(57)【要約】【課題】生体内で様々の体腔を修復するのに有用な膨張可能なステントを提供する。【解決手段】二つの末端（３２、４２、３４、４４）および末端に配置された壁表面（３６、４６）を有する本体部材（３０、４０）を有する生体通路内で使用するための膨張可能なステント。本体部材（３０、４０）は生体通路中に本体部材（３０、４０）を送達可能な第一直径および第二膨張直径を有している。ステント（２０）の表面は生物学的薬剤および生物学的薬剤の放出を制御するポリマーでコーティングされている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体部材、コーティング化合物および生物学的薬剤を包含し、前記本体部材が第一および第二末端および前記第一末端と第二末端との間に位置する壁表面を有し、前記本体部材が、前記生体通路への前記本体部材の送達を可能にする第一横断領域および第二の膨張した横断領域を有し、前記生物学的薬剤が少なくとも部分的に前記本体部材の表面にコーティングされ、前記コーティング化合物が少なくとも部分的に前記生物学的薬剤を前記本体部材に確保し、前記コーティング化合物が少なくとも一つの放射線架橋を包含している生体通路内で使用するための膨張可能なステント。
【請求項２】
前記壁表面が多数の交差している細長い部材で形成され、前記細長い部材の少なくとも幾つかが前記生体部材の第一および第二末端の中間で相互に交差し、前記の多数の細長い部材が多数の線材を包含し、前記線材が相互に交差しているところで相互に固着されている請求項１記載のステント。
【請求項３】
前記壁表面が多数の交差している細長い部材で形成され、前記細長い部材の少なくとも幾つかが前記本体部材の第一および第二末端の中間で相互に交差し、前記の多数の細長い部材が多数の細い棒材を包含し、前記棒材が相互に交差しているところで相互に固着されている請求項１記載のステント。
【請求項４】
前記壁表面が多数の細長いスロットを包含している請求項１記載のステント。
【請求項５】
二つの本体部材および前記の二つの本体部材の間を連接する少なくとも一つのコネクター部材を包含し、前記コネクター部材が前記ステントの横断曲げ可撓性を可能とする請求項１記載のステント。
【請求項６】
二つの本体部材および前記の二つの本体部材の間を連接する少なくとも一つのコネクター部材を包含し、前記コネクター部材が前記ステントの横断曲げ可撓性を可能とする請求項２記載のステント。
【請求項７】
二つの本体部材および前記の二つの本体部材の間を連接する少なくとも一つのコネクター部材を包含し、前記コネクター部材が前記ステントの横断曲げ可撓性を可能とする請求項３記載のステント。
【請求項８】
二つの本体部材および前記の二つの本体部材の間を連接する少なくとも一つのコネクター部材を包含し、前記コネクター部材が前記ステントの横断曲げ可撓性を可能とする請求項４記載のステント。
【請求項９】
前記本体部材が本体部材をＸ線透視で可視させる材料を包含する請求項１記載のステント。
【請求項１０】
前記本体部材が本体部材をＸ線透視で可視させる材料で少なくとも部分的にコーティングされている請求項１記載のステント。
【請求項１１】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項１記載のステント。
【請求項１２】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項２記載のステント。
【請求項１３】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項３記載のステント。
【請求項１４】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項４記載のステント。
【請求項１５】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項６記載のステント。
【請求項１６】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項７記載のステント。
【請求項１７】
前記生物学的薬剤が放出可能なように前記ステントにコーティングされている請求項８記載のステント。
【請求項１８】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項１記載のステント。
【請求項１９】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項２記載のステント。
【請求項２０】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項３記載のステント。
【請求項２１】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項４記載のステント。
【請求項２２】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項１５記載のステント。
【請求項２３】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項１６記載のステント。
【請求項２４】
前記コーティング化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項１７記載のステント。
【請求項２５】
前記コーティング化合物が重合体、共重合体又はこれらの混合物である請求項１記載のステント。
【請求項２６】
前記コーティング化合物が重合体、共重合体又はこれらの混合物である請求項２２記載のステント。
【請求項２７】
前記コーティング化合物が重合体、共重合体又はこれらの混合物である請求項２３記載のステント。
【請求項２８】
前記コーティング化合物が重合体、共重合体又はこれらの混合物である請求項２４記載のステント。
【請求項２９】
前記生物学的薬剤が前記コーティング化合物と重合体塩錯体を形成する請求項１記載のステント。
【請求項３０】
前記生物学的薬剤が前記コーティング化合物と重合体塩錯体を形成する請求項２６記載のステント。
【請求項３１】
前記生物学的薬剤が前記コーティング化合物と重合体塩錯体を形成する請求項２７記載のステント。
【請求項３２】
前記生物学的薬剤が前記コーティング化合物と重合体塩錯体を形成する請求項２８記載のステント。
【請求項３３】
前記幾何学的成形部材を放射線で処理して前記生体部材の少なくとも一部分の管狭さくを低減させる請求項１記載のステント。
【請求項３４】
血管形成バルーンを包含し、前記血管形成バルーンが前記バルーンから前記生体通路への前記生物学的薬剤の送達を可能とする少なくとも一つの開口部を包含する請求項１記載のステント。
【請求項３５】
前記本体部材がその第一の横断領域および第二の膨張した横断領域中に存在しているときは、前記本体部材が実質的に同一の縦長さを有する請求項１記載のステント。
【請求項３６】
前記本体部材がその第一の横断領域および第二の膨張した横断領域中に存在しているときは、前記本体部材が実質的に同一の縦長さを有する請求項３０記載のステント。
【請求項３７】
前記本体部材がその第一の横断領域および第二の膨張した横断領域中に存在しているときは、前記本体部材が実質的に同一の縦長さを有する請求項３１記載のステント。
【請求項３８】
前記本体部材がその第一の横断領域および第二の膨張した横断領域中に存在しているときは、前記本体部材が実質的に同一の縦長さを有する請求項３２記載のステント。
【請求項３９】
前記本体部材の第一および第二末端が多数の末端領域を有し、前記末端領域の少なくとも一つが実質的に平滑面を有する請求項１記載のステント。
【請求項４０】
前記本体部材が実質的に管形状である請求項１記載のステント。
【請求項４１】
ベース化合物および生物学的薬剤からなり、前記ベース化合物が重合体、共重合体またはこれらの混合物を包含し、前記ベース化合物が前記生物学的薬剤の少なくとも一部分を少なくとも部分的に披包し、前記ベース化合物が少なくとも一つの放射線架橋を包含し、前記の少なくとも一つの放射線架橋が前記ベース化合物中の前記生物学的薬剤を少なくとも部分的に取り込み、および／または前記ベース化合物と前記生物学的薬剤との間に結合を形成する生物学的マトリックス。
【請求項４２】
多数の生物学的薬剤を包含する請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４３】
前記ベース化合物が重合体、共重合体又はこれらの混合物である請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４４】
前記ベース化合物および生物学的薬剤がステントまたはその他のインプラントに少なくとも部分的にコーティングされている請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４５】
前記ベース化合物および生物学的薬剤がステントまたはその他のインプラントに少なくとも部分的に含浸されている請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４６】
前記ベース化合物および生物学的薬剤がステントまたはその他のインプラントの一部分を少なくとも部分的に形成している請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４７】
前記ベース化合物が前記生物学的薬剤を少なくとも部分的に披包している請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４８】
前記ベース化合物が前記生物学的薬剤の前記生体通路への送達を少なくとも部分的に遅延させる請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項４９】
前記ベース化合物が前記生物学的薬剤の少なくとも一部分と重合体塩錯体を形成する請求項４１記載の生物学的マトリックス。
【請求項５０】
生物学的薬剤でコーティングされた膨張可能なステントの製造方法において、
ａ）本体部材を有するステントを選択し、前記本体部材は前記本体部材の生体通路への送達を可能とする第一の横断領域および第二の膨張可能な横断領域を有し；
ｂ）前記本体部材の少なくとも一部分をコーティング化合物と生物学的薬剤との混合物でコーティングし、前記コーティング化合物は重合体、共重合体又はこれらの混合物を包含し；そして
ｃ）前記コーティングに放射線を適用して前記コーティング化合物中に少なくとも一つの架橋を形成させる
ことを特徴とする上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体内で使用するためのインプラント（移植片）に関し、さらに詳しくは、様々なタイプの体腔を修復するのに特に有用である膨張可能なステントに関し、そして一層詳しくは、生物学的薬剤の一種また二種以上を包含し、そして／またはこれらで少なくとも部分的にコーティングされ、そして／または含浸されている膨張可能なステント（ステントおよび生物学的薬剤の一種また二種以上は疾患によって狭さくしているかまたは閉塞している血管を修復するのに有用である）に関する。本発明はステントに特に適用し得るが、本発明の生物学的薬剤送達システムは、限定されるものではないが、例えばプロテーゼデバイスのような様々なタイプのインプラントと共に使用することができる。生物学的薬剤送達システムそれ自体はその他のインプラントの一種または二種以上の構成部材を形成することができるし、そして／または生物学的薬剤の一種また二種以上を特別な部位に送達するために、その他のタイプのインプラントの少なくとも一部分をコーティングおよび／または含浸することができる。さらに、生物学的薬剤送達システムは、生物学的薬剤を体腔、器官または生体の他の部分に送達するために、ステントおよび／またはその他のタイプのインプラントと共に使用することができるし、または別個の形態で使用することもできる。さらにまた、本発明は特にヒトでの使用に係わるものであるが、本発明は動物および幾つかの種の植物に使用することもできる。
【背景技術】
【０００２】
ステントの様々なタイプおよび構成、ステントの製造方法、およびこのようなステントの使用方法を例示する公知文献として次のものがある：［特許文献１］、［特許文献２］、［特許文献３］、［特許文献４］、［特許文献５］、［特許文献６］、［特許文献７］、［特許文献８］、［特許文献９］、［特許文献１０］、［特許文献１１］、［特許文献１２］、［特許文献１３］、［特許文献１４］、［特許文献１５］、及び［特許文献１６］。
ステントにコーティングすることのできる様々な生物学的薬剤を例示する公知文献として次のものがある。これらの開示された生物学的薬剤は、本発明で使用し得る生物学的薬剤の少数例にすぎないものである：［特許文献１７］、［特許文献１８］、［特許文献１９］、［特許文献２０］、［特許文献２１］、［特許文献２２］、［特許文献２３］、［特許文献２４］、［特許文献２５］、［特許文献２６］、［特許文献２７］、［特許文献２８］及び［特許文献２９］。
【０００３】
心臓疾患は今なお世界での最も一般的な病気である。管内血管内移植術、血管形成術の一つのタイプである管内血管内移植術は、通常の血管外科の可能な代替手段を示すことが実験により実証され、心臓疾患の治療に使用されている。管内血管内移植術は管状プロテーゼ移植片またはステントおよび血管系内部の送達を包含する。本文で定義したとおり、「移植片（インプラント）」（ｉｍｐｌａｎｔ）および「ステント」（ｓｔｅｎｔ）なる用語は互換的に使用される。この方法の通常の血管外科にまさる利点は、欠陥のある血管を外科的に露出、切開、摘出、交換またはバイパス形成する必要性が無くなることである。２億例を超える閉塞血管系に係る血管形成術または関連する手術が世界で実施されている。これらの血管形成術の約３０％は３０日以内に失敗に終わっている。これらの失敗例では典型的には手術を繰り返す必要がある。
【０００４】
数年前に、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｔｅｎｔにちなんで命名されたステントと呼ばれる製品が血管形成術に使用するために導入された。ステントは、血管形成術の失敗率を約１５％に低下させた。ステントは血管形成バルーンに取り付けられ、そして冠状狭さく部位で展開される膨張可能な金属管状デバイスである。バルーンは膨張され、ステントを膨張させて物理的に開口し、開口を生体通路に戻すものである。ステントは膨張した後、バルーンがすぼみ、除去され、そしてステントが永久的に配置されて開口された生体通路を保持する。第一世代の膨張可能なステントは、制御可能な半径方向の膨張を提供できなかった。［特許文献１］に開示されている改良されたステントは、制御されたステント膨張に伴う問題を克服した。しかしながら、先行技術のステントは、ステントの最終、膨張形状に対する制御をなおなし得ていなかった。例えば、特別なコイルばねタイプのステントの膨張は製法、材料および送達系によって予め定められている。コア体温にあたると膨張する感熱性材料から作られている自己膨張性管内ステントまたはプロテーゼの場合、膨張量は管内ステントの製作に使用された特別な合金の熱膨張性のよって予め定められる。従って、前述したタイプのステントが生体通路内の所望の位置でいったん膨張してしまうと、膨張したステントのサイズを増加させることができなかった。狭い生体通路の提案された膨張径が正しく定められていなと、ステントは、生体通路の内部表面に十分に接触して通路に確保されるように膨張できないか、そして／または生体通路を所望の径に膨張できない。［特許文献１］に記載のステントはこれらの過去のステントデザインに伴う問題を克服したものである。
【０００５】
［特許文献１］に基づくステントは現在血管形成術に使用されている。［特許文献１］に基づくステントを包含するステントは現在全ての血管形成術の約３０−６０％で使用されている。しかしながら、これらのステントは手術の失敗率に寄与する幾つかの欠点を有している。現在使用されているステントはＸ線透視ガイダンス操作では容易には目で見えない。目視が不十分である結果、ステント配置が妨げられる。結果として、挿入操作の間のステントの正確な配置を達成するのが難しかった。従って、ステントが不注意で生体通路中で誤ったまたは最適ではない位置に配置されてしまう。これらのステントはまた放射状に膨張した後縦軸には短くなり、これはそれらの意図された用途には望ましいものではない。ステントが短くなることにより、膨張中にステントが縦軸方向に移動することになり、これにより時にはステントが誤ったまたは最適ではない位置に完全に膨張してしまうことになる。［特許文献７］には、一つのステントデザインが提案されている。このステントはステントの側壁に六角形を包含し、これが理論的にはステントが膨張中にその縦の長さを保持することになる。このステントはまた外側に張り出している末端を包含している。しかしながら、実際のところ、このステントは［特許文献７］に記載のとおりには膨張しない。ステントの開口部の六角形の構造に因り、六角形の構造を形成している支柱が、支柱が膨張するときに、六角形の構造のリブを曲げ、座屈させ、または捩り、これによりステントの縦の長さが減縮することになる。支柱の曲がり、座屈または捩りは、支柱が極めて撓み易いかまたは曲がり易い材料から製作されていると、初めて回避できる。しかしながら、このような材料の使用はステントの強度に累を及ぼす。ステントはその縦の長さを保持しないだけではなく、複雑なステントデザインは製作が難しくかつ生体通路で均一に膨張するのも難しい。
