(57)【要約】本発明は、炎症に関連する諸疾患の予防並びに治療において使用する医薬を製造するための、(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3,3,02,4]ノナン塩の利用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症と関連する諸疾患の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、チオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
上部および下部呼吸器官の疾患における該炎症性部分を治療する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該疾患が、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、COPD、突発性肺線維症または線維性肺胞炎である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹並びに炎症性の腸疾患の治療のために使用される、請求項１記載の使用。
【請求項５】
該チオトロピウム塩１が、チオトロピウム１'に加えて、対イオン(アニオン)として、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、メタンスルホネートイオン、p-トルエンスルホネートイオンまたはメチル硫酸イオンを含む化合物である、請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
該チオトロピウム塩１が、チオトロピウム１'に加えて、対イオンとして、メタンスルホネートイオン、塩素イオン、臭素イオンまたはヨウ素イオン、好ましくはメタンスルホネートイオンまたは臭素イオンを含む化合物である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
該医薬組成物が、吸入に適した処方物として与えられる、請求項１〜６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
該吸入に適した処方物が、吸入用散剤、プロペラントガスを含む計量型エアゾルおよびプロペラントガスを含まない吸入性溶液から選択される処方物である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
該処方物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖および多糖類、ポリアルコール類、塩類またはこれら賦形剤の混合物から選択される、適当な生理的に許容される賦形剤との混合物として、該化合物１を含む吸入性の散剤である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
該処方物が、溶解または分散した状態で該化合物１を含む、プロペラントガス含有吸入性エアゾルである、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
該プロペラントガス含有吸入性エアゾルが、該プロペラントガスとして、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、またはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素を含む、請求項10記載の使用。
【請求項１２】
該プロペラントガス含有吸入性エアゾルが、該プロペラントガスとしてTG134a、TG227またはこれらの混合物を含む、請求項10または11記載の使用。
【請求項１３】
該プロペラントガス含有吸入性エアゾルが、場合により補助溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤およびpH調節剤から選択される１またはそれ以上の他の成分を含む、請求項10、11または12記載の使用。
【請求項１４】
該処方物が、溶媒としての水、エタノールまたは水とエタノールとの混合物を含む、プロペラントを含まない吸入性の溶液である、請求項８記載の使用。
【請求項１５】
該溶液のpHが、２〜７、好ましくは２〜５なる範囲内にある、請求項14記載の使用。
【請求項１６】
該吸入性溶液が、場合により他の補助溶媒および/または賦形剤を含む、請求項14または15記載の使用。
【請求項１７】
該吸入性溶液が、補助溶媒として、ヒドロキシル基または他の極性基を含む成分、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
該吸入性溶液が、賦形剤として、界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤および/または保存剤、香味付与剤、薬理的に許容される塩および/またはビタミンを含む、請求項16または17記載の使用。
【請求項１９】
該吸入性溶液が、錯化剤として、エデト酸またはエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含む、請求項18記載の使用。
【請求項２０】
該吸入性溶液が、該活性物質１および該溶媒に加えて、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含む、請求項14〜19の何れか1項に記載の使用。
【請求項２１】
該吸入性溶液が、直ぐに使用できる殺菌した吸入性溶液または濃縮物である、請求項14〜20の何れか1項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3,3,02,4]ノナン塩の、炎症と関連する疾患を予防しおよび治療するための、医薬組成物の調製における使用に関する。
