(57)【要約】液相化学反応に使用するための化学構築物は可逆的付着ユニットおよび１種以上の特性付与ユニットを含む。該ユニットとしては、分離特性付与ユニット、同定特性付与ユニット、および定量特性付与ユニットが挙げられる。
2004504141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可逆性付着ユニットならびに、分離特性付与ユニット、同定特性付与ユニットおよび定量特性付与ユニットからなる群より選択される１種以上の特性付与ユニットを含む、液相化学反応に使用するための化学構築物。
【請求項２】
前記可逆性付着ユニットが、ある化学成分に化学的に付着可能な化学的官能基を含み、該付着が、該化学成分が未変化のまま保たれるかまたは他の有用な化学成分に変化する後続の化学反応ステップにおいて、該化学成分を付着ユニットから切り離すことができるものである、請求項１に記載の化学構築物。
【請求項３】
前記分離特性付与ユニットが、溶液中の他の物質から前記化学成分を選択的に沈殿させるように構成されている、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項４】
前記分離特性付与ユニットが、溶液中の他の物質から前記化学成分を選択的に結晶化するように構成されている、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項５】
前記分離特性付与ユニットが、イオン交換クロマトグラフィーを用いたときに溶液中の非荷電物質から前記化学成分を選択的に分離することが容易になるように荷電基を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項６】
前記分離特性付与ユニットが、サイズ排除クロマトグラフィーに用いたときに溶液中の他の成分よりも前記化学成分のサイズが大きくなるようなサイズを有する、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項７】
前記分離特性付与ユニットが、アフィニティークロマトグラフィーを用いたときに、溶液中の他の成分に対する親和性とは異なる相補的支持体に対する親和性を前記化学成分に付与するように作られたアフィニティー成分を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項８】
前記分離特性付与ユニットが、前記化学成分の相抽出分離を可能にするべく、特定の溶媒中において他の成分に比べて該化学成分が選択的に可溶性になるように作られた溶解性成分を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項９】
前記分離特性付与ユニットが、薄層クロマトグラフィー、二次元ゲル分離、ガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動および膜分離からなる群から選択される分離方法により前記化学成分の分離が容易になるように選択された物理的特性を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項１０】
前記同定特性付与ユニットが、質量分析計での前記化学成分の同定が容易になるように作られたイオン化可能な化学基を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項１１】
前記同定特性付与ユニットが、質量分析計での前記化学成分の同定が容易になるように作られた同位体質量ピークスプリッターを含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項１２】
前記同定特性付与ユニットが、光学検出器またはモニターを用いた前記化学成分の同定が可能になるように作られた発色団を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項１３】
前記定量特性付与ユニットが、前記化学成分の量に量的に相関する参照物質を含む、請求項２に記載の化学構築物。
【請求項１４】
あるモジュールをある物質に可逆的に付着させるステップであって、該モジュールが、該モジュールを該物質に可逆的に付着させる可逆性付着ユニットならびに、分離特性付与ユニット、同定特性付与ユニットおよび定量特性付与ユニットからなる群より選択される１種以上の特性付与ユニットを含む、前記ステップ、ならびに、
分離特性付与ユニットを用いて溶液中の他の物質から前記物質を分離し、同定特性付与ユニットを用いて前記物質を同定し、および／または、定量特性付与ユニットを用いて前記物質を定量するステップ、
を含む、溶液に含まれる物質を評価するための方法。
【請求項１５】
あるモジュールを第１化学成分に可逆的に付着させるステップであって、該モジュールが、該モジュールを該第１化学成分に可逆的に付着させる可逆性付着ユニットならびに、分離特性付与ユニット、同定特性付与ユニットおよび定量特性付与ユニットからなる群より選択される１種以上の特性付与ユニットを含む、上記ステップ、
該第１化学成分を少なくとも１つの第２化学成分と反応させて反応生成物を生成させるステップ、ならびに、
