(57)【要約】本発明は、Ｈ３レセプターアンタゴニスト活性または二重ヒスタミンＨ１およびＨ３レセプターアンタゴニスト活性を有する、新規の置換されたイミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾールを含有する薬学的組成物、ならびにアレルギー、うっ血、炎症およびＣＮＳ関連の疾患などを処置するために、この組成物を使用するための方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれ、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
2004509869.tif 000041
に示される一般構造を有し、ここで、
Ｇは、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−Ｃ（ＮＲ４）−ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ３−からなる群より選択され；
Ｍは、１〜６個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルキル基、または２〜６個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルケニル基であり；
ＸおよびＹは、Ｎ、ＣＨまたはＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、１〜４の数であり得、そしてＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＮもしくはＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジルまたは以下の式：
【化２】
2004509869.tif 000042
の基からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５からなる群より選択され；
Ｒ５は、低級アルキルおよび置換もしくは非置換のベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈもしくは低級アルキルからなる群より選択され；
ｑは２〜５であり；
ｖは０〜６であり；そして
ｚは０、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮであり、かつＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−であり、ここでｖおよびＲ３が、規定されたとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍが、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−であり、かつＭが、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、ここでＲ３およびｖが、規定されたとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、そしてＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−であり、Ｍが、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、そしてＲ６がＨであり、ここで、Ｒ３およびｖは規定されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈまたは
【化３】
2004509869.tif 000043
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＶがＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置する際の使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物の患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアの密接な接触をもたらす工程を包含する、方法。
【請求項１８】
Ｈ３アンタゴニスト活性を示す化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれ、該化合物は、以下に列挙される構造：
【化４】
2004509869.tif 000044
2004509869.tif 000045
2004509869.tif 000046
の化合物から選択される、化合物。
【請求項１９】
Ｈ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性の両方を示す化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれ、該化合物は、以下に列挙される構造：
【化５】
2004509869.tif 000047
の化合物から選択される、化合物。
【請求項２０】
炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１８または１９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対する価値ある薬理学的特性を有する、新規の置換されたイミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかは、ヒスタミン−Ｈ３レセプターのアンタゴニストである。いくつかは、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの両方のアンタゴニスト、言い換えると、二重Ｈ１およびＨ３レセプターアンタゴニストである。本出願に開示される発明は、仮出願番号６０／２３６，０３８（２０００年９月２０日に出願）からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願番号６０／２３４，０４０同６０／２３４，０３９、および同６０／２３４，０５３（全て２０００年９月２０日に出願）に関連する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプターのＨ１、Ｈ２およびＨ３は、十分に同定された形態である。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される応答を媒介するレセプターである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のＨ１レセプターのアンタゴニストはロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）であり、これはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから商品名ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）として市販される。Ｈ２レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして単離された哺乳動物の心房において変時性の影響を刺激する。
【０００３】
Ｈ３レセプター部位は交感神経に見いだされ、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下の種々の末端器官の応答を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンス管に対するノルエピネフリン（ｎｏｎｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
米国特許第４，７６７，７７８号（Ａｒｒａｎｇら）は、ラット脳においてＨ３レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾールを開示する。欧州特許出願第０　４２０　３９６　Ａ２号（Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　＆　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．２　Ｎｏ．１，ｐｐ７７−７８）は、Ｈ３アゴニストとして、アミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｒｏｏｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５１１−５１７）は、ヒスタミン−Ｈ３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、ヒスタミンのこれらのイソチオ尿素アナログは、上に引用した２つの参考文献と重複する。Ｃｌａｐｈａｍら［Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７に報告されている「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｏ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ａｓｓｎ．