(57)【要約】【課題】これまで知られている方法に比べて、簡便でかつ高い収率（少なくとも９５％以上）で光学活性アジリジンを得る。【解決手段】２，３−ジブロモプロパン酸メントールエステルをＲ１ＮＨ２のアミンと反応させてアジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する構造式（１）の化合物を製造する。【化１】2004505950.tif 000018［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物：
【化１】
2004505950.tif 000010
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル，（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられ、メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項２】
式（１）において、Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル又は（１Ｓ）−フェニルエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２，３−ジブロモプロパン酸メントールエステルをＲ１ＮＨ２のアミンと反応させてアジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する構造式（１）の化合物を製造する方法。
【化２】
2004505950.tif 000011
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられ、メントールは（＋）−メントール又は（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項４】
アミンが、（Ｒ）−フェニルエチルアミン又は（Ｓ）−フェニルエチルアミンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
塩基として作用可能な３級アミン又は無機塩基下で行われることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】
３級アミンが、ピリジン、及びジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、又はトリエチルアミンを含むトリアルキルアミンから選択されたアミンであり、無機塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムかなる群から選択されたアルカリ金属炭酸塩であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
アミンがトリエチルアミンであり、無機塩基は炭酸カリウムである請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
請求項１又は２記載の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジンを製造する方法。
【化３】
2004505950.tif 000012
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられ、Ｒ２は水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換基は０〜４０個のハロゲン原子又はホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。最も好ましくはメチル基又はエチル基である。］
【請求項９】
アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る方法。
【化４】
2004505950.tif 000013
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルからなる群より選択され、メントールは（＋）メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項１０】
光学分割が、分別結晶、クロマトグラフィ及び再結晶のうちの何れか一つの方法で実施されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
光学分割が、再結晶で実施されることを特徴とする請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
再結晶の溶媒として、アルコール、炭化水素、ケトン、カルボン酸、エーテル、ベンゼン、又は置換ベンゼンを使用することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
再結晶の溶媒として、Ｃ１〜Ｃ５アルコール又はＣ５〜Ｃ１２炭化水素溶媒を使用することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
アルコールがエタノールであり、炭化水素溶媒がｎ−ヘキサンである請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４の何れかに記載の方法により分割された構造式（１）の光学活性化合物であって、次の構造式を含む化合物。
【化５】
2004505950.tif 000014
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルからなる群より選択され、メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項１６】
構造式（１）の光学活性化合物が、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルからなる群より選択される請求項１５記載の化合物。
【化６】
2004505950.tif 000015
【化７】
2004505950.tif 000016
【化８】
2004505950.tif 000017
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、光学活性であるアジリジン−２−カルボン酸誘導体又は光学活性であるヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
光学活性アジリジンはそれ自体も重要であるが、簡単な変換により医薬品をはじめとする種々の精密化学製品を作製するのに有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従って、アジリジン製造技術は昔から多く研究されてきたし、その製造方法は幾つかの大きな範疇に分けられる。最も広く知られている方法としては、アミノ酸の一種である光学活性セリンからアジリジンを製造する方法（Ｊ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎなど、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３７６１−３７６４）、イミンから非対称アジリジン化反応を通じてアジリジンを製造する方法（Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａなど、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，５０９９−５１００）、アルケンから非対称アジリジン化反応を通じてアジリジンを製造する方法（Ｋ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎなど、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９５５，３４，６７６−６７９）などがある。セリンからアジリジンを製造する方法は、セリンの天然立体配列を有するアジリジンだけを作ることが出来、他の非対称合成方法を使用しても、アジリジンを一度に多量製造し難く、光学純度が９９％以上とならないという限界があった。その他、光学活性のアジリジンを得る方法としては、キラルスルフィンから得るか（Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ，米国特許第５，７８９，５９９号）、又は酵素などを通じた光学分離の方法（Ｆ．Ｋａｏｒｕ，日本特許第４，０４６，１５３号）から得ることもできる。しかし、これらの方法は何れもアジリジン化反応の出発物質を作ることが難しいため、実用的でないという限界がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、これまで知られている方法に比べて、簡便でかつ高い収率（少なくとも９５％以上）で光学活性アジリジンを得ることを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物に関するものである。
