(57)【要約】一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の、新規なピペラジン−２−オンを含む化合物が記述され、これには、哺乳動物第Ｘａ因子に対する活性を有する、その薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。このような化合物を含む組成物もまた、記述される。これらの化合物および組成物は、所望ではない血栓症によって特徴付けられる哺乳動物における状態を予防または処置するために、インビトロまたはインビボで有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、およびその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって：
【化１】
2004509958.tif 000170
ここで：
Ａは、以下：
【化２】
2004509958.tif 000171
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルへテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、またはＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、またはＲ１ａおよびＲ１ｃ、またはＲ１ａおよびＲ１ｄ、またはＲ１ｄおよびＲ１ｅは、これらが各々結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員の複素環式アミン基または複素芳香族アミン基を形成し得、このアミン基は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの少なくとも１つのヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、またはＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルへテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂまたは上記のようなＲ１ａ、ならびにＲ２ａまたは上記のようなＲ１ａおよびＲ２ｂは、これらが各々結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員の複素環式アミン基または複素芳香族アミン基を形成し得、このアミン基は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの少なくとも１つのヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
Ｑは、以下：
【化３】
2004509958.tif 000172
からなる群から選択されるメンバーであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはピペリジニルであり；
Ｊ１は、以下：
【化４】
2004509958.tif 000173
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；　Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アシル、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｊ２は、以下：
【化５】
2004509958.tif 000174
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つは、水素ではない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａは、以下：
【化６】
2004509958.tif 000175
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アシル、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａは、以下：
【化７】
2004509958.tif 000176
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆ、−ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｊ１は、以下：
【化８】
2004509958.tif 000177
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；
Ｊ２は、以下：
【化９】
2004509958.tif 000178
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１０】
2004509958.tif 000179
を有し、ここで：
Ａは、以下：
【化１１】
2004509958.tif 000180
2004509958.tif 000181
2004509958.tif 000182
2004509958.tif 000183
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１２】
2004509958.tif 000184
を有し、ここで：
Ａは、以下：
【化１３】
2004509958.tif 000185
2004509958.tif 000186
2004509958.tif 000187
2004509958.tif 000188
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１４】
2004509958.tif 000189
を有し、ここで：
Ｑは、以下：
【化１５】
2004509958.tif 000190
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１６】
2004509958.tif 000191
を有し、ここで：
Ａは、以下：
【化１７】
2004509958.tif 000192
2004509958.tif 000193
2004509958.tif 000194
2004509958.tif 000195
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１８】
2004509958.tif 000196
を有し、ここで：
Ｒは、独立して、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２）４、−ＣＯＮ（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化１９】
2004509958.tif 000197
を有し、ここで：
Ｒは、独立して、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２）４、−ＣＯＮ（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化２０】
2004509958.tif 000198
を有し、ここで：
Ａは、以下：
【化２１】
2004509958.tif 000199
2004509958.tif 000200
2004509958.tif 000201
2004509958.tif 000202
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化２２】
2004509958.tif 000203
を有し、ここで：
Ｊ２は、以下：
【化２３】
2004509958.tif 000204
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の請求項１の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化２４】
2004509958.tif 000205
を有し、ここで：
Ｊ１は、以下：
【化２５】
2004509958.tif 000206
からなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項１３】
以下：
【化２６】
2004509958.tif 000207
2004509958.tif 000208
2004509958.tif 000209
2004509958.tif 000210
2004509958.tif 000211
2004509958.tif 000212
2004509958.tif 000213
ならびに、その全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体、から選択される、化合物。
【請求項１４】
所望でない血栓症によって特徴付けられる哺乳動物における状態を予防または処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の、請求項１〜１３の１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
所望でない血栓症によって特徴付けられる哺乳動物における状態を予防または処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜１３の１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記状態が、以下：
急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓崩壊治療後または冠状動脈血管形成後に生じる閉塞性冠状動脈血栓、血栓媒介脳血管症候群、塞栓症性発作、血栓性発作、一過性脳虚血発作、静脈性血栓症、深静脈血栓症、肺血栓、凝固障害、汎発性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、へパリン誘導血小板減少症と関連した血栓疾患、体外循環と関連した血栓合併症、心臓カテーテル処置または他の血管内カテーテル処置、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁のような器具使用と関連した血栓合併症、および人工器官デバイスの適合を必要とする状態、
からなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
生物学的サンプルの凝固を阻害するための方法であって、該方法は、請求項１〜１３の１項に記載の化合物の投与を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なピペラジン−２−オン含有化合物（これらの薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を含む）、ならびにその薬学的に受容可能な組成物に関する。これらは、単離されたかまたはプロトロンビナーゼ複合体に構築された場合の第Ｘａ因子の、強力かつ高度に選択的なインヒビターである。これらの化合物は、他の凝固のプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）またはフィブリン溶解性カスケード（例えば、プラスミノゲン活性化因子、プラスミン）に対して、第Ｘａ因子への選択性を示す。別の局面において、本発明は、新規なピペラジン−２−オン含有化合物（これらの薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体、第Ｘａ因子阻害化合物を含む）、ならびにその薬学的に受容可能な組成物に関する。これらは、哺乳動物における血液凝固の強力かつ特異的なインヒビターとして有用である。なお別の局面において、本発明は、これらのインヒビターを、所望でない血栓または凝固の障害によって特徴付けられる、哺乳動物における疾患状態に対する治療剤として使用するための方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
止血（出血の制御）は、外科的手段によってか、または血管収縮および凝固の生理学的特性によって起こる。本発明は、特に、血液凝固、および損傷、炎症、疾患、先天的欠損、機能不全または他の崩壊の後の、哺乳動物の循環の完全性を維持する際に補助する様式に関する。血小板と血液凝固との両方が、血栓の形成に関与するが、凝固カスケードの特定の成分が、主として、血小板凝集およびフィブリン堆積に関与するプロセスの増幅または加速の原因である。
【０００３】
トロンビンは、凝固カスケードおよび止血における主要な酵素である。トロンビンは、フィブリノゲンのフィブリンへの転換を触媒するその能力によって、そしてその強力な血小板活性化活性によって、血栓症において中心的な役割を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的な阻害は、Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇ．，「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ　ａｓ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ａｎｄ　Ｏｔｈｅｒ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇ．Ｆｉｂｒｉｏｎｌ．５，４１１−４３６（１９９４）によって概説されるように、最近の種々の抗凝固ストラテジーの焦点であった。抗凝固剤のいくつかのクラスは、現在、診療所において、直接的にかまたは間接的にトロンビンに影響を与える際に、使用されている（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン様化合物およびクマリン）。
【０００４】
プロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子（セリンプロテアーゼ、その第Ｘ因子前駆体の活性化形態、およびカルシウムイオンを結合する、γカルボキシグルタミル（Ｇｌａ）を含む、ビタミンＫ依存性の、血液凝固糖タンパク質ファミリーのメンバー）を含む）は、酵素原プロトロンビンを活性なプロ凝固剤トロンビンに転換する。トロンビン（これは、種々のタンパク質基質および特定のレセプターに作用する）とは異なり、第Ｘａ因子は、単一の生理学的基質（すなわち、プロトロンビン）を有するようである。１分子の第Ｘａ因子は、１３８分子までのトロンビンを生成することが可能であり得る（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１５，６１７−６１９（１９７９））ので、トロンビンの形成を間接的に阻害する様式としての第Ｘａ因子の直接の阻害は、効率的な抗凝固ストラテジーであり得る。従って、第Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、インビトロでの診断剤として、または特定の血栓障害における治療的投与のために、有用であり得ることが示唆された。例えば、ＷＯ９４／１３６９３を参照のこと。
【０００５】
第Ｘａ因子の高度に強力かつ特異的なインヒビターである、吸血性の生物由来のポリペプチドが報告された。米国特許第４，５８８，５８７号は、メキシコヒル、Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの唾液における、抗凝固活性を記載する。この唾液の主成分は、Ｎｕｔｔ．Ｅ．ら、「Ｔｈｅ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ，ａ　Ｐｏｔｅｎｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ　Ｒｅｖｅａｌｓ　ａ　Ｒｅｐｅａｔｅｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３，１０１６２−１０１６７（１９８８）によって、第Ｘａ因子インヒビターであるポリペプチドのアンチスタシン（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）（ＳＴＳ）であることが示された。第Ｘａ因子の強力かつ高度に特異的な別のインヒビター（マダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる）が、Ｗａｘｍａｎ，Ｌ．ら、「Ｔｉｃｋ　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＴＡＰ）　ｉｓ　ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ」Ｓｃｉｎｅｃｅ，２４８，５９３−５９６（１９９０）によって報告されたように、ヒメダニＯｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ　ｍｏｕｂａｔａの体全体の抽出物から単離された。
【０００６】
ラージポリペプチド型のインヒビターではない第Ｘａ因子阻害化合物もまた報告されており、以下が挙げられる：Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．ら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｘａ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ｖｅｒｓｕｓ　Ｔｈｒｏｍｂｉｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１９，３３９−３４９（１９８０）；Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｄ．ら、「ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ　Ｅｓｔｅｒｓ　ａｓ　Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｆａｃｔｏｒ　ＩＸａ　ａｎｄ　Ｘａ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｉｎ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４９２９−４９３５（１９８６）；Ｈｉｔｏｍｉ，Ｙ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＦＵＴ−１７５）ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ」，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，１５、１６４−１６８（１９８５）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｊ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｔｈｅｉｒ　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｔｂｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，５４，２４５−２５２（１９８９）；Ｋａｍ，Ｃ．Ｍ．ら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　Ｂａｓｅｄ　Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｏｒ　Ｔｒｙｐｓｉｎ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｓｅｒｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，２５４７−２５５７（１９８８）；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｊ．ら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ａｎｄ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，６３，２２０−２２３（１９９０）；など。
【０００７】
