(57)【要約】本発明は式Ａの化合物の製造方法を提供する。これらの化合物はある種の非ステロイド系抗炎症薬の製造に有用な中間体である。
2004528302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
2004528302.tif 000032
〔式中、Ｒ２は、場合によってはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３及びＲ４はＣ１−６アルキルを表す〕
の化合物の製造方法であって、
ピバロイルクロリドと、式Ｂ
【化２】
2004528302.tif 000033
の化合物、式Ｃ
【化３】
2004528302.tif 000034
の化合物及びトリアルキルアミンとを、実質的に非反応性の溶媒中、触媒の存在下で反応させて、式Ｄ
【化４】
2004528302.tif 000035
の化合物を生成させ、式Ｄの化合物を酸化して式Ａの化合物を生成させる段階から成ることを特徴とする方法。
【請求項２】
トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
実質的に非反応性の溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ピバロイルクロリドが順次に添加される最終試薬であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
トリアルキルアミン対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して約２．１−３．１当量のトリアルキルアミンの範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ピバロイルクロリド対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して約２．５当量未満のピバロイルクロリドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式Ｂの化合物に対する式Ｃの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して少なくとも約１．２当量の式Ｃの化合物であり、触媒対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して少なくとも約０．３当量の触媒であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
更に、式Ａの化合物を周囲温度で製造することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｄの化合物への転化率が約９５％よりも大きいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
更に、式Ｅ
【化５】
2004528302.tif 000036
の化合物と、リチウム化剤と、式Ｆ
【化６】
2004528302.tif 000037
の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させて、式Ｂの化合物を生成させる段階から成る式Ｂの化合物の製造を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
更に、式Ｇ
【化７】
2004528302.tif 000038
の化合物とピロリジンとチオニルクロリドとを実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させて式Ｅの化合物を生成させる段階から成る式Ｅの化合物の製造を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ａ１
【化８】
2004528302.tif 000039
の化合物の製造方法であって、
ピバロイルクロリドと、式Ｂ１
【化９】
2004528302.tif 000040
の化合物、式Ｃ１
【化１０】
2004528302.tif 000041
の化合物及びトリアルキルアミンの混合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、触媒の存在下で反応させて、式Ｄ１
【化１１】
2004528302.tif 000042
の化合物を生成させ、式Ｄ１の化合物を酸化して式Ａ１の化合物を生成させる段階から成ることを特徴とする方法。
【請求項１４】
トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
触媒が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
実質的に非反応性の溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
トリアルキルアミン対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して約２．１−３．１当量のトリアルキルアミンの範囲であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ピバロイルクロリド対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して約２．５当量未満のピバロイルクロリドであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｂ１の化合物に対する式Ｃ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して少なくとも約１．２当量の式Ｃ１の化合物であり、触媒対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して少なくとも約０．