(57)【要約】薬物送出装置を用いて皮内注射を行う方法は注射する物質を保持している。本方法を実行するための装置は、前方先端を有する針カニューレと、針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を有するリミッタ部とを含んでいる。針カニューレは物質と液体連通し、針カニューレの先端は約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ皮膚接触面よりも先まで伸びている。針カニューレは皮膚接触面に対して所定角度で方向づけられている。皮膚接触面は、針先端が皮膚の中に貫入するのを制限し、その結果、物質は真皮層に針先端から放出される。針カニューレの向きの所定角度は皮膚面に対してほぼ垂直で、皮膚接触面はほぼ平らである。
2004528896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病気の予防、または診断、または緩和、または処置、または治療する物質を動物の皮膚に皮内注射するために充填の準備がされた薬物の送出装置における、前記物質の使用方法であって、
薬物送出装置は、物質で充填され、薬物送出装置は前方先端を有し、前記薬物送出装置内に保持された物質と液体連通する針カニューレと、該針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を具えるリミッタ部分とを含み、前記針カニューレの前記先端は前記皮膚接触面よりも、約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸びており、前記針カニューレはリミッタ部分の皮膚接触面の平面に対して固定角度の向きを有することによって、前記針の先端は動物の皮膚に挿入可能であり、前記皮膚面は、前記リミッタ部の皮膚接触面が前記針の先端の動物の皮膚の真皮層への貫入を制限するようにして、前記リミッタ部の皮膚接触面と接触可能であり、物質は、動物の皮膚内に前記針の先端を介して前記薬物送出装置から放出可能であることを特徴とする使用方法。
【請求項２】
前記物質は、アルファ−１抗トリプシン（Ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉ−ｔｒｙｐｓｉｎ）、抗脈管形成剤、アンチセンス、ビュトールファノール、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）および類似物、セレダース（Ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＯＸ−ＩＩ防止剤、皮膚用薬剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作用薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）および拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、エンケファリンおよびその他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリトロポエチンおよび類似物、卵胞刺激ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、グルカゴン、ＧＭ−ＣＳＦ、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、成長ホルモンおよび類似物（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジン及びヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）などのヒルジン類似物、ＩｇＥサプレッサ、インシュリン、インシュリンオトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）及び類似物、インシュリン状成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似物、低分子量ヘパリン、Ｍ−ＣＳＦ、メトクロプラミド、ミダゾラム、単クローン抗体、麻酔鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよび類似物、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、組換え型可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニン作用薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＴＮＦ−、ＴＮＦ−拮抗薬などの薬品からなる群から選択され、
したがって、本発明の方法は、病気の予防、診断、緩和処置、治療に用いられる薬、ワクチンおよびそれらに類するものからなる群から選択された様々な物質を皮内に注射するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項３】