分離特性付与ユニットを用いて溶液中の他の物質から前記反応生成物を分離し、同定特性付与ユニットを用いて前記反応生成物を同定し、および／または、定量特性付与ユニットを用いて前記反応生成物を定量するステップ、
を含む、溶液に含まれる反応生成物を評価するための方法。
【請求項１６】
前記反応生成物に影響を与えずに、または前記反応生成物を変化させずに反応生成物から前記付着ユニットを脱離させるステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記分離ステップが、溶液中の他の成分から反応生成物を選択的に沈殿させる分離特性付与ユニットを用いて溶液中の反応生成物を沈殿させるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記分離ステップが、溶液中の他の成分から反応生成物を選択的に結晶化させる分離特性付与ユニットを用いて反応生成物を結晶化させるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記分離ステップが、荷電した分離特性付与ユニットを用い、イオン交換クロマトグラフィーを用いて反応生成物を分離するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記分離ステップが、溶液中の他の成分よりも反応生成物のサイズを大きくする分離特性付与ユニットを用い、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて反応生成物を分離するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記分離ステップが、溶液中の他の成分の第２相に対する相互作用と比較して、反応生成物の第２相に対する選択的な相互作用を高める分離特性付与ユニットを用いた逆相クロマトグラフィーまたは順相クロマトグラフィーを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記分離ステップが、溶液中の他の成分の第２相に対する溶解性と比較して、反応生成物の第２相に対する選択的な溶解性を高める分離特性付与ユニットを用いた相分離操作を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記分離ステップが、分離特性付与ユニットを用いて反応生成物に特定の溶解性を付与するステップ、および、逆相クロマトグラフィーまたは順相クロマトグラフィーを用いて反応生成物を分離するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記同定ステップが、荷電した同定特性付与ユニットを用いて反応生成物をイオン化するステップ、および、質量分析計に溶液試料を加えるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記定量特性付与ユニットが同位体質量ピークスプリッターシグネチャーおよび参照物質を含み、かつ、前記定量ステップが、質量分析計により形成されたシグネチャープロフィールを検索するステップおよび参照物質の測定されたシグナルを反応生成物と比較して反応生成物の量を定量するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は化学反応の分野、特に液相化学反応の分野に関する。より具体的には、本発明は液相化学反応とともに用いることができる化学構築物に関する。
【０００２】
現代の化学は種々の操作を利用する成熟した分野である。例えば、ある一般的な操作は、１種以上の生成物を生成するために好適な条件下で種々の成分を反応させることである。他の操作は、物質中に存在する潜在的に不安定な官能基を、該物質上で反応または加工を行う前に保護することである。更なる操作は、反応後にまたは複雑な粗物質から、不要な物質と所望の物質とを分離することである。その他の操作は、反応を行った後に存在する１種以上の成分、または、粗物質の溶液の１種以上の成分を同定することである。その他の操作は、溶液の成分のうち１種以上の物質の相対量または絶対量を定量または測定することである。
【０００３】
特定の操作の選択は、対象とする物質の性質に依存する場合が多い。例えば、物質は荷電していないことがあり、この場合は質量分析による正確な検出が不可能ではないとしても困難である。他の例としては、物質が弱い発色団であれば、工程を通じた該物質の分光学的な追跡は実際的ではないことがある。更に他の例としては、所望の物質が溶液中の他の成分と類似の特性を有していれば、他の成分からの所望の成分の分離が困難なことがある。
【０００４】
また、許容可能な品質の反応生成物を生成するのに必要な分離ステップおよび／または精製ステップが困難で時間がかかるという性質があるが故に、反応物のうち１種以上を大モル過剰に用いることを回避することも多い。質量作用の法則により反応を完結させるために大モル過剰量添加することは化学者に周知であり、化学反応を固相上で行う場合にはよく用いられる。従って、他の反応成分から反応生成物を精製または分離する能力を高めることにより、化学反応を液相中で行う場合に、反応を完結させるために大過剰量の反応物または試薬を用いることができることが多くなるであろう。
