(57)【要約】本発明は、粉末を表面修飾する新規な方法に関する。更に本発明は、前記本発明にしたがう薬物（drug）の表面を修飾する新規な方法により得られる新規かつ改良された医薬品投薬形態及び乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）内での前記医薬品投与形態の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用装置（ＤＰＩ）における使用のための改良された医薬品投与形態であって、
（ａ）少なくとも１種の超微粉砕又は噴霧乾燥した固形活性成分であって、水溶性である成分、
（ｂ）任意の固形の医薬的に許容しうる担体賦形剤であって、該活性成分（ａ）を希釈する担体賦形剤、及び、
（ｃ）脂肪酸又は脂肪アルコールの誘導体又はポロキサマー
を含み、該脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマー（ｃ）が、（ａ）の表面、（ａ）及び（ｂ）により形成される塊の表面、又は薬物及び任意の一種以上のカプセル化剤からなるマイクロカプセルの表面を少なくとも部分的に被覆していることを特徴とする、医薬品投与形態。
【請求項２】
下記の工程を含む方法により得られる、請求項１に記載の医薬品投与形態。
（ｉ）溶媒中で成分（ｃ）の溶液又は分散液を調製する工程であって、成分（ａ）及び任意の担体（ｂ）が不溶性である工程、
（ii）該成分（ｃ）を、該成分（ａ）及び任意の担体（ｂ）の表面へ、平衡になるまで吸着させる工程、
（iii）濾過及び／又は遠心分離により、医薬品投与形態を分離する工程、及び、
（iv）得られた医薬品投与形態を任意に乾燥させる工程。
【請求項３】
工程（ｉ）の溶媒がＣ3−Ｃ12のアルカン又はＣ3−Ｃ12のシクロアルカンである、請求項２に記載の医薬品投与形態。
【請求項４】
工程（ｉ）の溶媒がＣ5−Ｃ8のアルカン又はＣ5−Ｃ8のシクロアルカン、好ましくはｎ−ヘキサン又はシクロヘキサンである、請求項３に記載の医薬品投与形態。
【請求項５】
下記の工程を含む方法により得られる、請求項１に記載の医薬品投与形態。
（ｉ）成分（ａ）及び（ｃ）を溶媒中に溶解又は分散させる工程であって、適宜カプセル化剤（ｄ）を更に添加する工程、
（ii）該溶液又は分散液を、噴霧乾燥機中、適切な条件下で噴霧乾燥し、前記の粒径範囲にしたがう極微小粒子を得る工程、
（iii）該噴霧乾燥した粒子を、サイクロン又はフィルター中で収集する工程、
（iv）適宜、該粒子を乾燥して、必要な含水量を達成する工程、及び、
（ｖ）最後に、適宜、担体物質（ｂ）を添加することにより該粉末を希釈する工程。
【請求項６】
下記の工程を含む方法により得られる、請求項１に記載の医薬品投与形態。
（ｉ）極微小薬物物質（ａ）を含み、適宜更に薬物担体（ｂ）を含む粉末を、標準的ミキサー、例えばディオスナミキサー又はロディジミキサーを使用して強く混合する工程、
（ii）該混合工程を始める前、又は、優先的に、該混合工程の間に、成分（ｃ）を該粉末へ添加する工程、及び
（iii）該混合工程を、成分（ａ）及び任意の成分（ｂ）の表面を、成分（ｃ）が被覆することが可能になる期間、実行する工程。
【請求項７】
固形活性成分（ａ）が医薬用又は診断用の薬物であり、抗−ＣＯＰＤ−剤、抗−喘息剤、抗−偏頭痛剤、抗−感染症剤、抗−痛み剤、プロテオグリカン、治療用タンパク質、ペプチド及び遺伝子からなる群より選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬品投与形態。
【請求項８】
活性成分（ａ）又は該活性成分を含むマイクロカプセル若しくは凝集塊が、０．５〜８μｍの空気力学的質量中央径を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品投与形態。
【請求項９】
薬学的に許容しうる担体（ｂ）若しくは薬学的に許容しうるカプセル化剤又はその両方が炭水化物又は無機塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬品投与形態。
【請求項１０】
薬学的に許容しうる担体が、超微粉砕担体の一部を任意に含むラクトース及びグルコースから選ばれ、薬学的に許容しうるカプセル化剤が、トレハロース、ラクトース、ヒドロキシエチルデンプン、マンニトール若しくはマンニトール−スクロース又はこれらの混合物から選ばれる、請求項９に記載の医薬品投与形態。
【請求項１１】
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマー（ｃ）が、脂肪酸ソルビタンエステル又はそのＰＥＧエーテルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬品投与形態。
【請求項１２】
ソルビトール誘導体（ｃ）が、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノミリステート、ソルビタントリミリステート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノステアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンモノオレアート及びＰＥＧソルビタントリオレアートからなる群れより選ばれる、請求項１１に記載の医薬品投与形態。
【請求項１３】
（ｃ）で処理していない篩にかけた活性成分（ａ）と比較して、比電荷が少なくとも５０％減少している、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬品投与形態。
【請求項１４】
医薬品加工中及び取扱い／薬物投与中の摩擦帯電による帯電取得を減少させる方法であって、
脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項１５】
接触表面への付着を減少させる方法であって、
脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項１６】
空気輸送中の粉末の流動性を改善する方法であって、
脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ＤＰＩ製剤における活性物質と賦形剤担体との混合中における薬物含量の均一性を改善する方法であって、
脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項１８】
粉末の吸入特性を改善する方法であって、
脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項１９】
乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）における使用のための改良医薬品投与形態の製造方法であって、
（ｉ）溶媒中で脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマー（ｃ）の溶液又は分散液を製造する工程であって、極微小固体活性成分（ａ）が水溶性であり、（ａ）及び薬学的に許容しうる担体賦形剤（ｂ）により形成される凝集塊又は混合物が不溶性である工程、
（ii）該成分（ｃ）を、該成分（ａ）及び任意の担体（ｂ）の表面へ、平衡になるまで吸着させる工程、
（iii）濾過及び／又は遠心分離により、医薬品投与形態を分離する工程、及び、
（iv）得られた医薬品投与形態を任意に乾燥させる工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）における使用のための改良医薬品投与形態の製造方法であって、
（ｉ）成分（ａ）及び（ｃ）を溶媒中に溶解又は分散させる工程であって、適宜カプセル化剤（ｄ）を更に添加する工程、
（ii）該溶液又は分散液を、噴霧乾燥機中、適切な条件下で噴霧乾燥し、前記の粒径範囲にしたがう極微小粒子を得る工程、
（iii）該噴霧乾燥した粒子を、サイクロン又はフィルター中で収集する工程、
（iv）適宜、該粒子を乾燥して、必要な含水量を達成する工程、及び、
（ｖ）最後に、適宜、担体物質（ｂ）を添加することにより該粉末を希釈する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）における使用のための改良医薬品投与形態の第三の製造方法であって、
（ｉ）極微小薬物物質（ａ）を含み、適宜更に薬物担体（ｂ）を含む粉末を、標準的ミキサー、例えばディオスナミキサー又はロディジミキサーを使用して強く混合する工程、
（ii）該混合工程を始める前、又は、優先的に、該混合工程の間に、成分（ｃ）を該粉末へ添加する工程、及び
（iii）該混合工程を、成分（ａ）及び任意の成分（ｂ）の表面を、成分（ｃ）が被覆することが可能になる期間、実行する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
乾燥粉末吸入装置であって、
（ａ）手動で作動する定量吸入手段、
（ｂ）マウスピース、及び
（ｃ）請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬品投与形態を含むサプライチャンバを定義するハウジング
を含むことを特徴とする乾燥粉末吸入装置。
【請求項２３】
吸入経路を経て感染しやすい疾患を予防及び／又は治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬品投与形態の有効量を、予防及び／又は治療の必要がある人へ投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬品投与形態の有効量を、請求項２２に記載の吸入装置を用いて投与する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な粉末表面修飾方法に関する。更に本発明は、前記の新規な薬物（drug）表面修飾方法により得られる新規かつ改良された医薬品投薬形態（pharmaceutical dosage form）及び前記乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
粉末吸入用の活性物質は、しばしば超微粉砕又は噴霧乾燥により、肺への沈着を可能にする約５μｍ以下の空気力学的粒径を有するように調製される。そのような粉末は、粒子の凝集、粘着、製造装置、吸入器デバイス及び容器材料への付着のため、その適用の間において、当該粉末の調剤の困難性だけでなく、製造及び取扱いの困難性を示す。
本発明の目的は、従来の超微粉砕又は噴霧乾燥した吸入用粉末の欠点を示すことなしに製造可能かつ適用可能な新規な医薬品投薬形態を提供することである。詳細には、本発明の目的は、極微小（microfine）活性物質の減少した帯電能力（electrostatic chargeability）によって特徴付けられ、これによりＤＰＩ製造中の粉末の流れを改善し、更に適用中の調剤性及び分散性を改善する、新規な医薬品投与形態を提供することである。更に、本発明の目的は、前記吸入用粉末の製造方法を提供することである。
【０００３】
発明の説明
驚くべきことに、乾燥粉末吸入装置における使用のための改良医薬品投与形態であって、（ａ）少なくとも１種の超微粉砕した又は極微小の固形活性成分であって、水溶性である成分、（ｂ）任意の固形の医薬的に許容しうる担体賦形剤（carrier excipient）であって、該活性成分（ａ）を希釈する担体賦形剤、及び、（ｃ）脂肪酸又は脂肪アルコールの誘導体又はポロキサマー（poloxamer）を含み、該脂肪酸又は脂肪アルコールの誘導体又はポロキサマーが、（ａ）の表面又は（ａ）及び（ｂ）により形成される塊の表面を少なくとも部分的に被覆していることを特徴とする医薬品投与形態により、前記の本発明の目的が達成されることが見いだされた。
【０００４】
