(57)【要約】ホルモン依存性疾患に罹患したヒトを治療する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上の治療効果をもたらす有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬、たとえばフォルメスタンもしくはエキセメスタン、および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬、たとえばファドロゾールもしくはボロゾールを投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性ステロイドホルモン依存性疾患を治療する薬剤組成物の製造におけるステロイド系アロマターゼ阻害薬の使用であって、その治療が追加として、添加レベル以上の効果をもたらすのに有効な量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む組成物の投与を含む使用。
【請求項２】
疾患が乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、子宮内膜癌である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疾患が乳癌である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ステロイド系アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン、フォルメスタン、およびアタメスタンから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ステロイド系アロマターゼ阻害薬がエキセメスタンである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
非ステロイド系アロマターゼ阻害薬が、ファドロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項７】
非ステロイド系アロマターゼ阻害薬がアナストロゾールまたはレトロゾールである請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ホルモン依存性疾患に対して相乗的もしくは添加レベル以上の治療活性をもたらす量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を、同時、分割、もしくは逐次投与用の混合製剤として含む製品。
【請求項９】
混合製剤が逐次投与用であり、各々のアロマターゼ阻害薬での治療が約１〜約３週間持続する請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患しているヒト、特に女性を治療する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な治療効果をもたらすのに有効な量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項１１】
性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性を治療する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な治療効果をもたらし、かつ耐性現象を予防するのに有効な量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項１２】
性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性のステロイド系アロマターゼ阻害薬による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（有害反応）を低減する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な抗腫瘍効果をもたらすのに有効な量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む混合製剤を投与し、その間新生物の形成が増加するのを抑制することを含む方法。
【請求項１３】
性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性に対する非ステロイド系アロマターゼ阻害薬による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（有害反応）を低減する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な抗腫瘍効果をもたらすのに有効な量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬およびステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む混合製剤を投与し、その間新生物の形成が増加するのを抑制することを含む方法。
【請求項１４】
ステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を逐次に投与する請求項１０から１３に記載の方法。
【請求項１５】
各々のアロマターゼ阻害薬による治療が約１〜約３週間持続する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬をほぼ同時に投与する請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ホルモン依存性疾患、特にエストロゲン依存性疾患の治療に関する。
【０００２】
ホルモン依存性疾患の内分泌療法は、ある種の腫瘍が成長するためにはエストロゲンが必要であるという知識に基づく。したがって、ホルモン除去戦略で興味を引くのは、エストロゲン生合成を遮断する薬物を使用することである。この点については、ステロイド分子中でアロマターゼ環が生成することによってアンドロゲンがエストロゲンに変換される反応を阻害できるアロマターゼ阻害薬が現在かなり確立されている。新規のアロマターゼ阻害薬は、最初の時期のアロマターゼ阻害薬よりも耐性がある。しかし、患者に治療有効量のアロマターゼ阻害薬を投与すると、副作用が起こり得る。主な毒性は、たとえば、嗜眠、のぼせ、発疹、一過性の白血球減少症、めまい、悪心、便秘、および嘔吐である。
