(57)【要約】人体の温度制御システムに関する発明であって、先端に伝熱要素を装填した内在カテーテルを使用する。カテーテルは流動的にコンソールに接続されており、コンソールが加熱／冷却作動流体を供給して伝熱要素と熱交換を行って、血液を加熱／冷却する。加熱／冷却血液はついで患者の人体または選ばれた器官を加熱／冷却する。特にソフトウエアを具えた装置と方法は、カテーテル内の温度センサーにより測定された目標制御温度に基づいて、冷却、再温、制御を管理する。
2004538087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端に伝熱要素を具えてかつ伝熱要素との間で作動流体を供給・復流させる供給・復流管腔を具えたカテーテルを患者の血管に挿入し、カテーテルと伝熱要素との間に患者の温度と異なる温度の作動流体を循環させ、供給・復流管腔のいずれかに取り付けられた温度センサーから信号を受信し、信号に基づいて制御温度を決定し、制御温度を用いて作動流体の温度を制御するステップを含んでなる熱的治療投薬の制御方法。
【請求項２】
作動流体の循環を停止させ、かつ受信するに際しては、第１の時間間隔を経過せしめ、第２の時間間隔中に温度センサーからデータを収集し、第１の時間間隔経過とデータ収集とを作動流体循環停止に続行させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度センサーがサーミスター、熱電対、およびそれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
温度センサーが２個のサーミスターであって、いずれかのサーミスターから安全モニター信号を受信することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
安全モニター信号により測定された制御温度の値が所定の範囲外になったら作動流体の循環を停止させることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
所定の範囲が３１〜３７℃であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第１の時間間隔中はデータが収集されないことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
第２の時間間隔中所定の頻度でデータが収集されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１の時間間隔が約５〜１５秒であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
第１の時間間隔が約１０〜１２秒であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２の時間間隔が約１０〜３０秒であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
第２の時間間隔が約１５〜２５秒であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
温度センサーが供給または復流管腔中のポリマー管中に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
温度センサーが復流管腔中に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ポリマーがポリアミドであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
第１の時間間隔が第２の時間間隔とほぼ同じ長さであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
第１と第２の時間間隔が異なる長さの時間であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
時間に関して第１の時間間隔に亙って信号値を集積して第１の領域を引き出すことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
時間に関して第２の時間間隔に亙って信号値を集積して第２の領域を引き出すことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第２の時間間隔が少なくとも１分であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
（作動流体が循環を停止する時間）／（（作動流体が循環を停止する時間の和）＋（作動流体が循環している時間））が約９０％より大であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
作動流体を循環させ、現在の患者の温度と目標患者温度との間の差に基づいて所定の時間制御温度を決定しないことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
作動流体の温度が現在の患者の温度より低く、所定の時間が約３０分より大であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
作動流体の温度が現在の患者の温度より高く、所定の時間が約１５分より大であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
所定の時間が現在の患者の温度と目標患者温度との間の差に直接比例することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
作動流体を循環させるに際して、最大ポンプ速度で作動流体を循環させることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
循環させるに際して、現在の患者の温度と目標患者温度との差に比例するポンプ速度パワーで作動流体を循環させることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
所定の時間が、（（初期患者温度）−（目標患者温度の和）＋（定数））／（所望の熱的治療に関連する温度変化の最大速度）、により決定されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
所望の熱的治療が低体温法を誘発することを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
所望の熱的治療が再温法であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
第１の領域を第２の領域で除算して指数関数の時間定数の関数である値を計算することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
時間定数の関数と第１の領域を第２の領域で除算した結果の検索テーブルを形成することを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに第１の領域、第２の領域および時間定数を用いて指数関数の大きさを決定することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
指数関数の大きさの決定に際して、第２の時間間隔の最後において測定された温度センサーからの信号、指数関数の大きさおよび指数関数の時間定数に基づいて計画制御温度を計算することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
指数関数の大きさの決定に際して、指数について時間定数の範囲を推定し、時間定数の各範囲について収集データと指数との間で最少二乗適合法を行って時間定数の関数であるエラー値を計算し、エラー値を最少にして時間定数の特有値を決定することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項３６】
さらに時間定数の特有値を使って計画制御温度を決定することを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
さらに指数の大きさを決定することを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
さらに一次線型要素を決定し、一次線型要素を指数に加算して計画制御温度を決定することを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
さらに高次要素を決定し、高次要素を指数に加算して計画制御温度を決定することを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
さらに患者に抗震剤を投薬することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
コンピューター読取り可能媒体に配置されたコンピュータープログラムであって、機械をして、作動流体が流れている供給・復流管腔のいずれかに搭載された温度センサーから信号を受信させ、信号に基づいて制御温度を決定させ、制御温度を使って作動流体の温度を制御させることを特徴とするコンピュータープログラム。
【請求項４２】
コンピューター読取り可能媒体に配置されたコンピュータープログラムであって、機械をして、作動流体が流れている供給・復流管腔のいずれかに搭載された温度センサーから信号を受信させ、作動流体が流れるのを停止させ、第１の時間間隔を経過させ、第２の時間間隔中に温度センサーからデータを収集させ、収集データに基づいて制御温度を決定させ、制御温度を使って作動流体の温度を制御させることを特徴とするコンピュータープログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
継続出願情報。この出願は次に列挙する、各米国特許出願の一部継続出願である。つまり、発明の名称「選択的器官の低体温法、およびその装置」で８／３０／００（すなわち、２０００年８月３０日、以下同様）に出願した米国特許出願第０９／６５０，９４０号；発明の名称「流体循環式低体温法、およびその装置」で２／１６／０１に出願した米国特許出願第０９／７８５，２４３号；発明の名称「選択的器官を冷却するカテーテルの作り方」で５／８／００に出願した米国特許出願第０９／５６６，５３１号；発明の名称「選択的器官を加熱・冷却する膨張可能なカテーテル、およびその使い方」で１／８／０１に出願した米国特許出願第０９／７５７，１２４号；発明の名称「選択的器官温度制御に関する、低温血栓溶解法、および低温血栓溶解処理剤」で１１／１６／００に出願した米国特許出願第０９／７１４，７４９号；発明の名称「選択的器官冷却適用の方法と装置」で７／２１／００に出願した米国特許出願第０９／６２１，０５１号；発明の名称「血栓溶解剤のような特定薬剤を配置し、温度制御する装置と方法」で３／６／０１に出願した米国特許出願第０９／８００，１５９号；発明の名称「隔離式選択的器官冷却法、およびその装置」で４／１５／９９に出願した米国特許出願第０９／２９２，５３２号；発明の名称「生体内冷却用の伝熱要素製作法」で８／２３／９９に出願した米国特許出願第０９／３７９，２９５号；発明の名称「膨張可能な伝熱装置」で６／２０／０１に出願した米国特許出願第０９／８８５，６５５号；発明の名称「選択的器官冷却適用の方法と装置」で３／２８／０１に出願した米国特許出願第０９／２４６，７８８号；発明の名称「ガイドワイヤ装置と温度モニター装置とを有する、選択的器官冷却カテーテル」で２／２７／０１に出願した米国特許出願第０９／７９７，０２８号；発明の名称「選択的器官冷却装置と方法」で６／３０／００に出願した米国特許出願第０９／６０７，７９９号；発明の名称「カテーテルの管腔デザイン」で３／３／００に出願した米国特許出願第０９／５１９，０２２号；発明の名称「身体または器官冷却カテーテル使用時の、有効熱量決定法」で２／２５／０２に出願した米国特許出願第１０／０８２，９６４号；発明の名称「医療処置」で３／３１／００に出願した米国特許出願第０９／５３９，９３２号；発明の名称「医療処置」で９／１１／００に出願した米国特許出願第０９／６５８，９５０号；発明の名称「患者の体温制御方法と装置」で８／１１／９９に出願した米国特許出願第０９／３７３，１１２号；発明の名称「温度制御されたカテーテル用循環セット、およびその使用法」で１１／６／０１に出願した米国特許出願第１０／００７，５４５号；発明の名称「発熱制御法と装置」で１１／７／０１に出願した米国特許出願第１０／００５，４１６号；発明の名称「生体内冷却用伝熱要素の製作法」で４／４／０２に出願した米国特許出願第１０／１１７，７３３号であって、これは発明の名称「最適再温法方策（ストラテジー）」で８／９／０１に出願した米国特許出願第６０／３１１，５８９号のコンバージョン（転換）である；発明の名称「低体温法適用の制御法」で８／１５／０１に出願した米国特許出願第６０／３１２，４０９号；発明の名称「低体温法の制御」で８／２９／０１に出願した米国特許出願第６０／３１６，０５７号；発明の名称「新規抗震剤とその処方計画」で８／３１／０１に出願した米国特許出願第６０／３１６，９２２号；発明の名称「新規抗震剤とその処方計画」で９／１４／０１に出願した米国特許出願第６０／３２２，９４５号；発明の名称「シングル・オペレータ交換式の同軸冷却カテーテル」で１０／９／０１に出願した米国特許出願第６０／３２８，２５９号；および発明の名称「カテーテル内装着温度センサーにおける、温度プロジェクション法」で１０／９／０１に出願した米国特許出願第６０／３２８，３２０号であり；これら上記全てをここに引用文献として採用する。
【特許文献１】
米国特許出願第０９／６５０，９４０号
【特許文献２】
米国特許出願第０９／７８５，２４３号
【特許文献３】
米国特許出願第０９／５６６，５３１号
【特許文献４】
米国特許出願第０９／７５７，１２４号
【特許文献５】
米国特許出願第０９／７１４，７４９号
【特許文献６】
米国特許出願第０９／６２１，０５１号
【特許文献７】
米国特許出願第０９／８００，１５９号
【特許文献８】
米国特許出願第０９／２９２，５３２号
【特許文献９】
米国特許出願第０９／３７９，２９５号
【特許文献１０】
米国特許出願第０９／８８５，６５５号
【特許文献１１】
米国特許出願第０９／２４６，７８８号
【特許文献１２】
米国特許出願第０９／７９７，０２８号
【特許文献１３】
米国特許出願第０９／６０７，７９９号
【特許文献１４】
米国特許出願第０９／５１９，０２２号
【特許文献１５】
米国特許出願第１０／０８２，９６４号
【特許文献１６】
米国特許出願第０９／５３９，９３２号
【特許文献１７】
米国特許出願第０９／６５８，９５０号
【特許文献１８】
米国特許出願第０９／３７３，１１２号
【特許文献１９】
米国特許出願第１０／００７，５４５号
【特許文献２０】
米国特許出願第１０／００５，４１６号
【特許文献２１】
米国特許出願第１０／１１７，７３３号
【特許文献２２】
米国特許出願第６０／３１１，５８９号
【特許文献２３】
米国特許出願第６０／３１２，４０９号
【特許文献２４】
米国特許出願第６０／３１６，０５７号
【特許文献２５】
米国特許出願第６０／３１６，９２２号
【特許文献２６】
米国特許出願第６０／３２２，９４５号
【特許文献２７】
米国特許出願第６０／３２８，２５９号
【特許文献２８】
米国特許出願第６０／３２８，３２０号
【０００２】
発明の分野。この発明は、広くは人体の温度を下げたり、上げたり、制御することに関するものである。さらに詳しくは、この発明は、人体の温度を制御する方法、およびそのための血管内装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景情報。人体内の器官、例えば、脳、腎臓、および心臓は、約３７℃の一定温度に維持されている。低体温法は、臨床的には芯体温を３５℃以下にすることと定義できる。低体温法は、ときどき、その厳しさに応じて、さらに区分される。芯体温が３３℃〜３５℃の範囲にあることを、マイルド（軽度）低体温法と称する。芯体温が２８℃〜３２℃の範囲にあることを、モダレート（中度）低体温法と称する。芯体温が２４℃〜２８℃の範囲にあることを、シビアー（重度）低体温法と称する。
【０００４】
低体温法は、神経系外傷で惹起される脳傷害の軽減に、独特に効果的で、緊急脳蘇生法において、結局重要な役割を演じ得る。実験的証拠が次のことを実証した。大脳冷却を行なうと、全身虚血、病巣虚血、または外傷性脳虚血症状後の結果が改善する。この理由故に、他の器官と同様、ある部分の身体的外傷から脳への影響軽減目的で、低体温法を誘発使用すると良い。
【発明の要約】
【０００５】
この発明による装置は、血管内を流れる血液を冷却するために使用する、伝熱（つまり、熱伝達）要素を含むと良い。
【０００６】
この伝熱要素は、専ら例示目的ではあるが、第一と第二の細長い、関節付きセグメント（区画）を含み、各セグメントが乱流誘発性外表面を有する。可撓性ジョイントで、第一と第二の細長いセグメントを接合すると良い。この第一と第二の細長いセグメント内には、内側管腔を配置すると良く、この内側管腔が第一の細長いセグメントの端末まで、加圧された作動流体を送り込むことができる。
【０００７】
それに加え、この第一と第二の細長いセグメントは、内部を流れる加圧作動流体の乱流誘発のために、乱流誘発性内表面を有すると良い。
【０００８】
動脈または静脈中に置かれたとき、血液の自由流中における乱流誘発のために、乱流誘発性外表面を使用すると良い。
【０００９】
この乱流誘発性外表面は、血液の自由流中で０．０５以上の乱流強度を誘発するために使用すると良い。
【００１０】
ひとつの実施例として、可撓性ジョイントが、ベローズセクション（蛇腹断面）を含み、このベローズセクションが、可撓性を増大させるだけでなく、この伝熱要素の軸方向圧縮をも許容する。
【００１１】
ひとつの実施例として、この伝熱要素の乱流誘発性外表面は、一個以上の螺旋状リッジを含む。
【００１２】
この伝熱要素の隣接セグメント同志は、乱流増強のため、互いに逆方向らせんにすると良い。例えば、第一の細長いセグメントは、一個以上の反時計方向捩りを有する、らせん状リッジを含み、第二の細長いセグメントは、一個以上の時計方向捩りを有する、らせん状リッジを含む。
【００１３】
もちろん、これとは逆に、第一の細長いセグメントが、一個以上の時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長いセグメントが、一個以上の反時計方向らせん状リッジを含んでも良い。第一と第二の細長い、関節付きセグメントは、高熱伝導性素材で作ると良い。
【００１４】
この伝熱装置はまた、内側カテーテル管腔がさらに内側の同軸管腔を有し、夫々第一と第二の伝熱セグメントとに接合された、同軸供給カテーテルを有すると良い。
【００１５】
加圧作動流体を分配すべく形成された、作動流体供給装置は、内側カテーテル管腔と接続すると良い。
【００１６】
作動流体供給装置は、温度約０℃で、圧力が約５気圧以下の加圧作動流体を創り出すように、形成すると良い。この作動流体は、イソライト、生理的食塩水、Ｄ５Ｗなどが良い。
【００１７】
なおもうひとつの実施例として、伝熱装置が三個以上の細長い、関節付き伝熱セグメントを有すると良く、この各伝熱セグメントは、追加的な細長い伝熱セグメントを接続する、追加的可撓性ジョイントを備え、乱流誘発性外表面を有すると良い。
【００１８】
そのような実施例のひとつとして、専ら例示目的ではあるが、第一と第三の細長い伝熱セグメントが、時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長い伝熱セグメントが、一個以上の反時計方向らせん状リッジを含むと良い。もちろん、代わりに、第一と第三の細長い伝熱セグメントが、反時計方向らせん状リッジを含み、第二の細長い伝熱セグメントが、一個以上の時計方向らせん状リッジを含むのも良い。
【００１９】
伝熱要素の乱流誘発性外表面が、選択的に表面コート、または凝塊防止処置を含んでも良い。
【００２０】
この発明はまた、可撓性で熱伝導性の冷却要素を、遠隔場所から下大動脈内へ挿入し、冷却毛布手段に伴なう震え防止のために、身体加温手段を施こすことによる、身体冷却法を想定する。
【００２１】
この方法はさらに、体温を下げるため、可撓性で熱伝導性の冷却要素を通じて、作動流体を循環させることを含む。この可撓性で熱伝導性の伝熱要素は、約２５、５０、あるいは７５ワット以上の熱量を吸収する。
【００２２】
この方法はまた、動脈または静脈内の自由な血液流内に、乱流を誘発することを含む。ひとつの実施例として、血管システム内に約０．０５以上の大きな乱流強度をもつ血液乱流を誘発するステップを含む。
【００２３】
この循環は、可撓性で熱伝導性の伝熱要素を通じて、作動流体に混合流を誘発することから成る。作動流体の圧力は、約５気圧以下に維持すると良い。
【００２４】
冷却または加温は、カテーテルの内側管腔、および同軸管腔の外側を通じての作動流体の循環から成ると良い。ひとつの実施例として、作動流体はサイクルを通じて液体であり続ける。作動流体は水溶性でも良い。
【００２５】
この発明はまた、その中に第一と第二のカテーテルシャフトを含む冷却、あるいは加温カテーテルを想定する。
【００２６】
このカテーテルはまた、第一管腔から循環に入り、第二管腔から循環を出る、作動流体へ、または作動流体から伝熱するための冷却、あるいは加温チップと、このチップが血管に挿入されたとき、自由流れに乱流を発生させる、チップ上の乱流誘発構造とを含む。このチップは、作動流体中で乱流誘発のために使用すると良い。
【００２７】
このカテーテルは、ある器官に送り込む血管中に挿入されたとき、カテーテル内で液体であり続ける作動流体でこのチップを冷却する間、その器官から少なくとも約２５ワットの熱量を除去することができる。
【００２８】
代わりに、ある器官に送り込む血管中に挿入されたとき、水溶性作動流体でこのチップを冷却する間、その器官からこのカテーテルは、少なくとも約５０、または７５ワットの熱量を除去することができる。
【００２９】
もうひとつの実施例として、冷却または加温用カテーテルが、その中に第一と第二の管腔を有し、第一管腔から循環に入り、第二管腔から循環を出る、循環する作動流体へ、または作動流体からの伝熱に使用するチップを冷却または加温する、カテーテルシャフトと、チップが血管に挿入されたとき乱流を誘発できる、チップ上の乱流誘発機構とを含むと良い。
【００３０】
この発明はまた、患者の血管システムを通じて、動脈または静脈へ挿入できる、可撓性カテーテルから成り、そのカテーテルの端部付近に膨張可能な風船（バルーン）を有する、温度制御装置を提供することができる。
【００３１】
この発明はまた、そのような装置を冷却、加温、あるいは温度調整するために使用する方法を包含する。
【００３２】
血管内に配置後、この発明の一実施例は、熱交換バルーンが、生理的食塩水、イソライト、Ｄ５Ｗ、または他の類似流体、あるいはこれらの組合せのような、作動流体のカテーテル内の供給管腔経由での、加圧により膨らまされる、ひとつの装置を含む。
【００３３】
この熱交換バルーンは、その中を通過する、バルーンの基部側から、バルーンの端部側に至る、１個以上の血液流路を有する。
【００３４】
この熱交換バルーンが膨らまされ、それが配置された動脈の壁に接触すると、各血液流路は熱交換バルーンの片側に入口を有し、熱交換バルーンのもうひとつの側に出口を有する、チューブを形成し、かくしてバルーンが膨らまされた後も、動脈を通じて血液が流れ続けることを許容する。
【００３５】
血液流路チューブは、例えば、薄く金属被覆したポリマー、例えば、一層以上の蒸着面を施したフイルムのように、比較的高熱伝導性を有する材料で構成すると良い。
【００３６】
代わりに、血液流路チューブは、金属付加ポリマーフイルムで構成するのも良い。
【００３７】
さらに、熱交換装置の冷却容量を最大化するため、熱交換バルーン全体をそのような素材で構成するのも良い。
【００３８】
熱交換バルーンを膨らませた後、外部冷却器で冷却した、生理的食塩水溶液を、熱交換バルーンを通じて、血液流路チューブ内を循環し続け、カテーテル内の復流管腔を通じてバルーンから復帰する。
【００３９】
これにより血液流路チューブが冷却され、それはつまり、そこを流れる血液を冷却する。この冷却された血液は次に、選ばれた器官を貫通して流れ、その器官を冷却する。
【００４０】
この装置はまた、患者の血管システム内を進む、カテーテルのナビゲーション（案内）機能を果たす、ガイドワイヤ用の管腔を内蔵すると良い。
【００４１】
ひとつの実施態様として、この発明は、作動流体へ、または作動流体からの、伝熱により血液温度を変化させる、カテーテルシステムを目指す。
【００４２】
このシステムは、膨張可能な入口管腔と、出口管腔とを含む。この出口管腔は、両者間で作動流体を移送するために、入口管腔と接合される。この出口管腔は、膨らまされたとき、血液中および／または作動流体中に、乱流を誘発するための構造を有する。
【００４３】
このシステムのバリエーションには、次の一個以上を含む。入口管腔と、出口管腔は、ラテックスゴムのような可撓性材料で作ると良い。
【００４４】
出口管腔は、膨らまされたとき、作動流体中に乱流を誘発する、セグメント化されたあるいはセグメント化されない方法でテーパー付きとなるらせん形状のような構造を有すると良い。
【００４５】
入口管腔と、出口管腔の直径は、膨らまされたとき入口管腔と、出口管腔がテーパー付きと成るように、遠方方向に向かって減少すると良い。
【００４６】
収縮させたときも、形状と強度を備えるために、入口管腔、または出口管腔内にワイヤを配置すると良い。
【００４７】
膨らませたときの出口管腔の厚さは、約１／２ｍｉｌ以下が良い。入口管腔の長さは、約５〜３０ｃｍの範囲内が良い。
【００４８】
出口管腔がらせん形状を有する場合、らせんの直径は、膨らませたとき約８ｍｍ以下が良い。膨らませたときの出口管腔のらせんの外径は、約２ｍｍ〜８ｍｍの範囲内が良く、約１ｍｍ〜２ｍｍの範囲内のテーパーを付けると良い。
【００４９】
セグメント化した実施態様において、セグメントの長さは、約１ｃｍ〜１０ｃｍの範囲内が良い。膨らませたときの入口管腔と出口管腔の半径は、約０．５ｍｍ〜２ｍｍの範囲内が良い。
【００５０】
出口管腔はさらに、少なくともひとつの表面形態、および／または内部形態を含むと良く、表面形態は出口管腔に隣接する流体に乱流を誘発し、内部形態は作動流体に乱流を誘発する。
【００５１】
表面形態は、出口管腔に形成された、一個以上の、らせん回転またはスパイラルを含むと良い。隣接するらせん回転は、逆方向らせん回転を採用すると良い。
【００５２】
代わりに、あるいは組合わせとして、表面形態は出口管腔に形成された、一連のジグザグ配置のリッジであっても良い。
【００５３】
乱流誘発出口管腔は、動脈内に配置され、血液の自由流れ内で膨らまされたとき、乱流を誘発するために使用すると良い。乱流の強さは、約０．０５以上が良い。乱流誘発出口管腔は、心臓サイクルの全ピリオドを通じて、膨らまされ、動脈中に配置されて、または少なくとも心臓サイクル・ピリオドの２０％の間、乱流誘発のために使用すると良い。
【００５４】
このシステムはさらに、内側管腔に接合された内側カテーテル管腔と、作動流体を分配すべく構成された作動流体供給器と、内側カテーテル管腔に接合された吐出部を有する、同軸供給カテーテルを含む。
【００５５】
この作動流体供給部は、温度が約−３℃〜３６℃の範囲内にあり、圧力が約５気圧以下の、加圧された作動流体を生ずるように構成すると良い。もし血液加温が所望ならば、一層高温を採用すると良い。
【００５６】
乱流誘発出口管腔は、凝塊形成防止のため、表面コーティング、またはヘパリン（多糖類の一種）などの処理を含むと良い。入口管腔の先端には、ステント（ステンレス製の網目状筒）を接合すると良い。このシステムは、血液よりもむしろ、ある容積の組織を冷却、または加温するために採用すると良い。
【００５７】
テーパー付きの、らせん出口管腔を採用する実施例において、この出口管腔のテーパーが、最初の半径よりも小さな、出口管腔を動脈内に配置可能とする。
【００５８】
この出口管腔は、セグメント式にテーパー化すると良い。各セグメントは、ジョイントで分離すると良く、このジョイントは、隣接セグメントのどちらよりも、小さな直径を有すると良い。
【００５９】
もうひとつの実施態様として、この発明は、血液温度を伝熱により変化させる方法をめざす。この方法は、膨張可能な伝熱要素を動脈または静脈に挿入することを含み、さらに、この膨張可能な伝熱要素をその内部に作動流体を送り込んで膨らませることも含む。この作動流体の温度は、ふつうその血液温度により異なる。
【００６０】
この方法はさらに、乱流誘発通路内に作動流体を流すことにより、血液の自由流れ内のほとんどの部分で乱流を誘発し、作動流体中に乱流を誘発することを含む。この膨張可能な伝熱要素は、膨らませたとき乱流を誘発する構造を有すると良い。
【００６１】
もうひとつの実施態様として、この発明は、脳を治療する方法をめざす。この脳治療法には、可撓性伝熱要素を遠隔場所から動脈内へ挿入し、その可撓性伝熱要素を通じて、作動流体を循環させて、それを膨らませるとともに、全身の温度を変更（モディファイ）せずに、選択的にある器官の温度だけを変更する治療法を含む。この可撓性で、熱伝導性の伝熱要素は、約２５、５０、あるいは７５ワット以上の熱量を吸収することが望ましい。この動脈は、共通頚動脈または共通頚動脈と内部頚動脈の組合せが良い。
【００６２】
もうひとつの実施態様として、この発明は、患者の身体内のある器官を冷却する方法をめざす。このある器官冷却法には、その器官に血液を供給する血管内に、５ｍｍ以下の直径を有するカテーテルを挿入して、このカテーテル表面を流れる血液流れに、自由流れ乱流を誘発するとともに、このカテーテルを冷却して、血液から熱を除去し、全身の温度を実質上、下げずに、その器官だけを冷却する方法を含む。
【００６３】
ひとつの実施例では、この冷却法は血液から少なくとも約７５ワットの熱量を除去する。もうひとつの実施例では、この冷却法は血液から少なくとも約１００ワットの熱量を除去する。冷却される器官としては、人間の脳が良い。
【００６４】
この循環はさらに、入口管腔から入り出口管腔から出る同軸管腔を通じて作動流体を通すことを含む。この作動流体は、その沸点またはそれよりかなり低温の液体が良く、しかもその上、水溶液が良い。
【００６５】
この発明の利点には、以下に掲げるひとつ以上が含まれる。
【００６６】
上述の伝熱要素設計規準：収縮させたとき直径が小さく、膨らませると直径が大きくなり、フレキシビリティ（可撓性）が優れ、伝熱要素の表面積増大および乱流の発生によって伝熱効率が高まり、伝熱要素が特定器官を選択的に冷却または加温することを成功裏に達成する機能を創り出す。
【００６７】
血液が血管内または生体内で冷却されるが故に、血液の外部循環に伴なう諸問題が解消される。
【００６８】
また、ただ一箇所に穴をあける動脈血管カニューレ（排管）が必要なだけで、これは大腿、鎖骨下部あるいは上腕動脈のような簡単にアクセス（接近）できる動脈で実施することができる。
【００６９】
冷たい灌流液（器官から流出する液）の使用を排除することにより、過剰な流体集積に伴なう諸問題が解消できる。加えて、正確な温度への迅速な冷却が達成できる。その上、患者の治療が手間取らず、伝熱プロセス中も患者は容易にケアを受け続けることができる。
【００７０】
この装置と方法は、別の装置および技法と容易に組合せ可能で、積極的な多角的治療を提供することができる。
【００７１】
この発明のその他の利点として、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含み、上述した諸問題を解決する。
【００７２】
この装置は、細長いカテーテル本体とカテーテル本体の先端部に位置する伝熱要素と、伝熱要素内へ作動流体を送り込むために使用する、ある水力直径を有する細長い供給管腔および伝熱要素内から作動流体を送り返すために使用する、ある水力直径を有する細長い復流管腔とを含み、しかも供給管腔の水力直径に対する復流管腔の水力直径の比率が実質上０．７５に等しい。
【００７３】
上述した、この発明による実施態様の実施法は次のひとつ以上を含むと良い。
【００７４】
供給管腔は、実質上、復流管腔の内側に配置すると良い。
【００７５】
供給管腔と復流管腔の一組は、実質上、一単位の断面形状を有すると良い。
【００７６】
供給管腔と復流管腔の一組は、実質上、環状の断面形状を有すると良い。
【００７７】
供給管腔がある概略断面形状を有し、復流管腔が供給管腔の概略断面形状とは異なる、ある概略断面形状を有すると良い。
【００７８】
このカテーテル装置（アセンブリー）が、ガイドワイヤを受けとめるための第１管腔と、供給管腔または復流管腔のどちらかから成る第２管腔とを有する集積型の細長いバイ管腔体を含む。
【００７９】
このバイ管腔体が、実質上、「８の字型」の断面形状を有する。
【００８０】
この第１管腔は、実質上円形断面を有し第２管腔は、実質上環状の断面を有する。
【００８１】
伝熱要素は、外周の流体に混合を誘起する手段を含む。
【００８２】
この装置はさらに、ウオールジェット誘起手段または伝熱要素と作動流体間の、伝熱効果を一層高めるべく、作動流体をさらに強く混合する手段を含む。
【００８３】
この伝熱要素は、内側先端部を含み、供給管腔は伝熱要素の内側先端部へ、作動流体を送り込む第１手段と、伝熱要素の先端よりも基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第２手段とを含む。
【００８４】
この発明のもうひとつは、患者の血管システム内で、選択した血管へ挿入できる、カテーテル装置を含む。
【００８５】
このカテーテル装置は、細長い供給管腔と細長い復流管腔とを含む。この細長い供給管腔は、カテーテル本体の先端部に内側を有する操作要素を包含する、細長いカテーテル本体と、ある水力半径を有する先端部の内側へ作動流体を送り込むために使用するものである。また、上記細長い復流管腔は、ある水力半径を有する操作要素の内側から作動流体を送り返すために使用する。しかも、この供給管腔の水力半径に対する復流管腔の水力半径の比率が実質上０．７５に等しい。
