(57)【要約】本発明は、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１ＯＨ−６ＯＰ）、及び／又はその２１−アセテート、２１−プロピオネート、２１−ヘミサクシネート、２１−ホスフェート、２１−オレエート誘導体の新しい製造方法に関する。２１ＯＨ−６ＯＰ及びそのエステル誘導体は、グルココルチコイド過剰に関連した病気の治療又は予防、特にクッシング症候群、医原性高コルチゾール症、又はうつ病の治療のための抗グルココルチコイド物質である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）、
【化１】
2004509131.tif 000009
あるいはそのアシル又はホスフェート誘導体の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）　２１−アセトキシプレグネノロンを準備し；
ｂ）　２１−アセトキシプレグネノロンのＣ−３ヒドロキシ基を不安定なエステルの形成により保護し；
ｃ）　上記エステル保護された２１−アセトキシプレグネノロンのＣ５−Ｃ６の位置の二重結合への臭素及びヒドロキシ基の付加によりそのブロモヒドリン産物を得；
ｄ）　照射下、「スアレス試薬」（ジアセトキシヨードベンゼン）及びヨウ素を用いてＣ１９原子による分子内の環化を実施し、それにより骨格内に６，１９オキシド架橋を得、
ｅ）　選択的な加水分解を実施し、続いて、酸化を実施して、ブロモケトンを得、
ｆ）　ステップｅ）から得られたブロモケトンの加水分解を実施して、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）を得；そして、場合により
ｇ）　化合物（１）をアシル化剤又はリン酸化剤と反応させる、
を含む上記製造方法。
【請求項２】
２１−アセテート誘導体が、ステップｆ）の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）のアセチル化により得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｃ１−１８アシル誘導体が、Ｃ１−１８の酸、無水物、活性エステル、又は塩化アシルを用いた２１−ドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）のエステル化により得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
２１−プロピオネート、２１−ヘミサクシネート、２１−ホスフェート、２１−オレエート誘導体が、プロピオン酸、コハク酸、オレイン酸、又はそれらの無水物、活性エステル、若しくは酸塩化物を用いたステップｆ）の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）のエステル化により得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記２１−ホスフェート誘導体が、リン酸化剤を用いたステップｆ）のオキシドプロゲステロン（１）の反応により得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）に関して、ギ酸エステルを与える、請求項１〜５にいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記分子内の環化ステップｄ）を、溶媒としてのジクロロメタン中で実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップｅ）における選択的な加水分解を、溶媒としてのＭｅＯＨ／ジクロロメタン中でＨＣｌを用いて実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップｅ）における酸化を、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を用いて実施する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップｆ）における加水分解を、溶媒としてのＭｅＯＨ／ジクロロメタン中でＫＯＨを用いて実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の（６）：
【化２】
2004509131.tif 000010
で表される分子の製造方法であって、以下の分子（５）：
【化３】
2004509131.tif 000011
の６−ＯＨとＣ２１の間の分子内の環化を実施するステップを含む上記製造方法。
【請求項１２】
前記の分子内の環化を、ＤＩＡＢ及びＩ２を用いた光化学反応により行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の分子内の環化を、ＣＨ２Ｃｌ２中で行う、請求項１１又は１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野：
本発明は、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１ＯＨ−６ＯＰ）及び／又はその２１−アセテート、２１−プロピオネート、２１−ヘミサクシネート、２１−ホスフェート、及び２１−オレエート誘導体の新しい製造方法に関する。２１ＯＨ−６ＯＰ及びそのエステルは、グルココルチコイド平衡失調に関係する病気の治療又は予防、特にクッシング症候群又はうつ病を治療するための抗グルココルチコイド物質である。
【０００２】
本発明の背景：
コルチコステロイドは、構造上コレステロールに関連するステロイドホルモンである。これらのホルモンは、副腎皮質で合成され、グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）、電解質コルチコイド（例えば、アルドステロン）、並びにわずかなアンドロゲン及びエストロゲンを含んでいる。甲状腺のそれのような副腎の機能は、視床下部（ＨＰＴ）及び脳下垂体（ＰＩＴ）の制御下にある。コルチゾール（天然のグルココルチコイド）のレベルがセットポイント以下に下がった時、視床下部は、脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）放出を刺激するＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）を放出する。ＡＣＴＨは、以下の
・コルチゾールの合成及び分泌（それは、アルドステロンの合成／分泌に対して最小限の影響しか与えない）、そして
