(57)【要約】本発明はある形態において新規化合物を提供する。加えて、本発明は、ＦＳＨ受容体アゴニストを提供する。ここで該アゴニストは、ＦＳＨ結合部位を有するＦＳＨ受容体と結合し、かつ、該ＦＳＨ結合部位に対してＦＳＨと競合しない。他の形態では、本発明は、例えばＣＮＳ抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤などの種々の医薬用途のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004505051.tif 000103
〔式中、Ｒ１は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
【化２】
2004505051.tif 000104
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物。
【請求項２】
下記化合物：
【化３】
2004505051.tif 000105
2004505051.tif 000106
2004505051.tif 000107
2004505051.tif 000108
2004505051.tif 000109
2004505051.tif 000110
2004505051.tif 000111
2004505051.tif 000112
2004505051.tif 000113
2004505051.tif 000114
2004505051.tif 000115
2004505051.tif 000116
2004505051.tif 000117
2004505051.tif 000118
2004505051.tif 000119
2004505051.tif 000120
2004505051.tif 000121
2004505051.tif 000122
2004505051.tif 000123
2004505051.tif 000124
2004505051.tif 000125
2004505051.tif 000126
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）受容体を含む細胞と有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、ＦＳＨ受容体を活性化する方法。
【請求項５】
ＦＳＨ受容体を含む卵胞細胞と有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、卵胞成熟を刺激する方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含む、被験体において排卵を誘発するための方法。
【請求項７】
（ａ）請求項３に記載の医薬組成物により被験体を処置するステップ、
（ｂ） 該被験体から卵子を収集するステップ、
（ｃ） 該卵子を受精させるステップ、および、
（ｄ） 該受精卵を宿主被験体に移植するステップ、
を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精方法。
【請求項８】
式：
【化４】
2004505051.tif 000127
〔式中、Ｒ１は、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される化合物。
【請求項９】
ＦＳＨ結合部位に関してＦＳＨと競合せずに、ＦＳＨ受容体の活性を刺激する、ＦＳＨ受容体アゴニスト。
【請求項１０】
約５０ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有する有機分子である、請求項９に記載のアゴニスト。
【請求項１１】
請求項９に記載の非競合的ＦＳＨ受容体アゴニストを含む医薬製剤。
【請求項１２】
約２００ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、２００ｎＭ以下のＥＣ５０基準で表されるＦＳＨ調節活性を有する、ＦＳＨ受容体活性を調節する化合物であって、
そのＦＳＨ受容体調節活性が、式：
【化５】
2004505051.tif 000128
〔式中、Ｒ１は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、
【化６】
2004505051.tif 000129
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。
【請求項１３】
約２００ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、２００ｎＭ以下のＥＣ５０基準で表されるＦＳＨ調節活性を有する、ＦＳＨ受容体活性を調節する化合物であって、
そのＦＳＨ受容体調節活性が、式：
【化７】
2004505051.tif 000130
〔式中、Ｒ１は、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に新規チアゾリジノン類（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ）に関する。より詳細には、本発明は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）活性を調節するチアゾリジノン類に関する。
【０００２】
発明の背景
思春期のヒト女性の卵巣中には約４００，０００個の生殖細胞が蓄えられている。生殖細胞がそれ以上作られることはない。思春期に始まり閉経で終わるまでには、約４００回の排卵月経周期があり、これらのサイクルで、ヒト卵巣中の生殖細胞のほぼ全てが消費される。各月経周期毎に約１，０００個の生殖細胞が消費される。しかし、どの月経周期においても、たった１つの生殖細胞（優性卵胞になる卵胞中で発生する）が排卵され、妊娠に使われる。
【０００３】
詳細は正確には分かっていないが、各月毎に１つの卵が選択されて優性卵となるメカニズムは、卵巣、視床下部および脳下垂体からの１種以上のホルモンの間の複雑な相互作用によるものである。３種の糖蛋白ホルモン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ））は、卵巣に作用してステロイドの合成および分泌を刺激する。ＬＨおよびＦＳＨは脳下垂体によって分泌され、共に、月経周期および排卵の調節において中心的な役割を果たす。ｈＣＧは妊娠の初期段階から発生中の胎盤により分泌され、その役割は黄体によるステロイドの分泌を維持することであり、これは妊娠中に排卵が起こらないようにするために必要である。
【０００４】
正常な周期では、周期半ばにＬＨ濃度が急激に高くなり（サージ）、その後排卵が起こる。エストロゲンレベルの上昇（内因性のＬＨおよびＦＳＨの分泌により引き起こされる）は、ＬＨのサージが起こるのに必要である。エストロゲンは、正のフィードバックメカニズムを媒介し、その結果ＬＨの分泌量が増える。
【０００５】
ＦＳＨとＬＨの１：１混合物（ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン（ｈＭＧ）として知られる）を適量投与することにより、排卵メカニズムに障害をきたして正常な排卵／月経周期が起こらない患者において排卵および月経（および時には妊娠）を誘発することが可能になってから、２０年以上になる。体外受精の分野では、ｈＭＧの投与による外因性ホルモン刺激が用いられる。しかし、ｈＭＧで治療した女性は、血清エストラジオールレベルがＬＨ分泌の正のフィードバックを誘発するのに十分なレベルであるにもかかわらず、タイミング良くＬＨサージを示すことができないことがしばしばある。
【０００６】
外因性ゴナドトロピンの混合物を適切に使用すれば、体外受精治療中の女性における排卵誘発または多数の卵子を回収するために有効であるという認識は定着している。しかし、体内受精および体外受精療法のための外因性ゴナドトロピンによる卵巣刺激は、扱いが難しいことが知られており、従来のｈＭＧ薬物療法では常に成功するわけではないことは広く認識されている。ｈＭＧに対する反応は個人によって著しく異なるので、最も柔軟な（個人個人に合わせた）プロトコールを用いた場合であっても、患者の管理が複雑となる。
【０００７】
卵胞の成熟または排卵をより一定なものとする改良された排卵誘発法を提供するために治療的ホルモン処方計画に変更を加える試みがなされてきた。このような試みの１つとして、外因性ＬＨの不在下でＦＳＨを投与することにより卵胞の成熟または排卵を誘発するものがある（Ｈｏｄｇｅｎ， 米国特許第４，８５４，０７７号）。ＬＨが混入していないＦＳＨを生成するために、免疫親和性クロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣを用いて、閉経後の尿性ゴナドトロピンが精製された（Ａｒｐａｉａら， 米国特許第５，１２８，４５３号）。この分野における更なる進歩は、ＬＨに対して非常に大きな比率のＦＳＨを含むｈＭＧ調製物を用いることにより実現された（Ｊｏｎｅｓ， Ｊｒ．ら， 米国特許第４，７２５，５７９号）。
【０００８】
不妊症を治療するために用いられてきた他のホルモン調製物としては、単独のまたはＦＳＨと組み合わせた成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が挙げられる（Ｆａｂｂｒｉら， 米国特許第５，０１７，５５７号）。月経周期の間に正常な被験者において行った研究によると、ＧＲＦの静脈内投与により、ソマトメジンＣの血清レベルは上昇するが、ＬＨまたはＦＳＨの血清レベルは上昇しないことが分かった（Ｅｖａｎｓら， ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ４０ ｏｎ ｓｅｒｕｍ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ， ｐｒｏｌａｃｔｉｎ， ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ， ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ Ｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｗｏｍｅｎ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ．” Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃ． Ｍｅｔａｂ． ５９：１００６（１９８４））。ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストとして、２つの合成化合物（ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）およびトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ））が使用されている（例えばＯｕｔら， ”Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ａｓｓｅｓｓｏｒ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＦＳＨ （Ｐｕｒｅｇｏｎ） ｅｉｔｈｅｒ ｇｉｖｅｎ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｌｙ ｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ＩＶＦ．” Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． １０ （Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂｏｏｋ １）： ６ （１９９５）、およびＨｅｄｏｎら， ”Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＦＳＨ （Ｐｕｒｅｇｏｎ） ｉｎ ｉｎｆｅｒｔｉｌｅ ｗｏｍｅｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ａｓｓｅｓｓｏｒ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｔｒｉａｌ．” Ｈｕｍ． Ｒｅｐｒｏｄ． １０：３１０２−３１０６（１９９５）を参照されたい）。現在のところ、臨床使用できる小分子ＦＳＨ受容体アゴニストはない。
【０００９】
チアゾリジノン類は、医薬として限られた用途を持つことが分かった小分子有機化合物のクラスである。例えば、チアゾリジノン類は中枢神経系に作用することが分かった（例えばＴｒｉｐａｔｈｉら， ”Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ ａｓ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ．” Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ４３：６３２−５（１９９３）を参照されたい）。これまでに同定されたＣＮＳ活性としては、例えば抗精神病的特性が挙げられる（Ｍｕｔｌｉｂら， ”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ， ３−［４−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２，５，５−トリメチル−４−チアゾリジノン（ＨＰ２３６）．” Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． ２４：１１３９−５０（１９９６）を参照されたい）。また、ＣＮＳ作用型の抗虚血剤である他のチアゾリジノン類も見出されている（Ｒｕｔｅｒｂｏｒｉｅｓら， ”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ＣＮＳ ａｎｔｉｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ ＬＹ２５６５４８ ｉｎ ｒａｔｓ， ｍｉｃｅ， ｄｏｇｓ ａｎｄ ｍｏｎｋｅｙｓ．” Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． １８：６７４−９（１９９０）を参照されたい）。またチアゾリジノン類は、抗菌剤としても使用されてきた（例えばＬｅｙら， ”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ ｂｙ ｓｅｖｅｒａｌ ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄ ｄｒｕｇｓ．” Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． １１１：６５１−５ （１９７５）を参照されたい）。
【００１０】
新規チアゾリジノン類が合成されれば、例えば抗菌療法およびＣＮＳ抗虚血剤による発作の治療等の様々な分野で適用できる新しい薬剤を発見する展望が開ける。特に興味深いのは、哺乳動物の受精能（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）の調節因子としての新規チアゾリジノン類の使用である。
【００１１】
最近になって、組換えＦＳＨを導入したところ、尿性ゴナドトロピンの使用に伴う難点（例えば面倒な採尿、ＦＳＨへのＬＨの混入および低い比活性等）の多くが解消されたが、ｉｎ ｖｉｖｏ使用およびｉｎ ｖｉｔｒｏ使用の両方で有効な新しい受精能調節剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が今だに必要とされている。調製するのに費用がかからず、精製および投与が簡単で且つ広範囲の活性を示す小分子ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のクラスは、ヒト不妊治療薬の分野における大きな進歩である。非常に驚くべきことに、本発明は、このような小分子チアゾリジノンＦＳＨ受容体アゴニストを提供する。
【００１２】
発明の概要
本発明は広範囲の医薬用途および活性を有する新規チアゾリジノン類を提供する。すなわち一形態において本発明は、式：
【化８】
2004505051.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
【化９】
2004505051.tif 000003
および−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＮＲ５ＣＯ（Ｙ３）ｎＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００１３】
第二の形態において、本発明は、構造：
【化１０】
2004505051.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００１４】
他の形態では、本発明は、受容体−ＦＳＨ結合部位に関してＦＳＨと競合しないＦＳＨ受容体アゴニスト類を提供する。
【００１５】
更に他の形態では、本発明は、ＦＳＨホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、（ａ） 約５０ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、（ｂ） ５０μＭ以下、好ましくは２μＭ以下のＥＣ５０基準に相当するＦＳＨアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性が、式：
【化１１】
2004505051.tif 000005
〔式中、Ｒ１は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、
【化１２】
2004505051.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【００１６】
更に他の形態では、本発明は、ＦＳＨホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、（ａ） 約２００ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有し、かつ、（ｂ） ５０μＭ以下、好ましくは２μＭ以下のＥＣ５０基準に相当するＦＳＨアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性が、式：
【化１３】
2004505051.tif 000007
〔式中、Ｒ１は、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され； Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され；かつ、Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態では、この種類の化合物は約３００ダルトン〜約８００ダルトンの分子量を有している。他の好ましい実施形態では、この種類の化合物は、ＥＣ５０基準で表すと１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下のＦＳＨ受容体アゴニスト活性を有する。
【００１８】
さらに他の形態では、本発明は該化合物類、すなわちチアゾリジノン類を、例えばＣＮＳ抗虚血剤、抗精神性もしくは他の神経活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精調節剤などの種々の医薬用途のために使用する方法を提供する。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはＦＳＨ受容体のアゴニストである。
【００１９】
従って、他の形態では、本発明は１種類以上の本発明の化合物を製薬上に許容される賦形剤、担体、希釈剤などとともに含有する医薬組成物を提供する。該医薬製剤はまた、それ自体が薬理活性を有する薬物、および、医薬組成物の薬理学的作用を高める、補う、減じる、またはそれ以外の態様で調節するために機能する薬物を含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の他の特性、目的および有利な効果ならびにその好ましい実施形態については、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２１】
詳細な説明
Ａ．　略称および定義
ＨＡＴＵ ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］；ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＦＭＯＣ、フルオレニルメトキシカルボニル；ＤＥＣＰ、シアノホスホン酸ジエチル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＲＢＦ、丸底フラスコ。
【００２２】
「独立して選択される」という語句は、本明細書中では、Ｒ基（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５）が同一であっても異なっていてもよいことを指す（例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて置換アルキルであってもよく、または、Ｒ１およびＲ２が置換アルキルでありかつＲ３がアリールであってもよい）。
【００２３】
Ｒ基と称される基は、通常、その名を有するＲ基の構造であると当業者が認識する構造を有している。説明を目的として、これまでに挙げた代表的なＲ基をここで定義する。これらの定義は補足および説明を意図しているのであって、当業者にとって知られた定義を排除するものではない。
【００２４】
本明細書において「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素を有する分岐または直鎖の一価の飽和または不飽和炭化水素基を指すために用る。アルキル基が１〜６個の炭素を有している場合は「低級アルキル」と称する。好適なアルキルとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（またはアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル（または２−メチルプロピル）などが挙げられる。
【００２５】
「置換アルキル」とは、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、ハロアルキル、例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルシアノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、カルボン酸、カルボン酸誘導体、スルホン酸、スルホン酸誘導体、飽和および不飽和の環状炭化水素、複素環などの１種以上の官能基を有する上記のアルキルを指す。これらの基は、芳香族複素環などに縮合した任意のものに結合し得る。これらの基はアルキル部分の任意の炭素に結合し得る。
【００２６】
本明細書において「アリール」という用語は、単一の芳香環を有する芳香族置換基、または、互いに縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した複数の芳香環を有する芳香族置換基を指すために用いる。共通の連結基はベンゾフェノンにおけるようにカルボニルであってもよい。芳香族環としては特にフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、およびベンゾフェノンが挙げられる。
【００２７】
「置換アリール」は、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、ならびに、芳香族環と縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した飽和および不飽和の環状炭化水素などの、１種以上の官能基を有する上記のアリールを指す。連結基は、シクロヘキシルフェニルケトンにおけるようにカルボニル基であってもよい。
【００２８】
本明細書において「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介してアリール基が結合している「アリール」のサブセットを指すために用いる。例としては、ベンジル基、フェニルエチル基およびフェニルプロピル基が挙げられるがこれらに限らない。
【００２９】
「置換アリールアルキル」は、アリールアルキル基のアリール部分が、本明細書でアリール基について規定するように置換された「アリールアルキル」のサブセットを規定する。
【００３０】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子を指すために用いる。
【００３１】
本明細書において「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指すために用いる。
【００３２】
本明細書において「アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’を指すために用いる。式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、またはアシルであり得る。
【００３３】
本明細書において「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を指すために用いる。式中、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、アルキルおよび置換低級アルキルは本明細書に記載した通りである。好適なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書において「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲ基を指すために用いる。式中、Ｒは上記のアリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、およびそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基が同一であるかまたは異なっていてよく、かつ、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の炭化水素からなっていてよい第二級または第三級アミンを意味する。
【００３６】
本明細書において「複素環」という用語は、単一の環または、環内に１〜１２個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合多環を有する一価の基を記載するために用いる。かかる複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン、これらの環のベンゾ縮合類似体（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇｓ）などが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用する「置換複素環」という用語は、複素環骨格が、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプトなどの１種以上の官能基により置換された「複素環」のサブセットを表す。
【００３８】
本明細書において「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介して複素環基が結合している、「複素環」のサブセットを指すために用いる。
【００３９】
「置換複素環アルキル」は、複素環アルキル基の複素環部分が、複素環基について本明細書中で規定したように置換されている「複素環アルキル」のサブセットを規定する。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持している塩であって、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）および有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サチリル酸など）との反応により得られたものを指す。薬学的に許容される塩としては例えば、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書において「接触させる」という用語は、以下の、「組合わせる」、「添加する」、「混合する」、「通過させる」、「インキュベートする」、「流す」などと置換可能に使用する。さらにまた、本発明のチアゾリジノン化合物は、例えば、非経口経路、経口経路、局所経路、吸入経路などの任意の通常の方法により被験体に「投与」することができる。