【００８６】
この発明のひとつの実施態様に関して上述したいかなる実施法もまた、この発明の別の実施態様に対しても適用することができる。
【００８７】
その上、この発明の実施法は次に掲げるひとつ以上を含むことができる。
【００８８】
操作要素は、作動流体へまたは作動流体から伝熱するための伝熱要素を含むと良い。
【００８９】
この伝熱要素は、外周流体に混合を誘発する手段を含むと良い。
【００９０】
この操作要素は、作動流体により膨らまされるカテーテルバルーンを含むと良い。
【００９１】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内で周囲の流体を加温または冷却する装置を含む。
【００９２】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された内側（インテリア）を含めた伝熱要素、カテーテル本体内に配置した集積型の細長いバイ管腔体を含み、ガイドワイヤと第２管腔とを受けとめるための第１管腔を含み、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すための復流管腔の何れかから成る第２管腔と、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第３管腔とを含む。
【００９３】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【００９４】
このカテーテル本体は、内側壁を含み、集積型のバイ管腔体は、外側壁を含み、この第３管腔は、実質上、カテーテル本体の内側壁と、バイ管腔体の外側壁とで規定される。
【００９５】
カテーテル本体とバイ管腔体の両方とも押出成形品である。バイ管腔体は、実質上、第３管腔以内に配置される。
【００９６】
第２管腔は、実質上、一単位の断面形状を有する。
【００９７】
第３管腔は、実質上、環状の断面形状を有する。
【００９８】
第２管腔は、ある概略断面形状を有し、第３管腔は、第２管腔の概略断面形状とは異なる、ある概略断面形状を有する。
【００９９】
バイ管腔体は、実質上、８の字型の断面形状を有する。
【０１００】
第１管腔は、実質上、円形の断面形状を有し、第２管腔は、実質上、一単位の断面形状を有する。
【０１０１】
伝熱要素は、外周流体内に混合を誘発する手段を含む。
【０１０２】
この装置はさらに、ウオールジェット誘起手段または伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を一層高めるべく、作動流体をさらに強く混合する手段を含む。
【０１０３】
この伝熱要素は内側先端部を含み、供給管腔は伝熱要素の内側先端部へ作動流体を送り込む第１手段と、伝熱要素の先端よりも基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第２手段とを含む。
【０１０４】
この発明のもうひとつの実施態様は、患者の血管システム内で選択した血管へ挿入できるカテーテル装置を含む。
【０１０５】
このカテーテル装置は、細長いカテーテル本体を含みカテーテル本体の先端部に配置された内側を含む作用要素、カテーテル本体内に配置した集積型の細長いバイ管腔体を含み、ガイドワイヤと第２管腔とを受けとめるための第１管腔を含み、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第２管腔と、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第３管腔とを含む。
【０１０６】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却するための、カテーテル装置の製作方法を含む。
【０１０７】
この製作法は、細長いカテーテル本体を押出すことを含み；カテーテル本体の先端部に配置された内側を含めた伝熱要素を配置することを含み；ガイドワイヤーと第２管腔とを受けとめるための第１管腔と、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第２管腔とを含む、集積型のバイ管腔体を提供することを含み；実質上、細長いカテーテル本体の内部に第３管腔が形成されるように準備する。この第３管腔は、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る。
【０１０８】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【０１０９】
第２管腔は、ある水力直径を有し、第３管腔は、ある水力直径を有し、かつ、第３管腔の水力直径に対する、第２管腔の水力直径の比率は、実質上０．７５に等しい。
【０１１０】
実質上、細長いカテーテル本体の内部にある、集積型の細長いバイ管腔体を準備するステップは、細長いカテーテル本体の内部に、集積型のバイ管腔体を同時に押出すことを含む。
【０１１１】
この発明のもうひとつの実施態様は、カテーテル装置の製作方法を含む。
【０１１２】
この製作法は、細長いカテーテル本体を押出すことを含み；カテーテル本体の先端部に配置された内側を含めた作用要素を配置することを含み；ガイドワイヤーと第２管腔とを受けとめるための第１管腔と、作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る第２管腔とを含む、集積型の細長いバイ管腔体を押出すことを含み；実質上、細長いカテーテル本体の内部に第３管腔が形成されるように集積型のバイ管腔体を準備し、この第３管腔は作用要素の内側へ作動流体を送り込む供給管腔、または作用要素の内側から作動流体を送り返すために使用する復流管腔の何れかから成る。
【０１１３】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【０１１４】
この装置は細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された内側を含む伝熱要素および内側先端部と、少なくとも第１伝熱セグメントと第２伝熱セグメントとを規定する内側部分とを含み、しかもカテーテル本体内に配置した少なくともひとつの細長い供給管腔と、この第１伝熱セグメントの内側先端部へ作動流体を送り込む第１手段を含む少なくともひとつの細長い供給管腔、および第２伝熱セグメントの内側先端部へ作動流体を送り込む第２手段を含む。
【０１１５】
この発明の実施法において、第２の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【０１１６】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【０１１７】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素および内側先端部と内側部分とを含み、カテーテル本体内に配置した少なくともひとつの細長い供給管腔と、伝熱要素の内側末端へ作動流体を配る第１手段と、伝熱要素の先端より基部側の一点以上のポイントで伝熱要素の内側へ作動流体を送り込む第２手段とを含む、少なくとも１つの細長い供給管腔を含む。
【０１１８】
この発明の実施法において、第２の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【０１１９】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【０１２０】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素、および内側先端部と、少なくとも第１伝熱セグメントと第２伝熱セグメントとを規定する内側部分とを含み、しかも、カテーテル本体内に配置された第１の細長い供給管腔であって、伝熱要素の内側末端ちかくで終わって、伝熱要素の内側末端へ作動流体を配る第１手段と、カテーテル本体内に配置された第２の細長い供給管腔であって、伝熱要素の末端ちかくで終わって伝熱要素の末端近くで伝熱要素の内側部分へ作動流体を配る第２手段とを含む。
【０１２１】
この発明の実施法において、第２の作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある、伝熱要素の内側部へ、作動流体を送るために使用される。
【０１２２】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【０１２３】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の末端に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が少なくとも、第１伝熱セグメント内側部分と、第２伝熱セグメント内側部分とを規定し、しかも、第１の細長い供給管腔であって、カテーテル本体内に配置し、第１伝熱セグメントの内側末端で終わり、第１伝熱セグメントの内側へ作動流体を配るための第１手段、さらにカテーテル本体内に配置された第２の細長い供給管腔であって、伝熱要素の末端近くで終わり、第２伝熱セグメントの内側へ作動流体を配るための第２手段を含む。
【０１２４】
この発明の実施法において、第２作動流体送り込み手段が、伝熱要素の中間点付近にある伝熱要素の内側部へ作動流体を送るために使用される。
【０１２５】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【０１２６】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため作動流体の混合誘発に使用される。この伝熱要素は少なくとも第１伝熱セグメント、第２伝熱セグメント、および第１伝熱セグメントと第２伝熱セグメント間の中間セグメントを含み、ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。供給管腔要素は円形の外表面を含み、その一部が供給管腔要素の外表面と伝熱要素の内側部分とで規定される細長い復流管腔が、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。しかも、伝熱要素の内側部分と中間セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離は、伝熱要素の内側部分と第１伝熱セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離以下である。
【０１２７】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【０１２８】
伝熱要素の内側部分と、中間セグメント直近の供給管腔要素外表面との距離は、作動流体が少なくとも、ある遷移的性質にある流れから帰結する特性流れになるように設定する。
【０１２９】
中間セグメントは、第１伝熱セグメントまたは第２伝熱セグメントの内側直径以下の内側直径を含む。
【０１３０】
供給管腔は、第１伝熱セグメントまたは第２伝熱セグメント直近の外側直径よりも大きな中間セグメント直近の外側直径を含む。
【０１３１】
供給管腔要素は、マルチ（多数個の）管腔要素から成る。
【０１３２】
供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は供給管腔の水力直径の０．７５倍相当のある水力直径を有する。
【０１３３】
中間セグメントは、可撓性のベロウジョイントを含む。
【０１３４】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する装置を含む。
【０１３５】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため、作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。伝熱要素内には、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるため、作動流体の混合を誘発する手段が配置される。
【０１３６】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【０１３７】
供給管腔要素は、円形外表面を有するマルチ（多数個の）管腔要素から成る。この供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は、供給管腔の水力直径の、０．７５倍相当の、ある水力直径を有する。
【０１３８】
この発明のもうひとつの実施態様は、血管内の周囲流体を、加温または冷却する装置を含む。
【０１３９】
この装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。混合増強手段が、伝熱要素内に配置され伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるため作動流体を混合するのに使用される。
【０１４０】
この発明の実施法は、次のひとつ以上を含むと良い。
【０１４１】
供給管腔要素は、円形外表面を有するマルチ管腔要素から成る。この供給管腔要素は、ある水力直径を有する供給管腔を含み、復流管腔は、供給管腔の水力直径とほぼ等しい、ある水力直径を有する。
【０１４２】
第１４番目の実施態様は、血管内の周囲流体を加温または冷却する方法を含む。
【０１４３】
この方法は血管の血流内において、血管内周囲流体を加温または冷却する装置を準備することを含み、準備するこの装置は、細長いカテーテル本体を含み、カテーテル本体の先端部に配置された伝熱要素が内側先端部を含み、この内側部分が、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果を高めるため、作動流体の混合誘発に使用される。ひとつの細長い供給管腔がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側へ、作動流体を送り込むために使用される。細長い復流管腔体がカテーテル本体内に配置され、伝熱要素の内側から作動流体を送り返すために使用される。混合増強手段が、伝熱要素内に配置され、伝熱要素と作動流体間の伝熱効果をさらに高めるために使用される；供給管腔と復流管腔とを用いて、作動流体をして、伝熱要素の内側部分へ、および内側部分に沿って流れさせ；作動流体の混合誘発に使用する内側部分と作動流体間で混合を発生させることにより、作動流体と伝熱要素間の伝熱機能を発揮させる；混合増強機構と内側部分とで、さらなる作動流体の混合を発揮させて、作動流体と伝熱要素間の、追加的伝熱機能を発揮させる；伝熱要素と作動流体間で伝熱することにより、熱を血流と伝熱要素間で伝達させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４４】
概観。以下の記載において用語「圧力伝導」とは流れ中または不流流体の２点間の状態を言う。１点に圧力が印加されると、２点間に圧力伝導がある場合には、第２の点は圧力の効果をいつかは感じるのである。２点間にはいかなる数の弁または要素が配置でき、上記のテストが合うならば２点は圧力伝導状態にある。例えばパイプ中の不流流体については２個のパイプ間にいかなる数のパイプフィッティングも配置でき、開路が維持される限りは各パイプ中の点は圧力伝導状態にある。
【０１４５】
治療的低体温法を誘発するために１または２プロセスおよび１または２片装置を使って身体の温度を血管内的に低下させることができる。冷却要素を高流静脈空所などの静脈内に配置して、心臓に流れ込む血液から熱を吸収することができる。この熱の伝導は心臓および血管内を流れる血液の冷却を起こす。そのような方法と装置を治療的に使用して人工的な低体温法の状態を誘発できる。
【０１４６】
血液を組織的に冷却する伝熱要素は必要な熱伝導速度を提供して血管全体に所望の冷却効果を生じなければならない。これは３００ワットまでかそれより大であり、少なくとも部分的には患者の体重と血管流速に左右される。伝熱要素に表面構造を与えて熱伝導速度を向上させることができる。表面構造と他の伝熱要素の構成成分については以下に詳説する。
【０１４７】
治療としての低体温法のひとつの問題は、患者の体温調節防衛が始まって、低体温法をだめにしようとする、ことである。この体温調節反応を少なくする方法と装置とを使うこともできる。例えば温熱毛布で患者を覆うこともでき、これにより患者はより快適になれる。
【０１４８】
体温調節薬を使って患者の体温調節システムが防衛を始めようとする引き金点を低くすることもできる。そのような薬剤については以下に詳記する。体温調節薬、温熱毛布および伝熱要素を用いた方法についても以下に詳記する。
【０１４９】
解剖学的配置。内咽喉静脈は脳を直接排液する静脈である。外咽喉と内咽喉とは首の基部において会合している。内咽喉静脈は鎖骨下静脈と会合して腕頭動脈を形成し、これが上大静脈中に排液する。図１に示すように上大静脈は心臓の右心房に排液する。上大静脈は血液を身体のウエブ分から心臓に供給する。
【０１５０】
冷却要素は上大静脈、下大静脈、上大静脈中に供給する静脈、心臓に配置して身体を冷却できる。医師は経皮的にカテーテルを鎖骨下または内外咽喉静脈中に配置して、上大静脈にアクセスしようとする。伝熱要素により冷却された血液は心臓により処理されて酸素注入形態で身体に与えられて身体を冷却する伝導媒体として使用される。肺は熱容量が非常に低く、流れている血液の再温はあまり行えない。
【０１５１】
脈管構造はその本来の性質からして、脳や心臓などの高血液流器官への優先的な血液流を与える。しかしてこれらの器官は図２に示すような過程により優先的に冷却される。図２は測定温度対冷却時間を示すグラフである。このグラフは羊の上大静脈中に冷却要素を配置する効果を示している。食道プローベにより測定された芯体温が曲線１４に示されている。脳温度は曲線１２で示されている。
【０１５２】
全実験を通して脳温度は芯体温より急速に低下すると見られる。この効果は脳と心臓への血液の優先的な供給によるものと考えられる。血管収縮などの体温調節効果が起きて芯血管システムへのおよび周辺血管システムからの血液供給を集中させるならば、この効果は一段と強調することができる。
【０１５３】
熱伝導。伝熱要素が動脈または静脈にほぼ同心状に挿入された場合には、伝熱要素の表面と血液との間の熱伝導は強制対流である。対流は熱を伝導させる流体の運動に左右される。外力が流体中に運動を起こすときに強制対流が生じる。動脈または静脈流の場合には、心臓の加熱により伝熱要素周囲に血液の運動を引き起こす。
【０１５４】
熱伝導速度の大きさは伝熱要素の表面面積、温度差および伝熱要素の熱伝導係数に比例する。
【０１５５】
伝熱要素が配置される動脈または静脈の受容度は直径と長さが制約される。かくして伝熱要素の表面面積を制約して、動脈や静脈の顕著な邪魔を回避し、伝熱要素をして容易に血管を通過させなければならない。外咽喉を経ての上大静脈内への配置のためには、伝熱要素の横断面直径は約５〜６ｍｍに制約され、その長さはほぼ１０〜１５ｃｍに制約される。下大静脈内への配置のためには、伝熱要素の横断面直径は約６〜７ｍｍ、長さはほぼ２５〜３５ｃｍに制約される。
【０１５６】
伝熱要素の表面温度を低減すると温度差が増加する。しかし最少許容表面温度は血液の特性により制約される。血液が凍結に近づくと血液中に氷閉塞栓を形成し、これが下流側を滞留させて、深刻な局所貧血傷害を起因する。しかも血液の温度を低減するとその速度が増加し、対流熱伝導係数が若干低減する結果となる。
【０１５７】
加えて血液の増加した速度により動脈内の圧力効果の増加が結果されて、脳への血液流が危険に曝される。このような危険が起きると、伝熱要素の最少許容表面温度をほぼ５℃に制約するのが有利である。これにより血液流と伝熱要素間の温度差がほぼ３２℃となる。他の生理学的理由から、加熱要素の最大許容表面温度には制約がある。
【０１５８】
対流熱伝導係数が増加されるメカニズムは複雑である。しかしよく知られていることであるが、流体流中の「混合」または「乱流」運動エネルギーのレベルとともに対流熱伝導係数は増加する。しかして血液流には伝熱要素との接触において高度の混合を持たせるのが有利である。
【０１５９】
血液流は動脈中よりも上大静脈中でかなり安定な流れを有している。しかし上大静脈中の血液流はまだ高度な固有な混合または乱流を有している。上大静脈中のレイノルズ数は例えば２０００〜５０００の範囲にある。かくして上大静脈中での血液冷却は、伝熱要素の混合をレベルを挙げることから恩恵を得るが、この恩恵は固有の混合によるものよりも実質的に少ないのである。
【０１６０】
心臓のサイクル中には薄い境界層が形成される。境界層は伝熱要素の近くおよび動脈または静脈の壁に隣接して発生する。各境界層は伝熱要素がないときに動脈の壁に発生する境界層とほぼ同じ厚さである。自由流れ領域は伝熱要素周囲の環状リング中にも発生される。そのような脈管中に使われる伝熱要素はそのような粘性の境界層の形成を低減させる。
【０１６１】
伝熱要素の特性。血管内伝熱要素は可撓性で、大静脈中や動脈内に配置できるようでなければならない。伝熱要素の可撓性は重要な特性である。なぜなら伝熱要素は外咽喉などの静脈に挿入されて、最初に一連の１以上の分枝管を通って大静脈にアクセスするからである。さらに伝熱要素は理想的には金属などの高熱伝導性材料から形成されて、熱伝導を促進するのである。
【０１６２】
高熱伝導性材料を使用すると与えられた温度差における伝熱要素内の作動流体と血液との間の熱伝導を増加させる。これにより伝熱要素中における高温冷却材または低温温法流体材の使用を容易とし、水やサリン（ｓａｌｉｎｅ）などのより安全な作動流体の使用を可能とする。金属などの高熱伝導材料は硬くなり易い。したがって伝熱要素の設計は生来可撓性の材料中の可撓性を促進するものであるべきである。
【０１６３】
身体の温度を約３０〜３４℃に下げるべく上大静脈中に配置されたときに、冷却要素は少なくとも約３００ワットの熱を吸収するものと推定される。これらの温度は上記の低体温法の恩恵を得るのに適性であると考えられる。除去されるパワーはいかに速く目的温度に到達するかを決定する。例えば脳温度を下げることが望まれる鼓動治療にあっては、脳温度は７０ｋｇの人間において時間当たり約４℃下げられ、３３０ワットが除去される。
【０１６４】
この発明の一実施例においてはモジュラーデザインを使用する。このデザインは渦巻き状の血流を生成し、コイル状血液流の方向における急激な変化を周期的に強いることにより血液流中にあるレベルの混合を作り出す。流れ方向の急激な変化は１連の２個以上の熱伝導セグメントを使用して達成される。各セグメントは１以上の渦巻き状リッジを含んでいる。
【０１６５】
強い自由流れ乱流を誘発するための血流の渦巻き方向の周期的な急激変化は一般の衣服洗濯機に見られるものである。洗濯機のローターは当初一方向に回転して層流を起こす。ローターが急激に方向を反転すると、変化する流れが乱流運動を衣服／水スラリー中に引き起こすので、洗濯槽全体内に顕著な乱流運動エネルギーが生成される。そのような表面構造はまた伝熱要素の面積を増大させ、さらに熱伝導を高くする。
【０１６６】
平滑な表面を有する伝熱要素は所望量の熱伝導を与えることができよう。しかし上記したようによく知られたことであるが、流体流れ中の乱流運動エネルギーのレベルとともに対流熱伝導係数は増加する。かくして平滑な伝熱要素を通過する流れが充分な熱を伝導させない場合には、乱流または混合血流を伝熱要素と接触させるのが有利である。
【０１６７】
図３のグラフは安定状態乱流流れを示している。縦軸は流速であり、横軸は時間である。乱流の平均速度は線１１８で示してある。実際の瞬間流速は曲線１１６で示す。
【０１６８】
定常な圧力条件下ではパイプ内の流れは粘性歪みと定常圧力勾配との間のバランスを特徴としている。そのような流れはポアズイユ流れと呼ばれている。図７の速度ダイアグラムは定常圧力勾配で駆動される安定状態ポアズイユ流れを示している。
【０１６９】
パイプを流れる流体の速度を図７に放物曲線と対応する速度ベクトルで示す。壁に接する流体の速度はゼロである。境界層は粘性応力が優勢なパイプ表面と接している流れの領域である。安定状態のポアズイユ流れ中では、全てのパイプを含むまで境界流が発生する、つまり図１６境界層の厚さはパイプの１／２である。
【０１７０】
ポアズイユ流れの条件下では、レイノルズ数、粘性力に対する初期力の比、を使って流れ中に存在する乱流運動エネルギーを特徴つけることができる。ポアズイユ流れについてはレイノルズ数は約２３００より大にして、層流から乱流への転移を起こさなければならない。
【０１７１】
さらにレイノルズ数が約２０００より大なる場合には、境界層は「トリッピング」を受けるようになる。トリッピングとは境界層中の小さな混乱が乱流状態を生成できるプロセスである。「トリッピング」に対する境界層の受容性はレイノルズ数に比例し、２０００未満のレイノルズ数についてはほぼゼロである。
【０１７２】
安定状態のポアズイユ流れに比較して、動脈中の血流は心臓鼓動により誘発されるが故に脈打っている。以下図５〜１９に関連してのこの脈打ちについての記載は伝熱要素が動脈に挿入された場合のものである。
【０１７３】
図４のグラフは時間の関数として動脈内の血流の速度を示したものである。鼓動する心臓はほぼ０．５〜１秒期間の脈流を提供する。これは心臓サイクルとして知られている。図４の横軸は時間を秒で、縦軸は血液の平均速度をｃｍ／ｓｅｃで表わしたものである。
【０１７４】
脈のピークにおいては非常に高い速度に達するものの、高速度が起きるのはサイクルのほんの小さな部分である。事実頚動脈では血液の速度は脈の終わりでゼロになり一時的に反転するのである。
【０１７５】
心臓脈の比較的短い期間の故に、動脈中の血流は古典的なポアズイユ流れには発生しない。図８の速度ダイアグラムは心臓鼓動について平均された動脈内の血液流速を示すものである。流速が自由流れからゼロに衰弱する境界層は非常に薄くて、一般に動脈直径の１／６〜１／２０であり、これに対してポアズイユ流れ状態中では動脈の直径の１１／２である。
【０１７６】
上記したように動脈内の流れが脈動よりも安定である場合には、レイノルズ数が約２０００を越えると層流から乱流への転移が起きる。しかし脈動性動脈流れ中では、流速が変動するようにレイノルズ数は心臓サイクル中変動する。脈流中では高い安定性と自由流れの加速の故に、不安定な運動のモードが乱流に成長するレイノルズ数の臨界値は多分９０００くらいである。
【０１７７】
問題としている動脈中の血流は心臓サイクルの８０％より多くに亙って層をなしている。図４において血液は約時間ｔ1〜ｔ2に亙って下降収縮期流れの小さい部分の間乱流であり、これは心臓サイクルの期間の２０％未満である。伝熱要素が動脈内に配置された場合には、熱伝導は短い期間促進されるだろう。しかし脳を選択的に冷却するために必要な熱を伝導させるには、動脈の実施例にあっては、乱流運動エネルギーが血流中に生じるべきであって、心臓サイクルの全期間に亙って維持されるべきである。
【０１７８】
薄い境界層は心臓サイクル中に形成される。該境界層は平滑な伝熱要素の表面上に形成される。図９に示す速度ダイアグラムは、平滑伝熱要素の挿入後の動脈内での血液流速であり、心臓鼓動に亙って平均されている。図中で伝熱要素の直径は動脈直径の約１／２である。境界層は伝熱要素の近傍と動脈壁の近傍に発生する。
【０１７９】
各境界層は伝熱要素なしで動脈の壁に発生する境界層の厚さとほぼ同じ厚さを有している。自由流れ領域は伝熱要素の周りの環状リング中に発生する。そのような円滑な伝熱要素を通過する血流は充分な熱を伝導させて所望の温度制御を達成する。
【０１８０】
熱伝導速度を増加させるひとつの方法は伝熱要素表面上に乱流境界層を生成することである。しかし非常に薄い境界層中の乱流は必要な熱伝導速度を与えるための充分な運動エネルギーを生じない。したがって脳を冷却するに充分な熱伝導速度を増加させるのに充分な熱伝導速度を誘発するには、速度ベクトルの方向を急激に変化させる攪拌メカニズムを利用しなければならない。これにより自由流れ中に高レベルの乱流強度を生成し、これにより熱伝導速度を充分に増加させる。
【０１８１】
この乱流強度は心臓サイクルのかなりの部分に亙って維持されるのが理想的である。さらに乱流運動エネルギーは、境界層中だけではなく、自由流れ全体に生成されるのが理想的である。図５に示すグラフは鼓動条件下での連続乱流の速度を時間の関数で示したものであり、動脈血液流中に最適な熱伝導を結果するものである。
【０１８２】
図４中での時間ｔ1〜ｔ2の変動の短い間隔に対して、乱流速度変動はサイクルに亙って見られるものである。これらの速度変動は自由流れ中に見られる。図５に示す乱流強度は少なくとも０．０５である。換言すると瞬間速度変動は平均速度から少なくとも５％偏倚している。乱流または混合は心臓サイクルの全体に亙って生成されるのが理想的ではあるが、乱流または混合が心臓サイクルの７５％、５０％だけ、または３０％くらい、または２０％くらいの低さでも維持されれば、乱流の恩恵は得られる。
【０１８３】
全心臓サイクル中に血液自由流れ中に所望のレベルの乱流強度または混合を生成するために、一実施例にあってはモジュラーデザインを使用している。このデザインは渦巻き状血流を形成して、高レベルの混合を自由流れ中に生じる。
【０１８４】
流体の方位角速度が静的な外境界に向けて衰退する管中で流れを渦巻かせるために、流れ内の非衰退方位角速度は不安定を結果し、内側の流体は壁近くの流体と自発的に入れ替わるが、これは回転内側シリンダーと静的な外側シリンダー間の純粋な方位角流れ中のテイラー細胞に類似している。
【０１８５】
この不安定さは渦巻き経路に沿って動く流体粒子の求心的加速に対抗する力が全然ないことから結果されるものであって、管内の圧力は長手方向位置のみの関数となる。一実施例にあってはこの発明の装置は発生したパイプ流れの内側に方位角速度を与え、この結果流体が長手方向にパイプ内を下降する際に流れの芯と周辺との間の連続的な流体入替えが起きる。
【０１８６】
この流体入替えは熱伝導を高め、攪拌されないパイプ流れ中でよりも対流熱伝導係数を効果的に高める。誘発された方位角速度が充分高いならば乱流が可能であるが、この流体の大きな入替えはかならずしも乱流でなくともよい。
【０１８７】
図６に示すのは動脈中のそのような乱流または混合誘発伝熱要素の斜視図である。この実施例では乱流または混合は渦巻き流れの方向を周期的に強制急激変化させることで一段と高まる。乱流または混合流れは自由流れ領域中の点１２０で見られる。流れ方向における急激な変化は一連の２個以上の伝熱要素の使用により達成され、それぞれが１以上の渦巻きリッジからなる。セグメントは互いに充分接近してセグメント間で流れの再層化を防止するのが理想的である。
【０１８８】
強い自由流れ乱流または混合を誘発するための血流の渦巻き方向の周期的な急激な変化の使用は衣服の洗濯機にその例が見られる。洗濯機のローターは最初一方向に回転して層流を起こす。ローターが急激に方向を反転すると、変化する流れがランダムな乱流混合運動を衣服／水スラリー内に起こすので、顕著な乱流運動エネルギーが形成される。
【０１８９】
この発明の一実施例によるそのような冷却または加熱を図１０に示す。血液流１００が通過している血管壁１３２が示されている。カテーテル１３０が血液流１００内に配置されて血液温度に影響を与える。カテーテル１０１は作動流体１０７を提供する入口管腔１２６と作動流体１２８を排出する出口管腔１２４とを有している。各管腔の機能は記述したものとは勿論反対である。血液冷却ではなく血液加熱が目的の場合には、逆の構造が特に有利である。
【０１９０】
このシステム中の熱伝導は以下のメカニズムにより支配される。（１）血液１２２から出口管腔１２４への対流熱伝導。（２）出口管腔１２４の壁を通っての伝導。（３）出口３管腔１２４から作動流体１２８への対流熱伝導。（４）作動流体１２８を通っての伝導。（５）出口管腔１２４中の作動流体１２８から入口管腔１２６への対流熱伝導および（６）入口管腔１２６の壁を通っての伝導。
【０１９１】
管腔と作動流体の材料が一旦選ばれたら、伝導熱伝導は温度勾配にのみ依存する。それに反して対流熱伝導は熱を伝導する流体の運動に依存する。強制対流は熱伝導表面がその運動が圧力勾配や領域変動または他の力により誘発（または強制）されている流体と接触するときに結果される。動脈流れの場合には鼓動する心臓が振動圧力勾配を与えて、熱伝導表面と接触している血液の運動を強制する。この発明では乱流を使って強制対流熱伝導を高めることもする。
【０１９２】
対流熱伝導の速度ＱはＳ（流体と直接接触にある伝熱要素の面積）、ΔＴ＝Ｔb−Ｔs（伝熱要素の表面温度Ｔsと自由流れ血液の温度Ｔbとの間の温度勾配）およびｈc（訳注：原文にはｈcの上部に線あり。以下同様。）（熱伝導領域に亙る平均対流熱伝導係数）の積に比例する。ｈcは「熱伝導の表面係数」または「対流熱伝導係数」と呼ばれる。
【０１９３】
流体流れへのまたはからの熱伝導速度Ｑの大きさは上記したようなパラメータを操作することにより増大させることができる。実際的な抑制がそれらのパラメータおよびそれがどれほど操作できるかを制約する。例えば一般の頚動脈の内径は６〜８ｍｍの範囲にある。血管閉塞を回避するにはそこに配置された伝熱要素直径が４ｍｍをあまり越えることはできない。また伝熱要素の長さも制約され、頚動脈内に配置するには長さは１０ｃｍくらいに制限される。この推定は一般の頚動脈の長さ、つまり８〜１２ｃｍに基づいている。
【０１９４】
静脈システムでの使用の場合も同様である。
【０１９５】
したがって面積の値Ｓは装置が配置される動脈のサイズによる物理的抑制により制約される。フィンなどの表面構造を使って伝熱要素の面積を増大することはできるが、それらの構造だけでは普通要求される熱伝導速度に見合う充分な面積を提供することはできない。以下に記載するこの発明の一実施例によれば傾斜付き伝熱要素が用いられており、その面積は大きいが小さな動脈や静脈にも適合するものである。該装置は膨張可能なので、萎んだ状態で動脈や静脈内に挿入して侵害を最少にできる。装置が位置決めされたら膨張させて、面積を大きくし熱伝導速度を増大させることができる。
【０１９６】
