(57)【要約】複数の液滴を高速に処理する法である。液滴は移動している面（１）に分配され、遅延線（１１）により各液滴が表面張力により少なくともその一部が付着して前記面に懸垂している、少なくとも指定された最小期間の時間遅れを受ける。薄膜（６）は移動している面（１）に巻き付けられ、各液滴はこの薄膜（６）の上に分配される。混合、希釈、濃縮、ろ過、及び分析からなる操作グループの内の少なくとも１つの操作を各液滴に対して実行する。次に、この薄膜（６）は、特定の実施形態において、移動している表面（１）から巻き戻され、処理され、廃棄される。
2004535916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）実質的に穴のない面に複数の液滴を分配することと、
ｂ）各液滴が表面張力により少なくともその一部が付着して前記面に懸垂している、少なくとも指定された最小期間の時間遅れを持つ遅延線を経由して前記面を移動することと、
を含む複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項２】
液滴を分配するステップには、各液滴を１マイクロリッター以下の指定された容量に制限することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液滴を前記面に分配することには、前記面が移動しているときに各液滴を分配することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
遅延線を経由して前記面を移動することには、プーリーシステムを介して前記面を移動することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
遅延線を経由して前記面を移動することには、ドラムの周りで前記面を移動することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
遅延線を経由して前記面を移動することには、前記面の下方に各液滴を懸垂することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
遅延線を経由して前記面を移動することには、各液滴を制御された雰囲気に曝すことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに、各液滴の特性を分析することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）移動している面に複数の液滴を分配することと、
ｂ）各液滴の位置を追跡することと、
を含む複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項１０】
前記移動している面は連続的に移動する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記移動している面は非連続的な起動／停止動作を伴って移動する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記移動している面に前記液滴を分配することには、
ａ）１以上のマイクロタイタープレートをマイクロタイタープレート操作装置に提供することと、
ｂ）各マイクロタイタープレートの位置を特定するデータをマイクロタイタープレート操作装置に提供することと、
ｃ）マイクロタイタープレート操作装置に、特定のマイクロタイタープレートの取り出しを命じることと、
ｄ）特定のプレートを分配することと、
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
各液滴の位置を追跡することには、各液滴を前記移動している面の基準位置と関係付けるような位置検出器を用いて、前記移動している面の各液滴の位置を計測し記録することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記位置検出器はロータリーエンコーダーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記計測し記録するステップは、各液滴が前記移動している面に分配されるときと実質的に同時に行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
各液滴の位置の記録には、各液滴の位置をランダムアクセスメモリーに保存することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
各液滴の位置を追跡することには、
ａ）位置検出器と相対位置が既知の位置にある液滴検出器を用いて各液滴を検出することと
ｂ）前記基準位置及び各液滴を検出したときの前記位置検出器から得られた位置情報に基づく各液滴位置に対応する前記既知の位置を点検することと、
を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記液滴検出器が、分析計とのインターフェースに置かれている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記液滴検出器が、基質ステーションに置かれている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記液滴検出器が、反応物質ステーションに置かれている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
さらに、
ａ）前記既知の位置が、前記基準位置及び検出時の前記位置検出器から得られた位置情報に基づく各液滴位置に対応していない場合は、失敗を記録すること、
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
各液滴の追跡には、各液滴を検出するための液滴検出器を用いることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、
ａ）既知の分析特性を持った特定の液滴を移動している面に分配することと、
ｂ）前記特定の液滴の位置と同一性を確認することであって、この確認には、
i）分析された特性を得るために前記基準位置と相対的に既知の位置にある特定の液滴を分析することと、
ii）特定の液滴の分析された特性と、前記特定の液滴における既知の分析特性とを比較することと、
iii）前記既知の位置を前記位置検出器か得られる前記特定の液滴の位置と比較することと、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
さらに各液滴を制御された雰囲気の下に置くことを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
各液滴を制御された雰囲気の下に置くことには、各液滴が表面張力により少なくともその一部が付着している少なくとも一定の期間、各液滴を前記移動している面に懸垂することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、雰囲気が制御された遅延線を通って、移動している面を介して、各液滴を移送することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、混合、希釈、濃縮、ろ過、及び分析からなる操作グループの内の少なくとも１つの操作を各液滴に対して実行することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２８】
分析には、光学分析及び質量分析からなる操作グループから少なくとも１つの操作を各液滴に対して実行することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
光学分析には、蛍光分光分析法、ラマン分光法、及びＵＶ吸収率計測の少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
各液滴の内容の分析には、
ａ）分配ユニットへ各液滴を噴霧することと、
ｂ）分配ユニットを介して各液滴を分析に供することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
各液滴を分析に供することには、
ａ）各液滴を質量分析計に供することと、
ｂ）質量分析法により各液滴の特性を決定することと、
を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
各液滴の特性を分析することには、
ａ）各液滴を、噴霧された霧を形成させるために加熱することと、
ｂ）質量分析法により各液滴の特性を決定することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
各液滴の特性を分析することには、
ａ）各液滴に、噴霧された霧を形成させるために、空気圧を加えることと、
ｂ）質量分析法により各液滴の特性を決定することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
各液滴の特性を分析することには、
ａ）各液滴に、噴霧された霧を形成させるために、爆発的な力を加えることと、
ｂ）質量分析法により各液滴の特性を決定することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
各液滴の特性を分析することには、
ａ）各液滴を、噴霧するために振動させることと、
ｂ）質量分析法により各液滴の特性を決定することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
液滴を振動させることには、各液滴の近傍の前記面にパルス化されたレーザー光線を集光させることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
液滴を振動させることには、各液滴が置かれた前記面の裏側にパルス化されたレーザー光線を集光させることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
液滴を振動させることには、音波を用いることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
液滴を振動させることには、機械的に振動させることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
さらに、噴霧された霧の形成を助けるために、各液滴が置かれた前記面に電圧を加えることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、各液滴を前記移動している面に置く前に、前記移動している面に薄膜を巻きつけることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項４２】
さらに、少なくとも１つの操作を各液滴に実施した後、前記移動している面の薄膜を巻き戻すことを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる表面特性のグループの内から少なくとも１つの薄膜の表面特性にカスタマイズすることを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
液滴を分配するステップには、各液滴を1マイクロリッター以下の指定された体積に制限することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項４５】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）各液滴を分配器に懸垂させることと、
ｂ）各液滴が表面張力によりプローブ上に置かれるように、各液滴を、プローブを有する移動している面と瞬間的に接触させることと、
ｃ）各液滴を噴霧させるようにプローブを振動させるために、交流電流を前記プローブに加えることと、
ｄ）各液滴の特性を分析することと、
を含む複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項４６】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）各液滴を、出口通路のある、移動しているコンベアに組み込まれた、囲まれた空間に懸垂させることと、
