(57)【要約】植え込み前の手作業によるステント操作によって外来性異物の汚染および新生内膜の過形成の増大が生じる。植え込み直前に、市販の滅菌ステントを高圧でリンスすることにより、残りの表面ステント汚染物質を排除し、もってステントのストラットによって惹起される炎症が減弱される。エキソビボのステント拡張および表面分析により、リンスされたステントは、未接触の或いは取り扱いを受けたステントよりも表面の汚染物質が少ないことが明らかになった。ブタのステント再狭窄モデルにおいて、リンスされたステントは、取り扱いを受けた或いは未接触のステントよりも、１ヶ月の時点で炎症および新生内膜過形成の惹起が少なかった。植え込み直前の冠血管ステントの加圧リンスにより、炎症および新生内膜過形成は減弱される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント処理装置であって、
ステントを収受するよう構成されたステント洗浄チャンバと、
流体流入ポートと、
流体流出ポートと、
を備え、該流体流入ポートおよび流体流出ポートは、該ステント洗浄チャンバと流体連通しているステント処理装置。
【請求項２】
前記ステント洗浄チャンバは、チャンバ入り口およびチャンバ出口をさらに備える請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項３】
前記ステントは、バルーンカテーテル上にプレロードされている請求項２に記載のステント処理装置。
【請求項４】
前記チャンバ入口および前記流体流入ポートは、前記ステント洗浄チャンバの第一末端と流体連通している請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項５】
前記チャンバ出口および前記流体流出ポートは、前記ステント洗浄チャンバの第二末端と流体連通している請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項６】
前記チャンバ入口は、前記バルーンカテーテルを収受するよう構成されている請求項３に記載のステント処理装置。
【請求項７】
前記チャンバ出口は、ガイドワイヤを収受するよう構成されている請求項３に記載のステント処理装置。
【請求項８】
前記バルーンカテーテルは、前記ガイドワイヤを超えて挿入され、このとき該ガイドワイヤは、前記ステント洗浄チャンバ内に配置されている状態である請求項７に記載のステント処理装置。
【請求項９】
洗浄液の加圧源をさらに含む請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項１０】
前記洗浄液の加圧源は、シリンジまたはインデフレーターを備える請求項９に記載のステント処理装置。
【請求項１１】
前記洗浄液は、ヘパリンと水との混合物を含む請求項９に記載のステント処理装置。
【請求項１２】
前記チャンバ入口および前記チャンバ出口は、流体フローをブロックするよう構成されている請求項３に記載のステント処理装置。
【請求項１３】
前記流体流入ポートおよび前記流体流出ポートは、流体が流れることを許容しない閉鎖位置と、流体が流れることを許容する開放位置との間で可逆である請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項１４】
処理流体の供給源をさらに備える請求項１に記載のステント処理装置。
【請求項１５】
前記処理流体は、治療上有効な量のステントコーティング溶液を含む請求項１４に記載のステント処理装置。
【請求項１６】
前記チャンバ出口は、トウーイと接続するよう構成されている請求項２に記載のステント処理装置。
【請求項１７】
前記ステント処理装置は、トウーイとして機能するよう構成されている請求項２に記載のステント処理装置。
【請求項１８】
ステント処理装置であって、
バルーンカテーテルにプレロードされたステントを加圧洗浄するためのステント洗浄手段と、
該ステント洗浄手段に対して洗浄液を提供するための流体流入手段と、
該ステント洗浄手段から該洗浄液を取り除くための流体流出手段と、
カテーテルを該ステント洗浄装置内に収受するための収受手段と、
を備える、ステント処理装置。
【請求項１９】
前記ステント洗浄手段は、ステント洗浄チャンバを備える請求項１８に記載のステント処理装置。
【請求項２０】
前記流体流入手段は、前記ステント洗浄チャンバの第一末端と流体連通している請求項１９に記載のステント処理装置。
【請求項２１】
前記流体流出手段は、前記ステント洗浄チャンバの第二末端と流体連通している請求項１９に記載のステント処理装置。
【請求項２２】
前記洗浄液は、シリンジまたはインデフレーターを備える加圧源から提供される請求項１８に記載のステント処理装置。
【請求項２３】
前記洗浄液は、ヘパリンと水との混合物を含む請求項１８に記載のステント処理装置。
【請求項２４】
前記流体流入手段および前記流体流出手段は、流体が流れることを許容しない閉鎖位置と、流体が流れることを許容する開放位置との間で可逆である請求項１８に記載のステント処理装置。
【請求項２５】
前記バルーンを膨張させるための加圧手段をさらに備える請求項１８に記載のステント処理装置。
【請求項２６】
ステントおよびステント洗浄装置を備えるステント配給システムであって、
該洗浄装置は、
ステントを収受するよう構成された入口、出口、および中央領域を備えるステント洗浄チャンバと、
流体流入ポートと、
流体流出ポートと、
を備え、
該流体流入ポートおよび該流体流出ポートは、該ステント洗浄チャンバと流体連通している、ステント配給システム。
【請求項２７】
洗浄液をさらに含む請求項２６に記載のステント配給システム。
【請求項２８】
前記ステントにプレロードされるべき薬物をさらに含む請求項２６に記載のステント配給システム。
【請求項２９】
前記ステントは、バルーンカテーテルにプレロードされている請求項２６に記載のステント処理装置。
【請求項３０】
前記洗浄液は、ヘパリンと水との混合物を含む請求項２６に記載のステント処理装置。
【請求項３１】
前記出口は、トウーイと接続するよう構成されている請求項２６に記載のステント処理装置。
【請求項３２】
前記ステント処理装置は、トウーイとして機能するよう構成されている請求項２６に記載のステント処理装置。
【請求項３３】
ステントを配給する方法であって、
プレロードされたステントをステント洗浄装置中に配置する工程と、
該プレロードされたステントを圧力下で洗浄液と接触させる工程と、
該洗浄液を除去する工程と、
該プレロードされたステントをトウーイ中に該ステント洗浄装置を超えて伸展させる工程と、
から成るステント配給方法。
【請求項３４】
前記プレロードされたステントは、該ステント洗浄装置中に配置される前にバルーンカテーテル上にプレロードされる請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記プレロードされたステントは、概ね１０秒間、概ね４気圧の圧力で洗浄される請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ステント洗浄装置を超えて前記プレロードされたステントを伸展させる前に、乾燥工程をさらに含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ステントを圧力下で洗浄液と接触させる工程は、前記洗浄工程の前に該ステント上に存在する外来物質のレベルを低下させる請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