【０００５】
【化９】
2004505950.tif 000002
【０００６】
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
又、本発明の他の好ましい態様は、２，３−ジブロモプロパン酸メントールエステルをＲ１ＮＨ２のアミンと反応させて、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する前記構造式（１）の化合物を製造する方法に関するものである。
【０００７】
本発明の他の好ましい態様は、前記構造式（１）の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体化合物又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法に関するものである。
【０００８】
【化１０】
2004505950.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル，（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。
【００１０】
ここで、Ｒ２は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカル、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換体は０〜４０個のハロゲン原子；ホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。最も好ましくは、メチル又はエチル基である。
【００１１】
本発明の他の好ましい態様は、前記構造式（１）の化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る方法に関するものである。
【００１２】
本発明の他の好ましい態様は、前記光学分割方法により得られた光学活性化合物に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物に関するものである。
【００１４】
【化１１】
2004505950.tif 000004
【００１５】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。
【００１６】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する前記構造式（１）の化合物を得る方法に関するものである。
【００１７】
具体的な例を挙げて説明すれば、前記構造式（１）の化合物を製造するために、２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルを前記Ｒ１を含有するアミン（Ｒ１ＮＨ２）と反応させる。前記反応物のアミンは、場合によってキラル性を有することも、有さないこともあるが、求核性を有する１級アミンでなければならない。前記反応物アミンの種類によって相応する（２Ｒ）及び（２Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルが得られる。
【００１８】
下記式で表される２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを（１Ｒ）−フェニルエチルアミンと反応させると、構造式（１）で示されるような（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られ、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンと反応させると、（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られる。
【００１９】
【化１２】
2004505950.tif 000005
【００２０】
２，３−ジブロモプロパン酸（＋）−メントールエステルを（１Ｒ）−フェニルエチルアミンと反応させる場合には、構造式（１）で示されるような（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られ、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンと反応させると、（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られる。
【００２１】
このような反応は、塩基下で、即ち、アミン類又は無機塩基下で実施することが好ましい。このようなアミン類としては、一般的に塩基として作用可能な３級アミンが好ましい。例えば、ピリジンや、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。又、無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属塩基が挙げられ、特に好ましい塩基は炭酸カリウムである。
【００２２】
なお、塩基としてトリエチルアミンなどのアミン類を使用する場合には、ｎ−ヘキサン中で反応させ、塩基として炭酸カリウムなどを使用する場合には、アセトニトリル中で反応させる。
【００２３】
本発明の他の態様は、前記構造式（１）の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体化合物又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法に関するものである。
【００２４】
【化１３】
2004505950.tif 000006
【００２５】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；フェニル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。
【００２６】
ここで、エステル交換反応の反応剤として使用するアルコール（Ｒ２ＯＨ）のＲ２は水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換体は、０〜４０個のハロゲン原子；ホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。最も好ましくはメチル又はエチル基である。
【００２７】
又、構造式（１）の化合物の還元において、前記還元剤としては通常的なエステル還元剤を使用すればよい。適切なエステル還元剤を選択することは、当業者であれば誰も容易に分る。最も代表的なエステル還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、カルシウムボロヒドリドなどがあるが、その他にも、エタノール中で、ナトリウムに還元させる方法（ボーバールート−ブランク反応：Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ−Ｂｌａｎｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ）も利用できる。
【００２８】
前記構造式（１）のアジリジン化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る。
【００２９】
使用可能な分割方法は、分別結晶、クロマトグラフィ、再結晶などである。
【００３０】
分別結晶法は、混合物から各成分を分離するために溶解度差を利用して結晶の部分的な析出と溶解を繰り返す操作であって、そのような操作を繰り返すことにより結果的にほぼ純粋に分離されるようになる。
【００３１】
クロマトグラフィ法は、カラムクロマトグラフィ法を使用し、ヘキサンとエチルアセテートとの混合溶媒（ヘキサン／エチルアセテート＝４／１）を使用して立体異性体を分離する。
【００３２】
