(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）で表される新規化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。式中、ｍは１乃至３の整数であり；ｎは０又は１乃至４の整数であり；ＲはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６（ＩＩ）、及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子がハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４はＨ及びＲ６からなる群から選択され、かつＸはＨ、Ｒ６、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ６、スルホキシ、スルホン、ハロゲン、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ及びＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され、ＹはＯ又はＳであり、ＺはＮ又はＣＨである。新規化合物は、慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応のようなＰＧＦ２α−媒介疾病応答の治療のための薬学的組成物に有用なＰＧＦ２α拮抗薬である。
2004509862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉにより表される新規化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【化１】
2004509862.tif 000008
（式中、ｍは、１乃至３の整数であり、
ｎは、０又は１乃至４の整数であり、
Ｒは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、
【化２】
2004509862.tif 000009
及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子がハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＲ６からなる群から選択され、かつ
Ｘは、Ｈ、Ｒ６、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ６、スルホキシ、スルホン、ハロゲン、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ及びＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨである。）
【請求項２】
以下の式ＩＩにより表される請求項１記載の化合物。
【化３】
2004509862.tif 000010
【請求項３】
前記Ｙが、Ｓであり、ＺがＣＨある請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記ｍが、１又は２である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
前記ｎが、２乃至４である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒが、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｘが、水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式ＩＩＩにより表される請求項１記載の化合物。
【化４】
2004509862.tif 000011
【請求項１１】
前記Ｘが、水素であり、前記Ｙが、Ｓである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分として請求項１記載の化合物を含む、ＰＧＦ２α−媒介疾病応答の治療に有用な薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の式ＩＩにより表される化合物である請求項１２記載の組成物。
【化５】
2004509862.tif 000012
【請求項１４】
前記Ｙが、Ｓであり、ＺがＣＨある請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、ｍが１又は２である化合物である請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、ｎが２又は４である化合物である請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、ＲがＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される化合物である請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、ＲがＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される化合物である請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、Ｒ１及びＲ２がＨ、Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される化合物である請求項１３記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、Ｘがハロゲンである化合物である請求項１３記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の式ＩＩＩにより表される請求項１２記載の組成物。
【化６】
2004509862.tif 000013
【請求項２２】
前記化合物が、Ｘが水素であり、Ｙが、Ｓである化合物である請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応を治療するのに有用な請求項１２記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許
本出願は、本出願と同一の日に出願された、その全てが参考として導入されているプロスタグランジンＦ２α拮抗薬としてのインターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールという発明の名称の米国特許出願と関連している。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＦＰ受容体）拮抗薬として有用な新規インターヘテロアリール７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールを提供する。本発明はまた、そのような新規化合物を合成する方法も提供する。
２．関連技術の記載
プロスタグランジンＦ２α拮抗薬は、米国特許第４，６３２，９２８号、同第５，７４７，６６０号及び同第５，９５５，５７５号に報告されている。米国特許第４，６３２，９２８号のＰＧＦ２α拮抗薬は、エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体である。米国特許第５，７４７，６６０号のＰＧＦ２α拮抗薬は、ＰＧＦ２αとその受容体との結合を阻害しうるプロスタグランジンＦ２α受容体調節タンパク質（ＦＰＲＰ）である。この特許の発明者は、その発明のプロスタグランジンＦ２α拮抗薬が発見された初めての選択性プロスタグランジンＦ２α拮抗薬であるとされていると述べている。米国特許第５，９５５，５７５号には、プロスタグランジン受容体Ｆ２α及び、プロスタグランジン受容体Ｆ２αの刺激に含まれる情報伝達の選択的阻害剤としてのＧ−タンパク質であるＧαｑから誘導されたペプチドシークエンスが記載されている。
【０００３】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬として有用なインターフェニレン７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾールは、米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号、欧州特許出願第０ ３９１ ６５２号及びＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， １４０１−１４１７に報告されている。
例えば、単独又は抗炎症薬と組み合わせた７−オキサビシクロヘプチル置換へテロ環状アミドプロスタグランジン類似物のようなトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、欧州特許出願第０ ４４８ ２７４号及び米国特許第５，６０５，９１７号に開示されているように、潰瘍性の胃腸の状態及び月経困難症の治療に有用である。