ｂ）噴霧された霧を形成して前記出口通路から液滴を噴出させるように、前記囲まれた空間にある各液滴を加熱することと、
ｃ）質量分析法により噴霧された霧の特性を分析することと、
を含む複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項４７】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）移動している面に薄膜を巻きつけること、
ｂ）各液滴を前記薄膜に懸垂させることと、
ｃ）混合、希釈、濃縮、加熱、冷却、湿潤、ろ過、及び分析からなる操作グループの内の少なくとも１つの操作を各液滴に対して実行することと、
を含む複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項４８】
前記巻きつけるステップには、コンベアベルト上に薄膜を積層させることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、移動している面から薄膜を巻き戻すことを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、
ａ）薄膜を清掃することと、
ｂ）移動している面に薄膜を巻きつけ、懸垂させ、少なくとも１つの操作を各液滴に実施し、そして移動している面から薄膜を巻き戻すステップを繰り返すことと、
を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
さらに、前記薄膜を処分することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
さらに、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる面特性のグループの内から少なくとも１つの薄膜の表面特性にカスタマイズすることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記薄膜は磁性を持ち、前記液滴は磁性粒子を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記薄膜は磁性を持ち、各液滴は制御された雰囲気下に置かれることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも１つの液滴が制御された雰囲気下に置かれることには、前記液滴が表面張力により少なくともその一部が付着して前記薄膜に付着している、少なくとも指定された最小期間、薄膜に前記液滴を懸垂することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
さらに、少なくとも１つの操作を各液滴に実施する前に、雰囲気が制御された遅延線を通って、移動している面を介して、前記薄膜上の前記液滴を移送することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記移動している面は連続的に移動する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記移動している面は非連続的な起動／停止動作を伴って移動する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
分析には、光学分析及び質量分析からなる操作グループから少なくとも１つの操作を実行することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
分析ステップには、蛍光分光分析法、ラマン分光法、及びＵＶ吸収率計測の少なくとも１つを適用することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
分析には、前記液滴が表面張力により少なくともその一部が付着して前記薄膜に付着している少なくとも一定の期間、薄膜に前記液滴を懸垂することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
さらに、移動している面上の各液滴を追跡することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
各液滴を追跡することには、位置検出器と液滴検出器からなる検出器のグループの内少なくとも１つの検出器を用いることを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
複数の液滴を高速に処理するシステムであって、
ａ）実質的に穴のない移動可能な面と、
ｂ）各液滴を前記移動可能な面に分配する分配装置と、
ｃ）各液滴を噴霧させるようにプローブを振動させるために、交流電流を前記プローブに加えることと、
ｄ）各液滴が表面張力により少なくともその一部が付着して前記面に懸垂している、少なくとも指定された最小期間の時間遅れを伴って前記面を移動するための遅延線と、
を具備する複数の液滴を高速に処理するシステム。
【請求項６５】
各液滴は１マイクロリッター以下の容量である、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６６】
前記移動可能な面は連続的に移動する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６７】
前記移動可能な面は非連続的な起動／停止動作を伴って移動する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６８】
前記遅延線は、閉ざされた領域で前記面が前後に動くプーリー装置を有する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６９】
前記遅延線は、閉ざされた領域で前記面がその周りを移動する、回転するドラムを具備する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７０】
前記遅延線は、面に懸垂された前記液滴を制御された雰囲気中に置くための雰囲気保護容器を具備する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７１】
前記面は、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる面特性のグループの内から少なくとも１つのカスタマイズされた面特性を具備する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７２】
さらに、各液滴の特性を分析する分析計を具備する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７３】
前記分析計は質量分析計である、請求項７２に記載のシステム。
【請求項７４】
前記移動している面は、コンベアベルトである、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７５】
さらに、前記移動する面に、前記液滴が薄膜上に分配されるように巻き付けられた薄膜を具備する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７６】
複数の液滴を高速に処理するシステムであって、
ａ）移動する面と、
ｂ）前記移動している面の上に各液滴を分配する分配器と、
ｃ）各液滴を追跡する追跡装置と、
を具備する複数の液滴を高速に処理するシステム。
【請求項７７】
前記移動する面は連続的に移動する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記移動する面は非連続的な起動／停止動作を伴って移動する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７９】
さらに、少なくとも１つのマイクロタイタープレートを特定するデータを受領し、受領した命令に基づいて特定のマイクロタイタープレートを取り出し、分配のために当該特定のプレートを提供するための、マイクロタイタープレート操作装置を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８０】
さらに、前記追跡装置は、前記移動する面の各液滴の位置に関連する情報を計測し記録する記録計を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８１】
前記記録計は、ランダムアクセスメモリーを具備する、請求項８０に記載のシステム。
【請求項８２】
前記追跡装置は、各液滴を前記移動する面の基準位置と関係付ける位置検出器を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８３】
前記位置検出器はロータリーエンコーダーである、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８４】
前記追跡装置は、少なくとも１つの液滴検出器を具備する、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８５】
少なくとも１つの前記液滴検出器は、少なくとも１つの前記液滴検出器が各液滴を検出したとき、各液滴の基準位置と各液滴を検出したときの位置検出器から得られた情報と比較することができる既知の位置に置かれる、請求項８４に記載のシステム。
【請求項８６】
少なくとも１つの前記液滴検出器が、分析計とのインターフェースに置かれている、請求項８５に記載のシステム。
【請求項８７】
少なくとも１つの前記液滴検出器が、基質ステーションに置かれている、請求項８５に記載のシステム。
【請求項８８】
少なくとも１つの前記液滴検出器が、反応物質ステーションに置かれている、請求項８５に記載のシステム。
【請求項８９】
前記追跡装置が、少なくとも１つの液滴検出器を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項９０】
さらに、面に懸垂された前記液滴を制御された雰囲気中に置くための雰囲気保護容器を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項９１】
前記雰囲気保護容器は、遅延線を具備する、請求項９０に記載のシステム。
【請求項９２】
前記遅延線は、閉ざされた領域で前記面が前後に動くプーリー装置を有する、請求項９１に記載のシステム。
【請求項９３】
前記遅延線は、閉ざされた領域で前記面がその周りを移動する、回転するドラムを具備する、請求項９１に記載のシステム。
【請求項９４】
さらに、各液滴の特性を分析する分析計を具備する、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９５】
さらに、各液滴を前記分配装置に注入し、各液滴は前記分配装置を介して前記分析計に提供される、注入器を具備する、請求項９４に記載のシステム。
【請求項９６】
前記分析計は、質量分析計である、請求項９４に記載のシステム。
【請求項９７】
さらに、イオン化された霧を形成させるために各液滴を急速に加熱する手段を具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項９８】
さらに、イオン化された霧を形成させるために各液滴を急速に加熱するレーザーを具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項９９】
さらに、噴霧された霧を形成させるために各液滴に空気圧を加える手段を具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１００】
さらに、噴霧された霧を形成させるために各液滴に空気圧を加えるピストンを具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１０１】
さらに、噴霧された霧を形成させるために各液滴に爆発力を加える手段を具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１０２】
さらに、噴霧された霧を形成させるために各液滴を振動させる手段を具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１０３】
