(57)【要約】本発明は、上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または症状の処置方法に関する。特に、本発明は感冒に関連した病気および／または症状の処置方法に関するものであって、該方法はフラボノイドの投与またはフラボノイドと金属との組み合わせの投与を含む。本発明は更に、感冒に関連した病気および／または症状を処置するのに有用な金属およびフラボノイドを含む組成物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の処置方法であって、該必要のある個体にトロキセルチン、ベネルトン、ゲニステイン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテチン没食子酸、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれるフラボノイドの少なくとも１つを含む組成物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の症状の処置方法であって、該必要のある個体にトロキセルチン、ベネルトン、ゲニステイン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテチン没食子酸、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれるフラボノイドの少なくとも１つを含む組成物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３】
フラボノイドはインビトロで抗ウイルス活性を有しない、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
フラボノイドは水に可溶である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
フラボノイドはヒドロキシエチルルトシドである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
フラボノイドはトロキセルチン、ベネルトン、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれる、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
フラボノイドは、式：
【化１】
2004505046.tif 000020
のトロキセルチンである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
フラボノイドはベノルトンである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
処置は第２の処置と組み合わせる、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
第２の処置は、ＴａＭｉＦｌｕ（登録商標）、リマンタジン、ノイラミニダーゼインヒビター、ピコビル（登録商標）、細菌の抗体、連鎖球菌に対する抗体、並びにインターフェロンアルファ、ベータ、ガンマおよびそれらの混合物を含むインターフェロンを用いた処置からなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２の処置は医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体の投与である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
金属はＺｎ２＋であって、塩および／または複合体、あるいはそれらの誘導体の形態で与える、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の処置のための薬物の製造における、トロキセルチン、ベネルトン、ゲニステイン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテチン没食子酸、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれるフラボノイドの治療学的に有効な量と医薬的に許容し得る担体とを組み合わせた使用。
【請求項１４】
上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の症状の処置のための薬物の製造における、トロキセルチン、ベネルトン、ゲニステイン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテチン没食子酸、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれるフラボノイドの治療学的に有効な量と医薬的に許容し得る担体とを組み合わせた使用。
【請求項１５】
フラボノイドは抗ウイルス活性を有しない、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
フラボノイドは水に可溶である、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
フラボノイドはヒドロキシエチルルトシドである、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
フラボノイドはトロキセルチン、ベネルトン、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれる、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
フラボノイドは、式：
【化２】
2004505046.tif 000021
のトロキセルチンである、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
フラボノイドはベノルトンである、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
処置は第２の処置と組み合わせる、請求項１３または１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
第２の処置は抗ウイルス処置、インフルエンザの処置、ＴａＭｉＦｌｕ（登録商標）を用いた処置、鼻炎の処置、ピコビル（登録商標）を用いた処置、抗体を用いた細菌の処置、抗体を用いた連鎖球菌の処置およびインターフェロンを用いた処置からなる群から選ばれる、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
第２の処置は医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体の投与である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
金属はＺｎ２＋であって、塩および／または複合体、あるいはそれらの誘導体の形態で与える、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩の医薬的に有効な量、並びに医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は一般式：
【化３】
2004505046.tif 000022
および一般式：
【化４】
2004505046.tif 000023
のフラボノイドからなる群から選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。
［上記式中、
Ｒ２’は、−Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ４’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３１およびＲ３２を含めたＲ３は、
−Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−グルコシド、
−Ｏ−グルコース−ｐ−クマリン酸、
−ＳＯＨ、
−Ｏ−ラムノース
から選ばれ得る。
Ｒ４は、−（Ｏ）、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ６は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３
から選ばれ得る。
Ｒ７は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−グルコース、
−Ｏ−ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
−Ｏ−グルクロン酸
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−ラムノグルコシド
から選ばれ得る。
Ｒ８は、 −Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る］
【請求項２７】
フラボノイドは、トロキセルチン、ベノルトン、ヘスペリチン、ナリンゲニン、ノビレチン、タンゲリチン、バイカレイン、ガランギン、ゲニステイン、ケルセチン、アピゲニン、ケンプフェロール、フィセチン、ルチン、ルテオリン、クリシン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテキン没食子酸、エピガロカテキン没食子酸、フラボン、シデリトフラボン、ハイポレチン−８−Ｏ−Ｇｌ、オロキシンジン、３−ヒドロキシフラボン、モリン、ケルセタゲチン−７−Ｏ−Ｇｌ、タンブレチン、ゴシピン、ヒピホリン、ナリンギン、ロイコシアニドール、アメントフラボン、並びにそれらの誘導体およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
フラボノイドはヒドロキシエチルルトシドからなる群から選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
フラボノイド誘導体はモノ−、ジ−、トリ−およびテトラヒドロキシエチルルトシドの混合物を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
フラボノイドはインビトロでの抗ウイルス活性を有しない、請求項２５〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
フラボノイドは水に可溶である、請求項２５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
フラボイド誘導体は式：
【化５】
2004505046.tif 000024
のトロキセルチンである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
フラボノドはベノルトン（登録商標）である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
金属は亜鉛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
金属はＺｎ２＋であって、塩および／または複合体、あるいはそれらの誘導体の形態で与える、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
金属は、Ｚｎ２＋アミノキレート、Ｚｎ２＋アミノ酸キレート、Ｚｎ（酢酸）２、Ｚｎ２＋Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｚｎ２＋Ｌ−メチオニン、Ｚｎグルコン酸およびＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）からなる群から選ばれる亜鉛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
金属はＺｎグルコン酸の形態の亜鉛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
金属はＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）の形態の亜鉛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
フラボノイドおよび／またはそれらのフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量、並びに医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体を含むキット。
【請求項４０】
フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、一般式：
【化６】
2004505046.tif 000025
および一般式：
【化７】
2004505046.tif 000026
のフラボノイドからなる群から選ばれる、請求項３９に記載のキット。
［上記式中、
Ｒ２’は、−Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ４’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３１およびＲ３２を含めたＲ３は、
−Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−グルコシド、
−Ｏ−グルコース−ｐ−クマリン酸、
−ＳＯＨ、
−Ｏ−ラムノース
から選ばれ得る。
Ｒ４は、 −（Ｏ）、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ６は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３
から選ばれ得る。
Ｒ７は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−グルコース、
−Ｏ−ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
−Ｏ−グルクロン酸
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−ラムノグルコシド
から選ばれ得る。
Ｒ８は、 −Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る］
【請求項４１】
フラボノイドは、トロキセルチン、ベノルトン、ヘスペリチン、ナリンゲニン、ノビレチン、タンゲリチン、バイカレイン、ガランギン、ゲニステイン、ケルセチン、アピゲニン、ケンプフェロール、フィセチン、ルチン、ルテオリン、クリシン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテキン没食子酸、エピガロカテキン没食子酸、フラボン、シデリトフラボン、ハイポレチン−８−Ｏ−Ｇｌ、オロキシンジン、３−ヒドロキシフラボン、モリン、ケルセタゲチン−７−Ｏ−Ｇｌ、タンブレチン、ゴシピン、ヒピホリン、ナリンギン、ロイコシアニドール、アメントフラボン、並びにそれらの誘導体およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
フラボノイドはヒドロキシエチルルトシドからなる群から選ばれる、請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
フラボノイド誘導体はモノ−、ジ−、トリ−およびテトラヒドロキシエチルルトシドの混合物を含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４４】
フラボノイドはインビトロでの抗ウイルス活性を有しない、請求項３９に記載のキット。
【請求項４５】
フラボノイドは水に可溶である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４６】
フラボイド誘導体は式：
【化８】
2004505046.tif 000027
のトロキセルチンである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４７】
フラボノドはベノルトン（登録商標）である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４８】
金属は亜鉛である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４９】
金属はＺｎ２＋であって、塩および／または複合体、あるいはそれらの誘導体の形態で与える、請求項３９に記載のキット。
【請求項５０】
金属はＺｎ２＋アミノキレート、Ｚｎ２＋アミノ酸キレート、Ｚｎ（酢酸）２、Ｚｎ２＋Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｚｎ２＋Ｌ−メチオニン、Ｚｎグルコン酸およびＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）からなる群から選ばれる亜鉛である、請求項３９に記載のキット。
【請求項５１】
金属はＺｎグルコン酸の形態の亜鉛である、請求項３９に記載のキット。
【請求項５２】
金属はＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）の形態の亜鉛である、請求項３９に記載のキット。
【請求項５３】
必要のある個体における上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した１つ以上の病気の処置方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項２５〜３８のいずれかに記載の医薬組成物または請求項３９〜５２のいずれかに記載のキットを投与することを含む方法。