【００４２】
「十分量」または「有効量」は、チアゾリジノン類似体の、対象とする結合／活性を示す量、または排卵（ｇａｍｅｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）に改善をもたらす量である。
【００４３】
「ＥＣ５０」は、有効濃度、すなわちＦＳＨにより得られる最大応答の５０％が達成される化合物濃度である。
【００４４】
「非競合的」とは、本発明の化合物により発揮されるアゴニスト活性の性質を指す。ここで、該化合物は、ＦＳＨのＦＳＨ受容体への結合の大きさ（ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）を実質的に低減させること無く、ＦＳＨ受容体のアゴニストとして作用してそれを活性化する。「結合の大きさ」とは、受容体集団が結合するＦＳＨの量、および／または、ＦＳＨとＦＳＨ受容体との間の結合相互作用の強度を指す。
【００４５】
本発明は、一定の範囲の医薬活性を示す新規チアゾリジノン化合物に関する。現時点で好ましい実施形態では、該新規化合物は低分子ＦＳＨ受容体アゴニストである。これらの化合物は当該技術分野の現状（例えば、尿性ゴナドトロピンおよび組換えＦＳＨ）よりも数多くの利点を提供する。例えば、本発明の化合物は高価でなく、容易に調製されかつ精製される。さらに、化合物は、ＦＳＨ受容体に対してある範囲の活性を示す。このような、活性が異なる種々の化合物は、受精能誘導剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の慎重な選択により受精能誘発（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を好ましいレベルに調節するための機会を臨床医に提供する。加えて、低分子である新規チアゾリジノン類は、従来のペプチドホルモン製剤とは異なる薬物動態学的プロフィールを示す。その薬物動態学的プロフィールはさらに、投与経路を慎重に選択することと、チアゾリジノン骨格上の置換基の性質を操作することとにより調節することができる。
【００４６】
第一の形態では、本発明は、：
【化１４】
2004505051.tif 000008
〔式中、Ｒ１は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、
【化１５】
2004505051.tif 000009
および−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＮＲ５ＣＯ（Ｙ３）ｎＲ６、からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｏ、およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０または１であり、かつ、
ｓは、１または２である〕
で表される化合物を提供する。
【００４７】
現時点で好ましい実施形態においては、本発明は、
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑＸ２、および、
【化１６】
2004505051.tif 000010
〔式中、
ｐは、１〜２の整数であり、
ｑは、０〜５の整数であり、
Ｘ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、かつ、
Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される化合物を提供する。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ１は、
【化１７】
2004505051.tif 000011
〔式中、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、アルキニル、置換アルキニル、および−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｔＺ（ｔは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され、
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、各炭素原子は独立して、Ｈ、アミノ基、アルキル基、置換アルキル基、スピロ環アルキル基、置換スピロ環アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される基により置換されており、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｚは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化１８】
2004505051.tif 000012
〔式中、
ｗは、１〜３の整数であり、
Ｙ５は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化１９】
2004505051.tif 000013
〔式中、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、アミノアリールアルキルおよび置換アミノアリールアルキルからなる群から選択され、
ｕは、１〜４の整数であり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３およびＣＲ１３からなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、アルキニル、および−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｔＺ、
〔式中、
ｔは１〜４の整数であり、
Ｚは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化２０】
2004505051.tif 000014
〔式中、
ｗは、１〜５の整数であり、
Ｙ５は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０（Ｒ１０はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５０】
他の好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、
【化２１】
2004505051.tif 000015
〔式中、
Ｒ１４は、フェニル、置換フェニル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＨ２（Ｘ７）ＺＲ１５、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＲ１５、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールおよびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ２Ｏからなる群から選択され、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
ｖは、０〜３の整数であり、かつ、
ｚは、０または１である〕
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００５１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、Ｃ−５上の置換基Ｒ４がＨの場合に、Ｃ−５上の第二の置換基（Ｒ３）はＨではなく、Ｃ−５上の該置換基Ｒ３とＣ−２上の置換基Ｒ２とがシス配置されている化合物を提供する。
【００５２】
第二の形態において、本発明は、式：
【化２２】
2004505051.tif 000016
〔式中、Ｒ１は、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＯ＝Ｓ＝Ｏからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【００５３】
本発明のこの形態のうち現時点で好ましい実施形態では、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、式（ＩＶ）：
【化２３】
2004505051.tif 000017
〔式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、カルボキシル基、エステル基およびアミド基からなる群から選択される〕
で表される置換フェニルである。
【００５４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１は式（ＩＶ）で表される置換フェニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換アルキル基、ケトン基、エステル基、アミド基およびニトロ基からなる群から選択される。
【００５５】
更なるより好ましい実施形態では、Ｒ１は式（ＩＶ）で表される置換フェニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロゲン、およびアミド基からなる群から選択される。
【００５６】
他の現時点で好ましい実施形態では、Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ２はアリール基である。好ましいアリール基はフェニル基であり、好ましい置換アリール基は置換フェニル基である。
【００５７】
更に好ましい実施形態では、Ｒ２は、式（Ｖ）で表される置換フェニルまたは式（ＶＩ）で表される五員環：
【化２４】
2004505051.tif 000018
〔式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキニル基、置換アルキニル基、およびニトロ基からなる群から選択される〕
である。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシおよびベンジルオキシであり、好ましい置換アリールオキシ基は、置換フェノキシおよび置換ベンジルオキシである。Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ２６（式中、Ｒ２６はＨまたは低級アルキルである）からなる選択される。
【００５８】
更に好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルコキシ基および式（ＶＩＩ）：
【化２５】
2004505051.tif 000019
〔式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される〕
で表される置換アリール基からなる選択される。Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ３６、Ｓ、Ｃ、ＣＨおよびＣＨ２からなる群から選択され、Ｒ２６は、Ｈまたは低級アルキルであり、ｍは０〜５の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜３の整数であり、かつ、ｑは０〜２の整数である。ｑ＜２の場合にはＣＨｑとＸ１との間には多重結合か存在する。
【００５９】
特定の現時点で好ましい実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素および式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化２６】
2004505051.tif 000020
〔式中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される〕
で表される基から選択される。式（ＶＩＩＩ）において、ｎは０〜３の整数であり、Ｘ１はＯまたはＮＨである。
【００６０】
更なるより好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なっており、Ｈおよび式（Ｘ）：
【化２７】
2004505051.tif 000021
〔式中、ｓは０〜５の整数であり、好ましくは１〜５の整数である〕
で表される構造からなる群から独立して選択される。Ｘ２はアリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｘ２は複素環または置換アリールである。更に好ましい実施形態では、Ｘ２はフェニル、置換フェニル、インドールまたは置換インドールである。
【００６１】
チアゾリジノン環構造（例えば式ＩＩＩを参照されたい）の２位および５位（すなわちＣ−２およびＣ−５）にある不斉炭素のために、本発明の化合物は多数の異なる異性体形態および立体異性体形態で存在し得る。Ｃ−２およびＣ−５の配置は、その置換基がシス配置またはトランス配置となるような配置となり得る。好ましい実施形態では、化合物はシス配置で存在する。加えて、Ｃ−２およびＣ−５がとり得る絶対配置の組み合わせは、４通りの組み合わせのうちの何れか１つであり得る。つまり、チアゾリジノン骨格は２Ｓ，５Ｓ； ２Ｒ，５Ｒ； ２Ｓ，５Ｒ； または２Ｒ，５Ｓであり得る。現時点で好ましい実施形態は、Ｃ−２およびＣ−５における配置が２Ｓ，５Ｒの形態である。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、ＣＮＳ抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの種々の医薬用途のために使用することができる。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはＦＳＨ受容体のアゴニストである。
【００６３】
ＦＳＨアゴニスト活性を有する現時点において好ましいチアゾリジノン類の例を表Ｉ−ＶＩに示す。表Ｉ−ＶＩに示す化合物のＥＣ５０値は約５００ｎＭ未満である。
【００６４】
表 Ｉ
2004505051.tif 000022
2004505051.tif 000023
表 ＩＩ
2004505051.tif 000024
表 ＩＩＩ
2004505051.tif 000025
表 ＩＶ
2004505051.tif 000026
2004505051.tif 000027
表 Ｖ
2004505051.tif 000028
2004505051.tif 000029
2004505051.tif 000030
2004505051.tif 000031
2004505051.tif 000032
表 ＶＩ
2004505051.tif 000033
2004505051.tif 000034
2004505051.tif 000035
2004505051.tif 000036
2004505051.tif 000037
2004505051.tif 000038
他の形態では、本発明は、受容体アゴニスト活性がＦＳＨと非競合的であるＦＳＨ受容体アゴニスト類を提供する。好ましい実施形態では、非競合的ＦＳＨアゴニストは、約５０ダルトン〜約１０００ダルトン、より好ましくは約２００ダルトン〜約１０００ダルトンの分子量を有する有機分子である。他の好ましい実施形態において、本発明はＦＳＨと競合しないＦＳＨ受容体アゴニストを含む医薬製剤を提供する。この形態では、本発明は、本明細書において本発明のチアゾリジノン類について記載した種々の用途に有用な哺乳動物の受精の調節剤を提供する。
【００６５】
Ｂ．医薬組成物および用途
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のうち１種以上を、製薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤等と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、それ自体が薬理学的に活性である他の物質、および該医薬組成物の薬理学的作用を強化する、補う、低下させる、もしくは調節する働きをする他の物質も含み得る。
【００６６】
本発明の化合物（すなわちチアゾリジノン類）は、単独で、薬学的に許容される塩として、または医薬組成物として（この場合、該化合物は治療上有効な量で好適な担体または賦形剤と混合される）、哺乳動物（例えばヒト患者）に投与することができる。さらに本発明の化合物および組成物は、患者においてより高い受精能（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）を誘導するために投与することができる。あるいはこれらを投与して卵子の産生を刺激し、この卵子を取り出して体外で受精させ、患者または代理母の体内に移植することができる。これらの目的の両方を達成するための当技術分野で一般に認められている沢山の技術および技法がある（例えばＪｅｎｎｉｎｇｓら， ”ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．” Ｄｒｕｇｓ ５２： ３１３−３４３（１９９６）を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする）。
【００６７】
セルトーリ細胞（すなわち卵巣の顆粒膜細胞に相当する雄細胞）に対して示されたゴナドトロピンの有効性からの類推によって、本発明の化合物および組成物は、女性だけでなく男性の不妊治療にも使用することができる（例えばＲｅｉｃｈｅｒｔら， ”Ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ （ＦＳＨ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｅｓｔｉｓ： ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＦＳＨ， ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，” Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ４０：１３−２６（１９８９）を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする）。
【００６８】
本発明の化合物は、治療目的で投与される種々の製剤中に組み込むことができる。より詳細には、本発明の化合物は、適当な製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として製剤化することができ、固体状、半固体状、液体状または気体状の調製物（例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末剤、顆粒剤、糖剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾル等）として製剤化することができる。このようなものとして、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮または気管内（ｉｎｔｒａｃｈｅａｌ）投与等を含む様々な方法で行うことができる。さらに該化合物は、例えば、多くの場合デポー剤としてもしくは持続放出製剤として化合物を卵巣の中に直接注入することにより、全身投与ではなく局所投与することができる。さらに該化合物は、ターゲッティングされた薬物送達系（例えば器官表面受容体特異的抗体でコーティングされたリポソーム等）の中に入れて投与することができる。このようなリポソームは、器官に向けてターゲッティングされ、該器官によって選択的に取り込まれる。
【００６９】
医薬剤形として、該化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。あるいはこれらの化合物は、単独で、または他の医薬有効成分と適当に会合させたり組み合わせたりして用いることもできる。簡潔にするために、以下の説明は受精能誘導剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としての本発明の化合物の使用に基づいて行われる。新規チアゾリジノン類を含む医薬組成物は他の用途において有用であり、その用途は受精能誘導剤としての使用に限られないことは、当業者には自明であろう。これらの更なる用途において、以下に記載する目的と同様の目的を果たす（即ちチアゾリジノンの治療的活性を強化するまたは補う）補助剤も、製剤の中に含まれ得る。
【００７０】
本発明のチアゾリジノン類似体は、単独で、または互いに組み合わせて投与することができる。あるいは、これらは他の公知化合物（例えばＦＳＨ、ＬＨおよびｈＭＧ等の受精能誘導剤）と組み合わせて用いることができる。医薬組成物の中に含むことができる他の物質としては、例えばサイトカイン（例えばＩＧＦ−１およびＴＧＦ−β等）や狭作用オリゴペプチド（ｎａｒｒｏｗ ａｃｔｉｏｎ ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ）（例えばアクチビン、インヒビンおよびフォリスタチン等）等の排卵補助剤が挙げられる（例えばＧａｓｔ， ”Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．” Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． １７２：７５３−５９ （１９９５）， Ｍｅｌｄｒｕｍ， ”Ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，” Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． ８： １６６−７０ （１９９６） を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられるものとする）。他の排卵補助剤は当業者の間で周知であり、本発明の化合物と一緒に使用するのに有用である。
【００７１】
本発明で使用するのに適した多くの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， 第１７編（１９８５））に記載されており、当該文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。さらに、薬物送達法の簡単な概要については、Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３ （１９９０）（参照により本明細書に組み入れるものとする）を参照されたい。本明細書中に記載される医薬組成物は、当業者に公知である方法で（すなわち従来の混合法、溶解法、顆粒化法、糖剤作製法、研和法、乳化法、カプセル化法、エントラップ法（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）または凍結乾燥法によって）製造することができる。以下の方法および賦形剤は単に例示的なものであって限定的なものではない。
【００７２】
注射する場合、該化合物は、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール等の水性もしくは非水性溶媒の中に溶解、懸濁または乳化させ、および望ましい場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および保存剤等の従来の添加物を加えることによって、調製剤として製剤化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液（好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水などの生理適合緩衝液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｂｕｆｆｅｒ）中の溶液）として製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透させようとするバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当分野において一般に公知である。
【００７３】
経口投与する場合、該化合物は、当分野で周知である製薬上許容される担体と組み合わせて容易に製剤化することができる。このような担体は、治療対象である患者に経口摂取させるために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、乳剤、親油性および親水性の懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として該化合物を製剤化させ易くする。経口使用する医薬調製物は、該化合物を固体賦形剤と混合し、場合によりこの得られた混合物を粉砕し、望ましければ好適な補助剤を加えた後に、この粒状混合物を処理して錠剤または糖剤のコア（ｃｏｒｅ）を得ることにより、得ることができる。好適な賦形剤としては、特に以下のものが挙げられる：乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖等の充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物。望ましい場合、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウム等）等の崩壊剤を加えてもよい。
【００７４】
糖剤のコアには、好適なコーティングが施される。そのために、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物等を用いることができる。有効成分の用量の様々な組合せを特徴付けるためまたは識別するために、錠剤または糖剤のコーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【００７５】
経口用に使用することができる医薬調製物としては、ゼラチン製のプッシュ−フィット式カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールやソルビトール等）でできた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに場合により安定化剤と、有効成分との混合物を含み得る。軟質カプセルの中では、有効成分は、好適な液体（例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレングリコール等）中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。
【００７６】
口腔内投与の場合、該組成物は、従来法で製剤化された錠剤または口内錠の形態であってもよい。
【００７７】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体）を用いて圧縮パックまたはネブライザーから、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、該化合物と（乳糖やデンプン等の）好適な粉末基剤との混合粉末を含んで製剤化することができる。
【００７８】
該化合物は、例えばボーラス注射や連続注液等の注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤は、単位投与形態として、例えば保存剤を加えたアンプル中または複数回分の用量が入る容器中に入れて、提供され得る。該組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。
【００７９】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の有効成分を含む水溶液が挙げられる。さらに、適当な油性注射用懸濁液として、有効成分の懸濁液を調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、その懸濁液の粘性を高める物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等）を含み得る。場合により、懸濁液は、好適な安定化剤、または高濃縮溶液が調製できるように化合物の溶解度を高める物質も含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【００８０】
化合物は、例えばカカオバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤（これらは全て体温で溶けるが室温では凝固する）を含む、坐剤や貯留浣腸等の直腸用組成物として製剤化してもよい。
【００８１】
