(57)【要約】式ＩＩおよびＩＩＩ（式中、Ｒは低級アルキル基であり、ＡおよびＢはＮまたはＯであるが、ただし、ＡがＮである場合ＢはＯであり、ＡがＯである場合ＢはＮである）により表される、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンカルボン酸およびそのエステルの製造方法。式（ＩＩＩ）および式（ＩＩ）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１】
2004509897.tif 000062
（式中、Ｒは低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環、ＡおよびＢはＮまたはＯを表す。ただし、ＡがＮである場合ＢはＯであり、ＡがＯである場合ＢはＮを表す。）
で示される（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンカルボン酸およびそのエステルの製造方法であって、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化２】
2004509897.tif 000063
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジド、続いて適切なアルコールを用いて処理して式（ｉｉ）：
【化３】
2004509897.tif 000064
（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）：
【化４】
2004509897.tif 000065
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ） ：
【化５】
2004509897.tif 000066
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で式（ｉｖ）の化合物を環化して式ＩＩＩ：
【化６】
2004509897.tif 000067
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、ならびに
（ｅ）場合により、式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化７】
2004509897.tif 000068
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記の定義に従う）
で示される化合物を形成することを含む方法。
【請求項２】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して、化学量論的には置換（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンである、式Ｉ（ａ）：
【化８】
2004509897.tif 000069
［式中、ａは０、１、２、３または４であり、
ｂは０、１または２であり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＡはＮまたはＯであって、ＡがＮである場合ＢはＯであるか、ＡがＯである場合ＢはＮであり、
Ｒ１は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ＳｉＣＨ３、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、ジフェニルメチル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェノキシ、（ＣＨ２）ａＳ（Ｏ）ｂＲ２、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｏ（Ｒ７）、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｒ７）またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、各々、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、各々、独立して、水素、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ４は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−アリール、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ０２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−ヘテロ環であり、またはＲ９およびＲ１２はいっしょになってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し得、
Ｒ５は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環またはＣＯＲ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素といっしょになって、場合により置換されているＮ−ヘテロ環を形成し、
Ｒ６は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０ビシクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または式：
【化９】
2004509897.tif 000070
により表される部分であり、
Ｒ７は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）またはアミノ酸エステルであり、
Ｒ８は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって＝ＣＲ２Ｒ１３を形成し、
Ｒ９は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ６〜Ｃ１Ｏビシクロアルキル、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＲ１０（ここで、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＲ１０の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環によって１または２回置換されていてもよい）であるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素とともに、場合により置換されているＮ−へテロ環を形成し、
Ｒ１０は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ１１は、各々、独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ１２は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環または場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環またはその薬学的な塩であり、
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化１０】
2004509897.tif 000071
（式中、ＡおよびＢは請求項１に記載の定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドと反応させ、ついで適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化１１】
2004509897.tif 000072
（式中、ＡおよびＢは請求項１に記載の定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｖｉ）の化合物を脱保護して、式（ｖｉｉ）：
【化１２】
2004509897.tif 000073
（式中、ＡおよびＢは請求項１に記載の定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して式Ｉ（ｂ） ：
【化１３】
2004509897.tif 000074
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは請求項２に記載の定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化１４】
2004509897.tif 000075
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）：
【化１５】
2004509897.tif 000076
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｂ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源と反応させて式（ｘｉ）：
【化１６】
2004509897.tif 000077
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）：
【化１７】
2004509897.tif 000078
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘｉｖ）：
【化１８】
2004509897.tif 000079
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｅ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ｂ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４】
式（ｉ）の化合物を式Ｉ（ａ） ：
【化１９】
2004509897.tif 000080
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは請求項２に記載の定義に従う）
で示される化合物に変換する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化２０】
2004509897.tif 000081
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて式（ｉｉ）：
【化２１】
2004509897.tif 000082
（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）：
【化２２】
2004509897.tif 000083
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化２３】
2004509897.tif 000084
（Ｒ、ＡおよびＢは請求項２に記載の定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、式（ｉｖ）の化合物を環化させて式ＩＩＩ：
【化２４】
2004509897.tif 000085
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化２５】
2004509897.tif 000086
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切なアジドと反応させ、ついで、適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化２６】
2004509897.tif 000087
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な反応媒体中で、式（ｖｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｖｉｉ）：
【化２７】
2004509897.tif 000088
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項５】
式（ｉ）の化合物を式Ｉ（ｂ） ：
【化２８】
2004509897.tif 000089
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは請求項２に記載の定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩に変換する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化２９】
2004509897.tif 000090
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて式（ｉｉ）：
【化３０】
2004509897.tif 000091
（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）：
【化３１】
2004509897.tif 000092
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化３２】
2004509897.tif 000093
（Ｒ、ＡおよびＢは請求項２に記載の定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、式（ｉｖ）の化合物を環化して式ＩＩＩ：
【化３３】
2004509897.tif 000094
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化３４】
2004509897.tif 000095
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切な還元剤を用いて加水分解して式（ｘ）：
【化３５】
2004509897.tif 000096
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源を用いて反応させて式（ｘｉ）：
【化３６】
2004509897.tif 000097
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）：
【化３７】
2004509897.tif 000098
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｉ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘｉｖ）：
【化３８】
2004509897.tif 000099
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｊ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化し、て式Ｉ（ｂ） で示される化合物を得ることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
外科手術および放射線療法とともに、化学療法は多数の癌に対する有効な治療でありつづけている。事実、いくつかのタイプの癌（例えば、ホジキン病、大細胞型リンパ腫、急性リンパ性白血病、精巣癌および初期段階の乳癌）が、現在、化学療法により治癒されうるとみなされている。他方、卵巣癌、小細胞肺癌および進行型乳癌（ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）のような他の癌は、治療可能ではないが、併用療法に対して陽性の反応を示している。
【０００２】
癌治療において解決されていない最も重要な問題のうちの１つは、薬物耐性である。１つの細胞障害性薬物に対する抵抗性に関して淘汰さた後、細胞は異なる構造および細胞標的を有する全範囲の薬物（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン、プラチナ含有薬物および天然製品）に対して交差耐性となるかもしれない。この現象は、多剤耐性（ＭＤＲ）として公知である。いくつかのタイプの細胞ではこの耐性は先天的なものであるが、小細胞肺癌のような他の細胞では通常、後天性である。
【０００３】
このような耐性は多因子的なものであり、そして少なくとも２つのタンパク質（１７０ｋＤａＰ−グリコプロテイン（ＭＤＲ１）およびより近年になって同定された１９０ｋＤａ多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ１））により付与される。ＭＤＲ１およびＭＲＰ１は両方とも輸送タンパク質のＡＴＰ−結合カセットスーパーファミリーに属するが、構造的には非常に異なる分子であり、１５％未満のアミノ酸ホモロジーを共有する。２つのタンパク質間の構造的多様性にもかかわらず、１９９４年まではＭＤＲ１およびＭＲＰ１細胞株の耐性パターンにおける一貫した差異の存在は知られていなかった。しかしながら、ＭＲＰ１と特定の腫瘍崩壊剤（ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ）に対する耐性との関連およびその欠如は公知である。Ｃｏｌｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＭＲＰ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５４：５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）およびエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）はＭＲＰ１の基質である（すなわち、ＭＲＰ１はこれらの腫瘍崩壊剤に結合し、それらを作用部位、核から離し、そして細胞外へと再配置する。同著、及び Ｍａｒｑｕａｒｄｔ， Ｄ． ａｎｄ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｍ． Ｓ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５２：３１５７，１９９２を参照のこと）。
【０００４】
ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシンはアントラサイクリンクラスの腫瘍崩壊剤のメンバーである。これらはストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の種々の株からの単離物であり、核酸合成を阻害することにより作用する。これらの薬剤は骨、卵巣、膀胱、甲状腺、および特に乳房の新生物の治療に有用である。また、これらは急性リンパ性および骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫ならびに気管支原性癌の治療に有用である。
【０００５】
ビンクリスチンはビンカアルカロイドクラスの腫瘍崩壊剤のメンバーであり、一般的な開花ハーブであるツルニチソウ植物（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ ｐｌａｎｔ） （Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ Ｌｉｎｎ）の単離物である。ビンクリスチンの作用機序はいまだ研究中であるが、紡錘体における微小管形成の阻害に関連している。ビンクリスチンは急性白血病、ホジキン病、非ホジキン性悪性リンパ腫、横門筋肉腫、神経芽細胞腫およびウィルムス腫瘍の治療に有用である。
【０００６】
エトポシドはエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）クラスの腫瘍崩壊剤のメンバーであり、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。エトポシドはトポイソメラーゼインヒビターとして働き、精巣および肺の腫瘍の治療に有用である。
【０００７】
細胞株がＭＤＲ１またはＭＲＰ１メカニズムを介した耐性を獲得するかどうかを何が決定するのかは現在未知である。これらのトランスポーターの組織特異性に起因して、および／またはあるメカニズムが優性であるもしくは排他的なものである場合には、それらに対してほかのものに対するよりも選択的なインヒビターを用いることが有用である。さらに、いずれかのタンパク質の基質である薬物を投与する場合には、そのタンパク質の選択的なインヒビターである薬剤を同時投与することが特に有益である。それゆえ、立体選択性、純度および収率を犠牲にすることなくラージスケールで製造し得る、ＭＤＲ１またはＭＲＰ１の選択的インヒビターである化合物を提供することが望ましい。
【０００８】
本発明は、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化３９】
2004509897.tif 000002
（式中、Ｒは低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環、ＡおよびＢはＮまたはＯを表す。ただし、ＡがＮである場合ＢはＯであり、ＡがＯである場合ＢはＮである。）
で示される、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソオキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンカルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供するものであり、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化４０】
2004509897.tif 000003
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて式（ｉｉ）：
【化４１】
2004509897.tif 000004
（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）：
【化４２】
2004509897.tif 000005
