(57)【要約】本発明は、式（１）：【化１】2004509074.tif 000030（式中、Ｒ１−Ｒ５、ｍ、ｍ、ｐ、および−−−によって示される結合ａおよびｂは明細書に記載した値、具体的値または好ましい値のいずれかを有する）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。また、本発明はそのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物を調製するのに有用な中間体および製法、およびそのような化合物の投与を含めた治療方法を提供する。
2004509074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509074.tif 000027
［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキレンアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールおよびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）へテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＳＲａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＣ１−６アルキレンＮＳＯ２Ｒａよりなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリールおよびＣ１−６アルキレンへテロアリールよりなる群から選択され；および
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＯＨよりなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｐは０、１または２であり；
−−−−によって表される結合ａおよび結合ｂは、各々、独立して、単結合または二重結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンへテロアリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004509074.tif 000028
の化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004509074.tif 000029
の化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
−−−によって表される結合ｂが単結合である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
−−−によって表される結合ｂが単結合である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
−−−によって表される結合ｂが単結合である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
−−−によって表される結合ｂが二重結合である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
−−−によって表される結合ｂが二重結合である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
−−−によって表される結合ｂが二重結合である請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ，およびＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリールよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素およびベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ４が水素である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、カルボン酸、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素、メチル、Ｃ４アルキレン−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、およびＰｈＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−よりなる群から選択される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）へテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＳＲａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＣ１−６アルキレンＮＳＯ２Ｒａである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはＣ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素、メチル、４−フェノキシブチル、カルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、またはＰｈＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ４が、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ４が、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、またはＣ１−８アルカノイルオキシである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１−８アルキルまたはＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ５が、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルコキシまたはＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
１０−ベンジル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
１０−ベンジル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−７−メチル−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
１０−ベンジル−７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）酢酸エチル；
（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）酢酸；
２−（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；または
２−（１，２，３，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
１０−ベンジル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
７−フェニル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
７−ベンジル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；または
ｒａｃ−ｃｉｓ−２，３，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
請求項１ないし２９いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
医療的診断または治療で用いるための請求項１ないし２９いずれか１記載の化合物。
【請求項３２】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
該治療が不安、肥満、鬱病またはストレス関連疾患の治療である請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
中枢神経系の病気、障害または疾患を治療または予防するための医薬を調製するための請求項１ないし２９いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３５】
病気、障害または疾患が不安、肥満、鬱病、またはストレス関連疾患である請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１ないし２９いずれか１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において中枢神経系の病気、障害または疾患を治療または予防する方法。
【請求項３７】
該病気、障害または疾患が、不安、肥満、鬱病、またはストレス関連疾患である請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０００年７月６日に出願された米国仮出願第６０／２１６，２８６号および２００１年６月５日に出願された国際ＰＣＴ出願番号（不明）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、一連の化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および治療剤としての該化合物および組成物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物はピラノアゼピノインドール化合物であり、それらは、セロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドでセロトニン受容体（５−ＨＴ）の活性の変調が望まれる病気、障害および疾患を治療するのに有用である。
【０００３】
背景
セロトニンは、例えば、睡眠、食事、苦痛の認識、体温の制御、血圧の制御、鬱病、不安症および精神分裂病に関連する病気、障害および疾患を含めた、中枢神経系に由来する多数の病気、障害および疾患に関連付けられてきた。また、セロトニンは、それが種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている、胃腸系のごとき末梢系においても重要な役割を演じる。
【０００４】
身体内でのセロトニンの広い分布のため、セロトニン作動性系に影響する薬物に対する高まった興味が存在する。特に、セロトニン作動性系のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、狭心症、肥満、強迫障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、および化学療法−誘導嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で興味が持たれている。
【０００５】
セロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）の主なクラスは、公式に分類されている１４ないし１８の別々の受容体を含有する。Ｇｌｅｎｎｏｎら， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９０， １４， ３５；およびＤ． Ｈｏｙｅｒら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． １９９４， ４６， １５７−２０３参照。
【０００６】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは、一次構造、二次メッセンジャー系および操作プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされてきた５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプを含有する。全ての３つの５−ＨＴ２サブタイプは、Ｇ−プロテインにカップリングしており、主な導入メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７つの膜貫通ドメイン構造を含有する。哺乳動物には３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布に区別される差がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢神経系に広く分布し、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系でのみ見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。Ｇ． Ｂａｘｔｅｒら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９５， １６， １０５−１１０参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは、血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた効果に関連付けられており、他方、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃは、鬱病、不安、強迫神経障害、恐慌障害、恐怖症、精神症候群および肥満を含めた病気に関連付けられてきた。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。Ｆ． Ｊｅｎｃｋら， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， １９９８， ７， １５８７−１５９９； Ｍ． Ｂｏｓら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ４０， ２７６２−２７６９； Ｊ． Ｒ． Ｍａｒｔｉｎら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １９９８， ２８６， ９１３−９２４； Ｓ． Ｍ． Ｂｒｏｍｉｄｇｅら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ４１， １５９８−１６１２； Ｇ． Ａ． Ｋｅｎｎｅｔｔ， Ｄｒｕｇｓ， １９９８，１，４，４５６−４７０；およびＡ． Ｄｅｋｅｙｎｅら， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９９， ３８， ４１５−４２３参照。