さらに、液滴を振動させて噴霧させるために当該液滴の近傍の前記表面にレーザーパルスを集光させる手段を具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１０４】
さらに、噴霧させるために液滴を振動させるプローブであって、交流電流に応答して高速に前後に動くプローブを具備する、請求項９６に記載のシステム。
【請求項１０５】
前記分析計は、光分析手段を具備する、請求項９４に記載のシステム。
【請求項１０６】
前記移動する面はコンベアベルトである、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記移動する面はファイバーである、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記移動する面はタイミングベルトである、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１０９】
前記移動する面は穴があいていない、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１１０】
さらに、前記移動する面に、前記液滴が薄膜上に分配されるように巻き付けられた薄膜を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１１１】
さらに、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる表面特性のグループの内から少なくとも１つの薄膜の表面特性にカスタマイズされた前記薄膜を具備する、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１１２】
各液滴が1マイクロリッター未満の体積である、請求項７６に記載のシステム。
【請求項１１３】
複数の液滴を高速に処理するシステムであって、
ａ）移動する面と、
ｂ）前記移動する面に巻き付けられた薄膜と、
ｃ）前記薄膜に各液滴を分配する、分配装置と、
ｃ）混合、希釈、濃縮、ろ過、及び分析からなる操作グループの内の少なくとも１つの操作を各液滴に対して実行する手段
を具備する複数の液滴を高速に処理するシステム。
【請求項１１４】
さらに、前記薄膜を前記移動する面に巻き付ける第１のスプールを含む、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１１５】
さらに、前記薄膜を前記移動する面から巻き戻す第２のスプールを含む、請求項１１４に記載のシステム。
【請求項１１６】
実行手段には、面に懸垂された前記液滴を制御された雰囲気中に置くための雰囲気保護容器が含まれる、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１１７】
前記雰囲気保護容器は、遅延線を具備する、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１１８】
前記制御された遅延線は、前記雰囲気保護容器内で前記薄膜が前後に動く密閉されたプーリー装置を有する、請求項１１７に記載のシステム。
【請求項１１９】
前記遅延線は、前記雰囲気保護容器内で前記薄膜がその周りを移動する、回転するドラムを具備する、請求項１１７に記載のシステム。
【請求項１２０】
前記薄膜は、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる表面特性のグループの内から少なくとも１つのカスタマイズされた表面特性を具備する、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２１】
前記薄膜が、磁性を帯びている、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２２】
前記移動する面は、コンベアベルトである、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２３】
前記移動する面は、タイミングベルトである、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２４】
さらに、各液滴を検出するための液滴検出器を具備する、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２５】
前記移動する面は、連続的に移動する、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２６】
前記移動する面は非連続的な起動／停止動作を伴って移動する、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２７】
前記薄膜は、穴のないものである、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２８】
実施手段には、質量分析計が含まれる、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１２９】
複数の液滴を高速に処理する方法であって、
ａ）、実質的に穴の無い面に前記複数の液滴を分配することと、
ｂ）重力に抗して働く力の大部分が剥奪されない、少なくとも一定の期間各液滴が表面に懸垂する遅延線を介して面を移動することと、
を具備する複数の液滴を高速に処理する方法。
【請求項１３０】
複数の液滴を高速に処理するシステムであって、
ａ）実質的に孔のない移動可能な面と、
ｂ）前記面の上に各液滴を分配する分配器と、
ｃ）重力に抗して働く力の大部分が剥奪されない、少なくとも一定の期間各液滴が表面に懸垂する遅延線と、
を具備する複数の液滴を高速に処理するシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大量の液滴についての調剤、輸送、探知及び分析のため、並びに、これらの液滴に対する微量化学的な操作のためのシステム及び方法に関する。ここで、この分析には、質量分析法、及び、蛍光分光分析法、ラマン分光法、ＵＶ吸収率のような光学分析が含まれる。また、微量化学的な操作には、混合、希釈、濃縮、過熱、冷却、及びろ過が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
マイクロリッター以下の試薬又は検体を反応させ分析する微小規模の化学分野が、製薬その他の工業（例えば、新しい導電性ポリマー、リン光体、超伝導体等の合成や分析）における新しい材料の開発においてますます重要な分野となっている。このような反応と分析のためには、様々な状況下で反応させ分析するための膨大なライブラリーを受け入れなければならない。
【０００３】
膨大な種類の（潜在的には１日に数十万から数百万のオーダーの）化合物を化学分析する現在の技術に関連する重要な問題には、各液滴が高速で処理するシステム中を動いている時に、この各液滴を追跡し特定することの問題が含まれている。さらに、液滴がその上に置かれる面は、一般的に液滴の高速処理に不向きであり液滴の高速処理に適してはいない。これらの面の特性には、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性が含まれる。加えて、液滴の処理には、長時間にわたって制御された雰囲気で液滴を移送することが必要となるであろう。
【発明の開示】
【０００４】
〈発明の概要〉
本発明の１実施の形態によれば、複数の液滴を高速に処理する方法とシステムが提供される。この方法は、実質的に穴のあいていない面に複数の液滴を置くことも含まれる。この面は、液滴が表面張力により少なくともその一部が付着している時間帯の期間、液滴が面にぶら下がっているような時間遅れを持つ遅延線を経由して動く。
【０００５】
さらに関係する実施形態のよれば、各液滴の処理ステップには、各液滴を１マイクロメータより小さい一定の体積に制限することが含まれる。各液滴はその面が動いている間にその面の上に載せられる。この面の動きは遅延線により遅れる。動きの遅れには、プーリーシステムによる動きやドラム周りの面の動きを含ませることができる。動きの遅れには、その面の下に各液滴をぶら下げ、各液滴を制御された雰囲気に晒し、各液滴の特性を分析することを含ませることができる。
【０００６】
本発明の他の実施形態によれば、複数の液滴を高速に処理する方法とシステムには、各液滴を移動面に載せ各液滴の位置を追跡することが含まれる。移動面は、連続的に動いてもよく、或いは、不連続的に起動／停止動作を行ってもよい。１以上のマイクロ液滴プレートをマイクロ液滴プレート操作システムに提供することができる。マイクロ液滴プレート操作システムでの各マイクロ液滴プレートの位置を特定するためのデータが提供される。次いで、マイクロ液滴プレート操作システムは、液滴処理のためマイクロ液滴プレート操作システムにより提供された特定のプレートである、特定のマイクロ液滴プレートを回収するよう命令を受ける。各液滴の位置は、各液滴が移動面上の標準位置に関連付けられているような、移動面上で位置センサーを用いて計測され記録される。位置センサーとしてロータリーエンコーダーを用いることができる。移動面上の各液滴は実質的には各液滴が移動面上に載せられた時と同時に計測され記録されることが可能である。各液滴の位置はランダムアクセスメモリーに記録してもよい。各液滴は位置センサーに対する相対的位置が既知の液滴センサーを用いて検出してもよい。次いで、この既知の相対位置は、標準位置に基づく各液滴の位置及び各液滴が検出されたときに位置センサーから得られた位置情報に基づく各液滴の位置と照合される。液滴センサーは、分析計、基質ステーション、又は反応物質ステーションとのインターフェースに置いてもよい。既知の相対位置が、標準位置に基づく各液滴の位置、及び、各液滴が検出されたときに位置センサーから得られた位置情報に基づく各液滴の位置に対応していない場合は、失敗として記録される。特定の液滴が既知の分析特性をもつ移動面上に滴下させられるようにしてもよい。特定の液滴の位置と同一性は、分析された特性を得るために、標準位置との相対位置が既知の液滴を分析することで検証することができる。つまり、分析されたその液滴の特性と既知の液滴の特性とを比較し、位置センサーから得られたその液滴の位置と既知の位置とを比較する。
【０００７】
さらに関連する実施形態において、液滴の少なくともその一部が表面張力により移動面に付着している間の、少なくとも一定の最低限の時間、移動面に液滴を懸垂することを含む、制御された雰囲気の支配下に各液滴を置いてもよい。各液滴は、制御された遅延ラインを通って、移動面によって移送される。
【０００８】
他の関連する実施形態においては、各液滴に対して、混合、希釈、濃縮、ろ過。及び分析からなる操作グループから少なくとも１つの操作を実行することとしてもよい。分析には、光学分析と質量分析法とからなる操作グループから少なくとも１つの操作の実行を含むこととしてもよい。光学分析には、蛍光分光分析法、ラマン分光法、及びＵＶ吸収率の少なくとも１つを含ませることができる。各液滴の内容分析には、各液滴を分配ユニットに吸引し、分配ユニットを経由して分析のために各液滴を分配することを含ませることができる。各液滴は質量分析計に渡され、各液滴の特性が質量分析法により決定される。各液滴の特性分析には、噴霧を形成し質量分析法による各液滴の特性を決定するため、各液滴の加熱又は各液滴に対する空気圧又は爆発的な力の適用を含ませてもよい。各液滴は、質量分析法により各液滴の特性を決定することができるよう、噴霧させるために振動させてもよい。液滴の振動には、音波やその面での機械的な振動を利用するために、各液滴の近傍における表面や裏面にレーザーパルスを集光させることを含ませてもよい。噴霧の形成を助けるため各液滴が凝結する面に電圧を加えてもよい。
【０００９】
さらに関連する実施形態において、移動面は、コンベヤベルト、ファイバー又はタイミングベルトでもよい。移動面は、穴が無いものでもよい。移動面に各液滴を分配する前に移動面に積層板を付加してもよい。様々な実施の形態において、薄膜が移動面に巻きつけられ、各液滴に少なくとも１つの操作が加えられる。次いで、この薄膜は移動面から巻き戻される。薄膜の表面特性は、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる表面の特性グループから少なくとも１つの表面特性にカスタマイズしてもよい。各液滴は、１マイクロリッター以下の一定の体積とすることができる。