ｆｏｒ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ　２５−２８（１９９３）］は、認知を改善し、そしてラットにおいてインビボでアセチルコリンの放出を増加させる、ヒスタミン−Ｈ３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍら［「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ　Ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　Ｒｅｖｅｒｓａｌ　Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９３，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ　６５Ｐ］は、チオペラミドが、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてＨ３レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Ｙｏｋｏｙａｍａら［「Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３），Ｖｏｌ．２３４，ｐｐ．１２９−１３３］は、チオペラミドが、どのように痙攣の各段階の持続時間を減少させ、そして電気痙攣的な閾値を上昇させたかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中心的なヒスタミン系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許出願番号ＷＯ　９３０１８１２−Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ＰＬＣ）は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害）の処置のための、ヒスタミン−Ｈ３アンタゴニストとしてのＳ−［３−（４（５）−イミダゾール）プロピル］イソチオ尿素の使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら［「Ｎｏｖｅｌ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｎ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ　ｉｎ　Ｔｗｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｅｌｓ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９４），Ｖｏｌ．１１２，１０４３−１０４８］は、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここで、このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合され、そしてこれらはチオペラミドと比較される。Ｌｅｕｒｓら［「Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．（１９９２），Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．１２７−１６５］ならびにＬｉｐｐら［「Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，編者：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐｐ．５７−７２］は、種々の合成Ｈ３レセプターアンタゴニストを再検討し、そしてＬｉｐｐら（同書）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストにとって必要な構造的な要件を提案している。
【０００５】
ＷＯ　９５／１４００７は、以下の式
【０００６】
【化６】
2004509869.tif 000002
のＨ３レセプターアンタゴニストを特許請求し、ここで、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に規定される。この化合物は、種々の障害（特に、アレルギーが誘導する応答によって引き起こされるような障害）を処置するために有用であるとして開示される。
【０００７】
ＷＯ　９３／１２０９３は、Ｈ３アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジンおよびジアゼピンを開示する。米国特許出願第０８／９６５，７５４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリル置換された複素環化合物を開示する。米国特許出願第０８／９６６，３４４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾールを開示する。
【０００８】
ＷＯ　９６／２９３１５（ＰＣＴ／ＦＲ９６／００４３２）は、結合したフェニル部分を有する特定のＮ−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【０００９】
また、Ｈ３レセプターアンタゴニストは以下に開示される：Ｈ．Ｓｔａｒｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）３，９５−１０４；Ｈ．Ｓｔａｒｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９，１１５７−１１６３；Ｈ．Ｓｔａｒｋら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）３３１，２１１−２１８；およびＡ．Ｓａｓｓｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ．，（２０００）８，１１３９−１１４９。
【００１０】
参照がまた、Ｊ．Ｒ．Ｂａｇｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．３４，８２７−８４１に対してなされ、これは、とりわけＮ−（イミダゾリルアルキル）置換された環状アミン化合物が、以下の式を有するアミン化合物のような鎮痛剤として有用であることを開示する：
【００１１】
【化７】
2004509869.tif 000003
係属中の米国特許出願第０９／１７３，６４２号（１９９８年、１０月１６日に出願）（Ｒ．Ｗｏｌｉｎら）は、Ｈ３アンタゴニスト活性を有するＮ−（イミダゾリルアルキル）置換された環式アミノ化合物を開示する。
【００１２】
Ａ．Ｈｕｌｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１９９６），２０１３−２０１８は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示的な化合物は以下：
【００１３】
【化８】
2004509869.tif 000004
であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に規定される。
【００１４】
Ａ．Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（１９８９），１９６３−１９７０は、とりわけこの型：
【００１５】
【化９】
2004509869.tif 000005
のＨ２レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。ＥＰＯ　４４８，７６５　Ａ１（１９９０年３月３０日に公開）は、この型：
【００１６】
【化１０】
2004509869.tif 000006
の神経ペプチド−Ｙアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。
【００１７】
ＷＯ　９８−５８６４６（Ｎｏｖｏ　Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ａ／Ｓに譲渡された）は、以下の型：
【００１８】
【化１１】
2004509869.tif 000007
のソマトスタチンＳＳＴＲ４レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、ｍは２〜６であり；ｎは１〜３であり；ｐは１〜６であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＯＰｈまたはＮ（ＣＮ）であり；Ａは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり；そして、ＢおよびＤは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【００１９】
化合物は、文献において、Ｈ１およびＨ２レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、Ｈ１およびＨ２レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６は、組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）Ｈ１／Ｈ２レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２７（１９９４），４５５−４６２；Ｃ．Ｗｏｌｆら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２９（１９９６），８７−９４；およびＣ．Ｗｏｌｆら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６が挙げられる。Ｈ３アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンＨ３リガンド（特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体）およびＨ１遮断活性が、Ｋ．Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉら，ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ，５４（１９９９），６８４−６９４によって報告されている。
【００２０】