ステントの挿入によって生じる新生内膜過形成を減弱する方法であって、
請求項３４に記載の方法に従ってステントを配給する工程から成るステント滅弱方法。
【請求項３９】
薬物入りのステントを装填する方法であって、
プレロードされたステントをステント洗浄装置中に配置する工程と、
該プレロードされたステントと薬物を含む溶液とを接触させる工程と、
該ステント中へおよび該ステント上への該薬物の移動を可能にするために十分な滞留時間を提供する工程と、
該薬物溶液を除去する工程と、
該プレロードされたステントを該ステント洗浄装置を越えてトウーイ中に伸展させる工程と、
から成るステント装填方法。
【請求項４０】
前記プレロードされたステントと前記薬物溶液とを接触させる前に、初期洗浄工程をさらに含む請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、ヨーロッパ、カナダ、メキシコおよび日本を指定して、２００２年１月９日に、Ａｌｌａｎ  Ｒ．Ｃａｍｒｕｄ（米国市民および居住者）、Ａｔｏｎｉ  Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓ（スペイン市民および居住者）およびＲｏｂｅｒｔ  Ｓ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ（米国市民および居住者）の名義で、ＰＣＴ国際出願として提出したものである。
【０００２】
本発明は、概ね血管形成術の分野に関し、特に血管形成術後のステント植え込みに関する。より詳細には、本発明は、冠血管再狭窄を軽減する方法および手段に関する。
【背景技術】
【０００３】
血管形成術およびステント植え込み設置後の冠血管再狭窄は、Ｗｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，１９９７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６：３８３〜３８５によって概説されるように、かなりの問題として残っている。現在の無作為化研究によって、ステント植え込みが、バルーン血管形成術に比べて再狭窄を有意に減少させることが示されている（Ｒａｎｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、１９９９，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３４１：２００５〜６を参照のこと）が、ステントは、再狭窄、特に散在性の疾患および小血管のような複雑な病変のサブセットを排除しなかった。ステント内再狭窄が、散在性であり得るという観察によって、ステントに対する一般化された反応が、潜在的な病因であり得ることが示唆される。このような反応は、Ｓｈｉｈ，Ｃ．Ｃ．ら、２０００，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ，５２：３９５〜４０３に記載のように、金属に対するものか、あるいは製造プロセス由来のステント上の残留汚染物質に由来するものであり得る。
【０００４】
以前の動物での研究によって、金属ワイヤコイルによって発生する動脈損傷の程度と、結果としてのステント位置での新生内膜肥厚および管腔狭窄との間の有意な相関が証明された。Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｓ．ら，１９９２，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｄｉｏｌ，１９：２６７〜７４，およびＫａｒａｓ，Ｓ．Ｐ．ら．，１９９２，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２０：４６７〜７４を参照のこと。
【０００５】
さらに最近では、ステント操作後にステントストラットによって誘発される炎症性反応は、新生内膜過形成と正に相関することが発見された。Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ｒら．，１９９８，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，３１：２２４〜３０を参照のこと。ステントストラットの周囲の慢性炎症性細胞はまた、ヒトにおける冠動脈ステントの最近の病理報告においてもみられている（Ｆａｒｂ，Ａら．，１９９２，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９９：４４〜５２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの知見に照らせば、ステント誘導性炎症応答の軽減によって、ステント内の過剰な新生内膜形成が防止される可能性がある。接着分子（Ｂａｒｒｏｎ，Ｍ．Ｋ．ら，１９９７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６：３５８７〜３５９２）、組織プロテイナーゼ（Ｌｕｃａｓ，Ａら，１９９６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９４：２８９０〜９００）、およびマクロファージ活性化（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃら，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１０１３４〜１０１３９）を阻害するための手段が、脈管の損傷後の炎症性反応を抑制するか試験したが、それらの臨床的な関連性をより良く理解するにはさらに実験が必要である。
【０００７】
いくつかの報告によって、植え込み前の手動によるステント操作が、外来性の身体の汚染（Ｗｈｅｌａｎ，Ｄ．Ｍ．ら，１９９７，Ｃａｔｈｅｔ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉａｇｎ，４０：３２８〜３３２；Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ｒら，１９９９，Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ，１０：９〜１４）、および新生内膜過形成の増大（Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ｒら，１９９８，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，３１：２２４〜３０）を生じ得るということが示されている。
【０００８】
