(57)【要約】場合により１種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせてもよい１種以上のフルオロカーボンポリマーからなるポリマーによりその内表面の一部または全部が２回以上コーティングされており、吸入薬物またはその生理学的に許容される塩、任意成分としての賦形剤およびフルオロカーボン推進剤を含む定量式吸入器。また、定量式吸入缶の内表面の全部または一部をコーティングする方法は、１種以上のフルオロカーボンポリマーを含む第一のコーティングを定量式吸入缶の内表面の全部または一部に施す工程を含む。その後、フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングを加熱し、次いで１種以上のフルオロカーボンポリマーを含む第二のコーティングを、フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングの上に施す。フルオロカーボンポリマーの２回のコーティングを次いで加熱し、より効率的にエアロゾール製剤の一定した投与量を分配する定量式吸入缶を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオロカーボンポリマーを含む第一のコーティングを、定量式吸入器の内表面の全部または一部に施す工程；
前記フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングを加熱する工程；
前記フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングの上に、フルオロカーボンポリマーを含む第二のコーティングを施す工程；および
前記フルオロカーボンポリマーの第二のコーティングを加熱する工程、
を含む、定量式吸入器の内表面の全部または一部をコーティングする方法。
【請求項２】
前記第一の加熱工程がプレベークであり、前記第二の加熱工程がプレベークとそれに続く最終ベークとから成るフルベークである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一の加熱工程が、約１００〜約２００℃の温度範囲のプレベークであり、前記第二の加熱工程が、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークとそれに続く約３５０〜約３８０℃の温度範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベークから成るフルベークである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一の加熱工程が、プレベークとそれに続く最終ベークとから成るフルベークであり、前記第二の加熱工程がプレベークとそれに続く最終ベークとから成るフルベークである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一の加熱工程が、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークとそれに続く約３５０〜約３８０℃の温度範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベークとから成るフルベークであり、前記第二の加熱工程が、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークとそれに続く約３５０〜約３８０℃の温度範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベークとから成るフルベークである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
フルオロカーボンポリマーが、フッ素化エチレンプロピレンポリマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
フルオロカーボンポリマーが、フッ素化エチレンプロピレンポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
定量式吸入缶の表面を焼きなます工程；
前記定量式吸入缶の内表面の全部または一部にフルオロカーボンポリマーから成る第一のコーティングを施す工程；
フルオロカーボンポリマーから成る第一のコーティングをフルベークする工程；
フルオロカーボンポリマーから成る第二のコーティングを、フルオロカーボンポリマーから成る前記第一のコーティングの上に施す工程；
フルオロカーボンポリマーの２つのコーティングをフルベークする工程；および
