(57)【要約】本発明はメラニン凝集ホルモン−１（ＭＣＨ１）受容体の選択的アンタゴニストである化合物に向けられる。本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることによって製造される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。本発明はまた、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる、被験体の接触挙動を改善する方法を提供する。本発明はさらに、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる、被験体の摂食障害を治療する方法を提供する。本発明の実施形態では、摂食障害は多食症、神経性食欲昂進症または肥満症である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2004504303.tif 000129
｛式中、Ａは
【化２】
2004504303.tif 000130
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化３】
2004504303.tif 000131
【化４】
2004504303.tif 000132
【化５】
2004504303.tif 000133
であり、ここで、波線は単結合または二重結合を表し；
Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｖは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ７はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ８は独立に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｚはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニル（なお、このナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルは１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３までの整数であり；
ｒは０から３までの整数であり；
ｔは２から６までの整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の（＋）鏡像異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の（−）鏡像異性体。
【請求項４】
構造：
【化６】
2004504303.tif 000134
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
構造：
【化７】
2004504303.tif 000135
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化８】
2004504303.tif 000136
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化９】
2004504303.tif 000137
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化１０】
2004504303.tif 000138
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化１１】
2004504303.tif 000139
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化１２】
2004504303.tif 000140
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造：
【化１３】
2004504303.tif 000141
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが
【化１４】
2004504303.tif 000142
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造：
【化１５】
2004504303.tif 000143
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造：
【化１６】
2004504303.tif 000144
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化１７】
2004504303.tif 000145
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化１８】
2004504303.tif 000146
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが
【化１９】
2004504303.tif 000147
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化２０】
2004504303.tif 000148
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
構造：
【化２１】
2004504303.tif 000149
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
構造：
【化２２】
2004504303.tif 000150
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化２３】
2004504303.tif 000151
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが
【化２４】
2004504303.tif 000152
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
構造：
【化２５】
2004504303.tif 000153
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
構造：
【化２６】
2004504303.tif 000154
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
構造：
【化２７】
2004504303.tif 000155
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
構造：
【化２８】
2004504303.tif 000156
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが
【化２９】
2004504303.tif 000157
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
構造：
【化３０】
2004504303.tif 000158
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛ｎ−［４−（３，−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
構造：
【化３１】
2004504303.tif 000159
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項３１】
構造：
【化３２】
2004504303.tif 000160
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化３３】
2004504303.tif 000161
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
構造：
【化３４】
2004504303.tif 000162
を有する化合物。
【請求項３４】
構造：
【化３５】
2004504303.tif 000163
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＳＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２　であり；
Ｒ２は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｍは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｘは（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｗは
（ａ）所望により ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３の１以上で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは０から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から６まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物の（＋）鏡像異性体。
【請求項３６】
請求項３４に記載の化合物の（−）鏡像異性体。
【請求項３７】
構造：
【化３６】
2004504303.tif 000164
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗが所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；または（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいフェニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
構造：
【化３７】
2004504303.tif 000165
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
構造：
【化３８】
2004504303.tif 000166
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；−Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＨ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｗは
（ａ）所望により１以上の ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物の（＋）鏡像異性体。
【請求項４２】
請求項４０に記載の化合物の（−）鏡像異性体。
【請求項４３】
構造：
【化３９】
2004504303.tif 000167
を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
構造：
【化４０】
2004504303.tif 000168
を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいフェニル；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
構造：
【化４１】
2004504303.tif 000169
を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化４２】
2004504303.tif 000170
｛式中、Ａは
【化４３】
2004504303.tif 000171
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化４４】
2004504303.tif 000172
【化４５】
2004504303.tif 000173
【化４６】
2004504303.tif 000174
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法。
【請求項４８】
化合物が構造：
【化４７】
2004504303.tif 000175
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
化合物が構造：
【化４８】
2004504303.tif 000176
を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が構造：
【化４９】
2004504303.tif 000177
を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つのＲ５基が、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ａが
【化５０】
2004504303.tif 000178
である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
化合物が
【化５１】
2004504303.tif 000179
【化５２】
2004504303.tif 000180
からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
化合物が構造：
【化５３】
2004504303.tif 000181
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
化合物が構造：
【化５４】
2004504303.tif 000182
を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ａが
【化５５】
2004504303.tif 000183
であって、Ｒ７が所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいフェニル；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が構造：
【化５６】
2004504303.tif 000184
を有する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が構造：
【化５７】
2004504303.tif 000185
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が構造：
【化５８】
2004504303.tif 000186
を有する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ａが
【化５９】
2004504303.tif 000187
であって、ＺがＯまたはＣＨ２である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が構造：
【化６０】
2004504303.tif 000188
からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
化合物が構造：
【化６１】
2004504303.tif 000189
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が構造：
【化６２】
2004504303.tif 000190
を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ａが
【化６３】
2004504303.tif 000191
である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が
【化６４】
2004504303.tif 000192
である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が構造：
【化６５】
2004504303.tif 000193
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
化合物が構造：
【化６６】
2004504303.tif 000194
を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
化合物が構造：
【化６７】
2004504303.tif 000195
を有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
化合物が構造：
【化６８】
2004504303.tif 000196
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項７０】
化合物が構造：
【化６９】
2004504303.tif 000197
を有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
化合物が構造：
【化７０】
2004504303.tif 000198
を有する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化７１】
2004504303.tif 000199
｛式中、Ａは
【化７２】
2004504303.tif 000200
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化７３】
2004504303.tif 000201
【化７４】
2004504303.tif 000202
【化７５】
2004504303.tif 000203
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法。
【請求項７３】
被験体の鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化７６】
2004504303.tif 000204
｛式中、Ａは
【化７７】
2004504303.tif 000205
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化７８】
2004504303.tif 000206
【化７９】
2004504303.tif 000207
【化８０】
2004504303.tif 000208
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法。
【請求項７４】
被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物が
【化８１】
2004504303.tif 000209
【化８２】
2004504303.tif 000210
【化８３】
2004504303.tif 000211
からなる群から選択される、方法。
【請求項７５】
被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の請求項３４または３８に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項７６】
被験体の摂食障害を治療する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の請求項１、３４または３８に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項７７】
摂食障害が多食症、肥満症または神経性食欲昂進症である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の請求項３４または３８に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項７９】
鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量の請求項３４または３８に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８０】
被験体が脊椎動物、哺乳類、ヒトまたはイヌである、請求項４７、７４、７５または７６に記載の方法。
【請求項８１】
化合物を食品と組み合わせて投与する、請求項４７、７４、７５または７６に記載の方法。
【請求項８２】
治療上有効量の請求項１、３４または３８に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８３】
化合物量が約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇである、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
化合物量が約０．１ｍｇないし約６０ｍｇである、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
化合物量が約１ｍｇないし約２０ｍｇである、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
担体が液体であって、組成物が溶液である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
担体が固体であって、組成物が錠剤である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
担体がゲルであって、組成物が坐剤である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
治療上有効量の請求項１、３４または３８に記載の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることにより製造された医薬組成物。
【請求項９０】
治療上有効量の請求項１、３４または３８に記載の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることを含んでなる、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本願を通じ、括弧内に著者および年により種々の刊行物が記載されている。これらの参照文献の全引用は本明細書の末尾、配列表および特許請求の範囲の後に示されている。これらの刊行物の開示は、本発明が属する技術の状況をより十分に記載するために引用することによりそのまま本願の一部とする。
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）はサケ科の魚（硬骨類）の下垂体から初めて単離された環状ペプチドである（Ｋａｗａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９８３）。魚類では、この１７のアミノ酸ペプチドがメラニン細胞内でメラニンの集積を引き起こし、α−ＭＳＨの機能的アンタゴニストとして働くＡＣＴＨの遊離を阻害する。哺乳類ＭＣＨ（１９のアミノ酸）はラット、マウス、およびヒトの間で高度に保存されており、１００％のアミノ酸相同性を示すが、その生理学的役割はあまり明らかでない。ＭＣＨは摂食、水バランス、エネルギー代謝、覚醒／注意状態、記憶および認識機能をはじめとする種々のプロセス、ならびに精神障害に関与することが報告されている（概論としては、Ｂａｋｅｒ， １９９１； Ｂａｋｅｒ， １９９４； Ｎａｈｏｎ， １９９４； Ｋｎｉｇｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６参照）。摂食または体重調節におけるその役割は、ｏｂ／＋マウスに比べてｐｂ／ｏｂマウスの視床下部でＭＣＨが過剰発現すること、また絶食中の肥満マウスおよび正常マウスとも、絶食がさらにＭＣＨ ｍＲＮＡをさらに増加させることを実証する最近の刊行物Ｎａｔｕｒｅにより支持されている（Ｑｕ ｅｔ ａｌ．， １９９６）。ＭＣＨはまた、側脳室に注入した際に正常ラットの摂食を刺激した（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９９７）。ＭＣＨはまた、α−ＭＳＨの挙動作用を機能的に阻害することが報告されており（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３； Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９９６； Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９９７）、さらにストレスはＰＯＭＣ ｍＲＮＡレベルを増強するが、ＭＣＨ前駆体プレプロＭＣＨ（ｐｐＭＣＨ） ｍＲＮＡレベルを低下させることが示されている（Ｐｒｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９９１）。このようにＭＣＨはストレス反応ならびに摂食および生殖活動の調節に関与する組込み神経ペプチドとして作用する可能性がある（Ｂａｋｅｒ， １９９１； Ｋｎｉｇｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６）。
【０００３】
ＭＣＨの生物学的作用は特異的な受容体により媒介されると考えられているが、ＭＣＨの結合部位は十分記載されていない。トリチウム化リガンド（［３Ｈ］−ＭＣＨ）は脳膜に対して特異的結合を示すことが報告されているが、飽和分析には使用できず、従って親和性もＢｍａｘも測定できなかった（Ｄｒｏｚｄｚ ａｎｄ Ｅｂｅｒｌｅ， １９９５）。１３番目のチロシンの放射性ヨウ素化により、劇的に低い生物学的活性を有するリガンドが生じた（Ｄｒｏｚｄｚ ａｎｄ Ｅｂｅｒｌａ， １９９５参照）。これに対してＭＣＨ類似体の放射性ヨウ素化［Ｐｈｅ１３， Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨは成功し（Ｄｒｏｚｄｚ ｅｔ ａｌ．， １９９５）、このリガンドは生物学的活性を保持し、マウスメラノーマ（Ｂ１６−ＦＪ、Ｇ４Ｆ、およびＧ４Ｆ−７）、ＰＣ１２およびＣＯＳ細胞を含む種々の細胞系統に対する特異的結合を示した。Ｇ４Ｆ−７細胞では、Ｋｐは０．１１８ｎＭ、Ｂｍａｘは〜１１００箇所／細胞であった。重要なことに、この結合はα−ＭＳＨによっては阻害されなかったが、ラットＡＮＦによっては若干阻害された（Ｋｉは天然型のＭＣＨ １２ｎＭに対して１１６ｎＭ）（Ｄｒｏｚｄｚ ｅｔ ａｌ．， １９９５）。さらに最近、形質転換ケラチノサイト（Ｂｕｒｇａｕｄ ｅｔ ａｌ．， １９９７）およびメラノーマ細胞（Ｄｒｏｚｄｚ ｅｔ ａｌ．， １９９８）で特異的ＭＣＨ結合が報告されているが、ここで光架橋研究では、この受容体がＧＰＣＲ系の受容体の分子量範囲に匹敵する、見掛けの分子量が４５ないし５０キロダルトンである膜タンパク質であることが示唆されている。このリガンドを用いるＭＣＨ受容体の位置決定の放射性オートラジオグラフィー研究はまだ報告されていない。
【０００４】
ＭＣＨペプチドの位置決定および生物学的活性は、ＭＣＨ受容体活性の調節がいくつかの治療適用に有用である可能性があることを示唆する。摂食におけるＭＣＨの役割はその可能性のある臨床用途の一番の特徴である。ＭＣＨはのどの渇きと空腹の調節に関与する脳領域である外側視床下部で発現し（Ｇｒｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７）、最近、可能性のある食用促進剤であるオレキシンＡおよびＢは外側視床下部においてＭＣＨと極めてよく似た存在位置を示した（Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．， １９９８）。この脳領域におけるＭＣＨ ｍＲＮＡレベルは絶食２４時間後にラットで増加し（Ｈｅｒｖｅ ａｎｄ Ｆｅｌｌｍａｎ， １９９７）、インスリン注射後、ＭＣＨ免疫反応周核体および繊維の存在および染色強度の著しい増大が、ＭＣＨ ｍＲＮＡレベルの著しい増大と一致して見られた（Ｂａｈｊａｏｕｉ−Ｂｏｕｈａｄｄｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４）。ラットにおいて摂食を刺激するＭＣＨの能力と一致して（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９９７）、ＭＣＨ ｍＲＮＡレベルは肥満ｏｂ／ｏｂマウスの視床下部ではアップレギュレートされ（Ｑｕ ｅｔ ａｌ．， １９９６）、レプチンで処理したラットの視床下部では低下し、その食物摂取および体重増加もまた減少する（Ｓａｈｕ， １９９８）ことが認められる。ＭＣＨは食物摂取およびＨＰＡ（視床下部下垂体／副腎軸）内へのホルモン分泌に対するその作用におけるメラノコルチン系の機能的アンタゴニストとして働くようである（Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９９８）。これらのデータはともに、エネルギーバランスの調節とストレス応答における内因性ＭＣＨに対する役割を示唆し、肥満およびストレス関連の疾患の治療に用いるＭＣＨ受容体に作用する特異的化合物の開発の理論的根拠となる。
【０００５】
これまでに研究されたいずれの種でも、ＭＣＨ細胞群のニューロンの大部分は、それらが存在し、いわゆる「錐体外路」的運動回路のいくつかの部分であり得る外側視床下部および視床腹部の領域においてむしろ一定の位置を占める。これらは実質的に、視床および大脳皮質、視床下部、ならびに視床下核、黒質および中脳中央部との相互接続部をはじめとする線条体・淡蒼球遠心経路を含む（Ｂｉｔｔｅｎｃｏｕｒｔ ｅｔ ａｌ．， １９９２）。それらの位置においてＭＣＨ細胞群は、適当かつ統制された運動活力で視床下部性内臓活性を発現する橋渡しまたはメカニズムを与え得る。パーキンソン病および半チントン舞踏病など、錐体外路回路が関与することが知られている運動障害におけるこのＭＣＨ系の関与を考えることは臨床上ある程度価値があるであろう。
【０００６】
ヒト遺伝子連鎖研究では、第１２染色体の原型ｈＭＣＨ座（１２ｑ２３−２４）および第５染色体の変異体ｈＭＣＨ座（５ｑ１２−１３）が位置決定された（Ｐｅｄｅｕｔｏｕｒ ｅｔ ａｌ．， １９９４）。１２ｑ２３−２４座はＩＩ型常染色体性優性小脳性運動失調（ＳＣＡ２）がマッピングされている遺伝子座と一致する（Ａｕｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２； Ｔｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２）。この疾病はオリーブ橋小脳萎縮をはじめとする神経変性疾患を含む。さらにダリェ病の遺伝子が１２ｑ２３−２４座にマッピングされている（Ｃｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９９３）。ダリェ病はいくつかの家族ではＩ型ケラチノサイト粘着異常と精神病を特徴とする。ラットおよびヒト脳におけるＭＣＨ神経系の機能的および神経解剖学的パターンの点で、ＭＣＨ遺伝子はＳＣＡ２またはダリェ病の適当な候補となる可能性がある。興味深いことに、社会的インパクトの大きい疾病がこの遺伝子座にマッピングされている。実際、慢性または急性型の棘筋萎縮症の原因となる遺伝子が遺伝子連鎖解析を用いて染色体５ｑ１２−１３に割り当てられている（Ｍｅｌｋｉ ｅｔ ａｌ．， １９９０； Ｗｅｓｔｂｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９９２）。さらに独立した系の結果が、染色体５ｑ１１．２−１３．３への主要な精神分裂病遺伝子座の割り当てを支持している（Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８； Ｂａｓｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， １９８８； Ｇｉｌｌｉａｍ ｅｔ ａｌ．， １９８９）。上記の研究は、ＭＣＨが神経変性疾患および感情障害に役割を果たしていることを示唆するものである。
【０００７】
ＭＣＨ関連化合物のさらなる治療適用は他の生物学的系で見られたＭＣＨの作用により示唆される。例えば、ＭＣＨは雄および雌ラットで生殖機能を調節すると考えられる。ＭＣＨ転写物およびＭＣＨペプチドは成体ラットの精巣の生殖細胞内で見られたが、このことはＭＣＨが肝細胞再生および／または初期の精母細胞の分化に関与することを示唆している（Ｈｅｒｖｉｅｕ ａｔ ａｌ．， １９９６）。内側視索領域（ＭＰＯＡ）または腹内側核（ＶＭＮ）へＭＣＨを直接注入すると、雌ラットの生殖活動が刺激された（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， ｅｔ ａｌ．， １９９６）。エストラジオールで活性化した卵巣切除ラットでは、ＭＣＨは黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を刺激したが、抗ＭＣＨ抗血清はＬＨ放出を阻害した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９９７）。ＭＣＨ細胞本体の多くの集団を含む不確帯は、排卵前のＬＨの波の調節部位としてこれまでに同定されている（ＭａｃＫｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．， １９８４）。ＭＣＨはＡＣＴＨおよびオキシトシンをはじめ下垂体ホルモンの放出に影響を及ぼすことが報告されている。ＭＣＨ類似体もまた、癲癇の治療に有用であり得る。ＰＴＺ発作モデルでは、発作誘導の前にＭＣＨを注射したところ、ラットおよびモルモットとも発作活性を妨げたが、このことはＭＣＨ含有ニューロンが神経回路に潜在するＰＴＺ誘導性の発作に関与することを示唆するものである（Ｋｎｉｇｇｅ ａｎｄ Ｗａｇｎｅｒ， １９９７）。ＭＣＨはまた、認識機能の挙動相関に作用することも認められている。ＭＣＨによる処置は、ラットにおいて受動的忌避応答の消去を促進した（ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．， １９９４）が、このことによりＭＣＨ受容体アンタゴニストが記憶の保存および／または持続に有効である可能性が持ち上がっている。痛みの調節または認知におけるＭＣＨの可能性のある役割は、ＭＣＨ陽性繊維による中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ）の密な神経支配により支持される。最後に、ＭＣＨは水分摂取の調節に関与する可能性がある。意識のあるヒツジにおいてＭＣＨをＩＣＶ注入したところ、血漿量の増加に応じた利尿、ナトリウム排泄増加、およびカリウム排泄増加性の変化がもたらされた（Ｐａｒｋｅｓ， １９９６）。脳の水分調節領域にＭＣＨが存在していることを報告した解剖学的データと考え併せると、これらの結果はＭＣＨが哺乳類の水分ホメオスタシスの中枢制御に関与する重要なペプチドであることを示唆している。
【０００８】
本発明において「アンタゴニスト」とは、アゴニストの存在下で受容体と結合して、その活性を低下させる化合物をさす。Ｇタンパク質結合受容体の場合、活性化は、受容体が発現する細胞または組織においてその受容体と結合する適当な第二の伝達系のいずれかを用いて測定できる。いくつかの特異的（限定を意味するものではない）な十分公知な第二の伝達系の例として、アデニレートシクラーゼ、細胞内カルシウムの動態化、イオンチャンネルの活性化、グラニレートシクラーゼ、およびイノシトールリン脂質の加水分解がある。これに対して「アゴニスト」とは、そのアゴニストの不在下における受容体の活性に比べ、受容体と結合してその活性を増強する化合物をさす。
【０００９】
本発明のある実施形態では、クローン化されているその他のＧタンパク質結合受容体に比べて、クローン化ヒトメラニン凝集ホルモン−１（ＭＣＨ１）受容体と選択的に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで測定した際にクローン化受容体の活性を阻害する新規な化合物の合成が開示される。以下記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合および活性化アッセイは、各々単一のクローン化受容体でトランスフェクトし、それを発現する種々の培養細胞系統を用いて行った。
【００１０】
さらに、本発明の化合物はまた、摂食障害（肥満症、多食症、および神経性食欲昂進症）、性的／生殖障害、鬱病、不安症、鬱・不安症、癲癇発作、高血圧症、脳卒中、うっ血性心不全、睡眠障害、またはＭＣＨ１受容体アンタゴニストが有効ないずれかの症状などの異常な状態を治療するのにも使用できる。さらに、本発明の化合物は被験体の体重を減らすのにも使用できる。
【００１１】
発明の概要
本発明は構造：
【化８４】
2004504303.tif 000002
｛式中、Ａは
【化８５】
2004504303.tif 000003
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化８６】
2004504303.tif 000004
【化８７】
2004504303.tif 000005
【化８８】
2004504303.tif 000006
であり、ここで、波線は単結合または二重結合を表し；
Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｖは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ７はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ８は独立に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｚはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニル（なお、このナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルは１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３までの整数であり；
ｒは０から３までの整数であり；
ｔは２から６までの整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、構造：
【化８９】
2004504303.tif 000007
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＳＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２　であり；
Ｒ２は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｍは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｘは（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｗは
（ａ）所望により ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３の１以上で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは０から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から６まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、構造：
【化９０】
2004504303.tif 000008
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；−Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＨ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｗは
（ａ）所望により１以上の ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化９１】
2004504303.tif 000009
｛式中、Ａは
【化９２】
2004504303.tif 000010
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化９３】
2004504303.tif 000011
【化９４】
2004504303.tif 000012
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化９５】
2004504303.tif 000013
｛式中、Ａは
【化９６】
2004504303.tif 000014