【０００８】
加えて、米国特許第３，５５３，２３２号および第３，６２２，６７３号は４−（１，４，５，６−テトラヒドロアゼピン［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル）ブチロフェノンを開示し、それは、精神または情緒障害の治療に有用であると報告されている。
【０００９】
米国特許第３，６５２，５８８号、第３，６７６，５５８号および第３，８３９，３５７号は、６−アルキル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールおよび摂食抑制性化合物を開示し、それは、哺乳動物を沈静し、鎮痛し、または哺乳動物において空腹を抑制するのに有用であると報告されている。
【００１０】
前記引用の刊行物における教示にもかかわらず、セロトニン（５−ＨＴ）受容体に関連する種々の病気、障害および疾患を治療するのに有用な医薬剤に対する要望が依然として存在する。
【００１１】
発明の概要
一般に、本発明は、５−ＨＴ受容体が関連する、および５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気、障害および／または疾患を、本明細書中に開示する新規な化合物を用いることによって治療するのに有用な方法および組成物に指向される。
【００１２】
本発明によると、有用な生物学的活性、特に５−ＨＴ受容体リガンドのごとき活性を示す新規な化合物が提供される。さらに詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
2004509074.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキレンアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールおよびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）へテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＳＲａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＣ１−６アルキレンＮＳＯ２Ｒａよりなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリールおよびＣ１−６アルキレンへテロアリールよりなる群から選択され；および
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＯＨよりなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｐは０、１または２であり；
−−−−によって表される結合ａおよび結合ｂは、各々、独立して、単結合または二重結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンへテロアリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明のもう１つの具体例は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明のさらにもう１つの具体例は、５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる、哺乳動物（例えば、動物またはヒト）において病気、障害および／または疾患を治療する方法を提供する。該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１７】
本発明のさらにもう１つの具体例は、５−ＨＴ受容体機能を変調する方法を含み、該受容体と、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む。
【００１８】
本発明のさらなる具体例は、哺乳動物における中枢神経系の病気、障害および／または疾患を治療または予防する方法を提供し、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物が活性を有する特定の病気、障害または疾患には、限定されるものではないが、肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的な不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心臓血管系でのストレス誘導問題（例えば、応力性失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法−誘導嘔吐、高血圧症、片頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、耽溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（限定された認識力と関連した疾患における動揺、例えば、痴呆、精神遅滞または譫妄を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、一般的不安異常症、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、精神異常障害（短期および長期の障害、医学的疾患のための精神障害）、気分障害（精神的特徴を持つ主要な抑鬱性または双極性の障害）周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昂（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの具体例は、医学的治療または医療的診断における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２１】
本発明のさらにもう１つの具体例は、中枢神経系の病気、障害および疾患の治療または予防用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を含む。
【００２２】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用である本明細書に記載された合成中間体および製法を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる態様および具体例は、実施例および添付の請求の範囲と組み合せて、以下の詳細な記載のレビューから当業者に明らかとなるであろう。本発明は種々の形態で具体例とできるが、本開示が例示を意図しており、本明細書中に記載された特定の具体例に本発明を限定するつもりではないという理解でもって、以下に本発明の具体的な例が記載される。
【００２４】
詳細な記載
好ましい具体例を記載するにおいて、明瞭性のためにある種の用語法を用いた。そのような用語法は、引用された具体例、ならびに同様の効果を達成する同様の目的のために同様の方法で働かせる全ての技術的同等のものを含める意図である。
【００２５】
特記しない限り、以下の定義を用いる。
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖の炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、および直鎖および分岐したプロピル、およびブチル基を含む。また、用語「アルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき、シクロアルキル、すなわち、環状Ｃ３−Ｃ８炭化水素基を含む。「プロピル」のごとき個々の基または部位への言及は、直鎖の基または部位のみを含む。「イソプロピル」のごとき分岐鎖の異性体は具体的に言及する。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＯＲと定義される。
用語「ハロ」は、本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含めるように定義される。同様に、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含めるように定義される。
【００２７】
用語「ハロアルキル」とは、１以上のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはその組合せで置換されたアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」とは、１以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００２８】
用語「アリール」は、例えば、１以上の、特に１ないし３の、以下のＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジル、シアノグアナジニルおよびアリールよりなる群から選択される置換基で置換されているか、または置換されてなくてもよい単環または二環芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）と定義される。一般に、「アリール」は、フェニル基、あるいは少なくとも１つの環が芳香族である９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、１または２個の芳香族環を含み、かつ芳香族環中に少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、かつ例えば、１個以上の、特に１ないし３個の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基で置換されているか、または置換されていなくてもよい単環または二環系と定義される。ヘテロアリール基の例はチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。一般に、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、および独立して非−ペルオキシド酸素、硫黄、およびＺが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｚ）よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む単環または多環芳香族環を示す。
【００３０】
用語「Ｈｅｔ」は、一般に、飽和または部分的に不飽和の、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよい複素環基を表す。典型的には、「Ｈｅｔ」は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環基である。また、「Ｈｅｔ」基は、該環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含むこともできる。Ｈｅｔ基の非限定的な例は１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、１，４−ジチアンおよび１，４−ジオキサンを含む。
【００３１】
用語「アルキレン」とは、置換基を有するアルキル基をいう。例えば、用語「Ｃ１−３アルキレンアリール」とは、１ないし３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されたアルキル基をいう。本明細書中で用いられる用語「アルケニレン」は同様に定義され、示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、エチエニレンのような直鎖および分岐鎖のアルケニレン基を含む。
【００３２】
用語「アミノ」は−ＮＨ２と定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのＲがアルキルであって、第２のＲがアルキルまたは水素である−ＮＲ２と定義される。用語「アシルアミノ」は、ＲがアルキルまたはアリールであるＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義される。
【００３３】
種々の炭化水素−含有部位の炭素原子含有量は、該部位における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」個ないし整数「ｊ」個の炭素原子の部位を示す。かくして、例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、包括的に、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルをいう。
【００３４】
また、当業者によく知られた略語を用いる、例えば、ベンゾイルの代わりに「Ｂｚ」、ベンジルの代わりに「Ｂｎ」、およびフェニルの代わりに「Ｐｈ」。
【００３５】