２回コーティングした定量式吸入缶を冷却する工程、
を含む、定量式吸入缶の内表面の全部または一部をコーティングする方法。
【請求項９】
前記フルベーク工程が、実質的に、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークとそれに続く約３５０〜約３８０℃の温度範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベークとから成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
フルオロカーボンポリマーが、フッ素化エチレンプロピレンコポリマーである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記定量式吸入器が、アルミニウムを含む金属または金属合金から成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
缶；および
前記缶の内部にコーティングした２層以上のポリマー組成物の層、
を含み、それぞれのポリマー組成物は、同じであっても異なっていてもよく、場合により１種類以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせてもよい１種類以上のフルオロカーボンポリマーを含む、定量式吸入缶。
【請求項１３】
請求項１２に記載の定量式吸入缶；
前記缶の口を覆うキャップ；
前記キャップ上に配置された薬物計量バルブ；および
吸入薬物またはその生理学的に許容される塩、およびフルオロカーボン推進剤を含む、前記定量式吸入缶中の薬物製剤、
を含む定量式吸入器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明の技術分野は、エアロゾール医薬製剤の一定した分配を提供する定量式吸入器の製造の分野である。
【０００２】
従来技術の説明
呼吸器系疾患および鼻の疾患の治療のための薬物は、頻繁に、エアロゾール製剤中に配合して、口または鼻を通じて投与される。このようなエアロゾール薬物製剤を分配するために広く用いられている方法の一つでは、推進剤として知られる液化ガスに、微粉砕して粉末状とした薬物の懸濁製剤を製造する。この懸濁液は、推進剤を液状に保つのに必要な圧力に耐えうる密閉容器に貯蔵される。懸濁液は、容器に備えた投与量計量バルブの作動により分散される。
【０００３】
計量バルブは、固定された規定量の薬物製剤を、作動毎に一定して放出するように設計することができる。懸濁液が、容器から投与量計量バルブを通って、推進剤の高蒸気圧により押し出されると、推進剤は急速に蒸発し、非常に細かい薬物製剤粒子の高速の雲が残る。この粒子の雲は、シリンダーまたは開放型のコーンなどのチャンネリング装置により、患者の鼻または口に向けられる。エアロゾール投与量計量バルブの作動と同時に、患者は薬物粒子を肺または鼻腔に吸入する。この方法で薬物を分配するシステムは、「定量式吸入器（ＭＤＩ）」として知られる。この治療形態の一般的な背景について、Ｐｅｔｅｒ Ｂｙｒｏｎ， Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ （１９９０）を参照のこと。
【０００４】
患者はしばしば、衰弱させ、場合によっては生命を危うくする呼吸器系疾患の迅速な治療のために、ＭＤＩにより供給される薬剤を必要とする。したがって、患者に供給されるエアロゾール医薬の所定処方量が、製造者が要求する規定に一貫して適合し、ＦＤＡおよび他の監督機関の要請を順守していることが重要である。つまり、ＭＤＩ中の毎投与量は、狭い許容誤差内で一定でなければならない。
【０００５】
エアロゾール薬剤によっては、ＭＤＩの内表面、すなわち缶、バルブおよびキャップの壁に付着する傾向がある。このため、患者の摂取する薬剤が、ＭＤＩの作動毎の規定薬剤量よりはるかに少ないということが起き得る。この問題は、Ｐ１１およびＰ１２などのクロロフルオロカーボンの代替として近年開発されているヒドロフルオロアルカン（単に「フルオロカーボン」としても知られる）推進剤システム（例えば、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７）で特に大きくなる。
【０００６】
定量式吸入缶は、当技術分野で公知である。特に関連性がある２つの文献に、活性物質が定量式吸入缶の内壁に多量に付着するのを防ぐための方法が開示されている。
【０００７】
