(57)【要約】一定の新規架橋ピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体（複数を含む）の作動薬であり、詳細には、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４）の選択的作動薬である。従って、これらは、肥満、糖尿病、性的機能不全（勃起機能不全および女性性的機能不全を含む）などの、（ＭＣ−４Ｒ）の活性化に反応する疾病および疾患の治療、制御または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉ：
【化１】
2004538281.tif 000075
（式中、
ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１または２であり；
各ｐは、独立に、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨＲ７）ｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨＲ７）ｑ−Ｏ（ＣＨＲ７）アリール、
（ＣＨＲ７）ｎ−アリール、および
（ＣＨＲ７）ｎ−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール
から成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
ＣＯＣ（Ｒ７）２ＮＨ２、
ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、
ＣＯ２Ｒ７、
ＣＨ２ＣＨＦ２、
ＣＯＮＲ７Ｒ７、および
ＳＯ２Ｒ７
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ６は、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており；ならびにＲ６における一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；または二つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにＲ７における一切のメチレン（ＣＨ２）炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；または二つのＲ７基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており；
各Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｎＣ１〜７アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；もしくは二つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；または
二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）、および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにＸにおける一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；ならびに
Ｙは、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびにＹにおける一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されている）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨＲ７−アリール、ＣＨＲ７ＯＣＨＲ７−アリールまたはＣＨＲ７−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立に選択される１または２個の基で場合によっては置換されているベンジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２−シアノ−４−フルオロベンジルまたは４−メトキシベンジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
ＣＯＣ（Ｒ７）ＮＨ２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、および
ＣＨ２ＣＨＦ２
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、
Ｃ１〜６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；（ＣＨ２）ｎ基は、Ｒ７、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＯＲ７から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている）から独立に選択されるか；二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ，ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、
Ｃ１〜６アルキル、
（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
ＣＨ２−ヘテロシクリル、
ＣＯ２Ｒ８、
ＣＨ２ＯＲ８、
ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、
ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、
ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、および
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
から成る群より選択され、
この場合、ヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている）から独立に選択されているか；二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ，ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、
シクロヘキシル、
シクロヘプチル、
シクロペンチル、または
Ｃ１〜６アルキル
であり、
この場合、アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、シクロヘキシルまたはＣ１〜６アルキルであり、この場合、シクロヘキシルおよびアルキル基は、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式ＩＩ：
【化２】
2004538281.tif 000076
（式中、
ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１または２であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
各Ｒ６は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
ＣＯＣ（Ｒ７）ＮＨ２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、および
ＣＨ２ＣＨＦ２
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｙは、
Ｃ５〜７シクロアルキル、および
Ｃ１〜６アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびに
Ｘは、下記：
【化３】
2004538281.tif 000077
2004538281.tif 000078
2004538281.tif 000079
2004538281.tif 000080
2004538281.tif 000081
から成る群より選択される）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
＊印の付いた炭素原子が、立体配置Ｒを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
【化４】
2004538281.tif 000082
2004538281.tif 000083
2004538281.tif 000084
から成る群より選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
治療または予防有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者においてメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法。
【請求項１６】
治療または予防有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において肥満を治療または予防するための方法。
【請求項１７】
治療または予防有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において糖尿病を治療または予防するための方法。
【請求項１８】
治療または予防有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１９】
治療または予防有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において勃起機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
インスリン増感剤、インスリン様作用薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ  Ｙ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬から成る群より選択される第二有効成分をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼＶ型阻害剤、α２−アドレナリン受容体拮抗薬、およびドーパミン作動薬から成る群より選択される第二有効成分をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療有効量の請求項２２に記載の組成物を被験者に投与することを含む、その必要がある患者において勃起機能不全を治療する方法。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼＶ型阻害剤、α２−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作動薬と併用で被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において勃起機能不全を治療する方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、インスリン増感剤、インスリン様作用薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ  Ｙ１もしくはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、またはカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作動薬と併用で被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において糖尿病または肥満を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋ピペリジン誘導体、それらの合成、およびメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作動薬としてのそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作動薬であり、そのため、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などの、ＭＣ−４Ｒの活性化に反応する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドが、食事摂取量に影響を及ぼすことは知られている。メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）（これらのうち、幾つかは、脳内で発現される）は、食事摂取量および代謝の制御に関わるＰＯＭＣ誘導ペプチドのターゲットであるという見解が、幾つかの系統の証拠によって支持されている。肥満の制御をターゲットにすることができる特定の単一ＭＣ−Ｒは、まだ確認されていないが、ＭＣ−４Ｒのシグナリングが摂食行動の媒介に重要であるという証拠は、提出されている（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら，「メラノコルチン−４受容体リガンドの視床下部注射の摂食効果（Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｎｓ）」，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８０：３０２−３０６（１９９８））。
【０００３】
肥満にＭＣ−Ｒが介入する証拠としては、以下が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗物質を異所発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが、肥満であること。これは、これら三つのＭＣ−Ｒの作用の遮断が、過食症および代謝異常を導くことを示している；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら，Ｃｅｌｌ，８８：１３１−１４１（１９９７））が、アゴーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスが、肥満であること；ｉｉｉ）齧歯動物において、脳室内注射された環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、および−５Ｒ作動薬）は、一部の動物摂食モデル（ＮＰＹ、糖尿病性肥満マウス、アゴーチ、断食させたもの）の食事摂取量を減少させるが、ＩＣＶ注射されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作動薬）は、この効果とは逆行し、過食症を誘発しうること；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）でのＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの長期腹腔内治療は、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ，−４Ｒおよび−５Ｒを活性化させ、食事摂取量を減少させ、１２週間にわたって体重を増加させると報告されていること（Ｉ．Ｃｏｒｏｓら，「ＨＰ２２８は、メラノコルチン受容体−４の効力のある作動薬であり、Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットにおいて肥満および糖尿病を有意に減弱する（ＨＰ２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ）」，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３（１９９７））。
【０００４】
これまで５つの異なるＭＣ−Ｒ’が確認されており、これらは、異なる組織において発現される。ＭＣ−１Ｒは、チロシナーゼの制御を通してフェオメラニンからユーメラニンへの転換の制御によりコートカラーに影響を与えるＥｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｌｏｃｕｓでの優性機能獲得型突然変異によって最初に特性付けられた。ＭＣ−１Ｒは、主としてメラノサイトで発現される。ＭＣ−２Ｒは、副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体の代表である。ＭＣ−３Ｒは、脳、消化管および胎盤で発現され、食事摂取量および産熱に関係しうる。ＭＣ−４Ｒは、脳で一意的に発現され、その不活性化は、肥満をもたらすことが示された（Ａ．Ｋａｓｋら，「メラノコルチン−４受容体（ＨＳ０１４）に対する選択的拮抗薬は、自由摂食ラットの食餌摂取量を増加させる（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ  ｒａｔｓ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４５：９０−９３（１９９８））。ＭＣ−５Ｒは、脂肪、胎盤および外分泌腺を含む多くの組織で発現される。脳においても低レベルの発現が観察される。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺脂質生産の低下を示す（Ｃｈｅｎら，Ｃｅｌｌ，９１：７８９−７９８（１９９７））。
【０００５】
勃起機能不全は、性交の成功に充分なペニス勃起を達成することができない医学的状態を意味する。用語「インポテンス」は、多くの場合、この有病状態を説明するために用いられる。世界的には約１４０，０００，０００人の男性、また、合衆国国立衛生研究所の研究によると約３０，０００，０００人の米国人男性が、インポテンスまたは勃起機能不全にかかっている。後者の数は、２０００年までに４７，０００，０００人になりうると推定された。勃起機能不全は、器質性または心因性、いずれかの原因よって生じ、こうしたケースの約２０％の原因は、純粋に心因性である。勃起機能不全は、４０歳で４０％が７５歳では６７％に増加し、５０歳を超えた男性では７５％を越えて発生する。この状態の頻出にもかかわらず、注射治療、人工ペニス移植および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が、一様に不愉快なものであったため、少数の患者しか治療を受けていない［論議については、「性的健康のＡＢＣ−勃起機能不全（ＡＢＣ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｈｅａｌｔｈ−ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」１９９９）参照］。極最近になって、より実行可能な様式、詳細には、商標名Ｖｉａｇｒａ（登録商標）でＰｆｉｚｅｒが販売しているクエン酸シルデナフィルなどの経口作用薬が利用可能となった（「勃起機能不全のための新生薬理療法（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９：１６８９−１６９６（１９９９）参照）。シルデナフィルは、ホスホジエステラーゼＶ型（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害剤、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムである［Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｅｌａｎｄら，「シルデナフィル：ヒト陰茎海綿体平滑筋細胞におけるホスホジエステラーゼ５型の新規阻害剤（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ５  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｐｕｓ  Ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌ）」，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６２：３０９−３１８（１９９８）参照］。市場にＶｉａｇｒａが導入される前は、勃起機能不全の患者の１０％未満しか、治療を受けていなかった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療のための診療所においても評価されている。