当業者ならば、キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性およびラセミ体形態にて存在でき単離できると考えるであろう。いくらかの化合物は、多形を示し得る。本発明は、本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性、多形または立体異性体の形態およびその混合物を含み、それは本明細書に記載された有用な特性を所有すると理解すべきであり、（例えば、再結晶手法によるラセミ体形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）光学活性形態を調製する方法、ならびに本明細書に記載された標準的テストおよび当該技術分野においてよく知られた他の同様のテストを用いてセロトニン受容体結合特性および活性を決定する方法は当該技術分野においてよく知られている。
【００３６】
基または部位、置換基および範囲について以下にリストする具体的かつ好ましい値は説明の目的のためだけであり、定義された範囲内にある他の定義された値または他の値を排除するものではない。
【００３７】
特に、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロプロピルメチルであり得；Ｃ１−６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレンまたはへキシレンであり得；Ｃ１−８アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシであり得；Ｃ１−８アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得；Ｃ１−８アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであり得；Ｃ１−８アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（そのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００３８】
特に、Ｒ１は、水素およびベンジルよりなる群から選択される。
特に、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−８アルキルおよびＯＨよりなる群から選択される。
特に、Ｒ２は、フェニルである。
特に、各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルコキシおよびＯＨよりなる群から選択される。
【００３９】
特に、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂよりなる群から選択される。
特に、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＳＲａ、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ；Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＣ１−６アルキレンＮＳＯ２Ｒａよりなる群から選択される。
【００４０】
特に、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａよりなる群から選択される。
【００４１】
特に、Ｒ３は、水素、メチル、４−フェノキシブチル、カルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、またはＮ−フェニルアセトアミド（ＰｈＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−）である。
【００４２】
特に、各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
特に、各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルまたはＣ１−８アルカノイルオキシである。
【００４４】
特に、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキルおよびＯＨよりなる群から選択される。
【００４５】
特に、各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−８アルコキシおよびＯＨよりなる群から選択される。
【００４６】
特に、ｍは１または２である。
特に、ｎは０である。
特に、ｎは１または２である。
【００４７】
特に、ｐは０または１である。
特に、ｐは１または２である。
【００４８】
特定の基の化合物は、Ｒ２およびＲ４が水素であって；Ｒ３が、水素、アルキル、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、カルボン酸、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂよりなる群から選択される化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＶ）：
【００５０】
【化５】
2004509074.tif 000004
【００５１】
［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンへテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａよりなる群から選択され；
【００５２】
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨよりなる群から選択され；および
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンへテロアリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５３】
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物では、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂおよびＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレンアリールよりなる群から選択される。
【００５４】
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物では、好ましくは、Ｒ１は水素およびベンジルよりなる群から選択される。
【００５５】
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物では、好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、水素である。
【００５６】
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物では、好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＯＲａ、カルボン酸、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂよりなる群から選択される。
【００５７】
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物では、好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、Ｃ４アルキレン−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＮ−フェニルアセトアミドよりなる群から選択される。
【００５８】
本発明の好ましい化合物は：
（１）１０−ベンジル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（２）１０−ベンジル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（３）２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（４）２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−７−メチル−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（５）１０−ベンジル−７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（６）７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（７）（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）酢酸エチル；
（８）（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）酢酸；
（９）２−（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；および
（１０）２−（１，２，３，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５９】
本発明のもう一つの好ましい化合物は：
（１）３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（２）１０−ベンジル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（３）７−フェニル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；
（４）７−ベンジル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；または
（５）ｒａｃ−ｃｉｓ−２，３，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６０】
本発明のより好ましい化合物は、２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法によって、または本発明の一部を形成する以下の反応系列によって調製することができる。全ての出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中に記載された手法によって、または有機および／または医薬化学における当業者によく知られた手法によって調製される。以下の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは、前記構造式（Ｉ）における定義と同様である。
【００６２】
保護基を有機合成化学の一般的原理に従って利用して、構造式（Ｉ）の化合物を供することができるのは理解されるべきである。保護化合物および保護基は当業者によく知られている。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ （１９９１）参照。これらの保護基は、必要であれば、当業者に知られた適当な塩基性、酸性または加水分解条件によって除去される。従って、本明細書中で具体的に例示されていない構造式（Ｉ）の化合物は、当業者によって調製することができる。
【００６３】
一般構造式（Ｉ）の化合物は、後記される多数の方法によって調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を合成する１つの方法は、三臭化ホウ素で以下の構造（Ｉ）のアゼピノインドールを脱メチル化することを含む（Ｂｚ＝ベンゾイルまたはＣ（＝Ｏ）フェニル）。
【００６４】
【化６】
2004509074.tif 000005
【００６５】
該アゼピノインドール構造は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６８， ３３， ３１８７−９５に記載された手法によって得ることができる。アゼピノインドールの脱メチル化により構造（２）が得られる。
【００６６】
【化７】
2004509074.tif 000006
【００６７】
該脱メチル化された構造（２）を適当な溶媒（例えば、アセトンまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、臭化プロパルギルでアルキル化して構造（３）が形成される。
【００６８】
【化８】
2004509074.tif 000007
【００６９】
構造（３）を当業者に知られたクライゼン転位条件に付して、ピラノ構造（４）が得られる。
【００７０】
【化９】
2004509074.tif 000008
【００７１】
次いで、該ピラノ構造（４）を水素化リチウムアルミニウムで処理して、式（Ｉ）の化合物であるベンジル化合物（５）：
【００７２】
【化１０】
2004509074.tif 000009
【００７３】
が得られる。
【００７４】
化合物５を適当な触媒（炭素上のパラジウム）の存在下で水素化して、式（Ｉ）のもう一つの化合物が得られる。
【００７５】
別法として、式（Ｉ）の化合物は前記反応によって調製することができ、ここに、まず、前記構造（１）のアゼピノインドールを水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、後に示す構造（１）のメチル化化合物が得られる。
【００７６】
【化１１】
2004509074.tif 000010
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物は、前記の反応により調製でき、ここに、前記の構造（５）のアゼピノインドールを塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）およびアルキル化剤（例えば、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔまたはＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ）で処理して、Ｒ３が水素以外であるアルキル化構造（６）を得、それは式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
