(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、カリウムチャンネルオープナーによって予防されるか改善される疾患の治療に有用である。カリウムチャンネル開口組成物および哺乳動物においてカリウムチャンネルを開口する方法も開示する。
2004505081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2004505081.tif 000098
［式中、Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式からなる群から選択される環であり、
【化２】
2004505081.tif 000099
ＸはＯおよびＮＲ４からなる群から選択され、
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７は水素、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲン、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１０はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式から選択される環である場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外であり、
【化３】
2004505081.tif 000100
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７がアルコキシである場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外である］
【化４】
2004505081.tif 000101
【請求項２】
請求項１に記載の化合物。
［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルチオ、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１０はアルキル、アリール、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１はアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびシアノからなる群から選択される］
【請求項３】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化５】
2004505081.tif 000102
【請求項４】
請求項３に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項５】
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化６】
2004505081.tif 000103
【請求項７】
請求項６に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項８】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３，４−ジブロモフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、および
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はアルキルカルボニルである］
【請求項１０】
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、および
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項６に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアリールであり、
Ｒ１１はアリールカルボニルである］
【請求項１２】
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項６に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はハロアルキルであり、
Ｒ１１はアルキルカルボニルである］
【請求項１４】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項６に記載の化合物。
［式中、ＸはＯであり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項１６】
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン、
（＋）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン、
（−）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン、および
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＶの請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化７】
2004505081.tif 000104
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項１９】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、および
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（シアノメチル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はアルキルカルボニルである］
【請求項２１】
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（＋）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
（−）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、および
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はハロアルキルであり、
Ｒ１１はアルキルカルボニルである］
【請求項２３】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１７に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＯであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアリールであり、
Ｒ１１はアリールカルボニルである］
【請求項２５】
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１７に記載の化合物。
［式中、ＸはＮＲ４であり、
ＹはＳであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項２７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｖの請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化８】
2004505081.tif 000105
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物。
［式中、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はシアノである］
【請求項３０】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−［（２−オキソブチル）スルファニル］−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、および
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−メトキシ−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジンからなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２８に記載の化合物。
［式中、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７はハロゲンであり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１はアルコキシカルボニルである］
【請求項３２】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン、および
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジンからなる群から選択される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
薬剤として許容される担体と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３４】
治療を必要とする宿主哺乳動物における障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記障害が喘息、癲癇、レイノー症候群、間欠性跛行、偏頭痛、疼痛、頻尿、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、遺尿症、脱毛症、心保護、虚血、摂食障害、機能性腸障害、および神経変性である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記障害が膀胱過活動である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記障害が良性前立腺肥大である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記障害が月経困難症である請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記障害が早期分娩である請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記障害が尿失禁である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害が男性の勃起機能障害および早漏からなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記障害が女性の性機能障害である請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
新規な二環式ジヒドロピリジン化合物およびそれらの誘導体は、カリウムチャンネルを開口でき、様々な病態の治療に有用である。
【０００２】
発明の背景
カリウムチャンネルは、細胞膜興奮性の調節に重要な役割を果たしている。カリウムチャンネルが開口すると、細胞膜をはさんで電位の変化が生じ、より以上の分極状態になる。多くの疾患および状態は、カリウムチャンネルを開口する治療剤で治療することができる。（Ｋ．Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年））；（Ｄ．Ｒ．Ｇｅｈｌｅｒｔ他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、１８巻、１０９３〜１１０２ページ（１９９４年））；（Ｍ．Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ他、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年））；（Ｊ．Ｅ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ他、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、２巻、１４５〜１５２ページ（１９９６年））；（Ｄ．Ｅ．Ｎｕｒｓｅ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、６８巻、２７〜３１ページ（１９９１年））：（Ｂ．Ｂ．Ｈｏｗｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７４巻、８８４〜８９０ページ（１９９５年））；（Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ他、Ｎａｔｕｒｅ、３９０巻、５２１〜２５ページ（１９９７年１２月４日））；（Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ　Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ、３４３４ページ、（１９９２年））；（ＷＯ９９３２４９５）；（Ｇｒｏｖｅｒ、Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ．、３２巻、６７７ページ（２０００年））；および（Ｂｕｃｈｈｅｉｔ、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９年）１２巻、１０３ページ）を参照されたい。このような疾患または状態には、喘息、癲癇、男性の性機能障害、女性の性機能障害、疼痛、膀胱過活動、脳卒中、レイノー症候群および間欠性跛行などの骨格血流の減少に関係する疾患、摂食障害、機能性腸障害、神経変性、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難症、早期分娩、脱毛症、心保護、冠動脈疾患、狭心症および虚血が含まれる。
【０００３】
膀胱過活動は、膀胱平滑筋の自発的で無制御な収縮に関係する状態である。したがって、膀胱過活動は、尿意促迫感、尿失禁、頻尿、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱ハイエレフレキシア（ｈｙｅｒｒｅｆｌｅｘｉａ）、および遺尿症などの疾患および状態に関係したり、それらの原因となることがある（Ｒｅｓｎｉｃｋ、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、３４６巻、９４〜９９ページ（１９９５年）；Ｈａｍｐｅｌ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５０巻（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、４〜１４ページ（１９９７年）；Ｂｏｓｃｈ、ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８３巻（Ｓｕｐｐｌ２）、７〜９ページ（１９９９年））。カリウムチャンネルオープナー（ＫＣＯ）は、平滑筋弛緩薬として作用する。膀胱過活動および尿失禁は、膀胱の平滑筋の自発的で無制御な収縮に起因することがあるため、膀胱細胞を過分極し膀胱平滑筋を弛緩させるカリウムチャンネルオープナーの能力は、膀胱過活動、頻尿、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、尿失禁、および遺尿症を改善したり予防したりする方法を提供することができる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５０巻（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、７４〜８４ページ（１９９７年）；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｎｕｒｓｅ、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、６８巻、２７〜３１ページ（１９９１年）；Ｈｏｗｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７４巻、８８４〜８９０ページ（１９９５年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年））。
【０００４】
ＢＰＨの刺激性症状（尿意促迫感、頻尿、夜間多尿症および切迫失禁）は、不安定膀胱と相関していることが分かっている（Ｐａｎｄｉｔａ、Ｔｈｅ　Ｊ．ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ、１６２巻、９４３ページ（１９９９年））。したがって、膀胱細胞を過分極し膀胱平滑筋を弛緩させるカリウムチャンネルオープナーの能力は、ＢＰＨの症状を改善または予防する方法を提供することができる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、３０巻、２０２〜２１５ページ（１９９７年））。
【０００５】
海綿体平滑筋細胞の興奮性は、男性の勃起プロセスに重要である。海綿体平滑筋細胞の弛緩は、動脈血を強制的に陰茎の勃起組織中へ蓄積して勃起を引き起こす（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、４５巻、２５３ページ（１９９３年））。カリウムチャンネルは、ヒトの海綿体平滑筋緊張、すなわち勃起能力の変調に重要な役割を果たしている。パッチクランプ技法により、ヒトの海綿体平滑筋細胞中ではカリウムチャンネルが特徴とされている（Ｌｅｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、１１巻（４号）、１７９〜１８８ページ（１９９９年））。カリウムチャンネルオープナーは平滑筋弛緩薬であり、海綿体平滑筋を弛緩させ勃起を誘発することが分かっている（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、４５巻、２５３ページ（１９９３年）；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９６３ページ（１９９６年）；Ｖｉｃｋ、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６３巻、２０２ページ（２０００年））。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、男性の勃起機能障害、インポテンスおよび早漏などの男性の性機能障害の治療に有用性を有していると考えられる。
【０００６】
婦人における性反応は、興奮、プラトー、オルガスムおよび消散の４段階に分類される。性的刺激および興奮は性器領域に血流を増加させ、プラズマへの濾出の結果、膣の潤滑性を増加させる。ミノキシジルおよびニコランジルのようなＫＣＯの局所塗布は、陰核の血流を増加させることが分かっている（ＪＪ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｗ．Ｙｕ、Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｄ．Ｇ．Ｍｏｏｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｏｐｉｃａｌ　Ｋ−ＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６３巻（４号）、２４０ページ（２０００年））。ＫＣＯは女性の生殖器に血流を増加させることができることから、ＫＣＯは、陰核の勃起不全、膣痙および膣の怒張を含む女性の性機能障害の治療に有効であると考えられる（Ｉ．ＧｏｌｄｓｔｅｉｎおよびＪ．Ｒ．Ｂｅｒｍａｎ、「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ　ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ　ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｅｒｅｃｔｉｌｅ　ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．、１０巻、Ｓ８４〜Ｓ９０ページ（１９９８年））。
【０００７】
カリウムチャンネルオープナーは、子宮収縮を抑制し、個々に早期出産を遅らせたり予防し、あるいは短期間出産を遅らせたり抑えて他の治療手段を行うための子宮収縮抑制剤としての有用性を有していると考えられる（Ｓａｎｂｏｒｎ、Ｓｅｍｉｎ、Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．、１９巻、３１〜４０ページ（１９９５年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１６９巻（５号）、１２７７〜８５ページ（１９９３年））。カリウムチャンネルオープナーはまた、ヒトの子宮および子宮内脈管系の収縮反応を抑制する。この複合効果は、月経困難症にＫＣＯを使用できる可能性を示唆している（Ｋｏｓｔｒｚｅｗｓｋａ、Ａｃｔａ　Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、７５巻（１０号）、８８６〜９１ページ（１９９６年））。カリウムチャンネルオープナーは子宮平滑筋および子宮内脈管系を弛緩させるため、早期分娩および月経困難症の治療に有用性を有していると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年））。
【０００８】
カリウムチャンネルオープナーは、消化管平滑筋を弛緩させるため、過敏性腸管症候群などの機能性腸障害の治療に有用と考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年））。
【０００９】
カリウムチャンネルオープナーは、気道平滑筋を弛緩させ、気管支拡張を誘発する。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、喘息および気道反応性亢進の治療に有用であると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｂｕｃｈｈｅｉｔ、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２巻、１０３ページ（１９９９年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年））。
【００１０】
ニューロンの過分極は鎮痛効果を生み出すことができる。カリウムチャンネルオープナーによるカリウムチャンネルの開口および結果として生じる標的ニューロンの膜における過分極は、オピオイドの作用における重要なメカニズムである。モルヒネの末梢性抗痛覚効果はＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの活性化に起因し、主要な求心性神経の末梢性末端の過分極を引き起こし、電位発生作用の低下につながる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ、Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２９巻（１号）、１１０〜４ページ（２０００年））。カリウムチャンネルオープナーによるＫＡＴＰチャンネルの開口は、アルファ−２アドレナリン受容体およびｍｕオピオイド受容体によって仲介される抗痛覚に重要な役割を果たしている。ＫＣＯは、脊髄レベルにおけるＫＡＴＰチャンネルの活性化を介してモルヒネおよびデクスメデトミジン双方の鎮痛作用を増強することができる（Ｖｅｒｇｏｎｉ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．、５０巻（１６号）、ＰＬ１３５〜８ページ（１９９２年）；Ａｓａｎｏ、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．、９０巻（５号）、１１４６〜５１ページ（２０００年））。したがって、カリウムチャンネルオープナーはニューロン細胞を過分極することができ、鎮痛効果を示した。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、偏頭痛および性交疼痛症を含むがそれらに限定されない様々な疼痛状態の治療に鎮痛薬として有用であると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年）；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、１８巻、１０９３〜１１０２ページ（１９９４年））。