過去１０年間にわたる大幅な手順上の進歩にもかかわらず、再狭窄は、冠動脈疾患に対する経皮的な介入という重要な制限を残している。実験的な研究および病理学的報告によって、炎症と、脈管の損傷と、新生内膜の増殖との間の重要な関係が示唆される。単球は、Ｐｅｒｉ，Ｇら，１９９０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４４：１４４４〜１４４８に注記されたように、損傷反応性酸素中間体を生成することによって、ならびに増殖因子および走化性因子の同化作用を通じて（Ａｓｓｏｉａｎら，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：６０２０〜６０２４）、そして細胞外構成物質を分解し得るマトリックスメタロプロテイナーゼ生成（それによって細胞遊走を促進する）によって（Ｓｕｋｈｏｖａ，Ｇ．Ｋ．ら．，１９９８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１０２：５７６〜５８３）、脈管内膜内のバルクを伴う（Ｍｏｒｅｎｏ，Ｐ．Ｒ．ら．，１９９６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９４：３０９８〜３１０２を参照のこと）新生内膜の肥厚に寄与する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、植え込み直前に滅菌ステントを高圧洗浄に曝すことで、ステント表面に残留している汚染物質が排除され、かつステントによって惹起された炎症性応答が減弱され得ることを確認した。
【００１０】
従って、本発明は、ステントを収受するように構成されているステント洗浄チャンバと、流体流入ポートと、流体流出ポートとを備える、ステント処理装置に存する。この流体流入ポートおよび流体流出ポートは、ステント洗浄チャンバと流体連通している。
【００１１】
また、本発明は、バルーンカテーテルにプレロードされたステントを加圧洗浄するステント洗浄手段と、このステント洗浄手段に対して洗浄液を提供するための流体流入手段と、このステント洗浄手段からこの洗浄液を除去するための流体流出手段とを備えるステント処理装置に存する。この装置はまた、このステント洗浄装置内にカテーテルを収受するための収受手段を備える。
【００１２】
また、本発明は、ステントとステント洗浄装置とを備えるステント配給システムに存する。この装置は、ステント洗浄チャンバから成り、このチャンバは、入口と、出口と、ステントを収受するように構成された中央領域とを有する。また、この装置は、流体流入ポートと流体流出ポートとを有し、この流体流入ポートおよび流体流出ポートは、このステント洗浄チャンバと流体連通している。
【００１３】
本発明は、また、ステントを配給する方法に存する。この方法は、プレロードされたステントをステント洗浄装置中に配置する工程と、このプレロードされたステントと洗浄液とを圧力下で接触させる工程と、この洗浄液を除去する工程と、このプレロードされたステントを、ステント洗浄装置を越えてトウーイ（touhy）中に伸展させる工程と、から成る。
【００１４】
本発明は、また、薬物入りステントを装填する方法に存する。この方法は、プレロードされたステントを、ステント洗浄装置中に配置する工程と、このプレロードされたステントと薬物を含有する溶液とを接触させる工程と、このステントの中へのおよびこのステントの上へのこの薬物の移動を可能にするのに十分な滞留時間を提供する工程と、この薬物溶液を除去する工程と、プレロードされたステントを、このステント洗浄装置を越えてトウーイ中に伸展させる工程と、から成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、植え込み前にステントを洗浄するための方法、手段、および装置に関する。好ましい実施形態では、この洗浄手順によって、保有する外来性の汚染物質が少ないステントが得られ、これによって、一旦このステントが植え込まれれば、炎症のレベルが低下する。
【００１６】
ステントは、バルーン血管形成術の手順の一部として頻繁に用いられる。この手順は、しばしば、経皮経管冠動脈形成（拡張）術（ＰＴＣＡ）と呼ばれる。代表的に、血液を心臓に供給する動脈の１つ以上が部分的にまたは完全に閉塞された場合に、血管形成術の手順が必要となる。要するに、小さいバルーンを、動脈の狭窄内に配置して、膨張させ、それによってその狭窄を強制的に解放させる。
【００１７】
血管形成術は代表的に、大腿動脈において針穿刺（患者の鼠径部に配置される）を行うことによって開始する。シース（sheath）と呼ばれる短いチューブをこの針穿刺を通じて配置し、そして大腿動脈中に伸展する。このシースは、冠動脈に存在する障害物または狭窄を解放するために用いられるカテーテルのためのアクセスポートとして機能し得る。
【００１８】
一旦シースが配置されれば、ガイドカテーテルは、このシースに挿入され、そして大動脈を通って、被験体の動脈内の位置へと、大腿動脈を大動脈の方へ進む。医師が、閉塞（obstruction）を可視化し得るように、造影色素を用いてもよい。
【００１９】
次に、ガイドワイヤが目的の特定の障害物を通りかつ越えて伸展するように、ガイドワイヤをガイドカテーテル内に配置し、そして好ましくは、挿入する。このガイドワイヤは、続くバルーンカテーテルのためのトラック（track）として機能し得る。このバルーンカテーテルは、未膨張のバルーンがこの障害物内の位置にくるまで、ガイドワイヤにそって送り込まれる。このバルーンはゆっくりと膨張され、これは、この動脈内の狭窄（constriction）を除去することを意図する。後に、このバルーンを、脱気し、そして造影色素をこの動脈内に再度注入して、この動脈の内部容積が増大したか否かを確認する。代表的には、この動脈を十分に伸展させ、かつこの動脈を狭窄していた沈着物を圧迫するには、何度かのバルーン膨張を必要とし得る。
【００２０】
ステントは、頻繁に、再狭窄（これは血管形成術後の動脈自己狭小化と呼ばれる）の防止を補助するために、以前に閉塞された領域内に配置される。一旦、バルーンカテーテルを取り除けば、圧縮され、プレロードされたステントを保有する別のバルーンカテーテルが、以前に閉塞された領域内の位置にこのステントが達するまで、ガイドワイヤにそって進行させられ得る。バルーンが膨張され、これがこのステントを展開させ、かつ位置決めする。
【００２１】
図３は、動脈内にステントを配置するために用いられた装備の模式図である。シース３０の一端は、上記のように、大腿動脈内に作製された針穿刺内に配置される。シース３０の第二の末端は、患者の皮膚を越えて伸展し、そして継手３２を備える。この継手３２は、サイドアーム３４を備え、このサイドアーム３４は、種々の異なる目的に用いられ得るが、色素を注入することがおそらく、このサイドアーム３４について最も通常の用途である。
【００２２】
継手３２は、ガイドカテーテル３６を収受するように構成されており、このガイドカテーテル３６は次に、一端に継手３８を有する。好ましい実施形態において、この継手３８は、トウーイ４２の一端に存在する継手４０と接触するルアーロックのオス部である。また一方、好ましい実施形態において、継手４０は、ルアーロックのメス部である。例示目的のために、ガイドカテーテル３６を、シース３０に完全にまたはほぼ完全に挿入した場合として例示している。代表的には、ガイドカテーテル３６は、これを越えて貫通することはない。