・副腎の成長、
を刺激する刺激ホルモンである。コルチゾールがレベルが上昇した時、これは、ＣＲＨ及びＡＣＴＨの分泌を止める（図１を参照のこと）。
【０００３】
コルチゾールは、生合成及びグルコースの代謝に関連するその性質、並びに非特異的並びに特異的免疫性に関連する性質により特徴づけられる。グルコース代謝へのそれらの効果のために、コルチゾール並びに天然又は合成のそれらのアナログが、通常グルココルチコイドと名付けられる。それらは、グルココルチコイド・レセプター（ＧＲ）に結合する。
【０００４】
グルココルチコイド・レセプターは、リガンド活性化転写因子として機能する細胞内レセプターに密接に関連するタンパク質スーパーファミリーのメンバーである。このスーパーファミリーの他のメンバーは、電解質コルチコイド・レセプター（ＭＲ）及びプロゲステロン・レセプター（ＰＲ）である。ＭＲとＧＲは高いホモロジーを示し、それ故に、天然及び合成ステロイドでさえ、これらのレセプターの間に交差反応を示した。ＰＲに関して、その天然のリガンドであるプロゲステロンが同様にＭＲ及びＧＲと交差反応する。
【０００５】
クッシング症候群は、コルチゾールの副腎皮質からの分泌の増加の結果として生じる不調である。副腎皮質の機能亢進は、ＡＣＴＨに依存しているかもしれないし、又はＡＣＴＨ調節に非依存、例えば副腎皮質腺腫又は悪性腫瘍によるコルチゾールの産生であるかもしれない。外因性のコルチゾール又は関連する合成アナログの超生理学的な量の投与は、副腎皮質の機能を抑圧して、そしてＡＣＴＨ非依存性グルココルチコイド機能亢進に似た症状を呈する。副腎皮質のＡＣＴＨ依存性機能亢進は、脳下垂体によるＡＣＴＨの分泌過多、肺の小細胞癌（異所性ＡＣＴＨ症候群）のような非脳下垂体腫瘍によるＡＣＴＨの分泌、又は外因性ＡＣＴＨの投与によるかもしれない。「クッシング症候群」という用語は、原因にかかわらず起こるコルチゾール過剰によりもたらされる臨床像に適用される一方、脳下垂体のＡＣＴＨ過剰から起こっている副腎皮質の機能亢進は、しばしばクッシング病と呼ばれ、特定の生理学的な異常を示す。クッシング病の患者は、脳下垂体の好塩基性腺腫か色素嫌性腺腫を持っているかもしれない。微小腺腫は、通常ＣＴか、好ましくはガドリニウムにより増強させられた高解像度技術を用いたＭＲＩスキャンにより可視化されることができる。いくつかの微小腺腫は、これらの手法によってでさえ可視化することが困難である。いくつかの症例で、ＡＣＴＨ過剰産生の明らかな証拠にもかかわらず、脳下垂体で組織学的異常は見つからなかった。
【０００６】
医原性かもしれない、原因に関係しないコルチゾール過剰から起こっている臨床像を意味するように本明細書中で意図されているクッシング症候群への言及は、ＡＣＴＨの注射薬又はコルチゾール、あるいはアレルギー性、喘息性、炎症性、又は免疫学的を含む様々なタイプの病気で広く使用されるプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、又はその他のもののような合成アナログの直接的な投与によるいずれかの医原性のものでもありうる。クッシング症候群は、副腎腫瘍のコルチコイドの分泌に加え、異所性ＡＣＴＨ産生、及びクッシング病を含んでいる。
【０００７】
臨床徴候は、膨れ上がった外観を持つ丸みのある「満月様」顔貌を含んでいる。目立った鎖骨上の及び背中の頸部の脂肪体（「バッファロー瘤」）を有する体幹性肥満症である；末梢の手足及び指は通常、非常にほっそりしている。筋肉消耗性であり、そして脱力感がある。皮膚は、薄く、そして創傷治癒に乏しく及び傷つきやすい萎縮性である。紫色の線条が、腹部に現われる。高血圧、腎臓結石、骨粗鬆症、グルコース不耐性、感染耐性の低下、及び精神障害であることが珍しくない。直線的な成長の停止が子供に独特である。女性は、通常月経不順を有する。コルチゾールに加えて、アンドロゲンの産生増加は、多毛症、側頭部のはげ、及び女性のその他の男性化徴候をもたらすかもしれない。
【０００８】
エストロゲン及びアンドロゲン・レセプターに関連する抗ホルモン薬剤の開発がうまくいっているが、選択的な抗コルチコイドの捜索は、より制限されている。
【０００９】
様々なレベルでステロイドホルモンの合成を抑制する既知の薬剤（すなわち、ステロイドホルモンの合成の様々な段階を触媒する酵素の阻害剤）がＪ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．５， ｐ．５０１ （１９７４）中で検討され、そして以下を含む：
ａ）　ジフェニルメタンの誘導体、例えばアンフェノンＢ （ａｍｐｈｅｎｏｎ Ｂ）（１１−ベータ−、１７−及び２１−のヒドロキシラーゼの段階でのステロイドホルモンの合成を抑制する）；
ｂ）　ピリジンの誘導体（ＳＵ−ｃシリーズ）、例えばメチラポン（ｍｅｔｉｒａｐｏｎ）（１１−ベータのヒドロキシラーゼの段階で合成を抑制する）；
ｃ）　置換されたアルファ、アルファ−グルタルアミド、例えばアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｉｍｉｄｅ）（２０−アルファ−ヒドロキシラーゼとＣ２０、Ｃ２２−リアーゼの抑制によりコレステロールからプレグネノロンの合成を妨げる）；
ｄ）　ステロイド物質、例えばトリロスタン（３ベータ−置換されたステロイド−３ベータ−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン）、３ベータ−デソキシステロイドヒドロゲナーゼ−５．４−イソメラーゼを抑制する（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ｖｏｌ．３２， ｐ．２５７）。
【００１０】
ｅ）　素速く解離する抗電解質コルチコイドとして使用されるスピロノラクトン・ファミリーのステロイド（ＰＮＡＳ ＵＳＡ ７１（４） ｐ．１４３１−１４３５ （１９７４））。
【００１１】
ｆ）　腎臓（Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．， ４５ｂ， ｐ．７１１−７１５ （１９９０）、及び海馬Ｉ型 ＭＲ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ５９， ｐ．５１１−２１ （１９９６））について特異的な結合特性を示し、ＩＩ型ＧＲについては示さない抗電解質コルチコイドと説明される合成ステロイド、ＺＫ９１５８７。従って、両方のレセプター・システムを含んでいてる組織におけるＭＲの機能の調査の道具として都合よく役に立つかもしれない。
【００１２】
