(57)【要約】抗ムスカリン剤とカルシウムチャンネル遮断剤は、筋肉緊張障害または増殖性、炎症性もしくは分泌性症状の治療に、同時にまたは連続的にまたは個別に使用するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉緊張障害または増殖性、炎症性もしくは分泌性症状の治療に、同時にまたは連続的にまたは個別に使用する、抗ムスカリン剤とカルシウムチャンネル遮断剤とを含有してなる製品。
【請求項２】
抗ムスカリン剤とカルシウムチャンネル遮断剤とを含有してなる薬剤の形態である製品。
【請求項３】
局所投与に適した形態の請求項１または２記載の製品。
【請求項４】
吸入または全身投与に適した形態の請求項１または２記載の製品。
【請求項５】
抗ムスカリン剤とカルシウムチャンネル遮断剤とが異なる放出速度を有するように製剤化された前記請求項のいずれかに記載の製品。
【請求項６】
抗ムスカリン剤がグリコピロレートである前記請求項のいずれかに記載の製品。
【請求項７】
抗ムスカリン剤がチオトロピウムである請求項１ないし５のいずれかに記載の製品。
【請求項８】
カルシウムチャンネル遮断剤がジルチアゼムである請求項１ないし７のいずれかに記載の製品。
【請求項９】
カルシウムチャンネル遮断剤がベラパミルである請求項１ないし７のいずれかに記載の製品。
【請求項１０】
カルシウムチャンネル遮断剤がジヒドロピリジン系薬剤である請求項１ないし７のいずれかに記載の製品。
【請求項１１】
増殖性、炎症性もしくは分泌性症状治療のための前記請求項のいずれかに記載の製品。
【請求項１２】
カルシウムチャンネル遮断剤による治療を受けている患者における筋肉緊張障害または増殖性、炎症性もしくは分泌性症状の治療に使用する薬剤を製造するための抗ムスカリン剤の使用。
【請求項１３】
抗ムスカリン剤による治療を受けている患者における筋肉緊張障害または増殖性、炎症性もしくは分泌性症状の治療に使用する薬剤を製造するためのカルシウムチャンネル遮断剤の使用。
【請求項１４】
該薬剤が局所投与に適したものである請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
該薬剤が吸入投与に適したものである請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１６】
抗ムスカリン剤がグリコピロレートである請求項１２ないし１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
抗ムスカリン剤がチオトロピウムである請求項１２ないし１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
カルシウムチャンネル遮断剤がジルチアゼムである請求項１２ないし１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
カルシウムチャンネル遮断剤がベラパミルである請求項１２ないし１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
カルシウムチャンネル遮断剤がジヒドロピリジン系薬剤である請求項１２ないし１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
該症状が呼吸器系のものである請求項１２ないし２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
増殖性、炎症性もしくは分泌性症状治療のための請求項１２ないし２１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は抗ムスカリン剤とカルシウムチャンネル遮断剤の併用に関する。
【０００２】
（背景技術）
アトロピンは略完全に確立された抗ムスカリン剤である。該薬剤は、この種の治療剤が持つあらゆる薬理作用と毒性作用とを示す。該薬剤自体は強力な気管支拡張剤であり、気管支の内壁の末梢平滑筋に作用する。さらに、該薬物は乾燥性粘液分泌に使用される唾液分泌促進剤として知られており、また、動揺病および分裂病での使用が例示されるように中枢作用をも有する。ムスカリンレセプターの遍在性およびこれらレセプターに対しアトロピンが結合するその無差別性もまたその副作用に関与している。副作用は、便秘、尿うっ滞、錯乱、視力減弱、および口腔乾燥症である。
【０００３】
ムスカリン拮抗作用は呼吸器疾患の治療に利用される。多くの治療成功例は抗ムスカリン剤の気管支拡張性と抗分泌性に基づいている。
【０００４】