【化１２】
2004509074.tif 000011
【００７９】
Ｒ３がアリールである場合、反応は、アリールハライドまたはアリールトリフレートで構造（５）の化合物のパラジウム触媒反応により行う。例えば、Ｄ． Ｗ． Ｏｌｄ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， ２， １４０３参照。構造（６）の化合物は、本明細書に記載の手法を用いて、または当該技術分野において知られた手法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。
【００８０】
−−−により表わされる結合ｂが単結合である式（Ｉ）の化合物は、結合ｂが二重結合である式（Ｉ）の対応する化合物における結合ｂの還元により調製できる。例えば、還元は、トリフルオロ酢酸または酢酸のごとき酢酸媒体中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで行うことができる。
【００８１】
また、式（Ｉ）の化合物は、適当な酸（例えば、フェニルボロン酸および酢酸、またはチタンテトラエトキシド、例えば、Ｂ． Ａ． Ｃｈａｕｄｅｒら， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９８， ２７９；およびＪ． Ｌ． Ｐｏｚｚｏら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９４， ２５９１）の存在下、構造（２）の化合物と、α，β−不飽和アルデヒドまたは対応するアセタール（例えば、Ａ． Ｌｅｖａｉ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ２０００， ５３， １１９３参照）とを反応させることにより調製して、一工程にて構造（７）の化合物を得る。
【００８２】
【化１３】
2004509074.tif 000012
【００８３】
構造（７）の化合物は、本明細書に記載の手法を用いて、または当該技術分野において知られた手法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。
【００８４】
Ｒ１が水素以外である式（Ｉ）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）および適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）存在下、あるいは酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸の存在下；例えば、Ｇｌｅｎｎｏｎら， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９９６， １９７；およびＣ． Ｆ． Ｌａｎｅ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７５， １３５参照）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でのアルデヒドでの処理による標準的還元アルキル化条件下、アルキルハライドまたはアルキルメシレートで、Ｒ３が水素でない構造（８）の対応する化合物をアルキル化することによって調製できる。Ｒ３が水素である場合、還元アルキル化を用いて、Ｒ１を導入できる。例えば、構造（８）の化合物をアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００８５】
【化１４】
2004509074.tif 000013
【００８６】
フレーズ「医薬上許容される塩」または「その医薬上許容される塩」とは、有機および無機酸および塩基を含めた医薬上許容される酸または塩基から調製された塩をいう。塩は、医薬上許容される酸から調製することができる。医薬上許容される塩は、例えば、生理学的に許容されるアニオンを供する適当な酸とアミノのごとき十分に塩基性の化合物とを反応させることによって、当業者に知られた標準的手法を用いて得ることができる。適当な医薬上許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、ショウノスルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデロ酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ムコ（ｍｕｃｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。かくして、そのような医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、酢酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシ酪酸、二硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、カルポエート（ｃａｒｐｏａｔｅ）、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フィル酢酸塩（ｐｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、プロパンスルホン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スべリン酸塩（ｓｕｂｅｒａｔｅ）、琥珀酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩等を含む。また、式（Ｉ）の化合物は、塩基とで、医薬上許容される金属塩、特にアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはリチウム）塩およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を供することができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物で起こる中枢神経系の病気、障害および疾患を治療するのに有用である。典型的には、哺乳動物はヒトであるが、本発明の化合物は家畜、ペットまたは他の動物のごとき他の動物を治療するのに用いることができる。
【００８８】
「式（Ｉ）の化合物」、またはその医薬上許容される（酸性または塩基性）塩または溶媒和物（例えば、水和物）は、純物化合物として、または適当な賦形剤と組み合せた当該化合物を含む医薬組成物として投与することができると理解されるべきである。そのような医薬組成物は、当業者によく知られた方法によって調製することができ、当業者によく知られた賦形剤を含有することができる。そのような方法および成分の一般的に認められた大要は、Ｅ． Ｗ． ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， １５ｔｈ Ｅｄ．， １９７５）である。
【００８９】
本発明の化合物は、エアロゾルスプレー、バッカル錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウエハー等のごとき経口単位投与形態で投与することができる。また、化合物は、医薬分野で知られた形態を用い、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）で投与することもできる。該化合物は、さらに、坐剤またはブーシー剤のごとき形態で直腸または経膣投与し、有効成分を含む「パッチ」で経皮投与することができ、または鼻腔内（すなわち、吸入により）投与することができる。
【００９０】
一般に、本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。経口投与では、活性化合物を１以上の賦形剤と組合せ、吸入用エアロゾルスプレー、バッカル錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は、典型的には、少なくとも０．１％の活性化合物を含む。これらの製剤中の化合物のパーセンテージは、例えば、所与の単位投与形態の重量の約０．０１ないし約６０％で変化させることができる。そのような経口投与される組成物中での活性化合物の量は、有効な投与レベルを供するのに十分なものである。
【００９１】
エアロゾルスプレー、バッカル錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウエハー等は１以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、甘味剤またはフレーバー剤も含むことができる。適当な結合剤は、例えば、アラビアガム、トラガカント、アカシア、ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、メチルセルロースまたはゼラチンを含む。適当な希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびセルロースを含む。適当な崩壊剤は、例えば、澱粉、アルギン酸およびアルギン酸塩を含む。適当な賦形剤はリン酸二カルシウムを含む。適当な滑沢剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含む。適当な湿潤剤は、例えば、レシチン、ポリソルベートおよびラウリル硫酸塩を含む。一般に、当業者に知られたいずれの発泡化剤、色素および／または甘味剤も医薬組成物の調製で用いることができる。例えば、適当な甘味剤はスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームを含み、適当なフレーバー剤はペパーミント、ウィンターグリーン、またはチェリーフレーバー剤を含む。前記した成分は単に代表的なものであり、当業者は他の結合剤、賦形剤、甘味剤などを考え付くであろう。
【００９２】
単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記したタイプの成分に加えて、液体担体（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含むことができる。種々の他の成分をコーティング剤として、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーのごとき色素およびフレーバー剤を含むことができる。いずれかの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの物質も医薬上許容されるべきであり、かつ使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、限定されるものではないが、所望の放出プロフィールを得るための浸透圧によるものを含めた持続放出製剤およびデバイスに活性化合物を配合することができる（例えば、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって設計され開発されたＯＲＯＳ薬物送達デバイス）。
【００９３】
経口投与される組成物は、活性化合物を、１以上の必要なまたは望まれる成分を構成する担体と親密に合わせる工程を含むいずれの方法によって調製することもできる。一般に、組成物は、有効成分と液体担体、微粉砕固体担体、またはその双方と均一かつ親密に混合し、次いで、要すれば、生成物を所望の形態に成形することによって調製される。
【００９４】
例えば、錠剤は、所望により１以上の補助的成分を用い、圧縮また成形技術によって調製することができる。圧縮錠剤は、有効成分を適当なマシーン中で圧縮して粉末または顆粒のごとき自由流動形態とすることによって調製することができる。しかる後、圧縮された自由流動形態を、所望により、典型的には医薬組成物に存在させる結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡化剤、色素、甘味剤、湿潤剤、および非毒性の薬理学的に不活性な物質と混合することができる。医薬組成物は約５ないし約９５％の本発明の化合物、好ましくは約２５ないし約９０％の本発明の化合物を含有することができる。成形された錠剤は、粉末化された湿潤化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当なマシーンで成形することによって作成することができる。
【００９５】
経口投与は最も便宜な投与経路であり、他の投与経路に伴う不利を回避する。嚥下障害、または経口投与後の薬物吸収の機能障害に罹る患者では、薬物は、非経口、直腸、経皮および鼻腔内のごとき他の方法によって投与することができる。
【００９６】
非経口投与は、活性化合物を含有する組成物を調製することによって行われる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤を混合した水中にて調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中にて、および油中にて調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【００９７】
非経口投与（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射または注入）に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射または注入溶液または分散液の即時の調製に適合させた、有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液または滅菌粉末を含むことができる。すべての場合、最終的な投与形態は滅菌され、流体であって、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。
