(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中に記載されるとおりである。これらの化合物は、プロテインキナーゼ、特に、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する応答に関与する哺乳動物プロテインキナーゼであるＪＮＫキナーゼ；ＬｃｋおよびＳｒｃキナーゼのインヒビターである。本発明はまた、これらのインヒビターを生成する方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物および種々の障害の処置および予防におけるこれらの組成物の利用方法を提供する。
2004535381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004535381.tif 000114
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、
ここで、：
ＡおよびＢは、ＮまたはＣＨから各々独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から各々独立して選択され；
Ｒ３は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の炭素環式環もしくは複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒおよび１〜２個のＲ７で必要に応じて置換され；
各ｎは、０または１から独立して選択され；
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基から独立して選択されるか；または同一窒素原子上の２つのＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し得；
Ｒ４は、（Ｔ）ｎ−Ｒ、（Ｔ）ｎ−Ａｒ、または（Ｔ）ｎ−Ａｒ１であり；
Ｒａは、Ｒｂ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２から選択され；
Ｒｂは、水素またはオキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族基から選択され；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族またはＡｒであり；
Ａｒは、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和単環式環、部分的に不飽和な単環式環、もしくはアリール単環式環、または窒素、硫黄、もしくは酸素から独立してから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の飽和二環式環、部分的に不飽和な二環式環、もしくはアリール二環式環であり、ここで、Ａｒは、１〜３個のＲ７で必要に応じて置換され；
Ａｒ１は、０〜２個の窒素を有する６員のアリール環であり、ここで、該環は、１つのＺ−Ｒ６基で置換され、かつ１〜３個のＲ７で必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され；ただし、該必要に応じて置換されたＺのメチレン単位は、Ｒ６に隣接していないメチレン単位であり；
Ｒ６は、Ａｒ、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され；そして
各Ｒ７は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択されるか；またはＡｒ１の隣接位置の２つのＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和である５〜７員環を形成し得る、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物は、式ＩＩａ：
【化２】
2004535381.tif 000115
を有する、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であって、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＣＯ２で必要に応じて置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２である；
（ｄ）Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素環式環、フェニル環、またはヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７と必要に応じて置換される；および
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和環、部分的に飽和の環、またはアリール環である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イルまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ５である；
（ｃ）Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはフラニルから選択され、ここでＲ３は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、メトキシまたはエトキシで必要に応じて置換される；および
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニルもしくはシクロヘキシル環から選択され、ここで該環は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃ１、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イルまたはＮＨＣＯモルホリン−４−イルで必要に応じて置換される、
からなる群から選択される１つ以上の特性を有する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物は、式ＩＩｂ：
【化３】
2004535381.tif 000116
を有する、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲまたは（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１−４のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＣＯ２から置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ７、Ａｒ、ハロゲンまたはＮ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ３は、炭素環式環、フェニル、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有するヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７と必要に応じて選択される；および
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、飽和、部分的に飽和である６員環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０〜２個のヘテロ原子を有するアリール環で必要に応じて置換される、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたは４−（Ｃ１−３アルキル）−チアゾール−２−イルである；
（ｃ）Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、またはフラニルから選択され、ここで、Ｒ３は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、メトキシまたはエトキシで必要に応じて置換される；および
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル環、ベンジル環、ピリジル環、ピペリジニル環、もしくはシクロヘキシル環から選択され、ここで、該環は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃ１、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルで必要に応じて置換される、
からなる群から選択される１つ以上の特性を有する、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、該化合物は、以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、もしくはＩＶｂ：
【化４】
2004535381.tif 000117
を有する、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２によって必要に応じて置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ７、Ａｒ、ハロゲン、またはＮ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素環式環、フェニル環、またはヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環から選択される、５〜６員環であり、ここで、Ｒ３は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７で必要に応じて置換される；および
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここで、Ａｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立してから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和環、部分的に飽和な環、またはアリール環である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、該化合物は、以下の式Ｖ：
【化５】
2004535381.tif 000118
を有する、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であって、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＣＯ２で必要に応じて置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２である；
（ｄ）Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素環式環、フェニル環、またはヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７と必要に応じて置換される；
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和環、部分的に飽和の環、またはアリール環である；および
（ｆ）Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２から選択される、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イルまたはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ５である；
（ｃ）Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはフラニルから選択され、ここでＲ３は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、メトキシまたはエトキシで必要に応じて置換される；
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニルもしくはシクロヘキシル環から選択され、ここで該環は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イルまたはＮＨＣＯモルホリン−４−イルで必要に応じて置換される；および
（ｅ）Ｒａは、メチル、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物は、以下の式ＶＩ：
【化６】
2004535381.tif 000119
を有する、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５である；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であって、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２によって必要に応じて置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ７、ハロゲン、またはＮ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素環式環、フェニル環、またはヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７で必要に応じて置換される；
（ｅ）Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であって、ここで、Ｚの１つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ２、ＮＨＳＯ２、ＣＯＮＨによって必要に応じて置換される；
（ｆ）Ｒ６は、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、またはＡｒから選択され、ここで、Ａｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立してから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環またはヘテロアリール環である；および
（ｇ）Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２である、
からなる群から選択される、１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮである；
（ｃ）Ｒ３は、必要に応じて（Ｔ）ｎ−ＡｒまたはＲ７で置換される、フェニル環、ピリジル環、フリル環またはシクロヘキシル環であって、ここで、Ａｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立してから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員のアリール環であって、そしてここで、Ｒ７は、Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＣＯ２Ｒから選択される；
（ｄ）Ｒａは、水素またはメチルである；および
（ｅ）Ｚ−Ｒ６は、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）２モルホリン−４−イル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｅｔ）２、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピペラジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＮＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ピリジン−２−イル、ＮＨＣＯＣＨ２（２−アミノチアゾール−４−イル）、ＮＨＣＯＣＨ２シクロプロピル、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロピラン−４−イル、またはＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロピラン−２−イルから選択される、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１６】
表１〜８に列挙される化合物から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養性因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤または、免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される治療的薬剤をさらに含有する、組成物。
【請求項１９】
生物学的サンプルにおいてＪＮＫキナーゼ活性、Ｌｃｋキナーゼ活性、Ｓｒｃキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、以下：
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１７に記載の組成物
とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２０】
ＪＮＫ、ＬｃｋまたはＳｒｃにより媒介される疾患または状態の重症度を処置または減少する方法であって、該方法は、請求項１７に記載の組成物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖障害、感染症、神経変性障害、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心発作、脈管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集または炎症性誘発サイトカインに関連する状態を処置またはその重症度を減少する方法であって、該方法は、請求項１７に記載の組成物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
急性膵炎、慢性膵炎、ぜん息、アレルギーまたは成人呼吸促進症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸結腸炎、クローン病、乾癬または対宿主性移植片病から選択される自己免疫疾患を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
変形性関節症、骨粗しょう症または多発性骨髄腫関連骨疾患から選択される破壊的骨疾患を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫または多発性骨髄腫から選択される増殖疾患を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性損傷、グルタメート神経毒もしくは低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
発作における再灌流／虚血または心筋虚血、腎臓虚血、心発作、臓器低酸素症またはトロンビン誘発血小板凝集を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｔ細胞活性化または病理学的免疫応答関連状態を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
固形腫瘍、眼性新脈管形成または乳児性血管腫から選択される脈管形成障害を処置または予防するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記病患が、高カルシウム血症、再狭窄、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、骨転移の対症療法、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、対宿主性移植片病、Ｔ細胞媒介過敏症疾患、橋本甲状腺炎、ギャン−バレー症候群、慢性閉塞性肺障害、接触皮膚炎、癌、パジェット病、ぜん息、虚血障害または再灌流障害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症または骨転移の対症療法から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が、自己免疫疾患、アレルギー、慢性関節リウマチおよび白血病である請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２０に記載の方法であって、該方法は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、ここで：
該さらなる治療剤は、処置されるべき疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤は、単一投薬形態として前記組成物と一緒にまたは複数投薬形態の一部として前記組成物と別々に投与される、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物および該移植可能なデバイスをコートするのに適切なキャリアを含む移植可能なデバイスをコートするための組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物でコートされた移植可能なデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであるプロテインキナーゼ（特に、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＳｒｃ−ファミリーのキナーゼ（Ｌｃｋを含む））のインヒビターに関する。ＪＮＫ、ＳｒｃおよびＬｃｋは、多数の異なるヒト疾患に関与している。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物、ならびにＪＮＫ、ＳｒｃおよびＬｃｋが役割を果たす種々の障害の処置および予防におけるこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物細胞は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーによって媒介されるシグナル伝達カスケードを活性化することによって、細胞外刺激に応答する。このメンバーとしては、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼおよびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、増殖因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導因子を含む種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／トレオニンキナーゼであり、それらの活性化は、活性化ループ中のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおけるトレオニンおよびチロシンの二重リン酸化によって生じる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化し、これは次いで、特定のセットの遺伝子の発現を調節し、従って、その刺激に対する特定の応答を媒介する。
