(57)【要約】シクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の処置に使用するのに適した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、およびその必要がある対象に療法有効量の該医薬組成物を投与することによりシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を処置する方法をも提供する。
2004526765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004526765.tif 000039
またはその医薬的に許容できる塩：
［式中：
Ａは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ２とＲ３が一緒になってピロール環を形成している場合、Ｒ５はメチル以外である］。
【請求項２】
請求項１に記載の下記の化合物：
Ａは、部分不飽和ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルよりなる群から選択され、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロサイクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、５〜６員ヘテロサイクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、低級Ｎ−フェニルアルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級Ｎ−フェニルアミノアルキル、低級Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル；
Ｒ１は、５または６員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルならびにフェニルよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の下記の化合物：
Ａは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾール、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インデニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラノピラゾリル、シクロブテニル、シクロペンテニル、ベンゾチエニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ１は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【請求項４】
下記の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピオニルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン；および
メチル１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−プロリナート。
【請求項５】
化合物Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
化合物Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2004526765.tif 000040
［式中：
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；かつＲ３は−ＣＨ３である；
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−Ｈであり；かつＲ３はα−ラクトースである；
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり；かつＲ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ１はｐ−トリルであり；Ｒ２は−Ｈであり；かつＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１はｐ−トリルであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである］。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2004526765.tif 000041
［式中：
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；かつＲ３は−ＣＨ３である；
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−Ｈであり；かつＲ３はα−ラクトースである；
Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり；かつＲ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ１はｐ−トリルであり；Ｒ２は−Ｈであり；かつＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１はｐ−トリルであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである］。
【請求項９】
金属塩よりなる群から選択される医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
金属塩がアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩がナトリウム塩およびカリウム塩から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
療法有効量の化合物を含み、該化合物が式（Ｉ）の化合物群：
【化４】
2004526765.tif 000042
またはその医薬的に許容できる塩から選択される、医薬組成物：
［式中：
Ａは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ２とＲ３が一緒になってピロール環を形成している場合、Ｒ５はメチル以外である］。
【請求項１３】
化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
化合物がＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を処置する方法であって、療法有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2004526765.tif 000043
またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法：
［式中：
Ａは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ２とＲ３が一緒になってピロール環を形成している場合、Ｒ５はメチル以外である］。
【請求項１６】
シクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患が炎症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
シクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患が炎症関連障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
炎症関連障害が疼痛である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
疼痛が癌関連である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
疼痛が歯痛である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
化合物を非経口投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
化合物を静脈内投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物を筋肉内投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
化合物がＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2004526765.tif 000044
またはその医薬的に許容できる塩：
［式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｘは、Ｒ２およびＲ３がヒドリドである場合に式（Ｉ）の化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害薬となるいずれかのリガンドである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症医薬の分野であり、詳細にはシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物のプロドラッグに関する。
【０００２】
発明の背景
炎症に関連する疼痛および腫脹の治療に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いると、致命的潰瘍を含めた重篤な副作用も生じる。炎症に関連する誘導性酵素（”プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩＩ”または”シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）”）が最近発見されたことによって、より効果的に炎症を軽減し、副作用をより少なくかつ軽症にする、有用な阻害ターゲットが得られた。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が報告されている。ＵＳＰ５，３８０，７３８およびＷＯ９４／２７９８０には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するオキサゾール類が記載されている。ＵＳＰ５，３４４，９９１には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するシクロペンテン類が記載されている。ＵＳＰ５，３９３，７９０には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するスピロ化合物が記載されている。ＷＯ９４／１５９３２には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するチオフェンおよびフラン誘導体が記載されている。ＷＯ９４／１３６３５およびＷＯ９４／２０４８０には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が記載されている。ＷＯ９５／１５３１６には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体が記載されている。しかし、状況によっては抗炎症性化合物のプロドラッグが有利であり、プロドラッグが水溶性の向上または作用開始の遅延を示す場合は特に有利である。
【０００４】
