(57)【要約】４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンのより良好な収量を得るための、６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを、Ｃ６−８アルキルリチウム化合物、１−メチルイミダゾールおよびトリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物と反応させることを含んで成る、上の生成物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ＩＩ）：
【化１】
2004523575.tif 000009
を、Ｃ６−８アルキルリチウム化合物、１−メチルイミダゾールおよびトリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物と反応させることを含んで成る、４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ＩＩＩ）およびその製薬学的に許容できる塩：
【化２】
2004523575.tif 000010
の製造方法。
【請求項２】
Ｃ６−８アルキルリチウム化合物がヘキシルリチウム化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヘキシルリチウム化合物がｎ−ヘキシルリチウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
トリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物が、ハロゲン化トリブチルシリルである、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化トリブチルシリルが、ハロゲン化トリ−ｉｓｏ−ブチルシリルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
トリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物が、塩化トリ（Ｃ４−６アルキル）シリルである、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項７】
反応が最低−４０℃の温度で遂げられる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項８】
反応が最低−２０℃の温度で遂げられる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
反応が−５ないし＋５℃の温度で遂げられる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
生じる化合物（ＩＩＩ）がその後、（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンの製造のための中間体として使用される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有しかつこうした活性を有する他のイミダゾール化合物の製造のための中間体としてもまた有用である、５−置換イミダゾール化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌遺伝子は頻繁に、細胞の成長および有糸分裂生起の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集細胞巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現はヒトの癌と頻繁に関連する。特定の一群の癌遺伝子はｒａｓとして知られ、哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、ｐ２１ｒａｓとして包括的に知られる高度に関連したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは発癌性の形態のｐ２１ｒａｓは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のためのシグナルを提供することができる。この形質転換能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ｒａｓの膜結合を予防しかつｒａｓ形質転換された腫瘍の異常な成長を封鎖することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍に対する抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す２−キノロン誘導体が記述されている。特許文献５は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素もしくは炭素連結されたイミダゾールを担持する新規１，２−環化キノリン化合物の一分類を記述する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、特許文献６、特許文献７および特許文献８に記述される。