【０００２】
臨床的実務では、抗コリン作動薬とも呼ばれる、抗ムスカリン薬は、気道の諸疾患の治療において十分に確立されている。例えば、気管支拡張薬としてのイプラトロピウム(ipratropium)ブロミド(Atrovent（商標）)の吸入による投与は、しばしば、以下慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫の関連する症候群に言及する際に使用される、COPDの治療の決まった部分となっている。抗コリン作動薬は、またその気管支拡張作用を考慮して、喘息を治療するためにも使用される。
該化合物：(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3,3,02,4]ノナンブロミドは、欧州特許出願EP 418 716 A1により公知であり、また以下のような化学的構造を持つ：
【０００３】
【化１】
2004528305.tif 000002
【０００４】
ここで、Xはブロミドを表す。用語チオトロピウム(tiotropium)とは、本発明の範囲内では、その遊離カチオン(1')を意味するものと考えるべきである。
チオトロピウムブロミド並びにチオトロピウムの他の塩は、高度に効果的な抗コリン作動性の気管支拡張薬として公知であり、従って喘息またはCOPDの治療において、治療上の利益をもたらす可能性がある。
チオトロピウム塩１は、好ましくは吸入によって投与される。適当なカプセル(インハレット(inhalettes))に収納され、また適当な散剤吸入器を使用して吸入される、適当な吸入性の散剤を使用することができる。あるいはまた、これらは、適当な吸入性のエアゾルを使用して投与することができる。これらは、また例えばHFA134a、HFA227またはこれらの混合物を、プロペラントとして含む、粉末化された吸入性のエアゾルを包含する。これら調剤は、また該チオトロピウム塩１の適当な溶液として吸入させることも可能である。
【０００５】
驚いたことに、該抗ムスカリン活性のチオトロピウム塩１が、例えばCOPD等の疾患における気管支拡張剤として効果的に使用できるばかりでなく、抗炎症活性によっても特徴付けられることが分かった。これは、上皮細胞からの15-HETE等、マスト細胞からのヒスタミン、ロイコトリエンおよびトリプターゼ等の炎症性の媒介物、肺胞マクロファージからのLTB4およびインターロイキン８等の走化性活性物質(好中球性の顆粒球、好酸性の顆粒球およびマクロファージに対する)の遊離がもたらされ、即ちアセチルコリンによって促進され、かつチオトロピウムによって阻害される、という事実によるものである。驚いたことに、理論的にはあらゆる抗ムスカリン活性物質によるものと考えることができるこの能力は、チオトロピウムの如き活性物質と組み合わせた場合にのみ作用し始め、該チオトロピウムは、それ自体そのレセプタから極めて緩慢に解離され、結果として走化性および炎症形成活性は、永続的におよびまさに間欠的ではなしに停止され、生物学的および臨床的に有効となる。
【０００６】
従って、本発明は、炎症に関連する諸疾患を予防または治療するための医薬組成物を製造するのに、チオトロピウム塩１を使用することに関する。
好ましくは、本発明は、肺を含む上部および下部呼吸器官の疾患、例えばアレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、COPD、突発性肺線維症、線維性肺胞炎、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹、並びに炎症性の腸疾患における炎症性部分を治療するための、医薬組成物の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
好ましくは、チオトロピウム塩１は、例えば気腫を伴うおよび伴わない、喘息および慢性(閉塞性)気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症および線維性肺胞炎等の、他の肺疾患と関連する炎症を治療するのに利用される。
【０００７】
本発明の範囲内において使用可能な、該チオトロピウム塩１とは、チオトロピウムに加えて、対イオン(アニオン)として、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、メタンスルホネートイオン、p-トルエンスルホネートイオンまたはメチル硫酸イオンを含む化合物を意味する。本発明の範囲内において、該メタンスルホネート、クロリド、ブロミドおよびアイオダイドが、あらゆる該チオトロピウム塩として好ましく、該メタンスルホネートおよびブロミドが、特に重要である。チオトロピウムブロミドが、本発明によれば極めて重要である。
もう一つの局面において、本発明は、上記諸疾患を治療するための調剤に関する。本発明の範囲を何等制限することなしに、これら調剤は、各投与量夫々が、0.1〜80μg、好ましくは0.5〜60μg、最も好ましくは約１〜50μgなる範囲の量となるように、チオトロピウム１'を含むことができる。例えば、本発明の範囲を限定することなしに、単一投与量当たり、2.5μg、５μg、10μg、18μg、20μg、36μgまたは40μgなる量のチオトロピウム１'を投与することができる。
【０００８】
本発明に従って、チオトロピウムブロミドを該好ましいチオトロピウム塩１として使用する場合、例示のために上に特定したような、単一の用量当たり投与される活性物質１'の量は、以下のような単一用量当たり投与される化合物１の量に相当する：３μg、６μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μgおよび48.1μgの化合物1。