【０００３】
１つの特に興味深いキナーゼファミリーは、ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端プロテインキナーゼ（ＪＮＫとしても公知）である。３個の別個の遺伝子（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３）が同定されており、そしてＪＮＫの少なくとも１０個の異なるスプライシングアイソフォームが、哺乳動物細胞に存在する［Ｇｕｐｔａら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５：２７６０−７０（１９９６）］。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症促進性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））、ならびに環境ストレス（アニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素症、および浸透圧性ショックを含む）によって活性化される［Ｍｉｎｄｅｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１３３３：Ｆ８５−Ｆ１０４（１９９７）］。
【０００４】
ＪＮＫの下流の基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３および細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）が挙げられる［Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：２５８６−９１（１９９８）］。各ＪＮＫアイソフォームは、異なった親和性でこれらの基質に結合し、インビボでの異なるＪＮＫの基質特異性によってシグナル伝達経路の調節を示唆する（Ｇｕｐｔａら，前出）。
【０００５】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫとともに、癌に対する細胞応答、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓病を媒介する際に役割を有することに関与している。ＪＮＫ経路の活性化に関与する治療標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌および神経変性疾患が挙げられる。
【０００６】
いくつかの報告は、肝臓疾患または肝臓虚血の発症に関連するＪＮＫ活性化の重要性を詳述している［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１：３２６−９（１９９９）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４２０：２０１−４（１９９７）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：１９４２−５０（１９９８）；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８：１０２２−３０（１９９８）］。それゆえ、ＪＮＫのインヒビターは、種々の肝臓障害を処置するために有用であり得る。
【０００７】
心臓血管疾患（例えば、心筋梗塞またはうっ血性心不全）におけるＪＮＫについての役割もまた、ＪＮＫが種々の形態の心臓ストレスに対する肥厚効果を媒介することが示されているのと同様に報告されている［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３：１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７：１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９：１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：５０８−１４（１９９６）］。
【０００８】
ＪＮＫカスケードもまた、Ｔ細胞活性化（ＩＬ−２プロモーターの活性化を含む）において役割を果たすことが実証されている。従って、ＪＮＫのインヒビターは、病理的免疫応答を変更する際に治療的価値を有し得る［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：９８９−９４（１９９６）］。
【０００９】
種々の癌におけるＪＮＫ活性化のための役割もまた確立されており、このことは、癌におけるＪＮＫインヒビターの潜在的用途を示唆する。例えば、構成的に活性化されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１媒介腫瘍形成に関連する［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３：１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫは、カポージ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。なぜなら、ＫＳ細胞に対するｂＦＧＦおよびＯＳＭの増殖効果は、ＪＮＫシグナル伝達経路のそれらの活性化によって媒介されると考えられるからである［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：１７９８−８０４（１９９７）］。ＫＳ増殖に関与する他のサイトカイン（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦα）の他の増殖効果もまた、ＪＮＫによって媒介され得る。さらに、ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節は、ＪＮＫの活性と対応し、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のための処置におけるＪＮＫインヒビターについての役割を示唆する［Ｂｌｏｏｄ  ９２：２４５０−６０（１９９８）］。
【００１０】
ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織において広範に発現される。対照的に、ＪＮＫ３は、脳において選択的に発現され、そして心臓および精巣において、より低い程度で発現される［Ｇｕｐｔａら，前出；Ｍｏｈｉｔら，Ｎｅｕｒｏｎ  １４：６７−７８（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３５：４７−５７（１９９６）］。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって誘導されるニューロンアポトーシスに関連しており、グルタメート神経毒性の病因におけるＪＮＫの役割を示す。成体ヒト脳では、ＪＮＫ３発現は、海馬のＣＡ１、ＣＡ４および支持領域ならびに新皮質の第３層および第５層における錐体ニューロンのサブ集団に局在している［Ｍｏｈｉｔら，前出］。急性低酸素を有する患者のＣＡ１ニューロンは、正常患者の脳組織由来の海馬ニューロンの最小の拡散細胞質染色と比較して強力な核ＪＮＫ３免疫反応性を示した［Ｚｈａｎｇら，前出］。従って、ＪＮＫ３は、海馬におけるＣＡ１ニューロンの低酸素性損傷および虚血性損傷に関与するようである。
【００１１】
さらに、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病において脆弱なニューロンと免疫化学的に同時局在（ｃｏ−ｌｏｃａｌｉｚｅ）する［Ｍｏｈｉｔら，前出］。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、興奮毒性グルタミン酸レセプターアゴニストであるカイニン酸に対するマウスの抵抗性（痙攣活性、ＡＰ−１転写活性および海馬ニューロンのアポトーシスに対する効果を含む）を引き起こし、このことは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路が、グルタメート神経毒性の病因において重要な成分であることを示した（Ｙａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：８６５−８７０（１９９７）］。
【００１２】
これらの知見に基づいて、ＪＮＫシグナル伝達（特に、ＪＮＫ３のシグナル伝達）は、アポトーシス駆動神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および痙攣、ハンティングトン病、外傷性脳損傷、ならびに虚血性発作および出血性発作）の領域に関連している。
【００１３】
Ｓｒｃ−ファミリーのキナーゼは、癌、免疫系機能不全、および骨再形成疾患に関与する。一般的概説については、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３，５１３；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８）７７，８１；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００）６５，４９；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）を参照のこと。
【００１４】
Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、ＢｌｋおよびＹｒｃ。これらは、分子量が５２ｋＤ〜６２ｋＤの範囲にわたる非レセプタープロテインキナーゼである。全て、６つの別個の機能的ドメインから構成される、共通の構造構成によって特徴付けられる：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、独特のドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）、およびＣ末端調節領域。Ｔａｔｏｓｙａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）６５，４９−５８（２０００）。
【００１５】
公開された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患についての潜在的治療標的と考えられる。Ｓｒｃが欠損しているマウスは、大理石骨病、すなわち、骨構築を発達させる。なぜなら、破骨細胞による骨吸収が抑制されているからである。このことは、異常に高い骨吸収から生じる骨粗鬆症は、Ｓｒｃを阻害することによって処置され得ることを示唆する。Ｓｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）およびＳｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）。
【００１６】
関節炎性骨破壊の抑制は、リウマチ様滑膜細胞（ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅ）および破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発現によって達成された。Ｔａｋａｙａｎａｇｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）。ＣＳＫ、すなわち、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼは、Ｓｒｃをリン酸化し、それによってＳｒｃの触媒活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃ阻害が、慢性関節リウマチを罹患した患者に特有である関節破壊を防御し得ることを暗示する。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）。
【００１７】
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において役割を果たす。このウイルスによってコードされる転写因子ＨＢｘは、このウイルスの増殖のために必要な工程においてＳｒｃを活性化する。Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８，５０１９，（１９９９）およびＫｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，６４２７（１９９７）。
【００１８】
多数の研究によって、Ｓｒｃ発現が癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌）、特定のＢ細胞白血病ならびにリンパ腫に関連付けられた。Ｔａｌａｍｏｎｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）。さらに、卵巣腫瘍細胞および結腸腫瘍細胞において発現されたアンチセンスＳｒｃは、腫瘍増殖を阻害することが示された。Ｗｉｅｎｅｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙら，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）。
【００１９】
他のＳｒｃファミリーキナーゼもまた、潜在的治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発達させる能力が乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達のポジティブアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋインヒビターが、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために有用であり得ることを示唆する。Ｍｏｌｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血病におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターとして同定された。Ｌｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，３１３（１９９９）。それゆえ、これらのキナーゼメディエーターの阻害は、炎症を処置するために有用であり得る。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）。
【００２０】
従って、ＪＮＫ活性化およびＳｒｃ活性化に関連した種々の状態を処置する際に有用である、ＪＮＫおよびＳｒｃファミリーキナーゼの強力なインヒビターを開発する大きな必要性が依然として存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（関連出願の引用）
本願は、同時係属中の米国仮出願第６０／２８３，６２１号（２００１年４月１３日出願）、同第６０／３２９，４４０号（２００１年１０月１４日出願）および同第６０／２９２，９７４号（２００１年５月２３日出願）に対する優先権の利益を主張する。
【００２２】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００２３】
【化７】
2004535381.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲａは、以下に記載のとおりである。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明の化合物および薬学的組成物は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳｒｃおよびＬｃｋを含む）のインヒビターとして有用である。従って、これはまた、種々の障害（例えば、心臓病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害（例えば、骨粗鬆症、増殖性障害、感染性疾患およびウイルス疾患）を処置または予防するための方法において有用である。この組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、それゆえ、発作、心臓発作における再灌流／虚血、および器官低酸素を処置または予防するために用いられ得る。この組成物はまた、トロンビン誘発性血小板凝集を予防するための方法において有用である。この組成物は、障害（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌、肝臓疾患（肝臓虚血を含む）、心臓病（例えば、心筋梗塞およびうっ血性心不全）、Ｔ細胞活性化を含む病理的免疫状態および神経変性障害）について特に有用である。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を提供する：
【００２７】
【化８】
2004535381.tif 000004
ここで:
ＡおよびＢは、ＮまたはＣＨから各々独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から各々独立して選択され；
Ｒ３は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の炭素環式環もしくは複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒおよび１〜２個のＲ７で必要に応じて置換され；
各ｎは、０または１から独立して選択され；
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基から独立して選択されるか；または同一窒素原子上の２つのＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し得；
Ｒ４は、（Ｔ）ｎ−Ｒ、（Ｔ）ｎ−Ａｒ、または（Ｔ）ｎ−Ａｒ１であり；
Ｒａは、Ｒｂ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２から選択され；
Ｒｂは、水素またはオキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族基から選択され；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族またはＡｒであり；
Ａｒは、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和単環式環、部分的に不飽和な単環式環、もしくはアリール単環式環、または窒素、硫黄、もしくは酸素から独立してから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の飽和二環式環、部分的に不飽和な二環式環、もしくはアリール二環式環であり、ここで、Ａｒは、１〜３個のＲ７で必要に応じて置換され；
Ａｒ１は、０〜２個の窒素を有する６員のアリール環であり、ここで、該環は、１つのＺ−Ｒ６基で置換され、かつ１〜３個のＲ７で必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され；ただし、該必要に応じて置換されたＺのメチレン単位は、Ｒ６に隣接していないメチレン単位であり；
Ｒ６は、Ａｒ、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され；そして
各Ｒ７は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択されるか；またはＡｒ１の隣接位置の２つのＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和である５〜７員環を形成し得る。
【００２８】
以下の略語（化学式を含む）が、本明細書中を通して使用される：
ｉＰｒ＝イソプロピル
ｔ−ＢｕまたはｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
Ｃｂｚ＝ベンゾイルオキシカルボニル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ−ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ＝薄層クロマトクラフィー。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、他に示されない限り、以下の定義を適用する。
【００３０】
句「必要に応じて置換される」は、句「置換または非置換」または用語「（非）置換」と交換可能に使用される。他に示さない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有し得、そしてそれぞれの置換は、他と独立している。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これらは、芳香族（本明細書中では、「炭素環」または「シクロアルキル」ともいわれる）ではなく、残りの分子への単一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７個のメンバーを有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００３３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」とは、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子により置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに四級化形態の任意の塩基性窒素を含む。また、用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例としては、酸素、硫黄または窒素より選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける場合）、ＮＨ（ピロリジニルにおける場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおける場合）であり得る。
【００３５】
単独あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アリール」とは、全部で５個〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。用語「アリール」はまた、本明細書で以下に規定されるようなヘテロアリール環系もいう。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、５個〜１４個の環のメンバー（そのうち１つ以上の環のメンバーは、ヘテロ原子である）を有する非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味し、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。
【００３７】