【請求項５４】
必要のある個体における上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の１つ以上の症状の処置法であって、該個体に請求項２５〜３８のいずれかに記載の医薬組成物または請求項３９〜５２のいずれかに記載のキットを投与することを含む方法。
【請求項５５】
フラボノイドおよび金属を同時に投与する、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
フラボノイドおよび金属をいずれかの順序で連続的に投与する、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
処置は寛解したり、および／または治療したり、および／または予防する、請求項５３または５４のいずれかに記載の処置法。
【請求項５８】
処置は第２の処置と組み合わせる、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
第２の処置は、ＴａＭｉＦｌｕ（登録商標）、リマンタジン、ノイラミニダーゼインヒビター、ピコビル（登録商標）、細菌の抗体、連鎖球菌に対する抗体、並びにインターフェロンアルファ、ベータ、ガンマおよびそれらの混合物を含むインターフェロンを用いた処置からなる群から選ばれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼のウイルス感染である、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼に細菌感染である、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼のアレルギー疾患である、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
感冒に関連した病気は咳嗽、くしゃみ、筋肉痛、咽頭痛、過敏性の咽頭、しゃがれ声、頭痛、倦怠感、寒気、熱、鼻汁、鼻閉塞、洞に関連した痛み、鼻炎、粘膜の膨張、咽頭炎、喘息および気管支炎からなる群の症状の１つ以上を特徴とする、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
感冒に関連した病気はアデノウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、オルソミクソウイルス、パラミキソウイルス、アレナウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、オルソミクソウイルス、ライノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスを含むインフルエンザウイルス、エコーウイルスおよびコクサッキーウイルスからなる群から選ばれるウイルスの１つ以上によって引き起こされたりまたは関係するウイルス感染症である、請求項１、２、５３または５４に記載の方法。
【請求項６５】
感冒に関連した病気はコロナウイルスおよびライノウイルスからなる群から選ばれるウイルスの１つ以上によって引き起こされたりまたは関係するウイルス感染症である、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
感冒に関連した病気は肺炎連鎖球菌、溶血性連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザおよびモラクセラカタラーリスからなる群から選ばれる１つ以上の細菌によって引き起こされたりまたは関係する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
感冒に関連した病気は鼻炎、急性および慢性の気管支炎、並びに枯草熱からなる群から選ばれるアレルギー疾患である、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
感冒に関連した病気は鼻汁、鼻うっ血、くしゃみ、咳、鼻粘膜の膨張および鼻炎からなる群から選ばれる症状の１つ以上を特徴とする、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
上気道および／または下気道および／または眼の粘膜ヘ投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
上気道および／または下気道および／または眼の粘膜ヘ局所投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
口腔の粘膜ヘ局所投与する、請求項１、２、３３または３４のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
液剤、分散剤、乳剤、懸濁剤、生物接着性ゲルまたは非生物接着性ゲル、散剤、ミクロフェア、トローチ剤、そしゃく錠剤、チューインガムまたはロリポップとして投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
スプレー、エアロゾル、通気器、吸入器またはパッチを用いることによって粘膜ヘ液体製剤、半固体製剤または粉末製剤を含む乾燥製剤として投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
トローチ剤として投与する、請求項１、２、３３または３４のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
フラボノイドは毎日５〜５０００ｍｇの用量で投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
フラボノイドは毎日１０ｍｇ〜４０００ｍｇの用量で投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
フラボノイドは毎日、５ｍｇ〜５００ｍｇのトロキセルチンの用量と等価な用量で投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
金属はＺｎ２＋塩またはＺｎ２＋複合体であって、該Ｚ２＋は服用当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与する、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
金属はＺｎグルコン酸の形態の亜鉛であって、服用当たり５ｍｇ〜１０００ｍｇのＺｎグルコン酸を投与する、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
金属はＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃの形態の亜鉛であって、服用当たり１ｍｇ〜５００ｍｇのＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃを投与する、請求項５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
フラボノイドは１日用量を１〜３６個の用量に分けて毎日投与する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
処置の必要のある個体は本明細書に記載の患者の日記に開示されているスコアシステムにおける症状に関連するスコアを少なくとも６個有する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
処置により、該処置の開始２４時間内に、本明細書に記載の患者の日記により測定されるスコアが少なくとも１５％減少する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
処置により、該処置の開始７２時間内に、本明細書に記載の患者の日記により測定されるスコアが少なくとも３０％減少する、請求項１、２、５３または５４のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または該病気の症状の１つ以上の処置のための薬物の製造における、請求項２５〜３８のいずれかに記載の医薬組成物または請求項３９〜５２のいずれかに記載のキットの使用。
【請求項８６】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼のウイルス感染症である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項８７】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼の細菌感染症である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項８８】
感冒に関連した病気は上気道および／または下気道および／または眼のアレルギー疾患である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項８９】
感冒に関連した病気は咳、くしゃみ、筋肉痛、咽頭痛、しゃがれ声、頭痛、倦怠感、寒気、鼻汁、鼻閉塞、洞に関連した痛み、鼻炎、粘膜の膨張、咽頭炎、喘息および気管支炎からなる群の症状の１つ以上を特徴とする、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項９０】
感冒に関連した病気はアデノウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、オルソミクソウイルス、パラミキソウイルス、アレナウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、オルソミクソウイルス、ライノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスを含むインフルエンザウイルス、エコーウイルスおよびコクサッキーウイルスからなる群から選ばれるウイルスの１つ以上によって引き起こされたりまたは関係するウイルス感染症である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項９１】
感冒に関連した病気はコロナウイルスおよびライノウイルスからなる群から選ばれるウイルスの１つ以上によって引き起こされたりまたは関係するウイルス感染症である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項９２】
感冒に関連した病気は肺炎連鎖球菌、溶血性連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザおよびモラクセラカタラーリスからなる群から選ばれる細菌の１つ以上によって引き起こされたり、または感冒がそれらに関係する、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項９３】
感冒に関連した病気は鼻炎、気管支炎および枯草熱から選ばれるアレルギー疾患である、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【請求項９４】
感冒に関連した病気は鼻汁、鼻うっ血、くしゃみ、咳、粘膜の膨張および鼻炎からなる群から選ばれる症状の１つ以上を特徴とする、請求項１３、１４または８５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気の１つ以上を処置するための薬物の製造において、治療学的に有効な量のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体（例えば、トロキセルチンまたはベネルトン（登録商標））、および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る担体と組み合わせた使用に関する。該病気は、「感冒」、感冒の症候群に関連したウイルス感染症または細菌感染症、感冒の症状に似た症状の１つ以上を有するアレルギー疾患（例えば、ライノウイルス感染によって開始されるアレルギー性鼻炎）、増悪に似た喘息、および／または免疫系の様々な機能不全から起こる他の異常な気道の反応（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（例えば、枯草熱）を含む。
【０００２】
本発明は更に、微生物によって開始される呼吸器官の感染症および場合により該感染症に併発する炎症の予防および／または治療のための薬物に関する。本発明はより具体的には、該薬物中に活性成分としてフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体（例えば、ベノルトン（登録商標）またはトロキセルチン）を含む薬物に関する。
【０００３】
本発明は更に、感冒に関連した病気および／または感冒に関連した症状の処置のための亜鉛およびフラボノイドを含有する薬物、並びに亜鉛およびフラボノイドの投与を含む感冒に関連した病気または感冒に関連した症状の処置法に関する。
【０００４】
（背景技術）
従来技術では、いわゆるかぜウイルス（例えば、ライノウイルス、コロナ（ｃｏｒｏｎａ）ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ＲＳ−ウイルス、エコーウイルス）または他のかぜウイルス（これは、患者において通常よく知られるかぜ症候群を与える）によって引き起こされるウイルス感染によって開始される感冒を予防しおよび／または治療するための非速効性で且つ有効な組成物が提供されている。実際に、全てのヒトが上気道通過における感染（例えば、カゼおよびインフルエンザ）を１年に２〜３回被っている。通常、デンマークでは、９月、１０月および１１月に発生する大部分の感冒がライノウイルス感染によって引き起こされる。一方で、１月、２月および３月に発生する感冒の大部分はコロナウイル感染によって引き起こされる。
【０００５】
その上、感冒ウイルス（特に、ライノウイルス）によって開始され得るアレルギー症候群（例えば、喘息）を患っている患者数が増加している際に有効な治療に対する大きな要求が存在する。
【０００６】
天然のライノウイルスに感染したヒトを用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）−研究（ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）による１９９３）からの最近の観察より、感冒症候群に関与するライノウイルス感染についての実際の範囲は、従来の細胞培養法によって得られる知見（４０％）と比較して少なくとも２倍より多いであろうと示される。このことは、感冒を患っている全患者の７０〜７５％までは単一感染または同時感染のいずれかとして進行中のライノウイルス感染を有することを示す（スペクター（Ｓｐｅｃｔｏｒ）による１９９５）。
【０００７】
平均的な修学前の子供は１年に上気道感染症または感冒を６〜１０個経験し、一方で平均的な成人は２〜４個経験すると見積もられている（スペルバー（Ｓｐｅｒｂｅｒ）による１９８９）。感冒の影響は、まれに混乱となったり、さもなければ正常なヒトが職場、学校等を欠席することを強いることがある。危険が増大している患者（例えば、気管支炎または喘息を患っている患者）はまた、それらの根底をなす病気の生命を脅かす悪化を経験することもある。様々なかぜ処置についての平均的な一年間の出費は、米国だけでＵＳＤの２０億を越えており（スペクターによる１９９５）；ＥＵでも同様な数字が予想される。
【０００８】
現在、感冒の患者に与える有効な処置はない。いくつかの提示されている処置は、かぜを一層悪化させることがある。例えば、アスピリンおよびアセトアミノフェンの投与はかぜ処置に有害な影響を及ぼし、抗体を中和化し、そして鼻の問題を増大させ得ることが示されている（グラハム（Ｇｒａｈａｍ）による１９９０）。経口的なα作動薬は多数の個体においてうっ血を軽減し、抗ヒスタミンは時には役立つが（スペクターによる１９９５）、真の治癒は観察されていない。人工的な可溶性受容体を用いた予防または治療は、望みどおりには成功していない（ハイデン（Ｈｙｄｅｎ）による１９９８）。感冒患者をインターフェロンで処置するいくつかの治験は、完全に陰性であった（モント（Ｍｏｎｔｏ）による１９８９；スペルバー（Ｓｐｅｒｂｅｒ）による１９８９）。最近（２０００年３月）、いくつかの治験において研究されており、且つライノウイルスとその結合部位との結合を阻害するプレカルニル（Ｐｌｅｃａｒｎｉｌ）（登録商標）もまた、陰性であると言われる。
【０００９】
処置するヒトの鼻に十分な薬物濃度が存在するという事実にも関わらず、感冒症候群の処置に関係するこれらの全ての治験が陰性であった。これらの結果は、ライノウイルスかぜにおける病因性事象の逆転が単にウイルス複製の抑制だけよりも必要であることを示す。
【００１０】
不運な事に、感冒を処置するための新規な方法の開発研究は、ヒトライノウイルスだけが霊長類に十分に感染し、従ってライノウイルス感染のための実際の動物モデルが開発されていないという事実（ロットバルト（Ｒｏｔｂａｒｔ）による２０００）によって複雑である。
【００１１】
