(57)【要約】本発明は、一般的にアミノ酸誘導体およびその製造方法に関する。特に、本発明は、Ｄ−α−アミノ酸のキラルα−炭素を有する立体化学的同一性すなわち同じ立体化学性を保持する化合物、炎症性疾患の処置を含む医療的方法におけるその使用、およびその化合物を含有する組成物およびエナンチオマー混合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004503604.tif 000045
［式中、Ｘ は、ＣＲＲ’ＣＯ２Ｈ、ＣＲＲ’−テトラゾリル、ＣＲＲ’ＳＯ３Ｈ、ＣＲＲ’Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＲＲ’ Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ’、ＮＲＳＯ３Ｈ、ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）よりなる群から選ばれる。
（うち、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアシル、選択的に置換されたアリールアルキル、選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、選択的に置換された複素環式アルキルから独立的に選ばれる。ただし、Ｒ’’は水素でない）；
Ｑ は、下記式 （ａ）−（ｇ） から選ばれる基である：
【化２】
2004503604.tif 000046
Ｙ および Ｚ は、下記式 （ｉ）−（ｉｖ） から独立的に選ばれる基である：
2004503604.tif 000047
（式中、ｍ は ０ または １ であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ は ０ 〜 １５ から独立的に選ばれ、ｓ は ５ 〜 １５ から独立的に選ばれる。
ａａ はアミノ酸の側鎖残基である。
Ａ および Ａ’ は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨから選ばれる。なお、Ｒ は、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された複素環、選択的に置換されたアリールアルキル、選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、選択的に置換された複素環式アルキルである。
Ｂ は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換された複素環、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリールオキシ、選択的に置換された複素環式オキシ、選択的に置換されたシクロアルキルオキシ、ＣＯ２Ｈ から選ばれる。
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ａａ、Ａ、Ａ’、Ｂ は、式 （ｉ）−（ｉｖ） の基における原子の最も長い継続的鎖が ５ 〜 １５ 原子の長さである。
式 （Ｉ） の化合物は、ヒト非膵臓 ｓＰＬＡ２ の ＩＣ５０ 阻害活性を濃度 ５０ μＭ 以下で有する。］
の化合物、およびその塩、誘導体またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑ が式 （ａ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ が、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＯ２Ｈ、ＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲ−テトラゾリル、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、ＣＨＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ’よりなる群から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’’が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル（各々のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキルは置換または非置換であり得、Ｒ”” は水素でない）よりなる群から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’’が、水素、Ｃ１−１５ アルキル、Ｃ４−７ シクロアルキルアルキルベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチル、ピリジルペンチル、ピリジルヘキシル（各々の、Ｃ１−１５ アルキル、Ｃ４−７ シクロアルキルアルキルベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチル、ピリジルペンチル、ピリジルヘキシルは置換または非置換であり得、Ｒ”” は水素でない）よりなる群から選ばれる、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｘ が部分 ＣＲＲ’−を含有する、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ および Ｒ’ の少なくとも１つが水素である、請求項４の化合物。
【請求項８】
Ｙ が式 （ｉ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｙ が式 （ｉｉ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｙ が式 （ｉｉｉ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｙ が式 （ｉｖ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ａａ が、ヒスチジン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、グルタミンおよびこれらのホモ誘導体よりなるアミノ酸群に由来する側鎖残基である、請求項８または９の化合物。
【請求項１３】
ｍ ＋ ｎ が少なくとも ５ である、請求項８または９または１２の化合物。
【請求項１４】
Ｂ が、選択的に置換された Ｃ４−７ シクロアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換された ５−または ６−員の複素環よりなる群から選ばれる、請求項８−１１のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｚ が式 （ｉｉｉ） または （ｉｖ） の基である、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｚ が式 （ｉｉｉ） の基であり、Ａ および Ａ’ が独立的に ＣＨ＝ＣＨ または ＣＨ２ である、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｚ が ６ 〜 １１ 炭素原子のアルキル鎖、または １ もしくは ２ の二重結合を有する ６ 〜 １１ 炭素原子のアルケニル鎖である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｚ が式 （ｉｉｉ） の基であり、Ａ および Ａ’ のひとつが Ｏ または Ｓ であり、他方が ＣＨ＝ＣＨ または ＣＨ２ である、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｚ が、選択的に置換されたフェニル基、５−もしくは ６−員の複素環または ５−もしくは ６−員のシクロアルキル環により終了する Ｃ５−Ｃ７ アルキル鎖または Ｃ５−Ｃ７ アルケニル鎖（１ もしくは ２ の二重結合を有する）である、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
化合物が、ヒト非−膵臓 ｓＰＬＡ２ の阻害についての ＩＣ５０ 活性を １０μＭ 以下の濃度で有する、請求項１の化合物。
【請求項２１】
化合物が、ヒト非−膵臓 ｓＰＬＡ２ の阻害についての ＩＣ５０ 活性を １μＭ 以下の濃度で有する、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
式 （ＩＡ）：
【化３】
2004503604.tif 000048
［式中、Ｘ が ＣＲＲ’ＣＯ２Ｈ または ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ であり、Ｙ が式 （ｉ）−（ｉｖ） のいずれかの基であり、Ｚ が式 （ｉｉｉ） または （ｉｖ） の基である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｘ が ＣＨ２ＣＯ２Ｈ または ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ である、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｙ の Ｂ 部分が、選択的に置換されたフェニル基、選択的に置換された Ｃ４−７ シクロアルキル基または選択的に置換された ５−または ６−員の複素環である、請求項２２の化合物。
【請求項２５】
Ｂ が、選択的に置換されたフェニル基または選択的に置換されたピリジル基である、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
下記：
【化４】
2004503604.tif 000049
【化５】
2004503604.tif 000050
【化６】
2004503604.tif 000051
よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項１の化合物の製造における Ｄ−α−アミノ酸の使用。
【請求項２８】
請求項１の化合物を薬学的に許容される稀釈剤、担体または賦形剤とともに含む組成物。
【請求項２９】
炎症性の疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項３０】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、外科的癒着、コーン疾患、皮膚炎、潰瘍、狼瘡、免疫合併症、嚢胞性腺維症、動脈硬化症、腺維症、腸疾患、高血圧、喘息、アレルギー、再灌流障害、心筋梗塞、虚血性疾患、アルツハイマー、月経困難症、糖尿病（Ｉ型）、膵炎、肺症状、マラリア、皮膚炎、成人呼吸促迫症候群 （ＡＲＤＳ）、敗血症、ブドウ膜炎、肺損傷、血管系疾患、滑膜炎、腹膜炎、癌、アレルギー、慢性肺疾患、心筋梗塞、髄膜炎、網膜炎、移植、移植、炎症性の疾患または状態よりなる群から選ばれる、請求項２９の使用。
【請求項３１】
炎症性の疾患または状態の治療または予防の方法であって、その必要とする対象に、治療的または予防的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、外科的癒着、コーン疾患、皮膚炎、潰瘍、狼瘡、免疫合併症、嚢胞性腺維症、動脈硬化症、腺維症、腸疾患、高血圧、喘息、アレルギー、再灌流障害、心筋梗塞、虚血性疾患、アルツハイマー、月経困難症、糖尿病（Ｉ型）、膵炎、肺症状、マラリア、皮膚炎、成人呼吸促迫症候群 （ＡＲＤＳ）、敗血症、ブドウ膜炎、肺損傷、血管系疾患、滑膜炎、腹膜炎、癌、アレルギー、慢性肺疾患、心筋梗塞、髄膜炎、網膜炎、移植、移植、炎症性の疾患または状態よりなる群から選ばれる、請求項３１の方法。
【請求項３３】
Ｄ−アミノ酸から請求項１の化合物を調製する方法であって、下記の工程：
ａ） アミノ酸側鎖を誘導して、基 Ｙ をつくり；
ｂ） アミノ酸の Ｃ−末端を伸張して、基 Ｘ をつくり；
ｃ） アミノ酸のアミノ末端を誘導して、基 Ｑ をつくり；
（工程 ａ）、ｂ）、ｃ） はいかなる順序でも実施できる）
を含む方法。
【請求項３４】
請求項１の化合物を含むエナンチオマー混合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般的に、分泌性ホスホリパーゼ Ａ２ の新しい阻害剤およびそれをつくる方法に関する。本発明は、すべて共通のキラル炭素原子が下記 （ａ）−（ｃ） を合わせて提供される ３ つの異なる置換基に結合している化合物を開示する。（ａ） カルシウム結合キレートドメイン、（ｂ） 酵素の触媒ヒスチジンについての水素結合ドナー （例えば、タイプ ＩＩａ 分泌性ホスホリパーゼ Ａ２ における Ｈｉｓ４８）、（ｃ） 酵素の基質結合活性部位を占める １ から ３ の疎水性部分。特に、本発明の化合物は、その共通のキラル炭素原子に同じ絶対的立体配置を有する。化合物の多くは、すべてではないが、非共通で脂質性アミノ酸を含む Ｌ− および／または Ｄ−アミノ酸などのキラル前駆物質から容易に誘導できる。他の合成法で、アミノ酸でない前駆物質を用い得る。本発明の化合物は、炎症性疾患の処置に使用できる。
【０００２】
発明の背景
ヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼ Ａ２ （ｓＰＬＡ２） は、３−ｓｎ−ホスホグリセリドの ｓｎ−２ （または ２−アシル） 位でホスホリピドのエステル加水分解に作用し、リソホスホリピドおよび脂肪酸を放出する １４ｋＤ の酵素である（Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １９９１， １２， １４３−１４６； Ｄｅｎｎｉｓ， Ｅ．Ａ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　Ｓｃｉ．， １９９７， ２２， １−２； Ｍｕｒａｋａｍｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７４， ４４， ３１４３５−３１４４４）。特に、放出される脂肪酸はアラキドン酸である。アラキドン酸がつくられると、シクロオキシゲナーゼやリポオキシゲナーゼを含む他の酵素の作用を受けて、血小板活性化因子、プロスタグランジン、トロンボキサン、リポキシン、リソホスファチド、ロイコトリエンなどの炎症性メディエーターに変形する（参照、Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ 前出）。損傷または炎症箇所で ｓＰＬＡ２ 酵素レベルが増加することは、広範な疾患および炎症状態で認められ、酵素活性のレベルが病因の重篤度に相関する（参照、Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ 前出）。従って、ｓＰＬＡ２ 活性を阻害する化合物は、炎症メディエーターの形成を防止し、炎症状態に関連する症候を緩和し得るであろう。
【０００３】
下記のヒト酵素を含む哺乳動物 ｓＰＬＡ２ 酵素が少なくとも９種知られている：
2004503604.tif 000002
【０００４】
最近、ヒト非膵臓分泌性 ＰＬＡ２−タイプ ＩＩａ （ｈｎｐｓＰＬＡ２） が異常に高い濃度で、慢性関節リウマチおよび骨関節炎のヒト滑膜液において、および火傷、敗血症、乾癬、コーン疾患、成人呼吸促迫症候群 （ＡＲＤＳ）、成人性膵炎、細菌性腹膜炎、喘息、マラリア、動脈硬化症、癌、妊娠合併症、手術後状態などに苦しむヒトの血液において、検出されている。すべての事例で、疾患の重篤度が ｓＰＬＡ２ レベルの増加と大きく相関しており、免疫防禦における ｓＰＬＡ２ の役割を示唆する。しかし、長期の過剰な ｓＰＬＡ２ レベルは、持続的なエイコサノイド形成およびタンパク質分解活性からして低下することがある。ｈｎｐｓＰＬＡ２ をウサギに静脈投与すると、例えば、関節炎および敗血症の徴候が生じる。
【０００５】
タイプ ＩＩａ および Ｖ が種々の源からアラキドン酸をつくること、および内因性物質、膜異常、疾患過程がその分解を促進することも知られている。精力的な研究によると、ｈｎｐｓＰＬＡ２ （タイプ ＩＩａ） の根本的な機能が、急性相のタンパク質およびヒト涙の主要な殺細菌性成分にあり、炎症応答における感染生物体および損傷宿主細胞の消失を助けることが示唆されている。興味深いことに、この酵素が、電荷を帯びた親水性表面を有し、非電荷のホスホチジルコリン小胞および膜上で ｉｎ ｖｉｔｒｏ で通常ほとんど活性を有しないことも報告されている。残基 ３ の、より疎水性残基 Ｔｒｐ （Ｔｒｐ３） への変異が ＰＬＡ２ のこのような脂質表面との結合および加水分解を ２−３ オーダの大きさで増加するようであり、Ｔｒｐ３ のインドール側鎖が膜基質の脂質境界面を貫通するのを助けるという考えに合致する。ｈｎｐｓＰＬＡ２ の Ｔｒｐ３ 変異体の境界面での性質および膜プロセス速度が、３ 位でやはり Ｔｒｐ をもつ哺乳動物の膵臓酵素のものと類似する。これらの酵素機能に対する表面作用に加えて、非常に最近、ｓＰＬＡ２ により調節される生理作用のいくつかが ＰＬＡ２ 表面残基と細胞受容体との特異的な相互作用により仲介されるといわれている。これについての根拠はあるが、ＰＬＡ２ の表面での役割は明確でない。このように、ｈｎｐｓＰＬＡ２ の酵素活性が神経網を刺激して過酸化物をつくると考えられているが、その表面性質がエラスターゼなどの変性物の放出に関わると思われる。要約すると、多くの証拠からして、ｓＰＬＡ２ 酵素は、ホスホリピド消化のみでなく、種々の生理機能および疾患の進行に関与する細胞間および細胞内の両方の情報伝達を調節することに大きく関わっている。
【０００６】
種々のホスホリパーゼ Ａ２、特に非ヒト ＰＬＡ２ 酵素の阻害剤のようなものが発表されている。しかし、以前に使用されたアッセイ法についての難しさから、これらの化合物の所望の活性への関与に誤りがあることが分かった。これらの化合物の多くは、強力な阻害剤でなく、ヒト非膵臓分泌性 ＰＬＡ２ 酵素をサブマイクロモルの濃度で阻害しない （Ｂａｌｓｉｎｄｅ， Ｊ．， Ａｎｎ， Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｏｌ．， １９９９， ３９， １７５−８９）。
従って、炎症性疾患および症状の処置に有用であり得る ｓＰＬＡ２ の新しい阻害剤について継続的な必要性がある。
【０００７】
発明の要約
本明細書および特許請求の範囲を通して、文意が明確に他のものを意味するものでない限り、”含む” およびその変形 ”含有する” や ”含んでいる” は、記述の完全形またはその変化形や群を含み、他の完全形またはその変化形や群を排除するものでないものとする。
【０００８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ｓＰＬＡ２ （タイプ ＩＩ、Ｖ、Ｘ） の阻害剤として働き、同じ絶対的立体配置を共通のキラル炭素原子に有し、下記の式 （Ｉ） で定義できる。
すなわち、第１態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、誘導体、プロドラッグを提供する：
【化７】
2004503604.tif 000003
【０００９】
式中、Ｘ は、ＣＲＲ’ＣＯ２Ｈ、ＣＲＲ’−テトラゾリル、ＣＲＲ’ＳＯ３Ｈ、ＣＲＲ’Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＲＲ’ Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ’、ＮＲＳＯ３Ｈ、ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）よりなる群から選ばれる。
【００１０】
（うち、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアシル、選択的に置換されたアリールアルキル、選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、選択的に置換された複素環式アルキルから独立的に選ばれる。ただし、Ｒ’’は水素でない）；
【００１１】
Ｑ は、下記式 （ａ）−（ｇ） から選ばれる基である：
【化８】
2004503604.tif 000004
【００１２】
Ｙ および Ｚ は、下記式 （ｉ）−（ｉｖ） から独立的に選ばれる基である：
2004503604.tif 000005
【００１３】
（式中、ｍ は ０ または １ であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ は ０ 〜 １５ から独立的に選ばれ、ｓ は ５ 〜 １５ から独立的に選ばれる。
ａａ はアミノ酸の側鎖残基である。
Ａ および Ａ’ は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨから選ばれる。なお、Ｒ は、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された複素環、選択的に置換されたアリールアルキル、選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、選択的に置換された複素環式アルキルである。
【００１４】
Ｂ は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換された複素環、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換されたアリールオキシ、選択的に置換された複素環式オキシ、選択的に置換されたシクロアルキルオキシ、ＣＯ２Ｈ から選ばれる。
【００１５】
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ａａ、Ａ、Ａ’、Ｂ は、式 （ｉ）−（ｉｖ） の基における原子の最も長い継続的鎖が ５ 〜 １５ 原子の長さである。
式 （Ｉ） の化合物は、ヒト非膵臓 ｓＰＬＡ２ の ＩＣ５０ 阻害活性を濃度 ５０ μＭ 以下で有する。）
【００１６】
式 （Ｉ） の化合物は、ヒト非膵臓 ｓＰＬＡ２ の ＩＣ５０ 阻害活性を、好ましくは濃度 １０μＭ 以下で、さらに好ましくは １μＭ 以下で有する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、式 （Ｉ） の化合物またはその塩、誘導体、プロドラッグを薬学的に許容される稀釈剤、賦形剤または担体とともに含む組成物に関する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における式 （Ｉ） の化合物またはその塩、誘導体、プロドラッグの使用に関する。
【００１９】
本発明はまた、炎症性疾患または症状の治療または予防のための方法に関し、治療上または予防上有効な量の式 （Ｉ） の化合物またはその塩、誘導体、プロドラッグを、その必要な対象に投与することを含む。
【００２０】
他の態様において、本発明は、式 （Ｉ） の化合物の調製における Ｄ−α−アミノ酸の使用に関する。本発明の別の態様は、式 （Ｉ） の化合物の調製における Ｌ−または （ＤＬ）−α−アミノ酸の使用、および式 （Ｉ） の化合物を含有する混合物の調製における Ｌ−または （ＤＬ）−α−アミノ酸の使用に関する。
【００２１】
本発明はまた、式 （Ｉ） の化合物の調製における非アミノ酸前駆物質の使用に関する。
本発明の化合物は、Ｙ 置換基をもつ炭素中心（＊）で実質的にエナンチオマー上純粋であるか、またはエナンチオマー混合物において存在し得る。
【００２２】
このように、本発明の他の態様は、式 （Ｉ） の化合物を含有するエナンチオマー混合物またはラセミ体、およびこれらの混合物またはラセミ体の治療または予防の方法における使用に関する。
【００２３】
本発明はまた、式 （Ｉ） の化合物を含有する混合物の調製において後ほど使用される Ｄ−、Ｌ−、（ＤＬ）−α−アミノ酸の製造での非アミノ酸前駆物質の使用に関する。
【００２４】
図面の簡単な説明
図１は、外挿された Ｄｉｘｏｎ プロットを表し、化合物 （６２） および （６８） についての ＩＣ５０ 値を与える。
図２は、いくつかの本発明化合物の構造を表示する。
【００２５】
発明の詳細な説明
用語 ”塩”、”誘導体”、”プロドラッグ” は、レシピエントへの投与において、本発明の化合物、その活性代謝体または残基を直接的または間接的に提供し得るような、薬学的に許容される塩、エステル、水和物などの化合物を含む。適当な薬学的に許容される塩には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、スルファミン酸、臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、および酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、バレリン酸などの薬学的に許容される有機酸の塩がある。 塩基性塩は、限定でないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンで形成されるものを含む。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化またはヨウ化のメチル、エチル、プロピル、ブチル； 硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチルおよびジエチル； およびその他を含む。
【００２６】
しかし、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩の調製に有用であり得るので、本発明の範囲内にあるとすべきである。塩、プロドラッグ、誘導体の調製は公知の技術で行い得る。例えば、金属塩を本発明の化合物と酸化金属との反応で作り得る。酸性塩を適当な酸と本発明の化合物との反応で作り得る。
【００２７】
本発明の化合物は、遊離の化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかの結晶形であり得る。両形態ともに本発明の範囲内にある。溶媒和法は当技術分野で一般的に知られている。
【００２８】
式 （Ｉ） のプロドラッグであるすべての化合物は、本発明の範囲および精神内にある。用語 ”プロドラッグ” は、その最も広い意味で使用し、ｉｎ ｖｉｖｏ で本発明化合物に変換されるその誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易であり、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換されるような化合物を含む。
【００２９】
本明細書において、用語 ”アルキル” は、単独で使用するかまたは 用語”アリールアルキル”、”複素環式アルキル”、”シクロアルキルアルキル” 中で使用するとき、直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、好ましくは Ｃ１−２０ アルキル、例えば Ｃ１−１０ または Ｃ１−６ である。直鎖または分枝のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メトキシヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチル−ペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−または７−メチル−オクチル、１−，２−，３−，４−または５−エチルヘプチル、１−，２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−メチルノニル、１−，２−，３−，４−，５−または６−エチルオクチル、１−，２−，３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−または９−メチルデシル、 １−，２−，３−，４−，５−，６−または７−エチルノニル、１−，２−，３−，４−または５−プロピルオクチル、１−，２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−，９−または１０−メチルウンデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−エチルデシル、１−，２−，３−，４−，５−または６−プロピルノニル、１−，２−，３−または４−ブチルオクチル、 １−２−ペンチルヘプチルなどを含む。アルキル基は、本明細書で明確にしたような、１ 以上の選択的な基で選択的に置換され得る。従って、本明細書における ”アルキル” は、選択的に置換されたアルキルを意味する。
【００３０】
”シクロアルキル” は、単独でまたは ”シクロアルコキシ” などの複合語で使用するとき、モノまたはポリ環状アルキル基を含む環状炭化水素残基を意味する。好ましいシクロアルキルは、Ｃ４−７ アルキルである。”シクロアルキル” 基 は、１以上の二重または三重結合を含有することがあり、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を形成し得る。従って、”シクロアルキル” は、非芳香族の不飽和および飽和の環状炭化水素残基も意味する。”シクロアルキル” の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、 １，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルがある。シクロアルキル基は、本明細書に記載のような１以上の選択的置換基で選択的に置換され得る。従って、本明細書で使用の ”シクロアルキル” は、選択的に置換されたシクロアルキルを意味する。
【００３１】
本明細書で使用の用語 ”アルケニル” は、少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素残基から形成される基を意味し、上述のようなエチレン的モノ−、ジ−、ポリ−不飽和アルキル基を含み、好ましくは、Ｃ１−２０ アルケニル （例えば、Ｃ１−１０ または Ｃ１−６）である。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１−４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニルがある。アルケニル基は、本明細書に記載のような１以上の選択的置換基で選択的に置換され得る。従って、本明細書で使用の ”アルケニル” は、選択的に置換されたアルケニルを意味する。
【００３２】
本明細書で使用の用語 ”アルキニル” は、少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素残基から形成される基を意味し、上述のようなエチニル的モノ−、ジ−、ポリ−不飽和アルキル基またはシクロアルキル 基を含み、好ましくは、Ｃ１−２０ アルキニル （例えば、Ｃ１−１０ または Ｃ１−６）である。その例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルがある。アルキニル基は、上述のような１以上の選択的置換基で選択的に置換され得る。従って、本明細書で使用の ”アルキニル” は、選択的に置換されたアルキニルを意味する。
【００３３】
用語 ”アリール” は、単独でまたは ”アリールアルキル” や ”アリールオキシ” などの複合語で使用するとき、芳香族炭化水素の単独、多核、結合または融合の残基を意味する。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルがある。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリール基は、本明細書に記載のような１以上の選択的置換基で選択的に置換され得る。従って、本明細書で使用の ”シクロアルキル” は、選択的に置換されたフェニルおよび選択的に置換されたナフチルなどの選択的に置換されたアリールを意味する。
【００３４】
用語 ”複素環” または ”複素環式” または ”ヘテロ環” は、単独でまたは ”複素環式アルキル” や ”複素環式オキシ” などの複合語で使用するとき、１ 炭素原子がヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄、酸素で置換されている単独、多核、結合または融合の炭素環状基を意味する。２ 以上の炭素原子が置換されているとき、２ 以上の同じヘテロ原子または相違のヘテロ原子で置換され得る。複素環は芳香族または非芳香族であり得る。芳香族複素環式基は、”ヘテロアリール” も意味する。複素環状基は、本明細書に記述の１以上の選択的置換基で選択的に置換され得る。従って、”複素環” または ”複素環式” または ”ヘテロ環” は、選択的に置換されていることのある複素環または複素環式またはヘテロ環を意味する。好ましい ”複素環” または ”複素環式” または ”ヘテロ環” は、５−６ 員環で、特に窒素含有基である。
【００３５】
複素環状基の例には、Ｎ−含有複素環状基、例えば １ 〜 ４ 窒素原子を含有する不飽和 ３ 〜 ６ 員複素モノ環状基があり、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル；
１ 〜 ４ 窒素原子を含有する飽和 ３ 〜 ６ 員複素モノ環状基があり、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル；
１ 〜 ５ 窒素を含有の縮合飽和または不飽和の複素環状基があり、例えば、インドリル、イソインドリルインドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソインドリジニル、ベンジミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリリル、ベンゾトリアゾル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナントラジニル、フェナトロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノリニル、プテリジニル、ペリミジニル、テトラゾロピリダジニルである。
【００３６】
さらに、複素環状基の例には、１ 〜 ３ 酸素原子を含有の飽和 ３ 〜 ６−員の複素モノ環状基があり、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロジオキシニル；
１ 酸素原子を含有の飽和 ３ 〜 ６−員の複素モノ環状基があり、例えば、ピラニル、ジオキシニル、フリル；
１ 〜 ３ 酸素を含有の縮合の飽和または不飽和の複素環状基があり、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル；