カナダ特許出願公開（ＣＡ ２，１３０，８０７）は、製薬上活性があるエアロゾールのためのエアロゾール容器を開示する。この公報は、プラスチックコーティングによりエアロゾール容器の内壁をコーティングすることについて開示する。ポリテトラフルオロエチレンは、プラスチックコーティングとして用いるのに適当な物質とされている。
【０００８】
ＷＯ ９６／３２０９９は、α１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α１， α３−ジオール（米国において、一般名「アルブテロール」としても知られる）用の定量式吸入器を開示する。この文献は、フルオロカーボンポリマーまたはフルオロカーボンポリマーと非フルオロカーボンポリマーとの混合物により定量式吸入缶の内表面をコーティングすることについて開示する。
【０００９】
発明の簡単な説明
本発明は、定量式吸入器の内表面の全部または一部をコーティングするための方法に関し、この方法は、
フルオロカーボンポリマーを含む第一のコーティングを、定量式吸入器の内表面の全部または一部に施す工程；
フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングを加熱する工程；
フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングの表面に、フルオロカーボンポリマーを含む第二のコーティングを施す工程；
フルオロカーボンポリマーの第二のコーティングを加熱する工程；および
場合により、さらにフルオロカーボンポリマーのコーティングを施して次いで加熱する工程を含む。
【００１０】
ＭＤＩの内側の缶表面を２回以上フルオロカーボンポリマーでコーティングすることにより、缶壁に薬物が付着または沈着する問題が減少するか、またはほとんどなくなり、ＭＤＩからのエアロゾール形態の薬剤の一定した供給が確実になることがわかった。
【００１１】
発明の詳細な説明
「定量式吸入器」または「ＭＤＩ」の語は、缶、缶の口を覆うクリンプキャップおよびキャップ内に配置された薬物計量バルブから成るユニットを意味するが、「ＭＤＩシステム」の語は作動デバイスも含む。「ＭＤＩ缶」の語は、キャップとバルブを除いた容器を意味する。「薬物計量バルブ」または「ＭＤＩバルブ」の語は、バルブとその関連機構を意味し、これは規定量の薬物製剤をＭＤＩから作動毎に供給する。典型的なＭＤＩの部品の関係は、米国特許第５，２６１，５３８号に例示されており、これを参照により本明細書に組み入れる。
【００１２】
「薬物製剤」の語は、エアロゾールとして製造するのに適した薬物またはその塩であって、場合により、１種以上のその他の薬理学的に活性である薬剤、例えば抗炎症剤、鎮痛剤またはその他の呼吸器系用薬物と組み合わせたものを意味し、さらに場合によっては１種以上の賦形剤を含有する。ここで使用する「賦形剤」の語は、使用する量ではほとんど、または全く薬理学的活性をもたない化学的薬剤を意味するが、これらの化学的薬剤は薬物製剤またはＭＤＩシステムの性能を強化する。例えば、賦形剤として、限定されないが、界面活性剤、保存剤、香料、抗酸化剤、抗凝集剤および共溶媒、例えばエタノールおよびジエチルエーテルがある。
【００１３】
本発明で有用な薬物は、典型的には１００ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満の空気動力学的中央粒子径をもつ固体微粒子の形態であるべきである。本発明に適当である薬物または薬剤として、吸入投与に適合し得る薬物、たとえば抗アレルギー、呼吸系（例えば抗喘息および気管支拡張薬）、抗生物質、抗炎症、抗菌、鎮痛、抗ウイルスおよび心臓血管の薬物がある。適当な場合は、薬剤を塩（例えばアルカリ金属若しくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）の形態で用いることができる。
【００１４】
薬剤は、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニールまたはモルフィン、アンギナ製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタソン（例えばジプロピオネート）、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）またはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張薬、例えばサルブタモール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼン−メタノール；利尿剤、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニソロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；および治療用タンパク質およびペプチド、例えばインシュリンまたはグルカゴンから選択することができる。適当な場合には、薬剤を塩（例えばアルカリ金属若しくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）または溶媒和物（例えば水和物）の形態で用いて、薬剤の活性および／または安定性を最適化できること、および／または推進剤に対する薬剤の溶解度を最小にできることは当業者には明らかであろう。
