(57)【要約】本発明は、グルココルチコステロイドを、コソルベント、噴霧剤およびラジカルクエンチャーと配合することによって得られる、化学的および物理的に安定なグルココルチコステロイド製剤であって、グルココルチコステロイドが標準状態において化学的および物理的に安定に存在する製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥ−アセテートである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ラジカルクエンチャーがアスコルビン酸パルミテートである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ラジカルクエンチャーがブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ラジカルクエンチャーが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、ビタミンＥ、およびそれらの機能的等価物および／あるいはそれらの機能的誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記グルココルチコステロイドが、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、およびロフレポニドからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記グルココルチコステロイドがブデソニドである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記噴霧剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、あるいはそれらの混合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記コソルベントが多価アルコールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記多価アルコールがC2-C6アルコールである、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記多価アルコールが、エタノール、イソプロパノール、およびプロピレン・グリコールからなる群から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーでコーティングされた容器内に保管されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
計量バルブを装備した容器を有し、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する加圧エアロゾル製剤を含む、加圧型定量吸入器。
【請求項１５】
前記グルココルチコステロイドが、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、およびロフレポニドからなる群から選択される、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項１６】
前記グルココルチコステロイドがブデソニドである、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項１７】
前記噴霧剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、あるいはそれらの混合物である、請求項14記載の加圧型定量吸入器。
【請求項１８】
前記コソルベントが多価アルコールである、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項１９】
前記多価アルコールがC2-C6アルコールである、請求項１８記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２０】
前記多価アルコールが、エタノール、イソプロパノール、およびプロピレン・グリコールからなる群から選択される、請求項１８記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２１】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥである、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２２】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥ−アセテートである、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２３】
前記ラジカルクエンチャーがアスコルビン酸パルミテートである、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２４】
前記ラジカルクエンチャーがブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２５】
前記ラジカルクエンチャーが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、ビタミンＥ、およびそれらの機能的等価物および/あるいはそれらの機能的誘導体からなる群から選択される、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２６】
前記容器の内部がポリマーでコーティングされている、請求項１４記載の加圧型定量吸入器。
【請求項２７】
グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する医薬製剤を投与することによって、哺乳類の気管支疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記グルココルチコステロイドが、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、およびロフレポニドからなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記グルココルチコステロイドがブデソニドである、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