又、分割方法として、再結晶法を利用することも出来るが、そのような方法は多量の異性体を一度に分割できるという長所がある。再結晶時に使用される溶媒は、米国特許第５，７８９，５９９号に公知となっているが、そのうちで代表的なものは、アルコール、炭化水素、ケトン、カルボン酸、エーテル、ベンゼン、置換ベンゼンなどの溶媒を使用する。具体的に、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、Ｃ５〜Ｃ１２炭化水素であり、より好ましくはエタノール又はｎ−ヘキサンである。
【００３３】
例えば、Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミン異性体混合物をエタノール中で再結晶すると、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルが結晶として得られ、ｎ−ヘキサンで再結晶すると、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルが結晶として得られ、他方のジアステレオマーは溶液中に溶解された状態として得られる。
【００３４】
前記のような光学分割の方法によりジアステレオマーを分割精製すれば、光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体が得られる。
【００３５】
前記誘導体としては、次の化合物が挙げられる。
【００３６】
【化１４】
2004505950.tif 000007
【００３７】
Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミンを反応させると、次のような光学異性体化合物が得られる。
【００３８】
【化１５】
2004505950.tif 000008
【００３９】
【化１６】
2004505950.tif 000009
【００４０】
このようにして得られた光学的に純粋なアジリジンのメントールエステルを、アルコールとエステル交換反応させると、光学的に活性であるアジリジン環の２位の炭素原子に前記メントールエステルと等価な立体化学性を有するアジリジン−２−カルボン酸のアルキルエステルを製造できる。この反応に使用されるアルコールはジアステレオマーの混合物をエステル交換させるときに使用した前述のアルコールと同一の物質を使用する。還元剤も同様である。
【００４１】
これにより製造された物質としては、（２Ｒ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸アルキルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸アルキルエステルが挙げられる。
【００４２】
このようなアルキルエステルのうちで、好ましいものは、光学的に活性である（２Ｒ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸のメチル又はエチルエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸のメチル又はエチルエステルである。
【００４３】
Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミンを使用し、アルコールとしてメタノールを使用する場合、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルが生成され、同一のアミン及びアルコールとしてエタノールを使用する場合、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルが生成される。
【００４４】
【発明の効果】
本発明は、今まで知られている光学活性アジリジンを得る方法に比べて、極めて簡単に２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルをアミンと反応させて、９５％以上の高い歩留まりで光学活性アジリジンを得るものである。ここで得られるジアステレオマーを完全に光学的に純粋な形態として得た後、得られたメントールエステルをアルコールで塩基と共に、エステル交換反応を通じてアジリジンのアルキルエステルを得る。全てのエステルを水素化アルミニウムリチウムやナトリウムボロヒドリドなどの公知の還元剤を利用して還元させて、（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−ヒドロキシメチルアジリジンを得る。このようにして得られるアジリジンは、医薬品を含むファインケミカル及びその中間体に変換出来る。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明を下記の実施例に基づいて具体的に説明する。本実施例は単に本発明を説明するためのものであって、本発明はこれに限られるものではない。
【００４６】
実施例１
２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルの合成
（−）−メントール１７ｇをメチレンクロライドに溶かし、１６．７ｇのトリエチルアミンを加え、この混合溶液を０℃に冷却した。この混合溶液に、アクリロイルクロライド１０．０ｇを２２０ｍｌのメチレンクロライドに溶かした溶液を０℃で徐々に加える。添加が完了した後に、反応温度を常温に徐々に昇温し、１８時間程度更に反応させる。反応が全て完了した後には、溶媒を除去し、残渣に水３００ｍｌを加え、生成物を石油エーテル３００ｍｌずつ３回にかけて抽出する。抽出後、石油エーテルの有機層を無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）で乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮する。このように得られた生成物のうち、６．９０ｇのサンプルを取って、１４０ｍｌのメチレンクロライドに溶かす。この溶液を攪拌しながら、ここに２０．０ｍｌのメチレンクロライドに溶かした臭素７．９４ｇを徐々に滴下する。常温で約１８時間反応させた後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加え、残った臭素を除去し、石油エーテル２００ｍｌずつ３回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。得られた生成物は減圧蒸留して精製する。
【００４７】
１Ｈ　ＨＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．１１−０．７４（ｍ，１２Ｈ）。
【００４８】
実施例２
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
２１２ｍｇの２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを５．０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、２３９ｍｇの炭酸カリウムを加える。ここに、（２Ｒ）−フェニルエチルアミンを加え、常温で１２時間攪拌する。反応を終えた後、生成物に水１０．０ｍｌを加え、石油エーテル３０．０ｍｌずつ２回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００４９】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルのジアステレオマーの混合物。
【００５０】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８０−０．４７（ｍ，２０Ｈ）。
【００５１】
得られた固体生成物８．７ｇを７０ｍｌのアルコールに溶かし、−１０℃で再結晶し固体を濾過して２．２ｇの（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルを得る。得られた溶液を再度濃縮し、５０ｍｌのアルコールに溶かし、これを再結晶し、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１．２ｇを得る。このときのアルコールはメタノールやエタノール或いはその他のアルコールも使用できる。再結晶後、結晶を得てから残った溶液を再度完全に減圧蒸留し、得られた部分的固状の物質５．３ｇに５０ｍｌの炭化水素溶液を加え、これを−１５℃の低い温度で再結晶して（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１．９ｇを得る。結晶を得た後の溶液を再度濃縮し、これを３０ｍｌの炭化水素溶媒に溶かして更に再結晶し、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル０．８ｇを得る。このときの炭化水素溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどが使用できる。再結晶後の残存する溶液を初期の未反応溶液と混合して、本実施例の過程を繰り返す。再結晶の代わりに、ヘキサン／エチルアセテート（４／１）の混合溶媒を使用してカラムクロマトグラフィにより分離することが出来る。