ムスカリン拮抗作用による抗増殖活性の直接的証明は、キウ（Ｑｉｕ）らによる（Ｓｈｅｎｇ Ｌｉ Ｈｓｕｅｈ Ｐａｏ １９９５， ２７５−８０）ものであって、そこではＴリンパ球がアセチルコリンの介在を経て増殖増強されること、また、アトロピンがこの作用を完全に無効にするということを証明している。
【０００５】
抗ムスカリン治療の臨床的利用には、全身性の副作用のため制限がある。これらの副作用は罹患組織に局所投与することで制御することが可能である。かかる様式の投与は気管支拡張剤のイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）を吸入剤として使用することである。あるいは、レセプターの選択性を改変することも考え得るが、その例としては、喘息における選択的Ｍ３アンタゴニストの使用である。しかし、これらの方法にはともに組織接触性が乏しく、また副作用が存続するという重大な欠陥がある。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９８／００１１９は、非ニューロン性アセチルコリン機能に影響する薬剤を軽症の皮膚疾患治療に使用することを開示している。この開示によると、イプラトロピウムも含め、局所的に有効なムスカリンレセプターのアンタゴニストは軽症の皮膚疾患治療に有用である。開示されている種々の軽症皮膚疾患とは、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、乾癬およびコリン作用性蕁麻疹である。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−０１／１０４２７は、抗ムスカリン作用を有し、その双極子モーメントが高く（４Ｄを超える）、かつ高い抗増殖活性（１０μＭで少なくとも５０％の阻害作用）を有する四級アンモニウムまたは他の化合物を局所塗布することによって、皮膚症状を治療し得ると開示している。この場合、レセプター結合活性が高くてもよい（レセプター解離の半減期がＭ１で０．１１時間を超える）。
【０００８】
ＷＯ−Ａ−０１／７６５７５では抗ムスカリン剤を含んでなる肺内投与用医薬組成物を開示している。好適な薬剤はグリコピロレートである。この組成物は、喘息、のう胞性線維症、および慢性閉鎖性肺疾患の治療に特に適している。
【０００９】
カルシウムチャンネルを遮断することは、ある場合には呼吸器炎症性疾患の治療に対する魅力的な方法である。しかし、利用可能な薬剤は治療を有効とする効力を欠いており、有効な治療方法は開発されていない。
【００１０】
（発明の開示）
ここで評価すべきことは、上記の問題を克服するための魅力的な代替法が存在することである。本発明によると、カルシウムチャンネルの遮断は、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、長期レセプター結合特性もつものと共に使用することで、向上した作用を長時間維持することが可能となり、また低用量での使用が可能となる。局所投与した場合、薬剤の局所作用は有意に向上し、一方で全身性副作用をさらに確実に最少化し得る。
【００１１】
本発明は、カルシウムチャンネル遮断剤の作用がムスカリン拮抗作用との組み合わせ作用により増強されること、またその逆も成り立つという発見に基づいている。平滑筋弛緩についてモルモットの機能モデルを使用し、抗ムスカリン剤を少量添加するとカルシウムチャンネル遮断剤の作用が略１０倍増大することを証明した。この発見はカルシウムチャンネル遮断剤を呼吸器疾患の有効な治療の組成として考慮することを初めて可能とする。
【００１２】
本発明にて使用するそれぞれの活性薬剤は、一緒に製剤化して、例えば、「キット」の形状とすることが可能である。あるいは、一方の薬剤で治療を受けている被験者に他方を投与してもよい。
【００１３】
これらの薬剤を併用することで、患者にとって最も望ましい結果をもたらすために活性を正確に適合させることができる。例えば、抗ムスカリン活性のためにさらに副作用が生じるというさらに複雑な状況に置かれる患者に対して、許容限界レベルで抗ムスカリン剤を使用することが可能である。かかる患者群とは、心臓に症状をもつ患者、緑内障の患者、および腸管運動に問題のある患者などである。さらに、同時投与医薬の結果としてコリン作用性の負荷をもつ患者は、最小であるが閾値のムスカリン拮抗作用と最大のカルシウムチャンネル遮断の結果として、気管支平滑筋弛緩という恩恵を受けるであろう。逆に、呼吸機能に重度の障害をもつ患者群が最大のムスカリン拮抗作用の恩恵を受ける。現在利用可能な薬剤（イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ））は最大の拮抗作用時間が非常に短い。しかし、カルシウムチャンネル遮断剤は肺での代謝に安定であり、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）などの場合には肺組織で分離されて蓄積する。適切なカルシウムチャンネル遮断剤を添加すると、患者の最良の利益として実質的なバックグランド平滑筋弛緩をもたらし、正確な投与間隔に依存する必要性を少なくする。