Ｈ１およびＨ３ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、２つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、Ｈ１レセプターに対する活性を示し、そして他方はＨ３レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第５，８６９，４７９号（１９９９年２月９日にＳｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに発行）は、アレルギー誘導性気道反応の処置のためのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよびヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【００２１】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０４０号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は非環式部分である）を介して２つの環式部分に連結されている。
【００２２】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０３９号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は非環式部分である）を介して２つの環式部分に連結されている。
【００２３】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０５３号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分の少なくとも１つは環式部分である）を介して三環式部分に連結されている。
【００２４】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって歓迎すべき貢献である。
【００２５】
Ｈ３レセプターに対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【００２６】
Ｈ１およびＨ３レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【００２７】
Ｈ１およびＨ３レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【００２８】
Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供することによるこのような貢献はまさに、本発明により提供される。
【００２９】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、非環式である中間部分を介して三環式部分に連結されたイミダゾールを含む置換イミダゾール化合物である。この化合物は、式Ｉ：
【００３０】
【化１２】
2004509869.tif 000008
に示される一般構造を有し、ここで、
Ｇは、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３−Ｃ（ＮＲ４）−ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｖＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ３−からなる群より選択され；
Ｍは、１〜６個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルキル基、または２〜６個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルケニル基であり；
ＸおよびＹは、Ｎ、ＣＨまたはＮ−オキシドからなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、１〜４の数であり得、そしてＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＮもしくはＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジルまたは以下の式：
【００３１】
【化１３】
2004509869.tif 000009
の基からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５からなる群より選択され；
Ｒ５は、低級アルキルおよび置換もしくは非置換のベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈもしくは低級アルキルからなる群より選択され；
ｑは２〜５であり；
ｖは０〜６であり；そして
ｚは０、１または２である。
【００３２】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する：
低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝の、飽和炭化水素を表す；
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子が、可能性のある結合点として意図される。好ましいアリール基としては、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、３〜８個の炭素原子（好ましくは、５または６個の炭素原子）を有する飽和炭素環式環を表す。
【００３３】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式環構造に介在する少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、５員環、６員環または７員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、２〜８個の炭素原子（好ましくは、３〜６個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピペリジニルもしくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモルホリニルである。
【００３４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００３５】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造に介在する少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有し、かつ芳香族の特徴を生じるに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、２〜１４個の炭素原子（好ましくは、４または５個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであり；このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【００３６】
用語「置換」は、他に規定されない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲンまたはアリールのような部分による化学的に適切な置換をいう。
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、ＧおよびＶについての上記定義はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−などのような部分を含み得る。
【００３７】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Ｉの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【００３８】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Ｉの化合物（または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体）を活性成分として含む薬学的組成物である。
【００３９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、ＧＩ管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道（例えば、上部気道）応答、鼻腔鬱血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患した哺乳動物患者（ヒトおよび動物を含む）に式Ｉの化合物の治療有効量または式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４０】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの新規イミダゾール化合物を提供する：
【００４１】
【化１４】
2004509869.tif 000010
ここで、種々の記号は、上部で規定した通りである。Ｈ３アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【００４２】
【化１５】
2004509869.tif 000011
2004509869.tif 000012
Ｈ１活性およびＨ３活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００４３】
【化１６】
2004509869.tif 000013
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸；メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム）で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【００４４】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。