【００２３】
トウーイ４２は、Ｙ形の装置であって、色素注入のために代表的に用いられる造影ポート４６、および一端で継手４４を有する直線部分を有する。好ましくは、この継手４４は、止血弁であり、これは血液がガイドカテーテルを通して、心臓カテーテル研究室の環境（これらの手順が代表的には実行されている）へと逆流することを防ぐ可逆的な手段を備える。ガイドワイヤ４８は、好ましくは、前述の血管形成術の手順から所定の位置に残り、トウーイ４２の近位端から延びる。
【００２４】
本発明は、トウーイ４２の近位端に接続され得るステント処理装置１０に関する。別の実施形態において、このステント処理装置１０は実際、トウーイ４２を代用し得、従ってガイドカテーテル３６の近位端に配置された継手３８に直接接続され得る。図１は、ステント処理装置１０の好ましい実施形態を例示する。このステント処理装置１０は、入口ポート１４および出口ポート１６に流体的に連通している、ステント洗浄チャンバ１２を有する。
【００２５】
このステント処理装置１０は、第一末端１８を有し、これを通じてプレロードされたステントを保有するバルーンカテーテルが挿入され得る。好ましくは、第一末端１８は、止血弁を備え、この止血弁は、流体フローに対して可逆的に閉鎖される。この弁は、外側部分２２を備え、この外側部分２２がステント処理装置１０のネジ付き部分２０とネジ係合される。この外側部分２２が、ネジ付部分２０上にさらにネジ付けられる場合、圧縮ワッシャー２４は圧縮され、それによってこの弁を流体フローに対して閉鎖する。
【００２６】
ステント処理装置１０は、トウーイ４２の近位端を係合するように構成されている第二末端２６を有する（図３を参照のこと）。好ましくは、この第二末端２６は、第二末端２６を通じて流体が流動することを可逆的に妨げるように構成されている。好ましい実施形態において、この第二末端２６は、止血弁を備えてもよい。別の実施形態において、この第二末端２６は、所望されない場合に流体フローを防止するために用いられ得るネジ付キャップ（示さず）を備えてもよい。
【００２７】
図２は、ステント処理装置１０の好ましい実施形態を例示する。ここでは、入口ポート１４が、処理流体の加圧源１９を備える。この処理流体は、水およびヘパリンのような洗浄液であってもよいし、またはステントをコーティングすることが所望される薬物であってもよい。好ましい実施形態において、この薬物は、このステント上にコーティングを形成する高分子混合物の一部として存在し得る。加圧処理流体はまた、乾燥が所望される場合、空気であってもよい。例示されるとおり、この加圧源１９は、シリンジであるが、インデフレーター（indeflator）が利用されてもよい。
【００２８】
図２に示されるように、ガイドワイヤ２９は、ステント洗浄チャンバ１２内の所定の位置にある。プレロードされたステント２５を保有するバルーンカテーテル２１は、ガイドワイヤ２９を越えて配置され、そしてステント洗浄チャンバ１２中に前進させられる。特定の実施形態において、ステント洗浄チャンバ１２は、バルーンカテーテル２１中への、そしてバルーンカテーテル２１を通した、ガイドワイヤの案内を補助する漏斗構造２７を備える。
【００２９】
以前に考察されたように、ステント処理装置１０は、トウーイ４２に取り付けられてもよいし、またはそれ自体がトウーイ４２として機能してもよい。ステント処理装置１０は、処理流体を用いてステント２５を処理するために用いられ得るが、この装置１０は、トウーイ４２に取り付けられるか、またはそれ自体がトウーイ４２として機能するかのいずれかである。しかし、トウーイへの接続の前に、内側にステント２５を備えるステント処理装置１０を用いることが好ましい。好ましい実施形態では、このステント処理装置１０は、一旦ステント装填バルーンカテーテル２１がガイドカテーテル３６中に伸展されれば、パチンと切り離されてもよいし、さもなければトウーイ４２を取り外されてもよい。
【００３０】
ステント処理装置１０の好ましい用途において、プレロードされたステント２５を保有するバルーンカテーテル２１は、例えば図２に例示されるように、ステント洗浄チャンバ１２内に位置決めされる。あるいは、欧州でしばしば実施されているように、このステントは、バルーンカテーテル２１に手巻き（hand-crimp）してもよい。いずれの場合でも、ステント２５は、ステント洗浄チャンバ１２内に位置決めされ、そしてステント処理装置１０のそれぞれ第一末端１８および第二末端２６は、流体フローに対して閉鎖されている。
【００３１】
次に、圧力下の処理流体が、入口ポート１４中に注入され、ここでこの流体フローは、ステント２５を越えて、出口ポート１６を通って出る。好ましくは、この処理流体は、水−ヘパリン混合物を含む洗浄液である。好ましい実施形態において、この洗浄液フローは、層流の様式でこのステントを越える。なぜなら、これが、プラスチックバルーンとステンレス鋼またはニチノールのステントとの間の電荷の相違に起因して最適であることが見出されているからである。さらに、神経の洗浄液が使用され得る場合、正に荷電した流体を使用することが好ましい。なぜなら正に荷電した流体は、製造過程の結果としてステント中におよびステント上に見出される、陰性に荷電された金属イオンと、より効率的に相互作用するからである。
【００３２】
一旦、ステント２５が洗浄されれば、これによって外来性の汚染のレベルは低下し、流入ポート１４および流出ポート１６は、流体フローに対して閉鎖され、そしてこのステント処理装置１０の第二の末端２６は、トウーイ４２の近位端に対して取り付けられ得る。
【００３３】
以下の非限定的な例は、単に本発明を例示することを意図するにすぎないものである。
【００３４】
実験例１
図４は、本明細書において記載された実施例において利用されるようなステントクリーニングチャンバ５０の実施形態を例示する。このステントクリーニングチャンバ５０は、２つの止血弁５４と５６との間に接続されたシリコーンゴム配管５２を用いて作製された。使用前に、エチレンオキシド滅菌によって、このステントクリーニングチャンバを滅菌した。予め実装されたステントを止血弁を通じて前進させ、このチャンバ中にロックして、これによって近位弁５４および遠位弁５６を閉鎖した。流入ポート５８によって、リンス溶液を含むインデフレーターに対する接続が可能になり、そして流出ポート６０によって、この溶液およびステント汚染物質の排出が可能になった。
【００３５】
２５Ｕ／ｍｌのヘパリン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ，Ｉｎｃ．Ｃｈｅｒｒｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）を含有する４０ｍｌの滅菌超純水（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ，Ｄｕｂｕｑｕｅ，ＩＡ）溶液を、４ｍｌ／秒の流速で、１０秒の間、４気圧（約４０５ｋＰａ）の圧力を持続して、このステントクリーニングチャンバを通して注入した。この過程の完了後、この出口ポートを閉鎖し、遠位弁を開放し、そしてこのステントを所望の冠血管に前進させた。
【００３６】
