(57)【要約】本発明は、アルカノイルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の、性快感消失症の治療用薬物の調製のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性快感消失症の治療用薬物の調製のためのアルカノイルＬ−カルニチン（アルカノイル基は直鎖状または分子鎖状で炭素数２から５）またはその医薬状許容される塩の使用。
【請求項２】
アルカノイル基がアセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ブチリルおよびイソブチリルからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩 、ムケート、酸シュウ酸塩 、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩 、酸酒石酸塩 、酒石酸マグネシウム塩、２−アミンエタンスルホン酸塩、マグネシウム２−アミンエタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩およびトリクロロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
アルカノイルＬ−カルニチンがアセチルＬ−カルニチンである、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性快感消失症の治療用薬物の調製のための、アルカノイルＬ−カルニチンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
性快感消失症は、統合失調症やその他の症状を患う患者に通常みられる性格の一局面であり(Can. Psychiatr.Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7): 487-92)、患者が一度は楽しんだことのある刺激に対する感受性が減少することによって特徴付けられる。
【０００３】
J. Clin. Pharm. Ther. 2000 Oct; 25 (5): 363-71は、そのような症状の治療のためのセルトラリンの使用を開示する。
【０００４】
Psychopharmacology (Berl) 1992; 109 (4): 433-8は、性快感消失症の治療のためのフルオキセチンおよびマプロリチン（maprolitine）の使用を開示する。
【０００５】
心理療法および精神賦活薬が一般に用いられているが、これらはともにそのような症状の治療に有用であるとはみなされていない(Can. Psychiatr. Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7): 487- 92)。性快感消失症の治療に有用なその他の薬物は知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
性快感消失症の治療に用いることができる薬物が数少ないという事実により、また、心理学も精神賦活薬も有効ではないことを考慮して、そのような症状の治療に有用な薬物が医薬分野において強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このたび、アルカノイルＬ−カルニチンが性快感消失症の治療に有用な薬剤であるということが見出された。
【０００８】
それゆえ、本発明の目的は、性快感消失症の治療用薬物の調製のためのアルカノイルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用であり、ここでアルカノイル基は、炭素数が２から５であり、直鎖状または分枝鎖状である。
【０００９】
アルカノイルＬ−カルニチンは、アセチル；プロピオニル；バレリル；イソバレリル；ブチリル；およびイソブチリルＬ−カルニチンからなる群から選択され、好ましくはアセチルＬ−カルニチンである。
【００１０】
アルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用をもたらさない酸とのあらゆる塩を意味する。これらの酸は薬理学者や薬学の専門家に周知である。
【００１１】
これら塩の非限定的な例として以下のものが挙げられる：塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩(citrate magnesium)、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩(fumarate magnesium)、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩 、ムケート(mucate)、酸シュウ酸塩 、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩 、酸酒石酸塩 、酒石酸マグネシウム塩(tartrate magnesium)、２−アミンエタンスルホン酸塩、マグネシウム２−アミンエタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩(tartrate coline)およびトリクロロ酢酸塩。