前記物質は、中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、ＨＩＢ、ライム病、髄膜炎、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱、ＲＳウィルス、マダニ媒介の日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＥ型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、ＣＭＶ、クラミジア、分解不能型ヘモウイルス属、モラクセラ細菌、ヒト乳頭腫ウイルス、ＢＣＧを含む結核症、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化症、マラリア、Ｅ−ｃｏｌｉ（大腸菌）による感染症、アルツハイマー病、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）菌、サルモネラ菌、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫に関する、予防薬及び治療用抗原（サブユニットたんぱく質、ペプチド及び多糖類、多糖類結合型、トキソイド、遺伝子に基づくワクチン、生の弱毒化したもの、再集合体、不活性化されたもの、全細胞、ウイルス及び細菌性ベクターなどを含むがこれらに限定されない）から成る群から選択され、キャリア／アジュバントを具えるまたは具えないワクチンであることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項４】
前記物質は、感冒薬、抗耽溺剤、抗アレルギー剤、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗しょう症剤、抗感染症薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲不振症用薬、関節炎治療薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬（anti-depressants）、糖尿病治療薬、抗ヒスタミン、抗炎症剤、抗片頭痛薬用製剤、乗物酔い止め薬、吐き気止め薬、抗腫瘍性薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱剤、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、全身、心臓、末梢、脳などの血管拡張剤、骨刺激剤、中枢神経系用刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経抑制剤、副交感神経刺激剤、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよびその他の高分子、精神刺激薬、鎮静剤、性的機能不全や精神安定の薬からなる群から選択された治療物質であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項５】
前記物質は、ツベルクリンなどの集団検診用、及び他の過敏症用の薬からなる群から選択された診断用物質であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項６】
前記針カニューレの向きの固定された角度は、前記リミッタの皮膚接触面の平面に対してほぼ垂直で、約１５度の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項７】
前記針カニューレの向きの固定された角度は、前記リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して９０度で、約５度の範囲内であることを特徴とする請求項６に記載の物質の使用方法。
【請求項８】
前記胴部は胴部先端を含み、前記針カニューレは前記針アセンブリの一部を形成し、前記胴部先端に取り付け可能で、該胴部先端と液体連通することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項９】
動物の皮膚の注射点を選択することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１０】
前記薬物送出装置から動物の皮膚に物質を放出する前に、動物の皮膚の注射点を消毒することをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の物質の使用方法。
【請求項１１】
薬物送出装置を物質で充填することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１２】
動物の皮膚に対して前記リミッタ部の皮膚接触面を押し当て、圧力をくわえて動物の皮膚を伸ばすことをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１３】
物質を注射した後に、皮膚から針カニューレを引き抜くことをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１４】
皮膚に前記前方先端を挿入することは、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの深さで皮膚内に前記前方先端が挿入されることによって定められることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１５】
皮膚に前記前方先端を挿入することは、１．５ｍｍ±０．２ｍｍ〜０．３ｍｍの深さで皮膚内に前記前方先端が挿入されることによって定められることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１６】
前記薬物送出装置は、胴部と、該胴部に収容されたプランジャとを有するシリンジを具え、前記プランジャは前記針カニューレの先端を介して前記送出放置から物質を放出するために押下可能であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１７】
前記送出装置から物質を放出することは、第１の手で前記皮下注射針を把持し、第２の手の人差し指で前記プランジャを押下することで定められることを特徴とする請求項１７に記載の物質の使用方法。
【請求項１８】
前記送出装置から物質を放出することは第１の手で前記皮下注射針を把持し、第２の手の親指で前記皮下注射針の前記プランジャを押下することによって定められることを特徴とする請求項１７に記載の物質の使用方法。