本実施例において、以下に示すように、いくつかの異なるレベルのステント操作を試験した。
【００３７】
（未接触のステント）
これらのステントは操作なしで植え込まれた。滅菌パッケージの開封からステント植え込みまでに経過した時間は３０秒未満であり、操作者はステントにもバルーンにも触れなかった。
【００３８】
（取り扱いを実施したステント）
これらのステントは、植え込み後１０秒以内にバルーンに手で巻縮（crimp）された。市販のパッケージから出したままの滅菌手袋を使ってステントの巻縮を行った。ステントが、植え込みの前に滅菌テーブル上に置かれたのはせいぜい３分であった。
【００３９】
（リンスを実施したステント）
これらのステントは、植え込み直前に、図４に示されたステントクリーニングチャンバ中で滅菌ヘパリン添加超純水で加圧リンスされた。
【００４０】
（エキソビボ表面ステント分析）
上記ステントクリーニングチャンバは、ステントの加圧リンス後、表面の外来性物質の減少を評価するため、最初にエキソビボで評価された。６つの予め実装されたバルーン拡張可能１６−ｍｍ  ＮＩＲステント（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｍａｐｌｅ  Ｇｒｏｖｅ，ＭＮ）を、未接触（ｎ＝２）、取り扱い実施（ｎ＝２）およびリンス実施（ｎ＝２）という無菌条件下で、エキソビボで拡張した。拡張後、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４７００走査電子顕微鏡による即時的な超微細構造評価のために、ステントを滅菌ポリプロピレンチューブに収容した。このステントのデジタル走査電子顕微鏡画像を得て、このステントの表面粒子を、各々のステントの３つのランダムなサンプルについて、１：２５０の倍率で、デジタル画像化システム（Ｓｉｇｍａｓｃａｎ  Ｐｒｏ  ５．０，ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）によってカウントした。
【００４１】
（ステントリンスのエキソビボ評価）
未接触のステントは、平均６４±９．２の表面汚染物質粒子を有したが、取り扱いを実施したステントでは、平均１６４．７±１０．３の汚染物質粒子が検出され、リンスされたステントでは、平均２５．７±６．９の表面汚染物質が見出された。リンスされたステント上の汚染物質の数は、未接触のステント（ｐ＝０．０１）および取り扱いを実施したステント（Ｐ＜０．００１）に比べて、相当に減少していた。この汚染物質は、ステント表面の外側および内側の両方であった。取り扱いを実施しステントにおいては、外来性物質は手袋の粉末に由来するようであった。
【００４２】
この結果を、図５Ａ〜５Ｉに視覚的に示す。図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃは、それぞれ、増大した倍率で撮った、未接触ステントの顕微鏡写真である。図５Ｄ、５Ｅ、および５Ｆは、同じレベルの倍率で撮った、取り扱いを受けたステントの写真である。取り扱いを受けたステントは、未接触のステントよりも高いレベルの外来物質を持っていることが明らかである。最後に、図５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉは、上記のようにリンスされたステントを示す。このリンスされたステントが持っている外来汚染物質は、相当にレベル低下していた。
【００４３】
このステントクリーニングチャンバは、表面汚染物質の除去を改善すると考えられる。臨床的に用いられるステントについての再狭窄の比率の比較性を考慮すれば、この知見は、他のステントが同様の影響を示すことをおそらく示唆する。外来性の物体がマクロファージを活性化することは、多数の研究によって、示唆されている（Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｄ．，１９７４，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ，８：１１〜２６；Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃら，１９９５，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１：２９９５〜３００１）。金属インプラントの腐食生成物（Ｔｏｒｇｅｓｅｎ，Ｓら，１９９５，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ，１０３：４６〜５４）および粉化した生体物質（Ｐｉｚｚｏｆｅｒｒａｔｏ，Ａら．，１９８７，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ，２１：４１９〜４２８）は、ステント植え込みの間、これらの反応を惹起し得る。
【００４４】
本発明者らのエキソビボ分析により、未接触のステントにおいて、および特には取り扱いを実施したステントにおいて、おそらく、金属破片（ステント製造中のレーザー切断におそらく由来する）、または滑石粉末（操作者の手袋に由来する）に由来する、相当数の表面外来物質が示された。エネルギー分散式元素分析による走査電子顕微鏡を用いて、予め実装されたステント、および手動で巻縮されたステントにおいて、同様の結果が報告された（Ｊｕｎｇ，Ｆら、１９９９，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，２０：６２８）。このステントクリーニングチャンバを用いたステントの加圧リンスによって、ステント表面の汚染物質のほとんどが首尾よく除去された。
【００４５】
実験例２
（動物試験のプロトコール）
Ｍａｙｏ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を得て動物試験を実施した。８匹の家畜のブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ；体重２９±３ｋｇ）に、以前に記載された（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｓ．ら、１９９０，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８２：２１９０〜２００）ような、オーバーサイズの冠動脈ステント植え込みを行った。この手順の３日前、ブタに経口アスピリン（３２５ｍｇ）を投与開始し、これをその経過中、それ以降継続した。ケタミン（３ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ）およびキシラジン（３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ）を用い、全身麻酔を得た。麻酔導入の時点で、さらなる医薬としては、アトロピン（１ｍｇ  ＩＭ）および抗生物質（フロシリン（ｆｌｏｃｉｌｌｉｎ）、１ｇ  ＩＭ）を含んだ。血管形成手順の間、ヘパリンの動脈内ボーラス（１０，０００Ｕ）を投与した。無菌条件下で、８Ｆのシースを左の頸動脈中に挿入し、そしてＪＬ３．５（Ｃｏｒｄｉｓ）のガイドカテーテルを、蛍光透視鏡の誘導下に所望の冠動脈の開口に到達させた。この手順の間中、連続的血行動態モニタリングおよび表面心電図モニタリングを継続した。