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化９７】
2004504303.tif 000015
【化９８】
2004504303.tif 000016
【化９９】
2004504303.tif 000017
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、被験体の鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量の前記式で示される化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物が
【化１００】
2004504303.tif 000018
【化１０１】
2004504303.tif 000019
からなる群から選択される、方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに被験体の摂食障害を治療する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることで製造された医薬組成物を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わすことを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は構造：
【化１０２】
2004504303.tif 000020
｛式中、Ａは
【化１０３】
2004504303.tif 000021
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化１０４】
2004504303.tif 000022
【化１０５】
2004504303.tif 000023
であり、ここで、波線は単結合または二重結合を表し；
Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｖは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ７はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ８は独立に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｚはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニル（なお、このナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルは１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３までの整数であり；
ｒは０から３までの整数であり；
ｔは２から６までの整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００２３】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１０６】
2004504303.tif 000024
を有する。
【００２４】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１０７】
2004504303.tif 000025
を有する。
【００２５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１０８】
2004504303.tif 000026
を有する。
【００２６】
本発明のなおもう１つの実施形態では、可変部Ａは
【化１０９】
2004504303.tif 000027
である。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、化合物は
【化１１０】
2004504303.tif 000028
【化１１１】
2004504303.tif 000029
である。
【００２８】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１２】
2004504303.tif 000030
を有する。
【００２９】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１１３】
2004504303.tif 000031
を有する。
【００３０】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１４】
2004504303.tif 000032
を有する。
【００３１】
その他の実施形態では、Ａは
【化１１５】
2004504303.tif 000033
である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１６】
2004504303.tif 000034
を有する。
【００３３】
その他の実施形態では、化合物は構造：
【化１１７】
2004504303.tif 000035
を有する。
【００３４】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１１８】
2004504303.tif 000036
を有する。
【００３５】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１９】
2004504303.tif 000037
を有する。
【００３６】
本発明のもう１つの実施形態では、Ａは
【化１２０】
2004504303.tif 000038
である。
【００３７】
本発明のその他の実施形態では、化合物は構造：
【化１２１】
2004504303.tif 000039
を有する。
【００３８】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２２】
2004504303.tif 000040
を有する。
【００３９】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２３】
2004504303.tif 000041
を有する。
【００４０】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２４】
2004504303.tif 000042
を有する。
【００４１】
１つの実施形態では、Ａは
【化１２５】
2004504303.tif 000043
である。
【００４２】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１２６】
2004504303.tif 000044
を有する。
【００４３】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２７】
2004504303.tif 000045
を有する。
【００４４】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２８】
2004504303.tif 000046
を有する。
【００４５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１２９】
2004504303.tif 000047
を有する。
【００４６】
その他の実施形態では、Ａは
【化１３０】
2004504303.tif 000048
である。
【００４７】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３１】
2004504303.tif 000049
を有する。
【００４８】
なおもう１つの実施形態では、化合物は（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛ｎ−［４−（３，−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルである。さらなる実施形態では、化合物は（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛ｎ−［４−（３，−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルである。
【００４９】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１３２】
2004504303.tif 000050
である。
【００５０】
さらなる実施形態では、化合物、またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１３３】
2004504303.tif 000051
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＳＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＯＲ３であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２　であり；
Ｒ２は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２；または所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｍは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｘは（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｗは
（ａ）所望により ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３の１以上で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは０から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から６まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００５１】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００５２】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３４】
2004504303.tif 000052
を有する。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｗは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；または（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいフェニルである。
【００５４】
もう１つに実施形態では、化合物は構造：
【化１３５】
2004504303.tif 000053
を有する。
【００５５】
１つの実施形態では、化合物、またはその医薬上許容される許容される塩は構造：
【化１３６】
2004504303.tif 000054
｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ１は各々独立に−Ｈ；−Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ５は−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＨ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｗは
（ａ）所望により１以上の ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００５６】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００５７】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１３７】
2004504303.tif 000055
を有する。
【００５８】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１３８】
2004504303.tif 000056
を有する。
【００５９】
なおもう１つの実施形態では、Ｗは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；または（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいフェニルである。
【００６０】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３９】
2004504303.tif 000057
を有する。
【００６１】
本発明において「アリール」とはフェニルおよびナフチルを含み、「ヘテロアリール」とは酸素、硫黄および窒素などの１以上のヘテロ原子を含んでもよい５および６員の不飽和環を含めて用いる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００６２】
さらに「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素などの１以上のヘテロ原子を含んでもよい縮合二環構造を含めて用いる。このようなヘテロアリールのレートしては、限定されるものではないが、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、および２，１，３−ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００６３】
本発明には本明細書に記載の全ての化合物の医薬上許容される塩および複合体が含まれる。塩としては、限定されるものではないが、本明細書に挙げられる酸および塩基が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびホウ酸が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の有機酸：酢酸、マロン酸、コハク酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、酪酸、およびマンデル酸が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、無機塩基、アンモニアが挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の有機塩基：メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、およびグアニジンが挙げられる。本発明はさらに本明細書に記載の全ての化合物の加水分解物および多型を提供する。
【００６４】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換し得る本発明の化合物の機能的誘導体である。このように、本発明において「投与する」とは、明示された化合物、あるいは明示されていないが患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで明示された化合物へ変換する化合物による種々の症状の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造の常法は例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， １９８５に記載されている。
【００６５】
本発明はさらに本発明の化合物の代謝物を含む。代謝物としては本発明の化合物を生体環境に導入した際に生じる活性種を含む。
【００６６】
本発明はさらに治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。ある実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約８００ｍｇまでの量である。別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまでの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約６０ｍｇまでの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約１ｍｇから約２０ｍｇまでの量である。さらなる実施形態では、担体は液体であって、組成物は溶液である。別の実施形態では、担体は固体であって、組成物は錠剤である。さらなる実施形態では、担体はゲルであって、組成物は坐剤である。
【００６７】
本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることで製造された医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明の実施において「医薬上許容される担体」とは医薬組成物を処方する際に有用な当業者に公知の生理学的担体である。
【００７０】
ある好ましい実施形態では、医薬担体は液体であってもよく、医薬組成物は溶液の形態である。別の同等に好ましい実施形態では、医薬上許容される担体は固体であり、組成物は散剤または錠剤の形態である。さらなる実施形態では、医薬担体はゲルであり、組成物は坐剤またはクリーム剤の形態である。さらなる実施形態では、化合物は医薬上許容される経皮パッチの一部として処方してもよい。
【００７１】
固体担体は香味剤、滑沢剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として機能する１以上の物質を含んでもよく、またカプセル剤であってもよい。散剤では、担体は微粉有効成分と混合した微粉固体である。錠剤では、有効成分は好適な割合で必要な圧縮性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含む。好適な固体担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００７２】
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシルおよび予圧組成物を製造するには液体担体を用いる。有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などその他の好適な医薬添加剤を含んでもよい。経口および非経口投与に好適な液体担体の例としては水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を一部含む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグルコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびにオイル（例えば、精留ココヤシ油およびアラキス油）が挙げられる。非経口投与では、担体はまたオレイン酸エチルおよびミリスチル酸イソプロピルなどの油性エステルであってよい。非経口投与のための滅菌液体型組成物には滅菌液体担体が有用である。予圧組成物のための液体担体としては、ハロゲン化炭化水素またはその他の医薬上許容される噴射剤であってよい。
【００７３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、くも膜下内、硬膜外、腹腔内、または皮下注射により利用できる。滅菌溶液はまた静脈投与することができる。本化合物は滅菌水、生理食塩水、またはその他の好適な滅菌注射剤を用い、投与時に溶解または懸濁させ得る滅菌固体組成物として製造してもよい。担体は必要かつ不活性な結合剤、沈殿防止剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、保存剤、染料、および被覆剤を含むものとする。
【００７４】
本化合物はその他の溶質または沈殿防止剤（例えば、等張溶液を作製するのに十分な生理食塩水）、胆汁酸塩、アラビアガム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（ソルビトールおよびエチレンオキシドと共重合したその無水物のオレイン酸エステル）などを含む滅菌溶液または懸濁液の形態で経口投与することができる。
【００７５】
本化合物はまた、液体または固体組成物いずれかの形態で経口投与することができる。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル剤、錠剤および散剤などの固体形、ならびに溶液、シロップ、エリキシルおよび懸濁液などの液体形が挙げられる。非経口投与に有効な形態としては、滅菌溶液、エマルションおよび懸濁液が挙げられる。
【００７６】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１４０】
2004504303.tif 000058
｛式中、Ａは
【化１４１】
2004504303.tif 000059
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化１４２】
2004504303.tif 000060
【化１４３】
2004504303.tif 000061
【化１４４】
2004504303.tif 000062
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００７７】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１４５】
2004504303.tif 000063
を有する。
【００７８】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１４６】
2004504303.tif 000064
を有する。
【００７９】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１４７】
2004504303.tif 000065
を有する。
【００８０】
さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ５基が、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【００８１】
もう１つの実施形態では、Ａは
【化１４８】
2004504303.tif 000066
である。
【００８２】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１４９】
2004504303.tif 000067
【化１５０】
2004504303.tif 000068
からなる群から選択される。
【００８３】
その他の実施形態では、化合物は構造：
【化１５１】
2004504303.tif 000069
を有する。
【００８４】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１５２】
2004504303.tif 000070
を有する。
【００８５】
さらなる実施形態では、Ａは
【化１５３】
2004504303.tif 000071
であって、Ｒ７は所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいフェニル；または直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【００８６】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５４】
2004504303.tif 000072
を有する。
【００８７】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５５】
2004504303.tif 000073
を有する。
【００８８】
さらにもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５６】
2004504303.tif 000074
を有する。
【００８９】
さらなる実施形態では、Ａは
【化１５７】
2004504303.tif 000075
であって、ＺはＯまたはＣＨ２である。
【００９０】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１５８】
2004504303.tif 000076
からなる群から選択される。
【００９１】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５９】
2004504303.tif 000077
を有する。
【００９２】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１６０】
2004504303.tif 000078
を有する。
【００９３】
もう１つの実施形態では、Ａは
【化１６１】
2004504303.tif 000079
である。
【００９４】
なおもう１つの実施形態では、化合物は
【化１６２】
2004504303.tif 000080
である。
【００９５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１６３】
2004504303.tif 000081
を有する。
【００９６】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６４】
2004504303.tif 000082
を有する。
【００９７】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６５】
2004504303.tif 000083
を有する。
【００９８】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６６】
2004504303.tif 000084
を有する。
【００９９】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６７】
2004504303.tif 000085
を有する。
【０１００】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６８】
2004504303.tif 000086
を有する。
【０１０１】
本発明はさらに、被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１６９】
2004504303.tif 000087
｛式中、Ａは
【化１７０】
2004504303.tif 000088
であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、もしくは−ＣＯＯＲ３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ１は−Ｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ３Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２または−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＶであり；
Ｒ２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ２ＸＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮ３もしくは−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＸＲ５；−ＯＲ３であるか、またはＲ１およびＲ２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ４は
【化１７１】
2004504303.tif 000089
【化１７２】
2004504303.tif 000090
【化１７３】
2004504303.tif 000091
であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＯ２Ｒ３；−ＯＲ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ＢはＮまたはＣＹ４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ５）２、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５またはＮＲ６であり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３）２またはＮＲ３であり；
Ｒ５は各々−Ｈ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；−ＸＣＯＲ８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；または−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
Ｒ７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３；−ＸＣＯＲ８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−（ＣＨ２）ｐＯＲ３；−ＣＯＲ３；−ＣＯ２Ｒ３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ３）２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ３；ＣＯ２Ｒ３；−ＣＯＮ（Ｒ３）２；ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ３）２；−ＯＲ３；−ＳＲ３；（ＣＨ２）ｑＯＲ３；（ＣＨ２）ｑＳＲ３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【０１０２】
さらに本発明は、被験体の鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、上記式の化合物を被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量で被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物は
【化１７４】
2004504303.tif 000092
【化１７５】
2004504303.tif 000093
からなる群から選択される。
【０１０４】
本発明はさらに、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、被験体の摂食障害を治療する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の実施形態では、摂食障害は多食症、肥満症または神経性食欲昂進症である。さらなる実施形態では、被験体は脊椎動物、哺乳類、ヒトまたはイヌである。なおもう１つの実施形態では、化合物は食物と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明において「治療上有効量」とは、その化合物が有効である疾患を患う被験体に投与した際にその疾患の軽減、緩和または抑制をもたらす化合物量である。
【０１０７】
当業者ならば、適当な生物学的アッセイを用いて上記で挙げられた疾患を治療のための請求化合物の治療効力が測定されることが容易に分かるであろう。
【０１０８】
投与する至適用量は当業者ならば決定でき、用いる特定の化合物、その製剤の強度、投与様式、および病状の進行により異なる。被験体の齢、体重、性、食餌および投与期間をはじめ、治療される特定の被験体によるさらなる因子により、用量を調節することが必要となる。
【０１０９】
本発明はさらに、当技術分野において理解されているような医薬である必要はない組成物を提供する。かかる組成物はＭＣＨ１受容体を阻害するのに有効な量の本発明の化合物と好適な担体を含んでなる。
【０１１０】
なおさらに本発明は、ＭＣＨ１受容体を促進および／または阻害する方法であって、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで受容体と、受容体を促進および／または阻害するのに有効な量の本発明の化合物とを接触させることを含んでなる。
【０１１１】
本発明は以下の実施例からよりよく理解されよう。しかしながら当業者ならば、論じられている特定の方法および結果は、特許請求の範囲でさらに記載される本発明の単に例示であることが容易に理解できよう。
【０１１２】
【実施例】
Ｉ．例の合成法
一般法：全ての反応（ただし、パラレル合成反応アレイによる反応は除く）はアルゴン雰囲気下で実施し、試薬はそのまま、または適当な溶媒中でシリンジおよびカニューレによって反応容器に移した。パラレル合成反応アレイはＪ−ＫＥＭ加熱シェーカー（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を用いてバイアル中（不活性雰囲気は用いない）で実施した。無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙより購入し、一般に認められている方法で使用した。特許（１〜３７）に記載の実施例はＡＣＤ／Ｎａｍｅプログラム（バージョン２．５１、Ａａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ． Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名した。特に断りのない限り、溶媒としてＣＤＣｌ３、また内部標準としてテトラメチルシランを用い、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを３００および７５ＭＨｚ（ＱＥ Ｐｌｕｓ）で記録した。ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；Ｐ＝ペンテット；セクステット；セプテット；ｂｒ＝ブロード；Ｍ＝マルチプレット。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．で実施した。特に断りのない限り、質量スペクトルは低分解エレクトロスプレー法（ＥＳＭＳ）を用いて得、ＭＨ＋を報告した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２５ｍｍ、ＥＭ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｔｅｃｈ．）でプレコートしたガラスプレートで行った。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルＧＦ（２ｍｍ、Ａｎａｌｔｅｃｈ）でプレコートしたガラスシートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。融点（ｍｐ）はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置上のオープンキャピラリーチューブで測定し、補正はしていない。
【０１１３】
ジヒドロピリミジン中間体の合成方法
５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４，−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メトキシアセト酢酸メチル（５０．０ｇ、０．３４２モル）、３，４−ジフルオロベンズ−アルデヒド（５１．４ｇ、０．３６２モル）および尿素（３１．６ｇ、０．５２７モル）の攪拌混合物に、室温で、酸化銅（Ｉ）（５．０６ｇ、０．０３５モル）および酢酸（２．０５ｍＬ）を順に加えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（５６．０ｍＬ、０．４４２モル）を滴下した。混合物を攪拌し、８時間還流したところ、ＴＬＣ（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は反応の完了を示した。反応混合物を冷却し、氷および重炭酸ナトリウム（１００ｇ）の混合物に注ぎ、得られた混合物をセライトで濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層をさらなるジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１／１；次いで酢酸エチル）により精製し、淡黄色の泡沫として生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートすると白色の粉末となった（１０３ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ ｄ ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．００ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０１１４】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：ラセミ中間体５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンをキラルＨＰＬＣ ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ　＃３６９−７０３−３０６０４；ｌａｍｂｄａ ２５４ｎｍ；ヘキサン／エタノール ９０／１０；インジェクション当たり８５ｍｇ；所望の鏡像異性体の保持時間：１６．９４分、最初の鏡像異性体溶出ピーク］、により分離し、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（ラセミ化合物から所望の鏡像異性体を４０〜４２重量％単離）を得た；［α］Ｄ ＝ ＋８３．８ （ｃ＝０．５、クロロホルム）。（−）−異性体もキラルクロマトグラフィーカラムから後に溶出した画分として単離した。
【０１１５】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：アルゴン雰囲気下、−７８℃にて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（１．９８ｇ、６．３４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ミリモル）を２〜３分にわたり加え、混合物を１０分間攪拌した。この溶液を−７８℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．４７ｇ、２２．２ミリモル）の攪拌溶液にカニューレにより６分にわたり加えた。攪拌を１０分間継続し、混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル、４／１〜３．５／１）により精製した。黄色のシロップとして生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートすると白色の粉末となった（２．４０ｇ、７９％）：１Ｈ ＮＭＲ ｄ ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５−４．８０ （ｑ， Ｊ＝１６．５ ＨＺ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９ ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９ ＨＺ， ２Ｈ）。
【０１１６】
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジル：プロピオニル酢酸ベンジル（３６．３ｇ、１７６ミリモル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７６ミリモル）、ピペリジン（０．８６ｍＬ、９．０ミリモル）および酢酸（０．４９ｍＬ、９．０ミリモル）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を除去しながら５時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色のシロップ（６０．２ｇ）を得た。この生成物をさらなる精製を行わずにに次の工程に用いた。
