(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体が開示されており、ここで、可変基ＡおよびＢは、請求の範囲で定義されたアリール基またはヘテロアリール基であり、これらは、ケモカイン媒介疾患（例えば、急性および慢性の炎症性疾患）および癌の治療に有用である。本発明の他の局面は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまたは会合して式（Ｉ）の化合物を含有する、薬学的組成物である。本発明の他の局面は、哺乳動物のα−ケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
2004529911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体：
【化１】
2004529911.tif 000150
ここで、
Ａは、非置換もしくは置換アリール基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基である；
Ｂは、
【化２】
2004529911.tif 000151
である；
Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、ＯＲ１３または非置換もしくは置換複素環式酸性官能基である；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、
【化３】
2004529911.tif 000152
シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、シアノ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール基である；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルキルアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキルアリールであるか、あるいは
該ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７ＯＲ８中のＲ７、Ｒ８およびＮは、一緒になって、３員環または７員環を形成し、該環は、さらに、該環上に、環原子として、１個〜３個の追加ヘテロ原子を含有し、該環は、同一または異なる１個またはそれ以上の部分で置換されているか置換されておらず、各部分は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ＣＯＲ７Ｒ８またはアミノアルキルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、ＯＲ１３または非置換もしくは置換複素環式酸性官能基である；
Ｒ１３は、ＣＯＲ７である；
Ｒ１５は、水素、ＯＲ１３、または非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換アリールアルキル基、非置換もしくは置換シクロアルキル基または非置換もしくは置換アルキル基である；そして
ｔは、１または２である、
化合物。
【請求項２】
Ａが、
【化４】
2004529911.tif 000153
2004529911.tif 000154
であり、そして
Ｒ１１およびＲ１２が、同一または異なり、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３Ｏ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ（ｔ）Ｒ８、ＣＯＲ７、および置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、アルキルアミノＣＯＯアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアミノアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、シアノまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項４】
Ａが、
【化５】
2004529911.tif 000155
である、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、シアノまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、またはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項４に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項７】
Ｒ２が、ＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項８】
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素である、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項９】
Ｒ２が、ＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ４が、水素、ＮＯ２またはシアノであり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素またはＣＦ３である、請求項６に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１１】
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素である、請求項９に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１２】
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、そして
Ｒ６が、水素である、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１３】
ＡおよびＢが、以下：
【化６】
2004529911.tif 000156
2004529911.tif 000157
2004529911.tif 000158
の表で示される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１４】
次式：
【化７】
2004529911.tif 000159
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１５】
次式：
【化８】
2004529911.tif 000160
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１６】
次式：
【化９】
2004529911.tif 000161
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１７】
次式：
【化１０】
2004529911.tif 000162
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１８】
次式：
【化１１】
2004529911.tif 000163
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項１９】
次式：
【化１２】
2004529911.tif 000164
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項２０】
次式：
【化１３】
2004529911.tif 000165
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項２１】
次式：
【化１４】
2004529911.tif 000166
の請求項１３に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体と、そのための薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項２３】
ケモカインが媒介する疾患を治療する方法であって、ここで、該ケモカインは、哺乳動物のＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１レセプターに結合し、該方法は、治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２４】
ケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、ここで、該ケモカインは、哺乳動物のＣＸＣレセプターに結合し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２５】
前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、発作、心臓および腎臓再灌流傷害、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、異系移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症ならびに脳および心臓の虚血からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
癌を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
さらに、前記患者に、少なくとも１種の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイドおよび合成物質からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
血管形成を阻止する方法であって、そのような治療が必要な患者に、抗血管形成量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
さらに、前記患者に、少なくとも１種の公知の抗血管形成剤を投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記公知の抗血管形成剤が、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ２７５２９１、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２、ＩＭ８６２、Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｆａｃｔｏｒ−４、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ、Ｓｕｒａｍｉｎ、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、タキソテールおよびＴａｘｏｌからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
前記ケモカイン媒介疾患が、血管原性眼科疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記血管原性眼科疾患が、目の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先または角膜新血管形成を伴う黄斑変性症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌の腫瘍型が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、前記患者に、少なくとも１種の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイドおよび合成物質からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記公知の抗血管形成剤が、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ２７５２９１、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２、ＩＭ８６２、Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｆａｃｔｏｒ−４、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ、Ｓｕｒａｍｉｎ、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、タキソテールおよびＴａｘｏｌからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換シクロブテンジオン化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する際のこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位に引き付けるために、多種多様な細胞により放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で隔てられているか（ＣＸＣ−ケモカイン）、または隣接している（ＣＣ−ケモカイン）かに依存する。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＧＣＰ−２およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合されることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスレセプターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスレセプターのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性障害に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３））。
【０００４】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（これらは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８が挙げられる）（Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７）はまた、腫瘍の血管形成（新規血管の成長）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇタンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、ＣＸＣＲ２および（ＩＬ−８については）多分ＣＸＣＲ１への結合とそれらの活性化が原因である。
【０００５】
多くの異なる型の腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４〜２１１９）および不十分な予後（Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ｐ．４４７〜４５４）と相関付けられている。ケモカインは、強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍におけるそれらのケモカイン産生部位への内皮細胞の走化性を誘発する。これは、腫瘍による血管形成を誘発する際の重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２〜２８０２）、ＥＮＡ−７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２）およびＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３〜６２）に対する抗体について、立証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の増殖を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の増殖を阻害し得る。