【００１５】
薬物は、典型的には本発明のエアロゾール組成物中に、組成物の全重量の０．００５〜１０．０重量％の量が含まれる。
【００１６】
好ましい薬物および薬物の組み合わせは、ＷＯ ９６／３２１５１、ＷＯ ９６／３２３４５、ＷＯ ９６／３２１５０、およびＷＯ ９６／３２０９９に開示されており、これらの内容全体を参照により本明細書に組み入れる。これらの薬物として、例えばプロピオン酸フルチカゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩およびアルブテロールまたはその生理学的に許容される塩がある。これらの薬剤はまた、米国特許第４，９９２，４７４号、第４，３３５，１２１号、第３，６４４，３６３号および第３，３１２，５９０号にも記載されている。
【００１７】
米国特許第４，９９２，４７４号（参照により本明細書に組み入れる）は、特に喘息およびその他の呼吸系疾患の治療に有用な、４−ヒドロキシ−α’−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）アミノ）メチル）−１，３−ベンゼンメタノールという化学名および一般名「サルメテロール」として知られる気管支拡張化合物について教示している。遊離塩基および酸付加塩として、特に、「ヒドロキシナフトエート」ともいわれる１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩としてのサルメテロールはまた、特にエアロゾール形態で、喘息の治療に有用であるとして医学界に認められており、商標名「Ｓｅｒｅｖｅｎｔ」として市販されている。
【００１８】
米国特許第４，３３５，１２１号（参照により本明細書に組み入れる）は、化学名［（６ａ， １１ｂ， １６ａ， １７ａ）−６、９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（１−オキソプロポキシ）アンドロスタ−１， ４−ジエン−１７−カルボチオ酸、Ｓ−フルオロメチルエステルおよび一般名「プロピオン酸フルチカゾン」として知られる抗炎症性ステロイド化合物について教示している。エアロゾール形態のプロピオン酸フルチカゾンは、喘息の治療に有用であるとして医学界に認められており、商標名「Ｆｌｏｖｅｎｔ」および「Ｆｌｏｎａｓｅ」として市販されている。
【００１９】
米国特許第３，６４４，３６３号（参照により本明細書に組み入れる）は、特に喘息およびその他の呼吸系疾患の治療に有用な気管支拡張化合物群について教示している。教示されている中で好ましい化合物は、α１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α１， α３−ジオールであり、これは米国においては一般名「アルブテロール」として、他のほとんどの国においては「サルブタモール」として知られる。遊離塩基および酸付加塩として、特に硫酸塩としてのアルブテロールは、さらに特にエアロゾール形態で、喘息の治療において医学界に広く認められており、商標名「Ｖｅｎｔｏｌｉｎ」および「Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ」として市販されている。
【００２０】
米国特許第３，３１２，５９０号（参照により本明細書に組み入れる）は、化学名９−クロロ−１１β， １７， ２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３， ２０−ジオン １７， ２１−ジプロピオン酸および一般名「ジプロピオン酸ベクロメタゾン」として知られる抗炎症性ステロイド化合物について教示している。エアロゾール形態のジプロピオン酸ベクロメタゾンは、喘息の治療に有用であるとして医学界に受け入れられており、商標名「Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ」、「Ｂｅｃｏｔｉｄｅ」および「Ｂｅｃｏｎａｓｅ」として市販されている。
【００２１】
