(57)【要約】式Ｉの化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４１〜Ｒ４６は、本明細書中に記載の意味を有する）を製造する方法が提供され、前記製造法は、式ＩＩの化合物の脱水環化を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004510776.tif 000031
〔式中、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択される１以上の基で置換されていても、および／または前記１以上の基で終結していてもよいＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｄは独立的に、それぞれの場合において、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ３であるか、あるいはＲ５ｄとＲ８が一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ； −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ； または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃであり；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであるか、あるいはＲ１０ａはＨであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−１２アルキル； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルコキシ； −Ｄ−アリール； −Ｄ−アリールオキシ； −Ｄ−Ｈｅｔ５； −Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ； −Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ； −Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ； −Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ； または−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄであるか、あるいはＲ８とＲ５ｄが一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは独立的に、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであるか、あるいはＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になってＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ９、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであり；
Ｄは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、または−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ２が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｄであり；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、ハロ、アリール、およびＨｅｔ７から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ８であるか、あるいはＲ１６ａとＲ１６ｄは独立的にＨであり；
Ｒ１７ａとＲ１７ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、Ｈ； ハロ、アリール、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ１０であるか、あるいはＲ１７ａとＲ１７ｂが一緒になって、Ｏ原子が介在していてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは１または２であり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１０は独立的に、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含有していて、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、および−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的に、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいはＲ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的にＨであり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−（式中、Ｎ（Ｒ１９）−が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、または−Ｊ−Ｏ−（式中、Ｏ−が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、Ｚが、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚが、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−（式中、−Ｃ（Ｏ）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）であり；
Ｊは、−ＯＨ、ハロ、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１９とＲ２０は独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＧはＣＨまたはＮであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａで終結していてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、および／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄであり；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは独立的にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２２ａとＲ２２ｂは独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってＣ３−６アルキレンであって、この結果４員〜７員の窒素含有環となり；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｍは独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的にＨまたはＣ１−３アルキルであり；
特に明記しない限り、各アリール基と各アリールオキシ基は置換されていてもよく；
但し、
（ａ）　Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｊ−Ｏ−であるとき、
（ｉ）　ＪはＣ１アルキレンではなく；
（ｉｉ）　Ｂは、Ｒ２とＲ３が、それらが一緒になって形成される＝Ｏではない場合に、−Ｎ（Ｒ２０）−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく； そして
（ｂ）　Ｒ２が−ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であるとき、
（ｉ）　Ａは−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｊ−Ｏ−ではなく；
（ｉｉ）　Ｂは、−Ｎ（Ｒ２０）−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚではない〕
で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体の製造法であって、式ＩＩ
【化２】
2004510776.tif 000032
（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）で示される化合物の脱水環化反応を含む製造法。
【請求項２】
式ＩとＩＩの化合物において、置換基Ｒ４２とＲ４１が同一であり、置換基Ｒ４４とＲ４３が同一であり、そして置換基Ｒ４６とＲ４５が同一である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であって、このときＸ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であって、Ｒ９が、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、または未置換フェニルである、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ９が未置換フェニルまたは４−ニトロフェニルである、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項７記載の製造法。
【請求項９】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ３がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
式ＩとＩＩの化合物において、Ａが直接結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｂが直接結合である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１３】
式ＩとＩＩの化合物において、ＧがＣＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１４】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ４が存在しないか、あるいは１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、もしくはニトロ基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ４が存在しない、請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
脱水剤の存在下で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１７】
前記脱水剤が、強酸、酸無水物、メタンスルホン酸中Ｐ２Ｏ５、リンベースのハロゲン化剤、または塩化チオニルである、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
前記脱水剤が、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸中Ｐ２Ｏ５、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、または塩化チオニルである、請求項１７記載の製造法。
【請求項１９】
適切な有機溶媒系の存在下で行われる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２０】
前記溶媒系が芳香族溶媒を含む、請求項１９記載の製造法。
【請求項２１】
前記溶媒系が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンを含み、エタノールおよび／または酢酸エチルから選択されるさらなる溶媒が所望により存在してもよい、請求項２０記載の製造法。
【請求項２２】
高温にて行われる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ
【化３】
2004510776.tif 000033
（式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のＲ−立体化学、Ｓ−立体化学、またはＲ−立体化学とＳ−立体化学の混合を示しており、Ｒ１およびＲ４１〜Ｒ４６は請求項１において定義した通りである）の化合物と式ＩＶ
