい低下に帰着することが実験的に示された。
【００５７】
図１は、１０分、３０分、６０分後での、フルニトラゼパム投与後のラットの培養皮質細胞の細胞培養における死細胞の数の減少を対照群と比較して示す。
【００５８】
図２は、１０分、３０分、６０分後での、アベカルニル投与後のラットの培養皮質細胞の細胞培養における死細胞の数の減少を対照群と比較して示す。
【００５９】
図３〜５は、麻酔をかけたラット眼球への１００ナノモルＮＭＤＡ溶液注入後のラットの網膜調整物において、フェノバルビタール（図３）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ、図４）、及びミダゾラム（図５）を投与した後における死細胞の数を示す。
【００６０】
本発明による使用に好適な医薬組成物は、医薬組成物の全量に対して、０．０００１〜５重量％、好適には０．００１〜３重量％、より好適には０．０１〜２重量％、さらに好適には０．０５〜１．５重量％、最適には０．１〜１重量％の活性成分を有する。
【００６１】
保存剤の割合は医薬組成物の全量に対して、０〜０．５重量％、好適には＞０〜０．１重量％、より好適には０．００１〜０．３重量％、さらに好適には、さらに好適には０．０１〜０．０５重量％となる。
【００６２】
担体の割合は医薬組成物の全量に対して、０〜９９重量％、好適には＞０〜８０重量％、より好適には１〜５０重量％、さらに好適には５〜４０重量％、最適には１０〜３０重量％となる。
【００６３】
張力調整剤の割合は医薬組成物の全量に対して、１〜１０重量％、好適には２〜８重量％、より好適には３〜５重量％となる。
【００６４】
緩衝剤の割合は医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％、好適には０．０５〜５重量％、より好適には０．０１〜３重量％、さらに好適には０．１〜２重量％となる。
【００６５】
ＧＡＢＡ受容器モジュレータ含有医薬組成物のｐＨ値は、ｐＨ４．５〜７．５の範囲、好適にはｐＨ５〜７．３、より好適にはｐＨ６〜７．１、さらに好適には６．５〜７．０となる。
【００６６】
酸化防止剤の割合は医薬組成物の全量に対して、０〜１０重量％、好適には＞０〜８重量％、より好適には０．００５〜５重量％、さらに好適には０．０５〜２重量％、さらに好適には０．１〜１重量％となる。
【００６７】
好適なＧＡＢＡ受容器モジュレータ含有医薬組成物は、以下の５つの実施例に例示されている。
【００６８】
本発明により使用される活性成分の特性
ベンゾジアゼピンは脂肪親和性を有する。
【００６９】
ミダゾラムは水溶性である。
【００７０】
ベータカルボリンは脂肪親和性を有する。
【００７１】
フェノバルビタールナトリウム及びペントバルビタールナトリウムは親水性である。
【００７２】
ステロイドは脂肪親和性を有する。
【００７３】
実施例１
点眼薬（一般的調法）：
医薬成分  ０．０００１〜５％
保存剤  ０〜０．１％
担体  ０〜４０％
張力調整剤  １〜１０％
緩衝剤  ０．０１〜１０％
ｐＨ値を４．５〜７．５に調整するための物質  q.s.
酸化防止剤  q.s.
実施例２
油性ジアゼパム点眼薬
ジアゼパム  ０．５
ハイドラグ（Ｈｙｄｒａｒｇ．）ビ塩素酸塩  ０．０４
ＥｔＯＨ  １．０
オレアムリシニ  ９８．４６
実施例３
油性ジアゼパム点眼薬
ジアゼパム  １．０
パルミトイルアスコルビン酸  ０．０１
オレアムリシニ  ステリル  ad  １００ｍｌ
実施例４
水溶性点眼薬
水溶液１ｍｌは、以下を含有する。
ミダゾラムなどの物質  ３．４２
ＢＡＣ  ０．１
硫酸二水素ナトリウム二水和物  ８．１５
ジリン酸ナトリウム十二水和物  ２９．２１
水ｆ  ｉｎｊ  ad  １０００
実施例５
眼軟膏剤
ジアゼパム  ２．０
チオマーサル溶液０．００２％  １５．０
オクレントシンプレクス（Ｏｃｕｌｅｎｔ．Ｓｉｍｐｌｅｘ）  ａｄ１００
［オクレントシンプレクス
コレステロラム（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｕｍ）  １．０
パラフィン準液体  ４２．５
ワセリンアルバム  ａｄ  １００．０］
実施例６
アイゲル
フェノバルビタールナトリウム  ０．００１
ヒドロキシエチルセルロース  ２０
ＢＡＣ  ０．１
ＥＤＴＡナトリウム
ＮａＣｌ  ９
ＮａＯＨ（１モル溶液）  q.s.