【００１２】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。以下に記載する実験において、慢性ストレス特有の症状のモデルである性快感消失症に基く実験例によってアセチルＬ−カルニチンの効果を調べた。
【００１３】
性快感消失症モデルは、自由に給餌されたラットにおいて非常に美味な食餌（バニラ糖）によって誘発され維持される欲求行動の発達が、繰り返し避けられないストレスに曝されることによって妨げられるという観察に基く(Behav.Pharmacol. 8: 619-628,1997)。
【００１４】
アセチルＬ−カルニチンで処理された動物は、ドーパミン作動性伝達がストレスの結果として側坐核（Ｎａｃｓ）において減少することを妨げることにより、バニラ糖誘発／維持欲求行動獲得（ＶＡＢ）に対するストレスの負の効果から完全に保護されることが示された。
【００１５】
その他の既知の抗うつ薬、例えば、イミプラミン（ＩＭＩ）およびフルオキセチン（ＦＬＸ）(Am. J. Psychiatry. 2000 Mar; 157 (3): 344-50)は、これらの実験においてアセチルＬ−カルニチンとともに試験した。
【００１６】
予期せぬことに、アセチルＬ−カルニチンは、繰り返しストレスに曝されることによりＮａｃｓにおいてドーパミン作動性伝達が減少するという効果に対して拮抗する唯一の有効な薬物であることが見出された。
【００１７】
したがって、アセチルＬ−カルニチンは、動機付けられた欲求行動を維持するために十分な強化剤として、これら動物が美味な食餌を食することを可能にする。
【実施例１】
【００１８】
アセチルＬ−カルニチンの欲求行動の獲得に対する長期効果
２種類の実験を行った。第一の実験はアセチルＬ−カルニチンによる処理によって、ラットにおけるバニラ糖により持続する欲求行動の獲得（ＶＡＢ）に対する慢性ストレスの負の効果が妨げられるか否かを調べることを目的とするものである。
【００１９】
この実験において、ラットを生理的食塩水（ＰＳ）またはアセチルＬ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）によって処理した。処理は訓練試験の２週間前から開始し、以下に記載するように実験期間中継続した。
【００２０】
４０匹の、体重およそ２５０グラムのＳＤ系（Sprague Dawley）ラットを、以下のプロトコールにしたがって４群に分けた：
ａ）ＶＡＢ、［対照群（ＣＴＲ）］：１０匹のラットを１４日間、１日２回（ＢＩＤ）生理的食塩水（１ｍｌ／ｋｇ  ＩＰ）で処理した。次いでＹ迷路における３週間の訓練試験（Ｙ迷路）を開始した(Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20; 2001)。
ｂ）アセチルＬ−カルニチン：１０匹のラットを１４日間、アセチルＬ−カルニチン（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤ、容積１ｍｌ／ｋｇ）で処理した。次いでＹ迷路における訓練試験を開始した；
ｃ）ストレス：１０匹のラットを１４日間、生理的食塩水（１ｍｌ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤ）で処理した。次いで動物を順に前試験［前試験に付いては、動物を、その挙動に確かな変化を引き起こすことのできる最小強度および最小持続時間の不可避なストレス（電気ショック）に曝した。Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20; 2001]に曝し；脱出試験（これも「試験」と定義する）を前試験の２４時間後に行い、挙動の変化の増加を評価した(Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20; 2001)］；Ｙ迷路訓練および慢性ストレスへさらす手続を３週間１日交替で行い（迷路を初日、ストレスを次ぎの日）(Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20; 2001)、生理的食塩水による処理は継続した；
ｄ）アセチルＬ−カルニチン＋ストレス：１０匹のラットを１４日間、アセチルＬ−カルニチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ＢＩＤ）で処理した。次いで動物を順に：前試験；試験；Ｙ迷路訓練に曝し、同時に慢性ストレス手順に１日交替で３週間曝し（初日迷路、そして次の日にストレス）、アセチルＬ−カルニチンでの処理は継続した。
【００２１】
Ｙ迷路は３つの部分からなるものであった。欲求行動の獲得のためのバニラ糖は２つの分岐する部分のうち１つに置いた（ＶＡＢ訓練、３週間）。