【化４】
2004510776.tif 000034
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、およびＧは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させることによって製造される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応が、室温と使用される溶媒の還流温度との間の温度で行われる、請求項２３記載の製造法。
【請求項２５】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応がヒドロキシル化合物を含んだ溶媒系中で行われ、所望により、前記溶媒系中に適切な補助溶媒が存在してもよい、請求項２３または請求項２４に記載の製造法。
【請求項２６】
前記ヒドロキシル化合物が、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、またはこれらの混合物である、請求項２５記載の製造法。
【請求項２７】
前記補助溶媒が、エステル、芳香族炭化水素、または水である、請求項２５または請求項２６に記載の製造法。
【請求項２８】
前記溶媒系が、メタノール、エタノール、またはプロパノールを含み、所望により、前記溶媒系中にトルエンまたはクロロベンゼンが存在してもよい、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物が形成されるように式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させること、および式Ｉの化合物が形成されるように引き続き環化反応を起こさせることが、直接的な“ワンポット”法にしたがって行われる、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項３０】
式ＩＩの化合物の形成が、キラル中心におけるエナンチオマーを多く含むか、あるいはキラル中心におけるジアステレオマーを多く含む式ＩＩＩの化合物を使用して行われる、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項３１】
Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＯＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ａが、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）であり；
ＧがＣＨであり； そして
Ｒ４が、Ｂに対してパラ位の単一のシアノ基である；
という場合の式Ｉの化合物を形成する方法であって、
（ｉ）　Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、請求項１、４、または５のいずれか一項に記載の置換されていてもよいフェニルである）であり； Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり； ＧがＣＨであり； ＡとＢがいずれも直接結合であり； Ｒ２とＲ３が独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり； そしてＲ４が、存在しないか、あるいは１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基である；
という場合の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の製造法に従って形成される式Ｉの化合物から−ＳＯ２Ｒ９基を除去して式Ｖ
【化５】
2004510776.tif 000035
（式中、Ｒ２ａとＲ３ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり； Ｒ４ａは、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基から選択される任意の置換基である）の化合物を得る工程；
（ｉｉ）　−ＳＯ２Ｒ９基が除去された前記化合物と式ＶＩ
【化６】
2004510776.tif 000036
〔式中、Ｒ１ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキルであって、このときＲ５ａとＲ１０ｂは独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキルであり； Ｌ１は離脱基である〕の化合物とを反応させる工程；
（ｉｉｉ）
【化７】
2004510776.tif 000037
のフラグメントを除去する工程； および
（ｉｖ）　（ａ）
【化８】
2004510776.tif 000038
のフラグメントが除去された化合物と式ＶＩＩＩ
【化９】
2004510776.tif 000039
〔式中、Ｌ２は適切な離脱基であり； Ｒ２ｂはＨまたはＯＨであり； ＡａはＣ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり； Ｂａは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）である〕の化合物とを反応させるか； あるいは（ｂ）ＡがＣＨ２であって、Ｒ２が−ＯＨである場合の式Ｉの化合物に対しては、
【化１０】
2004510776.tif 000040
のフラグメントが除去された化合物と式ＩＸ
【化１１】
2004510776.tif 000041
（式中、Ｂａは上記にて定義した通りである）の化合物とを反応させる工程；
を含む前記方法。
【請求項３２】
式Ｉの最終化合物において、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結しているＣ１−３アルキルである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結しているメチルまたはエチルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的にＣ３−５アルキルである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的にｔ−ブチルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの最終化合物が、４−（［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル、２−［７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−［７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または２−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１記載の式ＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【請求項３８】
基Ｒ１と基
【化１２】
2004510776.tif 000042
とが異なっている、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが直接結合であるとき、Ｒ２とＲ３は、それらが一緒になって形成される＝Ｏではない、請求項３７または請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物、または前記化合物の保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オキサビスピジン環系を含む化合物の新規製造法に関する。
【０００２】
従来の技術
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（オキサビスピジン）構造を含んだ化合物はごくわずかしか報告されていない。したがって、オキサビスピジン化合物の製造に対して特異的に適合された公知の方法はほとんどない。
【０００３】
いくつかのオキサビスピジン化合物が、“Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ９６（１１）， ２８２７（１９６３）”中に、１，３−ジアザ−６−オキサ−アダマンタンの合成における中間体として開示されている。
【０００４】
オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール（および関連化合物）が、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３１， ２７７（１９６６）”、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６１（２５）， ８８９７（１９９６）”、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３（５）， １５６６（１９９８）”、および“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４（３）， ９６０（１９９９）”中に、１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの酸化からの、あるいは１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオンの還元からの予想外の生成物として開示されている。
【０００５】
１，３−ジメチル−３，７−ジトシル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３２， ２４２５（１９６７）”中に、トランス−１，３−ジメチル−１，５−ジトシル−１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールのアセチル化未達成による生成物として開示されている。
【０００６】
上記文献のいずれもが、３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタンの脱水環化によるオキサビスピジンの合成について開示もしくは説明していない。
意外にも、こうした環化プロセス（このプロセスはスケールアップが可能である）によってこのような化合物を効率よく製造できる、ということを本発明者らは見出した。
【０００７】
発明の記述
本発明の第１の態様によれば、式Ｉ
【０００８】
【化１３】
2004510776.tif 000002
【０００９】
〔式中、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択される１以上の基で置換されていても、および／または前記１以上の基で終結していてもよいＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｄは独立的に、それぞれの場合において、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ３であるか、あるいはＲ５ｄとＲ８が一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ； −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ； または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃであり；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであるか、あるいはＲ１０ａはＨであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−１２アルキル； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルコキシ； −Ｄ−アリール； −Ｄ−アリールオキシ； −Ｄ−Ｈｅｔ５； −Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ； −Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ； −Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ； −Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ； または−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄであるか、あるいはＲ８とＲ５ｄが一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは独立的に、Ｈ； −ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであるか、あるいはＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になってＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ９、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； またはアリールであり；
