(57)【要約】対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療する方法であり、該方法は、腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常がある眼球の患部を有する対象生物を準備する工程、DNA合成を阻害することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を準備する工程、治療に効果的な濃度の該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を該対象生物の眼球の患部に接触させる工程、及び該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常を抑制する工程からなることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療する方法であり、該方法は、
腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常がある眼球の患部を有する対象生物を準備する工程、
DNA合成を阻害することが可能なウラシルに基づく薬剤を準備する工程、
治療に効果的な濃度の該ウラシルに基づく薬剤を該対象生物の眼球の患部に接触させる工程、及び
該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常を抑制する工程からなることを特徴とする、該方法。
【請求項２】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、以下の化学構造式
【化１】
2004535462.tif 000006
（R1-3は、同一又は異なるものであって、H、NH2、ヒドロキシ基、約1から約25個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、アルカリル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、約1から25個までのケイ素原子を有するシリル基またはシロキシル基、及びそれらの組合せを含み；
Xは、F、Cl、Br、I、At及び／又は任意の1価の単原子もしくは多原子アニオンを含み；
Y1-2は、N又はPを含み；及び
Z1-2は、O又はSを含む。）
で表される薬剤を準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、以下の化学構造式
【化２】
2004535462.tif 000007
で表される薬剤を準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５−フルオロ−１−Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン及びその誘導体を準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５’フルオロウラシルを準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
治療に効果的な濃度の前記ウラシルに基づく薬剤を前記対象生物に接触させる工程は、1日当たり約0.5から約50mg/mLまでの範囲内の濃度で、約1日から約30日間、前記薬剤を眼球へイオン導入により送達する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
対象生物の眼の患部を治療する方法であり、該方法は、
ウラシルに基づく薬剤を眼球イオン導入装置に入れる工程、
眼球イオン導入装置の少なくとも一部を対象生物の眼に配置する工程、及び
該ウラシルに基づく薬剤を、該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達する工程
からなることを特徴とする、該方法。
【請求項８】
前記ウラシルに基づく薬剤を入れる工程は、前記対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能なウラシルに基づく薬剤を入れる工程を含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程は、強膜、毛様体、虹彩、水晶体、角膜、含水の流動体、硝子体、網膜、脈絡膜、視神経及び眼の周囲の部分から構成される群のうち少なくとも一つに前記ウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程を含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記ウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程は、約0.5mAから約5mAまでの間の電流で、約1分間から約60分間、前記ウラシル薬剤をイオン導入により送達する工程を含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記ウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程は、前記ウラシルに基づく薬剤を、陰極電流を用いて送達する工程を含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
ウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置であり、該眼球イオン導入装置は、
該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能なウラシルに基づく薬剤を有するマトリックスと連結している活性電極アセンブリーを備えることを特徴とする、該眼球イオン導入装置。
【請求項１３】
前記対象生物の眼の患部は、強膜、毛様体、虹彩、水晶体、角膜、含水の流動体、硝子体、網膜、脈絡膜、視神経及び眼の周囲の部分から構成される群のうち少なくとも一つから選択されることを特徴とする、請求項１２記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１４】
前記眼球イオン導入装置は、さらに
前記活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー、及び
