(57)【要約】式（Ｉ）で表わされるインドールおよびベンゾイミダゾール１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤を提供する。【化１】2004503535.tif 000033上記式中、Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨ、Ｎ、又はＮＨであり、他方は下記式（ａ）又は（ｂ）：【化２】2004503535.tif 000034であり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、アルキルを含み；Ｒ４はハロゲン、アルキルおよびアルコキシを含み；ＺはＣ、ＣＨ、又はＮＲ５であり；Ｒ５はＨ又はオキシカルボニルであり；そして各Ｘは独立してＨ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその製薬上許容される塩若しくはＣ１−Ｃ８アルキルエステル。
【化１】
2004503535.tif 000028
上記式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のそれぞれは独立してＣＸであり、ここでＸは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はニトロであり；
Ｙ１及びＹ２の一つはＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、そしてＹ１及びＹ２の他方は
【化２】
2004503535.tif 000029
であり、
−−−−は、Ｙ１及びＹ２の一つがＣＨ又はＮでありそしてＹ１及びＹ２の他方が
【化３】
2004503535.tif 000030
の場合は結合であり、そしてＹ１又はＹ２がＮＨの場合は存在せず；
Ｒ３はＨ、ＮＨＲａ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、及びＣ１−Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ６複素環式基）、又は−Ｍ−Ｔであり、ここでＭはスルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂであり；ＴはＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、又はＣ３−Ｃ６複素環式基であり；そしてＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、１−フェネチル、２−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基（ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている）、又はＣ２−Ｃ６複素環式基である；但しＹがＮでありそしてＺがＮＲ５である場合は、Ｒ３はＳＯ２Ｔ、ＳＯ２ＮＲｂＴ、ＣＯＮＲｂＴ、又はＣＳＮＲｂＴであり；
Ｒ４はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ；
ＺはＮＲ５、Ｃ、又はＣＨであり、ここでＲ５はＨ、［フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］オキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
上記のヒドロカルビル又は複素環式基のそれぞれは任意に、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、メチルホスホン酸、メチルホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びニトロから独立して選ばれた１から３個の置換基で置換され、各置換基のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びニトロから独立して選ばれた１から３個の置換基で置換され；そして
Ｒ６はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
Ｑ２とＱ３が同じである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ２とＱ３がそれぞれＣ−Ｆである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ２とＱ３がそれぞれＣ−Ｃｌである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ２とＱ３がそれぞれＣ−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲａがＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、フラニル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａがスルホニル、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂを含む請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＲａがＨ、ジクロロフェニル、カルボン酸フェニル、アミノスルホニルフェニル、ジカルボン酸フェニル、又はカルボン酸ベンジルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物又はその製薬上許容される塩。
【化４】
2004503535.tif 000031
上記式中、
Ｒ３はＨ、ＮＨＲａ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、及びＣ１−Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ６複素環式基）、又は−Ｍ−Ｔであり、ここでＭはスルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂであり；ＴはＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、又はＣ３−Ｃ６複素環式基であり；そしてＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、１−フェネチル、２−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基（ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている）、又はＣ２−Ｃ６複素環式基である；但しＹがＮでありそしてＺがＮＲ５である場合は、Ｒ３はＳＯ２Ｔ、ＳＯ２ＮＲｂＴ、ＣＯＮＲｂＴ、又はＣＳＮＲｂＴであり；
Ｒ４はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ；（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニル；
Ｒ５はＨ、［フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］オキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
各Ｘは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はニトロである。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物又はその製薬上許容される塩。
【化５】
2004503535.tif 000032
上記式中、
Ｒ３はＨ、ＮＨＲａ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、及びＣ１−Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ６複素環式基）、又は−Ｍ−Ｔであり、ここでＭはスルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂであり；ＴはＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、又はＣ３−Ｃ６複素環式基であり；そしてＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、１−フェネチル、２−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基（ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている）、又はＣ２−Ｃ６複素環式基である；但しＹがＮでありそしてＺがＮＲ５である場合は、Ｒ３はＳＯ２Ｔ、ＳＯ２ＮＲｂＴ、ＣＯＮＲｂＴ、又はＣＳＮＲｂＴであり；
Ｒ４はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ；（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニル；
Ｒ５はＨ、［フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］オキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
各Ｘは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はニトロである。
【請求項１１】
下記から選ばれる化合物：
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝安息香酸；
３−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝安息香酸；
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アミン；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−チオウレア；
（２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−チオウレア；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
４−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］安息香酸メチルエステル；及び
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシフェニル）−アミン。
【請求項１２】
下記から選ばれる化合物：
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸ナトリウム塩；
３−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
２−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
５，６−ジクロロ−２−［４−メトキシ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
３−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
５，６−ジクロロ−２−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−メトキシ−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝安息香酸メチルエステル；
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
３−｛３−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン塩酸塩；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ウレア；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア；
１−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］３−（１−フェニル−エチル）−チオウレア；
３−シアノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メチル−アミン；
５−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−イソフタル酸；
（２−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
（３−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸；
（４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−チオウレア；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオウレア；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−チオウレア；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−チオウレア塩酸塩；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−シアノ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−シアノ−ベンジル）−アミン；
４−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミン塩酸塩；及び
［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
【請求項１４】
単球移動の阻止が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、単球の化学走性を阻止する方法。
【請求項１５】
炎症の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、炎症を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
発作の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、発作を治療又は予防する方法。
【請求項１７】
冠動脈疾患の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、冠動脈疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１８】
喘息の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、喘息を治療又は予防する方法。
【請求項１９】
関節炎の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、関節炎を治療又は予防する方法。
【請求項２０】
結腸直腸ガンの危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、結腸直腸ガンを治療又は予防する方法。
【請求項２１】
乾癬の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、乾癬を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）の阻害が必要な患者に請求項１の化合物の医薬上有効量を投与することを特徴とする、１５−ＬＯを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１５−リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤であり、従って炎症性疾患の治療に有効な、インドール及びベンゾイミダゾールに関する。
【０００２】
【従来の技術】
過コレステリン血症は、単球が動脈壁に移動し、そしてコレステロールエステルを含む脂肪物質を蓄積する泡沫細胞又は組織大食細胞に成熟することを誘導し得る、哺乳類における症状である。泡沫細胞の蓄積は動脈の内層を厚くし、そしてコレステロール、平滑筋細胞、及び結合組織細胞を含むアテローム性動脈硬化性斑又は病変を形成する。冒された動脈は弾性を失い、そして斑により狭められるか又は塞がれる。更に、アテローム性動脈硬化性斑はカルシウムを集め、脆くなり、破裂さえして、動脈を塞ぎそして発作又は心臓発作を引き起こし得る血餅又は血栓の形成を誘因する。脳及び心臓の動脈に加えて、アテローム性動脈硬化症は腕、脚、腎臓、及びその他の生命維持に不可欠な器官の動脈を冒し得る。
【０００３】
リポキシゲナーゼは、コレステロールに関係しそして泡沫細胞形成に必要な低密度リポタンパク質のようなポリ不飽和脂肪酸の酸化を触媒する酵素である。例えば、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）はエステル化されたポリエン脂肪酸を酸化する。１５−ＬＯは炎症性障害、及び泡沫細胞の発生及び増強にかかわっている（例えば、Ｈａｒａｔｓ外、 Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．， Ｍｅｄ．， １９９５；５９（１）：２９−３６参照）。１５−ＬＯは、泡沫細胞の形成に関係するリポタンパク質を変性するのに加えて、アテローム性動脈硬化性病変における炎症反応を仲介する。ヒトの単球において、１５−ＬＯはサイトカインＩＬ−４により誘発される。
【０００４】
従って、１５−ＬＯの阻害剤は喘息、乾癬、骨関節炎、リウマトイド関節炎、結腸直腸ガン、及びアテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患を予防及び治療するのに有用である。例えば、Ｓｅｎｄｏｂｒｙ外、 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７７；１２０：１１９９−１２０６は、高脂肪食餌を与えられそして１５−ＬＯ阻害剤で処置したウサギにおけるアテローム性動脈硬化症発生の抑制を示している。
【０００５】
多くのインドール及びベンゾイミダゾール化合物が知られており、多くは抗炎症剤として有用であると言われている。例えば、Ｇａｓｔｐａｒ外は一連のインドール抗ガン剤を記載する、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９８；４１：４９６５−４９７２。Ｃｏｎｎｏｒ外はある種の２−フェニルベンゾイミダゾールを抗炎症剤として記載する（ＷＯ９８／０６７０３）。Ｃｏｒｎｉｃｅｌｌｉ外はインドール及びベンゾイミダゾールの両方の抗炎症剤を米国特許第６，００１，８６６号に記載している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、１５−ＬＯの強力な阻害剤である新規なインドール及びベンゾイミダゾール化合物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくはＣ１−Ｃ８アルキルエステルを提供する：