【００１０】
本発明の他の実施形態によれば、複数の液滴を高速に処理する方法とシステムには、各液滴を分配機から懸垂することを含む。各液滴は、各液滴が表面張力によってプローブ上に凝結するようなプロ−ブを有する移動面と瞬間的に接触する。各液滴が噴霧され各液滴の特性が分析されるように、プローブを振動させるために交流電流をプローブに加えてもよい。
【００１１】
本発明のさらに他の実施形態によれば、複数の液滴を高速に処理する方法とシステムには、各液滴を封入容器に分配することを含み、封入容器は出口通路を持ち、封入容器は移動コンベアに組み込まれる。各液滴は、液滴の膨張により噴霧された霧となって出口通路から排出されるように、封入容器内で加熱される。次いで、噴霧された霧の特性が質量分析法により分析される。
【００１２】
本発明の他の実施形態によれば、複数の液滴を高速に選別する方法とシステムには、移動面に薄膜を巻きつけることを含む。各液滴はこの薄膜の上に分配される。混合、希釈、濃縮、過熱、冷却、加湿、ろ過、及び分析からなる操作グループの中から少なくとも１つの操作が各液滴に対して実行される。次いで、この薄膜は移動面から巻き戻される。
【００１３】
関連する実施形態においては、巻きつけのステップには薄膜をコンベヤベルトに蒸着することを含めてもよい。この方法とシステムはさらに薄膜をクリーニングし、移動面に薄膜を巻きつけ、分配し、各液滴に対し少なくとも１つの操作を実行するステップを繰り返し、移動面から薄膜を巻き戻すことを含めてもよい。薄膜は使用後処分してよい。薄膜の表面特性は、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、多孔性、化学的相互作用、化学的添加物、標本情報のコード化、及び追跡性からなる表面特性グループの中の少なくとも１つにカスタマイズしてもよい。薄膜は磁性を持ってもよく、液滴は磁性粒子を含んでもよい。液滴は制御された雰囲気に置かれる。制御された雰囲気にある少なくとも１つの液滴は、液滴の少なくともその一部が表面張力により移動面に付着している間の、少なくとも一定の最低限の時間、薄膜にぶら下げられる。薄膜上の各液滴は移動可能な面の動きにより、各液滴に少なくとも１つの操作が実行される前に、雰囲気が制御された遅延ラインを通して移送される。移動面はタイミングベルトでもよい。移動面は、連続的に動いてもよく、或いは、不連続的に起動／停止動作を行ってもよい。この薄膜は穴が無いものでもよい。分析には、光学分析と質量分析法とからなる操作グループから少なくとも１つの操作の実行を含むこととしてもよい。光学分析には、蛍光分光分析法、ラマン分光法、及びＵＶ吸収率の少なくとも１つを含ませることができる。分析には、少なくとも一定の期間、液滴の少なくともその一部が表面張力により移動面に付着している間、各液滴を薄膜から懸垂することを含んでもよい。各液滴は、移動面上を追跡される。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態において、複数の液滴を高速に処理する方法とシステムは、実質的に穴の無い面に複数の液滴を分配することを含む。次いで、この面は各液滴がこの面に懸垂している、重力に抗して働く力の大部分が剥奪されない、少なくとも一定の期間の遅延線を介して移動する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
〈具体的な実施の形態の詳細な説明〉
複数の液滴を高速に処理する様々な方法とシステムを提示する。液滴は、ここに及び特許請求に範囲において「微細液滴」又は「サンプル」として引用されることがあり、イースト細胞のような生体細胞を含む液滴や、さらに、１つの液滴に１つの生体細胞を持つ液滴も含まれる。図１は、本発明の一実施の形態による高速処理システム８の概略図である。このシステムは、移動面１、調合改質装置２、試薬付加装置３、環境遅延チャンバー４、コンピュータ制御装置９、及び、例えば質量分析計５などの少なくとも１つの分析形を具備する。システムにおけるこれらの構成要素について詳細に説明する。
【００１６】
〈移動面〉
図１に示すように、移動面１は、高速選別システム８の様々な構成要素につながっている。移動面１はベルト、テープ、コンベヤ、又は巻取り紙でもよく、本説明ではどれにも当てはまるよう用いられているが、特定の応用分野において最適に選択されるものとする。移動面１は単に移送機構の役割を果たす一方、本発明の好ましい実施形態においては、移動面１はまた、結合、分離、又はろ過のような物理的或いは化学的分析における積極的な役割を果たす。移動面１は、摩擦により動かされる単純な単層のフイルムでもよく、或いは、実施すべき具体的な分析のために特に設計された表面になるような多層の複合材料とすることもできる。加えて、移動面１はファイバーの形態とすることができる。本発明の好ましい実施形態において、移動面１は、正確でしっかりしたベルトの位置決めが容易なように、スプロケットにかみ合わせる歯によるタイミングベルトと同様のものとする。移動面１は、連続的に動いてもよく、或いは、不連続的に起動／停止動作を行ってもよい。
【００１７】
図１に示すように移動面１は、必要とされる程度に巻き戻しステーションから巻き戻されるので、固定された長さとすることができるが、さらに長くする必要があれば、移動面１は端と端とをつないで接合することもできる。このように、長さを付加する必要があったときに、接合する必要がなく、一定の張力が容易に得られる。
【００１８】
要求された分析に最適化させた表面を提供するために、本発明の様々な実施形態において移動面１は、上部表面が物理的、化学的、又は生物学的に活性なように計画される。或いは、コロナ処理のようなオンラインでの処理がなされるようにすることもできる。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態においては、テープ形状の薄膜６が移動面に張り付けられる。薄膜６は移動面１上に永久的に接着してもよい。或いは、薄膜６は後で取り除くことができるように移動面１に一時的に張り付けられるようにしてもよい。好ましい実施形態においては、図１に示すように、テープ６はスプールから移動ベルト１の上部表面に取り込まれ、分析が終わった後巻き取って取り除かれる。このように、新しい分析面が張り付けられ使用後取り除かれる。取り除いた後、薄膜は清掃して再利用してもよくまた廃棄してもよい。このことは、移動面１の上部表面を、各分析を実行するための要求に簡単にかつすばやく応じることができるということにとどまらず、このことを含むいくつかの利点があるであろう。積層処理の間に移動面上に累積した静電気、この静電気は注入バンク２から分配された液滴を好ましいパターに配分する代わりにはね飛ばしてしまう、を取り除くために、静電気除去用ガン又は除電器を用いてもよい。このような除電器の１つは、例えばアルファ粒子を用いて空気をイオン化させる。本発明の好ましい実施の形態においては、除電器は薄膜張り付けのあと分配ステーションの前にベルトに隣接して置かれる。
【００２０】
薄膜６は、数々の表面の特性に対応して（もし薄膜が適用されなかったとしたら移動面１がそうできるように）特別仕様にすることができる。これらの特性には、清潔性、生体適合性、界面エネルギー、結合親和力、分離性、多孔性、化学的添加物、化学的相互作用、標本情報のコード化、及び追跡性が含まれるが、これに限定されない。
【００２１】
〈清潔性と生体適合性〉
表面の清潔性と生体適合性は、分析の質を保つ上で決定的要因である。には、テフロン（登録商標）、ポリプロピレン、及び、ポリエチレンに限定されるものではないがこのような生体適合性のあるものが含まれる。さらに、薄膜６の表面は、処理の後簡単に洗えるようなものにすることができる。薄膜６の活性面は、受け取ったとき汚染されているか、分析システムを通してリサイクルされるべきかが重要である。
【００２２】
〈界面エネルギー〉
本発明の様々な実施の形態によれば、薄膜６は、水分を含んだサンプル液滴を局在化し、広がりを最低限にするためには低界面エネルギーを持つように選ばれ、広がりを最大限にしテープに対する接触面を最大限にするためには高界面エネルギーを持つよう選ばれる。この文脈で「界面エネルギー」とは湿潤性を言う。さらに、薄膜６の表面は、一様な界面エネルギーを持たせてもよく、または液滴の移動を最小限にすると共に液滴の付着を推進するのに適するように、疎水性のバックグラウンド上に親水性の点をなすような界面エネルギーのパターンを持たせてもよい。このパターンは、薄膜６の表面に既存のものであってもよいし、又は積層や局部的なコロナ放電装置のようなものを、稼動中の表面に加えたものでもよい。稼動中にパターンを付加することで、界面エネルギーのパターンが分配される液滴と共に記憶されるパターン中に付加されるときに、液滴位置と共に薄膜６にあらかじめ記憶させておくことが不要となる。
【００２３】
〈結合親和力〉
薄膜６の表面は、一様な処理を施しても、選択的又は非選択的に分析サンプル中の分子と親和する表面を局所的に分配してもよい。このように、洗浄や蛍光インシチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のような異質的な処理が実行される。例えば、洗浄は薄膜６を洗浄槽に通し、液滴中の親和結合しない部分の除去を実施する。使用され、先行技術として知られるサンプルコーティングには、ストレプトアビジンやビオチンが含まれる。
【００２４】
〈分離性〉
本発明の様々な実施の形態によれば、薄膜６は、磁気バイオセパレーションビーズや他の装置を使うことが可能なように、磁性体を用いるか又は磁気をくぐらせることにより帯磁している。ビーズは、液滴に加えられ所定の分子と結合し、そして、磁気相互作用により薄膜に付着する。次いで、液滴は槽内その他で洗浄され、ビーズと所定の分子は薄膜６上の元の位置に残る。薄膜６の磁性を帯びた表面として柔軟性のある磁性体の帯を用いることは有益である。この帯は高分子結合剤中に小さな個々の磁石を分散させて作られる。これは、ビーズを所定の位置に捕縛する磁力線の傾きを作る一方、一様に磁化された表面によりビーズを捕捉し、ビーズを一様な磁界を横切って移動させる。柔軟性のある磁性体の帯は、冷蔵庫の扉用マグネット帯のように永久的に帯磁させてもよく、或いは、高品質の金属分子による記録媒体のような一時的な帯磁でもよい。柔軟性のある磁性体の帯は、サンプル情報がサンプル液滴に隣接して書き込まれ、サンプル情報を後で特定したり有用性の分析をしたりすることができるという利点を持っている。
【００２５】
〈多孔性〉
本発明の他の実施の形態によれば、薄膜６の全面又は一部は、多孔性の素材で作られる。このことにより、液滴が周囲雰囲気に対して、又はろ過のために露出される時間を最小限にするため、誘導体化された表面と液滴との接触面積が増大する。微細孔はテープの厚みを通り抜けてもよく、又は厚みの一部だけとすることができる。この微細孔は等方性でも非等方性でもよい。本発明の一実施の形態によれば、薄膜６の微細孔は、表面に対して垂直方向に、フイルムの厚みのほんの部分的な深さに達している。これはサンプルを表面の奥に浸透させる一方サンプルの広がりを極小化させる。
【００２６】
〈化学的添加物〉
本発明の一実施の形態によれば、薄膜６の表面は、一様に処理されるか、又は、分析において化学的又は物理的に加わることを計画された１つ以上の化学物質が部分的にパターン化されて処理される。
【００２７】
例えば、薄膜６は、サンプルに加えられるような界面活性剤により覆われて、界面活性剤はサンプル液滴の表面に拡散し蒸発を遅らせるようにすることができる。この例に適する材料として、ドデカノールのような脂肪酸と脂肪アルコールが含まれるがこれに限定されるものではない。
【００２８】
他の例では、レーザ脱離イオン化法マトリックス（MALDI matrix）により薄膜６を覆い、或いは、イオン交換レジン又はアフィニティーラベル付きセファローズビーズ（affinity-labeled sepharose beads）により薄膜６を覆うことでサンプルの成分又はその生成物をイオン化することを可能することを含むがこれに限定されるものではない。
【００２９】