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化４３】
2004509897.tif 000006
（Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、式（ｉｖ）の化合物を環化して式ＩＩＩ：
【化４４】
2004509897.tif 000007
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）場合により、式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化４５】
2004509897.tif 000008
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成することを包含する。
【０００９】
さらに、本発明は式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して、化学量論的には置換された（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−（イソキサゾロキノリン−５−イル））シクロヘキサンである、式Ｉ（ａ）：
【化４６】
2004509897.tif 000009
［式中、
ａは０、１、２、３または４であり、
ｂは０、１または２であり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＡはＮまたはＯであって、ＡがＮである場合ＢはＯであるか、ＡがＯである場合ＢはＮであり、
Ｒ１は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ＳｉＣＨ３、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、ジフェニルメチル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェノキシ、（ＣＨ２）ａＳ（Ｏ）ｂＲ２、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｏ（Ｒ７）、（ＣＨ２）ａＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｒ７）またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、各々、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ４は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−アリール、場合により置換されている（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ０２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２−ヘテロ環またはＲ９およびＲ１２はいっしょになってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し得、
Ｒ５は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環またはＣＯＲ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素といっしょになって、場合により置換されているＮ−ヘテロ環を形成し、
Ｒ６は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０ビシクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または式：
【化４７】
2004509897.tif 000010
により表される部分であり、
Ｒ７は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）またはアミノ酸エステルであり、
Ｒ８は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって＝ＣＲ２Ｒ１３を形成し、
Ｒ９は、各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ６〜Ｃ１Ｏビシクロアルキル、場合により置換されている （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環、場合により置換されているヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＲ１０（ここで、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＲ１０の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環によって１または２回置換されていてもよい）であるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素とともに、いっしょになって場合により置換されているＮ−へテロ環を形成し、
Ｒ１０は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ１１は、各々、独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環または場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ１２は、各々、独立して、水素、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロ環または場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環またはその薬学的な塩であり、
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールである］
の化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法に関し、この方法は以下：
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化４８】
2004509897.tif 000011
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドと反応させ、ついで適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化４９】
2004509897.tif 000012
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
の化合物を得ること、
（ｂ）適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて式（ｖｉ）の化合物を脱保護して、式（ｖｉｉ）：
【化５０】
2004509897.tif 000013
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化させて式Ｉ（ａ） で示される化合物を得ることを含む。
【００１０】
さらに、本発明は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を変換して式Ｉ（ｂ）：
【化５１】
2004509897.tif 000014
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を形成する方法に関し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化５２】
2004509897.tif 000015
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）：
【化５３】
2004509897.tif 000016
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｂ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ ｓｏｕｒｃｅ）と反応させて式（ｘｉ）：
【化５４】
2004509897.tif 000017
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）：
【化５５】
2004509897.tif 000018
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元させて式（ｘｉｖ）：
【化５６】
2004509897.tif 000019
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｅ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化させて式Ｉ（ｂ） で示される化合物を得ること、を含む。
【００１１】
さらに、本発明は式（ｉ）の化合物を式Ｉ（ａ）：
【化５７】
2004509897.tif 000020
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物へと変換する方法に関し、この方法は、以下
（ａ）適切な溶媒中で、式（ｉ）：
【化５８】
2004509897.tif 000021
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて処理して式（ｉｉ）：
【化５９】
2004509897.tif 000022
（式中、ＲおよびＲ’は前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）：
【化６０】
2004509897.tif 000023
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）で示される化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドを用いて反応させて式（ｉｖ）：
【化６１】
2004509897.tif 000024
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で式（ｉｖ）の化合物を環化して、式ＩＩＩ：
【化６２】
2004509897.tif 000025
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化６３】
2004509897.tif 000026
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切なアジドと反応させ、ついで、適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）：
【化６４】
2004509897.tif 000027
（式中、Ｒ’、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な反応媒体中で、式（ｖｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｖｉｉ）：
【化６５】
2004509897.tif 000028
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、ならびに
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ） で示される化合物を得ることを含む。
【００１２】
さらに、本発明は式（ｉ）で示される化合物を式Ｉ（ｂ）：
【化６６】
2004509897.tif 000029
（式中、Ｒ１、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩へと変換する方法に関し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒中で式（ｉ）：
【化６７】
2004509897.tif 000030
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を適切なアジドを用いて処理し、続いて適切なアルコールを用いて処理して式（ｉｉ）：
【化６８】
2004509897.tif 000031
（式中、Ｒは前記定義に従い、Ｒ’は低級アルキル基、ベンジル、アリールまたはヘテロ環である）
で示される化合物を形成すること、
（ｂ）適切な反応媒体中で、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）：
【化６９】
2004509897.tif 000032
（式中、Ｒは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｃ）適切な溶媒中で、式（ｉｉｉ）の化合物を（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）：
【化７０】
2004509897.tif 000033
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｄ）適切な溶媒中で、式（ｉｖ）の化合物を適切な触媒の存在下で環化して式ＩＩＩ：
【化７１】
2004509897.tif 000034
（式中、Ｒ、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩ：
【化７２】
2004509897.tif 000035
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を形成すること、
（ｆ）適切な溶媒中で、式ＩＩの化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）：
【化７３】
2004509897.tif 000036
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｇ）適切な溶媒中で、式（ｘ）の化合物を適切な求核源と反応させて式（ｘｉ）：
【化７４】
2004509897.tif 000037
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従い、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物を得ること、
（ｈ）適切な溶媒中で、式（ｘｉ）の化合物を適切なアジド塩を用いて反応させて式（ｘｉｉ）：
【化７５】
2004509897.tif 000038
（ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｉ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤を用いて還元して式（ｘｉｖ）：
【化７６】
2004509897.tif 000039
（式中、ＡおよびＢは前記定義に従う）
で示される化合物を得ること、
（ｊ）適切な溶媒中で、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ｂ）の化合物を得ることを包含する。
【００１３】
定義および一般的なパラメータ
本発明を説明するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、規定するため、以下に定義を記載する。
【００１４】
一般的に、形容詞的な意味として使用する場合、用語「薬学的（製薬上）」は、生存生物に対して非毒性であることを意味する。例えば、本明細書中で使用する用語「薬学的な塩」は生存生物に対して実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を意味する。例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ． Ｄ．， ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ． Ｃ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： １，１９７７を参照のこと。代表的な薬学的な塩としては、式Ｉの化合物の無機的または有機的な酸または塩基との反応により製造される塩が挙げられる。そのような塩は、それぞれ、酸付加塩または塩基付加塩として公知である。これらの製薬上の塩は、しばしば、それらが由来する化合物と比較して高い溶解性特性を有し、従って、液体または乳濁液としての製剤にしやすいことが多い。
【００１５】
用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物の無機または有機酸との反応により製造される式Ｉの化合物の塩を意味する。薬学的な酸付加塩の例に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ． Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ． Ｃ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： １， １９７７を参照のこと。本発明の化合物は性質は塩基性であり得るので、それゆえ多数の無機及び有機酸のいずれかと反応して薬学的な酸付加塩を形成する。
【００１６】
代表的には、本発明の薬学的な酸付加塩は、式Ｉの化合物を等量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。通常、反応物を相互溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなど）中で混合する。通常、塩は約１時間〜約１０日間で溶液から析出し、ろ過または従来的な方法により単離され得る。
【００１７】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）が挙げられ、このような塩を形成するために通常使用される酸は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。従って、製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１， ６−二酸塩、安息香酸塩、、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、１，５−ナフタレン−二スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。
【００１８】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉの化合物の無機または有機塩基との反応により製造される式Ｉの化合物の塩を意味する。薬学的な塩基付加塩の例示に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ． Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ． Ｃ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： １，１９７７を参照のこと。また、本発明は式Ｉの化合物の薬学的な塩基付加塩を考慮する。当業者は、式Ｉの化合物のいくつかは本質的に酸性であり、それゆえ、多数の無機及び有機塩基の任意のものと反応して薬学的な塩基付加塩を形成することを理解するであろう。薬学的な塩基付加塩の例は、式Ｉの化合物のアンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノおよびエタノールアミノの塩などである。
【００１９】
用語、ＭＲＰ１に関連する場合の「阻害する」および「ＭＲＰ１の阻害」は、腫瘍崩壊剤の作用部位（多くの場合は新生物の核）から離れた部位、および細胞外へ腫瘍崩壊剤を再配置するＭＲＰ１の能力の進行の阻止、軽減、改善、停止、抑制、遅延または後退、またはその能力の減少を意味する。
【００２０】
用語「式Ｉの化合物の有効量」は、ＭＲＰ１を阻害し得る本発明の化合物の量を意味する。用語「腫瘍崩壊剤の有効量」は、耐性であるか、またはそうではない新生物を阻害し得る腫瘍崩壊剤の量を意味する。
【００２１】
用語「耐性新生物、または耐性になりやすい新生物の阻害」は、耐性新生物および／または耐性になりやすい新生物の増殖の進行を予防、停止、抑制、遅延または後退すること、その増殖を減少すること、または殺すことを意味する。
【００２２】
用語「耐性新生物」とは、化学療法に対して耐性である新生物を意味し、この場合の耐性はＭＲＰ１により部分的または完全に付与される。このような新生物としては、膀胱、骨、胸部、肺（小細胞）、精巣および甲状腺の新生物が挙げられ（しかしこれらに限定されない）、そしてまた、より具体的な癌のタイプとしては例えば、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫および気管支原性癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「耐性になりやすい」新生物とは、新生物の耐性が本質的なものではなく、また現在は存在するものではないが、化学療法が始まった後にＭＲＰ１により付与され得る、新生物である。それゆえ、本発明の方法は、式Ｉの化合物の予防的および治療的投与を意味する。
【００２４】
用語「化学療法」は、少なくとも１つの腫瘍崩壊性薬剤がＭＲＰ１の基質である、１つ以上の腫瘍崩壊剤の使用を意味する。「ＭＲＰ１の基質」とは、ＭＲＰ１に結合し、それにより腫瘍剤作用部位（新生物の核）から離れたところへ、または細胞外へと再分配される腫瘍崩壊剤であり、このため治療効果を低くする。好ましい腫瘍崩壊剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ビンクリスチンおよびエトポシドである。
【００２５】
用語「治療」または「治療する」は、多剤耐性腫瘍におけるＭＲＰ１由来薬物耐性の進行を阻害、予防、軽減、改善、停止、抑制、遅延またはその重篤度を減少させることを含む一般的な意味を有する。
【００２６】