置換スルホンアミドが報告されている。ピラゾリル−スルホニル尿素は血糖低下活性をもつ可能性があると記載されている［Ｈ．Ｆａｉｄ−Ａｌｌａｈ  ａｎｄ  Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２７，２４５（１９８８）］。日本特許第１，０４５，３７４号には、還元作用物質を判定するためのアッセイに有用な水溶性テトラゾリウム化合物が記載されている。Ｄ．Ｍｕｋｅｒｊｅｅら［Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａ．Ｊｕｇｏｓｌ．，３１，１５１（１９８１）］は、抗ウイルス薬としてのテトラゾリウムスルホンアミド類を記載している。日本特許第４，２７７，７２４号には、非線形光学材料としてのトリフェニルピラゾリン類が記載されている。日本特許第５，３２３，５２２号には、複素環式化合物を白黒写真材料に用いることが記載されている。ＵＳＰ５，３８９，６３５には、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしての置換イミダゾールが記載されている。ＵＳＰ５，３８７，５９２には、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしての置換ベンゾイミダゾール誘導体が記載されている。Ｇ．Ｄｏｒｏｆｅｅｎｋｏら［Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１６，９２０（１９８２）］は、抗ウイルス薬としてのピリジニウム塩類を記載している。ＵＳＰ５，３３８，７４９には、抗関節炎薬としてのジアリール置換複素環式化合物が記載されている。ＷＯ９４／２６７３１には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するチオフェン化合物が記載されている。ＷＯ９５／００５０１には、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物、特に３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェンが記載されている。Ｔ．Ｉｖａｎｏｖ［Ｍｈ．Ｃｈｅｍ．，９７，１４９９（１９６６）］は、有望な指示薬としてのジアリールインドン誘導体、特に２−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）−３−フェニルインドンの製造を記載している。
【０００５】
Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）］は、プロドラッグ誘導体として有効なＮ−アシルスルホンアミド類の評価について記載している。Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）］は、プロドラッグ誘導体として有効なＮ−メチルスルホンアミド類の評価について記載している。
【０００６】
現在、生体膜を容易に透過して薬物吸収を向上させうる抗炎症性組成物に使用するのに適した化合物が要望されている。さらに、より可溶性かつ安定な化合物が現在要望されている。本発明化合物は、プロドラッグとしての有用性を示すことが見いだされた。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
2004526765.tif 000003
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
Ａは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ２とＲ３が一緒になってピロール環を形成している場合、Ｒ５はメチル以外である。
【０００９】
本発明は、療法有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患、たとえば炎症または炎症関連障害を処置する方法をも提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は、対象における炎症の処置、および他のシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の処置に、たとえば疼痛および頭痛の処置における鎮痛薬として、または発熱の処置のための解熱薬として有用であるが、これらに限定されない。たとえば本発明化合物は関節炎の処置に有用であり、これには慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。そのような本発明化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎、ならびに術後炎症（白内障手術および屈折手術などの眼科手術によるものを含む）の処置に有用である。本発明化合物は、消化管症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。本発明化合物は、癌、たとえば結腸直腸癌、ならびに胸部、肺、前立腺、膀胱、子宮頚および皮膚の癌を予防および治療するのに有用である。本発明化合物は、下記の疾患における炎症を処置するのに有用である：血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｒｅｌｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋肉接合部疾患、たとえば重症筋無力症、白質疾患、たとえば多発硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、術後に起きる腫脹、心筋虚血など。本発明化合物は、眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、光恐怖症、および眼組織に対する急性傷害の処置にも有用である。本発明化合物は、肺の炎症、たとえばウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連する炎症の処置にも有用である。本発明化合物は、特定の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病を含めた皮質痴呆、ならびに脳卒中、虚血および外傷による中枢神経系損傷の処置にも有用である。本発明化合物は、抗炎症薬として、たとえば関節炎の処置に有用であり、さらに副作用の有害性が著しく低いという利点をもつ。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群およびアテローム硬化症の処置にも有用である。これらの化合物は、疼痛の処置にも有用であり、これには術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物は、痴呆、たとえばアルツハイマー病の予防にも有用である。
【００１１】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用であるほか、哺乳動物、齧歯類などを含めた愛玩動物、外来動物および家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが含まれる。
【００１２】
本発明化合物は、他の一般的抗炎症薬との併用療法において、部分代替または完全代替としても使用でき、たとえばステロイド、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４加水分解酵素阻害薬と併用できる。
【００１３】
適切なＬＴＢ４阻害薬には、特に下記のものが含まれる：エブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）、バイエルＢａｙ−ｘ−１００５、チバガイギー化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオ・デンマーク（Ｌｅｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ）化合物ＥＴＨ−６１５、リリー（Ｌｉｌｌｙ）化合物ＬＹ−２９３１１１、小野化合物ＯＮＯ−４０５７、テルモ化合物ＴＭＫ−６８８、リリー化合物ＬＹ−２１３０２４、２６４０８６および２９２７２８、小野化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５７、シアール（Ｓｅａｒｌｅ）化合物ＳＣ−５３２２８、カルシトロール（ｃａｌｃｉｔｒｏｌ）、リリー化合物ＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３９８２、ＬＹ２３３４６９およびＬＹ２５５２８３、小野化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、シアール化合物ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、ならびにＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３。好ましくは、ＬＴＢ４阻害薬はエブセレン、バイエルＢａｙ−ｘ−１００５、チバガイギー化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオ・デンマーク化合物ＥＴＨ−６１５、リリー化合物ＬＹ−２９３１１１、小野化合物ＯＮＯ−４０５７、およびテルモ化合物ＴＭＫ−６８８から選択される。
【００１４】
適切な５−ＬＯ阻害薬には、特にマソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、テニダプ（ｔｅｎｉｄａｐ）、ジロイトン（ｚｉｌｏｉｔｏｎ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、リロピロックス（ｒｉｌｏｐｉｒｏｘ）、塩酸フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸エナザドレム（ｅｎａｚａｄｒｅｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびブナプロラスト（ｂｕｎａｐｒｏｌａｓｔ）が含まれる。
【００１５】
本発明化合物は、オピオイドその他の鎮痛薬、たとえばモルヒネ、メペリジンまたはコデインとの併用療法にも使用できる。
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体アゴニストとも併用できる。アミノ化合物、たとえばスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、アルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）、フロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンと併用できるが、これらに限定されない。
【００１６】
”シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬”という用語には、シクロオキシゲナーゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が含まれる。好ましくは、これらの化合物は約０．５μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０をもち、かつシクロオキシゲナーゼ−１阻害よりシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択率少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００をもつ。さらに好ましくは、本発明化合物は約１μＭより高い、より好ましくは約２０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０をもつ。このような好ましい選択率は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率を低下させうることを示す。
【００１７】
”療法有効”という句は、併用療法に用いる各薬剤の量であって、各薬剤そのものによる処置より疾病の重症度および発症頻度を改善するという目標を達成し、一方では選択療法に一般に伴う副作用が避けられるような量を表わすものとする。
【００１８】
”併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙまたはｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）”という句は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および他の薬剤の使用を定義する際、薬物併用の有益な効果をもたらす方式で各薬剤を逐次投与することを含むものとし、かつこれらの薬剤を実質的に同時に、たとえば一定比率のこれらの有効薬剤を収容した単一カプセル内において、または各薬剤について複数の別個のカプセル内において共投与することをも含むものとする。
【００１９】
”プロドラッグ”という用語は、対象に投与して吸収された後にインビボで何らかのプロセス、たとえば代謝プロセスにより活性種に変換される薬物前駆体である化合物を表わす。変換プロセスからの他の生成物は身体から容易に排出されるものである。より好ましいプロドラッグは、一般に安全であると認められている生成物を変換プロセスから産生する。
