(57)【要約】極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤を投与するための処方を開示する。より詳細には、極めて水不溶性の脂肪親和性化合物用の自己乳化性ドラッグデリバリーシステムを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤；ポリビニルピロリドン；脂肪酸；および界面活性剤の混合物を含む自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
該ポリビニルピロリドンに対する該脂肪酸の重量比が約２：１ないし約３：１であって、該ポリビニルピロリドンに対する該界面活性剤の重量比が約１０：１ないし約１：１である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項３】
極めた水不溶性の脂肪親和性有効剤が２以上のｌｏｇ　Ｐを有し、かつ極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤が水１ｍＬ当り１００μｇ未満の溶解性を有する請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンが約２，５００ないし約１００，０００の分子量を有する請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンが約２，５００ないし約２０，０００の分子量を有する請求項４記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項６】
ポリビニルピロリドンの量が自己乳化性ドラッグデリバリーシステムの約５重量％ないし約４０重量％である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項７】
脂肪酸の量が自己乳化性ドラッグデリバリーシステムの約５重量％ないし約３５重量％である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項８】
脂肪酸の量が自己乳化性ドラッグデリバリーシステムの約５重量％ないし約１５重量％である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項９】
脂肪酸が約６ないし約１８の炭素を含む脂肪酸である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１０】
脂肪酸がヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項９記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１１】
界面活性剤がポリオキシ化ヒマシ油、脂肪酸のポリオキシ化グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリコール化グリセリド、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１２】
界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油およびポリソルベート８０よりなる群から選択される請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
界面活性剤の量が自己乳化性システムの約２０重量％ないし約７０重量％である請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
界面活性剤の量が自己乳化性システムの約３０重量％ないし約５０重量％である請求項１３記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１５】
さらに、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される抗酸化剤を含む請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１６】
さらに、医薬上許容し得る有機溶媒を含む請求項１記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１７】
溶媒がエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１４記載の自己乳化性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１８】
約１重量％ないし約４重量％の該有効剤；約５重量％ないし約４０重量％の該ポリビニルピロリドン；約５重量％ないし約３５重量％の該脂肪酸；および約２０重量％ないし約７０重量％の該界面活性剤を含む請求項１記載の処方。
【請求項１９】
有効剤がステロイド、抗癌剤、抗真菌剤、または抗感染剤である請求項１記載の処方。
【請求項２０】
有効剤がプロゲステロン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、メトロキシプロゲステロンおよびパクリタキセルよりなる群から選択される請求項１記載の処方。
【請求項２１】
有効剤が式：
【化１】
2004504342.tif 000007
［式中
Ｒ１はＨまたはアルキル；
Ｒ２はＯまたはＳ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ’、ＳＯ３Ｒ、ＳＲ、ＮＯ２、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、およびＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択され；
Ａはチオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，３，５−チアトリアゾール、およびテトラゾールよりなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、ここに該環は所望により１または２の位置でアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ’、ＳＯ３Ｒ、ＳＲ、ＮＯ２、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲまたはＣＯＮＲＲ’で置換されていてもよく；