本明細書の一般式において、一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。さらに、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」はＣ１−Ｃ４アルキル基およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを包含する。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」には、シクロペンチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。用語「Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキル」は、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、［２．２．１］ヘプタニル、［３．２．１］オクタニル、［２．２．２］オクタニル、［３．２．２］ノナニル、［３．３．１］ノナニル、［３．３．２］デカニルおよび［４．３．１］デカニル環系を意味する。用語「低級アルキル」は、分枝鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子の１価のアルキル基を意味し、場合により３〜６個の炭素原子の環式の１価のアルキル機を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピル−メチル、ｉ−アミル、ｎ−アミルおよびヘキシルのような基により例示される。
【００２７】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、それぞれ、置換されていないかまたはハロもしくはヒドロキシで１〜３回置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００２８】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、それぞれ、式Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分を意味する。
【００２９】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、置換されていない、または１個のフェニル、置換フェニルもしくはＣＯ２Ｒ２基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを意味する。
【００３０】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）」は場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して連結しているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを意味し、これは置換されていないかまたはハロもしくはヒドロキシで置換されている。
【００３１】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）」は、酸素原子を介して連結している、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを意味する。
【００３２】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｃ６〜Ｃ１０ビシクロアルキル」は、置換されていないか、または１個のフェニル、置換フェニルもしくはＣＯ２Ｒ２基で置換されているＣ６〜Ｃ１０ビシクロアルキルを意味する。
【００３３】
用語「ハロ」または「ハロゲン化物（ハライド）」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００３５】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）アリール」は、それぞれ、置換されていないか、または１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ０２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ−Ｐｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、ＳＲ２、シアノまたはニトロで置換されている、フェニルおよびナフチル基を意味する。
【００３６】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して連結されている、場合により置換されているアリールを意味し、これは置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されている。
【００３７】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−アリール」は酸素原子を介して連結されている、場合により置換されているアリールを意味する。
【００３８】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）フェノキシ」は、置換されていないかまたは独立して、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ−Ｐｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｏ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている、フェノキシ基を意味する。
【００３９】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェノキシ」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して連結された置換されていないかまたは置換フェノキシを意味し、これは場合によりハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されている。
【００４０】
用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、安定な不飽和および飽和３〜６員環を意味すると考えられ、この環は場合によりベンゾ縮合している。これらの環は全て、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）ｄ−フェニル（ここで、ｄは０、１または２である）からなる群から独立して選択される、３個までの置換基で置換され得る。飽和環としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、モルホリノ、ジオキサニル、ピラニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合した飽和環としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。不飽和環としては、フリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合不飽和環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、チオナフチル、インドリルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、前記項で定義したように不飽和またはベンゾ縮合した不飽和のへテロ環を意味すると考えられる。
【００４２】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）ヘテロ環」は、置換されていないか、または１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルで独立して置換されているヘテロ環式環を意味する。さらに、ヘテロ環式環は、１または２個のオキソ基で置換され得るが、しかしながら、置換へテロ環式環の全置換は２置換を超えない。
【００４３】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）Ｏ−ヘテロ環」は、酸素原子を介して連結されている、場合により置換されているヘテロ環を意味する。
【００４４】
用語「場合により置換されている（置換されていてもよい）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環」は、置換されていないかまたはハロまたはヒドロキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して連結されている、場合により置換されているヘテロ環を意味する。
【００４５】
用語「Ｎ−へテロ環」は窒素原子を介して連結された窒素含有ヘテロ環を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「アミノ酸エステル」は、カルボキシ基がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジル基で置換されているアミノ酸を意味する。すなわち、カルボキシ基といっしょになった場合にアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを形成する。当業者であれば、いくつかのアミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸はＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換され得る２個のカルボキシ基を有することを理解し得る。本発明は、これらの状況においてモノまたはジエステルが可能性があることを意図する。
【００４７】
用語「保護基」（Ｐｇ）は、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を意味する。保護基の種類は、「Ｐｇ」基が窒素原子に結合している（アミノ保護基）か、または酸素原子に結合している（ヒドロキシ保護基）かによって明らかである。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「脱離基」は、反応工程の間に支持体分子から切断可能である基を意味し、当該分野において脱離基として公知のハロ基、スルホネート（例えば、メシレート（ＯＭｓ）またはトシレート（ＯＴｓ））などを含む。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「求核（原子）源」は、アルコール上で求核性置換をもたらし得る基をいう。このような基としては、ハロゲン性の酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩ）およびスルホン酸、スルホン酸無水物またはスルホン酸ハロゲン化物（例えば、メタンスルホン酸塩化物）が挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用されるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）など）ならびに類似のアミノ保護基が挙げられる。誘導体化したアミノ基が分子の他の位置における以後の反応条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適切な点で取り除かれ得る限り、用いられるアミノ保護基の種類は重要ではない。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で用いられる類似のアミノ保護基もまた、上記の用語内に含まれる。上記の用語により意味される基のさらなる例は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ．， １９９１，第７章（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されている。好ましいアミノ保護基はｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００５１】
用語「ヒドロキシ保護基」は、Ｇｒｅｅｎｅの第２章に記載される型の、有機化学の分野の当業者により理解される基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、例えば、エーテル基［例えば、メチルおよび置換メチルエーテル基（メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテルなど）、置換エチルエーテル基（例えば、エトキシエチルエーテル、１−（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルエーテルおよび２−（トリメチルシリル）エチルエーテルなど）、イソプロピルエーテル基、フェニルおよび置換フェニルエーテル基（例えば、フェニルエーテル、ｐ−クロロフェニルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテルおよび２，４−ジニトロフェニルエーテル）、ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基（例えば、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテルおよび２，６−ジクロロベンジルエーテル）およびアルキルシリルエーテル基（例えば、トリメチル−、トリエチル−およびトリイソプロピルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテルおよびジエチルイソプロピルシリルエーテルのような混合型アルキルシリルエーテル基）およびエステル保護基（例えば、ホルメートエステル、ベンジルホルメートエステル、モノ−、ジ−およびトリクロロアセテートエステル、フェノキシアセテートエステルおよびｐ−クロロフェノキシアセテート）などを含む］が挙げられる。誘導体化したヒドロキシ基が中間体分子の他の位置における以後の反応条件に対して安定であり、ヒドロキシ保護基以外の任意のものを含む分子の残りの部分を破壊することなく適切な点で選択的に取り除くことができる限り、用いられるヒドロキシ保護基の種類は重要ではない。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「ＭＴＢＥ」は、メチル第三級ブチルエーテルを意味する。本明細書中で使用する用語「ＫＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシラザンカリウムを意味する。
【００５３】
式Ｉ：
【化７７】
2004509897.tif 000040
（式中、Ａ、ＢおよびＲ１は、前記定義に従い、ｎは０または１である）
の化合物またはその製薬上許容される塩は、選択的なＭＲＰ１インヒビターであり、これは式ＩＩ：
【化７８】
2004509897.tif 000041
の化合物から、当該分野において周知の方法により製造することができる（例えば、反応式１および反応式２を参照）。
【００５４】
反応式１：
式Ｉ（ａ）（式中、Ｒ’、Ｒ１、ＡおよびＢは前記定義に従う）で示される化合物の製造
【化７９】
2004509897.tif 000042
【００５５】
式Ｉ（ａ）の化合物は、以下の工程を含むプロセスにより製造することができる。
（ａ）式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切なアジドと反応させ、次いで適切なアルコールと反応させて式（ｖｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ）式（ｖｉ）の化合物を適切な反応媒体中で、適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｖｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｖｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアシル化剤を用いてアシル化して式Ｉ（ａ）の化合物を得る工程。
【００５６】
このような反応の実行方法の例に関しては、以下を参照。Ｏｒｇ． Ｒｘｓ ３ ３３７ （１９４７）， ＴＬ ２５ ３５１５ （１９８４）， ＪＯＣ ５１ ３００７， ５１２３ （１９８６） ； ５２ ４８７５ （１９８７）， ＪＯＣ ２６ ３５１１ （１９６１）； ４３ ２１６４ （１９７８）， ＪＡＣＳ ９４ ６２０３ （１９７２）， Ｌａｒｏｃｋ ４３１−４３２， およびＴｅｔｒ ３０ ２１５１ （１９７４）。
【００５７】
工程（ａ）
本発明の工程（ａ）のプロセスは、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中、適切なアジド、次いで適切なアルコールを用いて変換することにより、式（ｖｉ）の化合物を得る、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を介して行われる。当業者なら理解できるように、適切な溶媒中に溶解した式ＩＩの化合物を、まず、適切なアジド、および必要に応じて触媒で処理して中間体を得る。中間体を適切なアルコールで処理して式（ｖｉ）の化合物を得る。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｖｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｖｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００５８】
適切な溶媒は、反応を進行させるために十分な量の式ＩＩの化合物およびアジドを溶解することができなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはトルエンが挙げられる。
【００５９】
当業者であれば、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移は多数のアジドを介して行われ得ること、および反応条件は用いるアジドに応じて変化し得ることを認識するだろう。例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどを使用するならば、化合物はまず、適切な活性化剤（例えば、クロロギ酸エチルまたは硫酸）を用いて活性型酸へと変換されねばならない。物質は、活性化剤を用いて予め処理される必要があるか（例えば、クロロ蟻酸エチルを用いる場合）、または同時に添加される必要があるかもしれない。当業者であれば、これらの状況下である場合にまずアジドを用いて分子を処理するならば、物質のエステル部位での反応の可能性を認識するだろう。
【００６０】
好ましくは、活性化剤なしで、ジフェニルホスホリルアジドを本発明の方法で用いる。
【００６１】
本発明の工程（ａ）に適切なアルコールは低級アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジル、ｔ−ブタノール、ＴＭＳ−エタノールなど）である。
【００６２】
工程（ａ）のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。好ましくは、このプロセスは約０．１モル濃度〜約１．０モル濃度の濃度で行う。約０．３〜約０．４モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００６３】
工程（ａ）の反応は、約８０℃〜約１３０℃の範囲、好ましくは、約１００℃〜約１２０℃の範囲で行われ得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約８０℃〜約１２０℃の温度まで加熱し、次いでアジドを添加し、反応物質を約０．５〜約１．５時間攪拌して、還流させる。次いで、適切なアルコールを添加し、約７０℃〜約９０℃で約３〜約２４時間、好ましくは約７５℃〜約８５℃で約８〜約１２時間、加熱する。
【００６４】
工程（ｂ）
本発明の工程（ｂ）の脱保護プロセスは、式（ｖｉ）の化合物を適切な脱保護剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式（ｖｉｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式（ｖｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アミノ保護基を取り除く方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．、１９９１、第７章、本明細書中以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）。
【００６５】
脱保護剤として有用な化合物（式（ｖｉ）の化合物から保護基を切断する化合物）は、当業者であれば理解するように、用いる保護基に依存する。例えば、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランのような強酸はＢＯＣ保護基を取り除く。
【００６６】
工程（ｂ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｖｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒は脱保護剤の選択に依存し、これにはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはクロロカーボンを挙げることができる。
【００６７】
脱保護剤の選択に依存して、工程（ｂ）の反応は約−３０℃〜約６０℃の範囲で行われ得る。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【００６８】
工程（ｂ）のプロセスは、選択した反応媒体における特定の生成物の溶解度に依存して、広範囲の濃度（式（ｖｉ）の化合物を約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度）にわたって行い得る。好ましくは、このプロセスは約０．０１モル濃度〜１．０モル濃度の濃度で行われる。約０．２０モル濃度〜約０．５０モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００６９】
