(57)【要約】動物の感染症の治療に効果的な組み合わせで抗微生物剤および銀スルファジアジン含んで成る耳の感染症に有用な改善された組成物において、該改善は鼓膜の破れた動物を治療するために安全に使用することができることを特徴とする組成物が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の感染症の治療に効果的な組み合わせで抗微生物剤および銀スルファジアジン含んで成る耳の感染症の治療に有用な改善された組成物において、該改善は鼓膜の破れた動物を治療するために安全に使用できる組成物を含めることを特徴とする組成物。
【請求項２】
該抗微生物剤がキノロンまたはその塩であることを特徴とする請求項１の組成物。
【請求項３】
該キノロンがフッ素化されたキノロン、フッ素化されたキノロンのエステルまたはフッ素化されたキノロンの塩であることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
フッ素化されたキノロンがアミフロキサシン、ベノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、フレロフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パーフロキサシン、リューフロキサシン、サラフロキサシンおよびテマフロキサシンから成る群から選ばれることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
フッ素化されたキノロンがエンロフロキサシンであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
該抗微生物剤が組成物の０．００５〜１．５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
該抗微生物剤が組成物の０．１〜１重量％の量で存在することを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
スルファジアジンが組成物の０．０５〜２重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
スルファジアジンが組成物の０．５〜１．５重量％の量で存在することを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
さらに生理学的に許容できる担体を含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
担体がエマルションであることを特徴とする請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
該エマルションが水中油型であることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
エマルションが組成物の１．５〜６．５重量％の量で存在する乳化剤を含んでいることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
該エマルションが組成物の１５〜２５重量％の量の非水性相を含んでいることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１５】
動物の感染症の治療に効果的な組み合わせで抗微生物剤および銀スルファジアジン含んで成る組成物を投与する耳の感染症の改善された治療方法において、該改善が鼓膜の破れた動物に該組成物を投与するることを特徴とする方法。
【請求項１６】
該組成物を薬理的に効果的な量で投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該組成物を１日に２回投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（本発明の背景）
本発明の分野
本発明は耳治療用組成物および抗微生物剤に関し、さらに具体的に述べれば、キノロンのような抗微生物剤と銀スルファジアジンとの組み合わせ物を含む耳治療用組成物に関する。さらに特定的には本発明は鼓膜が破れた動物の治療に関する。
【０００２】
従来技術の簡単な説明
米国特許４，４０４，１９７号には、火傷の治療に或る種のキノロン類および銀スルファジアジンを使用することが記載されている。さらに特定的には、該特許には銀スルファジアジンおよび１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロンカルボン酸またはその金属塩、例えば銀、亜鉛、コバルトまたはセリウム塩を含む組成物が記載されている。明らかに、該特許には火傷の治療、および局所的な表面または皮膚の感染、例えば微生物および黴による感染の克服にこれらの組成物を使用することが記載されている。しかし、この特許には該組成物を耳の疾病に適用することは記載または示唆されていない。
【０００３】
米国特許３，７６１，５９０号には、火傷の治療に銀スルファジアジンだけを使用することが記載されている。銀スルファジアジンは、好ましくは水に分散し得る親水性の担体の中で、火傷に施用される。
【０００４】
オランダのＬｉｍｂｕｒｇ大学、微生物医学科（Ｄｅｐ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）のＢｏｇａａｒｄ等は，犬の外耳道のシュウドモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の慢性感染の治療に銀スルファジアジンのクリームを用いることを記載している。
【０００５】