正常なヒトにおいて天然でおよび実験的に誘発されるライノウイルス感染の発生は、選ばれた事象によって始まり、これは連続的に起こると考えられ得る。ライノウイルス病因論の段階は、ウイルスの鼻外部への侵入、粘膜網様体による後方咽頭ヘのウイルスの運搬、並びに上気道における網毛性および非網毛性の上皮細胞での感染の開始を含むと考えられる。ウイルスの複製は、平均して感染の開始の４８時間以内にピークに達し、３週間まで持続する。感染後、いくつかの炎症性機構の活性化が生じ、これは例えば副交感反射の刺激を含む、インターロイキン、ブラジキニン、プロスタグランジンおよびあり得るヒスタミンの遊離または誘発を含み得る（サイトカインは互いにあるレベルで相殺し、非常に複雑な経路を与える）。その結果として生じる臨床的な病気は、副鼻腔炎、咽頭炎および気管支炎であって、これらは平均して１週間続く（グワルトネイ（Ｇｗａｌｔｎｅｙ）による１９９５）。
【００１２】
時々、第２の細菌または微生物の感染がウイルス感染に続いて生じ得て、持続的で且つより重大な炎症が生じ得る。
【００１３】
これまで、大部分のウイルスが上方鼻領域で産生され、分泌されると考えられている（ウィンザー（Ｗｉｎｔｈｅｒ）による１９９３ａ）。しかしながら、鼻咽頭洗浄試料、鼻塗布試料および咽頭塗布試料におけるウイルスの回収率を比較したその後の研究は、鼻咽頭洗浄試料が一貫して該他の２つのウイルスを与える試料よりも優れていることを示した（カテ（Ｃａｔｅ）による１９６４）。一連の徹底的な研究（ウィンザーによる１９８４ａ；ウィンザーによる１９８４ｂ； ウィンザーによる１９８４ｃ； ターナー（Ｔｕｒｎｅｒ）による１９８４；ファル（Ｆａｒｒ）による１９８４；ハイデンによる１９８７；ウィンザーによる１９８７ａ； ウィンザーによる１９８７ｂ； ウィンザーによる１９９３ｂ；アルダ（Ａｒｒｕｄａ）による１９９５； ウィンザーによる１９９８）から、以下のことが結論づけられる：
（ｉ）最も高濃度のウイルスを最初に鼻咽頭から回収し、その後、そのものを上方鼻領域（鼻甲介）を回収することができる；
（ｉｉ）下方鼻甲介の表面毛様体の内層（ｌｉｎｉｎｇ）におけるライノウイルス誘発性の損傷の証拠が全くないことは、ウイルスが粘膜毛様体クリアランスによって覆っている粘液中の鼻咽頭へ輸送され得ると言う他の研究者の示唆と一致することは、注目すべきである；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）と同じ領域での好中球の流入が有意に増大する；
（ｉｖ）鼻腔内播種後の鼻腔内層の感染は均一ではなく、いずれの細胞損傷も全く生じないようである（上記の（ｉｉ）を参照）；
（ｖ）鼻咽頭におけるウイルスの分断速度は、１日だけ（感染後）高かった。一方で、かぜ症状は３日までピークに達しなかった。該症状は最初の週の間に弱まるが、ライノウイルスは続く３週間存在した；
（ｖｉ）好中球の増加は、咽頭痛を含む症状の開始と相関関係を有する。該症状は浮腫に似た症状を含み、このものはくしゃみおよび咳嗽を引き起こし得る。
【００１４】
上記の知見をまとめると、最も高濃度のウイルスは鼻咽腔から回収され、そして鼻からのウイルスは無害であるという事実（有志者において）にも関わらず、ウイルスは通常１または２日後に鼻甲介において現れ；上気道のセルラインにおける眼で見える障害はこれまで全く示されていないことは強調されるべきである。その上、「咽頭痛」は通常鼻咽腔におけるウイルスの出現と同時に発生するので、「シグナル分子」など（バン・ダメ（Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ）による１９９８）が比較的少数の感染したライノウイルス細胞によって産生されること、およびこれらの「サイトカイン様分子」が引き続いて鼻咽腔の真下に位置する「リンパ輪（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｒｉｎｇ）」を活性化してよく知られる咽頭痛を引き起こし、これは異なるインターフェロンおよびサイトカインの配列（その相互作用は現在徹底的に研究されている）に関与する炎症性応答の複雑なパターンをトリガーすることを推論することができる。これらの因子のいくつか（例えば、実施例ＩＩ−１）は患者における熱を誘発する。ブラジキンそれ自体が咽頭痛に関与し得て、このことは感冒に関係することが多い。
【００１５】
多数のグループがどれだけの量のインターフェロンが上気道のウイルス感染の間に局所的に産生されるかを研究しているので、インターフェロンはヒトにおけるウイルス感染に対する非特異的で生得的な（ｉｎｎａｔｅ）免疫応答の一部であると知られる事実が、いくつか公知になっている。最も初期で且つ恐らく最も十分なヒトにおけるインビボの研究の１つは、カテ（Ｃａｔｅ）らによる（カテによる１９６９）によって有志者（米国連邦矯治懲正施設（ｆｅｄｅｒａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｉｎ ＵＳＡ）からの健康な成人男性）において行なわれた。該筆者は、感冒の間に少なくとも理論的なレベルのインターフェロンが関与し、産生する（これは鼻洗液において示される）大部分のヒトがウイルス感染そのものを遮断するのに十分であることを実証することができた。大多数の炎症性作用（これは、浮腫を含む）からの相互作用が全く起こらない場合には、感染したヒトは一般的な感冒に全くかかり得ないと推測されることは関心が持たれる。
【００１６】
最近の刊行物において、免疫系もまた炎症性作用の蔓延における「活性の役割」を果たしている（ｔａｋｅ ｉｎ）ことが示されている。このことは、実験的な証拠により、ライノウイルスが局所的なＴＮＦ−α産生の開始による低気道への炎症性反応を蔓延するという手法として免疫系由来のエフェクター細胞のいくつかを使用することができるという記載（ゲル（Ｇｅｒｎ）による１９９６）が示唆されているためである。喘息の病因は局所的なＴＮＦ−αの産生に関連することが知られているので（ブロイデ（Ｂｒｏｉｄｅ）による１９９２）、アレルギー性鼻炎は本機構によって開始されると推測することは関心が持たれる。従って、いくつかの者は、喘息症候群がＴｈ１対Ｔｈ２応答の間の「スイッチ」に関連する異なるサイトカインのアレイによってトリガーされる感染後の事象のライノウイルスの徴候であると議論している（ゲルン（Ｇｅｒｎ）による１９９９；ウィンザーによる１９９８；グルンベルク（Ｇｒｎｂｅｒｇ）による１９９９）。
【００１７】
一般的に、気道感染症またはアレルギー鼻炎および／または喘息は、慢性気道障害を有する老人または免疫欠損症を患っているヒト（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者など）等の羅患し易い群にとって潜在的に生命を脅かし得るという理由で、重大な健康の問題を提示し得る。従って、これらの症状／症候群（および恐らく根底にある感染も）を処置する簡単な方法は非常に重要であろう。
【００１８】
ウイルス感染症および／または他の微生物感染症は、患者からの複雑な炎症性反応（ギンスベルグ（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ）による１９９８）を開始させ、このことは恐らく好中球顆粒球を含めたいくつかの群のレスポンダー細胞によって開始され、そしてかぜの期間中に特に増加することが知られる。該後者は、全エフェクター細胞の約９５％よりも多く；毎分約６〜９百万の好中球が上気道に侵入し、上気道を含めた内部の表面をゆっくりと通過し；適当に刺激すると非常に攻撃的な酵素および毒性物質を放出することができる好中球は上気道の細菌負荷を許容し得るレベルに保ち；鼻咽腔に見られる少量のＳ．ピロゲン（ｐｙｒｏｇｅｎ）またはＳ．アウレウス（ａｕｒｅｕｓ）（これ以外はほとんど繁殖不可能である）はいわゆるスーパー抗原によって好中球をある程度まで刺激し、その結果該領域において多数の細菌を制限する（動的平衡／共生）ことができると仮定し得る。
【００１９】
イルケ（Ｉｈｒｃｋｅ）および共同研究者ら（イルケによる１９９３）によれば、ウイルス感染における非常に初期段階（またはセルラインにおけるいずれかの他の異常症）は、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（これは、無傷の内皮細胞に関連する主なプロテオグリカンである）の含有量および機構に関連し得る。該モデルの最初の要素は、ヘパラン硫酸がウイルス感染によって開始される炎症性応答における非常に最初の段階の間に血管の無傷の内皮層（ｌｉｎｉｎｇ）から放出されるという観察から導かれる。従って、この損失は血管の完全無欠を大きく損ない、そして局所的な浮腫を生じ、これは炎症応答を更に増大させる内皮細胞上でのＩＣＡＭ−１マーカーの上方調節によって更に好中球を誘引する。従って、別の実験では、活性化好中球は続くヘパラナーゼの放出によって、１時間以内に全細胞に関連するヘパラン硫酸プロテオグリカンの７０％を放出することができた。ヘパラン硫酸の１重要な機能は、内皮細胞の完全無欠の維持である。ヘパラン硫酸の損失は、内皮の障壁性を部分的に抑制し、浮腫に寄与し、そして炎症の特徴である血漿タンパク質を浸出する。
【００２０】
（発明の概要）
本明細書に記載する通り、従来の抗ウイルス療法の治療学的な失敗の説明は、ウイルス感染症それ自体が抗ウイルス薬そのものに応答するとは全く予想することができない炎症応答をトリガーすることであると考えられる。ライノウイルス誘発性の感冒における炎症性事象の存在は、炎症性媒介物（例えば、感冒を有するヒトの鼻分泌物中のブラジキン、ＩＬ−８）の濃度の上昇という知見（プラウド（Ｐｒｏｕｄ）による１９９０； ナクレリオ（Ｎａｃｌｅｒｉｏ）による１９８８）によるか、および抗ウイルス活性を有しない選ばれた抗炎症性薬物を用いた処置による感冒の症状の部分的な低下（ガッフェイ（Ｇａｆｆｅｙ）による１９８８）によって実証される。
【００２１】
フラボノイドは、広範囲の植物から単離されたポリフェノール化合物であり、４０００を越える別個の化合物が知られる。それらは、広範囲のＣ１５芳香族性化合物を含み、それらは実質的に全て土地を基礎とする（ｌａｎｄ−ｂａｓｅｄ）緑色植物において知られる。ある理論によれば、個体にフラボノイドを投与すると、フラボノイド分子は内皮細胞層の外層の一部を構築し、その結果微小血管の透過性亢進を低下させ、従って該内皮層からの顆粒球の移動を低下させる。従って、フラボノイドを用いて、浮腫を抑制したりおよび炎症性反応を下方調節することができる。
【００２２】
ＷＯ　０１／０３６８１は、感染症、特にウイルス感染症の処置の目的のためのいくつかのフラボノイドの抗ウイルス効果を記載している。いくつかのフラボノイドは抗ウイルス効果を有することが示されているが、多数のフラボノイドが実験室での試験においては抗ウイルス効果を有しない。それにもかかかわらず、本発明は、それらの非ウイルス性フラボノドが驚くべきことに感冒の処置において非常に有効であることを開示する。
【００２３】
従って、本発明の第１の目的は、上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または感冒に関連した病気の症状の１つ以上の処置のための薬物の製造における、ヒドロキシエチルルトシド、トロキセルチン（ｔｒｏｘｅｒｕｔｉｎ）、ベネルトン（Ｖｅｎｅｒｕｔｏｎ）、ゲニステイン、タキシホリン（ｔａｘｉｆｏｌｉｎ）、エリオジクトール（ｅｒｉｏｄｙｃｔｏｌ）、カテキン、エピカテキン没食子酸（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性の誘導体を含む群から選ばれるフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体の治療学的に有効な量と医薬的に許容し得る担体とを組み合わせた使用である。
【００２４】
本発明の第２の目的は、ヒトを含む個体の処置方法を提供することであって、該方法は該個体に、上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または病気の症状の１つ以上の予防および／または治療のために、ヒドロキシエチルルトシド、トロキセルチン、ベネルトン、ゲニステイン、タキシホリン、エリオジクトール、カテキン、エピカテキン、エピカテキン没食子酸、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体を含む群から選ばれるフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体の治療学的に有効な量を投与することを含む。
【００２５】
該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体はインビトロでの被験時に抗ウイルス活性を有しないことが好ましい。その上、該フラボノイドは水に可溶であることが好ましい。該フラボノイドは、インビトロでの被験時に抗ウイルス活性を有しないヒドロキシエチルルトシドであることがより好ましい。該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、トロキセルチン、ベネルトン、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれることが、なおより好ましい。該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、トロキセルチンおよびベネルトン（登録商標）からなる群から選ばれることが最も好ましい。ベネルトン（登録商標）は、ノバルティスの登録商標であり、このものは約５０％がトロキセルチンであるヒドロキシエチルルトシドの混合物を含む。
【００２６】
本発明の特に好ましい態様において、フラボノイドは式：
【化９】
2004505046.tif 000002
のトロキセルチンである。
【００２７】
モサッド（Ｍｏｓｓａｄ）らによって行なわれた１治験において、亜鉛グルコン酸、トローチ剤を用いた感冒患者の処置は数日中に感冒の症状を患っている患者を減少させるが、亜鉛グルコン酸トローチ剤を用いた処置の４日後では全症状スコアは初期の症状スコアの５０％よりもずっと上であった。興味深いことに、本発明はフラボノイドの投与と金属の投与との相乗的な効果、すなわちフラボノイドと金属との組み合わせ療法がいずれかのみの場合よりもずっとより有効であることを開示する。
【００２８】
従って、本発明の第３の目的は、医薬的に有効な量のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体、および／またはその医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体を含む医薬組成物を提供することである。
【００２９】
本発明の更なる目的は、医薬的に有効な量のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る金属および／または金属塩および／または金属複合体を含むキットを提供することである。
【００３０】
本発明の別の更なる目的は、上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または症状の１つ以上の処置のための薬物の製造における、治療学的に有効な量のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、治療学的に有効な量の金属および／または金属塩および／または金属複合体、並びに医薬的に許容し得る担体と組み合わせた使用である。
【００３１】
本発明の別の目的は、ヒトを含む個体の処置方法を提供することであって、該方法は上気道および／または下気道および／または眼の感冒に関連した病気および／または症状の１つ以上の寛解方法、治療方法および／または予防方法のために、該個体に治療学的に有効な量のフラボノイドおよび／またはフラボイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る量の金属および／または金属塩および／または金属複合体を、別々の製剤または組み合わせた製剤として同時にあるいはいずれかの順序で連続して投与することを含む。
【００３２】
金属との組み合わせの場合には、本発明のフラボノイドおよびフラボノイド誘導体は一般式：
【化１０】
2004505046.tif 000003
または一般式：
【化１１】
2004505046.tif 000004
のフラボノイドを含む。
［上記式中、
Ｒ２’は、−Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ４’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５’は、−Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ３１およびＲ３２を含めたＲ３は、
−Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−グルコシド、
−Ｏ−グルコース−ｐ−クマリン酸、
−ＳＯＨ、
−Ｏ−ラムノース
から選ばれ得る。
Ｒ４は、 −（Ｏ）、
−ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ５は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれ得る。
Ｒ６は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３
から選ばれ得る。
Ｒ７は、 −Ｈ、
−ＯＨ、
−Ｏ−グルコース、
−Ｏ−ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
−Ｏ−グルクロン酸
−Ｏ−ルチノース、
−Ｏ−ラムノグルコシド
から選ばれ得る。
Ｒ８は、 −Ｈ、
−ＯＨ
から選ばれ得る］
【００３３】
その上、フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、上記の立体異性体であり得る。加えて、フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、２つのフラボノイドサブユニットを含む２量体であり得る。
