(57)【要約】本発明は、増強を必要とするヒトに骨増強量のラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、先行するビスホスホネート療法を通して得られた骨量増加を増強する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とするヒトに骨増強量のラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、先行するビスホスホネート療法を通して得られた骨量増加を増強する方法。
【請求項２】
ビスホスホネートが、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムである請求項１記載の方法。
【請求項４】
ビスホスホネートが、リセドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項５】
ビスホスホネートが、リセドロネートナトリウムである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項３記載の方法。
【請求項７】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項６記載の方法。
【請求項８】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項７記載の方法。
【請求項９】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項７記載の方法。
【請求項１３】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項８記載の方法。
【請求項１４】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年であり、アレンドロネートナトリウムが、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の量で投与される請求項８記載の方法。
【請求項１５】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ラロキシフェン塩酸塩が、少なくとも約６ヶ月の期間投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
抑制を必要とするヒトにおいて、ビスホスホネート療法の過程に続いて、骨増強量のラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、骨損失を抑制する方法。
【請求項１８】
ビスホスホネートが、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ビスホスホネートが、リセドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ビスホスホネートが、リセドロネートナトリウムである請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年であり、アレンドロネートナトリウムが、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の量で投与される請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ラロキシフェン塩酸塩が、少なくとも約６ヶ月の期間投与される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
ヒトにおいて、先行するビスホスホネート療法を通して得られる骨量増加を増強するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３４】
ビスホスホネートが、リセドロネート、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムまたはリセドロネートナトリウムである請求項３３または３４記載の使用。
【請求項３６】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項３３〜３５記載の使用。
【請求項３７】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項３３〜３６記載の使用。
【請求項３８】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項３３〜３８記載の使用。
【請求項４０】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項３３〜３８記載の使用。
【請求項４１】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項３３記載の使用。
【請求項４２】
ヒトにおいて、ビスホスホネート療法の過程に続いて、骨損失を抑制するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
ビスホスホネートが、リセドロネート、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムまたはリセドロネートナトリウムである請求項４２記載の使用。
【請求項４５】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項４２〜４４記載の使用。
【請求項４６】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項４５記載の使用。