前記噴霧剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、あるいはそれらの混合物である、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記コソルベントが多価アルコールである、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記多価アルコールがC2-C6アルコールである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記多価アルコールが、エタノール、イソプロパノール、およびプロピレン・グリコールからなる群から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥである、請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥ−アセテートである、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
前記ラジカルクエンチャーがアスコルビン酸パルミテートである、請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
前記ラジカルクエンチャーがブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
前記ラジカルクエンチャーが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、ビタミンＥ、およびそれらの機能的等価物および/あるいはそれらの機能的誘導体からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬製剤が、ポリマーでコーティングされた容器内に保管されることを特徴とする、請求項２７記載の方法。
【請求項４０】
グルココルチコステロイド、噴霧剤、およびコソルベントを含有するエアロゾル製剤の酸化分解を防止する方法であって、ラジカルクエンチャーを製剤に導入することを特徴とする方法。
【請求項４１】
前記グルココルチコステロイドが、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、およびロフレポニドからなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記グルココルチコステロイドがブデソニドである、請求項40記載の方法。
【請求項４３】
前記噴霧剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、あるいはそれらの混合物である、請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前記コソルベントが多価アルコールである、請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
前記多価アルコールがC2-C6アルコールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記多価アルコールが、エタノール、イソプロパノール、およびプロピレン・グリコールからなる群から選択される、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥである、請求項４０記載の方法。
【請求項４８】
前記ラジカルクエンチャーがビタミンＥ−アセテートである、請求項４０記載の方法。
【請求項４９】
前記ラジカルクエンチャーがアスコルビン酸パルミテートである、請求項４０記載の方法。
【請求項５０】
前記ラジカルクエンチャーがブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である、請求項４０記載の方法。
【請求項５１】
前記ラジカルクエンチャーが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、ビタミンＥ、およびそれらの機能的等価物および/あるいはそれらの機能的誘導体からなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項５２】
さらに、前記エアロゾル製剤を、ポリマーでコーティングした容器内に保管することを特徴とする、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイドを含有する新規な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコステロイド、およびその医薬製剤は、気管支疾患および炎症性腸疾患を含む様々な疾患の治療に有益な薬物である。しかしながら、現在のグルココルチコステロイド製剤は、化学的に不安定であり、その結果、コスト高で不便な保存制限がある。有機あるいは無機溶媒と接触した際の、グルココルチコステロイドの分解（例えば、酸化および／または加水分解）は、化学的な不安定を招く。酸化分解を抑制することは、グルココルチコステロイド溶液の保存を容易にするために化学的安定性を向上させる際、特に重要となりうる。
【０００３】
米国特許第5,914,122号(Otterbeck等)は、pHが６以下で、溶媒(アルコール、水、あるいはそれらの混合物)中に溶解されたグルココルチコステロイド(ブデソニド)の溶液であって、エチレンジアミン四酢酸、シクロデキストリン、あるいはそれらの混合物のような保存剤を含んでもよい溶液について開示している。Otterbeckらによる製剤中の好ましいブデソニド濃度は、0.01〜0.1重量パーセントである(col.4, 31-33行)。Otterbeckらは、グルココルチコステロイドの分解を阻害する成分として、エチレンジアミン四酢酸、シクロデキストリン、あるいはそれらの混合物からなる保存剤以外の、他の成分を含有するグルココルチコステロイド溶液については、開示していない。
【０００４】
いく人かの研究者が、グルココルチコステロイドの粉末状製剤における結晶性形状の物理的・化学的不安定性に関する問題に取り組んできた。例えば、米国特許第5,874,063号(Briggner等)は、薬物および賦形剤(例えば、糖質、アミノ酸）あるいは酸化防止剤を含む粒子形状の、懸濁剤タイプのエアロゾル製剤について開示する。Briggnerらの粒子は、さらに安定性を高めるために水あるいは有機溶媒(例えばアルコール)のような溶媒で処理され、過剰な溶媒は粒子から除去される。Briggnerらは、粉末形態の安定性を主な目的としている。この特許は、定量吸入器(MDI)による投与用の溶液あるいは懸濁剤製剤中における、グルココルチコステロイドの分解を解決することを目的としていない。なによりBriggnerらは、安定化のための成分の添加によって安定化した製剤については、教示あるいは示唆していない。