【００９８】
液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合の必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが望ましい。本発明の組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって達成することができる。
【００９９】
滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、種々の前記した他の成分と共に適当な溶媒に配合し、必要に応じ、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、有効成分の粉末＋既に滅菌濾過された溶液に存在する追加の所望の成分を生じる。また、粉末の滅菌は、当業者に知られた照射および無菌結晶化方法を通じて達成することができる。
【０１００】
非経口投与では、活性化合物は、約０．１ないし約１０重量％、より好ましくは約０．１ないし約７重量％の濃度にて水性溶液中に含ませる。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有することができる。
【０１０１】
局所投与では、本発明の化合物は、例えば、化合物が液体である場合には純物の形態に適用することができる。しかしながら、固体、半固体または液体であり得る皮膚科学上許容される担体と組み合せた組成物として当該化合物を皮膚に投与するのが望ましい。有用な固体担体は、限定されるものではないが、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等を含む。有用な液体担体は、限定されるものではないが、水、アルコール、グリコール、および水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここに、本発明の化合物は所望により界面活性剤の助けを借りて効果的なレベルにて溶解または分散させることができる。芳香剤およびさらなる抗菌剤のようなアジュバンドを添加して、与えられた使用についての特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他のドレッシングを含浸させるのに用いられる吸収パッドによって局所適用することができるか、またはポンプタイプまたはエアロゾルのスプレイヤーを用いて患部領域にスプレーすることができる。
【０１０２】
吸入による投与では、本発明の化合物は、適当なプロペラントの使用により、圧縮されたパックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。圧縮エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを供することによって決定することができる。当該化合物およびラクトースまたは澱粉のごとき適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、インへラーまたは吸入器を用いるための、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジを処方することができる。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、例えば、通常の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤のごとき直腸組成物にて処方することもできる。既に記載した処方に加えて、当該化合物はデポ製剤として処方することもできる。そのような長時間作用型の処方は移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かくして、例えば、当該化合物は、（例えば、許容される油中にエマルジョンとして）適当なポリマーまたは疎水性物質またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶解性誘導体として、例えば、貧溶解性塩として処方することができる。
【０１０４】
一般に、本発明の化合物はセロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドである。５−ＨＴ受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボのアッセイを用いて測定することができる。例えば、Ｌ．Ｗ． Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０００， ５７， １， ７５−８１；およびＤ．Ｂ． Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９６， ２７６， ２， ７２０−７２７参照。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の化合物は５−ＨＴ受容体機能のモジュレーターとして有用である。かくして、当該化合物は、５−ＨＴ受容体機能の変調が望まれる病気、障害および疾患を治療するのに有用である。そのような病気、障害および疾患には、限定されるものではないが以下の：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的な不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心臓血管系でのストレス誘導問題（例えば、応力性失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法−誘導嘔吐、高血圧症、片頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、耽溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（限定された認識力と関連した疾患における動揺（例えば、痴呆、精神遅滞または譫妄）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、一般的不安異常症、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、精神異常障害（短期および長期の障害、医学的疾患のための精神障害）、気分障害（精神的特徴を持つ主要な抑鬱性または双極性の障害）周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昂（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【０１０６】
本明細書中で用いるごとく、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、予防、言い換えれば「予防する」、「予防」および「予防すること」、治療すべき疾患または症状の進展または重症度を低下させ、停止させまたは逆行させることまで拡大される。それ自体、用語「治療」は、適切には、医学的治療および／または予防投与の双方を含む。用語「予防する」、「予防」および「予防すること」とは、例えば、片頭痛のごとき前記した病気、障害または疾患に過去に罹ったが、化合物の投与の時点において病気、障害または疾患に罹っていない個人への医薬組成物の投与をいう。
【０１０７】
本発明で用いるのに適した化合物および医薬組成物は、有効成分がその意図した目的を達成するのに十分な量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療上有効量」とは、病気、障害および／または疾患を治療するのに効果的な量を意味する。治療上有効量の決定は、特に、本明細書中に提示した詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内のものである。
【０１０８】
「治療上有効用量」とは、所望の治療（または効果）の達成をもたらす化合物の量をいう。そのような化合物の治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に効果のある用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手法によって決定することができる。該用量は、使用される投与形態、および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。
【０１０９】
本発明の化合物で患者を治療するための投与方法および量は、例えば、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重症度、および投与形態に従って選択される。通常の技量の医師または精神科医であれば、疾患の進行を妨げまたは阻止するのに効果的な量の化合物を容易に決定し、処方することができるであろう。そのような手法において、医師または精神科医は、比較的低い初期用量および、引き続いての、最大の応答が得られるまでの用量の増加を使用することができる。
【０１１０】
当該化合物は、例えば、単位投与形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与される。所望の用量は単一用量にて、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として示すことができる。サブ用量それ自体はさらに、例えば、多数の区別され緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【０１１１】
組成物は、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの容量レベルにて経口、舌下、経皮または非経口投与することができる。
【０１１２】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、必然的に、治療すべき個々の対象、患者のタイプ（すなわち、ヒトまたは動物）、治療のタイプおよび、もちろん、従事する実行者または医師の判断の必要性に依存する。現実的には、医師は、個々の患者に最も適した現実の投与方法を決定し、投与量は特定の患者の年齢、体重および応答で変化する。前記した投与量は平均的な場合の例示であるが、より高いまたはより低い投与量が利益をもたらす個々の例もあり得、それは本発明の範囲内のものである。
【０１１３】
具体的には、前記で確認された病気、障害および疾患の治癒的または予防的治療におけるヒトへの投与では、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）につき毎日約０．５ないし約１０００ｍｇである。かくして、典型的な成人患者では、個々の錠剤またはカプセル剤は、１日１回または数回の、単一または複数用量での投与につき、適当な医薬上許容されるビヒクルまたは担体中に０．２ないし５００ｍｇの活性化合物を含有する。静脈内、バッカルまたは舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて、単一用量当たり０．１ないし５００ｍｇである。
【０１１４】
獣医学的使用では、式（Ｉ）の化合物、またはその非毒性塩を、通常の獣医学的プラクティスに従って適当に許容される処方として投与する。獣医であれば、特定の動物に最も適切な投与方法および投与経路を容易に決定することができるであろう。
【０１１５】
特別の具体例では、本発明は、５−ＨＴ受容体機能の変調が望まれる病気、障害および疾患の治癒的または予防的治療のための医薬組成物を含み、該組成物は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む。
以下の実施例は本発明を説明する単に掲げるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１１６】
実施例
添付の実施例において、以下、以下の略語を用いる：μＭ（マイクロモル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｃｍ（センチメートル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルオキシド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｇ．（グラム）、ＩＲ（赤外）、ＫＢｒ（臭化カリウム）、ｍ．ｐ．（融点）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ｐｓｉ（１平方インチ当たりのポンド）。
【０１１７】
実施例１：　１０−ベンジル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
【０１１８】
【化１５】
2004509074.tif 000014
【０１１９】