３当量の触媒であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｄ１の化合物への転化率が約９５％よりも大きいことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−１−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］プロピルイソプロポキシアセテートのようなケトスルホンエステルの製造方法を目的とする。これらの化合物は、米国特許第５，９８１，５７６号及び第６，０２０，３４３号に開示された化合物のようなある種の非ステロイド系抗炎症薬の製造に有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られたプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害を介してそれらの抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用の殆どを発揮し、また、ホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。最近までは特性決定されたシクロオキシゲナーゼの形態が１つしかなく、これはシクロオキシゲナーゼ−１即ち構成酵素に対応し、ウシの精嚢で同定されたのが最初であった。最近になって、誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）がニワトリ、ネズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、特性決定された。シクロオキシゲナーゼ−１も今ではヒツジ、ネズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、特性決定されたが、シクロオキシゲナーゼ−２はシクロオキシゲナーゼ−１とは異なる酵素である。第二形態のシクロオキシゲナーゼ、即ち、シクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速かつ容易に誘導性になる。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の作用を有しており、我々の結論では、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内因性基底放出の殆どを担当し、従って、胃腸保全及び腎血流の維持のような生理的機能に重要である。我々の結論ではまた対照的に、誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は主としてプロスタグランジンの病理作用を担当し、この酵素の急激な誘導は炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような因子に応答して生じる。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症、鎮痛及び解熱特性をもち、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、潜在的な抗癌作用を有していながらも、メカニズムに基づくある種の副作用を誘発する能力は低下している。このような化合物は特に、胃腸毒性を低下させる潜在能力、腎副作用を低下させる潜在能力、出血時間を短縮する効果、また場合によってはアスピリン感受性ゼンソク患者のゼンソク発作の誘発を減少させる能力を有している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、式Ａ
【０００４】
【化１】
2004528302.tif 000003
〔式中、Ｒ２は、場合によってはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３及びＲ４はＣ１−６アルキルを表す〕
の化合物の製造方法であって、
ピバロイルクロリドと、式Ｂ
【０００５】
【化２】
2004528302.tif 000004
の化合物、式Ｃ
【０００６】
【化３】
2004528302.tif 000005
の化合物及びトリアルキルアミンとを、実質的に非反応性の溶媒中、触媒の存在下で反応させて、式Ｄ
【０００７】
【化４】
2004528302.tif 000006
の化合物を生成させ、式Ｄの化合物を酸化して式Ａの化合物を生成させる段階から成ることを特徴とする方法を提供する。
【０００８】
これらの化合物はある種の非ステロイド系抗炎症薬の製造に有用な中間体である。
【０００９】
（詳細な説明）
１９９９年１１月９日に付与された米国特許第５，９８１，５７６号及び２０００年２月１日に付与された米国特許第６，０２０，３４３号は、それらの記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。
【００１０】
本発明は、式Ａ
【００１１】
【化５】
2004528302.tif 000007
〔式中、Ｒ２は、場合によってはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３及びＲ４はＣ１−６アルキルを表す〕
の化合物の製造方法であって、
ピバロイルクロリドと、式Ｂ
【００１２】
【化６】
2004528302.tif 000008
の化合物、式Ｃ
【００１３】
【化７】
2004528302.tif 000009
の化合物及びトリアルキルアミンとを、実質的に非反応性の溶媒中、触媒の存在下で反応させて、式Ｄ
【００１４】
【化８】
2004528302.tif 000010