【０００５】
このように、現代の化学は成熟分野ではあるが、このような操作の改良は依然として求められている。このように、本発明は特に上記操作のうちの１種以上を改良するための技術に関する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、化学成分または物質の分離、同定および／または定量を容易にする液相化学反応のための化学構築物を提供する。一実施形態では、かかる化学構築物は可逆性付着ユニット （ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｕｎｉｔ） を有するモジュールを含んでおり、該ユニットにより、モジュールが化学成分に可逆的に付着することが可能になる。該モジュールはさらに、１種以上の特性付与ユニット（ａｔｔｒｉｂｕｔｅ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｕｎｉｔ）（分離特性付与ユニット（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｔｔｒｉｂｕｔｅ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｕｎｉｔ）、同定特性付与ユニット（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｔｔｒｉｂｕｔｅ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｕｎｉｔ）および定量特性付与ユニット（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ａｔｔｒｉｂｕｔｅ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｕｎｉｔ））を含む。かかる特性付与ユニットは任意の数でまたは組合わせて用いることができる。一形態において、前記可逆性付着ユニットは、ある化学成分に化学的に付着可能な化学的官能基を含み、該付着は、該化学成分が未変化のまま保たれるかまたは他の有用な化学成分に変化する後続の化学反応ステップにおいて、該化学成分を付着ユニットから切り離すことができるものである。
【０００７】
広範な種類の分離特性付与ユニットを使用することができる。例えば、分離特性付与ユニットは、化学成分／構築物の組み合わせを溶液中の他の物質から選択的に沈殿させるように構成され得る。あるいは、分離特性付与ユニットは、化学成分／構築物を溶液中の他の物質から選択的に結晶化するように構成され得る。他の例としては、分離特性付与ユニットは、イオン交換クロマトグラフィーを用いたときに溶液中の非荷電物質から化学成分／構築物を選択的に分離することが容易になるように荷電基を含み得る。その他の例としては、分離特性付与ユニットは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いたときに溶液中の他の成分よりも化学成分／構築物のサイズが大きくなるようなサイズを有していてよい。ある特定の例では、分離特性付与ユニットは、アフィニティークロマトグラフィーを用いたときに、溶液中の他の成分に対する親和性とは異なる相補的支持体に対する親和性を化学成分／構築物に付与するアフィニティー成分を含み得る。更なる例としては、分離特性付与ユニットは、化学成分の相抽出分離を可能にするべく、特定の溶媒中で他の成分に比べて化学成分／構築物が選択的に可溶性になるように作られた溶解性成分を含み得る。その他の例としては、分離特性付与ユニットは、薄層クロマトグラフィー、二次元ゲル分離、ガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動および膜分離等の分離方法による化学成分／構築物の分離が容易になるように選択された物理的特性を含み得る。
【０００８】
特定の一態様では、同定特性付与ユニットは、質量分析計での化学成分／構築物の同定が容易になるように作られたイオン化可能な化学基を含み得る。あるいは、同定特性付与ユニットは、質量分析計での化学成分／構築物の同定を容易にする同位体質量ピークスプリッターを含み得る。他の形態では、同定特性付与ユニットは、光学検出器またはモニターを用いた化学成分の同定を可能にする発色団を含み得る。
【０００９】
他の形態では、定量特性付与ユニットは、化学成分の量に量的に相関する参照物質を含み得る。こうして、質量分析計を用いて化学成分の量を測定することができる。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、溶液中に含まれる反応生成物を評価および／または加工（処理）するための方法を提供する。該方法では、あるモジュールを第１化学成分に可逆的に付着させる。該モジュールは、該モジュールを該第１化学成分に可逆的に付着させる可逆性付着ユニットならびに、１種以上の特性付与ユニット（例えば、分離特性付与ユニット、同定特性付与ユニットおよび定量特性付与ユニット）を含む。第１化学成分を少なくとも１つの第２化学成分と反応させて反応生成物を生成させる。続いて、分離特性付与ユニットを用いて溶液中の他の成分から該反応生成物を分離することができる。同定特性付与ユニットを用いて該反応生成物を同定してもよく、さらに、定量特性付与ユニットを用いて該反応生成物を定量してもよい。このようにして特性付与ユニットは反応の結果物を分離し、同定し、および／または定量する機会を提供する。工程中の任意の時点において、モジュールを、反応生成物に影響を与えずに、または前記反応生成物を変化させずに反応生成物から除去することができる。