本発明の内容の範囲内で、超微粉砕した又は極微小の固形活性物質とは、医薬用又は診断用の薬物である。前記活性物質は、吸入を通して適用可能な薬剤（medicament）から一般的に選択される。好ましくは、前記活性物質は、抗−ＣＯＰＤ−剤、抗−喘息剤、抗−偏頭痛剤、抗−感染症剤、抗−痛み剤（anti-pain-agent）、プロテオグリカン、治療用タンパク質、ペプチド及び遺伝子からなる群より選ばれるだろう。本発明にしたがう好ましい活性成分は、β−作動薬、例えばフェノテロール、フォルモテロール及びサルメテロール、抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム又はβ−作動薬と抗コリン薬との組合せ、例えば、チオトロピウム＋フォルモテロール又はサルメテロール、インターフェロン、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ又はインターフェロン−ω、サイトカイン、例えば、インターロイキン及びそれらのアンタゴニスト又はレセプター、ペプチドホルモン及びその類似体、例えば、ＬＨＲＨ及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体、コロニー刺激因子、エリスロポエチン、ＴＮＦ、ワクチン、血液因子、酵素、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、インシュリン、抗体、例えば、免疫病、ウイルス感染又は肺ガン治療用抗体、α−１−抗トリプシン、プロテオグリカン、例えばヘパリン又は低分子量ヘパリン、遺伝子、抗−偏頭痛薬、例えばＢＩＢＮ４０９６からなる群より選ばれるだろう。このなかで、イプラトロピウム、チオトロピウム、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール、又は、チオトロピウムとフォルモテロール又はサルメテロールとの組合せ、ＢＩＢＮ４０９６、インターフェロン、インターロイキンレセプター及びＲＳＶ−抗体が特に好ましい活性成分である。
【０００５】
本発明の内容の範囲内で、前記の活性成分についての言及は、任意に医薬的に許容しうる酸付加塩、溶媒和化合物及び水和物の形態にある当該化合物についての言及として理解されるべきである。
医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及びマレイン酸塩からなる群より選ばれる。好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群より選ばれる。より好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群より選ばれる。
【０００６】
活性成分が、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムからなる群より選ばれる場合、前記活性成分についての言及は、これらの成分の塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩又はメチルスルホン酸塩からなる群より選ばれる前記活性成分の塩についての言及として理解されるべきである。前記の塩において、活性成分であるイプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムはカチオン（kation）を示す。イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムの好ましい塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩からなる群から選ばれる。より好ましくはメタンスルホン酸塩及び臭化物である。後者が最も好ましい。
【０００７】
本発明の医薬品投与形態の製造に使用する活性成分は、適宜、溶媒和物又は水和物を形成することができる。したがって、活性成分という用語は、前記で特定した塩及び酸付加塩にのみ関するものではなく、適宜存在する当該活性成分の溶媒和物又は水和物をも含む。好ましい活性成分がチオトロピウム臭化物である場合、その一水和物が特に興味がある。
【０００８】
本発明の内容の範囲内で、許容しうる担体又は噴霧乾燥有効成分の場合におけるカプセル化賦形剤は、単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース）、多価アルコール（例えば、ソルビット、マンニトール、キシリット）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸及びそのコポリマー）、ポリエーテル（例えば、ＰＥＧ）、糖エステル及びエーテル、ポリビニル誘導体（例えば、ポリビニルアルコール）又はこれらの混合物からなる群より選ばれる。好ましい許容しうる担体賦形剤は、単糖又は二糖、特にラクトース及びグルコース、適宜その水和物から選ばれる。本発明にしたがい特に興味深いのは、ラクトース−一水和物及び無水グルコースである。カプセル化剤として特に興味深いのは、ヒドロキシエチルデンプン、トレハロース、マンニトール及びラクトース一水和物又はマンニトールとスクロースとの混合物である。
【０００９】
適宜添加する許容しうる担体賦形剤の平均幾何的粒径は２〜１００μｍ、好ましくは４〜６０μｍ、より好ましくは６〜４０μｍ、特に好ましくは８〜３５μｍの範囲である。本発明にしたがい特に興味深いのは、例えば以下の担体賦形剤：ラクトース一水和物（２００メッシュ）、及び、適宜、超微粉砕ラクトースとの混合したもの、並びに、グルコース無水物（３５μｍ）、及び、適宜、超微粉砕無水グルコースと混合したものである。
【００１０】
本発明にしたがう薬物物質の平均幾何的粒径は０．５〜２５μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは１〜１５μｍである。本発明にしたがう薬物物質の空気力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter）（ＭＭＡＤ）は０．５〜１５μｍ、好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは０．５〜８μｍである。
【００１１】
本発明にしたがうと、用語「平均幾何的粒径」は、レーザー回折（乾燥サスペンション法）による粒子の体積分布から決定した５０％の粒子が当該平均幾何的粒径値以下である値（μｍ）として定義される。本発明にしたがうＭＭＡＤは、現在の薬局方（例えば、European Pharmacopoeia-Supplement 2001, 113-124頁及び1657-1661頁）に記載されかつ定義されるように、適切な装置、例えば、カスケードインパクタ又はインピンジャーを使用して測定される。
【００１２】