米国特許５，７５３，２６９号には、動物の耳の感染症を治療するために、キノロンまたはその塩のような抗微生物剤および銀スルファジアジンを治療に効果的な組み合わせで含んで成る耳の感染症の治療に有用な耳治療用組成物が記載されている。本発明において驚くべきことには、この組成物は安全であり、鼓膜が破れた場合でも耳の感染症の治療に効果的であることが見出された。従来、鼓膜が破れた動物を治療する当業界に公知の方法では、聴覚を失うような悪影響を生じる。大部分の抗微生物剤（例えばアミノグリコシド）は蝸牛管の中の毛髪の細胞に対して毒性を与える効果をもっている。このような毒性により聴覚が実質的に喪失する。皮膚の上または鼓膜が無傷の状態にある外耳道の中に局所的に塗布された場合、これらの化合物は毒性を示さないこともあることは注目に値する。何故なら鼓膜は抗微生物剤が内耳に直接入るのを妨げる障壁として作用するからである。しかし、鼓膜が破れている場合、保護障壁の損失が起こり、鼓膜が破れると該化合物が蝸牛管の中に容易に入り込み、毒性を与える確率が増大する。
【０００６】
（本発明の概要）
これとは対照的に本発明によれば、動物の耳の感染症を治療するために、抗微生物剤および銀スルファジアジンを治療に効果がある組み合わせとして含んで成る耳の感染症に有用な改善された組成物が提供され、この改善された組成物は鼓膜が破れた動物を治療する上において安全である。
【０００７】
さらに本発明においては、耳の感染症を治療するための治療に効果的な組み合わせとして抗微生物剤および銀スルファジアジンを含んで成る組成物を投与することを特徴とする動物の耳の感染症を治療する改善された方法が提供される。この改善法は鼓膜の破れた動物に該組成物を投与することを特徴としている。
【０００８】
好ましくはキノロンである抗微生物剤および銀スルファジアジンの組み合わせを含む組成物は、そのまま或いは生理的に許容される担体、例えば水中油型エマルションと共に投与することができる。この組成物はシュウドモナス菌、或いは黴のマレセチア・パキデルミティス（Ｍａｌｅｓｓｅｚｉａ　ｐａｃｈｙｄｅｒｍｉｔｉｓ）による耳の感染症を治療する上で安全且つ効果的に使用することができる。次に本発明をさらに詳細に説明する。
【０００９】
（本発明の詳細な記述）
上記のように、本発明は鼓膜が破れた動物の耳の感染症を治療するのに有用な組成物に関する。この組成物は抗微生物剤、例えば好ましくはキノロンのような抗細菌剤と銀スルファジアジンとの治療に効果的な組み合わせを含んでいる。典型的にはキノロンはフッ素化されたキノロンである。以下の説明において効果的な組み合わせはキノロンを特定して記載されている。しかし本発明は、銀スルファジアジンとキノロンとの組み合わせと同様に、銀スルファジアジンと組み合わせて耳の感染症の治療を効果的に行い得る他の抗微生物剤と銀スルファジアジンとの組み合わせを包含するものとする。
【００１０】
フッ素化されたキノロンの非限定的な例は、エンロフロキサシン（Ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；６−フルオロ−１，４−ジヒドロジヒドロ−１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（アミフロキサシン（Ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ））；ベノフロキサシン（Ｂｅｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（ジフロキサシン（Ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ））；フレロフロキサシン（Ｆｌｅｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル））−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（フレロキサシン（Ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ））；１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（ロメフロキサシン（Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ））；マルボフロキサシン（Ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ））；１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニル）−３−キノロンカルボン酸（ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ））；９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシン（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ））；パーフロキサシン（Ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；リューフロキサシン（Ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）；サラフロキサシン（Ｓａｒａｆｌｏｘａｃｉｎ）；およびテマフロキサシン（Ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）から成る群から選ばれる。ここで好適なフッ素化されたキノロンはエンロフロキサシンである。米国特許４，５５６，６５８号には、特にエンロフロキサシンに関しキノロンの非限定的な製造法が記載されている。この特許は引用により本明細書に包含される。
【００１１】
キノロンまたはその塩および銀スルファジアジンは薬理学的に効果的な組成物を与えるのに十分な量で使用される。キノロンまたはその塩は組成物の０．０５〜２重量％、好ましくは０．１〜１重量％をなす量で使用することができる。銀スルファジアジンは組成物の０．００５〜１．５重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％をなす量で使用することができる。
【００１２】