【００１１】
反応生成物を溶液中の他の成分から分離するのに用いることができる技術の一例は、溶液中の他の成分から反応生成物を選択的に沈殿させる分離特性付与ユニットを用いて溶液中の反応生成物を沈殿させることによる。他の例としては、溶液中の他の成分から反応生成物を選択的に結晶化させる分離特性付与ユニットを用いて反応生成物を結晶化させることができる。他の例では、分離ステップは、分離特性付与ユニットを用いて反応生成物に荷電基を付与し、イオン交換クロマトグラフィーを用いて該反応生成物を分離することを含み得る。更なる例としては、分離ステップは、分離特性付与ユニットを用いて溶液中の他の成分よりも反応生成物のサイズを大きくし、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて生成物を分離することを含み得る。更に他の例では、分離ステップは、分離特性付与ユニットを用いてあるカラムに対する特定の親和性を反応生成物に付与し、アフィニティークロマトグラフィーを用いて反応生成物を分離することを含み得る。更に他の例では、分離ステップは、分離特性付与ユニットを用いてある特定の溶解性を反応生成物に付与し、逆相クロマトグラフィーまたは順相クロマトグラフィーを用いて反応生成物を分離することを含み得る。
【００１２】
特定の一態様では、荷電した同定特性付与ユニットを用いて反応生成物をイオン化し、質量分析計に溶液試料を加えることにより反応生成物を同定し得る。他の形態では、モジュールの一部分である同位体質量ピークスプリッターシグネチャーおよび参照物質を用いて反応生成物を定量することができる。質量分析計に反応生成物を加え、質量分析計により形成されたシグネチャープロフィールにより反応生成物を同定する。続いて、参照物質の測定されたシグナルを反応生成物と比較し、該生成物の収率を評価する。あるいは、分光学的方法などの当該技術分野で既知の技術を用いて得られた物質を測定することもできる。
【００１３】
発明の実施の形態
本発明は、化学成分または化学物質の特性を一時的にまたは可逆的に操作して、所定の工程における該成分または該物質の特性を向上させることを可能にする。その工程の終了後は、当該向上された特性を解除または除去して所望の物質を回収することができる。例えば、化学成分の特性を可逆的に操作する１つの方法は、あるモジュールまたは構築物を該成分に付着させて、選択した様式で１以上の手順を行うことである。続いて、付着したモジュールを除去し所望の成分を回収することができる。
【００１４】
本発明の最大の用途が、液相化学反応工程、すなわち１つの溶液中に１種以上の化学成分が含まれている工程に関連するものであることが理解されよう。その場合、モジュールは、付着ユニットを用いることにより化学成分または化学物質に付着し得る。使用し得る付着ユニットの例としては、該成分または該物質に連結できるように改変された保護基が挙げられる。このように改変することができる保護基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９９１）（その開示内容を参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。かかる付着ユニットは必要なときに化学成分または化学物質から除去することができ、そのことにより付着したモジュールを所望の物質から切り離すことが可能になる。例示に過ぎないが、アミンに連結したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基において水素原子に代えて分子本体を取り付けることにより、付着ユニットを作成することができる。アミンに連結されたｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基の水素原子を除くことにより、付着ユニットを作成することができる。下記の第１の化学式は修飾する前のかかる基を示す。その次には、質量スプリッティング特性付与ユニット、同定特性付与ユニット、および分離特性付与ユニットと連結した修飾後の基（例えば、図１ｆを参照しながら後述するもの）を示す。
【００１５】
【化１】
2004504141.tif 000003
【００１６】
本発明のモジュールは化学成分の特定の特性を一時的に向上させるための種々のユニットを含み、該成分を使用する任意の方法の汎用性を広げることができ、ならびに／または該成分の検出および／もしくは定量を向上することができる。例えば、ユニットの一つを用いると、反応後にまたは複雑な粗物質から、ある溶液中で不要な物質から必要な物質を分離することが容易になることがある。他の例としては、他のユニットを使用して、反応後に存在する１種以上の成分、または粗物質の溶液の成分を同定することができる。更に他の例としては、他のユニットを使用して、ある溶液に含まれる１種以上の成分の相対量または絶対量の定量または測定を容易にすることができる。