【００２２】
ＶＡＢ訓練の最後に、ストレスに曝されたすべての動物を脱出試験に供した(Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20; 2001)。
【００２３】
第二の実験は、Ｌ−カルニチンによる処理がラットにおけるＶＡＢ獲得に対する慢性ストレスの負の効果を拮抗するか否かを判定することを目的とするものである。
【００２４】
４０匹のラットを４群に分け、各群は１０匹からなり、以下の通りである：
ｅ）ＶＡＢ：動物に８日間生理的食塩水（１ｍｌ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤ）を投与し、次いでラットをＶＡＢ獲得のためにＹ迷路において訓練し、３週間生理的食塩水での処理は継続した；
ｆ）ストレス＋ＶＡＢ：動物を前試験に曝した。２４時間後、それらを脱出試験に供し、次いで７日間慢性ストレス手順に曝した。９日目にＹ迷路での訓練を開始し、１日交替にストレスに曝した。
ｇ）アセチルＬ−カルニチン＋ストレス＋ＶＡＢ：動物を前試験に曝した。２４時間後、脱出試験に供した。次いで慢性ストレスプロトコールに７日間曝し、８日間アセチルＬ−カルニチン１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを与えた。９日目にラットにＹ迷路でのＶＡＢ訓練を始めさせ、１日交替でストレスに曝し、３週間アセチルＬ−カルニチンでの処理を継続した。
ｈ）ＩＭＩ＋ストレス＋ＶＡＢ：動物を前試験に曝した。２４時間後、脱出試験に供し、次いで７日間慢性ストレスプロトコールに曝し、８日間イミプラミン５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを与えた。９日目にラットにＹ迷路での訓練を始めさせ、１日交替でストレスに曝し、３週間ＩＭＩでの処理を継続した。
【００２５】
訓練期間の最後に、すべての動物を脱出試験に供した。
【００２６】
２日後、動物の側坐核（Ｎａｃｓ）に微小透析プローブを移植した(Brain. Res. Protocols 5 (1) : 16-24: 2000)そして、次の日に透析を行った。
【００２７】
いったんドーパミン基底レベルに達すると、ラットに０．１ｍｌ容量の水中５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰのコカインを単一用量投与し、次の６０秒間に透析を行った。
【００２８】
図１および図２に報告する結果は、慢性ストレスに曝されたラットと比較した場合の対照群ラットおよびアセチルＬ−カルニチンで処理されたラットのＶＡＢ獲得を示す。
【００２９】
明らかに、慢性ストレスに曝すことは、動機付けられた欲求行動の獲得に対して負の効果を有する。
【００３０】
さらに、１４日間のアセチルＬ−カルニチンでの前処理、次いで慢性ストレスに曝すと共に訓練期間中アセチルＬ−カルニチンを投与することにより、そのような負の効果が起こるのを妨げた。最後に、アセチルＬ−カルニチンの効果の下でＶＡＢを獲得したラットは、負の刺激を避ける能力を完全に回復していた。この結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2004532867.tif 000002
【００３２】
＃＝未処置と定義された群は脱出試験に供したが、慢性ストレス手順には供さなかった。
§＝１４日間アセチルＬ−カルニチン１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤで処理した。
値は平均±標準誤差を示す。
＊＊＊＝未処置群およびアセチルＬ−カルニチン＋ストレス群と比較してｐ＜０．００１
【００３３】
得られた結果はアセチルＬ−カルニチンは、ＩＭＩおよびＦＬＸの既知の効果に匹敵する抗−性快感消失症効果を有することを示す(Brain. Res. Protocols 7 (1) : 11-20 ; 2001）。
【００３４】
しかし、本明細書において記載したアセチルＬ−カルニチンによる実験と既知のＩＭＩおよびＦＬＸを用いた実験とを並行して比較することによって得られる正確な結論は、ラットを慢性ストレス手順に曝す前の１−３週間の、ラットに対するそのような物質の投与は、ストレスによって引き起こされる行動続発症（behaviour sequelae）が起こるのを妨げるということである。しかし、そのような化合物がＶＡＢ獲得に対する慢性ストレスの負の効果の進展を妨げたという事実は、必ずしもそのような化合物が動機付けられた欲求行動に対するストレスの効果を拮抗するであろうということを意味するわけではない。上記の第２の実験プロトコールは、この点を調査するために行ったのである。
【００３５】
以下の表２において報告する結果は以下のことを示す：
１）慢性ストレス（ストレス）に曝されたラットはＶＡＢを獲得しない；
２）ストレスに曝しＹ迷路で訓練している間のＩＭＩの持続投与は、ラットを、ＶＡＢ獲得に対する慢性ストレスの負の効果から保護する。