【００３４】
加えて、金属と組み合わせて使用する本発明のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、当該分野の当業者にとって知られるいずれかのフラボノイドおよび／またはフラボイド誘導体であり得る。例えば、それらフラボノイドおよび／またはフラボノイドは、ＷＯ ０１／０３６８１（これは本明細書の一部を構成する）に記載されているいずれかのフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体であり得る。
【００３５】
該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、上記の一般式を有する分子から選ばれる。但し、
Ｒ３’が　−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれる場合には、
Ｒ５’は　−Ｈ
から選ばれ；そして、
Ｒ５’が　−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
から選ばれる場合には、
Ｒ３’は　−Ｈ
から選ばれる。
【００３６】
半合成フラボノイドもまた、本発明の範囲内である。
【００３７】
本明細書に記載のフラボノイドは、トロキセルチン（ｔｒｏｘｅｒｕｔｉｎ）、ベノルトン（ｖｅｎｏｒｕｔｏｎ）、ヒドロキシエチルルトシド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｒｕｔｏｓｉｄｅ）、ヘスペリチン（ｈｅｓｐｅｒｉｔｉｎ）、ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）、ノビレチン（ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ）、タンゲリチン（ｔａｎｇｅｒｉｔｉｎ）、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）、ケンプフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）、フィセチン（ｆｉｓｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）、クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）、タキシホリン（ｔａｘｉｆｏｌｉｎ）、エリオジクトール（ｅｒｉｏｄｙｃｔｏｌ）、カテキン（ｃａｔｅｃｉｔｈｉｎ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、エピカテキン没食子酸（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン没食子酸（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ）、フラボン（ｆｌａｖｏｎｅ）、シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）、ハイポレチン（ｈｙｐｏｌａｅｔｉｎ）−８−Ｏ−Ｇｌ、オロキシンジン（ｏｒｏｘｉｎｄｉｎ）、３−ヒドロキシフラボン、モリン（ｍｏｒｉｎ）、ケルセタゲチン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｔｉｎ）−７−Ｏ−Ｇｌ、タンブレチン（ｔａｍｂｕｌｅｔｉｎ）、ゴシピン（ｇｏｓｓｙｐｉｎ）、ヒピホリン（ｈｉｐｉｆｏｌｉｎ）、ナリンギン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）、ロイコシアニドール（ｌｅｕｃｏｃｙａｎｉｄｏｌ）、アメントフラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）、並びにそれらの誘導体およびそれらの混合物からなる群から選ばれ得ることが好ましい。
【００３８】
１つ以上のＲ鎖は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることがより好ましく、少なくとも２つのＲ鎖が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることが一層より好ましく、３つのＲ鎖が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることが最も好ましい。
【００３９】
該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体はインビトロでの試験時に抗ウイルス活性を有しないことが好ましい。その上、該フラボノイドは水に可溶であることが好ましい。該フラボノイドはインビトロでの試験時に抗ウイルス活性を有しないヒドロキシエチルルトシドであることがより好ましい。該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体はトロキセルチン、ベネルトン、それらの医薬的に許容し得る塩およびそれらの官能性誘導体からなる群から選ばれることが一層より好ましい。
【００４０】
本発明の特に好ましい態様において、使用するフラボノイド誘導体は式：
【化１２】
2004505046.tif 000005
のトロキセルチンである。
【００４１】
１つ以上のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体の混合物もまた本発明の範囲内に含まれる。例えば、該混合物は、２、３（実施例４）、５（実施例６）、７（実施例８）、９（実施例１０）、１０個以上の異なるフラボノイドを有し得る。該混合物は、８〜１０個の異なるフラボノイドを含むことが好ましい。
【００４２】
好ましい態様において、本発明の該フラボノイド誘導体はモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−ヒドロキシエチルルトシドの混合物を含む。該混合物は、１％〜１５％のモノヒドロキシエチルルトシド（例えば、５％〜１０％のモノヒドロキシエチルルトシド）、および２５％〜５０％のジヒドロキシエチルルトシド（例えば、３０％〜３８％のジヒドロキシチルルトシド）、および３０％〜７０％のトリヒドロキシエチルルトシド（例えば、４５％〜５５％のトリヒドロキシエチルルトシド）および１％〜２０％のテトラヒドロキシエチルルトシド（例えば、３％〜１２％のテトラヒドロキシエチルルトシド）を含む。ヒドロキシエチルルトシドの該混合物はベノルトンであることが最も好ましい。
【００４３】
（発明の詳細な記載）
本発明の上気道および／または下気道および／または目の感冒に関連した症状は、感冒、上気道および／または下気道および／または眼のウイルス感染症および／または細菌感染症、鼻炎、感冒の症状に似た症状の１つ以上を有するアレルギー疾患（例えば、ライノウイルス感染によって開始されるアレルギー性鼻炎）、増悪に似た喘息、および／または免疫系の様々な機能不全から生じる他の異常な気道の反応（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（例えば、枯草熱）等を含む。
【００４４】
その上、感冒に関連した病気は、第１のウイルス感染直後に続く第２の細菌感染を含み得る。第２の細菌感染は、例えば上気道および／または下気道および／または眼に存在する正常な細菌そう（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｆｌｏｒａ）によって開始され得る。
【００４５】
感冒に関連した病気の症状は、咳嗽、くしゃみ、筋肉痛、咽頭痛、しゃがれ声、過敏性の咽頭、頭痛、倦怠感、寒気、鼻汁、鼻閉塞、洞に関連した痛み、熱、鼻炎、粘膜の膨張、咽頭炎、喘息、並びに急性および慢性の気管支炎からなる群から選ばれ得るが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書に記載する上気道とは例えば口腔、鼻、洞、咽頭および喉頭蓋ヘの気道を含む。該下気道とは例えば、細気管支および肺空胞を含めた気管支樹（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｔｒｅｅ）の残りを含む。本発明はまた、該病気が気道の粘膜内層および眼に関与し得るという点で、該気道の病気に関連した眼の症状の処置にも関する。本明細書で使用する用語「処置」とは、該予防が実際に症状の発生の減少であるかどうか、または該症状が最初の段階で（例えば、感染に曝露時に）生じるのを予防することであるかどうかという症状の予防をも意味する。
【００４７】
本明細書に記載する医薬的に有効な量または治療学的に有効な量とは、所望する生物学的な結果を誘発するのに十分な量であると理解されるべきである。該結果は、疾患（例えば、感冒）の兆候、症状または原因の軽減であり得て、該結果は感冒の兆候、症状または原因の有意な軽減であることが好ましい。例えば、有効な量とは、通常臨床医または他の有資格の監視者によって示される、該症状の主観的な軽減または客観的に確認することができる改善のいずれかを与えるものであって、該症状の軽減が重要な軽減であることが好ましい。該軽減は、例えば本明細書中の実施例において開示するとおり、症状スコアに基づいて評価することができる。従って、有効な量は、個体によって、処置する疾患または症状によって非常に広範囲に及び得る。
【００４８】
ほとんどの感冒の患者は、気道の感染後にインターフェロンを産生するが（カテ（Ｃａｔｅ）らによる１９６９）、このこと自体は実際には感染を軽減するのに十分である。
【００４９】
従って、本発明の好ましい態様において、ウイルス感染の処置は直接的な抗ウイルス効果ではなく、サイトカインまたは気道もしくは眼の粘膜に位置するウイルス感染の確立もしくは継続に関連する他の因子の改変または抑制であるとみなされるべきである。その上、処置は気道または眼の粘膜における炎症反応を抑制し、その結果感冒の症状を軽減することが好ましい。従って、本発明は上気道および／または下気道および／または眼のウイルス感染の症状の処置のためのフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体の使用に関するものであって、該フラボノイドおよび／またはフラボイド誘体はインビトロで抗ウイルス効果を有しない。
【００５０】
従って、本発明の好ましい態様において、フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体はインビトロでの抗ウイルス効果または抗細菌効果を有しない。インビトロでの抗ウイルス効果および／または抗細菌効果は、様々な実験室の試験において測定することができる。それらの実験室の試験は、被験する細菌またはウイルスに感染することができる培養されたセルライン、並びにそれら細菌またはウイルスを含むことが好ましい。該培養されたセルラインはＷＩＳＨ細胞であって、該ウイルスはライノウイルス１Ａ、ライノウイルス１５およびライノウイルス３９からなる群から選ばれるライノウイルスであることがより好ましい。抗ウイルス効果は、実施例１に記載するＭＴＳ法を用いて測定することが最も好ましい。抗ウイルス効果を実施例１に記載のＭＴＳ法に従って測定する場合には、１０％より低い保護（７．５％より低いことが好ましく、５％より低いことがより好ましく、３％より低いことが一層より好ましく、２％より低いことが最も好ましい）がインビトロでの抗ウイルス効果がないとみなされるべきである。
【００５１】
フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体は、生体に密接に関連していることが好ましく、例えば該効果は影響を受ける粘膜に関連した特定の因子および生物学的な反応における修飾効果である。該正確な機構は、現在知られていない。
【００５２】
非常に多くの感冒が、感冒または感冒の症状に関与するウイルスの感染によって開始され、それに関係し、またはその後に生じる。本発明の態様において、感冒の関連した病気は、上気道および／または下気道および／または眼のウイルス感染に関係する。
【００５３】
感冒が関係したりまたはそれによって開始されることが最も多いウイルス感染症は、アデノウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、オルソミクソウイルス、パラミキソウイルス、アレナウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、オルソミクソウイルス、ライノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスを含むインフルエンザウイルス、エコーウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）およびコクサッキーウイルスからなる群から選ばれるウイルスの１つ以上による感染症である。ライノウイルスは、感冒に関連して同定されている最も一般的なウイルスである。用語「ライノウイルス」とは、いずれかのライノウイルス（例えば、ライノウイルス１〜１１３のいずれか）を含むことを意味する。しかしながら、上記のウイルスは感冒の症状を有しない個体において存在し得ることは非常に多い。本明細書に記載の感冒に関係するウイルス感染症はライノウイルスまたはコロナウイルスによる感染症であることが好ましい。
【００５４】
感冒は、該感冒または該感冒の症状に関与する細菌感染症に関係するか、またはそれをそれによって生じることが非常に多い。本発明の１態様においては、それらの細菌感染症は、例えばウイルスによる第１感染後の第２の感染であり得る。本発明の１態様において、感冒に関連した病気は、上気道および／または下気道および／または眼の細菌感染症に関係する。
【００５５】
感冒またはその症状に関係し得る細菌感染症は、肺炎連鎖球菌、溶血性連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザおよびモラクセラカタラーリスから選ばれる１つ以上の細菌による感染症であることが最も多い。
【００５６】
その上、感冒は微生物の感染によって開始され得る。該微生物の感染は、同じ効果細胞（例えば、好中球）に関与するウイルス感染に似た炎症性応答を引きこし得る。従って、それらの微生物感染症は、感冒に関係するウイルス感染症に似た様式で処置することができる。
【００５７】
多数のアレルギー反応が感冒の症状に似た症状に関係しており、驚くべきことにアレルギー性疾患のそれらの症状もまた本明細書に開示されている方法および使用によって有効に処置することができることを示す。従って、本発明の１態様において、感冒に関連した病気はアレルギー疾患である。
【００５８】
本明細書に記載のアレルギー疾患は鼻炎、喘息、急性および慢性の気管支炎、並びに枯草熱から選ばれることが好ましく、この点で最も一般的な感冒症状は鼻汁、鼻閉塞、くしゃみ、咳、粘膜の膨張および鼻炎から選ばれる症状の１つ以上である。本明細書に記載のアレルギー疾患は、鼻炎および枯草熱からなる群から選ばれることがより好ましい。本発明の更なる態様において、該個体は、フラボノイド誘導体が本明細書に記載の感染症または病気に関係した粘膜の膨張に及ぼす影響を低下させることに基づく該症状からの開放を有し得る。更なる別の態様において、本発明は昆虫の噛みつきおよび突き刺しに関連した急性アレルギー反応を包含するものであり、更なる別の態様においては、食べ物または他のアレルゲンからのアレルギー反応に関連するものであって、これはそれらの急性反応における口腔および／または喉頭の粘膜の膨張を引き起こす。
【００５９】
その上、本発明は、汚染、家庭のダスト、一般的なダストのダニ（例えば、デルマトファゴイデス・ファリナエ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ Ｆａｒｉｎａｅ）またはヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ Ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ））、花粉（例えば、イネ科草本（ｇｒａｓｓ）の花粉、樹木の花粉、または雑草の花粉）、カビ、動物のフケもしくは羽毛）、菌類胞子および常習的な吸入物（例えば、小麦の穀粉）からなる群から選ばれる１つ以上の薬物によって開始されるアレルギー疾患を処置することを含む。
【００６０】
従って、本発明の感冒に関連した病気は感染症、感冒またはアレルギー疾患であり得て、これらは咳嗽、くしゃみ、筋肉痛、咽頭痛、しゃがれ声、過敏性の咽頭、頭痛、倦怠感、寒気、鼻汁、鼻閉塞、洞に関連した痛み、鼻炎、粘膜の膨張、咽頭炎、喘息、並びに急性および慢性の気管支炎からなる群から選ばれる症状の１つ以上を特徴とする。
【００６１】
感冒に関連した病気がアレルギー疾患である場合には、該病気は該必要のある個体に金属を同時投与せずに、フラボノイドを投与することによって処置することが好ましい。該フラボノイドは、トロキセルチンおよびベネルトン（登録商標）からなる群から選ばれることがより好ましい。
【００６２】
典型的な感冒は、約１週間続く症状を生じる。しかしながら、ある場合には、感冒に関連した病気はずっと長期間続く症状を生じる。それらの長期間続く感冒は、例えば１０日間より長く、例えば２週間より長く、３週間より長く、１ヶ月間よりも長く、６週間よりも長く続く。長期間続く感冒を患っている個体は、フラボノイドを金属を同時投与せずに投与することによって処置することが好ましい。該フラボノイドは、トロキセルチンおよびベネルトン（登録商標）からなる群から選ばれることがより好ましい。
