(57)【要約】式（１）のスクエア酸（ｓｑｕａｒｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体が記載される（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；Ｌ１は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；Ａｌｋ１は、場合に応じて置換された脂肪族鎖であり；ｎは０または整数１であり；Ｒ２は、水素原子、または必要に応じて置換されたヘテロ脂肪族基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族であり；Ａｌｋは、鎖（ａ）、鎖（ｂ）、鎖（ｃ）または鎖（ｄ）（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）である）であり；Ａｒ２は、場合に応じて置換された芳香族連結基またはヘテロ芳香族連結基であり；Ｌ２は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；Ｒ１６は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０（式中、同じまたは異なり得るＬ３およびＬ４はそれぞれ、共有結合または連結原子もしくは連結基であり、ｔは０または整数１であり、Ａｌｋ２は、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ２０は、場合に応じて置換された脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である）である）。本発明の化合物は、インテグリンがそのリガンドに結合することを阻害することができ、そして免疫障害もしくは炎症障害、または細胞の不適切な成長もしくは遊走を含む障害の予防および処置において有用である。
2004505110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
2004505110.tif 000018
式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｌ１は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；
Ａｌｋ１は、場合に応じて置換された脂肪族鎖であり；
ｎは０または整数１であり；
Ｒ２は、水素原子、または場合に応じて置換されたヘテロ脂肪族基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族であり；
Ａｌｋは、下記の鎖：
2004505110.tif 000019
（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオスターである）
であり；
Ａｒ２は、場合に応じて置換された芳香族連結基またはヘテロ芳香族連結基であり；
Ｌ２は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；
Ｒ１６は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０（式中、同じまたは異なり得るＬ３およびＬ４はそれぞれ、共有結合または連結原子もしくは連結基であり、ｔは０または整数１であり、Ａｌｋ２は、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ２０は、場合に応じて置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基である）であり；
ｇは０であるか、または１、２、３、４もしくは５の整数であり；
各Ｒ１７は同じまたは異なってもよいが、水素またはハロゲン原子、あるいは、場合に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状であるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、またはシクロアルキルの芳香族またはヘテロ芳香族基、あるいは、チオール（−ＳＨ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ２）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、または場合に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ３アルキル基およびＲ４アルキル基が結合するＮ原子と一緒に、Ｒ３アルキル基およびＲ４アルキル基が連結して、さらなる−Ｏ−または−Ｓ−ヘテロ原子または−Ｎ（Ｒ３）−基によって場合に応じて割り込まれ得る複素環状環を形成する］、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＳＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ４、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）［式中、Ｒ５は水素原子、または場合に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ４アルキル基およびＲ５アルキル基が結合するＮ原子と一緒に、Ｒ４アルキル基およびＲ５アルキル基が連結して、さらなる−Ｏ−または−Ｓ−ヘテロ原子または−Ｎ（Ｒ３）−基によって場合に応じて割り込まれ得る複素環状環を形成する］、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基である。
【請求項２】
Ａｌｋが、下記の鎖：
2004505110.tif 000020
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが式−ＣＯ２Ａｌｋ７のエステル化されたカルボキシル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２が−Ｏ−原子または−Ｎ（Ｒ８）−基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が水素原子またはメチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ８）−基（式中、Ｒ８は水素原子または場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基である）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が共有結合である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが整数１であり、Ａｌｋ１が、場合に応じて置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン鎖であり、Ｒ２が水素原子である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｌｋ１が、−ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が共有結合であり、ｎが０であり、Ｒ２が、場合に応じて置換されたＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、場合に応じて置換されたピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ヘプタメチレンイミニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の式（２）：
2004505110.tif 000021
（式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂはそれぞれ水素原子であるか、またはＲ１７について前記に定義した、場合に応じて使用される置換基である）
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
【請求項１６】
Ｒ１６が基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、場合に応じて置換されたフェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジル基またはピリミジニル基である）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ３が−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｎ（Ｒ８）−基（式中、Ｒ８は好ましくは水素原子またはメチル基である）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｔが整数１であり、Ａｌｋ２が、場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ４が共有結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記の化合物：
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−２−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−２−［（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−［４−（３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸；
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−［（２−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］プロパン酸；
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−［（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］プロパン酸；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドおよびカルボン酸エステル（特に、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびｉ−プロピルエステル）
である化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載される化合物を、１つ以上の薬剤として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項２２】
白血球の血管外遊出が作用している哺乳動物における疾患または障害を予防または処置する際に使用される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
哺乳動物において、α４インテグリンがそのリガンドに結合することを阻害するための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一連の３位置換イソキノリン−１−イル誘導体、それらを含有する組成物、それらの調製方法、および医薬品におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
この数年間に、炎症性白血球と炎症性白血球相互および身体の他の細胞との物理的な相互作用が免疫応答および炎症応答の調節において重要な役割を果たしていることがますます明らかになっている［Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、３４６、４２５（１９９０）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．、Ｃｅｌｌ、７６、３０１（１９９４）］。細胞接着分子とまとめて呼ばれる特定の細胞表面分子がこれらの相互作用の多くを媒介している。
【０００３】
接着分子は、それらの構造に基づいて種々の群に分けられている。免疫応答および炎症応答の調節において特に重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の１つのファミリーがインテグリン・ファミリーである。このファミリーの細胞表面糖タンパク質は、非共有結合的に連結された典型的なヘテロダイマー構造を有している。少なくとも１６個の異なるインテグリンα鎖および８個の異なるインテグリンβ鎖が同定されている［Ｎｅｗｍａｎ，Ｐ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｔｏｄａｙ、３０４（１９９６）］。このファミリーのメンバーは、典型的にはそのヘテロダイマー組成に従って命名されるが、慣用的な命名がこの分野では広く行われている。例えば、インテグリンα４β１は、インテグリンβ１鎖と結合したインテグリンα４鎖からなるが、これはまた、Ｖｅｒｙ　Ｌａｔｅ　Ａｎｔｉｇｅｎ４またはＶＬＡ−４と広く呼ばれている。インテグリンのα鎖およびβ鎖の潜在的に可能な対形成体は必ずしもそのすべてが自然界では認められておらず、インテグリン・ファミリーは、これまでに確認された対形成体に基づいて多数のサブグループに分けられている［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１８４、７（１９９３）］。
【０００４】
正常な生理学的応答におけるインテグリン機能の重要性が、インテグリン機能が不完全である２つのヒトの欠乏性疾患によって特に注目されている。例えば、白血球接着不全（ＬＡＤ）と呼ばれる疾患では、白血球表面に発現するインテグリン・ファミリーの１つに欠陥がある［Ｍａｒｌｉｎ，Ｓ．Ｄ．他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６４、８５５（１９８６）］。この疾患に罹っている患者は、白血球を炎症部位に呼び寄せる能力が低下しており、極端な場合には致命的になり得る頻発した感染症に苦しむ。グランツマン血小板無力症（β３インテグリン・ファミリーのメンバーにおける欠陥）に罹っている患者の場合、血液凝固に欠陥がある［Ｈｏｄｉｖａｌａ−Ｄｉｌｋｅ，Ｋ．Ｍ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３、２２９（１９９９）］。
【０００５】
細胞接着を有益に調節するような方法でインテグリン機能を変化させる可能性が、これらの分子の様々な機能を阻止する特異的な抗体およびペプチドを使用して動物モデルで広範囲に調べられている［例えば、Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９、３３９４（１９９２）；Ｌｉ，Ｚ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３、Ｌ７２３（１９９２）；Ｍｉｔｊａｎｓ，Ｆ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．１０８、２８２５（１９９５）；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６、１８１５（１９９５）；Ｂｉｎｎｓ，Ｒ．Ｍ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７、４０９４（１９９６）；Ｈａｍｍｅｓ，Ｈ．−Ｐ．他、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２、５２９（１９９６）；Ｓｒｉｖａｔａ，Ｓ．他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ、３６、４０８（１９９７）］。インテグリン機能を阻止する多数のモノクローナル抗体が、現在、ヒト疾患におけるその治療的可能性について調べられており、１つの抗体（ＲｅｏＰｒｏ、血小板インテグリンαＩＩｂβ３に対するキメラ抗体）が、冠状動脈血管形成術後の心臓血管合併症を有する患者において使用される強力な抗血栓剤として使用されている。
【０００６】
インテグリンは細胞表面リガンドおよび細胞外マトリックス・リガンドの両方を認識するが、リガンド特異性は、分子の特定のα−βサブユニット組合せによって決定される［Ｎｅｗｍａｎ，Ｐ．、同上］。注目される１つの具体的なインテグリン・サブグループには、２つの異なるβ鎖（β１およびβ７）と対形成することができるα４鎖が含まれる［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．、同上］。α４β１の対形成は、多くの循環している白血球（例えば、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球）において生じるが、循環している好中球では存在しないか、または低いレベルで存在するだけである。α４β１は、炎症部位における内皮細胞でアップレギュレーションされることが多い接着分子（ＶＣＡＭ−１としても知られている血管細胞接着分子−１）に結合する［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｌ．、Ｃｅｌｌ、６２、３（１９９０）］。この分子はまた、マトリックス分子のフィブロネクチンにおいて少なくとも３つの部位に結合することも明らかにされている［Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．他、Ｃｉｂａ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１８９、１７７（１９９５）］。動物モデルにおいてモノクローナル抗体を用いて得られたデータに基づいて、α４β１と他の細胞および細胞外マトリックスにおけるリガンドとの相互作用が白血球の遊走および活性化において重要な役割を果たしていると考えられている［Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｔ．Ａ．他、Ｎａｔｕｒｅ、３５６、６３（１９９２）；Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２、３７２（１９９３）；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３、７７６（１９９４）］。
【０００７】
α４およびβ７の対形成により生じるインテグリンはＬＰＡＭ−１と名付けられている［Ｈｏｌｚｍａｎｎ，Ｂ．およびＷｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．Ｌ．、ＥＭＢＯ　Ｊ．８、１７３５（１９８９）］。α４β７の対形成は、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の特定の部分集団において、そして好酸球において発現している［Ｅｒｌｅ，Ｄ．Ｊ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３、５１７（１９９４）］。α４β１と同様に、α４β７はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに結合する。さらに、α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１と名付けられた、粘膜組織への白血球のホーミングに関与していると考えられる接着分子に結合する［Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．他、Ｃｅｌｌ、７４、１８５（１９９３）］。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１との相互作用もまた、粘膜組織以外の炎症の重要な部位であり得る［Ｙａｎｇ，Ｘ．−Ｄ．他、ＰＮＡＳ、９１、１２６０４（１９９４）］。
【０００８】
α４β１およびα４β７がそれらのリガンドに結合するときにα４β１およびα４β７によって認識されるペプチド配列の様々な領域が同定されている。α４β１は、フィブロネクチンにおけるＬＤＶまたはＩＤＡまたはＲＥＤＶの各ペプチド配列、およびＶＣＡＭ−１におけるＱＩＤＳＰ配列を認識するようである［Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ、Ｍ．Ｊ．他、同上］。一方、α４β７はＭＡｄＣＡＭ−１におけるＬＤＴ配列を認識する［Ｂｉｒｓｋｉｎ，Ｍ．Ｊ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６、７１９（１９９６）］。これらの短いペプチド配列の様々な修飾から設計されている、これらの相互作用の阻害剤に関する報告がいくつかある［Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｐ．Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、１８６６８（１９９４）；Ｓｈｏｒｆｆ，Ｈ．Ｎ．他、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６、２４９５（１９９６）；Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ，Ｐ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５８、１７１０（１９９７）］。フィブロネクチンにおけるα４β１の結合部位に由来する短いペプチド配列がトリニトロクロロベンゼン感作マウスにおける接触過敏反応を阻害し得ることもまた報告されている［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｔ．Ａ．他、ＰＮＡＳ、８８、８０７２（１９９１）］。