【０００４】
発明の要約
本発明は、ＰＧＦ２α拮抗薬として有用な新規インターヘテロアリール７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール、その合成、及びＰＧＦ２αが含まれる疾病及び状態の治療における使用に関する。
本発明の新規化合物は、一般式Ｉにより表される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０００５】
【化７】
2004509862.tif 000003
（式中、ｍは、１乃至３の整数であって、好ましくは１又は２であり、
ｎは、０又は１乃至４の整数であって、好ましくは２乃至４であり、
Ｒは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、
【０００６】
【化８】
2004509862.tif 000004
【０００７】
及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール基及びそれらのヘテロ原子置換誘導体（前記基中の１個以上の水素又は炭素原子がハロゲン、窒素又は硫黄含有基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＲ６からなる群から選択され、かつ
Ｘは、Ｈ、Ｒ６、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ６、スルホキシ、スルホン、ＣＮ及びＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨである。）
【０００８】
これらの化合物は、多くのＰＧＦ２α−媒介疾病応答の治療に特に有用である。例えば、慢性関節リウマチ及び乾癬、生殖障害、気管支の疾患（喘息）、過度の骨の損傷（骨粗鬆症）、消化性潰瘍、心臓病、血小板凝集及び血栓症に関する炎症反応においてプロスタグランジンは重要な役割を果たす。
【０００９】
発明の詳細な説明
好ましくは、新規インターヘテロアリール７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサゾール化合物は一般式ＩＩにより表される。
【００１０】
【化９】
2004509862.tif 000005
【００１１】
好ましくは、Ｒは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される。
更に好ましくは、Ｒは、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｒ６からなる群から、例えばＣＯ２Ｈ及びＣＯ２ＣＨ３から選択される。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｘは、Ｈ及びハロゲン、例えば、フルオロからなる群から選択され、最も好ましくはＸは、Ｈである。
好ましくは、Ｙは、Ｓである。
好ましくは、Ｚは、ＣＨである。
更に好ましくは、本発明の新規化合物は一般式ＩＩＩにより表される。
【００１２】
【化１０】
2004509862.tif 000006
【００１３】
式ＩＩＩの化合物においては、Ｙは好ましくはＳであり、Ｘは好ましくはＨである。
以下の実施例１〜２２は、本発明の新規化合物に関連する化合物を合成する方法を記載する。実施例の番号は図１乃至３に示される種々の中間体及び最終化合物の番号に対応する。実施例２３及び２４は、本発明の新規化合物の一を合成する方法を記載する。
【００１４】
実施例１
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸　前記化合物は、Ｐ． Ｏ． Ｂｏｘ ９３０， Ｋｉｎｇ， Ｎ． Ｃ． ２７０２１にあるＭａｒｓｈａｌｌｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．から購入する。
実施例２
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル　２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５．２１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（６．４８ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）のアセトン（２３ｍＬ）溶液を室温において２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び１ＭのＨＣｌに分配させた。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、実施例２のエステル（５．１８ｇ）が得られた。このものは直接次の工程で使用した。
実施例３
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール　ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５６ｍＬ，５６ｍｍｏｌ，１Ｍ／トルエン）を−７８℃において実施例２のエステル（５．１８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に添加した。１時間後に反応混合物を室温に暖め、１ＭのＮａＯＨの滴下により反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、実施例３のアルコール（４．５５ｇ）が得られた。このものは直接次の工程で使用した。
【００１５】
実施例４
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド　ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）中の、実施例３のアルコール（４．５５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（１０．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１０．０ｇ）及び破砕した４Åの分子篩（１０．０ｇ）の混合物を１２時間攪拌した。混合物をエーテルで希釈して、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例４のアルデヒド（３．４３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から７４％）が得られた。
実施例５
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリル酸メチルエステル　トルエン（２２ｍＬ）中の、実施例４のアルデヒド（４．５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８．９１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例５のエステル（５．４６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ，９５％）が得られた。
【００１６】
実施例６
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル　エタノール（３０ｍＬ）中の、（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ（１．４９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）及び実施例５のエステル（４．１７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を排気させ、Ｈ２（ｇ）でパージした。混合物を１．０１バール（１気圧）のＨ２圧下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例６のエステル（３．５０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，８０％）が得られた。
実施例７
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール　−７８℃の、実施例６のエステル（３．５０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．５ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ，１Ｍ／トルエン）を滴下した。１時間後に反応混合物を室温に暖め、次いで１ＭのＨ２ＳＯ４の滴下により反応を停止させた。暖かい混合物を氷の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例７のアルコール（３．０９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，９９％）が得られた。
