(57)【要約】ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン産生を遮断するＮ−ヘテロ環化合物を開示する。１つの態様として、本発明の化合物は式Ｉ：【化１】2004535446.tif 000230で表される。製造方法、医薬組成物、および本発明の化合物を用いた不適当なｐ３８キナーゼ活性またはＴＮＦ−α発現に関連する症状の治療方法もまた開示する。
2004535446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004535446.tif 000195
［式中、
Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され；
Ｗ、Ｘ、およびＹは独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、−ＳＲ3、−Ｏ−Ｒ3、および−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）から選択され；
−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；または
Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選択され；および
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ6は
【化２】
2004535446.tif 000196
であり；
Ｒ7は、水素、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ8は、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ34、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ10は、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、および−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）から選択され；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）−を形成してもよく；
Ｒ31およびＲ33は独立して、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｖが−ＮＲ5−の場合、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
Ｒ11は、ハロゲン、ＯＲ13、および−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）から選択され；
Ｒ12は、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ13は、−（ＣＨ2）mＲ14であり；
−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび
【化３】
2004535446.tif 000197
から選択され；
Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキル、および
【化４】
2004535446.tif 000198
から選択され；または
Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリールから選択される］
で示される化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項２】
Ｗ、ＹおよびＸの２つ以上が＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が、水素またはアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ5が水素であり；
Ｒ7が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルまたは− Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）であり；
Ｒ31が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
Ｒ32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ12が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
Ｒ13が−（ＣＨ2）mＲ14であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
Ｒ14が、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルまたは
【化５】
2004535446.tif 000199
であり；
Ｒ15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ16が水素またはアルキルであり；または
−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）が一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
Ｒ33が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；および
Ｒ34が、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールである、
請求項１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３】
Ｗ、ＹおよびＸの２つ以上が＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が、水素または１〜４個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ2が、アルキルまたは置換されたアルキルであり（該アルキルは１〜８個の炭素原子からなる）；
Ｒ7が、水素、１〜４個の炭素原子からなるアルキル、１〜４個の炭素原子からなるアルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝であるかまたは、
Ｒ12が水素であり；
Ｒ13が１〜４個の炭素原子からなるアルキルまたは
【化６】
2004535446.tif 000200
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４】
Ｗ、ＹおよびＸが各々、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；および
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝である、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５】
Ｗ、ＹおよびＸが各々、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が、
【化７】
2004535446.tif 000201
または−ＮＨ−アルキルであり（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項４の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項５の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項８】
Ｗ、ＹおよびＸの２つが各々＝Ｎ−であり、他の１つが−ＣＨ＝であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝である、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項８の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１０】
Ｗ、ＹおよびＸの２つが各々＝Ｎ−であり、他の１つが−ＣＨ＝であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が、
【化８】
2004535446.tif 000202
または−ＮＨ−アルキルであり（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項１０の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ11が
【化９】
2004535446.tif 000203
である、
請求項４の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ11が
【化１０】
2004535446.tif 000204
である、
請求項８の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１４】
活性成分として請求項１の化合物、またはそのプロドラッグまたは塩、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１５】
さらに１以上の別の活性成分を含む、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
該別の活性成分が抗炎症化合物または免疫抑制剤である、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
該別の活性成分がステロイドおよびＮＳＡＩＤから選択される、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類におけるＴＮＦ−α発現を阻害する方法で、請求項１４の組成物の有効量を哺乳類に投与することからなる方法。
【請求項１９】
ＴＮＦ−αによる疾患を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法。
【請求項２０】
ＴＮＦ−αによる疾患が炎症疾患である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
ＴＮＦ−αによる疾患が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２２】
請求項１６の該組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、請求項１９の方法。
【請求項２３】
哺乳類におけるＴＮＦ−α発現に関連する症状を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法。
【請求項２４】
ＴＮＦ−α発現に関連する症状が炎症疾患である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
ＴＮＦ−α発現に関連する症状が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、請求項２３の方法。
【請求項２６】
請求項１６の該組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、請求項２３の方法。
【請求項２７】
哺乳類におけるｐ３８キナーゼ活性に関連する症状を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法。
【請求項２８】
ｐ３８キナーゼ活性に関連する症状が炎症疾患である、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ｐ３８キナーゼ活性に関連する該症状が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３０】
請求項１４の該組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、請求項２７の方法。
【請求項３１】
Ｗ、ＸおよびＹの２つ以上が＝Ｎ−である、請求項１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３２】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１１】
2004535446.tif 000205
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１２】
2004535446.tif 000206
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３３】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１３】
2004535446.tif 000207
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１４】
2004535446.tif 000208
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３４】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１５】
2004535446.tif 000209
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１６】
2004535446.tif 000210
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３５】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１７】
2004535446.tif 000211
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１８】
2004535446.tif 000212
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３６】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１９】
2004535446.tif 000213
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２０】
2004535446.tif 000214
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３７】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２１】
2004535446.tif 000215
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２２】
2004535446.tif 000216
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３８】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２３】
2004535446.tif 000217
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２４】
2004535446.tif 000218
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３９】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２５】
2004535446.tif 000219
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２６】
2004535446.tif 000220
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４０】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２７】
2004535446.tif 000221
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２８】
2004535446.tif 000222
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４１】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２９】
2004535446.tif 000223
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３０】
2004535446.tif 000224
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４２】
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｚが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化３１】
2004535446.tif 000225
であり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ9が、無置換または置換されたトリアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはベンゾイミダゾールから選択され；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３２】
2004535446.tif 000226
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ9が置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ9が、Ｃ３またはＣ５位で結合する、置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ9が、Ｎ４、Ｎ１またはＮ２位で結合する、置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ9が、Ｃ２位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ9が、Ｃ４位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ9が、Ｃ５位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ9が、２または５位で結合する、置換されたまたは無置換の１，３，４−オキサジアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ9が、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ５、Ｎ１またはＮ３位で結合する、置換されたまたは無置換のイミダゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５１】
【化３３】
2004535446.tif 000227
【化３４】
2004535446.tif 000228
【化３５】
2004535446.tif 000229
から選択される化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照文献）
本出願は米国特許一部継続出願（番号：09/747195）であり、米国特許仮出願（番号：60/173,227、1999年12月28日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、サイトカイン産生を遮断、特にｐ３８キナーゼの阻害によるＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）発現を遮断するのに有効なＮ−ヘテロ環化合物に関する。本発明の化合物は、例えば関節リウマチ関節炎のような炎症疾患の治療に有用である。
【０００３】
（背景技術）
サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、とりわけ、関節リウマチ関節炎（ＲＡ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む広く様々な炎症疾患に関係している［Henry et al., Drugs Fut, 24: 1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)］。ヒト患者において、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト｛例えば、ＴＮＦ−αへのモノクローナル抗体（エンブレル）[Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)]、可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）[Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)]および／またはＩＬ−１受容体アンタゴニスト[Bresnihan et al., Arthritis Rheum., 41: 2196-2204 (1998)]｝が慢性炎症疾患の有効な治療を提供できるという納得し得る証拠がある。炎症疾患の現行治療で症状を完全に軽減できるものはなく、ほとんどの現行の治療は副作用のような様々な欠点を付随しているので、炎症疾患の改善された治療方法が必要である。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、外部からの刺激（例えば、分裂促進因子、感染性生物、または外傷）に応じて、多くの細胞にて合成されるタンパク質である。細胞表面から細胞核への情報伝達は、情報伝達カスケードにおける下流でタンパク質のリン酸化を触媒するキナーゼを含むいくつかの細胞内メディエータを介して進行する。ＴＮＦ−αサイトカインの産生のための重要なメディエータは、分裂促進因子で活性化されるタンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、特にｐ３８キナーゼである。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、これらに限らないが、前炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、および浸透圧ショックを含む、様々なストレスの刺激に応じて活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有なＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフの範囲のスレオニンおよびチロシンにおける、上流のＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による両リン酸化が必要である。
【０００６】
ｐ３８の４つのイソ型が報告されている。αおよびβ型は炎症細胞において発現され、ＴＮＦ−α産生の鍵となるメディエータであると考えられる。細胞における酵素ｐ３８αおよびβの阻害は、ＴＮＦ−αの発現レベルを減少させることとなり、かかる阻害剤は、炎症疾患の動物モデルに有効である。
【０００７】
ヒトｐ３８αの分子クローニングは、２つのアイソザイムを明らかにし、これらは単遺伝子のスプライスバリアント産物である。３つの別の遺伝子産物、すなわちｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δが続いて明らかにされた。ｐ３８キナーゼは、遺伝子制御におけるｐ３８キナーゼの役割を示す転写因子、すなわちＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰ、およびＣ／ＥＲＰｂをリン酸化し、活性化する。さらに、ｐ３８キナーゼは他のタンパク質キナーゼ、例えば、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ−２／３（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３、またはＭＫ２／３）、およびＭＡＰ−キナーゼ−相互作用キナーゼ １／２（ＭＮＫ１／２）をリン酸化する。最近、ＭＫ２の活性化がＬＰＳで誘発されるＴＮＦ−α発現にとって本質的であることが示されている［Kotlyarov et al., Nature Cell Biol., 1: 94-97 (1999)］。ＭＫ２欠損マウスは、ＴＮＦ−α産生の９０％低下を示し、ＬＰＳで引き起こされるショックに耐性がある。ＴＮＦ−α量の減少は、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの産生が低下するためでなく、むしろＴＮＦ−αタンパク質（これは、ＭＫ２が転写後のレベルでＴＮＦ−αの生合成を制御することを示す）の産生の低下のためである。
【０００８】
十分な証拠で、ｐ３８経路がＩＬ−１およびＴＮＦ−αで媒介される炎症プロセスにおける重要な役割をすることが示されている。
【０００９】
小分子のｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１のタンパク質阻害剤を超えるいくつかの有利な点を有すると期待される。ｐ３８阻害剤はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生を遮断するだけでなく、二次的な生物効果の多くを直接妨害する。さらにまた、小分子の阻害剤は、患者における免疫反応を誘発するようには思われず、経口投与に続く活性であると信じられている。
【００１０】
本発明は、ｐ３８αおよびβの強力で選択的な阻害剤である新規な化合物（ヒト細胞におけるＴＮＦ−α発現の強力な阻害剤でもある）を提供する。本発明の化合物は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質を含む（但し、これらに限らない）、ｐ３８−およびＴＮＦ−α発現−で媒介される炎症および他の疾患の治療に有用である。
【００１１】
（発明の概要）
本発明の化合物は、不適当なｐ３８活性、特にイソ型αおよびβの、およびまたサイトカイン産生、特に細胞ＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）発現の阻害剤として有効である。従って、本発明の化合物は、かかる活性に関連する様々な病状、例えば、とりわけ、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全の、阻害、予防および抑制に有用である。
【００１２】
１つの態様として、本発明の本質は、式Ｉ：
【化１】
2004535446.tif 000003
［式中、
Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され；
Ｗ、Ｘ、およびＹは独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、−ＳＲ3、−Ｏ−Ｒ3、および−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）から選択され；
−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；または
Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選択され；および
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ6は
【化２】
2004535446.tif 000004
であり；
Ｒ7は、水素、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ8は、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ34、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ10は、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、および−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）から選択され；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）−を形成してもよく；
Ｒ31およびＲ33は独立して、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、アリールオキシ、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｖが−ＮＲ5の場合、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
