(57)【要約】本発明は、患者に移植されたときの望ましい屈折効果のための、光学曲率半径を呈するような特性および半径を有する人工角膜移植物を提供する。一般的に、所望の屈折効果は、有水晶体患者および偽水晶体患者において、インサイチュで、約４２Ｄのオーダーの屈折力であり、そして無水晶体患者において適切により高い屈折力と考えられている。本発明の目的は、人工角膜移植物の調製によって、従来技術の人工角膜移植物を改善するための手段を提供することであり、本発明の人工角膜移植物は、標準化された有水晶体の眼／偽水晶体の眼または無水晶体の眼に対してインサイチュで適切なパワー規格を有し、これは次いで、移植後に、個々の要件に容易に調節される【特許請求の範囲】
【請求項１】
改良された人工角膜移植物であって、該人工角膜移植物は、患者に移植されたときの望ましい屈折効果のための、光学曲率半径を呈するような特性および半径を有して調製される人工角膜移植物を含む、改良された人工角膜移植物。
【請求項２】
前記改良された人工角膜移植物の仕様が、有水晶体患者および偽水晶体患者において、インサイチュで約４２Ｄのオーダーであり、そして無水晶体患者において適切により高い屈折力を導くように選択される、請求項１に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項３】
前記人工角膜移植物は、インサイチュで眼に移植されたときに前記曲率半径において生じる移植後の変化によって、該人工角膜移植物が所望される光学効果に適合するような、曲率半径を有して製造される、請求項１または２に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項４】
前記改良された人工角膜移植物は、空気−水性の界面での該人工角膜移植物の屈折力が、好ましくは、約２０Ｄよりも高いが４８Ｄよりも低いような様式で調製される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項５】
前記人工角膜移植物の屈折力は、空気−空気系または水性−水性系で試験される場合平面に近いが、インサイチュでの移植の後、有水晶体患者／偽水晶体患者について略４０〜４６Ｄ、および無水晶体患者について５６〜６２Ｄの所望の全パワーが達成されるような曲率半径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項６】
人工角膜移植物の光学表面の前面曲率半径および後面曲率半径が、６．０ｍｍ以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項７】
前記改良された人工角膜移植物が、ＰＨＥＭＡと一般に表される、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）から形成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項８】
前記改良された人工角膜移植物が、ＨＥＭＡと一般に表される、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと他の親水性モノマーおよび／または疎水性モノマーとの混合物から形成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項９】
請求項１〜８に記載の改良された人工角膜移植物であって、一旦、光学物品が、全厚角膜置換物として移植部位の状態に曝されると生じることが予想される変化によって、必要とされる前記視力を生じるような適切な長さを呈する半径がもたらされるように、該改良された人工角膜移植物の前記光学物品の曲率半径が選択されるような、形態でかつそのような材料から、該人工角膜移植物が調製され、ここで、該視力は、有水晶体患者または偽水晶体患者について約４２Ｄであるか、または無水晶体患者について５６Ｄである、改良された人工角膜移植物。
【請求項１０】
前記人工角膜移植物の所望の厚さが、移植される宿主角膜組織の厚さと略同じである、請求項１〜９に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１１】
前記厚さが、０．３５〜０．７ｍｍの範囲である、請求項１０に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１２】
前記人工角膜移植物の厚さが、０．４０ｍｍの厚さよりも厚い、請求項１０または１１に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１３】
前記人工角膜移植物が、０．５０ｍｍと０．６５ｍｍの間の厚さである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１４】
前記人工角膜移植物が、０．６０ｍｍの厚さである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１５】
患者の眼に挿入されたときに、個体の要件に適切な屈折力、最も一般的には、有水晶体患者において４２Ｄに近い屈折力を導く、所望の屈折力を有する人工角膜移植物を生じるように、前記人工角膜移植物のパワーに影響を与える他の因子に関連して、該人工角膜移植光学物品の曲率半径が選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１６】
前記前面曲率半径および前記後面曲率半径が、個体の要件に順応するように、好ましくは、６．０ｍｍよりも大きい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１７】
前記前面曲率半径および前記後面曲率半径が、製造の間に、６．５ｍｍと１０ｍｍとの間に設定される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１８】