【００１７】
本発明について使用することができる分離技術の例としては、１つの成分が溶液中の他の成分と比べて選択的に沈殿し得るという選択的沈殿法、および、１つの成分が溶液中の他の成分と比べて選択的に結晶化し得るという選択的結晶化法が挙げられる。他の分離の例は、荷電基を使用して、該化学成分がイオン交換クロマトグラフィーを用いて分離できるようにすることである。１種以上の化学反応を使用して、化学成分がサイズ排除クロマトグラフィーを用いて分離できるようにすることもまた可能である。他の分離技術は、化学成分が溶液中の他の成分と比較してあるカラムに対して異なる親和性を有するアフィニティークロマトグラフィーを使用することであり、逆相クロマトグラフィーおよび順相クロマトグラフィーが挙げられる。他の相抽出技術の例としては、対象とする成分が他の成分よりも可溶性になっている相抽出、薄層クロマトグラフィー、二次元ゲル分離、ガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、膜分離などが挙げられる。
【００１８】
対象とする化学成分の同定および／または定量に使用することができる技術としては、計量法および分光法が挙げられ、分光法としては、可視光分光法、紫外（ＵＶ）光分光法、蛍光分光法、赤外（ＩＲ）光分光法、ラマン分光法、質量分析、原子吸光分光法などが挙げられる。他の技術としては、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、元素分析などが挙げられる。
【００１９】
次の表は本発明に使用することができる種々の分離、定量および同定の技術をまとめたものであるが、他を排斥するものではない。他の関連する技術を同様に使用することができ、本発明を次の例のみに制限することを意図していないことは、当業者であれば理解するであろう。
【００２０】
【表１】分離技術
１． 選択的沈殿
２． 選択的結晶化
３． イオン交換クロマトグラフィー
４． アフィニティークロマトグラフィー
５． サイズ排除クロマトグラフィー
６． 相抽出
７． 膜分離
８． 電気泳動
９． ２Ｄ ゲル分離
１０． 薄層クロマトグラフィー
１１． ガスクロマトグラフィー
１２． 順相クロマトグラフィー
１３． 逆相クロマトグラフィー
定量技術
１． 計量法
２． 可視光／ＵＶ／蛍光分光法
３． ＩＲ分光法
４． ラマン分光法
５． 質量分析法
６． 原子吸光法
７． ＮＭＲ
８． 元素分析
９． 電気分解
１０． 円偏光二色性
１１． ＥＬＩＳＡ
１２． ＥＰＲ
同定技術
１． 可視光／ＵＶ／蛍光分光法
２． ＩＲ分光法
３． ラマン分光法
４． 質量分析法
５． 原子吸光
６． ＮＭＲ
７． 電気分解
８． 円偏光二色性
９． ＥＬＩＳＡ
【００２１】
図 １ａ〜１ｆを参照しながら、所望の物質の分離、同定および／または定量を容易にするために使用できる種々の特性付与ユニットを有するモジュールについて記載する。その際に、特性付与ユニットの他の多くの組み合わせが使用できることが理解されるであろう。また、本発明が図１ａ〜１ｆの特定の例に限定することを意図していないことが理解されるであろう。例えば、かかる特性付与ユニットの数、順序および範囲は変化してよい。例えば、ある場合には１つのモジュールが同じカテゴリーの２つ以上の特性付与ユニット（例えば２つ以上の異なる分離ユニット）を含むことがある。
【００２２】
図１ａは、同定ユニット１４に結合した付着ユニット１２を有するモジュール１０を示す。付着ユニット１２により、モジュール１０がある成分または物質に可逆的に付着することが可能になる。言い換えれば、１種以上の化学反応ステップまたは工程の後で、モジュール１０を所望の物質からその物質を変化させること無く除去することができる。ある場合には、前記工程を用いて物質を別の有用物質に変化させることができる。その場合に、有用な新しい物質に影響を与えることなくモジュールを除去することができる。同定ユニット１４を使用して、重量、分光学的モニター、ＮＭＲ、元素分析などに基づいて同定を行う適当な測定機器を用いて興味ある物質を同定することができる。
【００２３】
図１ｂは、質量スプリッティングユニット１８に結合した付着ユニット１２を有するモジュール１６を示す。付着ユニット１２が結合した物質の質量分析を用いた同定および／またはその量の定量を容易にするために、質量スプリッティングユニット１８を使用することができる。質量スプリッティングユニットの例は例えば、Ｈ． Ｍａｒｉｏ Ｇｅｙｓｅｎら， “Ｉｓｏｔｏｐｅ ｏｒ Ｍａｓｓ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，” Ｃｈｅｍ． ＆ Ｂｉｏｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｎｏ． ８， ｐｐ． ６７９−６８８， １９９６年８月、およびＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５７０１（これらの開示内容の全ては参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００２４】