【０００６】
勃起機能不全の経口治療についてめのＶｉａｇｒａ（登録商標）の規制認可は、勃起機能不全を治療するさらにいっそう有効な方法を発見する努力を鼓舞した。さらに幾つかの選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、Ｐｆｉｚｅｒの支援を受けているシルデナフィルであり、おそらく改善された特性を有する。ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ  Ｃｏｒｐ．）は、シルデナフィルに比べ、ＰＤＥ−ＶＩよりＰＤＥ−Ｖに対して大きな選択性を有すると主張されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤には、持田製薬株式会社からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８ならびにエーザイ株式会社からのＥ−４０１０が挙げられる。
【０００７】
勃起機能不全の治療に対する他の薬理学的アプローチも記載されている［例えば、「勃起機能不全の診断および治療における最新所見（Ｌａｔｅｓｔ  Ｆｉｎｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，９：５７２−５７５（１９９６）；「勃起機能不全に関する経口薬物療法（Ｏｒａｌ  Ｐｈａｒａｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，７：３４９−３５３（１９９７）参照］。Ｚｏｎａｇｅｎにより臨床開発中の製品は、商標名Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標）のα−アドレナリン受容体拮抗物質フェントラミンメシレートの経口調合薬である。Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標）は、女性性的機能不全の治療についても評価されている。
【０００８】
勃起機能不全を治療するための薬は、末梢性または中枢性のいずれかで作用する。これらは、刺激前に性反応を「開始させる」か、性反応を「促進する」かによっても分類される［論議については、「勃起機能不全のための治療に関する治療分類法：進展規則（Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ａｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，９：１１５−１２１（１９９７）参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは、末梢性で作用し、性愛刺激に対する性反応の「強化剤」または「促進剤」であると考えられていが、シルデナフィルは、軽度の器質性勃起機能不全および心因性勃起機能不全の両方に効能があるようである。シルデナフィルは、経口服用後３０分から６０分で作用が発現し、その効果は約４時間持続する。これに対して、フェントラミンは、発現に５分から３０分必要であり、２時間持続する。シルデナフィルは、大部分の患者に有効であるが、化合物が所望の効果を示すために比較的長い時間がかかる。シルデナフィルに比べ、早く作用するフェントラミンは、さほど有効ではなく、作用の持続時間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用した男性の約７０％に有効であり、これに対して、フェントラミンでの適切な反応は、患者の３５％から４０％にしか観察されない。両方の化合物が、効能を生じるために性愛刺激を必要とする。シルデナフィルは、酸化窒素の平滑筋弛緩作用を強化することによって全身循環における血流を間接的に増加させるので、不安定な心臓状態または心臓血管疾患の患者、特に、アンギナの治療のためにニトログリセリンなどの硝酸塩を服用している患者には、禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に随伴する他の有害反応には、頭痛、潮紅、消化不良、および「異常視力」が挙げられる。後者は、ホスホジエステラーゼＶＩ型アイソザイム（ＰＤＥ−ＶＩ）、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼを阻害し、それらが網膜内で濃縮された結果である。「異常視力」は、視野に一時的に淡く「青っぽい」色が付くこととして定義されるが、光に対する感受性の増加または視力障害とも定義される。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体作動薬（メラニン刺激ペプチド）は、心因性勃起機能不全の男性に勃起を起こさせることがわかった［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら，「合成メラニン刺激ペプチドは、心因性勃起機能不全の男性に勃起を起こさせる：二重盲験、プラシーボ制御交差試験（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ）」，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６０：３８９−３９３（１９９８）；Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊｕｎｅ  １４−１９，１９９７（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ  ＴＮ）参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激をもたらすように見える。上記の研究において、中枢作用性α−メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラノタンン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起機能不全の男性に筋肉内注射または皮下注射した時、アポモルフィンで得られた結果と同様の反応率７５％を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチド、Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよびアデレノコルチコトロピンに共通の４〜１０メラノコルチン受容体結合領域を含むが、ラクタム架橋を有する。これは、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬である（Ｄｏｒｒら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第５８巻，１７７７−１７８４，１９９６）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも呼ばれる）（Ｅｒｅｃｔｉｄｅ（登録商標））は、現在、Ｐａｌａｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．およびＴｈｅｒａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．により、非ペニス皮下注射調合薬として臨床開発中である。これは、性反応の「開始剤」であると考えられる。この薬での勃起開始までの時間は比較的短く（１０分から２０分）、作用の持続時間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで観察された有害反応には、悪心、潮紅、食欲不振、緊張およびあくびが挙げられ、こうした有害反応は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果でありうる。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与すると全身循環に吸収されないので、皮下、静脈内または筋肉内経路などにより、非経口投与しなければならない。
【００１０】
ＭＲ−ＩＩの勃起発現特性は、様々な器質性危険因子を有する男性がこの化合物を皮下注射するとペニスの勃起を発現する心因性勃起機能不全のケースに限らないのは明かであり、さらに、プラシーボ投与後に比べ、ＭＴ−ＩＩ投与後には性的欲求のレベルが有意に上昇する［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｅｓ，「基質性勃起機能不全の男性におけるペニス勃起および性的欲求に対するα−メラノサイト刺激ホルモン類似体の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｌｐｈａ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｎａｌｏｇ  ｏｎ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｅｓｉｒｅ  ｉｎ  Ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５６，６４１−６４６（２０００）参照］。
【００１１】
メラニン刺激ペプチドの組成物および心因性勃起機能不全の治療法は、Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された米国特許第５，５７６，２９０号に開示されている。メラニン刺激ペプチドを用いて女性における性反応を刺激する方法は、米国特許第６，０５１，５５５号に開示されている。
【００１２】
メラノコルチン受容体（複数を含む）の作動薬としての、そのため、肥満、糖尿病および性的機能不全（勃起機能不全および女性性的機能不全を含む）などの疾病および疾患の治療に有用な、スピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体は、国際公開公報第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）および同第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）に開示されている。
【００１３】
上で論じた様々な薬物の未解決の欠点のため、心因性および／または器質性性的起用不全にかかっている人を治療するための改善された方法および組成物が医療分野において必要とされ続けている。こうした方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い適用範囲を有し、向上した利便性を有し、コンプライアンスが容易であり、短時間で作用を発現し、ほどよく長い作用持続時間を有し、ならびに殆ど禁忌がなく、副作用が最小であるべきである。
【００１４】
糖尿病および肥満を治療するための改善された薬物も必要とされ続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であり、そのため、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療に有用である架橋ピペリジン誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作動薬である架橋ピペリジン誘導体を提供することである。
【００１７】
本発明のもう一つの目的は、本発明のメラノコルチン受容体作動薬とともに医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、その必要がある被験者におけるメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法を提供することである。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、その必要がある被験者に本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することである。
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、その必要がある被験者に本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法を提供することである。
【００２１】
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、下記構造式Ｉ：
【００２３】
【化１】
2004538281.tif 000002
の新規架橋ピペリジン誘導体に関する。
【００２４】
これらの架橋ピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病、ならびに男性および女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全などの、ＭＣ−４Ｒの活性化に反応する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、その必要がある被験者におけるメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法にも関する。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防するための方法にも関する。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法にも関する。
【００２９】
本発明は、勃起機能不全状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法にも関する。
【００３０】
本発明は、肥満状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療または予防するための方法にも関する。
【００３１】
本発明は、糖尿病状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、糖尿病を治療または予防するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、メラノコルチン受容体作動薬として有用な架橋ピペリジン誘導体に関する。本発明の代表的な化合物は、下記構造式Ｉ：
【００３３】
【化２】
2004538281.tif 000003
（式中、
ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１または２であり；
各ｐは、独立に、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨＲ７）ｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨＲ７）ｑ−Ｏ（ＣＨＲ７）アリール、
（ＣＨＲ７）ｎ−アリール、および
（ＣＨＲ７）ｎ−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール
から成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
ＣＯＣ（Ｒ７）２ＮＨ２、
ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、
ＣＯ２Ｒ７、
ＣＨ２ＣＨＦ２、
ＣＯＮＲ７Ｒ７、および
ＳＯ２Ｒ７
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ６は、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、および
ＯＣＨ２ＣＦ３
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており；ならびにＲ６における一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；または二つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにＲ７における一切のメチレン（ＣＨ２）炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；または二つのＲ７基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており；
各Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｎＣ１〜７アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および
（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；もしくは二つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており；または
二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）、および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにこの場合、Ｘにおける一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており；ならびに
Ｙは、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびにこの場合、Ｙにおける一切のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されている）
によって説明される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００３４】
上記式Ｉの化合物の一つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨＲ７−アリール、ＣＨＲ７ＯＣＨＲ７−アリールまたはＣＨＲ７−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。この実施形態の一つの種類において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立に選択される１または２個の基で場合によっては置換されているベンジルである。この種類の下位分類において、Ｒ１は、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２−シアノ−４−フルオロベンジルまたは４−メトキシベンジルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の第二の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣＨ３である。