本発明によるチオトロピウム塩１の使用は、このようにして生成される溶媒和物および水和物、好ましくは水和物、最も好ましくは一水和物の使用を包含する。
例えば、チオトロピウムブロミド一水和物を、本発明による該好ましいチオトロピウム塩１として使用する場合、例示のために上に特定したような、単一の用量当たり投与される活性物質１'の量は、以下のような単一用量当たり投与される化合物１の量に相当する：3.1μg、6.2μg、12.5μg、22.5μg、25μg、45μgおよび50μg。
【０００９】
該チオトロピウム塩１は、本発明によれば好ましくは吸入により投与される。この目的のために、該チオトロピウム塩１は、吸入可能な形態で調製する必要がある。吸入性の調剤は、吸入性散剤、プロペラント‐含有計量型エアゾルまたはプロペラントを含まない吸入性の溶液を包含する。本発明の吸入性散剤は、場合により生理的に許容される賦形剤と混合された、該チオトロピウム塩１を含む。本発明の範囲内において、プロペラントを含まない吸入性の溶液とは、直ぐに使用できる殺菌した吸入性溶液または濃縮物をも含む。本発明の範囲において使用できる該処方物は、本明細書の次の部分において詳しく説明される。
【００１０】
A) 吸入性粉末：
本発明に従って使用できる吸入性の粉末は、該活性物質１を、それ自体または適当な生理的に許容される賦形剤との混合物の何れかとして含むことができる。
該チオトロピウム塩１が、生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下に記載する生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明によるこれら吸入性散剤を調製することができる：単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マニトールおよびキシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム)またはこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が特に好ましいが、その水和物に制限されない。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００１１】
本発明による該吸入性散剤の範囲内において、該賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmなる範囲の最大平均粒子径を持つ。上記の賦形剤に、1〜9μmなる平均粒径を持つより微細な賦形剤画分を添加することが、しばしば適当であると考えられる。これらより微細な賦形剤も、前に列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入性の散剤を調製するためには、微細化された活性物質１、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは１〜６μmなる範囲の平均粒径を持つ該活性物質１を、該賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによって、本発明の吸入性散剤を製造する方法は、従来から知られている。
【００１２】
該活性物質１に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性散剤は、例えばUS 4570630Aに記載されているような計量チャンバーを用いる供給源から、単一投与量を放出する吸入器によって、あるいはDE 3625685Aに記載されているような他の手段によって投与できる。場合により生理的に許容される賦形剤との組合せで該化合物１を含む本発明の吸入性散剤は、例えばTurbuhaler（商標）なる名称の下で公知の吸入器を使用して、あるいはEP 237507 A等に記載されている吸入器を用いて投与できる。好ましくは、該活性物質１に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性散剤は、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器で使用される、カプセル(所謂インハレット(inhalettes)を製造するための)内に収容する。
インハレット状の本発明の薬剤の組合せを投与するための、特に好ましい吸入器を、図１に示す。
【００１３】
カプセルから粉末化された医薬組成物を吸入するための、この吸入器(ハンディー吸入器（Handyhaler）)は、２つの窓２を含むハウジング１、空気導入口があり、かつスクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、２つの鋭いピン７を備え、バネ８に対して移動できる押しボタン８[Sic]を有する、デッキ３と接続された吸入チャンバー６、およびスピンドル10を介して該ハウジング１、該デッキ３およびカバー11と接続して、迅速な開閉が可能なマウスピース12によって特徴付けられる。
本発明による該吸入性散剤が、上記の好ましい利用のためにカプセル(吸入器)に収容されている場合、各カプセルに収容すべきその量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より具体的には５〜10mgの吸入性散剤を、一カプセルにつき収容すべきである。本発明によれば、これらカプセルは、各単一投与に対して、上記のように該活性物質１'の用量を、一緒にまたは別々に含む。
【００１４】
B) プロペラント‐ガス推進式吸入エアゾル