３）ストレスに曝しＹ迷路で訓練している間のアセチルＬ−カルニチンの持続投与は、ラットを、ＶＡＢ獲得に対する慢性ストレスの負の効果から完全に保護する。
【００３６】
【表２】
2004532867.tif 000003
【００３７】
８日間慢性ストレスに曝すことに加えて、ＡＬＣＡＲ  １０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤまたはＩＭＩ  ５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ；９日目にＶＡＢについてＹ迷路での訓練、３週間ＡＬＣＡＲまたはＩＭＩでの処理、そしてストレスに１日交替に曝した。
値は平均±標準誤差を示す。
＊＊＊＝ＶＡＢ群およびＡＬＣＡＲ＋ストレス＋ＶＡＢ群と比較してｐ＜０．００１
【００３８】
表３の結果は、以下の群に属するラット：ストレス＋ＶＡＢ、ＩＭＩ＋ストレスおよびアセチルＬ−カルニチン＋ストレスは、ＶＡＢ訓練手順開始の１日前に急性脱出不能を有することを示す。さらに、この結果はＩＭＩおよびアセチルＬ−カルニチンはともに完全に慢性ストレスによって引き起こされる脱出不能を逆転させることを示す。
【００３９】
【表３】
2004532867.tif 000004
【００４０】
＃＝未処置群は脱出試験に供したが、慢性ストレス手順は行わなかった。
ＡＬＣＡＲ  １０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤまたはＩＭＩ  ５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、そして慢性ストレスに８日間曝した。９日目からＶＡＢについてＹ迷路において訓練し（３週間）、ＡＬＣＡＲまたはＩＭＩで３週間処理すること、および１日交替でストレスに曝すことは継続した。
値は平均±標準誤差を示す。
＊＊＊＝訓練期間の最後において、未処置群、ＡＬＣＡＲ＋ストレス＋ＶＡＢ群、およびＩＭＩ＋ストレス＋ＶＡＢ群と比較して、ｐ＜０．００１
【００４１】
最後に図３および図４に以下の結果を示す。
ａ）コカインの急性投与後の神経外ドーパミンおよびＮａｃｓ中のドーパミンの基底レベルは、慢性ストレスに曝しながらＹ迷路で訓練したラットにおけるほうが、対照動物におけるものよりも有意に低かった；
ｂ）コカインの急性投与後の神経外ドーパミンおよびＮａｃｓ中のドーパミンの基底レベルは、慢性ストレスに曝しながらＹ迷路で訓練し、アセチルＬ−カルニチンで処理したラットにおけるほうが、対照動物におけるものよりも有意に高かった；
ｃ）コカインの急性投与後の神経外ドーパミンおよびＮａｃｓ中のドーパミンの基底レベルは、慢性ストレスに曝しながらＹ迷路で訓練し、ＩＭＩで処理したラットにおけるほうが、対照動物におけるものよりも有意に低く、慢性ストレスに曝された動物において観察された基底レベルに匹敵した；
ｄ）慢性ストレスに曝しながらＹ迷路で訓練し、アセチルＬ−カルニチンで処理したラットのＮａｃｓにおけるドーパミン産出レベルは、対照群において観察されたものに匹敵した。
【００４２】
ＩＭＩによる処理は、ストレス誘導性脱出不能を逆転させるが、ラットをＶＡＢの獲得またはＮａｃｓにおけるドーパミン作動性伝達に対する慢性ストレスの負の効果から保護するものではなかった。
【００４３】
対照的に、アセチルＬ−カルニチンで処理されたラットは、動機付けられた欲求行動を獲得する能力を回復し、負の刺激を避けることができた。さらに、慢性ストレスに曝しながらＶＡＢについて訓練され、アセチルＬ−カルニチンで処理されたラットのＮａｃｓにおける神経外ドーパミンのレベルは、基底状態においてもコカイン単一投与の後においても対照ラットにおいて記録されたレベルに匹敵していた。
【００４４】
ＶＡＢモデルはバニラ糖の美味しい味によって持続される動機付けられた欲求行動のモデルである。
【００４５】
標準的食餌を自由に与えられていたとしても、ラットはバニラ糖ペレットを熱心に食べ、その消費はＮａｃｓにおけるドーパミン産出の有意な増加をもたらす(Behav.Pharmacol. 8: 619-628,1997)。
【００４６】
慢性ストレスに曝されると、ラットはバニラ糖ペレットに引き寄せられる場合も有ればそうでない場合もあり、それを食する場合も食さない場合もある。
【００４７】
にもかかわらず、その甘いペレットを食べるラットの辺縁系において神経外ドーパミンのレベルは変動しない。
【００４８】
環境刺激に曝された後の前頭前野皮質やＮａｃｓなどの脳の分散した部分におけるドーパミンの増加は、そのような刺激によってそれが認知されたときに獲得される偶然性重要性に関連していた。
【００４９】
モノアミン産出の増加は、認知する部分に対する特定の刺激の重要性のレベルを明らかにする。
【００５０】
したがって、対照ラットにおけるバニラ糖ペレットの消費は重要な刺激であり、これはＮａｃｓにおけるドーパミン放出を増加させ、繰り返されることを意図された動機付けられた欲求行動を持続させることができる。