【００３６】
式Ｉの化合物の第三の実施形態において、Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
ＣＯＣ（Ｒ７）ＮＨ２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、および
ＣＨ２ＣＨＦ２
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている。
【００３７】
式Ｉの化合物の第四の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８または（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８であり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；（ＣＨ２）ｎ基は、Ｒ７、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＯＲ７から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている）から独立に選択されるか；二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ，ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成している。
【００３８】
この第四の実施形態の一つの種類において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、ＣＨ２−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）であり、この場合、ヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている）から独立に選択されるか；二つのＲ８基とそれらが結合している原子とが一緒に、Ｏ、Ｓ，ＮＲ７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する５員〜８員の単環式または二環式の環構造を形成している。
【００３９】
式Ｉの化合物の第五の実施形態において、Ｙは、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されており；ならびに（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。この実施形態の一つの種類において、Ｙは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルまたはＣ１〜６アルキルであり、この場合、アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている。この種類の下位分類において、  Ｙは、シクロヘキシルまたはＣ１〜６アルキルであり、この場合、シクロヘキシルおよびアルキル基は、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されている。
【００４０】
本発明のさらにその上の実施形態において、
下記式ＩＩ：
【００４１】
【化３】
2004538281.tif 000004
（式中、
ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１または２であり；
Ｒ２は、水素またはメチルである；
Ｒ３は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
各Ｒ６は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
ＣＯＣ（Ｒ７）ＮＨ２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、および
ＣＨ２ＣＨＦ２
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、Ｒ６から独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｙは、
Ｃ５〜７シクロアルキル、および
Ｃ１〜６アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１個から３個の基で置換されており；ならびに
Ｘは、下記：
【００４２】
【化４】
2004538281.tif 000005
2004538281.tif 000006
2004538281.tif 000007
2004538281.tif 000008
2004538281.tif 000009
から成る群より選択される）
の化合物を提供する。
【００４３】
式ＩＩの化合物のこの実施形態の一つの分類において、＊印の付いた炭素原子は、立体配置Ｒを有する。
【００４４】
＊印の付いた立体異性体発生中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたＲ型の立体化学を有し、＊＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたａｎｔｉ型の立体化学を有する構造式Ｉの本発明の代表的な化合物は、次のとおりである：
【００４５】
【表１】
2004538281.tif 000010
2004538281.tif 000011
【００４６】
＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．２］−二環式環窒素に対して示されたＲ型の立体化学を有し、＊＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．２］−二環式環窒素に対して示されたａｎｔｉ型の立体化学を有する構造式Ｉの本発明の化合物のさらなる例示は、次のとおりである：
【００４７】
【表２】
2004538281.tif 000012
2004538281.tif 000013
2004538281.tif 000014
2004538281.tif 000015
【００４８】
さらにその上の例示は、
【００４９】
【化５】
2004538281.tif 000016
2004538281.tif 000017
2004538281.tif 000018
から成る群より選択される化合物またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００５０】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性性的機能不全、詳細には勃起機能不全、さらに詳細には男性勃起機能不全などの、ＭＣ−４Ｒの活性化に反応する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００５１】
本発明のもう一つの側面は、その必要がある被験者において肥満または糖尿病を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、治療または予防有効量の構造式Ｉの化合物を前記被験者に投与することを含む。
【００５２】
本発明のもう一つの側面は、勃起機能不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、治療または予防有効量の構造式Ｉの化合物をそうした治療および予防が必要な被験者に投与することを含む。
【００５３】
本発明のもう一つの側面は、構造式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明のさらにもう一つの側面は、勃起機能不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、そうした治療または予防が必要な被験者に、これらの状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で治療または予防有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００５５】
本発明のさらにもう一つの側面は、肥満を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、そうした治療または予防が必要な被験者に、この状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で治療または予防有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００５６】
本出願をとおして、以下の用語は、以下に示す意味を有する：
上で述べたアルキル基は、直鎖構造か分枝鎖構造で指定の長のアルキル基を包含するものとする。こうしたアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびこれらに類するものである。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含するものとする。
【００５８】
用語「Ｃ１〜４アルキルイミノイル」は、Ｃ１〜３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００５９】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のへテロ原子を含有する単環式および二環式の芳香族環を包含する。「５員または６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族環を表し、その例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「５員または６員カルボシクリル」は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、炭素原子のみを含有する非芳香族環を包含するものとする。
【００６２】
用語「５員または６員ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族性複素環を包含するものとする。５員または６員ヘテロシクリルの例には、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００６３】
上で定義した一定の用語は、上記の式中に一度より多く出現することがあり、こうした出現時、各用語は、その他とは無関係に定義されることとなっている。従って、例えば、ＮＲ７Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３およびこれらに類するものを表すことができる。
【００６４】
「医薬組成物」の場合のような、用語「組成物」は、有効成分（複数を含む）、および担体を構成する非有効成分（複数を含む）、ならびにいずれか二つ以上の成分の組合せ、複合もしくは凝集から、または一つ以上の成分の解離から、または一つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるいずれかの生成物を含む製品を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体を混合することにより製造されたあらゆる組成物を包含する。
【００６５】
「勃起機能不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の達成の失敗を含む疾患である。勃起機能不全の症状には、勃起達成もしくは維持不能、射精失敗、早漏、またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起機能不全の増加は、多くの場合、年齢に関連し、一般には、身体的な病気によってまたは薬物治療の副作用として生じる。
【００６６】
メラノコルチン受容体「作動薬」は、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理反応特性を開始させることができる内在性物質もしくは薬物または内在性化合物もしくは薬剤化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」は、別の対生物作用薬により、通常、誘導されるメラノコルチン受容体随伴反応に拮抗する薬物または化合物を意味する。本発明の化合物の「拮抗」特性は、下に記載する機能的アッセイにおいて測定した。この機能的アッセイによって、メラノコルチン受容体作動薬とメラノコルチン受容体拮抗薬が識別される。
【００６７】
「結合親和力」は、化合物／薬物がその生物学的ターゲットに結合する能力を意味し、本件の場合は、構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合親和力は、下に記載する結合測定法によって測定したものであり、ＩＣ５０として表す。
【００６８】
「効能」は、作動薬が同じ数の受容体を同じ親和力で占有する時でさえ、それらが生じる反応が変化することに伴い、相対強度を説明するものである。効能は、薬物が、反応をもたらすことができる特性である。化合物／薬物の特性は、二つのグループ、それらを受容体と会合させる特性（結合親和力）および刺激を生じる特性（効能）、に類別することができる。用語「効能」は、作動薬によって誘導される最大反応レベルを特徴付けるために用いられる。受容体の作動薬が、すべて、同一レベルの最大反応を誘導できるとは限らない。最大反応、すなわち、受容体への薬物の結合から望ましい生物学的効果を導く事象のカスケードからの最大反応は、受容体カップリング効率に依存する。
【００６９】
ＥＣ５０として表される本発明の化合物についての機能的活性度および一定の濃度での本発明の化合物についての「作動薬効能」を、下に記載する機能的アッセイにおいて測定した。
【００７０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、一つ以上の不斉中心を有し、それ故、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。本発明は、構造式Ｉの化合物のこうした異性体形すべてを包含することになろう。それ故、本発明は、以下の構造式：
【００７１】
【化６】
2004538281.tif 000019
（これらの式中、＊印の付いた立体異性体発生中心での立体化学は、Ｒであってもよいし、Ｓであってもよい）
に描かれている立体異性体を包含することになる。
【００７２】
本明細書中に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特にそれ以外の指定がない限り、ＥおよびＺ、両方の幾何異性体を含むことになる。
【００７３】
本明細書中に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在しうる。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物の範囲に包含される。
【００７４】
構造式Ｉの化合物は、適する溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物から、例えば、分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬を用いて誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により判定することができる。
【００７５】
あるいは、一般式ＩおよびＩＩの化合物の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料または絶対配置がわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７６】
塩
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチレンピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
【００７８】
本明細書中で用いられる場合、式Ｉの化合物に対する言及は、医薬適合性の塩も包含することになると、ご理解いただきたい。
【００７９】
使用効果
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬であり、それ故、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５を含む（しかし、これらに限定されない）一つ以上のメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾病、疾患または状態の治療、制御または予防に有用である。そうした疾病、疾患または状態には、肥満（食欲を低下させること、代謝率を上昇させること、脂肪摂取量を減少させること、または炭水化物欲求を低下させることによる）、糖尿病（グルコース耐性を強化すること、インスリン抵抗性を低下させることによる）、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸症、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンス、性欲喪失および勃起機能不全を含む）、発熱、炎症、免疫修飾、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護ならびに認識および記憶強化が挙げられるが、それらに限定されない。式Ｉに包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒに比べ、メラノコルチン−４−受容体に対して非常に選択的な親和性を示し、これが、それらを肥満ならびに男性および／または女性性的機能不全（勃起機能不全を含む）の予防および治療に特に有用にする。
【００８０】
「男性性的機能不全」には、インポテンス、性欲喪失および勃起機能不全が含まれる。
【００８１】
「勃起機能不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の失敗を含む疾患である。勃起機能不全の症状には、勃起の達成もしくは維持不能、射精失敗、早漏、またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起機能不全および性的機能不全の増加には、（１）老化、（ｂ）外傷、外科手術および抹消血管疾患などの基礎身体機能不全、および（３）薬物治療によって生じた副作用、うつ病および他のＣＮＳ障害を含む（しかし、それらに限定されない）非常に多数の基礎原因がある。
【００８２】
「女性性的機能不全」は、陰核、膣、尿道周囲亀頭および他の性的機能の引き金点における障害に関連した欲求、性的覚醒、性的感受性およびオルガスムにおける機能不全を含む複数の構成要素から生じるように見える。特に、そうした引き金点の解剖学的、機能修正は、乳癌および婦人科の癌患者では、オルガスムの可能性を低下させうる。ＭＣ−４受容体作動薬での女性性的機能不全の治療は、血流量の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガスム到達の促進、オルガスムとオルガスムの間の不応期の減少、ならびに覚醒および欲求の改善をもたらしうる。より広い意味で、「女性性的機能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難も入る。
【００８３】
投与および用量範囲