【請求項４７】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項４２〜４７記載の使用。
【請求項４９】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項４２〜４７記載の使用。
【請求項５０】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項４２〜４７記載の使用。
【請求項５１】
先行してビスホスホネートで処置されたヒトにおける骨量増加を増強するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５２】
ビスホスホネートが、リセドロネート、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムまたはリセドロネートナトリウムである請求項５１または５２記載の使用。
【請求項５４】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項５１〜５３記載の使用。
【請求項５５】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項５１〜５４記載の使用。
【請求項５６】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項５５記載の使用。
【請求項５７】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項５１〜５６記載の使用。
【請求項５８】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項５１〜５６記載の使用。
【請求項５９】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項５１記載の使用。
【請求項６０】
先行してビスホスホネートで処置されたヒトにおける骨損失を抑制するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６１】
ビスホスホネートが、リセドロネート、アレンドロネートまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項６０記載の使用。
【請求項６２】
ビスホスホネートが、アレンドロネートナトリウムまたはリセドロネートナトリウムである請求項６０記載の使用。
【請求項６３】
ラロキシフェンが、その塩酸塩として存在する請求項６０〜６２記載の使用。
【請求項６４】
ラロキシフェン塩酸塩が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与される請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
ラロキシフェン塩酸塩が、約６０ｍｇ／日の量で投与される請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
ビスホスホネート療法の期間が、少なくとも約６ヶ月である請求項６０〜６５記載の使用。
【請求項６７】
ビスホスホネート療法の期間が、６ヶ月〜３年である請求項６０〜６５記載の使用。
【請求項６８】
ビスホスホネート療法の期間が、約１年である請求項６０〜６５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
公衆の関心事となっている現在の主な骨の疾患またはコンディションとして、閉経後骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、副腎皮質ステロイドの長期処置を受けている患者、クッシング症候群を患っている患者、生殖腺発育不全、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、変形性関節炎、悪性腫瘍における高カルシウム血症、骨転移による骨減少症および歯周病が挙げられる。これらのコンディションはすべて、骨の分解（骨再吸収）と新たな健康な骨の形成とのアンバランスに起因する骨損失を特徴とする。この骨の代謝回転は、通常は、一生を通じて持続し、骨が修復および再構築されるメカニズムである。しかし、上記コンディションでは、骨損失に向かってバランスがくずれ、再吸収される骨の量が不適切に新たな骨で置き換えられて、正味の骨損失に到る。
【０００２】
最も一般的な骨障害の１つは、合衆国のみで、おおよそ２０００〜２５００万人の女性を冒している閉経後骨粗鬆症である。閉経後の女性は、循環するエストロゲンレベルが低下するので、骨代謝回転率が増大し、結果として正味の骨損失が起こる。骨代謝回転率は、骨によって異なり、脊柱および大腿骨近位部などの海綿骨に富んだ部位において最も高い。閉経後すぐに起こるこれらの部位における骨損失の可能性は、４〜５％／年またはそれ以上である。骨の機械的完全性が低下するので、骨損失の結果として起こる骨量における減少および骨の空間の増大により、骨折のリスクが増大する。
【０００３】
現今、合衆国では、骨粗鬆症による検出しうる椎骨の骨折を有する人々が２０００万人おり、骨粗鬆症に起因する股関節部骨折は、年間２５００００件発生している。後者の場合、最初の２年間の死亡率は１２％であり、患者の３０％が骨折後に家庭看護を必要とする。したがって、骨障害は、顕著な死亡率、生存者の生活の質の著しい低下および家族および社会に対する重大な財政的負担を特徴とする。
【０００４】