【０００９】
インテグリンのα４サブグループは白血球で主に発現しているので、その阻害は多数の免疫疾患状態および炎症性疾患状態で有益であることが期待され得る。しかし、インテグリン・ファミリーの他のメンバーによって発揮される機能は至るところに分布し、かつ広範囲であるので、α４サブグループの選択的阻害剤を同定できることは重要である。
【００１０】
今回、本発明者らは、α４インテグリンの強力な選択的阻害剤である一群の３位置換イソキノリン−１−イル誘導体を見出した。この群の化合物は、一般には他のサブグループのαインテグリンに対する阻害作用を有しないか、またはそのような阻害作用が最小である濃度で、α４β１およびα４β７などの様々なα４インテグリンを阻害することができる。本発明の３位置換イソキノリン−１−イル誘導体は、非置換のイソキノリン−１−イル誘導体と比較したとき、α４インテグリンの予想外に大きい阻害を示す。さらに、本発明の３位置換イソキノリン−１−イル誘導体は、非置換のイソキノリン−１−イル誘導体と比較して驚くほど改善された薬物動態学的プロフィル（具体的には、改善された生物利用性）を示す。したがって、本発明の化合物は、例えば、本明細書中下記に記載されるような免疫障害または炎症性障害の予防および処置における医療において有用である。
【００１１】
したがって、本発明の１つの態様によれば、下記の式（１）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが提供される：
2004505110.tif 000003
式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｌ１は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；
Ａｌｋ１は、場合に応じて置換された脂肪族鎖であり；
ｎは０または整数１であり；
Ｒ２は、水素原子、または必要に応じて置換されたヘテロ脂肪族基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族であり；
Ａｌｋは、下記の鎖：
2004505110.tif 000004
（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）である）
であり；
Ａｒ２は、場合に応じて置換された芳香族連結基またはヘテロ芳香族連結基であり；
Ｌ２は共有結合または連結原子もしくは連結基であり；
Ｒ１６は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０（式中、同じまたは異なり得るＬ３およびＬ４はそれぞれ、共有結合または連結原子もしくは連結基であり、ｔは０または整数１であり、Ａｌｋ２は、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ２０は、場合に応じて置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基である）であり；
ｇは０であるか、または１、２、３、４もしくは５の整数であり；
各Ｒ１７は同じまたは異なってもよいが、水素原子、あるいはハロゲン原子、または、場合に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状のアルキル芳香族基もしくはアルキルヘテロ芳香族基、アルコキシ芳香族基もしくはアルコキシヘテロ芳香族基、アルキルチオ芳香族基もしくはアルキルチオヘテロ芳香族基、またはシクロアルキル芳香族基もしくはシクロアルキルヘテロ芳香族基、あるいはチオール（−ＳＨ）基、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、アミノ（−ＮＨ２）基、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または場合に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ３アルキル基およびＲ４アルキル基が結合するＮ原子と一緒に、Ｒ３アルキル基およびＲ４アルキル基は連結して、さらなる−Ｏ−ヘテロ原子または−Ｓ−ヘテロ原子または−Ｎ（Ｒ３）−基によって場合に応じて中断され得る複素環状環を形成する］、−ＣＮ基、−ＣＯ２Ｒ３基、−ＮＯ２基、−ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）基、−ＣＳＮ（Ｒ３）（Ｒ４）基、−ＣＯＲ３基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ４基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＲ４基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）基［式中、Ｒ５は水素原子または場合に応じて置換されたアルキル基であるか、Ｒ４アルキル基およびＲ５アルキル基が結合するＮ原子と一緒に、Ｒ４アルキル基およびＲ５アルキル基は連結して、さらなる−Ｏ−ヘテロ原子または−Ｓ−ヘテロ原子または−Ｎ（Ｒ３）−基によって場合に応じて中断され得る複素環状環を形成する］、あるいは−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基である。
【００１２】
式（１）の化合物は１つ以上のキラル中心を有し得ること、そしてエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得ることが理解される。本発明は、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物（ラセミ体を含む）にまで及ぶことを理解しなければならない。式（１）および下記の式は、別途言及または示されない限り、すべての個々の異性体およびその混合物を表すものとする。さらに、式（１）の化合物は、互変異体として、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異体として存在し得る。式（１）および下記の式は、別途言及されない限り、すべての個々の互変異体およびその混合物を表すものとする。
【００１３】
基−Ｌ３（Ａｌｋ３）ｔＬ４Ｒ２０におけるＲ２０によって表される、場合に応じて置換された芳香族基およびヘテロ芳香族基には、基Ｒ２について本明細書中下記に記載されるような、場合に応じて置換されたそのような芳香族基およびヘテロ芳香族基が含まれ、例えば、Ｃ６〜１２単環芳香族基またはＣ１〜９単環ヘテロ芳香族基が含まれる。そのような芳香族基およびヘテロ芳香族基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基（Ｒ１８）には、Ｒ２の芳香族基およびヘテロ芳香族基について本明細書中下記に記載されるような、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。
【００１４】
Ｌ３および／またはＬ４が連結原子または連結基としてこれらの置換基に存在するとき、Ｌ３および／またはＬ４は、任意の二価の連結原子または連結基であり得る。具体的な例には、−Ｏ−原子もしくは−Ｓ−原子、または−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｎ（Ｒ８）−基［式中、Ｒ８は水素原子または場合に応じて置換されたアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ８）Ｏ−基、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ−基、−ＣＯＮ（Ｒ８）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−基、−ＣＳＮ（Ｒ８）−基、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−基、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｎ（Ｒ８）ＣＳ−基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−基、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−基、−Ｎ（Ｒ８）ＣＳＮ（Ｒ８）−基もしくは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−基が含まれる。連結基が２つのＲ８置換基を含有する場合、２つのＲ８置換基は同じまたは異なってもよい。
【００１５】
Ｒ８がアルキル基として存在するとき、Ｒ８は、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基もしくはエチル基などのＣ１〜３アルキル基）またはＣ３〜８シクロアルキル基（特にＣ３〜６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基）であり得る。そのような基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子）またはヒドロキシ基またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基もしくはエトキシ基）から選択される同じまたは異なり得る１個または２個または３個の置換基が含まれる。
【００１６】
Ａｌｋ２が脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖として存在するとき、Ａｌｋ２は、例えば、Ａｌｋ１について記載される下記の脂肪族鎖、またはＲ２について記載されるヘテロ脂肪族基で、末端水素原子の１個が結合によって置換されているヘテロ脂肪族基に対応する任意の二価の鎖であり得る。
【００１７】
本発明の化合物において基Ｒ１６としてイソキノリン環の３位に存在する−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０によって表される置換基の例には、様々な原子、または−Ｌ３Ａｌｋ２Ｌ４Ｒ２０基、−Ｌ３Ａｌｋ２Ｒ２０基、−Ｌ３Ｒ２０基、−Ｒ２０基および−Ａｌｋ２Ｒ２０基が含まれる（式中、Ｌ３、Ａｌｋ２、Ｌ４およびＲ２０は上記に定義される通りである）。そのような置換基の具体的な例には、−Ｌ３ＣＨ２Ｌ４Ｒ２０基、−Ｌ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｌ４Ｒ２０基、−Ｌ３（ＣＨ２）２Ｌ４Ｒ２０基、−Ｌ３ＣＨ２Ｒ２０基、−Ｌ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２０基、−Ｌ３（ＣＨ２）２Ｒ２０基、−ＣＨ２Ｒ２０基、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２０基、−（ＣＨ２）２Ｒ２０基および−Ｒ２０基が含まれる。
【００１８】
基−Ｌ３（Ａｌｋ３）ｔＬ４Ｒ２０に存在するとき、Ｒ２０の場合に応じて置換された芳香族基およびヘテロ芳香族基の具体的な例には、場合に応じて置換されたフェニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基およびトリアジニル基が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物において−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０によって表されるＲ１６置換基の具体的な例には、場合に応じて置換されたフェニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアジニル基、ベンジル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ベンジルオキシ基、フリルメチルオキシ基、チエニルメチルオキシ基、イミダゾリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリミジニルメチルオキシ基、フェニルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、フェニルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピリジルチオ基、ピリミジニルチオ基、フェニルメチルチオ基、フリルメチルチオ基、チエニルメチルチオ基、ピリジルメチルチオ基、ピリミジニルメチルチオ基、フェニルアミノ基、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、フリルメチルアミノ基、チエニルメチルアミノ基、ピリジルメチルアミノ基、ピリミジニルメチルアミノ基、Ｎ−メチルフェニルメチルアミノ基、Ｎ−メチルフリルメチルアミノ基、Ｎ−メチルチエニルメチルアミノ基、Ｎ−メチルピリジルメチルアミノ基、Ｎ−メチルピリミジニルメチルアミノ基、フェニルカルボニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基およびピリミジニルカルボニル基が含まれる。
【００２０】
置換基Ｒ１７が、場合に応じて置換されたアルキル基であるとき、置換基Ｒ１７は、例えば、場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり得る。Ｒ１７アルキル基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、下記のＲ２ヘテロ脂肪族鎖に関連して記載されるような、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。場合に応じて置換されたＲ１７アルキル基の具体的な例には、−ＣＦ３基、−ＣＨＦ２基、−ＣＨ２Ｆ基、−ＣＣｌ３基、−ＣＨＣｌ２基、−ＣＨ２Ｃｌ基、−ＣＨ２ＯＣＨ３基および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基が含まれる。置換基Ｒ１７が、場合に応じて置換されたアルコキシ基であるとき、置換基Ｒ１７は、例えば、場合に応じて置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基であり得る。存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ｒ１７アルキル基について記載されたばかりの置換基が含まれる。Ｒ１７の場合に応じて置換されたアルコキシ基の具体的な例には、−ＯＣＦ３基、−ＯＣＨＦ２基、−ＯＣＨＦ基、−ＯＣＣｌ３基、−ＯＣＨＣｌ２基、−ＯＣＨ２Ｃｌ基、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３基および−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基が含まれる。置換基Ｒ１７が、場合に応じて置換されたアルキルチオ基であるとき、置換基Ｒ１７は、例えば、場合に応じて置換されたメチルチオ基、エチルチオ基またはイソプロピルチオ基であり得る。存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ｒ１７アルキル基について記載されたばかりの、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。置換基Ｒ１７が、場合に応じて置換されたシクロアルキル基であるとき、置換基Ｒ１７は、例えば、場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル基（特にＣ３〜６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であり得る。存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ｒ１７アルキル基について記載されたばかりの、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。置換基Ｒ１７が、場合に応じて置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基であるとき、置換基Ｒ１７は、基Ｒ２について本明細書中下記に記載されるような芳香族基またはヘテロ芳香族基のいずれかであり得る。Ｒ１７の芳香族基およびヘテロ芳香族基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ｒ２の芳香族基およびヘテロ芳香族基について記載される、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。場合に応じて置換された芳香族基の具体的な例には、場合に応じて置換されたフェニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基およびピリミジニル基が含まれる。
【００２１】
Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５が、場合に応じて置換されたアルキル基としてＲ１７基に存在するとき、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５は、Ｒ８について前記に記載されるような、場合に応じて置換されたアルキル基のいずれかであり得る。
【００２２】
Ｒ３およびＲ４の各基またはＲ４およびＲ５の各基がともに、場合に応じて置換されたアルキル基、例えば、場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基であるとき、これらの基は、これらが結合しているＮ原子と一緒に連結されて、複素環状環を形成することができる。そのような複素環状環は、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３）−から選択されるさらなるヘテロ原子によって場合に応じて中断され得る。そのような複素環状環の具体的な例には、ピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環およびピペラジニル環が含まれる。
【００２３】
所望する場合には、２つのＲ１７置換基は連結して一緒になり、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ１〜６アルキレンジオキシ基）などの環状基を形成することができる。
【００２４】
Ｌ２は、本発明の化合物に存在するとき、連結原子もしく連結基Ｌ２ａまたはリンカー−Ａｌｋａ（Ｌ２ａ）ｙ−であり得る。この場合、Ａｌｋａは、Ａｌｋ２について前記に記載されるように、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｌ２ａは、Ｌ３およびＬ４について上記に記載されるように、共有結合または連結原子または連結基であり、ｙは０または整数１である。
【００２５】
Ａｒ２によって表される、場合に応じて置換された芳香族連結基またはヘテロ芳香族連結基には、それぞれ、Ｒ２の芳香族基またはヘテロ芳香族基に関連して本明細書中下記に記載されるそのような芳香族基またはヘテロ芳香族基が含まれるが、この場合、前記の基は二価の連結基（例えば、フェニレン基、ピリジニレン基またはピリミジニレン基）になる。これらの基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基は、１個、２個、３個または４個の、場合に応じて使用される置換基（Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄ）を含む。この場合、前記の置換基には、本明細書中前記に記載される、Ｒ１７の場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。
【００２６】
基Ｒがカルボン酸の誘導体として本発明の化合物に存在するとき、基Ｒは、例えば、カルボン酸のエステルまたはアミドであり得る。具体的なエステルおよびアミドには、本明細書中に定義されるような−ＣＯ２Ａｌｋ７基および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基が含まれる。Ｒがカルボン酸のビオスターであるとき、Ｒは、例えば、テトラゾールまたは他の酸（例えば、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸またはホウ素酸）またはアシルスルホンアミド基であり得る。
【００２７】
式（１）の化合物におけるカルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）のエステル（−ＣＯ２Ａｌｋ７）誘導体およびアミド（−ＣＯＮＲ３Ｒ４）誘導体は、活性な化合物のプロドラッグとして都合よく使用することができる。そのようなプロドラッグは、その薬理学的効果を示す前に、対応するカルボン酸への生物変換を受ける化合物である。本発明は、特に式（１）の酸のプロドラッグに及ぶ。そのようなプロドラッグはこの分野では十分に知られており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ００／２３４１９；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．（Ａｌｆｒｅｄ　Ｂｅｎｚｏｎ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１９８２、１７、１５６〜１７７）；Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．他（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．、１９９６、５５、４９７〜５１０）；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．（Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、１９８５、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと。