ｎは０−３；および
ＲおよびＲ’は独立してＨ、アルキルまたはアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、アナログもしくはプロドラッグである請求項１記載の処方。
【請求項２２】
有効剤が、式中、Ａが所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＯＲよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいピロールである式（Ｉ）で示される化合物である請求項２１記載の処方。
【請求項２３】
有効剤が３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンまたはその塩、アナログもしくはプロドラッグである請求項２１記載の処方。
【請求項２４】
有効剤が３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸またはその塩、アナログもしくはプロドラッグである請求項２１記載の処方。
【請求項２５】
処方がゼラチンカプセルに充填された請求項１記載の処方。
【請求項２６】
ゼラチンカプセルが硬質−殻−ゼラチンカプセル、軟質−殻−ゼラチンカプセル、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである請求項２５記載の処方。
【請求項２７】
経口、非経口、直腸または局所投与する請求項１記載の処方。
【請求項２８】
治療有効量の少なくとも１の極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤；ポリビニルピロリドン；脂肪酸；および界面活性剤の混合物を含む自己乳化性システムを治療および／または予防が必要な個人に投与する工程を含む、ステロイド、抗真菌剤、抗細菌剤または抗癌剤を含む治療計画（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎ）の必要な症状を治療および／または予防する方法。
【請求項２９】
該ポリビニルピロリドンに対する該脂肪酸の重量比が約２：１ないし約１：３であって、該ポリビニルピロリドンに対する該界面活性剤の重量比が約１０：１ないし約１：１である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤が２以上のｌｏｇ　Ｐを有し、かつ、極めて水不溶性の脂肪親和性抗癌有効剤が水１ｍＬ当り１００μｇ未満の溶解性を有する請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤がパクリタキセルまたはインドリノン化合物よりなる群から選択される抗癌剤である請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
処方を少なくとも１のさらなる有効剤と組み合わせて投与する請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
処方を、血管内皮増殖因子、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカンＨＣｌ、エピルビシン、タキソテレ、タキソール、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、５−アザシチジン、シグナル伝達阻害剤、細胞成長抑止化合物、およびそれらの混合物よりなる群から選択される有効剤と組み合わせて投与する請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤がプロゲステロン、ケトコナゾール、イトラゾールおよびメトロキシプロゲステロンよりなる群から選択されるステロイド、抗真菌剤または抗細菌剤である請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
ステロイド、抗真菌剤、抗細菌剤および抗癌剤よりなる群から選択される有効剤を含む治療計画を必要とする症状用の薬剤を製造するための、極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤、ポリビニルピロリドン、脂肪酸および界面活性剤を含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、その全体を出典明示して本明細書の一部とみなす２０００年７月２４日に出願した仮特許出願番号６０／２２０，３７６号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、極めて水不溶性の化合物用の処方に関する。より詳細には、本発明は、極めて水不溶性の脂肪親和性薬剤用の自己乳化性ドラッグデリバリーシステムに関する。
【０００３】
関連技術の説明
医薬産業において、所望の製品を調製する重要な局面は難水溶性の薬剤または有効剤を適当に処方化する能力である。多くのインドリノン・アナログを包含する多くの薬剤は水に極めて不溶性であり、その結果、これらの薬剤の経口バイオアベイラビリティーは不完全な吸収に起因して低い。例えば、水１ｍＬ当りわずかに１０ｎｇの溶解性しか有していないインドリノン化合物も存在する。かかる溶解性は、一般的に、効率的な経口吸収には低すぎると考えられてる。
さらに、極めて水不溶性の薬剤の処方、例えばコソルベントベースの処方は、胃腸管をシミュレートした条件下で処方が水で希釈された場合に薬剤の迅速な沈澱を引起こす。したがって、科学者らは、極めて水不溶性の化合物を溶解および可溶化するための処方を積極的に探索および開発している。
【０００４】
極めて不溶性の有効剤を投与するための１の方法は、自己乳化性ドラッグデリバリーシステムである。自己乳化性ドラッグデリバリーシステムは、典型的には油性物および界面活性剤を含み、油性の性質を有し、水性環境と接触した場合にはエマルジョンを形成する単相の液体または半固体である。自己乳化性ドラッグデリバリーシステムは簡単に投与され、簡単に製造される。自己乳化性ドラッグデリバリーシステムは、水溶液に溶解することが困難である有効剤の改善された経口吸収の潜在性を提供する。
【０００５】