工程（ｃ）
本発明の工程（ｃ）のアシル化プロセスは、式（ｖｉｉ）の化合物を適切なアシル化剤と適切な溶媒中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式Ｉ（ａ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式Ｉ（ａ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００７０】
第１級アミンの還元的アルキル化は周知の転移である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ ４３４−４３５頁を参照のこと）。当業者であれば、ハロゲン化アシル（好ましくは塩化アシル）のアミンを用いての処理が、アミドの製造についての非常に一般的な反応であることを認識する（例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８５、第３版、第３７０頁）。反応は非常に発熱性であり、注意深く制御されねばならない（通常は、冷却による）。
【００７１】
有用な反応媒体は、進行させる反応に対して、式（ｖｉｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスのための反応媒体として有用な有機溶媒は、アルキル化剤の選択に依存し、ＣＨＣｌ３、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ジオキサン、トリクロロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸無水物および好ましくは、テトラヒドロフランまたはＣＨ２Ｃｌ２を挙げることができる。
【００７２】
全体的な変換は約０℃〜混合物の沸点で行うことができるが、室温が好ましい反応温度である。式Ｉ（ａ）の化合物の形成は、ハロゲン化アシルの消費により測定されるように、１５分〜２４時間かかり得る。
【００７３】
本発明のハロゲン化アシルは市販されており、入手できない場合、当業者に周知の方法により製造することができる。
【００７４】
反応式２
式Ｉ（ｂ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、ＡおよびＢは前記定義に従う）の製造。
【化８０】
2004509897.tif 000043
【００７５】
式Ｉ（ｂ）の化合物は以下の工程を含む方法により製造することができる。
（ａ）式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）の化合物を得る工程、
（ｂ）式（ｘ）の化合物を適切な溶媒中で適切な求核源を用いて反応させて式（ｘｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｘｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド塩を用いて反応させて式（ｘｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｄ）式（ｘｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元させて式（ｘｉｖ）の化合物を得る工程、および
（ｅ）式（ｘｉｖ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアシル化剤を用いて還元させて式Ｉ（ｂ）の化合物を得る工程。
【００７６】
工程（ａ）
本発明の工程（ａ）のプロセスは、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中で適切な還元剤を用いて還元して式（ｘ）の化合物を得ることにより行う。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００７７】
式ＩＩのカルボン酸は、当該分野において周知の方法により対応するアルコールへと還元することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、５４８−５４９頁を参照のこと）。本反応は、適切な溶媒中でカルボン酸を適切な還元剤と混合することにより進行する。
【００７８】
適切な還元剤としては、ホウ素化合物（例えば、ＢＨ３、ＢＨ３・ＳＭｅ２、ＢＦ３・ＯＥｔ２、Ｂ（ＯＭｅ）３、ＬｉＢＨ４およびＮａＢＨ４）が挙げられる。還元剤がホウ素化合物である場合、有用な適切な溶媒は、反応を進行させるために十分な量のカルボン酸を溶解することができなければならない。このような溶媒としては、以下の有機溶媒を挙げることができる。ジクロロメタン、ＤＭＦおよびジクロロメタンの混合物、テトラヒドロフランおよび水の混合物、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはテトラヒドロフラン。さらなる適切な還元剤としては、アルミニウム化合物（例えば、ＬｉＡｌＨ３およびＮａＨ２Ａｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２）ならびに分子の残りに有害な影響を与えずにカルボン酸を還元する他の還元剤が挙げられる。当業者であれば、アルミニウム化合物に有用な溶媒が当該分野において周知であること、ならびにそれらにはジクロロメタン、ベンゼン、ジエチルアミン、テトラヒドロフランなどのような溶媒が挙げられることを認識する。
【００７９】
当業者であれば、還元剤は約−５℃〜約１０℃で基質に対して滴下し、ついでゆっくりと室温まで昇温させることが好ましいことを理解するであろう。溶液を約１／２〜約２時間攪拌し、次いでクエンチさせる。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られたアルコールは標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、アルコールは、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００８０】
工程（ｂ）
本発明の工程（ｂ）のプロセスは、式（ｘ）の化合物を適切な溶媒中で適切な求核源と反応させることにより行い、式（ｘｉ）の化合物を得る。
【００８１】
反応を進行させるために適切な溶媒は、式（ｘ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。当業者であれば、選択した溶媒が用いる求核源に依存することを認識するであろう。有用な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３、ジオキサン、ベンゼン、ＭｅＣＮ、ＨＣＯＮＭｅ２、Ａｃ２Ｏ、アセトン、エタノールおよび好ましくはピリジンを挙げることができる。
【００８２】
適切な求核源としては、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩおよびスルホン酸、スルホン酸無水物またはスルホン酸ハロゲン化物（例えば、メタンスルホン酸塩化物など）が挙げられる。例えば、臭素化は、温度を約３０℃〜約１００℃に、約２〜約５時間（好ましくは約４時間）維持しながら、臭化水素を添加することによりもたらされる。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて対応する化合物を得る。塩化メタンスルホニルの使用が好ましい。
【００８３】
工程（ｃ）
本発明の工程（ｃ）のプロセスは、式（ｘｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド塩と反応させて式（ｘｉｉ）の化合物を得ることによる求核置換を介して行われる。このような反応は当該分野において周知である（例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ６３５ （１９７７）を参照のこと）。当業者であれば認識するように、適切な溶媒中に溶解した式（ｘｉ）の化合物を適切なアジドを用いて処理してｔ式（ｘｉｉ）の化合物を得る。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘｉｉ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００８４】
適切な溶媒は、反応を進行させるために、十分な量の式（ｘｉ）の化合物およびアジドを溶解することができなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、トルエンおよび好ましくはジメチルホルムアミドを挙げることができる。
【００８５】
この反応に適切なアジドとしては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどが挙げられる。好ましくはアジ化ナトリウムが好ましいアジドである（ｔｈｅ ａｚｉｄｅ ｏｆ ｃｈｏｉｃｅ）。
【００８６】
工程（ｃ）のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約４．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は、十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。好ましくは、このプロセスは約２．０モル濃度〜約４．０モル濃度の濃度で行う。約３．０〜約３．５モル濃度の濃度が最も好ましい。
【００８７】
工程（ｃ）の反応は、約２０℃〜約１３０℃の間、好ましくは、約５０℃〜約７０℃の間で行われ得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約５０℃〜約７０℃の温度まで加熱し、約１．０〜約２０．０時間、攪拌する。
【００８８】
工程（ｄ）
本発明の工程（ｄ）の還元は、式（ｘｉｉ）の化合物を適切な還元剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｘｉｖ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式（ｘｉｖ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アジドをアミンへと還元する方法は当該分野において周知である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、（第２版、１９９９）８１５−８２０頁を参照のこと）。
【００８９】
還元剤として有用な化合物としては、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、トリフェニルホスフィンなどを挙げることができる。さらに、還元剤は適切な触媒存在下におけるＨ２であり得る（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｄ−Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ、ＰｄＯ、ＰｔＯ２など）。
【００９０】
工程（ｅ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために十分な量の式（ｘｉｉ）の化合物を溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒は還元剤の選択に依存し、酢酸エチルおよびエタノールを挙げることができる。
【００９１】
還元剤の選択に依存して、工程（ｄ）の反応は約−３０℃〜約６０℃で行うことができる。好ましくは、反応は約２０℃〜約３０℃の間で行われる。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【００９２】
工程（ｅ）
本発明の工程（ｅ）のアシル化プロセスは、式（ｘｉｖ）の化合物を適切なアシル化剤と適切な溶媒中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式Ｉ（ｂ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式Ｉ（ｂ）の化合物は、適切な場合、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【００９３】
第１級アミンのアシル化は周知の転移である（例えば、Ｌａｒｏｃｋ ４３４−４３５頁を参照のこと）。当業者であれば、ハロゲン化アシル（好ましくは塩化アシル）のアミンを用いての処理が、アミドの製造についての非常に一般的な反応であることを認識する（例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８５、第３版、第３７０頁）。反応は非常に発熱性であり、注意深く制御されねばならない（通常は、冷却による）。
【００９４】
有用な反応媒体は、進行させる反応に対して、式（ｘｉｖ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒は、アシル化剤の選択に依存し、これにはＣＨＣｌ３、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ジオキサン、トリクロロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸無水物および好ましくは、テトラヒドロフランまたはＣＨ２Ｃｌ２を挙げることができる。
【００９５】
全体的な変換は約０℃〜混合物の沸点で行うことができるが、室温が好ましい反応温度である。式Ｉ（ｂ）の化合物の形成は、ハロゲン化アシルの消費により測定して、１５分〜２４時間かかり得る。
【００９６】
本発明のハロゲン化アシルは市販されており、入手できない場合、当業者に周知の方法により製造することができる。
【００９７】
式ＩＩの化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ベンジル、ヘテロ環およびアリールであり得る）は、以下の工程を含む反応式３に規定の本発明のプロセスにより製造することができる。
【００９８】
反応式３
【化８１】
2004509897.tif 000044
（ａ）式（ｉ）の化合物を適切な溶媒中で適切なアジド、続いて適切なアルコールを用いて処理し、式（ｉｉ）の化合物を形成する工程、
（ｂ）式（ｉｉ）の化合物を適切な反応媒体中で適切な脱保護剤を用いて脱保護して式（ｉｉｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を適切な溶媒中で（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）の化合物を得る工程、
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒中で適切な触媒の存在下で環化させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程、および
（ｅ）必要に応じて、式ＩＩＩの化合物加水分解して式ＩＩの化合物を形成する工程。
【００９９】
工程（ａ）
【化８２】
2004509897.tif 000045
本発明の工程（ａ）のプロセスは、（１）式（ｉ）の化合物を対応するアジ化アシルへと変換し、次いで（２）その対応するアジ化アシルを適切な基質で処理して式（ｉｉ）の化合物を形成することによる、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を介して行われる。このような反応の行い方の例としては、Ｏｒｇ． Ｒｘｓ ３ ３３７ （１９４７）， ＴＬ ２５ ３５１５ （１９８４）， ＪＯＣ ５１ ３００７， ５１２３ （１９８６）； ５２ ４８７５ （１９８７）， ＪＯＣ ２６ ３５１１ （１９６１）； ４３ ２１６４ （１９７８）ならびに好ましくは、ＪＡＣＳ ９４ ６２０３ （１９７２）およびＴｅｔｒ ３０ ２１５１ （１９７４）を参照のこと。アジ化アシルの消費により測定されるように、反応が完了すると、式（ｉｉ）の化合物は標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式（ｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１００】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ｉ）の化合物）は、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋから市販されており、または米国特許第６，０２８，２１３号に記載されるように製造することができる。
【０１０１】
当業者であれば理解するように、まず、適切な溶媒中に溶解した式（ｉ）の化合物を適切なアジドおよび、必要に応じて触媒を用いて処理する。基質の消費により測定されるように、反応が完了すると、次いで適切なアルコールを添加する。
【０１０２】
本発明の工程（ａ）のプロセスに有用な、適切な溶媒は、反応を進行させるために式（ｉ）の化合物、次いで対応するアジドを十分な量で溶解できなければならない。有用な有機溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが挙げられる。
【０１０３】
この反応に適切なアジドとしては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、アジ化ジフェニルホスホリルが好ましいアジドである。当業者であれば、アジ化ジフェニルホスホリルが触媒を必要としないことを理解するだろう。しかしながら、アジ化ナトリウムおよびアジ化カリウムなどの使用は活性化剤（例えば、クロロギ酸エチルまたはスルホン酸）を必要とするかもしれない。基質は、例えばクロロ蟻酸エチルの場合のように、活性化剤を用いて予め処理される必要があるかも知れず、または同時に添加される必要があるかもしれない。当業者であれば、これらの状況下の場合にまずアジドを用いて分子を処理する場合、物質のエステル部位での反応の可能性を認識するだろう。
【０１０４】
適切なアルコールは低級アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＴＭＳ−エタノール、ベンジル、ｔ−ブタノールなど）である。メタノールが好ましいアルコールである。
【０１０５】
工程ａ）の（１）部のプロセスは、選択した溶媒における特定のアジドの溶解度に依存して、広範囲の濃度にわたって（アジド約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度で）行い得る。また、この反応は、十分な量のアジドが、進行させる反応の溶媒に可溶性である限り、アジドのスラリーで行うことができる。このプロセスは約０．１モル〜約１．０モルの濃度で行うことが好ましい。約０．３〜約０．４モル濃度の濃度が最も好ましい。
【０１０６】
さらに、工程（ａ）の（２）部では約０．１モル濃度〜約３．０モル濃度のアルコールを使用することができる。好ましくは、プロセスは約１．５モル濃度〜約２．５モル濃度の濃度で行う。
【０１０７】
工程（ａ）の（１）部の反応は、約８０℃〜約１３０℃、好ましくは約１００℃〜約１２０℃で行い得る。最も好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の温度で混合し、次いで約８０℃〜約１２０℃まで加熱し、アジドを加え、反応系を約０．５〜約１．５時間、還流下で攪拌する。工程（ａ）の（２）部では、（１）部からの混合物を約２０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約９０℃まで冷却させ、次いで適切なアルコールを加える。次いで、必要であれば、この反応混合物を約７０℃〜約９０℃まで、約３〜約２４時間の間、好ましくは約７５℃〜約８５℃で約８〜約１２時間加温する。
【０１０８】
工程（ｂ）
【化８３】
2004509897.tif 000046
本発明の工程ｂ）の脱保護プロセスは、式（ｉｉ）の化合物を適切な脱保護剤と適切な反応媒体中で混合することにより行う。基質の消費により測定されるように、一旦、反応が完了すると、得られた式（ｉｉｉ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離する。所望により、得られた式（ｉｉｉ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。アミノ保護基を除去する方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１， 第７章、本明細書中以下、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）。
【０１０９】
脱保護剤として有用な化合物（式（ｉｉ）の化合物から保護基を切断する化合物）は、当業者であれば理解するように、用いる保護基に依存する。例えば、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランのような強酸はＢＯＣ保護基を取り除く。
【０１１０】
工程（ｂ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｉｉ）の化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒は脱保護剤の選択に依存し、これにはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはクロロカーボンを挙げることができる。
【０１１１】
脱保護剤の選択に依存して、工程（ｂ）の反応は約−３０℃〜約６０℃の範囲で行われ得る。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１１２】
工程（ｂ）のプロセスは、選択した反応媒体における特定の生成物の溶解度に依存して、広範囲の濃度（式（ｉｉｉ）の化合物を約０．００１モル濃度〜約２．０モル濃度）にわたって行い得る。好ましくは、このプロセスは約０．０１モル濃度〜１．０モル濃度の濃度で行われる。約０．２０モル濃度〜約０．５０モル濃度の濃度が最も好ましい。