Ｒ11は、ハロゲン、Ｏ−Ｒ13、および−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）から選択され；
Ｒ12は、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ13は、−（ＣＨ2）mＲ14であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび
【化３】
2004535446.tif 000005
から選択され；
Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキル、および
【化４】
2004535446.tif 000006
から選択され；
Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリールから選択され；または
−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよい］
で表される化合物、またはその塩を提供することである。
【００１３】
本発明の本質はまた、哺乳類におけるＴＮＦ−α発現を阻害する方法を提供することで、その方法は式Ｉで表される化合物、またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を哺乳類に投与することからなる。本明細書で用いられるように、ＴＮＦ−α発現を阻害することは、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む（但し、これらに限らない）、不適当なＴＮＦ−α発現に関連する症状の阻害、抑制および予防を含むことを意図する。
【００１４】
本発明の本質はさらに、哺乳類におけるｐ３８キナーゼおよびＴＮＦ−αで媒介される疾患の治療方法、すなわち、式Ｉで表される化合物、またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法を提供することである。本明細書で用いられるようにｐ３８キナーゼで媒介される（ｐ３８キナーゼによる）疾患とは、不適当なｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患を意味し；ＴＮＦ−αで媒介される（ＴＮＦ−αによる）疾患とは、不適当なＴＮＦ−α発現に関連する疾患を意味する。かかる疾患には、これらに限らないが、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全が含まれる。
【００１５】
従って、本発明の化合物、並びにそのプロドラッグまたは塩は、哺乳類における疾患の状態を予防的なまたは治療的な処置のための医薬組成物または薬物の製造に用いられ得る。本発明の化合物は、単剤治療としての、または例えば、他の抗炎症剤（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬））および／または免疫抑制剤との組み合わせとしての医薬組成物として投与され得る。かかる組み合わせの治療には、単一製剤形として、または同時にまたは連続して投与される多製剤形として様々な医薬品の投与が含まれ得る。
【００１６】
本発明の化合物の有効量を患者に与えるのに、適当な投与経路のいずれかを用い得る。適当な投与経路には、例えば、経口、直腸、経鼻、バッカル、非経口（例えば、静脈内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、肝内、病巣内、脳内、関節内、および滑膜内）、経皮（例えば、パッチ）などが含まれ得る。投与の簡便さから、経口製剤、例えば、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤などが好ましい。投与はまた、コントロールされたまたは持続性の放出方法および運搬手段によって行われる。かかる製剤形の製造方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００１７】
本発明の化合物に含まれる医薬組成物には、他の治療成分の他に、賦形剤、医薬的に許容される担体が含まれ得る。デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、香料、造粒剤、崩壊剤などの賦形剤が、投与経路によって用いられ得る。投与の簡便さのため、錠剤およびカプセル剤が最も都合のよい経口製剤形である。所望なら、錠剤は標準的な水系または非水系の技術により被膜してもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、無機または有機塩基から得られる医薬的に許容される塩、およびその水和物の形態で用いられ得る。かかる塩基の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が含まれる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
［１］例えば、第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2004535446.tif 000007
［式中、
Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され；
Ｗ、Ｘ、およびＹは独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、−ＳＲ3、−Ｏ−Ｒ3、および−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）から選択され；
−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；または
Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選択され；および
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ6は
【化６】
2004535446.tif 000008
であり；
Ｒ7は、水素、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ8は、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ34、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ10は、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、および−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）から選択され；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）−を形成してもよく；
Ｒ31およびＲ33は独立して、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｖが−ＮＲ5−の場合、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
Ｒ11は、ハロゲン、ＯＲ13、および−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）から選択され；
Ｒ12は、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ13は−（ＣＨ2）mＲ14であり；
−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルおよび
【化７】
2004535446.tif 000009
から選択され；
Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび置換されたヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキル、および
【化８】
2004535446.tif 000010
から選択され；または
Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−置換されたアリールから選択される］
の新規な化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２０】
［２］好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸの２つ以上が＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が、水素またはアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ5が水素であり；
Ｒ7が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルまたは−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）であり；
Ｒ31が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
Ｒ32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ12が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
Ｒ13が−（ＣＨ2）mＲ14であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
Ｒ14が、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、−Ｎ（Ｒ33）Ｃ（Ｏ）Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルまたは
【化９】
2004535446.tif 000011
であり；
Ｒ15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ16が水素またはアルキルであり；または
−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）が一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成してもよく；
Ｒ33が、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；および
Ｒ34が、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールである、請求項１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２１】
［３］より好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸの２つ以上が＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が、水素または１〜４個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ2が、アルキルまたは置換されたアルキルであり（該アルキルは１〜８個の炭素原子からなる）；
Ｒ7が、水素、１〜４個の炭素原子からなるアルキル、１〜４個の炭素原子からなるアルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝であるかまたは、
Ｒ12が水素であり；
Ｒ13が１〜４個の炭素原子からなるアルキルまたは
【化１０】
2004535446.tif 000012
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２２】
［４］別の好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸが各々、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；および
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝である、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２３】
［５］別のより好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸが各々、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−置換されたアリールであり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が、
【化１１】
2004535446.tif 000013
または−ＮＨ−アルキルであり（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２４】
［６］別のより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項４の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２５】
［７］別のより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項５の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２６】
［８］さらに別の好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸの２つが各々＝Ｎ−であり、他の１つが−ＣＨ＝であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝である、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２７】
［９］さらに別のより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項８の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２８】
［１０］さらに別の好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＹおよびＸの２つが各々＝Ｎ−であり、他の１つが−ＣＨ＝であり；
Ｖが、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであり；
Ｒ8が水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルであり（該アルキルおよび該アルコキシは１〜６個の炭素原子からなる）；
Ｒ11が、
【化１２】
2004535446.tif 000014
または−ＮＨ−アルキルであり（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素およびメチルから選択される、
請求項３の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００２９】
［１１］さらに別の好ましい態様として、本発明は、
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3、または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、
請求項１０の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００３０】
［１２］さらに別の好ましい態様として、本発明は、
Ｒ11が
【化１３】
2004535446.tif 000015
である、
請求項４の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００３１】
［１３］さらに別の好ましい態様として、本発明は、
Ｒ11が
【化１４】
2004535446.tif 000016
である、
請求項８の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００３２】
［１４］第二の好ましい態様として、本発明は、
活性成分として化合物、またはそのプロドラッグまたは塩、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
［１５］より好ましい態様として、本発明は、
さらに１以上の別の活性成分を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
［１６］より好ましい態様として、本発明は、
該別の活性成分が抗炎症化合物または免疫抑制剤である、医薬組成物を提供する。
【００３５】
［１７］好ましい態様として、本発明は、
該別の活性成分がステロイドおよびＮＳＡＩＤから選択される、医薬組成物を提供する。
【００３６】
［１８］第三の好ましい態様として、本発明は、
哺乳類におけるＴＮＦ−α発現を阻害する方法で、請求項１４の組成物の有効量を哺乳類に投与することからなる方法を提供する。
【００３７】
［１９］より好ましい態様として、本発明は、
ＴＮＦ−αによる疾患を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法を提供する。
【００３８】
［２０］より好ましい態様として、本発明は、
ＴＮＦ−αによる疾患が炎症疾患である、ＴＮＦ−αによる疾患を治療する方法を提供する。
【００３９】
［２１］さらにより好ましい態様として、本発明は、
ＴＮＦ−αによる疾患が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、ＴＮＦ−αによる疾患を治療する方法を提供する。
【００４０】
［２２］さらに好ましい態様として、本発明は、本発明の医薬組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、ＴＮＦ−αによる疾患を治療する方法を提供する。
【００４１】
［２３］さらにより好ましい態様として、本発明は、哺乳類におけるＴＮＦ−α発現に関連する症状を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法を提供する。
【００４２】
［２４］さらにより好ましい態様として、本発明は、ＴＮＦ−α発現に関連する症状が炎症疾患である、哺乳類におけるＴＮＦ−α発現に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４３】
［２５］さらにより好ましい態様として、本発明は、
ＴＮＦ−α発現に関連する症状が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、哺乳類におけるＴＮＦ−α発現に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４４】
［２６］より好ましい態様として、本発明は、
本発明の医薬組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、哺乳類におけるＴＮＦ−α発現に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４５】
［２７］さらに別のより好ましい態様として、本発明は、哺乳類におけるｐ３８キナーゼ活性に関連する症状を治療する方法で、請求項１４の組成物の有効量をかかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる方法を提供する。
【００４６】
［２８］さらに別のより好ましい態様として、本発明は、
ｐ３８キナーゼ活性に関連する症状が炎症疾患である、哺乳類におけるｐ３８キナーゼ活性に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４７】
［２９］さらに別のより好ましい態様として、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性に関連する該症状が、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、痛風、乾癬、局所炎症疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症疾患、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選択される、哺乳類におけるｐ３８キナーゼ活性に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４８】
［３０］さらに別のより好ましい態様として、本発明は、
本発明の医薬組成物が、１以上の別の抗炎症または免疫抑制剤とともに、単一投与形態としてまたは分かれた投与形態として投与される、哺乳類におけるｐ３８キナーゼ活性に関連する症状を治療する方法を提供する。
【００４９】
［３１］さらに好ましい態様として、本発明は、
Ｗ、ＸおよびＹの２つ以上が＝Ｎ−である、請求項１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５０】
［３２］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１５】
2004535446.tif 000017
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１６】
2004535446.tif 000018
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５１】
［３３］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１７】
2004535446.tif 000019
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化１８】
2004535446.tif 000020
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５２】
［３４］さらに好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化１９】
2004535446.tif 000021
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２０】
2004535446.tif 000022
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５３】
［３５］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２１】
2004535446.tif 000023
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２２】
2004535446.tif 000024
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５４】
［３６］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２３】
2004535446.tif 000025
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２４】
2004535446.tif 000026
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５５】
［３７］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２５】
2004535446.tif 000027
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２６】
2004535446.tif 000028
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５６】
［３８］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２７】
2004535446.tif 000029
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化２８】
2004535446.tif 000030
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５７】
［３９］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化２９】
2004535446.tif 000031
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３０】
2004535446.tif 000032
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５８】
［４０］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化３１】
2004535446.tif 000033
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３２】
2004535446.tif 000034
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００５９】
［４１］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化３３】
2004535446.tif 000035
であり；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３４】
2004535446.tif 000036
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６０】
［４２］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｚが−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）であり；
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が１〜８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ6が
【化３５】
2004535446.tif 000037
であり；
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ9が、無置換または置換されたトリアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはベンゾイミダゾールから選択され；
Ｒ11が、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）｛Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）は一緒になって、１、２、または３個の別の窒素原子を含む５〜７個の原子からなる、単環式ヘテロサイクリルまたは置換されたヘテロサイクリルを形成する｝、−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）、または
【化３６】
2004535446.tif 000038
であり；および
Ｒ15およびＲ16が独立して、水素またはメチルである、
請求項３１の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６１】
［４３］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６２】
［４４］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｃ３またはＣ５位で結合する、置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６３】
［４５］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｎ４、Ｎ１またはＮ２位で結合する、置換されたまたは無置換の１，２，４−トリアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６４】
［４６］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｃ２位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６５】
［４７］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｃ４位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６６】
［４８］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｃ５位で結合する、置換されたまたは無置換のチアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６７】
