(57)【要約】式ＩおよびＩＩに示す新規の芳香環およびヘテロサイクリックチアゾリル尿素化合物およびそれらを含む医薬組成物、およびそれらの使用方法を開示する。前記化合物は、ＨＩＶ（非ヌクレオシド阻害耐性およびマルチ薬剤耐性を持つＨＩＶの菌株を含む）感染症の治療に有用な薬剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化１】
2004515476.tif 000008
式中：
Ｒは、置換されているか、または非置換のフェニル基、フェノキシ基、インドリル基、ピリジル基、ピリジニル基を表わす。
【請求項２】
Ｒが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはヒドロキシ基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化２】
2004515476.tif 000009
式中：
Ｒ１は、置換されているか、または非置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基を表わす。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはヒドロキシ基で置換されている請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているフェニル基である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているフェニル基であって、メチル基またはヒドロキシ基で、オルト位がモノ置換されていない請求項３記載の化合物。
【請求項７】
下記式の化合物からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【化３】
2004515476.tif 000010
【請求項８】
下記式の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化４】
2004515476.tif 000011
式中：
ｎは、０または２であって；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基またはアリールアルキル基であって；
Ｒ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する置換されているか、または非置換の、飽和または不飽和の５または６員の有機単環式環であるか；または
Ｒ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する置換されているか、または非置換の、飽和または不飽和の７〜１０員の有機二環式環または三環式環を表わす。
【請求項９】
Ｒ３が、置換されているか、または非置換のアダマンチル基、フェニル基、フロイル基、チエニル基、シクロヘキセニル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、２−ピロリジノニル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、０であって、Ｒ３が、フロイル基、アダマンチル基またはフェニル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、２であって、Ｒ３が、イミダゾリル基、インドリル基、ピペリジニル基および２−ピロリジノニル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロゲン、アルキル基またはヒドロキシ基で置換されている請求項８、９、１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式の化合物からなる群から選択される請求項８記載の化合物。
【化５】
2004515476.tif 000012
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１、３または８記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法であって、前記ＨＩＶと有効阻害量の請求項１、３または８記載の少なくとも１つの化合物を接触させることを含む方法。
【請求項１６】
被験者のＨＩＶ感染症の治療方法であって、前記被験者に抗ＨＩＶ有効量の請求項１、３または８記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
被験者のＨＩＶ感染症の治療方法であって、前記被験者に抗ＨＩＶ有効量の請求項７記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
被験者のマルチ薬剤耐性ＨＩＶ感染症の治療方法であって、前記被験者に抗ＨＩＶ有効量の請求項１３記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
被験者のＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶの治療方法であって、前記被験者に有効量の請求項１、３または８記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記化合物が
【化６】
2004515476.tif 000013
であるかまたはその医薬上許容される塩である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＨＩＶ感染症の治療用薬剤の製造における請求項１、３または８記載の化合物の使用方法。
【請求項２２】
ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造における請求項１、３または８記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、ＨＩＶ（ＨＩＶ変異体株を含む）に対して有効であって、ＮＮＩ耐性およびマルチ薬剤耐性ＨＩＶ感染症の治療に対して有効な逆転写酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ＨＩＶ感染症の治療に用いられる薬剤は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害か、ＨＩＶプロテアーゼの阻害によりＨＩＶウィルスの複製を阻害するものである。実際の臨床に用いる抗レトロウィルス剤の３種は、ヌクレオシド類似体（例えば、ＡＺＴ）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）および最近紹介された非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＴＲＩ）（例えば、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅおよびｅｆａｖｉｒｅｎｚ）である。
【０００３】
現在、有効な組み合わせ抗レトロウィルス療法の開発により、ＨＩＶおよびＡＩＤＳである人の予後が、有意に改善されている。組み合わせ療法は、ＡＩＤＳによる死亡を劇的に減少（絶対数ならびに死亡率の減少）させる有意な要因となっている。最も一般的に使用されている組み合わせは、２つのヌクレオシド類似体であり、これは、プロテアーゼ阻害剤を含む場合と、含まない場合とがある。
【０００４】
ＮＮＲＴＩ化合物、例えば、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅは、ＡＺＴおよび／またはプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、ＨＩＶの治療にもちいられる。薬剤カクテルの新しい系は、おそらく、ヌクレオシドおよびプロテアーゼ阻害剤と組み合わせた別のＮＮＲＴＩを含み、前記ＮＮＲＴＩは、３つの作用治療として、単一の薬剤治療法でおこりうる薬剤耐性が増大するという問題に効果がある。