上記に記載した製剤に加え、化合物はデポー調製物として製剤化してもよい。このような徐放性製剤は、体内移植（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により、投与することができる。このように、例えば化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料と一緒に（例えば許容可能な油の中のエマルジョンとして）製剤化してもよいし、イオン交換樹脂と一緒に、または例えば難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化することができる。
【００８２】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達用ビヒクルまたは担体の周知例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒を用いることもできるが、通常は、毒性が高いという難点がある。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマー製半透性マトリックス等の持続放出系を用いて送達することができる。様々なタイプの持続放出性材料が確立されており、当業者の間では周知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質によって数週間から１００日を越える期間、化合物を放出する。
【００８３】
また該医薬組成物は、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、治療的有効量の有効成分を含む組成物が挙げられる。もちろん、投与される組成物の量は、治療対象となる被験者、被験者の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断によって異なる。有効量の決定は、特に本明細書中に記載された詳細な開示内容を照らし合わせれば、十分に当業者の能力の範囲内で行うことができる。
【００８５】
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療上有効な用量は、まず細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、細胞培養中で決定されたＥＣ５０を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて用量を処方することができる。このような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。初回用量も、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏデータから推測することができる。
【００８６】
初回用量は、本明細書中に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知薬物の有効性と比較することによって処方することもできる。例えば、不妊治療薬（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）として使用する場合、初回用量は、本明細書に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知の不妊治療薬（例えばｈＭＧまたはＦＳＨ等）の有効性と比較することによって処方することができる。この方法において、初回用量は、本発明の化合物および公知の不妊治療薬について細胞培養アッセイで得られた有効濃度の比に、公知の不妊治療薬の有効用量を乗じることによって得ることができる。例えば、本発明の化合物が細胞培養アッセイにおいてｈＭＧの２倍の効力を有する場合（即ちその化合物のＥＣ５０が同じアッセイにおいてｈＭＧのＥＣ５０の半分に等しい場合）、本発明の化合物の初回有効用量は、ｈＭＧの公知用量の半分である。これらの初期段階のガイドライン（ｉｎｉｔｉａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）を用いて、当業者は、ヒトまたは他の哺乳動物における有効用量を決定することができるであろう。
【００８７】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療的効力は、標準的な製薬学的手法によって、細胞培養または実験動物において、例えばＬＤ５０（テストした被験者の５０％を死に至らしめるのに必要な用量）およびＥＤ５０（テストした被験者の５０％において特定の効果をあげる用量）を測定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを、ヒトでの使用に適した用量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の用量は、好ましくは毒性を殆どもしくは全く示さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用量は、使用する剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変更し得る。正確な配合、投与経路、および用量は、患者の状態を見て個々の医師が選択することができる。例えばＦｉｎｇｌら， Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈ． １， ｐ．１ （１９７５）を参照されたい。
【００８８】
用量および間隔は、治療効果を持続させるのに十分な有効成分の血漿レベルを提供するために、個人別に調節することができる。経口投与の場合、通常の患者の用量は、約５０〜２，０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的には約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、各日毎に複数回投与することにより達成される。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係がない場合がある。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。
【００８９】
女性において排卵誘発剤として用いる場合、当技術分野で一般的に認められている多数のパラメータ（例えば卵胞の数、卵母細胞の数、移植することができる胚の数、妊娠回数、投与された総用量、および治療期間の長さを含む）のうち任意のものを用いて、本発明の組成物の有効性を評価することができる。排卵誘発剤の安全性（卵巣過剰刺激の発生率および多胎妊娠の発生率を含む）を評価するために、同様に一般的に認められている判断基準を利用することができる。男性の受精能を強化するために用いられる場合、精子の数および精子運動能等の増加が、有効性を示す証拠となる。受精能誘導剤としてまたは他の目的のために用いられる場合、チアゾリジノン含有医薬組成物の効力を評価するための更なる判断基準および方法は、当業者には自明である。
【００９０】
チアゾリジノン類は、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物、または立体化学的に異なる化合物として医薬製剤の中に導入することができる。異性の原因は、チアゾリジノンの環構造の２位および５位にある炭素のキラリティーである（化学式Ｉ）。例えば、１つの好適な実施形態において、医薬組成物のチアゾリジノン成分は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物である。他の好適な実施形態において、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物は、ｔｒａｎｓ異性体に比べてｃｉｓ異性体を豊富に含む。さらに好適な実施形態において、チアゾリジノンは、実質的に純粋なｃｉｓ異性体として存在する。
【００９１】
環構造の２位および５位にある炭素原子の立体化学は、チアゾリジノン成分のさらに他の可変特徴である。好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、２Ｓ／５Ｒおよび５Ｓ／２Ｒ異性体の混合物である。より好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は２Ｓ／５Ｒ異性体を豊富に含む。さらに他の好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、実質的に純粋な２Ｓ／５Ｒである。
【００９２】
上記に加え、本発明の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＦＳＨの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとして有用である。またこれには、ＦＳＨの生成およびＦＳＨとＦＳＨ−Ｒとの相互作用（例えばＦＳＨのシグナル伝達／受容体の活性化のメカニズム）と影響し合うと思われる、または影響し合う多くの要因の評価が含まれる。また本発明の化合物は、ＦＳＨ−Ｒと相互作用する他の化合物の開発においても有用であり、なぜならば、その開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。
【００９３】
ＦＳＨ受容体に結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生体材料中等のＦＳＨ受容体を検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、その表面上にＦＳＨ−Ｒを有する細胞を同定することができる。さらに、ＦＳＨ受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、ｉｎ ｓｉｔｕ染色、ＦＡＣＳ（蛍光表示式細胞分取）、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（固相酵素免疫検定法）等において使用することができる。さらに、ＦＳＨ受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、受容体の精製、または細胞表面上（または透過性細胞の内側）にＦＳＨ受容体を発現する細胞の精製において用いることができる。
【００９４】
本発明の化合物は、種々の医学研究および診断用途で用いるための市販用研究試薬として利用することができる。このような用途としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）種々の機能アッセイにおいて候補ＦＳＨアゴニストの活性を定量するための校正標準としての使用；（２）無作為化合物スクリーニング（すなわちＦＳＨ受容体リガンドの新しいファミリーの探索）における遮断試薬としての使用（該化合物は特許請求の範囲に記載されたＦＳＨ化合物の回収を遮断するために使用することができる）；（３）ＦＳＨ受容体と一緒に結晶化させるための使用（すなわち本発明の化合物はＦＳＨ受容体に結合した該化合物の結晶を形成させ、Ｘ線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする）；（４）好ましくはＦＳＨ受容体が活性化されるまたはこのような活性化が既知の量のＦＳＨアゴニストに対して便宜的に較正される他の研究および診断等での使用；（５）細胞表面上のＦＳＨ受容体の発現を測定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに（６）ＦＳＨ受容体結合性リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発。
【００９５】
以下に挙げる具体的な実施例を使って本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示目的で提供されるのであって、本発明を限定しようとするものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変更または修飾することができる、あまり重要ではない種々のパラメータを簡単に認識できるであろう。
【００９６】
【実施例】
以下の実施例は新規チアゾリジノン類の３つのライブラリーの作製を示す。チアゾリジノンは端的に言えばアミノ酸、アルデヒドおよびアミンの３つの異なる成分から構成されている。この３つのライブラリーの各々において、その１つのライブラリー全体で、かかる構成成分のうちの１つが何であるかが異なっている。実施例１はアミノ酸成分が異なるライブラリーの構築について詳細に示す。実施例２では、アルデヒド成分が異なるライブラリーの合成が示されている。実施例３はアミン成分が異なるライブラリーを示す。実施例４はある典型的な新規チアゾリジノン類のスケールアップ合成を示す。実施例５は鏡像異性体上純粋なメルカプトコハク酸前駆体から鏡像異性体上純粋なチアゾリジノン類への合成経路を示す。実施例６は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。 実施例７は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を示す。実施例８は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を詳細に示す。実施例９は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を詳細に示す。実施例１０ は実施例９の化合物中のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。実施例１１は実施例１０の化合物のアセチリン部分とのピリジンのカップリングを示す。実施例１２は実施例１１の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。実施例１３は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。実施例１４は本発明の化合物のＦＳＨアンタゴニストとして作用する能力を評価する実験プロトコールを詳細に示す。実施例１５は本発明の化合物がＦＳＨ結合部位に関してＦＳＨと競合するかどうかを調べるアッセイを示す。
【００９７】
実施例１
本実施例はアミノ酸成分が異なるチアゾリジノンライブラリーの合成を詳細に示す。９６ウェルパラレル合成器の３０個のウェルに５０ ｍｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。各ウェルにＤＭＰ（１ｍＬ）中５当量の３０種の異なるＮ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（表ＶＩ参照）、１０当量のＨＡＴＵ、および１０当量のＤＩＥＡを１６時間かけて添加した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【００９８】
その後この樹脂をＴＨＦ （１ｍＬ）中、２０当量の４−（フェネチニル）ベンズアルデヒドおよび４０当量のメルカプトコハク酸で処理し、６０℃で１６時間加熱した。この器具を冷却し、ＴＨＦで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【００９９】
各ウェルをＤＣＭ （１ｍＬ）中、２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン（６０μＬ／ウェル）、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）と３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。メタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１００】
表 ＶＩ
2004505051.tif 000039
【０１０１】
実施例２
本実施例はアルデヒド成分の構造が異なる本発明の新規チアゾリジノン化合物のライブラリーの構築を示す。
【０１０２】
２５０ｍＬのペプチド容器に５．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， ２．０ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中ＨＡＴＵ （２．３２７ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０７ｍＬ， ６．１ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間かけて結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１０３】
この樹脂をパラレル合成器の９６ウェルに分注した（〜５０ｍｇ／ウェル）。各ウェルに２０当量の９６種の異なるアルデヒド（下記参照）の１つおよび４０当量のメルカプトコハク酸を加えた。ＴＨＦ（１ｍＬ）を各ウェルに加え、７０℃で２４時間加熱した。この器具を冷却し、各ウェルをＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦで順次十分に洗浄した。
【０１０４】
各ウェルをＤＣＭ（１ｍＬ）中２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン（６０μＬ／ウェル）、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）、および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）と３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。Ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。メタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１０５】
種々のアルデヒド構成成分に由来する種々の構造およびこれらの構造がチアゾリジノン環と結合していた位置を表ＶＩＩに示す。
【０１０６】
表 ＶＩＩ
2004505051.tif 000040
【０１０７】
実施例３
本実施例はライブラリー内に多様なチアゾリジノンのアミン成分を含むチアゾリジノンライブラリーの構築を示す。
【０１０８】
２５０ｍＬのペプチド容器に５．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間かけて脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， ２．０ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＰ（１２ｍＬ）中ＨＡＴＵ （２．３２７ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０７ｍＬ， ６．１ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１０９】
この樹脂を２５０ｍＬ ＲＢＦに移し、ＴＨＥ中２０当量の４−（フェネチニル）ベンズアルデヒドおよび４０当量のメルカプトコハク酸と反応させ、６０℃で１６時間加熱した。容器を冷却し、ＴＨＥとともに２５０ｍＬのペプチド容器に移し、熱したＴＨＦ（２５０ ｍＬ）で洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１１０】
この樹脂をパラレル合成器の９６ウェルに分注した（〜５０ｍｇ／ウェル）。各ウェルにＤＣＭ（１ｍＬ）中２０当量の９６種の異なるアミンのうちの１つ、２０当量のＤＩＥＡ（６０μＬ／ウェル）、および２０当量のジエチルシアノホスフェート（６０μＬ／ウェル）を加え、反応させた。反応を３時間続けた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＣ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、９６ウェルプレートに回収した。Ｓｐｅｅｄ ｖａｃにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ／ウェル）を加え、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去した。エタノール（１ｍＬ／ウェル）を加え、Ｇｅｎｅ Ｖａｃで除去した。推定濃度８．２５μｍｏｌ／ウェルで生物アッセイを行った。
【０１１１】
チアゾリジノンライブラリーに組み込まれた種々のアミンを下記表ＶＩＩＩに示す。
【０１１２】
表 ＶＩＩＩ
2004505051.tif 000041
2004505051.tif 000042
【０１１３】
実施例４
実施例４は本発明の代表的なチアゾリジノンである３−［５−｛［−（３，４−ジクロロフェニル）エチルカルバモイル］メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドへの代表的な合成経路を示す。
【０１１４】
４．１　合成
１０００ｍＭＬ ＲＢＦに３−アミノベンズアミド（３．４ｇ， ２５ｍｍｏｌ）、４−フェネチニルベンズアルデヒド（５．２ｇ， ２５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（７．５ｇ， ５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５００ｍＬ）を加えた。反応物を還流下、ディーンスターク・トラップで水を共沸除去しながら８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の入った２Ｌの分液漏斗に移した。有機相を水（２ ｘ １Ｌ）で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ ｘ ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性抽出液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化した。次に生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体を熱したＤＣＭとともに粉砕し、得られた灰白色の固体を濾過により回収した。この固体は主としてトランス異性体であることが分かった（７ｇ， １５．３ｍｍｏｌ， ６１％）。
【０１１５】
５００ｍＬ ＲＢＦにこの主としてトランス酸であるもの（７ｇ， １５．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ＤＢＵ（４．５ｍＬ， ３当量）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応物を還流下で２４時間加熱した。ＨＰＬＣによればシス：トランス比１：５の平衡状態にあることが示され、さらに２ｍＬのＤＢＵを１５ｍＬのＭｅＯＨとともに加え、さらに２４時間還流した。ＨＰＬＣによればシス：トランス比１：２の平衡状態にあることが示された。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。
【０１１６】
４．２　鏡像異性体の精製および分割
上記４．１で得られたシロップをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ （１ ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， 定組成４７％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）により精製してシス鏡像異性体（２．６ｇ， ５．６ｍｍｏｌ， ３８％）およびトランス鏡像異性体（４ｇ， ８．８ｍｍｃｌ， ５８％）を得た。
【０１１７】
４ｍＬバイアルにシス鏡像異性体（４６ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェネチルアミン（５７ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＰ（６０μＬ， ０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６５μＬ， ０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取ＨＰＬＣ（１．２５ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， 定組成６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）により精製し、５０ｍＬ遠沈管に回収し、凍結乾燥して３−［５−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルカルバモイル］メチル｝−４−オキソ−２−（４−フェニルエチニルフェニル）−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドのシス鏡像異性体を白色粉末として得た（３５．０ｍｇ， ０．０５６ｍｍｏｌ， ５６％）。
【０１１８】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分割して光学上純粋な化合物を得た。分離条件は化合物によって異なる。分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを用いてＡＦ１７１０２およびＡＦ１７４３９の鏡像異性体を分割した。
【０１１９】
あるいは、個々の鏡像異性体をチアゾリジノン合成で光学的に純粋なメルカプトコハク酸を用いることで合成により製造することができる。
【０１２０】
実施例５
本実施例は光学的に純粋なメルカプトコハク酸の製造およびこの前駆体からの光学的に純粋なチアゾリジノンの合成を詳細に示す。
【０１２１】
５．１　光学的に純粋なメルカプトコハク酸の合成
ａ．　（Ｒ）−ブロモコハク酸の製造
【化２８】
2004505051.tif 000043
５００ｍＬ丸底フラスコにＤ−アスパラギン酸（（Ｒ）−アスパラギン酸， ２５ｇ， １８８ｍｍｏｌ）および２４５ｍＬの５Ｎ ＨＢｒを加えた。反応物を氷浴で０〜５℃まで冷却した後、７５ｍＬの水中亜硝酸ナトリウム（２０．７ｇ， ３０１ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。添加中、温度は５℃未満に維持した。添加が完了した後、反応物を ２３〜２５℃で１２時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で希釈した。水層を除き、有機相を １Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して若干黄色がかった固体として生成物を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）およびヘキサン（〜１０ｍＬ）で再結晶させ、白色結晶固体として生成物を得た（１６．５８ｇ， ８４ｍｍｏｌ， ４５％）。
【０１２２】
ｂ．　（Ｓ）−ブロモコハク酸の製造
【化２９】
2004505051.tif 000044
５００ｍＬ丸底フラスコにＬ−アスパラギン酸（（Ｓ）−アスパラギン酸， ２５ ｇ， １８８ ｍｍｏｌ）および２４５ｍＬの５Ｎ ＨＢｒを加えた。反応物を氷浴で０〜５０℃まで冷却した後、７５ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２０．７ｇ， ３０１ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。添加中、温度は５０℃未満に維持した。添加が完了した後、反応物を ２３〜２５℃で１２時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で希釈した。水層を除き、有機相を １Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して若干黄色がかった固体として生成物を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）およびヘキサン（〜１０ｍＬ）で再結晶させ、白色結晶固体として生成物を得た（１９．０３ｇ， ９７ｍｍｏｌ， ５１％）。
【０１２３】
ｃ． （Ｓ）−メルカプトコハク酸の製造
【化３０】
2004505051.tif 000045