図１ｃは、分離ユニット２２と結合した付着ユニット１２を有するモジュール２０を示す。相分離、フィルター分離またはサイズ分離のような技術を用いて付着ユニット１２と付着した物質を溶液中の他の成分から分離することを容易にするために、分離ユニット２２を使用することができる。例えば、分離ユニット２２は、溶液中の他の成分と比較して該分離ユニットを選択的に沈殿させる選択的沈殿法、または、溶液中の他の成分と比較して該分離ユニットを選択的に結晶化させる選択的結晶化法を可能にするように構成されていてよい。分離ユニットの他の例としては、イオン交換クロマトグラフィーを用いて付着ユニットに付着した物質が溶液中の他の成分から分離できるようにする荷電基を有する分離ユニット、および、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて他の成分から該物質を分離できるようにする１種以上の化学部位を有する分離ユニットが挙げられる。あるいは分離ユニット２２は、あるカラムに対して溶液中の他の成分とは異なった親和性を有するように構成されていてよい。さらなる例では、分離ユニット２２は溶液中の他の成分よりも可溶性である。更に、分離ユニット２２は、薄層クロマトグラフィー、二次元ゲル分離、ガスクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、膜分離などを用いて溶液中の他の成分から分離できるように構成されていてもよい。
【００２５】
図１ｄは、付着ユニット１２、同定ユニット１４および分離ユニット２２を有するモジュール２４を示す。これにより、モジュール２４を使用して、付着した物質を同定すること、および溶液中の他の物質から付着した物質を分離することの両方を容易にすることができる。
【００２６】
図１ｅは、付着ユニット１２、同定ユニット１４および質量スプリッティングユニット１８を有するモジュール２６を示す。これらのユニットにより、モジュール２４は、質量分析を用いた同定および定量を容易にするために使用することができる。
【００２７】
図１ｆは、付着ユニット１２、同定ユニット１４、質量スプリッティングユニット１８、および分離ユニット２２を有するモジュール２８を示す。これにより、モジュール２８は、質量分析を用いた分離、同定および定量を容易にするために使用することができる。
【００２８】
図１ｇは、連結ユニット３２とともにモジュール２８のユニットの全てを有するモジュール３０を示す。好都合には、連結ユニット３２は化学的に開裂可能であるかまたは光開裂性である連結であり得る。このような構成により、モジュール２８は分離、同定および定量を容易にするために使用することができる。更に、連結ユニット２０は、図５を参照して後に記載する通り、また、同時係属中の２０００年７月２６日付の米国特許出願番号第 ０９／６２５，７８１号（その開示内容の全てを参照により本明細書中に組み入れる）に記載の通り、質量分析を用いた化学反応の収率の計算を容易にする参照物質として使用することができる。
【００２９】
図２は、図１ｆのモジュール２８を用いる化学反応工程の１例を示す。最初のステップでは、付着ユニット１２を用いる可逆的な付着によりモジュール２８を化学成分Ａに付着させる。次に化学成分Ａを化学成分Ｂと反応させて反応生成物ＡＢを生じさせる。この時点で、分離ユニット２２を用いて未反応Ｂから反応生成物ＡＢを分離するためにモジュール２８を用いることができる。また、同定ユニット１４および質量スプリッティングユニット１８を用い質量分析を用いて反応生成物ＡＢを同定し定量するためにモジュール２８を用いることができる。反応生成物ＡＢを化学成分Ｃと反応させて反応生成物ＡＢＣを生じさせる更なる化学反応ステップを行うことができる。このステップの後に、分離ステップ、同定ステップおよび／または定量ステップのいずれかを同様に繰り返すことができる。何れかの時点で、付着ユニット１２を切り離すことにより、モジュール２８に連結した物質を除くことができる。図２に示すように、反応生成物ＡＢＣは、該反応生成物に影響を与えること無くモジュール２８から切り離される。分離ユニット２２を用いてモジュール２８を分離するだけで反応生成物の同定を行うことができる。
【００３０】