【０００５】
残念ならが、特に、選択圧が薬剤形態に誘導される場合、高い複製率のウィルスは、遺伝子変異体（変異体）を誘導する。これらの変異体は、患者にあらかじめ投与した抗ウィルス剤に対して耐性を有する。薬剤を変更するか、または組み合わせ治療を用いることは、耐性を減少または遅延する可能性がある。しかし、ウィルス複製は、単一の薬剤治療、または２つの薬剤を組み合わせ治療においてさえ完全に抑制できないため、薬剤耐性ウィルス株は、最終的には発現する。１つ（または２つ）のヌクレオシド類似体および２つ（または１つ）のＮＮＲＴＩターゲッティングＲＴを用いる３つの薬剤の組み合わせは、とても有用な治療をもたらし、前記薬剤耐性問題に打ち勝つことができる。このような３つの作用治療の組み合わせに対して耐性を有するＲＴ変異体株は。おそらく機能することができない。
【０００６】
多くの変異体株は、ＮＮＲＴＩ化合物（Ｌ１００ｌ、Ｋ１０３Ｎ、Ｖ１０６Ａ、Ｅ１３８Ｋ、Ｙｌ８ｌＣおよびＹ１８８Ｈを含む）に対して耐性を有すると特徴づけられている。特に、Ｙ１８ｌＣおよびＫ１０３Ｎ変異体は、治療が最も困難とされている。というのも、それらは、多くの前記ＮＮＲＴＩ化合物に対して耐性であるためである。ＮＮＲＴＩ耐性株の例としては、Ｙ１８１Ｃ変異を有するＡ１７、およびＹ１８１Ｃ＋Ｋ１０３Ｎ変異を有するＡ１７変異体がある。
【０００７】
最も一般的に観測される変異体に対して改良したロバストネスを有し、ナノモーラー以下の濃度にまでＲＴ阻害を減少可能で、好ましくは、最も困難な変異体を阻害可能な新規なＮＮＲＴＩの設計が、緊急に必要である。新規の抗ウィルス薬剤は、下記の所望の特徴を有することが理想的である。
（１）ＲＴの有効な阻害；
（２）最小の細胞毒性；および
（３）既知のＨＩＶ薬剤耐性株の改良型阻害能
現在において、これらすべての所望の能力を有する抗ＨＩＶ薬剤は、ほとんどない。
【０００８】
ＮＮＩｓは、ポリメラーゼ部位近くのＨＩＶ−ＲＴの特異的なアロステリック部位に結合し、ＲＴのコンフォメーションまたは可動性を変えることにより逆転写を妨げる。それゆえ、酵素の非競合的阻害を導くことが見出されている（Ｋｏｈｌｓｔａｅｄｔ， Ｌ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６， １７８３−１７９０）。
【０００９】
有用な抗ＡＩＤＳ薬剤としてのチオ尿素化合物誘導体の系統的探索において、種々の構造的に明確なチオ尿素化合物が、有力なＨＩＶ−１ ＲＴのＮＮＲＴＩとして同定されている。ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のＮＮＩ結合部位を標的とした、選択的タゾリルチオ尿素誘導体の系を合成し、野生型およびＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶに対する活性を試験した。これらのタゾリルチオ尿素誘導体の合理的な型および合成を、生物学的アッセイおよびそれらの抗ＨＩＶ活性により促進させた。これらの新規な誘導体の一部は、最小限の細胞毒性で、ＨＩＶの阻害に、ナノモーラー以下の有効性を示した。これらの化合物は、ＨＩＶ感染症の治療において有用であって、変異体株に対する特定の有効性を示し、マルチ薬剤耐性およびＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶの治療に有用とされている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗ＨＩＶ活性に基づき、新規な芳香族／ヘテロサイクリックチアゾリルチオ尿素化合物の合成および使用法を開示する
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、新規に同定されたＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＲＴＩ）として、新規なチアゾリルチオ尿素化合物を開示する。本発明の新規なチアゾリルチオ尿素化合物、組成物および方法は、ＨＩＶの複数の株（ＮＮＲＴＩ耐性およびマルチ薬剤耐性変異体株を含む）に対して特定の有効性を有し、ＨＩＶ感染症の治療において有用である。
【００１２】
【発明を実施するための形態】
本発明のチアゾリルチオ尿素化合物、組成物および方法は、逆転写酵素活性の阻害、およびＨＩＶの複数株（ＮＮＲＴＩ耐性およびマルチ薬剤耐性株を含む）の複製の阻害に有用である。特に、本発明のチアゾリルチオ尿素化合物は、レトロウィルス感染症、例えば、ＨＩＶ−１感染症の患者への、本発明のチアゾリルチオ尿素化合物、例えば、医薬組成物の投与による治療に有用である。
【００１３】
本発明の化合物は、例えば、ターゲットとする抗体、サイトカインまたはリガンド等のウィルス感染部位への輸送を向上させる担体および／または薬剤と組み合わせてもよい。前記化合物は、細胞への侵入を向上させるために化学修飾をしてもよいし、または種々の既知の輸送システムでカプセル化してもよい。
【００１４】
本発明の１つの実施形態において、前記チアゾリルチオ尿素化合物は、式Ｉ：
【化７】
2004515476.tif 000002
に示される構造である。
【００１５】
Ｒ１は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはアリールオキシ基であって、それらは、置換されているかまたは非置換であってもよい。さらに、式Ｉの化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよい。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、前記チアゾリルチオ尿素化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2004515476.tif 000003
に示される構造である。
【００１７】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基またはアリールアルキル基であって、ｎは、０または２である。Ｒ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、置換されているかまたは非置換の、飽和または不飽和の５または６員の有機単環式環；またはＯ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する７〜１０員の有機二環式または三環式環；またはその医薬上許容される塩である
【００１８】
本発明における有用な、前記チアゾリルチオ尿素化合物および組成物は、野生型、ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶの両方を含むＨＩＶに対して、非常に低い細胞毒性および非常に高い有効性を示す。
【００１９】
本発明の特定の化合物および方法は、以下の詳細な説明および実施例に完全に記載している。
【００２０】
定義
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記に示す意味を有する：
“レトロウィルス”という用語は、逆転写酵素を発現するいかなるウィルスを含む。レトロウィルスの例としては、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＦｅＬＶ、ＦＩＶ、ＳＩＶ、ＡＭＶ、ＭＭＴＶ、およびＭｏＭｕＬＶを含む。
【００２１】
“逆転写酵素（ＲＴ）”という用語は、逆転写酵素活性およびＮＮＩ結合部位を有する酵素を意味し、前記ＮＮＩ結合部位は、ＨＩＶ−１  ＲＴおよび、本発明の複合バインディングポケットを結合するリガンドに類似している。
【００２２】