６０℃の油浴中で、トルエン（５０ｍＬ）中のチオリン酸ナトリウム十二水和物（６ｇ， １５ｍｍｏｌ）懸濁液に（Ｒ）−ブロモコハク酸（０．５ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３．５時間攪拌した（反応温度が６０℃に達したとき、チオリン酸ナトリウムが融解して二相反応媒質を形成する）。次にトルエンを減圧下で除去し、得られた白色の固体を水（２５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）（ｐＨ１〜１．５）で希釈した。反応物を２３〜２５℃で１〜２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた白色の固体を水（３．０ｍＬ）に溶解し、０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（３．０ｍＬの１回インジェクション、Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＰａｋ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ１８コンプレッションカラム， １５μｍ ２５ｘ１００ｍｍ， ９５／５水／アセトニトリル， １２．０ｍＬ／分）により精製した。生成物を回収して凍結乾燥し、白色の固体として生成物を得た（２７６ｍｇ， １８．４ｍｍｃｌ， ７２．５％）。
【０１２４】
ｄ．　（Ｒ）−メルカプトコハク酸の製造
【化３１】
2004505051.tif 000046
６０℃の油浴中で、トルエン（５０ｍＬ）中のチオリン酸ナトリウム十二水和物（６ｇ， １５ｍｍｏｌ）懸濁液に（Ｓ）−ブロモコハク酸（０．５ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３．５時間攪拌した（反応温度が６０℃に達したとき、チオリン酸ナトリウムが融解して二相反応媒質を形成する）。次にトルエンを減圧下で除去し、得られた白色の固体を水（２５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）（ｐＨ１〜１．５）で希釈した。反応物を２３〜２５℃で１〜２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた白色の固体を水（３．０ｍＬ）に溶解し、 ０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（３．０ｍＬの１回インジェクション、Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＰａｋ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ１８コンプレッションカラム， １５μｍ ２５ｘ１００ｍｍ， ９５／５水／アセトニトリル， １２．０ｍＬ／分）により精製した。生成物を回収して凍結乾燥し、白色の固体として生成物を得た（２８０ｍｇ， １８．７ｍｍｃｌ， ７３．５％）。
【０１２５】
ｅ．　鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）の決定
【化３２】
2004505051.tif 000047
Ｎα−（２，４−ジニトロフルオロフェニル）−Ｌ−バリンアミド（２．０ｍｌ）の１重量％溶液にメルカプトコハク酸（２．０ｍｇ）および０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（１．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を５７℃で４５分間加熱した。混合物を取り出し、０．５Ｎ ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。次にこの付加物をＨＰＬＣで分析した。
【０１２６】
５．２　光学的に純粋なチアゾリノンの合成
光学的に純粋な前駆体であるメルカプトコハク酸からの光学的に純粋なチアゾリノンの合成はスキーム１で概説したように行う。
【０１２７】
１００ｍＬペプチド容器に２．０ｇのＡｒｇｏｇｅｌ−Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＦＭＯＣ（負荷量０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この樹脂をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。３−アミノ安息香酸（Ｎ−Ｆｍｏｃ保護， １．０ｇ， ２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＨＡＴＵ （１．１６ｇ， ３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ， ６．０ｍｍｏｌ）とともに樹脂に１６時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで３０分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１２８】
この樹脂を２等分し、各部分を１０当量の４−ベンジルオキシベンズアルデヒドと２０当量のＲ（７０％ＥＥ）またはＳ（７５％ＥＥ）メルカプトコハク酸のいずれかとで処理した。アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で ４８時間、次いで５５℃で４８時間置いた。容器を冷却し、それらの内容物をＴＨＦとともにペプチド容器に移し、熱したＴＨＦで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【０１２９】
各部分をさらにＤＣＭ中２０当量の３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２０当量のＤＩＥＡｍおよび２０当量のジエチルシアノホスフェートと３時間反応させた。この樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで順次十分に洗浄した。生成物を９５％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間かけて切断し、排出し、ＤＣＭ（２ ｘ ２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去すると黄色固体が得られ、これを分取ＨＰＬＣで精製した。Ｒ−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体が得られた（１８ｍｇ， ２Ｓ，５Ｒ：２Ｓ，５Ｓの９６：４混合物として）。Ｓ−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体（４ｍｇ， ２Ｒ，５Ｓ：２Ｓ，５Ｒの５５：４５混合物として）およびトランス異性体（２０ｍｇ， ２Ｓ，５Ｓ：２Ｒ，５Ｒの５５：４５混合物として）が得られた。鏡像異性体の純度は０．７ｍｌ／分で溶離剤として６５％ＴＭＦ／３５％ヘキサンを用いるＰｉｒｋｌｅ Ｌｅｕｓｉｎｅカラムで測定した。
【０１３０】
実施例６
本実施例は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。
【０１３１】
【化３３】
2004505051.tif 000048
２５０ｍＬ ＲＢＦに３−アミノベンズアミド（１〜６ｇ， １１．８ｍｍｏｌ）、５−（フェネチニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２．５ｇ， １１．８ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（５．３ｇ， ３５．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた。反応物を還流下で３日間加熱した。白色の固体が生じた。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。この固体はトランス異性体（４．０ｇ， ８．６ｍｍｏｌ， ７３％）であることが分かった。濾液は廃棄した。このトランス異性体を２００ｍＬのＴＨＦおよび１０当量のＤＢＵとともに５００ｍＬ ＲＢＦに移した。反応物を還流下で加熱した後、２０ｍＬのメタノールを加えた。反応物を２４時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾過してトランス異性体を取り出した後、減圧下で濃縮した。残った物質をアセトニトリルとともに粉砕し、濾過し、この工程を繰り返してシス：トランス比９５：５の物質を得た。次にこの物質をアセトニトリルから再結晶させ、シス異性体を得た（＞９７：３）。
【０１３２】
【化３４】
2004505051.tif 000049
２ｍＬバイアルにカルボン酸（２５ｍｇ， ０．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のトリプタミン（２５ｍｇ）、ＤＥＣＰ（３０μＬ）、およびＤＩＥＡ（５０μＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ カラム， ４０分間かけて５〜９５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）により精製し、白色の固体としてシス鏡像異性体を得た（ＡＦ２１６３９， ２８．０ｍｇ， ０．０４６ｍｍｏｌ， ８６％）。ＨＰＬＣおよびＭＳで生成物を確認した。
【０１３３】
実施例７
本実施例は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を詳細に示す。
【０１３４】
【化３５】
2004505051.tif 000050
（ａ） ＡｃＣＮ／還流； （ｂ） ＤＥＣＰ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦ／アミン； （ｃ） ＬｉＩ／ＤＭＦ； （ｄ） Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＭＦ／ピリジン／ＮＨ４ＣＯ３； （ｅ） ＳｎＣｌ２／ＤＭＦ； （ｆ） ベンズアルデヒド／ＤＭＦ／ＮａＢＨ３ＣＮ
５００ｍＬ ＲＥＦに５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（６．５ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンズアルデヒド（５．３ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（１５．７５ｇ， １０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加した。反応物を還流下で２日間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ （１０００ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＤＭＦ （２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なＤＥＣＰカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を３当量のヨウ化リチウムを含むＤＭＦに溶解し、１２０℃で３日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままＵｎｇａｓｈｅ反応に用いた。後処理の後、ニトロ基を、ＤＭＦ中３当量の二塩化錫で還元した。この物質を洗浄し、ベンズアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アルキル化を行った。生成物を通常通り後処理し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【０１３５】
実施例８
本実施例は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を示す。
【０１３６】
【化３６】
2004505051.tif 000051
（ａ） ＡｃＣＮ，還流； （ｂ） ＤＥＣＰ／ＤＩＥＳ／ＤＭＦ／アミン； （ｃ） ＬｉＩ／ＤＭＦ； ＢＯＣ２Ｏ／ＤＭＦ／ピリジン／ ＮＨ４ＣＯ３
５００ｍＬ ＲＢＦに５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（６．５ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７．４３ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（１５．７５ｇ， １０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加した。反応物を還流下で３日間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ （１０００ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＤＭＦ （２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なＤＥＣＰカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を３当量のヨウ化リチウムを含むＤＭＦに溶解し、１２０℃で３日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままＵｎｇａｓｈｅ反応に用いた。生成物を通常通り後処理し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【０１３７】
実施例９
本実施例は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を示す。
【０１３８】
【化３７】
2004505051.tif 000052
５００ｍＬ ＲＢＦにスルファニルアミド（３．７１ｇ， ２１．６ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ， ２１．６ｍｍｏｌ）、メルカプトコハク酸（１０ｇ， ６４．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）を加えた。反応物を還流下で３日間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２５０ｍＬ）、水（３ ｘ ２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をクロロホルム（３００ｍＬ）中で還流し、濾過し、乾燥させ、シス：トランス鏡像異性体比１：８の生成物を得た（１０．５ｇ， ２０．２ ｍｍｏｌ， ９３％）。ＨＰＬＣ、ＭＳ、１ＨＮＭＲ、および１３Ｃ ＮＭＲの全てで生成物を確認した。
【０１３９】
【化３８】
2004505051.tif 000053
５００ｍＬ ＲＢＦにこの主としてトランス酸であるもの（５．２ｇ， １０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＤＢＵ（１５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応物を還流下で４８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると黄色個体が得られた。この固体をクロロホルム（３００ｍＬ）中で還流し、濾過し、乾燥させ、シス：トランス鏡像異性体比２：３の生成物を得た（２．２５ｇ， ４．３ｍｍｏｌ， ４３％）。ＨＰＬＣ、ＭＳ、１ＨＮＭＲ、および１３Ｃ ＮＭＲの全てで生成物を確認した。
【０１４０】
実施例１０
本実施例は実施例９の化合物のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。
【０１４１】
【化３９】
2004505051.tif 000054
１００ｍＬの三つ口ＲＢＦに主としてトランス酸であるもの（５．２ｇ， １０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（７５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５１ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアセチレン（５１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空および窒素の交互適用によって脱酸素した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５６ｇ， １ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７６０ｍｇ， ４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び脱酸素した。反応物を窒素下、室温で２０時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると橙色のシロップが得られた。このシロップをＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）とともに粉砕すると、生成物（３．４ｇ， ７．０ｍｍｏｌ， ７０％）が灰白色の固体として沈殿した。ＨＰＬＣ、ＭＳ、１ＨＮＭＲ、および１３Ｃ ＮＭＲの全てで生成物を確認した。
【０１４２】
【化４０】
2004505051.tif 000055
カルボン酸（３．４ｇ， ７ｍｍｏｌ）の入った２００ｍＬ ＲＢＦにメタノール（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（１０ｇ， ７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で ４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（２ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， ５０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）で精製し、シス：トランス異性体の１：２混合物として生成物を得た（２．４ｇ， ５．８ｍｍｏｌ， ８２％）。ＨＰＬＣ、ＭＳの双方で生成物を確認した。
【０１４３】
実施例１１
本実施例はピリジンと実施例１０の化合物のアセチリン部分とのカップリングを示す。
【０１４４】
【化４１】
2004505051.tif 000056
８ｍＭＬバイアルにカルボン酸（２５０ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（２００ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ， ０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４９ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（２ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， ６０分間かけて５〜９５％ＡｃＣＮ／Ｈ２０， ３０ｍｍ／分）で精製し、白色の固体として生成物を得た（２２５ｍｇ， ０．４６ｍｍｏｌ， ７６％）。ＨＰＬＣ、ＭＳ、１ＨＮＭＲ、および１３Ｃ ＮＭＲの全てで生成物を確認した。
【０１４５】
実施例１２
本実施例は実施例１１の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。
【０１４６】
【化４２】
2004505051.tif 000057
２０ｍＬバイアルにカルボン酸（２２５ｍｇ， ０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３− エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１０２μＬ， ０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＰ（９０μＬ， ０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２４０μＬ， ０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取ＨＰＬＣ（２．２５ｍＬインジェクション， Ｃ１８カラム， 定組成３５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）で精製し、若干黄色がかった粉末としてシス鏡像異性体を得た（ＡＰ２０６４５， ６１．９ｍｇ， ０．０９２ｍｍｏｌ， ２０％）。ＨＰＬＣ、ＭＳで生成物を確認した。
【０１４７】
実施例１３
本実施例は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。
【０１４８】
【化４３】
2004505051.tif 000058
４ｍＬバイアルにカルボン酸（２５ｍｇ， ０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、およびメタ−クロロ過安息香酸（４６ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃で２４時間加熱した。この物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム， ４０分間かけて５％〜９５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ， ３０ｍＬ／分）で精製し、白色粉末としてシス：トランス鏡像異性体１：１混合物を得た（ＡＦ１９４７０， １２．２ｍｇ， ０．０１７８ｍｍｏｌ， ４７％）。ＨＰＬＣ、ＭＳで生成物を確認した。
【０１４９】
実施例１４
本実施例はチアゾリジノンライブラリー化合物のＦＳＨアゴニスト活性をアッセイするのに用いるプロトコールを詳細に示す。
【０１５０】
ａ．　細胞に基づくレポーターアッセイを用いるアゴニスト活性に関する化合物の試験
ＦＳＨがＦＳＨ受容体と結合すると細胞内のｃＡＭＰが増加する。ｃＡＭＰの増加は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子がＣＲＥ制御下に置かれているレポーター構築物（Ｇｅｏｒｇｅ， ＳＥ， Ｂｕｎｇａｙ， ＰＪ ａｎｄ Ｎａｙｌｏｒ， ＬＨ， ”Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ＣＨＯ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａ ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ，” Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６９ １２７８−１２８５（１９９７）、なおこの開示は参照により本明細書に組み入れる）を用いることでモニタリングすることができる。ヒトＦＳＨ受容体遺伝子をＣＲＥ−ルシフェラーゼベクターとともにＣＨＯ細胞に同時トランスフェクトし、 ＦＳＨ受容体を発現する細胞を、結合アッセイに関して上記したようにＦＡＣＳによって選別した。個々のクローンを１μＭ ＦＳＨ刺激に応答してルシフェラーゼを産生する能力に関して調べた。基底レベルが約１，０００ｃｐｓであるのに対して２０〜４０，０００ｃｐｓの応答を示すクローン１Ｄ７を、化合物試験のために選択した。このクローン約８０ｐＭのＥＣ５０でＦＳＨに応答した。
【０１５１】
化合物を、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２中のＣＨＯ ＦＳＨ−Ｒ ＣＲＥ−ルシフェラーゼ細胞（９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェル） と混合し、３７℃で４〜６時間インキュベートした。等量のＬｕｃＬｉｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、これらのプレートＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。
【０１５２】
実施例１５
本実施例は本発明のチアゾリノン化合物がＦＳＨ受容体に対する結合に関してＦＳＨと競合するかどうかを試験するのに用いる方法を示す。
【０１５３】
ａ．　ＣＨＯ細胞の表面で発現したヒトＦＳＨ受容体に対する１２５ＩＦＳＨの結合を阻害するかどうかの化合物試験
ヒトＦＳＨ受容体をα−Ｔ８−１２ＣＡ５−ＫＨ発現ベクター（Ｋｏｌｌｅｒら， ”Ａ ｇｅｎｅｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，” Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５０：５１−６０ （１９９７）、なおこれは参照による本明細書に組み入れる）にクローニングし、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。Ｇ４１８を選抜した後、細胞をＦＩＴＣ標識１２ＣＡ５抗体で染色し、ＦＳＨ 受容体を発現するものをＦＡＣＳにより回収した。個々のクローンを拡張し、１２５Ｉ標識ＦＳＨの結合に関して調べた。ＣＨＯ ＦＳＨ−Ｒクローン１Ｈ６を１５リットルのスピナーに拡張し、記載のように膜を調製した（Ｋｏｌｌｅｒら， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５０：５１−６０ （１９９７））。
【０１５４】
以下のように、個々の化合物がこれらの膜に対する１２５ＩＦＳＨの結合を阻害するかどうか調べた。
【０１５５】
混合：
・５０μｌの、結合バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２， １ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．１％ＢＳＡを含有する１ｍＭ ＣａＣｌ７）に膜を希釈したもの−シグナル：ノイズ比１０：１となる量の膜を用いる。
【０１５６】
・２５μｌの、サンプルまたは４μｌ非標識ＦＳＨを含有するバッファー（Ｃｏｒｔｅｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ）
・２５μｌの、１２５ＩＦＳＨ（３０，０００ｃｐｍ／ウェル）
室温で２時間インキュベートし、前処理したＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（０．１％ＰＥＩで３０分間ブロッキングしたもの）で濾過する。フィルターを３７℃で乾燥させ、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｅｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いてカウントする。
【０１５７】
ｂ．　結果
上記のようにＦＳＨ−Ｒを発現したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から膜を調製した。これらの細胞は特異的に１２５Ｉ標識ＦＳＨと結合する。１００μＭチアゾリジノンの存在下で結合アッセイを行った場合には、放射性標識ＦＳＨの阻害は見られなかった。従って、チアゾリジノンはＦＳＨ受容体と結合して応答を引き起こすことができるが、ＦＳＨとその受容体との間の相互作用は遮断しない。
【０１５８】
実施例１６
本実施例はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上でのパラレル合成によるライブラリー作製の一般法を示す。
【０１５９】
ステップ１： Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂のＦｍｏｃ脱保護
Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂（負荷量： ０．５３ｍｍｏｌ／ｇ； ２．４ｇ， １．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液で処理し（２ ｘ ２５ｍｌ， １回目は１０分間、２回目は２０分間）、樹脂からＦｍｏｃ保護基を除去した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、およびＣＨ２Ｏ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。