前述の特許文献２に記述される特定の一化合物すなわち（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンは、腫瘍性疾患に対する非常に強力な活性を有することが見出され、そして現在、多様な癌に対するその治療効果の程度を決定するための臨床試験の主題である。該化合物の絶対的立体化学配置は、前述の特許明細に記述される実験で決定されなかったが、しかし、該化合物は、それがカラムクロマトグラフィーから単離された第二の化合物であったことを示すために接頭辞「Ｂ」により同定された。かように得られた化合物は（Ｒ）−（＋）−配置を有することが見出された。その公表されたコード番号Ｒ１１５７７７により下に引用することができるこの化合物は、
以下の式（Ｉ）：−
【０００４】
【化１】
2004523575.tif 000002
【０００５】
を有する。
【０００６】
Ｒ１１５７７７の製造法は、下に示されるとおり、対応するオキソ化合物に１−メチルイミダゾリル基を導入する重要な段階を包含する一合成経路により、特許文献２に記述される：
【０００７】
【化２】
2004523575.tif 000003
【０００８】
上の特許明細の実施例Ｂ１に記述されるとおり、テトラヒドロフラン中の１−メチルイミダゾールをヘキサン溶媒中のｎ−ブチルリチウムの溶液と混合し、これにクロロトリエチルシラン（塩化トリエチルシリル）を添加し、次いでヘキサン中ｎ−ブチルリチウムをさらに添加し、生じる混合物を、テトラヒドロフラン中の化合物（ＩＩ）の溶液の添加前に−７８℃に冷却する。反応混合物をその後室温にし、そしてその後加水分解し、酢酸エチルで抽出しかつ有機層を後処理して所望の生成物を得、５２％収率の化合物（ＩＩＩ）をもたらす。後者の化合物のその後、特許文献２に記述されるとおりＲ１１５７７７に転化することができる。
【特許文献１】
国際特許出願第ＷＯ  ９７／１６４４３号明細書
【特許文献２】
国際特許出願第ＷＯ  ９７／２１７０１号明細書
【特許文献３】
国際特許出願第ＷＯ  ９８／４０３８３号明細書
【特許文献４】
国際特許出願第ＷＯ  ９８／４９１５７号明細書
【特許文献５】
国際特許出願第ＷＯ  ００／３９０８２号明細書
【特許文献６】
国際特許出願第ＷＯ  ００／１２４９８号明細書
【特許文献７】
国際特許出願第ＷＯ  ００／１２４９９号明細書
【特許文献８】
国際特許出願第ＷＯ  ００／４７５７４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
開発の目的上および販売のためのＲ１１５７７７の経済的供給を確実にするために、Ｒ１１５７７７の製造のための効率的合成方法が必要とされる。しかしながら、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）に転化するための上の国際特許出願第ＷＯ  ９７／２１７０１号明細書に記述される手順は多数の欠点を有する。例えば、該手順は、Ｒ１１５７７７中で所望の５位の代わりに環の２位で該分子の残部にイミダゾール環が結合されている、対応する化合物の望ましくない形成をもたらす。所望の５−異性体の経済的製造を得るために、望ましくない２−異性体の形成を減少させることが重要であり、また、商業的規模で、例えば１もしくは２パーセントの点だけのこうした減少でさえ、重要な熱望を表す。また、最終生成物中の他の不純物、例えば対応するビス−イミダゾール化合物のかなりの形成が存在する。ｎ−ブチルリチウムの使用もまた、その自然発火性の性質、および副生成物としての可燃性気体ブタンの形成を鑑み、商業的工程で望ましくない。最後に、−７８℃くらい低温での該工程の実施は、こうした低温で大規模工程を実施するのに必要とされる特化された装置を鑑み、商業的規模で不便かつ高価である。従って、それにより商業的規模で効率的かつ経済的様式でそれを実施することができる上の反応段階を改良する必要性が存在する。
【００１０】
望ましくない異性体の形成を最小限にしつつ、かつ、商業的規模での稼働に経済的利点を提供する条件下で、化合物（ＩＩ）からの化合物（ＩＩＩ）の、前者の化合物の向上された収率での製造のための新規かつ改良された方法を提供することが、本発明の一目的である。
【発明を解決するための手段】
【００１１】
われわれは今や、収率、不純物の特徴および稼働の商業的容易さにおけるこうした改良を、ｎ−ブチルリチウムの代わりのｎ−ヘキシルリチウムの使用、および塩化トリエチルシリルの代わりの塩化トリイソブチルの使用により達成することができ、とりわけ有利な結果が最低−４０℃の温度の使用により得られることを見出した。
【００１２】
従って、本発明の一特徴により、われわれは、式（ＩＩ）の化合物すなわち６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン：
【００１３】
【化３】
2004523575.tif 000004
【００１４】
