(57)【要約】【化１】2004515504.tif 000049式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は本明細書に記述されているとおりであり、そしてここでの置換基は本文中で指示されている意味を有する］の６−Ｏ−カルバモイルケトライド抗菌物質。これらの化合物は抗菌剤として有用である。
2004515504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2004515504.tif 000032
｛式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれるが、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、この場合
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；そして
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ；
Ｒ３は、水素または−Ｗ−Ｖであり、この場合
Ｗは、（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−、（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、および（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−からなる群から選ばれ；
ｐは０〜５であり；
ｑは０〜５であり；そして
ｒは０〜５であり；
そして
Ｖは、（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）置換アリール、（ｄ）ヘテロアリール、（ｅ）置換ヘテロアリール、および（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（ｉ）アリール、（ｉｉ）置換アリール、（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および（ｉｖ）置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる］からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
ＸおよびＸ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成し；そして
ＹおよびＹ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成する｝
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではなく；そして
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではなく；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成し；そして
ＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成する、
請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルからなる群から選ばれ、該Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルが、−ＯＲａ［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］からなる群から選ばれる１つ以上のメンバーにより置換されているが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではない、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素であり、ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、そしてＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がフッ素である、請求項１の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、そしてＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではなく；
Ｒ３が、水素から選ばれ；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項７の化合物。
【請求項１１】
ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、そしてＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する、請求項９の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、そしてＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、アシルおよびアロイルから選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がエチルである、請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がエチルである、請求項２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がエチルである、請求項３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がエチルである、請求項４の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がエチルである、請求項５の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がエチルである、請求項６の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がエチルである、請求項７の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がエチルである、請求項８の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がエチルである、請求項９の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がエチルである、請求項１０の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がエチルである、請求項１１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６がエチルである、請求項１２の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がエチルである、請求項１３の化合物。
【請求項２７】
式１’または式１”：
【化２】
2004515504.tif 000033
｛式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれるが、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、この場合、置換基は、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、この場合
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ；
Ｒ３は、水素または−Ｗ−Ｖであり、この場合
Ｗは、（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−、（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−および（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−からなる群から選ばれ；
ｐは０〜５であり；
ｑは０〜５であり；そして
ｒは０〜５であり；
そして
Ｖは、（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）置換アリール、（ｄ）ヘテロアリール、（ｅ）置換ヘテロアリール、および（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（ｉ）アリール、（ｉｉ）置換アリール、（ｉｉｉ）ヘテロアリールおよび（ｉｖ）置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる］からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる｝
のそれらから選ばれる化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではなく；
Ｒ３が水素または−Ｗ−Ｖであり、この場合
Ｗは、（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−、（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−および（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−からなる群から選ばれ；
ｐは０〜５であり；
ｑは０〜５であり；そして
ｒは０〜５であり；
そして
Ｖは、（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）置換アリール、（ｄ）ヘテロアリール、（ｅ）置換ヘテロアリールおよび（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（ｉ）アリール、（ｉｉ）置換アリール、（ｉｉｉ）ヘテロアリールおよび（ｉｖ）置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる］からなる群から選ばれ；
Ｒ４が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる、請求項２７の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ３が水素である、請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が水素である、請求項２８の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルからなる群から選ばれ、該Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルが、−ＯＲａ［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］からなる群から選ばれる１つ以上のメンバーにより場合によっては置換されている、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がフルオロである、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がフルオロである、請求項３０の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がフルオロである、請求項２９の化合物。
【請求項３５】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステルである、請求項１の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項３６】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステルである、請求項１の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項３７】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステルである、請求項１の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項３８】
カルバミン酸、［３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］プロピル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステルである、請求項１の化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項３９】
請求項１の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤーを含んでなる、製薬組成物。
【請求項４０】
請求項１において定義されるような式１の化合物の治療上の有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する該被験者を治療する方法。
【請求項４１】
請求項１において定義されるような式１の化合物の予防的に有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験者を予防する方法。
【請求項４２】
該症状が、市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症から選ばれる、請求項４０の方法。
【請求項４３】
該細菌が、Ｓ．アウレウス（Ｓ，ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミヂス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ニューモ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）から選ばれる、請求項４０の方法。
【請求項４４】
該細菌がグラム陽性球菌である、請求項４０の方法。
【請求項４５】
該グラム陽性球菌が抗生物質耐性である、請求項４０の方法。
【請求項４６】
該グラム陽性球菌がエリスロマイシン耐性である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
式：
【化３】
2004515504.tif 000034
［式中、
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；そして
Ｒ７が、ヒドロキシ保護基である］
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化４】
2004515504.tif 000035
［式中、Ｒ８はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ６およびＲ７は既に定義されたとおりである］を有する化合物を、
不活性溶媒中でトリクロロアセチルイソシアネートにより処理して、式
【化５】
2004515504.tif 000036
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである］を有する化合物を生成し；
ｂ）段階（ａ）で得られた化合物を、水性溶媒混合液中で適当な塩基により処理して、式
【化６】
2004515504.tif 000037
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は既に定義されたとおりである］を有する化合物を生成し；
ｃ）場合によっては、段階（ｂ）で得られた化合物を、平衡化（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｎｇ）塩基により処理し；そして
ｄ）Ｒ５が水素である場合、場合によっては、２’−ヒドロキシをヒドロキシ保護基により保護すること：
を含む、方法。
【請求項４８】
式：
【化７】
2004515504.tif 000038
｛式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる｝
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化８】
2004515504.tif 000039
［式中、Ｒ７はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ５およびＲ６は既に定義されたとおりである］を有する化合物を、
適当に置換されているアルデヒド、酸およびシラン還元剤により処理し；
ｂ）Ｒ５が水素である場合、２’−ヒドロキシをヒドロキシ保護基により保護し；
ｃ）３−ヒドロキシ基を酸化し；そして
ｄ）場合によっては２’ヒドロキシ基を脱保護すること：
を含む、方法。
【請求項４９】
式：
【化９】
2004515504.tif 000040
｛式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、場合によっては置換される−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる｝
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化１０】
2004515504.tif 000041
［式中、Ｒ８はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ１およびＲ６は既に定義されたとおりである］を有する化合物を、
塩基の存在下で、フッ素化剤により処理し；そして
ｂ）場合によっては、２’ヒドロキシ基を脱保護すること：
を含む、方法。
【請求項５０】
フッ素化剤が、ＤＭＦ中１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびカリウムｔ−ブトキシド、またはＤＭＦ中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドおよび水素化ナトリウムから選ばれる、請求項４９の方法。
【請求項５１】
式：
【化１１】
2004515504.tif 000042
｛式中、
ＲｊおよびＲｋは、それらが結合されている原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる｝
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化１２】
2004515504.tif 000043
［式中、Ｒ５およびＲ６は既に定義されたとおりである］を有する化合物を、
還元剤および酸の存在下で、適当に置換されているジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物により処理し；そして
ｂ）Ｒ５がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、２’ヒドロキシ基を脱保護すること：
を含む、方法。
【請求項５２】
式：
【化１３】
2004515504.tif 000044
｛式中、
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、この場合
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；そして
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる｝
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化１４】
2004515504.tif 000045
［式中、Ｒ５およびＲ６は既に定義されたとおりである］を有する化合物を、
適当に置換されている１，４−ジアルデヒドもしくは１，４−ジアルデヒド等価物および酸により処理して、式
【化１５】
2004515504.tif 000046
［式中、Ｒ５およびＲ６は既に定義されたとおりであり、そしてＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアリール、および場合によっては置換されるヘテロアリールから選ばれ、この場合、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる］
を有する化合物を生成し；
ｂ）段階（ａ）から得られる化合物を、式Ｒ１Ｒ２ＮＨ［式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義されたとおりである］のアミンにより処理し；そして
ｃ）Ｒ５がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、２’ヒドロキシ基を脱保護すること：
を含む、方法。
【請求項５３】
式：
【化１６】
2004515504.tif 000047
｛式中、
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、この場合
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；そして
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれる｝
を有する化合物の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式
【化１７】
2004515504.tif 000048
［式中、Ｒ５およびＲ６は既に定義されたとおりであり、そしてＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアリール、および場合によっては置換されるヘテロアリールから選ばれ、この場合、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる］を有する化合物を、
式Ｒ１Ｒ２ＮＨ［式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義されたとおりである］のアミンにより処理し；そして
ｂ）Ｒ５がヒドロキシ保護基である場合、場合によっては、２’ヒドロキシ基を脱保護すること：
を含む、方法。
【請求項５４】
Ｒ２が水素である、請求項２７の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が水素である、請求項２８の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が水素である、請求項２９の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が水素である、請求項３０の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４がフルオロである、請求項５６の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がフルオロである、請求項５７の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が水素である、請求項３１の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が水素である、請求項３２の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、場合によっては置換されるシクロアルキルおよび場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれ、そしてＲ２が水素であり、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれる、
請求項１の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗細菌活性を有するマクロライド化合物、化合物を含有する製薬組成物、および化合物を用いる細菌感染症の治療方法の分野に関する。
【０００２】
発明の背景
エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌によって惹起される細菌感染症を治療および予防するために広く使用される周知の抗菌剤である。しかしながら、それらの酸性環境下での低い安定性のために、それらは、しばしば、副作用、例えば寡少の、そして随伴性の経口吸収（ｅｒｒａｔｉｃ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を有する。他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する細菌菌株が、時間の経過とともに発生し、そして市中肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症のような病気にかかっている患者において同定されている。特に問題になる病原菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリンとマクロライド耐性のスタフィロコッカス・ニューモ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む。したがって、改良された抗菌活性を有し、そして／または種々の標的微生物、特にエリスロマイシン耐性株に対する予期せぬ選択性を有する新しいエリスロマイシン誘導化合物を同定するために継続的な努力が求められる。
【０００３】
次の引用文献は、抗菌活性を有するとして開示された種々のエリスロマイシン誘導体に関する：
Ｂｒａｉｎらの欧州特許第２１６，１６９号および米国特許第４，８２６，８２０号は、「特にグラム陽性細菌に対するだけでなく、また若干のグラム陰性細菌に対する抗細菌性を有する」と述べられた抗細菌活性６−カルバメートエリスロマイシン誘導体を開示している。
【０００４】
すべてＡｇｏｕｒｉｄａｓらの米国特許第５，４４４，０５１号、同第５，５６１，１１８号および同第５，７７０，５７９号は、式
【０００５】
【化１８】
2004515504.tif 000003
【０００６】
［式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである］
のようなエリスロマイシン化合物を開示しており、これらはすべて抗生物質として有用であると記述されている。
【０００７】
Ｏｒらの米国特許第５，８６６，５４９号およびＷＯ９８／０９９７８（Ｏｒら）は、エリスロマイシンＡおよび６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに較べて増強された酸安定性ならびにグラム陰性細菌とマクロライド耐性グラム陽性細菌に対する増進された活性を有すると記述されている６−Ｏ−置換ケトライドを開示している。
【０００８】
ＷＯ９７／１７３５６（Ｏｒら）は、細菌感染症の治療および予防において有用であると記述されている三環式エリスロマイシン誘導体を開示している。
【０００９】
ＷＯ９９／２１８７１（Ｐｈａｎら）は、式
【００１０】
【化１９】
2004515504.tif 000004
【００１１】
［式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである］
の２−ハロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体を開示しており、これらは抗菌活性を保持すると記述されている。
【００１２】
ＷＯ９９／２１８６４（Ｏｒら）は、抗菌活性を有する６，１１−架橋エリスロマイシン誘導体を開示している。
【００１３】
Ｋａｎｅｋｏらの欧州特許第１１４６０５１号は、哺乳類において抗細菌および抗原虫剤として有用である次の式のマクロライド化合物を開示している。
【００１４】
【化２０】
2004515504.tif 000005
【００１５】
［式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである］
ＷＯ００／７５１５６（Ｐｈａｎら）は、哺乳類における感染症の治療および予防のための抗菌物質として有用である６−Ｏ−カルバメートケトライド誘導体を開示している。
【００１６】
発明の概要
本発明は、式１：
【００１７】
【化２１】
2004515504.tif 000006
【００１８】
｛式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、場合によっては置換される−ＣＲｆＲｇ（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、場合によっては置換されるシクロアルキル、および場合によっては置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルから選ばれるが、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、この場合
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；そして
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっては置換される窒素を含有する複素環を形成し、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、および−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ；
Ｒ３は、水素または−Ｗ−Ｖであり、この場合
Ｗは、（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−、（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、および（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−からなる群から選ばれ；
ｐは０〜５であり；
ｑは０〜５であり；そして
ｒは０〜５であり；
そして
Ｖは、（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）置換アリール、（ｄ）ヘテロアリール、（ｅ）置換ヘテロアリール、および（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（ｉ）アリール、（ｉｉ）置換アリール、（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および（ｉｖ）置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる］からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
ＸおよびＸ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成し；そして
ＹおよびＹ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成する｝
の化合物またはその光学異性体、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
上式の化合物は、ヒトおよび動物のような被験者における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
【００２０】
また本発明は、式１の化合物の治療上の有効量を該被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する被験者を治療する方法に対向される。
【００２１】
さらに本発明は、式１の化合物の予防的に有効量を被験者に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験者を予防する方法に対向される。
【００２２】
他の目的および利点は、この後の明細書の精査から当業者には明らかになるなるであろう。
【００２３】
詳細な記述
先の記述に関して、ある種の定義が以下のとおり適合する。
【００２４】