【請求項１９】
前記針カニューレと前記リミッタとを含む前記針アセンブリを、前記シリンジの前記胴部の先端に取り付けることをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の物質の使用方法。
【請求項２０】
前記針アセンブリを取り付ける前に、前記胴部の先端からキャップを取り除くことによって前記胴部の先端を露出することをさらに含む請求項２０に記載の物質の使用方法。
【請求項２１】
前記針アセンブリを取り付ける前に、前記胴部の先端からキャップを取り除くことによって前記胴部の先端を露出することをさらに含む請求項２１に記載の物質の使用方法。
【請求項２２】
前記シリンジの胴部はガラスでできていることを特徴とする請求項１６に記載の物質の使用方法。
【請求項２３】
前記リミッタ部は、前記針の先端を取り囲み、少なくとも５ｍｍの外径である、ほぼ平らな皮膚接触面を有することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項２４】
前記薬物送出装置は、相補するストッパーを有する円筒形の容器であり、前記円筒形の容器は、前記物質が前記薬物送出装置から放出されるときに、前記真皮層の背圧に十分打ち勝つ力を生み出すのに十分な大きさの内径を有することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項２５】
インフルエンザワクチンを動物の皮膚に皮内注射するために充填の丹生ン微がされた薬物送出装置におけるインフルエンザワクチンの使用方法であって、
薬物送出装置はインフルエンザワクチンで充填され、薬物送出装置は、前方先端を有し前記薬物送出装置内に保持されたインフルエンザワクチンと液体連通する針カニューレと、該針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を含むリミッタ部とを具え、前記針カニューレの前記針先端は前記リミッタ部の皮膚接触面よりも前記皮膚接触面よりも、約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸びており、前記針カニューレはリミッタ部分の皮膚接触面の平面に対して固定角度の向きを有することによって、前記針の先端は動物の皮膚に挿入可能であり、前記皮膚面は、前記リミッタ部の皮膚接触面が前記針の先端の動物の皮膚の真皮層への貫入を制限するようにして、前記リミッタ部の皮膚接触面と接触可能であり、前記インフルエンザワクチンは、動物の皮膚内に前記針の先端を介して前記薬物送出装置から放出可能であることを特徴とする使用方法。
【請求項２６】
皮膚に前記先方先端を挿入することは、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの深さで皮膚に前記前方先端を挿入することによってさらに定められることを特徴とする請求項２３に記載のインフルエンザワクチンの使用方法。
【請求項２７】
前記皮膚に前記前方先端を挿入することは、１．５ｍｍ±０．２ｍｍ〜０．３ｍｍの深さで皮膚に前記前方先端を挿入することによって定められることを特徴とする請求項２３に記載のインフルエンザワクチンの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、病気の予防、診断、緩和、処置、治療に用いられる薬やワクチンといった物質およびそれらに類するものを送出するための、事前充填可能な送出装置に関し、詳しくは、針カニューレと、皮膚表面と接触し、針カニューレ先端の皮膚への挿入を制限するリミッタとを有する薬物送出装置に関し、そして、特に皮内にそのような物質を注射する方法に関する。すなわち、動物の真皮層に物質が注射される際に、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの範囲が好ましく、１．５ｍｍ±０．２ｍｍから０．３ｍｍあたりがもっとも好ましい。加えて、本発明の方法は、針カニューレの方向を固定することを含み、針カニューレはリミッタの皮膚接触面に対して１５度以内でほぼ垂直となっており、皮膚接触面はほぼ平らであるのが好ましい。
【背景技術】
【０００２】
皮内注射は様々な物質を送出するために使用されている。それらの物質の多くは、皮膚内に注射したときに、効果的に体内に吸収され、または体内の免疫反応システムに反応するということが証明されている。最近では、皮膚内に投与されたＢ型肝炎ワクチンはより免疫抗原性があるということが、臨床実験で示されている。加えて、例えば、従来からよく知られている、動物の結核に抵抗する免疫状態を決定するための「マントー反応」や、タイプIアレルギー疾患の過敏症の状況を見るうえで使用されるような診断テストにおいて、物質が皮内に注入される。
【０００３】
皮内注射は、表皮および真皮の上部層の中に物質を送出することによって成り立つ。真皮の下方層は、順に皮下組織（または下皮層と称されることもある）と筋肉組織になっている。各層および、同じ層でも体の部位によって、皮膚の厚みがかなり異なる。一般的に皮膚の外側の層すなわち表皮層は、５０〜２００ミクロンの厚みであり、皮膚の内側の厚い層は、１．５〜３．５ｍｍの厚みである。したがって、皮膚の約３．０ｍｍよりも深いところに針カニューレが挿入されると、真皮層を貫き、皮下の領域に注射する可能性があり、その結果、免疫反応が十分に起きないかもしれない。特に、皮内に送出されるべき物質が皮下注射に適応されていないところまで行った場合に起きるかもしれない。しかも、針カニューレは、物質の送出に要する深さよりもとても浅い深さで皮膚に挿入された結果、注射器側から物質が逆流するので、「濡れた注射（ｗｅｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」として一般的に知られている状態になる。