本質的に、上記のコンディションのすべては、骨再吸収を抑制する作用薬の処置が有利である。骨再吸収は、破骨細胞と呼ばれる特殊な細胞の活性によって進行する。破骨細胞は、骨の無機質であるヒドロキシアパタイトと有機マトリックスの両方を再吸収する能力においてユニークである。それらは、破軟骨細胞と呼ばれる軟骨再吸収細胞にいくらか類似している。破骨細胞による骨再吸収の強力なインヒビターが、慢性関節リウマチおよび変形性関節炎において見られる軟骨の細胞媒介性分解も抑制することができるのは、この理由による。
【０００５】
正味の骨損失を妨げるための治療的処置は、エストロゲンの使用である。エストロゲンは、閉経後に見られる骨損失の進行を明らかに抑え、骨粗鬆症の進行を制限することが明らかにされている；しかし、エストロゲンの副作用のために、患者のコンプライアンスは良くない。これらの副作用として、月経の再開、乳房痛、子宮ガンのリスクの増大およびあるいは乳ガンのリスクの増大が挙げられる。
【０００６】
種々の抗再吸収作用薬の同時組合せの効果に証拠を提供している多くの研究もある。たとえば、エストロゲンとビスホスホネートであるアレンドロネートの同時投与は、骨粗鬆症をもつ閉経後の女性におけるエストロゲン単独の骨量効果を増大することが明らかにされている；Ｌｉｎｄｓａｙらの Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８４，３０７６−３０８１ （１９９９）。同様に、異なるビスホスホネートであるエチドロネートは、エストロゲンと同時に投与された場合に、付加的骨量効果を示している；Ｗｉｍａｌａｗａｎｓａ， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． １０４，２１９−２２６ （１９９８）。さらに、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるラロキシフェン塩酸塩は、アレンドロネートとの同時処置中に、付加的骨量効果を示している；Ｊｏｈｎｅｌｌらの Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ． Ｒｅｓ． １４ （Ｓｕｐｐｌ． ｌ）， Ｓ１５７。しかし、実質的に内因性エストロゲンレベルをもつ閉経前の女性における、もう１つの選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンの使用は、骨量の低下をもたらした；ＰｏｗｌｅｓらのＪ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １４，７８−８４ （１９９６）。したがって、２つの同時抗再吸収薬の効果は、容易に予測しうるものではない。
【０００７】
さらに、骨損失を抑制するためのビスホスホネートおよび抗再吸収薬を含む医薬組成物が、１９９６年１月２４日公開の発明者Ｂｌａｃｋ，Ｌ．Ｊ．およびＣｕｌｌｉｎａｎ，Ｇ．Ｊ．の欧州特許出願公開番号０６９３２８５Ａ２に開示されている。
アレンドロネートなどの第３世代のビスホスホネートは、骨再吸収の強力なインヒビターであり、骨代謝活性におけるめざましい減少が得られる。実際に、特に、エストロゲンと共投与された場合に、アレンドロネートは、正常な閉経前の女性の平均以下のレベルまで骨代謝回転を抑制する；ＬｉｎｄｓａｙらのＪ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８４，３０７６−３０８１ （１９９９）。長期にわたる著明な骨代謝回転の低下は、正常な修復および若返りが損なわれてしまう程度まで骨形成および骨再吸収が低下する“フローズン・ボーン”という望ましくない状態を理論的に引き起こし得る。したがって、正常な維持システムにおける長期の機能障害を起こすことなく、すばやい臨床応答を与える骨損失処置処方を見出すのが望ましい。
【０００８】
本発明は、先行してビスホスホネートで処置された人における骨量のさらなる増加を目的として、ビスホスホネートを使用し、次いでラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物に切り替えて連続的に使用することを提供する。骨量におけるこの利点は、正常なレベルに向かって戻る骨代謝回転マーカーのシフトに関連し、非常に強力な抗再吸収薬の単独または組合せての投与による骨代謝回転の過剰抑制に関連する“フローズン・ボーン”のリスクを低下させる。
【０００９】
本発明をサポートする臨床データが集められている。これらのデータは、ビスホスホネートであるアレンドロネートを１年間処置し、次いでラロキシフェン単独を連続的に処置すると、驚くべきことに、アレンドロネートに次いでプラセボを処置した場合と比べて、さらなる骨量の増加が得られることを証明する。それでもやはり、骨代謝回転マーカーは、正常に戻るかまたは抑制されたままであるが、連続処置を受けた被験者においてさらに減少することはない。この驚くべき組合せ効果、すなわち骨代謝回転をさらに抑制することなく、正常に戻るか維持しての骨量増加が、本発明を理想的な骨損失処置処方にする。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、増強を必要とするヒトに骨増強量のラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、先行するビスホスホネート療法を通して得られた骨量増加を増強する方法に関する。
さらに、本発明は、抑制を必要とするヒトにおいて、ビスホスホネート療法の過程に続いて、骨増強量のラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、骨損失を抑制する方法に関する。