グルココルチコイドホルモンとホルモン・レセプターの相互作用を特異的に抑制する物質は以下のとおりである：
ａ）　ミフェプリストン（１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、グルココルチコイドホルモンのレセプターに働きかけ、グルココルチコイド効果をもたらす機構を開始できない複合体を形成する（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ． ７６１， ｐ．５−２８ （１９９５））。
【００１３】
ｂ）　非ステロイド系の物質（Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．３１， ｐ．４８１−４９２ （１９８８）、例えば塩酸ドロタベリーナ（ｄｒｏｔａｖｅｒｉｎａ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（イソキノリン−１−（３．４−ジエトキシベンジリデン）−６．７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒドリゾキノリンの誘導体）、又はアセチルサリチル酸（Ｍｏｓｋｏｖｓｋａｙａ Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ， １９９０， ”Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｅｆｆｅｃｔ” ｂｙ Ｖ．Ｐ．Ｇｏｌｉｋｏｖ）．
今まで、臨床条件で試みられた、抗グルココルチコイド物質に関する唯一の治療のための適用（例えば、ミフェプリストン）は、非脳下垂体性クッシング症候群の手術不可能な症例の治療である。ミフェプリストン （抗プロゲステロン物質及び抗グルココルチコイド物質の両方）の場合に、高い服用量（１日につき８００ ｍｇまで）が必要とされる。
【００１４】
活性を増加させ、そして交差感受性と好ましくない副作用を減少させるための戦略の系統的な適用の利用により、特に抗エストロゲン及び抗アンドロゲンの分野でより大きな効力及び選択性を有する抗ホルモン物質の開発における進展が報告された。
【００１５】
ＥＰ−９０３’１４６において、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】
2004509131.tif 000002
【００１７】
により表される合成ステロイド２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１０Ｈ−６ＯＰ）が、実質的に子宮ＰＲ又は腎臓ＭＲと交差反応しない選択的な抗グルココルチコイド物質として開示された。前記２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン抗グルココルチコイド物質は、電解質コルチコイド又はグルココルチコイドの性質、並びにＭＲ又はＰＲに対する親和性を事実上欠いている抗グルココルチコイド物質が望ましい、グルココルチコイド過剰に関係している病気の治療に使用されうることができた。
【００１８】
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン （１）、及び２１−アセテート（２）の合成は、２１−ヒドロキシプロゲステロン・ジアセテートから開始し、１９−ヒドロキシ−デソキシ−コルチコステロンの合成における中間体としてＤｅｇｈｅｎｇｈｉにより１９６６年に最初に達成された。
【００１９】
スキーム１に要約した手順は、酢酸鉛（Ｐｂ（ＡｃＯ）４）を用いた次亜ヨウ素酸型の反応の使用を含む。化合物１は、単離せず、特徴づけられもしないが、その位置でアセテート（２）にアセチル化される。部分的に精製した（２）の全収率は、たった８．３ ％だった。低い収率以上に、この調製法は、特にクロロヒドリンの形成のために再生するのが困難であると一般に知られる。
【００２０】
【化５】
2004509131.tif 000003
【００２１】
さらに最近１９−ヒドロキシデオキシコルチコステロンの合成において、Ｋｉｒｋ及びＹｅｏｈ （Ｊ．　Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １，２９４５ （１９８３））が、中間体としてアセテート（２）を製造した。プレグネノロン・アセテートから開始するこの手順をスキーム２に表す。最初の３ステップの完全な詳細がそれらの公開の実験項に記載されていなかったが、引用されていた文献によるこれらのステップの収率は、約３４〜３７％と見積もられ、プレグネノロン・アセテートから約１２％のアセテート（２）の全収率を得た。
【００２２】
【化６】
2004509131.tif 000004
【００２３】
スキーム３に表したさらなる方法により、Ｐｂ（ＡｃＯ）４、及び熱的又は光化学的条件下のヨウ素によるわずかな官能化反応を、より再現性のある、そして光化学条件下の「より温和な」ＨｇＯ／ヨウ素系と交換し、２１−ヒドロキシル化のステップを多価ヨウ素化合物を用いて実施される（Ａ． Ｓ． Ｖｅｌｅｉｒｏ， Ｍ． Ｖ． Ｎｅｖａｄｏ， Ｍ． Ｃ． Ｍｏｎｔｅｓｅｒｉｎ ａｎｄ Ｇ． Ｂｕｒｔｏｎ， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ６０， ２６８−２７２ （１９９５）； Ｍ． Ａｋｈｔａｒ ａｎｄ Ｄ． Ｈ． Ｒ． Ｂａｒｔｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｒｎ． Ｓｏｃ．， ８６，１５２８−１５３４ （１９６４）； Ｒ． Ｍ． Ｍｏｒｉａｒｔｙ， Ｌ． Ｓ． Ｊｏｈｎ ａｎｄ Ｐ． Ｃ． Ｄｕ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６４１−６４２ （１９８１）を参照のこと）。
【００２４】
【化７】
2004509131.tif 000005
【００２５】
前述の手順も、プレグネノロン・アセテートから開始し、それは最初に２１−ヒドロキシプロゲステロンジアセテートに変換される。最善の場合で、（１）の全収率は、約２６％である；ＴＬＣ及びＮＭＲによると純粋なようだったが、しかし、この産物は結晶化することができず、このようにクロマトグラフィーによる追加の精製ステップを必要とした；純粋な結晶（１）の収率は１３％ （２１−ヒドロキシプレグネノロン・ジアセテートから１９％）であった。アセテート（２）は、この合成経路において中間体であるが、完全な精製は、（すなわち、化合物（１）の）脱アセチル化後にのみ達成されうる。さらに、この手順は、１９９６年に実施した最初の生物学的な試験のための少量の（１）の合成をもたらすが、この手順をスケールアップするための試みは失敗した。現在知られている方法は、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）を提供するが、それらは、より不十分な収率、並びに取り除くのが困難な副産物を相変わらず生じる。