単独あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここでこの系における各々の環は、３個〜７個の環のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
【００３８】
アリール基（アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基などを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下：ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（ＲＯ）２、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、より選択され、ここで各々のＲＯは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される。ＲＯの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族より選択される。
【００３９】
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基を含む。脂肪族基または非芳香族へテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙される置換基および以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、ここで各々のＲ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃｌ−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）より選択される。
【００４０】
非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の必要に応じた置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋より選択され；ここでＲ＋は水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５〜６員ヘテロアリール環もしくは複素環式環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１４脂肪族）より選択される。
【００４１】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るかまたは１以上の不飽和単位を有し得る、直鎖状炭素鎖または分枝炭素鎖をいう。
【００４２】
置換基または変数の組合わせは、このような組合わせが、安定または化学的に実現可能な化合物を生じる場合に限り許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間維持された場合、実質的に変更されない化合物である。
【００４３】
本発明の特定の化合物が、その化合物の互変異性体形態で存在し得、このような互変異性体形態の化合物全てが、本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。
【００４４】
他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４５】
式Ｉの好ましいＲ１基は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５より選択され、ここでＴは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２により必要に応じて置換されている。式Ｉのより好ましいＲ１基は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルより選択される。
【００４６】
式Ｉの好ましいＲ２基は、ＣＮ、Ｒ５、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２より選択される。より好ましいＲ２基は、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ５より選択される。
【００４７】
式Ｉの好ましいＲ３基は、炭素環、フェニル環、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環より選択される５〜６員環より選択され、ここでＲ３は、必要に応じて１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７により置換されている。式Ｉのより好ましいＲ３基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、およびフラニルより選択される。Ｒ３上の好ましい置換基は、（Ｔ）ｎ−ＡｒまたはＲ７より選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員のアリールであり、ここでＲ７は、Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＣＯ２Ｒより選択される。Ｒ３上のより好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、およびフッ素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル（例えば、メチル）、およびアルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）より選択される。
【００４８】
式Ｉの好ましいＲ４基は、水素またはＡｒより選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和の環または部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。式Ｉのより好ましいＲ４基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルより選択される。Ｒ４上の好ましい置換基は、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、ＯＡｒ、ハロゲン、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＯ２、またはＮ（Ｒ）２より選択される。Ｒ４上のより好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルより選択される。
【００４９】
式Ｉの最も好ましいＲ４基は、Ｒ４がＡｒ１である基である。式ＩのＡｒ１基の好ましいＺ−Ｒ６基は、ＺがＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位が、必要に応じて、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ２、ＮＨＳＯ２、ＣＯＮＨにより置換されており、そしてＲ６は、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、またはＡｒより選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素、硫黄より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環式環またはヘテロアリール環である基である。Ｒ６のＡｒ基は、必要に応じてＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはオキソにより置換されている。式ＩのＲ６基のより好ましいＺ−Ｒ６基は、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）２モルホリン−４−イル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｅｔ）２、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピペラジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＮＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ピリジン−２−イル、ＮＨＣＯＣＨ２（２−アミノチアゾール−４−イル）、ＮＨＣＯＣＨ２シクロプロピル、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロピラン−４−イル、またはＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロピラン−２−イルより選択される。
【００５０】
式Ｉの好ましいＲａ基は、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２より選択される。式Ｉのより好ましいＲａ基は、メチル、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２より選択される。
【００５１】
本発明の１つの実施形態は、式ＩＩａの化合物：
【００５２】
【化９】
2004535381.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の通りである。
【００５３】
式ＩＩａの好ましいＲ１基は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５より選択され、ここでＴは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２により必要に応じて置換されている。式ＩＩａのより好ましいＲ１基は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルより選択される。
【００５４】
式ＩＩａの好ましいＲ２基は、ＣＮ、Ｒ５、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２より選択される。より好ましいＲ２基は、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ５より選択される。
【００５５】
式ＩＩａの好ましいＲ３基は、炭素環式環、フェニル環、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環より選択される５〜６員環より選択され、ここでＲ３は、必要に応じて、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７により置換されている。式ＩＩａのより好ましいＲ３基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシルおよびフラニルより選択される。Ｒ３上の好ましい置換基は、（Ｔ）ｎ−ＡｒまたはＲ７より選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員のアリール環であり、ここでＲ７は、Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＣＯ２Ｒより選択される。Ｒ３上のより好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、およびフッ素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル（例えば、メチル）、およびアルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）より選択される。
【００５６】
式ＩＩａの好ましいＲ４基は、水素またはＡｒより選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和の環、部分的に不飽和の環またはアリール環である。式ＩＩａのより好ましいＲ４基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルより選択される。Ｒ４上の好ましい置換基は、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、ＯＡｒ、ハロゲン、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＯ２、またはＮ（Ｒ）２より選択される。Ｒ４上のより好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルより選択される。
【００５７】
式ＩＩａの好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうち１つ以上、より好ましくは１より多く、そして最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５より選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、必要に応じてＳ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２により置換されている；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２である；
（ｄ）Ｒ３は、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜２つのへテロ原子を有する、炭素環式環、フェニル環、またはヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環より選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、１つの（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１つのＲ７基により必要に応じて置換されている；そして
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の、飽和の環、部分的に飽和の環、またはアリール環である。
【００５８】
式ＩＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうち１つ以上、より好ましくは１より多く、そして最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルより選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ５である；
（ｃ）  Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、またはフラニルより選択され、ここでＲ３は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、またはエトキシにより必要に応じて選択される；および
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル環、ベンジル環、ピリジル環、ピペリジニル環、もしくはシクロヘキシル環より選択され、ここでこの環は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルにより必要に応じて置換されている。
【００５９】
別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物：
【００６０】
【化１０】
2004535381.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な誘導体に関連し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で規定されたとおりである。
【００６１】
式ＩＩｂの好ましいＲ１基、Ｒ３基およびＲ４基は、式ＩＩａの化合物について上記されたとおりである。
【００６２】
式ＩＩｂの好ましいＲ２基は、ＣＮ、Ｒ７、Ａｒ、ハロゲン、またはＮ（Ｒ６）２である。Ｒ２がＡｒである場合、好ましいＡｒ基は、４−（Ｃ１〜３アルキル）−チアゾール−２−イルである。
【００６３】
式ＩＩｂの好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択された特徴を有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、必要に応じてＳ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２によって置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ７、Ａｒ、ハロゲン、またはＮ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ３は、炭素環式環、フェニル環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、必要に応じて１個の（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１個のＲ７で置換される；および
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、必要に応じて置換された６員の飽和環、部分的に飽和した環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００６４】
式ＩＩｂのより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたは４−（Ｃ１〜３アルキル）−チアゾール−２−イルであり；
（ｃ）Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはフラニルから選択され、ここで、Ｒ３は、必要に応じて、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、メトキシまたはエトキシで置換される；および
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル環、ベンジル環、ピリジル環、ピペリジニル環、またはシクロヘキシル環から選択され、ここで上記の環は、必要に応じて、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルで置換される。
【００６５】
式ＩＩａの例示的な構造は、以下の表１に記載される。
【００６６】
【化１１】
2004535381.tif 000007
【００６７】
【表１】
2004535381.tif 000008
2004535381.tif 000009
2004535381.tif 000010
2004535381.tif 000011
式ＩＩｂの例示的な構造は、以下の表２に記載される。
【００６８】
【表２】
2004535381.tif 000012
2004535381.tif 000013
上記の式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物は、ピリミジン環を有する化合物である。ピリジン環またはトリアジン環を有する式Ｉの化合物は、別の点で式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物に構造的に類似し、そして以下の表３に示される以下の一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、およびＩＶｂによって表される。
【００６９】
（表３．式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、およびＩＶｂ）
【００７０】
【表３】
2004535381.tif 000014
表３で上記される化合物は、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物に構造的に類似し、ここで式ＩＩａのピリミジン環は、ピリジン環（ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ）またはトリアジン環（ＩＶａおよびＩＶｂ）によって置換される。従って、表３に上記される化合物の好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基は、式ＩＩａの化合物について上記されたとおりである。
【００７１】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの例示的な構造は、以下の表４に記載される。
【００７２】
【表４】
2004535381.tif 000015
2004535381.tif 000016
式ＩＶａおよびＩＶｂの例示的な構造は、以下の表５に記載される。
【００７３】
【表５】
2004535381.tif 000017
2004535381.tif 000018
本発明の好ましい実施形態は、式Ｖの化合物：
【００７４】
【化１２】
2004535381.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な誘導体に関連し、ここでＲａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりである。
【００７５】
式Ｖの好ましい化合物としては、１つ以上、そして最も好ましくは全ての以下の特徴を有する化合物が挙げられる：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５から選択される；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、必要に応じてＳ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２によって置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ５、またはＮ（Ｒ）２である；
（ｄ）Ｒ３は、炭素環式環、フェニル環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、１〜２個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、必要に応じて１個の（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１個のＲ７で置換される；
（ｅ）Ｒ４は、水素またはＡｒであり、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の飽和環、部分的に飽和した環、またはアリール環である；および
（ｆ）Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂまたはＮ（Ｒｂ）２から選択される。
【００７６】
式Ｖのより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮまたＣＯ２Ｒ５である；
（ｃ）Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはフラニルから選択され、ここで、Ｒ３は、必要に応じて、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロロフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、メトキシまたはエトキシで置換される；および
