(57)【要約】バルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの誘導体を使用して、疼痛および／または頭痛疾患の治療または予防のための方法、並びにこれらの誘導体または化合物を含む医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の疼痛を治療する方法：
【化１】
2004505999.tif 000015
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、ベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基である方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記疼痛は、急性疼痛である方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記疼痛は、慢性疼痛である方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記疼痛は、体因性の疼痛である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記体因性の疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、ヒトである方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口的、腹腔内、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、局所的、または直腸の投与である方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記投与は、吸入、舌下腺、鼻、バッカル、肺または膣による投与である方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記周期的投与は、日周でなされる方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回以下でなされる方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回でなされる方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量である方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの量である方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇの量である方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約３，０００ｍｇである方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量である方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量である方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物は、以下の構造を有する方法：
【化２】
2004505999.tif 000016
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記化合物は、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドである方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、３０００ｍｇ／日であり、前記疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法であって、前記化合物は、Ｎ−２（−ｎ−プロピルペント−２−エノイル）グリシンアミドである方法。
【請求項２６】
請求項２２に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項２７】
請求項２２に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項２８】
請求項２２に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、ベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基である方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基である方法。
【請求項３０】
請求項２２に記載の方法であって、前記疼痛は、急性疼痛である方法。
【請求項３１】
請求項２２に記載の方法であって、前記疼痛は、慢性疼痛である方法。
【請求項３２】
請求項２２に記載の方法であって、前記疼痛は、体因性の疼痛である方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記体因性の疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項３４】
請求項２２に記載の方法であって、前記患者は、ヒトである方法。
【請求項３５】
請求項２２に記載の方法であって、経口、非経口的、腹腔内、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、局所的または直腸の投与である方法。
【請求項３６】
請求項２２に記載の方法であって、前記投与は、吸入、舌下腺、鼻、バッカル、肺または膣による投与である方法。
【請求項３７】
請求項２２に記載の方法であって、前記周期的投与は、日周でなされる方法。
【請求項３８】
請求項２２に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回以下でなされる方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回でなされる方法。
【請求項４０】
請求項２２に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量である方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの量である方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇの量である方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約３，０００ｍｇである方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量である方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量である方法。
【請求項４６】
神経障害性の疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に、５００ｍｇのＮ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドを１日に６回投与することを含み、これにより前記患者の神経障害性疼痛を治療する方法。