を、Ｃ６−８アルキルリチウム化合物、１−メチルイミダゾールおよびトリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物と反応させることを含んで成る、化合物（ＩＩＩ）すなわち４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、およびその製薬学的に許容できる塩：
【００１５】
【化４】
2004523575.tif 000005
【００１６】
の製造方法を提供する。
【００１７】
Ｃ６−８アルキルリチウム化合物は、好ましくはヘキシルリチウム化合物、とりわけｎ−ヘキシルリチウムである。トリ（Ｃ４−６アルキル）シリルハロゲン化物は、好ましくはハロゲン化トリブチルシリル、とりわけハロゲン化トリ−ｉｓｏ−ブチルシリルである。シリルハロゲン化物は、好ましくは塩化シリルである。
【００１８】
上の反応は、一般に、最低−４０℃、好ましくは最低−２０℃、および好ましくは−５ないし＋５℃、とりわけ約０℃の温度で実施し、より高温が向上されたＣ５−／Ｃ２−異性体比、すなわち、イミダゾリル基がＣ５位で該分子の残部に結合される化合物と、Ｃ２位で結合される対応する化合物との間の比を提供する。こうした比較的高温でのこの選択性は、２−（トリアルキルシリル）置換５−リチオ−１−メチルイミダゾールの２ないし５位の移動によりシリル基が封鎖基として適しないという文献中の示唆（Ｇ．ＳｈａｐｉｒｏとＭ．Ｍａｒｚｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２１，ｐｐ  ３４０１−３４０４，１９９３；Ｇ．ＳｈａｐｉｒｏとＢ．Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ  ５５２４−５５２６，１９９４）を鑑みれば顕著である。
【００１９】
該反応は、便宜的に、エーテル性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはより好ましくはテトラヒドロフラン中で遂げられる。
【００２０】
より詳細には、該反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で１−メチルイミダゾールの溶液を最初に調製すること、これにｎ−ヘキサンのような溶媒中のヘキシルリチウムの一部分を添加することにより便宜的に遂げてよい。その後、生じる反応混合物にシリルハロゲン化物を添加し、そして、ｎ−ヘキサンのような溶媒中のヘキシルリチウムのさらなる一部分もまた添加する。その後、テトラヒドロフランのような溶媒中の式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に添加し、温度を−５℃と０℃との間に保つ。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の生じる生成物は、塩基としての結晶化もしくは塩形成により便宜的に単離することができる。反応混合物の濃縮後に、適する溶媒、好ましくは酢酸ｉｓｏ−プロピルを残渣に添加し、そして生成物の沈殿物が生じる。塩形成のためには、塩酸ガス、もしくは、好ましくは２−プロパノール中の塩酸溶液を、テトラヒドロフラン中の反応混合物に直接添加し、塩の沈殿をもたらす。あるいは、塩酸を、適する溶媒、好ましくはアセトン中の反応残渣の溶液に添加して、塩の沈殿をもたらす。式（ＩＩＩ）の生じる化合物をその後、例えば国際特許出願第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述されるとおり、もしくは、より具体的には下述されるとおりＲ１１５７７７に転化することができる。
【００２２】
従って、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を塩素化して、式（ＩＶ）の以下の化合物すなわち４−（３−クロロフェニル）−６−［クロロ−（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを形成することができる：
【００２３】
【化５】
2004523575.tif 000006
【００２４】
上の塩素化反応は、例えば、不活性溶媒、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはより好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン中、例えば０℃から反応混合物の還流温度までの温度、好ましくは室温での、塩化チオニルもしくは三塩化リンでの式（ＩＩＩ）の化合物の処理により遂げることができる。式（ＩＶ）のクロロ化合物をその後、該化合物を単離する必要なしに、便宜的にはその場でアミノ化剤で処理して、式（Ｖ）の以下のアミノ化合物すなわち６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン：
【００２５】
【化６】
2004523575.tif 000007
【００２６】
を形成することができる。
【００２７】