【０００６】
［特許文献１４］（参照により本文に組み込まれる）に開示されている改良ステントはこれらの過去のステントの問題を克服している。この特許文献には、種々の技術（例えば、Ｘ線透視）により、挿入操作でのステントの可視性を改善して生体通路のステントの位置の正確さを改善するためにステントの様々な領域で一種または二種以上の物質でコーティングすることができる改良ステントが開示されている。この改良ステントはまたステントがその当初の縦の長さを膨張中に保持できる独特のデザインンを組み入れている。改良ステントはまた製作が一層容易であり、生体通路で実質的に均一に膨張する。
【０００７】
正確なステント配置の関して、改良されたステントは先行技術のステントの欠陥を克服しているが、ステントの挿入および／または膨張の間でのステントによる組織損傷に関してなお問題がある。先行技術のステントの両端は、粗い、とがったまたは鋭い表面を有している。これらの表面は、ステントが生体通路内部を移動するにつれて周囲の組織に対して刺激および／または損傷を生じる。このような周囲の組織に対する刺激または損傷は外科処置の過程で様々なタイプの合併症を生じる。これらの表面はまたステントの膨張中に周囲の組織に対して損傷を生じる。ステント膨張中に、先ずステントの中央が血管形成バルーンによって膨張する。ステントが膨張するにつれて、ステントの両端が互いの方向に移動する。この端の移動によって、ステント末端が周囲の組織に突き通りそして／または貫通する結果となる。さらにまた、ステントの末端部分が血管形成バルーンによって最終的に膨張するときに、組織の損傷が生じることがある。末端を張り出させたステントデザインもステントの挿入およびステントの膨張の間に組織に対して損傷を生じる。［特許文献１５］（参照により本文に組み込まれる）には、ステント挿入およびステント膨張の過程でのステントによる組織損傷を克服するか又は最小限とするステントデザインが含まれている。このステントは、ステントの末端部分についてまるくしたそして／またはなめらかにした縁を含んでいる。
【０００８】
ステントを生体通路に挿入した後、いくつかの問題が派生する。一つの問題は、先にステントで処置した生体通路がステント処置したセグメント内部で再び狭くなるかまたは閉鎖されてしまうステント内再狭窄として知られている。生体通路の再狭窄または閉鎖は、ステントにかかる生体通路によるそして／またはステントの開口部には入り込んでいる生体通路による収縮力によるステントの構造的な破壊に原因がある。その他の問題には、血管の狭窄および再狭窄が含まれる。血管の狭窄とは、何らの介入手段で予め処置されてなく、最終的には閉鎖され、それによって液生体通路が阻害されている血管セグメントと定義される。再狭窄は、ステントを含まない先に処置した血管セグメントが再び狭くなることである。これらの問題は両者共に、侵襲性血管形成、狭窄、または閉鎖で処置されていない生体通路の結果であり、生体通路の一部分でのステントの挿入からの生体通路の他の部分で血管の狭窄および再狭窄をきたすものである。血管の狭窄、再狭窄およびステント内再狭窄は、生体通路の早期閉鎖をもたらす生物学的要因によるものである。このような生物学的要因の一つはＰＤＧＦと称される血小板由来増殖因子である。ＰＤＧＦは平滑筋細胞の増殖を刺激し得る細胞間メッセンジャーである。平滑筋細胞は例えば動脈のような生体通路内を移動し、再狭窄反応を生じることが知られている。
【０００９】
血管の狭窄、再狭窄およびステント内再狭窄ステントに伴う問題は、一種または二種以上の薬物の使用によって著しく克服される。「コーティンされた管内移植片」なる発明の名称の［特許文献１３］（参照により本文に組み込まれる）には、ステント内再狭窄、血管の狭窄および／または再狭窄の発生を予防するためにステントの少なくとも一部分にコーティングされた薬物の使用が開示されている。薬物および／または薬物によるステントのコーティングの静脈内の使用はステント内再狭窄、血管の狭窄および／または再狭窄の発生を抑制または予防できるが、ステント挿入後の薬物の連続した必要性により、患者が長期間にわたって入院することが必要である。あるいはまた、ステント内再狭窄、血管の狭窄および／または再狭窄歯、ステント挿入処置後、また薬物の静脈内使用終了後そして／またはステントの薬物コーティングがステントから溶解されてしまった後何日かまたは何週かして生じることもある。ステントにコーティングされた薬物の使用が何件かの米国特許に開示されている。例えば、［特許文献２２］（参照により本文に組み込まれる）には、ステントでの使用のためのパクリタクセルまたはその類似体もしくは誘導体の使用が開示されている。［特許文献２３］及び［特許文献２４］（参照により本文に組み込まれる）には、ステントでの使用のためのタキソールまたは水溶性タキソール誘導体；サイトカラシンその類似体；またはその他のタイプの細胞骨格阻害剤の使用が開示されている。何件かの米国特許には、ステントの表面に様々の薬物を結合させるためのポリマーの使用が開示されている。これらのポリマーの幾つかが［特許文献１９］および［特許文献２１］（参照により本文に組み込まれる）に開示されている。［特許文献１８］（参照により本文に組み込まれる）には、一定時間にわたり薬物を体内に送達するのを制御するように薬物と混合したポリマーの数種のコーティングの適用方法が開示されている。ステントをコーティングする方法は、ステントを製造するための費用、複雑さ、および時間を著しく増大する一連の工程を含んでいる。
【００１０】
【特許文献１】
米国特許第４，７３３，６６５号
【特許文献２】
米国特許第４，７３９，７６２号
【特許文献３】
米国特許第５，１９５，９８４号
【特許文献４】
米国特許第５，７２５，５７２号
【特許文献５】
米国特許第５，７３５，８７１号
【特許文献６】
米国特許第５，７５５，７８１号
【特許文献７】
米国特許第５，８５３，４１９号
【特許文献８】
米国特許第５，８６１，０２７号
【特許文献９】
米国特許第６，００７，５７３号
【特許文献１０】
米国特許第６，０５９，８１０号
【特許文献１１】
米国特許第６，０９９，５６１号
【特許文献１２】
米国特許第６，２００，３３７号
【特許文献１３】
米国特許第６，２０６，９１６号
【特許文献１４】
米国特許出願第０９／２７３，７３６号                    （１９９９年３月２２日出願）
【特許文献１５】
米国特許出願第０９／７７１，０７３号                    （２００１年１月２９日出願）
【特許文献１６】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／５６６６３号、
【特許文献１７】
米国特許第５，１０２，４１７号
【特許文献１８】
米国特許第５，４６４，６５０号
【特許文献１９】
米国特許第５，５７８，０７５号
【特許文献２０】
米国特許第５，６１６，６０８号
【特許文献２１】
米国特許第５，６７９，４００号
【特許文献２２】
米国特許第５，７１６，９８１号
【特許文献２３】
米国特許第５，７３３，９２５号
【特許文献２４】
米国特許第５，９８１，５６８号
【特許文献２５】
米国特許第６，２０６，９１６号
【特許文献２６】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９０／１３３３２号
【特許文献２７】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１２７７９号
【特許文献２８】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／５６６６３号
【特許文献２９】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／１７５７７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在のステント技術に鑑み、改良された処置の成功率を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＸ線透視で一層高い可視性を有し、その元の予備膨張された構成からその膨張された構成へのその縦寸法を保持し、ステントの挿入および膨脹の間の組織への損傷を最小限とし、ステントを生体通路中に挿入した後も長い間ステント内再狭窄、血管の狭窄および／または再狭窄を抑制または防止し、そして簡便であって、製造の原価効率がよいステントが必要とされまた要望されてもいる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ステントに係わる現時点の必要性および要望を満たすようにデザインされた改良された膨脹可能なステントに関する。本発明は第一および第二末端および第一末端と第二末端との間に位置する壁表面を包含する本体部材（ｂｏｄｙ  ｍｅｍｂｅｒ）を有するステントに関する。壁表面は典型的には多数の交差している細長い部材により形成され、そして細長い部材の少なくとも幾つかは典型的には本体部材の第一および第二末端に対して中間の個所で相互に交差している。あるいはまた、またはさらには、壁表面は一つまたは二つ以上のスロットを包含している。本体部材は第一の横断面領域（本体部材の生体通路への送達を可能にする）および第二の膨脹した横断面領域を有している。本文で定義されている通り、「生体通路」（ｂｏｄｙ  ｐａｓｓａｇｅｗａｙ）なる用語は、ヒト、動物および植物を包含する生きている生物中のいずれの通路または腔を意味する。動物またはヒトの「生体通路」には、限定されるものではないが、胆管、細気管支、血管、食道、気管、尿道、腸管、リンパ管、鼻通路などを包含する。ステントと組み合わせて使用するときの本発明は、特に血管での使用に適用可能であり、以下これについて特に記載する。ステント生体部材の膨張は種々の方法で達成される。典型的には、本体部材は、本体部材の内部領域から少なくとも部分的に適用される半径方向に、外側に伸長する力によりその第二の横断面領域の方に膨張される。あるいはまたまたはさらには、本体部材は、熱にさらすと膨張する感熱性材料を含むことができる。第二の横断面領域は固定されていてもよいしまたは変わり得るものであってよい。第二の横断面領域が変わり得るものであるときは、第二の横断面領域は典型的には本体部材に適用される半径方向に、外側に伸長する力の量に左右される。一般には、本体部材は、本体部材の元の長さを保持しながら、生体通路の少なくとも一部分を膨張させるように膨張される。一つの特別な本体部材デザインでは、本体部材の第一の横断面形状が、実質的に管状の本体部材を形成するように実質的に均一な円形である。しかしながら、本体部材は、限定されるものではないが、例えば楕円形、卵形、多角形、台形などのようなその他の横断面形状を有していてもよい。明らかな通り、本体部材の横断面形状は第一および／または第二横断面形状において均一または不均一であってよい。さらには、二つ以上の本体部材がステントに含まれているときは、本体部材は全て実質的に同じサイズおよび形状を有しているかまたは本体部材の一つまたは二つ以上がその他の本体部材の一つまたは二つ以上とは異なったサイズおよび／または形状を有していてよい。
【００１３】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、ステントが細長い部材が線材である多数の細長い部材を含んでいることである。一つの実施態様では、細長い部材は、多数の線材が相互に交差している場合、二つ以上の線材が相互に確保されている多数の線材を含んでいる。二つ以上の線材は、限定されるものではないが、例えば溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、線材との融解などのような様々の技術により、一緒に連結することができる。別の実施態様では、本体部材は少なくとも部分的には金網配置の形態である。金網配置はステントとして利用することができる。金網配置は生体通路内部で第二の直径に膨張されるようにデザインされている。この第二の膨張された直径は変化可能であり、本体部材の所望の膨張された内径によって決定され、これにより膨張された金網配置は生体通路内部の所望の位置から移動しないで、ステントの膨張が生体通路の破損を生じない。さらに他の実施態様では、多数の線材がステントの本体に多数の多角形状の領域を形成している。一つの特定のデザインでは、多角形領域がステントの本体の縦軸に沿って整列されている。別の特定のデザインでは、ステントの本体はステント本体の縦軸および横軸の沿って整列されている多数の多角形領域を含んでいる。この特定のデザインの一つの特徴では、ステント本体の縦軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に実質的に同じに配向されていて、ステント本体の横軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に異なって配向されている。この特定のデザインの一例では、同じ縦軸に沿って整列されている多角形領域は同じ縦軸に位置している頂部を有し、同じ縦軸に位置している底部を有している。さらには、同じ横軸に位置している多角形領域は同じ横軸に位置していない側面を有している。しかしながら、交互の多角形領域は実質的に相互に実質的に平行している側面を有している。さらに別の特定のデザインでは、少なくとも一つの生体部材の側壁は本体部材の周辺の表面のまわりに同数の多角形領域を含んでいる。さらに別の実施態様では、多角形形状は膨張するとステントの本体の元の縦の長さを保持している。この実施態様の一つの特徴では、多数の多角形形状は実質的に平行四辺形形状を有している。この実施態様の別の特徴では、本体部材は本体部材の縦長さに沿って約２−１５、典型的には約２−１０、さらに典型的には約２−８の多角形形状を含んでいる。しかしながら、本体部材の形状および／またはサイズに基づいてさらに多くの多角形形状を使用することができる。
【００１４】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、細長い部材の一つまたは二つ以上の細長い部材が細い棒である細長い部材を多数含んでいることである。一つの実施態様では、細長い部材は多数の細い棒を含み、ここで細い棒の一つまたは二つ以上が、多数の棒が互いに交差している場合、相互に確保されている。二つ以上の細い棒は、限定されるものではないが、例えば溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、細い棒との融解などのような様々の技術により、一緒に連結することができる。さらに別の実施態様では、多角形領域がステントの本体の縦軸に沿って整列されている。別の特定のデザインでは、ステントの本体はステント本体の縦軸および横軸の沿って整列されている多数の多角形領域を含んでいる。この特定のデザインの一つの特徴では、ステント本体の縦軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に実質的に同じに配向されていて、ステント本体の横軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に異なって配向されている。この特定のデザインの一例では、同じ縦軸に沿って整列されている多角形領域は同じ縦軸に位置している頂部を有し、同じ縦軸に位置している底部を有している。さらには、同じ横軸に位置している多角形領域は同じ横軸に位置していない側面を有している。しかしながら、交互の多角形領域は実質的に相互に実質的に平行している側面を有している。さらに別の特定のデザインでは、少なくとも一つの本体部材の側壁は本体部材の周辺の表面のまわりに同数の多角形領域を含んでいる。さらに別の実施態様では、多角形形状は膨張するとステントの本体の元の縦の長さを保持している。この実施態様の一つの特徴では、多数の多角形形状は実質的に平行四辺形形状を有している。この実施態様の別の特徴では、生体部材は生体部材の縦長さに沿って約２−１５、典型的には約２−１０、さらに典型的には約２−８の多角形形状を含んでいる。しかしながら、本体部材の形状および／またはサイズに基づいてさらに多くの多角形形状を使用することができる。