前記半径が８．０ｍｍと９．０ｍｍとの間である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項１９】
前記前面曲率半径および前記後面曲率半径が、同じ長さである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項２０】
前記人工角膜移植物が、６．０ｍｍと９．０ｍｍとの間の直径を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項２１】
前記人工角膜移植物が、７．０ｍｍの直径を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項２２】
前記人工角膜移植物が、８．０ｍｍの前面曲率半径、および８．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項２３】
前記人工角膜移植物が、９．０ｍｍの前面曲率半径および９．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の改良された人工角膜移植物。
【請求項２４】
患者へと人工角膜移植物を移植するための方法であって、該方法は、以下：
ａ．層板状角膜ポケットを作製し、そして後層板を通り前房へと抜ける中心穿孔により、後層板状開口部を提供する工程；
ｂ．請求項１〜２３のいずれかに記載の人工角膜移植物を、光学物品が該後開口部を覆うように、該層板状ポケット内に位置け、該ポケットを縫合して閉じ、そして必要に応じて、結膜フラップを作製する工程；
ｃ．全厚角膜置換物として人工角膜移植光学物品が曝されるように、該人工角膜移植光学物品の前にある組織を穿孔する工程、
の工程を包含する、方法。
【請求項２５】
前記工程（ａ）および（ｂ）ならびに工程（Ｃ）の実施の間に６〜１６週間の時間がおかれる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記前層板および後層板は、２．０ｍｍと４．０ｍｍとの間の大きさの開口部を導く、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記開口が、２．０ｍｍと３．０ｍｍとの間の大きさである、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記開口が、約３．０ｍｍである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の眼に導入される人工角膜移植物が、インサイチュで配置された場合、４２Ｄのパワーを生じることが必要とされる矯正パワーよりも、わずかに高い矯正パワーである、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記インサイチュでの改良された人工角膜移植物の屈折力が、角膜の正常な屈折力よりも１０Ｄ未満で高い、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記人工角膜移植物のインサイチュでの過剰矯正が、５Ｄ未満である、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記人工角膜移植物のインサイチュでの過剰矯正が、１Ｄと４Ｄとの間である、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
患者へと人工角膜移植物を移植するための方法であって、該方法は、以下：
ａ．層板状角膜ポケットを作製し、そして後層板を通り前房へと抜ける中心穿孔をし、約３．０ｍｍの後層板状開口部を提供する工程；
ｂ．請求項１〜２３のいずれかに記載の人工角膜移植物を、該層板状ポケット内に位置付け、該ポケットを縫合して閉じ、そして結膜フラップを作製する工程；および延期された第２の手術段階の間、
ｃ．全厚角膜置換物として人工角膜移植物が曝されるように、約３．０ｍｍの開口部を作製するために、該人工角膜移植光学物品の前にある組織を穿孔する工程、
を包含する、方法。
【請求項３４】
前記人工角膜移植物が、８．０ｍｍの前面曲率半径および８．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する、請求項２４〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記人工角膜移植物が、９．０ｍｍの前面曲率半径および９．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
レーザー切除を含む移植の後に、従来技術として公知の任意の手段により調節され得る所望の屈折効果のための、インサイチュでの光学曲率半径の呈を可能にする、改良された人工角膜移植、および移植の方法。
【請求項３７】
明細書において実施例を参照して実質的に記載されるような、改良された人工角膜移植物。
【請求項３８】
明細書において実施例を参照して実質的に記載されるような、人工角膜移植物を患者に移植する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、改善された人工角膜移植物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
角膜は、全ジオプトリック力（ｄｉｏｐｔｒｉｃ  ｐｏｗｅｒ）の約７５％を提供する、眼の光学系の主要な構成要素であるのみでなく、外部環境に対する保護的機能をもまた与える。その正常な機能（屈折、透過、保護）を実施するために、角膜は、一生、その透明度および完全性を能動的に維持しなければならない。
【０００３】