本発明にしたがうと、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーは、優先的にはソルビトール誘導体（適宜、ポリエチレングリコールエーテル基を含んでいる）であり、特に、ソルビタン−モノオレアート（oleate）、ソルビタン−トリオレアート、ソルビタンモノステアレート（stearate）、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート（laurate）、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノミリステート（myristate）、ソルビタントリミリステート、ソルビタンモノパルミテート（palmitate）、ソルビタントリパルミテートからなる群より選ばれるものである。好ましいＰＥＧ誘導体は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノステアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンモノオレアート及びＰＥＧソルビタントリオレアートである。好ましいソルビトール誘導体は、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート及びＰＥＧソルビタンモノオレアートであり、特に好ましいのはソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート及びＰＥＧソルビタンモノオレアートである。
【００１３】
本発明の内容の中において、用語「医薬投与形態」とは、用語「吸入用粉末」と同等であると見なされるべきである。
【００１４】
薬物物質又は（担体若しくはカプセル化剤が存在するときは）薬物物質＋賦形剤の複合体、すなわち、薬物物質−賦形剤の凝集塊又は混合物又はマイクロカプセルに対する、脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーの量は、０．００１〜２００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００２〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲である。薬物物質及び表面修飾成分は一緒になって医薬品投与形態の０．０２〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１〜１００％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００１５】
本発明の医薬投与形態は、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマー（ｃ）を、溶液又は分散液から、不溶性の粒子分散液として存在する薬物（ａ）の表面へ物理的に吸着させること、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを含む薬物の溶液又は分散液を噴霧乾燥すること、又は、
極微小薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを物理的に強く混合すること
を含む表面修飾法により得ることができる。
【００１６】
本発明の一つの方法（方法Ａ）は、下記の工程：
（ｉ）溶媒中の成分（ｃ）の溶液又は分散液を調製する工程であって、成分（ａ）及び任意の担体（ｂ）は不溶性である工程、
（ii）該成分（ｃ）を、該成分（ａ）及び任意の担体（ｂ）の表面へ、平衡になるまで吸着させる工程、
（iii）濾過及び／又は遠心分離により、投与形態を分離する工程、及び、
（iv）得られた投与形態を任意に乾燥させる工程
を含んでいる。
【００１７】
本発明の別の方法（方法Ｂ、噴霧乾燥法）は、下記の工程：
（ｉ）成分（ａ）及び（ｃ）を溶媒中に溶解又は分散させる工程であって、適宜更にカプセル化剤（ｄ）を更に添加する工程、
（ii）該溶液又は分散液を、噴霧乾燥機中、適切な条件下で噴霧乾燥し、前記の粒径範囲にしたがう極微小粒子を得る工程、
（iii）該噴霧乾燥した粒子を、サイクロン又はフィルター中で収集する工程、
（iv）適宜、該粒子を乾燥して、必要な含水量を達成する工程、及び、
（ｖ）最後に、適宜、担体物質（ｂ）を添加することにより該粉末を希釈する工程
を含んでいる。
【００１８】
本発明の別の方法（方法Ｃ）は、下記の工程：
（ｉ）極微小薬物物質（ａ）を含み、適宜更に薬物担体（ｂ）を含む粉末を、標準的ミキサー、例えばディオスナ（Diosna）ミキサー又はロディジ（Lodige）ミキサーを使用して強く混合する工程、
（ii）該混合工程を始める前、又は、優先的に、該混合工程の間に、成分（ｃ）を該粉末へ添加する工程、及び
（iii）該混合工程を、成分（ａ）及び任意の成分（ｂ）の表面を、成分（ｃ）が被覆することが可能になる期間、実行する工程
を含んでいる。
【００１９】
本発明の別の側面は、前記の医薬投与形態の製造方法に関する。本発明の別の側面は、前記方法により得られる医薬投与形態に関する。
【００２０】
本発明の第一の方法（方法Ａ）において、活性物質は水溶性である。したがって、非水性溶媒、好ましくは水不混和性有機溶媒が吸着質のために必要とされる。それゆえ、第一の方法（方法Ａ）の工程（ｉ）用の溶媒は、Ｃ3−Ｃ12アルカン又はＣ3−Ｃ12シクロアルカン、より好ましくはＣ5−Ｃ8アルカン又はＣ5−Ｃ8シクロアルカンである。最も好ましい溶媒はｎ−ヘキサン又はシクロヘキサンである。
【００２１】
本発明の第二の方法（方法Ｂ）において、工程（ｉ）用の溶媒は、成分（ａ）が不溶性である場合の溶媒である必要はない。溶媒は好ましくは水、水性緩衝溶液、例えばリン酸緩衝溶液、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、Ｃ3−Ｃ12アルカン、Ｃ3−Ｃ12シクロアルカン又はこれらの混合物から選ばれる。方法Ｂの工程（ｉ）用の好ましい溶媒は、水、水性緩衝溶液、例えばリン酸緩衝溶液、アルコール及びこれらの混合物から選ばれる。水及びリン酸緩衝溶液が最も好ましい。
【００２２】