１ 〜 ２ 硫黄原子を含有の不飽和 ３ 〜 ６−員複素モノ環状基があり、例えば、チエニルまたはジチエニル；
１ 〜 ２ 酸素原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有の不飽和 ３ 〜 ６−員複素モノ環状基があり、例えば、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル；
１ 〜 ２ 酸素原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有の飽和 ３ 〜 ６−員複素モノ環状基があり、例えば、モルホリニル；
１ 〜 ２ 酸素原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有の不飽和縮合複素環状基、例えば、ベンゾキサゾリルまたはベンゾキサジアゾリル；
１ 〜 ２ 硫黄原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有する不飽和 ３ 〜 ６−員複素モノ環状基があり、例えば、チアゾリルまたはチアゾリニル；
１ 〜 ２ 硫黄原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有する飽和 ３ 〜 ６−員複素モノ環状基があり、例えば、チアゾリニルまたはチアモルホニル；
１ 〜 ２ 硫黄原子および １ 〜 ３ 窒素原子を含有する不飽和縮合複素環状基があり、例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアヂアゾリルである。
【００３７】
用語 ”アリールオキシ”、”シクロアルキルオキシ”、”複素環式オキシ” は、酸素原子で結合されているときの、アリール、シクロアルキル、複素環式基を夫々意味する。
用語 ”アリールアルキル”、”シクロアルキルアルキル”、 ”複素環式アルキル”は、アリール、シクロアルキルまたは複素環式基で夫々（好ましくは末端で）置換されたアルキル基を意味する。
【００３８】
用語 ”アシル” は、部分 Ｃ＝Ｏ を含有する基 （そしてカルボン酸、エステル、アミド、チオエステルでない） を意味する。好ましいアシルは、Ｃ（Ｏ）−Ｒ を含み、Ｒ が 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル残基、好ましくは Ｃ１−２０ 残基である。アシルの例には、ホルミル； 直鎖または分枝のアルカノイル、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル； フェニルカルボニル； シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルメチル（またはエチル）カルボニル、シクロブチルメチル（またはエチル）カルボニル、シクロペンチルメチル（またはエチル）カルボニル、シクロヘキシルメチル（またはエチル）カルボニル； アラルカノイル、例えばフェニルアルカノイル （例えば、フェニルアセチル、すなわちベンゾイル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル）、ナフチルアルカノイル （例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルがある。
【００３９】
用語 ”ハロゲン” は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００４０】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環などの基は、単独で、または複合語においてまたは基の定義において使用し、１ 以上の置換基で選択的に置換され得る。本明細書における ”選択的に置換される” は、基が置換されていないか、または下記から選択される １ 以上の基で置換されることを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニル、オキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロ複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ヒドラジノ、アシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、複素環、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクラミノ，、ハロ複素環、カルボキシ エステル、カルボキシ、カルボキシアミド、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有基。本明細書での使用において、用語 ”選択的に置換された” は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基での ＣＨ２ 基の置換も意味し得る。
【００４１】
好ましい選択的置換基には、アルキル、好ましくは Ｃ１−８ アルキル （例えば、Ｃ１−６ アルキル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ヒドロキシ Ｃ１−８ アルキル （例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル （例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルなど）、Ｃ１−８ アルコキシ（例えば、Ｃ１−６ アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシ、フェニル （それ自体が、本明細書に記載の選択的置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノなどでさらに置換され得る）、ベンジル （うち、ＣＨ２ および／または フェニル基が上述のようにさらに置換され得る）、フェノキシ （うち、ＣＨ２ および／または フェニル基が上述のようにさらに置換され得る）、ベンジルオキシ （うち、ＣＨ２ および／またはフェニル基が上述のようにさらに置換され得る）、アミノ、Ｃ１−８ アルキルアミノ （例えば Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ）、ジ Ｃ１−８ アルキルアミノ （例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、アシルアミノ （例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ （うち、フェニル自体が上述のようにさらに置換され得る）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８ アルキル （例えば、Ｃ１−６ アルキル、例えば、アセチル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル （例えば Ｃ１−６アルキル、例えば、アセチルオキシ）、ベンゾイル（うち、ＣＨ２ および／またはフェニル基自体がさらに置換され得る）、Ｃ＝Ｏ での ＣＨ２ の置換、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ Ｃ１−８ アルキル （例えば、Ｃ１−６ アルキル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル）、ＣＯ２フェニル （うち、フェニル基自体がさらに置換され得る）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨフェニル （うち、フェニル基自体が上記のようにさらに置換され得る）、ＣＯＮＨベンジル （うち、ＣＨ２ および／またはフェニル基自体が上記のようにさらに置換され得る）、ＣＯＮＨ Ｃ１−８ アルキル （例えば、Ｃ１−６ アルキル、例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド）、ＣＯＮＨ ジ Ｃ１−８ アルキル （例えば、Ｃ１−６アルキル）。
【００４２】
本発明のひとつの好ましい実施態様において、Ｑ は式 （ａ）の基である。
本発明の他の好ましい実施態様において、Ｘ は部分 ＣＲＲ’−を含有し、Ｒ’ が水素、Ｒ が上述のとおり、すなわち、Ｒ と Ｒ’の両方が水素であるか、Ｒ’ のみが水素であり得る。特に好ましい Ｘ は、下記よりなる群から選ばれる：ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＯ２Ｈ、ＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲ−テトラゾリル、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、ＣＨＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ’’）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＲＣＨ２−テトラゾリル、ＣＨＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、 ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ’。
【００４３】
Ｘ のより好ましくは形態において、Ｒ および Ｒ’ はアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル （うち、アルキルは Ｃ１ −１５ アルキルまたは Ｃ１−１５ アルキレン鎖である） より独立的に選ばれる。なお、これらの各々は置換または非置換であり得る。例として、Ｃ１−１５ アルキル、Ｃ４−７ シクロアルキルアルキル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキルがある。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、Ｙ は、式 （ｉ） または （ｉｉ） の基である。好ましい ａａ は、ヒスチジン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、β−アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、グルタミンおよびこれらの誘導体などのアミノ酸に由来する側鎖残基を含む。この実施態様において、ｍ は ０ または １ 、 ｎ は独立的に ０ または １ または ２ または ３ または ４ または ５ であり得る。ひとつの好ましい形態において、ｍ＋ｎ は少なくとも ５ である。特に好ましい Ｙ 基は、ホモチロシンまたはチロシンまたはトリプトファンまたはヒスチジンより誘導される。
【００４５】
例示的な ａａ 基および結合の可能な別の点（適当なら）を下記に示す。グループ １ は、ａａ 基およびその理論的な出発アミノ酸（ ｍ ＝ ０ ）を示す。グループ ２ は、多くの対応ホモ−Ｄ−アミノ酸を示す。
【化９】
2004503604.tif 000006
【化１０】
2004503604.tif 000007
【００４６】
他の好ましい実施態様において、Ｂ は、選択的に置換された Ｃ４−７ シクロアルキル （シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換された ５−または ６−員複素環式基、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどから選択される。
【００４７】
好ましい Ｙ は下記を含む：
ａ）　（ＣＨ２）ｍ−ａａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ
式中、ｍ は ０ または １、
ｎ は ０、１、２ または ３、
ａａ は下記よりなる基から選ばれるアミノ酸に由来のアミノ酸側鎖：アルギニン、グルタミン酸、セリン、アスパラギン、グルタミン、トレオニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、システイン、リシン、チロシン、トリプトファン、β−アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、
Ｂ は、フェニル基、５−または ６−員複素環式基、Ｃ５−Ｃ６ シクロアルキル基（各々が置換または非置換であり得る）；および
ｂ）　（ＣＨ２）ｖ−Ｂ
式中、ｖ は ２−７、Ｂ 上記に同じ。
【００４８】
好ましくは、Ｚ は、式 （ｉｉｉ） または （ｉｖ）の鎖である。
本発明の他の好ましい形態において、Ｚ は、式 （ｉｉｉ） であり、式中 Ａ および Ａ’ は独立的に ＣＨ＝ＣＨ または ＣＨ２ である。好ましくは、Ｚ は、長さが ６ 〜 １１ 原子の鎖である。すなわち、本発明の好ましい形態において、Ｚ は、６ 〜 １１ 炭素原子のアルキル鎖または ６ 〜 １１ 炭素原子のアルケニル鎖であって、１ または ２ の二重結合を有す。本発明の他の形態において、Ａ または Ａ’ のひとつが Ｏ または Ｓ であり、他のひとつが ＣＨ２ または ＣＨ＝ＣＨ である。この実施態様の特に好ましい形態において、Ｂ は、選択的に置換されたフェニル、または ５−または ６−員のヘテロアリール環である。本発明のさらに好ましい形態において、Ｚ は、式 （ｉｉｉ） の基であり、式中、Ａ および Ａ’ は独立的に ＣＨ２ または ＣＨ＝ＣＨ であり、Ｃ５−Ｃ７、好ましくは Ｃ６ のアルキルまたはアルケニル （１ または ２ の二重結合）鎖である。この鎖は、末端が選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換された ５−または ６−員の複素環、または選択的に置換された ５−または ６−員のシクロアルキル環である。
【００４９】
好ましくい化合物群は下記式 （１Ａ） を有する：
【化１１】
2004503604.tif 000008
式中、Ｘ は ＣＲＲ’ＣＯ２Ｈ または ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ であり、Ｙ は式 （ｉ）−（ｉｖ） のどれかであり、Ｚ は式 （ｉｉｉ） または （ｉｖ） の基である。
【００５０】
本発明のひとつの実施態様は、下記の化学的性質を一般的に特徴とする小分子のホスホリパーゼ阻害剤を提供する：カルシウムへのキレート化のためのカルボニル酸素およびカルボン酸塩酸素を含む； ホスホリパーゼの活性部位との水素結合のためのアミド ＮＨ を含む； アミド窒素にαのキラル炭素を含む； 阻害剤のカルシウム結合ドメインに結合する ８−１５ 炭素原子の ２ つの脂肪族／芳香族セグメントを含む； Ｌｏｇ Ｐｏ／ｗ 比が約 １ 〜 ７ の疎水性を有する。
【００５１】
Ｙ および Ｚ 基の長さを計算するとき、連続的な鎖で連結されている炭素原子およびヘテロ原子の数を数える。Ｙ についての鎖の長さの計算は、キラル（＊） 炭素に直接連結している Ｙ の最初の原子から、それを含めて、始める。Ｚ についての鎖の長さの計算は、下記に適当に直接連結している Ｚ の最初の原子から、それを含めて、始める：（ａ） のカルボニル炭素、（ｂ） の窒素原子、（ｃ） の窒素原子に連結している酸素原子、（ｄ）または（ｅ） の硫黄原子、（ｆ） のリン原子、（ｇ） のリン原子に連結している単一結合の酸素原子。
【００５２】
例えば：
・−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−基を同じ １ 原子について数える、
・環状基の場合、モノ環状または融合ポリ環状が鎖 Ｙ または Ｚ の間にあり、すなわち、それが ２ つの部位で鎖に結合しており、原子の数を、鎖中で環状基に結合する ２ つの結合間の炭素原子またはヘテロ原子の最小数として数える、
・オルト− （１，２−） またはメタ− （１，３−） 結合 ６ 員アリールまたはヘテロアリール基 （モノ環状または他の環に融合） を、夫々同じ ２ または ３ の原子について数える； パラ− （１，４−） 結合 ６ 員アリールまたはヘテロアリール基 （モノ環状または他の環に融合） を同じ ４ 原子について数える、
・トリプトファン側鎖のインドール基などの ５ 員環を介する １，３−結合またはヒスチジン側鎖のイミダゾール基を介する １，２−結合を、夫々同じ ３ および ２ 原子について数える、
・Ｙ および Ｚ が環状基で終了する場合、鎖を炭素原子またはへテロ原子で終了するものとして、環状基の鎖残基への結合点からの原子の最遠数を数える。例えば、鎖末端での非置換の ６ 員環 （フェニルやピリジルなど） を ４ 原子として数え、鎖の末端でのパラ−メチル置換されたフェニル基を ５ 原子として数える。
【００５３】
本発明の化合物は、式 （Ｉ） における炭素＊に立体化学性を有する。Ｙ 基は、下記の Ｄ−アミノ酸の Ｒ 側鎖とよばれる炭素＊と同じ立体化学性を有する：
【化１２】
2004503604.tif 000009
【００５４】
本発明化合物のいくつかは、適当な Ｄ−α−アミノ酸から下記の ３ 工程を含む方法により合成できる：（ａ） アミノ酸側鎖を誘導して、基 Ｙ をつくる；（ｂ） アミノ酸の Ｃ 末端を伸張して、基 Ｘ をつくる；（ｃ） アミノ酸末端を適当に誘導して、基 Ｑ をつくる。これらの工程を適当な順序で実施し得ることは理解できるであろう。これは、本発明のさらなる態様である。本発明はまた、適当な Ｄ−α−アミノ酸から上記の工程 ａ）、ｂ）、ｃ） のいずれかひとつにより調製される式 （Ｉ） の化合物に関する。
【００５５】
本発明化合物のいくつかが適当な出発 Ｄ−α−アミノ酸から調製できるが、アミノ酸の調製についての当技術分野で既知の他の方法も適切である。例えば、カップリング剤の使用などの適当な条件下でのアミンとカルボン酸のカップリングである。本発明の化合物は、Ｌ−α−アミノ酸 （および偏光の逆転） および Ｄ／Ｌ−α−アミノ酸の混合物から得ることもできる。
【００５６】
エナンチオーマー混合物 （すなわち、Ｄ／Ｌ 混合物、例えば、アミンと酸のカップリングにより得られたもの） を通常の方法により分割できる。例えば、クロマトグラフィーまたは分割剤の使用により、式 （Ｉ） の化合物を得る。本発明はまた、Ｙ 置換基を有する炭素中心（＊） で純粋または実質的に純粋の異性体 （エナンチオマー） 形態での式 （Ｉ） の化合物に関する。例えば、９５ または ９７％ などの約 ９０％ を越えるエナンチオマー過剰 （ｅｅ）、好ましくは ９９％ ｅｅ 以上、およびその混合物 （ラセミ混合物を含む）である。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の Ｃ＊ での異性体混合物を提供する。
【００５７】
上記の工程および方法を実施するために、カルボン酸およびアミノ末端を一時的に保護する必要があり得る。これらの基の適当な保護基は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｚ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， （１９９９） に記載されている。保護基の例は、アミノについて Ｂｏｃ （ｔ−ブトキシカルボニル）、カルボキシル基の適当なエステル、例えばベンジルエステルへの変更を含む。保護基は適当な段階で標準的な方法（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｚ、前出）を用い除去できる。
【００５８】
Ｘ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ である化合物の調製は、適当に保護されたアミノまたは置換されたアミノの Ｄ−アミノ酸を、その Ｗｅｉｎｒｅｂ アミド ［Ｎａｈｍ， Ｓ．， ａｎｄ Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｓ． Ｍ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２， ３８１５］ を経て対応のアルデヒド （Ｉ） に還元して一般的に行い得る （反応式 Ａ）。
【化１３】
2004503604.tif 000010
反応式 Ａ
【００５９】
安定化されたホスホランによる （Ｉ） の Ｗｉｔｔｉｇ 同族体化で、α，β−不飽和エステルを得て、Ｑ で置換後に、水素化およびエステル加水分解を経て、目的の酸に転換できる。
【００６０】
Ｘ ＝ ＣＨＲＣＯ２Ｈ である化合物は、同じアルデヒド （Ｉ） を介し、上記のように、適当に置換されたホスホラン（例えば、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ）ＣＯ２Ｍｅ） および水素化を用いて、作り得る （反応式 Ｂ）。水素化からのひとつのエナンチオマーを要する場合、選択的な方法で反応を進める。一般的文献 （Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｍ．， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９６， ｐｐ１５−１７）に記載のいくつかの選択的方法のひとつを用いる。あるいは、適当なクロマトグラフィー法を用いて、エナンチオマーを分離できる。
【化１４】
2004503604.tif 000011
反応式Ｂ
【００６１】
上記化合物のホスホン酸同族体 （Ｘ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ および Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）） は、上記酸の Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ 反応 ［Ｗｉｌｓｏｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ９， ３３２−３８８ （１９５７）； Ｍａｌａｃｈｏｗｓｋｉ， Ｗ． Ｐ．， ａｎｄ Ｃｏｗａｒｄ， Ｊ． Ｋ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ７６２５］　により容易に調製でき、対応の臭化アルキルを得て、Ａｒｂｕｚｏｖ 転換により所望のリン酸エステルを得る。［Ａｒｂｕｚｏｖ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ．， ９， ３０７−３５５ （１９６４）； Ｍａｌａｃｈｏｗｓｋｉ， Ｗ． Ｐ．， ａｎｄ Ｃｏｗａｒｄ， Ｊ． Ｋ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ７６２５ ａｎｄ Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ａ． Ｋ．， ａｎｄ Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ， Ｇ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， １９８１， ８１， ４１５］ （反応式 Ｃ、式中、Ｒ は Ｈ であり得、Ｒ” は上記定義のとおり）。
【化１５】
2004503604.tif 000012
反応式 Ｃ
【００６２】
上記化合物のスルホン酸同族体 （Ｘ ＝ ＣＨ２ＳＯ３Ｈ） も Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ 産物の臭化アルキルから調製でき、亜硝酸イオンによるスルホン化で得る ［Ｇｉｌｂｅｒｔ， ”Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｐｐ１３６−１４８， １６１−１６３ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６５）， Ｔｒｕｃｅ， Ｗ． Ｅ．， ａｎｄ Ｈｏｅｒｇｅｒ， Ｆ． Ｄ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５５， ７７， ２４９６］ （参照、例えば、反応式 Ｄ）。
【化１６】
2004503604.tif 000013
反応式 Ｄ
【００６３】
酵素ポケット中の結合アームとして作用できる追加の Ｒ 基を保持する上記化合物のリン酸同族体 （例えば、Ｘ ＝ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ’） は、中間体アルデヒド （Ｉ） の還元により対応のアルコールにし、ついで適当に置換されたホスホノクロリデート （例えば、ＭｅＯＰ（Ｏ）ＣｌＲ） とのカップリングにより調製できる ［Ｌｉｎ， Ｈ−Ｋ ａｎｄ Ｇｅｌｂ， Ｍ． Ｈ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９３， １１５， ３９３２］ （反応式 Ｅ）。対応のリン酸メチルエステル （例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミン）の加水分解 ［Ｉｋｅｄａ， Ｓ．， Ｗｅｉｎｈｏｕｓｅ， Ｍ． Ｉ．， Ｊａｎｄａ， Ｋ． Ｄ．， ａｎｄ Ｌｅｒｎｅｒ， Ｒ． Ａ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９１， １１３， ７７６３］ で式 （Ｉ） の化合物を得ることができる（反応式 Ｅ）。
【化１７】
2004503604.tif 000014
反応式 Ｅ
【００６４】
上記化合物の ５−置換テトラゾール誘導体は、反応式 Ａ に記載された目標の酸を慎重に処理することで容易に得ることができる。 この酸をアミドに転換し、脱水すると、対応のニトリルとなる （反応式 Ｆ）。ついでニトリルと ＮａＮ３／Ｅｔ２ＮＨ．ＨＣｌ との反応でテトラゾールを形成せしめる ［Ｌｅｅ， Ｄ．， Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｌ． Ａ．， Ｂｏｌｏｇｎｅｓｅ， Ｂ．， ａｎｄ Ａｄａｍｓ， Ｊ． Ｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７， １４２７］。
【化１８】
2004503604.tif 000015
反応式 Ｆ
【００６５】
さらにメチレン鎖をとりこんで、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨＲＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＲＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ などの Ｘ 基を得ることは、既知の方法、例えば、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ 合成法によりなし得る。この方法により、酸塩化物を挿入 ＣＨ２ のカルボン酸に転換できる。適当に保護された Ｄ−アミノ酸を酸塩化物に、塩化チオニルでの処理により転換できる。酸塩化物誘導体をジアゾメタンと反応せしめると、ジアゾケトンが形成し、これを Ａｇ２Ｏ／Ｈ２Ｏ または安息香酸銀とトリエチルアミンで処理すると、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ が形成する。得られる酸を上記のように処理すると、ホスホン酸、スルホン酸などを得る。
【００６６】
スルファミン酸化合物 （Ｘ＝ ＮＲＳＯ３Ｈ） は、元のアミンから調製できる （反応式 Ｇ）。アミンは、アミノ酸の直接的アミド化−還元または根幹のアルデヒド （１） の還元的アミン化によって得る。アミンをクロロスルホン酸 ［Ａｕｄｒｉｅｔｈ， Ｌ．Ｆ．， ａｎｄ Ｓｖｅｄａ， Ｍ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９４４， ９， ８９］ またはピリジン−三酸化硫黄複合体 ［Ｗａｒｎｅｒ， Ｄ．Ｊ．， ａｎｄ Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｌ．Ｃ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５８， ２３， １１３３］ で処理すると、目的の化合物を得る。
【化１９】
2004503604.tif 000016
反応式 Ｇ
【００６７】
ホスホラミン酸 （Ｘ＝ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）２） およびホスホラミン酸塩 （Ｘ＝ ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ”）） は、上記のアミンとジアルキル塩化ホスホリル （反応式 Ｈ） ［Ｗａｎｇ， Ｍ．， Ｌｉｕ， Ｓ．， Ｌｉｕ， Ｊ．， ａｎｄ Ｈｕ， Ｂ，． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０，　７３６４； Ｍｕｎｇａｌｌ， Ｗ．Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７５， ４０， １６５９］ またはアミン ＋ Ｈ−リン酸塩 ［Ｔｏｍｏｓｋｏｚｉ， Ｉ．， Ｇａｃｓ−Ｂａｉｔｚ， Ｅ．， ａｎｄ　Ｏｔｖｏｓ， Ｌ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９５，　５１，　６７９７］ 反応をを経て調製できる。
【化２０】
2004503604.tif 000017
反応式 Ｈ
【００６８】
成分 Ｑ のγ−アミノ酸成分のアミノ基へのカップリングを反応式 Ｉ に示す。表示の例において、Ｎ 末端を Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル （Ｂｏｃ） 基で保護する。しかし、初期の化学物質に和合性の他の保護基を含み得る ［Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９９９）］。保護基を標準的な方法で除去し、次のようにカップリング法を行う。
【化２１】
2004503604.tif 000018
反応式 Ｉ
【００６９】
Ｑ が式 （ａ） であると、カップリングは典型的にアミン ＋ 酸の反応であって、カルボキサミド産物を得る （反応式 Ｊ）。表示する例は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ または ＴＢＴＵ 試薬を用いて得られる ＨＯＢＴ エステルとして活性化された ７−フェニルヘプタン酸との反応である ［Ｂｏｄａｎｓｋｙ， Ｍ．； Ｂｏｄａｎｓｋｙ， Ａ． Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ： Ｂｅｒｌｉｎ， １９９４］。あるいは、適当に塩化アシルまたはカルボジイミドのカップリングを用い得る。
【化２２】
2004503604.tif 000019
反応式 Ｊ
【００７０】
Ｑ が式 （ｂ） であると、カップリングは典型的にアミン ＋ イソシアン酸塩の反応であって、尿素産物を得る （反応式 Ｋ） ［Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９］。表示の例は ５−フェニルペンチルイソシアン酸塩との反応である。
【化２３】
2004503604.tif 000020
反応式 Ｋ
【００７１】
Ｑ が式 （ｃ） であると、典型的にアミン ＋ カルボニルジイミダゾール ＋ 適当に置換されたヒドロキシルアミンの三者カップリングで Ｎ−アルコキシ尿素産物を得る （反応式 Ｌ） ［Ｒｏｍｉｎｅ， Ｊ．Ｌ． ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９４， ８， ８４６］
【化２４】
2004503604.tif 000021
反応式 Ｌ
【００７２】
Ｑ が式 （ｄ） であると、カップリングは典型的にアミン ＋ 塩化スルホニルの反応であって、スルホンアミド産物を得る （反応式 Ｍ） ［Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９］。表示の例は ６−フェニルヘキサンスルホン酸塩との反応である。
【化２５】
2004503604.tif 000022
反応式 Ｍ
【００７３】
Ｑ が式 （ｅ） であると、カップリング反応は典型的にアミン ＋ 塩化スルフィニルの反応であって、スルフィンアミド産物を得る （反応式 Ｎ） ［Ｍｏｒｅｅ， Ｗ．Ｊ．， ｖａｎ ｄｅｒ Ｍａｒｅｌ， Ｇ．Ａ．， ａｎｄ Ｌｉｓｋａｍｐ， Ｒ．Ｊ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ５１５７］。表示の例は、６−フェニルヘキサンスルフィン酸との反応である。
【化２６】
2004503604.tif 000023
反応式 Ｎ
【００７４】
Ｑ が式 （ｆ） であると、カップリング反応は典型的にアミン ＋ ホスホノクロヂデートの反応であって、ホスホンアミド産物を得る （反応式 Ｏ） ［Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ， Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９５， １１７， ６３７０］．
【化２７】
2004503604.tif 000024
反応式 Ｏ
【００７５】
Ｑ が式 （ｇ） であると、カップリング反応は典型的にアミン ＋ ジアルキル塩化ホスホリル （反応式 Ｐ） ［Ｗａｎｇ， Ｍ．， Ｌｉｕ， Ｓ．， Ｌｉｕ， Ｊ．， ａｎｄ Ｈｕ， Ｂ，． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０，　７３６４］ またはアミン ＋ Ｈ−リン酸塩 ［Ｔｏｍｏｓｋｏｚｉ， Ｉ．， Ｇａｃｓ−Ｂａｉｔｚ， Ｅ．， ａｎｄ　Ｏｔｖｏｓ， Ｌ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９５，　５１，　６７９７］ の反応であって、ホスホラミデート産物を得る。
【化２８】
2004503604.tif 000025
反応式 Ｐ
【００７６】
アミノ酸側鎖の誘導化による Ｙ 基のとりこみは、既知の方法により行い得る （Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， １９８９）。Ｎ、Ｏ または Ｓ 原子のアルキル化およびアシル化は、適当なアルキル化剤およびアシル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アシルなどを用いて実施し得る。