〈表面の特性〉
薄膜６の表面はカップの形状や窪み、チューブホルダー、穴、及び漏斗状の形状のような表面特性を組み入れてもよい。他の薄膜６では、サンプルの汚染を防止し雰囲気をコントロールするために蓋としての役割を果たすカップ形状の表面を特に表面に適用してもよい。
【００３０】
効率的な高速選別システム８は、直列〈時間順序〉形式及び並列形式の両方で実行されるような物理的運転を必要とする。当該技術分野で知られているとおり、穴を通ってきた二次元の配列はバルク溶液にこの配列を漬けることにより急速に並行して装着することができる。加えて、２つの共通に登録した貫通孔の配列の１つを他の１つの上に重ねることで反応が並行的に開始され得る。しかし、異なった貫通孔の配列に流体を充填し除去することは本質的に直列的な処理であり、分配又は吸引のためのチューブに比例する貫通孔の配列を加速及び減速するために必要とされる時間は必要以上の時間を要求する。従って、移動面１は、巻きつけられたときは２次元配列とし、巻き戻されたときは１次元配列とすることが有益である。そうすると、流体は、時間経過と共に（直列的に）分配又は除去され、要求されたときに、貯蔵、又は浸漬による装填、混合、及び、光による読み込みのような並列運転を導くために、１次元配列は２次元配列に再構築され得る。追加的な直列運転には、本質的に直列的な分析形（例えば質量分析計）とインターフェースし、又はマイクロタイタープレートに記憶された化合物ライブラリとインターフェースすることを含むがこれらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の一実施の形態によれば、移動面１及び／又は薄膜６（以降本実施形態において薄膜が使われる）は、例えば螺旋に巻きつけられ、巻き戻され、改良されたマイクロタイタープレートとしての役割を果たす。薄膜６は、テープ、ファイバー、又はベルトであってもよいがこれに限定されるものではない。図２に示すように、薄膜３１は、流体のマイクロリッター以下の容積を保持する容器として作用する、幅方向に対して垂直な貫通孔３３を具備する。貫通孔３３は表面に機械加工される（例えば、表面の構成そのものから形成される）か、又は、表面長さ方向に沿って間隔を取ってキャピラリーチューブを付属させてもよい。貫通孔容器３３は、表面長さ方向に等間隔でスペースを置くのが好ましい。薄膜３１は、貫通孔３３がテープ面に対して垂直で貫通孔３３が既知の幾何学パターンを形成するように巻きつけられてもよい。貫通孔３３の好ましい実施形態においては、９６穴、３８４穴、又は１５３６穴のマイクロタイタープレートに組み込まれた複数のウエルとウエルの中心間隔が保たれる。マイクロタイタープレートに流体として貯蔵された化合物はプレートに組み込まれた複数のウエルの間隔と同じ中心間隔を持つ注入器により貫通孔３３に移される。図３に示すように、薄膜４１は、巻き戻され注入器の分配ヘッド４２の下をとおり、そこで既知量の流体が各貫通孔に分配され、薄膜４１が前に進む。２つの注入器バンクと簡単な自動装置により、流体は１秒につき１化合物以上の速さで貫通孔４３を通して薄膜４１に移転され得る。注入器の代わりに、ピンやクイルも流体の移転に用いることができる。流体を充填した後、薄膜４１は充填された流体の蒸発を最小限にするため温度と湿度とが制御された容器内に巻き取られる。高い縦横比の貫通孔４３により、体積に対する面積比が小さいので蒸発による流体の損失が緩やかとなる。
【００３２】
図４に示すように、いったん化合物ライブラリが充填されると、貫通孔５２と同じ２次元形状と中心間間隔を持つ２次元配列のピン５１が試薬と共に浸漬され、薄膜の貫通孔５３関連と共に登録され、流体がこのピンから貫通孔５２に移転されるように、貫通孔５２の近傍に持ってこられる。このように試薬が加えられ、反応が大量に並行して同時に開始される。セルが貫通孔に置かれセル内での分析が実行されるようにしてもよい。貫通孔が配列された薄膜５３は、反応用試薬の添加と同じように、反応停止用試薬を貫通孔５２に添加した後、記述された長さの時間温度と湿度とが制御された雰囲気に置いてもよい。貫通孔が配列された薄膜５３は巻き戻され、各貫通孔の反応生成物は、例えば質量分析計に分析のために注入することにより、サンプリングされ分析される。加えて、もし分析値の読み出しが、光をベースにするものであれば、各貫通孔５２は並列に工学的に分析され次いで順番に質量分析計により読み出される。
【００３３】
〈化合物の改質〉
本発明の一実施の形態によれば、図１に示すように選択すべき化合物ライブラリは、化合物改質装置２により、プレートから移動面の表面にて改質される。改質装置２は、貯蔵システムからプレートを選択し、移動面１の定義された位置からアクセスできるところにそれを置く。ＸＹＺステージのマイクロ注入器又はマイクロ注入器の列はサンプル合成物をウエルからテープ６の表面に移す。マイクロ注入器に加えて、ピエゾ又はバブルジェット（登録商標）ヘッド、或いはクイル又はピンを、サンプルをテープに移すために用いてもよい。この操作を繰り返すことによって、液滴の列が移動するテープ６上に置かれることになる。テープ６の動作速度及び／又はその位置は正確にわかっているので、液滴の位置と識別が分かり、それに引き続く試薬の添加及びその後具体的に液滴に対する分析を高速に処理することができる。液滴は混合による汚染が発生しないようにテープ上でお互いに空間的に隔離される。液滴は、化合物の使用を最小限にし、表面張力が重力を上回り、液滴がその方向とは無関係にテープ６に付着するように、１マイクロリッター以下とすることが好ましい。
【００３４】
本発明の好ましい実施の形態においては、１つのマイクロ注入器の代わりにマイクロ注入器の列を用いる。例えば、バンク内で９ｍｍのチップ間隔で列をなす８又は１２個のマイクロ注入器を、市販の９６穴と１５３６穴のマイクロタイタープレートから移すために用いることができる。マルチピペットによる方法も、ピペットを洗浄しマイクロタイタープレートを移動させるために用いられる分配から分配までの時間を生み出すことができるので、有効である。
【００３５】
図５，６及び７は各々、本発明の一実施の形態による注入器バンクシステムの正面図、側面図、平面図である。フレキシブルカップリング６２又リンケージはトルクをプランジャー駆動ギア６３に伝達すると共に、ステッパーやサーボモータなどのトルク源を遠隔に置くことを可能にする。このことはモータをボード上に組み込む設計に比べたとき、注入器バンクアセンブリー６４の大きさを大いに縮小する。その結果、アセンブリー全体として現行の設計と比較して慣性が小さく、従って、位置決めシステムを取り付けたとき加速するためのエネルギーが少なくてすむ。与えられた力に対して大きな加速も又得られる。
【００３６】
本発明の様々な実施形態において、ラックとピニオン歯車６３システムが、モータにより注入器アセンブリー６４に加えられた回転運動を、注入器プランジャーをイン及びアウトに動かすための直線運動に変換する。バックラッシュエラーに対抗してプランジャーアセンブリー６５に取り付けられた一対のラックが使われる。駆動ピニオン６３とプランジャーラック６６との間の相互のバックラッシュに係る方向に少し平行移動してラック歯車６６を取り付けることは組み立て時間が「かかる」かもしれない。
【００３７】
他の歯車装置としては、ねじを切ったロッドを動かすウオーム歯車のようなものを組み込むことも可能である。プランジャーバー６５は、プランジャーアセンブリーの一部を通り抜けてロッドを動かすことにより駆動させるか、或いは、プランジャーアセンブリーをねじを切ったロッドに固着させ、ウオーム歯車の中心を通り抜けてロッドを動かすことによって駆動させることができる。どちらの方法も、プランジャーアセンブリーを垂直方向に機械的に平行移動することを強いる必要がある。ウオーム歯車による構成は、駆動システム６３とプランジャーアセンブリーとの全体として高いギア比を可能とする。これはまた、逆方向の動きがないという効能、つまり、プランジャーアセンブリー６４は自らロックされプランジャーアセンブリー６４を固定するためにトルクを必要としないという効能もある。
【００３８】
本発明の他の実施の形態によれば、外部６７から制御するロータリーエンコーダー６８がプランジャーアセンブリー６４を駆動する駆動ギア軸６３に取り付けられる。ロータリーエンコーダー６８を用いることにより、流体が注入器から分配されるときに正確な測定が可能となる。図６に示すように、追加的に、コネクターバー６９を注入器バンクシステム６１の位置決めに用いてもよい。
【００３９】
注入器バンク構成部品は、注入器バンクでのマイクロタイタープレートから薄膜への様々な移行方法を選択できるようなモジュール方式とする。１つの可能な構成は、平面において正確な位置決めを可能とする２軸ガントリーとすることである。本発明の様々な実施形態において、追加的に他のバンクの洗浄中に１つのバンクがプレートからサンプルを収集し分配できるように、ガントリー上に２つの注入器バンクを設けて用いることも可能である。
【００４０】
〈試薬添加ステーション〉
図１に示すように、本発明の一実施の形態によれば、１以上の試薬添加ステーションを移動面に沿ってどこにでも置くことができるが、通常は化合物改質装置２の下流側に置かれる。試薬には、緩衝液、反応剤、基材、ビーズ、固形物、スラリー、又はゲルが含まれる。試薬は、他の液滴と同じ位置に加えられ混合されひとつの大きな液滴になるよう、移動面１を制御し分配のタイミングに呼応して液滴内に配分される。混合は、各液滴がお互いに空間的に隔離された領域を確保している間になされ、各液滴は別々に分析反応を示す。試薬添加ステーション３は、単一の注入器、前述のようなマイクロ注入器の列、又は試薬容器を持った圧電分配ヘッドを具備する。
【００４１】
本発明の様々な実施形態において、固相合成が薄膜６上で行われる。必要とされる特性の分析が続いて直ちに行われるか、又は薄膜６は巻き上げられスプール又はカセットとして保存される。通常は、固相合成を行うために、リンカー分子は固定担体と強く結合し、潜在的に固相担体と接触する試薬を含む液体に対し反応する種類となる。このリンカーは、薄膜６、薄膜６の孔部、又は薄膜６に付着した分子又はゲルに直接結合する。薄膜６はこれまでの様々な分配ステーションを提示するので、試薬は化学合成のために用いてもよい。もし各ステーションが２以上の試薬を分配することができるならば、組み合わせによる合成が実行される。このような組み合わせによる合成は、有益な化学的多様性を生み出すために化学的な添加物のパターンを生み出すコンピュータ９によりコントロールされる。添加される試薬には、化学合成に用いられるすべての試薬が含まれ、試薬にはモノマー、触媒、活性剤、遮断薬、デブロッキング薬、又はポリマーを含むがこれに限定されるものではない。ペプチド、核酸、及び炭水化物のようなバイオポリマーの標準的な合成方法が用いられる。合成の後、合成物は、化学的又は光分解性のリンカーを用いたような一般的な方法で薄膜６の表面又は担体から開放される。合成された分子の特性は、薄膜６上で直接機能的に分析された出力により決定される。
【００４２】
さらに付け加えると、化学分析の多くは化学分析に先立ってサンプルの準備や洗浄を必要とする。この洗浄は、脱塩のような比較的単純なものから、汚染物質、不純物又は余分な試薬の除去のような複雑な処理までの広がりがある。サンプルの洗浄と準備の一般的な方法は、適当な化学物質のマトリックス不溶性物質を用いた固相液相抽出法を用いることである。不溶性物質のマトリックスの形態には、ビーズ又はセファローズ、シリカ、セルローズ、又はポリメリックマトリックスのようなゲルを含む。不活性相には、応用例に応じて疎水性、親水性、又はイオン性の特性をもった表面処理をしてもしなくてもよい。さらにこの不溶性物質のマトリックスは共役又は合体した常磁性体の分子（例えば、酸化鉄）であってもよい。本発明の一実施の形態によれば、化学反応に先立って或いは化学反応又は分析の一部としてサンプルの洗浄と準備を薄膜６上でおこなう。適切な不溶性物質のマトリックスが、スラリーや懸濁液の形で薄膜６の表面に沿って１以上の場所でサンプルに添加される。塩や他の汚染物質のようなサンプルの不純物は、選択的に不溶性物質のマトリックスに結合する。本発明の様々な実施形態において、不純物は、液相が分光器又は分光計による化学分析がなされている間に、薄膜６上に置かれたマトリックスによりサンプルから除去される。あるいは、磁界を加えることによりサンプルから選択的に取り除くことができるように、不溶性相が常磁性体のビーズと共役する。本発明の他の実施の形態によれば、対象のサンプルは常磁性体の分子と合体する不溶性相と選択的に結合する一方、塩や不純物は液相内に残る。吸着されたサンプルを含む吸着相は磁界を加えることにより薄膜６に固定される。次いで、塩又は不純物を含む液相は薄膜６から吸い取られ、サンプルは適当な緩衝液又は化学物質により洗浄される。最終的にサンプルは適当な形式の他の緩衝液をさらに加えることにより固定されたマトリックスから脱着される。サンプルの不溶性マトリックスからの脱着には、各種有機溶剤や適当なイオン強度の緩衝液の添加、サンプルの過熱や冷却、光化学、電気化学、又はこれらの方法の組み合わせが含まれる。