極めて水不溶性の有効剤の例は、室温にて、水１ｍＬ当り１００μｇ未満の水中の溶解性を有する化合物である。これらの極めて水不溶性の薬剤には、種々のタイプのステロイド、抗癌剤、抗真菌剤、および抗感染剤が含まれ得る。これらの極めて水不溶性の有効剤の臨床的活性の利点を得るために、これらの化合物を可溶化および投与のに好適な成分を有する自己乳化性ドラッグデリバリーシステムを開発することは特に有益であろう。特に、裏付けられている抗癌活性が示されているインドリノン類の化合物の処方を調製することは有益であろう。
【０００６】
有用な処方のための１の可能性のある成分は、親水性で混和性のポリマーであるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。一般的に、ポリビニルピロリドンは、広範な種々の賦形剤と化学的に相溶性である。しかしながら、処方化技術において、ポリビニルピロリドンは典型的に錠剤またはペレット剤処方における結合剤として用いられている。主として、固体形態のポリビニルピロリドンが賦形剤の混合物に乾燥粉体として配合されて、錠剤コアまたはペレット剤が調製されている。
【０００７】
例えば、文献においては、溶媒に溶解したポリビニルピロリドン・ポリマーを用いて有効物質の放出速度を改善することが報告されている。例えば、１９７３年２月１８日に公開された英国特許第１，４２５，４０７号を参照されたい。典型的には、溶媒を蒸発させてその乾燥形態の錠剤処方を得る。ポリビニルピロリドンのこの使用の例は、１９９８年７月７日に発行された米国特許第５，７７６，４９５号；２０００年２月２２日に発行された米国特許第６，０２７，７４７号；ならびに１９９７年２月１３日に公開された国際公開番号ＷＯ ９７／０４７４９に記載されている。
【０００８】
ポリビニルピロリドンのあまり一般的でない使用には、局所または経口投与される乳剤を含む懸濁剤または液剤の懸濁、安定化または増粘が含まれる。かかる使用の例は、１９８７年３月１８日に公開された欧州特許公開番号２１４５０１ Ａ２に記載されている。懸濁化剤または安定化剤として用いた場合、組成物中のポリビニルピロリドンは組成物の重量によって決定して少量で存在する。典型的に、懸濁剤または乳剤中のポリビニルピロリドンの量は処方の約１重量％ないし約５重量％の範囲である。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， 第２版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９９４， ３９２−３９９を参照されたい。
【０００９】
ポリビニルピロリドンはコーティング組成物にも配合することができる。典型的に、コーティング組成物の文章においては、ポリビニルピロリドンは粘結剤として用いられている。例えば、１９９７年１２月１８日に公開された国際公開番号ＷＯ ９７／４７２８５を参照されたい。
【００１０】
現在までのところ、経口投与する乳化性ドラッグデリバリーシステムにおける、特に極めて水不溶性の薬剤の溶解を助けるためのポリビニルピロリドンの使用に関して報告している文献は存在しない。
【００１１】
さらに、５重量％を超える濃度でポリビニルピロリドンを用いることについても限られた集合の文献しか報告していない。有益な処方は、個人に対して臨床的に投与する十分量の極めて水不溶性の有効剤を可溶化し、胃腸管中をシュミレートした条件下での薬剤の沈澱を防ぐであろう。
【００１２】
発明の概要
本発明は、極めて水不溶性の有効剤の処方を提供する。極めて水不溶性の有効剤は、典型的に室温にて１００μｇ／ｍＬ未満の水中の溶解性を有する。該有効剤は好適な医薬ビヒクルに配合する。該ビヒクルは、ポリビニルピロリドン・ポリマー、脂肪酸および界面活性剤を含む。水性環境に分散させた場合、該処方は自発的にエマルジョンを形成し、その中では有効剤は乳化した油相に分配され、可溶化したままとどまっている。自己乳化性処方により、有効剤を投与するために有用な投与形態が提供されて、従来の投与形態を超える高いバイオアベイラビリティーが提供される。
【００１３】
自己乳化性処方は、抗癌活性を有する有効剤のごとき極めて水不溶性の有効剤を投与するのに有用である。該処方は、脂肪親和性化合物、例えばインドリノン誘導体ならびに水に極めて不溶性である他の化合物を投与するのに特に有益である。
【００１４】
本発明の前記および他の態様、利点、および新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１５】
発明の詳細な説明
かくして、１の態様において、本発明はビヒクル中の極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤の処方に関し、ここに該ビヒクルはポリビニルピロリドン、脂肪酸および界面活性剤を含む。
【００１６】
該処方は、水性環境に分散した場合にエマルジョンを自発的に形成する。極めて水不溶性の有効剤は、典型的に水１ｍＬ当り１００μｇ未満の溶解性を有する。
【００１７】
もう１の態様において、本発明は、極めて水不溶性の有効剤を含有する自己乳化性システムを調製する方法に関する。該方法には、有効剤をポリビニルピロリドンに直接可溶化させることによってか、典型的には最初にポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解することによってか、または有効剤を脂肪酸および界面活性剤の溶液に溶解し、ついでこれを有機溶媒に溶解したポリビニルピロリドンの溶液と合することによってかのいずれかで極めて水不溶性の有効剤とポリビニルピロリドンとを合することが含まれる。
【００１８】
もう１の態様において、処方は、ポリビニルピロリドン、脂肪酸および界面活性剤を含むビヒクル中に極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤を含む組成物を投与することによって、ステロイド、抗真菌剤、抗細菌剤または抗癌剤で治療することを必要とする患者を治療するための方法において使用し得る。詳細には、当該方法は、癌治療に使用し得、処方中のインドリノン化合物のごとき抗癌有効剤を単独またはさらなる薬物もしくは処方と組み合わせて投与する工程が含まれる。
【００１９】