ΔＴを変化させることで熱伝導速度の大きさを変化させようとする者もいよう。（ΔＴ＝Ｔb−Ｔs）の値は伝熱要素の表面温度Ｔsを変化させることで変化できる。伝熱要素の許容表面温度は血液の特徴により制約される。血液温度は約３７℃に固定され、血液はほぼ０℃で凍結する。血液が凍結に近づくと血液内に氷塞栓ができて下流側を滞留させて深刻な局所貧血障害を起こす。
【０１９７】
さらに血液の温度を減少させるとその速度が増加し、ｈcの値が少し減少する。血液の増加した速度は血管中の圧力降下を招き、血液の流れが危険になる。上記したような抑制があるので、伝熱要素の表面温度をほぼ１〜５℃に制約するのが有利である。これにより血流と伝熱要素との間の最大温度差がほぼ３２〜３６℃になる。
【０１９８】
ｈcを変化させることにより熱伝導速度の大きさを変化させようとする者もあるだろう。すると対流熱伝導係数の値ｈcへの抑制が少なくなる。ｈcの値が増加されるメカニズムは複雑である。しかし固定平均速度値についてｈcを増加させるひとつの方法は流体流れ中の乱流運動エネルギーのレベルを増加させることである。
【０１９９】
流体流れがない場合の熱伝導速度Ｑno-flowはΔＴに比例する。伝熱要素の表面温度Ｔsと自由流れ血液温度Ｔbとの間の温度差は分散定数ｋに時間を合わせ、かつ層流の厚さδに逆比例する。
【０２００】
流体流れによる熱伝導の向上の大きさは流体流れの熱伝導速度の流体流れのない場合の熱伝導速度に対する比Ｎ＝Ｑflow／Ｑno-flow＝ｈc／（ｋ／δ）を取ることにより推定できる。この比はヌッセルト数（“Ｎｕ”）と呼ばれる。血液と伝熱要素表面との間の対流熱伝導については、３０〜８０のヌッセルト数が人体中の種々の器官の選択冷却への使用には適正であることが見出された。ヌッセルト数は一般にレイノルズ数やウォーマースリイ数やプラントル数などのいくつかの他の数に依存する。
【０２０１】
速度ベクトルの方向を急変させる攪拌タイプメカニズムを利用して乱流運動エネルギーを誘発して熱伝導速度を増加させることができる。かく形成された乱流のレベルは乱流強度θにより表わされる。該強度θは平均速度により除算された変動速度の平方自乗平均で定義される。そのようなメカニズムは自由流れ中に高レベルの乱流強度を形成でき、これにより熱伝導速度を増加させる。この乱流強度は心臓サイクルのかなりの部分で維持されるのが理想的であり、境界層中のみならず自由流れ全体に形成されるのが理想的である。
【０２０２】
いずれにしても乱流は心臓サイクル中の短期間に起きる。特に血流は下降収縮期流れ中の小さな部分間乱流となる。この部分は心臓サイクル期間の２０％未満である。動脈中に伝熱要素が同心状に配置されると、熱伝導速度はこの短期間向上される。
【０２０３】
それらの変動一般については、乱流強度は少なくとも０．０５である。換言すると瞬間速度変動は平均速度から少なくとも５％偏倚している。心臓サイクルの全体に亙って乱流が形成されるのが理想的ではあるが、乱流が心臓サイクルの７５％、５０％または３０％の低さまたは２０％でも乱流の恩恵は得られるのである。
【０２０４】
アメリカ特許第６，０９６，０６８号（「選択器官冷却カテーテルおよびその使用法」）には器官または体積の加熱または冷却に有利に使用できる伝熱要素が開示されている。該伝熱要素は金属などの高熱伝導材料から形成されている。金属伝熱要素はその高熱伝導性の故に高度の熱伝導を与える。ベローズは高度の関節性を有していて金属固有の剛性を緩和している。装置のサイズは例えば４ｍｍ未満に最少化されていて、動脈中に流れる血液の妨害を回避している。
【特許文献２９】
米国特許第６，０９６，０６８号
【０２０５】
図１１に長いダクトを流れる流体、例えば均一な壁温度において長い加熱パイプを流れる空気についてレイノルズ数に対するヌッセルト数の依存性を示す。図では異なる構造を通っての異なる流体についてこの関係を示してあるが、血管を通る血流についてもこの関係が存在するものと考えられる。レイノルズ数がある数（この場合には約２１００）未満だと流れは層流となることが示されている。
【０２０６】
他の数のセット（この場合２１００〜１００００）間のレイノズル数範囲では、層流から乱流への転移が起きる。この状況の流れは転移的であると呼ばれる。この発明の伝熱要素に起因する混合は少なくとも転移的な流れを生じる。他のレイノルズ数（この場合約１０００を超える）にあっては、流れは完全に乱流となる。
【０２０７】
起きる流れのタイプは重要である。なぜならダクトを通る層流中では渦運動による加温および低温流体粒子の混合はないからである。だから起き得る熱伝導は伝導によるのみである。ほとんどの流体は小さな熱伝導性を有しているので、層流中の熱伝導係数は比較的小さい。転移流れおよび乱流においては、渦を通して混合が起き、より暖かい流体がより冷たい領域に運ばれるし、逆も起きる。
【０２０８】
完全な乱流と比べて小さなものであっても混合運動は熱伝導をかなり加速し、あるレイノルズ数を超えると熱伝導係数の顕著な増加が起きる。図１１のグラフでは約２１００である。図からしてヌッセルト数が劇的に増加するのはほぼこのポイントである。動脈または静脈を通る血流については異なる数のセットが測定されよう。しかし少なくとも転移領域におけるヌッセルト数は高い熱伝導のためには重要である。
【０２０９】
装置。図１２に示すこの発明の冷却要素の一実施例であって、伝熱要素１０２は一連の延在関節セグメントまたはモジュール１３４、１０４、１０６を有している。この実施例ではこれらのセグメントが示されているが、この発明では２個以上のセグメントを使用することもできる。図示のように第１の延在熱伝導セグメント１３４は伝熱要素１０２の末端に配置されている。
【０２１０】
セグメント１３４の混合誘発外面は４個の平行な渦巻きリッジ１３８とその間の４個の平行渦巻き溝１３６とを有している。１、２、３個以上のリッジ１３８を用いてもよい。この実施例ではリッジ１３８と溝１３６とは左捻りであり、これをここでは熱伝導セグメント１３４の末端に向けて進む際の反時計方向の渦巻き回転と言う。
【０２１１】
第１の熱伝導セグメント１３４は第２の熱伝導セグメント１０４に第１のベローズ部分１４０により結合されていて、これにより可撓性と圧縮性とが得られる。第２の熱伝導セグメント１０４は１個以上の渦巻きリッジ１４４とその間の１個以上の溝１４２を有している。リッジ１４４と溝１４２は熱伝導セグメント１０４の末端に向けて進む際に右または時計方向捩じれを有している。
【０２１２】
第２の熱伝導セグメント１０４は第２のベローズ部分１０８により第３の延在熱伝導セグメント１０６に結合されている。第３の熱伝導セグメント１０６は１個以上の渦巻きリッジ１４８とその間の１個以上の溝１４６を有している。リッジ１４８と溝１４６とは熱伝導セグメント１０６の末端に向けて進む際に左または反時計方向の捩じれを有している。
【０２１３】
伝熱要素１０２の連続熱伝導セグメント１３４、１０４、１０６は左右の捩じれ間で交互になっている。隣接するセグメントが反対の渦巻き捩じれを有している限りでは、特定のセグメントの左または右捩じれは重要ではない。
【０２１４】
加えてリッジ１３８、１４４、１４８の丸い輪郭により伝熱要素１０２は比較的アトラウマチック（ａｔｒａｕｍａｔｉｃ）な形状を帯び、これにより血管壁に対する損傷の可能性を最少にしている。この発明の伝熱要素は２、３個以上の熱伝導セグメントを有していてもよい。
【０２１５】
ベローズ部分１４０、１０８は金属などの継ぎ目なしの無孔性材料から形成されるので気体を通さず、これは伝熱要素１０２を循環する作動流体のタイプによっては特に重要なことである。該ベローズ部分はその構造の故に曲がったり、伸びたり縮んだりできて可撓性が増加し、血管を通過するのが容易となる。ベローズ部分の故に伝熱要素は軸方向に圧縮できるので、その末端が血管壁に当たったときの外傷を制約できる。ベローズ部分はまた挙動のロスなしに極低温度を許容できる。他の実施例ではベローズを可撓性ポリマー管で置換でき、これが熱伝導セグメント間に粘着される。
【０２１６】
伝熱要素１０２の外面は金属で形成でき、ニッケルなどの非常に熱伝導性の高い材料を含有でき、これにより熱伝導が促進される。これに代えてステンレス、チタン、アルミ、銀、銅などの金属も使用でき、生物学的共存性を高めたり凝血塊を抑制するためのコーチングや処理を施しても施さなくともよい。
【０２１７】
好適な生物学的共存性コーチングとしては例えば金、プラチナまたはポリマーパラリンなどがある。伝熱要素１０２は薄い金属層を適当なパターンを有したマンドレル上にメッキして製造できる。かくして伝熱要素は安価に大量生産できる。これは使捨て式医療装置としては重要なことである。
【０２１８】
伝熱要素は２４〜４８時間以上の長い期間に亙って血管中に存在できるので、伝熱要素の表面は凝固塊が形成されないように処理するのが望ましい。特にベローズ部分１４０、１０８は処理するのがよい。何故なら血流の滞留が渦巻き中に起きて凝固塊が形成されて表面にくっ付いて血栓を形成するからである。
【０２１９】
血栓形成を回避するひとつの方法は伝熱要素の表面に抗血栓剤を結合させることである。例えばヘパリンは凝固塊形成を抑制すると知られており、バイオコーチングに有効であると知られている。これに代えて伝熱要素の表面に窒素などのイオンを衝撃してもよい。窒素による衝撃は表面を硬化・平滑化して凝固塊要因の粘着を防止する。他にもよい性質を与えるコーチングとしては潤滑コーチングがある。伝熱要素と付帯するカテーテルへの潤滑コーチングは例えば大静脈内への配置を容易にする。
【０２２０】
図１３にこの発明の一実施例による伝熱要素の図１２中線２−２に沿って取った長手方向横断面を示すが、一部の内側輪郭は省略してある。内管１５０が伝熱要素１０２内で内外側管腔１５８、１５６を形成している。伝熱要素が一旦血管内に配置されると、サリンや他の水性溶液などの作動流体が伝熱要素を通って循環される。
【０２２１】
流体は供給カテーテルを通って内側管腔１５８内に流入する。伝熱要素の末端において作動流体は該管腔を出て外側管腔１５６に入る。作動流体が管腔１５６を流れると、熱が作動流体から伝熱要素の外面１５２に伝導される。
【０２２２】
伝熱要素が高伝導性材料から形成されているので、外面１５２の温度は作動流体の温度に非常に近くなる。管１５０を絶縁デバイダーに形成すると、管腔１５８を管腔１５６から熱的に分離する。例えば絶縁は絶縁管１５０の壁中に長手方向の空気チャンネルを形成することにより達成される。これに代えて管１５０はポリテトラフルオロエチレンまたは他のポリマーなどの非熱伝導性材料から形成してもよい。
【０２２３】
伝熱要素の外面１５２と血液との間の熱伝導速度を支配するメカニズムと同じものが作動流体と伝熱要素の内面１５４との間の熱伝導速度をも支配するというのは重要なことである。内面の熱伝導特性は水、サリンまたは他の液体を作動流体として残す液体を使う場合には特に重要である。フレオンなどの他の冷却剤は核沸騰を起こして異なるメカニズムにより混合を形成する。
【０２２４】
サリンは非毒性だから安全な作動流体であり、それが漏洩しても沸騰冷却剤を使用した場合に起きる気体塞栓を形成しない。作動流体中での混合は伝熱要素の内面形状により高められるので、作動流体が伝熱要素により暖かい温度で配られてしかも必要な冷却速度を達成している。同様に作動流体中での混合は伝熱要素の内面形状によっても高められるので、作動流体が伝熱要素により冷たい温度で配られてしかも必要な加温速度を達成しているのである。
【０２２５】
カテーテル軸の長さに沿っての絶縁の必要性においてこれは多くの利益のある示唆を有するものである。絶縁への必要が減少したが故にカテーテル軸の直径を小さくできる。伝熱要素１０２の内面の高められた熱伝導特性の故に、作動流体は低速度・低圧力で伝熱要素に配ることができる。高圧は伝熱要素を硬直にして血管の壁を押圧し、伝熱要素の外面１５２の一部を血液から隠蔽してしまう。交互渦巻きリッジ１３８、１４４、１４８により達せられる増大熱伝導特性の故に、作動流体の圧力は５気圧、３気圧、２気圧または１気圧未満となる。
【０２２６】
図１４に示すのは図１２中で線３−３に沿って取った伝熱要素の断面図である。これは５葉実施例であり、図１２は４葉実施例である。上記したように葉の数はいくつでもよい。図１４に伝熱要素の構造を明示する。内側管腔１５８は絶縁管１５０により画定され、外側管腔１５６は絶縁管１５０の外面と伝熱要素の内面１５４により画定されている。加えて渦巻きリッジ１４４、渦巻き溝１４２を図１４に示す。４個のリッジと溝とが図示されているが、その数は変わってもよい。１〜８個以上のリッジを具えた伝熱要素が考えられる。
【０２２７】
図１５は血管中に使用されている伝熱要素１０２であり、セグメント当り１個の渦巻き葉を示してある。伝熱要素（図示せず）の基端から始まって血液が前進すると第１の渦巻き熱伝導セグメント１３４が血液に反時計方向の回転慣性を誘発する。血液が第２のセグメント１０４に達すると、慣性の回転方向が反転されて、血液中に混合が起きる。さらに血液が第３のセグメント１０６に達すると、慣性の回転方向が再度反転される。流れ方向の急激な変化は速度ベクトルを積極的に再配列・ランダム化して、血流全体に亙る混合を確実にする。
【０２２８】
そのような混合の間、血液の速度ベクトルはよりランダムとなり、場合によっては血管の軸に垂直となる。かくして血管中の温血液の大部分は伝熱要素と積極的に接触して、大半を血液の隣接する層流を通しての熱伝導によるよりは、直接接触冷却されるのである。
【０２２９】
図１２において伝熱要素は上記したようなデザイン規約を満たすようにデザインされる。第１に伝熱要素１０２は可撓性であり高熱伝導性材料から形成される。可撓性はベローズ部分１４０、１０８のセグメント的分布により与えられ、関節メカニズムが提供されるのである。ベローズは既知の渦巻きデザインであって可撓性が得られる。第２に外面領域１５２は渦巻きリッジ１３８、１４４、１４８と渦巻き溝１３６、１４２、１４６の使用により増大される。
【０２３０】
またリッジにより伝熱要素はアトラウマチックな形状を帯びることができ、血管壁への損傷の可能性を最少にする。第３に伝熱要素は内外的な混合を促進するようにデザインされている。モジュラーまたはセグメントデザインによりセグメント間で溝の方向を反転できる。
【０２３１】
交互渦巻き回転は交互流れを形成し、前後に方向を切り替える洗濯機のローターにより形成される混合運動に類似したやり方で血液中に混合が起きる。この運動は混合を促進して熱伝導速度を向上させる。交互渦巻きデザインはまた内部を流れる作動流体の有利な混合または乱流運動エネルギーを齎す。
【０２３２】
図１６はこの発明の伝熱要素の第３の実施例であって、該伝熱要素１６０は一連の延在関節セグメントまたはモジュール１６２から構成されている。第１の熱伝導セグメント１６２は伝熱要素１６０の基端に配置されていて、図９に示すように平滑な円形シリンダーである。または乱流誘発または混合誘発外面を具えていてもよい。図１６に示す該外面は複数の平行な長手方向リッジ１６４とその間の平行な長手方向溝１６８を有している。１、２、３個以上のリッジを使ってもよい。リッジと溝とは第１の熱伝導セグメント１６２の軸と平行である。
【０２３３】
第１の熱伝導セグメント１６２は第１のベローズ部分１６６などの可撓性部分により第２の熱伝導セグメント１６２に結合されており、ベローズ部分は可撓性と圧縮性とを与えている。これに代えて可撓性部分は図９の熱伝導セグメントと同じような単なる可撓性管であってもよいが可撓性である。第２の熱伝導セグメント１６２も複数の平行な長手方向リッジ１６４とその間に平行長手方向溝１６８を有している。リッジと溝とは第２の熱伝導セグメント１６２の軸に対して平行である。
【０２３４】
第２の熱伝導セグメント１６２は第２のベローズ部分１６６や可撓性管などの可撓性部分により第３の熱伝導セグメント１６２に結合されており、セグメント１６２は複数の平行な長手方向リッジ１６４とその間に平行長手方向溝１６８とを有しており、リッジと溝とはセグメント１６２の軸に平行である。さらにこの実施例では伝熱要素１６０の隣接する熱伝導セグメント１６２は相互に整列した長手方向リッジ１６４と相互に整列した長手方向溝１６８とを有している。
【０２３５】
加えてリッジの丸い輪郭の故に伝熱要素１６０はアトラウマチックな形状を帯びて、血管壁への傷害の可能性を最少にしている。伝熱要素１６０は２、３個以上の熱伝導セグメント１６２を有していてもよい。
【０２３６】
ベローズ部分１６６は金属などの継ぎ目なし無孔性の材料から形成されて気体を通さず、伝熱要素１６０を循環する作動流体のタイプいかんではこれは特に重要なことである。ベローズ部分１６６はその構造の故に曲げたり、伸ばしたり、圧縮したりすることができて、伝熱要素の可撓性を増大して、血管内を通り易くなる。ベローズ部分はまた伝熱要素に軸方向圧縮を許すもので、伝熱要素の末端が血管壁に当たった場合の外傷を制約できる。また挙動を損なうことなく極低温を許容できる。
【０２３７】
図１７に伝熱要素の第４の実施例を示すが、該伝熱要素１７０は一連の関節状延在セグメントまたはモジュール１７２からなるもので、第１の熱伝導セグメント１７２は伝熱要素１７０の基端に位置している。セグメント１７２の乱流誘発または混合誘発外面は複数の平行リッジ１７４とその間の平行溝１７６とを有している。１、２、３個以上のリッジであってもよい。リッジと溝とは第１のセグメント１７２の軸に平行である。
【０２３８】
第１の熱伝導セグメント１７２はベローズ部分１７８などの第１の可撓性部分により第２の熱伝導セグメント１７２に連結されており、該ベローズ部分により可撓性と圧縮性とが与えられる。これに代えて可撓性部分は図９に示した熱伝導セグメントに非常に類似した単なる可撓性管であってもよいが可撓性である。熱伝導セグメント１７２はまた複数の平行な長手方向リッジ１７４とその間に平行な溝１７６を有している。これらのリッジと溝は第２の熱伝導セグメント１７２の軸に平行である。
【０２３９】
第２の熱伝導セグメント１７２はベローズ部分や可撓性管などの第２の可撓性部分により第３の熱伝導セグメント１７２に結合されており、また複数の平行長手方向リッジ１７４とその間に平行溝１７６を有しており、これらのリッジと溝とは第３のセグメント１７２の軸に平行である。さらに隣接する熱伝導セグメントはその長手方向リッジ１７４が相互に角度的にずれており、溝１７６も同様にずれている。リッジと溝のこのずれにより伝熱要素１７０の外側を流れる血液の乱流または混合を促進する。
【０２４０】
図１８に示す熱伝導セグメント１８０はセグメント１６２、１７２の説明であり、セグメント１８０の同軸状構造が示されている。内側管腔１８２は絶縁管１８４により画定され、外側管腔１９０は管１８４の外面とセグメント１８０の内面１９２により画定されている。加えて平行リッジ１８６と平行溝１８８が示されており、リッジと溝とは方形（図１８）または三角形（図１６、１７）断面である。リッジと溝とはシリンダー状内面１９２を具えたセグメント１８０の外面上にのみ形成されている。
【０２４１】
これに代えてリッジと溝とは内面１９２上に形成して、作動流体中の乱流または混合を促進できる。６個のリッジと溝とが図示されているがその個数は変更できる。平滑な外面が求められる場合には、内管１８４と同様にセグメント１８０の外管に平滑な外内面を与えてやる。これに代えてセグメントの外管は平滑な外面および内面１９２のようなリッジ付けられた内面としてもよい。
【０２４２】
図１９に示す伝熱要素１９４の外面１９６は一連の軸方向によろめいた突起１９８を有しており、該突起のよろめき状態を図２０（図１９中線６−６に沿って取った断面）に明示する。血液が外面に沿って流れるといずれかの突起１９８に衝突して突起後方に乱流伴流が形成される。血液が第１の突起に沿って別れて渦を巻くと、該乱流伴流がつぎの突起に出会い、流れの再層流化を防止してより多くの混合を形成する。かくして速度ベクトルがランダム化し境界層中のみならず自由流れの大部分に亙って混合が形成される。これにより内部の作動流体流れ上に混合効果を及ぼす。
【０２４３】
作動流体は絶縁管２０２により画定されている内側管腔２００を通って循環し伝熱要素１９４の末端に至る。ついで作動流体は外側管腔２０４を横断して伝熱要素の外面１９６に熱を伝導する。伝熱要素の内面は外面と同じくして、作動流体の乱流を誘発する。図２０に示すように内側突起は外側突起１９８と整列させてもよく、ずれさせてもよい。
【０２４４】
図２１、２２に示す一実施例のカテーテル２０６はその末端部分２１２に伝熱要素２１０を具えたカテーテル本体２０８を有している。カテーテル２０６は多数の管腔２１４を有していて伝熱要素２１０の内部へまたはから流体を配り、カテーテル２０６をガイドワイヤーにより血管内に配置する。伝熱要素２１０は外面２５２に乱流誘発陥入部２１８を有している。同じ陥入部を内面２２０上に設けてもよいが図示しない。伝熱要素２１０は４個の陥入部２１８を有している。
【０２４５】
複数の要素を可撓性結合子またはベローズで結合した実施例もある。図２１中には単一の伝熱要素のみを示す。この代わりに上記したような伝熱要素を伝熱要素２１２で置換することもできる。これに代えて多数管腔構成を用いて伝熱要素以外のカテーテルバルーン（拡張バルーン）などの作動要素の内部へまたはから流体を配ることもできる。
【０２４６】
カテーテル２０６はバイ管腔体２２２などの一体の多数の延在管腔を有しており、これが第１の管腔体２２６と第２の管腔体２２８を有している。バイ管腔体２２２は実質的に八角形（図２２）横断面であり外面２２４も同じ形状である。第１の管腔体２２６の内面２３０は第１の管腔またはガイドワイヤー管腔２３２を画定しており、ガイドワイヤー管腔は実質的に円形横断面を有している。
【０２４７】
内面２３０は潤滑材料でコーチングしてカテーテル２０６がガイドワイヤー上を滑り易くする。管腔体２２６はさらに第１の外面２４２と第２の外面２４４を有している。管腔２３２はガイドワイヤーを受けてカテーテル２０６を公知の方法でガイドワイヤーに沿って血管中に配置する。図中ではガイドワイヤー管腔２３２はカテーテル本体２０８と同軸状ではないが両者を同軸状にしてもよい。
【０２４８】
第２の管腔体２２８は第１、２の内面２４６、２４８を有している。これらは管腔体２２６の第２の外面２４４と同じく、一緒になって第２の管腔または供給管腔を画定し実質的に横断面が均一である。管腔体２２８はさらに外面２５２を有している。管腔２５０は横断面積Ａ2を有している。管腔２５０は作動流体を伝熱要素２１０の内部に供給して上記したように血液の流れまたは体積の温度制御を与える。
【０２４９】
管腔２２８はカテーテル２０６の末端２３６の近くで終わり、作動流体が管腔２５０から出るのに充分な空間を残している。それでそれは伝熱要素２１０の内面２２０に接触して熱伝導を行う。
【０２５０】
管腔体２２８は単一の供給管腔として図示されてカテーテルの末端近くで終わって該末端で作動流体を配っているが、末端近くに１個以上の出口開口２５６と伝熱要素の内部の長さに沿って中央近くに１個以上の出口開口２５８を設けてもよい。同じ温度の作動流体が伝熱要素２１０内部の各セグメント１０４、１０６に連続の代わりに別々に配られるので、この構成により伝熱要素の熱伝導特性が改善される。２個の熱伝導セグメント１０４、１０６が図示されているが、セグメントの個数に制限はない。
【０２５１】
他の実施例にあっては伝熱要素の末端における１以上の開口２５６に加えて、伝熱要素の内部の長さに沿って１以上の場所で開口を設けてもよい。
【０２５２】
図２４に示す実施例の供給管腔体２６０、２６２は管腔２６４、２６６を画定して伝熱要素２１０の内面に作動流体を供給する。管腔２６０はカテーテル２０６の末端２３６近くで終わって作動流体を伝熱要素２１０の末端に配っている。管腔２６２も末端近く、例えば中央で終わって伝熱要素２１０の内部に沿って熱伝導セグメント１０４に作動流体を配っている。これに代えて管腔体２６２は伝熱要素２１０内部の長さに沿ってどこで終わってもよく、２個以上の管腔体２６２も長さに沿って終わって作動流体を種々の場所で配ってやることもできる。
【０２５３】
図２１、２２においてバイ管腔体２２２はポリウレタンやペバックスなどの材料から押出しされるのが望ましい。バイ管腔体はカテーテル本体２０８と同時に押出しされ、他の実施例では管腔体２２６と管腔体２２８とは別個に形成されて溶接または一緒に結合される。
【０２５４】
第３の管腔または復流管腔２３８は作動流体の復路を与えるものであり、伝熱要素２１０の内面２２０、カテーテル本体２０８の内面２４０およびバイ管腔体２２２の外面２２４により画定される。管腔を通っての作動流体の圧力降下は、管腔２３８が管腔２５０の水力直径Ｄ2の０．７５に等しい水力直径Ｄ3を有するときに、最少化されると決めた。しかしＤ3のＤ2に対する比が実質的に０．７５（即ち０．７５±０．１０）のときに起きる圧力降下はよく作用する。
【０２５５】
シリンダーを通っての流れについては、管腔の水力直径Ｄは管腔の横断面積をウェッテッドペリメーターで除算したものの４倍に等しく、ウェッテッドペリメーターは管腔を通っての流体路と管腔の長軸に垂直な面との交差により画定される領域の全周である。復流管腔２３８についてのウェッテッドペリメーターは内側ウェッテッドペリメーター（バイ管腔体２２２の外面２２４による）と外側ウェッテッドペリメーター（カテーテル本体２０８の内面２４０による）とを有している。
【０２５６】
供給管腔２５０についてのウェッテッドペリメーターは外側ウェッテッドペリメーター（バイ管腔体２２２の内面２４６、２４８による）のみを有している。つまり管腔のウェッテッドペリメーターは管腔を画定する境界面の個数により決まってくる。第３の管腔２３８は伝熱要素２１０の内面に配られた作動流体を外部貯留器または流体供給器に戻して公知の方法で再循環させる。
【０２５７】
他の実施例にあっては第３の管腔２３８は供給管腔であって、第２の管腔２５０は復流管腔である。したがって「第１」、「第２」などとは便宜上の表現に過ぎない。ある実施例では体２２２は多数の管腔を含んでいる。加えてイメージ装置などの他の装置のためにまたはカテーテルバルーンを膨張させたり薬剤を配ためなどの目的のために、管腔は供給および／または複流管腔として使用できる。
【０２５８】
伝熱要素２１０の加熱または冷却効率は管腔２５０、２３８を通る作動流体の流速を最大化しかつ作動流体と供給管腔体との間の熱伝導を最少化することにより最適化できる。この発明にあっては復流管腔２３８の水力直径Ｄ3の供給管腔２５０の水力直径Ｄ2に対する比を０．７５にすることにより作動流体の流速は最大化され圧力降下は最少化できる。しかしこの比は実質的に０．７５±１０〜２０％でもよい。
【０２５９】
作動流体が供給管腔体を通るときのバイ管腔体２２２と作動流体との間の接触面積を最少にすることにより熱伝導損失は供給管腔中において最少化できる。供給された作動流体が接触する供給管腔体の面積は過去に使用された共軸または同心管腔のそれより小さい。何故なら供給された作動流体は、ある管腔体の内部と他の管腔体の外部に接触する場合に比べて、ある管腔体の内部に接触するだけだからである。かくして熱伝導損失は多数管腔体２２２の実施例にあっては最少化されるのである。
【０２６０】
供給管腔２５０と複流管腔２３８は図示したのとは別の横断面形状を有することもでき、それでも実質的に０．７５である所望の水力直径比を維持できる。
【０２６１】
図２５、２６に示すカテーテル２０６は供給・複流管腔を有しており、複流管腔の供給管腔に対する水力直径比は実質的に０．７５に等しい。図２１、２２と同じ要素については同じ参照番号を用いるが「’」を付してある。
【０２６２】
図示のカテーテル２０６は多数の管腔構成２１４’を有しており、これらが伝熱要素２１０の内部２１６と作動流体をやり取りして、カテーテルはガイドワイヤー上で血管中に配置できる。管腔構成２１４’はバイ管腔体２２２’を有しているが、図２１、２２に示したバイ管腔体２２２とは若干異なり、八角形の外面２２４の代りに円形外面を有している。したがって第３の管腔２３８’は円形横断面である。
【０２６３】
複流管腔２５０’の供給管腔２３８’に対する水力直径比を０．７５に保つと多数管腔構成２１４’を通る作動流体の流速を最大化できる。
【０２６４】
加えて環状の複流管腔２３８’は伝熱要素２１０中特に中間セグメントまたはベローズ部分２６８の近くで対流熱伝導係数を高くする。バイ管腔体の外面２２４’と伝熱要素の内面２２０との間で該複流管腔を通る作動流体はベローズ部分２６８の流路中への突出による制約２７０に遭遇する。しかし他の実施例ではバイ管腔体２２２’はその長手方向領域でより厚くすることによっても制約２７０を形成できる。バイ管腔体とベローズ部分との間の距離は作動流体の流れから結果される特性が少なくとも転移性を帯びるようなものである。
【０２６５】
特定の作動流体流速（ｃｃ／ｓｅｃ）については、制約２７０を通る平均流速は伝熱要素２１０の熱伝導セグメント１０４、１０６の環状複流管腔２３８’を通る流速よりも大である。制約２７０を通る流速が充分に高いと壁ジェット２７２が熱伝導セグメント１０４の内部２２０中に指向する。壁ジェット２７２は熱伝導セグメント１０４中の熱伝導係数を高める。何故ならこれらは熱伝導セグメント１０４の内部に沿った作動流体の混合を高めるからである。
【０２６６】
作動流体流速を増加させるかまたは制約２７０のサイズを低減させることによりジェット２７２の速度を増加させると、転移がジェット出口により近くなり渦巻き熱伝導セグメント１０４全体に亙る平均乱流強度がより大となる。かくして、熱伝導セグメント１０４の内部２２０により起因するそれに加えて、ベローズ２６８近辺のバイ管腔体２２２’の外面２２４’とベローズの内面とが伝熱要素２１０と作動流体との間の熱伝導を高める。他の実施例においては伝熱要素はより多数の熱伝導セグメントを有することができ、中間セグメントの数、（熱伝導セグメントの数−１）の数も多数となる。
【０２６７】
図２１、２２について述べた多重管腔構成２２２は図２５、２６に述べた多重管腔構成２２２’ほどには対流熱伝導係数を高めない。何故なら第１の管腔体２２６と第２の管腔体２２８との結合点近くでは作動流体は復流管腔２３８を通って優先的に流れるからである。かくして高速作動流体はバイ管腔体２２２の外面２２４とより大きく接触し伝熱要素２１０の内部２２０とはより少なく接触するのである。対照的に多重管腔構成２２２’の環状復流管腔２３８’は作動流体をして線対称にして、顕著な作動流体流れが渦巻きセグメントの全領域に等しく接触するのである。
【０２６８】
他方この発明の伝熱要素はラテックスゴムなどの可撓性材料からも形成でき、その与える高度の可撓性は従来関節構造により与えられたものである。また該ゴムにより伝熱要素は折畳み可能となり、抜気すると動脈内に容易に挿入できる。ガイドカテーテルまたはガイドワイヤーを用いて挿入と位置決めが手際よくできる。所望の動脈への挿入と位置決めに続いて伝熱要素を膨張させてサリン、水、パーフルオロカーボンなどの適宜な作動流体で用いる。
【０２６９】
可撓性材料からなる伝熱要素は一般に金属製よりは熱伝導性が顕著に少ない。これに対して装置は熱伝導に使える面積を高めることにより補っている。これには２通りの方法がある。つまり横断面積を増やすか長さを増やすかである。前者では膨張したときに大きくなるように装置を構成する。何故なら抜気されたときに装置は動脈中に挿入されるからである。事実血液の通過が可能な限り装置は動脈壁と同じ位大きくできる。何故なら装置の可撓性が接触していても動脈壁への損傷を防止するからである。
【０２７０】
後者については装置を長く構成する。このひとつの方法としては傾斜させて半径の小さな末端動脈に適合できるようにする。また減少した熱伝導性は伝熱要素壁の厚さを減少させて補う。
【０２７１】
血液の自由流れおよび作動流体中の高度な乱流を生む伝熱要素を使う実施例もある。作動流体に渦巻き運動を強制して血液中に渦巻き障壁を与えて乱流を起因する。他の実施例では渦巻き障壁が傾斜している。また傾斜した膨張可能な伝熱要素は乱流を起因する表面構造を具えている。
【０２７２】
一例として表面構造はスパイラルな形状を有している。他の例では表面構造がよろめいた突起を有している。いずれの実施例でもデザインにより、動脈を通過する際に曲りくねった通路を血液が通るようにして、血液の自由流れ中に高度な乱流を強制する。この曲りくねった通路は血液をして乱流を結果する激しい加速を経験させる。
【０２７３】
第３の実施例においては膨張可能な伝熱要素の傾斜は充分な追加の面積を与えて充分な熱伝導を起こす。全ての実施例において水やサリンなどの作動流体により膨張が行われる。
【０２７４】
図２７において伝熱要素２７２は入口管腔２７６と出口管腔２７４により構成されていて、出口管腔２７４はパイプ状の管腔２７６を囲む渦巻き状である。管腔の名称は限定されるものではない。管腔２７６は出口として管腔２７４は入口としても機能することができる。伝熱要素は所望の領域を加熱（熱を配る）と冷却（熱を除く）できる。
【０２７５】
伝熱要素２７２は剛性であるが可撓性でもあってガイドカテーテルを使って血管内に挿入できる。これに代えて伝熱要素に自身にガイドワイヤーを通す装置を使って動脈内への配置を助けることもできる。伝熱要素は膨張長さＬ、渦巻き直径ＤC、管直径ｄおよび渦巻き角αを有している。例えばＤCは約３．３ｍｍで、ｄは約０．９ｍｍから１ｍｍである。勿論管直径ｄは一定である必要はない。例えば管腔２７６の直径は管腔２７２のそれと異なってもよい。
【０２７６】
図２７の管腔２７４の形状は渦巻きであり、この形状は血液の流れに対して横断面においてシリンダー状の障害物を呈する。そのような障害物は血液の自由流れ中に乱流を形成し易い。特に乱流の形態は血液の流れの波跡中においてシリンダー状障害物の下流側にフォンカルマン（ｖｏｎ  Ｋａｒｍａｎ）渦を形成する。
【０２７７】
一般の膨張可能な材料は高度に熱伝導性ではなく、上記したような金属製伝熱要素よりはかなり熱伝導性が少ない。この発明では熱伝導性の相違は少なくとも２通りの方法で補うことができる。材料を薄くするおよび伝熱要素に大きな面積を付与する。前者については適正な冷却のためには厚さを約１／２ｍｉｌより少なくする。
【０２７８】
薄い膨張可能な材料（特に面積が大きい）はワイヤーなどの構造を必要とし、ほぼ膨張されない部分を内部に有して、膨張しても適正な形状が達成する。ワイヤー２８２を図２７に示すが、膨張可能な材料中に配置するとそのような機能を果たすので有利である。
【０２７９】