低分子有機化合物である第Ｘａ因子インヒビター（例えば、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環式化合物であって、ここで、この化合物の２つの官能基が、第Ｘａ因子にその活性部位の２つにおいて結合し得る）が、報告された。例えば、ＷＯ９８／２８２６９は、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を有するピラゾール化合物を記載する；ＷＯ９７／２１４３７は、直鎖または分枝鎖のアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）２架橋基を介してナフチル基に結合した塩基性基によって置換された、ベンゾイミダゾール化合物を記載する；ＷＯ９９／１０３１６は、カルボキシアミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基に結合した、４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノピペリジン基および４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノピペリジン基を有する化合物を記載する；そしてＥＰ７９８２９５は、置換または非置換のスルホンアミドまたはカルボキシアミド架橋基を介してアミジノナフチル基に結合した、４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノピペリジン基を有する化合物を記載する。
【０００８】
止血の調節のため、ならびに血栓形成およびトロンビンによって誘導される血管系における他の病理学的プロセス（例えば、再狭窄および炎症）を予防および処置するための、効果的な治療剤に対する必要性が存在する。特に、第Ｘａ因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物に対する必要性が、存在し続けている。第Ｘａ因子に選択的にかまたは優先的に結合する化合物が、必要とされる。トロンビンに対するより第Ｘａ因子に対する結合に関して、より高い親和性を有する化合物（特に、良好なバイオアベイラビリティまたは他の薬理学的に望ましい特性を有する化合物）が、所望される。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、新規なピペラジン−２−オン含有化合物（これらの薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を含む）に関する。これらは、特定の生物学的特性を有し、そして哺乳動物における血液凝固の強力かつ特異的なインヒビターとして有用である。本発明によれば、これらの化合物は、単離されたかまたはプロトロンビナーゼ複合体に構築された場合の第Ｘａ因子の、強力かつ高度に選択的なインヒビターとして作用し得る。本発明はまた、このような化合物を含有する組成物を提供する。本発明の化合物は、凝固障害を有する哺乳動物における疾患状態のための診断剤または治療剤として使用され得る。従って、本発明は、さらに、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアの投与による、所望でない血栓によって特徴付けられる、哺乳動物における状態を予防または処置するための方法を提供する。必要に応じて、本発明の方法は、本発明の薬学的組成物を、さらなる治療剤（例えば、抗血栓剤および／または血栓溶解剤および／または抗凝固剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明によれば、このような状態としては、例えば、血栓によって媒介される急性の冠状血管または大脳血管の任意の症候群、静脈系において起こる任意の血栓症候群、任意の凝固障害、および体外循環または器械使用に関連する任意の血栓合併症、ならびに生物学的サンプル（例えば、貯蔵した血液産物およびサンプル）における凝固の阻害のためが挙げられる。
【００１０】
本発明は、一般式ＩまたはＩＩの化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供する：
【００１１】
【化２７】
2004509958.tif 000002
ここで：
Ａは、以下：
【００１２】
【化２８】
2004509958.tif 000003
からなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドの少なくとも１つで置換されているか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂ、もしくはＲ１ａおよびＲ１ｃ、もしくはＲ１ａおよびＲ１ｄ、もしくはＲ１ｄおよびＲ１ｅは、これらが各々結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員環の複素環式または複素芳香族アミン基を形成し得、これは必要に応じて、少なくとも１つの他のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含み；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、またはＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドの少なくとも１つで置換されている；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドの少なくとも１つで置換されているか；あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂもしくは上記のようなＲ１ａ、ならびにＲ２ａもしくは上記のようなＲ１ａおよびＲ２ｂは、これらが各々結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員環の複素環式または複素芳香族アミン基を形成し得、これは必要に応じて、少なくとも１つの他のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含み；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドの少なくとも１つで置換されている；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２である。
Ｑは、以下：
【００１３】
【化２９】
2004509958.tif 000004
からなる群より選択されるメンバーであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはピペリジニルであり；
Ｊ１は、以下：
【００１４】
【化３０】
2004509958.tif 000005
からなる群より選択されるメンバーであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アシル、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｊ２は、以下：
【００１５】
【化３１】
2004509958.tif 000006
からなる群より選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は、水素ではなく；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方は、水素ではない。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明に従って、そして本明細書中において使用される場合に、以下の用語は、他に明白に言及されない限り、以下の意味で定義される。
【００１７】
用語「アルケニル」とは、三価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族基をいう。用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」（または「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）」）とは、三重結合によって結合した少なくとも２つの炭素を含む、直鎖または分枝鎖の脂肪族基をいう。炭素の数が特定されない場合には、アルケニルおよびアルキニルは、各々、２〜１２個の炭素原子を有する基をいう。
【００１８】
用語「アルキル」とは、特定された数の炭素原子、または数が特定されない場合には、１２個までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖および環式基を含む、飽和脂肪族基をいう。用語「シクロアルキル」は、本明細書中において、３〜１４個の炭素原子、そして好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、単環式、二環式、または三環式の脂肪族環をいう。
【００１９】
本明細書中において使用される場合に、用語「炭素環式環構造」および「Ｃ３−１６炭素環式の単環式、二環式または三環式の環構造」などは、各々が、環原子として炭素原子のみを有する安定な環構造を意味することが意図され、ここで、この環構造は、以下からなる群より選択される置換メンバーまたは非置換メンバーである：６個の環原子を有する芳香族環（「アリール」）である安定な単環式環；環内に３〜７個の原子を有する安定な単管式非芳香族環；２つの環内に合計で７〜１２個の原子を有する安定な二環式環構造であって、ここで、この二環式環構造は、両方の環が芳香族である環構造、一方の環が芳香族である環構造、および両方の環が非芳香族である環構造からなる群より選択される；ならびに３つの環内に合計で１０〜１６個の原子を有する安定な三環式環構造であって、ここで、この三環式環構造は、３つの環が芳香族である環構造、２つの環が芳香族である環構造および３つの環が非芳香族である環構造からなる群より選択される。各場合において、非芳香族環は、単環式、二環式または三環式の環構造に存在する場合には、独立して、飽和であるか、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であり得る。このような炭素環式構造の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書中に記載される環構造は、１つ以上の指定されたペンダント基に、安定な構造を生じる任意の炭素原子を介して結合し得る。用語「置換（された）」とは、炭素環式環構造とともに使用される場合に、本明細書中に記載の環構造の環炭素原子に結合した水素原子が、その構造に対して指定された置換基の１つ以上によって置換され得る（安定な化合物が生じる場合）ことを意味する。
【００２０】
用語「炭素環式環構造」に含まれる用語「アリール」とは、非置換かまたは低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された芳香族環をいい、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基などが挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の例としては、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニルおよびナフタセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「炭素環式アリール」に含まれる用語「アリールアルキル」とは、指定された数の炭素原子を有するアルキル基に付着した、指定された数の炭素原子を有する、１つ、２つ、または３つのアリール基をいう。適切なアリールアルキル基としては、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジルヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）、トリチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、必要に応じて置換され得る。
【００２２】
本明細書中において使用される場合に、用語「複素環式環」または「複素環式環系」とは、以下からなる群より選択される置換または非置換のメンバーを意味することが意図される：環自体に５〜７員を有し、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ環原子を有する、安定な単環式環；２つの環内に合計で７〜１２個の原子を有し、ここで、これら２つの環のうちの少なくとも一方がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ環原子を有する、安定な二環式環構造であって、記載される安定な単環式複素環式環のいずれかがヘキサン環またはベンゼン環に縮合した二環式環構造を含む；ならびに３つの環内に合計で１０〜１６個の原子を有し、ここで、これら３つの環のうちの少なくとも１つがＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ環原子を有する、安定な三環式環構造。このような複素環式環構造の複素環式環に存在する任意の窒素原子および硫黄原子は、酸化され得る。他に示されない限り、用語「複素環式環」または「複素環式環系」は、芳香族環、および飽和か、部分的に飽和かまたは完全に飽和であり得る非芳香族環を包含する。また、他に示されない限り、用語「複素環式環系」は、全ての環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造、および環構造の全てではない環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む構造を包含する。例えば、１つの環がベンゼン環であり、そして１つの環が１つ以上のヘテロ原子を有する、二環式環構造、および２つの環の各々が少なくとも１つのヘテロ原子を含む二環式環構造は、用語「複素環式環系」に含まれる。さらに、本明細書中に記載される環構造は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子を介して、１つ以上の独立したペンダント基に結合し得る。さらに、用語「置換（された）」とは、環構造に置ける環の各々の環炭素原子または窒素原子上の水素原子の１つ以上が、１つ以上の指定された置換基によって置換され得る（このような置換が安定な化合物を生じる場合）ことを意味する。環構造中の窒素原子は、四級化され得るが、このような化合物は、特定の化合物に関して、用語「薬学的に受容可能な塩」と特に示されるか、またはこの用語に含まれる。単一の複素環式環におけるＯ原子およびＳ原子の総数が１より大きい場合には、このような原子は互いに隣接しないことが好ましい。好ましくは、所定の複素環式環構造の同じ環内には、１つ以下のＯ原子またはＳ原子が存在する。
【００２３】
単環式および二環式の複素環式環系の例は、アルファベット順に、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル（ｔｈｉａｄａｚｉｎｙｌ）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。好ましい複素環式環構造としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、またはイサチノイルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、上記複素環式環構造を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、含まれる。
【００２４】
本明細書中において使用される場合に、用語「芳香族複素環式環系」は、環系の少なくとも１つの環が、芳香族複素環式環であるか、または二環式環が、芳香族炭素環式環構造に縮合した芳香族または非芳香族の複素環式環を有することを除いて、本質的に、単環式および二環式の環系に対してと同じ定義を有する。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中において使用される場合に、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの置換基をいう。用語「ハロアルキル」などは、少なくとも１つの水素原子がＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの原子（異なるハロ原子の混合物を含む）によって置換されている脂肪族炭素基をいう。例えば、トリハロアルキルとしては、好ましい基として、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「メチレン」とは、−ＣＨ２−をいう。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物と有機酸または無機酸との組み合わせから誘導される、化合物の塩を含む。これらの化合物は、遊離の塩基と塩の形態との両方において、有用である。実際には、塩形態の使用が、塩基形態の使用に等しい；酸付加塩と塩基付加塩との両方が、本発明の範囲内である。
【００２８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも他の様式でも望ましい、無機酸および有機酸と形成される酸付加塩をいう。無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであり、そして有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。
【００２９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基由来の塩基付加塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）が含まれる。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に受容可能な有機非毒性塩基由来の塩としては、１級アミン、２級アミンおよび３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩が挙げられる。特に好ましい非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３０】
本明細書中での目的のために、「生物学的特性」とは、インビトロアッセイによってしばしば示される、本発明の化合物によって直接的にかまたは間接的に実施される、インビボでのエフェクターまたは抗原の機能または活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプターまたはリガンドの結合、任意の酵素活性または酵素調節活性、任意のキャリア結合活性、任意のホルモン活性、細胞外マトリックスまたは細胞表面分子への細胞の接着を促進または阻害する際の任意の活性、あるいは、任意の構造的役割が挙げられる。抗原性機能としては、それに対して惹起される抗体と反応し得る、エピトープまたは抗原部位の保有が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物において、４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、非対称である。従って、この化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。本明細書中に記載される合成は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを、出発物質または中間体として使用し得る。このような合成から生じるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化の方法によって、あるいは当該分野において公知の他の方法によって、分離され得る。同様に、エナンチオマー生成物混合物は、同じ技術によるかまたは当該分野において公知の他の方法を使用して、分離され得る。非対称炭素原子の各々は、本発明の化合物に存在する場合には、２つの配置（ＲまたはＳ）の一方を有し得、そして両方が、本発明の範囲内である。
【００３２】
（化合物）
本発明は、以下の一般式ＩまたはＩＩの化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００３３】
【化３２】
2004509958.tif 000007
ここで、
Ａは、以下：
【００３４】
【化３３】
2004509958.tif 000008