【００６３】
それに対して、感冒症状の発症の１〜５日後に（感冒症状の発症の１〜３日後が好ましい）処置を開始する典型的な感冒を患っている個体は、本明細書に記載のフラボノイドおよび金属の両方を投与することによって処置することが好ましい。
【００６４】
好ましい１態様において、フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体はインターフェロン媒介性の抗ウイルス活性を増強することはできない。インターフェロン媒介性の抗ウイルス活性の増強の測定は、本明細書に上記する抗ウイルス効果を測定するための実験室試験を用いて行なう。該実験室試験は、該フラボノイドおよび／または誘導体のあるなしでインターフェロンの抗ウイルス効果を測定することを含むことが好ましい。該試験は実施例３および４に記載する通り行なうのがより好ましい。
【００６５】
インターフェロンは、当該分野の当業者にとって知られるいずれかのインターフェロンであり得る。それらのインターフェロンは、ヒトを含む哺乳動物から得ることができる。それらのインターフェロンは、天然に存在するインターフェロンおよび／または組換えインターフェロンであり得る。それらのインターフェロンは、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよび天然のヒト白血球インターフェロンからなる群から選ばれ得ることが好ましい。それらのインターフェロンは、ＨｕＩＦＮ−α−２ｂであり得ることがより好ましい。
【００６６】
該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量は、毎日５〜５０００ｍｇであることが好ましい。該用量は１０ｍｇ〜４０００ｍｇであることがより好ましく、例えば３０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、毎日４０ｍｇ〜２０００ｍｇであることがなおより好ましく、毎日５０ｍｇ〜１０００ｍｇであることがなおより一層好ましい。
【００６７】
その上、該フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な量は、毎日５ｍｇ〜５０００ｍｇのトロキセルチンの用量と等量の用量であり得る。
【００６８】
ベノルトンもしくはトロキセルチン、それらの医薬的に許容し得る塩またはそれらの官能性誘導体に有効な量は、５ｍｇ〜５０００ｍｇである。通常、該有効な量は１０ｍｇ〜４０００ｍｇであって、例えば３０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、毎日４０ｍｇ〜２０００ｍｇであることが好ましく、毎日５０ｍｇ〜１０００ｍｇであることがより好ましく、毎日５０〜５００ｍｇであることがなおより好ましく、毎日１００〜３００ｍｇであることが最も好ましい。
【００６９】
本発明のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体の投与は、１日の間に非常に回数の多い投与であることが好ましい。従って、１用量は１日用量を１〜３６個の用量に分けて毎日（毎日２〜２４回であることが好ましく、毎日３〜１２回で、例えば毎日５〜８回で、例えば毎日約６回であることがより好ましい）投与することができる。最初の２回の投与は同時に投与することが好ましい。１日適用の具体的な数は、投与の個別の方法および問題となる症状の激しさに相関し得る。好ましい処置は、薬物ができるだけ絶え間なく粘膜に存在するような処置である。その理由は、症状の維持に関連する個々の因子が該病気の間に影響を受ける粘膜中で絶えず産生されるという理論のためである。
【００７０】
１態様において、本明細書に記載のフラボノイドまたは該フラボノイドおよび金属を含有する組成物もしくはキットは第２の処置と組み合わせて投与し、例えば抗ウイルス処置（例えば、ＴａＭｉＦｌｕ（登録商標）等のインフルエンザの処置、ピコビル（登録商標）等の鼻炎の処置を含む）；連鎖球菌に対する抗体を用いた処置；またはインターフェロン（α、βまたはγ）およびそれらの混合物を用いた処置を組み合わせて投与する。該抗ウイルス薬としては、例えばＴａｍｉＦｌｕ、他のノイラミニダーゼインヒビター、リマンダジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）またはＲＳＶに対する抗体を含む。
【００７１】
本発明の別の態様において、第２の処置は抗菌薬の投与である。該抗菌薬は特徴的であって、特異的であることが好ましい。しかしながら、該抗菌薬はまた通常の抗生物質でもあり得る。特に、抗菌薬は細菌感染症に関係する病気を処置するために投与することができる。
【００７２】
しかしながら、本発明のフラボノイドは単独で投与したり、または金属と組み合わせて投与することができる（以下を参照）。特に、本発明のフラボノイドはビタミンと組み合わせて投与しないことが好ましい。
【００７３】
１好ましい態様において、フラボノイドは更に治療学的に有効な量の金属および／または金属塩および／または複合体あるいはそれらの誘導体を含む組成物またはキットに含まれる。
【００７４】
本明細書に記載の金属は、亜鉛、マンガン、カドミウム、コバルト、鉄およびセレンからなる群から選ばれることが好ましい。該金属は、例えばＺｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｄ２＋、ＣＯ２＋、Ｆｅ２＋およびＳｅ２＋の形態であり得る。該金属は、亜鉛であることが最も好ましい。亜鉛は、Ｚｎ２＋であって、塩および／または複合体あるいはそれらの誘導体の形態で与えることが好ましい。
【００７５】
本発明の範囲内で、亜鉛は、例えばＺｎグルコン酸、Ｚｎ（酢酸）２、Ｚｎ２＋アミノキレート、Ｚｎ２＋アミノ酸キレート、Ｚｎ２＋ＤＬ−メチオニン、Ｚｎ２＋Ｌ−メチオニン、ヒスチジン誘導体またはヒスチジンと組み合わせたアミノ酸との複合体、または例えばＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）などのその他のいずれかの適当な形態であり得る。その上、亜鉛は硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、リン酸亜鉛、ウルミン酸亜鉛、フッ化亜鉛、ヨウ化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、クロム酸亜鉛、安息香酸亜鉛、酢酸亜鉛、ｐ−アミノ安息香酸亜鉛、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸亜鉛、ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛、ｐ−メトキシシンナミル酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ラウリル酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、２，５−ピリジンジカルボン酸亜鉛、２，６−ピリジンジカルボン酸亜鉛、４−ピリジンジカルボン酸亜鉛、２，４−ジカルボキシピリジン亜鉛、３−ヒドロキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−プロポキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−プロポキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ブトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ブトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ヘキシルオキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ヘキシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−ンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ｎ−ウンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ブチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ウンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ニトログリセリン−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ヒドロキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−フルオロ−２−カルボキシピリジン亜鉛、２−カルボキシピリジンＮオキシド亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ニコチン酸亜鉛、ニコチンアミド亜鉛、３，４−ジヒドロキシ安息香酸亜鉛、らせん（Ｓｃｒｅｗ）ヒスチジン亜鉛、ヒノキチオール（ｈｉｎｏｋｉｔｉｏｌ）亜鉛、プロトポルフィリン（ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）亜鉛、ポルフィリン亜鉛またはピコリン酸アミド亜鉛の形態であり得る。
【００７６】
亜鉛は上記の亜鉛塩および／または亜鉛複合体の組み合わせであり得ることを、本発明の範囲内に包含する。それらの組み合わせは２種類以上を含み得る。亜鉛は、Ｚ２＋アミノキレート、Ｚ２＋アミノ酸キレート、Ｚｎ（酢酸）２、Ｚ２＋ＤＬ−メチオニン、Ｚ２＋Ｌ−メチオニン、Ｚｎグルコン酸およびＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）からなる群から選ばれることが好ましい。亜鉛は、Ｚｎグルコン酸またはＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃ（登録商標）の形態であり得ることが好ましい。
【００７７】
亜鉛の有効な量は、投与する亜鉛成分の形態に依存する。０．１ｍｇ〜５００ｍｇのＺｎ２＋を投与することが好ましく、例えば投与当たり０．５ｍｇ〜２５０ｍｇであり、例えば１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、例えば５ｍｇ〜１００ｍｇであり、例えば１０ｍｇ〜５０ｍｇであり得る。亜鉛化合物がＺｎグルコン酸である場合には、投与当たり５ｍｇ〜１０００ｍｇであることが好ましく、１０ｍｇ〜５００ｍｇであることがより好ましく、１０ｍｇ〜１００ｍｇであることがなおより好ましく、２０ｍｇ〜８０ｍｇであることが一層なおより好ましく、３０ｍｇ〜７０ｍｇの間であることが更に一層なおより好ましく、約５０ｍｇのＺｎグルコン酸を投与することが最も好ましい。亜鉛化合物がＰｏｌａＰｒｅＺｉｎｃである場合には、１ｍｇ〜５００ｍｇであることが好ましく、５ｍｇ〜２５０ｍｇであることがより好ましく、１０ｍｇ〜１００ｍｇであることがなおより好ましく、約２５ｍｇであることが最も好ましい。
【００７８】
フラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／またはそれらの医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る量の金属および／または金属塩および／または金属複合体の投与は、別々の製剤または組み合わせた製剤として同時にであるか、あるいは連続的であり得る。
【００７９】
医薬製剤の形態中に本発明のフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体および／または金属が存在することが好ましい。従って、本発明は更に、医薬的な利用のために、単一組成物またはキットのいずれかとしての医薬製剤を提供するものであって、該製剤はフラボノイドおよび／またはフラボノイド誘導体、並びに本明細書に記載する金属および／または金属塩および／または金属複合体あるいは本明細書において定義するそれらの医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る担体を含む。
【００８０】
本明細書に記載の医薬製剤は、通常の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５， Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９版， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに記載）によって製造することができる。該医薬製剤は当該分野の当業者にとって知られるいずれかの形態を有し得る。例えば、該医薬製剤は液剤、分散剤、乳剤、懸濁剤、生物接着性ゲルおよび非生物接着性ゲル、散剤、ミクロフェア、錠剤、トローチ剤、そしゃく錠剤、チューインガム、丸剤、カプセル剤、サッシェ、坐剤、分散可能な顆粒剤、滴剤、スプレー剤、エアロゾル剤、通気剤 （ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒｓ）、吸入剤、パッチ剤、ロリポップ（ｌｏｌｌｉｐｏｐ）、軟膏、ローション剤、クリーム剤、発泡剤、インプラント、シロップ剤またはバルム剤の形態であり得る。当該分野の当業者は、医薬品の運搬システムに分野における通常の知識に基づいて適当な投与形態を選択することができる。
【００８１】
最適な効果は、問題となる粘膜上での本明細書に記載のフラボノイドおよび／または金属の直接的な局所適用によって得られると考えられる。従って、該投与は粘膜への直接的な局所投与であることが好ましく、上気道および／または下気道および／または眼の粘膜ヘの投与がより好ましく、経口腔の粘膜への投与であることがなおより好ましい。該製剤は通常、処置する具体的な病気または症状に関与する粘膜の主要部分ヘ分配されるべきである。
【００８２】
本明細書に記載の医薬組成物および／またはキットは通常、医薬的に許容し得る担体を含み、このものは固体または液体のいずれかであり得る。担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても機能し得る１つ以上の物質であり得る。該担体は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゲラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含む。該医薬担体はステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。加えて、該医薬製剤は着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【００８３】
散剤の場合には、担体は細かく分割された固体であり、このものは細かく分割された活性成分を有する混合物である。錠剤の場合には、該活性成分は必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合して、所望の形および大きさに成型する。散剤および錠剤は、約１〜約７０％の該活性化合物を含むことが好ましい。
【００８４】
口腔に局所投与するのに適当な製剤は、芳香基剤（これは、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントガムである）中に活性成分を含有するトローチ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシア）中に活性成分を含有する香錠；および適当な液体担体中に活性成分を含有する洗口剤を含む。好ましい態様において、トローチ剤はソルビトールおよび／またはハッカ油を含む。
【００８５】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化することができる。該液剤または懸濁剤は、例えば滴瓶（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペットまたはスプレーを用いる通常の方法によって鼻腔に直接的に適用する。該製剤は１回投与形態または複数回投与の形態で得ることができる。滴瓶またはピペットの後者の場合には、このものは適当な予め決めた量の液剤または懸濁剤を患者に投与することによって得ることができる。スプレーの場合には、このものは例えば計量アトマイザースプレーポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ａｔｏｍｉｚｉｎｇ ｓｐｒａｙ ｐｕｍｐ）によって得ることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、特に気道へのエアロゾル投与（これは、鼻腔内投与を含む）のために製剤化することができる。該化合物は通常、例えば次数が５ミクロン以下の小さい粒子サイズを有するであろう。それらの粒子サイズは、当該分野で知られる方法（例えば、微粒子化）によって得ることができる。該活性成分は、適当なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素または他の適当なガス）を用いた加圧パック中で得る。エアロゾル剤は通常、レクチン等の界面活性剤をも含み得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。別法として、活性成分は乾燥粉末の形態、例えば適当な乾燥基剤（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のデンプン誘導体）中の該化合物の粉末状混合物として得ることができる。該粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成するであろう。該粉末組成物は、例えばカプセルまたは薬包（ｃａｒｔｒｉｇｅ）（例えば、ゲラチンまたはブリスター包装）中での単位投与形態で得ることができ、このことから該粉末を吸入器によって投与することができる。