の化合物を生成させ、式Ｄの化合物を酸化して式Ａの化合物を生成させる段階から成る方法を包含する。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は、トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする方法を包含する。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、触媒が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする方法を包含する。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、実質的に非反応性の溶媒がトルエンであることを特徴とする方法を包含する。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、ピバロイルクロリドが順次に添加される最終試薬であることを特徴とする方法を包含する。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、トリアルキルアミン対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して約２．１−３．１当量の範囲のトリアルキルアミンであることを特徴とする方法を包含する。
【００２０】
別の実施態様は、ピバロイルクロリド対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して約２．５当量未満のピバロイルクロリドであることを特徴とする方法を包含する。好ましくは、ピバロイルクロリド対式Ｂの化合物の当量比が、約１．５−１である。
【００２１】
別の実施態様は、式Ｂの化合物に対する式Ｃの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して少なくとも約１．２当量の式Ｃの化合物であり、触媒対式Ｂの化合物の比が、約１当量の式Ｂの化合物に対して少なくとも約０．３当量の触媒であることを特徴とする方法を包含する。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、更に、式Ａの化合物を周囲温度で製造することを特徴とする方法を包含する。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、式Ｄの化合物への転化率が約９５％よりも大きいことを特徴とする方法を包含する。
【００２４】
本発明は更に、式Ｅ
【００２５】
【化９】
2004528302.tif 000011
の化合物と、リチウム化剤と、式Ｆ
【００２６】
【化１０】
2004528302.tif 000012
の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中で低温下で反応させて、式Ｂの化合物を生成させる段階から成る式Ｂの化合物の製造を含むことを特徴とする方法を包含する。“リチウム化剤”という用語は例えば、ｎ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム及びフェニルリチウムを意味する。低温は好ましくは−３５℃から−３０℃の範囲である。この実施態様は、式Ｇ
【００２７】
【化１１】
2004528302.tif 000013
の化合物とピロリジンとチオニルクロリドとを実質的に非反応性の溶媒中で低温下で反応させて式Ｅの化合物を生成させる段階から成る式Ｅの化合物の製造を更に含む本発明の方法を包含する。低温は好ましくは約−５℃未満である。
【００２８】
本発明はまた、式Ａ１
【００２９】
【化１２】
2004528302.tif 000014
の化合物の製造方法であって、
ピバロイルクロリドと、式Ｂ１
【００３０】
【化１３】
2004528302.tif 000015
の化合物、式Ｃ１
【００３１】
【化１４】
2004528302.tif 000016
の化合物及びトリアルキルアミンの混合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、触媒の存在下で反応させて、式Ｄ１
【００３２】
【化１５】
2004528302.tif 000017
の化合物を生成させ、式Ｄ１の化合物を酸化して式Ａ１の化合物を生成させる段階から成る方法を包含する。
【００３３】
この実施態様は、トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする方法を包含する。
【００３４】
この実施態様は、触媒が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする方法を包含する。
【００３５】
この実施態様は、実質的に非反応性の溶媒がトルエンであることを特徴とする方法を包含する。
【００３６】
この実施態様は、トリアルキルアミン対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して約２．１−３．１当量の範囲のトリアルキルアミンであることを特徴とする方法を包含する。
【００３７】
この別の実施態様は、ピバロイルクロリド対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して約２．５当量未満のピバロイルクロリドであることを特徴とする方法を包含する。好ましくは、ピバロイルクロリド対式Ｂ１の化合物の比が、約１．５−１である。
【００３８】
この実施態様は、式Ｂ１の化合物に対する式Ｃ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して少なくとも約１．２当量の式Ｃ１の化合物であり、触媒対式Ｂ１の化合物の比が、約１当量の式Ｂ１の化合物に対して少なくとも約０．３当量の触媒であることを特徴とする方法を包含する。
【００３９】
この実施態様は、式Ｄ１の化合物への転化率が約９５％よりも大きいことを特徴とする方法を包含する。
【００４０】
本明細書において、“アルキル”という用語は、指定した数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の構造を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、などである。
【００４１】
“シクロアルキル”という用語は、指定した数の炭素原子を含む環状アルキル構造を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチルなどである。
【００４２】
“トリアルキルアミン”という用語は、第三級アルキル置換アミンを意味する。アルキル部分は１−１０個の炭素原子を含み得る。トリアルキルアミンの例は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジメチルアミンなどである。