【００２８】
基Ｒ１３ａによって表されるエステル化されたカルボキシル基には、Ａｌｋ７が下記の基である式−ＣＯ２Ａｌｋ７の基が含まれる：直鎖状または分枝状の場合に応じて置換されたＣ１〜８アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基など；場合に応じて置換されたＣ２〜８アルケニル基、例えば、プロペニル基（例えば、２−プロペニル基）またはブテニル基（例えば、２−ブテニル基もしくは３−ブテニル基）など；場合に応じて置換されたＣ２〜８アルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基（例えば、２−プロピニル基）またはブチニル基（例えば、２−ブチニル基もしくは３−ブチニル基）など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜８アルキル基、例えば、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基またはシクロヘキシルエチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキル基、例えば、モルホリニル−Ｎ−エチル基、チオモルホリニル−Ｎ−メチル基、ピロリジニル−Ｎ−エチル基、ピロリジニル−Ｎ−プロピル基、ピペリジニル−Ｎ−エチル基、ピラゾリジニル−Ｎ−メチル基またはピペラジニル−Ｎ−エチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル基、例えば、メチルオキシエチル基またはプロピルオキシエチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル基、例えば、エチルチオエチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル基、例えば、メチルスルフィニルエチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル基、例えば、メチルスルホニルメチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルオキシＣ１〜６アルキル基、例えば、シクロヘキシルオキシメチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルチオＣ１〜６アルキル基、例えば、シクロペンチルチオメチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル基、例えば、シクロペンチルスルフィニルメチル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルスルホニルＣ１〜６アルキル基、例えば、シクロペンチルスルホニルメチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル基、例えば、イソブトキシカルボニルプロピル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルケニル基、例えば、イソブトキシカルボニルペンテニル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基、例えば、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基（例えば、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基またはエチルオキシカルボニルオキシメチル基）など；場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜６アルケニル基、例えば、イソプロポキシカルボニルオキシブテニル基など；場合に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基（例えば、２−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基）など；場合に応じて置換されたＮ−ジ−Ｃ１〜８アルキルアミノＣ１〜８アルキル基、例えば、Ｎ−ジメチルアミノエチル基またはＮ−ジエチルアミノエチル基など；場合に応じて置換されたＮ−Ｃ６〜１２アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチル基など；場合に応じて置換されたＮ−ジ−Ｃ１〜８アルキルカルバモイルＣ１〜８アルキル基、例えば、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基など；場合に応じて置換されたＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基または２−ナフチルメチル基など；Ｃ６〜１０アリール基、例えば、場合に応じて置換されたフェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基など；Ｃ６〜１０アリールオキシＣ１〜８アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたフェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、１−ナフチルオキシメチル基または２−ナフチルオキシメチル基など；Ｃ６〜１２アリールチオＣ１〜８アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたフェニルチオエチル基など；Ｃ６〜１２アリールスルフィニルＣ１〜８アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたフェニルスルフィニルメチル基など；Ｃ６〜１２アリールスルホニルＣ１〜８アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたフェニルスルホニルメチル基など；場合に応じて置換されたＣ１〜８アルカノイルオキシＣ１〜８アルキル基、例えば、アセトキシメチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基またはプロピオニルオキシプロピル基など；場合に応じて置換されたＣ４〜８イミドＣ１〜８アルキル基、例えば、スクシンイミドメチル基またはフタルアミドエチル基など；Ｃ６〜１２アロイルオキシＣ１〜８アルキル基、例えば、場合に応じて置換されたベンゾイルオキシエチル基またはベンゾピルオキシプロピル基など；またはトリグリセリド、例えば、２位置換トリグリセリド（例えば、１，３−ジヘプチルグリセロール−２−イル基などの１，３−ジ−Ｃ１〜８アルキルグリセロール−２−イル基）など。Ａｌｋ７基に存在する、場合に応じて使用される置換基には、上記に記載されるＲ１３ａ置換基が含まれる。
【００２９】
Ａｌｋ７基の前記列挙において、式（１）の化合物の残り部分に対する結合点は、Ａｌｋ７基の最後に記載された部分を介してであることが理解される。したがって、例えば、メトキシエチル基はエチル基によって結合し、一方、モルホリニル−Ｎ−エチル基はＮ−エチル基を介して結合する。
【００３０】
Ａｌｋ７基の前記列挙において、具体的に言及されていない場合、アルキル基はアルケニル基またはアルキニル基によって置換され得ることがさらに理解される。この場合、そのような基はＡｌｋ１について前記に定義されている通りである。さらに、これらのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、１個または２個または３個の連結原子または連結基によって場合に応じて中断され得る。この場合、そのような連結原子および連結基はＬ３について前記に定義されている通りである。
【００３１】
基Ｒ１が本発明の化合物にＣ１〜６アルキル基として存在するとき、基Ｒ１は、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル基またはエチル基などのＣ１〜３アルキル基であり得る。
【００３２】
式（１）の化合物においてＬ１によって表される連結原子または連結基は、連結原子または連結基のＬ３について上記に記載されるような連結原子または連結基のいずれかであり得る。
【００３３】
基Ａｌｋ１が、場合に応じて置換された脂肪族鎖として式（１）の化合物に存在するとき、基Ａｌｋ１は、場合に応じて置換されたＣ１〜１０脂肪族鎖であり得る。具体的な例には、場合に応じて置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖またはＣ２〜６アルキニレン鎖が含まれる。
【００３４】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖の具体的な例には、場合に応じて置換された−ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２−基、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）３ＣＨ２−基、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−基、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−基、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）４ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）５ＣＨ２−基、−ＣＨＣＨ−基、−ＣＨＣＨＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨＣＨ−基、−ＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ−基、−ＣＣ−基、−ＣＣＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＣ−基、−ＣＣＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＣＣＨ２−基、または（ＣＨ２）２ＣＣＨ−基が含まれる。
【００３５】
式（１）の化合物において基Ｒ２によって表されるヘテロ脂肪族基には、それぞれが末端水素原子を含有し、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基をさらに含有する、Ａｌｋ１について記載されたばかりの脂肪族鎖が含まれる。具体的なヘテロ原子または基には、様々な原子または基Ｌ５（式中、Ｌ５は、Ｌ３が連結原子または連結基であるときに、Ｌ３について上記に定義される通りである）が含まれる。それぞれのＬ５原子またはＬ５基は脂肪族基を中断させてもよく、または基を隣接する原子または基に結合させるためにその末端炭素原子に存在させることができる。具体的な例には、場合に応じて置換された−Ｌ５ＣＨ３基、−ＣＨ２Ｌ５ＣＨ３基、−Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３基、−ＣＨ２Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３基、−（ＣＨ２）２Ｌ５ＣＨ３基、−（ＣＨ２）３Ｌ５ＣＨ３基、−Ｌ５（ＣＨ２）３ＣＨ３基、および−（ＣＨ２）２Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３基が含まれる。
【００３６】
Ａｌｋ１およびＲ２によってそれぞれ表される脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖に存在し得る、場合に応じて使用される置換基は、１個または２個または３個またはそれ以上の置換基を含むが、この場合、各置換基は同じまたは異なってもよく、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子）、または−ＯＨ基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＯ２Ｒ９基（式中、Ｒ９は、Ｒ８について定義されるようなアルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ９基、−ＣＯＮ（Ｒ９）２基、−ＣＯＣＨ３基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基もしくはエトキシ基）、チオール基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基もしくはエチルチオ基）、アミノ基または置換アミノ基から選択される。置換アミノ基には、−ＮＨＲ９基および−Ｎ（Ｒ９）２基が含まれる。２つのＲ９基が上記置換基のいずれかに存在する場合、２つのＲ９基は同じまたは異なってもよい。
【００３７】
本発明の化合物において基Ｒ２によって表される、場合に応じて置換されたシクロ脂肪族基には、場合に応じて置換されたＣ３〜１０シクロ脂肪族基が含まれる。具体的な例には、場合に応じて置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル基）またはＣ３〜１０シクロアルケニル基（例えば、Ｃ３〜７シクロアルケニル基）が含まれる。
【００３８】
基Ｒ２によって表される、場合に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族基には、場合に応じて置換されたＣ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基が含まれる。具体的な例には、上記に定義されるように、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基Ｌ５をそれぞれの基が含有する、場合に応じて置換されたＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル基）またはＣ３〜１０ヘテロシクロアルケニル基（例えば、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル基）が含まれる。
【００３９】
基Ｒ２によって表される、場合に応じて置換されたポリシクロ脂肪族基には、場合に応じて置換されたＣ７〜１０のビシクロアルキル基もしくはトリシクロアルキル基またはＣ７〜１０のビシクロアルケニル基もしくはトリシクロアルケニル基が含まれる。基Ｒ２によって表される、場合に応じて置換されたヘテロポリシクロ脂肪族基には、１個、２個、３個または４個のＬ５原子またはＬ５基をそれぞれの基がさらに含有する、記載されたばかりの、場合に応じて置換されたポリシクロアルキル基が含まれる。
【００４０】
基Ｒ２によって表されるシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基およびヘテロポリシクロ脂肪族基の具体的な例には、場合に応じて置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−シクロブテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、アダマンチル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリン基（例えば、２−ピロリニル基もしくは３−ピロリニル基）、ピロリジニル基、ピロリニジノン基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノン基、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニル基）、イミダゾリニル基（例えば、２−イミダゾリニル基）、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基（例えば、２−ピラゾリニル基）、ピラゾリジニル基、ピラニル基（例えば、２−ピラニル基もしくは４−ピラニル基）、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ヘプタメチレンイミニル基、ピペリジノン基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリノン基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、１，３，５−トリチアニル基、オキサジニル基（例えば、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基もしくは４Ｈ−１，４−オキサジニル基）、１，２，５−オキサチアジニル基、イソオキサジニル基（例えば、ｏ−イソオキサジニル基もしくはｐ−イソオキサジニル基）、オキサチアジニル基（１，２，５−オキサチアジニル基もしくは１，２，６−オキサチアジニル基）、または１，３，５−オキサジアジニル基が含まれる。
【００４１】
基Ｒ２によって表されるシクロ脂肪族基またはポリシクロ脂肪族基またはヘテロシクロ脂肪族基またはヘテロポリシクロ脂肪族基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基は、１個、２個、３個またはそれ以上の置換基を含むが、この場合、それぞれの置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子）、またはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基もしくはエチル基）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、ジフルオロメチル基もしくはトリフルオロメチル基などのハロメチル基もしくはハロエチル基）、場合に応じてヒドロキシ基で置換されたハロＣ１〜６アルキル基（例えば、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基もしくはエトキシ基）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（例えば、ジフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基などのハロメトキシ基もしくはハロエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基もしくはエチルチオ基）、または−（Ａｌｋ４）ｖＲ１０基（式中、Ａｌｋ４は直鎖状または分枝状のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ｖは０または整数１であり、Ｒ１０は、−ＯＨ基、−ＳＨ基、−Ｎ（Ｒ１１）２基（式中、Ｒ１１は、Ｒ８について本明細書中に定義される原子または基である）、−ＣＮ基、−ＣＯ２Ｒ１１基、−ＮＯ２基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２基、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２基、−ＣＯＲ１１基、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１１基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２基、または場合に応じて置換されたフェニル基から選択される。２つのＲ１１原子またはＲ１１基がこれらの置換基に存在する場合、２つのＲ１１は同じまたは異なってもよい。場合に応じて置換されたフェニル基には、下記に記載されるＲ１３基の１個または２個または３個により置換されたフェニルが含まれる。
【００４２】
さらに、基Ｒ２が、１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基であるとき、それぞれの窒素原子は、基−（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２によって場合に応じて置換され得る（式中、Ｌ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒ１１）−、−ＣＳＮ（Ｒ１１）−、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−であり；ｐは０または整数１であり；Ａｌｋ５は、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり；ｑは０または整数１であり；Ｒ１２は水素原子または場合に応じて置換されたシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基である）。
【００４３】
Ａｌｋ５によって表される、場合に応じて置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖には、Ａｌｋ２について上記に記載される、場合に応じて置換されたそのような鎖が含まれる。
【００４４】
Ｒ１２によって表されるシクロ脂肪族基またはヘテロシクロ脂肪族基またはポリシクロ脂肪族基またはヘテロポリシクロ脂肪族基には、基Ｒ２について記載されたばかりのそのような基が含まれる。これらの基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ａｌｋ１およびＲ２の脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に関連して上記に記載される置換基が含まれる。Ｒ１２によって表される、場合に応じて置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基には、本明細書中に記載されるような、場合に応じて置換されたそのようなＲ２芳香族基およびＲ２ヘテロ芳香族基が含まれる。