哺乳動物、特に人間に、有効用量の本発明の化合物を提供するために適するあらゆる投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経目経路、肺経路、経鼻経路およびこれらに類するものを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルおよびこれらに類するものが挙げられる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与される。
【００８４】
用いられる有効成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療を受ける状態および治療を受ける状態の重症度に依存して変化しうる。こうした用量は、当業者には容易に確認することができる。
【００８５】
肥満を糖尿病および／または高血糖症と共に治療、または肥満のみを治療する際、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの日用量で投与し、好ましくは、これを一回量もしくは２〜６回の分割量または持効性形で与えると、一般に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じるように調整することができる。
【００８６】
糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾病または疾患を治療する際、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの日用量で投与し好ましくは、これを一回量もしくは２〜６回の分割量または持効性形で与えると、一般に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約０．０７ｍｇから約３５０ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じるようにを調整することができる。
【００８７】
性的機能不全を治療するために、本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの用量範囲で、好ましくは一回量として経口投与されるか、鼻スプレーとして投与される。
【００８８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾病または状態の治療／予防／抑制または緩和に用いられる他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらのために一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物が、一つ以上の他の薬物と同時に用いられる際には、式Ｉの化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて一つ以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００８９】
肥満および／または糖尿病の治療または予防のために式Ｉの化合物と併用することができ、別々に、または同じ医薬組成物中で投与される他の有効成分の例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３およびこれらに類するもの）および国際公開公報第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号および同第９７／２７８４７号に開示されている化合物などのＰＰＡＲγ作動薬、
（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリンまたはインスリン様作用薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、
（ｉｉ）封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、
（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、
（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などの増殖薬活性化受容体α作動薬、
（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、例えば、β−シトステロール、および（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、メリナミド、
（ｖ）プロブコール、
（ｖｉ）ビタミンＥ、ならびに
（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン様作用薬
などのコレステロール低下薬；
（ｆ）国際公開公報第９７／２８１４９号に開示されているものなどのＰＰＡＲδ作動薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬；
（ｈ）β３−アドレナリン受容体作動薬；
（ｉ）オルリスタットなどの膵臓リパーゼ阻害剤；
（ｊ）国際公開公報第９７／１９６８２号、同第９７／２０８２０号、同第９７／２０８２１号、同第９７／２０８２２号、同第９７／２０８２３号、同第０１／１４３７６号および米国特許第６，１９１，１６０号に開示されているもののような、神経ペプチドＹ  Ｙ１およびＹ５拮抗薬などの摂食行動修正薬；
（ｋ）オレキシン−１受容体拮抗薬；
（ｌ）Ｇｌａｘｏによる国際公開公報第９７／３６５８９号に記載されているようなＰＰＡＲα作動薬；
（ｍ）国際公開公報第９７／１０８１３号に記載されているようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み抑制剤；
（ｏ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬；
（ｐ）カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド；および
（ｑ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤。
【００９０】
式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、「新規抗肥満薬対象特許（Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）および「新規抗肥満薬（Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）に開示されている。肥満における神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において論じられている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において論じられている。
【００９１】
男性または女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全の治療または予防のために式Ｉの化合物と併用することができ、別々に、または同じ医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジドン（ＩＣ−３５１）を含むサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼＶ型（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンを含むα−アドレナリン受容体拮抗薬またはそれらの医薬適合性の塩；（ｃ）アポモルフィンなどのドーパミン受容体作動薬またはそれらの医薬適合性の塩；および（ｄ）酸化窒素（ＮＯ）ドナーが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
医薬組成物
本発明のもう一つの側面は、式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物、またはその医薬適合性の塩を含み、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分を含有することもできる。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。
【００９３】
本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経目（眼）投与、肺投与（鼻もしくは口からの吸入）、または経鼻投与に適する組成物が挙げられるが、所定の症例いずれにおいても、最も適する経路は、治療を受ける状態の性質および重症度、ならびにその有効成分の性質に依存する。本組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、また、薬学分野においてよく知られているいずれかの方法によって調製することができる。
【００９４】
実際に使用する際、通常の調剤法に従って、有効成分としての式Ｉの化合物と製薬用担体を均質混合物の状態で併用することができる。前記担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）に望ましい製剤の形に依存して、多種多様な形をとることができる。経口剤形の組成物を調製する際、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するもの；または例えば、粉剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合には、担体（デンプン、糖、微結晶性セルロースなど）、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤およびこれらの類するものなどのあらゆる通常の製薬用媒質を用いることができ、固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【００９５】
投与の容易さ故、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口用単位剤形の代表であり、この場合、固体医薬用担体が用いられるのは明かである。所望とあらば、標準的な水性または非水系技術により錠剤をコーチングすることができる。こうした組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するはずである。これらの組成物中での活性化合物のパーセンテージは、勿論、変化させることができ、適便には、その単位の重量の約２％〜約６０％の間でありうる。そうした治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。本活性化合物は、例えば、液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
【００９６】
錠剤、ピル、カプセル剤およびこれらに類するものは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有することができる。単位剤形が、カプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【００９７】
様々な他の材料が、コーチングとして、または投薬単位の物理的な形を修正するために存在することができる。例えば、錠剤は、シェラックもしくは糖またはそれら両方でコーチングすることができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含有することができる。
【００９８】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散液も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件のもとでは、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存薬を含有する。
【００９９】
注射使用に適する剤形は、無菌注射溶液または分散液の即時調製のために無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含有する。すべての場合、この剤形は、無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。その担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用い、下記の図式および実施例の手順に従って調製することができ、また、下記の特定の実施例によりさらに例示される。さらに、本明細書に含まれている開示とともに、ＰＣＴ国際出願公開公報第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）および同第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）（これらは、全文、本明細書に参照して組み込まれる）に詳細に記載されている手順を用いることにより、当業者は、本願で特許請求する本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で説明する化合物が、本発明として考えられる唯一の種類となるとは、解釈しないでいただきたい。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。下記の調製手順の条件および工程の既知変形を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されよう。本化合物は、本明細書中、上文に記載したものなどのそれらの医薬適合性の塩の形態で一般には単離される。単離される塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適する塩基で中和して、その遊離アミンの遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、その後、蒸発させることによって生じることができる。このようにして単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解し、続いて適切な酸を添加し、その後の蒸発させ、沈殿または結晶させることによって、別の医薬適合性の塩へとさらに転化させることができる。すべての温度は、別様に述べられていない限り、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【０１０１】
成句「標準ペプチドカップリング反応条件」は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下で、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。望ましい反応を促進し、望ましくない反応を最小にするためのアミン官能基とカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、充分文献化されている。保護基を除去するために必要な条件は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準的な教科書において見出せる。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般に用いられている保護基であり、それらの除去条件は、当業者に知られている。例えば、ＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属またはその酸化物の存在下で接触水素化することによって、除去することができる。反応する可能性がある他の官能基の存在のために、触媒水素化が禁忌される場合には、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理することによって、またはＴＦＡと硫化ジメチルの混合物で処理することによっても達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて行われる。
【０１０２】
本発明の化合物の調製の説明に用いられている略語
ＢＯＣ（ｂｏｃ）    ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
Ｂｕ    ブチル
ｃｌａｃ．    計算された
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）    ベンジルオキシカルボニル
ｃ−ｈｅｘ    シクロヘキシル
ｃ−ｐｅｎ    シクロペンチル
ｃ−ｐｒｏ    シクロプロピル
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ
ｅｑ．    当量
ＥＳ−ＭＳ    電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ      エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣ−ｘＲ    メラノコルチン受容体（ｘは、数である）
Ｍｅ    メチル
ＭＦ    分子式
ＭＳ    質量スペクトル
Ｍｓ    メタンスルホニル
ＯＴｆ    トリフルオロメタンスルホニル
Ｐｈ    フェニル
Ｐｈｅ    フェニルアラニン
Ｐｒ    プロピル
ｐｒｅｐ．    調製された
ＰｙＢｒｏｐ    ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ｒ．ｔ．    室温
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
反応図式ＡおよびＢは、構造式Ｉの本発明の化合物の合成に用いられる方法を図示するものである。特に他の指示がない限り、置換基は、すべて、上で定義したとおりである。
【０１０３】
反応図式Ａは、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成におけるキー段階である。反応図式Ａに示されているように、一般式１の４−置換ピペリジンと一般式２のアミノ酸誘導体とを反応させ、その後、アミン保護基Ｑを除去することによって、一般式３の中間体アミンを生じる。その後、式３のアミンを一般式４のＮ−保護架橋ピペリジンカルボン酸とカップリングさせて、一般式５の保護ジペプチドを生じる。反応図式Ａに示されている二つのアミド結合カップリング反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンまたはこれらに類するものなどの適切な不活性溶媒中で行い、また、ヘキサフルオロ酢酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはヘキサフルオロ酢酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に適する様々な試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示されているアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の熟練者には公知である。そうした変形には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加が挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、式１の４−置換ピペリジンを、カルボン酸２または４から誘導された活性エステルまたは酸塩化物で処理することによって、構造式Ｉの化合物を生じることもできる。反応図式Ａに示されているアミド結合のカップリングは、通常は０℃と室温の間の温度、時として高温で行われ、このカップリング反応は、典型的には１時間から２４時間にわたって行われる。