【００２０】
１態様において、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物は下記の式（Ｉ）の化合物からなる：Ａは、部分不飽和ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選択され、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロサイクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、５〜６員ヘテロサイクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、低級Ｎ−フェニルアルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級Ｎ−フェニルアミノアルキル、低級Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル；
Ｒ１は、５または６員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルならびにフェニルよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【００２１】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物は下記の式（Ｉ）の化合物からなる：Ａは、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニルおよびピリジルから選択される基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：ホルミル、メチルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチルおよびフェニルオキシ；
Ｒ１は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（請求項１においてこの置換基はヘテロアリールではない）、フリル、チアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【００２２】
さらに他の態様において、Ａはテトラゾリウムまたはピリジニウム以外である。さらに
他の態様において、Ｒ３がカルボキシアルキルである場合、Ａはインダノン以外である。
式（Ｉ）に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む：
１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン；
ナトリウム１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−プロリナート；および
メチル１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−プロリナート。
【００２３】
式（Ｉ）には、式（ＩＩ）で表わされるきわめて重要なサブクラスの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
【００２４】
【化２】
2004526765.tif 000004
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−エチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピオニルベンゼンスルホンアミド。
【００２６】
式（Ｉ）のきわめて重要な他のサブクラスの化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物：
【００２７】
【化３】
2004526765.tif 000005
またはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【００２８】
式（ＩＩＩ）に含まれる特に重要な化合物は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００２９】
式（ＩＩＩ）に含まれる特に重要な他の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００３０】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物は式（Ｉ）の化合物：
【００３１】
【化４】
2004526765.tif 000006
またはその医薬的に許容できる塩を含む：
式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｘは、Ｒ２およびＲ３がヒドリドである場合に式（Ｉ）の化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害薬となるいずれかのリガンドである。
【００３２】
”ヒドリド”という用語は、単一水素原子（Ｈ）を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成してもよい。
【００３３】
”アルキル”という用語には、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合、１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましくは、アルキル基は１〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいのは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００３４】
”アルケニル”という用語には、２〜約２０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ、または好ましくは２〜約１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましいアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。”アルケニル”、”低級アルケニル”という用語には、”ｃｉｓ”および”ｔｒａｎｓ”配向、または”Ｅ”および”Ｚ”配向をもつ基が含まれる。そのようなアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。
【００３５】
”アルキニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもち、かつ２〜約２０個の炭素原子、または好ましくは２〜約１２個の炭素原子をもつ、直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいのは、２〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００３６】
”シクロアルキル”という用語には、３〜約１２個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３７】
”シクロアルケニル”という用語には、３〜約１２個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００３８】
”ハロ”という用語は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。”ハロアルキル”という用語には、いずれか１個以上のアルキル炭素原子が前記に定義したハロで置換された基が含まれる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。たとえばモノハロアルキル基は、基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含むことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせを含むことができる。”低級ハロアルキル”には、１〜６個の炭素原子をもつ基が含まれる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【００３９】
”ヒドロキシアルキル”という用語には、１〜約１０個の炭素原子をもち、そのいずれが１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００４０】
”アルコキシ”および”アルキルオキシ”という用語には、それぞれ炭素原子１〜約１０個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基が含まれる。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００４１】
”アルコキシアルキル”という用語には、１個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基などを形成したアルキル基が含まれる。”アルコキシ”基がさらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基を形成してもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４２】
”アリール”という用語は、単独で、または組み合わせて、１、２または３個の環を含む芳香族炭素環系を意味する。それらの環は互いにペンダント式に結合していてもよく、または縮合していてもよい。”アリール”という用語には、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。アリール部分は、置換可能な位置で、独立して下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル。
【００４３】
”ヘテロサイクリル（複素環式基）”という用語には、異種原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和の環状基が含まれる。異種原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロサイクリル基の例には下記のものが含まれる：１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６−員複素単環式基（たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６−員複素単環式基（たとえばモルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６−員複素単環式基（たとえばチアゾリジニルなど）。部分不飽和ヘテロサイクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロサイクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基の場合のように五価の窒素を含むことができる。
【００４４】
”ヘテロアリール”という用語には、不飽和ヘテロサイクリル基が含まれる。ヘテロアリール”基の例には下記のものが含まれる：１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６−員複素単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含む不飽和３〜６−員複素単環式基、たとえばピラニル、フリルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６−員複素単環式基、たとえばチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６−員複素単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基（たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６−員複素単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基（たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）など。”ヘテロアリール”という用語には、ヘテロサイクリル基がアリール基と縮合した基も含まれる。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。それらの”ヘテロサイクリル”基は、１〜３個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。