他にも考慮すべきは渦巻き角αであり、この角度は管腔２７４、２７６の周りの血液の渦巻き運動を最適化して熱伝導を高めるように決定される。勿論角αは管腔２７４、２７６中での作動流体の渦巻き運動を最適化するようにも決定しなければならない。二次運動を形成することにより、管腔中での作動流体の渦巻き運動は作動流体中での乱流を増加する。特に流体のパイプ中での渦巻き運動は２通りの反対回転二次流れを誘発する。このシステムにおいてはｈcの向上が得られ、これはヌッセルト数Ｎｕが約１０以上であることにより示される。
【０２８０】
図２８に示す他の実施例にあっては、面積が高くなった伝熱要素２８６であって、膨張可能な材料の面積を増やすと熱伝導が高くなる。伝熱要素２７２は異なるコイル直径の一連のコイルまたは管直径の異なる渦巻きを有している。管直径は必ずしも異なる必要はないが、商業的に入手できるシステムは異なる管直径を有している。伝熱要素２７２は連続的またはセグメント的に傾斜してもよい。
【０２８１】
この実施例では２通りの方法で面積を増大している。第１には小径の管腔を用いて全体の面積対体積比を高めている。第２には徐々に小さくなる（すなわち傾斜している）管腔を用いて末端３１２を図２７の実施例よりは深く動脈に挿入している。
【０２８２】
図２８の実施例では、第１のコイルセグメント２８８が長さＬ1と直径ＤC1を有している。該セグメントは直径ｄ1の入口管腔２９６と直径ｄ1’の出口管腔２９８から形成されている。出口管腔は入口管腔に即座に排液する必要はない。図２８では対応する出口管腔に直接供給する伝熱要素２８６の末端３１２に隣接する入口管腔は別として、各セグメントの入口管腔が後続セグメントの入口管腔に供給をする。
【０２８３】
各入口管腔が対応する出口管腔に作動流体を与える実施例もある。この場合別個の管腔を与えて各出口管腔を排液するかまたは各出口管腔から隣接する出口管腔に排液する必要がある。この実施例によると各連続セグメントに反対の渦巻きを与えることができる利点がある。反対の渦巻きは通過する作動流体の乱流を高めるのである。
【０２８４】
第２のコイルセグメント２９０は長さがＬ2で直径がＤC2である。該セグメントは直径がｄ2の入口管腔３００と直径がｄ2’の出口管腔３０２とからなる。第３のコイルセグメント２９２は長さがＬ3で直径がＤC3である。該セグメントは直径がｄ3の入口管腔３０４と直径がｄ3’の出口管腔３０６とからなる。同様に第４のコイルセグメント２９４は長さがＬ4で直径がＤC4であり、直径がｄ4の入口管腔３０８と直径がｄ4’の出口管腔３１０とからなる。管腔の直径、特に末端３１２近くの管腔のそれは充分に大きくして内部の作動流体を制約しないようにする。必要に応じて管腔数は特定されない。
【０２８５】
図２９に２個の管腔２９６、３００間の結合を示すもので、２個の管腔をジョイント３１４で結合している。ジョイントの構造は応力、硬さなどにより変わってくる。この実施例の利点は末端セグメントが小径であることによる。図２８の伝熱要素は図２７のものよりも小さい作動空間内に配置できる。例えば脳外傷の処置においては冷却装置を患者の内頚動脈内に配置する。共通頚動脈が内頚動脈に供給する。患者によっては図２７の伝熱要素内頚動脈中には適合しない。
【０２８６】
第２、３、４セグメントは適合するが、同様に図２８の伝熱要素の第１のコイルセグメントは内頚動脈中には適合しない。図２８の実施例では第１のセグメントは共通頚動脈中に残り、小径のセグメント（第２、３、４）は内頚動脈中に配置できる。事実この実施例ではＤC1は５〜６ｍｍと大きいのである。伝熱要素２８６の全長は例えば約２０〜２５ｃｍであるが下大静脈などの大きな血管中に配置される場合はこのような考慮の役割は少ない。
【０２８７】
図２８の実施例における面積は図２７におけるそれより実質的に大きく熱伝導は顕著に高められる。例えば面積の増加は装置の面積の３倍以上ともなる。両実施例の追加的利点は渦巻き円形により動脈などのシリンダー状空所へのアトラウマチックな挿入を可能とする点である。この実施例のＮｕは１〜５０である。
【０２８８】
図３０の実施例は特定の表面構造により乱流を誘発しようとするものである。特に図示の伝熱要素３１４は入口管腔（図示せず）と４個のセグメント３１６、３１８、３２０、３３０を具えた膨張可能な出口管腔３２８とを有している。セグメント３４６は基端３２６に近くセグメント３３０は末端３２２に近い。該セグメントは基端から末端の方向に減少する半径を有している。図２８の場合と同じく、減少半径構造により小動脈などの小さな作動空間内への伝熱要素の挿入が容易となる。
【０２８９】
伝熱要素３１４は多数の表面構造３２４を有しており、表面構造３２４では例えば伝熱要素３１４に種々の硬化処理が施されるか、または射出成形により製造される。硬化処理は伝熱要素外側に波状または波形の表面を与え、さらに内部にも同様な表面を当てることができる。図３１に示す実施例にあっては渦巻き表面構造を与える製造プロセスが採用されており、この結果Ｎｕは約１〜５０となる。
【０２９０】
図３３に示す実施例においては伝熱要素３５６が複数の突起３６０を入口管腔３６４を囲む出口管腔３５８上に有している。作動流体は入口管腔を通って伝熱要素の末端に循環して、伝熱要素を膨張させる。ついで作動流体は出口共軸管腔３６６を横断して伝熱要素の外面３５８から熱を伝導する。伝熱要素の内部構造は外部構造と同じにして作動流体の乱流を誘発している。
【０２９１】
伝熱要素の外面３５８は一連の波形突起３６０で覆われている。突起が波形であることを図３３中の線８−８に沿って取った図３４に示す。自由流れ乱流を誘発すべく、突起の高さｄpは平滑な伝熱要素が血液流中に導入された場合に発生する境界層の厚さより大である。血液が外面に沿って流れるとひとつの突起に衝突して乱流が形成される。
【０２９２】
血液が分離して第１の突起の側部に沿って回転すると、通路中の他の突起に衝突して流れの再層化を防止してより多くの乱流を形成する。かくして速度ベクトルがランダム化されて自由流れ乱流が形成される。他の実施例と同じくこの構成は内部冷却流れ上に乱流効果を誘発する。図３３の場合のＮｕは約１〜５０である。その他にもスパイラル、渦巻き、螺旋、突起、種々の多角形体、ピラミッド、四面体、楔などの形状が乱流を起こす。
【０２９３】
ある状況では追加の乱流形成なしでも増大面積だけで血液を冷却する充分な熱伝導が得られる。図３２に示す伝熱要素３３２は入口・出口管腔３３４、３３６を有している。入口管腔は作動流体を伝熱要素に与え、出口管腔はそこから作動流体を排液する。この機能は逆にしてもよい。伝熱要素はさらに５個のセグメントに分割されているがこれより多少いずれであってもよい。
【０２９４】
これらのセグメントはセグメント３３８、３４０、３４２、３４４、３４６である。セグメント３３８は第１の最大半径Ｒ1を有し、以下対応するセグメント半径である。セグメント３４６は第２の最少半径を有している。セグメント３３８の長さはＬ1であり、以下対応するセグメント長さである。
【０２９５】
純粋に傾斜した（非セグメント化）で傾斜セグメントを置換できるが、前者の方が製造し難い。いずれの場合でも、傾斜形状により伝熱要素は小動脈つまり半径Ｒ1未満の動脈内に配置できる。かくして非常に小さな動脈内にも充分な面積が与えられて、所要の熱伝導を呈する。
【０２９６】
面積つまり装置のサイズは必要な熱伝導を呈するのに効果のあるものである。３セグメント傾斜形状についての例示寸法はＬ1＝１０ｃｍ、Ｒ1＝２．５ｍｍ、Ｌ2＝１０ｃｍ、Ｒ2＝１．６５ｍｍ、Ｌ3＝５ｃｍ、Ｒ3＝１ｍｍである。そのような伝熱要素は全長が２５ｃｍで面積が３Ｘ１０-4ｍ2である。図３２の実施例では増大した面積Ｓのみで約３００％まで熱伝導速度が向上する。
【０２９７】
少なくとも１個の乱流誘発面積構造を出口管腔３３６の内部に形成する実施例もある。この面積構造は作動流体中に乱流を誘発できて、上記したと同じ方法で対流熱伝導速度を増加させる。
【０２９８】
他の変化実施例ではセグメント（図示せず）間のジョイント直径を減少させる。例えば膨脹性材料をジョイント３４８、３５０、３５２、３５４が入口管腔３３４より若干小径になるように形成できる。換言すると伝熱要素３３２が傾斜「ソーセージ」形状を帯びるのである。
【０２９９】
全ての実施例において膨脹性材料はシームレス・無孔材料から形成でき、したがって気体を通さない。伝熱要素を循環する作動流体のタイプ次第では非通気性は特に重要である。例えば膨脹性材料はラテックスなどのゴム材料であるか、膨脹時に同じ性質を呈する材料である。可撓性材料を用いると伝熱要素は曲がり、延展しかつ収縮可能となり、血管中をより動き易くなる。また該材料の故に伝熱要素の軸方向圧縮が可能となり伝熱要素の末端が血管壁に当たったときの外傷を制限できる。材料は−１〜３７℃（血液加熱の場合にはそれを越える）の範囲の熱を許容しかつ挙動のロスのないものを選ばなければならない。
【０３００】
伝熱要素は血管内に２４〜４８時間以上の長い期間滞留するので、伝熱要素の表面に処理を施して凝固塊の形成を回避するのが望ましい。血栓の形成を防止するひとつの方法として抗血栓剤を伝熱要素の表面に結合させる。例えばヘパリンが凝固塊形成を抑制しかつバイオコーチングに有用であることが知られている。
【０３０１】
図２７においてガイドカテーテルが冷却・加熱されるべき領域の近くに配置され、伝熱要素はガイドカテーテルを通って該領域に供給される。これに代えて伝熱要素をガイドカテーテルの一部としてもよい。ガイドカテーテルの内部の一部は例えば作動流体の復流管腔に形成してもよい。いずれにしても伝熱要素の可撓性により伝熱要素の運動は顕著に便利となる。
【０３０２】
伝熱要素２７２の位置が決まったら、サリンなどの水性溶液である作動流体が伝熱要素を通って循環されて膨脹させる。流体は供給カテーテルから入口管腔２７６へと流れる。伝熱要素の末端２８０において作動流体は管腔２７６から出て出口管腔２７４に入る。
【０３０３】
図３０の実施例では図３３の場合と同様に、作動流体は入口管腔から出てセグメント３１６〜３３０を具えた膨脹可能な出口管腔３２８に入る。作動流体が管腔３２８を流過すると熱が伝熱要素３１４の表面から作動流体に伝導される。伝熱要素が非常に薄い材料から形成されているので、外面の温度は作動流体の温度に非常に近くなる。
【０３０４】
装置に採用できる作動流体としては水、サリンその他使用温度で液状を保つ流体がある。フレオンなどの他の冷却剤は核発生沸騰を起こし異なるメカニズムにより乱流を形成できる。毒性がないのでサリンは安全な冷却剤であり、それが漏洩しても沸騰性冷却剤を使用したときのような気体塞栓が形成されることはない。
【０３０５】
冷却剤中の乱流を高めることにより、冷却剤はより暖かい温度で伝熱要素に配ることができしかも必要な熱伝導速度は保つ。特に内部構造の高められた熱伝導特性により作動流体は低流速・低圧で伝熱要素に配ることができる。高圧は伝熱要素を硬化させて血管の壁を押圧させて伝熱要素の一部を血液から守る。そのような圧力は、膨脹した装置の可撓性が上がるので、血管の壁を傷つけることは少ない。熱伝導特性が増大すると作動流体の圧力は５、３、２、１気圧未満で配ることができる。
【０３０６】
ある実施例では伝熱要素が形成する乱流強度は０．０５より大となり、全心臓サイクル間において全血液中に所望レベルの乱流を形成する。乱流強度は０．０５５、０．０６、０．０７〜０．１０または０．２０以上である。
【０３０７】
図３５に示すように冷却装置３６８は可撓性多重管腔カテーテル３７０、膨脹可能なバルーン３７２およびバルーンを通しての複数の血流路１６を有している。バルーンは膨脹した状態で示されており頚動脈ＣＣ中の選ばれた位置にある。
【０３０８】
バルーン３７２はカテーテルの末端近くに取り付けられており、カテーテルは少なくとも冷却流体供給管腔３８０と冷却流体復流管腔３８２とを有しており、管腔３８０は好ましくは復流管腔中に位置している。カテーテルはガイドワイヤー３８６の通過のためのガイドワイヤー管腔３８４も有してよい。
【０３０９】
バルーンはポリマーなどの可撓性材料から形成され、膨脹したときにシリンダー状となるようにして、基端３７４と末端３７８を具えるようにする。またバルーンは基端から末端に貫通する複数の管状血流路３７６を有しており、該流路の管壁は熱伝導表面を構成して、血液から冷却流体に熱を伝導する。
【０３１０】
管路３７６の可撓性材料は少なくとも部分的には薄い金属層で内部・外部または両方をコーチングされたフィルムなどの金属化材料として通路壁の熱伝導を助けることができる。これに代えて管路を金属付加ポリマーフィルムで形成することもできる。
【０３１１】
さらにバルーン３７２の残部を薄い金属化層または金属付加ポリマーフィルムで内部・外部または両方をコーチングできる。バルーンの基端３７４と末端３７８も熱伝導面として構成でき、血液から冷却流体に熱を伝導する。カテーテル３７０のガイドワイヤー管腔３８４も基端から末端までバルーンを貫通できる。
【０３１２】
図３６に示すように各管路３７６はバルーン３７２の基端の基端面３９０に基端ポート３８８を有しており、末端の末端面３９４には末端ポート３９２を有している。管腔３８０の末端近くの冷却流体供給ポート３９６は冷却サリン溶液を冷却器（図示せず）から通路３７６を囲むバルーン３７２の内部に供給する。管腔３８２中の冷却流体復流ポート３９８はサリン溶液をバルーン内部から冷却器に戻す。冷却流体ポート３９６、３９８の相対位置は必要なら血流の方向と逆の流れを形成するように選んでもよい。
【０３１３】
図３７にバルーンの外壁４００中の血流路３７６、管腔３８０、管腔３８２、管腔３８４の一般的配列を示す。図３８にバルーン壁４００を通る長手方向部分を有した装置３６８とバルーン３７２中のポート３９６、３９８の一配列とを示している。
【０３１４】
実際には抜気状態のバルーン３７２はガイドワイヤー３８６に乗ってカテーテル３７０の末端上の患者の血管システム内を通過する。ガイドワイヤーとバルーンの配置は放射線不透過性のマーカー（図示せず）を付して蛍光透視法によりモニターできる。バルーンが脳に供給する頚動脈などの選ばれた器官内の動脈の所望の位置にバルーンが位置決めされると、サリン溶液などの流体が管腔３８０を通って供給される。
【０３１５】
この流体はポート３９６を通って管路３７６を囲むバルーンの内部に流れてバルーン３７２を膨張させる。バルーンは無制約膨張時にはシリンダー形状をとるように形成できるが、本質的にはそれが膨張される動脈の形状に従う。バルーンが膨張したら血流路３７６が開いて図示の管形状を呈する。
【０３１６】
バルーンが適正に膨張されたら、血液は血流路３７６を通って動脈ＣＣに３５図中に矢印で示すように流れる。血流路３７６のサイズと数とは所望量の熱伝導面を与えかつ動脈ＣＣを通っての適正な血流を保つように設定する。
【０３１７】
冷却器への復流を形成して、冷却流体をポート３９８と管腔３８２を通って冷却器に流す。これにより血流路３７６周りのバルーン内部に冷却流体が連続的に流れる。復流はバルーンを膨張状態に保ちかつ冷却流体の循環が起きるように調整される。サリン溶液は冷却器内で冷却されて、バルーン内部で所望の温度を保ち、管路３７６を通る血液に所望の温度降下を与える。この動脈を通っての冷却血液の流れは選ばれた器官に所望量の冷却を与える。ついで冷却流体はカテーテル３７０を通ってバルーンから除去されて、バルーンを抜気させて装置３６８が患者の血管システムから引き出される。
【０３１８】
温度感知。装置の装填を助けるためにもガイドワイヤーが使用される。ガイドワイヤーの先端は温度モニターであるかその一部をなす。温度モニターによりモニターに対する血液の流れの方向に応じて伝熱要素およびカテーテルの上流または下流の温度を測定する。これには例えばサーミスターまたは熱電対を用いる。
【０３１９】
一実施例にあっては熱電対をガイドワイヤーの端部上に取り付ける。血液冷却・加熱において考えられる温度については、ほとんどの熱電対はタイプＴ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｓ、Ｂである。
【０３２０】
サーミスターをガイドワイヤーの端部に取り付けることもある。これは熱的に敏感な抵抗であって、体温が変化すると抵抗値が変化する。その敏感さの故にサーミスターは冷却装置を通る血流の温度モニターに有利である。
【０３２１】
体液の温度モニターのために一般に使用されるサーミスターは抵抗の大きなネガテイブ温度係数（「ＮＴＣ」）を有している。理想的にはその作動温度は２５〜４０℃の範囲にある。潜在的なサーミスターとしてはポリマーまたはセラミックの活性要素がある。セラミックサーミスターは最も再生産可能な温度測定を有しているので最も望ましい。
【０３２２】
適正なサイズのほとんどのサーミスターはガラスなどの保護材料中にカプセル化されており、ガイドワイヤーの容易な取付けと血管中への容易な挿入のためには、そのサイズは約１５ｍｉｌ以下である。必要なら大きなサーミスター使ってもよい。所望のサイズ、構造、温度分解能などに応じて種々のサーミスターが使用できる。
【０３２３】
温度モニター装置からの信号は作動流体源にフイードバックされてそこから出る作動流体の温度を制御する。特にカテーテルが作動流体源に接続される。供給管により画定される供給管腔の基端は作動流体源への出口ポートに接続される。復流管により画定される復流管腔は同様に作動流体源への入口ポートに接続される。作動流体源は出口ポートから出る作動流体の温度を制御できる。回路からの信号が入口において作動流体源に入力される。該信号は熱電対またはガイドワイヤーの先端などの温度モニター装置からくる。
【０３２４】
必要なら源からの作動流体の温度を変更するために信号を有利に使うことができ、例えば、もし患者の供給血管内を流れる血液の温度が最適値より下であることを温度モニター装置が感知したら、信号が作動流体源に送られて、出ていく作動流体の温度を増加させる。血管を流れる血液の温度が最適値より上なら逆のことが行われる。
【０３２５】
同時冷却と加熱の使用方法。図３９に患者の身体を冷却・加熱するのに使われる実施例を示す。図示の低体温装置は好ましくは水、アルコールまたはハロゲン化炭化水素などの冷却流体を供給する第１の作動流体供給器４０４、第１の供給カテーテル４０６と冷却要素１０２とを有している。カテーテル４０６は実質的に共軸構造を有している。カテーテル４０６中の内部管腔が供給器から冷却剤を受け取る。冷却剤はカテーテル４０６を通って冷却要素１０２に行き、冷却要素はカテーテルの冷却先端として機能する。
【０３２６】
冷却要素の末端において冷却剤は絶縁内部管腔を出て冷却要素を横断して、冷却要素の温度を減少させる。ついで冷却剤はカテーテル４０６の外部管腔を横断して、排液または再循環される。カテーテル４０６は可撓性でありかつ充分小さな直径であって、その末端が患者の外咽喉血管などのアクセスできる血管に図３９に示すように経皮的に挿入できる。カテーテルは充分に長くて、カテーテルの末端において冷却要素１０２が患者の血管システムを通過して上大静脈、下大静脈（図示せず）または他の血管中に配置されることができる。
【０３２７】
患者中にカテーテルを挿入して冷却要素１０２を通す方法は周知である。咽喉血管中への伝熱要素１０２の配置は直接行える。何故なら咽喉血管は表面に近いからである。カテーテルは内咽喉内に滞留して上大静脈中にさらには右心房にも入る。
【０３２８】
作動流体供給器４０４が冷却装置の一例として示されているが、他の装置と作動流体も使用できる。例えば冷却を与えるにはフレオン、ペルフルオロカーボン、水またはサリンなどが使える。冷却要素は血流から３００ワット以上の熱を吸収できて、脳から１００、１５０、１７０ワット以上を吸収する。
【０３２９】
図３９では加熱毛布としての加熱要素４１０が示されており、加熱毛布は一般に強制温気ブロアーを具えており、毛布の隙間を通して患者の方に温気を吹き付ける。このタイプの加熱は患者の皮膚を通して起こり、部分的には患者の面積により左右される。図示のように加熱毛布は患者のほとんどを覆って快適さを与える。また顔や頭は覆う必要はなく、患者は容易に呼吸できる。
【０３３０】
加熱毛布は種々の目的に使われ、患者を温めることにより血管収縮を回避する。また患者はより快適となり、例えば芯身体温度が減少し、患者は５℃の表面皮膚温度でも同様に快適さを感じる。全身低体温による痙攣も回避できる。医師が調節された他の変数（加熱の量）を持つならば、患者の温度制御はより容易に行える。加熱要素は例えばアメリカ特許出願第０９／２９２，５３２号に提案されたものでもよい。
【０３３１】
図４０に示すのは選択冷却の実施例であって、患者の脳を冷却するとともに咽喉血管内において脳から復流する血液を加熱するものである。選択器官低体温装置は第１の作動流体供給器４２０（好ましくは水、アルコールまたはハロゲン化炭化水素などの冷却液体）と供給カテーテル４１８と冷却要素１０２とを有している。カテーテルは共軸構造である。カテーテル中の内側共軸管腔が供給器４２０から冷却剤を受け、冷却剤はカテーテル内を通って冷却要素に至り、冷却要素はカテーテルの冷却先端として機能する。
【０３３２】
冷却要素の末端において冷却剤は管腔を出て冷却要素を横断し、冷却要素の温度を下げる。ついで冷却剤はカテーテル４１８の外側管腔を横断して排液または再循環される。カテーテルは可撓性であって充分小さな直径を有し、その末端は患者の大腿動脈などのアクセス可能な動脈に挿入される。カテーテル４１８は充分長くて、冷却要素がカテーテルの末端において患者の血管システムを通過して患者内部の動脈内に配置できる。この挿入技術は周知のものである。
【０３３３】
冷却装置の一例として作動流体供給器４２０を示したが他の装置や作動流体であってもよく、例えばフレオン、ペルフルオロカーボン、水、サリンなどがある。冷却要素は７５ワットを越える熱を血流に対して吸収・提供でき、同じく１００、１５０、１７０ワット以上でもできる。直径が４ｍｍで長さがほぼ１０ｃｍの冷却要素は通常冷却サリン溶液を使い、伝熱要素の表面温度がほぼ５℃であり、２気圧に加圧されて、血流から約１００ワットのエネルギーを吸収できる。小器官のために小サイズの伝熱要素を使って６０、５０、２５ワット以下の熱伝導を行える。
【０３３４】
図４０に示すのは水などの温液を供給する第２の作動流体供給器４１６、供給カテーテル４１４および加熱要素４１２（冷却要素１０２と同じでもよい）である。カテーテルは共軸構造である。カテーテル中の内側共軸管腔は供給器４１６から温流体を受ける。該流体はカテーテルを通って加熱要素４１２に向かい、加熱要素はカテーテルの加熱先端として機能する。
【０３３５】
加熱要素４１に末端において流体は内側管腔を出て、加熱要素４１２を横断して加熱要素の温度を上げる。ついで流体は外側管腔を横断して排液または再循環される。カテーテル４１４は可撓性で、その直径は充分小さくて図４０に示すようにその末端は左咽喉静脈などのアクセスできる静脈中に挿入できる。これに代えて加熱要素は制御器４１６により制御させる電気的抵抗ヒーターであってもよい。
【０３３６】
咽喉静脈中への加熱要素４１２の配置は直接行える。何故なら表面に近いからである。カテーテルは内咽喉中に滞留して上大静脈中さらには右心房中にも達する。咽喉静脈カテーテルが知られている。加熱要素４１２で咽喉静脈中の血液を加熱する代わりに、図４１に示すように供給器４２２からカテーテル４２０を経て咽喉静脈に温サリン溶液を注入できる。サリンはしばしば維持流体（１０００〜２５００ｃｃ／日）として必要なのでこれは有利である。
【０３３７】
加熱は外部から患者に施すこともできる。全身を覆う加熱毛布を加熱手段としてもよく、冷却されている器官から戻る静脈の局部加熱もできる。図４２に患者の頭を動かないようにする首留め具４２６を示す。頭を不動化して冷却要素の動きを防止するか、または冷却要素による供給動脈の損傷を防止する。首留め具は左右の咽喉静脈上に直接配置される１以上の加熱要素４２８を有しており、皮膚を通して咽喉静脈に流れ血液を加熱する。加熱要素は循環流体により加熱でき、または電気的抵抗ヒーターを用いてもよい。温度制御は作動流体供給器または制御器４２４により維持される。
【０３３８】
例示的な処置過程。１．患者は最初検査され、蘇生され、安定化される。２．処置は蛍光透視法を具えた血管造影室または手術室において行われる。３．上大静脈および外咽喉で超音波または血管造影を使って血管直径および血流を決定し、適宜なサイズの伝熱要素を具えたカテーテルを選ぶ。５．静脈を検査した後で患者は消毒されて大腿動脈のアクセスされる領域にリドカインを浸潤させる。
【０３３９】
６．外咽喉にカニューレを挿入してガイドワイヤーを上大静脈に挿入する。ガイドワイヤーの配置は蛍光透視により確認する。７．造影カテーテルをガイドワイヤー上に載せて、必要ならコントラスト媒体を静脈に注射してさらに組織を検査する。８．これに代えて外咽喉にカニューレを挿入して１０−１２．５フレンチ（ｆ）導入鞘を配置してもよい。９．ガイドカテーテルが上大静脈中に配置される。配置されたら、コントラスト媒体を直接配ってさらに組織を検査する。１０．ガイドカテーテルを介してまたはガイドワイヤーに載せて冷却カテーテルを上大静脈中に配置する。
【０３４０】
１１．必要なら配置を蛍光透視で確認する。１２．これに代えて冷却カテーテル軸に充分な押圧性と捩じれ性を持たせて、ガイドワイヤーまたはガイドカテーテルの助けなしに上大静脈中に配置することもできる。１３．冷却カテーテルをサリンを満たしてかつ気泡のないポンプ回路に接続する。ポンプ回路は熱交換部分を有していて、これが水槽と蠕動ポンプに接続された管路に浸漬される。水槽はほぼ０℃に冷却される。１４．ポンプ機構を始動することにより冷却が開始される。カテーテル中のサリンは５ｃｃ／ｓｅｃで循環される。サリンは冷却水槽内の熱交換器を通ってほぼ１℃に冷却される。１５．続いてサリンは冷却カテーテルに入って伝熱要素に配られる。カテーテル軸の内管腔を通って伝熱要素の端部に通過する間にサリンはほぼ５〜７℃に加熱される。
【０３４１】
１６．ついでサリンは伝熱要素を通ってその内面に接触して復流する。さらに伝熱要素中で１２〜１５℃に加熱され、この過程で熱は血液から吸収されて血液は３０〜３５℃に冷却される。この間患者は加熱毛布などの外部熱源により加熱される。１７．冷却された血液はさらに身体を冷却し続ける。脳を３０〜３５℃に冷却するには１時間掛らないものと推定される。１８．加熱されたサリンはカテーテル軸の外管腔に戻り、水槽に戻されてそこで１℃に冷却される。１９．回路に沿っての圧力降下は１〜１０気圧と推定される。２０．サリンの流速を増減することにより冷却は調節できる。伝熱要素に沿ってのサリンの温度降下のモニターにより、流れは所望の冷却効果を果たすように調節できる。２１．カテーテルはその位置に残されて、例えば６〜４８時間冷却を与える。
【０３４２】
図４３において伝熱要素１０２は外部咽喉ではなく腋窩静脈から上大静脈１１０に配置される。伝熱要素を経皮的に挿入するに適した静脈としては大腿静脈、内咽喉静脈、鎖骨下静脈および同じサイズと位置の他の静脈などがある。その他にも伝熱要素を配置するのに適した静脈としては下大静脈、上大静脈、大腿静脈、内咽喉静脈および同じサイズと位置の他の静脈などがある。
【０３４３】
図１に示す心臓中では伝熱要素１０２が上大静脈１１０中に配置されて、回転渦巻き溝１０４と逆回転渦巻き溝１０６とを有している。両溝の間にはベローズ１０８があり、この構成により上大静脈中のヌッセルト数が約５〜８０高められると考えられる。
【０３４４】
熱調節薬での使用法。以上では低体温法の害を最少にする患者を再加熱する機械的な方法を記載したが、抗血管収縮および抗震薬を投与するプロセスもある。そのような薬は熱の伝導を妨げて患者の冷却を妨げる血管収縮の影響を最少にするものである。一般に低体温法は身体中に強い熱調節防衛を引き起こす。またそのような薬は新陳代謝速度を危険なレベルまで増加させて心臓危険性患者に損傷を来す震えなどの反応を抑制する。
【０３４５】
低体温法治療中の熱調節防衛の有効性を制約するべく、熱調許容性を誘発する薬を使える。例えばクロニジン、メペリジン、両者の混合、プロポフォル、マグネシウム、デクスメトミジンなど種々の薬がある。
【０３４６】
ある種の薬はその麻酔性にほぼ比例して熱調節を制約する。揮発性麻酔薬（イソフルラン、デスフルランなど）、プロポフォルなどはオピオイド（ミダゾラムや中央α作用薬より有効である）よりも熱調節をより有効に抑制する。クロニジンとメペリジンとの混合薬は相乗作用的に血管収縮と震えしき値を低減する。また相乗的に血管収縮と震えのゲインと最大強度とを低減する。そして熱調節活性を充分に抑制して、過剰な低血圧や自律神経システム活性化や鎮静作用や呼吸危険なしに３２℃への中央カテーテル使用冷却を可能とする。これらの薬は熱調節防衛の開始において特に重要である。例えば正常な体温より僅か１／２度下の温度で血管収縮は始まる。血管収縮より１度下の部分で震えが始まる。
【０３４７】
血液が下げられるのは熱調節反応が始まらないような温度であり、例えば正常温度より１〜１と１／２度下で熱調節反応は始まる。正常体温が３７℃なら該反応は３５℃で起きる。熱調節薬は熱調節開始しきい値の温度を３３℃に下げる。加熱毛布の使用患者をもっと冷却することができる。例えば患者の温度を３３℃から３１℃に下げるには（２℃の差）２回の５℃または１０℃上昇表面温度が患者の皮膚上に起きて、患者は２℃を越える冷却を「感じ」ないのである。
【０３４８】
図４４に熱調節薬法と加熱毛布の組合せが示されており、患者の正常体温は熱調節しきい値と同様に変動する。図示のように患者は正常体温３７℃、一般的な熱調節しきい値３５℃から開始する（ステップ４３２）。換言すると３５℃では患者は震えと血管収縮を開始する。熱調節薬が投与されて（ステップ４３４）熱調節反応を抑制し、しきい値を例えば３５℃に変える。この新たな値をステップ４３６に示す。
【０３４９】
ついで伝熱要素が上または下大静脈などの高流れ静脈中に配置される（ステップ４３８）。冷却が起きて血液温度を下げる（ステップ４４０）。冷却態様は上記したようなものである。冷却により患者は低体温法を経験し例えば３３℃の温度を達成する（ステップ４４２）。この段階でもっと冷却することもできるが、熱調節しきい値が３３℃に抑えられているので、震えと血管収縮とが有害に起きる。これで処置は完了する。これに代えて追加的な薬治療を施してさらに熱調節しきい値を下げることもできる。
【０３５０】
他にも熱調節しきい値を下げる方法としては加熱毛布を用いる。一般的な経験則は、体温が１℃下げられても皮膚より５℃暖かい加熱毛布が患者の面積の実質的な部分に施与される限りは、患者の快適さが定常にとどまることである（ステップ４４４）。２℃の体温低減には１０℃（皮膚温度より暖かい）の毛布が施与される。約４２℃より熱い毛布は患者の皮膚を傷めるので、これが毛布温度の上限である。
【０３５１】
ついで患者の体温は加熱毛布により連続降下し、体温１℃低減のため（ステップ４４６）、加熱毛布温度は５℃上昇される（ステップ４４８）。各体温の低減後冷却を継続するか否かを医師が決定する（ステップ４５０）。冷却後必要なら他の処置を施し（ステップ４５２）、患者は再加熱される（ステップ４５４）。２通りの熱調節反応低減方法が独立に行えることは重要である。換言すると、熱調節薬と加熱毛布のいずれでも他方を使わずに行える。図４４の流れ図はステップ４３４または４４４および４４８を省略して使える。
【０３５２】
血管収縮治療。図２に周辺循環より急速な低体温法への高血流器官反応を示す。低体温法を行う方法として加熱毛布より冷却毛布を採用することによりこの反応は維持向上できる。冷却毛布は周辺循環中の血管を血管収縮させ血流を心臓と脳に向かわせる。
【０３５３】
この方法は別個な血管収縮薬を用いて、心臓と脳循環が邪魔なく進みかつ周辺循環を血管収縮させるように後視床下部に影響を及ぼす。そのような薬はαレセプタータイプ薬を含んでいる。そのような薬と冷却毛布とは逆流交換を高め冷却を心臓と脳とに強制する。一般に大規模な皮膚周辺血管収縮反応を引き起こす充分な冷却を提供するそのような薬と毛布とは冷却血流を脳と心臓（すなわち「中央」体積）に向けて強制する。用語「周辺循環」または「周辺血管収縮」とは脚、腕、筋肉、皮膚などに役立つ脈管構造部分を言う。
【０３５４】
抗震薬と処方。他の熱調節薬について記載する。メペリジンはフェニルピペラジン級の鎮痛剤であって阿片剤レセプターに結合することが知られている。メペリジンは術後麻酔と低温に起因する震えを処置するのに使われ、またアンホテリシンＢの投与と一緒に悪寒の処置にも使われる。
【０３５５】
メペリジンは低体温が臨床的に誘発された時に震えの制御にも使われる。鼓動または心臓発作中に起きる局所貧血の間低体温法は組織を損傷から保護する。挿管処置を必要とする一般的な麻酔状態を誘発することなしに患者を冷却できることは重要である。意識のある患者を冷却するには高投薬量のメペリジンが必要である。患者の冷却は冷却毛布（水または空気）またはアルコール浴などで達成される。
【０３５６】
また冷却は体内空所洗浄（嚢、胃、腸、腹膜）によっても行える。治療目的で患者を最も効果的に冷却する方法は血管内カテーテルの使用である。血管内冷却カテーテルは熱交換領域を有しており、これが血液と熱を交換する。熱交換領域による血液からの熱の吸収は身体を冷却することになる。熱交換領域上または近くで混合または乱流を起こして血管内方法による熱伝導を高める。このカテーテルの熱交換は乱流または混合を誘発する特徴がある。
【０３５７】
震えは脳の視床下部により調節される。この調節は一般に熱生産と熱損失とを制御することにより体温を調節する。基礎新陳代謝レベルを超える熱生産は震えにより起きるものである。熱損失は血管収縮により防止でき、皮膚／周辺への血流を低減する。視床下部の正常体温の設定点はほぼ３７℃である。身体が冷却されると血管収縮と震えが起きるしきい値に達する。
【０３５８】
血管収縮は設定点のほぼ０．５〜１．０℃下で起き、震えは設定点の１．０〜１．５℃下で起きる。震えの強度はしきい値から最大強度までの差と比例して増加する。メペリジンは震えの起きるしきい値を下げるが、ゲインおよび最大強度にはあまり効果を及ぼさない。震えしきい値の減少はメペリジンの血清濃度に比例し、血清濃度が大きいほどしきい値の減少も大きい。メペリジンは特殊な抗震効果を有すると考えられ、特にそれは震えしきい値を血管収縮しきい値の２倍ほど低減するからである。加えて他のオピオイドの等鎮痛剤の投与よりよく震えを予防または管理する。
【０３５９】