【００４５】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。１つの方法において、イミダゾール部分（単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される）および三環式部分（単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される）は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボン酸部分を含み得、そして右側成分は、アミン部分を有し得る。適切な反応条件下で、２つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結した三環式アルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、同様に調製され得る。
【００４７】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術（例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど）によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術（例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など）によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００４８】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトル）によって特徴づけられ得る。
【００４９】
本発明の化合物は、公知の方法（例えば、Ｅ．Ａ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，（１９８６）Ｖｏｌ．８０，５６９）によって、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。Ｈ３活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ（これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）によって、決定され得る。Ｈ３活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてＷｅｓｔら（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９０），Ｖｏｌ．３３，６１０−６１３）によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いＨ１アンタゴニスト活性および高いＨ３アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中ではまとめてキャリア物質と呼ぶ）をさらに含む。それらのＨ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻づまり、高血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の機能亢進状態および低運動状態、中枢神経系の機能低下および活性化過剰、アルツハイマー、精神分裂病、偏頭痛、肥満などの疾患の処置における有用性を有する。
【００５１】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、投与の意図された形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁物など）に関して適切に選択された、従来の薬学的実施と一致する、適切なキャリア材料との混合物で投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与について、この活性な薬物成分は、任意の経口的な非毒性の薬学的に受容可能な不活性なキャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【００５２】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。潤滑剤のなかで、これらの投薬形態に使用するために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香味剤ならびに保存料もまた、適切な場合含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に考察される。
【００５３】
さらに、本発明の組成物は、持続放出形態として処方されて、任意の１つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し、治療効果（すなわち、抗ヒスタミン活性など）を最適化し得る。持続放出形態として適切な投薬形態としては、異なる崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分に含浸させたポリマーマトリクスの制御された放出、およびこのような含浸もしくはカプセル化された多孔性ポリマー材料を含有する錠剤形態もしくはカプセルへの成形が挙げられる。
【００５４】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例として言及され得るものは、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁物および乳濁物のための甘味料およびおしゃぶり（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加である。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００５５】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【００５６】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター））が最初に融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、その中に均質に分散される。次いで、融解した均質な混合物を、便利な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固体化する。
【００５７】
固体形態調製物もまた含まれ、これは、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型の、マトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００５９】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【００６０】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【００６１】
調製物の単位用量中の本発明の活性成分の量は、一般に、特定の適用に従って、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約１．０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして代表的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化し得るかまたは調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、重量および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６２】
一般に、活性成分を含有するヒトの経口投薬形態は、１日当たり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための一般的に推奨される毎日の投薬レジメンは、単回用量または分割された用量で、１日当たり、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲であり得る。
【００６３】
カプセルとは、活性成分を含有する組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンから作製される、特定の容器または封入体をいう。硬シェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨格およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドから作製される。このカプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含み得る。
【００６４】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に活性成分を含有する、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿性顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧密化によって得られる顆粒化によって、調製され得る。
【００６５】
経口ゲルとは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【００６６】
構成のための粉末とは、水またはジュース中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【００６７】