【化６】
2004503535.tif 000002
上記式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のそれぞれは独立してＣＸであり、ここでＸは独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はニトロであり；
【０００８】
Ｙ１及びＹ２の一つはＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、Ｙ１及びＹ２の他方は
【化７】
2004503535.tif 000003
であり、
−−−−は、Ｙ１及びＹ２の一つがＣＨ又はＮでありそしてＹ１及びＹ２の他方が
【化８】
2004503535.tif 000004
の場合は結合であり、そしてＹ１又はＹ２がＮＨの場合は存在せず；
Ｒ３はＨ、ＮＨＲａ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、及びＣ１−Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２−Ｃ６複素環式基）、又は−Ｍ−Ｔであり、ここでＭはスルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂであり；ＴはＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、又はＣ３−Ｃ６複素環式基であり；そしてＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、１−フェネチル、２−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基（ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されていてもまたは保護されていなくてもよくそしてアミノ窒素により結合されている）、又はＣ２−Ｃ６複素環式基である；但しＹがＮでありそしてＺがＮＲ５である場合は、Ｒ３はＳＯ２Ｔ、ＳＯ２ＮＲｂＴ、ＣＯＮＲｂＴ、又はＣＳＮＲｂＴであり；
Ｒ４はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ；
【０００９】
ＺはＮＲ５、Ｃ、又はＣＨであり、Ｒ５はＨ、［フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］オキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
上記のヒドロカルビル又は複素環式基のそれぞれは任意に、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、メチルホスホン酸、メチルホスホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びニトロから独立して選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは更に、任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びニトロから独立して選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ６はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３がＮＨＣＯＮＲｂＴ又はＮＨＣＳＲｂＴである化合物である。
【００１０】
特に好ましい化合物は、Ｒｂが水素でありそしてＴがフェニル、又はハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、アルキルホスホネート、及びシアノのような１又は２個の基で置換されたフェニルである化合物である。好ましい化合物は式ＩＩを有する：
【化９】
2004503535.tif 000005
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは前に定義した通りである。
【００１１】
本発明の化合物の別の好ましい群は式ＩＩＩを有する：
【化１０】
2004503535.tif 000006
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは前に定義した通りである。
【００１２】
また好ましい化合物は式ＩＶの化合物である：
【化１１】
2004503535.tif 000007
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは前に定義した通りである。
【００１３】
更に好ましい化合物は式Ｖを有する：
【化１２】
2004503535.tif 000008
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは前に定義した通りである。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの化合物を担体と共に含む薬学的組成物、並びに開示の化合物を伝統的な合成有機ルート及び本願に記載した原理に従う組み合わせ又はマトリックス化学ルートに従って製造する方法を提供する。好ましい組成物は式ＩＩないしＶの化合物を担体と共に含む。
【００１５】
本発明はまた、１５−ＬＯカスケードに関連する疾患を有する哺乳類を処置する方法を提供する。これらの方法は、関連する症状又は疾患を治療、予防又は改善するための方法である。これらの方法は下記を含む。
１５−リポキシゲナーゼの阻害が必要な患者に式Ｉの化合物の薬学的有効量を投与することを特徴とする、１５−ＬＯを阻害する方法。
アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
【００１６】
単球の移動の阻止が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、単球の化学走性を阻害する方法。
炎症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、炎症を治療又は予防する方法。
発作の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、発作を治療又は予防する方法。
【００１７】
冠動脈疾患の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、冠動脈疾患を治療又は予防する方法。
喘息の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、喘息を治療又は予防する方法。
関節炎の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、関節炎を治療又は予防する方法。
【００１８】
結腸直腸ガンの危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、結腸直腸ガンを治療又は予防する方法。
乾癬の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、乾癬を治療又は予防する方法。
本発明の他の側面及び特徴は以下の開示、例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉの化合物、及びそれらの製造方法及び使用方法を提供する。本発明の他の特徴及びそれらの好ましい態様は以下の例及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２０】
Ａ．用語
本願で使用されるある用語を、以下に及びこの開示全体のそれらの使用により定義する。
アルキル基は、自由原子価を有する脂肪族（即ち、水素と炭素とを含む炭化水素基）である。アルキル基は直鎖および分岐鎖構造を含むと理解される。好ましいアルキル基は１から６の炭素原子を有する。典型的なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。シクロアルキル基はＣ３−Ｃ８環状構造であり、その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２１】
アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および（複素環式基）オキシ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、トリフルオロメチル、及びニトロから独立して選ばれる１、２、３又はそれ以上の置換基で置換されうる。特定の例には、ＣＯＯＨ、チオメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、及び塩素が含まれる。他の例にはフルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシエチル、（２−又は３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−又は３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、２−エトキシシクロペンチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチル、およびシクロブチルメチルが含まれる。
【００２２】
アルケニル基はアルキル基と類似するが、少なくとも一つの二重結合（二つの隣接したｓｐ２炭素原子）を有する。二重結合の位置およびもしある場合は置換基に依存して、二重結合の配置はエントゲーゲン（Ｅ）又はツザメン（Ｚ）、即ちシス又はトランスとなり得る。同様に、アルキニル基は少なくとも一つの三重結合（二つの隣接したｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ一つ以上の二重又は三重結合、又はそれらの混合物を有してもよい。アルキル基と同様に、それらは直鎖又は分岐鎖であってもよく、それらは上述したようにおよび開示全体において記載したように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換形態の例には、シスー２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル、および２−メチル−２−プロペニルが含まれる。
【００２３】
前記の基は集合的に“ヒドロカルビル”基と云う。置換ヒドロカルビルの更に一般的形態には、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ（例えばフルオロ−、クロロ−、又はブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−等、又は置換基の組み合わせを付けた対応する形態が含まれる。従って、式（Ｉ）によると、置換アルキル基には、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（分岐鎖アルキル、例えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オキシアルキル等が含まれる。Ｒａ及びＲｂが両方ともフェニルの場合、例えばＲａは３−ハロ−４−ヒドロキシフェニル、３−（フルオロ又はクロロ）−４−ニトロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチレンアミノフェニル、４−メチレンアミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル、ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アセチルフェニル、４−スルホン酸（例えばナトリウム塩）、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、３−アミノー４−ハロフェニル、３−アルコキシ−４−ハロフェニル、３−ハロ−４−アルキルアミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−シクロアルキルフェニル、３（３′，５′−ジハロフェニル）−４−ニトロフェニル、４−アリールオキシフェニル、アリールアルキルオキシフェニル、複素環式基フェニル、（複素環式基）オキシ、４−スルファモイルフェニル（又は４−アミノスルホニルフェニル）、３−アセチルフェニルのような３−（アルキルカルボニルオキシ）フェニル、及び３−（Ｃ１−Ｃ４チオアルキル）フェニルを含む。
【００２４】
同様に、本発明は複素環式基上の置換Ｒａの類似の例を特徴とする。複素環式基はヘテロアリールを含むがこれに限定されず、独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１から４のヘテロ原子を有しそして２から１１の炭素原子を有する一環式及び二環式環基を含む。該環は芳香族又は非芳香族であることができ、ｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を有する。その例には下記を含む：フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアゾリルのようなトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、及びピラゾリル。複素環式基の別の例にはピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。特に好ましい複素環式基には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピコリニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、ダンシル、８−キノイル、２−アセトアミドー４−チアゾール、及びイミダゾリルが含まれる。これらはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、トリフルオロメチルのような１以上の置換基で置換されていてもよい。置換された複素環式基の例には、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１，４−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル、及びヒドロキシインドリルが含まれる。複素環式基は炭素原子又はヘテロ原子により結合されることができる。
【００２５】
“患者”の用語はヒト、又は家禽、例えば犬、猫、馬、牛、豚及び羊、のような哺乳類を意味する。
“有効量”の用語は、患者中の１５−ＬＯ酵素を、炎症性症状を予防又は治療する程度に阻害するか、或いは内因の１５−ＬＯ酵素を阻害したことにより患者に利益を与える式Ｉの化合物の量を意味する。
“ハロ”の用語はフルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）及びヨード（ヨウ素）を含む。
【００２６】
Ｂ．化合物
本発明は式Ｉの化合物を提供する。好ましい化合物には、式Ｉの化合物であって、次のものが含まれる：（ａ）Ｑ２及びＱ３が同じ；（ｂ）Ｑ２及びＱ３がそれぞれＣ−Ｆ；（ｃ）Ｑ２及びＱ３がそれぞれＣ−Ｃｌ；（ｄ）Ｑ２及びＱ３がそれぞれＣ−Ｈ；ＲａがＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、フラニル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルである；（ｆ）Ｒａがスルホニル、ＣＯＮＲｂ、又はＣＳＮＲｂ；（ｇ）ＲｂがＨ、ジクロロフェニル、カルボン酸フェニル、アミノスルホニルフェニル、ジカルボン酸フェニル、又はカルボン酸ベンジル；（ｈ）上記の組み合わせ。好ましい化合物は更に式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶで定義される。
【００２７】
化合物の特定例は以下の合成実施例１〜５４で与えられる。本発明により提供される特に好ましい化合物には、次のものが含まれる：
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシーフェニルアミン（実施例１）
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（実施例３）；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸（実施例５）；
３−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸（実施例６）；
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド（実施例７）；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（実施例９）；
３−アミノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン（実施例２２）；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオウレア（実施例３７）；
（２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８）；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−チオウレア（実施例４１）；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン（実施例４８）；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン（実施例４９）；
４−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］安息香酸メチルエステル（実施例５２）；及び
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミン（実施例５３）。
【００２８】
式Ｉの追加の好ましい化合物には下記が含まれる：
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシーフェニル］−チオウレア；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸ナトリウム塩；
【００２９】
３−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
２−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
５，６−ジクロロ−２−［４−メトキシ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
３−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
５，６−ジクロロ−２−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−メトキシ−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３０】