【０００５】
同様に、米国特許第5,709,884(Trofast等)は、吸入に適した製剤中の薬物および賦形剤の調節方法を教示している。Trofastらは、後で粉末状に形成する原料成分の結晶性形状の物理的安定性を主な課題としている。従ってTrofastらは、安定化のための成分を添加することによって化学的に安定化させた製剤については教示あるいは示唆していない。この特許は、定量吸入器による投与用の溶液あるいは懸濁剤製剤中におけるグルココルチコステロイドの分解を解決することを目的としていない。
【０００６】
定量吸入器において使用される薬物の溶液を安定化させる試みがなされている。例えば、米国特許第5,676,930号(Jager等)は、薬物、ヒドロフルオロカーボン噴霧剤、コソルベント、および酸を含有する製剤について教示している。Jagerらは、加水分解およびエステル化による気管支拡張薬溶液の分解を防ぐために、酸を包接することに主眼をおいている。Jagerらは、酸ではなく酸化分解を妨げるための薬剤を、溶液に加えることによって、グルココルチコステロイド溶液を安定化することについては教示していない。
【０００７】
米国特許第6,315,985号(Wu等)は、C-17/21OH20-ケトステロイド、噴霧剤、およびコソルベントの溶液を、非金属の内面を有する容器内に保存することによって、かかる溶液を安定化することについて教示している。Wuらは、分解を妨げる薬剤を溶液中に加えることによってではなく、溶液が金属表面に接触するのを妨げることによって、溶液の分解を減じることに主眼をおいている。Wuらは、金属あるいは非金属容器内に保管されうる溶液に、酸化分解を防ぐ薬剤を加えることによって、グルココルチコステロイド溶液を安定化することについては特に教示していない。
【０００８】
それゆえ、分解、特に酸化分解に耐え、標準状態において、改良された化学的・物理的安定性を示す、より安定なグルココルチコステロイド製剤がいまだ必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、分解に耐え、標準状態で改良された化学的・物理的安定性を示す、グルココルチコステロイドの新規な医薬製剤を提供することに関する。
【００１０】
従って一面では、本発明はグルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含む医薬組成物を提供することに関する。
【００１１】
別の面では、本発明は、計量バルブを装備した容器を有し、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する加圧エアロゾル製剤を含む、加圧型定量吸入器を提供することに関する。
【００１２】
また別の面では、本発明は、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する医薬製剤を投与することによって、哺乳類の気管支疾患を治療する方法を提供することに関する。
【００１３】
また異なる面からは、本発明は、ラジカルクエンチャーを製剤に導入することによって、グルココルチコステロイド、噴霧剤、およびコソルベントを含むエアロゾル製剤の酸化分解を防止する方法に関する。
【００１４】
本発明のいずれかの面に関するある実施形態においては、ラジカルクエンチャーは、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、またはビタミンＥ、あるいはそれらの機能的等価物、あるいはそれらの機能的誘導体である。いくつかの実施形態においては、ラジカルクエンチャーは、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびそれらの機能的等価物、およびそれらの機能的誘導体を含む。
【００１５】
本発明における各種の実施形態に含まれるグルココルチコステロイドとしては、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、あるいはロフレポニド(rofleponide)が考えられる。好ましい実施形態では、グルココルチコステロイドはブデソニドである。
【００１６】
各種の実施形態に含まれる噴霧剤としては、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA-227ea)あるいはそれらの混合物がある。
【００１７】
本発明の上述の面における各種の実施形態において、コソルベントは多価アルコールである。好ましい実施形態では、多価アルコールはC2-C6アルコールである。特に好ましい実施形態では、多価アルコールはエタノール、イソプロパノールあるいはプロピレン・グリコールである。
【００１８】
本発明のいずれかの面に関する好ましい実施形態では、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーは、ポリマーでコーティングされた容器に保管される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ここに参照される特許および科学論文は、当業者に利用可能な知識を明確にする。引用された交付済み米国特許、認定された特許出願、および論文は、これによりその全体がここに包含される。
【００２０】
発明者らは、ラジカルクエンチャーを加えた結果、分解に耐え、標準状態で改良された化学的・物理的安定性を示す製剤ができるという予期せぬ発見をした。
【００２１】
この発見は、本発明を生み出すのに活用された。すなわち、本発明は、グルココルチコステロイドを、コソルベント(エタノール等)、噴霧剤(HFA-134a、HFA-227ea、またはその両方等)、およびラジカルクエンチャー(アスコルビン酸パルミテート等)とともに形成して得られる、化学的および物理的に安定なグルココルチコステロイド(例えば、ブデソニド等)の製剤であって、製剤中のグルココルチコステロイドが、標準状態の下で、化学的および物理的に安定に存在する製剤を提供するものである。
【００２２】
従って一面では、本発明は、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含む、標準状態の下で化学的および物理的に安定に存在する医薬組成物に関する。
【００２３】
別の面では、本発明は、計量バルブを装備した容器を有し、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含有する加圧エアロゾル製剤を含む、加圧型定量吸入器に関する。
【００２４】
また異なる面からは、本発明は、グルココルチコステロイド、噴霧剤、コソルベント、およびラジカルクエンチャーを含む医薬製剤を投与することによって、哺乳類の気管支疾患を治療する方法に関する。