損傷した角膜および／または不透明な角膜の置換は、最も通常には、ドナー角膜組織の移植によって行われる。このような置換は、しばしば、より複雑でない病理学的状態（例えば、円錐角膜または角膜ジストロフィー）において成功するが、成功率は、時間と共に低下する。しかし、特定の条件が、さらにより低い成功率に関連し、そして繰り返し移植すると、移植片が透明である機会が有意に低下する。さらに、視力の結果は、ドナーの移植片組織がその清澄性を維持する場合でさえも、屈折誤差に起因して、しばしば期待外れである。さらに、組織化されたアイバンクシステムを有する多くの国においてさえも、ドナー角膜組織が慢性的に不足している。
【０００４】
角膜置換のための代替のアプローチは、プロテーゼ角膜の使用を包含し、これは、人工角膜移植物として公知であるか、またはドナーの角膜ボタンにより近い類似性を有する場合には、時々人工角膜と称され、その手術は、一般に、義角膜形成術として公知である。伝統的な人工角膜移植物は、一般に、高い合併症の割合に関連し、美的に醜く、そして制限された視覚的結果を有し得る。これらは一般に、両側の角膜疾患を重篤に弱化するように働き、そして特定の専門化センター外での使用に不適切である。明らかにより低い合併症の割合およびより広い適応を有する人工角膜は、現在、より広く使用されるようになっており、レシピエントに対する予測可能かつ満足な視覚的結果を、重要な目的にしている。
【０００５】
任意の種類の角膜置換を受ける患者は、無水晶体（すなわち、眼における適所に、天然の生物学的水晶体を有さない）、有水晶体（すなわち、自分の生物学的水晶体を維持している）、または偽水晶体（すなわち、天然の水晶体が白内障になったので、自分の天然の水晶体が、以前に合成眼内レンズで置換されている）であり得る。これらの異なる患者のカテゴリーの視覚的要件は、有意に異なる。
【０００６】
本出願人に譲渡された、豪州特許第６５０１５６号ならびに米国特許第５３００１１６号および同第５４５８８１９号は、人工角膜移植物およびその製造方法を記載する。これらの特許に一般的に開示されるプロテーゼは一片の「コアおよびスカート」のデバイスであり、一体的に付着された角膜および周縁部分から構成される。角膜部分またはコアは、透明なレンズ状の部品であり、そして生体適合性親水性ポリマーから本質的になるヒドロゲルであり、一方で周縁部分（多孔性環状スカート）は、類似のポリマーから本質的になるが、多硬質のヒドロゲルスポンジである。両方の部品のために適切な材料は、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（通常、「ＰＨＥＭＡ」と示される）のポリマーである。スポンジ状の周縁は、宿主の角膜組織からの細胞侵入を促進および維持し、従って、移植物とレシピエント角膜との間の、緊密な統合を提供し、これにより、移植物の術後の排出を防止する。他の単一および複合の人工角膜移植物が、広範な参考文献において示唆されており、そして一般に、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥまたはＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、シリコーンおよびポリウレタンのような材料を利用している。
【０００７】
理想的には、その手順が有利であるとみなされる患者への、このような人工角膜移植物の移植は、その個体に対する特定の視覚要件を有するプロテーゼの選択または調整された成形をまず行い、これは、広い選択を提供するための、予め製造された非常に広範囲のプロテーゼ、または調整成形サービスへのアクセスのいずれかを、必須にしている。実際に、供給のこのような区別化は、提供することが困難であり、そして人工角膜移植物のレシピエントは、標準的なドナー移植片レシピエントと同様に、「標準」移植物を受ける傾向があり、そして手術後の管理について、有意な屈折誤差が残され得る。
【０００８】
従来技術の人工角膜移植物は、屈折誤差のある種の標準的な矯正方法（コンタクトレンズおよび眼鏡が挙げられる）に依存して、これらの問題を矯正するが、多くの場合において、矯正されていない視力は、過度に制限される。
【０００９】
現在の人工角膜移植物の制限は、全ての患者に対して個別化された人工角膜移植物を提供することが、事実上不可能であることである。しかし、移植の際に「合理的な」視力を与え、次いで、屈折矯正の分野の当業者に公知の屈折矯正の方法の任意の組み合わせを使用して、個々に調整された手術後の矯正を提供する、人工角膜移植片を調製することが望ましい。
【００１０】
本発明の目的は、人工角膜移植物の調製によって、従来技術の人工角膜移植物を改善するための手段を提供することであり、本発明の人工角膜移植物は、標準化された有水晶体の眼／偽水晶体の眼または無水晶体の眼に対しインサイチュで適切なパワー規格を提供し、これは次いで、移植後に、個々の要件について容易に調節される。さらに、このような人工角膜は、ドナー組織の移植によって得られるものと同程度に良好かまたはより良好な光学的結果を提供することによって、しかしドナーヒト組織を使用することに付随する危険性および不利益なしに、制限された原因論を超えて、広範な適用（これは、伝統的な人工角膜移植物に適切であると一般にみなされた）を有する。
【００１１】
従来技術の先行する議論は、本発明の理解を容易にすることのみを意図される。この議論は、言及される材料のいずれも、本願の優先日において通常の一般的な知識の一部であったことの承認でも是認でもないことが、理解されるべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明の目的は、人工角膜移植物の調製によって、従来技術の人工角膜移植物を改善するための手段を提供することであり、本発明の人工角膜移植物は、標準化された有水晶体の眼／偽水晶体の眼または無水晶体の眼に対してインサイチュで適切なパワー規格を有し、これは次いで、移植後に、個々の要件に容易に調節される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１つの形態によれば、改善された人工角膜移植物が提供され、この移植物は、患者に移植される場合に、所望の屈折結果のための光学曲率半径を呈するような特性および半径を有する、人工角膜移植物を含む。一般に、所望の屈折結果は、インサイチュで、有水晶体患者または偽水晶体患者においては約４２Ｄのオーダー、および無水晶体レシピエントにおいては適切により高い屈折力であるとみなされる。