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルへテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、またはＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、またはＲ１ａおよびＲ１ｃ、またはＲ１ａおよびＲ１ｄ、またはＲ１ｄおよびＲ１ｅは、これらが各々結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員の複素環式アミン基または複素芳香族アミン基を形成し得、このアミン基は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの少なくとも１つのヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、またはＲ１ｅは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルへテロシクリル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＮＨ（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＨＯ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂまたは上記のようなＲ１ａ、ならびにＲ２ａまたは上記のようなＲ１ａおよびＲ２ｂは、これらが各々結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の３〜８員の複素環式アミン基または複素芳香族アミン基を形成し得、このアミン基は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの少なくとも１つのヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルキリデンアミン、アリーリデンアミン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、イミノ、アミド、酸、エステル、ケト、アルデヒド、ジオキソラン、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アリール、モルホリニル、およびチオモルホリニルジオキシドのうちの少なくとも１つで置換され；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【００３５】
Ｑは、以下：
【００３６】
【化３４】
2004509958.tif 000009
からなる群から選択されるメンバーであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはピペリジニルであり；
Ｊ１は、以下：
【００３７】
【化３５】
2004509958.tif 000010
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アシル、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｊ２は、以下：
【００３８】
【化３６】
2004509958.tif 000011
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つは、水素ではない。
【００３９】
本発明はさらに、以下に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００４０】
【化３７】
2004509958.tif 000012
Ａは、以下：
【００４１】
【化３８】
2004509958.tif 000013
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【００４２】
Ｑは、以下：
【００４３】
【化３９】
2004509958.tif 000014
からなる群から選択されるメンバーであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｊ１は、以下：
【００４４】
【化４０】
2004509958.tif 000015
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アシル、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｊ２は、以下：
【００４５】
【化４１】
2004509958.tif 000016
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは、水素ではなく；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つは、水素ではない。
【００４６】
本発明はさらに、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００４７】
【化４２】
2004509958.tif 000017
ここで、
Ａは、以下：
【００４８】
【化４３】
2004509958.tif 000018
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２）２−６、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＳＯ２、−Ｃ０−６アルキルＣＯＮＨアリール、−Ｃ０−６アルキルＮＨ２、−Ｃ０−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ０−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【００４９】
Ｑは、以下：
【００５０】
【化４４】
2004509958.tif 000019
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、Ｓであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆ、−ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＭｅ２、ＮＨＣＯＭｅ、であり；
Ｊ１は、以下：
【００５１】
【化４５】
2004509958.tif 000020
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；
Ｊ２は、以下：
【００５２】
【化４６】
2004509958.tif 000021
からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚは、−ＮＲ６−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００５３】
本発明は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００５４】
【化４７】
2004509958.tif 000022
ここで、
Ａは、以下：
【００５５】
【化４８】
2004509958.tif 000023
2004509958.tif 000024
2004509958.tif 000025
2004509958.tif 000026
からなる群から選択されるメンバーである。
【００５６】
本発明は、さらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００５７】
【化４９】
2004509958.tif 000027
ここで、
Ａは、以下：
【００５８】
【化５０】
2004509958.tif 000028
2004509958.tif 000029
2004509958.tif 000030
2004509958.tif 000031
からなる群から選択されるメンバーである。
【００５９】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００６０】
【化５１】
2004509958.tif 000032
ここで、
Ｑは、以下：
【００６１】
【化５２】
2004509958.tif 000033
からなる群から選択されるメンバーである。
【００６２】
本発明は、さらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００６３】
【化５３】
2004509958.tif 000034
ここで、
Ａは、以下：
【００６４】
【化５４】
2004509958.tif 000035
2004509958.tif 000036
2004509958.tif 000037
2004509958.tif 000038
からなる群から選択されるメンバーである。
【００６５】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００６６】
【化５５】
2004509958.tif 000039
ここで、
Ｒは、独立して、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２）４、−ＣＯＮ（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６７】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００６８】
【化５６】
2004509958.tif 000040
ここで、
Ｒは、独立して、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２）４、−ＣＯＮ（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６９】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００７０】
【化５７】
2004509958.tif 000041
ここで、
Ａは、以下：
【００７１】
【化５８】
2004509958.tif 000042
2004509958.tif 000043
2004509958.tif 000044
2004509958.tif 000045
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７２】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００７３】
【化５９】
2004509958.tif 000046
ここで、
Ｊ２は、以下：
【００７４】
【化６０】
2004509958.tif 000047
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７５】
本発明はさらに、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、ならびにその全ての薬学的受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供し：
【００７６】
【化６１】
2004509958.tif 000048
ここで、
Ｊ１は、以下：
【００７７】
【化６２】
2004509958.tif 000049
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７８】
本発明はまた、本明細書中に記載される本発明の化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を包含する。本発明の化合物は、種々の異性体および互変異性体形態で存在し得、そして全てのこのような形態が、このような異性体および互変異性体の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体とともに本発明に含まれることを意味する。
【００７９】
本発明の化合物は、遊離の酸または塩基として単離され得るか、あるいは種々の無機および有機の酸および塩基の塩に変換され得る。このような塩は、本発明の範囲内にある。非毒性および生理学的に適合性の塩は、他のあまり望ましくない塩が単離および精製のプロセスにおける用途を有し得るものの、特に有用である。
【００８０】
多くの方法が、上記化合物の塩の調製に有用であり、当業者に公知である。例えば、上記式の１つの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、溶媒または溶媒の混合物（ここで、塩は不溶性であるか、あるいは水のような溶媒（これは後にエバポレーション、蒸留、または凍結乾燥によって除去される）である）中で、１モル当量以上の所望の酸または塩基と反応し得る。あるいは、生成物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、イオン交換樹脂上を通過して、所望の塩を形成し得るか、または、生成物の１つの塩形態が同じ一般的なプロセスを使用して別のものに変換され得る。
【００８１】
本発明はまた、本明細書中に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体を含む。用語「プロドラッグ」は、活性な薬剤を放出するために、生物内で自発的にまたは酵素的にのいずれかで生体内変換を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは、代謝条件下において切断可能な基を有する本発明の化合物の改変体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるかまたは酵素分解を受けるとき、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内において活性な薬剤を放出するために必要とされる生体変換工程の数に依存して、前駆体型形態に存在するファンクショナリティー（ｆｕｎｃｔｉｎａｌｉｔｙ）の数を示すシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ得る。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性、または遅延した放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２．４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９２を参照のこと）。当該分野において一般に公知のプロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば親の酸と適切なアルコール他の反応により調製されるエステル、または親の酸化合物とアミンとの反応によって調製されるアミド、またはアシル化塩基誘導体を形成するために反応される塩基性基）を含む。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティーを高めるために教示される本発明の他の特徴と組み合わされ得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、単独であるいは他の治療剤または診断剤と組み合わせて使用され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗凝固剤、血栓崩壊性剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンを含む）のような一般的に受け入れられている医療的実行に従って、これらの条件について典型的に処方される他の化合物とともに同時投与され得る。本発明の化合物は、首尾良い血栓溶解性療法に続く再閉塞を妨げ、そして／または再灌流に対する時間を減少する。これらの化合物によってまた、減少した用量の血栓溶解性薬剤が使用され得、従って、潜在的な出血性の副作用を最小化する。本発明の化合物は、インビボで、通常哺乳動物（例えば、霊長類動物（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス）において、またはインビトロで利用され得る。
【００８３】
本発明の化合物の生物学的性質は、例えば、実施例に例示されるような、抗血栓効力ならびに止血および血液学的なパラメーターに対する効果を評価するために、インビトロプロテアーゼ活性アッセイおよびインビボ研究によって当該分野において周知である方法によって容易に特徴付けられ得る。
【００８４】
本発明の化合物の診断的適用は、代表的には、溶液または懸濁液の形態で処方物を利用する。血栓障害の管理において、本発明の化合物は、経口投与、坐剤、滅菌溶液、または懸濁液あるいは注射投与などのために、錠剤、カプセルまたはエリキシルのような組成物で使用され得るか、あるいは成形物品に組み込まれ得る。本発明の化合物を使用する処置の必要な被験体（代表的には、哺乳動物）は、最適な効力を提供する投薬量で投与され得る。用量および投与の方法は、被験体によって変化し、処置される哺乳動物のタイプ、その性、重量、食餌、同時の投薬、全体的な臨床的状態、使用される特定の化合物、これらの化合物が使用される特定の用途、および医療業界の当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。
【００８５】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、標準的な教科書に記載され、参照されるような標準的な有機化学合成方法によって合成され得る。これらの方法は、当該分野において周知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂｏｙｄ，「Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、１９５９、以下を参照のこと。
【００８６】
これらの方法の任意に使用される開始材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｎｏｖａ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓなどのような化合物販売業者から市販されているか、あるいは公知の手順により容易に合成され得る。
【００８７】
反応は、他に示す場合を除いて、標準的なガラス器具および反応容器中で、標準的な温度および圧力下で実施される。
【００８８】
これらの化合物の合成の間、置換基の官能基は、カップリング手順の間、交差反応を防ぐために適切なブロッキング基によって必要に応じて保護される。適切なブロッキング基およびそれらの用途の例は、「Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ、ｅｔ　ａｌ．、Ｅｄｓ．、１９８１）およびＶｏｌ．９（１９８７）に記載され、この開示は、本明細書中において参考として援用される。
【００８９】
非制限的に例示的な合成スキームを、すぐ以下に概説し、そして詳細な工程は、実施例に記載される。反応生成物は、従来の方法、代表的には、溶媒抽出によって、適切な溶媒に単離され精製される。生成物はさらにカラムクロマトグラフィーまたは他の適切な方法によって精製され得る。
【００９０】
【化６３】
2004509958.tif 000050
2004509958.tif 000051
2004509958.tif 000052
2004509958.tif 000053
以下の実施例は、本発明の非制限的な実施形態であり、これは、上記のスキーム１〜１１に一般的に示される方法を使用して、または当業者によって理解される類似の手順によってなされる、本発明の非制限的な実施形態である。
【００９１】
（実施例）
（実施例１）
（エチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート）
【００９２】
【化６４】
2004509958.tif 000054
パート１．ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−オキソピペラジン−２−アセテート（４８２．７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸（Ｅｗｉｎｇ、Ｗ．Ｒ．、ＷＯ　００３２５９０、２０００）（４１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１．１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル　２−｛１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート（０．５６ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．１．
パート２．ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル　２−｛１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート（５６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびブロモ−ｐ−トルニトリル（３０５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧でエバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって、エチル　２−｛１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテート（３２０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ実測値Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６。