【００７７】
本発明のいくつかの化合物は、適当な （ＤＬ）−α−アミノ酸からエナンチオマー形態の混合物としても調製し得る。この方法は上記の反応式 Ａ−Ｐ に概記した。これは本発明のさらなる態様である。
【００７８】
本発明の多くの化合物は、上記に代えて、アミノ酸でない前駆物質からエナンチオマー的に純粋にまたはエナンチオマー形態の混合物として、反応式 Ｑ に示すように調製できる。置換されたベンズアルデヒドとレブリン酸エチルとのアルドール縮合により、水素化されそしてオキシムを経てγ−アミノ酸に転換され得るα，β−不飽和ケトンを得る。アミンと適当な基 Ｑ とのカップリングは上記反応式 Ｊ−Ｐ に示す。
【００７９】
あるいは、水素化からのひとつのエナンチオマーを要する場合、選択的な方法で反応を進める。一般的文献 （Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｍ．， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９６， ｐｐ１５−１７）に記載のいくつかの選択的方法のひとつを用いる。これは、本発明のさらなる態様である。
【化２９】
2004503604.tif 000026
反応式 Ｑ
【００８０】
本発明のいくつかの化合物は、単一のエナンチオマーとして適当な （Ｌ）−α−アミノ酸から反応式 Ｒ に概記した方法により調製できる。α−酸基をアルデヒドに転換し、Ｗｉｔｔｉｇ 法で慎重に処理すると、式 （Ｉ） の置換基 Ｙ が形成する。上記反応式 Ｊ−Ｐ に記載のようにα−アミノ基の基 Ｑ での処理は本発明のさらなる態様である。
【化３０】
2004503604.tif 000027
反応式 Ｒ
【００８１】
表示の例は、Ｄ−トリプトファンに基づく式 （Ｉ） の例示的化合物の合成（反応式１）である。市販の Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン （１） をそのベンジルエステルに転換できる。このエステルを ＤＭＦ 中 ＮａＨ と臭化ベンジルまたはシンナミルで Ｎ−アルキル化できる。エステルを加水分解すると、酸 （５） および （６） を得る。これらは対応の Ｗｅｉｎｒｅｂ アミドに標準的条件で転換できる。アミドを ＬｉＡｌＨ４ の ＴＨＦ 液で低温で処理するとアルデヒドを得、これを Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ で処理すると不飽和エステルを得る。Ｂｏｃ 基 を ＴＦＡ で除去すると、ｓｎ−１ シントン （１３） および （１４） を得る。７−フェニルヘプタン酸でのアシル化により、アミド （１５） および （１６） を得、これを標準条件での水素化の後にアルカリ加水分解すると目的化合物 （１９） および （２０） を得る。
【化３１】
2004503604.tif 000028
【００８２】
反応式 ２ は、Ｄ−ヒスチジンに基づく式 （Ｉ） の例示的化合物の合成を表す。すなわち、Ｂｏｃ−Ｄ−ヒスチジン（２１） をそのベンジルエステル （２２） に転換し塩化トリチルで処理すると、Ｎπ−トリチル保護エステルを得る。エステル （２３） の加水分解により酸 （２４） を得、これを実施例１に記載のように処理して不飽和エステル （２７） を得る。Ｂｏｃ およびトリチル基を ＴＦＡ の ＣＨ２Ｃｌ２ 液で除去し、アミン（２８） を ７−フェニルヘプタノン酸、ＢＯＰ および ＤＩＰＥＡ で ＤＭＦ 中カップリングする。臭化シンナミルおよび水素化ナトリウムでヒスチジン Ｎ−アルキル化により （３０） を得、これを水素化の後にアルカリ加水分解すると目的化合物 （３２） を得る。
【化３２】
2004503604.tif 000029
【００８３】
反応式 ３ は、Ｌ−アミノ酸から誘導された Ｚ 基の適当な Ｄ−アミノ酸へのとりこみについての一般的な方法を表す。すなわち、Ｂｏｃ−Ｌ−セリン （３３） を水素化ナトリウムの ＤＭＦ 液、ついで臭化シンナミルで処理すると、ビス−アルキル化化合物 （３４） を得る （反応式 ３）。水素化によるアルカリ加水分解により （３６） を Ｂｏｃ−セリンからの全収率 ５６％ で得る。
【化３３】
2004503604.tif 000030
【００８４】
上記の方法を用いて、側鎖ベンジル基を持つ Ｂｏｃ−Ｄ−チロシン （３７） を反応式 ４ のように ３ 工程で転換して （４０） をつくる。脂質性誘導アミノ酸 （３６） での脱保護およびアシル化で （４２） を得、これを目的の阻害剤 （４３） に、水素化、アルキル加水分解、最後に Ｂｏｃ 保護基の除去により転換する （反応式 ４）。
【化３４】
2004503604.tif 000031
【００８５】
反応式 ５ に示すように、３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオン酸 （４５） を ３ 工程、１ポット反応で ３−フェニル−プロパノール （４４） から得る。実施例３で調製されたシントン （４１） とのカップリングによりアミド−エステル （４６） を得る。水素化およびエステル加水分解で （４７） を得る。
【化３５】
2004503604.tif 000032
【００８６】
反応式 ６ は、反応式 １ および ２ の工程（ｈ） で用いる ７−フェニルヘプタン酸の合成を表す。（５−カルボキシヘキシル）−トリフェニルホスホニウム臭化物（４８） を （４９） に、水素化ナトリウムの ＴＨＦ 液を用いて転換し、ベンズアルデヒドとの Ｗｉｔｔｉｇ 反応により Ｅ− および Ｚ−アルケン混合物 （５０） を混合比 １：１ で得る。水素化により目的のシントン （５１） を収率 ８５％ で得る。
反応式６
【化３６】
2004503604.tif 000033
【００８７】
反応式 ７ は、式 （Ｉ） （Ｘ＝ＯＰＯ２ＨＲ’） のホスホン酸塩の合成を表す。
反応式７　ホスホン酸塩類似体ａの合成
【化３７】
2004503604.tif 000034
ａ試薬： （ａ） （１） ＮａＨ， ＤＭＦ （２） ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｂｒ； （ｂ） （１） ＬｉＯＨ， ＴＨＦ， Ｈ２Ｏ （２） ＨＣｌ （３） ２ ｅｑ． 塩化オキサリル， ｃａｔ． ＤＭＦ， ＣＨ２Ｃｌ２； （ｃ） ＬｉＡｌＨ４， ＴＨＦ， ０℃； （ｄ） （１） ＴＦＡ， ０℃ （２） ＤＩＰＥＡ， ＢＯＰ， ＤＭＦ， Ｐｈ（ＣＨ２）６ＣＯ２Ｈ； （ｅ） Ｅｔ３Ｎ， ＴＨＦ； （ｆ） （１） ｔｅｒｔ−ブチルアミン， ５０℃， ５ 日 （２） Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ レジン， ＭｅＯＨ．
【００８８】
反応式８　第２ホスホン酸塩類似体ａの合成
【化３８】
2004503604.tif 000035
ａ試薬： （ａ） １１０℃ ／ Ａｒ； （ｂ） （１）アクリルベンジル （２） ＨＣｌ／ Ｈ２Ｏ （ｃ） （５４）／ＤＣＣ／ＤＭＡＰ／ＴＨＦ （ｄ） ＮａＩＯ４／ジオキサン／Ｈ２Ｏ； （ｅ） ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ； （ｆ） ＴＦＡ； （ｇ） ＤＩＰＥＡ， ＢＯＰ， ＤＭＦ， Ｐｈ（ＣＨ２）６ＣＯ２Ｈ
【００８９】
反応式 ９ は、カルボン酸部分の代わりにテトラゾールをもつ化合物の合成を表す。
【化３９】
2004503604.tif 000036
【００９０】
反応式 １０ は、第２チロシン−誘導化合物の合成を表す。
反応式１０
【化４０】
2004503604.tif 000037
【００９１】
反応式 １１ および １２ は、別のアリールアルカン酸の合成を表す。
反応式 １１ａ
【化４１】
2004503604.tif 000038
【００９２】
【表１】
2004503604.tif 000039
【００９３】
反応式 １２ａ
【化４２】
2004503604.tif 000040
【００９４】
反応式 １３ は、アミノ酸でない源からの合成を表す。
反応式 １３ａ
【化４３】
2004503604.tif 000041
ａ試薬： （ａ） ピペリジン／ＡｃＯＨ／ベンゼン， △； （ｂ） Ｈ２， Ｐｄ−Ｃ； （ｃ） ＮａＯＨ； （ｄ） ＨＯＮＨ２； （ｅ） ＢＯＰ， ＤＩＰＥＡ， ＤＭＦ， ７−フェニルヘプタン酸 （２７ｂ）
【００９５】
反応式 １４ａ
【化４４】
2004503604.tif 000042
ａ試薬： （ａ） ＮａＯＨ； （ｂ） Ｈ２， Ｐｄ−Ｃ （ｃ） Ｍｅ３ＳｉＩ； （ｄ） ＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ， ７−フェニルヘプタン酸または ７−ピリジルヘプタン酸
【００９６】
本発明の化合物は、炎症性の疾患および症状の医療的処置に有用であり得る。本発明化合物で処置し得る炎症性疾患および症状の例として、限定でないが、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、外科的癒着、コーン疾患、皮膚炎、潰瘍、狼瘡、免疫合併症、嚢胞性腺維症、動脈硬化症、腺維症、腸疾患、高血圧、喘息、アレルギー、再灌流障害、心筋梗塞、虚血性疾患、アルツハイマー、月経困難症、糖尿病（Ｉ型）、膵炎、肺症状、マラリア、皮膚炎、成人呼吸促迫症候群 （ＡＲＤＳ）、敗血症、ブドウ膜炎、肺損傷、血管系疾患、滑膜炎、腹膜炎、癌、アレルギー、慢性肺疾患、心筋梗塞、髄膜炎、網膜炎、移植、移植拒絶がある。
【００９７】
本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物の対象を処置するのに用いる。本発明の化合物は、ヒト対象に特に適している。ヒト以外の対象には、霊長類、牧畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ）、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ）、実験動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ）、捕獲野生動物がある。
【００９８】
本発明の化合物は、対象に予防的または治療的な有効量で投与する。本明細書での使用において、処置有効量は、所望の作用を少なくとも部分的に達成すること、または処置されるべき特定の疾患または状態の、開始を遅延すること、進行を阻止すること、開始または進行を全体として停止または逆転することを含む。予防的有効量は、疾患または状態の、開始の遅延または重篤度の軽減に有効な量を含む。
【００９９】
本明細書での使用において、用語 ”予防的有効量” または ”治療的有効量” は、所望の用量法にしたがって投与したときに、所望の医療上の活性を提供し得る化合物の量に関する。投与は、分、時間、日、週、月、年の期間で、あるいはこれらの期間のいずれもの連続で行う。適当な用量は、体重 ｋｇ あたり１回につき約 ０．１ ｎｇ から １ ｇ の範囲にある。用量は、好ましくは体重 ｋｇ あたり１回につき １ μｇ から １ ｇ、例えば、体重 ｋｇ あたり１回につき １ ｍｇ から １ ｇ である。適切には、体重 ｋｇ あたり１回につき １ μｇ から ５００ μｇ 、例えば、体重 ｋｇ あたり１回につき １ μｇ から ２００ ｍｇ、または １μｇ から １００ｍｇ である。別の適当な用量は、体重 ｋｇ あたり１回につき １ｍｇ から ２５０ｍｇ であって、１ｍｇ から １０、２０、５０、１００ｍｇ を含み、または体重 ｋｇ あたり１回につき １０μｇ から １００ｍｇ である。
【０１００】
本発明はまた、動物特に哺乳動物においてホスホリパーゼの活性を阻害する方法に関する。この方法は、該動物特に哺乳動物に、調節または阻害の有効量の式 （Ｉ） の化合物またはその塩、誘導体、プロドラッグを投与することを含む。
【０１０１】
適当な用量および投与量は、担当の医師により決定し得るが、処置する特定の症状、症状の重篤度、および対象の一般的健康状態、年齢、体重に依存する。
【０１０２】
活性成分を単回でまたは一連の回数で投与する。活性成分を単独で投与できるが、対象に組成物として好ましくは医薬組成物として投与するのが好ましい。
これらの組成物の製剤法は当技術分野よく知られている。組成物は適当な担体、稀釈剤、賦形剤を含有し得る。組成物は、すべての通常の溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、被覆剤、抗真菌剤および抗細菌剤、皮膚浸透剤、表面活性剤、等張剤、吸収剤などを含む。本発明の組成物はまた、補充の抗炎症性などの生理的に活性の物質を適当に含み得るものである。
【０１０３】
担体、稀釈剤、賦形剤は、組成物の他の成分に和合性であり、対象を損傷しないとの意味で、薬学的に ”許容される”。この組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所 （バッカルおよび舌下を含む）、経膣、非経口 （皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む） の投与に適した組成物を含む。組成物は、便宜上、単位用量形態で提供でき、薬学分野でよく知られているいずれの方法でも調製できる。このような方法は、１以上の補助的成分を形成する担体に活性成分を組み合す工程を含む。一般的に、組成物は、一定かつ密接に活性成分を液体担体または細かく砕かれた固体担体に、あるいは両者に組み合せて調製し、必要に応じて、製品とする。
【０１０４】
経口投与に適する本発明の組成物は、個別的なユニット、例えば、予め測定した量の活性成分を含有するようなカプセル、包、錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液での溶液または懸濁液；水中油型エマルションまたは油中水エマルションとして提供できる。活性成分は、塊、舐剤、ペーストとしても提供できる。
【０１０５】
錠剤は、選択的に１以上の補助的成分とともに打錠または成型してつくり得る。打錠剤は、適当な機器により粉末や顆粒などの自由流動形態の活性成分を、結合剤 （例えば、不活性稀釈剤）、保存性崩壊剤 （例えば、デンプングルコン酸ナトリウム、橋かけポリビニルピロリドン、橋かけカルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、表面活性剤または分散剤とともに選択的に混合し打錠して調製し得る。成型錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を成型して作り得る。錠剤は、選択的に被覆錠や割線入り錠であり、活性成分を遅くまたは調節的に放出するように製剤し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて所望の放出態様をつくり得る。錠剤を選択的に腸溶錠にすることができ、胃以外の消化管で放出をつくり得る。
【０１０６】
口腔での局所的投与に適した組成物は、芳香化基剤、通常はスクロースやアラビアゴム、トラガントガム中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチン、グリセリン、スクロース、アラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有する香剤（パスチル）；適当な液体担体中に活性成分を含有する口中液を含む。
【０１０７】
局所投与、例えば皮膚用の組成物は、ローション、クリーム、ゲル、軟膏などの形態であり得る。
直腸投与の組成物は、カカオバター、グリセリン、ゼラチン、ポリエチレングリコールなどの適当な基剤との座剤であり得る。
【０１０８】
膣投与に適した組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム、スプレーなどの形態であり、活性成分以外に当技術分野で適当であるとされている担体を含有し得る。
【０１０９】
非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、意図するレシピエントの血液と等張の組成物をつくるような溶質を含有し得る水性または非水性の等張の無菌の注射用溶液、および懸濁化剤および濃厚化剤を含有し得る水性または非水性の無菌の懸濁液を含む。組成物は、単位用量または多回用量の密封容器、例えば、アンプルやバイアルであり得、凍結乾燥状態で保存して注射用水などの無菌液体担体を使用の直前に用いる。即席の注射用溶液または懸濁液を、上述のような無菌の粉末、顆粒、錠剤からつくり得る。
【０１１０】
好ましい単位用量組成物は、活性成分の上記のような１日用量またはユニット、１日サブ用量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
【０１１１】
特に上記したような活性成分に加えて、本発明の組成物は、問題とする組成物の型に関して当技術分野で通常の他の物質を含み得る。例えば、経口投与に適した組成物は、さらに結合剤、甘味剤、濃厚化剤、芳香剤、崩壊剤、被覆剤、保存剤、光沢剤、時間遅延剤を含み得る。適当な甘味剤には、スクロース、グルコース、アスパルテーム、サッカリンがある。適当な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、寒天がある。適当な芳香剤には、ペパミント油、ヒメコウジ油、チェリー、オレンジ、ラスベリー香がある。適当な被覆剤には、アクリル酸および／またはメチルアクリル酸および／またはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラック、グルテンがある。適当な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、ビ亜硝酸ナトリウムがある。適当な滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクがある。適当な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルがある。
【０１１２】
本発明の化合物は、獣医用組成物での使用のためにも提供し得る。その組成物は、当技術分野で既知の適当な手段で調製できる。その例は下記に適用のための組成物を含む：
（ａ） 経口投与、体外適用 （例えば、水性および非水性溶液または懸濁液を含む液剤）、錠剤、塊、粉末、顆粒、食物と混合用のペレット、舌に適用するペレット；
（ｂ） 非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内の投与、無菌の溶液または懸濁液として；
（ｃ） 局所適用、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローションなど。
【０１１３】
当業者は、本発明が具体的に記述されたもの以外に変更および修飾をなし得ることを理解するであろう。本発明はその精神および範囲内にあるすべてのこのような変更および修飾を含む。本発明はまた、本明細書に個々にまたは組合わされて言及または表示された工程、特徴、組成物、化合物のすべて、およびこれらの工程や特徴のいずれまたはすべての組合せを含む。
【０１１４】
本明細書における先行技術についての言及は、オーストラリアにおける共通の一般的知識の部分をこの先行技術が形成することを示唆するいかなるものでもなく、またそのように解してもならない。
本発明を、下記の実施例を引用して記述する。実施例は、本発明のある種の実施態様を表すことを目的とし、上記の一般性を制限するものではない。
【０１１５】
実施例
一般的方法
すべての材料は、特にことわらない限り、試薬級の市販ものから入手した。融点は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ Ｈｏｔ ｓｔａｇｅ 機器で測定し、補正していない。１Ｈ および １３Ｃ ｎ．ｍ．ｒ スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ−５００ または Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００ ｎ．ｍ．ｒ． 分光器により ２９８ｏＫ で測定し、および化学的シフトは、表示のように（ＣＤ３ＯＨ δＨ ３．３１， δＣ ４９．０； ＤＭＳＯ−ｄ６ δＨ ２．５０， δＣ ３９．７； ＣＤ３ＣＮ δＨ １．９４， δＣ １．３９； ＣＤＣｌ３ δＨ ７．２７， δＣ ７７．０ ｐｐｍ） テトラメチルシランまたは溶媒に関する ｐｐｍ で報告する。 分取スケール逆相 ＨＰＬＣ 分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ ＰｒｅｐＰａｋ Ｃ１８ ４０ ｍｍｘ１００ｍｍ カートリッジ （１００Å） または Ｒｈｅｏｄｙｎｅ 調製注入器を備えた Ｗａｔｅｒｓ ６００ システムで、５ ｍＬ ループ量で Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ ９０ Å １０μＭ カラム ２５０ｘ２２ ｍｍ で ２０ ｍＬ／分で、勾配溶離を用いて行った。分析的逆相 ＨＰＬＣ は、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｒａｄｉａｌ−Ｐａｋ Ｃ１８ ８ｍｍｘ１００ｍｍ カートリッジ （１００Å） で、勾配混合物（水／０．１％ ＴＦＡ と水 １０％／アセトニトリル ９０％／ＴＦＡ ０．１％）および ＵＶ 検出を ２８０ ｎｍ で行った。通常の質量スペクトルは、ＬＣ ポンプと Ｒｈｅｏｄｙｎｅ 注入器を備える ＰＥ−ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ−３ または Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｒｉｎｅｒ ＡＰＩ−ＴＯＦ で測定した。反応混合物を採取し、７０ ％ ＭｅＣＮ ／ ３０ ％ Ｈ２Ｏ で稀釈し、質量分光器に ３０−５０ μＬ／分でかけた。大気圧イオン化プロセス （電気噴霧）の結果として、分子イオン ＭＨ＋ のみをサンプル中の各要素について観測した。精製された産物の高度分解質量スペクトルを ２０，０００ 以上の分解能をもつ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ２０００ で測定した。
【０１１６】
略号
下記の略号を本明細書で使用する。
2004503604.tif 000043
【０１１７】
実施例 １ （参照、反応式 １）
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル（２）
Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン （２５ ｇ、８２．２４ ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ （１４．７６ ｇ、１０．２５ ｍｌ、８６．３５ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３ （２８．３７ ｇ、０．２０６ ｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（３５０ ｍＬ） を一夜室温で攪拌した。溶媒を除去し、残基を水および ＣＨ２Ｃｌ２ 中に入れた。有機層を水およびかん水で順次洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を除去して、粗製の産物を得た。ＥｔＯＡｃ からの再結晶で表記の化合物を白色固体として得た （２４．０５ ｇ、７４％）。ｍｐ １４１．４−１４２ ｏＣ。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ）， ７．０８−７．３５ （９Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．０９ （２Ｈ， ｄ）， ３．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３７ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．４，１５５．５， １３６．３， １３５．４， １２８．６， １２８．５， １２７．７， １２３．１， １２２．１， １１９．６， １１８．８， １１１．４， １０９．８， ８０．１， ６７．２， ５４．５， ２８．４， ２８．１． ＩＳＭＳ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１１９】
（Ｒ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル （３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 ベンジルエステル （２ ｇ、５ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（１０ ｍＬ） を １０ 分間でスラリー状 ＮａＨ （２４０ ｍｇ ６０ ％ 鉱酸分散液、６ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 液（１０ ｍＬ） に ０ ｏＣ で加えた。得た溶液をこの温度で ３０ 分間攪拌した。この溶液に ＢｎＢｒ （１．１２８ ｇ、０．７８５ ｍＬ、６．５ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（５ ｍＬ） を徐々に ０ ｏＣ で加え、ついで混合物を室温に １．５ 時間で温めた。一夜攪拌後、反応液を急冷し、溶媒を除去した。残渣を ＥｔＯＡｃ 中に入れ、水およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。ろ過および溶媒の除去を行い、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、５０ ％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．８５） にかけて、そのエステルを得た（２．２７６ ｇ、９２％）。
【０１２０】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．０， １５５．２， １３７．４， １３６．５， １３５．４， １２８．７， １２８．５， １２８．３， １２７．５， １２７．４，１２６．９， １２６．９， １２６．６， １２１．９， １１９．４， １１９．１， １０９．７， １０９．２， ７９．７， ６６．９， ５４．５， ４９．８， ２８．３， ２７．９． ＩＳＭＳ： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸ベンジルエステル （４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 ベンジルエステル （５ ｇ、１２．６９ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（２５ ｍＬ） を １０ 分間でスライー状の ＮａＨ （５６０ ｍｇ ６０ ％ 鉱酸分散液、１３．９６ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 液（２５ ｍＬ） に ０ ｏＣ で加えた。得た溶液をこの温度で ３０ 分間攪拌した。この溶液に臭化シンナミル （２．５ ｇ， １．８７７ ｍＬ、１２．６９ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（１２．５ ｍＬ） を徐々に ０ ｏＣ で加え、ついで混合物を室温に １．５ 時間で温めた。一夜攪拌後、反応液を急冷し、溶媒を除去した。残基を ＥｔＯＡｃ 中に入れ、水およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。ろ過および溶媒の除去を行い、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、５０ ％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．８１） にかけて、そのエステル を得た（６．４７ ｇ、定量的）。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ）， ７．４１−７．０７ （１３Ｈ， ｍ）， ６．６９ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８１ Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， １５．８７ Ｈｚ）， ５．１０ （３Ｈ， ｍ）， ５．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ）， ４．８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ３．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， １．４ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７１．９， １５５．０， １３６．１， １３５．９， １３５．２，１３１．９，１２８．６， １２８．３， １２８．２， １２８．１， １２７．３， １２７．６， １２６．７， １２６．３， １２４．６， １２１．６， １１９．１， １１８．９， １０９．４， １０８．８， ７９．６， ６６．８， ５４．３， ４７．９， ２８．１， ２７．７
【０１２３】
（Ｒ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 （５）
３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル （２．１ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（１０ ｍＬ） に、ＫＯＨ （０．７４０ ｇ、１２．９ ｍｍｏｌ） 水（５ ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ （５ ｍＬ） を溶液が均質になるまで加えた。溶液を完了まで攪拌した （約 ２ 時間）。揮発性溶媒を除去し、残渣を ＣＨ２Ｃｌ２ および水に入れた。水層を稀 ＨＣｌ 水で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ を水およびかん水で洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を除去して、さらに精製することなしに必要な物質を得た （１．５５５ ｇ， ９１ ％）。ＥＳＭＳ ３９５ （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ １６３．８−１６５．４ ｏＣ （ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ）， ７．３９− ６．９９ （１０Ｈ， ｍ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ）， ４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ５．３６ （２Ｈ， ｓ）， ３．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６７， １４．５６ Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１８， １４．５６ Ｈｚ）， １．３２ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７４．０， １５５．２， １３７．６， １３６．４， １２８．７， １２７．５， １２７．２， １２６．７， １２６．６， １２１．７， １１９．３， １１９．２， １０９．７， １０９．６， ７９．４， ５４．１， ４９．９， ２８．３， ２７．７． ＩＳＭＳ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸 （６）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸ベンジルエステル（６．４８３ ｇ、１２．７１ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（２５ ｍＬ） に ＫＯＨ （２．４ ｇ、４２．８６ ｍｍｏｌ） 水 （１０ ｍＬ） を加えた。ＴＨＦ （３０ ｍＬ） を溶液が均質になるまで加えた。溶液を完了まで攪拌した （一夜）。揮発性溶媒を除去し、残基を ＣＨ２Ｃｌ２ および水に入れた。水層を稀 ＨＣｌ 水で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ を水およびかん水で洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を除去して、さらに精製することなしに必要な物質を得た （５．２７ ｇ、定量的）。ＥＳＭＳ ４２１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６−６．８８ （１１Ｈ， ｍ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ， １５．８５ Ｈｚ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， １５．８５ Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （１Ｈ， ｍ）， １．２９ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．８， １５５．３， １３６．１， １３５．９， １３１．４， １２８．６， １２７．９， １２７．７， １２６．８， １２６．３， １２５．８， １２１．１， １１８．６， １１０．３， １０９．９， ７７．９， ５４．６， ４７．４， ２８．１， ２６． ８． ＩＳＭＳ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】
（Ｒ）−［２−（１−ベンジル−Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （７）