【００４６】
異なる程度の操作を行った４つのステントを、各々の動物のＬＡＤ、ＲＣＡ近位部、ＲＣＡ遠位部、およびＬＣＸ動脈に無作為に植え込んだ。１匹の動物では、冠血管構造は、ＬＣＸにおいて２つのステント（近位および遠位）、ＬＡＤにおいて１つのステント、およびＲＣＡにおいて１つのステントの植え込みに適していた。予め実装されたバルーン拡張可能１６−ｍｍ  ＮＩＲステント（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｍａｐｌｅ  Ｇｒｏｖｅ，ＭＮ）を、３０秒間８気圧（約８１０ｋＰａ）で展開させて、１．２：１のステント／血管の比率を達成した。
【００４７】
ステント植え込み後に、リピート血管造影図（repeat angiogram）を得た。全ての装備を取り除き、そして頸動脈を結紮した。安楽死させるまで、全ての動物に毎日、経口的に、３２５ｍｇのアスピリンと７５ｍｇのクロピドグレルを投与した。この手順の間、細心の注意を払って、あらゆる経カテーテルデバイスの汚染を回避した。４週間後、動物を安楽死させて、組織学的分析のために冠動脈を灌流固定した。
【００４８】
（組織学的分析）
１０％緩衝化ホルマリン中で２４時間、心臓を固定した。処理した冠動脈の区域を、収集し、上昇アルコール中で脱水し、そしてメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）を浸潤させた。組織の脱水および浸潤の間、標本を４℃で保持した。ＭＭＡは、制約されずに、メチルメタクリレート、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、および過酸化ベンゾイルの混合物であった。重合化（室温で、窒素の存在下）の後、Ｄ形状の炭化タングステンナイフを備えた全自動万能型回転式ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ  ＲＭ  ２１６５，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を用いて、５μｍの切片を切り出した。次いで、これらの浮動性の切片を用いて、改変ワンギーソン（ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎ）染色およびヘマトキシリン−エオシン染色を実施した。
【００４９】
組織学的スライドからの新生内膜の形態計測学的分析としては、損傷の程度（損傷スコア）、炎症スコア、および新生内膜領域の形態計測学的分析、新生内膜の厚み、および血管の狭窄が挙げられた。デジタル形態計測システム（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）に連結した顕微鏡を用いてエラスチン切片で組織形態計測を実施した。各ステント由来の３つの断面に対して測定を行った。Ｓｃｈｗａｒｔｚら（同書）によって以前に記載されたように、損傷スコアを評価した。
【００５０】
０＝損傷なし；
１＝内弾性板の破損
２＝中膜の穿孔；および
３＝外弾性板の外膜への穿孔
【００５１】
ある領域についての平均損傷スコアは、試験した切片において、ストラットの総数で損傷スコアの合計を割ることによって算出された。
【００５２】
各々の個々のストラットについての炎症スコアを、Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉら（同書）によって記載されたように、類別した：
【００５３】
０＝ストラットの周囲に炎症性細胞がない；
１＝ストラットの周囲の軽い、周辺を取り巻いていないリンパ球−単球の浸潤；
２＝周辺を取り巻いていない、ステント周囲の、局在化した、中〜高密度の細胞凝集物；
３＝ストラットの周辺を取り巻く、高密度のリンパ球−単球細胞浸潤。
【００５４】
各断面についての炎症スコアを、損傷スコアについてと同じ様式で算出した。血管の狭窄割合は以下のように算出した：
（狭窄管腔面積／本来の管腔面積）×１００
【００５５】
（統計学的分析）
データを平均値±ＳＥＭとして表す。１群あたり８つの動脈のサンプルサイズを選択して、突出した差異の検出を、０．８の検出力で、新生内膜の０．１ｍｍの厚みで、可能にした。正規分布した群を、分散分析、またはスチューデントのｔ検定（必要な場合）によって比較した。正規性検定に失敗した群を、クルスカル−ワリスの順位一元分散分析およびマン・ホイットニーの順位和検定によって比較した。群内の関連性をスピアマンの順位相関係数によって評価した。回帰モデルを用いて、損傷および損傷依存性新生内膜応答（ＭｃＫｅｎｎａ，Ｃ．Ｊ．ら、１９９８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７：２５５１〜６）について明らかにした。
【００５６】
要するに、３つのモデルを用いて、以下の等式を用いることにより、群にまたがる切片または傾きに相違が存在するか否かを確認した。変量の表示したＧｐがリンスしたステント群を規定することに注意のこと。
【００５７】
２つのリンスしたステント群（接触されておらずかつリンスされた群、および取り扱いを受けかつリンスされた群）を別々に、リンスされていない対応群（未接触グループおよび取り扱い後グループ）とともに分析した：
異なる切片についての試験：
新生内膜＝定数＋損傷スコア＋Ｇｐ
異なる傾きについての試験（任意の切片を許容する）：
新生内膜＝定数＋損傷スコア＋Ｇｐ＋Ｇｐ×損傷スコア
異なる傾きについての試験（固定された切片を強制する）：
新生内膜＝定数＋損傷スコア＋Ｇｐ×損傷スコア
【００５８】
同様の回帰分析を実施して、損傷および損傷依存性炎症について明らかにした。
８匹の動物が、異なるレベルの操作を用いて、４つのステントの首尾よい植え込みを受けた。全てのブタは２８日目に安楽死されるまで生存した。以下の４つの群を評価した：
未接触のステント（８つの動脈）；
未接触で、リンスされたステント（８つの動脈）；
取り扱いを受けたステント（８つの動脈）；および
取り扱いを受け、かつリンスされたステント（８つの動脈）。
【００５９】
（損傷に対する新生内膜の応答）
組織学的研究によって、３２の試験したステント全てにおける、異なる大きさの新生内膜形成および管腔の狭窄が明らかになった。表１Ａおよび１Ｂ（以下に示す）は、４つの研究群において実施した組織形態計測学的測定を示す。血管の損傷には、群間で統計学的に有意な差は観察されなかった。
【００６０】
取り扱いを実施したステントは、取り扱いおよびリンスを実施したステントよりも厚い新生内膜を有した（ｐ＝０．０３）、これは血管の割合のより多い狭窄（ｐ＝０．００３）およびより少ない血管管腔（ｐ＜０．００１）と言い換えられる（表１Ａ）。この研究で実施された些末なステントの取り扱い実施により、血管の狭窄の割合は、取り扱いを受けたステントにおける３２．６％の平均狭窄から、取り扱いを受けかつリンスされたステントにおける２０．９％の平均狭窄まで、３５．９％増大した。さらにステント取り扱い実施により、未接触のステントに比べて１５．３％まで血管の狭窄の割合が増大した。取り扱いを受けたステントは、動脈損傷と新生内膜の厚みとの間の有意な関連性を示した（ｒ＝０．７５；ｐ＝０．０３）、しかしこの関連性は、取り扱いを受け、かつリンスされたステントにおいては見出されなかった（ｒ＝０．４５９；ｐ＝０．２５）。