【０１１７】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン：ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の３［（３，４−ジ−フルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジル（１６．０ｇ、４８．０ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素 （１６．７ｇ、９７．０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（１６．３ｇ、１３０ミリモル）の懸濁液を７０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで水（４×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、無色のオイルとして標題化合物を得た（１０．６ｇ、５８％）。ＮＭＲ分析はこれがアミン／イミン互変体の混合物であることを示し、そのまま次の工程で用いた。
【０１１８】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７．００ｇ、５７．３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．５ｇ、５７．１ミリモル）を粉末として加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、無色の粘稠なオイルとして５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンを得た（１２．６ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ ｄ １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２ ＨＺ， ３Ｈ）， ２．８１−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ＡＢｑ， Ａ＝５．０８， Ｂ＝５．２０， Ｊ＝１２．３ ＨＺ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３ − ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．２ ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝９．２ ＨＺ， ２Ｈ）。
【０１１９】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［１−フェニル］エチル｝）−カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１２．６ｇ、２２．９ミリモル）の攪拌混合物に、室温で、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（３．５３ｍＬ、２７．１ミリモル）の溶液を加えた。攪拌を１２時間継続し、溶媒を真空下で除去した。黄色の残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られたジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル、９／１〜４／１）で分離した。溶出する第１の主生成物は（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（１−フェニル）−エチル｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色のオイル；Ｒｆ＝０．３１ （石油エーテル／エーテル、４／１）；収量：３．８ｇ（３１％）；［α］Ｄ＝＋２６７．０５ （ｃ＝０．７６、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ ｄ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．５ ＨＺ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．９ ＨＺ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ ＨＺ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ＡＢｑ， Ａ＝５．００， Ｂ＝−５．１９， Ｊ＝１２．６ ＨＺ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．３６ （ｍ， １３Ｈ）。溶出する第２の主生成物は（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（２−フェニル）エチル｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色のオイル；Ｒｆ＝０．２２ （石油エーテル／エーテル、４／１）；収量：３．２０ｇ（２６％）；［α］Ｄ＝−１４６．８９ （ｃ＝０．３８、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ δ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．２ ＨＺ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．６ ＨＺ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ ＨＺ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ＡＢｑ， Ａ＝５．０２， Ｂ＝５．１９， Ｊ＝１２．６ ＨＺ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ − ７．３４ （ｍ， １３Ｈ）。
【０１２０】
（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン：トルエン（１０ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンゾ−イルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（２−フェニル）エチル｝カルボキシ−アミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１．００ｇ、１．８３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．１２０ｍＬ、０．８１０ミリモル）を加え、得られた溶液を還流温度で５時間加熱し、次いで室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）により精製して（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを得た（０．５６０ｇ、７７％）。
【０１２１】
（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル−イル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６．９９ｇ、５７．３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．６ｇ、５７．３ミリモル）を室温加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、粘稠な無色のオイルとして（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンを得た（１９．３ｇ、７６％）。
【０１２２】
５−メチルベンゾフロキサン：４−メチル−２−ニトロアニリン（１００ｇ、０．６５０モル）を飽和水酸化ナトリウムメタノール溶液（１．５０Ｌ）に懸濁した。この懸濁液を冷却（５℃）し、赤色が消失するまで次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた綿毛状の黄色の沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶化させて淡黄色の固体として５−メチルベンゾフロキサン（８８．２ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ｄ ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ − ７．４０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）。
【０１２３】
５−メチルベンゾフラザン：還流しているＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の５−メチルベンゾフロキサン（８８．２ｇ、０．５９０モル）にＰ（ＯＥｔ）３（１５０ｍＬ）を滴下した。還流温度での加熱を１時間継続した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）とともに振盪し、０〜５℃で一晩放置した。得られた褐色の固体を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の針状晶として５−メチルベンゾフラザン（７０．０ｇ、８７％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．１ ＨＺ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝１．１ ＨＺ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝９．３ ＨＺ， １Ｈ）。
【０１２４】
５−ジブロモメチルベンゾフラザン：四塩化炭素（１．５Ｌ）中の５−メチルベンゾフラザン（７０．０ｇ、０．５２０モル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（３２５ｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．５０ｇ）の無水溶液を攪拌しながら還流温度で３０時間加熱した。反応混合物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１５０）に付し、白色の固体として標題化合物１２２ｇ（８０％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝９．６ ＨＺ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．６ ＨＺ， １Ｈ）。
【０１２５】
５−ホルミルベンゾフラザ：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のジブロモメチルベンゾフラザン（１２２ｇ、４１８ミリモル）の還流混合物に水２Ｌ中のＡｇＮＯ３（１６３ｇ）を加えた。還流温度での加熱を２時間継続した。混合物を冷却し、沈殿したＡｇＢｒをセライトによる濾過で除去し、溶媒を濃縮した。得られた溶液をトルエン（１０×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１２５）に付し、白色の固体として標題のアルデヒド（４８．２ｇ、７８％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ δ ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２６】
２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル：ベンゼン（３０ｍＬ）中の５−ホルミルベンゾフラザン（０．６０ｇ、４．１ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．５２ｇ、４．５ミリモル）、ピペリジン（０．０１９ｇ、０．２３ミリモル）、および酢酸（０．０１４ｇ、０．２３ミリモル）の混合物を還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製した。所望の生成物をオイル（０．９８ｇ、９８％）として得、これをさらなる精製をおこなわずに次の工程に用いた。
【０１２７】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸（１．０２ｇ、４．１０ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（１．０６ｇ、６．２０ミリモル）、およびＮａＨＣＯ３（１．３０ｇ、１６．４ミリモル）の混合物を攪拌し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜１／５）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（０．５２０ｇ、４３％）：１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３８ ａｎｄ ２．４２ （２ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ ａｎｄ ３．６６ （２ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ ａｎｄ ３．８２ （２ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ ａｎｄ ５．６８ （２ｓ， １Ｈ）， ６．３１ ａｎｄ ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１２８】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、０〜５℃にて、６−（ベンゾフラン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（０．４８５ｇ、１．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２００ｇ、１．６４ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３０７ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させて残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（０．６６５ｇ、８９％）；融点１８０〜１８３℃；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３ ＨＺ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝９．０ ＨＺ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．０ ＨＺ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝９．３ ＨＺ， ２Ｈ）。
【０１２９】
（＋）および（−）−６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジン：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（８００ｍｇ、１．７１ミリモル）および（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン（２６９ｍｇ、２．２２ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２０〜３／２０）により精製し、２つのジアステレオマーを分離した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジンの異性体を無色のオイルとして得た。第１の異性体（３６７ｍｇ、４７．７％）：［α］Ｄ＝ ＋２７８ （ｃ＝０．５０， ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ δ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．９ ＨＺ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．９ ＨＺ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝６．６ ＨＺ， １Ｈ）， ７．２−７．９ （ｍ， ８Ｈ）。第２の異性体（２０５ ｍｇ， ２６．６％） ：［α］Ｄ＝−８１ （ｃ＝０．４３， ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．６ ＨＺ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．６ ＨＺ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５ ＨＺ， １Ｈ）， ７．２ − ７．９ （ｍ， ８Ｈ）。
【０１３０】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：トルエン（５０ｍＬ）中の６−（ベンゾフラ−ザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボン−イル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジンの第１の異性体（９６０ｍｇ、２．１４ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１０７ｍｇ、０．７０５ミリモル）の溶液を１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、トルエンを真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジンを無色のオイルとして得た（６３５ｍｇ、９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１３１】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、０〜５℃の６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（０．４８５ｇ、１．６０ミリモル）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．２００ｇ、１．６０ミリモル）の溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３０７ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。添加後、混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（０．６６５ｇ、８９％）：融点１８０〜１８３℃；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝ ９．３ ＨＺ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ ＨＺ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．０ ＨＺ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝ ９．３ ＨＺ， ２Ｈ）；［α］Ｄ＝ ＋２６６ （ｃ＝２．７０， ＣＨＣｌ３）。
【０１３２】
２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル：ベンゼン（１５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１４．２ｇ、０．１００モル）、アセト酢酸メチル（１２．２ｇ、０．１０５モル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ミリモル）および酢酸（０．３０ｇ、５ミリモル）の混合物を攪拌し、還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを蒸発させて残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、黄色のオイルとして所望の生成物を得（９．８０ｇ、４１％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０１３３】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）−メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（８．８０ｇ、３６．３ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（９．４０ｇ、５４６ミリモル）、およびＮａＨＣＯ３（１２．３ｇ、１４６モル）の混合物を攪拌しながら７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジェントとしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（３．８２ｇ、３５％）。
【０１３４】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８２ｇ、９．０４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、０〜５℃にて、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（２．８２ｇ、９．４６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．５２ミリモル）の溶液に加え、次いで混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（３．７２ｇ、８５％）：融点１７２〜１７４℃。
【０１３５】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボン−イル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（１０．０ｇ）の攪拌溶液に、室温で、６Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）を加えた。攪拌を３時間継続した。溶媒を蒸発させて残渣を真空乾燥し、白色の粉末として所望の生成物を得た（９．７０ｇ、１００％）：融点１８５〜１８６℃。
【０１３６】
（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）−カルボニル］ピリミジン （４．１０ｇ、９．１０ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。ＴＨＦを真空除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粘稠なオイルとして（＋）−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（３．８ｇ、８．５ミリモル）を得た。このオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−プロピルアミンヒドロブロミド（２．３３ｇ、１０．８ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（１．８１ｇ、２１．５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを得た（３．２８ｇ、８３％）：１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ Ｆ２Ｂｒの理論値：Ｃ， ４５．７６；Ｈ， ４．０７；Ｎ， ９．４２。測定値：Ｃ， ４５．７０；Ｈ， ３．９９；Ｎ， ９．１６。
【０１３７】
３−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン：ベンゼン（１５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２０ｇ、２６．２ミリモル）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ミリモル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５．００ミリモル）の攪拌混合物を還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを蒸発させ、黄色い油状の残渣、２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオンをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０１３８】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン（２６．２ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（３．２２ｇ、３９．３ミリモル）、およびＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８．６ミリモル）の混合物を攪拌し、９５〜１００℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、固体残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合した濾液から溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜１／４）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（２．８０ｇ、３６％）。
【０１３９】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８９ｇ、９．３８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、０〜５℃の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン（２．８０ｇ、９．３８ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ−メタン／ＥｔＯＡｃ、１／９〜３／２０）により精製し、白色の粉末として所望の生成物を得た（４．００ｇ、９２％）。
【０１４０】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（４．００ｇ、８．６３ミリモル）の攪拌溶液に、０〜５℃にて６Ｎ塩酸水（４ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を真空乾燥した。純粋な単一の成分として生成物を得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた（３．８８ｇ、１００％）。
【０１４１】
ピペリジン中間体の合成法
（ビニルトリフラート、ボロン酸またはトリブチル錫試薬のＰｄカップリングに関する一般法の参考：Ｗｕｓｔｏｎ， Ｗｉｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， ９９３参照）
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（９６．２ｍＬ、４４．２ミリモル）の溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１７．６ｍＬ、４４．２ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ミリモル）を反応混合物へ滴下し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴｆ２ＮＰｈ（１５．０ｇ、４２．０ミリモル）を反応混合物に滴下し、混合物を０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）に再び溶解し、アルミナプラグに通し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で洗浄した。合した抽出物を濃縮し、少量のＴｆ２ ＮＰｈが混入した所望の生成物１６．５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ ＨＺ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ ＨＺ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ ｓ， ９Ｈ）。
【０１４２】
４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ミリモル）、３−アセト−アミドフェニルボロン酸（３０ミリモル）およびテトラキス−トリフェイルホスフィンパラジウム（０）（１．１５ｇ）の混合物とジメトキシエタン（４０ｍＬ）を還流温度で一晩加熱した。冷却した反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した（３回）。合した有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．４１ （ｂｒ δ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．２５ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ５．９９ （ｂ ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｍ，２Ｈ， Ｊ＝２．７ ＨＺ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ ＨＺ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ，）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４３】
Ｎ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミド：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２５ミリモル）にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮し、塩酸塩として所望の生成物を得た（２．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４１ − ７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ ＨＺ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１４４】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジクロロメタン中の塩基存在下で３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミドおよびＢＯＣ２Ｏから製造した： １Ｈ ＮＭＲ δ ５．０７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ ＨＺ）， ３．１２ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｂｒ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ ＨＺ）， １．９２ （ｐ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ ＨＺ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４５】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのＮ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの反応
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミドヒドロクロリド（８．２４ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび炭酸カリウム（３３ミリモル）の溶液を還流温度で一晩加熱した。固体を濾過によって除去し、溶液を真空濃縮し、生成物をクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（１１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．１６ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｂ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂ， ２Ｈ）， ３．３０ − １．８０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４６】
ＢＯＣの脱保護：
Ｎ１−｛３−［１−（３−アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニル｝プロペル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１〜３日間攪拌し、ｐＨ＞６になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離し、真空乾燥して所望の生成物を得た（４５ｍｇ）： １Ｈ ＮＭＲ δ ７．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．２５ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ７．１５ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ ＨＺ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ ＨＺ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｐ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ ＨＺ）。
【０１４７】
４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温で一晩水素化した（バルーン法）。反応混合物をセライト５４５パッドに通し、セライトパッドをエタノールで洗浄した。合したエタノール抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（６６０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ ＨＺ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４８】
Ｎ１−［３−（４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）−フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ）にジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮して所望の生成物を得た（５５０ｍｇ）：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０２ （ｄ， Ｊ＝１３．２ ＨＺ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ ＨＺ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．５ ＨＺ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１４９】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］ピペリジノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ１−［３−（４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド（５５０ｍｇ、０．２１０ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、０．２３０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、０．８９０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ）およびＫＩの結晶数個の溶液を還流温度で２日間加熱した。沈殿した塩を濾去し、真空濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（３４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ ＨＺ）， ５．５３ （ｂ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂ， ６Ｈ）， ２．８０ − １．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５０】
Ｎ１−｛３−［１−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジル］フェニル｝アセトアミド：乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［３−（アセチル−アミノ）フェニル］ピペリジノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。１０％ＫＯＨ水溶液をｐＨ＞６になるまで反応混合物に加え、次いでジクロロメタンを真空下で除去した。水層を凍結させ、凍結乾燥させ、得られた固体をメタノールで抽出した。メタノールを除去してオイルとして所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ８．５６ − ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１６ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ ＨＺ）， ６．９５ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．７３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ ＨＺ）， ２．５０ − １．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５１】
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−７．２６ （Ｍ， ５Ｈ）， ６．９１−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３− ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．４３． （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５２】
１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４１−７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝６．Ｏ， ８．１Ｈｚ）， ６．８７−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２−５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ）， ２．６９−２．６６ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ２．３５−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５３】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０〜１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１５４】
