(57)【要約】本発明は、式（１）で表わされる一群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、式（１）の化合物を含む医薬組成物、ならびにαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害および拮抗する方法に関する。【化１】2004503540.tif 000270
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
2004503540.tif 000260
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
【化２】
2004503540.tif 000261
は、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から選択される１〜４個の異種原子を含んでいてもよい４〜８員単環式環または７〜１２員二環式環であり；これらは飽和または不飽和であってよく、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、スルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである）；
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯよりなる群から選択される１〜４個の異種原子または基を含んでいてもよい次式：
【化３】
2004503540.tif 000262
の５〜９員単環式または７〜１４員多環式複素環であり；これらは飽和または不飽和であってよく；下記よりなる群から選択される１個以上のＲｋで置換されていてもよい：ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである）；
【化４】
2004503540.tif 000263
には、少なくとも１個の窒素原子を含む下記の複素環式環系が含まれる：
【化５】
2004503540.tif 000264
これらにおいてＺａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである；
より具体的な実施態様例にはピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが含まれる；
下記のヘテロアリールは前記の環系を含む：
【化６】
2004503540.tif 000265
ピリジルから誘導される複素環について、置換基Ｘ４およびＸ５はＨ、アルキル、分枝鎖アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基よりなる群から選択される；本発明の他の態様において、置換基Ｘ４およびＸ５はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノであってよい；Ｘ６は、好ましくはＨ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルであってよい；あるいはピリジル環は、飽和または不飽和であってよい４〜８員環と縮合していてもよい；これらの環系の例にはテトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジンなどが含まれる；単環式環系、たとえばイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールなどは環中の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい；
本発明の他の態様において、式１のＺ１がＣＯまたはＳＯ２である場合、式１の結合Ａ１−Ｚ２には複素環から誘導される環系、たとえばピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジンなどが含まれる；
本発明のＡ１−Ｚ２について他の複素環には下記のものが含まれる：
【化７】
2004503540.tif 000266
これらにおいてＸ４は前記に定めたものである；
あるいは
Ａ１は
【化８】
2004503540.tif 000267
であり、ここでＹ１はＮ−Ｒ２、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これらの環は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルおよび縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ２はＲ７と一緒になって５〜９員芳香族複素環を形成し、これらの環は低級アルキル、フェニル、アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成する；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）およびＲ８は独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルよりなる群から選択され；
あるいは
ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環を形成し、これらの環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される異種原子を含んでいてもよい；
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
あるいは
Ａ１は
【化９】
2004503540.tif 000268
であり、ここでＹ２はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環よりなる群から選択される；
Ｚ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）およびＳＯ２よりなる群から選択され；
Ｚ２は、炭素１〜５個の連結基であり、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１個以上の異種原子を含んでいてもよく；
あるいは
Ｚ１−Ｚ２は、さらにカルボキシアミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含んでいてもよく；
Ｚ１−Ｚ２の炭素原子および窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノで置換されていてもよい；
ｎは、整数０、１または２である；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、シアノおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される）よりなる群から選択される；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アリールまたはアルコキシよりなる群から選択される；
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および−ＣＯ−よりなる群から選択され；ここでＲｅはＨ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキルまたはアリールであり；Ｒｅがヒドロキシである場合、該ヒドロキシ基はこの鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成していてもよく；ＲｆはＨ、アルキル、アリール、ベンジルおよびハロアルキルよりなる群から選択される；
Ｙは、−ＣＲｇ−または−Ｎｇ−よりなる群から選択され；ここでＲｇはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択される；
基Ｘ−Ｙは、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキシアミド、スルホンアミドおよびオレフィンよりなる群から選択される部分を含んでいてもよい；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここでＸ２はＯ、ＳおよびＮＲｊよりなる群から選択され、ＲｈおよびＲｊは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アシルおよびアルコキシアルキルよりなる群から選択される；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、チオアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アルキルスルホニルおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｂ（ｎは０〜２であり、Ｒｂは前記に定めたものである）よりなる群から選択される］。
【請求項２】
次式の化合物：
【化１０】
2004503540.tif 000269
［式中：
Ａ１、Ｚ２、Ｚ１、Ｒｃ、Ｒａ、ＲｄおよびＲｂは請求項１に記載したものであり；
ＸはＳＯ２であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
ｎは１または２である］。
【請求項３】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法：
３−［［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロパン酸；
３−［［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］プロパン酸；
３−［［５−（２−ピリジニルアミノ）ペントキシ］フェニル］プロパン酸；
３−フェニル−４−［３−［３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ］フェニル］ブタン酸；
３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル−３−メチルブタン酸；
３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル−３−メチルブタン酸；
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸；
β−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸；
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−プロピルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロパン酸；
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸；
３−（４−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸；
３−（４−（２−（５−ヒドロキシ−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニル−スルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸；
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−アミノプロピオン酸；
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノブタン酸；
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）−アミノプロピオン酸；
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］ベンゼンプロパン酸；
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼン−プロパン酸；
Ｎ−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−ベータ−アラニン；
４−メチル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペンタン酸；
３−シクロヘキシル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパン酸；
３−（４−メチルフェニル）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパン酸；
β−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸；
３−［［［３−［４−［（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−ブタン酸；
３−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸；
（３Ｓ）−３−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸；
β−［［［３−［［５−（２−ピリジニルアミノ）ペンチル］オキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−ベンゼンプロパン酸；
（β２Ｓ）−β−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−２−ナフタレンブタン酸；
（３Ｓ）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸；
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸；
（３Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸；
（３Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸；
（３Ｓ）−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸；
１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸；
２，２−ジフルオロ−３−フェニル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−アミノ］プロパン酸；
（Ｓ）−３−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）］プロピオン酸；
３−フェニル−４−［３−｛３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸。
【請求項４】
療法有効量の請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項５】
療法有効量の請求項２に記載の化合物、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項６】
αｖβ３インテグリンにより仲介される状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ３阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
αｖβ３インテグリンにより仲介される状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ３阻害に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
処置される状態が充実性腫瘍の増殖である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
処置される状態が充実性腫瘍の増殖である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
処置される状態が腫瘍の転移である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
処置される状態が腫瘍の転移である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
処置される状態が血管形成である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
処置される状態が血管形成である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
処置される状態が骨粗鬆症である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
処置される状態が骨粗鬆症である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
処置される状態が悪性体液性高カルシウム血症である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
処置される状態が悪性体液性高カルシウム血症である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
処置される状態が平滑筋細胞移動である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
処置される状態が平滑筋細胞移動である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
再狭窄を阻止する、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
再狭窄を阻止する、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
アテローム硬化症を阻止する、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
アテローム硬化症を阻止する、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
黄斑変性症を阻止する、請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
黄斑変性症を阻止する、請求項７に記載の方法。
【請求項２６】
網膜障害を阻止する、請求項６に記載の方法。
【請求項２７】
網膜障害を阻止する、請求項７に記載の方法。
【請求項２８】
関節炎を阻止する、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
関節炎を阻止する、請求項７に記載の方法。
【請求項３０】
αｖβ５インテグリンにより仲介される状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ５阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
αｖβ５インテグリンにより仲介される状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ５阻害に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
処置される状態が充実性腫瘍の増殖である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
処置される状態が充実性腫瘍の増殖である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
処置される状態が腫瘍の転移である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
処置される状態が腫瘍の転移である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
処置される状態が血管形成である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
処置される状態が血管形成である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
処置される状態が骨粗鬆症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
処置される状態が骨粗鬆症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
処置される状態が悪性体液性高カルシウム血症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
処置される状態が悪性体液性高カルシウム血症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
処置される状態が平滑筋細胞移動である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
処置される状態が平滑筋細胞移動である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
再狭窄を阻止する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
再狭窄を阻止する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
アテローム硬化症を阻止する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
アテローム硬化症を阻止する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４８】
黄斑変性症を阻止する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
黄斑変性症を阻止する、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
網膜障害を阻止する、請求項３０に記載の方法。
【請求項５１】
網膜障害を阻止する、請求項３１に記載の方法。
【請求項５２】
関節炎を阻止する、請求項３０に記載の方法。
【請求項５３】
関節炎を阻止する、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、米国法１１９条表題３５のもとで、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／２１１，７８３（２０００年６月１５日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり、したがってαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンにより仲介される状態を処置するための医薬組成物および方法に有用である、医薬（化合物）に関する。
【０００３】
発明の背景
インテグリンαｖβ３（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、細胞接着事象および信号伝達プロセスを仲介するインテグリンファミリーのヘテロ二量体形膜貫通糖タンパク質複合体のメンバーである。インテグリンαｖβ３は多くの細胞タイプにおいて発現し、骨基質への破骨細胞の接着、血管平滑筋細胞の移動、および血管形成を含めた、幾つかの生物学的関連プロセスを仲介することが示された。
【０００４】
インテグリンαｖβ３は種々の状況または疾病状態において役割をもつことが示された。これには、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、オステオペニア、血管形成（腫瘍血管形成およびリンパ管形成を含む）、網膜障害（黄斑変性症を含む）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動（たとえば再狭窄、アテローム硬化症）が含まれる。本発明化合物はαｖβ３アンタゴニストであり、単独かまたは他の療法薬と組み合わせて、上記の種々の状況または疾病状態の処置または調節に使用できる。さらに、このような薬剤は抗ウイルス薬、抗真菌薬および抗微生物薬としても有用であることが見いだされた。
【０００５】
インテグリンαｖβ５は、血管新生において役割をもつと考えられる。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１５００−１５０２（１９９５）には、αｖβ５に対するモノクローナル抗体がウサギの角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおいてＶＥＦＧ誘発性血管形成を阻害することが示されている。したがって、αｖβ５インテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物は血管新生を阻害し、血管形成、転移、腫瘍の増殖、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の治療および予防に有用であろう。
【０００６】
ある種の化合物はαｖβ５受容体とαｖβ３受容体の両方に拮抗するので、”混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”または”２相性αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”と呼ばれる。そのような２相性または混合アンタゴニストは、血管形成、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、糖尿病性網膜障害、黄斑変性症、アテローム硬化症および骨粗鬆症の治療および予防に有用であろう。
【０００７】
αｖβ３インテグリンおよび他のαｖ含有インテグリンは多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス高分子に結合することが示された。ＲＧＤ配列を含有する化合物は細胞外マトリックスリガンドに類似するので、細胞表面受容体に結合する。しかしＲＧＤペプチドは一般にＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択的であることも知られている。たとえばαｖβ３に結合する大部分のＲＧＤペプチドは、αｖβ５、αｖβ１およびαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮抗は、ヒトの血小板凝集を遮断することが知られている。インテグリンαｖβ３に関連する状況または疾病状態を処置する際の出血性副作用を避けるために、αＩＩｂβ３と対比してαｖβ３の選択的アンタゴニストである化合物が開発されれば有益であろう。
【０００８】
腫瘍細胞の浸潤は３工程プロセスで起きる：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の付着；２）マトリックスのタンパク質分解性溶解；および３）溶解したバリヤーを通る細胞移動。このプロセスは繰り返して起きる可能性があり、その結果、起源腫瘍から離れた部位に転移することができる。
【０００９】
Ｓｏｆｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、αｖβ３インテグリンが黒色腫細胞の浸潤に際して生物学的機能をもつことを示した。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ｅｔ　ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒト黒色腫細胞に発現したインテグリンαｖβ３が生存信号を増強し、細胞をアポトーシスから保護することを証明した。細胞接着受容体であるαｖβ３インテグリンの妨害により腫瘍細胞転移経路に介入して腫瘍の転移を妨げることは有益であろう。
【００１０】
さらに、αｖβ３は黒色腫細胞がこのビトロネクチン受容体への結合によりリンパ節へ付着することによるリンパ行性播種のプロセスにおいて役割をもつという知見（Ｎｉｐ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９２，９０，１４０６）によれば、αｖβ３阻害薬はリンパ内皮−腫瘍細胞接着を変化させ、これにより腫瘍転移の可能性をさらに低下させるのにも有用となるであろう。
【００１１】
Ｂｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αｖβ３アンタゴニストが異常増殖の治療法（充実性腫瘍の増殖阻害）を提供することを証明した。αｖβ３アンタゴニストを全身投与すると、組織学的に顕著な種々のヒト腫瘍が劇的に退縮するからである。
【００１２】