電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源
を備えることを特徴とする、請求項１２記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１５】
前記活性電極アセンブリーは、ガラスカバーを有する（open-faced）、又は高電流密度の電極を備えることを特徴とする、請求項１２記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１６】
前記ウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化３】
2004535462.tif 000008
（R1-3は、同一又は異なるものであって、H、NH2、ヒドロキシ基、約1から約25個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、アルカリル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、約1から25個までの珪素原子を有するシリル基またはシロキシル基、及びそれらの組合せを含み；
Xは、F、Cl、Br、I、At及び／又は任意の1価の単原子もしくは多原子アニオンを含み；
Y1-2は、N又はPを含み；及び
Z1-2は、O又はSを含む。）
で表される薬剤であることを特徴とする、請求項１２記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１７】
前記ウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化４】
2004535462.tif 000009
で表される薬剤であることを特徴とする、請求項１２記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１８】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５−フルオロ−１−Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン及びその誘導体を準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５’フルオロウラシルを準備する工程を含むことを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
ウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置であり、該眼球イオン導入装置は、
該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能なウラシルに基づく薬剤を有する溶液を一時的に保持することが可能なマトリックス、
該ウラシルに基づく薬剤を該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達するために構成され、該マトリックスと連結している活性電極アセンブリー、
該活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー、及び
電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源
を含む、該眼球イオン導入装置。
【請求項２１】
前記対象生物の眼の患部は、強膜、毛様体、虹彩、水晶体、角膜、含水の流動体、硝子体、網膜、脈絡膜、視神経及び眼の周囲の部分から構成される群のうち少なくとも一つから選択されることを特徴とする、請求項２０記載の眼球イオン導入装置。
【請求項２２】
前記活性電極アセンブリーは、ガラスカバーを有する（open-faced）、又は高電流密度の電極を備えることを特徴とする、請求項２０記載の眼球イオン導入装置。
【請求項２３】
前記ウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化５】
2004535462.tif 000010
（R1-3は、同一又は異なるものであって、H、NH2、ヒドロキシ基、約1から約25個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、アルカリル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、約1から25個までの珪素原子を有するシリル基またはシロキシル基、及びそれらの組合せを含み；
Xは、F、Cl、Br、I、At及び／又は任意の1価の単原子もしくは多原子アニオンを含み；
Y1-2は、N又はPを含み；及び
Z1-2は、O又はSを含む。）
で表される薬剤であることを特徴とする、請求項２０記載の眼球イオン導入装置。
【請求項２４】
前記ウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化６】
2004535462.tif 000011
で表される薬剤であることを特徴とする、請求項２０記載の眼球イオン導入装置。
【請求項２５】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５−フルオロ−１−Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン及びその誘導体を準備する工程を含むことを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
前記ウラシルに基づく薬剤を準備する工程は、５’フルオロウラシルを準備する工程を含むことを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
ウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置であり、該眼球イオン導入装置は、
該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能なウラシルに基づく薬剤を有するリザーバ、
ウラシルに基づく薬剤を有する溶液を一時的に保持することが可能なマトリックス、
該ウラシルに基づく薬剤を該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達するために構成され、該マトリックスと連結している活性電極アセンブリー、