３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 （３．０５９ ｇ、７．７６３ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （３．６０ ｇ、８．１５２ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （３ ｇ、４．０５ ｍＬ、２３．２９ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（５０ ｍＬ）を室温で ５ 分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （０．８ ｇ、８．１５ ｍｍｏｌ） を加え、溶液を ２ 時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を ＣＨ２Ｃｌ２ 中に入れた。ＣＨ２Ｃｌ２ を稀釈 ＨＣｌ 液、水、かん水で洗った。溶液を ＭｇＳＯ４ で乾燥した。ろ過および溶媒除去で粗製物を得て、ＥｔＯＡｃ から再結晶した（３．２２３ ｇ、９５％）。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２６ Ｈｚ）， ７．３０−７．０８ （８Ｈ， ｍ）， ５．２７ （３Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｓ）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ）， ５．０ （１Ｈ， ｍ）， ３．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８５， １４．５８ Ｈｚ）， ３．１０ （５Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．６， １５５．３， １３７．６， １３６．５， １２８．７， １２８．４， １２７．５， １２６．８， １２６．７， １２１．８， １１９．２， １１８．９， １１０．０， １０９．６， ７９．４， ６１．４， ５１．０， ４９．９， ２８．３， ２８．２． ＩＳＭＳ： ４３８ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】
（Ｒ）−｛１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（３−フェニル−アリール）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸 （２ ｇ、４．７６ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （２．２１ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （１．８５５ ｇ、２．５ ｍＬ、１４．３８ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（５０ ｍＬ） 室温で ５ 分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （４８８ ｍｇ、５ ｍｍｏｌ） を加え、溶液を ２ 時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を ＣＨ２Ｃｌ２ 中に入れた。ＣＨ２Ｃｌ２ を稀釈 ＨＣｌ 液、水、かん水で洗った。溶液を ＭｇＳＯ４ で乾燥した。ろ過および溶媒除去で粗製物を得て、ＥｔＯＡｃ から再結晶した（１．３４ ｇ、６１％）。ｍｐ １３１−１３２．７ ｏＣ。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ）， ７．２６−７．０７ （８Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９３ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １５．８１ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ４．９９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １４．４ Ｈｚ）， ３．０９ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３６ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．５， １５５．２， １３６．０， １３１．８， １２８．３， １２７．６， １２６．２， １２６．２， １２１．５， １１８．９， １１８．７， １１７．６， １０９．７， １０９．６， １０９．４， ７９．２， ６１．２， ５０．９， ４７．９， ３１．９， ２８．１． ＩＳＭＳ： ４６４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （９）
ＬｉＡｌＨ４ （１４３ ｍｇ、３．７６ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 懸濁液（５ ｍＬ） を、１０ 分間で ［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２ ｇ， ４．３２ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（３５ ｍＬ） に ２０ ｏＣ で加えた。還元が １５ 分間 （シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．７６） 完了した。飽和の酒石酸ナトリウム・カリウム （１０ ｍＬ） を加え、溶媒を除去した。水を加え、残渣を Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ をかん水で洗い、乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、表記の化合物を得た （１．２０４ ｇ、９３％）。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２００．３， １５５．５， １３７．３， １３６．６， １２８．７， １２８．１， １２７．６， １２７．０， １２６．７， １２２．１， １１９．５， １１９．０， １０９．８， １０９．１， ７９．９， ６０．２， ４９．９， ２８．３， ２５．２
【０１３３】
（Ｒ）−｛１−ホルミル−２−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）
ＬｉＡｌＨ４ （１８１ ｍｇ、４．７５ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 懸濁液（１０ ｍＬ） を、１０ 分間で ｛１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル （２ ｇ、４．３２ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（４５ ｍＬ） に ２０ ｏＣ で加えた。還元が １５ 分間 （シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．７６） 完了した。飽和の酒石酸ナトリウム・カリウム （１０ ｍＬ） を加え、溶媒を除去した。水を加え、残渣を Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ をかん水で洗い、乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、表記の化合物を得た。
【０１３４】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２００．１， １５５．３， １３２．２， １２８．３， １２７．７， １２６．２， １２４．４， １２１．８， １１９．２， １１８．８， １０９．５， １０８．７， ７９．７， ６０．０， ４７．９， ２８．０， ２４．９．
【０１３５】
（Ｒ）−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１１）
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩 （１．０６ ｇ、３．１８５ ｍｍｏｌ） と ［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．２０４ ｇ、３．１８５ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（１６ ｍＬ） を一夜アルゴン下で攪拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ を加え、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．７７ ５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル） にかけて、表記の化合物を得た （１．０３４ ｇ、７５％）。
【０１３６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ）， ７．２７−６．９８ （１０Ｈ， ｍ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ５．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６６．６， １５５．１， １４８．７， １３７．４， １３６．６， １２８．７， １２８．２， １２７．５， １２６．９， １２６．７， １２５．６， １２１．９， １２０．４， １１９．４， １１９．０， １０９．７， ７９．７， ５１．８， ５１．６， ４９．９， ３０．５， ２８．３． ＩＳＭＳ： ４３５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （１２）
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩 （１．１６ ｇ、３．４６５ ｍｍｏｌ） と ｛１−ホルミル−２−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．４ ｇ、３．４６５ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（１９ ｍＬ） を一夜アルゴン下で攪拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ を加え、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、） にかけて、表記の化合物を得た （１．２３８ ｇ、７８％）。ｍｐ １１９．３ − １２０．６ ｏＣ。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７１ Ｈｚ）， ７．３６−７．０１ （９Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５８， １５．９３ Ｈｚ）， ５．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９３ Ｈｚ）， ４．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ４．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６６．６， １５５．１， １４８．７， １３６．４， １３６．１， １３２．３， １２８．５， １２８．２， １２７．８， １２６．４， １２４．７， １２１．８， １２０．４， １１９．３， １１９．０， １０９．６， １０９．５， ７９．７， ５１．７， ５１．５， ４８．２， ３０．４， ２８．２． ＩＳＭＳ： ４６１ （Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
（Ｒ）−４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１３）
５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （５００ ｍｇ、１．１５２ ｍｍｏｌ）を ＴＦＡ （２．５ ｍＬ） の ＣＨ２Ｃｌ２ 液（２５ ｍＬ） で処理した。反応は １ 時間で完了した。溶媒および ＴＦＡ を除去した。Ｅｔ２Ｏ で処理して、トリフルオロ酢酸塩 （４６９ ｍｇ、９１％）を得た。遊離アミンを粘性のガムとして単離し、特性を解明した。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．２０−７．０２ （９Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｓ）， ５．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４３， １５．７１ Ｈｚ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７１， １４．２７ Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２２， １４．２７ Ｈｚ）， １．５２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６６．９， １５２．２， １３７．４， １３６．７， １２８．７， １２８．０， １２７．５， １２６．９， １２６．７， １２１．９， １１９．５，１１９．２， １１８．９， １１０．８， １０９．７， ５２．９， ５１．４， ４９．８， ３３．１． ＩＳＭＳ： ３３５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４１】
（Ｒ）−４−アミノ−５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１４）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （５００ ｍｇ、１．０８７ ｍｍｏｌ）を ＴＦＡ （２．５ ｍＬ） の ＣＨ２Ｃｌ２ 液（２５ ｍＬ） で処理した。反応は １ 時間で完了した。溶媒および ＴＦＡ を除去した。Ｅｔ２Ｏ で処理して、トリフルオロ酢酸塩 （２５７ ｍｇ、５０％）を得た。遊離アミンを粘性のガムとして単離し、特性を解明した。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （１Ｈ， ｄ， ７．６８ Ｈｚ）， ７．３８−７．０２ （１０Ｈ， ｍ）， ５．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４７， １５．７２ Ｈｚ）， ４．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４７ Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １４．１９ Ｈｚ）， ２．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２８， １４．１９ Ｈｚ）， １．６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６６．８． １５２．１， １３６．３， １３５．９， １３２．１， １２８．３，１２７．９， １２７．６， １２６．２，１２４．６， １２１．６， １１９．３， １１８．９， １１８．９， １１０．５， １０９．５， ５２．７， ５１．３， ４７．９， ３２．９． ＩＳＭＳ： ３６１ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
（Ｒ）−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１５）
７−フェニルヘプタノン酸 （９２ ｍｇ、０．４４７ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （２１７ ｍｇ， ０．４９１ ｍｍｏｌ）、 ＤＩＰＥＡ （６９ ｍｇ、９３μＬ、０．５３５ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（２．５ ｍＬ） を １０ 分間攪拌した。これに ４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩 （２００ ｍｇ， ０．４４６ ｍｍｏｌ） と ＤＩＰＥＡ （１７３ ｍｇ、２３３μＬ、１．３４ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（２．５ ｍＬ） を加えた。混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー （５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．６６） にかけて、表記の化合物を得た（１９７ ｍｇ、８５％）。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２６ Ｈｚ）， ６．９４−７．２８ （１５Ｈ， ｍ）， ５．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８１ Ｈｚ）， ５．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｓ）， ５．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４２， １４．４９ Ｈｚ）， ３．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８５， １４．４９ Ｈｚ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６４ Ｈｚ）， ２．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ）， １．９−１．２ （８Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．５， １６６．５， １４８．１， １４２．６， １３７．３， １３６．６， １２８．７， １２８．４， １２８．３， １２８．２， １２７．６， １２６．９， １２６．７， １２５．６， １２２．１， １２０．８， １１９．６， １１８．８， １０９．９， １０９．４． ５１．６， ４９．９， ５０．２， ３６．７， ３５．８， ３１．２， ２９．９， ２９．０， ２８．９， ２５．４．　ＩＳＭＳ： ５２３ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
（Ｒ）−５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （１６）
７−フェニルヘプタン酸 （８７ ｍｇ、０．４２２ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （２０５ ｍｇ、０．４６４ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （６５．３８ ｍｇ、８８μＬ、０．５０６ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（２．５ ｍＬ） を １０ 分間攪拌した。これに ４−アミノ−５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタ−２−エン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩 （２００ ｍｇ， ０．４２２ ｍｍｏｌ） と ＤＩＰＥＡ （１６３ ｍｇ、２２０μＬ、１．２７ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（２．５ ｍＬ） を加えた。混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー （５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ０．６６） にかけて、表記の化合物を得た （１３３ ｍｇ、５５％）。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６− ７．０９ （１２Ｈ， ｍ）， ７．０２−６．９５ （２Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．７８ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．６３， １５．７８ Ｈｚ）， ５．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６９ Ｈｚ）， ５．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ）， ５．０１−５．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３５， １４．６９ Ｈｚ）， ３．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１７， １４．６９ Ｈｚ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ）， ２．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６４ Ｈｚ）， １．５９−１．４６ （４Ｈ， ｍ）， １．２５−１．２３ （４Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．５， １６６．６， １４８．１， １４２．７， １３６．４， １３６．１， １３２．５， １２８．６， １２８．４， １２８．２， １２７．９， １２６．５， １２５．６， １２４．６， １２０．８， １２２．０， １１９．５， １１８．８， １０９．８， １０９．２， ５１．６， ５０．２， ４８．３， ３６．７， ３５．８， ３１．２， ２９．９， ２９．０， ２８．９， ２５．４． ＩＳＭＳ： ５４９ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
（Ｓ）−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（１７）
５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （６７ ｍｇ、０．１２８ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（４０ ｍＬ） を １５ ｐｓｉ で １５ 分間、１０％ Ｐｄ／Ｃ を用い還元した。溶液をろ過し、溶媒を除去して、表記の化合物を得た （５６ ｍｇ、８３％）。ｍｐ １０７．１−１０９．２ ｏＣ。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２１−１．３４ （４Ｈ， ｍ）， １．４７−１．７７ （５Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ）， ２．２６−２．４４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ）， ２．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５３， １４．６３ Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １４．６３ Ｈｚ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２−４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ５．２６ （２Ｈ， ｓ）， ５．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４２）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．１８ （７Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２８ （６Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ７．２６ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．３， １７２．８， １４２．７， １３７．５， １３６．６， １２８．７， １２８．６， １２８．４， １２８．２， １２７．６， １２６．８， １２６．８， １２５．６， １２１．９， １１９．３， １１９．２， １１０．８， １０９．７， ５１．７， ４９．９， ４９．５， ３６．９， ３５．８， ３１．２， ３１．０， ３０．６， ２９．１， ２９．１， ２８．９， ２５．５． ＩＳＭＳ： ５２５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
（Ｓ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル （１８）
５−［１−（３−フェニル−アリール）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （１１８ ｍｇ、０．２１５ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（６０ ｍＬ） を １５ ｐｓｉ で １５ 分間、１０％ Ｐｄ／Ｃ を用い還元した。溶液をろ過し、溶媒を除去して、表記の化合物を得た （１１１ ｍｇ、９３％）。ＥＳＭＳ ５５３ （Ｍ＋Ｈ＋）。ｍｐ ７９．４−８１ ｏＣ。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ）． ７．３１−７．０７ （１３Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ５．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３７ Ｈｚ）， ４．３２−４．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３７， １４．４３ Ｈｚ）， ２．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５４， １４．４３ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６２ Ｈｚ）， ２．５７ （２ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７３ Ｈｚ）， ２．４１−２．１０ （４Ｈ， ｍ）， ２．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６２ Ｈｚ）， １．９７−１．２６ （１０Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．３， １７２．９， １４２．７， １４０．９， １３６．２， １３２．１， １２８．５， １２８．４， １２８．３， １２８．２， １２６．４， １２６．１， １２５．６， １２１．６， １１９．１， １１９．０， １１０．２， １０９．４， ５１．６， ４９．５， ４５．５， ３６．９， ３５．８， ３２．９， ３１．５， ３１．２， ３１．０， ３０．６， ２９．１， ２８．９， ２５．６． ＩＳＭＳ： ５５３ （Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
（Ｓ）−５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸 （１９）
５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （４８ ｍｇ、０．０９２ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（０．５ ｍＬ） に ＫＯＨ（１００ ｍｇ、１．７９ ｍｍｏｌ） 水 （０．５ ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ （１ ｍＬ） を加えて、溶液を均質化し、反応を ４０ 分間で完了した。溶媒を除去し、水を加えた。Ｅｔ２Ｏ で洗い、水層を ＨＣｌ 水で酸性とし、得た沈澱をろ過した。乾燥して固体を ＴＨＦ／ Ｅｔ２Ｏ から再結晶して、表記の化合物を得た （３０ ｍｇ、６４ ％）。ｍｐ １３０．４−１３１．９ ｏＣ。
【０１５２】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７４．３， １７１．８， １４２．３， １３８．４， １３５．９， １２８．４， １２８．２， １２８．２， １２７．２， １２７．１， １２６．８， １２５．５， １２１．１， １１８．９， １１８．５， １１１．３， １０９．９， ４８．９， ４８．６， ３５．５， ３５．１， ３０．９， ３０．７， ３０．５， ２９．１， ２８．５， ２８．４， ２５．２。ＩＳＭＳ： ５１１ （Ｍ＋Ｈ）
【０１５３】
（Ｓ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタン酸 （２０）
４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル （９５ ｍｇ、０．１７２ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（０．５ ｍＬ） に ＫＯＨ （１００ ｍｇ、１．７９ ｍｍｏｌ） 水 （０．５ ｍＬ）を加えた。 ＴＨＦ （１ ｍＬ） を加えて、溶液を均質化し、反応を ４０ 分間で完了した。溶媒を除去し、水を加えた。Ｅｔ２Ｏ で洗い、水層を ＨＣｌ 水で酸性とし、得た沈澱をろ過した。乾燥して固体を ＴＨＦ／ Ｅｔ２Ｏ から再結晶して、表記の化合物を得た （７０ ｍｇ、７６ ％）。ｍｐ １００−１０１．５℃。
【０１５４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．０８ （１２Ｈ， ｍ）， ７．０３−６．９８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５９ Ｈｚ）， ４．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６５， １４．３９ Ｈｚ）， ２．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４５， １４．３９ Ｈｚ）， ２．５５−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．００ （４Ｈ， ｍ）， １．８６−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．４４ （５Ｈ， ｍ）， １．２１ （４Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７４．４， １７１．９， １４２．３， １４１．３， １３５．９， １２８．３， １２８．２， １２８．０， １２６．５， １２５．８， １２５．５， １２０．９， １１８．９， １１８．３， １１７．９， １１０．９， １０９．５， ３５．６， ３５．１， ３２．４， ３１．５， ３０．９， ３０．７， ３０．５， ２９．２， ２８．５， ２８． ５， ２５．３。ＩＳＭＳ： ５３９ （Ｍ＋Ｈ）
【０１５５】
実施例 ２ （参照、反応式 ２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸 ベンジルエステル （２２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸 （２５ ｇ、９７．９２ ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル （１７．５９ ｇ、１２．２ ｍＬ、０．１０３ ｍｍｏｌ） と炭酸カリウム （１６．９ｇ、０．１２２ ｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（２５０ ｍＬ） を一夜アルゴン下で攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水および ＣＨ２Ｃｌ２ に入れた。有機層を水およびかん水で洗い、乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、７５％ ＥＡ／ＰＥ）にかけて、３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル （６．７９ ｇ、１６％） Ｒｆ ０．６ を得て、１０％ ＭｅＯＨ／ＥＡ で表記の化合物を得た （１５．８３２ ｇ、４７％） Ｒｆ ０．１。ＥＳＭＳ ３４６ （Ｍ＋Ｈ＋）。ｍｐ １００．５−１０１．７ ｏＣ。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ５．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， ５．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， ５．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２８．２２， ２９．４８， ５３．６７， ６６．８８， ７９．８８， １１６．２３， １２６．６３， １２８．２６， １２８．４５， １３３．６１， １３５．１９， １３５．３９， １５５．５９， １７１．９７