【００４３】
“触媒”という用語は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジンまたはその他のピリジン誘導体を意味する。
【００４４】
“実質的に非反応性の溶媒”という用語は、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、並びに、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル及びジイソペンチルエーテルのようなエーテル系溶媒類、アニソール、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチルエーテル、２−エトキシテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル類、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル溶媒類、ジクロロメタンのようなモノまたはジハロＣ１−４アルキルを含むハロ炭素溶媒類、並びに、ヘキサンのような直鎖状、分枝状または環状のＣ６−１０炭化水素類を意味する。２種以上の上記溶媒の混合物も意図される。
【００４５】
“周囲温度”という用語は約２０℃を意味する。
【００４６】
“低温”という用語は、周囲温度よりも低い任意の温度を意味する。好ましくは“低温”は約０℃未満を意味する。
【００４７】
本発明の化合物は、米国特許第５，９８１，５７６号及び第６，０２０，３４３号に開示された化合物のようなある種の非ステロイド系抗炎症薬を製造するために有用な中間体である。例えば、式Ａ１
【００４８】
【化１６】
2004528302.tif 000018
の化合物を、ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と共に本文中に記載の方法に使用すると、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして有効な以下の化合物
【００４９】
【化１７】
2004528302.tif 000019
が得られる。
【００５０】
本明細書中の以下の略号は以下の意味を有している：
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＢＵ＝ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＩＰＡＡ＝イソプロピルオキシ酢酸
Ｍｅ＝メチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５１】
以下の包括的スキーム１に基づいて本発明を説明する。
【００５２】
【化１８】
2004528302.tif 000020
酸ＧをアミドＥに変換し（ＳＯＣｌ２、ピロリジン、実質的に非反応性の溶媒）、次いで低温でアリール化（式Ｆの化合物、リチウム化剤、実質的に非反応性の溶媒、−３５℃から−５℃）するとヒドロキシケトンＢが生成する。該ヒドロキシケトンを式Ｃの化合物（ピバロイルクロリド、トリアルキルアミン、触媒、非反応性溶媒）とカップリングさせ、次いで酸化すると、ケトスルホンエステルＡが得られる。
【００５３】
次に本発明を非限定実施例によって説明する。
【実施例１】
【００５４】
【化１９】
2004528302.tif 000021
【００５５】
段階１：アミドＥ１の調製
【００５６】
【化２０】
2004528302.tif 000022
【００５７】
【表１】
2004528302.tif 000023
【００５８】
−１５℃から−１０℃の範囲の温度に冷却した１２ＬのＴＨＦと１２Ｌのトルエンとの混合物に、１．１１Ｌのニート（ｎｅａｔ）のチオニルクロリド（１．８１ｋｇ；１５．２ｍｏｌ；１．２当量）を添加した。最小でも９９％ｅｅの（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸（１．５ｋｇ，１２．７ｍｏｌ，１．０当量）を固体として低温混合物に部分量ずつ添加した。温度を−５℃以下に維持しながらニート（ｎｅａｔ）のピロリジン（３．６１ｋｇ；５０．８ｍｏｌ；４．０当量）を２．５時間かけて滴下した。混合物を−５℃で２０分間または反応が完了するまで（ＨＰＬＣによって酸が＜２％になるまで）熟成した。
【００５９】
７５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加して−１０℃から−５℃の範囲の温度で反応を停止させ、次いで２．６３Ｌの水を加えた。室温で層を分離した。水相を７．５Ｌのトルエンで逆抽出した。有機相を集め、次いでブラインと２Ｎの水酸化ナトリウムとの３：１（ｖ／ｖ）溶液４．５Ｌで洗浄した。有機溶液をトルエン中で５０−７０重量％のアミドとなるまで濃縮し、定容の共沸蒸留を行って溶液を乾燥すると（ＫＦ＜２５０ｍｇ／Ｌ）、２．０９ｇのアミドＥ１（９６％）が得られた。
【００６０】
段階２：ヒドロキシケトンＢ１の製造
【００６１】
【化２１】
2004528302.tif 000024
【００６２】
【表２】
2004528302.tif 000025
【００６３】
トルエン：ＴＨＦの６：１混合物（トルエン２１．２Ｌ、ＴＨＦ４．０４Ｌ）に、トルエン（３Ｌ）中のアミドＥ１（２．１ｋｇの検定アミド、１２．２６ｍｏｌ；１．０当量）と１０．１ｇのトリフェニルメタン（４１ｍｍｏｌ；０．００３４当量）との溶液を添加した。溶液（ＫＦ＜２５０ｍｇ／Ｌ、必要ならば分子篩で乾燥したＴＨＦ）を脱気した。混合物を−３５℃から−３０℃の範囲の温度に冷却し、−３０℃よりも低温に維持しながら１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（７．６６Ｌ、１２．２６ｍｏｌ；１．０当量）を２−４時間かけてゆっくりと添加した。
【００６４】