さらに本発明は、ヒトにおいて、先行するビスホスホネート療法を通して得られる骨量増加を増強するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおいて、ビスホスホネート療法の過程に続いて、骨損失を抑制するための医薬の製造における、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本明細書において使用する、用語「抑制する」は、予防すること、禁止すること、制限すること、および進行もしくは重症度を遅延化、停止もしくは逆戻りさせること、ならびに存在する特徴を抑えることおよび／または治療することなどの、その一般的に理解されている意味を含むものと定義する。本発明方法は、適宜、医学的治療および／または予防的処置の両方を包含する。
「増強する」は、増加すること、拡大すること、拡充すること、高めること、上昇させること、向上させること、押し上げること、増倍することおよび増大させることなどの、その一般的に理解されている意味を含むものと定義する。骨粗鬆症に対するビスホスホネート療法による腰部骨量の上昇または増加は、一般に、基準値と比べて４〜８％の範囲であり、この上昇の大部分が、処置の最初の１２ヶ月の間に起こる。療法を中止した後の１２ヶ月の間に、骨量は、一般に安定化するかまたは減少に向かうが、骨代謝回転のマーカーは、基準値に戻る。本発明において示されるような、ビスホスホネート療法を中止した後の１２ヶ月の間の１〜２％程度の骨量増加は、特に骨代謝回転マーカーが安定化するかまたは基準値に向かうかのいずれかであった場合に、非常に予期されないことである。
【００１２】
「ビスホスホネート療法」は、骨量効果についての安定値に近づくのに十分な期間、有効量のビスホスホネートを投与すること意味する。ビスホスホネート療法の過程にとって好ましい時間の長さは、少なくとも６ヶ月であり、たとえば過剰の骨代謝回転を回避するのに適した療法中止期間を含む６ヶ月〜３年、好ましくは少なくとも約１年の処置である。
「骨量」は、骨塩密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）を意味する。
「塩」または「医薬的に許容しうる塩」は、生きている生物体に対して実質的に非毒性である上記の種類の化合物の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩は、化合物に存在する置換基のタイプに従属して、上記種類の化合物と医薬的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸または医薬的に許容しうるアルカリ金属もしくは有機塩基との反応によって製造される塩である。
【００１３】
医薬的に許容しうる塩を製造するのに用いうる医薬的に許容しうる鉱酸の例として、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、亜リン酸などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩を製造するのに用いうる医薬的に許容しうる有機酸の例として、脂肪族モノおよびジカルボン酸、蓚酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル置換アルカン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などが挙げられる。したがって、鉱酸または有機酸から製造されるこのような医薬的に許容しうる塩として、として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素、フッ化水素、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、蓚酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００１４】
カルボキシ、カルボニルもしくはヒドロキシまたはスルホキシド基を含む上記の種類の多くの化合物は、医薬的に許容しうるアルカリ金属または有機塩基との反応によって医薬的に許容しうる塩に変換することができる。医薬的に許容しうる塩を製造するのに用いうる医薬的に許容しうる有機塩基の例として、アンモニア、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンなどが挙げられる。医薬的に許容しうるアルカリ金属塩基の例として、一般式：ＭＯＺ［式中、Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属原子を表し、Ｚは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基である）を表す］で示される化合物が挙げられる。
【００１５】
塩が全体として医薬的に許容しうるものであり、アニオンまたはカチオン性部分が望ましくない属性を与えない限りは、本発明の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは決定的なものではないことを認識すべきである。
さらに、本発明方法において有用であるとして開示された幾つかの化合物は、水または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００１６】
ビスホスホネートとして知られる化合物の種類は、炭素結合によって分離されるジリン酸部分を含み、通例塩基性官能基をもつ種々の側鎖を含む化合物を包含する。該化合物は、以下の一般構造：
【化１】
2004504351.tif 000002
を有する。
Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、米国特許第５１３９７８６号および欧州特許公開０４１６６８９Ａ２（１９９１年３月１３日公開）（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に定義されている置換基であるが、これらに限定されるものではない。種々のビスホスホン酸が、骨再吸収に関連する疾患の治療および予防に有用であるとして開示されている。代表例は、以下の米国特許に見出される：３，９６２，４３２，４，０５４，５９８，４，２６７，１０８，４，３２７，０３９， ４，６２１，０７７，４，６２４，９４７，４，７４６，６５４および４，９２２，０７７（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）。
【００１７】
薬理学的に、これらの化合物は、破骨細胞の機能を阻害することによって骨再吸収を遅延化または停止させることが明らかにされている。この種類の幾つかの化合物は、現在、閉経後骨粗鬆症の治療に対して臨床評価を受けている。また、これらの化合物の多くはパジェット病の治療に対して評価されており、幾つかは、承認されている。
ビスホスホネートには３つの異なる世代がある。この化合物は、第１世代の化合物は、通常、エチドロネートである。この化合物は、パジェット病および悪性腫瘍における高カルシウム血症の治療用に市販されている。
ビスホスホネートの第２世代は、クロドロネートとパミドロネートである。クロドロネートおよびパミドロネートは両方とも、パジェット病および悪性腫瘍における高カルシウム血症の治療用に市販されている。パミドロネートはおそらく、近い将来において、幾つかのヨーロッパの国々で骨粗鬆症の対して承認されるであろう。
第３世代のビスホスホネートは、アレンドロネート、レシドロネートおよびチルドロネートであり、知名度が低い化合物が多くある。薬理学的に、これらの化合物は、さらに強力であり、副作用が少ないと主張している。
【００１８】
幾つかのビスホスホネート化合物の構造は、以下の通りである：
シクロヘプチルアミノメチリデン
ビスホスホネートナトリウム塩
【化２】
2004504351.tif 000003
リセドロネート
３−ピリデニルメチル−１−ヒドロキシメチリド
ビスホスホネートナトリウム塩
【化３】
2004504351.tif 000004
クロドロネート
ジクロロメチリデンビスホスホネート
【化４】
2004504351.tif 000005
パミドロネート
３−アミノ−１−プロピリデンビスホスホネート
【化５】
2004504351.tif 000006
エチドロネート
１−ヒドロキシエチリデンビスホスホネート
【化６】
2004504351.tif 000007
アレンドロネート
４−アミノ−１−ヒドロキシエチリデン
ビスホスホネートナトリウム塩
【化７】
2004504351.tif 000008
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン
ビスホスホネートナトリウム塩
【化８】
2004504351.tif 000009
チルドロネート
４−クロロペニルチオメチリデン
ビスホスホネート
【化９】
2004504351.tif 000010
３−ピロリデニル−１−ヒドロキシプロピリデン
ビスホスホネート
【化１０】
2004504351.tif 000011
【００１９】
幾つかのビスホスホネートが骨粗鬆症の治療用に指示されるが、それらはまた、強い有害な副作用をもつことが明らかである。たとえば、ビスホスホネートは、骨形成ならびに再吸収を抑制する可能性をもつ；それらは、経口投与を介しての吸収はあまり良くなく、胃腸刺激を引き起こすことが知られている；それらは、骨中での半減期が非常に長い；それらはすべて、骨軟化症を引き起こす可能性をもつ；そして、ビスホスホネートを処置された骨の生体力学的強度に関する懸念がある。
【００２０】
ビスホスホネート療法の過程の間、成人に投与されるビスホスホネートの量は、約１ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日である。ビスホスホネート療法は、繰り返し過程として、または不定時間連続して用いることができるが、このような療法の過程は、骨量の安定値が達成されるまで継続する。ビスホスホネート療法の過程にとって好ましい時間の長さは、少なくとも６ヶ月であり、たとえば過剰の骨代謝回転を回避するのに適した療法中止期間を含む６ヶ月〜３年、好ましくは少なくとも約１年の処置である。
【００２１】
好ましいビスホスホネートは、アレンドロネートおよびリセドロネートならびにその塩である。アレンドロネートナトリウムは、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）として市販されている。アレンドロネートおよびその塩は、以下の米国特許：４，６２１，０７７，５，３５８，９４１，５，６８１，５９０， ５，８０４，５７０，５，８４９，７２６および６，００８，２０７（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているような公知の手順にしたがって製造することができる。リセドロネートナトリウムは、ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）として市販されている。リセドロネートおよびその塩は、米国特許５，５８３，１２２（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているような公知の手順にしたがって製造することができる。
【００２２】