（ｄ）Ｒ４は、水素またはフェニル環、ベンジル環、ピリジル環、ピペリジニル環、もしくはシクロヘキシル環から選択され、ここで上記の環は、必要に応じて、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、またはＮＨＣＯモルホリン−４−イルで置換される；および
（ｅ）Ｒａは、メチル、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ２である。
【００７７】
式Ｖの例示的な構造は、以下の表７に記載され、ここでＲ２は、ＣＮである。
【００７８】
【表７】
2004535381.tif 000020
2004535381.tif 000021
より好ましい実施形態は、式ＶＩの化合物：
【００７９】
【化１３】
2004535381.tif 000022
または薬学的に受容可能なその誘導体に関連し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ＺおよびＲ６は、上記のとおりである。
【００８０】
式ＶＩの好ましいＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲａ基は、式ＩＩａについて上記される基である。
【００８１】
式ＶＩの好ましいＺ−Ｒ６基は、以下のような基である：ここでＺは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位は、必要に応じてＯ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ２、ＮＨＳＯ２、ＣＯＮＨによって置換され、そしてここでＲ６は、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、またはＡｒから選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環またはヘテロアリール環である。Ｒ６のＡｒ基は、必要に応じて、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはオキソと置換される。式ＶＩのより好ましいＺ−Ｒ６基は、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）２モルホリン−４−イル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｅｔ）２、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピペラジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＮＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ピリジン−２−イル、ＮＨＣＯＣＨ２（２−アミノチアゾール−４−イル）、ＮＨＣＯＣＨ２シクロプロピル、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロピラン−４−イル、またはＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロピラン−２−イルから選択される。
【００８２】
式ＶＩの好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有する化合物である：
（ａ）Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、または（Ｔ）ｎ−Ｒ５であり；
（ｂ）Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＴの１つのメチレン単位は、必要に応じてＳ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、またはＣＯ２によって置換される；
（ｃ）Ｒ２は、ＣＮ、Ｒ７、ハロゲン、またはＮ（Ｒ６）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、炭素環式環、フェニル環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはヘテロアリール環から選択される５〜６員環であり、ここでＲ３は、必要に応じて１個の（Ｔ）ｎ−Ａｒ基および１個のＲ７で置換される；
（ｅ）Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位は、必要に応じてＯ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ２、ＮＨＳＯ２、ＣＯＮＨによって置換される；
（ｆ）Ｒ６は、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、またはＡｒから選択され、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環またはヘテロアリール環である；および
（ｇ）Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）２である。
【００８３】
式ＶＩのより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有する化合物である；
（ａ）Ｒ１は、ＳＣＨ２−４−フェノール、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、４−メチルピペリジン−１−イル、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イルから選択される；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＮである；
（ｃ）Ｒ３は、（Ｔ）ｎ−ＡｒまたはＲ７で必要に応じて置換されるフェニル環、ピリジル環、フリル環またはシクロヘキシル環であり、ここでＡｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のアリール環であり、そしてここでＲ７は、Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＣＯ２Ｒから選択される；
（ｄ）Ｒａは、水素またはメチルである；および
（ｅ）Ｚ−Ｒ６は、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）２モルホリン−４−イル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｅｔ）２、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３ピペラジン−１−イル、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、Ｏ（ＣＨ２）３（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＮＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ピリジン−２−イル、ＮＨＣＯＣＨ２（２−アミノチアゾール−４−イル）、ＮＨＣＯＣＨ２シクロプロピル、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロフラン−２−イル、ＮＨＣＯ２テトラヒドロピラン−４−イル、またはＮＨＣＯ２ＣＨ２テトラヒドロピラン−２−イルから選択される。
【００８４】
式ＶＩの例示的な構造は、以下の表８に示される。
【００８５】
（表８．式ＶＩの化合物）
【００８６】
【表８】
2004535381.tif 000023
2004535381.tif 000024
2004535381.tif 000025
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2004535381.tif 000030
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2004535381.tif 000037
2004535381.tif 000038
上記の式ＶＩの化合物は、ピリミジン環を有する化合物である。ピリミジン環またはトリアジン環を有する式ＶＩの化合物は、それ以外の式ＶＩの化合物と構造的に類似であり、そして以下に示される、以下の一般式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩによって表される：
【００８７】
【化１４】
2004535381.tif 000039
上記の式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物と構造的に類似であり、ここで、式ＶＩのピリミジン環がピリジン環（ＶＩＩ）またはトリアジン環（ＶＩＩＩ）によって置換される。従って、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺ−Ｒ６の基は、式ＶＩの化合物について上記した通りである。
【００８８】
本発明の化合物は、一般的なスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩによって図示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般的に調され得、そしてこれらの合成例は以下に示される。
【００８９】
（スキームＩ）
【００９０】
【化１５】
2004535381.tif 000040
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＣＳ２、１−クロロ−プロパン−２−オン、ＭｅＩ、ｒ．ｔ．でＤＭＦ中；（ｂ）ＴＨＦ、ｒ．ｔ．；（ｃ）ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、９０℃。
【００９１】
上記のスキームＩは、式ＩＩａの化合物（ここで、Ｒ２はＣＮである）を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。これらの化合物は、以下の方法において並列様式で調製される。工程（ａ）において、ＤＭＦ中で、α−シアノアセトフェノン（１）をＫ２ＣＯ３（３等量）と混ぜ合わせ、そしてこの混合物を室温で攪拌させる。次いで、ＣＳ２（１．５等量）を添加して、そして得られる混合物を室温でさらに１０分間攪拌する。ＤＭＦ中の１−クロロ−プロパン−２−オン（１．０等量）の溶液を添加して、次いで、ＤＭＦ中のＭｅＩ（１．１等量）溶液を滴下の様式で添加する。３０分後、この混合物を水に注いで、そして得られる混合物を１２〜１６時間激しく攪拌して、化合物２の懸濁物を得る。この粗生成物２を濾過によって単離する。この反応物を使用して、広範な種々のフェニル置換基を有するα−シアノアセトフェノンから誘導される、本発明の化合物を獲得し得る。適切なＲ３基の例としては、上記表１に記される基が挙げられるが、これらの限定されない。
【００９２】
工程（ｂ）において、ＴＨＦ中で、粗生成物２をｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン（Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬、３）と混ぜ合わせ、そして室温で１２〜１６時間攪拌させる。この反応混合物を濃縮し、次いで、工程（ｃ）に直接使用する。この粗濃縮物４をＥｔＯＨ中に溶解する。このエタノール性溶液に化合物５を添加し、そして得られた混合物を９０℃まで４時間加熱する。スキームＩは工程（ｃ）でフェニルグアニジンを使用するが、工程（ｃ）で他のアリールグアニジンを使用して本発明の化合物を調製し得る（ここで、Ｒ４は必要に応じて置換された種々のアリール基である）ことは、当業者に明らかである。次いで、水性ワークアップ後、この反応混合物を濃縮し、この生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物６および化合物７を得る。これらの化合物を作製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【００９３】
（スキームＩＩ）
【００９４】
【化１６】
2004535381.tif 000041
試薬および条件：（ａ）（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＳ２、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、クロロアセトニトリル、０℃、２時間；（ｉｉ）ＭｅＩ、室温で１２時間；（ｂ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＣＨ３ＣＮ、還流、１８時間；（ｃ）アリールグアニジン、ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
【００９５】
上記のスキームＩＩは、式ＩＩｂの化合物を調製するために使用される一般的な合成経路を示し、ここで、Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は必要に応じて置換されたアリール基である。
【００９６】
ＤＭＦ中で、２，４−ペンタジオン（１）を炭酸カリウム（３等量）、ＣＳ２（２）（１．５等量）およびクロロアセトニトリル（１．０等量）を用いて、室温で２時間処理することにより、中間体４を調製する。この混合物を０℃に冷却して、次いで、ヨウ化メチル（３）を徐々に添加し、そして得られた混合物を室温で１２時間攪拌する。水を添加して生成物を沈殿させ、これを濾過により単離して、４を得る。
【００９７】
アセトニトリル中で、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を用いて４を１８時間還流で処理することにより、中間体５を調製する。エーテルを用いての粉砕から、黄色固体としてこの生成物５を単離する。
【００９８】
アセトニトリル中で、５をアリールグアニジンと混ぜ合わせることにより、そして得られた混合物を２４時間還流で加熱することにより、５から式ＩＩｂの化合物を調製する。この反応混合物にメタノールを添加して生成物を沈殿させ、そして得られた懸濁物を濾過して、生成物ＩＩｂを得る。これらの化合物を作製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【００９９】
（スキームＩＩＩ）
【０１００】
【化１７】
2004535381.tif 000042
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＣＨ３ＣＮ、還流、１８時間；（ｂ）アリールグアニジン、ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
【０１０１】
上記のスキームＩＩＩは、式ＩＩｂの化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示し、ここで、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は必要に応じて置換されるたアリール基であり、そしてＲ２は４−メチルチアゾール−２−イルである。
【０１０２】
アセトニトリル中で、１−［４−メチル−２−メチルスルファニル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−３−イル］−エタノン（１）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡを用いて１８時間、還流で処理する。この混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕して、黄色固体として２を得る。
【０１０３】
アセトニトリル中で中間体２をアリールグアニジンと混ぜ合わせ、そして得られた混合物を２４時間還流で加熱する。室温まで冷ました後、メタノールを添加して生成物を沈殿させる。この生成物３を、メタノール洗浄の後、濾過によって単離する。これらの化合物を作製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【０１０４】
（スキームＩＶ）
【０１０５】
【化１８】
2004535381.tif 000043
試薬および条件：（ａ）ｉ  ＬｉＯＨ、ＤＭＦ、ＣＳ２、０℃、１０分；ｉｉ  １−ブロモ−ブタン−２−オン、０℃、１時間；ｉｉｉ  Ｂｒ−Ｗａｎｇ樹脂、０℃→室温、１２時間；（ｂ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＴＨＦ、６０℃、１８時間；（ｃ）Ｎ−フェニル  グアニジン、ＴＨＦ、還流、２４時間；（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、水、室温、１４時間。
【０１０６】
１例として、化合物Ｖ−１の調製を使用して、上記のスキームＩＶが、以下の方法において並列様式で式Ｖの化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。工程（ａ）において、ＤＭＦ中の、３−クロロベンゾイルアセトニトリル（１）およびＬｉＯＨ−Ｈ２ＯのスラリーにＣＳ２を添加する。次いで、得られた混合物を１−ブロモペンタン−２−オンを用いて処理して、次いでこの混合物にブロモ−Ｗａｎｇ樹脂を添加する。濾過によって溶媒を除去し、そしてこの樹脂を溶媒でリンスし、そして窒素下で乾燥させて、樹脂に結合した化合物２を得る。
【０１０７】
工程（ｂ）において、化合物２をＴＨＦおよびＤＭＦ−ＤＭＡと混ぜ合わせ、そして生じたスラリーを６０℃で１８時間加熱する。濾過によって溶媒を除去し、そしてこの樹脂を溶媒で洗浄し、次いで窒素下で乾燥して、樹脂に結合した化合物３を得る。
【０１０８】
工程（ｃ）において、ＴＨＦ中でＮ−フェニルグアニジンを用いて３を２４時間還流で処理することにより、ピリミジン環を作製する。濾過によって溶媒を除去し、そしてこの樹脂を溶媒で数回洗浄する。得られる樹脂を再び、ＴＨＦ中でＮ−フェニルグアニジンとさらに２４時間還流で処理する。再度濾過によって溶媒を除去し、そしてこの樹脂を溶媒で数回洗浄し、次いで窒素下で乾燥して、樹脂に結合した化合物４を得る。
【０１０９】
工程（ｄ）において、ジクロロメタンおよび水の中で、トリフルオロ酢酸と４を３時間、室温で処置することによって、生成物Ｖ−１を樹脂から切断する。この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して、次いでトリフルオロ酢酸を用いて処理する。得られる混合物を、１４時間室温で静置して、次いで濾過する。この樹脂を、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、化合物Ｖ−１を得る。これらの化合物を作製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【０１１０】
（スキームＶ）
【０１１１】
【化１９】
2004535381.tif 000044
試薬および条件：（ａ）ｉ  エチルシアノアセテート、ＭｇＣｌ２、ＣＨ３ＣＮ、０℃、３０分；ｉｉ  シクロヘキサンカルボニルクロライド；（ｂ）ＤＭＳＯ／水、１２０℃、２時間；（ｃ）ｉ  ＣＳ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｉｉ  クロロアセトン；ｉｉｉ  ＭｅＩ。
【０１１２】
上記のスキームＶは、式ＩＩａ、式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物を調製するために使用され得る、中間体化合物５を調製するための方法を示し、ここで、Ｒ３はシクロヘキシル環である。中間体化合物５は、上記のスキームＩ〜ＩＶにおいて示される方法によって、式ＩＩａ、式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物に容易に転換され得る。
【０１１３】
工程（ａ）において、アセトニトリル中で、エチルシアノアセテート（２）の溶液を、ＭｇＣｌ２およびＥｔ３Ｎを用いて０℃で処理し、そして得られる懸濁物を０℃で３０分間攪拌する。この懸濁物に、シクロヘキシルカルボニルクロライド（１）を添加し、そして反応混合物を０℃で攪拌する。水性ワークアップにより３を得る。ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中で化合物３の溶液を加熱して、次いで水性ワークアップにより化合物４を生じる。
【０１１４】
工程（ｃ）において、化合物４を使用して、上記のスキームＩＩの工程（ａ）に記載した方法を使用することによって、チオフェン化合物５を調製し得る。
【０１１５】
（スキームＶＩ）
【０１１６】
【化２０】
2004535381.tif 000045
試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、トルエン、還流；（ｂ）ｉ  ＣＳ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｉｉ  １−ブロモブタン−２−オン；ｉｉｉ  ＭｅＩ；（ｃ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＣＨ３ＣＮ、還流、１８時間；（ｄ）Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−グアニジン、ＣＨ３ＣＮ、還流；（ｅ）３−ブロモプロパン−１−オール、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｆ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、周囲温度；（ｇ）Ｅｔ３Ｎ、ジメチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、周囲温度；（ｉ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ／ジオキサン、還流；（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０１１７】
１例として、化合物ＶＩ−１８の調製を使用して、上記のスキームＶＩは式ＶＩの化合物を調製するための方法を示し、ここでＲ３はピリジン−３−イルであり、そしてＺはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１メチレン単位が酸素によって置換される。
【０１１８】
工程（ａ）において、トルエン中で、エチルニコチネートの溶液を、ＮａＨを用いて処理し、そして得られる懸濁物を、アセトニトリルを添加しながら、９０℃で加熱する。この反応物を一晩加熱した後、この反応混合物を冷まし、そして得られた固体を濾過によって回収する。
【０１１９】