【００５２】
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５３】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．２６−０．７４（ｍ，１４Ｈ）。
【００５４】
実施例３
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
１０．０ｇの２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを１３０ｍｌのヘキサンに溶かし、８．２５ｇのトリエチルアミンを加える。ここに、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．２９ｇをヘキサン１００ｍｌに溶かした溶液を徐々に加え、常温で１２時間攪拌する。反応を終えた後、反応物に水２００ｍｌを加え、石油エーテル２００ｍｌずつ２回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００５５】
ヘキサン／エチルアセテート（４／１）の混合溶媒を使用してカラムクロマトグラフィで２つの形態の立体異性体を分離する。
【００５６】
実施例４
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
実施例２又は３のような方法で、（１Ｒ）−フェニルエチルアミンの代わりに、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンを使用することにより生成物を得る。
【００５７】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．１２−０．６９（ｍ，１４Ｈ）。
【００５８】
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２４−７．４５（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．１８−０．８１（ｍ，１２Ｈ）。
【００５９】
実施例５
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１６７ｍｇを１．６９ｍｌのエタノールに溶かし、ここに２８０ｍｇの炭酸カリウムを入れ、常温で２日間攪拌する。攪拌を終えた後、固体を濾過し、溶液を減圧濃縮した後、減圧蒸留して（−）−メントールを回収し、生成物である（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００６０】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２５（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６１】
実施例６
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例５のような方法で、出発物質として（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルを使用すると、生成物として（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルが得られる。
【００６２】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６３】
実施例７
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
エチルアルコールの代わりに、メチルアルコールを使用することを除いては、実施例５と同一の方法で実施する。
【００６４】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００６５】
実施例８
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
エチルアルコールの代わりに、メチルアルコールを使用することを除いては、実施例５と同一の方法で実施する。
【００６６】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．４Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００６７】
実施例９
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ヒドロキシメチルアジリジンの合成
実施例２〜７の何れかより得られた１００ｍｇの（２Ｒ）−［Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エステルを３．０ｍｌのジメチルエーテルに溶かし、０℃で少しずつ２３ｍｇのＬｉＡｌＨ４を加える。添加が完了した後、溶液を常温で１５分間更に攪拌させた後、１０．０ｍｌの水を加え、生成物を１０．０ｍｌのジエチルエーテルで二度抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００６８】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６９】
実施例１０
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ヒドロキシメチルアジリジンの合成
実施例９のような方法で実施例４又は６から得られた（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エステルを出発物質として使用して、上記生成物を定量的に得る。
【００７０】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７１】
本発明によれば、光学的に純水な（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸エステル及び（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアジリジンを容易に大量製造できる。
【００７２】
本発明の方法では、極めて簡単に２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを光学的に純粋なアミンと反応させることにより、これまで知られている光学活性アジリジンを得る方法に比べて、より高い収率（少なくとも９５％以上）で光学活性アジリジンを製造できる。ここで得られるジアステレオマーを光学分割してそれぞれの立体異性体を完全に光学的に純粋な形態で取得し、公知の還元方法により還元させて（２Ｒ）−ヒドロキシメチルアジリジン及び（２Ｓ）−ヒドロキシメチルアジリジンなどの有用な化合物を得る。このようにして得られるアジリジンは、医薬品を含むファインケミカル及びその中間体に変換出来る。
【国際公開パンフレット】
2004505950.tif 000019
2004505950.tif 000020
2004505950.tif 000021
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2004505950.tif 000023
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2004505950.tif 000028
2004505950.tif 000029
2004505950.tif 000030
2004505950.tif 000031
2004505950.tif 000032
2004505950.tif 000033
2004505950.tif 000034
2004505950.tif 000035
2004505950.tif 000036
2004505950.tif 000037
2004505950.tif 000038
2004505950.tif 000039
2004505950.tif 000040