Ｄは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、または−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ２が一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｄであり；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、ハロ、アリール、およびＨｅｔ７から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ８であるか、あるいはＲ１６ａとＲ１６ｄは独立的にＨであり；
Ｒ１７ａとＲ１７ｂは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、Ｈ； ハロ、アリール、およびＨｅｔ９から選択される１以上の置換基で置換されていても、および／または前記１以上の置換基で終結していてもよいＣ１−６アルキル； アリール； またはＨｅｔ１０であるか、あるいはＲ１７ａとＲ１７ｂが一緒になって、Ｏ原子が介在していてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは１または２であり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１０は独立的に、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含有していて、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、および−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的に、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいはＲ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的にＨであり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−（式中、Ｎ（Ｒ１９）−が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、または−Ｊ−Ｏ−（式中、Ｏ−が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、Ｚが、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚが、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−（式中、−Ｃ（Ｏ）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）であり；
Ｊは、−ＯＨ、ハロ、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１９とＲ２０は独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＧはＣＨまたはＮであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａで終結していてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、および／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄであり；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは独立的にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２２ａとＲ２２ｂは独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってＣ３−６アルキレンであって、この結果４員〜７員の窒素含有環となり；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｍは独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的にＨまたはＣ１−３アルキルであり；
特に明記しない限り、各アリール基と各アリールオキシ基は置換されていてもよく；
但し、
（ａ）　Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｊ−Ｏ−であるとき、
（ｉ）　ＪはＣ１アルキレンではなく；
（ｉｉ）　Ｂは、Ｒ２とＲ３が、それらが一緒になって形成される＝Ｏではない場合に、−Ｎ（Ｒ２０）−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく； そして
（ｂ）　Ｒ２が−ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であるとき、
（ｉ）　Ａは−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｊ−Ｏ−ではなく；
（ｉｉ）　Ｂは、−Ｎ（Ｒ２０）−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（式中、Ｎ（Ｒ２０）が、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合している）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚではない〕
で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体の製造法であって、式ＩＩ
【００１０】
【化１４】
2004510776.tif 000003
【００１１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）で示される化合物の脱水環化反応を含む製造法（以後、これを“本発明の製造法”と呼ぶ）が提供される。
【００１２】
特に明記しない限り、ここで定義しているアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、あるいは充分な数（すなわち少なくとも３）の炭素原子が存在する場合は、枝分かれ鎖であっても、および／または環状であってもよい。さらに、充分な数（すなわち少なくとも４）の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル基とアルコキシ基は、部分環式であっても非環式であってもよい。このようなアルキル基とアルコキシ基はさらに、飽和基であってもよいし、あるいは充分な数（すなわち少なくとも２）の炭素原子が存在する場合は、不飽和基であっても、および／または１以上の酸素原子および／またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキル基とアルコキシ基は、１以上のハロゲン原子（特にフッ素原子）で置換されていてもよい。
【００１３】
特に明記しない限り、ここで定義しているアルキレン基は、直鎖であってもよいし、あるいは充分な数（すなわち少なくとも２）の炭素原子が存在する場合は、枝分かれ鎖であってもよい。このようなアルキレン鎖は、飽和鎖であっても、あるいは充分な数（すなわち少なくとも２）の炭素原子が存在する場合は、不飽和鎖であっても、および／または１以上の酸素原子および／またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキレン基は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１４】
ここで使用している“アリール”は、フェニルやナフチル等のＣ６−１０アリール基を含む。ここで使用している“アリールオキシ”は、フェノキシやナフトキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基を含む。不明確になるのを避けるため、ここで述べているアリールオキシ基は、オキシ基のＯ−原子を介して分子の残部に結合している、という点を言及しておく。特に明記しない限り、アリール基とアリールオキシ基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、および／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ（式中、Ｒ２１ｂ〜Ｒ２１ｄ、およびＲ２２ａ〜Ｒ２２ｍは前記にて定義した通りである）を含む１以上の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、アリール基とアリールオキシ基は１〜３の置換基で置換されているのが好ましい。
【００１５】
ここで使用されている“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００１６】
挙げることのできるＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基としては、１〜４のヘテロ原子（酸素、窒素、および／またはイオウから選択される）を含有していて、環系中の原子の合計数が５〜１２であるような基がある。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基は、その性質が完全に飽和していても、完全に芳香族であっても、部分的に芳香族であっても、および／または二環式であってもよい。挙げることのできる複素環基としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、およびトリアゾリルなどがある。挙げることのできるＨｅｔ１の意義としては、ピリジニル、ベンゾジオキサニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびチアゾリルがある。挙げることのできるＨｅｔ３の意義としては、ベンゾジオキサニルやベンゾモルホリニルがある。挙げることのできるＨｅｔ４の意義としてはピペラジニルがある。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含めた環系中のどの原子上に位置していてもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基の結合個所は、必要に応じてヘテロ原子を含めた環系中のどの原子を介していてもよいし、あるいは環系の一部として存在してよい縮合炭素環式環上の原子を介していてもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基はさらに、Ｎ−酸化形であっても、Ｓ−酸化形であってもよい。
【００１７】
医薬用として許容しうる誘導体としては、塩や溶媒和物がある。挙げることのできる塩としては、酸付加塩がある。挙げることのできる特定の塩としては、アルカンスルホネート塩（例えばメタンスルホネート）およびアリールスルホネート塩（例えば、トルエンスルホネートや、特にベンゼンスルホネート）がある。挙げることのできる溶媒和物としては、水和物（例えば一水和物）がある。
【００１８】
医薬用として許容しうる誘導体としてはさらに、オキサビスピジン窒素または（ＧがＮであるときに）ピリジル窒素における、Ｃ１−４アルキル第四アンモニウム塩およびＮ−オキシドがあり、但し、Ｎ−オキシドが存在するとき、
（ａ）　Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、およびＨｅｔ１０）基はいずれも、未酸化状態のＳ−原子を含まず； および／または
（ｂ）　Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であるとき、ｎは０ではない。
【００１９】
式Ｉの化合物は、３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンではないのが好ましい。
式ＩとＩＩの化合物においては、置換基Ｒ４２とＲ４１が同一であり、置換基Ｒ４４とＲ４３が同一であり、そして置換基Ｒ４６とＲ４５が同一であるのが好ましい。Ｒ４１〜Ｒ４６は独立的にＨであるのが好ましい。