【０１６０】
ステップ２：種々のＦｍｏｃ保護アミノ酸の樹脂への結合
樹脂（１．２７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ ｍｌ）中で膨潤させた。無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（２当量， ２．５４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８９．２ｍｇ， ２．５４４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９６４．２ｍｇ， ２．５４４ｍｍｏｌ）を樹脂に加えた後、ＤＩＥＡ（８８６．３μｌ， ５．０８８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で回転式シェーカーにて一晩振盪した。この混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。
【０１６１】
ステップ３： Ｆｍｏｃ基の脱保護
上記ステップ２に記載のように調製した樹脂（１．２７２ｍｍｏｌ）を再びＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液で処理し（２ ｘ ２５ｍｌ， １回目は１０分間、２回目は２０分間）、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。この混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。
【０１６２】
ステップ４： 種々のアルデヒドとの反応
上記で調製した樹脂を用いる異なるアルデヒドの数に応じた一定数のシンチレーションバイアルに分注した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上の各アミノ酸（０．４２４ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０当量のアルデヒド（４．２４ｍｍｏｌ）および２０当量のメルカプトコハク酸（１．２７ｇ， ８．４８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた反応混合物をＪ−ＫＥＭブロックにて６０℃で４８時間加熱し、混合物を濾過し、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ １０ｍｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ １０ｍｌ）で洗浄した。
【０１６３】
ステップ５： 種々のアミンとの反応
また、用いる異なるアミンの数に応じ、Ｒｏｂｂｉｎｓ装置の４８または９６ウェルに樹脂を分注した。樹脂に結合した酸（０．０２７ｍｍｏｌ）に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＨＯＢＴ（１６．５２ｍｇ， ０．１０８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４１ｍｇ， ０．１０８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次に各ウェルにＤＩＥＡ（３７．６μｌ， ０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、その後１０当量のアミン（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて回転式シェーカーで一晩回転させた。次にこの混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ ｘ ２ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。
【０１６４】
ステップ６： 固相支持体からの切断
以下の手順に従い、同定のためにこれらの生成物を固相支持体から切断した。各ウェルに９５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。樹脂を１時間静置し、この溶液を４８または９６ウェルＲｏｂｂｉｎｓマイクロタイタープレートへ濾過した。各ウェル中の樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄した。溶液を窒素流下で濃縮し、Ｓａｖａｎｔ中で真空下で乾燥させた。これらの化合物をＧｉｌｓｏｎ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、必要な画分をＳａｖａｎｔで濃縮した。最終生成物をＬＣ／ＭＳで同定した。作製されたライブラリーの構造を下表に示す。
【０１６５】
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【０１６６】
【化４４】スキーム１　実施例１７〜１９の場合
2004505051.tif 000088
ａ） ＣＨ３ＣＮ， ８０℃； ｂ） ＲＮＨ２， ＨＡＴＵ， ＤＩＡＥ， ＤＭＦ
実施例１７
［３−［３−｛アミノカルボニル｝フェニル−２−｛４−ヘキサ−１−イニル｝フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸の製造
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の３−アミノベンズアミド（５．４ｇ， ４０ｍｍｏｌ）、４−ヘキサ−１−イン−１−イル−ベンズアルデヒド（７．３ｇ， ４０ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（１８ｇ， １２０ｍｍｏｌ）溶液を４８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化させて標題化合物を得た。融点２１０〜２１２℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， １２．７７ （ブロード ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＦＩ ＮＥＧ） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ−Ｚ）−。
【０１６７】
実施例１８
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５（２−｛３−エトキシ−４−メトキシフェニル｝ −エチルアミノ−２−オキソエチル）−２−｛４−ヘキサ−１−イニルフェニル｝−４−オキソ−１，−３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
メタノール（２２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の［３−［３−｛アミノカルボニル｝フェニル−２−｛４−ヘキサ−１−イニル｝フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（１．８ｇ， ４．１ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（０．５７ｇ， ３．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を塩化メチレンでおよび１Ｎ塩酸とともに粉砕し、固体粗生成物であるトランスおよびシス異性体２．３／１混合物を濾過により回収し、乾燥させた。ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のこの粗生成物、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（０．９ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７ｇ， ５．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この樹脂をカラムクロマトグラフィー（Ｚｏｒｐａｘ ＰＲＯ Ｃ１８， アセトニトリル／水 ６０／４０）で精製して標題化合物を得た（０．４６ｇ， １８％）。融点１３０〜１３３℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ．ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）； 元素分析；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ： ６６．０４， Ｈ： ５．５４， Ｎ： ６．４２， 実測値：Ｃ： ６５．８３， Ｈ： ５．６７， Ｎ： ６．０９。
【０１６８】
実施例１９
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２）−４−ヘキサ−１−イニルフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
上記実施例と同様、［３−［３−｛アミノカルボニル｝フェニル−２−｛４−ヘキサ−１−イニル｝フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（３．７ｇ， ８．２ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−３−メトキシフェネチルアミン（２．１２ｇ， １６．４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（４．１１ｇ， １０．８ ｍｍｏｌ）を反応させて標題化合物（１．４ｇ， ２８％）を得た。融点１５４〜１５７℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ３．５ Ｈｚ， ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．； ＭＳ （ＦＩＰＯＳ） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）： 元素分析；Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ： ６８．４９， Ｈ： ６．４０， Ｎ： ６．８５， 実測値：Ｃ： ６８．１５， Ｈ： ６．４２， Ｎ： ６．７８。
【０１６９】
【化４５】スキーム２　実施例２０〜３７、４３〜４７の場合
2004505051.tif 000089
ａ） ＣＨ３ＣＮ， モレキュラーシーブス４Ａ， ８０℃； ｂ） ＤＢＵ， ＭｅＯＨ， ＴＨＦ， ７０℃； ｃ） ＰｈＣＨ２Ｂｒ， Ｋ２ＣＯ３； ｄ） ＥｔＯＡｃで再結晶化； ｅ） ＴＦＡ， チオアニソール； ｆ） ＲＮＨ２， ＨＡＴＵ， ＤＩＡＥ， ＤＭＦ； ｇ） Ｒ’Ｘ， Ｋ２ＣＯ３， ＤＭＦ
実施例２０
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。このフラスコに３−アミノベンズアミド（５．４ｇ， ４０ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．２ｇ， ４８ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（３００ｍＬ）中、８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（１８．０ｇ， １２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で１時間冷却し、濾過して、標題化合物を白色の固体として得た（１１．８ｇ， ６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６１． 元素分析；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９２， Ｈ， ４．７９， Ｎ， ６．０６． 実測値：Ｃ， ６１．５２， Ｈ， ４．３５， Ｎ， ８．８９。
【０１７０】
実施例２１
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
｛（２，５−トランス）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（３．０ｇ， ６．５ｍｍｏｌ）を７０℃でメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＥ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１１．９ｇ， ７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４０％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションした際にトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この物質に対して分取ＨＰＬＣ（定組成， ４０％アセトニトリル／水）を行い、標題化合物を精製した（８３０ｇ， ２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９３ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６１． 元素分析； Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９２， Ｈ， ４．７９， Ｎ， ６．０６． 実測値：Ｃ， ６１．３０， Ｈ， ４．６４， Ｎ， ５．７１。
【０１７１】
実施例２２
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（８．００ｇ， １７．３ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（３１．６ｇ， ２０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物が得られた。この粗物質をＤＩＥＡ（３．０６ｇ， ２３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４．２９ｇ， ２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８．７ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、粗生成物が黄色の油状物として得られた。この混合物の一部（４ｇ）を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して標題生成物を得た（１．１０ｇ， ３７％）。シスエピマー：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］−＝６３９。
【０１７２】
元素分析；Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６７．５９， Ｈ， ５．８３， Ｎ， ６．５７． 実測値：Ｃ， ６７．１６， Ｈ， ５．８２， Ｎ， ６．３９。
【０１７３】
実施例２３
３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（８．００ｇ， １７．３ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（３１．６ｇ， ２０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質をＤＩＥＡ（３．０６ｇ， ２３ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４．２９ｇ， ２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８．７ｇ， ２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物の一部（４ｇ）を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して標題生成物を得た（１．５２ｇ， ５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ６３９． 元素分析；Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６７．５９， Ｈ， ５．８３， Ｎ， ６．５７． 実測値：Ｃ， ６５．６８， Ｈ， ５．６３， Ｎ， ６．２２。
【０１７４】
実施例２４
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸ベンジルの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［ベンジルオキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＥ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１．８７ｇ， １２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６０：４０であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３４０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後反応が完了した。このＤＭＦを酢酸エチルと食塩水とで２回分液した。有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。この有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をエーテル（１８０ｍＬ）中で１時間粉砕した。この懸濁液を濾過して、白色粉末状の固体を得た。この物質を加熱しながら酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。これを２時間冷蔵庫に入れた後に濾過した。シス：トランス比は著しく高まった。この再結晶化を２回繰り返して、標題化合物を純粋なシスエピマーとして得た（６０ｍｇ， １０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９３ （１Ｈ， ｂ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， ２Ｈ， ３ Ｈｚ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５３． 元素分析；Ｃ３２Ｈ２８ Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６９．５５， Ｈ， ５．１１， Ｎ， ５．０７． 実測値：Ｃ， ６８．５４， Ｈ， ４．８１， Ｎ， ４．９５。
【０１７５】
実施例２５
［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）酢酸の製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸ベンジル（１．０ｇ， １．８ｍｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびチオアニソール（１．８ｇ， １５ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、淡黄色の油状物を得た。この油状物を攪拌したジエチルエーテルに浸漬し、この懸濁液を２４時間攪拌した。この混合物を濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た（６４０ｍｇ， ９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３７１． 元素分析； Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ５８．０６， Ｈ， ４．３３， Ｎ， ７．５２． 実測値：Ｃ， ５７．９０， Ｈ， ４．３４， Ｎ， ５．２０。
【０１７６】
実施例２６
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）酢酸（６５０ｍｇ， １．８ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（２７０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（２７０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８１１ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物として粗生成物を得た。この標題生成物（３１７ｍｇ， ３２％）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール： ＤＣＭ）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５５０． 元素分析； Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６３．３７， Ｈ， ５．６８， Ｎ， ７．６４． 実測値：Ｃ， ６１．５７， Ｈ， ６．１９， Ｎ， ６．８７。
【０１７７】
実施例２７
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（５０ｍｇ， ０．０９ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ， ５ｍＬの水に溶解）を加えた。この反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール： ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た（３２ｍｇ， ６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４。
【０１７８】
上記の手順を用い、アルキル化剤を変えて以下の実施例を行った。
【０１７９】
実施例２８
３−［（２，５−シス）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
ヨウ化エチルから（７１％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８。
実施例２９
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−アリルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
臭化アリルから（４７％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０。
【０１８０】
実施例３０
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
ヨウ化イソプロピルから（３８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
【０１８１】
実施例３１
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
２，２，２−トリフルオロエチルトリフレートから（２２％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２。
【０１８２】
実施例３２
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−プロパ−２−イルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
臭化プロピニルから（４８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０１８３】
実施例３３
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ブタ−２−イルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
臭化ブタ−２−イルから（１８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【０１８４】
実施例３４
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−｛４−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］フェニル｝−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
臭化２−メチル−プロパ−２−エニル（２３％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０１８５】
実施例３５
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
臭化シクロプロピルメチルから（３８％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０１８６】
実施例３６
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ブトキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
２−ヨードブタンから（３０％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０１８７】
実施例３７
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−イソブトキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
ヨウ化イソブチルから（２１％）： ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０１８８】
【化４６】スキーム３　実施例３８〜４２， ７６〜７９の場合
2004505051.tif 000090
ａ） ＣＨ３ＣＮ， モレキュラーシーブス４Ａ， ８０℃； ｂ） ＤＢＵ， ＭｅＯＨ， ＴＨＥ， ７０℃； ｃ） ＲＮＨ２， ＨＡＴＵ， ＤＩＡＥ， ＤＭＦ
【０１８９】
実施例３８
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−プロポキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。３−アミノベンズアミド（１．０９ｇ， ８ｍｍｏｌ）および４−プロポキシ−ベンズアルデヒド（１．５７ｇ， ９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（３．６ｇ， ２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で１時間冷却し、濾過して白色の固体として標題化合物を得た（１．９０ｇ， ５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．８５ （ｔ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ．９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＦＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４１３． 元素分析； Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ， ６０．８５， Ｈ， ５．３５， Ｎ， ６．７６． 実測値：Ｃ， ６０．４９， Ｈ， ５．３１， Ｎ， ６．５１。
【０１９０】
実施例３９