１−ベンジル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）―１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．５０−７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５５】
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン：ｍｐ １９７−１９９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ＝２５．５ Ｈｚ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ），６．９４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５６】
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．２０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５７】
Ｎ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジノ］プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｂ， １Ｈ）， ４．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．１， ６．０ Ｈｚ）， ３．４０−２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５８】
３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジノ］−１−プロパンアミン：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−１．４０ （ｍ， ９Ｈ）。
【０１５９】
１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−６．８０（ｍ， ８Ｈ）， ３．９４ 及び ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ 及び ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０−１．９０ （ｍ， ８Ｈ）。
【０１６０】
１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−６．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニルピペリジン：ｍｐ ２５４−２５８ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．５３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）．Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯＦＣ１ ＋ ０．１４ ＣＨ２Ｃ１２：Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．７６； Ｎ， ５．４４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．９２；Ｎ， ５．２８。
【０１６２】
Ｎ−３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９０−６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｂ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．２０−１．６０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６３】
３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジノ］−１−プロパンアミン：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．００−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．０５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４， １１．７ Ｈｚ）， １．９０−１．２０ （ｍ， １０Ｈ）．
４−（１−ナフチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲδ ８．００−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ７．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ５．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４ 又は ３．２９ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５２ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６４】
４−（１−ナフチル）ピペリジン：ＨＣ１塩； ｍｐ ３３０−３３２ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．６６−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８ＮＯＣ１ ＋ ０．２０ ＣＨ２Ｃｌ２： Ｃ， ６８．９６； Ｈ， ７．００； Ｎ， ５．２９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６８．６４； Ｈ， ７．０４； Ｎ， ５．２４。
【０１６５】
Ｎ−３−［４−（１−ナフチル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ７．５Ｈｚ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ６．９ Ｈｚ）， ７．６０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３１（ｂｒ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．４０−３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．２４ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ３．０， １１．４ Ｈｚ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６６】
４−（３−メチル−２−ピリジル）−４−ピペリジノール：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ４．５ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝．８， ７．５ Ｈｚ）， ３．０７ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝２．７， １２．３ Ｈｚ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝４．８， １２．３ Ｈｚ）， １．３９ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）。
【０１６７】
４−（３−メチル−２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ３．３ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， ７．５ Ｈｚ）， ５．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−３−［４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．２， ４．８ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ７．５ Ｈｚ）， ７．２０ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝４．５， ７．５ Ｈｚ）， ６．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ２．８０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｐ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．５４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ）。
【０１６９】
４−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ ＮＭＲδ ７．２３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ８．１ Ｈｚ）， ６．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２０−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７０】
１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール：メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中で１．４Ｍ、５４．０ｍＬ）を、アルゴン下−７８℃において、無水エーテル中の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液（５．００ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で１．５時間撹拌を続けた。エーテル（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、２相に分離させた。水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付し（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）、無色のオイルとして所望の生成物４．８１ｇ（８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ ３０．４４， ３９．３７， ５０．３９， ６３．８０， ６８．５０， １２７．５６， １２８．８０， １２９．８０， １３９．１７。
【０１７１】
１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン：１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オール（４．８１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温にてベンゼン（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３懸濁液（１５．６２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで冷却し、氷水（氷１００ｇ、水５０ｍＬ）に注意深く注いだ。０℃にて６Ｎの水性ＮａＯＨを加えて水相のｐＨを１１〜１２に調整した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ＝１９：１〜９：１、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、褐色のオイルとして所望の生成物（３．２３ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ ３６．８２， ３７．６５， ５０．９５， ５４．９３， ６４．０８， １２６．１９， １２６．５１， １２７．５９， １２８．８３， １２８．９５， １２９．０５， １２９．８９， １３９．２４。
【０１７２】
４−メチル−４−フェニルピペリジン：調製したばかりのギ酸（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）溶液（４．４重量％、７０ｍＬ）を１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン（３．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に１０％のカーボン担持パラジウム（２．００ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過して除き、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。合した濾液及び洗浄液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させた。１Ｎの水性ＮａＯＨを添加することにより水相ｐＨを１１に調整した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。オイル状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ中、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／２Ｎ　ＮＨ３＝１００／４／０〜１００／２０／１０）、１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン（１．２０ｇ）及び４−メチル−４−フェニルピペリジン１．１０ｇ（５１％、使用した出発物質に対して８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ ３７．２２， ３８．５４， ４３．４４， ４７．７４， １２６．３１， １２７．４３， １２９．０１， １４９．７３。
【０１７３】
３−アミノプロピル−４−メチル−４−フェニルピペリジン：４−メチル−４−フェニルピペリジン（１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピルアミンヒドロブロミド（１．８７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を還流下において３６時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（５０ｍＬ）を加え、１Ｎの水性ＮａＯＨを添加することによりｐＨを１１〜１２に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５０ｍＬ＋３×１００ｍＬ）。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ中、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／２Ｎ　ＮＨ３＝１００／２０／１０）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（２４１ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ ３０．２８， ３６．７８， ３７．６４， ４１．５１， ５０．９６， ５７．５１， １２６．１６， １２６．４０， １２８．９１， １４９．２０。
【０１７４】
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミンの調製
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド：４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（１０ｇ）のメタノール（２００ｍｇ）溶液に、１０％の木炭担持パラジウム（０．５ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉにて３時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発させ、白色粉末として生成物（１０．０ｇ）が残った。この生成物は精製することなく次の段階において使用した。生成物は、１Ｈ　ＮＭＲ及びＴＬＣ分析を基にして純粋であるように見えた。１Ｈ ＮＭＲ δ １．９５−２．０３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−３．０７ （ｂｒ ｑ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ６．９６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１７５】
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン：ｍｐ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．５１−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１４ＮＦ ＋ Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析；計算値： Ｃ， ５８．７０； Ｈ， ５．８３； Ｎ， ４．１８． 実測値： Ｃ， ５８．７２； Ｈ， ５．８４； Ｎ， ３．９８。
【０１７６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルフタルイミド：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（５．０８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルフタルイミド（６．２２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｇ）の混合物を９５〜１００℃にて１２時間撹拌した。減圧下において約８０％の溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を酢酸エチル溶液から蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ（１００％酢酸エチルに対してヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、粗生成物（７．５０ｇ、８８％）を得た。この粗生成物をイソプロパノールから結晶化させることにより、白色結晶固体（４．５０ｇ、第１収穫物）を得た。この物質を次の段階において使用した。母液を濃縮し、冷却することにより、第２の収穫物である所望の生成物（１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４３−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４−２．９９ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０−７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７７】
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン：ヒドラジン（４ｍＬ）を３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルフタルイミド（４．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下において８時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、生成した白色固体を濾過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した。溶媒を濾液から蒸発させ、残渣を真空下において４時間乾燥させた。粗生成物をクロロホルム５０ｍＬ中に溶解させ、１時間撹拌し、濾過した。白色固体を追加したクロロホルム（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、溶媒を合わせた濾液から蒸発させ、オイルとして粗生成物を残した。オイルをカラムクロマトグラフィーにかけ（メタノール中、ジクロロメタン／メタノール／２Ｍアンモニア＝１０／３／１）、所望の生成物（２．７０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．６０−１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．８５ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ３．０３−３．０７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ６．９３−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７８】
４−（４−メチル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン：
吸湿性；１Ｈ ＮＭＲ δ １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）。
【０１７９】
ピペリジン側鎖中間体
４−｛［トリフルオロメチル］スルホニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃においてｎ−ブチルリチウム（１７．６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン溶液（９６．２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）に加え、２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）・ケミカル・カンパニー、４０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中におけるＴｆ２ＮＰｈ（４２．０ｍｍｏｌ、１５。０ｇ）を反応混合物に滴下し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（９：１）中に再溶解させ、アルミナプラグを通過させ、このアルミナプラグはヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（９：１）で洗浄した。合した抽出物を濃縮し、出発物質Ｔｆ２ＮＰｈがいくらか混在している所望の生成物１６．５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８０】
４−［３−（アミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ジメトキシエタン（５ｍＬ）中における２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（４．２ｍＬ）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルホウ酸ヘミサルフェート（０．３９３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１９１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下において（トリフェニルホスフィン酸化物の形成を抑制するために好ましくは初期段階において混合物のガス抜きをする。）、還流温度にて３時間加熱した。冷却した反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合した有機抽出物を減圧下において乾燥し濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付し（シリカ、ＢＯＣ基が加水分解するのを抑制するために加えられたイソプロピルアミン１％を含むヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝６：１：１）、収率８１％で所望の生成物を０．３３０ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２， ８．０ Ｈｚ）， ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４０ Ｈｚ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．５２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２７５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての分析；計算値： Ｃ， ７０．０４； Ｈ， ８．０８； Ｎ， １０．２１； 実測値： Ｃ， ６９．７８； Ｈ， ７．８０； Ｎ， ９．９２。
【０１８１】
４−［３−（アミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２００ｍＬのエタノール中、３．１０ｇの４−［３−（アミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、バルーン法（ｂａｌｌｏｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて２日間室温にて水素化した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。合したエタノール抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付し（ＢＯＣ基が加水分解するのを抑制するために加えられたイソプロピルアミン１％を含むジクロロメタン：メタノール＝９５：５）、２．６３ｇの所望の生成物を得た（８４％）。
【０１８２】
４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．６１−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２４９．１ （Ｍ ＋ Ｈ − Ｃ４Ｈ８）＋ 。
【０１８３】
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン：
１００ｍｌの１，４−ジオキサン中、５．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、０℃においてＨＣｌガスを１０分間気泡状に導入した。反応混合物を室温にし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの見ずに溶解させ、ペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し（シリカ、１％イソプロアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、２．８５ｇの所望の生成物を得た（収率８７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．３５−６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．５４−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８４】
３−（４−（３−ニトロフェニル）３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２５０ｍＬの１，４−ジオキサン中、２．８０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン、３．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１１．６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、１４．６ｍＬ（８４．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び０．７８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムの混合物を還流温度において１４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、４．３５ｇの所望の生成物を得た（収率８５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９， ８．０ Ｈｚ）， ７．７０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．６４−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１８５】
３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）−１−プロパンアミン：
１００ｍＬの１，４−ジオキサン中、４．３５（１２．０ｍｍｏｌ）の３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、０℃においてＨＣｌガスを気泡状に１０分間導入した。反応混合物を室温にし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、次いでペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、３．０５ｇの所望の生成物を得た（収率９７．０％）。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ２．６４−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ （０．０６　ＣＨＣｌ３）についての分析； 計算値： Ｃ， ６２．９０； Ｈ， ７．１６； Ｎ， １５．６５； 実測値： Ｃ， ６３．２０； Ｈ， ７．１６； Ｎ， １５．６５。
【０１８７】
（４Ｓ）−３−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジンイル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３．４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：
２００ｍＬのジクロロメタン中、３．０２ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）（６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチル、１．５０ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）の３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）−１−プロパンアミン、７．９４ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３及び１００ｍＬのメタノールの混合物をアルゴン下、室温において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濾過し、濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、５％の水性ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを用いて３回洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣を、０．５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む無水エタノール１００ｍＬに溶解させ、次いで反応混合物を水素バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下において２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５濾過剤のカラムを通過させ、エタノールで洗浄し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５）、１．６５ｇの所望の生成物を得た（収率５２．０％）。
【０１８８】
４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１００ｍＬのジクロロメタン中、４．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の４−（３−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５．６０ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、１．９０ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）の塩化イソブチリルを徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノール：イソプロピルアミン＝５０：４６：３：１）、２．９０ｇの所望の生成物を得た（収率５２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ）， ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３４５．５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋． Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋０．１７５ ＣＨＣｌ３についての分析； 計算値： Ｃ， ６６．３３； Ｈ， ７．７７； Ｎ， ７．６７； 実測値： Ｃ， ６６．２０； Ｈ， ７．４１； Ｎ， ７．８８。
【０１８９】
４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１００ｍＬのエタノール中、２．９０ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）の４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０．８０ｇの１０％収率のＰｄ／Ｃの混合物を水素バルーン下において２４時間撹拌した。反応混合物を濾過剤セライト５４５のカラムを通過させ、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５）、２．４０ｇの所望の生成物を得た（収率８４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３４５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋０．３Ｈ２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ６８．２７； Ｈ， ８．７７； Ｎ， ７．９６； 実測値： Ｃ， ６８．２５； Ｈ， ８．５４； Ｎ， ７．８４。
【０１９０】
２−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド：
１００ｍＬの１，４−ジオキサン中、２．２０（６．５０ｍｍｏｌ）の４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、ＨＣｌガスを０℃において１０分間気泡状に導入した。反応混合物を室温とし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、次いでペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、０．７００ｇの所望の生成物を得た（収率４６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．２３−３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２４７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋；
Ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋ＨＣｌ＋０．１５ ＣＨＣｌ３についての分析； 計算値： Ｃ， ６０．５１； Ｈ， ７．７６； Ｎ， ９．３２； 実測値： Ｃ， ６０．５７； Ｈ， ７．８３； Ｎ， ８．８８。
【０１９１】
３−（４−ピペリジニル）アニリン：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．６２−６．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ）， ２．７５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７ １２．３ Ｈｚ）， ２．５６ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６， １２．３ Ｈｚ）， １．８１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）， １．６５ （ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０， １２．３ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： １７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１９２】
４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
コンデンサーが備え付けられた２５ｍＬ　ＲＢフラスコに、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｍＬの２Ｍ溶液）、塩化リチウム（０．３８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１７３ｇ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に３回アルゴンを流し、次いで反応混合物を３時間１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで有機層を分離した。水層を２０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出し、合体した有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィに付して精製し（１％ＮＨ３を含み、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、黄色のオイルとして生成物を得た（０．５５ｇ、５９．９％）。化合物は室温において安定ではなく、実用的な範囲で迅速に使用され得る。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１９３】