【００４５】
Ｒ２によって表される、場合に応じて置換された芳香族基には、例えば、場合に応じて置換された単環または二環縮合環のＣ６〜１２芳香族基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基または２−テトラヒドロナフチル基、インダニル基またはインデニル基が含まれる。
【００４６】
基Ｒ２によって表される、場合に応じて置換されたヘテロ芳香族基には、例として、例えば、酸素原子またはイオウ原子または窒素原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、場合に応じて置換されたＣ１〜９ヘテロ芳香族基が含まれる。一般に、ヘテロ芳香族基は、例えば、単環または二環縮合環のヘテロ芳香族基であり得る。単環のヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子またはイオウ原子または窒素原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族基が含まれる。二環のヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子またはイオウ原子または窒素原子から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有する８員〜１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
【００４７】
これらのタイプのヘテロ芳香族基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、およびイミジル（例えば、スクシンイミジル、フタルイミジル、または１，８−ナフタルイミジルなどのナフタルイミジル）が含まれる。
【００４８】
基Ｒ２によって表される芳香族基またはヘテロ芳香族基に存在し得る、場合に応じて使用される置換基は、Ｒ１３が−Ｒ１３ａまたは−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍである原子Ｒ１３または基Ｒ１３からそれぞれが選択される、１個、２個、３個またはそれ以上の置換基を含む。この場合、Ｒ１３ａはハロゲン原子であるか、またはアミノ（−ＮＨ２）基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、置換ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基、エステル化されたカルボキシル基、チオール（−ＳＨ）基、置換チオール基、−ＣＯＲ１４基［式中、Ｒ１４は、−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍ基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ１４基、−ＳＯ３Ｈ基、−ＳＯＲ１４基、−ＳＯ２Ｒ１４基、−ＳＯ３Ｒ１４基、−ＳＯ２ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨＲ１４基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＳＮＨ２基、−ＣＯＮＨＲ１４基、−ＣＳＮＨＲ１４基、−ＣＯＮ［Ｒ１４］２基、−ＣＳＮ（Ｒ１４）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１４基、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）２基、−ＮＨ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨＲ１４基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１４基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨＲ１４基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨＲ１４基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１４）２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１４基、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４基、−ＳＯ２ＮＨｅｔ１基［式中、−ＮＨｅｔ１は、１個以上の他の−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ１１）−基または−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｃ（Ｓ）−基またはＳ（Ｏ）基または−Ｓ（Ｏ）２基を場合に応じて含有する、場合に応じて置換されたＣ５〜７環状アミノである］、−ＣＯＮＨｅｔ１基、−ＣＳＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨｅｔ１基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２基［式中、Ｈｅｔ２は、１個以上の−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ１１）−基または−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｃ（Ｓ）−基を場合に応じて含有する、場合に応じて置換された単環のＣ５〜７炭素環基である］、−Ｈｅｔ２基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２基、−ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２基、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ａｌｋ６は、１個または２個または３個の−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ基［式中、ｎは１または２の整数である］または−Ｎ（Ｒ１５）−基［式中、Ｒ１５は水素原子またはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基もしくはエチル基）である］によって場合に応じて中断される直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ２〜６アルケニレン鎖またはＣ２〜６アルキニレン鎖であり；ｍは０であるか、または１、２もしくは３の整数である。２つのＲ１１基またはＲ１４基が上記の置換基のいずれかに存在するとき、Ｒ１１基またはＲ１４基は同じまたは異なってもよいことが理解される。
【００４９】
基−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍにおいて、ｍが、１、２または３の整数であるとき、置換基Ｒ１３ａは−Ａｌｋ６において任意の好適な炭素原子に存在し得ることを理解しなければならない。２個以上のＲ１３ａ置換基が存在する場合、Ｒ１３ａ置換基は同じまたは異なってもよく、そして−Ａｌｋ６において同じ原子または異なる原子に存在してもよい。明らかなことではあるが、ｍが０であり、したがって、Ｒ１３ａ置換基が存在しないとき、Ａｌｋ６によって表されるアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基になる。
【００５０】
Ｒ１３ａが置換アミノ基であるとき、Ｒ１３ａは、例えば、基−ＮＨＲ１４［式中、Ｒ１４は上記に定義される通りである］または基−Ｎ（Ｒ１４）２［式中、各Ｒ１４基は同じまたは異なる］であり得る。
【００５１】
Ｒ１３ａがハロゲン原子であるとき、Ｒ１３ａは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり得る。
【００５２】
Ｒ１３ａが置換ヒドロキシル基または置換チオール基であるとき、Ｒ１３ａは、例えば、それぞれ、基−ＯＲ１４または−ＳＲ１４基または−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基であり得る。
【００５３】
基Ｒ１３ａによって表されるエステル化されたカルボキシル基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ７（式中、Ａｌｋ７は、本明細書中前記に定義されるような基である）の基が含まれる。
【００５４】
Ａｌｋ６が置換基に存在するか、または置換基として存在するとき、Ａｌｋ６は、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、ｎ−プロピレン鎖、ｉ−プロピレン鎖、ｎ−ブチレン鎖、ｉ−ブチレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｔ−ブチレン鎖、エテニレン鎖、２−プロペニレン鎖、２−ブテニレン鎖、３−ブテニレン鎖、エチニレン鎖、２−プロピニレン鎖、２−ブチニレン鎖または３−ブチニレン鎖であり得るが、これらは、１個または２個または３個の−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）−基または−Ｓ（Ｏ）２−基または−Ｎ（Ｒ９）−基によって場合に応じて中断される。
【００５５】
基Ｒ１３ａまたは基Ｒ１４によって表されるシクロ脂肪族基またはヘテロシクロ脂肪族基には、Ｒ２について上記に記載される、場合に応じて置換されたそのようなＣ３〜１０シクロ脂肪族基またはＣ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基が含まれる。
【００５６】
基Ｒ１３ａまたは基Ｒ１４によって表されるアリール基またはヘテロアリール基には、基Ｒ２について上記に記載されるような、場合に応じて置換された単環または二環のＣ６〜１２芳香族基またはＣ１〜９ヘテロ芳香族基が含まれる。これらの芳香族基およびヘテロ芳香族基は、任意の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）によって式（１）の化合物の残り部分に適するように結合させることができる。
【００５７】
−ＮＨｅｔ１または−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１３の一部を形成するとき、それらはそれぞれ、例えば、場合に応じて置換されたピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基またはチアゾリジニル基であり得る。さらに、Ｈｅｔ２は、例えば、場合に応じて置換されたシクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり得る。−ＮＨｅｔ１または−Ｈｅｔ２に存在し得る、場合に応じて使用される置換基には、Ｒ２ヘテロシクロ脂肪族基について本明細書中前記に記載される、場合に応じて使用されるそのような置換基が含まれる。
【００５８】
Ｒ１３によって表される特に有用な原子または基には、下記が含まれる：フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基もしくはｔ−ブチル基）、場合に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル基）、ピロリジニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基またはピペリジニル基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基もしくはヒドロキシエチル基）、カルボキシＣ１〜６アルキル基（例えば、カルボキシエチル基）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基もしくはエチルチオ基）、カルボキシＣ１〜６アルキルチオ基（例えば、カルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基もしくは３−カルボキシプロピルチオ基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基もしくはエトキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ基（例えば、２−ヒドロキシエトキシ基）、場合に応じて置換されたフェノキシ基、ピリジルオキシ基、チアゾリルオキシ、フェニルチオ基またはピリジルチオ基、Ｃ４〜７シクロアルキル基（例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基）、Ｃ５〜７シクロアルコキシ基（例えば、シクロペンチルオキシ基）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基もしくはプロピルアミノ基）、Ｃ６〜１２アリールＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ基、４−フルオロベンジルアミノ基もしくは４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ基）、アミノ（−ＮＨ２）基、アミノＣ１〜６アルキル基（例えば、アミノメチル基もしくはアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、アミノエチルアミノ基もしくはアミノプロピルアミノ基）、場合に応じて置換されたＨｅｔ１ＮＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、３−モルホリノプロピルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基（例えば、エチルアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキル−アミノＣ１〜６アルキル基（例えば、ジエチルアミノエチル基）、アミノＣ１〜６アルコキシ基（例えば、アミノエトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メチルアミノエトキシ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えば、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基もしくはジメチルアミノプロポキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基もしくは３−ヒドロシキブチルアミノ基）、イミド基（フタルイミド基、もしくは１，８−ナフタルイミド基などのナフタルイミド基）、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］基、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基、−ＣＯ２Ａｌｋ７［式中、Ａｌｋ７は上記に定義される通りである］、Ｃ１〜６アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピリル基もしくはブチリル基）、場合に応じて置換されたベンゾイル基、チオール（−ＳＨ）基、チオＣ１〜６アルキル基（例えば、チオメチル基もしくはチオエチル基）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）基、−ＳＯ３Ａｌｋ７基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基もしくはプロピルスルフィニル基）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基もしくはプロピルスルホニル基）、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）基、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基もしくはプロピルアミノスルホニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル基（例えば、ジメチルアミノスルホニル基もしくはジエチルアミノスルホニル基）、フェニルアミノスルホニル基、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基もしくはプロピルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル基（例えば、ジメチルアミノカルボニル基もしくはジエチルアミノカルボニル基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えば、アミノエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルアミノエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル基）、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ基（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基もしくはエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ基（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ基もしくはジエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ基）、アミノチオカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ基）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基もしくはエチルスルホニルアミノ基）、ハロＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルスルホニルアミノ基（例えば、ジメチルスルホニルアミノ基もしくはジエチルスルホニルアミノ基）、場合に応じて置換されたフェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）基、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ基（例えば、メチルアミノスルホニルアミノ基もしくはエチルアミノスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ基（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ基もしくはジエチルアミノスルホニルアミノ基）、場合に応じて置換されたモルホリンスルホニルアミノ基またはモルホリンスルホニルＣ１〜６アルキルアミノ基、場合に応じて置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、アミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル基（例えば、アセチルアミノメチル基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えば、アセトアミドエチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基もしくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、または場合に応じて置換されたベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基）、チオベンジル基、ピリジルメチルチオ基またはチアゾリルメチルチオ基。
【００５９】
所望する場合には、２つのＲ１３置換基は連結されて一緒になり、例えば、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ１〜６アルキレンジオキシ基）などの環状基を形成することができる。
【００６０】
２つ以上のＲ１３置換基が存在するとき、Ｒ１３置換基は必ずしも同じ原子および／または基である必要はないことが理解される。一般に、置換基は、Ｒ２によって表される芳香族基またはヘテロ芳香族基において任意の利用可能な位置に存在し得る。
【００６１】
ある種の置換基が式（１）の化合物に存在することにより、化合物の塩を形成させることができる。好適な塩には、薬学的に受容可能な塩、例えば、無機酸または有機酸に由来する酸付加塩、ならびに無機塩基および有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００６２】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはイソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅｓ））アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシラートまたはナプシラート）、リン酸塩、硫酸塩、水素硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が含まれる。