【００１１】
癲癇は、非生理的電気刺激の伝播に起因する。カリウムチャンネルオープナーはニューロン細胞を過分極し細胞興奮性の低下をもたらし、抗癲癇効果を示した。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、癲癇の治療に有用であると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年）；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、１８巻、１０９３〜１１０２ページ（１９９４年））。
【００１２】
ニューロン細胞の脱分極は、興奮毒性およびニューロン細胞の死をもたらすことがある。急性虚血状態の結果として脱分極が起きると、脳卒中をもたらすことがある。長期の神経変性は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの状態を引き起こすことがある。カリウムチャンネルオープナーはニューロン細胞を過分極し、細胞興奮性の低下につながる。カリウムチャンネルの活性化は、ニューロンの生存を亢進することが分かっている。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性状態および疾患の治療に神経保護薬としての有用性を有していると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年）；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、１８巻、１０９３〜１１０２ページ（１９９４年）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、２巻、１４５ページ（１９９６年））。
【００１３】
カリウムチャンネルオープナーは、レイノー病および間欠性跛行などの骨格血流の低下に関係する疾患または状態の治療に有用性を有していると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年）；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ　Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ、３４３４ページ（１９９２年）；およびＷＯ９９３２４９５）。
【００１４】
カリウムチャンネルオープナーは、肥満症などの摂食障害の治療に有用であると考えられる（Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ、Ｎａｔｕｒｅ、３９０巻、５２１〜２５ページ（１９９７年）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、２巻、１４５ページ（１９９６年））。
【００１５】
カリウムチャンネルオープナーは発毛を促進することが分かったことからカリウムチャンネルオープナーは脱毛および脱毛症としても知られているはげの治療に有用性を有している（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年））。
【００１６】
カリウムチャンネルオープナーは、虚血および再灌流中の心筋損傷に対し心保護効果を有している（Ｇａｒｌｉｄ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、８１巻（６号）、１０７２〜８２ページ（１９９７年））。したがって、カリウムチャンネルオープナーは、心疾患の治療に有用であると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｒｏｖｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ．、３２巻、６７７ページ（２０００年））。
【００１７】
カリウムチャンネルオープナーは、平滑筋膜の過分極により、冠脈管系の副行循環の血管拡張を行って虚血領域に血流を増加させ、冠動脈疾患に有用であると考えられる（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７０巻、３９〜６３ページ（１９９６年）；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、９５〜１２７ページ（１９９３年））。
【００１８】
ＵＳ４，５６７，２６８；ＵＳ４，２８４，６３４；（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１０５巻、２２９〜２３７ページ（１９８４年））；（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１巻、４８２４〜４８２７ページ（１９８４年））；および（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２９巻、６８３５〜６８３８ページ（１９８８年））は、ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン類について記載している。ＢＥ８９３９８４は、ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン類およびテトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン類の両方について記載している。ＤＥ３６０５７４２；ＵＳ４，２８４，６３４；ＵＳ５，０２５，０１１；ＥＰ２９９７２７；および（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．、１２７６ページ（１９９１年））は、テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン類について記載している。Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ、３４Ｂ、１７〜２０ページ（１９９５年）は、テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５−オン類について記載している。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８５９〜８６０ページ（１９８６年）は、１，６−ナフチリジン類について記載している。ＵＳ４，７２０，４９９；ＤＥ３３２７６４５０Ａ１；およびＤＥ３５０２８３１Ａ１は、ジヒドロ［１，６］ナフチリジノン類について記載している。
【００１９】
本発明の化合物は新規であり、細胞膜を過分極し、カリウムチャンネルを開口し、平滑筋細胞を弛緩させる。
【００２０】
発明の概要
本発明の主な実施形態では、本発明は式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩を開示する。
【００２１】
【化９】
2004505081.tif 000003
［式中、Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式からなる群から選択される環であり、
【００２２】
【化１０】
2004505081.tif 000004
【００２３】
ＸはＯおよびＮＲ４からなる群から選択され、
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリル、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７は水素、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲン、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１０はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式から選択される環である場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外であり、
【００２４】
【化１１】
2004505081.tif 000005
【００２５】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７がアルコキシである場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外である］
【００２６】
【化１２】
2004505081.tif 000006
【００２７】
発明の詳細な説明
本明細書に引用した特許、特許出願、および参考文献はすべて、その全体を参照により本明細書に組み込む。矛盾がある場合には、定義を含み本明細書が優先される。
【００２８】
上記の詳細な説明および付随する実施例は、単なる例示に過ぎず、添付する特許請求の範囲およびそれらの均等物だけによって定義される本発明の範囲の制限と受けとめるべきではないことは理解されるであろう。開示の実施形態に対する様々な変更形態および修正形態は当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成方法、製剤および／または本発明の使用方法を含むがそれらに限定されないそのような変更形態および修正形態は、本発明の精神および範囲を逸脱するすることなく実施することができる。
【００２９】
本発明の主な実施形態では、本発明は式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩を開示する。
【００３０】
【化１３】
2004505081.tif 000007
［式中、Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式からなる群から選択される環であり、
【００３１】
【化１４】
2004505081.tif 000008
【００３２】
ＸはＯおよびＮＲ４からなる群から選択され、
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７は水素、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲン、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１０はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および（ＮＲ８Ｒ９）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式から選択される環である場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外であり、
【００３３】
【化１５】
2004505081.tif 000009
【００３４】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７がアルコキシである場合には、Ｒ１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外である］
【００３５】
【化１６】
2004505081.tif 000010
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有し、Ｒ５は水素およびアルキルから選択され、Ｒ６は水素およびアルキルから選択され、Ｒ７はアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルチオ、およびハロゲンから選択され、Ｒ１０はアルキル、アリール、およびハロアルキルから選択され、Ｒ１１はアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびシアノから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義したとおりである。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は下記式ＩＩ：
【００３８】
【化１７】
2004505081.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＳ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＩＩＩ：
【００４８】
【化１８】
2004505081.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はアルキルカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアリール；Ｒ１１はアリールカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はハロアルキル；Ｒ１１はアルキルカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＩＶ：
【００５９】
【化１９】
2004505081.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はアルキルカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はハロアルキル；Ｒ１１はアルキルカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアリール；Ｒ１１はアリールカルボニル；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ４；ＹはＳ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＶ：
【００７１】
【化２０】
2004505081.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はシアノ；Ｒ１およびＲ７は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ７は水素、アクケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲンおよび−ＮＲ８Ｒ９；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はアルコキシカルボニル；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ５は水素；Ｒ６は水素；Ｒ７はハロゲン；Ｒ１０はアルキル；Ｒ１１はアルコキシカルボニル；Ｒ１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、薬剤として許容される担体とともに含む薬学的組成物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、男性の性機能障害（例えば、勃起機能障害、早漏を含むが、これに限定されるものではない）の治療方法に関する。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、女性の性機能障害（例えば、無オルガスム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛症および膣痙を含むが、これに限定されるものではない）の治療方法に関する。
【００７８】
さらに本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、喘息、癲癇、レイノー症候群、間欠性跛行、偏頭痛、疼痛、膀胱過活動、尿意頻数（頻尿）、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、摂食障害、尿失禁、遺尿症、機能性腸障害、神経変性、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難症、早期分娩、脱毛症、心筋保護、および虚血の治療方法に関する。
【００７９】
用語の定義
「アルケニル」という語は、本明細書では、２〜１０個の炭素を含み、２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「アルケニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルケニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルケニルオキシの代表例には、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「アルケニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルケニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルケニルチオの代表例には、アリルスルファニル、２−ブテニルスルファニルおよび３−ブテニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
「アルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
「アルコキシアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるもう１つのアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
「アルコキシアルコキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシアルコキシ基が、ここに定義されるもう１つのアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「アルコキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「アルコキシカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
「アルコキシカルボニルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシカルボニル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
「アルキル」という語は、ここでは、１〜１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「アルキルカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「アルキルカルボニルアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルコキシの代表例には、２−オキソプロポキシおよび３−オキソブトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
「アルキルカルボニルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピルおよび３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「アルキルカルボニルアルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルキルチオ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルキルチオの代表例には、（２−オキソプロピル）スルファニル、（２−オキソブチル）スルファニルおよび（３−オキソブチル）スルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「アルキルカルボニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
「アルキルカルボニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルチオの代表例には、アセチルスルファニルおよびプロピオニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
「アルキルスルフィニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるスルフィニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
「アルキルスルホニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
「アルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
「アルキルチオアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルチオ基が、ここに定義されるアルキル部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルチオアルキルの代表例には、（メチルスルファニル）メチル、（エチルスルファニル）メチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）エチルおよび（ヘキシルスルファニル）メチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
「アルキニル」という語は、ここでは、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
「アルキニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキニルオキシの代表例には、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
「アルキニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキニルチオの代表例には、２−プロピニルスルファニルおよび２−ブチニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
「アリール」という語は、ここでは、１つまたは複数の芳香環を有する芳香族単環炭素環系または二環炭素縮合環系を指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２−フリル、３−フリル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルからそれぞれ独立に選択される］からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
「アリールアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
「アリールアルコキシカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリールアルコキシ基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
「アリールアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
「アリールカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
「アリールオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
「アリールオキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリールオキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールオキシアルキルの代表例には、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「アジド」という語は、ここでは、−Ｎ３基を指す。
【０１１１】
「カルボニル」という語は、ここでは、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１１２】
「カルボキシ」という語は、ここでは、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【０１１３】
「カルボキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるカルボキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
「シアノ」という語は、ここでは、−ＣＮ基を指す。
【０１１５】
「シアノアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノ基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルコキシの代表例には、２−シアノエトキシおよびシアノメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
「シアノアルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノアルキル基が、ここに定義されるチオ基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルキルチオの代表例には、（シアノメチル）スルファニルおよび（２−シアノエチル）スルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
「シアノアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
「シクロアルキル」という語は、ここでは、３〜８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるシクロアルキル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
「ホルミル」という語は、ここでは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は、ここでは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１２２】
「ハロアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義される少なくとも１つのハロゲンが、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
「ハロアルキル」という語は、ここでは、ここに定義される少なくとも１つのハロゲンが、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
「ハロアルキルカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるハロアルキル基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルキルカルボニルの代表例には、トリフルオロアセチルおよびクロロアセチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
「複素環」という語は、ここでは、単環または二環系を指す。単環系の例には、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５員環または６員環のいずれのものも含まれる。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。単環系の代表例には、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾールおよびトリチアンが挙げられる。二環系の例は、上記のいずれかの単環系が、ここに定義されるアリール基、ここに定義されるシクロアルキル基、またはここに定義される他の単環系と縮合したものが挙げられる。二環系の代表例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンおよびチオピラノピリジンが含まれる。
【０１２６】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルからそれぞれ独立に選択される］からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
「複素環アルキル」という語は、ここでは、ここに定義される複素環が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。複素環アルキルの代表例には、ピリド−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
「ヒドロキシ」という語は、ここでは、−ＯＨ基を指す。
【０１２９】
「ヒドロキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるヒドロキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
「低級アルキル」という語は、ここでは、アルキルのサブセットであり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
「メルカプト」という語は、ここでは、−ＳＨ基を指す。
【０１３２】
「メルカプトアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるメルカプト基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。メルカプトアルキルの代表例には、スルファニルメチル、２−スルファニルエチルおよび３−スルファニルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
「ニトロ」という語は、ここでは、−ＮＯ２基を指す。
【０１３４】
「Ｎ−保護基」または「窒素保護基」という語は、ここでは、合成過程においてアミノ基を望ましくない反応から保護する基を指す。Ｎ−保護基は、カルバメート、ヘテロアリール基を含むものなどのアミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−複素原子誘導体を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。一般に使用されているＮ−保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｅｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９１年）に開示されている。その内容は参照により本願に組み込まれる。
【０１３５】
「−ＮＲ８Ｒ９」という語は、ここでは、２つの基Ｒ８とＲ９が窒素原子を介して親分子部分と結合したものを指す。Ｒ８とＲ９は、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはホルミルから独立に選択される。−ＮＲ８Ｒ９の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１３６】
「（ＮＲ８Ｒ９）アルキル」という語は、ここでは、ここに定義される−ＮＲ８Ｒ９基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。（ＮＲ８Ｒ９）アルキルの代表例には、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、２−（アセチルアミノ）エチルおよび２−（アセチルメチルアミノ）エチルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１３７】
「オキソ」という語は、ここでは、＝Ｏ　部分を指す。
【０１３８】
「オキシ」という語は、ここでは、−Ｏ−　部分を指す。
【０１３９】
「スルフィニル」という語は、ここでは、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【０１４０】
「スルホ」という語は、ここでは、−ＳＯ３Ｈ基を指す。
【０１４１】
「スルホネート」という語は、ここでは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ９６基［式中、Ｒ９６は、ここに定義されるアルキル、アリール、アリールアルキルを指す］を指す。
【０１４２】
「スルホニル」という語は、ここでは、−ＳＯ２−基を指す。
【０１４３】
「互変異性体」という語は、ここでは、分子の１つの原子から同一分子の他の原子へのプロトン移動であって、２つ以上の構造的に区別される化合物が互いに平衡しているものを指す。
【０１４４】
「チオ」という語は、ここでは、−Ｓ−部分を指す。
【０１４５】
式Ｉの好ましい化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジブロモフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−（３−メチルブタノイル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
（＋）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
（−）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−チオン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−［（２−オキソブチル）スルファニル］−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−メトキシ−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（シアノメチル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（シアノメチル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
およびこれらの薬理学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
【０１４７】
略号
以下のスキームおよび実施例の記載で用いた略号は次の通りである。ＡｃＯＨは酢酸、ＢＦ３ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、Ｂｎはベンジル、Ｂｕはブチル、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、Ｍｅはメチル、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐｙｒはピリジン、ｒｔは室温または常温、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒロドフラン、ｐ−ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸モノハイドレート。
【０１４８】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物および方法は、以下の合成スキームおよび方法（これらの合成スキームおよび方法は、本発明の化合物の製造を可能とする手段について例示したものである）を参照することにより明確に理解されるであろう。
【０１４９】
本発明の化合物は様々な合成経路により製造できる。代表的な方法をスキーム１〜２４に示す。
【０１５０】
【化２１】
2004505081.tif 000015
【０１５１】
一般式（６）［式中、Ｒ５およびＲ６は式Ｉで定義した通りである］の２，４−ピロリジンジオンは、スキーム１に示すように、あるいは（Ｌｏｗｅ　＆　Ｙｅｕｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．（Ｉ）（１９７３年）２９０７〜２９１０ページ）に記載されているようにして製造できる。エチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを水素化ナトリウムおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤で処理して一般式（１）のエステルを得ることができる。また、一般式（１）のエステルは、エチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］アセテートなど、市販品としても入手してもよい。一般式（１）のエステルを、−７８℃〜０℃でリチウムジイソプロピルアミドおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤とＴＨＦなどの溶媒中処理することで、一般式（２）のモノまたはジ置換エステルを得ることができる。一般式（２）のキラルなモノ置換エステル［式中、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は水素である］は、（Ｌ）または（Ｄ）α−アミノ酸（アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン）など、市販品として入手できる。また、キラルなα−アミノ酸は（Ｍｙｅｒｓ他、ＪＡＣＳ（１９９７年）１１９、６５６〜６７３ページ）に記載されているようにして製造してもよい。一般式（２）のモノまたはジ置換エステルを、１，４−ジオキサンに溶かしたＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）または４Ｎ　ＨＣｌを使って脱保護することで、一般式（３）のアミンが得られる。一般式（３）のアミンを３−クロロ−３オキソプロピオン酸エチルで処理することで、一般式（４）のジエステルが得られる。一般式（４）のジエステルをベンゼン中でナトリウムメトキシドと還流処理すると、一般式（５）のラクタムが得られる。一般式（５）のラクタムをアセトニトリル水溶液中で加熱還流すると、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンが得られる。
【０１５２】
【化２２】
2004505081.tif 000016
【０１５３】
一般式（１１）［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンは、スキーム２に示すように製造できる。スキーム１で得た一般式（６）の２，４ピロリジンジオンを、一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（９）のエナミンで、エタノールのような溶媒中８０℃で処理することで、一般式（１０）のヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。一般式（１０）のヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを酸およびメタノールで処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１５４】
あるいは、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンをエタノールのようなアルコール中、触媒量の酸と処理し、加熱してビニルエーテルを得、次いで、これをアンモニアで処理して一般式（１２）のエナミノンを得てもよい。一般式（１２）のエナミノンを一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（１３）のケトンとエタノール中８０℃で処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１５５】
あるいは、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンをトルエン中、加熱下に、触媒量のピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン、触媒量の酸（例えば、酢酸）および４Åのモレキュラーシーブで処理して、一般式（１４）のα，β−不飽和ジオンを得ることもできる。一般式（１４）のα，β−不飽和ジオンを一般式（９）のエナミンで処理して、一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。ヘミアナミールが単離される場合は、一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得るために、常温または高温で酸（例えば、塩酸またはパラトルエンスルホン酸）の存在下または不存在下で追加のステップを設けることが必要になることもある。
【０１５６】
一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ４は水素］を窒素保護基試薬（例えば、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）およびＤＡＭＰと１，４−ジオキサン中で処理して一般式（１５）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。一般式（１５）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを水素化ナトリウムおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤で処理し、１，４−ジオキサン中、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）または４Ｎ　ＨＣｌを使って脱保護して一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ４は水素］を得ることができる。
【０１５７】
【化２３】
2004505081.tif 000017
【０１５８】
一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム３に示すように製造できる。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸をイソプロピルマグネシウムクロリドおよび一般式（１８）の酸塩化物［式中、Ｒ６は水素］で処理することで一般式（１９）のβ−ケトエステルを得ることができる。一般式（１９）のβ−ケトエステルを（Ｐｏｌｌｅｔ　＆　Ｇｅｌｉｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７年）３４、１４５３〜１４５５ページ）に記載されているようにしてアセトニトリルの酸水溶液で処理することで一般式（２０）のジオンを得ることができる。一般式（２０）のジオンをスキーム２に示すように処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ６は水素］を得ることができる。あるいは、一般式（１９）のβ−ケトエステルをベンジルアルコールなどの溶媒中、酸水溶液で処理し、次いでアンモニア／メタノールで処理することで一般式（２１）のエナミノンを得ることができる。一般式（２１）のエナミノンをスキーム２の記載に従って処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ６は水素］を得ることができる。
【０１５９】
一般式（２０）のジオン［式中、Ｒ５およびＲ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはハロゲンから独立に選択される］は（Ｇｅｌｉｎ　＆　Ｐｏｌｌｅｔ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍｉｑｕｅ、（１９７５年）Ｎｏ．１〜２、３０７〜３０８ページ）に記載されているようにして製造できる。次いで、一般式（２０）のジ置換ジオンをスキーム３に示すように処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ５およびＲ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはハロゲンから独立に選択される］を得ることができる。
【０１６０】
【化２４】
2004505081.tif 000018
【０１６１】
一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ１０は、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルおよび（ＮＲ８Ｒ９）アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］を製造する別法をスキーム４に記載する。一般式（２４）のエナミノン［式中、Ｒはメチルやエチルなどの低級アルキル］を一般式（２５）のα，β−不飽和カルボニルでエタノール中、８０℃で処理することで一般式（２６）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２６）のジヒドロピリジンをピリジン／クロロホルム中、ピリジニウムトリブロマイドなどの臭素化剤で、または溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはクロロホルム）に溶かしたＮＢＳで処理することで、一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンをメタノール中、酢酸ナトリウムで処理することで一般式（２８）のアセチルオキシジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２８）のアセチルオキシジヒドロピリジンをメタノール中、常温で炭酸カリウムで処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。あるいは、一般式（２７）のブロモメチルジヒドロピリジンをそのまま（ニートで）１２０〜１８０℃に加熱することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１６２】
一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム４に示すように製造できる。一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンをアルコール系溶媒中、一般式（２９）の第一級アミンで処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１６３】
【化２５】
2004505081.tif 000019
【０１６４】