【００２５】
さらにもうひとつの面からは、本発明は、ラジカルクエンチャーを製剤に導入することによって、グルココルチコステロイド、噴霧剤、およびコソルベントを含むエアロゾル製剤の酸化分解を防止する方法に関する。
【００２６】
ここで使用される専門用語および科学用語は、別に定義しない限り、本発明が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者にとって既知の様々な手順や物質がここに参照される。薬理学の一般的原則を示す標準的な参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., McGraw Hill Companies Inc., NewYork(1996)(グッドマン アンド ギルマンの治療学の薬理的基礎、9版、マグローヒル有限会社、ニューヨーク)が含まれる。医薬製剤の一般的原則を示す標準的な参考資料には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)(レミングトンの薬学、18版、ジェンナロ、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins(1995)(レミングトン：薬学のサイエンスとプラクティス、リッピンコット、ウィリアムズ アンド ウィルキンス)が含まれる。吸入に関する技術を示すもう一つの標準的な参考資料には、"Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology" edited by Anthony J. Hickey, Marcel Dekker, Inc., NewYork, N.Y.(1992)(「医薬品の吸入エアロゾルテクノロジー」編集者 アントニー J. ヒッキー、マーセル デッカー、有限会社、ニューヨーク)が含まれる。
【００２７】
本発明の実施に際しては、当業者に既知のいかなる適切な物質および/または方法も利用可能である。しかしながら、模範的な物質および方法を説明する。以下の説明および実験例において参照される物質、試薬およびこれに同等のものは、特に断りのない限り、市販品から得られる。
【００２８】
本発明の方法は、この方法によって恩恵を受けうる全ての「哺乳類」に使用される可能性がある。このような哺乳類の代表例はヒトであるが、本発明はこれに限定されるものではない。「哺乳類」には動物も含まれ、従って獣医の使用にも適用される。
【００２９】
生化学成分の「機能的等価物」とは、分子の持つ生物活性（機能的または構造的のいずれか）が、機能的に等価なものであるといわれている分子の成分の生物活性と実質的に同様であることをいう。「機能的等価物」という用語には、既知のいずれかのグルココルチコステロイド、および特定の機能を付加するために修飾を加えたものの機能的誘導体も含まれる。従って、例えば、機能的等価物には、分子の一部に標準的でない化学的成分を付加したものであって、機能的に等価なものも含む。そのような成分は、分子の溶解度、吸収作用、生物学的半減期、薬物動態学的な吸収および吸着等を改良し得る。あるいは、かかる成分は、その分子の毒性を減少させ、その分子の望ましくないなんらかの副作用を除去あるいは減弱させること等を可能にし得る。このような効果を与えることができる成分は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Remingtonの薬学)(上記参照)で開示されている。分子にこのような成分を結合させる手段は、当業者に周知である。
【００３０】
「機能的誘導体」という用語は、同じ機能または活性を有する分子の化学的誘導体を含む意味で用いられる。
【００３１】
ここで使用される「標準状態」とは、25℃、相対湿度60％を意味する。30℃および相対湿度60％での２ヶ月間の定温放置は、室温(30℃/相対湿度60％)で3ヶ月間放置するのに相当する中間の状態であることが、評価目的のために、広く一般に認められている。同様に、40℃および相対湿度75％の促進的状態での１ヶ月間は、室温(25℃/相対湿度60％)で４ヶ月間放置するのに相当する。
【００３２】
「容器」は噴霧剤の蒸気圧に耐え得る器を意味し、プラスチックでコーティングされたガラス瓶あるいはアルミニウム缶等が使用できる。
【００３３】
ここで使用される「加圧型定量吸入器」とは、一作動あるいは「ひと吹き」当たり一定単位の薬剤投薬量（例えばひと吹き当たり10〜5000μｇ範囲の薬剤）を送るように設計されたものを指す。
【００３４】
「加圧エアロゾル製剤」とは、特定の蒸気圧(特定の温度でpsi単位で測定)を有するように容器内で調整された組成物あるいは製剤を指す。
【００３５】
「計量バルブ」とは、一作動につき量りとられた量の製剤を送り、かつバルブを介する噴霧剤の漏れを防ぐガスケットを有するように設計されたものを指す。適当なバルブは、エアロゾル産業において周知の製造業者から市販されている。
【００３６】
本発明によれば、「グルココルチコステロイド」という用語は、副腎皮質で生産されたステロイド、あるいは副腎皮質で生産されたステロイドを機能的に模倣する等して化学的に合成したステロイドのいずれかを指す。本発明のグルココルチコステロイドには、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン(例えば、モノあるいはジプロピオン酸エステル等)、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン(例えば、プロピオン酸エステル等)、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、シクレソニド、モメタゾン、デソニド、あるいはロフレポニド(すなわち、(22R)-6α,9α-ジフルオロ-11β,21-ジヒドキシ-16α,17α-プロピルメチレンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン)、およびそれらの機能的等価物並びにそれらの機能的誘導体が含まれるが、これに限定されない。本発明の特に好ましい組成物は、ブデソニドを含むものである。
【００３７】
本発明にかかる製剤中に含まれるグルココルチコステロイドの量は、そのエアゾール製剤の総重量に対して、通常は約0.01〜約1重量％、約0.05〜約0.5重量％、あるいは約0.3重量％である。特に記載しない限り、ここに記載される重量％は全て、製剤の総重量を基準とする。
【００３８】
「気管支疾患」という用語には、気管支、細気管支、および肺の炎症あるいは閉塞が含まれる。
【００３９】