【００６３】
無機塩基または有機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００６４】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬学的に受容可能な塩、特に、酸付加の薬学的に受容可能な塩が含まれる。
【００６５】
本発明による化合物において、基Ｒ１６はＬ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０基である。このタイプの化合物において、Ｒ２０は好ましくは、場合に応じて置換された芳香族基であり、例えば、場合に応じて置換されたフェニル基または場合に応じて置換された単環ヘテロ芳香族基である。特に有用な単環ヘテロ芳香族基は、前記に記載されるように、場合に応じて置換された５員または６員のヘテロ芳香族基であり、特に、酸素原子またはイオウ原子または窒素原子から選択される１個または２個または３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族基である。これらのＲ２０基に存在し得る、場合に応じて使用される特に有用な置換基には、式（１）の化合物に関連して上記に記載されるように、ハロゲン原子または場合に応じて置換されたアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、−ＮＲ３Ｒ４基、−ＣＮ基、−ＣＯ２Ｒ３基、−ＣＯＲ３基もしくは−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ４基が含まれる。
【００６６】
本発明による化合物の特に有用な一群は、下記の式（２）ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを有する：
2004505110.tif 000005
（式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂはそれぞれ、水素原子であるか、またはＲ１７について前記に定義されるような、場合に応じて使用される置換基であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ａｒ２、Ａｌｋ、Ｒ１、Ａｌｋ１、ｎおよびＲ２は式（１）について定義される通りである）。
【００６７】
基Ｒ１６においてＲ２０によって表される、場合に応じて置換された特に有用な単環ヘテロ芳香族基には、場合に応じて置換されたフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジル基およびピリミジニル基が含まれる。最も特に有用なＲ２０芳香族基には、場合に応じて置換されたフェニル基が含まれ、最も特に有用なＲ２０単環ヘテロ芳香族基には、チエニル基およびピリジル基が含まれる。
【００６８】
式（２）の化合物の１つの好ましいクラスにおいて、Ｒ１６は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０であるが、この場合、Ｒ２０は好ましくは、定義されたばかりの基であり、Ｌ３は好ましくは、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｎ（Ｒ８）−基［式中、Ｒ８は好ましくは水素原子またはメチル基である］であり、ｔは整数１であり、Ａｌｋ２は好ましくは、場合に応じて置換された脂肪族鎖であり、最も好ましくは、場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、特に、場合に応じて置換された−ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）２−鎖または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖であり、Ｌ４は好ましくは共有結合である。
【００６９】
式（２）の化合物の別の好ましいクラスにおいて、Ｒ１６は、Ｒ２０が好ましくは、定義されたばかりの基であり、ｔが０であり、Ｌ３およびＬ４がそれぞれ共有結合である基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４Ｒ２０である。
【００７０】
Ｒ２０の芳香族基およびヘテロ芳香族基に存在し得る、場合に応じて使用される最も特に有用な置換基には、ハロゲン原子（特に、フッ素原子および塩素原子）、およびＣ１〜６アルキル基（特に、メチル基、エチル基およびｉ−プロピル基）、および−ＣＦ３基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣＨ２ＣＨ３基、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基、−ＯＣＦ３基、−ＳＣＨ３基、−ＮＨＣＨ３基、−Ｎ（ＣＨ３）２基、−ＣＮ基、−ＣＯ２ＣＨ３基、−ＣＯＣＨ３基、および−Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物におけるＡｌｋは、好ましくは、下記である：
2004505110.tif 000006
【００７２】
式（１）および式（２）の化合物の１つの好ましいクラスにおいて、Ｒは−ＣＯ２Ｈ基である。
【００７３】
式（１）および式（２）の化合物の別の好ましいクラスにおいて、Ｒは式−ＣＯ２Ａｌｋ７のエステル化されたカルボキシル基である。このクラスの化合物において、Ａｌｋ７は、好ましくは、Ｃ１〜８アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはｉ−プロピル基）、場合に応じて置換されたＣ６〜１０アリール基（特に、フェニル基）、場合に応じて置換されたＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基（特に、ベンジル基）、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキル基（特に、モルホリニル−Ｎ−エチル基）、またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル基（特に、メチルオキシエチル基）である。特に好ましいエステル化されたカルボキシル基には、−ＣＯ２ＣＨ３基、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３基、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基および−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２基が含まれる。
【００７４】
一般に、式（１）および式（２）の化合物において、Ｒ１は好ましくは水素原子である。
【００７５】
一般に、式（１）および式（２）の化合物において、Ｌ２は好ましくはＬ２ａであるが、この場合、Ｌ２ａは−Ｏ−原子または−Ｎ（Ｒ８）−基（式中、Ｒ８は好ましくは水素原子またはメチル基である）である。特に有用な−Ｎ（Ｒ８）−基は−ＮＨ−である。
【００７６】
一般に、式（２）の化合物において、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、場合に応じて使用される置換基として存在するとき、それらはそれぞれ、好ましくは、ハロゲン原子（特にフッ素原子もしくは塩素原子）、またはＣ１〜６アルキル基（特に、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基）、ハロＣ１〜６アルキル基（特に−ＣＦ３基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特に、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（特に、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基）、−ＣＮ基、−ＣＯＲ３基（特に−ＣＯＣＨ３基）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基もしくはエチルチオ基）、Ｃ３〜８シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基）、またはＣ１〜６アルキレンジオキシ基（特に、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基）である。
【００７７】
式（２）の化合物の１つの好ましいクラスにおいて、ｇは０である。
【００７８】
式（２）の化合物の別の好ましいクラスにおいて、ｇは整数１および整数２である。
【００７９】
一般に、式（１）および式（２）の化合物において、ｎが０または整数１であるとき、基Ｒ２は特に、本明細書中に定義されるような、場合に応じて置換されたヘテロ脂肪族基、シクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、芳香族基またはヘテロ芳香族基であり得る。このタイプの特に有用な基には、場合に応じて置換されたＣ２〜６ヘテロアルキル基、具体的にはＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル基（特にメトキシプロピル基）、場合に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル基（特に、場合に応じて置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピル基またはシクロヘキシル基）、場合に応じて置換されたＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基（特に、場合に応じて置換されたピロリジニル基またはチアゾリジニル基）、特に、場合に応じて置換されたフェニル基および場合に応じて置換されたＣ５〜７ヘテロ芳香族基（特に、場合に応じて置換されたピリジル基）が含まれる。これらの基における、場合に応じて使用される置換基には、特に、Ｒ１３原子またはＲ１３基（この場合、基は芳香族基またはヘテロ芳香族基である）、および上記に記載されるような−（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２基（この基は窒素含有ヘテロシクロ脂肪族基であり、例えば、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピロリジノイル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ヘプタメチレンイミニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基またはホモピペラジニル基などである）が含まれる。特に有用な−（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２基には、Ｌ６が−ＣＯ−基であるそのような基が含まれる。これらの基におけるＡｌｋ５は、好ましくは存在し（すなわち、ｑは好ましくは整数１であり）、特に−ＣＨ２−鎖である。Ｒ１２が水素原子または場合に応じて置換された芳香族基もしくはヘテロ芳香族基（特に、場合に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基もしくはイミダゾリル基）であるこのタイプの化合物が特に好ましい。
【００８０】
式（１）および式（２）の化合物の１つの好ましいクラスにおいて、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ８）−基として存在する。特に有用な−Ｎ（Ｒ８）−基には、−ＮＨ−基、−Ｎ（ＣＨ３）−基、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−基および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−基が含まれる。このクラスの化合物では、ｎは好ましくは整数１であり、Ａｌｋ１は好ましくは、場合に応じて置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン鎖である。特に有用なＡｌｋ１鎖には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が含まれる。このクラスの化合物におけるＲ２は好ましくは水素原子である。
【００８１】
式（１）および式（２）の化合物の別の好ましいクラスにおいて、Ｌ１は共有結合であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は、場合に応じて置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキレン鎖である。特に有用なＡｌｋ１鎖には、場合に応じて置換された−ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、および特に−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖が含まれる。このクラスの化合物におけるＲ２は好ましくは水素原子である。最も特に有用な、場合に応じて置換されたＡｌｋ１Ｒ２基は−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００８２】
式（１）および式（２）の化合物の別の好ましいクラスにおいて、Ｌ１は共有結合であり、ｎは０であり、Ｒ２は、場合に応じて置換されたＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基である。特に有用なＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基には、場合に応じて置換されたピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ヘプタメチレンイミニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が含まれる。最も好ましいＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基は、式（１）または式（２）の化合物の残り部分に環窒素原子を介して連結されるそのような基である。最も特に有用なＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基には、場合に応じて置換されたピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびホモピペリジン−１−イル基が含まれる。これらのＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基における、場合に応じて使用される特に有用な置換基には、場合に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基（特に、メチル基、エチル基またはｉ−プロピル基）が含まれる。最も好ましい、場合に応じて置換されたＣ５〜７ヘテロシクロ脂肪族基には、２−メチルピロリジン−１−イル基、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの２，５−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−メチルピペリジン−１−イル基および２，６−ジメチルピペリジン−１−イル基、ホモピペリジン−１−イル基、２−メチルホモピペリジン−１−イル基、ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓの２，７−ジメチルホモピペリジン−１−イル基が含まれる。
【００８３】
本発明の特に有用な化合物には下記が含まれる：
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸、
（Ｓ）−２−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸、
（Ｓ）−２−［（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−［４−（３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸、
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−［（２−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］プロパン酸、
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−［（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］プロパン酸；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドおよびカルボン酸エステル（特に、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびｉ−プロピルエステル）。
【００８４】
本発明による化合物（特に、Ｒがカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであるそのような化合物）は、α４インテグリンの強力な選択的阻害剤であり、有利なクリアランス特性を有する。このように作用する本発明の化合物の能力は、本明細書中下記の実施例に記載される試験などの試験を用いることによって簡便に測定することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、細胞接着を調節することにおいて有用であり、特に、白血球の管外遊出が役割を果たしている、炎症を伴う疾患または障害の予防および処置において有用である。したがって、本発明はそのような使用にまで及び、そしてそのような疾患または障害を処置する医薬品を製造するための、本発明の化合物の使用にまで及ぶ。
【００８６】
このタイプの疾患または障害には、慢性関節リウマチ血管炎または多皮膚筋炎などの炎症性関節炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、乾癬または皮膚炎などの炎症性皮膚病、喘息、ならびに炎症性腸疾患が含まれる。
【００８７】
疾患の予防または処置のために、本発明による化合物は薬学的組成物として投与することができる。したがって、本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（１）の化合物を１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含む薬学的組成物を提供する。
【００８８】
本発明による薬学的組成物は、経口投与、口内投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態を取ることができる。
【００８９】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例えば、予備ゼラチン化ダイズ・デンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ・デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）など）を用いて従来の手段によって調製される錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、この分野でよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与される液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁物の形態を取ることができ、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成される乾燥製剤として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水性溶剤および保存剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。これらの調製物はまた、緩衝剤塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を適するように含有することができる。
【００９０】
経口投与される調製物は、活性な合物の制御された放出がもたらされるように好適に配合され得る。
【００９１】
口内投与の場合、本発明の組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチ剤の形態を取ることができる。
【００９２】
式（１）の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または注入による非経口投与のために配合することができる。注射用の配合物は、ユニット投薬形態（例えば、ガラス・アンプル）で、または多数の用量容器（例えば、ガラス・バイアル）で提供され得る。注射用の組成物は、油性溶剤または水性溶剤における懸濁物または溶液またはエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、好適な溶剤（例えば、無菌のパイロジェン非含有水）で使用前に構成される粉末形態にすることができる。粒子媒介投与の場合、式（１）の化合物は、微視的な金粒子などの粒子にコーティングすることができる。
【００９３】
上記に記載された配合物に加えて、式（１）の化合物はまた、デポ（ｄｅｐｏｔ）剤調製物として配合することもできる。そのような持続性配合物は埋め込みまたは筋肉内注射によって投与することができる。