【０００４】
皮内注射の標準的な処置は行うのが難しいとして知られており、経験と技術に左右される。この処置は皮膚を伸ばして行い、２６ゲージのベベルの針を上向きにして、動物の皮膚の中に０．５ｍｌかそれ以下の量の物質を送出するために針カニューレを挿入し、さらに針カニューレが皮膚表面に対して１０度から１５度程度の角度で皮膚に挿入され、物質が入れられ、または収容されて、ブリスター（水ぶくれ）または膨疹を形成することが推奨されている。加えて、標準的な皮内注射を行う上で利用されるテクニックは難しく、訓練をつんだ看護師または医者の注意を必要とする。しかも、この処置もまた、必然的に皮内注射の自己投与を不可能にしている。約３．０ｍｍよりも深くまで針を挿入すると、多くの場合、皮内注射は失敗するという結果となる。なぜならば、カニューレから放出された物質が、動物の皮下の組織の中に注入されるからである。
【０００５】
皮内注射の失敗でもっとも多い原因は、針を皮膚の平らな表面に対して１５度以上の角度で挿入することから起きている。その次の失敗の原因は、皮膚の注射する部分を延ばすのではなくつまんでいることから起きており、これは通常、皮内注射よりもむしろ皮下注射の際に通常行われるものである。つまんでいると、皮下注射となってしまう可能性が増す。上述のような手順のまちがいの結果、皮下層の中へ注射の中身を送出してしまい、注射の効力を減らす可能性があるばかりでなく、もしかすると、送出が認められていない物質を送出してしまう可能性がある。標準的な方法で使用されている皮内注射はまた、注射を受ける人に著しい痛みを引き起こすことが知られており、これは針カニューレが約１５度の角度で皮膚に挿入されるからである。この角度で皮膚に挿入されることによって、針は約５ｍｍから６ｍｍで実際には皮膚に挿入されている。この結果、注射を受ける人は著しい痛みが皮膚の上皮層全体にわたって、広がることになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
加えて、物質の皮内注射を行う単純な方法が長い間必要とされてきており、それは従来の方法に対応する問題や制限に打ち勝つものであり、特に、注射を行う上での経験や技術の不足によって、注射から引き起こされる失敗や痛みの可能性を削減することを含む。さらに、針カニューレが動物の皮膚の中に貫入する深さを確実に制限し、皮膚の皮下層にまで針が入るのを防止するとともに、針カニューレの皮膚に対する向きを確実にする必要性がある。さらに、動物の皮膚に圧力を加えて、皮膚に物質が入れられた、さもなければ保持されたブリスターや腫れを形成するのを助け、濡れた注射を防止する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の従来の方法に対して、本発明に従った皮膚に物質を皮内注射する方法は、この物質を皮内に効果的かつ確実に送出することが可能であることを出願人は見出した。
【０００８】
特に、本方法は、皮膚に対して針カニューレの向きを固定することおよび皮膚に針カニューレを貫入する深さを制限して皮膚面と接触することを含み、皮下層に進入するのを防止するために、挿入範囲は約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの範囲が好ましく、１．５ｍｍ±０．２ｍｍから０．３ｍｍあたりがもっとも好ましい。加えて、本方法は、物質の送出を容易にするために皮膚面に圧力を加えること、特に、皮膚上に、物質が排出され、そこに保持されたブリスターや膨疹を形成することを含む。さらに、加えられた圧力は、痛み受容体をブロックするよう筋肉繊維を刺激することによって、皮内注射からくる痛みを遮断する。病気の予防、診断、緩和、処置、治療で皮内に注射される場合、多くの物質はより効果的となることが証明されている。それらは、例えばインフルエンザワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、狂犬病ワクチン、ツベルクリン検査物質などといった様々な薬やワクチンを含む。これらのワクチン、薬などは物質として以下に参照されるであろう。本発明の方法は自己投与型皮内注射にも可能である。
【０００９】
上述の皮下注射アセンブリは、動物の皮膚に皮内注射を行う上での改善方法を指し示した本発明を実行する上で必要な要素を含んでおり、本発明は、次の要素を含む薬物送出装置を提供するステップを含んでいる。前記薬物送出装置は、前方先端を有する針カニューレで前記薬物送出装置内の物質と液体連通する針カニューレと、前記針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を有するリミッタ部とを具え、前記針カニューレの前記針先端は、前記リミッタ部の前記皮膚接触面よりも約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸びており、針カニューレは、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して固定角度で方向つけられ、前記針先端を動物の皮膚に挿入して、前記リミッタ部の皮膚接触面を動物の皮膚表面と接触させて、リミッタ部の皮膚接触面は動物の皮膚の真皮層の中への針カニューレの先端の貫入を制限して、針カニューレの先端を通して動物の皮膚に、薬物送出装置からの物質を放出するものである。
【００１０】