【００９３】
パート３．Ｈ２Ｓ（ｇ）のストリームを、４．５ｍＬピリジンおよび０．５ｍＬ　ＮＥｔ３中のエチル　２−｛１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテート（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を通して飽和するまでバブリングした。この混合物を４〜５時間攪拌し、エバポレートした。得られた残渣を５ｍＬアセトン中のＭｅＩ（０．４２ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）で、還流温度で１時間処理し、濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸（０．２９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および４ｍＬのメタノール中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の１．６８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物で還流下で３０分間処理した。溶媒を減圧で除去し、そして粗製の生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製して、エチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテートを得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１．１。
【００９４】
（実施例２）
（エチル　２−（１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート）
【００９５】
【化６５】
2004509958.tif 000055
表題化合物を、パート３においてジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用して実施例１に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．１。
【００９６】
（実施例３）
（２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸）
【００９７】
【化６６】
2004509958.tif 000056
２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中のエチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート（４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（６．４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理した。メタノールをエバポレートして、そしてＨ２Ｏ層を１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製して、２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．１。
【００９８】
（実施例４）
（２−（１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸）
【００９９】
【化６７】
2004509958.tif 000057
表題化合物を、エチル　２−（１−［２−（５−クロロ（２−チエニルオキシ））アセチル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテートを使用して、実施例３に記載される手順と類似の手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９．１。
【０１００】
（実施例５）
（エチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート）
【０１０１】
【化６８】
2004509958.tif 000058
パート１．室温でピリジン（１５ｍＬ）中のエチル３−オキソピペラジン−２−アセテート（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（Ｅｗｉｎｇ、Ｗ．Ｒ．、ＷＯ　９９３７３０４）（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして減圧でエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解させた。有機層を水、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、エチル２−｛１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテートを固体として得た（１．４３ｇ、６９％収率）。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１．７。
【０１０２】
パート２．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−｛１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテート（１０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびブロモ−ｐ−トルニトリル（５８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧でエバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）によって、エチル２−｛１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテート（３２０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．１。
【０１０３】
パート３．Ｈ２Ｓ（ｇ）のストリームを、９ｍＬピリジンおよび１ｍＬ　ＮＥｔ３中のエチル２−｛１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝アセテート（５２４ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液を通して飽和するまでバブリングした。この混合物を２４時間室温で攪拌し、エバポレートした。得られた残渣を５ｍＬアセトン中のＭｅＩ（０．６１３ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）で、還流温度で１時間処理し、濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸（０．４２ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）および１６ｍＬのメタノール中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の２．４８ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物で還流下で３０分間処理した。溶媒を減圧で除去し、そして粗製の生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製して、エチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテートを得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７７．１。
【０１０４】
（実施例６）
（エチル　２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート）
【０１０５】
【化６９】
2004509958.tif 000059
表題化合物を、パート３においてジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用して実施例５に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４．１。
【０１０６】
（実施例７）
（エチル　２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート）
【０１０７】
【化７０】
2004509958.tif 000060
表題化合物を、パート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して実施例５に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．１。
【０１０８】
（実施例８）
（２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸）
【０１０９】
【化７１】
2004509958.tif 000061
２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中のエチル　２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（５．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理した。メタノールをエバポレートして、そしてＨ２Ｏ層を１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製して、２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５５０。
【０１１０】
（実施例９）
（２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸
【０１１１】
【化７２】
2004509958.tif 000062
表題化合物を、エチル　２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニルメチル］｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテートを使用して、実施例８に記載される手順と類似の手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７６．１。
【０１１２】
（実施例１０）
（２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−イル］酢酸）
【０１１３】
【化７３】
2004509958.tif 000063
表題化合物を、エチル　２−（１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルフォニル］−４−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−イル］アセテートを使用して、実施例８に記載される手順と類似の手順を使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５６２．１。
【０１１４】
（実施例１１）
（１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−２−オン）
【０１１５】
【化７４】
2004509958.tif 000064
パート１．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（３ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）、ブロモ−ｐ−トルニトリル（６．７１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２．５３ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間攪拌した。固体を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ（２×）で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、フェニルメチル　４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジンカルボキシレート（３．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３５０．１。
【０１１６】
パート２．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のフェニルメチル　４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジンカルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）の混合物を、バルーンＨ２（１ａｔｍ）下で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライト床を通して濾過して除いた。濾液をエバポレートして、４−［（２−オキソピペラジニル）メチル］ベンゼンカルボニトリル（６００ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．１。
【０１１７】
パート３．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロフェノール（３ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．８２ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３．０４ｇ、７０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間攪拌した。固体を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ（２×）で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェノキシ）アセテート（５．２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２４３．１。
【０１１８】
パート４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェノキシ）アセテート（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させた。６Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして０．５Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に抽出した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性化した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。塩化チオニル（５ｍＬ）を残渣に加え、そして２時間還流し、減圧でエバポレートして、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロライド（１．３４ｇ、８９％収率）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５．１。
【０１１９】
パート５．室温でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−［（２−オキソピペラジニル）メチル］ベンゼンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロライド（６８３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．１３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、４−（｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル（７５０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．１。
【０１２０】
パート６．ＨＣｌ（ｇ）ストリームを、１０分間、０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のパート５（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングした。この混合物を室温で４時間攪拌し、そして減圧でエバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍの溶液の２．６１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）で１時間還流温度で処理し、そして濃縮して乾燥させた。粗製の生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡで溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製して、１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−２−オンを得た。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１。
【０１２１】
（実施例１２）
（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１２２】
【化７５】
2004509958.tif 000065
表題化合物を、実施例１１に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のジメチルアミンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．１。
【０１２３】
（実施例１３）
（１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−２−オン）
【０１２４】
【化７６】
2004509958.tif 000066
表題化合物を、実施例１１に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のジメチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．１。
【０１２５】
（実施例１４）
（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１２６】
【化７７】
2004509958.tif 000067
表題化合物を、実施例１１に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１。
【０１２７】
（実施例１５）
（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１−｛［４−（イミノピペリジニルメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１２８】
【化７８】
2004509958.tif 000068
表題化合物を、実施例１１に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のジメチルアミンの代わりにピペリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９．１。
【０１２９】
（実施例１６）
（１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１３０】
【化７９】
2004509958.tif 000069
パート１．フェニルメチル４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジンカルボキシレート（１．２９ｇ，６ｍｍｏｌ）のピペリジン溶液（１５ｍＬ）に、室温で、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、そして真空中でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解させた。この有機層を、水、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートにかけて４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）ベンゼンカルボニトリルを固体として得た（１．５４ｇ，６９％の収率）。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．１。