“逆転写酵素（ＲＴ）活性”という用語は、プロウィルスＤＮＡへのレトロウィルスＲＮＡの効率よい逆転写能力を意味する。ＲＴ活性を測定可能な１つの方法は、ウィルス複製を測定することによるものである。ＨＩＶ−１ウィルス複製の１つの測定方法は、ｐ２４コア抗原酵素免疫アッセイであって、例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋｅ， ＭＩ）により市販されている定量法を用いる。ＲＴ活性を解析する別の方法は、組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ｒＲＴ）活性アッセイであって、例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ （Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬ）で市販されているＱｕａｎ−Ｔ−ＲＴ定量法、およびＢｏｓｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ １９８９， ３４１：１６７−１６８に記載の方法を用いる。
【００２３】
“ＮＮＲＴＩ”という用語は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を意味し、本明細書において、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の非ヌクレオシド阻害剤を意味する。
【００２４】
“変異体ＨＩＶ”という用語は、野生型と比較して１つ以上の変異または変性アミノ酸を有するＨＩＶの株を意味する。
【００２５】
本明細書において用いる“野生型”という用語は、自然に発生し、変異体の表現型と比較して最も多くの種において特徴的である、その表現型を意味する。
【００２６】
“マルチ薬剤耐性ＨＩＶ”という用語は、１つ以上の化学療法剤での治療に対して、耐性を有する１つ以上のＨＩＶ株を意味する。
【００２７】
“治療上有効量”という用語は、投与することにより、ある治療効果をもたらす投与量であって、本明細書において、患者におけるウィルス活性またはウィルス負荷を減ずるもの、またはウィルスＲＴ活性および／またはウィルス複製の阻害を含む。
【００２８】
バインディングポケットにおける化合物の“ドッキング”という用語は、前記バインディングポケットモデルに化合物モデルを配置することを意味する。１つの実施形態において、前記ドッキングという用語はコンピューターソフトウェア、例えば、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９６， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）におけるアフィニティープログラムの使用に用いる。ドッキングは、好ましい、例えば、最小のエネルギーに帰するバインディングポケット内の化合物の位置を識別する。
【００２９】
“接合体”という用語は、２つまたはそれ以上の化合物で形成する複合体を意味する。
【００３０】
“標的部分”という用語は、所望の活性を得るために、本明細書の化合物を特異的な部位に輸送させる化合物を意味する。標的部分は、例えば、細胞表面上に存在する分子と特異的に結合する分子を含む。本発明において有用なかかる標的部分は、抗細胞表面抗原抗体を含む。サイトカイン（インターロイキン、表皮増殖因子（ＥＧＦ）といった因子等を含む）は、特異的な標的部分でもあり、高いレベルでそれらの受容体を発現する細胞に結合することが知られている。
【００３１】
“アルキル基”という用語は、直鎖または枝分かれを有する炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ペンチル基等を意味する。また、アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アラルコキシ基、オキソ基等で非置換、または置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、１〜８つの炭素原子、好ましくは１〜６つ、より好ましくは１〜４つ、最も好ましくは１〜３つの炭素原子を含む。
【００３２】
“シクロアルキル基”という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３つのヘテロ原子を含有する３〜８員の炭化水素環；またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３つのヘテロ原子を含有する４〜１２員の二環式または三環式の炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アラルオキシ基、オキソ基等で非置換、または置換されていてもよい
【００３３】
“アリール基”という用語は、１価の不飽和の単一環、例えば、フェニル基、または複合縮合環、例えば、ナフチル基またはアンスリル基を有する芳香族炭素環基意味し、所望により、置換基、例えば、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基等により置換されていてもよい。
【００３４】
“ヘテロアリール基”という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有するヘテロ芳香環；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する９または１０員の二環式ヘテロ芳香族環系；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する１３または１４員の三環式ヘテロ芳香族環系を意味し、各々の環は、所望により置換基、例えば、ハロゲン基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基等により置換されていてもよい。
【００３５】
“アリールオキシ基”という用語は、上記したとおり、アリール基で置換されている酸素原子を意味する。例えば、アリールオキシ基は、フェノキシ基、ナフトキシ基等である。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシ基である。
【００３６】
“アルコキシ基”は、上記したとおり、アルキル基で置換されている酸素原子を意味する。例えば、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等である。好ましいアルコキシ基は、メトキシ基およびエトキシ基である。
【００３７】
“アリールアルキル基”という用語は、前記アリール基で置換されている前記アルキル基を意味する。例えば、アリールアルキル基は、フェネチル基、ベンジル基およびナフテチル基である。
【００３８】
“アラルコキシ基”という用語は、前記アリール基で置換されている前記アルコキシ基を意味する。
【００３９】
“ハロゲン”という用語は、フッ素基、塩素基、臭素基およびヨウ素基を意味する。
【００４０】
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、ＲＴの非ヌクレオシド阻害剤として有用な式Ｉ：
【化９】
2004515476.tif 000004
を有するチアゾリルチオ尿素化合物である。
【００４１】
式Ｉの化合物におけるＲ１基は、例えば、置換されているかまたは非置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはアリールオキシ基である。例えば、Ｒ１は、置換されているかまたは非置換のフェニル基、フェノキシ基、インドリル基、ピリジル基、ピペリジニル基等であってもよい。さらには、Ｒ１は、置換基、例えば、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基等で、１つ以上の位置が置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１は、メチル基またはヒドロキシル基で置換される。