本発明に従って使用できる、プロペラントガスを含む吸入エアゾルは、該プロペラントガス中に溶解された、または分散された状態で、該物質１を含むことができる。本発明による吸入エアゾルを調製するのに使用できる該プロペラントガスは、従来技術において知られている。適当なプロペラントガスは炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えば好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体からなる群から選択される。上記プロペラントガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましいプロペラントガスは、TG134a (1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227 (1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)およびこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
【００１５】
本発明に従って使用できる、プロペラント‐推進吸入エアゾルは、また補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびpH調節剤等の他の成分を含むこともできる。これら成分全ては、当分野において公知である。
本発明に従って使用できる、プロペラント‐推進吸入エアゾルは、５質量％までの該活性物質１を含むことができる。本発明に従って使用できる、プロペラント‐推進吸入エアゾルは、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％の活性物質１を含む。
該活性物質１が分散状態で存在する場合、該活性物質の粒子は、好ましくは10μmまでの、好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmなる範囲の平均粒径を持つ。
【００１６】
本発明に従って使用できる、上記本発明によるプロペラント‐推進吸入エアゾルは、当分野において公知の吸入器(MDIs=計量投与量吸入器)を用いて吸入できる。従って、もう一つの局面によれば、本発明は上記のようなプロペラント‐推進エアゾルとしての医薬組成物の製造における、該活性物質１の使用に関連し、これはこれらエアゾルを投与するのに適した一種以上の吸入器と組み合わされる。
本発明は、また適当なバルブを備え、また適当な吸入機内で使用でき、更に本発明による上記のプロペラントガス‐含有吸入エアゾルの一種を含む、カートリッジを調製する際の、本発明による該活性物質１の使用にも関連する。適当なカートリッジおよび本発明によるプロペラントガスを含む吸入性エアゾルで、これらカートリッジを満たす方法は、従来技術から公知である。
【００１７】
C) プロペラントを含まない吸入性溶液：
プロペラントを含まない吸入性溶液および懸濁液を調製するためには、本発明によるチオトロピウム塩１を使用することが特に好ましい。使用する溶剤は、水性またはアルコール性のものであり得、好ましくはエタノール性溶液である。該溶剤は水自体または水とエタノールとの混合物であり得る。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は70容量％まで、より特定的には60容量％まで、および最も好ましくは30容量％までである。該容量の残部は水で補充される。該活性物質１を含む該溶液または懸濁液は、２〜７、好ましくは２〜５なる範囲のpHに、適当な酸を用いて調節される。このpHは、無機または有機酸から選択される酸を用いて調節できる。特に適当な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸を含む。特に適した有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマール酸、酢酸、蟻酸および/またはプロピオン酸等を包含する。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。該活性物質の一方と既に酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。該有機酸としては、アスコルビン酸、フマール酸およびクエン酸が好ましい。所望ならば、上記酸の混合物を、特に酸性化性能に加えて、他の特性、例えば香味付与、酸化防止性または錯化剤としての特性をも併せ持つ酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸の場合に、使用することができる。本発明によれば、該pHの調節のために塩酸を使用することが特に好ましい。
【００１８】
本発明によれば、エデト酸(EDTA)またはその公知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの、安定剤または錯化剤としての添加は、本発明の処方物では不要である。他の態様では、この化合物またはこれら化合物を含むことができる。好ましい一態様において、エデト酸ナトリウムとしての含有率は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有率が0〜10mg/100mlなる範囲にある、吸入性溶液が好ましい。