別のフラスコで、４−ブロモチオアニソール（２．７４ｋｇ，１３．５ｍｏｌ；１．１５当量）を２８．２Ｌのトルエン−ＴＨＦの６：１混合物に溶解し、−３５℃から−３０℃の範囲の温度に冷却した。この溶液も完全に脱気した。低温溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、８．０５Ｌ、１２．９ｍｏｌ、１．０５当量）を−３０℃よりも低温に維持しながら２時間かけてゆっくりと添加すると白色スラリーが形成された。
【００６５】
アミド−アルコキシド溶液をカニューレによって約３０分でリチウムスラリーに移し、溶液を−１５℃まで１時間かけて加温し、−５℃まで更に１時間かけて加温した。この混合物を−５℃で反応が完了するまで熟成した。均質混合物を激しく撹拌しながらカニューレによって２５．４Ｌの２Ｎの氷冷塩酸水溶液に導入した。室温で層を分離し、有機層を９Ｌの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、１１Ｌに濃縮した。定容の共沸蒸留を行って、ＢｕＢｒを除去した（トルエンに対して＜０．１％Ａ）。これによって２．３８ｋｇ（９１％）のヒドロキシケトンＢ１（アッセイ純度、溶媒ピークを除いて８２Ａ％）が得られた。
【００６６】
段階３：ピバロイルクロリド仲介結合によるケトエステルスルフィドＤ１の調製
【００６７】
【化２２】
2004528302.tif 000026
【００６８】
【表３】
2004528302.tif 000027
【００６９】
機械的撹拌機、窒素導入口及び熱電対を備えた三つ口丸底フラスコに、窒素下で、トルエン中のヒドロキシケトンＢ１（６７．３アッセイｇ、１．０当量）、トルエン中のイソプロポキシ酢酸Ｃ１（４２．５アッセイｇ、１．２当量）、及びＤＭＡＰ（１１．０ｇ、０．３当量）を充填した。この混合物を１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０４．５ｍＬ、２．５当量）を添加し、次いでピバロイルクロリド（５５．４ｍＬ、１．５当量）を添加した。次に反応混合物を室温で３−４時間熟成した。
【００７０】
反応混合物に水（３５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、室温で１時間熟成した。２つの層を分離し、有機溶液を酸化反応に直接使用した。
【００７１】
段階４：ケトスルホンエステルＡ１の調製
【００７２】
【化２３】
2004528302.tif 000028
【００７３】
【表４】
2004528302.tif 000029
【００７４】
ケトスルホンエステルＡ１シードは米国特許第６，０２０，３４３号の実施例１４９に示された手順に従って合成できる。
【００７５】
機械的撹拌機、窒素導入口及び熱電対を備えた三つ口丸底フラスコに、窒素下、トルエン中のケトエステルスルフィドＤ１（９７．３アッセイｇ、１．０当量）、トルエン（２２５ｍＬ）、メタノール（１９５ｍＬ）及び２５％のタングステン酸ナトリウム二水和物溶液（１３．８、０．３５当量）を室温で添加した。
【００７６】
この混合物を５０℃まで加熱し、過酸化水素（９．２ｍＬ、全過酸化物充填量の１０％）を滴下漏斗から添加した。
【００７７】
混合物を５０℃で１０分間熟成し、反応開始を確認するためにＨＰＬＣアッセイ用サンプルを採取した。反応の開始後、ほぼ５０℃の温度が維持されるように十分に冷却しながら残りの過酸化水素（８２．８ｍＬ）をゆっくりと充填した。２相の反応混合物を５０℃で更に３．５時間熟成した。
【００７８】
反応混合物を１０℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（７５６ｇ，５重量％水溶液、１．０当量）で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水（３６０ｍＬ）で洗浄した。
【００７９】
有機層を〜３６２ｍＬ（２９５ｇ／Ｌ）に濃縮し、ヘプタン（１２１ｍＬ）を添加し、次いでケトスルホンエステルＡ１シード（１．０ｇ，１％）を添加した。シード添加溶液を２０分間熟成し、ヘプタンの残量（１１５４ｍＬ）を室温で１時間かけて充填した。得られたスラリーを０℃まで冷却し、３０分間熟成し、濾過した。固体を低温（０℃）の１５容量／容量％のトルエン／ヘプタン（３００ｍｌ）、次いでヘプタン（３００ｍＬ）で順次洗浄後、真空下で乾燥した。
【００８０】
典型的には、ケトスルホンエステルＡ１の品質は９０−９５Ａ％、＞９５重量％及び９９％ｅｅである。
【００８１】
ケトスルフィドＤ１の代替的調製方法を以下に示す。
【実施例２】
【００８２】
段階３：ＥＤＣ仲介結合によるケトエステルスルフィドＤ１の調製
【００８３】
【化２４】
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【００８４】
【表５】
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【００８５】
トルエン（１８０ｍＬ）中のヒドロキシケトンＢ１（アッセイ２０．０ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．６３ｇ）、ＤＡＢＣＯ（１５．５０ｇ）及びＥＤＣ（２５．６３ｇ）を室温で順次に充填した。スラリーを１０分間撹拌し、トルエン（２０ｍＬ）中のイソプロポキシ酢酸Ｃ１（１５．８ｇ）の溶液を室温で１回で添加した。添加により多少の発熱が認められた。添加後、スラリーを加熱しながら３０−３５℃で２−３時間熟成し、ＨＰＬＣによる転化率は＞９９％に達した。
【００８６】
反応混合物を１０℃未満の氷水浴で冷却し、１ＮのＨＣｌ（２２３ｍＬ）を添加した。無機塩を溶解すると２相混合物が得られた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１１０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）で洗浄すると、ケトエステルスルフィドＤ１がトルエン溶液として得られたので、これをそれ以上処理しないで酸化段階に使用した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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