2004505950.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月18日(2002.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【書類名】明細書
【発明の名称】光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物：
【化１】
2004505950.tif 000042
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項２】式（１）において、Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル又は（１Ｓ）−フェニルエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】２，３−ジブロモプロパン酸メントールエステルをＲ１ＮＨ２のアミンと反応させてアジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する構造式（１）の化合物を製造する方法。
【化２】
2004505950.tif 000043
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。メントールは（＋）−メントール又は（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項４】アミンが、（Ｒ）−フェニルエチルアミン又は（Ｓ）−フェニルエチルアミンである請求項３記載の方法。
【請求項５】塩基として作用可能な３級アミン又は無機塩基下で行われることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】３級アミンが、ピリジン、及びジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、又はトリエチルアミンを含むトリアルキルアミンから選択されたアミンであり、無機塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムかなる群から選択されたアルカリ金属炭酸塩であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】アミンがトリエチルアミンであり、無機塩基は炭酸カリウムである請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】請求項１又は２記載の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジンを製造する方法。
【化３】
2004505950.tif 000044
［ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。Ｒ２は水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換基は０〜４０個のハロゲン原子又はホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。最も好ましくはメチル基又はエチル基である。］
【請求項９】アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る方法。
【化４】
2004505950.tif 000045
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。メントールは（＋）メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項１０】光学分割が、分別結晶、クロマトグラフィ及び再結晶のうちの何れか一つの方法で実施されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】光学分割が、再結晶で実施されることを特徴とする請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】再結晶の溶媒として、アルコール、炭化水素、ケトン、カルボン酸、エーテル、ベンゼン、又は置換ベンゼンを使用することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】再結晶の溶媒として、Ｃ１〜Ｃ５アルコール又はＣ５〜Ｃ１２炭化水素溶媒を使用することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】アルコールがエタノールであり、炭化水素溶媒がｎ−ヘキサンである請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】請求項１０〜１４の何れかに記載の方法により分割された構造式（１）の光学活性化合物であって、次の構造式を含む化合物。
【化５】
2004505950.tif 000046
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【請求項１６】構造式（１）の光学活性化合物が、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステル、及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルからなる群より選択される請求項１５記載の化合物。
【化６】
2004505950.tif 000047
【化７】
2004505950.tif 000048
【化８】
2004505950.tif 000049
【請求項１７】請求項１５又は１６に記載の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、光学活性であるアジリジン−２−カルボン酸誘導体又は光学活性であるヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
光学活性アジリジンはそれ自体も重要であるが、簡単な変換により医薬品をはじめとする種々の精密化学製品を作製するのに有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従って、アジリジン製造技術は昔から多く研究されてきたし、その製造方法は幾つかの大きな範疇に分けられる。最も広く知られている方法としては、アミノ酸の一種である光学活性セリンからアジリジンを製造する方法（Ｊ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎなど、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３７６１−３７６４）、イミンから非対称アジリジン化反応を通じてアジリジンを製造する方法（Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａなど、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，５０９９−５１００）、アルケンから非対称アジリジン化反応を通じてアジリジンを製造する方法（Ｋ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎなど、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９５５，３４，６７６−６７９）などがある。セリンからアジリジンを製造する方法は、セリンの天然立体配列を有するアジリジンだけを作ることが出来、他の非対称合成方法を使用しても、アジリジンを一度に多量製造し難く、光学純度が９９％以上とならないという限界があった。その他、光学活性のアジリジンを得る方法としては、キラルスルフィンから得るか（Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ，米国特許第５，７８９，５９９号）、又は酵素などを通じた光学分離の方法（Ｆ．Ｋａｏｒｕ，日本特許第４，０４６，１５３号）から得ることもできる。しかし、これらの方法は何れもアジリジン化反応の出発物質を作ることが難しいため、実用的でないという限界がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、これまで知られている方法に比べて、簡便でかつ高い収率（少なくとも９５％以上）で光学活性アジリジンを得ることを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物に関するものである。