該活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー、及び
電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源
を備えることを特徴とする、該眼球イオン導入装置。
【請求項２８】
対象生物において効果を達成するための方法であり、該方法は、
ウラシルに基づく薬剤の効果的な量を該対象生物に投与することからなり、該効果は、該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制する効果であることを特徴とする、該方法。
【請求項２９】
対象生物において効果を達成するための方法であり、該方法は、
請求項２、３、４及び／又は５に記載の化合物の効果的な量を該対象生物に投与することからなり、前記効果は、該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制する効果であることを特徴とする、該方法。
【請求項３０】
前記ウラシルに基づく薬剤を、約0.5mg/mLの化合物ないし約50mg/mLの化合物を緩衝液中で製剤することを特徴とする、請求項１２、２０又は２７のいずれか一つの請求項に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項３１】
前記緩衝液のpHが、約4.0から約9.0までの範囲内であり、好ましくはpH7.5であることを特徴とする、請求項３０記載の眼球イオン導入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療する方法に関し、より詳細には、DNA合成阻害剤として作用し、悪性及び良性の病変を含む多様な型の腫瘍細胞の増殖を阻害することが可能な１種又はそれ以上の５’フルオロウラシルに基づく薬剤を投与することによって同様の眼球異常を治療する方法に関する。本発明は、さらに５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、対象生物の眼の患部に制御して投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
５’フルオロウラシルに基づく薬剤は、以前から本技術分野で既知となっており、抗腫瘍活性、抗血管原性活性、抗繊維芽細胞活性及び／又は免疫抑制活性を有することが示されている。５’フルオロウラシルに基づく薬剤を投与することは、上記で示した異常の多くを治療する有望な治療方法として認められているが、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達することには、従来から大きな問題がある。実際に、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を投与する既知の先行技術の方法には、以下に示すように重要な障害及び／又は命を脅かす合併症が多い。
【０００３】
例えば、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の病気に冒された局部へ全身に送達する方法を用いて送達することには、５’フルオロウラシルに基づく薬剤の全身への投与に伴って起こる重度の、時には命にかかわる副作用が多いので問題があり、該副作用には、例えば肝炎、肝繊維症、肝硬変、白血球減少症（骨髄抑制）、粘膜炎、潰瘍性口内炎、皮膚発疹、悪心、腹部苦悶、倦怠感、疲労、悪寒及び発熱、下痢、胃腸の潰瘍又は穿孔、膵炎、心膜炎、低血圧症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、間質性肺炎、頭痛、眠気、認知機能障害、免疫減少、発疹、光線過敏症、腎症、血尿、脱毛、卵形成不全、精子減少症、不妊症、流産並びに出生異常がある。
【０００４】
５’フルオロウラシルに基づく薬剤を眼間注射によって局所へ送達することは、中でも網膜剥離、眼内出血、眼圧の上昇及び二次感染の危険上昇の機会があるので依然として問題がある。時折発生する急性の疾患ではおそらく正当なことであるが、これらの危険因子により、眼間注射は、どんなことがあろうと（for anything）重大な急性の眼球異常がより少ない送達様式より望ましくない。さらに、眼間注射は、患者にとって恐ろしく、かつ不快なものであるだけではなく、非常に苦痛を伴うものでもある。
【０００５】
上記で示した眼間注射と関連する問題に加えて、５’フルオロウラシルに基づく薬剤の眼球周囲への注射又は結膜下注射は、眼の内部に十分な量を送達することができないので問題がある。また、眼球周囲への注射又は結膜下注射は、針を刺すのに非常に高度な精密さが必要とされるので、医師が行うことが求められている。
【０００６】
５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、対象生物の眼の病気に冒されている局部に局所投与することは、眼底にある患部を含む多くの適用に対して効果がないので問題がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療する方法を対象とし、該方法は、（ａ）腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常がある眼球の患部を有する対象生物を準備する工程、（ｂ）DNA合成を阻害することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を準備する工程、（ｃ）治療に効果的な濃度の該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、該対象生物の眼球の患部に接触させる工程、及び（ｄ）該対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常を抑制する工程からなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を準備する工程には、以下の化学構造式
【化１】
2004535462.tif 000002
（R1-3は、同一又は異なるものであって、H、NH2、ヒドロキシ基、約1から約25個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、アルカリル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、約1から約25個の珪素原子を有するシリル基またはシロキシル基、及びそれらの組合せを含み、Xは、F、Cl、Br、I、At及び／又は1価の単原子もしくは多原子アニオンを含み、Y1-2は、N又はPを含み、Z1-2は、O又はSを含む。）