本発明化合物は、血管形成性障害の治療および予防に有用である。血管形成性障害という用語には、異常な血管新生を伴う状態が含まれる。新たな血管の増殖、すなわち血管形成は、黄斑変性症を含めた糖尿病性網膜障害（Ａｄａｍｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，Ｖｏｌ．１１８（１９９４）４４５−４５０）および慢性関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１７５（１９９２）１１３５−１１３８）などの病的状態にも関与する。したがってαｖβ３アンタゴニストは、血管新生に関連するこのような状態の処置に有用な療法薬となるであろう（Ｂｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６４（１９９４）５６９−５７１）。
【００１３】
細胞表面受容体αｖβ３は破骨細胞が骨に付着するのに関与する主要なインテグリンであると報告された（概説についてはＲｏｄａｎ　ａｎｄ　Ｒｏｄａｎ，１９９７，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５４，Ｓ４７；Ｎａｋａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，１１２，３９８５参照）。破骨細胞は骨の再吸収を起こし、そのような骨再吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨折回数が増加し、不能状態や死亡率増大が生じる。αｖβ３アンタゴニストはインビトロ（Ｓａｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１１１（１９９０）１７１３−１７２３）およびインビボ（Ｆｉｓｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２（１９９３）１４１１−１４１３）のいずれにおいても有効な破骨細胞活性阻害薬であることが示された。αｖβ３拮抗は骨再吸収を低下させ、したがって骨の形成活性と再吸収活性の正常なバランスを回復する。このように骨再吸収の有効な阻害薬である破骨細胞αｖβ３アンタゴニストを提供することは有益であり、したがって骨粗鬆症の治療および予防に有用であろう。
【００１４】
平滑筋細胞移動におけるαｖβ３インテグリンの役割からも、これは血管処置後再狭窄の主因である新生内膜過形成の予防または阻害の療法ターゲットとなる（Ｃｈｏｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４）１２５−３４）。薬剤を用いて新生内膜過形成を予防または阻害することにより再狭窄を予防または阻害するのは有益であろう。
【００１５】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３（９）（１９９３）５９６−５９９）は、アデノウイルスが宿主細胞へ侵入するためにαｖβ３を利用すると報告した。このインテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると思われ、ウイルスゲノムが宿主細胞の細胞質に侵入するのに必要な可能性がある。したがって、αｖβ３を阻害する化合物は抗ウイルス薬としての有用性をもつであろう。
【００１６】
発明の概要
本発明化合物は、１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または３）混合もしくは２相性αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストである。本発明には、各インテグリンを阻害する化合物が含まれ、そのような化合物を含む医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、αｖβ３および／またはαｖβ５受容体により仲介される状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物において、療法有効量の本発明化合物および本発明医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。そのような本発明化合物および本発明組成物の投与により、血管形成、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、網膜障害、黄斑変性症、関節炎、歯周疾患、平滑筋細胞移動（再狭窄およびアテローム硬化症を含む）およびウイルス性疾患が阻止される。
【００１７】
本発明は、式１で表わされる一群の化合物：
【００１８】
【化１１】
2004503540.tif 000002
【００１９】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
【００２０】
【化１２】
2004503540.tif 000003
【００２１】
は、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から選択される１〜４個の異種原子を含んでいてもよい４〜８員単環式環または７〜１２員二環式環であり；これらは飽和または不飽和であってよく、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、スルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである）；
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯよりなる群から選択される１〜４個の異種原子または基を含んでいてもよい次式：
【００２２】
【化１３】
2004503540.tif 000004
【００２３】
の５〜９員単環式または７〜１４員多環式複素環であり；これらは飽和または不飽和であってよく；下記よりなる群から選択される１個以上のＲｋで置換されていてもよい：ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである）；
【００２４】
【化１４】
2004503540.tif 000005
【００２５】
には、少なくとも１個の窒素原子を含む下記の複素環式環系が含まれる：
【００２６】
【化１５】
2004503540.tif 000006
【００２７】
これらにおいてＺａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである；
より具体的な実施態様例にはピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが含まれる。
【００２８】
下記のヘテロアリールは前記の環系を含む：
【００２９】
【化１６】
2004503540.tif 000007
【００３０】
ピリジルから誘導される複素環について、置換基Ｘ４およびＸ５はＨ、アルキル、分枝鎖アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基よりなる群から選択される；本発明の他の態様において、置換基Ｘ４およびＸ５はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノであってよい；Ｘ６は、好ましくはＨ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルであってよい；あるいはピリジル環は、飽和または不飽和であってよい４〜８員環と縮合していてもよい；これらの環系の例にはテトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジンなどが含まれる；単環式環系、たとえばイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールなどは環中の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の他の態様において、式１のＺ１がＣＯまたはＳＯ２である場合、式１の結合Ａ１−Ｚ２には複素環から誘導される環系、たとえばピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジンなどが含まれる。
【００３２】
本発明のＡ１−Ｚ２について他の複素環には下記のものが含まれる：
【００３３】
【化１７】
2004503540.tif 000008
【００３４】
これらにおいてＸ４は前記に定めたものである；
あるいは
Ａ１は
【００３５】
【化１８】
2004503540.tif 000009
【００３６】
であり、ここでＹ１はＮ−Ｒ２、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＲ７と一緒になって、２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これらの環は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルおよび縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ２はＲ７と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個以上の異種原子を含む４〜１２員芳香族複素環を形成し、これらの環は不飽和であってもよく；
あるいは
Ｒ２はＲ７と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した５員芳香族複素環を形成する；
Ｒ７（Ｒ２と一緒にならない場合）およびＲ８は独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルよりなる群から選択され；
あるいは
ＮＲ７とＲ８は一緒になって、１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環を形成し、これらの環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される異種原子を含んでいてもよい；
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
あるいは
Ａ１は
【００３７】
【化１９】
2004503540.tif 000010
【００３８】
であり、ここでＹ２はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式複素環よりなる群から選択される；
Ｚ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）およびＳＯ２よりなる群から選択され；
Ｚ２は、炭素１〜５個の連結基であり、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１個以上の異種原子を含んでいてもよく；
あるいは
Ｚ１−Ｚ２は、さらにカルボキシアミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含んでいてもよく；
Ｚ１−Ｚ２の炭素原子および窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノで置換されていてもよい；
ｎは、整数０、１または２である；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、シアノおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（ｎは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される）よりなる群から選択される；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アリールまたはアルコキシよりなる群から選択される；
Ｘは、−ＣＨＲｅ−、−ＮＲｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および−ＣＯ−よりなる群から選択され；ここでＲｅはＨ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキルまたはアリールであり；Ｒｅがヒドロキシである場合、該ヒドロキシ基はこの鎖のカルボン酸官能基とラクトンを形成していてもよく；ＲｆはＨ、アルキル、アリール、ベンジルおよびハロアルキルよりなる群から選択される；
Ｙは、−ＣＲｇ−または−Ｎ−よりなる群から選択され；ここでＲｇはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択される；
基Ｘ−Ｙは、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキシアミド、スルホンアミドおよびオレフィンよりなる群から選択される部分を含んでいてもよい；
Ｒｂは、Ｘ２−Ｒｈであり、ここでＸ２はＯ、ＳおよびＮＲｊよりなる群から選択され、ＲｈおよびＲｊは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アシルおよびアルコキシアルキルよりなる群から選択される；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、チオアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アルキルスルホニルおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｂ（ｎは０〜２であり、Ｒｂは前記に定めたものである）。
【００３９】
本発明の他の目的は、式１の化合物を含む医薬組成物を提供することである。そのような化合物および組成物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するのに有用であり、したがって他の態様において本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。本発明はさらに、それらに関連する病的状態、たとえば骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、血管形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、歯周疾患、乾癬、平滑筋細胞移動および再狭窄の処置を必要とする哺乳動物において、それらを治療または阻止することを伴う。さらに、そのような医薬は抗ウイルス薬および抗微生物薬としても有用である。本発明化合物は単独かまたは他の療法薬と組み合わせて使用できる。
【００４０】
詳細な記述
本発明は、前記式１で表わされる一群の化合物に関する：
本発明の他の態様において
【００４１】
【化２０】
2004503540.tif 000011
【００４２】
は、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはメチルスルホンアミドよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは縮合アリールである。
【００４３】
【化２１】
2004503540.tif 000012
【００４４】
の他の態様には、少なくとも１個の窒素原子を含む下記の複素環式環系が含まれる：
【００４５】
【化２２】
2004503540.tif 000013
【００４６】
これらにおいてＺａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである。より具体的には、好ましい若干例にはピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが含まれる。
【００４７】
下記のヘテロアリールは前記の環系を含む：
【００４８】
【化２３】
2004503540.tif 000014
【００４９】
ピリジルから誘導される複素環について、置換基Ｘ４およびＸ５は好ましくはＨ、アルキル、分枝鎖アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基である。本発明の他の態様において、置換基Ｘ４およびＸ５はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノである。Ｘ６は、好ましくはＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルであってよい。あるいはピリジル環は、飽和または不飽和であってよい４〜８員環と縮合していてもよい。これらの環系の若干例には、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、イミダゾピリジンなどが含まれる。単環式環系、たとえばイミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどは環中の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【００５０】
本発明の他の態様において、式１のＺ１がＣＯまたはＳＯ２である場合、式１の結合Ａ−Ｚ２には複素環から誘導される下記の環系が含まれる：ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジンなど。
【００５１】
本発明のＡ１−Ｚ２について他の複素環には下記のものが含まれる：
【００５２】
【化２４】
2004503540.tif 000015
【００５３】
これらにおいてＸ４は前記に定めたものである。
置換基Ｒｃは、好ましくはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル誘導体またはメチルスルホンアミドである。Ｒｅは好ましくはＨ、メチル、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒｆは好ましくはＨまたはアルキルである。
【００５４】
Ｘ−Ｙは、好ましくは−ＣＨＲｅ−ＣＨ−、−ＣＨＲｅＮ−、−ＣＯ−ＣＲｇ−、−ＮＲｆＣＨ−、−ＣＲｅ＝Ｃ−、−ＯＣＲｇ−、−ＳＣＲｇ−、−ＳＯ２−ＣＲｅ−または−ＳＯ２Ｎ−よりなる群から選択され、これらにおいてＲｅ、ＲｆおよびＲｇは前記に定めたものである。
【００５５】
他の態様において、Ｒａは下記のものから選択されるアリール基またはヘテロアリール基である：フェニル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、キノロン、イミダゾピリジン、テトラヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、フラン、チオフェン、フェニル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリドン、トリアゾール、チアジアゾールなど。アリール系は１以上の位置においてアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されていてもよい。本発明の他の態様において、Ｒａはアミン、アルキルアミン、アシルアミン、アミノスルホン（ＮＨＳＯ２Ｒ）、アリールアミン、アルコキシアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環式アミンであってよい。
【００５６】
本発明はさらに、療法有効量の式１の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、αｖβ３インテグリンおよび／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。より具体的には本発明は、阻止療法に有効な量の式１の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーと共に投与することにより、骨再吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、血管形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、平滑筋細胞移動および再狭窄を阻止する方法に関する。
【００５７】
本明細書中で用いる各種用語の定義を以下に挙げる：
本明細書中で用いる用語”アルキル”または”低級アルキル”は、約１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【００５８】
本明細書中で用いる用語”アルケニル”または”低級アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合および２〜約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表わす。この炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分において二重結合の炭素上に置換した基に関してシスまたはトランスのいずれの幾何学的構造をもつこともできる。そのような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
【００５９】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”または”低級アルキニル”は、１個以上の三重結合および２〜約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表わす。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００６０】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、３〜約８個の炭素原子、より好ましくは４〜約６個の炭素原子をもつ飽和または部分不飽和の環式炭化水素基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書中で用いる用語”アリール”は、１個以上の芳香環を含む芳香族環系を表わす。好ましいアリール基は、１、２または３個の芳香環からなるものである。この用語には、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香族基が含まれる。
【００６２】
本明細書中で用いる用語”シアノ”は、式３の基で表わされる：
【００６３】
【化２５】
2004503540.tif 000016
【００６４】
本明細書中で用いる用語”ヒドロキシ”と”ヒドロキシル”は同義であり、式４の基で表わされる：
【００６５】
【化２６】
2004503540.tif 000017
【００６６】
本明細書中で用いる用語”低級アルキレン”または”アルキレン”は、１〜約６個の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表わす。
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、式−ＯＲ２０の直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表わす。式中のＲ２０は前記に定義したアルキル基である。包含されるアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００６７】
本明細書中で用いる用語”アリールアルキル”または”アラルキル”は、式５の基を表わす：
【００６８】
【化２７】
2004503540.tif 000018
【００６９】
式中のＲ２１は前記に定義したアリールであり、Ｒ２２は前記に定義したアルキレンである。アラルキル基の例には、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが含まれる。
【００７０】
本明細書中で用いる用語”ニトロ”は、式５の基で表わされる：
【００７１】
【化２８】
2004503540.tif 000019
【００７２】
本明細書中で用いる用語”ハロ”または”ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表わす。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキル”は、１個以上の炭素原子において１個以上の同一または異なるハロ基で置換された、前記に定義したアルキル基を表わす。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが含まれる。
【００７３】
本明細書中で用いる用語”カルボキシル”または”カルボキシ”は、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
本明細書中で用いる用語”カルボキシルエステル”は、式−ＣＯＯＲ２３の基を表わし、式中のＲ２３はＨ、前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００７４】
本明細書中で用いる用語”カルボキシル誘導体”は、式７の基を表わす：
【００７５】
【化２９】
2004503540.tif 000020
【００７６】
式中のＹ６およびＹ７は独立して、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から選択され、Ｒ２３はＨ、前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００７７】
本明細書中で用いる用語”アミノ”は、式−ＮＨ２の基で表わされる。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホニル”または”アルキルスルホン”は、式６の基を表わす：
【００７８】
【化３０】
2004503540.tif 000021
【００７９】
式中のＲ２４は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルチオ”は、式ＳＲ２４の基を表わし、式中のＲ２４は前記に定義したアルキルである。
【００８０】
本明細書中で用いる用語”スルホン酸”は、式７の基を表わす：
【００８１】
【化３１】
2004503540.tif 000022
【００８２】
式中のＲ２５は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）”は、式８の基を表わす：
【００８３】
【化３２】
2004503540.tif 000023
【００８４】
式中のＲ７およびＲ８は前記に定義したものである。
本明細書中で用いる用語”縮合アリール”は、芳香環、たとえば前記に定義したアリール基が１個以上のフェニル環に縮合したものを表わす。用語”縮合アリール”に包含されるのはナフチル基などである。
【００８５】
本明細書中で用いる用語”単環式複素環”または”単環式複素環の”は、４〜約１２個の原子、より好ましくは５〜約１０個の原子をもち、これらの原子のうち１〜３個は酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される異種原子である単環式環を表わす。ただし２個以上の異なる異種原子がある場合、それらの異種原子のうち少なくとも１個は窒素でなければならない。そのような単環式複素環の代表例はイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【００８６】
本明細書中で用いる用語”縮合単環式複素環”は、前記に定義した単環式複素環にベンゼンが縮合したものを表わす。そのような縮合単環式複素環の例には、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾールなどが含まれる。
【００８７】
本明細書中で用いる用語”メチレンジオキシ”は、次式の基を表わし：
【００８８】
【化３３】
2004503540.tif 000024
【００８９】
用語”エチレンジオキシ”は、次式の基を表わす：
【００９０】
【化３４】
2004503540.tif 000025
【００９１】
本明細書中で用いる用語”２個の窒素を含む４〜１２員複素環”は、式１１の基を表わす：
【００９２】
【化３５】
2004503540.tif 000026
【００９３】
式中のｍは１または２であり、Ｒ１９はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。より好ましくは４〜９員環であり、イミダゾリンなどの環が含まれる。
本明細書中で用いる用語”置換されていてもよい５員芳香族複素環”には、たとえば次式の基が含まれ：
【００９４】
【化３６】
2004503540.tif 000027
【００９５】
”フェニルと縮合した５員芳香族複素環”は、”５員芳香族複素環”にフェニルが縮合したものを表わす。そのような、フェニルと縮合した５員芳香族複素環の代表例は、ベンゾイミダゾールである。
【００９６】
本明細書中で用いる用語”ビシクロアルキル”は、６〜約１２個の炭素原子を含む、飽和または部分不飽和の二環式炭化水素基を表わす。
本明細書中で用いる用語”アシル”は、式１２の基を表わす：
【００９７】
【化３７】
2004503540.tif 000028
【００９８】