補助溶剤および/または他の賦形剤は、本発明に従って使用できる、プロペラントを含まない吸入性溶液に添加できる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本明細書において、用語賦形剤および添加剤とは、活性物質ではないが、該活性物質またはその混合物と共に、薬理的に適当な溶剤中に処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することのできる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理的作用を持たず、あるいは所望の療法との関連において、認識できるあるいは少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。該賦形剤および添加剤は、例えば界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、完成された薬剤処方物の保存寿命を保証しまたは延長する酸化防止剤および/または保存剤、香味付与剤、ビタミンおよび/または当分野において公知の他の添加剤を包含する。該添加剤は、更に等張剤として、薬理的に許容される塩、例えば塩化ナトリウムをも含む。
【００１９】
好ましい賦形剤は、例えばpHの調節に使用されていないことを条件に、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロールおよび人体において生じる同様なビタミンおよびプロビタミンを包含する。保存剤は、病原体による汚染から該処方物を保護するために、使用することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドまたは安息香酸またはベンゾエート、例えばナトリウムベンゾエートである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlなる範囲の濃度で存在する。
好ましい処方物は、溶剤としての水および該チオトロピウム塩１に加えて、ベンザルコニウムクロリドおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。もう一つの好ましい態様では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００２０】
本発明の範囲内において使用可能な、該プロペラントを含まない吸入性溶液は、特に数秒間以内に、治療上の投与量の、少量の液体処方物を噴霧することのできる類の吸入器を用いて投与して、治療上の吸入に適したエアゾルを生成する。本発明の範囲内において、好ましい吸入器は、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの活性物質の溶液を、好ましくは一回のスプレイ操作で噴霧して、平均粒径20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾルを、該エアゾルの吸入可能な部分が治療上有効な量に相当するように、生成することのできるものである。
計量した量の吸入用液状医薬組成物を、プロペラントによらずに放出するための、この種の装置は、例えば国際特許出願WO 91/14468およびWO 97/12687(cf. 特に図6aおよび6b)に記載されている。ここに記載されているネブライザー(装置)は、またRespimat（登録商標）なる名称の下で知られている。
このネブライザー(Respimat（登録商標）)は、有利には該チオトロピウム塩１を含む、本発明の吸入可能なエアゾルを生成するのに使用できる。その円筒状の形状および長さ９〜15cmおよび幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズのために、このデバイスは、患者が常に携行することができる。このネブライザーは、小さなノズルを介して、高い圧力を用いて、薬剤処方物の所定の体積を噴霧して、吸入性のエアゾルを生成する。
【００２１】
好ましい噴霧器は、本質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、閉鎖機構、バネハウジング、バネおよび貯蔵容器からなり、該上部ハウジング部分に固定され、かつその一端に、該ノズルまたはノズル集成装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、バルブ本体を備えた中空プランジャー、該中空プランジャーが固定されており、かつ該上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、該上部ハウジング部分に位置する閉鎖機構、内部に収容されたバネを含み、回転軸受けによって該上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられたバネハウジング、軸方向に該バネハウジング上に取り付けられた下部ハウジング部分によって特徴付けられる。
該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、WO 97/12687に記載されているデバイスに対応する。これは、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突き出ており、また該シリンダ内で軸方向に移動できる。特に図１〜４、とりわけ図３およびその関連する説明部分を参照する。該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、該バネが作動された瞬間に、その高圧末端において、該流体、即ち該計量された量の活性物質溶液に、５〜60MPa (約50〜600 bar)、好ましくは10〜60MPa (約100〜600 bar)なる圧力を及ぼす。10〜50μLなる範囲の体積が好ましいが、10〜20μLなる範囲の体積が特に好ましく、また一回の噴霧当たり15μLなる体積が、最も好ましい。
【００２２】