【００２０】
挙げることのできる式ＩとＩＩの化合物としては、Ｒ２とＲ３が一緒になって＝Ｏであるとき、ＡとＢが同時に直接結合ではないような化合物である。
式ＩとＩＩの好ましい化合物としては、基Ｒ１と基
【００２１】
【化１５】
2004510776.tif 000004
【００２２】
とが異なっている化合物が含まれ、従ってＲ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｘ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、前記にて定義した通りである）である場合の式ＩとＩＩの化合物が含まれる。
【００２３】
式ＩとＩＩの特に好ましい化合物としては、
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であって、このときＲ９が置換されていてもよいアリール（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは４−ニトロフェニルを含めた置換されていてもよいフェニル）であり；
Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；
ＧがＣＨであり；
Ａが直接結合であり；
Ｂが直接結合であり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が存在しないか（すなわち、環が置換されていない）、あるいはＲ４が、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基（特に、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロ）である；
という場合の化合物がある。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物としてはさらに、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖または枝分かれ鎖のＣ１−４アルキル（例えばＣ１−３アルキル）であり；
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的に、直鎖または枝分かれ鎖のＣ２−６アルキル（例えばＣ３−５アルキル（例えばｔ−ブチル））であり；
Ｒ２がＨまたはＯＨであり；
ＡがＣ１−２アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１−２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１−２アルキレンである）であり；
Ｒ４が、Ｂに対してパラ位の単一のシアノ基である；
という場合の化合物がある。
【００２５】
本発明の方法は、例えば、強酸〔例えば、硫酸（例えば濃硫酸）やメタンスルホン酸（例えば無水メタンスルホン酸）など〕； 酸無水物（例えば、無水酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸無水物）； メタンスルホン酸中Ｐ２Ｏ５； リンベースのハロゲン化剤〔例えば、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＰＣｌ３、またはＰＣｌ５〕； または塩化チオニル等の適切な脱水剤の存在下で行うことができる。
【００２６】
本発明の方法はさらに、適切な有機溶媒系の存在下で行うことができ、このとき前記溶媒系は、反応物またはいったん形成される生成物と化学的に著しく反応してはならず、あるいは反応物またはいったん形成される生成物に対して著しい立体化学的変化を引き起こしてはならず、あるいは他の副反応を起こしてはならない。好ましい溶媒系としては、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、もしくはジクロロベンゼン）やジクロロエタンがあり、エタノールおよび／または酢酸エチル等のさらなる溶媒が存在していてもよい。
【００２７】
脱水剤がメタンスルホン酸であるとき、好ましい溶媒系はトルエンである。脱水剤が硫酸であるとき、好ましい溶媒系はクロロベンゼンであるか又は無溶媒である。
【００２８】
本発明の方法は、高温（例えば、関連する溶媒系の還流温度まで、又は加圧系が使用される場合はそれ以上）で行うことができる。適切な反応時間と反応温度は、使用する溶媒系の種類だけでなく、使用する反応物の種類、および形成させようとする化合物の種類に依存することは言うまでもないが、これらは通常、当業者が決定することができる。
【００２９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
【００３０】
【化１６】
2004510776.tif 000005
【００３１】
（式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のＲ−立体化学、Ｓ−立体化学、またはＲ−立体化学とＳ−立体化学の混合を示しており、Ｒ１およびＲ４１〜Ｒ４６は前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＶ
【００３２】
【化１７】
2004510776.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、およびＧは、前記にて定義した通りである）の化合物とを反応させることによって有利に製造することができる。この反応は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の温度で（好ましくは還流温度付近で）行うことができる。使用することのできる適切な溶媒系としては有機溶媒系があり、このとき前記有機溶媒系は、反応物またはいったん形成される生成物と化学的に著しく反応してはならず、あるいは反応物またはいったん形成される生成物に対して著しい立体化学的変化を引き起こしてはならず、あるいは他の副反応を起こしてはならない。好ましい溶媒系としては、ヒドロキシル化合物〔例えばエタノール、メタノール、プロパン−２−オール、またはこれらの混合物（例えば工業用メチレーテッド・スピリット（ＩＭＳ））〕があり、適切な補助溶媒（例えば、酢酸エチル等のエステル、トルエンやクロロベンゼン等の芳香族溶媒、または水）が存在していてもよい。この反応に対する好ましい溶媒としては、メタノール、プロパノール、および特にエタノール等の第一級アルコールがあり、また好ましい補助溶媒としては、トルエンやクロロベンゼンがある。
【００３４】
本発明に従って、式ＩＩの化合物が形成されるように式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させること、および式Ｉの化合物が形成されるように引き続き環化反応を起こさせることはさらに、例えば下記にて説明する直接的な“ワンポット”法にしたがって行うことができる。
【００３５】
式ＩＩの化合物の形成はさらに、キラル中心におけるエナンチオマーを多く含むか、あるいはキラル中心におけるジアステレオマーを多く含む式ＩＩＩの化合物を使用して行うこともできる。式ＩＩＩのこのようなエナンチオマー（またはジアステレオマー）高含量の化合物を式ＩＩの化合物の形成において使用することは、ジオール生成物の大部分が、引き続き行われる環化反応を容易にするような形態（例えばトランス形）にて得られ、従ってより高い収率のＩの化合物が得られる、という利点を有することがある。
【００３６】
式ＩＩの化合物の形成は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｘ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が前記にて定義した通りである、という場合の式ＩＩＩの化合物を使用して行うのが好ましい。式ＩＩの化合物の形成は、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは４−ニトロフェニル等の、置換されていてもよいフェニルである）である場合の式ＩＩＩの化合物を使用して行うのがさらに好ましい。
【００３７】
式ＩＶの好ましい化合物としては、
ＧがＣＨであり；
Ａが直接結合であり；
Ｂが直接結合であり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が存在しないか、あるいはＲ４が、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基、特に、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロである；
という場合の化合物がある。
【００３８】
式ＩＶの特に好ましい化合物としては、Ｒ４が存在しない（すなわち、環が置換されていない）場合の化合物がある。
【００３９】
本発明者らは、驚くべきことに下記のような事実を見出した。すなわち、本発明の方法を使用して式Ｉの化合物を形成させる場合、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または特に−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ１は例えば、前記したように、置換されていてもよいベンゼンスルホニルである）である場合の式ＩＩＩの誘導体と、式ＩＶのベンジルアミンタイプ誘導体（例えば前記した化合物）とを使用して式ＩＩの化合物を生成させることは、得られる式Ｉの化合物にＲ１（例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９）基および／またはベンジルアミンタイプの基が存在することから、例えば、“脱保護”反応（下記を参照）に類似した反応を使用することによって、そして引き続きカップリング反応を行うことによって、この（これらの）基を他のＲ１基および／または
【００４０】
【化１８】
2004510776.tif 000007
【００４１】
フラグメントで直接かつ容易に置き換えることができるという利点が得られる、という点である。
式ＩＩＩのベンゼンスルホニル誘導体と式ＩＶのベンジルアミンタイプ誘導体を使用すれば、その後の置換工程をより直接的に行うことができる（例えば、より温和な反応条件の使用が可能となる）、ということを本発明者らは見出した。
【００４２】
この点で、式Ｉの特定の化合物を、式Ｉの他の化合物の製造における有用な中間体として使用することができる。このような化合物としては、前記した式Ｉの好ましい化合物、および特に
Ｒ２とＲ３の両方がＨであり；
Ｒ４が存在せず； および／または
Ｒ９が、未置換フェニルもしくは４−ニトロフェニルである；
という場合の式Ｉの化合物があるが、これらに限定されない。
【００４３】
さらに、
Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル等のＣ１−３アルキル）であり；
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキル〔例えば、ブチル（例えばｔ−ブチル）等のＣ３−５アルキル〕であり；
Ｒ２がＨまたはＯＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ａが、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）であり；
ＧがＣＨであり； そして
Ｒ４が、Ｂに対してパラ位の単一のシアノ基である；
という場合の式Ｉの化合物は、
（ｉ）　Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、前記にて定義した置換されていてもよいフェニルである）であり； Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり； ＧがＣＨであり； ＡとＢがいずれも直接結合であり； Ｒ２とＲ３が独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり； そしてＲ４が、存在しないか、あるいは１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロ）である；
という場合の、（本発明の方法によって形成される）式Ｉの化合物から−ＳＯ２Ｒ９基を除去して式Ｖ
【００４４】
【化１９】
2004510776.tif 000008
【００４５】
