(57)【要約】本発明は、腎臓代償療法の分野でのチオール−ジスルフィド−状態の障害並びに免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害が現れる疾病像を同時に、分けて又は時間段階的に処置するための組み合わせ製剤としての、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する医薬品に関する。障害チオール代謝の修正は、種々の原因の多くの疾病を、殊に必要な腎臓代償療法の条件下で処置する際の基本治療として根本的に重要である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓代償療法の分野でのチオール−ジスルフィド−状態の障害並びに免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害が現れる疾病像を同時に、分けて又は時間段階的に処置するための組み合わせ製剤としての、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する医薬品。
【請求項２】
患者におけるヒト医療適用のためのα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグの用量は、３０〜１２００ｍｇ／ｄ、有利に２００〜６００ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
エフェクターとして、一般式Ｉ：
【化１】
2004535410.tif 000011
のアンブロキソール、その塩及び／又はそのプロドラッグが使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
患者におけるヒト医療適用のためのアンブロキソール、その塩及び／又はそのプロドラッグの用量は、７．５〜９０ｍｇ／ｄ、有利に６０〜７５ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】
エフェクターとして、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）が使用されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
患者におけるヒト医療適用のためのアンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）の用量は、０．２〜２０ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＩ：
【化２】
2004535410.tif 000012
の１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）が使用されることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＩＩ：
【化３】
2004535410.tif 000013
の１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリン（エナラプリル）が使用されることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＶ：
【化４】
2004535410.tif 000014
の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル｝−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］−ピロール−２−カルボン酸（ラミプリル）が使用されることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
適用は経口的又は腸管外で行われることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１１】
更なる添加剤が、水性溶剤、安定剤、懸濁剤、分散媒及び湿潤剤の群から選択されていることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１２】
溶液、顆粒、粉剤、乳剤、錠剤及び／又はフィルム錠剤の形の、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１３】
腎臓代償療法の分野でのチオール−ジスルフィド−状態の障害並びに免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害が現れる疾病像を同時に、分けて又は時間段階的に処置するための医薬品を製造するための、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒のグルタチオン代謝のエフェクター少なくとも１種の使用。
【請求項１４】
同時の、分けられた又は時間段階的な免疫変性及び／又は防御上昇性処置用の医薬品を製造するための、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒のグルタチオン代謝のエフェクター少なくとも１種の使用。
【請求項１５】
同時の、分けられた又は時間段階的な炎症抑制性処置用の医薬品を製造するための、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒のグルタチオン代謝のエフェクター少なくとも１種の使用。
【請求項１６】
グルタチオン代謝のエフェクター及びα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグが特有の１処方物中に存在することを特徴とする、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
グルタチオン代謝のエフェクター及びα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグが分けられた処方物中に存在することを特徴とする、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの組み合わせ物を、腎臓代償療法の分野での細胞チオール状態の障害及びこれに伴う疾病を治療するために使用することに関する。
【０００２】
チオール−ジスルフィド−状態の微調節は、生物学的物質代謝能力の最も重要な基本前提である。この系内での中心の調節因子は、細胞内に還元された形で比較的高い濃度（１０ｍＭまで）に達するトリペプチド  グルタチオンである。このグルタチオンと並んで、細胞内の、かつ殊に細胞膜結合した形のチオール基含有タンパク質が、各々の細胞のチオール−ジスルフィド状態の他の重要な成分である。
【０００３】
種々の酵素群により調節されるジスルフィド分解とチオール基形成の物質代謝は、特に、プログラムされた細胞死並びにその完全な状態での細胞保護−及び解毒メカニズムを包含する細胞成長−及び分化プロセスにおけるその多様な生物学的機能により、各々の正常な細胞機能のために絶対必要である。この系内の障害及びこのチオールの濃度の変化は重大な細胞機能障害をもたらし、これは個々の場合には局所的に限定されて留まるだけであるが、大抵は組織全体を害する。