【請求項４７】
疼痛に罹患しやすい患者の疼痛を予防する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の疼痛を予防する方法：
【化３】
2004505999.tif 000017
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項４９】
請求項４７に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項５０】
請求項４７に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、ベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基である方法。
【請求項５１】
請求項４７に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基である方法。
【請求項５２】
請求項４７に記載の方法であって、前記疼痛は、急性疼痛である方法。
【請求項５３】
請求項４７に記載の方法であって、前記疼痛は、慢性疼痛である方法。
【請求項５４】
請求項４７に記載の方法であって、前記疼痛は、体因性の疼痛である方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、前記体因性の疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項５６】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者は、ヒトである方法。
【請求項５７】
請求項４７に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口的、腹腔内、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、局所的または直腸の投与である方法。
【請求項５８】
請求項４７に記載の方法であって、前記投与は、吸入、舌下腺、鼻、バッカル、肺または膣による投与である方法。
【請求項５９】
請求項４７に記載の方法であって、前記周期的投与は、日周でなされる方法。
【請求項６０】
請求項４７に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回以下でなされる方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回でなされる方法。
【請求項６２】
請求項４７に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量である方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの量である方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇの量である方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約３，０００ｍｇである方法。
【請求項６６】
請求項６４に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量である方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量である方法。
【請求項６８】
請求項４７に記載の方法であって、前記化合物は、以下の構造を有する方法：
【化４】
2004505999.tif 000018
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記化合物は、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドである方法。
【請求項７０】
請求項６９に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、３０００ｍｇ／日であり、前記疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項７１】
請求項６８に記載の方法であって、前記化合物は、Ｎ−２（−ｎ−プロピルペント−２−エノイル）グリシンアミドである方法。
【請求項７２】
請求項６８に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項７３】
請求項６８に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である方法。
【請求項７４】
請求項６８に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、ベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基である方法。
【請求項７５】
請求項６８に記載の方法であって、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基である方法。
【請求項７６】
請求項６８に記載の方法であって、前記疼痛は、急性疼痛である方法。
【請求項７７】
請求項６８に記載の方法であって、前記疼痛は、慢性疼痛である方法。
【請求項７８】
請求項６８に記載の方法であって、前記疼痛は、体因性の疼痛である方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法であって、前記体因性の疼痛は、神経障害性の疼痛である方法。
【請求項８０】
請求項６８に記載の方法であって、前記患者は、ヒトである方法。
【請求項８１】
請求項６８に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口的、腹腔内、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、局所的、または直腸の投与である方法。
【請求項８２】
請求項６８に記載の方法であって、前記投与は、吸入、舌下腺、鼻、バッカル、肺または膣による投与である方法。
【請求項８３】
請求項６８に記載の方法であって、前記周期的投与は、日周でなされる方法。
【請求項８４】
請求項６８に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回以下でなされる方法。
【請求項８５】
請求項６８に記載の方法であって、前記周期的投与は、１日に６回でなされる方法。
【請求項８６】
請求項６８に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの量である方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの量である方法。
【請求項８８】
請求項８６に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇの量である方法。
【請求項８９】
請求項８８に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約３，０００ｍｇである方法。
【請求項９０】