別に記されない限り、この開示を通して使用される標準的命名の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。
【００２５】
別に指定しなければ、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、炭素原子１〜８個、またはこの範囲内のいずれかの数をもつ直鎖もしくは分枝鎖を含む。用語「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。「アルコキシ」基は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は、環炭素３〜８個、好ましくは環炭素５〜７個を含有する。「シクロアルケニル」基は、環炭素５〜８個と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルコキシ基は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］を含む基の１種以上のメンバーにより独立して置換されてもよい。「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルキル基である。「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」および「ヘテロシクロアルケニル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルケニル基である。「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」および「ヘテロシクロアルキニル」は、それぞれアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロにより置換されているアルキニル基である。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される炭素原子２〜６個（分枝鎖もしくは直鎖）をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ａｃ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
【００２７】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキルは、そこの水素原子の、ハロゲンによる独立の置換によって置換されているアルキル基である。
【００２８】
単独でも置換基の一部として使用されても、「アリール」もしくは「Ａｒ」は、限定されるものではないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを含む、炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子１〜３個の独立の置換によって置換されていてもよい。代表的なアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを含む。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを指す。
【００２９】
単独でも置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ，ＯおよびＮから選ばれる環原子５〜１０個をもつ環式の完全に不飽和な基を指し；環原子０〜３個はＳ，ＯおよびＮから独立して選ばれるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は炭素である。この基は、環原子のいずれを介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子１〜３個の独立の置換によって置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソにより置換されて、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを生成してもよい。
【００３０】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および「ヘテロシクロ」は、例えば、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、３〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系である、場合によっては置換されている、完全に飽和、部分的に飽和、または非−芳香族環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１，２もしくは３個を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては第４級化されてもよい。複素環式基は、いかなるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。
【００３１】
代表的な単環式複素環式基は、ピロリジニル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリニル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；チアゾリジニル；イソチアゾリジニル；テトラヒドロフリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロリジニル；４−ピペリドニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオピラニルスルホン；モルホリニル；チオモルホリニル；チオモルホリニルスルホキシド；チオモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；ジオキサニル；チエンタニル；チイラニル；２−オキシアゼピニル；アゼピニルなどを含む。代表的な二環式複素環式基は、キヌクリジニル；テトラヒドロイソキノリニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）；ジヒドロベンゾフラニル；ジヒドロベンゾチエニル；ベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン；ベンゾピラニル；ジヒドロベンゾピラニル；インドリニル；クロモニル；クマリニル；イソクロマニル；イソインドリニル；ピペロニル；テトラヒドロキノリニルなどを含む。複素環式基は、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、そこの水素原子１〜３個の独立の置換によって置換されていてもよい。
【００３２】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また第２の置換アリール、第２の置換ヘテロアリールもしくは第２の渡韓複素環により置換されて、例えば４−ピラゾル−１−イル−フェニルもしくは４−ピリジン−２−イル−フェニルを生成してもよい。
【００３３】
指示される炭素原子の数（例えば、Ｃ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子数、またはアルキルがそのプレフィックスルート（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として現れるより大きい置換基のアルキル部分を指すであろう。
【００３４】
特に指示しない限り、分子中の特定の場所におけるいかなる置換または変更の定義も、その分子における他の場所での定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。
【００３５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的のための当該技術分野において既知の基を指す。通常使用される保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）において開示されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。具体的なヒドロキシル保護基は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル；ベンジル；メチルチオメチル；エチルチオメチル；フェニルスルホニル；トリフェニルメチル；三置換シリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；アシルおよびアロイル、例えばアセチル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイルおよび４−ニトロベンゾイル；およびアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを含む。
【００３６】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有している場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上の立体形成中心を保持している場合、それらはそれに応じてジアステレオマーとして存在してもよい。さらにまた、化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水と溶媒和物（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。
【００３７】
本発明による化合物のあるものは、トランスおよびシス異性体を有してもよい。さらに、本発明による化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離することができる。化合物は、単一の立体異性体として、または若干の可能な立体異性体の混合物のようなラセミ型において調製されてもよい。非ラセミ型は合成または分割いずれによっても得ることができる。化合物は、例えば、標準技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成成分鏡像異性体に分割されてもよい。また、化合物は、キラル補助剤への共有結合に続く、クロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離、そしてキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルクロマトグラフィーを用いて分割されてもよい。
【００３８】
語句「製薬的に許容しうる塩」は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有し、そして生物学的にも、またその他にも不所望ではない、遊離塩基の１種以上の塩を指す。これらの塩は、無機または有機酸から誘導されてもよい。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸。リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。さらにまた、適当な塩は、無機または有機塩基、例えばＫＯＨ，ＮａＯＨ，Ｃａ（ＯＨ）２，Ａｌ（ＯＨ）３，ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの塩である。
【００３９】
種々の量の水を含有する化合物の水和型、例えば水和、半水和およびセスキ水和型は本発明の範囲内に包含される。また本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、イン・ビボにおいて要求される化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。かくして、本発明の治療方法では、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物または具体的には開示されないが患者への投与後にイン・ビボで特定の化合物に変換する化合物による、既述の種々の障害の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣例的操作は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記述されている。
【００４０】
用語「被験者」は、限定するものではないが、すべての動物または人為的に改変された動物を含む。特定の実施態様としては、被験者はヒトである。
【００４１】
用語「薬物耐性の」もしくは「薬物耐性」は、日常的に、有効濃度において現時点で利用できる抗微生物剤、例えば抗生物質の存在下で生き残る微生物の特性を指す。
【００４２】
本発明において記述される化合物は、それらの新規な構造による抗細菌活性を保持し、そしてヒトおよび動物における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
【００４３】
特に、そのような目的のための本発明の実施態様は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニルおよび置換−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる］から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素ではなく；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に炭素原子１〜６個を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
ＸおよびＸ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成し；そして
ＹおよびＹ’が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃ［式中、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる］を形成する、
式１の化合物である。より特別には、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素もしくはフッ素であり、ＸおよびＸ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成し、そしてＹおよびＹ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００４４】
また、本発明の実施態様は、式１’
【００４５】
【化２２】
2004515504.tif 000007
【００４６】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記のとおりである］
によって表される式１の化合物である。より特別には、Ｒ２およびＲ３は水素であり、そしてＲ４はフッ素である。
【００４７】
さらなる本発明の実施態様は、式１”
【００４８】
【化２３】
2004515504.tif 000008
【００４９】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記のとおりである］
によって表される式１の化合物である。より特別には、Ｒ２およびＲ３は水素であり、そしてＲ４はフッ素である。
【００５０】
さらなる本発明の実施態様は、Ｒ５がアシルおよびアロイルから選ばれてもよい式１の化合物である。
【００５１】
また本発明は、本化合物を製造する方法を提供する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、容易に得られる出発材料、例えば当該技術分野において周知のエリスロマイシンおよびエリスロマイシン誘導体から製造することができる。本発明の化合物を製造する代表的工程が、スキーム１〜１８において概説される：
【００５３】
【化２４】
2004515504.tif 000009
【００５４】
スキーム１は、本発明の化合物に対する２’，４”−ジアセチル−６−カルバミル−１１，１２，−ジデオキシ−１１，１２，−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（ＶＩ）および２’−アセチル−６−カルバミル−１１，１２，−ジデオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−１１，１２，−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（１ａ）前駆物質の合成方法を具体的に説明している。
【００５５】
エリスロマイシンＡは、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンおよびアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中で温度範囲−２０℃〜３７℃で２〜４８時間無水酢酸と処理されて、２’，４”，１１−トリアセチルエリスロマイシンＡ（Ｉ）を生成する。１０，１１−アンヒドロ誘導体（ＩＩ）は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥもしくはＤＭＦ中で温度範囲−７８℃〜８０℃で１〜２４時間、塩基によるＩの処理によって容易に得ることができる。脱離反応を実施するための適当な塩基は、限定されるものではないが、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド、ＤＢＵおよびテトラメチルグアニジンを含む。Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｋｏｓｔｅｋ，Ｇ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１５９５において記述されるように、エチレンカーボネートによる１１，１２，−環式カーボネート誘導体へのエリスロマイシンＡの転化、続くテトラメチルグアニジンによる脱離を含む、２’，４”−ジアセチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの合成のための代替方法が利用できることは当業者には明らかである。次いで、２’および４”−ヒドロキシル基の選択的保護が、第３級アミン塩基の存在下無水酢酸によって容易に達成できる。同様に、代替保護基戦略が用いられてもよい。例えば、エリスロマイシンＡは、前記と類似の条件下で無水安息香酸、無水プロピオン酸もしくは無水ギ酸酢酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）により処理されて２’，４”，１１−トリアセチル化エリスロマイシンＡ誘導体を得て、続いて脱離によって対応する１０，１１−アンヒドロ化合物を生成してもよい。
【００５６】
適当に保護された１０，１１−アンヒドロ誘導体が得られた時点で、両第３級ヒドロキシル基の誘導体化は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中で温度範囲−２０℃〜３７℃で１〜２４時間トリクロロアセチルイソシアネートによる処理によって実施されて、ジ−（Ｎ−トリクロロアセチル）カルバメート誘導体（ＩＩＩ）を生成できる。Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート官能基は、水性溶媒混合液、例えばメタノール／水中で１−２４時間、温度範囲２０℃〜８０℃において、適当な塩基、例えばトリエチルアミンによる処理によって対応する第１級カルバメートに加水分解できる。代替塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが、この転化を実施するために同様に使用されてもよい。反応条件下で、１２位に形成される第１級カルバメートは、α，β−不飽和ケトンの求電子性１１位への自然のＭｉｃｈａｅｌ付加反応を受け、そして２’−アセトキシ基が対応するヒドロキシルに加水分解されて、環式カルバメート誘導体（ＩＶ）を生成する。化合物ＩＶは、一般に、Ｃ１０位におけるメチルエピマーの混合物として単離され、これが、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦもしくはｔ−ブタノール中で温度範囲−７８℃〜８０℃で１〜２４時間、平衡化塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンもしくはＤＢＵによる処理によって容易に所望のＣ１０−β−メチルエピマー（Ｖ）に転化することができる。ＶＩを生成するための２’−ヒドロキシル基の再保護は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、および場合によってはアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、温度範囲−２０℃〜３７℃で２〜４８時間、無水酢酸による処理によって実施することができる。また、糖ヒドロキシルの直角（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護手法が、代替試薬、例えば無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザンもしくは塩化トリアルキルシリルによるＶの処理によって使用できることは理解される。最後に、クラジノース糖（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ  ｓｕｇａｒ）の選択的除去は、アルコールおよび水の存在下、酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸によるＶＩの反応によって達成できて１ａを生成する。反応時間は、典型的には、温度範囲−１０℃〜３７℃において０．５−２４時間である。
【００５７】
【化２５】
2004515504.tif 000010
【００５８】
スキーム２は、式１ｂ，１ｃおよび１ｄ［式中、ＲＣＨＯはアルデヒド（Ｒは、限定されるものではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルキルを含む群のメンバーであってもよい）である］の化合物の合成を図示している。化合物１ｂを生成するための３−ヒドロキシ基の酸化は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で、温度範囲−２０℃〜３７℃で１〜２４時間、ＤＭＳＯおよびカルボジイミド、例えばＥＤＣｌを用いて実施できる。酸化の代替方法は、Ｎ−クロロスクシンイミドとジメチルスルフィド複合体、続く第３級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｔｉｎペルイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）もしくは塩化オキサリル／ＤＭＳＯによる処理、続く第３級アミン塩基による処理を含む。化合物１ｂの２’−アセチル基の除去は、温度範囲−２０℃〜６０℃において２−４８時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて化合物１ｃを生成する。２’−アセチル基の脱保護の代替法は、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下での加水分解、またはメタノール中アンモニアによるアンモノリシスを含む。式１ｄの化合物は、還元剤および酸の存在下で適当な置換アルデヒドによる１ｃの第１級カルバメートの選択的アルキル化によって得ることができる。あるいはまた、対応するアセタールが、この反応における適当に置換されたアルデヒドの代わりに使用されてもよい。この変換を実施する好適な試薬は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて２−９６時間実施される。
【００５９】
【化２６】
2004515504.tif 000011
【００６０】
本発明の化合物へと導く合成配列における段階の順序は、分子中に存在する官能基が所望の選択的変換に適合できるならば、変えることができることは当業者にとって明らかである。このことはスキーム３において具体的に示される。例えば、化合物１ａは、化合物１ｃの還元的アルキル化のための前記（スキーム２）と同様な条件下で処理されて式１ｅの化合物を生成することができる。化合物１ｂの化合物１ｃへの転化（スキーム２）のための前記化合物１ｅの２’−アセチル基の除去は、式１ｇの化合物を提供する。あるいはまた、化合物１ｆのケトンへの化合物１ｅの３−ヒドロキシルの酸化は、スキーム２における１ａの１ｂへの類似の変換のための前記のように実施することができる。最後に、１ｆの２’−アセチル基の脱保護は、化合物１ｃへの化合物１ｂの変換（スキーム２）のための前記のように容易に実施されて、Ｒが先に定義されたような式１ｄの化合物を提供する。
【００６１】
【化２７】
2004515504.tif 000012
【００６２】
スキーム４は、本発明の化合物（１ｄ）の製造のための代替経路を具体的に説明している。適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、温度範囲−２０℃〜１００℃で２−９６時間の適当な置換アルデヒドおよび還元剤、例えばトリエチルシランによる化合物ＶＩの反応が、クラジノース糖の同時除去と第１級カルバメートの選択的アルキル化をもたらして、化合物１ｅを生成する。あるいはまた、適当な置換アルデヒドの対応するアセタールがこの変換を実施するために使用されてもよい。化合物１ｅの化合物１ｆへの変換および化合物１ｆの化合物１ｄへの転化は前記のように実施できる。
【００６３】
【化２８】
2004515504.tif 000013
【００６４】
Ｒ４ａがハロゲンであり、そしてＲが前記のとおりであるスキーム５は、式１ｂの化合物が式１ｊの化合物に転化できる操作を具体的に説明している。
【００６５】
化合物１ｂのフッ素化は、塩基の存在下のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド、塩基の存在下の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス［テトラフルオロボレート］（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ），ギ酸中１０％Ｆ２、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート、（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＦ、塩基の存在下のＮ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、および塩基の存在下のＮ−フルオロペルフルオロピペリジンを含む、多数のフッ素化試薬のいずれか１種を用いて達成されて、Ｒ４ａがＦである１ｈを生成できる。化合物１ｂの塩素化は、塩基の存在下のヘキサクロロエタン、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩基の存在下の塩化トリフルオロメタンスルホニル、酢酸の存在下の塩素もしくは次亜塩素酸ナトリウムを用いて実施されて、Ｒ４ａがＣｌである１ｈを生成できる。Ｒ４ａがＢｒである１ｈを生成するための適当な臭素化試薬は、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、酢酸中臭素、塩基の存在下のＮ−ブロモスクシンイミド、塩基の存在下の１，２−ジブロモエタン、もしくは塩基の存在下の四臭化炭素を含む。Ｒ４ａがＩである１ｈを生成するための適当なヨウ素化試薬は、塩基の存在下のＮ−ヨードスクシンイミドまたはヨウ素を含む。
【００６６】
ハロゲン化誘導体の、対応する式１ｊの化合物への変換は、前記の類似合成経路をとおして達成できる。還元剤および酸の存在下の適当な置換アルデヒドもしくはアセタールとの１ｈの反応は、化合物１ｉを生成する。この変換を実施するための試薬組み合わせ物は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を含む。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて２−９６時間実施される。次いで、化合物１ｉは、温度範囲−２０℃〜６０℃において２−４８時間、メタノールとの反応によって対応する式１ｊの化合物に転化される。
【００６７】
またハロゲン化反応が合成配列における後期段階においても実施できることは有機合成の熟達者によっては理解できる。例えば、化合物１ｆのハロゲン化（スキーム３）は、対応する２−ハロ誘導体を生成し、これが同様に、前記条件下で２’−アセチル基の脱保護によって本発明の化合物に転化することができる。
【００６８】
【化２９】
2004515504.tif 000014
【００６９】
スキーム６Ａおよび６Ｂは、式１ｂの化合物が、式１ｎおよび１ｑの２α−および２β−フルオロ誘導体に転化できる操作を具体的に説明している。化合物１ｂの２α−フルオロ誘導体１ｋへの転化のための試薬組み合わせ物は、ＤＭＦ中ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲとヘキサメチルジシラジド、およびＴＨＦ中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドとカリウムｔ−ブトキシドを含む。典型的には、反応は−７８℃〜−６０℃において５分〜２４時間実施される。化合物１ｂの２β−フルオロ誘導体１ｏへの転化のための試薬組み合わせ物は、ＤＭＦ中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドと水素化ナトリウムを含む。典型的には、この反応は０℃〜２０℃において１〜２４時間実施される。
【００７０】
フッ素化誘導体１ｋおよび１ｏの、それぞれ対応する本発明の化合物１ｎおよび１ｑへの変換は、前記の類似合成経路をとおして達成できる。還元剤と酸の存在下の適当な置換アルデヒドもしくはアセタールとの１ｋもしくは１ｏの反応が、それぞれ化合物１ｍおよび１ｐを生成する。この変換を実施するための試薬組み合わせ物は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を含む。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて２−９６時間実施される。次いで、化合物１ｍおよび１ｐは、温度範囲−２０℃〜６０℃において２−４８時間、メタノールとの反応によってそれぞれ対応する本発明の化合物１ｎおよび１ｑに転化される。
【００７１】
またフッ素化反応が合成配列における後期段階においても実施できることは有機合成の熟達者によっては理解できる。例えば、化合物１ｆのフッ素化（スキーム３）は、対応する２−フルオロ誘導体を生成し、これが同様に、前記条件下で２’−アセチル基の脱保護によって本発明の化合物に転化することができる。
【００７２】
また、本発明の他の化合物も、さらなる変換のための適当な基質になることができ、本発明の他の化合物を生成する。若干のこれらの変換がスキーム７−１１において具体的に説明される。
【００７３】
【化３０】
2004515504.tif 000015
【００７４】
スキーム７は、Ｒ４が前記のとおりである３−（４−アミノフェニル）−２−プロペニル誘導体（１ｓ）の中間体を介して３−［４−（４Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］−２−プロペニル類似体（１ｔ）への３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル類似体（１ｒ）の転化を具体的に説明している。１ｓのアミンへの１ｒのニトロ基の選択的還元は、温度範囲２０℃〜７８℃で典型的には１〜２４時間、エタノール中塩化スズ（ＩＩ）を用いて実施することができる。また、鉄／塩化水素酸、鉄／酢酸、スズ／塩化水素酸、亜鉛／塩化アンモニウムもしくはホウ水素化ナトリウム／塩化ニッケルを含む、ニトロ基の還元のための代替法が用いられてもよい。１ｔの１，２，４−トリアゾールへの１ｓのアミノ基の転化は、塩基、例えばピリジンの存在下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン二塩酸塩によるアミンの転化によって実施される。反応時間は、典型的には、温度範囲−２０℃〜１１５℃において２〜７２時間である。