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−プロポキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−プロポキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２．２７ｇ， １５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６５：３５であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質の一部（３５０ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１２０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１９５ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製してシス型の標題生成物を得た（１１０ｍｇ， ２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）．． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５９２． 元素分析； Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９５， Ｈ， ６．３０， Ｎ， ７．１０． 実測値：Ｃ， ６２．５６， Ｈ， ６．３３， Ｎ， ６．７６。
【０１９１】
実施例４０
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−プロポキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−プロポキシフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（５００ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）を８０℃でメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＥ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２．２７ｇ， １５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間攪拌した。分析的ＨＰＬＣ（定組成， ４５％アセトニトリル／水）によれば、二成分の比は６５：３５であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとで分液した。酢酸エチル画分をさらに２回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質の一部（３５０ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１２０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１９５ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（４０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製してトランス型の標題生成物を得た（１８０ｍｇ， ４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ） ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５９２． 元素分析； Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６４．９５， Ｈ， ６．３０， Ｎ， ７．１０． 実測値：Ｃ， ６３．８２， Ｈ， ６．２１， Ｎ， ７．０６。
【０１９２】
実施例４１
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス（８ｇ， ４Ａ）の入ったバンプトラップを取り付けた。６−アミノニコチミド（１．００ｇ， ７．３ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．８７ｇ， ８．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸（３．３ｇ， ２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５時間攪拌した。沈殿を濾過して、主としてシス型の標題生成物を得た（２．４４ｇ， ７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ， ２ Ｈｚ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０−６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４６２。
【０１９３】
元素分析； Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６５．６１， Ｈ， ５．６６， Ｎ， ８．７４． 実測値：Ｃ， ５９．２９， Ｈ， ５．１３， Ｎ， ７．７９。
【０１９４】
実施例４２
６−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊ｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ニコチンアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（１．０ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１．２５ｇ， ３．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−エトキシ−フェネチルアミン（６４４ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３０ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素下で１５時間攪拌し、その時点で反応が完了していることが薄層クロマトグラフィーにより分かった。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回、さらに３Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層を濾過して、白色の固体として標題生成物を得た（５６０ｍｇ， ４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， ｄｄ， ８ Ｈｚ， ２ Ｈｚ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７０−６．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６４． 元素分析； Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６５．６１， Ｈ， ５．６６， Ｎ， ８．７４． 実測値：Ｃ， ５９．２９， Ｈ， ５．１３， Ｎ， ７．７９。
【０１９５】
実施例４３
Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
３−メトキシ−４−エトキシ−フェネチルアミン（１０．０ｇ， ５１ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（７．１ｇ， ５５ｍｍｏｌ）とともにトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を無水トリフルオロ酢酸（１２．９ｇ， ５５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を３Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た（１１．６ｇ， ７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， ７ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， １ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， ７ Ｈｚ， １ Ｈｚ）， ３．９５ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９２． 元素分析； Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３の計算値：Ｃ， ５３．６１， Ｈ， ５．５４， Ｎ， ４．８１． 実測値：Ｃ， ５１．９０， Ｈ， ５．０５， Ｎ， ４．５４。
【０１９６】
実施例４４
Ｎ−［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５００ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（７６５ｍｇ， ３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＨＩＯ３（２６４ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ， １７ｍＬの水に溶解）で処理した。反応混合物を遮光し、窒素下で２０時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと薄い重亜硫酸ナトリウム溶液とで分液した。酢酸エチル層をもう１回重亜硫酸塩液で洗浄した後、重炭酸液で洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題生成物を得た（５７５ｍｇ， ８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＮＥＧ）： ［Ｍ−Ｈ］−−４１６。元素分析； Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ３の計算値：Ｃ， ３７．４３， Ｈ， ３．６２， Ｎ， ３．１８． 実測値：Ｃ， ３６．７６， Ｈ， ３．４３， Ｎ， ３．１８。
【０１９７】
実施例４５
２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの製造
Ｎ−［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ， ４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ， ２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を得た（１．４ｇ， ８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ， ６ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ３Ｈ， ６ Ｈｚ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２２． 元素分析； Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２としての計算値：Ｃ， ４１．１４， Ｈ， ５．０２， Ｎ， ４．３６． 実測値：Ｃ， ４０．３６， Ｈ， ４．７５， Ｎ， ３．７５。
【０１９８】
実施例４６
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）酢酸（２４０ｍｇ， ０．６５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（２９６ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）、２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２５０ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を２時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回、さらに３Ｎ ＨＣＩで２回洗浄した。この酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題生成物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ， ２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ３．８９ （ｑ， ２Ｈ， ８ Ｈｚ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６７６． 元素分析； Ｃ２９Ｈ３０ＩＮ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ６３．３７， Ｈ， ５．６８， Ｎ， ７．６４． 実測値：Ｃ， ６１．５７， Ｈ， ６．１９， Ｎ， ６．８７。
【０１９９】
実施例４７
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２−｛［２−（５−エトキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（６３ｍｇ， ０．０９０ｍｍｏｌ）を臭化ベンジル（３４ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ， ５ｍＬの水に溶解）を加えた。この反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を酢酸エチルと食塩水とで２回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。この粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール：ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た（２０ｍｇ， ２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， ８ Ｈｚ）， ７．３０−７．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ， １８ Ｈｚ， ９ Ｈｚ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ， ８ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳＩ−ＰＯＳ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６６． 元素分析； Ｃ３６Ｈ３６ＩＮ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ， ５６．４７， Ｈ， ４．７４， Ｎ， ５．４９． 実測値：Ｃ， ５５．８９， Ｈ， ４．９５， Ｎ， ５．２１。
【０２００】
【化４７】スキーム４　実施例４８〜５０， ６１〜６３， ６８〜７５の場合
2004505051.tif 000091
2004505051.tif 000092
ａ） ＣＨ３ＣＮ， モレキュラーシーブス４Ａ， ８０℃； ｂ） ＢＯＰ， ＤＩＥＡ， ＴＨＦ６時間、その後１．１５当量のＮａＢＨ４で還元； ｃ） ＬｉＣｌ， ＬｉＴＭＳ２， ＲＸ， −７８℃〜−４０℃； ｄ） ＮＨ４ＯＨ， ＣＨ３ＯＨ； ｅ） Ｊｏｎｅｓ酸化， Ｏ℃； ｆ） ＲＮＨ２， ＨＡＴＵ， ＤＩＡＥ， ＤＭＦ， ｇ） ＭＣＰＢＡ， ＮＭＰ， ６０℃。
【０２０１】
実施例４８
［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸の製造
室温にて窒素下、アセトニトリル（２００ｍｌ）中、３−アミノ安息香酸メチル（１８．１２ｇ， １１９．８６５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２５．４４ｇ， １１９．８６５ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（２７．００ｇ， １７９．７９８ｍｍｏｌ）を還流下で４日間加熱した。得られた褐色の溶液を真空濃縮した。この褐色のシロップを水とＣＨ２Ｃｌ２（各４００ ｍｌ）とで分液し、抽出、分離、ＭｇＳＯ４での乾燥、および真空濃縮を行って褐色のシロップとした。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１， ２Ｌ）、（２：１， ２Ｌ）、（１：１， ４Ｌ）、（１：１．５， ２Ｌ）で溶出する重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィーで橙色の粉末を得た（４８．５７ｇ， 収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３７， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２６， ３．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４２， ３．９４， １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８９， ０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．６６ （ｓ ブロード， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］−４７６。
【０２０２】
実施例４９
３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルの製造
室温にて窒素下、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（４．９０ｇ， １０．２７７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．０ｇ， １１．３０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｍｌ， １３．３６０ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。これらの試薬を加えると、最初の黄色の溶液は褐色に変わった。この褐色の溶液を０℃まで冷却し、その時点でＮａＢＨ４（４５０ｍｇ， １１．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が３０分ほど続いた後、若干曇りのある褐色の溶液を室温まで徐々に温めながら６０時間攪拌した。得られた暗褐色の溶液を真空濃縮して褐色のシロップとした。ＥｔＯＡｃと冷２Ｎ ＨＣｌ水溶液（各２５０ｍＬ）とで分液し、抽出、分離を行った。水層をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップとした。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０Ｍ負荷）（３：１／ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ （１ Ｌ）， ２：１／ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ （３ Ｌ））により、標題化合物を淡褐色の粉末として得た（２．８１ｇ， 収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０２， ０．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｑ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７９， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９５， １．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ７５％。
【０２０３】
実施例５０
３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の（５．５７ｇ， １１．６６４ｍｍｏｌ）から始め、上記実施例の手順に従って製造し、標題化合物を褐色粉末として得た（１．７８ｇ， 収率３５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９。
【０２０４】
【化４８】スキーム５　実施例５１〜６０， ６４〜６７の場合
2004505051.tif 000093
2004505051.tif 000094
ａ） ＮＨ４ＯＨ， ＣＨ３ＯＨ； ｂ） Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ， ピリジン， ０℃； ｃ） Ｒ”ＮＨ２， ベンゼン， 還流； ｄ） Ｊｏｎｅｓ酸化， ０℃； ｅ） Ｒ”ＮＨ２， ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３， ＨＯＡｃ， ＣＨ２Ｃｌ２， 室温； ｆ） ＡｃＣｌまたはＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ， Ｃｓ２ＣＯ２， ＤＭＦ， 室温； ｇ） （Ｒ”Ｓ）２， ＮａＢＨ４， ＤＭＦ， ５５℃； ｂ） ｎ＝１のときＨ２Ｏ２， Ｈ２０， ＨＯＡｃ， ０℃， ｎ＝２のときＨ２Ｏ２， アセトン， ４５℃
【０２０５】
実施例５１
４−メチルベンゼンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
ピリジン（２０ｍｌ）中、３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（５００ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃に冷却し、塩化トシル（３８１ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温にて窒素下で１８時間攪拌した。減圧下４０℃にて溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍｌ）で処理し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチル（５ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノールで溶出して、１７５ｍｇ（収率２６％）の標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０−６．８ （ｍ， １７Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０， ２．１３ （ｍｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３。
【０２０６】
実施例５２
メタンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
６９０ｍｇの３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド、４０８ｍｇの塩化メタンスルホニル、１５ｍｌのピリジンおよびその他全ての試薬の量をこの割合に合わせて用いること以外は上記実施例と同じ手順を用い、５００ｍｇ（収率６３％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７。
【０２０７】
実施例５３
３−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル｝ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、４−メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル（４１０ｍｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（２８８ｍｇ， ２．７２ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下で９時間還流した後、溶液を蒸発させ、残渣をさらに真空下７０℃で８時間乾燥させた。ガム質の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、水（２ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ＣＨ２Ｃｌ２中２５％メタノールで溶出して１７０ｍｇ（収率３５％）の標題化合物を白色泡沫として得た。１ＨＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６。
【０２０８】
実施例５４
３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
メタンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル （５．０ｇ， ９．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１８０ｍｌ）に懸濁し、３，４−ジメトキシフェネチルアミン（５．５ｇ， ２８．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素下で還流しながら６．５時間加熱した。ベンゼンを蒸発除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）で希釈し、水（７ ｘ １２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させて油状物を得た（８．５ｇ）。この油状物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２０ｍｌ， １１８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で還流しながら２０時間加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、水（１０ ｘ １２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中４．５％メタノールで溶出し、１．７ｇ（二段階反応で収率３０％）の標題化合物を青白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．９−６．６ （ｍ， １６ Ｈ）， ６．４７， ６．４６ （ｓｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．０１， ４．９９ 　　　 （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ４．３４， ４．２３ （２ｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７１， ３．７０ （２ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２； 元素分析Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ １／２ Ｈ２Ｏの計算値： Ｃ，６７．７１ Ｈ，６．１７ Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６７．４０ Ｈ，６．４５４ Ｎ，６．７５； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５４からなることが判明した。
【０２０９】
この化合物（０．９ｇ， １．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）／エチルエーテル（２ｍｌ）溶液に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。窒素下０℃で、この溶液にエーテル（１．５ｍｌ）中１ＭのＨＣｌ（気体）を加えたところ、すぐに結晶物質が生じた。得られた懸濁液を窒素下０℃で２時間攪拌した。この結晶物質を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、０．８９ｇ（収率９０％）の標題化合物の塩酸塩を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．０−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５６， ６．５３ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．０１， ５．００ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約）， ４．５１， ４．３８ （ｍｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７５， ３．７２ （２ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５４からなることが判明した。