一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム５に示すように製造できる。一般式（３０）のα，β−不飽和エステルを一般式（２９）の第一級アミンで処理することで一般式（３１）のアミノエステルを得ることができる。一般式（３１）のアミノエステルを、塩化メチレン中（０℃〜常温）、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンで処理することで一般式（３２）のアミドを得ることができる。一般式（３２）のアミドをベンゼン中、ナトリウムメトキシドで還流処理することで一般式（３３）のラクタムを得ることができる。一般式（３３）のラクタムをアセトニトリル水溶液で還流することで一般式（３４）のジオンを得ることができるが、一般式（３４）のジオンは（Ｍｉｃｏｖｉｃ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．（Ｉ）（１９９６年）２０４１〜２０５０ページ）に記載されるようにして得てもよい。一般式（３４）のジオンを、エタノール中８０℃で、一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（９）のエナミンで処理することで一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６５】
あるいは、一般式（３４）のジオンを、トルエン中加熱下に、一般式（８）のアルデヒド、触媒としてのピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン、触媒量の酸（例えば、酢酸）および４Åのモレキュラーシーブで処理して、一般式（９）のエナミンで処理することで一般式（３６）のα，β−不飽和化合物を得ることもできる。一般式（３６）のα，β−不飽和化合物をエタノール中８０℃で、一般式（９）のエナミンで処理して一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６６】
あるいは、一般式（３４）のジオンをメタノール中アンモニア処理、加熱して一般式（３７）のエナミノンを得てもよい。一般式（３４）のジオンをエタノールおよび酸で、次いで加熱下でメタノール中アンモニアで順次処理して一般式（３７）のエナミノンを得ることができる。一般式（３７）のエナミノンを、エタノール中８０℃で、一般式（２５）のα，β−不飽和化合物で処理することで一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６７】
【化２６】
2004505081.tif 000020
【０１６８】
一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム６に示すように製造できる。一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］をＤＭＦ中、常温にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することで一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］を得ることができる。一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］をＤＭＦ中、炭酸カリウムなどの塩基およびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのハロゲン化物で処理することで、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６９】
【化２７】
2004505081.tif 000021
【０１７０】
一般式（３８）、（４０）、（４１）および（４２）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンならびに一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオン［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム７に示すように製造できる。一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで処理することで、一般式（３８）のジヒドロ［１，６］ナフチリジン［式中、ＸはＣｌまたはＢｒ］を得ることができる。
【０１７１】
一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノンをピリジン中、五硫化リンまたはローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）で処理することで一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオンを得ることができる。一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオン［式中、Ｒ４は水素］を重炭酸ナトリウムのような塩基および一般式ＲＸのハロゲン化アルキル［式中、Ｒはアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルまたはシアノアルキルから選択され、Ｘは好ましくは臭素またはヨウ素］で処理することで、一般式（４０）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることができる。
【０１７２】
一般式（４０）のジヒドロ［１，６］ナフチリジン［式中、Ｒはメチル］をアミンで処理し、加熱して一般式（４１）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることができる。
【０１７３】
また、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］を塩化メチレン中、オキソニウムテトラフルオロボレート［式中、Ｒ’はアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルおよびシアノアルキルから選択される］で処理するか、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ４は水素］をアセトン中、硫酸エステル［式中、Ｒ’はアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルおよびシアノアルキルから選択される］で処理することで一般式（４２）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることもできる。ラクタムをＯ−アルキル化する別の方法は（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｇｌｕｓｈｋｏｖ　＆　Ｇｒａｎｉｋ、「Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｍ　Ｅｔｈｅｒｓ」、１２巻（１９７０年）１８５〜２１２ページ）に記載されており、その内容は本願に参照により組み込まれる。
【０１７４】
【化２８】
2004505081.tif 000022
【０１７５】
一般式（４９）のテトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム８に示すように、または（ｄ’Ａｎｇｅｌｏ、Ｊ．＆　Ｇｏｍｅｚ−Ｐａｄｒｏ、Ｄ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２巻、＃２６、（１９９１年）３０６３〜３０６６ページ）に記載されているようにして製造できる。一般式（４４）のアルコールを１−エトキシエチレンおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの穏やかな酸とともに処理することで一般式（４５）のアルキンを得ることができる。一般式（４５）のアルキンをｎ−ブチルリチウムなどの強塩基およびベンジルクロロホルメートなどの酸塩化物で処理することで一般式（４６）のエステルを得ることができる。一般式（４６）のエステルをアセトン中、酸で処理することで一般式（４７）のアルコールを得ることができる。一般式（４７）のアルコールを酸化水銀（ＩＩ）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、およびベンジルアルコールで処理し、次いで、イソプロパノール中、水素雰囲気下に、炭素上の水酸化パラジウムのようなパラジウム触媒で処理することで一般式（４８）のジオンを得ることができる。一般式（４８）のジオンをスキーム５に示すように処理することで一般式（４９）のテトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１７６】
【化２９】
2004505081.tif 000023
【０１７７】
一般式（５２）のジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム９に示すように製造できる。一般式（５０）のトリメチルシリルビニルエーテルをジエチルエーテル中０℃で５時間、マロニルジクロリドにより、次いで水で処理することで一般式（５１）のジオンを得ることができる。一般式（５１）のジオンは（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８６年）１１９、３３９４〜３４０４ページおよびＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８５年）１１８、７４１〜７５２ページ）に記載されているようにして製造することもできる。一般式（５１）のジオンをスキーム５に示すように処理して、一般式（５２）のジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１７８】
本発明の好適化合物の多くを合成するために使用されるアルデヒドの製造は、以下の文献に記載されている：Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．、５巻（１９７３年）１１７；Ｎｗａｕｋｗａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９８２年）２３、３１３１；Ｂａｄｄｅｒ、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７６年）５３、１０５３；Ｋｈａｎｎａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年）４０、１６３４；Ｒｉｎｋｅｓ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９４５年）６４、２０５；ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｌｅｅ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９２６年）４５、６８７；Ｗｉｄｍａｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１８８２年）１５、１６７；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２７年）２４２５；Ｃｌａｒｋ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．（１９９０年）５０、４１１；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）１６３５；Ｄｕｆｆ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１年）１５１２；Ｃｒａｗｆｏｒｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６年）２１５５；Ｔａｎｏｕｃｈｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１年）２４、１１４９；Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５９年）８１、５６４１；その他：Ｅｉｓｔｅｒｔ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６４年）９７、１４７０；Ｓｅｋｉｋａｗａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９５６年）３２、５５１。これらはすべて本願に参照により組み込まれる。
【０１７９】
【化３０】
2004505081.tif 000024
【０１８０】
一般式（６１）のパラ二置換アルデヒド［式中、Ｒ２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］は、スキーム１０に示すように製造できる。一般式（６０）のパラ置換アルデヒドまたは対応する一般式（６２）のアセタール保護アルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］を求電子芳香族置換反応の条件下に置くことで、一般式（６１）のアルデヒドまたは一般式（６３）の保護されたアルデヒドを得ることができる。一般式（６２）および（６３）の化合物用の好ましい保護基には、ジメチルもしくはジエチルアセタールまたは１，３−ジオキソランが含まれる。これらの保護基を、有機化学分野の当業者にはよく知られた方法を用いて、最初に導入し最後に除去することで、一般式（６１）のアルデヒドを得ることができる。
【０１８１】
【化３１】
2004505081.tif 000025
【０１８２】
一般式（６７）のアルデヒド［式中、Ｒ２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］は、スキーム１１に示すように製造できる。一般式（６５）のメタ置換フェノールは水酸化ナトリウムのような塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンのような試薬と反応させることでパラ置換のサリチルアルデヒド（６６）に変換される（ライマー−ティーマン反応として知られている）。別の反応条件としては、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドと反応させるものがあり、これは（Ａｌｄｒｅｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９４年）１８２３）に記載されている。アルデヒド（６６）を求電子芳香族置換反応の条件下に置くことで、一般式（６７）のメタ、パラ二置換サリチルアルデヒドを得ることができる。
【０１８３】
【化３２】
2004505081.tif 000026
【０１８４】
スキーム１２に示すように、一般式（６７）のメタ、パラ二置換サリチルアルデヒド［式中、Ｒ２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（６８）のメタ、パラ二置換フェノールを水酸化ナトリウムのような塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンのような試薬と反応（ライマー−ティーマン反応として知られている）させることで一般式（６７）の二置換サリチルアルデヒドを得ることができる。別の反応条件としては、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドと反応させるものがあり、これは（Ａｌｄｒｅｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９４年）１８２３）に記載されている。
【０１８５】
【化３３】
2004505081.tif 000027
【０１８６】
スキーム１３に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２０は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニルおよびホルミルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（６９）の保護されたベンズアルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］を、臭化物のリチオまたはマグネシオ誘導体である中間体への変換を介して一般式（６３）の３，４−二置換ベンズアルデヒドに変換し、次いで、アルデヒド、ジアルキルジスルフィド、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ　ａｍｉｄｅ）、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アルキルその他の求電子体のような適当な求電子体で処理し、アセタールを脱保護して一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１８７】
【化３４】
2004505081.tif 000028
【０１８８】
スキーム１４に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２０は、アルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびホルミルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（７１）の保護されたベンズアルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］をスキーム１３に示すように処理することで、一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１８９】
【化３５】
2004505081.tif 000029
【０１９０】
一般式（７３）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基は、ジフロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される］はスキーム１５に示すように製造できる。一般式（７２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、臭化ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンのような適当なアルキル化剤で処理して、一般式（７３）のベンズアルデヒドを得ることができる。有用な一般式（７２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成法は、下記の文献にも記載がある。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２３年）２８２０；Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．（１９８６年）２９、１９８２；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９６３年）９４、１２６２；Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１８９７）、２９４、３８１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９０年）３１５；Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９９０年）５４９５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９８１年）２６７７。
【０１９１】
【化３６】
2004505081.tif 000030
【０１９２】
一般式（７５）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基は、ジフロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される］はスキーム１６に示すように製造できる。一般式（７４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に、臭化ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンのような適当なアルキル化剤で処理して、一般式（７５）のベンズアルデヒドを得ることができる。有用な一般式（７４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成法は、下記の文献にも記載がある。Ａｎｇｙａｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）２１４１；Ｇｉｎｓｂｕｒｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１年）７３、７０２；Ｃｌａｉｓｅｎ、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９１３年）４０１、１０７；Ｎａｇａｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９８０年）２１、４９３１；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）７２、４３２４；Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）２８２４；Ｖｉｌｌａｇｏｍｅｚ−Ｉｂａｒｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５年）５１、９２８５；Ｋｏｍｉｙａｍａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３年）１０５、２０１８；ＤＥ　８７２５５；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）４６９；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）１６４１。これらはすべて本願に参照により組み込まれる。
【０１９３】
【化３７】
2004505081.tif 000031
【０１９４】
スキーム１７に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択される］の３位に置換基を導入する別の方法を用いてもよい。この方法は、サンドマイヤー反応としても知られているが、亜硝酸ナトリウムを用いて、一般式（７６）の３−アミノベンズアルデヒドをジアゾニウム塩中間体に変換するものである。ジアゾニウム塩を臭素またはヨウ素源と処理することで臭素化物またはヨウ素化物を得ることができる。サンドマイヤー反応とこの転換を行うための条件は有機化学分野の当業者にはよく知られている。このようにして導入されるＲ２２置換基の種類としては、シアノ、ヒドロキシまたはハロが含まれる。この変換を順調に行うために、場合によってはサンドマイヤー反応を保護されたアルデヒドに対して行うことが有利である。得られた臭素化物またはヨウ素化物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、不飽和ハロゲン化物、ボロン酸またはスズ試薬で処理することで一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。また、ジアゾニウム塩を直接、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に不飽和ハロゲン化物、ボロン酸またはスズ試薬で処理することで一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることもできる。
【０１９５】
【化３８】
2004505081.tif 000032
【０１９６】