該アミノ化反応は、アンモニアガス、もしくは適する溶媒、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液での式（ＩＶ）の化合物の処理（該反応は一般に不活性溶媒、例えばトルエン中で遂げられる）により、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくは好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン中での化合物（ＩＶ）の溶液へのアンモニアの添加により、便宜的に遂げることができる。該反応は例えば０℃ないし４０℃の温度、好ましくは室温で遂げられる。溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンである場合、生じる化合物を水の添加により単離し、化合物（Ｖ）の沈殿をもたらし、それをその後濾過し、水で洗浄しかつ乾燥することができる。式（Ｖ）の化合物は分割されない形態で得られ、そして、慣習的様式、例えばそれぞれのジアステレオマー塩を形成するキラルな酸での処理によりその構成要素の鏡像異性体に分離することができ、それらをその後分離することができ、そして所望のＲ配置を有する塩を対応するＲ１１５７７７の特許化合物に転化することができる。従って、例えば、該化合物をＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）で処理してジアステレオマーの酒石酸塩を形成させることができ、それを塩基、好ましくは水性水酸化アンモニウムで処理して粗（Ｒ）−（＋）Ｒ１１５７７７を形成し、それをその後エタノールからの再結晶により精製する。上の中間体酒石酸塩すなわちＲ−（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（２：３）は新規化合物であり、そして本発明のさらなる一特徴を表す。生じる（Ｒ）−（＋）Ｒ１１５７７７は、国際特許出願第ＷＯ  ９７／２１７０１号明細書に記述されるとおり癌の治療的治療に使用することができる。本発明の方法で使用される式（ＩＩ）の出発原料は、国際特許出願第ＷＯ  ９７／２１７０１号明細書に記述されるとおり製造することができる。
【００２８】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００２９】
化合物（ＩＩＩ）の製造：
１１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを７．６ｍｌの１−メチルイミダゾール（０．０９４６モル）に添加し、そして生じる溶液を−１５℃に冷却した。３７．８ｍｌのｎ−ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ヘキシルリチウム（０．０９４６モル）を、添加の間温度を−５℃と０℃との間に保ちつつ添加した。添加後、反応混合物を、−１２℃に冷却しつつ１５分間攪拌した。２６．２ｍｌの塩化トリ−ｉｓｏ−ブチルシリル（０．０９６４モル）を、添加の間温度を−５℃と０℃との間に保ちつつ添加した。添加後に、反応混合物を、−１３℃に冷却しつつ１５分間攪拌した。３７．２ｍｌのｎ−ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ヘキシルリチウム（０．０９３０モル）を、添加の間温度を−５℃と０℃との間に保ちつつ添加した（若干の沈殿が起こった）。添加後、反応混合物を、−１４℃に冷却しつつ１５分間攪拌した。１２８ｍｌの無水テトラヒドロフランを２６．２２ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物（ＩＩ））（０．０６４２モル）に添加し、そして溶解まで攪拌した。この溶液を、添加の間温度を−５℃と０℃との間に保ちつつ、反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を−５℃と０℃との間で１５分間攪拌した。１２８ｍｌの水を反応混合物に添加し、次いで１０．６ｍｌの酢酸を添加した。混合物をその後４０℃に加熱しそして２時間攪拌した。層を分離しかつ有機層を３２ｍｌの水で洗浄した。６４ｍｌの水および７．８ｍｌの水性５０％ＮａＯＨを有機層に添加し、それを周囲温度で１時間攪拌した。層を分離しかつ有機層を減圧下に濃縮して、５１．０８ｇの褐色油状物（４６．６重量％の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物ＩＩＩ）；７５．６％収率）を生じた。
【００３０】
該生成物は上で挙げられた手順を介して単離することができる。生じる生成物を、以下の条件を使用するｈｐｌｃにより分析した：−
カラム：ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）Ｃ１８−ＢＤ  ３μｍ、１００ｍｍ×４ｍｍ（ｉ．ｄ．）
移動相：
溶媒Ａ：０．５％ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
2004523575.tif 000008
検出器：ＵＶ    ２５４ｎｍ
溶媒：ＤＭＦ
生成物は９９．８：０．２のＣ５：Ｃ２比を有することが見出された。対照的に、ｎ−ヘキシルリチウムの代わりにｎ−ブチルリチウム、塩化トリ−ｉｓｏ−ブチルシリルの代わりに塩化トリエチルシリルを使用しかつ−７０℃で工程を実施して、すなわち、上で論考された従来技術の手順に全般に従って、生じる生成物は９５：５のＣ５：Ｃ２比（商業的意味で有意の差）を有した。