【０１０４】
Ｒ５が水素である構造式Ｉの化合物の生成が望まれる場合、構造式ＩのＮ−ＢＯＣまたはＮ−Ｃｂｚ保護類似体を合成に用い、酸性条件下（例えば、室温で、塩化メチレンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸、または酢酸エチルなどの溶媒中の塩酸を用いる）でＢＯＣ脱保護を行うか、触媒水素化によってＣｂｚ脱保護を行うことができる。
【０１０５】
Ｒ５が水素ではない構造式Ｉの化合物の調製が望まれる際には、下の反応図式Ｂに記載の方法論を用いて、一般式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の化合物をさらに変性することができる。
【０１０６】
【化７】
2004538281.tif 000020
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【０１０７】
反応図式Ｂは、反応図式Ａに記載したとおり構造式Ｉ（式中、Ｒ５＝ＢＯＣまたはＣｂｚ）の化合物を構築した後の、Ｒ５置換基の一般的な加工法を図示するものである。酸性条件下、例えば、酢酸エチル中の塩酸での処理もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いる処理によって、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を先ず脱保護するか、または接触水素化によって、Ｎ−Ｃｂｚ保護化合物を脱保護する。得られた構造式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の複素環化合物を、次に、有機化学では公知の幾つかのアルキル化戦略のうちの一つに付すことができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｒ５＝Ｈ）は、パートナー（６）を含有する適するカルボニルとの還元アミノ化反応において用いることができる。還元アミノ化は、式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）のアミンと、式６のアルデヒドまたはケトンのいずれかとで最初にイミンを生成することによって達成される。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元することができる還元剤でその中間体イミンを処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を生成する。あるいは、構造式（Ｉ）（Ｒ５＝Ｈ）の複素環化合物は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、７などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応において、化合物７の置換基Ｚは、ハロゲン化物、メシレートまたはトリフレートなどの良好な脱離基であり、その生成物は、Ｒ５置換基を有する構造式Ｉの化合物である。
【０１０８】
【化８】
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【０１０９】
一般式４のＮ−保護架橋ピペリジンの調製：
図式Ａの場合のような一般式３のペプチドとのカップリングのための一般式４のＮ−保護架橋ピペリジン中間体は、市場の供給源から入手することができ、または出版されている化学文献に記載されている手順、もしくは有機化学合成の技術分野の当業者の範囲内であるそれらの変形に従って調製することができる。
【０１１０】
一般式１の４−置換ピペリジン中間体の調製：
図式Ａ中の一般構造２の適切なカルボン酸中間体とのカップリングのための、図式Ａ中の一般構造１の４−置換ピペリジン中間体の調製は、ＰＣＴ国際出願公開公報第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）に開示されている。この公報は、その全文を本明細書に参照して組み込まれる。本発明の化合物の調製に必要なさらなる４−置換ピペリジン中間体の合成を以下に提供する。
【０１１１】
ピペリジン中間体１：
【０１１２】
【化９】
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【０１１３】
トルエン（１００ｍＬ）中の４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・シュタルク装置を用いて１１時間還流させた後、その反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、水素ガスのバルーンの雰囲気のもと、酸化白金（５００ｍｇ）の存在下で、一晩、水素化した。触媒を濾過して取り出し、溶媒を除去して、無色の油を得、これをメタノールに溶解して、ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）の添加により塩基性にし、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２とで分配し、二層を分離して、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（２．１ｇ）。
【０１１４】
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２Ｏ３についての計算値：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１５】
ピペリジン中間体２：
【０１１６】
【化１０】
2004538281.tif 000024
【０１１７】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の中間体１（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を１時間、０℃で攪拌した後、氷水浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１．２ｇ）。
【０１１８】
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４についての計算値：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１９】
ピペリジン中間体３：
【０１２０】
【化１１】
2004538281.tif 000025
【０１２１】
中間体２（１．２ｇ）に塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を生じた（１．２ｇ）。
【０１２２】
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２についての計算値：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
ピペリジン中間体４：
【０１２４】
【化１２】
2004538281.tif 000026
【０１２５】
中間体４は、中間体１の調製について記載したものと類似の手法で、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから調製した。
【０１２６】
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３についての計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ピペリジン中間体５：
【０１２８】
【化１３】
2004538281.tif 000027
【０１２９】
中間体５は、中間体２の調製について記載したものと類似の手法で、中間体４から調製した。
【０１３０】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についての計算値：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
ピペリジン中間体６：
【０１３２】
【化１４】
2004538281.tif 000028
【０１３３】
中間体６は、中間体３の調製について記載したものと類似の手法で、中間体５から調製した。
【０１３４】
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２についての計算値：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ピペリジン中間体７：
【０１３６】
【化１５】
2004538281.tif 000029
【０１３７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、室温で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、その後、０℃に冷却した。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物を３０分間攪拌させておいた。その後、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を濃縮して、表題化合物を無色の油として生じた（３．０ｇ）。
【０１３８】
ピペリジン中間体８：
【０１３９】
【化１６】
2004538281.tif 000030
【０１４０】
中間体８は、中間体１の調製について記載したものと類似の手法で、中間体７から調製した。
【０１４１】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３についての計算値：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
ピリジン中間体９：
【０１４３】
【化１７】
2004538281.tif 000031
【０１４４】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の中間体８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６４８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間、０℃で攪拌した後、氷水浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩攪拌させておいた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．１３ｇ）。
【０１４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４についての計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋１）。
【０１４６】
ピリジン中間体１０：
【０１４７】
【化１８】
2004538281.tif 000032
【０１４８】
中間体１０は、中間体３の調製について記載したものと類似の手法で、中間体９から調製した。
【０１４９】
ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２についての計算値：２９２．２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
ピリジン中間体１１：
【０１５１】
【化１９】
2004538281.tif 000033
【０１５２】
モレキュラーシーブ（２ｇ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ）（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含有する、０℃、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアルコール（９．４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合物を室温に温めて、さらに５時間攪拌した。反応混合物を半分の量に濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈して、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮して、純粋な表題化合物を得た（９．４ｇ）。
【０１５３】
ピペリジン中間体１２：
【０１５４】
【化２０】
2004538281.tif 000034
【０１５５】
トルエン（５０ｍＬ）中のこのアルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５００μＬ）を添加した。ディーン・シュタルク装置を用い、８時間、還流温度でその反応混合物を攪拌した後、その混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。その混合物にＰｔＯ２（５００ｍｇ）を添加し、それをＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシュして、濾過し、濃縮して、表題化合物（２ｇ）を得た。
【０１５６】
ピペリジン中間体１３：
【０１５７】
【化２１】
2004538281.tif 000035
【０１５８】
ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を含有する、０℃、ＣＨ２Ｃｌ２中のアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を１時間、０℃で攪拌した後、温度を室温に上昇させ、さらに２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋な生成物を得た（３．９５ｇ）。
【０１５９】
ピペリジン中間体１４：
【０１６０】
【化２２】
2004538281.tif 000036
【０１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体１３（３．９５ｇ）の溶液にＥｔＯＡｃの飽和ＨＣｌ溶液５ｍＬを添加した。その反応混合物を３０分間、室温で攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥させて、表題化合物を生じた（３．８５ｇ）。
【０１６２】
ピペリジン中間体１５：
【０１６３】
【化２３】
2004538281.tif 000037
【０１６４】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のアルコール（２９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１５．８ｇ、１３４．６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１５．０ｇ）の懸濁液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１．０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したを示した。その混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよび２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、その混合物を濃縮して、このアルデヒドを淡黄色の油として得た（２８．５ｇ、９９％）。
【０１６５】
【化２４】
2004538281.tif 000038
【０１６６】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチルジエチルホスホノアセテート（２４．８ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＤＡ（２．０Ｎ、５８．９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の前段階からのアルデヒド（２８．５ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を室温で２日間攪拌し、その後、一晩、還流温度にした。回転蒸発によって溶媒を除去した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過して、濃縮し、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、この不飽和エステルを得た（３１．３ｇ、９０．７％）。
【０１６７】
【化２５】
2004538281.tif 000039
【０１６８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のその不飽和エステル（２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、６．０５ｇ）を添加し、その懸濁液を、一晩、水素ガス雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、振盪装置に置いた。固形物を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去して、この生成物を得た（１９．３ｇ、９６％）。
【０１６９】
【化２６】
2004538281.tif 000040
【０１７０】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のそのエステル（２．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．４Ｎ、２９．３ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、１０．０ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄した。そのエーテル溶液を濃縮して、この生成物を油として得た（２．８５ｇ、９８％）。
【０１７１】
【化２７】
2004538281.tif 000041
【０１７２】
ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、１４．１ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）に、室温で、Ｎ−Ｂｏｃ保護アルコール（２．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、その後、その溶液を蒸発させて、中間体１５を得た（１．３４ｇ、８１．７％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
ピペリジン中間体１６：
【０１７４】
【化２８】
2004538281.tif 000042
【０１７５】