メペリジンの抗震効果（震えしきい値の低減）は阿片剤レセプターの結合には関係ないだろう。メペリジンは多くの非オピオイド効果を有することが知られており、抗コリン作動性や局部麻酔性などがそれである。さらにメペリジンによる抗震効果はナラクソン（阿片剤レセプター拮抗剤）によっては拮抗されない。加えてモルヒネ、ペンタゾシン、ナルブフィンなどの他の阿片剤は抗震活性は少ないか持っていない。
【０３６０】
図４５においてメペリジン分子４５６は図４６のモルヒネ４５８またはその誘導体と構造的に大きく異なっているが、これが異なる効果の説明となろう。メペリジンの使用は多くの好ましくない副作用を有しており、その多くは阿片剤レセプターへの親和性である。最も重いのは死に至ることもある呼吸鎮静作用であって、δ阿片剤レセプターへの親和性に関係ある。拮抗剤によるδ阿片剤レセプターの妨害はオピオイド誘発呼吸鎮静作用を低減または除去する。
【０３６１】
加えてメペリジンはｎ―デメチル化により肝臓内で新陳代謝され新陳代謝ノル−メペリジンを作る。ノル−メペリジンは中枢神経システム毒性を有すると知られており発作の原因となる。メペリジンはノルメペリジン新陳代謝物の急速な形成の故に腎不全や腎障害のある患者には使えない。加えて痙攣や超高熱などの合併症の故に、メペリジンはモノアミンオキシダーゼ抑制剤を取っている患者には使えない。
【０３６２】
プロジン（α、β）（図４７、４８、分子４６０、４６２）はメペリジンに構造的に非常に似ている。それらはともに大きな親和性で阿片剤レセプターに結合する。メペリジンとは異なりプロジンは対掌性を有しており、対掌分子は少なくとも１個の非対称原子中心を有しており、これが塩基分子の鏡像イメージを起こし塩基分子上に超重合できる。各種、塩基分子と鏡像は鏡像体と呼ばれる。
【０３６３】
対掌分子は光学的に活性であって、各鏡像体は偏光の面を等しくしかし反対の方向、時計・反時計方向、プラスマイナスに、回転できる。１個の鏡像体が偏光面を＋１０度｛（＋）鏡像体｝回転すると、反対の鏡像体は光を−１０度｛（−）鏡像体｝回転する。例えば２個のプロジン（α、β）は３−メチル基の位置で異なる。対掌原子中心は３−メチル基が結合され種々の鏡像種を結果する炭素に存在する。
【０３６４】
対掌分子を作る化学反応はしばしば各鏡像体の部分を含んだラセミ混合物を形成する。等しい比率で各鏡像体を含んだラセミ混合物は光学的に非活性である。
【０３６５】
阿片剤レセプターへの結合は立体選択的であることが知られている。つまりある鏡像体は他の鏡像体よりも遙に大きなレセプター親和性を有しており、例えばモルヒネの（−）異性体は（＋）異性体より遥かに大きな阿片剤レセプター親和性を有している。α、βプロジンの場合には（＋）異性体が（−）異性体より遥かに大きなレセプター親和性を有している。
【０３６６】
構造的な類似性の故にプロジンはメペリジンと同様な抗震効果を有していると考えるのが合理的である。構造的にメペリジンに関係のあるオピオイド鎮痛剤であるフェンタニル（図４９の分子４６４）も抗震効果を有しているから、これは合理的な仮定である。フェンタニルも呼吸沈静作用などの阿片剤関連副作用を有している。
【０３６７】
理想的な抗震投薬または処方は呼吸沈静化や他の副作用が小さくて強い抗震効率を有している。成功するひとつの方法は抗震効果を具えたメペリジン、フェンタニルまたは他のオピオイドをδ阿片剤レセプター拮抗剤と組み合わせて使うことである。ナルトリンドールまたはナルトリベンはδレセプターにおいて競合的拮抗剤であり、フェンタニルによる呼吸沈静作用を妨害する。
【０３６８】
血管内冷却カテーテルを使用している知覚のある患者中における低体温法の誘発はナルトリンドールなどのδレセプター拮抗剤と組み合わせたフェンタニルまたはメペリジンなどの阿片剤を含んだ薬処方を使って達成できる。
【０３６９】
メペリジンに構造的に類似しているが阿片剤レセプターに結合できないまたは阿片剤レセプターに拮抗性を有している分子は抗震効果を具えていることが多いが阿片剤関連呼吸沈静性は有していない。何故なら抗震効果は異なるレセプターを通して仲介されるからである。この理想的な抗震性分子はαまたはβプロジンの（−）異性体の形で存在する。αおよびβプロジンのエナンチオメリック（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）形態間の阿片剤効率（＋／−）の比は少なくとも１０〜３０倍である。
【０３７０】
メペリジンへの構造的な類似性の故にそれらは抗震効率を保持することが多く、同様な例ではデクストロメソルファンがモルヒネ基化学品であり抑制剤（鎮咳剤）である。（−）レボルファノールの（＋）メトオキシ鏡像体であるデクストロメソルファンはモルヒネ誘導体（すなわち（−）レボルファノール）の鎮咳効果を保持しているが、無痛覚症、呼吸沈静、中毒などの他の阿片剤効果は失っている。
【０３７１】
加えてα、βプロジンの（＋）異性体の阿片剤レセプター親和性を妨害することもできる。これを達成するには、フェニル環にヒドロキシル（特にｍ位置において）を添加する。これは３−メチルがアリル基（図５０の分子４６６）で置換された強い鎮痛α―アリルプロジンの場合には本当である。さらに３−メチル基のｎ―プロピルまたはアリル基置換により（＋）βプロジン異性体の阿片活性が顕著に低減される。阿片活性を抑制するプロジン分子の（＋）異性体へのこれらの変更は、メペリジンへの構造的類似性の故に、抗震活性にあまり影響しない。
【０３７２】
シス−ピセナドール，１，３ジメチル−４−プロピル−４−ヒドロキシフェニル・ピペリジン（シス３−メチル，４−プロピル）はフェニル・ピペリジン化合物であって、（−）鏡像体が阿片剤レセプター（図５１の分子４６８、４７０）に拮抗性を有している。メペリジンとの構造的類似性の故にこの（−）鏡像体は若干の呼吸沈静効果とともに抗震活性を有している。このオピオイドのレセミ混合物は動物に用いられると呼吸沈静について天井効果を有している。この天井効果はレセミックピセナドールをメペリジンよりよい抗震薬としている。トラマドール（図５３の分子４７２）の有する鏡像体は震えしきい値を低減できるであろう阿片活性を低減した。
【０３７３】
治療薬においてαプロジンは商標名ニセンチルで鎮痛剤として用いられてきた。この薬はラセミ混合物として供給されている。ラセミ混合物は２種の純粋な異性体に分離でき、（−）異性体を抗震投薬として用いる。そのような分離は対掌静的相を使って高挙動液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成できる。対掌静的相はセルロース基であってチラルセルＯＤおよびＯＪとして提供される。
【０３７４】
新規な抗震剤またはしきい値低減薬または処方は患者中に低体温を誘発する治療処置である。患者はまず鼓動や心臓発作などの局所貧血傷害について診断される。血管内冷却カテーテルまたは冷却毛布が患者に施される。患者は（−）αプロジンなどの新規な抗震薬を静脈注射される。これに代えてδ阿片レセプター拮抗剤と組み合わせたメペリジンまたはフェンタニルを投与されてもよい。
【０３７５】
メペリジンの抗震効果を高めると知られているので、ブスピロンを上記いずれかの処方と組み合わせて投与することもできる。患者は３２〜３５℃以下に冷却される。１２〜４８時間続く冷却の維持の間抗震薬または処方の投薬はあるプラズマ濃度を維持し始める。新規な抗震剤の注入を使ってプラズマ濃度を維持する。冷却が完了したら患者は再加熱されて投薬は中止される。
【０３７６】
他の理想的な抗震剤としてははネフォパム（図５４の分子４７４）があり、特にアメリカ以外では鎮痛剤として広く使われている。メペリジンの類似物ではないが、同様な構造的・形態的性質を有しており、例えばＮ−メチル環に付加されたフェニル基を有しており、フェニル基は赤道位置を好むのである。メペリジンと同様にネフォパムは術後震えを防止しアムフォテリシンＢ投与に関連する震えを防止する。
【０３７７】
しかしネフォパムは呼吸低下副作用が少なく、神経毒性化合物中に新陳代謝されない。注射可能なネフォパムはラセミ混合物である。鎮痛活性は（＋）鏡像体中にある。（−）鏡像体は選択的な抗震薬であってラセミ形態より優れている。ネフォパムを血管内カテーテル基冷却導入と組み合わせると治療的低体温法の実施に成功する。
【０３７８】
上記の化合物の組合せまたはそれらと他の薬の組合せは震えを低減してしきい値を下げるので望ましい。これはいずれの薬に必要な投薬量と副作用を低減する。例えばネフォパムを（−）α−プロジン、メペリジン、ソラジン、ブスピロン、クロニジン、トラマドールまたは他の薬剤と組み合わせて所望の効果を果たすことができる。同じ組合せが（−）α―プロジンでもできる。他にも多くの組合せがあり３種の薬剤を組合せることもできる。これらの組合せは血管末端または表面低体温誘発と一緒に治療目的に使える。
【０３７９】
酵素温度依存。上記の技術と装置は血液などの流体の効果的な冷却・加熱を与える。加熱・冷却は冒された血管またはそれと流体連通する血管のいずれかで起きる。２個の血管間の「流体連通」とはある血管と他の血管間で供給がある状態を言う。そのような装置と技術の応用のひとつは凝固塊溶解である。しかし他のタイプの酵素活性化も有利に誘発され得る。下記の方法は血液を加熱・冷却ができる限りは他の装置や技術にも応用できる。
【０３８０】
上記したように酵素は凝固塊溶解のために薬剤または静脈注射態様で患者に投与される。これらの酵素は天然のものに加えて血管プラズマ中にすでに起きている。酵素の活性は環境温度の制御により少なくとも部分的に調節される。この発明の方法では環境温度を制御することにより酵素を選択的に制御する。制御された酵素は以下に詳記する方法で選択的な血管低体温法により選択的な血栓溶解を可能とする。
【０３８１】
下記するように種々の温度での動物と凝固塊の準備についていくつかの報告があり、血栓溶解についての適切な温度処方がある正確さをもって言及されている。しかし酵素環境温度が血栓溶解を制御するメカニズムはよく特徴付けられていない。以下はいくつかの示唆されたメカニズムであり、推測であってこの発明の方法を限定するものではない。
【０３８２】
これらのメカニズムは繊維素溶解についての既知のメカニズムにある程度依存したものであり、特にプラスミノゲンはプラスミンの不活性前駆体である。プラスミンは凝固塊（つまりフィブリン中の付着ペプチド結合）を溶解させる酵素であり、プラスミノゲンはフィブリンに結合して、ｔＰＡ、ＵＫ、ＳＫなどの適当な酵素により活性化されるとプラスミンに変わる。プラスミノゲンは溶液中でも活性化できる。α2−アンチプラスミンなどの抑制剤は、フィブリン表面から遊離したプラスミンをほとんど瞬間的に不活性化することにより、プラスミンを和らげる。α2−アンチプラスミンはフィブリン表面に結合したプラスミンさえも不活性化できるが、これには約１０秒ほどかかる。
【０３８３】
抑制剤の活動に関係するメカニズムもあり、α2−アンチプラスミンの活性は低温では少なくされプラスミンを不活性化するには有効さが少ない。この場合凝固塊を溶解するにはより多くのプラスミンが使用できて繊維素溶解が高められる。
【０３８４】
関連した効果はプラスミノゲンレベルに対するプラスミンのレベルであり、プラスミンレベルが上がると溶液中に循環するプラスミノゲンのレベルが上がる。さらにα2−アンチプラスミンの活性が下がると、α2−アンチプラスミンがプラスミノゲンに結合するので、プラスミノゲンのレベルが上がる。α2−アンチプラスミンが少ないと結合も少ない。
【０３８５】
プラスミノゲンレベルの増加は凝固塊溶解の他のメカニズムを示唆する。例えばプラスミンは単鎖ウロキナーゼ（「ｓｃｕ―ＰＡ」または「ｐｒｏ−ＵＫ」）に付着してＵＫを形成する。つまりｐｒｏ―ＵＫはＵＫの前駆体である。ｔＰＡなどのｐｒｏ−ＵＫは溶液中でプラスミノゲンを効率よく活性化できないが、フィブリンに結合したプラスミノゲンは容易に活性化できる。血管内的に供給された身体のＵＫ、ｔＰＡまたは同様な酵素と一緒にプラスミノゲンが増加するとより局部的な（凝固塊の位置において直接的に）フィブリンの溶解が多くなる。
【０３８６】
他にも示唆されるメカニズムとしてはプラスミノゲンの増加があり、ＵＫが溶液中およびフィブリンに結合したプラスミノゲンを活性化できる。増加されたプラスミノゲンのレベルは、身体自身のまたは血管内を経て供給されたＵＫとともに、フィブリンの局部溶解と溶液中のプラスミノゲンの活性化向上を結果する。
【０３８７】
他の示唆されるメカニズムはフィブリンへのプラスミンの推定結合から結果されるものである。プラスミンは低体温状態においてフィブリンに長い間結合を保持する。よって凝固塊を溶解するのにより長い時間が利用でき全体の繊維素溶解を増加させる。
【０３８８】
増加繊維素溶解が起きる低体温法温度は完全に解明されたものでないが、２５℃以下で凝固塊試料が恩恵を受けた。人体については３０〜３２℃が適切と思われ、この発明ではこれを採用する。
【０３８９】
またこの発明の方法では冷却器官を３０℃などの低温から再温することもでき、このための温度は患者、状態、低体温法温度などに応じて約２０〜３７℃である。再温は凝固塊溶解速度を増加させる恩恵を齎すものである。また血管内の血液中を循環する温度を低体温法温度から再温温度にする。かくして再温温度処方は繰り返し行われ繊維素溶解を高める。
【０３９０】
実験例１（無薬）。繊維素溶解への温度の影響を考察した。制御基が研究されたが薬は使われなかった。凝固塊試料を使った研究ではその温度を２５〜４１℃の範囲にして溶解を研究した。薬がないと温度の低い範囲で凝固塊溶解の増加が見られた。この研究は人間にも敷延でき低温では繊維素溶解活性が高められる。
【０３９１】
実験例２（無薬）。繊維素溶解への温度の影響の他の研究では、凝固塊温度を２０〜３６℃の範囲にして犬における凝固塊溶解を研究した。犬の温度は常温から低温に下げられた。低温期間に続いて徐再温期間を設けた。高温より低温で凝固塊溶解の増加が見られた。特に再温期間の早期、つまり２０〜約２５℃において最大繊維素溶解活性が起きた。これは人間にも敷延でき、繊維素溶解活性は低温において高められ、特に再温期間中に高められる。
【０３９２】
これらの実験例での利点は凝固塊溶解が簡単な方法で行われ薬を必要としないということである。また血液温度が下がって溶解が起きると同時に細胞が局所貧血から保護されるという利点もある。凝固塊溶解と冷却が同時に起きて効果的で攻撃的な二元治療を与える。二元治療が採用されると、脳への転移のために冷却カテーテルを両方の大腿動脈に挿入できる。一方のカテーテルは脳を冷却し他方のカテーテルは動脈から凝固塊に至る血液を冷却する。後者は上記したようなよい効果がある。ある場合には薬の介入でのみ溶解が起きるような凝固塊の性質と程度がある。その場合には血栓溶解薬が導入されて繊維質溶解を誘発する。
【０３９３】
それらの薬は血栓の処置に有効であるが、別個の神経保護策として脳を冷却するのも有効である。両治療法の効果は早期に行われるほど高められ、両方を同時に行うのが望ましい。かくして神経保護策として低体温法が誘発される、さらに凝固塊溶解も誘発する。
【０３９４】
このやり方の難点は技術が相互依存的なことであり、薬は活性において酵素に依存し酵素は温度に依存する。事実従来の研究から知られているが、凝固塊試料への特定な血栓溶解薬の酵素活性は温度依存である。換言すると凝固塊または血栓溶解へのそれらの効果は温度範囲により変動する。一般の温度特定酵素では最適温度において最大活性が起きる。既知の血栓溶解では最適温度は約３７℃であり、これが人間の正常体温である。
【０３９５】
ある温度を越すと酵素が変性して不活性になるので酵素活性は劇的に低減する。ある温度を下回ると酵素は基材に結合するのに必要なエネルギーに欠乏するので酵素活性が低減する。したがって例えば低体温法中に正常体温から異なる温度に脳や他の組織がある場合には、酵素のイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）が使われるのが望ましく、これが低体温法において最適作動温度を有するのである。異なる温度で有効なそのようなイソフォームは異なる温度または異なる温度範囲内において「作動温度」を有していると言われている。
【０３９６】
ここで「インフォーム」について説明する。第１の酵素、第１の温度で反応を触媒し異なる酵素が同じ反応を第２の温度で触媒すると、異なる酵素は第１の酵素の「イソフォーム」と呼ばれる。低体温法を経験している患者については、医師は低温イソフォームを使うのを好み、既に体温が上がった患者については高温イソフォームを使うのを好む。酵素の形態は所望の温度またはその近くで最適活性曲線を有している。既知の酵素と酵素選択の方法を以下に記載する。
【０３９７】
実験例３（ＳＫ）。ＳＫ混合物の繊維素溶解活性に対する温度の影響について研究が行われ、総量１５ｍｌＰＢＳ中のプラスミノゲン（２ｍｇ）とＳＫ（１００ＩＵ）との混合物を用いて凝固塊が処理された。凝固塊の温度は２４〜３７℃と上げられ、加熱が繊維素溶解活性を向上させることが見出された。換言すると低体温法温度から正常体温への加熱はＳＫで処理された凝固塊溶解を増加させた。
【０３９８】
そのような傾向は患者にも正確に敷延されると考えられる。患者はストレプトキナーゼなどの薬を投与され、上記の装置または方法を用いての低体温法を経験する。特に冷却カテーテルが血液を血栓血管に供給する動脈中に配置するが、このカテーテルの分離管腔を通してＳＫ混合物が配られる。冷却剤または作動流体が冷却カテーテルに供給されて、カテーテルが冷却されかつカテーテルの末端に位置する伝熱要素の近くの血液を冷却する。この冷却ステップにおいては血管および／または作動流体を流れる血液中に乱流を誘発する。ＳＫは別個の薬配達管腔を通して配られ、患者は再温される。再温ステップは暖かなサリン溶液を作動流体として通過させることにより行われる。
【０３９９】
実験例４（ＴＰＡ）。ｔＰＡの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊が２．５μｇ／ｍｌのｔＰＡで処理されて種々の温度（例えば３７、２５、１０、０、−８℃など）で培養された。プラスミノゲン活性化は低温（例えば０、−８℃）において比較的高く、高温においては低かった。換言するとｔＰＡについては正常体温からの低体温法温度への冷却は繊維素溶解活性を増加させた。
【０４００】
そのような傾向は患者にも正確に敷延される。この場合患者はｔＰＡを投与されて血液を血栓血管に供給する動脈中に配置された上記の装置を用いた低体温法を経験する。カテーテルは配られるｔＰＡが通る別個の管腔を有している。冷却剤または作動流体がカテーテルに供給されて、カテーテルと隣接する血液とを冷却する。この冷却ステップに際しては血管中に流れる血液および／または作動流体中に乱流を誘発する。ｔＰＡは別個の薬分配管腔を通って配られる。この場合、薬分配が完了するまでまたは血栓が溶解されるまでは患者は再温されない。
【０４０１】
実験例５（ＴＰＡ）。ｔＰＡの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊は０．３、１．０、３．０μｇ／ｍｌの濃度のｔＰＡで処理され、２４〜４０℃の種々の温度で培養された。全ての濃度で凝固塊溶解の量は温度と相関性があった。しかし、実験例４の結果とは反対に、低温における凝固塊溶解の量は高温におけるよりも少なかった。加熱はｔＰＡによるプラスミノゲンの活性化を高めたものと推定され、そのような加熱は患者にも同様な効果があると推定された。この向上効果はＵＫやＳＫシステムにも認められた。
【０４０２】
光学的な過程を決定するにはさらなる研究が必要である。いずれにしても、この発明は加熱・冷却をよりよい方法で行うのに採用される。ｔＰＡによるプラスミノゲンの活性化を高めるには、上記タイプのカテーテルに温サリン溶液が供給される。該溶液は伝熱要素において血液に熱を伝える。伝熱要素中の該溶液の適正な温度は約３８〜７４℃である。
【０４０３】
実験例６（ＵＫ）。ＵＫの繊維素溶解活性への温度の影響が研究され、凝固塊を温度４℃と２８℃のＵＫの混合物で処置した。凝固塊へのＵＫの導入によりある量の繊維素溶解活性が誘発された。２８℃への加熱は活性の二次相を招き、全てのプラスミノゲンがプラスミンに変わり、繊維素溶解活性が増加した。換言すると、非常な低温（４℃）から低体温法温度（２８℃）への加熱は凝固塊溶解の増加を招いた。そのような傾向は患者にも敷延できると考えられる。再温ステップの故にこの実験例は実験例３に類似しており、患者に処理を行うに際しては同様な過程が採用できる。
【０４０４】
この実験例は、いかに温度変更装置と薬が組み合わせできて同時に冷却と血栓溶解とを与えるかを、示している。この組合せはパワー二元治療を提供して、該治療は鼓動や他の同様な身体支障を積極的に処置するのに採用できる。二元治療が採用されると、冷却カテーテルが大腿動脈に挿入されて脳に至って神経保護を行う。温度上昇が望まれるなら加熱カテーテルが使用される。
【０４０５】
他のカテーテルでも薬の分配はできる。これに代えて、加熱・冷却カテーテルは内部に薬分配用の管腔を有することもでき、例えば該管腔はカテーテルと同軸であって、カテーテルと伝熱要素の中心線に沿って配置される。
【０４０６】
これに代えて管腔は出口管腔の壁の一部に沿って配置してもよく、薬分配管腔は伝熱要素の先端に出口を有している。例えばアメリカ特許出願第０９／２１５，０４０号にその一例が開示されており、そのような薬分配カテーテルは薬または酵素を血栓を含んだ血管内または血栓血管と流体連通する血管内に施与するのに特に有用である。
【特許文献３０】
米国特許出願第０９／２１５，０４０号
【０４０７】
上記した既知の薬以外にも同様な技術、酵素の適正なイソフォームを使って正常体温以外の温度でも酵素活性を可能とすることができる。それらの酵素のための適性なイソフォームを選ぶひとつの方法は寒い気候で研究することである。例えばＳＫはバクテリア酵素であり、バクテリアは種々の異なる温度環境中に生存する。所望の温度を有した環境中に生存するバクテリアを見出すことによりあるプロセスまたは温度のための酵素を見出したり選んだりするのは一般のことである。
【０４０８】
他の例として、ポリメラーゼ鎖反応は高熱に耐え得る酵素を必要とするポリヌクレオチド増幅プロセスであり、それらの酵素は温泉や海底の火口に住んでいるバクテリア内にある。したがって室温環境または北極状の環境で生存するバクテリアは所望の酵素に等しい酵素を有している。つまり低体温法環境で生存できるＳＫである。
【０４０９】
他方ｔＰＡとＵＫとは人間酵素の組み換え体であり、ｔＰＡとＵＫとは低温で活性を維持するように変えられる。例えば蛋白質背柱は低温でより高いｔＰＡまたはＵＫ活性を呈するように変えられる。
【０４１０】
そのような「温度特定」酵素または薬はそれらの効果を局所化するのに有利に使われる。ある種の酵素または薬は全身効果の故に使用には危険を伴うと考えられる。例えばある種の血栓溶解薬は出血の危険故に控え目に投与される。現在の薬は、血管システムの血液温度範囲内である温度作業温度において活性でありかつ薬が全体の血管システムに染み込むので、危険が存在する。血管システムの血液温度範囲は第１の温度範囲内にあると言われ第１の温度において平均温度を有していると言われる。血栓を溶解すべく投与される薬もまた血管システム中で凝固塊を低減し、出血の危険を増やす。しかしそのような効果は血栓薬に限られるものではない。
【０４１１】
この発明はそのような全身危険を低減する方法を提供するものであり、酵素の適宜なイソフォームを使って正常体温範囲（例えば上記の第１の温度範囲）内以外の温度における酵素活性を可能とする。換言すると、冷却のためにはある酵素の作業温度範囲は低体温法温度である。そのような酵素は上記第１の温度範囲では働かない。例えば血栓溶解イソフォームは血液温度が低体温法温度であれば凝固塊を溶解するが血液温度が低体温法温度でないときには繊維素溶解効果を生じない。
【０４１２】
このタイプの酵素または薬はこの発明で有利に使用され、例えば伝熱要素は凝固塊が形成された部位近傍の上流で血管中に配置されて、近傍に流れる血液を冷却し、近傍の血液は低体温法温度になる。低体温法薬のイソフォームは近傍に分配されて、低体温法温度で作業温度を有する。ついで該イソフォームは凝固塊を溶解する。
【０４１３】
血栓溶解薬は低体温法温度ではない血管の部分つまりからだの残部では繊維素溶解活性を生じない。この方法の利点は非常に強い血栓溶解剤でも使えて凝固塊を効果的に溶解でき、身体の残部全体において上記の繊維素溶解副作用にあまり心配する必要がないことである。この発明では上記の装置や技術に限定されるものではない。
【０４１４】
さらにこの発明は主として溶解システムに関して記載したが、血管中における血液凝固塊の溶解は鼓動または心筋梗塞に起因する。しかしこの発明の方法は正常温度における酵素の活性に対してその活性を変更するのにも応用できる。さらにこの発明は血流または血液の静的な体積よりは組織の体積などの固体を冷却するにも応用できる。さらに血液または組織の加熱、特に特定の酵素中で加熱が所望の活性を向上させるときには応用できる。この発明は上記したような薬治療に限定されるものではない。
【０４１５】
追加的な治療。熱調節薬から追加の治療について、この発明の方法と装置は細胞傷害を含む種々の不調の処置において顕著な働きを呈し、以下に最適再温戦略を記載する。
【０４１６】
鼓動。この発明の装置と方法は動脈を流れる血液を冷却することにより凝固塊の繊維素溶解を高めるものであり、血液冷却に使用して低減された温度において血小板活性の顕著な低減を行うものである。実際の方法は不明であるが、そのような低減は酵素機能を抑制することにより起る。血小板凝集の低減と繊維素溶解の向上とはｔＰＡやレオプロなどの薬への現在の依存を低減または除去するだろう。
【０４１７】
心筋梗塞。上記したような静脈冷却はまた心筋梗塞に罹っている患者にも多くの恩恵をもたらす。現在心筋梗塞を処置するには３個の分野がある。血栓溶解またはステンティング（ｓｔｅｎｔｉｎｇ）が復流を作るのに使われる。酸素供給は、患者に直接酸素を与えることおよびニトレートを使った血管拡張により、増加する。酸素要求は心拍と血圧を減少させることにより少なくなる。
【０４１８】
この発明の装置と方法はそれらの治療法と組み合わせてよい効果を発揮する。例えば心臓に冷却血液を与えることにより心臓の酸素要求を低減できる。冷却血液は心臓の内房を内側から冷却する。心筋梗塞を起こしている心臓は興奮しているが故に速く鼓動する。しかし冷却血液は心臓そのものによる酸素要求を減らす心拍緩徐の状態を誘発する。
【０４１９】
復流と酸素供給を確立すべく上記したような高い繊維素溶解が凝固塊を溶解して、より多くの血流と酸素とが心臓に分配され得る。血小板凝集も上記したように低減できる。加えて副心内膜を経ての誘導、心臓の冷却は心臓全体の新陳代謝活性を低減し、副心内膜を細胞傷害から保護する。
【０４２０】
復流はしばしば再潅流傷害を伴って細胞を傷つける。再潅流傷害の一部として好中球活性化が起きる。低体温法はそのような活性化を抑制でき再潅流傷害を抑制できる。このように１個の装置で種々の治療法が行え、したがって特に梗塞に罹っている患者の心拍低減に現在採用されている「β―ブロッカー」薬は低体温法治療を受けている患者には施す必要はない。
【０４２１】
再発狭窄。他にも狭窄動脈の処置にこの発明を応用できる。狭窄動脈は組織および／またはプラーク・アテロームの形成により狭くなった血管である。狭窄血管は動脈を広げる血管形成またはステントにより処置される。処置の間血管壁が傷つけられることがあり、そのような傷害はしばしば（２０〜５０％）炎症反応を引き起こして、ある期間後（６〜１２月または数年後）に血管が再発狭窄になる。
【０４２２】
低体温法は炎症反応を和らげると知られており、例えば再発狭窄の最初のステップは傷害領域への大食細胞または白血球の移住である。低体温法はこの移住を抑制でき、またオートクライン（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ）またはパラクリン（ｐａｒａｃｒｉｎｅ）態様で活動する分子により起こされる反応とプロセスをも抑制できる。さらにそのような態様で活動するＰＤＧＦおよびＥＧＦなどの成長要因（傷害部位において）の放出を抑制することもできる。
【０４２３】
ＣＶ再温／手術。この発明においては低体温法保護を用いて医師が心臓バイパス処置をでき、同時に従来の外部心肺バイパスシステムと大動脈クランプ処置に伴う不利を回避することができる。伝熱要素は身体の血管内に配置されて血液を接触により生体冷却できる。
【０４２４】
伝熱要素は動脈または静脈血管中に配置される。伝熱要素に好ましい場所のひとつとしては下大動脈があり、直径が１５〜２５ｍｍの範囲にある。この場所に伝熱要素を配置するには大腿静脈を経るとよい。
【０４２５】
図５５に患者の身体を冷却する伝熱要素を示す。図示の装置は好ましくは冷却水性溶液を供給する作動流体供給器４７６、供給カテーテル４７８、伝熱要素１０２を有している。カテーテルは実質的に共軸構造であって、その中の共軸管腔は供給器から冷却剤を受け取る。
【０４２６】
冷却剤はカテーテルを通って伝熱要素に至り、伝熱要素はカテーテルの冷却先端として機能する。伝熱要素の末端において冷却剤は管腔を出て伝熱要素を横断して、伝熱要素表面の温度を低減する。ついでカテーテルの外管腔を横断して排液または再循環される。
【０４２７】
カテーテルは可撓性であり、その末端がアクセス可能な血管（図中では右大腿静脈）中に経皮的に挿入できるような充分小さな直径を有している。カテーテルは充分長くて、カテーテルの末端にある伝熱要素が患者の血管システムを通過して関連血管（ここでは下大静脈）中に配置され得る。患者中へカテーテルを挿入して選択された動脈または静脈中に送る方法は公知である。図示の実施例にあっては伝熱要素が下大動脈に至る過程で出会う最も狭い血管は大腿動脈であり、その直径は５〜８ｍｍである。したがって伝熱要素の直径は約４〜５ｍｍである。
【０４２８】
心臓バイパス処置中に低体温法に伴う恩恵を得るには、身体を流れる血液の温度を３５℃未満、より好ましくは３０〜３５℃に、最も好ましくは３２±２℃にするのが望ましい。下大静脈中の血液流速がほぼ２．５〜４ｌ／ｍｉｎ、より一般的には３．５ｌ／ｍｉｎだと、伝熱要素は静脈中で２００〜３００ワットの熱を吸収して、所望の冷却効果を与える。冷却時間はほぼ１５〜３０分である。
【０４２９】
身体を３５℃未満に冷却すると種々の好ましい効果がある。第１に冷却により心臓の徐脈が誘発される。正常心拍の約２／３に相当する心拍は３２±２℃の温度である。この発明は鼓動を遅くすることにより鼓動心臓処置中の手術を容易とするが、この手法は公知である。例えば鼓動心臓手術についてはＢｅｎｅｔｔｉ他による「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｃｏｎｄｕｉｔｓ  Ｖｉａ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｐｙ、Ａｌｔｈｏｕｇｈ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ」Ｃｏｒ．Ｅｕｒｏｐａｔｕｍ、４（１）：２２−２４（１９９５年）およびＷｅｓｔａｂｙによる「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎｌ、１９９５年３月発刊などがある。
【非特許文献１】
Ｂｅｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｃｏｎｄｕｉｔｓ  Ｖｉａ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｐｙ、Ａｌｔｈｏｕｇｈ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ」Ｃｏｒ．Ｅｕｒｏｐａｔｕｍ、４（１）：２２−２４（１９９５）
【非特許文献２】
Ｗｅｓｔａｂｙ「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎｌ、１９９５年３月発刊
【０４３０】
その他にもＢｅｎｅｔｔｉ他による「Ｄｉｒｅｃｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ。Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ７００  ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｃｈｅｓｔ、１００（２）：３１２−１６（１９９１年）、Ｐｆｉｓｔｅｒ他による「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ」Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、５４：１０８５−９２（１９９２年）、およびＦａｎｎｉｎｇ他による「Ｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ」、Ａｎｎ．Ｔｈｒｏａｃ．Ｓｕｒｇ．、５５：４８６−８９（１９９３年）などがある。
【非特許文献３】
Ｂｅｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ７００  ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｃｈｅｓｔ、１００（２）：３１２−１６（１９９１年）
【非特許文献４】
Ｐｆｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ」Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、５４：１０８５−９２（１９９２年）
【非特許文献５】
Ｆａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ「Ｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ」、Ａｎｎ．Ｔｈｒｏａｃ．Ｓｕｒｇ．、５５：４８６−８９（１９９３年）
【０４３１】
さらに心臓バイパス技術に伴う一般の麻酔はしばしば患者中の血管拡張を併発し、これが器官の潅流を低下させて局所貧血の危険を増加させる。しかしこの効果はこの発明により導入された低体温法により対応できて血管収縮が促進される。
【０４３２】