【００９４】
鼻腔投与または吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスまたはガス混合物）の使用により、加圧パック用またはネブライザー用のエアロゾル・スプレー提示物の形態で都合よく送達される。
【００９５】
本発明の組成物は、所望する場合には、有効成分を含有する１つ以上のユニット投薬形態物を含有し得る充填デバイスまたはディスペンサー・デバイスで提供され得る。このような充填デバイスまたはディスペンサー・デバイスは、投与に関する説明書を伴い得る。
【００９６】
特定の状態を予防または処置するために必要とされる本発明の化合物の量は、選ばれた化合物および処置される患者の状態に依存して変化する。しかし、一般には、１日あたりの量は、経口投与または口内投与については約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、そして鼻腔投与または吸入もしくは吹送による投与については約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【００９７】
本発明の化合物は、一般的には下記に記載されるように、そしてより具体的には本明細書中下記の実施例に記載されるように多数のプロセスによって調製することができる。下記のプロセス説明では、Ａｒ２、Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ａｌｋ１およびｎの各記号は、示された式において使用されているとき、別途示されない限り、式（１）に関連して上記に記載されたそのような群を表すことを理解しなければならない。下記に記載される反応では、反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基またはカルボキシ基）が最終生成物において所望される場合、反応におけるそれらの望ましくない関与を避けるために、そのような反応性の官能基を保護することが必要である場合がある。
【００９８】
従来の保護基を標準的な操作に従って使用することができる［例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９９９を参照のこと］。場合により、脱保護が式（１）の化合物の合成における最終ステップになることがあり、したがって、本明細書中下記に記載される本発明によるプロセスは、保護基のそのような除去にまで及ぶことを理解しなければならない。便宜上、下記に記載されるプロセスはすべて、式（１）の化合物の調製を示しているが、その記載は、式（２）の化合物の調製に対して同じように適用されることは明かである。
【００９９】
したがって、本発明のさらなる態様により、Ｒが−ＣＯ２Ｈ基である式（１）の化合物を、下記の式（３）のエステルを加水分解することによって得ることができる：
2004505110.tif 000007
式中、Ａｒ１は下記の基を表す：
2004505110.tif 000008
式中、ｂは、式（３）の化合物の残り部分に対する結合点を示し；
Ａｌｋは下記の基を表す：
2004505110.tif 000009
［式中、Ｒｙはアルキル基（例えば、Ｃ１〜６アルキル基）である］。
【０１００】
加水分解は、Ｒｙの性質に依存して酸または塩基のいずれかを使用して、例えば、有機酸（トリフルオロ酢酸など）または無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど）を使用して、場合に応じて水性有機溶媒（例えば、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどの環状エーテル）、またはアルコール（例えば、メタノール）など）において、周囲温度から還流温度までの温度で行うことができる。所望する場合には、そのような溶媒の混合物を使用することができる。
【０１０１】
本発明のさらなる態様により、式（１）の化合物は、下記の式（４）の化合物から脱離基を置換することによって調製することができる：
2004505110.tif 000010
式中、Ｒａは脱離基であり、アミンＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈまたはその塩である。Ｒａによって表される好適な脱離基には、ハロゲン原子（特に塩素原子および臭素原子）、またはアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基もしくはイソプロポキシ基）、アリールオキシ基（例えば、ジニトロフェニルオキシ基）、またはアラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ基）が含まれる。
【０１０２】
反応は、不活性な溶媒または溶媒混合物において、例えば、置換アミド（ジメチルホルムアミドなど）、アルコール（エタノールなど）および／またはハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）において、０℃から還流温度までの温度で行うことができる。必要な場合には、例えば、アミンＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの塩が使用されるときには、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を添加することができる。
【０１０３】
カルボン酸基が式（４）の中間体またはアミンＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈに存在する場合、カルボン酸基は、例えば、エチルエステルとして、置換反応のときに保護しなければならないことがある。所望する酸は、その後、例えば、具体的には上記に記載されるように、そして一般的には下記に記載されるように、その後の加水分解によって得ることができる。
【０１０４】
置換反応はまた、記載されたばかりの反応条件を使用して下記の式（５）の化合物に対して行うことができることが理解される：
2004505110.tif 000011
式中、Ｒｂは、中間体Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＬ１Ｈ（式中、−Ｌ１Ｈは、アミン（−ＮＨ２）などの官能基である）を使用してＲａについて定義されるような脱離基である。
【０１０５】
所望する場合には、置換反応はまた、Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）ＨまたはＲ２（Ａｌｋ１）ｎＬ１Ｈが、例えば、そのＡｒ１基またはＲ２基を介して、ポリスチレン・ビーズなどの固体担体に連結されている式（４）または式（５）の中間体に対して行うことができる。反応後、式（１）の所望する化合物を、選ばれた元の結合に依存して、従来の方法のいずれかによって担体から離すことができる。
【０１０６】
式（４）および式（５）の中間体は容易に得ることができるか、または下記の式（６）の中間体から調製することができる：
2004505110.tif 000012
式中、ＲａおよびＲｂは、前記に定義されている通りであり、式（１）の化合物を調製するために記載されたばかりの置換によるアミンＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）ＨまたはアミンＲ２（Ａｌｋ１）ｎＮ（Ｒ８）Ｈである。
【０１０７】
式Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈおよび式Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＮ（Ｒ８）Ｈの中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応または開裂反応を用いる１つ以上の標準的な合成法によって、より単純な知られている化合物から得ることができる。置換による具体的な方法には、通常的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング化の各手法が含まれる。これらの方法はまた、適切な官能基がこれらの化合物に存在する場合、式（１）または式（２）の他の化合物を取得または修飾するために使用され得ることが理解される。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物およびそれに対する中間体を、アルキル化、アリール化またはヘテロアリール化によって調製することができる。例えば、−Ｌ１Ｈ基または−Ｌ２Ｈ基（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ連結原子または連結基である）を含有する化合物を、カップリング剤のＲ２（Ａｌｋ１）ｎＸ１またはＡｒ１Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくは塩素原子）またはスルホニルオキシ基（アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）もしくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）など）などの脱離原子または脱離基である）とそれぞれ処理することができる。
【０１０９】
反応は、炭酸塩（例えば、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム）、アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または水素化物（例えば、水素化ナトリウム）または有機アミン（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）または環状アミン（Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンなど）などの塩基の存在下、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル）などの双極性の非プロトン溶媒において行うことができる。
【０１１０】
式Ａｒ１Ｘ１および式Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＸ１の中間体は、一般に知られている容易に得られる化合物であるか、または知られている化合物から、例えば、本明細書中に記載されるような標準的な置換的手法および他の合成的手法によって調製することができる。したがって、例えば、式Ａｒ１Ｘ１（式中、Ａｒ１は３位置換のイソキノリン−１−イル基を表す）の化合物を、式Ａｒ１ＯＨのアルコールから、ハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リンなどのオキシハロゲン化リン）との高温（例えば、１１０℃）での反応によって調製することができる。
【０１１１】
式Ａｒ１ＯＨ（式中、Ａｒ１は３位置換のイソキノリン−１−イル基を表す）の中間体アルコールは、当業者によく知られている方法によって調製することができ、例えば、Ｗｕ　Ｍ．−Ｊ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５、１３１９３〜２００（１９９９）；Ｈｉｅｂｌ，Ｊ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．４０、７９３５〜８（１９９９）；Ｎａｇａｒａｊａｎ　Ａ．他、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ、２８Ｂ、６７〜７８（１９８９）；Ｂｒｕｎ，Ｅ．Ｍ．他、Ｓｙｎｌｅｔｔ、７、１０８８〜９０（１９９９）；Ｂｒｕｎ，Ｅ．Ｍ．他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２７３〜２８０（２０００）の各方法によって調製することができる。
【０１１２】
さらなる例において、式Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの中間体を、式Ａｒ１Ｌ２Ｈの化合物を式Ｘ１Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの化合物と記載されたばかりの反応条件のもとで反応することによって得ることができる。
【０１１３】
式Ａｒ１Ｌ２Ｈ（式中、例えば、Ａｒ１は３位置換のイソキノリン−１−イル基であり、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ８）−基である）の化合物を、Ｂｏｒｄｎｅｒ，Ｊ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、１０３６〜９（１９８８）；Ｔｏｖａｒ　Ｊ．Ｄ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６４、６４９９〜６５０４（１９９９）；Ｋａｒｓｅｒ　Ｅ．Ｍ．他、Ｓｙｎｅｔｈｅｓｉｓ、１１、８０５〜６（１９７４）；Ｍｏｌｉｎｏ，Ｐ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１、１７２７〜３１（１９９０）の各方法によって調製することができる。
【０１１４】
別の例において、上記に定義されるような−Ｌ１Ｈ基または−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、アシル化またはチオアシル化によって官能基化することができ、例えば、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２基、Ｃ（Ｓ）Ｘ２基、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＸ２基または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｘ２基（式中、Ｘ２は、Ｘ１について記載されるような脱離原子または脱離基である）によって置換されている記載されたばかりのアルキル化剤の１つと反応することによって官能基化することができる。この反応は、水素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアミン（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン）などの塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）などの溶媒において、例えば、周囲温度で行うことができる。あるいは、アシル化を、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミド）の存在下、好都合にはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾール）などの触媒の存在下において、酸（例えば、Ｘ１が−ＣＯ２Ｈ基によって置換されている上記のアルキル化剤の１つ）を用いて同じ条件のもとで行うことができる。あるいは、酸は、所望するアシル化反応の前にクロロホルマート（例えば、クロロギ酸エチル）と反応させることができる。
【０１１５】
さらなる例では、Ｘ１が−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌ基または−ＳＯ２Ｈａｌ基（式中、Ｈａｌは、塩素原子などのハロゲン原子である）によって置換されている上記のアルキル化剤の１つとの反応を、塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基）の存在下、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）などの溶媒において、例えば、周囲温度で行うことによる−ＯＨ基含有化合物のスルホニル化によって、様々な化合物を得ることができる。
【０１１６】
別の例において、上記に定義されるような−Ｌ１Ｈ基または−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、Ｘ１が−ＯＨ基によって置換されている記載されたばかりのアルキル化剤の１つと、テトラヒドロフランなどの溶媒において、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたはジメチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下でカップリングさせることができる。
【０１１７】
さらなる例において、化合物におけるエステル基−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ１１または−ＣＯ２Ａｌｋ７は、基Ｒ３、基Ｒ１１または基Ａｌｋ７の性質に依存して酸触媒または塩基触媒による加水分解によって対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］に変換することができる。酸触媒または塩基触媒による加水分解は、例えば、水性溶媒における有機酸もしくは無機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）による処理によって、またはジオキサンなどの溶媒における鉱酸（塩酸など）による処理によって、または水性アルコール（例えば、水性メタノール）における水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム）による処理によって達成することができる。
【０１１８】
さらなる例において、式（１）の化合物における−ＯＲ５基または−ＯＲ１４基［式中、Ｒ５またはＲ１４はそれぞれ、メチル基などのアルキル基を表す］は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）などの溶媒中において低温（例えば、約−７８℃）で三臭化ホウ素と反応することによって対応するアルコール−ＯＨに切断することができる。
【０１１９】
アルコール［−ＯＨ］基はまた、周囲温度付近から還流温度において、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンまたは水素の存在下、金属触媒（例えば、炭素などの担体に担持されたパラジウム）をエタノールなどの溶媒中で使用して、対応する−ＯＣＨ２Ｒ１４基（式中、Ｒ１４はアリール基である）を水素化することによって得ることができる。別の例では、−ＯＨ基は、例えば、水素化アルミオニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物錯塩をメタノールなどの溶媒中で使用する還元によって対応するエステル［ＣＯ２Ｒ３もしくはＣＯ２Ｒ１１］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］から得ることができる。
【０１２０】
別の例において、化合物におけるアルコール−ＯＨ基は、テトラヒドロフランなどの溶媒中においてホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたはジメチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下で試薬Ｒ５ＯＨまたは試薬Ｒ１４ＯＨとカップリングすることによって対応する−ＯＲ５基または−ＯＲ１４基に変換することができる。
【０１２１】
化合物におけるアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２または−ＮＨＳＯ２ＮＨＡｒ１］基は、別の例では、ピリジンなどの有機塩基の存在下において対応するアミン［−ＮＨ２］をスルファミドのＲ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＡｒ１ＮＨＳＯ２ＮＨ２と高温（例えば、還流温度）で反応することによって得ることができる。
【０１２２】
別の例において、−ＮＨＣＳＡｒ１、−ＣＳＮＨＡｒ１、−ＮＨＣＳＲ２または−ＣＳＮＨＲ２を含有する化合物は、無水溶媒（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル）中において、−ＮＨＣＯＡｒ１基、−ＣＯＮＨＡｒ１基、−ＮＨＣＯＲ２基または−ＣＯＮＨＲ２基を含有する対応する化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬などのチオ化試薬と高温（還流温度など）で処理することによって調製することができる。
【０１２３】
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ケトン（アセトンなど）またはアルコール（例えば、エタノール）などの溶媒中において、必要な場合には酢酸などの酸の存在下、周囲温度付近でアルデヒドおよびホウ水素化物（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）を用いる還元的アルキル化法を使用してアルキル化することができる。
【０１２４】
さらなる例において、式（１）の化合物におけるアミン［−ＮＨ２］基は、アルコール（例えば、エタノール）などの溶媒中におけるヒドラジンとの周囲温度での反応により対応するイミドからの加水分解によって得ることができる。
【０１２５】
別の例において、ニトロ［−ＮＯ２］基は、例えば、接触水素化によって、例えば、金属触媒（例えば、炭素などの担体に担持されたパラジウム）の存在下においてエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）などの溶媒中で水素を使用する接触水素化によって、あるいは例えば、金属（例えば、スズまたは鉄）を塩酸などの酸の存在下で使用する化学的還元によってアミン（−ＮＨ２）に還元することができる。
【０１２６】