（式中、Ｒ２ａとＲ３ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり； Ｒ４ａは、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロ）から選択される任意の置換基である）の化合物を、例えば標準的な脱保護条件〔例えば、標準的な脱保護剤［例えば、ハロゲン化水素酸（例えばＨＢｒ、特に高濃度のＨＢｒ水溶液）や求核試剤（例えば、メルカプト酢酸のジリチウム塩、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムチオフェノラート、もしくはカリウムチオフェノラート）］またはＬｉＡｌＨ４等の還元剤の存在下にて、室温以上の温度（例えば還流温度）にて、溶媒を使用するか又は溶媒を使用せずに〕を使用して得る工程；
（ｉｉ）　得られた式Ｖの化合物と式ＶＩ
【００４６】
【化２０】
2004510776.tif 000009
【００４７】
〔式中、Ｒ１ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル等のＣ１−３アルキル）であって、このときＲ５ａとＲ１０ｂは独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキル（例えば、ブチル（例えばｔ−ブチル）等のＣ３−５アルキル）であり； Ｌ１は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、アレーンスルホネート、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７（式中、ＸとＲ７は前記にて定義した通りである）、イミダゾール、またはＲ２３Ｏ−（式中、Ｒ２３は、例えばＣ１−１０アルキルまたはアリールであって、１以上のハロ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい〕の化合物とを、例えば室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、または重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム））と適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、低級アルキルアルコール（例えばエタノール）、またはこれらの混合物）の存在下で、さらに好ましくは適切な溶媒（例えば、水、低級アルコール、アセトニトリル、またはこれらの混合物）と適切な塩基（例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で反応させて、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで終結している直鎖または枝分かれ鎖のＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル等のＣ１−３アルキル）であり； Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的に、直鎖または枝分かれ鎖のＣ２−６アルキル（例えば、ブチル（例えばｔ−ブチル）等のＣ３−５アルキル）であり； Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり； ＧがＣＨであり； ＡとＢがどちらも直接結合であり； Ｒ２とＲ３が独立的に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり； そしてＲ４が、存在しないか、あるいは１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロ）である； という場合の式Ｉの化合物を形成させる工程；
（ｉｉｉ）　例えば適切な脱保護条件下〔例えば、担持パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下および適切な溶媒（例えば、エタノール等の低級アルキルアルコール）の存在下にて、例えば室温で水素化〕にて、得られた式Ｉの化合物から
【００４８】
【化２１】
2004510776.tif 000010
【００４９】
のフラグメントを除去して式ＶＩＩ
【００５０】
【化２２】
2004510776.tif 000011
【００５１】
（式中、Ｒ１ａは前記にて定義した通りである）の化合物を得る工程； および
（ｉｖ）　（ａ）得られた式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩ
【００５２】
【化２３】
2004510776.tif 000012
【００５３】
〔式中、Ｌ２は適切な離脱基［例えば、ハロ、アレーンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、またはアルカンスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート）］であり； Ｒ２ｂはＨまたはＯＨであり； ＡａはＣ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり； Ｂａは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）である〕の化合物とを、、例えば、高温（例えば、３５℃〜還流温度の間）にて、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンや炭酸カリウム）と適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例えばエタノール）、酢酸イソプロピル、またはこれらの混合物）の存在下で、さらに好ましくは、室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）と適切な有機溶媒（例えば、エタノール等の低級アルキルアルコール）の存在下で反応させるか； あるいは（ｂ）ＡがＣＨ２であって、Ｒ２が−ＯＨである場合の式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩの化合物（上記にて定義した通り）と式ＩＸ
【００５４】
【化２４】
2004510776.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｂａは上記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば、高温（例えば、６０℃〜還流温度）にて適切な溶媒（例えば、ＩＰＡ等の低級アルキルアルコール、アセトニトリル、または低級アルキルアルコールと水との混合物）の存在下で反応させる工程；
を含む方法によって製造することができる。
【００５６】
当業者には周知のことであるが、必要に応じて上記の工程を異なった順序で行って、式Ｉの関連化合物を得ることもできる。例えば、工程（ｉｉｉ）と（ｉｖ）を工程（ｉ）と（ｉｉ）の前に行うことができる。これとは別に、工程（ｉ）と（ｉｉｉ）（どちらが先でもよい）を完了してから、工程（ｉｉ）と（ｉｖ）（どちらが先でもよい）を行うこともできる。
【００５７】
さらに、当業者には周知のことであるが、工程（ｉｉ）〔上記のように、工程（ｉｉｉ）と（ｉｖ） （必要に応じて、脱保護の後に）の前でも後でも行うことができる〕を行う前に、工程（ｉ）の完了後の遊離窒素を別の保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基）で保護するのが望ましいことがある。
【００５８】
下記の化合物を製造するには工程（ｉ）〜（ｉｖ）を使用するのが好ましい：
（ａ）　４−（［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル；
【００５９】
【化２５】
2004510776.tif 000014
【００６０】
（ｂ）　２−［７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
【００６１】
【化２６】
2004510776.tif 000015
【００６２】
（ｃ）　２−［７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
【００６３】
【化２７】
2004510776.tif 000016
【００６４】
（ｄ）　２−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
【００６５】
【化２８】
2004510776.tif 000017
【００６６】
化合物（ａ）〜（ｄ）は、例えば、
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９〔式中、Ｒ９は、置換されていてもよいフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは４−ニトロフェニル）である〕であり；
Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；
ＧがＣＨであり；
ＡとＢがどちらも直接結合であり；
Ｒ２とＲ３が独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり； および
Ｒ４が存在しないか、あるいはＲ４が、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、２−ニトロ、または４−ニトロ）である；
という場合の式Ｉの化合物から、例えば国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２（該特許出願中の関連した開示内容を参照により本明細書に含める）に記載のように製造することができる。
【００６７】
置換基Ｒ４２がＲ４１と同一であり； Ｒ４４がＲ４３と同一であり； そしてＲ４６がＲ４５と同一である場合の式ＩＩＩの化合物は、２当量以上の式Ｘ
【００６８】
【化２９】
2004510776.tif 000018
【００６９】
（式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のＲ−立体化学、Ｓ−立体化学、またはＲ−立体化学とＳ−立体化学の混合を示しており、Ｌ２、Ｒ４１、Ｒ４３、およびＲ４５は、前記にて定義した通りである）の化合物と１当量の式ＸＩ
【００７０】
【化３０】
2004510776.tif 000019
【００７１】
（式中、Ｒ１は前記にて定義した通りである）の化合物とを、例えば室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属カーボネート、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド）と適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、またはこれらの混合物）の存在下で、および所望により相間移動触媒（例えば、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム）の存在下で反応させることによって製造することができる。好ましい塩基としては水酸化ナトリウムがあり、好ましい溶媒としては水がある。この反応は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が前記にて定義した通りである、という場合の式ＸＩの化合物を使用して行うのが有利である。この反応は、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９〔式中、Ｒ９は、例えば、置換されていてもよいフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、または２，４，６−トリメチルフェニル）である〕である場合の式ＸＩの化合物を使用して行うのがさらに有利である。このような環置換されたベンゼンスルホニル誘導体を使用すると、得られる式ＩＩＩの化合物の精製をより簡単に行うことができる、という利点が得られることがある（例えば、簡単な再結晶工程だけで済む）。
【００７２】
これとは別に、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩ
【００７３】
【化３１】
2004510776.tif 000020
【００７４】