身体冷却はまた器官を低循環流速または塞栓形成に起因する局所貧血から保護し、例えば（１）心臓が間欠的に停止されて再開するまたは（２）心臓が停止されて小さな体内ポンプで循環支援をするなどの処置が知られている。これらの技術により医師は静止またはほぼ静止した心臓を手術できる。しかしこれらそれぞれの技術は局所貧血から患者を危険にする。しかしこの発明により患者の体温を３２±２℃の好ましい温度に下げることにより、身体組織の酸素要求ひいてはそれらに処置に伴う局所貧血の危険が低減される。
【０４３３】
心拍と心臓停止の期間を変える技術が提供されており、βブロッカーなどの薬を使って心臓は停止されるかほぼ停止され、ペースメーカーを使って必要に応じて心臓を鼓動させることができる。そのようなシステムの一例としてはＣｏｒｖａｓｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡのトランス停止（ＴＲＡＮＳＡＲＲＥＳＴ）システムがある。
【０４３４】
他の技術では迷走神経を電気刺激して心臓が瞬間的に停止されるかまたは遅くするものがある（アメリカ特許第５，９１３，８７６号および第６，００６，１３４号）。アメリカ特許第５，９１３，８７６号ではＰａｃｅ  ｐｏｒｔ−Ｓｗａｎｎ肺動脈カテーテルなどの１以上のペースメーカーが従来技術により患者の心臓に挿入されて、神経刺激信号が切られた後に心臓が遅くなった場合には回復され手術中に鼓動を保つのに使われる。各技術は正常心臓出力より顕著に低い循環流速を伴うものである。
【特許文献３０】
米国特許第５，９１３，８７６号
【特許文献３１】
米国特許第６，００６，１３４号
【０４３５】
しかし低循環流速に起因する局所貧血はこの発明により低減できる。特に患者の鼓動を調節する前に、伝熱要素が患者の血管に挿入されて体温が好ましくは３２±２℃に低減される。体温を下げることにより、酸素要求が低減されて局所貧血の危険が減る。さらにこの発明による体温の低下は血管収縮を伴い、これにより適正な器官潅流ひいては局所貧血の危険を低減する。
【０４３６】
心臓が停止またはほぼ停止されて生体内ポンプが循環を支援する技術に関連してこの発明が有用である。例えば循環支援が患者の大動脈弁中に配置されたポンプにより心臓バイパス中に与えられる技術もある。例えばＭ．Ｓ．Ｓｗｅｅｎｅｙの「Ｔｈｅ  Ｈｅｍｏｐｕｍｐ  ｉｎ  １９９７：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ、Ｐｏｌｉｔｉｃａｌ、ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ」、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、１９９９年、Ｖｏｌ．６８、ｐｐ．７６１−３を参照のこと。
【非特許文献６】
Ｍ．Ｓ．Ｓｗｅｅｎｅｙ「Ｔｈｅ  Ｈｅｍｏｐｕｍｐ  ｉｎ  １９９７：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ、Ｐｏｌｉｔｉｃａｌ、ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ」、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、１９９９、Ｖｏｌ．６８、ｐｐ．７６１−３
【０４３７】
この文献では、心臓バイパスにおいて短期活動βブロッカーであるエスモロールが投与されて手術中に心臓を静かにさせる。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｈｅｍｏｐｕｍｐ（登録商標）を循環支援に用いて、患者自身の肺が酸素処理に用いられる。Ｈｅｍｏｐｕｍｐの芯には小さくて急速に回転するアルキメデスネジがある。このポンプはステンレス製であって、シリコンゴム入口カニューレに取り付けられている。カニューレは大動脈弁を横断して左心室ないに配置される。
【０４３８】
ポンプはカテーテルに搭載されて手術位置に配置するのを容易にする。例えば通常は腿の大腿動脈に挿入されて、左心室に導かれる。一旦位置が決まったら、カニューレが血液に載ってポンプに送り、大動脈を経て循環形に血液を送り出す。ポンプはパルス状電磁界を形成することにより駆動され、磁界は永久磁石を回転させ、アルキメデスネジが作業する。電力は患者外のコンソールから供給され、ポンプ動作は軸的であって連続している（つまり脈動的ではない）。
【０４３９】
ＨｅｍｏＰｕｍｐのデザインの故に１０，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度が使用されて毎分約４リットル以下（モデルにより）の血流を生じるが、顕著な溶血はない。詳細についてはＭ．Ｃ．ＳｗｅｅｎｅｙおよびＯ．Ｈ．Ｆｒａｚｉｅｒの「Ｄｅｖｉｃｅ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；ｓａｆｅ  ｈｅｌｐ  ｆｏｒ  ｓｉｃｋ  ｈｅａｒｔｓ」、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．１９９２年、５４：１０６５−７０およびアメリカ特許第４，６２５，７１２号参照のこと。
【非特許文献７】
Ｍ．Ｃ．Ｓｗｅｅｎｅｙ  ａｎｄ  Ｏ．Ｈ．Ｆｒａｚｉｅｒ「Ｄｅｖｉｃｅ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；ｓａｆｅ  ｈｅｌｐ  ｆｏｒ  ｓｉｃｋ  ｈｅａｒｔｓ」、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．１９９２、５４：１０６５−７０
【特許文献３２】
米国特許第４，６２５，７１２号
【０４４０】
これらの技術はしばしば正常な心臓出力（多くの場合約５ｌ／ｍｉｎ）より低い循環流速（約４ｌ／ｍｉｎ以下）を伴い患者を局所貧血の危険に曝すものである。この発明により患者の体温を３２±２℃の好ましい範囲に下げることにより、血管は収縮して組織の酸素要求は低減され、器官潅流が増えて与えられた循環出力について局所貧血の危険が低減される。
【０４４１】
この発明においては大腿静脈を経て伝熱要素が下大静脈中に配置される。これに対して、Ｈｅｍｏｐｕｍｐでは大腿静脈を経て左心室内に配置される。かくして伝熱要素とＨｅｍｏｐｕｍｐは侵害を最少にして体内に配置できるのである。
【０４４２】
この発明にあっては意識のあるまたは半分ある患者に低体温法を施すもので、例えば患者が鼓動に苦しみ低体温法が脳に導入されて局所貧血傷害を低減する。実施に際しては患者の全身または一部、一般には器官を冷却する。例えば全身冷却にあっては、伝熱要素が静脈、より好ましくは下大静脈中に配置されて全身冷却を行う。
【０４４３】
選ばれた領域の温度を血管内的に調節するには、伝熱要素は該領域の供給動脈中に配置されて該領域に流れる血液から熱を吸収したり熱を与えたりする。伝熱要素は充分小さくして供給動脈中に配置できるようにし、充分な血流が該領域に達して局所貧血傷害を回避するようにする。伝熱要素を供給動脈中に配置することにより、領域の温度が制御され、身体の残りの部分への影響が少ない。
【０４４４】
脳を一例に挙げると、頚動脈は血液を頭部と脳とに供給し、頚動脈からは内頚動脈が分枝して血液を直接脳に供給する。脳を選択的に冷却すべく、伝熱要素は頚動脈または頚動脈と内頚動脈の双方に配置される。頚動脈の内径は６〜８ｍｍであり長さは８０〜１２０ｍｍである。いずれかの動脈中にある伝熱要素は直径が４ｍｍよりかなり大として、血管を塞ぐ（局所貧血傷害を起こす）ことを回避しなければならない。
【０４４５】
低体温法が患者に導入されると、好ましくない副作用が起きることがある。例えば低体温法は意識のあるまたは半分ある患者中の交感神経を活性化して、顕著なノルエピネフリン反応を起こす。ノルエピネフリンは心臓中のものを含むβ位置に結合して、心臓が激しく速く鼓動することになり、しばしば心臓不整脈と心筋局所貧血を起こす。しかしこの発明によれば、βブロッカーが患者に投与される。理論に拘束されないなら、βブロッカーは上記したようなノルエピネフリンを相殺するもので、一般に患者冷却開始、好ましくは直前に投与される。
【０４４６】
この目的に好ましいβブロッカーとしてはβ１ブロッカー、β１β２ブロッカーおよびαβ１β２ブロッカーがある。好ましいβ１ブロッカーとしてはアセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロールがある。好ましいβ１β２ブロッカーとしてはカルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールがある。好ましきαβ１β２ブロッカーとしてはカルベジロール、ラベタロールがある。
【０４４７】
意識のあるまたは半分ある患者に低体温法が与える高要求もまた例えば加熱毛布によって緩和される。しかし血管収縮が加熱毛布の加熱能力を制約する。理論にとらわれなければ、例えば周辺血管中でのノルエピネフリン活性αレセプターの製造が血管収縮を起こすものと考えられる。この発明によれば血管収縮は好ましくは冷却開始前に患者をαブロッカーで処置することにより相殺できる。好ましきαブロッカーとしてはラベタロール、カルベジロールがある。多くの場合医療作業が完了したら、伝熱要素は身体を正常温度、つまり３７℃にするのに使うのが望ましい。
【０４４８】
またこの発明にあっては伝熱要素を患者の血管中に配置することにより、局所貧血神経状態による神経保護を必要とする患者中に低体温法を誘発できる。誘発された低体温法による神経保護を高めるには、１種以上の治療剤が患者に投与され、これは（ａ）解熱剤、（ｂ）遊離基スカベンジャー、および／または（ｃ）Ｎ―メチルーＤ−アスパルテーム・レセプター拮抗剤などである。
【０４４９】
この発明の目的に好ましき解熱剤としては抗炎症性と解熱性を具えたものでジピロンなどがある。ジピロンはアメリカでは市場から消えたり現れたりしているが、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ＡＧから入手できる。
【０４５０】
低体温法による神経保護を助けるのに有効な薬形態、投薬量、投薬頻度の決定は当業者公知である。局所貧血神経状態が鼓動と発熱を伴う場合には、発熱危険が下がるまで、一般には低体温法が止まった少なくとも３日後まで解熱剤が投与される。
【０４５１】
この発明の目的に好ましい遊離基スカベンジャーとしてはトリラザッドおよびその薬学的に活性な塩があり、遊離基スカベンジャーであり脂質過酸化抑止剤でもあるトリラザッド・メシレートはＵｐｊｏｈｎにより商標名ＦＲＥＥＤＯＸで製造され、動脈瘤くも膜下出血の男性患者において生存的、機能的な結果を改善する。低体温法による神経保護を助けるのに有効な薬形態、投薬量、投薬頻度は当業者公知である。
【０４５２】
この発明の実施に好ましきＮ―メチル−Ｄ−アスパルテーム・レセプター拮抗剤としてはデキストロメソルファン、ＭｇＣｌ2、メマンチンがあり、より好ましくはデキストロメソルファン、その薬学的に活性塩がある。
【０４５３】
デキストロメソルファンは一般にシロップ状で見られ、種々の源から入手でき、その好ましき投薬量は１０〜３０ｍｇで４〜８時間毎に経口で少なくとも３日続けられる。低体温法による神経保護支援に有効な薬形態、投薬量、投薬頻度は当業者公知である。
【０４５４】
上記の治療薬は組合せも可能で、例えば遊離基スカベンジャーとＮ−メチル−Ｄ−アスパルテーム・レセプター拮抗剤が低体温法と一緒に共投与される。この発明の方法は種々の局所貧血神経状態に適しており、脊髄の局所貧血、鼓動を含む脳局所貧血などの状態である。
【０４５５】
局所貧血神経状態の神経保護の必要は種々の意味で起きる。場合によっては患者が不測の局所貧血障害を経験し、例えば自動車事故に伴う身体的外傷、または鼓動など病理上の事態に起因する局所貧血障害である。そのような状態では、低体温法が誘発されて患者が局所貧血障害を経験した後６〜１２時間中に治療薬が投与されるのが望ましい。
【０４５６】
患者が心臓手術、動脈瘤を含む脳の手術などの医学処置に起因する局所貧血神経状態の危険に曝されることもあり、そのような場合には低体温法が導入されて治療薬が医学的処置の前に投与されるのが望ましい。
【０４５７】
加えてある場合には、伝熱要素の末端にステントを付設するのが望ましく、熱伝導前にアテローム病により障害された動脈を開くのに使われる。さらに該装置は血液凝固塊溶解化合物（組織プラズミノゲン活性剤（「ｔＰＡ」）、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）または神経保護剤（選択的な神経伝達抑止剤）などの薬を分配するのにも使われる。治療的な使用に加えて、装置は凍結手術など組織を破壊するのにも使われる。
【０４５８】
発熱。発熱を処置するために体温を血管内的に下げるための１または２ステップのプロセスと１または２片構成の装置が用いられる。冷却要素が大静脈などの高流静脈内に配置され心臓に流れる血液から熱を吸収する。この熱伝導により心臓を流れる血液を冷却しかくして全血管に亙って冷却する。そのような方法と装置とが発熱を処置するために治療的に使用される。
【０４５９】
組織的に血液を冷却する伝熱要素は必要な熱伝導速度を与えて血管全体に亙って所望の冷却効果を生じる。これは３００ワットまでまたはそれより大であって、少なくとも部分的に患者の体重と血流速度に左右される。伝熱要素に表面構造を用いて熱伝導速度を高める。これらを以下に詳記する。
【０４６０】
冷却による発熱処置のひとつの問題は患者の発熱の原因が冷却を負かしてしまうことであり、高パワーの装置が必要である。
【０４６１】
上大静脈は一例である。つぎのような静脈が経皮的に伝熱要素を挿入するのに適していると予想される：大腿部、内咽喉、鎖骨下その他の同サイズと位置の静脈がそれである。また下大静脈、上大静脈、大腿部、内咽喉その他の同サイズと位置の静脈が伝熱要素を配置するのに適していると予想される。特定の器官または身体領域に選択的な発熱治療が望まれる場合には動脈も採用され得る。
【０４６２】
発熱患者を処置するには、伝熱要素は大腿部、ＩＶＣ、ＳＶＣ、鎖骨下、ブライチオセファリック（ｂｒａｉｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃ）、咽喉などの静脈に配置される。またさらなる選択的発熱低減には動脈にも配置される。
【０４６３】
行われる冷却量は最初の近似として冷却速度で判断される。冷却量は体温と伝熱要素または冷却要素の温度との差に比例し、血液温度が４０℃で冷却要素の温度が５℃ならば、血液温度が３８℃で冷却要素の温度が５℃に保たれる場合よりも抽出パワーは大きい。冷却または冷却速度は冷却作業の初期において一般に最大であり、体温が目標温度、一般には正常体温または３７℃に近づき始めると、温度差が最早大きくないので冷却速度は減る。
【０４６４】
いずれにしても患者が正常体温に達したら、冷却治療なしで患者がまだ発熱状であるか発熱が減らされたか推測するのは難しい。この発明はこの決定を可能とする。
【０４６５】
まず抽出パワーが作動流体供給と作動流体復流との温度差から計算される。特に
【０４６６】
【数１】
2004538087.tif 000003
【０４６７】
ここでＰcatherterは抽出パワーであり、Ｍは作動流体の流速であり、Ｃfは作動流体の熱容量であり、ΔＴはカテーテルに入る作動流体とカテーテルから出る作動流体の温度差である。したがってＰcatherterは循環流体の重量とカテーテルに入る作動流体とカテーテルから出る作動流体の温度差を測定することにより容易に計算できる。カテーテルにより除かれるパワーは患者の身体により失われるパワーに近似する。
【０４６８】
一般に温度Ｔの身体をＴ0に冷却（または加熱）するのに必要なパワーＰについての閉形解は知られていない。ひとつの近似は指数関係の仮定である。
【０４６９】
【数２】
2004538087.tif 000004
【０４７０】
温度について各側の導関数をとると、
【０４７１】
【数３】
2004538087.tif 000005
【０４７２】
各側の逆元をとると
【０４７３】
【数４】
2004538087.tif 000006
【０４７４】
または
【０４７５】
【数５】
2004538087.tif 000007
【０４７６】
ここでΔＴは名目温度からの温度差であり、ΔＰは測定パワーである。該関係が線型であると仮定することにより近似が得られる。同等にパワーシリーズ拡大がとられて、線型タームが保持される。いずれにしても積分、線型関係、再配列：
【０４７７】
【数６】
2004538087.tif 000008
【０４７８】
ここで比例性の定数はワット／℃のユニットを有しており、治療中にＴとＰとが不定であり既知である２個の点を使って定数αを決定できる。ひとつはいつ治療が始められたか（いつ患者が温度Ｔを持ちカテーテルがパワーＰを抽出したか）である。他の点はＴ＝Ｔ0、Ｐ＝Ｐ0の時に得られる。するといずれのＰ、Ｔは次の式で得られる。
【０４７９】
【数７】
2004538087.tif 000009
【０４８０】
この一例を図５６に流れ図で示す。病院などにいる患者が発熱する（ステップ４８０）。一般に患者は入院が必要な病気などの結果発熱するもので、例えばＩＣＵ内の患者はほとんどが発熱を呈する。
【０４８１】
伝熱要素を載せたカテーテルが挿入され（ステップ４８２）、初期パワーＰstartが抽出されて体温Ｔstartが測定され（ステップ４８４）、治療が開始される（ステップ４８６）。治療は続き（ステップ４８８）、ＰとＴとが周期的、連続的に測定される（ステップ４９０）。測定されたＴが通常約３７℃である正常体温Ｔ＝Ｔ0と比較される（ステップ４９２）。ＴがＴ0より大なら治療が続けられ（ステップ４８８）、ＴがＴ0より小さいとＴ＝Ｔ0においてパワーＰ0が測定される（ステップ４９４）。
【０４８２】
上記したような等式によりＴstart、Ｐstart、Ｐ0、Ｔ0から比例性定数αが決定され（ステップ４９６）、αからＴstart、Ｐstart、Ｐ0、Ｔ0、Ｔabsence of coolingを決定できる（ステップ４９８）。ついでＴabsence of coolingがＴ0と比較される（ステップ５００）。Ｔabsence of cooling＞Ｔ0なら患者は治療が中断されたら発熱を呈する新陳代謝によりまだ充分なパワーを発生しており、治療が続けられる（ステップ５０２）。Ｔabsence of cooling＜＝Ｔ0ならば患者は治療が中断されたら発熱を呈す新陳代謝により最早充分なパワーを発生せず、治療が中断される（ステップ５０４）。以上では種々の変更が可能である。
【０４８３】
この発明のマニフォルドを図５７中に５０６で示す。マニフォルド５０６は末端５０８において種々の目的で流体を循環させる３個の管腔カテーテル１０４に連結されている。この発明に関しては患者を冷却または加熱するために流体が循環される熱伝導カテーテルについて記載する。歪み開放スリーブ５１４がマニフォルド５０６の末端５０８近くにカテーテル５１２が捩じれるのを防止する。
【０４８４】
図５８に示す３個のカテーテル５１２は外管５３０、中間管５３８、内管５３４を有しており、カテーテルは管５３４の内面により画定されるガイドワイヤー空間または管腔５４０を有している。外環状管腔５４２は外管５３０の内面と中間管腔５３８の外面との間に画定される。内環状管腔５３６は中間管５３８の内面と内管５３４の外面との間に画定される。
【０４８５】
作用中、カテーテル５１２が一旦位置決めされると、サリンなどの水性溶液がカテーテルを通って循環して、内環状管腔５３６に流れ、カテーテルの末端において該管腔を出て外環状管腔５４２に入る。カテーテルが熱伝導のために用いられている場合には高伝導性材料から形成して、外面の温度が作動流体の温度に近づくようにする。管腔５３６中の作動流体からの熱エネルギーのロスを回避すべく、カテーテル５１２中に断熱層を入れる。ある場合には接触により熱が直接身体に与えられる部分は別として、管腔５４２に断熱処理する。
【０４８６】
図５７においてマニフォルド５０６は第１のマニフォルド５１８を有しており、これがポート５２４を経て管腔５３６へのアクセスを与える。またマニフォルド５０６の第２のマニフォルド５１６はポート５２２を経て管腔５４２へのアクセスを与える。第１のマニフォルド５１８はまたガイドワイヤー入口ポート５２６を有しており、これがガイドワイヤーのために管腔５４０へのアクセスを与える（図示せず）。装填されるとガイドワイヤーはマニフォルドを通って中央軸５２１を流れる。ポート５２６は傾斜付きとして障害を招くことなく挿入できるようにする。第１マニフォルド５１８の基端にはルアーフィッティング５２０がある。
【０４８７】
コンソール。図５９の熱伝導カテーテルシステム５４４は熱伝導カテーテル５４６、制御システム５４８、制御システムに収容された循環セット５５０を有している。制御システムには出力ディスプレー５５２と入力キー５５４とを装備して使用者と制御システムとの相互作用を容易にする。制御ユニットケース５５８にフード５５６を軸承して循環セットをカバーする。
【０４８８】
図６０、６１のカテーテル５６８は患者の身体または器官の温度の血管内調節をできる低体温法カテーテルであってもよい。該カテーテルの伝熱要素５６２は末端に位置しており、供給管腔５６４と復流管腔５６６とを有し、両管腔の末端は伝熱要素の末端部で終わり、基端は供給管腔ポート５７０で終わり、復流管腔はカテーテルハンドル５７３中で終わる。
【０４８９】
伝熱要素５６２は患者の血管中に配置されて伝熱要素に沿って流れる周りの血液と熱の授受を行い、患者の身体または器官の温度調節を行う。同様にして伝熱要素は組織中で使われて組織との間で熱の授受を行うこともできる。後者の場合、熱を配るのは主として伝導による。
【０４９０】
熱伝導カテーテル５６８を脳の冷却に使うこともあり、器官または全身の冷却・加熱により温度調節を行う。頚動脈は頭部と脳とに血液を供給する。内頚動脈は頚動脈から分枝して前脳に血液を供給する。伝熱要素５６２は大腿動脈または他の血管経路を経て頚動脈または頚動脈と内頚動脈の両方に配置される。循環セット５５０により供給、冷却、循環された熱伝導流体は伝熱要素をして頚動脈または内頚動脈から熱を引き出させる。これにより脳を冷却して身体障害の脳への影響を低減する。
【０４９１】
カテーテル５６８が伝熱要素５６２を有していると述べたが、上記以外のタイプの伝熱要素でも使える。循環セットが熱伝導カテーテルに関連して説明されたが、低体温法または熱伝導カテーテル以外のカテーテルと関連して使える。循環セットはカテーテル内に流体を供給および／または循環するカテーテルとも一緒に使える。
【０４９２】
循環セット。図５９、６２に示す循環セット５５０は流体貯留器５７４、ポンプ５７６、フィルター５７８、熱交換器５８０、温度圧力センサーユニット５８４、供給ライン５８６、復流ライン５８８の１以上を有している。供給管腔ポート５７０と復流管腔部分は循環セット５５０の供給・復流ラインに接続されている。供給・復流ラインは１片以上の管、コネクターなどを有して、セット５５０の構成要素をポート５７０、５７２に接続するようにするのが望ましい。循環セットは供給し、濾過し、循環し、さらにカテーテル５４６のために熱伝導流体の温度・圧力をモニターする。以下にこれを詳記する。
【０４９３】
流体貯留器。流体貯留器６０は改良２５０ｍｌＰＶＣＩＶバッグである。流体貯留器５７４はサリン、フレオン、パーフルオロカーボンなどの作動流体を充填できる。作動流体が手術室内の他の電子機器とＥＭＩ干渉を起こすのを防止すべく、作動流体は非イオン性流体であるのが望ましい、つまりＤ５Ｗ、１．５％グリセリンを含んだＤ５Ｗ、ソルビトール−マニトール、リンゲル溶液などである。
【０４９４】
流体貯留器５７４はシステム５４４のライン５８６、５８８、管腔５６４、５６６を優先するのに使われ、供給または入口管５９０を有し、該管は入口５９２において復流管腔５８８と反対側の端部または出口５９４において貯留器の入口５９６と連通する。また貯留器は復流または出口管５９８を有し、該管は一端で供給ライン５８６と他端または入口６０２において貯留器の内側５９６と連通する。
【０４９５】
貯留器５７４はシステム５４４から空気を追放、排気または除去するメカニズム６０４を有しており、該メカニズムはライン５８６、５８８、管腔５６４、５６６から空気を除去するのに用いられ、ポリカーボネート抜きスパイク６０８を具えた無針ポリカーボネート弁６０６を有している。システム５４４からの空気の除去はシステム５４４内の圧力の最大化と伝熱要素５６２の熱伝導の最大化とカテーテルの破損による血液への空気の侵入予防に重要である。
【０４９６】
供給管５９０の出口５９４は復流管５９８の入口６０２よりメカニズム６０４の近く、またはメカニズム６０４近くに位置して、管５９８により供給される気泡が、メカニズム６０４により除去されずに、復流管５９８に直接入るのを抑制する。抜気サイクルについて以下に詳記する。
【０４９７】
流体貯留器は作動流体を再循環なしにシステム５４４に供給し、ここでは供給管５９０とメカニズム６０４とは有してない。メカニズム６０４は循環セット５５０内において貯留器５７４外側に配置されている。ポンプ５７６は使捨て式でもよく、プラスチックマイクロポンプは使用後他の使捨て部品と一緒に捨てられる。ポンプ５７６は熱伝導流体を貯留器から引き抜き流体をライン５８６、５８８、管腔５６４、５６６に循環させるのに用いられる。ポンプは使捨て式でなくともよい。
【０４９８】
フィルター。フィルター５７８は雄雌容器に収容された５μフィルターであるのが望ましく、循環熱伝導流体から不純物を除く。循環セット５５０、は１個以上のフィルターを有してもよくまたはフィルターはセットの部品の一部であってもよい。
【０４９９】
熱交換器。図５９、６２において熱交換器５８０はステンレス製管５８２であって、ガルデンまたはエチレングリコールなどのバイオ相容性の流体である第２熱伝導流体槽５６０中に配置され、この例では管５８２は熱伝導流体中に配置されている。第２熱交換器（図示せず）は制御ユニット容器５５８中に配置されて槽５６０中の温度を調節してシステム５４４中の熱伝導流体の温度を制御する。熱交換器は再生可能の非使捨て式湿式熱交換器である。
【０５００】
図６３〜６６において使捨て式熱交換器体６１２を有する乾式熱交換器６１０が循環セット５５０中に用いられ、熱交換器体６１２はモルド体６１４、６１６中に取外し可能に固定されており、熱交換器モルド体６１４、６１６は熱可塑性絶縁材料から形成されて蛇行溝６１８を有している。該溝の一端は入口溝６２０で終わり他端は出口溝６２２で終わっている。出入り口溝は熱交換器体６１２の出入口管６２６、６２８と供給ライン５８６への接続のための対応する管（図示せず）を収容する。
【０５０１】
熱交換器モルド体６１４、６１６は１個以上の出入口を有してもよい。各モルド体は溝６１８の代わりに１以上の凹部を有してもよく、該凹部は熱交換流体が流過する貯留器を構成している。第１、２熱交換面６２４、６３２がモルド体の内面に位置しており、該面は打抜きステンレス製片であって、モルド体の内面に結合されてその間に熱交換路６３４（図６４）を構成している。該面は蛇行溝６３６を有しているのが望ましく、各溝は他の形状であってもよい。該面は熱交換器体６１２を熱交換路を流れる熱交換流体から絶縁して熱交換器を「乾」式にし、エチルアルコールなどの流体が熱交換器体の外面に接触しないようにする。
【０５０２】
熱交換器体６１２はＩＶバッグから形成して、バッグ体６３０に溶接された出入口管６２８、６２６を有しているのが望ましい。
【０５０３】
使用に際しては、熱交換器６１０はモルド体６１４、６１６を分離することにより開かれ、熱交換器体６１２がその間に置かれ、両モルド体を一緒にすることにより熱交換器が閉じられる。熱交換器が閉じられると熱交換器体が溝６３６の形状に倣い、対応する蛇行流路６３８を熱交換器体中に形成する。作動流体が該流路を流れると熱伝導流体と熱交換器表面６２４、６３２との間の熱伝導により該面と流路中の流体との間で熱伝導が起きる。使用後熱交換器体はモルド体６１４、６１６を分離することにより開かれて、循環セット中の他の使捨て部品とともに廃棄される。
【０５０４】
液体に接触しないので熱交換器６１０は乾式であり、液槽中に配置されるコイル式熱交換器５８０ほど使い難いことはない。熱交換器体６１２は安価なので使用後は捨ててもよい。また２個の熱交換器を「二階建てバス」状に相互に重ねて共通の熱交換器モルド体を使うようにしてもよい。熱交換器６１０は蛇行状などの通路を内蔵したバッグを具えてもよく、蛇行状などのステンレス製管を具えてもよい。
【０５０５】
温度・圧力センサー。図６７〜７０の温度・圧力センサー５８４は供給ライン５８６中の熱伝導流体がカテーテル５６８に入る前にその温度と圧力を測定し、かつ復流ライン５８８中の熱伝導流体がカテーテルを離れた後にその流体の温度と圧力とを測定するのに使われる。カテーテルを通過する流体の圧力とカテーテルの伝熱要素５６２で起きる熱伝導を決定するためにこの測定は重要である。カテーテルを通過する作動流体の圧力または速度を最大にすることにより伝熱要素の加熱または冷却効率を最適化できる。
【０５０６】
温度・圧力センサー５８４は温度または圧力だけを測定するのにも使用でき、さらに作動流体の他の物理的特性値も測定できる。温度・圧力センサー５８４は２個の主要な要素として、多用、固定、非使捨て式温度・圧力センサー電子体６４０と単用、使捨て式温度・圧力センサーブロック体６４２とを有している。図６７〜６８において温度・圧力センサー電子体６４０は基体６４４、ピン６４８によりこれに軸承されたラッチ６４６を有しており、基体は上面６６４とスカート６６６とを有している。上面とスカートとはブロック体の収容領域６６８を画定している。基体は第１、２の圧力トランスジューサー６７４、６７６を収容する第１、２の圧力トランスジューサー孔６７０、６７２と第１、２の熱電対６８２、６８４を収容する第１、２の熱電対孔６７８、６８０を有している。
【０５０７】
圧力トランスジューサーと熱電対とは基体下面の電子回路に接続されており、該回路は制御システム５４８に接続されている。基体の傾斜面６５０は肩部６５２で終わっている。ラッチのキャッチ部６５４は外側に偏移されて、ラッチが基体に軸承されると、肩部に係合する。ラッチの解放体６５６は使用者が指で操作してキャッチ部６５４を肩部から外す。
【０５０８】
図６９、７０の温度・圧力センサーブロック体６４２のポリカーボネート基体６５８は第１、２管腔６６０、６６２を有しており、該管腔は第１、２圧力トランスジューサーウエル６９８、７００（図６９）および第１、２熱電対ウエル７０２、７０４と連通している。ウエル６９８、７００の中央孔７０６は管腔６６０、６６２、内環状隆起部７０８、外環状凹部７１０、環状壁７１２とを有している。ウエル７０２、７０４の中央孔７１４は管腔６６０、６６２、内環状凹部７１６、外環状隆起部７１８、環状壁７２０と連通している。
【０５０９】
圧力トランスジューサーウエル６９８、７００は外環状凹部７１０上に固定されたＯリングシール６８６、該シールに固定された圧力センサーダイアフラム６８８、内環状隆起部７０８、環状壁７１２に固定された圧力センサーブッシュ６９０をダイアフラムの上に有している。各熱電対ウエル７０２、７０４は凹部７１６に固定されたＯリングシール６９２、該シールに固定されて中央孔７１４中に延在しているセンサー接続管６９４、環状壁７２０に固定された温度センサーブッシュ６９６をセンサー接続管の上に有している。
【０５１０】
温度・圧力センサー５８４はブロック体６４２を電子体６４０に適合させることにより組み合わされ、トランスジューサー６７４、６７６と熱電対６８２、６８４が対応するトランスジューサーウエル６９８、７００と熱電対ウエル７０２、７９４と会合する。ラッチ６４６がついでロック部分に軸承され、キャッチ部分６５４が基体６４４の肩部６５２に係合する。これによりブロック体６４２が電子体６４０に錠止される。
【０５１１】
循環セット５５０またはそれを使った作業１回が終わると、ブロック体６４２が電子体から外され廃棄されるの望ましい。これには解放体６５６を引いてキャッチ部を肩部から外してやる。ブロック体は他の使捨て部品と一緒に廃棄されて、再使用可能な部品は電子体だけとなる。上記したブロック体の構造により製造は安価であり使捨てでき、電子体は他の部品の汚染なく再使用できる。
【０５１２】
空気追放メカニズム６０４はシステム５４４のライン５８６、５８８および管腔５６４、５６６から空気を抜く。この抜気はシステム中の圧力を最大にし、伝熱要素５６２における熱伝導を最大にし、患者の血流への空気の侵入を低減する。メカニズム６０４はシステム５４４の各使用前の追放段階で使用され、追放段階は使用されているカテーテルの識別とシステム問題の早期発見に重要である。
【０５１３】
図７１、７２に示す方法においては、循環セット中における圧力を読んで循環セット５５０に接続されたカテーテルの自動識別またはカテーテルの伝熱要素の自動識別を行うものである。図７１においてポンプモータ速度対追放、アイドルの関係およびカテーテルシステム５４４の作動サイクルを示すものであり、モーター速度はシステム５４４における流速を示す。追放作業において、流速ははっきりしたステップで徐々に増加する。
【０５１４】
図７２において各カテーテル（１０Ｆ、１４Ｆなど）またはカテーテルに接続されている伝熱要素は特有の流れ抵抗、すなわち圧力対流れ反応を有している。追放サイクルにおいてカテーテル５６８の入口圧力とポンプ速度が測定されると、測定データ点を通って斜線が引け傾斜が計算される。図７２には循環セット５５９に取り付けられた１０Ｆと１４Ｆカテーテルについての斜線を示している。循環セット５４８と一緒に使用されたカテーテルまたはカテーテルの伝熱要素は斜線を経験的に得られた同様な斜線のリストと比較することにより自動的に識別できる。
【０５１５】
カテーテルが使われていることを自動的に識別した後、カテーテル５６８の作業のために対応する適切なパラメータを制御システム２６が与える。計算された傾斜が基準カテーテルのそれに合致しない場合には、該傾斜を使ってシステム５４４中に流体漏洩などの問題が起きたか否かを決定する。
【０５１６】
システムにより行われる熱治療の閉回路制御は治療が施される患者の状態を示す温度信号をフィードバックする必要があり、この信号は治療の目標温度と一緒にＰＩＤタイプ制御アルゴリズムにエラー入力されて患者に供給・除去されるエネルギーを調節する。