式中のＲ２６はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、これらは前記に定義したように置換されていてもよい。そのような基には、アセチル、ベンゾイルなどの基が包含される。
【００９９】
本明細書中で用いる用語”チオ”は、式１３の基を表わす：
【０１００】
【化３８】
2004503540.tif 000029
【０１０１】
本明細書中で用いる用語”スルホニル”は、式１４の基を表わす：
【０１０２】
【化３９】
2004503540.tif 000030
【０１０３】
式中のＲ２７は前記に定義したアルキル、アリールまたはアラルキルである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルチオ”は、式−Ｓ−Ｒ２８の基を表わし、式中のＲ２８は前記に定義したハロアルキルである。
【０１０４】
本明細書中で用いる用語”アリールオキシ”は、式１５の基を表わす：
【０１０５】
【化４０】
2004503540.tif 000031
【０１０６】
式中のＲ２９は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アシルアミノ”は、次式の基を表わす：
【０１０７】
【化４１】
2004503540.tif 000032
【０１０８】
式中のＲ３０は前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリールである。
本明細書中で用いる用語”アミド”は、式１６の基を表わす：
【０１０９】
【化４２】
2004503540.tif 000033
【０１１０】
本明細書中で用いる用語”アルキルアミノ”は、式−ＮＨＲ３２の基を表わし、式中のＲ３２は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”ジアルキルアミノ”は、式−ＮＲ３３Ｒ３４の基を表わし、式中のＲ３３およびＲ３４は前記に定義した同一または異なるアルキル基である。
【０１１１】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチル”は、式１７の基を表わす：
【０１１２】
【化４３】
2004503540.tif 000034
【０１１３】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロアルコキシ”は、式１８の基を表わす：
【０１１４】
【化４４】
2004503540.tif 000035
【０１１５】
式中のＲ３５は結合または前記に定義したアルキレンである。
本明細書中で用いる用語”アルキルアミノスルホニル”または”アミノスルホニル”は、式１９の基を表わす：
【０１１６】
【化４５】
2004503540.tif 000036
【０１１７】
式中のＲ３６は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホニルアミノ”または”アルキルスルホンアミド”は、式２０の基を表わす：
【０１１８】
【化４６】
2004503540.tif 000037
【０１１９】
式中のＲ３６は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチルチオ”は、式２１の基を表わす：
【０１２０】
【化４７】
2004503540.tif 000038
【０１２１】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチルスルホニル”は、式２２の基を表わす：
【０１２２】
【化４８】
2004503540.tif 000039
【０１２３】
本明細書中で用いる用語”１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環”は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子をもち、それらにおいて１個の原子は窒素である、飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を表わす。それらの環は、さらに酸素、窒素または硫黄から選択される異種原子を含むことができる。この群には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテンなどが含まれる。
【０１２４】
本明細書中で用いる用語”ベンジル”は、式２３の基を表わす：
【０１２５】
【化４９】
2004503540.tif 000040
【０１２６】
本明細書中で用いる用語”フェネチル”は、式２４の基を表わす：
【０１２７】
【化５０】
2004503540.tif 000041
【０１２８】
本明細書中で用いる用語”１個の窒素原子を含み、かつ１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員複素環式環”は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子は窒素であり、かつ少なくとも１個の原子は酸素または硫黄である環を表わす。この定義には、チアゾリンなどの環が含まれる。
【０１２９】
本明細書中で用いる用語”アリールスルホニル”または”アリールスルホン”は、式２５の基を表わす：
【０１３０】
【化５１】
2004503540.tif 000042
【０１３１】
式中のＲ３７は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホキシド”または”アリールスルホキシド”は、式２６の基を表わす：
【０１３２】
【化５２】
2004503540.tif 000043
【０１３３】
式中のＲ３８は、それぞれ前記に定義したアルキルまたはアリールである。
本明細書中で用いる用語”アリールチオ”は、式２７の基を表わす：
【０１３４】
【化５３】
2004503540.tif 000044
【０１３５】
式中のＲ４２は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”単環式複素環チオ”は、式２８の基を表わす：
【０１３６】
【化５４】
2004503540.tif 000045
【０１３７】
式中のＲ４３は前記に定義した単環式複素環式基である。
本明細書中で用いる用語”単環式複素環スルホキシド”および”単環式複素環スルホン”は、それぞれ式２９、３０の基を表わす：
【０１３８】
【化５５】
2004503540.tif 000046
【０１３９】
式中のＲ４３は前記に定義した単環式複素環式基である。
本明細書中で用いる用語”アルキルカルボニル”は、式３１の基を表わす：
【０１４０】
【化５６】
2004503540.tif 000047
【０１４１】
式中のＲ５０は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アリールカルボニル”は、式３２の基を表わす：
【０１４２】
【化５７】
2004503540.tif 000048
【０１４３】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アルコキシカルボニル”は、式３３の基を表わす：
【０１４４】
【化５８】
2004503540.tif 000049
【０１４５】
式中のＲ５２は前記に定義したアルコキシである。
本明細書中で用いる用語”アリールオキシカルボニル”は、式３４の基を表わす：
【０１４６】
【化５９】
2004503540.tif 000050
【０１４７】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルカルボニル”は、式３５の基を表わす：
【０１４８】
【化６０】
2004503540.tif 000051
【０１４９】
式中のＲ５３は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルコキシカルボニル”は、式３６の基を表わす：
【０１５０】
【化６１】
2004503540.tif 000052
【０１５１】
式中のＲ５３は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルチオカルボニル”は、式３７の基を表わす：
【０１５２】
【化６２】
2004503540.tif 000053
【０１５３】
式中のＲ５０は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アリールチオカルボニル”は、式３８の基を表わす：
【０１５４】
【化６３】
2004503540.tif 000054
【０１５５】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アシルオキシメトキシカルボニル”は、式３９の基を表わす：
【０１５６】
【化６４】
2004503540.tif 000055
【０１５７】
式中のＲ５４は前記に定義したアシルである。
本明細書中で用いる用語”アリールアミノ”は、式Ｒ５１−ＮＨ−の基を表わし、式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
【０１５８】
本明細書中で用いる用語”アシルオキシ”は、式Ｒ５５−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ５５は前記に定義したアシルである。
本明細書中で用いる用語”アルケニルアルキル”は、式Ｒ５０−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５０は前記に定義したアルケニル、Ｒ５７は前記に定義したアルキレンである。
【０１５９】
本明細書中で用いる用語”アルケニレン”は、少なくとも１個の二重結合を含む、炭素原子１〜約８個の直鎖炭化水素基を表わす。
本明細書中で用いる用語”アルコキシアルキル”は、式Ｒ５６−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５６は前記に定義したアルコキシ、Ｒ５７は前記に定義したアルキレンである。
【０１６０】
本明細書中で用いる用語”アルキニルアルキル”は、式Ｒ５９−Ｒ６０−の基を表わし、式中のＲ５９は前記に定義したアルキニル、Ｒ６０は前記に定義したアルキレンである。
【０１６１】
本明細書中で用いる用語”アルキニレン”は、炭素原子１〜約６個の二価アルキニル基を表わす。
本明細書中で用いる用語”アリル”は、式−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を表わす。
【０１６２】
本明細書中で用いる用語”アミノアルキル”は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６１の基を表わし、式中のＲ６１は前記に定義したアルキレンである。
本明細書中で用いる用語”ベンゾイル”は、アリール基Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を表わす。
【０１６３】
本明細書中で用いる用語”カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）”は、式−ＣＯ−ＮＨ２の基を表わす。
本明細書中で用いる用語”カルボキシアルキル”は、式ＨＯＯＣ−Ｒ６２の基を表わし、式中のＲ６２は前記に定義したアルキレンである。
【０１６４】
本明細書中で用いる用語”カルボン酸”は、基−ＣＯＯＨを表わす。
本明細書中で用いる用語”エーテル”は、式Ｒ６３−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ６３はアルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される。
【０１６５】
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルスルホニル”は、次式の基を表わす：
【０１６６】
【化６５】
2004503540.tif 000056
【０１６７】
式中のＲ６４は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”ヘテロアリール”は、少なくとも１個の異種原子を含むアリール基を表わす。
【０１６８】
本明細書中で用いる用語”ヒドロキシアルキル”は、式ＨＯ−Ｒ６５の基を表わし、式中のＲ６５は前記に定義したアルキレンである。
本明細書中で用いる用語”ケト”は、２個の炭素原子に結合したカルボニル基を表わす。
【０１６９】
本明細書中で用いる用語”ラクトン”は、ヒドロキシ酸が水の離脱を伴って分子内縮合することにより生成した無水環状エステルを表わす。
本明細書中で用いる用語”オレフィン”は、ＣｎＨ２ｎタイプの不飽和炭化水素基を表わす。
【０１７０】
本明細書中で用いる用語”スルホン”は、式Ｒ６６−ＳＯ２−の基を表わす。
本明細書中で用いる用語”チオアルキル”は、式Ｒ７７−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７７は前記に定義したアルキルである。
【０１７１】
本明細書中で用いる用語”チオエーテル”は、式Ｒ７８−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７８は前記に定義したアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
本明細書中で用いる用語”トリフルオロアルキル”は、前記に定義した３個のハロ基で置換された、前記に定義したアルキルを表わす。
【０１７２】
本明細書中で用いる用語”組成物”は、１以上の要素または成分の混合または組合わせにより得られる生成物を意味する。
本明細書中で用いる用語”医薬的に許容できるキャリヤー”は、化学物質の運搬または輸送に関与する、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクル、たとえば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入剤を意味する。
【０１７３】
”療法有効量”は、研究者または医師が目的とする組織、系または動物の生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味する。
以下は本明細書中で互換性をもって用いられる略号とそれに対応する意味のリストである：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｒ＝アルゴン
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨ３Ｉ＝ヨードメタン
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＩ＝ヨウ化エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ　ＭＳ＝高速原子衝突質量分析法
ｇ＝グラム
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｈｐｌｃ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＦ＝フッ化カリウム
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析法
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝ギ酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−＝水酸化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝カーボン上パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ｐｓｉ＝圧力／ｉｎ２
Ｐｔ＝白金
Ｐｔ／Ｃ＝カーボン上白金
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
△＝反応混合物を加熱する
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ，ｃａｌｃｄ＝計算値
ｆｏｕｎｄ＝実測値。
【０１７４】
前記化合物は各種異性体の形で存在することができ、そのような異性体形はすべて本発明に包含されるものとする。互変異性体形、およびそれらの異性体および互変異性体の医薬的に許容できる塩類も包含される。
【０１７５】
本明細書中の構造および式において、環の結合を越えて描かれた結合は環上の可能な任意の原子への結合であってよい。
用語”医薬的に許容できる塩”は、式１の化合物とそのアニオンが一般にヒトにおける吸収に適すると考えられる酸とを接触させることにより製造される塩を表わす。医薬に使用するために、本発明化合物の塩類は無毒性の”医薬的に許容できる塩”である。用語”医薬的に許容できる塩”に含まれる塩類は、本発明化合物の無毒性塩類であって、一般に遊離塩基と適切な有機酸または無機酸の反応により製造されるものを表わす。代表例には下記のものが含まれる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。さらに、本発明化合物が酸部分をもつ場合、その医薬的に許容できる適切な塩類にはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドにより形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩が含まれる。医薬的に許容できる塩類はすべて常法により製造できる（医薬的に許容できる塩類の他の例についてはＢｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）参照）。
【０１７６】
本発明化合物はキラル中心をもつ可能性があり、したがってラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、また個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として得られる可能性がある。すべての異性体形が本発明に包含される。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含有しない別個の鏡像異性体またはジアステレオマーが本発明の範囲に含まれ；さらに、鏡像異性体またはジアステレオマーのすべての混合物も含まれる。本発明化合物の多形もしくは水和物または他の修飾体も本発明の範囲に含まれる。
【０１７７】
本発明の範囲には、本発明化合物のプロドラッグも含まれる。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換しうる、本発明化合物の機能性誘導体である。たとえばカルボン酸のプロドラッグには、エステル、アミドまたはオルトエステルが含まれる。したがって本発明の処置方法において用語”投与”は、具体的に開示した化合物または具体的に開示していない化合物だけでなく、患者に投与した後にインビボでその化合物に変換する化合物により、前記の種々の状態を処置することをも含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、たとえば”Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，編者Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されており、その全体を本明細書に援用する。これらの化合物の代謝産物には、本発明化合物を生物学的環境に導入した際に生成する活性種が含まれる。
【０１７８】
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するためには、医薬的に許容できる一般のキャリヤー、佐剤およびビヒクルを含有する単位用量配合物中の本発明化合物を、経口、非経口、または吸入噴霧もしくは局所投与することができる。本明細書中で用いる非経口という用語には、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入法または腹腔内投与が含まれる。
【０１７９】
本発明組成物は、任意の適切な経路により、その経路に適した医薬組成物の形で、意図する処置に有効な用量において投与される。進行の阻止もしくは停止または病的状態の処置に必要な、化合物の療法有効量は、医学領域で慣用される前臨床的および臨床的方法により当業者が容易に確認できる。
【０１８０】
したがって本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体の選択的阻害または拮抗により仲介される状態の処置方法であって、前記式に示した一群の化合物から選択される療法有効量の化合物を投与することを含み、その際、１以上の化合物を１以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤーおよび／または希釈剤および／または佐剤（本明細書においてはまとめて”キャリヤー”物質と呼ぶ）および所望により他の有効成分と共に投与する方法を提供する。より具体的には、本発明はαｖβ６の阻害を少なくしてαｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体を選択的に阻害する方法を提供する。最も好ましくは、本発明は骨再吸収を阻止し、骨粗鬆症を処置し、悪性体液性高カルシウム血症を阻止し、ページェット病を処置し、腫瘍の転移を阻止し、異常増殖（充実性腫瘍の増殖）を阻止し、血管形成（腫瘍血管形成を含む）を阻止し、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）を処置し、関節炎、乾癬および歯周疾患を阻止し、平滑筋細胞移動（再狭窄を含む）を阻止する方法を提供する。
【０１８１】
当業者に周知の、受け入れられている標準実験技術および方法、ならびに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、上記病的状態に罹患している患者の処置に式１の化合物を使用できる。最適な本発明化合物の選択を当業者が容易になしうること、それが標準アッセイおよび動物モデルにおいて得た結果の評価を含めた多様な要因に依存することは、当業者に自明であろう。
【０１８２】
前記病的状態のいずれかに罹患した患者の処置は、そのような患者にその状態のコントロールのために、またはその処置を行わなかった場合に予想されるより長く患者の生存を延長するために、療法上有効な量の式１の化合物を投与することを含む。本明細書中で用いる、状態の”阻止”という用語は、その状態の進行速度低下、中断、制止または停止を表わし、必ずしもその状態の完全な排除を示すわけではない。患者の生存の延長は、当然それ自体が著しく有利な効果であるほか、その状態がある程度有益にコントロールされることの指標にもなると考えられる。
【０１８３】
前記のように、本発明組成物は多様な生物学的領域、予防または治療の領域に使用できる。これらの化合物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンが役割をもついかなる病的状態または症状の予防または治療にも有用であると考えられる。
【０１８４】
本発明化合物および／または本発明化合物を含有する組成物の投与方式は多様な要因に基づく。これには患者のタイプ、年齢、体重、性別および病的状態；その状態の重症度；投与経路；ならびに用いる個々の化合物の有効性が含まれる。したがって投与方式は広範に変動する可能性がある。前記状態の処置には、１日約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇのオーダーの投与量が有用である。
【０１８５】
前記の効果を得るために用いる場合、本発明の経口用量は１日約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与のためには、処置すべき患者の症状に合わせて投与量を調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形で組成物を提供することが好ましい。医薬は一般に約０．０１〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内の場合、最も好ましい用量は定速注入に際して約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物を１日１回量で投与し、あるいは全１日量を１日２、３または４回の分割量で投与してもよい。さらに、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、あるいは当業者に周知の経皮パッチ剤形を用いて経皮経路で、本発明の好ましい化合物を投与できる。経皮送達系の剤形で投与すると、もちろん間欠的ではなく投与期間全体にわたって連続的に投与される。
【０１８６】
そのような処置を必要とする哺乳動物に投与するためには、療法有効量の本発明化合物を通常は指示した投与経路に適切な佐剤１種類以上と組み合わせる。化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸セルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。あるいは本発明化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種の緩衝剤に溶解してもよい。他の佐剤および投与様式は医薬の分野で周知である。
【０１８７】
本発明に有用な医薬組成物は、一般的な医薬操作、たとえば滅菌を施すことができ、および／または一般的な医薬佐剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。
【０１８８】
本発明に有用な化合物を製造するための一般的合成経路を反応経路１〜８に概説する。本発明の種々の態様の説明および実際の操作を適宜記載する。下記の反応経路および実施例は本発明の説明にすぎず、本発明の範囲または精神を限定するものではない。反応経路および実施例に記載した条件および方法の既知の変法を用いて本発明化合物を合成できることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１８９】
【化６６】
2004503540.tif 000057
【０１９０】
反応経路１
式Ａ１７の化合物は、一般に式Ａ１６の中間体と式Ａ１５の化合物を反応させることにより製造できる。たとえばＺ３がＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲである場合、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを用いて、溶媒、たとえばジメチルスルホキシドまたはＤＭＦ中で、Ａ１６をＡ１５（Ｚ４＝ＢｒまたはＯＭｓ）によりアルキル化することができる。これらの反応は好ましくは０〜約４０℃で実施できる。あるいは、Ｚ３とＺ４が両方ともＯＨである場合、生成物Ａ１７のエーテル形成はミツノブ反応により実施できる。この反応は、好ましくはトリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボキシラート（たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を用いて、溶媒、たとえばＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦなどの中で実施できる。Ｚ３がカルボン酸またはスルホン酸を含み、Ｚ４がアミンである場合、標準的結合条件を用いて、カルボキシアミド（ＣＯＮＨ）またはスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）を含有する化合物Ａ１７を合成できる。
【０１９１】
あるいは、式Ａ１７の化合物は、一般式Ａ１８の化合物から出発して製造することができる。たとえばＡ１８のＺ５がＮＨ２である場合、式Ａ１７の環式または非環式のグアニジノ含有化合物は、たとえばＵＳＰ５，８５２，２１０またはＵＳＰ５，７７３，６４６に述べられた方法を適用することにより合成できる。同様に式Ａ１８の化合物（Ｚ５＝ＮＨ２）を適宜置換されたヘテロ芳香族系（たとえば２−クロロピリジンＮ−オキシドまたは２−フルオロピリジン）で処理して、目的化合物Ａ１７を得ることができる。この反応は、好ましくは中間体Ａ１８および２−フルオロピリジンまたは２−クロロピリジンＮ−オキシドを、溶媒、たとえばｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール中、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムの存在下で還流することにより実施できる。式Ａ１７の化合物がＮ−オキシド（たとえばピリジンＮ−オキシド）を含む場合、たとえばトランスファー水素化条件（シクロヘキセン／カーボン上Ｐｄ）またはギ酸アンモニウムおよびカーボン上Ｐｄを用いて脱酸素を行う。得られたエステルの加水分解は、水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを用いて、溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはＴＨＦ中において実施できる。