希釈剤とは、組成物または投薬形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；ならびにセルロース（例えば、微小結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲であり得る。
【００６８】
崩壊剤とは、組成物に添加されて医薬の分解（崩壊）および放出を補助する材料をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水溶解性の」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン）；天然および合成のゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微小結晶セルロースおよび架橋微小結晶セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００６９】
結合剤とは、粉末を一緒に結合または「接着」させて、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にする物質をいい、従って、処方物中で「接着剤」として働く。粘着強度を付与する結合剤は、すでに、希釈剤または充填剤において利用可能である。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００７０】
潤滑剤とは、投薬形態に添加されて、圧縮後に、摩擦または磨耗を減少させることによって、錠剤、顆粒などが、鋳型または金型から放出されることを可能にする物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。なぜなら、潤滑剤は、顆粒の表面上および顆粒と錠剤圧縮機の一部分との間に存在しなくてはならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００７１】
潤沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、ケーキングを予防し、そして顆粒化の流動特徴を改善する材料であり、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤沢剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤沢剤の量は、総組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７２】
着色剤は、組成物または投薬形態に色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級色素および適切な吸着剤（例えば、粘土および酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％で変化し得る。
【００７３】
バイオアベイラビリティーとは、標準またはコントロールと比較した場合の、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から全身の循環中に吸収される速度および程度をいう。
【００７４】
錠剤を調製するための従来方法は、公知である。このような方法としては、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密化によって生成される顆粒化の圧縮）または湿性方法もしくは他の特定の手順が挙げられる。投薬のための他の形態（例えば、カプセル、坐剤など）を作製するための従来法もまた、周知である。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、アレルギー、炎症、鼻の充血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、および中枢神経系の機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、片頭痛、肥満など）の処置のための、上記で開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有する哺乳動物の患者およびこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００７６】
当業者は、用語「気道上部」が、呼吸系の上部、すなわち、鼻、喉および関連の構造を意味することを認識する。
【００７７】
本発明の開示、材料および方法の両方に対して、多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図される。
【００７８】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。これらは、例示目的のためのみであり、本発明の範囲は、これらによってどのようにも限定されるとはみなされない。
【００７９】
（実施例）
他に言及がなければ、以下の略語は、以下の実施例において定められた意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水酸化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウスルホン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０（Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９〜３３５によって定義される）
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比放射能についての尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【００８０】
（実施例１．化合物（１）の調製）
ウロカニン酸から作製されたアルデヒド（ＷＯ９６／３８１４２、１９９６年１２月５日公開に開示される手順）を、文献の手順（Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０（５），７２１（１９７７））に従ってトリチル化して、化合物（１）を得た。
【００８１】
【化１７】
2004509869.tif 000014
（実施例２．化合物（４）の調製）
（ｉ）化合物（３）の調製
【００８２】
【化１８】
2004509869.tif 000015
文献化合物（２）（Ｖｉｌｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７２）１５　７５０）を、文献の手順（Ａｆｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，（１９９８）３９　７６６１−７６６４）に従って、トシレート（３）に変換した。
【００８３】
（ｉｉ）化合物（４）の調製
【００８４】
【化１９】
2004509869.tif 000016
このトシレート（３）（１ｇ）を、４８％　ＨＢＲｒ（１０ｍｌ）およびフェノール（１ｇ）と合わせ、そして１２０℃で８時間加熱した。次いで、この反応物を氷／水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この水層を、１０％　ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して表題化合物（４）をゴム状の固体として得た。
【００８５】
（実施例３．化合物（５）および（６）の調製）
化合物（１）（０．４２３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、そして化合物（４）（０．３１４ｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を添加し、そして得られた混合物を氷浴中で冷却した。次いで、この溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４８６ｇ）を少しずつ添加した。冷蔵庫で２日間静置した後、この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物混合物を、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：２：８８）で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、第２級アミンおよび第３級アミンの両方を得た。アミンを、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中１Ｎ　ＨＣｌで処理し、そして６０℃まで１時間加熱することによって、別々に脱トリチル化した。反応物を濃縮し、次いで、水で希釈した。形成された白色固体を濾過により除去した。濾液をエーテルで洗浄して、そして水層を濃縮して、表題化合物（５）および（６）を得た。
【００８６】
【化２０】
2004509869.tif 000017
（実施例４．ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ブタナール（１０）の調製）：
（（ｉ）１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７）の調製）：
【００８７】
【化２１】
2004509869.tif 000018
ジクロロメタン（２Ｌ）中の４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ製）（３５．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５．８ｍＬ；４００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のトリフェニルメチルクロリドの溶液を、冷却浴を用いて反応温度を約１５℃に維持しながら、添加した。得られた溶液を室温まで温めて、そして１９時間攪拌した。反応溶液を飽和ブラインおよび水の溶液（１：３．５；３×６００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１×８００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ；乾燥剤を除くために濾過し；そして減圧下で溶媒を除いて、所望のトリチル化生成物（７）をオフホワイト色の固体として得た。融点１８６．５〜１９４℃。［この生成物のエーテルでの粉砕によって、融点１９５〜１９７℃のクリーム色粉末を得た］。