ステロイド、抗真菌剤、抗細菌剤または抗癌剤治療のごとき臨床治療用の薬物を製造するための、ポリビニルピロリドン、脂肪酸および界面活性剤を含むビヒクル中に極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤を含む処方の使用も、本願では意図される。
【００２０】
本発明は、医薬上許容し得るビヒクル中に極めて水不溶性の有効剤を含有する処方を提供する。該ビヒクルには、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）脂肪酸および（ｃ）界面活性剤が含まれる。該ビヒクルは、極めて水不溶性の薬剤を液体または半固体媒体に可溶化して高濃度を達成する。この処方の改善された溶解および分散特性は、薬剤の改善されたバイオアベイラビリティーを与える。
【００２１】
本発明の特別な利点には、処方が高濃度の極めて水不溶性の有効剤を提供することが含まれる。さらに、本発明の自己乳化性処方は、シミュレートした胃液（ｐＨ２、０．０１Ｎ　ＨＣｌ）に処方を希釈した際の有効剤の沈澱を減少するかまたは排除する。自己乳化性系はゼラチンカプセルに簡単にカプセル化し得、ヒトまたは哺乳動物に経口投与し得る。
【００２２】
ポリビニルピロリドンを自己乳化性の疎水性処方に配合することにより、処方中の高濃度の極めて水不溶性の有効剤が達成される。この理由により、該処方は、インドリノン化合物、例えば３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンおよび３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸のごとき極めて水不溶性の有効剤に特に好適である。より詳細には、該処方は、処方中で約３０ｍｇ／ｇの有効剤の濃度を達成する有効剤３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリンに有用である。水と接触した場合、本発明は３７℃にて迅速に薬剤を放出するための優れた分散を促進するマイクロエマルジョンを生成し、高い経口バイオアベイラビリティーを提供する。
【００２３】
ポリビニルピロリドンは、直鎖の１−ビニル−２−ピロリジノン基から形成される合成ポリマーである。自己乳化性の疎水性処方に有用な賦形剤としてのポリビニルピロリドンの使用は以前に全く記載されていない。ポリマーの重合度は種々の重量のポリマーを提供し、それによってポリビニルピロリドンを特徴付けし得る。本発明に有用なポリビニルピロリドンは、約２，５００ないし約１００，０００の分子量を有し得る。
【００２４】
ポリビニルピロリドン・ポリマーの増大する分子量は、Ｋ値として表される増加する粘度に相関する。ポリビニルピロリドン・ポリマーはＢＡＳＦ社（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮＴＭで市販されており、一般的には１２、１５、１７、２５、３０、６０および９０のＫ値で入手し得る。好ましいポリマーは約２，５００ないし約２０，０００の分子量を有し、これはＫ１２およびＫ２５のごとき低いＫ値に対応する。十分量のポリビニルピロリドンを用いて、所望の量の有効剤を溶解する。本発明の完全な利点を達成するために、有効剤をポリビニルピロリドンを含有するビヒクルに溶解する。
【００２５】
本発明は、一般的に錠剤またはペレット剤のごとき固体処方を調製するために使用するポリビニルピロリドンが極めて水不溶性の脂肪親和性の有効剤を溶解し得るというユニークな利点を有する。
【００２６】
処方中のポリビニルピロリドンの好ましい量は、全処方の約５重量％ないし約４０重量％である。処方中のポリビニルピロリドンのより好ましい量は約１０重量％ないし約３０重量％であり、なおより好ましくは約１０重量％ないし約２５重量％である。
【００２７】
ポリビニルピロリドンは、医薬上許容し得る溶媒に溶解して有効剤の溶解性を改善し得る。好適な溶媒は典型的には医薬上許容し得る溶媒、例えばアルコール性溶媒である。好適な溶媒には、限定されるものではないが、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒はエタノールである。
【００２８】
溶媒中のポリビニルピロリドンの溶解は一般的に均一であって、所望量の薬剤を溶解するのに十分である。溶媒に溶解するポリビニルピロリドンの量は、一般的に、溶媒１部当り約０．５ないし約３部の範囲内である。溶媒の量は、好ましくは、処方の全量に基づいて約５重量％ないし約３０重量％の範囲である。
【００２９】
脂肪酸は、処方の成分間の相分離を防ぐかまたは排除する。相分離は、処方の水含量が約３％を超える場合に発生し得る。脂肪酸は、１またはそれを超えるカルボン酸基で置換され、所望により１またはそれを超えるヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭化水素を含む。好ましくは約６ないし約２２の炭素原子を含有する飽和または不飽和の脂肪酸が本発明に好適である。
【００３０】
好ましい脂肪酸は、約６ないし約１８の炭素を含む直鎖の実質的に非分岐の脂肪酸である。好適な脂肪酸の例には、限定されるものではないが、ヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸など、またはそれらの混合物が含まれる。
【００３１】
脂肪酸の添加により、溶解性が改善され、３０ｍｇ／ｇ有効剤の濃度の処方の首尾よいカプセル化、典型的には軟質ゼラチンカプセル（ＳＧＣ）、硬質ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルへのカプセル化が許容される。３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンについては、脂肪酸の添加により、全処方の重量当り約５％ないし約７％の水が存在する場合でさえ、相分離または薬剤沈澱を引起こすことなく安定な処方の調製が許容される。
【００３２】
脂肪酸の量は、好ましくは処方の約５重量％ないし約３５重量％を含む。処方には、より好ましくは、約５重量％ないし約２５重量％の脂肪酸が含まれる。脂肪酸のなおより好ましい量は、約５重量％ないし約１５重量％である。
【００３３】
界面活性剤は、処方を水性環境に分散することによってエマルジョン液滴を生成するいずれの好適な物質ともし得る。本明細書中で用いる“エマルジョン液滴”なる語は、水性環境に微視的に分散した液滴をいい、一般的に５０μｍ以下の液滴サイズを有する。各液滴は油状物質コアを取囲む界面活性剤層を含む。