【００１５】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、ステントの少なくとも一つの本体部材の側壁が、少なくとも一つの多角形形状を形成するように配列されている多数の細長い部材を含んでいることである。一つの実施態様では、多角形形状は膨張するとステントの本体の元の縦の長さを保持している。この実施態様の一つの特徴では、多数の多角形形状は実質的に平行四辺形形状を有している。この実施態様の別の特徴では、ステントの本体部材が平らな材料片から形成されている。平らな材料の表面には、多数の多角形形状領域が形成されている。平らな材料を巻くかまたは他に成形し、そして平らな材料の側端を一緒に連結してステントを形成する。平らな材料の側端は、限定されるものではないが、例えば溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、端の融解などのような様々の技術により、一緒に連結することができる。平らな材料の多角形領域は、限定されるものではないが、例えば機械的切削、レーザ−切削、エッチング、成型、打ち抜きなどのような様々の技術により、形成することもできる。一つの特定のデザインでは、多角形領域がステントの本体の縦軸に沿って整列されている。別の特定のデザインでは、平らな材料は平らな材料の縦軸および横軸の沿って整列されている多数の多角形領域を含んでいる。この特定のデザインの一つの特徴では、平らな材料の縦軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に実質的に同じに配向されていて、横軸に沿って整列された多数の多角形領域は相互に異なって配向されている。この特定のデザインの一例では、同じ縦軸に沿って整列されている多角形領域は同じ縦軸に位置している頂部を有し、同じ縦軸に位置している底部を有している。さらには、同じ横軸に位置している多角形領域は同じ横軸に位置していない側面を有している。しかしながら、交互の多角形領域は実質的に相互に実質的に平行している側面を有している。さらに別の特定のデザインでは、少なくとも一つの生体部材の側壁は本体部材の周辺の表面のまわりに同数の多角形領域を含んでいる。さらに別の実施態様では、多角形形状は膨張するとステントの本体の元の縦の長さを保持している。この実施態様の一つの特徴では、多数の多角形形状は実質的に平行四辺形形状を有している。この実施態様の別の特徴では、生体部材は生体部材の縦長さに沿って約２−１５、典型的には約２−１０、さらに典型的には約２−８の多角形形状を含んでいる。しかしながら、本体部材の形状および／またはサイズに基づいてさらに多くの多角形形状を使用することができる。
【００１６】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、ステントの少なくとも一つの本体部材の側壁が少なくとも一つのセットのスロットを含んでいることである。一つの実施態様では、一つまたは二つ以上のスロットのセットが膨張すると本体部材の元の縦の長さを保持している。この実施態様の一つの特徴では、ステントの本体部材が実質的に平らな材料の単独片から形成されている。平らな材料の表面には、多数のスロットが形成されている。平らな材料を巻くかまたは他に成形し、そして平らな材料の側端を一緒に連結してステントを形成する。平らな材料の側端は、限定されるものではないが、例えば溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、端の融解などのような様々の技術により、一緒に連結することができる。平らな材料の多角形領域は、限定されるものではないが、例えば機械的切削、レーザ−切削、エッチング、成型、打ち抜きなどのような様々の技術により、形成することもできる。別の実施態様では、少なくとも一つのセットのスロットは生体部材が膨張するときに実質的にＶ−形状を形成する。この実施態様の一つの特徴では、本体部分は多数のＶ−形状を包含する。この特徴の一つの特定のデザインでは、多数のＶ−形状が生体部材の側壁の縦軸に沿って整列され、そして相互に部分的に積み重ねられた位置に配置されている。一般的には、本体部材はＶ−形状の各セットで約２−２０、典型的には約２−１０、さらに典型的には約２−５個のＶ−形状を含んでいる。しかしながら、本体部材の形状および／またはサイズに基づいてさらに多くのＶ−形状を使用することができる。この特徴の別の特定のデザインでは、多数のＶ−形状が本体部材の側壁の縦軸に沿って整列されている。この特徴のさらに別の特定のデザインでは、少なくとも多数のＶ−形状が実質的に同等な間隔を空けている。別の特定のデザインでは、同数のＶ−形状が本体部材の側壁の横軸に沿って整列されている。この特徴のさらに別の特定のデザインでは、本体部材が未膨張の場合、少なくとも多数のＶ−形状が実質的に同じ角度を有している。この特徴のさらにまた別の特定のデザインでは、本体部材が未膨張の場合、Ｖ−形状が形成する角度は０−９０゜、典型的には約１０−７５゜、さらに典型的には約１５−６０゜、なおさらに典型的には約１５−４５゜である。この特徴のさらに特定のデザインでは、多数のスロットが、生体部材が未膨張の場合、スロットの巾寸法よりも少なくとも約２倍の大きさ、典型的には少なくとも約３倍の大きさ、さらに典型的には少なくとも約５倍の大きさ、なおさらに典型的には少なくとも約１０倍の大きさ、そしてなお一層さらに典型的には少なくとも約１５倍の大きさの長さ寸法を有している。さらにまたその上の特定のデザインでは、Ｖ−形状の一セットでの多数のＶ−形状は相互に同一方向に配向され、そして一つのＶ−形状の底面が、隣接するＶ−形状の底面から、Ｖ−形状スロットの脚の長さの少なくとも約１５％、典型的にはＶ−形状スロットの脚の長さを形成するスロットの約１５−８０％、典型的にはＶ−形状スロットの脚の長さの約２０−６０％、なおさらに典型的にはＶ−形状スロットの脚の長さのやく３０−５０％であるような距離に位置している。別の特定のデザインでは、Ｖ−形状を形成するスロットの少なくとも多数は相互に交差していない。一つのデザインでは、Ｖ−形状を形成するスロットはいずれもが全く相互に交差していない。
【００１７】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、本体部材がその壁表面伸し苦なくとも一部分にコーティングされ、そして／または含浸されている生体親和性コーティングを有していることである。生体親和性コーティングはステントの炎症、感染、刺激及び／又は拒絶反応を低減させるのに使用することができる。一つの実施態様では、生体親和性コーティングは、限定されるものではないが、金属コーティングを包含する。この実施態様の一つの特徴では、金属コーティングはステントの少なくとも一部分にめっきされる。この実施態様の別の特徴では、金属コーティングは、限定されるものではないが、金、白金、チタン、ニッケル、スズまたはこれらの組み合わせを包含している。別の実施態様では、生体親和性コーティングは、限定されるものではないが、ポリマーおよび／またはコポリマーコーティングを包含する。この実施態様の一つの特徴では、ポリマーおよび／またはコポリマーコーティングは、限定されるものではないが、ペンタフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）及びその誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレートーコーバレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コトリメチレンンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテルーエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、脂肪族ポリカーボネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンングリコール、ポリ（プロピレオキシド）、ポリアクリルミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（Ｎ−ビニルー２−ピロリジン）、ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、セルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース）、コラーゲン、カラゲニン、アルギネート、デンプン、デキストリン、ゲラチン、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（ホスパザゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（ラクチドーコーグリコリド）、ポリ（グリコリドーコートリメチレンンカーボネート）、ポリ（グリコリドーコーカプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリケトン、ポリエステルエラストマー、ポリエーテルエラストマー、ポリエーテルアミドエラストマー、ポリアクリレートーベースエラストマー、ポリエチレン、および／またはポリプロピレンを包含している。なお別の実施態様では、生体親和性コーティングは、限定されるものではないが、生きている細胞を包含する。
【００１８】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、ステントは膨張すると実質的にその元の縦長さを維持していることである。一つの実施態様では、ステントの膨張を通じてステントは膨張すると実質的にその元の縦長さを維持していることである。
【００１９】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、横断曲げおよび可撓性を曲げ平面に対して可能とする少なくとも一つのコネクターにより一緒に連結されている少なくとも二つの生体部材を包含していることである。一つの実施態様では、コネクター部材は実質的にＶ−形状またはＶ−形状部材である。別の実施態様では、二つの生体部材は多数のコネクターにより一緒に連結されている。この実施態様の一つの特徴では、二つ以上のコネクターは相互に実質的に同等な距離で間隔が空けられている。この実施態様の別の特徴では、二つ以上のコネクターは相互に実質的に対称的に配向されている。この実施態様のさらに別の特徴では、少なくとも三つのコネクターが二つの生体部材を一緒に連結し、典型的には約３−２０のコネクターが二つの生体部材を一緒に連結し、そしてさらに典型的には約３−１０のコネクターが二つの生体部材を一緒に連結している。さらに他の実施態様では、コネクターのサイズはステントの適切な膨張を阻害しないように限定されている。この実施態様の一つの特徴では、実質的にＶ−形状またはＶ−形状部材は，未膨張のステントでの多角形の最高の高さの約５倍未満、典型的には未膨張のステントでの多角形の最高の高さの約３倍未満、さらに典型的には未膨張のステントでの多角形の最高の高さの約２倍未満、さらに一層典型的には未膨張のステントでの多角形の最高の高さの約１．７倍未満、そしてなおさらに典型的には未膨張のステントでの多角形の最高の高さの約１．３倍未満である高さを有している。この実施態様の別の特徴では、実質的にＶ−形状またはＶ−形状部材は，未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約１．５倍未満、典型的には未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約１．０倍未満、さらに典型的には未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約０．７５倍未満、さらに一層典型的には未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約０．６５倍未満、そしてなおさらに典型的には未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約０．５倍未満，そして一層典型的には未膨張のステントでのＶ−形状の最高の巾の約０．４倍未満である高さを有している。
【００２０】
本発明の別のおよび／または代わりの特徴は、本体部材が、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＸ線透視下で目に見える材料で作られていて、そして／または包含していることである。可視性を増大する材料は、限定されるものではないが、金属、ポリマーおよび／またはコポリマーを包含する。一つの実施態様では、可視性を増大する材料はステントの少なくとも一部分の表面にめっき、取り付け、溶接および／またはろう着により接着される。別の実施態様では、可視性を増大する材料は、主に生体通路の内部管腔表面と接触するようにステントに確保されている。例えば、ステントを血管に挿入するとき、可視性を増大する材料は主として血管の内部管腔表面と接触し、ステント破損率を促進する血液由来の成分とは接触しない。この実施態様の一つの特徴では、可視性を増大する材料は本体部材の少なくとも一端、典型的には両端に少なくとも部分的に位置している。このような本体部材上の材料の配置は本体部材の端の位置および全体としてステントの位置を定める助けとなり、破損率を低減させるようにステントの厳密な配置を増進する。この実施態様の別の特徴では、可視性を増大する材料は、ステントのコネクター部材で生体部材の外側表面に少なくとも部分的に位置している。この材料の位置は、破損率を低減させるように、高いくねりの領域のまわりでのステントの厳密な配置を増進させる。さらに別の実施態様では、可視性を増大する材料は金を包含している。この実施態様の一つの特徴では、金はステントの少なくとも一部分にめっきされている。
【００２１】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントが標準的操作で挿入、膨張させることができることにある。従って、ステントは生体通路内部で所望の位置に位置されるまで生体通路に挿入することができる。次いで、ステントは、所望の位置で生体通路が膨張するまで、生体通路と接触して外側に放射状に膨張させることができ、これによってスラントは生体通路を崩壊から阻止または防止する。一つの実施態様では、ステントは血管形成バルーンにより少なくとも部分的に膨張される。
【００２２】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントが生体通路中に挿入され、そして／または生体通路で膨張するにつれて、生体腔への損傷を最小限としそして／または防止する丸い、滑らかなおよび／または鈍い表面を含んでいることである。変形末端表面は、ステントが生体通路に位置しそして／またはその中で膨張するにつれて、組織の切断および／または貫通を低減させるようにデザインされている。典型的には、生体通路への挿入点からの通路および生体通路出のステントの最終位置は真っすぐではない。結果として、ステントは生体通路中で織り合わされて生体通路の最終位置に到達される。このステントの織り合わせは、ステントが生体通路中を移動するにつれて、生体通路でステントの前端、後端および／または側壁が組織を切断、かき取りまたは他に損傷させることになる。表面を丸める、滑らかにするおよび／または鈍くすることは、組織の起こり得る損傷を顕著に低減する。生体通路での組織に対する損傷はステントの膨張中でも起こり得る。表面を丸める、滑らかにするおよび／または鈍くすることは同様にステントの膨張中の組織の起こり得る損傷を顕著に低減する。一つの実施態様では、表面を丸める、滑らかにするおよび／または鈍くすることは、多くの様々な操作で達成される。これらの操作の幾つかは、限定されるものではないが、表面のバフ磨き、研削仕上げおよび／またはサンダー仕上げを包含している。別の実施態様では、ステントの表面は金属または化合物の一種または二種以上でステントをコーティングしそして／または含浸させることにより滑らかにされる。この実施態様の一つの特徴では、ステントの少なくとも一部分を、ポリマーおよび／またはコポリマーでステントをコーティングしそして／または含浸させて、ステントの鋭い、粗いそして／またはとがった表面を除去する。