本発明には、非ステロイド性気管支拡張薬を含有する製剤も含まれる。「気管支拡張薬」は、気管支の筋肉を弛緩し、その結果気道を拡張する薬物あるいは薬剤を意味する。非グルココルチコステロイド気管支拡張薬としては、アルブテロール、バンブテロール、テルブタリン、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、およびブロドキサテロール(brodxaterol)のようなβ２-アドレナリン作動薬、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム(oxytropium)のような抗コリン性気管支拡張薬が含まれるが、これに限定されない。他の非グルココルチコステロイド気管支拡張薬としては、抗ヒスタミン薬(例えば、テルフェナジン)だけでなく、フォルモテロール、サルメテロール、およびTA2005{すなわち、8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-2((2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル)アミノ)エチル)-2(1H)-キノリノン)(例えば、一塩酸塩等)}も含まれる。肺の医薬の当業者には、ここに記載した気管支拡張薬に、それらの機能的等価物及び/またはそれらの機能的誘導体も含まれることが正しく認識されるであろう。
【００４０】
本発明による「ラジカルクエンチャー」という用語は、すでに形成されたラジカルを減少させることによって、あるいはラジカル形成を防ぐことによって、ラジカル形成を阻害する物質を意味する。多数のラジカルクエンチャーが既知であり、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、ユビキノン、カロチノイド、およびビタミンEのほかに、それらの機能的等価物及び/またはそれらの機能的誘導体も含まれるが、これに限定されない。ここでなされる、特定のラジカルクエンチャーへの言及、例えば、アスコルビン酸パルミテートあるいはブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)などは、そのラジカルクエンチャーの機能的等価物及び誘導体を含む意味で用いられる。「ラジカル形成」は、酸化および/または酸化過程によってフリーラジカルが形成されるプロセスを意味する。
【００４１】
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明によるラジカルクエンチャーを含まない対応組成物より、酸化分解しにくい傾向がある。物理的および化学的により安定な製剤は、有効期間がかなり長くなり、その結果、生産コストが下がり、健康管理の支出面において、これらの製剤がより手ごろな価格になる。経済的な利点に加えて、本発明の優れた製剤は、一般的な患者の日常生活で、この種の医薬品が放置される温度範囲において安定である。薬剤は通常、ある期間患者によって保管され、しばしば極端な低温(例えば、ボストンの寒い日)、あるいは極端な高気温・高湿度(例えばマイアミの７月)で放置される。
【００４２】
当業者は、酸化による分解産物の存在を、例えばHPLC分析によって、容易に測定することができる。例えば、グルココルチコステロイド ブデソニド、21-デヒドロブデソニドは、容易に認識できるブデソニドの分解産物である(原材料製造業者インダストリアル シミカ(Industriale Chimica)d.r.l&Sicor S.p.Aから入手できるブデソニドのドラッグ・マスタ・ファイル(drug master file)参照)。
【００４３】
本発明の全ての面に関する好ましい実施形態では、ラジカルクエンチャーは、ビタミンE、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、あるいはそれらの機能的等価物、またはそれらの機能的誘導体である。
【００４４】
本発明によれば、吸入に適切なフルオロアルカンの噴霧剤はどれでも使用され得る。適切なフルオロアルカン(ヒドロフルオロアルカン)として、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227ea)、ペンタフルオロエタン(HFA-125)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、およびジフルオロメタン(HFA-32)が含まれるがこれに限定されない。噴霧剤に所望の性質を与えるために、炭化水素および/または脂肪族の気体を加えてもよい。好ましくは、エアロゾル製剤は、実質的に遊離のクロロフルオロカーボンである。これは、オゾン層の減少に関係があるヒドロフルオロアルカンとは異なる。(一般的な議論については、ニューヨークの国連環境計画の連絡事務所(the Liaison Office of the United Nations Environmental Program)によって1989年に出版されたオゾン層を破壊する物質に関するモントリオール議定書(Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer)を参照)。しかしながら、必要に応じてクロロフルオロカーボンを利用することができる。フルオロアルカンとしては、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)あるいは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227ea)が考えられる。ここに記載された噴霧剤の種類は、本発明の必須成分ではないことが理解される。従って、現在のところ、HFA類は有用な噴霧剤であるが、他のものもここに記載した基本的な製剤アプローチに影響を及ぼすことなく、それらの代わりに使用され得る。
【００４５】
本発明の全ての面に関する各種の実施形態において、噴霧剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、あるいはそれらの混合物である。
【００４６】
噴霧剤は通常、エアロゾル製剤の総重量に対して、約60重量％〜約97重量％、あるいは約70重量％〜約90重量％の量で存在する。
【００４７】