好ましい方法において、物質は病気の予防、診断、緩和、処置、治療のために使用される、薬、ワクチン及び類するものからなる群から選択される。さらに、針カニューレの向きの固定角度は、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約１５度以内でほぼ垂直となるように定められており、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約５度以内でほぼ９０度に定められているのがもっとも好ましい。加えて、薬物送出装置は、胴部とプランジャ捧とを有するシリンジを含み、さらに胴部内に収容されたストッパーも備えるのが好ましく、そして、プランジャ捧は針カニューレの先端を介して送出装置から物質を放出するために押下される。加えて、胴部は胴部先端を含み、針カニューレは針アセンブリの一部であり、前記胴部先端に取り付け可能で胴部先端と液体連通する。
【００１１】
また、本方法の好ましい実施形態は、動物の皮膚の注射点を選択するステップ、動物の皮膚に対して薬物送出装置から物質を放出する前に動物の皮膚の注射点を清潔にするステップを含む。加えて、本方法は薬物送出装置に物質を充填するステップを含む。さらに、本方法は、動物の皮膚に対してリミッタ部の皮膚接触面を押し当て、圧力を付与し、それによって、動物の皮膚を伸ばすステップ、および物質を注射した後に皮膚から針カニューレを引き抜くステップを含む。またさらに、前方先端を皮膚に挿入するステップは、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの深さで皮膚に前方先端を挿入することによって定められ、前記深さは、１．５ｍｍ±０．２ｍｍから０．３ｍｍあたりがもっとも好ましい。物質は、インフルエンザワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、狂犬病ワクチン、癌ワクチン、遺伝子を基礎としたワクチン、ツベルクリン検査物質が好ましい。
【００１２】
また、本発明は、動物の皮膚内に挿入できる針カニューレの深さを制限する皮膚接触面を持つリミッタを具えた薬物送出装置による皮内注射の方法を示しており、本発明は、針カニューレの前方先端を前記リミッタの皮膚接触面よりも約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸ばし、かつリミッタの皮膚接触面に対して所定角度で取り付けて針カニューレの前方先端を露出されるステップと、皮膚接触面が動物の皮膚に接触しているうちに、皮膚に針カニューレの前方先端を挿入するステップと、装置から動物の皮膚の真皮層に物質を放出するステップとを含んでいる。
【００１３】
本方法の好ましい実施形態において、前方先端を動物の皮膚に挿入するステップは、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約１５度のずれ範囲内でほぼ垂直となる角度で挿入することによって定められ、その角度はリミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約５度のずれ範囲内でほぼ９０度に定められているのがもっとも好ましく、皮膚接触面に対して針を取り付ける角度は、ほぼ垂直になるように定められている。好ましい実施形態において、針カニューレを取り囲むリミッタは、ほぼ平らな皮膚接触面を具えている。また、薬物送出装置は、胴部と胴部内に収容されたプランジャとを有するシリンジを具え、プランジャは、送出装置から針カニューレの前方先端を通って物質を放出するために、押下可能となっている。
【００１４】
本発明の方法の好ましい実施形態において、送出装置から物質を放出することは、さらに、第１の手で皮下針を把持し、第２の手の人差し指でプランジャを押下することによって定められ、また第１の手で皮下針を把持し、第２の手の親指でプランジャを押下することによって定められ、これとともに、動物の皮膚に前方先端を挿入することは、リミッタで動物の皮膚を押さえることによって定められる。また、本方法は、針カニューレとリミッタとを含む針アセンブリをシリンジの胴部の先端に取り付けるステップを含んでいてもよく、針アセンブリを取り付ける前に胴部の先端からキャップを取り除くことによって胴部の先端を露出させるステップを含んでいてもよい。一方、針の前方先端を動物の皮膚に挿入するステップは、さらに、第１の手で皮下針を把持すると同時に、動物の皮膚にリミッタを押し当てて動物の皮膚を伸ばし、第１の手の人差し指でプランジャを押下するか、第１の手の親指でプランジャを押下することによって物質を放出することによって定められてもよい。本方法はさらに、動物の皮膚に物質を注射した後に、動物の皮膚から針カニューレの前方先端を引き抜くことを含む。また、さらに、本方法は、皮膚に前方先端を挿入することを含み、その深さは、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍが好ましく、１．５ｍｍ±０．２ｍｍから０．３ｍｍがもっとも好ましい。
【００１５】
また、本発明の方法に従って皮内に送出される物質は、病気の予防、診断、緩和、処置、治療に使用される薬物、ワクチンおよびそれらに類するものからなる群から選択され、薬物は、アルファ−１抗トリプシン（Ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉ−ｔｒｙｐｓｉｎ）、抗脈管形成剤、アンチセンス、ビュトールファノール、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）および類似物、セレダース（Ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＯＸ−ＩＩ防止剤、皮膚用薬剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作用薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）および拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、エンケファリンおよびその他