【００２３】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントが再狭窄、血管狭窄および／またはステント内再狭窄を抑制および／または予防する血管活性剤の一種または二種以上で少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されていることである。一つの実施態様では、血管活性剤の少なくとも一種が組織収縮および／または膨張ニ影響を与えるかまたは改変して再狭窄、血管狭窄および／またはステント内再狭窄を抑制および／または低減する。先行技術の物質はステントにコーティングされてステントの使用に関連する問題の一つまたは二つ以上を処理していた。これらの物質には、なかんずく、アスピリン、ヘパリン、コルヒチンおよびデキサメサゾンが包含されている。これらの物質は血小板を不活性化し、細胞分裂を停止させ、細胞接着を防止するのに使用されている。これらの物質に使用に関連する問題は様々の効果を有している。ヘパリンは臨床効果を発揮するのには十分なほど強力ではない。コルヒチンは周囲の領域で細胞を死滅させ、実際には問題を広げてしまうことがしられている。デキザメサゾンは所望の再狭窄防止を提供しなかった。本文で定義のとおり、「血管活性剤］（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）なる用語は、アスピリン、コルヒチン、デキサメサゾンまたヘパリン以外の物質と定義される。血管活性剤は生体通路での再狭窄、血管狭窄および／またはステント内再狭窄を抑制、低減および／または予防するのに処方される。明らかなとおり、血管活性剤は独立してまたは「第二の血管活性剤」（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて使用することができる。一つの実施態様では、第二の血管活性剤は、限定されるものではないが、血栓症を抑制、低減および／または予防する薬剤を包含する。このような薬剤には、限定されるものではないが、抗血栓性化合物、抗血小板化合物および／または抗血液凝固化合物が包含される。さらに、「第二の血管活性剤」には、限定されるものではないが、代謝阻害剤、抗新生物剤、増殖阻害剤、細胞毒性化合物、抗血小板剤、抗血液凝固剤、フィブリン溶解剤、血栓阻害剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、放射性同位元素および／または抗腫瘍剤が包含される。さらには、「第二の血管活性剤」には、限定されるものではないが、ＤＮＡ，プラスミドＤＮＡ，ＲＮＡ，プラスミドＲＮＡ，ＡＣＥ阻害剤、増殖因子、コレステロール低下剤、血管拡張剤、オリゴヌクレオチド、及び／又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが包含される。使用し得る特定の第二の血管活性剤には、限定されるものではないが、アスピリン、コルヒチン、ヘパリン、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、ベータメタゾン）、ヒルジン、トコフェロール、アンギオペプチン、Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒｏＡｒｇクロロメチルケトン、および／またはこれらの化合物の誘導体が包含される。これまでのところ出願人は少なくとも一種の血管活性剤と少なくとも一種の第二の血管活性剤との組み合わせでコーティングおよび／または含浸されたステントを承知していない。さらには、出願人は少なくとも二種以上の第二の血管活性剤の組み合わせでコーティングおよび／または含浸されたステントを承知して��ない。先行技術の単独の第二の血管活性剤の使用は、ステント内再狭窄、血管狭窄および／または再狭窄に関連する問題を解決しなかったけれども、ステントにコーティングおよび／または含浸されたこれらの化合物の二種以上の組み合わせは一層良い結果をもたらすことができる。本発明の範囲には、ステントを二種以上の第二の血管活性剤それら自体でまたは血管活性剤の一種または二種以上の組み合わせで少なくとも部分的にコーティングおよび／または含浸する思想を包含するものである。この実施態様の一つの特徴では、血管活性剤は、生体通路でＰＤＧＦ活性を少なくとも部分的に阻害する化合物を包含している。ステントを生体通路に挿入した後、ステントは生体通路で若干の刺激を誘起することがある。生物学的因子、ＰＤＧＦはこの刺激により転化し、凝血成分を活性化する。これらの成分はステント領域または隣接領域で凝血を生じる。この凝血は生体通路を狭くし、最終的には閉鎖してしまう。ステントにコーティングおよび／または含浸された物質の少なくとも一種または二種以上を処方して、ＰＤＧＦの活性を不活性化しそして／または阻害し、これによってステント内再狭窄、血管狭窄および／または再狭窄の発生を低減させる。
この実施態様の別の特徴では、生体通路でのＰＤＧＦ活性を阻害するためにステントにコーティングおよび／または含浸された血管活性剤の少なくとも一つはトリアゾロピリミジン（Ｔｒａｐｉｄｉｌ）を包含する。ステントを生体通路に挿入したとき、生体通路の組織に対して何らかの損傷を生じることがある。例えば、損傷を受けた内皮は結合組織を血小板凝集にさらし、そしてＰＤＧＦの局所的放出にさらす。数多くの動物モデルでは、この損傷を受けた内皮の血管壁への血小板の接着がすぐに平滑筋細胞の増殖および移動の引き金となることが判った。血小板がＰＤＧＦの源であると、内皮細胞、マクロファージおよび平滑筋細胞もまた血管外傷に伴うＰＤＧＦの源であることが今や実証された。血小板凝集に対するＴｒａｐｉｄｉｌの効果はトロンボキサンＡ２の合成阻害およびトロンボキサンＡ２受容体の部分的阻止と連結している。ＴｒａｐｉｄｉｌはトロンボキサンＡ２とプロスタサイクリンとの間の正確ではないバランスを正常化することができる。トロンボキサンＡ２は血小板凝集の強力な誘導物質である。トロンボキサンＡ２はまた平滑筋または管の収縮を果たし、動脈内膜細胞の増殖を刺激する。プロスタサイクリンは血小板凝集を阻害し、血管拡張特性を有している。Ｔｒａｐｉｄｉｌも抗血栓作用を有し、適度な効果しか有していないアスピリンおよびジピリダモールと比較して、動静脈導管の創生により誘起される血栓症を顕著に低減させる。Ｔｒａｐｉｄｉｌは、虚血性心疾患の患者で、例えば血管拡張、アンギーナの減少およびＨＤＬレベルの増加のようなその他の望ましい特性を示す。Ｔｒａｐｉｄｉｌは再狭窄を有効に阻害する。Ｔｒａｐｉｄｉｌはまた処置の２時間目に始まる臨床効果を発揮する親和性を有している。Ｔｒａｐｉｄｉｌによる処置の第一日での血小板阻害は３０日を通して持続する。多機能アプローチの原理は、合併症が相当に低減することと関連して血管形成およびステントの成功が増大することを包含し（限定されるものではないが）、冠心臓疾患を有する患者の治療に大規模にこの技術を使用することを促進する。再狭窄は血管形成およびステントの組み合わせの長期にわたる利益に対する最も重要な限定の一つである。再狭窄のメカニズムの介入を目的とする薬理学的アプローチは血管再生処置の機械的アプローチを補助することが必要とされる。再狭窄の予防のために様々なアプローチが提案されている。限定されるものではないが、ステントにより冒されている領域に局所的に送達される薬物例えばＴｒａｐｉｄｉｌの使用がこの要望を充足している。明らかなとおり、Ｔｒａｐｉｄｉｌはその他の血管活性剤の一種または二種以上と組み合わせてそして／または二次血管活性剤の一種または二種以上と組み合わせて使用することができる。ステントにコーティングおよび／または含浸されたＴｒａｐｉｄｉｌの量をステントの意図された使用および／またはステントのサイズに基づいて変化させることができる。一つの実施態様では、ステントは少なくとも約２００ｍｇまでのＴｒａｐｉｄｉｌを包含している。この実施態様の一つの特徴では、ステントは少なくとも約１μｇのＴｒａｐｉｄｉｌを包含している。この実施態様の別の特徴では、ステントは���なくとも約１０μｇー約５０ｍｇのＴｒａｐｉｄｉｌを包含している。この実施態様のさらに別の特徴では、ステントは約２０μｇー約１０ｍｇのＴｒａｐｉｄｉｌを包含している。
【００２４】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントが血管成長を促進する血管活性剤の一種または二種以上で少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されていることである。完全にまたは部分的に遮断された血管および完全にまたは部分的に遮断された血管のまわりの組織は完全にまたは部分的に遮断された血管中の血流が損なわれるために酸素欠乏となる。ステントが血管中に挿入されて血管中のさらに正常な血流が再確立されたときには、先に完全にまたは部分的に遮断された血管のまわりの領域は再び適度の酸素供給を受け始める。しかしながら、長期の酸素欠乏は、血管および周辺の組織を、このような損傷された組織を自然に修復するのに実質的な時間が必要な程度に、損傷させる。さらには、先に完全にまたは部分的に遮断された血管がより弱くなる可能性があり、結果として一旦正常な血液の流速が再確立されると血管にさらに損傷を生じる。これらの問題の多くは、血管成長を促進する血管活性剤の一種または二種以上でステントを少なくとも部分的にコーティングしそして／または含浸することにより処理することができる。ステントを少なくとも部分的にコーティングしそして／または含浸することのできる一つの非限定的血管成長促進因子は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である。ＧＭ−ＣＳＨは酸素欠乏環境中でも血管成長を刺激することが見いだされている。明らかなとおり、ＧＭ−ＣＳＦは血管活性剤の一種または二種以上と組み合わせてそして／または二次血管活性剤の一種または二種以上と組み合わせて使用することができる。ステントにコーティングされそして／または含浸されているＧＭ−ＣＳＦの量はステントの意図された用途および／またはステントのサイズに基づいて変わり得る。一つの実施態様では、ステントはＧＭ−ＣＳＦを約２００ｍｇまでを含んでいる。この実施態様の一つの特徴では、ステントはＧＭ−ＣＳＦを少なくとも約１μｇを含んでいる。この実施態様の別の特徴では、ステントはＧＭ−ＣＳＦを約１０μｇー約５０ｍｇを含んでいる。この実施態様のさらに別の特徴では、ステントはＧＭ−ＣＳＦを約２０μｇー約１０ｍｇを含んでいる。
【００２５】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、限定されるものではないが、Ｔｒａｐｉｄｉｌを包含する再狭窄、血管の狭窄および／またはステント内再狭窄を阻害および／または防止する血管活性剤を、血管形成バルーン（血管形成バルーン膜を通して血管活性剤の溶質を罹患部位に移動させる物理的能力を有する血管形成バルーンを通して、局所への送達に相当する。明らかなとおり、二次血管活性剤、限定されるものではないが、例えばＧＭ−ＣＳＦは、血管活性剤と組み合わせてあるいは血管活性剤の代替として送達することができる。この送達は流れ、緩やかな滲出送達またはボーラス注入の形態であり得る。送達は磁気、電気的または物理的配列で行われる。一つの実施態様では、血管活性剤および／または二次血管活性剤の送達は血管活性剤の溶質を罹患部位に流すことができる別個の生体通路を経て達成される。血管形成バルーンを通した送達は、血管活性剤および／または二次血管活性剤を再狭窄、血管の狭窄、ステント内再狭窄、血栓症などの部位、および／または血管の成長を促進する部位にも送達する。この実施態様の一つの特徴では、血管形成バルーンはスリットまたは開口部の一つまたは二つ以上を含み、そこでは血管活性剤および／または二次血管活性剤が流入、滲出またはその他に血管形成バルーンから流れ出て、生体通路に入る。一つまたは二つ以上のスリットまたは開口部は、血管活性剤および／または二次血管活性剤が、血管形成バルーンが膨張および非膨張状態であるときに、血管形成バルーンを出るようにデザインすることができる。一つの特別なデザインでは、血管形成バルーンが非膨張状態であるときに、血管形成バルーン中のスリットまたは開口部の一つまたは二つ以上が、血管活性剤および／または二次血管活性剤が生体通路に入るのを阻害または防止する。
【００２６】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、血管活性剤が再狭窄、血管の狭窄またはステント内再狭窄を阻害および／または低減することができ、そして／または血管成長を促進することができそして／または二次血管活性剤がステントの特定の領域を少なくとも部分的にコーティングしそして／または含浸しているかまたはステントを完全にコーティングしていることである。ステントのコーティングの厚さは均一でもまたは変化していてもよい。一般に、コーティングの厚さは、所望の効果を達成するのに必要な血管活性剤および／または二次血管活性剤の濃度ほど重要ではない。血管活性剤および／または二次血管活性剤の高濃度では、より薄いコーティングをすることができるし、また血管活性剤および／または二次血管活性剤のより低い濃度では、より厚いコーティングをすることができる。
【００２７】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、血管活性剤が再狭窄、血管の狭窄またはステント内再狭窄を阻害および／または低減することができ、そして／または血管成長を促進することができそして／または中間体化合物を使用することにより二次血管活性剤がステントに少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されていることである。典型的には、化合物は血管活性剤および／または二次血管活性剤に不利な作用を及ぼさないかまたは生体通路に問題または不利な反応を生じない合成生体親和性材料である。
【００２８】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントおよび／または移植片例えば、限定されるものではないが、プロテーゼデバイスが少なくとも部分的に生物学的薬剤の一種または二種以上でコーティングされそして／または含浸され、そして／または少なくとも部分的に包含していることである。本文で使用される「生物学的薬剤」（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）なる用語は、生物学的問題の一つまたはそれ以上を防止、阻害および／または処置するよう処方および／またはデザインされているいずれの物質、薬剤などと定義することができる：これらの問題には例えば限定されるものではないが、ウイルス、カビおよび／または細菌感染症；血管障害；消化器障害；生殖障害；リンパ障害；癌；移植片拒絶；疼痛；悪心；膨張；関節炎；骨障害；臓器不全；免疫疾患；コレステロール問題；血液疾患；肺疾患および／または障害；心臓疾患および／または障害；脳疾患および／または障害；神経系疾患および／または障害；腎臓疾患および／または障害；潰瘍；肝臓疾患および／または障害；腸疾患および／または障害；胆嚢疾患および／または障害；膵臓疾患および／または障害；心理学的疾患および／または障害；呼吸障害；腺障害；皮膚疾患；聴力障害；口腔障害；鼻腔障害；眼障害；疲労；遺伝的障害；火傷；瘢痕；外傷；体重障害；嗜癖障害；毛髪損失；痙攣；筋収縮；組織修復などがある。「生物学的薬剤」なる用語はそれ自体で血管活性剤および二次血管活性剤を包含する。一つの実施態様では、「生物学的薬剤」なる用語は、上述した「血管活性剤」および「二次血管活性剤」を包含するものである。
【００２９】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、生物学的薬剤が少なくとも部分的に材料で封入されていることである。一つの実施態様では、生物学的薬剤が再狭窄、血管の狭窄またはステント内再狭窄を阻害および／または低減する一種または二種以上の血管活性剤および／または一種または二種以上の二次血管活性剤を包含している。別の実施態様では、生物学的薬剤が少なくとも部分的に生分解性ポリマーおよび／またはコポリマーに封入されている。この実施態様の一つの特徴では、ポリマーおよび／またはコポリマー少なくとも部分的に脂肪族ポリエステル化合物例えば、限定されるものではないが、ＰＬＡ（即ち、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）および／またはＰＬＧＡ（即ち、ポリ（ラクチドーコーグリコシド））から処方される。さらに他の実施態様では、ポリマーおよび／またはコポリマーの分解速度は主として以下のものの関数である：１）ポリマーおよび／またはコポリマーの透水性および溶解性、２）ポリマーおよび／またはコポリマーの科学的組成、３）ポリマーおよび／またはコポリマーの加水分解メカニズム、４）ポリマーおよび／またはコポリマーに封入される生物学的薬剤、５）ポリマーおよび／またはコポリマーのサイズ、形状および表面容積、６）ポリマーおよび／またはコポリマーの多孔度、および／または７）ポリマーおよび／またはコポリマーの分子量。明らかなとおり、その他の要素もポリマーおよび／またはコポリマーの分解速度に影響を及ぼすことがある。ポリマーおよび／またはコポリマーの分解速度は特定の時間中の生物学的薬剤の生体通路または生体の他の部分への生物学的薬剤の放出量を制御する。明らかなとおり、生物学的薬剤はヒトまたは動物による経口摂取のための丸剤、カプセル剤などに形成することができる。少なくとも部分的に生物学的薬剤を封入しているポリマーおよび／またはコポリマーの分解速度は、時間にわたる生物学的薬剤の生体通路または生体の他の部分への生物学的薬剤の放出量を制御する。生物学的薬剤は少なくとも部分的に異なったポリマーおよび／またはコポリマーのコーティング厚さ、異なった数のコーティング層および／または異なったポリマーおよび／またはコポリマーで封入されて、少なくとも部分的に封入された一つの生物学的薬剤が生体通路または生体の他の部分へ時間をかけて放出される時間を、少なくとも部分的に封入された別の生物学的薬剤と比べて、改変することができる。あるいはまた、またはさらには、一種または二種以上の少なくとも部分的に封入された生物学的薬剤を生分解性カプセルおよび／またはコーティングに少なくとも部分的に封入することができ、これらの生分解性カプセルおよび／またはコーティングは少なくとも部分的に封入された生物学的薬剤の一種または二種以上の生体通路または生体の他の部分中の体液に対する暴露を遅延させるものである。さらに明らかなとおり、少なくとも部分的に封入された生物学的薬剤は、以下のような経口導入以外の手段によってヒトまたは動物中に導入することができる：例えば、限定されるものではないが、注射、局所適用、静脈内、点眼剤、点鼻スプレー、外科挿入物、坐剤、動脈内、眼内、鼻内、皮内、舌下、嚢内、鞘内、腹腔内、頭蓋内。筋肉内、皮下、特別な部位に直接など。この実施態様の別の特徴では、ポリマーおよび／またはコポリマーは、例えば限定されるものではないが、球形、立方体形、円筒形、角錐形などのような形状の一つまたは二つ以上に形成されている。