［４９］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、２または５位で結合する、置換されたまたは無置換の１，３，４−オキサジアゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６８】
［５０］さらにより好ましい態様として、本発明は、
Ｒ9が、Ｃ２、Ｃ５、Ｎ１またはＮ３位で結合する、置換されたまたは無置換のイミダゾールである、
請求項４２の化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００６９】
［５１］第四の態様として、本発明は、
【化３７】
2004535446.tif 000039
【化３８】
2004535446.tif 000040
【化３９】
2004535446.tif 000041
【化４０】
2004535446.tif 000042
から選択される化合物、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００７０】
（略号および定義）
以下の用語および略号は、本開示の内容を通じて意図される意味を有する。
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ｃＤＮＡ＝相補ＤＮＡ
ＤＣＥ＝ジクロロエチレン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン= ＣＨ2Ｃｌ2
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ＝酵素免疫測定法
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＳＴ＝グルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＰＳ＝リポ多糖
ＭＢＰ＝ミエリン塩基性タンパク質
ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ｍＲＮＡ＝メッセンジャーＲＮＡ
ＰＣＲ＝ポリメラーゼ連鎖反応法
Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジプロピルエチルアミン
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＲＰＭＩ＝米国ニューヨーク州立癌研究所（Roswell Park Memorial Institute）
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７１】
アルキルとは、１〜２０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の炭化水素構造およびその連結を含むことを意図する。低級アルキルとは、１〜約１０個、好ましくは１〜約８個、より好ましくは１〜約６個の炭素原子からなるアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【００７２】
アリールとは、６〜約１６個の炭素原子、好ましくは６〜約１２個の炭素原子、より好ましくは６〜約１０個の炭素原子からなる芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例は、フェニル、好ましくは１−ナフチルおよび２−ナフチルがある。
【００７３】
シクロアルキルとは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子からなる飽和炭化水素環構造をいう。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。低級シクロアルキルとは、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキルをいう。
【００７４】
ヘテロサイクリルとは、１個以上の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、飽和、一部飽和または不飽和である、３〜８個の原子、好ましくは５または６個の原子からなる単環構造、および９または１０個の原子からなる二環構造をいう。ヘテロサイクリル構造の結合する点は、結合可能な炭素または窒素原子である。例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニルなどが含まれる。
【００７５】
以下のナンバーリング系は、本発明の化合物におけるヘテロ環上の結合点を表すのに用いる。
【化４１】
2004535446.tif 000043
【００７６】
アルコキシとは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜約４個の炭素原子、および結合点の酸素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素配置およびその連結を意味する。適当なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。同様に、「アルキルチオ」とは、結合点に硫黄を有するかかる基をいう。
【００７７】
アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を含むような、不飽和非環式炭化水素基をいう。低級アルケニルとは、約２〜約１０個の炭素原子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を含むかかる基をいう。適当なアルケニル基の例には、プロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどを含む。
【００７８】
アルキニルとは、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和非環式炭化水素基をいう。例えば、エチニル、プロピニルなどを含む。
【００７９】
置換されたアルキルとは、脂肪族炭素に結合する１個以上の水素、好ましくは１、２、または３個の水素が、置換基［例えば、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、ニトロ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル］で置換されるアルキルを意味する。かかる置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、塩素、フッ素などが含まれる。
【００８０】
「置換されたシクロアルキル」とは、環の炭素に結合している１個以上の水素原子、好ましくは１、２または３個の水素原子が置換基［例えば、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル］で置換されているシクロアルキルを意味する。かかる基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などが含まれる。また、本定義の範囲には、縮合したアリール、好ましくはフェニル、またはシクロアルキルを有するシクロアルキル環が含まれ、例えば、
【化４２】
2004535446.tif 000044
などである。
【００８１】
「置換されたアリール」とは、芳香環の炭素に結合している１個以上の水素原子、好ましくは１、２または３個の水素原子が置換基［例えば、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル］で置換されているアリールを意味する。かかる置換基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2などが含まれる。
【００８２】
「置換されたヘテロサイクリル」とは、１個以上の置換可能な炭素または窒素原子、好ましくは１または２個の炭素および／または窒素原子において、置換基［例えば、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ31）（Ｒ32）、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル］で置換されたヘテロサイクリルを意味する。かかる基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などを含む。
【００８３】
ハロゲンとは、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むことを意図する。
【００８４】
用語「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝過程で活性薬剤に変換される化学化合物をいう［参照：例えば、N. Boder and J. J. Kaminski, Ann. Rep. Med. Chem. 22: 303 (1987)およびH.Bundgarrd, Adv. Drug Delivery Rev., 3: 39 (1989)］。本発明に関しては、式Ｉの化合物のプロドラッグとは、インビボでの代謝過程で式Ｉの化合物に変換されるいずれかの化合物を意図している。本明細書に記載されているいずれかの方法における式Ｉの化合物のプロドラッグの使用とは、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００８５】
「保護された(protected)」、「保護する(protecting)」および／または「脱保護する(deprotecting)」の官能基に関連する用語は、本出願を通じて用いられる。かかる用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬での一連の処置を含むプロセスの文脈に用いられる。この文脈において、保護基とは、他で反応する工程の間、反応を望まない官能基をマスクするのに用いられる基をいう。保護基は該工程で反応を防ぐが、後に除去して本来の官能基を表し得る。該官能基が干渉する反応（複数反応を含む）の完了後、除去または脱保護を行う。従って、本発明の過程において一連の試薬が明記されている場合、当業者は含まれる官能基に保護基として適した該基を容易に考え出せる。
【００８６】
本発明の場合では、保護しなければならない典型的な官能基はアミンである。該目的に適した基は、化学の分野の標準的なテキスト、例えばグリーンらの著書（Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991]）（これは本明細書に引用される）に述べられている。特に留意すべきことは、アミノ基の保護とタイトルされた章（ページ３０９〜４０５）に書かれている。好ましい保護基にはＢＯＣおよびＦｍｏｃが含まれる。これらの基で保護および脱保護する具体的な方法は、グリーンらの著書（Greene and Wuts）のページ３１８および３２７にある。
【００８７】
本明細書に記載されている合成を実施するための物質は、固体支持体、ビーズ、およびレジンをいう。これらの用語は、
（ａ）ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、または例えば、セルロースビーズ、孔−ガラスビーズ、シリカゲル、適宜ジビニルベンゼンでクロスリンクし、適宜ポリエチレングリコールでグラフトしたポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、適宜Ｎ，Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンでクロスリンクしたジメチルアクリルアミドビーズのような粒子、疎水性重合体などで被膜したガラス粒子、すなわち、剛体のまたは半剛体の表面を有する物質；および（ｂ）ポリエチレングリコールまたは低分子量で、クロスリンクしていないポリスチレンのような可溶性の支持体を含むことを意図する。固体支持体は、例えばアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、またはハロ基のような官能基（アミノ基が最も一般的）を通常有し得る。
【００８８】
テンタゲル(TentaGel)υＮＨ2（ドイツ チュービンゲン，Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ製）は、好適なアミンで官能化したポリエチレングリコール−グラフトされたポリスチレンレジンである。テンタゲル(TentaGel)υ−Ｓ−ＰＨＢレジンは、９０％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ溶液の使用で切断できるパラヒドロキシベンジルリンカーを有する。固相表面を官能基化する技術は、当該技術分野でよく知られている。ビーズ上のアミノ基へのリジンの結合（可能な部位の数が増加するように）および続くリンカーの結合、並びに典型的なコンビナトリアル合成における更なる工程は、例えばＰＣＴ出願WO95/30642に記載されており、ここでの開示は本明細書に引用する。WO95/30642に記載される合成において、リンカーは光分解的に切断可能なリンカーであるが、リンカーの使用の一般原理がよく示されている。
【００８９】
（光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体）
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含み、従って、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸の（Ｄ）−または（Ｌ）−としての絶対構造によって定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、可能なジアステレオマー、並びにラセミ体および光学的に純粋な形態のようなすべてを包含することを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルなシントンまたはキラルな試薬を用いて、または従前の技術を用いた光学分割を用いて製造され得る。本明細書に記載される化合物にオレフィンの二重結合または他の幾何不斉中心が含まれる場合、他に断りがない限り、（Ｅ）−および（Ｚ）−幾何異性体のいずれも包含することを意図している。同様に、すべての互変異性体も包含することを意図している。
【００９０】
キラルなジアミンを含む本発明の化合物は、公知の技術でエナンチオマーの対に分割され得る。出発物質の純粋なエナンチオマーが市販品として入手できない場合は、古典的な分割、例えば、ジアステレオマー塩の分別結晶化を用いて得てもよい。本発明の化合物は１以上のキラル中心を有していてもよく、そこでは例えばホモキラルな中間体の還元的アミノ化でジアステレオマー混合物になる。本発明のラセミ体中間体および化合物はまた、クロマトグラフィ的分割、例えばホモキラルな支持体を詰めたカラムを用いたＨＰＬＣで分割して、純粋な異性体化合物を産生し得る。
【００９１】
本明細書で表されるいずれかの炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上選択されているだけで、特定の配置を表す意図ではない；従って、トランスとして本明細書に任意に表される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、またはいずれかの比率での２つの混合物であり得る。
【００９２】
上記の定義から、本出願を通じて用いられる化学的用語は、当業者に容易に理解され得る。用語は単独またはそれのいずれかの組み合わせで用いられ得る。好ましいおよびより好ましい基の鎖の長さは、かかる組み合わせのすべてに適合される。
【００９３】
（有用性）
本発明の化合物は、不適当なｐ３８活性、特にイソ型ｐ３８αおよびｐ３８βの選択的阻害剤としての有用性を示している。そうして、本発明の化合物は、不適当なｐ３８キナーゼ活性に関連する症状の治療に有用である。かかる症状には、サイトカインレベルがｐ３８を経由して細胞内シグナルの結果に応じて調節される疾患、特にＩｌ−１、Ｉｌ−４、ＩＬ−８、および特にＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰産生に関連する疾患を含む。
【００９４】
ｐ−３８キナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は、ｐ−３８で媒介される症状（これらに限らないが、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨病変、増殖性疾患、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、心筋虚血、脳卒中のおける再灌流／虚血、心発作、臓器低酸素症、血管性肥厚化、心臓肥大化、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジン エンドペルオキシダーゼ シンターゼ−２に関連する症状を含む）の治療および予防に有用である。
【００９５】
治療または予防され得る炎症疾患には、これらに限らないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【００９６】
治療または予防され得る自己免疫疾患には、これらには限らないが、糸球体腎炎、関節リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主反応が含まれる。
【００９７】
治療または予防され得る破壊性骨病変には、これらには限らないが、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨病変が含まれる。
【００９８】
治療または予防され得る増殖性疾患には、これらには限らないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が含まれる。
【００９９】
治療または予防され得る感染症には、これらには限らないが、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物によって治療または予防され得る神経変性疾患には、これらには限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷由来の神経変性疾患が含まれる。
【０１０１】
治療または予防され得る血管形成障害には、固形腫瘍、眼内血管新生、乳児血管種が含まれる。
【０１０２】
治療または予防され得るウイルス性疾患には、これらには限らないが、急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【０１０３】
さらに、本発明のｐ３８阻害剤はまた、プロスタグランジン エンドペルオキシダーゼ シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）［シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）ともいう］のような炎症誘発性タンパク質の発現の阻害も示す。すなわち、またｐ３８で媒介される症状には、浮腫、無痛、熱および痛み、例えば、神経痛、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節炎痛がある。
【０１０４】
そのｐ３８阻害活性の結果として、本発明の化合物は、サイトカイン産生に関連する疾患の治療および予防に有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、以下の治療および予防に有用である：
【０１０５】
Ｉｌ−１で媒介される疾患、例えば、関節リウマチ関節炎、骨関節炎、脳卒中、内毒血症および／または毒素ショック症候群、エンドトキシンにより誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病；
【０１０６】
ＩＬ−８で媒介される疾患および症状、例えば、過度の好中球浸潤を特徴とする疾患および症状で、その例は乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎；および
【０１０７】
ＴＮＦで媒介される疾患および症状、例えば、関節リウマチ関節炎、関節リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、感染による熱および筋肉痛、悪液質二次感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性、骨髄形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、不全麻痺、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペス）；および獣医学的ウイルス感染（例えば、これらに限らないが、ウマの感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染）。
【０１０８】
式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩または水和物を含む）は、上述のいずれかの適当な経路により投与して、上述の疾患および症状を治療し得る。投与の方法はもちろん、治療する疾患の種類によって変化する。投与される活性化合物の量もまた、投与方法および治療される疾患に従い変化する。有効量は、約０.１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜約５０ ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量の範囲で、１日の間で１回のまたは適当な間隔で複数回の用量の投与である。
【０１０９】
ｐ３８活性の阻害において、本発明の化合物のＩＣ50値（特定の結合を５０％阻害するのに要求される濃度）は、３０ΦＭ以下である。好ましい化合物（表１の化合物に例示される）は、１ΦＭ以下のＩＣ50を有し、より好ましい化合物は３００ｎＭ以下のＩＣ50を有し、最も好ましい化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
【０１１０】
表１〜４に示した化合物は、本明細書に記載した方法に従い合成し、後述のプロトコールに従い試験した。これらの化合物は例示の方法によってのみ製造しているが、本発明はこれらに限らない。
【０１１１】
（生物学的アッセイ）
（ｐ３８キナーゼの産生）
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡは、ＰＣＲでクローン化された。これらのｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア）において、サブクーロン化された。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質は大腸菌で発現され、グルタチオンアガロースを用いたアフィニティクロマトグラフィで細菌ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質は、構造的活性型ＭＫＫ６でインキュベートして活性化した。活性なｐ３８は、アフィニティクロマトグラフィでＭＫＫ６から分離した。構造的活性型ＭＫＫ６はレインゲアウドらの文献［Raingeaud et al., Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従い調製した。
【０１１２】
（ＬＰＳ刺激性ＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−α産生）
ヘパリン処置したヒト全血を健康なボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ヒト全血からフィコール・ハイパック密度勾配遠心法で精製し、アッセイ培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地）中、５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液５０μｌ）は、試験化合物（５０μｌ）（０.２％ ＤＭＳＯを含むアッセイ培地における濃度の４倍）と共に、９６ウェルの組織培養プレート中５分間室温でインキュベートした。ＬＰＳ（１００μｌ，２００ｎｇ／ｍｌ保存）を次いで細胞懸濁液に加え、該プレートを６時間３７℃でインキュベートした。インキュベートに続いて、培地を集めて、−２０℃に保存した。該培地のＴＮＦα濃度は、標準的なＥＬＩＳＡキット（ファーミンゲン−サンジェゴ，ＣＡ）を用いて定量した。ＴＮＦαの濃度および試験化合物についてのＩＣ50値（ＬＰＳ刺激性ＴＮＦα産生を５０％阻害する化合物の濃度）は、直線回帰分析により計算した。
【０１１３】
（ＴＨＰ−１細胞中ＬＰＳで誘発されるＴＮＦ産生）
ヒト単球ＴＨＰ−１細胞は、１０％ウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ １６４０培地で維持した。細胞（８０Φｌ中４０，０００細胞）を、９６ウェル平底プレートのウェルに加えた。試験される化合物（１０Φｌ）またはビークル（３％ ＤＭＳＯ）をウェルに加えた。続いて、ＬＰＳ（シグマ，番号：Ｌ７２６１；１０Φｌ／ウェル）を最終濃度１Φｇ／ｍＬになるよう細胞に加えた。プレートは３７℃で５％ＣＯ2下終夜インキュベートした。上清（５０Φｌ／ウェル）は、ＥＬＩＳＡアッセイのために収集した。ＴＮＦは、高結合ＥＩＡプレート（コスター，番号：３５９０）中前吸収された抗ヒトＴＮＦ抗体（Ｒ＆Ｄ， 番号：ＭＡＢ６１０）で捕らえられた。捕らえたＴＮＦは、ビオチン標識した抗ヒトＴＮＦポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ，番号：ＢＡＦ２１０）で認識した。ペルオキシダーゼで抱合したストレプトアビジンが各ウェルに加えられ、ペルオキシダーゼの活性が過酸化物基質のキット（ピアス，番号：３４０６２および番号：３４００６）で定量された。
【０１１４】
（ｐ３８アッセイ）
本アッセイは、Ｖ底９６ウェルプレート中行った。最終アッセイ量は、アッセイバッファー（５０ｍＭのトリス ｐＨ ７.５， １０ｍＭのＭｇＣｌ2， ５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＤＴＴ）中の酵素、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）および試験化合物の３回の２０Φｌの添加から調製した６０Φｌであった。細菌的に発現した、活性化したｐ３８は、基質との反応開始前の１０分間、試験化合物でプレインキュベートした。反応は２５℃で４５分間インキュベートし、各サンプルに０.５ＭのＥＤＴＡ（５Φｌ）を加えて終止した。反応混合物をスカトロンミクロ(Skatron Micro) ９６細胞ハーベスター（スカトロン社）を用いて、あらかじめ湿らしたフィルターマットに吸引し、次いでＰＢＳで洗浄した。該フィルターマットを次いで電子レンジで１分間乾燥し、メルチルレックスＡシンチレーションワックス（MeltilLex A scintillation wax，Ｗａｌｌａｃ社）で処置し、ミクロベータシンチレーションカウンターモデル（Microbeta scintillation counter Model）１４５０（Ｗａｌｌａｃ社）でカウントした。阻害データは、プリズム（グラフパッド ソフトウェア社）を用いて非線形最小二乗回帰で分析した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ，１ΦＭ；［γ−33Ｐ］ＡＴＰ，３ｎＭ；ＭＢＰ（シグマ，番号：Ｍ１８９１），２Φｇ／ウェル；ｐ３８，１０ｎＭ；およびＤＭＳＯ，０.３％である。
【０１１５】
（合成方法）
本発明の化合物の一般的な合成方法は、以下の実施例に示している。本発明の化合物は、溶液および固相化学の両方を含めて、当該技術分野で知られる標準的な技術で製造され得る。出発物質は市販品として入手可能であるか、公知の方法を用いて当業者によって、または本明細書に開示された方法によって容易に製造され得る。記載されている特定の態様は、単に実例として表しており、本発明はこれらに制限されるものではない。いずれかの所定の物質またはプロセスの修正および変更は、当業者に容易に明白なものであり、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０１１６】
反応式１に示されるように、式Ｉの化合物（Ｖは−ＮＲ5−であり；Ｗ、ＸおよびＹの各々はＮであり；ＺおよびＲ11の各々は核となるトリアジンと−Ｎ−で結合する）は、３つの異なるアミン化合物（１、２、３；４はアミン化合物３のＮ−置換体を表す）との一連の反応で、トリクロロトリアジンから製造され得る。好ましくは、該アミン化合物の１つがアニリン体で、もう１つがその末端Ｎで適当に保護されたジアミン体である。当業者に認識されているように、該アミン化合物自身、並びに３つの置換反応の順序は変更し得、反応式１に示される特別の例に制限されるものではない。
【化４３】
2004535446.tif 000045
本発明の式Ｉに関し、アミン化合物１は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）に対応し；アミン化合物２は−Ｚに対応し；アミン化合物３は−Ｒ11に対応し、各明示は以下の記載で交換できるように用いられる。
【０１１７】