【００６１】
これらの相関についての代表的な線形フィットカーブ（linear fit curve）を、図６Ａに示す。損傷および損傷依存性の新生内膜の厚みについて明らかにした回帰分析によって、任意の切片（ｐ＝０．００４）を許容するか、または固定された切片を強制する（ｐ＝０．００３）の両方で、傾きにおける統計学的に有意な差が示された。群にまたがって、切片における有意な差は観察されなかった（ｐ＝０．６８）（図３Ａ）。図７Ａおよび７Ｂは、同じ程度の動脈損傷を有する取り扱いを実施したステントと、取り扱いおよびリンスを実施したステントとの間の、新生内膜応答の組織学的な例である。取り扱いを実施したステントにおいて、より厚い新生内膜（図７Ａ）が、ストラット上に重なり、これがより激しい炎症応答を惹起した（星印）。
【００６２】
未接触のステントと、未接触であり、かつリンスされたステントとの間で、形態測定学的測定において統計学的に有意な差は観察されなかった（表１Ｂ）。しかし、血管の狭窄の割合は、未接触ステントにおける２７．６％の平均狭窄から、未接触でありかつリンスされたステントにおける２２．８％の平均狭窄まで、１７．４％減少したことに注目すべきである。未接触のステントにより、動脈損傷の程度と新生内膜の厚みとの間に有意な関連性が示された（ｒ＝０．７２；ｐ＝０．０４）。この関連性は、やはり同様に、未接触であり、かつリンスされたステントにおいては見出されなかった（ｒ＝０．６；ｐ＝０．１１）。これらの相関についての代表的な線形のフィットカーブを図７Ｂに示す。未接触のステントと、取り扱いおよびリンスを実施したステントとの間で実施した、損傷および損傷依存性の新生内膜の厚みについて明らかにした回帰分析によって、任意の切片（ｐ＝０．０３７）を許容するか、または固定された切片を強制する（ｐ＝０．０１１）の両方で、傾きにおける統計学的に有意な差が示された。群にまたがって、切片における有意な差は観察されなかった（ｐ＝０．０６）（図７Ｂ）。
【００６３】
（炎症に対する新生内膜の応答）
両方のリンスした群における動脈損傷と新生内膜の厚みとの間に関連性がないことによって、他の因子、特にステント誘発性炎症が、ステント植え込み後の新生内膜肥厚の発生において決定的な役割を果たし得ることが示される。未接触のステントで、０．６９±０．１の平均炎症スコアが、未接触であり、かつリンスされたステントで、０．４１±０．０７の平均炎症スコアが、取り扱いを受けたステントで、０．９９±０．０７の平均炎症スコアが、また、取り扱いを受けかつリンスされたステントで、０．４３±０．０９の平均炎症スコアが見出された。ストラットの周りの炎症性浸潤の有意な減少が、未接触のステントに比べて、未接触でありかつリンスされたステントで（ｐ＝０．０４８）、また、取り扱いを受けたステントに比べて、取り扱いを受けかつリンスされたステントで（ｐ＜０．００１）観察された。未接触のステントと取り扱いを受けたステントとの間で相違が観察された（ｐ＝０．０４）（図８Ａおよび８Ｂ）。
【００６４】
表２は、４つの研究群における各々のストラットの炎症スコアをまとめる。未接触かつリンスされたステントにおいて７４のストラットのうち３８（５１．４％）、また、取り扱いを受けかつリンスされたステントにおいて７７のストラットのうち５１（６６．２％）が、炎症性スコア０であり、スコア２のものはなかった。未接触のステントの７１のストラットのうち２５（３５．２％）が炎症性スコア０であった。取り扱いを受けたステントの７３のストラットのうち６（８．２％）のみが、スコア０であり、５９のストラット（８０．８％）は、スコア１であり、そして８つのストラット（１０．９％）が、スコア２であった。どの群でも炎症性スコア３のストラットはなかった。これらのデータは、市販の未接触ステントが、温和な炎症性応答を惹起することを示唆する。この炎症性応答は、高圧でのステントリンス後にさらに最小化される。
【００６５】
この炎症性反応は、ストラットに隣接する単核白血球の群から構成された。小さい円形のリンパ球および散在性多形核白血球がまた、ストラットの周囲で注目された。ストラットの周囲のフィブリン微小血栓がまた確認された。対照的に、好酸球および多核異物巨細胞は観察されず、このことは、取り扱いを受けたステントストラットに対しては、感染、アレルギー、または過剰な操作は生じなかったことを示唆している。
【００６６】
（損傷に対する炎症性応答）
損傷と損傷依存性炎症との間で実施した回帰分析によって、取り扱いを受けたステントと、取り扱いを受けかつリンスされたステントとの間で、切片（等しい傾きと仮定する）における有意な差（ｐ＝０．００８）、および傾き（固定された切片と仮定する）における有意な差（ｐ＝０．０００１）が示された。本発明者らは、群にまたがって、傾き（任意の切片と仮定する）において、有意な差は見出さなかった（ｐ＝０．４７）。未接触のステントと、未接触でリンスされたステントとの間の損傷依存性炎症を比較する回帰分析によって、切片（等しい傾きと仮定する）における有意な差（ｐ＝０．０１８）、および傾き（固定された切片と仮定する）における有意な差（ｐ＝０．０１）が示された。さらに、傾き（任意の切片と仮定する）において、群にまたがって、有意な差は見出されなかった（ｐ＝０．７８）。これらの関連性についての代表的な線形のフィットカーブを図９Ａに示す。これらのデータによって、植え込み直前のステントリンスが、ステントストラット周囲の炎症性反応を減弱すること、および植え込み前のステント取り扱い（ハンドリング）が、損傷の程度に関わりなく、ステントストラット周囲の炎症性反応を増大することが示唆される。図９Ｂ、図９Ｃ、および図９Ｄは、未接触のステント、取り扱いを受けたステントおよび取り扱いを受けかつリンスされたステントにおけるステントストラット周囲で観察された炎症性応答の組織学的な例である。
【００６７】
【表１Ａ】
2004524075.tif 000002
【００６８】
【表１Ｂ】
2004524075.tif 000003
【００６９】
【表２】
2004524075.tif 000004
【００７０】