【０１９２】
一般式Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８の化合物は、下記の反応経路２〜８に述べる方法により製造できる。
【０１９３】
【化６７】
2004503540.tif 000058
【０１９４】
反応経路２
式Ａ４の化合物は、ベンジルケトンＡ１から出発して製造することができる。ウィティッヒ反応またはホルナー−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応を用いて、化合物Ａ１をオレフィン含有中間体Ａ２およびＡ３に変換する。この反応は、ホスホノ酢酸トリアルキル、たとえばホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルを用い、塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを用いて実施される。この反応は一般に低温（０〜３０℃）で、ＴＨＦまたはＤＭＦを溶媒として用いて行われる。オレフィン含有化合物の異性体混合物を、触媒としてのカーボン上Ｐｄまたはカーボン上Ｐｔを用いて水素化する。この還元は水素圧（好ましくは５〜６０ｐｓｉ）下で実施され、目的の中間体Ａ４が得られる。中間体Ａ２〜Ａ４を反応経路１に概説した合成変換法で処理して式１の化合物にする。
【０１９５】
【化６８】
2004503540.tif 000059
【０１９６】
反応経路３
Ｒ１が置換アルキンである式Ａ７の化合物は、反応経路３に概説した方法で製造できる。４−ペンチン−１−オールと置換ベンジルブロミドを、エーテル系溶媒、たとえばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン中、塩基、たとえばｔ−ブチルリチウムを用いて、低温（好ましくは−３０〜−７８℃）で反応させると、中間体Ａ６が得られる。このアルコールＡ６をたとえばジョーンズ試薬または２，２−テトラメチルピペリジニル−１−オキシおよび漂白剤で酸化すると、中間体Ａ７が得られる。文献（たとえばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，１１４６３，１９９６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２５６４，１９９９）に記載の調製用酸化条件を用いて、中間体Ａ６をＡ７に変換できる。Ｒ６＝ＳｉＭｅ３である場合、中間体Ａ６を脱シリル化し（たとえばＫＦ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏを使用）、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応により結合させて、アリールまたはヘテロアリール（Ｒ６＝Ａｒ）置換Ａ７を得ることができる。
【０１９７】
中間体Ａ７を反応経路１に概説した合成変換法で処理して式１の化合物にする。
【０１９８】
【化６９】
2004503540.tif 000060
【０１９９】
反応経路４
Ｘが窒素である式１の化合物は、一般的反応経路４に示したように製造できる。アニリンＡ８を適宜なケト−エステルＡ９（たとえばアセト酢酸エチルまたはベンゾイル酢酸エチル）で還元アミノ化すると、中間体Ａ１０が得られる。この反応は、好ましくはたとえば水素化シアノホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて、アルコール系溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中で実施される。この反応にはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２９８４，１９９３に記載の方法を採用できる。適切な塩基（たとえば炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）およびハロゲン化アルキルまたはアシルを用いてＡ１０をアルキル化すると、Ａ１１が得られる。
【０２００】
中間体Ａ１０およびＡ１１を反応経路１に概説した合成変換法で処理して式１の化合物にする。
【０２０１】
【化７０】
2004503540.tif 000061
【０２０２】
反応経路５
Ｘ−Ｙがアミド、スルホンアミドまたはアルキルアミンである式１の化合物は、一般的反応経路５に示したように製造できる。置換ベンゾイルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（Ａ１２、Ｘ１＝ＣＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ）を、適切な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で、アルキルまたはアリールアミンと反応させると、中間体Ａ１３が得られる。置換ベンズアルデヒド（Ｘ１＝ＣＨＯ）から出発し、置換アニリンで還元アミノ化しても、中間体Ａ１３が得られる。この還元アミノ化は、反応経路４に述べた条件を用いて実施できる。適切な塩基、たとえば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムの存在下に、たとえばブロモ酢酸エチルでＡ１３をアルキル化すると、目的中間体Ａ１４が得られる。
【０２０３】
中間体Ａ１４を反応経路１に概説した合成変換法で処理して式１の化合物にする。
反応経路２〜５の置換基Ｚ６は、保護されたＺ３であってもよく、あるいは合成変換によりＺ３に変換されてもよい。この反応経路は、Ｚ６の特性および反応性に応じて一般的な試薬および方法を用いて変更できる。
【０２０４】
【化７１】
2004503540.tif 000062
【０２０５】
反応経路６
Ａが置換ピリジルである式１の化合物は、一般的合成反応経路６に示した方法を用いて製造できる。たとえば置換２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえばＡ１９ａ〜Ａ１９ｄ）をたとえば３−アミノプロパノールと反応させると、中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄが得られる。この反応は、好ましくは中間体２−ハロピリジンＮ−オキシド、たとえば２−クロロピリジンＮ−オキシドを、溶媒、たとえばｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール中、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムの存在下で還流することにより実施できる。ＷＯ９９／１５５０８（ＰＣＴ　ＵＳ９８／１９４６６）に記載の製造条件をこの変換に採用できる。
【０２０６】
中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄとＡ１６（反応経路２および３で得られるもの）をミツノブ反応により結合させると、エーテル結合を含む化合物が得られる。この反応は、好ましくはトリアリールホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジアルキル、たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジｔ−ブチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用い、溶媒、たとえばＤＭＦ、塩化メチレンまたはＴＨＦ中で実施できる。
【０２０７】
得られた中間体のＮ−脱酸素、続いてこのエステルの加水分解により、目的化合物（Ａ２１ａ〜Ａ２１ｄ）が得られる。Ｎ−オキシド結合の還元は、たとえばトランスファー水素化（シクロヘキセン／カーボン上Ｐｄ）またはギ酸アンモニウムおよびカーボン上Ｐｄを用いて達成できる。Ａ２１ｄのニトロ基は、カーボン上Ｐｄまたはカーボン上Ｐｔを触媒として用いて水素化できる。この変換は溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはＴＨＦを用いて実施できる。エステル基の加水分解は、水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを用いて、溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはＴＨＦ中で実施できる。
【０２０８】
ピリジル以外の複素環を含む式１の化合物も、上記反応経路６の方法で製造できる。たとえば２−ブロモピリミジンまたは１−クロロイソキノリンＮ−オキシドと３−アミノプロパノールを反応させると、工程１で得たものと類似の中間体が得られる。得られた中間体を反応経路６と同様に処理して、ピリミジンおよびイソキノリンを含む目的化合物を得ることができる。
【０２０９】
【化７２】
2004503540.tif 000063
【０２１０】
反応経路７
６−アミノ置換基を含む式１の化合物は、反応経路７に示したように製造できる。中間体Ａ２２ｂは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２−２６，２０００の記載に従って製造できる。Ｂｏｃ−保護した２−アミノピコリンＡ２２ａ１またはそのエチル化生成物Ａ２２ｃ１を、たとえばＡ２２ｂについてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２−２６，２０００に示したように処理し、Ａ２２ａおよびＡ２２ｃにすることができる。エチル化中間体Ａ２２ｃ１はＡ２２ａ１から、たとえばＥｔＩおよび塩基、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いるアルキル化により製造できる。この反応は、好ましくは極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で実施できる。Ａ１６とＡ２２ａ〜Ａ２２ｃを反応経路６に述べたようにミツノブ反応させると、フェノールエーテルを含む化合物が得られる。たとえばトリフルオロ酢酸を用いて、溶媒、たとえばジクロロメタン中でＢｏｃ基を除去し、続いて前記反応経路６の記載に従ってエステル基を加水分解すると、目的化合物（Ａ２３ａ〜Ａ２３ｃ）が得られる。
【０２１１】
【化７３】
2004503540.tif 000064
【０２１２】
反応経路８
Ｚ１がＣＯである式１の化合物は、反応経路８に示したように製造できる。出発物質Ａ２４ａは市販されており、Ａ２４ｂはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，３２０−３３０，１９９３の記載に従って製造できる。クロロギ酸イソブチル、ＥＤＣまたはＨＯＢＴなどの試薬を用いてＡ２４ａまたはＡ２４ｂとＡ２５を結合させると、アミド含有中間体Ａ２６ａおよびＡ２６ｂが得られる。塩基（たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）を用いてベンジルケトンＡ２６ａおよびＡ２６ｂと、ホスホノ酢酸トリアルキル、たとえばホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルを反応させると、反応経路２に述べたアルケン中間体が得られる。このオレフィン含有化合物の異性体混合物を、たとえばカーボン上Ｐｄまたはカーボン上Ｐｔを触媒として用いて水素化できる。この還元は水素圧（好ましくは５〜６０ｐｓｉ）下で実施できる。化合物Ａ２７ａおよびＡ２７ｂは、得られたエステルをアルコール系溶媒、たとえばエタノール中、１Ｎ　ＮａＯＨで加水分解することにより製造される。
【０２１３】
実施例１
３−［［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロパン酸
【０２１４】
【化７４】
2004503540.tif 000065
【０２１５】
工程１
【０２１６】
【化７５】
2004503540.tif 000066
【０２１７】
３−ヒドロキシケイ皮酸（４．０ｇ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して黄色固体（４．６ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは提示した構造と一致した。
【０２１８】
工程２
【０２１９】
【化７６】
2004503540.tif 000067
【０２２０】
工程１の生成物（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ３（６．２ｍｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＥＡＤ（５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：１：１　酢酸エチル／ヘキサン；９４：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色の油（１．０２ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２２１】
工程３
【０２２２】
【化７７】
2004503540.tif 000068
【０２２３】
工程２からの黄色の油（３００ｍｇ）をアルゴン下でイソプロピルアルコールに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）、続いて２．４ｍＬのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を一夜、加熱還流および撹拌した。次いで混合物を冷却し、セライトのプラグにより濾過した。濾液を濃縮して黄色の油（２８４ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２２４】
工程４
工程３からの生成物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理した。室温で一夜撹拌した後、反応物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。無色の油９０ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は目的生成物と一致した；
元素分析　計算値Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・１．０ＴＦＡ・０．８Ｈ２Ｏ：
Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．５３
実測値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．４２
【０２２５】
実施例２
３−［［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］プロパン酸
【０２２６】
【化７８】
2004503540.tif 000069
【０２２７】
実施例１の記載と同様にして、２−（４−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシドを２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシドの代わりに用いてこの化合物を製造した。１Ｈ　ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は目的構造と一致した；
元素分析　計算値Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・１．５ＴＦＡ・０．２Ｈ２Ｏ・０．１ＣＨ３ＣＮ：
Ｃ，５１．６４；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．９６
実測値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．９６
【０２２８】
実施例３
３−［［５−（２−ピリジニルアミノ）ペントキシ］フェニル］プロパン酸
【０２２９】
【化７９】
2004503540.tif 000070
【０２３０】
工程１
２−クロロピリジンＮ−オキシド・ＨＣｌ（１８．０７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１−ペンタノール（３６．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９０．３６ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）に溶解し、次いでアルゴン下で一夜還流して、２−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）ピリジンＮ−オキシドを製造した。冷後、反応物を濾過および濃縮すると、緑色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：９４：５：１　ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色固体（３．０７ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２３１】
工程２
実施例１、工程２、３および４の記載と同様にして、２−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）ピリジンＮ−オキシドを２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシドの代わりに用いて表題化合物を製造した。１Ｈ　ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は提示した構造と一致した；
元素分析　計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・１．１ＴＦＡ・０．４Ｈ２Ｏ：
Ｃ，５５．２３；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．０８
実測値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．０８
【０２３２】
実施例４
３−フェニル−４−［３−［３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ］フェニル］ブタン酸
【０２３３】
【化８０】
2004503540.tif 000071
【０２３４】
工程１
【０２３５】
【化８１】
2004503540.tif 000072
【０２３６】
２−フェニル−ｍ−メトキシケイ皮酸：
ｍ−アニスアルデヒド（２９．３７ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（２９．３７ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）の、無水酢酸（２００ｍＬ）中における混合物を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）と共に撹拌した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで８０〜９０℃に冷却し、次いで水（５００ｍＬ）を徐々に添加した。油が分離し、これを撹拌および冷却すると淡橙色固体が生じた。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて目的生成物（３５ｇ，収率６４％）を得た。ＮＭＲは上記構造と一致した。
【０２３７】
工程２
【０２３８】
【化８２】
2004503540.tif 000073
【０２３９】
トリエチルアミン（１７ｍＬ）を、トルエン（２００ｍＬ）中における２−フェニル−ｍ−メトキシケイ皮酸（３０．０ｇ，１１８．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２８ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応終了後（３時間）、反応混合物を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をさらに濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）と共に２４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３００ｍＬ，３回）で抽出した。エーテル層を乾燥および濃縮して目的生成物（１０ｇ，収率３８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは上記構造と一致した。
【０２４０】
工程３
【０２４１】
【化８３】
2004503540.tif 000074
【０２４２】
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル−３−ヒドロキシ酪酸エチル：　リチウムヘキサメチルジシラザン（８８．５ｍＬ，８８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に−７８℃で添加した。１５分後、酢酸エチル（７．７９ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｍ−メトキシベンジルフェニルケトン（１０．０ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、その温度に３時間保持した。その温度で飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）により反応混合物を反応停止した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して目的生成物（１２ｇ，収率８６％）を得た。ＮＭＲは目的構造と一致した。
【０２４３】
工程４
【０２４４】
【化８４】
2004503540.tif 000075
【０２４５】
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル：
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル−３−ヒドロキシ酪酸エチル（４．３９ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）、パラジウム／カーボン（１０％，２．５ｇ）、塩酸（１．２ｍＬ）の、酢酸（１５０ｍＬ）中における混合物を、２４時間水素化した（５０ｐｓｉ）。触媒を濾過し、濾液を濃縮して目的生成物（１．８９ｇ；収率４５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２４６】
工程５
【０２４７】
【化８５】
2004503540.tif 000076
【０２４８】
４−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル：
塩化アルミニウム（４．１ｇ，３０．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル（１．８３ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）およびエチルメルカプタン（２．３ｍＬ）の冷溶液に０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（３Ｎ，５０ｍＬ）で徐々に反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）して、目的生成物を油（１．５６ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２４９】
工程６
【０２５０】
【化８６】
2004503540.tif 000077
【０２５１】
３−フェニル−４−［３−｛３−（１−オキソピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸エチル：
ＤＥＡＤ（１．９１ｇ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノプロパノール（１．８４ｇ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における４−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル（１．５６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８７６ｇ）の溶液に、５分かけて添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、目的生成物を油（１．４０ｇ，収率５９％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致した。
【０２５２】
工程７
【０２５３】
【化８７】
2004503540.tif 000078
【０２５４】
３−フェニル−４−［３−［３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ］フェニル］ブタン酸：
３−フェニル−４−［３−｛３−（１−オキソピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸エチル（１．３０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．３０ｇ）、シクロヘキセン（２．５ｍＬ）の、エタノール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５ｍＬ，２．５Ｎ）に添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製した。目的生成物をそのＨＣｌ（希ＨＣｌ処理後）塩（０．９０ｇ，収率７１％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲおよび質量分析は目的生成物と一致した。
【０２５５】
実施例５
３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル−３−メチルブタン酸
【０２５６】
【化８８】
2004503540.tif 000079
【０２５７】
工程１
【０２５８】
【化８９】
2004503540.tif 000080
【０２５９】
水素化ナトリウム（５０５ｍｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における懸濁液に、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（４．７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における３−メトキシフェニルアセトン（３．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１７時間、撹拌した。反応混合物を１Ｍ　ＨＣｌ水溶液とエーテルの間で分配した。水溶液をエーテルで抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９：１　ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、目的生成物（２．６ｇ，収率５３％）を得た。
【０２６０】
工程２
【０２６１】
【化９０】
2004503540.tif 000081
【０２６２】
工程１からの生成物（２．６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃの、エタノール中における溶液を、周囲温度および６０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、反応溶液を真空濃縮して目的生成物（２．４ｇ，収率９２％）を得た。
【０２６３】
工程３
【０２６４】
【化９１】
2004503540.tif 000082
【０２６５】
工程２からの生成物（２．４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中における溶液に、−１０℃で三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液２０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間かけて１０℃に高めた。エタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５：１　ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、目的生成物（１．５ｇ，収率６６％）を得た。