【００７５】
【化３１】
2004515504.tif 000016
【００７６】
スキーム８は、Ｒ４が前記のとおりである３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−プロペニル類似体（１ｖ）への３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニル類似体（１ｕ）の転化を図示している。ビアリール誘導体を生成するための臭化アリールとアリールボロン酸誘導体との反応は、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で、すなわちＰｄ０触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および塩基、典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下の、適当な溶媒、例えばトルエン、エタノール、メタノール、ＤＭＥもしくはＴＨＦ中で実施される。反応時間は、典型的には、温度範囲２０℃〜１１０℃において２〜４８時間である。ヨウ化アリールおよびアリールトリフレートもまたこの転化のための適当な基質である。
【００７７】
【化３２】
2004515504.tif 000017
【００７８】
スキーム９は、Ｒ’がアルケニルおよびアルキニルを除くＲ基のメンバーであってもよく、そしてＲとＲ４が前記のとおりである対応する置換Ｎ−プロピルカルバメート化合物（１ｘ）への置換Ｎ−プロペニルカルバメート誘導体（１ｗ）の転化を具体的に説明している。典型的には、この変換は、接触転移水素化反応を介して実施され、この場合、オレフィンは、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中、適当な触媒、例えば炭素に担持されるパラジウムの存在下で、温度範囲２０℃〜６０℃で１５分〜２４時間、ギ酸アンモニウムと反応される。また、二重結合の還元の他の方法は、例えば、貴金属触媒、例えばパラジウムもしくは白金の存在下の水素による処理が応用可能である。類似のＮ−プロピニルカルバメートが、同様に、類似の条件下で対応するＮ−プロピルカルバメートに還元されてもよい。
【００７９】
【化３３】
2004515504.tif 000018
【００８０】
スキーム１０は、Ｒ”がＲ基の独立したメンバーであり、そしてＲおよびＲ４が前記のとおりである第３級カルバメート誘導体（１ｙ）への第２級カルバメート誘導体（１ｊ）の転化の方法であって、適当な溶媒、対応するアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、酸、典型的にはトリフルオロ酢酸の存在下、アルデヒドおよび適当な還元剤、典型的にはトリエチルシランと反応させる方法を具体的に説明している。反応時間は、典型的には、温度範囲２０℃〜１１０℃において２〜９６時間である。また、この転化を実施するための代替法は、十分に強力な塩基、例えば水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラジドもしくはＬＤＡの存在下で、適当に保護された第２級カルバメート前駆物質とハロゲン化アルキルとの反応を考慮してもよい。この変換は、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中空気の存在下で、化合物１ｄの木炭による処理によって実施されてもよい。
【００８１】
【化３４】
2004515504.tif 000019
【００８２】
スキーム１１は、Ｒが前記のとおりである化合物１ｄの、２−ヒドロキシ置換基を含有する化合物（１ｚ）への転化を具体的に説明している。この転化を実施するために、例えば塩基、例えばカリウムヘキサメチルジシラジドもしくはＬＤＡ、および酸化剤、例えばショウノウスルホニルオキサジリジンもしくはＭｏＯＰｈによる１ｄの処理を含む他の方法が使用されてもよいことは、有機合成の熟達者にとっては明らかである。
【００８３】
【化３５】
2004515504.tif 000020
【００８４】
スキーム１２は、Ｒ４およびＲａが前記のとおりである、６位におけるカルバメートに窒素含有置換基を有する本発明の化合物１ｂ’，１ｃ’，１ｄ’，１ｅ’，１ｆ’および１ｇ’への１ａ’の転化が具体的に説明している。適当な還元剤、例えばトリエチルシラン、および適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、保護されたアミノアルデヒド誘導体、例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシナルと１ａ’の反応は、保護されたアミン誘導体（１ｂ’）を生成する。典型的には、この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、温度範囲２０℃〜１１０℃において２〜９６時間実施される。対応するアミン誘導体（１ｃ’）を生成する１ｂ’の脱保護は、当該技術分野において既知の操作、例えば、温度範囲２０℃〜６０℃において、貴金属触媒の存在下の接触水素化、またはシクロヘキサジエンもしくはギ酸アンモニウムの存在下炭素に担持されるパラジウムによる接触転移水素化によって容易に実施することができる。典型的には、これらの反応は、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で実施される。数種の本発明の化合物への１ｃ’の転化（スキーム１２）は、当該技術分野において既知の技術、例えば、適当な還元剤、例えばホウ水素化シアノナトリウム、および酸、酢酸の存在下でホルムアルデヒドによる還元的アルキル化を用いて実施されて、アルキル化アミン誘導体（１ｄ’）を生成する。あるいはまた、１ｃ’は、塩基、例えばピリジンの存在下、場合によってはアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、適当な置換酸塩化物もしくは酸無水物によるアシル化によってアミド誘導体（１ｅ’）に転化されてもよい。また、アミン誘導体（１ｃ’）は、ピリジンの存在下で適当な置換クロロホルメートもしくはピロカルボネート誘導体による処理によって、カルバメート（１ｆ’）に転化されてもよい。最後に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくは塩化メチレン中、適当な置換イソシアネートと１ｃ’の反応は、対応する尿素誘導体（１ｇ’）へのアプローチを提供する。１ｂ’，１ｃ’，１ｄ’，１ｅ’，１ｆ’および１ｇ’の２’−アセチル基の任意の脱保護は、化合物１ｂの化合物１ｃへの転化についての記述（スキーム２）のとおり容易に実施できる。
【００８５】
【化３６】
2004515504.tif 000021
【００８６】
スキーム１３は、１ａ’が、Ｒ４およびＲａが前記のとおりである、６位におけるカルバメートにカルボニル含有置換基を有する本発明の化合物１ｈ’，１ｉ’，１ｊ’および１ｋ’に転化される類似の操作を具体的に説明している。例えば、適当な還元剤、例えばトリエチルシラン、および適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下の、４−オキソブタン酸（Ｃａｎｏｎ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ｇａｒｓｔ，Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，１８２）による１ａ’の反応は、ベンジルエステル誘導体（１ｈ’）を生成する。典型的には、この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中、温度範囲２０℃〜１１０℃において２〜９６時間実施される。対応する酸誘導体（１ｉ’）を生成する１ｈ’の脱保護は、当該技術分野において既知の操作、例えば、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で、炭素に担持されるパラジウムによる接触水素化によって容易に実施することができる。本発明の他の化合物への１ｉ’の転化（スキーム１３）は、当該技術分野において既知の技術、例えば、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰもしくはＰｙＢＯＰの存在下、場合によっては塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、およびアシル化触媒、例えばＤＭＡＰもしくはＨＯＡｔの存在下で、適当な置換アルコールもしくはアミンとの反応を用いて実施されて、対応するエステル誘導体（１ｊ’）もしくはアミド誘導体（１ｋ’）を生成することができる。１ｈ’，１ｉ’，１ｊ’および１ｋ’の２’−アセチル基の任意の脱保護は、化合物１ｂの化合物１ｃへの転化についての記述（スキーム２）のとおり容易に実施できる。
【００８７】
【化３７】
2004515504.tif 000022
【００８８】
式１ｌ’，１ｍ’，１ｎ’，１ｏ’，１ｐ’，１ｑ’および１ｒ’の９−オキシム化合物の合成方法がスキーム１４において具体的に説明されている。化合物Ｖは、２段階工程によって化合物１ｌ’に転化される。温度範囲５０℃〜１００℃において、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノール中、酸、例えば酢酸もしくはギ酸の存在下でヒドロキシルアミンによる化合物Ｖの処理は、オキシム形成とクラジノース糖の部分加水分解をもたらす。次いで、化合物１ｌ’を与えるクラジノースの完全加水分解が、アルコールおよび水の存在下で、酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸による処理によって実施される。オキシム形成の好適な条件は、溶媒として２−プロパノール中酢酸の使用である。クラジノース除去の好適な条件は、水性アルコールにおける塩酸である。２’−ヒドロキシル基およびオキシムヒドロキシル基の保護と、続く３−ヒドロキシルの酸化が化合物１ｍ’を提供する。２’およびオキシムヒドロキシル基のそれらのアセテートとしての保護は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中、第３級アミン塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）もしくはピリジン、および場合によってはアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、温度範囲−２０℃〜３７℃において２〜４８時間、無水酢酸による１ｌ’の処理によって実施できる。３−ヒドロキシル基の酸化は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で、温度範囲−２０℃〜３７℃において１〜２４時間、ＤＭＳＯおよびカルボジイミド、例えばＥＤＣｌによって実施できる。酸化の代替法は、Ｎ−クロロスクシンイミドとジメチルスルフィド複合体、続く第３級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｔｉｎペルイオジナンもしくは塩化オキサリル／ＤＭＳＯによる処理、続く第３級アミン塩基による処理を含む。ＤＭＦ中ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドによる化合物１ｍ’のフッ素化は化合物１ｎ’を与える。式１ｏ’および１ｑ’の化合物は、還元剤および酸の存在下で適当な置換アルデヒドによる、それぞれ１ｍ’および１ｎ’の第１級カルバメートの選択的アルキル化によって得ることができる。あるいはまた、対応するアセタールが、この反応における適当に置換されたアルデヒドの代わりに使用されてもよい。この変換を実施する好適な試薬は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて２−９６時間実施される。式１ｏ’および１ｐ’の化合物の２’−アセチルおよびオキシムアセチル基の除去は、温度範囲−２０℃〜６０℃において２−４８時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて式１ｑ’および１ｒ’の化合物を生成する。２’−アセチルおよびオキシムアセチル基の脱保護の代替法は、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下での加水分解、またはメタノール中アンモニアによるアンモノリシスを含む。
【００８９】
【化３８】
2004515504.tif 000023
【００９０】
スキーム１５は、３，９−ジオキシム化合物の合成方法を具体的に説明している。温度範囲５０℃〜１２０℃で２〜７２時間、アルコール性もしくは水性アルコール溶媒中でヒドロキシルアミンもしくはアルコキシルアミンによる、式１ｄの化合物のような３，９−ジケト化合物の処理は、式１ｓ’の化合物を提供する。ヒドロキシルアミンもしくはアルコキシルアミンは、場合によっては、酸付加塩の形態で使用されてもよい。また反応は、酸触媒、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸もしくは塩酸の存在下で行われてもよい。
【００９１】
【化３９】
2004515504.tif 000024
【００９２】
スキーム１６は、式１の本発明の化合物のさらなる製造方法を具体的に説明している。その方法は、中間体としての式１ｔ’の化合物を介する式１ｃの化合物から式１ｕ’の化合物の製造について具体的に説明されている。式１ｔ’［式中、ＲｄおよびＲｅは、水素、ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ，場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるヘテロアリール（この場合、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる）からなる群から独立して選ばれる］の化合物は、酸の存在下、適当な置換１，４−ジアルデヒドもしくはその等価物と１ｃの反応によって得ることができる。１，４−ジアルデヒドの等価物は、２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、１，４−ジアルデヒドモノアセタールおよび１，４−ジアルデヒドジアセタールを含む。この変換を実施するための好適な酸は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は２−９６時間実施される。好適な１，４−ジアルデヒドもしくはそれらの等価物は、２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボキシアルデヒド、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボン酸エチルエステルを含む。式１ｔ’の化合物は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラン中で、温度範囲−２０℃〜１２０℃で０．５〜７２時間、第１級アミンもしくは環式第２級アミンによるピロールの置換によって、式１ｕ’の化合物に転化できる。この転化の好適な基質は、限定されるものではないが、シアノ、ホルミルおよびアルコキシカルボニルを含む、電子求引基によりピロールが置換されるそれらの基質である。特に好適な基質は、Ｒｄ＝ＣＮおよびＲｅ＝Ｈである化合物１ｔ’である。
【００９３】
【化４０】
2004515504.tif 000025
【００９４】
本発明の化合物へと導く合成配列における段階の順序は、分子中に存在する官能基が所望の選択的変換に適合できるならば、変えることができることは当業者にとって明らかである。このことはスキーム１７において具体的に示される。例えば、化合物１ａは、化合物１ｃの化合物１ｔ’への転化（スキーム１６）のための前記と類似する条件下で式１ｖ’の化合物に転化することができる。化合物１ｂの化合物１ｃへの転化（スキーム２）のための前記式１ｖ’の化合物の２’−アセチル基の除去は、式１ｗ’の化合物を提供する。次いで、式１ｗ’の化合物は、式１ｔ’の化合物の式１ｕ’の化合物への転化（スキーム１６）のために、前記のように第１級アミンもしくは環式第２級アミンによる処理によって、式１ｘ’の化合物に転化されてもよい（スキーム１６）。あるいはまた、式１ｙ’の化合物のケトンへの式１ｖ’の化合物の３−ヒドロキシルの酸化は、スキーム２における１ａの１ｂへの類似の変換のための前記のように実施することができる。式１ｙ’の化合物の２’−アセチル基の脱保護は、化合物１ｃへの化合物１ｂの変換（スキーム２）のための前記のように容易に実施されて、式１ｔ’の化合物を提供する。次いで、式１ｔ’の化合物は、スキーム１６において前記のように式１ｕ’の化合物に転化されてもよい。
【００９５】
【化４１】
2004515504.tif 000026
【００９６】
スキーム１８は、ＲｊおよびＲｋが、それらが結合されている原子と一緒になって窒素を含有する複素環を形成している、式１ｚ’の化合物の合成方法を具体的に説明している。還元剤および酸の存在下でジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物による１ｃの処理は、式１ｚ’の化合物を与える。ジアルデヒド等価物は、ジアルデヒドモノアセタール、ジアルデヒドジアセタール、２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、２，６−ジアルコキシテトラヒドロピランおよび２−アルコキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを含む。この変換を実施するための好適な試薬は、−２０℃〜１００℃において適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、ジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物の反応性に応じて２−９６時間実施される。スキーム１８において具体的に説明される反応が、式１ｚ’の化合物に類似する化合物に接近するための合成配列における種々の段階において実施できることは当業者にとっては明らかである。
【００９７】
化合物１ｄ，１ｅ，１ｉ，１ｍ，１ｐおよび１ｙの製造において使用されるアルデヒドもしくはアセタールは市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。１ｄ，１ｅ，１ｉ，１ｍ，１ｐおよび１ｙの製造において使用される数種のアルデヒドの代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【００９８】
化合物１ｔ’，１ｖ’および１ｚ’の製造において使用されるジアルデヒドもしくはジアルデヒド等価物が市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。化合物１ｔ’，１ｖ’および１ｚ’の製造において使用される数種のジアルデヒドおよびジアルデヒド等価物の代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【００９９】
化合物１ｕ’および１ｘ’の製造において使用されるアミンが市販されていない場合、それらは、標準の試薬および反応条件を用いて容易に得られる出発材料から、文献の先例にしたがって慣用の合成操作によって得ることができる。化合物１ｕ’および１ｘ’の製造において使用される数種のアミンの代表的合成は、引用実施例として以後に示される。
【０１００】
Ｒ３がＨ以外の基である本発明の化合物は、ＷＯ００／７５１５６において記述される方法によって製造されてもよく、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【０１０１】
Ｒ５がアシル以外のヒドロキシ保護基である本発明の化合物は、市販品を得ても、または既知の方法によって作成されてもよい適当な試薬を用いて、前記スキームに示される方法と類似の方法によって製造されてもよい。
【０１０２】
Ｒ６がエチル以外の基である本発明の化合物は、限定されるものではないが、ＷＯ９９／３５１５７、ＷＯ００／６２７８３、ＷＯ００／６３２２４およびＷＯ００／６３２２５を含む、種々の公表物において記述されるように、出発材料として改変エリスロマイシン誘導体を用いて出発して製造されてもよく、これらは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。
【０１０３】
これらの化合物は、感受性および薬物耐性のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する抗微生物活性を有する。特に、それらは、ヒトおよび動物における細菌感染症の治療のための広スペクトル抗菌剤として有用である。これらの化合物は、Ｓ．アウレウス（Ｓ，ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミヂス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ニューモ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対して特に効果がある。これらの化合物は、市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症の治療において特に有用である。
【０１０４】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、当該技術分野において広く使用されるイン・ビトロの抗菌活性の指標であった。化合物のイン・ビトロの抗微生物活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）からの方法にしたがって微小ブロス希釈法によって決定された。この方法は、ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”に記述されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【０１０５】
この方法では、陽イオン調節したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスにおける薬物の２倍連続希釈液が、微小希釈トレイのウェルに添加される。試験微生物は、それがウェルに添加された後に試験微生物の最終濃度が約５ｘ１０５ＣＦＵ／ウェルになるように、活発に増殖しているブロス培養液の濁度を調節することによって調製される。
【０１０６】
ミクロ希釈トレイの植菌後、トレイは１６−２０時間３５℃において培養され、そして測定される。ＭＩＣは、試験微生物の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウェルにおける増殖量が各トレイにおいて使用される増殖対照ウェル（試験化合物無添加）における増殖量と比較される。表１において示されるように、本発明の化合物は、種々のグラム陽性およびグラム陰性病原菌に対して試験され、試験された微生物に応じる活性範囲において結果を得た。
【０１０７】
以下の表１は、若干の本発明の化合物の生物活性（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を示している。
【０１０８】
【表１】
2004515504.tif 000027
【０１０９】
【表２】
2004515504.tif 000028
【０１１０】
さらに本発明は、本発明の化合物単独で、または本発明による薬剤の形態におけるその他の抗菌剤との混合物において動物に投与することを含む、温血動物において、細菌感染症治療する方法、または他の抗菌剤の活性を増進もしくは強化する方法を提供する。
【０１１１】
化合物が上記用途のために使用される場合、それらは、１種以上の製薬的に許容しうるキャリヤー、例えば溶媒、希釈剤およびそれに類するものと組み合わされてもよく、そして錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、または例えば懸濁化剤約０．５〜５％を含有する懸濁剤、例えば糖約１０〜５０％を含有するシロップ剤、および例えばエタノール約２０〜５０％を含有するエリキシル剤、およびそれに類するような形態において経口的に、あるいは等張媒質中に懸濁化剤約０．５〜５％を含有する無菌注射用液剤もしくは懸濁剤の形態において非経口的に投与されてもよい。これらの製薬調製物は、例えば、キャリヤーとの組み合わせにおいて有効成分約０．５％〜約９０重量％、より普通には約５％〜６０重量％を含有してもよい。
【０１１２】
局所適用用組成物は、皮膚科学的に許容しうるキャリヤーと混合された治療的に有効濃度の本発明の化合物を含有する、液剤、クリーム剤もしくはゲル剤の形態をとってもよい。
【０１１３】
経口投与形態における組成物を製造するには、通常の製薬媒質のいずれが使用されてもよい。有効成分の性質および所望される特定の投与形態に適するように、固形キャリヤーは、澱粉、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、一方、液状キャリヤーは、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油を含む。製薬組成物の製造において慣用的に使用される補助剤は、有利には、例えば着香剤、着色剤、保存剤、および抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含んでもよい。
【０１１４】
製造および投与の容易さの観点から好適な製薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および硬、軟カプセル剤である。化合物の経口投与が好適である。また、これらの活性化合物は非経口的もしくは腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基もしくは薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の液剤もしくは懸濁剤は、ヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤を適当に混合された水において製造することができる。また、分散剤は、油中グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有してもよい。
【０１１５】
注射用途に適当な剤形は、無菌の水性液剤もしくは分散剤、および無菌注射用液剤もしくは分散剤の即席調製のための無菌散剤を含む。すべての場合、製剤は無菌でなければならず、そして容易に注射できる程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒もしくは分散媒であってもよい。
【０１１６】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与方式および治療されている症状の重篤度に非常に依存する。しかしながら、本発明の化合物は、動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量において投与される場合、一般に満足できる結果が得られ、この用量は１日に２〜４回の分割用量で、または徐放性形態において投与されてもよい。もっとも大きな哺乳動物では、総１日用量は、約０．０７ｇ〜７．０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜２０００ｍｇである。内部使用に適当な製剤は、固形もしくは液状の製薬的に許容しうるキャリヤーとの直接混合物中に活性化合物約１００ｍｇ〜１２００ｍｇを含有する。この投薬処方は、最適な治療応答を提供するよう調節することができる。例えば、治療状況の危急性によって指示されるように、数回に分割された用量が１日に投与されてもよく、または用量が比例的に減少されてもよい。
【０１１７】
前記製薬組成物および薬剤の製造は、当該技術分野において既知のすべての方法によって、例えば、有効成分を希釈剤と混合して、製薬組成物（例えば顆粒）を形成させ、次いでその組成物を薬剤（例えば錠剤）に形成させることによって実施される。
【０１１８】
次の実施例は、本発明の代表的化合物の化学合成を詳細に記述している。操作は例示であり、そして本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると考えるべきではない。これらの反応によって得られる収量を最適化する試みはなされてなく、そして反応時間、温度、溶媒および／または試薬における変更が収量を増加できることは当業者にとっては明白である。
【０１１９】
実施例１．化合物６（式１’：Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
【０１２０】
【化４２】
2004515504.tif 000029
【０１２１】
段階Ａ
トリエチルアミン（４２．０ｍｌ，３０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８．５ｍｌ，３０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中エリスロマイシン（３６．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。混合液を室温まで暖め、そして１８時間撹拌する。メタノール（１０ｍｌ）を添加し、そして撹拌を５分間継続する。混合液をエーテル（７５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライン（各５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、無色泡状物として表題の化合物を得る。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。ＭＳ  ８６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６０．０ｍｌ，６０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中段階Ａからの化合物（５０．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に２５分間かけて添加した。０℃で２時間後、混合液を水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって得ることができる。ＭＳ  ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
段階Ｃ
トリクロロアセチルイソシアネート（１８．０ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（５０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に２０分間かけて添加した。０℃で３時間後、反応をメタノール（３０ｍｌ）の添加によって停止し、そして濃縮した。残渣をメタノール（４５０ｍｌ）、水（４５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍｌ）の混合液中に溶解し、２時間加熱還流し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られるＣ−１０エピマーの混合物を０℃においてＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、そしてカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６０．０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。得られる混合液を０℃〜１５℃において６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦの大部分を真空除去し、そして得られる溶液を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって得ることができる。ＭＳ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