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ＨＣｌガスと、室温におけるジオキサン（５．０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、２−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミドの調製と同様の手順で調製した。反応混合物を減圧下において濃縮し、粗生成物（６９．８ｍｇ）を得た。該粗生成物は更に精製することなく次の反応において使用した。
【０１９４】
ジヒドロピリジンイミド中間体
３−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン：　ベンゼン（１５０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置において８時間、撹拌しながら還流温度にて加熱した。ベンゼンを蒸発させ、黄色油状の残渣を更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１９５】
１−［２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］エタノン：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、３−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン（２６．２ｍｍｏｌ）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（３．２２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の混合物を９５〜１００℃において６時間、撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、次いで固体濾過ケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合体した濾過物から蒸発させ、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９〜１／４）、オイルとして所望の生成物を得た（２．８０ｇ、３６％）。
【０１９６】
５−アセチル−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル：
クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１．８９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を０〜５℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、１−［２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］エタノン（２．８０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を室温にした。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝１／９〜３／２０）、白色粉末として所望の生成物を得た（４．００ｇ、９２％）。
【０１９７】
５−アセチル−４−メチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル：
６Ｎの水性ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を０〜５℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−アセチル−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル（４．００ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に加え、次いで該混合物を室温にした。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を減圧下において乾燥させた。純粋単一化合物として生成物が得られ（３．８８ｇ、１００％）、更に精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．１５−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ４５０．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ６についての分析： 実測値： Ｃ， ５３．４６； Ｈ， ３．１４； Ｎ， ９．３５． 計算値： Ｃ， ５３．２６； Ｈ， ３．２１； Ｎ， ９．３５。
【０１９８】
２−プロピオニル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペン酸ベンジル：
ベンジル酢酸プロピオニル（３６．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．８６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン・スターク装置を用いて５時間、水を除去しながら還流温度において加熱した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄色のシロップ状物質（６０．２ｇ）を得た。得られた生成物は更なる精製を行うことなく次の工程において使用した。
【０１９９】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中、２−プロピオニル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピン酸ベンジル（１６．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素−Ｏ−メチルイソ尿素（１６．６５ｇ、９７．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６．３ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃において２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで１００ｍＬの水で４回洗浄し、２００ｍＬのブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜３０％）、無色のオイルとして６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジルを得た（１０．６ｇ、収率５８％）。生成物は１Ｈ　ＮＭＲ分光法により分析した後、直ちに次の工程において使用した。分析結果により、該生成物はアミン／イミン互変異性体であることが示された。
【０２００】
１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸−５−ベンジル：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（２７．５ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（９．２ｍＬ）のよく撹拌された溶液に、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１４．４９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで１０％の水性ＫＯＨ溶液１５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離し、ＮａＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を更に精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３−７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０１】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−５−ベンジル（１２．６ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの溶液（３．５３ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１２時間続け、溶媒を減圧下において除去した。黄色残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、３０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下において除去した。得られたジアステレオマーの混合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：エーテル＝９：１〜４：１）に付して分離した。溶離された第１の主生成物（＋）−６−（３．４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−Ｆｅｗにるエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：無色オイル、Ｒｆ ＝ ０．３１（石油エーテル：石油エーテル ＝ ４：１）； ｗｔ ＝ ３．８ ｇ （収率６０％）； ［α］Ｄ ＝ ＋２６７．０５ （ｃ ＝ ０．７６， ＣＨＣｌ３）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．３６ （ｍ， １３Ｈ）。
【０２０２】
溶離された第２の主生成物（−）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル；
無色オイル、Ｒｆ ＝ ０．２２（石油エーテル：石油エーテル ＝ ４：１）； ｗｔ ＝ ３．２ ｇ （収率５１．２％）； ［α］Ｄ ＝ −１４６．８９ （ｃ ＝ ０．３８， ＣＨＣｌ３）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−７．３４ （ｍ， １３Ｈ）。
【０２０３】
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＣＨ２Ｃｌ２中、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（１７．１ｍｍｏｌ、９．３５ｇ）の撹拌された溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデス−７−エン（１７．１ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）を加え、室温において１６時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）に付して精製した。５．２７ｇの（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジルを得た（収率７７％）。
【０２０４】
（＋）−１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸−５−ベンジル：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（６．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ）のよく撹拌された溶液に、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（３．４１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いでこれを１００ｍＬの１０％水性ＫＯＨ溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下において除去した。残渣である（＋）−１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボンサン−５−ベンジルは更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２０５】
ａ．２−（４−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素塩酸塩
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、チオ尿素（７．６ｇ、０．１ｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液に、０℃において４−メトキシベンジルクロリド（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を１０分間で加え、反応混合物を室温にした。２時間後、反応混合物を６５℃まで加熱し、この温度で５時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し乾燥した（２２．５ｇ、収率９６％）。
【０２０６】
ｍ．ｐ． １６１−１６３ ℃。
【０２０７】
ｂ．２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル
２−プロパノール（４００ｍＬ）中、４−ニトロベンズアルデヒド（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（１２．７７３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ピペリジン（０．４１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．２８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４８時間撹拌した。生成した白色固体である２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチルを濾過し、５０ｍＬの２−プロパノールで２回洗浄し、乾燥した（２１．８ｇ、収率９３％）。
【０２０８】
ｃ．１．６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン　ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（８．９６ｇ、０．０４ｍｏｌ）、２−（４−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素塩酸塩（９．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（３．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７０〜７５℃において４．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、４００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合体したＥｔＯＡｃ抽出物を６０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶離剤としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）に付して精製した。オイルとして所望の生成物を得た。該生成物はＥｔＯＡｃを用い摩砕剤において黄色固体になり（１１．４ｇ、収率６６．７％）、１Ｈ　ＮＭＲにより互変異性体の混合物であることが示された。ｍ．ｐ． １３８−１３９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ ａｎｄ ５．７８ （ｓ ａｎｄ ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８， ４．２０ （ＡＢ ｑ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ ２Ｈ）， ４．２１ ａｎｄ ６．４０ （ｓ ａｎｄ ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （２ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （２ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （２ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７ （２ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓについての分析： 計算値： Ｃ， ５９．００； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ９．８３． 実測値： Ｃ， ５９．０２； Ｈ， ４．９３； Ｎ， ９．７７。
【０２０９】
ｄ．１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン
１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（４．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．６９ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）のよく撹拌された混合物に、０〜５℃においてクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応混合物を室温にした。１０時間後、反応混合物のＴＬＣ分析により、少量の出発物質ピリミジンの存在が示されたため、追加のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６５ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加え、更に４時間撹拌を続けた。２層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２層を５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンから再結晶させ、白色結晶として生成物を得た（５．５０ｇ、収率８８．４％）。ｍ．ｐ． １５６−１５７ ℃； １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６ ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６， ４．３６ （ＡＢｑ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ−８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ９Ｓについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．７５； Ｈ， ４．０８； Ｎ， ９．４５． 実測値： Ｃ， ５６．４９； Ｈ， ４．２８； Ｎ， ９．２５。
【０２１０】
ａ．６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジン
１．５ｍＬのクロロホルム中、６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジン（０．３１０ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）のよく撹拌された溶液に０℃において、１．５ｍＬのクロロホルム中、臭素（０．３１０ｍｍｏｌ、０．０２０ｍＬ）の溶液を加え、該溶液を１．５時間で室温にした。溶媒を減圧下において除去し、残渣を再度ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下において溶媒を除去し、黄色の泡沫物質として０．１５ｇの６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジンを得た（収率８８％）。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１１】
ｃ．４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジオキソ−６−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル
６−（３，４−ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシ−カルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（０．２７ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を油浴中で３時間加熱した（浴温度１３０℃）。このようにして得られた褐色がかった黄色の残渣をＣＨＣｌ３で洗浄し、オフホワイトの固体として４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニルを得た。該生成物は更なる精製をすることなく次の工程において使用した（そのままの重量０．１１ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６） δ ８．３８−７．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）； Ｃ１９Ｈ１１Ｎ５０８＋２．３Ｈ２０についての分析； 計算値： Ｃ， ４７．８５； Ｈ， ３．２８； Ｎ， １４．６３． 実測値： Ｃ， ４７．７３； Ｈ， ２．５１； Ｎ， １４．７７。
【０２１２】
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）４−（ブロモメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５−（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート
５ｍＬのクロロホルム中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（１．５ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）のよく撹拌された溶液に、３ｍＬのクロロホルム中、臭素（１．５ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）の溶液を０℃において加え、該溶液を１．５時間で室温にした。溶剤を減圧下において除去し、残渣を再度ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下において溶媒を除去し、黄色の泡沫物質として所望の生成物を得た。該生成物は精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ δ ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６７ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１３】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）４−（ブロモメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５−（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート（１．５ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）を油浴中で３時間加熱した（浴温度１３０℃）。このようにして得られた褐色の残渣をＣＨＣｌ３で洗浄し、淡褐色の固体として所望の生成物を得た．該生成物は更なる精製を行うことなく継ぎの肯定において使用した（そのままの重量０．５１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１４】
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，５−ジオキソヘキサヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １１．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８１−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ＡＢｑ， ２Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ４４０．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋ ； Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ ９＋１．５Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５１．２９； Ｈ， ３．８７； Ｎ， ８．９７． 実測値： Ｃ， ５１．３８； Ｈ， ２．８５； Ｎ， ８．７３。
【０２１５】
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）（６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ４４８．１（Ｍ ＋Ｈ）＋ ； Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ７についての分析； 計算値： Ｃ， ５３．７０； Ｈ， ３．３８； Ｎ， ９．３９． 実測値： Ｃ， ５３．３５； Ｈ， ３．３６； Ｎ， ９．２７。
【０２１６】
ベンジル
シクロヘキシルカルバミン酸４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝：
塩化オキサリル（１．１当量）を、トルエン中４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（１当量、メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２〜６時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をアセトンに溶解させ、得られた混合物を１０〜１５℃の温度を維持するような速度でアジ化ナトリウム水溶液（１．２当量）に滴下して加えた。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合体した抽出物を乾燥し減圧下において濃縮した。残渣をアセトンに溶解させ、温めたベンゼン（６０℃）に徐々に加えた。反応が完了した後、ベンジルアルコールを反応混合物に加え、２日間拡販し、所望の生成物を分離した（典型的には、Ｇ． Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ Ｂｅｒ． １９０９， ４２， ３３５６； 及びＡｌｌｅｎ， Ｃ．Ｆ．Ｈ．； Ｂｅｌｌ， Ａ． Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． ３ 巻 （１９９５） ８４６ 参照）。
【０２１７】
１０％Ｐｄ／Ｃを含むＭｅＯＨ中、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル溶液を一晩５０ｐｓｉにて水素化した。反応混合物をセライト５４５で濾過し、セライト５４５をメタノールで洗浄した。合体したメタノール抽出物を減圧下において濃縮し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル　４−アミノシクロヘキシルメチルカルバメート（９５％）を得た．
９Ｈ−９−フルオレニルメチルＮ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバメート：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７ ． ３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５． ０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２１８】
Ｎ１−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−１−ナフタミド：
ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［４−（１−ナフトイル−アミノ）シクロヘキシル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ）溶液に加え、一晩撹拌し、減圧下において濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ８．７ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７， ９．７ Ｈｚ）， ７．６０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．０２ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．４１−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２１９】
Ｎ−（４−［（１−ナフチルカルボニル）アミノ］−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−ナフトエ酸（１．００ｍｍｏｌ、０．１７２ｇ）、ＤＭＡＰ（２．００ｍｍｏｌ、０．２５０ｇ）及びＥＣＤ（０．３８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温において０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ）シクロヘキシル）メチル−カルバミン酸アミン（１．０９ｍｍｏｌ、０．２５０ｇ）を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、フラッシュクロマトグラフィに付して精製し、白色固体として所望の生成物を得た（０．１６０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ９．１． Ｈｚ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．０５ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．４０−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２０】
４−アセチル−１−（３−アミノプロピル）−４−フェニルピペリジン：
４−アセチル−４−フェニルピペリジン（７、１．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピルアミン臭化水素（１．６４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中における溶液を還流しながら１２時間撹拌した。ジオキサンを除去した後、水（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ水性ＮａＯＨを添加してｐＨを１１〜１２に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ＋３×５０ｍＬ）。合体した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／４０／２０）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（７８０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８− ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ ２６．２８， ３１．１１， ３３．４３， ４１．４７， ５１．６２， ５５．３１， ５７．１９， ７７．３２， ７７．７４， ７８．１７， １２６．９５， １２７．６９， １２９．４４， １４２．２５， ２１０．１５。
【０２２１】
ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジンの調製については、Ｗ． Ｅ． Ｐａｒｈａｍ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７６） ４１， ２２６８ 参照。
【０２２２】
Ｔｅｒｔ−ブトキシ｛［３−（ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メタノール：
ジオキサン（２０ｍＬ）中、Ｎ−４−ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジン（０．５６６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．７７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９０４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を絡むクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８５６ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （１．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２３】
３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミン：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛［３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピル］−アミノ｝メタノール（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に加え、溶液を１時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、０．３４０ｇの３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミンを得た。該生成物は更なる精製をすることなく次の工程において使用した。
【０２２４】
アミン側鎖とｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体との反応手順
一般手順
３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミン等のアミン側鎖、及び５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン等のｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体、及びジイソプロピルエチルアミン等の１〜２当量の塩基の等モル溶液を一晩室温において撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィに付して精製し、所望の生成物を得た。２−メトキシ中間体の場合において、オキソ誘導体への変換は、ジオキサン中、ＨＣｌを用いた２−メトキシ生成物の処置により成される。
【０２２５】
２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４´−ピペリジン］プロピルアミン（０．０３１９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−エチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−ピリミジン（０．０５２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温にて２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した後、更に１時間反応混合物を撹拌した。水性１０％ＫＯＨ溶液で中和した後、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンに３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて中和し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（０．０４０ｇ）。
【０２２６】
エーテル（５ｍＬ）中の１Ｎ　ＨＣｌをジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基に加え、減圧下において濃縮した。粗生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（０．０４２ｇ、９９％）。ｍｐ １７８−１８２ ℃； Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｃ１２ ＋ ０．６ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８７； Ｈ，５．７３， Ｎ ９．３１． 実測値： Ｃ， ５８．１１； Ｈ ５．９０； Ｎ ８．９５。
【０２２７】
１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを用いたピペリジンとピペラジンの反応の一般手順
アミン（０．１５ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジ−ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）溶液に加え，次いでＮａＨＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）。次いで、生成物を２ｍＬのクロロホルム、アセトンまたはＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌを室温において加えた。溶媒を減圧下において除去し、ＨＣｌ塩として所望の化合物を得た。
【０２２８】
例１
（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ＥＳＭＳ， ６１２．２５ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８７ ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ｌ）１）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２９】
例２
３−［（３−４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニルプロピル）アミノ］カルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシ−メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．００ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ＡＢｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−１．９０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｐ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ， ６１２．２５ （Ｍ＋１）。
【０２３０】
例３
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−Ｏ−アセチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン：