【００１４】
このような人工角膜は、ドナーヒト組織の使用の付随する危険性および欠点なしで、ドナー組織移植によって得られる光学結果と同程度に良好であるか、またはより良好な光学結果を提供することによって、伝統的な人工角膜移植物に適切であると一般的にみなされる、制限された原因論を超える、広い適用を有する。
【００１５】
本発明の第２の形態によれば、人工角膜移植物を患者に移植する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）層板状の角膜ポケットを形成する工程；
（ｂ）後方層板状開口を提供する工程；
（ｃ）光学部品（ｏｐｔｉｃ）が、後方開口と重なるように、本明細書中に記載されるような人工角膜移植物を、この層板状ポケット内に配置する工程、このポケットを、閉じて固定する工程、および必要に応じて、結膜フラップを作製する工程；ならびに
（ｄ）角膜全体の置換として、人工角膜移植物の光学部品を露出させるように、人工角膜移植物の光学部品の前方に位置する組織を穿孔する工程。
【００１６】
好ましくは、後方層板状開口部は、後方層板を通して前眼房内への中心穿孔によって、形成される。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の特徴は、以下の発明の詳細な説明から明らかになる。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
（一般）
当業者は、本明細書中に記載される本発明が、特に記載されるもの以外のバリエーションおよび改変が可能であることを理解する。本発明は、このようなバリエーションおよび改変の全てを包含することが、理解されるべきである。本発明はまた、本明細書中に個々にかまたは包括的に言及されるかまたは示される、工程、特徴、組成物および化合物の全て、ならびに任意の２つ以上の工程または特徴の任意の全ての組み合わせを包含する。
【００１９】
本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態によって、その範囲が限定されず、これらの実施形態は、例示の目的のみを意図される。機能的に等価な生成物、組成物および方法は、明らかに、本明細書中に記載されるような本発明の範囲内である。
【００２０】
本明細書中に引用される全ての刊行物（特許、特許出願、雑誌の論文、実験室手引書、書籍、または他の文献が挙げられる）の全開示は、本明細書中に参考として援用される。これらの参考文献のいずれも、先行技術を構成することも、本発明が関連する分野の当業者の通常の一般的な知識の一部であることも、認証されない。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「誘導される（ｄｅｒｉｖｅｄ）」および「誘導される（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ）」は、特定の完全体（ｉｎｔｅｇｅｒ）が特定の供給源から、その供給源から必ずしも直接的ではないとしても、得られ得ることを示すようにとられる。
【００２２】
本明細書全体を通じて、文脈が他を必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）のような変化形は、任意の他の完全体または群の完全体の排除なしに、記載される完全体または群の完全体の包含を意味することが理解される。
【００２３】
本明細書中で使用される選択された用語についての他の定義は、本発明の詳細な説明の範囲内に見出され得、そして全体に適用され得る。他に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての他の科学的用語および専門用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。
【００２４】
（説明）
本発明は、ヒドロゲル人工角膜移植物の患者の眼への挿入が、角膜の全厚置換（ｆｕｌｌ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）として曝される場合、人工角膜移植光学部品のインサイチュの変形を導くという発見に基づく。眼の中のその位置におけるヒトの生物学的角膜のパワーは、約４２ジオプター（「Ｄ」）である。インサイチュの変更のためになされた許容度なしにこのパワーをインサイチュで送達するように設計された、ヒドロゲル人工角膜（例えば、米国特許第５３００１１６号および同第５４５８８１９号において以前に記載されるもの（初期の堅い（従って、合併症の傾向の）人工角膜移植物とは異なる）は、光学曲率半径が短くなる結果として、約５８Ｄのインサイチュでの増加したパワーを実証し、これは、インサイチュで生じ、大部分の有水晶体患者または偽水晶体患者に対してかなりの過剰矯正を引き起こす。本出願人は、インサイチュのパワー変化の程度が予測され得、個々の患者に望ましいインサイチュのパワーが得られ得るように操作される様式で、この効果が人工角膜の材料的特性と眼の因子との両方に関連することを確認した。
【００２５】
本発明の１つの形態に従って、患者に移植された場合、所望の屈折率の結果のために光学曲率半径を呈するような特性および半径を用いて調製された人工角膜移植物を含む改善された人工角膜移植物が提供される。
【００２６】
本発明は、先行技術の人工角膜移植に対して、本発明が、個々について選択された所望の「インサイチュ予測されるパワー」を生成することが知られており、そして移植後、さらにカスタマイズされ得る、規定された正確な「試験パワー」を与えられ得るという点で、有意な利点を提供する。従って、改善された人工角膜移植は、インサイチュで配置された場合、裸眼での良好な視力の可能性を改善し、そして引き続く手術後の矯正の程度を最小化して最高の矯正された視力を達成する。さらに、このような人工角膜によって提供される裸眼視力は、標準的なドナー角膜移植物についての文献に提示される裸眼視力の結果よりも、より良好でより迅速に安定すると考えられる。