（式中、波状の結合は、二重結合に関しての任意のＥ−幾何異性、Ｚ−幾何異性、またはＥ−幾何異性とＺ−幾何異性との混合を示しており、Ｒ１およびＲ４１〜Ｒ４６は前記にて定義した通りである）の対応する化合物を酸化することによって製造することもできる。この酸化に対する適切な条件は、例えば、所望により適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、ニトロメタン、トルエン、水、アセトニトリル、またはこれらの混合物）、適切な触媒〔例えば、プロトン酸、ルイス酸、またはペルオキシド付加物（ａ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｄｄｕｃｔ）を形成できる金属錯体（例えば、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）やタングステン酸ナトリウムと（アミノメチル）ホスホン酸との組み合わせ物）〕、またはプレミックスした触媒系（例えば、１，４，７−トリメチル−１，４，７−トリアザシクロノナンと酢酸マンガン（ＩＩ）四水和物とをプレミックスした触媒系）の存在下にて、および／またはさらなる適切な添加剤（例えば、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と過酸化水素を使用して行われる酸化の場合には、ピリジンやピラゾール等の塩基性添加剤； またタングステン酸ナトリウムと過酸化水素を使用して行われる酸化の場合には、硫酸水素メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム等の相間移動触媒）の存在下にて、−２５℃と還流温度との間の温度で、適切な過酸化物もしくは過酸（例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、またはｍＣＰＢＡ）を使用して反応させることを含む。〔例えば、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０３８００８５および国際特許出願ＷＯ９８／３３７８６を参照（これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める）。〕
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である場合の式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ
【００７５】
【化３２】
2004510776.tif 000021
【００７６】
（式中、波状の結合は、二重結合に関しての任意のＥ−幾何異性、Ｚ−幾何異性、またはＥ−幾何異性とＺ−幾何異性との混合を示しており、Ｒ４１〜Ｒ４６は前記にて定義した通りである）の化合物と式ＸＩＶ
【００７７】
【化３３】
2004510776.tif 000022
【００７８】
〔式中、Ｒ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｌ１、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は前記にて定義した通りである（Ｌ１は、クロロ等のハロであるのが好ましい）〕の化合物とを、例えば、所望により適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウム）と適切な溶媒（例えば、エーテル、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはこれらの混合物）の存在下にて、−１０℃と２５℃の間の温度で反応させることによって製造することができる。
【００７９】
式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物ならびにこれら化合物の誘導体は、文献中に公知であって市販されているか、あるいは本明細書もしくは文献中に記載の方法（例えば、国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２を参照）と類似の方法または従来の合成法によって、容易に入手できる出発物質から適切な試剤と反応条件を使用して標準的な方法に従って得ることができる。例えば、式ＩＶ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物は、国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２（該特許出願中の関連した開示内容を参照により本明細書に含める）に記載の方法と類似の方法に従って製造することができる。さらに、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ９であって、Ｒ９が４−ニトロフェニルである場合の式ＸＩの化合物は、アンモニアと塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを、例えば後述するように反応させることによって製造することができる。
【００８０】
式Ｉの化合物とここに記載の中間体は、それらの反応混合物から、従来の方法を使用して単離することができる。
当業者には周知のことであるが、上記の方法においては、中間体化合物の官能基を保護基で保護することもできるし、あるいは保護基で保護しなければならない場合もある。
【００８１】
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボン酸基がある。ヒドロキシ基に対する適切な保護基としては、トリアルキルシリル基やジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル基、およびアルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基）がある。アミノ基に対する適切な保護基としては、ベンジル、スルホンアミド（例えばベンゼンスルホンアミド）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルがある。アミジノ基およびグアニジノ基に対する適切な保護基としては、ベンジルオキシカルボニルがある。カルボン酸基に対する適切な保護基としては、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルがある。
【００８２】
官能基の保護と脱保護は、前記反応工程のどの反応工程の前でも後でも行うことができる。
保護基は、当業者によく知られている方法（後述）に従って除去することができる。例えば、オキサビスピジン環からの−ＳＯ２Ｒ９基の除去は、適切な強酸〔例えば、本明細書に記載のハロゲン化水素酸（特にＨＢｒ）〕を使用することによって簡便に行うことができる、ということを本発明者らは見出した。
【００８３】
保護基の使用については、「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編集， プレナム・プレス（１９７３）」および「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， 第３版， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ， ウイリー−インターサイエンス（１９９９）」に詳細に説明されている。
【００８４】
当業者には周知のことであるが、式Ｉの化合物（および本明細書に記載の中間体）を別の方法（場合によってはより簡便な方法）で得るために、本明細書に記載の個々のプロセス工程を異なった順序で行うこともできるし、および／または個々の反応を、全体の反応経路における異なった段階で行うこともできる（すなわち、ある特定の反応に関連した中間体とは異なった中間体に置換基を加えることもできるし、および／またはある特定の反応に関連した中間体に対して化学的変換を施すこともできる）。この点は特に、個々の基体中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の得られやすさ、および採るべき保護基対策（必要な場合）等のファクターに依存する。当然のことながら、関与してくる化学のタイプが、前記の合成工程において使用される試剤の選択、保護基の必要性と使用する保護基の種類、および合成を達成する上での順序に対して影響を及ぼす。
【００８５】
本発明の方法は、従来技術に記載の方法より少ない工程を使用してオキサビスピジン環系を形成できるという利点を有する。さらに、式ＩＩＩとＩＶの化合物から（すなわち、式ＩＩの化合物を経由して）式Ｉの化合物を製造する方法は、水銀含有化合物を使用しなくてよい（これにより、有毒な水銀含有廃棄物の生成が避けられる）。本発明の方法は、重要なオキサビスピジン化合物に対する簡便な合成経路を提供し、窒素原子における特異な保護を可能にする。
【００８６】
本発明の方法はさらに、適応性が高いという利点、ならびにオキサビスピジン環を含む化合物は、従来技術に記載の方法に従って製造する場合より、短い時間で、より簡便に、および／またはより低いコストで製造することができる、という利点を有する。
【００８７】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義した式ＩＩの化合物、または式ＩＩの化合物の保護誘導体が提供される。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【００８８】
実施例
一般的な実験手順
下記の機器のうちの１つを使用して質量スペクトルを記録した： エレクトロスプレー付きウォーターズＺＭＤシングルクアッド（ａ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ ｗｉｔｈ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）（Ｓ／Ｎ ｍｃ３５０）； パーキン−エルマーＳｃｉＸ ＡＰＩ１５０ｅｘ分光計； ＶＧクアトロＩＩトリプルクアドルポール（ａ ＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）； ＶＧプラットフォームＩＩシングルクアドルポール； またはマイクロマスプラットフォームＬＣＺシングルクアドルポール質量分析計（あとの３つの機器には、空気圧で作動するエレクトロスプレー・インターフェース（ＬＣ−ＭＳ）が装備されている）。１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲの測定は、バリアン３００分光計、バリアン４００分光計、およびバリアン５００分光計を使用して、それぞれ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、および５００ＭＨｚの１Ｈ周波数にて、およびそれぞれ７５．５ＭＨｚ、１００．６ＭＨｚ、および１２５．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数にて作動させて行った。これとは別に、１３Ｃ−ＮＭＲの測定は、ブルカー（ＢＲＵＫＥＲ）ＡＣＥ２００分光計を使用して５０．３ＭＨｚの周波数にて行った。
【００８９】
スペクトルの解釈のしやすさに依存して、回転異性体であることが示される場合も、あるいは示されない場合もある。特に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで表示してある。
【００９０】
実施例１〜３
オキサビスピジン環系の作製
実施例１
３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（ｉ）　Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ， １当量）に水（２．５リットル， １０容）を加え、次いでエピクロロヒドリン（２５０ｇ， １当量）を加えた。反応物を４０℃に加熱した。反応温度が４０℃〜４３℃に維持されるように、水酸化ナトリウム水溶液（水２７５ｍｌ中１３０ｇ）を加えた。これには約２時間を要した（上記の温度範囲内に保持するために、水酸化ナトリウムの添加速度は、添加終了時より添加開始時のほうを遅くする必要がある）。水酸化ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、減圧蒸留（約４０ミリバール、内部温度３０℃）により水共沸混合物として、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで除去した。ジクロロメタン（１リットル）を加え、混合物を１５分激しく撹拌した。相分離を起こさせた（これには１０分を要するが、一晩放置すると完全に透明な相が得られる）。相を分離し、ジクロロメタン溶液を下記の次の工程において使用した。
【００９１】
【化３４】
2004510776.tif 000023
【００９２】
（ｉｉ）　５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記工程（ｉ）からのジクロロメタン溶液にＩＭＳ（２．５リットル， １０容）を加えた。内部温度が７０℃に達するまで、溶液を蒸留した。約１２５０ｍｌの溶媒を採集した。さらなるＩＭＳ（２．５リットル， １０容）を加え、次いでベンジルアミン（１２０ｍｌ， ０．７当量）を一回で加え（発熱は認められなかった）、反応混合物を６時間加熱還流した（２時間の時点でのサンプリングからは変化なし）。さらなるベンジルアミン（１５ｍｌ）を加え、溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳを留去し（約３．２５リットル）、トルエン（２．５リットル）を加えた。溶媒をさらに留去し（約２．４リットル）、さらなるトルエン（１リットル）を加えた。このときヘッドの温度は１１０℃であった。１１０℃にてさらに２５０ｍｌの溶媒を採集した。理論的には、これによって１１０℃にて約２．４リットルのトルエン中に生成物が残ったことになる。この溶液を次の工程にて使用した。