【０５１７】
そのようなシステムにあっては、サーボ利得を設定してほぼ０．２Ｃサーボエラーで最大システムパワーを配る。集積・引出し期間についてゼロ係数を有するＰＩＤ制御器がで０％（サーボエラー＝０Ｃ）〜１００％（サーボエラー＝０．２Ｃ以上）パワーで比例線型駆動信号を与える。
【０５１８】
このフィードバック信号取得のための正しい生理学的な部位の選択は治療の成功に重要である。システムにより誘発される熱的変化は患者の芯に直接適用されるので、制御信号は中心成分の熱的状態（温度）を表わすのが望ましい。現在の治療上受容されている温度モニター作業では、芯温度は食道、鼻道、鼓膜、嚢、直腸プローブにより得られる。
【０５１９】
これらはいずれも環境と平衡状態にある（急激な温度変化に曝されてなければ）患者の温度を表わすものであるが、嚢や直腸温度などは急速な芯温度変化間隔中の芯の反応を遅らせる。加えて食道、鼻道、鼓膜プローブは重沈静患者に使用できるが、不快であるか軽沈静または意識のある患者には実務的ではない。ある場合には末端食道中での温度モニターが芯体温モニターに適切であり、低体温法の誘発・保持の制御のためのフィードバック信号を与える。しかし患者によっては鼓動およびＡＭＩ患者を含む、食道温度モニターは患者が意識があるので実務的ではない。
【０５２０】
鼓室や嚢などの他のモニター部位も使える。しかしそのようなモニター部位でも理想的ではない。例えば鼓室温度プローブは患者を不快にしてモニター中に引張り出される。これが起きると、室温で患者温度が既に低体温法であると測定されて、システムは止まってしまう。嚢温度プローブはリアルタイムで芯で起きている動的な温度変化を表わさない。顕著な時間遅れがあり（２０〜４０分の遅延）１〜２℃の影響で真の芯温度を表わさないのである。
【０５２１】
意識のある患者において低体温法を誘発・制御するには過度に侵害的でない信頼性がある正確なモニター部位が必要とされる。スワンガンツ肺動脈カテーテル中に配置される肺動脈（ＰＡ）温度センサーは信頼性のあるモニター部位であるが、これは鼓動患者には示されない他の侵害的なカテーテル処置を必要とする。これに代えて中枢神経カテーテルは右心房に入る血液の温度を測定できるが、あまりに侵害的である。
【０５２２】
カテーテル内部に取り付けられたセンサーは別個の侵害的温度プローブを必要とせずにこのような問題に対処できてカテーテルのＩＶＣ中での中心配置の故に正確な制御温度測定を確約する。手術中にカテーテル内および外部環境の温度は一般に１０〜４０℃異なるので、カテーテル中での加熱・冷却熱伝導流体の存在の故に、サーミスターなどのカテーテル搭載プローブからの正確な制御温度取得に際しては、熱伝導流体を止めて治療を一時的に中断することになる。
【０５２３】
流体が止められた後、カテーテルと環境との熱的平衡または緩和の前には不定の期間が経過する。制御温度取得のための治療の中断は制御器の精度を損ねる。予測的なアルゴリズムが開発されて有用な制御温度の計算を可能とし、完全な平衡と患者芯温度の測定を必要としないようになった。平衡温度の予測方法は緩和履歴の仮定関数に基づいたものである。コンソールに復流するカテーテル「冷却剤」の温度を測定することによりカテーテル熱交換器により分配・消費されたパワーを決定・推定できる。例えば
【０５２４】
【数８】
2004538087.tif 000010
【０５２５】
このパワーは患者の温度により直接影響され、温芯温度の方が冷芯温度よりも少ないパワーが分配される。一般に分配されるパワーは患者の血液温度と熱交換器の温度との間の温度勾配に比例する。
【０５２６】
【数９】
2004538087.tif 000011
【０５２７】
患者温度３７〜３３℃から行くことによりパワーはほぼ下記だけ低くなる。
【０５２８】
【数１０】
2004538087.tif 000012
【０５２９】
カテーテルにより供給・吸収されたパワーの増減をモニターすることにより、有用な制御温度または少なくとも血液温度を間接に推定することができる。出発患者温度（例えばＩＲ耳温度計により医師は患者温度に相当する値を入力できる）を知り所望の患者温度においてプログラムすることにより、装置は患者を冷却・加熱することができる。復流温度変化をモニターすることにより、装置は所望の低体温法状態に制御できる。
【０５３０】
図７６のコンソール７５０は両方向のカテーテル「冷却剤」または作動流体の温度を測定できる、つまりカテーテルに供給される流体７５２の温度ＴSおよびカテーテルから復流する流体７５４の温度ＴRである。この温度は例えば使捨て式循環セットを仲介しているサーミスターピンなどによりコンソール７５０で測定できる。該温度（つまりカテーテル冷却剤復流温度）を測定する他の方法としては、温度センサー７５６を復流管腔７６０中の伝熱要素７５８中に配置する。これにより温度測定は一段と正確になる。
【０５３１】
ＨＴＥ７６２においてカテーテル中の冷却剤復流温度ＴRを測定することにより、血流に供給・吸収される瞬間パワーを測定できる。このパワーは実際の血液温度に比例する。冷却モードでは血液温度が減少するので、カテーテルに分配されるパワーは温度勾配が小さい故減少する。これは再温モードでも同じである。患者が加熱されると血流に分配されるパワーは少なくなり、この関係は下記のように近似される。
【０５３２】
【数１１】
2004538087.tif 000013
【０５３３】
コンソール７５０はカテーテル７６２に分配・吸収される瞬間パワーを測定し、冷却・加熱が行われているときに分配されるパワーの変化をモニターすることにより、初期温度が既知ならば新たな制御温度を予想・推定することができる。したがって次の関係が存在する。
【０５３４】
【数１２】
2004538087.tif 000014
【０５３５】
この関係から「カテーテルパワーの変化」が「血液温度の変化」関係に変わる。例えばこの期間中に血流が劇的に変わると、カテーテル熱交換器効率が変化する。高い心臓出力によりパワーの吸収・分配が多くなる。
【０５３６】
この効果を是正すべく、カテーテル冷却剤流れが止められＨＴＥが血液温度と平衡する。この平衡において、ＨＴＥ上の温度センサーが血液温度を測定している。この測定を使って未来血液温度予見についての推定を是正する。いかに頻繁にポンプを止めてリアルタイム血液温度予知を与えるアルゴリズムを再調整する必要があるかを決定する必要がある。ここでＴSはカテーテルに入る冷却剤の温度であり、ＴRはカテーテルから復流する冷却剤の温度であり、ＴBはカテーテル中での冷却剤の流れを止めて間接に推定された血液温度である。
【０５３７】
この方法は「送り出し」状態と復流状態との間の血液温度を推定する。変数により推定レベルが決まってくる。第１にポンプを所定期間「止めて」ＨＴＥ周囲を流れる血液との平衡に達する。
【０５３８】
例えばＨＴＥ出口センサーが流れている血液と平衡温度に達するには６０〜１２０秒掛る。加えて推定アルゴリズムを使って安定状態温度を予見できる。例えば図７８において、カテーテル搭載サーミスターにより完全ポンプ動作時に測定された温度は時間ｔ＝０において例えば１０Ｃである。このときポンプが止められると、測定温度は曲線７６６に沿って平衡温度まで上がる。時間ｔ＝１でポンプが再駆動されると、温度は曲線７６８に沿って冷える。デューティサイクルは下記により定義される。
【０５３９】
【数１３】
2004538087.tif 000015
【０５４０】
よいデューティサイクルは例えば９０％を超えるものであるが、これは予見アルゴリズムがポンプを止める時間を短縮できれば達成される。図７９に示す制御温度予見アルゴリズムによれば、温度測定を短時間ででき、ポンプの「停止」時間を短縮でき上記したようなサイクルを上げることができる。以下に患者温度を常にモニターする必要なしに患者温度を少なくとも所定時間に亙って変更する原理を示す。
【０５４１】
システムによる最大駆動期間の間患者芯温度は動くことができ、例えば平均冷却速度は５℃／ｈｒであり平均加熱速度は２℃／ｈｒである。これらの値を１０分保つと体温はつぎのように変化する。
【０５４２】
【数１４】
2004538087.tif 000016
【０５４３】
この初期期間（１０分）の後、アルゴリズムは所望の目標値に近づくとより急速に試料採取をして、例えば患者の初期温度が３７℃、最終温度が３３℃で４℃の変化なら、装置は４℃芯温度変化を誘発するには最少で３０〜４５分が必要であると予見する。装置はかくして最大パワーで３０分冷却を開始し、ついで停止して温度をチェックする。
【０５４４】
設定点に近い温度では、試料採取はより頻繁となり、表Ｉに示す試料採取アルゴリズムにおいては、患者目標温度と目標制御または計画または測定血液温度の差が下がると、ポンプ停止頻度と測定温度とが変えられる。表ＩＩＩとＩＶに速度の詳細な分析を示す。
【０５４５】
ＨＴＥ内に配置された温度センサー。実験例１。図７７の「Ｔ」タイプなど熱電対７５６はカテーテルのＨＴＥ７６２（例えば１４ｆｒ．ＨＴＥ）の基端７６４に結合されており、システムを最大冷却段階にして、ＨＴＥ温度センサー７５６がほぼ１８℃の温度を測定している。循環ポンプを止めると、温度センサーの温度は３７．４℃まで指数曲線的に上がり、時間定数はほぼ１０〜２０秒である。時間の関数として読まれた実際の温度を表ＩＩに示す。ポンプを３０秒止めると、温度センサーは最終値の約０．３℃に近づき、ポンプを２０秒止めると、温度センサーは最終値を約０．７℃小さくする。
【０５４６】
予測アルゴリズム。時間定数の決定。反応の時間定数はＨＴＥ内の捕捉されたサリン量に比例し、２４ｃｍ１４ｆｒ．ＨＴＥはほぼ下記を含んでいる。
【０５４７】
【数１５】
2004538087.tif 000017
【０５４８】
２４ｃｍ９ｆｒ．ＨＴＥはほぼ下記を含んでいる。
【０５４９】
【数１６】
2004538087.tif 000018
【０５５０】
したがって９ｆｒ．二重要素ＨＴＥは下記となる。
【０５５１】
【数１７】
2004538087.tif 000019
【０５５２】
かくして９ｆｒ．カテーテルについては、「ポンプ停止」時間はほぼ１０〜１５秒減少される。
【０５５３】
実験例。１．所望の「目標温度」、必要なら速度を入力する。２．ＨＴＥ温度センサーから温度＝Ｔp(o)を推定し、ポンプを例えば３０秒「停止」する。３．装置が「サーボエラー」を計算する。
【０５５４】
【数１８】
2004538087.tif 000020
【０５５５】
４．Ｅ（Ｏ）のサイズ（表Ｖ）に応じて冷却・加熱の時間を決定する。５．加熱・冷却期間の終わりにポンプを停止する。６．ＨＴＥ温度センサーから例えば０．１秒採取速度で温度データを捕捉する。９ｆｒについてはデータの１５秒捕捉、１４ｆｒ．についてはデータの３０秒捕捉。７．制御温度と表示値を推定する。この値を温度制御サーボループに入力する。８．サーボエラー（表ＶＩ）に基づいてポンプを始動する。ここで下記のようになる。
【０５５６】
【数１９】
2004538087.tif 000021
【０５５７】
これに代えてポンプパワーをサーボエラーに比例させてもよい。ポンプ停止前にシステムを駆動する時間の決定は下記のとおりであり、ここでＴ0（ｔ）は初期患者温度、ＴTは目標温度であり、冷却・加熱の最大速度は下記による。
【０５５８】
【数２０】
2004538087.tif 000022
【０５５９】
目標制御温度を決定するひとつのアプローチは下記の通りである。図８０に指数Ｔ（ｔ）を示す。領域Ａ１は最初の１０秒間はＴ（ｔ）であり、領域Ａ２は次の１０秒間はＴ（ｔ）である。仮定は下記のようになる。
【０５６０】
【数２１】
2004538087.tif 000023
【０５６１】
Ａ１、Ａ２は数的に測定でき、これからＢを計算できる。参照を容易にすべく検索テーブルを作成できる（表ＶＩＩ）。図８１において各領域Ａ１、Ａ２は１２秒採取時間を含んでいる。検索テーブルからＢが決まったらＡは下記から計算できる。
【０５６２】
【数２２】
2004538087.tif 000024
【０５６３】
訂正の大きさは下記により計算できる。
【０５６４】
【数２３】
2004538087.tif 000025
【０５６５】
図８２においてＡ１、Ａ２は非等時間を含むが、下記のようになる。
【０５６６】
【数２４】
2004538087.tif 000026
【０５６７】
Ａ１12 sec＝Ａ２についてｘを得る。
【０５６８】
【数２５】
2004538087.tif 000027
【０５６９】
あるＢについてｘを解いて検索テーブルを作成し、これが与えられたカテーテルについての可能な時間定数範囲を定める。上記の実施には図８３に示すような装置を用いる。温度センサー温度Ｔ（ｔ）はポンプが遮断（ステップ７６８）されたときにスイッチ７８０により測定される。０．１秒の採取間隔が示されているが、これは変更できる。
【０５７０】
Ａ１／Ａ２の計算が続き（ステップ７７０）さらに検索テーブルからＢが決定される（ステップ７７２）。Ａが次いで計算され（ステップ７７４）、これからΔＴつまり訂正ファクターが計算される（ステップ７７６）。目標温度Ｔ（  ）がついで決定される（ステップ７７８）。これらの量を図８４に示す。
【０５７１】
図８５に示す状態ダイアグラムのステップはシステムのパワーをオンとし（ステップ７３０）所望のデータ入力を行う。入力に際してはカテーテルサイズ、目標温度、冷却・加熱の時間または速度など入力される。カテーテルと付帯する循環セットが相互およびコンソールに接続される。
【０５７２】
ついでシステムが清掃されて（ステップ７３４）、「停止」モードにされ（ステップ７３６）、カテーテルが検査・挿入などされる。必要ならシステムは患者温度モードに入り、カテーテル搭載サーミスターが患者温度を決定する（ステップ７３８）。この場合数「Ｘ」秒の遅れが起き（ステップ７４０）、温度測定がされ、Ｙ秒に亙って平均化が行われる（ステップ７４４）。カテーテルサイズによってはＸは例えば０〜２４秒以上の範囲にある。Ｘに続いてＹの間種々の温度が測定されまたは決定される。ＴHTE（ｔ）、Ｔ（ｔ）CONTROL、Ｔ（ｔ）MONITORなどがそれである。これらは例えば１０Ｈｚなどの周波数で取得されるのが望ましく、時間についての患者温度平均的傾向はＨＴＥの温度の平均的傾向により近似できる。
【０５７３】
【数２６】
2004538087.tif 000028
【０５７４】
患者温度がついで例えば２秒間表示され（ステップ７４６）、ついで実行モードに入り（ステップ７４２）、患者は冷却・加熱される。サーボエラーが決定され（ステップ７４４）、一旦サーボエラーのサイズが決まったら、最大冷却・加熱モードで実行するのに安全な時間が決定される（ステップ７４８）。この時間の後システムポンプが停止されて、制御温度の突出モードに入る（ステップ７８２）。システムが停止され時間は例えば１５秒または３０秒などのような１０〜４５秒であり、突出温度は将来の計算の基となり、必要なら表示される。
【０５７５】
一例として低体温法の誘発時間の間ポンプはほぼ３〜５回に亙り各約１５〜３０秒停止されて新たな患者温度の推定が行われる。総冷却時間は平均冷却時間より数分長くなる。
【０５７６】
図８６は比較器スイッチを示すもので、スイッチ７８８を閉じると積分器７８４による領域Ａ１の積分が始まり、スイッチ７９０を閉じると積分器７８６による領域Ａ２の積分が始まる。
【０５７７】
異なる理論的なモードにあっては、内部流体流れが止まって直ぐのカテーテルの遷移挙動をモデル化すべく温度がＴ0で安定な軸流体流れ（定常温度ＴCでシリンダーから離れた）中に浸漬された単純な（線対称の）円筒のシステムを考える。シリンダーの内部温度が時間とともに変化するが各長手方向部分で均一ならば、シリンダー中での温度の長手方向変化はシリンダーと周囲との間の温度差より小さいと仮定すると、シリンダーの各部における温度変化の時間速度は下記で与えられる。
【０５７８】
【数２７】
2004538087.tif 000029
【０５７９】
ここでαはシリンダーと周囲流体の材料性質および外部流れ領域の運動力学に左右される定数である。この単純化された分析は、カテーテル搭載温度センサーからの遷移信号が形態の関数に相関することを示唆している。
【０５８０】
【数２８】
2004538087.tif 000030
【０５８１】
ここでＴ∞は平衡温度であり、Ｃは出発温度（無視できないノイズを有したデータの場合には必ず未知である）からのＴ∞のオフセットであり、αはカテーテルと熱伝導流体の材料性質および外部周囲の運動力学により左右される。αの範囲が経験的に絞ることができるならば、一連の二元最少二乗法が関数に適合し、最新の制御信号がいつ要求されても、ｅｑ．２の形態はＴ∞を決定するのに充分である。
【０５８２】
Ｔ∞を決定すべく、カテーテル中の流体流れがまず止められ、小時間の後遷移運動が消滅し、埋設サーミスターからのｎ温度値Ｔiのシーケンスが速度１／Δｔで取得されるが、ここでΔｔは（定常な）隣接する試料間の時間間隔である。データＴiとｅｑ２の形態を有した関数への最少二乗法の直接な適用に起因する非線型システムを回避すべく、αが特定化されて、得られる２−Ｄ線型システムが解かれる。カテーテル挙動の生体内評価により特定のカテーテルサイズについて
【０５８３】
【数２９】
2004538087.tif 000031
【０５８４】
とすることが可能だと仮定すると、温度データとｅｑ２形態関数との間のエラーは特定のαについて下記により定義される。
【０５８５】
【数３０】
2004538087.tif 000032
【０５８６】
ここでαmin＜αj＜αmaxである。実際ε（α）はαjのシーケンスにおいてＴ∞およびＣについて最少化され、ｅｑ３において特定された変域は下記のようになる。
【０５８７】
【数３１】
2004538087.tif 000033
【０５８８】
得られた関数ε（α）の（εは特定のαについてのεの最小値を表わす）離散表現がｅｑ３において特定された変域中に独特な最小値を有している場合には、データＴiの仮定された関数形態との最善の適合を与える三つ組み（Ｔ∞、Ｃ、α）はε（α）において最小値を伴うαの値により定義される。試料ｍの数は関数ε（α）の充分な解を与えるように選ぶ。各αjについて最少エラーε（αj）を与える対応するＴ∞,jとＣjは２個の導関数を得ることにより求められる。
【０５８９】
【数３２】
2004538087.tif 000034
【０５９０】
これは、ゼロにならなければならず、ｅｑ６を行列形態で示すと
【数３３】
2004538087.tif 000035
【０５９１】
【数３４】
2004538087.tif 000036
【０５９２】
【数３５】
2004538087.tif 000037
【０５９３】
各Ｔ∞とＣについて解を求めると下記になる。
【０５９４】
【数３６】
2004538087.tif 000038
【０５９５】
一旦Ｔ∞とＣが分かると、ε（αj）はｅｑ４で計算され、最後にα（温度データとｅｑ２の形の関数との間の最少二乗エラーを生じる）と対応するＴ∞とＣとが関数ε（α）の離散表現の最小値で定義される。
【０５９６】
関数ε（α）が特有の最小値を持たないならばまたはε（α）における最小値が特定の限界より大なら、上記したようなプロセスの結果は無視されて、埋設サーミスターの温度を外部の周囲と平衡させることにより平衡温度Ｔ∞が得られる。システム識別アルゴリズムの失敗はカテーテルの配置が不適切であったことを示している（例えば最適αがαminより小なら、カテーテルが適正な外部血流を持たず、これは配置がＩＶＣではなく分枝静脈であることを示している）。
【０５９７】
これに代えて、αが各治療期間に亙って定常であると仮定できないならば、制御信号の取得の各段階（「実行」コマンドに従った後の最初の段階を含む）をシステム識別として扱わなければならない（ここでαがＴ∞とＣに加えて決定される）。ついで等式６におけるようにαが結合されたと仮定され、ついで特定された間隔Δα、Ｔ∞、Ｃが計算されて、最少二乗法的に下記が最少化される。
【０５９８】
【数３７】
2004538087.tif 000039
【０５９９】
等式ｅｑ６．ε（α）により定められる変域中の各αjについて関数が定められ、ｅｑ６中の限界が正しく選ばれていれば該関数は等式６の変域中に最小値を得る。この最小値は時間定数αを定め、ついでＴ∞とＣが少なくとも温度緩和データのｎを使った等式５に表わされる形の関数に最少二乗法的に最も適合する。関数εが比較的小さなΔαで計算されるならば、ε（α）の最小値は単純選別アルゴリズムにより求められる。これに代えて、二次形態が仮定されて最小値が分析的に求められる。この方法は、等式１５の追加的な評価に比べて、二次曲線の関係コストの故に速く実行され得る。
【０６００】
一次線型期間の追加。上記したような基本的指数モデルは埋設サーミスターが環境と平衡できる時間の間外部環境の温度（例えばＩＶＣ中の血液）が定常であるとの仮定に基づいている。一般に外部環境の温度はこの時間に亙っては定常ではない。
【０６０１】
カテーテルが作業している間（例えば冷却モードにある）、身体の種々の構成要素（体重当りの血流に基づいて識別される）または特定の血流は動的状態にあり、カテーテルにより除かれた熱はそれらの組織から優先的に来て、これについては特定の血流は最大である。カテーテル中の冷却剤流れが止まると、身体の構成要素は平衡しようとする。血流の高い組織は、身体の内部熱が再分布されるので、血流の低い組織より暖かい。熱の再分布は主として血液による対流移送により起きるので、カテーテル周囲の温度は構成要素が平衡に近づくと変わらなければならない。
【０６０２】
カテーテルが周囲と平衡する期間に亙ってカテーテル近くの血液温度は変化するが、該変化の関数形態は未知である。単純にするため体温変化中の時間スケールはカテーテル内の温度緩和に伴う時間スケールより大であると仮定される。体温変化はＴａｙｌｏｒシリーズで説明される。
【０６０３】
【数３８】
2004538087.tif 000040
【０６０４】
ここでＴextは周囲の温度であり、ｔ＝０がカテーテルを通る熱流れが止まるときである。上記したような仮定により、埋設サーミスターから温度データが得られる時間Δｔは顕著な体温変化が起きる時間に比べて「小」である。外部温度の変化は簡単な線型関数により正確にモデル化される。外部環境の変化する温度をモデル化するためにｅｑ２の関数形に線型成分を付加するのは不合理的ではない。
【０６０５】
【数３９】
2004538087.tif 000041
【０６０６】
ここでβはカテーテルによる熱伝導の停止後で身体中に起きる外部温度の変化の未知速度である。
【０６０７】
埋設サーミスターから得られる温度データへのｅｑ１２形態を使った最善適合関数の計算は単純三次元モデルについて説明したのと同じである。αには一連の値が仮定され、エラーについての得られる線型最少二乗問題は三つ組み（Ｔ∞、Ｃ、β）について解かれる。解はαとそれに伴う最少二乗エラーが最少である（Ｔ∞、Ｃ、β）の値として定義される。
【０６０８】
体温の高次変化。ｅｑ２、ｅｑ１２に与えられた仮定関数についての上記したような方法は基本指数モデルに加えた線型・非線型改良とともに種々の他の形態にも敷延できる。
【０６０９】
温度推定エラーと精度。所望のセット点または目標温度に制御するシステムの能力は冷却力、熱的撹乱の度合（下記する）、カテーテル内の温度測定精度、ポンプが止まったときの試料採取中の患者温度駆動力、推定アルゴリズムの精度により制約される。
【０６１０】
神経外科的な治療経験からすると、低体温法維持期間中に対流加熱毛布が使用された時でさえも、低体温法を３３℃に保つのに必要な冷却パワーはシステムの最大パワーの約２０％未満である。１００％パワーについての０．２Ｃのサーボゲインだと、２０％の負荷は２０％Ｘ０．２Ｃ＝０．０４Ｃエラーのサーボタイプ１オフセットを与える。１４ｆｒ能力約６５％を有する９ｆｒカテーテルについては、ほぼ３０％Ｘ０．２Ｃ＝０．０６Ｃの低体温法維持中にオフセットエラーを与える。鼓動と急性心筋梗塞の治療においては、維持中の安定状態負荷はほぼ同じ、つまり約０．０６Ｃオフセットであり、これは患者から熱を抽出して表面加熱による患者の維持された新陳代謝熱をバランスさせる必要があるからである。
【０６１１】
サーミスターの精度は３２〜４２℃の温度範囲で、１００％信頼度（４標準偏差）で例えば＋／−０．１Ｃの明細である。電子および信号プロセスは＋／−０．１Ｃ（９５％信頼度＝＋／−２Ｓ．Ｄ．）の明細で、初期調節、動的温度範囲、ドリフト、劣化考察をカバーする。ハードウエア温度チャンネルの調節がチェックされて必要なら例えば年毎に再調節する。サーミスターとハードウエア信号条件付けとプロセスの精度は患者温度のモニターのために病院手術室や集中治療設定に使われる市販入手できる使捨て式センサーと装置に匹敵するものである。
【０６１２】
温度センサーデータの採取期間中（９ｆｒならほぼ３０秒で１４ｆｒ装置ならほぼ６０秒）、保持された新陳代謝熱と熱抽出の中断の故に患者は再温できる。観測された再温最大速度は約１．５Ｃ／時間未満かほぼ０．０２５Ｃ／６０秒であった。
【０６１３】
最後のエラーの原因は温度推定アルゴリズムの１ステップ入力に対するセンサーの温度反応の最終値を予見できる能力である。採取時間を変化させて推定温度を実際温度に比較することにより、エラー感度分析が行われた。２０秒の採取点（「停止」モードにあるポンプの２４秒の合計）については、エラーの標準偏差は０．１Ｃであった。採取点を１５（ポンプ停止の１９秒の合計）に減らすとエラーの標準偏差は０．１８Ｃに増加した。採取点を２５（２９秒の合計）に増加すると標準偏差は０．７Ｃに減少した。時間対推定の精度の最適妥協のために２０採取点アルゴリズムが選ばれた。
【０６１４】
温度測定と推定精度は統計的に独立なエラーの原因である考えられる（表ＶＩＩＩ参照）種々の成分を含んでおり、これらのエラー原因を総合すると例えば約０．５１Ｃの最大予想エラーが得られる（９５％信頼度）。二乗平均エラー（つまりＲＭＳエラー）をとると、約０．２６Ｃである。
【０６１５】
潜在的熱的撹乱。閉回路サーボ制御器のひとつの目的は種々の負荷状態中に制御を維持できる充分な能力である。この能力は撹乱をなくする最大熱パワーとして表わされ、いかなる量のエネルギーが特定のサーボエラーの大きさに引き出されるか、サーボゲインとして定義され、制御安定性のためのフィートバック制御器中での意図的な遅延またはリード（ｌｅａｄ）を制御器の反応は有しても良い。
【０６１６】
熱的入力に対する患者の応答は数時間に亙って一般に遅いので、最適安定性のためには制御器中におけるさらなる量または相の補償は必要ない。ループ安定性の鍵となる成分はサーボゲインレベルであって、エラーの度Ｃ当り５００〜８００ワットの範囲に選択され、これに基づいてカテーテルが選ばれる。このサーボゲインレベルだと、最少安定状態サーボエラーとよい応答で、不安定の問題は少しか、ゼロになることを臨床実験は論証する。
【０６１７】
潜在熱撹乱は室温（冷）流体のＩＶ注入である。２０Ｃ流体の１．４ｍｌ／ｍｉｎ（２４時間当り２リットル）の定常注入速度についてこれは約２ワットの熱入力速度を表わす。この安定状態熱撹乱を修正するためにシステムはほぼ（２ワット）／（６００ワット／Ｃ）または０．００３Ｃのサーボエラーを発生する。２ワットはこの発明の範囲内にあるので、この撹乱はよく制御される。
【０６１８】
熱撹乱に対するさらなる挑戦は流体の急速塊薬注入である（例えば５分に２５０ｍｌ）。流体が体温に加熱されてないならば、５分間についての約７０ワットの等量エネルギー入力についてこれは２０Ｃで約１ｃｃ／ｓｅｃの注入速度を表わす。平均の患者（７０Ｋｇ）の体温を１℃下げるためには１時間について約７０〜８５ワット必要とする。５分塊薬は１℃の５／６０、０．０８３Ｃを下げる効果を有しており、この発明の制御する能力の範囲内である。
【０６１９】
実際の治療においては対流または電気加熱毛布が患者の快適さと震え抑制に使われ、毛布温度とどのくらい患者の身体を毛布と接触させるかが患者から室へのエネルギー伝導を決める。Ｓｅｓｓｌｅｒ他は毛布は２０〜５０ワットの環境への熱損失が毛布により防止されると推定した。５０ワット熱を保持するには現行のシステムではさらに５０ワットの冷却を抽出して熱的バランスを保持する必要がある。サーボエラーは５０ワット／６００ワット／Ｃ＝０．０８３Ｃに動きシステムの能力の範囲内にある。要約すると上記したような熱撹乱は目標温度を０．５Ｃ以内に保つ閉回路制御システムの能力の範囲内にある。
【０６２０】
制御アルゴリズムはカテーテルにより熱が身体から抽出される速度を制御するのに使われることもある。該アルゴリズムはハードウエア、ソフトウエアまたは組合せの形で実現される。該アルゴリズムにより使われるゲイン要因は冷却されている身体または器官の有効熱量により左右される。したがって有効熱量を定めるのが重要であって、これによりフィードバック制御アルゴリズムのために適切なゲイン要因が計算される。
【０６２１】
冷却されている身体の重量（全身または器官）はカテーテルにより除かれるパワーを身体により失われるパワーに関係付けることにより推定される。カテーテルにより除かれるパワーは下記により表わされる。
【０６２２】
【数４０】
2004538087.tif 000042
【０６２３】
ここでＭはカテーテルを循環している流体の流量速度（ｃｃ／ｓ）であり、ｃfは流体の熱容量であり、ΔＴはカテーテルに出入りする作動流体の温度差である。該循環流体の流量と温度差を測定すればＰcatheterは簡単に計算できる。等式（１）で決定されるカテーテルにより除かれるパワーは患者の身体により失われるパワーに等しい。
【０６２４】
【数４１】
2004538087.tif 000043
【０６２５】
Ｐcatheterは患者の身体により失われるパワーであって等式（１）により計算される値を有しており、ｍは冷却されている身体の有効熱量であり、Ｃbは身体の熱容量であり、∂Ｔ／∂ｔは冷却されている重量の時間当りの温度変化である。したがって冷却されている身体の有効熱量は下記のようになる。
【０６２６】
【数４２】
2004538087.tif 000044
【０６２７】
等式（３）中の全ての変数は既知または測定可能であるので有効量を決定できる。かく計算された重量は有効熱量であって、パワーが除かれている身体の部分を表わし（つまり冷却されている部分）、等式（３）における温度変化は冷却されている身体部分の温度変化を表わす。例えば全身冷却ならば、芯体温の変化が測定されて等式（３）により重量が計算される。一般に全身冷却については、患者が血管収縮ならば有効量は全体重の約５０％を呈する。患者が血管拡張ならば有効量は全体重に近い。
【０６２８】
これに代えて脳などの選ばれた器官が冷却されるならば、等式（３）で使われる温度変化は器官の温度変化であり、該器官は身体の残りの部分から大きく熱的に絶縁されていると少なくともちょっとは仮定できる。この場合決定される有効量は器官の重量に匹敵する。選ばれた冷却されるべき器官が脳ならば、カテーテルは頚動脈中、内頚動脈または両方に配置される。等式（３）で使われた温度変化は温度センサーを脳に挿入するかまたは鼓膜センサーを介して測定される。いずれも市販入手可能である。
【０６２９】
実験例。動物において全身冷却を行うに際して、カテーテルを大腿静脈、下大静脈、右心房、上大静脈に挿入した。作動流体を流速５ｃｃ／ｓｅｃで循環させて冷却を開始し、カテーテルを出入りする流体の温度差は１７℃であった。カテーテルにより抽出されたパワーは３５４ワットであった。
【０６３０】
身体芯温度が食道を介して測定され、２０分後に冷却を開始し、芯温度の変化速度を約１０分間測定し、平均温度変化は約４℃／ｈｒであった。上記したような等式（３）から有効熱量はｍ＝３５４ワット／（．９６５ワット／ｋｇ・℃）（１０℃／ｈｒ）＝３７ｋｇであった。動物の全重量は５３ｋｇ、有効重量は全重量の６９％であった。
【０６３１】
プロセスによる再温法。低体温法の採用は特殊な必要性と優先性とを有しており、再温法も同様である。これを以下に説明する。
【０６３２】
神経外科。神経外科における一般的な目標は、患者を低体温法温度（例えば約３３℃）から若干正常より低い温度（例えば約３５．５℃、芯）へと短時間に再温することにある。再温速度が約２．５℃より大きいと１時間未満で達成できる。一般的な閉時間は約６０分なので、再温は手術室で抜管するときに起きる。ついで意識のある患者に神経審査が行われる。これには食道温度プローブを使うが、他のプローブやセンサーでもよい。
【０６３３】
神経外科方式。１．患者を１〜２層で覆う。２．熱交換のために作動流体が流れる浴温を約５０℃にする。これと血液温度との間に充分な温度降下が起きて、血液温度は４２℃を超えて上昇することはない。３．制御システムのための目標温度は約３５．５℃にプログラムされる。４．目標温度が達成された後、患者はＰＡＣＵ／ＩＣＵに移されて、対流空気毛布などで適宜再温される。
【０６３４】
鼓動。鼓動における一般的な目標は例えば約１２〜２４時間に亙って患者を低体温法温度（約３３℃）から「正常」温度（約３６．５℃、芯）に徐々に再温することにある。ＩＣＰはリバウンド（ｒｅｂｏｕｎｄ）を最少とするのが望ましく、患者は震えや悪寒なしに快適に保たれる。これには嚢温度プローブを用いるが他のプローブでもよい。
【０６３５】
鼓動方式。１．患者を積極表面再温により約４１℃に温めて震えを防止する。この加熱には電気または対流空気毛布を用いる。２．コンソールが制御再温を行って目標温度ランプ機能に適合する。換言すると看護人によりランプ値が入力され、このランプは患者が再温される速度である。コンソール内の制御器がそのプログラムされたランプで真の速度に適合する。ランプは医者が望む患者体温の上昇時間と正常体温または前正常体温（３６．５℃）に達するのに必要な上昇量により決定される。３．患者にはメペリジンなどの抗震剤が投与される。４．目標温度に達した後、患者はＰＡＣＵ／ＩＣＵに移されて対流空気毛布などの従来技術により再温される。
【０６３６】
心臓血管手術。心臓血管手術の目標は例えば手術後最初の２４時間まで心肺バイパスからの分離に続く初期の前手術期間において正常体温を維持することにある。これには再温して最後の３０〜４５分の閉鎖の間は手術室中では患者体温を少なくとも約３６℃に再温および維持するのが望ましい。これを複雑としているのは、ＣＰＢポンプから分離すると、通常再分布と周囲への熱損失の故に１〜２℃の後降下がある。閉鎖中またはＩＣＵ内では積極表面再温を使わないのが望ましい。これには下記の方式により、食道温度プローブまたはＰＡカテーテルを使うが、他のタイプのプローブやセンサーでもよい。