【００２７】
本発明に従って、改善された人工角膜移植の詳細は、有水晶体患者または偽有水晶体患者においてインサイチュで４２Ｄのオーダーであり、無水晶体レシピエントにおいて適切により高い屈折力を導くように設定される。人工角膜移植物は、眼にインサイチュで移植される場合、曲率半径において生じる移植後の変化が、それらの人工角膜移植物を、所望の光学的効果のために理想的にするような曲率半径で製造される（すなわち、インサイチュで配置されるこのような改善された人工角膜移植物は、元のレーズされた（ｌａｔｈｅｄ）曲率半径（さらなる変更が生じない場合、所望の範囲の眼の中でのパワーを生成する）と、生じることが決定されており、そして非常に予測可能な程度に生じる移植後の変化との両方に対して依存するインサイチュの屈折力を有する）。
【００２８】
本発明の非常に好ましい形態において、改善された人工角膜移植物は、空気−水性界面における人工角膜移植物の理論的屈折力が、眼に導入される場合、好ましくは、約２０Ｄより高いが４８Ｄ未満であるような様式で調製される。さらに、本発明は、移植後の変形が生じ、そしてインサイチュで生じる移植後の変形によって、最終の視力（好ましくは、４２〜６２Ｄ（有水晶体／偽有水晶体患者および無水晶体患者について））が達成されるように半径が変化するように、元のレーズされた半径が設定される必要があるという認識を包含する。最も好ましくは、空気−空気系または水性−水性系において試験される場合、人工角膜移植物の屈折力が、平面（ｐｌａｎｏ）に近いが、インサイチュの移植後、完全な所望のパワー（一般的に、有水晶体／偽有水晶体患者について４０〜４６Ｄ、および無水晶体患者について５６〜６２Ｄ）が達成されるような曲率半径を有する。レンズ等価性により、所定の媒体または一対の媒体において同じ試験パワーを達成する、前面曲率半径および後面曲率半径のいくつかの組合せが存在することは、標準的なレンズ処方の当業者に明らかである。人工角膜移植物の光学表面の前面曲率半径および後方曲率半径の両方は、６．０ｍｍ〜無限の好ましい範囲を有する。望ましくは、改善された人工角膜移植物は、２０／２００（６／６０）またはそれより良い裸眼視力を有し、２０／２０（６／６）が非常に好ましいが、しかし、他の個体の因子に一部依存し、そしてある場合に、関連しない病理学によって制限されることが理解される。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、人工角膜移植物は、オーストラリア特許第６５０１５６号、米国特許第５，３００，１１６号または同第５，４５８，８１９号（本明細書中で参考として援用される）に記載される様式と同じ様式で調製される。簡単に述べると、本発明の人工角膜移植物は、デバイスのリムとして第一の周辺環状部分を備え、この環状部分は、過剰な多量の水を使用し、透明ではないヒドロゲルスポンジを生じるＨＥＭＡの溶液中での、ホモ重合または共重合によって作製される。このスポンジの中心開口部において、透明な環状部分は、このスポンジ形成の場合よりも少量の水を使用するＨＥＭＡの溶液中での、引き続くホモ重合または共重合によって作製される。あるいは、この中心部分は最初に作製され得、続いて、上で開示された様式で、スポンジリムが作製される。２つの工程の成功に関係なく、同じ鋳型で行われる、この連続した２段階重合によって、人工角膜移植物の２つの部分における材料間の緊密でかつ密接した結合が達成され得る。これは、第２段階の間に、モノマー混合物が、最初に、予め存在しているポリマーマトリクス中にある程度浸透し、その後に重合のみを起こすという事実に起因する。結果として、相互貫入ポリマーネットワーク（ＩＰＮ）領域が、この中心部分とリムとの間の境界に沿って形成される。
【００３０】
改良された人工角膜移植物は、ＰＨＥＭＡ、あるいは先願特許に開示されるような、ＨＥＭＡと他の親水性モノマーおよび／または疎水性モノマーとの混合物から簡便に形成され得る。ＰＨＥＭＡヒドロゲルスポンジは、宿主角膜支質由来の細胞がスポンジの孔に浸潤するのを可能にする。本発明のコノモマーのようなＨＥＭＡに関連して有用な他のモノマーの代表例は、以下である：
ａ．他のヒドロキシル化メタクリレートおよびヒドロキシル化アクリレート（例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレートおよび２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、グリセロールメタクリレートおよびグリセロールアクリレート、ならびに当該分野で周知の多くの他のもの（例えば、それらの混合物）。
【００３１】
ｂ．アクリルアミド誘導体およびＮ−ビニルピロリドン、ならびにそれらの種々の組み合わせ。
【００３２】
ｃ．疎水性メタクリレートおよび疎水性アクリレート（例えば、メチルメタクリレートまたは脂肪族相同体系の他のメンバー）、ならびに２−アルコキシエチルメタクリレートおよび２−アルコキシエチルアクリレート。
【００３３】
ｄ．他の疎水性モノマー（例えば、酢酸ビニルおよびプロピオン酸ビニル）。
【００３４】
親水性モノマーは、モノマーの総量に基づいて、０重量％〜５０重量％の任意の割合でＨＥＭＡに加えられ得るが、疎水性モノマーは、５％よりも低い割合で加えられ、重合の前に相分離が生じるのを回避し得る。
【００３５】