本発明にしたがって、骨量安定値に近づくのに必要なビスホスホネートの特定の用量は、治療されるコンディションの特定の状況に従属する。一般に、アレンドロネートナトリウムにとっての有効最小１日用量は、約１、２．５、５、１０または２０ｍｇである。代表的には、有効最大１日用量は、約２００、１００、８０、６０または４０ｍｇである。好ましい１日用量は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。閉経後の女性における骨粗鬆症の治療にとって、最も好ましい用量は、１日１回１０ｍｇである。閉経後の女性における骨粗鬆症の予防にとって、最も好ましい用量は、１日１回５ｍｇである。男性および女性におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療にとって、最も好ましい用量が１日１回１０ｍｇであるエストロゲンを受けていない閉経後の女性以外は、最も好ましい用量は、１日１回５ｍｇである。男性および女性における骨パジェット病の治療にとって、最も好ましい治療処方は、６ヶ月間の１日１回４０ｍｇである。
【００２３】
リセドロネートにとって、好ましい１日用量は、約１、２．５、５、１０、１５または３０ｍｇである。代表的には、有効最大１日用量は、約３００、１５０、１２０、９０または６０ｍｇである。閉経後の女性における骨粗鬆症の治療にとって、最も好ましい用量は、約２．５ｍｇ〜２０ｍｇ／日であり、１日１回５ｍｇが好ましい。男性および女性における骨パジェット病の治療にとって、最も好ましい治療処方は、１日１回３０ｍｇである。
【００２４】
しかし、実施に投与されるビスホスホネートの量は、治療されるコンディション、投与される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度および投与経路の選択などの関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【００２５】
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンであるラロキシフェン塩酸塩は、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販されており、式：
【化１１】
2004504351.tif 000012
で示される。
ラロキシフェンおよびその塩ならびに溶媒和物は、以下の米国特許：４，１３３，８１４，４，４１８，０６８，５，６３１，３６９，５，７３１，３２７， ５，７３１，３４２，５，７５０，６８８および５，９７７，３８３（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているような公知の手順にしたがって製造することができる。好ましい結晶体、粒子径および医薬製剤が、以下の米国特許：５，６４１，７９０，５，７３１，３２７，５，７４７，５１０および５，８１１，１２０（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に開示されている。
【００２６】
医薬製剤は、たとえば、ヨーロッパ公開出願６７０１６２Ａ１（１９９５年９月６日公開）およびＷＯ９７／３５５７１（１９９７年１０月２日公開）（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているような公知の手順にしたがって製造することができる。たとえば、化合物（Ｉ）は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに製剤することができ、錠剤、カプセル剤などに成形することができる。
【００２７】
製剤に適した賦形剤、希釈剤および担体の例として、以下のものが挙げられる：デンプン、糖、マンニトールおよびシリカ誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体；タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムならびに固体ポリエチルグリコールなどの滑沢剤。最終の医薬剤形は、用いる賦形剤のタイプに従属して、丸剤、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾル剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、軟膏、座剤、滅菌注射液または滅菌パッケージ散剤でありうる。
【００２８】
さらに、ラロキシフェンおよびその医薬的に許容しうる塩は、徐放性投与剤形の製剤に適している。該製剤はまた、それらが、腸管の特定の部位のみにおいて、または好ましくは特定の部位において、できるかぎりの時間にわたって有効成分を放出するように構成することができる。このような製剤は、ポリマー物質またはワックスから製造されるコーティング、包被または保護用マトリックスを含むこともできる。
【００２９】
本発明にしたがって“骨増強量”を構成するのに必要なラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩特定の用量は、治療されるコンディションの特定の状況に従属する。用量、投与経路および服用頻度などの考慮すべき事柄は、担当医師によって決定されるのが最も好ましい。一般に、ラロキシフェンまたはその医薬的に許容しうる塩の経口または非経口投与にとっての有効最小用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約８００、１２０、６０、５０または４０ｍｇである。好ましい有効量は、経口経路を介して１日当たりラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ（遊離塩基５６ｍｇ）である。治療を必要とする患者に、毎日１〜３回または先行するビスホスホネート療法を通して得られた骨量増加を増強するのに必要な頻度でこのような投薬を行う。ラロキシフェン塩酸塩は、６ヶ月〜２年間、特には約１年間の長期間投与される。ラロキシフェン塩酸塩は、繰り返し過程として、または不定時間連続して用いることができる。