【００２６】
本発明の説明：
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１０Ｈ−６ＯＰ）及び／又はそのエステルの新しい製造方法を提供することが本発明の目的である。
【００２７】
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン及び／又はそのエステルを提供することが本発明のさらなる目的である。
【００２８】
第１の側面において、本発明は、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）又はそのエステル、例えばカルボキシレート、ホスフェート又はスルフェートの新しい製造方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、２１ＯＨ−６ＯＰ、及びその２１−アセテート、２１−プロピオネート、２１−ヘミサクシネート、２１−ホスフェート、及び２１−オレエート誘導体の新しい製造方法を提供する。本発明の方法は、本質的に今まで知られている不都合の全てを回避する。本発明の方法は、許容される程度の純度を持つ２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）を優れた収率で製造し、そして試薬としての重金属を避ける。本発明の方法は、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）及びそのエステルの大規模な産業上の製造に好適である。
【００２９】
本発明の目的は、メイン・クレームにより満たされる。好ましい態様は、それと一緒に組み込まれている従属クレームの範囲内で記載される。
【００３０】
本発明による新しい合成手順は、以下の連続した基本的なステップを含むか又はそれから成る：
ａ）　２１−アセトキシプレグネノロン（３）（実際は市販品である）を準備し；
ｂ）　２１−アセトキシプレグネノロンのＣ−３ヒドロキシ基を不安定なエステル、好ましくはホルメート・エステルに変換し；
ｃ）　保護された２１−アセトキシプレグネノロンからブロモヒドリン産物を得、上述のブロモヒドリンは、Ｃ５−Ｃ６の位置の二重結合への臭素とヒドロキシ基の付加によりもたらされる；
ｄ）　照射下、「スアレス試薬」（ジアセトキシヨードベンゼン；Ａｎｎａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ １，４０５ （１９８９）を参照のこと）及びヨウ素を用いてＣ１９原子による分子内の環化を実施し、よって、骨格内に６，１９オキシド架橋を得、
ｅ）　好ましくはＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ジクロロメタンにより選択的な加水分解を実施し、続いて、好ましくは塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）により酸化し、よって、ブロモケトンを得、
ｆ）　ステップｅ）から得られたブロモケトンの加水分解を実施して、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）を得、そして、場合により
ｇ）　２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）をアシル化して、２１−エステル（このアセテートを（２）と示す）を得る。
【００３１】
好ましいエステルは、（場合により、ＣＯＯＨにより、１又は２回置換された）Ｃ１−１８アシル・エステル、及びホスフェート・エステルである。アシル・エステルは、カップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、有機酸と、又は活性化された有機エステル（例えば、ニトロフェノール・エステル）、又はハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）、又はアシル無水物と２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）を反応させることにより得られる。ホスフェート・エステルは、リン酸化剤（例えば、リンオキシクロライド、塩基性加水分解が続く）と２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロンを反応させることにより得られる。
【００３２】
２１−プロピオネート、又は２１−ヘミサクシネート、及び２１−オレエート、及び誘導体は、プロピオン酸、コハク又はオレイン酸、それらの無水物、活性化されたエステル、又は塩化アシルを用いたステップｆ）の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）をエステル化することにより得られる。本発明による好ましい合成手順を、スキーム４に表す。
【００３３】
【化８】
2004509131.tif 000006
【００３４】
スキーム４で説明した好ましい方法によると、ギ酸基は、３位の保護基として導入される。ギ酸は、第１級酢酸、そしてα−アセトキシ−ケトンすら安定な比較的に温和な酸性の条件（ＨＣｌ／ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）の下でそれらは加水分解されるという利点がある。ギ酸部分の導入は、好ましくは混合した酢酸−ギ酸無水物（ギ酸と無水酢酸からその場で準備される）を用いて、非常に温和な条件下で好ましくは実施される。ＴＨＦ中、Ｎ−ブロモアセトアミドによりブロモ−ヒドリン形成を実施し、８０％の所望のブロモヒドリン（５）、及び約２０％の５α−ＨＯ−６β−Ｂｒ異性体をもたらす。前記混合物は、結晶形成か又は薄層クロマトグラフィーにより分離されうる。Ｃ−１９を伴った分子内の環化のために、好ましくは標準のタングステンランプによる−好適な照射の下で「スアレス試薬」（ジアセト−オキシヨードベンゼン）（ＤＡＩＢ）及びヨウ素を、ジェネレーティング・システムとしての次亜ヨウ素酸として使用する。
【００３５】
全く驚いたことに、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の分子内の環化ステップを実施により、この反応は、迅速で（１時間未満で完全な変換を完了する）及び無菌なだけでなく、優れた収率が得られることが判明した。