【００４３】
〈雰囲気／遅延線／培養容器及び蒸発制御〉
本発明の他の実施の形態によれば、図１に示すように、液滴は移動面／膜を介して、分析に先立ち制御された雰囲気下で移送される。本発明の様々な実施形態において、雰囲気保護容器２は移動面上で様々な反応を行わせるために、分析前に与えられた長さの時間を持つ周囲雰囲気が制御された遅延線１１を含む。制御された遅延線１１は移動面１が雰囲気保護容器２内で行き来するような密閉されたプーリーシステムを含んでもよい。または、制御された遅延線１１は移動面１が雰囲気保護容器２内でドラムの周りを動くような回転ドラムを含んでもよい。プーリーシステムやドラムを組み込んだ遅延線１１の利点は、直線的に引き伸ばした形態を採用する場合に比べて、遅延線は大幅にコンパクトになることである。本発明の様々な実施形態において、このシステムは、液滴がプーリーやドラムで時間を費やしている間、下面や側面のような色々な角度で少なくともある一定の時間液滴をぶら下げている間、液滴は少なくともその一部は表面張力により保持されることを必要とする。代わりの実施形態においては、プーリーシステムは、ベルトが垂直軸の周りに回転するプーリーを伴う水平な経路を横切るように巻きつけられ、液滴はベルト又は薄膜の上部又は底部に懸垂される。この場合、液滴はプーリーシステムの各回転部でモーメントにより横ずれするだろう。他の実施形態においては、液滴が懸垂しないよう、渦巻き形状をした移動面を具備し、この場合もモーメントが問題になる。これらの各々の実施形態において、液滴のサイズ及び液滴とテープ又は薄膜の表面相互間の作用についてのパラメータは、液滴が重力及び／又はモーメントにより落とされることが無いように選ばれなければならない。相互作用のエネルギーは、表面に用いられる材料と液滴の化学的成分により決められる。液滴は、側面にぶら下げられたとき少し横ずれすることは許されるかもしれないが、そのような混合が望まれない限り、２以上の液滴を混合させるような大きな横ずれは許されない。もし液滴がドラム又はプーリーシステムの垂直での動きの間に少し横ずれした場合でも、液滴は、ドラム又はプーリーシステムの次の半分の回転で反対側に横ずれし、従って、ほぼ液滴が最初に横ずれし始めたとき以前の位置に戻される。
【００４４】
水分を含んだマイクロ液滴は蒸発しやすい傾向にあり、このことは検体と試薬の濃縮をもたらすので、蒸発を制限するための種々の対策を実施してもよい。同時に、温度は、一貫して最適な化学的、生化学的又は生物学的反応を起こさせるように、コントロールされなければならない。
【００４５】
数マイクロリッター以下の体積の流体を有する液滴は低湿度の雰囲気では急速に蒸発するので、蒸発による損失を防ぐ１つの方法は、マイクロ液滴を保持する薄膜６の部分を湿潤な雰囲気に保つことである。必要な相対湿度は、マイクロ液滴のサイズと分析のための培養期間に依存するが、９５％以上である。湿った空気を、移動面を包む実質的に密封された空間に積極的に送り込んでもよい。また水容器を密封された空間内においてもよい。温度は、密閉された空間、移動面及び／薄膜６自身、或いは送り込まれる水蒸気のいずれかを加熱することにより制御される。加熱は、抵抗加熱、赤外線、或いはマイクロ波輻射を含む種々の手段でなされる。
【００４６】
本発明の一実施の形態によれば、液滴の移送中に高湿度の雰囲気を保つ方法は、図８に示すように、ベルトを側面から拘束する機械的なガイドをうまく利用するものである。ベルト９４は、ベルト厚さの約４分の３の深さの溝をつけたサポートブロック９５上を動く。機械で溝を施した溝がある金属の板でできた囲い９３は、その中をベルト９４の表面にある液滴９１が移動する空間を囲うように置かれる。移送中の液滴の蒸発を防止するために、囲われた空間は一定の高い湿度に保つ必要がある。ベルト９４が通る溝は一部水９２で満たされる。水９２が蒸発するので、水蒸気が周囲空間を満たし相対湿度を一定の高い値に保つ。水９２は、一方の側から簡単に注入され、ベルト９４と水９２の相対的に擦れあうこと、及びベルト９４の底面を横切る溝の機械的な動作により溝の中を移動する。
【００４７】
本発明の他の実施の形態によれば、蒸発を制限する物質を液滴に含ませることにより、蒸発の割合を減少させる。例えば、ドデカノールや類似の界面活性剤を添加することにより疎水性のバリアが液滴の表面に形成され蒸発を防止する。
【００４８】
本発明の代案的な実施の形態として、非常に親水性のある試薬を蒸発を制限するために添加してもよい。これらには、ポリエチレングリコールのようなポリマー、アガロースのようなゲル、及びグルコースのような微小分子が含まれる。
【００４９】
薄膜の設計に蒸発を制限する特性を組み入れてもよい。薄膜は、液滴の露出表面積を減らすためにくぼんだ領域、ディボット又は貫通穴を設けてもよい。液滴が薄膜の表面を越えて広がらないように、薄膜が設計されている場合は、水が浸透しない材料で積層すること、或いは、オクタン、デカン、ドデカン、鉱物油或いはシリコンオイルのような疎水性の液体で覆うことにより薄膜をシールしてもよい。この疎水性の液体は、動作温度で十分不揮発なものであって、マイクロ液滴中の対象となる分子がその中で分離しないものを選択すべきである。マイクロ液滴が薄膜上に置かれるときに蒸発をさらに制限するために、注入器バンクのようなサンプルを分配する装置のヘッドを、湿潤したトラック中の狭いスロット、穴、或いは隔膜に集中させてもよい。
【００５０】
本発明の様々な実施形態において、液滴が分析される前に反応を進行させる時間を制御することは有利である。このためには４つの方法がある。第１番目は、培養容器内の違った位置でサンプリングすることによるものである。培養容器内のテープループを極近傍でかつ規則正しく間隔を空けて並べることで、検出器をループからループに動かすことにより或いは複数の検出器を使うことにより違った時間に液滴をスキャンすることが可能になる。
【００５１】
第２番目は、様々な通過長さの遅延線を、容器中のサンプルの滞在時間を変えるために用いるものである。これはプーリーのバンクを動かすことにより、又は、フェストゥーンやダンサーを用いることにより実施される。
【００５２】
第３番目の方法は、培養容器内の様々なポイントで反応を停止させることにより反応時間を変化させるものである。例えば、８回連続した同一の反応を順番に移動面／薄膜上で起こすことができる。停止溶液（反応の進行を止める溶液）を容器内の異なった位置の各液滴に添加することができ、それにより違った時間で反応させる結果となる。次いで、液滴は容器からテープが出るときに分析され、速度定数がデータから得られる。
【００５３】
第４番目の方法は、液滴が違った時間従って分析まで異なった継続時間で反応させるために「開始」溶液を容器内の違った液滴に添加するものである。
【００５４】
〈分析〉
サンプルを従来のタイプである化学薬品ビンや、ほとんどの分析の形態に用いるマルチプレートに移す必要はない。多くの形式の化学分析は、化学反応生成物が移動面により動いているときに、その化学反応生成物を直接分析することにより行うことができる。蛍光、燐光、蛍光偏光、ラマン、核磁気共鳴、及び吸光光度のような非破壊分光分析法は、サンプルが分析を実施するのに適当な位置に動いてきたとき、そのサンプルに対して実行される。本発明の様々な実施形態において、液滴は分析が行われている期間を通して少なくともその一部は表面張力により移動面に付着しており、液滴は分析されている期間中移動面からぶら下がっている。好ましい実施形態においては、質量分析法のような分光分析法は、所定の場所において移動面にてサンプルからアリコートをとり実施する。移動面を用いてサンプルを移動することができるので、サンプルについて分光器及び／又は分光計による種々の形式の分析が順番に実行される。移動面から、質量分析計のような分析計にサンプルを渡すための種々の設計が可能である。これらには、以下の方法が可能であるがこれに限定されるものではない。
【００５５】
〈標準流体システム〉
図９は、本発明の一実施の形態による、分析すべきサンプル１０２を移動面１０１から吸引することで取り除くバルブアセンブリー１０７の概略図である。分析すべきサンプル１０２は、中空のキャピラリーチューブ１０４を通して移動面１０１から吸い取ることにより移動面１０１から取り除かれる。このサンプルは次にバルブ１０６に向けられる。バルブ１０６の動作により、サンプルは質量分析計のような分析計１０５に渡される。図１０に示すように、サンプルは最初にバルブ１１２に吸い込まれる。所定の容積を持ったチューブ１１２を満たすのに十分なサンプルが吸い込まれる。図１１に示すように、バルブ１２２の動作により、この計測すべき量のサンプルは中空のキャピラリー１２１を通して質量分析計のような分析計１２３に渡される。このサンプルは、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）又はエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を含む種々の標準的なシステムを用いた分析計１２３に提供される。液滴がバルブの中にある間に付加的なサンプル処理ステップが実行されるようにしてもよい。分析計に渡す前にサンプルを、固定化された又は不溶性のレジン、ビーズ、ポリマー、或いは表面処理がなされたか又はなされていない粒子のマトリックスに提供してもよい。このようなシステムにおいて不純物の除去は、対象の検体を吸収せずに質量分析計に提供しながら不要な汚染物質を選択的に吸収することにより行われる。本発明の代案的な実施の形態によれば、サンプルは一定の条件でマトリックスに選択的に吸収されるが、他の一定の条件においてマトリックスから脱着される。清掃工程はバルブアセンブリーの前、中、後において行われる。
【００５６】
〈圧電分配ユニット〉
図１２は、本発明の一実施の形態による、移動面１３１から吸引により分析用サンプルを１３３取り除く圧電ユニットアセンブリー１３５の概略図である。もし必要なら、吸入するサンプル１３３は、ポジションアーム１３４により位置決定される圧電ユニット１３２に吸入される前に、脱塩又は不純物の清浄を行うことができる。次に、分析用サンプル１３３は、から分配され、例えば質量分析計により分析される。圧電システム１４６は、図１３に示すように、標準的なエレクトロスプレーイオン化法による質量分析計（ＥＳＩ−ＭＳ）において行われる噴霧に類似する非常に小さな液滴１４１の流れとしてサンプル２４３を分配することができる。液滴１４１の流れの空間配置、ＭＳ（質量分析計）入り口の温度、及び流量とシースガスの空間配置を調整することで、十分な溶剤がマイクロ液滴１４１から蒸発し、質量分析計によりイオンの分析を直接行うことができる。
【００５７】
本発明の代案的な実施の形態として、図１４に描かれた圧電システム１５５に示すように、圧電ユニット１５１は、サンプルをマイクロ液滴１５４の流れとなして質量分析計の入り口オリフィス１５３の入口近くにある面１５２に吹き付ける。面と高速に衝突した後の液滴のしぶきにより発生する噴霧は、ＥＳＩ−ＭＳに類似する。サンプルの流れ１５４が向かう表面は、種々の疎水性又は親水性のコーティングでコートすることができ、その位置と空間配置を最適化することができ、表面に電圧をかけることができ、そして最適なサンプルのイオン化及び質量分析計へ送り込むための噴霧を助けるために表面を加熱することができる。サンプルの流れ１５４の空間配置、入口１５３温度、流量及びシースガスの空間配置もまた最適化される。他の実施の形態によれば、図１５に示すように、圧電ユニット１６１はサンプルをマイクロ液滴１６４の流れとなして質量分析計の入り口オリフィス１６３の入口近くにあるピン又は針１６２に吹き付ける。あるいは、図１６に示すように、圧電ユニット１７１はサンプルをマイクロ液滴１７４の流れとなして質量分析計の入り口オリフィス１７３の入口近くにある細かいメッシュ１７２に吹き付ける。このマイクロ液滴は、この表面に突き当たってさらに噴霧し、現在ほとんどの大気圧化学イオン化法で用いられているのと同様に、なおいっそう細かく分散して噴霧する。ＭＳ入り口オリフィスやサンプルの流れに関する針やピンの幾何学的配置及び形は、最大量の噴霧を提供できるように最適化される。針やピンの表面は、種々の疎水性又は親水性のコーティングでコートすることができ、噴霧プロセスを最適化するために、ピンに電圧をかけることができる。さらに、メタンやアンモニアのようなガスを、化学イオン化を実行するために噴霧チャンバーに導入することができる。