段階Ｄ
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中段階Ｃからの化合物（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．０ｍｌ，９３．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．８ｍｌ，９３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。ＭＳ  ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
段階Ｅ
段階Ｄからの化合物（５０ｍｍｏｌ）を、１．２ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）およびエタノール（１６０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．５ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により無色固形物として表題の化合物１０．４ｇ（エリスロマイシンに基づいて３０％）を得る。ＭＳ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
段階Ｆ
ＥＤＣｌ（３．９２ｇ，２０．４５ｍｍｏｌ）を、０℃においてジクロロメタン（１０ｍｌ）中段階Ｅからの化合物（２．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３．７０ｍｌ．５２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（３．９４ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）溶液を１０分間かけて添加し、そして得られる溶液を０℃で２時間撹拌し、その後水（２ｍｌ）で反応停止した。５分後、混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブラインで（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって得ることができる。ＭＳ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
段階Ｇ
段階Ｆからの粗生成物をメタノール（２０ｍｌ）中で２４時間放置させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、無色固形物として表題の化合物１．３９ｇ（７４％）を得る。ＭＳ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例２．化合物１０６（式１’：Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１４ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を、−６０℃におけるＤＭＦ（８ｍｌ）中実施例１段階Ｆからの化合物（５２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。−６０℃で３０分後、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（３２４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を−６０℃で１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で２４時間放置し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン＋０．１％濃度ＮＨ４ＯＨ中３−５％メタノール）による精製、続く第２のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン）によって表題の化合物２０１ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例３．化合物１０６の２’−アセテート
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．２３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中実施例１段階Ｆからの化合物（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下した。−７８℃で３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を−７８℃において４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合液を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、表題の化合物３６ｍｇ（２９％）を得た。ＭＳ  ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例４．化合物１
（式１’：Ｒ１はフェニルメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
段階Ａ
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｅからの化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１１６μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５４μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（７４μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で２２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７２ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
段階Ｂ
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中段階Ａからの生成物（６８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール（３ｍｌ）中で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３１ｍｇ（４８％）を得た。ＭＳ  ７３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例５．化合物２
（式１’：Ｒ１は３−フェニルプロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
段階Ａ
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中実施例１段階Ｅからの化合物（２５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２９０μｌ，１．８２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１３５μｌ，１．７５ｍｍｏｌ）およびヒドロシナムアルデヒド（２４０μｌ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間６０℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２１２ｍｇ（７４％）を得た。ＭＳ  ８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
段階Ｂ
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中段階Ａからの生成物（１６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール（６ｍｌ）中で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５２ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例６．化合物３
（式１’：Ｒ１は２−フェニルエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
段階Ａ
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｅからの化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１１６μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５４μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）およびフェニルアセトアルデヒド（７４μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９３ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ  ７９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
段階Ｂ
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中段階Ａからの生成物（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られる物質をメタノール（６ｍｌ）中で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４２ｍｇ（４８％）を得た。ＭＳ  ７４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例７．化合物４
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｆからの化合物（９０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１０５μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）およびシナムアルデヒド（８５μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５日間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。生成物をメタノール（３ｍｌ）中で２４時間静置させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、無色固形物として表題の化合物５０ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ７５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例８．化合物５
（式１’：Ｒ１は（４−ブロモフェニル）メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．６３ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ，３．８９ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（７２０ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に４８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、無色固形物として表題の化合物５００ｍｇ（７９％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例９．化合物７
（式１’：Ｒ１は［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（１３４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造した）の溶液を６０℃に３時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０２ｍｇ（８２％）を得た。ＭＳ  ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１０．化合物８
（式１’：Ｒ１は［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２００μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９６μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造した）の溶液を６５℃に４日間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８．３ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ  ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１１．化合物９
（式１’：Ｒ１は４−フェニルブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）および参考実施例１からの化合物（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４８ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ７７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例１２．化合物１０
（式１’：Ｒ１は［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造した）の溶液を６５℃に２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７８ｍｇ（７８％）を得た。ＭＳ  ７９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例１３．化合物１１
（式１’：Ｒ１は３−フェニル−２−プロピニルであり、Ｒ２は３−フェニル−２−プロピニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）およびフェニルプロパルギルアルデヒド（８１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７３ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ  ８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例１４．化合物１２
（式１’：Ｒ１は３−（３−ピリジニル）プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）および３−ピリジンプロパナル（８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９７，７０，３０６１の記載のように製造した）の溶液を６０℃に２４時間加熱した。さらなるトリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃における加熱を２４時間継続した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５８ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ  ７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例１５．化合物１３
（式１’：Ｒ１は３−フェニル−２−プロピニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）およびフェニルプロパルギルアルデヒド（８１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２５分間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１８ｍｇ（１９％）を得た。ＭＳ  ７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例１６．化合物１４
（式１’：Ｒ１は３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）シナムアルデヒド（１１０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間６０℃に撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３８ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例１７．化合物１５
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−ニトロシナムアルデヒド（１１１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６２ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ  ８０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例１８．化合物１６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（２５６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３２０μｌ，２．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１６０μｌ，２．０８ｍｍｏｌ）および４−ブロモシナムアルデヒド（４２２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１０７６１）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１５６ｍｇ（４７％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例１９．化合物１８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３０からの化合物（１５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９２ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２０．化合物１９
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３２からの化合物（１６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間６０℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８２ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ  ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例２１．化合物２０
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３５からの化合物（１５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９６ｍｇ（７５％）を得た。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２２．化合物２１
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）およびα−メチル−トランス−シナムアルデヒド（１１０μｌ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０時間撹拌し、次いで４８時間６０℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、オフホワイト固形物として表題の化合物４６ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ７７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例２３．化合物２２
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１８６μｌ，１．１６９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９０μｌ，１．１６９ｍｍｏｌ）および参考実施例３７からの化合物（２３２ｍｇ，１．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２８ｍｇ（１５％）を得た。ＭＳ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例２４．化合物２３
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例２４からの化合物（１６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３９ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ  ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例２５．化合物２４
（式１’：Ｒ１は３−（４−ピリジニル）プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２からの化合物（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２６ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ  ７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例２６．化合物２５
（式１’：Ｒ１は３−（４−キノリニル）プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および４−キノリンプロパナル（１４５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１６６０に記載のように製造した）の溶液を１８時間６０℃に加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃での加熱を２４時間継続した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、褐色固形物として表題の化合物２０ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ  ８１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例２７．化合物２６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３３からの化合物（１６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０６ｍｇ（８２％）を得た。ＭＳ  ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例２８．化合物２７
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（６０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１５０μｌ，０．９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７２μｌ，０．９４ｍｍｏｌ）および参考実施例３４からの化合物（９８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３６ｍｇ（４６％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例２９．化合物２８
（式１’：Ｒ１は［４−（５−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，ＷＯ９８２８２６４の記載のように製造した）の溶液を５日間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１１ｍｇ（９％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例３０．化合物２９
（式１’：Ｒ１は３−（３−キノリニル）−２−プロピニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１００μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４６μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）および参考実施例２１からの化合物（１１３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６時間５０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３６ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ  ８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３１．化合物３０
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ピリジニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸β−（４−ピリジル）アクロレイン（１７５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１２５μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃での加熱を２４時間継続した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、オフホワイト固形物として表題の化合物４０ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例３２．化合物３１
（式１’：Ｒ１は［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，ＷＯ９８２８２６４の記載のように製造した）の溶液を５日間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３８ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３３．化合物３２
（カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステル（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）］
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６２ｍｇ（４８％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３４．化合物３３
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例３６からの化合物（１６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で５時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６３ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例３５．化合物３４
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３８からの化合物（１４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６２ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例３６．化合物３５
（式１’：Ｒ１は［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３からの化合物（１５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８６ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例３７．化合物３６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３９からの化合物（１６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４６ｍｇ（３５％）を得た。ＭＳ  ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例３８．化合物３７
（式１’：Ｒ１は［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１１からの化合物（１４６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６日間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３８ｍｇ（３５％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例３９．化合物３８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２８からの化合物（１４５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃に加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃における加熱を２４時間継続した。第３回分のトリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃における加熱を２４時間継続した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．４  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、黄色固形物として表題の化合物４９ｍｇ（３９％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例４０．化合物３９