【００３６】
水循環を伴うガラス・ジャケットを備えた反応器を使用することにより達成される環化ステップの温度調節（２５℃）は、収率を増やし、過剰酸化副産物を減らす。さらに、エポキシド形成を解消し、異性体ブロモヒドリンは、前記試薬に不活性であり、そしてシリカゲルカラムを通す吸引ろ過（ＶＦＣ）により容易に所望のブロモエーテル（６）から（ヨードベンゼン副産物と一緒に）分離することができる。
【００３７】
好ましくは、ホルメート・エステルの選択的な加水分解は、ＭｅＯＨ−ジクロロメタン中でＨＣｌにより実施され、続いて、好ましくはＰＣＣにより酸化し、よって、ブロモケトン（８）を得る。ＶＦＣ（非常に短いシリカゲルカラム）精製に供した時、この産物は、部分的にＨＢｒが除かれ、不飽和ケトン（２）を生じる、しかし、これは、不飽和産物が、以降のステップの所望の産物であるので問題を引き起こさない、ここで上記ステップは、塩基を用いた処理が２１位を脱アシル化し、そしてＣ−５臭素の除去を完了することにより所望の産物（１）を得る。
【００３８】
（１）の精製は、短いシリカゲルカラムを通す高速ＶＦＣで達成され、３１％以上の収率でクロマトグラフィーによる精製産物を得る。これを無水エタノールから結晶化させて２７％の収率の結晶（１）を生じる。
【００３９】
２１−アセテート（２）は、ピリジン中、無水酢酸による（１）の標準的なアセチル化により製造される。このアセテートを、無水エタノールから再結晶させる。
【００４０】
本発明による新しい合成には以下の利点がある：
ａ）　それは、選択的なアセチル化のステップの必要性を取り除くか、又はＣ−２１とＣ−３のヒドロキシル基を区別するあらゆる必要を取り除く。
【００４１】
ｂ）　それは、重金属（鉛、銀、又は水銀ベースの試薬）を必要としないように、次亜ヨウ素酸反応を修飾し、そしてそれは、同質の条件下で進むので、数グラム、そして最終的にはキログラム量までのスケールアップを可能にする。
【００４２】
ｃ）　それは、精製ステップを最小限にするために、さまざまな段階で形成された二次的な産物（特に５，６−エポキシド形成）を減らし、そしてブロモエーテル、化合物（１）及び（２）がこれらの条件下で本質的に不安定であるため、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーの必要性を特に回避するか又は最小限にする。
【００４３】
ｄ）　それは、全体にわたって反応量を減らし、スケールアップを可能にする。
【００４４】
化合物（１）から始まる、アシル・エステル、例えば２１−プロピオネート（２ａ）、及び２１−ヘミサクシネート（２ｂ）、及び２１−オレエート（２ｃ）−６，１９−オキシドプロゲステロン誘導体の合成は、スキーム５に説明されるように実施されうる。同様に、２１−ホスフェート誘導体（２ｄ）の製造がスキーム５に示される。
【００４５】
【化９】
2004509131.tif 000007
【００４６】
本発明に従って合成された化合物は、単独で又は医薬として許容される担体及び／又は賦形剤との組み合わせで、薬剤として使用するためのものである。そのような薬剤は、グルココルチコイド過剰に関係している病気の治療又は予防、例えばクッシング症候群、医原性高コルチゾール症、又はうつ病の治療のための薬剤の製造に特に好適である。
【００４７】
本発明を、説明のためだけに以下の実施例を参照してここで説明する：
実施例
材料及び方法
融点をフィッシャー−ジョン装置で測り、矯正していない。ＩＲスペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ＩＲ ５５０ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターによりＫＢｒディスクを用いて薄膜に記録した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、（内部標準としてＴＭＳを用いて）重水素クロロホルム中、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−２００又はＡＭ−５００ ＮＭＲスペクトロメーターにより計測した。Ｊ値をＨｚで与える。スペクトルを、ＤＥＰＴ、ＣＯＳＹ４５、及びＨＥＴＣＯＳＹスペクトルの解析とプロゲステロンのそれとの比較により割り当てた。
【００４８】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ）を、直接導入により７０ ｅＶでＶＧ Ｔｒｉｏ ２質量分析計で計測した。ＦＡＢ質量スペクトル及び電子衝撃高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＶＧ ＺＡＢ ＢＥＱＱ質量分析計で得た。使用した全ての溶媒が試薬等級だった。溶媒を、真空下、約４５℃で留去した。亜鉛紛末を、１ＭのＨＣｌ中への懸濁し、水、無水エタノール、及びジエチルエーテルにより洗浄し、そして１２０℃で２時間乾燥させることにより活性化した。全ての化合物の均一性を、薄層クロマトグラフィーにより確認した。
【００４９】
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１）の大規模合成
出発物質、中間体、及び最終産物の構造（１）及び（２）：
【００５０】
【化１０】
2004509131.tif 000008
【００５１】
３β−ホルミルオキシ−２１−ａアセチルオキシ−５−プレグネン−２０−オン（４）
無水酢酸（１３．４ ｍｌ）を、０℃でギ酸（６．６ ｍｌ）に滴下にて添加し、この溶液を５０℃で１５分間加温し、そして０℃に急冷した。得られたアセトギ酸無水物溶液を、０℃で、ピリジン（２０．８ ｍｌ）中、２１−アセトキシプレグネノロン（３、８．０ ｇ）の撹拌された懸濁液に滴下にて添加し、撹拌をその温度で２時間続ける。前記反応産物を、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水性溶液に注ぎ、ろ過し、そしてその固体を飽和重炭酸ナトリウム水性溶液、水、及び１Ｎ ＨＣｌにより（中和するまで）洗浄し、ホルメート（４）を得た（８．０ ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＳＨ ０．７０ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， １．０２ （３Ｈ， ｓ， １０−ＣＨ３）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３ＣＯ）， ２．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．３２ （１Ｈ， ｍ， ３−Ｈ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ３．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ， ＨＣＯＯ）。