アミン化合物１［−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）］の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−アミノ−４−メチル）ベンズアミド
【化４４】
2004535446.tif 000046
３−アミノ−４−メチル安息香酸（９.０６ ｇ， ６０ ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４.８ ｇ， １２０ ｍｍｏｌ）を、０℃で５０％アセトン／水（１００ ｍＬ）に溶かした。該溶液に、アセトン中のＢｏｃ2Ｏ（１３.２ ｇ，６０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を０℃で３０分間続け、次いで室温で３〜４時間続けた。該溶液を減圧下蒸発させ、生じた水溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性にし、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真空下の蒸発で、目的の中間体を得た（１１.６ ｇ， ７７％）。
【化４５】
2004535446.tif 000047
こうして得られた該中間体（５ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ ｍＬ）に溶かした。該溶液に、２Ｎ ジメチルアミンのＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液、ＤＩＣ（３.１３ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２.７ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで濾過した。該抽出物を減圧下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムで精製して、生成物を得た（４.５ ｇ，８１％）。さらに室温で生成物を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ ｍＬ）で処理して、最終目的の生成物を得た。
【０１１８】
Ｎ−メチル（３−アミノ−４−メチル）ベンズアミド
【化４６】
2004535446.tif 000048
上記と同じプロトコールに従い製造した。
【０１１９】
３−アミノ−２−メチルベンズアミド
以下に示す溶液相および固相化学の組み合わせにより、製造を行った。
【化４７】
2004535446.tif 000049
Ｎ−Ｂｏｃ保護は、上述と同じプロトコールに従い実施した（２.０３ ｇ，８１％）。
【化４８】
2004535446.tif 000050
リンク アミド レジン（２ ｇ， ０.４ ｍｍｏｌ／ｇ）を反応容器中、室温で２０分間２０％ ピペリジン／ＤＭＦ（２０ ｍＬ）で処理した。該レジンをＤＭＦ（４回）で洗浄した。このレジン／ＤＭＦ（５ ｍＬ）スラリーに、Ｂｏｃ−３−アミノ−２−メチル安息香酸（０.６ ｇ， ２.４ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０.９１ ｇ， ２.４ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ ｇ， ２.４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.４３ ｍＬ， ２.４ ｍｍｏｌ）を加えた。該容器を室温で２時間振とうした。該レジンをＤＭＦ、ＣＨ3ＯＨ、およびＣＨ2Ｃｌ2で連続して洗浄した。その後該レジンの５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ ｍＬ）による処理で、目的の生成物を得た（６６ ｍｇ， ５５％）。
【０１２０】
３−アミノ−４，５−ジメチル安息香酸および２−アミノ−３，４−ジメチル安息香酸
【化４９】
2004535446.tif 000051
濃硫酸溶液（２０ ｍＬ）に、硝酸（１.７ ｍＬ）を滴下して加えた。生じた溶液を０℃で５分間攪拌し、３，４−ジメチル安息香酸（６ ｍｇ， ４０ ｍｍｏｌ）を少量ずつ数回に分けて加えた。反応を０℃で２０分間続け、次いで室温で６０分間続けた。冷水を反応混合物に加えた。生じた沈殿物を濾過し、集めて、フラッシュカラムで精製した。
該生成物をＣＨ3ＯＨ（２５ ｍＬ）に溶かし、室温で３〜４時間水素化した（１０％ Ｐｄ／Ｃ， Ｈ2，５０ ｐｓｉ）。濾過および蒸発により、目的の生成物を１：１の位置異性体混合物として得た（４ ｇ，６１％）。
【０１２１】
アミン化合物１Ａの製造
３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの合成
【化５０】
2004535446.tif 000052
塩化水素を、３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（０.４９ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ ｍＬ）溶液に、室温で１０分間吹き込んだ。該溶液を室温で６０分間攪拌し続け、溶媒を次いで減圧下蒸発乾固させて、白色の固形物を得た。
【化５１】
2004535446.tif 000053
このようにして得られた中間体を、エタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド溶液で中和し、生じた沈殿物を濾過して除いた。該抽出物に、室温でギ酸ヒドラジド（０.２ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）を加えて、該溶液を室温で２時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下留去後、該残渣をｍ−キシレン（３０ ｍＬ）に溶かし、１５０℃で１６時間還流した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製により、最終生成物を得た（０.２６ ｇ，収率：４３％）。
MS (m/z) C9H8N4O2 (MH+)；計算値：205.2, 実験値：205.1
【０１２２】
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
【化５２】
2004535446.tif 000054
ヒドラジン水和物（１.４７ ｍＬ， ５０ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０℃で３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイルクロリド（０.６３ ｍＬ， ５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下して加えた。該溶液を０℃で１０分間攪拌し続け、次いで室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.４６ ｇ，収率：４７％）。
MS (m/z) C8H9N3O3 (MH+)；計算値：196.1, 実験値：196.1
【化５３】
2004535446.tif 000055
このようにして得られた生成物（０.３ ｇ， １.５４ ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（１５ ｍＬ）に溶かし、該溶液を次いで１５０℃で１６時間還流した。該溶液を室温まで冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製により、生成物を得た（０.２３ ｇ，収率：７５％）。
MS (m/z) C9H7N3O3 (MH+)；計算値：206.1, 計算値：206.1
【０１２３】
２−メチル−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミン
【化５４】
2004535446.tif 000056
３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（０.８１ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０.８９ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.７０ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のエタノール／水（２／１，容積比，２０ ｍＬ）溶液を２時間還流した。揮発物を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.７５ ｇ，収率７７％）。
MS (m/z) C8H9N3O3 (MH+)；計算値：196.1, 計算値：196.1
【化５５】
2004535446.tif 000057
このようにして得た生成物（０.５０ ｇ， ２.５６ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０.２４ ｍＬ， ２.５６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.４８ ｇ，収率７８％）。
MS (m/z) C10HllN3O4 (MH+)；計算値：238.1, 計算値：237.9
【化５６】
2004535446.tif 000058
このようにして得た生成物（０.４０ ｇ， １.６９ ｍｍｏｌ）を、ｍ−キシレン（１５ ｍＬ）に溶解し、該溶液を１６時間還流した。次いで溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.59 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 7.53 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.72 (s, 1H)
【化５７】
2004535446.tif 000059
このようにして得た生成物（１.６９ ｍｍｏｌ）およびスズ（０.３０ ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１２Ｎ塩化水素水溶液（１０ ｍＬ）を滴下して加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、該溶液が塩基性になるまで反応混合液に加えた。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.１４ ｇ，２工程で収率４４％）。
MS (m/z) C1OH11N3O (MH+)；計算値：190.1, 計算値：190.0
【０１２４】
２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニルアミン
【化５８】
2004535446.tif 000060
３−アミノ−４−メチルベンズアミド（１.５ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３０ ｍＬ）に、室温でローソン試薬（２.２ ｇ， ５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣を水および酢酸エチルで分液処理し、有機層を次いで水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.１８ ｇ，収率１１％）。
MS (m/z) C8H10N2S (MH+)；計算値：167.2, 計算値：167.1
【化５９】
2004535446.tif 000061
このようにして得た生成物（０.１５ ｇ， ０.９３ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２６ ｍＬ， １.４ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液に、ジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３０ ｇ， １.４ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下して加え、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.１９ ｇ，収率７５％）。
MS (m/z) C13H18N2O2S (MH+)；計算値：266.4, 計算値：266.7
【化６０】
2004535446.tif 000062
このようにして得た生成物（０.０９ ｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、０℃でクロロアセトアルデヒド（０.０３２ ｍＬ， ０.５１ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２０分で室温まで加温し、次いで１６時間還流した。揮発物を減圧下留去し、フラッシュクロマトグラフィを用いた精製で、生成物を得た（０.０６ ｇ）。精製した生成物を次いで、室温で３０分間５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で処理した。溶媒を次いで蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、再度蒸発させた。生じた油状の残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンで中和して、目的の生成物を得た。
MS (m/z) C10H10N2S (MH+)；計算値：191.1, 計算値：191.2
【０１２５】
アミン化合物２［−Ｚ］の製造
３−メチル−３−ｎ−プロピルピロリジン
【化６１】
2004535446.tif 000063
α−メチル−α−プロピル−コハク酸イミド（３１０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、該溶液にＬｉＡｌＨ4（８４ ｍｇ，２.２ ｍｍｏｌ）を３回で少量ずつ加えた。反応を０℃で５分間続け、次いで室温で２時間続けた。冷水を加え、還元をクエンチした。該溶液をセライトで濾過した。該抽出物を合わせて、減圧下蒸発させた。生成物を得た（１６０ ｍｇ，収率６３％）。
【０１２６】
４，４−ジメチルピペリジン
【化６２】
2004535446.tif 000064
上記と同じプロトコールに従い製造した。
【０１２７】
アミン化合物３［−Ｒ11］の製造
【化６３】
2004535446.tif 000065
５００ ｍＬのフラスコに、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（１０.０ ｇ， １１６ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６０ ｍＬ）に溶かした。該溶液にベンゾフェノンイミン（１.０当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、目的のイミン化合物を得た（２４.３ ｇ）。
上記のようにして得られたイミン化合物（２.４ ｇ）をＤＣＭ（３０ ｍＬ）に溶かした。該溶液に２，６−ルチジン（２.５当量）およびクロロギ酸アリル（１.２当量）を加え、次いで氷で冷却した。該反応液を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。生じた混合物に、酢酸エチル（１００ ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）を加えた。有機層から分離した水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２回）、食塩水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。
上記生成物をメタノール（３０ ｍＬ）に溶かした。該溶液に氷で冷却した後０.４Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウム溶液を水相のｐＨが１０の調整するように加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２回）、食塩水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的の生成物を得た（１.０２ ｇ，収率６３％）。
MS (m/z) C8H14N2O2 (MH+)；計算値：171, 計算値：171
【０１２８】
１−（２−ピリジルメチル）−３−アミノピロリジン
【化６４】
2004535446.tif 000066
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（ラセミ体， ７４５ ｍｇ， ４ ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に、２−ピリジンカルボキサルデヒド（０.３８ ｍＬ， ４.０ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４８ ｍｇ， ４ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムで精製して、純粋な生成物を得た（７９０ ｍｇ，７１％）。生成物をさらに４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、ＨＣｌ塩として最終生成物を得た。
【０１２９】
１−（３−メトキシエチル）−３−アミノピロリジン
【化６５】
2004535446.tif 000067
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（ラセミ体，９３２ ｍｇ，５ ｍｍｏｌ）および２−メトキシ酢酸（０.３９ ｍＬ， ５ ｍＬ）は、ＤＣＭに溶解した。該溶液に、ＤＩＣ（０.７８ｍＬ，５ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６７５ ｍｇ，５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間続けた。該溶液を濾過した。該濾液を合わせて、減圧下蒸発させた。該油状の残渣をフラッシュカラムで精製して、純粋な生成物を得た（８４３ ｍｇ，６５％）。
上記中間体（２５８ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１.０ＭのＢＨ3のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を滴下して加えた。該溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いで冷却した。メタノールを加えた。該溶液を減圧下蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して得られた該油状の残渣を、さらに室温で３０分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、ＴＦＡ塩として最終生成物を得た（５０ ｍｇ，３５％）。
【０１３０】
１−（３−メトキシプロピル）−３−アミノピロリジン
【化６６】
2004535446.tif 000068
上記と同じプロトコールに従い製造した。
【０１３１】
Ｎ−ｔ−ブチルピロリジン
【化６７】
2004535446.tif 000069
Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−Ｌ−無水アスパラギン酸（２.４９ｇ，１０ ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（０.８０ ｇ， １０.９ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ ｍＬ）中混合した。該混合物を室温で終夜攪拌し、次いで１２０℃で２４時間油浴中加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルで分液処理した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィによる精製（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）により、生成物を得た（０.８４ g，収率２８％）。
【化６８】
2004535446.tif 000070
先の工程の生成物（０.５４ ｇ， １.７８ ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１.０ＭのＴＨＦ溶液，４.５ ｍＬ）をゆっくり加えた。該混合物を０℃で３.５時間攪拌し、次いで水素の放出が終わるまで、水でクエンチした。無機の残渣を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。抽出物を合わせて、乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（０.４４ g，８９％）。
【化６９】
2004535446.tif 000071
先の工程からの生成物（１８０ ｍｇ， １.２７ ｍｏｌ）を、酢酸（２ ｍＬ）に溶かし、６０ ｐｓｉの水素圧で２時間１０％ Ｐｄ／Ｃ（１８ ｍｇ）と共に振とうした。触媒を濾去し、該濾液を濃縮して、ｔ−ブチル−３−アミノピロリジン酢酸塩を得た（１２０ ｍｇ，９１％）。
【０１３２】
１−フェニル−３−アミノピロリジン
【化７０】
2004535446.tif 000072
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５５９ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０.３２ ｍＬ，３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.５２ ｍＬ，３ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１００℃で１６時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィによる精製により、目的の生成物を得た（６６０ ｍｇ，７２％）。
【化７１】
2004535446.tif 000073
上記から得た生成物（６００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ ｍＬ）で処理した。該溶液を減圧下蒸発させた。該油状の残渣を０℃でアセトンに溶解した。該溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（７７７ ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２８ ｍｇ，６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０分間続け、次いで室温で１６時間続けた。該溶液を減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、該生成物をフラッシュカラムで精製した（６８０ ｍｇ， ７９％）。
【化７２】
2004535446.tif 000074
このようにして得られた生成物（６００ ｍｇ， １.４ ｍｍｏｌ）を、５０ ｍＬのＲＢフラスコ中スズ（２４９ ｍｇ，２.１ ｍｍｏｌ）と混ぜた。該混合物に濃塩酸（１０ ｍＬ）を滴下して加えた（反応が激しすぎる場合は、氷水浴が必要だった。）。反応は室温で２時間続けた。次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、該溶液が塩基性になるまで反応混合液に加えた。生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。該粗生成物をフラッシュカラムで精製して、回収出発物質（４００ ｍｇ）と共に、目的の生成物（１３０ ｍｇ）を得た。
【化７３】
2004535446.tif 000075
このようにして得られた生成物（５４ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、０℃で無水エタノール（３ ｍＬ）に溶かした。該溶液に、濃硫酸（０.２２ ｍＬ）、続いて水（１ ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３７ ｍｇ）を加えた。該溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で６０分間攪拌した。銅末（８７ ｍｇ，エーテルであらかじめ洗浄）を次いで反応液に加えた。該溶液を６０℃で２〜３時間攪拌した。冷却後、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。該粗生成物をフラッシュカラムで精製して、生成物を得た（３２ ｍｇ）。
該生成物をさらに室温で１時間２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１ ｍＬ）で処理した。最終生成物をフラッシュカラムで精製した（９ ｍｇ，４０％）。
【０１３３】
Ｎ−置換されたピロリジン化合物の一般製造方法
アミン化合物３の−ＮＨ基の還元的アミノ化を、アルデヒド化合物またはケトン化合物（２〜１０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3を用いて、ジクロロエタン中室温で実施した。ワークアップ後クロマトグラフィによる分離は、最終生成物の精製に必要であった。エポキシド開環によるＮ−アシル化およびＮ−アルキル化は、文献で一般的に用いられる方法で実施した。
【０１３４】
Ｖが−ＣＨＲ5−である化合物は、以下の実施例に従い製造し得る。
３−｛４−（５−シアノ−２−メチル−ベンジル）−６−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2004535446.tif 000076
化合物Ａ（０.０３６ ｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２５ ｇ， ０.０２ ｍｍｏｌ）、および３−シアノベンジル亜鉛ブロミド（０.５ＭのＴＨＦ溶液２ ｍＬ， １ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、シールしたチューブ中８０℃で１６時間攪拌した。該溶液を濾過および濃縮後、該生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製した（３６ ｍｇ，８１％）。
MS (m/z) C27H39N7O2, 494 (M+H)+
【０１３５】
３−［４−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド
【化７５】
2004535446.tif 000077
化合物Ｂ（０.０３ ｇ， ０.０６ ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４ ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃で９０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水（２０ ｍＬ）で希釈し、６Ｎ水酸化ナトリウム水で塩基性にした。該生成物を次いで、酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。該生成物を次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製した（５.２ ｍｇ，２１％）。
MS (m/z) C22H33N7O, 412 (M+H)+
【０１３６】
Ｖが−Ｓ−である化合物は、以下の実施例に従い製造し得る。
チオフェノール化合物の製造
工程１：化合物Ａ
【化７６】
2004535446.tif 000078
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２.０ ｇ， １３ ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ ｍＬ）溶液に、０℃アルゴン気流下１０分間かけて滴下して塩化チオニル（１.４ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ ｍＬ×２）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該クルードな化合物（２.０ ｇ，収率９１％）を、さらに精製することなく、次反応に直接用いた。
HPLC 保持時間: 2.56分
1H NMR (400 MHz,CDC13) :δ 2.30 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.26 (s,1H), 7.18 (d,1H), 7.49 (s,1H), 7.52 (d, 1H)
【０１３７】
工程２：化合物Ｂ
【化７７】
2004535446.tif 000079