スキーム１８に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択される］の４位に置換基を導入する別の方法を用いてもよい。この方法は、サンドマイヤー反応としても知られているが、亜硝酸ナトリウムを用いて、一般式（７７）の４−アミノベンズアルデヒドをジアゾニウム塩中間体に変換し、このジアゾニウム塩をスキーム１７に記載したのと同様に処理する。このようにして導入されるＲ２０置換基の種類としては、シアノ、ヒドロキシまたはハロが含まれる。サンドマイヤー反応とこの転換を行うための条件は有機化学分野の当業者にはよく知られている。この変換を順調に行うために、場合によっては保護されたアルデヒドに対してサンドマイヤー反応を行うことが有利である。
【０１９７】
【化３９】
2004505081.tif 000033
【０１９８】
スキーム１９に示すように、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを製造できる。市販の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを有機化学分野の当業者にはよく知られている適当なＮ−保護基（例えば、アセチルやｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を用いることで、そのアミノ基部分を保護することができる。次いで、臭素をリチオまたはマグネシオ誘導体に転換し、ジメチルホルムアミドと直接反応させて４位アミノ基が保護された３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド誘導体を得ることができる。Ｎ−保護基の除去後、スキーム１８のサンドマイヤー反応によりアミンを臭素化物または塩化物に転換することで、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１９９】
【化４０】
2004505081.tif 000034
【０２００】
スキーム２０に示すように、一般式（７９）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、およびハロから選択される］を製造できる。４−トリフルオロメチル安息香酸は最初に、硝酸に硫酸を加えるなど、文献でよく知られている適当な条件を用いて硝酸化され、カルボン酸部分をボランで還元して、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを得ることができる。このベンジルアルコールから、二酸化マンガンのような典型的な試薬を用いて酸化することにより３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得ることができる。ニトロベンジルアルコールを、転換のために用い得る様々な条件のいずれかによりアニリンに転換してもよい。好ましい方法は、パラジウム触媒を用いた水素化である。アニリンはスキーム１７のサンドマイヤー反応によりハロまたはシアノ置換体に転換することができる。一般式（７８）のベンジルアルコールを当業者にはよく知られた条件、例えば、二酸化マンガンであるいはＳｗｅｒｎ条件で酸化して、一般式（７９）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０２０１】
本発明の化合物を得るためにある種の芳香環におけるＲ１の置換を行う場合は、アルデヒドを本発明のコア構造に組み込んだ後、芳香環置換体の変換を行うのが好ましい。こうすることで、本発明の化合物をさらに他の本発明化合物に変換することができる。こうした変換反応には、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、鈴木カップリング反応およびＨｅｃｋカップリング反応が含まれる。これは有機化学分野の当業者にはすべてよく知られている。下記に示すのは、こうした反応によって本発明の化合物を別の本発明の化合物に変換する代表的な例である。
【０２０２】
【化４１】
2004505081.tif 000035
【０２０３】
一般式（８２）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ２２はアルキル、ビニルおよびシアノから選択される］は、スキーム２１に示すように製造できる。一般式（８１）の化合物［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基により保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当な試薬（スズ、ボロン酸または不飽和ハロゲン化物）と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８２）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。
【０２０４】
【化４２】
2004505081.tif 000036
【０２０５】
一般式（８４）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ２２は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ２０はアルキル、ビニル、アリールおよびシアノから選択される］は、スキーム２２に示すように製造できる。一般式（８３）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当な試薬（スズ、ボロン酸または不飽和ハロゲン化物）と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８４）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。
【０２０６】
【化４３】
2004505081.tif 000037
【０２０７】
一般式（８７）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される］は、スキーム２３に示すように製造できる。一般式（８１）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当なハロゲン化スズ試薬と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８７）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。このようにして導入できるメタ置換基の種類には、トリハロプロペニル、より特定すればトリフルオロプロペニル基が含まれる。
【０２０８】
【化４４】
2004505081.tif 000038
【０２０９】
一般式（８８）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ［式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される］は、スキーム２４に示すように製造できる。一般式（８３）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当なハロゲン化スズ試薬と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８８）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。このようにして導入できるパラ置換基の種類には、トリハロプロペニル、より特定すればトリフルオロプロペニル基が含まれる。
【０２１０】
本発明の化合物および方法は、以下の例を参照することにより、より明確に理解されるであろう。ただし、これらは例示による説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。さらにここで引用した文献はすべて参照により組み込まれる。
【０２１１】
実施例１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ａ
３−オキソ−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］プロパン酸エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしたβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、この混合物にさらにトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（１．４１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理した。０℃で１時間および周囲温度で１時間攪拌後、混合物を１５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理して、層を分離した。有機層を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、３：１から１：４）で精製して、表題化合物を無色液体として得た（２．０５ｇ、収率８９％）。
【０２１２】
【化４５】
2004505081.tif 000039
【０２１３】
実施例１Ｂ
２，４−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル
メタノール（８．０ｍＬ）をナトリウム球（０．２０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１０分間攪拌後、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）に溶かした実施例１Ａの生成物（２．０５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をカニューレで添加し、反応混合物を５時間還流した。周囲温度まで冷却後、水を添加し、層を分離して、有機層を水で抽出した（２回）。水層を一緒にして、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にした。酸性溶液をジクロロメタンメタノール（５：１）で数回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮して表題化合物（１．２１ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１Ｃ
２，４−ピペリジンジオン
実施例１Ｂの生成物（１．２１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を大量のアセトニトリル（水１％）に溶解した。２時間還流した後、溶液を濃縮して表題化合物を黄色固形物（定量的収率）として得た。
【０２１５】
【化４６】
2004505081.tif 000040
【０２１６】
実施例１Ｄ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（０．５２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．９３４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．３７８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で１２時間攪拌した。周囲温度で冷却後、反応混合物を濾過して表題化合物を白色固形物（０．６５４ｇ）として得た。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：０：４）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．３６５ｇ、総合収率６１％）。
【０２１７】
【化４７】
2004505081.tif 000041
【０２１８】
実施例２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ｄのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を極性の低い異性体として得た。
【０２１９】
【化４８】
2004505081.tif 000042
【０２２０】
実施例３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ｄのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を極性の高い異性体として得た。
【０２２１】
【化４９】
2004505081.tif 000043
【０２２２】
実施例４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした実施例１Ｄの生成物（０．２００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、９８ｍｇ）で処理して周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を濃縮して残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：３：３）を行い、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．１３６ｇ、収率６８％）。
【０２２３】
【化５０】
2004505081.tif 000044
【０２２４】
実施例５
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例４のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間１６分の極性の低い異性体として得た。
【０２２５】
【化５１】
2004505081.tif 000045
【０２２６】
実施例６
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例４のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間３０分の極性の高い異性体として得た。
【０２２７】
【化５２】
2004505081.tif 000046
【０２２８】
実施例７
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした実施例４の生成物（０．３０９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．１５３ｇ）およびヨードメタン（２５当量、０．８６４ｍＬ）で次々と処理した。不均一な反応混合物を周囲温度で７２時間攪拌して、濃縮して残渣を水およびジクロロメタンで分画した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．０５５ｇ、収率１７％）として得た。
【０２２９】
【化５３】
2004505081.tif 000047
【０２３０】
実施例８
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジクロロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３１】
【化５４】
2004505081.tif 000048
【０２３２】
実施例９
４−（３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３３】
【化５５】
2004505081.tif 000049
【０２３４】
実施例１０
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３５】
【化５６】
2004505081.tif 000050
【０２３６】
実施例１１
４−（３，４−ジブロモフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジブロモベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３７】
【化５７】
2004505081.tif 000051
【０２３８】
実施例１２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３９】
【化５８】
2004505081.tif 000052
【０２４０】
実施例１３
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４１】
【化５９】
2004505081.tif 000053
【０２４２】
実施例１４
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４３】
【化６０】
2004505081.tif 000054
【０２４４】
実施例１５
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４５】
【化６１】
2004505081.tif 000055
【０２４６】
実施例１６
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４７】
【化６２】
2004505081.tif 000056
【０２４８】
実施例１７
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（０．６１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−ペンテン−４−オン（０．５３５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して濾過して表題化合物を白色固形物（２．０５ｇ、収率５２％）として得た。
【０２４９】
【化６３】
2004505081.tif 000057
【０２５０】
実施例１８
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）に溶かした実施例１７の生成物（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、４７ｍｇ）で処理して周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を濃縮して残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：３：３）を行い、表題化合物を淡黄色固形物（０．０５０ｇ、収率５０．５％）として得た。
【０２５１】
【化６４】
2004505081.tif 000058
【０２５２】
実施例１９
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１８のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間２４分の極性の低い異性体として得た。
【０２５３】
【化６５】
2004505081.tif 000059
【０２５４】
実施例２０
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２０Ａ
２−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン
トルエンに溶かしたジベンゾイルメタン（０．２２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジン（２滴）および酢酸（９滴）で処理した。４Åモレキュラシーブの存在下で８５℃で１２時間攪拌後、この混合物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、６：１から４：１）によって精製し、表題化合物を黄色泡状物（０．３４０ｇ、収率８３％）として得た。
【０２５５】
【化６６】
2004505081.tif 000060
【０２５６】
実施例２０Ｂ
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２０Ａの生成物（０．３４０ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．０９４ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（１．５当量、０．０９６ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．３から８：０．５）で精製して表題化合物（０．１２０ｇ、収率２９％）を得た。
【０２５７】
【化６７】
2004505081.tif 000061
【０２５８】
実施例２１
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした実施例２０Ｂの生成物（０．０８３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、２９ｍｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．５）で精製して表題化合物を黄色固形物（０．０５４ｇ、収率６５％）として得た。
【０２５９】
【化６８】
2004505081.tif 000062
【０２６０】
実施例２２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２２Ａ
３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−メチル−２，４−ヘプタンジオン
トルエン（１０ｍＬ）に溶かした６−メチル−２，４−ヘプタンジオン（０．２８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジン（４滴）および酢酸（１５滴）で処理した。反応混合物を４Åモレキュラシーブの存在下で８０℃で１２時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：２）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、２１０：３５から２１０：４０）によって精製し、表題化合物を黄色油状物（０．３４５ｇ、収率５３％）として得た。
【０２６１】
実施例２２Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２２Ａの生成物（０．３４５ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．１１９ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（１．５当量、０．１２２ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メチルアルコール、５：２：０．５）で精製して表題化合物（０．０８７ｇ、収率２０％）を得た。
【０２６２】
【化６９】
2004505081.tif 000063
【０２６３】
実施例２３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした実施例２２Ｂの生成物（０．０７７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、３２．５ｍｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メチルアルコール、５：２：０．５）で精製して表題化合物（０．０４０ｇ、収率５２％）を得た。
【０２６４】
【化７０】
2004505081.tif 000064
【０２６５】
実施例２４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２４Ａ
３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオン
トルエンに溶かした１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオン（１．５９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．６４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジンおよび酢酸で処理した。４Åモレキュラシーブの存在下で８５℃で１２時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、９：１）によって精製し、表題化合物を黄色泡状物（０．５６ｇ、収率１８％）として得た。