【０１５７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル （２３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル （６．０６２ ｇ、１７．５７ ｍｍｏｌ） とトリエチルアミン （３．５７ ｇ、４．９０ ｍＬ、３５．１４ ｍｍｏｌ） の ＣＨＣｌ３ 溶液（５０ ｍＬ） を ０ｏＣ にアルゴン下で冷やした。塩化トリチル （４．９ ｇ、１７．５７ ｍｍｏｌ） の ＣＨＣｌ３ 液を加えると、２０ 分間後に溶液が乳白色となった。溶液を ０ｏＣ で一夜攪拌し、室温に温め、水およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、粗製物をクロマトグラフィー （シリカゲル、２５％ ＥＡ／ＰＥ、Ｒｆ ０．７８ ７５％ ＥＡ／ＰＥ） にかけて、表記の化合物を粘性ガムとして得た （７．５８ ｇ、７４％）。ＥＳＭＳ ５８８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６５， １４．５３ Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０５， １４．５３ Ｈｚ）， ４．５８ （１Ｈ， ｍ）， ５．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５５ Ｈｚ）， ６．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （６Ｈ， ｍ）， ７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１０Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２８．１１， ２９．８７， ５３．６１， ６６．３７， ７４．９５， ７９．１２， １１９．３０， １２７．７８， １２８．１６， １２９．４８， １３５．２９， １３６．２３， １３８．４８， １４２．０１， １５５．３４， １７１．４４
【０１５９】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸 （２４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル （６ ｇ、１０．２２ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ 溶液（２０ ｍＬ） に水酸化カリウム （１．１４ ｇ、２０．４４ ｍｍｏｌ） 水 （１０ ｍＬ） を加えた。ＴＨＦ （２５ ｍＬ） を加えて、溶液を均質にし、溶液を １ 時間攪拌し、溶媒を除去した。水を加えて、Ｅｔ２Ｏ で抽出した。水層を稀 ＨＣｌ 水で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ を水およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、表記の化合物を得た （４．７９２ ｇ、９４％）。ＥＳＭＳ ４９８ （Ｍ＋Ｈ＋）。ｍｐ １０１．５−１０３．６ｏＣ。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３５ （９Ｈ， ｓ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３７， １４．９）， ３．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １４．９）， ４．４６−４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ５．６６， （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９１）， ６．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．０７−７．１０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３０ （８Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２８．２６， ２９．００， ５３．０７， ７６．１４， ７８．９８， １２０．８８， １２８．２１， １２８．３２， １２９．６３， １３３．６８， １３７．２２， １４１．５２， １５４．９０， １７３．６０
【０１６１】
［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル （２５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸 （４．５６ ｇ、９．１８ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （３．５５ｇ、４．７９ ｍＬ、２７．５３ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （４．２６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （９４０ ｍｇ、９．６３ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（１００ ｍＬ） を一夜攪拌した。ＤＭＦ を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２ を加えた。溶液を稀 ＨＣｌ 水（１Ｍ、４Ｘ）、水、かん水で洗い、乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。産物をクロマトグラフィー （シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ、Ｒｆ ０．３８ ＥＡ） にかけて、表記の化合物を得た （４．４７５ ｇ、９０．４ ％）。ＥＳＭＳ ５４１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１３， １４．４５）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６３， １４．４５）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．８７ （１Ｈ， ｍ）， ５．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （６Ｈ， ｍ）， ７．３２ （９Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ２８．１９， ３０．３４， ３１．０２， ５０．５５， ６１．４９， ７５．６２， ７９．３４， １１９．７４， １２７．９８， １２９．５９， １３５．１９， １３７．９５， １４１．７７， １５５．１９， １７１．７７
【０１６３】
［１−ホルミル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２６）
水素化アルミニウムリチウム （２６３ ｍｇ、６．９２ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 懸濁液（２０ ｍＬ） を徐々に ［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３．４ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（７５ ｍＬ） に −２０ｏＣ で加えた。反応が １５ 分間で完了した （シリカゲル、ＥＡ、Ｒｆ ０．４８）。飽和の酒石酸ナトリウム・カリウム液 （１０ ｍＬ） を加え、溶媒を除去した。水を加え、残渣を Ｅｔ２Ｏ で抽出した。Ｅｔ２Ｏ をかん水で洗い、乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、表記の化合物を得た （２．５５２ ｇ、８４％）。ＥＳＭＳ ４８２ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （） １３Ｃ ＮＭＲ （）
【０１６４】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （２７）
エチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩 （１．５２ ｇ、４．３７ ｍｍｏｌ） と ［１−ホルミル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２．１ ｇ、４．３８ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（３５ ｍＬ） を一夜アルゴン下で攪拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ を加え、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、２５％ ＥＡ／ＰＥ、Ｒｆ ０．６５ ５０％ ＥＡ／ＰＥ） にかけて、表記の化合物を得た （１．６ ｇ， ６７％）。ＥＳＭＳ ５５２ （Ｍ＋Ｈ＋） Ｍｐｔ。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５）， １．３４ （９Ｈ， ｓ）， ３．０１−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０５）， ４．４７−４．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １５．９）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３）， ６．８６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １５．９）， ７．０７−７．１１ （５Ｈ ，ｍ）， ７．２１−７．３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４４ （８Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．１４， １５５．８７， １３９．８６， １３５．２０， １３２．２１， １２９．４９， １２９．７０， １２９．０１， １２８．１８， １２２．３３， １２１．１９， ７９．７４， ７８．７８， ６０．７６， ５２．０９， ３０．１２， ２８．３５， １４．３２
【０１６６】
４−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （２８）
代表的方法は下記のとおり。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （１００ ｍｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ） を ＴＦＡ （５ ｍＬ） ともに一夜アルゴン下で攪拌した。ＴＦＡ を除去し、残渣を Ｅｔ２Ｏ で処理した。残る固体を分取逆相 ＨＰＬＣ （３０％ Ｂ 〜 １００％ Ｂ、２０ 分間） にかけて、凍結乾燥後にガムを得た （２０ ｍｇ、５３％）。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．１９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０２）， ３．１９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０２）， ４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８７）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１４， １５．８７）， ７．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．０１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １６４．７６， １４１．８３， １３４．６４， １２７．３９， １２５．０８， １１８．０９， ６０．５８， ５０．０３， ２７．５７， １４．０６
【０１６８】
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （２９）
７−フェニルヘプタン酸 （２．４９ ｇ、１２．０８ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ を ＤＩＰＥＡ （２．６５ ｍＬ、１５．１ ｍｍｏｌ） および ＢＯＰ （５．６ ｇ、１２．６８ ｍｍｏｌ） で処理した。５ 分後に ４−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （１．２６ ｇ、６．０４ ｍｍｏｌ） と ＤＩＰＥＡ （３．１５ ｍＬ、１８．１２ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液を徐々に加え、反応液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を ＥＡ 中に入れ、水、ＮａＨＣＯ３、かん水で順次洗った。溶液を乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィー （シリカ、ＥＡ／ＰＥ から ＥＡ／ＭｅＯＨ） にかけ、褐色のガムを得た （１．３６ ｇ、８８％）。これを逆相 ＨＰＬＣ （３０％ Ｂ 〜 １００％ Ｂ、３０ 分間） にかけ、表記の化合物を白色末として得た （４６８ ｍｇ、３０％）。
【０１６９】
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−アセトン） δ １．２３， １．２３−１．３７， １．４７−１．６１， ２．１３， ２．１７， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４７， １５．０２）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３２， １５．０２）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１４）， ５．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．７１， １５．６６）， ６．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， １５．６６）， ７．１４−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６７）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２９）。１３Ｃ ＮＭＲ （ｄ６−アセトン） δ １７３．０１， １６６．３９， １４８．２３， １４３．５９， １３４．３０， １３１．７５， １２９．２２， １２９．０６， １２６．４０， １２２．０８， １１７．９４， ６０．８３， ５０．５９， ４５．１２， ３６．４６， ３２．２３， ２９．７７， ２９．７１， ２６．２９， １４．５８
【０１７０】
５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （３０）
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （１００ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（１ ｍＬ） を ＮａＨ （１０ ｍｇ、６０％、０．２５ ｍｍｏｌ）で室温で処理した。５ 分後に臭化シンナミル （５０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ） を加え、溶液を一夜攪拌した。分析 ＨＰＬＣ で、産物はτ（必要な）とπ（不必要な）異性体の ６０：４０ 混合物であった。溶液を水およびアセトニトリルに加え、逆相 ＨＰＬＣ （３０％ Ｂ 〜 １００％ Ｂ、２５ 分間） にかけた。産物、両異性体の混合物を油状で得た （８８ ｍｇ、６８％）。ＥＳＭＳ ５１４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
１３Ｃ ＮＭＲ δ １７４．７２， １７４．６７， １７４．２２， １７１．６９， １７０．５２， １６６．２０， １４５．８５， １４２．９３， １３８．３１， １３８．１６， １３７．８１， １３７．４５， １３４．８９， １３４．８１， １３３．３７， １３２．８６， １３１．４９， １３１．３９， １２９．２６， １２８．９８， １２８．５２， １２８．３４， １２７．０４， １２５．６８， １２２．２３， １１９．６８， １１９．６１， １１９．５４， １１８．９３， １１４．５５， ６３．０８， ６１．９０， ６０．９１， ６０．７９， ５７．５９， ５４．７７， ５２．５９， ５２．５３， ５１．４９， ５０．２１， ３７．０４， ３６．１４， ３５．９９， ３３．４４， ３１．４４， ２９．６１， ２９．１８， ２９．１３， ２９．０３， ２８．９７， ２５．６７， ２５．６２， ２５．４６， １４．２７， １４．０５
【０１７２】
４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタン酸エチルエステル （３１）
５−［１−（３−フェニル−アリール）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （１１０ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ） と Ｐｄ／Ｃ （５０ ｍｇ） のエタノール溶液 （１００ ｍＬ） の水素化 （４２ ｐｓｉ） を ２ 時間行った。溶液をろ過し、溶媒を除去した。残渣、ＥＳＭＳ ５１８ （Ｍ＋Ｈ＋） を加水分解に直接供した。特性解析を行わず。
【０１７３】
４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタン酸 （３２）
粗製のエチルエステル ８０ ｍｇ （ＫＯＨ ／ ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水） を加水分解して、粗製の酸 ４０ ｍｇ を ５０ ％ 得た。産物の単離を ＲＰ−ＨＰＬＣ で行い、無色のガラス状物として産物 ２５ ｍｇ を ３２ ％ 得た。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．１１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．１６ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．７， １７３．７， １４３．６， １４１．５， １３４．７， １３３．８， １２９．３， １２９．３， １２９．２， １２９．０， １２７．０， １２６．４， １１９．９， ４９．６， ４９．５， ３６．６， ３６．５， ３２．９ ，３２．５， ３２．２， ３１．２， ３１．１， ３０．８， ３０．３， ２９．８， ２９．４， ２６．３． ＩＳＭＳ ４９０ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例 ３ （参照、反応式 ３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フェニル−アリルオキシ）−プロピオン酸 ３−フェニル−アリルエステル （３４）
攪拌中の Ｂｏｃ−Ｌ−セリン （５．０ ｇ， ２４ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（２０ ｍＬ） に水酸化ナトリウム （６０％ 油、１．９５ ｇ、４８ ｍｍｏｌ） を氷冷しながら徐々に ２０ 分間で加えた。第１等量物がモノ−ナトリウム塩をつくり、第２等量物が無色の沈澱物をつくった。氷浴を取り除き、攪拌を ３０ 分間続けた。溶液を再び氷で冷やし、臭化シンナミル （７．２ ｍｌ、９．６０ ｇ、４８ ｍｍｏｌ） を １０ 分間滴下した。混合物を室温で ２ 時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水 （２００ ｍＬ） とエーテル （２００ ｍＬ） に分配し、有機抽出物を水 （２ｘ２００ ｍＬ）で洗い、乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧で蒸発せしめて、淡灰黄色の油状物を得た。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６０−７．１０， （１０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．３７ Ｈｚ， ＝ＣＨ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９２ Ｈｚ， ＝ＣＨ）， ６．２６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３７， ６．３３ Ｈｚ， ＝ＣＨ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９２， ６．１３， ５．９１ Ｈｚ， ＝ＣＨ）， ５．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４３ Ｈｚ， ＮＨ）， ４．８２ （２Ｈ， ｍ， ＣＯ２ＣＨ２）， ４．４９ （１Ｈ， ｍ， Ｈα）， ４．１４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．９５ （１Ｈ， ｂｒｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｈβ）， ３．７２ （１Ｈ， ｂｒｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｈβ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ， Ｂｏｃ）． ＩＳＭＳ： ４３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フェニル−アリルオキシ）−プロピオン酸 （３５）
上記の粗製エステル （〜２４ ｍｍｏｌ） のメタノール溶液 （１００ ｍＬ） に攪拌しながら水酸化ナトリウム （０．９５ ｇ、２４ ｍｏｌ） の水溶液 （５ ｍＬ）を加えた。混合物を室温で ２ 時間攪拌し、溶媒を減圧で除去した。残渣をエーテル （２００ ｍＬ） を炭酸水素ナトリウム液 （５％、２００ ｍＬ） に分配し、水性抽出物質をエーテル （２ｘ２００ ｍＬ） で洗い、ついで固体のクエン酸 （Ｃａｕｔｉｏｎ−ｆｏａｍｉｎｇ） で ｐＨ ２ になるまで処理した。冷やした溶液をエーテルで抽出し （２ｘ２００ ｍＬ）、乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧で蒸発せしめて、粘着性の無色油状物を得た （４．３３ ｇ、Ｂｏｃ−（Ｌ）−セリンから ５６％）。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （７．５０−７．２０， ５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ６．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ＝ＣＨ）， ６．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．１ Ｈ ｚ， ＝ＣＨ）， ５．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ＮＨ）， ４．４９ （１Ｈ， ｍ， Ｈα）， ４．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ＣＨ２）， ３．９６ （１Ｈ， ｂｒｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， Ｈβ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．７ Ｈｚ， Ｈβ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ， Ｂｏｃ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．８， １５５．７， １３６．４， １３３．１， １２８．５， １２７．８， １２６．５， １２５．０， ８０．３， ７２．１， ６９．６， ５３．７， ２８．３． ＩＳＭＳ： ３２２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオン酸 （３６）
上記の酸 （４．１７４ ｇ、１３ ｍｍｏｌ） の水素化を、Ｐａｒｒ 機器中でエタノール （７０ ｍＬ） 中パラジウム炭素触媒 （１０％、１００ ｍｇ）の存在下に ４２ ｐｓｉ で ４０ 分間行った。混合物を Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグを介してろ過し、溶媒を減圧で除去して、純粋の産物を粘性の無色油状物として定量的に得た。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．１８ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ５．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８．２０ Ｈｚ， ＮＨ）， ４．４９ （１Ｈ， ｍ， Ｈα）， ３．９５ （１Ｈ， ｂｒｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， Ｈβ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， Ｈβ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＯＣＨ２）， １．９２ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ６．３ Ｈｚ， ＣＨ２），１．４９ （９Ｈ， ｓ， Ｂｏｃ）． ＩＳＭＳ： ３２４（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
実施例 ４ （参照、反応式 ４）
（Ｒ）−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３８）
ＤＩＰＥＡ （２８．２ ｍｌ、２０．９ ｇ、１６２ ｍｍｏｌ） を （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 （２０．０ ｇ、５３．９ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （２５．００ ｇ、５６．５ ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＮＨＭｅ．ＨＣｌ （５．５２ ｇ、５６．６ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（３００ ｍＬ）に攪拌しながら加えた。２ 時間攪拌後、ＤＭＦ を蒸発せしめ、残渣を ＥｔＯＡｃ に溶解し、水、５ ％ ＨＣｌ 水、飽和 ＮａＨＣＯ３ 水、かん水で洗い、ついで Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、クリーム状固体を得た。これを粉末に砕いた （２２．３９ ｇ、１００ ％）。ｍｐ １０７．１−１０８．７ ℃ （ｌｉｔ． ｍｐ １０７−１０８ ℃） ［Ｗ． Ｊ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９０， ３１， ６１８９］。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ５．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ　＝ ７．１ Ｈｚ， ＮＨ）， ５．０４ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．９１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｈα）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ， ＮＭｅ）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， ＯＭｅ）， ３．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．６ Ｈｚ， Ｈβ）， ２．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ　＝ ６．２， １４．２ Ｈｚ， Ｈβ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ， ＣＭｅ３）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．３， １５７．７， １５５．２， １３７．１， １３０．４， １２８．９， １２８．５， １２７．９， １２７．４， １１４．７， ７９．６， ７０．０， ６１．５， ５１．６， ３８．０， ３２．１， ２８．３
【０１８３】
（Ｒ）−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３９）
ＬｉＡｌＨ４ （９１６ ｍｇ、２４．１ ｍｍｏｌ） を １５ 分間で注意深く徐々に （Ｒ）−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１０．００ ｇ、２４．１ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（１５０ ｍＬ） に ０ ｏＣ でアルゴン気の下、攪拌しながら加えた。氷浴を除去し、混合物を １ 時間攪拌し、ついで氷と ＫＨＳＯ４ （１Ｍ 水） の混合物に注いだ。氷が溶けたときに産物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出物をかん水で洗い、ついで乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめて、このアルデヒドを淡黄色結晶として得た （８．５１ ｇ、９９ ％）。ｍｐ １００．３−１０１．７ ℃ （ｌｉｔ． ｍｐ ９８−９９ ℃） ［Ｗ． Ｊ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９０， ３１， ６８１９］。
【０１８４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．６３ （１Ｈ， ｓ， ＣＨＯ）， ７．４５−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｈα）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， Ｈβ，β）， １．４４ （９Ｈ， ｓ， ＣＭｅ３）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １９９．６， １５６．４， １４４．４， １３６．８， １３０．４， １２８．６， １２８．５， １２８．０， １２７．９， １２７．５， １１５．１， ８０．９， ７０．０， ４６．０， ３４．６， ２８．３
【０１８５】
（Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４０）
（Ｒ）−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１９．８ ｇ、０．０５６ ｍｏｌ） と Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ （１８．８ ｇ、０．０５６ ｍｏｌ） の混合物の乾燥 ＴＨＦ 溶液（２６０ ｍｌ） を室温で ４ 時間攪拌した。溶媒を減圧で除去してガム状残渣を得、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル混合物 （１：４） に入れ、冷却した。ガムを研和すると結晶状固体となり、これを粉砕し、ｃｅｌｉｔｅ でろ過した。ろ過物を冷ＥｔＯＡｃ／石油エーテル （１：４） の少量で数回洗い、合わせたろ過物を蒸発せしめて、黄色ガムを得 （２２．５ ｇ）、これをクロマトグラフィー （シリカゲル、４：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ） で精製して、４ を得た（９．７ ｇ， ４２ ％）。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４８−７．２８ （５Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ＣＨ２ＰｈＯ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， ＣＨ＝）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ＣＨ２ＰｈＯ）， ５．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， ＣＨ＝）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ＮＨ ａｎｄ Ｈ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， ＣＯ２ＣＨ３）， ２．８０ （２Ｈ， ｍ， Ｈβ，β）， １．４０ （９Ｈ， ｓ， ＣＭｅ３）。１３ＣＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ２８．５， ４０．１， ５１．８， ５２．６， ７０．２， ８０．０， １１１５．１， １２０．８， １２７．６， １２８．１， １２８．７， １３０．６， １３７．１， １４８．２， １５５．１， １５７．９， １６６．８．
【０１８７】
４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４１）
（Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （３．０ ｇ、０．００７３ ｍｏｌ） を ＴＦＡ （１０ ｍｌ） に ０ ｏＣ で攪拌しながら加えた。１０ 分後、氷を加え、混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を Ｋ２ＣＯ３ 溶液 （２０ ％ ｗ／ｖ） およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、表記の化合物 ２．２３ ｇ （９８ ％） を得た。
【０１８８】