【００３０】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントおよび／または移植片(インンプラント)が生物学的薬剤の一種または二種以上を包含するポリマーおよび／またはコポリマーの一種または二種以上で少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されていることである。一つの実施態様では、少なくとも一つの生物学的薬剤がコーティング化合物と組合わされ、ステントまたはその他の移植片に少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されている。この実施態様の一つの特徴では、少なくとも一つの生物学的薬剤がステントまたはその他の移植片に、コーティング化合物が少なくとも部分的に適用される前に、コーティング化合物と混合される。この実施態様の別の特徴では、少なくとも一つの生物学的薬剤が先ずステントまたはその他の移植片の少なくとも一部分に適用され、そしてコーティング化合物が生物学的薬剤の一種または二種以上に適用される。この実施態様のさらに別の特徴では、コーティング化合物が先ずステントまたはその他の移植片の少なくとも一部分に適用され、そして少なくとも一つの生物学的薬剤がコーティング化合物に少なくとも部分的にコーティングされる。明らかなとおり、ステントまたはその他の移植片は、生物学的薬剤、コーティング化合物、コーティング化合物プラス生物学的薬剤のコーティング層の一種または二種以上で少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されている。さらにまた、コーティング組成物および／または厚さは同一または異なっていてもよい。さらに、ステントまたはその他の移植片にコーティングされる各コーティング中の生物学的薬剤の濃度および／またはタイプは同一または異なっていてもよい。一般には、ステントまたはその他の移植片の各コーティング中のコーティング厚さは約０．０８インチ未満、典型的には約０．０１インチ未満、さらに典型的には約０．００５インチ未満である。ステントまたはその他の移植片に対する特別なコーティング順序は一般には１）時間にわたる放出される特別な生物学的薬剤の量、２）時間にわたる生物学的薬剤の放出順序、３）生物学的薬剤の放出開始時間、４）生物学的薬剤の放出終了時間、および／または５）生物学的薬剤を放出すべき生体位置に左右される。明らかなとおり、その他の要素はステントまたはその他の移植片への特別のコーティング順序を規定する。コーティング化合物は、生体通路または生体の他の部分へ放出される生物学的薬剤の一種または二種以上の時間および／または量を遅延および／または調整するように；そして／またはステントまたはその他の移植片への生物学的薬剤の一種または二種以上の結合を容易にするように処方される。コーティング化合物は生分解性化合物、非生分解性化合物または部分的生分解性化合物であってよい。コーティング化合物は生物学的薬剤の一種または二種以上との配合物を形成するかまたは生物学的薬剤の一種または二種以上について化学的に不活性出あるように処方することができる。
【００３１】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、ステントおよび／または移植片が生物学的薬剤の一種または二種以上を包含する材料で少なくとも部分的に形成されていることである。  一つの実施態様では、生物学的薬剤の一種または二種以上が、生体通路または生体のその他の部分への生物学的薬剤の一種または二種以上の放出、放出の制御および／または放出の遅延を防止するように少なくとも部分的にステントおよび／または移植片に埋封されている。生物学的薬剤の一種または二種以上が埋封されているステントおよび／または移植片の少なくとも一部分を形成する材料は生分解性化合物、非生分解性化合物または部分的生分解性化合物である。材料は生物学的薬剤の一種または二種以上と一つまたは二つ以上の結合を形成するようにまたは生物学的薬剤の一種または二種以上について化学的に不活性であるように処方されている。典型的には、材料は実質的に非生分解性化合物であり、それでステントおよび／または移植片の構造的一体性がステントおよび／または移植片の存続中維持される。しかしながら、ステントおよび／または移植片が時間をかけて完全にまたは部分的に分解されるものとなるのが有利である例があり、それで、このような例では、材料は生分解性化合物または部分的生分解性化合物であってよい。この実施態様の一つの特徴では、材料は金属および／またはポリマーおよび／またはコポリマーを包含する。別の実施態様では、材料はコーティング材料の一種または二種以上で少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸されている。コーティング材料は生分解性化合物、非生分解性化合物または部分的生分解性化合物である。コーティングは生物学的薬剤の一種または二種以上を包含している。この実施態様の一つの特徴では、コーティング材料は、少なくとも部分的にステントおよび／または移植片を形成している材料からの生物学的薬剤の一種または二種以上の放出を遅延および／または制御するものである。この実施態様の別の特徴では、コーティング材料は、ステントおよび／または移植片の材料中の生物学的薬剤の一種または二種以上と一緒にまたはそれらを除いて、コーティング材料から少なくとも部分的に放出される生物学的薬剤の一種または二種以上を包含している。
【００３２】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴は、生物学的薬剤の一種または二種以上が、少なくとも部分的に生物学的薬剤の一種または二種以上を封入している材料；少なくとも部分的にステントおよび／または移植片をコーティングしそして／または含浸いている材料；および／または少なくとも部分的にステントおよび／または移植片を形成している材料と少なくとも部分的に化学結合を形成していることである。一つの実施態様では、生物学的薬剤の一種または二種以上が、少なくとも部分的に生物学的薬剤の一種または二種以上を封入している材料；少なくとも部分的にステントおよび／または移植片をコーティングしそして／または含浸いている材料；および／または少なくとも部分的にステントおよび／または移植片を形成している材料とのポリマーおよび／またはコポリマー塩錯体を形成している。この実施態様の一つの特徴では、生物学的薬剤は、限定されるものではないが、以下のものを包含している：Ｔｒａｐｉｄｉｌおよび／またはその誘導体；ＧＭ−ＣＳＦおよび／またはその誘導体；タクソール及びその誘導体（例えば、タクソテレ、バッカチン、１０−デアセチルタクソール、７−キシロシルー１０−デアセチルタクソール、セファロマニン、１０−デアセチルー７−エピタクソール、７−エピタクソール、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ，１０−デアセチルセファロマニン）；５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌおよび／またはその誘導体；ＢｅｔａーＥｓｔｒａｄｉｏｌおよび／またはその誘導体；Ｔｒａｎｉｌａｓｔおよび／またはその誘導体；Ｐｒｏｂｕｃｏｌおよび／またはその誘導体；Ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎおよび／またはその誘導体；パクリタクセルおよび／またはその誘導体；サイトカラシンおよび／またはその誘導体（例えば、サイトカラシンＡ，サイトカラシンＢ，サイトカラシンＣ，サイトカラシンＤ，サイトカラシンＥ，サイトカラシンＦ，サイトカラシンＧ，サイトカラシンＨ，サイトカラシンＪ，サイトカラシンＫ，サイトカラシンＬ，サイトカラシンＭ，サイトカラシンＮ，サイトカラシンＯ，サイトカラシンＰ，サイトカラシンＱ，サイトカラシンＲ，サイトカラシンＳ，ケトグロボシンＡ，ケトグロボシンＢ，ケトグロボシンＣ，ケトグロボシンＤ，ケトグロボシンＥ，ケトグロボシンＦ，ケトグロボシンＧ，ケトグロボシンＪ，ケトグロボシンＫ，デオクサホミン、プロキシホミン、ジゴスポリンＤ，ジゴスポリンＥ，ジゴスポリンＦ，ジゴスポリンＧ，アポカラシンＢ，アポカラシンＣ，アポカラシンＤ）；アスピリンおよび／またはその誘導体；ジピリダモールおよび／またはその誘導体；アルガトロパンおよび／またはその誘導体；フォルスコリンおよび／またはその誘導体；バピプロストおよび／またはその誘導体；プロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン誘導体；グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩａ血小板膜受容体抗体；コルヒチンおよび／またはその誘導体；デキサメタゾンおよび／またはプロスタサイクリン誘導体；ジピリダモールおよび／またはその誘導体；ヘパリンおよび／またはその誘導体；グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）および／またはその誘導体；ヒルジンおよび／またはその誘導体；クマジンおよび／またはその誘導体；プロスタサイクリンおよび／またはその誘導体；抗血栓症剤；ステロイド；セラミンおよび／またはその誘導体；チオプロテーゼ抑制剤；酸化窒素；イブプロフェン；抗微生物剤；抗生物質；組織プラズマアクチベーター；リファマイシンおよび／またはその誘導体；モノクローナル抗体；抗繊維症化合物；シクロスポリン；ヒアルロネート；プロタミンおよび／またはその誘導体；トコフェロールおよび／またはその誘導体；アンギオペプチンおよび／またはその誘導体；チック抗血液凝固剤および／またはその誘導体；メトトレキセートおよび／またはその誘導体；アザチオプリンおよび／またはその誘導体；ビンクリスチンおよび／またはその誘導体；ビンブラスチンおよび／またはその誘導体；フルオロウラシルおよび／またはその誘導体；アドリアマイシンおよび／またはその誘導体；ミュタマイシンおよび／またはその誘導体；Ａｎｔｉ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒ；Ｃａｒｔｉｌａｇｅ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｆａｃｔｏｒ；レチノインンさんおよび／またはその誘導体；Ｓｕｒａｍｉｎ；Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１および／またはその誘導体；Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２および／またはその誘導体；Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１および／またはその誘導体；エストラムスチンおよび／またはその誘導体；メトトレキセートおよび／またはその誘導体；クラシンーＡおよび／またはその誘導体；エポチロンおよび／またはその誘導体；ビンブラスチンおよび／またはその誘導体；ｔＢＣＥＶおよび／またはその誘導体；軽質「ｄ族」遷移金属（例えば、メタバナジン酸アンモニウム、メタバナジン酸ナトリウム、オルトバナジン酸ナトリウム、バナジルアセトアセトネート、バナジルサルフェート一水和物および三水和物、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸ナトリウム二水和物、タングステン酸、酸化タングステン（ＩＶ），酸化タングステン（ＶＩ），モリブデン酸アンモニウムおよびその水和物、モリブデン酸アンモニウムおよびその水和物、モリブデン酸アンモニウムおよびその水和物、モリブデン酸ナトリウムおよびその水和物、モリブデン酸カリウムおよびその水和物、酸化モリブデン（ＶＩ），酸化モリブデン（ＶＩ），モリブジン酸、モリブデニルアセトアセトネート）；
Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｆａｃｔｏｒ４；成長因子（例えば、ＶＥＧＦ，ＴＧＦ，ＩＧＦ，ＰＤＧＦ，ＦＧＦ）；Ｐｒｏｔａｍｉｎｅ  Ｓｕｌｐｈａｔｅ（Ｃｌｕｐｅｉｎｅ）；ｕｌｐｈａｔｅｄ  Ｃｈｉｔｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ；Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ；プロリン類似体（Ｌ−アゼチジンー２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））；シスヒドロキシプロリン；ｄ，Ｌ−３，４−デヒドロプロリン；Ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ；アルファージピリジル；ベータアミノプロピオニトリルフマレート；４−プロピルー５−（４−ピリジニル）２（３Ｈ）−オキサゾロン；Ｍｅｔｈｐｔｒｅｘａｔｅ  Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ；ａｌｐｈａ２Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ；ＣｈＩＭＰ−３；Ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ；ｂｅｔａ−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｐｈａｔｅ；Ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ；Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ；Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ；Ｇｏｌｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｔｈｉｏｍａｌａｔｅ；Ｄ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ；ベーター１−アンチコラゲナーゼ；アルファ  ２−アンチプラスチン；Ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ；Ｌｏｂｅｎｚａｒｉｔ  二ナトリウム（Ｎ−（２）−カルボキシフェニルー４−クロロアントラニル酸  二ナトリウム）；Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃステロイド；ＡＧＭ−１４７０；カルボキシアミノイミダゾール；ペニシリン；セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロール）；アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール）；ラパマイシン；メトロニダゾール；プレドニゾン；プレドニゾロン；ヒドロコルチゾン；副腎皮質ホルモン；スルファサラジン；ナプロキセン；フェノプロフェン；インドメタシン；フェニルブタゾン；アシクロビル；ガンシクロビル；ジドブジン；ナイスタチン；ケトコナゾール；グリセオフルビン；フルシトシン；ミクロコナゾール；クロトリマゾール；ペンタミジン  イセチオネート；キニン；クロロキニン；メフロキン；甲状腺ホルモン；エストロゲン；プロゲステロン；コルチゾン；成長ホルモン；インシュリン；Ｔ．ｓｕｂ．Ｈ１（例えば、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ−２，−１２およびー１５、ガンマ  インターフェロン）Ｔ．ｓｕｂ．Ｈ２（例えば、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ−４，およびー１０、サイトカイン）；エストラムスチン；エポチロン；キュラシンーＡ；コルヒチン；メトトレキセート；ビンブラスチン；４−ｔ−ブチルー３−（２−クロロエチル）ウレイドベンゼン（「ｔＢＣＥＵ」）；αーアドレナリンン作動性薬物；アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；ヒスタミン受容体拮抗剤；セロトニン；セロトニン遮断剤；エンドセリン；ナトリウム／水素交換輸送体の阻害剤（例えば、アミロライドおよびその誘導体）；細胞内Ｃａ．ｓｕｐ．２＋輸送を調整する薬剤例えばＬ−タイプ（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル）またはＴ−タイプＣａ．ｓｕｐ．２＋チャネルブロッカー（例えば、アミロライド）；カルモデュリン拮抗剤（例えば、Ｈ．ｓｕｂ．��）；ナトリウム／カルシウム輸送体の阻害剤（例えば、アミロライド）；ａｐ−１阻害剤（チロシンンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ，ミオシン軽鎖キナーゼ、Ｃａ．ｓｕｐ．２＋／カルモデュリンキナーゼＩＩ，カゼインキナーゼＩＩ）；抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、フルオキセチン、ＬＵＶＯＸ．ＲＴＭ．およびＰＡＸＩＬ．ＲＴＭ．）