【００５２】
３β−ホルミルオキシ−５α−ブロモ−６β−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプレグナン−２０−オン（５）
ホルメート（４）（８．０ ｇ）を、ジエチルエーテル（１００ ｍｌ）及びＴＨＦ（３７．２ ｍｌ）中に溶解し、１０℃に冷却する。１０〜１５℃で撹拌している−遮光された−溶液に、７．５％の過塩素酸（１１．８８ ｍｌ）を添加し、続いて８つの部分で２５分間にわたりＮ−ブロモアセトアミド（４．７５ ｇ）を添加する。撹拌を、２５℃で４５分間続け、そして完全に脱色するまで１０％のチオ硫酸ナトリウム水性溶液を添加することにより反応を止める。次に、反応混合物を、ジクロロメタン／メタノール１０：１で抽出し、そして有機層を、水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させて、そして溶媒を留去して、ブロモヒドリン（５）（１０．４ ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより測定されるとおり２０％の５α−ヒドロキシ−６β−ブロモ異性体を含んでいる）を得る。
【００５３】
３β−ホルミルオキシ−５α−ブロモ−２１−アセチルオキシ−６，１９−オキシドプレグナン−２０−オン（６）
２５℃の循環する水による外部冷却ジャケット及び撹拌機を備えた１リットルのガラス容器に含まれた新たに蒸留したジクロロメタン（７２３ ｍｌ）中、ブロモヒドリン化合物（５）（１０．４ ｇ、２０％の５α−ヒドロキシ−６β−ブロモ異性体を含んでいる）の溶液を通して窒素を５分間バブリングする。ジアセトキシヨードベンゼン（スアレス試薬、７．６６ ｇ）及びヨウ素（５．４６ ｇ）を、撹拌しながら連続して添加する。容器を２つの３００ワット・タングステンランプ（各５０００ ｌｍ）に晒し、激しい撹拌を２５℃で１時間続ける。照射を止め、そして完全に脱色するまでチオ硫酸ナトリウムの飽和水性溶液を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させて、溶媒を留去する。得られた固体をジクロロメタン（８ ｍｌ）で溶解し、ヘキサンで前もってフラッシュしたシリカゲル Ｇ−６０カラム（１２ ｃｍの直径×８ ｃｍの高さ）に適用する；ヘキサン−酢酸エチル９：１（１１００ ｍｌ）、８：２ （７００ ｍｌ）、７：３ （７００ ｍｌ）、及び６：４ （６００ ｍｌ）により（真空を出口に適用して）連続して溶出し、３１×１００ ｍｌの画分を得る。画分をＴＬＣにより分析し、そしてブロモエーテル（６）を含んでいるそれらをプールし、乾燥するまで留去して（６）（６．８ ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７０ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３ＣＯ）， ２．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ３．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．３４ （１Ｈ， ｍ， ３−Ｈ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ， ＨＣＯＯ）。
【００５４】
３β−ヒドロキシ−５α−ブロモ−２１−アセチルオキシ−６，１９−オキシドプレグナン−２０−オン（７）
先に得られたブロモエーテル（６）（６．８ ｇ）の撹拌した溶液を、ジクロロメタン（４５．７ ｍｌ）とメタノール（１５４．７ ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で０℃に冷却し、そして水（１０．９ ｍｌ）、さらに濃ＨＣ１ （２３．０ ｍｌ）を添加する。０℃での激しい撹拌の約３０分後（ＴＬＣにより出発材料の消失が観察される）、この反応混合物を２０％の水酸化ナトリウム水性溶液により中和し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして溶媒を留去し、アルコール化合物（７）（６．５ ｇ）を得る；１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．６９ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３ＣＯ）， ２．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ， ３−Ｈ）， ４．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）。
【００５５】
５α−ブロモ−２１−アセチルオキシ−６，１９−オキシドプレグナン−３，２０−ジオン（８）
無水ジクロロメタン （４８０ ｍｌ）中、塩化クロム酸ピリジニウム（１２．１ ｇ）、炭酸バリウム（５．０ ｇ）、及び３Åモレキュラーシーブ（９．６０ ｇ）の懸濁液を、窒素下で１０分間撹拌する。得られたオレンジ色のスラリーに、無水ジクロロメタン（３２４ ｍｌ）中の先に得られたブロモエーテル（７）（６．５ ｇ）の溶液を添加し、そして出発材料（ＴＬＣ）が消えるまで、約９０分間撹拌を続ける。反応混合物を短いシリカゲルＧ ６０カラム（１２ ｃｍの直径×８ ｃｍの高さ）に透過させ、ジエチルエーテル（２×１５０ ｍｌ）及びヘキサン−酢酸エチル１：２（３×１５０ ｍｌ）により洗浄した。産物を含んでいる画分をプールし、乾燥するまで留去して、５．５ ｇのケトン（８）を得る（約１０ ％のΔ４−３−ケトン（２）を含む）；１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７０ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３ＣＯ）， ２．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ２．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， ４ａ−Ｈ）， ３．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， ４ｂ−Ｈ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２１ｂ−Ｈ）。