【００４２】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ１が、非置換のフェノキシ基であるＮ−［２−（フェノキシエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素、Ｒ１が、非置換のインドリル基であるＮ−［２−（２−インドリル）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素、Ｒ１が、非置換のピペルジン基であるＮ−［２−（２−ピペルジン）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素、およびＲ１が、非置換のピリジル基であるＮ−［２−ピリジルエチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素である。
【００４３】
一つの好ましい実施形態において、Ｒ１が、フェニル基であって、所望により１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていて、ここで、フェニル基が、オルト位で、メチル基またはヒドロキシル基によりモノ置換されていないものである。本発明の化合物は、例えば、Ｒ１が、パラ位でメチル基により置換されているフェニル基であるＮ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物４）、およびＲ１が、パラ位でヒドロキシ基により置換されているフェニル基であるＮ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１０）である。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、前記チアゾリルチオ尿素化合物は式ＩＩ：
【化１０】
2004515476.tif 000005
で示される構造である。
【００４５】
式ＩＩの化合物におけるｎの値は、０、１、２、３および４を含む。好ましくは、ｎが、０、１または２である。もっとも好ましくは、ｎが、０または２である。
【００４６】
式ＩＩの化合物におけるＲ２基は、例えば、水素、ハロゲン、アルキル基またはアリールアルキル基である。好ましくは、Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ２が、メチル基またはエチル基である。
【００４７】
式ＩＩの化合物におけるＲ３基は、例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、置換されているかまたは非置換の、飽和または不飽和の５または６員の有機単環式環である。さらには、Ｒ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、置換されているかまたは非置換の、飽和または不飽和の７〜１０員の有機二環式または三環式環を含む。Ｒ３上の置換基は、例えば、ハロゲン、アルキル基およびヒドロキシル基である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ３は、例えば、置換されているかまたは非置換のアダマンチル基、フェニル基、フロイル基、チアゾリル基、シクロヘキセニル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基または２−ピロリジノニル基である。
【００４９】
式ＩＩの化合物における１つの好ましい実施形態において、ｎは、０であって、Ｒ２は、水素またはアルキル基であって、Ｒ３は、フロリル基、アダマンチル基またはフェニル基である。本発明の化合物は、例えば、Ｒ３が、非置換のアダマンチル基であって、Ｒ２が、水素であるＮ−［１−（１−アダマンチル）メチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物５）；Ｒ３が、非置換のフロリル基であって、Ｒ２が、水素であるＮ−［１−（１−フロリルメチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素およびＲ３が、フェニル基およびＲ２が、エチル基であるＮ−［α−エチルベンジル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１３）である。
【００５０】
式ＩＩの化合物における別の好ましい実施形態において、ｎは、２であって、Ｒ２は、水素であって、Ｒ３は、イミダゾリル基、インドリル基、ピペリジニル基または２−ピロリジノニル基である。本発明の化合物は、例えば、Ｒ３が、非置換のイミダゾール基であるＮ−［３−（２−イミダゾール）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物７）およびＲ３が、非置換のイミダゾール基であるＮ−［３−（ピロリジノン）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１２）である。
【００５１】
本発明の化合物は、好ましくは、そのポリメラーゼ部位近くのＨＩＶ−ＲＴの特異的なアロステリックな部位に結合し、例えば、ＲＴのコンフォメーションまたは可動性を変えることにより逆転写を妨げる。
【００５２】
本発明の化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形態であってもよい。医薬上許容される酸付加塩は、有機および無機酸の形態である。
【００５３】
塩形態の適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、こはく酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等である。前記塩は、慣用的な手法において、その遊離塩基の形態で、十分量の所望の酸と接触させることにより、モノまたはジ等の塩を生成する。前記遊離塩基の形態は、塩基で前記塩を処理することにより再生することができる。例えば、水性塩基の希釈溶液を利用してもよい。希釈水性ナトリウム水酸化溶液、カリウム炭酸溶液、アンモニア溶液およびナトリウム重炭酸溶液は、この用途に適している。前記遊離塩基の形態は、ある生理的特性、例えば、極性溶媒における溶解度で各々の塩の形態と多少異なるが、しかし、前記塩は、本発明のための各々遊離塩基の形態と等価物である。
【００５４】
（本発明の化合物の使用方法）
本発明の化合物は、レトロウィルスの逆転写酵素活性の阻害方法として有用である。レトロウィルス逆転写酵素は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、有効な阻害量の本発明の化合物とＲＴとを接触させることにより阻害される。また、本発明の化合物は、レトロウィルス、特にＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ−１の複製を阻害する。例えば、ウィルスを有効な阻害量の本発明の化合物と接触させることにより、ウィルス複製を阻害する。
【００５５】
本発明の方法は、逆転写酵素および／またはＨＩＶ複合株（変異体株、例えば、マルチ薬剤耐性およびＮＮＲＴＩ耐性株を含む）の複製の阻害に有用であって、有効な阻害量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を投与することにより、レトロウィルス感染症、例えば、ＨＩＶ−１感染症の患者を治療することを含む。式ＩまたはＩＩの化合物は、医薬上許容される担体と組み合わせて投与することが好ましく、特異的な輸送薬剤（標的抗体および／またはサイトカインを含む）と組み合わせてもよい。本発明の化合物または阻害剤を、別の抗ウィルス薬剤、免疫調整剤、抗生剤またはワクチンと組み合わせて投与してもよい。
【００５６】