組成物の調製の際、キノロンと銀スルファジアジンとは任意の方法で一緒にすることができる。例えば細かく粉砕した銀スルファジアジンおよびキノロンを互いに混合することができる。これらの組成物は直接、または好ましくは薬理学的に許容できる生理的な担体と調合して使用することができる。
【００１３】
薬理学的に許容できる生理的担体の非限定的な例は水中油型のエマルションである。典型的には、油は非刺激性の軟滑剤油である。非限定的なその例は鉱油、植物油、および公知組成をもった改質植物油から成る群から選ぶことができる。これらの油の非限定的な具体例は落花生油、ゴマ種子油、綿実油等；Ｈｕｌｓ　Ａｍｅｒｉｃａ　Ｉｎｃ．から入手できる中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）トリグリセリド（例えばＭｉｇｌｙｏｌ　Ｎｅｕｔｒａｌ　Ｏｉｌｓ　８１０，　８１２，　８１８，　８２９，　８４０等）から成る群から選ぶことができる。この場合使用される典型的な乳化剤はソルビタンモノステアレートであるＳｐａｎ　６０、およびポリソルベート６０であるＴｗｅｅｎ　６０（両方ともＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａ製）から成る群から選ぶことができる。乳化剤は非イオン性であることが好ましい。
【００１４】
乳化剤は組成物の１．５〜６．５重量％、好ましくは３．０〜５．０重量％の量で使用することができる。エマルションの疎水性の相は組成物の１５．０〜２５．０重量％、好ましくは１８．０〜２２．０重量％をなしている。
【００１５】
本発明の組成物が本明細書に記載の水中油型のエマルションを含むエマルションをベースにして調製できることが本発明の明確な特徴である。従来、銀スルファジアジンは火傷の治療に用いるためにはクリーム・ベースで、或いは固体の合成ドレッシングとして調製されてきた。をれに関連した硝酸銀溶液は望ましくないと考えられていた。
【００１６】
上記の成分の他に、本発明の組成物の調合物は他の成分、例えば保存剤（ベンジルアルコール、パラベン、またはベンゾエート）、安定剤（セチルステアリルアルコール、グリセリンエステル）、防臭剤および着色剤を含んでいることができる。
【００１７】
本発明の組成物をつくる例示的ではあるが本発明を限定しない方法を下記に示す。適切に装備された容器の中において乳化剤および脂肪酸アルコールを油中で加熱して懸濁物をつくり、この懸濁物に有効成分を加える。異なった容器の中で高温の水に乳化剤を加えて水溶液をつくる。この溶液に保存剤を加え、この懸濁液を激しく混合する。本発明の組成物を含んで成る得られた混合物は耳の感染症の治療に効果がある。
【００１８】
耳の感染症の治療を行う場合、該組成物を薬理学的に有効な量で耳の部分に塗布することによって該組成物を投与することが好ましい。この組成物は。耳道を被覆する必要に応じ片方の耳当たり５〜２０滴、好ましくは８〜１２滴の投与量で施用することができる。この組成物は必要に応じた回数だけ、好ましくは１日に２回施用することができる。
【００１９】
下記実施例においては本発明のこの態様および別の態様を例示する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらの実施例において特記しない限りすべての割合は重量による。
【００２０】
（実施例）
下記実施例は本発明の耳治療用組成物およびその製造法並びに使用を例示する。本発明のこの実施態様においては、下記のようにして銀スルファジアジンおよびキノロンを組み合わせた：
ジャケット付きののステンレス鋼製のタンクの中で温度５０〜６０℃においてポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ　６０）を水に加えた。得られた水溶液を６１〜７５℃に加熱した。温度６６℃において保存剤（ベンジルアルコール）を水溶液に加え、この間３〜１０分間混合した。
【００２１】
７５℃の温度において、別の容器の中で３〜５分間に亙りエンロフロキサシンおよび銀スルファジアジンをＭｙｇｌｉｏｌ　Ｏｉｌに加えた。ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ　６０）およびセチルステアリルアルコールをこの油性混合物に加えた。得られた油性混合物を６２〜７５℃に加熱した。この油性混合物を激しく混合しながら温度６６℃において３〜５分間に亙り上記水溶液に加えた。得られた組成物を３５〜４５℃に冷却し、高剪断乳化機を用いるか、或いは均一化装置に通すことにより混合して均一化した。この組成物をさらに２５〜３０℃に冷却した。最終的な組成物を適切な容器の中に包装した。
【００２２】
実施例１〜３には、上記方法を用い、下記に記載した重量部単位の成分を使用して本発明の組成物を含む調合物をつくることが記載されている。
【００２３】
実施例１：
成分　　　　　　　　　　　　　　　重量部
エンロフロキサシン　　　　　　　　　　０．００５〜１．５
銀スルファジアジン（ＳＳＤ）　　　　　０．０５〜２．０
ポリソルベート６０　　　　　　　　　　０．５〜３．５
ソルビタンモノステアレート　　　　　　０．５〜３．０
セチルステアリルアルコール　　　　　　０．５〜３．０
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　１．０〜３．０
Ｍｙｇｌｉｏｌ　Ｏｉｌ　　　　　　　　８〜１８
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　８９．４〜６８
実施例２：
成分　　　　　　　　　　　　　　　重量部
エンロフロキサシン　　　　　　　　　　０．５〜１．０
銀スルファジアジン（ＳＳＤ）　　　　　０．５〜１．５
ポリソルベート６０　　　　　　　　　　１．０〜３．０
ソルビタンモノステアレート　　　　　　１．０〜２．０
セチルステアリルアルコール　　　　　　１．０〜２．０
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　１．５〜２．５