乾燥フラスコにＮａＨ（油中６０％、９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を充填した。窒素雰囲気下で両頭針によって乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのアルコール出発原料（５．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約６０分間または泡立ちが終わるまで攪拌し、その後、２−ブロモイソプロピオン酸エチル（３．１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で、一晩、窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌しながらその反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／氷水（５０ｍＬ）に少しずつ添加することによって、反応を停止させた。その混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せ、それをＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３９８．５。
【０１７６】
【化２９】
2004538281.tif 000043
【０１７７】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−誘導体（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍ、２．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ＭｅＩ（７８４μＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ゆっくりと室温に温め、一晩、室温で攪拌した。攪拌しながらその反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／氷水（５０ｍＬ）に少しずつ添加することによって、反応を停止させた。その混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を濃厚な油として得た（６８１．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４１２。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．３８８（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７９】
上で得られた化合物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した。室温で約６０分間攪拌した。蒸発乾固させて、中間体１６を白色の固体として得た（５４１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３１２。
【０１８０】
ピペリジン中間体１７：
【０１８１】
【化３０】
2004538281.tif 000044
【０１８２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、３滴のＤＭＦを添加した。室温で１時間攪拌し、その後、蒸発させて、所望の生成物を得た。その粗製混合物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０１８３】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のその酸塩化物（２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、α−メチルアラニンメチルエステル（４４６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１時間攪拌し、その後、６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却し、その混合物をＤＣＭで希釈した。１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の所望の生成物（１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）。
【０１８４】
前段階からの中間体（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加し、室温、水素ガスの存在下で２時間攪拌した。触媒を濾過して取り出し、真空下で濃縮して、中間体１７を得た（６６３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ピペラジン中間体１８：
【０１８６】
【化３１】
2004538281.tif 000045
【０１８７】
０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこのエノン（６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と０．５ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明な油を生じ、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０１８８】
【化３２】
2004538281.tif 000046
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のこの酸（６ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）、ＥＤＣ（１２ｍｍｏｌ、２．３ｇ）、ＤＭＡＰ（約５０ｍｇ）およびエノール（約６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に添加し、０．５ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５００ｍＬの５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、透明無色の油を生じた（１．９ｇ）。
【０１９０】
【化３３】
2004538281.tif 000047
【０１９１】
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４．３８ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前段階からのエステル（３．９８ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を添加し、３０分後、ＴＭＳＣｌ（４．３８ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、その後、１６時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し続けた。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）と２ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の酸をオフホワイトの固体として生じた（６５３ｍｇ）。
【０１９２】
【化３４】
2004538281.tif 000048
【０１９３】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前段階からの酸（１．４６ｍｍｏｌ、４７４ｍｇ）の溶液に塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（１．６１ｍｍｏｌ、０．８１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。トルエンと、最終的には３時間、高真空下で共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をｔ−ブチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得た。５０ｍＬの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１００ｍＬの１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所望のｔ−ブチルアミドを白色の固体として生じた（２８２ｍｇ）。
【０１９４】
【化３５】
2004538281.tif 000049
【０１９５】
４ＭのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．５ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ中の前段階からのＮ−Ｂｏｃ誘導体（０．７５ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）の溶液中のＰｄ（活性炭上１０％）（１０ｍｏｌ％、７９ｍｇ）の懸濁液を、４５ｐｓｉの水素ガスのもとで６０分間振盪した。処理後、その塩酸塩をさらに精製せずにペプチドカップリング反応に用いた。
【０１９６】
ピペリジン中間体１９：
【０１９７】
【化３６】
2004538281.tif 000050
【０１９８】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のその酸（１０ｍｍｏｌ、２．２９ｇ）の溶液に、ＥＤＣ（２０ｍｍｏｌ、３．８ｇ）およびＤＭＡＰ（約５０ｍｇ）を添加し、その後、３−メチル−２−ブテン−１−オール（１５ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注入し、０．５ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５００ｍＬの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、２５０ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのエステルを透明無色の油として生じた（２．９７ｇ）。
【０１９９】
【化３７】
2004538281.tif 000051
【０２００】
−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前段階からのエステル（６．７８ｍｍｏｌ、２．０２ｇ）を添加し、３０分後、ＴＭＳＣｌ（７．４６ｍｍｏｌ、０．９５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、２４時間、還流させながら加熱した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し続けた。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）と２ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の酸を白色の固体として生じた（１．２３ｇ）。
【０２０１】
【化３８】
2004538281.tif 000052
【０２０２】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前段階からの酸（４．１４ｍｍｏｌ、１．２３ｇ）の溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（４．５５ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１時間、０℃で攪拌した。トルエンと、最終的には３時間、高真空下で共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と２ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、白色の固体を生じた（１．０７ｇ）。
【０２０３】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６．０６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の前段階からの化合物（３．０３ｍｍｏｌ、１．０７ｇ）の溶液中のＰｄ（活性炭上１０％）（１０ｍｏｌ％、３２２ｍｇ）の懸濁液を、４５ｐｓｉの水素ガスのもとで５時間振盪した。反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１時間攪拌させておいた。揮発成分を除去し、残留物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２溶液から沈殿させて、中間体１９を白色の固体として生じた。
【０２０４】
ピペリジン中間体２０：
【０２０５】
【化３９】
2004538281.tif 000053
【０２０６】
−２０℃で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＣｒＯ３（１５．８ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）の溶液に、３，５−ジメチルピラゾール（１５．８ｍｍｏｌ、１．５２ｍｇ）を一度に添加した。得られた溶液を−２０℃で１５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のそのシクロヘキセン中間体（０．７９ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）を３分間かけて添加した。その反応混合物を−１５℃に温め、さらに５時間攪拌した。５ＮのＮａＯＨ（５１．５ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ）を添加し、そのエマルジョンを０℃で１時間、その後、室温で一晩攪拌した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併せた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。５０ｍＬの０、２．５、５および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによってこのシクロヘキセノンを白色の固体として生じた（１３５ｍｇ）。
【０２０７】
【化４０】
2004538281.tif 000054
【０２０８】
ＭｅＯＨ中のそのシクロヘキセノン（０．３６ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）の溶液中のＰｄ（活性炭上１０％）（２０ｍｏｌ％、７６ｍｇ）の懸濁液を４５ｐｓｉの水素ガスのもとで６０分間振盪した。その反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、透明無色のゴムを生じた。５０ｍＬの０、２．５、５、１０および２０％Ｍｅ２ＣＯ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのシクロヘキサノンを白色の固体として生じた（１１１ｍｇ）。
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２中のそのシクロヘキサノン（０．２９ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）の溶液に三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（０．７３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌させておいた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注入した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、このジフルオロシクロヘキサン中間体を白色の固体として生じた（８４ｍｇ）。
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ中の前段階からのジフルオロシクロヘキサン中間体（０．２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、残留物をＮａＯＨとＥｔＯＡｃとで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２０を得た。
【０２１１】
ピペリジン中間体２１：
【０２１２】
【化４１】
2004538281.tif 000055
【０２１３】
０℃のＲｅｉｋｅ  Ｍｇ（５ｇ／２００ｍＬ  ＴＨＦ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−メチル−１−ブロモシクロヘキサン（４ｍｍｏｌ、７０８ｍｇ）の溶液を約５分間かけて添加した。得られたスラリーを室温で５分間攪拌し、その後、−２０℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｂｚ−ピペリジン誘導体（１ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を−２０℃で１５分間攪拌し、その後、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）に注入して、さらに３０分間攪拌した。そのエマルジョンをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、緑色の油を生じた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のこの油の溶液に、ＮａＮＯ２（３ｍｍｏｌ、２０７ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を添加した。得られた有機溶液を４０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、さらに１５分間攪拌し続けた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。１００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび５０ｍＬの２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所望の酸をオフホワイトの固体として生じた（１００ｍｇ）。
【０２１４】
【化４２】
2004538281.tif 000056
【０２１５】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のその酸（０．４２ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（０．４６ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）およびＤＭＦ（４滴）を添加し、その反応混合物を１時間０℃で攪拌した。トルエンと、最終的には３時間、高い真空下で共沸させることにより揮発成分を除去し、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ブチルアミン（１．２６ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を添加し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）に注入し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２５０ｍＬの２０、２５、３０および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃｂｚ−保護ｔ−ブチルアミドを白色の泡沫として生じた（１７４ｍｇ）。メタノール中のそのＣｂｚ−保護ｔ−ブチルアミド（０．１ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）と触媒Ｐｄ（活性Ｃ上１０％）（２０ｍｇ）の混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で、１時間攪拌した。その溶液をセライトのショートパッドに通して濾過し、濃縮して、中間体２１を得た。