化合物Ａ（２.０ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ ｍＬ）溶液に、アルゴン下室温で水素化ナトリウム（０.６７ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で０.５時間攪拌し、次いでジメチルチオカルボニルクロリド（２.１ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水でクエンチ後、反応混合物を酢酸エチル（１００ ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（４０ ｍＬ×２）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。該クルードな化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、ほとんど白色の固形物を得た（２.８ ｇ，９２％）。
HPLC 保持時間: 2.90分
LCMS MH+ (m/z) 253
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 2.26 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H)
【０１３８】
工程３：化合物Ｃ
【化７８】
2004535446.tif 000080
化合物Ｂ（４.３ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）を２４０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、目的の生成物として褐色の粘性油状物を得た（４.１ ｇ，９４ ％）。
HPLC 保持時間: 3.11分
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 2.46 (s, 3H), 3.02 (br. s, 3H), 3.14 (br. s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H)
【０１３９】
工程４：化合物Ｄ
【化７９】
2004535446.tif 000081
０℃の化合物Ｃ（４.１ ｇ， １６ ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３：１，６０ ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０.６８ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。室温まで加温後、該混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、該混合物を水（５０ ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ ｍＬ×２）で抽出した。水層をＨＣｌ水でｐＨ １にし、生じた固形物を濾過して集め、薄黄色の固形物を得た（３.２ ｇ，８３％）。
HPLC 保持時間: 2.79分
LCMS MH+ (m/z) 240
1H NMR (500 MHz, CDC13) :δ 2.48 (s, 3H), 3.03 (br. s, 3H), 3.15 (br. s, 3H), 7.40 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)
【０１４０】
工程５：化合物Ｅ
【化８０】
2004535446.tif 000082
−２０℃に冷却した化合物Ｄ（１.３ ｇ， ５.７ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.６３ ｍＬ， ５.７ ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０.７４ ｍＬ， ５.７ ｍｍｏｌ）を連続して加えた。生じた混合物を−２０℃で０.５時間攪拌した。この時点で、２Ｍアンモニアのメタノール溶液（４.３ ｍＬ， ８.６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、続いて−２０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（３００ ｍＬ）を加えて、有機層を水（５０ ｍＬ×２）、１０％炭酸ナトリウム水（５０ ｍＬ）、および食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。該クルードな化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンおよびエーテルでトリチュレートして、純粋な生成物としてほとんど白色の固形物を得た（０.７７ ｇ，５６ ％）。
HPLC 保持時間: 2.20分
LCMS MH+ (m/z) 239
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 2.46 (s, 3H), 3.03 (br. s, 3H), 3.14 (br. s, 3H), 5.5 (br. s, 1H), 6.1 (br. s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H)
【０１４１】
工程６：化合物Ｆ
【化８１】
2004535446.tif 000083
室温の化合物Ｅ（０.７７ ｇ， ３.２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３.２ ｍＬ， １６ ｍｍｏｌ）を加え、続いて１時間還流した。溶媒を減圧留去後、該混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ ｍＬ×２）で抽出した。水層をＨＣｌ水でｐＨ １にし、生じた固形物を濾過して集め、薄黄色の固形物を得た（０.４０ ｇ，７４ ％）。
HPLC 保持時間: 2.09分
LCMS MH+ (m/z) 167
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 2.38 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 5.70 (br. s, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H)
【０１４２】
工程７：化合物Ｇ
【化８２】
2004535446.tif 000084
化合物Ｄ（１.０ ｇ， ４.２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ ｍＬ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６７ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９６ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（２.２ ｍＬ， １２ ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０.３４ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）を連続して加え、生じた混合物を終夜攪拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、１Ｎ ＨＣｌ水（５０ ｍＬ×２）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水、および食塩水で連続して洗浄し、次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、薄黄色の固形物を得た（０.８９ ｇ，８４％）。
HPLC 保持時間: 2.37分
LCMS MH+ (m/z) 252
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 2.44 (s, 3H), 2.98 (d, 3H), 3.02 (br. s, 3H), 3.13 (br. s, 3H), 6.12 (br. s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H)
【０１４３】
化合物Ｈ
【化８３】
2004535446.tif 000085
化合物Ｈは、化合物Ｄから、化合物Ｅと同様の調製法（メチルアミンＨＣｌの代わりにメトキシアミン塩酸塩に置き換えて）を用いて製造した。
【０１４４】
化合物Ｉ
【化８４】
2004535446.tif 000086
化合物Ｉは、化合物Ｇから、化合物Ｆと同様の調製法を用いて製造した。
【０１４５】
化合物Ｊ
【化８５】
2004535446.tif 000087
化合物Ｊは、化合物Ｈから、化合物Ｆと同様の調製法を用いて製造した。
【０１４６】
化合物Ｋ
【化８６】
2004535446.tif 000088
氷浴で冷却したシアヌル酸クロリド（０.２０ ｇ，１.１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−ネオペンチルアミン塩酸塩（０.１５ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.６０ ｍＬ， ３.５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌し、室温で１５分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。化合物ＩのＤＣＭ（２ ｍＬ）溶液を次いで滴下して加え、続いて０℃で１５分間および室温で２時間攪拌した。生じた混合物を直接カラムクロマトグラフィで精製し、純粋な生成物として、白色の泡状物を得た（０.３６ ｇ，８６％）。
HPLC 保持時間: 3.60分
LCMS MH+ (m/z) 394
【０１４７】
化合物Ｌ
【化８７】
2004535446.tif 000089
化合物Ｌは、化合物Ｋから、化合物Ｋと同様の調製法を用いて製造した。
【０１４８】
化合物Ｍ
【化８８】
2004535446.tif 000090
化合物Ｍは、化合物Ｆから、化合物Ｋと同様の調製法を用いて製造した。
【０１４９】
化合物Ｎ
【化８９】
2004535446.tif 000091
０
HPLC 保持時間: 3.01分
LCMS MH+ (m/z) 458
【０１５０】
化合物Ｏ〜Ｓ
化合物Ｏ〜Ｓは、化合物Ｎと同様の調製法で、ただし化合物Ｌ、化合物Ｍおよび２−（アミノメチル）ピリジンは出発物質として適合するよう置き換えて、製造した。表２参照。
【０１５１】
化合物Ｔ〜Ｖ
化合物Ｔ〜Ｖは、化合物Ｎと同様の調製法で、ただし化合物Ｌ、化合物Ｍおよび３−（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンは出発物質として適合するよう置き換えて、製造した。さらに、この方法から得られた中間体はその後、室温で１時間４Ｎ ＨＣ１のジオキサン溶液で処理し、ＢＯＣ保護基を除去し、続いて減圧濃縮して、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。表２参照。
【０１５２】
フルオロアニリン化合物の製造
化合物Ｗ
【化９０】
2004535446.tif 000092
室温の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５.０ ｇ， ２７ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ ｍＬ）溶液に、シュウ酸クロリド（１２ ｍＬ， ０.１４ ｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去して、黄色の固形物として中間体の酸クロリド化合物を得た。
該クルードな酸クロリド化合物の一部（２.０ ｇ， ９.９ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４.１ ｍＬ， ３０ ｍｍｏｌ）、続いてメトキシルアミン塩酸塩（１.２ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ ｍＬ×２）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、純粋な生成物として淡黄色の固形物を得た（１.３ ｇ，６０％）。
HPLC 保持時間: 1.57分
1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ 3.86 (s, 3H), 7.35 (dd, 1H), 8.24 (ddd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 11.75 (s, 1H)
【０１５３】
化合物Ｘ
【化９１】
2004535446.tif 000093
化合物Ｘは、化合物Ｗと類似の調製法で、ただし出発物質としてアンモニアのメタノール溶液の代わりにメトキシルアミン塩酸塩に置き換えて、製造した。
【０１５４】
化合物Ｙ
【化９２】
2004535446.tif 000094
化合物Ｗ（０.２５ ｇ）の無水エタノール（２０ ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０ ｍｇ， １０％重量）を加え、水素下（３０ｐｓｉ）３時間水素化した。該溶液をセライト床で濾過し、溶媒を減圧留去して、生成物として淡褐色の濃油状物を得た（０.２１ ｇ）。
HPLC 保持時間: 0.67分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 3.86 (br. s, 5H), 6.98 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H)
【０１５５】
化合物Ｚ
【化９３】
2004535446.tif 000095
化合物Ｚは、化合物Ｘから、化合物Ｙと同様の調製法を用いて製造した。
【０１５６】
化合物ＡlおよびＢ1
【化９４】
2004535446.tif 000096
化合物Ａ1およびＢ1は、化合物ＹおよびＺから、化合物Ｋと類似の調製法（化合物Ｉを化合物ＹおよびＺに置き換えて）を用いて製造した。
【０１５７】
化合物Ｃ1およびＤ1
化合物Ｃ1およびＤ1は、化合物Ａ1およびＢ1から、化合物Ｎと類似の調製法を用いて製造した。表３参照。
【０１５８】
化合物Ｅ1およびＦ1
化合物は、化合物Ａ1およびＢ1から、化合物Ｎと類似の調製法で、ただしＮ−メチルホモピペリジンの代わりに３−（Ｒ）−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを用いて、製造した。さらに、この方法から得られた中間体はその後、室温で１時間４Ｎ ＨＣ１のジオキサン溶液で処理し、ＢＯＣ保護基を除去し、続いて減圧濃縮して、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。表３参照。
【０１５９】
Ｖが−Ｏ−である化合物は、以下の実施例に従い製造し得る。
フェノール化合物の製造
化合物Ｇ1
【化９５】
2004535446.tif 000097
室温の３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２.５ ｇ， １６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（５.７ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.０５ ｍＬ）を連続して加え、生じた混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、粘性の薄黄色の油状物としてクルードな酸クロリド中間体を得た（〜３ ｇ）。
さらに精製することなく、クルードな油状物をＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶かし、この溶液の半分（１５ ｍＬ）をゆっくり２Ｍのアンモニアのメタノール溶液（１６ ｍＬ）に０℃で加えた。周囲温度まで加温して１５時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、生じた残渣を３Ｎ ＫＯＨ水（５０ ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２×７５ ｍＬ）で洗浄した。水層部分を６Ｎ ＨＣｌ水を用いて注意深くｐＨ〜４に酸性にし、生成物をＤＣＭ（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（４０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄褐色の固形物として純粋な生成物を得た（０.９０ ｇ，７２ ％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9.44 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)
【０１６０】
化合物Ｈ1
【化９６】
2004535446.tif 000098
化合物Ｈ1は、化合物Ｇ1と同様の調製法で、ただし２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１６ ｍＬ）の代わりに８Ｍメチルアミンのメタノール溶液（４ ｍＬ）を用いて、製造した。化合物Ｈ1は、淡黄褐色の固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 9.46 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)
【０１６１】
化合物Ｉ1
【化９７】
2004535446.tif 000099
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２.０ ｇ， １３ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３.３ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.１ ｇ， １６ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７.２ ｍＬ， ５３ ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１.３ ｇ， １６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ ｍＬ）混合液を、室温で３日間攪拌した。生じた混合物を水（３５０ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×１００ ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水（３×７５ ｍＬ）、水（３×７５ ｍＬ）、および食塩水（２×１００ ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を濾過し、減圧濃縮し、生じた黄色の固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（〜３０ ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２×２０ ｍＬ）で洗浄した。水層部分を次いで３Ｎ ＨＣｌ水でｐＨ〜４に酸性にし、該水溶液を酢酸エチル（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、灰白色の固形物として純粋な生成物を得た（４７ ｇ，２０％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 11.54 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
【０１６２】
化合物Ｊ1
【化９８】
2004535446.tif 000100
０℃のシアヌル酸クロリド（０.２０ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、化合物Ａ（０.１７ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.２３ ｍＬ， １.３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下して加えた。０℃で１５分間攪拌後、Ｎ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩（０.１６ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.６２ ｍＬ， ３.５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ ｍＬ）溶液を、０℃ででゆっくり滴下して加えた。生じた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水（４ ｍＬ）をゆっくり加え、続いて塩化メチレン（３０ ｍＬ）で反応混合物を希釈した。分液処理して、有機層を追加の１Ｎ ＨＣｌ水（２×１５ ｍＬ）、水（１５ ｍＬ）、および食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、次いで該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、クルードなモノクロリド中間体として薄黄色の油状物を得た（０.４ ｇ）。
該クルードな油状物をＤＭＦ（０.９ ｍＬ）に溶かし、生じた溶液の３分の１（〜０. ３ ｍＬ）に、Ｎ−メチルホモピペリジン（５６ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０ΦＬ， １.７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３時間８５℃に加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製することで、純粋な化合物Ｄを白色の固形物として、純粋な生成物の対応するＴＦＡ塩を得た（８３ ｍｇ，９２ ％）。
HPLC 保持時間: 2.66分
LCMS MH+ (m/z) 442
【０１６３】
化合物Ｋ1〜Ｏ1
化合物Ｋ1〜Ｏ1は、化合物Ｊと同様の調製法で、ただし化合物Ｈ、化合物Ｉおよび２−（アミノメチル）ピリジンを出発物質として適合するよう用いて製造した。純粋な最終化合物は、反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩として得た。表４参照。
【０１６４】
化合物Ｐ1〜Ｒ1
化合物Ｐ〜Ｒは、化合物Ｊと同様の調製法で、ただし化合物Ｈまたは化合物Ｉ、および３−（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを出発物質として適合するよう用いて製造した。さらに、この方法で得られた中間体はその後、室温で１時間４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理して、ＢＯＣ保護基を除去し、続いて減圧濃縮して、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。表４参照。
ＨＰＬＣ保持時間は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６ ｍｍ×５０ ｍｍ バリスティッククロマトグラフィカラム（４分の全濃度勾配溶離時間および４ｍＬ／分の流速）で測定した。溶離濃度勾配は、溶媒Ａの１００％を用い、４分の溶離時間をかけて徐々に溶媒Ｂを１００％に増加する（溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水／０.２％リン酸、および溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水／０.２％リン酸）。溶離した生成物はＵＶ検出器で２２０ｎｍの波長で検出した。
【０１６５】
カスタムシントン合成
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化９９】
2004535446.tif 000101
４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（１.００ ｇ， ３.１１ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下無水ＴＨＦにとり、０℃に冷却した。ＢＨ3・ＴＨＦ（１.０Ｍ， ６.２２ ｍｍｏｌ， ６.２２ ｍＬ）を該溶液に１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を次いで０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で単離した（収量８１４ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 1.48 (s, 9H), 1.63-1.76 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H)
【０１６６】
４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１００】
2004535446.tif 000102
該アルコール化合物（２５０ ｍｇ， ０.８１ ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３４４.９１ ｍｇ， ２.４３ ｍｍｏｌ， ０.１５ ｍＬ）を、アルゴン下無水ＴＨＦに溶かした。固形のＮａＨ（２９.２８ ｍｇ， １.２２ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下ゆっくり該溶液に加えた。反応液を次いで室温で１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量２１７ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.27 (s, 9H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.52 (n, 3H), 4.09-4.21 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H)
【０１６７】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０１】
2004535446.tif 000103
ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１７.００ ｍｇ， ０.６８ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を該容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量１４８.３５ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 3H), 4.00 (bs, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H)
【０１６８】
４−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2004535446.tif 000104
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４８.３５ ｍｇ， ０.６４ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶かし、トリエチルアミン（１９４.２８ ｍｇ， １.９２ ｍｍｏｌ， ０.２７ ｍＬ）をアルゴン下加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（８０.６４ ｍｇ， ０.７０ ｍｍｏｌ， ０.０６ ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を３０分間０℃で攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で単離した（収量１７２.２６ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.49 (s, 9H), 2.32 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3,44 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.49-3.88 (m, 3H), 4.11 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H)
【０１６９】
４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2004535446.tif 000105