式ＩまたはＩＩの前記化合物は、経口、非経口（皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、基質内注射または温浸法を含む）、吸息スプレーにより、局所的に、粘膜を通した吸収により、または直腸に、慣用的な毒性のない医薬上許容される担体、補助薬、賦形剤を含む単位投与形で投与してもよい。本発明の医薬組成物は、経口投与に適当な懸濁液または錠剤、経鼻用スプレー、クリームおよび無菌注射製剤（例えば、滅菌注射水溶液または油性溶液）または坐剤の形態をとっていてもよい。１つの実施形態において、本発明のチアゾリルチオ尿素化合物は、経膣および／または局所的に、例えば、異性愛者のＨＩＶ伝搬の予防用ゲル剤として塗布してもよい。
【００５７】
懸濁液としての経口投与のために、前記組成物を、当業者に周知の技術により調製することができる。前記組成物は、増粘剤として微小性セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてメチルセルロース、および甘味料または芳香剤を含有していてもよい。即時放出錠剤として、前記組成物は、微小性セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース、または当業者に周知の別の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有していてもよい。
【００５８】
吸息またはエアロゾルによる投与のために、前記組成物を当業者に周知の技術により調製することができる。前記組成物は、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは別の適当な防腐剤、生物学的利用能を促進するための吸収プロモーター、蛍光色素または、当業者に既知の別の可溶剤または分散剤を用いて調製してもよい。
【００５９】
注射用溶液または懸濁液としての投与のために、前記組成物を、適当な分散剤または湿化剤および懸濁剤、例えば、合成モノまたはジグリセリドを含む無菌油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を用いて、当業者に周知の技術により調製することができる。
【００６０】
坐剤としての直腸投与のために、前記組成物を、適当な非刺激性賦形剤、例えば、固体であるが、直腸腔で前記薬剤を放出するために液化または溶解するものであって、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールと共に外界温度で混合することにより調製してもよい。
【００６１】
１日あたり約０．０２〜約１０．０グラムの本発明の化合物を、１日あたり２〜最高でも５回、経口投与で投与する水準が、レトロウィルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）の治療または予防において有用である。例えば、ＨＩＶ感染症は、体重１キログラムあたり約０．１〜約１００ミリグラムの化合物を、１日あたり１〜４回投与することにより治療することができる。１つの実施形態において、約１００〜約４００ミリグラムの用量の化合物を、患者に６時間ごとに投与する。各々患者についての投薬水準および頻度は、特定の化合物活性、化合物の代謝の安定性および作用期間、患者の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食事、投与形態、排泄率、薬剤の組み合わせ、およびそれぞれの病状の重篤度を含む様々な因子に依存し、変更してもよい。
【００６２】
式ＩまたはＩＩの化合物は、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの治療に有用な別の薬剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、有効量の抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗感染剤またはワクチンと組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物を、レトロウィルス、例えば、ＨＩＶの実際または潜在的な曝露期間の前、間または後に投与してもよい。
【００６３】
本発明の化合物は、その細胞への特異的輸送を目的とし、標的部分と化合物を共役することにより治療することができる。本発明の化合物に接合させようとする有用な標的部分は、抗体、サイトカイン、および治療する細胞上で発現する受容体リガンドを含む。
【００６４】
治療活性のために、本発明の化合物を細胞に導く特に有用な部分は、治療しようとするウィルス感染細胞上に存在する抗原または受容体を結合するそれらのリガンドを含む。例えば、Ｔ−細胞、例えば、ＣＤ４８上に存在する抗原を、抗体とともに標的とすることができる。単一鎖フラグメントを含む抗体フラグメントもまた用いることができる。別のかかるリガンド受容体結合ペアは、標的細胞に抗ウィルス治療を導くとして、科学文献に記載されている。本発明の化合物の接合体および標的部分の製造方法は、既知である。
【００６５】
（本発明の化合物の製造方法）
本発明の化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。すなわち、２−アミノチアゾール（Ａ）を、適当な有機溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中のチオカルボニルジイミダゾールと、不活性な雰囲気下で、外界温度で接触させ、チアゾレチオカルボニルイミダゾール生成物（Ｂ）を生成する。ついで、得られた生成物（Ｂ）を、当業者に既知の方法を用いて単離する。ついで、前記生成物（Ｂ）を、適当な有機溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドと、不活性な雰囲気下でさらに接触させる。ついで、得られた生成物（Ｃ）を、当業者に既知の方法で単離する。化合物（Ｃ）を、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。前記化合物の物理化学的特性を、標準的な解析方法で調べた。
【００６６】
スキーム１
【化１１】
2004515476.tif 000006
【００６７】
本発明のチアゾリルチオ尿素化合物は上記のとおりか、または別の既知の合成法により合成することができる。
【００６８】
【実施例】
本発明を、以下の実施例においてさらに説明する。ただし、本発明は、以下の実施例において何ら限定されるものではない。
【００６９】
実施例１
チアゾリルチオ尿素化合物の物理化学的特徴
プロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルを、自動広帯域プローブを用いて、分散スペクトロメーターで記録した。特に明示のない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、室温で、ＣＤＣｌ３で記録した。示す化学シフトは、標準的なテトラメチルシランに対するミリオンあたりの部分である。シグナルの多重度は、以下のように示す：ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍは、各々ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄｏｕｂｌｅｔ、ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑｕａｒｔｅｔおよびｍｕｌｔｉｐｌｅｔに対応する。ＵＶスペクトルは、Ｂｓｃｋｍａｎｎ  Ｍｏｄｅｌ  ＃ＤＵ  ７４００  ＵＶ／Ｖで、１ｃｍの細胞経路長を用いて記録した。フーリエ変換赤外分光計は、ＦＴ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｏｔｅｇｅ＃４６０器を用いて記録した。液体試料の赤外スペクトルは、ニートな液体として、ＫＢｒディスクを用いて走査した。マススペクトル解析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ９５器またはＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ製Ｍａｔｒｉｘ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ（ＭＡＬＤＩ）スペクトロメーターモデル＃Ｇ２０２５Ａを用いて行った。後者の場合において用いたマトリックスは、水酸化シアノケイ皮酸であった。溶解度は、Ｍｅｌｔ  Ｊｏｈｎの装置を用いて測定し、修正しなかった。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）は、元素分析を行った。合成した化合物の特徴的なデータを以下に示す。