請求項８８に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量である方法。
【請求項９１】
請求項９０に記載の方法であって、前記治療的に有効な用量は、が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量である方法。
【請求項９２】
神経障害性の疼痛に罹患しやすい患者の神経障害性疼痛を予防する方法であって、前記患者に、５００ｍｇのＮ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドを１日に６回投与することを含み、これにより前記患者の神経障害性疼痛を予防する方法。
【請求項９３】
疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量と、薬学的に許容可能なキャリアとを周期的に投与することを含み、これにより前記患者の疼痛を治療する方法：
【化５】
2004505999.tif 000019
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項９４】
疼痛に罹患しやすい患者の疼痛を予防する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量と、薬学的に許容可能なキャリアとを周期的に投与することを含み、これにより前記患者の疼痛を予防する方法：
【化６】
2004505999.tif 000020
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項９５】
頭痛疾患に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量と、薬学的に許容可能なキャリアとを周期的に投与することを含み、これにより前記患者の頭痛疾患を治療する方法：
【化７】
2004505999.tif 000021
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項９６】
頭痛疾患に罹患しやすい患者の頭痛疾患を予防する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量と、薬学的に許容可能なキャリアとを周期的に投与することを含み、これにより前記患者の頭痛疾患を予防する方法：
【化８】
2004505999.tif 000022
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年８月１７日に出願した米国仮出願番号６０／２２５，９７３および２０００年８月１７日に出願の米国仮出願番号第６０／２２５，９７７号の利益を主張する。
【０００２】
本出願の全体にわたり、種々の参照文献は、括弧内の短い引用によって参照される。これらの参照文献の完全な引用は、本明細書の最後に見出されるであろう。これらの参照は、その全体を、本発明が属する技術水準をより完全に記載するために本願明細書に援用したものとする。
【０００３】
【発明の属する技術分野】
バルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの誘導体を使用して、片頭痛などの疼痛および／または頭痛疾患の治療または予防のための方法が、開示される。
【０００４】
【発明の背景】
疼痛は、組織障害または潜在的に障害を与える生理学的プロセスの検出および局在において、基本的な生理学的役割を担うと考えられる。疼痛は、生理学的な説明が見出される体因性のもの、または生理学的な説明が知られていない心因性のものに広く分類されている（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ）。
【０００５】
体因性の疼痛の一例は、神経障害性の疼痛である。通常、神経障害性の疼痛は、中枢神経系または末梢神経系の機能不全から生じる疼痛として記載されている（Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．； Ｗｏｏｌｆ， Ｃ． ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ， Ｒ．）。
【０００６】
疼痛は、慢性および急性の両方であることもでき、有害な刺激（疼痛過敏とも称する）によって、またはアロディニア（Ａｔｔａｌ， Ｎ．）と称される非有害な刺激によって引き起こされてもよい。アロディニアおよび疼痛過敏は、機械的原因（動的または静的）または温熱性原因を有することもできる。神経障害性の疼痛の例は、以下のものを含む：全ての痛みを伴う末梢神経疾患、および特に糖尿病性の末梢神経疾患；帯状疱疹後神経痛；および三叉神経痛。たとえば三叉神経痛は、高齢者で最も一般的な神経痛症候群である。選択する初期薬剤は、カルバマゼピンである。帯状疱疹後神経痛および痛みを伴う糖尿病性神経障害など、その他のタイプの疼痛には、アミトリプチリンが最も共通して使用される。神経障害性成分を有するであろう体因性疼痛のその他のタイプには、癌性疼痛、術後疼痛、腰痛症、複合体領域性疼痛症候群、幻肢痛、ＨＩＶ疼痛、関節炎（骨関節炎およびリウマチ様関節炎）疼痛および片頭痛を含む。
【０００７】
また、疼痛は、頭痛疾患症状であってもよい。片頭痛は、一次的頭痛における４つの主なカテゴリのうちの１つを構成する（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ； Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ， Ｓ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）。一次的頭痛のその他の３つのタイプは、緊張型、群発型および雑多型である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ； Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ， Ｓ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）。最新の見通しの１つは、軽症の緊張性頭痛からひどい片頭痛までの範囲で、頭痛の重傷度の連続スペクトルがあるということである。他方、緊張性頭痛と片頭痛とは、異なったものであると考えられる。
【０００８】
片頭痛は、周期的拍動性の頭痛によって特徴づけられる家族性の疾患であると考えられている。（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）。片頭痛は、男性人口の約４％および女性人口の７％に見られる。片頭痛は、前兆の有無に関わらず起こることもある。前兆は、局所的神経症状の複合であり、片頭痛発作より行であってもよくまたはこれを伴ってもよい（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ， Ｓ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）。前兆は、視覚、感覚または運動性の現象によって特徴づけられることができ、また、言語障害または脳幹障害を伴っているかもしれない（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ， Ｓ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）。