賦形剤として、適した界面活性剤が当技術分野で一般に知られている。例えば、欧州特許出願第０３２７７７７に開示されている界面活性剤である。界面活性剤の使用量は、望ましくは薬物に対して重量比で０．０００１重量％〜５０重量％であり、特に、重量比で０．０５重量％〜５重量％である。特に有用な界面活性剤は、１，２−ジ（７−（Ｆ−ヘキシル）ヘキサノイル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアミンであり、これはまた、３，５，９−トリオキサ−４−ホスファドコサン−１−アミニウム，１７，１７，１８，１８，１９，１９，２０，２０，２１，２１，２２，２２，２２−トリデカフルオロ−７−（（８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１３−トリデカフルオロ−１−オキソトリデシル）オキシ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１０−オキソ−、分子内塩、４−オキシドとしても知られる。
【００２２】
ここで使用する「推進剤」とは、薬理学的に不活性な液体であり、沸点が約室温（２５℃）〜約−２５℃であり、室温において、高蒸気圧を発生するものを意味する。ＭＤＩシステムが作動すると、ＭＤＩ中の推進剤の高蒸気圧が、規定量の薬物製剤を、計量バルブを通じて外に押し出す。すると、推進剤は非常に急速に蒸発して薬剤粒子を分散させる。本発明で使用する推進剤は、低沸点フルオロカーボン；特に、「推進剤１３４ａ」または「Ｐ１３４ａ」としても知られる１，１，１，２−テトラフルオロエタン、および「推進剤２２７」または「Ｐ２２７」としても知られる１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである。
【００２３】
ほとんどの場合、ＭＤＩ缶およびキャップは、アルミニウムまたはアルミニウム合金から作られるが、薬物製剤の作用を受けないその他の金属、例えばステンレス鋼または銅の合金を使用することもできる。ＭＤＩはまた、ガラスまたはプラスチックから製造することもできる。より厚い壁（厚さ＞０．５ｍｍ）を用いることにより、および／または特定の幾何学的形状、例えば楕円形ベースを用いることにより、ＭＤＩを強化してストレスの高いベーク条件に耐え得るようにすることができる。薬物計量バルブは、通常、ステンレス鋼、薬理学的に不活性であり、推進剤に耐性があるポリマー、例えばアセタール、ポリアミド（例えばＮｙｌｏｎ（登録商標））、ポリカーボネート、ポリエステル、フルオロカーボンポリマー（例えばＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、またはこれらの物質の組み合わせから成る部品で構成される。さらに、様々な物質、例えばニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマー、またはその他のエラストマー物質から成るシールおよび「Ｏ」リングを、バルブおよびバルブ周辺に使用する。
【００２４】
特に、本発明の重要な態様は、フルオロカーボンポリマー、好ましくはペルフルオロカーボンポリマーで２回以上コーティングした内表面をもつＭＤＩ缶である。フルオロカーボンポリマーとして適しているのは、次の単量体単位の複数から成る：テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を製造するのに用いる）、過フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ；ＴＦＥとヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とのコポリマーである過フッ素化エチレンプロピレンコポリマー）、ペルフルオロアルコキシアルキレン（ＰＦＡ；ペルフルオロアルキルビニルエーテルモノマーを用いて製造されるペルフルオロアルコキシフルオロカーボンポリマー）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ；エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー）、フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ；ポリフッ化ビニリデン）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレン（塩素化エチレンとテトラフルオロエチレンとを共重合して製造したコポリマー）。フルオロカーボンポリマーを、非フルオロカーボンポリマー、例えばポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルスルホンおよびポリフェニレンスルフィドなどと混合することができる。ポリマー化合物の２つ以上のコーティングは、異なったポリマー化合物でもよいが、同じポリマー化合物でコーティングすることが好ましい。しかし、本発明の利点の一つは、許容できるコーティングの質が、フルオロカーボンポリマーと非フルオロカーボンポリマーとを混合せずに達成できることである。