【０１１３】
工程（ｃ）
【化８４】
2004509897.tif 000047
工程（ｃ）のプロセスは式（ｉｉｉ）の化合物を適切な媒体中で（６−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと反応させて式（ｉｖ）の化合物を得ることにより行うことができる。酸塩化物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式（ｉｖ）の化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式（ｉｖ）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１１４】
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドは市販されている。５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドは反応式４に記載のように製造することができる。
【０１１５】
反応物質を混合する順序および方法は重要ではなく、便宜上変更され得る。まず、基質および酸塩化物を混合し、次いで反応媒体を添加する。あるいは、まず基質を適切な反応媒体に溶解し、この溶液を酸塩化物の混合物に加える。また、適切な反応媒体における基質の溶液を、同じ反応媒体における酸塩化物のスラリーに加えてもよい。さらに、反応物質の一部を含む、適切な反応媒体での最初のスラリーを、適切な反応媒体における残りの反応物質の第２のスラリーに、必要に応じて、または都合により加えてもよい。これらの方法は全て、本発明の方法に有用である。
【０１１６】
本発明の工程（ｃ）に有用な反応媒体は、反応を進行させるために、式（ｉｉｉ）の生成化合物を十分な量で溶解することができなければならない。本発明のプロセスに、反応媒体として有用な有機溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＦおよびジクロロメタンの１：１混合物、テトラヒドロフランおよび水の混合物、ジメチルホルムアミドおよび好ましくはテトラヒドロフラン／水を挙げることができる。
【０１１７】
当業者であれば、水性塩基を反応混合物に添加することが好ましいことを理解するであろう。工程（ｃ）の方法に有用な塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ）及び好ましくは、炭酸カリウムが挙げられる。
【０１１８】
代表的には、酸塩化物が、アミンと比較して等モル濃度で利用されるが、わずかに過剰（約０．０５〜約０．１５モル濃度過剰）であることも許容される。
【０１１９】
工程（ｃ）の反応は、−３０℃〜約１３０℃の間で行われ得る。好ましくは、反応物質を約２０℃〜約３０℃の間で混合し、次いで約１０〜約１４時間攪拌する。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１２０】
工程（ｄ）
【化８５】
2004509897.tif 000048
反応の工程（ｄ）は、式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で環化させて式ＩＩＩの化合物を形成する。式（ｉｖ）の化合物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式ＩＩＩの化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、式ＩＩＩの化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物は、式（ｉｖ）の化合物を適切な溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド）中に溶解または懸濁し、適切な塩基（メトキシドカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、炭酸カリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、および好ましくは、ヘキサメチルジシラザンカリウムを含む）を添加することにより製造することができる。代表的には、塩基は１対１の比で利用される。しかし、当業者であれば理解するように、わずかにモル過剰、通常、式（ｉｖ）の化合物に比較して約１．１〜約３倍モル過剰が許容される。
【０１２２】
代表的には、反応物質は約０℃〜約１００℃の温度で混合する。好ましくは、反応物質は室温で混合し、代表的には、得られた溶液を約５分間〜約１８時間、好ましくは、約１５分〜約３時間混合する。
【０１２３】
工程（ｅ）
【化８６】
2004509897.tif 000049
反応の工程（ｅ）のプロセスは、式ＩＩＩの化合物を加水分解して式ＩＩの化合物を形成することにより行われる。式ＩＩＩの化合物の消費により測定されるように、反応が完了すると、得られた式ＩＩの化合物を標準的な抽出およびろ過により単離することができる。所望であれば、得られた式ＩＩの化合物は、適切な場合には、クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２４】
エステルのカルボン酸への加水分解は、当該分野における標準的な技術により行われる（例えば、Ｏｒｇ Ｒｘｓ ２４ １８７ （１９７６）およびＴｅｔｒ ３６ ２４０９を参照のこと）。一般的には、エステルを適切な反応媒体中で適切な水性塩基を用いて処理する。
【０１２５】
本発明の工程（ｅ）のプロセスに有用な反応媒体は、反応を進行させるために十分な量のエステルを溶解することができなければならない。本発明のプロセスに反応媒体として有用な有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよび好ましくは、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【０１２６】
この転移に適切な水性塩基としては、水性水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び好ましくは、水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１２７】
工程（ｅ）の反応は、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約７０℃の間で行うことができる。当業者であれば、反応速度は温度が低下するにつれて減少し、温度が上昇するにつれて増加することを理解するであろう。
【０１２８】
式ｘｘｘの化合物（ＡはＯであり、ＢはＮである）は反応式４により製造することができる。
【０１２９】
反応式４
【化８７】
2004509897.tif 000050
式ｘｘｉｉの化合物は、式ｘｘｉの化合物および適切な塩基を適切な溶媒に溶解または懸濁し、適切な溶媒中の式ｘｘの化合物を滴下することにより製造することができる。トルエンは都合のよい溶媒であり、通常、好ましい。トリエチルアミンは好ましい塩基である。式ｘｘの化合物は、一般に、および好ましくは、式ｘｘｉの化合物と比較して等モル量で使用されるが、わずかに過剰でも許容される。
【０１３０】
好ましくは、反応物質は約０℃で混合し、通常、得られた溶液を室温まで昇温させ、約１８時間〜約２４時間混合する。
【０１３１】
次いで、式ｘｘｉｉの化合物を適切な酸性溶媒に溶解または懸濁し、ヒドロキシアミン塩酸塩を添加することにより、式ｘｘｉｉの化合物を式ｘｘｉｉｉの化合物に変換することができる。氷酢酸は便利な酸性溶媒であり、通常、好ましい。次いで、エステル基を、当該分野で一般的に利用される標準的な方法を介して式ｘｘｘの対応するカルボン酸へと加水分解する（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、９８１−９８５頁を参照のこと）。式ｘｘｘのカルボン酸を、当該分野で一般的に利用される標準的な方法を介して対応する酸塩化物へと変換することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ、９６３−９６４頁を参照のこと）。
【０１３２】
好ましくは、反応物質を室温で混合し、次いで約３０分〜約６０分加熱還流する。好ましくは、反応系は約４０〜４５分間、加熱還流する。
【０１３３】
式ｘｘおよびｘｘｉの化合物は当該分野において公知であり、市販されていない場合、当該分野において一般的に用いられている標準的な方法により簡単に合成される。
【０１３４】
本明細書中で用いる用語及び略語は、特記しない限り、一般的な意味を有する。例えば、「℃」はセルシウス度を意味し、「Ｎ」は規定濃度または規定度を意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｄ」は密度を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｍｍ」はミリメートルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味し、「ｔｒ」は保持時間を意味する。
【０１３５】
製造例及び実施例
製造例１
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸
イソフタル酸（５００ｇ、３ｍｏｌ）のメタノール（２．８ｌ）中の懸濁液に、５％ ロジウム／アルミナ触媒（５０ｇ）および酢酸（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）で室温で一晩、振盪した。セライトを通して混合物をろ過した。この溶液に、新しい５％ロジウム／アルミナ触媒（２５ｇ）を加え、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）でさらに２４時間、振盪した。最終反応混合物をセライトを通してろ過した。減圧下で溶液を濃縮して表題化合物を白色の粉末として得た（４９３ｇ、収率９６．３％）。
ｍ．ｐ．１６３−１６５℃。
２の１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ９．００−１０．００ （ｓｂ， ２Ｈ）、２．９５ （ｍ， ０．５Ｈ）、２．２０−２．４０ （ｍ， ２．５Ｈ）、１．９０−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）、１．７８ （ｍ， １Ｈ）、１．５８ （ｔ， １Ｈ）、１．３９ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１３６】
製造例２
３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
ジシクロヘキシルカルボジイミド（２００ｇ，１．１６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）溶液を、製造例１の化合物（２５７ｇ，１．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）懸濁液に滴下し、混合物を室温で４時間、攪拌した。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過し、数回、冷ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して白色固体を得、これをＭＴＢＥ（９００ｍｌ）に懸濁した。この固体をろ過して回収し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で洗浄し、ハウスバキュームで（ｕｎｄｅｒ ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）乾燥させて表題化合物（１３７ｇ）を得た。ろ液を残渣まで濃縮し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）中で懸濁し、さらに無水物を得た（３１ｇ）。全収量は１６８ｇであった（９４％）。
ｍ．ｐ．１３８−１４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．６０ （ｍ， １Ｈ）。
【０１３７】
製造例３
ｃｉｓ−１，３−シクロヘキサンジカルボン酸ジエチルエステル
製造例２由来の化合物（３１ｇ， ０．２ｍｏｌ）のエタノール（無水、３１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９ｇ， １０ｍｍｏｌ， ０．０５等量）およびオルトギ酸トリエチル（５０ｍｌ， ０．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１２０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させた。ろ過およびエバポレーションの後、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてカラムを溶出させて表題化合物を得た（４０ｇ， 収率８７．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｄｔ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０１３８】
製造例４
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、モノエチルエステル（１Ｒ， ３Ｓ）
製造例３由来の化合物（４０ｇ， １７．５ｍｍｏｌ）のｐＨ７．２ リン酸緩衝液［０．２Ｍ］ （１．２ ｌ）にリパーゼＡＹ３０ （Ａｍａｎｏ， １６．７ｇ）を添加した。混合物を、３０時間、室温で激しく攪拌した。混合物を、１０−１５％ ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍｌ×２）。合わせた有機溶液を水性１０％ Ｎａ２Ｃ０３（１００ｍｌ×２）および水（１００ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で再度洗浄し、１０−１５％ ＨＣ１を用いてｐＨ＜２まで酸性化した。次いで、酸性化した水層を酢酸エチルで抽出（１５０ｍｌ×３）した。合わせた有機溶液をＭｇＳ０４で乾燥させた。ろ過及び濃縮の後、表題化合物を得た（３５．６ｇ， 収率１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０−２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５ （ｑ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［α］Ｄ ＋３．２°，［α］３６５＋１０．４°（ｃ， ０．４３４； ＣＨＣｌ３）． ［α］Ｄ＋３．０°，［α］３６５＋９．６°（ｃ， ０．５３２； ＣＨ３０Ｈ）。
【０１３９】
製造例５
エチル−［３−Ｎ−（メチルカルバメート）−シクロヘキシル］−カルボキシレート （１Ｒ，３Ｓ）
製造例４由来の化合物（７３ｇ， ３６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍｌ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱還流し、微量の水を取り除いた。水を約１０ｍｌ回収した後、混合物を約約４０〜５０℃まで冷却した。この混合物にトリエチルアミン（５６ｍｌ， ０．４ｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（８６．５ｍｌ， ０．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で６０分攪拌し、７０℃まで冷却し、メタノール（６４ｇ， ２ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。添加後、次いで、最終反応混合物を８５℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル （５００ ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を、再度、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳ０４で乾燥し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を無色油状物として得た（８６ｇ， １００％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６０ （ｓｂ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓｂ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， １Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１２−０．９５ （ｍ， １Ｈ）。
【０１４０】
製造例６
エチル−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］カルボニルアミノ｝シクロヘキシル）−カルボキシレート
製造例５由来の化合物（８６ｇ， ３６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）溶液にヨードトリメチルシラン（１００ｇ， ５００ｍｍｏｌ）を室温で１回で加えた。反応混合物を２時間、周囲温度で攪拌し、０〜５℃まで冷却し、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。１５分攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ （１ｌ）に溶解した。この溶液に水（０．５ ｌ）、炭酸カリウム（１３８ｇ， １ｍｏｌ）および３−（６−フルオロ−２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシリルクロリド （１１０ｇ， ０．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで加熱し、１２時間攪拌した。ＴＨＦはハウスバキューム下で除去し、水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍｌ×３）。合わせた有機溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍｌ）、水 （５００ｍｌ）、ブライン （５００ｍｌ） で洗浄し、次いでＭｇＳ０４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーションの後、ＭＴＢＥ （２５０ｍｌ）からの再結晶により残渣を精製した。この再結晶方法を３回繰り返すことにより、表題化合物を白色粉末として得た（１２２．７ｇ， 収率８２．５％）。
［α］Ｄ−１３．３°，［α］３６５−５１．９°（ｃ，０．５４；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ：νｍａｘ（フィルム）３４２９，３０１１，２９４０，１７２５，１６６２，１１８７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｔ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｑ， Ｊ＝７． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｑ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１７４．８，１７４．０，１６２．４，１５９．８，１５２．８，１３２．７，１３２．５，１２６．０， １２５．８，１１５．０，１１４．９，６０．４，４７．３，４１．９，３４．６，３２．０，２８．０，２３．７，１４．１，１２．９． Ｍ．Ｓ． ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋， １００％）．
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ４について）
計算値：Ｃ， ５８．７５４２； Ｈ， ５．４２３７； Ｎ， ６．８５１６
実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ， ５．２６； Ｎ， ６．７９。
【０１４１】
製造例７
［（１Ｒ， ３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キニジン（ｑｕｉｎｄｉｎ）−５−イル）シクロヘキシル］−カルボン酸エチル
製造例６由来の化合物（７８ｇ， １９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （７５０ｍｌ）溶液に、ＫＨＭＤＳ （［０．５Ｍ］， ４００ｍｌ， ２００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴を用いて温度を２５℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物をＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により分析し、完了していることを見出した。水 （１ ｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをＭＴＢＥ（５００ｍｌ）からの再結晶により精製して表題化合物を明るい黄色粉末として得た（６６ｇ， 収率８９．０％）。