【００１４】
特定の抗ムスカリン成分を使用すると、血漿中の半減期が低下し、その結果その副作用が低減する。これら分子の該投与経路を用いて、全身への循環と副作用をさらに制限することができる。
【００１５】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は局所投与、例えば、経皮的な肺への投与、および胃腸管への投与に取分け適している。皮膚での使用については、ＷＯ−Ａ−０１／１０４２７に記載されるように、角質細胞の増殖は抗ムスカリン剤を使用することで阻害することができる。好適なかかる薬剤は、皮膚から循環系への通過が少ないため全身への循環が制限されるので、４．０を超える双極子モーメントを有するものである。
【００１６】
本発明にて使用する抗ムスカリン剤は、好ましくは高いレセプター結合親和性をも有する。作用が長時間に及ぶことは、局所症状に局所的に塗布する薬物にとって非常に望ましいことである。このことは薬物治療での再投与率を引き下げることとなり、結果として患者のライフスタイルへの障害を最少にし、患者が治療方針を遵守することにつながる。高いレセプター結合親和性も有する化合物は、グリコピロレート、イプラトロピウムおよびチオトロピウムである。
【００１７】
臨床レベルでは、グリコピロレートの方がイプラトロピウムよりもムスカリン拮抗作用においてより長い作用時間を有することが知られている；参照：Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９８８） ８２： １１５。さらに、フライ症候群においては、単回の皮膚塗布で２日間にわたる作用の発現が、グリコピロレートを使用した場合に一般的であると思われる。
【００１８】
ディッセ（Ｄｉｓｓｅ）らはイプラトロピウムとチオトロピウムの解離速度を比較した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９９３） ５２／５−６： ５３７−５４４）。ムスカリンレセプターＭ１では半減期がそれぞれ０．１１時間および１４．６時間であり、Ｍ３では０．２６時間と３４．７時間であった。チオトロピウムでの比較的低い遊離率と長い半減期は、ムスカリン拮抗作用に関係する平滑筋の弛緩における非常に長い作用持続時間の原因である。
【００１９】
より詳しくは、少なくとも本発明にて皮膚に使用する適切な抗ムスカリン剤は、最初に、ＷＯ−Ａ−０１／１０４２７に記載の検定プロトコールにより同定し得るものであるが、当該プロトコールは乾癬のモデルであり、従って増殖性皮膚症状のモデルである。本発明にて使用する薬剤は、好ましくは１００μＭ以下のＩＣ５０値、最も好ましくは１０μＭ以下、例えば、１μＭ以下、最も好ましくは１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００２０】
肺投与に適した抗ムスカリン剤はＷＯ−Ａ−０１／７６５７５に記載されている。本発明にて使用し得る抗ムスカリン剤の例は、アンブトニウム（ａｍｂｕｔｏｎｉｕｍ）、ベンジロニウム（ｂｅｎｚｉｌｏｎｉｕｍ）、ジブトリン（ｄｉｂｕｔｏｌｉｎｅ）、ジフェマニル（ｄｉｐｈｅｍａｎｉｌ）、エメプロニウム（ｅｍｅｐｒｏｎｉｕｍ）、グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）、イソプロパミド（ｉｓｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、ラチェシン（ｌａｃｈｅｓｉｎｅ）、メペンゾラート（ｍｅｐｅｎｚｏｌａｔｅ）、メタンテリン（ｍｅｔｈａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、オキシフェノニウム（ｏｘｙｐｈｅｎｏｎｉｕｍ）、オキシトロプリウム（ｏｘｙｔｒｏｐｒｉｕｍ）、ペンチエナート（ｐｅｎｔｈｉｅｎａｔｅ）、フェンチメントニウム（ｐｈｅｎｔｈｉｍｅｎｔｏｎｉｕｍ）、ピペンゾラート（ｐｉｐｅｎｚｏｌａｔｅ）、ポルジン（ｐｏｌｄｉｎｅ）、チエモニウム（ｔｉｅｍｏｎｉｕｍ）、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、トリシクラモール（ｔｒｉｃｙｃｌａｍｏｌ）およびトリジヘキセチル（ｔｒｉｄｉｈｅｘｅｔｈｙｌ）である。グリコピロレートが好適である。