【００２５】
ＭＤＩを、ポリテトラフルオロエチレン−ポリエーテルスルホン（ＰＴＦＥ−ＰＥＳ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、またはフッ素化エチレンプロピレン−ポリテトラフルオロエチレン−ポリアミドイミド（ＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ＰＡＩ）で２回以上コーティングすることができ、またＭＤＩ缶をアルミニウムまたはその合金とすることができる。フルオロカーボンポリマーは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、Ｔｅｆｚｅｌ（登録商標）およびＨａｌａｒ（登録商標）などの商標名で市販されている。コーティングの厚さは、コーティングの層毎に、約０．１μｍ〜約２５μｍの範囲、好ましくは約５μｍである。
【００２６】
粒径、特に例えば微粉化した薬物の粒径は、エアロゾール製剤を投与すると、実質的にすべての薬物が肺に吸入されるようなものであるべきであり、このため１００ミクロンよりも小さく、望ましくは２０ミクロンよりも小さく、好ましくは１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロンの範囲にある。
【００２７】
最終的なエアロゾール製剤は、望ましくは、製剤の総重量に対して、薬物が重量比で０．００５〜１０重量％、特に重量比で０．００５〜５％重量％、さらに特に重量比で０．０１〜１．０重量％含まれる。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、内部金属表面の一部または全部を２回以上、場合により１種類以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせてもよい１種類以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングした、エアロゾール薬物またはその塩およびフルオロカーボン推進剤、場合により１種類以上の薬理学的に活性である薬剤および１種以上の賦形剤との組み合わせを含む吸入薬物製剤を分配するための定量式吸入器である。
【００２９】
本発明は特に、実質的に全ての内部金属表面が、２回ＦＥＰでコーティングされたＭＤＩ缶を含んでおり、本質的に薬物またはその薬理学的塩、任意成分の賦形剤、およびＰ１３４ａから成るエアロゾール製剤を分配するＭＤＩである。
【００３０】
ここで教示するＭＤＩは、従来の缶をフッ素化ポリマーでコーティングした缶に替えて、従来の方法で製造することができる（上記のＢｙｒｏｎおよび米国特許第５，３４５，９８０号を参照）。すなわち、薬物またはその塩および製剤のその他の成分を、フルオロカーボンポリマーで２回以上コーティングしたエアロゾール缶に充填する。この缶に、適所にクリンプしたキャップアセンブリをはめる。液状のフルオロカーボン推進剤中の薬物の懸濁液は、米国特許第５，３４５，９８０号（参照により本明細書に組み入れる）に教示されているように、計量バルブを通じて導入することができる。
【００３１】
ここで教示した内部をフルオロカーボンコーティングしたＭＤＩは、現在臨床用に使用されているコーティングされていないＭＤＩと同じ方法で医療現場で使用することができる。しかし、ここで教示したＭＤＩは、１３４ａなどのヒドロフルオロアルカンフルオロカーボン推進剤と共に、ほとんど、または実質的に全く賦形剤を含まないＭＤＩシステムの内壁および部品に沈着または付着する傾向がある吸入薬物製剤を入れて分配するのに特に有用である。場合によっては、例えば患者が賦形剤に対してアレルギーがあり得るか、または薬物が賦形剤と反応する場合、実質的に賦形剤を含まない吸入薬物を分配することが有利である。
【００３２】
ＭＤＩ缶のコーティングの準備：
コーティングしていないＭＤＩ缶は、任意に、例えば、酸素を使って焼きなましオーブンまたはプラズマオーブン中で加熱することにより、コーティング前に清浄化することができる。加熱温度および加熱時間は、コーティングを施すために、コーティングしていない缶の表面上に残留する引抜油を除去し、薬剤を清浄化することにより、コーティングしていないＭＤＩ缶の表面を十分に下処理するべきである。コーティングしていないＭＤＩ缶の清浄化は、コーティングの質および接着を向上させ得る。焼きなましオーブンの温度範囲は、約１００〜約３５０℃、好ましくは約２００〜３００℃の範囲である。コーティングされていないＭＤＩ缶を、オーブンに、約１．０〜約５．４分間、好ましくは約２．００〜４．００分間入れる。