【０００９】
片頭痛における疼痛に関する主な理論は、それが無菌性の神経原性炎症の形態で生じるということである（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ａ． ａｎｄ Ｃｕｔｒｅｒ， Ｆ． Ｍ．）。神経原性炎症は、硬膜に血漿タンパクの漏出を生じ、これは放射性アルブミンの漏出を測定することによって定量することができる（Ｓｕｚｚｉ， Ｍ． Ｃ． ａｎｄ Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ａ．）。
【００１０】
片頭痛などの頭痛疾患の治療に使用される薬剤は、種々の薬剤カテゴリの広範な範囲から作り出される。これらは、以下のものを含む：５‐ヒドロキシトリプタミンアゴニスト（５−ＨＴアゴニスト）；ジヒドロエルゴタミン；エルゴタミン；抗催吐薬；不安緩解剤；非ステロイド性抗炎症薬；ステロイド；メジャートランキライザ；麻酔剤；ベータブロッカ；カルシウム拮抗薬；抗鬱薬；および抗てんかん薬。しかし、これらのカテゴリの薬剤の全てが、本当に有効であるというわけではなく、より有効な薬剤、並びにより副作用が少ない抗片頭痛治療の必要がなおも存在する。
【００１１】
米国特許５，５８５，３５８は、癲癇およびその他の神経疾患を治療するための、バルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの一連の誘導体を記載している。しかし、米国特許５，５８５，３５８では、疼痛または頭痛疾患の治療または予防のためのバルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの誘導体の使用を教示しておらず、または示唆していない。
【００１２】
【発明の要旨】
本発明は、患者における疼痛および／または頭痛疾患を治療または予防する方法であって、バルプロ酸アミドまたは２−バルプロエン酸アミド誘導体の治療的に有効な量を投与することを含み、これにより疼痛および／または頭痛疾患を治療または予防する方法を提供する。加えて、本発明は、これらの誘導体を含有する医薬組成物を含む。
【００１３】
【発明の詳細な記載】
本発明は、疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の疼痛を治療する方法を提供する：
【００１４】
【化９】
2004505999.tif 000003
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００１５】
本発明は、また、疼痛にかかりやすい患者の疼痛を予防する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の疼痛を予防する方法を提供する：
【００１６】
【化１０】
2004505999.tif 000004
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００１７】
加えて、本発明は、頭痛疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の頭痛疾患を治療する方法：
【００１８】
【化１１】
2004505999.tif 000005
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００１９】
さらに、本発明は、頭痛疾患にかかりやすい患者の頭痛疾患を予防する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより患者の頭痛疾患を予防する方法：
【００２０】
【化１２】
2004505999.tif 000006
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００２１】
一つの態様において、化合物は以下の構造を有する：
【００２２】
【化１３】
2004505999.tif 000007
さらなる態様において、化合物は、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−グリシンアミドであり、以下の構造を有する：
【００２３】
【化１４】
2004505999.tif 000008
もう一つの態様において、化合物は、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペント−２−エノイル）−グリシンアミドであり、以下の構造を有する：
【００２４】
【化１５】
2004505999.tif 000009
一つの態様において、疼痛は、急性である。もう一つの態様において、疼痛は、慢性である。さらなる態様において、疼痛は、体因性の疼痛である。好ましい態様において、疼痛は、神経障害性疼痛である。
【００２５】
頭痛疾患は、片頭痛であってもよい。
【００２６】
頭痛疾患は、群発頭痛であってもよい。
【００２７】
頭痛疾患は、緊張型頭痛であってもよい。
【００２８】
頭痛疾患は、雑多型頭痛であってもよい。
【００２９】
患者は、ヒトであってもよい。
【００３０】
一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。もう一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。もう一つの態様において、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、ベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基である。さらにもう一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一以上は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基である。
【００３１】
また、本発明は、神経障害性の疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に、５００ｍｇのＮ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドを１日に６回投与することを含み、これにより該患者の神経障害性疼痛を治療する方法を提供する。
【００３２】
加えて、本発明は、神経障害性の疼痛にかかりやすい患者の神経障害性疼痛を予防する方法であって、該患者に、５００ｍｇのＮ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミドを１日に６回投与することを含み、これにより該患者の神経障害性疼痛を予防する方法を提供する。
【００３３】
本発明において使用されるいくつかの化合物は、キラル中心を備えている。本発明のさらなる態様は、これらの化合物が実質的に純粋なＤまたはＬエナンチオマーまたはラセミ混合物を含んでもよいことである。本発明の化合物がＥ−（トランス）もしくはＺ−（シス）幾何配位またはその混合物であってもよいことは、理解されるはずである。
【００３４】
本発明の実施において、医薬組成物に取り込まれる化合物の量は、幅広く変更してもよい。正確な用量を決定するときに考慮される因子は、当業者に周知である。このような因子の例は、治療される患者および特定の医薬キャリア、並びに投与の経路および頻度を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