【０２１０】
実施例５５
３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
７００ｍｇのメタンスルホン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル、７８０ｍｇの４−エトキシ−３−メトキシ−フェネチルアミン、および２５ｍｌのベンゼンを用いること以外は上記実施例の手順を用い、１７０ｍｇ（収率３０％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６。
【０２１１】
実施例５６
３−｛５−（２−｛アセチル［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−アミノ｝エチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２１２ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の塩化アセチル（５０ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて窒素下で４０時間攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノールで溶出し、 ６２ｍｇ（収率５８％）の標題化合物を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．９−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４５ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．００， ４．９８ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１） ４．３５−４．２２ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．８６， １．８４ （２ｓ， ３Ｈ）．； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９６％の純度で、シス／トランス異性体比４６／５０からなることが判明した。
【０２１２】
実施例５７
３−（２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−｛２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２１２ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて窒素下、この懸濁液にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（７３ｍｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて窒素下で２０時間攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％メタノールで溶出し、標題化合物５６ｍｇ（収率５０％）を青白色の泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．０−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５０， ６．４７ （２ｓ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ５．００， ４．９８ （２ｓ， ２Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１） ４．３０， ４．２７ （ｍｍ， １Ｈ， シス／トランス異性体比約１／１）， ３．７３， ３．７２， ３．７１， （３ｓ， 各３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９０； 分析的ＨＰＬＣによれば、この化合物は９９％の純度で、シス／トランス異性体比４８／５２からなることが判明した。
【０２１３】
実施例５８
３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（２．００ｇ， １０．９７６ｍｍｏｌ）にピリジン（１．７４ｇ， ２１．９５１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．６３ｇ， １４．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で６３時間攪拌した。この黄色溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ ｘ ５０ｍｌ）で分液し、抽出、分離、ＭｇＳＯ４による乾燥、濾過および真空濃縮を行って青白色のシロップとしてメタンスルホン酸３，４−ジメトキシフェネチル（２．４６ｇ， 収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２８３。
【０２１４】
室温にて窒素下、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のこの化合物（１．７８ｇ， ６．８３８ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で３回脱気し、真空で窒素置換した。このとき、ヒドロ亜硫酸ナトリウム一水和物（４６０ｍｇ， ８．２０６ｍｍｏｌ）を加えると青色の混合物となった。この青色の混合物を室温で６３時間攪拌した。得られた白色の混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とで分液し、抽出、分離を行った。有機層を水（３ ｘ １５ｍｌ）および食塩水（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（６：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）に付し、３，４−ジメトキシフェネチルチオールとしての黄色のシロップを得た（７８０ｍｇ， 収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋ダイマー−２Ｈ］＋ ３９４。
【０２１５】
室温にて窒素下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中この化合物（３７０ｍｇ， １．８６６ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で３回脱気し、真空で窒素置換した。この黄色の溶液に水素化ナトリウム（８１ｍｇ， ２．０２２ｍｍｏｌ）を加えると最初は灰色の混合物となり、３０分間攪拌したところ最後には黄色の溶液となった。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−｛３−［３−（アミノ−カルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル（８１８ｍｇ， １．５５５ｍｍｏｌ）を５５℃に加熱し、このときＤＭＦ（１０．５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシチオールナトリウムを２０分間かけて滴下した。得られた褐色の溶液を５５℃で６時間加熱した。この暗褐色の溶液を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で分液し、抽出、分離を行った。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出、分離した。全ての有機層を合わせ、水（２ ｘ １５ｍｌ）、食塩水（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物をトランス３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの黄色の泡沫として得た（４６０ｍｇ， 収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７９， ４．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５３ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９。
【０２１６】
この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を青白色粉末として得た（１３０ｍｇ， 収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９　分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度９０％， トランス異性体８０％， シス異性体２０％。
【０２１７】
実施例５９
３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］スルフィニル｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
０℃にて窒素下、水（２ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（３００ｍｇ， ０．４７６ｍｍｏｌ）に酢酸（５ｍｌ）、次いで過酸化水素（３０％水溶液， ０．５ｍｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を０℃で３時間攪拌した。ＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２と水（各５０ｍｌ）とで分液し、抽出、分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると黄色のシロップが得られた。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）， ５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ））に付し、標題化合物を白色泡沫として得た（３０７ｍｇ， 収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１０， １．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５。この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た（１０７ｍｇ， 収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５　分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度７５％， トランス異性体４６％， シス異性体５４％。
【０２１８】
実施例６０
３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］スルホニル｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、アセトン（１５ｍｌ）中の３−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１３０ｍｇ， ０．２０７ｍｍｏｌ）に過酸化水素（３０％水溶液， １５ｍｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を４５℃で４８時間加熱した。室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）でクエンチした後、水とＣＨ２Ｃｌ２（各５０ｍｌ）とで分液した。抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（４０ｍｇ， 収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９０， １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］−６５９。この化合物を還流ＴＨＦ中のＤＢＵを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た（２０．４ｍｇ， 収率５０％）。シス：トランス比２０：８０混合物。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９　分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ ８４％， トランス異性体８５％， シス異性体８％。
【０２１９】
実施例６１
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルの製造
０℃にて窒素下、ＴＨＦ（１００ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム（４８．３７ｍｌ， １２０．９１７ｍｍｏｌ， ヘキサン中２．０Ｍ溶液）をシリンジで加え、５時間攪拌した。この淡黄色の溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３２．００ｇ， １１５．６６ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えたところ、ガスが発生した。得られた無色の溶液を０℃で２５分間攪拌した。 −４５℃にてＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（２４．２７ｇ， ５２．５７３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８．９１ｇ， ２１０．２９０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１８２ｍｌ溶液）中の １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウムを、反応温度が−４５℃＋／−３℃（約４分）となるような速度で加えた。得られた暗褐色の混合物を−７８℃で３．５時間攪拌した。この暗褐色の溶液にヨードメタン（７．１８ｇ， ２６２．８６３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２．５時間攪拌した。得られた暗紫色の溶液を−４０℃まで温めたところで、飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）でクエンチした。得られた褐色の溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で分液し、抽出、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。ＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ−７５（７５−Ｌカートリッジ）（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１（１６Ｌ）， ２：１（１２Ｌ）， １：１（１６Ｌ）， ０：１（８Ｌ））に付した。透明な画分を回収し、標題化合物の黄色泡沫を得（９．７１ｇ， 収率３９％）、出発物質を回収した（１２．１８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５３， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２．７８， ０．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ ブロード， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．７３， １．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．９３， １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９３， １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ９２％。
【０２２０】
実施例６２
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルの製造
アルキル化剤として臭化アリルを用いること以外は上記実施例の手順を用い、標題化合物を黄色の粉末として得た（７９０ｍｇ， 収率３６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４。
【０２２１】
実施例６３
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて大気中へ開放したコートフラスコ中で、メチルアルコール（１５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１．００ｇ， ２．０９４ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（２０ｍｌ， ３０％水溶液）を加えた。得られた曇りのある褐色の混合物をテフロンスクリューキャップで密閉し、４日間攪拌した。この黄色の溶液を真空濃縮すると褐色のシロップとなった。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色泡沫として得た（６４０ｍｇ， 収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０２， ２．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．７８， ０．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７８， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ９９％ 純度。
【０２２２】
実施例６４
メタンスルホン酸２−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステルの製造
０℃にて窒素下、ピリジン（５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ， ０．４３３ｍｍｏｌ）に塩化メタンスルホニル（１４８ｍｇ， １．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を０℃で２時間攪拌した。この赤色の溶液を真空濃縮すると赤色のシロップとなった。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して黄色の粉末を得た（１３０ｍｇ， 収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１。
【０２２３】
実施例６５
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステル（１１０ｍｇ， ０．２０４ｍｍｏｌ）に３，４−ジメトキシフェネチルアミン（２００ｍｇ， １．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を７５℃で６時間加熱した。真空濃縮すると褐色のシロップとなった。重力によるＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（８０ｍｇ， 収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．２４ （ｓ ブロード， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１１， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６３ （ｄ，． Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ ブロード， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６． 分析値：ＲＰ−ＨＰＬＣ ８９％ 純度。
【０２２４】
実施例６６
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェネタンチオール（９７ｍｇ， ０．４８９ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（２０ｍｇ， ０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。室温にて窒素下、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステル（１１０ｍｇ， ０．２０５ｍｍｏｌ） にＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，４−ジメトキシに３，４−ジメトキシフェネタンチオールのナトリウム塩を加え、５５℃で３時間加熱した。得られた黄色の溶液を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で分液、抽出、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た（４１０ｍｇ， 収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１８， １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３。
【０２２５】
実施例６７
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］チオ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、３，４−ジメトキシフェニルエタンチオールの代わりに４−エトキシ−３−メトキシフェネタンチオールを用いて、標題化合物を黄色の粉末として得た（２２０ｍｇ， 収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７。
【０２２６】
実施例６８
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
０℃にて窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）にクロロクロム酸ピリジニウム（４．５１ｇ， ２０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。この橙色の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１．００ｇ、２．０９４）を３０分間かけて滴下した。得られた暗褐色の混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、抽出、分離した。有機層を水（２ ｘ １５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｓカートリッジ）（１：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）に付し、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−アルデヒルエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを黄色の粉末として得た（６１７ｍｇ， 収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６３， ０．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６。
【０２２７】
室温にて窒素下、ジクロロエタン（５ｍｌ）中のこのアルデヒド（１００ｍｇ， ０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ， ０．３１５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（４５ｍｇ， ０．２３１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２μＬ）を加えた。 得られた黄色の混合物を室温で９０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、有機層を抽出、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮して褐色のシロップを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｓ）（３．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを褐色の粉末として得た（６８ｍｇ， 収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｓ ブロード， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５。この化合物（２５０ｍｇ． ０．３８２ｍｍｏｌ）をメタノール中のアンモニアと反応させて標題化合物を黄色の粉末として得た（１１０ｍｇ， 収率４５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４０　分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ 純度９４％。
【０２２８】
実施例６９
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（１６０ｍｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（１６ｍｌ）に溶解し、窒素下で−１０℃に冷却した。この透明な溶液に１．４ＭのＪｏｎｅｓ試薬（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した。これをメタノール（１ ｍｌ）で、３分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）で、さらに３分後に酢酸（１ｍｌ）で処理して濾過した。蒸発させた後、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノールで溶出して、７０ｍｇ（収率４４％）の標題化合物を泡沫として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．７ （ブロード， １Ｈ）， ７．９−６．７ （ｍ， １３Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ） ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２。
【０２２９】
実施例７０
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸
上記実施例の手順を用い、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチル（４００ｍｇ， ０．７９４ｍｍｏｌ）を標題化合物：黄色の泡沫に変換した（２７５ ｍｇ， 収率６７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８。
【０２３０】
実施例７１
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルの製造