；サイトカインおよび／または成長因子およびそれらの受容体（例えば、インターロイキン、α、βまたはγーＩＮＦ（インターフェロン）、ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，上皮増殖因子、αおよびβトランスフォーミング成長因子、ＴＮＦ，血管上皮増殖因子、内皮増殖因子、酸性または塩基性繊維芽細胞増殖因子および血小板由来成長因子の拮抗剤）；ＩＰ３受容体の阻害剤；プロテアーゼ；コラゲナーゼ阻害剤；ニトロ血管拡張剤（例えば、二硝酸イソソルビド）；抗有糸分裂剤（例えば、コルヒチン、アントラサイクリンノよびそのたの抗生物質、葉酸塩拮抗剤およびその他の抗代謝産物、ビンカアルカロイド、ニトロソ尿素、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プリン拮抗剤および類似体、ピリミジン拮抗剤および類似体、アルキルスルホネート）；免疫抑制剤（例えば、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン）；センスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ，ＲＮＡ，プラスミドＤＮＡ，プラスミドＲＮＡ，核酸類似体（例えば、ペプチド核酸）；転写因子活性の阻害剤（例えば、軽質ｄ族遷移金属）；抗腫瘍性化合物；化学療法化合物（例えば、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキシルビシン、アドリアマイシンまたはタモシフェン）、放射性薬剤（例えば、Ｃｕ−６４，Ｃａ−６７，Ｃｓ−１３１，Ｇａ−６８，Ｚｒ−８９，Ｋｕ−９７，Ｔｃ−９９ｍ，Ｒｈ−１０５，Ｐｄ−１０９，Ｉｎ−１１，Ｉ−１２３，Ｉ−１２５，Ｉ−１３１，Ｒｅ−１８６，Ｒｅ−１８６，Ｒｅ−１８８，Ａｕ−１９８，Ａｕ−１９９，Ｐｂ−２０３，Ａｔ−２１１，Ｏ｜Ｐｂ−２１２，Ｂｉ−２１２，Ｈ３Ｐ３２Ｏ４）；７Ｅー３Ｂ；ＣＡＴＯＰＲＩＬ，ＣＩＬＡＺＡＰＲＩＬ，ＬＩＳＩＮＯＰＲＩＬ，ＬＯＶＡＳＴＡＴＩＮ；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；チオプロテアーゼ阻害剤；トリアゾロピリミジンおよび／またはその誘導体；カルシウムチャネル遮断剤；毒素（例えば、リシン、アプリン、ジフテリア毒素、コレラ毒素、ゲロニン、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、トリチン、赤痢毒素、シュウドモナス外毒素Ａ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤；ＡＣＥ阻害剤；成長因子；オリゴヌクレオチド；抗血小板性化合物；ａｎｔｉｔａｂｏｌｉｔｅ化合物；抗炎症性化合物；抗血液凝固化合物；抗分裂化合物；抗酸化剤；抗代謝産物化合物（例えば、スタウロスポリン、トリコセセンおよび変性ジフテリアおよびリシン毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素）；抗転移剤（例えば、カフェー酸誘導体、ニルバジピン）；抗細胞間質化合物（例えば、コルヒチン、タモキシフェン）；プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、スタウロスピン）；抗ウイルス化合物、抗菌化合物および／または抗原虫化合物。明らかなとおり、生物学的薬剤はその他の化合物を包含する。���の特徴の一つの特定の例では、Ｔｒａｐｉｄｉｌはコーティング化合物と塩錯体を形成し、それによりＴｒａｐｉｄｉｌは陽イオン性化合物を形成し、またコーティング化合物は陰イオン性化合物を形成する。
【００３３】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴では、生物学的薬剤の一種または二種以上を少なくとも部分的に封入するのに使用される；ステントまたはその他の移植片を少なくとも部分的にコーティングおよび／または含浸するのに使用される；および／またはステントまたはその他の移植片を少なくとも部分的に形成するのに使用される材料は、ポリマーおよび／またはコポリマーである。一つの実施態様では、ポリマーおよび／またはコポリマーは一つまた二つ以上のカルボキシレート基、ホスフェート基、サルフェート基、および／またはその他の有機陰イオン基を包含している。この実施態様の一つの特徴では、ポリマーおよび／またはコポリマーは生物学的薬剤の陽イオン塩のための陰イオン結合部位の一つまたは二つ以上を形成する基の一つまたは二つ以上を包含している。この実施態様の一つの特徴では、ポリマーおよび／またはコポリマーは生物学的薬剤の陰イオン塩のための陽イオン結合部位の一つまたは二つ以上を形成する基の一つまたは二つ以上を包含している。この特徴の一つの特定の例では、ポリマーおよび／またはコポリマーはアミノ基の一つまたは二つ以上を包含している。さらに他の実施態様では、ポリマーおよび／またはコポリマーは疎水性および／または親水性基の一つまたは二つ以上を包含している。明らかなとおり、ポリマーおよび／またはコポリマーは疎水性基のみ、親水性基のみを包含し、または疎水性基および親水性基の組み合わせを包含していてもよい。さらには、ポリマーおよび／またはコポリマー中の疎水性および／または親水性基は同一又は異なっていてもよいことは明らかである。親水性基の限定的ではない例には、カルボキシレート基（例えば、アクリレート基、メタクリレート基）、アルコール基、サルフェート基などが包含される。特定の限定的ではない例には、アクリル酸基、メタアクリル酸基および／またはマレイン酸基が包含される。疎水性基の限定的ではない例には、エチレン基、ビニル基、スチレン基、プロピレン基、ウレタン基、エステル基および／またはアルキル基が包含される。特定の限定的ではない例には、エチレン基、プロピレン基、アクリロニトリル基および／またはメチルメタクリレート基が包含される。さらに他の実施態様では、ポリマーおよび／またはコポリマーの一般式は以下の式で記載される：
［（疎水性基）ｘ（親水性基）ｙ］ｎ
式中ｘは疎水性モノマー単位の数であり、ｙは親水性モノマー単位の数であり、そしてｎはポリマー／コポリマー鎖中の全てのモノマーの総数である。ｘおよびｙの数値はポリマー／コポリマー鎖にわたって一定のままでもよいしまたは変化してもよい。さらには、疎水性モノマーまたは親水性モノマーのタイプはポリマー／コポリマー鎖にわたって一定のままでもよいしまたは変化してもよい。陰イオンまたは陽イオン塩を形成する生物学的薬剤は一般にはポリマー／コポリマー鎖中の疎水性基と結合する。従って、ポリマー／コポリマー鎖中の親水性基が多いほど、ポリマー／コポリマー鎖と結合し得る生物学的薬剤の濃度が高くなる。明らかなとおり、生物学的薬剤の一種または二種以上が疎水性基と結合してもよい。それ故、ポリマー／コポリマー鎖中の疎水性基が多いほど、ポリマー／コポリマー鎖と結合し得る生物学的薬剤の濃度が高くなる。生物学的薬剤が疎水性基または親水性基と結合するかどうかとは無関係に、ポリマー／コポリマー中の親水性基対疎水性基の比率はポリマー／コポリマーと結合する生物学的薬剤の量を定めるものである。親水性基（ｙ）および疎水性基（ｘ）の基の数は典型的には約５０から１０、０００以上に変わり得る。使用し得るポリマー／コポリマーの限定するものではない例には、以下のものが包含される：
ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリアセタール；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリエステル；ヒドロゲル；ポリテトラフルオロエチレン；フルオロシリコン；ヒアルロネート；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチレンオキシド）／ポリ（ブチレンテレフタレート）コポリマー；ポリカプロラクトン；ポリ（Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレートーコーバレレート）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（カプロラクトン）またはポリ（乳酸）とポリエチレングリコールとのコポリマー；ポリ（グリコール酸−コートリメチレンンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリビニルアリコール；ポリエチレン；ポリ（イミノカーボネート）；ポリオルトエステル；ポリアセタール；ポリオルトカーボネート；コポリ（エーテルーエステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンノキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸；シリコーン；ポリオレフィン；ポリイソブチレンおよびエチレンーαオレフィンコポリマー；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー；ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）；ポリビニールエーテル（例えば、ポリビニールメチルエーテル）；ポリハロゲン化ビニリデン（例えば、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン）；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）；ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）；ビニルモノマーのコポリマー；オレフィン（例えば、エチレンーメチルメタクリレートコポリマー）；アクリロニトリルースチレンコポリマー；ＡＢＳ樹脂；エチレンー酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（例えば、Ｎｙｌｏｎ６６，ポリカプロラクタム）；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；アルブミン；ゼラチン；デンプン；デキストラン；多糖類；フィブリノーゲン；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（アルキルカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；ＥＶＡコポリマー；シリコーンゴム；ポリ（メチルメタクリレート）；セルロースアセテート；セルロスブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロファン；セルロスナイトレート；セルロースプロピオネート；セルロスエーテル；および／またはカルボキシメチルセルロース。生物学的薬剤例えば、限定するものではないが、Ｔｒａｐｉｄｉｌとポリマー塩錯体を形成するのに使用し得る一つの特別な限定するものではないコポリマー鎖はエチレンーアクリル酸コポリマーである。このポリマーでは、エチレンが疎水性基であり、そしてアクリル酸が親水性基である。コポリマー中のエチレン対アクリル酸のモル比は、コポリマーの疎水性を定める。一般には、疎水性基／親水性基のモル比は約９０：１０−２：９８の範囲にある。しかしながら、その他のモル比を使用し得る���明らかなとおり、２：９８のモル比では、疎水性コポリマーが形成され、９０：１０のモル比では、親水性コポリマーが形成される。
【００３４】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴では、ポリマー／コポリマーに添加し得る生物学的薬剤の量はポリマー／コポリマーの構造に左右される。陽イオン性である生物学的薬剤については、ポリマー／コポリマーに添加し得る生物学的薬剤の濃度はポリマー／コポリマー中の陽イオンン性基の濃度の関数である。例えば、生物学的薬剤が例えば、限定するものではないが、Ｔｒａｐｉｄｉｌであるときは、ポリマー／コポリマーに添加し得るＴｒａｐｉｄｉｌの最高濃度は、陰イオン性基（例えば、カルボキシレート基、ホスフェート基、サルフェート基および／またはその他の有機陰イオン性基）の濃度及びＴｒａｐｉｄｉｌの陽イオン形態とイオン結合し得るこれらの陰イオン性基のフラクションに左右される。結果として、ポリマー／コポリマーに結合される生物学的薬剤の濃度は、ポリマー／コポリマー中の疎水性および親水性モノマーの量を調節することにより、生物学的薬剤および／またはポリマー／コポリマー中の陰イオン／陽イオン性基との塩形成の効率を調節することにより変化させることができる。ポリマー／コポリマー中の生物学的薬剤の添加レベルは重量基準で重量の０乃至約９０％であってよい。従って、生物学的薬剤の化学的性質は、典型的には、生物学的薬剤の所望のレベルを生体腔中に送達して所望の生物学的応答を達成するように、使用すべきポリマー／コポリマーのタイプを規定する。
【００３５】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴では、ステントが少なくとも部分的に生物学的薬剤の一種または二種以上を包含しているコーティング化合物の一種または二種以上でコーティングされそして／または含浸されていて、ここではコーティング化合物の一種または二種以上が架橋されて生体通路またはその他の生体部分に生物学的薬剤の一種または二種以上の放出速度を改変することにある。コーティング化合物の一種または二種以上をステントに少なくとも部分的にコーティングされそして／または含浸された後に架橋させることにより、生物学的薬剤の一種または二種以上がステントから解離し、そして生体通路中に移動する速度を制御し得ることが見いだされた。明らかなとおり、披包された生物学的薬剤の架橋を使用して、生体通路またはその他の生体部分に生物学的薬剤の一種または二種以上の放出速度を改変することができる。架橋は多くの技術により開始され、この技術には、限定されるものではないが、触媒の使用、放射線の使用、熱の使用などが包含される。一つの実施態様では、コーティング化合物を放射線に暴露して架橋の一つまたは二つ以上を形成させる。放射線は、限定されるものではないが、γ放射線、β放射線および／またはεビームを包含している。ポリマーを放射線に暴露させるときには、ポリマーおよび／またはコポリマー鎖から水素ラジカル一つまたは二つ以上が除去される。水素ラジカルの除去により、ポリマーおよび／またはコポリマー鎖とポリマーおよび／またはコポリマー鎖の別の部分または異なったポリマーおよび／またはコポリマーとが架橋される。架橋効果により、生物学的薬剤の塩が架橋コーティング内に部分的にまたは全体として取り込まれる結果となる。取り込まれた生物学的薬剤は、それ自体架橋されたコーティング化合物から放出され、生体通路中に通過するのにより長い時間を要する。結果として、生物学的薬剤の量および／または時間をかけてステントから放出される生物学的薬剤の速度はコーティング化合物での架橋量によって制御される。コーティング化合物での架橋量は、コーティング化合物に適用される放射線のタイプおよび量によって制御される。γ放射線は強度がより強い放射線であり、εビームは強度がより弱い放射線である。放射線強度の増大および放射線暴露時間の増加は典型的にはコーティング化合物の架橋の増大を生じる。各ポリマー組成物は架橋についてその独自の閾値および能力を有している。放射線によって誘起される架橋量はポリマーおよび／またはコポリマーの化学構造および組成に左右される。生物学的薬剤と組合わされた各ポリマーおよび／またはコポリマーについての架橋程度または架橋度は放射線のタイプ、強度および時間、生物学的薬剤の化学構造、ポリマーおよび／またはコポリマーのタイプおよびポリマーおよび／またはコポリマー中の生物学的薬剤の添加量（重量％）に基づいて変化する。生体通路でのポリマーおよび／またはコポリマーの溶解度が低いとポリマーおよび／またはコポリマーの架橋を誘起する必要性が低下する。例えば、ポリマーおよび／またはコポリマーが疎水性である間は、疎水性生物学的薬剤との塩形成は生理学的環境下では結合ポリマーおよび／またはコポリマーの溶解��の低下をきたす。結合ポリマーおよび／またはコポリマーの溶解度の低下は放射線またはその他による架橋の誘起の必要性を低減させるかまたは完全に無くすることができる。結合ポリマーおよび／またはコポリマーの疎水性はポリマーおよび／またはコポリマーからの生物学的薬剤の放出速度を制御する。コーティング化合物および生物学的薬剤に対する放射線暴露の量は照射操作中に生物学的薬剤および／またはコーティング化合物の分解を防止するように制限される。一般には、約２０００ラド未満（照射吸収線量）をコーティング合物および生物学的薬剤に適用し、典型的には約１０００ラド未満、さらに典型的には約５００ラド未満、よりさらに典型的には約４００ラド未満を適用する。一般には、コーティング合物および生物学的薬剤に少なくとも約０．１ラドを適用し、典型的には少なくとも約１ラド、さらに典型的には少なくとも約１０ラドを適用する。
【００３６】
本発明のさらに別のおよび／または代わりの特徴では、ステントに放射線を受けさせてステントを少なくとも部分的に滅菌することにある。ステントを生体通路に挿入する前に、ステントは生体腔での感染を避けるように外来性生物を含んでいてはならないまたは実質的に含んでいてはならない。これまでは、ステントは酸化エチレンで滅菌されていた。この化合物はステントを有効に滅菌するが、ＦＤＡはこの化合物の使用をより好ましくはないする様々な制約をこの化合物に課している。放射線によるステント滅菌は、酸化エチレンの使用に関連する問題および制約を克服するものである。放射線はステント上の外来性生物の、全てではないが、大部分を破滅させる。結果として、放射線による滅菌は、過去の滅菌技術と比較して、外来性生物による感染の発生を低減させる。一般には、約５０００ラド未満（照射吸収線量）をステントに適用してステントを少なくとも部分的に滅菌し、典型的には約１０００ラド未満、さらに典型的には約５００ラド未満を適用する。一般には、少なくとも約０．１ラドをステントに適用し、典型的には少なくとも約１ラド、さらに典型的には少なくとも約１０ラドを適用する。