【０２１６】
ピペリジン中間体２２：
【０２１７】
【化４３】
2004538281.tif 000057
【０２１８】
トルエン（５０ｍＬ）中のこのアミン（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロピルスルホニル（６００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、一晩還流させた。ＮａＯＨ（５Ｎ、１０ｍＬ）の溶液を添加し、その反応混合物をさらに４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その併せた有機溶液を０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５０ｍＬの１０、２０、１５、２５、４０および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのＢｏｃ−保護中間体を白色の固体として生じた（６１５ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）中のこの中間体の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２溶液から沈殿させて、中間体２２を得た（６１５ｍｇ）。
【０２１９】
ピペリジン中間体２３：
【０２２０】
【化４４】
2004538281.tif 000058
【０２２１】
−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のこのエステル（２．３６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｍ）（６．７２ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、４５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化シクロプロピルメチル（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩放置して室温に温めた。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と０．５ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、このアルキル化生成物を生じた（２．７６ｇ）。
【０２２２】
【化４５】
2004538281.tif 000059
【０２２３】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中の前段階からの中間体（２．７６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して一晩還流させた。さらなるＭｅＯＨをその反応混合物に添加して、均質溶液を作った。その反応混合物を約１０ｍＬに濃縮し、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのＢｏｃ−保護酸を白色の固体として生じた（１．６９ｇ）。０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のその酸（２．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（４．８５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。トルエンと、最終的には高真空下で３時間共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をｔ−ブチルアミン（２．８ｍＬ）に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させた。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と２ＭのＨＣｌとで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中のそのＢｏｃ−保護アミドの溶液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、中間体２３を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２溶液から沈殿させた（１．９ｇ）。
【０２２４】
ピペリジン中間体２４：
【０２２５】
【化４６】
2004538281.tif 000060
【０２２６】
この中間体は、アルキル化段階において臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化シクロブチルメチルを用いたこと以外は、中間体２３と同じように調製した。
【０２２７】
ピペリジン中間体２５：
【０２２８】
【化４７】
2004538281.tif 000061
【０２２９】
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のこの酸（６００ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中１０Ｍ）（０．８５ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で３時間攪拌させておいた。その後、その反応混合物を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、２．５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１０分間０℃で攪拌させ、その後、さらに３０分、室温で攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注入し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのアルコール中間体（６１１ｍｇ）を生じた。０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のそのアルコール（６１１ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の塩化メタンスルホニル（ＴＨＦ中１０Ｍ）（０．３５ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で４５分間攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのメシレートを固体として生じた。室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中のそのメシレート（５９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に硫化イソプロピルナトリウム（８４２ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって固体を生じた。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中のＢｏｃ−保護硫化イソプロピルの溶液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２溶液から中間体２５を沈殿させた（４００ｍｇ）。
【０２３０】
ピペリジン中間体２６：
【０２３１】
【化４８】
2004538281.tif 000062
【０２３２】
０℃でＣＨＣｌ３（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のこのアミノアルコール（１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＢｒＣＨ２ＣＯＢｒ（２６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて一滴ずつ添加し、その溶液を０℃で１時間、その後、室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって固体を生じた。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中のこの固体の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発成分を除去し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２溶液から中間体２６を沈殿させた（１００ｍｇ）。
【０２３３】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するとは解釈しないでいただきたい。
【０２３４】
図式１
【０２３５】
【化４９】
2004538281.tif 000063
2004538281.tif 000064
【０２３６】
（実施例１）
【化５０】
2004538281.tif 000065
【０２３７】
段階Ａ：
メタノール５０ｍＬ中の化合物１−１（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ、Ｍａｂｒｉｄｇｅ，ＢＴＢＧ  ０１２１）の溶液に、炭素担持パラジウム（０．４１ｇ）を添加した。その混合物を、室温、水素ガス（１気圧）下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、１−１を無色の油として得た（６．３ｇ）。
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２についての計算値：１５５；実測値１５６（Ｍ＋＋１）。
【０２３９】
段階Ｂ：
ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の化合物１−１’（６．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物１−２を濃厚な油として得た（１１ｇ）。
【０２４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４についての計算値：２８９；実測値２９０（Ｍ＋＋１）。
【０２４１】
段階Ｃ：
ＴＨＦ  ８０ｍＬ中の化合物１−２（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬ中の水酸化リチウム（２．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、Ｈ２Ｏを添加し、その後、ｐＨが約４になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物１−３をオフホワイトの固体として得た（７．２ｇ）。
【０２４２】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４についての計算値：２７５；実測値２７６（Ｍ＋＋１）。
【０２４３】
段階Ｄ：
酸１−３（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後、４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、１ＮのＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（溶離剤として、１：１  酢酸エチル−塩化メチレン）によって異性体を分離して、１−４Ａ（ジアステレオマー１、０．５２ｇ）および１−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．５１ｇ）を得た。
【０２４４】
ＥＳＩ−ＭＳ（１−４Ａ  ジアステレオマー１）：Ｃ４０Ｈ５３Ｎ４Ｏ５Ｆについての計算値：６８８；実測値６８９（Ｍ＋＋１）。
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ（１−４Ｂ  ジアステレオマー１）：Ｃ４０Ｈ５３Ｎ４Ｏ５Ｆについての計算値：６８８；実測値６８９（Ｍ＋＋１）。
【０２４６】
段階Ｅ：
メタノール１０ｍＬ中の化合物１−４Ａ（ジアステレオマー１、０．５２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（０．０１ｇ）を添加した。その混合物を、室温、水素ガス（１気圧）下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、１−４Ａ（ジアステレオマー１、０．４１ｇ）を得た。
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５５４；実測値５５５（Ｍ＋＋１）。
【０２４８】
メタノール１０ｍＬ中の化合物１−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．５１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（０．０１ｇ）を添加した。その混合物を、室温、水素ガス（１気圧）下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、１−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．４０ｇ）を得た。
【０２４９】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５５４；実測値５５５（Ｍ＋＋１）。
【０２５０】
段階Ｆ：
メタノール５ｍＬ中の化合物１−４Ａ（ジアステレオマー１、０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２０ｍＬ、水中３７％、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３の溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、１−５Ａ（ジアステレオマー１、０．０９７ｇ）を得た。
【０２５１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５６８；実測値５６９（Ｍ＋＋１）。
【０２５２】
メタノール５ｍＬ中の化合物１−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２０ｍＬ、水中３７％、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３の溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、１−５Ｂ（ジアステレオマー２、０．０９７ｇ）を得た。
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５６８；実測値５６９（Ｍ＋＋１）。
【０２５４】
＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたＲ型の立体化学を有し、＊＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたａｎｔｉ型の立体化学を有する、以下の表１に示す実施例は、図式ＡおよびＢに示した方法論に従って、実施例１と同じやり方で調製した。
【０２５５】
【表３】
2004538281.tif 000066
2004538281.tif 000067
【０２５６】
【化５１】
2004538281.tif 000068
【０２５７】
【化５２】
2004538281.tif 000069
【０２５８】
（実施例１０）
【化５３】
2004538281.tif 000070
【０２５９】
段階Ａ：
メタノール１０ｍＬ中の化合物２−１（１．０、３．６ｍｍｏｌ）［２−１の調製については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８：８７５１（１９９２）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２６９０（１９９０）参照］の溶液に炭素担持パラジウム（０．０３５ｇ）を添加した。その混合物を、室温、水素ガス（１気圧）下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、２−２を無色の油として得た（０．９５ｇ）。
【０２６０】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２６９；実測値２７０（Ｍ＋＋１）。
【０２６１】
段階Ｂ：
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の化合物２−２（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ中の水酸化リチウム（０．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、Ｈ２Ｏを添加し、その後、ｐＨが約４になるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物２−３を白色の固体として得た（０．７８ｇ）。
【０２６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２５５；実測値２５６（Ｍ＋＋１）。
【０２６３】
段階Ｃ：
酸２−３（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、その後、４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、塩化メチレンで希釈して、１ＮのＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって異性体を分離して、２−４Ａ（ジアステレオマー１、０．５５ｇ）および２−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．６２ｇ）を得た。
【０２６４】
ＥＳＩ−ＭＳ（１−４Ａ）：Ｃ３８Ｈ５７Ｎ４Ｏ５Ｆについての計算値：６６８；実測値６６９（Ｍ＋＋１）。
【０２６５】
ＥＳＩ−ＭＳ（１−４Ｂ）：Ｃ３８Ｈ５７Ｎ４Ｏ５Ｆについての計算値：６６８；実測値６６９（Ｍ＋＋１）。
【０２６６】
段階Ｄ：
化合物２−４Ａ（ジアステレオマー１、０．５２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ  １０ｍＬに溶解した。この溶液を室温で６０分間攪拌し、その後、濃縮して、２−４Ａを白色の固体として生じた（ジアステレオマー１、０．４８ｇ）。
【０２６７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５６８；実測値５６９（Ｍ＋＋１）。
【０２６８】
化合物２−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ  １０ｍＬに溶解した。この溶液を室温で６０分間攪拌し、その後、濃縮して、２−４Ｂを白色の固体として生じた（ジアステレオマー２、０．３９ｇ）。