工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、スキームＩＩの工程（ａ）、スキームＩＶの工程（ｂ）、ならびにスキームＩおよびＩＩの工程（ｃ）において記載された様式と実質的に同様の様式で、実施し得る。得られる化合物６を使用して、当該分野で公知の方法を使用することにより、式ＶＩの種々の化合物を調製し得る。工程（ｅ）で３−ブロモプロパノールを用いてフェノールをアルキル化することによって、化合物６から、工程（ｅ）〜（ｇ）を介して、化合物ＶＩ−１８を調製した。当業者は、化合物６のフェノール基を多くの方法で容易に誘導体化して、式ＶＩの他の化合物を作製し得ることを認識する。工程（ｆ）において、このプロパノールの−ＯＨをＭｓＣｌを用いて処理してメシレートを作製し得、このメシレートを工程（ｇ）でジメチルアミンと置換して、化合物ＶＩ−１８を作製する。当業者は、他の脱離基を利用して、−ＯＨ基のさらなる誘導体化を可能とすること、そしてこの脱離基を種々のアミンと置換して、式ＶＩの他の化合物を作製し得ることを、認識する。スキームＶＩの化合物を調製するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【０１２０】
（スキームＶＩＩ）
【０１２１】
【化２１】
2004535381.tif 000046
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、トルエン、還流；（ｂ）３−ニトロフェニルグアニジン、ＤＭＦ；（ｃ）Ｈ２、１０％  Ｐｄ／Ｃ、メタノール；（ｄ）Ｒ６−Ｚ−ＣＯＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｒ６−Ｚ−Ｂｒ、ＮａＯｔＢｕ、ＴＨＦ。
【０１２２】
上記のスキームＶＩＩは、式ＶＩの化合物を調製するための一般的な方法を示し、ここで、ＺはＣ１−４アルキリデン鎖であって、ここで、Ｚの１メチレン単位がＮＨまたはＮＨＣＯによって置換される。化合物１を、上記の一般的な方法に従って調製し得る。化合物Ｖ−７を、上記の方法に従う工程（ａ）および（ｂ）によって調製し得る。工程（ｃ）において、ニトロ基を炭素担持パラジウムの存在下で水素化して、アミノ化合物Ｖ−８を形成する。化合物Ｖ−８を使用して、式ＶＩの種々の化合物を調製し得る。例えば、化合物Ｖ−８をカルボン酸とカップリングさせて、アミド化合物５を形成し得る。あるいは、化合物Ｖ−８をアルキル化して、化合物６を形成し得る。当業者は、化合物Ｖ−８を種々の試薬を用いて処理して、式ＶＩの他の化合物を形成し得ることを、認識する。
【０１２３】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプル中のＪＮＫキナーゼ活性、Ｓｒｃキナーゼ活性またはＬｃｋキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、前述の生物学的サンプルを、式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。好ましい実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプル中のＪＮＫキナーゼ活性、Ｓｒｃキナーゼ活性またはＬｃｋキナーゼ活性を阻害する方法に関し、その方法は、前述の生物学的サンプルを、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物と接触させる工程を包含する。より好ましい実施形態は、前述の生物学的サンプルを、式ＩＩａまたは式ＶＩの化合物と接触させる工程に関する。
【０１２４】
用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が、限定することなく挙げられる。
【０１２５】
生物学的サンプル中のＪＮＫキナーゼ活性、Ｓｒｃキナーゼ活性またはＬｃｋキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に有用である。このような目的の例としては、血液注入、器官の組織移植（ｔｒａｎｓｌｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
式Ｉの化合物またはこれらの塩を、組成物中に処方し得る。好ましい実施形態において、この組成物は、薬学的に受容可能な組成物である。１つの実施形態において、この組成物は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ（特に、ＪＮＫ、Ｓｒｃ、またはＬｃｋ）を阻害するのに有効な量の組成物を含有する。別の実施形態において、本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、ＪＮＫ、Ｓｒｃ、またはＬｃｋに媒介される状態の処置または防止に有効な量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し、患者への投与のために処方され得る。
【０１２７】
プロテインキナーゼ（例えば、ＪＮＫ、Ｓｒｃ、またはＬｃｋ）を阻害するのに有効な量は、インヒビターの非存在下での酵素の活性と比較した場合、キナーゼ活性を測定可能に阻害する量である。任意の方法を使用して、阻害を決定し得る。
【０１２８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、そしてその化合物の薬理学的活性を壊さない、無毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。
【０１２９】
用語「患者」は、ヒトおよび獣医学的被験体を含む。
【０１３０】
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバによる投与によって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内注射、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
【０１３２】
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性または油性の、懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶媒中にある、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタタンジール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用される。このために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、この注射可能物質の調製物において有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化形態において））も、有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物を含む）の処方において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
【０１３３】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１３４】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患）に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【０１３６】
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物の状態で、もたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１３７】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ））を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中で処方され得る。
【０１３９】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１４０】
好ましい実施形態によると、本発明の薬学的組成物は、経口投与される。
【０１４１】
別の実施形態によると、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な誘導体に関する。好ましい実施形態において、前記薬学的に受容可能な誘導体は、式ＩＩａ、Ｖ、またはＶＩの化合物の誘導体である。より好ましくは、前記薬学的に受容可能な誘導体は、式ＩＩａ、Ｖ、またはＶＩの好ましい化合物の誘導体である。
【０１４２】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もまた、上記の疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
【０１４３】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。本発明の化合物の塩またはエステルを調製するための方法は、当業者に公知である。特に好ましい誘導体は、本発明の化合物が患者に投与される場合に（例えば、経口投与化合物を血液中により容易に吸収可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親種に対して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
【０１４４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体としては、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが、挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
【０１４６】
適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【０１４７】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。化合物の投薬量もまた、いずれの特定の化合物が組成物中に存在するかということに依存する。
【０１４８】
本発明の化合物は、酵素アッセイによって決定されたＪＮＫのインヒビター、Ｓｒｃのインヒビター、またはＬｃｋキナーゼのインヒビターである。従って、これらの化合物は、ＪＮＫ媒介性疾患もしくは状態、Ｓｒｃ媒介性疾患もしくは状態、またはＬｃｋ媒介性疾患もしくは状態を処置するために有用である。
【０１４９】
本発明の別の局面は、患者におけるＪＮＫ媒介性疾患、Ｓｒｃ媒介性疾患、またはＬｃｋ媒介性疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態に従うと、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程に関する。より好ましい実施形態は、式ＩＩａ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程に関する。
【０１５０】
本発明のさらに別の実施形態は、患者におけるＪＮＫ媒介性疾患、Ｓｒｃ媒介性疾患、またはＬｃｋ媒介性疾患の重篤度を減少するための方法に関し、この方法は、そのような減少を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態に従うと、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程に関する。より好ましい実施形態は、式ＩＩａ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程に関する。
【０１５１】
本発明の化合物のキナーゼインヒビターとしての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化された酵素（例えば、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、またはＳｒｃ）のキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを包含する。代替的なインビトロアッセイは、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、またはＳｒｃへと結合するインヒビターの能力を定量し、このアッセイは、結合の前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＪＮＫ複合体、インヒビター／Ｌｃｋ複合体、もしくはインヒビター／Ｓｒｃ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定すること、または、新規化合物を、既知の放射性リガンドへと結合されるＪＮＫ、Ｌｃｋ、もしくはＳｒｃと共にインキュベートする競合実験を実行することのいずれかによって、測定され得る。ＪＮＫ、Ｌｃｋ、またはＳｒｃのいずれの型またはいずれのアイソフォームが阻害されるかに依存して、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、またはＳｒｃの任意の型または任意のアイソフォームが使用される。酵素アッセイに使用される条件の詳細は、本明細書中の以下の実施例に示される。
【０１５２】
用語「ＪＮＫ媒介性疾患」または「状態」は、本明細書中で使用される場合、ＪＮＫが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このような状態としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、癌、感染症、神経退行性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、脈管性過形成、心臓肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
本発明の化合物によって処置または予防され得る炎症性疾患としては、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸困難症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物によって処置または予防され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸結腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５５】
本発明の化合物によって処置または予防され得る破壊性骨障害としては、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５６】
本発明の化合物によって処置または予防され得る増殖障害としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５７】
本発明の化合物によって処置または予防され得る脈管形成障害としては、固体腫瘍、眼新脈管化（ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌｉｚａｔｉｏｎ）、乳児期血管腫が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物によって処置または予防され得る感染症としては、敗血症、肺血性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５８】
本発明の化合物によって処置または予防され得るウイルス疾患としては、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物によって処置または予防され得る神経退行性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、痙攣、ハンティングトン病、外傷性脳傷害、虚血性発作および出血性発作、外傷性傷害によって引き起こされる、アポトーシス駆動性神経退行疾患を含む、大脳虚血または神経退行性疾患、急性低酸素症、虚血またはグルタミン酸神経毒性が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６０】
「ＪＮＫ媒介性疾患」または「状態」としてはまた、発作における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、器官低酸素症、脈管過形成、心臓肥大、肝性虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、病的免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化およびトロンビン誘導性血小板凝集によって引き起こされる免疫応答）が挙げられる。
【０１６１】
さらに、本発明のＪＮＫインヒビターは、誘導性前炎症性タンパク質の発現を阻害し得る。従って、本発明の化合物によって処置され得る他の「ＪＮＫ媒介性疾患」または「状態」としては、水腫、痛覚脱失、熱および疼痛（神経筋痛）、頭痛、癌の疼痛、歯痛ならびに関節炎の疼痛が挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（特に、Ｓｒｃ）のインヒビターとして有用である。これらのキナーゼの一般的な概説については、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３，５１３；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８）７７，８１；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００）６５，４９を参照のこと。従って、これらの化合物は、Ｓｒｃ媒介性疾患またはＳｒｃ媒介性状態を処置するために有用である。
【０１６３】
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上のＳｒｃファミリーキナーゼの活性によって影響を受けることが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような疾患または状態としては、以下が挙げられる：高カルシウム血症、再狭窄、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、骨転移の対症療法、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、対宿主性移植片病、Ｔ細胞媒介過敏症疾患、橋本甲状腺炎、ギャン−バレー症候群、慢性閉塞性肺障害、接触皮膚炎、癌、パジェット病、ぜん息、虚血障害または再灌流障害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎。Ｓｒｃ活性によって影響される疾患としては、特に以下が挙げられる：高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法およびパジェット病。
【０１６４】
用語「Ｌｃｋ−媒介性疾患」または「Ｌｃｋ−媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ｌｃｋキナーゼの活性によって影響そ受けることが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような疾患または状態としては、以下が挙げられる：自己免疫疾患、アレルギー、慢性関節リウマチおよび白血病。
【０１６５】
好ましい実施形態は、以下から選択されるＪＮＫ媒介性疾患を処置または予防するために使用される方法に関する：炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大またはトロンビン誘発血小板凝集。
【０１６６】
別の好ましい実施形態は、以下から選択されるＳｒｃ媒介性疾患を処置または予防するために使用される方法に関する：高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症または骨転移の対症療法。
【０１６７】
別の好ましい実施形態は、以下から選択されるＬｃｋ媒介性疾患を処置または予防するために使用される方法に関する：自己免疫疾患、慢性関節リウマチおよび白血病。
【０１６８】
処置または予防されるべき、特定のプロテインキナーゼ媒介性状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物とともに投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤が、癌を処置するために本発明の化合物と組合わされ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
【０１６９】
本発明の化合物がまた組み合わせられ得る薬剤の他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗糖尿病薬剤（ａｎｔｉ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（注入可能または吸入可能な形態でのインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、インスリン感作物質およびスルホニル尿素化学治療剤（ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｕｒｅａｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０１７０】
これらのさらなる薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、化合物含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は単一投薬形態の一部であり得、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合され得る。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続的にまたは一方からのある期間内（通常、一方の投与から５時間内）に投入され得る。
【０１７１】
単一投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、化合物およびさらなる治療剤（上記のようにさらなる治療剤を含む組成物中において）の両方の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の用量の式Ｉの化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０１７２】
さらなる治療剤を含む組成物において、さらなる治療剤および本発明の化合物が、相乗的に作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、この治療剤のみ利用する単一治療において必要な量よりも少ない。このような組成物において、０．０１〜１００μｇ／体重１ｋｇ／日の間の用量のさらなる治療剤が、投与され得る。