注入用液体  ad１０００
実施例７
非経口ロラゼパム溶液：
１ｍｇ  ロラゼパム  ２ｍｇ
ベンジルアルコール  ２０．９  ｍｇ
マクロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）４００  ２０２．５ｍｇ
プロピレングリコール  ad１０００ｍｇ
実施例８
発泡錠
ミダゾラム  ５ｍｇ
クエン酸二水素ナトリウム、無水  １２００ｍｌ
アスコルビン酸  ２４０ｍｇ
クエン酸、無水  ２４０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム  ９２０ｍｇ
炭酸ナトリウム、無水  ２００ｍｇ
実施例９
タブレット：
アベカルニル  ２００ｍｇ
カフェイン  ５０．００ｍｇ
トウモロコシデンプン  ３４０ｍｇ
微結晶性セルロース  ６０ｍｇ
ステアリンパルミチン酸  ５ｍｇ
合計  ６５５．００ｍｇ
【００７４】
テスト１
１６〜１８日の胎児ラットから分離された皮質細胞が３５ｍｍディッシュ内で繁殖された。はじめ７日に培養液には、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、グルコース（６ｇ／ｌ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｎＭ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、及び１０％ホルモン活性物質濃縮媒体が含まれていた。ホルモン活性物質濃縮媒体には、トランスフェリン（１ｍｇ／ｍｌ）、インシュリン（２５０μｇ／ｍｌ）、プトレシン（６００  μＭ）、亜セレン酸ナトリウム（０．３  μＭ）、プロゲステロン（０．２  μＭ）、及びエストラジオ（０．１  ｐＭ）が含まれていた。ディッシュは、３７℃に加熱した大気（５％ＣＯ２、及び９５％Ｏ２）に貯蔵された。７日後に、ホルモン含有培養液は吸い上げられ、ホルモンの追加はないが他の点では同一の組成を有した別のミディアムと取り替えられた。
【００７５】
対照群（系列１）を形成するために、半数のディッシュには、培養液１０ｍｎ  Ｌ−グルタミン酸塩が補充され、４時間正常緊張状態の条件下で培養された。
【００７６】
神経保護特性を判定するために、ディッシュの残り半数には、フルニトラゼパム５００ｎｍとＬ−グルタメート１０ｎｍ（系列２）の培養液が補充され、正常緊張状態の条件下で同様に培養された。
【００７７】
生存細胞数、或いは活性が奪われた細胞数は、細胞ミディアムへ放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量の決定によって判定された。ＬＤＨ活性は、３４０ｎｍでＮＡＤＨ代謝を測定することによって分光によって決定された。
【００７８】
テスト２
テスト２はテスト１と同様に行われたが、フルニトラゼパムの代わりに、活性成分アベカルニル５００ナノモルが使用された。
【００７９】
図１，２のダイアグラムでは、測定値は以下のように入力された。測定値は、テスト前の細胞の総数に対する、テスト後の死細胞数をパーセントで記載している。より大きな値は、活性を失った細胞のより高い割合を示し、１００％は完全な細胞損失を記載している。
【００８０】
テスト３
系統の誤差を回避するために、対照群測定（系列１）は、各動物の右眼で行われ、物質測定（系列２）は左眼で行われた。
【００８１】
系列１：対照群（右眼）では、活性成分のフェノバルビタール５００ナノモルを含有している薬物溶液の代わりに活性成分を含有しない同一の薬物溶液が注入された以外は、系列２で投与されたドーズスキームが使用された。眼球への注入の場合には、薬物を含有しない５μｌリン酸ナトリウム緩衝液中の１００ｎＭのＮＭＤＡが対照眼球に注入された。
【００８２】
系列２：ＮＭＤＡ注入の１日前、２００〜２５０ｇの体重のラットのうちの５０％（姉妹）は、早朝に１回、夕方に１回の２回の投与で５ｍｌ液滴の薬物溶液を左眼に受けた。各投与は、薬物溶液の滴下と、３０分後の第２の滴下とからなる。グルタメート注入の朝にラットは、薬物溶液５μｌの注入を受け、次に０．３ｍｌ  ｋｇ−１のハイポノーム（Ｈｙｐｏｎｏｒｍ、ヤンセン社、英国グローブ）によって麻酔された。３０分後に、薬物溶液５μｌが各眼にもう一度注入された。１５分後、リン酸ナトリウム緩衝液５μｌ中のＮＭＤＡ１００ｎＭがガラス体に注入された。同じ日の午後に、薬物溶液２滴が各眼に投与された。その後４日間、薬物溶液２滴がそれぞれ朝と夜に点眼された。
【００８３】