で表される薬剤を準備する工程が含まれる。本発明の実施態様において、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を準備する工程には、以下の化学構造式
【化２】
2004535462.tif 000003
で表される薬剤を準備する工程が含まれる。
【０００９】
本発明のさらにもう一つの好ましい実施態様において、治療に効果的な濃度の前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、前記対象生物の眼球の患部に接触させる工程には、1日当たり約0.5から約50mg/mLまでの範囲内の濃度で、約1日から約30日間、前記薬剤を眼球にイオン導入により送達する工程が含まれる。
【００１０】
本発明は、また対象生物の眼の患部を治療する方法も対象とし、該方法は、（ａ）５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、眼球イオン導入装置に入れる工程、（ｂ）眼球イオン導入装置の少なくとも一部を、対象生物の眼に配置する工程、及び（ｃ）該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達する工程からなる。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を入れる工程には、対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を入れる工程が含まれる。
【００１２】
前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程には、強膜、毛様体、虹彩、水晶体、角膜、含水の流動体、硝子体、網膜、脈絡膜、視神経及びその周辺の眼の部分から構成される群のうち少なくとも一つに同様の薬剤を送達することが含まれるのが好ましい。
【００１３】
本発明において、前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤をイオン導入により送達する工程には、約0.5mAから約5mAの間の陰極電流を用いて、約1分間から約60分間、前記５’フルオロウラシル薬剤をイオン導入により送達する工程が含まれてもよい。
【００１４】
本発明は、さらに５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置を対象とし、該装置は、マトリックスと連結している活性電極アセンブリーを備え、該マトリックスは、対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を有する。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、前記眼球イオン導入装置は、さらに（ａ）活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー及び（ｂ）電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源を備える。
【００１６】
本発明において、前記活性電極アセンブリーには、ガラスカバーを有する（open-faced）、又は高電流密度の電極が含まれてもよい。
【００１７】
本発明は、また５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置を対象とし、該装置は、（ａ）対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を有する溶液を一時的に保持することが可能なマトリックス、（ｂ）該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達するために構成され、該マトリックスと連結している活性電極アセンブリー、（ｃ）該活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー、及び（ｄ）電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源を備える。
【００１８】
本発明には、さらに５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部に送達するための眼球イオン導入装置があり、該装置は、（ａ）対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を抑制することが可能な５’フルオロウラシルに基づく薬剤を有するリザーバ、（ｂ）５’フルオロウラシルに基づく薬剤を有する溶液を一時的に保持することが可能なマトリックス、（ｃ）該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、該対象生物の眼の患部にイオン導入により送達するために構成され、該マトリックスと連結している活性電極アセンブリー、（ｄ）該活性電極アセンブリーとエネルギー源の間の電気回路を完成するために構成されている対極アセンブリー及び（ｅ）電気的な電位差を発生させるためのエネルギー源を備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、多くの様々な形態で実施可能であるが、本明細書に示す図及びいくつかの具体的な実施例は、本発明の本質の例示に過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００２０】
本明細書で言及する同様のまたは類似した要素及び／又は構成要素は、図全体にわたって同様の参照文字と一致するものである。
【００２１】