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中のサブ−パートｄ（１．７９ｇ．，４．９８ｍｍｏｌ）からのアゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール化合物の溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．８９ｇ．，４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１．８９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．８９ｍＬ）および（５．００ｍＬ）を、次いで、順次混合物に添加した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）に付して、ベンジル化合物（０．８７ｇ．，５１％）を無色固体として得た。ｍ．ｐ．１１２−１１４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０８１，３０５８，３０２９，３０２２，１６３４，１５９３，１５７６，１５５０，１４９４，１４６７，１４５４，１３６８，１２３０，１１０８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４２−７．４０，７．３６−７．３３，７．２９−７．２５，７．１２，６．９９，６．７１，５．８１，４．６７−４．６５，３．８０，３．５７，３．１７−３．１４，３．００−２．９５，２．８４−２．８１，２．７８−２．７５，２．６５−２．６２；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１４８．５，１３９．７，１３７．２，１３２．４，１２９．０，１２８．３，１２７．０，１２３．５，１２３．１，１１９．３，１１４．１，１１２．８，１１０．１，１０９．２，６４．６，６１．４，５５．２，５３．１，２９．５，２５．３，２５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈとして　計算値：３４５．１９６７，実測値：３４５．１９７６．
【０１２０】
中間体アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールは以下のごとく調製した。
ａ．　３−ベンゾイル−９−メトキシ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（米国特許第３，８３９，３５７号）（１０．９０ｇ．，３４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１．５０ｇ．，油中６０％，３７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、０℃まで冷却した。ヨウ化メチル（２．５４ｍＬ，５．７９ｇ．，４０．８１ｍｍｏｌ）の添加の後、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで、水（４００．０ｍＬ）および酢酸エチル（４００．０ｍＬ）を添加し、有機および水性相を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、メチル化化合物（９．９６ｇ．，８７％）を黄色味がかった油として得た。ＩＲ（液体）２９３７，２９０６，１６２９，１６０１，１５７９，１４８６，１４６２，１４４５，１４２４，１３８１，１３７５，１３４７，１２９９，１２８８，１２７１，１２４６，１２２９，１１５６，１１４３，１０４７，１０３５，１０３１，７８９，７２７，７０７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４３−７．３９，７．１７−７．１２，６．９７−６．８２，４．０９−４．００，３．９３−３．８８，３．７６−３．５７，３．２１−３．１１，２．９２−２．８７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３３５．１７５９，実測値：３３５．１７５４．
【０１２１】
ｂ．　３−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のサブ−パートａ（１３．０ｇ．，３８．９ｍｍｏｌ）からのメチル化化合物の溶液に、０℃にて三臭化ホウ素（７．３５ｍＬ，１９．５ｇ．，７７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３６時間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム溶液（１０．０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を順次添加した。有機および液体相の分離後、水性層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせたジクロロメタン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、アルコールを黄色味がかった固体として得た。ｍ．ｐ．　１３８−１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９１，３３５８，３２７０，３０７０，３０６７，２９８２，２９５１，２９３６，２８８６，２８３７，１６２６，１５８８，１５０１，１４６７，１３７２，１３４９，１３４３，１２８９，１２７８，１２４５，１２１２，１１５８，１１４５，８４０，７４８，７０８，７０１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　７．４３−７．３９，７．０５，６．８５−６．６７，４．０６−３．９０，３．７１−３．５５，３．１６−３．０３，２．８６−２．８１；ＭＳ　ｍ／ｚ　３２０　（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３２１．１６０３，実測値：３２１．１６１４；元素分析　Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として　計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７４．実測値：Ｃ，７４．７９；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．６６．
【０１２２】
ｃ．　３−ベンゾイル−６−メチル−９−（２−プロピニルオキシ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
アセトン（１１８ｍＬ）中のサブ−パートｂからのアルコール（３．７８ｇ．，１１．８ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（１．５８ｍＬ，２．１０ｇ．，８０％，１４．１ｍｍｏｌ）、および炭酸ソシウム（１１．５ｇ．，３５．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、プロパルギルエーテル（３．０６ｇ．，７２％）淡黄色フォームとして得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３２８２，３２２８，３１００，３０７９，３０５８，３０２６，２９７４，２９３２，２８３９，２５７５，２４７８，２３３７，２１１６，１６２５，１６０１，１５７７，１５１１，１４８４，１４６４，１４４５，１４２４，１３８３，１３７５，１３４８，１２９９，１２９０，１２７１，１２４６，１２２０，１２１３，１１５５，１１４５，１０４６，１０２７，９２８，７９０，７０８，６３０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４８−７．４１，７．１８−７．１４，７．０７−６．８８，４．７４−４．６８，４．１１−４．００，３．７２−３．５７，３．２１−３．１２，２．９１−２．８７，２．５２−２．４８．
【０１２３】
ｄ．　１０−ベンゾイル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
ブロモベンゼン（７．０ｍＬ）中のサブ−パートｃからのプロパルギルエーテル（０．２３ｇ．，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流した。室温まで冷却した後、ブロモベンゼンを真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、該アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール化合物を黄色味がかった固体として得た。ｍ．ｐ．＞１７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４２，７．０５−６．９７，６．７４，５．９３−５．７４，４．６９−４．６５，４．１２−４．０５，３．８０−２．９２．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋＋Ｎａ）．元素分析　Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２．Ｈ２Ｏとして　計算値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．４４．実測値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．３５．
【０１２４】
実施例２：　７−メチル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール塩酸塩
【０１２５】
【化１６】
2004509074.tif 000015
【０１２６】
エタノール（２０．０ｍＬ）中の１０−ベンジル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．１８ｇ．，０．５１ｍｍｏｌ，実施例１）を含有する溶液を、５０ｐｓｉにて炭素上のパラジウム（０．０７ｇ．）および２Ｎ塩酸（０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、表記化合物（０．１３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２１７℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４６，２８７７，２８４４，２８０９，１６０９，１５８５，１５５１，１４６７，１４４７，１２８０，１２６７，１２５５，１２３８，１１０９，７８７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　７．０７，６．５２，４．０４−４．０１，３．５７，３．３１−３．２８，３．１９−３．１２，３．０７−３．０３，１．９６−１．９２；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１４８．５，１３６．８，１３１．２，１２５．２，１１２．３，１１２．１，１１０．９，１０８．８，６５．４，４６．３，４４．２，２９．７，２３．１，２２．６，２２．４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　２５７（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ＋Ｈとして　計算値：２５７．１６５４，実測値：２５７．１６４６；元素分析　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏとして　計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．０１．実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，７．４１；Ｎ，９．０１．
【０１２７】
中間体化合物１０−ベンジル−７−メチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールを実施例１に記載するごとく調製した。
【０１２８】
実施例３：　１０−ベンジル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
【０１２９】
【化１７】
2004509074.tif 000016
【０１３０】
テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中のサブ−パートｃからの１０−ベンゾイル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．８ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．９１ｇ．，２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（０．９１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．９１ｍＬ）および水（２．７０ｍＬ）を、次いで、混合物に順次添加した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１％　Ｅｔ３Ｎ）に付して、ベンジル化合物（０．６４ｇ．，８１％）を無色固体として得た。ｍ．ｐ．　１５７−１６０℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．７８，７．４５，７．３９−７．３０，７．０８−７．０１，６．６７，５．８１，４．６７，３．８８，３．２２−３．１１，３．１１−２．９３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋Ｈとして　計算値：３３１．１８１０，実測値　３３１．１８１７；元素分析　Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏとして　計算値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８．実測値：Ｃ，７９．４９；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．３７．
【０１３１】
中間体１０−ベンゾイル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールは以下のごとく調製した。