【０００３】
このような副作用が生活の質へ及ぼす影響は、それが「軽度」であっても、たとえば、補助療法においてそれが長引く場合に、アロマターゼ阻害薬の許容性を決定する重要な要因になり得ることは留意するに値する。
【０００４】
さらに、ホルモン依存性疾患患者のかなりの数がアロマターゼ阻害薬の恩恵を受けるものの、応答のある患者の寛解は、他の形態の内分泌療法でもそうであるが、一般に永久的でなく、疾患が出現することもある。アロマターゼ阻害薬は、エストロゲン奪取を引き起こすことによってその主な恩恵をもたらすので、耐性を生じさせる機構の多くが、他の形態の内分泌奪取と共通していると予想される。たとえば、それには、ホルモン非感受性細胞の成長、エストロゲン抑制の無効化、および／または内分泌の補償が含まれる。癌、たとえば乳癌のホルモン療法でのアロマターゼ阻害薬は、長く持続する使用を目的としているので、軽度で可逆性のものも含む毒性、および耐性が問題になる。
【０００５】
本発明は、上記の問題を克服する、ホルモン依存性疾患、特に性ステロイド依存性疾患、具体的にはエストロゲン依存性疾患の治療方法を提供する。
【０００６】
本発明の発明者等は、治療有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および治療有効量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む、ホルモン依存性疾患向け併用療法によって、治療有効量の単独ステロイド系アロマターゼ阻害薬または単独非ステロイド系アロマターゼ阻害薬のいずれかの単回投与で得られる治療効果より高い効果がもたらされることを発見した。
【０００７】
同様に、治療有効量未満のステロイド系アロマターゼ阻害薬および治療有効量未満の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む、ホルモン依存性疾患向け併用療法によっても、治療有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬または非ステロイド系アロマターゼ阻害薬のいずれかの単回投与で得られる治療効果とほぼ同じ効果がもたらされることを発見した。最も重要なことには、治療有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬または治療有効量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬のいずれかの単回投与によって別に引き起こされる毒性作用および耐性現象が、この新たに得られる治療効果に近似しないことを発見した。
【０００８】
上記のことから、毒性および耐性の出現が平行して増大することなく、ホルモン療法の有効性がかなり増大する。言い換えれば、本発明の併用療法は、アロマターゼ阻害薬の治療効果を向上させるので、ホルモン依存性疾患のためのより有効かつより毒性の低い治療をもたらす。
【０００９】
したがって、本発明は、性ステロイドホルモン依存性疾患、特にエストロゲン依存性疾患の治療における新しく有益な手段を提供する。本発明によってもたらされる利点は、以下に述べるその好ましい特徴によって理解されよう。
【００１０】
前記疾患の例は、癌、たとえば、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、および子宮内膜癌である。しかし、そのような疾患として、ヒト、特に女性の乳癌が好適である。
【００１１】
したがって、本発明は、第一の目的として、性ステロイドホルモン依存性疾患に対して相乗的または添加レベル以上の治療活性を有する、ステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む薬剤組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、性ステロイドホルモン依存性疾患を治療する薬剤組成物の製造におけるステロイド系アロマターゼ阻害薬の使用も提供し、その治療は追加として、添加レベル以上の効果をもたらす有効量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む組成物の投与を含む。
【００１３】
本発明によるステロイド系アロマターゼ阻害薬の例は、エキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）である。
【００１４】
本発明による非ステロイド系アロマターゼ阻害薬の例は、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールである。
【００１５】
本発明によるステロイド系アロマターゼ阻害薬の好ましい例は、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特にエキセメスタンである。
【００１６】
本発明による非ステロイド系アロマターゼ阻害薬の好ましい例は、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾール、特にアナストロゾールおよびレトロゾールである。
【００１７】
用語「ステロイド系アロマターゼ阻害薬」は、単一のステロイド系アロマターゼ阻害薬、または上記で定義した２種もしくは３種、好ましくは２種のステロイド系アロマターゼ阻害薬の混合物の両方を含む意味である。単一のステロイド系アロマターゼ阻害薬、または混合物の成分の１種がエキセメスタンであることが好ましい。
【００１８】
用語「非ステロイド系アロマターゼ阻害薬」は、単一の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬、または上記で定義した２種もしくは３種、好ましくは２種の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬の混合物の両方を含む意味である。単一の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬、特にアナストロゾールまたはレトロゾールを使用することが好ましい。