【００７０】
Ｎ−［２−（２−チオフェニルエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１）：
収率３６％，ｍｐ１９３−１９４℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０７，２１２，２１５，２３２，２３６，２５５，２８９ｎｍ；ＩＲν３２１９，３１５１，３０８７，３００３，２９３５，１５９５，１５５２，１５３１，１４７１，１２９８，１２６３，１２１１，１１８８，１１３４，１０７６，８４６，８１２，６８６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．３，１６１．９，１４１．１，１３６．５，１２７．１，１２５．６，１２４．４，１１２．１，４５．９，２８．６；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２７０．７（Ｍ＋１）。
【００７１】
Ｎ−［２−（１−シクロヘキセニルエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物２）：
収率３８％，ｍｐ１５３−１５４℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０９，２５８，２８８ｎｍ；ＩＲν３１７０，２９９３，２９２２，２８３３，１５６５，１５１４，１４８９，１３７９，１３０７，１２５７，１２３８，１１８０，１１３３０，１０９３，１０８４，１０５９，９２０，８２９，７３０，７０７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｄ，４Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．６，１６１．７，１３６．８，１３４．３，１２３．２，１１２．２，４２．９，３６．５，２７．７，２５．０，２２．７，２２．２；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２７０．２（Ｍ＋２）。
【００７２】
Ｎ−［２−（フェノキシエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物３）：
収率４８％，ｍｐ１６８−１６９℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ））λｍａｘ２０４，２５９，２８６ｎｍ；ＩＲν３６１０，３５５６，３１８０，３０３９，２９３５，２８７５，１５６６，１５１１，１４６０，１２８４，１２４８，１１８４，１１１２，１０８２，１０５３，７５６，６９０，６０５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．７，１５８．２，１２９．６，１２０．９，１１４．６，１１２．３，６５．６，４３．８；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２８０．８（Ｍ＋２）
【００７３】
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物４）：
収率４０％，ｍｐ１６６−１６７℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ））λｍａｘ２０８，２１２，２５９，２９０ｎｍ；ＩＲν３１７０，３０４７，２９９７，２９４３，２９２０，２８５０，１５６２，１５１４，１４４９，１３４８，１３２３，１２７９，１２１７，１１９６，１１５９，１０９７，１０５３，１０２０，９５２，８６８，８０４，７６０，７００ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１５−７．０７（ｑ，５Ｈ），３．７６−３．６９（ｑ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．６，１６２．４，１３６．４，１３５．９，１２９．６，１２９．２，１１２．７，４６．６，３４．５，３１．５，２１．５；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）２７９．３（Ｍ＋１）。
【００７４】
Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物５）：
収率４３％，ｍｐ１９６−１９８℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０４，２０８，２５９，２８９ｎｍ；ＩＲν３１６６，３０４１，２８９８，２８４４，１５６９，１５１０，１１９７，１１８０，７７９，７４４，６７８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１８（ｓ，３），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１０Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．４，１６１．９，１３７．６，１１０．９，５７．８，４０．５，３６．９，３３．９，３１．０，２８．３；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ３０９（Ｍ＋２）。
【００７５】
Ｎ−［１−（１−フロリルメチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物６）：
収率４０％；ｍｐ１１９−１２１℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０４，２１４，２５７，２９２ｎｍ；ＩＲν３１７０，３０７１，３０３０，１５６５，１５０９，１２５，１１７９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｓ，２），７．３９（ｑ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．３８−６．３３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７７．８，１６１．９，１５０．１，１４２．６，１３７．９，１１１．６，１１０．７，１０８．５，４２．６５；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２４１．９。
【００７６】
Ｎ−［３−（２−イミダゾール）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物７）：
収率４４％；ｍｐ１７６−１７７℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２１３，２５８，２８９ｎｍ；ＩＲν３１９０，３０５１，２９３２，１５６５，１５１４，１２２５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５４（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．９，１６２．４，１３７．５，１３７．３，１２９．２，１１９．５，１１１．９，１０２．８，４４．６，３０．５；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２６９．７。