【００４５】
”アルキルチオ”という用語には、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価硫黄原子に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００４６】
”アルキルチオアルキル”という用語には、１〜約１０個の炭素原子をもつアルキル基に二価硫黄原子により結合したアルキルチオ基を含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【００４７】
”アルキルスルフィニル”という用語には、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００４８】
”スルホニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と連結してアルキルスルホニルのように用いる場合も、二価の基−ＳＯ２−を表わす。”アルキルスルホニル”には、アルキル基がスルホニル基に結合したものが含まれ、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、さらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基を形成してもよい。
【００４９】
”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表わす。
”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基がにより得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのようなアルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ならびにコハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から形成される基が含まれる。
【００５０】
”アロイル”という用語には、下記に定義するカルボニル基をもつアリール基が含まれる。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどが含まれる。このアロイル中のアリールは、ｐ−ヒドロキシベンゾイルおよびサリチリルの場合のように、さらに置換されていてもよい。
【００５１】
”カルボニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”アルコキシカルボニル”のように用いる場合も、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。
”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”カルボキシアルキル”のように用いる場合も、−ＣＯ２Ｈを表わす。”カルボキシアルキル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、これらはさらにアルキル基においてハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。
【００５２】
”アルコキシカルボニル”という用語は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合したものを含む基を意味する。より好ましいのは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００５３】
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語には、前記に定義したアルキル、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアリール−ヒドロキシルアルキル基がカルボニル基に結合した基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニルおよびフェニル（ヒドロキシメチル）カルボニルが含まれる。
【００５４】
”カルボキシアルキルカルボニル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基が含まれる。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキルカルボニル”であり、これらはさらにアルキル基においてヒドロキシルで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキルカルボニル基の例には、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、ＨＯ２Ｃ（ＣＨＯＨ）４Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ（ＣＨＯＨ）２Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）Ｃ（Ｏ）−、およびＨＯ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ２Ｈ）Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００５５】
”カルボキシアルケニルカルボニル”という用語には、マレイン酸およびフマル酸の誘導体が含まれる。そのようなカルボキシアルケニルカルボニル基の例には、（Ｚ）−カルボキシエテニルカルボニルおよび（Ｅ）−カルボキシエテニルカルボニルが含まれる。
【００５６】
”アラルキル”という用語には、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。ベンジルとフェニルメチルという用語は互換性をもつ。
【００５７】
”ヘテロサイクリルアルキル”という用語には、飽和および部分不飽和ヘテロサイクリルで置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ならびにヘテロアリールで置換されたアルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルが含まれる。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。
【００５８】
”アリールオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアリール基が含まれる。”アリールチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアリール基が含まれる。
【００５９】
”アラルコキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基が含まれる。
”ヘテロサイクリルオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したヘテロサイクリル基が含まれる。
【００６０】
”アラルコキシアルキル”という用語には、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基が含まれる。
”アラルキルチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアラルキル基が含まれる。”アラルキルチオアルキル”という用語には、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基が含まれる。
【００６１】
”アミノアルキル”という用語には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは、”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。
【００６２】
”アルキルアミノ”という用語は、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。好ましいのは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノ置換Ｎ−アルキルアミノまたはジ置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノ、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであってよい。
【００６３】
”アリールアミノ”という用語は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばＮ−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【００６４】
”アラルキルアミノ”という用語には、１または２個のアラルキル基で置換されたアミノ基が含まれる。
”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”という用語は、それぞれ１個のアリール基で、または１個のアリール基と１個のアルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【００６５】
”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子において１または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいのは”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”基および”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”基および”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。”アルキルアミノアルキル”という用語には、１個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基が含まれる。
【００６６】
”アリールオキシアルキル”という用語には、アリール基が二価酸素原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
”アリールチオアルキル”という用語には、アリール基が二価硫黄原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
【００６７】
”モノサッカライド”という用語には、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、Ｄ−フシトール、Ｌ−フシトール、フコサミン、フコース、ガラクトサミン、Ｄ−ガラクトサミニトール、ガラクトース、グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グリセルアルデヒド、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、アノース、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラミノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、ソルボース、タガトース、酒石酸、トレオース、キシロースおよびキシルロースの基が含まれる。さらに、”モノサッカライド”という用語には修飾された単糖類の基も含まれる。
【００６８】