４−アセチル−１−（３−アミノプロピル）−４−フェニルピペリジン（１９０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中、５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（２８１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を１２時間室温において撹拌した。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を濃縮して小体積化し、ジクロロメタンと水（各々１００ｍＬ）に分配した。Ｎａ２ＣＯ３を添加して混合物のｐＨを８に調整し、層を分離し、水層を３０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、生成物をクロマトグラフィに付し、所望の生成物を得た。エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌをＣＨ２Ｃｌ２中の生成物の溶液に加えることにより、ＨＣｌ塩を調製した。沈澱した塩を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下において乾燥し、塩酸塩として（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−Ｏ−アセチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン（１７０ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｆ２Ｏ７ ＋ ＨＣｌ ＋ ０．６ ＣＨ２Ｃｌ２ ； ｍｐ ８２ − ８４ ℃。
【０２３１】
例４
例４の生成物におけるベンジルエステル前駆体：
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４´，５´（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル：１Ｈ ＮＭＰ δ ７．６０−７．００ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．２０−１．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８６ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， １．１９ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
【０２３２】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４´，５´（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０−６．９５（ｍ， ７Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０−４．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）．， ２．５５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）．， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．３０（ｍ， ４Ｈ） １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）； Ｃ９９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｆ２ ＋ ＨＣ１ ＋ １．５ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．３６； Ｈ， ５．８７； Ｎ， ８．０６． 実測値： Ｃ， ５６．７２； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ７．６１。
【０２３３】
例５
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフト酢酸メチルエステル：
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のα−テトラロン（５．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＬＤＡ（２Ｍ、１８．８ｍＬ）を用いて−７８℃において処理した。溶液を−７８℃において１時間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（１５．７ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解させ、水及び飽和ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を真空蒸留した。無色のオイルとしての生成物（７．２１ｇ、９６．５％）を１８０℃／１ｍｍ　Ｈｇにて収集した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍｈｚ） δ １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１０−８．１０ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＩ 質量スペクトル Ｍ＋ ａｔ ｍ／ｚ ２１８。
【０２３４】
１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフト酢酸メチルエステル（６．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（２．８２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を５時間還流温度にて加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加してクエンチした。混合物を室温にて４時間撹拌した。固体を濾過して除去し、減圧下において濾液を濃縮し、黄色のオイルを得た（５．３３ｇ、９８．３％）。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲにより異性体混合物が形成されていることが示された。
【０２３６】
ＥＩ質量スペクトル （Ｍ＋１）＋ ａｔ ｍ／ｚ １９２．
混合物は更に精製することなく直ちに次の反応において使用した。
【０２３７】
２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１−ヒドロキシル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の異性体混合物の溶液をＭｎＯ２（２０．４ｇ、０．２３４ｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、濾過して固体を除去した。減圧下において濾液を濃縮し、褐色のオイルを得た．該生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して更に精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５／９５）、黄色のオイルを得た（２．００ｇ、６７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．５７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−８．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＣＩ 質量スペクトル （Ｍ＋１）＋ ａｔ ｍ／ｚ １９１。
【０２３８】
２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソナフタレン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてＰＢｒ３（９４８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温において７２時間撹拌し、次いで１００ｇの氷に注いだ。有機層を分離し、水性１０％Ｋ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濾過及び溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）、黄色のオイルを得た（１．１８ｇ、４４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−８．１０（ｍ， ４Ｈ）； ＥｌＭＳ Ｍ＋ ｍ／ｚ ２２３， Ｍ／Ｍ＋２＝１：１。
【０２３９】
２−［２−（４−ベンズアミノ−１−ピペリジル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン：
アセトン（２００ｍＬ）中、２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソナフタレン（１．１８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、４−ベンズアミドピペリジン（９５２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４８時間拡販した。固体を濾過して除去した。濾液を減圧下において濃縮することにより得られた黄色の固体をクロマトグラフィに付して精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５／９５）。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶させ、白色粉末を得た（２６８ｍｇ、１５．３％）。ｍｐ １５８ − １５９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−８．１０ （ｍ， ９Ｈ）； ＣＩ ＭＳ （Ｍ＋１） ＋ｍ／ｚ ３７７； Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２についての分析； 計算値： Ｃ， ７６．５５； Ｈ． ７．５１； Ｎ， ７．４４． 実測値： Ｃ， ７６．２８； Ｈ， ７．４６； Ｎ， ７．３７。
【０２４０】
例６
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−３−［（１−［４−（ジブチルアミノ）−ベンジル］−４−ピペリジルメチル）アミノ］カルボニル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝０．６， ９．６ Ｈｚ）， ７．７０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ｈ）， ３．２４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−１．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｐ， ４Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， １．３５ （ｓｅｘｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ０．９４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）。
【０２４１】
例７
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（Ｎ´−エチル）−Ｎ−ベンズイミダゾリル−ピペリジン−１イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．６１ （ｂ， １Ｈ）， ７．６０−６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ＡＢｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｍ ， ２Ｈ， ４．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）。
【０２４２】
例８
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン：
ＭｅＯＨ中、６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジンを０℃において６ＮのＨＣｌで処理した。溶液を室温において２時間撹拌し、減圧下においてＭｅＯＨを除去した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン塩酸塩を白色の粉末として得た。ｍｐ １３４ − １３７ ℃。
【０２４３】
例９
４−（３−メトキシ）−フェニル　ピペリジン：
ＨＣＩ 塩； ｍｐ １５０−１５４ ℃；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０４ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ｂｒ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ），９．４１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）； Ｃ１２Ｈ１８ＮＯＣ１ ＋ ０．３０ ＣＨ２Ｃｌ２についての分析； 計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ７．４０； Ｎ， ５．５３． 実測値： Ｃ， ５８．３０； Ｈ， ７．７１； Ｎ， ５．３５。
【０２４４】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−Ｎ−［４−（３−メトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル］−プロピル−カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ ８０−８４ ℃； ［α］Ｄ ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．７４−１．８４（ｍ， ６Ｈ）， １．９９−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３（ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）； Ｃ３０Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｆ２，Ｃ１についての分析； 計算値： Ｃ， ５７ ． ８； Ｈ， ６． ０； Ｎ， ９．０． 実測値： Ｃ， ５７．６１； Ｈ， ６．５７； Ｎ， ６．９７。
【０２４５】
例１０
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １３５−１３８ °Ｃ； ［α］Ｄ ＝ ＋１０５．５， （ｃ ＝ ０．１１， ＭｅＯＨ）； ＥＳＭＳ， ６１４．２５ （Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４２ ．（ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＭＳ， Ｍ＋１ ６１４．２５。
【０２４６】
例１０の化合物は、例２の化合物の水素化によっても調製し得る（Ｈ２バルーン法、メタノール、Ｐｄ／Ｃ、一晩）。後のルート（スキーム１１）に類似した合成法をトリチュレートされた類似体の調製に用いた。これはＭＣＨ薬理学的アッセイにおける放射リガンドとして使用した。
【０２４７】
例１１
３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル：
アクリロニトリル（３．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、４−フェニルピペリジン（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温において１．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、３．８０ｇの所望の生成物を得た（褐色のオイル、９９％）。
【０２４８】
３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン：
ＴＨＦ中のＢＨ３溶液（１．０Ｍ、８３．０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を、アルゴン下室温において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら加えた。混合物を還流温度において４．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。６Ｎの水性ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を加え、５０〜７０℃において２時間撹拌を続けた。６Ｎの水性ＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、エーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、エーテル（２５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。水（６０ｍＬ）を生成した白色固体に加え、１ＮのＮａＯＨをｐＨが１０〜１１に達するまで加え、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合体した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得た（４．５０ｇ、８７％）。
【０２４９】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、ｍｐ ＝ ４３ − ４５ ℃）の溶液を０℃において６Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。溶液を室温において２時間撹拌し、減圧下においてＭｅＯＨを除去した。６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン塩酸塩を白色の粉末として得た。ｍｐ １３３ − １３６ ℃。
【０２５０】
例１２
３−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン：
ベンゼン（１５０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度（ディーン・スタークのトラップを装備）において撹拌しながら８時間撹拌した。ベンゼンを蒸発させ、黄色の油状残渣、２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）−メチレン｝−２，４−ペンタンジオンを更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２５１】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、２−｛（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン（２６．２ｍｍｏｌ）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（３．２２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６．６０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の混合物を６時間撹拌しながら９５〜１００℃に加熱した。混合物を濾過し、固体残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合体した濾液から蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９／１〜４／１）、オイルとして所望の生成物を得た。
【０２５２】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８８６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン（２．８０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に０〜５℃において加え、次いで混合物を温めて室温とした。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜２０／３）、白色の粉末として所望の生成物を得た（４．０ｇ、９２％）。
【０２５３】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
６Ｎの水性ＨＣｌ（４ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（４．０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）に０〜５℃において撹拌しながら加え、ついで混合物を温めて室温にした。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を減圧下において乾燥し、純粋な単一成分として所望の生成物を得た（３．８８ｇ、１００％）。該生成物は更に生成することなく次の工程において使用した。
【０２５４】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−アセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ δ ７．２０−６．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−１．６０ （ｍ， ８Ｈ）。
【０２５５】
例１３
Ｎ１−［４−（［４−（ジブチルアミノ）ベンジル］アミノメチル）シクロヘキシル］−１−ナフト−アミド：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ７．２ Ｈｚ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８，１ Ｈｚ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）， ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ２．１０， ＡＢｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｐ， ４Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ 平均）， １．３４ （ｓｅｐｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）， １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）。
【０２５６】
例１４
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（１−ナフチル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １６８−１７２ ℃； ［α］Ｄ ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．４５ （ｍ ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２５７】
例１５
４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニル　ピペリジン：ｍｐ ２５４−２５８ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．５３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯＦＣｌ ＋ ０．１４ ＣＨ２Ｃｌ２についての分析； 計算値： Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．７６； Ｎ， ５．４４． 実測値： Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．９２； Ｎ， ５．２８。
【０２５８】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３０−６．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．０７ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０， ８．４ Ｈｚ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２５９】
例１６
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １３２−１３５ ℃； ［α］Ｄ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．４７ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６０】
例１７
１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、２，４´−ジピリジル（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピル−アミンヒドロブロミド（３５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を１０時間９０〜９５℃において加熱した。室温に冷却した後、無水エステル（５００ｍＬ）を混合物に加え、得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド（６０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３５−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６−４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７−８．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｂｒ ＋ ＨＢｒ ＋ ０．５ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ４０．６５； Ｈ， ４．７２； Ｎ， １０．９４． 実測値： Ｃ， ４０．８３； Ｈ， ４．３７； Ｎ， １１．０５。
【０２６１】
３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン：
ＮａＢＨ４（２ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃において２時間にわたり加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、水性５０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で処理した。エーテル層を分離し、水層をエーテルを添加して抽出した（２×５０ｍＬ）。合体したエーテル抽出物を炭酸カリウムを用いて乾燥し、溶媒を除去し、オイルとして３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン（３．４８ｇ）を得た。粗生成物は更に精製することなく次の工程において直ちに使用した。
【０２６２】
３−アミノプロピル−４−（２−ピリジル）ピペリジン：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン（そのままの質量３．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（１，０ｇ）の懸濁液を１２０ｐｓｉで水素化し、その後反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／２ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ中）＝９０／８／４〜９０／４０／４０）。（なお、大過剰のシリカゲルを用いた場合には、生成物の回収がかなり遅延し得る。）淡黄色のオイルとして生成物を得た（３．２１ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ３ＯＤ） １．５０−１．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０２−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄｔ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６３】
パートＩＩ
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジヒドロクロリド
５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：
酸化銅（Ｉ）（５．０６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）及び酢酸（２．０５ｍＬ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−メトキシアセト酢酸メチル（５０．０ｇ、０．３５１ｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５１．４ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、及び尿素（３１．６ｇ、０．５２７ｍｏｌ）の溶液に室温において連続的に撹拌しながら加え、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（５６．０ｍＬ、０．４５６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流温度にて８時間撹拌した結果、反応が完了していることがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により示された。反応混合物を冷却し、氷及び重炭酸ナトリウム（１００ｇ）の混合物に注ぎ、得られた混合物をセライトを用いて濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層を更なるジクロロメタンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合体した有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、次いで酢酸エチル）、淡黄色の泡沫物質として所望の生成物を得た。該泡沫物質をヘキサンで摩砕し、白色の粉末を得た（１０３．３ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ δ ３．４７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．００−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０２６４】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：
ラセミ中間体５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンをキラルＨＰＬＣ［キラルセル　ＯＤ ２０ Ｘ ２５０ ＭＭ ♯３６９−７０３−３０６０４； ラムダ ２５４ ＮＭ； ヘキサン／エタノール＝９０／１０； インジェクション当たり８５ ＭＧ； 所望のエナンチオマーの保持時間： １６．９４ 分， 溶離する第１エナンチオマーピーク］により溶解させ、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンを得た（ラセミ化合物から所望のエナンチオマーの分離　４０〜４２ｗｔ％）。
【０２６５】
［α］Ｄ＝ ＋ ８３．８ （ｃ＝０．５， クロロホルム）。
【０２６６】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下−７８℃において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（１．９８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に２〜３分かけて加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた溶液をカニューレを介してＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（４．４７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に−７８℃において６分間かけて加えた。混合物を更に１０分間撹拌し、該混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した（２×５０ｍＬ）。合体した抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３．５／１）、黄色のシロップとして生成物を得、これをヘキサンで粉砕して白色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５−４．８０ （ｑ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２６７】
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジヒドロクロリド：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピル−４−（２−ピリジル）ピペリジン（１．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を氷冷した１ＮのＮａＯＨで洗浄し（４×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下において蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／２Ｍアンモニア（ＭｅＯＨ中）＝９８０／１０／１０〜９４０／３０／３０）、泡沫物質として所望の生成物である純粋なフラクション（２．４５ｇ、８８％）と、わずかに不純物を含むフラクション（０．３０ｇ、１０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ δ １．６０−２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４３ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．０６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５０−８．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）。
【０２６８】
エタノール中１ＮのＨＣｌを用い、エーテル中遊離塩基の溶液の処理によりＨＣｌ塩を調製した。減圧下において白色粉末を乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｔ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．９６ （ｂｒ ｔ， １Ｈ， ＮＨ）， １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ｍ．ｐ． １８８−１９１ ０Ｃ； ［α］Ｄ ＝ ＋１４１．１３ （ｃ ＝ ０．２６５， ＭｅＯＨ）； Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ５Ｆ２Ｃｌ ＋ ０．６ Ｈ２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ５２．３６； Ｈ， ５．８４； Ｎ， １０．９０． 実測値： Ｃ， ５２．２４； Ｈ， ５．９６； Ｎ， １０．８０．（なお、本生成物についてのＮＭＲ分析によっては水の存在は示されなかった。しかし、研究室が行った成分分析によると、この試料は大気から水を吸収することにより取り扱っている間に重量を増すことがわかり、留意される。）
例１８
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（イソベンゾフラン）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジンヒドロクロリド
４−（３，４−ベンゾフラン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
１−（３−アミノプロピル）−４−スピロ［イソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］（０．０２８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（ベンゾフラザン）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０４７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、更に１時間撹拌した。反応混合物を水性１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（４１．０ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８１ （ｍ， ７Ｈ）， １．９４−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６９】
エーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基（０．０４１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に加え、溶液を減圧下において濃縮した。生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体として塩酸塩を得た（４２．０ｍｇ、９６％）。ｍｐ １８０−１８２ ℃； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｃｌ ＋ ０．５ ｍｏｌｅｓ Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５７．４７； Ｈ， ５．６５； Ｎ， １３．８７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５７．４２； Ｈ， ５．７１； Ｎ， １３．７０。
【０２７０】
例１９
２−（３，４−ジフルオロフェニル）４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボン酸｛３−［４−フェニル−４−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）］−プロピル｝−アミド：
Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５ＣｌＦ３ ＋ ＨＣｌ ＋ １．５ Ｈ２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ５５．２６； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ８．５９． 実測値： Ｃ， ５５．２９； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ８．３９。