３−アミノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
３−｛３−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン塩酸塩；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ウレア；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア；
１−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］３−（１−フェニル−エチル）−チオウレア；
３−シアノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００３１】
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メチル−アミン；
５−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−イソフタル酸；
（２−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸；
（３−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸；
（４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−チオウレア；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオウレア；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−チオウレア；
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−チオウレア塩酸塩；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−シアノ−ベンジル）−アミン；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−シアノ−ベンジル）−アミン；
４−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミン塩酸塩；及び
［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。
【００３２】
Ｃ．合成
開示の化合物は標準的な有機化学方法を用いて合成でき、典型的合成は下記の３つのスキーム又はその変形により例示される。
スキーム１は式Ｉの２−アリールインドールの合成を例示する。本発明の２−アリールインドールは文献でよく知られた方法、例えばＡ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｐｅｒｍａｇｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４， Ｖｏｌ．３， ３１４−３６９頁に記載されている方法に従って調製できる。スキーム１によると、適当に置換されたフェニルアセチルクロリドをフリーデル−クラフト条件下でアニソールのようなアクセプターと不活性溶媒中で反応させる。典型的には、反応は約−４０℃から１００℃、通常０℃から２５℃で、非プロトン性非極性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、二硫化炭素等、の中で、１から７２時間、通常１２から２４時間、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、四塩化チタン等、の存在下で実施されるが、通常は化学量論的量の三塩化アルミニウムの存在下で無水条件で実施される。得られたベンジルフェニルケトンは、発煙硝酸を用いて０℃から２５℃、通常０℃で約１／４から６時間の期間、通常約１時間で、容易に二硝酸塩化される。得られたジニトロケトンは、亜鉛又は鉄のような金属還元剤を用いて酸溶媒、典型的には氷酢酸又はいろいろな強度の塩酸、の中で還元的に環化される。ジニトロケトンはまた、接触水素添加条件下で還元してもよく、その条件下で還元的環化がラネーニッケル又は炭素上のパラジウムのような金属触媒の存在下で、約１から５０気圧、通常約３気圧の水素の正の圧力下で、メタノール、エタノール、酢酸及びテトラヒドロフランのような溶媒中で、約３から約４８時間、通常約２４時間実施される。これらの化合物は、当業者によく知られた手順によりチオウレア又はスルホンアミド同族体にさらに変換するか、或いはＮ−アリール化又は還元的にアミン化して、本発明の他の同族体を生成してもよい。
【００３３】
３−アリールインドールは、文献（Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｓｕｐｒａ．， １９８４）で知られた方法に従って製造し得る。一つのルートはスキーム２に示され、ここでは適当に置換された塩化ベンゾイルはアニソールのようなアクセプターと、上記のようにフリーデル−クラフト条件下で反応させて、ベンゾフェノンを得ることができる。ベンゾフェノンは、当業者に知られた多様な方法でホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにすることができる。このように、ベンゾフェノンは、金属ヒドリド又は接触水素添加還元を含む多様な方法で対応するベンズヒドロールに還元し得る。生成したベンズヒドロールはミツノブ条件又はその変形の下で直接ニトリルに変換するか、又はクロリド、ブロミド、メシレート、又はトシレートに変換しそして親核性置換条件下でシアニドで置き換えてもよい。ベンゾフェノンはまた、トシルメチルイソシアニドを用いてカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で非極性非プロトン性溶媒中で直接ホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにしてもよい。得られたジフェニルアセトニトリルは次ぎにスキーム１について記載したように硝酸塩化しそして還元環化してもよい。得られた３−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）インドールは次ぎにチオウレア、スルホンアミド、Ｎ−アリール、および前に概説した本発明の還元性アミノ化同族体に仕上げてもよい。
【００３４】
本発明のベンゾイミダゾールは、当業者に知られたいろいろな手段で製造し得る（Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ 及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｓｕｐｒａ．， １９８４）。本発明のベンゾイミダゾールへの好ましいルートはスキーム３に示され、適当に置換されたベンズアルデヒドを化学量論的量の亜硫酸水素ナトリウムと、エタノールのような還流アルコール中で約１〜２４時間、好ましくは３〜６時間反応させることを含む。得られた亜硫酸水素塩付加生成物を還流アルコール中で、好ましくは等モル量の適当に置換された１，２−フェニレンジアミンと、エタノールのようなアルコール溶媒中で約６〜４８時間、好ましくは約１２〜２４時間反応させる。得られたベンゾイミダゾールは必要に応じて、当業者に知られた方法により、適当に選んだアミン保護基で保護してもよい。非保護の２−（３−ニトロフェニル）ベンゾイミダゾールは、上記の還元条件下で２−（３−アミノフェニル）ベンゾイミダゾールに還元してもよい。保護されたベンゾイミダゾールは、チオウレア、スルホンアミド、Ｎ−アリール同族体、又は上記の還元性アミノ化同族体に仕上げ、次ぎに当業者に知られた方法により脱保護して、ベンゾイミダゾールのＮＨの保護を取ることができる。
【００３５】
【化１３】
2004503535.tif 000009
【００３６】
【化１４】
2004503535.tif 000010
【００３７】
【化１５】
2004503535.tif 000011
【００３８】
本発明は、開示された化合物、および開示された化合物の密接に関連する薬学的に許容される形態、例えばその塩、エステル、アミド、水和物又は溶媒和物；マスク又は保護された形態；およびラセミ体混合物、又は鏡像異性的若しくは光学的に純粋な形態（少なくとも９０％、好ましくは９５％、９８％又はそれ以上の純度）を提供する。
【００３９】
薬学的許容塩、エステル、およびアミドには、妥当な利益／危険比の範囲内であり、薬理学的に有効な範囲内であり、そして過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応がなく患者の組織と接触するのに適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドが含まれる。代表的塩には、塩化臭素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらはアルカリ金属およびアルカリ土金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、並びに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミン、を含んでもよい。例えば、参照として本願に含めるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ外、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．， １９７７，６６：１−１９頁を参照されたい。本発明の代表的な薬学的に許容されるアミドには、アンモニア、第１Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび第２ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから誘導されたものが含まれる。第２アミンには、少なくとも１個の窒素原子と任意に１から２個の追加のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環式基又はヘテロ芳香族環基が含まれる。好ましいアミドはアンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル第１アミンおよびジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミンから誘導されたものである。本発明の代表的な薬学的に許容されるエステルには、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、Ｃ６−Ｃ８アリールＣ１−Ｃ６アルキルエステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００４０】
本発明はまた、望まない副反応を避けるために保護基でマスクされていてもよい１個以上の官能基（例えばヒドロキシル、アミノ、又はカルボキシル）を有する開示の化合物を含む。これらのマスク又は保護された化合物のいくつかは薬学的に許容され、その他は中間体として有用であろう。ヒドロキシル、アミノ、およびカルボキシル保護基は合成有機化学の当業者に良く知られている。保護基の使用は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｐｒｅｓｓ，第２版）に充分に記載されている。
【００４１】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は：エーテル、エステル、および１，２−および１，３−ジオール用の保護を含む。エーテル保護基は：メチル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびシリルエーテルの他の官能基への変換を含む。
【００４２】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルには：メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロローエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドローピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロー４−メチル）フェニル］ー４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−エタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
【００４３】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルには：１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、およびベンジルが含まれる。
【００４４】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルには：ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェンアシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾ−ル−１−イルメチル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル）−メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１″−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、およびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
【００４５】
シリルエーテル
シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルが含まれる。
エステル類
エステル保護基には：エステル、カーボネート、助力開裂（ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｌｅａｖａｇｅ）、いろいろなエステル、およびスルホネートが含まれる。
【００４６】
エステル
保護エステルの例には：ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が含まれる。
【００４７】
カルボネート（炭酸エステル）
カルボネートには：メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、およびメチルジチオカルボネートが含まれる。
【００４８】
助力開裂
助力開裂保護基の例には：２−ヨードベンゾエート、４−アジド−ブチレート、４−ニトロー４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
【００４９】
いろいろなエステル
上記の類に加えて、いろいろなエステルには：２，６−ジクロロー４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロー４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【００５０】
スルホネート（スルホン酸エステル）
保護スルフェートには：スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレートが含まれる。
１，２−および１，３−ジオール類のための保護
１，２−および１，３−ジオール基のための保護は：環式アセタールおよびケタール、環式オルトエステル、およびシリル誘導体を含む。
【００５１】
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールには：メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンが含まれる。
【００５２】
環式オルトエステル
環式オルトエステルには：メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
【００５３】
カルボキシル基の保護
エステル
エステル保護基には：エステル、置換メチルエステル、２−置換エチルエステル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、いろいろな誘導体、およびスタンニルエステルが含まれる。
【００５４】
置換メチルエステル
置換メチルエステルには：９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
【００５５】
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルには：２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチル、２（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテンー１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテンー１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）−フェニル、およびベンジルが含まれる。
【００５６】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルには：トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルが含まれる。
【００５７】
シリルエステル
シリルエステルには：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
【００５８】
いろいろな誘導体
いろいろな誘導体には：オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例には：トリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルが含まれる。
【００５９】
アミド類およびヒドラジド類
アミドには：Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェンアントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには：Ｎ−フェニル、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルおよび他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
【００６０】
アミノ基の保護
カルバメート類
カルバメートには：カルバメート、置換エチル、助力開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、およびいろいろなカルバメートが含まれる。
カルバメート
カルバメートには：メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチル、および４−メトキシフェナシルが含まれる。