【０２６６】
実施例２４Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２４Ａの生成物（０．５６１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．１６６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（２．０当量、０．２２７ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．３から８：０．５）で精製してヘミアミナール（６３ｍｇ）を得た。
【０２６７】
このヘミアミナールをトルエンに懸濁して、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理して一晩還流した。この混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール、１５０：３０：１０）で精製して、表題化合物を白色固形物（１０ｍｇ）として得た。
【０２６８】
【化７１】
2004505081.tif 000065
【０２６９】
実施例２５
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２５Ａ
３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル
ジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶かしたグリシンエチルエステル塩酸塩（２１．０７ｇ、０．１５１ｍｏｌｅ）をトリエチルアミン（２３．１４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌｅ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、混合物にさらにトリエチルアミン（２３．１４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌｅ）およびエチルマロニルクロリド（２５．０ｇ、０．１６６ｍｏｌｅ）を０℃で滴下して処理した。０℃で１時間および周囲温度で１時間攪拌後、混合物を１５％炭酸カリウム水溶液（４５０ｍＬ）で処理して、層を分離した。有機層を１０％塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣（３１．７４ｇ、収率９７％）をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０２７０】
【化７２】
2004505081.tif 000066
【０２７１】
実施例２５Ｂ
２，４−ジオキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチル
メタノール（２００ｍＬ）をナトリウム球（３．３６ｇ、０．１４６ｍｏｌｅ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、乾燥ベンゼン（９００ｍＬ）に溶かした実施例２５Ａの生成物（３１．７４ｇ、０．１４６ｍｏｌｅ）をカニューレで添加し、反応混合物を６時間還流した。周囲温度まで冷却後、水を添加し、層を分離して、有機層を水で抽出した（２回）。水層を一緒にして、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にして、表題化合物を褐色固形物（１４．５ｇ、収率６３．３％）として得た。
【０２７２】
【化７３】
2004505081.tif 000067
【０２７３】
実施例２５Ｃ
２，４−ピロリジンジオン
実施例２５Ｂの生成物（１．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を大量のアセトニトリル（水１％）に溶解した。３時間還流した後、溶液を濃縮して表題化合物を黄色固形物（０．９４ｇ、定量的収率）として得た。
【０２７４】
【化７４】
2004505081.tif 000068
【０２７５】
実施例２５Ｄ
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチルー１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例２５Ｃの生成物（０．５６８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．４７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から８：１）で精製して、対応するヘミアミナールを黄色味を帯びた固形物（０．７０７ｇ、収率３５％）として得た。
【０２７６】
このヘミアミナール（０．０９２ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解して、塩酸溶液（１．０Ｍ、ジエチルエーテル溶液、２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌して、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、１０：１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．０６４ｇ、収率７４％）として得た。
【０２７７】
【化７５】
2004505081.tif 000069
【０２７８】
実施例２６
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２６Ａ
４−（１−エトキシエトキシ）−１−ブチン
塩化メチレン（７００ｍＬ）に溶かした３−ブチン−１−オール（４６．３３ｇ、０．６６１ｍｏｌｅ）をエチルビニルエーテル（０．６６１ｍｏｌｅ、６３．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３３、８．３１ｇ）で処理した（注意：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加すると発熱反応が生じる）。２時間攪拌後、この反応混合物を濃縮してシリカゲルのパッドで濾過し（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）、表題化合物を無色液体（８０．２９ｇ、収率８５．５％）として得た。
【０２７９】
実施例２６Ｂ
５−（１−エトキシエトキシ）−２−ペンチン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶かした実施例２６Ａの生成物（７９．９９ｇ、０．５６３ｍｏｌｅ）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン溶液、０．５６３ｍｏｌｅ、２２５ｍＬ）で滴下処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌して、次いでベンジルクロロホルメート（０．５６３ｍｏｌｅ、８０．４ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌して、周囲温度まで暖めて一晩攪拌した。水で冷却後、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から４：１）で精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１５５．５ｇ、収率７８％）。
【０２８０】
実施例２６Ｃ
５−ヒドロキシ−２−ペンチン酸ベンジル
アセトン（４００ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｂの生成物（１２２．１ｇ、０．４４２ｍｏｌｅ）を周囲温度で塩酸水溶液（０．５Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を６時間攪拌して、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（９０．１７ｇ、収率１００％）。
【０２８１】
【化７６】
2004505081.tif 000070
【０２８２】
実施例２６Ｄ
４−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ベンジルアルコール（２．６５ｍｏｌｅ、２７４．４ｍＬ）、酸化水銀（ＩＩ）（赤）（１３．２６ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（０．１３３ｍｏｌｅ、１６．３ｍＬ）の不均一な混合物を６０℃で３時間加熱した（最終的に均一になった）。この混合物を周囲温度でベンジルアルコール（９１．５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｃの生成物（９０．１７ｇ、０．４４２ｍｏｌｅ）で処理した。７０℃で４時間攪拌後、混合物を周囲温度まで冷却して、一晩攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から１：２）で精製して、表題化合物を白色固形物（４９．６ｇ、収率５５％）として得た。
【０２８３】
【化７７】
2004505081.tif 000071
【０２８４】
実施例２６Ｅ
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
イソプロパノール（５００ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｄの生成物（９．１７ｇ、０．０４５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（乾燥重量に基づいて炭素上２０重量％パラジウム）（４ｇ）で処理した。この反応混合物を水素雰囲気下において大気圧下で一晩攪拌し、次いでシリカゲルパッドで濾過した（酢酸エチルで溶出）。濾液を濃縮して表題化合物を白色固形物（４．２８ｇ、８４％）として得た。
【０２８５】
【化７８】
2004505081.tif 000072
【０２８６】
実施例２６Ｆ
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．１２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、沈殿（所望するラセミ生成物）を濾過によって収集した（０．１０１ｇ）。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．０８３ｇ、総合収率３４．８％）。
【０２８７】
ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１０％から３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間４２分の極性の低い異性体として得た。
【０２８８】
【化７９】
2004505081.tif 000073
【０２８９】
実施例２７
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２６Ｆのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１０％から３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間５０分の極性の高い異性体として得た。
【０２９０】
【化８０】
2004505081.tif 000074
【０２９１】
実施例２８
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．３０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．１２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．１４０ｇ、収率２５．７％）として得た。
【０２９２】
【化８１】
2004505081.tif 000075
【０２９３】
実施例２９
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズベンズアルデヒド（０．３０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（０．１７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、沈殿（所望する生成物）を濾過によって収集した（０．１２０ｇ）。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．１８２ｇ、総合収率５１％）。
【０２９４】
【化８２】
2004505081.tif 000076
【０２９５】
実施例３０
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−２−メチルー１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例２９で説明したように処理して表題化合物を白色固形物（０．２１２ｇ、収率３６．７％）として得た。
【０２９６】
【化８３】
2004505081.tif 000077
【０２９７】
実施例３１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３１Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（３０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（１．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（１．３６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を試験管に密封して７５℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して濾過して表題化合物を白色固形物（２．２７ｇ）として得た。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、４：１：０から７：０：１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．５４ｇ、総合収率６０％）。
【０２９８】
【化８４】
2004505081.tif 000078
【０２９９】
実施例３１Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶かした実施例３１Ａの生成物（２．２６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、１．０２ｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を得た（１．４７ｇ、収率６５％）。
【０３００】
【化８５】
2004505081.tif 000079
【０３０１】
実施例３１Ｃ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３１Ｂの生成物（０．２００ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を大過剰のオキシ塩化リン（４ｍＬ）で処理して、窒素雰囲気下で１０５℃で１２時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を氷水液に滴下して注ぎ、炭酸カリウムで処理して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、５：１：０．２から５：１：０．５で精製して、表題化合物を黄色固形物（０．０４１ｇ、収率２０％）として得た。
【０３０２】
【化８６】
2004505081.tif 000080
【０３０３】
実施例３２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例４の生成物（０．５００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１９ｍＬ）で処理した。一晩還流した後、この混合物を周囲温度まで冷却し、氷水液に滴下して注ぎ、炭酸カリウムで（ｐＨ＝７〜８になるまで）処理してジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、４：１）で精製して、表題化合物をアモルファス粉末（０．３５１ｇ、収率６７％）として得た。
【０３０４】
【化８７】
2004505081.tif 000081
【０３０５】
実施例３３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３２のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて表題化合物を、保持時間３３分の極性の低い異性体として得た。
【０３０６】
【化８８】
2004505081.tif 000082
【０３０７】
実施例３４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３２のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間３８分の極性の高い異性体として得た。
【０３０８】
【化８９】
2004505081.tif 000083
【０３０９】
実施例３５
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−チオン
実施例４の生成物（１．１７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に懸濁して、五硫化リン（１．０当量、１．４４ｇ）で処理した。還流しながら３６時間攪拌後、混合物を周囲温度まで冷却し、氷水液に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール（５：１）で抽出した。この層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、２０：１）で精製して、表題化合物を淡褐色固形物（０．１３２ｇ、収率１１％）として得た。
【０３１０】
【化９０】
2004505081.tif 000084
【０３１１】
実施例３６
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−［（２−オキソブチル）スルファニル］−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
エタノール（５ｍＬ）に溶かした実施例３５の生成物（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１．５当量、０．０２７ｇ）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、０．１７７ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ）で次々と処理した。３時間還流後、混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１から３０：１）で精製して、表題化合物を黄色／褐色結晶性固形物（０．０４５ｇ、収率７６％）として得た。
【０３１２】
【化９１】
2004505081.tif 000085
【０３１３】
実施例３７
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
エタノール（３ｍＬ）に溶かした実施例３５の生成物（０．０３３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１．５当量、０．０１８ｇ）およびヨードメタン（０．０１５ｍｍｏｌ、０．００７ｍＬ）で次々と処理した。還流しながら２時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１）で精製して、表題化合物を淡褐色結晶性固形物（０．０２５ｇ、収率７３．５％）として得た。
【０３１４】
【化９２】
2004505081.tif 000086
【０３１５】
実施例３８
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−メトキシ−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した実施例４の生成物（０．３００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を０℃で炭酸ナトリウム（２０当量、１．７７ｇ）で処理した。１０分間攪拌後、この混合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５．０当量、０．６１６ｇ）で処理した。周囲温度まで暖めて１２時間攪拌した後、混合物を水に注いだ。層を分離して有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１から１５：１）で精製して、表題化合物を黄色固形物（０．０７４ｇ、収率２４％）として得た。
【０３１６】
【化９３】
2004505081.tif 000087
【０３１７】
実施例３９
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エタノール（２０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（１０ｍｍｏｌ、１．１３ｇ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ、２．０３ｇ）およびエチル−３−アミノクロトン酸エステル（１０ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）を試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を黄色固形物（２．５６ｇ、収率６３％）として得た。
【０３１８】
【化９４】
2004505081.tif 000088
【０３１９】
実施例３９Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした実施例３９Ａの生成物（１．２８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、０．５５７ｇ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌して濃縮した。この残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、１６：１）を行い、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．９９ｇ、収率７８％）。
【０３２０】
【化９５】
2004505081.tif 000089
【０３２１】
実施例３９Ｃ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｂの生成物（０．５０５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理して、１１５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して、氷水液に滴下して注いだ。固形の炭酸カリウムを少量ずつ添加して、次いでジクロロメタン：メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、２０：１）で精製して、表題化合物を褐色固形物（０．１００ｇ、収率１９％）として得た。
【０３２２】
【化９６】
2004505081.tif 000090
【０３２３】
実施例４０