【０００４】
多くの研究で、急性及び慢性の疾病における障害されたチオール−ジスルフィド−状態の関与が証明できた。
【０００５】
例えば、パーキンソン病の様な神経退行性疾病の際の特定の神経細胞中では、チオール代謝の明確な変化が証明された（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  １９９７；２５：３３５−３５８）。この代謝障害の結果、機能的に損傷された脳領域、基底神経節内にこの疾病の症状にかなり帰因する神経細胞破壊が増加することが明確に言及されている（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９４；３６：３４８−３５５）。
【０００６】
更に、低下したグルタチオン濃度又は減少した細胞内グルタチオン含分が、血管疾病及びその後続状態−細動脈硬化症及び心筋梗塞症−の範囲で、血管内壁を覆っている内皮細胞内に認められた（Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｒｅｓ  １９９８；２６：１０５−１０６）。
【０００７】
肺組織の変換をもたらす肺疾患は、通常は組織内のグルタチオン不足と結びついている。このような肺線維症の場合に、この疾病の重症度は、チオール損失に平行して経過する（Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １９９７；２６５：１１３−１１９）。成人の急性呼吸困難症候群の例で研究された重症の炎症性肺疾患は、関与炎症細胞（顆粒球）のチオール代謝の調節不全を伴う（Ｃｈｅｓｔ  １９９６；１０９：１６３−１６６）。
【０００８】
喫煙者又は慢性−閉塞性気道疾患を有する患者の気管支系の免疫担当防御細胞（肺胞マクロファージ；Alveolarmakrophagen）は、いくつかの研究で重い細胞チオール不足を示している。この際、この細胞チオール状態の障害の度合いは、直接、肺機能の制限と関連している（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ２０００；２９：１１６０−１１６５）。
【０００９】
更に最近、慢性腎臓疾患（Ｒｅｎ  Ｆａｉｌ  １９９８；２０：１１７−１２４）、貧血症（Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １９９５；９１：８１１−８１９）、未熟早生児（Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ  １９９５；２０：１６０−１６６）、騒音原因の聴力損失（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９８；７８４：８２−９０）、炎症性腸疾患（Ｇｕｔ  １９９８；４２：４８５−４９２）並びに真性糖尿病（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  １９９８；４７（８）：９９３−９９７）の場合のチオール代謝障害に関する多くの関連が見いだされた。
【００１０】
ウイルス感染の際のグルタチオン代謝の意義に関する多くの研究は、細胞防御障害に基づくチオール欠乏細胞の劣悪な予後をも、グルタチオンのウイルス増加を抑制する抗ウイルス機能をも証明している（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９７；  ９４：  １９６７−１９７２）。
【００１１】
白色血液細胞  顆粒球、リンパ球及び単球から成るヒトの細胞免疫系は、チオール代謝における障害に特別敏感に反応する系である。
【００１２】
僅かな変化、殊に細胞グルタチオンの損失は、細胞の自己破壊のカスケード状プログラム、プログラムされた細胞死（Apoptose）を引き起こすことができる（ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９８；１２：４７９−４８６）。ここで、チオール−ジスルフィド−代謝は、それなしでは生物が生存不可能である、無傷の免疫系の中心的調整要素（Stellglied）としての作用をする。
【００１３】
１つの特有の研究は、殊に高度に制限された腎臓機能の、かつそれにより必要な血液−又は腹膜透析の形での腎臓代償療法の条件下では、細胞のチオール−ジスルフィド−代謝が極めて障害されていることを示した。この障害は、特に正常な細胞機能、例えば腹腔マクロファージの食細胞作用能又はリンパ球の活性化能の著しい損失を結果としてもたらす。通常、これらの患者では、局所的免疫欠損（これは屡々腹腔の感染症により特徴付けられる）と共に、一般的に高い易感染性を伴う明らかに低い免疫学的防御性も認められる。ここで、殊に機能障害及びリンパ球及びマクロファージの低い活性化能並びに免疫調節性サイトカインの不均衡が記載されている（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ  １９９９；２００：６２−７６）。
【００１４】
従って、障害されたチオール代謝の修正が、種々異なる由来の多くの疾病の治療の際の、殊に必要な腎臓代償療法の条件下での治療の際の、基本処置として根本的に重要である。
【００１５】
従来、α−リポ酸は、糖尿病性多発性神経炎の分野で、神経毒原因の知覚不良の処置のために、神経保護物質としてかなり有効に使用されている（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ  １９９５；３８：１４２５−１４３３、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  １９９５；２９：１９−２６、Ｄｉａｂ  Ｃａｒｅ  １９９９；２２：１２９６−１３０１、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  １９９７；２９：１０２５−１０５４、ＤＥ  ４３４３５９２Ｃ２）。更に、ＤＥ  ４４４７５９９Ｃ２及びＥＰ  ０５３０４４６Ｂ１から、耳鳴り及び聴力低下を包含する他の神経系障害の際のα−リポ酸の使用が公知である。
【００１６】
ここで、細胞保護作用メカニズムは、糖依存性タンパク質変性（タンパク質グリコシル化）の影響並びに神経毒ケトン体形成の減少と並んで、最終的にα−リポ酸及びその代謝産物の抗酸化性機能に基づく（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９９５；１９：２２７−２５０)。
【００１７】
これらの細胞保護機能は、特に、実質的に不飽和の脂肪酸の酸化的変換の抑制の観点で研究された。脂質過酸化のこのような抑制が、神経保護物質としてのα−リポ酸の使用と並んで、種々の中毒及び肝臓疾患の際の肝臓保護薬剤としての適用のための基礎である（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８；３７：１３５７−１３６４）。
【００１８】