［α］Ｄ−１４．１° （ｃ， １．２９８；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ ： νｍａｘ（フィルム） ３０３０，１７２０，１６７０，１２２０ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｑ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．３，１７４．１，１５９．１，１５５．５，１３３．８，１３０．８，１２５．２，１１４．６， １１２．８，６０．５，４３．７，３１．５，２８．３，２８．０，２５．３，１４．２，１２．８． Ｍ．Ｓ． ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋＋１， １００％）。
【０１４２】
製造例８
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルカルボン酸
製造例７の化合物（６２ｇ， １６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （６００ｍｌ）溶液に５Ｎ水性水酸化ナトリウム （１２０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を、１５時間、攪拌しながら６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水（７５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、１５％ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化した。次いで、水相を塩化メチレンで抽出した（１０００ｍｌ×３）。合わせた有機抽出物を、再度、水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳ０４で乾燥させた。ろ過および減圧下でのエバポレーションの後、暗褐色の残渣をＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）に懸濁し、一晩、冷却した。混合物をろ過して明るい黄色の生成物を得た（５５．４５ｇ，９６．４％）。
［α］Ｄ−１３．１°，［α］４３６−２３．３°（ｃ， ０．５８；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ：νｍａｘ（フィルム） ３２００，２９３６，１７２６，１６４３，１５９５，１１７３ ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ４．４ （ｓｂ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓｂ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓｂ， ２Ｈ）， ２．００−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｂ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７５．７，１７３．８，１５８．１，１５４．８，１３１．８，１２４．７，１１５．５，１１１．４， １０７．７，４７．５，４２．３，３３．３，３０．９，２７．９，２７．６，２５．３，２４．５，２４．４，１２．３。
Ｍ．Ｓ． ｍ／ｅ ３６１ （Ｍ＋， ５０％）， ２２５ （１００％）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４について）
計算値：Ｃ， ５９．９２２６； Ｈ， ４．７４９３； Ｎ， ７．７６４２。
実測値：Ｃ， ６０．００； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ７．８７。
【０１４３】
製造例９
２−メチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）シクロヘキシル］カルバメート
製造例８由来の化合物（５５．４ｇ， １５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２３．７ｍｌ， １７０ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（３６．５ｍｌ， １７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌し、この間に溶液を形成した。溶液を８０℃まで冷却し、攪拌しながらメタノール（２５ｇ， ０．７７ｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃まで２２時間、加温した。室温まで冷却した後、減圧下でトルエンを取り除き、残渣をジクロロメタン（３ ｌ）に溶解し、水（１ ｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１ｌ×２）で抽出し、合わせた有機溶液を、再度、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）を用いて洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を結晶化により精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ， ０．５ ｌ／２ ｌ）、表題化合物（４６．６ｇ， ７８．２％）を得た。［α］Ｄ＋４９．２°， ［α］３６５＋２６３．３° （ｃ， ０．５６； ＣＨＣｌ３）。ろ液を濃縮して残渣にし、これをクロマトグラフィーにより精製して第２の生成物群を得た （５．１ｇ）。全収率は８６．８％であった。
ＩＲ νｍａｘ （フィルム） ３４１０，３０２０，２９５０，１７１０，１６７０，１２２０ ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．６３ （ｓｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓｂ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓｂ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ＝８． １ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｓｂ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， １Ｈ）， １．２４ （ｍ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １７３．９，１５９．２，１５５．９，１５５．５，１３３．８，１３１．０，１２５．３，１１４．１， １１２．７，６２．９，５７．７，５０．０，３６．０，３２．５，２７．９，２３．８，１７．７，１２．７，−１．５．
Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋， ２５％）。
元素分析（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉについて）
計算値：Ｃ， ５８．０３０７； Ｈ， ６．３５２１； Ｎ， ８．８２６８。
実測値：Ｃ， ５７．９５；Ｈ， ６．７６； Ｎ， ８．４４．｝。
【０１４４】
製造例１０
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコール
製造例８由来の化合物 （４．４ｇ， １２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （４５ｍｌ）溶液に、ボラン−硫化メチル錯体 （ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。攪拌しながら、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した（ガス発生）。次いで、反応混合物を氷水（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３）。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過および減圧下でのエバポレーションの後、黄色の表題化合物（４．３４ｇ， １００％）を得た。
［α］Ｄ＋５．１°， ［α］３６５＋３９．６°（ｃ，１．０５； ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．０，１５９．２，１５５．５，１３３．７，１３０．８，１２５．１，１１４．６，１１２．７， ６７．８，５９．２，４１．１，３２．３，２９．０，２８．４，２５．５，１２．８。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ ３４７ （Ｍ＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３について）
計算値：３４７．１１６２。
実測値：３４７．１１７７。
【０１４５】
製造例１１
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコールメシレート
製造例１０由来の化合物 （４．３２ｇ， １２．５ｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）および塩化メタンスルホニル （１．１６ｍｌ， １５ｍｍｏｌ， １．２等量）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を、再度、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ （２５ｍｌ）に懸濁し、ろ過して表題化合物を固体として得た（４．６５ｇ， ８７．８％）。
［α］Ｄ＋８．７１°， ［α］３６５＋５８．７°（ｃ，０．３５８；ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ４．００−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１４６】
製造例１２
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアジド
製造例１１由来の化合物（４．６ｇ， １０．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム （２．１５ｇ， ３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４５ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、２４時間、攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて表題化合物を白色粉末として得た （３．８２ｇ， ９５％）。
［α］Ｄ＋１７．２°，［α］３６５＋１０５．７°（ｃ，０．８６４；ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１４７】
製造例１３
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミン
製造例１２由来の化合物（２．０ｇ， ５．４ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （２５ｍｌ）溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ触媒 （２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素下 （５０ｐｓｉ）、室温で２日間、振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た （１．８５ｇ， ９９．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１４８】
製造例１４
エチル−（（１Ｒ， ３Ｓ）−３− ｛ ［５− （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾル−４−イル］カルボニル−アミノ｝シクロヘキシル）−カルボキシレート
製造例４由来の化合物 （４２ｇ， １８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（４００ｍｌ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（３６．５ｍｌ， ２５５ｍｍｏｌ）を室温で１度に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌し、次いで０〜５℃まで冷却した。この混合物にメタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、水 （１５０ｍｌ） および炭酸カリウム（６２ｇ， ０．４５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ゆっくりと、５− （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチル−イソキサゾル−４−カルボキシルクロリド （５０ｇ， １８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間、攪拌した。ＴＨＦをハウスバキュームの下で取り除き、水 （１５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、白色粉末として表題化合物を得た（６２．５７ｇ， 収率８４．３％）。
［α］Ｄ−１．８°，［α］３６５＋８．０°（ｃ，０．５４；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ：νｍａｘ（フィルム） ３４２８，３０１６，２９３８，２８６１，１７２２，１６６５，１５２１，１４５２，１１９５ ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｔ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄｑ， １Ｈ）。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋， １００％）。
ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ４について）
計算値：４０９．１３３０。
実測値：４０９．１３２８。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ４について）
計算値：Ｃ， ５８．７５４２； Ｈ， ５．４２３７； Ｎ， ６．８５１６； Ｃｌ， ８．６７１２。
実測値：Ｃ， ５８． ６６； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ６．７７； Ｃｌ， ８．７７。
【０１４９】
製造例１５
エチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］キニジン（ｑｕｉｎｄｉｎ）−５−イル）シクロヘキシル］−カルボキシレート
製造例１４由来の化合物 （６１．５ｇ， ０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ （５００ｍｌ） 溶液に、ＫＨＭＤＳ （３４０ｍｌ， ［０．５Ｍ］， ０．１７ｍｏｌ）のトルエン溶液を添加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で１５分間、攪拌し、ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で分析した（これは反応の完了を示した。ＴＬＣは、主要な生成物のスポットとともに微量の副生成物のスポットを示した）。水（１ ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ （８００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水 （２５０ｍｌ）、ブライン （２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣になるまで濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ （２００ｍｌ）からの再結晶により精製して表題化合物を得た（２８．１２ｇ）。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をさらに１２．４ｇ、得た（合計４０．５２ｇ，収率６９．３％）。
［α］Ｄ−２０．１°，［α］３６５−７２．５°（ｃ， ０．６８； ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ ： （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １．５Ｈ）， ５．８０ （ｓｂ， ０． ５Ｈ）， ４．３０ （ｓｂ， ０．５Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｑ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．３，１７４．１，１６６．０，１５９．０，１５８．２，１３１．９，１３０．８，１２４．８， １１４．６，１１１．３，６０．８，４４．０，３１．６，２８．３，２８．０，２５．６，１４．５，１１．２。
Ｍ．Ｓ．： ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋＋１， １００％）。
ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４について）
計算値： ３８９．１２６８。
実測値：３８９．１２７１。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４ について）
計算値： Ｃ， ６１．７７７１； Ｈ， ５．４４３５； Ｎ， ７．２０４１； Ｃｌ， ９．１１７３。
実測値：Ｃ， ６１．６５； Ｈ， ５．３７； Ｎ， ７．１３； Ｃｌ， ９．１０。
【０１５０】
製造例１６
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルカルボン酸
製造例１５（４０ｇ， １０３ｍｍｏｌ）由来の化合物のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に、室温で５Ｎ水性水酸化ナトリウム（８８ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、１５時間攪拌した。室温まで冷却後、水 （５００ｍｌ） を加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、１５％ ＨＣｌを用いてｐＨ＜２まで酸性化した。析出物をろ過により回収し、酢酸エチル （２５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル （５００ｍｌ） で抽出し、合わせた有機溶液を、再度、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でのエバポレーション後、反応混合物の酸性化から得た析出物と残渣を合わせ、ＭＴＢＥ （５００ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液をろ過して表題化合物を明るい黄色の生成物として得た（３６．０ｇ， １００％）。
［α］Ｄ−１０．９°，［α］３６５−４４．４° （ｃ，０．３５８； １Ｎ ＮａＯＨ水性）。
１Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， ０．３Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， ０．７Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．００−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｂ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７５． ８， １６５．０，１５７．９，１５７．５，１３２．２，１２９．６，１２４．３，１１５．０， １０９．７，５７．７，４２．２，３０．７，２７．９，２７．５，２４．４， ２２．８，１０．３。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ ３６１ （Ｍ＋＋１， １００％）；
ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４について）
計算値： ３６１．０９５５。
実測値：３６１．０９３７。
【０１５１】
製造例１７
（１Ｒ，３Ｓ）３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコール
製造例１６由来の化合物（３７．５２ｇ， ０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中のボラン−硫化メチル錯体（２６ ｍｌ， ０．２７ｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１時間、攪拌した。ＴＬＣ （３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応の完了を示した。メタノール（５０ｍｌ）を、攪拌しながらゆっくりと添加し（ガス発生）、続いて水性１０％ ＨＣｌ （５０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、反応混合物を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３５０ｍｌ×２）。合わせた有機溶液をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン， １：１）により精製して表題化合物を得た（３２．５ｇ， ９０％）。