【００５８】
本発明の他の実施の形態として、図１７に示すように圧電ユニット１８６からの液滴の流れ１８５が、方物面鏡１８４の中央に穴を通って質量分析計の入り口オリフィス１８３に向かって吹き付けられるようにすることもできる。レーザー１８１からのレーザー光線が鏡１８４に向かって投射され鏡１８４から、光線が液滴の流れと同一線上になるよう反射される。レーザー１８１の波長は、溶媒を蒸発させることで最適な吸収が得られるように選定され、液滴の流れ１８５とレーザー光線の相互関係を長くすれば低い出力のレーザー１８１を使うことができる。レーザーの出力と波長、及び圧電による液滴分配の特性を最適化することで、液滴１８５から溶媒を完全に蒸発させることができる。サンプルのイオン化は、液滴１８５が通過する金の板でできた方物面鏡１８４に電位を加えることにより達成される。あるいは、大気圧化学イオン化法をサンプルのイオン化に用いてもよい。
【００５９】
〈急速加熱〉
図１８は、本発明の一実施の形態による、噴霧させるためにサンプルを移動面１９２上で高速で加熱するシステム１９４の概略図である。サンプルは、そこから噴霧される細い通路を有する囲まれた空間内１９３で少量のサンプルが急速に過熱されることにより、分析計の入り口オリフィス１９１に向け噴霧される。サンプル容器１９３は、ベルト自身に直接組み込まれてもよく、あるいは、ベルトから別の計器の容器にサンプルを移すようにすることも可能である。サンプル容器１９３出口通路の空間配置と構成は、容器の急速な過熱によりサンプルが膨張して噴された霧となって容器から噴出しオリフィスを通るように設計される。この霧は、ＥＳＩ−ＭＳに類似し、質量分析計の入り口オリフィスに導かれる。MSの入り口オリフィス１９１との関連における容器１９３と出口通路の空間配置と形、質量分析計入り口温度、及びシースガスの流量と特性は、噴霧量が最大になるように最適化される。サンプルのイオン化は、噴霧サンプルの近くのメタンやアンモニアのようなガスの分圧を上げこのガスとサンプルをコロナ発生針に導くことにより達成される。この方法は、大気圧化学イオン化法（APCI−MS）において用いられる方法に類似する。
【００６０】
容器の加熱は、容器内のサンプルに対する電気加熱またはレーザー光線の集光のどちらかで実施される。
【００６１】
〈空気または爆発力〉
図１９は、本発明の一実施の形態による、移動面２００５からサンプルを強制的に排出するシステム２００６の概要図である。強制的に容器２００２から排出させられたときサンプルが噴霧され細かい霧となるような空間配置の容器２００２の中に、サンプルが置かれる。もし必要なら、サンプルは、噴霧されるサンプルの量をふやすために細い通路を通って容器から排出されるようにすることができる。容器２００２は移動面２００５に直接組み込んでもよいし、サンプルを移動面２００５から容器２００２を有する別の計器に移すこととしてもよい。容器２００２は、サンプルが容器から排出されたとき、噴霧され直接分析計、例えば質量分析計の入り口オリフィス２００４に向けられるような空間位置に置かれる。容器２００２は、噴霧プロセスが最適になるような形にしてもよい。サンプルは、容器２００２の底から圧力をかける小さな爆発物または空気圧ピストンのどちらかを用いて排出してもよい。MSの入り口オリフィスとの関連における容器２００２と出口通路の空間配置と形、質量分析計入り口２００４温度、及びシースガスの流量と特性は、噴霧量及びMS信号が要求される量になるように最適化される。サンプルのイオン化は、メタンやアンモニアのようなガスとコロナ発生針に導く、APCI−MSに類似する方法を用いることにより達成される。
【００６２】
〈振動〉
図２０は、本発明の一実施の形態による、移動面２１０１上で噴霧させるためにサンプルを高速で振動させるシステム２１０６の概略図である。薄い表面２１０１上に置かれた液体のサンプル２１０４は表面２１０１の高速な振動により噴霧される。このサンプルが置かれる表面２１０１は、移動面自身のような薄いフイルムでよく、代案的に、サンプルを表面コーティング、細い柔軟な帯、またはピンや針の先を具備する薄いフイルムのような適当な表面に移すことができる。サンプル２１０４の高速な振動は、レーザーパルスをサンプル２１０４の近くの表面に集光させること又はサンプルが置かれた表面の裏側に集光させることで行うことができる。あるいは、超音波または高速な機械的システムを使った音波システムを、振動を発生させるために用いることができる。サンプルはまた、図２１に示すように、サンプル２２０４が乗せられた検出器を前後に高速に動かす交流２２０１を用いて振動させてもよい。本実施形態において、振動装置２２０６は、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）による検出装置と類似し、サンプルはＡＦＭに類似する検出器の先端に載せられ、検出器が高速に振動することによってこのサンプルの噴霧が行われる。本発明の種々の実施形態によれば、サンプルが置かれる表面は親水性又は疎水性のもので作ることができ、質量分析計入り口２１０３，２２０３の温度、空間配置、及びシースガスの流量は、最適なサンプルの噴霧量になるように最適化される。さらに、サンプルが置かれる表面に、質量分析計とのインターフェースのために最適な霧の形成を助けるために電圧を加えてもよい。もし必要なら、サンプルのイオン化を、ＡＰＣＩ−ＭＳに類似するメタンやアンモニアのような化学イオン化ガスとコロナ発生針２１０２，２２０５を用いて形成してもよい。
【００６３】
〈高速選択ソフトウエア構成〉
本発明の一実施の形態によれば、図２２に示すように、高速処理システムの構成は、従属的な仕事を指向する要素と従属的な仕事の調整を運用する監督要素の、概念的に２つの基本的な階層に分割することができる。図２２に、システム構成要素の関係が要素間のデータの流れを示す線で示されている。各要素は、必要とされる処理を別々に処理する一つの実施又は完全に別の処理を独立に行う。このことは、システムの柔軟性と信頼性を際立たせるために強調される重要な特徴である。例えば、このシステムは、実時間処理による複雑性とコストを必要とするような実時間処理要求を含まない他のシステム要素に負担をかけることなく、必要とされる実時間処理計算のアプリケーションのプラットフォームを選択することができる。この構成は、すばやくスムーズな新しいあるいは再構成した電子機械的システム構成移行を可能とし、同時に全体としてシステムをサブシステムのデザインを変更することにより影響されないので、高速処理システムの機能的な能力と柔軟性を最適化する。加えて、この構成は、機能の進行状況を監視して監視層２５０１に報告する独立の機能領域に種々のシステムの特徴を集約することによりシステムの信頼性を高めている。従って監視層２５０１は、不要な情報により負担がかけられることなく下位層からの報告を基準にして、システム全体の運転を調整することができる。各層は、要求された堅牢で決定論的な振る舞いを行う明確な状態と変移を持った、概念的に有限状態機械となる。このような分離により、低レベルのサブシステムで起ったエラーがプロセス全体の効率を損なうことがないのでシステムの信頼性が向上する。監視層２５０１はこのような不具合を監視し種々の修正動作を行い、非常に極端な場合は、適切な状態報告が人間の運転員のために作成され、運転が的確に停止される。
【００６４】
システムの要素は、コンベアベルト２５０２、サンプル２５１１、基質２５０３及び試薬２５０４分配ステーション、マイクロタイタープレート操作システム２５０５、分析計インターフェース２５０６、分析計制御システム２５０９、監視システム２５０１、及びユーザーインターフェース２５１０からなる。各要素を例示すると下記の通りとなる。
【００６５】
コンベアベルト２５０２は、規則正しい歯車のついた細長いタイミングベルト、プーリーと張力エレメントとからなるシステム、駆動装置としてのステッパ−モーター、及びフィードバック用ロータリーエンコーダーを具備する。ベルトはシステムが運転中は定速度を維持するよう命令される。エンコーダーは遊動輪側プーリーに設置され、ベルトの動作状態フィードバックを伝える。このエンコーダーを使うことでベルトの速さが正確に記録され、ベルトの故障や停止が検出され、システム内の各液滴位置が追跡され得る。ベルトの動きを追跡するロータリーエンコーダーは、処理システムにおける処理を完成させる様々なサブシステムの同期のための一次的な信号源として機能する。与えられた液滴に対する操作を行う、制御されるどの２つのシステム要素間のベルトに沿った計測長さも固定されているので、ベルトエンコーダーは、このような運転を始動させる方法として最も正確で信頼性があり、本発明の好ましい実施形態において、第１のシステムの同期方法として機能する。
【００６６】
サンプルライブラリー分配ステーション２５１１は、各軸における正確な位置決めを確実なものにするために高分解能のリニアエンコーダーを具備したマイクロステッパーモーターにより駆動される多軸位置決めシステムを具備することができる。分配ステーション２５１１は、マイクロ注入器の列を、分析用サンプルを載せたマイクロタイタープレートの方に動かし、マイクロ注入器の列を使って一定体積のサンプルを吸い取り、最後に移動しているベルトの表面上に分配する。サンプル分配ステーション２５１１は、サンプルをマイクロタイタープレートの特定のウエルから取り出しそれをコンベアベルトに置くことで要求される液滴処理の速さを保つために必要とされる。
【００６７】
基質２５０３及び試薬２５０４分配ステーションは、これらの流体を分配するためのマイクロバルブと液滴検出システムを具備することができる。これらのステーションは、サンプル液滴が到着するのを待ち、このサンプル液滴は、光、静電容量、又は電磁による検出器を用いて直接検出され、バルブはサンプル液滴に試薬や反応液を添加するよう動作する。サンプル分配ステーションにより配置された特定の液滴の存在はこのように確認され失われた液滴については報告される。本発明の一実施の形態において、試薬添加バルブは、ベルトの開始点に置かれ、ベルトエンコーダーからの信号に従い、通常の間隔で液滴を滴下する。このことは、システムの適切な運転上重要な、液滴がベルト上での正確な間隔を保つことを確実なものとするであろう。
【００６８】
マイクロタイタープレート操作システム２５０５は、審査されるべきサンプルのプレートを分配ステーションに供給し、不要となってプレートを取り去る、プレート検索及び積み重ねロボットシステムを具備する。このようなシステムはソフトウエアで制御されよう。加えて、もしプレートがバーコードを備えていたなら、バーコードスキャナーをプレート操作装置に装備し、自動的なプレートの識別に用いてもよい。
【００６９】
分析計インターフェースシステム２５０７は、液滴検出器及びサンプルを分析計に導く多ポート流体用バルブを具備する。液滴検出器は多ポート流体用バルブ入力チューブの前方で液滴の存在を検出する。液滴がチューブオリフィスの下にあるベルトにより移動した後、バルブは、コンピュータからの信号により動作し、液滴は負圧になったチューブに吸い込まれる。コンピュータからの二度目の信号によりバルブが動作し、液滴は分析計の入力に注入される。
【００７０】
分析計コントロールシステム２５０７は、運転中に分析を行う機能と共に、処理システムと分析計とのすべての通信を調整する手順も具備する。この処理は、適切に与えられたサンプル液滴を分析計に供給し、装置によるデータの生成方法及び記録方法を設定するために生じる。手順の変更には、装置の感度又は、例えばスキャンの結果を記録した一連のデータファイルの生成の変更を含んでもよい。