本発明によれば、吸入に適し、コソルベントと噴霧剤の混合物中にグルココルチコステロイドを溶解しあるいは可溶性にすることができるコソルベントは、すべて使用し得る。適切なコソルベントには、例えばアルコール、エーテル、炭化水素、およびペルフルオロカーボンが含まれる。いくつかの実施形態では、コソルベントは短鎖極性アルコールである。好ましい実施形態では、コソルベントは、エタノールあるいはイソプロパノールのような、炭素原子数１〜６の脂肪族アルコールである。有用なコソルベントはエタノールである。適切な炭化水素の例としては、n-ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタンおよびイソペンタンが含まれる。適切なエーテルの例としては、ジメチルエーテルおよびジエチルエーテルが含まれる。適切なペルフルオロカーボンの例としては、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、およびペルフルオロペンタンが含まれる。
【００４８】
本発明の全ての面に関する各種の実施形態では、コソルベントはアルコールである。好ましい実施形態では、アルコールはC2-C6アルコールである。好ましい実施形態では、アルコールはエタノール、イソプロパノール、あるいはプロピレングリコールであるが、これに限定されない。
【００４９】
ある実施例では、エタノールはコソルベントとして利用される。エタノールがコソルベントとして利用される場合には、コソルベントは通常、エアロゾル製剤の総重量に対して、約0.01重量％〜約40重量％、あるいは約3重量％〜約25重量％の割合で存在する。コソルベント(例えば、エタノール)は、グルココルチコステロイドをエタノールと噴霧剤の混合物中に、完全に溶解、あるいは可溶化する量で存在する必要がある。コソルベントは、氷点下の気温(例えば0℃)で、グルココルチコステロイドを溶液中に完全に維持するのに十分な量で存在してもよい。一般に、温度が下がるにつれ、コソルベント中のグルココルチコステロイドの溶解度は減少する。従って、常温あるいは室温でグルココルチコステロイドを完全に溶解あるいは可溶性にするために必要とされる量を超える過剰なコソルベント(例えば、エタノール)は実益がある。この関連で、コソルベントがエタノールである場合、コソルベントは10重量％以上、15重量％以上、20重量％以上、あるいは25重量％以上の量で存在してもよい。ここでなされた開示に基づき、当業者は、安定な溶液を形成するために、薬剤の濃度が低い程、必要とされるコソルベントの濃度も通常低くなること、その逆もまた同様であることが理解できるであろう。さらに、当業者は、グルココルチコステロイドをコソルベントと噴霧剤の混合物中に、完全に溶解、あるいは可溶化するために必要とされるコソルベントの量は、利用する噴霧剤の種類によっても、影響を受け得ることが理解できるであろう。
【００５０】
一般に、噴霧剤の極性が大きい程、グルココルチコステロイドを完全に溶解、あるいは可溶化するために必要とされるコソルベントは少なくなる。例えば、本発明の製剤中で、噴霧剤としてHFA-134aが利用され、コソルベントとしてエタノールが利用される場合には、エタノールの量は約10重量％〜約30重量％である。本発明の製剤中で、噴霧剤としてHFA-227eaが利用され、コソルベントとしてエタノールが利用される場合には、エタノールの量は約6重量％〜約20重量％である。
【００５１】
本発明のある製剤には、噴霧剤としてHFA-134aかHFA-227eaのどちらかが約90重量％未満の量；コソルベントとしてエタノールが約10重量％以上の量；グルココルチコステロイドとして、ブデソニドが約0.05重量％〜約0.5重量％の量；およびラジカルクエンチャーとして、ビタミンE、アスコルビン酸パルミテート、BHA、あるいはそれらの機能的等価物またはそれらの機能的誘導体のいずれかが約0.01重量％〜約1重量％の量で含まれる。ある製剤は、約86重量％のHFA-227ea、約14重量％のエタノール、および約0.3重量％ブデソニドを含む。別の製剤は、約75重量％のHFA-134a、約25重量％のエタノール、および約0.3重量％ブデソニドを含む。
【００５２】
加圧型定量吸入器は当技術分野で周知であり、本発明の製剤がエアロゾル製剤である場合に、本発明の製剤を投与するのに役立つ。薬剤を患者の肺あるいは鼻に適用するのに適切な加圧型定量吸入器はどれでも使用し得る。加圧型定量吸入器は通常、直径が約460μmの噴霧口を有する作動装置が備え付けられている。しかし、本発明において使用される溶媒の濃度が高ければ、吸入後できるだけ早くその溶媒が蒸発することが望ましいかもしれない。これは、約10重量％より大きい濃度の溶媒を使用することと合わせて、噴霧口の直径を、例えば250μmまで減じて、粒子の大きさを小さくすることによって達成可能である。
【００５３】
ここでなされた開示に基づき、当業者は過度の実験をせずに、選択したメーターバルブ(metered valve)に所望の量を送達するため、その成分組成を調節することができるであろう。例えば、組成は、製剤の蒸気圧を調整するために変更され得る。エアロゾル製剤および計量バルブ(metering valve)は通常、一作動につき治療的に有効な量のブデソニドを投与するために選択される。治療的に有効な量のブデソニドの一例を挙げると、一作動につき約50μg〜約400μg、あるいは一作動につき約100μg〜約250μgである。
【００５４】
加圧型定量吸入器は適切な方法によって形成できる。例えば、選択した量のブデソニドの重さを量り、適切な容器、例えばガラス瓶あるいはアルミニウム缶等の中に入れる。ポリマーでコーティングされた容器の使用により、測定される酸化分解産物の減少からも明らかなように、製剤にある程度の保護が付与されることが見出されている。様々なポリマーが、医薬製剤容器の内部をコーティングする技術分野において既知である(例えば米国特許第6,315,985号参照)。有用なポリマーには、例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ペルフルオロエチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシアルカン(PFA)、およびエチレンテトラフルオロエチレン(ETFE)が含まれるが、これに限定されない。その後、コソルベントの重さを量り、上記容器に加えることが可能である。気体以外の組成物全てを容器に加えたあと、上記容器を密封するためにメーターバルブを圧着することが可能である。その後、所望量の噴霧剤をメーターバルブを通して容器に加えることができる。ブデソニドは、例えば音波処理によって、製剤を攪拌することにより、コソルベントと噴霧剤の混合物中に溶解あるいは可溶化することができる。総重量が約12ｇの製剤を溶解あるいは可溶化するような、小規模の調合のためには、約5分の音波処理が好適であることが見出されている。本発明の製剤を均質化する他の周知の方法を行うために、工業用の製品を代わりに用いてもよい。
【００５５】