【００９３】
【化３５】
2004510776.tif 000024
【００９４】
（データは、トランス−ジオール（ａ）とシス−ジオール（ｂ）との１：１混合物を含んだ精製物質から採集した）
【００９５】
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記工程（ｉｉ）からのトルエン溶液を５０℃に冷却した。無水メタンスルホン酸（０．２リットル）を加えた。これにより温度が５０℃から６４℃に上昇した。１０分後、メタンスルホン酸（１リットル）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物からトルエンを蒸留し、１．２３リットルのトルエンを採集した。（内部温度は、いかなる段階においても１１０℃より高くなってはならない。収率が低下するからである。）反応混合物を５０℃に冷却し、減圧にして残りのトルエンを除去した。１１０℃に加熱し、６５０ミリバールの圧力にすることにより、さらに０．５３リットルのトルエンを除去することができた。（もしトルエンをより低い温度と圧力で除去することができれば、そうしたほうが有利である。）反応混合物を３０℃に自然冷却し、脱イオン水（２５０ｍｌ）を加えた。これにより温度が３０℃から４５℃に上昇した。温度が５４℃未満になるよう、さらなる水（２．１５リットル）を３０分の合計時間にて加えた。溶液を３０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（２リットル）を加えた。外部冷却を施し、急速に撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ， ２リットル）を、内部温度を３８℃未満に保持するような速度で加えることによって、反応混合物を塩基性にした。これには８０分を要した。撹拌を止めて３分後に相が分離した。層を分配した。ジクロロメタン溶液にＩＭＳ（２リットル）を加え、蒸留を開始した。ヘッドの温度が７０℃に達するまで溶媒（２．４４リットル）を採集した。理論的には、これにより１．５リットルのＩＭＳ中に生成物が残存していることになった。次いで、ゆっくり撹拌しながら、溶液を周囲温度に一晩自然冷却した。沈殿した固体生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５リットル）で洗浄して、淡黄褐色の生成物〔減圧にて５０℃で乾燥後に５０．８ｇ（３工程に対するものとして８．９％）〕を得た。本生成物２０．０ｇをアセトニトリル（１００ｍｌ）中に還流しつつ溶解して淡黄色の溶液を得た。周囲温度に冷却した後、生成した結晶を濾過によって採集し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧にて４０℃で１時間乾燥して１７．５ｇ（８７％）のサブタイトル化合物を得た。
【００９６】
【化３６】
2004510776.tif 000025
【００９７】
実施例２
３−ベンジル−７−（４−ニトロフェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（ｉ）　Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキシニラルメチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
別法１
（ａ）　４−ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．２４２ｋｇ）をジクロロメタン（３．７リットル）中に溶解して得た溶液を濾過して不溶性物質（約５ｇ）を除去し、本溶液を濃アンモニア水（２リットル）に、温度が５℃（±５℃）となるよう２時間で少量ずつ加えた。添加が完了した後、生成物を濾過によって採集し、水（３．５リットル）で洗浄した。固体を濾過器上で１時間吸引乾燥した。湿潤状態の生成物をメタノール：水（４：１， ６．１９０リットル）中に還流しつつ溶解した。本溶液を、還流温度から周囲温度に自然冷却した。固体沈殿物を濾過によって採集し、メタノール：水（４：１， １．５リットル）で洗浄し、濾過器上で吸引乾燥した。最終的には減圧にて４０℃で乾燥して、０．８１２ｋｇ（７２％）のサブタイトル生成物を得た。
【００９８】
（ｂ）　Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキシラニルメチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ， 上記の工程（ａ）を参照）に、水（２．２５リットル）を、次いでエピクロロヒドリン（３８７ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱した。反応混合物の温度が４０℃〜４３℃に保持されるようにして、水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌの水中１００．９ｇ）を加えた。（これには少なくとも２時間を要する。温度を上記範囲内に保持するために、水酸化ナトリウムの添加速度は、添加開始時の添加速度を添加終了時の添加速度より遅くする必要がある。）水酸化ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物を４０℃で一晩（約１６時間）撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで、減圧蒸留（約８０ミリバール、内部温度４０℃）により水共沸混合物として除去した。ｐＨをチェックし、中性であることがわかった。酢酸エチル（３．７５リットル）を加え、混合物を４０℃で少なくとも１５分激しく撹拌した。５分経過後に、相の分離が起こった。水相を酢酸エチル（１．２５リットル）で再度抽出した。有機抽出物を合わせ、珪藻土を介して濾過した。（この段階で水相がしばしば現われるが、その場合は、水相を再び分離する。）有機溶液を減圧にて３０℃で濃縮した。得られた粗製固体（油状物の場合もある）をメタノール（８７５ｍｌ， ３．５容）中でスラリー状にし、加熱還流し（溶解しない）、次いで急速撹拌しながら室温に自然冷却した。さらに０℃に冷却した後、濾過により生成物を採集し、冷メタノール（２５０ｍｌ）で洗浄して黄色固体を得た。減圧にて４０℃で乾燥して２４１．５ｇ（６２％）のサブタイトル化合物を得た。
【００９９】
別法２
（ａ）　Ｎ，Ｎ−ジアリル４−ニトロベンゼンスルホンアミド
別法Ｉ
塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１１５．９１ｇ）を５℃にてジクロロメタン（１．１６リットル）中に溶解して得た溶液を急速撹拌し、これに冷却しながらジアリルアミン（６８．５ｍｌ）を滴下した。２時間撹拌した後、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ， ６５．４ｍｌ）を滴下した。層を分離し、有機相を塩酸水溶液（２Ｍ， ４６５ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧にて濃縮して生成物を固体（１４０．１９ｇ， ９５％）として得た。（生成物は、必要に応じて再結晶することができる。）融点６４〜６５℃（ＴＢＭＥから再結晶）。
【０１００】
【化３７】
2004510776.tif 000026
【０１０１】
別法ＩＩ
塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２０２．０ｇ）を５℃にてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテメ（２リットル）中に溶解して得た溶液を激しく撹拌し、これに冷却しながらジアリルアミン（１２０ｍｌ）を滴下した。便宜上、一晩撹拌した後、反応を完了させた。冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ， １１４ｍｌ）を滴下した。水（１．４リットル）を加え、層を分離した。有機相を塩酸水溶液（２Ｍ， ０．８リットル）で洗浄した。水性層がｐＨ試験紙による測定にて中性になるまで、水（２×０．８リットル、および１×０．４リットル）で洗浄した。有機層をＩＭＳ（１．５リットル）で希釈し、溶媒を蒸留によって除去した（２．５リットル）。冷却すると、生成物が沈殿した（効率的な撹拌が必要である）。固体を濾過によって採集し、冷ＩＭＳ（０．５リットル）で洗浄して１９２．５ｇ（７５％）の固体を得た。
【０１０２】
（ｂ）　Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキシラニルメチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
別法Ｉ
Ｎ，Ｎ−ジアリル４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０ｇ， ３５ミリモル， 上記工程（ａ）を参照）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を撹拌し、これにメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（ＭＴＯ）（８８ｍｇ， ０．３５ミリモル）、ピラゾール（５７８ｍｇ， ８．４ミリモル）、および過酸化水素（３０％， １６ｍｌ， １４０ミリモル）を加えた。４８時間にわたって、規則的な間隔でＭＴＯをさらに４回（４×８８ｍｇ， ４×０．３５ミリモル）加えた。溶液をさらに２４時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を分離し、塩酸水溶液（２Ｍ， １００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ， １００ｍｌ）で洗浄した。減圧にて有機相を濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１０．６５ｇ， ９７％）。融点１０１．１〜１０２℃。
【０１０３】
【化３８】
2004510776.tif 000027
【０１０４】
別法ＩＩ
プレミックス触媒系〔ＴＭＴＡＣＮ（１，４，７−トリメチル−１，４，７−トリアザシクロノナン， アセトニトリル中約６０ｍＭ溶液として調製， ５８．４ｍＭ， ２７．３ｍｌ， ０．００６モル当量）、酢酸マンガン（ＩＩ）四水和物（１５０ｍＭ， ８．０ｍｌ， ０．００４５モル当量， 水中１５０ｍＭ溶液として調製）、および等モルのアスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウム（８０ｍＭ， １２．０ｍｌ， ０．００３６モル当量， 水中８０ｍＭ（どちらも）溶液として調製）〕を１０℃にてアセトニトリル（３７５ｍｌ， ５容）に加えた。本混合物を１０℃にて放置して平衡化させた。過酸化水素の初期仕込み分（３５％ｗ／ｗ， １５．５ｇ， ０．６モル当量）を１０分で加えた。この添加で混合物の色が無色から暗褐色に変わり、このとき発熱と泡立ちが認められた。（このことから、適切な排気能力をもつ温度制御された反応容器中でこの実験を行うのが最良である。）本混合物を再び１０℃に冷却した。あらかじめ製造しておいたＮ，Ｎ−ジアリル４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５．０ｇ， １．０モル当量， 上記工程（ａ）を参照）をアセトニトリル（３７５ｍｌ， ５容）中に溶解して得た溶液を加えた。本混合物を１０℃で放置して平衡化させた。温度を１０℃に保持しながら、さらなる過酸化水素（３５％ｗ／ｗ， １３９．４ｇ， ５．４モル当量）を１時間で加えた。（この反応は１０℃でさらに撹拌する必要があり、最大１６時間まで撹拌することがある。）完了した後、温度を１０℃に保持しながら、１０％ｗ／ｗの亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ， ４容）を加えることによって反応をクエンチした〔亜硫酸ナトリウムは少量ずつ加え、テスト・スティック（ａ ｔｅｓｔ ｓｔｉｃｋ）により過酸化物に関してモニターした〕。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（１．５リットル， ２０容）を加え、生成した層を分離した。有機層をＩＭＳ中に入れ、溶媒の量を約１．０５リットル（１４容）に減らした。１０℃未満に冷却すると生成物が沈殿し、これを濾過によって採取した。粗製固体をＩＭＳ（３００ｍｌ， ４容）で洗浄し、減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥して表記化合物を白色固体として得た（６０．７５ｇ， ７３％）。融点９８．４〜１００．６℃。