【００５６】
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（１）
前ステップから得たケトン（８）（５．５ ｇ）をメタノール（２６３．８ ｍｌ）及びジクロロメタン（１３．２ ｍｌ）中に溶解する。撹拌しているこの溶液に、１４％のメタノール中、ＫＯＨ（５３．４ ｍｌ）を添加し、そして出発材料（ＴＬＣ）が消えるまで、約１５分間室温で撹拌を続ける。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンにより抽出する。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させて、そして溶媒を留去することで、未精製の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、４．６ ｇ）を得る。この固体をジクロロメタン（５ ｍｌ）中に溶解し、そして前もってヘキサン−酢酸エチル７：３によりフラッシュしたシリカゲル Ｇ−６０カラム（８．５ ｃｍの直径×５ ｃｍの高さ）に通す；（真空を出口に適用して）ヘキサン−酢酸エチル６：４（１３５０ ｍｌ）及び１：１ （９００ ｍｌ）で連続して溶出し、３０の画分を得る。ＴＬＣにより画分を分析し、（１）を含んでいるものをプールして、そして乾燥するまで留去して２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、２．３ ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７４ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．１８ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ５．８２ （１Ｈ， ｓ，４−Ｈ）。
【００５７】
無水エタノールからの再結晶形成は、１回目の回収の結晶（１）（１．２７ ｇ）を与えるｍｐ １６５〜１６６℃。母液を濃縮して２回目の回収の（１）（０．６８ ｇ）得る。
【００５８】
２１−アセチルオキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（２）
未精製の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、２ ｇ クロマトグラフィー精製前）を、無水ピリジン（１５．６ ｍｌ）中に溶解し、そして無水酢酸（１５．６ ｍｌ）を添加した。この溶液は２５℃で９０分間撹拌して、１ＭのＨＣｌ上に注ぎ、そしてろ過した（あるいは、この固体をジクロロメタンにより抽出する）。この固体を（中性まで）水により洗浄し、乾燥させて、ジクロロメタン（２ ｍｌ）中に溶解し、そして前もってヘキサン−酢酸エチル７：３によりフラッシュしたシリカゲルＧ−６０カラム（７ ｃｍの直径×５ ｃｍの高さ）に適用し；ヘキサン−酢酸エチル７：３（７００ ｍｌ）及び６：４ （７００ ｍｌ）を用いて（真空を出口に適用して）連続的に溶出して、２０の画分を得た。画分をＴＬＣにより分析し、そして（２）を含んでいるものをプールし、そして乾燥するまで留去し、２１−アセチルオキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン （２、１．１２ ｇ）を得た。（メタノールの滴下により）無水エタノールからの再結晶は、結晶（２）（０．７２ ｇ）を与えた、ｍｐ １９０〜１９１℃。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７６ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ， ２１−ＣＨ３ＣＯ）， ２．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．７ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．７ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．８２ （１Ｈ， ｓ， ４−Ｈ）。
【００５９】
２１−プロパノイルオキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（２ａ）
未精製の２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、０．２ ｇ クロマトグラフィー精製前）を、無水ピリジン（０．２８ ｍｌ）中に溶解し、そしてプロパン酸無水物（０．２ ｍｌ）を添加した。この溶液は２５℃で１時間撹拌して、メタノールを添加し過剰な無水物を無効化し、真空中でこの溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンにより希釈し、１Ｍ ＨＣｌ及び水により洗浄し、乾燥するまでに留去した（０．２３３ ｇ）。前記と同様な精製で２１−プロパノイルオキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２ａ、０．１１６ ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７６ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２１−ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ）， ２．４６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２１−ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ）， ２．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．８２ （１Ｈ， ｓ， ４−Ｈ）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４００ （１７） ［Ｍ］＋， ３４２（５）， ３１３（２４）， ２８５（２３）， ２６７（１０）， ５７（１００）。