【００３７】
これらの利点及びその他の利点は、添付図面と共に本文の記載を読み、従うことにより当業者に明らかとなろう。
【発明の実施の形態】
【００３８】
ここで、本発明の好ましい実施態様の例示のみを目的とし、限定を目的としない開示をしている図面を参照して、図１−８に生体通路のためのステントを開示する。本発明の装置及び構造は、生体通路の少なくとも部分的に膨張している閉塞区域のための膨張可能なステントに関連するだけではなく、追加の用途のためのステントに関連して使用することができる。例えば、膨張可能なステントは、例えば次のような目的に使用することができる：１）内部支持体の不存在下では潰れる可能性のある径管再疎通により開放された封鎖血管系内の支持ステント配置；２）手術不能の癌で閉鎖された縦隔および／またはその他の血管を通るカテーテル通路の形成；３）門脈圧亢進に罹っている患者での門静脈および／または肝静脈の間の肝臓内通路を形成するカテーテルの補強；４）食道、腸菅、尿菅および／または尿道の狭窄の支持ステント配置；および／または５）再開放及び以前に障害があった胆菅の支持ステント補強。従って、「ステント」なる用語の使用は、様々なタイプの生体通路内での前述した用途を包含し、そしてまた生体通路を膨張させるための使用も包含する。
【００３９】
図１、１Ａ，２，３，３Ｂおよび４に示すような膨張可能なステント２０は一般的には二つの管形状の本体部材３０、４０からなり、それぞれは第一末端３２、４２、第二末端３４、４４及び第一と第二の末端の間に配置された壁表面３６、４６を有している。壁表面は多数の交差する細長い部材５０により形成され、細長い部材の少なくとも幾つかは各生体部材の第一および第二末端の中間で相互に交差している。明らかなとおり、ステントはただ一つの本体部材で形成されていてよいし、または二つ以上の本体部材で形成されていてもよい。本体部材３０、４０はそれぞれ本体部材を生体通路中に送達し得る第一直径を有している。図１に示すように、二つの本体部材は実質的に同じ第一直径を有している。さらに、図１には、各の本体部材の第一直径が二つの本体部材の縦長さに沿って実質的に一定であることが開示されている。明らかなとおり、二つの本体部材の直径は異なっていてよく、そしてさらにまたは代わりに本体部材の一つまたは両方は本体部材の縦長さの少なくとも一部分に沿って変化する第一直径を有していてよい。本体部材３０、４０はそれぞれ第二の膨張された直径を有している。第二の直径は典型的にはサイズが変化している。しかしながら、第二の直径はサイズが変化し得ないものであってよい。
【００４０】
細長い部材５０は本体部材３０、４０の壁表面３６、４６を形成し、ステントが接触し得るヒトの生体および体液と相容性である適当な材料のいずれであってもよい。典型的には、細長い部材はＸ線透視のもとでｉｎ  ｖｉｖｏで容易に目に見える材料で作られているか、材料を包含しているか、そして／または材料でコーティングされている。細長い部材は、必要な強度および弾性特性を有して、生体部材をその元の横断面サイズからその膨張された横断面サイズに膨張させそしてさらに生体部材を拡大横断面サイズを有するその膨張された配置を保持する材料で作られている。ステントの本体部材を組み立てるための適当な材料には、限定されるものではないが、先に記載した必要特性を有する次のものが包含される：コラーゲン；金；、白金；白金−イリジウム合金；コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金；および／またはいずれの適当なポリマーおよび／またはコポリマー材料（例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（Ｌ−ラクチドーコーＤ，Ｌ−グリコリド）；ポリ（Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）；ポリ（グリコリド−コートリメチレンカーボネート）；ポリジオキサノン；ポリ（エチレンオキシド）；ポリカプロラクトン；ポリヒドロキシブチレート；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチドーコーカプロラクトン）；ポリ（グリコリドーコーカプロラクトン）；ポリ（ホスフェートエステル）；ポリ無水物；ポリ（オルトエステル）ポリ（ホスフェートエステル）；ポリ（アミノ酸）；ポリアクリレート；ポリアクリルアミド；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）；エラスチンンポリペプチドコポリマー；ポリウレタン；ポリシロキサンおよびこれらのコポリマー）。典型的には、一つまたは二つ以上の生体部材は主にステンレス鋼で作られている。
【００４１】
細長い部材５０は一般には約０．０２インチまでの最大横断面長さまたは直径、一般には約０．０００５−０．００８インチそして典型的には約０．００２ー０．００４インチを有する小さい直径の線材または棒材である。しかしながら、その他の横断面長さまたは直径を使用することができる。細長い部材の横断面長さまたは直径は図２の「ａ」で指示されている。言うまでもなく、各々の細長い部材は各々の細長い部材の部分または全長に沿って異なった横断面構成を有していてよいことを理解すべきである。このような構成は円形、楕円形、菱形、三角形、台形、多角形（例えば、正方形、長方形、六角形など）を包含する。さらには、細長い部材の横断面長さまたは直径は同一または異なっていてよい。
【００４２】
図１、２、３Ｂおよび４を参照するに、本体部材３０、４０上の細長い部材は多数の多角形、例えば、限定されるものではないが、平行四辺形８０、９０を形成するように配列されている。平行四辺形パターンは、同様に配向された平行四辺形が本体部材の実質的に同一の縦軸の沿って整列されているものである。このパターンは図２及び３Ｂに最も良く開示されている。そこで図２を参照するに、各々の平行四辺形８０、９０は四つの側面８２ａ，８２ｂ，８２ｃ，８２ｄ，９２ａ，９２ｂ，９２ｃ，９２ｄによって形成されている。図２に示したように、一組の平行四辺形は、実質的に単独の縦軸に存在する生体部材３０の各々の平行四辺形の側面８２ａ−ｄ，８２ａによって定められた生体部材３０の単独の縦軸に沿って整列されている。同じように、部材３０の各々の平行四辺形の側面８２ｃは実質的に単独の縦軸に存在する。さらには、各々の平行四辺形の側面８２ａおよび８２ｃは実質的に相互に平行である。各々の平行四辺形の側面８２ｂおよび８２ｄは左から右に勾配を有していることが示されている。側面８２ｂと８２ｃと、また側面８２ａおよび８２ｄとの間の勾配角度は０−９０゜、典型的には約１０−６０゜の範囲にある。平行四辺形は高さ「ｂ」を有している。高さｂは未膨張の生体部材のサイズに基づいて変化する。高さ「ｂ」の最大値は約１インチ、そして一般には約０．００５−０．５インチ、典型的には約０．０１−０．１インチであるが、その他の高さも使用し得る。側面８２ａと８２ｃは側面８２ｂと８２ｄと同一または異なった長さを有していてよい。側面の長さは２インチまで、一般には０．００５−１インチ、典型的には０．０１−０．５インチである。図２に示すように、各々の平行四辺形は実質的に同じ寸法を有している。
【００４３】
そこで、側面８２ａ’−ｄ’によって定められた本体部材３０の縦軸に沿って整列されている一組の平行四辺形を参照するに、本体部材３０の各々の平行四辺形の側面８２ａ’は実質的に単独の縦軸に存在している。同じように、部材３０の各々の平行四辺形の側面８２ｃ’は実質的に単独の縦軸に存在する。さらには、各々の平行四辺形の側面８２ａ’および８２ｃ’は実質的に相互に平行である。各々の平行四辺形の側面８２ｂ’および８２ｄ’は左から右に勾配を有していることが示されている。側面８２ｂ’と８２ｃ’と、また側面８２ａ’および８２ｄ’との間の勾配角度は０−９０゜、典型的には約１０−６０゜の範囲にある。平行四辺形は高さ「ｂ’」を有している。高さｂ’は未膨張の生体部材のサイズに基づいて変化する。高さ「ｂ’」の範囲は一般にはｂと同一である。側面８２ａ−ｄの長さの範囲も８２ａ’−８２ｄ’と一般には同一である。図２に示すように、全ての側面は実質的に同じ長さを有している。各々の平行四辺形は実質的に同じ寸法を有している。図２に示すように、平行四辺形の配向は左から右に勾配のある側面８２ｂと８２ｄを有する平行四辺形および右ら左に勾配のある側面８２ｂ’と８２ｄ’を有する平行四辺形からの横軸に沿って交互になっている。同じような平行四辺形のパターンが生体部材４０に存在する。図２および３Ｂに示すように、本体部材３０および４０について同じ縦軸に沿って整列されている平行四辺形の配向は実質的に同じである。明らかなとおり、この平行四辺形パターンによって、縦方向の長さが短くなった本体部材無しで本体部材の膨張が可能となる。平行四辺形は反対の側面が平行である四面の形状であるので、本体部材３０、４０の構造の縦軸は本体部材の膨張中は実質的に同じである。明らかなとおり、ステントの本体部材の一つまたは二つ以上での平行四辺形の配向は、本体部材の膨張中に生体部材の縦長さが実質的にそのままである限り、異なったパターンであってもよい。図１、２および３Ｂに例示されている本体部材の平行四辺形パターンの対称配向により、生体通路にあるときにステントのさらに均一な膨張が得られる。血管で使用するステントの一つの特定のデザインでは、細長い部材の横断面長さまたは直径は実質的に均一であり、約０．００２５−０．００３５インチであり、二つの本体部材の平行四辺形のサイズは実質的に同じであり、平行四辺形の高さｂおよびｂ’は実質的に同じでありそして約０．０１５−０．０２５インチであり、各々の平行四辺形の側面の長さは実質的に同じでありそして約０．０３−０．０８インチであり、そして平行四辺形の側面の勾配角度はやく１５−４０゜である。
【００４４】
ステントに可撓性を付与するために、本体部材３０、４０を数個のコネクター７０で一緒に連結する。一つのこのようなコネクター部材は、図１、２および３に示すように、「Ｕ」形状の部材７２を有するコネクター部材である。図１および２に最も良く示されているように、コネクター部材７０は生体部材３０の末端３４と生体部材４０の末端４２とを接合している。四個のコネクター部材が二個の本体部材を一緒に連結していることが示されている。コネクター部材７０は棒部材７４も包含している。棒部材は「Ｕ」形状の部材７２の第二末端と本体部材３０の末端４２との間にかかっている。「Ｕ」形状の部材７２の第一末端は本体部材３０の末端３４に連結されている。図２に最も良く示されているように、コネクター７０は本体部材３０の末端３４の全部または本体部材４０の末端４２の全部を連結してはいない。図３を参照するに、コネクター部材はステントの可撓性を増大させるある種の寸法を有している。「Ｕ」形状の部材の横断面長さまたは直径は一般には細長い部材の横断面長さまたは直径「ａ」と同じであるが、その他の横断面長さまたは直径の「Ｕ」形状の部材を使用してもよい。「Ｕ」形状の部材の脚の高さは一般には２ａ＋（ｂまたはｂ’）に等しい。ここで、「ａ」は細長い部材の横断面長さまたは直径であり、そしてｂまたはｂ’は未膨張状態の平行四辺形の高さである。明らかなとおり、その他の長さの「Ｕ」形状の部材の脚を使用することもできる。「Ｕ」形状の部材の巾「ｃ」もコネクター部材およびステントの可撓性に影響を及ぼす。巾は一般には「Ｕ」形状の部材の横断面長さまたは直径の約１−４倍であり、典型的には「Ｕ」形状の部材の横断面長さまたは直径の約１．２−２倍出あるが、その他の巾を使用してもよい。さらには、生体部材３０の末端３４および本体部材４０の末端４２からの「Ｕ」形状の部材の間隔もまたコネクター部材およびステントの可撓性に影響を及ぼす。図２に示すように、コネクター部材の「Ｕ」形状部分は、細長い部材の横断面長さまたは直径「ａ」と実質的に等しい本体部材の末端からの距離で間隔が空いている。棒部材７４は生体部材４０の末端からコネクター部材の「Ｕ」形状部分の所望の間隔を形成するのに十分な長さを有している。コネクター部材は、曲げ平面に対して一定である可撓性を横断、曲げおよび改善させる。明らかなとおり、アーチ形部分を包含するその他の形状のコネクターを使用することができる。
【００４５】
ここで、図１Ａを参照するに、末端３２、３４、４２および４４を一般的に滑らかな表面６０を有するように処理する。一般的には、末端表面をやすり仕上げ、バフ磨き、研磨、研削仕上げなどをすることにより、末端を処理する。結果として、鋭い縁、尖った表面などが実質的に末端区分から除去される。典型的には、本体部材の全末端は滑らかな表面を有するように処理される。末端の滑らかな表面は、本体部材が生体通路に位置しそして／またはそこで膨張するにつれて周囲の組織に対する損傷を低減する。一般に滑らかな表面を有する末端に加えて、細長い部材５０および／または細長い部材の間の接合が形成され、バフ磨きされ、研磨され、一般に滑らかな表面を有する。さらにまた、コネクター部材７０および／またはコネクター部材間の連結個所が形成され、やすり仕上げ、バフ磨き、研磨、研削仕上げなどをして一般に滑らかな表面を有する。鋭い縁、尖っ表面などをステント全体から実質的に除去することにより、本体部材が生体通路に位置しそして／またはそこで膨張するにつれて周囲の組織に対する損傷を低減する。明らかなとおり、本体部材の末端、細長い部材、細長い部材の間の接合、コネクター部材、および／または細長い部材とコネクター部材との接合個所がさらにはまたは代わりに鋭いおよび／または粗い表面を低減または除去する材料でコーティングされていてよい。コーティングは使用するとすれば一般にはポリマーおよび／またはコポリマー材料である。コーティングは非生分解性、生分解性または半生分解性であってよい。典型的には、コーティングの厚さは細長い部材の横断面の厚さよりも薄くてよい。コーティングの厚さの一つの限定しない例は約０．００００５−０．０００５インチである。
【００４６】
細長い部材５０および／またはコネクター部材７０は様々な方法で形成される。典型的には、細長い部材およびコネクター部材は材料の単独片をエッチング、レーザー切削および／または打ち抜きにより形成され、それによって細長い部材の個別の交差および／または細長い部材とコネクター部材との間の連結を溶接、はんだ付け、ろう着、またはその他の連結をする必要がなくなる。例えば、ステントは薄い壁の金属管から形成され、細長い部材とコネクター部材との間の開口部をエッチング法、例えば電気機械的またはレーザーエッチングにより形成させ、これによって得られた構造物が図１に示すように細長い部材とコネクター部材とが多数交差しているステントである。この技術は構造物の構造一体性を増進し、交差個所での粗い表面の数を低減させる。ステントを形成させる代替的方法は、平らな材料片をエッチング使用し、エッチング法、例えば電気機械的またはレーザーエッチング、打ち抜き、レーザー切削、孔あけなどにより細長い部材とコネクター部材との間に開口部を形成させることである。このような平らな材料片は図３および３Ｂに例示されている。特に図３Ｂを参照するに、ステントを管形状または何らかの他の横断形状にする前の、切削領域を有する完全ステントが示されている。平らなシートはシートの横軸に沿った７個の平行四辺形および１個の部分的に形成された平行四辺形を包含している。平らなシートはまたシートの縦軸に沿った１０個の平行四辺形を包含している。四個の「Ｕ」形状コネクター部材がシートの横軸に沿って形成される。コネクター部材はシートの縦軸に沿って平行四辺形を分割して、５個の（即ち、各生体部材が縦軸に沿って５個の平行四辺形を有する）平行四辺形そして横軸に沿って７個の完全に形成された平行四辺形および１個の部分的に形成された平行四辺形の２セットとする。図３Ｂに示すように、生体部材３０、４０はそれぞれ細長い上部棒材３８、４８を有している。さらには、生体部材３０、４０はそれぞれ側面８２ｃ’および９２ｃ’に連結されている側面８２ｂ’、８２ｄ’、９２ｂ’および９２ｄ’から形成された多数の末端３９、４９を有している。平らなシートを管形状またはなんらかのその他の横断面形状にすると、末端３９、４９は上部棒材３８、４８に連結され、これにより生体部材３０、４０の外側表面のまわりに完全に形成された平行四辺形、８個の完全に形成された平行四辺形が生じる。典型的には、平らなシートは本体部材３０、４０の外側表面のまわりに同一の数の完全に形成された平行四辺形を形成するようにデザインンされている。この同一の数の形成された平行四辺形は、生体通路でのステントの所望の膨張を容易にするものである。末端３９、４９と上部棒材３８、４８との間の連結は溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、末端と上部棒材との融解などにより形成することができる。典型的には、連結がされた後、連結のまわりの表面を滑らかにして鋭いそして／または粗い表面を除去する。図３Ｂには、末端３２、３４、４２及び４４が滑らかな表面であることを例示している。末端３９もまた比較的滑らかな表面出あることを示している。
【００４７】