【００６１】
置換エチル
置換エチル保護基には：２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチルー１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ｉシクロヘキシルカルボキサミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、およびジフェニルメチルが含まれる。
【００６２】
助力開裂
助力開裂による保護には：２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチル−チオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
【００６３】
光分解開裂
光分解開裂法は：ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルのような基を使用する。
【００６４】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例には：フェノチアジル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【００６５】
いろいろなカルバメート
上記のものに加えて、いろいろなカルバメートには：ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）−ベンジル、１，１−ジメチル−３（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチル−プロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１（フェニルアゾフェニル）−エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチルー１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、および２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
【００６６】
アミド類
アミド
アミドには：Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルが含まれる。
【００６７】
助力開裂
助力開裂基には：Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、および４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンが含まれる。
【００６８】
環式イミド誘導体
環式イミド誘導体には：Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換−１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換−１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニルが含まれる。
【００６９】
特別の−ＮＨ保護基
−ＮＨの保護基には：Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、およびＮ−スルホニルが含まれる。
【００７０】
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンには：Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシル］−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル）−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドが含まれる。
【００７１】
イミン誘導体
イミン誘導体には：Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ，Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデンが含まれる。
エナミン誘導体
エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニルである。
【００７２】
Ｎ−ヘテロ原子誘導体
Ｎ−金属誘導体には：Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又はタングステン）カルベニル、およびＮ−銅又はＮ−亜鉛キレートガ含まれる。Ｎ−Ｎ誘導体の例には：Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、およびＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−Ｐ誘導体の例には：Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニルホスホリルが含まれる。Ｎ−スルフェニル誘導体の例には：Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。Ｎ−スルホニル誘導体には：Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′，８′−ジメトキシナフチル−メチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ−フェナンシルスルホニルが含まれる。
【００７３】
マスクされた又は保護された開示の化合物はプロドラッグ、即ちインビボで代謝されるか或いは変換されて、例えば代謝中に一時的に開示の化合物を生成する化合物であり得る。この変換は、血液のような体液との接触により、又は酸、又は肝臓、胃腸若しくは他の酵素の作用により生じる加水分解又は酸化であることができる。
本発明を以下の実施例によりさらに記述する。実施例は例示のためだけに提供されたものであり、いかなる観点でも本発明を限定すると解釈してはならない。
【００７４】
【実施例】
実施例１
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
ステップＡ：３−ニトロ−４−メトキシフェニル−２′−ニトロベンジルケトンおよび３−ニトロ−４−メトキシフェニル−４′−ニトロベンジルケトン
４−メトキシフェニルベンジルケトン（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を０℃の発煙硝酸（１０ｍＬ）に部分に分けて１０分にわたり添加した。添加の完了後、反応混合物を１０分撹拌し、次ぎに水（１５０ｍＬ）に注いだ。水を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗った。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして黄色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３／、ｖ／ｖ、を用いてシリカゲル（７０−２３０メッシュ）を通して濾過した。生成物を固体（０．４６６ｇ）および油（１．９５ｇ）として得たが、両者は混合物であった。この混合物を直接次のステップで使用した。
【００７５】
ステップＢ：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
３−ニトロ−４−メトキシフェニル−２′−ニトロベンジルケトンおよび３−ニトロ−４−メトキシフェニル−４′−ニトロベンジルケトン（１．９５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中に取り、亜鉛粉末（１０．２ｇ，３２５メッシュ）を部分に分けて１０分間にわたって添加した。反応は非常に発熱し、反応混合物は赤／褐色に変わった。反応混合物を１．５時間撹拌し、次に濾過し、黒ずんだ油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして褐色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル１／１／、ｖ／ｖ、を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して濾過した。生成物を固体（０．２２３ｇ）として得た；融点２０８〜２０９℃。
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，７５．６１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．７６
実測値：
Ｃ，７５．３４；Ｈ，６．０５；Ｎ，１１．５３
【００７６】
実施例２
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア
実施例１、ステップＢからの生成物、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．１７６５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．１５１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と混合し、短時間５０℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで磨砕し、不溶物質を濾過で集めた（０．１６９ｇ）：融点１９９〜２０１℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３ＯＳの計算値：
Ｃ，５９．７３；Ｈ，３．８７；Ｎ，９．５０
実測値：
Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．０７；Ｎ，９．２５
【００７７】
実施例３
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
ステップＡ：３，４−ジフルオロフェニルアセチルクロリド
室温のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５滴）中の３，４−ジフルオロフェニル酢酸（１０．２４ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの部分に分けて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、オレンジ色の液体に濃縮し、それを次のステップで直接使用した。
【００７８】
ステップＢ：４−メトキシフェニル−３′，４′−ジフルオロベンジルケトン
三塩化アルミニウム（９．３１ｇ，７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のアニソール（１２．６ｇ，１１７ｍｍｏｌ）およびステップＡからの生成物、３，４−ジフルオロフェニルアセチルクロリド（６０．４ｍｍｏｌ）、の混合物に、０℃で窒素下で５分にわたって部分に分けて添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次に氷（３００ｇ）中に注ぎ、そして濃塩酸（２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間放置した。層を分け、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そしてオレンジ色固体に濃縮した。該固体を酢酸エチルに取り、濾過し、油に濃縮したが、該油は固化した。固体をヘキサンで磨砕し、濾過で集めた（１２．７６ｇ）：融点８２〜８４℃。
【００７９】
ステップＣ：２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン
ステップＢからの生成物、４−メトキシフェニル−３′，４′−ジフルオロベンジルケトン（１２．６０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を０℃で発煙硝酸（５０ｍＬ）に１０分にわたって添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次ぎに酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を入れた分離漏斗に注いだ。層を分け、有機層を水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして薄黄色固体に濃縮した。水性洗液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出し、有機溶液を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして前の固体と合わせた。この混合物を黄色／オレンジ色固体に濃縮し、これをヘキサン／酢酸エチル、４／１、ｖ／ｖで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた（１２．７８ｇ）：融点１６５〜１６８℃。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：
Ｃ，５１．１５；Ｈ，２．８６；Ｎ，７．９５
実測値：
Ｃ，５１．０６；Ｈ，２．８６；Ｎ，７．８３
【００８０】
ステップＤ：５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
氷酢酸（１００ｍＬ）中のステップＣからの生成物、２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（４．００ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、の混合物に、亜鉛粉末（２８ｇ、３２５メッシュ）を部分に分けて０℃で添加した。亜鉛の数部分を添加すると、反応混合物は固体の塊になった。冷却浴を除き、残りの亜鉛を部分に分けて添加した。冷却浴を置き、撹拌を０℃で１時間、そして室温で１時間続けた。亜鉛金属を濾過により除き、該金属を酢酸エチルで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして黄褐色固体に濃縮した。固体をヘキサン／酢酸エチル、１５／１、ｖ／ｖで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた（２．３５ｇ）：融点２１０〜２１１℃。
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，６５．６９；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．２１
実測値：
Ｃ，６５．３７；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．９９
【００８１】
実施例４
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．１３７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．１１１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と混合し、短時間で５０℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エチルで磨砕し、不溶固体を濾過で集めた（０．２１４ｇ）：融点２０３〜２０５℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３ＯＳの計算値：
Ｃ，５５．２４；Ｈ，３．１６；Ｎ，８．７８
実測値：
Ｃ，５５．２１；Ｈ，３．１３；Ｎ，８．６３
【００８２】
実施例５
４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−カルボキシフェニルイソチオシアネート（０．１８３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合し、短時間で５０℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器（減圧装置なし）で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めたが、混合物であった。反応混合物からの全物質をテトラヒドロフラン／酢酸エチルに取り、更に４−カルボキシフェニルイソチオシアネート（０．０２０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶媒を回転式蒸発器で煮沸除去した。酢酸エチルを固体に添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めた（０．１９１ｇ）、融点２０１〜２０３℃。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，６０．９２；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．２７
実測値：
Ｃ，６０．５８；Ｈ，３．８０；Ｎ，９．１１
【００８３】
実施例６
３−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−カルボキシフェニルイソチオシアネート（０．１８５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合し、短時間で５０℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器（減圧装置なし）で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集め、酢酸エチルで洗い、空気乾燥して生成物を得た（０．３７９ｇ）、融点２２１〜２２３℃。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，６０．３２；Ｈ，３．８５；Ｎ，９．１８
実測値：
Ｃ，６０．３４；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．９９
【００８４】
実施例７
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水メタンスルホン酸（０．３００ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と混合し、ピリジン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を回転式蒸発器（減圧装置なし）で６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温で一晩放置し、次ぎに５０℃に温め、水（１００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして黒ずんだ油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル３／２、ｖ／ｖ、を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を通して濾過した。生成物をオレンジ色に薄く色づいた固体（０．０８９ｇ）として得た；融点２５４〜２５６℃。
Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５４．５４；Ｈ，４．００；Ｎ，７．９５
実測値：
Ｃ，５５．０８；Ｈ，４．２２；Ｎ，７．６４
【００８５】
実施例８
３，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２５６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合し、ピリジン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を短時間５０℃に加熱し、室温で一晩放置した。水（７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間放置した。混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン／酢酸エチル１／１、ｖ／ｖ、を用いて磨砕して生成物（０．３５５ｇ）を得た；融点２１７〜２１９℃。
Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５２．１９；Ｈ，２．９２；Ｎ，５．８０
実測値：
Ｃ，５２．２３；Ｈ，２．９１；Ｎ，５．７２
【００８６】
実施例９
チオフェン−２−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１９２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合し、ピリジン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を短時間５０℃に加熱し、室温で一晩放置した。水（７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．７５時間放置した。混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン／酢酸エチル１／１、ｖ／ｖ、を用いて磨砕して生成物（０．３２２ｇ）を得た；融点２１１〜２１３℃。
Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：
Ｃ，５４．２８；Ｈ，３．３６；Ｎ，６．６６
実測値：
Ｃ，５４．２９；Ｈ，３．４０；Ｎ，６．４３
【００８７】
実施例１０
５，６−ジクロロ−２−［４−メトキシ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ステップＡ：５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４．６５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（５．７９ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に添加し、４時間還流したが、その時、１，２−ジクロロ−４，５−フェニレンジアミン（４．５６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った（３．０９ｇ）、融点２５０℃。
Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，４９．７３；Ｈ，２．６８；Ｎ，１２．４３
実測値：
Ｃ，４９．６１；Ｈ，２．８１；Ｎ，１２．２６
【００８８】
ステップＢ：５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）をステップＡからの５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０１ｇ，３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を撹拌している時、水素化ナトリウム（０．１６８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３時間後、ベンジルクロロホルメート（０．８５７ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、次ぎに水（１，０００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物を４：１ヘキサン：酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た（０．６２ｇ），融点２１２〜２１４℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５・０．２３Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５５．４６；Ｈ，３．２７；Ｎ，８．８２
実測値：
Ｃ，５５．４９；Ｈ，３．２４；Ｎ，８．８９
【００８９】
ステップＣ：２−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ステップＢからの５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）と合わせた。次ぎに亜鉛粉末（７．８１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を徐々に撹拌反応混合物に添加した。２時間後、亜鉛を反応混合物から濾過し、濾液を回転式蒸発器（６０℃）により油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして溶媒を除去した。固体を７：３ヘキサン：酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た（０．６ｇ），融点１５０〜１６０℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，５９．７４；Ｈ，３．８７；Ｎ，９．５０
実測値：
Ｃ，５９．４７；Ｈ，３．９１；Ｎ，９．３８
【００９０】
ステップＤ：５，６−ジクロロ−２−［４−メトキシ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ステップＣからの２−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ベンジルエステルをピリジン（５ｍＬ）と混合し、２−チエニルスルホニルクロリド（０．１２８３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩放置した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えると、生成物が５時間以内に結晶した。次ぎに固体を濾過により集め、１／１、ヘキサン／酢酸エチルで磨砕した（０．２ｇ）、融点１９５〜１９８℃。
Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：
Ｃ，５３．０７；Ｈ，３．２５；Ｎ，７．１４
実測値：
Ｃ，５２．９５；Ｈ，３．２３；Ｎ，７．０９
【００９１】
実施例１１
３−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール／水からの再結晶で生成物を白色結晶として得た（１５０ｍｇ）、融点２０３〜２０５℃。
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｆ２の計算値：
Ｃ，６９．４７；Ｈ，４．７７；Ｎ，７．３６
実測値：
Ｃ，６９．２０；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．２５
【００９２】
実施例１２
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン
２−チオフェンカルボキサアルデヒド（０．１１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．２９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で６日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール／水からの再結晶で生成物を褐色固体として得た（１２０ｍｇ）、融点１９０〜１９２℃。
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＯＳＦ２の計算値：
Ｃ，６４．８５；Ｈ，４．３５；Ｎ，７．５６
実測値：
Ｃ，６４．７０；Ｈ，４．２３；Ｎ，７．２６
【００９３】
実施例１３
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（メトキシ−ベンジル）−アミン
４−メトキシベンズアルデヒド（０．２０４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４０５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色油を得た。メタノール／水からの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た（２７０ｍｇ）、融点１７３〜１７５℃。
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｆ２の計算値：
Ｃ，７０．０４；Ｈ，５．１１；Ｎ，７．１０
実測値：
Ｃ，７０．１９；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．１２
【００９４】
実施例１４
４−｛［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチル（０．２１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．３４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で４日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た（１４０ｍｇ）、融点１６８〜１７０℃。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｆ２の計算値：
Ｃ，６８．２４；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．６３
実測値：
Ｃ，６７．７８；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．４１
【００９５】
実施例１５
Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例３からの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．４６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と混合し、ピリジン（９ｍＬ）を添加し、反応混合物を短時間５０℃に加熱し、室温で一晩放置した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間放置した。混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして黄色固体に濃縮した。固体を、ヘキサン／酢酸エチル、１／１、を用いて磨砕し、減圧乾燥し、テトラヒドロフラン中に取り、濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エチル、４／１、ｖ／ｖを用いて磨砕し、濾過により集めた（０．４８８ｇ）；融点２２８〜２３０℃。
Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：
Ｃ，５４．９０；Ｈ，３．２９；Ｎ，９．１５
実測値：
Ｃ，５５．１１；Ｈ，３．６６；Ｎ，８．２２
【００９６】
実施例１６
３−アミノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５からの生成物（０．３８８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍＬ）に取り、亜鉛粉末（２．８ｇ、３２５メッシュ）を部分に分けて３分にわたって添加し、次いで室温で２時間撹拌した。亜鉛を濾過で除き、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖで磨砕し、不溶部分を濾過で集めて、生成物をかすかに黄色の固体として得た（０．２９６ｇ）：融点２３５〜２３８℃。
Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５８．７３；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．７８
実測値：
Ｃ，５８．７１；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．４４
【００９７】
実施例１７
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、ステップＢからの生成物、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド（０．１０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）と実施例２の手順に従って反応させて、生成物を得た（０．１４ｇ）。
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値：
Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．３８
実測値：
Ｃ，５７．８５；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．０４
【００９８】
実施例１８
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
ステップＡ：３，４−ジクロロフェニルアセチルクロリド
３，４−ジクロロフェニルアセチルクロリドを３，４−ジクロロフェニル酢酸（３２．２０ｇ，０．１５７ｍｏｌ）から、実施例３、ステップＡの手順に従って製造して生成物を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップＢ：４−メトキシフェニル−３′，４′−ジクロロベンジルケトン
４−メトキシフェニル−３′，４′−ジクロロベンジルケトンを実施例３、ステップＢの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た（４０．１８ｇ）、融点１０７〜１０８℃。
【００９９】
ステップＣ：２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン
２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンを４−メトキシフェニル−３′，４′−ジクロロベンジルケトン（１５．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）から、実施例３、ステップＣの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た（６．２６ｇ）、融点２０３〜２０４℃。
Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６の計算値：
Ｃ，４６．７８；Ｈ，２．６２；Ｎ，７．２７
実測値：
Ｃ，４６．４２；Ｈ，２．７３；Ｎ，７．２２
ステップＤ：５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミンを２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（５．９１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）から、実施例３、ステップＤの手順に従って製造して、生成物を黄褐色固体として得た（１．２５ｇ）、融点２３５〜２３７℃。
Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．９４；Ｎ，９．１２
実測値：
Ｃ，５８．９２；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．０１
【０１００】
実施例１９
３−｛３−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸
３−｛３−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸を実施例１８、ステップＤの生成物、５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．６４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルイソチオシアネート（０．３５９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から製造して、生成物を赤みを帯びた黄褐色固体として得た（０．１０４ｇ）、融点２１６〜２１８℃。
Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５６．８０；Ｈ，３．５２；Ｎ，８．６４
実測値：
Ｃ，５５．９２；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．３３
【０１０１】
実施例２０
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
１−ドデカンスルホニルクロリド（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）中の実施例３からの５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に不活性雰囲気中で室温で添加した。ほぼ２０時間後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、撹拌し、そしてＨＣｌ水溶液で酸性化した。数時間後、沈殿物を濾取し、水で３回すすぎ、そして乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物を得た（０．２５ｇ）、融点１４８〜１４９℃。
Ｃ２７Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，６４．０１；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．５３
実測値：
Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４
【０１０２】
実施例２１
ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