【００８８】
（（ｉｉ）４−［（Ｚ）−４−（フェニルメトキシ）−１−ブテニル］−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（８）の調製）
【００８９】
【化２２】
2004509869.tif 000019
乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）のアルデヒド（７）（上記４（ｉ）由来）の機械的に攪拌された溶液に、（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３０．０２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１５℃に冷却し、そして５分間にわたって、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液（６１．４ｍＬ；６１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し；この濾過ケークをテトラヒドロフラン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し；濾液および洗液を合わせて、エーテル（８００ｍＬ）で希釈し；新しいセライトを通して、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１→２：１）の勾配で溶出する、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（８）を得た。融点１０１〜１０４℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４７１（ＭＨ＋）。
【００９０】
（（ｉｉｉ）１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタノール（９）の調製）：
【００９１】
【化２３】
2004509869.tif 000020
無水メタノール（３５０ｍＬ）、１．０Ｍエーテル塩酸（１８．２７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム触媒中の、上記４（ｉｉ）からのオレフィンエーテル（８）の混合物を、４８ｐｓｉで３０分間、Ｐａｒｒシェーカーで水素化した。セライトを通して濾過し、そしてメタノールでこの濾過ケークを洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物（９）をオフホワイト色の固体として得た。融点１４４〜１４６℃。
【００９２】
（（ｉｖ）ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ブタナール（１０）の調製）：
【００９３】
【化２４】
2004509869.tif 000021
不活性ガス雰囲気を提供するために備え付けられた乾燥フラスコ中で、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そしてＣＯ２−アセトン浴中で、−６０℃に冷却した。５〜１０分にわたって、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．６０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−５５〜−６０℃に維持しながら、滴下した。さらに、５分間−６０℃で攪拌し；次いで、乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の化合物（９）（８．６７ｇ、２０．７ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−５５〜−６０℃に維持しながら、１５〜２０分かけて添加した。−６０℃で１時間攪拌を続け、次いで、反応温度が−５５〜−６０℃で維持するような速度で、ニートなトリエチルアミン（１７．６ｍＬ；１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で５分間攪拌した。冷却浴を除き、そして室温で１．５時間攪拌を続けた。反応混合物を、水（４×５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粘稠な油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残る場合、残留物の油状物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×３０ｍＬ；２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除いて、表題アルデヒド（１０）を、さらなる化学に十分な純度の粘稠な黄色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）３８１（ＭＨ＋）。
【００９４】
（実施例５．ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（１４）の調製）：
【００９５】
【化２５】
2004509869.tif 000022
（ｉ）（エトキシカルボニルプロプ−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１１）の調製）：
トリフェニルホスフィン（２４．６ｇ；０．０９３６ｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブチレート（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ製）（１４．４ｍＬ；０．１０１ｍｏｌ）の混合物を、室温から１０５℃まで、１５〜２０分間かけて加熱し、そして得られた溶液を１０５℃で１０分間加熱し続けた。溶液を冷却させたが、依然として温かい間、コンデンサを介して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注意深く添加した。得られたガム状物を粉砕して、白色粉末を得た。デカントし、新鮮なジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、そして１０分間粉砕し続けた。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケークを洗浄し；そして減圧下で、合わせた濾液および洗液から溶媒を除去して、油状物および固体の混合物を得た。この混合物を１００℃に加熱し；ジエチルエーテル（２×５５ｍＬ）で注意深く処理し；そして上記の粉砕、濾過、および濃縮の連続を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の２つのバッチを組み合わせ、トルエン（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、集めた固体をトルエンで洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、表題の塩（１１）を得た。ＦＡＢＭＳ　３７７（Ｍ＋）融点１７７〜１７９℃。
【００９６】
（（ｉｉ）５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテン酸エチル（１２）の調製）
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスホニウム塩（１１）（上記５（ｉ）由来）（１４．０ｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のアルデヒド（７）（上記４（ｉ）由来）（９．８１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（３１ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）を３〜５分かけて添加し、この混合物を２０分間、０〜５℃で攪拌した。この反応混合物にセライトを添加し、手短に攪拌し、濾過し、そして濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、続いて、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で残りの油状物をクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（３：１→２：１）の勾配で溶出して、表題化合物（１２）を白色固体として得た。ＦＡＢＭＳ　４３７（ＭＨ＋）融点９０〜９２．５℃。
【００９７】
（（ｉｉｉ）５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテナール（１３）の調製）：
冷却浴中に含まれる、乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のエステル化合物（１２）（６７１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（約−５５℃）溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を約４分かけて、反応温度を−５５〜−６０℃に維持しながら、添加した。−５８℃での８〜１０分の攪拌の後に、メタノール（０．４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を室温に温めた。セライトを通す濾過により、形成するゼラチン状沈殿物を除いた。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、そして減圧下で溶媒をエバポレートして、表題アルデヒド（１３）を白色粉末として得た。ＦＡＢＭＳ　３９３（ＭＨ＋）融点１１７．５〜１２０℃。