【００３０】
以下の製剤は、説明の目的で提供されるものであり、いかなるやり方によっても本発明の範囲の限定を意図するものではない。このような製剤における総有効成分は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％である。「有効成分」とは、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を意味する（ラロキシフェン塩酸塩が好ましい）。化合物（Ｉ）のより好ましい製剤は、特に、米国特許第５７３１３２７号および国際出願ＷＯ９７／３５５７１（１９９７年１０月２日）（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載の結晶体、粒子径および組成物におけるラロキシフェン塩酸塩である。
【００３１】
製剤例１：ゼラチンカプセル剤
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／カプセル）
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　５０−６００
デンプン　ＮＦ　　　　　　　　　　　　　　０−５００
デンプン流動性粉末　　　　　　　　　　　　０−５００
液体シリコン３５０センチストローク　　　　０−１５
成分を混和し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３２】
製剤例２：錠剤
2004504351.tif 000013
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通しておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、完全に混合する。得られる物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【００３３】
製剤例３：エアロゾル
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５０
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　２９．５０
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００
有効成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器具に移す。必要量をステンレススチール容器に入れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付ける。
【００３４】
製剤例４：懸濁液剤
2004504351.tif 000014
５ｍｌ用量当たり化合物（Ｉ）１００ｍｇを含有する懸濁剤を以下のように製造する：有効成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香料および着色料を一部の水で希釈して徹底的に攪拌しながら加える。必要な体積とするために、完全な混合物に追加の水を加える。
【００３５】
（実施例）
第３段階の、多施設、二重盲検、プラセボコントロール、ランダム臨床治験を行った。該治験の目的は、ラロキシフェン塩酸塩（６０ｍｇ／日）、アレンドロネート（１０ｍｇ／日）または２つの作用薬の組合せとプラセボを１２ヶ月処置した場合の腰椎および股関節部の骨量ならびに骨代謝回転のマーカーにおける効果を比較することである。さらなる目的は、同じ効力パラメーターを用いて評価した、ラロキシフェンまたはアレンドロネートの作用を停止している第２年目の実験中のラロキシフェン（６０ｍｇ／日）のプラセボに対する効果を比較することである。
【００３６】
被験者が、年齢７５歳以下の歩行できる閉経後の女性であり、大腿骨頚部の骨量が健康な閉経前の女性の平均ピーク骨量より下の標準偏差２．０以上（すなわち、Ｔ−スコア＜−２．０）ならば、治験の適格者である。被験者が、５年以下の平均余命であるか、現行の骨障害（原発性骨粗鬆症以外）があるか、乳ガンまたは他のエストロゲン依存性真生物の病歴をもつかまたは疑いがあるか、実験の５年以内にガンの既往歴があるか、不正子宮出血または超音波検査による＞５ｍｍの子宮内膜肥厚があるか、重度の静脈血栓症または肺塞栓があるか、重大な肝臓、腎臓、胃食道もしくは腸吸収不良疾患あるいは薬理学的療法を必要とするいずれかの内分泌コンディション（２型糖尿病または甲状腺機能低下症以外）があるか、過剰のアルコールを摂取するかもしくは薬物濫用するかもしくは使用しているか、または最近ホルモンまたは他の骨粗鬆症に対する療法を受けていたならば、治験の不適格者である。
【００３７】
３３１人の被験者に４つの最初のグループの１つをランダムに割り当てた：プラセボ、ラロキシフェン６０ｍｇ／日、アレンドロネート１０ｍｇ／日またはラロキシフェン＋アレンドロネート。療法を１年間行った後、すべての被験者から再び任意抽出して、プラセボまたはラロキシフェン６０ｍｇ／日をさらに１年間の実験期間に投与した。すべての被験者に約５００ｍｇのカルシウム＋４００〜６００ＩＵのビタミンＤ／日を実験期間中を通して投与した。被験者を３ヶ月間隔で診察し、この時に投薬コンプライアンスの評価を行い、副作用を記録した。さらに、被験者は、骨量および骨代謝回転の生化学的マーカー（オステオカルシンなど）に関し、６ヶ月間隔で繰り返して検査を受けた。さらに年に一度の乳房Ｘ線写真撮影、理学的検査および健康に関する生活の質の定期的評価ならびに転倒のリスクを評価するための感覚および神経と筋肉のテストを行った。
【００３８】