図１について詳細に説明する。図１には、第１の実施態様である眼球イオン導入装置１０が示されており、一般的に活性電極アセンブリー１２とマトリックス１４を備えている。図１は、単に眼球イオン導入装置１０の断面略図に過ぎない。従って、構成要素のいくつかは、絵を明確なものとするためにその実際の大きさから変形している。以下にさらに詳細に述べる。眼球イオン導入装置１０は、DNA阻害剤として作用することが可能であり、それ故に中でも腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療することが可能な１種又はそれ以上の５’フルオロウラシルに基づく薬剤を送達することを目的として構成されている。５’フルオロウラシルに基づく薬剤を対象生物の眼の患部にイオン導入により投与することによって、上記で示した眼球異常と関連する疾患を効果的に治療することが可能であり、該疾患としては、特に患部が眼底の方に又は一般的には視神経の近くにある眼の疾患がある。また、イオン導入技術を用いることによって、対象生物を、非常に高濃度の薬剤にさらす必要がなく、従来の、例えば全身投与方法によって毒性が急速に形成されるので、高濃度の薬剤にさらす必要がないことは、非常に強力な種類の薬剤では特に重要なものである。眼球イオン導入装置１０は、前述した先行技術の装置及び関連した送達方法を超える多くの利益をもたらし、５’フルオロウラシルに基づく薬剤の非侵襲性かつ深部への送達と、全身濃度を最小限にした状態で５’フルオロウラシルに基づく薬剤の治療に効果のあるレベルでの非侵襲性の局所送達が同時に可能であり、例えば眼底の部位への（薬剤の調節された、時には低い濃度の）遅延送達用の強膜充填が可能であるが、これらに限定されない。
【００２２】
活性電極アセンブリー１２は、その全体に導電性材料を含み、それに電気的な電位差を印加して、マトリックス１４から受け取ったイオンの５’フルオロウラシルに基づく薬剤（すなわち陰イオン性薬剤）を動かし、該５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、対象生物の眼の所定の組織と周囲の組織へ送達する。活性電極アセンブリー１２は、薬剤が、陽イオンの形であるか、陰イオンの形であるかによって、陽極又は陰極を備えてもよいことは明らかである。さらに、活性電極アセンブリーには、ガラスカバーを有する（open-faced）、又は高電流密度の電極が含まれてもよいことは明らかである。多くの従来の活性電極アセンブリーのいずれも本発明に使用することが考えられ、このことは、当業者に自明である。活性電極アセンブリー１２は、対象生物、最も適切なのはヒトの眼球へ使用するために、幾何学的にかつ組成的に適合しなければならないことのみに制限されることが考えられる。
【００２３】
マトリックス１４は、活性電極１２と隣接して広がっており、５’フルオロウラシルに基づく薬剤１６の溶液を一時的に保持することが可能な材料から製造されるのが好ましい。前記溶液は、また補助物質を含めてもよく、該補助物質には、電解質、安定添加剤、薬剤の保存添加剤、pH調整バッファー等がある。マトリックス１４には、２から３例を挙げると、例えば天然の又は合成した無定形の部材、天然の又は合成した海綿状のパッド、天然の又は合成したリントフリーのパッド、天然の又は合成した小さい粒子状の部材が挙げられる。実際には、当業者に既知である多数の他の材料も同様に用いることが考えられる。活性電極アセンブリー１２と同様に、マトリックス１４は、対象生物、最も適切なのはヒトの眼球へ使用するために、幾何学的にかつ組成的に適合しなければならないことのみに制限されることが考えられる。
【００２４】
薬剤１６は、マトリックス１４内に保持される。本発明において、イオンである薬剤１６は、中でも腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療することが可能な１種又はそれ以上の５’フルオロウラシルに基づく薬剤を含む。
【００２５】
当該５’フルオロウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化３】
2004535462.tif 000004
（R1-3は、同一又は異なるものであって、H、NH2、ヒドロキシ基、約1から約25個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、アルカリル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、約1から約25個の珪素原子を有するシリル基またはシロキシル基、及びそれらの組合せを含む。）
及びその薬剤的に受容可能な酸を付加した塩で表される。前記５’フルオロウラシル薬剤は購入可能であることは当業者に既知であり、その誘導体を従来の有機合成ルートを用いて得ることができることは明らかである。
【００２６】
例えば、前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤は、以下の化学構造式
【化４】
2004535462.tif 000005
である物質を含めてもよい。
【００２７】
図２で示すように、眼球イオン導入装置１０は、対極アセンブリー１８及びエネルギー源２０も備えていてよい。対極アセンブリー１８は、眼球イオン導入装置１０内に内蔵されているか、又はもう一つの方法としては、眼球イオン装置１０と離れて電線用導管を介して連結していてもよい。対極アセンブリー１８は、活性電極アセンブリー１２とエネルギー源２０の間の電気回路を完成するために構成されている。活性電極アセンブリー１２と同様に、対極アセンブリー１８は、薬剤が陽イオンの形であるか、陰イオンの形であるかによって、陽極又は陰極を備えてもよい。多くの対極のどれを本発明において用いることを考えることは当業者に自明である。
【００２８】
対極アセンブリー１８と同様に、エネルギー源２０は、眼球イオン導入装置１０内に内蔵されているか、又はもう一つの方法としては、通常の電線用導管を介して眼球イオン装置１０と離れて連結していてもよい。エネルギー源２０は、電気的な電位差を発生させるために、約0.5ミリアンペア（mA）から約5mAの間で低電圧の一定の直流を供給するのが好ましい。前記エネルギー源は、また市販の電源ユニットを経皮のイオン導入に用いるなどの場合のように、電流を立ち上げている間、最初に高い電圧を供給して、組織の高い初期抵抗を抑えることができる。本発明において、エネルギー源２０は、一次若しくは二次電気化学セルを１個又はそれ以上備えていてもよい。エネルギー源の具体例を開示するが、これらは例示するためのものに過ぎず、当業者に既知である他のエネルギー源も同様に用いることが考えられることは明らかである。
【００２９】