方法Ａにしたがう、溶媒中の脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーの濃度は、２０ｍｇ／Ｌ〜１０，０００ｍｇ／Ｌ、好ましくは１００ｍｇ／Ｌ〜８，０００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは２００ｍｇ／Ｌ〜５，０００ｍｇ／Ｌの範囲で変化することができる。最も好ましい濃度は２０００ｍｇ／Ｌである。
【００２３】
方法Ｂ及びＣにおいて、全固形物に対して添加される脂肪酸又は脂肪アルコール誘導体又はポロキサマーの量は、０．００１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００５〜１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２４】
本発明の方法において、薬物物質は、０．００１〜５０％、好ましくは０．１〜２０％の濃度で添加する。最も好ましい濃度は２％、すなわち４ｇ／２００ｍｌである。
【００２５】
前記の方法Ａ、Ｂ及びＣの中では、方法Ｂ及びＣが、特に技術的スケール（technical scale）における方法について特に興味深い。
【００２６】
本発明の医薬投与形態は種々の驚くべきかつ予想外の利点を示す。それゆえ、従来の吸入用の超微粉砕粉末及び極微小粉末よりも優れている。脂肪酸誘導体の吸着、脂肪酸誘導体による被覆又は脂肪酸誘導体との激しい混合による活性物質の表面修飾により、以下の作用が驚くべき程有意なものであることが証明された。
【００２７】
（ａ）医薬品加工（pharmaceutical processing）中及び取扱い／薬物投与（handling/drug administration）中の摩擦帯電（triboelectrification）による帯電取得（electrostatic charge acquisition）の減少、
（ｂ）接触面への付着の減少、
（ｃ）空気輸送（pneumatic transport）中の粉末の流動性の改善、
（ｄ）ＤＰＩ製剤における活性物質と賦形剤担体との混合中における薬物含量の均一性の改善、及び
（ｅ）粉末の吸入特性の改善。
【００２８】
本発明の方法は一般的に、医薬品加工中及び取扱い／薬物投与中の摩擦帯電による帯電取得の減少、及び、接触面への付着の減少を提供する。
【００２９】
本発明の方法は、吸入用粉末の製造及び適用に対して好ましく適用可能であるけれども、これらの粉末に限定されるものではないことが理解されるべきである。
【００３０】
したがって、本発明の更なる側面は、医薬品加工中及び取扱い／薬物投与中の摩擦帯電による帯電取得を減少させる方法であって、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３１】
本発明の別の側面は、接触表面への付着を減少させる方法であって、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３２】
本発明の別の側面は、空気輸送中の粉末の流動性を改善する方法であって、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３３】
本発明の別の側面は、ＤＰＩ製剤における活性物質と賦形剤担体との混合中における薬物含量の均一性を改善する方法であって、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３４】
本発明の別の側面は、粉末の吸入特性を改善する方法であって、
脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、溶液又は分散液から、溶液中の不溶性の粒子分散液として存在する薬物の表面へ物理的に吸着させること、
溶解又は分散した薬物を、噴霧乾燥を使用して、脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーにより被覆すること、又は、
薬物を含む粉末と脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーとを強く混合すること
を含む表面修飾工程を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３５】
前述した従来の吸入用粉末に対する本発明の吸入用粉末（医薬投与形態）の利点を以下でより詳細に検討し、実証する。
ＤＰＩ用の超微粉砕活性物質又は極微小活性物質の加工においては、ＤＰＩ製剤に使用する担体粒子と混合する前に、粉末を篩工程に付して大きな凝集塊を除去することが一般的である。篩にかけた未処理サンプルが、サイクロンセパレータ中のステンレス鋼製の接触面に対する摩擦帯電の過程により大きい帯電取得を有することを実験的証拠は示している。適用した帯電取得の決定についての実験方法を、以下により詳細に概説する。
【００３６】
未修飾活性物質のふるいにかけたサンプルと吸着工程により修飾した活性物質の篩にかけたサンプルとの比較は、帯電取得においてかなり差異を示す。篩にかけた粉末サンプルの製造に適用した方法を以下により詳細に概説する。
【００３７】
図１は、篩にかけていない及び篩にかけたフェノテロールについて、それぞれ−４０及び−９２ｎＣｇ-1の比電荷を提供している。図３は、篩にかけていない及び篩にかけたチオトロピウムについて、それぞれ＋５２及び＋２０１ｎＣｇ-1の比電荷を提供している。図１及び図３は、ソルビタントリオレアートを用いた活性物質の処理が、同一の摩擦帯電過程を使用したときの、篩にかけたサンプルの帯電取得を減少させることを示している。図３及び５のデータからの例は、ヘキサン中の濃度が６００ｍｇｌ-1のソルビタントリオレアートで処理したときの薬物フェノテロール及びチオトロピウムの平均電荷値（mean charge value）を示している。処理したフェノテロール及びチオトロピウムの篩にかけたサンプルは、サイクロン装置中での摩擦帯電後に、それぞれ−３８．４及び＋１０４ｎＣｇ-1の平均電荷値を有していた。これらのデータは、篩にかけたサンプルについての帯電取得を表面修飾によって減少させることができることを示している。