４−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７２.２６ ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＭＦにとり、アジ化ナトリウム（１８２.００ ｍｇ， ２.８０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで６０℃で４８時間加熱した。反応液を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量１２２.００ ｍｇ）。
C11H22N2O3 MS m/e = 257.3 (M+H)
【０１７０】
４−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2004535446.tif 000106
４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２２.００ ｍｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１００.００ ｍｇ）を容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶液をセライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物はさらに精製することなく用いた（収量９９.７６ ｍｇ）。
C11H22N2O3 MS me/230.2(M+)
【０１７１】
４−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2004535446.tif 000107
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５０ ｍｇ， ０.８１ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＭＦにとり、イミダゾール（１１０.２９ ｍｇ， １.６２ ｍｍｏｌ）を加えた。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３４.２９ ｍｇ， ０.８９ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で単離した（収量２６７.４９ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 0.02 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 3.36-3.70 (m, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.50 (bs, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H)
【０１７２】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2004535446.tif 000108
４−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６７.４９ ｍｇ， ０.６３ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を該容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶液をセライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量１９２.１５ ｍｇ）。
C16H33NO4Si ms m/e = 332.2 (M+H)
【０１７３】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2004535446.tif 000109
４−ヒドロキシ−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９２.１５ ｍｇ， ０.５８ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶かし、アルゴン下トリエチルアミン（１７６.０７ ｍｇ， １.７４ ｍｍｏｌ， ０.２４ ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（７３.０８ ｍｇ， ０.６４ ｍｍｏｌ， ０.０５ ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量２２０.９４ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 0.05 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.20-2.43 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.48-3.92 (m, 4H), 3.93-4.10 (m, 1H), 5.31 (bs, 1H)
【０１７４】
４−アジド−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2004535446.tif 000110
４−メタンスルホニルオキシ−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２０.９４ ｍｇ， ０.５４ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＭＦにとり、アジ化ナトリウム（１７５.３１ ｍｇ， ２.７０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで６０℃で４８時間加熱した。反応液を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で単離した（収量１８４.８３ ｍｇ）。
C16H32N4O3Si MS m/e = 357.3 (M+H)
【０１７５】
４−アミノ−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０９】
2004535446.tif 000111
４−アジド−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８４.８３ ｍｇ， ０.５２ ｍｍｏｌ）をパール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１５０ ｍｇ）を該容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶液をセライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物はさらに精製することなく用いた（収量１５４.６９ ｍｇ）。
C16H34N2O3Si MS m/e = 331.2 (M+H)
【０１７６】
４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2004535446.tif 000112
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１９.０９ ｍｇ， ０.７１ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭにとり、トリエチルアミン（２１５.５３ ｍｇ，２.１３ ｍｍｏｌ， ０.３０ ｍＬ）をアルゴン下加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（８９.８１ ｍｇ， ０.７８ ｍｍｏｌ， ０.０６ ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量２３４.１４ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.47 (bs, 9H), 2.05-2.32 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.31-3.63 (m, 2H), 4.04-4.78 (m, 6H), 7.27-7.40 (m, 5H)
【０１７７】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2004535446.tif 000113
４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３４.１４ ｍｇ， ０.６５ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下無水ＴＨＦにとり、０℃に冷却した。スーパー・ヒドリド（１.０Ｍ， ０.９８ ｍｍｏｌ， ０.９８ ｍＬ）を、１０分かけてシリンジで加えた。該溶液を０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣで出発物質が残っていないことを確認した。反応混合物をゆっくり１Ｎ ＨＣ１溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量１６８.５７ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.22 (d, J= 9.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.65-1.77 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 3.45 (dd, J= 7, 12 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 7 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H)
【０１７８】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2004535446.tif 000114
４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６８.５７ ｍｇ， ０.５８ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１００.００ ｍｇ）を容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶媒をセライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量１１０.８９ ｍｇ）。
C10H19NO3 MS m/e= 202.1 (M+H)
【０１７９】
４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2004535446.tif 000115
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１０.８９ ｍｇ， ０.５５ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶かし、トリエチルアミン（１６６.９６ ｍｇ， １.６５ ｍｍｏｌ， ０.２３ ｍＬ）をアルゴン下加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（６９.３０ ｍｇ， ０.６１ ｍｍｏｌ， ０.０５ ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣ１溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量１３５.２１ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.27 (d, J= 9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.43 (bs, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.56 (dd, J= 7.17 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H)
【０１８０】
４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2004535446.tif 000116
４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５.２１ ｍｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＭＦにとり、アジ化ナトリウム（１５６.００ ｍｇ， ２.４０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで４８時間６０℃に加熱した。反応液を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で単離した（収量９３.４１ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.32 (d, J= 9 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.72 (dt, J= 2, 12 Hz, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 3.34 (dd, J= 7, 12 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.93 (bs, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H)
【０１８１】
４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2004535446.tif 000117
４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９３.４１ ｍｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ（１００.００ ｍｇ）を容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶液をセライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量７９.６５ ｍｇ）。
C10H20N2O2 MS m/e = 200.2 (M+)
【０１８２】
２−メチル−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2004535446.tif 000118
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００.００ ｍｇ， １.４９ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５１２.５４， １.９５ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かし、０℃でアルゴン下パラ−ニトロ安息香酸（２４９.００ ｍｇ， １.４９ ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２６８.００ ｍｇ， １.５４ ｍｍｏｌ， ０.２４ ｍＬ）の無水ＴＨＦ混合液に加えた。該混合液を０℃で１時間攪拌した。１時間後、ＴＬＣで出発物質が残っていないことを確認し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で単離した（収量３９１.５４ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.39 (d, J= 9 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.99 (d, J= 15 Hz, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.82 (dd, J= 7, 12 Hz, 1H), 4.13 (bs, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H), 8.20-8.35 (m, A2B2, 4H)
【０１８３】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2004535446.tif 000119
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３９１.５４ ｍｇ， １.１２ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水＝４：１の混液に溶かし、ＬｉＯＨ（５.５９ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で単離した（収量２２０.９０ ｍｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.35 (d, J= 9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.67 (dt, J= 2, 15 Hz, 1H), 3.38 (bs, 1H), 3.60 (dd, J= 7, 17 Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H)
【０１８４】
４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１８】
2004535446.tif 000120
Ｒ−異性体は続く実験手順で製造した（収量１６３.９９ ｍｇ）。
【０１８５】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
【化１１９】
2004535446.tif 000121
４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル（５００ ｍｇ， １.４９ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ （２００ ｍｇ）を該容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、該溶液をセライトパッドで濾過した。 該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量３５０.９８ ｍｇ）。
C11H19NO5 MS m/e = 246.2 (M+H)
【０１８６】
４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
【化１２０】
2004535446.tif 000122
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル（３５０.９８ ｍｇ， １.４３ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶かし、アルゴン下トリエチルアミン（４３４.１１ ｍｇ， ４.２９ ｍｍｏｌ， ０.６ ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃にに冷却し、メタンスルホニルクロリド（１８０. １９ ｍｇ， １.５７ ｍｍｏｌ， ０.１２ ｍＬ）をシリンジで加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液をゆっくり１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン酢酸エチル＝２：１）で単離した（収量４０６.９２ ｍｇ）。
C12H21NO7S MS m/e = 323.1 (M+H)
【０１８７】
４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
【化１２１】
2004535446.tif 000123
４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル（４０６.９２ ｍｇ， １.２６ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＭＦにとり、アジ化ナトリウム（４０９.５０ ｍｇ， ６.３０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで６０℃に４８時間加熱した。反応液を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量３０３.１０ ｍｇ）。
C11H18N4O4 MS m/e = 271.2 (M+H)
【０１８８】
４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
【化１２２】
2004535446.tif 000124
４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル（３０３.１０ ｍｇ， １.１２ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取った。該溶液にアルゴンを流し、Ｐｄ／Ｃ （４００.００ ｍｇ）を該容器に加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素雰囲気をアルゴンで置換し、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで２回洗浄した。溶媒を減圧留去した。生成物をさらに精製することなく用いた（収量２６２.６６ ｍｇ）。
C11H20N2O4 MS m/e = 244.2 (M+)
【０１８９】
（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2004535446.tif 000125
（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（５.０ ｇ， ５８.０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ ｍＬ）溶液に、ベンゾフェノンイミン（１０.５２ ｇ， ５８.０ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を１８時間攪拌した。イミン化合物は減圧下溶媒を除去して得た。
ＤＣＭ（１２０ ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２０.０ ｍＬ， １１５.１ ｍｍｏｌ）を、該イミン化合物に加え、ジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１４.０ ｇ， ６３.８ ｍｍｏｌ）を次いで該溶液に数回で加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。該混合物を食塩水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液として、最初１０％酢酸エチル−ヘキサンで、次いで２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製した。Ｂｏｃ−アミン化合物が白色の固形物として得られた（１２.８９ ｇ，６３％）。
MS(m/z) C22H26N2O2 (MH+), 計算値：351，実験値：351
０℃のＢｏｃ−アミン化合物のメタノール溶液（１００ ｍＬ）に、０.４ Ｍ ＨＣｌ（１１０.０ ｍＬ， ４４.２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を０℃で２時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ ｍＬ）で洗浄した。６Ｎ ＮａＯＨを加えて、水相をｐＨ １０に調整し、生成物を酢酸エチル（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、続いて濃縮して、白色の固形物として生成物、（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６.０ ｇ， ８８％）。
MS (m/z) C9H18N2O2 (MH=), 計算値：187，実験値：187
【０１９０】
（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミン
【化１２４】
2004535446.tif 000126
ネオペンチルアミン（２.０ ｇ， ２３.０ ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１.９６ ｍＬ， ２７.６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３.８４ ｍＬ，２７.５ ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１００ ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して、白色の固形物としてＮ−ネオペンチルアセトアミドを得た（２.９０ ｇ， ９８％）。ＮＭＲでＮ−ネオペンチルアセトアミドの構造を確認した。
Ｎ−ネオペンチルアセトアミド（２.９０ ｇ， ２２.５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ溶液（２８ ｍＬ， ２８.０ ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応液を７０℃で１８時間攪拌した。冷却後、１Ｎ ＮａＯＨ（２８.０ ｍＬ）を、該溶液に滴下して加えた。該混合物を１５分間攪拌し、該白色懸濁溶液をセライトで濾過した。１Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ ｍＬ）溶液を、該溶液に加え、該混合物を１５分間攪拌した。溶媒を除去し、（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミンをＨＣｌ塩として得た（３.１０ ｇ， ８９％）。
MS (m/z) C7H17N (MH+), 計算値：116，実験値：231 (二量体)
【０１９１】
メチル−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−アミン
【化１２５】
2004535446.tif 000127
シクロペンタンカルボニトリル（４.３９ ｍＬ， ４２.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ ｍＬ）に、アルゴン下０℃で２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２５.０ ｍＬ， ５０.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。反応液を１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（３.１４ ｍＬ， ５０.４ ｍｍｏｌ）を次いで０℃で該溶液に滴下して加えた。該反応液を０℃で２時間攪拌し、１Ｍ ＢＨ3（１２６ ｍＬ， １２６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で該混合物に加えた。該混合物を３時間攪拌し、６Ｎ ＨＣｌをｐＨが２になるまで０℃で該混合物に滴下して加えた。該混合物を１５分間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨを水相に加えて、ｐＨを１１に調整した。（１−メチル−ジシクロペンチルメチル）−アミンを酢酸エチル（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、黄色の油状物として（１−メチル−シクロペンチルメチル）アミンを得た（２.０ ｇ， ４４％）。
MS (m/z) C7H15N (MH+), 計算値：114，実験値：227 (二量体), 340 (三量体)
（１−メチル−シクロペンチルメチル）アミン（１.５ ｇ， １３.３ ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１.５２ ｍＬ， １６ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ＤＩＥＡ（２.７９ ｍＬ， １６.０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を除去して、無色の油状物として（１−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸エチルエステルを得た（１.６２ ｇ， ６６％）。
MS (m/z) C10H19NO2 (MH+), 計算値：186，実験値：186