【００８７】
驚くべきことに、本発明は、感冒が通常上気道および／または下気道の感染によって生じる場合でさえも、口腔の粘膜に直接的に局所投与することによって有効に処置することができることを開示する。それらの口腔の粘膜への直接的な投与は処置する個体にとって非常に便利であるので、投与を該粘膜へ直接的に行なうことができることは本発明のかなりの利点であることを開示する。加えて、本発明はアレルギー性鼻炎が口腔の粘膜ヘ本発明の化合物を直接的に適用することによって処置することができることをも開示する。従って、本発明の化合物はトローチ剤、そしゃく錠剤、チューイングガム、滴剤、スプレー剤およびエアロゾル剤として製剤化することが好ましく、このものは口腔の粘膜へ直接的に投与することができる。本発明の化合物はトローチ剤として製剤化することが最も好ましく、このものは口腔の粘膜へ直接的に投与することができる。
【００８８】
本明細書に記載の処置が必要な個体はいずれかの個体であり得るが、しかしながら、該個体はヒトであることが好ましい。該個体は通常、少なくとも４〜５の（例えば、少なくとも６であり、少なくとも１０であることが好ましく、該患者は少なくとも１５のスコアを有することがより好ましい）患者の日記（実施例を参照）に開示されているスコアシステムに基づく症状に関連したスコアを有する。一方で、３以下のスコアを有する個体は病気であるとみなされない。概して、約５〜６またはそれより低いスコアは、ヒトがその仕事を続けることを許容し得るであろう。
【００８９】
本発明の更なる態様において、該処置により、本明細書に記載の患者の日記に従って測定されるスコアの減少に相当する症状の激しさを処置の開始から２４時間以内に少なくとも１５％、例えば少なくとも２５％、より好ましくは２４時間で少なくとも３０％低下させる。処置の４８時間後には、該スコアは処置の開始から４８時間以内に少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、好ましくは例えば約４０％〜６０％、より好ましくは４８時間以内に少なくとも４０％、なおより好ましくは少なくとも５０％、一層なおより好ましくは少なくとも６０％低下させる。処置の７２時間後は、処置の開始から７２時間で好ましくは本明細書に記載の患者の日記に従って測定されるスコアを少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも約５５％、一層なおより好ましくは少なくとも約５９％、更に一層より好ましくは少なくとも約６５％、最も好ましくは少なくとも７０％低下させる。しかしながら、好ましい症状スコアの低下は、処置する感冒に関連した症状、処置の方法および個体の患者に依存する。
【００９０】
フラボノイドは抗酸化性を有することが知られる。更なる態様において、フラボノイドは一重項酸素の失活（Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）を有するフラボノイドであって、このものは１Ｏ２失活定数Ｋが１０４〜１０９Ｍ−１ｓ−１の速度定数として測定される。該速度は１０４〜１０８Ｍ−１ｓ−１であることが好ましい。該一重項酸素の失活は、当該分野の当業者にとって知られる様々な溶媒を用いて測定することができる。該溶媒は、ＣＤ３ＯＤ、ＣＣｌ４とＣＨ３ＯＨとの１：３混合物およびＣＨ３ＣＮからなる群から選ばれることが好ましい。
【００９１】
実施例
製剤Ａ（Ｉｍｍｕｍａｘ）
ベノルトン（登録商標）　　　　　　　　　５０ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　９３４ｍｇ
ハッカ油　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ
総計　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
【００９２】
製剤Ｂ
トロキセルチン　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　９３４ｍｇ
ハッカ油　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ
総計　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
【００９３】
製剤Ｃ（ＩｍｍｕＭａｘＺｎ）
ベノルトン（登録商標）（ノバルティス製）　５０ｍｇ
Ｚｎグルコン酸（フェルチン製）　　　　　　５０ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　８８２ｍｇ
ハッカ油　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ
総計　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
【００９４】
患者の日記
この図式は晩に記入することが好ましい。以下の症状についてのあなたの現在の状態はどうですか。以下の図式中、適当な場所に×を入れることによって今日のあなたの症状の強さを記入してください。あらゆる症状が点数を有するべきである。０は、あなたがいずれかの症状を全く有しないことを意味する。４は、あなたが入手可能な最も悪い症状を有すると意味する。０＝無症状、１＝最小の症状、２＝心地よくない症状、３＝かなり心地よくない症状、４＝非常に心地よくない症状。
【表１】
2004505046.tif 000006
【数１】
2004505046.tif 000007
【００９５】
上記の図式は、本明細書に記載の処置が必要なヒトを同定するために使用したり、他の処置または偽薬を用いた場合と効果を比較することができることが好ましい。総スコアが３〜５以下であることは、正常な状態であるとみなす。
【００９６】
実施例１
ウイルス滴定
ライノウイルス１Ａ、ライノウイルス１５およびライノウイルス３９を、テトラゾリウム塩（ＭＴＳ）−法（ベルグ（Ｂｅｒｇ）らによる１９８９；ベルグおよびオーウェン（Ｏｗｅｎ）による２００１ａ、ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）らによる１９８９）に従って滴定した。ＷＩＳＨ細胞を各ウェル当たり３０００細胞でマイクロトレーに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌朝に、該培地を新しい培地中のそれぞれライノウイルス１Ａ、ライノウイルス１５またはライノウイルス３９のいずれかの１０倍希釈物で置き換えた。該トレーを３３℃で４〜５日インキュベートした。顕微鏡観察により、細胞変性効果（ＣＰＥ）が完全に進展している（ＣＰＥが１００％に等しい）ことを確認した。１００％の破壊を与える最少量のウイルス（すなわち、問題となるウイルスの最大の希釈物）を、続く実験において「対抗ウイルス（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｖｉｒｕｓ）」として使用した。「破壊率％」についてＣＰＥを定量化するために、ＭＴＳ（ベルグおよびオーウェンによる２００１ａ）を全ての培養物に加え、３７℃で３時間（ＣＯ２なし）インキュベート後に、該トレーを上記に記載の通り（ベルグらによる１９８９、ハンセンらによる１９８９）スキャナーに読み込んだ。ウイルスに感染していないコントロールの細胞培養物を、該実験に含めた。後者は、これらの細胞が損傷されていないとき、最も高いＯＤを与えた。異なるウェルに加えたウイルスの濃度に応じて、ＯＤ４９２は変わり；従って１００％ＣＰＥは低いＯＤ（＜０．２００）を示した。全くの非感染に相当する０％のＯＤＥ（コントロール細胞）は、高いＯＤ（＞１．２００）を示した。
【００９７】
実施例２
ＭＴＳシステムによって測定されるＺｎグルコン酸の非抗ウイルス活性
ＷＩＳＨ細胞をミクロトレー中のウェルに播種し、５％ＣＯ２、３４℃で２４時間インキュベートした。該培地を２倍量希釈のＺｎグルコン酸を含有する新しい培地（これは、１％ストック溶液の１：１０希釈物）に置き換え、更に５％ＣＯ２、３３℃で３〜４日間インキュベートした。翌日に、対抗ウイルスを加え、３〜５日後に５％ＣＯ２、３３℃でＭＴＳを加え、該ミクロトレーをＯＤスキャナー中で測定した（ベルグ（Ｂｅｒｇ）らによる１９８９；ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）らによる１９８９）。別法として、Ｚｎグルコン酸の代わりに、ＷＩＳＨ細胞を他の亜鉛塩／複合体と一緒にまたはフラボノイド誘導体であるトロキセルチン、ベネルトン（登録商標）もしくはケルセルチンと一緒にインキュベートした。
【００９８】
Ｚｎグルコン酸の添加によるライノウイルスに対する実質的な保護は、全く検出することはできなかった（＜２％保護）。Ｚｎグルコン酸の存在下でインキュベートした該ウェルからのＯＤ信号は、ウイルスコントロール曲線に非常に近似していた（図７）。他の亜鉛塩／複合体の抗ウイルス効果を試験した場合、同様な結果を観察した。フラボノイド誘導体であるトロキセルチンおよびベネルトンをＷＩＳＨ細胞に加えた場合に、それらはまたいずれの抗ウイルス活性を示さなかった（＜１％保護）。しかしながら、ケルセルチンは細胞にとって毒性でないレベルで、中位の抗ウイルス活性を有した（１０〜１５％保護）。
【００９９】
実施例３
ライノウイルス（１Ａ、１５または３９）に対するインターフェロン−α（ｒＨｕＩＦＮ−ａ−２ｂ）の抗ウイルス活性
３，０００ＷＩＳＨ細胞をミクロトレーに播種し、翌朝に該培地を、２％血清を含有する新しい培地中のＨｕＩＦＮ−ａ−２ｂ（イントロンＡ）の２倍希釈物（０〜３０単位／ｍＬのストック溶液から）で置き換えた。終夜インキュベートした後に、該培地を対抗ウイルスを含有する新しい培地で置き換えて、５％ＣＯ２、３３℃で３〜５日間インキュベートし、更に実施例２に記載の通りに進行させた。
【０１００】
図７における結果は、ライノウイルスがＨｕｌＦＮ−ａ−２ｂに対して適度に感受性である（５０％保護）ことを明確に示す。しかしながら、９０〜１００％の保護は約８〜１５単位／ｍＬのときに得ることができる。
【０１０１】
実施例４
トロキセルチンおよびインターフェロン−α（ｒＨｕＩＦＮ−α−２ｂ）対ライノウイルス（１Ａ、１５または３９）
実施例３に似た実験を行ない、該実験において、様々であるが一定の濃度のトロキセルチンもしくはベネルトンのいずれかまたは他の関連する誘導体を２倍希釈のインターフェロンと一緒にＷＩＳＨ細胞に加えた。この実験群からの典型的な例は、トロキセルチンレベルが２．５ｍｇ／ｍＬより低いときにインターフェロンシステムの増強は全く示さなかった（＜１％）。濃度が２．５ｍｇ／ｍＬよりも高いトロキセルチンは、細胞にとって毒である。
【０１０２】
実施例５
鼻炎および感冒
２ヒトを含む予備的な治験
症例１
Ａ）６０齢の健康な男性は、時々咳を伴う鼻炎を獲得し得る。該ヒトに、舌下で１錠剤（製剤Ｂ）を適用し、該錠剤を４〜５分間かけてゆっくりと融解させた。該期間の後、鼻炎の感覚は１０分以内に徐々に消失した（鼻炎は全くなく、咳も全くない）。
【０１０３】
鼻炎は約２０〜３０分後に再び始まった。該ヒトに１〜２以上の錠剤（製剤Ｂ）を上記の通りに適用すると、その後に鼻炎は全く観察されなかった。弱い頭痛は消えた。副作用は全く見られなかった。該処置の速い効果により、該効果が全身作用によるというよりも医薬の局所的な作用によって生じることが強く示唆される。
【０１０４】
同じヒトについて、弱い鼻炎が現れると予め時々１〜２個のトローチ剤（製剤Ｂ）を用いて処置すると、その度に１個のトローチ剤が鼻炎を停止させた。
【０１０５】
症例２
Ｂ）５７齢の健康な女性は咳を始め、上記に記載の通り、早期の鼻炎が現れた。該ヒトに舌下で１個の錠剤（製剤Ｂ）を適用し、そのまま３〜５分間保った。数時間後に該結果について尋ねると、彼女は１個の錠剤の後３０〜４５分間で鼻炎が消失すると報告した。副作用は全く見られなかった。
【０１０６】
症例１および２に関する予備的な結論
早期の鼻炎および咳が消えるので、１〜３個の製剤Ｂ錠剤を含む経口処置は有効であると考えられる。続く４〜８週間の期間中に（１９９９年１２月に終結する）、該患者は新たな鼻炎または咳を獲得しなかった。
【０１０７】
Ｃ）医局での７感冒患者が関与した予備的な知見
上記の結果に基づいて、自然に該感染を獲得しそして続いて医局（ＨＡ）で処置される１０〜１５の患者を有する小コントロールされた治験を詳しく調べることを決心した。一般的な感冒に最適な季節は９月〜２月であるが、不幸な事に小さなコントロールされた「治験」を２０００年３月末までに準備することができなかった。
【０１０８】
患者の処置
鼻炎もしくは強い咽頭炎または他の感冒症候群（患者の日記を参照）を有するかぜの症状を訴えている医局（ＨＡ）に報告された患者は、関連した医学検査（年齢、性別）を含めた患者の日記（上記を参照）に記入するように頼んだ。医薬処置中の患者は、日記に例示されたかぜ症状（同封のコピーを参照）の発症日を除いた。登録された患者の確認のための、感冒の通常の症状以外の特別な努力は全く払わなかった。従って、ほとんどの患者が医局へ報告する前に、該かぜを少なくとも１〜２日間患らっている。該患者は、医局ヘ報告されていない他者よりもより激しい感冒を有する患者の群であろうと仮定することは正しい。
【０１０９】
感冒の通常の性質（上記の患者の日記の同封のコピーを参照）を有する総計７患者を、上記のＩｍｍｕＭａｘトローチ剤（製剤Ａ）（５０ｍｇのベノルトン（登録商標））を用いて総計３日間だけ処置した。各患者に、毎日患者の日記を書き入れ（０日目＝医局ヘの１回目の訪問日）、投与様式に従うように指示した。１つのトローチ剤を患者の舌の上または下に適用し、４〜５分の最小の期間で融解すべきである（飲み物または食べ物を全く次の１５〜２０分間摂取しないようにすべきである）。必要ならば、該患者は３０分後に次のトローチ剤を摂取することができ；総数で１日当たり５トローチ剤が１日当たりの最大用量と同じであった。
【０１１０】
患者に、処置後の数日間、該日記に書き入れ、そしてそれを医局に返却するように頼んだ。
【０１１１】
結果
この非常に限られた且つ予備的な治験の結果を表１〜８に示し、図１〜８にまとめる。事象を、５つの異なる症状の分類を示す得点の数字で定義する。表１／図１におけるデータは５つの症状の分類における７患者からの１日当たりの事象の数を示すものであり、これは４８時間後にほとんどの激しい症状が消えるので、「初期の」予備的な「治験」を示唆するものである。更に２４時間後には、患者はほとんど完全に回復した。症状４（非常に強い）についての曲線は最初の２４時間以内に下落し、残りの４８時間についてはほとんど０で存在する。症状３（強い）についての曲線は、０日目では１５カウントを有していた。該曲線は症状４の曲線に平行に下落し、２日目（＝処置の４８時間後）には症状３を有するカウントは７患者から全く報告されなかった。症状２についての曲線は先の２つの曲線に平行に下落し、３日目には症状２についての３カウントが報告された。症状１についての曲線は１日目にプラトーに達し、３日目には８カウントまで下落した。０症状の曲線は１日目には８カウントを示し、次いで最初の２４時間の期間中、症状３の曲線に平行に上昇するが、３日目には４５まで上昇する。
【０１１２】
結論として、症状事象のスコア曲線が症状０の場合に最大にまで達したという事実は２日以内に２ヒトもまた治癒されているというより初期の治験を示唆するものであると、述べることができる。
【０１１３】
患者が該日記に記入する際に、各症状に０〜４のグレードのスコアを与える。これらのスコアを、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）らによるＡｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎａｌ． Ｍｅｄ． １０１： ２６７−２７８， １９５８から入手した「非処置コントロール」群と比較した（ジャクソンの研究における２日目は、本明細書では０日目として使用する）。「倦怠感」の症候群である全患者からの総スコアを、いわゆる「非処置」群と比較した。該処置患者の曲線は、非処置であるが感染患者の曲線と対照的に、ほとんど直線として下落（ｄｒｏｐ）する。３日目には、処置した群は非処置群と比較して有意に低いスコアを有している（図２、表２および３）。同様に、咽頭痛についてのスコアは、非処置群と比較して処置の３日後に有意に下落する（図３、表４および５）。くしゃみについてのスコアは、非処置群と対照的に処置の３日後に０に近くなる（図４、表６および７）。
【０１１４】
その上、本研究を別の被験薬を使用するスプレーを６日間与えた２３感冒患者を有するＨｅｒｔｚで示すコントロール治験と比較した。いくつかの重要でない効果が観察されたが、該結果を陰性であると判断した。この治験は、非処置患者についてのコントロール群（偽薬）として供した。これら２群からの平均的な総スコアを低下率として比較する場合に、本治験は多岐にわたる低下率を示すＨｅｒｔｚ治験と比較して各日当たりの症状スコアが５０％低下した。この比較研究に基づいて、本治験が偽薬研究と比較して症状スコアの有意な低下率を与えると議論することができる。
【表２】
2004505046.tif 000008
【表３】
2004505046.tif 000009
【表４】
2004505046.tif 000010
【表５】