【００５１】
対照的に、バニラ糖ペレットはストレスに曝されたラットによっては重要な刺激として認知されない。その結果Ｎａｃｓにおけるドーパミン産出は増加せず、動機付けられた欲求行動の強化剤として作用しない。
【実施例２】
【００５２】
本実施例では、ストレスに曝されたラットにおけるセロトニン作動性およびドーパミン作動性脳伝達に対する、アセチルＬ−カルニチン、ＩＭＩまたはＦＬＸの７日間投与の効果を調べた。
【００５３】
この実験の目的は７日間ストレスに曝すことが前頭前野皮質（ＣＰＦ）および側坐核（Ｎａｃｓ）の殻においてドーパミンおよびセロトニンの産出を変化させるかを調べること、および、そのような変化に対するアセチルＬ−カルニチン、ＩＭＩまたはＦＬＸの効果を評価することである。
【００５４】
６０匹のラットを以下のように各１０匹の６群に分けた：
ａ）対照（Ｃｒｔ）：動物に生理的食塩水１ｍｌ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを８日間投与した；
ｂ）アセチルＬ−カルニチン：動物にアセチルＬ−カルニチン１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを８日間投与した；
ｃ）ストレス：動物を前試験に供し、２４時間後に脱出について試験し、そして慢性ストレスプロトコールに７日間曝し、その間生理的食塩水を与えた（８日間）；
ｄ）アセチルＬ−カルニチン＋ストレス：動物を前試験に供し、２４時間後に脱出について試験し、そして慢性ストレスプロトコールに７日間曝し、その間、アセチルＬ−カルニチン１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを８日間与えた；
ｅ）ＩＭＩ＋ストレス：動物を前試験に供し、２４時間後に脱出について試験し、そして慢性ストレスプロトコールに７日間曝し、その間、ＩＭＩ  ５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤを８日間与えた；
ｆ）ＦＬＸ＋ストレス：動物を前試験に供し、２４時間後に脱出について試験し、そして慢性ストレスプロトコールに７日間曝し、その間、ＦＬＸ  ５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ／dieを８日間与えた；
【００５５】
９日目にすべての動物のＮａｃｓに透析プローブを移植し、１０日目に動物を透析した。
【００５６】
ドーパミンの基底レベルを６０分以上かけて測定した。
【００５７】
この時にラットに５つのバニラ糖ペレットを与え（食餌１）、透析液の４つの試料をさらに６０分以上かけて採取した。
【００５８】
ラットにバニラ糖をもう一度与え（食餌２）、透析液の試料を６０分以上かけて採取した。
【００５９】
最後にラットに０．１ｍｌ水中のコカイン５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰを注射し、透析液の試料を６０分以上かけて採取した。
【００６０】
慢性ストレス手順に曝されたラットにおけるＶＡＢ獲得に対するアセチルＬ−カルニチンによって奏される保護効果を説明するために、バニラ糖ペレットは慢性ストレスに曝され、かつアセチルＬ−カルニチンで処理されたラットにおいてかなりのレベルの美味しい味が維持されていると考えられる。
【００６１】
仮説はまた、ＩＭＩはそのような効果を奏さないであろうと想定している。
【００６２】
換言すると、まずストレスに曝され、その後アセチルＬ−カルニチンで処理されたラットがバニラ糖ペレットを食すると、Ｎａｃｓにおいてドーパミン産出が増加する一方、まずストレスに曝された後ＩＭＩで処理されたラットではそうはならず、アセチルＬ−カルニチンが、慢性ストレスによって引き起こされる性快感消失症を拮抗することができる初めての化合物であると規定される。
【００６３】
この点を調べるために、ＩＭＩ、ＦＬＸまたはアセチルＬ−カルニチンの７日間投与の、ストレスに曝されたラットにおける大脳のドーパミン作動性伝達に対する効果を調べるための実験を行った。
【００６４】
図５および６はストレスに７日間曝した後、Ｎａｃｓにおけるドーパミンの基底レベルが、対照ラットに比べてアセチルＬ−カルニチンで処理されたラットにおける方が有意に高かったことを示す。さらに、ストレス群のラットにおけるドーパミンの基底レベルは、同じ辺縁系領域において対照よりも有意に低かった。
【００６５】
さらに、コカインの急性投与後のＮａｃｓにおけるドーパミンの増加は、対照ラットに比べてアセチルＬ−カルニチンで処理されたラットにおいて有意に高く、ストレス群に属する動物において顕著に低いという結果を招いた。ＩＭＩでの処理もＦＬＸでの処理もストレスに繰り返し曝されることによる神経化学効果からラットを保護することはできなかった。
【００６６】
対照的に、ストレスに曝されている間、動物は基底状態およびコカイン投与後の両方において対照群において観察されるものに匹敵するＮＡＣＳにおける神経外ドーパミンレベルを示した。