更に、α−リポ酸は、種々異なる発生段階でＨＩ−ウイルスの増殖を抑制し、これによりＡＩＤＳ−疾患の進行に逆に作用することができることが明らかにできた。これらの実験室研究の結果は、いずれにせよ限定的に臨床研究に転用できただけである（ＦＥＢＳ−Ｌｅｔｔ  １９９６；３９４：９−１３）。膵臓のインシュリン形成性島細胞に関するこの物質の炎症抑制性機能の証明にも同様なことが当てはまる（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ  １９９３；３８：６０−６５)。
【００１９】
ＥＰ  ０８１２５９０Ａ２並びにＥＰ  ０４２７２４７Ｂ１には、細胞保護物質、抗疼痛剤としての並びに炎症性疾患時の薬剤としてのα−リポ酸の使用が開示されている。
【００２０】
α−リポ酸の抗酸化特性は、金属イオンとキレートを形成し、かつ直接ラジカルを除去する能力と並んで、殊に、強い還元剤としての機能に基因する。この反応を細胞内で遂行するためには、α−リポ酸それ自体が還元型で、ジヒドロリポ酸として存在すべきである。還元を用いて（ジスルフィド性）α−リポ酸をジヒドロリポ酸のジチオール形に移行することは、その側で還元当量を消費し、この際、この経過は、特に酵素グルタチオンレダクターゼにより接触される（Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７；２９：３１５−３３１）。このことが、明らかにチオール復元に関するこの物質の従来不満足な作用の原因である。
【００２１】
ＤＥ  ４４２０１０２Ａ１は、α−リポ酸と心臓循環活性物質、殊に有機硝酸塩、カルシウム−拮抗剤、ＡＣＥ−阻害剤又はオキシフェドリンとからの医薬品組み合わせを記載している。この医薬品組み合わせは、心臓循環疾患並びに糖尿病原因の疾病の治療のために使用される。
【００２２】
アンブロキソール、即ちトランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）−シクロヘキサンヒドロクロリドは、種々の適用形で、肺−及び気管支疾患の際に、去痰剤として使用されている（ＷＯ  ９６３３７０４、ＧＢ  ２２３９２４２、ＷＯ  ０１０５３７８）。更に、高尿酸血症の際の使用が、ＤＥ  ３５３０７６１から公知である。粘液溶解剤としてのアンブロキソールの作用は、気管支細胞の表面活性物質−生成の刺激にも、殊に遊離ラジカルを除去する能力にも基因する（Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  １９９８；９２：６０９−２３）。これに基づくこの物質の抗酸化活性が、主に肺細胞の所で（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９；５９：１３５−１４１）も、炎症メカニズムの領域でも証明された（Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  １９９９；４８：８６−９３）。更に、試験管内で、高い用量でのアンブロキソールの添加により、グルタチオン代謝の調節性酵素が直接影響され、かつ過酸化プロセスが抑制されることは知られている（Ａｒｃｈ  Ｖｅｔ  Ｐｏｌ  １９９２；  ３２：  ５７−６６）。
【００２３】
アンギオテンシン変換酵素の阻害剤（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors、ＡＣＥ−阻害剤）は、広範囲の心臓血管疾患の治療の際に、良好な結果で使用される。ここで利用される血圧低下作用の原因は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの変換の阻害に基づく。更に、ＡＣＥ−阻害剤は、グルタチオン代謝のエフェクターとしても記載されていた。心臓循環−及び血管疾患の際のこの効果に関する研究（Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；３６：５０３−５０９）と並んで、一般的な調節原理が研究された（Ｃｌｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １９９７；  ４７：２４３−２４７）。ここで、ＳＨ−基含有ＡＣＥ−阻害剤、例えばカプトプリル（１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル−Ｌ−プロリン)の作用は、ＳＨ不含のＡＣＥ−阻害剤、例えばエナラプリル（１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン）とは区別すべきである。前者は、直接、ラジカル補足剤（Radikalfaenger)として抗酸化性に反応し、他方、ＳＨ不含のＡＣＥ−阻害剤はこれに関して元来は不可能である。これらの群で共通していることは、グルタチオンレダクターゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼ並びに更にスーパーオキシドジスムターゼの調節を介してのグルタチオンレドックスサイクルの影響である（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００；２７８：５７２−５７７）。
【特許文献１】
ＤＥ  ４３４３５９２Ｃ２
【特許文献２】
ＤＥ  ４４４７５９９Ｃ２
【特許文献３】
ＥＰ  ０５３０４４６Ｂ１
【特許文献４】
ＥＰ  ０８１２５９０Ａ２
【特許文献５】
ＥＰ  ０４２７２４７Ｂ１
【特許文献６】
ＤＥ  ４４２０１０２Ａ１
【特許文献７】
ＷＯ  ９６３３７０４
【特許文献８】
ＧＢ  ２２３９２４２
【特許文献９】
ＷＯ  ０１０５３７８
【非特許文献１】
Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  １９９７；２５：３３５−３５８
【非特許文献２】
Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９４；３６：３４８−３５５
【非特許文献３】
Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｒｅｓ  １９９８；２６：１０５−１０６
【非特許文献４】
Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １９９７；２６５：１１３−１１９
【非特許文献５】
Ｃｈｅｓｔ  １９９６；１０９：１６３−１６６
【非特許文献６】
Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ２０００；２９：１１６０−１１６５
【非特許文献７】
Ｒｅｎ  Ｆａｉｌ  １９９８；２０：１１７−１２４
【非特許文献８】
Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １９９５；９１：８１１−８１９
【非特許文献９】
Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ  １９９５；２０：１６０−１６６
【非特許文献１０】
Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９８；７８４：８２−９０
【非特許文献１１】
Ｇｕｔ  １９９８；４２：４８５−４９２
【非特許文献１２】
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  １９９８；４７（８）：９９３−９９７