４日目の午後に、動物には再び麻酔をかけられ（ハイポノーム  ０．３ｍｌ  ｋｇ−１、ヤンセン、英国  グローブ）、さらに免疫組織化学検査のために網膜が摘出された。この目的のために、網膜は４５分間２％パラホルムアルデヒド溶液で固着され、その後、３０％サッカロース溶液にて冷凍された。凍結切片（１０μｍ）は、視神経から約５ｍｍ離間して切除され、ゼラチンでコーティングされた対物スライドで観察された。切片はその後Ｔｈｙ−１の局在化のためにさらに処理された。
【００８４】
テスト４
テスト４は、フェノバルビタール５００ナノモルの代わりに活性成分デヒドロエピアンドロステロン５００ナノモル（ＤＨＥＡ）が使用された以外は、テスト３と同様に行われた。
【００８５】
テスト５
テスト５は、デヒドロエピアンドロステロン５００ナノモル（ＤＨＥＡ）の代わりに活性成分ミダゾラム５００ナノモルが使用された以外は、テスト４と同様に行われた。
【００８６】
図３〜５のダイアグラムにおいて、測定値は以下のように入力された。測定値は、テスト前の細胞総数に対するテスト後の死細胞数をパーセントで示している。より大きな値は、活性を失った細胞がより高い割合であることを示し、１００％は、完全な細胞損失を示している。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】１０分、３０分、６０分後での、フルニトラゼパム投与後のラットの培養皮質細胞の細胞培養における死細胞の数の減少を対照群と比較して示すグラフ。
【図２】１０分、３０分、６０分後での、アベカルニル投与後のラットの培養皮質細胞の細胞培養における死細胞の数の減少を対照群と比較して示すグラフ。
【図３】麻酔をかけたラット眼球への１００ナノモルＮＭＤＡ溶液注入後のラットの網膜調整物において、フェノバルビタールを投与した後における死細胞の数を示すグラフ。
【図４】麻酔をかけたラット眼球への１００ナノモルＮＭＤＡ溶液注入後のラットの網膜調整物において、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を投与した後における死細胞の数を示すグラフ。
【図５】麻酔をかけたラット眼球への１００ナノモルＮＭＤＡ溶液注入後のラットの網膜調整物において、ミダゾラムを投与した後における死細胞の数を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年8月28日(2003.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
視神経組織変性疾患の予防及び／又は治療のための眼科医薬組成物を生産するためのＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用方法において、同ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、多様な構造のベンゾジアゼピン受容体配位子、ベータ−カルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、ニューロステロイド、及び／又はベンゾジアゼピンからなり、ジアゼパム、フルラゼパム、ノルダゼパム、及びオキサゼパムを除くグループから選択されることを特徴とする使用方法。
【請求項２】
網膜症、網膜血管疾患、動脈及び静脈での血管閉塞によって生じた疾患、黄斑変性症、外傷性網膜変化、網膜分離症、脈絡膜疾患、視神経疾患、前部虚血性視神経障害、緑内障、原発緑内障、先天性緑内障、早期緑内障、単性緑内障、続発縁内障、及び／又は高眼圧症を含む、神経組織変性疾患治療のための、請求項１に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項３】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータは好適には、フルニトラゼパム、塩酸ミダゾラム、フェノバルビタール、アベカルニル、及び又はデハイドロエピアンドロステロン、並びにその薬理上受容可能な塩を含有する、請求項１又は２に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項４】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータの含量は組成物全量に対して０．０００１〜１０重量％、好適には０．０１〜５重量％、より好適には０．１〜３重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項５】
ＧＡＢＡ受容体モジュレータの薬理上活性な含量は０．００１ｇ〜１ｇの範囲内、より好適には０．０１〜０．８ｇ、特に好適には０．０５〜０．６ｇにある請求項１〜４のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項６】
前記医薬組成物はその中で液体、ゲル、及び／又は固体の携帯で存在する全身、及び／又