ステップＡ：５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４．６５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（５．７９ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に添加し、４時間還流し、その時、１，２−ジクロロ−４，５−フェニレンジアミン（４．５６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った（３．０９ｇ）、融点＞２５０℃。
Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，４９．７３；Ｈ，２．６８；Ｎ，１２．４３
実測値：
Ｃ，４９．６１；Ｈ，２．８１；Ｎ，１２．２６
【０１０３】
ステップＢ：５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
ステップＡからの生成物（３．０９ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５０ｍＬ）に添加した。亜鉛（２１．６８ｇ，３３１．７ｍｍｏｌ）を徐々に撹拌しながら添加した。撹拌１．５時間後、亜鉛を混合物から濾過し、溶液を黒ずんだ油に濃縮した。油に塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加すると、所望の生成物が一晩で結晶した（０．３１５４ｇ）、融点＞３００℃。
Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・１／６Ｃ２Ｈ４Ｏ２・７／１０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５２．０５；Ｈ，３．８８；Ｎ，１２．７１
実測値：
Ｃ，５２．０１；Ｈ，３．４８；Ｎ，１２．５９
【０１０４】
ステップＣ：ドデカン−１−スルホン酸［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
１−ドデカンスルホニルクロリド（０．３８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）中のステップＢからの５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に不活性雰囲気中で添加し、８０℃に短時間温め、次いで室温で撹拌した。ほぼ２０時間後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、撹拌し、そしてＨＣｌ水溶液で酸性化した。数時間後、混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、次いで０．５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗った。少しの飽和塩水を添加して層形成を助けた。有機層を飽和塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗製生成物を結晶残留物として残した。アセトニトリルから結晶させ、次いでＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（９：１）中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物（０．０３ｇ）を得た、融点２０３〜２０４℃。
Ｃ２６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５７．７７；Ｈ，６．５３；Ｎ，７．７７
実測値：
Ｃ，５７．１９；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．４５
【０１０５】
実施例２２
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン
実施例３からの５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、トリス（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ビスムタン（１．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下でジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌し、還流加熱した。２４時間後、混合物を冷やし、次いで追加のジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）中に撹拌して入れた。２時間後、層を分離し、有機層を２Ｎ ＨＣｌ、水、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で引き続き洗い、次ぎにＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、次ぎに溶媒を減圧下で除去して固体の残留物を得、それをトルエン／ヘキサン（１：１）から再結晶させ、次ぎにクロロホルム中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．７ｇ）を得た、融点１４４〜１４６℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，６３．１６；Ｈ，３．６１；Ｎ，６．７０
実測値：
Ｃ，６２．４６；Ｈ，３．６４；Ｎ，６．３２
【０１０６】
実施例２３
（４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
ステップＡ：４−イソチオシアナトベンジルホスホン酸ジエチル
チオホスゲン（４．１ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を全部一度に、４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１２．０４ｇ，５０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．３３ｇ，９９ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した。有機層および水性層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物のイソチオシアネートを褐色油として得た。これを次のステップで直接使用した。
【０１０７】
ステップＢ：４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例１の生成物（０．１１９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および実施例２３、ステップＡの生成物（０．１５７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で合わせ、５０℃に短時間加熱し、次ぎに室温で６時間放置した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン／酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた（０．１４ｇ）、軟化点１２０℃、徐々に分解。
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ４ＰＳ・０．３３Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：
Ｃ，６１．５４；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．６０
実測値：
Ｃ，６１．３０；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．３４
【０１０８】
実施例２４
（４−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．１３７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を実施例２３、ステップＡの生成物（０．１５６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、生成物（０．１７２ｇ）を得た、融点１８０〜１８２℃。
Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４ＰＳの計算値：
Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．０４；Ｎ，７．５１
実測値：
Ｃ，５７．３０；Ｈ，４．９４；Ｎ，７．３４
【０１０９】
実施例２５
１−（３，５−ジクロ−フェニル）−３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ウレア
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．２６６ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍｌ）中の３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２０６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮乾固し、そしてヘキサン／酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過で集めた。固体を溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてジクロロメタンで磨砕し、生成物を固体として集めた（０．１８１ｇ）、融点２４０〜２４３℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２・０．１６ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：
Ｃ，５５．７７；Ｈ，３．４５；Ｎ，８．８０
実測値：
Ｃ，５５．４６；Ｈ，３．３０；Ｎ，８．６０
【０１１０】
実施例２６
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア
ステップＡ：［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート
実施例１の生成物、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（４．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をチオホスゲン（１，９ｍｌ，２５ｍｍｏｌと、実施例２３、ステップＡの手順に従って反応させて、［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート（４．５５ｇ）を黒色固体として得た。
【０１１１】
ステップＢ：［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレア
ステップＡからの生成物、［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート（０．１４６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をアンモニア水（５０ｍｌ）に添加した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで磨砕して、生成物（０．０９６ｇ）を得た、融点１８８〜１９１℃。
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，６２．７２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１３．７１
実測値：
Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１３．４８
【０１１２】
実施例２７
（Ｒ）−１−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（１−フェニル−エチル）−チオウレア
実施例２６、ステップＡの生成物、［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート、（０．１４２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＲ−α−メチルベンジルアミン（０．０６８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、０．１４８ｇの固体を得た。固体を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル、４／１で磨砕して、生成物を薄い黄褐色固体として得た（０．０４６ｇ）、融点１７９〜１８１℃。
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３ＯＳの計算値：
Ｃ，７１．７９；Ｈ，５．７７；Ｎ，１０．４６
実測値：
Ｃ，７２．５９；Ｈ，５．８５；Ｎ，１０．３２
【０１１３】
実施例２８
３−シアノ−Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．２０８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合し、ピリジン（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を手で撹拌し、そして室温で一晩放置した。反応混合物を水（４５ｍＬ）に添加し、室温で一晩放置した。固体が形成し、濾過で集めた。固体を酢酸エチル中にスラリー化した。不溶性物質をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮し、そして酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた（０．３１８ｇ）、融点２３９〜２４２℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５８．９２；Ｈ，３．６０；Ｎ，９．３７
実測値：
Ｃ，５９．２５；Ｈ，３．４１；Ｎ，９．０７
【０１１４】
実施例２９
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−メチル−アミン
アセトン（５０ｍＬ）中に５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を入れた。これに炭酸カリウム（５．５３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、激しく撹拌した混合物にヨウ化メチル（１．５５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に温め、４８時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、無機物がないように濾過した。得られた溶液を真空蒸発させて固体を得、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、黄褐色の固体を得た。この固体をシリカゲル（５％酢酸エチル／塩化メチレン）上のフラッシクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションの蒸発により純粋な化合物０．６８ｇを得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝２５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０８−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８３−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，７６．１６；Ｈ，６．３９；Ｎ，１１．１０
実測値：
Ｃ，７６．０３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．１２
【０１１５】
実施例３０
５−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−イソフタル酸
ステップＡ：３，５−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート
５−アミノイソフタル酸（３．６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、反応混合物をオレンジ色が消えるまで加熱した以外は実施例２３、ステップＡの手順に従って反応させた。得られたゼラチン状の懸濁液を濾過し、次ぎに酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（０．７９ｇ）を得た。これを直接次のステップで使用した。
【０１１６】
ステップＢ：５−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−イソフタル酸
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．１５２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のステップＡからの生成物、３，５−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート、（０．１２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を、固体が溶解するまで加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで磨砕し、生成物を濾過で集めた（０．２０８ｇ）、融点（広い温度範囲でゆっくり分解）。
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：
Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．０３；Ｎ，７．６３
実測値：
Ｃ，５６．７９；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．２０
【０１１７】
実施例３１
（２−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６、ステップＡの生成物、［５−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート、（０．２７２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン（０．１５６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で短時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温で１時間放置し、次ぎに濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋な生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、そして３／１、ｖ／ｖ、ヘキサン／酢酸エチルで磨砕して、生成物をオフホワイト色固体として得た（０．０９ｇ）、融点１５９〜１６０℃。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．４１；Ｎ，１２．７２