【非特許文献１３】
Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９７；  ９４：  １９６７−１９７２
【非特許文献１４】
ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９８；１２：４７９−４８６
【非特許文献１５】
Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ  １９９９；２００：６２−７６
【非特許文献１６】
Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ  １９９５；３８：１４２５−１４３３
【非特許文献１７】
Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  １９９５；２９：１９−２６
【非特許文献１８】
Ｄｉａｂ  Ｃａｒｅ  １９９９；２２：１２９６−１３０１
【非特許文献１９】
Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  １９９７；２９：１０２５−１０５４
【非特許文献２０】
Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９９５；１９：２２７−２５０
【非特許文献２１】
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８；３７：１３５７−１３６４
【非特許文献２２】
ＦＥＢＳ−Ｌｅｔｔ  １９９６；３９４：９−１３
【非特許文献２３】
Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ  １９９３；３８：６０−６５
【非特許文献２４】
Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７；２９：３１５−３３１
【非特許文献２５】
Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  １９９８；９２：６０９−２３
【非特許文献２６】
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９；５９：１３５−１４１
【非特許文献２７】
Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  １９９９；４８：８６−９３
【非特許文献２８】
Ａｒｃｈ  Ｖｅｔ  Ｐｏｌ  １９９２；  ３２：  ５７−６６
【非特許文献２９】
Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；３６：５０３−５０９
【非特許文献３０】
Ｃｌｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １９９７；  ４７：２４３−２４７
【非特許文献３１】
Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００；２７８：５７２−５７７。
【００２４】
従って本発明の課題は、殊に腎臓不全の際の腎臓代償療法における、障害チオール−ジスルフィド状態の安定化改良のため及びこれにより誘発される機能損失の復元のための、チオール反応性物質を含有する新規医薬品を提供することであった。
【００２５】
この課題は、請求項１の特徴を有する本発明の医薬品により解決される。請求項１３には、医薬品の製造のためのこの作用物質の使用が記載されている。他の従属請求項は、それぞれ有利な更なる態様を示している。
【００２６】
この際、本発明によれば、グルタチオン代謝のエフェクターが、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと組み合わせて使用される。
【００２７】
意外にも、本発明により使用されるα−リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクター１種との組み合わせ物の適用により、免疫細胞の初めの低いチオール状態の正常化が行われることを明らかにすることができた。この際に、この組み合わせ物のチオール安定化作用は、α−リポ酸又はそれぞれのエフェクターの単独使用の作用を普通に超えるだけではなく、むしろ超付加的な効果を証明することもできた。この際に、このチオール状態の復元は、細胞内チオールでも、膜結合したＳＨ−基でも検出され、従って複雑な生物学的調節の表出である。この現象は、グルタチオン代謝のエフェクターが、一方で、細胞内で生じる遊離ラジカルを除去し、他方で、α−リポ酸のジスルフィドから還元型への変換のための還元当量の利用性を高め、従ってチオール−ジスルフィド状態へのα−リポ酸の合成誘導作用を改善することに基づく。
【００２８】
更に、グルタチオン代謝のエフェクターとα−リポ酸との組み合わせ物のチオール増加作用は、初めにチオール不足の免疫細胞の場合のみに現れることが明らかになった。チオール−ジスルフィド状態の変化を示さない健康な免疫細胞は、ＳＨ−濃度の更なる増加を伴って反応しなかった。
【００２９】
免疫細胞のこのチオール状態の復元は、機能的パラメータの正常化を伴った。このことは、殊にＴ−リンパ球の活性化能の範囲における免疫変性効果に該当した。
【００３０】
更に、本発明により使用される組み合わせ物が、透析の必要な患者の腹腔−マクロファージのような他の免疫細胞のチオール−ジスルフィド状態を安定化することを明らかにすることができた。この腹腔マクロファージは、α−リポ酸／アンブロキソール又はα−リポ酸／ＡＣＥ−阻害剤での処置の前に、不足チオールと並んで、患者における高い感染率の原因として記載されているその食菌細胞作用機能の殆ど完全な損失並びに分化及びサイトカイン合成の重大な障害を示す。これらの機能損失は、本発明に記載の組み合わせ物の添加により相殺することができた。
【００３１】
この医薬品は、腎臓代償療法で、並びに免疫細胞のチオール−ジスルフィド状態の障害が現れる他の疾病像の分野で特に好適である。この場合に、この処置は、同時に、分けられた処方で又は時間的に段階的にも行うことができる。
【００３２】
本発明により使用される組み合わせ製剤は、慣用の薬剤適用形で又は点滴物として、並びに予防的にも、治療的にも適用することができる。この場合の有効な用量は、症例に関連して決められる。患者におけるヒト医療適用の場合に、それは３０〜１２００ｍｇ／ｄ、特に有利２００〜６００ｍｇ／ｄである。
【００３３】
一つの変法で、グルタチオン代謝のエフェクターとして、一般式Ｉ：
【００３４】
【化１】
2004535410.tif 000002
のアンブロキソール、その塩及び／又はそのプロドラッグが使用される。この場合に、ヒト医療適用のためのアンブロキソールの用量は、有利に、７．５〜９０ｍｇ／ｄ、殊に有利に６０〜７５ｍｇ／ｄである。
【００３５】
もう一つの変法では、グルタチオン代謝のエフェクターとして、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）が使用される。ここで、ヒト医療適用のための有利な用量は、０．２〜２０ｍｇ／ｄである。
【００３６】