更に実験結果は、篩にかけることが、接触面への付着及び空力学的流動性（pneumatic flow）を含む、活性物質のバルク粉末特性に悪影響を及ぼすことを示している。
【００３８】
図２及び４は、摩擦帯電実験中の空力学的運搬によるサイクロン装置を通過した粉末の物質移動値（mass transfer value）を提供している。理想的には、オリジナルサンプル（１ｇ）の１００％（ｗ／ｗ）が装置を通過すべきであり、このことは、良好な流動性及び非−付着を示すだろう。
図２及び４は、篩にかけた未処理のフェノテロール及びチオトロピウムについて、それぞれ０．０８３及び０．０２５ｇ（８．３及び２．５％（ｗ／ｗ））の物質移動値を提供している。ソルビタントリオレアートを用いた表面修飾による活性物質の処理は、処理濃度に依存した程度で物質移動値を増加させた。図２は、フェノテロールについての０．４５〜０．７８ｇ（４５〜７８％（ｗ／ｗ））の物質移動値の増加を示し、図４は、チオトロピウムについての０．０９２〜０．２９ｇ（９．２〜２９％（ｗ／ｗ））の物質移動値の増加を示している。
鋼製の接触面の外観検査は、表面修飾活性物質について粉末の付着がかなり低下したことを示した。更に、付着した処理サンプルは非常に容易に除去された。一方、未処理活性物質は固く結びつき、その除去は非常に困難であった。
【００３９】
粉末の摩擦帯電は混合過程の間に起こる。図５及び６は、（ａ）担体賦形剤、（ｂ）未処理及び処理した活性物質並びに（ｃ）前記未処理及び処理活性物質のＤＰＩ製剤の粉末サンプルについての帯電取得値を示している。これらの図の結果は、ソルビタントリオレアートの吸着による処理が、タービュラミキサーの鋼製混合容器中での混合の間に、非製剤化及び製剤化活性物質双方の帯電取得を減少させたことを示している（方法については、実験パートＩＩＩを参照のこと）。担体としてグルコースを用いたＤＰＩ製剤中の未処理フェノテロールは−３．２ｎＣｇ-1の平均比電荷を有していた。一方、処理した薬物を含む製剤は、−０．３５ｎＣｇ-1の平均比電荷を有していた（図５）。担体としてラクトースを用いたＤＰＩ製剤中のチオトロピウム（未処理）は−０．７８ｎＣｇ-1の平均比電荷を有していた。一方、処理した薬物を含む製剤は、０．１５ｎＣｇ-1の平均比電荷を有していた（図６）。
【００４０】
未処理及び処理活性物質を含むＤＰＩ製剤を、タービュラミキサーの鋼製容器中で混合することにより製造し、各混合物に由来する２０のランダムなサンプルを活性成分について分析した。適用した方法論を下記に詳細に概説する。表１の平均薬物含量及び変動係数（ｃｖ）の値は、ソルビタントリオレアートを用いたチオトロピウムの処理が混合品質を改善し、それゆえ薬物含量が均一になったことを示している。
【００４１】
表１：タービュラミキサー中で製造したＤＰＩ製剤についての平均薬物含量及び変動係数
【００４２】
【表１】
2004523594.tif 000002
【００４３】
チオトロピウムについて、異なるソルビタン誘導体の電荷及び物質移動に対する影響を表２に要約する。全ての場合において、サイクロン装置中の摩擦帯電により取得された電荷値は、未処理チオトロピウムよりも低い。物質移動値は、ソルビタンモノオレアートが電荷減少に対して最も効果的であり、ステアレート誘導体間では効果の差異がほとんどないことを示している。
【００４４】
表２：未処理チオトロピウム及び濃度６００ｍｇｌ-1のソルビタン誘導体で処理したチオトロピウムの篩にかけたサンプルについての平均電荷ｎＣｇ-1（ｃｖ％）及び物質移動（％（ｗ／ｗ））（ｃｖ％）
【００４５】
【表２】
2004523594.tif 000003
【００４６】
実験パート
Ｉ．帯電の定量
サイクロンセパレーターにおける摩擦帯電
ファラデーウェル（Faraday well）及びフォース・コンペイセイション・ロード・セル（force compensation load cell）に連結したサイクロン装置を使用して、粉末サンプルの帯電を調査し、電荷及び質量を同時に測定した。ステンレス鋼製表面に対する摩擦帯電のために、粉末の１ｇサンプルを、乾燥圧縮空気（ｒｈ＜１０％）を８ｍｓ-1で使用して装置を通して運搬した。
電荷値Ｑ（ｎＣ）及び質量値Ｍ（ｇ）を使用して、各実験操作の完了時における比電荷Ｑ／Ｍ（ｎＣｇ-1）を計算した。結果は、５回の反復について、変動係数値を有する平均値である。ファラデーウェルに入る物質の質量を使用して、装置を通る物質移動を定量し、この物質移動を使用して粉末の流動性及び付着特性を評価した。更に、サイクロンの壁に付着した物質の量を視覚的に推定し、０（付着なし）〜３（広範囲な付着）のスケールで評価した。
【００４７】
タービュラミキサーにおける摩擦帯電
薬物／担体粉末混合物（５ｇ）の帯電は、ステンレス鋼製円筒容器中で混合した後に、周囲条件下でタービュラミキサー中、１００ｒｐｍで１０分間攪拌し、サンプルをファラデーウェルへ注ぎ込むことにより行った。ファラデーウェルへ入る粉末の質量を記録し、比電荷を決定した。更に、混合容器中の粉末質量とファラデーウェル中の粉末質量との差異を使用して、混合容器壁への付着量を定量した。３回の反復について、平均比電荷及び変動係数値が報告される。
【００４８】
ＩＩ．篩にかけた粉末サンプルの製造
約１０ｇの薬物粉末サンプルを６０Ｍ（２５０μｍ）篩中に置き、振動振幅調節器（２０にセット）を有する篩振盪機（Glen Creston, 47-300）を２０分間使用して攪拌した。篩にかけた粉末サンプルをガラスジャー中に保管し、サイクロン中での電荷の調査の前にデシケーター中で一週間保持した。
【００４９】
ＩＩＩ．混合の効果
電荷に対する影響
未処理及び処理の活性物質と、担体賦形剤とを、乾燥粉末吸入用製剤に使用する薬物／担体組成物の範囲から選択される割合で混合した。粗い担体及び超微粉砕担体の担体混合物を、タービュラミキサー中、１００ｒｐｍで１０分間かけて製造した。活性物質（処理した又は未処理の薬物）を添加し、電荷測定の前に更に１０分間混合した。
【００５０】
薬物の含量及び均一性に対する処理の影響
未処理薬物及び処理薬物と担体賦形剤とを下記の通り混合した。
5.2036g ラクトース 200M:
0.2739g 超微粉砕ラクトース:
0.0225g 未処理又は処理したチオトロピウム
4.4880g グルコース 35μm:
0.7920g グルコース 15μm:
0.2200g 未処理又は処理したフェノテロール
（総混合時間は１０分間（担体の混合に５分間、担体／活性物質の混合に５分間）に減少した。）
混合した各製剤から２０のサンプル（各５０ｍｇ）を無作為に採取し、正確に秤量し、２０ｍｌの蒸留水中に溶解した。チオトロピウム及びフェノテロールのそれぞれについて、各サンプル中の薬物濃度を、チオトロピウムについてはλmax２３７ｎｍで、フェノテロールについてはλmax２７６ｎｍで分光光度的に決定した。修飾ＢＰ含量の均一性（modified BP content uniformity）を適用した（２０のサンプルを試験した）。平均薬物濃度及び変動係数を計算した。
【００５１】
ＩＶ：医薬品投与形態の製造
出発物質
特に述べない限り、出発物質は商業的に入手可能であるか、又は、当該技術分野で既知の慣習的な方法により得ることが可能である。
臭化チオトロピウム一水和物
１５．０ｋｇの臭化チオトロピウムを、２５．７ｋｇの水へ導入する。混合物を８０〜９０℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで当該温度下で攪拌する。木炭（０．８ｋｇ）を４．４ｋｇの水へ導入し、得られた混合物を前記臭化チオトロピウム溶液へ添加する。得られた反応混合物８０〜９０℃下で少なくとも１５分間攪拌し、続いて、あらかじめ約７０℃に加熱した別の反応装置へ熱濾過する。フィルターを８．６ｋｇの水で洗浄する。得られた混合物を約２０〜２５℃に冷却（２０分間で３〜５℃）する。前記の温度下で少なくとも１時間攪拌することにより、結晶化を完了する。結晶化生成物を単離し、９Ｌの冷水（１０〜１５℃）及び冷アセトン（１０〜１５℃）で洗浄する。結晶を、窒素下、約２５℃で２時間乾燥する。収率：１３．４ｋｇ臭化チオトロピウム（８６％）
得られた臭化チオトロピウム一水和物の結晶を、当該技術分野で既知の慣習的な方法にしたがい超微粉砕する。
【００５２】
物理的吸着による製剤の製造
４ｇの薬物を、ヘキサン中の濃度が２００〜２×１０3ｍｇｌ-1の吸着質を用いて、インキュベータ中、２５±０．５℃、２００ｒｐｍで３時間攪拌して平衡化した。処理した薬物を、真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥した。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉した。
【００５３】
噴霧乾燥による製剤の製造
薬物物質を含む２０ｇまでの固体、包埋剤及び０．００１〜２％（ｗ／１００）ｍｌの脂肪酸又はアルコール誘導体又はポロキサマーを、水又は水性緩衝溶液中、例えば、２０ｍＭリン酸緩衝液、アルコール、ケトン、炭化水素又はハロゲン化炭化水素又はこれらの混合物に溶解又は分散した。混合物を、適切な噴霧乾燥機、例えばBuchi Mini SprayDrier、Niro SDMicro又はNiro Mobile Minorを使用して噴霧乾燥し、サイクロン若しくはフィルター又はその両方から集めた。得られた粉末を４０℃で真空乾燥して、残留水分を減少させてもよい。
【００５４】
Ｖ．本発明にしたがい製造した医薬品投与形態の製剤例
実施例１
インキュベータ中、４ｇのフェノテロール臭化水素酸塩を、２０００ｍｇ／Ｌのソルビタントリオレアートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：−２４．７ｎＣ／ｇの比電荷及び７８．３％の物質移動。
製剤の組成
0.2200g ソルビタントリオレアートで処理したフェノテロール臭化水素酸塩(前記参照)
4.4880g グルコース 35μm
0.7920g 超微粉砕グルコース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００５５】
実施例２
インキュベータ中、４ｇの臭化チオトロピウム一水和物を、３０００ｍｇ／Ｌのソルビタントリオレアートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：−９６．４ｎＣ／ｇの比電荷及び１３．５％の物質移動。
製剤の組成
0.0225g ソルビタントリオレアートで処理した臭化チオトロピウム一水和物（前記参照）
5.2036g ラクトース 200M
0.2739g 超微粉砕ラクトース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００５６】
実施例３
インキュベータ中、４ｇの臭化チオトロピウム一水和物を、２０００ｍｇ／Ｌのソルビタンモノステアレートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：−３１．４ｎＣ／ｇの比電荷及び６３．７％の物質移動。
製剤の組成
0.0225g ソルビタンモノステアレートで処理した臭化チオトロピウム一水和物(前記参照)
5.2036g ラクトース 200M
0.2739g 超微粉砕ラクトース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００５７】
実施例４
インキュベータ中、４ｇの臭化チオトロピウム一水和物を、２０００ｍｇ／Ｌのソルビタンモノオレアートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：−３１．４ｎＣ／ｇの比電荷及び６０．０％の物質移動。
製剤の組成
0.0225g ソルビタンモノオレアートで処理した臭化チオトロピウム一水和物（前記参照）
5.2036g ラクトース 200M
0.2739g 超微粉砕ラクトース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００５８】
実施例５
インキュベータ中、４ｇの臭化オキシトロピウムを、２０００ｍｇ／Ｌのソルビタントリオレアートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：７８．７ｎＣ／ｇの比電荷及び３３．１％の物質移動。
製剤の組成
0.11g ソルビタントリオレアートで処理した臭化オキシトロピウム（前記参照）
4.5815g グルコース 35μm