人工角膜移植物が、（上記のような）形態で、かつ（上記のような）材料から調製される場合、改良された人工角膜移植物の光学物品の曲率半径は、一旦光学物品が全層角膜置換として移植部位の条件に曝された際に生じることが予測される変化の結果として、適切な長さを想定した半径が得られ、その結果、必要とされる光学的パワー（すなわち、有水晶体患者もしくは偽水晶体患者については約４２Ｄ、または無水晶体患者については５６Ｄ）が生成されるように、選択される。しかし、他の任意の所望なインサイチュパワーは、製造の間に初期半径を適切に決定することによって、達成可能であり、これらのパワーは、標準的なレンズ製法の知識、ネイティブの角膜と比較した人工角膜移植物材料の材料特徴、および希望者によって決定される補正因子によって決定されることが理解される。全ての場合において、概して、光学系の総パワーの合計が、できる限り正常視に必要とされる総パワーの合計に近いことが、所望な最終結果であるが、但し、意図的な反射誤差（例えば、低い近視結果）は、所望な場合、例えば、患者が単眼視野を要求した場合に、選択され得、眼は、近視を矯正するために人工角膜移植物を受容する。
【００３６】
移植前の人工角膜移植物のパワー（所定の媒体（ｍｅｄｉｕｍ）または媒体（ｍｅｄｉａ）の対における「試験パワー」）は、ポリマーの反射率、媒体（ｍｅｄｉｕｍ）または媒体（ｍｅｄｉａ）の反射率、ならびに人工角膜移植物の前面の曲率半径および後面の曲率半径に依存する。インサイチュでのパワーは、上で言及した因子、ならびに隣接角膜組織における前面層状開口部および後面層状開口部の寸法および形状、眼の眼内圧、曝された光学物品の水和および温度、ならびに材料の機械的拘束（ポアッソン比およびヤング率を含む）を含む。ポアッソン比は、単位長さあたりの長手方向の変化に対する、単位幅あたりの側方伸張の割合である。ヤング率は、単位長さあたりの長手方向の変化に対する、単位面積あたりの付与された力（ひずみ）をいう。
【００３７】
特定の試験媒体中のレンズの屈折力は、理論的に計算され、当該分野で周知の標準的な技術ならびにレンズ分析器およびレンズ測定計のような測定器を使用して測定され得る。所望されるインサイチュのパワーに関する試験パワーは、理論原理から展開された補正因子を通して公知であり、コンピューターモデルを通して試験され、そしてヒト患者において経験的に確認される。
【００３８】
人工角膜移植物の所望される厚さは、移植される宿主の角膜組織の厚さとほぼ同一であり、好ましい範囲は、０．３５〜０．７ｍｍの範囲にある。この厚さは、人工角膜移植物が、引き裂かれることも恒久的な変形を生じることもなく、移植の間に及ぼされる力に耐えるべきである厚さである。好ましくは、人工角膜移植物の厚さは、０．４０ｍｍの厚さよりも厚い。非常に好ましい形態において、人工角膜移植物は、厚さ０．５０ｍｍと０．６５ｍｍとの間であり、約０．６０ｍｍの厚さの人工角膜移植物が望ましい。
【００３９】
人工角膜移植物の前面曲率半径および後面曲率半径のバリエーションはまた、改善された人工角膜移植物のパワーに影響を与え得る。好ましくは、人工角膜移植物光学物品の曲率半径は、人工角膜移植物のパワーに影響を与える他の因子に関連して選択され、所望される屈折力を有する人工角膜移植物を生成し、この人工角膜移植物は、患者の眼に挿入される場合、個々の要望に対して適切な屈折力（最も通常には、有水晶体（ｐｈａｋｉｃ）患者において、４２Ｄに近い）に導く。眼の標準的な生理学および形態学を可能にするために、前面曲率半径および後面曲率半径は、好ましくは、個々の要望に適合するように６．０ｍｍを超える。好ましくは、前面光学半径（ｏｐｔｉｃ  ｒａｄｉｕｓ）および後面光学半径（ｏｐｔｉｃ  ｒａｄｉｕｓ）は、製造の間、６．５ｍｍと１０ｍｍとの間に設定される。より好ましくは、この半径は、８．０ｍｍと９．０ｍｍとの間である。これは、人工角膜移植物が注文に応じて個々に作製される必要はないが、ある範囲のデバイスは供給のために利用可能であるべきであり、その結果、試験パワーが個々に対して所望される屈折結果を与え得るように予測されるデバイスが、選択されるべきであることは、明確に理解される。
【００４０】
前面曲率半径および後面曲率半径は、異なる長さ（例えば、前面曲率半径は９．０ｍｍであり得、後面曲率半径は８．５ｍｍであり得、好ましくは、前面曲率半径および後面曲率半径は９．０ｍｍと同じであり、このような光学レンズは、一様な媒体中で試験される際、「平面（ｐｌａｎｏ）」と示される）であり得るが、一旦角膜の空気−水境界でのインサイチュに配置されると、所望される光学パワーを与える。
【００４１】
人工角膜移植物の所望される直径は、好ましくは、６．０ｍｍ〜９．０ｍｍの範囲にある。好ましくは、直径は、７．０ｍｍである。
【００４２】
前面曲率半径および後面曲率半径、人工角膜移植物の厚さ、および眼圧に完全に曝される人工角膜移植物光学物品の直径を変化させることによって、無水晶体（ａｐｈａｋｉｃ）患者、偽有水晶体（ｐｓｅｕｄｏｐｈａｋｉｃ）患者、有水晶体患者の異なる要望を考慮するような様式で、人工角膜移植物のパワーを変更することは可能である。例えば、本発明の１つの形態において、無水晶体患者に移植するための改善された人工角膜移植物が提供され、この人工角膜移植物は、例として、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する８．０ｍｍの前面曲率半径および８．０ｍｍの後面曲率半径を有するが、排他的に解釈されるべきではない。本発明の１つの代替的な形態において、有水晶体患者または偽有水晶体患者に移植するための改善された人工角膜移植物が提供され、この人工角膜移植物は、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する９．０ｍｍの前面曲率半径および９．０ｍｍの後面曲率半径を有する。さらに、異なる半径が、異なる大きさの眼に適するように選択され得、そして、患者が所定の眼を、まず近くの視界について矯正することを所望する場合、個々の患者に対して所望される結果（例えば、故意の過度矯正）は、近視を生じる。
【００４３】
改善された人工角膜移植物が患者の眼に挿入された後、いくつかの場合において、視力を強化するために人工角膜移植物の形態に微小調整する必要がある。患者の眼に導入する場合、人工角膜移植物は、当該分野で公知の任意の処理を使用して、患者の正確な要望に対して調整され得る。