【０００７】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な標的を示す。
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプターで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、ＩＬ−８産生（これは、炎症部位および腫瘍増殖への好中球サブセットおよびＴ細胞サブセットの走化性の原因となる）の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプター結合の阻害剤である化合物が役立つ。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造：
【００１０】
【化１５】
2004529911.tif 000003
により表わされる式（Ｉ）の新規な化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を提供し、
ここで、
Ａは、非置換アリール基または置換アリール基あるいは非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である；
Ｂは、
【００１１】
【化１６】
2004529911.tif 000004
である；
Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、ＯＲ１３あるいは非置換複素環式酸性官能基または置換複素環式酸性官能基である；
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、
【００１２】
【化１７】
2004529911.tif 000005
シアノ、非置換アルキルまたは置換アルキル、非置換アリールまたは置換アリールあるいは非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、シアノ基、あるいは非置換アリール基または置換アリール基あるいは非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である；
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、非置換アルキルまたは置換アルキル、非置換アリールまたは置換アリール、非置換アルキルアリールまたは置換アルキルアリール、非置換アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、非置換シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルあるいは非置換ヘテロアルキルアリールまたは置換ヘテロアルキルアリールであるか、あるいは
該ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７ＯＲ８中のＲ７、Ｒ８およびＮは、一緒になって、３員環〜７員環を形成し得、該環は、さらに、該環上に、環原子として、１個〜３個の追加ヘテロ原子を含有し得、該環は、非置換であり得るか、または同一であるかまたは異なる１個以上の部分で置換されており得、各部分は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ＣＯＲ７Ｒ８またはアミノアルキルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＯＲ８、ＯＲ１３あるいは非置換複素環式酸性官能基または置換複素環式酸性官能基である；
Ｒ１３は、ＣＯＲ７である；
Ｒ１５は、水素、ＯＲ１３、あるいは非置換アリール基または置換アリール基、非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基または置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基あるいは非置換アルキル基または置換アルキル基である；そして
ｔは、１または２である。
【００１３】
本発明の他の局面は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまたは会合して式（Ｉ）の化合物を含有する、薬学的組成物である。
【００１４】
本発明の他の局面は、哺乳動物のα−ケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の他の局面は、癌を治療する方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、同時または逐次に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管影響剤または抗腫瘍薬または抗血管形成剤またはＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、またはＶＥＧＦレセプターに対する抗体またはインターフェロンに対する抗体、および／あるいは（ｃ）放射線を投与する工程を包含する。
【００１６】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の抗腫瘍薬のうちの１種と組み合わされる：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フロオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）またはビンクリスチン。
【００１７】
他の好ましい実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、同時または逐次に、有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）を投与する工程を包含する。
【００１８】
（好ましい実施形態の説明）
他のように述べられている場合以外、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。それに加えて、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかには関係なく、適用される。それゆえ、「アルキル」との用語は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」の「アルキル」部分などにも適用される。
【００１９】
任意の可変基（例えば、アリール、Ｒ２）が任意の成分中で１回より多く現れるとき、各出現におけるその定義は、他のどの出現での定義とも無関係である。また、置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００２０】
「置換または非置換」との語句の「置換」との用語は、同一であるかまたは異なる１個以上の部分を備えた任意の置換基を表わし、各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、カルボキサミド、スルフヒドリル、アリールアルキル、アルキルアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリールおよびアリールオキシからなる群から選択される。「置換」との用語はまた、芳香環上の２個の隣接環炭素上のメチレンジオキシ基で置換することを意味するか、芳香環上の２個の隣接炭素上に炭素環式環または複素環式環を縮合することによることを意味する。
【００２１】
アルキルとは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子数が特定されていないとき、１個〜６個の炭素が意図されている。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。シクロアルキルは、必要に応じて、その環上の利用できる水素を１個以上の置換基（これは、同一であり得るかまたは異なり得る）で置き換えることにより、その環上で置換できる。単環式のシクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。多環式のシクロアルキル環の非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２３】
ハロゲンまたはハロとの用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むと解釈される。
【００２４】
アリールとは、１個または２個の芳香環を有する一環式または二環式の環系を意味し、これらには、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
複素環または複素環式環との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む３個〜７個の原子を有する、全ての非芳香族複素環式環により定義され、これには、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンなどがある。
【００２６】
ヘテロアリールとは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子からなる、５員または１０員の単一芳香環またはベンゾ縮合芳香環を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。このヘテロアリール基は、非置換であり得るかあるいは、１個、２個または３個の置換基で置換されており得、これらの置換基は、独立して、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。
【００２７】
複素環式酸性官能基との用語は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むように解釈される。このような基は、非置換であり得るかあるいは、１個、２個または３個の置換基で置換されており得、これらの置換基は、独立して、低級アルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
【００２８】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在している第三級窒素またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−上で形成でき、式１の化合物に含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」とは、特定量で特定成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むように解釈される。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで上式の親化合物に急速に変化する化合物を意味する。プロドラッグの詳細な論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３１】
少なくとも１個の非対称炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体および回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、ｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、通常の方法を使用して、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、調製できる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（これには、水和形態が含まれる）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、有機酸または有機塩基または無機酸または無機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と従来の様式で接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液、希薄水酸化リチウム水溶液、希薄水酸化カリウム水溶液、希薄水酸化カルシウム水溶液、希薄炭酸カリウム水溶液、希薄アンモニア水溶液または希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この中性形態は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形態とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の中性形態と同等である。
【００３４】
式Ｉの化合物の好ましい群では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００３５】
【化１８】
2004529911.tif 000006
2004529911.tif 000007
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＲ７、ＳＯ（ｔ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ（ｔ）Ｒ８、ＣＯＲ７、および置換アリールまたは非置換アリール、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換アルコキシまたは非置換アルコキシ、置換アリールアルキルまたは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノＣＯＯアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアミノアルキルおよびアミノアルキルである；そして
Ｂは、
【００３６】
【化１９】
2004529911.tif 000008
であり、ここで、
Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７およびＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、およびＣＮからなる群より選択され、そして
Ｒ６は、ＨおよびＣＦ３からなる群より選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応図式および下記の調製および実施例において当業者に公知の方法により、生成され得る。
【００３８】
（図式１）
【００３９】
【化２０Ａ】
2004529911.tif 000009
（図式２）
【００４０】
【化２０Ｂ】
2004529911.tif 000010
式Ｉの化合物を調製する一般手順は、以下のとおりである。
【００４１】
（図式１）
アミンは、標準カップリング条件下にて、ニトロサリチル酸と縮合され（工程Ａ）、得られたニトロベンズアミドは、適当な触媒の存在下で、水素雰囲気下にて、還元される（工程Ｂ）。その最終目標の合成に必要な残りのパートナーは、アリールアミンを市販のジエチルスクアレートと縮合してアニリノエトキシスクアレート生成物を得ることにより、調製される。この中間体と、先に調製したアミノベンズアミドとを引き続いて縮合することにより、所望のケモカインアンタゴニストが得られる（図式１）。
【００４２】
（図式２）
あるいは、図式１のアミノベンズアミドは、まず、市販のジエチルスクアレートと縮合されて、交互モノエトキシ中間体が得られる。この中間体とアリールアミンまたはヘテロアリールアミンとを縮合すると、縮合ケモカインアンタゴニストが得られる。
【００４３】
（図式３）
【００４４】
【化２１】
2004529911.tif 000011
（図式４）
【００４５】
【化２２】
2004529911.tif 000012
（図式３）