【００６０】
２１−サクシノイルオキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（２ｂ）
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、０．７５ ｇ）を、無水ジクロロメタン（３７．５ ｍｌ）及びピリジン（１．９ ｍｌ）中に溶解し、そしてコハク酸無水物（０．７５ ｇ）を添加した。この溶液を２５℃で４時間撹拌し、コハク酸無水物の第２部分（０．３７５ ｇ）を添加し、そして６時間（出発材料が消失するまで）撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルにより抽出した。エーテル溶液を１ＭのＨＣｌにより洗浄し、そして１０％の炭酸ナトリウム水溶液により抽出した。この水層を濃ＨＣｌによりｐＨ＝３まで酸性化し、そしてジクロロメタンにより抽出した。水により洗浄し、そして乾燥するまで留去して、未精製２１−サクシノイルオキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２ｂ、０．８２３ ｇ）を得た。この固体をジクロロメタン（１ ｍｌ）中に溶解し、そしてヘキサン−酢酸エチル２：８により前もってフラッシュしたシリカゲル Ｇ−６０カラム（６ ｃｍの直径×４ ｃｍの高さ）に適用し；ヘキサン−酢酸エチル２：８（２００ ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ ｍｌ）を用いて（真空を出口に適用して）連続的に溶出し、１４の画分を得た。画分をＴＬＣにより分析して、（２ｂ）を含んでいるそれらをプールし、乾燥するまで留去して、２１−サクシノイルオキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２ｂ、０．４５５ ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７５ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ２．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ２．７５ （４Ｈ， ｍ， ２１−ＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．８２ （１Ｈ， ｓ， ４−Ｈ）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４４４（３） ［Ｍ］＋， ３４４（２４）， ３１３（５５）， ２８５（４４）， ２６７（１７）， ９１（６０）， ７９（５４）， ５５（１００）。
【００６１】
２１−オレオイルオキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（２ｃ）
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（１、０．０５２ ｇ）を無水ジクロロメタン（１ ｍｌ）中に溶解し、そしてピリジン（０．１２ ｍｌ）及び塩化オレオイル（０．１ ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２４時間撹拌して、ジクロロメタンにより希釈し、１ＭのＨＣｌ及び水により洗浄し、乾燥するまで留去した。予備のＴＬＣによる精製によって、２１−オレオイルオキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２ｃ、０．０７５ ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００．１３ ＭＨｚ） δＨ ０．７６ （３Ｈ， ｓ， １３−ＣＨ３）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ＣＨ３−ＣＨ−ＣＯ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ＣＨ−ＣＨ２ＣＯ）， ２．５０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １７−Ｈ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １９ａ−Ｈ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １９ｂ−Ｈ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２１ａ−Ｈ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６−Ｈ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２１ｂ−Ｈ）， ５．３４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ）， ５．８２ （１Ｈ， ｓ， ４−Ｈ）。
【００６２】
２１−ホスフェート−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（２ｄ）
２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシド−４−プレグネン−３，２０−ジオン（１、０．０５２ｇ）を、無水ジクロロメタン（１ ｍｌ）中に溶解し、そしてピリジン（０．１２ ｍｌ）及びホスホクロライド酸ジアリル・エステル（０．０２４ｇ、１当量）を０℃で３０分以上にわたって滴下により添加した。この混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。この混合物を５％のＮａＨＣＯ３により３回洗浄し、有機層を乾燥させて、そして加熱することなく真空内で留去した。得られたシロップに、水中（３ ｍｌ）、ＮａＯＨ （２．２化学当量）の溶液を添加した。この溶液を、還流状態に徐々に至らせ、１２時間緩やかに還流した。凍結乾燥により、エタノールから再結晶された未精製ホスフェート二ナトリウム塩を得た。あるいは、未精製二ナトリウム塩を水中に溶解し、そしてＨＣｌによりｐＨを調整して、遊離のホスフェートの沈殿を引き起こす。
【図１】
2004509131.tif 000012
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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