【０２６６】
工程４
【０２６７】
【化９２】
2004503540.tif 000083
【０２６８】
工程３からの生成物（７５０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９ｍＬ）中における溶液に、トリフェニルホスフィン（８８５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度に３０分間保持した。この溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（５６７ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．５３ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応溶液を室温に１７時間保持し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで逆抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９９．５：０．２５：０．２５　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的生成物（３５０ｍｇ，収率２８％）を得た。
【０２６９】
工程５
【０２７０】
【化９３】
2004503540.tif 000084
【０２７１】
工程４からの生成物（３５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１２ｍＬ）中における溶液に、シクロヘキセン（０．９５ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。シクロヘキセン（０．９５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を追加し、混合物を８時間加熱還流した。この添加と加熱をさらに２回繰り返し、すべての出発物質を消費させた。混合物を冷却し、セライトのパッドにより濾過し、セライトパッドをイソプロパノールで洗浄した。有機溶液を真空濃縮して、目的生成物（３３０ｍｇ，収率９９％）を得た。
【０２７２】
工程６
【０２７３】
【化９４】
2004503540.tif 000085
【０２７４】
３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル−３−メチルブタン酸：
工程５からの生成物（３３０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の、１Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中における混合物に、メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温に４時間保持した。揮発性成分を真空下で除去し、水溶液をＴＦＡでｐＨ３に酸性化した。水溶液をＲＴ　ＨＰＬＣ（出発勾配８０：２０　Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ，保持時間１４分）により精製して、目的生成物（３００ｍｇ，収率７０％）を得た。微量分析：計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋１．２ＴＦＡ：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．０２．実測値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．２４。
【０２７５】
実施例６
３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル−３−メチルブタン酸
【０２７６】
【化９５】
2004503540.tif 000086
【０２７７】
工程１
【０２７８】
【化９６】
2004503540.tif 000087
【０２７９】
実施例５、工程３からの生成物（７２０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９ｍＬ）中における溶液に、トリフェニルホスフィン（８５０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度に１時間保持し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（５９０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．５１ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応溶液を室温に１８時間保持し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９８：１：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、目的生成物（５６０ｍｇ，収率４５％）を得た。
【０２８０】
工程２
【０２８１】
【化９７】
2004503540.tif 000088
【０２８２】
工程１からの生成物（５６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１６ｍＬ）中における溶液に、シクロヘキセン（１．５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。シクロヘキセン（１．５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を追加し、混合物を８時間加熱還流した。この添加と加熱をさらに２回繰り返し、すべての出発物質を消費させた。混合物を冷却し、セライトのパッドにより濾過し、セライトパッドをイソプロパノールで洗浄した。有機溶液を真空濃縮して、目的生成物（５１５ｍｇ，収率９６％）を得た。
【０２８３】
工程３
【０２８４】
【化９８】
2004503540.tif 000089
【０２８５】
３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル−３−メチルブタン酸：
工程２からの生成物（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の、１Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）中における混合物に、メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温に５時間保持した。揮発性成分を真空下で除去し、水溶液をＴＦＡでｐＨ４に酸性化した。水溶液をＲＴ　ＨＰＬＣ（出発勾配８０：２０　Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ，保持時間１５分）により精製して、目的生成物（３８５ｍｇ，収率５７％）を得た。微量分析：計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・１．４ＴＦＡ：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．５０；Ｎ，５．５８．実測値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，５．８５；Ｎ，５．６７。
【０２８６】
実施例７
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸
【０２８７】
【化９９】
2004503540.tif 000090
【０２８８】
工程１
【０２８９】
【化１００】
2004503540.tif 000091
【０２９０】
β−アミノベンゼンプロパン酸エチル・一塩酸塩：
ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（５．４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を、エタノール中の飽和ＨＣｌ（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で窒素下に４時間撹拌した。エタノール中のＨＣｌを真空下で除去すると残留物が得られた。濃縮残留物を酢酸エチルで摩砕処理した。次いで酢酸エチルを真空下で除去し、この操作を２回繰り返した。得られた残留物を高真空下で乾燥させて黄色固体（７．４ｇ，収率９８．６％）を得た；
【０２９１】
【化１０１】
2004503540.tif 000092
【０２９２】
工程２
【０２９３】
【化１０２】
2004503540.tif 000093
【０２９４】
β−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル：
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３．０３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）および工程１の生成物（３．３７ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２．９７ｇ，２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を濃縮した。濃縮残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、固体（４．１２ｇ，収率７７．３％）を得た；
【０２９５】
【化１０３】
2004503540.tif 000094
【０２９６】
工程３
【０２９７】
【化１０４】
2004503540.tif 000095
【０２９８】
β−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル：
工程２の生成物（４ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（３．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１００ｍＬ）中における混合物を、氷浴内で冷却した。塩化アルミニウム（７．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）で反応停止した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍｌ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて濃縮および乾燥させて白色固体（３．３ｇ，収率８５．９％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた；
【０２９９】
【化１０５】
2004503540.tif 000096
【０３００】
質量分析：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
【０３０１】
【化１０６】
2004503540.tif 000097
【０３０２】
β−［［［３−（３−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］プロポキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル・モノ（トリフルオロアセテート）：
工程３で製造した生成物（１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジンＮ−オキシド（０．９７ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、次いで上記溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。適宜な画分を採集して目的化合物を含有する褐色の油（１．９７ｇ）を得た。質量分析：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程５
【０３０４】
【化１０７】
2004503540.tif 000098
【０３０５】
β−［［［３−（３−［（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル・モノ（トリフルオロアセテート）：
５％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中における工程４で製造した生成物（０．４２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（２ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して黄色の油（５０ｍｇ，収率１２．５％）を得た；
【０３０６】
【化１０８】
2004503540.tif 000099
【０３０７】
工程６
【０３０８】
【化１０９】
2004503540.tif 000100
【０３０９】
β−［［［３−［３−［（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸・モノ（トリフルオロアセテート）：
水酸化リチウム（１５ｍｇ，０．３８ｍｏｌ）を、１：１／アセトニトリル：水（４ｍＬ）中における工程５の生成物に添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌し、次いで１８Ｃ逆相ＨＰＬＣにより精製して目的化合物（４０ｍｇ，収率５５．５％）を得た；
【０３１０】
【化１１０】
2004503540.tif 000101
【０３１１】
実施例８
β−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸
【０３１２】
【化１１１】
2004503540.tif 000102
【０３１３】
実施例７、工程３で製造した生成物（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２−［（４−ヒドロキシ−１−ブチル）アミノ］ピリジンＮ−オキシド（０．１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。目的化合物（Ｍ＋Ｈ：５１４．３）を含有する適宜な画分を採集して油（０．３ｇ）を得た。この油を５ｍｌのエタノールに溶解し、次いで５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）およびシクロヘキセン（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。Ｐｄ／Ｃをセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮した。水酸化リチウム（５０ｍｇ）を含有する１：１／アセトニトリル：水（２ｍＬ）に濃縮残留物を溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡの添加により酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して白色固体（２０ｍｇ，収率６．２％）を得た；
【０３１４】
【化１１２】
2004503540.tif 000103
【０３１５】
実施例９
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−プロピルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロパン酸
【０３１６】
【化１１３】
2004503540.tif 000104
【０３１７】
工程１
【０３１８】
【化１１４】
2004503540.tif 000105
【０３１９】
３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸エチル：
トリエチルアミン（６．８ｍＬ）を、ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中におけるｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ，４８．４０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸エチル（１２．９１ｇ，４８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（飽和、４００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、９．６７ｇ（５５％）の目的生成物を得た；
【０３２０】
【化１１５】
2004503540.tif 000106
【０３２１】
工程２
【０３２２】
【化１１６】
2004503540.tif 000107
【０３２３】
３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル：
三臭化ホウ素（１３．２２ｇ，５ｍＬ，５２．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸エチル（９．６０ｇ，２６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、メタノールで反応停止し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、７ｇ（８０％）の目的生成物を得た；
【０３２４】
【化１１７】
2004503540.tif 000108
【０３２５】
工程３
【０３２６】
【化１１８】
2004503540.tif 000109
【０３２７】
３−Ｎ−［３−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−プロピルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル：
ＤＥＡＤ（１．０３ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノプロパノール（１．０ｇ，５．９５）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル（１．０ｇ，２．９７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、０．７７ｇの目的生成物（そのＴＦＡ塩）を油として得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致する；
【０３２８】
【化１１９】
2004503540.tif 000110
【０３２９】
工程４
【０３３０】
【化１２０】
2004503540.tif 000111
【０３３１】
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−プロピルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸：
３−Ｎ−［３−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−プロピルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル（０．７７ｇ）、パラジウム／Ｃ（０．５ｇ）、シクロヘキセン（２ｍＬ）の、エチルアルコール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエチルアルコール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加し、溶液がわずかに塩基性（ｐＨ１１）になるまで水酸化リチウムを添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．０５ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ　ＮＭＲおよび質量分析は目的生成物と一致する；
【０３３２】
【化１２１】
2004503540.tif 000112
【０３３３】
実施例１０
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸
【０３３４】
【化１２２】
2004503540.tif 000113
【０３３５】
工程１
【０３３６】
【化１２３】
2004503540.tif 000114
【０３３７】
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル：
ＤＥＡＤ（１．５４ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノブタノール（１．６２ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル（１．５ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４６ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、０．５５ｇの目的生成物（そのＴＦＡ塩）を油として得た；
【０３３８】
【化１２４】
2004503540.tif 000115
【０３３９】
工程２
【０３４０】
【化１２５】
2004503540.tif 000116
【０３４１】
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロパン酸：
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル（０．５０ｇ）、パラジウム／Ｃ（０．５ｇ）、シクロヘキセン（２ｍＬ）の、エチルアルコール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエチルアルコール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加し、溶液がわずかに塩基性（ｐＨ１１）になるまで水酸化リチウムを添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．４０ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た；
【０３４２】
【化１２６】
2004503540.tif 000117
【０３４３】
実施例１１
３−（４−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸
【０３４４】
【化１２７】
2004503540.tif 000118
【０３４５】
工程１
【０３４６】
【化１２８】
2004503540.tif 000119
【０３４７】
３−Ｎ−（４−アミノ−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸エチル：
ＤＥＡＤ（２．９２ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブタノール（３．３６ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸メチル（２．８２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．６２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を飽和エタノール性ＨＣｌで処理し、６時間撹拌し、濃縮し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、２．５ｇ（７３％）の目的生成物（そのＴＦＡ塩）を油として得た；
【０３４８】
【化１２９】
2004503540.tif 000120
【０３４９】
工程２
【０３５０】
【化１３０】
2004503540.tif 000121
【０３５１】
３−（４−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸：
３−Ｎ−（４−アミノ−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸エチル（０．５０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２−チオメチルテトラヒドロピリミジン・ヨウ化水素酸塩（０．４９５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて濃縮し、残留物を得た。この残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水に溶解し、水酸化リチウムを添加してｐＨ１１にし、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．１１０ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た；
【０３５２】
【化１３１】
2004503540.tif 000122
【０３５３】
実施例１２
３−（４−（２−（５−ヒドロキシ−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニル−スルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸
【０３５４】
【化１３２】
2004503540.tif 000123
【０３５５】
３−（４−（２−（５−ヒドロキシ−テトラヒドロピリミジニル）アミノブチルオキシフェニル−スルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸
３−Ｎ−（４−アミノ−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノプロピオン酸エチル（０．５０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２−チオメチル−５−ヒドロキシ−テトラヒドロピリミジン・ヨウ化水素酸塩（０．４９５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて濃縮し、残留物を得た。残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水に溶解し、水酸化リチウムを添加してｐＨ１１にし、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これを、逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配を用いるｈｐｌｃにより精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．１１０ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た；
【０３５６】
【化１３３】
2004503540.tif 000124
【０３５７】
実施例１３
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノブタン酸
【０３５８】
【化１３４】
2004503540.tif 000125
【０３５９】
工程１
【０３６０】
【化１３５】
2004503540.tif 000126
【０３６１】
３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸エチル：
トリエチルアミン（３．１９ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中におけるｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．５７ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−（３−ピリジル）ブタン酸エチル塩酸塩（２．１４ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、２．１ｇ（７３％）の目的生成物を得た；
【０３６２】
【化１３６】
2004503540.tif 000127
【０３６３】
工程２
【０３６４】
【化１３７】
2004503540.tif 000128
【０３６５】
３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸エチル：
三臭化ホウ素（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸エチル（２．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、エタノールで反応停止し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、１．４０ｇ（７３％）の目的生成物を得た；