【００９８】
（（ｉｖ）ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（１４）の調製）：
無水メタノール（１３０ｍＬ）中の不飽和アルデヒド（１３）（５．４２ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）および５％チャコール担持パラジウム触媒（０．５０ｇ）の混合物を、３０〜３５ｐｓｉで３０分間、Ｐａｒｒシェーカーで水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、そして高減圧下で残留物を乾燥して、表題化合物（１４）を黄色粘稠油状物またはガラス状物として、さらなる化学に十分な純度で、得た。ＦＡＢＭＳ　３９５（ＭＨ＋）。
【００９９】
化合物（４）をアルデヒド（１０）と、実施例３に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物１５（実施例６）および１６（実施例７）を調製した：
（実施例６、化合物（１５））
【０１００】
【化２６】
2004509869.tif 000023
（実施例７、化合物（１６））：
【０１０１】
【化２７】
2004509869.tif 000024
化合物（４）をアルデヒド（１４）と、実施例３に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物１７（実施例８）および１８（実施例９）を調製した：
（実施例８、化合物（１７）
【０１０２】
【化２８】
2004509869.tif 000025
（実施例９、化合物（１８）
【０１０３】
【化２９】
2004509869.tif 000026
（実施例１０、化合物（２２）の調製）
（（ｉ）化合物（２０）の調製）：
【０１０４】
【化３０】
2004509869.tif 000027
イミダゾールブチルアミン化合物（１９）（文献の方法により調製される：Ｄｕｒａｎｔ，Ｇ．Ｊ．ら、ＪＭＣＭＡＲ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＥＮ、（１９８５）２８（１０）、１４１４−１４２２）を、実施例４（ｉ）と類似の手順に従って保護し、表題化合物（２０）を得た。
【０１０５】
（（ｉｉ）化合物（２２）の調製）
【０１０６】
【化３１】
2004509869.tif 000028
米国特許第５，１５１，４２３号（１９９２）に開示される３環式化合物（２１）（０．２２ｇ）を、化合物（２０）（０．３０７ｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（０．１０１ｇ）と、室温で一晩反応させた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ、水，次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＮＨ３飽和ＭｅＯＨで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を、実施例３に記載される様式と同じ様式で脱トリチル化し、表題化合物（２２）を得た。
【０１０７】
（実施例１１：化合物２４の調製）
【０１０８】
【化３２】
2004509869.tif 000029
塩化物２１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，８７７；１ｍｍｏｌ）を含有する十分な量のアセトニトリル溶液を、Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，２０１３に従って、アルコール２３（１ｍｍｏｌ）で処理して、目的の化合物２４を得る。
【０１０９】
（実施例１２：化合物２８の調製）
【０１１０】
【化３３】
2004509869.tif 000030
化合物２５（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，７６６１；１．１ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃にてＬＤＡ（１．２ｍｍｏｌ）で処理する。これを、１〜３時間、この温度で攪拌する。エチレンオキシドを含有する十分な量のＴＨＦ溶液を加え、そして１〜２時間にわたって、室温まで温めた。この反応物を、室温にて１〜５時間攪拌し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。生成物２６を、シルカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１１１】
【化３４】
2004509869.tif 000031
アルコール２６（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ）で処理する。これを、１〜２時間攪拌し、そして化合物２７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１４１４；０．５ｍｍｏｌ）を含有する十分な量のＴＨＦ溶液で処理する。冷浴を取り除き、そして、この反応物を、室温にて１〜１０時間攪拌し、次いで水で希釈し、そしてこの生成物を、酢酸エチルに抽出する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてシリカゲルカラムによって精製して、化合物２８を得る。
【０１１２】
（実施例１３：硫化物３０の合成）
（（ｉ）化合物２６からの化合物２９の調製）
【０１１３】
【化３５】
2004509869.tif 000032
化合物２６（１ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ中に溶解し、そしてそれに、チオ尿素（１．５ｍｍｏｌ）を加える。これを、１〜１０時間７５℃まで加熱し、次いで氷浴中で０℃まで冷却し、そして１Ｎ　ＮａＯＨで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルカラムによって精製する。この残渣を、十分な量のエタノール中に溶解し、そして５Ｎ　ＫＯＨで処理する。これを、窒素雰囲気下で、１〜１０時間６５℃まで加熱し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却し、そして１Ｎ　ＨＣｌで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物２９を得る。
【０１１４】
【化３６】
2004509869.tif 000033
実施例１２の工程２に記載の様式と類似の様式において、化合物２９を３０に転換する。
【０１１５】
（実施例１４．化合物３１の調製）
【０１１６】
【化３７】
2004509869.tif 000034
オキソン（ｏｘｏｎｅ）（３ｍＬの水中、３ｍｍｏｌ）の水溶液を、化合物３０（１ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（３ｍＬ）溶液に、２０℃にてゆっくりと加える。これを、１〜６時間攪拌し、メタノールを減圧下で除去し、そして水層を、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。この残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、生成物３１を得る。
【０１１７】
（実施例１５．化合物３３の調製）
【０１１８】
【化３８】
2004509869.tif 000035
３２（１ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液を、２０℃にてアミン４を含有するアセトニトリルで処理し、そして１〜１０時間攪拌する。化合物４を含有するアセトニトリルを加え、そして反応物を１〜１０時間加熱還流し、冷却し、そして濃縮し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物３３を得る。
【０１１９】
類似の様式において、以下の化合物を調製し得る：
【０１２０】
【化３９】
2004509869.tif 000036
（実施例１６．化合物３８の調製）
【０１２１】
【化４０】
2004509869.tif 000037
クロロギ酸トリクロロメチル（１．２５ｍｍｏｌ）を含有する無水酢酸エチル溶液を、２０℃にて、少量の木炭で処理し、続いて、アミン４（１ｍｍｏｌ）を含有する無水酢酸エチルを添加する。この混合物を５分間攪拌し、次いで加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、無水アセトニトリル中に溶解し、そしてアルコール２３を加える。この混合物を、１〜１０時間還流し、冷却し、そして濃縮する。この残渣を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３８を得る。
【０１２２】
（Ｈ１レセプター結合アッセイの一般的な手順）
使用した手順は、Ｖ．Ｔ．Ｔｒａｎら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｗｉｔｈ　［Ｈ−３］ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５（１９７８）６２９０−６２９４に開示された手順に基づいた。
【０１２３】
（Ｉ．ヒスタミンＨ１レセプター結合アッセイのための組織調製プトロコル）