【００３３】
フルオロカーボンポリマーのＭＤＩ缶への適用：
ＭＤＩ缶を、金属コーティングの分野で知られたいずれかの方法によりコーティングする。例えば、アルミニウムまたはステンレス鋼などの金属を、コイル材として予めコーティングし、硬化した後に、缶の形状に打ち抜くか、または型抜きすることができる。ＭＤＩコーティング缶を得るためのその他の技術として、フッ素化ポリマーを含む製剤で、好ましくはエアーアトマイザースプレーコーティング工程およびその後の加熱する工程を用いて、予め形成したＭＤＩ缶の内表面を、静電気的に乾燥粉末コーティングするか、またはスプレーする技術がある。予め形成したＭＤＩ缶はまた、フルオロカーボンポリマーコーティング製剤中にディッピングし、次いで加熱し、内側および外側をコーティングすることができる。フルオロカーボンポリマー製剤をＭＤＩ缶内に流し込み、次いで排出してポリマーで内部をコーティングすることもできる。
【００３４】
加熱
「加熱」の語は、基材の温度を十分に上昇させて所望の効果を起こすことと定義する。加熱温度は、通常、１〜９分間に１００℃〜３８０℃の範囲である。「加熱」の語は、「プレベーク（ｐｒｅｂａｋｉｎｇ）」および「最終ベーク（ｆｉｎａｌ ｂａｋｉｎｇ）」を含む。
【００３５】
プレベーク
「プレベーク」の語を、ＭＤＩ缶にフルオロカーボンポリマーのコーティングを施した後に行われる工程として定義する。ＭＤＩ缶を、コーティングフィルム内に含まれるほとんどすべての溶媒が蒸発するのに十分な時間、ある温度に予熱したプレベークオーブンに入れる。プレベークオーブンの温度範囲は、通常約１００〜約２００℃、好ましくは約１５０〜２００℃の範囲内のいずれかの温度である。ＭＤＩ缶は、通常プレベークオーブンに、約１．２５〜約４．４分間、好ましくは約３．０〜４．０分間入れられる。プレベークオーブンは、連続的にフィルターを通る強制空気によりパージされ、オーブン内の溶媒を含む雰囲気を除去することができる。
【００３６】
最終ベーク
「最終ベーク」の語は、「プレベーク」工程の後に行う工程と定義する。最終ベーク工程は、フルオロカーボンポリマーが完全に溶けるのに十分な温度および時間で行われる；すなわち、ＭＤＩ缶を均一なフィルムでコーティングする。プレベークしたコーティングされたＭＤＩ缶を、加熱した最終ベークオーブンに入れる。最終ベークオーブンの温度範囲は、通常約３５０〜３８０℃、好ましくは約３６０〜３７５℃の範囲内のいずれかの温度である。プレベークしたコーティングされたＭＤＩ缶を、通常、約３．０〜約９．７５分間、好ましくは約５．０〜９．０分間最終ベークオーブンに入れる。ＭＤＩ缶を、最終ベークオーブンから大気中に取り出す。
【００３７】
フルベーク
「フルベーク（ｆｕｌｌ ｂａｋｅ）」の語は、「プレベーク」と次の「最終ベーク」の工程から成る工程と定義する。
【００３８】
ベーク後、溶融したフルオロカーボンポリマーコーティングは、冷却のための時間を必要とする。「冷却ステーション」は、コーティングしたＭＤＩ缶を、包装の前に均一に大気温度に到達させることができる。冷却ステーションは、好ましくはトレーまたはコンベヤシステム上の単層のＭＤＩである。
【００３９】
好ましい実施形態
定量式吸入器の内表面の全部または一部を、定量式吸入器の内表面の全部または一部にフルオロカーボンポリマーを含む第一のコーティングを施すことによってコーティングし、次いでフルオロカーボンポリマーの第一のコーティングを加熱する。フルオロカーボンポリマーの第一のコーティングの表面に、フルオロカーボンポリマーの第二のコーティングを施し、次いでベークし、フルオロカーボンポリマーの第二のコーティングを加熱する。
【００４０】
別の実施形態では、プレベークとして約１００〜約２００℃の温度範囲の第一の加熱工程と、フルベークとして、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークおよびその後の約３５０〜約３８０℃の温度範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベーク工程から成る第二の加熱工程を有する。
【００４１】