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｃのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間１９分の極性の低い異性体として得た。
【０３２４】
【化９７】
2004505081.tif 000091
【０３２５】
実施例４１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｃのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間２２分の極性の高い異性体として得た。
【０３２６】
【化９８】
2004505081.tif 000092
【０３２７】
実施例４２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−シアノメチル−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした実施例４の生成物（０．３０２ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．２３２ｇ）およびブロモアセトニトリル（２０当量、１．１７ｍＬ）で次々と処理した。不均一な反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１）で精製して、表題化合物を灰色固形物（０．１６３ｇ、収率４８．７％）として得た。
【０３２８】
【化９９】
2004505081.tif 000093
【０３２９】
実施例４３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（シアノメチル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶かした実施例３１Ｂの生成物（０．１０３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．０７２ｇ）およびブロモアセトニトリル（２０当量、０．３６ｍＬ）で次々と処理した。周囲温度で２時間攪拌後、不均一な反応混合物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１）で精製して、表題化合物を灰色固形物（０．０８６ｇ、収率７６．１％）として得た。
【０３３０】
【化１００】
2004505081.tif 000094
【０３３１】
実施例４４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２４Ｂの生成物を実施例４で説明したように処理して表題化合物を得ることができる。
【０３３２】
カリウムチャンネル開口活性の測定
膜過分極アッセイ
モルモット膀胱初代培養（ＧＰＢ）細胞を使用して、カリウムチャンネル開口活性について化合物を評価した。
【０３３３】
膀胱平滑筋細胞を調製するために、体重３００〜４００ｇの雄モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の膀胱を取り出し、氷冷したＣａ２＋を含まないクレブス溶液（組成、ｍＭ：ＫＣｌ、２．７；ＫＨ２ＰＯ４、１．５；ＮａＣｌ、７５；Ｎａ２ＨＰＯ４、９．６；Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、８；ＭｇＳＯ４、２；グルコース、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．４）に入れた。本明細書に援用したＫｌｏｃｋｎｅｒ、Ｕ．＆　Ｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈ．１９８５、４０５、３２９３３９で既に記載されたものに少し変更を加えた酵素的分離によって細胞を単離した。膀胱を小切片に切断して、コラゲナーゼ１ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびプロナーゼ０．２ｍｇ／ｍＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を含むクレブス溶液５ｍＬに入れて、連続的に攪拌しながら細胞インキュベータ内で３０分間インキュベートした。次いでこの混合物を１３００×ｇで５分間遠心して、ペレットをダルベッコＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）に再懸濁して、再度遠心して残留した酵素を除去した。細胞ペレットを増殖培地５ｍＬ（組成：ダルベッコ改変イーグル培地、１０％牛胎児血清、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００単位／ｍＬおよびアンホテリシンＢ０．２５ｍｇ／ｍＬを補足）に再懸濁して、炎で先を丸めたパスツールピペットで懸濁液をピペッティングして、ポリプロピレン製メッシュ膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を通過させることによってさらに分離させた。増殖培地に再懸濁することによって細胞密度を１００，０００細胞／ｍＬに調整した。膜電位研究のために、細胞を底の透明な黒い９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に２０，０００細胞／ウェルの密度で入れ、集密するまで細胞インキュベータ内で空気９０％：ＣＯ２１０％で維持した。マウス抗ヒト−α−平滑筋アクチンモノクローナル抗体（Ｂｉｏｍｅｄａ、Ｆｏｓｔｅｒ　Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用した細胞骨格染色によって細胞が平滑筋型であることが確かめられた。
【０３３４】
カリウムチャンネルにおける機能的活性は、本明細書に参照により組み込んだ９６ウェルでの細胞に基づいた動力学的アッセイ系、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｋ．Ｓ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｒｅｅｎ．、１巻、７５〜８１ページ（１９９６年））においてビス−オキソノール色素ＤｉＢＡＣ（４）３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して膜電位の変化を評価することによって測定した。ＤｉＢＡＣ（４）３は、膜電位に依存した方法で細胞と細胞外溶液との間を分画する陰イオン性電位差プローブである。膜電位が増加するにつれて（たとえば、Ｋ＋脱分極により）、プローブはさらに細胞を分画する。これは、細胞内脂質および蛋白質と色素との相互反応による蛍光の増加として測定される。逆に、膜電位が減少すると（たとえば、カリウムチャンネルオープナーによる過分極）蛍光の減少が生じる。
【０３３５】
黒い透明底の９６ウェルプレートで培養した集密的なモルモット膀胱細胞をＤｉＢＡＣ（４）３５μＭを含むアッセイ緩衝液（組成、ｍＭ：ＨＥＰＥＳ、２０；ＮａＣｌ、１２０；ＫＣｌ、２；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、５；ｐＨ７．４、２５℃）２００ｍＬで２回洗浄し、緩衝液１８０ｍＬに入れて細胞インキュベータにおいて３７℃で３０分間インキュベートして膜全体に確実に色素を分布させた。ベースラインの蛍光を５分間記録した後、アッセイ緩衝液で１０倍濃度を調製した、対照または試験化合物を直接ウェルに添加した。蛍光の変化をさらに２５分間監視した。過分極応答のバックグラウンドノイズを修正して、１００％を割り当てた対照化合物Ｐ１０７５、Ｎ”−シアノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ’−（３−ピリジニル）グアニジン１０μＭで観察された応答に対して正規化した。Ｐ１０７５は平滑筋ＫＡＴＰチャンネルのオープナーとしての能力を有しており（Ｑｕａｓｔ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３巻、４７４〜４８１ページ（１９９３年））、本明細書に参照により組み込んだ（Ｍａｎｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２年）３５巻、２３２７〜２３４０ページ）で記載された方法を使用して調製された。
【０３３６】
通常、Ｐ１０７５または試験化合物について５濃度（対数希釈または半対数希釈）を評価して、定常過分極最大値（Ｐ１０７５に対する％として表す）を濃度の関数としてプロットした。ＥＣ５０（試験試料の最大応答の５０％を示す濃度）値は、４パラメータのシグモイト式を使用して非線形回帰分析によって算出した。各化合物の最大応答（Ｐ１０７５に対する％として表す）を報告する。化合物の保存溶液を１００％ＤＭＳＯで調製して、アッセイ緩衝液でさらに希釈を実施して、９６ウェルプレートに添加した。本発明の各化合物の定常過分極最大値（Ｐ１０７５に対する％として表す）およびＥＣ５０値を表１に示す。
【０３３７】
【表１】
2004505081.tif 000095
2004505081.tif 000096
【０３３８】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ機能モデル
ランドレースブタの膀胱から得られた組織切片を使用して、機能的カリウムチャンネル開口活性について化合物を評価した。
【０３３９】
ランドレースブタの膀胱を９３０ｋｇの雌ランドレースブタから得た。ランドレースはペントバルビツール溶液、Ｓｏｍｌｅｔｈａｌ（登録商標）、（Ｊ．Ａ．Ｗｅｂｓｔｅｒ　Ｉｎｃ．、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　ＭＡ）を腹腔内注射することによって安楽死させた。完全な膀胱を取り出し、すぐにクレブスリンガー重炭酸溶液（組成、ｍＭ：ＮａＣｌ、１２０；ＮａＨＣＯ３、２０；デキストロース、１１；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、１．５；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；Ｋ２ＥＤＴＡ、０．０１、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２　ｐＨ７．４、３７℃で平衡化）に入れた。β−アドレナリン受容体を遮断するためにプロパノロル（０．００４ｍＭ）をアッセイすべてに含めた。三角部分およびドーム部分を廃棄した。幅３〜５ミリメートル（ｍｍ）および長さ２０ｍｍの切片を残りの組織部分から円形に調製した。粘膜層を除去した。基準前負荷１．０ｇで一端を固定ガラス棒に固定し、他方をＧｒａｓｓ　ＦＴ０３変換器に固定した。２本の平行な白金電極を固定ガラス棒に含めて、２０ボルトで広域刺激０．０５Ｈｚ、０．５ミリ秒を提供した。この低周波刺激によって１００〜５００センチグラムの安定なれん縮応答が得られた。組織を少なくとも６０分間平衡化し、ＫＣｌ８０ｍＭで満たした。対照作動薬としてカリウムチャンネルオープナーＰ１０７５を使用した対照濃度応答曲線（累積）を作成した。Ｐ１０７５を１／２対数的に増加させると、１０−９Ｍから１０−５Ｍの濃度範囲で容量に依存して、刺激されたれん縮が完全に抑制された。６０分洗浄後、対照作動薬Ｐ１０７５で使用したものと同様の方法で試験作動薬について濃度応答曲線（累積）を作成した。各化合物の最大効果（Ｐ１０７５に対する％で表す）を報告する。薬剤最大応答の５０％を引き起こすために必要な薬剤の量（ＥＤ５０）は「ＡＬＬＦＩＴ」（ＤｅＬｅａｎ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２３５、Ｅ９７（１９８０年））を使用して算出して、作動薬としての能力をｐＤ２（負対数）として表した。作動薬としての能力はまた、Ｐ１０７５に対する指数として表した。この指数は所与の組織におけるＰ１０７５のＥＤ５０を試験作動薬のＥＤ５０で除することによって算出した。各組織は１種の試験作動薬のためのみに使用し、各組織から得られた指数を平均して能力の平均指数を出した。これらのデータを表２に示す。
【０３４０】
【表２】
2004505081.tif 000097
【０３４１】
表１および２のデータによって示されるように、本発明の化合物はカリウムチャンネルを開口することによって刺激された膀胱の収縮を減少させるので、したがってカリウムチャンネルオープナーで予防または改善する疾患の治療に使用することが可能である。
【０３４２】
本発明の化合物は、非対称または不斉中心が存在する立体異性体として存在する可能性がある。これらの立体異性体は、不斉炭素原子の周りの置換基の配置によって「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用した「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ　１９７４　Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０で定義された配置のことである。特に、式Ｉ〜Ｖで示されたようなＲ１の連結部分の立体化学は、他に特記しない限り独立して（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることが可能である。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を考慮しており、明らかに本発明の範囲に含めている。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称または不斉中心を含む市販の出発物質から合成的に調製するか、またはラセミ混合物を調製して、その後当業者に周知の通り分離することによって調製することが可能である。これらの分離方法の例は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助剤に付着し、得られたジアステレオマー混合物を再結晶化またはクロマトグラフィによって分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、または（２）キラルクロマトグラフィカラムによって光学的エナンチオマー混合物を直接分離することである
本発明の化合物は互変異性体として存在することが可能である。本発明は、１原子から同じ分子内のその他の原子へのプロトン移動によって互いに平衡状態にある２種の異なる化合物を生じる互変異性体を考慮している。
【０３４３】
本明細書では、「薬剤として許容される担体」という用語は、非毒性で、不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入物質またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。薬剤として許容される担体として役立つことができる物質の例の中には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、ココア脂および坐剤ワックスなどの賦形剤、ラッカセイ油、綿実油、ベニハナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液があり、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどその他の非毒性の適合潤沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯臭剤および香料、保存剤および抗酸化剤もまた調剤師の判断によって組成物に存在させることができる。
【０３４４】
本発明は、１種または複数の非毒性の薬剤として許容される担体と一緒に製剤した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体状または液体状の経口投与用、非経口注射用または直腸投与用に製剤することが可能である。
【０３４５】
さらに、本発明の範囲には、１種または複数の非毒性の薬剤として許容される組成物と組み合わせて調製および製剤した１種または複数の式Ｉ〜Ｖの化合物を含む医薬組成物が含まれる。医薬組成物は、固体状または液体状の経口投与用、非経口注射用または直腸投与用に製剤することが可能である。
【０３４６】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳類に経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏または滴剤として）局所的、口内または経口または鼻内噴射によって投与することができる。本明細書では、「非経口的」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含めた投与様式のことである。
【０３４７】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、無菌注射溶液または分散液に再構成するための薬剤として許容される無菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョンが含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなど注射可能な有機エステルが含まれる。たとえばレシチンなどのコーティング剤を使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって適切な流動性を維持することが可能である。
【０３４８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含めることが可能である。種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって微生物の作用を確実に回避することが可能である。等張化剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含めることもまた望ましいであろう。吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射可能な剤形の吸収を延長させることが可能である。
【０３４９】
いくつかの場合では、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水溶解性が乏しい結晶物質またはアモルファス物質の脂質懸濁物を使用することによって実現することが可能である。次に、薬剤の吸収速度は溶解速度によって異なり、また結晶の大きさおよび結晶の形状によって異なる可能性がある。あるいは、油性賦形剤に薬剤を溶解または懸濁することによって、非経口投与した剤形の吸収遅延が実現される。
【０３５０】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびそれらの混合物を含むことが可能である。
【０３５１】
所望するならば、より効果的に分配するために本発明の化合物をポリマー基質、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放性または標的に対する送達システムに取り込ませることができる。これらは、たとえば細菌保持フィルタで濾過することによって、または滅菌固形組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることによって滅菌することが可能で、使用直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射可能な溶媒に溶解することが可能である。
【０３５２】
活性化合物は、適切ならば前記の１種または複数の医薬品添加物と共にミクロカプセル形態に入れることが可能である。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤業界で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよび殻を施して調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなど少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常の操作のように不活性希釈剤以外のその他の物質、たとえば錠剤化潤沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどのその他の錠剤化助剤を含むことが可能である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形にはまた緩衝剤を含めることが可能である。これらには場合によっては乳白剤を含めることが可能で、腸管のある部分でのみ、または選択的に遅延して活性成分（類）を放出するような組成物にすることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３５３】
注射可能な形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生体分解可能なポリマーに入れた薬剤のミクロカプセル化基質を形成することによって作製する。薬剤のポリマーに対する比率および使用した特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。その他の生体分解可能なポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。蓄積注射製剤はまた、生体組織に適合したリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を取り込ませることによって調製される。
【０３５４】
注射製剤は、たとえば細菌保持フィルタで濾過することによって、または滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることによって滅菌することが可能で、使用直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射可能な溶媒に溶解することが可能である。
【０３５５】
注射製剤、たとえば滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤することが可能である。滅菌した注射製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒に入れた滅菌した注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョンであることが可能である。使用可能な許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油は、通常溶媒または懸濁溶媒として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた無菌性固定油を通常使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能な製剤で使用される。
【０３５６】
経口投与用固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性な、薬剤として許容される医薬添加物またはクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液流動性低下剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリールなどの湿潤剤、）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形にはまた緩衝剤を含めることが可能である。
【０３５７】
同種の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの医薬添加物並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセルで充填剤として使用することが可能である。