（式１’：Ｒ１は［４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンズアルデヒド（１３６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造した）の溶液を６０℃で４８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８０ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ  ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例４１．化合物４１
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（６−キノキサリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２７からの化合物（１４５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間６０℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、褐色固形物として表題の化合物６９ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例４２．化合物４２
（式１’：Ｒ１は［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１９からの化合物（１７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４０ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例４３．化合物４３
（カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステル，式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１３０μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７０μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）および参考実施例４３からの化合物（１８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５６ｍｇ（３９％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例４４．化合物４４
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１３０μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７０μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）および参考実施例４４からの化合物（１８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８２ｍｇ（５８％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例４５．化合物４５
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）および参考実施例４５からの化合物（１５８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６２ｍｇ（５６％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例４６．化合物４６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（８−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４６からの化合物（１４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３２ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例４７．化合物４７
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４７からの化合物（１４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、実施例１段階Ｇからの化合物と混合した表題の化合物４０ｍｇを得た。この混合物を再び上記反応条件にかけ、そして上記のように精製して表題の化合物１５ｍｇ（１２％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例４８．化合物４８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４８からの化合物（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間６０℃で加熱した。参考実施例からの化合物のさらなる量（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに４８時間６０℃での加熱を継続した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２４ｍｇ（１９％）を得た。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４９．化合物４９
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２５μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）および参考実施例２２からの化合物（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．４  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４４ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例５０．化合物５０および５１
（式１’，化合物５０：Ｒ１は（２Ｅ，４Ｅ）−５−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２，４−ペンタジエニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである；化合物５１：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３１からの化合物の混合物（１５７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９２：８：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、化合物５０の１２ｍｇ（９％）［ＭＳ  ８５２（Ｍ＋Ｈ）＋］および化合物５１の１６ｍｇ（１２％）［ＭＳ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０１８０】
実施例５１．化合物５２
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４９からの化合物（１４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２８ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例５２．化合物５３
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５１からの化合物（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０２ｍｇ（７８％）を得た。ＭＳ  ８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例５３．化合物５４
（式１’：Ｒ１は３，３−ジフェニル−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）およびβ−フェニルシナムアルデヒド（１６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３８ｍｇ（２９％）を得た。ＭＳ  ８３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例５４．化合物５５
（式１’：Ｒ１は［３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例７からの化合物（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９３：７：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７８ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ  ８１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例５５．化合物５６
（式１’：Ｒ１は［５−（２−ピリジニル）−２−チオフェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１４８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  １９９８，４３７に記載のように製造した）の溶液を７２時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４８ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例５６．化合物５７
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５２からの化合物（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７１ｍｇ（５４％）を得た。ＭＳ  ８４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例５７．化合物５８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５０からの化合物（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０６ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例５８．化合物５９
（式１’：Ｒ１は［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例６からの化合物（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７８ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ  ８１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例５９．化合物６０
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２，４−ペンタジエニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１４５μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７２μｌ，０．９３ｍｍｏｌ）および参考実施例５３からの化合物（２１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９８ｍｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例６０．化合物６１
（式１’：Ｒ１は（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルカルボキシアルデヒド（１３４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１２９９に記載のように製造した）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８６ｍｇ（６９％）を得た。ＭＳ  ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例６１．化合物６２
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５４からの化合物（１５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４６ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例６２．化合物６４
（式１’：Ｒ１は［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４からの化合物（１５２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７０ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例６３．化合物６５
（式１’：Ｒ１は［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１２からの化合物（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３６ｍｇ（２９％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例６４．化合物６６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４０からの化合物（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３８ｍｇ（２７％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例６５．化合物６７
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５５からの化合物（１７０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９８ｍｇ（６９％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例６６．化合物６９
（式１’：Ｒ１は［４−（４−メチル−２−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１４からの化合物（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で７２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４３ｍｇ（３３％）を得た。ＭＳ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例６７．化合物６８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−メチル−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例４１からの化合物（１７５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７８ｍｇ（５９％）を得た。ＭＳ  ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例６８．化合物７０
（式１’：Ｒ１は［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１３からの化合物（１６７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６２ｍｇ（４７％）を得た。ＭＳ  ８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例６９．化合物７１
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１８０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）および参考実施例５６からの化合物（２８１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で５時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１１０ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ８６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例７０．化合物７２
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［６−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２３からの化合物（１６５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９４ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例７１．化合物７３
（式１’：Ｒ１は［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例８からの化合物（１４８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７５ｍｇ（５９％）を得た。ＭＳ  ８１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例７２．化合物７４
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２５からの化合物（１６８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５８ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例７３．化合物７６
（式１’：Ｒ１は（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１７からの化合物（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９６ｍｇ（７６％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例７４．化合物７７
（カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニル］−，
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステル，式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５７からの化合物（１６４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１１６ｍｇ（８９％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例７５．化合物７８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５８からの化合物（１６４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１２１ｍｇ（９２％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例７６．化合物７９
（式１’：Ｒ１は［４−（４−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１８からの化合物（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。さらなるトリエチルシラン（２５０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃における加熱を２４時間継続した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１２１ｍｇ（９２％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例７７．化合物８１
（式１’：Ｒ１は［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例５からの化合物（１５８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に１８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８２ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例７８．化合物８２
（式１’：Ｒ１は３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロピニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（７５μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３６μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）および参考実施例２０からの化合物（４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２２ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例７９．化合物８３
（式１’：Ｒ１は［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例９からの化合物（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８０ｍｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例８０．化合物８４
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロピニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２６からの化合物（１７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に５時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７２ｍｇ（５４％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例８１．化合物８６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２４μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５９からの化合物（１７７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５０ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例８２．化合物８７
（式１’：Ｒ１は［２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例１５からの化合物（１５８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９６ｍｇ（７４％）を得た。ＭＳ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例８３．化合物８８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例６０からの化合物（１７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０６ｍｇ（８０％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例８４．化合物９２
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例６２からの化合物（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例８５．化合物９３
（式１’：Ｒ１は［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例１０からの化合物（１３６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３２ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例８６．化合物９６
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例６１からの化合物（１６４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５０ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例８７．化合物９７
（式１’：Ｒ１は［４−（３−ピリダジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例１６からの化合物（１４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２８ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例８８．化合物６３：化合物２０の２’−アセテート
表題の化合物を実施例１段階Ｄに類似の操作によって化合物２０から製造した。ＭＳ  ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例８９．化合物９４：化合物３２の２’−アセテート
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中実施例１段階Ｆからの化合物（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３４０μｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１７０μｌ，２．２１ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（２３０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２５−５０％  アセトン／ヘキサン）による精製では、表題の化合物８０ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ８７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例９０．化合物４０
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
段階Ａ
エタノール（１０ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（４５０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）および実施例１７からの化合物（化合物１５，３７５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合液を１時間加熱還流した。冷却した反応混合液を１５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、アミン１８５ｍｇ（５％）を得た。ＭＳ  ７７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
段階Ｂ
ピリジン（０．５ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン２塩酸塩（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および段階Ａからのアミン（７５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を１８時間１１５℃に加熱した。冷却した反応混合液を水（１０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）と、２回目のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３  アセトニトリル／トリエチルアミン）による精製では、表題の化合物２４ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例９１．化合物１７
（式１’：Ｒ１は［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
トルエン（１．０ｍｌ）中実施例１８からの化合物（化合物１６，５０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｍｇ，０．００３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭＮａ２ＣＯ３（１．０ｍｌ）およびメタノール（１．０ｍｌ）中フェニルボロン酸（８．８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）溶液と処理した。２相混合液を４時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３６ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ８３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例９２．化合物８０
（カルバミン酸、［３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］プロピル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル  エステル；式１’：Ｒ１は３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］プロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中実施例３３からの化合物（化合物３２，５５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、触媒をセライトのパッドで濾過して除き、濾過ケーキをメタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題の化合物３２ｍｇ（５８％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例９３．化合物８５
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例３３からの化合物（化合物３２，５０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９５μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３３ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ  ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例９４．化合物７５