【００１９】
本明細書で引用するアロマターゼ阻害薬は、よく知られている製品であり、たとえば、Ｃａｎｃｅｒ−Ｔｒｅａｔ−Ｒｅｓ．第９４巻２３１〜２５４ページ、１９９８年、およびＷＯ９９／３０７０８で引用されている。
【００２０】
本発明は、性ステロイドホルモン依存性疾患に対して相乗的もしくは添加レベル以上の治療活性をもたらす量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む、同時、分割、または逐次投与用混合製剤としての製品も提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、性ステロイドホルモン依存性疾患に対して相乗的もしくは添加レベル以上の治療活性をもたらす量の、活性薬としてのステロイド系アロマターゼ阻害薬および更なる活性薬としての非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含有する薬剤組成物を適切な容器手段中に含むキットを提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患しているヒト、特に女性を治療する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な治療効果をもたらす有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を投与することを含む方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の態様は、性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性を治療する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な治療効果をもたらし、かつ耐性現象を予防する有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を投与することを含む方法を提供することである。
【００２４】
したがって、本発明の組成物および併用治療方法は、癌細胞の成長に二通りの攻撃を加えるものである。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性のステロイド系アロマターゼ阻害薬による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（逆反応）を低減する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な抗腫瘍効果をもたらす有効量のステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む混合製剤を投与し、その間新生物の形成が増加するのを抑制することを含む方法を提供することである。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、性ステロイドホルモン依存性疾患に罹患したヒト、特に女性の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（逆反応）を低減する方法であって、前記ヒトに、添加レベル以上もしくは相乗的な抗腫瘍効果をもたらす有効量の非ステロイド系アロマターゼ阻害薬およびステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む混合製剤を投与し、その間新生物の形成が増加するのを抑制することを含む方法を提供することである。
【００２７】
また本発明による混合製剤には、成分が一緒に配置され、１人の同じヒトに同時、分割、もしくは逐次投与することができる混合パックまたは組成物が含まれ得る。したがって、ステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬が収まっている容器は、単一でも別個でもよい。
【００２８】
本明細書で使用されている用語、「添加レベル以上もしくは相乗的な抗腫瘍効果」は、ヒト、特に女性に、上記で定義したステロイド系アロマターゼ阻害薬と非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を併せて投与することによって、成長腫瘍が抑制される、好ましくは、腫瘍が完全に退行することを意味する。
【００２９】
したがって、前記製剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害薬または非ステロイド系アロマターゼ阻害薬のいずれかを含有する製品に関して、個々の成分の作用を合計したものよりも、（添加レベル以上に）抗腫瘍活性が増強され、耐性の出現が少ない。
【００３０】
本明細書で使用されている用語、「投与される」または「投与する」は、非経口投与や経口投与を含む、医学的に許容される、患者への何らかの許容される薬物投与法を意味する。
【００３１】
「非経口」は、静脈内、皮下、皮内、または筋肉内投与を意味する。
【００３２】
経口投与には、たとえば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、乳濁液、粉末、シロップなど、適切な経口用剤形の混合製剤成分を投与することが含まれる。
【００３３】
非経口投与には、皮下、皮下、静脈内、または筋肉内投与によって混合製剤成分を投与することが含まれる。
【００３４】
本発明の混合製剤を投与するのに好ましい実際の方法および順序は、特に利用するステロイド系アロマターゼ阻害薬の特定の薬剤処方、利用する非ステロイド系アロマターゼ阻害薬の特定の薬剤処方、ならびに治療される特定の癌および治療される特定の患者に応じて様々であってよい。ステロイド系アロマターゼ阻害薬および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬は、逐次的またはほぼ同時に投与することが好ましい。
【００３５】
混合製剤投与のための投与量範囲は、患者の年齢、疾患の状態および重症度によって様々であり、当業者によって決定され得る。
【００３６】