ａ．　３−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（８．４３ｇ．，２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、三臭化ホウ素（２．６１ｍＬ，６．９３ｇ．，２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、収集して、該ヒドロキシ化合物を明るい灰色固体として得た。ｍ．ｐ．　１９４−１９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１，３３２５，３２６１，３２５２，３０８５，３０６１，３０２５，２９９７，２９７５，２９３４，２９０３，２８７３，２８４３，１６２７，１５９５，１４９６，１４９３，１４６８，１３７２，１２９４，１２８６，１２７７，１２４４，１２２２，１１９６，１１５７，８５０，８３８，８０９，７８６，７４４，７０５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１０．５１−１０．４２，８．３１，７．４７−７．３９，７．０４，６．７３−６．６２，６．５３−６．５０，３．８５，３．５１，３．０２，２．８７，２．７８，２．６４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３０７　（Ｍ＋＋Ｈ）．ＨＲＭＳ　Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３０７．１４４６，実測値：３０７．１４５５；元素分析　Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ２Ｏとして　計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，８．６４．実測値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．４５．
【０１３２】
ｂ．　３−ベンゾイル−９−（２−プロピニルオキシ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
アセトン（２６０ｍＬ）中のサブ−パートａからの該ヒドロキシ化合物（８．００ｇ．，２６．０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（３．４８ｍＬ，３．７１ｇ．，８０％，３１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３．９ｇ．，１０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４８時間攪拌した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、該プロパルギルエーテル（６．３４ｇ．，７１％）を無色固体として得た。ｍ．ｐ．　１６７−１６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６２，３２２２，３０６２，３０４５，２９５０，２９０９，２８８６，２８４１，２１１３，１６０９，１５８３，１５７７，１４９５，１４６７，１４５６，１４４３，１２８６，１２６８，１２４８，８３０，８１１，７８８，７４０，７０６，６９９，６８４，６７４，６３２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．８９−７．７０，７．４２，７．１９−７．１６，７．０６−６．８４，４．７４−４．６９，４．１４−３．９８，３．７０−３．６２，３．２０−３．０５，２．８８−２．７６，２．５２−２．４８．ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ　Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３４５．１６０３，実測値：３４５．１６０５；元素分析　Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として　計算値：Ｃ，７６．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．実測値：Ｃ，７６．１７；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．９３．
【０１３３】
ｃ．　１０−ベンゾイル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
ブロモベンゼン（１６０ｍＬ）中のサブ−パートｂからの該プロパルギルエーテル（５．５１ｇ．，１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流した。室温まで冷却した後、ブロモベンゼンを真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、該アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール化合物（５．５０ｇ．，９９％）を黄色味がかった固体として得た。ｍ．ｐ．　２４１−２４３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６５，３０６４，３０５０，２９７５，２９５１，２９２８，２８９８，２８４０，１６１５，１６０２，１５７９，１４９３，１４６５，１２７３，１２４６，１２２０，１１００，７８８，７３８，７０４，６９７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．８８−７．６２，７．４２，７．１７−６．９１，６．７０，５．９１−５．７４，４．７２−４．６３，４．０８−３．９６，３．８２−３．７３，３．４２−２．８０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３４５．１６０３，実測値：３４５．１６１１；元素分析　Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として　計算値：Ｃ，７６．７２；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．１３．実測値：Ｃ，７６．３１；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．９８．
【０１３４】
実施例４：　２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール塩酸塩
【０１３５】
【化１８】
2004509074.tif 000017
【０１３６】
エタノール（２０．０ｍＬ）中の１０−ベンジル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．３８ｇ．，１．１７ｍｍｏｌ，実施例３）の溶液を５５ｐｓｉにて、炭素上のパラジウム（０．２０ｇ．）および２Ｎ塩酸（０．５８ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）の存在下で２４時間水素化した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、表記化合物（０．３１ｇ．，９４％）を淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２８３℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２３５，３２２９，２９８３，２９５７，２９４６，２９２６，２８７７，２８５５，２８１７，２７５２，２７３８，２７１７，２６８１，２６３９，２６００，２５４０，１５８５，１４９７，１４５４，１４３５，１４３０，１２２５，１１８６，１０８９，８０５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１０．８２，９．５５，６．９５，６．４８，４．０４−４．０２，３．３０−３．２３，３．１３−３．１０，３．０７−３．０４，１．９９−１．９３；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１４７．７，１３５．１，１２９．４，１２５．９，１１１．６，１１１．５，１１０．２，１０９．６，６４．８，４６．３，４４．４，２４．３，２２．７，２２．５，２２．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　２４３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈとして　計算値：２４３．１４９７，実測値：２４３．１５００；元素分析　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ．ＨＣｌとして　計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．８７；Ｎ，１０．０５．実測値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，６．９５；Ｎ，９．８７．
【０１３７】
中間体１０−ベンジル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールは実施例３に記載したごとく調製した。
【０１３８】
実施例５：　１０−ベンジル−７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
【０１３９】
【化１９】
2004509074.tif 000018
【０１４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の実施例３の化合物（０．０８ｇ．，０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ．，油中６０％，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２０分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。臭化４−フェノキシブチル（０．０７２ｇ．，０．３２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで、水および酢酸エチルを混合物に添加し、有機および水性相を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、該アルキル化化合物（０．０３３ｇ．，２９％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４２，７．１３，７．０３，６．９５，６．８７，６．７１，５．８１，４．６９−４．６７，４．０９，３．９３，３．７５，３．１７−３．１４，２．９７−２．９４，１．８７−１．７６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４７９（Ｍ＋＋１）．
【０１４１】
実施例６：　７−（４−フェノキシブチル）−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール塩酸塩
【０１４２】
【化２０】
2004509074.tif 000019
【０１４３】
エタノール（１０．０ｍＬ）中の１０−ベンジル−７−（４−フェノキシブチル）−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．０８５ｇ．，０．１８ｍｍｏｌ，実施例５）を含有する溶液を、５０ｐｓｉにて、炭素上のパラジウム（０．０４ｇ．）および２Ｎ塩酸（０．０９ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）の存在下で１６時間水素化した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、表記化合物（０．０７５ｇ．，９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ　７．２４，７．１９，７．０３，６．９０−６．８０，６．５７，４．１８−４．０６，３．８５，３．４７−３．３２，３．２８−３．１７，３．１１，２．０４−１．９５，１．８９−１．６５，１．４０−１．２５，０．９５−０．８１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１４４】
実施例７：　（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）酢酸エチル
【０１４５】
【化２１】
2004509074.tif 000020
【０１４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０７６ｇ．，鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の実施例３の化合物（０．５７ｇ．，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（０．２３ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、攪拌を室温で１８時間継続した。次いで、水を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（有機層）および水の間に分配した。有機層を水で数回洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して、該アセテート化合物（０．３４ｇ．，（４７％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４２，７．３５，７．２９，７．１０，６．９３，６．７１，５．８３，４．７１，４．６７，４．１８，３．８２，３．２５−３．１４，３．１１−２．８４，１．２５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋Ｈとして　計算値：４１７．２１７８，実測値　４１７．２１８３．
【０１４７】
実施例８：　１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル酢酸
【０１４８】
【化２２】