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリトロポエチンおよび類似物、卵胞刺激ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、グルカゴン、ＧＭ−ＣＳＦ、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、成長ホルモンおよび類似物（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジン及びヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）などのヒルジン類似物、ＩｇＥサプレッサ、インシュリン、インシュリンオトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）及び類似物、インシュリン状成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似物、低分子量ヘパリン、Ｍ−ＣＳＦ、メトクロプラミド、ミダゾラム、単クローン抗体、麻酔鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよび類似物、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、組換え型可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニン作用薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＴＮＦ−、ＴＮＦ−拮抗薬などを含み、ワクチンは、中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、ＨＩＢ、ライム病、髄膜炎、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱、ＲＳウィルス、マダニ媒介の日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＥ型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、ＣＭＶ、クラミジア、分解不能型ヘモウイルス属、モラクセラ細菌、ヒト乳頭腫ウイルス、ＢＣＧを含む結核症、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化症、マラリア、Ｅ−ｃｏｌｉ（大腸菌）による感染症、アルツハイマー病、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）菌、サルモネラ菌、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫に関する、予防薬及び治療用抗原（サブユニットたんぱく質、ペプチド及び多糖類、多糖類結合型、トキソイド、遺伝子に基づくワクチン、生の弱毒化したもの、再集合体、不活性化されたもの、全細胞、ウイルス及び細菌性ベクターなどを含むがこれらに限定されない）といったキャリア／アジュバントを使用した、あるいは不使用のものを含み、それらに類するものは、主な治療法の全体を通じて感冒薬、抗耽溺剤、抗アレルギー剤、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗しょう症剤、抗感染症薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲不振症用薬、関節炎治療薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬（anti-depressants）、糖尿病治療薬、抗ヒスタミン、抗炎症剤、抗片頭痛薬用製剤、乗物酔い止め薬、吐き気止め薬、抗腫瘍性薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱剤、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、全身、心臓、末梢、脳などの血管拡張剤、骨刺激剤、中枢神経系用刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経抑制剤、副交感神経刺激剤、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよびその他の高分子、精神刺激薬、鎮静剤、性的機能不全や精神安定、ツベルクリンなどの集団検診用、及び他の過敏症用の薬などを含む。
【００１６】
動物の皮膚に皮内注射を行う本発明の方法のその他の実施形態は、前方先端を有する針カニューレを含む事前充填可能な容器を有する薬物送出装置であって、前記針カニューレの前方先端は事前充填可能な容器内に保持された物質と液体連通し、さらに、針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を含むリミッタ部を含み、針カニューレの針先端はリミッタ部の皮膚接触面より先まで伸び、針カニューレはリミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、リミッタ部の皮膚接触面が針先端の動物の皮膚の真皮層への貫入を制限するように固定された角度を有し、動物の皮膚に針先端を介して薬物送出装置から物質を放出することを特徴とする薬物送出装置を提供するステップを含む。
【００１７】