2004505046.tif 000011
【０１１５】
７患者を用いた予備的な治験からの結論
図１〜５における知見に基づくと、感冒の期間が６〜７日から２〜３日ヘ約５０％程短縮すると、感冒の患者は非処置群よりも有意に早く治癒されるようである。その上、より悩まされる症状は最初の２４時間の間に既に除かれると思われる。
【０１１６】
実施例６
アレルギー性の気道疾患を患っている３患者を用いた予備的な治験
症例１．
草およびカバノキの花粉についてアレルギーである５６歳の患者（ＢＫ／２３０２４４）は、医局の助言を求めた。該患者は鼻炎および眼の刺激を有していた。該症状は続く２週間不変であった（この期間中、全く処置をしなかった）。該患者に、実施例１に記載の通りＩｍｍｕＭａｘ処置を行ない、５日後に報告しそして患者の日記における質問事項に記入するように頼んだ。総症状スコアは、処置の最初の２〜３日の期間中に＞９５％まで低下した。
【０１１７】
症例２
カバノキの花粉に対してアレルギーであるとよく知られた３８齢の患者（ＣＨ／１２０９６２）は、助けを求めて医局ヘ行った。該悪化は鼻炎および眼の刺激を含んでいた。該症状は２〜３日間続いた。患者が医局ヘ行った時には、処置は全く開始しなかった。該患者に症例１と全く同じ処置を行ない、患者の日記に記入しそして５日後に返却するように頼んだ。しゃがれ声、咽頭痛、咽頭のかゆみ（ｓｃｒａｔｃｈｙ ｔｈｒｏａｔ）および咳などについての初期の患者のスコアは非常に高かった。ＩｍｍｕＭａＸを用いた処置の２日後には、有意な改善が観察され、該症状スコアは＞７５％だけ低下した。
【０１１８】
症例３
６６齢の患者（ＥＳ／２７０３３４）は一般的な感冒症状を発生し、これは２週間続いた。彼女に上記の通りＩｍｍｕＭａＸを与え、５日後に再度報告させた。０日目では、症状スコアはあり得る総スコアの約５０％であった。症状スコアは処置の２〜３日後に＞９５％だけ低下した。
【０１１９】
予備的な結論
この非常に限られた群のアレルギー患者からの結果に基づくと、ベノルトン（登録商標）はまるでアレルギー（花粉アレルギーなど）に対する特定の効果を有するようである。その上、遅い上気道の感染（これは、ウイルスもしくは細菌またはその両方）によって誘発され得るアレルギーもまた、ＩｍｍｕＭａｘを用いた有効な処置に適し得る。
【０１２０】
注解
実際の処置は経口／局所経路によってもっぱら行なわれるが、このことはまたこの投与方法がかなり驚くべきことに、アレルギー疾患に対するほとんど全ての処置がスプレーとしてまたは全身性のいずれかとして与えられるわけではないという事実を示すので、別の利用価値がある。我々の新しい投与形態は、アレルギー反応／喘息に似た症状を開始する非常に早期の事象の１つは実際に感染プロセスおよび／または炎症応答によって影響を受ける領域と常に接触している好中球顆粒球の補充であり得るという考えを示唆するものである。これは、我々の最新の仮説、すなわちトロキセルチンなどの薬物によってこれらの事象を制御することが可能であるという仮説を支持するものである。
【０１２１】
実施例７
ＩｍｍｕＭａｘＺｎを用いて処置した医局での７感冒患者を有する予備的な治験
１〜３日間、感冒の通常の症状（例えば、咽頭痛、咳嗽、くしゃみ、鼻水等）を被っている医局に報告されている７患者を処置した。各患者に、３日間の処置の期間中、２０ＩｍｍｕＭａｘＺｎ錠剤（このものは５０ｍｇのベネルトンおよび５０ｍｇのＺｎグルコン酸を含有する；製剤Ｃを参照）を経口的に与えた。最初の日に、患者に５〜７個の錠剤を与えた。患者は、患者の日記（これは本明細書における上記を参照）を保つように頼んだ。７患者のうちの７人が該処置に応答し、患者の日記に基づくと症状スコアが４０〜５０％低下した。
【０１２２】
該結果を図６および表９に示す。該曲線は、処置後の症状スコアにおける著しい低下を示す。症状スコアの低下により、患者は彼等の正常な職務に出席することが可能となった。
【０１２３】
実施例８
感冒を患っている４２患者を含む治験
該治験はデンマーク国で行なった。成人のみが該治験に参加した。感冒を患っている４２患者をＩｍｍｕｍａｘ（製剤Ａ）またはＩｍｍｕｍａｘＺｎ（製剤Ｃ）のいずれかを用いて処置した。各患者に毎日５個の錠剤を、処置の期間中に総計２０錠剤を与えた。各錠剤を舌の下／上に置き、そのものをゆっくりと（３〜５分間）溶解し、そしてその後１０分間かけて投与した。該患者は飲みも食べもしなかった。
【０１２４】
各患者に、該患者の日記（これは、本明細書における上記を参照）を記入するように頼んだ。該治験の結果を表１０〜１７にまとめる。
【０１２５】
ＩｍｍｕｍａｘまたはＩｍｍｕｍａｘＺｎのいずれかを用いた処置の３日後に症状スコアの有意な低下が存在する。しかしながら、表１１および表１５の結果を比較すると、該症状の発症後３日以内に処置を開始した典型的な感冒症候群を患っている患者はＩｍｍｕＭａｘを用いた処置よりもＩｍｍｕＭａｘＺｎを用いた処置に対してより良好に応答することは明白である。ＩｍｍｕＭａｘを用いた処置の３日後の症状スコアの平均的な低下は５９％と観察され、一方でＩｍｍｕＭａｘＺｎを用いた処置の３日後の症状のスコアの平均的なスコア低下は７８％と観察される。
【０１２６】
その上、処置の成功は該処置を企図する月に依存しないと思われる。デンマーク国において９月、１０月および１１月に発生する大部分の感冒はライノウイルスによって引き起こされ、デンマーク国において１月、２月および３月に発生する大部分の感冒がコロナウイルスによって引き起こされるので、このことは該処置が異なる種類のウイルス感染に対して有効であることを示している。従って、ＩｍｍｕＭａｘまたはＩｍｍｕＭａｘＺｎの効果はインビボでの直接的な抗ウイルス効果ではないようである。
表１０　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の２４時間以内に示される、典型的な感冒症候群を有する患者
【表６】
2004505046.tif 000012
表１１　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の３日以内に示される、典型的な感冒症候群を有する患者
【表７】
2004505046.tif 000013
表１２　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いて処置した感冒症候群／アレルギーを有する患者
【表８】
2004505046.tif 000014
表１３　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の３日後に示される、典型的な感冒症候群を有する（いずれのアレルギー性のバックグラウンドを有しない）患者
【表９】
2004505046.tif 000015
表１４　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の２４時間以内に示される、典型的な感冒症候群を有する患者
【表１０】
2004505046.tif 000016
表１５　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の３日以内に示される、典型的な感冒症候群を有する患者
【表１１】
2004505046.tif 000017
表１６　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いて処置した、感冒症候群／アレルギーを有する患者
【表１２】
2004505046.tif 000018
表１７　ＩｍｍｕｍａｘＺｎを用いた処置の３日後に示される、典型的な感冒症候群を有する（いずれのアレルギー性のバックグラウンドを有しない）患者
【表１３】
2004505046.tif 000019
【０１２７】
表１０〜１７において、ＳＳは症状のスコアを意味する。Ｃは治癒を意味する。ＮＣは非治癒を意味する。Ｐｔ． Ｎｏ．は患者の番号を意味する。月は処置を行なった月を意味する。症状の日数は処置の開始前に患者が感冒または感冒に関連した病気を患っている日数を意味する。３日目とは処置の３日目を意味する。
【０１２８】
引用文献
Ａｒｒｕｄａ， Ｅ．らによるＬｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｉｎｆ． Ｄｉｓ．− ＪＩＤ， １９９５． １７１ （５月）： ｐ． １３２９−１３３３．
Ｂｅｒｇ， Ｋ．， Ｓｉｍｏｎｓｅｎ， Ｂ． Ｈ．， Ｈａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｂ．およびＮｉｅｌｓｅｎ， Ｓ．による１９８９， Ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｎｇ ａ ｓａｍｐｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ， ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ａ ｖｉｒｕｓ， ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ａｓ ｗｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ， ＰＣＴ／ＤＫ／， ８９／０００１０， ｐｐ． １．
Ｂｅｒｇ， Ｋ．， Ｈａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｂ．およびＮｉｅｌｓｅｎ， Ｓ． Ｅ．による１９９０， Ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｐｒｅｓｉｃｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｖｉａ ｔｈｅ ｍｉｔｉｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｓ （ＭＴＴ−ｍｅｔｈｏｄ）， ＡＭＰＩＳ， ９８， １５６．
Ｂｅｒｇ， Ｋ．およびＯｗｅｎ， Ｔ． Ｃ．による２００１ａ， Ｔｈｅ ｕｓａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＴＳ／ＰＭＳ−ｍｅｔｈｏｄ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｊ． ＡＰＭＩＳ， （投稿済）．
Ｂｒｏｉｄｅ， Ｄ． Ｈ．らによるＪ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８９： ９５８ （１９９２）．
Ｃａｔｅ， Ｔ．， Ｒ． Ｂ． ＣｏｕｃｈおよびＫ． Ｍ． ＪｏｈｎｓｏｎによるＳｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ： ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｌｌｎｅｓｓ， ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｒｕｍ ａｎｔｉｂｏｄｙ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． ｌｎｖｅｓｔ．， １９６４． ４３ （ｎｏ． １）： ｐ． ５６−６７．
Ｃａｔｅ， Ｔ． Ｒ．， Ｇ． ＤｏｕｇｌａｓおよびＲ． Ｂ． ＣｏｕｃｈによるＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒｕｓ ｉｌｌｎｅｓｓ． Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， １９６９． １３１： ｐ． ６３１−６３６．
Ｆａｒｒ， Ｂ．らによるＡ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｎａｓａｌ ｍｕｃｕｓ． Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ （Ｓｔｏｃｋｈ）， １９８４． 補遺 ４１３： ｐ． １５−１８．
Ｆａｃｈｅｔ， Ｆ．およびＭ． ＧａｂｏｒによるＥｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｏｎ ｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｎｂｒｅｄ ｍｉｃｅ． Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．， Ｆ． ｅ．ら編， １９７７． ３９５−３９９．
Ｗ． ＦｅｌｉｘによるＴｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｒｕｔｏｓｉｄｅ ｏｎ ｅｄｅｍａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｄａｍａｇｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ． Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ， Ｆ． ｅ．ら編， １９７７： Ｅｌｖｉｅｒ． ４１１−４１６．
Ｇａｂｏｒ， Ｍ．およびＧ． ＢｌａｚｓｏによるＥｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏ−ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−ｒｕｔｉｎ ｏｎ ｒａｔ−ｐａｗ ｅｏｄｅｍａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１． Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．， Ｆ． ｅ．ら編， １９７７： Ｅｌｓｖｉｅｒ． ３８１８６．
Ｇａｆｆｅｙ， Ｍ．らによるＩｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， １９８８． ３２： ｐ． １６４４−１６４７．　Ｇｅｒｎ， Ｊ． Ｅ．らによるＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｅｎｔｅｒｓ ｂｕｔ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｉｎｓｉｄｅ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９６．： ｐ． ６２１−６２７．
Ｇｅｒｎ， Ｊ． Ｅ．およびＷ． Ｗ． ＢｕｓｓｅによるＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９９．１２ （ｎｏ． １， １月）： ｐ． ９−１８．
Ｇｉｎｓｂｕｒｇ， Ｉ．によるＣｏｕｌｄ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ， ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｆｏｒａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ， ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ， ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｈｅｍｏｌｙｓｉｎｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ？ Ｍｅｄ． Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ， １９９８． ５１ （４）： ｐ． ３３７−４６．
Ｇｒａｈａｍ， Ｎ．らによるＡｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ， ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ａｎｄ ｉｂｕｐｒｏｐｈｅｎ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｖｉｒａｌ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ． Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９９０． １６２： ｐ． １２７７−１２８２．
Ｇｒｕｎｂｅｒｇ， Ｋ．およびＰ． Ｊ． ＳｔｅｒｋによるＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ： ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｉｒｗａｙｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｔｈｍａ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ， １９９９． ２９ （ｓｕｐｐｌ． ２）： ｐ． ６５−７３．
Ｇｗａｌｔｎｅｙ， Ｊ． Ｍ． ｊ．によるＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ． Ｒｅｖｉｅｗ． ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｔｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９５． １５２ （４）： ｐ． Ｓ３６−Ｓ３９．
Ｈａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｂ．， Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｓ． Ｅ．およびＢｅｒｇ， Ｋ．による１９８９， Ｒｅ−ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｔｈｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｐｒｅｃｉｓｅ ａｎｄ ｒａｐｉｄ ｄｙｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ／ｃｅｌｌ ｋｉｌｌ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １１９， ２０３．
Ｈａｙｄｅｎ， Ｆ． Ｇ．らによるＨｕｍａｎ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ ａｐｐｌｉｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ． Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ， １９８７． １５６ （１）： ｐ． ６４−７２．
Ｈａｙｄｅｎ， ｆ．， Ｊ． Ｊ． ＧｗａｌｔｎｅｙおよびＲ． ＣｏｌｏｎｎｏによるＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｃｏｌｄｓ ｂｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．， １９８８． ９： ｐ． ２３３−２４７．
Ｉｈｒｃｋｅ， Ｎ． Ｓ．らによるＲｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ−ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ． Ｒｅｖｉｅｗ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｔｏｄａｙ， １９９３． １４ （１０）： ｐ． ５００−５０５．　ＪａｃｋｓｏｎらによるＡｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎａｌ． Ｍｅｄ． １０１： ２６７−２７８， １９５８．
Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｓ． Ｌ．らによるＵｓｅ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．， １９９３． Ｊａｎ．： ｐ． １１１−１１７．
Ｍｏｎｔｏ， Ａ．らによるＩｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｐｏｓｔｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｆ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｌｏｗｄｏｓｅ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｌｐｈａ ２ｂ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， １９８９． ３３： ｐ． ３８７−３９０．
Ｍｕｓｓａｄ Ｓ．Ｂ．， Ｍａｃｋｎｉｎ Ｍ．Ｌ．， Ｍｅｄｅｎｄｏｒｐ Ｓ．Ｖ．およびＭａｓｏｎ Ｐ．による１９９６， Ｚｉｎｃ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ ｌｏｚｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅｓｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄ， ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．
Ｎａｃｌｅｒｉｏ， Ｒ．らによるＫｉｎｉｎｓ ａｒｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｃｏｌｄｓ． Ｊ， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９８８． １５７： ｐ． １３３−１４２．
Ｐｒｏｕｄ， Ｄ．らによるＫｉｎｉｎｓ ａｒｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｎａｓａｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｃｏｌｄｓ． Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９９０． １６１： ｐ． １２０−１２３．
Ｒｏｔｂａｒｔ， Ｈ． Ａ．によるＡｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｅｓ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２０００． １１： ｐ． ２６１−２７１．
Ｓｐｅｃｔｏｒ， Ｓ． Ｌ．によるＴｈｅ ｃｏｍｍｅｎ ｃｏｌｄ ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ． Ｊ． ａｌｌｅｒｇｙ． ｃｌｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９５． ９５ （５ ｐａｒｔ ２） ： ｐ． １１３３−１１３８．
Ｓｐｅｒｂｅｒ， Ｓ． Ｐ．， Ｐ． ＬｅｖｉｎｅらによるＩｎｅｆｆｅｃｔｉｖｎｅｓｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｂｅｔａ ｓｅｒｉｎｅ ｎａｓａｌ ｄｒｏｐｓ ｆｏｒ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｃｏｌｄｓ． Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９８９． １６０： ｐ． ７００−７０５．
Ｔｕｒｎｅｒ， Ｒ． Ｂ．らによるＳｉｔｅｓ ｏｆ ｖｉｒｕｓ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ （Ｓｔｏｃｋｈ）， １９８４． ｓｕｐｐｌ． ４１３： ｐ． ９−１４．
Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ， Ｊ．らによるＡ ｎｏｖｅｌ． ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｋｉｎｅ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ， ｓｋｉｎ−ｒｅａｃｔｉｖｅ， ａｎｄ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ． ｅｘｐ． ｍｅｄ．， １９８８． ４： ｐ． １３６４−１３７６．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＳｔｕｄｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｃａｖｉｔｙ ａｎｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｘ ｄｕｒｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄｓ． Ａｃｔａ ｏｔｏｌａｒｙｎｇ．， １９８４． ９８： ｐ． ３１５−３２０．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＬｉｇｈｔ ａｎｄ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｎａｓａｌ ｂｉｏｐｓｙ ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎａｔｕｒｅｌ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄｓ． Ａｃｔａ ｏｔｏｌａｒｙｎｇ．， １９８４． ９７： ｐ． ３０９−３１８．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｃｏｌｄｓ． Ａｃｔａ ｏｔｏｌａｒｙｎｇ． ｓｕｐｐ．， １９８４． ４１３： ｐ． １９−２４．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＩｎｔｒａｎａｓａｌ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｏｉｎｔ−ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａ． Ｊｐｎ． ＪＡＭＡ， １９８７． ５： ｐ． ９９−１０３．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｓｕｂｓｅｔｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｉｒｗａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｓｅ． Ａｒｃｈ． ｏｔｏｓｒｙｎｇ． ｈｅａｄ ｎｅｃｋ ｓｕｒｇ．， １９８７． １１３： ｐ． ５９−６２．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．によるＥｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒｕｓｅｓ （ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄ），． １９９３， コペンハーゲン大学．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．によるＥｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒｕｓｅｓ （ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄ）． Ｌａｅｇｅｆｏｒｅｎｉｎｇｅｎｓ Ｆｏｒｌａｇ， １９９３．
Ｗｉｎｔｈｅｒ， Ｂ．らによるＶｉｒａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｈｉｎｉｔｉｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ， １９９８． １２ （ｎｏ． １， ｊａｎ．−ｆｅｂｒ．）： ｐ． １７−２０．
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、各カテゴリー（症状１〜４）での「事象」の数を毎日カウントした図面である。０日目は、処置なしを意味する。１日目は、処置の２４時間後を意味する。症状４は、「非常に強い」を意味する。症状３は、「強い」を意味する。症状２は、「心地よくない」を意味する。症状１は、「最小の症状」を意味する。症状０は、「無症状」を意味する。
【図２】図２は、症状「倦怠感」である全患者の総スコアを毎日算出し、グラフ化したものと、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）らによる１９５８（ジャクソンの研究における２日目は、本明細書では０日目として使用する）から得たいわゆる「非処置」群のグラフを示す図面である。
【図３】図３は、症状「咽頭痛」についてのスコアを上記の図面の場合と同様にして毎日算出した図面である。
【図４】図４は、症状「くしゃみ」について対応するスコアを上記の図面の場合と同様にして７患者の平均値として算出した図面である。
【図５】図５は、コントロール治験（Ｈｅｒｔｚ）および実施例１に記載の治験（ＫＢ）からの総スコアの平均を、患者当たりの平均総症状スコアの低下率（％）として比較した図面である。
【図６】図６は、製剤Ｃ（ＩｍｍｕｍａｘＺｎ）を用いた３日間の処置期間での患者当たりの症状スコアの平均を示す図面である。
【図７】図７は、天然のＨｕＩＦＮ−ａとライノウイルス−Ｔ３９との抗ウイルス活性を示す図面である。
【図１】
2004505046.tif 000028
【図２】
2004505046.tif 000029
【図３】
2004505046.tif 000030
【図４】
2004505046.tif 000031
【図５】
2004505046.tif 000032
【図６】
2004505046.tif 000033
【図７】
2004505046.tif 000034
【国際公開パンフレット】
2004505046.tif 000035
2004505046.tif 000036
2004505046.tif 000037
2004505046.tif 000038
2004505046.tif 000039
2004505046.tif 000040
2004505046.tif 000041
2004505046.tif 000042
2004505046.tif 000043
2004505046.tif 000044
2004505046.tif 000045
2004505046.tif 000046
2004505046.tif 000047
2004505046.tif 000048
2004505046.tif 000049
2004505046.tif 000050
2004505046.tif 000051
2004505046.tif 000052
2004505046.tif 000053
2004505046.tif 000054
2004505046.tif 000055
2004505046.tif 000056
2004505046.tif 000057
2004505046.tif 000058
2004505046.tif 000059
2004505046.tif 000060
2004505046.tif 000061
2004505046.tif 000062
2004505046.tif 000063
2004505046.tif 000064
2004505046.tif 000065
2004505046.tif 000066
2004505046.tif 000067
2004505046.tif 000068
2004505046.tif 000069
2004505046.tif 000070
2004505046.tif 000071
2004505046.tif 000072
2004505046.tif 000073
2004505046.tif 000074
2004505046.tif 000075
2004505046.tif 000076
2004505046.tif 000077
2004505046.tif 000078
2004505046.tif 000079
2004505046.tif 000080
2004505046.tif 000081
2004505046.tif 000082
2004505046.tif 000083
2004505046.tif 000084
2004505046.tif 000085
2004505046.tif 000086
2004505046.tif 000087
2004505046.tif 000088
2004505046.tif 000089
2004505046.tif 000090
2004505046.tif 000091
2004505046.tif 000092
2004505046.tif 000093
2004505046.tif 000094
2004505046.tif 000095
2004505046.tif 000096
2004505046.tif 000097
2004505046.tif 000098
2004505046.tif 000099
2004505046.tif 000100
2004505046.tif 000101
2004505046.tif 000102
2004505046.tif 000103
2004505046.tif 000104
2004505046.tif 000105
2004505046.tif 000106
2004505046.tif 000107
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505046.tif 000108
【国際調査報告】
2004505046.tif 000109
2004505046.tif 000110
2004505046.tif 000111
2004505046.tif 000112
2004505046.tif 000113
2004505046.tif 000114
2004505046.tif 000115
2004505046.tif 000116
2004505046.tif 000117
2004505046.tif 000118
2004505046.tif 000119
2004505046.tif 000120
2004505046.tif 000121
2004505046.tif 000122
2004505046.tif 000123
2004505046.tif 000124
2004505046.tif 000125