2004509074.tif 000021
【０１４９】
実施例７からの化合物（０．２９ｇ．，０．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．００ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（０．０４４ｇ．，１．００ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、溶液は赤色に変色した。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間に分配した。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮し、該酸（０．１２ｇ）を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．　１８５−１８７℃；ＨＰＬＣ　保持時間＝２．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３８９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈとして　計算値：３８９．１８６５，実測値　３８９．１８７７．
【０１５０】
実施例９：　２−（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０１５１】
【化２３】
2004509074.tif 000022
【０１５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．００ｍＬ）中の実施例８からの該酸（０．１２ｇ．，０．３０９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７１ｇ．，０．３７ｍｍｏｌ，実施例８）およびアニリン（０．０３５ｇ．，０．３７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで、該混合物を水／飽和炭酸水素ナトリウムの１：１溶液に注いで、沈殿が形成され、次いで、これを濾過して該アミド（０．０８５ｇ．）を淡茶色固体として得た。ｍ．ｐ．　１３４−１３６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２＋Ｈとして　計算値　４６４．２３３８，実測値　４６４．２３４５．
【０１５３】
実施例１０：　２−（１，２，３，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩
【０１５４】
【化２４】
2004509074.tif 000023
【０１５５】
エタノール（５０ｍＬ）中の２−（１０−ベンジル−３，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール−７−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０７８ｇ．，０．３０ｍｍｏｌ，実施例９）、１Ｎ塩酸（０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ，実施例９）、および炭素上のパラジウム（１０％，０．２５ｇ．）を含有する混合物を５０ｐｓｉの水素下にてパール水素化器に入れ、５２時間振盪した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して灰色固体（０．０２５ｇ．，３６％）を得た。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、表記化合物（０．００５ｇ．）を暗い灰色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２５０℃（分解）；ＨＰＬＣ　保持時間＝２．９９分；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈとして　計算値：３７６．２０２５，実測値　３７６．２０３２．
【０１５６】
実施例１１：　１０−ベンジル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
【０１５７】
【化２５】
2004509074.tif 000024
【０１５８】
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の１０−ベンゾイル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．１１５ｇ．，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．１２５ｇ．，３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。水（０．１３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１３ｍＬ）および水（０．３９ｍＬ）を順次添加した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を分取用ＴＬＣ（２５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％　Ｅｔ３Ｎ）に付して、０．０６７ｇ（６０％）の表記化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．６８，７．４７−７．３０，７．０６−７．０２，６．６９，５．６３，３．８５，３．１８−３．１６，３．０５−２．８８，１．４９；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１４７．３，１３９．５，１３８．２，１３０．８，１２９．４，１２９．２，１２８．７，１２７．５，１２４．７，１２０．９，１１３．５，１１３．２，１１１．９，１１０．０，７５．０，６１．４，５５．８，５４．０，２８．６，２７．４，２６．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１５９】
中間体１０−ベンゾイル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールは以下のごとく調製した。
ａ．　１０−ベンゾイル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
無水トルエン（３７．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．３０６ｇ．，１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブテナール（０．１１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１３４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中、窒素下で３時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾固し、残渣を水（３０．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０．０ｍＬ）の間に分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した（２×３０．０ｍＬ）。合わせたジクロロメタン溶液を水およびＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：１）に付して、０．１２８ｇ（３４％）の１０−ベンゾイル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドールを淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．９９−７．８２，７．３５，６．９４−６．８９，６．７６，６．５８，５．５７−５．４６，４．０２−３．９２，３．６４−３．５６，３．２９，３．０５−２．９９，２．７８，１．３８，１．３４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１６０】
実施例１２：　３，３−ジメチル−２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール塩酸塩
【０１６１】
【化２６】
2004509074.tif 000025
【０１６２】
エタノール（２０．０ｍＬ）中の１０−ベンジル−３，３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール（０．０６５ｇ．，０．１８ｍｍｏｌ，実施例１１）の溶液を、５５ｐｓｉにて、炭素上のパラジウム（０．０３５ｇ）および２Ｎ塩酸（０．０９ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）の存在下で、３日間水素化した。炭素上のパラジウム（０．０３５ｇ．）を添加し、さらに４日間水素化を継続した。セライトのパッドを通す濾過の後、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、０．０１７ｇ（３０％）の所望の生成物を無色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２５８℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ　７．００，６．５２，３．４７，３．２２−３．１３，１．８９−１．８５，１．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　２７１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１６３】
実施例１３：　ｒａｃ−ｃｉｓ−２，３，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール
【０１６４】
【化２７】
2004509074.tif 000026
【０１６５】
トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ）中の２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］インドール塩酸塩（１．３９ｇ．，５．００ｍｍｏｌ，実施例４）の溶液に、０℃にて、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（１．８６ｇ．，３０．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を滴下した。混合物を室温にて３０分間攪拌した。水（３０．０ｍＬ）を添加し、続いて、塩基性になるまで２０％ＮａＯＨを添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１％のＮＨ４ＯＨを含む２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、０．４８ｇ（３９％）の表記化合物をフォームとして得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３８８，３２８９，３２４３，３０３４，２９６６，２９４２，２９２２，２８４８，１４７６，１４５０，１２９３，１２７３，１２６３，１２４４，１２０１，１０９１，１０７１，８０７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　６．５８−６．５７，６．４６−６．４４，４．２６−４．１６，４．０９−４．０６，３．５２，３．５１−３．４４，３．２０−３．１３，２．８５−２．６９，２．２７−２．１５，２．０５−１．９５，１．８３−１．８０；１３Ｃ　ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１４９．０，１４３．６，１３１．４，１１９．６，１１６．２，１０９．２，６６．２，６１．９，５１．２，４７．５，４５．６，４４．０，３３．２，３０．１，２２．８，２２．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　２４５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ＋Ｈとして　計算値：２４５．１６５４，実測値：２４５．１６４２．
【０１６６】
例示した化合物は、１μＭの濃度にて１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプからの放射性標識テストリガンドの＞５０％を置きかえる能力を持つ５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするために用いる手法はよく知られており、当業者に容易に入手できる。例えば、Ｌ．Ｗ． Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０００， ５７， １， ７５−８１；およびＤ．Ｂ． Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９６， ２７６， ２， ７２０−７２７参照。
【０１６７】
全ての刊行物、特許および特許書類は個々に引用して一体化させ、ここに引用して一体化させる。種々の具体的および好ましい具体例および技術を引用して本発明を記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつ多くの変形および修飾をなすことができると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509074.tif 000080
【国際調査報告】
2004509074.tif 000081
2004509074.tif 000082
2004509074.tif 000083