【０１７３】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテル）を被膜するための組成物中に組込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険を負う。これらの所望されない効果は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物でこのデバイスを予め被膜することによって、予防または緩和され得る。適切な被膜および被膜された移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。この被膜は、代表的には、生体適合性ポリマー性材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物）である。この被膜は、必要に応じてフルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合わせの適切なトップコートによって、さらに被膜されて、この組成物に制御された放出特性を与え得る。本発明の化合物で被覆された移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１７４】
ＪＮＫ、Ｌｃｋ、またはＳｒｃの阻害、あるいはこれらによって軽減された疾患の処置に関するそれぞれの上述の方法は、好ましくは、上記のように、式Ｉ、ＩＩａ、ＶまたはＶＩの好ましい化合物を用いて実行される。より好ましくは、それぞれの上述の方法は、式Ｉ、ＩＩａ、ＶまたはＶＩの好ましい化合物、そして最も好ましくは式ＩＩａ、ＶまたはＶＩの化合物を用いて実行される。
【０１７５】
本明細書中に記載される本発明を、より完全に理解し得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０１７６】
（実施例）
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」は、示されたＨＰＬＣ法を用いた、化合物に関するＨＰＬＣ保持時間（分）をいう。他に示されない限り、報告された保持時間を得るように利用されたＨＰＬＣ法は、以下のようである：
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、３０×１００ｍｍ
勾配：５分間にわたって１０％→９０％  ＣＨ３ＣＮ／水（０．２％  ＴＦＡ）
流速：１ｍＬ／分
方法Ｂ：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、３０×１００ｍｍ
勾配：１０％→９０％  ＣＨ３ＣＮ／水（０．０１％  ＴＦＡ）
流速：１ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍおよび３００ｎｍ
方法Ｃ：カラム：Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ、２．１×５０ｍｍ
勾配：１００％  水（０．１％  ＴＦＡ）→１００％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）
流速：０．８ｍＬ／分
（実施例１）
【０１７７】
【化２２】
2004535381.tif 000047
（５−アセチル−２−メチルスルファニル−４−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル：）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３当量、１５ｍｍｏｌ）懸濁液に添加し、室温にて撹拌した。１０分後、ＣＳ２（１．２５当量、７．５ｍｍｏｌ）を、一部づつ添加し、そして得られた混合物を、室温にてさらに１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−クロロ−プロパン−２−オン（１．０当量、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１当量、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで３０分後、この混合物を、水に注ぎ、そしてこの得られた混合物を、１２〜１６時間激しく撹拌し、所望の生成物の懸濁液を得た。この粗生成物を、濾過によって単離した。
【０１７８】
（実施例２）
【０１７９】
【化２３】
2004535381.tif 000048
（２−メチルスルファニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル  （ＩＩａ−１０）および２−エトキシ−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−１１）：）
粗５−アセチル−２−メチルスルファニル−４−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブレドリック試薬（Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（１５０μＬ）と混合し、そして室温にて１２〜１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして粗濃縮物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−フェニルグアニジン（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１当量、１ｍｍｏｌ）を、このエタノール溶液に添加し、そしてこの得られた混合物を、９０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでこの残渣を酢酸エチルに溶解した。この得られた有機溶液を、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層を濃縮し、次いで粗残渣を、分取用ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＩＩａ−１０およびＩＩａ−１１を得た。
【０１８０】
（実施例３）
【０１８１】
【化２４】
2004535381.tif 000049
（５−アセチル−２−メチルスルファニル−４−（４−メチル−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル：）
３−（４−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３当量、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温にて撹拌した。１０分後、ＣＳ２（１．２５当量、７．５ｍｍｏｌ）を、一部づつ添加し、そして得られた混合物を、室温にてさらに１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−クロロ−プロパン−２−オン（１．０当量、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１当量、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。３０分後、この混合物を水に注ぎ、そしてこの得られた混合物を、１２〜１６時間激しく撹拌し、所望の生成物の懸濁液を得た。この粗生成物を、濾過によって単離した。
【０１８２】
（実施例４）
【０１８３】
【化２５】
2004535381.tif 000050
（２−メチルスルファニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ｐ−トリル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−１４）および２−エトキシ−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ｐ−トリル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−１５）：）
粗５−アセチル−２−メチルスルファニル−４−（４−メチル−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブレドリック試薬（１５０μＬ）と混合し、室温にて１２〜１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして粗濃縮物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−フェニルグアニジン（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１当量、１ｍｍｏｌ）を、このエタノール溶液に添加し、そしてこの得られた混合物を、９０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでこの残渣を酢酸エチルに溶解した。この得られた有機溶液を、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層を濃縮し、次いで粗残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、化合物ＩＩａ−１４およびＩＩａ−１５を得た。
【０１８４】
（実施例５）
【０１８５】
【化２６】
2004535381.tif 000051
（３−メチル−５−メチルスルファニル−４−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（ＩＩａ−３７）：）
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−５−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボニトリル（０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中のＮ−フェニル−グアニジン（０．２ｍｍｏｌ）と混合し、そしてこの得られた混合物を、２４時間加熱還流した。この反応混合物を、メタノール（３ｍＬ）で希釈し、そしてこの得られたスラリーを濾過し、そしてこの固体を、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素下で乾燥し、ＩＩａ−３７を得た。
【０１８６】
【数１】
2004535381.tif 000052
（実施例６）
【０１８７】
【化２７】
2004535381.tif 000053
（３−［４−（４−シアノ−５−メチルスルファニル−３−フェニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（ＩＩａ−３８）：）
【０１８８】
【数２】
2004535381.tif 000054
（実施例７）
【０１８９】
【化２８】
2004535381.tif 000055
（２−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−４−フェニル−５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−３９）：）
【０１９０】
【数３】
2004535381.tif 000056
（実施例８）
【０１９１】
【化２９】
2004535381.tif 000057
（５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチルスルファニル−４−フェニル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−４０）：）
【０１９２】
【数４】
2004535381.tif 000058
（実施例９）
【０１９３】
【化３０】
2004535381.tif 000059
（５−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−４２）：）
【０１９４】
【数５】
2004535381.tif 000060
（実施例１０）
【０１９５】
【化３１】
2004535381.tif 000061
（５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチルスルファニル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−チオフェン−３−カルボニトリル（ＩＩａ−１０５）：）
１０ｍｌのチューブ中の２ｍｌのＤＭＥに、Ｉ（５０ｍｇ、０．ｌ０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）ピリジン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度にて窒素下で３０分間撹拌し、次いで０．３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、この反応混合物に添加し、そしてこの反応物を、チューブに蓋をして４５℃にて６時間撹拌した。この反応物を、周囲温度まで冷却し、次いで２ｍｌの水で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４７％の収率で２３ｍｇの所望の化合物を得た。
【０１９６】
【数６】
2004535381.tif 000062
（実施例１１）
発明者らは、上記の実施例１〜１０に記載された方法と実質的に類似の方法およびスキームＩに図示された方法によって式ＩＩａの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下の表９に要約され、そしてＬＣ／ＭＳ（観察された）および１ＨＮＭＲデータを含む。「Ｙ」は、１ＨＮＭＲデータが得られ、そして帰属された構造と一貫していることが見出されたことを表す。化合物番号は、表１に列挙された化合物番号に対応する。
【０１９７】
（表９．式ＩＩａの選択された化合物の特性データ）
【０１９８】
【表９】
2004535381.tif 000063
2004535381.tif 000064
（実施例１２）
【０１９９】
【化３２】
2004535381.tif 000065
（４−アセチル−３−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル：）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ペンタンジオン（２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３当量、６０ｍｍｏｌ）のスラリーにＣＳ２（１．２当量、２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの得られた混合物を、１０分間撹拌した。この混合物を、０℃まで冷却し、次いでクロロアセトニトリル（１．０当量、２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。この反応混合物を、再び０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（１．０５当量、２２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この得られた混合物を、室温まで温めた。１２間後、水を添加し、そして得られた懸濁液を、一晩撹拌した。この所望の生成物を、水で洗浄した後、濾過で精製した。
【０２００】
（実施例１３）
【０２０１】
【化３３】
2004535381.tif 000066
（４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル：）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−アセチル−３−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの得られた混合物を、１８時間還流状態で加熱した。この反応物を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕した。この懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、黄色の固体として所望の生成物を得た。
【０２０２】
（実施例１４）
【０２０３】
【化３４】
2004535381.tif 000067
（３−メチル−５−メチルスルファニル−４−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（ＩＩｂ−７）：）
アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルグアニジン（１当量、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２４時間還流状態で加熱した。この得られた混合物を、室温まで冷却し、次いでメタノール（３ｍＬ）で希釈した。この得られたスラリーを濾過し、メタノールで洗浄し、ＩＩｂ−７を得た。
【０２０４】
（実施例１５）
【０２０５】
【化３５】
2004535381.tif 000068
（３−ジメチルアミノ−１−［４−メチル−２−メチルスルファニル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−３−イル］−プロペノン：）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−［４−メチル−２−メチルスルファニル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−３−イル］−エタノン（１０ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの得られた混合物を、１８時間還流状態で加熱した。この反応物を濃縮し、そしてこの残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕した。この懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、黄色の固体として、所望の生成物を得た。
【０２０６】
（実施例１６）
【０２０７】
【化３６】
2004535381.tif 000069
（｛４−［４−メチル−２−メチルスルファニル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン（ＩＩｂ−１）：）
アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−［４−メチル−２−メチルスルファニル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−３−イル］−プロペノン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルグアニジン（１当量、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２４時間還流状態で加熱した。この得られた混合物を、室温まで冷却し、次いでメタノール（３ｍＬ）で希釈した。この得られたスラリーを濾過し、メタノールで洗浄し、ＩＩｂ−１を得た。
【０２０８】
（実施例１７）
発明者らは、上記の実施例１２〜１６に記載された方法と実質的に類似の方法およびスキームＩＩおよびＩＩＩに図示された方法によって式ＩＩｂの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下の表１０に要約され、そしてＬＣ／ＭＳ（観察された）データを含む。化合物番号は、表２に列挙された化合物番号と一致した。
【０２０９】
（表１０．式ＩＩｂの選択された化合物の特性データ）
【０２１０】
【表１０】
2004535381.tif 000070
（実施例１８）
【０２１１】
【化３７】
2004535381.tif 000071
（樹脂結合４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−樹脂−オキシ−ベンジルスルファニル）−５−プロピオニル−チオフェン−３−カルボニトリル：）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−クロロベンゾイルアセトニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１当量、１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３当量、４５ｍｍｏｌ）のスラリーに、撹拌しながらＣＳ２（１．２当量、１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、１０分間０℃にて撹拌した。１−ブロモ−２−ブタノン（１．０当量、１５ｍｍｏｌ）を０〜５℃にてこの混合物に添加し、そして１時間撹拌した。次いで、Ｂｒｏｍｏ−Ｗａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３  ｍｍｏｌ／ｇローディング）を０〜５℃にて添加し、そして得られた混合物を、室温にて１２時間撹拌した。この溶媒を、濾過によって除去し、そして樹脂を、ＤＭＦ（３０ｍＬ×３）、ＴＨＦ（３０ｍＬ×３）、水（３０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（３０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）およびジエチエーテル（３０ｍＬ×３）でリンスし、次いで窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た。
【０２１２】
（実施例１９）
【０２１３】
【化３８】
2004535381.tif 000072
（樹脂結合４−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボニトリル：）
上記の実施例１８で形成された上記の樹脂結合化合物を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌し、そしてＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）で処理し、次いでこの得られた混合物を、６０℃にて１８時間加熱した。この溶媒を濾過によって除去し、そしてこの樹脂を、ＴＨＦ（３０ｍＬ×５）、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）でリンスし、次いで窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た。
【０２１４】
（実施例２０）
【０２１５】
【化３９】
2004535381.tif 000073
（樹脂結合４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−樹脂結合したヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−５−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボニトリル：）
上記の実施例１９で形成された樹脂結合化合物（１ｇ）およびＮ−フェニル−グアニジン（４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合した。この得られた混合物を、２４時間還流状態で加熱し、次いでこの溶媒を、濾過で除去し、そしてこの樹脂をＴＨＦ（３０ｍＬ×５）、ＤＭＦ（３０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）でリンスし、次いで窒素下で乾燥した。この樹脂を、再び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フェニル−グアニジン（４ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。溶媒を再び濾過によって除去し、そしてこの樹脂を、ＴＨＦ（３０ｍＬ×５）、ＤＭＦ（３０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）でリンスし、次いで窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た。