化合物（ＩＶ）の製造
１リットル反応容器に、１０５．４ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（化合物（ＩＩＩ））を充填し、そして４００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンを２２℃で添加した。混合物は２２℃で１５分間活発に攪拌し、そして均質になった。３２．１ｍｌの塩化チオニルを１０分にわたって反応混合物に添加し、反応温度を２２℃から４０℃に上昇させた。塩化チオニルの添加後に、反応混合物を４０℃から２２℃に冷却し、そして後者の温度で３時間攪拌して、４−（３−クロロフェニル）−６−［クロロ−（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物（ＩＶ））の溶液を提供した。
分割されない化合物（Ｉ）の製造
４２９ｍｌのメタノール中７Ｎアンモニアを３リットル反応容器中で５℃に冷却し、そして前段階で得られた化合物（ＩＶ）の溶液を、１０分にわたって攪拌しつつ添加し、発熱反応を伴い、温度が５℃から３７℃に上昇した。添加が完了した後に、反応混合物を２２℃に冷却しかつ２０時間攪拌した。その後、１０００ｍｌの水を２０分にわたって添加し、添加はわずかに発熱性であり、従って、反応混合物を冷却して温度を３０℃より下に保った。その後、混合物を２２℃で２２時間攪拌し、生じる沈殿物を濾過分離し、そして沈殿物を１００ｍｌの水で３回洗浄して、７０〜７５％の収率の６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを提供した。
化合物（Ｉ）の分割
ａ）３リットル反応容器に、１４６．８ｇの６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンおよび３０１．１ｇのＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸一水和物を充填し、１２００ｍｌのアセトンを添加し、そして反応混合物を２２℃で１０分間活発に攪拌して溶液を形成し、それを１００ｍｇの最終酒石酸塩生成物（以前のスクリーニング実験から得られた）を用いて核とし（ｓｅｅｄｅｄ）、そしてその後２２℃で２２時間攪拌した。生じる沈殿物を濾過分離し、そして沈殿物を７５ｍｌのアセトンで２回洗浄しかつ生成物を５０℃真空中で乾燥して、１１４．７ｇのＲ−（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（２：３）を生じた。
【００３１】
ｂ）４１．０８ｇの段階ａ）の生成物および８０ｍｌのエタノールを２２℃で１５分間攪拌した。１２．０ｍｌの濃水性水酸化アンモニウムを２分にわたって添加し、そして反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。１６０ｍｌの水を２５℃で１０分にわたって添加し、そして混合物を還流に加熱しかつ還流で１時間攪拌した。その後、反応混合物を２０℃に冷却しかつ２０℃で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、８ｍｌの水で２回洗浄しかつ真空中５０℃で乾燥して、１６．８７ｇの（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物（Ｉ））を生じた。
化合物（Ｉ）の精製
２６５ｍｌのエタノールを、前段階で記述されたとおり得られた１９．９ｇの化合物（Ｉ）に添加し、そして混合物を攪拌しつつ還流温度（７８℃）まで加温し、そしてその後、溶液を７５℃に冷却する前に還流温度で１５分間攪拌した。その後、１．０ｇの活性炭（ノリット（Ｎｏｒｉｔ）Ａ  スープラ（Ｓｕｐｒａ））を混合物に添加し、それを還流温度で１時間攪拌し、温かい間に濾過しかつその後フィルターを２０ｍｌの温エタノールで洗浄した。濾液および洗浄溶媒を合わせ（生成物は４８℃で自発的に結晶する）、そして混合物を還流温度まで加温し、そして２０３ｍｌのエタノールを除去することにより濃縮した。生じる懸濁物を２２℃に冷却し、２２℃で１８時間攪拌し、２℃に冷却しかつ２℃でさらに５時間攪拌した。沈殿物を濾過しかつ４ｍｌのエタノールで洗浄し、そして生成物を５０℃真空中で乾燥して１７．２５ｇの精製された化合物（Ｉ）を生じ、これは参照物質の赤外スペクトルと一致する。
【国際公開パンフレット】
2004523575.tif 000011
2004523575.tif 000012
2004523575.tif 000013
2004523575.tif 000014
2004523575.tif 000015
2004523575.tif 000016
2004523575.tif 000017
2004523575.tif 000018
2004523575.tif 000019
2004523575.tif 000020
2004523575.tif 000021
2004523575.tif 000022
【国際調査報告】
2004523575.tif 000023
2004523575.tif 000024