（式１”：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
【０２２５】
【化４３】
2004515504.tif 000030
【０２２６】
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中化合物１０５（９２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２２５μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１１０μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（１４７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２９ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例９５．化合物８９
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例２からの化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（１６０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物７１ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例９６．化合物９０
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例２からの化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例２８からの化合物（１４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９０ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ８２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例９７．化合物９１
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中実施例２からの化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４０μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および参考実施例３０からの化合物（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８０ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例９８．化合物９８
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はヒドロキシルである）
木炭（５００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）中実施例７４からの化合物（化合物７７，８７９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合液を大気下で１８時間撹拌した。反応混合液をセライトのパッドをとおして濾過し、濾過した固形物をさらなるメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍｌ）の２相混合液中で３時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０．２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中５−６％メタノール）により精製して、回収した出発材料１３７ｍｇと表題の化合物３３４ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例９９．化合物９９
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．８ｍｌ）中実施例２からの化合物（６６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）および参考実施例６１からの化合物（１０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３４ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１００．化合物１００
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［４−（４−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中実施例２からの化合物（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５８からの化合物（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４２ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例１０１．化合物１０１
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中実施例２からの化合物（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例５７からの化合物（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２６ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１０２．化合物１０２
（式１’：Ｒ１は［４−（４−ピリミジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中実施例２からの化合物（６０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例１８からの化合物（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２６ｍｇ（３５％）を得た。ＭＳ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例１０３．化合物１０３
（式１’：Ｒ１は（２Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中実施例２からの化合物（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例６２からの化合物（７７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２４ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例１０４．化合物１０４
（式１’：Ｒ１は［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中実施例２からの化合物（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例３２からの化合物（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４６ｍｇ（７３％）を得た。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例１０５．化合物１００の代替製造
段階Ａ
実施例７３の化合物（化合物７６）（３８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、実施例１段階Ｄに類似の操作によって２’−アセテート誘導体に転化した。
【０２３８】
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６８μｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、−６０℃においてＤＭＦ（１ｍｌ）中段階Ａからの生成物（０．０４５ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。混合液を−６０℃で２０分間撹拌し、次いでＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（１９ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を−６０℃で１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で２４時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２２ｍｇ（５６％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例１０６．化合物５８の代替製造
段階Ａ
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中実施例１段階Ｄからの化合物（２００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１９０μｌ，１．１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）および参考実施例５０からの化合物（２４４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１０１ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
段階Ｂ
ＥＤＣｌ（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃においてジクロロメタン（１ｍｌ）中段階Ａからの化合物（６７．５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．１０ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（１０６μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、そして得られる溶液を２時間０℃で撹拌し、その後水（１ｍｌ）で反応停止した。５分後、混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で２４時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５３ｍｇ（８３％）を得た。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１０７．化合物３２の代替製造
表題の化合物を、参考実施例２９の化合物を参考実施例５０の化合物の代わりに用いて実施例１０６（代替製造）に類似する操作によって製造した。
【０２４２】
実施例１０８，化合物９５
【０２４３】
【化４４】
2004515504.tif 000031
【０２４４】
段階Ａ：
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中実施例１段階Ｅからの化合物（１．００ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．２０ｍｌ，７．５１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（１．３０ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２９時間６０℃に加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０．３％濃ＮＨ４ＯＨを含有する３−５％メタノール／ジクロロメタン）による精製では、表題の化合物０．８５ｇ（６６％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物（２３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中で２１時間静置した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０．３％濃ＮＨ４ＯＨを含有する５−１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製では、表題の化合物２０ｍｇ（９１％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例１０９，化合物１０５
（式１”：Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例１段階Ｆからの化合物（１．００ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。０℃で３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５７０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を２時間０℃で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をメタノール中で１８時間静置させ、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１８２ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１１０．化合物１０７
（式１’：Ｒ１は［２−［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］エチル］であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例６３からの化合物（８９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２２ｍｇ（３３％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１１１．化合物１０８
（式１’：Ｒ１は［２−［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］エチル］であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例２からの化合物（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例６３からの化合物（８７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５０ｍｇ（６６％）を得た。ＭＳ  ８７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例１１２．化合物１０９
（式１’：Ｒ１は２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（４００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９６０μｌ，５．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８０μｌ，５．９ｍｍｏｌ）および参考実施例６４からの化合物（３５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。さらなる参考実施例６４からの化合物（１００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ）およびトリエチルシラン（２４０μｌ）を添加し、そして反応混合液を４８時間６０℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３００ｍｇ（５９％）を得た。ＭＳ  ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例１１３．化合物１１０
（式１’：Ｒ１は２−アミノエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
エタノール（６ｍｌ）中実施例１１２からの化合物（３００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２５μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）溶液を６時間還流加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１１０ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ  ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１１４．化合物１１１
（式１’：Ｒ１は２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、塩化４−ビフェニルカルボニル（２１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。
【０２５２】
粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして３時間６０℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２０ｍｇ（５３％）を得た。ＭＳ  ８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例１１５．化合物１１２
（式１’：Ｒ１は２−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、塩化ニコチニル塩酸塩（１７ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。
【０２５４】
粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして３時間６０℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２１ｍｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ７９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例１１６．化合物１１３
（式１’：Ｒ１は２−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、塩化３−キノリンカルボニル（１９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。
【０２５６】
粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして３時間６０℃に加熱した。反応混合液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２３ｍｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１１７．化合物１１４
（式１’：Ｒ１は２−［（３−キノリニルメチル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（２ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、３−キノリンカルボキシアルデヒド（４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（２５μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２４ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１１８．化合物１１５
（式１’：Ｒ１は２−［［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチル］アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（２ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、参考実施例２９からの化合物（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（２５μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２５ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１１９．化合物１１６
（式１’：Ｒ１は２−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（２ｍｌ）中実施例１１３からの化合物（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（２５μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物２３ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１２０．化合物１１７
（式１’：Ｒ１は２−［メチル［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチル］アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（１ｍｌ）中実施例１１８からの化合物（１８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（１３μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物９ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１２１．化合物１１８
（式１’：Ｒ１は２−［メチル（３−ピリジルメチル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（１ｍｌ）中実施例１１９からの化合物（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物６．５ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ  ７９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１２２．化合物１１９
（式１’：Ｒ１は２−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］エチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
メタノール（１ｍｌ）中実施例１１７からの化合物（９ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（７μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（１．４ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物４．８ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ  ８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１２３．化合物１２０
（スキーム１４からの化合物１ｌ’）
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．０ｇ）をイソプロパノール（７ｍｌ）中実施例１段階Ｃからの化合物の撹拌混合液に添加した。酢酸（１．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を３６時間還流した。混合液を室温まで冷却し、そしてイソプロパノールを蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。
【０２６４】
上記粗化合物をエタノール（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。混合液を１０％ＮａＯＨで塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物５０８ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ  ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１２４．化合物１２１
（スキーム１４からの化合物１ｍ’）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中実施例１２３からの化合物（５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３３μｌ，１．５２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１５８μｌ，１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【０２６６】
ＥＤＣｌ（０．６５ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、０℃においてジクロロメタン（２ｍｌ）中上記化合物（３４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．６２ｍｌ，８．７４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．６５ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、そして得られる溶液を室温で２時間撹拌した。混合液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９８：２：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物３１０ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例１２５．化合物１２２
（スキーム１４からの化合物１ｎ’）
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２００μｌ，０．２ｍｍｏｌ）を、−６０℃においてＤＭＦ（３ｍｌ）中実施例１２４からの生成物（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。混合液を２０分間撹拌し、次いでＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１０℃まで徐々に（約１．５時間）加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。ＭＳ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例１２６．化合物１２３
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２６９】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物３５ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ  ８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例１２７．化合物１２４
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（４２μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４２μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）および参考実施例６２からの化合物（４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２７１】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物６．２ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ  ８５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１２８．化合物１２５
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例６１からの化合物（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一夜加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２７３】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物１７ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ  ８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例１２９．化合物１２６
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］メチルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例９からの化合物（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２７５】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物１６ｍｇ（４６％）を得た。ＭＳ  ８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１３０．化合物１２７
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例６９からの化合物（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一夜加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２７７】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物１７ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例１３１．化合物１２８
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２７９】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物６ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ  ８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１３２．化合物１２９
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）およびシナムアルデヒド（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２８１】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物８ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例１３３．化合物１３０