【０２１６】
（実施例２１）
【０２１７】
【化４０】
2004535381.tif 000074
（４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−５−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｖ−１）：）
上記の実施例２０で形成された樹脂結合化合物（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中でスラリーにし、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）およびわずかな水で３時間処理した。この樹脂を濾過し、そしてＤＣＭ（２ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、この樹脂を、ＤＣＭ−水（１ｍＬ：１ｍＬ：０．０２ｍＬ）中の５０％ＴＦＡで処理した。この混合物を、１４時間放置し、そして濾過した。この樹脂をジクロロメタン（２ｍＬ×３）で洗浄し、この合わせた有機層を濃縮し、そしてこの粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラム、勾配１０％→９０％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０１％ＴＦＡ）１ｍＬ／分で６．５分間にわたって］で精製し、化合物Ｖ−１（１０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５４１．１。
【０２１８】
（実施例２２）
発明者らは、上記の実施例１８〜２１に記載された方法と実質的に類似の方法およびスキームＩＶに図示された方法によって式Ｖの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下の表１１に要約され、そしてＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１１に要約され、ここで「Ｙ」は、１Ｈ  ＮＭＲデータが利用可能であり、そして構造と一貫していることが見出されたことを示す。
【０２２０】
化合物番号は、表７に列挙された化合物番号と一致した。
【０２２１】
（表１１．式Ｖの選択された化合物の特性データ）
【０２２２】
【表１１】
2004535381.tif 000075
（実施例２３）
【０２２３】
【化４１】
2004535381.tif 000076
（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル：）
トルエン（無水、２００ｍＬ）中のエチルニコチネート（３０．２４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８．６４ｇ、０．４７ｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。この得られた懸濁液を、９０℃にて加熱し、そしてアセトニトリル（無水、２４．７４ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）をこの懸濁液中にシリンジを介して窒素下で添加し、そしてこの反応物を、９０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を、周囲の温度まで冷却し、そして得られた固体材料を、濾過によって回収した。この粗生成物を、真空中で乾燥し、そして次の工程に直接使用した。分析の目的として、この固体を、水中に溶解した。ｐＨを、ＨＣｌ水溶液で５に合わせ、そしてこの溶液をＤＣＭで抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてこの溶媒を真空中で除去し、特徴付けのための生成物のサンプルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ）
（実施例２４）
【０２２４】
【化４２】
2004535381.tif 000077
（１−（４−メチル−５−メチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン：）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル（１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＣＳ２（０．９０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した．この反応物を、０℃にて４５分間窒素下で撹拌し、次いで１−ブロモ−ブタン−２−オン（１．７９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して０℃にて添加した。この反応物を、さらに３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．６９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して０℃にて添加した。この得られた混合物を、さらに３０分間撹拌し、次いで周囲の温度まで温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。この溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、１．０５ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｑ，２Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例２５）
【０２２６】
【化４３】
2004535381.tif 000078
（５−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル：）
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１−（４−メチル−５−メチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（ｌ．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）溶液を、５０ｍｌの蓋をしたチューブ中で、９０℃にて一晩撹拌した。この反応物を、周囲の温度まで冷却し、そして過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、真空中で除去した。酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、９６４ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２６）
【０２２８】
【化４４】
2004535381.tif 000079
（Ｎ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）グアニジン：）
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシフェニルアミン（２０．０ｇ、１００．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアナミド（７．３９ｇ、１７５．９５ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（４４ｍｌ、１７６．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この得られた懸濁液を、８０℃にて一晩加熱し、次いで周囲の温度まで冷却し、そして６Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍｌ、２１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液の体積を、５０ｍｌまで真空中で濃縮し、そしてこの得られた沈殿物を、濾過によって回収した。この固体生成物を、減圧下で一晩乾燥し、９８．４％の収率で２３．８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ６．４−７．５（ｍ，９Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）。
【０２２９】
（実施例２７）
【０２３０】
【化４５】
2004535381.tif 000080
（Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジン（５）：）
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）グアニジン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０重量％、５０％水、０．５ｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を、セライトのプラグに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、トルエンと共沸し、所望の物質を得た（２．８３ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ６．４−７（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】
（実施例２８）
【０２３２】
【化４６】
2004535381.tif 000081
（５−［５−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｖ−２４）：）
ＣＨ３ＣＮ（無水、２ｍＬ）中の５−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を蓋をしたチューブ中で、９０℃にて一晩撹拌し、周囲の温度まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。この粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、化合物Ｖ−２４を得た（５１ｍｇ、７５％）。
【０２３３】
【数７】
2004535381.tif 000082
（実施例２９）
【０２３４】
【化４７】
2004535381.tif 000083
（５−｛５−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＶＩ−２９）：）
ＤＭＦ（無水、５ｍＬ）中の５−［５−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−プロパン−
１−オール（２１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、過剰のＫ２Ｃ
Ｏ３の存在下で一晩７０℃にて撹拌し、次いで周囲の温度まで冷却し、そして水とＤＣＭとの間で分配した。この混合物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出し、そして合わせた有
機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、９９％）。
【０２３５】
【数８】
2004535381.tif 000084
（実施例３０）
【０２３６】
【化４８】
2004535381.tif 000085
（メタンスルホン酸３−｛３−［３−（４−シアノ−５−メチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−４−メチル−フェニルアミノ］−フェノキシ｝−プロピルエステル：）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−｛５−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（３７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（１３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、周囲の温度にて窒素下で１０分間撹拌し、次いで２０ｍｌの水に注ぎ、そしてＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。この合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。所望の生成物を得（３９１ｍｇ、９１％）、そしてＬＣ／ＭＳで確認した（計算値：５６５．１２；実測値：５６５．１＋１、ＥＳ＋）。
【０２３７】
（実施例３１）
【０２３８】
【化４９】
2004535381.tif 000086
（５−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチルフェニル｝−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリル（ＶＩ−１８）：）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−｛３−［３−（４−シアノ−５−メチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−４−メチル−フェニルアミノ］−フェノキシ｝−プロピルエステル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のジメチルアミンおよび過剰のトリエチルアミンを添加した。この反応物を、周囲の温度にて３時間撹拌し、次いで水（２ｍｌ）を添加し、そしてこの生成物をＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。この合わせた有機層を濃縮し、油状物として粗生成物を得た。クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、９５％）。
【０２３９】
【数９】
2004535381.tif 000087
（実施例３２）
【０２４０】
【化５０】
2004535381.tif 000088
（２−シアノ−３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エステル）：  アセトニトリル中のシアノ酢酸エチル溶液に、ＭｇＣｌ２およびＥｔ３Ｎを０℃にて添加した。生じた懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後２０分間にわたってシクロヘキサンカルボニルクロリドを添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとエーテルとの間で分配し、その有機相を、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥し、その後減圧下で濃縮した。
【０２４１】
（実施例３３）
【０２４２】
【化５１】
2004535381.tif 000089
（３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル）：  ＤＭＳＯ：水（１０：１）中の２−シアノ−３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル溶液を１２０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をエーテルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、その有機相を、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
【０２４３】
（実施例３４）
【０２４４】
【化５２】
2004535381.tif 000090
（５−アセチル−４−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル）：  ＤＭＦ：ＣＳ２（１：１）中の３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオニトリル溶液に、Ｋ２ＣＯ３を０℃にて添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。生じた反応混合物にクロロアセトン（１等量）を添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後ヨードメタンを添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、その有機相を、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４５】
（実施例３５）
【０２４６】
【化５３】
2004535381.tif 000091
（５−［２−（３−ニトロフェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル]−４−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｖ−７））：  トルエン（３ｍｌ）中の４−シクロヘキシル−５−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）溶液にＤＭＦ−ＤＭＡを添加し、反応を９０℃で一晩加熱した結果、ＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により測定した場合、生成物に転換した。密閉した試験管内で、その粗生成物にＤＭＦ（１０ｍｌ）と３−ニトロフェニルグアニジン（０．５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）とを混合し、１２０℃で一晩加熱した結果、ＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により測定した場合、生成物に転換した。その後、反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その有機物を、硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、２つの工程で、４２％の収率で、０．３３４ｇ（３．０５μｍｏｌ）のＶ−７を得た。
【０２４７】
【数１０】
2004535381.tif 000092
（実施例３６）
【０２４８】
【化５４】
2004535381.tif 000093
（５−［２−（３−アミノフェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｖ−８））：  メタノール中の５−［２−（３−ニトロフェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル（０．１８７ｇ，４０２μｍｏｌ）と１０％の炭素担持パラジウムとの懸濁液を水素雰囲気下で一晩攪拌した結果、ＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により測定した場合、生成物に完全に転換した。その反応液をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、定量的な収率で、所望のアミンＶ−８（０．１８６ｇ，４２６μｍｏｌ）を得た。
【０２４９】
【数１１】
2004535381.tif 000094
（実施例３７）
【０２５０】
【化５５】
2004535381.tif 000095
（４−シクロヘキシル−５−｛２−［３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル）（ＶＩ−２６）：  ＴＨＦ中の５−［２−（３−アミノフェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−４−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ，４５．９１μｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチル−２−アミノ−ブロモエタン・ＨＢｒ（１２ｍｇ，４５．９１μｍｏｌ）との溶液に、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（９ｍｇ，９１．８２μｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で一晩懸濁した。ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）は、生成物への転換を示した。その反応液をＥｔＯＡｃと水の間とで分配し、その有機物を、硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、その後、真空下で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により生成し、３３％の収率で、ＶＩ−２６を得た。
【０２５１】
【数１２】
2004535381.tif 000096
（実施例３８）
【０２５２】
【化５６】
2004535381.tif 000097
（３−シアノ−４−（３−ピリジル）−５−［２−（３−シクロプロピルアセトアミド）−アミノフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル−２−チオメチル−チオフェン（ＶＩ−１３８））：  小さなバイアルの中に、５−［２−（３−アミノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−シアノ−４−（３−ピリジル）−２−メチルチオ−チオフェン（２５ｍｇ；６０μｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（２５ｍｇ；２４０μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド［ＥＤＣＩ］（２５ｍｇ；１３０μｍｏｌ）；および触媒量（１０％  ｗ／ｗ）のＮ−ヒドロキシ−ベンザトリアゾール［ＨＯＢＴ］を一緒に入れた。そのバイアルに、乾燥ＤＭＦ中の２．５ｍＭジイソプロピルエチルアミン溶液を１ｍｌ添加し、生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣでモニターし、完了していることを測定した。高真空による触媒の除去と、水／０．１％のトリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの勾配を利用したＣ１８シリカを用いた調製用逆相ＨＰＬＣによるその後の精製とにより、ミディアムイエロ−色の粉末として８ｍｇの標題化合物を得た；収率は２５．８％。
【０２５３】
【数１３】
2004535381.tif 000098
（実施例３９）
【０２５４】
【化５７】