（１−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（０.８４ ｇ， ４.５４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ ｍＬ）に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ溶液（５.４５ ｍＬ， ５.４５ ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応液を７０℃で１８時間攪拌した。冷却後、１Ｎ ＮａＯＨ（５.４５ ｍＬ）を該溶液に滴下して加えた。該混合物を１５分間攪拌した。白色の懸濁液をセライトで濾過した。１Ｍ ＨＣｌ（３ ｍＬ）のジオキサン溶液を、該溶液に加えた。該混合物を１５分間攪拌した。溶媒を除いて、メチル−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−アミンをＨＣｌ塩として得た（３８０ ｍｇ，５１％）。
MS (m/z) C8H17N (MH+), 計算値：128，実験値：128，実験値：128, 255 (二量体)
【０１９２】
３−アミノ−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１２６】
2004535446.tif 000128
４−メチル−３−ニトロ−ベンジルクロリド（１.０ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、該溶液を０℃に冷却した。エチルアミン（２.０Ｍ ＴＨＦ溶液， ５.０ ｍＬ， １０ ｍｍｏｌ）を、該酸クロリド化合物に滴下して加え、反応液を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除いて、反応液を３時間攪拌続けた。該溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じたアニリン（０.７５ ｇ）をさらに精製することなく用いた。
【０１９３】
シアヌル酸クロリドとアミノベンズアミドとのカップリング
１．３−クロロ−５−（４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ベンズアミド
【化１２７】
2004535446.tif 000129
シアヌル酸クロリド（６５.０ ｍｇ， ０.３５ ｍｍｏｌ）を、０℃で３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−ベンズアミド（６５.０ ｍｇ， ０.３５ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ ｍＬ）に加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌した。氷を該混合物にに加え、続いて濾過して、白色の固形物として３−クロロ−５−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ベンズアミドを得た（１０１.０ ｍｇ， ８７％）。
MS (m/z) C11H8N5O (MH+), 計算値：331，実験値：331
【０１９４】
２．３−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【化１２８】
2004535446.tif 000130
シアヌル酸クロリド（０.７４ ｇ， ４.０２ ｍＬ）を、０℃の３−アミノ−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド（１.０２ ｇ， ４.０２ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１５ ｍＬ）に加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌した。氷を該混合物に加え、１５分間攪拌した。溶媒を除いて、白色の固形物として３−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミドを得た（１.５２ ｇ， ９４％）。
MS (m/z) C19H17Cl2N5O (MH+), 計算値：402，実験値：402
【０１９５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１２９】
2004535446.tif 000131
ジメチルアミン（１３.００ ｇ， １７７.８７ ｍｍｏｌ， １８.４０ ｍＬ）およびピリジン（３８.３７ ｇ， ４８５.１０ ｍｍｏｌ， ３９.２３ ｍＬ）を、アルゴン下無水ＤＣＭ（５００ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。無水ＤＣＭ（７５ ｍＬ）に溶かしたｐ−トリルクロリド（２５.００ ｇ， １６１.７０ ｍｍｏｌ）を、該溶液にゆっくり加えた。添加完了後、該溶液を室温までゆっくり加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量２５.３６ g）。
【０１９６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド
【化１３０】
2004535446.tif 000132
テトラメチルエチレンアミン（６.２０ ｇ， ５３３６ ｍｍｏｌ， ８.０５ ｍＬ）を、アルゴン下無水ＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウム（１.３０ Ｍ， ５３.３６ ｍｍｏｌ， ４１.０４ ｍＬ）を、シリンジで該溶液にゆっくり加えた。該溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで無水ＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド（９.２８ ｇ， ４８.５１ ｍｍｏｌ）を、１５分かけて反応混合物に加えた。該反応液を−７８℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（７.０９ ｇ， ９７.０２ ｍｏｌ， ７.５１ ｍＬ）を該溶液に素早く加えた。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量７.９８ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.08 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 3.42 (a, 2H), 7.28 (d, J= 8, 1H), 7.45 (d, J= 7, 1H), 7.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)
【０１９７】
３−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化１３１】
2004535446.tif 000133
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド（７.９８ ｇ， ３６.３９ ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）にとり、４８時間加熱還流した。反応液を次いで室温に冷却し、水（５０ ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ. （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量４.６６ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 2.47 (s, 3H), 6.05 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.33 (d, J= 9, 1H), 7.95 (d, J=9, 1H)
【０１９８】
８−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オン
【化１３２】
2004535446.tif 000134
３−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４.６６ ｇ， ２８.３９ ｍｍｏｌ）およびＨ−フェニルグリシノール（３.８９ ｇ， ２８.３９ ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエンにとり、アルゴン下１２時間加熱還流した。生成した水をディーン−スターク・トラップで集めた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣ１に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量５.２０ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.49 (s, 3H), 4.16 (dd, J= 7, 9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J= 8, 9 Hz, 1H), 5.21 (t, J= 7, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.31-7.45 (m, 1H), 7.73 (d, J= 8 Hz, 1H)
【０１９９】
２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３３】
2004535446.tif 000135
８−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オン（５.２０ ｇ， １９.６０ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下無水ＤＣＭ（１００ ｍＬ）にとり、−７８℃に冷却した。トリエチルシラン（９.１２ ｇ， ７８.４０ ｍｍｏｌ， １２.５２ ｍＬ）をシリンジで加え、続いて四塩化チタンのＤＣＭ溶液（１.０Ｍ， ５８.８０ ｍｍｏｌ， ５８. ８０ ｍＬ）を加えた。該溶液を−７８℃で５時間攪拌し、次いで室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応液を氷にゆっくり注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で単離した（収量４.７２ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.40 (s, 3H), 4.12-4.42 (m, 5H), 5.31 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7.10-7.39 (m, 7H), 7.67 (d, J= 8, 1H)
【０２００】
メタンスルホン酸２−（５−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−フェニル−エチルエステル
【化１３４】
2004535446.tif 000136
２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４.７２ ｇ， １７.６６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５.３６ ｇ， ５３.９７ ｍｍｏｌ， ７.３８ ｍＬ）を、アルゴン下無水ＤＣＭ（５０ ｍＬ）にとり、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（２.２２ ｇ， １９.４３ ｍｍｏｌ， １.５ ｍＬ）を反応液に１０分かけて加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温までゆっくり加温し、４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにゆっくり注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はさらに精製することなく、次工程に用いた（収量５.６１ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 2.44 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.15 (d, J= 16 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 5, 11 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 9, 11 Hz, 1H), 5.76 (dd, J= 5, 9 Hz, 1H), 7.20-7.38 (, 7H), 7.76 (d, J= 8, 1H)
【０２０１】
５−メチル−２−（フェニル−アリル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３５】
2004535446.tif 000137
アルゴン下金属ナトリウム（０.５８ ｇ， ２４.３７ ｍｍｏｌ）を、無水エタノールにゆっくり加えた。該ナトリウムがすべて反応した後、エタノールに溶かしたメタンスルホン酸２−（５−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−フェニル−エチルエステル（５.６１ ｇ， １６.２５ ｍｍｏｌ）を、該反応混合物に加え、該溶液を室温で６時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はさらに精製することなく、次工程に用いた（収量３.６４ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 2.45 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.80 (d, J= 8 Hz, 1H)
【０２０２】
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３６】
2004535446.tif 000138
５−メチル−２−（フェニル−アリル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３.６４ ｇ， １４.６１ ｍｍｏｌ）を、エタノール−３Ｍ ＨＣｌの５０／５０の混液（１００ ｍＬ）にとり、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧留去した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で単離した（収量１.４０ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) : δ 2.51 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8 Hz, 1H)
【０２０３】
５−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３７】
2004535446.tif 000139
５−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３８】
2004535446.tif 000140
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１.００ ｇ， ６.７９ ｍｍｏｌ）を硫酸にとり、０℃に冷却した。硝酸（１当量）を該溶液に加え、該混合物を室温までゆっくり加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層を酢酸エチル（４回）で抽出し有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。２つの生成物がフラッシュクロマトグラフィ（１０％ メタノール−酢酸エチル）で単離された（収量：４−ニトロ体８１３.４０ ｍｇ，６−ニトロ体１００ ｍｇ）。
1H NMR(300 MHz, d6-DMSO): ４−ニトロ体 δ 7.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H); ６−ニトロ体 δ 7.69 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 9 Hz), 8.91 (bs, 1H)
【０２０４】
６−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３９】
2004535446.tif 000141
５−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００.００ ｍｇ， ０.５２ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取り、アルゴンを流した。パラジウム炭素（２５ ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素を次いでアルゴンに置換し、触媒をセライト濾過で除去した。溶媒を減圧留去し、目的のアミン化合物を得た（６５.８ ｍｇ）。
C9H10N2O MS m/e = 163.2 (M+H)
【０２０５】
４−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１４０】
2004535446.tif 000142
５−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（８００. ００ ｍｇ， ４.１６ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取り、アルゴンを流した。パラジウム炭素（１００ ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素を次いでアルゴンに置換し、触媒をセライト濾過で除去した。溶媒を減圧留去し、目的のアミン化合物を得た（５３９.８ ｍｇ）。
C9H10N2O MS m/e = 163.2 (M+H)
【０２０６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
【化１４１】
2004535446.tif 000143
２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（３.００ ｇ， １９７２ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＤＣＭに取り、トリエチルアミン（３.９９ ｇ， ３９.４４ ｍｍｏｌ， ５.５０ ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０.２４ ｇ， １.９７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（６.２１ ｇ， ２９.５８ ｍｍｏｌ， ４.１８ ｍＬ）をシリンジでゆっくり加えた。反応液をゆっくり室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣ１に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量３.９１ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 2.43 (s, 3H), 7.45 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
【０２０７】
Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１４２】
2004535446.tif 000144
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（３.９１ ｇ， １５.７８ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取り、アルゴンを流した。パラジウム炭素（４００ ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素を次いでアルゴンに置換し、触媒をセライト濾過で除去した。溶媒を減圧留去し、目的のアミン化合物を得た（３.２７ ｇ）。
C9H9F3N2O MS m/e = 219.1 (M+H)
【０２０８】
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１４３】
2004535446.tif 000145
Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３.２７ ｍｇ， １４.９９ ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（７５ ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。ピリジン（３.５６ ｇ， ４４.９７ ｍｍｏｌ， ３.６４ ｍＬ）を加え、続いてアセチルクロリド（１.１８ ｇ， １４.９９ ｍｏｌ， １.０７ ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温まで加温し３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣ１に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で単離した（収量２.９３ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H)
【０２０９】
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４４】
2004535446.tif 000146
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２.９３ ｇ， １１.２４ ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ ｍＬ）に取り、炭酸ナトリウム（５.９６ ｇ， ５６.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はさらに精製することなく用いた（収量１.６０ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H)
【０２１０】
メタンスルホン酸４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル
【化１４５】
2004535446.tif 000147
（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（３.００ ｇ， １７.９５ ｍｍｏｌ）をアルゴン下無水ＤＣＭに取り、トリエチルアミン（５.４５ ｇ， ５３.８５ ｍｍｏｌ， ７.５１ ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２.２６ ｇ， １９.７４ ｍｍｏｌ， １.５３ ｍＬ）をシリンジでゆっくり加えた。該溶液を室温まで加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣ１に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で単離した（収量２.００ ｇ）。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 2.62 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)
【０２１１】
２−（メチル−３−ニトロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１４６】
2004535446.tif 000148
メタンスルホン酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル（０.４５ ｇ， １.８３ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下無水ＤＭＦ（２０ ｍＬ）に加え、フタルイミドカリウム（０.３４ ｇ， １.８３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で単離した（収量０.４５ ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 2.58 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.30 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.24-7.77 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.02 (s, 1H)
【０２１２】
２−（３−アミノ−４−メチル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１４７】
2004535446.tif 000149
２−（メチル−３−ニトロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０.４５ ｇ， １.５２ ｍｍｏｌ）を、パール(Paar)容器中酢酸エチルに取り、アルゴンを流した。パラジウム炭素（１００ ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの水素に置換した。該容器を１２時間振とうした。水素を次いでアルゴンに置換し、触媒をセライト濾過で除去した。溶媒を減圧留去し、目的のアミン化合物を得た（０.４０ ｇ）。
C16H14N2O2 MS m/e = 267.3 (M+H)
【０２１３】
Ｎ−アルキル−３−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）− ４−メチル−ベンズアミド化合物の一般的な合成方法
【化１４８】
2004535446.tif 000150
４−メチル−３−ニトロ−ベンジルクロリド（１モル当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。対応する適当なアミン化合物（２Ｍ当量）を、該酸クロリド化合物に滴下して加え、反応液を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除き、反応液を３時間攪拌続けた。該溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じたアミド化合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
該アミド化合物を次いでＥｔＯＡｃに溶かし、触媒量のＰｄ／Ｃを加えた。該溶液を５０ｐｓｉのＨ2圧を１５時間かけた。該溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮した。該アニリン化合物はさらに精製することなく用いた。
アニリン化合物（１モル当量）のアセトン溶液を、０℃のシアヌル酸クロリド（１モル当量）のアセトン溶液に滴下して加えた。冷浴を除き、反応液を室温で３時間攪拌した。アセトンを減圧留去した。生じた固形物をヘキサンで洗浄し、次いで高真空下乾燥した。
【０２１４】
カルバメート化合物
【化１４９】
2004535446.tif 000151
氷浴で冷却した４−メチル−３−ニトロアニリン（０.７５ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１.０１当量）およびヒュニッヒ塩基（１.１当量 ）を加えた。該溶液を０℃で０.５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２回）および食塩水（２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を次いで酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶かし、該溶液に１０％パラジウム炭素末を加えた。反応混合物を水素化装置に入れた。水素添加を室温で０.５時間行った。反応混合物を濾過し、該抽出物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバメートを得た（０.７５ ｇ，収率８５％）。
５０ ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバメート（０.７５ ｇ）およびアセトン（１０ ｍＬ）を加えた。該溶液を氷浴で冷却し、トリクロロトリアジン（１.０当量 ）を加えた。該混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加えた。０℃で１５分間攪拌を続け、該混合物を濾過し、冷エタノールで洗浄した。固形物を乾燥し、無水ＤＭＦ（１０ ｍＬ）に溶かした。氷浴で冷却後、該溶液にＮ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩（１.０当量 ）およびヒュニッヒ塩基（１.２当量 ）を加えた。該溶液を０℃で０.５時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、アンモニウム水溶液および食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