0.8085g 超微粉砕グルコース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００５９】
実施例６
インキュベータ中、４ｇの臭化イプラトロピウムを、２０００ｍｇ／Ｌのソルビタントリオレアートを含むｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に分散させ、２５±０．５℃下、２２０ｒｐｍで３時間攪拌する。処理した薬物を真空を用いて濾過し、恒量になるまで通風室中、室温下で乾燥する。乾燥した処理薬物を、乳鉢及び乳棒を用いて軽く製粉し、２５０μｍの篩にかける。デシケーター中、室温下で１週間の保管後の帯電：７８．２ｎＣ／ｇの比電荷及び３４．２％の物質移動。
製剤の組成
0.2296g ソルビタントリオレアートで処理した臭化イプラトロピウム（前記参照）
4.2163g グルコース 35μm
1.0541g 超微粉砕グルコース
各成分を注意深く混合し、市販の吸入装置における使用のためにカプセル又はブリスターへ充填する。
【００６０】
実施例７
１０ｇのトレハロースを、０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０（ＰＥＧソルビタンモノオレアート）を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）５０ｍｌ中に溶解する。インターフェロン−オメガ５５ｍｇの２０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）溶液５０ｍｌを、穏やかな攪拌下でゆっくりと添加する。溶液を、入口温度９０℃及び出口温度６０℃で噴霧乾燥する。さらさらした粉末の大部分をサイクロンから容易に収集し、真空下、４０℃で６時間乾燥する。粉末をカプセルに充填する。カプセル充填前に担体で１：１０に希釈してもよい。
【００６１】
実施例８
１０ｇのヒドロキシエチルデンプンを、０．５％  Ｔｗｅｅｎ８０（ＰＥＧソルビタンモノオレアート）を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）１００ｍｌ中に溶解する。インターフェロン−オメガ５５ｍｇの２０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）溶液１００ｍｌを、穏やかな攪拌下でゆっくりと添加する。溶液を、入口温度９０℃及び出口温度６０℃で噴霧乾燥する。粉末をサイクロンから収集し、真空下、４０℃で６時間乾燥する。粉末をカプセルに充填する。カプセル充填前に担体で１：１０に希釈してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、篩かけの有無及び有機溶媒／耐電防止剤処理の有無においてステンレス鋼製サイクロン中での摩擦帯電の間に生じた超微粉砕フェノテロールの平均比電荷を示している。
【図２】図２は、篩かけの有無及び有機溶媒／耐電防止剤処理の有無においてステンレス鋼製サイクロン中での摩擦帯電の間にファラデーウェルへ運搬された超微粉砕フェノテロール（１ｇサンプル）の質量を示している。
【図３】図３は、篩かけの有無及び有機溶媒／耐電防止剤処理の有無においてステンレス鋼製サイクロン中での摩擦帯電の間に生じた超微粉砕チオトロピウムの平均比電荷を示している。
【図４】図４は、篩かけの有無及び有機溶媒／耐電防止剤処理の有無においてステンレス鋼製サイクロン中での摩擦帯電の間にファラデーウェルへ運搬された超微粉砕チオトロピウム（１ｇサンプル）の質量を示している。
【図５】図５は、フェノテロール及びイプラトロピウムについて、タービュラミキサー中で混合した後の平均比電荷を示している。
【図６】図６は、チオトロピウム及びオキシトロピウムについて、タービュラミキサー中で混合した後の平均比電荷を示している。
【図１】
2004523594.tif 000004
【図２】
2004523594.tif 000005
【図３】
2004523594.tif 000006
【図４】
2004523594.tif 000007
【図５】
2004523594.tif 000008
【図６】
2004523594.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004523594.tif 000010
2004523594.tif 000011
2004523594.tif 000012
2004523594.tif 000013
2004523594.tif 000014
2004523594.tif 000015
2004523594.tif 000016
2004523594.tif 000017
2004523594.tif 000018
2004523594.tif 000019
2004523594.tif 000020
2004523594.tif 000021
2004523594.tif 000022
2004523594.tif 000023
2004523594.tif 000024
2004523594.tif 000025
2004523594.tif 000026
2004523594.tif 000027
2004523594.tif 000028
2004523594.tif 000029
2004523594.tif 000030
2004523594.tif 000031
2004523594.tif 000032
2004523594.tif 000033
2004523594.tif 000034
2004523594.tif 000035
2004523594.tif 000036
2004523594.tif 000037
2004523594.tif 000038
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523594.tif 000039
【国際調査報告】
2004523594.tif 000040
2004523594.tif 000041
2004523594.tif 000042
2004523594.tif 000043
2004523594.tif 000044
2004523594.tif 000045
2004523594.tif 000046