化合物における芳香族ハロゲン置換基は、場合に応じて低温（例えば、約−７８℃）でテトラヒドロフランなどの溶媒中における塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基）とのハロゲン−金属交換に供することができ、その後、所望する置換基を導入するための求電子試薬で処理することができる。したがって、例えば、ホルミル基を、ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって導入することができ、そしてチオメチル基を、ジメチルスルフィドを求電子試薬として使用することによって導入することができる。
【０１２７】
別の例において、化合物におけるイオウ原子は、例えば、連結基のＬ１またはＬ２に存在するときには、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）などの不活性溶媒中においてペルオキシ酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸）などの酸化剤を周囲温度付近で使用して対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１２８】
別の例において、式Ａｒ１Ｘ１（式中、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子である）の化合物は、例えば、式Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの化合物を合成するときに使用されるＡｒ１ＣＯ２Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、場合に応じて置換されたアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）、Ａｒ１ＣＨＯ、Ａｒ１ＣＨＣＨＲ２０、Ａｒ１ＣＣＲ２０、Ａｒ１Ｎ（Ｒ２０）Ｈ、Ａｒ１Ｎ（Ｒ２０）２のような化合物に、下記の一般的な参考書籍に見出され得るようなよく知られ、かつ一般に使用されているパラジウム媒介反応条件を使用して変換することができる：Ｒｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１巻〜第１５巻および増刊（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１巻〜第１９巻（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、第１巻〜第８巻（１９８４）および第１巻〜第１１巻（１９９４）（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、第１巻〜第７巻、１９９５（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＴｒｏｓｔおよびＦｌｅｍｍｉｎｇ編、第１巻〜第９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１）；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、第１巻〜第８巻（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９９５）；Ｌａｒｏｃｋ’ｓ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９）；およびＭａｒｃｈ’ｓ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９９２）。
【０１２９】
式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば、過酸化水素などの酸化剤を酢酸などの酸の存在下において高温（例えば、約７０℃〜８０℃）で使用して対応する窒素塩基を酸化することによって、あるいは溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において周囲温度で過酢酸などの過酸と反応することによって調製することができる。
【０１３０】
式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物を、従来の手法を使用して、好適な溶媒または溶媒混合物において、例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒において適切な塩基と反応することによって調製することができる。
【０１３１】
式（１）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、このようなエナンチオマーは、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手法を使用してエナンチオマーの対応する混合物から製造することができる。
【０１３２】
したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）は、式（１）のエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）および好適なキラル化合物（例えば、キラルな塩基）を反応することによって製造することができる。ジアステレオマーは、その後、任意の都合のよい手段によって、例えば、結晶化によって分離することができ、そして、所望するエナンチオマーを、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸で処理することによって回収することができる。
【０１３３】
別の分割法では、式（１）のラセミ体を、キラルな高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。あるいは、所望する場合には、特定のエナンチオマーを、上記に記載された方法のいずれかにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０１３４】
クロマトグラフィー、再結晶および他の通常的な分離手法もまた、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合には中間体または最終生成物に関して使用することができる。
【０１３５】
下記の実施例により、本発明は例示される。温度はすべて℃単位である。下記の略号が使用される：
ＮＭＭ　Ｎ−メチルモルホリン；　　　　　　　　ＥｔＯＡｃ　酢酸エチル；　ＭｅＯＨ　メタノール；　　　　　　　　　　　　ＢＯＣ　ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ　ジクロロメタン；　　　　　　　　　　　ＡｃＯＨ　酢酸；
ＤＩＰＥＡ　ジイソプロピルエチルアミン；　　　ＥｔＯＨ　エタノール；
Ｐｒｙ　ピリジン；　　　　　　　　　　　　　　Ａｒ　アリール；
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド；　　　　　　　ｉＰｒ　イソプロピル；
Ｅｔ２Ｏ　ジエチルエーテル；　　　　　　　　　　Ｍｅ　メチル；
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン；　　　　　　　　　ＤＭＦ　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＦＭＯＣ　９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸；
すべてのＮＭＲは、別途示されない限り、３００ＭＨｚで得られた。
【０１３６】
中間体１
３−フェニルイソキノロン
ｏ−トルイル酸（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍｌ）を−７８°に冷却して、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（５６．５ｍｌ、１．３Ｍシクロヘキサン溶液）をゆっくり加えた。溶液を０°に０．５時間加温し、その後、−７８°に冷却して、ベンゾニトリル（３．７５ｍｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴに加温し、１６時間撹拌して、水（１５０ｍｌ）を加え、白色沈殿を得た。これをろ過によって単離し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（３．６８ｇ、４５％）。δＨ（ＣＤＣｌ３）１０．３４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、７．４８（４Ｈ，ｍ）６．８０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）２２２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間体２
１−クロロ−３−フェニルイソキノリン
中間体１（３．６８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に溶解し、８０°で２．５時間加熱した。溶液を冷却して、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解して、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）して、真空下で濃縮し、表題化合物を得た（３．７１ｇ、９３％）。これをそのまま次の反応で使用した。δＨ（ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．５１（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）２４０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体３
１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン
中間体２の化合物に類似する方法で調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３１〜８．２４（３Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ　７．０，１．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ　７．０，１．１Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ　８．９Ｈｚ）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）２７１（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例１
（Ｓ）−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニルアミノ）−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）プロパン酸エチル（９２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および中間体２（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール中で１２０°で４．５時間加熱した。溶液を冷却して、濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶解して、過剰のＨＣｌ（ｇ）を吹き込んだ。３０分後、溶媒を除き、沈殿をろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。沈殿をＭｅＯＨに溶解して、３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（４０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を褐色のオイルとして得た（１．０２ｇ、８４％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０Ｋ）９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ　７．１Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．２，５．０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．０，９．７Ｈｚ）、１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ　６．２Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５５０（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例２
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
実施例１の化合物（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）において、ジエチルアミン（０．１９ｍｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をＤＣＭに溶解して、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１）により精製して、表題化合物を褐色のオイルとして得た（４２２ｍｇ、８５％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０Ｋ）９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ　６．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，５．１Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，９．８Ｈｚ）、１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５４９（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例３
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例２の化合物（４２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解して、水酸化リチウム（４９ｍｇ）で処理し、４時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、２００：２０：３：２）により精製して、表題化合物を淡い褐色のオイルとして得た（２７５ｍｇ、６７％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０Ｋ）９．００（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．４，０．７Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．４，０．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．０，４．６Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．０，９．８Ｈｚ）、１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）、５３５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例４
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
実施例１の化合物およびジプロピルアミンから出発して、実施例２について記載される方法と類似する方法で調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０Ｋ）９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ）、７．９３（４Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ　７．０，１．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．９Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．４６（４Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，５．０Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，９．８Ｈｚ）、１．５３（４Ｈ，ｑ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ　７．３Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５７７（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例５
（Ｓ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例４の化合物から実施例３の化合物について記載される方法と類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０Ｋ）９．００（１Ｈ，ｓ）、８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ　７．２Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ　６．９，１．１Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　６．９Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）、３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．２，４．７Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．２，９．０Ｈｚ）、１．５６（２Ｈ，六重線，Ｊ　７．５Ｈｚ）、１．５４（２Ｈ，六重線，Ｊ　７．５Ｈｚ）、０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ　７．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５６３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例６
（Ｓ）−２−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
実施例１の化合物および２，５−ジメチルピロリジンから実施例２について記載される方法と類似する方法で調製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，４．３Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１，１１．０Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ，）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．３Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．３Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５７５（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例７
（Ｓ）−２−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−｛４−［３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例６の化合物から実施例３について記載される方法と類似する方法で調製して、表題化合物を黄色のガラス状固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３４０Ｋ）９．０４（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．０，４．７Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．０，９．３Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．４Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５６１（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例８
（Ｓ）−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−［４−（３−［４−フルオロフェニル］−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル
中間体３の化合物および（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）プロパン酸エチルから実施例１の化合物に類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｍ）、８．１５（２Ｈ，ｍ）、７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．２５（４Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ　７．１Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．２，５．３Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．２，９．４Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５６８（ＭＨ）。
【０１４７】
実施例９
（Ｓ）−２−［（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］−３−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例８の化合物および２，５−ジメチルピロリジンから実施例２の化合物に類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．３６（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ　７．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．３３（９Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）６０７（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例１０
（Ｓ）−２−［（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）アミノ］−３−［４−（３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸
実施例９の化合物から実施例３の化合物に類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２７（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｍ）、７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．３３（４Ｈ，ｍ）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５７９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例１１
（Ｓ）−２−［（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］−３−［４−（３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例８の化合物および２−メチルピペリジンから実施例２の化合物に類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．８９（３Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．２７（４Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ　７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５５１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例１２
（Ｓ）−２−［（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニル）アミノ］−３−［４−（３−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１−エニルアミノ）フェニル］プロパン酸
実施例１１の化合物から実施例３の化合物に類似する方法で調製して、表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｍ）、７．９４〜７．７５（５Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．３２（４Ｈ，ｍ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）５７９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例１３
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−（２−モルホリノ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）プロパン酸
（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）プロパン酸メチル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）［実施例１の化合物に類似する方法で調製］のＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）における溶液をモルホリン（０．０１１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６０°で２４時間加熱した。混合物を濃縮乾固して、無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）に再び溶解し、そしてポリスチレンのメチルイソチオシアナート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ／ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で室温において２４時間処理した。得られた混合物をろ過し、樹脂をＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を一緒にして蒸発乾固し、そしてＴＨＦ（０．２ｍｌ）に再び溶解して、水酸化リチウム一水和物の水溶液（１００ｍｇを４．０ｍｌの水に含む溶液の０．２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で室温において２４時間処理した。反応混合物を氷酢酸（０．００７ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発乾固して、粗生成物を得た。これを調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０１５２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ　保持時間：３．５０分、ＭＨ＋５４９。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ条件：Ｌｕｎｃａ　Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍ（３ｕｍ）カラム、９５％［０．１％ギ酸水溶液］、５％［０．１％ギ酸／アセトニトリル］から５％［０．１％ギ酸水溶液］、９５％［０．１％ギ酸／アセトニトリル］の３分間のグラジエントを使用し、その後、移動相をその比率でさらに２分間維持する。流速、１．０ｍｌ／分。ＭＳは、８０Ｖで、陽イオンモードでのＡＰＩエレクトロスプレーによって、１２０ａｍｕから１０００ａｍｕまでを走査して得られた。
【０１５４】
表１に示される実施例１４〜４８の化合物は、モルホリンの代わりに適切なアミンを使用して、実施例１３の化合物と類似する方法で（Ｓ）−３−［４−（３−フェニル−１−イソキノリニルアミノ）フェニル］−２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）プロパン酸メチルから調製された。
【０１５５】
表１において、文字Ｘ１は、表の上部にある構造式における四角部に対するアミン・フラグメント（Ｒ１）の結合点を示している。
【０１５６】
2004505110.tif 000013
2004505110.tif 000014
2004505110.tif 000015
2004505110.tif 000016
2004505110.tif 000017
【０１５７】
下記のアッセイは、本発明による化合物の効力および選択性を明らかにするために使用することができる。これらのアッセイのそれぞれにおいて、ＩＣ５０値が各試験化合物について測定された。ＩＣ５０値は、細胞接着の５０％阻害を達成するために必要な化合物の濃度を表す（この場合、１００％＝試験化合物の非存在下で評価された接着、０％＝細胞が加えられなかったウエルでの吸収）。
【０１５８】
α４β１インテグリンに依存したＪｕｒｋａｔ細胞のＶＣＡＭ−Ｉｇへの接着
９６ウエルＮＵＮＣプレートを、４°で一晩、Ｆ（ａｂ）２フラグメント・ヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃγ−特異的抗体［Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０９−００６−０９８：０．１Ｍ　ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８．４）において２μｇ／ｍｌで１００μｌ］でコーティングした。プレートをリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）で（３回）洗浄し、その後、振とう台において室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡでブロッキングした。洗浄（ＰＢＳで３回）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈された９ｎｇ／ｍｌの精製された２ｄ　ＶＣＡＭ−Ｉｇを加えて、プレートを振とう台に室温で６０分間置いた。プレートを（ＰＢＳで３回）洗浄し、その後、アッセイを、既知濃度の試験化合物の存在下または非存在下で２．５×１０５個のＪｕｒｋａｔ細胞を含有する２００μｌの総容量において３７℃で３０分間行った。
【０１５９】
それぞれのプレートを培地で（２回）洗浄して、接着細胞を１００μｌのメタノールで１０分間固定し、その後、もう一度洗浄した。１００μｌの０．２５％ローズベンガル（Ｓｉｇｍａ　Ｒ４５０７）／ＰＢＳを室温で５分間加え、そしてプレートをＰＢＳで（３回）洗浄した。１００μｌの５０％（ｖ／ｖ）エタノール／ＰＢＳを加えて、プレートを６０分間置き、その後、吸収（５７０ｎｍ）を測定した。
【０１６０】
α４β７インテグリンに依存したＪＹ細胞のＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへの接着
このアッセイは、α４β１アッセイと同じ方法で行われたが、ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ｎｇ／ｍｌ）が２ｄ　ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わりに使用され、そしてβ−リンパ芽球様細胞株ＪＹの系統がＪｕｒｋａｔ細胞の代わりに使用された。それぞれの試験化合物に対するＩＣ５０値が、α４β１インテグリンアッセイにおいて記載されるように測定された。
【０１６１】
α５β１インテグリンに依存したＫ５６２細胞のフィブロネクチンへの接着
９６ウエル組織培養プレートを、３７℃で２時間、リン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）において５μｇ／ｍｌのヒト血漿フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ、Ｆ０８９５）でコーティングした。プレートを（ＰＢＳで３回）洗浄し、その後、振とう台において室温で１時間、１００μｌのＰＢＳ／１％ＢＳＡでブロッキングした。ブロッキング処理されたプレートを（ＰＢＳで３回）洗浄し、その後、アッセイを、既知濃度の試験化合物の存在下または非存在下で２．５×１０５個のＫ５６２細胞、１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタートを含有する２００μｌの総容量において３７℃で行った。インキュベーション時間は３０分であった。それぞれのプレートは、上記のα４β１アッセイにおいて記載されるように固定および染色された。
【０１６２】
αｍβ２に依存したヒト多形核好中球のプラスチックへの接着
９６ウエル組織培養プレートを、３７℃で２時間、ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＣＳでコーティングした。２×１０５個の新しく単離されたヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）を、１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタートの存在下、および試験化合物の存在下または非存在下、２００μｌの総容量でウエルに加えて、３７℃で２０分間インキュベーションし、その後、室温で３０分間インキュベーションした。プレートを培地で洗浄して、１００μｌの０．１％（ｗ／ｖ）ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、Ｓｉｇｍａ、Ｈ５８８２）／０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）をそれぞれのウエルに加えた。その後、プレートを、室温で６０分間、振とう機に置いた。内因性のペルオキシダーゼ活性を、その後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用して下記のように評価した：ＰＭＮ溶解物サンプルを０．１Ｍ酢酸ナトリウム／クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）における０．２２％のＨ２Ｏ２（Ｓｉｇｍａ）および５０μｇ／ｍｌのＴＭＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）と混合して、吸収を６３０ｎｍで測定した。
【０１６３】
αＩＩｂ／β３に依存したヒト血小板の凝集
ヒト血小板の凝集を、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血ルミアグリゴメーターでのインピーダンス凝集を使用して評価した。ヒト血小板濃縮血漿（ＰＲＰ）を、０．３８％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウムで抗凝固処理された新鮮なヒト静脈血を２２０ｘｇで１０分間遠心分離することによって得て、自己血漿で６×１０８／ｍｌの細胞密度に希釈した。キュベットは等容量のＰＲＰおよびろ過されたタイロード緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ、８．０；ＭｇＣｌ２・Ｈ２Ｏ、０．４２７；ＣａＣｌ２、０．２；ＫＣｌ、０．２；Ｄ−グルコース、１．０；ＮａＨＣＯ３、１．０；ＮａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、０．０６５）を含有した。凝集が、阻害剤の存在下または非存在下において、２．５μＭのＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）の添加後にモニターされた。
【０１６４】
上記のアッセイにおいて、実施例の化合物などの本発明の好ましい化合物は、一般に、ＩＣ５０値がα４β１アッセイおよびα４β７アッセイにおいて１μＭ以下である。他のサブグループのαインテグリンを特徴とする他のアッセイでは、同じ化合物は５０μＭ以上のＩＣ５０値を有していた。したがって、このことは、α４インテグリンに対抗するそれらの作用の効力および選択性を明らかにしている。
【０１６５】
本発明による化合物の有利なクリアランス特性（改善された生物利用性）は下記のように明らかにされ得る。
【０１６６】
肝臓クリアランスは、代謝性または胆汁性であるとしても、薬物の総血漿クリアランスに対する実質的な寄与をなし得る。総血漿クリアランスは医薬品の薬物動態学的性質の重要なパラメーターの１つである。総血漿クリアランスは、効果的な血漿中濃度を達成するために必要とされる用量に対する直接的な影響を有しており、排出半減期に対して、したがって用量−間隔に対して大きい影響を有している。さらに、大きい肝臓クリアランスは、経口投与後の大きい初回通過肝臓クリアランス、したがって低い経口的生物利用性の指標である。
【０１６７】
治療的に注目される多くのペプチド性カルボン酸および非ペプチド性カルボン酸は血漿からの大きい肝臓クリアランスを受ける。肝臓で機能する薬物を除き、血液または血漿からの肝臓取り込みは望ましくない。これは、化合物が胆汁に排出されるか、もしくは代謝される場合には、そのような肝臓取り込みは大きい肝臓クリアランスをもたらし、または物質が肝臓から除かれない場合には、そのような物質は肝臓に蓄積し、肝臓の正常な機能を妨害し得るからである。
【０１６８】
本発明による化合物の総血漿クリアランスは下記のように測定することができる：
少量の化合物を溶液で試験動物の静脈に注射する。血液サンプルを注射後のいくつかの時点で動物の血管から抜き取り、好適なアッセイを使用して血中または血漿中の化合物濃度を測定する。血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｖ）を非仕切り法（例えば、台形法）または薬物動態学的モデリングによって計算する。総血漿クリアランス（ＣＬｐ）は、静脈内経路によって投与された薬物の血中血漿中濃度−経時時間に対するＡＵＣｉｖで静脈内用量（Ｄｉｖ）を除することによって計算される：ＣＬｐ＝Ｄｉｖ÷ＡＵＣｉｖ。
【０１６９】
このようにして試験されたとき、本発明による化合物は、肝臓によって迅速または大きく排出されず、低い総血漿クリアランスを有する：この場合、低いは、実験室ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　ＣＤ）において１０ｍｌ／分／ｋｇ未満として定義される。このことは、式（１）の化合物のスクエア酸骨格および／またはカルボン酸エステルもしくはカルボン酸アミドのＲ基が存在しない機能的に等価なインテグリン結合化合物と比較して有利である。
【国際公開パンフレット】
2004505110.tif 000022
2004505110.tif 000023
2004505110.tif 000024
2004505110.tif 000025
2004505110.tif 000026
2004505110.tif 000027
2004505110.tif 000028
2004505110.tif 000029
2004505110.tif 000030
2004505110.tif 000031
2004505110.tif 000032
2004505110.tif 000033
2004505110.tif 000034
2004505110.tif 000035
2004505110.tif 000036
2004505110.tif 000037
2004505110.tif 000038
2004505110.tif 000039
2004505110.tif 000040
2004505110.tif 000041
2004505110.tif 000042
2004505110.tif 000043
2004505110.tif 000044
2004505110.tif 000045
2004505110.tif 000046
2004505110.tif 000047
2004505110.tif 000048
2004505110.tif 000049
2004505110.tif 000050
2004505110.tif 000051
2004505110.tif 000052
2004505110.tif 000053
2004505110.tif 000054
2004505110.tif 000055
2004505110.tif 000056
2004505110.tif 000057
2004505110.tif 000058
2004505110.tif 000059
2004505110.tif 000060
2004505110.tif 000061
2004505110.tif 000062
2004505110.tif 000063
2004505110.tif 000064
2004505110.tif 000065
2004505110.tif 000066
2004505110.tif 000067
2004505110.tif 000068
2004505110.tif 000069
2004505110.tif 000070
2004505110.tif 000071
2004505110.tif 000072
2004505110.tif 000073
2004505110.tif 000074
2004505110.tif 000075
2004505110.tif 000076
2004505110.tif 000077
2004505110.tif 000078
2004505110.tif 000079
2004505110.tif 000080
【国際調査報告】
2004505110.tif 000081
2004505110.tif 000082
2004505110.tif 000083