【００７１】
サンプル情報データベース２０８は、液滴を一意的に識別するよう区分された審査データが、分析のため記録される各審査工程のために作られる。記録されるであろう情報の例として、ライブラリ内の合成物、添加する試薬と反応剤、及び分析結果についての化学的な情報を含む。
【００７２】
本発明の様々な実施形態において、監視タスク２５０１は、オペレータインターフェースから高水準の命令を受けて自動審査処理を運用する。監視タスク２５０１は、ベルトタスク２５０２、又は分配制御タスク２５１１，２５０３，及び２５０４の起動停止の責務を負い、これらのタスクに現在の状況を問い掛けるので、このような他のシステムタスクの実行を制御してもよい。各サブタスクには、監視タスクにより制御される有限な数の実行可能な状態があり得る。高速処理の全体の状態を記述する単純な表が監視タスク２５０１により保持され、ある規則的な間隔でサブタスクに問い掛けることにより更新される。監視タスク２５０１により運用される各サブタスクは、監視タスクの全体状態一覧表の情報源として機能する、監視タスク２５０１から何らかの方法でアクセス可能な、データ構造を保持する。監視タスク２５０１により保持された全体状態一覧表の内容により、今度は、それで行うべき制御動作が指示される。各サブタスクに対する問い掛けの後、監視タスク２５０１は、新たな情報を検討し、もし新たな情報からそのように指示されれば、反射的に応答する。例えば、問い掛けの後、ベルトサブタスクの状態は、ベルトが何らかの理由で動かなくなっていることを示しているとする。この状態は、ベルトエンコーダーの増加がなくなったことで発見され、ベルトタスクにより検出され、そしてベルトタスクの状態は適切に更新される。致命的な故障状態は監視タスク２５０１によりプログラムされた応答を引き起こし、制御された即座の分析処理のシャットダウンとユーザーインターフェース２５１０に対するアラームメッセージの作成とをもたらす。
【００７３】
液滴がシステムを通過するときの正確な識別と特定のサンプル液滴の追跡は、高速処理システムに都合よく組み込まれている。この液滴追跡システム２５０９は、液滴がシステムを通過するときにすべての液滴の位置を追跡し、定期的に一定の程度で更新するデータ構造を保持する運転時間データベースを具備する。この追跡に基づき、特定の液滴についての情報は、転送され、そして、ベルトに載って特定の液滴が特定の位置にきたときある操作を行うシステム要素に対するトリガーとしての役割を果たす。例えば、液滴追跡装置は、特定の液滴を予期し、試薬を液滴に添加するのみならずその検出と液滴の照合を行うために分配タスクにトリガーを与える責務を負うことができる。
【００７４】
図２３は、本発明の一実施の形態による、どのように液滴が追跡されるかの例を示すフローチャートである。システムが起動したとき、オペレータは、ステップ２４０１における検査において、サンプルを含むマイクロタイタープレートについて分析されるべきデータを、提供する。様々な実施形態において、各プレートは一意的なＩＤを持ち各プレート上のウエルは一意的なアドレスを持つ。例えば数３４４５−７−８は、３４４５番目のプレートにおけるウエルの７列目の８番目のコラムからの液滴であることを一意的に特定する。マイクロタイタープレートにはバーコードステッカーが張り付けられていてもよく、自動的に各プレートを識別するためにバーコードリーダーが処理システムに組み込まれてもよい。
【００７５】
マイクロタイタープレート操作サブシステムは、回収しサンプル分配システムに特定のプレートを提供するよう命令される２４０２。１度これが実行されると、ステップ２４０３にて、分配ステーションは、プレートから特定の列のサンプルが取り出しベルトに置くよう命じられ、そして、ステップ２４０４にて、ロータリーエンコーダーのような位置検出器により報告されたとき、ベルト上の液滴の確かな位置が記録される。このように、ベルト上の各液滴の位置が得られ、ランダムアクセスメモリーに保存される。ステップ２４０５にて、特定の液滴は、システムを通過するとき液滴検出器を用いて追跡される。液滴検出器は位置検出器との相対位置が分かる位置に置かれる。ステップ２４０６にて、液滴検出器によって検出された特定の液滴の位置は、位置検出器によって特定された各液滴の必要移動距離と照合することができる。もし検出器が待っていた液滴の記録に失敗したら、この失敗は監視層にて記録されこの液滴はデータ追跡システムにおいて適当に目印がつけられる。液滴検出器は、例えば、基質及び反応剤ステーションに置いてもよい。さらに、この検出と記録処理は、分析インターフェースにおいてもまた繰り返してもよい。類似の液滴検出器が、液滴が分析計に送り込まれたとき、特定のそして一意的に識別された液滴の存在を照合することができる。ベルト位置検出装置（ロータリーエンコーダー）と、３台の液滴検出器を組み合わせることによって、冗長性を持たせた液滴追跡照合システムを提供することができる。分析計から取り出されたデータは、分析計インターフェースを介して分析計に導入された各液滴のベルト位置を記録することにより処理サブシステムに記録された液滴追跡データと関連付けられる。
【００７６】
さらに、分析過程で発生するかもしれないエラーの追跡デバッグに役立たせるために、既知の分析計の特性をもった反応剤を、各マイクロタイタープレートの既知の位置に挿入してもよい。例えば、抑制剤の選別においては、マイクロタイタープレートのいくつかのウエルには、抑制剤が含まれていないか又は検査中の酵素に関する既知の抑制剤が含まれているであろう。このような既知の場合の計測は、流体の扱い又は液滴追跡サブシステムにおけるエラーの検出に役立つ。
【００７７】
本発明の一実施の形態によれば、ユーザーインターフェース２５１０は、ウインドウズを基盤としたオペレーションシステムを走らせた通常のデスクトップにおけるオペレータに表示されたグラフィカルインターフェースとすることができる。或いは、ユーザーインターフェース２５１０は、コマンドラインベースのオペレーションシステムとしてもよい。インターフェース２５１０は、検査工程の構成を、ある場合には１０時間以上に及ぶものとしてよい。このことを達成するためにインターフェース２５１０は、ユーザー／オペレータに、取り込み処理するマイクロタイタープレートの数、プレートから取り込み検査システムに入力したプレートのどの列のサンプルなのか、作成すべきデータファイルの名前、及びサンプル毎プレート毎の精度を明示することを含む分析計の構成の設定、を含むがこれに限定されない種々のデータをシステムに入力させなければならない。
【００７８】
代案としての実施の形態においては、ここで公開された方法は、コンピュータシステムに用いるコンピュータプログラム製品として実施してもよい。このような実施には、コンピュータにより読み込み可能な媒体（例えば、ディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、ＲＯＭ、固定ディスク）のような具体的な媒体に記載した一連のコンピュータ操作手順書、又は、媒体を介して接続された通信アダプターのようなモデムや他のインターフェース装置を介して、コンピュータに伝送可能な一連のコンピュータ操作手順書が含まれる。媒体は、具体的な媒体（例えば、光学又はアナログ通信線）又は、無線技術（例えば、マイクロウエーブ、赤外線、又は他の通信技術）のどちらでもよい。一連のコンピュータ手順書は、先に記載されたシステムに関する機能のすべて又は一部を具体化する。この技術分野に精通しているものであれば、このようなコンピュータ操作手順は多くのコンピュータ構成又はオペレーティングシステムに用いられる多数のプログラム言語で記述できることを理解するに違いない。さらに、このような操作手順は、半導体、磁気、光学、又は他の記憶装置のような記憶装置に保存することができ、光、赤外線、マイクロウエーブ、又は他の通信技術のような通信技術を用いて、伝送することができる。このようなコンピュータプログラム製品は、印刷又は電子化された書類（例えば、パッケージソフト）、コンピュータにあらかじめロードされて（例えば、システムＲＯＭ又は固定ディスク）、或いはサーバー又はネットワークを通じた電子掲示板（例えばインターネット又はワールドワイドウエブ）と一緒に、リムバブルメディアとして配布してもよい。
【００７９】
本発明の様々な実施の形態の例を開示したが、本技術分野における当業者にとって、本発明の技術的範囲から逸脱することなしに本発明の利点を実行できるような変更や修正が可能であることは明らかである。これらの及び他の明らかな変更は以下の請求の範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
本発明は、以下の図面と共に説明を参照することでさらに容易に理解できるであろう。
【図１】図１は、本発明の一実施の形態による高速選別システムの概略図である。
【図２】図２は、本発明の一実施の形態による、貫通孔が付属する、巻きつけタイプの概略図である。
【図３】図３は、本発明の一実施の形態による、貫通孔を通してテープに分配するシステムの概略図である。
【図４】図４は、本発明の一実施の形態による、流体をピンの配列から貫通孔を通して巻きつけられたテープに移転させるシステムの概略図である。
【図５】図５は、本発明の一実施の形態による注入バンクの正面概略図である。
【図６】図６は、本発明の一実施の形態による注入バンクの側面概略図である。
【図７】図７は、本発明の一実施の形態による注入バンクの平面概略図である。
【図８】図８は、本発明の一実施の形態による移動面上の液滴に対する加湿の仕組みを示した概略図である。
【図９】図９は、本発明の一実施の形態による、移動面から吸引により分析用サンプルを取り除くバルブアセンブリーの概略図である。
【図１０】図１０は、本発明の一実施の形態による、サンプルが吸い込まれるときの図１０におけるバルブアセンブリーの概略図である。
【図１１】図１１は、本発明の一実施の形態による、サンプルが質量分析に供されるときの図１０におけるバルブアセンブリーの概略図である。
【図１２】図１２は、本発明の一実施の形態による、移動面から吸引により分析用サンプルを取り除く圧電ユニットアセンブリーの概略図である。
【図１３】図１３は、本発明の一実施の形態による、微小な液滴の流れ中のサンプルを質量分析計に向かって分配する圧電ユニットアセンブリーの概略図である。
【図１４】図１４は、本発明の一実施の形態による、微小な液滴の流れを形成するサンプルを質量分析計の入り口面に隣接する面に向かって分配する圧電ユニットアセンブリーの概略図である。
【図１５】図１５は、本発明の一実施の形態による、鋭いピン又は針の先端において微小な液滴の高速な流れを形成するサンプルを、質量分析計の入り口に向かって分配する圧電ユニットアセンブリーの概略図である。
【図１６】図１６は、本発明の一実施の形態による、細かいメッシュにおいて微小な液滴の高速な流れを形成するサンプルを、質量分析計の入り口に向かって分配する圧電ユニットアセンブリーの概略図である。
【図１７】図１７は、本発明の一実施の形態による、レーザーからの光線と軸を同じくする微小な液滴の高速な流れを放物面鏡の穴部分において形成するサンプルを、質量分析計の入り口に向かって分配する圧電アセンブリーの概略図である。
【図１８】図１８は、本発明の一実施の形態による、移動面上で噴霧させるためにサンプルを高速で加熱するシステムの概略図である。
【図１９】図１９は、本発明の一実施の形態による、移動面からサンプルを強制的に排出するシステムの概要図である。
【図２０】図２０は、本発明の一実施の形態による、移動面上で噴霧させるためにサンプルを高速で振動させるシステムの概略図である。
【図２１】図２１は、本発明の一実施の形態による、移動面上で噴霧させるためにサンプルを、振動プローブを使って高速で振動させるシステムの概略図である。
【図２２】図２２は、本発明の一実施の形態による高速処理システム構成のブロックダイアグラムである。
【図２３】図２３は、本発明の一実施の形態による、液滴を追跡するためのフローチャートである。
【図１】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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