【００３４】
種々の医薬上許容し得る界面活性剤が本発明における使用に好適である。一般的に、本発明に好適な界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ化ヒマシ油、脂肪酸のポリオキシ化グリセリド、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリコール化グリセリドなど、またはそれらの混合物である。本発明に有用な界面活性剤の例には、数ある中で、すべて市販されている、商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ　ＲＨ４０（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， ＮＪ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）で販売されているポリオキシル４０水添ヒマシ油；商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ　ＥＬまたはＣＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ　ＥＬ−Ｐ（両方ともＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている）で販売されているポリオキシル３５ヒマシ油；商品名ＳＯＬＵＴＯＬＴＭ　ＨＳ−１５、ＴＡＧＡＴＴＭ　ＴＯ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ．， Ｈｏｐｅｗｅｌｌ， Ｖｉｒｇｉｎｉａ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＰＥＧＬＩＣＯＬＴＭ　６−オレエートで販売されているポリオキシ化グリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ステアリン酸ポリオキシエチレン；飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロキサマーが含まれる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０が含まれ得る。ステアリン酸ポリオキシエチレンには、ステアリン酸ポリオキシル６、ステアリン酸ポリオキシル８、ステアリン酸ポリオキシル１２およびステアリン酸ポリオキシル２０が含まれ得る。飽和ポリグリコール化グリセリドは、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥＴＭ　４４／１４またはＧＥＬＵＣＩＲＥＴＭ　５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。本明細書中で用いるポロキサマーには、ポロキサマー１２４およびポロキサマー１８８が含まれる。各界面活性剤は別々に、または他の好適な界面活性剤と組み合わせて使用し得る。
【００３５】
界面活性剤は、一般的に、全組成物の約２０重量％ないし約７０重量％含まれる。より好ましくは、処方は、約３０重量％ないし約５０重量％の界面活性剤を含む。
【００３６】
組成物への抗酸化剤を添加することにより、製品に対して長期の貯蔵期間の有益な利点が提供される。処方と相溶性のいずれの抗酸化剤も使用し得る。好ましい抗酸化剤は、処方中の有効剤の酸化を阻止して安定な有効組成物を提供する。好ましい抗酸化剤には、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロールなど、またはそれらの混合物が含まれる。抗酸化剤は処方中の過剰なイオンを酸化するために好適な量で配合する。好ましい処方において、抗酸化剤は全処方の約１重量％未満含まれ、より好ましくは全処方の約０．０５重量％ないし約０．５重量％含まれる。
【００３７】
望ましい場合には、処方は、さらに、慣用的な医薬添加剤を含み得る。医薬添加剤の例には、限定されるものではないが、コーサーファクタント（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、賦香剤、保存剤、安定化剤、および／また濃化剤が含まれる。
【００３８】
処方は、液体または半固体の形態を有し得、望ましい場合には、ゼラチンカプセルに充填し得る。投与した後に、該カプセルは破裂し、処方を放出する。処方が水性環境、例えば胃腸管の水性環境に接触した場合、処方は自発的にエマルジョンを形成する。本発明の１の利点は、低い水溶解性しか有していない有効剤を可溶化し得、かつ有利な治療処方に処方化し得ることである。
【００３９】
本発明のこの利益は、水１ｍＬ当り１００μｇ未満の低い溶解性を有する極めて水不溶性の有効剤を用いて最良に達成される。２以上のｌｏｇ　Ｐを有する極めて水不溶性の有効剤は脂肪親和性化合物と考えられ、これらは本発明に特に好適である。“ｌｏｇ　Ｐ”なる語は、２の非混和性の相、この場合においてはｎ−オクタノールおよび水、の間の薬剤の分配係数の対数をいう。本発明に好適な有効剤の例には、限定されるものではないが、ステロイド、抗癌、抗真菌および抗感染活性を有する有効剤が含まれる。本発明に好適な化合物の非限定的な例は極めて水不溶性の有効剤、例えば、プロゲステロン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、メトロキシプロゲステロンおよびパクリタキセルである。本発明に好適な他の化合物は、極めて水不溶性のインドリノンである。本発明の処方に好ましい化合物は、出典明示して本明細書の一部とみなす、１９９８年８月１１日に発行された米国特許第５，７９２，７８３号に開示されており、それには、式：
【００４０】
【化２】
2004504342.tif 000002
【００４１】
［式中
Ｒ１はＨまたはアルキル；
Ｒ２はＯまたはＳ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ’、ＳＯ３Ｒ、ＳＲ、ＮＯ２、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、およびＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択され；
Ａはチオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，３，５−チアトリアゾールおよびテトラゾールよりなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、ここに該環は所望により１または２の位置でアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ’、ＳＯ３Ｒ、ＳＲ、ＮＯ２、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲまたはＣＯＮＲＲ’で置換されていてもよく；
ｎは０−３；および
ＲおよびＲ’は独立してＨ、アルキルまたはアリールである］
で示される３−ヘテロアリール−２−インドリノン化合物またはその医薬上許容し得る塩、アナログまたはプロドラッグが記載されている。
【００４２】
本明細書中で用いる“医薬上許容し得る塩”なる語は、遊離塩基の生物学的効力および特性を保持している塩をいい、それは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのごとき無機酸と反応させることによって得る。
【００４３】
本明細書中で用いる“アナログ”なる語は、異なる原子を有するが、親化合物と同一の基本構造を有する化合物をいう。
【００４４】
本明細書中で用いる“プロドラッグ”なる語は、イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で親化合物に変換される有効剤の誘導体をいう。ある種の状況においては親薬剤よりも簡単に投与し得るため、プロドラッグが有用な場合もある。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物学的に利用可能となるが、親薬剤はそうならない場合がある。プロドラッグは親薬剤を上回る医薬組成物中の改善された溶解性をも有する場合がある。限定されるものではないが、プロドラッグの一例は、エステルとして投与する前記定義の化合物であろう。
【００４５】
“アルキル”なる語は、直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１ないし１２の炭素を有する。より好ましくは、アルキル基は、１ないし７の炭素、より好ましくは１ないし４の炭素を有する低級アルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、アミノおよびＳＨよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書中で用いる“アルコキシ”なる語は、“−Ｏ−アルキル”基をいう。
本明細書中で用いる“アリール”なる語は、共役π電子系を有する少なくとも１の環を有する芳香族基をいい、炭素環式、複素環式アリールおよびビアリール基が含まれる。アリール基は、所望により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、シアノ（ＣＮ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書中で用いる“アリールオキシ”なる語は、“−Ｏ−アリール”基をいう。
本明細書中で用いる“アルカリル”なる語は、アリール基に共有結合したアルキルをいう。好ましくは、該アルキルは低級アルキルである。
本明細書中で用いる“アルキルアリールオキシ”なる語は、“−Ｏ−アルキルアリール”基をいう。
【００４８】
本明細書中で用いる“炭素環式アリール”なる語は、環原子が炭素であるアリール基をいう。
本明細書中で用いる“ハロゲン”なる語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子をいう。
本明細書中で用いる“複素環式アリール”なる語は、環原子として１ないし３のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素であるアリール基をいう。ヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。したがって、複素環式アリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書中で用いる“アミノ”なる語は、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ基（ここにＲａおよびＲｂは独立して水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリールよりなる群から選択される）をいう。
【００５０】
処方により好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中、置換基Ａは、所望により、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＯＲよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいピロール基であり、ここにＲは前記定義に同じ］で示されるものである。処方になおより好ましい化合物は、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン、３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸、ならびにそれらのアナログ、プロドラッグおよび塩である。有効剤の好ましい量は、処方の約１重量％ないし約４重量％である。
【００５１】
処方は、極めて水不溶性の有効剤の経口投与を許容して、十分に高い経口バイオアベイラビリティーを達成し、疾患、症状または疾患の病徴を治療する。改善された処方は、極めて水不溶性の化合物を、医薬上許容し得る有機溶媒、好ましくはエタノールに溶解したポリビニルピロリドンの溶液中に可溶化することによって達成する。得られたポリビニルピロリドン溶液は、脂肪酸および界面活性剤を含む混合物に配合する。
【００５２】
脂肪酸および界面活性剤は、水性環境と接触した際にエマルジョンを自発的に形成する自己乳化性処方を提供する有用な賦形剤である。一般的に、慣用的な用法は、ポリビニルピロリドンは固形、錠剤またはペレット剤処方の成分であると指示している。本発明は、自己乳化性処方にポリビニルピロリドンの利点を取込むことによって有益な処方を提供する。