ここで、ＡＣＥ−阻害剤として、例えば次の化合物を使用することができる：
Ａ）式ＩＩ：
【００３７】
【化２】
2004535410.tif 000003
の１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、
Ｂ）式ＩＩＩ：
【００３８】
【化３】
2004535410.tif 000004
の１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリン（エナラプリル）、
Ｃ）式ＩＶ：
【００３９】
【化４】
2004535410.tif 000005
の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル｝−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］−ピロール−２−カルボン酸（ラミプリル）。
【００４０】
この際、これらの薬剤は、経口的にも又は腸管外でも適用することができる。
【００４１】
付加的に、この医薬品は慣用の添加剤を含有することができる。これには、例えば水性溶剤、安定剤、懸濁剤、分散媒及び湿潤剤が挙げられる。
【００４２】
この医薬品は、任意の処方で製造することができる。これには、例えば溶液、顆粒、粉剤、乳剤、錠剤及び／又はフィルム錠剤が属する。
【００４３】
本発明によれば、グルタチオン代謝のエフェクター１種がα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒に、腎臓代償療法の分野での免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害の治療用の医薬品の製造のために使用される。
【００４４】
同様に、グルタチオン代謝のエフェクター１種が、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒に、免疫変性で、防御性増加性のかつ／又は炎症抑制性の治療用の医薬品の製造のために使用することができる。
【００４５】
この際、組み合わせ製剤の成分は、唯一の処方中でも、分けられた処方中でも存在することができる。
【００４６】
本発明によるα−リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの組み合わせ物の使用を、次の実施例及び図面を用いて詳述する。
【００４７】
例１
ヒトの末梢免疫細胞の細胞チオール状態への影響
健康な提供者の末梢免疫細胞（ｎ＝９）を、比重勾配遠心を用いて末梢血液から単離させた。この際、生じる単核細胞の総集団の主フラクシヨンは、約９０％の提供者依存性の相対割合を有する通常のリンパ球である。単核細胞の１０％は単球である。
【００４８】
得られた単核細胞を特別な細胞培養媒体中に入れ、ガス吹き込み孵化器中で、３７℃、９８％の相対湿度及び５％の相対的空気−ＣＯ２−含分で、インキュベートした。初めの静止免疫細胞の物質代謝を、マイトジェン刺激（フィトヘマグルチニン０．５μｇ／ｍｌ）を用いて活性化させた。本発明により使用される組み合わせ物のチオール不足免疫細胞のチオール状態への影響を試験するために、これを人為的にチオール減少させた。これは、チオール不足媒体（ＲＰＭＩ  １６０３）中での培養により信頼のおける方法で行った。完全媒体（ＲＰＭＩ  １６４０）の使用下での比較培養を、培養条件下で最良可能な正常値の定義付けのために用いた。
【００４９】
個々の細胞面上の細胞内チオール含分の測定を、５−クロロメチルフルオレッセインジアセテート（ＣＭＦＤＡ）の使用下に、流動細胞蛍光計測法（Durchflusszytofluorimetrie）で行った。
【００５０】
この際、初めの非蛍光団性ＣＭＦＤＡが受動的に細胞により吸収される。クロロメチル基を介して細胞形質チオール基への結合が行われる。非特異的細胞エステラーゼによるアセテート基の離脱の後に、今は励起波長λｅｘ＝４９０ｎｍで細胞膜不透過性の複合体が、発光波長λｅｍ＝５２０ｎｍを有して発蛍光団性になる。試料（１００００細胞）の平均蛍光強度は、細胞内チオール基の濃度に正比例する。
【００５１】
膜結合したチオール基の発現を、同様に、流動細胞蛍光計測法により測定した。この際、クロロメチルテトラメチルローダミン（ＣＭＴＭＲ）が、ブロックされた膜電位及び細胞の抑制された拡散能の条件下に、チオール抱合体として使用された。この場合に、細胞膜に結合したフルオロクロム分子の蛍光強度は、再び、細胞表面のチオール基の量に比例する。
【００５２】
図１には、リンパ球の細胞内チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図１ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図１ｂ）が表示されている。次の表は、α−リポ酸とカプトプリルとの組み合わせ物の結果を示している。データは、その都度平行して分析された基準粒子（ビーズ）に対する細胞蛍光強度の割合として表示されている。それぞれの組み合わせ物の作用物質濃度は、個々の成分の濃度と一致している。
【００５３】
【表１】
2004535410.tif 000006
【００５４】
末梢免疫細胞を、正常（対照１６４０）下で又は１０〜２０％のチオール減少の誘導までのチオール不足条件（１６０３）下で４日間培養した。１ａに示されているように、α−リポ酸と組み合わされたアンブロキソールの添加は、４８時間の処置時間の後から開始して、細胞内チオール不足を完全に補償する結果を示している。α−リポ酸とＳＨ−不含のＡＣＥ−阻害剤エナラプリル及びＳＨ−含有ＡＣＥ−阻害剤カプトプリルとの組み合わせ物の使用下に、この効果はなお定量的に増強され、かつ、時間速度論的に既に２４時間の後に証明可能であった。α−リポ酸単独によってもエフェクターの単独適用によっても、チオール不足の完全な補償は可能でなかった。
【００５５】
図２中に、この実験処方で得られた、細胞膜位置チオールの発現への本発明に記載の組み合わせ物の影響の結果が、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物（図２ａ）並びにα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物（図２ｂ）に関して表示されており；次の表は、α−リポ酸とカプトプリルとの組み合わせ物の結果を示している。
【００５６】
【表２】
2004535410.tif 000007
【００５７】
α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物での処置下で、再び、４８時間後に開始して、膜位置チオール発現の顕著な改良がもたらされた。ここで、単独物質の適用は、どの時点でも顕著な影響を示さないことが特に目立った。α−リポ酸とそれぞれのＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の添加は、エナラプリルの場合でも、カプトプリルの場合でも、超付加的な効果を結果として生じた。
【００５８】
例２
ヒトの末梢Ｔ−リンパ球の細胞活性化状態への影響