【０００５】
【化９】
2004505950.tif 000050
【０００６】
［ここで、Ｒ１は水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。］
【０００７】
又、本発明の他の好ましい態様は、２，３−ジブロモプロパン酸メントールエステルをＲ１ＮＨ２のアミンと反応させて、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する前記構造式（１）の化合物を製造する方法に関するものである。
【０００８】
本発明の他の好ましい態様は、前記構造式（１）の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体化合物又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法に関するものである。
【０００９】
【化１０】
2004505950.tif 000051
【００１０】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル，（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。
【００１１】
ここで、Ｒ２は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカル、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換体は０〜４０個のハロゲン原子；ホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。最も好ましくは、メチル又はエチル基である。
【００１２】
本発明の他の好ましい態様は、前記構造式（１）の化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る方法に関するものである。
【００１３】
本発明の他の好ましい態様は、前記光学分割方法により得られた光学活性化合物に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する下記の構造式（１）の化合物に関するものである。
【００１５】
【化１１】
2004505950.tif 000052
【００１６】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。メントールは（＋）−メントール及び（−）−メントールからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の一つの態様は、アジリジン−２−カルボン酸基とメントール基とを有する前記構造式（１）の化合物を得る方法に関するものである。
【００１８】
具体的な例を挙げて説明すれば、前記構造式（１）の化合物を製造するために、２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルを前記Ｒ１を含有するアミン（Ｒ１ＮＨ２）と反応させる。前記反応物のアミンは、場合によってキラル性を有することも、有さないこともあるが、求核性を有する１級アミンでなければならない。前記反応物アミンの種類によって相応する（２Ｒ）及び（２Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルが得られる。
【００１９】
下記式で表される２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを（１Ｒ）−フェニルエチルアミンと反応させると、構造式（１）で示されるような（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られ、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンと反応させると、（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られる。
【００２０】
【化１２】
2004505950.tif 000053
【００２１】
２，３−ジブロモプロパン酸（＋）−メントールエステルを（１Ｒ）−フェニルエチルアミンと反応させる場合には、構造式（１）で示されるような（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られ、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンと反応させると、（２Ｒ）−と（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（＋）−メントールエステルがジアステレオマーの混合物として得られる。
【００２２】
このような反応は、塩基下で、即ち、アミン類又は無機塩基下で実施することが好ましい。このようなアミン類としては、一般的に塩基として作用可能な３級アミンが好ましい。例えば、ピリジンや、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。又、無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属塩基が挙げられ、特に好ましい塩基は炭酸カリウムである。
【００２３】
なお、塩基としてトリエチルアミンなどのアミン類を使用する場合には、ｎ−ヘキサン中で反応させ、塩基として炭酸カリウムなどを使用する場合には、アセトニトリル中で反応させる。
【００２４】
本発明の他の態様は、前記構造式（１）の化合物をエステル交換反応させるか、又は前記化合物を還元させて、構造式（２）のアジリジン−２−カルボン酸誘導体化合物又は構造式（３）のヒドロキシメチルアジリジン化合物を製造する方法に関するものである。
【００２５】
【化１３】
2004505950.tif 000054
【００２６】
ここで、Ｒ１は、水素；アルキル；シクロアルキル；４−クロロフェニル；４−メトキシフェニル；ｓ−トリアジニル又はピリジニルアシル；ベンジル；ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群より選択された置換基で置換されていてもよい炭化水素残基；２，４−ジメトキシフェニル；（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルを含む置換フェニル基である。特に好ましくは、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルが挙げられる。
【００２７】
ここで、エステル交換反応の反応剤として使用するアルコール（Ｒ２ＯＨ）のＲ２は水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ４０炭化水素ラジカルの置換体は、０〜４０個のハロゲン原子；ホウ素、窒素、酸素、硫黄、燐、珪素及びセレンからなる群より選択されたヘテロ原子である。より好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。最も好ましくはメチル又はエチル基である。
【００２８】
又、構造式（１）の化合物の還元において、前記還元剤としては通常的なエステル還元剤を使用すればよい。適切なエステル還元剤を選択することは、当業者であれば誰も容易に分る。最も代表的なエステル還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、カルシウムボロヒドリドなどがあるが、その他にも、エタノール中で、ナトリウムに還元させる方法（ボーバールート−ブランク反応：Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ−Ｂｌａｎｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ）も利用できる。
【００２９】
前記構造式（１）のアジリジン化合物を光学分割して光学活性アジリジン−２−カルボン酸メントールエステル誘導体を得る。
【００３０】
使用可能な分割方法は、分別結晶、クロマトグラフィ、再結晶などである。
【００３１】
分別結晶法は、混合物から各成分を分離するために溶解度差を利用して結晶の部分的な析出と溶解を繰り返す操作であって、そのような操作を繰り返すことにより結果的にほぼ純粋に分離されるようになる。
【００３２】