【００１７】
実施例８
［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロポキシル］−ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラン　実施例７のアルコール（２．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ジメチルテキシルシリルクロライド（２．８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３６ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を１８時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％→４０％）で精製すると、実施例８のシラン（２．７９２ｇ，７．４ｍｍｏｌ，８３％）が得られた。
実施例９
乾燥ＴＨＦ（２．６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、Ｍｇ削り屑（１７３ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ素（２結晶）、及び１，２−ジブロモエタン（２０μＬ）の混合物を、ヨウ素の色が消失するまで（約１５分）電磁気的に攪拌しながら６４℃の油浴中で加熱した。得られた混合物を室温に冷却させ、実施例８の臭化物（１．８８２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液をカニューレで滴下し、１ｍＬのＴＨＦですすいだ。混合物を６４℃の油浴中で３時間加熱し、室温に冷却して直接次の工程で使用した。
【００１８】
実施例１０
［３ａＲ−（３ａα，４α，７α，７ａα）］−１−ヒドロキシヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン　前記化合物は、対応するラクトンの最終的なＤＩＢＡＬ還元において、反応をメタノールで停止させ、ＮａＯＨ水溶液で生じさせること以外は、Ｄａｓ， Ｊ．； Ｈａｓｌａｎｇｅｒ， Ｍ． Ｆ．； Ｇｏｕｇｏｕｇｏｕｔａｓ， Ｊ． Ｚ．； Ｍａｌｌｅｙ， Ｍ． Ｆ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ７−Ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅｓ ａｎｄ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７， １１００−１１０３にしたがって調製する。
実施例１１
１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノール　実施例１０のラクトール、［３ａＲ−（３ａα，４α，７α，７ａα）］−１−ヒドロキシヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン（７０８ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の氷のように冷たい乾燥ＴＨＦ（２．４ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液にＥｔＭｇＢｒ（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ，１Ｍ／ＴＨＦ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。２０分後、前述の実施例９で得られたグリニャール溶液をカニューレで添加し、溶液を室温に暖めた。
１６時間後、冷却しながらＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を２．８ｍＬ添加することにより反応を停止させた。得られた混合物を２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。溶液をデカントし、残留する粘性物質を更にＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例１１のジオール（１．３８６ｇ，３．１ｍｍｏｌ，６９％）がオイルとして得られた。
【００１９】
実施例１２
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１１のジオール（７１３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２×２ｍＬ）とともに共蒸発させた。残留物を１．５ｍＬの乾燥ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に入れ、Ａｃ２Ｏ（１９５μＬ，２．０７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。溶液を１７時間攪拌させ、次いで蒸発させてトルエンとともに２回共蒸発させた。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％→４０％→５０％）で精製すると、実施例１２のモノアセテート（５６４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，７２％）が得られた。
実施例１３
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［１−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−フェニル）−１−（１−イミダゾール−１−イル−メタンチオニロキシ）−メチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１２のアセテート（５．６４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をベンゼン（２×２ｍＬ）とともに共蒸発させた。残留物を乾燥ジクロロエタン（０．８ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中に入れ、チオカルボニルジイミダゾール（６４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を攪拌しながら６０℃の油浴中で加熱した。１時間後にはかなりの量の出発物質が存在したので、窒素流下で溶媒の量を減少させ、反応混合物を更に１時間攪拌させると、反応が完了した（ＴＬＣ分析）。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０％）で精製すると、実施例１３のエステル（５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，７９％）が得られた。
【００２０】
実施例１４
酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニロキシ］−プロピル｝−５−フルオロ−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルエステル　実施例１３のエステル（５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．４４ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＡＩＢＮ（５３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ）のトルエン（４５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を１１０℃の油浴中で加熱した。２時間後には反応が完了していなかった（ＴＬＣ分析）ので、更に５３ｍｇのＡＩＢＮを添加した。更に１時間加熱すると反応が完了した。溶液を室温に冷却し、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１００％ヘキサン→５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１０％）で精製すると、実施例１４のエステル（３６６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，８４％）が得られた。
実施例１５
３−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル　実施例１４のエステル（５７７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にジョーンズ試薬（０．８４ｍＬ，Ｃｒ（ＶＩ）中２．５Ｍ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後に、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。混合物を１５分攪拌させ、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び３：１Ｈ２Ｏ／ブライン（２０ｍＬ）に分配させた。水性部分を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、少し黄色みを帯びたオイルとして次の工程で直接使用される酸が残留した。