【００７７】
Ｎ−［２−（２−インドール）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物８）：
収率５１％；ｍｐ２１２−２１３℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０４，２０７，２２１，２８５ｎｍ；ＩＲν３３８６，３１６４，３０７６，３０３５，１５６０，１５１４，１１８４，７５０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．４，１６２．３，１３６．９，１２７．７，１２３．８，１２１．７，１１９．１，１１８．９，１１２．７，１１２．１，１１１．８，１０２．８，４５．９，２４．９；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ３０４．２。
【００７８】
Ｎ−［２−（２−ピペリジン）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物９）：
収率５０％；ｍｐ１６３−１６４℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０４，２０７，２１１，２５８，２９０ｎｍ；ＩＲν３１６９，３０１９，２９３１，１５５６，１５１２，１１８１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７８（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，５Ｈ），１．６０（ｔ．３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．１，１６１．９，１３７．８，１１１．４，１０７．５，５６．４，５４．５，４３．２，２６．５，２４．８；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２７２．１。
【００７９】
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１０）：
収率４７％；ｍｐ１６０−１６１℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０９，２１９，２２５，２６０，２８９ｎｍ；ＩＲν３４３７，３０５０，１５８１，１５５６，１５１８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０６（ｔ，３Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６８（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．５，１６２．３，１５６．４，１３７．３，１３０．３，１２９．５，１１５．９，１１２．７，４６．９，３４．１；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ２８０．６。
【００８０】
Ｎ−［２−ピリジルエチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１１）：
収率６０％；ｍｐ１４０−１４１℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０９，２６２，２６９，２８８ｎｍ；ＩＲν３１７６，３０４７，３００２，２９３７，１５８１，１５５８，１５１４，１４７５，１４３３，１３４２，１３０４，１２４６，１１６７，１１４７，１０６８，１０２０，９８９，８６９，７８９，７５２，６９０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｂｓ，１）９．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．１，１６１．８，１５８．７，１４９．２，１３６．７，１２９．４，１２３．５，１２１．８，１１２．２，４３．９，３６．２ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：２６６．３（Ｍ＋２）。
【００８１】
Ｎ−［３−（ピロリジノン）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１２）：
収率５６％；ｍｐ１２３．５−１２６℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２０５，２５８，２９１ｎｍ；ＩＲν３１９９，３０５４，２９６４，２８６３，１６６０，１５５０，１５０８，１３１５，１１６６，６９２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４８（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｔ，４Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．９，１６１．９，１３６．４，１２２．８，１１２．０，１０２．７，４６．４，４１．９，３０．７，２６．３，１７．８；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：２８２．６。
【００８２】
Ｎ−［α−エチルベンジル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１３）：
収率４４％；ｍｐ１４９−１５１℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２１０，２５６，２９０ｎｍ；ＩＲν３１６６，３０２２，２９３１，１５７６，１５１１，１１８９，１０５４，６９８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１８（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５２−５．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７７．０，１６２．３，１４１．３，１３７．８，１２８．８，１２７．５，１１１．５，６１．０，２９．９，１０．９；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：２７９．５。
【００８３】
実施例２
別のＮＮＲＴＩを有するチアゾリルチオ尿素化合物の組成
Ｕｃｋｕｎ ｅｔ ａｌ． １９９８、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４２：３８３に記載の方法を用い、健康な個体のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＨＩＶ−１株ＨＴＬＶＩＩＩＢの複製阻害能を決定することで、化合物１〜１３の抗ＨＩＶ活性を測定した。前記と同様の方法を用いて、ＲＴでのＹ１８１Ｃ変異を有するＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ−１株Ａ１７、およびＲＴでのＹ１８１Ｃ＋Ｋ１０３Ｎ変異を有するＡ１７変異体に対する化合物１〜８および化合物１３の前記活性を測定した。データを、下記の表１に示す。
【００８４】