”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、アベクォース、アミセトース、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロトリオース、カコトリオース、カルコース、クラジノース、コリトース、シマロース、２−デオキシリボース、２−デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベルニトロース、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、ハマメロース、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトースジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マンニノトリオース、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、プリメベロース、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソホロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、α，α−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロースおよびウンベリフェロンの基が含まれる。さらに”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、修飾された二糖類および多糖類の基が含まれる。
【００６９】
”アミノ酸残基”という用語は、天然のアルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸（それらのＤおよびＬ光学異性体ならびにそのラセミ混合物も含む）、合成アミノ酸、ならびにこれらの天然および合成アミノ酸の誘導体のいずれをも意味する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ官能基または酸官能基のいずれかにより結合する。本発明に包含される天然アミノ酸には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸。本発明に包含されるアミノ酸誘導体には、下記のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない：保護および修飾されたカルボン酸（酸エステルおよびアミドを含む）を含むもの、保護されたアミンを含むもの、および置換フェニル環を含むもの（アルキル、アルコキシおよびハロ置換されたチロシンおよびフェニルアラニンが含まれるが、これらに限定されない）。
【００７０】
本発明はさらに、療法有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患を処置する方法であって、療法有効量の式（Ｉ）の化合物：
【００７１】
【化５】
2004526765.tif 000007
またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法をも提供する：
式中：
Ａは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Ａは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、Ｒ３は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり；
Ｒ３がヒドリドである場合、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
Ｒ２がヒドリドである場合、Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり；
あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で１個以上のＲ５基により置換されていてもよく、Ｒ５基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され：アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
Ｒ４はヒドリドおよびフルオロから選択され；
Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ２とＲ３が一緒になってピロール環を形成している場合、Ｒ５はメチル以外である。
【００７２】
本発明方法には予防処置も含まれる。好ましい本発明方法は、式（Ｉ）の化合物の非経口投与である。１態様においては、式（Ｉ）の化合物を静脈内投与する。他の態様においては、式（Ｉ）の化合物を筋肉内投与する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物群には、その立体異性体も含まれる。本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子をもつ可能性があり、したがって光学異性体の形およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物として存在する可能性がある。したがって、ある種の本発明化合物はラセミ混合物として存在する可能性があり、これらも本発明に包含される。光学異性体は、常法に従ったラセミ混合物の分割により、たとえば光学活性な酸または塩基で処理してジアステレオ異性体塩を形成することにより得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。次いで結晶化後にこれらの塩類から光学活性塩基を遊離させることにより、ジアステレオ異性体混合物を分離する。光学異性体を分離するための別法は、鏡像異性体の分離が最大になるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用いるものである。利用できるさらに他の方法は、式（Ｉ）の化合物の前駆体のアミン官能基を光学的に純粋な活性形の酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることにより、共有ジアステレオ異性体分子を合成するものである。あるいは、式Ｉの化合物の前駆体のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミン塩基と反応させることにより、ジアステレオマー誘導体を製造できる。合成したジアステレオ異性体を常法により、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離し、次いで加水分解して、鏡像異性体として純粋な化合物を得ることができる。式Ｉの光学活性化合物は、光学活性な出発物質を用いることによっても得られる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であってよい。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物群には、その医薬的に許容できる塩類も含まれる。”医薬的に許容できる塩”という用語には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般的に用いられる塩類が含まれる。塩類が医薬的に許容できる限り、塩の性質は決定的ではない。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選択でき、その例は下記のものである：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ，ｐａｍｏｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できる塩基付加塩には、金属塩および有機塩が含まれる。より好ましい金属塩には適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および生理学的に許容できる他の金属塩が含まれる。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩類から調製でき、その一部にはトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。これらの塩類はすべて対応する式（Ｉ）の化合物から常法により、たとえば適宜な酸または塩基と式（Ｉ）の化合物との反応により調製できる。
【００７５】
一般合成法
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬プロドラッグは、下記の経路Ｉ〜ＸＶＩＩの方法に従って合成できる。これらにおいてＲ１〜Ｒ８置換基は、別途明記しない限り前記式（Ｉ）について定義したものである。
【００７６】
【化６】
2004526765.tif 000008
合成経路Ｉは、ＷＯ９５／１５３１６（本明細書に援用する）に記載されたシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物の製造を示す。工程１では、ケトン１を塩基、好ましくはＮａＯＭｅまたはＮａＨ、およびエステルまたはエステル均等物で処理して、中間体ジケトン２（エノール形）を形成する。これをさらに精製せずに使用する。工程２では、ジケトン２を無水プロトン溶媒、たとえば無水エタノールまたは酢酸中で、置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基により還流下に処理して、ピラゾール類３と４の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーにより、３が通常は固体として得られる。ＵＳＰ５，４０１，７６５、５，４３４，１７８、４，１４６，７２１、５，０５１，５１８、５，１３４，１４２および４，９１４，１２１（これらを同様に本明細書に援用する）に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【００７７】
【化７】
2004526765.tif 000009
経路ＩＩは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ピラゾール８（Ｒｃはヒドリドまたはアルキル）をケトン５からＵＳＰ５，４８６，５３４の記載に従って製造するための４工程法を示す。工程１では、ケトン５を塩基、たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させて、アニオンを形成する。工程２では、このアニオンをアセチル化剤と反応させて、ジケトン６を得る。工程３では、ジケトン６とヒドラジンまたは置換ヒドラジンの反応によりピラゾール７が得られる。工程４では、ピラゾール７を酸化剤、たとえばオキソン（Ｏｘｏｎｅ、登録商標、ペルオキシ一硫酸カリウム）、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）または過酸化水素で酸化して、目的とする３−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール８と５−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール異性体の混合物を得る。スルホンアミド９は、たとえばＨｕａｎｇ法［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，７２０１−０４（１９９４）］により製造できる。
【００７８】
あるいは、ジケトン６はケトン５から、塩基、たとえば水素化ナトリウムにより、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で処理し、さらにニトリルと反応させてアミノケトンを形成することによって製造できる。このアミノケトンを酸で処理すると、ジケトン６が得られる。ＵＳＰ３，９８４，４３１（本明細書に援用する）に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【００７９】
【化８】
2004526765.tif 000010
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ジアリール／ヘテロアリールチオフェン（ＴはＳであり、Ｒｂはアルキルである）は、ＵＳＰ４，４２７，６９３、４，３０２，４６１、４，３８１，３１１、４，５９０，２０５および４，８２０，８２７、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／１５９３２（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。類似のピロール類（ＴはＮである）、フラノン類およびフラン類（ＴはＯである）を、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／１５９３２に記載の方法で製造できる。
【００８０】
【化９】
2004526765.tif 000011