【００２１】
カルシウムチャンネル遮断は当業者周知の多くの薬剤のいずれかにより達成し得る。その例はジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）およびジヒドロピリジン系薬物である。他のかかる薬剤は、カルシウムチャンネル遮断活性用アッセイにおいて、一般に少なくとも所定の薬剤と実質的に同じ活性（少なくとも５０％）を有するだろう。
【００２２】
本発明にて使用し得るこれらの化合物は遊離塩基または塩の形状で提供し得る。かかる形状はすべて本発明の範囲内のものであり、特に、有機および無機の塩が包含される。例えば、四級アンモニウム化合物はハロゲン化物または他の塩として提供し得る。
【００２３】
本発明での使用に適した多くの化合物は、光学的または構造的ないずれかの異性化現象を示す（立体的異性化／位置異性化）。かかる化合物はグリコピロレートおよびチオトロピウムである。光学異性体の場合、単一の異性体または異性体の非化学量論的混合物、例えば、非ラセミ混合物の適用が、所望の抗増殖活性を最適化し得る。
【００２４】
本発明は呼吸器系症状、例えば、呼吸器炎症および呼吸器増殖などの治療に特に価値がある。取分け、本発明は慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ），喘息またはのう胞性線維症、または関連症状の治療に使用することができる。各症状の治療には、活性薬剤を吸入により投与するとよい。
【００２５】
該活性薬剤は経口ルートで投与してもよい。経口ルートは治療すべき症状が筋肉緊張障害、例えば、胃腸管または尿管の障害である場合の治療に、あるいは腸管運動または尿失禁の関連する治療に使用することができる。ここでは、また一般に、新規の組み合わせによる抗分泌作用および平滑筋作用を利用することができる。
【００２６】
治療し得る皮膚症状は、すべての形態の乾癬、例えば、乾癬性およびスカルプ関節炎、皮膚癌、メラノーマ、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、にきび、らい病、脂漏性皮膚炎、狼瘡、および蕁麻疹である。本発明は乾癬などの局所増殖症状の治療に特に適している。治療は放射線療法と組み合わせることもできる。あるいはまたはさらに、治療は常用の薬剤、例えば、ステロイド剤、ビタミンＡおよびＢとその類似体、サリチル酸エステル、アントラリン類、およびコールタール製剤などと組み合わせてもよい。
【００２７】
常套の局所用剤形および投与技法を使用することができる。例えば、皮膚での使用に適した組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、シャンプー、ローション、イオントホレシス、パッチ、および皮膚軟化薬などであるが、これらに限定されるものではない。２種類の活性薬剤はそれぞれに混合物に製剤化して、例えば、キットとしてもよい。取分け、本発明は局所投与により皮膚症状を治療するための抗ムスカリン剤を提供するが、その場合、該薬物は皮膚を通過する薬物フラックスが全身の血中レベルを低レベルに維持する速度に保持するような製剤系に配置する。しかし、薬物フラックスは皮膚内で局所活性を有効に示すレベルに維持する。この方式により、抗ムスカリン剤が、他の方法ではその副作用にために制限されるようなものであっても、使用することが可能である。
【００２８】
吸入による送達に適した装置および剤形は当業者既知である。該組成物は液状噴射剤のエーロゾルとして送達するように調製し得るが、例えば、加圧式用量計装着吸入器（ＰＭＤＩ）を使用する。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は当業者既知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタンおよびイソブタン）などである。
【００２９】
本発明の好適な態様において、該組成物は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での送達に使用するために乾燥粉末形状とする。乾燥粉末吸入剤は既知である。吸入器にて使用するための乾燥粉末は、通常、質量平均空力直径が３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満のものである。５〜０．５μｍの範囲の空力直径をもつ微粒子は、一般に呼吸器細気管支に沈積するが、一方、２〜０．０５μｍの範囲の空力直径をもつより小さい粒子は肺胞に沈積すると思われる。