精製していない酸を１％（体積比）ＡｃＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３．５ｍＬ）に入れた。２０分後、ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６７％→７５％）で精製すると、実施例１５の、３−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（３３９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，実施例１４のエステルから８８％）が得られた。
【００２１】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］フェニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸　実施例１５のエステル（３３６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にジョーンズ試薬（０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下した。橙色の混合物を３５分攪拌させ、次いで０．５ｍＬイソプロピルアルコールの添加により反応を停止させた。１５分後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物を１０ｍＬの１ＭのＨＣｌ及び２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に分配させた。水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、粗生成物１６（３３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，９７％）が得られた。
実施例１７
（Ｓ）−２［（１−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−メタノイル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル　実施例１６の精製していない酸（３３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共蒸発させ、残留物を乾燥ＴＨＦ（４．３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。溶液を氷浴中で冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１８８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｌ−セリンベンジルエステル塩化水素塩（２５９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ）、及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を５分間攪拌し、次いでＤＣＣ（２３３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、０．５ｍＬのＴＨＦでフラスコの側面をすすいだ。混合物をゆっくり室温に暖めた。
１８時間後、混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（４．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、蒸発させて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（１００％酢酸エチル）で精製すると、わずかに不純な生成物（４７５ｍｇ）が得られた。再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により純粋な実施例１７のアミド（１７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３４％）が得られた。
【００２２】
実施例１８
（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル　実施例１７のアミド（１５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．２６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に、ＰＰｈ３（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８２μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。ＣＣｌ４（４３μＬ，０．４５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、４時間の攪拌後に溶液を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例１８のオキサゾリン（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６９％）が得られた。
実施例１９
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル　実施例１８のオキサゾリンをベンゼンとともに共蒸発させ、次いで乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＢＵ（３０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＢｒＣＣｌ３（１９μＬ，０．１９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を０℃で１７時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、実施例１９のオキサゾール（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，７５％）が得られた。
【００２３】
実施例２０
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸　実施例１９のオキサゾール（７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７ｍｇ，２０％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をＨ２（ｇ）のバルーン下で２時間攪拌し、その後セライトで濾過した。酢酸エチルを蒸発させると、白色結晶固体として実施例２０の酸（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１００％）が残った。
実施例２１
３−（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル　実施例２０の酸（２６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共蒸発させ、残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れた。乾燥ＤＭＦ（少量，Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで（ＣＯＣｌ）２（１１μＬ，０．１３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加すると、直ちにガスの発生を引き起こした。３０分後、揮発物を除去し、残留物をトルエンとともに２回共蒸発させると、オフホワイトの固体が残った。
精製していない酸塩化物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に入れ、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。次いで４−シクロヘキシルアンモニウムクロライド（１８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの１ＭのＨＣｌに分配させた。水性層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固体として実施例２１のエステル（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，７８％）が得られた。