５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４Ｒ−［２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオニルアミノ］−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４２）
（Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４０） （４９ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） を ＴＦＡ （３００ μＬ） に０℃ で攪拌しながら加えた。３０ 分後、混合物を注意深く Ｋ２ＣＯ３ 溶液 （１ Ｍ、１０ ｍＬ） で冷やし、ジクロロメタン （２ ｍｌ） で抽出した。抽出物を Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、ろ過し、（３６） （３９ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） と ＨＢＴＵ （４５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（２ ｍＬ） と ＤＩＰＥＡ （８０ μＬ） の混合溶液に加えた。混合物を室温で ２ 時間攪拌し、減圧で蒸発せしめた。残渣をカラムクロマトグラフィー （０−２０ ％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液） で精製して、純粋の産物を無色ガムとして得た （５９ ｍｇ、８０ ％）。ＥＳＭＳ ６１７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
４Ｒ−［２Ｓ−アミノ−３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオニルアミノ］−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン酸 （４３）
化合物 （４２） （５９ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ） をメタノール （３０ ｍＬ） 中、パラジウム炭素触媒 （１０％、５０ ｍｇ） の存在下、１４ ｐｓｉ で ３０ 分間水素化した。質量スペクトル分析により、産物と脱ベンジル物を認めた。従って、ろ過した反応混合物を炭酸カリウム （１３．８ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） と臭化ベンジル （１７ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 液（１ ｍＬ） で ５ 日間室温で処理した。溶媒を減圧で蒸発せしめ、残渣を水酸化ナトリウム （４Ｍ、１５０ ｍＬ） の ＴＨＦ （１ ｍＬ） とメタノール （１ ｍＬ） の混合溶液で室温 で ３ 時間処理した。溶媒を減圧で蒸発せしめ、残渣を炭酸カリウム溶液 （５％、５ ｍＬ） に入れ、エーテル （２ｘ１０ ｍＬ） で洗った。水層を濃塩酸で酸性にし、エーテル （２ｘ １０ ｍＬ） で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で蒸発せしめ、ジクロロメタン （１ ｍＬ） と ＴＦＡ （１ ｍＬ） の混合物で処理した。混合物を ２ 時間室温で攪拌し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。産物を ＲＰ−ＨＰＬＣ （０−１００％ Ｂ ２０ 分間）で精製し、産物を無色固体として得た（３．２ ｍｇ）。ＥＳＭＳ ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例 ５ （参照、反応式 ５）
３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオン酸 （４５）
３−フェニル−１−プロパノール （１．３６ ｇ， １０ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（５０ ｍＬ） を室温で水酸化ナトリウムの分散油液 （６０％、４００ ｍｇ） に徐々に攪拌しながら加えた。混濁溶液を少し暖め、室温で ３０ 分間攪拌し、０℃に氷−塩浴で冷やした。アクリル酸メチル （１．１ 等量） を加え、氷浴を除去し、攪拌を ３０ 分間続けた。混合物を 水 （１０ ｍＬ） で注意深く処理し、攪拌を室温で一夜続けた。溶媒を減圧で除去し、残渣を水 （１００ ｍＬ） とエーテル （１００ ｍＬ） に分配した。水性部分をに濃 ＨＣｌ で ＜ ｐＨ １ の酸性にし、エーテル（２ｘ５０ ｍｌ） で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し （ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧で蒸発せしめて、表記の化合物を無色油状物として得た （０．６８４ ｇ、３３％）。
【０１９１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４−７．０ （５Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）， ３．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ３．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ２．５４ （４Ｈ， ｍ， ２ｘＣＨ２）， １．７９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）。１３Ｃ （ＣＤＣｌ３） δ １７７．４， １４１．７， １２８．４， １２８．３， １２５．７， ７０．１， ６５．７， ３４．８， ３１．４， ３２．１， ３１．０
【０１９２】
５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４Ｒ−［３−（３−フェニル−プロポキシ）−プロピオニルアミノ］−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４６）
（Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （４０） （４９ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） を ＴＦＡ （３００ μＬ） に０℃ で攪拌しながら加えた。３０ 分後、混合物を注意深く Ｋ２ＣＯ３ 溶液 （１ Ｍ、１０ ｍＬ） で冷やし、ジクロロメタン （２ ｍｌ） で抽出した。抽出物を Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、ろ過し、（４５） （２５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） と ＨＢＴＵ （４５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（２ ｍＬ） と ＤＩＰＥＡ （８０ μＬ） の混合溶液に加えた。混合物を室温で ２ 時間攪拌し、減圧で蒸発せしめた。残渣をカラムクロマトグラフィー （４０ ％ 石油エーテルのジクロロメタン溶液） で精製して、純粋の産物を無色ガムとして得た （５２ ｍｇ、８７ ％）。ＥＳＭＳ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例 ６ （参照、反応式 ６）
７−フェニルヘプタン酸 （５１） の調製 （参照、反応式 １ および ２ の工程 （ｈ））
ベンズアルデヒド （６．６３ｇ、０．０６２ ｍｏｌ、６．３５ ｍｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（２０ ｍｌ） を ＮａＨ （６０ ％ 分散液、５．５１ ｇ、０．１３８ ｍｏｌ） と （５−カルボキシヘキシル）−トリフェニルホスホニウム臭化物 （３０ ｇ、０．０６６ ｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（２６０ ｍｌ） に攪拌しながら滴下した。一夜攪拌後、溶媒を蒸発乾固し、残渣を水 （３００ ｍｌ） に入れた。溶液をアルカリ性 （ｐＨ １２−１４） に ＮａＯＨ 溶液 （４ Ｍ） でし、ＥｔＯＡｃ で抽出した。塩基性溶液をついで酸性にし （濃 ＨＣｌ）、Ｅｔ２Ｏ で抽出し、合わせた抽出物をかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を除去して、粗製の産物 １６．５ ｇ を得、クロマトグラフィー （シリカ、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを １：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル に完了までに増加）にかけて、Ｅ−／Ｚ−７−フェニルヘプタ−６−エン−オン酸 （〜 １：１ 混合物） １０．８１ ｇ （８５ ％） を淡黄色油状物として得た。不飽和酸 （１０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＡｃ） を水素化して飽和化合物 （５１） を得た。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １１．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １８０．８， １４２．７， １２８．５， １２８．４， １２５．７， ３６．０， ３４．２， ３１．４， ２９．０， ２４．７
【０１９５】
実施例 ７ （参照、反応式 ７）
（３−フェノキシ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル （５２） の合成
亜リン酸ジメチル （５．０ ｇ、４５ ｍｍｏｌ） を ＮａＨ （６０％ 分散液、２．０ ｇ、５０ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 液（４５ ｍＬ） に０℃ で注意深く加えた。２ 時間後、３−フェノキシプロピル臭化物 （１０．７５ ｇ、５０ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で ４８ 時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水 （１００ ｍＬ） に溶解し、Ｅｔ２Ｏ で抽出し、合わせた抽出物を水、かん水で洗い、乾燥した （ＭｇＳＯ４）。溶液を減圧で濃縮し、粗製の産物 １０．２８ ｇ を得た。粗製物の一部 （５ ｇ） を蒸留して、５２ （３．４ ｇ、６３％） を無色油状物として得た。
【０１９６】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２１．４ （ｄ， Ｊ ＝ １４１．８ Ｈｚ）， ２２．７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ５２．５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６７．２ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ）， １１４．６， １２１．０， １２９．６， １５８．８。ＥＳＭＳ ２４５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０１９７】
（３−フェノキシ−プロピル）−ホスホノクロリデート モノメチルエステル （５３） の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ （１８２ ｍｇ、４．３ ｍｍｏｌ） 水溶液 （２．５ ｍＬ） を ５２ （５００ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（４ ｍＬ） に加え、混合物を ４８ 時間還流した。溶液を水で稀釈し、 Ｅｔ２Ｏ で洗い、ｐＨ １ の酸性にした（濃 ＨＣｌ）。溶液をついで 固体 ＮａＣｌ で飽和し、ＥｔＯＡｃ で抽出し、合わせた抽出物を乾燥した （ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧で濃縮して、酸 ４３４ ｍｇ （９２ ％） を得た。この一部 （５７ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を ＣＨ２Ｃｌ２ （３ ｍＬ） と ＤＭＦ （２ μＬ） に加え、塩化オキサリルを０℃ で滴下した （４３ μＬ、０．５ ｍｍｏｌ）。１０ 分後０℃ で、溶液を室温まで ２ 時間で温め、蒸発乾固して、５３ （〜 ６２ ｍｇ）を得た。このものを精製することなく下記のように使用した。
【０１９８】
（Ｒ）−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （５４） の合成
ＬｉＡｌＨ４ （１０７ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ） を ５ 分間で （３９） （１．０ ｇ、２．８ ｍｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 冷溶液（２５ ｍＬ） にアルゴン下、攪拌しながら加えた。４５ 分後、ＥｔＯＡｃ （１０ ｍＬ） を加え、二層の溶液を氷 （４０ ｇ） とクエン酸の混合溶液 （１０％ ｗ／ｖ、５０ ｍＬ） に入れた。混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出し、合わせた抽出物をかん水で洗い、乾燥し （ＭｇＳＯ４） 蒸発せしめて、５４ を定量的に淡オレンジ色固体として得た。
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４ Ｈｚ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７−７．５０ （ｍ， ５Ｈ）．　ＥＳＭＳ ３５８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２００】
（Ｒ）−７−フェニル−ヘプタン酸 ［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−アミド （５５） の合成
化合物 ５４ （１．０ ｇ、２．８ ｍｍｏｌ） を ＴＦＡ 溶液 （４ ｍＬ） に０℃ で攪拌しながら加えた。５ 分後、混合物を室温まで ５ 分間温め、ついで氷で急冷した。溶液を３回 ＥｔＯＡｃ：１−ブタノール混合物（２：１） で抽出し、合わせた抽出物を３回水で洗った。溶媒を減圧で蒸発せしめて、アミン ６４９ ｍｇ （９０％） を得た。精製せずにこのアミンの一部 （４５３ ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）を ７−フェニルヘプタン酸 （３９９ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ） に実施例 ３ の方法に従ってカップリングして、粗製の産物 （８０４ ｍｇ） を得、クロマトグラフィー （シリカゲル、３：２ ＥｔＯＡｃ：石油を ９：１ ＥｔＯＡｃ：石油に完了までに増加） にかけて、５５ （３１６ ｍｇ、４０％） をピンク色ワックスとして得た。
【０２０１】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２５．８， ２９．１， ２９．２， ３１．４， ３６．０， ３６．３， ３６．９， ５３．１， ６４．６， ７０．２， １１５．２， １２５．８， １２７．６， １２８．１， １２８．４， １２８．５， １２８．７， １３０．０， １３０．３， １３７．１， １４２．８， １５７．８， １７４．１．　ＥＳＭＳ ４４６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２０２】
（Ｒ）−（３−フェノキシ−プロピル）−ホスホン酸 ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−プロピルエステルメチルエステル （５６ａ，ｂ） の合成
氷浴で冷やしながら、ホスホノクロリデート ５３ （１２３ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（１．０ ｍＬ） を ５５ （１００ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ） と Ｅｔ３Ｎ （９４ μＬ、０．６７ ｍｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（０．５ ｍＬ） に滴下した。１０ 分後、混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。Ｅｔ３Ｎ．ＨＣｌ 沈降物をろ過で除去し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。残渣を ＥｔＯＡｃ に溶解、順次 ＫＨＳＯ４ （５％ ｗ／ｖ）、飽和 ＮａＨＣＯ３、水、かん水で洗い、乾燥した （ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧で除去し、残渣 （２０９ ｍｇ） を Ｃ−１８ 逆相カラムで精製して、５６ａ，ｂ のジアステレオマー混合物 （８２ ｍｇ、５６ ％） を油状物として得た。
【０２０３】
（Ｒ）−（３−フェノキシ−プロピル）−ホスホン酸 モノ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−プロピル］エステル （５７） の合成
ｔｅｒｔ−ブチルアミン （０．６ ｍＬ） に溶解したホスホン酸塩混合物 ５６ａ，ｂ （３４ ｍｇ、０．０５２ ｍｍｏｌ） を５０℃ に ５ 日間加熱した。混合物をついで蒸発乾固し、残渣を Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５ カチオン交換樹脂 （２５０ ｍｇ） 含有の ＭｅＯＨ 溶液（５ ｍＬ） で処理した。１ 時間攪拌後、溶液を傾けて出し、さらに ＭｅＯＨ で数回洗った。合わせた傾斜液および洗液を蒸発乾固し、残渣を Ｃ−１８ 逆相カラムで精製して、５７ （１７．８ ｍｇ、５３％） を白色固体として得た。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１４−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ２．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．８７−４．０５ （ｍ） スパーインポーズ ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）； 全域 ４Ｈ， ４．２５−４．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９９−６．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （明白なトリプレット， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．０５−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２２．５ （ｄ， Ｊ ＝ １４４．８ Ｈｚ）， ２２．６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ２５．５， ２８．９８， ２９．０１， ３１．２， ３５．９， ３６．０， ３６．６， ５０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ６５．３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６７．１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ）， ７０．０， １１４．５， １１５．０， １２０．９， １２５．６， １２７．４， １２７．９， １２８．２， １２８．３， １２８．５， １２９．３， １２９．５， １３０．２， １３７．０， １４２．６， １５７．７， １５８．６， １７３．５．　ＥＳＭＳ ６４４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２０５】
実施例 ８ （参照、反応式 ８）
３−ヒドロキシホスフィノイル−プロピオン酸ベンジルエステル （５８）
ＨＭＤＳ （２９ ｇ、１８０ ｍｍｏｌ） に ＮＨ４Ｈ２ＰＯ２ （１０ ｇ、１２０ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を １００ ℃までアルゴン下 ３ 時間加熱した。冷やした溶液をアクリル酸ベンジル （３．９ ｇ， ２４ ｍｍｏｌ） に加え、混合物を一夜、室温で攪拌した。混合物に塩酸 （１Ｍ、２００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル （２００ ｍＬ） で抽出した。有機抽出物を蒸発せしめ、残渣を ＨＣｌ （１Ｍ、２ ｍＬ） と ＴＨＦ （２ ｍＬ） との混合物とともに還流して、ホスフィン酸を得た （０．９８ｇ）。
【０２０６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １２．１３（１Ｈ， ｂｓ）， ７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５５８ Ｈｚ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ）， ５．９８ （２Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７１．８， １３５．７， １２８．７， １２８．５， １２８．４， ６６．９１， ２６．２５， ２５．４１， ２４．２３．　ＥＳＭＳ ２５１ （Ｍ＋Ｎａ＋）， ２２９ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシホスフィノイル］−プロピオン酸ベンジルエステル（５９）
（５８） （５８０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ） と （５４） （１．０ ｇ、２．８ ｍｍｏｌ） との混合物の ＴＨＦ 溶液（５ ｍＬ） を ＤＣＣ （１．０５ ｇ、５．１ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（２．５ ｍＬ）で、ついで ＤＭＡＰ （３０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（２．５ ｍＬ） で処理した。混合物を室温で ７２ 時間攪拌した。混合物を Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、少量の ＴＨＦ で洗い、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸水素カリウムで洗い、飽和のビカルボン酸塩溶液、かん水で洗い、乾燥し、減圧で蒸発せしめた。粗製の産物を冷エーテルで研和し、ろ過して、粗製の産物 １．３ ｇ を得た（９２％）。これは ５％ の出発のアルコールを ＨＰＬＣ の分析では含有していた。これを次ぎの工程に精製せずに使用した。ＥＳＭＳ ５６８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
３−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ］−ヒドロキシ−ホスホリル｝−プロピオン酸ベンジルエステル （６０）
（５９） （１，３ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ） のジオキサン溶液 （７ ｍＬ） に過ヨウ酸ナトリウム （０．５４ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ） を攪拌しながら加え、混合物を室温で １６ 時間攪拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ （４０−１００％ Ｂ、１０ 分間） でオレンジ色油状物 １．３ ｇ を得た。
【０２０９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５−７．２ （１０Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｂｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｂｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ），５．２−５．０ （２Ｈ， ｍ）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ４．１−３．８ （２Ｈ， ｍ）， ２．８−２．５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２−２．０ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）。ＥＳＭＳ ５８４ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
（３−ヒドロキシ−プロピル）−ホスホン酸 モノ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］エステル （６１）
（６０） （５６６ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（１０ ｍＬ） にホウ水素化リチウム（２１．１ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ） を攪拌しながら加え、混合物を １ 時間還流した。さらにホウ水素化リチウム （２５ ｍｇ） を加え、還流を全 ２ 時間続けた。ＨＣｌ （１Ｍ） を冷混合物に、起泡が静まるまで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をかん水で洗い、乾燥し、減圧で蒸発せしめて、粘着性油状物 ４３３ ｍｇ を得た。分取 ＲＰ−ＨＰＬＣ （ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ５５％ Ｂ） で （６１） ２１４．７ ｍｇ、４６％ を白色固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｂｒｏａｄ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４−３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５７．８， １５５．９， １３７．３， １３０．６， １２９．９， １２８．７， １２８．１， １２７．７， １１５．２， ７９．９， ７０．３， ６５．８， ６２．４ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ）， ５２．１， ３６．７， ２８．６， ２５．７ （ｄ， ＪＣＰ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ２２．９ （ｄ， ＪＣＰ ＝ １４２．５ Ｈｚ）． ＩＳＭＳ ４８０ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
（３−ヒドロキシ−プロピル）−ホスホン酸 モノ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−プロピル］エステル （６２）
（６１） （４４．３ ｍｇ、０．０９２ ｍｍｏｌ） を ＴＦＡ （１ ｍＬ） で０℃、３ 分間処理し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。ＢＯＰ （４０．９ ｍｇ、０．０９２ ｍｍｏｌ）、フェニルヘプタン酸 （１９ ｍｇ、０．０９２ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （１８ μｌ） の ＤＭＦ 溶液（１ ｍＬ） を０℃ で、上記調製のアミン ＴＦＡ 塩の ＤＭＦ （０．２ ｍＬ） と ＤＩＰＥＡ （３５ μｌ） の混合溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧で蒸発せしめ、粗製の残渣 （１６３ ｍｇ） を分取 ＲＰ−ＨＰＬＣ （ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ８０％ Ｂ） で精製して、純粋の （６２） ２４．８ ｍｇ、５２％ を得た。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６−７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３−１．１７ （ｍ， ５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．８， １５７．６， １４２．６， １３７．０， １３０．３， １２９．５， １２８．５， １２８．３， １２８．２， １２７．９， １２７．４， １２５．６， １１４．９， ７０．０， ６５．３， ６２．２， ５０．６， ３６．６， ３６．０， ３５．９， ３１．２， ２９．０， ２５．７， ２５．６， ２２．９ （ｄ， ＪＣＰ ＝ １４４ Ｈｚ）． ＩＳＭＳ ５６８ （Ｍ＋Ｈ＋）， １１３５ （２Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例 ９ （参照、反応式 ９）
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸 （６３）
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （０．８６ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ） と ＮａＯＨ 溶液 （４ Ｍ、０．８５ ｍＬ、３．４ ｍｍｏｌ） の ＭｅＯＨ−ＴＨＦ 溶液（１：１、６ ｍＬ） を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で稀釈し、溶液を Ｅｔ２Ｏ で洗い、５ ％ ＨＣｌ 水で酸性にし、ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機層をかん水で洗い、乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧で除去して、（６３） ０．８１ ｇ （９８ ％）を得た。ｍ．ｐ． １２７．７−１２９．５ ℃。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３−１．２３ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．３５−１．４４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．４７−１．５４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９５−２．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．１４−２．２２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．８６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｈα） ５．０２ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ　＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．１５−７．４４ （１０Ｈ， ｍ， １０ｘＡｒ−Ｈ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ＮＨ）， １２．０１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＯ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２５．３， ２８．４， ２８．５， ２９．３， ３０．５， ３１．０， ３５．２， ３５．５， ４９．３， １１４．３， １２５．６， １２７．７， １２７．８， １２８．２， １２８．４， １３０．１， １３１．１， １３７．２， １４２．３， １５６．７， １７１．７， １７４．３
【０２１６】
（Ｓ）−７−フェニル−ヘプタン酸 ［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−カルバモイル−プロピル］−アミド （６４）．
ＤＩＰＥＡ （０．１２ ｍＬ、０．６８ ｍｍｏｌ） を （６３） （３００ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ） と ＢＯＰ （３００ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（４ ｍＬ）に攪拌しながら滴下した。１０ 分後、ＮＨ３ 溶液 （２５％、０．７５ ｍＬ） を加え、混合物を １ 時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、粗製の残渣を水で稀釈し、温 ＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出物を ＨＣｌ 溶液 （１ Ｍ）、水、飽和 ＮａＨＣＯ３ 溶液、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発せしめて、（６４） （３００ ｍｇ、定量的）を白色末として得た。ＥＳＭＳ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（Ｓ）−７−フェニル−ヘプタン酸 ［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−シアノ−プロピル］−アミド （６５）