［α］Ｄ＋２．５°，［α］３６５ ＋７２° （ｃ，０．４３６；ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ ｓ， ０．３Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， ０．７Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６０−２．００ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．９，１５９．０，１５８．０，１３１．７，１３１．２，１２４．５，１１３．７，１１１．１， ６７．７，４１．１，３２．１，２８．８，２５．５，１０．７。
Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ ３４７ （Ｍ＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３について）
計算値：３４７．１１３７。
実測値：３４７．１１６２。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３について）
計算値：Ｃ，６２．３３８６； Ｈ， ５．５２２１； Ｎ， ８．０７７３； Ｃｌ， １０．２２２４。
実測値：Ｃ， ６２．０７； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ７．９２； Ｃｌ， １０．１５。
【０１５２】
製造例１８
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアルコールメシレート
製造例１７由来の化合物 （３２．２５ｇ． ９３．２ｍｍｏｌ）のピリジン （２７０ｍｌ）中の攪拌溶液にＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド （７．９ｍｌ， １０２ｍｍｏｌ， １．１等量）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ （５００ｍｌ， １：１）を添加して生成物を析出させた。固体をろ過により回収し、ＭＴＢＥ （１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色の粉末を得た（２９．３５ｇ）。ろ液を再度、ブライン （３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ （５０ｍｌ）中に懸濁し、ろ過して第２の表題化合物群を得た （９．５ｇ， 全収量：３８．８ｇ， ９９．３％）。［α］Ｄ＋２．１°，［α］３６５＋９０．１°（ｃ， ０．５６４；ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ：νｍａｘ（フィルム） ｃｍ−１ ３０１８， ２９３５，２８５５，１６７５，１３６０，１１７５，９５８。
１Ｈ ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １．５Ｈ）， ４．０５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７５． ７，１５８．９，１５８．０，１３１．８，１３１．４，１１３．６，１１１．１，７３．６， ３８． ２，３７．３，３１．６，２８．４，２７．９，２５．１，１０．７。
Ｍ．Ｓ．： ｍ／ｅ ４２５ （Ｍ＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓについて）
計算値：４２５．０９３８。
実測値：４２５．０９３６。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓについて）
計算値 ： Ｃ， ５３．７０８７； Ｈ， ４．９８１７； Ｎ， ６．５９２８； Ｃｌ， ８． ３４３７。
実測値：Ｃ， ５４．０８； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ６．７０； Ｃｌ， ８．３１。
【０１５３】
製造例 １９
（１Ｒ，３Ｓ）３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアジド
製造例１８由来の化合物 （３８．２ｇ， ９０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２１ｇ， ０．３２ｍｏｌ）およびＤＭＦ （３５０ｍｌ） の混合物を、攪拌しながら２０時間、６０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ （５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン （２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過及びエバポレーションの後、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて表題化合物を白色粉末として得た（２８．２ｇ， ８４．４％）。
［α］Ｄ＋１２．１°， ［α］３６５＋１６７．４° （ｃ， ０．６１４； ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ ： νｍａｘ （フィルム） ｃｍ−１ ３０１９， ２１０１，１６７５，１５６２，１４３８．
１Ｈ ＮＭＲ ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．０，１５８．０，１３１．８，１３１．３，１２４．６，１１３．７，１１１．１，５９．６， ５７．２，３８．７，３２．９，２９．４，２８．５，２５．４，１０．７。
Ｍ．Ｓ．： ｍ／ｅ ３７２ （Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２について）
計算値： Ｃ， ５８．１４５１； Ｈ， ４．８７９５； Ｎ， １８．８３４８； Ｃｌ， ９．５３４７。
実測値：Ｃ， ５８．４４； Ｈ， ４．９５； Ｎ， １８．７５； Ｃｌ， ９．６５。
【０１５４】
製造例２０
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸
イソフタル酸（５．０ｇ， ３０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（４５ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸（５ｍｌ）中の酸化プラチナ（０．１ｇ）のスラリーを加えた。得られた混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１６時間、攪拌した。この時点でのＮＭＲ分析 （ＤＭＳＯ−ｄ６） は、出発物質の完全な還元を示した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをメタノールでリンスした。合わせたろ液と洗浄液を、減圧下で濃縮し、ヘプタンを用いて残りの酢酸を共沸的に取り除いた。得られた半固形をヘプタンでトリチユレートし、沈殿物をろ過して、白色粉末として表題化合物を得た（４．９２ｇ，９５％）。
ｍｐ：１６３−１６５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００−１０．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．２０−２．４０ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｔ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１５５】
製造例２１
３−オキサビシクロ ［３．３．１］ ノナン−２，４−ジオン
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸 （４９０ｇ， ２．８８ｍｏｌ）の無水酢酸（１５００ｍｌ） 中の懸濁液を１４０℃まで加熱し、２時間還流した。次いで、酢酸無水物を蒸留（油浴、１８０℃）で取り除いた。残渣に酢酸無水物（１０００ｍｌ） を添加し、１４０℃で１時間還流した。再度、酢酸無水物を蒸留（ハウスバキューム下、約５０℃）で取り除いた。結晶が現れた後、混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ （４００ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を０〜５℃まで冷却した。結晶をろ過し、ＭＴＢＥ （２５０ｍｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥して表題化合物を得た（３８２ｇ）。ろ液を残渣になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ （１００ｍｌ） に懸濁して第２の表題化合物群を得た（１４．０ｇ）。全収量は３９６ｇであった （９０．５％）。
Ｍｐ １３８−１４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ ： （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．６０ （ｍ， １Ｈ）。
【０１５６】
実施例１
ベンゾイル ［（１Ｒ， ３Ｓ）−３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル） シクロヘキシル］ アミド
製造例９由来の化合物 （１６０ｍｇ， ０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （３ｍｌ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１２４ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ）を室温で１度に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０〜５℃まで冷却した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、混合物を１５分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ （２ｍｌ）に溶解した。この溶液に水（１ｍｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（６０ｍｍｌ， ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間、攪拌した。ＴＨＦをハウスバキューム下で取り除き、水（１５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）、ブライン （１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過及び減圧下でエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１４５ｍｇ， 収率８１．０％） 。
１Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）。
【０１５７】
実施例２
４−フルオロ−３−ピリジル−カルボキシル−（１Ｒ，３Ｓ） ３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，３ ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド
製造例１３由来の化合物 （４６６ｍｇ， １．３５ｍｍｏｌ） のＴＨＦ／Ｈ２０ （５ｍｌ／２．５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６９０ｍｇ， ５ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−カルボキシルクロリド （２４０ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ） を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水 （５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した （５０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を水（３５ｍｌ）、ブライン （３５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を残渣になるまで濃縮し （７２０ｍｇ）、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン， １：２）により精製して表題化合物を白色粉末として得た（４５０ｍｇ， ７１．０％）。
［α］Ｄ＋３７．０°，［α］４３６＋８７．０°（ｃ， ０．７０ ； ＣＨＣｌ３）。
ＩＲ ： νｍａｘ （フィルム） ｃｍ−１ ３４５６， ３０００，２９３５，２８６１，１６７０，１６３１，１５９６，１４７９，１２６６。
１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８． ５８ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄｔ， Ｊ１＝２． ５ Ｈｚ， Ｊ２＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １． ５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １． ５Ｈ）， ６．９８ （ｂｂ， Ｊ１＝２． ５ Ｈｚ， Ｊ２＝８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５０ （ｑｂ， １Ｈ）， １．１７ （ｄｑ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．０，１６６．５，１６４．６，１６３．３，１５９．１，１４６．７，１４０．９，１４０．８， １３３．７，１３０．９，１２８．６，１２５．２，１１４．５，１１２．６，１０９．９，１０９．４，５９．２，４５．９，３８．５，３３．４，２９．７，２８．７， ２５．４，１２．８。
Ｍ．Ｓ．： ｍ／ｚ ４６９ （Ｍ＋＋１， １００％）。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３ について）
計算値：Ｃ， ６１．４７４９； Ｈ， ４．７２９０； Ｎ， １１．９４８１； Ｃｌ， ７．５６０６； Ｆ， ４．０５１５。
実測値：Ｃ， ６１．２４； Ｈ， ４．７０； Ｎ， １１．５５； Ｃｌ， ７．５０； Ｆ， ４．４６。
【０１５８】
実施例３
４−フルオロ−３−ピリジル−カルボキシル−（１Ｒ，３Ｓ） ３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，５−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド
製造例１９由来の化合物 （２．０ｇ， ５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１２０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ， ４０ｍｍｏｌ）および水 （２５ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩、攪拌した。反応混合物に１５％水性ＨＣｌ （１５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル／ＭＴＢＥ （１５０ｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄した。いくらかの生成物が析出し、水層に懸濁した。有機層を分離し、水 （７０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相（約 ２７０ｍｌ）を再度、酢酸エチル／ＭＴＢＥ （ｌＯＯｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄した。水性懸濁物にＴＨＦ （２７０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３ （４１ｇ， ０．３ｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−カルボキシルクロリド （６．４ｇ， ４０ｍｍｏｌ） を室温で添加した。添加後、反応混合物を２０時間、攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５０ｍｌ×２）、合わせた有機抽出物をブライン （２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮して白色の粉末を得た（１６．５ｇ， ９９．７％）。生成物を、メタノールからの再結晶によりさらに精製して表題化合物を得た（１４．０ｇ， ８５％）。
［α］Ｄ ＋３６．６°，［α］４３６＋２８１°（ｃ， ０．４０；ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ：νｍａｘ （フィルム） ｃｍ−１ １３４４６， ３０１７，２９２９，１６７４，１５９６，１４７９，１４３７，１２６７．
１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８． ２５ （ｄｔ， Ｊｌ＝２． ５ Ｈｚ， Ｊ２＝８． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １．５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １．５Ｈ）， ６．９９ （ｂｂ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓｂ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓｂ， ０．３Ｈ）， ４．３５ （ｓｂ， ０．７Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓｂ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄｑ， １Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．６，１６５．０，１６３．６，１６２．１，１５７．９，１５７．５，１４７．３， １４７．１，１４１．４，１４１．２，１３２．２，１２９．６，１２８．８，１２８．７，１２４．３，１０９．７，１０９．５，１０８．９，４５．１，３２．７， ２９．５，２８．０，２４．６，１０．３。
Ｍ．Ｓ．： ｍ／ｅ ４６９ （Ｍ＋＋１）。
ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ４Ｏ３について）
計算値：４６９．１４４２。
実測値：４６９．１４５６。
【０１５９】
実施例４
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３− （９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル） シクロヘキシルメチル］−ニコチンアミド
（１Ｒ，３Ｓ） ３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル）−シクロヘキシルメチルアミド （７００ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、塩酸ニコチニルクロリド（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで１Ｎ 塩酸で洗浄した。水層を２０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、溶離液としてメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望の異性体を白色固体として得た（７４０ｍｇ， ８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ （イオンスプレー） ４５１．１ （Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３ ０．１ＣＨＣｌ３について）。
計算値：Ｃ， ６２．５４； Ｈ， ５．０３； Ｎ， １２．１０％。
実測値：Ｃ， ６２．７１； Ｈ， ５．０１； Ｎ， １２．０４％。
【０１６０】
実施例５
６−クロロ−Ｎ− ［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−５Ｈ−イソキサゾロ ［４，３−ｃ］ キノリン−５−イル）シクロヘキシルメチル］−ニコチンアミド
５−［３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−９−クロロ−３−メチル−５−ヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ キノリン−４−オン ＨＣｌ （８６ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６２μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸（４３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、濃縮乾固した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、溶離液としてメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、濃縮乾固した。残渣をエーテル／ヘキサン中でスラリー化し、濃縮乾固して所望の異性体を白色泡状物として得た（７７ｍｇ，７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ （イオンスプレー） ４８５．１ （Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３ ０．１ＣＨＣｌ３について）