【０１３１】
パート２．Ｈ２Ｓ（ｇ）気流を、４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルオキシ）スルフィニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル（４３８ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液（９ｍＬのピリジンおよび１ｍＬのＮＥｔ３中）に飽和までバブリングした。この混合物を、２４時間攪拌し、そしてエバポレートした。得られた残渣を、５ｍＬアセトン中のＭｅＩ（０．６１３ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）と共に還流温度で１時間処理し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液（２．４８ｍＬ）、４．９２ｍｍｏｌ）（酢酸（０．４２ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）および１６ｍＬのメタノール中）の混合物で、室温で３０分かけて処理した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８　逆相）により０．１％　ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中）で溶出することにより精製し、１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オンを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１。
【０１３２】
（実施例１７）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１３３】
【化８０】
2004509958.tif 000070
表題化合物を、実施例１６に記載されるのと同様の手順を使用して、パート２のジメチルアミンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３．１。
【０１３４】
（実施例１８）
（１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１３５】
【化８１】
2004509958.tif 000071
表題化合物を、実施例１６に記載されるのと同様の手順を使用して、パート２のジメチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３．１。
【０１３６】
（実施例１９）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１３７】
【化８２】
2004509958.tif 000072
表題化合物を、実施例１６に記載されるのと同様の手順を使用して、パート２のジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．１。
【０１３８】
（実施例２０）
（エチル１−｛［４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート）
【０１３９】
【化８３】
2004509958.tif 000073
表題化合物を、実施例１６に記載されるのと同様の手順を使用して、パート２のジメチルアミンの代わりにイソニコぺチン酸エチルを使用して合成した。ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６０３．１。
【０１４０】
（実施例２１）
（１−｛［４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジンカルボン酸）
【０１４１】
【化８４】
2004509958.tif 000074
エチル１−｛［４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中）を、ＬｉＯＨ（６．４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間かけて処理した。メタノールをエバポレートして、そしてＨ２Ｏ層を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２まで酸性化させた。このＨ２Ｏ層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、そして真空中でエバポレートして、そして粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８　逆相）により０．１％のＴＦＡ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中）で溶出することにより精製し、１−｛［４−（｛４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７５．１。
【０１４２】
（実施例２２）
（１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１４３】
【化８５】
2004509958.tif 000075
パート１：２５ｍＬの丸底フラスコに、フェニルメチル３−オキソピペラジン−４−カルボキシレート（１．１７ｇ，５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）、−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を、反応物に添加した。有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して、フェニルメチル　４−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−オキソピペラジン−４−カルボキシレートを、淡黄色の有機油状物として得た（１．４３ｇ，８２％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５０。
【０１４４】
パート２．フェニルメチル　４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソカルボキシレート（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）（ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中）の混合物を、バルーンＨ２（１気圧）下で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトベッドで濾別した。この濾液をエバポレートして、４−［（２−オキソピペラジニル）メチル］ベンゼンカルボニトリル（６００ｍｇ，９７％）を得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．１。
【０１４５】
パート３：５−クロロインドール（２５．７ｇ，１６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、乾燥した氷−アセト−２−オン浴で冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．４５　Ｍ溶液（８０ｍＬ））を、１５分かけて滴下した。この反応物を、１０分間冷却状態で攪拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４６．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液（１５０ｍＬ）を、２０分かけて滴下した。この反応を、一晩室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この水層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出して、そして合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、茶色の油状物を得た。この油状物を、溶出液としてまず１００％のヘキサン、次いで０．５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１％のＥｔＯＡｃ／へキサン用いる、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。適切な画分を合わせて、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロインドール−４−カルボキシレート（３９．３４ｇ，９２％）を透明で、ほぼ無色な油状物として得て、これを高真空ポンプで一晩かけて結晶化した。
【０１４６】
パート４：パート１のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロインドール−４−カルボキシレート（２０．０ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、Ａｒ下の乾燥氷−アセトン浴で冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍのヘキサン溶液（４４ｍＬ）、８７．５ｍｍｏｌ）を、１５分かけて添加した。この反応混合物を、冷却状態で１０分間攪拌して、次いで、２又の針を介して、（乾燥氷−アセトン浴で）予め冷却したＳＯ２（８０ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に滴下した。この反応物を、室温で２時間攪拌し続け、茶色の泡状物を得た。この泡状物を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。これに、塩化スルフリル（７ｍＬ，８７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。氷浴から取り出し、そしてこの反応物を、室温で一晩攪拌した。多くの固体（ＬｉＣｌ）が、ＳＯ２Ｃｌ２の添加の間に形成し始めた。この反応物を濾過し、そして濾液を濃縮して灰色の残渣を得た。この残渣を、３０％のＤＣＭ／ヘキサン（１Ｌ）を用いるシリカゲルのプラグを介して洗浄した。この溶媒をエバポレートして、そしてこの残渣を、まず１０％のＤＣＭ／ヘキサン、次いで、１５％のＤＣＭ／ヘキサンを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。適切な画分を組合せて、そして濃縮してｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレート（１４．３４ｇ，５２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４７】
パート５：パート２のフェニルメチル４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）に溶解した。５分後に、パート４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドール−４−カルボキシレート（０．３５０２ｇ）を、この反応物に添加した。この反応物を、室温で５時間攪拌した。この溶媒を、真空下で除去した。水および塩化メチレンを、粗茶色油状物に添加した。この有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（｛４−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−オキソピペラジニル｝スルホニルオキシ）インドール−４−カルボキシレートを、淡黄色の固体（０．４０ｇ，７５％）として得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０。
【０１４８】
パート６：パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（｛４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−オキソピペラジニル｝スルホニルオキシ）インドールカルボキシレート（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ気体を、溶液中に飽和するまでバブリングした。この溶媒を、真空下で除去し、そしてこの残渣をＥｔＯＨに再溶解させて、これに、アジリジンＨＣｌ塩（５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４ｍＭ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で５時間攪拌して、０．１％のＴＨＦ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中）で溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８　逆相）によって精製して、１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オンを得た（３４ｍｇ，７４％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６。
【０１４９】
（実施例２３）
（エチル１−｛［４−（｛４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル｝イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート）
【０１５０】
【化８６】
2004509958.tif 000076
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにイソニコぺチン酸エチルを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６。
【０１５１】
（実施例２４）
（１−（｛４−［（８−アザ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１５２】
【化８７】
2004509958.tif 000077
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，４］デカンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。
【０１５３】
（実施例２５）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［（エチルメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１５４】
【化８８】
2004509958.tif 000078
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８。
【０１５５】
（実施例２６）
（１−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジニル］イミノメチル｝フェニル）メチル］−４−［（６−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１５６】
【化８９】
2004509958.tif 000079
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに４−（ジメチルアミノ）−ピペリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７。
【０１５７】
（実施例２７）
（１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１５８】
【化９０】
2004509958.tif 000080
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４。
【０１５９】
（実施例２８）
（４−［（６−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピペリジニルメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１６０】
【化９１】
2004509958.tif 000081
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにピペリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４。
【０１６１】
（実施例２９）
（４−［（６−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１６２】
【化９２】
2004509958.tif 000082
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５００。
【０１６３】
（実施例３０）
（１−｛［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝イミノメチル）フェニル］メチル］−４−［（６−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１６４】
【化９３】
2004509958.tif 000083
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１。
【０１６５】
（実施例３１）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０１６６】
【化９４】
2004509958.tif 000084
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６。
【０１６７】
（実施例３２）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（［４−［イミノ（メチルプロピルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１６８】
【化９５】
2004509958.tif 000085
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２。
【０１６９】
（実施例３３）
（１−（｛４−［（４−ブロモピペリジニル）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１７０】
【化９６】
2004509958.tif 000086
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに４−ブロモピペリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５９２。
【０１７１】
（実施例３４）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロプ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１７２】
【化９７】
2004509958.tif 000087
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルアリルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５００。
【０１７３】
（実施例３５）
（４−｛（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（２−フリルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０１７４】
【化９８】
2004509958.tif 000088
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルフルフリルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０。
【０１７５】
（実施例３６）
（１−（｛４−［（ブチルメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１７６】
【化９９】
2004509958.tif 000089
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルブチルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６。