【０２７１】
例２０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
例２０の化合物のエーテルピペリジン前駆体の調製についてはＷ． Ｅ． Ｐａｒｈａｍ 等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７６） ４１， ２２６８ 参照のこと。
【０２７２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ウトキシカルボニル）−３−ブロモ−プロピルアミン（０．７７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９０４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中のアミン（０．５６６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を２４時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８５６ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７３】
３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮し、所望のアミン（０．３４０ｇ、９８％）を得た。該生成物は更に生成することなく次の工程において使用した。
【０２７４】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．０３１９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０５２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。１０％水性ＫＯＨ溶液で中和した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（０．０４０ｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ １．７３−１．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．９３−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２７５】
エーテル（５ｍＬ）中、１ＮのＨＣｌ溶液をジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を減圧下において濃縮した。生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体としてジヒドロクロリドを得た（０．０４２ｇ、９９％）。 ｍｐ １７８−１８２ ℃；
Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｃｌ２ ＋ ０．６ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８７； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ９．３１． 実測値： Ｃ， ５８．１１； Ｈ， ５．９０； Ｎ， ８．９５。
【０２７６】
例２１
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ジヒドロインデン）−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジン
例２１の化合物であるインダンピペリジン前駆体の調製についてはＭ． Ｓ． Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５， ２０３３ 参照のこと。
【０２７７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（１．１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中のアミン（０．７９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら加え、得られた溶液を２４時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８８６ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）。
【０２７８】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ）．４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．１８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、プロピルアミンを得た（０．１５６ｇ、１００％）。該生成物は更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２７９】
（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）−カルボニルピリミジン（０．０５９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に、１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（０．０６２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌｗｍＬを加えた後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を水性１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化した後（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物０．０７０ｇを得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ δ １．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８０】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（０．０７０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ５ｍＬを加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩０．０８８ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８１】
例２２
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４′，５′（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボキシアミド塩酸塩：
ＤＭＡＰ　ＥＣＤ（０．２５０ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４′，５′（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（０．１００ｍｍｏｌ、０．０５５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３３０ｍＬ）の撹拌された混合物に加えた。得られた混合物を室温において１時間撹拌し、ＮＨ３でクエンチした。反応混合物を室温において一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィに付し、所望の生成物を得た。エーテル中のＨＣｌをジクロロメタン中の生成物に添加することによりＨＣｌ塩を調製し、次いで溶媒を蒸発させた。
【０２８２】
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｆ２ ＋ ＨＣｌ ＋ ０．７ ＣＨＣｌ３ についての分析値； 計算値： Ｃ， ５２．９６； Ｈ， ５．２９； Ｎ， ９．４０． 実測値： Ｃ， ５２．８１； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ８．９７。
【０２８３】
例２３
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２−オキソスピロ−ナフタレン−１（２Ｈ））−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジン塩酸塩
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、スピロ［ピペリジン−４，１′−テトラリン］の撹拌された溶液に、スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン（Ｋ． Ｈａｓｈｉｇａｋｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （１９８４） ３２， ３５６８）（０．５８７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．６１５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７１４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロロホルム４０ｍＬ及び水５ｍＬに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４−２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４５−２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１９−３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈ）。
【０２８４】
工程Ｂ
１−（３−アミノプロピル）スピロ［イソクロマン−３，４′ピペリジン］−１−オン：
ジクロロメタン５ｍＬ中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［イソクロマン３，４′−ピペリジン］−１−オン（０．１４４ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍＬのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物０．１１０ｇ（１００％）を得た。該生成物は次の工程等において使用した。
【０２８５】
（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−１，６−ジクロロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）−カルボニルピリミジン（４０．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）にスピロ［イソクロマン−３，４′ピペリジン］−１−オン（４４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ２ｍＬを添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物５０．０ｍｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．６７−２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８６】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌを５ｍＬ加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として生成物３０．０ｍｇ（８６％）を得た。ｍ．ｐ． １６５−１６７ ℃；
Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｃｌ ＋ １．５ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８１； Ｈ， ５．９５． 分析値： Ｃ， ５７．７５； Ｈ， ５．９１。
【０２８７】
例２４
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２−オキソスピロ−ナフタレン−１（２Ｈ））−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシ−カルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−ピリミジン
（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（ニトロフェノキシ）カルボニル−ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）に、スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン（４４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ２ｍＬを添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル４５．０ｍｇ（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．９４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０５−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６−２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８８】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（４５．０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）にエーテル中１ＮのＨＣｌを５ｍＬ加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩０．０５０ｇ（１００％）を得た。
ｍ．ｐ． １５０−１５２ ℃；
Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ４ＯＣｌ ＋ ２ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．４９； Ｈ， ５．９６． 実測値： Ｃ， ５６．４０； Ｈ， ５．９５。
【０２８９】
例２５
５−［（Ｚ）−１−（１−エチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−クノリニル）−メチリデン］−２−チオキソ−１，３−チアゾラン−４−オン
例２６
１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン
例２７
４−［（４−イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−２−イルフェニル）イミノ］メチル−５−メチル−１，３−ベンゼンジオール。
【０２９０】
例２８
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジン
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジンの調製
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジン：
アセトン５０ｍＬ中、３−（４−クロロベンゾール）臭化プロピル（６４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、４−ベンズアミドピペリジン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流温度で加熱した。冷却した反応混合物を濾過して固体を除去し、減圧下において濃縮し、黄色固体を得、これをクロマトグラフィに付して精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５／９５）。生成物（３２０ｍｇ、３３．９％）を白色粉末として単離した。
【０２９１】
１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｄｑ， Ｊ１＝１．０ Ｈｚ， Ｊ２＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ． Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｎ−Ｈ）， ７．４０−８．００ （ｍ， ９Ｈ）。生成物をＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させた。ｍ．ｐ． ２４３−２４４ ℃； Ａｎａｌ． Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２ ＋ ＨＣｌ ＋ Ｈ２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ６０．１５； Ｈ， ６．３７； Ｎ， ６．３７． 実測値： Ｃ， ６０．１８； Ｈ， ６．３４； Ｎ， ６．２９。
【０２９２】
例２９
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−（４−クロロフェニル）−１−ブタノン
例３０
Ｎ−メチル−８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリ−アザスピロ−［４，５］デカン−４−オン
例３１
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（２−ニトロフェニル）スルホン
例３２
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ジヒドロインデン）−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロ）−４−メチル−ピリミジン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（Ｍ． Ｓ． Ｃｈａｍｂｅｒｓ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５， ２０３３）（０．７９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（１．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流温度において２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム４０ｍＬ及び水５ｍＬに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物０．８８６ｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）。
【０２９３】
１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］：
ジクロロメタン５ｍＬ中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（０．１８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタン２５ｍＬに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物０．１５６ｇ（１００％）を得た。該生成物は次の工程等において使用した。
【０２９４】
（±）−４−（３，４−ジフルオロ）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ジフルオロ）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（５０．０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に、１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（５３．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌを２ｍＬ添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨで塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして生成物を６０．０ｍｇ（１００％）得た。１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２９５】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（０．０６０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ　５ｍＬを加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として生成物０．０７０ｇ（１００％）を得た。ｍ．ｐ． １５０−１５３ ℃； Ｃ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｃｌについての分析； 計算値： Ｃ， ５４．８６； Ｈ， ５．５３； Ｎ， ８．５４． 実測値： Ｃ， ５４．９６； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ８．２７。
【０２９６】
例３３
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４，５−トリフルオロ）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ ℃； ［α］Ｄ ＝ ＋１２３．０， （ｃ ＝ ０．１５， ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ δ １．７０−１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２９７】
例３４
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン
（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン：
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモニトロベンゼン（０．６００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．５００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫ２ＣＯ３（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）を加え、得られた溶液を１０時間還流加熱した。懸濁液を冷却した後、ガラス濾過器で濾過し、溶媒を減圧下において除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１）、橙色のオイルとして（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジンを得た（０．５３ｇ、８０％）。
【０２９８】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン：
無水アセトン（２０ｍＬ）中、（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．１７０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状のＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１０時間還流温度で加熱した。ＴＬＣ分析により生成物の新しい斑点が示され（Ｒｆ＝０．３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３／０．５）、ほとんどは出発物質であった。懸濁液を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）。（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジンを黄色のオイルとして得た（０．０３０ｇ、収率１０％）。ジクロロメタン中の生成物の溶液にエーテル中のＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩を調製し、次いで溶媒を蒸発させた。 ｍｐ １５０−１５３ ℃； ［α］Ｄ ＝ ５８．３， （ｃ ＝ ０．３， ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）ｄ １．０４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４６ （ｄｔ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ２８Ｈ３３Ｎ６Ｆ２Ｏ６ ＋ ０．２０ ＣＨ２Ｃｌ２ についての分析； 計算値： Ｃ， ５２．９２； Ｈ， ５．２６； Ｎ， １３．１３． 分析値： Ｃ， ５２．８４； Ｈ， ５．６８； Ｎ， １２．９４。
【０２９９】
例３５
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−（２′−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン：
アミンとして４−（２′−メチル−フェニル）ピペラジンを使用した。１Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。生成物をエーテル中に溶解させ、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌを加えた。エーテルを蒸発させ、ジヒドロクロリド塩を得た。 ｍｐ ６６−７１ ℃， Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｆ２Ｏ４ Ｃｌ２ ＋ １．７５ アセトン についての分析； 計算値： Ｃ， ５５．７３； Ｈ， ６．４０； Ｎ， ９．７８． 実測値： Ｃ， ５６．１６； Ｈ， ６．２９； Ｎ， １０．０６。
【０３００】
例３６
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）プロピル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン：吸湿性；１Ｈ ＮＭＲ δ １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７−７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ３０Ｈ３７Ｎ４Ｏ５Ｆ２Ｃｌ ＋ ＣＨ２Ｃｌ２についての分析； 計算値： Ｃ， ５３．８０； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ８．１０． 実測値： Ｃ， ５３．７９； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ７．８３。
【０３０１】
例３７
５−（５−ブチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン：
ピリミジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステルとアミンの反応の一般手順：
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の飽和ピリミジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステル（０．２９ｍｍｏｌ）及び飽和４−フェニル−１−（３−プロピルアミノピペリジン（０．３０ｍｍｏｌ）溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製した。
【０３０２】
例３８
（４Ｓ）−３−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．６３−６．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．１１−１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ５７２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０３０３】
例３９
生成物は、例４０に記載の方法に従い得られる。
【０３０４】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１５．６ｍｇ（収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．３０−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ６４４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０３０５】
例４０
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル
２０ｍＬバイアルに、（４Ｓ）−４−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）、酸塩化物またはスルホニル塩化物（１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間添加し、この時点でＴＬＣ分析は反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮して体積を減らし、分取用ＴＬＣ（シリカ，２０００ミクロン，９５：５＝ジクロロメタン：メタノール，１％のイソプロピルアミンを添加）により精製して５．６ｍｇの（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルを得た：２４．６％収率；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．４９−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．７８−１．６５（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
例４１
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３０７】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−３−｛［（３−｛４−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル｝−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：９．９ｍｇ（４５％収率）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．７３−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
例４２
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３０９】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１０．４ｍｇ（４５％収率）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
例４３
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３１１】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−｛４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１６．４ｍｇ（７３％収率）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
例４４
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３１３】
（４Ｓ）−３−｛［（３−（４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル｝−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１４．７ｍｇ（６５．５％収率）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，６Ｈ），３．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８−１．５６（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
例４５
（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド
方法：
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸：Ｈ２Ｏ−ＴＨＦ（２：１，３００ｍＬ）中の、１モル当量の（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル（１０．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム（２当量，１．５３ｇ，６４．０ｍｏｌ）の撹拌した混合物を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ３〜４（ｐＨ紙）にまで酸性にした（１Ｎ ＨＣｌ）。沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の生成物を９０％収率で得た。
【０３１５】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：ジクロロメタン中の、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（１．２当量）、ＥＤＣ（１．５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０当量）の溶液を室温で１５分撹拌し、続いてこの反応混合物に３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−プロパンアミン（１．０当量）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィにかけ、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドを得た。
【０３１６】
（４Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：エタノール中の、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド、１０％ Ｐｄ／Ｃの混合物を２日間水素化した（バルーン法）。反応混合物をセライト５４５を介して濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮し、所望の生成物を得た。
【０３１７】
（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：２０ｍＬバイアル中に、２．０ｍＬのジクロロメタン中の（４Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド（０．０４０ｍｍｏｌ）、酸塩化物（１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）を室温で添加した。２４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカ，２０００ミクロン，９５：５＝ジクロロメタン：メタノール，１％のイソプロピルアミンを添加）により精製し、９．２ｍｇ（４５％収率）の所望の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３０ ａｎｄ ３．２４（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．４６−３．１２（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ ｂｙ ｔｈｒｅｅ ｓ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．０４−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ． Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，７．４Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
例４６
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３１９】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−Ｎ−［３−｛４−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：５．６ｍｇ（２４．６％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４０．０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，４Ｈ），２．８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．１４−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
例４７
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２１】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１１．１ｍｇ（４６％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９４ ａｎｄ ３．８７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．４２−３．１２（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，２Ｈ），３．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２７−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．１９ ａｎｄ １．０１（ｔｗｏ ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
例４８
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２３】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（２−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：６．７ｍｇ（２８％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
例４９