（６４） （１７１ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ） のピリジン溶液 （９ ｍＬ） に塩化ホスホリル（６５μｌ）を０℃でアルゴン下に攪拌しながら加えた。１０ 分後、混合物を室温にし、攪拌を １．５ 時間継続した。溶媒を減圧で蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル （１０ ｍＬ） に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発せしめて、粗製の産物 （１０１ ｍｇ） を得た。これを精製せずに用いた。
【０２１８】
（Ｓ）−７−フェニル−ヘプタン酸 ［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−アミド （６６）．
（６５） （７４ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３ （１０３ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ．ＨＣｌ （１７３ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ） の混合トルエン溶液 （１．５ ｍＬ） を ４８ 時間加熱還流した。有機層を傾斜して出し、残るガムを数回 ＣＨ２Ｃｌ２ で洗った。洗液をろ過し （Ｃｅｌｉｔｅ（商標））、有機層を合わせた。溶媒を減圧で蒸発せしめて、褐色ガム （１８０ ｍｇ） を得、Ｃ−１８ 逆相カラムのクロマトグラフィーにかけ、（６６） を得た（２９ ｍｇ， ３６ ％）。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ７．４３−７．０７ （ｍ， １２Ｈ） ， ６．９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７， １３ Ｈｚ）， ２．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， １３ Ｈｚ）， ２．５４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．１２−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １７６．２， １５８．９， １５６．２， １４３．９， １３８．８， １３１．９， １３１．３， １２９．５， １２９．４， １２９．３， １２８．８， １２８．５， １２６．６， １１５．８， ７１．０， ５１．５， ４１．１， ３７．２， ３６．８， ３３．５， ３２．５， ３０．０ （２ スーパーインポーズ）， ２７．０， ２１．３。ＥＳＭＳ ５１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２２０】
実施例 １０ （参照、反応式 １０）
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （６７）
化合物 ４０ （３．０ ｇ、０．００７３ ｍｏｌ） を ＴＦＡ （１０ ｍｌ） に ０ ｏＣ で攪拌しながら加えた。１０ 分後、氷を加え、混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を Ｋ２ＣＯ３ 溶液 （２０ ％ ｗ／ｖ） およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、アミンの遊離塩基 ２．２３ ｇ （９８ ％） を得た。このものを精製せずにすぐに使用した。ＤＩＰＥＡ （２．０３ ｇ、２．７４ ｍｌ、０．０１５８ ｍｏｌ） を徐々に攪拌しながら ７−フェニルヘプタ−６−エン−オン酸 （Ｅ−と Ｚ−異性体の １：１ 混合物 １．６ ｇ、０．００７９ ｍｏｌ） と ＢＯＰ （３．４８ ｇ、０．００７９ ｍｏｌ） の乾燥 ＤＭＦ 溶液（５ ｍｌ） に加えた。５ 分後、アミンの遊離塩基 （２．２３ ｇ、０．００７１６ ｍｏｌ） の乾燥 ＤＭＦ 溶液（１０ ｍｌ） を加え、混合物を一夜攪拌した。水 （５０ ｍｌ） を加え、混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を水、ＨＣｌ （１Ｍ）、飽和 ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し、粗製の産物を水素化した （１０ ％ Ｐｄ／Ｃ）。触媒を Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でのろ過で除去し、溶媒を蒸発せしめて、得た残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル、３：２ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル） にかけ、 ６７ を得た（１．９８ ｇ、５５ ％）。ｍｐ ９４．８−９５．９ ℃。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （４Ｈ， ｍ）， １．５９ （５Ｈ， ｍ）， １．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １５ Ｈｚ）， ２．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １５ Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）， ７．１１−７．４８ （１０Ｈ， ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２５．８， ２９．０， ２９．１， ２９．２， ３１．１， ３１．４， ３６．０， ３７．０， ４０．６， ５０．２， ５１．９， ７０．１， １１４．９， １２５．８， １２７．６， １２８．０， １２８．４， １２８．５， １２８．７， １３０．０， １３０．５， １３７．２， １４２．８， １５７．７， １７２．９， １７４．４　ｐｐｍ．　ＥＳＭＳ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸 （６８）
６７ （０．８６ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ） と ＮａＯＨ （４Ｍ、０．８５ ｍｌ、３．４ ｍｍｏｌ） の混合物を ＭｅＯＨ−ＴＨＦ （１：１、６ ｍｌ） 中で、室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発せしめ、残渣を水で稀釈した。これを Ｅｔ２Ｏ で洗い、５ ％ ＨＣｌ 水で酸性にし、ついで Ｅｔ２Ｏ で抽出した。抽出物をかん水で洗い、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめて、白色固体を得た（０．８１ ｇ、９８ ％）。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３−１．２３ （６Ｈ， ｍ， ３ｘＣＨ２）， １．３５−１．４４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．４７−１．５４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９５−２．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．１４−２．２２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．８６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｈα） ５．０２ （２Ｈ， ｓ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ　＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．１５−７．４４ （１０Ｈ， ｍ， １０ｘＡｒ−Ｈ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ＮＨ）， １２．０１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＯ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ ２５．３， ２８．４， ２８．５， ２９．３， ３０．５， ３１．０， ３５．２， ３５．５， ４９．３， １１４．３， １２５．６， １２７．７， １２７．８， １２８．２， １２８．４， １３０．１， １３１．１， １３７．２， １４２．３， １５６．７， １７１．７， １７４．３． ＥＳＭＳ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例 １１
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸エチルエステル （７７） および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （ＲＳ−４０）
ＤＩＰＥＡ （２８．２ ｍｌ、２０．９ ｇ、１６２ ｍｍｏｌ） を （ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 （２０．０ ｇ、５３．９ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ （２５．００ ｇ、５６．５ ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＮＨＭｅ．ＨＣｌ （５．５２ ｇ、５６．６ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 溶液（３００ ｍＬ） に加えた。２ 時間攪拌後、ＤＭＦ を蒸発せしめ、残渣を ＥｔＯＡｃ で稀釈し、水、 ５ ％ ＨＣｌ 水、飽和 ＮａＨＣＯ３ 水、かん水で洗い、ついで Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、（ＲＳ）−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た （２２．３９ ｇ， １００ ％）。ｍｐ １０７．１−１０８．７ ℃。
【０２２５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ　＝ ６．２， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ　＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．３， １５７．７， １５５．２， １３７．１， １３０．４， １２８．９， １２８．５， １２７．９， １２７．４， １１４．７， ７９．６， ７０．０， ６１．５， ５１．６， ３８．０， ３２．１， ２８．３．
【０２２６】
ＬｉＡｌＨ４ （９１６ ｍｇ、２４．１ ｍｍｏｌ） を注意深く、徐々に １５ 分間で （ＲＳ）−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１０．００ ｇ、２４．１ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 溶液（１５０ ｍＬ） に０℃ でアルゴン下攪拌しながら加えた。氷浴を除去し、混合物を １ 時間攪拌し、ついで氷と ＫＨＳＯ４ （１ Ｍ 水） の混合物上に注いだ。氷が溶けたときに、産物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出物質をかん水で洗い、ついで乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめて、（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た （８．５１ ｇ、９９ ％）。ｍｐ １００．３−１０１．７℃。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １９９．６， １５６．４， １４４．４， １３６．８， １３０．４， １２８．６， １２８．５， １２８．０， １２７．９， １２７．５， １１５．１， ８０．９， ７０．０， ４６．０， ３４．６， ２８．３
【０２２８】
トリエチルホスホノ酢酸塩またはメチル ジエチルホスホノ酢酸塩 （５．１９ ｍｍｏｌ） と （ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．８４３ ｇ、５．１９ ｍｍｏｌ） の ＤＣＭ 溶液（５ ｍＬ） を ５０％ ＮａＯＨ 水（３０ ｍＬ） とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０ ｇ）を含有する ５０ ｍＬ ＤＣＭ の混合溶液に激しく攪拌しながら滴下した。３ 時間後に、層を分離し、有機層を水 （２０ ｍＬ） およびかん水 （１０ ｍＬ） で洗い、ついで乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめた。粗製物をクロマトグラフィー （シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ／石油） にかけて、（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸エチルエステル ７７ または （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル ＲＳ−４０ のいずれか（〜８５％ 各化合物） を得た。
【０２２９】
化合物 ７７： １Ｈ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）。１３Ｃ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ ６６．１， １５７．７， １５４．９， １４７．７， １３７．０， １３０．４， １２８．６， １２７．９， １２７．４， １２１．０， １１５．１， １１４．９， ７９．８， ７０．０， ６０．４， ５２．４， ４０．０， ２８．３，１４．２．
【０２３０】
化合物 ＲＳ−４０： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２８．５， ４０．１， ５１．８， ５２．６， ７０．２， ８０．０， １１５．１， １２０．８， １２７．６， １２８．１， １２８．７， １３０．６， １３７．１， １４８．２， １５５．１， １５７．９， １６６．８
【０２３１】
実施例 １２
一般的方法 Ａ
ＢＯＰ によるピリジル−またはフェニル−アルカン酸の ７７ および （ＲＳ）−４１ とのカップリング。特に別記しない限り、アリールアルカン酸は、上記の ７−フェニルヘプタン酸 （５１） （実施例 ５）の例に小さい変更を加えて調製した。
【０２３２】
７−（２−メトキシ−フェニル）−ヘプタン酸 （７１ｄ）
２−メトキシベンズアルデヒドとカルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム臭化物から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２４．７， ２９．０ （２ ピーク・スーパーインポーズ）， １８０．６， １５９．７， １４４．４， １２９．３， １２１．０， １１４．３， １１１．０， ５５．２， ３６．０， ３４．２， ３１．３
【０２３３】
７−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ヘプタン酸 （７１ｅ）
ｍ−ニトロベンズアルデヒド ６９ｄ （２０ ｇ、０．１３ ｍｏｌ）、エチレングリコール （９．０ ｇ、０．１５ ｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ （触媒量） のトルエン溶液 （５０ ｍＬ） を Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ下で １２ 時間還流した。溶液を室温に冷やし、トルエンで稀釈し （２０ ｍＬ）、ＮａＯＨ 溶液 （１ Ｍ、２０ ｍＬ）、水、かん水で洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発せしめて、２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン （２４ ｇ、９５％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．１１ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ， エチレンジオキシ， ４Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．２２ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ．， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ　１４８．３， １４０．５， １３２．８， １２９．５， １２４．１， １２１．７， １０２．３， ６５．６
【０２３５】
２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３］ジオキソレン （１７．８ ｇ） を １０％ Ｐｄ−Ｃ （８３０ ｍｇ） の ＥｔＯＡｃ 液（１２５ ｍＬ） で水素化した。触媒 （Ｃｅｌｉｔｅ） を除去し、溶媒を減圧で蒸発せしめて、３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニルアミンを黄色油状物として得た （定量的収量）。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．０６ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ．， エチレンジオキシ， ４Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４６．７， １３９．１， １２９．５， １１６．７， １１６．０， １１２．９， １０３．８， ６５．３．
【０２３７】
塩化アセチル （３．７５ ｇ、０．０４８ ｍｏｌ、３．４ ｍＬ） の ＣＨ２Ｃｌ２ （６．５ ｍＬ） を １５ 分間で ３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニルアミン （７．１８ ｇ、０．０４３ ｍｏｌ） とピリジン （３．４０ ｇ、０．０４３ ｍｏｌ、３．５ ｍＬ） の ＣＨ２Ｃｌ２ 冷溶液（８５ ｍＬ） に、氷浴中で滴下した。溶液を室温にし、１ 時間攪拌し、氷−水 （６０ ｍＬ） 上に注いだ。層が分離し、有機層を水、飽和 ＮａＨＣＯ３、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で除去して、Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アセタミドを得た （８．０１ ｇ、９０％）。
【０２３８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ．， エチレンジオキシ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６８．９， １３８．８， １３８．３， １２９．１， １２２．３， １２０．８， １１８．１， １０３．５， ６５．４， ２４．４
【０２３９】
Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アセタアミド （７．８ ｇ、０．０３７ ｍｏｌ） とピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸塩 （２．８ ｇ、０．０１１ ｍｏｌ） のアセトン−水 （４：１、４００ ｍＬ） を １ 時間還流した。溶液を室温に冷やし、溶媒のバルク （〜９０％） を減圧で除去した。残りの溶液を ＥｔＯＡｃ で抽出し、合わせた抽出物を飽和 ＮａＨＣＯ３、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を蒸発せしめて、Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−アセタミド （５．９８ ｇ、９８％） をオレンジ色油状物として得た。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １９３．９， １７１．０， １４０．８， １３８．５， １３１．２， １２７．５， １２７．１， １２２．０， ２６．０
【０２４１】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−アセタミド （５．９３ ｇ、３６．３ ｍｍｏｌ） および （６−カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム臭化物 （１７．４５ ｇ、３８．２ ｍｍｏｌ） から調製して、粗製の産物 ７．９８ ｇ を得た。これを ＭｅＯＨ／Ｈ２ＳＯ４ でエステル化した後、クロマトグラフィー （シリカゲル、４：１ ＥｔＯＡｃ：石油） にかけて、対応のメチルエステル （２．８６ ｇ、２９％）を得た。精製メチルエステルの水素化および加水分解により、表記の化合物 ７１ｅ をオレンジ色固体として得た（２．３６ ｇ、２工程からの収率 ８６％）。
【０２４２】
１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ） 重複 ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ １７４．８， １６８．９， １４４．１， １４０．５， １２９．４， １２４．２， １２０．０， １１７．４， ３６．６， ３４．２， ３２．１， ２５．６， ２４．４ （２シグナルは不鮮明）
【０２４３】
７−（３−アミノ−フェニル）−ヘプタン酸 （７２）
ｍ−ニトロベンズアルデヒド （５．０ ｇ、３３．１ ｍｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（２０ ｍＬ） を徐々に ＮａＨ （６０％ 分散液、２．９２ ｇ、７３．０ ｍｍｏｌ） と （６−カルボキシヘキシル）−トリフェニルホスホニウム臭化物 （１５．９ ｇ、３４．８ ｍｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 懸濁液（６０ ｍＬ） に攪拌しながら加えた。２４ 時間後、得た沈降物を ＮａＯＨ 溶液 （１Ｍ、１００ ｍＬ） に溶解し、ＥｔＯＡｃ で洗った。アルカリ溶液を濃 ＨＣｌ で酸性にし、ＥｔＯＡｃ で抽出し、抽出物をかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で除去して、粗製の残渣を得た （１０．６ ｇ）。クロマトグラフィー精製を容易にするために、粗製物を ＥｔＯＨ／Ｈ２ＳＯ４ でエステルとし、ついでクロマトグラフィー （シリカゲル、３０：７０ ＥｔＯＡｃ−石油）にかけて、対応のエチルエステル （５．１４ ｇ、５６％） を Ｅ−および Ｚ−異性体の混合物 （約 １：１） として得た。このもの （４．９３ ｇ、１７．８ ｍｍｏｌ） を、一般的方法 Ｂ に従って加水分解して、定量的に ４．４ ｇ を得た。この物を Ｐｄ−Ｃ （１０％、２２０ ｍｇ） の ＥｔＯＡｃ 液（２２５ ｍＬ） で水素化し、粗製の産物を Ｅｔ２Ｏ に入れ、濃 ＨＣｌ （〜１．８ ｍＬ）で中性として、褐色沈澱物を得た。この沈澱物をろ過し、アセトンついでエーテルで洗い、塩酸塩 ７２ を得た（４．４３ ｇ、９７％）。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ ｏｆ ｍｕｌｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７９．９， １４６．１， １４４．１， １２９．３， １１９．３， １１５．７， １１３．０， ３６．０， ３４．２， ３１．２， ２９．０ ２４．８． ＥＳＭＳ ２２２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２４５】
７−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタン酸 （７３）
アセトン （１４ ｍＬ） の 水溶液 （１７ ｍＬ） を、ＥＤＴＡ 溶液 （０．０００４ Ｍ、３５ ｍＬ）に溶解したオキソン（５．９６ ｇ， ９．７ ｍｍｏｌ） の別個の溶液と同時に、７２ （５００ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ （１７０ ｍｇ、４．２ ｍｍｏｌ） 、ＮａＨＣＯ３ （１．６３ ｇ、１９ ｍｍｏｌ） の水溶液 （３０ ｍＬ） に ０−２℃ で加えた。オキソン溶液をアセトンの２倍の比で加え、内部温度が ８℃に保たれるように注意した。一夜攪拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５ 溶液 を加え （１０％ ｗ／ｖ、５０ ｍＬ）、混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物をかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、溶媒を減圧で除去した。粗製物をクロマトグラフィー （シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：石油） にかけて、７３ （１４９ ｍｇ、３１％） を得た。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １８０．２， １４８．５， １４４．７， １３４．９， １２９．３， １２３．３， １２１．１， ３５．６， ３４．１， ３１．０， ２８．９３， ２８．８８， ２４．７．
【０２４７】
（Ｅ）−７−ピリジン−３−イル−ヘプタ−６−エン酸 （７６）
（エチル−６−カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム臭化物 （１５６ ｇ、０．３２ ｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 液（３５０ ｍＬ） を ＮａＨ （６０ ％ 分散液、１２ ｇ、０．３０ ｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ 懸濁液（３５０ ｍＬ） に滴下した。追加の ＴＨＦ （２００ ｍＬ） を加え、混合物を ２．５ 時間攪拌した。３−ピリジンカルボアルデヒド （３０．８ ｇ、２７．１ ｍｌ、０．２９ ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ） の乾燥 ＴＨＦ 液（６０ ｍＬ） を滴下し、溶液を一夜攪拌した。得た血赤色懸濁液をろ過し （Ｃｅｌｉｔｅ） 、ろ液を水 （１ Ｌ） に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ で抽出した。抽出物質を水、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、大部分の溶媒 （〜 ９０％） を減圧で除去した。得た残渣を一夜冷却し（冷凍器） 、沈降した固体をろ過で除去した。ろ過物を少量の冷 Ｅｔ２Ｏ でゆすぎ、合わせたろ液を蒸発せしめて、粗製の産物 （６２ ｇ） を得た。粗製の産物を蒸留して、７５ （３３．２ ｇ、４９％） を黄色油状物として得た （ｂ．ｐ．０．２ １３４−１３８℃）。ＥＳＭＳ ２３４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２４８】
化合物 ７５ （５．０ ｇ、２１ ｍｍｏｌ） を一般的方法 Ｂ にしたがって加水分解して、表記の化合物 ７６ （３．５６ ｇ、８３％） を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７， １２ Ｈｚ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７７．４， １４８．４， １４６．１， １３６．９， １３５．７， １３３．９， １２５．１， １２３．６， ３４．３， ２９．２， ２８．４， ２４．６
【０２４９】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （化合物 ７８）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル （ＲＳ）−４０ （３．０ ｇ、０．００７３ ｍｏｌ） を ＴＦＡ （１０ ｍＬ） に０℃ で攪拌しながら加えた。１０ 分後、氷を加え、混合物を ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を Ｋ２ＣＯ３ 溶液 （２０ ％ ｗ／ｖ） およびかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、粗製の産物 （ＲＳ）−４１ を ２．２３ ｇ （９８ ％） 得た。粗製物を乾燥 ＤＭＦ （１０ ｍＬ） に溶解し、ＤＩＰＥＡ 溶液（２．０３ ｇ、２．７４ ｍＬ、０．０１５８ ｍｏｌ）、７−フェニルヘプタ−６−エン−オン酸 ７０ｂ （Ｅ−および Ｚ−異性体の １：１ 混合物 １．６ ｇ、０．００７９ ｍｏｌ） 、ＢＯＰ （３．４８ ｇ、０．００７９ ｍｏｌ） の乾燥 ＤＭＦ 液（５ ｍＬ） に滴下した。一夜攪拌後、混合物を水 （５０ ｍＬ） に溶解回し、ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機層をついで水、ＨＣｌ 水（１ Ｍ）、飽和ｄ ＮａＨＣＯ３ で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液をろ過し、粗製の混合物を水素化した （１０ ％ Ｐｄ／Ｃ）。 触媒を ｃｅｌｉｔｅ ろ過で除去し、溶媒を蒸発せしめた。粗製物をクロマトグラフィー （シリカゲル、３：２ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル） にかけて、７８ （１．９８ ｇ、５５ ％）を得た。ｍｐ ９４．８−９５．９ ℃。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （４Ｈ， ｍ）， １．５９ （５Ｈ， ｍ）， １．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １５ Ｈｚ）， ２．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １５ Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）， ７．１１−７．４８ （１０Ｈ， ｍ）、１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．４， １７２．９， １５７．７， １４２．８， １３７．２， １３０．５， １３０．０， １２８．７， １２８．５， １２８．４， １２８．０， １２７．６， １２５．８， １１４．９， ７０．１， ５１．９， ５０．２， ４０．６， ３７．０， ３６．０， ３１．４， ３１．１， ２９．２， ２９．１， ２９．０， ２５．８． ＥＳＭＳ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物 ７−８４ もこの態様で得た。
【０２５１】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−ペンタン酸エチルエステル （７９）
６−フェニルヘキサン酸 ７１ａ および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸エチルエステル ７７ から得た（８３％ 収率）
【０２５２】
１Ｈ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．９０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．４４ （ ｍ， １０Ｈ）。１３Ｃ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．８， １７２．８， １５７．５， １４２．４， １３６．９， １３０．３， １２９．９， １２８．５， １２８．３， １２８．２， １２７．８， １２７．４， １２５．６， １１４．７， ６９．９， ６０．５， ５０．１， ４０．３， ３６．７， ３５．６， ３１．１， ３１．０， ２８．７， ２８．６， ２５．５， １４．１
【０２５３】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−ペンタン酸エチルエステル （８０）
８−フェニルオクタン酸 ７１ｃ および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸エチルエステル ７７ から得た（９６％ 収率）。
【０２５４】
１Ｈ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７−１．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， （４．９４， ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２−７．３６ （ｍ， １５Ｈ）。１３Ｃ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １７２．５， １６５．９， １５７．５， １４７．２， １４２．５， １３６．７， １３０．１， １２８．６， １２８．３， １２８．１， １２８．０， １２７．７， １２７．２， １２１．０， １１４．７， ６９．７， ６０．２， ５０．６， ３９．３， ３６．３， ３５．７， ３１．２， ２９．０， ２８．９， ２８．１， ２５．４， １４．０