【００４４】
本発明の第２の形態に従うと、患者に人工角膜移植物を移植する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）層状角膜ポケットを作成する工程および後部層を通っての前眼房への中心穿孔術によって後部層開口部を提供する工程；
（ｂ）本明細書中に記載されるように、光学物品が後部開口部に重なるように層状ポケット内に人工角膜移植物を配置する工程、この閉鎖されたポケットを縫合する工程、および必要に応じて結膜フラップを作製する工程；ならびに
（ｃ）全厚角膜置換の場合、人工角膜移植物光学物品に曝すように、人工角膜移植物光学物品の前に位置する、組織穿孔術。
【００４５】
好ましくは、この方法における工程（ａ）および工程（ｂ）の実施と工程（ｃ）の実施との間には、６〜１６週間の時間の遅延が存在する。
【００４６】
人工角膜移植物の挿入プロセスの間、層板の穿孔は、標準的な手順を使用して達成される。好ましくは、層板の前部および後部の穿孔は、２．０ｍｍと４．０ｍｍとの間の大きさの開口部に通じる。最も好ましくは、この開口部は、２．０ｍｍと３．０ｍｍとの間の多きさであり、約３．０ｍｍが非常に望ましい。
【００４７】
このように形成された任意の開口部は、円形の形状であることが望ましい。任意の他の形状の開口部は、光学曲率半径の変更を、異なる軸において相違させ、乱視を引き起こす。適切な外科的管理および手術後の管理は、これらの円形開口部の形状および寸法が一定のままであるようにこれらの開口部を維持することを目的とするべきである。これは、角膜融解の危険性が高い患者において、特定の治療レジメンを要求し得る。
【００４８】
本発明の所望の形態にいて、患者の眼に導入される人工角膜移植物は、ほとんどの患者は遠視よりも近視であるので、インサイチュに位置する場合、４２Ｄの力を生むのに必要とされる矯正力よりも僅かに高い矯正力のものであり、これは、近視を遠視にまで克服する危険性がより高く；さらに、近視は、その後の標準的な技術によって、より単純に矯正され得る。好ましくは、改善されたインサイチュの人工角膜移植物の屈折力は、通常の角膜の屈折力よりも大きく、１０Ｄ未満である。但し、より高い力が、例えば、無水晶体の患者について、優先的に選択される。なおより好ましくは、人工角膜移植物のインサイチュでの過剰な矯正は、５Ｄ未満であり、１Ｄと４Ｄとの間が非常に所望される。
【００４９】
本発明の方法の好ましい実施形態によれば、患者に人工角膜移植物を移植する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）層板角膜ポケットを作成し、そして層板後部を介して前眼房へと中心を穿孔し、約３．０ｍｍの後部層板開口部を提供する工程；
（ｂ）層板角膜ポケット内に、本明細書中に記載されるような人工角膜移植物を位置づけ、そして結膜フラップを作成する工程；および手術の延期された第二段階の間、
（ｃ）人工角膜移植光学物品に対して前方の組織の穿孔が、約３．０ｍｍの開口部を作成して、全厚さの角膜置換物として、人工角膜移植物を露出する、工程。
【００５０】
本発明の高度に好ましい形態において、この方法において使用される人工角膜移植物は、患者が無水晶体であるか、近視または偽水晶体であるかどうかに従って、および軸の長さのような他の眼の要因を考慮して、選択される。患者が無水晶体である場合、一般に選択される人工角膜移植物は、８．０ｍｍの前面曲率半径、および８．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する。人工角膜移植物が、無水晶体患者または偽水晶体患者への移植用である場合、この人工角膜移植物は、９．０ｍｍの前面曲率半径、および９．０ｍｍの後面曲率半径を有し、約０．６０ｍｍの厚さおよび６．０ｍｍと８．０ｍｍとの間の直径を有する。しかし、上記は、例としてのみ受け取られるべきであり、そして異なる規格を有する人工角膜移植物が、示される場合、等しく選択され得る。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態において、この方法は、以下の工程を包含する：公知の様式で人工角膜移植物を調製する工程、患者の力の要件に依存して、所望の寸法まで人工角膜移植物を薄くする工程、（移植の際に人工角膜移植物のパワーを増大させる工程）、および人工角膜移植物の移植、（患者についての矯正パワーの要件を生じるように、前部および後部の角膜層板開口部の必要とされる寸法を考慮する工程）、必要に応じて、その後の移植した人工角膜移植物の矯正。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
（発明を実施するための最良の様式）
以下の実施例は、上記の発明を使用する様式をより完全に記載し、そして本発明の種々の局面を実施するために企図された最良の様式を示すように作用する。これらの実施例は、本発明の真の範囲を制限するようには、いかようにも作用せず、むしろ例示目的のために示されることが、理解される。本明細書中に引用される参考文献は、参考として明らかに援用される。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
先行技術の人工角膜移植物の力を試験するために、オーストラリア国特許６５０１５６号、米国特許第５３００１１６号または米国特許第５４５８８１９号に記載される方法に従って生成されるインサイチュ人工角膜移植物を製造し、患者の眼に挿入し、そして種々の測定を行った。測定の結果を、以下に概説する：
（患者１：）この無水晶体患者は、０．４５ｍｍの厚さ、ｒ＝８．０ｍｍの前面曲率半径、ｒ＝８．５ｍｍの後面曲率半径の人工角膜移植物を受けた。これは、理論的にはインサイチュで４２Ｄを与えると計算され、インサイチュで半径が変化しないと予測されるが、一旦適切な位置に来ると、これよりもより大きい力を与えると予測される。後部層板開口部は、約２．０ｍｍであったが、後部層板開口部は、約３．０ｍｍであった。