例１に記載の培養処方で、ヒトＴ−リンパ球をフィトヘマグルチニン１．０μｇ／ｍｌで刺激した。７２時間の培養時間に渡り、細胞活性化の特異的マーカーが、モノクローナル抗体を用いる検査によって細胞蛍光計測法で定量的に証明された。Ｔ−リンパ球の活性化マーカーＣＤ６９（早期活性化抗原）、ＣＤ２５（中間活性化抗原）及びＣＤ７１（後期活性化抗原）への、本発明により使用される組み合わせ物の影響を調査した。図３中には、Ｔ−リンパ球の活性化指数へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図３ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図３ｂ）が表示されている。正常なＴ−リンパ球（活性化指数＝１．０）と比べると、チオール不足細胞の場合には、細胞機能障害を証明する活性化能の明確な低下を示すことができる。α−リポ酸の添加の後に、細胞活性化能の僅かな改良の周知効果が現れるが、これは、決して正常の対照群からの著しい偏りを排除しない。アンブロキソールは、３種の活性化マーカーの１種への影響を示さず；ＡＣＥ−阻害剤エナラプリルは、α−リポ酸のＣＤ２５−抗原の効果発生の場合にのみ等価である。これに反して、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ使用の場合にも、α−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ使用の場合にも、Ｔ−細胞−活性化指数の正常範囲内への上昇が証明可能であった。この効果は、早期、中間及び後期活性化マーカーの場合に観察された。従って、α−リポ酸とそれぞれのグルタチオン代謝のエフェクターとの組み合わせ使用により介在される細胞チオール状態の正常化が、細胞機能の回復を伴って現れると結論することができる。
【００５９】
例３
腎臓代償療法の分野での腹腔マクロファージの細胞チオール状態への影響
腹腔マクロファージを、高度腎機能不全患者の腹膜透析の流出液から単離し、細胞培養媒体中に入れ、ガス吹き込み孵化器中で、３７℃、９８％の相対湿度及び７．５％の相対空気−ＣＯ２−含分でインキュベートした。腹腔マクロファージのチオール状態への本発明により使用される組み合わせ物の影響を試験するために、それぞれ、１フラクシヨンをα−リポ酸、グルタチオン代謝のエフェクターアンブロキソール又はＡＣＥ−阻害剤エナラプリルもしくはα−リポ酸／アンブロキソール又はα−リポ酸／エナラプリルの組み合わせ物で処理し、他方、その都度未処理対照としてのもう一つのフラクシヨンを処理した。
【００６０】
細胞チオール状態の測定を、１に記載の測定法を用いて行った。チオールの膜発現を、クロロメチルフルオロクロム誘導体へのカップリングの後の試料（３０００細胞／測定）の平均蛍光強度（ｍｆｉ）で測定した。
【００６１】
図４中には、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の効果（図４ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の効果（図４ｂ）が、１４日に渡って時間速度論的に表示されている（ｎ＝１２）。
【００６２】
単一物質の添加下では、再び、α−リポ酸の使用下での細胞チオール発現の上昇のみが観察できたが、アンブロキソール及びＡＣＥ−阻害剤は効果を示さなかった。これに反して、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせでは、７２時間後に開始して細胞チオール発現の明確な上昇が検出可能であり、これは４日処置時間の後に超付加的効果に、並びに８日後に最大に達し、これは、出発−又は対照データを３倍も超えた（図４ａ）。α−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物（図４ｂ）は、類似であるがなお明確に短い時間速度論的結果を示した。ここでは、超付加的作用の最大が、既に４８〜７２時間の処理時間の後に達成された。
【００６３】
図５中には、前記の実験法での腹腔マクロファージの膜位置チオール発現へのα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図５ｂ）が表示されている。チオールの膜発現を、クロロメチルフルオロクロム誘導体へのカップリングの後の試料（細胞３０００／測定）の平均蛍光強度（ｍｆｉ）により測定した。ここで、細胞内チオール発現の結果と比べると、α−リポ酸の単独適用の非常に明白な効果が記載できるが、これは４日処理日数の後に、再び減衰している。これとは反対に、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ適用（図５ａ）もしくはα−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ適用（図５ｂ）は、膜位置チオール発現の初めから明白でもあり、かつ観察時間に渡っても安定な超付加的な上昇にも作用している。
【００６４】
例４
腹腔マクロファージの食細胞作用能への影響
そのオリジナル機能に関する腹腔マクロファージの特徴付けを可能とするために、測定値として食細胞作用能を選択した。
【００６５】
腹腔マクロファージを、例３に記載の処理と同様に単離し、かつ生体外（ex vivo）で培養した。食細胞作用能の測定を、単一細胞面上での細胞蛍光計測的試験により行った。この場合に、このマクロファージを、オプソニン化され、フルオロクロムマークされた細菌と一緒に共培養した。規定時間内に吸収される細菌の量が、量的にマクロファージ中の蛍光強度を介して測定され、その食細胞作用能の尺度に該当した。
【００６６】
６日間の処置時間の後の腹腔マクロファージの食細胞作用能への本発明で使用される組み合わせ物の影響が、次の表中に記載されている。
【００６７】
【表３】
2004535410.tif 000008
【００６８】
α−リポ酸、アンブロキソール又はエナラプリルと一緒のインキュベーシヨンの後に、未処置対照に比べた食細胞作用率は、係数１．８５（α−リポ酸）、１．３５（アンブロキソール）又は１．５３（エナラプリル）だけ高かった。これに対して、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の使用下では、係数３．７、α−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の使用の際には、係数４．６（エナラプリル）又は４．３（カプトプリル）の食細胞作用率の上昇が達成できた。
【００６９】
更に、腹腔マクロファージの食細胞作用率と細胞内チオール含分との間の直接的関連性が、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物（ｒ＝０、７９；ｐ＜０．０１）、α−リポ酸とカプトプリルとの組み合わせ物（ｒ＝０．８６；ｐ＜０．０１）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物（ｒ＝０．８２；ｐ＜０．０１）で証明できた。
【００７０】
例５
腹腔マクロファージの分化度及び活性化度並びにサイトカイン合成への影響