図３は、反応の反応生成物（残留している出発物質および副反応生成物を含む）を同定するための方法を示す。好都合には、この方法には図１ｆのモジュール２８を利用することができる。図示するように、モジュール２８を、付着ユニット１２を用いて化学成分Ａに可逆的に付着させる。化学成分Ａを化学成分Ｂと溶液中で反応させる。続いて、溶液試料を質量分析計（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が市販する ＡＰＩ １００， ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）中に加え、質量スプリッティングユニット１８を用いて全ての化学成分を同定する。その場合には分離ユニット１４は必要ないといえることが理解されよう。Ｈ． Ｍａｒｉｏ Ｇｅｙｓｅｎら， “Ｉｓｏｔｏｐｅ ｏｒ Ｍａｓｓ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，” Ｃｈｅｍ． ＆ Ｂｉｏｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｎｏ． ８， ｐｐ． ６７９−６８８， １９９６年８月、およびＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５７０１（既に参照により組み入れてある）に記載の技術と類似の技術を用いて化学成分を同定するために、質量スプリッティングユニット１８を使用することができる。図示する通り、同定される化学成分は未反応のＡ、副反応生成物Ｘ、および反応生成物ＡＢである。このような方法は、例えば、反応により興味ある反応生成物が生成していることを確認するために有用であるといえる。そのような情報を用いて、成分の分離および／または反応生成物の収量の定量のために更なる工程を使用することができる。
【００３１】
かかる分離の実施方法の一例を図４にて説明する。図示する通り、化学成分Ａに付着したモジュール２８を溶液中で過剰量の化学成分Ｂと反応させる。次に、溶液の少なくとも一部分を分離ユニット１４に親和性を有する分離装置内に入れる。成分が分離装置を抜け出ると、検出器は、未反応のＢおよび反応生成物ＡＢがいつ分離装置を出たかを検出することができる。滞留時間の違いに基づいて成分を分離する。所望の場合は、付着ユニット１２を用いて反応生成物ＡＢからモジュール２８を切り離すことができる。
【００３２】
図５は、図１ｇのモジュール３０を用いて化学反応工程の結果物を定量する方法を示す。図５の例では、モジュール３０を部位１２において化学成分Ａと付着させる。次に、モジュール３０を過剰量の化学成分Ｂと反応させる。この結果、化学成分Ａを伴うモジュール３０と、反応生成物ＡＢを伴うモジュール３０とが生じる。過剰の化学成分Ｂもまた存在する。次に、連結部３２を開裂させ。試料を質量分析計内に入れる。等しくイオン化する、すなわち、面積Ａ１＋面積Ａ２＝面積Ａ３であると仮定する。連結部３２を参照物質として利用して、反応生成物の収率を面積Ａ２を面積Ａ３で割ることにより決定することができる。更に、化学成分Ａの収率は、同時係属中の２０００年７月２６日付の米国特許出願番号第 ０９／６２５，７８１号（既に参照により組み入れてある）に概説されている技術を用いて、面積Ａ１を面積Ａ３で割ることにより計算できる。
【００３３】
以上において理解の明確化を目的として本発明を詳細に記載した。しかしながら、添付した特許請求の範囲の範囲内で一定の変更および修飾を行うことができることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１ａは、本発明に係る、成分の同定を容易にするために使用することができる、付着ユニットと連結した同定ユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｂは、本発明に係る、質量分析により溶液中のある成分の同定およびその量の定量を容易にするために使用することができる、付着ユニットと連結した質量スプリッティングユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｃは、本発明に係る、ある成分の分離を容易にするために使用することができる、付着ユニットと連結した分離ユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｄは、図１ｃの分離ユニットと組み合わされた、図１ａの同定ユニットおよび付着ユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｅは、図１ｂの質量スプリッティングユニットと組み合わされた、図１ａの同定ユニットおよび付着ユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｆは、図１ｂの質量スプリッティングユニットおよび図１ｃの分離ユニットと組み合わされた、図１ａの同定ユニットおよび付着ユニットを有するモジュールの概略図である。
図１ｇは、本発明に係る、化学的に開裂可能な、温度により開裂可能な、または光分解により開裂可能な連結ユニットを有する図１ｆのモジュールの概略図である。
【図２】
図２は、図１ｆのモジュールを用いる化学反応工程を示す。
【図３】
図３は、図１ｆのモジュールを用い、質量分析を用いて化学反応工程の結果を評価するための方法の一つを示す。
【図４】
図４は、図１ｆのモジュールを用いるとともに分離装置を用いて化学反応工程の結果を評価するための方法の一つを示す。
【図５】
図５は、図１ｇのモジュールを用い、質量分析を用いて化学反応の結果を定量するための方法を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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