【００２４】
実施例２２
３−（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸　実施例２１のエステル（２６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ，Ｂ ＆ Ｊ ｂｒａｎｄ）溶液を１ＭのＮａＯＨ溶液（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間後、溶液を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１０ｍＬの１ＭのＨＣｌに分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固体として実施例２２のオキサゾール（２４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，９５％）が得られた。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．１３（ｓ， １Ｈ） ７．１１−７．０８（ｍ， ２Ｈ） ６．８５−６．８０（ｍ， ２Ｈ） ４．９７（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ） ４．３７（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ） ３．４−３．３（ｍ， ３Ｈ） ２．８４（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ） ２．６−２．５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ， ３Ｈ） ２．３５（ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．２Ｈｚ， １Ｈ） ２．２０（ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．９Ｈｚ， １Ｈ） １．９−１．１（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ， ２０Ｈ） ０．９−０．８（ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５２６．２８３１ （Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５に関する計算値５２６．３８４３； 誤差＝２ｐｐｍ）
実施例２３（ａ）
２−チオフェン−３−イル−［１，３］ジオキソランは、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ， Ｓ．； Ｇｅｓｔｂｌｏｍ， Ｂ．；Ｍａｔｈｉａｓｓｏｎ， Ｂ． Ａｒｋｉｖ ｆｏｒ Ｋｅｍｉ １９６３， ２０， ４０７に記載されているようにして合成した。
【００２５】
実施例２３（ｂ）
２−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−［１，３］ジオキソラン　−７８℃の、実施例２３（ａ）のジオキソランの乾燥ＴＨＦ（９３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液をｎ−ブチルリチウム（３４ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ，１．４９Ｍ／ヘキサン，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を−７８℃において３５分間攪拌し、次いでＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（６．１ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１０分後、混合物を０℃に暖め、０℃で３０分後、混合物を室温に暖めた。溶液をＨ２Ｏ及びエーテル（各々１００ｍＬ）に分配させた。層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル溶液を１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、黄色いオイルとして１１．５ｇの２−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−［１，３］ジオキソランが残った。このものを次の工程で直接使用した。
実施例２３（ｃ）
２−ブロモ−チオフェン−３−カルバルデヒド　実施例２３（ｂ）の粗生成物（１１．５ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７６ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。１７時間後、ＮａＨＣＯ３（７６１ｍｇ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発させた。残留物をエーテル（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）に分配させた。エーテル層をＨ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、黄色い固体（８．２１７ｇ）が残った。ＮＭＲによれば、粗生成物は数％の出発物質を含有したので、５０ｍＬのエーテルに入れ、３ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間激しく攪拌し、次いで層を分離した。エーテル溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させると、黄色い固体として２−ブロモ−チオフェン−３−カルバルデヒド（７．９０２ｇ，４１．４ｍｍｏｌ，２工程に関して８９％）が残った。
【００２６】
実施例２３（ｄ）
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル　実施例２３（ｃ）のアルデヒド（４．３３４ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）及び（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（８．７０８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１７時間攪拌した。次いで溶液を蒸発させ、エーテル（５３ｍＬ）に入れ、減圧濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル上（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、わずかに黄色いオイルとして（Ｅ）−３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（５．５５９ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，９４％）が得られた。
実施例２３（ｅ）
３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル　エタノール（６０ｍＬ）中の、実施例２３（ｄ）のエステル（５．２１７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ（１．５６ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＨ２のバルーン下で２３時間攪拌した。次いで混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより（５％酢酸エチル／ヘキサン→１０％）で精製すると、３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４．５０７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，８５％）が得られた。
【００２７】
実施例２３（ｆ）