該バルブ本体は、好ましくは該バルブ本体に面した該中空プランジャーの端部に取り付けられる。
該ノズル本体内の該ノズルは、微小構造を持ち、即ちマイクロテクノロジーによって作られたものである。微小構造を持つバルブ本体は、例えばWO 94/07607に記載されており、この明細書の内容、特に図１および関連する説明を参考とする。
該バルブ本体は、例えば一緒にしっかりと結合された２枚のガラスおよび/またはシリコンシートからなり、少なくともその一つは、一以上の微小構造のチャンネルをもち、該チャンネルは該ノズル入口端部と該ノズルの出口端部とを接続している。該ノズルの出口端部には、深さ２〜10μmおよび幅５〜15μmの、少なくとも一つの丸いまたは丸くない開口があり、その深さは好ましくは4.5〜6.5μmなる範囲にあり、一方その長さは好ましくは７〜９μmなる範囲にある。
【００２３】
複数の好ましくは２つのノズル開口がある場合、該ノズル本体内における該ノズルのスプレイ方向は、相互に平行に伸びているか、あるいは該ノズルの開口方向に相互に傾斜させることが可能である。該出口端部における少なくとも２つのノズル開口を持つノズル本体において、該スプレイの方向は、相互に対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°なる範囲の角度とすることができる。該ノズルの開口は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmなる範囲の間隔で配置される。50μmなる間隔が最も好ましい。該噴霧の方向は、従って該ノズルの開口近傍で一緒になるであろう。
該液状薬剤処方物は、60MPa (600 bar)までの、好ましくは20〜30MPa (200〜300 bar)なる範囲の、入口圧力で該ノズル本体に突き当たり、また該ノズル開口を介して吸入性のエアゾルに霧化される。このエアゾルの好ましい粒径または液滴の径は、20μmまで、好ましくは３〜10μmなる範囲にある。
【００２４】
該閉鎖機構は、機械的なエネルギーの貯蔵庫としてのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを含む。このバネは、動きが閉鎖部材の位置によって決定される、作動部材としての該動力取り出しフランジに作用する。この動力取り出しフランジの移動は、上部および下部停止手段によって正確に制限されている。このバネは、好ましくは動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して、該上部ハウジング部分が、該下部ハウジング部分内の該バネハウジングと反対側に回転する際に、発生する外部トルクによって、偏向させられる。この場合、該上部ハウジング部分および該動力取出しフランジは、単一のまたは複数のV‐字型ギアをもつ。
閉鎖表面を嵌合する該閉鎖部材は、該動力取出しフランジの回りのリングに配置されている。これは、例えば本来動径方向に弾性的に変形する、プラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、該噴霧器の軸に対して、直角をなす面内に配置される。このバネを偏向させた後、該閉鎖部材の該閉鎖表面は、該動力取出しフランジの通路内に移動し、該バネが緩むのを防止する。この閉鎖部材は、ボタンによって動作させる。この作動ボタンは、該閉鎖部材と接続または結合されている。この閉鎖機構を作動させるためには、該作動ボタンを該環状面に対して平行に、好ましくは該噴霧器内で移動し、該変形性のリングを該環状面内で変形させる。該閉鎖機構の構成に関する詳細は、WO 97/20590に与えられている。
【００２５】
該下部ハウジング部分は、該バネハウジング上で軸方向に押され、マウント、該スピンドルの駆動装置および該液体の貯蔵容器を覆う。
該噴霧器を動作させた場合、該上部ハウジング部分は該下部ハウジング部分に対して回転し、該下部ハウジング部分は、該バネハウジングを支持する。結果として、このバネは圧縮され、該螺旋状スラストギアによって偏向され、また該閉鎖機構は自動的に嵌合する。該回転角は、360°分の整数度、例えば180度である。該バネが偏向されると同時に、該上部ハウジング部分における該動力取出し部分は、所定距離だけ移動し、該中空プランジャーは、該ポンプハウジング内のシリンダ内部に取り出され、その結果として、該流体の幾分かが、該貯蔵容器から吸出され、該ノズル前方の高圧容器に送られる。
所望ならば、噴霧すべき流体を含む多数の交換可能な貯蔵容器を、次々と該噴霧器に送り出して、連続的に使用することもできる。該貯蔵容器は、本発明による水性エアゾル処方物を含む。
【００２６】
この噴霧法は、穏やかに該作動ボタンを押すことにより開始する。結果として、該閉鎖機構は、該動力取出し部材用の通路を広げる。該偏向されたバネは、該プランジャーを該ポンプハウジングの該シリンダ内部に押込む。該流体は、霧化された状態で該噴霧器のノズルを離れる。
構成の更なる詳細は、PCT出願WO 97/12683およびWO 97/20590に記載されており、これら特許出願を本発明の参考とする。
該噴霧器(ネブライザー)の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。該噴霧器のハウジングおよび作動可能な場合には、他の部品も、例えば射出成型によって、好ましくはプラスチックから作られる。医学的目的に対しては、生理的に安全な材料が用いられる。
WO 97/12687の図6a/6bと同等な、本特許出願に添付した図2a/2bは、ネブライザー(Respimat（登録商標）)を示し、これは本発明による水性エアゾル処方物を吸入するのに有利に使用できる。