は局所への投与のための請求項１〜５のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項７】
前記医薬組成物は弾力性調節のための添加剤、ｐＨ値調節のための緩衝液、眼科受容可能な酸化防止剤、ゲル、保存剤及び／又は粘性を調節するための物質を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータ含有医薬組成物の使用方法。
【請求項８】
特に視神経組織変性疾患の治療に好適な請求項１〜７のいずれか一項に記載のＧＡＢＡ受容体モジュレータを含有する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の目的は、視神経組織変性疾患の予防又は治療のための眼科でのＧＡＢＡ受容体モジュレータの使用によって達成され、ＧＡＢＡ受容体モジュレータは、多様な構造のベンゾジアゼピン受容体配位子、ベータカルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、ニューロステロイド、及び／又はベンゾジアゼピンを含み、ジアゼパム、フルラゼパム、ノルダゼパム、及びオキサゼパムを除くグループから選択される。本発明の目的は従って、対抗する伝達系、即ちＧＡＢＡ作動系のモジュレーションによるグルタメート保護を達成することにある。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
クレームのＧＡＢＡ受容体モジュレータの薬学的に受容可能な塩類には、ベータカルボリン、バルビツレート、バルビツル酸誘導体、ニューロステロイド、及び／又はベンゾジアゼピン（但しジアゼパム、フルロゼパム、ノルダゼパム、及びオキサゼパムは除く）が含まれる。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明において、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキサイド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジベンゼピン、クロラゼプ酸二カリウム、エスタゾラム、ロプラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキサゾラム、塩酸ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、及びゾレゼパム並びにこれらと薬学的に互換性を有する塩類からなるグループから選択されたベンゾジアゼピン誘導体の使用がより好適である。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
実施例１
点眼薬（一般的調法）：
医薬成分  ０．０００１〜５％
保存剤  ０〜０．１％
担体  ０〜４０％
張力調整剤  １〜１０％
緩衝剤  ０．０１〜１０％
ｐＨ値を４．５〜７．５に調整するための物質  q.s.
酸化防止剤  q.s.
実施例２
水溶性点眼薬
水溶液１ｍｌは、以下を含有する。
ミダゾラムなどの物質  ３．４２
ＢＡＣ  ０．１
硫酸二水素ナトリウム二水和物  ８．１５
ジリン酸ナトリウム十二水和物  ２９．２１
水ｆ  ｉｎｊ  ad  １０００
実施例３
アイゲル
フェノバルビタールナトリウム  ０．００１
ヒドロキシエチルセルロース  ２０
ＢＡＣ  ０．１
ＥＤＴＡナトリウム
ＮａＣｌ  ９
ＮａＯＨ（１モル溶液）  q.s.
注入用液体  ad１０００  
実施例４
非経口ロラゼパム溶液：
１ｍｇ  ロラゼパム  ２ｍｇ
ベンジルアルコール  ２０．９  ｍｇ
マクロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）４００  ２０２．５ｍｇ
プロピレングリコール  ad１０００ｍｇ
実施例５
発泡錠
ミダゾラム  ５ｍｇ
クエン酸二水素ナトリウム、無水  １２００ｍｌ
アスコルビン酸  ２４０ｍｇ
クエン酸、無水  ２４０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム  ９２０ｍｇ
炭酸ナトリウム、無水  ２００ｍｇ
実施例６
タブレット：
アベカルニル  ２００ｍｇ
カフェイン  ５０．００ｍｇ
トウモロコシデンプン  ３４０ｍｇ
微結晶性セルロース  ６０ｍｇ
ステアリンパルミチン酸  ５ｍｇ
合計  ６５５．００ｍｇ請求項１，３の下線部、及び明細書段落００１１，００１８，００１９，００７３の下線部の記載が補正された。




【国際調査報告】
2004519511.tif 000036
2004519511.tif 000037
2004519511.tif 000038
2004519511.tif 000039