【００５４】
インサイチュでの実際のパワーは、約５８Ｄ（すなわち、ほぼ無水晶体患者について必要とされるパワーであるが、有水晶体患者が必要としたパワーよりもかなり大きい）であると見積もられる。このことと一致するのは、視力が補助されていない患者が、約２０／１２０〜２０／８０（６／３６〜６／２４）であるという知見であり、これは、既存の緑内障損傷を考慮して、患者の屈折状態は、理想に近かったことを示した。
【００５５】
（患者２：）この無水晶体患者は、０．４９ｍｍの厚さ、ｒ＝８．０ｍｍの前面曲率半径、ｒ＝８．５ｍｍの後面曲率半径の人工角膜移植物を受け、また、これは、インサイチュでの変更が生じなかった場合に、インサイチュにて４２Ｄを提供したが、インサイチュでの変化は、水晶体の欠如を補償するために必要とされるパワーに対して、有効なインサイチュでのパワーを増大させることが予測される。
【００５６】
これは、患者１の克服とほぼ類似の克服を与えたが、前部層板開口部は約２．５ｍｍであり、かつ垂直方向に卵型であり、そしてこのことは、手術後の角膜鏡での読み取りによって確認された、不規則な、規則のある（ｗｉｔｈ−ｔｈｅ−ｒｕｌｅ）近視性単乱視を生じた。
【００５７】
（患者３：）この無水晶体患者は、０．５０ｍｍの厚さ、ｒ＝８．０ｍｍの前面曲率半径、ｒ＝８．５ｍｍの後面曲率半径の人工角膜移植物を受けた。この場合、製造時の人工角膜移植物の半径は、４２Ｄのインサイチュでの変化を考慮せずに、レンズ処方から予測されたインサイチュのパワーを与えたが、インサイチュ半径短縮（光を急勾配にすること（ｏｐｔｉｃ  ｓｔｅｅｐｅｎｉｎｇ））の効果は、患者１および２についてのように、パワーの増大を引き起こしたが、この場合、天然の水晶体同様の望ましくないことが、なお存在した。このさらなるパワーは、患者において高度な近視の克服を誘導し（２０／２００、すなわち６／６０、裸眼（ｕｎａｉｄｅｄ）、１０ｃｍでＮ１０）、これは、４２Ｄをかなり上回るインサイチュのパワーと一致した。
【００５８】
（患者４：）この偽水晶体患者は、患者３に０．５２ｍｍの厚さ、ｒ＝８．０ｍｍの前面曲率半径、ｒ＝８．５ｍｍの後面曲率半径を与えた人工角膜移植物と同一の人工角膜移植物を受けた。前部層板開口部および後部層板開口部の両方は、約３．５ｍｍであった。患者の屈折克服は、約−１８Ｄの高度な近視であり、画像化は、光学曲率半径の増加、前眼房の深化、および高いシミュレーションされた角膜鏡読み取りを確認した。この患者において、剛性コンタクトレンズは、ネガティブティアレンズ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｌｅｎｓ）が近視を補償することを可能にし、そして２０／２０−２（６／６−２）の最終的な所望の克服および高い程度の患者の満足度を生じた。
【００５９】
これらの結果は、「４２Ｄ」の人工角膜移植物が、実際にインサイチュで５７〜５８Ｄであり、そしてコンピュータシミュレーションからの予測を確証したという見方と一致した。従って、その後の有水晶体患者または偽水晶体患者は、光学的パラメータが、移植後の変化を可能にし、必要とされる移植後の屈折矯正の程度を最小化するように製造された人工角膜移植物を受け、一方で、無水晶体患者は、無水晶体状態が必要としたさらなる視覚力を送達するように意図されたデバイスを受け続けた。
【００６０】
（患者５：）この偽水晶体患者は、０．５５ｍｍの厚さ、ｒ＝９．０ｍｍの前面曲率半径、ｒ＝９．０ｍｍの後面曲率半径の人工角膜移植物を受けた。視力は、他の病理によって手術後に制限されたが、この人工角膜移植物は、満足いくものであったようである。
【００６１】
好ましい光学曲率半径の人工角膜を有する患者の追跡は、現在、最終的な屈折状態が決定されるには短すぎるが、暫定的な知見は、これらのデバイスが、低い近視から低い遠視までの範囲において所望のような克服を生じ、そして先行技術において記載された任意の名称を使用する手術後の期間の間のさらなる屈折矯正に適切であったことを示唆する。
【００６２】
（実施例２）
改善された人工角膜移植物を、先行技術に記載されるように調製し、そして所望の寸法まで薄くした。無水晶体患者において使用される人工角膜移植物について、この人工角膜移植物は、８．０ｍｍの前部半径、８．０ｍｍの後部半径、０．６０ｍｍの厚さ、および７．０ｍｍの直径からなった。この人工角膜移植物を、層板角膜ポケットを切開し、そして後部層板を通して前部層板へと中心を穿孔し、３．０ｍｍの後部層板開口部を提供することによって、患者に挿入した。この人工角膜移植物を、このポケット内に位置づけ、次いでこのポケットを縫合して閉じた。前部組織を、引き続いて穿孔して、全厚さの角膜置換物として人工角膜移植物を露出させた。後部層板開口部は、３．０ｍｍであった。人工角膜移植物の寸法および層板開口部の寸法は、無水晶体患者に適切な、約６０Ｄのインサイチュでの実際の力を提供した。
【００６３】
同様に、しかし代替的に、人工角膜移植物が上記のように製造および挿入されたが、９．０ｍｍまで薄くされた前面曲率半径および９．０ｍｍまで薄くされた後面曲率半径を有する場合、有効なインサイチュの力は、先行技術よりも低い１５Ｄであり、従って、有水晶体または偽水晶体の患者に適切であった。
【００６４】
本発明の利点および好ましい実施形態を、本発明の例示として選択および記載してきたが、変化および適合が、添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の範囲から逸脱することなしに、本発明においてなされ得ることが、当業者に理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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