本発明の全ての面における成分は、基本的に発明の一面に記載されている。ある面では、本発明は任意のグルココルチコステロイド(例えば、ブデソニド)、任意の噴霧剤(例えば、フルオロアルカン噴霧剤である1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンあるいはそれらの混合物)、任意のコソルベント(例えば、アルコール、エーテル、炭化水素、およびペルフルオロカーボン)、および任意のラジカルクエンチャー(例えば、ビタミンE、アスコルビン酸パルミテート、BHA、あるいはそれらの機能的等価物、またはそれらの機能的誘導体)を含む、標準状態で化学的および物理的に安定に保たれる医薬組成物に関する。
【００５６】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに詳細に説明することを意図し、事実上限定を示すものではない。ここに記載された具体的な物質および手順と同等の多数のものが、ごく普通の実験を通じて、当業者に認識され、あるいは解明され得るであろう。このような同等な物は、この発明の範囲に含まれると見なされ、かつ以下の実施例および請求の範囲によってカバーされる。
【実施例１】
【００５７】
本発明の製剤中のグルココルチコステロイドの耐分解性
【００５８】
本発明に基づく実験用製剤は、一連のステップを利用して、表IおよびVに示す成分を混合することによって生成した。最初のステップでは、瓶あるいは缶の中に製剤の各成分を別々に加えることが必要である。第一のステップは以下の手順を含む：プラスチックでコーティングした、あるいはコーティングしていないガラス瓶あるいはアルミニウム缶の中に、重さを測定したグルココルチコステロイドを加え、その瓶あるいは缶に、重さを測定したラジカルクエンチャーを加え、そしてその瓶あるいは缶に重さを測定したコソルベントを加える。次のステップには、上記の瓶あるいは缶の上にバルブを圧着することが含まれる。その次のステップで、約２分間その製剤を音波処理する。最後のステップで、上記の瓶あるいは缶の中にバルブを通じて、既知量の噴霧剤を加え、約２分間その製剤を音波処理する。ここで留意すべきは、上記缶とその後材料を加えたものとの間の差を計ることが望ましいということである。
【００５９】
ラジカルクエンチャーとしてのアスコルビン酸パルミテート
ラジカルクエンチャーとしてアスコルビン酸パルミテート、グルココルチコステロイドとしてブデソニド、コソルベントとしてエタノール、噴霧剤としてHFA-134aを使用し、２つの製剤(AおよびB)を、内壁をポリマーでコーティングした缶とコーティングしていない缶の中に入れた。製剤AおよびBの成分を表１に示す。
【００６０】
【表１】
2004523528.tif 000002
【００６１】
製剤AおよびBを、実験室のオーブンで、安定性試験の条件である40℃で放置した。様々な時点で、製剤サンプルの平均ショットウェイト(shot weight)(mg)、供給量/作動(μg/作動)、ブデソニド(RおよびS)の全エピマーの比率、およびショットウェイトに基づく物質収支の比率を調べた。物質収支は、投与量均一性試験で使用されたバルブ・ステム、作動装置、およびドーズチューブ(dose tube)から回収された薬剤の合計比率を表す。
【００６２】
製剤Aの7、28、63、92および180日目の上記の安定性試験の結果を、表２(コーティングしていない缶)および表３(コーティングした缶)に示す。表４は、コーティングしていない缶とコーティングした缶の製剤Aを、7、28、63、92および180日間の安定性試験条件においた後の全不純物(同定されたもの及び不明なもの)の比較を示す。
【００６３】
【表２】
2004523528.tif 000003
【００６４】
【表３】
2004523528.tif 000004
【００６５】
【表４】
2004523528.tif 000005
【００６６】
製剤B(コーティングしていない及びコーティングしたアルミニウム缶の中に入れた)の7、28、63、92および180日目の上記安定性試験の結果を、表５および６にそれぞれ示す。表７は、コーティングしていない缶とコーティングした缶の製剤Bを、7、28、63、92および180日間の安定性試験条件においた後の全不純物(同定されたもの及び不明なもの)の比較を示す。
【００６７】
【表５】
2004523528.tif 000006
【００６８】
【表６】
2004523528.tif 000007
【００６９】
【表７】
2004523528.tif 000008
【００７０】
40℃で14日間放置した後の研究では、対照製剤(製剤A)およびラジカルクエンチャーを含有する製剤(製剤B)の両方で分解産物は観察されなかった。さらに、40℃で28日処理した後、製剤Bは100.56％の平均物質収支(コーティングしていない缶における101.57％とコーティングした缶における99.55％の平均)を示した。ラジカルクエンチャーを含有しない対照製剤Aは、28日後の平均物質収支が106.96％(コーティングしていない缶における105.96％とコーティングした缶における107.96％の平均)であった。
【００７１】
驚くべきことに、対照製剤(製剤A)において観察された2.17％の総分解産物(21-デヒドロブデソニドおよび不明な不純物の両方)と比較して、28日間、40℃でオーブン処理した後の製剤Bでは分解産物が観察されなかった。
【００７２】
40℃・２８日後の製剤Aおよび製剤Bで観察された分解の程度の違いを、図１および２にそれぞれ示した。図１のHPLCクロマトグラムにおいて、純粋な、分解されていない物質が、注入後約19〜23分に、異性体(RとS)の２本の完全に分離したピークとして溶離された。分解産物である、21-デヒドロブデソニドのRおよびS異性体に対応する２本のピークは、注入後約12〜14分で出現した。図２のHPLCクロマトグラムにおいて、純粋な、分解されていない物質が、注入後約19〜23分に、異性体(RとS)の２本の完全に分離したピークとして溶離された。通常では注入後約12〜14分で溶離する、分解産物である21-デヒドロブデソニドのRおよびS異性体に対応する２本のピークは明らかに消失している。
【００７３】
さらに、40℃のオーブン処理を180日間行った後でさえ、ラジカルクエンチャーを含有する製剤Bが示した分解の合計比率は、コーティングしていない缶及びコーティングした缶の両方において、それぞれわずか0.61および1.00であった。比較すると、ラジカルクエンチャーを含有しない製剤Aで観察された分解の合計比率は、コーティングしていない缶及びコーティングした缶の両方において、それぞれ14.20および4.88であった。観察された分解の比率におけるこの顕著な違いを、図３(下記のグラフ参照)に図解する。図３は、コーティングした缶対コーティングしない缶での各種の製剤の総分解比率を示す(AU＝コーティングしていない缶における製剤A；BU＝コーティングしていない缶における製剤B；AC＝コーティングした缶における製剤A；BC＝コーティングした缶における製剤B；)。