１．組織供給源は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳であった。剥ぎ取って凍結させたものを購入した（Ｒｏｃｋｌａｎｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）。使用した緩衝液は、氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５であった（ｐＨを、２５℃で決定した）。
【０１２４】
２．脳を、ベンチトップ上のプラスチックラップ上に広げ、そして１０〜１５分間解凍させた。この後、全てのものを氷冷状態で維持した。
【０１２５】
３．２つの脳を、各５０ｍＬ丸底遠心チューブ中に置き、そして２５ｍＬの緩衝液を添加した。次いで、これらを、ＰＴ−１０チップを備えたＰｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ製）を用い、設定６で３０秒間破壊した。
【０１２６】
４．チューブ中の容量を４５ｍＬにし、混合し、そして粒子状の材料を１０００×ｇ（３０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離して、核および未破壊細胞を除去した。
【０１２７】
５．ペレットを廃棄し、そして上清を５０，０００×ｇ（２０，０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離した。
【０１２８】
６．高速ペレットを、最初の容量（４ｍＬ）と等量のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、全てのチューブの含有量をプールし、そしてサンプルをＢＣＡタンパク質アッセイ用に取り出した。この材料を丸底チューブ１本当たり４５ｍＬのアリコートにし、そして再懸濁物を再遠心分離した。タンパク質の収率は、約２０ｍｇ／脳であった。つまり、チューブ１本当たり約４０ｍｇのタンパク質が存在した。
【０１２９】
７．ペレットを−８０℃で凍結した。
【０１３０】
（ＩＩ．Ｈ１ヒスタミンレセプター結合アッセイ）
材料：９６ウェルの、深ウェルポリプロピレンプレート、［３Ｈ］ピリルアミン、２０〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｄｕｐｏｎｔ　ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから入手）、標準としてマレイン酸クロルフェニラミン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）を、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８Ｍの凍結溶液として保存した。
【０１３１】
１．ＦＤＣＬおよびアッセイのための比較用化合物を、独立して、１ｍｇ／ｍｌ　ＤＭＳＯにてボルテックスにより、または必要に応じて超音波破壊により可溶化させた。最初の希釈液（１００倍）を、室温にて、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で作製した。３つまたは４つの続く１０倍の連続希釈液を、１％　ＤＭＳＯ／５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で作製した。薬物溶液およびアッセイプレートを、アッセイ準備の過程の間、室温で維持した。
【０１３２】
２．試験化合物を、４つまたは５つの濃度：１、０．１、０．０１、０．００１、および０．０００１μｇ／ｍｌでアッセイした。２０μｇの薬物溶液を、３つのウェルの各々にピペッティングした。マレイン酸クロルフェニラミンの標準を、１０−９〜１０−６Ｍでアッセイし、適切な溶液の各々の２０μｌを三連のウェルにピペッティングした。総結合および非特異的結合（１０−６Ｍマレイン酸クロルフェニラミン）を、少なくとも四連で決定した。総結合について、２０μｌの緩衝液をピペッティングし、そして非特異的結合について、２０μｌの１０−５Ｍマレイン酸クロルフェニラミンを各ウェルにピペッティングした。
【０１３３】
３．［３Ｈ］ピリルアミンを、氷冷したｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５を用いて約２０００培に（２０〜２５ｎＭの使用濃度に）希釈し、そして氷上に置いた。
【０１３４】
４．凍結組織ペレットを２５℃水浴中で解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎによる簡単な破壊により、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中に１．７〜２ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、そして氷上に置いた。
【０１３５】
５．２０μｌの希釈した［３Ｈ］ピリルアミンを各ウェルに添加した。
【０１３６】
６．１５０μｌの組織懸濁液を各ウェルに添加した。
【０１３７】
７．プレートの上面を覆い、そして２５℃の振盪水浴（約６０振動／分）中に３０分間置いた。
【０１３８】
８．サンプルを、Ｔｏｍｔｅｃ　Ｍａｃｈ　２ハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｒａｎｇｅ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手可能）で、０．３％ポリエチレンイミンで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製）を通して濾過した。各サンプルを、Ｔｏｍｔｅｃで２０秒間乾燥した氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で三度洗浄し、そして電子レンジ中で、パペーパータオルの上で３〜４分間乾燥した。このフィルターをＭＥＬＴＩＬＥＸブランドワックスシンチラント（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用いて含浸し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で計数した。
【０１３９】
９．特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下でのパーセント阻害を、以下の式を用いて決定した。［１−（サンプル結合　−　非特異的結合）／特異的結合］×１００
１μｇ／ｍｌで５０％より多くを阻害する化合物について、ＩＣ５０値を近似濃度から補間した。この値を、化合物の量を用いてｎＭ値に変換し、そしてＫｉ値をＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ））［Ｙ−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｃａｕｓｅｓ　５０　ｐｅｒｃｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ　ａｎ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］を用いて算出した。より低いＫｉ値は、より大きい結合親和性を示す。
【０１４０】
（Ｈ３レセプター結合アッセイについての一般的手順）
本実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモット脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）を用いて均質化した。均質化緩衝液中での組織最終濃度は、１０％ｗ／ｖであった。組織の塊および破片を除去するために、ホモジネートを、１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、膜を沈降させるために、得られた上清を、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次に、これを、均質化緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００×ｇで２０分間）。膜を凍結し、そして必要になるまで−７０℃で保存した。
【０１４１】
試験されるべき化合物全てを、ＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５））で希釈した。その結果、最終濃度は、０．１％　ＤＭＳＯを含んで２μｇ／ｍｌであった。次いで、膜を、反応チューブに添加した（４００μｇのタンパク質）。反応を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ミリモル）または３ｎＭの［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ミリモル）の添加によって開始し、そして３０℃でのインキュベーションを３０分間続けた。結合したリガンドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光計によって定量した。全てのインキュベーションを、二連で実施した。その標準誤差は、常に１０％未満であった。放射活性リガンドのそのレセプターへの特異的結合の７０％より多くを阻害する化合物を、連続希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。示された化合物のＨＣｌ塩についての結果を、表１に示す。
【０１４２】
【表１】
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これらの試験結果、および「発明の背景」の章中の参考文献に記載される化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害などの疾患状態を早期に処置する際の有用性を有することは、当業者には明らかである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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