計算値：Ｃ， ５８．２１； Ｈ， ４．４８； Ｎ， １１．２７％。
実測値：Ｃ， ５８．１５； Ｈ， ４．１２； Ｎ， １０．９５％。
【０１６１】
式Ｉの化合物はＭＲＰ１のインヒビターである。それゆえ、本発明の化合物は、腫瘍崩壊剤に対して先天的及び／または後天的に、（部分的にまたは完全にＭＲＰ１により付与されている）耐性を有する任意の新生物を阻害するために使用することができる。言い換えると、このような新生物を本発明の化合物を有効量で用いて処理することにより、ＭＲＰ１によって有効性が低下した化学療法に対する該新生物の感受性が強くなる。
【０１６２】
ビンクリスチン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエトポシドはＭＲＰ１の基質である腫瘍崩壊剤である。Ｃｏｌｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＭＲＰ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５４： ５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。ＭＲＰ１は、哺乳動物、特にヒトにおいて遍在的である（Ｎｏｏｔｅｒ， Ｋ，ら、”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ （ＭＲＰ） Ｇｅｎｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ”， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ．， １： １３０１−１３１０， （１９９５））ので、任意の薬剤を用いて新生物を阻害することを目的とする化学療法はＭＲＰ１により効果が弱められる可能性がある。したがって、膀胱、骨、乳房、肺（小細胞）、精巣および甲状腺の新生物、さらに具体的なタイプの癌（例えば、急性リンパ芽球性および骨髄性白血病、ウィルムス腫瘍， 神経芽腫、軟組織肉腫、ホジキンおよび非ホジキン性リンパ腫、ならびに気管支癌腫）は、上記の腫瘍崩壊剤の１つ以上と本発明の化合物との組み合わせを用いて阻害することができる。
【０１６３】
本発明の化合物の生物学的活性は、初期スクリーニングアッセイを用いて評価した。この方法でＭＲＰ１またはＭＤＲ１を阻害する際の試験化合物の活性を迅速かつ正確に測定した。この逆転（ｒｅｖｅｒｓｅ）能力を評価するために有用なアッセイは当該分野において周知である。例えば、Ｔ． ＭｃＧｒａｔｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３８： ３６１１，１９８９； Ｄ． ＭａｒｑｕａｒｄｔおよびＭ． Ｓ． Ｃｅｎｔｅｒ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５２： ３１５７，１９９２； Ｄ． Ｍａｒｑｕａｒｄｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５０： １４２６，１９９０；ならびにＣｏｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５４： ５９０２−５９１０，１９９４を参照のこと。
【０１６４】
ＭＲＰ１媒介ドキソルビシン耐性およびＭＤＲ１媒介ビンクリスチン耐性の逆転に関するアッセイ
ＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃは継代細胞株であり、これらは、ＨＬ６０（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）を高濃度のドキソルビシンまたはビンクリスチン中で、非常に耐性の変異体が得られるまで培養することにより、それぞれ、ドキソルビシンおよびビンクリスチン耐性に関して選択した。
【０１６５】
ＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ） および５０μｇ／ｍｌ ＧＥＮＴＡＭＩＣＩＮＴＭ （Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ １６４０ （Ｇｉｂｃｏ）中で成長させた。細胞を回収し、アッセイ培地（培養培地と同じ）で２回洗浄し、計測し、アッセイ培地中で１×１０５細胞／ｍｌまで希釈した。細胞（１００μｌ）を９６ウェル組織培養プレートのウェルに分注した。各９６ウェルプレートの２列はネガティブコントロールとして用い、細胞は含まないアッセイ培地をいれる。
【０１６６】
試験化合物及び参照化合物を、５ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） に溶解した。サンプルはアッセイ培地で希釈し、各試験化合物（２５μｌ）を８ウェルに加えた。アッセイ標準は４連で行った。アッセイ培地をウェルの半分まで加え、ドキソルビシンをウェルの残り半分に加えて最終体積を１５０μｌ／ウェルにした。
【０１６７】
プレートを、湿潤インキュベーター（５％二酸化炭素雰囲気）中で３７℃で７２時間インキュベートした。細胞生存率および生命力を、標準条件を用いてａｌａｍａｒＢｌｕｅＴＭ蛍光色素の酸化により測定した。プレートを３７℃で３時間インキュベートした。蛍光は、マイクロタイタープレートリーダーを用いて、５５０ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光を用いて測定した。
【０１６８】
試験化合物のＨＬ６０／ＡｄｒおよびＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞のドキソルビシンに対する耐性を逆転させる能力を、腫瘍崩壊剤（ドキソルビシン）に加えて試験化合物を含むウェルの吸光度と腫瘍崩壊剤を含むが試験化合物は含まないウェルの吸光度とを比較することにより測定した。コントロールは、バックグラウンドを取り除くため、そして結果が偽りではないことを確実にするために用いた。アッセイの結果は細胞増殖の阻害％として表した。試験濃度で腫瘍崩壊剤単独では、ＨＬ６０／ＡｄｒまたはＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞の増殖を最小限阻害した。
【０１６９】
式Ｉの代表的な化合物は、ＭＲＰ１多剤耐性を逆転させる際に顕著な効果を示した。化合物の多くは、腫瘍崩壊剤単独の場合とは反対に、腫瘍崩壊剤と組み合わせると活性の非常に顕著な増加を示した。さらに、試験した化合物の大多数が、ＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞株よりもＨＬ６０／Ａｄｒ細胞株の顕著な程度での選択的阻害を示した。
【０１７０】
本発明の方法の実施において腫瘍崩壊剤を投与する際、用いる腫瘍崩壊剤の量は可変的である。実際に投与される腫瘍崩壊剤の量が、関連する状況（処置される状態、選択した投与経路、実際の投与される腫瘍崩壊剤、患者個人（哺乳動物）の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む）を考慮に入れて医師により決定されることは理解されるだろう。当然のことながら、投与される腫瘍崩壊剤の量は、その患者の医師により決定され、厳密にモニターされるべきである。用いられるべき腫瘍崩壊剤を決定した後、”Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）”（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ刊行、ＮＪ ０７６４５−１７４２）は、投与する腫瘍崩壊剤の量を決定する際に医師にとって有用な情報源であり、これは毎年、改定されている。
【０１７１】
好ましい製剤およびこれらの製剤を用いる本発明の方法は、腫瘍崩壊剤を含まないものである。それゆえ、本発明の化合物は腫瘍崩壊剤とは分けて投与されることが好ましい。本明細書中に記載の腫瘍崩壊剤は市販されており、本発明の方法に適した処方前の形態で購入することができる。
【０１７２】
単独、または場合により腫瘍崩壊剤と組み合わせた式Ｉの化合物は、通常、医薬製剤の形態で投与される。これらの製剤は、種々の経路により投与することができる（経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内をふくむ）。このような製剤は、製薬分野で周知の方法により製造することができ、少なくとも１つの式Ｉの活性化合物を含む。
【０１７３】
また、本発明は、医薬キャリアと一緒に、活性成分として式Ｉの化合物、及び場合により腫瘍崩壊剤を含有する医薬組成物を用いる方法を包含する。本発明の製剤を製造する際、通常、活性成分は賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るそのようなキャリア内に封入されている。賦形剤が希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体材料であり得、これは活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として機能する。それゆえ、製剤は錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば１０％以下の重量の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌パッケージの散剤の形態であり得る。
【０１７４】
製剤を製造する際に、他の成分と混合する前に活性成分を粉砕して適切な粒子サイズを提供する必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕する。活性成分が実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは製剤中での実質的に均一な分配を提供するために、粉砕により、例えば約４０メッシュに調節される。
【０１７５】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート）、甘味料、および香料を含み得る。本発明の製剤は、当該分野において公知の方法を用いることにより、患者への投与後の、活性成分の即時、徐放または遅延型放出を提供するように処方され得る。
【０１７６】
好ましくは、製剤は単位投薬形態で製剤化され、各投薬は約５〜約１００ｍｇ、通常、約１０〜約３０ｍｇの各活性成分を含有する。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被検体および他の哺乳動物に対する単位投薬として適した、物理的に別個のユニットを意味し、各ユニットは、所望の治療効果を生じるように計算された規定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤とともに含む。
【０１７７】
式Ｉの化合物は、広範な投薬量にわたり有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．５〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内にある。成人の治療においては、単回または分割投薬での約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が、特に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、患者個人の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む）を考慮に入れて医師により決定され、それゆえ上記の投薬範囲はいかなる様式においても本発明を限定することは意図しないことが理解されるべきである。いくつかの例では、上記の範囲の下限未満の投薬レベルがより適切であり、他方、いずれの有害な副作用もともなわずになおさらに高い投薬量が用いられ得る。ただし、このような高い投薬量は、まず、１日を通しての投与用に数回のより低い投薬量へと分割される。
【０１７８】
錠剤のような固体製剤を製造するには、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、それは活性成分が製剤中に均一に分散し、結果としてその製剤が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような、等しく有効な単位投薬形態に簡単にさらに分けることができることを意味する。次いで、この固体予備製剤を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記のタイプの単位投薬形態にさらに分ける。
【０１７９】
本発明の錠剤または丸剤はコーティングまたは配合することにより、長期作用の利点をもたらす投薬形態を提供する。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬と外部投薬成分とを含み得、後者は前者を覆う皮膜の形態である。２つの成分は胃の中での分解に抵抗するように働く腸溶層により分離されており、該層は内部成分がインタクトなままで十二指腸まで通過するか、または放出が遅延されるようにする。このような腸溶層またはコーティングには種々の材料（多数のポリマー酸、ポリマー酸のセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む）が使用され得る。
【０１８０】
経口投与または注射用の、液体形態である新規な製剤も本発明に含まれ、これには水溶液、適当に味付けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および綿実油、ごま油、ココナッツ油またはピーナッツ油のような食用油を用いた風味のある乳剤、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１８１】
吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）用の製剤としては、医薬用の水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体製剤は上記のような適切な医薬賦形剤を含有し得る。好ましくは、製剤は局所的または全身的な効果のため、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましい医薬溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吹き込まれるか、または噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または散剤製剤は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な様式で製剤を送達するデバイスから投与され得る。
【０１８２】
以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲を制限することは意図しない。「活性成分」は、１つ以上の腫瘍崩壊剤を含む、式Ｉに記載の化合物またはその製薬上の塩もしくは溶媒和物を意味する。
【０１８３】
製剤例１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表１】
2004509897.tif 000051
上記の成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１８４】
製剤例２
以下の成分を使用して錠剤製剤を製造する。
【表２】
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成分をブレンドし、圧縮して各々２４０ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【０１８５】
製剤例３
以下の成分を含有する乾燥散剤吸入製剤を製造する。
【表３】
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活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入器に加える。
【０１８６】
製剤例４
活性成分３０ｍｇを各々含有する錠剤を以下のようにして製造する。
【表４】
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活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合し、次いで、これを１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチル化デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１８７】
製剤例５
各々４０ｍｇの医薬を含むカプセル剤を以下のように製造する。
【表５】
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活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、１５０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８８】
製剤例６
活性成分を各々２５ｍｇ含有する坐剤を以下のようにして製造する。
【表６】
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活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要最小限の熱を用いて予め溶解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【０１８９】
製剤例７
投薬量５．０ｍｌあたり医薬を５０ｍｇ、各々含有する坐剤を以下のようにして製造する。
【表７】
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活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を添加して必要な体積にする。
【０１９０】
製剤例８
１５ｍｇの医薬を各々含むカプセル剤を以下のように製造する。
【表８】
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活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、４２５．０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９１】
製剤例９
静脈内製剤を以下のように製造し得る。
【表９】
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【０１９２】
製剤例１０
局所用製剤を以下のように製造し得る。
【表１０】
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白色軟パラフィンを溶解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを入れ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１９３】
製剤例１１
活性成分を各々１０ｍｇ含む舌下錠またはバッカル錠を以下のように製造し得る。
【表１１】
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グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを、連続的に攪拌し、温度を約９０℃に維持することによりともに混合する。ポリマーが液体になったら、溶液を約５０〜５５℃まで冷却し、活性成分をゆっくりと添加する。均一な混合物を不活性な材料からなる型に注ぎ、厚さ約２〜４ｍｍの薬物含有拡散マトリックスを作製する。次いで、この拡散マトリックスを切断して適切なサイズを有する個々の錠剤を形成する。
【０１９４】
本発明の方法に用いる別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、制御された量で、本発明の化合物を連続的または非連続的に注入することができる。医薬製剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）を参照のこと（これは本明細書中に参照して組み込む）。このようなパッチは医薬製剤の連続的、周期的、または要求時送達のために構築され得る。
【０１９５】
しばしば、医薬製剤を脳に、直接的または間接的に導入することが望ましいか、または必要である。通常、直接法は、血液脳関門を迂回するために患者の脳質系への薬物送達カテーテルの配置を伴う。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の送達のために使用されるこのような埋め込み送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている（これは本明細書中に参照して組み込む）。
【０１９６】
一般的に好ましい方法である、間接法は、通常、親水性薬物を脂質溶解性薬物またはプロドラッグに変換することにより薬物潜伏化を提供する組成物を処方することを伴う。一般的に、潜伏化は、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび第１アミン基を保護することにより達成されて薬物をより脂質溶解性にし、血液脳関門を通る移動をしやすくする。あるいは、親水性薬物の送達が、高張性溶液の動脈内注入（一過的に血液脳関門を開かせることができる）により増強され得る。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004509897.tif 000191