【００５３】
本発明の処方においては、極めて水不溶性の脂肪親和性有効剤、例えば３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンの溶解性を、ポリビニルピロリドンを含まないビヒクルに溶解した薬剤の約１５ｍｇ／ｇから本発明のビヒクルにおける３０ｍｇ／ｇを超えるものまで増加させて、臨床治療に十分な高いバイオアベイラビリティーを提供し得る。可溶化させることは特に困難であるが、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンは有望な抗癌活性が示されている。典型的な水性処方においては、化合物の溶解性は室温にてほぼ１０ｎｇ／ｍＬに限られる。本発明の利点は、極めて水不溶性の化合物についてより高い薬剤濃度、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンについては〜３０ｍｇ／ｍＬの処方を調製することである。
【００５４】
該処方は、有効剤、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、界面活性剤、およびアルコール性溶媒を合して均一な処方を得ることによって達成し得る。例えば、該処方は、有効剤を脂肪酸および界面活性剤の予め混合した溶液に溶解し、ついでそれから得た溶液をアルコール性溶媒に溶解したポリビニルピロリドンの予め混合した溶液とブレンドすることによって調製する。ついで、該処方を均一になるまで攪拌する。もう１の例において、有効剤をポリビニルピロリドンに溶解し、均一になるまで脂肪酸および界面活性剤の予め混合した溶液と攪拌し得る。
【００５５】
該処方は、ＨＰＭＣカプセルまたは硬質−および軟質−殻のゼラチンカプセルを含むゼラチンカプセルに充填し得る。典型的に、該ゼラチンカプセルは、所望の量の可塑剤および他の任意の賦形剤とともにゼラチンを含む。他の賦形剤の例には、限定されるものではないが、色素、着色剤、保存剤などが含まれる。
【００５６】
好ましくは、該処方は、１部ないし約３部のポリビニルピロリドン当り約１重量部ないし約２重量部の脂肪酸を含む。該処方におけるポリビニルピロリドンに対する界面活性剤の量は、ＰＶＰ　１部当り約１重量部ないし約１０重量部の範囲内である。好ましくは、約０．５ないし約３重量部のポリビニルピロリドンを１重量部のエタノールに溶解する。処方におけるポリビニルピロリドンの量は、所望の有効剤を溶解させるのに十分である。脂肪酸およびポリビニルピロリドンが約２：１ないし約１：３（脂肪酸：ポリビニルピロリドン）の重量比で存在し、かつ、界面活性剤およびポリビニルピロリドンが約１０：１ないし約１：１（界面活性剤：ポリビニルピロリドン）の重量比で存在する好ましい処方は、十分量の水性媒体と混合した場合に油性液滴中の有効剤のエマルジョンを形成する、油性液状物を提供する。
【００５７】
ゼラチンカプセルは、典型的に経口投与し得る。処方は、経口、非経口、直腸または局所適用の液状または半固体溶液の形態で存在することもできる。好ましい投与形態は、軟質−殻−ゼラチンカプセルまたは硬質ゼラチンカプセル中に含まれる液体である。該処方を投与する日投与量および治療計画（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎ）は、医療症状を治療および予防する当業者によって決定し得る。癌の治療に関する本発明の使用に関する案内を提供するために、処方は、治療すべき表面面積１平方メートル当たり約０．０１ないし約２００ｍｇの有効剤の量で投与し得る。しかしながら、かかる量は本明細書中の記載によって全体的に限定されるものではない。いずれの有用な有効剤の量も処方に配合し得る。
【００５８】
処方が抗癌有効剤を配合している場合、該処方を患者の癌を治療および／または予防する方法に使用し得る。癌を治療および予防する処方および方法における使用に好ましい抗癌剤はインドリノン化合物、好ましくは３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン］−２−インドリノンまたは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸である。当該有効剤は単独で使用しても、またはさらなる有効剤とともに同時投与し得る。
【００５９】
本発明の処方を用いる同時投与に好適な有効剤の例には、限定されるものではないが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲＴＭ（イリノテカンＨＣｌ）、エピルビシン、タキソテレ、タキソール、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、５−アザシチジン、およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭ（トラスツズマブ）およびＩＲＥＳＳＡＴＭ（上皮成長因子受容体チロシンキナーゼのインヒビター（ＥＧＦＲ−ＴＫ））のごとき他のシグナル伝達阻害剤、ならびに他の細胞成長抑止剤、例えばマトリクスメタロプロテイナーゼ・インヒビター（ＭＭＰＩ）、ａｖＢ３インヒビター、ＦＩＴなどが含まれる。さらに、好適な特性、例えば同様の溶解性を有するさらなる有効剤、特に抗癌有効剤を本発明のビヒクルに配合し得る。
【００６０】
本発明は、本発明の説明を提供することを意味するものであって、如何なる場合においても本発明を限定するものではない以下の実施例の文章でより良好に理解し得る。さらに説明しなくても、当業者であれば前記の説明を用いて本発明をその最大範囲で実施し得ると考えられる。
【００６１】
実施例１
経口バイオアベイラビリティーの測定
下記に示す処方Ａ−Ｆは表１に記載し、それは試験した各処方の組成を要約している。
【００６２】
【表１】
2004504342.tif 000003
【００６３】
１ここに使用する略語および商品名は以下のことを示す：