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−４−（２−ブロモピリジニル）−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例２３からの化合物（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物１６ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例１３４．化合物１３１
（スキーム１４からの式１ｐ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−ピリジニル−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１２５からの化合物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例７０からの化合物（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物１６ｍｇ（４６％）を得た。ＭＳ  ８７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１３５．化合物１３２
（スキーム１４からの式１ｒ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−ピリジニル−２−プロペニルである）
実施例１３４からの化合物（８ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した。反応混合液を６０℃で２時間加熱した。メタノールを濃縮して所望の生成物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ７９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例１３６．化合物１３３
（スキーム１４からの式１ｑ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中実施例１２４からの化合物（３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）および参考実施例２９からの化合物（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０２８６】
メタノール（５ｍｌ）中上記粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、所望の化合物３６ｍｇ（８６％）を得た。ＭＳ  ８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１３７．化合物１３４
（スキーム１５からの式１ｓ’の化合物：ＲＣＨ２−は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
５０％メトキシラミン（０．２４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中実施例７５からの化合物（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に添加した。反応混合液を４８時間還流した。混合液を室温まで冷却し、そしてエタノールを蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。所望の化合物をＨＰＬＣ分離によって得た。ＭＳ  ８９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１３８．化合物１３５
（式１’：Ｒ１−は［３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブチル］メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中参考実施例６７からの化合物（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）および参考実施例７１からの化合物（８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物８．０ｍｇ（３３％）を得た。ＭＳ  ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１３９．化合物１３６
（式１’：Ｒ１−は３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中実施例６７からの化合物（２６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）および参考実施例７２からの化合物（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物５．３ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ  ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１４０．化合物１３７
（式１’：ＮＲ１Ｒ２は１−（４−フェニルピペリジニル）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２５μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および参考実施例６６からの化合物（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物１７ｍｇ（２８％）を得た。ＭＳ  ７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例１４１．化合物１３８
（式１’：ＮＲ１Ｒ２は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである）
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μｌ，１．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）およびフタルアルデヒド（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）と、それに続くＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，３０−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）による精製で、表題の化合物１２ｍｇ（１０％）を得た。ＭＳ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
参考実施例１
４−フェニルブタナールの製造
４−フェニルブタノール（７００ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．４０ｇ，５．６６ｍｏｌ）溶液に添加した。ＲＴで３０分後、溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物を得た。ＭＳ  １４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
参考実施例２
４−ピリジンプロパナールの製造
４−ピリジンプロパノール（０．６０ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．３７ｇ，５．５８ｍｏｌ）溶液に添加した。ＲＴで６０分後、溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物を得た。ＭＳ  １３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
参考実施例３
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中３−ホルミルフェニルボロン酸（２．００ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．４６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８２ｇ，１０．０１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１０ｍｌ，１３．３４ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（２．５ｇ）の混合液を大気下２４時間撹拌した。次いで、混合液をセライトを通して濾過し、濾取した固形物をＭｅＯＨで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物を得た。ＭＳ  １７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
参考実施例４
４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（８ｍｌ）中４−メチルピラゾール（１．９８ｇ，２４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中水素化ナトリウム（油中６０％，０．９７ｇ，２４．２５ｍｍｏｌ）に添加し、そして得られる混合液をＲＴで２時間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（１．２６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られる混合液を３時間８０℃に加熱した。反応混合液を氷水中に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）と、続くヘキサンからの再結晶化による精製で、表題の化合物を得た。ＭＳ  １８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
参考実施例５
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１．３２ｇ，１９．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間１２０℃に加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、黄色オイルとして表題の化合物１．５２ｇ（５８％）を得た。ＭＳ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
参考実施例６
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例５の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて参考実施例５に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
参考実施例７
３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例５の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドとピラゾールの代わりにそれぞれ３，４−ジフルオロベンズアルデヒドと１，２，４−トリアゾールを用いて参考実施例５に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
参考実施例８
２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンゾニトリル
エタノール（２０ｍｌ）中２−フルオロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（３．０３ｇ，２０．０５ｍｍｏｌ，ＵＳ  ５，００６，１４８に記載のように製造した）、モノアルデヒドビス（ジエチル）アセタール（４．８０ｍｌ，２０．０２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流した。ＲＴまで冷却して反応混合液を酸性にした。水（４０ｍｌ）を添加し、そして混合液を０℃に冷却し、そして１０％ＮａＯＨで塩基性にした。固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、薄茶色の固形物として表題の化合物３．５９ｇ（９６％）を得た。
【０３００】
段階Ｂ：２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１１．００ｍｌ，１１．００ｍｏｌ）を、−７８℃においてトルエン（１００ｍｌ）中段階Ａからの化合物（１．８８ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）の強く撹拌した懸濁液に１０分間かけて滴下した。−７８℃で１時間後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、混合液を５分間撹拌し、次いで１．２ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の撹拌冷却（０℃）混合液中に注入した。ＲＴで３０分間撹拌後、層を分離し、そしてさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）により水層を抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＩＰＡからの再結晶化と、続くクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン）によって、無色固形物として表題の化合物１．２５ｇ（６５％）を得た。ＭＳ  １９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
参考実施例９
４−（２−ピリミジニルオキシ）ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％，１．４４ｇ，３６．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．４０ｇ，３６．０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。０℃で２０分間撹拌後、混合液ＲＴまで暖め、そしてＤＭＦ（８ｍｌ）中２−クロロピリミジン（４．１２ｇ，３５．９７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られる混合液を１８時間１００℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、表題の化合物６．２０ｇ（８６％）を得た。ＭＳ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
参考実施例１０
１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例９の４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いて参考実施例９に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
参考実施例１１
３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド
２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中３−ホルミルフェニルボロン酸（１．１４ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）溶液を、トルエン（１０ｍｌ）中２−ブロモピリジン（１．００ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物１．０３ｇ（８９％）を得た。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
参考実施例１２
３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
水（１５ｍｌ）中Ｎａ２ＣＯ３（４．７４ｇ，４４．７２ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（３．４０ｇ，２２．６７ｍｍｏｌ）の混合液を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中２−ブロモピリミジン（３．００ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物２．２０ｇ（６３％）を得た。ＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
参考実施例１３
４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）を、トルエン（４０ｍｌ）中２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２．９０ｇ，２０．０６ｍｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１１５９５の記載のとおり製造）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９０ｇ，２６．０１ｍｍｏｌ）および［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物１．８０ｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
参考実施例１４
４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例１２のそれぞれ３−ホルミルフェニルボロン酸と２−ブロモピリジンの代わりに４−ホルミルフェニルボロン酸と２−ブロモ−４−メチルピリミジン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９２，７５，１６２１に記載のとおり製造）を用いて参考実施例１２に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
参考実施例１５
２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：
ジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ，１２．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（３．５４ｇ，３６．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）２ホウ素（３．３６ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合液に添加した。混合液を１８時間８０℃に加熱した。冷却した反応混合液をベンゼンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【０３０８】
段階Ｂ：
表題の化合物を、参考実施例１２の３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに段階Ａの生成物を用いて参考実施例１２に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
参考実施例１６
４−（３−ピリダジニル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりに３−クロロピリダジン（ＷＯ９７２４１２４に記載のとおり製造）を用いて参考実施例１３に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
参考実施例１７
４−ピラジニルベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりにクロロピラジンを用いて参考実施例１３に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
参考実施例１８
４−（４−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代わりに４−クロロピリミジン塩酸塩（ＷＯ９８２１１８８に記載のとおり製造）を用いて参考実施例１３に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
参考実施例１９
４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、参考実施例１１のそれぞれ３−ホルミルフェニルボロン酸と２−ブロモピリジンの代わりに４−ホルミルフェニルボロン酸と２−ブロモ−５−ニトロピリジンを用いて参考実施例１１に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
参考実施例２０
３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロピナール
段階Ａ：３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロピン−１−オール
ＴＥＡ（２０ｍｌ）中１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６６，２８３２に記載のとおり製造）（２．２４ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合液を５分間撹拌し、プロパルギルアルコール（０．７０ｍｌ，１２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を４８時間８０℃に加熱した。揮発成分を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合液をセライトのパッドをとおして濾過した。濾液からの有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、褐色固形物として表題の化合物０．７３ｇ（３７％）を得た。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
段階Ｂ：３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロピナール
アセトン（４０ｍｌ）中段階Ａからの化合物（０．７１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．１０ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）の混合液を３時間加熱還流した。冷却した反応混合液をセライトをとおして濾過し、そして濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、オフホワイト固形物として表題の化合物０．１９ｇ（２７％）を得た。ＭＳ  １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
参考実施例２１
３−（３−キノリニル）−２−プロピナール
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中３−（３−キノリニル）−２−プロピン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３１７９の記載のように製造）（３６０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．００ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで１．５時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：４  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物２５８ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
参考実施例２２
３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペナール
段階Ａ：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン
ピラゾール（２．０５ｇ，３０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中水素化ナトリウム（油中６０％，１．２０ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、そして得られる混合液をＲＴで１時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（４．７５ｇ，２０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を２時間１００℃に加熱した。冷却した反応混合液に氷水（１００ｍｌ）を添加し、そして沈殿した固形物を濾過によって除去し、そして風乾させた。ヘキサンからの再結晶化により、黄褐色固形物として表題の化合物３．３１ｇ（７４％）を得た。ＭＳ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
段階Ｂ：３−（［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸メチル
ＤＭＦ（８ｍｌ）中段階Ａからの化合物（４５０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１２３ｍｇ，０．４０ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そして１５分間窒素をパージした。ＴＥＡ（０．５６ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（０．３６ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分間パージし続けた。酢酸パラジウム（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてフラスコに栓をして２４時間１２０℃に加熱した。冷却した反応混合液をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（２ｘ２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物３５６ｍｇ（７７％）を得た。ＭＳ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
段階Ｃ：３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オール
ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ溶液，３．１０ｍｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃においてトルエン（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（３５０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして混合液をその温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、そして混合液を、酢酸エチル（２０ｍｌ）および１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の撹拌混合液中に注入し、そしてＲＴで１時間撹拌した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物１８５ｍｇ（５９％）を得た。ＭＳ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
段階Ｄ：３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペナール
アセトン（１５ｍｌ）中段階Ｃからの化合物（１８５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１．６０ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）の混合液を１時間加熱還流した。冷却した反応混合液をセライトをとおして濾過し、そして濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物７８ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
参考実施例２３
３−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロペナール
塩化２−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ，５．００ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）を、ＲＴにおいてＴＨＦ（５．０ｍｌ）中２，５−ジブロモピリジン（２．３７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られる褐色懸濁液を１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。３−ジメチルアミノアクロレイン（９５％、１．３０ｍｌ，１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液をＲＴまで加温し、そして２時間撹拌した。２ＮＨＣｌを添加し、そして５分後混合液を０℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過によって除去し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化により、輝褐色フレークとして表題の化合物５５０ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
参考実施例２４
３−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中３−ピリジニルボロン酸（１４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）溶液を、トルエン（２ｍｌ）中４−ブロモシナムアルデヒド（２１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１０７６１に記載のように製造）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を３６時間加熱還流した。冷却した反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物を得た。ＭＳ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
参考実施例２５