図2aは、偏向されたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図であり、一方図2bは、緩められたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図である。
【００２７】
該上部ハウジング部分(51)は、該ポンプハウジング(52)を含み、その端部には該噴霧器ノズル用のホルダ(53)が取付けられている。該ホルダには該ノズル本体(54)およびフィルタ(55)がある。該閉鎖機構の該動力取出しフランジ(56)内に固定された、該中空のプランジャー(57)は、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突出している。その端部において、該中空のプランジャーが、該バルブ本体(58)を担持している。この中空プランジャーは、封止手段(59)によって封止される。該上部ハウジング部分の内部には、該停止手段(60)があり、その上には、該バネが緩んでいる場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該動力取出しフランジ上には、該停止手段(61)があり、その上には、該バネが偏向されている場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該バネを偏向させた後に、該閉鎖機構(62)は、該上部ハウジング部分において、該停止手段(61)と支持体(63)との間を移動する。該作動ボタン(64)は、該閉鎖部材と接続している。該上部ハウジング部分は、該マウスピース(65)で終端しており、またその上に配置できる保護カバー(66)によって封止される。
【００２８】
圧縮バネ(68)を備えた、該バネハウジング(67)は、スナップインラグ(69)および回転軸受けによって、該上部ハウジング部分に、回動自在に取付けられている。該下部ハウジング部分(70)は、該バネハウジングに押付けられる。該バネハウジング内部には、噴霧すべき流体(72)用の、交換可能な貯蔵容器(71)がある。この貯蔵容器は、ストッパー(73)により封止され、これを介して該中空プランジャーが、該貯蔵容器内に突き出し、かつその端部において、該流体中に浸漬される(活性物質溶液の供給)。
機械的計数器用の該スピンドル(74)は、該バネハウジングのカバーに取付けられている。該上部ハウジング部分に面した該スピンドルの端部には、駆動ピニオン(75)がある。スライダ(76)が、該スピンドル上に位置する。
上記のネブライザーは、本発明に従って使用できるエアゾル処方物を噴霧して、吸入に適したエアゾルを生成するのに適している。
【００２９】
本発明に従って使用できるプロペラントを含まない吸入性の溶液を、上記方法を利用して(Respimat（登録商標）)噴霧する場合、放出される量は、該吸入器の全操作(噴霧動作)の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％において、該放出すべき量の25％以下、好ましくはその20％以下の許容量をもつ、所定量に対応すべきである。好ましくは、処方の5〜30mg、最も好ましくは処方の5〜20mgなる範囲を、各作動における規定された質量として放出する。
しかし、本発明に従って使用できるプロペラントを含まない吸入性の溶液は、上記以外の吸入器、例えばジェット流吸入器または他の固定式ネブライザーによって、噴霧することも可能である。
従って、更なる局面において、本発明は、上記のようなプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液状態にある薬剤処方物を調製するための、該チオトロピウム塩１の使用に係り、該処方物は、これを投与するのに適したデバイス、好ましくは該Respimat（登録商標）と組み合わされる。好ましくは、本発明は、プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液にを調製するための、該チオトロピウム塩１の使用に係り、これは本発明による活性物質１と、Respimat（登録商標）なる名称の下で公知のデバイスとの組合せによって特徴付けられる。更に、本発明は、上記の吸入用デバイス、好ましくはRespimat（登録商標）の使用に係り、これは上記のような本発明によるプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液を含むことを特徴とする。
【００３０】
本発明の範囲内で使用可能な、該プロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液は、直ぐに使用できる殺菌した吸入性溶液または懸濁液または濃縮物、並びにRespimat（登録商標）内で使用するように設計された上記の溶液および懸濁液の形態をとることができる。直ぐに使用できる処方物は、例えば等張性の塩溶液を添加することによって、該濃縮物から製造できる。直ぐに使用できる殺菌した処方物は、エネルギーで作動する固定されたまたは持運び可能なネブライザーを使用して投与することができ、該ネブライザーは超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の原理によって吸入性のエアゾルを生成し得る。
従って、もう一つの局面において、本発明は、上記のプロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液としての医薬組成物における該化合物１の使用に関連し、これは直ぐに使用できる殺菌した処方物または濃縮物の形状であり、これら溶液を投与するのに適したデバイスと組み合わされ、該デバイスが、エネルギーで作動する自立型のまたは持運び可能なネブライザーであり、該ネブライザーは、超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の方法によって吸入性のエアゾルを生成することを特徴とする。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例は、例としての以下の態様に本発明の範囲を限定することなしに、本発明を更に詳細に説明するのに役立つ。