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ジアリール／ヘテロアリールオキサゾールは、ＵＳＰ５，３８０，７３８、３，７４３，６５６、３，６４４，４９９および３，６４７，８５８、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／２７９８０（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００８１】
【化１０】
2004526765.tif 000012
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ジアリール／ヘテロアリールイソオキサゾールは、ＰＣＴ出願ＵＳ９６／０１８６８、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０５１６２およびＷＯ９２／１９６０４、ならびに欧州特許公報ＥＰ２６９２８（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。スルホンアミド２７は、水和イソオキサゾール２６から２工程法で形成できる。最初に水和イソオキサゾール２６を約０℃で２または３当量のクロロスルホン酸により処理して、対応するスルホニルクロリドを形成する。工程２では、こうして形成されたスルホニルクロリドを濃アンモニアで処理して、スルホンアミド誘導体２７を得る。
【００８２】
【化１１】
2004526765.tif 000013
経路ＶＩは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬イミダゾール３３の３工程製造を示す。
工程１では、置換ニトリル（ＲａＣＮ）２８と第一級フェニルアミン２９を、アルキルアルミニウム試薬、たとえばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンおよびキシレンの存在下に反応させて、アミジン３０を得る。工程２で、アミジン３０と２−ハロケトン（ＸはＢｒまたはＣｌである）を、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはヒンダード第三級アミン、たとえばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させると、４，５−ジヒドロイミダゾール３１（Ｒｂはアルキルである）が得られる。この反応に適した若干の溶媒は、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドである。この反応は約２０〜約９０℃の温度で実施できる。工程３では、４，５−ジヒドロイミダゾール３１を酸触媒、たとえば４−トルエンスルホン酸または鉱酸の存在下で脱水して、本発明の１，２−ジ置換イミダゾール３２を得る。この脱水工程に適した溶媒は、たとえばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。トリフルオロ酢酸を、この脱水工程の溶媒および触媒として使用できる。スルホンアミド３３は、たとえばＨｕａｎｇ法［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，７２０１−０４（１９９４）］により製造できる。
【００８３】
場合により（たとえばＲｃ＝メチルまたはフェニルの場合）、中間体３１は容易には単離できない。この反応は上記の条件下で進行して、目標イミダゾールが直接得られる。
同様にして、スルホニルフェニル部分が２位に結合し、Ｒａが１位の窒素原子に結合したイミダゾール類を製造できる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、ＵＳＰ４，８２２，８０５、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９３／１４０８２およびＷＯ９６／０３３８８（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００８４】
【化１２】
2004526765.tif 000014
イミダゾール系シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物４１は、経路ＶＩＩに概説した順序で合成できる。アルデヒド３４を、触媒、たとえばヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）またはシアン化カリウム（ＫＣＮ）の存在下で、シアン化トリアルキルシリル、たとえばシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）との反応により、保護されたシアノヒドリン３５に変換できる。シアノヒドリン３５と強塩基を反応させ、続いてベンズアルデヒド３６で処理し、仕上げに際して酢酸と塩基両方による処理をこの順序で用いると、ベンゾイン３７が得られる。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムヘキサメチルジシラザンである。ベンゾイン３７を、適切な酸化剤、たとえば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および無水トリフルオロ酢酸を用いるスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により、ベンジル３８に変換できる。ベンジル３８は、シアノヒドリン３５のアニオンと置換ハロゲン化安息香酸の反応により直接得ることができる。化合物３７および３８のいずれも、Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，”イミダゾール化学における進歩”，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，１０４（１９７０）に記載された当業者既知の化学的方法に従ってイミダゾール３９に変換するための中間体として使用できる。３８からイミダゾール３９への変換は、酢酸中で酢酸アンモニウムおよび適宜なアルデヒド（ＲｂＣＨＯ）との反応により実施される。ベンゾイン３７は、ホルムアミドとの反応によりイミダゾール３９に変換できる。さらに、ベンゾイン３７を、まず適宜なアシル基（ＲｂＣＯ−）でアシル化し、次いで水酸化アンモニウムで処理することにより、イミダゾール類に変換できる。化合物３６から始まる任意の時点で、たとえば酢酸中の過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ、登録商標）を用いて、スルフィドからスルホンへの酸化（イミダゾール３９の酸化を含む）を実施できることは当業者に自明であろう。スルホンアミド４１は、たとえばＨｕａｎｇ法［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，７２０１−０４（１９９４）］により製造できる。
【００８５】
ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、ＵＳＰ３，７０７，４７５、４，６８６，２３１、４，５０３，０６５、４，４７２，４２２、４，３７２，９６４、４，５７６，９５８、３，９０１，９０８、ＰＣＴ出願ＵＳ９５／０９５０５、欧州特許公報ＥＰ３７２，４４５、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００８６】
【化１３】
2004526765.tif 000015
ジアリール／ヘテロアリールシクロペンテン系シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、ＵＳＰ５，３４４，９９１およびＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００８７】
【化１４】
2004526765.tif 000016
同様に合成経路ＩＸは、２−ブロモ−ビフェニル中間体４９（合成経路ＶＩＩＩに記載のものと同様にして製造）および適宜な置換フェニルボロン酸から１，２−ジアリールベンゼン系シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬５１を製造する方法を示す。スズキらが開発した方法［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３（１９８１）］と同様な結合方法を用いて、中間体４９をトルエン／エタノール中、還流下に、Ｐｄ０触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸と反応させると、対応する本発明の１，２−ジアリールベンゼン系抗炎症薬５０が得られる。スルホンアミド５１は、たとえばＨｕａｎｇ法［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，７２０１−０４（１９９４）］により製造できる。そのようなテルフェニル化合物は、米国特許出願０８／３４６，４３３（本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００８８】
【化１５】
2004526765.tif 000017
ジアリール／ヘテロアリールチアゾール系シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、ＵＳＰ４，０５１，２５０、４，６３２，９３０、欧州特許ＥＰ５９２，６６４、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／０３３９２およびＷＯ９５／００５０１（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。イソチアゾール類は、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／００５０１に記載の方法で製造できる。
【００８９】
ジアリール／ヘテロアリールピリジン系シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、ＵＳＰ５，１６９，８５７、４，０１１，３２８、４，５３３，６６６、ＰＣＴ出願ＵＳ９６／０１１１０およびＰＣＴ出願ＵＳ９６／０１１１１（これらを本明細書に援用する）に記載の方法で製造できる。
【００９０】
【化１６】
2004526765.tif 000018
合成経路ＸＩは、アシル化スルホンアミド５７の製造方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド５６を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下に、適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド５７を得るものである。次いで生成物５７をクロマトグラフィーまたは結晶化により単離することができる。
【００９１】
【化１７】
2004526765.tif 000019
合成経路ＸＩＩは、５７に対応する塩形の製造方法を示す。５７を適切な強塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理して、対応する塩形５８を得る。添加する強塩基と反応しない限り、多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒドロフランなどの溶媒が好ましい。
【００９２】
【化１８】
2004526765.tif 000020
合成経路ＸＩＩＩは、置換スルホンアミド６０の製造に用いる方法を示す。この工程は、適切なスルホニルクロリド５９をアミンで処理して、置換スルホンアミド５９を得るものである。アミンは第一級アミン（ＲｂＮＨ２）または第二級アミン（ＲｂＲｃＮＨ）のいずれであってもよい。この反応は一般に添加した塩基の存在下で実施される。この反応は過剰のアミンの存在下でも実施できる。アミン過剰の条件下では、そのアミンは求核試薬および塩基の両方として機能する。
【００９３】
【化１９】
2004526765.tif 000021
合成経路ＸＩＶは、Ｎ−置換アシルスルホンアミド６１の合成に用いる方法を示す。この方法は、アシル化スルホンアミドの塩５８をハロゲン化アルキル（ＲｃＸ）で処理して、対応するＮ−アルキル化アシルスルホンアミド６１を製造するものである。この方法は、多様な溶媒中で多様な一連の求電子試薬を用いて実施できる。
【００９４】
【化２０】
2004526765.tif 000022