式（Ｉ）のベンゾトリアゾール化合物は、酢酸中にて、６０℃で、ニトロフェニレンジアミンと亜硝酸ナトリウムとを攪拌してニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることにより、調製される（図式３）。パラジウム触媒および水素雰囲気の存在下でニトロ基を還元すると、そのアミノ化合物が得られた。この中間体と、先に調製したアニリノエトキシスクアレート（図式１）とを引き続いて縮合することにより、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
【００４６】
（図式４）
還流状態で、ニトロフェニレンジアミンと無水物または活性化酸とを縮合すると（図式４）、ベンズイミダゾール中間体が得られ、これは、水素ガスおよびパラジウム触媒で還元した後、先に調製したアニリノエトキシスクアレート（図式１）と縮合されて、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストが得られる。
【００４７】
（図式５）
【００４８】
【化２３Ａ】
2004529911.tif 000013
（図式６）
【００４９】
【化２３Ｂ】
2004529911.tif 000014
（図式５）
式（Ｉ）のインダゾール構造は、ニトロインダゾールＡ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９４３，６５，１８０４〜１８０５）を還元してアミノインダゾールＢを得、引き続いて、先に調製したアニリノエトキシスクアレート（図式１）と縮合することにより、図式５に従って調製できる。
【００５０】
（図式６）
式（Ｉ）のインドール構造は、ニトロインドールＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１９４２〜１９５４）を還元してアミノインドールＢを得、引き続いて、先に調製したアニリノエトキシスクアレート（図式１）と縮合することにより、図式６に従って調製できる。
【００５１】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αを阻害する能力により、明らかになる。
【００５２】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について測定した。
【００５３】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の４０×ストック溶液を調製した場合、５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合−非特異的結合（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭ  アンタゴニスト）の阻害％を測定し、ＩＣ５０値を計算した。
【００５４】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧα１／ｑを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンブラック／クリアプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に１０，０００細胞／ウェルでプレートし、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、培養物を、色素ローディング緩衝液（１％  ＦＢＳ、ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中で、４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
【００５５】
インキュベーション中、化合物を、０．４％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中の４×ストックとして調製し、そして第１の添加プレート中の各ウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡ中に４×で調製し、第２の添加プレート中の各ウェルに添加した。
【００５６】
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに置き、化合物の添加およびその後のリガンドの添加の際のカルシウム蛍光における変化を測定した。手短に言うと、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、各ウェルに添加し、そしてカルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。この装置内での３分間のインキュベーション後、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ装置によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％およびリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を、試験化合物のＩＣ５０値について決定した。
【００５７】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）についてＦｌｕｏｒｂｌｏｋインサート（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである：
１．インサートを、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で、３７℃で２時間コートする。
２．コラーゲンを除去し、そしてインサートを、一晩風乾させる。
３．細胞を、１０μＭのカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識は、２％ＦＢＳを含む完全培地中で行う。
４．化合物の希釈物を、最少培地（０．１％  ＢＳＡ）中で作製し、そしてインサートの内側に配置し、このインサートを、２４ウェルプレートのウェルの内側に位置付ける。ウェルに、最少培地中０．２５ｎＭの濃度でＩＬ−８を添加する。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして５０，０００細胞／インサートの濃度でインサートの内側に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、そしてインサートを取り出し、新しい２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【００５８】
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、これらが、結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に使用され得るか否かを決定する。プロトコルは、以下のとおりである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中５０００細胞／ウェルの濃度で、一晩プレートする。
２．化合物の希釈物を、最少培地ｗ／０．１％  ＢＳＡ中で作製する。完全培地を流し出し、化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間および４８時間インキュベートする。細胞を、１５分間、１０μＭのカルセインＡＭで標識して、細胞生存性を決定する。検出方法は、上記と同じである。
【００５９】
（ソフトアガーアッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、種々の希釈度の化合物を含む１．２％の寒天および完全培地の混合物中に置いた。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色した。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積  対  化合物濃度を比較することによって決定する。
【００６０】
本発明の化合物について、約１ｎＭ〜約１０，０００ｎＭの範囲のＣＸＣＲ２レセプター結合活性が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約１ｎＭ〜約１，０００ｎＭ、さらに好ましくは、約１〜５００ｎＭ、最も好ましくは、約１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲で、結合活性を有する。
【００６１】
この活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途（例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤として）に適当な形状であり得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上質で口当たりが良い調製物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適当である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、コートされてなくてもよく、また、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術によりコートされてもよく、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。それらはまた、制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号で記述された技術により、被覆され得る。
【００６２】
経口用途用の処方はまた、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【００６３】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（これは、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る）がある。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有し得る。
【００６４】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上記で示されたもの）および着香剤は、口当たりがいい経口調製物を提供するために、添加し得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【００６５】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤との混合物で、この活性成分を含有する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に言及したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【００６６】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。これらの乳化剤もまた、甘味料および着香剤を含有し得る。
【００６７】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に製剤される。このような処方物はまた、緩和薬、防腐剤、着香剤および着色剤を含有し得る。
【００６８】
この薬学的組成物はまた、無菌の注射可能水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能な賦形剤および溶媒のうちには、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００６９】
本発明の化合物はまた、薬剤を直腸投与するための座剤の形態で、投与され得る。これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。
【００７０】
局所処方には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液など（これらは、本発明の化合物を含有する）が使用される。（この適用の目的上、局所用途は、うがい薬（ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）およびうがい薬（ｇａｒｇｌｅ）を含む）。
【００７１】
本発明の化合物は、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用することにより、適切な鼻内ビヒクルの局所使用により、または経皮経路により、鼻内形態で投与できる。経皮送達システムの形態で投与するためには、その用量投与は、もちろん、その投薬レジメン全体にわたって、断続的というよりもむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用する座剤として、送達され得る。
【００７２】
本発明の化合物を使用する投薬レジメンは、種々の要因に従って選択され、これには、患者のタイプ、種属、体重、性別および医学的状態；治療する状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用する特定の化合物が挙げられる。通常の医師または獣医師は、その状態の進行を防止、対抗、阻止または逆行するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。毒性なしで有効性を生じる範囲内で薬剤濃度を達成する最適な精度には、標的部位に対する薬剤の利用能の動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬剤の分布、平衡および排泄の考慮が挙げられる。好ましくは、本発明の方法で有用な本発明の化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日の範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、治療する患者への投薬量を対症的に調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で、提供される。この薬剤の有効量は、通常、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日の投薬レベルで、供給される。この範囲は、さらに特定すると、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日である。
【００７３】
有利なことに、本発明の活性剤は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日投薬量は、１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。
【００７４】
単一用量を製造するためにキャリア物質と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。
【００７５】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬剤の組合せおよび治療する特定の疾患の重症度が挙げられることが分かる。
【００７６】
本発明の他の局面は、癌を治療する方法であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、同時または逐次に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）抗癌剤（例えば、抗腫瘍薬、微小管影響剤または抗血管形成剤）を投与する工程を包含する。さらに、本発明の化合物は、放射線療法と同時投与できる。
【００７７】
この抗癌化学療法薬（抗腫瘍薬）として使用できる種類の化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質が挙げられる。これらの種類に入る化合物の例は、以下で示す。
【００７８】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；Ｕｒａｃｉｌマスタード、Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ−メラミン、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ＤａｃａｒｂａｚｉｎｅおよびＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ。