ＰＥＧ−６００とは平均６００モルのエチレンオキサイドを有するポリエチレングリコールをいう；ＰＶＰ（ＰＫ１２）とは１２のＫ値を有するポリビニルピロリドンをいう；ＧＤＯおよびＧＭＯとは各々ジオレイン酸グリセリンおよびモノオレイン酸グリセリンをいう。ＣＡＭＰＵＬＴＭＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃｈ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， Ｏｈｉｏ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）はカプリル酸およびカプリン酸のモノグリセリドの混合物に対する商品名であり、ＭＩＧＬＹＯＬＴＭ８１２（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）はカプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンの混合トリエステルである。重量％は組成物の全重量に基づく。
【００６４】
前記の処方を調製するために、３０ｍｇの３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンを前記の重量による量でエタノール、ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物に溶解した。溶解した有効剤を処方の残りの成分と合して、各々、処方Ａ−Ｆを得た。
【００６５】
比較例用の３のさらなる処方を調製した：処方Ｅのビヒクル中の微小化有効剤 （１５０ｍｇ／ｇ）；ＧＥＬＵＣＩＲＥＴＭ ４４／１４およびレシチンの混合物に懸濁した微小化有効剤 （１５０ｍｇ／ｇ）；およびラクトース中の有効剤の１０重量％溶液。
【００６６】
試験ラットの血中の薬剤濃度を、薬剤を静脈内（ｉ．ｖ．）または経口経路を介して投与した後の時間に対してプロットした。そのＡＵＣ（血漿濃度−時間曲線下面積）を記録し、台形法則を用いて積分して下記の表２に示す絶対バイオアベイラビリティーを算出した。
【００６７】
2004504342.tif 000004
【００６８】
雄性ビーグル犬をイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）経口バイオアベイラビリティー実験に選択した。１１．５ｋｇ−１７．５ｋｇの重量範囲の各イヌを投薬前に一晩絶食させた。
【００６９】
各処方を１０ｍｇ／ｋｇ用量でイヌの群（ｎ＝４）に経口投与した。処方は高濃度の有効剤、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（〜３０ｍｇ／ｇ）をゼラチンカプセル剤にカプセル化し、投与した。２ｍＬの一連の血液試料は、投薬２０および４０分および１、２、４、６、８、１２および２４時間後に頚静脈から得た。
【００７０】
これらの血液試料は、化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。化合物の血液濃度を時間に対してプロットし、ＡＵＣを得て絶対バイオアベイラビリティーを算出した。その結果を表２に下記に報告する。表２中の記号Ａ−Ｆは、表１に前記した処方を示す。
【００７１】
【表２】
2004504342.tif 000005
【００７２】
表１および２に示すごとく、ポリビニルピロリドンを含有する自己乳化性ドラッグデリバリーシステムは、１０％ないし１５％の３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンの経口バイオアベイラビリティー達成した。それに対して、錠剤および油状懸濁液処方は、０％ないし１％の３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンの経口バイオアベイラビリティーしか達成しなかった。
【００７３】
実施例２
極めて水不溶性の薬剤用の自己乳化性ドラッグデリバリーシステムを調製するための一般的方法
以下の工程に従って、処方に使用するためのポリビニルピロリドンおよびエタノールの混合物を調製した：
１）攪拌子を含むガラス製フラスコにポリビニルピロリドンを秤量し、ついで手で混合しつつ必要量のエタノール（ＥｔＯＨ）をフラスコに添加する。
２）そのフラスコに蓋をし、６０℃の水浴中で当該フラスコを加熱する。フラスコ中のＰＶＰ／ＥｔＯＨ溶液を混合物が均一になるまで攪拌する。
３）フラスコを室温まで冷却する。
【００７４】
自己乳化性処方は以下の工程に従って調製した：
４）攪拌子を含むフラスコに下記に掲載する賦形剤を下記の順序で秤量する：パルミチン酸アスコルビル；トロフェロール；オレイン酸；ＣＡＰＭＵＬＴＭ ＭＣＭ；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ ＲＨ４０；
ついでフラスコに蓋をする。
５）フラスコを６５−７０℃の水浴中で加熱する。混合物が均一になるまでフラスコ中の溶液を攪拌する。
６）有効剤の量を添加し、フラスコに蓋をする。
混合物が均一になるまで前記工程５を繰返す。
７）ＰＶＰ／ＥｔＯＨの予め調製した混合物を添加し、フラスコに蓋をする。工程５を繰返す。
【００７５】
下記の処方Ｇ−Ｊは、前記の方法に従って３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン有効剤を用いて調製した。
【００７６】
【表３】
2004504342.tif 000006
【００７７】
本発明は、本発明の単一の態様を説明することを意図する例示した具体例によって範囲を限定されるものではない。本明細書中に記載した事項に加えて本発明の種々の変形が、前記の説明から当業者に明らかとなるであろう。かかる改善点も添付する請求の範囲の範囲に入ることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004504342.tif 000008
2004504342.tif 000009
2004504342.tif 000010
2004504342.tif 000011
2004504342.tif 000012
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2004504342.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504342.tif 000040
【国際調査報告】
2004504342.tif 000041
2004504342.tif 000042
2004504342.tif 000043