【０１７７】
（実施例３７）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（４−オキソピペリジニル）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１７８】
【化１００】
2004509958.tif 000090
実施例２４の１−（｛４−［（８−アザ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］ｄｅｃ−２−イル）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン（１０ｍｇ）を、４Ｎ　ＨＣｌジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を、６時間還流し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、０．１％のＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／ＣＨ３ＣＮを用いて溶出するＨＰＬＣによって精製し、４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（４−オキソピペリジニル）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オンを得た（７ｍｇ，７１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８。
【０１７９】
（実施例３８）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［（シクロヘキシルメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１８０】
【化１０１】
2004509958.tif 000091
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２。
【０１８１】
（実施例３９）
（１−｛［４−（｛４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボン酸）
【０１８２】
【化１０２】
2004509958.tif 000092
表題化合物を、実施例３に記載されるのと同様の手順を使用して、実施冷２３のエチル１−｛［４−（｛４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−２−オキソピペラジニル｝メチル）フェニル］イミノメチル｝ピペリジン−４−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。
【０１８３】
（実施例４０）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０１８４】
【化１０３】
2004509958.tif 000093
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６４。
【０１８５】
（実施例４１）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０１８６】
【化１０４】
2004509958.tif 000094
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに４−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６５。
【０１８７】
（実施例４２）
（１−（｛４−［（ブト−３−イルイルメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１８８】
【化１０５】
2004509958.tif 000095
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチル−アラニンニトリルを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１３。
【０１８９】
（実施例４３）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチルベンジルアミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０１９０】
【化１０６】
2004509958.tif 000096
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルベンジルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５０。
【０１９１】
（実施例４４）
（１−［（４−｛［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０１９２】
【化１０７】
2004509958.tif 000097
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４８。
【０１９３】
（実施例４５）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（４−ピロリジニルピペリジニル）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１９４】
【化１０８】
2004509958.tif 000098
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに４−ピロリジノピペリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８３。
【０１９５】
（実施例４６）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０１９６】
【化１０９】
2004509958.tif 000099
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりに２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキサロンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６。
【０１９７】
（実施例４７）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０１９８】
【化１１０】
2004509958.tif 000100
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにメチルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４６０。
【０１９９】
（実施例４８）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０２００】
【化１１１】
2004509958.tif 000101
表題化合物を、実施例３７に記載されるのと同様の手順を使用して、実施例４６の４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２。
【０２０１】
（実施例４９）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４［（エチニルメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０２０２】
【化１１２】
2004509958.tif 000102
表題化合物を、主な生成物として、実施例３７に記載されるのと同様の手順を使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８４。
【０２０３】
（実施例５０）
（４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロプ−２−ニルイルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０２０４】
【化１１３】
2004509958.tif 000103
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルプロパルギルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８。
【０２０５】
（実施例５１）
（１−｛［４−（アゼチジニルアゼチジニルイデンメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］ピペラジン−２−オン）
【０２０６】
【化１１４】
2004509958.tif 000104
表題化合物を、主な生成物として、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２９。
【０２０７】
（実施例５２）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロプ−２−ニルイルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０２０８】
【化１１５】
2004509958.tif 000105
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレートの代わりに５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸（Ｅｗｉｎｇ，Ｗ．Ｒ．，ＷＯ００３２５９０，２０００）を、そしてパート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルプロパルギルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５。
【０２０９】
（実施例５３）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０２１０】
【化１１６】
2004509958.tif 000106
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレートの代わりに５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を、そしてパート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルプロパルギルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１。
【０２１１】
（実施例５４）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル｝ピペラジン−２−オン）
【０２１２】
【化１１７】
2004509958.tif 000107
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレートの代わりに５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を、そしてパート６のアゼチジンの代わりに４−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリジンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８２。
【０２１３】
（実施例５５）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロプ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピペラジン−２−オン）
【０２１４】
【化１１８】
2004509958.tif 000108
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレートの代わりに５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を、そしてパート６のアゼチジンの代わりにＮ−メチルアリルアミンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７。
【０２１５】
（実施例５６）
（４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン）
【０２１６】
【化１１９】
2004509958.tif 000109
表題化合物を、実施例２２に記載されるのと同様の手順を使用して、パート５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（クロロスルホニル）インドールカルボキシレートの代わりに５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を、そしてパート６のアゼチジンの代わりに２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキサロンを使用して合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６３．１。
【０２１７】
（実施例５７）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２１８】
【化１２０】
2004509958.tif 000110
パート１：Ｚ−Ｄ−Ｄａｐ−ＯＨ（７．１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）の予め冷却（氷浴）した混合物に、ＳＯＣｌ２（２．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで暖め、そしてこの温度で１８時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この生成物を結晶化させて、３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（７．５ｇ，８７％）を得た。
【０２１９】
パート２：パート１からの３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニンメチルエステル（遊離塩基：６．２ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）の攪拌混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のブロモ酢酸メチル（３．７ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、そして濾液をエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過し、そしてこの溶媒をエバポレートした。油状の残渣（７．８ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。この触媒を濾別し、溶媒を除去し、そして生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、２．７ｇ（７０％）の（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを無色の結晶として得た。
【０２２０】
パート３：パート１で３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジンカルボン酸メチル、およびパート３でジメチルアミンの代わりに２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキサロンを使用して、実施例１に記載される手順と類似の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２１。
【０２２１】
（実施例５８）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２２２】
【化１２１】
2004509958.tif 000111
（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用して、実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０７．１。
【０２２３】
（実施例５９）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェニン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２２４】
【化１２２】
2004509958.tif 000112
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．０。
【０２２５】
（実施例６０）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２２６】
【化１２３】
2004509958.tif 000113
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．１。
【０２２７】
（実施例６１）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２２８】
【化１２４】
2004509958.tif 000114
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７５．１。
【０２２９】
（実施例６２）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２３０】
【化１２５】
2004509958.tif 000115
実施例３に記載の手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．１。
【０２３１】
（実施例６３）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２３２】
【化１２６】
2004509958.tif 000116
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにピペリジンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８９．１。
【０２３３】
（実施例６４）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２３４】
【化１２７】
2004509958.tif 000117
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７５．１。
【０２３５】
（実施例６５）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［４−（エトキシカルボニル）ピペリジル］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２３６】
【化１２８】
2004509958.tif 000118
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにイソニペコチン酸エチルを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６６１．１。
【０２３７】
（実施例６６）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（４−カルボキシピペリジル）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２３８】
【化１２９】
2004509958.tif 000119
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６１９．１。
【０２３９】
（実施例６７）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２４０】
【化１３０】
2004509958.tif 000120
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルアリルアミンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７５．１。
【０２４１】
（実施例６８）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２４２】
【化１３１】