図３について詳細に説明する。図３には、第２の実施態様である眼球イオン導入装置１００が示されており、該装置は、その全体に活性電極アセンブリー１１２、マトリックス１１４、リザーバ１１５、対極アセンブリー１１８及びエネルギー源１２０を備えている。活性電極アセンブリー１１２、マトリックス１１４、対極アセンブリー１１８及びエネルギー源１２０は、前述した活性電極アセンブリー１２、マトリックス１４、対極アセンブリー１８及びエネルギー源２０と同様にそれぞれ構成されることは明らかである。眼球イオン導入装置１００は、腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常を治療するために、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、対象生物の眼の患部へ送達することを目的として構成される。
【００３０】
リザーバ１１５は、５’フルオロウラシルに基づく薬剤１１６の溶液を有し、該薬剤は、上記の眼球異常を治療する能力がある。リザーバ１１５は、５’フルオロウラシルに基づく薬剤１１６をマトリックス１１４内へ接合部で放出する放出可能なカバー部材１１７を備えてもよい。当該放出カバーによって、非常に小さい装置の製剤と共に前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を迅速に送達することが可能となる。
【００３１】
本発明は、また以下の工程から成る対象生物の眼の患部を治療する方法も対象とする。第１に、５’フルオロウラシルに基づく薬剤を眼球イオン導入装置に入れる。５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、シリンジ又は単一ユニットの用量からメーターで測定するのが好ましい。第２に、前記眼球イオン導入装置の少なくとも一部を生物の眼に配置する。最後に、前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、対象生物の眼の患部へイオン導入により送達する。約1分間から約60分間送達し続けるのが好ましい。先行技術の投与方法又は送達方法と比較して、本発明により、全体として痛みのない、非侵襲性かつ深部への前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤の送達が可能である。また、前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、治療に効果のあるレベルで対象生物の眼の患部へ局所送達する。好ましい眼球送達部位としては、強膜、毛様体、虹彩、水晶体、角膜、含水の流動体、硝子体、網膜、脈絡膜、視神経、及びその眼の周囲の部分が挙げられる。
【００３２】
本発明において、対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常も以下の方法に従って治療することができる。第１に、腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性異常がある対象生物を準備する。第２に、１種又はそれ以上の上記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を準備する。第３に、治療に効果的な濃度の前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、前記対象生物の眼の患部に接触させる及び／又は投与する。前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を、0.5から50mg/mLの範囲内の濃度で投与することが好ましい。１回の投与の所要時間は、1分間から約60分間までの範囲内であってもよい。前記薬剤を、1日に1回から30日に1回までの範囲内のスケジュールで投与してもよい。５’フルオロウラシルによる治療の持続期間は、治療する疾患によって、１回の投与から、数ヶ月間から数年間までの期間にわたって投与される複数回の投与までの範囲内であってもよい。前記５’フルオロウラシルに基づく薬剤を投与した結果、対象生物の腫瘍性、血管原性、繊維芽細胞性及び／又は免疫抑制性眼球異常は、著しく抑制される。
【００３３】
イオン導入は、５’フルオロウラシルに基づく薬剤の眼球への局所投与に適した手段の一つとして開示したものであって、針による注入及び／又はパッドを用いた局所投与など、他の局所投与手段のいずれも同様に用いることが考えられることは明らかである。
【実施例】
【００３４】
５’フルオロウラシルを、平衡塩類溶液、例えば塩化ナトリウム溶液（例えば0.25から0.9％重量/体積）に溶解する。溶液を、例えばリン酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩などの他の塩で緩衝化させる。pHを、4.0から9.0までの間の値、好ましくはpH7.5に水酸化ナトリウム又は塩酸を用いて調整する。５’フルオロウラシルの最終濃度は、0.5から50mg/mLまでの間である。イオン導入電流を、1.0から4.0ミリアンペアで1分間から60分間印加する。先に述べた製剤は好ましいものであるが、用いることができる製剤のうちの一つに過ぎないことは当業者に自明である。
【００３５】
先に説明したことは、単に本発明を説明し、例示したものに過ぎず、添付した特許請求の範囲で限定した範囲を除いて、本発明はそれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の範囲を越えることなく変更することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明に従って製造された第１の実施態様である眼球イオン導入装置の断面略図である。
【図２】図２は、対極アセンブリー及びエネルギー源を連結した、本発明に従って製造された第１の実施態様である眼球イオン導入装置の断面略図である。
【図３】図３は、本発明に従って製造された第２の実施態様である眼球イオン導入装置の断面略図である。
【符号の説明】
【００３７】
１０  眼球イオン導入装置
１２  活性電極アセンブリー
１４  マトリックス
１６  ５’フルオロウラシルに基づく薬剤
１８  対極アセンブリー
２０  エネルギー源
１００  眼球イオン導入装置
１１２  活性電極アセンブリー
１１４  マトリックス
１１５  リザーバ
１１６  ５’フルオロウラシルに基づく薬剤
１１７  カバー部材
１１８  対極アセンブリー
１２０  エネルギー源
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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