ここで、図４を参照するに、単独平行四辺形８０が示されている。左の平行四辺形は、ステントが非膨張構成であるときに、本体部材３０、４０での平行四辺形の代表的なものである。平行四辺形の側面の長さは、一般的に同じであるとして例示し、これにより菱形を形成している。側面８２ｂおよび８２ｃそして８２ａおよび８２ｄの角度は約１５−３０゜である。ステントが膨張したときに、平行四辺形は変形し、これにより側面８２ｂおよび８２ｃそして８２ａおよび８２ｄの角度が増加される。完全に膨張したステントは側面８２ｂおよび８２ｃそして８２ａおよび８２ｄの角度が約９０゜となり、これにより平行四辺形が正方形または矩形を形成するようになる。一般には、ステントは完全には膨張してなく、これにより側面８２ｂおよび８２ｃそして８２ａおよび８２ｄの間で９０゜未満の角度が形成される。右側のダッシュの平行四辺形は、典型的に膨張された平行四辺形の構成を例示する。膨張した状態では、側面８２ｂおよび８２ｃそして８２ａおよび８２ｄの角度が一般に同じままであり、そして一般には約６０−９０゜、典型的には約６５−８０゜の範囲にある。
【００４８】
ここで、図５、６および７を参照するに、本発明の第二の実施態様を例示する。図５に示すように、ステント１００は二つの本体部材１１０、１１２を包含している。明らかなとおり、ステント１００は二つ以上の本体部材を包含していてよい。本体部材１１０、１１２は本体部材１１０の末端１４０、１４２および本体部材１１２の末端１４４、１４６を包含している。二つの生体部材は数個のコネクター部材１２０により一緒に連結されている。一般には、コネクター部材１２０は、図３Ｂに示すように、コネクター部材７０の形状およびサイズと同様に、アーチ形部材１２２、典型的には「Ｕ」形状部材を包含する。コネクター部材１２０はまた棒部材１２４をも包含している。コネクター部材はステント本体部材１１０、１１２に可撓性を付与する。棒部材は「Ｕ」形状部材１２２の第二末端と末端との間で間隔を空けている。図５および６に最も良く示されているように、「Ｕ」形状部材は末端１４４および末端１４２の連結間で交互になり、同様に棒部材は末端１４４および末端１４２の連結間で交互になっている。「Ｕ」形状部材は典型的には非膨張状態で相互に接触するのを回避するのに十分な距離を置いて間隔を空けている。さらには、「Ｕ」形状部材は典型的には膨張状態で相互に接触するのを回避するのに十分な距離を置いて間隔を空けている。コネクター部材は、生体部材を曲げ平面に対して一定である可撓性を横断、曲げおよび改善させる。明らかなとおり、アーチ形部分を包含するその他の形状のコネクターを使用することができる。
【００４９】
図５を参照するに、本体部材１１０、１１２は相互に実質的に対称であり、典型的には実質的には同一の寸法を有している。各々の生体部材は多数のスロット１３０、１３２を包含している。スロット１３０、１３２は一般には長さおよび巾が同等であるが、スロットの巾および／または長さは変化してよい。それぞれのスロット１３０は二つの末端１３０ａ、１３０ｂを包含し、それぞれのスロット１３２は二つの末端１３２ａ、１３２ｂを包含している。ステントの縦軸に沿ったスロット１３０のそれぞれの系列は実質的に相互に平行に配列されている。同様に、ステントの縦軸に沿ったスロット１３２のそれぞれの系列は実質的に相互に平行に配列されている。相互に最も近くに位置しているスロット１３０および１３２はステントの縦軸に沿って一連の「Ｖ」形状を形成している。末端１３０ａ及び１３２ａは「Ｖ」形状の底面を形成している。図５に示すように、四個の異なった系列の「Ｖ」形状がステントの縦軸に沿って位置している。スロット１３０と１３２との間の角度は約０−９０゜、一般的には約５−６０゜、典型的には約１０−３０゜である。各スロットの巾は約０，５インチまでであり、一般には約０．０００５−０．２５インチ、典型的には約０．００１−０．１インチである。各スロットの長さは約２インチまでであり、一般には約０．００５−１インチ、典型的には約０．０１−０．５インチである。明らかなとおり、スロットの配置は、ステントがその非膨張状態から膨張状態でその縦の長さを保持するようなものである。膨張前および膨張後の位置でのスロット１３０、１３２の配置を図７に示す。右の図形のスロット配置は膨張状態でのスロットを例示している。膨張状態で例示されているように、スロット１３０および１３２は整列を始め、スロット間の角度が増大する。一般には、膨張状態でのスロットの角度は約４５−９０゜、典型的には約６０−８０゜である。血管で使用するステントの一つの特定のデザインでは、「Ｖ」形状スロットの４セットが各生体部材に位置し、八個のコネクター部材を使用して二つの生体部材を一緒に連結している。全てのスロット部材の長さは実質的に同じである。スロット間の角度は非膨張状態で約１５−２５゜である。各スロットの巾は約０．００２−０．００７インチである。各スロットの長さは０．０５−０．２インチである。
【００５０】
本体部材中のスロットは様々の方法で形成することができる。一つの方法では、平らな材料片からステントを形成し、そしてスロットおよびコネクター部材をエッチング法、例えば電気機械的またはレーザーエッチング、打ち抜き、レーザー切削、孔あけなどにより形成させる。スロットが形成された後、ステントを一般的には滑らかな表面を有するように処理される。  一般的には、末端、スロット、およびコネクター部材をやすり仕上げ、バフ磨き、研磨、研削仕上げなどをすることにより処理する。結果として、鋭い縁、尖った表面などが実質的に除去される。滑らかな表面は、生体部材が生体通路に位置しそして／またはそこで膨張するにつれて周囲の組織に対する損傷を低減する。明らかなとおり、生体部材の末端、スロットおよび／またはコネクター部材はさらにはまたは代わりに鋭いおよび／または粗い表面を低減または除去する材料でコーティングされていてよい。コーティングは使用するとすれば一般にはポリマーおよび／またはコポリマー材料である。コーティングは非生分解性、生分解性または半生分解性であってよい。典型的には、コーティングの厚さはスロットの巾の半分未満である。コーティングの厚さの一つの限定しない例は約０．００００５−０．０００５インチである。平らな材料はその中にスロットおよびコネクター部材を挿入した後、平らな材料を巻くかまたは他に形成し、そして平らな材料の側面縁を一緒に連結してステントを形成させる。平らな材料の側面縁を、例えば、限定されるものではないが、溶接、はんだ付け、ろう着、接着、型締および溝構成、スナップ構成、端の融解などのような様々の技術により、一緒に連結することができる。ステントの横断面形状は典型的には円形であるが、その他の横断面形状、例えば、限定されるものではないが、卵形、楕円形、菱形、三角形、台形、多角形（例えば、四角形、矩形、六角形など）に形成されていてよい。縁の連結は一般には処理して粗いまたは鋭い表面を低減または除去する。
【００５１】
ここで、図８を参照するに、ステント２００は生体部材の細長い部材２２０およびコネクター２３０に化合物２１０を包含することが示されている。化合物２１０は、ステント内再狭窄、血管狭窄および／または再狭窄を阻害および／または防止する血管活性剤であるかまたはそれを包含している。血管活性剤であるかまたはそれを包含する好ましい化合物の一つはＰＤＧＦ阻害剤である。使用し得るＰＤＧＦ阻害剤の一つのタイプはＴｒａｐｉｄｉｌであるが、その他のＰＤＧＦ阻害剤も使用し得る。明らかなとおり、化合物２１０はまたはあるいは代わって二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤を包含していてよい。
【００５２】
生体通路の一定の領域に送達される血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤の量は、コーティング厚さ、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤の薬物濃度、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤でコーティングされそして／または含浸されている生体部材２００の表面領域の量および／またはステントの腔開口部のサイズを変化させることにより制御することができる。明らかなとおり、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤は、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤がステントの表面から放出される速度に影響を及ぼす別の化合物と組み合わせるかまたは少なくとも部分的にコーティングされている。化合物２１０と共に使用し得る結合化合物を使用して化合物２１０を生体部材２００に結合させる補助とする。さらにまたは代わりに、結合化合物を使用して生体通路への化合物２１０の放出を制御することができる。一つの特別な適用例では、結合化合物は時間をかけて生分解性であり、溶解する。結合剤を化合物２１０上の厚さ一層または二層以上コーティングして生体通路への化合物２１０の送達を遅延させる。
【００５３】
ここで、図１０、１０Ａおよび１１を参照するに、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤を、少なくとも部分的にステントにコーティングする前に、ポリマーおよび／またはコポリマーと組み合わせる。ポリマーおよび／またはコポリマーを処方して血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤をステントに結合させる。ここで、図１０を参照するに、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤をステントにコーティングする前にポリマーおよび／またはコポリマーと混合する。ポリマーおよび／またはコポリマーを処方して血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤の生体通路中への放出時間および／または量を遅延および／または調節する。ポリマーおよび／またはコポリマーは非生分解性、生分解性または半生分解性の化合物であってよい。ポリマーおよび／またはコポリマーは血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤との結合一つ又は二つ以上を形成するかまたは血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤に関して化学的に不活性であるように処方する。一般には、ポリマーおよび／またはコポリマーは血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤一種または二種以上と少なくとも一つの結合を形成する。結合は一般にはポリマーおよび／またはコポリマー塩錯体で形成される。例えば、血管活性剤がＴｒａｐｉｄｉｌであるかまたはそれを包含するときは、Ｔｒａｐｉｄｉｌはポリマーおよび／またはコポリマーと塩錯体を形成する。Ｔｒａｐｉｄｉｌは塩錯体の陽イオン性成分を形成し、ポリマーおよび／またはコポリマーは塩錯体の陰イオン性成分を形成する。典型的には、ポリマーおよび／またはコポリマー中のカルボキシレート基、ホスフェート基および／またはサルフェート基がこの血管活性剤と結合を形成する。
【００５４】
血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤をポリマーおよび／またはコポリマーと混合した後、混合物をステントにコーティングする。コーティングされたステントを放射線に当てることができる。放射線により、ポリマーおよび／またはコポリマーにポリマーおよび／またはコポリマー鎖が架橋される。架橋は、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤の一種または二種以上の生体通路への放出速度を改変する。放射線は典型的には、限定されるものではないが、γ放射線、β放射線および／またはεビームを包含する。しかしながら、その他のタイプの放射線（例えば、赤外線、紫外線）をγ放射線、β放射線および／またはεビームと共にまたは代わりに使用することができる。ポリマーおよび／またはコポリマーを放射線に暴露すると、水素ラジカルの一つまたは二つ以上が典型的にはポリマーおよび／またはコポリマー鎖から除去される。この方法は図１１に例示されている。明らかなとおり、ポリマーおよび／またはコポリマーのその他の要素は、ポリマーおよび／またはコポリマーを放射線に暴露したときに、ポリマーおよび／またはコポリマーから除去および／または解離される。図１１には、ポリマーおよび／またはコポリマー鎖はＴｒａｐｉｄｉｌと塩錯体を形成したカルボキシル基を包含している。放射線をポリマーおよび／またはコポリマー塩錯体に適用すると、ポリマーおよび／またはコポリマー鎖から水素原子１個または２個以上が除去されることとなる。図１１に示すように、水素ラジカルの除去により、ポリマーおよび／またはコポリマー鎖がポリマーおよび／またはコポリマー鎖の別の部分と架橋するかまたは異なるポリマーおよび／またはコポリマーと架橋する。図１０Ａには、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤がポリマーおよび／またはコポリマーの架橋内に取り込まれているかまたは部分的に取り込まれていることが例示されている。取り込まれた血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤はそれ自体架橋されたコーティング化合物から放出され、生体通路中に通過するのにより長い時間を要する。結果として、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤の量および／または血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤が時間をかけてステントから放出される速度がコーティング化合物中の架橋量によって制御される。コーティング化合物中の架橋量はコーティング化合物に適用される放射線のタイプおよび量によって制御される。ポリマーおよび／またはコポリマー塩錯体に対する放射線暴露量は照射操作の過程での血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤および／またはポリマーおよび／またはコポリマーの分解を防止するように制御される。放射線は架橋を生じることに加えて、放射線はステントを滅菌する。放射線は、ステント上のおよび／またはステント上のコーティング上の外来性生物の大部分（全てではないとしても）死滅させる。結果として、放射線による滅菌は外来性生物による感染の発生を低減する。
【００５５】
ここで、図９を参照するに、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤２４０は血管形成バルーンを介して生体通路Ａに送達される。バルーン２５０は、血管活性剤、二次血管活性剤および／またはその他の生物学的薬剤２４０を生体通路Ａに送達させる一つまたは二つ以上のスロットを包含している。バルーン２５０は化合物２１０を送達しかつステント２００を膨張させるのに使用するかまたは別のバルーンまたはステント膨張デバイスと共に使用し得る。血管活性剤がＰＤＧＦ阻害剤一種または二種以上を包含しているときは、ステントによるかおよび／またはバルーンを介して阻害剤を局所送達するのが非常に有利である。
【００５６】
本発明を多くの実施態様に関して上に記載した。自明の変形および均等物が当業者に明らかであるので、本発明は、開示し、記載した構成、操作、正確な材料または実施態様の厳密な詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。開示した実施態様について多くの変形および改変が、本発明の詳細な説明を読み、理解すれば、当業者には容易に明らかとなると確信する。このような変形および改変は全て本発明の範囲に入る限り包含されることが意図されているものである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】生体通路中へのステントの送達を可能とする非膨張ステントの断面の透視図。
【図２】管状ではない状態の図１の非膨張ステントの断面の透視図。
【図３】ステントの二つの管状の本体部材の末端を連結するのに使用されるコネクターを示す図２の非膨張ステントの断面図。
【図４】膨張前後のステントの多角形構造を示す図２のステントの断面図。
【図５】図４の一連のスロットを有するステントの非膨張断面を示す本発明の追加の実施態様の透視図。
【図６】ステントの二つの本体部材の末端を一緒に連結するのに使用する図５のステントの断面図。
【図７】膨張前後のステントの構造の一部分を示す図５のステントの断面図。
【図８】ステントに生物学的薬剤を包含するコーティングを示す図１のステントの透視図。
【図９】液体材料を局所部位に送達する血管形成バルーンの透視図。
【図１０】ステントを生物学的薬剤およびコーティング化合物でコーティングする工程の図式的表示。
【図１１】生物学的薬剤を包含するポリマーおよび／またはコポリマーの架橋を形成する工程の図式的表示。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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