【００７９】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅおよびＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ。
【００８０】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記述する）、Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ、Ｄｅｏｘｙｃｏ−ホルマイシン、Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ（特に、ＩＦＮ−α）、ＥｔｏｐｏｓｉｄｅおよびＴｅｎｉｐｏｓｉｄｅ。
【００８１】
ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ、Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ、Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｚｏｌａｄｅｘ。
【００８２】
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ａｍｓａｃｒｉｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｍｉｔｏｔａｎｅ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、ＬｅｖａｍｉｓｏｌｅおよびＨｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ。
【００８３】
抗血管形成薬には、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ２７５２９１、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２、ＩＭ８６２、Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｆａｃｔｏｒ−４、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ、Ｓｕｒａｍｉｎ、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、タキソテールおよびＴａｘｏｌが挙げられる。
【００８４】
これらの化学療法薬の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準の文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８５】
本明細書中で使用する微小管影響剤とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を乱す薬剤であり得る。
【００８６】
本発明で有用な微小管影響剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照せよ。
【００８７】
特に好ましい薬剤には、パクリタキセル様活性を有する化合物がある。これらには、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体および類似物を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照せよ）。
【００８８】
さらに具体的には、本明細書中で使用する「パクリタキセル」との用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を意味する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成できない）にすることにより、真核生物細胞の複製を阻害する。入手できる多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳癌を含めて）に対して臨床試験で有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
【００８９】
別の微小管影響剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似物のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照）。
【００９０】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させることにより、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるかどうかを判定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害、例えば、通常の紡錘体形成の妨害により、媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態が変わったことに特徴があり得る（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）。
【００９１】
好ましい実施形態では、チューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または変化した細胞形態（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ラップラスマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を持ったヌードマウスを使用して、ポジティブ試験化合物のインビボスクリーニングが実行できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０で記述されている。
【００９２】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。典型的には、このようなアッセイは、微小管の組立および／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の組立アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記述されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボアッセイを提供している。
【００９３】
前記微小管影響剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準の文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物および化学療法薬および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態および大きさ、ならびに治療する疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。式（Ｉ）の化合物の投薬レジメンは、腫瘍の成長を阻止するためには、口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割した用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
【００９５】
この化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って、投与できる。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えることができる。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の観測される応答を考慮して、変えることができる。
【００９６】
本発明の方法では、式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬および／または放射線を使って、同時または逐次に投与される。それゆえ、例えば、化学療法薬および式（Ｉ）の化合物、または放射線および式（Ｉ）の化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することが有利かどうかは、熟練した臨床医が判定できる。
【００９７】
また、一般に、式（Ｉ）の化合物および化学療法薬は、同じ薬学的組成物中で投与しなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、この化学療法薬は、静脈投与され得る。投与経路および同じ薬学的組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見に入る。その初期投与は、当該技術分野で公知の確立したプロトコルに従って行うことができ、次いで、観測される効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正できる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物、化学療法薬および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適切な治療プロトコルに依存している。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物および化学療法薬および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の健康状態、および式（Ｉ）の化合物と共に（すなわち、単一治療プロトコル内で）投与する化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、同時的に（例えば、同時、ほぼ同時、または同じプロトコル内）または逐次に投与され得る。
【０１００】
もし、式（Ｉ）の化合物および化学療法薬および／または放射線が同時またはほぼ同時には投与されないなら、式（Ｉ）の化合物、化学療法薬および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。それゆえ、式（Ｉ）の化合物が最初に投与され得、続いて、この化学療法薬および／または放射線が投与され得る；または化学療法薬および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式（Ｉ）の化合物が投与され得る。この交互投与は、単一処置プロトコル中にて、繰り返され得る。治療プロトコル中にて、投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、治療する疾患および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る。例えば、この化学療法薬および／または放射線は、特に、細胞毒性剤であるなら、最初に投与され得、次いで、式（Ｉ）の化合物の投与と共に、処置が継続され、続いて、有利であると決定した場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線が投与される等々。
【０１０１】
それゆえ、経験および知見に従って、開業医は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その処置の要素（治療薬−すなわち、式（Ｉ）の化合物、化学療法薬または放射線）の投与に対する各プロトコルを変更できる。
【０１０２】
担当医は、投与した投薬量で処置が有効かどうかを判断して、患者の一般的な健康ならびに具体的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）を考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明しているが、本明細書中で開示した化合物を限定するものとは解釈されない。別の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１０４】
（調製実施例１）
【０１０５】
【化２４】
2004529911.tif 000015
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混ぜ合わせて、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、一晩攪拌した。その固体を濾過により除き、その濾液を濃縮して、直接精製するか、または１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。その水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物を分離用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望化合物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）を得た。
【０１０６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃと共に、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）を得た。
【０１０７】
（調製実施例２）
【０１０８】
【化２５】
2004529911.tif 000016
（工程Ａ）
室温で、窒素雰囲気下にて、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．４ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（１．３０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）攪拌溶液に、シクロヘキシルメタンアミン（０．７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に加えた。この混合物を、室温で、１２時間攪拌し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物を捨てた。その水相を６．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてハウス真空下（ｈｏｕｓｅ−ｖａｃｃｕｍｅ）にて、３０℃で濃縮した。得られた固体（５８８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７９％、ＭＨ＋＝２７９）を、さらに精製を試みることなく、直接精製した。
【０１０９】
【化２６】
2004529911.tif 000017
（工程Ｂ）
上記工程Ａで得た酸水溶液を、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃと共に、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（３１９ｍｇ、６２％、ＭＨ＋＝２４９）を得た。
【０１１０】
以下の表Ｉで列挙したカルボン酸、アミンおよびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例１）またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用したこと以外は、調製実施例１および２で示した手順に従って示したアミン生成物を得、さらに精製することなく、使用した。
【０１１１】
【表１】
2004529911.tif 000018
2004529911.tif 000019
2004529911.tif 000020
（調製実施例２０）
【０１１２】
【化２７】
2004529911.tif 000021