出発物質
チオトロピウムブロミド：以下の処方例において使用するチオトロピウムブロミドは、欧州特許出願418 716 A1に記載のようにして得ることができる。
本発明の吸入性散剤を調製するために、結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物を使用することも可能である。この結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物は、以下に記載する方法で得ることができる。
【００３２】
15.0 kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器内の水25.7 kg中に入れる。この混合物を、80‐90℃に加熱し、一定温度にて透明な溶液が生成されるまで撹拌する。水で湿らせた活性炭(0.8 kg)を、4.4 kgの水中に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロミドを含む該溶液に添加し、得られる混合物を4.3 kgの水で洗浄する。かくして得た混合物を、80‐90℃にて少なくとも15分間撹拌し、次いで加熱したフィルタを通して濾過し、70℃の外部温度まで予熱した装置に入れる。該フィルタを、8.6 kgの水で洗浄する。この装置の内容物を、20分毎に３‐５℃なる割合で20‐25℃まで冷却する。この装置を、更に冷水を用いて10‐15℃まで冷却し、少なくとも更に１時間撹拌することによって、結晶化を完了させる。該結晶を吸引フィルタ乾燥機を用いて分離し、この単離した結晶スラリーを、9 Lの冷水(10‐15℃)および冷アセトン(10‐15℃)で洗浄する。得られた該結晶を、窒素気流中で２時間に渡り、25℃にて乾燥する。
収率：13.4 kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論値の86％)。
【００３３】
このようにして得たチオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法で微細化し、本発明の規格に対応する平均粒径を持つ形状の、該活性物質を調製する。
処方物の例
A) 吸入性の散剤
【００３４】
【表１】
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【００３５】
【表２】
2004528305.tif 000004
【００３６】
【表３】
2004528305.tif 000005
【００３７】
B) プロペラントガスを含む吸入性エアゾル
【表４】
2004528305.tif 000006
【００３８】
【表５】
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【００３９】
【表６】
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【００４０】
C) プロペラントを含まない吸入性溶液
【表７】
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【００４１】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の10μgなる服用量に導く。
【００４２】
【表８】
2004528305.tif 000010
【００４３】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の10μgなる服用量に導く。
【００４４】
【表９】
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【００４５】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の20μgなる服用量および化合物２の25μg/用量なる服用量に導く。
【００４６】
【表１０】
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【００４７】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の20μgなる服用量に導く。
【００４８】
【表１１】
2004528305.tif 000013
【００４９】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の10μgなる服用量に導く。
【００５０】
【表１２】
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【００５１】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の0.1μgなる服用量に導く。
【００５２】
【表１３】
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【００５３】
該Respimat中でこの溶液を使用すると、単位用量当たり、該化合物１の1μgなる服用量に導く。
【００５４】
【表１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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