2004535381.tif 000099
（３−シアノ−４−（３−ピリジル）−５−［−２−（３−テトラヒドロフラン−３−メチレンオキシカルバモイル）アミノフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル−２−チオメチルチオフェン（ＶＩ−１４３）：）
５−［２−（３−アミノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−シアノ−４−（３−ピリジル）−２−チオメチルチオフェン（５０ｍｇ、１２μＭ）を、ｐ−ジオキサン中の２．０ｍＬの０．２５Ｍジイソプロピルエチルアミンの溶液に懸濁／溶解した。この懸濁液／溶液に、（２００μＬ、１２０μＭ）の乾燥ｐ−ジオキサン中の０．５５Ｍ  ２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｔｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）クロロホルメートの溶液を添加した（このクロロホルメートを、文献の手順に従って予め作製し、そしてストック溶液として利用した）。この得られた溶液を、約３５℃にて４時間撹拌した。この反応物を、分析用の逆相ＨＰＬＣによって完了していることを判定した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの得られた残渣をＤＭＳＯに溶解した。この粗物質を、０．１％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を利用して、Ｃ１８シリカの分離用の逆相ＨＰＬＣにより精製した。これにより、黄色の非晶質粉末として、１５．２％の収率で、１０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０２５５】
【数１４】
2004535381.tif 000100
2004535381.tif 000101
（実施例４０）
発明者らは、上記の実施例２２〜３９に記載された方法と実質的に類似の方法およびスキームＩ−ＶＩＩに図示された方法によって式ＶＩの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データを、以下の表１２にまとめ、そしてこの表１２は、１ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣデータを含む。
【０２５６】
１ＨＮＭＲデータを、以下の表１２にまとめ、ここで、「Ｙ」は、１ＨＮＭＲデータが利用可能であることを示し、そして構造と一貫していることが見出された。化合物番号は、表８に列挙された化合物番号に対応している。
【０２５７】
（表１２．式ＶＩの選択された化合物の特性データ）
【０２５８】
【表１２】
2004535381.tif 000102
2004535381.tif 000103
（実施例４１）
（２−エチルアミノ−４−フェニル−５−プロピオニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル：）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の酢酸ベンゾイル（３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２当量、３６ｍｍｏｌ）のスラリーに、撹拌しながらエチルチオイソシアネート（１．０当量、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間撹拌した。このクロロアセトン（１．０当量、３０ｍｍｏｌ）を、この混合物に室温にて添加し、そして３時間撹拌した。この混合物に、室温にて激しく撹拌しながら水（１５０ｍＬ）を添加した。この固体を回収し、そして水（３０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を、窒素圧力下で乾燥した。
【０２５９】
（実施例４２）
【０２６０】
【化５８】
2004535381.tif 000104
（２−エチルアミノ−５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩａ−９０）：）
この化合物を、２−エチルアミノ−４−フェニル−５−プロピオニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルから、上記と本質的に同じ一般的な方法を使用して調製した。
【０２６１】
【数１５】
2004535381.tif 000105
以下の実施例は、本発明の化合物がどのようにｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端、ＳｒｃおよびＬｃｋキナーゼのインヒビターとして試験され得るかを実証する。
【０２６２】
（実施例４３）
（ＪＮＫ３タンパク質のクローニング、発現および精製）
ＥＳＴデータベースのＢＬＡＳＴ検索は、照会として、公開されたＪＮＫ３α１  ｃＤＮＡを使用して、ヒトＪＮＫ３α１の全体のコード配列を含むＥＳＴクローン（＃６３２５８８）を同定した。ｐｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ）を用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、ＮｃｏＩ部位およびＢａｍＨＩ部位でのｐＥＴ−１５Ｂベクターへのクローニングのために、ｃＤＮＡへ制限部位を導入した。このタンパク質を、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。発現した全長タンパク質（Ｍｅｔ  １〜Ｇｌｎ  ４２２）の乏しい溶解性に起因して、４０位でのＳｅｒ残基（Ｓｅｒ  ４０）から開始するＮ末端短縮型タンパク質を、生成した。この短縮型は、ＪＮＫ１タンパク質およびＪＮＫ２タンパク質のＳｅｒ  ２に対応し、そしてメチオニン（開始）残基およびグリシン残基の後にある。このグリシン残基は、発現ベクターへのクローニングのためのＮｃｏＩ部位を導入するために添加された。さらに、系統的なＣ末端短縮型を、ＰＣＲによって実行して、回折−品質の（ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ−ｑｕａｌｉｔｙ）結晶を生じる構築物を同定した。このような構築物の１つは、ＪＮＫ３α１のアミノ酸残基Ｓｅｒ４０〜Ｇｌｕ４０２をコードし、そしてＭｅｔ残基およびＧｌｙ残基の後にある。
【０２６３】
この構築物を、プライマーとして以下のデオキシオリゴヌクレオチドを使用して、ＰＣＲによって調製し：
【０２６４】
【化５９】
2004535381.tif 000106
（下線を引かれた開始コドンを有する順方向プライマー）（配列番号１）および
【０２６５】
【化６０】
2004535381.tif 000107
（下線を引かれた終止コドンを有する逆方向プライマー）（配列番号２）、そしてＤＮＡ配列によって確認された。コントロールの実験は、短縮されたＪＮＫ３タンパク質が、インビトロで上流のキナーゼＭＫＫ７で活性化された場合、ミエリン塩基性タンパク質に対して等価なキナーゼ活性を有することを示した。
【０２６６】
Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１株（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）を、ＪＮＫ３発現構築物で形質転換し、そして３０℃にて、シェイカーフラスコ中の１００μｇ／ｍｌカルベニシリンを補充したＬＢで、細胞が対数増殖基（ＯＤ６００約０．８）になるまで、増殖させた。イソプロピルチオ−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を、最終濃度０．８ｍＭになるまで添加し、そして２時間後に細胞を遠心分離によって回収した。
【０２６７】
ＪＮＫ３を含むＥ．ｃｏｌｉ細胞ペーストを、１０容積／ｇ溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．２、１０％グリセロール（ｖ／ｖ）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、各々１μｇ／ｍｌのＥ−６４およびロイペプチン含有）に再溶解した。マイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて細胞を氷上で溶解し、そして１００，０００×ｇで３０分間４℃にて遠心分離した。この１００，０００×ｇの上清を、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１０％  グリセロール（ｖ／ｖ）、２ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて１：５に希釈し、そしてＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カチオン交換クロマトグラフィー（カラムの寸法：２．６×２０ｃｍ）で、４℃にて精製した。この樹脂を、５カラム体積の緩衝液Ａ、続いて５カラム体積の５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａで洗浄した。結合ＪＮＫ３を、５０〜３００ｍＭ  ＮａＣｌの７．５カラム体積の直線勾配で溶出した。ＪＮＫ３を、１５０〜２００ｍＭ  ＮａＣｌの間で溶出した。
【０２６８】
（実施例４４）
（ＪＮＫ３の活性化）
５ｍｇのＪＮＫ３を、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＡＴＰを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で０．５ｍｇ／ｍｌに希釈する。ＧＳＴ−ＭＫＫ７（ＤＤ）を、ＧＳＴ−ＭＫＫ７：ＪＮＫ３を１：２．５のモル比で添加した。２５℃にて３０分間のインキュベーションの後、この反応混合物を、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０（Ａｍｉｃｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）中での限外ろ過により５倍まで濃縮し、１０ｍｌに希釈し、そしてさらに１ｍＭ  ＡＴＰを加えた。この手順を３回繰返して、ＡＤＰを除き、そしてＡＴＰを再び補充する。ＡＴＰの最終添加は、５ｍＭであり、そして混合物を４℃にて一晩インキュベートした。
【０２６９】
活性化ＪＮＫ３／ＧＳＴ−ＭＫＫ７（ＤＤ）反応混合物を、透析または限外ろ過により、５ｍＭ  ＤＴＴおよび５％グリセロール（ｗ／ｖ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）に交換する。反応混合物を、１．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．５）に調整し、そしてＲａｉｎｉｎ  Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅカラムを用いて、疎水性相互作用クロマトグラフィー（２５℃）により精製する。ＧＳＴ−ＭＫＫ７および非活性化ＪＮＫ３は、これらの条件下で結合せず、その結果、１．１〜０．０５Ｍのリン酸カルシウム勾配を、１ｍｌ／分の流速で６０分にわたり展開する時に、二回リン酸化したＪＮＫ３は、１回リン酸化したＪＮＫから分離される。活性化ＪＮＫ３（すなわち、二回リン酸化したＪＮＫ３）を、０．２５〜１ｍｇ／ｍｌで−７０℃にて保存した。
【０２７０】
（実施例４５）
（ＪＮＫ阻害活性）
化合物を、分光光度法による酵素結合アッセイにより、ＪＮＫ３の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯに溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターと共に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ  ＥＧＦレセプターペプチドを含む０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）を含む緩衝液中で３０℃にて１０分間インキュベートする。このＥＧＦレセプターペプチドは、配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（配列番号３）を有し、そしてこれは、ＪＮＫ３が触媒するキナーゼ反応におけるホスホリルレセプターである。反応を、１０μＭ  ＡＴＰの添加により開始し、そしてアッセイプレートを、３０℃に維持した分光光度計のアッセイプレートコンパートメントに挿入する。３４０ｎｍでの吸収の低下を、時間の関数としてモニターし、そして阻害％を決定する。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのＫｉを得た。
【０２７１】
表１３は、ＪＮＫ阻害アッセイにおける本発明の選別された化合物の活性の結果を示す。これらの化合物番号は、表１、２、および７の化合物番号に対応する。０．１マイクロモーラー（μＭ）未満のＫｉを有する化合物を「Ａ」と格付けし、０．１μＭと１μＭとの間のＫｉを有する化合物を「Ｂ」と格付けし、そして１μＭより大きなＫｉを有する化合物を「Ｃ」と格付けする。「Ｄ」と表した活性を有する化合物は、２４％以下の阻害％を提供し；「Ｅ」と表した活性を有する化合物は、２４％と６６％との間の阻害％を提供し、そして「Ｆ」と表した活性を有する化合物は、６７％と１００％との間の阻害％を提供した。
【０２７２】
（表１３．選別された化合物のＪＮＫ３活性）
【０２７３】
【表１３】
2004535381.tif 000108
（実施例４６）
化合物を、放射能ベースのアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして、評価した。
【０２７４】
（Ｓｒｃ阻害アッセイ  Ａ：放射能ベースのアッセイ）
この化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製した、全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、カタログ番号１４−１１７）のインヒビターとしてアッセイした。Ｓｒｃキナーゼ活性を、組成物のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のチロシンへの、ＡＴＰからの３３Ｐの取り込みに従ってモニターした。これらのアッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ（１反応につき１〜２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルに等分した。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。反応の２０分後、反応を、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールドに組み込まれた９６ウェルのフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）へ移した。フィルタープレートを、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％  ＴＣＡを用いて４回洗浄し、次いで、メタノールを用いて４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターと会合する放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。このデータを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのＫｉを得た。
（Ｓｒｃ阻害アッセイ  Ｂ：分光学的アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼ触媒リン酸化によってＡＴＰから生成したＡＤＰを、結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７、２２４９）を使用して定量した。このアッセイにおいて、このキナーゼ反応において生成したＡＤＰの各分子について、ＮＡＤＨの１分子を、ＮＡＤへと酸化する。ＮＡＤＨの消失を、３４０ｎｍで簡単に追跡し得る。
【０２７５】
アッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２７６】
典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルへ等分した。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをこれらのウェルに添加して、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、１００μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。３４０ｎｍでの吸光度の経時的変化（反応速度）を、分子デバイスプレートリーダー上でモニターした。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのＫｉを得た。
【０２７７】
表１４は、Ｓｒｃ阻害アッセイにおける本発明の選別された化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１、２、７、および８の化合物番号に対応する。０．１マイクロモーラー（μＭ）未満のＫｉを有する化合物を「Ａ」と格付けし、０．１μＭと１μＭとの間のＫｉを有する化合物を「Ｂ」と格付けし、そして１μＭより大きなＫｉを有する化合物を「Ｃ」と格付けする。「Ｄ」と表した活性を有する化合物は、２４％以下の阻害％を提供し；「Ｅ」と表した活性を有する化合物は、２４％と６６％との間の阻害％を提供し、そして「Ｆ」と表した活性を有する化合物は、６７％と１００％との間の阻害％を提供した。
【０２７８】
（表１４．選別された化合物のＳｒｃ活性）
【０２７９】
【表１４】
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2004535381.tif 000110
（実施例４７）
化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトＬｃｋキナーゼのインヒビターとして、評価した。
【０２８０】
（Ｌｃｋ阻害アッセイ  Ａ：放射能ベースのアッセイ）
この化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製した、全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、カタログ番号１４−１０６）のインヒビターとしてアッセイした。Ｌｃｋキナーゼ活性を、組成物のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のチロシンへの、ＡＴＰからの３３Ｐの取り込みに従ってモニターした。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ（１反応につき１〜２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルに等分した。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。反応の２０分後、反応を、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールドに組み込まれた９６ウェルのフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）へ移した。フィルタープレートを、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％  ＴＣＡを用いて４回洗浄し、次いで、メタノールを用いて４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターと会合する放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。このデータを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのＫｉを得た。
（Ｌｃｋ阻害アッセイ  Ｂ：分光学的アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼ触媒リン酸化によってＡＴＰから生成したたＡＤＰを、結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して定量した。このアッセイにおいて、キナーゼ反応において生成したＡＤＰの各分子について、ＮＡＤＨの１分子を、ＮＡＤへと酸化する。ＮＡＤＨの消失を、３４０ｎｍで首尾よく追跡し得る。
【０２８１】
アッセイ成分の最終濃度は、以下であった：０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および５０ｎＭの組換えヒトＬｃｋキナーゼ。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２８２】
典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルへ等分した。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをこれらのウェルに添加して、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、１０分間、３０℃にてインキュベートした。３４０ｎｍでの吸光度の経時的変化（反応速度）を、分子デバイスプレートリーダー上でモニターした。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのＫｉを得た。
【０２８３】
表１５は、Ｌｃｋ阻害アッセイにおける本発明の選別された化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１、７および８の化合物番号に対応する。０．１マイクロモーラー（μＭ）未満のＫｉを有する化合物を「Ａ」と格付けし、０．１μＭと１μＭとの間のＫｉを有する化合物を「Ｂ」と格付けし、そして１μＭより大きなＫｉを有する化合物を「Ｃ」と格付けする。
【０２８４】
（表１５．選別された化合物のＬｃｋ活性）
【０２８５】
【表１５】
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本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な例は、変更されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例示として提示されている特定の実施形態ではなくむしろ添付の特許請求の範囲により規定されることが理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004535381.tif 000257
【国際調査報告】
2004535381.tif 000258
2004535381.tif 000259
2004535381.tif 000260