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混ぜ合わせ、そして１０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，−フロパンジアミン（０．３４ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、一晩攪拌した。固体を濾過し、そして１Ｎ  ＨＣｌで攪拌した。得られた混合物を濾過した後、その水性濾液を、次の反応に直接使用した。
【０１１３】
（工程Ｂ）
工程Ａで得た酸水溶液を、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ共に、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物（１８３ｍｇ、２９％、ＭＨ＋＝２３８）を得た。
【０１１４】
以下の表ＩＩで列挙したカルボン酸およびアミンおよびを使用したこと以外は、調製実施例２０で示した２段階手順に従って、生成物を得た。
【０１１５】
【表２】
2004529911.tif 000022
（調製実施例２５）
【０１１６】
【化２８】
2004529911.tif 000023
（工程Ａ）
調製実施例２の工程Ａで示した手順に従って、２，２−ジエトキシエチルアミン（４．２ｍＬ）および３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（５ｇ）を反応させた（収率４０％、ＭＨ＋＝２９９）。
【０１１７】
【化２９】
2004529911.tif 000024
（工程Ｂ）
工程Ａ（８０６ｍｇ）で得た生成物およびＰ４Ｓ１０（１．５ｇ）を１３０℃まで加熱し、次いで、直ちに、室温まで冷却した。水を加え、得られた混合物を濾過した。その濾液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物を分離用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（９０ｍｇ、１５％）を得た。
【０１１８】
（調製実施例２６）
【０１１９】
【化３０】
2004529911.tif 000025
文献（Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  １９８６，３２８〜３３０［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  １９８６，２２，２６５−２６７］）で記述されたカルボン酸を、ジメチルアミンとカップリングし、そのニトロ置換基を、調製実施例２で概説した手順に従って還元して、示したピラゾール生成物を得た。
【０１２０】
（調製実施例２７）
【０１２１】
【化３１】
2004529911.tif 000026
（文献［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２７３０〜２７３６］で調製されたような）ＢＯＣアミノチオフェン化合物を、当該分野で公知の手順に従って、ジクロロメタン中のジオキサンまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中にて、ＨＣｌで処理して、示したチオフェン生成物を得た。
【０１２２】
（調製実施例２８）
【０１２３】
【化３２】
2004529911.tif 000027
（工程Ａ）
実施例２７で得た表題化合物を、当該技術分野で十分に確立された手順に従って、適当な溶媒中で、水酸化リチウムで処理して、示したカルボン酸リチウム中間体を得た。
【０１２４】
（工程Ｂ）
上記工程Ａで記述したように調製したカルボン酸リチウムを、調製実施例２で概説した手順に従って、ジメチルアミンとカップリングして、示したチオフェン生成物を得た。
【０１２５】
（調製実施例２９）
【０１２６】
【化３３】
2004529911.tif 000028
（工程Ａ）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、アセトン２５０ｍＬに溶解した。炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードメタンの溶液（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、６時間継続した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その固体質をアセトン（約２００ｍＬ）でリンスした。その濾液およびリンス水を、減圧下にて固体になるまで濃縮し、高真空下でさらに乾燥して、メチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート１３．７ｇ（１００％）を得た（ＭＨ＋＝２５１．０）。
【０１２７】
（工程Ｂ）
工程Ａから入手できるメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．７ｇ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、そして１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この混合物に、ｐＨが約２になるまで、１．０Ｍ塩化水素水溶液を滴下した。その酸性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、固体である１０．０ｇの３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１００％、２工程にわたる）（ＭＨ＋＝２３７．０）を得た。
【０１２８】
（工程Ｃ）
３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）攪拌溶液に、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフロオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２．０Ｍ溶液、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルになるまで濃縮した。この粗オイル生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出した。溶媒を除去して固体を得、高真空下にてさらに精製して、６．７６ｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）を得た。
【０１２９】
（工程Ｄ）
オーブンで乾燥した三ッ口丸底フラスコに、還流冷却器を備え付け、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、工程Ｃから得た）を、順次充填した。この固体混合物を窒素でフラッシュした（「ハウス真空による脱気／窒素の再充填」、３サイクル）。この固体混合物にトルエン（９５ｍＬ）を加え、続いて、ベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流状態まで加熱し、そして１０時間継続した。第二バッチの酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（トルエン５ｍＬ中）を加えた。還流を１４時間継続した。第三バッチの酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を、１１０℃で、２４時間継続した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトの層で濾過し、エーテルでリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下にてオイルになるまで濃縮し、これを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液とし、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を使用する）で２回精製した。溶媒を除去して、固体として、４．１ｇ（７９％）のアミドチオフェンジフェニルイミン生成物（ＭＨ＋＝３６５．１）を得た。
【０１３０】
（工程Ｅ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中のチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）（これは、工程Ｄから得た）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を滴下した。その冷却浴の温度を−７８℃から−１５℃へとゆっくりと上げつつ、この混合物を３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、２層を分離した。その有機層（Ａ）を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その水層および水性抽出物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、ｐＨ約８に調整した。中和した水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、１．４９ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド（第一産出物）を得た。先に分離した有機層Ａおよび有機洗浄物を合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液３０ｍＬと共に１時間攪拌した。２層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、ｐＨ約８に調整し、分離した有機層および有機洗浄物を、有機層Ｂとして合わせた。中和した水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、表題生成物の第二産出物として、０．４８ｇの固体を得た。上で得た有機層Ｂをブラインで洗浄し、そしてオイルになるまで濃縮し、これを、分離用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）により分離して、表題生成物の第三産出物として、０．４５ｇの固体を得た。その生成物（Ｎ，Ｎ’−ジメトキシ−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド）の全収量は、２．３２ｇ（８９％）である（ＭＨ＋＝１８７．０）。
【０１３１】
（調製実施例３０）
【０１３２】
【化３４】
2004529911.tif 000029
無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解したアニリン（１２ｍＬ）を、６時間にわたって、０℃で、ジエチルスクアレート（２０ｇ）の含エタノール（１５０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄して、上記生成物（２５．３ｇ、９２％、ＭＨ＋＝２１８）を得た。
【０１３３】
（調製実施例３１）
【０１３４】
【化３５】
2004529911.tif 000030
無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した、調製実施例１９から得た化合物（１４．６ｇ）を、４時間にわたって、ジエチルスクアレート（１９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の含エタノール（１００ｍＬ）攪拌溶液に滴下した。５日後、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（６５％、ＭＨ＋＝３０５、融点＝１７８．６℃）を得た。
【０１３５】
（調製実施例３２）
（工程Ａ）
【０１３６】
【化３６】
2004529911.tif 000031
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を約１０分間攪拌し、そして０℃まで冷却した。この間に、沈殿物が形成された。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩攪拌し、そして室温まで暖めた。この時点の後、この反応物を０℃まで冷却し、そして濾過した。集めた固体を冷酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、その生成物（４７６ｍｇ、３９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、１２．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３７】
（工程Ｂ）
【０１３８】
【化３７】
2004529911.tif 000032
調製実施例３２の工程Ａから得たニトロ化合物（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃと共に、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、その生成物（３４４ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｂｓ，４Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、１２．７１（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３９】
（調製実施例３３）
【０１４０】
【化３８】
2004529911.tif 000033
以下の表ＩＩＩで列挙したカルボン酸およびアミンおよびを使用したこと以外は、調製実施例３２で示した２段階手順に従って、生成物を得た。
【０１４１】
【表３】
2004529911.tif 000034
2004529911.tif 000035
2004529911.tif 000036
（調製実施例４８）
（工程Ａ）
【０１４２】
【化３９】
2004529911.tif 000037
３−ニトロ安息香酸（１．００４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２５ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。この溶液に、ブロモ−トリス−ピロロジノ−ホスホニウムヘキサフロオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２．８０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１０分間攪拌した。この混合物に、ピコリン酸メチル塩酸塩（１．０８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩攪拌した。この時点の後、この反応物を濃縮し、その生成物をカラムクロマトグラフィー（１：９のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で単離した。黄色固体として、生成物を単離し（１．６６ｇ、９５％）、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
（工程Ｂ）
【０１４４】
【化４０】
2004529911.tif 000038
このメチルエステル（１．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン／水（２０ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。数時間後、さらに多くの水酸化リチウムを加え（０．１２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、その反応物を、もう１時間攪拌した。この時点の後、この反応物を濃縮し、次いで、水を吸収させた。この溶液をエーテルで２回抽出した。次いで、その水相を酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。次いで、その有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃ）で単離して、この生成物（１．６６ｇ、９８％）を得た。