2004509958.tif 000121
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．１。
【０２４３】
（実施例６９）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−イニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２４４】
【化１３２】
2004509958.tif 000122
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルプロパルギルアミンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７３．１。
【０２４５】
（実施例７０）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−イニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２４６】
【化１３３】
2004509958.tif 000123
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５９．１。
【０２４７】
（実施例７１）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２４８】
【化１３４】
2004509958.tif 000124
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルアミンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．１。
【０２４９】
（実施例７２）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２５０】
【化１３５】
2004509958.tif 000125
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１．１。
【０２５１】
（実施例７３）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（２−シアノエチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２５２】
【化１３６】
2004509958.tif 000126
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチル−　−アラニンニトリルを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６．１。
【０２５３】
（実施例７４）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（２−シアノエチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２５４】
【化１３７】
2004509958.tif 000127
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７４．１。
【０２５５】
（実施例７５）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２５６】
【化１３８】
2004509958.tif 000128
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．１。
【０２５７】
（実施例７６）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２５８】
【化１３９】
2004509958.tif 000129
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．１。
【０２５９】
（実施例７７）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２６０】
【化１４０】
2004509958.tif 000130
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルフェネチルアミンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６３９．１。
【０２６１】
（実施例７８）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２６２】
【化１４１】
2004509958.tif 000131
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５．１。
【０２６３】
（実施例７９）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２６４】
【化１４２】
2004509958.tif 000132
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりに４−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリジンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６４０．１。
【０２６５】
（実施例８０）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２６６】
【化１４３】
2004509958.tif 000133
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６．１。
【０２６７】
（実施例８１）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２６８】
【化１４４】
2004509958.tif 000134
パート１において３−オキソピペラジン−２−酢酸エチルの代わりに（２Ｒ）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチルを使用し、そしてパート３においてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１。
【０２６９】
（実施例８２）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２７０】
【化１４５】
2004509958.tif 000135
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７。
【０２７１】
（実施例８３）
（（２Ｒ）−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−４−［（５−メチルインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２７２】
【化１４６】
2004509958.tif 000136
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４。
【０２７３】
（実施例８４）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２７４】
【化１４７】
2004509958.tif 000137
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０。
【０２７５】
（実施例８５）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２７６】
【化１４８】
2004509958.tif 000138
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４。
【０２７７】
（実施例８６）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルイミノメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２７８】
【化１４９】
2004509958.tif 000139
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０．１。
【０２７９】
（実施例８７）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２８０】
【化１５０】
2004509958.tif 000140
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。
【０２８１】
（実施例８８）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２８２】
【化１５１】
2004509958.tif 000141
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４。
【０２８３】
（実施例８９）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２８４】
【化１５２】
2004509958.tif 000142
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。
【０２８５】
（実施例９０）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２８６】
【化１５３】
2004509958.tif 000143
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。
【０２８７】
（実施例９１）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［４−（エトキシカルボニル）ピペリジル］イルメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２８８】
【化１５４】
2004509958.tif 000144
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６４４。
【０２８９】
（実施例９２）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（４−カルボキシピペリジル）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２９０】
【化１５５】
2004509958.tif 000145
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。
【０２９１】
（実施例９３）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２９２】
【化１５６】
2004509958.tif 000146
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。
【０２９３】
（実施例９４）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−エニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２９４】
【化１５７】
2004509958.tif 000147
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．０。
【０２９５】
（実施例９５）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−イニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０２９６】
【化１５８】
2004509958.tif 000148
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．１。
【０２９７】
（実施例９６）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルプロパ−２−イニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０２９８】
【化１５９】
2004509958.tif 000149
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２。
【０２９９】
（実施例９７）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３００】
【化１６０】
2004509958.tif 000150
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．１。
【０３０１】
（実施例９８）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３０２】
【化１６１】
2004509958.tif 000151
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４。
【０３０３】
（実施例９９）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（２−シアノエチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３０４】
【化１６２】
2004509958.tif 000152
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７１。
【０３０５】
（実施例１００）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛［（２−シアノエチル）メチルアミノ］イミノメチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３０６】
【化１６３】
2004509958.tif 000153
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．１。
【０３０７】
（実施例１０１）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３０８】
【化１６４】
2004509958.tif 000154
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．１。
【０３０９】
（実施例１０２）
（（２Ｒ）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝メチル）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３１０】
【化１６５】
2004509958.tif 000155
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．１。
【０３１１】
（実施例１０３）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３１２】
【化１６６】
2004509958.tif 000156
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２２．１。
【０３１３】
（実施例１０４）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３１４】
【化１６７】
2004509958.tif 000157
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０８．１。
【０３１５】
（実施例１０５）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３１６】
【化１６８】
2004509958.tif 000158
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２３．１。
【０３１７】
（実施例１０６）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３１８】
【化１６９】
2004509958.tif 000159
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０９．１。
【０３１９】
（実施例１０７）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３２０】
【化１７０】
2004509958.tif 000160
実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．１。
【０３２１】
（実施例１０８）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］メチル｝−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３２２】
【化１７１】
2004509958.tif 000161
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０。
【０３２３】
（実施例１０９）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３２４】
【化１７２】
2004509958.tif 000162
実施例８３の化合物を使用して、実施例３７に記載される手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６０．１。
【０３２５】
（実施例１１０）
（（２Ｒ）−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３２６】
【化１７３】
2004509958.tif 000163
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．１。
【０３２７】
（実施例１１１）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３２８】
【化１７４】
2004509958.tif 000164
実施例５７の化合物を使用して、実施例３７に記載される手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７７。
【０３２９】
（実施例１１２）
（（２Ｒ）−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１−［（４−｛イミノ［メチル（２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３３０】
【化１７５】
2004509958.tif 000165
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６３。
【０３３１】
（実施例１１３）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルアゼチジニリデンメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３３２】
【化１７６】
2004509958.tif 000166
実施例８５の化合物の合成における微量な生成物として、実施例２２に記載される手順と同様の手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８５。
【０３３３】
（実施例１１４）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルアゼチジニリデンメチル）フェニル］メチル｝−４−［（５−クロロインドール−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３３４】
【化１７７】
2004509958.tif 000167
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７１。
【０３３５】
（実施例１１５）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルアゼチジニリデンメチル）フェニル］メチル｝−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸メチル）
【０３３６】
【化１７８】
2004509958.tif 000168