【００７４】
他の製剤
アスコルビン酸パルミテートおよびビタミンE-アセテート(データは示さず)を使用して成功した前製剤設計の研究に基づき、これらのラジカルクエンチャーを含有する他の製剤も、表８に示すようにHFA-134a、HFA-227ea、あるいは両方の噴霧剤の組み合わせを用いて調製した。HFAおよび、アスコルビン酸パルミテートかビタミンE-アセテートのどちらかを含有する代表的なグルココルチコステロイド製剤を表に示す。
【００７５】
【表８】
2004523528.tif 000009
【００７６】
ストレストリートメント(40℃で14日間)下で、対照製剤(ラジカルクエンチャーを含まない点以外は、全ての成分が全く同一)と比較したこれらの製剤の分析的研究は、ラジカルクエンチャーの存在により分解が著しく減少することを示した(データは示さず)。
【００７７】
同様の結果が、アメリカ薬局方の人為的な分解条件(酸、塩基、過酸化物等)を使用したときに得られた(データは示さず)。
【実施例２】
【００７８】
エアロゾルデリバリーのための代表的製剤の使用
【００７９】
本発明によるラジカルクエンチャー含有製剤の使用について説明する。代表製剤Bを、ブデソニドによる療法が必要な患者に投与する。この実験例は、ブデソニド含有製剤の投与について記載されているが、当業者には、先に、より詳細に述べたような他のグルココルチコステロイドを含有する類似の製剤が、容易に形成され、ここに記載したように及び当該分野で既知の標準的な手順に従って投与可能であることが、理解されるであろう。同様に、この実験例は、ラジカルクエンチャーを含有する、100μgあるいは200μg／作動のブデソニド-HFA溶液の製剤について記載されているが、固有の病状あるいは特定の患者の要求に合わせて、異なる濃度、送達投薬量および形式が容易に調節され得る。
【００８０】
喘息のような気管支疾患を患っている複数の患者に、製剤B(上記参照)を１日２回、二吹き経口投与する(患者の重症度によって200μg/作動あるいは100μg/作動)。製剤Bを吸入により投与した後の喘息のコントロールの改善は、最初の治療から24時間以内に生じることが予期されるが、最大の成果は、治療を始めた後１〜２週間あるいはそれ以上の期間達成されないかもしれない。喘息が安定した後、副作用の可能性を減少させるために、初期投与量を最小有効量まで減量することが常に望ましい。
【実施例３】
【００８１】
ラジカルクエンチャーの比較
【００８２】
ブデソニド製剤の分解を妨げる各種のラジカルクエンチャーの有効性を比較するために、ブデソニド、HFA-134a、エタノール、およびラジカルクエンチャーを含有する製剤を、実施例１において記述したステップを用いて、コーティングしていない缶の中に調製した。製剤の組成を表９に示す。各ラジカルクエンチャーを含有し、3％の過酸化水素水を加えた製剤と加えない製剤を作った。過酸化水素はラジカルクエンチャーを試すためにいくつかの製剤に加えられた。
【００８３】
【表９】
2004523528.tif 000010
【００８４】
各製剤中の初期の不純物を測定し、そしてその製剤を40℃・相対湿度75％で保管した。４週間後、３ヶ月後に再度不純物を測定した。製剤を選択し、１１ヶ月後にも不純物を測定した。初期および各時点における、製剤中の不純物の重量％による比較を、表10、11、および12に示す。不純物を測定するために使用したクロマトグラムは、酸化分解および水性の分解(aqueous degradation)に関連する分解産物を示したが、酸性あるいは塩基性の分解に関連する分解産物は示さなかった。
【００８５】
【表１０】
2004523528.tif 000011
【００８６】
【表１１】
2004523528.tif 000012
【００８７】
【表１２】
2004523528.tif 000013
【００８８】
【表１３】
2004523528.tif 000014
【００８９】
【表１４】
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【００９０】
表10-12により、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびアスコルビン酸パルミテートが、ブデソニド製剤の分解を減じるのに非常に有効であることが証明された。ビタミンＥも分解を効果的に減じる。BHAの吸入は安全上の懸念が提起され、アスコルビン酸パルミテートを含有する製剤は、MDIの操作の妨げとなりうる固体物質の凝集塊を形成する傾向があるけれども、ビタミンEあるいはBHAまたはアスコルビン酸パルミテートの機能的等価物あるいは誘導体を含有する定量吸入器(MDIs)用の安定な製剤は、特に有用である。凝集を低減する手段を伴うアスコルビン酸パルミテートを含有する溶液もMDIsに有用である。
【００９１】
請求の範囲に記載されている発明は、詳細に、そしてその具体的な実施例を参照して説明されているが、請求の範囲に記載されている発明に対する種々の変更および改良が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者にとって明白である。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、ブデソニド、エタノール、およびHFA-134aを含有するが、本発明にかかるラジカルクエンチャーを含まないコントロール製剤(製剤A)(40℃で28日間保存)のHPLCクロマトグラムを示す。
【図２】図２は、ブデソニド、エタノール、HFA-134a、およびラジカルクエンチャーとしてアスコルビン酸パルミテートを含有する本発明の代表的製剤(40℃で28日間保存)のサンプルHPLCクロマトグラムを示す。
【図３】図３は、製剤AおよびBを、コーティングした缶およびコーティングしない缶の中で、0〜180日間に渡って40℃で処理した際の、分解の総パーセントを示すグラフである(AU=製剤Ａ/コーティングなし、BU=製剤Ｂ/コーティングなし、AC=製剤Ａ/コーティング有り、およびBC=製剤Ｂ/コーティング有り)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523528.tif 000063
【国際調査報告】
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2004523528.tif 000065
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