【０１４５】
【化４０Ａ】
2004529911.tif 000039
（工程Ｃ）
【０１４６】
【化４１】
2004529911.tif 000040
このニトロ化合物を過剰のメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンのブランケットで覆った。炭素上５％パラジウムを加え（触媒量）、そのフラスコに、水素バルーンを装着した。そのシステムの雰囲気を真空下にてパージし、そして水素で置換した。この工程を、全体で３回繰り返した。次いで、この反応物を、水素下にて、一晩攪拌した。この時点の後、このバルーンを除去し、その溶液をセライトで濾過し、続いて、メタノールで数回リンスした。その濾液を濃縮し、そして真空ラインで乾燥して、所望のアニリン生成物（１．３３ｇ、９０％）を得た。
【０１４７】
【化４１Ａ】
2004529911.tif 000041
（調製実施例４９〜５１）
【０１４８】
【化４２】
2004529911.tif 000042
調製実施例４８で述べた３工程手順に従ったが、以下の表ＩＶで列挙したカルボン酸およびアミンを使用して、以下の生成物を得た。
【０１４９】
【表４】
2004529911.tif 000043
（調製実施例５２）
【０１５０】
【化４３】
2004529911.tif 000044
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンン（１５０ｍＬ）中にて、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．７１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）と混ぜ合わせ、そして数分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）と共に、２，４，６−トリメトキシベンジルアミン塩酸塩（０．６６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩攪拌した。この時点の後、この反応物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、この生成物（１．６２ｇ、４１％）を得た。
【０１５１】
【化４３Ａ】
2004529911.tif 000045
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た３−ニトロサリチル酸−２，４，６−トリメトキシベンジルアミン（０．１４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、トリフロオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、５ｍＬ）の溶液と混ぜ合わせた。この反応物を４５分間攪拌した。この時点の後、ＴＬＣ（３０％Ｅ／Ｈ）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。その反応物を濃縮し、そして真空ラインで乾燥した。この物質をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２）で精製して、この生成物（０．０６ｇ、８０％）を得た。
【０１５２】
【化４３Ｂ】
2004529911.tif 000046
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たニトロ化合物（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を過剰のメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンのブランケットで覆った。炭素上５％パラジウムを加え（触媒量）、そのフラスコに、水素バルーンを装着した。そのシステムの雰囲気を真空下にてパージし、そして水素で置換した。この工程を、全体で３回繰り返した。次いで、この反応物を、水素下にて、一晩攪拌した。この時点の後、このバルーンを除去し、この溶液をセライトで濾過し、続いて、メタノールで数回リンスした。この濾液を濃縮し、そして真空ラインで乾燥して、所望のアニリン生成物（０．１７ｇ、７０％）を得た。
【０１５３】
【化４３Ｃ】
2004529911.tif 000047
（調製実施例５３）
【０１５４】
【化４４】
2004529911.tif 000048
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸(３-ｎｉｔｒｏｓａｌａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ)（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンン（１５０ｍＬ）中にて、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．７１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）と混ぜ合わせた。メタノールを加え、この反応物を２時間攪拌した。この時点の後、この反応物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（３／１  Ｈ／Ｅ）で精製して、そのメチルエステル（０．３２ｇ、１５％）を得た。
【０１５５】
【化４４Ａ】
2004529911.tif 000049
（工程Ｂ）
このニトロ化合物（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を過剰のメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンのブランケットで覆った。炭素上５％パラジウムを加え（触媒量）、そのフラスコに、水素バルーンを装着した。そのシステムの雰囲気を真空下にてパージし、そして水素で置換した。この工程を、３回繰り返した。この反応物を、水素下にて、一晩攪拌した。この時点の後、このバルーンを除去し、その溶液をセライトで濾過し、続いて、メタノールで数回リンスした。その濾液を濃縮し、そして真空ラインで乾燥して、所望のアニリン生成物（０．１８ｇ、６８％）を得た。
【０１５６】
【化４４Ｂ】
2004529911.tif 000050
質量スペクトル：計算値１６７，実測値１６８．０（Ｍ＋１）＋
（調製実施例５４）
【０１５７】
【化４５】
2004529911.tif 000051
フェニレンジアミン（２．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。無水酢酸（１．８９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、そして１５分間にわたって、この溶液に滴下した。この反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温まで暖めた。２時間後、溶媒を蒸発させた。その残留物をトルエンと共沸させ、そして真空下にて乾燥して、固形物（２．８ｇ、９３％）として、上記化合物を得た。
【０１５８】
【化４５Ａ】
2004529911.tif 000052
（調製実施例５５）
【０１５９】
【化４６】
2004529911.tif 000053
フェニレンジアミン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、塩化メタンスルホニル（３．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。１６時間後、沈殿物を濾過し、そして捨てた。残留している溶液を蒸発させて、固形物（５．５ｇ、６５％）として、上記化合物を得た。
【０１６０】
【化４６Ａ】
2004529911.tif 000054
（調製実施例５６）
【０１６１】
【化４７】
2004529911.tif 000055
（工程Ａ）
封管に、２−ニトロベンジルブロマイド（５．０ｇ、０．０２３１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびモルホリン（６．０５ｇ、０．０６９４ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩、還流状態まで加熱した。溶媒を除去し、続いて、水（４００ｍＬ）を加え、そしてＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ）で精製して、上記化合物（５．０７ｇ、９９％）を得た。
【０１６２】
【化４７Ａ】
2004529911.tif 000056
（工程Ｂ）
工程Ａから得たニトロ化合物（４．５７ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、一晩、１０％Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ／Ｅｔ３Ｎ  ２０／６０／１）で精製して、上記化合物（３．１４ｇ、７９％）を得た。
【０１６３】
【化４７Ｂ】
2004529911.tif 000057
（調製実施例５７）
【０１６４】
【化４８】
2004529911.tif 000058
（工程Ａ）
封管に、２−ニトロベンジルブロマイド（５．０ｇ、０．０２３１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびイミダゾール（４．７２ｇ、０．０６９４ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩、還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を得、これを、水（４００ｍＬ）に吸収させ、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物（４．０７ｇ、８７％）を得た。
【０１６５】
【化４８Ａ】
2004529911.tif 000059
（工程Ｂ）
工程Ａから得たニトロ化合物（２．２３ｇ、０．０１１０ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、一晩、１０％Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ２０／２／１）で精製して、上記化合物（１．７７ｇ、９３％）を得た。
【０１６６】
【化４８Ｂ】
2004529911.tif 000060
（調製実施例５８）
【０１６７】
【化４９】
2004529911.tif 000061
（工程Ａ）
２−ニトロフェノール（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（５．５６ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その反応混合物を、一晩、還流状態まで加熱した。室温まで冷却した後、減圧下にて、溶媒の大部分を蒸発させた。残っている残留物を水（４００ｍＬ）に入れ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。引き続いて、合わせた有機相を５％ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、この生成物（１．３５ｇ、２１％）を得た。
【０１６８】
【化４９Ａ】
2004529911.tif 000062
（工程Ｂ）
工程Ａから得たニトロ化合物（１．３５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、１０ｐｓｉで、３時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃと共に振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．１）の後、上記化合物（９８０ｍｇ、８５％）を得た。
【０１６９】
【化４９Ｂ】
2004529911.tif 000063
（調製実施例５９）
【０１７０】
【化５０】
2004529911.tif 000064
（工程Ａ）
２−ニトロベンジルブロマイド（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｎ、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、一晩、攪拌した。引き続いて、この混合物を水（２００ｍＬ）に入れ、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．１）の後、純粋な化合物（５４０ｍｇ、３２％）を得た。
【０１７１】
【化５０Ａ】
2004529911.tif 000065
（工程Ｂ）
工程Ｂから得たニトロ化合物（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、一晩、１０％Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．１）の後、上記化合物（４００ｍｇ、約８０％）を得た。
【０１７２】
【化５０Ｂ】
2004529911.tif 000066
（調製実施例６０）
【０１７３】
【化５１】
2004529911.tif 000067
（工程Ａ）
２−ニトロフェノール（５．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）に入れた。ＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびジブロモエチレン（２７．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、４０時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水（４００ｍＬ）に入れ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。引き続いて、合わせた有機相を５％  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）で精製して、この生成物（３．４ｇ、３８％）を得た。
【０１７４】
【化５１Ａ】
2004529911.tif 000068
（工程Ｂ）
このニトロブロマイド（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。モルホリン（１．８１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、一晩、還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）に入れ、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．１）で精製して、この生成物（１．７３ｇ、９９％）を得た。
【０１７５】
【化５１Ｂ】
2004529911.tif 000069
（工程Ｃ）
工程Ｂからのニトロ化合物（１．７１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、一晩、１０％  Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。セライトを通してその反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．１）の後、所望化合物（１．４３ｇ、９５％）を得た。
【０１７６】
【化５１Ｃ】
2004529911.tif 000070
（調製実施例６１）
【０１７７】
【化５２】
2004529911.tif 000071
（工程Ａ）
この反応は、調製実施例６０の工程Ａに従う。
【０１７８】
【化５２Ａ】
2004529911.tif 000072
（工程Ｂ）