ステントリンスによって、ステント表面の静電気力が変更されると考えられる。Ｙｕｔａｎｉらは、ステントストラットの周囲のイオンコーティング物質によって刺激された慢性炎症が、平滑筋細胞増殖および増殖因子産生（血栓における血小板による）を生じ得ることを示唆した（Ｙｕｔａｎｉ，Ｃら、１９９９，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，９２：１７１〜１７７）。金属（例えば、ステント）の表面上の静電気力は、それらの表面および脈管の壁との血液の相互作用に影響するのに重要である（Ｓｐｒａｇｕｅ，Ｅ．Ａ．ら，２０００，Ｊ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍ  Ｅｆｆ  Ｍｅｄ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ，１０：１１１〜２５）。Ｓｉｍｏｎらは、脈管内金属補綴の表面に存在する静電気力を研究し、そしてタンパク質結合が、ステンレス鋼３１６Ｌを含む全ての金属表面について比較的均一であることを見出した（Ｓｉｍｏｎ，Ｃら，２０００，Ｊ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍ  Ｅｆｆ  Ｍｅｄ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ，１０：１２７〜４１）。本研究において、金属をＰＢＳでリンスした、そして溶出後の決定によって、金属表面からタンパク質が溶出し、アルブミンはフィブリノーゲンおよびフィブロネクチンよりも容易に溶出されることが示された。これらの知見に照らせば、植え込み前に高圧でステントをリンスすることは、ステント表面の静電気力を変更し得、そして循環中のタンパク質とのステントの相互作用を減弱し得るということを推測するのが妥当である。
【００７１】
さらに、本研究においてステントをリンスするために用いた溶液は、高濃度ののヘパリンを含んでおり、それによって、可能性としては、植え込みの直前に薄層のヘパリンでこのステントをコーティングしている。ポリアミン／デキストラン硫酸の３層のステントは、ブタの動脈において、ヘパリンをこのステントに共有結合させた場合、血栓症を軽減することが示されている（Ｈａｒｄｈａｍｍａｒ，Ｐ．Ａ．ら，１９９６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９３：４２３〜４３０）。このステントをＢＥＮＥＳＴＥＮＴ  ＩＩトライアルにおいて用いた（Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．ら，１９９６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９３：４１２〜４２２を参照のこと）。
【００７２】
この研究は、ヘパリンコーティングしたステントとコーティングしていないステントとを比較するものではなかったが、このステントを用いた結果は、歴史上のコントロールに比べて好適であった。局所に配給されたヘパリンがステント内の再狭窄を軽減するの有効性に関しては、疑問が存在する。ブタの再狭窄モデルにおいて、ヘパリンコーティングされたステントは、Ｃｏｘ，Ｄ．Ａ．ら１９９２，Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ，３：２３７〜４８に指摘されたように、ステント中の再狭窄の減少を示さなかった。
【００７３】
本研究はまた、植え込み前のステントのハンドリングがわずか１０秒間であっても、長期の結果には妨げとなることを実証する。他の研究者らは、ほとんど、手動で捲き縮めたステントを用いて、Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ｒら，１９９８，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，３１：２２４〜３０、およびＲｏｇｅｒｓ，Ｃら，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１０１３４〜１０１３９によって指摘されたのと同様の証拠を報告している。
【００７４】
Ｗｈｅｌａｎらは、彼らの手技を新しい改訂された植え込み技術（これは、手袋の頻繁な洗浄、ならびにカテーテルおよびガイドワイヤの最小限のハンドリングのような手段を含んでいた）に変更することによる、デンプンおよび編み物の線維の汚染物質の数の有意な減少を記載した（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃら，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１０１３４〜１０１３９）。
【００７５】
本発明者らの研究において、手作業によるハンドリングは、未接触のステントに比べて１５．３％まで、また、取り扱いを受けかつリンスされたステントに比べて３５．９％まで血管の狭窄の割合を増大した。血管の狭窄の割合は、未接触のステントに比べて、未接触でありかつリンスされたステントでは１７．４％まで減少した。絶対値では、組織形態計測学的測定値は、これらの２つの群の間で同様であったが、動脈損傷に対して調整した場合、新生内膜の厚みにおいては統計学的に有意な減少が観察された。
【００７６】
上述の明細書の詳細な説明、データ、および実施例は、本発明の製造および使用の実施可能な説明を提供する。本発明の多くの実施形態は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得るので、本発明は、本明細書に添付される特許請求の範囲に存在する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の好ましい実施形態によるステント処理装置の断面図である。
【図２】本発明の好ましい実施形態によるステント処理装置の断面図であり、プレロードされたステントを具備するバルーンカテーテルおよびガイドワイヤの相対的な配置を示しており、圧力下で、処理流体または洗浄液を提供するための膨張デバイスも示す。
【図３】本発明の好ましい実施形態による、シース、ガイドカテーテル、およびトウーイ（これらに対してステント処理装置が取り付けられ得る）の略図である。
【図４】本明細書中、以降において記載される実施例において用いられるとおりのステントクリーニングチャンバを表す。
【図５】６つの予め実装されたバルーン拡張可能１６−ｍｍ  ＮＩＲステントのステント表面の検査を示しており、このステントは、エキソビボの無菌条件下（未接触というの条件、取り扱い後という条件およびリンス後という条件）で拡張され、走査電子顕微鏡で評価された。
【図６Ａ−６Ｂ】４つの試験群における損傷依存性の新生内膜肥厚に関する代表的な線形フィットカーブを示す図であって、図６Ａは、取り扱いを受けたステントおよび取り扱いを受けかつリンスされたステントについての回帰直線を示し、図６Ｂは，未接触ステントおよび未接触で、リンスされたステントについての損傷依存性新生内膜肥厚の回帰直線を示す。
【図７Ａ−７Ｂ】取り扱いを受けたステントおよび取り扱いを受けかつリンスされたステントの組織学的例であって、２つの動脈は同様の平均損傷スコアを有するが、新生内膜応答が異なり、図７Ａにおいては、取り扱いを受けたステント動脈中のより厚い新生内膜は、ストラットにかぶさっており、それがさらに炎症を惹起した（星印）が、図７Ｂにおいては、取り扱いを受けかつリンスされたストラットは、いくつかの医学的損傷をともなってさえ、惹起する新生内膜は最小限であったことを示す（矢印）。
【図８】４つの試験群についての炎症スコアを示す。
【図９Ａ】４つの研究群における損傷依存性炎症の代表的な線形フィットカーブを示す。
【図９Ｂ−９Ｄ】ストラット周囲の炎症のヘマトキシリン−エオシンによる顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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