腎臓代償療法下の患者から、例３に記載の方法で腹腔マクロファージを単離し、本発明に記載のα−リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの組み合わせ物の存在下に培養した。６日間のインキュベーシヨンの後に、腹腔マクロファージの分化の度合いを、細胞表面抗原ＣＤ１５及びＣＤ１１ｃの発現を介して、並びに、細胞活性化の度合いを、ＣＤ１５ポジチブ細胞上の活性化抗原ＣＤ６９の並びにＣＤ１１ｃ−ポジチブ細胞上のＣＤ７１の共発現（Koexpression）を介して細胞蛍光計測法により測定した。
【００７１】
結果は、次の表中にまとめられている。
【００７２】
【表４】
2004535410.tif 000009
【００７３】
α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の使用下での成熟マーカーＣＤ１５及びＣＤ１１ｃの発現は明らかであり、α−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の使用下では著しく上昇することが明らかにできた。更に、それぞれの細胞集団上での活性化抗原ＣＤ６９又はＣＤ７１の明確な増加が証明可能であった。単一物質の適用は、腹膜マクロファージの分化度及び活性化度への影響を有しないか、又はごく僅かのみの影響を有した。
【００７４】
これと平行して、この実験処方で細胞培養上澄みを取得し、その中に含有する腹腔マクロファージにより合成されかつ分泌されたサイトカイン  インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−Ｉｒａ）を測定した。この分析は、標準測定系を用いる免疫イムノアッセイ−技術の使用下に行なわれ、次の表中には、この分析が６日間の処置時間の後の腹腔マクロファージのサイトカイン合成へのα−リポ酸と細胞グルタチオン代謝のエフェクターとの作用効果（ｎ＝１０）を示していることが表示されている。
【００７５】
【表５】
2004535410.tif 000010
【００７６】
α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物並びにα−リポ酸と種々のＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の存在下で、ＩＬ−６合成の顕著な減少が証明可能であった。更に、この効果は、単一物質により介在される低下の合計を明らかに超えている。ＩＬ−１ｒａの合成は、この条件下で顕著に誘導された。ここでも、α−リポ酸とアンブロキソール又はＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の超付加的影響を明らかに示すことができた。
【００７７】
例６
透析モデル中の腹腔マクロファージにおけるチオール復元の安定性への影響
例３に記載の本発明により使用される組み合わせ物を用いてチオール復元された腹腔マクロファージを、６日後にこの試験系から取り出し、１４日に渡り透析モデル中で培養した。このために、腹腔マクロファージを運動コラーゲンＩＶ−被覆マトリックスに適合させ、１日３回各々６０分間慣用の透析液と接触させた。ここで、このモデルは、組み合わされた高血糖／浸透性ストレスの誘導のために作用した。図６中には、腹腔マクロファージの細胞内チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物（図６ａ）並びにα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物（図６ｂ）の作用が時間速度論的に表示されている。クロロメチル−フルオロクロム誘導体へのカップリングの後の試料（３０００細胞／測定）の平均蛍光強度（ｍｆｉ）を用いて、チオールの膜発現を測定した。
【００７８】
この透析モデル中で処理されなかった初めのチオール復元された対照では、最初の４日に渡り細胞内チオール濃度の殆ど直線状の低下が示されたが、α−リポ酸とアンブロキソールとの並びにα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ添加は、初めの復元の水準で一定の細胞内チオール状態の結果をもたらした。ここでも、殊にα−リポ酸による単独効果が検出可能であるが、これは短時間持続するだけであり、約４日後には、透析モデル中の組み合わせ物の作用の約５０％を示すだけである。
【００７９】
図７に記載の膜結合したチオール発現の経過の観察の際に、類似の像が得られる。ここでも、初めのチオール復元により得られた品質が、α−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物（図７ａ）又はＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物（図７ｂ）の使用により一定に保持されるが、単一物質の添加下では、中間的効果（α−リポ酸）又は下限に近い効果（アンブロキソール、エナラプリル）が観察できただけである。
【００８０】
全体的に、これらの実験は、α−リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターアンブロキソール又はＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の適用が、種々の細胞系中の初めのかなり障害されたチオール状態を安定化させることを明確にしている。更にこの正常化により、そのような処置なしでは記録することができない中枢性細胞免疫調節機能の回復をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】リンパ球の細胞内チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図１ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図１ｂ）を示している図表。
【００８２】
【図２】リンパ球の細胞膜位置チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の影響（図２ａ）並びにα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の影響（図２ｂ）を示している図表。
【００８３】
【図３】Ｔ−リンパ球の活性化指数へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図３ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図３ｂ）を示している図表。
【００８４】
【図４】腹腔マクロファージの細胞内チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の効果（図４ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の効果（図４ｂ）を時間速度論的に示している図表。
【００８５】
【図５】腹腔マクロファージの膜位置チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ適用の作用（図５ａ）及びα−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ適用の作用（図５ｂ）を示している図表。
【００８６】