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２５】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１．１ｍｇ（４．４％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６−６．９１（ｍ，７Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７−１．２６（ｍ，１７Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
例５０
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２７】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−｛４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１２．７ｍｇ（５４％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，２Ｈ），３．０８−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
例５１
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３２９】
５−アセチル−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−メチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキシアミド：１４．５ｍｇ（４６％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７−６．７５（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．５９（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４＋０．１ＣＨＣｌ３に対する分析：計算値Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．７２。実測値Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．７３。
【０３３０】
例５２
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３１】
３−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：１４．８ｍｇ（４１％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７−６．６２（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ＡＢｑ，２Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
例５３
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３３】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル）プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボキシアミド：８．７５ｍｇ（２８％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１−６．７（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
例５４
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３５】
１−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１０．１ｍｇ（２６％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ． ７２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
例５５
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３７】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボキシアミド：７．７ｍｇ（１２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７−６．８３（ｍ，７Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．４３−２．０２（ｍ，１７Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
例５６
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３９】
（４Ｓ）−３−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１６．６ｍｇ（５２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２５−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．６１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ＋０．２５ＣＨＣｌ３に対する分析：計算値Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．４２。実測値Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．４８。
【０３４０】
ペプチド合成：
略号：Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルオキシカルボニル−；Ｔｒｉｔｙｌ：トリフェニルメチル−；ｔＢｕ−：第三級ブチルエステル；ＯｔＢｕ−：第三級ブチルエーテル；Ｎｇ：Ｎ−グアニジニル；Ｎｉｎ：Ｎ−インドール；ＭＢＨＡ：メチルベンジルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＩＥＡ：ジイソプリピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｉｐｙｌｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ）；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
小スケールペプチド合成は手によるか、溶媒および試薬を除去するためアルゴン圧下での焼結ガラスカラムを用いるか、あるいはＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｋ ３９６−９０００自動ペプチドシンセサイザー（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｋ， Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ， ＫＹ）を用いて実施した。大スケールペプチド合成はＣＳ Ｂｉｏ ５３６ （ＣＳ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ， ＣＡ）にて行った。Ｆｍｏｃ−アラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−システイン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アスパラギン酸（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グルタミン酸（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グリシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ヒスチジン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−イソロイシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−リジン（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ロイシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−メチオニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アスパラギン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−プロリン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グルタミン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アルギニン（Ｎｇ−２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−セリン（ＯｔＢｕ−ＯＨ）、Ｆｍｏｃ−トレオニン（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−バリン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−トリプトファン（ＮｉｎＢｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−チロシン（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルアラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ノルロイシン、およびＦｍｏｃ−Ｏ−ベンジル−ホスホチロシンを保護アミノ酸として用いた。対応するＤ−アミノ酸はいずれも同じ側鎖保護基を有していた（ただし、Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニンを除き、これはＮｇ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル保護基を有していた）。
【０３４１】
Ｃ末端アミドを持つペプチドはＲｉｎｋアミド−ＭＢＨＡ樹脂を用いて固相で合成した。Ｒｉｎｋアミド−ＭＢＨＡ樹脂のＦｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）およびＤＭＦ／ＮＭＰ（３回）で洗浄した後、適当なＦｍｏｃ保護したアミノ酸（４当量）と活性化剤としてのＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（４当量）および塩基としてのＤＩＥＡ（８当量）とを２時間カップリングさせた。手動合成では、ニンヒドリン試験を用いてアミノ酸が完全にカップリングしているかどうかを試験した。Ｆｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）およびＤＭＦ／ＮＭＰ（３回）で洗浄した後、次のＦｍｏｃ保護したアミノ酸（４当量）を活性化剤としてのＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（４当量）および塩基としてのＤＩＥＡ（８当量）とを２時間カップリングさせた。このカップリングおよびＦｍｏｃ基の脱保護のプロセスを、樹脂上に所望のペプチドが構築されるまで繰り返した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）で洗浄した後、樹脂を２時間真空乾燥した。樹脂上のペプチドの切断および側鎖保護基の除去はＴＦＡ：エタンジチオール：チオアニソール：ｍ−クレゾール：水：トリイソプロピルシラン：フェノール、７８／５／３／３／３／５／３（樹脂１００ｍｇ当たり５ｍＬ）で２．５〜３時間処理することで達成した。ペプチドを含有する切断カクテルを丸底フラスコへ濾過し、揮発性の液体を３０〜４０℃で回転蒸発により除去した。ペプチドを無水エーテルで沈殿させ、真空濾過により多孔質焼結ガラス漏斗上で回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【０３４２】
Ｃ末端酸を有するペプチドは塩酸２−クロロトリチル樹脂を用いて合成した。ジクロロメタン（必要であれば最少量のＤＭＦを加えて溶解を助けた）中に、上記の適当なＦｍｏｃ保護したアミノ酸０．６〜２当量を溶解することにより最初のアミノ酸を樹脂に結合させた。これにＤＩＥＡ（Ｆｍｏｃ保護したアミノ酸に対して４当量）を加え、この溶液を樹脂に加え、３０〜１２０分振盪した。溶媒および過剰な試薬を排出し、ジクロロメタン／メタノール／ＤＩＥＡ（１７／２／１）（３回）、ジクロロメタン（３回）、ＤＭＦ（２回）、ジクロロメタン（２回）で洗浄し、真空乾燥した。Ｆｍｏｃ基の除去および適当なＦｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングのプロセスを上記のように、樹脂上で所望の完全に保護されたペプチドが構築されるまで繰り返した。最後のＦｍｏｃ基の除去、ならびにペプチドの切断および脱保護法はＣ末端アミドを有するペプチドに関して上記されたものと同様とした。
【０３４３】
ペプチドの精製は、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）グラジェントによる逆相Ｃ−１８カラム（２５×２５０ｍｍ）（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ ｏｒ Ｖｙｄａｃ）を用いる、分取高性能カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成した。一般グラジェントは４０分間にわたって水中１０〜９０％のアセトニトリルとした。ＨＰＬＣ軌跡の各ピークに相当する画分を回収し、凍結乾燥し、エレクトロスプレー質量分析法により分析した。次ぎに、必要であれば所望のペプチドに相当する正確な質量スペクトルデータを有する画分をアミノ酸分析によりさらに分析した。精製したペプチドは全て、２．５×２５０ｍｍの分析カラムを用いること以外は上記と同様の条件で分析ＨＰＬＣにより均一性に関して試験し、全般的に＞９５％純度を有することが分かった。
【０３４４】
【参照文献１】
2004504303.tif 000094
2004504303.tif 000095
2004504303.tif 000096
【化１７６】
2004504303.tif 000097
【化１７７】
2004504303.tif 000098
【化１７８】
2004504303.tif 000099
【化１７９】
2004504303.tif 000100
【化１８０】
2004504303.tif 000101
【化１８１】
2004504303.tif 000102
【化１８２】
2004504303.tif 000103
【化１８３】
2004504303.tif 000104
【化１８４】
2004504303.tif 000105
【化１８５】
2004504303.tif 000106
【化１８６】
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【化１８７】
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【化１８８】
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【化１８９】
2004504303.tif 000110
ＩＩ．一般構造の合成法
第Ｉ項に記載の例はＭＣＨ１アンタゴニストの合成に用いられる方法を単に例示したものである。これらの例を合成するのに用いた合成法に基づく一般法を用いてさらなる誘導体が得られる。
【０３４５】
さらなる誘導体を形成するには、この一般合成法にアミノ、アミド、カルボン酸、および水酸基などの置換基の保護および脱保護の方法論を組み込む必要があるかもしれない。かかる基の保護および脱保護法は当技術分野で十分公知であり、例えばＧｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． （１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊｏｕｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出せる。
【０３４６】
ＩＩＩ．経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態としては、本明細書に記載の化合物の１つ１００ｍｇを十分細粉したラクトースと配合して総量５８０ないし５９０ｍｇとしてサイズＯの硬カプセルに充填する。
【０３４７】
ＩＶ．クローン化ＭＣＨ１、ＮＰＹ、ガラニンおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における化合物の薬理評価
本発明の化合物の薬理特性を、下記のプロトコールを用いてクローン化ヒトＭＣＨ１、ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ５、ＧＡＬＡ１、ＧＡＬＡ２およびＧＡＬＡ３、ならびにラット５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上で評価した。
【０３４８】
宿主細胞
異種発現したタンパク質を研究するには多様な宿主細胞を使用できる。これらの細胞としては、限定されるものではないが、Ｃｏｓ−７、ＣＨＯ、ＬＭ（ｔｋ−）、ＨＥＫ２９３などの類別された哺乳類系統；Ｓｆ９、Ｓｆ２１などの昆虫細胞系統；アフリカツメガエルなどの両生類その他が挙げられる。
【０３４９】
ＣＯＳ−７細胞は３７℃、５％ＣＯ２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤を含むＤＭＥＭ（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地）中で増殖させる。保存プレートのＣＯＳ−７細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：６に分割する。
【０３５０】
ヒト胎児腎２９３細胞は３７℃、５％ＣＯ２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤 （１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン） を含むＤＭＥＭ中で増殖させる。保存プレートの２９３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：６に分割する。
【０３５１】
マウス繊維芽ＬＭ（ｔｋ−）細胞は３７℃、５％ＣＯ２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤を含むＤＭＥＭ（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地）中で増殖させる。保存プレートのＬＭ（ｔｋ−）細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１０に分割する。
【０３５２】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は３７℃、５％ＣＯ２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤（１０％ウシ血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含むＨＡＭのＦ−１２培地中で増殖させる。保存プレートのＣＨＯ細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：８に分割する。
【０３５３】
マウス胎児繊維芽細胞ＮＩＨ−３Ｔ３細胞は３７℃、５％ＣＯ２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させる。保存プレートのＮＩＨ−３Ｔ３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１５に分割する。
【０３５４】
Ｓｆ９およびＳ１２細胞は２７℃、ＣＯ２不在下、１５０ｍｍ組織培養ディッシュにて、１０％ウシ胎児血清を添加したＴＭＮ−ＦＨ培地中で単層増殖させる。保存プレートのＮＩＨ−３Ｔ３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１５に分割する。Ｈｉｇｈ ｆｉｖｅ昆虫細胞は２７℃、ＣＯ２不在下、１５０ｍｍ組織培養ディッシュにて、Ｌ−グルタミンを添加したＥｘ−Ｃｅｌｌ　４００ＴＭ培地中で増殖させる。
【０３５５】
いくつかの場合で、接着性単層として増殖する細胞系統は細胞収量を高めるために懸濁培養へ移行し、通常の受容体スクリーニング計画のための大量バッチの均一なアッセイ材料とすることができる。
【０３５６】
一時的発現
検討するタンパク質をコードするＤＮＡは、限定されるものではないが、リン酸カルシウムによる法、ＤＥＡＥ−デキストランによる法、リポソームによる法、ウイルスによる方法、エレクトロポレーションによる方法、およびマイクロインジェクション送達法をはじめとするいくつかの方法により、種々の哺乳類、昆虫、両生類その他の細胞系統で一時的に発現させることができる。これらの方法は各々ＤＮＡ、細胞系統および次ぎに用いるアッセイのタイプによる類別された実験パラメーターを至適化する必要があろう。
【０３５７】
ＬＭ（ｔｋ−）細胞に適用されるリン酸カルシウムの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションの約２４時間前に接着性細胞を回収し、１００ｍｍ組織培養ディッシュに１〜２×１０５細胞／ｃｍ２の密度で再び入れ、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩インキュベートする。５ｍｌプラスチック試験管にＣａＣｌ２とＤＮＡの混合物（２５０ｍＭ ＣａＣｌ２中にＤＮＡ２０μｇ）２５０μｇを加え、２×ＨＢＳ（２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＬ ＫＣｌ、１．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１２ｍＭデキストロース、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）２５０μｌをゆっくり加えて穏やかに混合する。この混合物を室温で２０分間インキュベートしてＤＮＡ沈殿を形成させる。次ぎに細胞を完全培地で洗浄し、各プレートに培地１０ｍｌを加えた後、ＤＮＡ沈殿を添加する。次ぎにこの細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で２４ないし４８時間インキュベートする。
【０３５８】
Ｃｏｓ−７細胞に適用されるＤＥＡＥ−デキストラン法の典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に７０〜８０％密集のフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。要するに、受容体ＤＮＡ８μｇと必要とされるさらなるＤＮＡ（例えば、Ｇαタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）８μｇを完全ＤＭＥＭおよびＤＥＡＥ−デキストラン混合物（ＰＢＳ中に１０ｍｇ／ｍｌ）９ｍｌを加える。Ｔ２２５フラスコに入れたＣｏｓ−７細胞（密集に達していない）をＰＢＳで１回洗浄し、各フラスコにＤＮＡ混合物を加える。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、各フラスコに８０μＭのクロロキンを含む完全ＤＭＥＭ３６ｍｌを加え、さらに３時間インキュベートする。次ぎに培地を吸引するが、１０％ＤＭＳＯを含有する完全培地２４ｍｌを正確に２分間で吸引する。次ぎに細胞をＰＢＳで２回洗浄し、各フラスコに完全ＤＭＥＭ３０ｍｌを加える。その後細胞を一晩インキュベートする。翌日、トリプシン処理を施して細胞を回収し、行うアッセイのタイプにもよるが必要に応じて再播種する。
【０３５９】
ＣＨＯ細胞に適用されるリポソームによるトランスフェクションの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に７０〜８０％密集のフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。総量１０μｇのＤＮＡ（種々の割合の受容体ＤＮＡおよび必要とされるさらなるＤＮＡ （例えば、Ｇαタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）を含んでもよい）を用い、７５ｃｍ２フラスコ各々の細胞をトランスフェクトする。リポソームによるトランスフェクションは製造業者の推奨に従って行う（ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ， ＧｉｂｃｏＢＲＬ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）。トランスフェクション２４時間後にトランスフェクト細胞を回収し、用いるアッセイの必要に応じて使用または細播種する。
【０３６０】
Ｃｏｓ−７細胞に適用されるエレクトロポレーションの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に密集したフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。トリプシン処理を施して細胞を回収し、それらの増殖培地に再懸濁させ、計数する。ＤＭＥＭ３００μｌ中に４×１０６細胞を懸濁させ、エレクトロポレーションキュベットに入れる。受容体ＤＮＡ８μｇと必要とされるさらなるＤＮＡ（例えば、Ｇαタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）８μｇを細胞懸濁液に加え、このキュベットをＢｉｏＲａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒに置き、電気パルスをかける（Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒの設定：電圧０．２５ｋＶ、電気容量９５０μＦ）。パルスをかけた後、各キュベットに完全ＤＭＥＭ８００μｌを加え、その懸濁液を滅菌試験管に移す。各試験管に完全培地を加えて最終細胞密度を１×１０５細胞／１００μｌとする。次ぎに、行うアッセイのタイプにもよるが必要に応じて細胞を平板培養する。
【０３６１】
昆虫Ｓｆ５細胞のバキュロウイルス感染に関して、異種タンパク質のウイルスによる発現のために典型的なプロトコールは以下の通りである。本明細書に開示された受容体をコードするＤＮＡのコード領域をｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩの既存の制限部位またはこのポリペプチドのコード領域の５’および３’配列中に操作を施した部位へサブクローニングする。バキュロウイルスを生じさせるには、ウイルスＤＮＡ０．５μｇ（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）およびポリペプチドをコードするＤＮＡ構築物３μｇを、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（“Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ： Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ”）に概説されているように、リン酸カルシウム共沈殿法によりＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ昆虫Ｓｆ９細胞２×１０６へ同時トランスフェクトすればよい。次ぎに細胞を２７℃で５日間インキュベートする。同時トランスフェクションプレートの上清を遠心分離により回収し、組換えウイルスプラークを精製する。細胞にウイルスを感染させる方法、ウイルス原液の調製方法、およびウイルス原液の力価を求める方法はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎのマニュアルに記載されている通りである。一般の同様の原理がレトロウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルスなどの二本鎖ＤＮＡウイルスなどによる哺乳類細胞発現にも適用される。
【０３６２】
安定発現
異種ＤＮＡは宿主細胞へ安定的に組み込んで、細胞に外来タンパク質を恒常的に発現させることもできる。細胞へのＤＮＡを送達する方法は、標的とされる宿主細胞に薬剤耐性を付与する補助的な遺伝子を同時にトランスフェクトすることが必要なこと以外、一時的発現について上記したものと同様である。次ぎに生じる薬剤耐性を利用して、異種ＤＮＡを取り込んだ細胞を選択および維持することができる。限定されるものではないが、ネオマイシン、カナマイシン、およびハイグロマイシンをはじめとする耐性遺伝子の類別が利用できる。受容体研究の目的では、異種受容体タンパク質の安定発現を、必ずしも限定されるものではないが、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＬＭ（ｔｋ−）などをはじめとする哺乳類細胞で行う。
【０３６３】
細胞膜の調製
結合アッセイのためには、トランスフェクト細胞のペレットを氷冷バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に懸濁させ、７秒間音波処理を施すことでホモジナイズする。この細胞溶解液を４℃にて２００×ｇで５分間遠心分離する。次ぎに上清を４℃にて４０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。得られたペレットをホモジナイズバッファーで１回洗浄し、結合バッファーに懸濁させる（放射性リガンド結合の方法を参照）。タンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｒａｄｆｏｒｄ （１９７６）の方法により測定する。通常、結合アッセイはすぐに行うが、膜バッチを調製して、使用するまで液体窒素中で凍結保存することもできる。
【０３６４】
放射性リガンド結合アッセイ
ＭＣＨ１受容体の放射性リガンド結合アッセイは、プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１（ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７）を用いて行った。プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１はヒトＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡと機能し得る形で連結され、それを発現させる、哺乳類細胞中でのＤＮＡ発現に必要な調節エレメントを含んでなる。プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１は、特許手続き上の微生物寄託に関する国際承認のブタペスト条約の規定の下、１９９８年９月１７日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）， １２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２， Ｕ．Ｓ．Ａ．に寄託し、ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７を得た。
【０３６５】
ヒト胎児腎２９３細胞（Ａ２９３細胞）はリン酸カルシウム法を用いてＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡで安定的にトランスフェクトし。上記のように細胞膜を調製した。ヒトＭＣＨ１受容体でトランスフェクトしたＡ２９３細胞由来の膜を用いた結合実験は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１６ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ １，１０フェナントロリンおよび０．２％ＢＳＡを含有するインキュベーションバッファーを用い、０．０８ｎＭ［３Ｈ］化合物１０（Ａｍｅｒｓｈａｍにより注文標識）で行った。結合は２５℃で９０分間行った。ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで急速真空濾過によりインキュベーションを終了させ、洗浄バッファーとして５０ｎＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４を用い、５％ＲＥＩに予備浸漬した。全ての実験で、非特異的結合は１０μＭ化合物１０を用いて定めた。
【０３６６】
ヒトＮＰＹ１、ＮＰＹ５、ＧＡＬＲ１、ＧＡＬＲ２およびＧＡＬＲ３、ならびにラット５−ＨＴ２Ｃ受容体のｃＤＮＡを得、それらの受容体を異種系で発現させ、さらに結合親和性を求めるアッセイを行う方法は以下の刊行物および上記に記載されている：ヒトＮＰＹ１（Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２）、ヒトＮＰＹ５（米国特許第５，６０２，０２４号、その開示は引用することによりそのまま本願の一部とする）、ヒトＧａｌ１（Ｈａｂｅｒｔ−Ｏｒｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４）、ヒトＧａｌ２（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９９７）、ヒトＧａｌ３（Ｓｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９９８）およびラット５−ＨＴ２Ｃ（Ｊｕｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８）。
【０３６７】
機能アッセイ
機能アッセイを用いて、細胞を内在性哺乳類受容体の有無に関してスクリーニングしてもよい（以下に詳細に記載）。内在性受容体が存在しない、または低レベルした存在しない細胞は以下の機能アッセイに用いるため内在性受容体でトランスフェクトすればよい。
【０３６８】
受容体の活性化をスクリーニングするには広範なアッセイが利用できる。これらは例えばホスファチジルイノシトール、ｃＡＭＰ、Ｃａ＋＋、およびＫ＋の従来の測定から、これらの同じ第２のメッセンジャーを測定するものであるが、処理量を高め、より包括的で、より感受性がよいように改良または適合させた系；例えば代謝変化、分化、および細胞分裂／増殖などの受容体の活性化に起因するより包括的な細胞の現象を調べる細胞に基づくプラットフォーム法；例えば心血管作用、鎮痛作用、食欲促進作用、不安緩解作用、および鎮静作用をはじめとする受容体の活性化に関与すると考えられる複雑な生理学的変化または挙動変化をモニターする高レベル生体アッセイにまで及ぶ。
【０３６９】
機能アッセイ：
細胞内カルシウム動態化アッセイ
ＭＣＨ１受容体に関する細胞内カルシウム動態化アッセイはプラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１（ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７）を用いて行った。上記のようにＤＥＡＥ−デキストラン法を用いて、ＣＯＳ−７細胞を、ＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡで一時的にトランスフェクトした。細胞内の遊離カルシウム濃度を、カルシウム感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３を用いた蛍光画像により測定した。ヒトＭＣＨ１受容体を発現するＣＯＳ−７細胞を滅菌９６ウェルプレートに播種し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシッドおよび０．１％ＢＳＡを含有するハンクのバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、３．８μＭ Ｆｌｕｏ−３を含有する同バッファーを３７℃で１時間加えた。ＨＢＳＳで洗浄してＦｌｕｏ−３溶液を除去した後、細胞を１０分間平衡化した。次ぎに、細胞をＭＣＨとともに、またはＭＣＨを伴わずにインキュベートし、蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光を測定する。
【０３７０】
材料
細胞培養培地および添加剤はＳｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ（Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）から入手した。細胞培養プレート（１５０ｍｍおよび９６ウェルマイクロタイタープレート）はＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）から入手した。Ｓｆ９、Ｓｆ２１およびＨｉｇｈ ｆｉｖｅ昆虫細胞、並びにバキュロウイルストランスファープラスミド、ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩＴＭはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）から購入した。１０％ウシ胎児血清を添加したＴＭＮ−ＦＨ昆虫培地、およびバキュロウイルスＤＮＡ、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄＴＭはＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ．）から入手した。Ｌ−グルタミンを含むＥｘ−Ｃｅｌｌ ４００ＴＭ培地はＪＲＨ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートはＣｏ−ｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）から入手した。市販のＭＣＨおよび関連のペプチド類似体はＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）またはＰｅｎｉｎｓｕｌａ（Ｂｅｌｍｏｎｔ， ＣＡ）のいずれかから入手した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＲｅａｇｅｎｔはＢｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）から入手した。ウシ血清アルブミン（ウルトラ・ファット・フリー， Ａ−７５１１）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ． ＭＯ）から入手した。他の材料は全て試薬級のものであった。
【０３７１】
機能アッセイの結果
例１〜３７の化合物はクローン化ヒトＭＣＨ１受容体を用いてアッセイした。好ましい化合物は選択的ＭＣＨ１アンタゴニストであることが分かった。結果を表１にまとめて示す。
【０３７２】
【表１】
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放射性リガンド結合アッセイの結果
例１〜３７の化合物をクローン化ヒトＭＣＨ１、ＮＰＹ１、ＮＰＹ５、ＧＡＬＲ１、ＧＡＬＲ２およびＧＡＬＲ３、ならびにラット５−ＨＴ２受容体を用いてアッセイした。いくつかの化合物の結合親和性を表２および３に示す。
【０３７３】
例３８〜５６の化合物はクローン化ラットＭＣＨ１受容体を用いてアッセイした。これらの化合物の結合親和性（Ｋｉ）を表４に示す。
【０３７４】
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０３７５】
【参照文献２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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