【０２５５】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（２−メトキシ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル （８１）
７−（２−メトキシ−フェニル）−ヘプタン酸 ７０ｄ および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル ＲＳ−４０ から白色固体として単離した（６５％ 収率）。クロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０ ＥｔＯＡｃ：石油）にかけた。
【０２５６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８， （ｄｄ， Ｊ ＝ １２ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）
【０２５７】
（ＲＳ）−４−［７−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル （８２）
７−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ヘプタン酸 ７１ｅ および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル ＲＳ−４０ から得た（３３％ 収率）。クロマトグラフィー（シリカゲル、３５：７５ アセトン：石油）にかけた。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３， （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ ａｎｄ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）； ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．　ＥＳＭＳ ５５９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２５９】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル （８３）
７−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタン酸 および ７３ および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル ＲＳ−４０ から淡黄色固体として単離した（５５％ 収率）：クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ ＭｅＯＨ の ＣＨ２Ｃｌ２ 液）にかけた。
【０２６０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ） スーパーインポーズ ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３１ （拡大 ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０ （ｍ， ２Ｈ）．　ＥＳＭＳ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−ピリジン−３−イル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （８４）
（Ｅ）−７−ピリジン−３−イル−ヘプタ−６−エン酸 ７６ （１３７ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ） および （ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル ＲＳ−４０ （２５０ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ） からガムとして単離して、クロマトグラフィー（シリカ、７０：３０ ＥｔＯＡｃ：石油）にかけて、表記の化合物 （７９．４ ｍｇ、２６％） をガムとして得た。
【０２６２】
１Ｈ ｎｍｒ （ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７， １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７， １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＭＳ ５０３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２６３】
実施例 １３
一般的方法 Ｂ； エステルの加水分解
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸 （８５） の合成
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル ７８ （０．８６ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ） と ＮａＯＨ 溶液 （４ Ｍ、０．８５ ｍＬ、３．４ ｍｍｏｌ） の混合 ＭｅＯＨ−ＴＨＦ 液（１：１、６ ｍＬ） を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で稀釈した。溶液を Ｅｔ２Ｏ で洗い、５ ％ ＨＣｌ 水で酸性とし、ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機層をついでかん水で洗い、乾燥して （Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧で除去して、８５ を得た（０．８１ ｇ、９８ ％）。ｍ．ｐ． １２７．７−１２９．５℃。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３−１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ　＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　１７４．３， １７１．７， １５６．７， １４２．３， １３７．２， １３１．１， １３０．１， １２８．４， １２８．２， １２７．８， １２７．７， １２５．６， １１４．３， ４９．３， ３５．５， ３５．２， ３１．０， ３０．５， ２９．３， ２８．５， ２８．４， ２５．３． ＥＳＭＳ　４８８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
化合物 ８６−９１ もこの態様で得た。
【０２６５】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−ペンタン酸 （８６）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−ペンタン酸エチルエステル ７９ および ＬｉＯＨ．Ｈ２０ の ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ 液から調製し（８７％ 収率）、白色固体として単離した。
【０２６６】
１Ｈ ｎｍｒ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．２４−２．６７ （ｍ， １７Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．４８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ｎｍｒ （ｄ６−ＤＭＳＯ） １７４．３， １７１．６， １５６．７， １４２．３， １３７．２， １３１．０， １３０．１， １２８．４， １２８．２， １２７．７， １２７．６， １２５．６， １１４．３， ６９．１， ４９．３， ３５．４， ３５．１， ３０．８， ３０．５， ２９．２， ２８．１， ２５．１
【０２６７】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（８−フェニル−オキサノイルアミノ）−ペンタン酸 （８７）
８０ および ＬｉＯＨ．Ｈ２０ の ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ から調製し（９７％ 収率）、淡黄色油状物として単離した。
【０２６８】
１Ｈ ｎｍｒ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．２４−２．６０ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４−７．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ｎｍｒ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １７４．３， １７１．７， １５６．７， １４２．３， １３７．２， １３１．１， １３０．１， １２８．４， １２８．２， １２７．８， １２７．６， １２５．６， １１４．３， ６９．１， ４９．３， ３５．５， ３５．２， ３３．６， ３１．０， ３０．５， ２９．３， ２８．６， ２８．５， ２５．３， ２４．５
【０２６９】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（２−メトキシ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸 （８８）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（２−メトキシ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル ８１ から調製した。 ＥＳＭＳ ５１８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２７０】
（ＲＳ）−４−［７−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン酸 （８９）
（ＲＳ）−４−［７−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル ８２ から調製し（定量的収率）、不透明なガムとして単離した。
【０２７１】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １．１２−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−２．１１ （ｍ， ２Ｈ） スーパーインポーズ ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．４２ （ｍ， ７Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １７５．９， １７１．６， １４４．７， １３８．８， １３２．１， １３１．３， １２９．６， １２９．５， １２８．８， １２８．５， １２５．４， １２１．２， １１８．６， １１５．８， ７１．０， ５１．６， ４１．２， ３７．２， ３６．８， ３２．３， ３１．９， ３１．０， ２９．９， ２６．９， ２４．２， ２３．８． ＥＳＭＳ ５４５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２７２】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸 （９０）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［７−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタノイルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル ８３ から調製し（９４％ 収率）、吸湿性白色 固体として得た。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １．１１−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １７７．１， １７５．９， １５８．８， １４９．７， １４６．３， １３８．８， １３６．０， １３２．２， １３１．３， １３０．４， １２９．５， １２８．８， １２８．５， １２４．０， １２１．８， １１５．７， ７１．０， ５１．５， ４１．２， ３７．１， ３６．３， ３２．１， ３１．８， ３１．０， ２９．９， ２９．８， ２６．９． ＥＳＭＳ ５３３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２７４】
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−ピリジン−３−イル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸 （９１）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−ピリジン−３−イル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル ８４ から調製し （９５％ 収率）、白色固体として得た。ＥＳＭＳ ４８９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例 １４
（ＲＳ）−５−（４−Ｈｙｄｒオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル （９２）
（ＲＳ）−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル ７８ （８７２ ｍｇ、１．７４ ｍｍｏｌ） を、ＨＣｌ 溶液 （１ Ｍ， ２．５ ｍＬ） を含有する １０％ Ｐｄ−Ｃ の ＴＨＦ 液（２０ ｍＬ） で水素化した。溶液をろ過し （Ｃｅｌｉｔｅ（商標））、溶媒の約３分の２を減圧で除去した。溶液を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出物を水、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発せしめて、表記の化合物を得た （７０２ ｍｇ、９８ ％）。ＥＳＭＳ ４１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例 １５
一般的方法 Ｃ； フェノールの塩化ピコリルによるエーテル化
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル （９３） の合成
（ＲＳ）−５−（４−ヒドロオキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル ９２ （８８９ ｍｇ、２．１６ ｍｍｏｌ）、２−塩化ピコリル塩酸塩 （５７０ ｍｇ、３．４７ ｍｍｏｌ）、細かく砕いた無水 Ｋ２ＣＯ３ （１．４５ ｇ、１０．５ ｍｍｏｌ） を乾燥 ＤＭＦ （７ ｍＬ） 中で ４８ 時間攪拌した。混合物を水 （４０ ｍＬ） に注ぎ、ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を順次 ＨＣｌ 溶液 （１ Ｍ、３０ ｍＬ）、飽和 ＮａＨＣＯ３ 溶液、かん水で洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を減圧で濃縮して、９３ を得た（７４７ ｍｇ、６９ ％）。
【０２７７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．１５−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．４０−１．７０ （ｍ， ５Ｈ）； １．７３−１．８５ （ｍ， １Ｈ）； ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝　７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０６−４．２１ （ｍ， １Ｈ）； ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）； ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．１２−７．３１ （ｍ， ６Ｈ）； ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ８．６０ （ｍ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．４， １７３．０， １５７．５， １５７．３， １４９．４， １４２．８， １３７．０， １３０．３， １２５．８， １２２．８， １２１．５， １３０．６， １２８．５， １２８．４， １１５．０， ７０．８， ５１．９， ５０．２， ４０．６， ３７．０， ３６．０， ３１．４， ３１．１， ２９．２， ２９．１， ２９．０， ２５．８． ＥＳＭＳ ５０３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
化合物 ９４−９５ もこの態様で得た。
【０２７８】
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル （９４）
（ＲＳ）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル ９２ （５０２ ｍｇ、１．２２ ｍｍｏｌ） および ３−塩化ピコリル塩酸塩 （３００ ｍｇ、１．８３ ｍｍｏｌ） から調製して、９４ を得た（４２２ ｍｇ、６９％）。
【０２７９】
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７４．４， １７３．０， １５７．３， １４９．５， １４９．１， １４２．８， １３５．５， １３２．８， １３０．６， １２８．５， １２８．４， １２５．８， １２３．７， １１４．９， ６７．７， ５１．９， ５０．３， ４０．６， ３７．０， ３６．０， ３１．４， ３１．１， ２９．２， ２９．１， ２９．０， ２５．８。ＥＳＭＳ ５０３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２８０】
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸 （９５）
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル ９３ （７０７ ｍｇ、１．４１ ｍｍｏｌ） を一般的方法 Ｂ にしたがい加水分解して、表記の化合物 ９５ （６０８ ｍｇ、８９％） を白色固体として得た。
【０２８１】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） １．１２−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２９−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），．７．７７−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５−８．５６ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １７７．１， １７５．９， １５８．４， １４９．７， １４３．９， １３９．０， １３２．６， １３１．４， １２９．４， １２９．２， １２６．６， １２４．４， １２３．３， １１５．７， ７１．２， ５１．５， ４１．２， ３７．２， ３６．８， ３２．５， ３１．９， ３０．９， ３０．０１， ２９．９７， ２７．０。ＥＳＭＳ ４８９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
【０２８２】
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸 （９６）
（ＲＳ）−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル ９４ （３６０ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ） を一般的方法 Ｂ にしたがい加水分解して、９６ （２９９ ｍｇ、８５％） を白色固体として得た。
【０２８３】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １．１１−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５−７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｄ４−ＭｅＯＨ） δ １７７．１， １７５．９， １５８．４， １４９．４， １４９．２， １４３．９， １３７．５， １３５．４， １３２．６， １３１．４， １２９．４， １２９．３， １２６．６， １２５．２， １１５．７， ６８．３， ５１．５， ４１．２， ３７．２， ３６．８， ３２．５， ３１．８， ３０．９， ３０．０， ２９．９， ２７．０。ＥＳＭＳ ４８９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例 １６ （参照、反応式 １３）
４−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル （９８）
ベンズアルデヒド ６９ａ （５．４０ ｇ、５０ ｍｍｏｌ） およびレブリン酸エチル ９７ （７．２１ ｇ、５０ ｍｍｏｌ） をベンゼン （２５ ｍＬ） に溶解し、ついで 氷酢酸 （６ ｍＬ） およびピペリジン （２ ｍＬ） を加えた。溶液を Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ、アルゴン下 ５ 時間攪拌、還流した。溶液を冷やし、エーテルで稀釈し、２回 ２Ｍ ＨＣｌ、５％ ＮａＨＣＯ３ かん水で洗い、蒸発せしめて、油状物 １１．０ ｇ、９５ ％ を得た。
【０２８５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２７， ３Ｈ， ｔ（Ｊ ７．１）； ２．６９， ２Ｈ， ｔ（Ｊ ６．７）； ３．０２， ２Ｈ， ｔ（Ｊ ６．７）； ４．１６， ２Ｈ， ｑ（Ｊ ７．１）； ６．７７， １Ｈ， ｄ（Ｊ １６．２）； ７．３７−７．４３， ３Ｈ， ｍ； ７．５１−７．６０， ２Ｈ， ｍ； ７．６０， １Ｈ， ｄ（Ｊ １６．４）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １４．２， ２８．２， ３５．２， ６０．７， １２５．８， １２８．３， １２８．９， １３０．５， １３４．４， １４２．９， １７２．９， １９８．１
【０２８６】
４−オキソ−６−フェニル−ヘキサン酸 （９９）
９８ （５．０ ｇ、２１ ｍｍｏｌ） のエタノール溶液 （５０ ｍＬ） を １０ ％ Ｐｄ−Ｃ により ３０ ｐｓｉ で室温　４ 時間で水素化した。触媒をろ過で除き、ＮａＯＨ （１ ｇ） の水溶液 （１０ ｍＬ） を加えた。溶液を １ 時間攪拌し、ついで水で稀釈し、エーテルで洗った。水溶液を ＨＣｌ で酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめて、油状物 ４．１ ｇ、９４％ を得た。
【０２８７】
４−ヒドロキシイミノ−６−フェニル−ヘキサン酸 （１００）
ケトン ９９ （３．０ ｇ、１３．６ ｍｍｏｌ） および ヒドロキシルアミン塩酸塩 （１．９８ ｇ、２７ ｍｍｏｌ） をメタノール （２０ ｍＬ） に溶解し、ついでナトリウム・メトキシド （２．９ ｇ） を加えた。溶液を ２ 時間攪拌還流し、ついで冷やした。エーテルを加え、有機層を２回 ２Ｍ ＨＣｌ、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を除去して、オキシム １００ （２．７ ｇ ９０％） を Ｅ：Ｚ 異性体の １．５：１ 比の混合物として得た。
【０２８８】
（ＲＳ）−４−アミノ−６−フェニル−ヘキサン酸 （１０１）
オキシム １００ （２．７ ｇ、１２．２ ｍｍｏｌ） のエタノール溶液 （４０ ｍＬ） を １０ ％ Ｐｄ−Ｃ により ４０ ｐｓｉ で５０℃ ３ 日間で水素化した。触媒をろ過で除き、溶媒を蒸発せしめた。残渣をエーテルと ０．１ Ｍ ＨＣｌ に分配し、水層を凍結乾燥して、１０１ を白色末として得た （１３０ ｍｇ、５％）。
【０２８９】
（ＲＳ）−６−フェニル−４−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ヘキサン酸 （１０２）
フェニルヘプタン酸 （１０５ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ） および ＢＯＰ （２５０ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ） を乾燥 ＤＭＦ ２ ｍＬ に溶解し、ついで ＤＩＰＥＡ ２００ μＬ を加えた。３ 分間混合後、溶液を （ＲＳ）−４−アミノ−６−フェニル−ヘキサン酸 （１０１） （１０５ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ） に加え、溶液を室温で １ 時間攪拌した。エーテルを加え、溶液を２回 １ Ｍ ＨＣｌ およびかん水で洗い、ついで ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒を除去して白色固体 ２００ ｍｇ を得て、これを ＥｔＯＡｃ−ヘキサン から再結晶した。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１−７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１７ （ｂｒ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）
【０２９１】
実施例 １７
（４Ｒ）−メトキシカルボニルアミノ−６−（４−フェノキシ−フェニル）−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル （１０４）
４−フェノキシ−ベンジル−トリフェニルホスホニウム塩化物 （５００ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ） を乾燥 ＴＨＦ （１５ ｍＬ） に溶解し、ついで −１５℃ にアルゴン下で冷やす。ナトリウム・ヘキサメチルジシラジドの ＴＨＦ 溶液（１．０ Ｍ、１ ｍＬ） を加え、ついで ２０ 分間でアルデヒド １０３ ［Ｗｅｉ， ａｎｄ Ｋｎａｕｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ５８（６）： １５８６−８］ （２１０ ｍｇ、０．９６ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ 液（５ ｍＬ） を加えた。溶液を室温に温め、一夜攪拌した。溶媒を蒸発せしめ、残渣をエーテルと ２Ｍ ＨＣｌ に分配した。エーテル層を ＮａＨＣＯ３、かん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発せしめた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色油状物 １９２ ｍｇ、５２％ を得た。
【０２９２】
（４Ｒ）−アミノ−６−（４−フェノキシ−フェニル）−ヘキサン酸 （１０５）
ＮａＯＨ （５０ ｍｇ） の水溶液 （３ ｍＬ） を １０４ （１９１ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ） のエタノール溶液 （１２ ｍＬ） に加えた。室温で ２ 時間攪拌後、溶液をエーテルで稀釈し、２Ｍ ＨＣｌ で洗った。有機層をかん水で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエタノール（２０ ｍＬ） に溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ で １ 時間水素化した。触媒をろ過で除去し、溶媒を蒸発せしめて、残渣を高減圧で乾燥した。残渣を乾燥 ＤＣＭ （５ ｍＬ） に溶解し、ついでヨウ化トリメチルシリル （１００ μＬ） を加えた。溶液を室温で ２ 時間攪拌し、ついで水 （１ ｍＬ） を加えた。さらに ５ 分間攪拌後、蒸発乾固した。粗製のアミノ酸を精製せずに １０６ および １０７ の調製に用いた。
【０２９３】
６−（４−フェノキシ−フェニル）−４Ｒ−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−ヘキサン酸 （１０６）
一般的方法 Ａ にしたがい、フェニルヘプタン酸 （５１） （１０５ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ） および （４Ｒ）−アミノ−６−（４−フェノキシ−フェニル）−ヘキサン酸 （１０５） （１５０ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ） から調製し、油状物として得た。ＥＳＭＳ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
６−（４−フェノキシ−フェニル）−４Ｒ−（７−ピリジン−３−イル−ヘプタノイルアミノ）−ヘキサン酸 （１０７）
一般的方法 Ａ にしたがい、（Ｅ）−７−ピリジン−３−イル−ヘプタ−６−エン酸 （７６） および （４Ｒ）−アミノ−６−（４−フェノキシ−フェニル）−ヘキサン酸 （１０５） から調製し、油状物として得た。
【０２９５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０３ （ｍ，３Ｈ）， ７．００−６．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．４８−１．２４ （ｍ， ４Ｈ）。ＥＳＭＳ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例 ８
ヒトの非−膵臓 ｓＰＬＡ２ （タイプ ＩＩａ） の阻害についてのアッセイ
マイクロタイタープレートを用いる混合メセル比色アッセイを使用した。このアッセイは、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ， Ｌ． Ｊ．； Ｈｕｇｈｅｓ， Ｌ．Ｌ．； Ｄｅｎｎｉｓ， Ｅ．Ａ． ”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｏｎ ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｍｉｘｅｄ ｍｉｃｅｌｌｅｓ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ”． Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９２， ２０４， １９０−１９７ に記載されている。
【０２９７】
試薬を ｓＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ， Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ＭＩ ＵＳＡ から購入した。緩衝液 （２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１ ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．３ ｍＭ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ ｍＭ ＫＣｌ、１０ ｍＭ ＣａＣｌ２）、基質（ジヘプタノイル チオ−ホスファチジル・コリン）、ＤＴＮＢ （５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸））および ９６ ウエルプレートを準備した。組換え ｈＩＩａ−ＰＬＡ２ を Ｇａｒｖａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ から入手した。酵素が同一構造であることを ＬＣＭＳ で確認し、ＭＳ 再構築体は分子量が予定通り １３，９０５ ｇ／ｍｏｌｅ であった。標準阻害剤溶液を無水 ＤＭＳＯ から調製した。すべてのサンプルは、ブランクおよび対照サンプルを含み、３サンプルを用いた。データを Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ２５０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ で、Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ２．２１ を用いて収集した。ジフェニルヘプタノイル チオ−ＰＣ を ｓ−ＰＬＡ２ で処理し、生成した遊離のチオールを ＤＴＮＢ （Ｅｌｌｍａｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ） で検出した。５−チオ−２−ニトロ安息香酸を比色測定 ４１４ ｎＭ で検出した。ＩＣ５０ を濃度範囲の阻害剤アッセイで測定した。阻害剤濃度を最初の速度の逆関数としてプロットし （Ｄｉｘｏｎ ｐｌｏｔ）、Ｘ 軸に外挿して ＩＣ５０ を得た。
【０２９８】
上記アッセイから得たデータの有用性の例を表２および図１に示す。化合物 （６２） および （６８） について代表的 ＩＣ５０ データおよびその対応 Ｄｉｘｏｎ プロットを表示する。
【０２９９】
表２　選択された化合物についてのヒト分泌 ＰＬＡ２ ＩＣ５０ 阻害データ
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、化合物 （６２） および （６８） についての Ｄｉｘｏｎ プロットを示す。
【図２】図２は、いくつかの本発明化合物の構造を表示する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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