【図６】透析モデル中の腹腔マクロファージの細胞内チオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図６ａ）及びα−リポ酸とエナラプリルとの組み合わせ物の作用（図６ｂ）を時間速度論的に示している図表。
【００８７】
【図７】透析モデル中の腹腔マクロファージの膜結合したチオール発現へのα−リポ酸とアンブロキソールとの組み合わせ物の作用（図７ａ）及びα−リポ酸とＡＣＥ−阻害剤との組み合わせ物の作用（図７ｂ）を時間速度論的に示している図表。
【図１】
2004535410.tif 000015
【図２】
2004535410.tif 000016
【図３】
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【図４】
2004535410.tif 000018
【図５】
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【図６】
2004535410.tif 000020
【図７】
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【国際公開パンフレット】
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2004535410.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月5日(2003.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓代償療法の分野でのチオール−ジスルフィド−状態の障害並びに免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害が現れる疾病像を同時に、分けて又は時間段階的に処置するための組み合わせ製剤としての、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する、この場合エフェクターとして、一般式Ｉ：
【化１】
2004535410.tif 000064
のアンブロキソール、その塩及び／又はそのプロドラッグが使用される医薬品。
【請求項２】
患者におけるヒト医療適用のためのα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグの用量は、３０〜１２００ｍｇ／ｄ、有利に２００〜６００ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
患者におけるヒト医療適用のためのアンブロキソール、その塩及び／又はそのプロドラッグの用量は、７．５〜９０ｍｇ／ｄ、有利に６０〜７５ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項１または２記載の医薬品。
【請求項４】
適用は経口的又は腸管外で行われることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項５】
更なる添加剤が、水性溶剤、安定剤、懸濁剤、分散媒及び湿潤剤の群から選択されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
溶液、顆粒、粉剤、乳剤、錠剤及び／又はフィルム錠剤の形の、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】
血液−又は腹膜透析の形での腎臓代償療法の分野でのチオール−ジスルフィド−状態の障害を同時に、分けて又は時間段階的に処置するための医薬品を製造するための、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒のグルタチオン代謝のエフェクター少なくとも１種の使用。
【請求項８】
免疫細胞のチオール−ジスルフィド−状態の障害が現れる疾病像の分野でのチオール−ジスルフィド状態の障害の同時の、分けられた又は時間段階的な処置用、殊に同時の、分けられた又は時間段階的な免疫変性、防御上昇性及び／又は炎症抑制性処置用の医薬品を製造するための、α−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグと一緒のグルタチオン代謝のエフェクター少なくとも１種の使用。
【請求項９】
エフェクターとして、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）が使用されることを特徴とする、請求項７または８記載の使用。
【請求項１０】
患者におけるヒト医療適用のためのアンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）の用量は、０．２〜２０ｍｇ／ｄであることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＩ：
【化２】
2004535410.tif 000065
の１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）が使用されることを特徴とする、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１２】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＩＩ：
【化３】
2004535410.tif 000066
の１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリン（エナラプリル）が使用されることを特徴とする、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１３】
ＡＣＥ−阻害剤として、式ＩＶ：
【化４】
2004535410.tif 000067
の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル｝−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］−ピロール−２−カルボン酸（ラミプリル）が使用されることを特徴とする、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１４】
グルタチオン代謝のエフェクター及びα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグが特有の１処方物中に存在することを特徴とする、請求項７から１３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
グルタチオン代謝のエフェクター及びα−リポ酸、その塩及び／又はそのプロドラッグが分けられた処方物中に存在することを特徴とする、請求項７から１３までのいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2004535410.tif 000068
2004535410.tif 000069
2004535410.tif 000070
2004535410.tif 000071
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