２６６人の被験者が、１２ヶ月の第一療法期を完了し、次の期に入った。被験者のうち、２５６人が、２４ヶ月の実験を完了した。両方の実験期間中（０〜１２ヶ月および１２〜２４ヶ月）の中断の程度は、４つの最初の処置グループ割り当て全体を通して統計的に有意に異なるものではなかった。第１年目にアレンドロネートを割り当てられ、次いで第２年目にランダムにラロキシフェンまたはプラセボのいずれかを割り当てられた被験者グループを比較して、腰椎骨量、総股関節部骨量、大腿骨頚部骨量、血清Ｉ型コラーゲンフラグメント／クレアチニン比、Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比、骨特異的アルカリフォスファターゼおよび血清オステオカルシンの結果を下記表に示す。
【００３９】
表１：腰椎骨量（基準値からの平均の変化％）
【表１】
2004504351.tif 000015
１）実験開始からの時間
【００４０】
表２：腰椎骨量（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からの平均の変化％）
【表２】
2004504351.tif 000016
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００４１】
表３：総股関節骨量（基準値からの平均の変化％）
【表３】
2004504351.tif 000017
１）実験開始からの時間
【００４２】
表４：総股関節骨量（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からの平均の変化％）
【表４】
2004504351.tif 000018
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００４３】
表５：大腿骨頚部骨量（基準値からの平均の変化％）
【表５】
2004504351.tif 000019
１）実験開始からの時間
【００４４】
表６：大腿骨頚部骨量（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からの平均の変化％）
【表６】
2004504351.tif 000020
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００４５】
表７：血清Ｉ型コラーゲンフラグメント／クレアチニン比（基準値からのメジアンの変化％）
【表７】
2004504351.tif 000021
１）実験開始からの時間
【００４６】
表８：血清Ｉ型コラーゲンフラグメント／クレアチニン比（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からのメジアンの変化％）
【表８】
2004504351.tif 000022
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００４７】
表９：Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比（基準値からのメジアンの変化％）
【表９】
2004504351.tif 000023
１）実験開始からの時間
【００４８】
表１０：Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からのメジアンの変化％）
【表１０】
2004504351.tif 000024
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００４９】
表１１：骨特異的アルカリホスファターゼ（基準値からのメジアンの変化％）
【表１１】
2004504351.tif 000025
１）実験開始からの時間
【００５０】
表１２：骨特異的アルカリホスファターゼ（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からのメジアンの変化％）
【表１２】
2004504351.tif 000026
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【００５１】
表１３：血清オステオカルシン（基準値からのメジアンの変化％）
【表１３】
2004504351.tif 000027
１）実験開始からの時間
【００５２】
表１４：血清オステオカルシン（１２ヶ月間のアレンドロネート処置期間の終了時からのメジアンの変化％）
【表１４】
2004504351.tif 000028
１）実験開始からの時間
２）ＡＮＯＶＡ（分散の分析）法によってテストされたグループ間の変化
３）スチューデントのｔ−検定によってテストされた統計的に有意なグループ内の変化（ｐ＜０．０５）
【国際公開パンフレット】
2004504351.tif 000029
2004504351.tif 000030
2004504351.tif 000031
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2004504351.tif 000037
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2004504351.tif 000059
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2004504351.tif 000061
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504351.tif 000062
【国際調査報告】
2004504351.tif 000063
2004504351.tif 000064
2004504351.tif 000065