３−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（３０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）中２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０６ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，参考実施例８に記載のように製造）、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（３．６０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（１．８０ｍｌ，１８．５．６３ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥した。ＩＰＡからの再結晶化により、黄褐色針状物として表題の化合物０．８４ｇ（７０％）を得た。ＭＳ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
参考実施例２６
３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（３５ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３５ｍｌ）中３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ，７．５２ｍｍｏｌ，参考実施例５に記載のように製造）、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．８５ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（２．４０ｍｌ，７．５０ｍｍｏｌ）の混合液を１８時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、黄色固形物として表題の化合物１．４７ｇ（８６％）を得た。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
参考実施例２７
３−（６−キノキサリニル）−２−プロペナール
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）中６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（０．６２ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９１，５４，７に記載のように製造）、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（２．５０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（１．２０ｍｌ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合液を４時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色固形物として表題の化合物０．４７ｇ（６５％）を得た。ＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
参考実施例２８
３−（６−キノリニル）−２−プロペナール
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中６−キノリンカルボキシアルデヒド（１．５８ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ，米国特許第５，５５９，２５６号に記載のように製造）、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（６．４５ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（３．２０ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合液を５時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル＋０．２％トリエチルアミン）による精製で黄色固形物を得て、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１５ｍｌ）間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次いで１０％ＮａＯＨで塩基性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、淡褐色固形物として表題の化合物１．２０ｇ（６５％）を得た。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
参考実施例２９
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（１．８３ｇ，９．９４ｍｍｏｌ，ＷＯ９８２８２６４に記載のように製造）、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（６．４５ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（３．２０ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして風乾した。２−プロパノールからの再結晶化により、淡黄色固形物として表題の化合物１．２０ｇ（５７％）を得た。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
参考実施例３０
３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）（１．６５ｇ，９．５８ｍｍｏｌ），臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（６．４５ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（３．２０ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、黄色固形物として表題の化合物１．６９ｇ（８９％）を得た。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
参考実施例３１
３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナールおよび５−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２，４−ペンタジエナール
段階Ａ：
ＤＭＦ（７ｍｌ）中１，２，４−トリアゾール（１．５５ｇ，２２．３５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中水素化ナトリウム（油中６０％，０．９０ｇ，２２．５０ｍｍｏｌ）に添加し、そして得られる混合液をＲＴで２時間撹拌した。２−（１．３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロピリジン（１．２６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０７０に記載のように製造）を滴下し、そして得られる混合液を３時間８０℃に加熱した。反応混合液を氷水中に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られた残渣をギ酸（１２ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を５時間６５℃に加熱した。反応混合液を濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＞１０に希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を希水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【０３２９】
段階Ｂ：
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）中段階Ａからの生成物（０．８０ｇ，４．５９ｍｍｏｌ），臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（３．００ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（２．００ｍｌ，６．２５ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、そして混合液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナール［ＭＳ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋］および５−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２，４−ペンタジエナール［ＭＳ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋］の分離不能な混合物０．４０ｇ（４３％）を得た。
【０３３０】
参考実施例３２
３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドを用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
参考実施例３３
３−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−ピリジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９８２８２６４に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
参考実施例３４
３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９８２８２６４に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
参考実施例３５
３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
参考実施例３６
３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
参考実施例３７
３−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
参考実施例３８
３−（４−キノリニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
参考実施例３９
３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１１に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
参考実施例４０
３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１２に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
参考実施例４１
３−［４−（４−メチル−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１４に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
参考実施例４２
３−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（参考実施例３に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
参考実施例４３
３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
参考実施例４４
３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
参考実施例４５
３−［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１９に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
参考実施例４６
３−（８−キノリニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに８−キノリンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，８８９１に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
参考実施例４７
３−（７−キノリニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに７−キノリンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３３０８に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
参考実施例４８
３−［６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに６−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ピリジニンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０７０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
参考実施例４９
３−（４−イソキノリニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソキノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
参考実施例５０
３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例６に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
参考実施例５１
３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例７に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
参考実施例５２
３−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  １９９８、４３７に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
参考実施例５３
５−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２，４−ペンタジエナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
参考実施例５４
３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルカルボキシアルデヒド（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１２９９に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
参考実施例５５
３−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例４に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
参考実施例５６
３−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１３に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
参考実施例５７
３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−ピラジニルベンズアルデヒド（参考実施例１７に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
参考実施例５８
３−［４−（４−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１８に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
参考実施例５９
３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−ピリミジニルオキシ）ベンズアルデヒド（参考実施例９に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
参考実施例６０
３−［２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１５に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
参考実施例６１
３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（３−ピリダジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１６に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
参考実施例６２
３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（参考実施例１０に記載のように製造）を用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
参考実施例６３
［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］アセトアルデヒド
段階Ａ：４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノール
表題の化合物を、参考実施例１２の３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を用いて参考実施例１２に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
段階Ｂ：［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］アセトアルデヒド
ＤＭＦ（４ｍｌ）中段階Ａからの生成物（５５９ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）溶液を、０℃において水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１４４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５５ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を７０℃で１２時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５５ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして７０℃での加熱を１２時間継続した。反応混合液を濃縮し、残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で物質を得て、これをエタノール（２ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）中に取り上げ、そして１２時間撹拌した。反応混合液をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で表題の化合物８０ｍｇ（１２％）を得た。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
参考実施例６４
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアルデヒド
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）溶液に、固形のピリジン三酸化硫黄（４．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られる混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２および０．５Ｎクエン酸水溶液の混合液に注入した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を真空下で除去した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題の化合物（０．６ｇ，３２％）を得た。ＭＳ  １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
参考実施例６５
塩化３−キノリンカルボニル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中３−キノリンカルボン酸（５８０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，３．４ｍｌ）を滴下した。ＤＭＦ（１滴）を添加し、直ちにガスの形成をもたらした。反応混合液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させた。さらなるジクロロメタン（２０ｍｌ）を残渣に添加した。有機溶媒の濃縮により粗生成物を得た。（３４０ｍｇ，９９％）。
【０３６５】
参考実施例６６
２−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−ピラン
シナムアルデヒド（０．６６ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（１．３０ｍｌ，１０．０５ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ｆｏｄ）３（２６５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の生混合液をＲＴで７２時間撹拌し、次いで１８時間５０℃に加熱した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物０．８９ｇ（７７％）を得た。ＭＳ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
参考実施例６７
スキーム１６の化合物１ｔ’（ＲｄがＣＮであり、ＲｅがＨである）
ＣＨ３ＣＮ（４０ｌ）中実施例１段階Ｇからの化合物（５．００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）、２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル（５．４０ｇ，３４．３６ｍｍｏｌ，参考実施例６８に記載のように製造）およびトリフルオロ酢酸（６．０ｍｌ，７７．８８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製では、表題の化合物３．００ｇ（５４％）を得た。ＭＳ  ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
参考実施例６８
２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ，２２．０ｍｌ，３３．００ｍｍｏｌ）を−３０℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加し、そして得られる溶液を１０分間撹拌後、３−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（３．９０ｍｌ，２９．９０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１５分後、ギ酸メチル（２．８０ｍｍｏｌ，４５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を−２０℃〜−１５℃で２時間撹拌した。反応混合液を水（１００ｍｌ）で停止し、そしてエーテル（２ｘ５０ｍｌ，廃棄）で洗浄した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出液をブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして濃縮して微量のＴＨＦを除去し、そして淡黄色オイルとして表題の化合物２．２８ｇ（４９％）を得た。
【０３６８】
参考実施例６９
３−（３−キノリニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて参考実施例３０に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
参考実施例７０
３−（３−ピリジニル）−２−プロペナール
表題の化合物を、参考実施例２３の２，５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて参考実施例２３に類似する操作によって製造した。ＭＳ  １３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
参考実施例７１
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタンメタンアミン
段階Ａ：３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタノン
水（１０ｍｌ）中Ｎａ２ＣＯ３（１．５８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノンエチレンケタール（１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８４９５に記載のように製造）の混合液を、ＤＭＥ（１５ｍｌ）中２−ブロモピリミジン（１．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。
【０３７１】
上記粗生成物を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を含むメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。反応混合液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物１．１ｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
段階Ｂ：３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタノール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中段階Ａからの化合物（３７０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ，３．３ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。混合液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。ＭＳ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
段階Ｃ：３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタノール，メタンスルホン酸エステル
塩化メチレン（４０ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。混合液をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物３３０ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
段階Ｄ：３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中段階Ｃからの化合物（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１６０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（１３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で７２時間加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。ＭＳ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
段階Ｅ：３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタンメタンアミン
メタノール（５ｍｌ）中段階Ｄからの化合物（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル６水和物（８２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、続いてホウ水素化ナトリウム（８４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。沈殿を濾別し、そしてメタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９３：７：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製で、表題の化合物１０ｍｇ（１２％）を得た。ＭＳ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
参考実施例７２
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］シクロブタンアミン
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中参考実施例７１段階Ｃからの化合物（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で一夜加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において直接使用した。
【０３７７】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中上記化合物の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，０．５２ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で１５分間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。混合液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製で、表題の化合物１６ｍｇ（２７％）を得た。ＭＳ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
本発明は、特定のその前記実施態様に関して詳細に記述された。上記実施態様および実施例は、本発明の範囲および精神を具体的に説明するために記述されている。これらの実施態様および実施例は、当業者にとって他の実施態様および実施例を明白にさせることができる。これらの他の実施態様および実施例は本発明の意図の内にある。本発明の精神および範囲内で、改変および修飾が実施できることは理解できる；本発明は付随する請求項によってのみ限定されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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