工程Ａからのニトロブロミド（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（１．４１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、一晩、還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）で精製して、この生成物（１．２５ｇ、７８％）を得た。
【０１７９】
【化５２Ｂ】
2004529911.tif 000073
（工程Ｃ）
調製実施例６１の工程Ｂからのニトロ化合物（１．２３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、３時間にわたって、１０％  Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。セライトを通してその反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）の後、上記化合物（１．０１ｇ、９４％）を得た。
【０１８０】
【化５２Ｃ】
2004529911.tif 000074
（調製実施例６２）
【０１８１】
【化５３】
2004529911.tif 000075
（工程Ａ）
２，６−ジニトロアニリン（１０．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１１．０ｇ、４９２．０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１７０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。一晩置いた後、その沈殿物を濾別し、引き続いて、１０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。減圧下にて溶媒をエバポレートし、残っている残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物の溶媒を除去し、得られた残渣（２．５ｇ粗製物）を、何らさらに精製することなく、工程Ｂで使用した。
【０１８２】
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗製物質を、９６％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解した。１時間還流した後、その溶液を乾燥するまでエバポレートした。水（１０ｍＬ）を加えた後、その酸性溶液のｐＨを、濃水酸化アンモニウム水溶液を使用して、７に調整した。得られた沈殿物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１８３】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗ギ酸アミド（ｆｏｒｍｉｃ  ａｍｉｄｅ）を１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、そして３０分間還流した。溶媒を除去したのに続いて、１０％  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加えた。溶媒をエバポレートし、得られた残渣をＥｔＯＨ（４×５０ｍＬ）で抽出した。この溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５／１／０．１）で精製して、最終生成物（１．２３ｇ、３段階で１８％）を得た。
【０１８４】
【化５３Ａ】
2004529911.tif 000076
（調製実施例６３）
【０１８５】
【化５４】
2004529911.tif 000077
（工程Ａ）
２，３−ジヒドロキシ安息香酸（１５．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）に懸濁した。ＫＯＨ（１６．４ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を加えた後、ジヨードメタン（８．１ｍＬ、１００．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５日間にわたって、またはそのジヨード化合物の殆ど全てが消失するまで、１００Ｃまで加熱した。このジハロゲン出発物質の残りを、いくらかの水と共にエバポレートした。この溶液を濃ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を得た。その粗アセタールを集め、そしてＥｔＯＨから１回再結晶して、結晶（７．０ｇ、４３％）を得た。
【０１８６】
【化５４Ａ】
2004529911.tif 000078
（工程Ｂ）
工程Ａからの再結晶した物質（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５ｍＬ）および第三級ブチルアルコール（１０分間）の混合物中で、１０分間還流した。この混合物を室温まで冷却した後、１バッチで、ジフェニルホスホリルアジド（２．６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８時間還流し、そのジオキサンを減圧下にて除去した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、最終的に、カラムクロマトグラフィーで精製して、この生成物（２．２８ｇ、８０％）を得た。
【０１８７】
【化５４Ｂ】
2004529911.tif 000079
（工程Ｃ）
工程Ｂからのカルバメート（２．２８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。一晩攪拌すると、透明な溶液が得られた。溶媒を減圧下にて除去し、その残渣を水（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液をＫＯＨで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最終的に、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／０．２）で精製して、所望生成物（１．０５ｇ、８０％）を得た。
【０１８８】
【化５４Ｃ】
2004529911.tif 000080
（調製実施例６４）
【０１８９】
【化５５】
2004529911.tif 000081
２−アミノベンジルアミン（５．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（各３０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｂｏｃ−無水物（８．９４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を、一晩攪拌した。この溶液を水（３００ｍＬ）に入れ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最終的に、カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）で精製して、所望生成物（７．２８ｇ、８０％）を得た。
【０１９０】
【化５５Ａ】
2004529911.tif 000082
（調製実施例６５）
【０１９１】
【化５６】
2004529911.tif 000083
（工程Ａ）
２，３−ジアミノニトロフェノール（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（２．２５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、３時間にわたって、６０℃まで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を水（２００ｍＬ）に入れ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最終的に、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）で精製して、所望生成物（３．４２ｇ、８０％）を得た。
【０１９２】
【化５６Ａ】
2004529911.tif 000084
（工程Ｂ）
工程Ａからのニトロトリアゾール（３．４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水素ガス雰囲気下にて、１０％  Ｐｄ／Ｃと共に、一晩攪拌した。セライトを通してその反応混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで非常に完全に洗浄した。最終的に、その濾液を減圧下で濃縮して、所望化合物（２．３８ｇ、８５％）を得た。
【０１９３】
【化５６Ｂ】
2004529911.tif 000085
（調製実施例６６）
【０１９４】
【化５７】
2004529911.tif 000086
３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解した。この溶液に、アニリン（０．８４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、室温で、１６時間攪拌した。この時点の後、固形物が形成され、これは、所望生成物であると確認された。この固形物を濾過によって集め、そして減圧下で乾燥した（１．８ｇ、９６％）。
【０１９５】
【化５７Ａ】
2004529911.tif 000087
（調製実施例６７〜８３）
【０１９６】
【化５８】
2004529911.tif 000088
調製実施例６６で述べた手順に従ったが、以下の表Ｖで列挙したアルコキシスクアレートおよびアミンまたはアニリン（Ｒ２−ＮＨ２）を使用して、以下の生成物を得た。
【０１９７】
【表５】
2004529911.tif 000089
2004529911.tif 000090
2004529911.tif 000091
（調製実施例８４）
【０１９８】
【化５９】
2004529911.tif 000092
１，２−フェニレンジアミン（５．０ｇ、０．０４６２ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２５ｍＬ）に溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド（５．６ｍＬ、０．０４３９ｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、７２時間攪拌した。この時点の後、ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、その反応が完結していることが示された。この反応物を濾過して、あらゆる固形物質を濾過し、その溶質を塩化メチレンで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。固形物として、所望生成物（２．２８ｇ、０．００９２ｍｏｌ、２０％）を単離した。
【０１９９】
【化５９Ａ】
2004529911.tif 000093
（調製実施例８５）
【０２００】
【化６０】
2004529911.tif 000094
（工程Ａ）
２−ニトロベンジルブロミド（５．１８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下にて、ＮａＯＭｅ（１１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２５重量％、０．０４８ｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を、クロロホルム（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ）で濃縮し精製して、所望化合物（３．７０ｇ、９２％）を得た。
【０２０１】
【化６０Ａ】
2004529911.tif 000095
（工程Ｂ）
工程Ａからのニトロ化合物（３．００ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、ラネー−Ｎｉのエタノール懸濁液を加えた。その混合物を一晩還流し、次いで、セライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ）で精製して、所望化合物（１．６５ｇ、６７％）を得た。
【０２０２】
【化６０Ｂ】
2004529911.tif 000096
（調製実施例８６）
【０２０３】
【化６１】
2004529911.tif 000097
２−アミノフェノール（１．２６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で混合し、１０分間攪拌した。１−クロロブタン（１．２ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、その混合物を、８時間にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ）で直接精製して、所望化合物（０．９５ｇ、５０％）を得た。
【０２０４】
【化６１Ａ】
2004529911.tif 000098
（調製実施例８７）
【０２０５】
【化６２】
2004529911.tif 000099
２−アミノフェノール（５．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．３３ｇ、０．１８３ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．７４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、室温で混合し、１０分間攪拌した。２−クロロプロパン（４．２ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を加え、その混合物を、８時間にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＨＥＸ）で直接精製して、所望化合物（０．９２ｇ、１３％）を得た。
【０２０６】
【化６２Ａ】
2004529911.tif 000100
（調製実施例８９）
【０２０７】
【化６３】
2004529911.tif 000101
（工程Ａ）
２−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（１．８３ｍＬ、０．０１４５ｍｏｌ）を、１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２０ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を一晩攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えたのに続いて、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ４０／４／１）で精製して、所望化合物（１．６２ｇ、５２％）を得た。
【０２０８】
【化６３Ａ】
2004529911.tif 000102
（工程Ｂ）
工程Ａから得たニトロ化合物（１．６２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．４９ｇ、０．００６８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ４０／４／１）で精製して、所望化合物（１．３８ｇ、６０％）を得た。
【０２０９】
【化６３Ｂ】
2004529911.tif 000103
（工程Ｃ）
工程Ｂからのニトロ化合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして水素雰囲気下にて、一晩、触媒量の５％  Ｐｄ／Ｃと共に攪拌した。セライトを通してこの反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（４％  Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望化合物（１．１６ｇ、９２％）を得た。
【０２１０】
【化６３Ｃ】
2004529911.tif 000104
（調製実施例９０）
【０２１１】
【化６４】
2004529911.tif 000105
（工程Ａ）