【０３５８】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよびその他の製剤業界で周知のコーティングなどのコーティングおよび殻で調製することができる。これらは場合によっては乳白剤を含めることが可能で、腸管のある部分でのみ、または選択的に遅延して活性成分（類）を放出するような組成物にすることもまたできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３５９】
結腸または膣内投与用組成物は、本発明の化合物と適切な非炎症性医薬添加物または周囲温度で固体であるが、体温では液体であり、したがって結腸内および膣腔内で溶融し、活性成分を放出するココア脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０３６０】
経口投与用の液体剤形には、薬剤として許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形には当業界で通常使用される不活性希釈剤、たとえば水またはその他の溶媒、溶解剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれる。
【０３６１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯臭剤、および香料などの補助剤を含めることができる。
【０３６２】
本発明の化合物を局所または経皮的に投与するための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分を無菌条件下で薬剤として許容される担体および必要な保存剤または必要ならば緩衝剤と共に混合する。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、散剤および液剤はまた本発明の範囲内として考えられる。
【０３６３】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物脂肪および植物油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が含まれる。
【０３６４】
散剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含めることが可能である。噴霧剤は、さらにクロロフルオロヒドロカーボンなど通常の噴射剤を含めることが可能である。
【０３６５】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することが可能である。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質またはその他の脂質物質から得られる。リポソームは水性溶媒に分散し単層または多層の水和脂質結晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の、生理学的に許容された、代謝可能な脂質を使用することが可能である。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、医薬添加物などを含めることが可能である。好ましい脂質は、天然または合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）で、別々に、または一緒に使用される。
【０３６６】
リポソームの形成方法は、当業界では公知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）、３３ページ以下を参照のこと。
【０３６７】
本明細書では、「薬剤として許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適しており、合理的な損益比に見合っており、目的とする使用に対して効果的な式Ｉ〜Ｖの化合物のカルボン酸塩、アミノ酸性付加塩、両性イオン、エステル、およびアミドのことである。
【０３６８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られた薬剤として許容される塩の形態で使用することができる。「薬剤として許容される塩」は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な損益比に見合った塩を意味する。薬剤として許容される塩は当業界では公知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｔｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下で薬剤として許容される塩について詳細に記載している。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にｉｎ　ｓｉｔｕで、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。代表的な酸性付加塩には、限定はしないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素を含む基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。これによって水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。薬剤として許容される酸性付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸および蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０３６９】
塩基性付加塩は、カルボン酸と含む部分と薬剤として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニア、または一級、二級、または三級有機アミンとを反応させることによって本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。薬剤として許容される塩には、限定はしないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとした陽イオンおよび非毒性の四級アンモニアおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミン陽イオンが含まれる。塩基性付加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。本発明の好ましい化合物の塩には、リン酸塩、トリス、酢酸塩が含まれる。
【０３７０】
本明細書では、「薬剤として許容されるエステル」という用語は、ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解する本発明の化合物のエステルのことで、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を放出するものを含む。薬剤として許容される、非毒性の本発明のエステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式Ｉ〜Ｖの化合物のエステルは、通常方法によって調製することが可能である。
【０３７１】
本明細書では、「薬剤として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから得られた本発明の非毒性アミドのことである。二級アミンの場合、このアミンはまた１個の窒素原子を含む５または６員子の複素環の形態であることが可能である。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３一級アルキルアミドおよびＣ１−Ｃ２二級ジアルキルアミドから誘導されたアミドが好ましい。式Ｉ〜Ｖの化合物のアミドは、通常方法によって調製することが可能である。
【０３７２】
本明細書では、「薬剤として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適しており、合理的な損益比に見合っており、目的とする使用に対して効果的な本発明の化合物のプロドラッグを示す。本発明のプロドラッグは、ｉｎ　ｖｉｖｏで、たとえば血液中での加水分解によって、迅速に前記式の親化合物に変換されることが可能である。本明細書に参照により組み込んだ、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　＆　Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ」およびＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に詳細が論じられている。
【０３７３】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で薬剤として許容される担体および必要な保存剤または必要ならば緩衝剤と共に混合する。眼科用製剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０３７４】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の用量は、特定の患者、組成物および投与様式について所望する治療的応答を実現するための活性化合物の有効量を得るために変化させることができる。選択した用量濃度は、特定の化合物、投与経路、治療する状態の重症度、治療する患者の状態および既往症によって異なる。しかし、所望する治療効果を実現するために必要とされる濃度よりも低い濃度の化合物用量で開始して、所望する効果が実現するまで徐々に用量を増加することは当業界の範囲内である。
【０３７５】
本発明は、化学合成した、またはｉｎ　ｖｉｖｏで生体変換することによって式Ｉ〜Ｖの化合物に形成される薬剤として活性のある化合物を考慮している。
【０３７６】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物は、哺乳類（特にヒト）においてカリウムチャンネル開口活性を有している。カリウムチャンネルオープナーとして、本発明の化合物は喘息、てんかん、男性の性的機能障害、女性の性的機能障害、疼痛、膀胱過活動、脳卒中、レイノー症候群および間欠性跛行など骨格血流の減少に関連した疾患、摂食障害、機能性腸障害、神経組織変性、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難、早期分娩、脱毛症、心保護作用、冠状動脈疾患、狭心症および虚血などの疾患の治療および予防に有用な可能性がある。
【０３７７】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、膀胱過活動、尿意促迫感、尿失禁、頻尿、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、および遺尿症の治療は、（Ｒｅｓｎｉｃｋ、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ（１９９５年）３４６、９４〜９９ページ、Ｈａｍｐｅｌ、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）５０（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、４〜１４ページ、Ｂｏｓｃｈ、ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９９年）８３（Ｓｕｐｐｌ２）、７〜９ページ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）５０（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、７４〜８４ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｎｕｒｓｅ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、（１９９１年）６８、２７〜３１ページ、Ｈｏｗｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、（１９９５年）２７４、８８４〜８９０ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３７８】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、男性の勃起機能障害、性交不能および早発射精などの男性の性的機能障害の治療は、（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３年）４５、２５３；Ｌｅｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．（１９９９年）１１（４）、１７９〜１８８ページ；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３年）４５、２５３；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９６３、Ｖｉｃｋ、Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００年）１６３：２０２）によって実証できる。
【０３７９】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、陰核勃起不全、膣痙および膣鬱血などの女性の性的機能障害の治療は、（Ｊ．Ｊ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｗ．Ｙｕ、Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｄ．Ｇ．Ｍｏｏｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｏｐｉｃａｌ　Ｋ−ＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００年）１６３（４）：２４０；Ｉ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　＆　Ｊ．Ｒ．Ｂｅｒｍａｎ．、「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ　ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ　ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ　＆　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｅｒｅｃｔｉｌｅ　ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．（１９９８年）１０：Ｓ８４〜Ｓ９０）によって実証できる。
【０３８０】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療は、（Ｐａｎｄｉｔａ、Ｔｈｅ　Ｊ．ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９年）１６２、９４３、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｒｏｓｔａｔｅ（１９９７年）３０：２０２〜２１５）によって実証できる。
【０３８１】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、早期分娩および月経困難の治療は、（Ｓａｎｂｏｒｎ、Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．（１９９５年）１９、３１〜４０ページ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．（１９９３年）１６９（５）、１２７７〜８５ページ；Ｋｏｓｔｒｚｅｗｓｋａ、Ａｃｔａ　Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｒｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（１９９６年）７５（１０）、８８６〜９１ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ）によって実証できる。
【０３８２】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、過敏性腸症候群などの機能性腸障害の治療は（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ）によって実証できる。
【０３８３】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、喘息および気道機能亢進の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｂｕｃｈｈｅｉｔ、Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９年）１２、１０３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３８４】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、偏頭痛および性交疼痛を含むが限定はされない様々な疼痛状態の治療は、（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００年）１２９（１）、１１０〜４ページ；Ｖｅｒｇｏｎｉ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．（１９９２年）５０（１６）、ＰＬ１３５〜８；Ａｓａｎｏ、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．（２０００年）９０（５）、１１４６〜５１ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ）によって実証できる。
【０３８５】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、てんかんの治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ）によって実証できる。
【０３８６】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、神経組織変性状態および脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの疾患の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ、Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（１９９６年）２、１４５）によって実証できる。
【０３８７】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、レイノー症候群および間欠性跛行など骨格筋血流の減少に関連した疾患または状態の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ　Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ（１９９２年）３４３４；ＷＯ９９３２４９５）によって実証できる。
【０３８８】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、肥満など摂食障害の治療は、（Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ、Ｎａｔｕｒｅ、（１９９７年）３９０、５２１〜２５ページ；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（１９９６年）２、１４５）によって実証できる。
【０３８９】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、脱毛症の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３９０】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、虚血中および再潅流中の心筋障害の治療は、（Ｇａｒｌｉｄ、Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ（１９９７年）８１（６）、１０７２〜８２ページ；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｒｏｖｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０００年）３２、６７７）によって実証できる。
【０３９１】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、冠状動脈疾患の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３９２】
本発明の水性液体組成物は、特に喘息、てんかん、レイノー症候群、男性の性的機能障害、女性の性的機能障害、偏頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸障害、神経組織編成および脳卒中の治療および予防に有用である。
【０３９３】
前記またはその他の治療で使用するとき、本発明の化合物の１種の治療有効量は、純粋な形態、またはこのような形態が存在するならば、薬剤として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用することが可能である。あるいは、この化合物は１種または複数の薬剤として許容される医薬添加物と組み合わせて問題の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という言い方は、治療行為に適用できる合理的な損益比で疾患を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は主治医の判断によって医学的な安全性判断の範囲内で決定されるだろう。特定の患者に対する特定の治療に有効な用量は、治療する疾患およびその疾患の重症度、使用した特定の化合物の活性、使用した特定の組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用した特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用した特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬剤、および医学業界で周知の要素を含めた様々な要素によって異なるだろう。たとえば、所望する治療効果を実現するために必要とされる濃度よりも低い濃度の化合物用量で開始して、所望する効果が実現するまで徐々に用量を増加することは当業界の範囲内である。
【０３９４】
ヒトまたは下等動物に投与する本発明の化合物の１日の全用量は約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが可能である。経口投与する目的のために、より好ましい用量は約０．００３から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが可能である。所望するならば、効果的な１日用量は、投与する目的のために複数回に分けることができ、その結果１回の投与組成物は１日用量を形成するための量またはその約数を含むことが可能である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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