【００３０】
該微粒子は送達と放出を補助するために、さらに添加物を加えて製剤化することもできる。例えば、乾燥粉末製剤との関連では、該微粒子は、乾燥粉末吸入器から肺への流れを補助する追加の大き目の担体粒子により製剤化してもよい。大き目の担体粒子は既知であり、質量平均空力直径が９０μｍを超えるラクトース粒子である。あるいは、疎水性微粒子を担体物質内に分散してもよい。例えば、疎水性微粒子を多糖類マトリックス内に分散し、組成物全体を肺に直接送達するための微粒子として製剤化することも可能である。該多糖類はグリコピロレート成分の即時放出に対するさらなる障壁として作用する。これはさらに制御放出過程の一助ともなり得る。適切な担体物質は当業者にとって明瞭であり、多糖類などの医薬的に許容し得る不溶性もしくは可溶性物質を包含する。適切な多糖類の一例はキサンタンガムである。
【００３１】
活性薬剤の使用量は通常のファクター、例えば、薬剤の効力、治療すべき症状の性質と状態、患者の状態などに依存する。これらのファクターはすべて考慮し得るので、従って、関連する用量は当業者が決定し得る。
【００３２】
以下の研究は本発明が基盤とする証拠を提供する。
研究
モルモットの気管ストリップ標本を５×１０−６Ｍのカルバコールと予備接触させ、薬物とのインキュベーション前に緊張誘発した。処理により誘発された弛緩（カルバコール誘発緊張の最大％）を図１に示す。この図は５分間の投与サイクルにより生成した累積濃度−弛緩曲線を示す。弛緩は濃度−応答曲線終了後に５×１０−４Ｍのパパベリンにより誘発された最大弛緩％として表す。時間調整コントロール組織の最大弛緩は、５０分（投与サイクルの３５分）後に３．５±１．９％である。
【００３３】
【表１】
2004519436.tif 000002
【００３４】
閾値濃度での事前処理がグリコピロレートとベラパミルに対する濃度−応答曲線に及ぼす影響について検討するために、さらに実験を行った。再び、事前処理薬物とのインキュベーション前に、モルモットの気管ストリップ標本を５×１０−６Ｍのカルバコールと予備接触させた。処理により誘発された弛緩（カルバコール誘発緊張の最大％）を以下の群について図２に示す。
【００３５】
【表２】
2004519436.tif 000003
【００３６】
要約すると、カルシウム拮抗剤のベラパミルはモルモット気管ストリップにおいてカルバコール誘発気管支収縮の強力な阻害剤ではない（ＩＣ５０＝２．７３×１０−５）。しかし、閾値用量のグリコピロレート（強力なムスカリン拮抗剤）を加えると、該薬物（ＥＣ５０＝５×１０−６）のＥＣ５０が略１０倍シフトする。
【００３７】
これらの結果は、気管支拡張剤を必要とするヒトの呼吸器疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤにおいて、カルシウム拮抗剤とムスカリン拮抗剤とを併用することの有用性を証明している。このこともまた本発明のより全般的な証明である。
【００３８】
（産業上の利用可能性）
筋肉緊張障害または増殖性、炎症性もしくは分泌性症状の治療において、カルシウムチャンネル遮断剤をムスカリンアンタゴニスト、例えば、長期レセプター結合特性もつ抗ムスカリン剤と共に使用することで、向上した作用を長時間維持すること、および低用量での使用が可能となる。局所投与した場合、薬物の局所作用は有意に向上し、一方で全身性副作用がさらに最小化される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
５分間の投与サイクルにより生成した累積濃度−弛緩曲線を示す。
【図２】
薬物の事前処理により誘発された弛緩（カルバコール誘発緊張の最大％）を示す。
【図１】
2004519436.tif 000004
【図２】
2004519436.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004519436.tif 000006
2004519436.tif 000007
2004519436.tif 000008
2004519436.tif 000009
2004519436.tif 000010
2004519436.tif 000011
2004519436.tif 000012
2004519436.tif 000013
2004519436.tif 000014
2004519436.tif 000015
2004519436.tif 000016
2004519436.tif 000017
【国際調査報告】
2004519436.tif 000018
2004519436.tif 000019
2004519436.tif 000020