化合物の治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの活性成分を含んでもよい。一つの態様において、治療的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、治療的に有効な用量は、約１０〜約２，０００ｍｇを含む。好ましい態様において、治療的に有効な用量は、約１０〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む。もう一つの態様において、治療的に有効な用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。さらなる態様において、治療的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、治療的に有効な用量は、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、さらに、治療的に有効な用量は、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇを含む。好ましい態様において、治療的に有効な用量は、約３０００ｍｇを含む。
【００３６】
化合物の予防的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約６，０００ｍｇの活性成分を含んでもよい。一つの態様において、予防的に有効な用量は、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、予防的に有効な用量は、約１０〜約２，０００ｍｇを含む。好ましい態様において、予防的に有効な用量は、約１０〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む。もう一つの態様において、予防的に有効な用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。さらなる態様において、予防的に有効な用量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、予防的に有効な用量は、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇを含む。もう一つの態様において、さらに、予防的に有効な用量は、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇを含む。好ましい態様において、予防的に有効な用量は、約３０００ｍｇを含む。
【００３７】
化合物の投与は、一日に一回から１日に６回まででなされてもよい。したがって、一つの態様において、化合物の投与は、１日２回なされてもよい。もう一つの態様において、化合物の投与は、１日に３回なされてもよい。さらなる態様において、化合物の投与は、１日に４回なされてもよい。もう一つの態様において、さらに、化合物の投与は、１日に５回なされてもよい。さらなる態様において、化合物の投与は、１日に６回なされてもよい。
【００３８】
また、本発明は、疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の治療的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより該患者の疼痛を治療する方法を提供する：
【００３９】
【化１６】
2004505999.tif 000010
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００４０】
さらに、本発明は、疼痛に罹患しやすい患者の疼痛を予防する方法であって、該患者に以下の構造を有する化合物の予防的に有効な用量を周期的に投与することを含み、これにより該患者の疼痛を予防する方法を提供する：
【００４１】
【化１７】
2004505999.tif 000011
ここで、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じかまたは異なっており、且つ水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００４２】
また、本発明は、バルプロエン酸成分または２−バルプロエン酸成分、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物を含む化合物を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、該化合物および薬学的に許容可能な化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書において使用されるものとして、「薬学的に許容可能な」の用語は、リン酸緩衝食塩水、水、懸濁液、粉末、油／水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョンなどのエマルジョン、様々なタイプの湿潤剤、タブレット、コーチング錠、溶解可能なタブレットおよびカプセルなど、標準的な薬学的に許容されたキャリアを包含する。化合物の静脈内および腹膜内投与に有用な許容可能なトリグリセリドエマルジョンの例は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｒ）として商業的に知られているトリグリセリドエマルジョンである。
【００４４】
典型的には、薬学的に許容可能なキャリアは、デンプン、乳、糖、あるタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物脂または植物油、ガム質、グリコールまたはその他の既知の賦形剤などの賦形剤を包含する。また、これらのキャリアは、フレーバおよび色添加剤またはその他の成分を含んでいてもよい。
【００４５】
本発明の実施において、医薬組成物の投与は、吸入、直腸、経口、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、経皮的、皮下、舌下、鼻、バッカル、肺、膣または局所的投与を含むが、これに限らずいずれの周知の手段によってなされてもよい。
【００４６】
局所的投与は、当業者に通常知られるどのような方法によってなされてもよい。これらの方法は、クリーム、ジェル、軟膏、経皮的パッチまたはその他の局所製剤へ医薬組成物を取込むこと、およびデリバリー系にを含むが、これに限定されるものではない。
【００４７】
化合物が経口的に導入されるときに、その他の食物形態と混合されてもよく、固体、半固体、懸濁液または乳剤形態で消費されてもよい。化合物は、少量として投与されてもよい。一つの態様において、経口組成物は、腸溶性であってもよい。腸溶コーチングの使用は、公知技術である。通常知られる腸溶コーチングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む（Ｌｅｈｍａｎ， Ｋ．， １９７１； Ｌｅｈｍａｎ， Ｋ． １９７３； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ ｅｄ．）