合成経路ＸＶは、特定のＮ−アシル化スルホンアミド５７の合成に用いる方法を示す。この方法は、スルホンアミド５６を第三級アミン塩基の存在下に過剰の酸無水物、酸塩化物またはカルバモイルクロリドで処理して、対応するビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミド６２を得るものである。次いでビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミド６２を２当量の強塩基、たとえば水酸化ナトリウムで処理すると、ナトリウム塩５８が得られる。
【００９５】
【化２１】
2004526765.tif 000023
合成経路ＸＶＩは、特定のＮ−アルキル化ピロールスルホンアミドの合成に用いる方法を示す。アルコール６５を文献法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，２１９５，１９９２）により合成する。このアルコール６５を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレンまたはＤＭＳＯ中、たとえば塩化オキサリルで処理することにより酸化する。たとえばグリニャール試薬の付加により、アルコール６７が得られる。クロロクロム酸ピリジニウムで酸化して、ケトン６８を得る。ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で［（Ｎ−置換アミノ）スルホニル］ベンゼンアミンと縮合させると、置換ピロールスルホンアミド６９が得られる。
【００９６】
【化２２】
2004526765.tif 000024
合成経路ＸＶＩＩは、アシル化イソオキサゾールスルホンアミド７１の製造に用いる方法を示す。この工程は、非置換スルホンアミド７０を適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド７１を得るものである。生成物７１はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【００９７】
【化２３】
2004526765.tif 000025
合成経路ＸＶＩＩＩは、Ｎ−置換スルホンアミド７２の製造に用いる方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド５６を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で、アシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルによりアシル化するものである。触媒、たとえばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加してもよい。アシル化スルホンアミド５７を、適宜な塩基およびアルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化できる。得られたＮ−アシル−Ｎ−アルキルスルホンアミド６１を、適宜な塩基性条件下に、求核性塩基、たとえば水酸化物、チオールまたはアミンで処理すると、Ｎ−Ｈ−Ｎ−アルキルスルホンアミド７２が得られる。生成物７２はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【００９８】
【化２４】
2004526765.tif 000026
合成経路ＸＩＸは、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて、アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、スルホン酸アルキルまたは環状スルホン酸アルキルにより、適宜な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、スルホンアミド５６を直接アルキル化することを示す。適宜な条件およびアルキル化剤の当量数を選択することにより、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル置換体を得ることができる。
【００９９】
【化２５】
2004526765.tif 000027
合成経路ＸＸは、アルデヒド、ヒドリド源、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、適宜な溶媒混合物（テトラヒドロフランおよび酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有しうる）中でスルホンアミド５６を還元アルキル化して、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールスルホンアミド７２を形成することを示す。
【０１００】
【化２６】
2004526765.tif 000028
経路ＸＸＩは、第一級または第二級スルホンアミド７２（ＲｂはＨまたはアルキルを含有しなければならない）と適宜なカルバモイル化剤、たとえばＮ−アルキル−Ｓ−アルキルキサンテート、Ｎ−アルキル−カルバモイルクロリドまたはｎ−アルキルイソシアナートを、塩基、たとえばトリエチルアミン、および所望により触媒、たとえばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で反応させて、Ｎ−スルホニルカルバメート７３を得ることを示す。
【０１０１】
【化２７】
2004526765.tif 000029
経路ＸＸＩＩは、スルホニルクロリド５９と適宜置換されたヒドロキシルアミン（ＲｂはＨまたはアルキルを含有しなければならず、Ｒｃは保護基またはＨである）を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で反応させることにより変換して、置換Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド７４を得ることを示す。Ｒｃが保護基、たとえばテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）である場合、それは酸性条件下で、たとえば適宜な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、アルコール類または水の存在下に、トルエンスルホン酸で処理することにより除去できる。
【０１０２】
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造方法の詳細な記述を含む。これらの詳細な記述は本発明の範囲に包含され、その一部を構成する前記の一般合成法を例示するものである。これらの詳細な記述は説明のために提示したにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。別途明記しない限り、部はすべて重量部であり、温度は摂氏である。すべての化合物がそれらに帰属する構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。
【０１０３】
以下の略号を用いる：
ＨＣｌ−塩酸
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＫＨＳＯ４−硫酸水素カリウム
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＢＯＣ−ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤ３ＯＤ−重水素化メタノール
ＥｔＯＨ−エタノール
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＣＨ２Ｃｌ２−塩化メチレン
ｈ−時間
ｈｒ−時間
ｍｉｎ−分
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ｍｐ−融点
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ−計算値
ｆｏｕｎｄ−実測値
exchangeable with D２O−Ｄ２Ｏと交換可能
実施例１
【０１０４】
【化２８】
2004526765.tif 000030
Ｎ−エチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピオニルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−エチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ）および無水プロピオン酸（２０ｍＬ）を一緒に添加して５０℃に加熱し、この時点で２０μＬの硫酸を添加した。次いで混合物の温度を８０℃に高め、１５分間撹拌した。次いで混合物を０．３℃／分の速度で５０℃に冷却した。結晶化が起きない場合、結晶化がみられるまで混合物を冷却した。次いで混合物を５０℃に３０分間保持し、続いて０．３℃／分の速度で０℃に冷却した。混合物を０℃に約３０分間保持し、濾過し、１０ｍＬのＭＴＢＥにより室温で洗浄し、約５分間、真空乾燥した。この洗浄操作を再度繰り返し、次いで生成物を室温で一夜、真空乾燥して、Ｎ−エチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピオニルベンゼンスルホンアミド（４．７ｇ）を得た。
【０１０５】
実施例２
【０１０６】
【化２９】
2004526765.tif 000031
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（３．１４ｇ，０．０１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５３ｇ，０．０４ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中における混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで４−メチルベンジルクロリド（３．４５ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）およびｓａｔ．水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ，２回）で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた生成物を沸騰エタノールから結晶化して、５．２ｇの生成物を白色固体として得た：ｍｐ，１３３．８−１３５．２℃。
【０１０７】
実施例３
【０１０８】
【化３０】
2004526765.tif 000032
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシナートの製造
セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７２ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１８ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における混合物を、室温で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸メチル（１．００ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７２４ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ，２回）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた黄色のガラス体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．３２ｇ（収率９１％）の生成物を白色粉末として得た：
【０１０９】
【化３１】
2004526765.tif 000033