【００６７】
Neuroscience、89: 637-641, 1999、およびBehav. Pharmacol.、8: 619-628,1997に開示されている結果と一致してＮａｃｓにおける程度は小さいが有意であるドーパミン放出の上昇が、対照動物およびアセチルＬ−カルニチン群においてバニラ糖ペレットの消費によって誘導されたが、そのような効果に対する耐性がすぐに生じた。
【００６８】
得られた結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
2004532867.tif 000005
【００７０】
動物は前試験、脱出試験に供され、次いでＡＬＣＡＲ、ＩＭＩまたはＦＬＸの投与中、７日間慢性ストレスに曝された；
値は、１０の測定の平均±標準誤差を示す。
＊＊＝その独自の基底値および食餌２値と比べてｐ＜０．０１
＊＊＊＝その独自の基底値および対照群およびアセチルＬ−カルニチン＋ストレス群の食餌１値と比べてｐ＜０．００１
【００７１】
ストレス群に属する動物はバニラ糖の２回の食餌を食し、Ｎａｃｓにおける神経外ドーパミン産出において有意な変化は示さなかった。
【００７２】
ＩＭＩ＋ストレス群およびＦＬＸ＋ストレス群のラットはバニラ糖ペレットを食し、ストレス群と同様の結果を示した。
【００７３】
ストレスに曝された後アセチルＬ−カルニチンで処理された動物は２回のバニラ糖の食餌を非常によく食し、２回のバニラ糖食餌のそれぞれの後、ドーパミンの産出の顕著な増加を示した（およそ３００％）。
【００７４】
ストレスに曝す状態の下でＶＡＢ獲得に関して抗うつ薬とアセチルＬ−カルニチンとの効果を比較して得られた結果の分析により以下の結論が導かれる。
ａ）従来の抗うつ薬とアセチルＬ−カルニチンとの両方が、慢性ストレスに曝すことによる行動続発症およびＶＡＢ獲得に対する関連効果の両方を完全に防いだ。ただし、ラットが前試験に供される前にも処理される場合である。
ｂ）前試験および続く脱出試験の後、そしてラットが慢性ストレス手順に曝される訓練期間の間、ＩＭＩの毎日の投与は脱出不能状態を完全に逆転させた。にもかかわらずそれは、ＶＡＢ獲得に対するストレスの負の効果からも、Ｎａｃｓにおけるドーパミン産出の減少からも動物を保護しなかった。
ｃ）前試験および続く脱出試験の後、そしてラットが慢性ストレス手順に曝される訓練期間の間、アセチルＬ−カルニチンの毎日の投与はＶＡＢ獲得に対するストレスの負の効果から動物を完全に保護した。それだけでなく、ストレスに曝され、アセチルＬ−カルニチンによって処理されている間にバニラ糖ペレットによって強化された動機付けられた欲求行動を習得したラットのＮａｃｓにおけるドーパミン作動性伝達レベルは、対照動物において観察されるものに匹敵し、慢性ストレスに曝されたラットにおいて観察されるものよりも有意に高かった。
【００７５】
慢性ストレスに曝されている間のＶＡＢ獲得に対するアセチルＬ−カルニチンの保護効果はＮａｃｓにおけるストレス誘導性ドーパミン作動性伝達の減少を妨げる能力によって説明される。
【００７６】
そのような効果はアセチルＬ−カルニチンによってのみ引き起こされた。実際、１週間のＩＭＩによる処理もＦＬＸによる処理も、ストレスに曝されることによる行動および神経化学続発症に対して保護を示さなかった（Behav. Pharmacol.、6: 562-567,1995) (J. Neurochem、72: 2039-2046,1999）。
【００７７】
対照的に、アセチルＬ−カルニチンの効果はストレスに曝されることによって強化されるようであった。というのはバニラ糖の消費に対するＮａｃｓにおけるドーパミン作動性応答は、アセチルＬ−カルニチン＋ストレス群のほうが対照群およびアセチルＬ−カルニチン群より顕著に高かったからである。
【００７８】
それゆえ、アセチルＬ−カルニチンは既知の化合物のうち、ストレスに繰り返し曝されることによるＮａｃｓにおけるドーパミン作動性伝達の減少を拮抗することができる唯一の化合物である。
【００７９】
そのような効果のメカニズムは対照ラットの同じ領域におけるドーパミン産出の増加能力に関係しているようである。
【００８０】
アセチルＬ−カルニチンで処理されると、慢性ストレスに曝されたラットは、動機付けられた欲求行動を持続させるのに十分な強化剤として美味な食餌を食する能力を維持した。
【００８１】
これらの結果から、アセチルＬ−カルニチンは動機付けられた欲求行動の獲得に対する、慢性ストレスに曝されることの負の効果を拮抗することができる唯一の既知の化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
（原文に記載無し）
【図１】
2004532867.tif 000006
【図２】
2004532867.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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