３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロパン−１−オール　−７８℃の、実施例２３（ｅ）のエステル（３．８９６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液をＤｉｂａｌ（２１ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ，１．５Ｍ／トルエン，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。１時間後、混合物を０℃に暖め、更に１時間後、６ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。混合物を１５分間攪拌し、次いでエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液を１ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより（２０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％）で精製すると、３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロパン−１−オール（３．２２４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，９９％）が得られた。
実施例２４
３−（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル｝−２−チエニル）−プロピオン酸　前記化合物は、実施例７のアルコールの代わりに実施例２３（ｆ）の化合物を用い、実施例１４の工程において反応を６０℃ではなく８０℃で実施し、実施例２０において触媒量ではなく過剰量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して、実施例８乃至２２に開示されている方法にしたがって実施例２３（ｆ）の化合物を反応させることにより調製した。
実施例２４の化合物を、以下のようにしてＰＧＦ２α拮抗薬活性に関して試験した。
Ｃａ２＋信号
ヒトのＦＰ受容体で形質移入したＨＥＫ細胞を、３７℃における約１分間のトリプシン０．０５％／０．５３ｍＭＥＤＴＡ（ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）中）を用いた処理により培養フラスコから除去した。ウシ胎仔血清の１０％ＤＭＥＭ溶液５ｍｌを添加することによりタンパク質分解活性を停止させた。１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ：ＴＲＩＳ、５ｍＭのグルコース、５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１％のウシ血清アルブミンを含むハンクス液（ｐＨ＝７．４）中で細胞を連続して洗浄した。洗浄液の遠心分離は室温において２００ｇで１５分間実施した。細胞数を数え、前述の液中に再び懸濁させ、３７℃において３０分間、振盪する水浴中で２×１０−６ＭのＦｕｒａ２／アセトキシメチルエステルを用いて培養させた。次いで細胞を前述のような媒体で洗浄し、２×１０−６細胞／ｍＬの濃度で再び懸濁させた。次いで、０．５ｍＬの細胞懸濁液のアリコートをオートキャップ微小管に入れると、細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の実験測定当たり１０６の細胞を提供した。
【００２８】
ともに１０ｎｍのスリットで、それぞれ３４０及び４９２ｎｍの励起及び発光波長において、蛍光をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ−５蛍光分光光度計で測定した。各実験測定において、１０６の細胞を洗浄（５分間に２００×ｇ）し、２ｍＬのキュベット中で１２０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍＬのグルコース及び１ｍｇ／ｍＬのピルビン酸ナトリウムを含む緩衝液をもちいて懸濁させた。頭上に設けられたパドル攪拌器により３７℃に保持された温度で攪拌した。細胞をジギトニン（１００ｍｇ／ｍＬＤＭＳＯの濃度で１０μＬ）で溶解させるとｆｍａｘが得られた。ＥＧＴＡ（１００ｍＭ）及びｐＨを８．５とするのに十分な量の１０ＮのＮａＯＨを連続して添加するとｆｍｉｎが得られた。
以下の表に示されるように、実施例２４の化合物は、前述の米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号に開示されている化合物と同様なＰＧＦ２α拮抗薬活性を有し、そのような化合物の１−メチルエステルより大きなＰＧＦ２α拮抗薬活性を示す。したがって、両特許の化合物から１−メチルエステルへの変換のような小さな変化が活性に大きな影響を及ぼすことにも注目すべきである。すなわち、１−メチルエステルは対応する酸よりずっと活性が低い。
【００２９】
【表１】
2004509862.tif 000007
【００３０】
作用薬１７−フェニルＰＧＦ２αによるＦＰ受容体の刺激と関連させて、Ｃａ２＋信号に関して前述の開示されているＦＰ受容体拮抗薬の効果は、図５〜７に示されている。この分析の原理は、拮抗薬を用いた前処理が作用薬に対する応答を弱めるであろうということである。このことが、示されているように１７−フェニルＰＧＦ２αの用量応答曲線を右方向へ変位させる。
これらの化合物は、ＦＰ受容体に関して、作用薬、この場合１７−フェニルＰＧＦ２αと競争することにより拮抗薬効果を発揮する。
これらの研究においては、組み換えヒトＦＰ受容体を使用した。それは認証された標的ＦＰ受容体である。ネコの虹彩は、以下の理由のためにそのような研究に適する分析物ではない。ネコの虹彩は、酸性及び中性のＰＧＦ２α類似物の両方に非常に敏感であり、そのために前述の拮抗薬化合物はこの試料においてずっと弱い活性を示す。
本発明の化合物は、ＰＧＦ２α−媒介疾病応答にさらされていることが公知である種々の哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ、及びイヌ等に、１日に１回又は２〜４回の投与の投薬計画で、約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２乃至約５０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．５乃至約２５ｍｇ／ｋｇ（又は約１乃至約２５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５乃至約２０００ｍｇ／ｋｇ）の投薬量範囲内の有効量を経口的又は非経口的に投与しうる。
【００３１】
活性成分は、創傷治癒等の局所用の形においては、調剤単位当たり約５乃至約５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその混合物を含む錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液のような調剤で使用しうる（０．０１乃至５質量％の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、１日１〜５回治療）。それらは従来の方法で、生理学的に許容しうるビヒクル又はキャリヤー、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、香料とともに、又は薬学的用途に必要とされている鉱油のような局所用キャリヤーとともに配合されうる。
本発明の化合物はまた、末梢血管の疾病の治療に局所的に投与することも可能であり、それ自体をクリーム又は軟膏として配合しうる。
前述の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定な方法及び組成物を詳述し、考えられる最良の態様を表す。しかしながら、所望の薬学的性質を有する更なる化合物を類似した方法で調製しうること、及び開示された化合物がまた調製及び使用しうる異なる出発物質から異なる薬学的組成物を経て得られ、実質的に同一の結果が得られることは当業者には明らかである。したがって、前述の記載が明細書においていかに詳細に明らかであっても、その全ての範囲を限定すると解釈すべきではない。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例１乃至８にしたがって調製した、本発明の新規化合物に関連する化合物の調製に有用なシリルエーテル中間体の合成を記載する図である。
【図２】
実施例９乃至１４にしたがって調製した、本発明の新規化合物に関連する化合物の調製に有用なアセテート中間体の合成を記載する図である。
【図３】
実施例１６乃至２１にしたがって調製した本発明の化合物に関連する化合物の合成を記載する図である。
【図４】
実施例２３にしたがって調製した、本発明の化合物の調製に有用なアルコール中間体の合成を記載する図である。
【図５】
米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号の拮抗薬に関する用量応答曲線を記載する図である。
【図６】
米国特許第５，１００，８８９号及び同第５，１５３，３２７号の拮抗薬の１−メチルエステルに関する用量応答曲線を記載する図である。
【図７】
実施例２４の化合物に関する用量応答曲線を記載する図である。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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