クロマトグラフィ法は、カラムクロマトグラフィ法を使用し、ヘキサンとエチルアセテートとの混合溶媒（ヘキサン／エチルアセテート＝４／１）を使用して立体異性体を分離する。
【００３３】
又、分割方法として、再結晶法を利用することも出来るが、そのような方法は多量の異性体を一度に分割できるという長所がある。再結晶時に使用される溶媒は、米国特許第５，７８９，５９９号に公知となっているが、そのうちで代表的なものは、アルコール、炭化水素、ケトン、カルボン酸、エーテル、ベンゼン、置換ベンゼンなどの溶媒を使用する。具体的に、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、Ｃ５〜Ｃ１２炭化水素であり、より好ましくはエタノール又はｎ−ヘキサンである。
【００３４】
例えば、Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミン異性体混合物をエタノール中で再結晶すると、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルが結晶として得られ、ｎ−ヘキサンで再結晶すると、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル又は（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルが結晶として得られ、他方のジアステレオマーは溶液中に溶解された状態として得られる。
【００３５】
前記のような光学分割の方法によりジアステレオマーを分割精製すれば、光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体が得られる。
【００３６】
前記誘導体としては、次の化合物が挙げられる。
【００３７】
【化１４】
2004505950.tif 000055
【００３８】
Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル及び（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミンを反応させると、次のような光学異性体化合物が得られる。
【００３９】
【化１５】
2004505950.tif 000056
【００４０】
【化１６】
2004505950.tif 000057
【００４１】
このようにして得られた光学的に純粋なアジリジンのメントールエステルを、アルコールとエステル交換反応させると、光学的に活性であるアジリジン環の２位の炭素原子に前記メントールエステルと等価な立体化学性を有するアジリジン−２−カルボン酸のアルキルエステルを製造できる。この反応に使用されるアルコールはジアステレオマーの混合物をエステル交換させるときに使用した前述のアルコールと同一の物質を使用する。還元剤も同様である。
【００４２】
これにより製造された物質としては、（２Ｒ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸アルキルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸アルキルエステルが挙げられる。
【００４３】
このようなアルキルエステルのうちで、好ましいものは、光学的に活性である（２Ｒ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸のメチル又はエチルエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−Ｒ１］アジリジン−２−カルボン酸のメチル又はエチルエステルである。
【００４４】
Ｒ１が（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチルであるアミンを使用し、アルコールとしてメタノールを使用する場合、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルが生成され、同一のアミン及びアルコールとしてエタノールを使用する場合、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステル、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルが生成される。
【００４５】
【発明の効果】
本発明は、今まで知られている光学活性アジリジンを得る方法に比べて、極めて簡単に２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステル又は（＋）−メントールエステルをアミンと反応させて、９５％以上の高い歩留まりで光学活性アジリジンを得るものである。ここで得られるジアステレオマーを完全に光学的に純粋な形態として得た後、得られたメントールエステルをアルコールで塩基と共に、エステル交換反応を通じてアジリジンのアルキルエステルを得る。全てのエステルを水素化アルミニウムリチウムやナトリウムボロヒドリドなどの公知の還元剤を利用して還元させて、（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−ヒドロキシメチルアジリジンを得る。このようにして得られるアジリジンは、医薬品を含むファインケミカル及びその中間体に変換出来る。
【００４６】
【実施例】
以下、本発明を下記の実施例に基づいて具体的に説明する。本実施例は単に本発明を説明するためのものであって、本発明はこれに限られるものではない。
【００４７】
実施例１
２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルの合成
（−）−メントール１７ｇをメチレンクロライドに溶かし、１６．７ｇのトリエチルアミンを加え、この混合溶液を０℃に冷却した。この混合溶液に、アクリロイルクロライド１０．０ｇを２２０ｍｌのメチレンクロライドに溶かした溶液を０℃で徐々に加える。添加が完了した後に、反応温度を常温に徐々に昇温し、１８時間程度更に反応させる。反応が全て完了した後には、溶媒を除去し、残渣に水３００ｍｌを加え、生成物を石油エーテル３００ｍｌずつ３回にかけて抽出する。抽出後、石油エーテルの有機層を無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）で乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮する。このように得られた生成物のうち、６．９０ｇのサンプルを取って、１４０ｍｌのメチレンクロライドに溶かす。この溶液を攪拌しながら、ここに２０．０ｍｌのメチレンクロライドに溶かした臭素７．９４ｇを徐々に滴下する。常温で約１８時間反応させた後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加え、残った臭素を除去し、石油エーテル２００ｍｌずつ３回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。得られた生成物は減圧蒸留して精製する。
【００４８】
１Ｈ　ＨＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．１１−０．７４（ｍ，１２Ｈ）。
【００４９】
実施例２
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
２１２ｍｇの２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを５．０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、２３９ｍｇの炭酸カリウムを加える。ここに、（２Ｒ）−フェニルエチルアミンを加え、常温で１２時間攪拌する。反応を終えた後、生成物に水１０．０ｍｌを加え、石油エーテル３０．０ｍｌずつ２回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００５０】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルのジアステレオマーの混合物。
【００５１】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８０−０．４７（ｍ，２０Ｈ）。
【００５２】