実測値：
Ｃ，６１．７３；Ｈ，６．３４；Ｎ，１２．４４
【０１１８】
実施例３２
４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−安息香酸
実施例１、ステップＢの生成物、５−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２８６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−カルボキシフェニルイソチオシアネート（０．１８５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と混合した。溶媒を回転式蒸発器（減圧装置なし）で煮沸除去し、酢酸エチルを残留物に添加し、不溶性物質を濾過で集めた。集めた固体をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮乾固し、酢酸エチルで磨砕して、生成物を白色固体として得た（０．１８０ｇ）、融点２０１〜２０３℃．
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値の計算値：
Ｃ，６５．５９；Ｈ，４．８２；Ｎ，９．５６
実測値：
Ｃ，６５．１９；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．７８
【０１１９】
実施例３３
（３−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸
実施例２６、ステップＡの生成物、［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート、（０．２１１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−アミノフェニル酢酸（０．１１８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を短時間５０℃に加熱し、室温で３日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋なフラクションを合わせ、濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ、で磨砕した。生成物を黄色固体として集めた（０．０４０ｇ）、融点１７４〜１７５℃。
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．５４
実測値：
Ｃ，６５．８８；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．２８
【０１２０】
実施例３４
（４−｛３−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−フェニル）−酢酸
実施例２６、ステップＡの生成物、［５−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−イソチオシアネート、（０．２１０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−アミノフェニル酢酸（０．１１５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を短時間５０℃に加熱し、室温で３日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに塩化メチレン／メタノール、９／１、ｖ／ｖで洗った。生成物をかすかに黄色の固体として得た（０．０９９ｇ）、融点１９０〜１９２℃。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．５４
実測値：
Ｃ，６５．５８；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．４３
【０１２１】
実施例３５
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−チオウレア
ステップＡ：５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（５．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をチオホスゲン（１，９ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）と、実施例２６、ステップＡの手順に従って反応させて、生成物を緑色を帯びた黄褐色固体として得た（５．４０ｇ）。
ステップＢ：［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−チオウレア
ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．３１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＳ−α−メチルベンジルアミン（０．１２８ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た（２部分で０．３９３ｇ）、融点１０２〜１０６℃。
Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３ＯＳ・０．２５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：
Ｃ，６５．３４；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．１４
実測値：
Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．１２；Ｎ，８．８５
【０１２２】
実施例３６
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３５、ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．３１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をセリンｔｅｒｔ−ブチルエーテルｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た（２部分で０．３７７ｇ）、融点１１１〜１１４℃。
Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：
Ｃ，６０．７７；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．８７
実測値：
Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．４９；Ｎ，７．５０
【０１２３】
実施例３７
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオウレア
実施例３５、ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．３１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（０．０８２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、酢酸エチルで磨砕した後、生成物を薄黄褐色／黄色固体として得た（０．３２４ｇ）、融点１９１〜１９３℃。
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５５．９５；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．８７
実測値：
Ｃ，５６．２３；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．９５
【０１２４】
実施例３８
（２−｛３−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオウレイド｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３５、ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．３１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をモノ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン（０．１７６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、ヘキサン／酢酸エチルで磨砕した後、生成物をオフホワイト色固体として得た（０．３９２ｇ）、融点１１０〜１１３℃。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：
Ｃ，５７．９７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．７６
実測値：
Ｃ，５７．７１；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．８８
【０１２５】
実施例３９
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオウレア
実施例３５、ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．１５９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロアニリン（０．０６８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、ヘキサン／酢酸エチルで磨砕した後、生成物を固体として得た。この固体を３，４−ジフルオロアニリン（０．１ｍＬ）の第２の部分で５０℃で処理し、ヘキサンで磨砕して、生成物を黄色固体として得た（０．１８９ｇ）、融点１８３〜１８６℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ３ＯＳの計算値：
Ｃ，５９．３２；Ｈ，３．３９；Ｎ，９．４３
実測値：
Ｃ，５８．９８；Ｈ，３．５２；Ｎ，９．１７
【０１２６】
実施例４０
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−チオウレア
実施例３５、ステップＡの生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート（０．３１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（０．１６７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、実施例２３、ステップＢの手順に従って反応させて、ヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖで磨砕し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖを用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た。得られたオレンジ色油／泡をヘキサン／エーテルで磨砕して、生成物をオレンジ色固体として得た（０．１５５ｇ）、融点（ゆっくり分解）。
Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの計算値：
Ｃ，６２．２０；Ｈ，５．１２；Ｎ，８．３７
実測値：
Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．９５
【０１２７】
実施例４１
１−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−チオウレア
実施例３の生成物、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン、（０．２７７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−イソチオシアナトピリジン（０．１４６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と混合し、短時間５０℃に加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器で除去して、固体を得た。固体をヘキサン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖを用いて磨砕し、ヘキサン／酢酸エチル、４／１、ｖ／ｖを用いて２回目の磨砕をして、生成物を得た（０．３０９ｇ）、融点１２８〜１３０℃。
Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３３Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：
Ｃ，６１．００；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．７４
実測値：
Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．５８
【０１２８】
実施例４２
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン
３−ニトロベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色油を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶で生成物を得た（１１５ｍｇ）、融点１６０〜１６２℃。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，７０．７６；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．２５
実測値：
Ｃ，７０．４７；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．９７
【０１２９】
実施例４３
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン
４−ニトロベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で４日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。酢酸エチルからの再結晶で生成物を得た（２９０ｍｇ）、融点１９８〜１９９℃。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，７０．７６；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．２５
実測値：
Ｃ，７０．５９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．１４
【０１３０】
実施例４４
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（０．３３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（５００ｍｇ）、融点１３４〜１３５℃。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の計算値：
Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９
実測値：
Ｃ，６７．８８；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．８７
【０１３１】
実施例４５
［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．３３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（３０７ｍｇ）、融点１６５〜１６６℃。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の計算値：
Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９
実測値：
Ｃ，６７．３７；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．５９
【０１３２】
実施例４６
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン
３−ニトロベンズアルデヒド（０．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で６日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（２２０ｍｇ）、融点２１２〜２１４℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｆ２の計算値：
Ｃ，６４．５５；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．２６
実測値：
Ｃ，６４．６１；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．２０
【０１３３】
実施例４７
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン
４−ニトロベンズアルデヒド（０．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で６日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（４５０ｍｇ）、融点１８１〜１８２℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｆ２の計算値：
Ｃ，６４．５５；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．２６
実測値：
Ｃ，６４．４５；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．２７
【０１３４】
実施例４８
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（０．３３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色−オレンジ色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（３５０ｍｇ）、融点１７０〜１７１℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｆ２の計算値：
Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．０３；Ｎ，９．８８
実測値：
Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．０４；Ｎ，９．８５
【０１３５】
実施例４９
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アミン
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．３３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で７日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（３００ｍｇ）、融点１９５〜１９６℃。
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｆ２の計算値：
Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．０３；Ｎ，９．８８
実測値：
Ｃ，６１．８９；Ｈ，４．３０；Ｎ，９．７９
【０１３６】
実施例５０
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（４−シアノ−ベンジル）−アミン
４−シアノベンズアルデヒド（０．２６２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で４日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（３００ｍｇ）、融点１５８〜１５９℃。
Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３ＯＦ２の計算値：
Ｃ，７０．９４；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．７９
実測値：
Ｃ，７０．２１；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．７０
【０１３７】
実施例５１
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−シアノ−ベンジル）−アミン
３−シアノベンズアルデヒド（０．２６２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた均質溶液を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た（５００ｍｇ）、融点１５４〜１５５℃。
Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３ＯＦ２の計算値：
Ｃ，７０．９４；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．７９
実測値：
Ｃ，７０．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，１０．５９
【０１３８】
実施例５２
４−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−安息香酸メチルエステル
酢酸銅（ＩＩ）（０．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例３からの５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、Ｓｍｉｔｈ外、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９６；１１８：１１０９９により調製された４−カルボメトキシベンゼンボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、および微粉砕４−オングストローム分子篩（約２ｇ）の撹拌混合物に室温で添加し、湿気から保護した。２４時間後、混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、セリットを通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、水、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、および飽和塩水で引き続き洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物（０．６ｇ）を半結晶として残し、それを酢酸エチル／石油エーテル３５：６５中シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た、融点１６６〜１７０℃。
Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：
Ｃ，６７．１０；Ｈ，４．６４；Ｎ，６．５８
実測値：
Ｃ，６７．０９；Ｈ，４．５９；Ｎ，６．２６
【０１３９】
実施例５３
［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミン
ステップＡ：トリス（３−ベンジルオキシ−フェニル）ビスムタン（ｂｉｓｍｕｔｈａｎｅ）
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．０ｇ，３８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のマグネシウム（０．９２ｇ，３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に不活性雰囲気下で、穏やかな還流を維持するような速度で滴加し、反応の開始後、ヨウ素の少しの結晶が生じた。添加後、混合物を２時間還流加熱し、次ぎに冷ました。塩化ビスマス（ＩＩＩ）（３．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物を１時間還流加熱し、次ぎに０℃〜５℃に冷却し、その間飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴加した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を層に分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次ぎに減圧下で溶媒を除去した。残留物をクロロホルム中で磨砕し、そして濾過した。濾液から減圧下で溶媒を除去して、生成物（６．６ｇ）を次のステップ用に十分純粋な油として残した。
【０１４０】
ステップＢ：［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミン
実施例２２に記載した手順に従って、実施例３からの５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、トリス（３−ベンジルオキシ−フェニル）ビスムタン（２．９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．７６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を用いて製造して、粗製生成物を褐色油（１．９ｇ）として得た。エーテル／石油エーテル ３：２中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより生成物をシロップとして得、それを次ぎにエタノール（２−３ｍＬ）中の飽和塩化水素で処理して結晶生成物を得た、融点２００〜２０１℃（分解）。
Ｃ２８Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２・０．５ＨＣｌ・０．５ＥｔＯＨの計算値：
Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．６３
実測値：
Ｃ，６９．８６；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．６２
【０１４１】
実施例５４
［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミン
実施例２２に記載した手順に従って、実施例１８からの５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、Ｂａｎｆｉ外、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９４：７７５−７７６に従って調製したトリス（３−トリフルオロメチル−フェニル）ビスムタン（２．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を用いて製造して、生成物（１．０ｇ）を得た。アセトニトリルからの再結晶により分析的に純粋な物質を得た、融点１９３〜１９４℃。
Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：
Ｃ，５８．５６；Ｈ，３．３５；Ｎ，６．２１
実測値：
Ｃ，５８．５０；Ｈ，３．１７；Ｎ，５．９６
【０１４２】
Ｄ．生物学的検定
１５−ＬＯの阻害
式Ｉの１５−ＬＯ阻害剤は炎症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有効である。アテローム性動脈硬化症の特徴は、泡沫細胞から鬱積したコレステロールエステルの蓄積である。泡沫細胞は、高コレステロール血症に反応して動脈壁に侵入する循環単球から誘導され、組織マクロファージに成熟する。酵素１５−ＬＯは炎症性疾患、及び泡沫細胞の起源と補充に関連する（Ｈａｒａｔｓ外、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｍｅｄ．， １９９５；５（１）：２９−３６参照）。この酵素は、リン脂質に見られるようなエステル化ポリエン脂肪酸を酸化することができる。実験動物を、１５−ＬＯにより生成した過酸化物を減少させる酸化防止剤で処理すると、アテローム性動脈硬化性病変の進行が後退することが示された。従って、１５−ＬＯを阻害する化合物の投与はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防の効果的方法である。
【０１４３】
上記の化合物は、１５−ＬＯ活性を測定するのに日常的に利用される標準的検定法で評価した場合、１５−ＬＯの有効な阻害剤である。詳しくは、代表的化合物をＡｕｅｒｂａｃｈ外、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２；２０１：３７５−３８０に記載された方法で評価した。生体外検定の二つを使用し、一つはウサギの網状赤血球１５−ＬＯを使用し、他方はヒト１５−ＬＯを使用した。両方とも基質としてリノール酸を使用して、１３（Ｓ）−ＨＰＯＤＥとして知られる過酸化物酸化生成物を酵素的に生成した。過酸化物形成の検出および定量にＮ−ベンゾイルロイコメチレンブルーを比色試薬として使用した。また、ＨＰＬＣを、４℃で１０分間のインキュベーションの後の酸化を定量するために使用した。
【０１４４】
式Ｉの代表的化合物の１５−ＬＯ阻害活性を表１に示す。データカラム１は、ウサギ酵素を使用してＡｕｅｒｂａｃｈ外のＨＰＬＣ法により測定した場合、１５−ＬＯの活性を５０％阻害するのに要した化合物の濃度（ＩＣ５０）を示し、データカラム２はヒト１５−ＬＯ酵素からのデータを示す。
【０１４５】
【表１】
2004503535.tif 000012
【０１４６】
【表２】
2004503535.tif 000013
【０１４７】
【表３】
2004503535.tif 000014
【０１４８】
【表４】
2004503535.tif 000015
【０１４９】
【表５】
2004503535.tif 000016
【０１５０】
【表６】
2004503535.tif 000017
【０１５１】
【表７】
2004503535.tif 000018
【０１５２】
【表８】
2004503535.tif 000019
【０１５３】
【表９】
2004503535.tif 000020
【０１５４】
【表１０】
2004503535.tif 000021
【０１５５】
【表１１】
2004503535.tif 000022
【０１５６】
【表１２】
2004503535.tif 000023
【０１５７】
【表１３】
2004503535.tif 000024
【０１５８】
【表１４】
2004503535.tif 000025
【０１５９】
アテローム性動脈硬化性病変のキャラクタリゼーション
ウサギをナトリウムペントバルビタールの過剰用量（１５０ｍｇ／ｋｇ−１）により安楽死させ、腹部大動脈をへて瀉血した。大動脈を回腸分岐への弁から取り出し、動脈内膜を露出するように開き、そしてポラロイドカメラで写真を撮った。これらの写真の使用により、全体的に識別できるアテローム性動脈硬化症をディジタル化パッド上で手動的に集積し、シグマスキャン（Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で計算した。大動脈を視覚的に３つの領域：アーチ（第１肋間への大動脈弁）、胸郭大動脈（第１肋間から隔膜領域）、および腹部大動脈（隔膜から回腸分岐）、に細分割した。大動脈を取り出すのに加えて、体組織を有害反応について調査した。
【０１６０】
コレステロールエステルおよびエステル化されていないコレステロールの含量の決定
各大動脈領域（アーチ、胸郭、および腹部）の秤量切片を取り出した。大動脈組織のエステル化コレステロールおよび非エステル化コレステロールの含量を、内部基準として５−α−コレスタンを使用してガスクロマトグラフィーにより決定した。
これらのデータは、１５−ＬＯ阻害剤の投与は動物のアテローム性動脈硬化症の進展を有効に防御することを確立する。
【０１６１】
Ｅ．用途
式Ｉの開示した化合物は、標準的方法により１５−ＬＯカスケードにより変調される疾患の予防又は治療として有用な薬学的組成物に調合されるであろう。該組成物は炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するために哺乳類に投与されるであろう。
【０１６２】
１．用量
当業者は、公知の方法に従って、年齢、体重、全体的健康状態、処置が必要な痛みの種類および他の医薬の有無のような要因を考慮して、患者に適切な用量を決定することができるであろう。一般に、有効量は１日当たり０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１から３００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、１日の用量は、正常体重の成人患者について１０から５０００ｍｇであろう。
【０１６３】
２．配合物
投与単位形態には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液およびサスペンション、および個々の用量に細分割するのに適した容器内に包装された非経口溶液が含まれる。投与単位形態はまた、いろいろな投与方法に適したものであることができ、皮下インプラントのような制御放出配合物を含む。投与方法には、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局部（点滴薬、粉末、軟膏、ジェル又はクリーム）、および吸入（頬又は鼻孔スプレー）が含まれる。
【０１６４】
非経口配合物は、その製剤用の、薬学的に許容される水溶液又は非水溶液、分散液、サスペンション、エマルション、および殺菌粉末を含む。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが含まれる。流動性はレシチンのようなコーチング剤、表面活性剤の使用により、又は適当な粒径を維持することにより維持することができる。固体投与形態用の担体には、（ａ）充填剤又は展延剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）潤滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）発射薬が含まれる。
【０１６５】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤のような補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤；砂糖又は塩化ナトリウムのような等張剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤；および吸収増進剤を含んでもよい。下記の例は、本発明により提供される典型的な薬学的組成物を更に例示するものである。
【０１６６】
実施例５５
錠剤配合物
2004503535.tif 000026
【０１６７】
実施例１のインドール、ラクトース、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一になるようにブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストはミックスした粉末を造粒するために使用される。湿った顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤にプレスする。かかる錠剤は、アテローム性動脈硬化症および炎症の治療用に、ヒトに１日１〜４回投与することができる。
【０１６８】
実施例５６
経口用溶液の調製
2004503535.tif 000027
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に添加し、実施例７のインドールをそこに溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、風味料、および染料を添加しそして溶解させる。容量を蒸留水で１００ｍＬに調整する。シロップ１ｍＬは本発明の化合物４ｍｇを含む。
【０１６９】
実施例５７
非経口溶液
７００ｍＬのプロピレングリコールと２００ｍＬの水の注射用溶液に、実施例２１のベンゾイミダゾール２０ｇを懸濁させる。懸濁が完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整し、そして容量を注射用水で１００ｍＬにする。配合物を殺菌し、５．０ｍＬのアンプルに各々が２．０ｍＬ含むように充填し、窒素下で封入する。
【０１７０】
Ｆ．他の態様
上記の開示および実施例から、および特許請求の範囲から、発明の不可欠の特徴は容易に明らかとなる。本発明の範囲は、通常の熟練者の知識内でのいろいろな変更および改作をも包含する。その例には、保護基の添加又は除去、又はエステルの形成により変更された開示の化合物、開示の化合物の薬学的塩、水和物、酸又はアミドが含まれる。本願で引用した刊行物の全体を参照として本願に含める。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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