塩化チオニル（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５０ｍＬ）に懸濁したスクアレン酸（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて、２時間還流した。溶媒をエバポレートし、その残渣をジエチルエーテルに溶解し、そして氷水で洗浄した。そのエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして、オイルを得た。このオイルを、減圧下にて、１時間保存した。
【０２１２】
（工程Ｂ）
工程Ａからの二塩化物を１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と混合した。１０分後、沈殿物が形成された。その溶液を、さらに２時間攪拌した。その固形物を濾過によって集め、そして１，２−ジクロロベンゼンで洗浄した。
【０２１３】
【化６４Ａ】
2004529911.tif 000106
（調製実施例９１）
【０２１４】
【化６５】
2004529911.tif 000107
調製実施例９０、工程Ａから得た二塩化物（１．１３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。アニリン（０．６９７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして１０分間にわたって、この二塩化物溶液に滴下した。その混合物を、１時間攪拌しつつ、室温まで暖めた。溶媒を蒸発させて、固形物を得た。この固形物をアセトニトリルに吸収させ、濾過し、さらに多くのアセトニトリルで洗浄した。粉末を回収した（０．９１ｇ、収率５９％）。
質量分析；計算値２０７．０、実測値２０９．２（Ｍ＋２）＋。
【０２１５】
（実施例１）
【０２１６】
【化６６】
2004529911.tif 000108
調製実施例２２から得た生成物（９３ｍｇ）、調製実施例３０から得たエトキシスクアレート化合物（７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）および無水エタノール（５ｍＬ）を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を分離用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、この生成物（６１ｍｇ、３４％、ＭＨ＋＝４３７）を得た。
【０２１７】
（実施例２〜２７）
【０２１８】
【化６７】
2004529911.tif 000109
実施例１で記述した手順に従って、表示した調製実施例から得たアミン（または図示した市販のアニリン）および調製実施例３０から得たエトキシスクアレートを使用して、以下の表ＶＩで列挙した生成物を調製した。
【０２１９】
【表６】
2004529911.tif 000110
2004529911.tif 000111
2004529911.tif 000112
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（実施例２８）
【０２２０】
【化６８】
2004529911.tif 000114
調製実施例３１から得た化合物（１００ｍｇ）、３−アミノベンゾニトリル（７８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）および無水エタノール（１０ｍＬ）を、８０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で希釈し、そしてジクロロメタンで洗浄した。その水相を酸性化し（１Ｍ  ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、この生成物（３５ｍｇ、２８％、ＭＨ＋＝３７７、融点＝１３５〜１４０℃）を得た。
【０２２１】
（実施例２９〜３７）
【０２２２】
【化６９】
2004529911.tif 000115
実施例２８で記述した手順に従って、３−アミノベンゾニトリルに代えて以下で示した芳香族アミンを使用して、以下の表ＶＩＩで列挙した生成物を調製した。ある場合には、この生成物は、その溶液から沈殿し、さらに精製することなく、単離できた。
【０２２３】
【表７】
2004529911.tif 000116
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（実施例３８）
【０２２４】
【化７０】
2004529911.tif 000118
公知手順（Ｆａｒｍａｃｏ  １９９３，４８，８５７〜８６９）に従って、２−アミノピリジンを酸化して、得られたピリジルＮ−オキシドを、実施例２８で記述した手順に従って調製実施例３１から得た化合物とカップリングして、所望化合物を得た。
【０２２５】
（実施例３９）
【０２２６】
【化７１】
2004529911.tif 000119
公知手順（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，８２９〜８３０）に従って、３−アミノピリジンを酸化して、得られたピリジルＮ−オキシドを、実施例２８で記述した手順に従って調製実施例３１から得た化合物とカップリングして、所望化合物を得た。
【０２２７】
（実施例４０）
【０２２８】
【化７２】
2004529911.tif 000120
（工程Ａ）
アニリンに代えて市販の３−アミノピリジンを使用して、調製実施例３０で概説した手順に従って、そのエトキシ中間体を得る。
【０２２９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たエトキシ中間体を、調製実施例１で使用した手順に従って、調製実施例１９から得た化合物と縮合して、表題化合物を得る。
【０２３０】
（実施例４１〜４３）
【０２３１】
【化７３】
2004529911.tif 000121
実施例４０で記述した手順に従って、３−アミノピリジンに代えて以下で示した芳香族アミンを使用して、以下の表ＶＩＩＩで列挙した生成物を得ることができる。
【０２３２】
【表８】
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（実施例４４）
【０２３３】
【化７４】
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調製実施例３３から得たＮ，Ｎ−ジメチルアミド（０．７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および調製実施例６６から得たメチルスクアレート誘導体（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中にて混ぜ合わせ、そして還流状態まで加熱した。この混合物を９６時間攪拌した。この時点の後、ＬＣＭＳにより、所望生成物が存在していることが明らかとなった。その反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製により、生成物を単離した（１０２．６ｍｇ、７．３１％）。
【０２３４】
【化７４Ａ】
2004529911.tif 000124
（実施例４５〜８２）
実施例４４で記述した手順に従って、表示した調製実施例から得たアニリン（または図示した市販のアニリン）および表示した調製実施例から得たアルコキシスクアレートを使用して、以下の表ＩＸで列挙した生成物を調製した。この反応は、ＴＬＣにより決定されるように、アニリンに依存して１６〜９６時間で完了した。
【０２３５】
【表９】
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（実施例８３）
【０２３６】
【化７５】
2004529911.tif 000131
調製実施例４６から得たアニリン３１４（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および調製実施例６７から得たエトキシスクアレート誘導体（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、そして１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を濃縮し、この生成物を、ＨＰＬＣ精製により単離した（７．２ｍｇ、７．４％）。
【０２３７】
【化７５Ａ】
2004529911.tif 000132
（実施例８４〜９３）
実施例８３で記述した手順に従って、表示した調製実施例から得たアミン（または図示した市販のアニリン）および表示した調製実施例から得たエトキシスクアレートを使用して、以下の表Ｘで列挙した生成物を調製した。
【０２３８】
【表１０】
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（実施例９４）
【０２３９】
【化７６】
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調製実施例９０から得た化合物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。アニリン（０．０１７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をアセトニトリルに吸収させた。濾過により、不溶粉末である所望生成物（３０ｍｇ、収率４９％）を回収した。
【０２４０】
【化７６Ａ】
2004529911.tif 000136
（実施例９５〜１０５）
実施例９４で記述した手順に従って、表示した調製実施例から得たアニリン（または図示した市販のアニリン）および表示した調製実施例から得た塩化物を使用して、以下の表ＸＩで列挙した生成物を調製した。
【０２４１】
【表１１】
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（実施例１０７）
【０２４２】
【化７７】
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実施例１０１のＢｏｃ保護化合物（１４．５ｍｇ、０．０２７ｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ／５ｍＬ）中にて、２時間攪拌した。簡単に濃縮して、この生成物（１１．２ｍｇ、９５％）を得た。
【０２４３】
【化７７Ａ】
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（実施例１０８）
【０２４４】
【化７８】
2004529911.tif 000142
（樹脂調製のための一般手順）
（樹脂二重装填）
Ａｒｇｏｇｅｌ（ＮＨ２）樹脂（１０ｇ、１６０ｕ、０．４ｍｍｏｌ／ｇ）を、大ペプチド容器にて、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁した。ビス−（Ｆｍｏｃ）−リジン（７．０９ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と共に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、この容器に加えた。この容器を１０分間振盪した。この容器に、振盪の最初の１５分間に頻繁に通気して、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間振盪した。その樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで３回ずつ洗浄した。この樹脂を真空下にて乾燥した。
【０２４５】
（酸開裂可能リンカー付着）
二重装填樹脂（０．９ｇ）を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液と共に、小ペプチド容器に入れた。その混合物を２時間振盪し、次いで、濾過した。この樹脂を濾過し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで３回ずつ洗浄した。この樹脂を４−（４’−ホルミル−３’−メトキシ）−フェノキシ酪酸（０．４６３ｇ、２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２６２ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に懸濁した。その混合物を１０分間振盪し、次いで、最初の１５分間に頻繁に通気して、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで３回ずつ洗浄した。この樹脂を、真空下にて、乾燥した。
【０２４６】
（工程Ａ）
調製した樹脂（１ｇ）を、小ペプチド容器にて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）で懸濁した。ｏ−アニシジン（０．５６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に２回ずつ洗浄した、
（工程Ｂ）
スクアリルクロライド（０．６９０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして工程Ａから得た樹脂に加えた。その混合物を一晩振盪し、次いで、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびジクロロメタンで２回ずつ連続的に洗浄した。
【０２４７】
（工程Ｃ）
工程Ｂから得た樹脂（０．２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（０．３０８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で懸濁した。その混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで、３回ずつ洗浄した。開裂のために、この樹脂を、６時間攪拌しながら、９０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに懸濁した。この樹脂を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして捨てた。その濾液および洗浄液を濃縮して、所望の純粋生成物（１１．６ｍｇ、収率２６％）を得た。
【０２４８】
【化７８Ａ】
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（調製実施例１０９〜１２０）
実施例１０８で記述した手順に従って、市販の工程Ａアニリンまたは図示したアミンと、表示した調製実施例から得た工程Ｃアニリン（または図示した市販のアニリン）とを使用して、以下の表ＸＩＩで列挙した生成物を調製した。（樹脂５０ｍｇ未満の小規模調製物についての収率は、正確ではなく、表中では、「ＮＡ」と表示している）。
【０２４９】
【表１２】
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（実施例１２３）
【０２５０】
【化７９】
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実施例１で記述した手順に従って、調製実施例２６から得た化合物を、調製実施例３０から得た化合物と反応させて、図示した生成物を得る。
【０２５１】
（実施例１２４）
【０２５２】
【化８０】
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実施例１で記述した手順に従って、調製実施例２７から得た化合物を、調製実施例３０から得た化合物と反応させて、図示した生成物を得る。
【０２５３】
（実施例１２５）
【０２５４】
【化８１】
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実施例１で記述した手順に従って、調製実施例２８の工程Ｂまたは調製実施例２９の工程Ｅから得た化合物を、調製実施例３０から得た化合物と反応させて、図示した生成物を得る。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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