【０６３７】
心臓血管手術方式。１．伝熱要素とカテーテルとが最初に挿入される。２．ＣＶプロセスが行われる。３．患者がポンプから離れたら、システムが再温モードで開始され、患者目標温度が３６．５℃に設定される。４．必要ならまたは患者が目標温度に達した後、カテーテルをコンソールから外して患者をＩＣＵに移送する。５．患者をコンソールに再接続して再温を対流空気毛布などの従来方法で続行する。６．つぎの２４時間または医師が定めた時間、正常体温維持が続けられる。
【０６３８】
伝熱要素の製造方法。伝熱要素の外面は複雑な形状として周囲の血流の混合を誘発しかつ伝熱要素内での作動流体の混合を誘発する。そのような形状を「混合誘発形状」と呼び、その例としては螺旋状、交互螺旋状などの対掌形状、含異常形状、含衝突形状、含チャンネル形状、小円鋸形状、フックまたはホーン形状、迷路形状などがある。伝熱要素を形成する金属要素、要素または化合物は配置時にそのような形状をとれるように充分に延展性でなけらばならない。
【０６３９】
「配置」なる表現が使われているが、これは金属や被覆がマンドレルまたは伝熱要素の層上に施与されるプロセスも含む概念である。例えば配置は、ＣＶＤ、ＰＶＤ、スパタリング、ＭＢＥ、結晶または非結晶材料「成長」形状、スプレーコーチング、電気メッキ、ＥＣＤなどがある。ＥＣＤや電気メッキなどは帯電加工品を使う利点があり、帯電が加工品を道具に固定するのに利用できる。一般に伝熱要素を混合誘発形状のマンドレルを有するように形成する。マンドレルを金属層または一連の層（つまり伝熱要素）で被覆して、マンドレルを溶解させる。
【０６４０】
伝熱要素形成はマンドレル形成で始まる。例えばＡｌ６０６１などのアルミを使いＴ６熱処理をする。アルミはカセイソーダで容易に溶解または濾過できるので便利である。伝熱要素の軸に沿って孔を形成すると濾過が速くなる。マンドレルはＣｉｔｉｚｅｎ  Ｓｗｉｓｓ  Ｓｃｒｅｗ  Ｍａｃｈｉｎｅなどで機械加工して製造する。またマンドレルは、プラスチックやワックスや低融点熱可塑性プラスチックなどから出来ている時には、射出成形によることもできる。その他にもレーザーによる加工（外面のみ）およびハイドロ加工などもある。
【０６４１】
マンドレルがいかに形成されようとも、重要なのは平滑な表面仕上げと外部構造を有していることであり、これで伝熱要素は平滑となる。マンドレルが平滑となるとその周りにアトラウマチック（ａｔｒａｕｍａｔｉｃ）な装置を形成できる。また平滑だと金属被覆（伝熱要素）の周辺への簡単な配置が可能となり、均一な熱伝導、バイオコーチングの均一な厚さ、アトラウマチックな形状などが可能となる。
【０６４２】
図７３に被覆層を示す。一般に金属からなる機械層７２４とバイオ相容層７２６とがある。層７２４は基本的な熱伝導性要素である。層７２４は熱伝導を行って冷却を与え、材料が配置できる限りではその熱伝導率は約０．１〜４Ｗ／ｃｍ−Ｋである。層７２４に使える金属としてはＮｉ、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｔｉ、Ｔａ、ニチノール、ステンレス、これらの混合物などがある。
【０６４３】
機械層の厚さは約２ｍｉｌ未満として蛇行した血管を通過するに充分な可撓性を与えるべきであるが、これは関連する金属タイプと血管の蛇行とにより左右される。タイプとしては貴金属が使える。あるものは有害なバイオ相容性を有しているが、それぞれ異なる製造法である。例えばＡｕ伝熱要素はＡｕがＡｌマンドレルには粘着しないのでシード層を必要とする。Ｎｉは有用である。Ｃｕも有用で高伝導性であるが、配置される血管の形状に倣い易い。
【０６４４】
Ｎｉが基本的な伝熱要素を形成するものと仮定する。Ｎｉは血液相容性ではない。相容性層７２６が図７３に示すように機械層７２４上に配置する。相容性層はウレタン、ポリウレタン、テフロン（登録商標）、潤滑被覆、ヘパリンなどのアンチスロンボジェニック（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）被覆、Ａｕなどの貴金属、これらの組合せなどである。
【０６４５】
ここでひとつ難しいのは、サリンなどの作動流体を使うと機械層の腐蝕が起きることであり、Ｎｉの機械層７２４の場合にはサリンが特に腐食性である。したがってサリンに対して非腐食性である保護層７２２を与えてやる。例えば保護層はＡｕからなる。Ａｕ保護層はアルミマンドレルに付着し難い。したがって必要ならＡｕ層の施与前にＣｕ層をマンドレルに施与する。マンドレルの溶解に続いてＣｕ層もエッチングされる。保護層は一般に貴金属または不活性金属であり、テフロン（登録商標）などのポリマーでもよい。
【０６４６】
これに代えて、マンドレルの除去または溶解に続いて、保護層７２２を真空蒸着してもよい。マンドレル除去により残された孔は蒸発した気体または液体化学物が通過できる。かくして材料は伝熱要素内部に施与できて、施与された材料は上記したようなポリマー、非侵蝕性または非極性ポリマー、貴金属などである。
【０６４７】
図７４では機械層７２４上にバイオ相容性層７２６とヘパリン／潤滑層７２８があり、これらが結合してひとつのバイオ相容性層を形成している。これに代えて、バイオ相容性層は「シード」層であってもよく、これがヘパリン／潤滑層７２８の機械層７２４への結合を高める。シード層は例えばヘパリンである。ヘパリン／潤滑層は一例に過ぎず、両者は別個・一緒に施与されてもよい。ヘパリンが要らないこともある。
【０６４８】
図７５に種々の金属について起きる問題を示す。例えば全体がＮｉからなる機械層７２４はその多孔性の故に破断圧力が低過ぎて図７４の保護層７２２がこれに関連してくる。該機械層は数個の層に分けられ、該層７２４ａ、７２４ｃはＮｉなどの第１の材料からなり、層７２４ｂは両層の間に配置されている。この層７２４ｂはＣｕなどの第２の材料からなり、これらの層の組合せが機械的な「サンドイッチ」構造を構成している。Ｃｕ層はＮｉ層中の「ピンホール」を塞ぐのである。
【０６４９】
表Ｉに有用な実施例を示すが、バイオ相容性コーチングはＡｕ層であるが、これは特別な例である。この表は図７５に関連する。
【０６５０】
【表１】
2004538087.tif 000045
【０６５１】
層１０２〜１０８のグループ全体の厚さは約１ｍｉｌであり、ニッケルと銅とは他の要素の痕跡を含んでいるが有害性はない。この発明は以上の実施例に限定されるものではない。
【０６５２】
【表２】
2004538087.tif 000046
【０６５３】
【表３】
2004538087.tif 000047
【０６５４】
【表４】
2004538087.tif 000048
【０６５５】
【表５】
2004538087.tif 000049
【０６５６】
【表６】
2004538087.tif 000050
【０６５７】
【表７】
2004538087.tif 000051
【０６５８】
【表８】
2004538087.tif 000052
【０６５９】
【表９】
2004538087.tif 000053
【図面の簡単な説明】
【０６６０】
この発明そのものはもとより、この発明の新規態様は、以下の説明とともに、添付図面の参照により、よく理解されるであろう。以下で類似の参照記号を類似箇所に対応して使用する。
【図１】上大動脈内で使用した伝熱要素の実施例を示した説明図である。
【図２】低体温治療法で、大流量器官の優先的冷却実施方法を示したグラフである。
【図３】時間の関数としての、乱流定常（ステディ）状態における速度を示すグラフである。
【図４】時間の関数としての、動脈内における血流速度を示すグラフである。
【図５】動脈血流と類似の、時間の関数としての、脈打ち状態にある乱流定常状態における血流速度を示すグラフである。
【図６】動脈内における乱流誘発伝熱要素を示す立面図である。
【図７】一定圧力傾斜で駆動される定常状態のポアジーユ流れを示す速度プロファイル図である。
【図８】心臓パルスの継続時間平均した動脈内血流の速度プロファイル図である。
【図９】動脈内に平滑な伝熱要素を挿入後の心臓パルスの継続時間平均した、動脈内血流の速度プロファイル図である。
【図１０】この発明による、ひとつの実施例である伝熱要素の説明図である。
【図１１】均一壁面温度における、長い加熱パイプに沿って流れる空気流の、ヌッセルト数（Ｎｕ）と、レイノルズ数（Ｒｅ）の関係を示すグラフである。
【図１２】この発明による、ひとつの実施例である伝熱要素の立面図である。
【図１３】図１で示した伝熱要素の長手方向断面図である。
【図１４】図１で示した伝熱要素の横方向断面図である。
【図１５】図１で示した伝熱要素の、血管内での使用状況を示す斜視図である。
【図１６】隣接セグメント間に一列に並んだ長手方向リッジを有する、この発明によるもうひとつの伝熱要素を示す斜視図である。
【図１７】隣接セグメント間に、若干オフセット（回転ずれ）した長手方向リッジを有する、この発明によるもうひとつの、伝熱要素を示す斜視図である。
【図１８】図１６、または図１７で示した伝熱要素の、横方向断面図である。
【図１９】この発明による代わりの伝熱要素を、切り欠いた様子を示す斜視図である。
【図２０】図５で示した伝熱要素の、横方向断面図である。
【図２１】この発明の原理による、伝熱要素を採用した実施例であって、さらにサイド・バイ・サイド（横に並んだ）管腔配列構成の、カテーテルのさらなる実施態様を示す正面断面図である。
【図２２】図２１で示したカテーテルの、図２１の２２−２２線に沿っての、断面図である。
【図２３】この発明による、さらに別の伝熱要素と、管腔配列構成を採用したカテーテルの正面断面図である。
【図２４】この発明による、なおさらに別の伝熱要素と、管腔配列構成を採用したカテーテルの正面断面図である。
【図２５】この発明の原理による、伝熱要素を採用した、もうひとつの実施例であって、この発明の別の実施態様による。サイド・バイ・サイド管腔配列構成を採用した、カテーテルの、もうひとつの実施態様を示す正面断面図である。
【図２６】図２５で示した伝熱要素の、図２５の２６−２６線に沿っての断面図である。
【図２７】動脈内に配置した、この発明の実施例としての、膨張可能な乱流誘発伝熱要素を示す、説明的側面図である。
【図２８】動脈内に配置した、この発明による、代わりの実施例としての、表面積増加テーパーと、乱流誘発形状を採用した、膨張可能な乱流誘発伝熱要素を示す説明図である。
【図２９】図２３の実施例で採用すると良い、テーパー付きジョイントを示す。
【図３０】この発明による、第２の代わりの実施例としての、表面積増加テーパーと、乱流誘発形状を採用した、乱流誘発伝熱要素を示す説明図である。
【図３１】図２８の実施例としての伝熱要素で採用すると良い、乱流誘発表面形態の、一形式を示す説明図である。図３１では、スパイラル（らせん）形状を示す。
【図３２】この発明による、代わりの実施例としての、表面積増加テーパーを採用する、伝熱要素を示す説明図である。
【図３３】図２７の実施例で採用すると良い、別タイプの乱流誘発表面形態を示す、説明図である。図３３では、一連のジグザグ配置の突起を示す。
【図３４】図３３の実施例で示した、伝熱要素の横方向断面図である。
【図３５】患者の共通頚動脈内に配置した、この発明による装置の斜視図である。
【図３６】構造詳細部を追加した、図３５で示した装置の斜視図である。
【図３７】図３６で示した装置の、線３−３に沿っての横断面図である。
【図３８】図３０で示した装置の、冷却流体の流路を示す、部分的長手方向断面図である。
【図３９】ひとつの実施例として、患者の全身冷却を行ない次に身体を再加温する患者に低体温法を施すために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図４０】ひとつの実施例として、患者の脳冷却と脳から帰る咽喉静脈内の血液を加温するために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図４１】ひとつの実施例として、患者の脳冷却を行なう一方、脳から帰る咽喉静脈内の血液に温かい生理的食塩水を注入する様子を示す伝熱要素の図式的描写である。
【図４２】器官から帰る静脈中の血液を加温するために使用できる、ひとつの実施例としての外部加温装置の図式的描写である。
【図４３】もうひとつの実施例として、患者の全身冷却を行ない、次に身体を再加温する患者に低体温法を施すために使用中の伝熱要素の図式的描写である。
【図４４】加温毛布（ブランケット）と熱調節薬剤とを用いるこの発明による代表的方法を示すフローチャートである。
【図４５】メペリジン分子を示す。
【図４６】モルヒネ分子を示す。
【図４７】プロジン（＋）異性体分子を示す。
【図４８】プロジン（−）異性体分子を示す。
【図４９】フェンタニル分子を示す。
【図５０】ヒドロキシ・アリル・プロジン（＋）異性体分子を示す。
【図５１】ピセナドール（＋）異性体分子を示す。
【図５２】ピセナドール（−）異性体分子を示す。
【図５３】トラマドール分子を示す。
【図５４】ネフォパム分子を示す。
【図５５】この発明によるひとつの実施例としての、身体冷却のための伝熱要素使用法の図式的描写である。
【図５６】この発明による代表的方法を示す、フローチャートである。
【図５７】この発明により構成した、マニフォルドを有するカテーテルを示す。
【図５８】図５７で示した、カテーテルの断片的部分を拡大して示す。
【図５９】この発明の実施例により構成した循環セットを含む、伝熱カテーテルシステムの斜視図である。
【図６０】図５９で示した循環セットとともに使うと良い、カテーテルの先端部の実施例を示す側立面図とともに、伝熱カテーテルの先端部の実施例を示す断面図である。
【図６１】この発明による、ある実施例で採用すると良い、バルブの説明図である。
【図６２】図４８で示した、循環セットの説明図である。
【図６３】この発明による、循環セットで使うと良い、使い捨て式（ディスポーザブル）熱交換器を示す、分解斜視図である。
【図６４】図５２で示した、熱交換器の断面図である。
【図６５】図６３で示した、熱交換器のマニフォルド部分を示す斜視図である。
【図６６】図６３で示した、熱交換器のマニフォルド部分を示す斜視図である。
【図６７】この発明の実施例により構成した、温度、および圧力センサーを示す斜視図である。
【図６８】図６７で示した、温度、および圧力センサーを示す分解斜視図である。
【図６９】図６７で示した、温度、および圧力センサーを示す分解側立面図である。
【図７０】図６７で示した、温度、および圧力センサーを示す分解斜視図であって、図６８で示したのとは、別の視点から見た図である。
【図７１】図５９で示した、循環セットのポンプについて、ポンプのモーター速度対時間の関係を示す代表的グラフである。
【図７２】図５９で示した循環セットの、１０Ｆ伝熱カテーテル用モーターと、１４Ｆ伝熱カテーテル用モーターとの、圧力対ポンプモーター速度の代表的関係を示すグラフである。
【図７３】この発明による実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層（レイヤー）であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的描写である。
【図７４】この発明による第２実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層（レイヤー）であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的描写である。
【図７５】この発明による第３実施例としての、伝熱要素の壁を構成する層（レイヤー）であって、この発明による方法で形成された層を示す、図式的分解描写である。
【図７６】予報的温度アルゴリズムを、実施するために使用すると良い、システムを示す。
【図７７】カテーテル装着型伝熱要素の位置付け（ポジション）を示す、伝熱要素とカテーテル間の、ジャンクションを示す。
【図７８】ポンプの作動サイクルを示す。
【図７９】ポンプのふたつの作動サイクルを示し、予報的温度アルゴリズムを採用すると、図７８で示したよりも、より高度な作動サイクルが達成されることを示す。
【図８０】制御温度を予報する、ひとつのグラフ的方法を示す。
【図８１】時間に関する、測定前と、測定後の面積比の関係を示す。
【図８２】制御温度を予報する、もうひとつの方法を示す。
【図８３】制御温度予報法を実施できるシステムを示す。
【図８４】図８１で示した、面積のグラフを示す。
【図８５】制御温度予報法を実施できる、もうひとつのシステムを示す。
【図８６】図８５で示した、実施例で使用すると良い、比較器スイッチを示す。
【符号の説明】
【０６６１】
１００：血流
１０２、２１０：伝熱要素
１０４：熱伝導セグメント
１０７：作動流体
１２２：血液
１２４：管腔
【図１】
2004538087.tif 000054
【図２】
2004538087.tif 000055
【図３９】
2004538087.tif 000056
【図４０】
2004538087.tif 000057
【図４１】
2004538087.tif 000058
【図４２】
2004538087.tif 000059
【図４３】
2004538087.tif 000060
【図４４】
2004538087.tif 000061
【図４５】
2004538087.tif 000062
【図４６】
2004538087.tif 000063
【図４７】
2004538087.tif 000064
【図４８】
2004538087.tif 000065
【図４９】
2004538087.tif 000066
【図５０】
2004538087.tif 000067
【図５１】
2004538087.tif 000068
【図５２】
2004538087.tif 000069
【図５３】
2004538087.tif 000070
【図５４】
2004538087.tif 000071
【図５５】
2004538087.tif 000072
【図５６】
2004538087.tif 000073
【図５７】
2004538087.tif 000074
【図７１】
2004538087.tif 000075
【図７２】
2004538087.tif 000076
【図７３】
2004538087.tif 000077
【図７４】
2004538087.tif 000078
【図７６】
2004538087.tif 000079
【図７９】
2004538087.tif 000080
【図８０】
2004538087.tif 000081
【図８３】
2004538087.tif 000082
【図８４】
2004538087.tif 000083
【図８５】
2004538087.tif 000084
【国際公開パンフレット】
2004538087.tif 000085
2004538087.tif 000086
2004538087.tif 000087
2004538087.tif 000088
2004538087.tif 000089
2004538087.tif 000090
2004538087.tif 000091
2004538087.tif 000092
2004538087.tif 000093
2004538087.tif 000094
2004538087.tif 000095
2004538087.tif 000096
2004538087.tif 000097
2004538087.tif 000098
2004538087.tif 000099
2004538087.tif 000100
2004538087.tif 000101
2004538087.tif 000102
2004538087.tif 000103
2004538087.tif 000104
2004538087.tif 000105
2004538087.tif 000106
2004538087.tif 000107
2004538087.tif 000108
2004538087.tif 000109
2004538087.tif 000110
2004538087.tif 000111
2004538087.tif 000112
2004538087.tif 000113
2004538087.tif 000114
2004538087.tif 000115
2004538087.tif 000116
2004538087.tif 000117
2004538087.tif 000118
2004538087.tif 000119
2004538087.tif 000120
2004538087.tif 000121
2004538087.tif 000122
2004538087.tif 000123
2004538087.tif 000124
2004538087.tif 000125
2004538087.tif 000126
2004538087.tif 000127
2004538087.tif 000128
2004538087.tif 000129
2004538087.tif 000130
2004538087.tif 000131
2004538087.tif 000132
2004538087.tif 000133
2004538087.tif 000134
2004538087.tif 000135
2004538087.tif 000136
2004538087.tif 000137
2004538087.tif 000138
2004538087.tif 000139
2004538087.tif 000140
2004538087.tif 000141
2004538087.tif 000142
2004538087.tif 000143
2004538087.tif 000144
2004538087.tif 000145
2004538087.tif 000146
2004538087.tif 000147
2004538087.tif 000148
2004538087.tif 000149
2004538087.tif 000150
2004538087.tif 000151
2004538087.tif 000152
2004538087.tif 000153
2004538087.tif 000154
2004538087.tif 000155
2004538087.tif 000156
2004538087.tif 000157
2004538087.tif 000158
2004538087.tif 000159
2004538087.tif 000160
2004538087.tif 000161
2004538087.tif 000162
2004538087.tif 000163
2004538087.tif 000164
2004538087.tif 000165
2004538087.tif 000166
2004538087.tif 000167
2004538087.tif 000168
2004538087.tif 000169
2004538087.tif 000170
2004538087.tif 000171
2004538087.tif 000172
2004538087.tif 000173
2004538087.tif 000174
2004538087.tif 000175
2004538087.tif 000176
2004538087.tif 000177
2004538087.tif 000178
2004538087.tif 000179
2004538087.tif 000180
2004538087.tif 000181
2004538087.tif 000182
2004538087.tif 000183
2004538087.tif 000184
2004538087.tif 000185
2004538087.tif 000186
2004538087.tif 000187
2004538087.tif 000188
2004538087.tif 000189
2004538087.tif 000190
2004538087.tif 000191
2004538087.tif 000192
2004538087.tif 000193
2004538087.tif 000194
2004538087.tif 000195
2004538087.tif 000196
2004538087.tif 000197
2004538087.tif 000198
2004538087.tif 000199
2004538087.tif 000200
2004538087.tif 000201
2004538087.tif 000202
2004538087.tif 000203
2004538087.tif 000204
2004538087.tif 000205
2004538087.tif 000206
2004538087.tif 000207
2004538087.tif 000208
2004538087.tif 000209
2004538087.tif 000210
2004538087.tif 000211
2004538087.tif 000212
2004538087.tif 000213
2004538087.tif 000214
2004538087.tif 000215
2004538087.tif 000216
2004538087.tif 000217
2004538087.tif 000218
2004538087.tif 000219
2004538087.tif 000220
2004538087.tif 000221
2004538087.tif 000222
2004538087.tif 000223
2004538087.tif 000224
2004538087.tif 000225
2004538087.tif 000226
2004538087.tif 000227
2004538087.tif 000228
2004538087.tif 000229
2004538087.tif 000230
2004538087.tif 000231
2004538087.tif 000232
2004538087.tif 000233
2004538087.tif 000234
2004538087.tif 000235
2004538087.tif 000236
2004538087.tif 000237
2004538087.tif 000238
2004538087.tif 000239
2004538087.tif 000240
2004538087.tif 000241
2004538087.tif 000242
2004538087.tif 000243
2004538087.tif 000244
2004538087.tif 000245
2004538087.tif 000246
2004538087.tif 000247
2004538087.tif 000248
2004538087.tif 000249
2004538087.tif 000250
2004538087.tif 000251
2004538087.tif 000252
2004538087.tif 000253
2004538087.tif 000254
2004538087.tif 000255
2004538087.tif 000256
2004538087.tif 000257
2004538087.tif 000258
2004538087.tif 000259
2004538087.tif 000260
2004538087.tif 000261
2004538087.tif 000262
2004538087.tif 000263
2004538087.tif 000264
2004538087.tif 000265
2004538087.tif 000266
2004538087.tif 000267
2004538087.tif 000268
2004538087.tif 000269
2004538087.tif 000270
2004538087.tif 000271
2004538087.tif 000272
2004538087.tif 000273
2004538087.tif 000274
2004538087.tif 000275
2004538087.tif 000276
2004538087.tif 000277
2004538087.tif 000278
2004538087.tif 000279
2004538087.tif 000280
2004538087.tif 000281
2004538087.tif 000282
2004538087.tif 000283
2004538087.tif 000284
2004538087.tif 000285
2004538087.tif 000286
2004538087.tif 000287
2004538087.tif 000288
2004538087.tif 000289
2004538087.tif 000290
2004538087.tif 000291
2004538087.tif 000292
2004538087.tif 000293
2004538087.tif 000294
2004538087.tif 000295
2004538087.tif 000296
2004538087.tif 000297
2004538087.tif 000298
2004538087.tif 000299
2004538087.tif 000300
2004538087.tif 000301
2004538087.tif 000302
2004538087.tif 000303
2004538087.tif 000304
2004538087.tif 000305
2004538087.tif 000306
2004538087.tif 000307
2004538087.tif 000308
2004538087.tif 000309
2004538087.tif 000310
2004538087.tif 000311
2004538087.tif 000312
2004538087.tif 000313
2004538087.tif 000314
2004538087.tif 000315
2004538087.tif 000316
2004538087.tif 000317
2004538087.tif 000318
2004538087.tif 000319
2004538087.tif 000320
2004538087.tif 000321
2004538087.tif 000322
2004538087.tif 000323
2004538087.tif 000324
2004538087.tif 000325
2004538087.tif 000326
2004538087.tif 000327
2004538087.tif 000328
2004538087.tif 000329
2004538087.tif 000330
2004538087.tif 000331
2004538087.tif 000332
2004538087.tif 000333
2004538087.tif 000334
2004538087.tif 000335
2004538087.tif 000336
2004538087.tif 000337
2004538087.tif 000338
2004538087.tif 000339
2004538087.tif 000340
2004538087.tif 000341
2004538087.tif 000342
2004538087.tif 000343
2004538087.tif 000344
2004538087.tif 000345
2004538087.tif 000346
2004538087.tif 000347
2004538087.tif 000348
2004538087.tif 000349
2004538087.tif 000350
2004538087.tif 000351
2004538087.tif 000352
2004538087.tif 000353
2004538087.tif 000354
2004538087.tif 000355
2004538087.tif 000356
2004538087.tif 000357
2004538087.tif 000358
2004538087.tif 000359
2004538087.tif 000360
2004538087.tif 000361
2004538087.tif 000362
2004538087.tif 000363
2004538087.tif 000364
2004538087.tif 000365
2004538087.tif 000366
2004538087.tif 000367
2004538087.tif 000368
2004538087.tif 000369
2004538087.tif 000370
2004538087.tif 000371
2004538087.tif 000372
2004538087.tif 000373
2004538087.tif 000374
2004538087.tif 000375
2004538087.tif 000376
2004538087.tif 000377
2004538087.tif 000378
2004538087.tif 000379
2004538087.tif 000380
2004538087.tif 000381
2004538087.tif 000382
2004538087.tif 000383
2004538087.tif 000384
2004538087.tif 000385
2004538087.tif 000386
2004538087.tif 000387
2004538087.tif 000388
2004538087.tif 000389
2004538087.tif 000390
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538087.tif 000391
2004538087.tif 000392
【国際調査報告】
2004538087.tif 000393