【０２６９】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５６８；実測値５６９（Ｍ＋＋１）。
【０２７０】
段階Ｅ：
塩化メチレン２ｍＬ中の化合物２−４Ａ（ジアステレオマー１、０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ、水中３７％、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（７００ｍｇ、４Ａパウダー）を添加した。その混合物を５分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、２−５Ａ（ジアステレオマー１、０．１１ｇ）を得た。
【０２７１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５８２；実測値５８３（Ｍ＋＋１）。
【０２７２】
塩化メチレン２ｍＬ中の化合物２−４Ｂ（ジアステレオマー２、０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１３ｍＬ、水中３７％、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（７００ｍｇ、４Ａパウダー）を添加した。その混合物を５分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、２−５Ｂ（ジアステレオマー２、０．０８５ｇ）を得た。
【０２７３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ３Ｆについての計算値：５８２；実測値５８３（Ｍ＋＋１）。
【０２７４】
＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたＲ型の立体化学を有し、＊＊印の付いた立体異性体発生中心において、［２．２．１］−二環式環窒素に対して示されたａｎｔｉ型の立体化学を有する、以下の表２に示す実施例は、図式ＡおよびＢに示した方法論に従って、実施例１０と同じやり方で調製した。
【０２７５】
【表４】
2004538281.tif 000071
2004538281.tif 000072
2004538281.tif 000073
2004538281.tif 000074
【０２７６】
バイオアッセイ：
Ａ．結合測定法。膜結合測定法を用いて、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞において発現されたクローン化ヒトＭＣＲへの競合的１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ阻害剤結合を確認した。
【０２７７】
４．５ｇのＬ−グルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓを含有するが、ピルビン酸ナトリウムは含有しないダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）１Ｌ；１０％加熱非活性化ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）１００ｍＬ；１０，０００単位／ｍＬのペニシリン１０ｍＬおよびストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０，０００ｕｇ／ｍＬ；２００ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０ｍＬ；Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１ｍｇ／ｍＬの組成の選択培地を収容したＴ−１８０フラスコ内で、メラノコルチン受容体を発現している細胞系統を増殖させた。細胞は、望ましい細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度を制御しながら３７℃で増殖させた。
【０２７８】
培地を流出させ、１０ｍＬ／単層の酵素非含有解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．）を添加した。細胞を３７℃で１０分間、またはフラスコを手に激しく打ちつけた時、細胞が脱落するまで、培養した。
【０２７９】
細胞を回収して２００ｍＬの遠心管に入れ、４℃で１０分間、１０００ｒｐｍで回転させた。上清を廃棄し、トリス（ｐＨ７．２〜７．４）１０ｍＭ；ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）４ｕｇ／ｍＬ；ホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１０ｕＭ；バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）４０ｕｇ／ｍＬ；アプロチニン（Ｓｉｇｍａ）５ｕｇ／ｍＬ；ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１０ｍＭの組成を有する５ｍＬ／単層の膜調製用バッファに再び浮遊させた。モーター駆動Ｄｏｕｎｃｅ（Ｔａｌｂｏｙ設定４０）を用い、ストローク数１０で、４℃で１５分間、６，０００ｒｐｍで遠心分離することにより、細胞を均質化した。
【０２８０】
ペレットを０．２ｍＬ／単層の膜調製用バッファに再び浮遊させて、アリコートを試験管に入れ（５００ｕＬから１０００ｕＬ／試験管）、液体窒素で急速冷凍して、−８０℃で保管した。
【０２８１】
試験化合物または非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを１００μＬの膜結合バッファに添加して、最終濃度１μＭにした。この膜結合バッファは、トリス（ｐＨ７．２）５０ｍＭ；ＣａＣｌ２  ２ｍＭ；ＭｇＣｌ  １ｍＭ；ＫＣｌ  ５ｍＭ；ＢＳＡ  ０．２％；ロイペプチン（ＳＩＧＭＡ）４ｕｇ／ｍＬ；ホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１０ｕＭ；バシトラシン（ＳＩＧＭＡ）４０ｕｇ／ｍＬ；アプロチニン（ＳＩＧＭＡ）５ｕｇ／ｍＬ；およびペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１０ｍＭの組成を有するものだった。膜蛋白質１０ｕｇから４０ｕｇを含有する１００μＬの膜結合バッファを添加し、続いて１００μＭの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを添加して、最終濃度１００ｐＭにした。得られた混合物を簡単に渦攪拌して、振盪しながら９０分から１２０分間、室温でインキュベートした。
【０２８２】
０．１％ポリエチレンアミン（Ｓｉｇｍａ）とともにＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６ウエルＧＦ／Ｃフィルタを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  １９６フィルタ装置でその混合物を濾過した。トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）５０ｍＭおよびＮａＣｌ  ２０ｍＭの組成を有する室温のフィルタ洗浄液で、そのフィルタを洗浄した（１ウエルにつき合計１０ｍＬで５回）。フィルタを乾燥させ、底端を封止して、５０ｕＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウエルに添加した。上端をを封止して、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒで放射活性を定量した。
【０２８３】
Ｂ．機能的アッセイ。メラノコルチン受容体作動薬と拮抗薬を区別するために、機能的細胞ベースアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ）を開発した。
【０２８４】
組織培養フラスコから解離させ、酵素非含有解離バッファ（Ｓ−０１４−Ｂ，Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）とともに３７℃で５分間インキュベートした後、ＣａおよびＭｇ非含有のリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ですすぐことによって、ヒトメラノコルチン受容体（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７  Ｍａｒ；１１（３）：２７４−８０参照）を発現している細胞（例えば、ＣＨＯ−もしくはＬ−細胞または他の真核細胞）を分離した。細胞を遠心分離によって回収し、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ、グルタミン１ｍＭおよびウシ血清アルブミン１ｍｇ／ｍＬを添加したアール緩衝塩類溶液（１４０１５−０６９，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に再浮遊させた。細胞を計数し、１〜５ｘ１０６／ｍＬに希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤−３−イソブチル−１−メチルキサンチンを０．６ｍＭまで細胞に添加した。
【０２８５】
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０−５から１０−１０Ｍ）中で希釈し、容積０．１の化合物溶液を容積０．９の細胞浮遊液に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。室温で４５分間インキュベートした後、１００℃で５分間インキュベートすることによって細胞を溶解して、蓄積されたｃＡＭＰを放出させた。
【０２８６】
一定量の細胞溶解産物中のｃＡＭＰをＡｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）で測定した。未知化合物から生じたｃＡＭＰ生産量を、１００％作動薬として定義されたα―ＭＳＨに応じて生産されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、その化合物固有の最大刺激レベルと比較した時、その最大刺激レベルの半分を生じるその化合物の濃度として定義される。
【０２８７】
拮抗薬アッセイ：拮抗薬活性は、α−ＭＳＨに応じたｃＡＭＰ生産を阻止する化合物の能力と定義した。試験化合物の溶液および受容体含有細胞の浮遊液を調製し、上記のとおり混合した。その混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０量（α−ＭＳＨ約１０ｎＭ）を細胞に添加した。アッセイを４５分で終わらせ、ｃＡＭＰを上記のとおり定量した。試験化合物の存在下で生産されたｃＡＭＰの量と不在下で生産された量とを比較することにより、阻害率を決定した。
【０２８８】
Ｃ．インビトロ摂食モデル
１）オバーナイト摂食量。夜サイクル（１２時間）開始の１時間前、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに４００ｎＬの５０％プロピレングリコール／人工髄液中の試験化合物を脳室内注射する。各ラットの餌をコンピュータ監視秤上に配置するコンピュータ化システムを用いて、摂食量を判定する。化合物投与後１６時間の累積摂食量を測定する。
【０２８９】
２）食餌誘導肥満マウスにおける摂食量。週齢４週から６．５ヶ月間、高脂肪食（脂肪カロリー６０％）で維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、試験化合物を腹腔内投与する。８日間にわたって摂食量および体重を測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルを含む、肥満に関わる生物学的パラメータを判定する。
【０２９０】
Ｄ．ラット無交尾（ｅｘ  ｃｏｐｕｌａ）アッセイ
この無交尾評価の間にペニスが収縮してペニス鞘に戻ることを防止するために堤靭帯を外科手術で除去した性的に成熟した雄無菌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（日齢６０日より上）を用いた。動物は、食餌および水を自由に摂取した。動物を正常な昼／夜サイクルで動物を維持した。研究は、昼サイクルの間に行った。
【０２９１】
１）無交尾反射試験のための仰臥拘束への調整
この調整には、〜４日かかる。１日目、動物を、暗くした拘束装置内に置き、１５分から３０分間放置する。２日目、動物を、１５分から３０分間、拘束装置に仰臥位で拘束する。３日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、１５分から３０分間、仰臥位で拘束する。４日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、ペニスの反応が観察されるまで、仰臥位で拘束する。一部の動物は、この手順に完全に慣れるまでにさらなる調整日数が必要である。反応しない動物は、後続の評価から外す。どの処理または評価後も、動物は、確実に陽性強化されるという満足が得られる。
【０２９２】
２）無交尾反射試験。ラットを、正常な頭および足の毛づくろいができる妥当な寸法のシリンダー内に胴頭方部を入れ、仰臥位で穏やかに拘束する。体重４００ｇから５００ｇのラット用のシリンダーの直径は、約８ｃｍである。胴下方部および後肢を非粘着材料（ヴェトラップ）で拘束する。ペニス亀頭が通る穴がを備えた追加のヴェトラップ片を、包皮鞘が収縮状態で維持されるように、動物に固定する。ペニスの反応を観察することなる。これは、典型的には、無交尾生殖器反応試験と呼ばれる。典型的に、一連のペニス勃起は、鞘収縮後数分以内に自然発生する。通常の反射性勃起反応のタイプには、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体の伸びとして分類される。充血は、ペニス亀頭の拡張である。カップは、ペニス亀頭の遠心縁がカップを作るように瞬間的にじょうご状に開く激しい勃起と定義される。フリップは、ペニス体の背屈である。
【０２９３】
動物が反応する方法および動物が反応するか否かを判定するために、ベースライン評価およびまたはビヒクル評価を行う。最初の反応までに長時間かかる動物もいるし、全く反応を示さない動物もいる。このベースライン評価の間、最初の反応までの潜伏時間、反応数および反応のタイプを記録する。試験時間枠は、最初の反応後１５分である。
【０２９４】
評価と評価の間、最低１日後、同じこれらの動物に２０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与し、ペニス反射について評価する。すべての評価をビデオテープに収め、後で評点をつける。データを収集し、対の両側ｔ−試験を用いて分析して、個々の動物についての薬物治療評価とベースライン評価および／またはビヒクル評価とを比較する。最低動物４匹のグループを用いて、ばらつきを低減させる。
【０２９５】
各研究に正のリフェレンス対照を含めて、その研究の妥当性を確実にする。行う研究の性質に依存して、多数の投与形路で動物に投薬することができる。投与形路には、静脈内（ＩＶ）投与、腹腔内（ＩＰ）投与、筋肉内（ＳＣ）投与および脳室内（ＩＣＶ）投与が挙げられる。
【０２９６】
Ｅ．女性性的機能不全モデル
女性性的感受性に関連した齧歯動物アッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交尾活性の観察が挙げられる。雄および雌、両方のラットにおけるオルガスムを測定するために、麻酔して脊椎を横に切開したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。女性性的機能不全のこれらおよび他の確立されたモデルは、ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら，「麻酔した雄および雌ラットにおける性的機能の研究用モデル（Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ）」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら，「雌ラットにおける性反射に対する閾値の抹消性セロトニンによるモジュレーション（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ）」，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９１；およびＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫら，「間脳における二重エストラジオール作用および雌ゴールデンハムスターにおける社会的性挙動の調節（Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ）」，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。
【０２９７】
本発明の代表的な化合物を試験し、メラノコルチン−４受容体に結合していることがわかった。これらの化合物は、一般に、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。本発明の代表的な化合物を機能的アッセイにおいても試験し、一般に、１μＭ未満のＥＣ５０値でメラノコルチン−４受容体を活性化することがわかった。
【０２９８】
医薬組成物の例
本発明の組成物のうちの経口組成物の特定の実施形態として、合計量５８０ｍｇから５９０ｍｇを提供するために足りる超微粒子ラクトースと５ｍｇの実施例２を調合して、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９９】
本発明の化合物の経口組成物のもう一つの特定の実施形態として、合計量５８０ｍｇから５９０ｍｇを提供するために足りる超微粒子ラクトースと２．５ｍｇの実施例２を調合して、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０３００】
本発明の一定の好ましい実施形態を参照して本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に変型および置換を施すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、再吸収によって生じた重度の骨疾患のために、または上に示した本発明の化合物についての他の適応症のために治療を受けている動物の反応が変動した結果として、本明細書中で上に記載したような好ましい用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される個々の活性化合物、または製剤用担体の存在の有無、ならびに調合のタイプおよび用いられる投与方式に従っておよび依存して変化しうり、そうした予想される結果の変動および違いは、本発明の目的および実施により予期される。従って、本発明は後続の特許請求の範囲によってのみ制限されるものとし、前記特許請求の範囲は、正当な限り広く解釈されるものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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