Ｍｙｇｌｉｏｌ　Ｏｉｌ　　　　　　　　１２〜１６
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５〜７４
実施例３：
成分　　　　　　　　　　　　　　　重量部
エンロフロキサシン　　　　　　　　　　　０．５
銀スルファジアジン（ＳＳＤ）　　　　　　１．０
ポリソルベート６０　　　　　　　　　　　２．５
ソルビタンモノステアレート　　　　　　　１．５
セチルステアリルアルコール　　　　　　　１．５
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　２．０
Ｍｙｇｌｉｏｌ　Ｏｉｌ　　　　　　　　　１４．５
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７６．５
実施例４
犬の耳に対する多数の病原体に対するエンロフロキサシン（キノロン）およびスルファジアジンの組み合わせの試験管中における微生物的研究を行った。この研究は、試験すべき各寒天平板についてＡＴＣＣのコントロール生物体を用い、ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　（ＮＣＣＬＳ）の指針の下に行った。最初に、各有効成分に対して最小阻止濃度（ＭＩＣ）を確立した。エンロフロキサシンおよび銀スルファジアジン（ＳＳＤ）は両方とも通常の皮膚（耳）の病原体に対してＭＩＣに基づき活性であった。それぞれは異なった活性モードをもっているが、両方とも殺菌性をもっている。異なった活性モードは耐性の発現の可能性を減少させる。さらに、試験した濃度においてはエンロフロキサシンはマラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）またはカンデイダ（Ｃａｎｄｉｄａ）に対しては効果がなかった。銀スルファジアジンは両方に対して効果があった。銀スルファジアジンによるマラセチア活性の証拠は従来報告されていない。
【００２４】
ＭＩＣデータを用いることにより、標準的なチェッカーボード・システムを使用して順次希釈した各抗微生物剤の組み合わせを含む寒天平板をつくった。エンロフロキサシンと銀スルファジアジンとの可能な相互作用を同定するために、希釈試料をつくった。これは大部分の場合各抗微生物剤に対するＭＩＣの上方にある３個の希釈試料と下方にある３個の希釈試料とに亙っていた。抗微生物剤に露出した後、個々の分離株の成長（阻止）パターンを比較した。同じ応答を示した単一の種のパターンを一緒にしてグループ化した。次にすべての分離株に対し、拮抗効果、相乗効果或いはその中間的な効果のいずれをもっているかを示すように工夫された計算を行った。分別阻止濃度係数（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　（ＦＩＣ）　Ｉｎｄｅｘ）と呼ばれる標準的な計算式を下記に示す。
【００２５】
【数１】
2004509918.tif 000002
【００２６】
ここでＸはチェッカーボードのその列における最小阻止濃度である薬品Ｘの濃度であり、Ｙはチェッカーボードのその列における濃度である。０．５以下のＦＩＣ係数は相乗効果を示す。２．０以上のＦＩＣ係数は拮抗効果を示す。０．５以上であるが２．０より小さいＦＩＣ係数は効果がないことを示す。
【００２７】
比較のために、エンロフロキサシンをクロトリアゾールと組み合わせた。クロトリアゾールは抗黴作用をもっているが、バクテリアに対する活性は実質的にもっていない。同じ系列の病原菌を用いて両方の抗微生物的な組み合わせを評価した。この研究で得られたこの二つの組み合わせで観測された応答を示すＦＩＣデータを下記表１に示す。
【００２８】
【表１】
2004509918.tif 000003
【００２９】
上記の分離株に関しては、エンロフロキサシンおよび銀スルファジアジンの組み合わせは拮抗効果の範囲に入る値をもっていない。多くのバクテリア分離株に対するＦＩＣ係数は１．０より小さく、加性的な効果の傾向を明らかに示している。少数の計算例では相乗効果が示された。マラセチアおよびカンディダでは加性的な効果の傾向は少なかった。
【００３０】
エンロフロキサシンおよび銀スルファジアジンの加性的な効果は従来予測できなかったことある。何故なら、種々の活性モードをもった抗微生物剤の組み合わせはそのまますぐ容易に拮抗効果を示すものとされてきたからである。例えばエンロフロキサシンとクロトリアゾールの組み合わせは明らかに拮抗効果を示した。上記に報告した５種のバクテリアの中で３種において２より大きな評点が計算された。クロトリアゾールは拮抗効果活性をもっていないが、上記データはこれらの薬品がエンロフロキサシンの抗微生物効果を明らかに阻害することを示している。
【００３１】
以上本発明を例示の目的で詳細に説明したが、その詳細点は例示の目的のためだけであり、特許請求の範囲で限定されていること以外、当業界の専門家は本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形を行い得ることを了解されたい。
【国際公開パンフレット】
2004509918.tif 000004
2004509918.tif 000005
2004509918.tif 000006
2004509918.tif 000007
2004509918.tif 000008
2004509918.tif 000009
2004509918.tif 000010
2004509918.tif 000011
2004509918.tif 000012
2004509918.tif 000013
2004509918.tif 000014
2004509918.tif 000015
2004509918.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509918.tif 000017
【国際調査報告】
2004509918.tif 000018
2004509918.tif 000019
2004509918.tif 000020