ＨＩＶ−１株ＨＴＬＶＩＩＩＢが曝露する前に、ＨＩＶ陰性ドナーの標準的なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）をＲＰＭＩ１６４０で７２時間培養し、この時、２０％（ｖ／ｖ）熱不活性ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、３％インターロイキン−２、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび４μｇ／ｍＬフィトヘムアグルチニンを補った。ついで、３７℃、湿度５％、ＣＯ２雰囲気下、吸着期間１時間で、０．１の感染多重度（ＭＯＩ）で、前記細胞をウィルスに感染させた。ついで、９６ウェルマイクロタイタープレート（１００μｌ／ウェル；２ｘ１０６細胞／ｍＬ）で、細胞を、種々の阻害剤濃度存在下で培養した。ｐ２４抗原アッセイに感染させた後７日目に、培養懸濁液のアリコートを前記ウェルから除去した。適用したｐ２４エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）は、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋｅ、ＭＥ）で市販されている非修飾速度性アッセイであって、マイクロウェル断片上に被覆したＨＩＶコアタンパク質に対するネズミｍＡｂを利用し、前記試験培養上清試料に存在するその抗原を、前記断片に結合させた。試験基質治療感染細胞のｐ２４値、と非治療感染細胞（例えば、対照ウィルス）のｐ２４値を比較することにより、ウィルス阻害率（％）を計算した。また、細胞生存能力に対する種々の治療効果を試験し、その結果を細胞毒性濃度（ＣＣ５０）として表わした。その選択指数（ＳＩ）は、式：
ＳＩ＝ＣＣ５０／ＩＣ５０
を用いて計算した。
【００８５】
表１  チアゾリルチオ尿素化合物の抗ＨＩＶ活性
【表１】
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【００８６】
下記６つのリード化合物が、ナノモラー以下のＩＣ５０値でＨＩＶ−１複製を阻害する。
Ｎ−［２−（２−チオフェニルエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物１）、
Ｎ−［２−（フェノキシエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物３）、Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物５）、
Ｎ−［１−（１−フロリルメチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物６）、
Ｎ−［３−（２−イミダゾール）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物７）、および
Ｎ−［２−（２−インドール）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素（化合物８）。
これらの６つのリード化合物は、ＣＣ５０値が２８μＭ〜＞１００μＭの範囲内で、ＰＢＭＣに対する毒性が最小であって、それらの選択指数は、２８０００〜＞１０００００と驚くべき高範囲である。前記６つの鉛化合物は、標準的なＮＮＲＴＩであるｎｅｖｉｒａｐｉｎｅおよびｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅと比較して９〜３４倍の有効性があり、以前に測定したＮＮＲＴＩであるＨＩ−４４３およびＨＩ−２４４と比較して７〜３０倍の有効性がある。
【００８７】
化合物２〜６、８および１３は、０．６μＭ〜４．４μＭの範囲のＩＣ５０値を有するナノモーラーの濃度でＡ１７を阻害し、同様のＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ−１株に対して、ＨＩ−４４３またはＨＩ２４４のＩＣ５０値よりも約１〜ｌｏｇ、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅまたはｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅのＩＣ５０値より１〜２ｌｏｇよい。さらには、化合物５、６、８および１３はＡ１７変異体に対し、０．６μＭ〜３．７μＭの範囲のＩＣ５０値で、とても効果的であって、ＨＩ−４４３のＩＣ５０値と類似し、同様のＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ−１株に対するｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、または化合物ＨＩ−２２４のＩＣ５０値よりも約２〜ｌｏｇよい。
【００８８】
化合物５、６、８および１３は、ナノモーラー〜低マイクロモーラー濃度で、どちらのＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ−１分離株に対しても効果的であり、ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶのみならず野生型に対しても、ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、ＨＩ４４３およびＨＩ２４４と比較して、より高い能力を示す。化合物６は特に見込みがある。というのも、ＰＢＭＣに対する毒性が最小であって、＞１０００００の選択指数を有していたためである。
【００８９】
実施例３
Ｘ線結晶構造
化合物２および６〜８の構造をＸ線結晶学により解析し、その構造を図１Ａ〜１Ｄに図示する。Ｘ線構造は、ＮＮＲＴＩバインディングポケットに必須の要素が、これらの新規の化合物中に含まれることを明らかにした。例えば、化合物２および６〜８の結晶構造は、それぞれの分子が、チオ尿素のＮＨ基およびそのチアゾリル環上の窒素原子との間に分子内水素結合があることを示す。この水素結合からもたらされるコンパクトな分子コンフォメーションは、分子をＨＩＶ ＲＴの非ヌクレオシド結合部位の中に非常に容易に適合させ、ＮＮＲＴＩ化合物がＨＩＶ ＲＴに結合可能かを判断する分子モデルの研究と一致する。これらの分子モデルの研究は、以前に、ＷＯ９９／４７５０１および米国特許第５９９８４１１号に記載されている。
【００９０】
これら４つの化合物の結晶構造および分子研究は、これらのチアゾリルチオ尿素化合物のコンフォメーションが、そのバインディングポケットに適合するように（異なるロータマーコンフォメーションを用いて）調整できることを示す。前記化合物およびそのバインディングポケット間の個々の相互作用は、結合親和性を決定する。
【００９１】
本明細書にて引用した全ての文献、特許および特許明細書は、出典明示により本明細書の一部とする。本明細書に記載されている発明は、別の実施形態を含むように改良してもよい。かかる明らかな選択肢のすべては本発明の請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
化合物２：Ｎ−［２−（１−シクロヘキセニルエチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素のＸ線結晶構造の略図である。
【図１Ｂ】
化合物６：Ｎ−［１−（１−フロリルメチル）］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素のＸ線結晶構造の略図である。
【図１Ｃ】
化合物７：Ｎ−［３−（２−イミダゾール）プロピル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素のＸ線結晶構造の略図である。
【図１Ｄ】
化合物８：Ｎ−［２−（２−インドール）エチル］−Ｎ’−［２−（チアゾリル）］チオ尿素のＸ線結晶構造の略図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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