【０３６６】
【化１３８】
2004503540.tif 000129
【０３６７】
工程３
【０３６８】
【化１３９】
2004503540.tif 000130
【０３６９】
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸エチル：
ＤＥＡＤ（１．３４ｇ，７．７０１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノブタノール（１．４０ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸メチル（１．４ｇ，３．８４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１２ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、０．９ｇ（３３％）の目的生成物（そのＴＦＡ塩）を固体として得た；
【０３７０】
【化１４０】
2004503540.tif 000131
【０３７１】
工程４
【０３７２】
【化１４１】
2004503540.tif 000132
【０３７３】
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３−ピリジル）アミノブタン酸：
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−ピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−４−（３−ピリジル）アミノブタン酸エチル（１．０ｇ）、パラジウム／Ｃ（０．２ｇ）、シクロヘキセン（２ｍＬ）の、エチルアルコール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエチルアルコール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加し、溶液がわずかに塩基性（ｐＨ１１）になるまで水酸化リチウムを添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．２９ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た；
【０３７４】
【化１４２】
2004503540.tif 000133
【０３７５】
実施例１４
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）−アミノプロピオン酸
【０３７６】
【化１４３】
2004503540.tif 000134
【０３７７】
工程１
【０３７８】
【化１４４】
2004503540.tif 000135
【０３７９】
３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸エチル：
トリエチルアミン（４．６８ｍＬ）を、ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中におけるｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３．４６ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（フェネチル）プロピオン酸エチル塩酸塩（４．０ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（飽和、２００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、４．２ｇ（６４％）の目的生成物を得た；
【０３８０】
【化１４５】
2004503540.tif 000136
【０３８１】
工程２
【０３８２】
【化１４６】
2004503540.tif 000137
【０３８３】
３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸エチル：
三臭化ホウ素（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸エチル（３．８０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、エタノールで反応停止し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、１．６８ｇ（４６％）の目的生成物を得た；
【０３８４】
【化１４７】
2004503540.tif 000138
【０３８５】
工程３
【０３８６】
【化１４８】
2004503540.tif 000139
【０３８７】
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸エチル：
ＤＥＡＤ（０．８９ｇ，５．１１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノブタノール（０．９３１ｇ，５．１１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸メチル（１．０ｇ，２．５５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、０．８ｇ（５６％）の目的生成物（そのＴＦＡ塩）を固体として得た；
【０３８８】
【化１４９】
2004503540.tif 000140
【０３８９】
工程４
【０３９０】
【化１５０】
2004503540.tif 000141
【０３９１】
３−［３−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（フェネチル）−アミノプロピオン酸：
３−［３−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシ−フェニル）−３−（フェネチル）アミノプロピオン酸メチル（０．７７ｇ）、パラジウム／Ｃ（０．２ｇ）、シクロヘキセン（２ｍＬ）の、エチルアルコール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエチルアルコール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加し、溶液がわずかに塩基性（ｐＨ１１）になるまで水酸化リチウムを添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、０．２０ｇの目的生成物をそのＴＦＡ塩として得た；
【０３９２】
【化１５１】
2004503540.tif 000142
【０３９３】
実施例１５
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］ベンゼンプロパン酸
【０３９４】
【化１５２】
2004503540.tif 000143
【０３９５】
工程Ａ
【０３９６】
【化１５３】
2004503540.tif 000144
【０３９７】
β−［［（３−メトキシフェニル）チオ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチルエステル：
３−メトキシ−チオフェノール（１．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）および２−フェニルブチロラクトン２ａ（１．５ｇ，０．００９３ｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（８）１５２５−４０，１９９１）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）および１８−クラウン−Ｃ（０．０５ｇ）を添加し、混合物を７５℃に１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、５％クエン酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ，２回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧濃縮すると黄色シロップが得られた。これを、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＥＳ質量分析によりモニターして目的酸を含有する画分［ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）］を合わせて濃縮した。この物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間、７０℃で１時間、撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（４０％）の目的エステルを淡黄色液体として得た；
【０３９８】
【化１５４】
2004503540.tif 000145
【０３９９】
工程２
【０４００】
【化１５５】
2004503540.tif 000146
【０４０１】
β−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］メチル］ベンゼンプロパン酸エチルエステル：
工程Ａからの生成物（０．６６ｇ，０．００２ｍｏｌ）およびオキソン（２．５ｇ）の、エタノール（１２．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中における混合物を、室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、上記スルホン（０．５５ｇ，７６％）を無色シロップとして得た；
【０４０２】
【化１５６】
2004503540.tif 000147
【０４０３】
この物質をジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでこれを室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、濃縮乾固した。残留物をさらに５ｍＬのエタノールで処理し、減圧下で濃縮乾固した。得られた物質を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４２ｇ（８７％）の目的フェノールを白色固体として得た；
【０４０４】
【化１５７】
2004503540.tif 000148
【０４０５】
工程３
【０４０６】
【化１５８】
2004503540.tif 000149
【０４０７】
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］−スルホニル］メチル］ベンゼンプロパン酸：
工程Ｂからの生成物（０．４ｇ，０．００１１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ中における溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，０．００１７ｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。１５分後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中における３ｃ（０．３ｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、１０〜９０％アセトニトリル／水勾配（３０分）、流速７０ｍＬ／分を用いる逆相クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。ＥＳ質量分析により調べた適宜な画分（ｍ／ｚ＝５１３）を合わせて凍結乾燥し、０．２７ｇの目的生成物を得た。これをエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキセン（０．３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，０．３ｇ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ　ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に４５分間加熱した。次いでこれを冷却し、水（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、１０〜９０％アセトニトリル／水勾配（３０分）、流速７０ｍＬ／分を用いる逆相クロマトグラフィーにより、生成物を単離した。ＥＳ質量分析により調べた適宜な画分（ｍ／ｚ＝４６９）を合わせて凍結乾燥し、０．０９ｇの目的生成物を得た；
【０４０８】
【化１５９】
2004503540.tif 000150
【０４０９】
実施例１６
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼン−プロパン酸
【０４１０】
【化１６０】
2004503540.tif 000151
【０４１１】
工程１
【０４１２】
【化１６１】
2004503540.tif 000152
【０４１３】
β−４−フルオロ−フェニルブチロラクトン：
市販の１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１０．２２ｇ，０．０４６ｍｏｌ）、２−ブテン−１，４−ジオール（６．０７ｇ，０．０６９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．９ｇ，０．１１５ｍｏｌ）および（Ｂｕ４）ＮＣｌ（１２．７９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）中における混合物を、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに添加した。ボトルをシールし、排気し、窒素で３回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ，０．００１４ｍｏｌ）を添加し、ボトルを再シールし、排気し、窒素でパージした（１０ｐｓｉ）。混合物を油浴中、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。３時間の加熱後、これを冷却し、セライトのパッドにより濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ，４回）で抽出し、有機抽出液を合わせて水（１５０ｍＬ，２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機抽出液を濃縮し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的とするβ−４−フルオロ−フェニルブチロラクトール中間体６．５ｇ（７８％）を得た。無水トルエン（８２ｍＬ）中におけるラクトール（２．９６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＣＯ３（１８．０２ｇ，０．０６５ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を油浴中、窒素雰囲気下で８５℃に加熱した。１時間の加熱後、反応物を冷却し、セライトのパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的とするラクトン２．８ｇ（９５％）を黄色シロップとして得た。これをそのまま工程Ｂに用いた。ＭＳおよび１Ｈ　ＮＭＲは目的構造と一致した；
【０４１４】
【化１６２】
2004503540.tif 000153
【０４１５】
工程２
【０４１６】
【化１６３】
2004503540.tif 000154
【０４１７】
ラクトン（２ｂ）（２．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）および３−メトキシチオフェノール（２．３ｇ，０．０１６ｍｏｌ，参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（８）１５２５−４０，１９９１）の、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ，０．０１６ｍｏｌ）および１８−クラウン−Ｃ（０．２０ｇ）を添加した。混合物を８０℃に３時間、無水条件下で（ＣａＳＯ４乾燥試験管）加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸（２当量）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液を合わせて減圧濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）ですすぎ、冷却および濾過した。濾過を濃縮し、乾燥させてそのまま用いた。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）＝３４２。エタノール（１５ｍＬ）中におけるこの粗製物質（２．６７ｇ）の冷却溶液（０℃）に４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱し、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で完了をモニターした。得られた溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。黄色残留物を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的エステル（４ｂ）２．４ｇ（６３％）を得た。ＭＳおよび１Ｈ　ＮＭＲは目的構造と一致した；
【０４１８】
【化１６４】
2004503540.tif 000155
【０４１９】
工程３
【０４２０】
【化１６５】
2004503540.tif 000156
【０４２１】
β−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼンプロパン酸エチルエステル：
上記エステル（１．１２ｇ，０．００３２ｍｏｌ）およびオキソン（２．９６ｇ，０．００４８ｍｏｌ）の、エタノール（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）中における混合物を、氷浴内で３時間撹拌した。次いでそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。乳濁した黄色残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルホン、β−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼンプロパン酸エチルエステル０．９８ｇ（８０％）を得た；
【０４２２】
【化１６６】
2004503540.tif 000157
【０４２３】
この物質をそのまま次の工程に用いた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるスルホン、β−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼンプロパン酸エチルエステル（０．９８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）の冷溶液に、三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥＳ質量分析により完了をモニターした（Ｍ＋Ｈ　ｍ／ｚ＝３６７）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的フェノール（５ｂ）０．６６７ｇ（７０％）を得た；
【０４２４】
【化１６７】
2004503540.tif 000158
【０４２５】
工程５
【０４２６】
【化１６８】
2004503540.tif 000159
【０４２７】
β−［［［３−［３−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］−４−フルオロベンゼン−プロパン酸
フェノール（５ｂ）（０．３５５ｇ，０．０９３ｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中における冷溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３８３ｇ，０．００１４６ｍｏｌ）を添加し、０℃で窒素雰囲気下に撹拌した。５分後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２７ｇ，０．００１３６ｍｏｌ）を滴加し、１５分間撹拌した。次いで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中におけるピリジンＮ−オキシド（０．２６６ｇ，０．００１４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、０℃で３０分間、室温で一夜、撹拌した。溶媒を真空蒸留し、５−９５％アセトニトリル／水から５０−５０％アセトニトリル／水までの勾配（３０分）、流速７０ｍＬ／分を用いる逆相ＨＰＬＣにより、残留物を精製した。ＥＳ質量分析により適宜な画分（Ｍ＋Ｈ＝５３１）を合わせて凍結乾燥し、０．５４ｇの目的生成物を得た。これをそのまま下記の工程に用いた。生成物をエタノール（１０ｍＬ）、シクロヘキセン（０．３９ｇ，０．００４８ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，０．５ｇ）に溶解した。反応混合物を３．５時間加熱還流した（８０℃）。ＥＳ質量分析により反応完了をモニターした（Ｍ＋Ｈ　ｍ／ｚ＝５１５およびＭ＋Ｈ　ｍ／ｚ＝２７９）。混合物を冷却し、セライトのパッドにより濾過し、濾液を濃縮した。残留物０．４９３ｇを１Ｍ　ＬｉＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、８０℃に１時間加熱した。ＥＳ質量分析により反応完了をモニターした（Ｍ−Ｈ＝４８５，Ｍ＋Ｈ＝２７９）。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水で抽出してトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。水層（Ｍ−Ｈ＝４８５）を濃縮し、ＴＦＡで酸性化した。５−９５％アセトニトリル／水から５０−５０％アセトニトリル／水までの勾配（３０分）、流速７０ｍＬ／分を用いる逆相ＨＰＬＣにより、生成物を単離した。ＥＳ質量分析により適宜な画分（Ｍ＋Ｈ＝４８７）を合わせて凍結乾燥し、目的生成物（５．３ｍｇ）を得た；
【０４２８】
【化１６９】
2004503540.tif 000160
【０４２９】
実施例１７
（３Ｓ）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸
【０４３０】
【化１７０】
2004503540.tif 000161
【０４３１】
工程１
【０４３２】
【化１７１】
2004503540.tif 000162
【０４３３】
４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン−１−アミン：
４−ブロモブチルフタルイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，２０ｇ）および３−ブロモフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２．３ｇ）の、アセトン（１２５ｍＬ）中における溶液に、炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１ｇ）を添加した。混合物を１６時間、撹拌および加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると無色固体（２７ｇ）が得られた。固体を熱エタノール（３００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，９８％，２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を室温で１６時間放置した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび５０％炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して表題化合物（１２．５ｇ）を得た；
【０４３４】
【化１７２】
2004503540.tif 000163
【０４３５】
工程２
【０４３６】
【化１７３】
2004503540.tif 000164
【０４３７】
Ｎ−［４−（３−ブロモフェノキシ）ブチル］ピリジン−２−アミン：
実施例１の生成物（１２．５ｇ）、２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，９ｍＬ）の混合物を４８時間加熱還流した。揮発性成分を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をエーテルおよびヘキサンで摩砕処理して表題化合物を無色固体として得た；
【０４３８】
【化１７４】
2004503540.tif 000165
【０４３９】
工程３
【０４４０】
【化１７５】
2004503540.tif 000166
【０４４１】
Ｎ−｛４−［３−（トリブチルスタンニル）フェノキシ］ブチル｝ピリジン−２−アミン：
水素化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，３５％鉱油懸濁液３．５ｇ）をペンタンで洗浄し、ＴＨＦ（８５ｍＬ）に０℃で懸濁した。実施例２の生成物（８．４ｇ）を固体として全部一度に添加した。冷却浴を取り除き、混合物を２０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，４６ｍＬ，ヘキサン中１．７Ｍ）を２分かけて添加した。１０分後、塩化トリブチルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５ｍＬ）を２分かけて添加した。混合物を−７８℃で２０分間、０℃で４時間、２３℃で１時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を無色の油として得た；
【０４４２】
【化１７６】
2004503540.tif 000167
【０４４３】
工程４
【０４４４】
【化１７７】
2004503540.tif 000168
【０４４５】
３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］ベンゼンスルホン酸：
クロロスルホン酸トリメチルシリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１．１ｍＬ）の、四塩化炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、０℃で実施例３の生成物（１９ｇ）を３分かけて添加した。１時間後、冷却浴を取り除き、さらに３０分間撹拌を続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６３０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。反応混合物をエーテルおよび水で抽出した。水相を真空濃縮した。残留物を沸騰エタノール（１５０ｍＬ，２回）で消化し、熱時濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過すると表題生成物のナトリウム塩（６．６ｇ）が得られた。このナトリウム塩を水性エタノール（５０％，１００ｍＬ）に懸濁し、２３℃で撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過し、水性エタノール（５０％，１００ｍＬ）、続いてエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、表題生成物を無色固体として得た；
【０４４６】
【化１７８】
2004503540.tif 000169
【０４４７】
工程５
【０４４８】
【化１７９】
2004503540.tif 000170
【０４４９】
（３Ｓ）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸・トリフルオロアセテート：
実施例４の生成物（０．５２ｇ）、ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７５ｇ）および（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩（参照：ＷＯ９８０２４１０，０．２８５ｇ）の、ジメチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ）を添加した。２３℃で１６時間後、溶液を蒸気浴で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を加熱４Ｎ塩酸（５ｍＬ）と共に蒸気浴で１６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題生成物をガムとして得た；