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（２４０ｍｇ， ０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、室温にて窒素下、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−メトキシフェネチルアミン（１１４ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）− Ｎ， Ｎ， Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオルホスフェート（２３３ｍｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて窒素下で２０時間攪拌した。これを酢酸エチル（２２０ｍｌ）で希釈し、食塩水（３ ｘ ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中１．５％メタノールで溶出して、２５０ｍｇ（収率７６％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．９−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ） ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７， ３．８４ （ｓｓ， それぞれ３Ｈ）， ３．５８， ３．５０ （ｍｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６９。
【０２３１】
実施例７２
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（２３０ｍｇ， ０．４４４ｍｍｏｌ）から３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−アリル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを黄色の粉末として得た（２９０ｍｇ， 収率９４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５。
【０２３２】
この化合物（２３０ｍｇ， ０．３３１ｍｍｏｌ）をメタノール中でアンモニアとともに攪拌し、標題化合物を黄色のシロップとして得た（１９０ｍｇ， 収率８４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５。
【０２３３】
実施例７３
｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸の製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ， ０．４３ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、窒素下で−１０℃に冷却した。この溶液に１．４ＭのＪｏｎｅｓ試薬（０．５ｍｌ）を５分間かけて加えた。この橙色の混合物を−１０℃で２時間攪拌した。この混合物をメタノール（１ｍｌ）で、３分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）で、さらに３分後に酢酸（１ｍｌ）で順次処理し、濾過した。蒸発させた後、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ４０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノールで溶出して、１００ｍｇ（収率４０％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０−６．８ （ｍ， １３Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ） ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７． 元素分析； Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ． １／２Ｈ２Ｏの分析値：Ｃ， ６４．２９．Ｈ， ５．１８． Ｎ， ５．７７． 実測値：Ｃ， ６４．２８．Ｈ， ５．２７． Ｎ， ５．５８。
【０２３４】
実施例７４
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（９０ｍｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２９．３ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシフェン−エチルアミン（４４．２ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６．２ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下で２０時間攪拌した後、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水（３ ｘ １８ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノールで溶出して、７４ｍｇ（収率６０％）の標題化合物を白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２−６．７ （ｍ， １６Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４。
【０２３５】
実施例７５
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−メチル−１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの製造
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−｛［２−（３−エメトキシ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミノ−２−オキソエチル｝−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ベンズアミド（７７０ｍｇ， １．１８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２ｇ， 純度６０％， ７ｍｍｏｌ）で処理した。 得られた溶液を６０℃にて窒素下で２日間攪拌した。６０℃にて減圧下で溶媒を全て除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４５ｍｌ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＣＨ２Ｃｌ２ 中３％メタノールで溶出し、６９５ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２４−６．７１ （ｍ， １６Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｑ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８６。
【０２３６】
実施例７６
２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−アセチルフェニル）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの製造
アセトニトリル（３００ｍｌ）中、３−アミノアセトフェノン（１３．５ｇ， １００ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２１．２ｇ， １００ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（４５ｇ， ３００ｍｍｏｌ）を４８時間還流加熱した。この混合物を真空濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルとともに２回粉砕し、合わせたエーテル抽出液を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た（８．５ｇ， １８ｍｍｏｌ）。アセトニトリル（２００ｍｌ）中のこの生成物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６ｇ， ３６ｍｍｏｌ）を２０時間還流加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル／１Ｎ塩酸とともに粉砕した。この、トランス・シス比５５／４５の混合物である固体粗生成物を濾過により回収し、乾燥させて、［３−（３−アセチルフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸（５．２ｇ， ６１％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０２３７】
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、この生成物（１．２ｇ， ２．６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェニルエチルアミン（０．５ｇ， ２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルメチルアミン（０．４ｇ， ３１ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（１ｇ， ２６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＰＲＯ １８， アセトニトリル／水 ６０／４０）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（融点６５〜６８℃， ０．１３ｇ， ８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４，． ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６３９ （Ｍ＋Ｈ）； 元素分析； Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓ の計算値：Ｃ： ６９．５７， Ｈ： ６．００， Ｎ； ３．７７， 実測値：Ｃ： ６８．１０， Ｈ： ５．８３， Ｎ： ３．７７。
【０２３８】
実施例７７
２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−アセチルフェニル）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの製造
上記実施例のＨＰＬＣクロマトグラフィーから、標題化合物の第二の化合物を白色の固体として得た（０．１９ｇ， １１％）。融点６５〜７０℃； Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ６９．５７， Ｈ： ６．００， Ｎ： ４．３９， 実測値 Ｃ： ６９．０６， Ｈ： ５．９６， Ｎ： ３．９６； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ６．４， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ， ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ６３９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例７８
２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ベンゾイルフェニル）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの製造
これまでの２つの実施例の手順を用い、３−アミノベンゾフェノン（２５ｇ； １２７ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２６．９ｇ， １２７ｍｍｏｌ）、およびメルカプトコハク酸（５７．５ｇ， ３８１ｍｍｏｌ）を反応させて、［３−（３−ベンゾイルフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］酢酸を得た（５２ｇ， ７８％）。
【０２４０】
これまでの２つの実施例の手順を用い、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、この酸（０．５３ｇ， １ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシフェニルエチルアミン（０．２ｇ， １．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ， １．２ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４ｇ， １ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、標題化合物を白色の固体として得た（融点７０〜７２℃， ０．０９ｇ， １３％）。Ｃ４２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ７１．９８， Ｈ： ５．７５， Ｎ： ４．００， 実測値 Ｃ： ７２．３４， Ｈ： ５．４７， Ｎ： ３．７７． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ３．４， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＦＩ ＰＯＳ） ｍ／ｚ ７０１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例７９
２−｛（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−ベンゾイルフェニル）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの製造
上記実施例のＨＰＬＣクロマトグラフィーから、標題化合物である第二の化合物を白色の固体として得た（０．２５ｇ， ３６％）。融点７０〜７２； Ｃ４２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値 Ｃ： ７１．９８， Ｈ： ５．７５． Ｎ： ４．００， 実測値 Ｃ： ７１．９３， Ｈ： ５．６０， Ｎ： 　　　３．７８． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ４．０， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）。
【０２４２】
【化４９】スキーム６　実施例８０〜９１の場合
2004505051.tif 000095
ａ） クロロギ酸４−ニトロフェニル，ピリジン， ＣＨ２Ｃｌ２， ０ ℃； ｂ） Ｒ”’ＮＨ２， ＣＨ２Ｃｌ２， ０℃
【０２４３】
実施例８０
２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル４−ニトロフェニルカルボナートの製造
０℃にて窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）／ピリジン（５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミド（１．７ｇ， ３．８ｍｍｏｌ）をクロロギ酸４−ニトロフェニル （１．１ｇ， ５．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて窒素下で１．５時間攪拌した後、これを水（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２ 中２％メタノールで溶出し、１．９ｇ（収率８３％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４０−６．８０ （ｍ， １７Ｈ， 芳香族性）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ） ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２， ２．２０ （ｍｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８； 元素分析； Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓの計算値：Ｃ， ６３．１５． Ｈ， ４．６６． Ｎ， ６．６９． 実測値：Ｃ， ６２．８６．Ｈ， ４．５５． Ｎ， ６．４７。
【０２４４】
実施例８１
３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−５−（２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルの製造
上記実施例の手順を用い、３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンズアミドの代わりに３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸メチルを用いて、標題化合物を青白色の粉末として得た（２．８３ｇ， 収率８４％）。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０４， ３．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ８．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ＋ ６４３。
【０２４５】
実施例８２
２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
−１０℃にて窒素下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル４−ニトロフェニルカルボナート（２００ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−エトキシ−４−メトキシフェネチル−アミン（２００ｍｇ， １．０３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて窒素下で５時間攪拌した後、これを１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （４ ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２ 中２％メタノールで溶出し、２０４ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０−６．６ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ） ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｔ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８４； 元素分析； Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７Ｓの計算値：Ｃ， ６６．７４．Ｈ， ６．０４． Ｎ， ６．１４。実測値：Ｃ， ６６．７５．Ｈ， ６．２３． Ｎ， ６．０７。
【０２４６】
実施例８３
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステルの製造
上記実施例の手順を用い、３−エトキシ−４−メトキシフェネチル−アミンの代わりに３−フェニル−ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４（ｔ， Ｊ ＝ ６．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ＋ ６７２。
【０２４７】
実施例８４
２Ｓ＊，５Ｒ＊−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−カルバミン酸２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−イル］−エチルエステルの製造
室温にて窒素下、エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．６ｇ， ２０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ， ４８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、５時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させて、淡褐色の固体を得た。この固体物質をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却して結晶化を促進した。白色の結晶物質を濾過により回収し、メタノールですすぎ、真空下で乾燥させて、２．７５ｇ（収率６６％）の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドメトキシオキシムを白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９９％であることが分かった。
【０２４８】
０℃にて窒素下、この化合物（２．５１ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（３６ｍｌ， ３６ｍｍｏｌ）中１Ｍジボランで処理した。この溶液を還流下で２時間加熱した後、０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）および２０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を還流下で１．５時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２．１ｇ（収率６２％）の３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミンを淡褐色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．７０−７．００（ｍ， ３Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ３Ｈ）， １．３１（ｔ， ３Ｈ）。
【０２４９】
実施例８３の手順を用い、代わりに３−エトキシ−４−メトキシベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．００ （ｍ， １６Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ− ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９０．３％であることが分かった。
【０２５０】
実施例８５
２−（３−クロロフェニル）エチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−クロロフェネチルアミンを用い、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４。
【０２５１】
ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９０．８％であることが分かった。
【０２５２】
実施例８６
２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−トリフルオロメトキシフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８０。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９３．９％であることが分かった。
【０２５３】
実施例８７
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．００ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９２．１％であることが分かった。
【０２５４】
実施例８８
２−（３−ヨードフェニル）エチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに３−ヨードフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７０−８．１５ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−ポジティブ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２。ＨＰＬＣにより、この化合物の純度が９１．３％であることが分かった。
【０２５５】
実施例８９
４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ベンジルカルバミン酸２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ＋ ｍ／ｚ ＝ ６８０。
【０２５６】
実施例９０
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルカルバミン酸２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチルの製造
実施例８３の手順を用い、代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ−ｍ／ｚ ＝ ６３８。
【０２５７】
実施例９１
パラレル合成技術によるカルバメート含有ライブラリーの一般的作製方法
室温にて大気中に開放したバイアルにカーボネート樹脂（２０ｍｇ， ３．１８ｍｍｏｌ／ｇ， Ａｒｇｏｎｏｕｔ Ｔｅｃｈ． ＰＩＮ ８００２８９）、対応する市販のアミン（４５０μＬ， ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液）、および２−｛（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝エチル４−ニトロフェニルカルボナートまたは３−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−メチル−５−（２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（３００μＬ， ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液）を加えた。用いた市販の各アミンに含まれている各塩酸当量に対して過剰量のカーボネート樹脂を加えた（２０ｍｇ）。得られた黄色の混合物にキャップをして回転シェーカーで５時間振盪した。この黄色混合物にイソシアネート樹脂（２０ｍｇ， １．４９ｍｍｏｌ／ｇ， Ａｒｇｏｎｏｕｔ Ｔｅｃｈ． ＰＩＮ ８００２６２）を加えて再びキャップをし、室温で１５時間振盪した。各黄色混合物を濾過した。各化合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで精製し、必要な画分を回収し、真空濃縮した。最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析した。
【０２５８】
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【０２５９】
以上の記載は例示を意図するものであって限定されるものではない。以上の記載を読めば、当業者には多くの実施形態が明らかとなろう。従って本発明の範囲は以上の記載に照らして判断されるものではなく、特許請求の範囲およびかかる特許請求の範囲の対象と等価なものの全範囲を参酌して判断されるものである。特許出願および公報をはじめ全ての文献および引用の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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