したがって、投与計画は、従来のようにして、いずれかの療法を、患者の状態、応答、および付随する治療という点に適応させなければならず、状態の変化に応じて、かつ／または他の臨床状態を考えて調整する必要がある。
【００３７】
本発明による併用治療方法では、ステロイド系アロマターゼ阻害薬を非ステロイド系アロマターゼ阻害薬と同時に投与してもよく、各化合物をいずれかの順序で逐次的に投与してもよい。
【００３８】
ステロイド系および非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（またはこの逆）が互いに逐次的に投与された場合、最初のアロマターゼ阻害薬（たとえば、ステロイド系のもの）の投与から治療を始め、これが約１〜約３週間持続し、次いで次のアロマターゼ阻害薬（たとえば、非ステロイド系のもの）を投与し、これが約１〜約３週間持続することが好ましい。疾患が安定化するまで上記の治療スケジュールを繰り返してよい。
【００３９】
抗腫瘍性アロマターゼ阻害薬の有効量は、１日１〜２回、１回量として約０．５〜約５００ｍｇの間で変えることができる。たとえば、エキセメスタンは、約５〜約２００ｍｇ、特に約１０〜２５ｍｇの間の様々な用量範囲で経口的に投与しても、あるいは約５０〜約５００ｍｇ、特に約１００〜約２５０ｍｇの間の様々な用量範囲で非経口的に投与してもよい。
【００４０】
フェドラゾールは、たとえば、約０．５〜約１０ｍｇ、特に約１〜約２ｍｇの間の様々な用量範囲で経口的に投与してよい。
【００４１】
レトロゾールは、たとえば、約０．５〜約１０ｍｇ、特に約１〜約２．５ｍｇの間の様々な用量範囲で経口的に投与してよい。
【００４２】
フォルメスタンは、たとえば、約２５０〜約５００ｍｇ、特に約２５０〜約３００ｍｇの間の様々な用量範囲で非経口的に投与してよい。
【００４３】
アナストロゾールは、たとえば、約０．５〜約１０ｍｇ、特に約１〜約２ｍｇの間の様々な用量範囲で経口的に投与してよい。
【００４４】
本発明による治療方法は、特に、性ステロイド依存性疾患、特にエストロゲン依存性疾患に罹患したヒトの治療に適する。このような疾患の典型的な例は、ヒト女性の卵巣癌、子宮頚癌、および子宮内膜癌のような腫瘍、またはヒト、特に女性の乳癌である。
【００４５】
より詳細には、本発明によるステロイド系アロマターゼ阻害薬、好ましくはエキセメスタンと、非ステロイド系アロマターゼ阻害薬、好ましくはアナストロゾールもしくはレトロゾールの併用は、エストロゲン依存的な癌の患者、たとえば乳癌、特に転移性乳癌の患者の治療に適するものとしてよい。
【００４６】
本発明の好ましい態様によれば、この添加レベル以上の抗腫瘍効果によって、新生物形成の抑制、すなわち緩慢化、妨害、抑止、阻止、または後退化の効果がより強い抗乳癌療法がもたらされる。
【００４７】
本明細書では、新生物の「成長を抑制する」とは、新生物の成長を緩慢化、妨害、抑止、または阻止することを指し、必ずしも新生物の完全な除去を示さない。
【００４８】
ゆえに、用語「治療する」は、単に、癌に冒された個人の余命が延びること、疾患の１種または複数の症状が軽減すること、および／または生活の質が向上することを意味する。
【００４９】
したがって、本発明の組成物および併用治療方法は、癌細胞の成長に二通りの攻撃を加えるものである。
【００５０】
本発明による組成物および治療方法では、エキセメスタンがステロイド系アロマターゼ阻害薬の最も好ましい例である。
【００５１】
エキセメスタンの価値のある生物学的特性は、薬理学的観点から、その特有のアロマターゼ不活性化機構に見出されるといえる。
【００５２】
アロマターゼ酵素（４５０ａｒｏｍ）は、Ｐ４５０（ヘム）部分およびペプチド部分からなるシトクロムＰ４５０ヘムタンパク質の特異的な型である。この酵素は、アンドロゲン基質（主としてアンドロステンジオン）のＡ環の芳香族化によってエストロンをもたらす多段階の反応を触媒するものであり、補助因子ＮＡＤＰＨの存在を要する。その酵素分子は、この酵素反応の後、新たな芳香族化を行なうのにもう一度利用可能である。
【００５３】
エキセメスタンのアロマターゼ阻害機構が遍く研究され、この化合物が酵素の不活性化を引き起こすことが判明した。実際、エキセメスタンは、天然の基質アンドロステンジオンと構造的に関連性があり、最初にアロマターゼ酵素によって偽基質として識別されるので、酵素の活性部位でアンドロステンジオンと競合する。次にその化合物は、（ＮＡＤＰＨ依存的な機構を介して）中間体に変換され、これが酵素に不可逆的に結合して、酵素の不活性化を引き起こす（自殺阻害としても知られている）。したがって、酵素が限定的に失活するので、エストロゲンを産生するためには新たに酵素を合成する必要がある。
【００５４】
臨床療法中に通常遭遇する様々な条件およびパラメータの適切な変形形態および改変形態は、当業者に明らかであるものなら、本発明の範囲に入るものとする。
【００５５】
ステロイド系アロマターゼ阻害薬および／または非ステロイド系アロマターゼ阻害薬を含む薬剤組成物は、当業者によく知られている技術に従って調製できる。たとえば、エキセメスタン含有薬剤組成物は、米国特許第４，８０８，６１６号に従って調製できる。
【国際公開パンフレット】
2004505909.tif 000002
2004505909.tif 000003
2004505909.tif 000004
2004505909.tif 000005
2004505909.tif 000006
2004505909.tif 000007
2004505909.tif 000008
2004505909.tif 000009
2004505909.tif 000010
2004505909.tif 000011
2004505909.tif 000012
2004505909.tif 000013
2004505909.tif 000014
2004505909.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505909.tif 000016
【国際調査報告】
2004505909.tif 000017
2004505909.tif 000018
2004505909.tif 000019
2004505909.tif 000020
2004505909.tif 000021