【０４５０】
【化１８０】
2004503540.tif 000171
【０４５１】
実施例１８
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸
【０４５２】
【化１８１】
2004503540.tif 000172
【０４５３】
（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩（参照：ＷＯ９８０２４１０，２０ｇ）の、水（２００ｍＬ）中における撹拌溶液に、２３℃で炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）を添加した。次いでエーテル（１００ｍＬ）および二炭酸ジｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，２５ｇ）を添加した。１６時間後、混合物をエーテルおよび水で抽出した。有機抽出液を硫酸水素カリウム水溶液（０．５Ｎ，２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペント−４−イン酸エチルが透明な液体として得られた。この生成物（３．６ｇ）、ヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．０４１ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，７０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍｇ）およびジエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，６０ｍＬ）の混合物を、耐圧ボトル内で窒素によりパージし、６５℃に４時間加熱した。混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると、（３Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸エチルのｔ−ブトキシカルボニル誘導体が得られた。この物質を４Ｎ　ＨＣｌジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍＬ）に溶解し、２３℃に３０分間放置した。揮発性成分を真空下で除去すると、（３Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸エチル塩酸塩が無色固体として得られた；
【０４５４】
【化１８２】
2004503540.tif 000173
【０４５５】
この生成物（０．４１ｇ）および実施例１、工程３の生成物（０．５２ｇ）、ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７５ｇ）の、ジメチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，４ｍＬ）中における撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ）を添加した。２３℃で１６時間後、溶液を蒸気浴で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を加熱４Ｎ塩酸（５ｍＬ）と共に蒸気浴で１６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題生成物をガムとして得た；
【０４５６】
【化１８３】
2004503540.tif 000174
【０４５７】
実施例１９
（３Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸
【０４５８】
【化１８４】
2004503540.tif 000175
【０４５９】
１−ヨード−３，５−ビストリフルオロメチル）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をヨードベンゼンの代わりに用いて実施例１８の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４６０】
【化１８５】
2004503540.tif 000176
【０４６１】
実施例２０
（３Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸
【０４６２】
【化１８６】
2004503540.tif 000177
【０４６３】
１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をヨードベンゼンの代わりに用いて実施例１８の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４６４】
【化１８７】
2004503540.tif 000178
【０４６５】
実施例２１
（３Ｓ）−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペント−４−イン酸
【０４６６】
【化１８８】
2004503540.tif 000179
【０４６７】
２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）をヨードベンゼンの代わりに用いて実施例１８の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４６８】
【化１８９】
2004503540.tif 000180
【０４６９】
実施例２２
１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０４７０】
【化１９０】
2004503540.tif 000181
【０４７１】
ニペコチン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩の代わりに用いて実施例１７の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４７２】
【化１９１】
2004503540.tif 000182
【０４７３】
実施例２３
１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４７４】
【化１９２】
2004503540.tif 000183
【０４７５】
イソニペコチン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩の代わりに用いて実施例１７の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４７６】
【化１９３】
2004503540.tif 000184
【０４７７】
実施例２４
Ｎ−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸
【０４７８】
【化１９４】
2004503540.tif 000185
【０４７９】
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩の代わりに用いて実施例１７の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４８０】
【化１９５】
2004503540.tif 000186
【０４８１】
実施例２５
２，２−ジフルオロ−３−フェニル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−アミノ］プロパン酸
【０４８２】
【化１９６】
2004503540.tif 000187
【０４８３】
３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（参照：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；ＥＮ；４５；１１；１９９７；１７９３−１８０４）を（３Ｓ）−３−アミノペント−４−イン酸エチル塩酸塩の代わりに用いて実施例１７の生成物の製造方法を繰り返し、表題生成物を得た；
【０４８４】
【化１９７】
2004503540.tif 000188
【０４８５】
実施例２６
Ｎ−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）−ベータ−アラニン
【０４８６】
【化１９８】
2004503540.tif 000189
【０４８７】
実施例１７の製造について記載した方法に従って表題化合物を製造した；
【０４８８】
【化１９９】
2004503540.tif 000190
【０４８９】
実施例２７
４−メチル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］ペンタン酸
【０４９０】
【化２００】
2004503540.tif 000191
【０４９１】
実施例１７の製造について記載した方法に従って表題化合物を製造した；
【０４９２】
【化２０１】
2004503540.tif 000192
【０４９３】
実施例２８
３−シクロヘキシル−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパン酸
【０４９４】
【化２０２】
2004503540.tif 000193
【０４９５】
実施例１７の製造について記載した方法に従って表題化合物を製造した；
【０４９６】
【化２０３】
2004503540.tif 000194
【０４９７】
実施例２９
３−（４−メチルフェニル）−３−［（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］プロパン酸
【０４９８】
【化２０４】
2004503540.tif 000195
【０４９９】
実施例１７の製造について記載した方法に従って表題化合物を製造した；
【０５００】
【化２０５】
2004503540.tif 000196
【０５０１】
実施例３０
β−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸
【０５０２】
【化２０６】
2004503540.tif 000197
【０５０３】
工程１
β−［［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチルエステル・一塩酸塩
【０５０４】
【化２０７】
2004503540.tif 000198
【０５０５】
β−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル（１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３ポリマー（１ｇ，約３ｍｍｏｌ　ＰＰｈ３／ｇ樹脂）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、４−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ブタノール（０．５４ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮し、次いでジオキサン中４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。３時間後、混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（０．６ｇ，３９％）を得た；
【０５０６】
【化２０８】
2004503540.tif 000199
【０５０７】
工程２
β−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチルチオ−２−ピリミジン・ヨウ化水素酸塩（０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびβ−［［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチルエステル・一塩酸塩（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．３４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一夜還流した。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると表題化合物のエチルエステル（０．１９ｇ，１４％）が得られた。このエチルエステルを水中５０％アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ，２２％）を得た；
【０５０８】
【化２０９】
2004503540.tif 000200
【０５０９】
実施例３１
３−［［［３−［４−［（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−ブタン酸
【０５１０】
【化２１０】
2004503540.tif 000201
【０５１１】
工程１
３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル
【０５１２】
【化２１１】
2004503540.tif 000202
【０５１３】
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４．９４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ酪酸エチル（３．２９ｇ，２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、トリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に装入した。有機溶液を５％クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して表題化合物（８ｇ）を得た。この濃縮残留物をさらに精製せずに用いた；
【０５１４】
【化２１２】
2004503540.tif 000203
【０５１５】
工程２
３−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル
【０５１６】
【化２１３】
2004503540.tif 000204
【０５１７】
３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル（７．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（８ｇ，０．１３ｍｏｌ）の、塩化メチレン（２００ｍｌ）中における混合物を氷浴内で冷却した。塩化アルミニウム（１７．２ｇ，０．１３ｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）で反応停止した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍｌ，２回）で抽出した。有機溶液を合わせて濃縮および乾燥させ、表題化合物（７ｇ，９４％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた；
【０５１８】
【化２１４】
2004503540.tif 000205
【０５１９】
工程３
３−［［［３−［４−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−ブタン酸エチルエステル
【０５２０】
【化２１５】
2004503540.tif 000206
【０５２１】
β−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における溶液に、２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジンＮ−オキシド（０．６３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（０．７４ｇ，４９％）を得た；
【０５２２】
【化２１６】
2004503540.tif 000207
【０５２３】
工程４
３−［［［３−［４−［（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−ブタン酸
３−［［［３−［４−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−ブタン酸エチルエステル（０．６４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍｌ）中における溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）およびシクロヘキセン（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。Ｐｄ／Ｃをセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮した。濃縮残留物を、水酸化リチウム（０．１８ｇ）を含有する１：１／アセトニトリル：水（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物のＴＦＡ塩（０．３ｇ，３９％）を得た；
【０５２４】
【化２１７】
2004503540.tif 000208
【０５２５】
実施例３２
３−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸
【０５２６】
【化２１８】
2004503540.tif 000209
【０５２７】
工程１
β−［［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸エチルエステル
【０５２８】
【化２１９】
2004503540.tif 000210
【０５２９】
実施例３−Ｆの方法に従い、当量のβ−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ブタン酸エステルをβ−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エステルの代わりに用いて上記化合物を製造した。これにより表題化合物のＴＦＡ塩（６２％）を得た。
【０５３０】
工程２
３−［［［３−［４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸
実施例２１の方法に従い、当量のβ−［［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸エチルエステル・一塩酸塩をβ−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチルの代わりに用いて表題化合物を製造した；
【０５３１】
【化２２０】
2004503540.tif 000211
【０５３２】
実施例３３
（３Ｓ）−３−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸
【０５３３】
【化２２１】
2004503540.tif 000212
【０５３４】
工程１
３−アミノ−５−ヘキシン酸エチルエステル・一塩酸塩
【０５３５】
【化２２２】
2004503540.tif 000213
【０５３６】
（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸（１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）をエタノール中の飽和ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧濃縮した。乾燥させて表題化合物のＨＣｌ塩（１．５ｇ，９９％）を得た；
【０５３７】
【化２２３】
2004503540.tif 000214
【０５３８】
工程２
（３Ｓ）−３−［［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸エチルエステル
【０５３９】
【化２２４】
2004503540.tif 000215
【０５４０】
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸エチルエステル（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。濃縮残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に装入し、５％クエン酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（１．６ｇ，９２．５％）を得た；
【０５４１】
【化２２５】
2004503540.tif 000216
【０５４２】
工程３
（３Ｓ）−３−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸エチルエステル
【０５４３】
【化２２６】
2004503540.tif 000217
【０５４４】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のメトキシベンゼンスルホアミド（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）中のエタンチオール（０．７６ｇ，１２．３ｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（１．６３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温にまで高め、室温で３時間撹拌した。混合物を３Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）により０℃で徐々に反応停止した。溶液を塩化メチレン（３０ｍｌ，２回）で抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（０．７１ｇ）を得た。この化合物をさらに精製せずに結合反応に用いた。
【０５４５】
工程４
（３Ｓ）−３−［［［３−［４−［（１−オキシド−２−ピリジニルアミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸エチルエステル
【０５４６】
【化２２７】
2004503540.tif 000218
【０５４７】
上記ヒドロキシフェニルスルホンアミド化合物（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンポリマー０．３ｍｍｏｌ／ｇ（１．３５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジンＮ−オキシド（０．７４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．８ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を上記溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．６ｇ，４５％）を得た；
【０５４８】
【化２２８】
2004503540.tif 000219
【０５４９】
工程５
（３Ｓ）−３−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸エチルエステル
【０５５０】
【化２２９】
2004503540.tif 000220
【０５５１】
Ｎ−オキシド化合物（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および鉄（２９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の、酢酸（８ｍＬ）中における混合物を２時間還流した。鉄を濾去した。濾液を濃縮した。濃縮残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ，１６％）を得た；
【０５５２】
【化２３０】
2004503540.tif 000221
【０５５３】
工程６
（３Ｓ）−３−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−ヘキシン酸
表題化合物のエチルエステル（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル中３０％水（３ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水中ＴＦＡの添加により溶液を酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ，８３％）を得た；
【０５５４】
【化２３１】
2004503540.tif 000222
【０５５５】
実施例３４
β−［［［３−［［５−（２−ピリジニルアミノ）ペンチル］オキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸
【０５５６】
【化２３２】
2004503540.tif 000223
【０５５７】
実施例２１の方法に従い、当量の２−アミノピリジン−ペンタノールを２−アミノピリジンブタノールの代わりに用いて表題化合物のＴＦＡ塩を製造した；
【０５５８】
【化２３３】
2004503540.tif 000224
【０５５９】
実施例３５
（β２Ｓ）−β−［［［３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−２−ナフタレンブタン酸
【０５６０】
【化２３４】
2004503540.tif 000225
【０５６１】
工程１
（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸エチル・一塩酸塩
【０５６２】
【化２３５】
2004503540.tif 000226
【０５６３】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）酪酸（１ｇ，４．４ｍｏｌ）をエタノール中の飽和ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で４時間、窒素下に撹拌した。溶液を真空濃縮した。濃縮残留物を酢酸エチルで摩砕処理した。酢酸エチルを除去し、この操作を２回繰り返した。高真空下で乾燥させて表題化合物のＨＣｌ塩（１．２ｇ）を白色固体として得た；
【０５６４】
【化２３６】
2004503540.tif 000227
【０５６５】
工程２
（３Ｓ）−３−［［３−（ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ナフタレン酪酸エチルエステル
【０５６６】
【化２３７】
2004503540.tif 000228
【０５６７】
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸エチル・一塩酸塩（１．１５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における溶液に、トリエチルアミン（０．７９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を濃縮乾固すると褐色の油（１．７５ｇ）が残った。ＣＨ２ＣＬ２（２０ｍｌ）中におけるこの物質（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンチオール（１．１ｇ，１７ｍｏｌ）、続いてＡｌＣｌ３（２．３４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にまで高めた。５時間後、混合物を３Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）により０℃で反応停止した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせて濃縮し、乾燥させて表題化合物（１．８ｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０５６８】
【化２３８】
2004503540.tif 000229
【０５６９】
工程３
（β２Ｓ）−β−［［［３−［４−（１−オキシド−２−ピリジニルアミノ］ブトキシ］フェニル］スルホニル］アミノ］−２−ナフタレンブタン酸エチルエステル
【０５７０】
【化２３９】
2004503540.tif 000230
【０５７１】