本発明は、上記記載した医薬組成物であって、キャリアが固体であり、組成物がタブレットである医薬組成物を包含する。また、本発明は、上記記載した医薬組成物であって、キャリアがジェルであり、組成物が坐薬である医薬組成物を包含する。本発明は、さらに上記記載した医薬組成物であって、キャリアが液体であり、組成物が溶液である医薬組成物を包含する。
【００４８】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載され、いかなる形であれ請求項に記載の発明を限定することを意図せず、また解釈されるべきでない。
【００４９】
【実験の詳細】
Ｉ．化合物の合成
化合物１　Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）グリシンアミド
【００５０】
【化１８】
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化合物１は、米国特許５，５８５，３５８に開示され通りに調製した。
【００５１】
化合物１　Ｎ−（２−ｎ−プロピルペント−２−エノイル）グリシンアミド
【００５２】
【化１９】
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化合物２は、米国特許５，５８５，３５８に開示され通りに調製した。
【００５３】
ＩＩ．　実験例
実施例１
化合物１および２の抗疼痛効果は、外傷性神経障害モデルで評価される。詳細なモデルは、慢性神経障害性の疼痛を治療するための化合物の能力を判断するために一般に是認されたモデルであるラット狭搾障害モデルである。指標は、化合物が神経障害性障害を受けたラットにおいてコールドアロディニアを逆転させることができるかどうかである。ＭＣは、コントロールとして使用されてもよい。
【００５４】
結果
化合物１および２は、５００ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０値で、神経障害性の疼痛の慢性狭搾障害モデルにおけるコールドアロディニアを逆転させる。有効な用量は、正中失調性用量（最小神経毒性用量とも称する）であることが以前に見出された用量以下である。ＭＣは、コントロールとして使用されてもよい。
【００５５】
考察
結果は、化合物１および２が疼痛治療に有効なことを示す。したがって、開示されたバルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドは、神経障害性の疼痛を含む疼痛の治療または予防に有効である。
【００５６】
実施例２
化合物１が抗疼痛剤として機能する能力を、Ｃｈｕｎｇモデル（Ｋｉｍ， Ｓ． Ｈ． ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ， Ｊ． Ｍ．）で研究した。このモデルは、ヒト疼痛の確実なモデルであり、予測的であるとして既知である（Ｋｉｍ， Ｓ． Ｈ． ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ， Ｊ． Ｍ．）。このモデルにおいて、神経障害性の疼痛を誘導するために、ラット脊髄神経Ｌ５およびＬ６をしっかりと結紮して切断した。研究の全体にわたって２５０−２７５ｇの雄のサブラネズミを使用した。キシラジン−ケタミン麻酔下で、ラットの片側のＬ５およびＬ６の両方の脊髄神経をしっかりと結紮して切断した。疼痛行動は、フレイフィラメントによる機械的刺激に対する後ろ足の脱出潜時（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｌａｔｅｎｃｉｅｓ）（触覚アロディニア）を使用して、全てのグループで操作を行った後で測定した。足の機械的感受性は、通常無害な機械的刺激に応答した足脱出の発生によって定量した。０．６〜２６ｇの範囲の８つの異なったフレイフィラメントを使用された。
【００５７】
化合物の効率（抗アロディニア効果）は、８匹のラットにおいて、操作後７日と１４日に二重盲検無作為交叉法で評価した（３００ｍｇ／ｋｇ、ｐｅｒ ｏｓ（経口））。検定は、薬剤投与後のピーク効果時間の評価および化合物が触覚アロディニアを減少する能力の定量を含んだ。
【００５８】
結果
化合物は、Ｃｈｕｎｇモデルにおける触覚アロディニアを担体（ＭＣ−メチルセルロース）と比較して逆転させた。化合物が触覚アロディニアを逆転させることにより、後ろ足脱出がより高い閾値で起こることがわかった。ピーク効果時間は、６０分であった。統計学的に有意なレベルにて、化合物は、薬剤投与後に担体６０分（ｐ＝０．０２０７）および１２０分（ｐ＝０．０１０２）と比較して、触覚アロディニアを防いだ（マン−ホイットニー試験）。結果は、図１に示す。
【００５９】
考察
結果は、化合物１が疼痛の治療に有効なことを示した。したがって、バルプロ酸アミドは、神経障害性の疼痛を含む疼痛の治療または予防に有効であることが開示された。
【００６０】
実施例３
化合物１および２の抗頭痛効果の評価は、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚの片頭痛モデルで行われる（Ｓｕｚｚｉ， Ｍ． Ｃ． ａｎｄ Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ａ．）。このモデルにおいて、神経原性炎症は、血漿タンパクの硬膜物質内への漏出（血漿タンパク血管外遊出）を生じ、これは、放射性のアルブミンの漏出を測定することによって定量することができる（Ｓｕｚｚｉ， Ｍ． Ｃ． ａｎｄ Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ａ．）。
【００６１】
結果
化合物１および２を使用した実験の結果は、表１に別々示される。個々に、化合物１および２は、対照群と比べて、血漿タンパク血管外遊出を抑制する（表１）。
【００６２】
表１：化合物１および２による血漿タンパク血管外遊出の阻害
【００６３】
【表１】
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考察
Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚモデル（広く一般に是認された片頭痛のモデル）（Ｓｕｚｚｉ， Ｍ． Ｃ． ａｎｄ Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ａ．）では、化合物１および２が血漿タンパク血管外遊出を抑制することを示している。したがって、開示されたバルプロ酸アミドおよび２−バルプロエンの酸アミドは、片頭痛などの頭痛疾患の治療または予防に有効である。
【００６４】
【参照文献】
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【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデルにおけるＭＣ（メチルセルロースまたは担体）対、ＶＧＤ（バルプロイルグリシンアミドまたは化合物１）の投与の効果を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004505999.tif 000067
【国際調査報告】
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2004505999.tif 000069