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシナート（１．１８ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬの無水メタノール（５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（０．８ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分でさらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（３．６ｇ，９５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ５．５時間かけて添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注入し、層を分離した。次いで水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた淡黄色のガラス体をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温に２時間放置した。ＴＦＡを真空下で除去し、残留する微量のＴＦＡをＣＨ２Ｃｌ２（数回）の添加および真空下での除去により除去すると、黄色の油が得られた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、０．３６５ｇ（収率４０％）の生成物を白色粉末として得た：
【０１１０】
【化３２】
2004526765.tif 000034
実施例４
【０１１１】
【化３３】
2004526765.tif 000035
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
メチルＮ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシナートの製造
セレコキシブ（０．５００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．５０１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中における混合物を、室温で２１時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。次いで酢酸エチル溶液を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  塩化メチレン：メタノール）により精製して、０．３５０ｇ（収率５１％）の生成物を無色ガラス体として得た：
【０１１２】
【化３４】
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Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
実施例２Ａで製造したメチルＮ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシナート（０．３３０ｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の、無水メタノール（５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（０．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に２時間放置した。次いでさらにＮａＢＨ４（０．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＣｌで飽和し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調整した。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、０．２８５ｇ（収率９７％）の生成物を白色粉末として得た：
【０１１３】
【化３５】
2004526765.tif 000037
生物学的評価
エアパウチ炎症モデル
雄Ｌｅｗｉｓラット（１７５〜２００ｇ）を用いた。２０ｍＬの無菌空気を背側の肩甲骨内領域に皮下注入することにより空気洞を形成した。この空間を維持するために、３日毎にさらに１０ｍＬの空気をこの洞内へ注入した。最初の空気注入の７日後、食塩水に溶解した１％カラゲナン（Ｓｉｇｍａ）溶液２ｍＬをこのパウチに直接注入して、炎症反応を起こさせた。滲出物の体積をコールターカウンターで測定した。ライト−ギムザ染色により細胞百分率を判定した。パウチ滲出物中のＰＧＥ２および６−ケト−ＰＧＦ１αを特異的ＥＬＩＳＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミシガン州アンアーバー）により測定した。結果を表１に示す。
【０１１４】
【表１】
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本発明には、この併用療法の有効化合物を、１種類以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤーおよび／または希釈剤および／または佐剤（本明細書中では”キャリヤー”物質と総称する）、ならびに所望により他の有効成分を含む、一群の医薬組成物も包含される。本発明の有効化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはその経路に合わせた医薬組成物の形で、かつ意図する処置に有効な用量で投与できる。有効化合物および組成物は、たとえば経口、静脈内（ＩＶ）、腹腔内、皮下、筋肉内（ＩＭ）または局所投与できる。
【０１１５】
経口投与のためには、医薬組成物はたとえば錠剤、硬もしくは軟カプセル剤、トローチ、調剤用散剤、懸濁液剤または液剤の形であってよい。医薬組成物は、好ましくは特定量の有効成分を含有する投与単位の形で調製される。そのような投与単位の例は錠剤またはカプセル剤である。
【０１１６】
有効成分を組成物として注射（ＩＶ、ＩＭ、皮下または噴射）により投与してもよい。その場合、適切なキャリヤーとしてたとえば食塩水、ブドウ糖または水を使用できる。必要であれば、適切な酸、塩基または緩衝剤で組成物のｐＨを調整できる。適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または沈殿防止剤（マンニトールおよびＰＥＧ  ４００を含む）を組成物に含有させてもよい。適切な非経口組成物には、注射用バイアル内に無菌固体製剤として調合した配合物（凍結乾燥粉末を含む）も含まれる。注射前に水溶液を添加してこの配合物を溶解することができる。
【０１１７】
疾病状態を本発明の化合物および／または組成物により処置するための療法有効化合物の投与量および投与方式は、その対象の年齢、体重、性別および医学的状態、炎症または炎症関連障害の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めた、多様な要因に依存し、したがって広く変動する可能性がある。本発明のプロドラッグ組成物は、親化合物の場合と同様な用量を含有するであろう。本発明の医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．５〜２５０ｍｇ、最も好ましくは約１〜６０ｍｇの有効成分を含有することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切であろう。１日量を１日１〜４回で投与できる。
【０１１８】
皮膚症状の場合、本発明化合物の局所製剤を罹患領域に１日２〜４回適用するのが好ましいであろう。
眼、または他の外部組織、たとえば口および皮膚の障害については、たとえば全量０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの有効成分を含有する配合物を、局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または坐剤として投与するのが好ましい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分をクリーム剤中に水中油型クリーム基剤と共に配合してもよい。所望によりクリーム基剤の水相に、たとえば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含有させてもよい。局所配合物は、皮膚その他の罹患領域からの有効成分の吸収または透過を高める化合物を含有することが望ましい。そのような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。本発明化合物を経皮用具により投与することもできる。レザバーおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリックス形のパッチを用いて局所投与を行うのが好ましいであろう。いずれの場合も有効成分は、レザバーまたはマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触した有効薬剤透過性接着剤中へ連続的に送出される。有効薬剤が皮膚から吸収されると、制御された予定量の有効薬剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜としても機能できる。経皮パッチは、接着剤系を含む適切な溶剤系、たとえばアクリル樹脂エマルション、およびポリエステルパッチ中に化合物を含有してもよい。
【０１１９】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成できる。この相は乳化剤のみから構成されていてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪または油（または脂肪および油の両方）の混合物からなっていてもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。これらの乳化剤が安定剤と一緒に、または安定剤なしで、いわゆる乳化性ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の配合物に用いるのに適した乳化剤および乳化安定剤には、特にトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）６０、スパン（Ｓｐａｎ）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１２０】
医薬乳剤配合物に用いられる大部分の油中における有効化合物の溶解度はきわめて低いので、配合物に適した油および脂肪は、目的とする美観性の達成に基づいて選択される。たとえばクリーム剤は、好ましくはチューブその他の容器から漏れるのを避けるのに適度な粘稠度をもち、油っぽくなく、着色性がなく、かつ洗い落とせる製剤でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、たとえばジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸プロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分枝鎖エステルブレンドを使用できる。これらは、要求される特性に応じて単独で、または組み合わせて使用できる。あるいは、高融点脂質、たとえば軟質白色ワセリンおよび／または流動パラフィン、または他の鉱油を用いてもよい。
【０１２１】
眼への局所投与に適した配合物には点眼剤も含まれる。この場合、有効成分に適したキャリヤー、特に水性溶剤に、有効成分を溶解または懸濁する。抗炎症活性成分は、そのような配合物中に、好ましくは０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１２２】
療法用としては、本発明組成物の有効化合物を通常は指示した投与経路に適する１種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与しやすくするために打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中における有効化合物の分散物として得られる制御放出配合物を含有してもよい。非経口投与用配合物は、水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁液剤の形であってもよい。これらの液剤および懸濁液剤は、経口投与用として前記に述べた１種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与様式も医薬の技術分野で十分にかつ広く知られている。
【０１２３】
本発明を特定の態様に関して記載したが、これらの態様の詳細事項を限定と解釈すべきない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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