（Ｓ）−β−［［３−（ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレン酪酸エチル（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および結合トリフェニルホスフィンポリマー（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における溶液に、２−［（４−ヒドロキシ−１−ブチル）アミノ］ピリジンＮ−オキシド（０．２７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸エステル（０．２９ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。適宜な画分を採集して透明な油（０．２１ｇ）を得た。ＮＭＲおよび質量分析は上記構造と一致した。
【０５７２】
工程４
【０５７３】
【化２４０】
2004503540.tif 000231
【０５７４】
実施例２１の方法に従い、当量の（Ｓ）−β−［［３−（ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレン酪酸エチルをβ−［［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチルの代わりに用いて表題化合物を製造した；
【０５７５】
【化２４１】
2004503540.tif 000232
【０５７６】
実施例３６
（Ｓ）−３−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）］プロピオン酸
【０５７７】
【化２４２】
2004503540.tif 000233
【０５７８】
工程１
（Ｓ）−３−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）］プロピオン酸エチルエステル
【０５７９】
【化２４３】
2004503540.tif 000234
【０５８０】
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ，０．０１ｍｏｌ）および３−（Ｓ）−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ）フェニル−プロピオン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（４．６８ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２．８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残留物を１８Ｃ、逆相ＨＰＬＣにより精製して目的化合物（０．８ｇ，収率１７．８％）を得た。ＮＭＲにより構造を確認した。
【０５８１】
工程２
（Ｓ）−３−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）］プロピオン酸
【０５８２】
【化２４４】
2004503540.tif 000235
【０５８３】
実施例７に記載の方法を用いて表題化合物を製造する。
【０５８４】
実施例３７
３−フェニル−４−［３−｛３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸
【０５８５】
【化２４５】
2004503540.tif 000236
【０５８６】
工程１
ｍ−メトキシベンジルフェニルケトン：
【０５８７】
【化２４６】
2004503540.tif 000237
【０５８８】
ｍ−アニスアルデヒド（２９．３７ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（２９．３７ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）の、無水酢酸（２００ｍＬ）中における混合物を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）と共に撹拌した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで８０〜９０℃に冷却し、次いで水（５００ｍＬ）を徐々に添加した。油が分離し、これを放置して冷却すると淡橙色固体が生じた。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると３５ｇ（６４％）の目的２−フェニル−ｍ−メトキシケイ皮酸が得られた。トリエチルアミン（１７ｍＬ）を、トルエン（２００ｍＬ）中における２−フェニル−ｍ−メトキシケイ皮酸（３０．０ｇ，１１８．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２８ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応終了後（３時間）、反応混合物を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）と共にさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３００ｍＬ，３回）で抽出した。エーテル層を乾燥および濃縮して、１０ｇ（３８％）の目的生成物を得た；
【０５８９】
【化２４７】
2004503540.tif 000238
【０５９０】
工程２
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル−３−ヒドロキシ酪酸エチル：
【０５９１】
【化２４８】
2004503540.tif 000239
【０５９２】
リチウムヘキサメチルジシラザン（８５．５ｍＬ，８８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に−７８℃で添加した。１５分後、酢酸エチル（７．７９ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｍ−メトキシベンジルフェニルケトン（１０．０ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、その温度に３時間保持した。その温度で飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）により反応混合物を反応停止した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して１２ｇ（８６％）の目的生成物を得た；
【０５９３】
【化２４９】
2004503540.tif 000240
【０５９４】
工程３
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル：
【０５９５】
【化２５０】
2004503540.tif 000241
【０５９６】
４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル−３−ヒドロキシ酪酸エチル（４．３９ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）、パラジウム／カーボン（１０％，２．５ｇ）、塩酸（１．２ｍＬ）の、酢酸（１５０ｍＬ）中における混合物を、２４時間水素化した（５０ｐｓｉ）。触媒を濾過し、濾液を濃縮して１．８９ｇ（４５％）の目的生成物を得た；
【０５９７】
【化２５１】
2004503540.tif 000242
【０５９８】
工程４
４−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル：
【０５９９】
【化２５２】
2004503540.tif 000243
【０６００】
塩化アルミニウム（４．１ｇ，３０．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル（１．８３ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）およびエチルメルカプタン（２．３ｍＬ）の冷溶液に０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（３Ｎ，５０ｍＬ）で徐々に反応停止した。約５分の誘導期間後、反応は著しく発熱性になる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）して、１．５６ｇ（９０％）の目的生成物を油として得た；
【０６０１】
【化２５３】
2004503540.tif 000244
【０６０２】
工程５
３−フェニル−４−［３−｛３−（１−オキソピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸エチル：
【０６０３】
【化２５４】
2004503540.tif 000245
【０６０４】
ＤＥＡＤ（１．９１ｇ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノプロパノール（１．８４ｇ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における４−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル酪酸エチル（１．５６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８７６ｇ）の溶液に、５分かけて添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、１．４０ｇ（５９％）の目的生成物を油として得た；
【０６０５】
【化２５５】
2004503540.tif 000246
【０６０６】
工程６
３−フェニル−４−［３−［３−（ピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ］フェニル］ブタン酸：
【０６０７】
【化２５６】
2004503540.tif 000247
【０６０８】
３−フェニル−４−［３−｛３−（１−オキソピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ｝フェニル］ブタン酸エチル（１．３０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．３０ｇ）、シクロヘキセン（２．５ｍＬ）の、エタノール（２５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残留物を追加量のエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５ｍＬ，２．５Ｎ）に添加し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡの添加によりｐＨを２に調整した。これをｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製し、０．９０ｇ（７１％）の目的生成物をそのＨＣｌ（希ＨＣｌ処理後）塩として得た；
【０６０９】
【化２５７】
2004503540.tif 000248
【０６１０】
実施例３８
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−アミノプロピオン酸
【０６１１】
【化２５８】
2004503540.tif 000249
【０６１２】
工程１
【０６１３】
【化２５９】
2004503540.tif 000250
【０６１４】
３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル：
トリエチルアミン（１３．５ｍＬ）を、ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中におけるｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ，４８．４０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（１４．６３ｇ，４８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（飽和、４００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、１６．８ｇ（８０％）の目的生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲは目的生成物と一致する；
【０６１５】
【化２６０】
2004503540.tif 000251
【０６１６】
工程２
【０６１７】
【化２６１】
2004503540.tif 000252
【０６１８】
３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル：
三臭化ホウ素（１３．２２ｇ，５ｍＬ，５２．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル（１３．６ｇ，３１．１８ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、エタノールで反応停止し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、１１．８ｇ（９０％）の目的生成物を得た；
【０６１９】
【化２６２】
2004503540.tif 000253
【０６２０】
工程３
【０６２１】
【化２６３】
2004503540.tif 000254
【０６２２】
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル：
ＤＥＡＤ（１．６５ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノブタノール（１．７２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における３−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル（２．０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６１ｇ，９．９５４ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加し（弱い発熱反応）、反応混合物を２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８，０．０５％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル１０％〜１００％勾配）により精製して、０．９ｇ（３３％）の目的生成物（そのＴＦＡ塩）を固体として得た；
【０６２３】
【化２６４】
2004503540.tif 000255
【０６２４】
工程４
【０６２５】
【化２６５】
2004503540.tif 000256
【０６２６】
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−ピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル：
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−オキシピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル（０．５８０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．０８３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、酢酸中における混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ｈｐｌｃにより精製して、０．３５ｇ（６２％）の目的生成物を得た；
【０６２７】
【化２６６】
2004503540.tif 000257
【０６２８】
工程５
【０６２９】
【化２６７】
2004503540.tif 000258
【０６３０】
３−［４−（２−ピリジニル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−アミノプロピオン酸
３−Ｎ−［４−（２−Ｎ−ピリジル）アミノ］−１−ブチルオキシフェニルスルホニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アミノプロピオン酸エチル（０．３５ｇ）の、エタノール／水（１２ｍＬ）中における溶液に、水酸化リチウム（０．０５０ｇ）を添加し、反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をｈｐｌｃにより精製して、０．２６５ｇの目的生成物を固体として得た；
【０６３１】
【化２６８】
2004503540.tif 000259
【０６３２】
ビトロネクチン接着アッセイ
材料
ヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５をヒト胎盤から先の記載に従って精製した［Ｐｙｔｅｌａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５−４８９（１９８７）］。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から先の記載に従って精製した［Ｙａｔｏｈｇｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３：２８１−２９２（１９８８）］。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製した［Ｃｈａｒｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１）］。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠およびＲＩＡ用ＢＳＡをＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−ＩｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートをＮａｌｇｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。
【０６３３】
方法
固相受容体アッセイ
このアッセイ法は、本質的には先に報告されたもの［Ｎｉｉｙａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７０：４７５−４８３（１９８７）］と同じであった。精製したヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５を原液から、１．０ｍＭ　Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにした。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーした。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させた。残りの工程をすべて室温で実施した。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックした。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物および対照の対数系列希釈を行った。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーを、ＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄した。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析した。平均、標準偏差および％ＣＶを二重濃度について判定した。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均に対して正規化した（Ｂ−ＭＡＸ）。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ　４６９（１９７７）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を報告した；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。有効なαｖβ３アンタゴニストであるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳ５，６０２，１５５、例１］（３〜１０ｎＭのＩＣ５０）を各プレートに陽性対照として含めた。
【０６３４】
精製ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を期限切れ血小板から精製した（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ　Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．，”アルギニン−グリシン−アスパラギン酸接着受容体”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４（１９８７）：４７５−４８９）。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から、Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．，ａｎｄ　Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，”ヘパリンアフィニティークロマトグラフィーによる、ヒト血漿からのビトロネクチンの新規精製法”，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３（１９８８）：２８１−２９２の記載に従って精製した。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製した（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，”ＧＰ　ＩＩＩａペプチドによるＧＰ　ＩＩｂ／ＩＩＩａへのフィブリノーゲン結合の阻害”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）（１９９１）：１４１５−１４２１）。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠およびＲＩＡ用ＢＳＡをＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートを（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。ＡＤＰ試薬をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。
【０６３５】
方法
固相受容体アッセイ
このアッセイ法は、本質的にはＮｉｉｙａ，Ｋ．，Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ　Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，”血小板活性化により誘発された膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の表面発現増加：フィブリノーゲン結合および血小板凝集との関係”，Ｂｌｏｏｄ，７０（１９８７）：４７５−４８３に報告されたものと同じであった。精製したヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を原液から、１．０ｍＭ　Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにした。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーした。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させた。残りの工程をすべて室温で実施した。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックした。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物および対照の対数系列希釈を行った。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーをＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄した。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＤＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬ　Ｊスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析した。平均、標準偏差および％ＣＶを二重濃度について判定した。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均に対して正規化した（Ｂ−ＭＡＸ）。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｂａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ　４６９（１９７７）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を報告した；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。有効なαｖβ３アンタゴニストであるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳ５，６０２，１５５、例１］（３〜１０ｎＭのＩＣ５０）を各プレートに陽性対照として含めた。
【０６３６】
ヒト血小板富化血漿アッセイ
健康な無アスピリンドナーをボランティアプールから選択した。血小板富化血漿の採取、続いてＡＤＰ誘発血小板凝集アッセイを、Ｚｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．，”測光法による血小板凝集測定”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１６９（１９８９）：１１７−１３３の記載に従って実施した。バタフライを用いる標準静脈穿刺法により、３．８％クエン酸三ナトリウム５ｍＬを入れた６０ｍＬの注射器で４５ｍＬの全血を採取した。注射器内で十分に混合した後、抗凝固処理した全血を５０ｍＬのポリエチレンコニカル試験管にトランスファーした。血液を室温において２００×ｇで１２分間遠心分離して、血小板以外の細胞を沈降させた。血小板に富む血漿をポリエチレン試験管に取り出し、使用時まで室温に保存した。残りの血液を２０００×ｇで１５分間、２回目の遠心分離して、血小板の乏しい血漿を得た。血小板数は一般に３００，０００〜５００，０００個／μＬであった。血小板に富む血漿（０．４５ｍＬ）をシリコン内張りしたキュベットに分取し、３７℃で１分間撹拌した（１１００ｒｐｍ）後、予め希釈した被験化合物５０μＬを添加した。１分間の混合後、２００μＭ　ＡＤＰを５０μＬ添加することにより凝集を開始させた。Ｐａｙｔｏｎ二重チャンネル血小板凝集計（Ｐａｙｔｏｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ニューヨーク州バッファロー）で３分間、凝集を記録した。一連の被験化合物希釈液につき最大応答（生理食塩水対照）の阻害率を用いて、用量応答曲線を決定した。すべての化合物を二重に試験し、試験した最高濃度で５０％以上の阻害を示す半阻害濃度（ＩＣ５０）を、これらの化合物についての用量応答曲線からグラフにより計算した；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。
【国際公開パンフレット】
2004503540.tif 000271
2004503540.tif 000272
2004503540.tif 000273
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2004503540.tif 000278
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2004503540.tif 000280
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2004503540.tif 000282
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【国際調査報告】
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