得られた固体生成物８．７ｇを７０ｍｌのアルコールに溶かし、−１０℃で再結晶し固体を濾過して２．２ｇの（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルを得る。得られた溶液を再度濃縮し、５０ｍｌのアルコールに溶かし、これを再結晶し、（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１．２ｇを得る。このときのアルコールはメタノールやエタノール或いはその他のアルコールも使用できる。再結晶後、結晶を得てから残った溶液を再度完全に減圧蒸留し、得られた部分的固状の物質５．３ｇに５０ｍｌの炭化水素溶液を加え、これを−１５℃の低い温度で再結晶して（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１．９ｇを得る。結晶を得た後の溶液を再度濃縮し、これを３０ｍｌの炭化水素溶媒に溶かして更に再結晶し、（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル０．８ｇを得る。このときの炭化水素溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどが使用できる。再結晶後の残存する溶液を初期の未反応溶液と混合して、本実施例の過程を繰り返す。再結晶の代わりに、ヘキサン／エチルアセテート（４／１）の混合溶媒を使用してカラムクロマトグラフィにより分離することが出来る。
【００５３】
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５４】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．２６−０．７４（ｍ，１４Ｈ）。
【００５５】
実施例３
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｒ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
１０．０ｇの２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを１３０ｍｌのヘキサンに溶かし、８．２５ｇのトリエチルアミンを加える。ここに、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．２９ｇをヘキサン１００ｍｌに溶かした溶液を徐々に加え、常温で１２時間攪拌する。反応を終えた後、反応物に水２００ｍｌを加え、石油エーテル２００ｍｌずつ２回にかけて生成物を抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００５６】
ヘキサン／エチルアセテート（４／１）の混合溶媒を使用してカラムクロマトグラフィで２つの形態の立体異性体を分離する。
【００５７】
実施例４
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル及び（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルの合成
実施例２又は３のような方法で、（１Ｒ）−フェニルエチルアミンの代わりに、（１Ｓ）−フェニルエチルアミンを使用することにより生成物を得る。
【００５８】
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．１２−０．６９（ｍ，１４Ｈ）。
【００５９】
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２４−７．４５（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．１８−０．８１（ｍ，１２Ｈ）。
【００６０】
実施例５
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステル１６７ｍｇを１．６９ｍｌのエタノールに溶かし、ここに２８０ｍｇの炭酸カリウムを入れ、常温で２日間攪拌する。攪拌を終えた後、固体を濾過し、溶液を減圧濃縮した後、減圧蒸留して（−）−メントールを回収し、生成物である（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００６１】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２５（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
実施例６
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例５のような方法で、出発物質として（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸（−）−メントールエステルを使用すると、生成物として（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エチルエステルが得られる。
【００６３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６４】
実施例７
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
エチルアルコールの代わりに、メチルアルコールを使用することを除いては、実施例５と同一の方法で実施する。
【００６５】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００６６】
実施例８
（２Ｓ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
エチルアルコールの代わりに、メチルアルコールを使用することを除いては、実施例５と同一の方法で実施する。
【００６７】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．４Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００６８】
実施例９
（２Ｒ）−［Ｎ−（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ヒドロキシメチルアジリジンの合成
実施例２〜７の何れかより得られた１００ｍｇの（２Ｒ）−［Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エステルを３．０ｍｌのジメチルエーテルに溶かし、０℃で少しずつ２３ｍｇのＬｉＡｌＨ４を加える。添加が完了した後、溶液を常温で１５分間更に攪拌させた後、１０．０ｍｌの水を加え、生成物を１０．０ｍｌのジエチルエーテルで二度抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を濾過した後、減圧濃縮して生成物を得る。
【００６９】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７０】
実施例１０
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ヒドロキシメチルアジリジンの合成
実施例９のような方法で実施例４又は６から得られた（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アジリジン−２−カルボン酸エステルを出発物質として使用して、上記生成物を定量的に得る。
【００７１】
１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７２】
本発明によれば、光学的に純水な（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸エステル及び（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアジリジンを容易に大量製造できる。
【００７３】
本発明の方法では、極めて簡単に２，３−ジブロモプロパン酸（−）−メントールエステルを光学的に純粋なアミンと反応させることにより、これまで知られている光学活性アジリジンを得る方法に比べて、より高い収率（少なくとも９５％以上）で光学活性アジリジンを製造できる。ここで得られるジアステレオマーを光学分割してそれぞれの立体異性体を完全に光学的に純粋な形態で取得し、公知の還元方法により還元させて（２Ｒ）−ヒドロキシメチルアジリジン及び（２Ｓ）−ヒドロキシメチルアジリジンなどの有用な化合物を得る。このようにして得られるアジリジンは、医薬品を含むファインケミカル及びその中間体に変換出来る。
【国際調査報告】
2004505950.tif 000058
2004505950.tif 000059