実施例５９の化合物の合成において、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合を微量の生成物として合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。
【０３３７】
（実施例１１６）
（（２Ｒ）−１−｛［４−（アゼチジニルアゼチジニリデンメチル）フェニル］メチル｝−４−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸）
【０３３８】
【化１７９】
2004509958.tif 000169
実施例３に記載される手順と同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８。
【０３３９】
（組成物および処方物）
本発明の化合物の組成物または処方物は、所望の純度を有する化合物を、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することによって、貯蔵または投与のために調製され得、そして持続性放出処方物または即時放出処方物として提供され得る。治療的用途に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、薬学的分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載される。このような材料は、用いられる投薬量および濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、そして緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、低分子量（約１０残基未満）ペプチド（例えば、ポリアルギニン）、タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニン）、単糖類、二糖類、および他の炭水化物（セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、対イオン（例えば、ナトリウム）、および／または非イオン性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、またはポリエチレングリコール）を含む。
【０３４０】
治療的投与のために使用される本発明の化合物の投薬処方物は、無菌状態である。無菌性は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロンの膜）を通して濾過することによって、または他の従来の方法によって容易に達成される。処方物は、典型的に、凍結乾燥形態でかまたは水溶液として貯蔵される。本発明の調製物のｐＨは、典型的に約３と約１１との間、より好ましくは約５〜約９、最も好ましくは約７〜約８である。上記の賦形剤、キャリアまたは安定剤の特定の使用は、環状ポリペプチド塩の形成を生じることが理解される。投与の好ましい経路は注射であるが、様々な投薬形態（例えば、坐剤、移植ペレットまたは小シリンダー、エアロゾル、経口投薬処方物および局所処方物（例えば、軟膏、ドロップおよび皮膚パッチ））を使用する、投与の他の方法（例えば、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、筋肉内、経結腸、経直腸、経鼻腔または腹膜内）もまた予測される。本発明の化合物は、望ましくは、成形物品（例えば、移植片）に組み込まれ、この物品は、不活性材料（例えば、生分解性ポリマー）、または合成シリコーン（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム、または他の市販のポリマー）を用い得る。
【０３４１】
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態（例えば、小単層ビヒクル、大単層ビヒクルおよび多層ビヒクル）で投与され得る。リポソームは、様々な脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０３４２】
本発明の化合物はまた、この化合物分子が結合される抗体、抗体フラグメント、増殖因子、ホルモンまたは他の標的部分の使用によって送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能薬物キャリアとして適切なポリマーに結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられ得る。さらに、本発明の第Ｘａ因子インヒビターは、薬物の制御放出を達成する際に有用な生分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーもしくは両親媒性ブロックコポリマー）に結合され得る。ポリマーおよび半透性ポリマー材料は、成形物品（例えば、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなど）に形成され得る。
【０３４３】
治療化合物の液体処方物は、一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル）に入れられる。
【０３４４】
治療的有効投薬量は、インビトロまたはインビボ方法のいずれかによって決定され得る。本発明の各特定の化合物について、個々の決定は、必要とされる最適投薬量を決定するために行われ得る。治療的有効投薬量の範囲は、自然に、投与の経路、治療目的および患者の状態に影響を受ける。皮下針による注射について、この投薬量は体液に送達されることが想定される。他の投与の経路について、吸収効率は、薬理学において周知の方法によって、各インヒビターについて個々に決定されなければならない。従って、療法士は、投薬量を滴定し、そして最適な治療的効果を得るために必要とされる投与の経路を変更する必要があり得る。有効投薬レベルの決定、すなわち所望の結果を達成するために必要な投薬レベルは、当業者の範囲内である。典型的に、化合物の適用は、より低い投薬レベルで開始され、投薬レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。
【０３４５】
本発明の化合物および組成物の典型的な投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有利には、本発明の化合物は、一日に数回投与され得る。他の投薬レジメンもまた有用である（例えば、一日につき一回の用量および／または連続注射）。
【０３４６】
典型的には、約０．５〜約５００ｍｇの本発明の化合物または化合物の混合物（遊離酸もしくは遊離塩基の形態として、または薬学的に受容可能な塩として）は、受け入れられた薬学的な実行により必要とされるような、薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、色素、香味剤などと混合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲内の適切な投薬量が得られるような量である。
【０３４７】
錠剤、カプセル剤などに組み込まれ得る典型的なアジュバントは、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）、および賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スクロールまたはラクトース）、あるいは香味剤である。投薬形態がカプセルである場合、上記の材料に加えて、液体キャリア（例えば、水、生理食塩水、脂肪油）を含み得る。様々なタイプの他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態の改変剤として使用され得る。注射のための滅菌組成物は、従来の薬学的手順に従って処方され得る。例えば、活性化合物を、ビヒクル（例えば、油またはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル）、またはリポソームに溶解または懸濁することが所望され得る。緩衝液、保存剤、酸化防止剤などは、受け入れられた薬学的手順に従って組み込まれ得る。
【０３４８】
本発明の好ましい化合物は、凝固パラメーターの古典的な測定、血小板および血小板機能、ならびにそれらの用途に関連する出血合併症の受容可能なレベルに対して受容可能な効果を有する血栓形成を阻害する能力によって特徴付けられる。所望でない血栓によって特徴付けられる状態としては、動脈血管および静脈血管を含む状態が挙げられる。
【０３４９】
冠動脈血管に関して、異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である確立されたアテローム硬化性斑の破裂を特徴付け、そしてまた血栓崩壊治療または経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈血栓形成を特徴付ける。
【０３５０】
静脈血管に関して、異常な血栓形成は、末端への減少した血流および肺塞栓症の素因を生じる静脈血管における塞栓形成に罹患した、より小さい末端または腹部領域における主な手術を受けている患者において観察される状態を特徴付ける。異常な血栓形成は、敗血症ショック、特定のウイルス感染および癌の間に生じる播種性静脈内凝固障害、凝固因子の迅速な破壊が存在する状態、および広範な器官不全に至る微小血管系全体にわたって生じる生命を脅かす血栓の形成を生じる全身性凝固をさらに特徴付ける。
【０３５１】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の産生および／または作用を含む疾患の処置または予防のために有用である。本明細書中で開示されるように選択されそして使用される本発明の化合物は、所望でない血栓または凝固の障害により特徴付けられる哺乳動物の状態を予防または処置するための診断薬または治療薬としての有用性を見出す。本発明の化合物の投与によって処置され得るかまたは予防され得る疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：血栓崩壊治療または経皮的経管的冠状動脈形成術のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈血栓形成、静脈血管における血栓形成、汎発性血管内凝固症、再還流冠動脈の再閉塞または再狭窄の処置、手術の血栓閉塞性合併症および末梢動脈閉塞、凝固因子の迅速な破壊が存在する状態、および広範な器官不全に至る微小血管系全体にわたって生じる生命を脅かす血栓の形成を生じる全身性凝固、出血性発作、腎透析、血液酸素化、および心臓カテーテル法。
【０３５２】
従って、本発明は、所望でない血栓によって特徴付けられる哺乳動物の状態を予防または処置するための方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本明細書中に記載されるように、治療的有効量の本発明の化合物を投与する。予防または処置のための状態としては、例えば、（ａ）任意の血栓性媒介急性冠動脈症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、不応性狭心症、血栓崩壊治療後または冠動脈造影後に生じる閉塞性冠状血栓を含む）の処置または予防、（ｂ）任意の血栓性媒介脳血管症候群（閉塞性発作、血栓性発作および一過性虚血性発作を含む）の処置または予防、（ｃ）静脈系において生じる任意の血栓性症候群（悪性腫瘍、手術または外傷の条件において自然にまたはその間のいずれかに生じる深在静脈血栓症を含む）の処置または予防、（ｄ）任意の凝固障害（汎発性血管内凝固症候群（敗血症ショックまたは他の感染の条件、手術、妊娠、外傷または悪性疾患、および多器官不全に関連しているか否かを含む）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、またはヘパリン誘導性血小板減少症に関連する血栓性障害を含む）の処置または予防、（ｅ）体外循環に関連する血栓性合併症の処置または予防（例えば、腎透析、心配バイパスまたは他の酸素化手順、血漿搬出）、（ｆ）器械使用に関連する血栓性合併症の処置または予防（例えば、心臓または他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁）、および（ｇ）プロテーゼデバイスのフィッティングに含まれるものが挙げられる。
【０３５３】
抗凝固療法はまた、貯蔵された全血の凝固を防止するため、および試験または貯蔵のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するために有用である。従って、本発明の化合物が第Ｘａ因子を含むかまたは含む疑いにある任意の媒体に添加されるか、またはこれと接触され、ここで、例えば、物質（例えば、血管移植片、ステント、整形外科用プロテーゼ、心臓ステント、弁およびプロテーゼ、体外循環系など）と哺乳動物の血液が接触される場合、血液凝固が阻害することが所望される。
【０３５４】
従って、本発明の化合物はまた、本発明の化合物の投与によって、生物学的サンプルの凝固を阻害するための方法における有用性を見出す。
【０３５５】
（生物学的活性の実施例）
本発明の化合物の評価は、インビトロプロテアーゼ活性アッセイ（以下を参照のこと）、および抗血栓効果を評価するためのインビボ研究、ならびに止血および血液学的パラメーターに対する効果によって導かれる。
【０３５６】
本発明の化合物を緩衝液に溶解して、アッセイ濃度が約０〜１００μＭの範囲であるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼおよび第Ｘａ因子についてのアッセイにおいて、合成色素性基質を試験化合物および目的の酵素を含む溶液に添加し、そしてその酵素の残余の触媒活性を分光光度計で決定する。化合物のＩＣ５０は、基質ターンオーバーにより決定する。このＩＣ５０は、基質ターンオーバーの５０％阻害を与える試験化合物の濃度である。本発明の化合物は、望ましくは、第Ｘａ因子アッセイにおいて約５００ｎＭ未満、好ましくは、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、より好ましい化合物は、第Ｘａ因子アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明の化合物は、プロトロンビナーゼアッセイにおいて約４．０μＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてより好ましい化合物は、望ましくは、プロトロンビナーゼアッセイにおいて約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明の化合物は、トロンビンアッセイにおいて、約１．０μＭより大きなＩＣ５０、好ましくは、１０．０μＭより大きなＩＣ５０を有し、そしてより好ましい化合物は、トロンビンアッセイにおいて、約１００．０μＭより大きなＩＣ５０を有する。
【０３５７】
（プロテアーゼ阻害活性を決定するためのアミド分解アッセイ）
第Ｘａ因子アッセイおよびトロンビンアッセイを、室温、０．１５Ｍ　ＮａＣｌを含む０．０２Ｍ　Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中で行う。室温で５分間、インヒビターと共に予めインキュベーションした後の、代Ｘａ因子についてのパラニトロアニリン基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）の加水分解速度、トロンビンについての基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ　ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の加水分解速度を、Ｓｏｆｔｍａｘ９６ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して決定し、ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を４０５ｎｍでモニタリングした。
【０３５８】
プロトロンビナーゼ阻害アッセイを、血漿を含まない系で、Ｓｈｉｎｈａ，Ｕ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，７５，４２７〜４３６（１９９４）により記載される方法の改変を用いて行う。詳細には、プロトロンビナーゼ複合体の活性は、ｐ−ニトロアニリド基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ　ＴＨを使用して、トロンビン生成の時間経過を測定することによって決定する。このアッセイは、０．１５Ｍ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＣａＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中、第Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、第Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成される複合体と共に、インヒビターとして試験される選択された化合物をインキュベート（５分）する工程を包含する。複合体−インヒビター混合物からのアリコートを、プロトロンビン（１ｎＭ）およびＣｈｒｏｍｏｚｙｍ　ＴＨ（０．１ｍＭ）に添加する。基質切断の速度を、２時間、４０５ｎｍでモニタリングする。８つの異なる濃度のインヒビターを、二連でアッセイする。等量の未処理の複合体によるトロンビン生成の標準曲線を、阻害％の決定のために使用する。
【０３５９】
（静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果）
Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈ，Ｓ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１，５７〜３６２（１９９４）により記載されるようなウサギ深部静脈血栓モデルを使用して、試験化合物のインビボ抗血栓活性を決定する。ウサギをＫｅｔａｍｉｎｅ、Ｘｙｌａｚｉｎｅ、およびＡｃｅｐｒｏｍａｚｉｎｅカクテルの筋肉内注射によって麻酔する。標準化されたプロトコルは、血栓形成木綿糸および銅ワイヤ装置をこの麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入する工程を包含する。非閉塞性血栓は、中心静脈循環において発生され得、そして血栓増殖の阻害は、研究される化合物の抗血栓活性の尺度として使用される。試験薬剤またはコントロールの生理食塩水を、辺縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈カテーテルは、試験化合物の定常状態注入の前およびその間の血液サンプリングのために使用する。血栓形成の阻害は、木綿糸装置を中心静脈循環中に挿入した直後に始まる。試験化合物を、時間＝３０分〜時間＝１５０分に投与し、時間＝１５０分で実験を終了する。ウサギを安楽死させ、そして外科的解剖により血栓を切除し、そして重量および組織学によって特徴付ける。血液サンプルを、血液学的パラメーターおよび凝固パラメーターの変化について分析する。
【０３６０】
（ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の効果）
ウサギ静脈血栓症モデルにおける化合物の投与は、評価されたより高い用量で抗血栓効果を示す。最も高い用量（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７μｇ／ｋｇ／分）のａＰＴＴおよびＰＴ延長に対する化合物の有意な効果はない。化合物は、生理食塩水コントロールと比較して、血液学的パラメーターに対する有意な影響を有さない。全ての測定値は、ビヒクルまたは（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−チアゾールの定常状態投与の後の全てのサンプルの平均である。値は、平均±ＳＤとして表す。
【０３６１】
さらに説明しないが、当業者は、上記の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製および使用し、そして本発明の方法を実施し得ると考えられる。上記の議論および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を単に表すにすぎないことが理解されるべきである。様々な改変物および等価物が本発明の精神および範囲から逸脱することなく作製され得ることが当業者に明らかである。上記で議論または引用される全ての特許、文献および他の資料は、本明細書中で参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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