別の実施形態は、フルベークとして、約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークと、その後の約３５０〜約３８０℃の範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベークから成る第一の加熱工程、および約１００〜約２００℃の温度範囲で１．０〜５．０分間のプレベークと、その後の約３５０〜約３８０℃の範囲で約３．０〜約９．７５分間の最終ベーク工程から成る第二の加熱工程を有する。
【００４２】
ここで説明した本発明を、本発明の思想の範囲内で容易に改変できることは当業者には明らかであろう。何らかのこのような改変を含む、ここで説明した全ての本対象についての保護を求める。
【００４３】
次の実施例は、本発明を説明するためのものであり、制限するものではない。
【００４４】
実験結果
実施例１
標準的な１２．５ｍｌのＭＤＩ缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ Ｉｎｃ．， Ｃａｒｙ， ＮＣ）を、２３０℃の温度で３．５分間焼きなましオーブンに入れた。ＭＤＩ缶をＦＥＰ（ＤｕＰｏｎｔ ２３４８４）でスプレーコーティングし、コーティング厚を約５μｍとし、次いで１７０℃で３．５分間プレベークオーブンに入れた。ＦＥＰの第二のコーティングをＭＤＩ缶に施し、コーティング厚を約５μｍとした。２回コーティングしたＭＤＩ缶を、２３０℃で３．５分間プレベークオーブンに入れ、次いで３７０℃で７．５分間最終ベークオーブンに入れた。
【００４５】
次いでこれらの缶を空気でをパージし、計量バルブを適所にクリンプし、約１８ｇｍのＰ１３４Ａ中約２４ｍｇのアルブテロールの懸濁液をバルブを通じて充填した。
【００４６】
実施例２
標準的な１２．５ｍｌのＭＤＩ缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ Ｉｎｃ．， Ｃａｒｙ， ＮＣ）を、２３０℃の温度で３．５分焼きなましオーブンに入れた。ＭＤＩ缶をＦＥＰ（ＤｕＰｏｎｔ ２３４８４）でスプレーコーティングし、コーティング厚を約５μｍとした。コーティングしたＭＤＩ缶を、１７０℃で３．５分間プレベークオーブンに入れ、次いで３７０℃で７．５分間最終ベークオーブンに入れた。ＦＥＰの第二のコーティングをＭＤＩ缶に施し、コーティング厚を約５μｍとした。２回コーティングしたＭＤＩ缶を、２３０℃で３．５分間プレベークオーブンに入れ、次いで３７０℃で７．５分間最終ベークオーブンに入れた。これらの缶を冷却してから空気でパージし、計量バルブを適所にクリンプし、約１８ｇｍのＰ１３４Ａ中約２４ｍｇのアルブテロールの懸濁液をバルブを通じて充填した。
【００４７】
比較例
標準的な１２．５ｍｌのＭＤＩ缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ Ｉｎｃ．， Ｃａｒｙ， ＮＣ）を、２３０℃の温度で３．５分間焼きなましオーブンに入れた。ＭＤＩ缶をＦＥＰ（ＤｕＰｏｎｔ ２３４８４）でスプレーコーティングし、コーティング厚を５μｍとした。コーティングしたＭＤＩ缶を１７０℃で３．５分間プレベークオーブンに入れ、次いで３７０℃で７．５分間最終ベークオーブンに入れた。これらの缶を冷却し、次いで空気でパージし、計量バルブを適所でクリンプし、約１８ｇｍのＰ１３４Ａ中約２４ｍｇのアルブテロールの懸濁液をバルブを通じて充填した。
【００４８】
本発明の実施例２において、ＭＤＩ缶から供給される投与量について、シミュレートした使用条件で試験し、１回コーティングして１回ベークした対照ＭＤＩに充填したものと比較して、ＭＤＩ缶表面に付着する薬物の量が減少することがわかった。対照の缶は、使用中供給される投与量が顕著に減少した。表１および表２は、実施例２、比較例２および対照を直接比較した結果を記載している。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
【表２】
2004509031.tif 000003
【００５１】
表１の結果は、１回コーティングした比較例および対照と比べて、本発明では、缶の壁に付く薬物が非常に少ないことを意味する。表２の結果は、本発明ではポリマーフィルムコーティング中のピンホールが非常に少ないことを意味する；すなわち、薬物が懸濁液中に留まり、缶の壁に付着しない。特に、付着する薬剤について、コーティング中のピンホールが少ない。
【００５２】
実施例１の薬物の沈着については試験しなかった。これは、ＷＡＫＯ試験の結果、高い電流が読み取れたからである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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