上記で得た生成物（８０ ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした。該溶液に１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジン（１.５当量 ）およびヒュニッヒ塩基（２当量 ）を加えた。該混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、アンモニウム水溶液および食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該粗生成物を次いで５０％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ溶液に溶かし、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製し、最終化合物を得た（５０.１ ｍｇ）。
【０２１５】
式Ｉの化合物の固相合成
式Ｉの化合物もまた、固相合成で製造し得る。典型的には、アミノ官能基化したレジン、例えばＰＥＧ接合したポリスチレンビーズ（例えば、アルゴゲル(ArgoGel)υ）は、ビス−Ｆｍｏｃリジンとの反応で修飾され、リガンド結合できる反応部位を増加し得る。脱保護後、アルデヒド接合部がフリーなアミン部位で結合され得る。１級アミンとの還元的アミノ化で、レジン結合した２級アミンを産生し得る。以下の記載は、固相における式Ｉの化合物を製造する方法の実例である。
【０２１６】
方法１
【化１５０】
2004535446.tif 000152
振とう容器内の酸で開裂し得る接合部を有するアルゴゲル(ArgoGel)レジン（３.０ ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（２回）で洗浄した。排水後、１，２−ジクロロエタン（１２０ ｍＬ）を加え、続いてシクロペンチルアミン（２０当量）を加えた。反応混合物のｐＨを、酢酸を加えて５に調整した。反応混合物を室温で１５分間振とうし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０当量）を加えた。添加終了後、反応混合物を室温で１６時間振とうした。レジンを次いで濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗浄した（５サイクル）。
【化１５１】
2004535446.tif 000153
上記で得たアルゴゲル(ArgoGel)レジンをＤＭＦ（２回）で洗浄した。排水後、無水ＤＭＦ（５０ ｍＬ）およびヒュニッヒ塩基（１０当量）を加え、続いて２−（５−アミノカルボニル−２−メチル）フェニルアミノ−４，６−ジクロロトリアジン（３.０当量）を加えた。反応を室温で４時間続けた。レジンを次いで濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し（５サイクル）、真空乾燥した。
【化１５２】
2004535446.tif 000154
上記で得たアルゴゲル(ArgoGel)レジン（５０ ｍｇ）を小さな反応容器に入れた。該容器に無水ｎ−ＢｕＯＨ（１.０ ｍＬ）および１−Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジン（０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。レジンを次いで濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し（５サイクル）、５０％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ溶液で処理した。生成物を濾過して集め、ＨＰＬＣで精製した。
【０２１７】
方法２
Ｎ−誘導体化の本方法で、固体支持体が得られる。
【化１５３】
2004535446.tif 000155
酸で開裂し得る接合部を有するテンタゲル(TentaGel)υレジン（３.５ ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（２回，各５分間振とう）で洗浄した。排水後、レジンに１，２−ジクロロエタン（３０ ｍＬ）を加えた。（３Ｒ）−アミノ−１−ピロリジンアリルカルバメート（１.００ ｇ）を加え、該溶液のｐＨを、酢酸を加えて５に調整した。反応混合物を室温で１５分間振とうし、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量 ）を加えた。反応混合物を室温で終夜振とうした。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭ、およびＴＨＦで洗浄した。次いで真空乾燥した。
上記で得たレジン（０.９ ｇ）をＤＭＦ（２回）で洗浄し、ＤＭＦ（８ ｍＬ）に懸濁させた。該レジンの懸濁液に、ヒュニッヒ塩基（５.０当量 ）を加え、次いでジクロロトリアジン誘導体（３.０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間振とうした。レジンを濾過し、ＤＭＦ、メタノール、ＤＣＭで洗浄し、次いでＤＭＳＯ（６ ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液に１−イソブチル−１−メチルアミン（１０当量 ）を加えた。反応混合物を終夜８０℃に加熱した。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭ、およびＴＨＦで洗浄した。次いで真空乾燥した。
上記で得たレジン（５０ ｍｇ）をＴＨＦ（３ ｍＬ）で懸濁させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１５ ｇ）および５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサン−ジオン（１０当量 ）を加えた。反応混合物を室温で終夜振とうした。レジンを０.５％のナトリウムジエチルジチオカルバメートのＤＭＦ溶液、次いで０.５％ヒュニッヒ塩基のＤＭＦ溶液で洗浄し、次いでメタノール、ＤＣＭで洗浄した。
レジンを１，２−ジクロロエタン（２回）で洗浄し、１，２−ジクロロエタン（３ ｍＬ）に懸濁させた。アセトン（０.１ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜振とうした。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭで洗浄し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で開裂した。該開裂でクルードな最終生成物を全収率８０％で得た。
【０２１８】
方法３−酸開裂可能な連結鎖のレジンへの結合
【化１５４】
2004535446.tif 000156
ビス−Ｆｍｏｃリジンを、アミド結合形成によりアミノ官能基化したテンタゲル(TentaGel)υにカップリングし、レジン（４０ ｇ， １１.２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ ｍＬ）懸濁液をビス−Ｆｍｏｃリジン（２０ ｇ， ３３.８ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５.２ ｇ， ３３.９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１０.６ ｍＬ， ６７.６ ｍｍｏｌ）と反応して、カップリングさせた。該懸濁液を終夜振とうし、次いで排水し、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで連続して洗浄し、次いで減圧乾燥した。
レジンのピペリジン：ＤＭＦ＝１：３（５０ ｍＬ）懸濁液を、約２時間振とうし、次いでＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。このジアミンレジン（４０ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ ｍＬ）中懸濁させ、ＭＰＢ（９.６ ｇ， ４０.３ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６.２ ｇ， ４０.５ ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＩＣ（１２ ｍＬ， ７６.６ ｍｍｏｌ）を３０分後加えた。懸濁液を終夜振とうし、次いで排水し、レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。ＭＰＢレジンを減圧乾燥した。
【０２１９】
（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのレジンへの結合
【化１５５】
2004535446.tif 000157
ピロリジンアミン（０.５ ｍｇ， ２.６８ ｍｍｏｌ）を、レジン（５ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４５ ｍＬ）懸濁液に加え、該混合物を３０分間振とうした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.８ ｇ， ３.７ ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた混合物を１８時間振とうし、該懸濁液を排水した。レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、終夜真空乾燥した。
【０２２０】
レジン−連結するアミノ−ピロリジンの３−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ベンズアミドとのカップリング
【化１５６】
2004535446.tif 000158
レジン（２.７ ｇ，１.３５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.５ ｍＬ）および３−（４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ベンズアミド（０.５ ｇ， １.６７ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）懸濁液を、７０℃で１６時間攪拌した。該懸濁液を排水し、レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、真空乾燥した。
【０２２１】
３−［４−（ｉ−ブチル−メチル−アミノ）−６−（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン −２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
【化１５７】
2004535446.tif 000159
レジン（０.１ ｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイソブチルアミン（０.１ ｍＬ， ０.８ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ ｍＬ）懸濁液を、８０℃で３時間攪拌した。該懸濁液を排水し、レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。生成物をレジンから除くために、該レジンを攪拌しながら１時間ＴＦＡ（１ ｍＬ）で処理した。該溶液を濾過および濃縮後、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として得た（４.２ ｍｇ， ２１％）。
C20H30N8O, ms m/z 399 (M+H)+
【０２２２】
３−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ−［３，１，１］ヘプト−３−イルメトキシ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
【化１５８】
2004535446.tif 000160
レジン（０.１ ｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−（−）−ミルタノール（０.０８ ｍＬ， ０.５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（油中６０％， ０.０４ ｇ，１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間７５℃で攪拌した。該懸濁液を排水し、レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄した。生成物をレジンから除くために、該レジンを攪拌しながら１時間ＴＦＡ（１ ｍＬ）で処理した。該溶液を濾過および濃縮後、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として得た（１.２ ｍｇ， ５.２％）。
C25H35N7O2, MS m/z 466 (M+H)+
【０２２３】
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−４−メチルベンズアミド
【化１５９】
2004535446.tif 000161
レジン（０.１ ｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１５ ｇ， ０.０１２ ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−フェニル亜鉛イオジド（０.５ＭのＴＨＦ溶液， １.５ ｍＬ， ０.７５ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６時間８０℃で攪拌した。該懸濁液を排水し、レジンを水、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄した。生成物をレジンから除くために、該レジンを攪拌しながら２時間ＴＦＡ（１ ｍＬ）で処理した。該溶液を濾過および濃縮後、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として得た（１.９ ｍｇ， ９％）。
C21H22ClN7O, MS m/z 424 (M+H)+
【０２２４】
３−［４−イソブチルスルホニル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−４−メチル−ベンズアミド
【化１６０】
2004535446.tif 000162
攪拌したＮａＨ（油中６０％， ０.０６ ｇ， １.５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ ｍＬ）懸濁液に、ｉ−ブチルチオール（０.０７ ｍＬ， ０.６ ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。水素ガスの発生終了後、本混合物をレジン（０.１ ｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）に加え、生じた懸濁液を室温で３０分間、８０℃で１６時間攪拌した。該懸濁液を排水し、レジンをＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。生成物をレジンから除くために、該レジンを攪拌しながら１時間ＴＦＡ（１ ｍＬ）で処理した。該溶液を濾過および濃縮後、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として得た（３.５ ｍｇ， ５.２％）。
C19H27N7OS, MS m/z 402 (M+H)+
【０２２５】
３−（４，６−ビス−アルキルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−ベンズアミド化合物の一般的な合成方法
【化１６１】
2004535446.tif 000163
３−｛４−シクロペンチルアミノ−６−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−ベンズアミド
【化１６２】
2004535446.tif 000164
３−アミノ−４−メチル−ベンズアミド（１モル当量）を、室温のトリフルオロピリミジン（１モル当量）およびＤＩＥＰＡ（１.５モル当量）のＴＨＦ溶液に加えた。反応液を２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。生じた２−ピリミジンおよび４−ピリミジン生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィで分割した。
該置換したピリミジン（３４ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）、レジン結合アミン化合物（１４０ ｍｇ， ０.０７ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ΦＬ， ０.２８ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ ｍＬ）溶液を、１２０℃で２４時間加熱した。レジンをＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄した。
生じたレジンを８０℃で１８時間、アミン化合物（１２０ ｍｇ， １.１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.５ ｍＬ）溶液と反応した。レジンをＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＤＣＭ（３回）で洗浄し、次いでＴＦＡで処理して、生成物を解離した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。
MS (m/z) C23H35N6O (MH+), 計算値：411; 実験値：411
【０２２６】
Ｎ−（３−｛４−シクロペンチルアミノ−６−［（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−ベンジル）−アセトアミド
【化１６３】
2004535446.tif 000165
レジン結合フタルイミド化合物を、標準的な方法を用いて調製した。レジン（２００ ｍｇ）の２Ｍヒドラジン／エタノール（２０ ｍＬ）懸濁液を、室温で４時間攪拌した。レジンをＭｅＯＨ（３回）、ＤＭＦ（３回）、ＤＣＭ（３回）で洗浄し、次いで高真空下乾燥した。
無水酢酸（４０ΦＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を、レジン（８０ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）の１０％ピリジン／ＤＣＭ溶液を含むバイアルに加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。レジンをＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＤＣＭ（３回）で洗浄した。レジンをＴＦＡ（１ ｍＬ）中３時間攪拌して、生成物を解離させた。該溶液を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。
MS(m/z) C25H39N6O (MH+), 計算値：440; 実験値：440
【０２２７】
本発明は詳細に示した特定の具体例によって本明細書に記載しているが、かかる具体例は本発明の一般的な原理を示す方法で表されており、本発明はこれらに必ずしも制限されないことを理解しておくべきである。示された物質、工程または化学式のいずれかにおける修正および変更は、本発明の真の精神および範囲から離れることはないが、当業者には容易に明らかであり、かかる修正および変更は、特許請求の範囲内であると考えるべきである。
【表１】
2004535446.tif 000166
【表２】
2004535446.tif 000167
【表３】
2004535446.tif 000168
【表４】
2004535446.tif 000169
【表５】
2004535446.tif 000170
【表６】
2004535446.tif 000171
【表７】
2004535446.tif 000172
【表８】
2004535446.tif 000173
【表９】
2004535446.tif 000174
【表１０】
2004535446.tif 000175
【表１１】
2004535446.tif 000176
【表１２】
2004535446.tif 000177
【表１３】
2004535446.tif 000178
【表１４】
2004535446.tif 000179
【表１５】
2004535446.tif 000180
【表１６】
2004535446.tif 000181
【表１７】
2004535446.tif 000182
【表１８】
2004535446.tif 000183
【表１９】
2004535446.tif 000184
【表２０】
2004535446.tif 000185
【表２１】
2004535446.tif 000186
【表２２】
2004535446.tif 000187
【表２３】
2004535446.tif 000188
【表２４】
2004535446.tif 000189
【表２５】
2004535446.tif 000190
【表２６】
2004535446.tif 000191
【表２７】
2004535446.tif 000192
【表２８】
2004535446.tif 000193
【表２９】
2004535446.tif 000194
【国際公開パンフレット】
2004535446.tif 000231
2004535446.tif 000232
2004535446.tif 000233
2004535446.tif 000234
2004535446.tif 000235
2004535446.tif 000236
2004535446.tif 000237
2004535446.tif 000238
2004535446.tif 000239
2004535446.tif 000240
2004535446.tif 000241
2004535446.tif 000242
2004535446.tif 000243
2004535446.tif 000244
2004535446.tif 000245
2004535446.tif 000246
2004535446.tif 000247
2004535446.tif 000248
2004535446.tif 000249
2004535446.tif 000250
2004535446.tif 000251
2004535446.tif 000252
2004535446.tif 000253
2004535446.tif 000254
2004535446.tif 000255
2004535446.tif 000256
2004535446.tif 000257
2004535446.tif 000258
2004535446.tif 000259
2004535446.tif 000260
2004535446.tif 000261
2004535446.tif 000262
2004535446.tif 000263
2004535446.tif 000264
2004535446.tif 000265
2004535446.tif 000266
2004535446.tif 000267
2004535446.tif 000268
2004535446.tif 000269
2004535446.tif 000270
2004535446.tif 000271
2004535446.tif 000272
2004535446.tif 000273
2004535446.tif 000274
2004535446.tif 000275
2004535446.tif 000276
2004535446.tif 000277
2004535446.tif 000278
2004535446.tif 000279
2004535446.tif 000280
2004535446.tif 000281
2004535446.tif 000282
2004535446.tif 000283
2004535446.tif 000284
2004535446.tif 000285
2004535446.tif 000286
2004535446.tif 000287
2004535446.tif 000288
2004535446.tif 000289
2004535446.tif 000290
2004535446.tif 000291
2004535446.tif 000292
2004535446.tif 000293
2004535446.tif 000294
2004535446.tif 000295
2004535446.tif 000296
2004535446.tif 000297
2004535446.tif 000298
2004535446.tif 000299
2004535446.tif 000300
2004535446.tif 000301
2004535446.tif 000302
2004535446.tif 000303
2004535446.tif 000304
2004535446.tif 000305
2004535446.tif 000306
2004535446.tif 000307
2004535446.tif 000308
2004535446.tif 000309
2004535446.tif 000310
2004535446.tif 000311
2004535446.tif 000312
2004535446.tif 000313
2004535446.tif 000314
2004535446.tif 000315
2004535446.tif 000316
2004535446.tif 000317
2004535446.tif 000318
2004535446.tif 000319
2004535446.tif 000320
2004535446.tif 000321
2004535446.tif 000322
2004535446.tif 000323
2004535446.tif 000324
2004535446.tif 000325
2004535446.tif 000326
2004535446.tif 000327
2004535446.tif 000328
2004535446.tif 000329
2004535446.tif 000330
2004535446.tif 000331
2004535446.tif 000332
2004535446.tif 000333
2004535446.tif 000334
2004535446.tif 000335
2004535446.tif 000336
2004535446.tif 000337
2004535446.tif 000338
2004535446.tif 000339
2004535446.tif 000340
2004535446.tif 000341
2004535446.tif 000342
2004535446.tif 000343
2004535446.tif 000344
2004535446.tif 000345
2004535446.tif 000346
2004535446.tif 000347
2004535446.tif 000348
2004535446.tif 000349
2004535446.tif 000350
2004535446.tif 000351
2004535446.tif 000352
2004535446.tif 000353
2004535446.tif 000354
2004535446.tif 000355
2004535446.tif 000356
2004535446.tif 000357
2004535446.tif 000358
2004535446.tif 000359
2004535446.tif 000360
2004535446.tif 000361
2004535446.tif 000362
2004535446.tif 000363
2004535446.tif 000364
2004535446.tif 000365
2004535446.tif 000366
2004535446.tif 000367
2004535446.tif 000368
2004535446.tif 000369
2004535446.tif 000370
2004535446.tif 000371
2004535446.tif 000372
2004535446.tif 000373
2004535446.tif 000374
2004535446.tif 000375
2004535446.tif 000376
2004535446.tif 000377
2004535446.tif 000378
2004535446.tif 000379
【国際調査報告】
2004535446.tif 000380