【０１０５】
【化３９】
2004510776.tif 000028
【０１０６】
（ｉｉ）　３−ベンジル−７−（４−ニトロフェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（ジオールのその場形成によって製造）
別法１
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキシラニルメチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ， 上記工程（ｉ）を参照）とエタノール（９０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との混合物に、窒素雰囲気下にて室温でベンジルアミン（１．３９ｍｌ）を加えた。本混合物を２時間加熱還流してから、さらにベンジルアミン（０．７ｍｌ）を加え、加熱を一晩続けた。本混合物を蒸留し、溶媒を採集した（５０ｍｌ）。クロロベンゼン（１００ｍｌ）を加え、さらに５０ｍｌの溶媒が採集されるまで蒸留を続けた。溶液を２２℃に自然冷却し、水（１．３４ｍｌ）で、次いで濃硫酸（１３．４ｍｌ）で処理した。内部温度が３０℃に上昇した。本混合物を７５℃で３時間加熱してから室温に自然冷却した。エタノール（２６ｍｌ）を一度に全部加えた（温度が３０℃に上昇した）。急速撹拌しながら、外部冷却せずにアンモニア水（１７．５％水溶液， ６０ｍｌ）を１５分で加えることによって本混合物を中和した。内部温度が７８℃に上昇した。二相混合物を分液ロートに移し（高温の間に）、クロロベンゼン層を分離し、室温に冷却し、ロータリー・エバポレーションによって体積を約半分に減少させた。メタノール（５０ｍｌ）を加えると黄色固体が沈殿し、これを濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。次いでこの固体を、５０℃にてロータリー・エバポレーターにより一定重量になるまで乾燥した（１．９３１ｇ， 収率３０％）。
（上記の反応は１容の硫酸を使用して行うこともでき、この場合は、最終処理に必要とされるアンモニアの量が半分に減る。クロロベンゼンの量も７容に減らすことができる。）
【０１０７】
別法２
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキシラニルメチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０．０ｇ， 上記工程（ｉ）を参照）をＩＭＳ（４００ｍｌ）中に溶解して得た溶液をベンジルアミン（６．９５ｍｌ）で処理し、本混合物を１６時間加熱還流した。常圧蒸留によって溶媒をトルエンと交換して、粗生成物を１５０ｍｌのトルエン中に存在させた。トルエン溶液に３２℃にてメタンスルホン酸（５０ｍｌ）を１０分で加えた（注意‐発熱、内部温度が５０℃に上昇）。混合物を１１０℃に加熱した。トルエン（５０ｍｌ）を蒸留によって除去した。加熱を１１０℃で１４時間続けた。混合物を４０℃に自然冷却し、残留しているトルエンを減圧蒸留（４０ミリバール）によって除去した。内部温度を５０℃未満に保持しながら、水（１５０ｍｌ）を２０分で加えた。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を３２℃で加え、混合物を２０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１２５ｍｌ）を、内部温度が３５℃未満に保持されるような速度で加えた。得られた二相混合物を２０℃に冷却し（溶液からの析出物があったので、さらに５０ｍｌのジクロロメタンを加えた）、有機層を分離した。常圧蒸留によってＩＭＳと溶媒交換して合計で１００ｍｌのＩＭＳを存在させることにより、淡褐色固体としての生成物の沈殿を起こさせた。生成物を濾過し、さらに５０ｍｌのＩＭＳで洗浄した。生成物をロータリー・エバポレーターにより５０℃で乾燥して７．５６ｇ（３２％）の表記化合物を得た。
【０１０８】
実施例３
３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（ｉ）　Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド（５０ｇ， １当量）に水（５００ｍｌ， １０容）を、次いでエピクロロヒドリン（１００ｍｌ， ４容）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（４０％水溶液６５ｍｌ， ２．０４当量）を、反応混合物の温度が４０℃〜４３℃に保持されるような速度で加えた。水酸化ナトリウムの添加が完了（９０分）した後、反応混合物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、減圧蒸留（約６０ミリバール、内部温度４０℃）により水共沸混合物として、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで除去した（約５０ｍｌの蒸留物が採集された）。クロロベンゼン（１００ｍｌ， ２容）を加え、混合物を１５分急速撹拌した。撹拌を止めると、３０秒以内に２つの相が形成された。相を分離し、クロロベンゼン溶液を次の工程に直接使用した。
【０１０９】
（ｉｉ）　５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記工程（ｉ）からのクロロベンゼン溶液にエタノール（９００ｍｌ， １８容）を加えた。ベンジルアミン（２４．３ｍｌ， ０．７当量）を一度に全部加え（発熱は認められない）、反応混合物を３時間加熱還流した。さらなるベンジルアミン（４．８ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱還流した。さらなるベンジルアミン（２．４ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間加熱還流した。エタノール（５００ｍｌ）を常圧蒸留によって除去した。クロロベンゼン（２００ｍｌ）を加え、さらに４００ｍｌの溶媒を蒸留によって除去した。クロロベンゼン（１００ｍｌ）を加え、１５０ｍｌの溶媒を減圧蒸留（５０ミリバール）によって除去した。この粗生成物（理論的には２５０ｍｌのクロロベンゼン中に存在）を次の工程に使用した。
【０１１０】
（ｉｉｉ）　３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記工程（ｉｉ）からのクロロベンゼン溶液を５０℃にて水（６ｍｌ）で処理し、温度を５０℃〜６０℃に保持しながら濃硫酸（６０ｍｌ）を１０分で加えた。混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物を５０℃に自然冷却し、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）を一度に全部加えた（内部温度が６７℃に上昇した）。内部温度が６０℃〜７０℃に保持されるように外部冷却しながらアンモニア水（１７．５％， ３００ｍｌ）を加えることによって、混合物を塩基性にした。クロロベンゼン（６００ｍｌ）を加え、混合物を１０分急速撹拌した。混合物を放置すると、層の分離が起こった。上側層（クロロベンゼン層）を採り、減圧蒸留（５０ミリバール）を行って３８０ｍｌの溶媒を除去した。混合物を５０℃に自然冷却し、４８０ｍｌのエタノールを加えた。混合物を７℃に冷却し、生成した固体を濾過し、エタノールで洗浄（２×５０ｍｌ）してから、減圧下４０℃にて一定重量になるまで乾燥した。生成物がオフホワイト色の固体（１０．２５ｇ， 収率９．０％）として得られた。
【０１１１】
実施例４と５
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを得るための、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの７−フェニルスルホニル誘導体の脱保護
実施例４
固体の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ， 前記実施例１を参照）に高濃度の臭化水素酸（１．２リットル， ３相対容積（ｒｅｌ． ｖｏｌ．））を加え、混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。固体は９５℃にて臭化水素酸に溶解した。反応混合物を８時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了していることが確認された。反応混合物を室温に冷却した。トルエン（１．２リットル， ３相対容積）を加え、混合物を１５分激しく撹拌した。撹拌を止め、相を分配した。トルエン相を少量の界面物質と共に廃棄した。酸性相を最初の反応容器に戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ， １．４リットル， ３．５相対容積）を一度に全部加えた。内部温度が３０℃から８０℃に上昇した。ｐＨをチェックして、１４より大きい値であることを確認した。トルエン（１．６リットル， ４相対容積）を加えて、温度を８０℃から６０℃に下げた。３０分激しく撹拌した後、相を分配した。水性層を少量の界面物質と共に廃棄した。トルエン相を最初の反応容器に戻し、２−プロパノール（４リットル， １０相対容積）を加えた。温度を４０℃〜４５℃に調整した。高濃度の塩酸（２００ｍｌ）を、温度が４０℃〜４５℃に保持されるように４５分で加えた。白色の沈殿物が生成した。混合物を３０分撹拌し、次いで７℃に冷却した。生成物を濾過により採集し、２−プロパノール（０．８リットル， ２相対容積）で洗浄し、吸引乾燥し、そしてさらに減圧オーブン中４０℃にて乾燥した。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【０１１２】
【化４０】
2004510776.tif 000029
【０１１３】
実施例５
（ａ）　メルカプト酢酸ジリチウム塩一水和物の予備形成と単離
メルカプト酢酸（１．５ｍｌ， １．９７ｇ， ２１．５ミリモル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、微粉砕した水酸化リチウム（１．０３ｇ， ４３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ロータリー・エバポレーションによって溶媒を全部除去した。これにより白色微粉末（２．５５ｇ， ９７％）が得られた。質量の回収量とＮＭＲによって、塩が一水和物として生成していることがわかった。
【０１１４】
（ｂ）　３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン×２ＨＣｌ
上記工程（ａ）からのメルカプト酢酸ジリチウム塩一水和物（１．２１ｇ， １０ミリモル）に１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌した。３−ベンジル−７−（４−ニトロフェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（２ｇ， ５ミリモル， 前記実施例２を参照）を加え、混合物を窒素雰囲気下にて室温で２．５時間撹拌した。鮮やかなオレンジ色の反応溶液に、トルエン（８ｍｌ）と２−プロパノール（１５ｍｌ）を加えた。内部温度を４０℃〜４５℃に調節した。上記の内部温度範囲を保持しながら、塩化水素を２−プロパノール中に溶解して得た溶液（１０ｍｌ， 約４Ｍ）を滴下した。この温度範囲にて撹拌を３０分続けた。白色の沈殿物が生成し、撹拌しながら混合物を室温にゆっくり冷却した。混合物を一晩撹拌し、氷／水浴中で７℃に冷却した。沈殿物を濾過により採集し、２−プロパノールで洗浄し（２×５ｍｌ）、濾過器上で吸引乾燥して、表記化合物を白色粉末（１．２８ｇ， ８８％）として得た。
【０１１５】
【化４１】
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【０１１６】
〔必要に応じて、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン×２ＨＣｌをメタノール：２−プロパノール（５容：２容）から約８０％の回収率で再結晶することができる。再結晶を行う場合、２−プロパノールは、塩が全てメタノール中に溶解した後に加えなければならない、という点に留意することが大切である（これは、メタノールを還流状態に近づけながら行う）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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