さらに他の実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザワクチンを動物の皮膚に皮内注射するものであり、前方先端を有し薬物送出装置に保持されたインフルエンザワクチンと液体連通する針カニューレと、該針カニューレを取り囲み、皮膚接触面を含むリミッタ部とを具える薬物送出装置であって、針カニューレの針先端は、リミッタ部の皮膚接触面を超えて約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸びており、針カニューレはリミッタ部の皮膚接触面の平面に対する方向が所定角度となっており、動物の皮膚に針先端を挿入し、動物の皮膚の真皮層への針先端の貫入を制限するようにして、リミッタ部の皮膚接触面と皮膚面を接触し、皮下組織まで針が行かないようにして、薬物送出装置からインフルエンザワクチンが針先端を通って動物の皮膚の真皮層に放出する薬物送出装置を提供するステップを含む。
【００１８】
インフルエンザワクチンの皮内注射の方法の好ましい実施形態において、針カニューレの向きの固定角度は、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約１５度以内でほぼ垂直となるように定められており、リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して、約５度以内でほぼ９０度に定められているのがもっとも好ましい。加えて、本方法は、前方先端を皮膚に約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの深さで挿入するのが好ましく、１．５ｍｍ±０．２ｍｍから０．３ｍｍの深さで挿入するのがもっとも好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
添付の図に関して考慮される以下の詳細な記述を参照することによってよりよく理解されるように、本発明の他の利点は当業者に正しく評価され、明らかである。
【００２０】
図１から図３は、図４から図７に図示された皮内注射を行う本発明の方法を訓練する上で使用可能な薬物送出装置の例を図示している。図１から図３に図示された装置１０は、シリンジ胴部６０に取り付け可能な針アセンブリ２０を含んでいる。送出装置の他の形態が使用されてもよく、それは、米国特許５，２７９，５８６号明細書、米国出願０９／０２７，６０７号明細書、およびＰＣＴ出願ＷＯ００／０９１３５号明細書に開示されているペン型のものも含む。なお、これらの開示は、それらの全てを参照することによってここに組み込まれている。本発明の方法は皮内に物質を注射するために使用することができ、食べ物以外、例えば、薬物、ワクチンおよびそれに類するものといった人間などの動物の皮膚内に入って病気の予防、診断、緩和、処置、治療に使用されるものをここでは一括して「物質」と呼ぶ。
【００２１】
針アセンブリ２０は針カニューレ２４を指示するハブ２２を含んでいる。リミッタ２６は、図２にもっともよく示されているように針カニューレの周りをほぼ取り囲み、少なくともハブ２２の一部を収容している。
【００２２】
ハブ２２の一方端３０は、シリンジの受け部３２に固定可能となっている。本発明にかかる皮内送出をされる物質を保持する上で様々なタイプのシリンジが針アセンブリと共に使用することができ、それらの形状は以下にいくつかの例を挙げる。ハブ２２の反対側の端部は、リミッタ２６内の接合面３６に当たって入れ子状に収容される延長部３４を具えているのが好ましい。複数のリブ３８が、構造上の保全性をもたらし、針アセンブリ２０を把持しやすくするために、リミッタ２６上に設けられているのが好ましい。
【００２３】
構成品の大きさを適切に設計することによって、針２４の前方端部すなわち先端４０とリミッタ２６の皮膚接触面４２との間の距離「ｄ」は厳しく制御され得る。距離「ｄ」は約０．５ｍｍから約３．０ｍｍの範囲にあるのが好ましく、１．５ｍｍ±０．２ｍｍ〜０．３ｍｍあたりがもっとも好ましい。針カニューレ２４の前方端部４０が、前記範囲内の距離で皮膚接触面４２よりも先まで伸びているとき、針が動物の一般的な真皮よりも先まで貫入できないので、皮内注射が確実に行われる。一般的に、外側の皮膚層、表皮は５０〜２００ミクロンの厚みであり、皮膚の内側の厚い層である真皮は１．５ｍｍ〜３．５ｍｍの間の厚さである。真皮層の下はこの順に皮下組織（しばしば皮下層と称される）と筋肉組織である。
【００２４】
図２にもっともよく示されているように、リミッタ２６は針カニューレ２４の前方端部４０を引き出す開口部４４を含んでいる。開口部４４と前方端部４０との寸法上の関係は特定の状況における必要性によって制御可能である。図示された実施形態において、皮膚接触面４２は、動物の皮膚に対して針アセンブリ２０を安定して配置できるように、ほぼ平坦すなわち平らで連続している。特に図示していないけれども、ほぼ平らな皮膚接触面４２が、安定性を確実にしたり、針の先端４０に針シールドを取り付けやすくするために、リブの形で隆起した部分や、溝の形のくぼみ部分を含んでいるものの方がより利点があるであろう。加えて、リミッタ２６の側面に沿ったリブ３８は皮膚接触面４２の平面を超えて伸びていてもよい。
【００２５】
皮膚接触面４２の形または輪郭のいかんにかかわらず、好ましい実施形態は、動物の皮膚に対して注射器を容易に安定するように皮膚と接触するほぼ平らなすなわち平坦な面領域を含んでいる。もっとも好ましい機構において、皮膚接触面４２は注射器を皮膚表面に対してほぼ垂直な方向で保持するのを容易にし、注射の際に皮膚に対して圧力を付与することを容易にする。したがって、好ましい実施形態において、リミッタは寸法すなわち外径が少なくとも５ｍｍは有している。主たる寸法は付属品や梱包の制限に依ることになるが、使いやすい寸法は１５ｍｍ以下であり、１１〜１２ｍｍがもっとも好ましい。
【００２６】
ハブ２２がリミッタ２６から分離して作られ、これら２つの部材から成る組み立て品が図１と図２に示されているが、本発明と接続して使用する装置はこのような構成に限定するものではないということは重要なことである。ハブ２２とリミッタ２６をプラスチック材料で一部材として一体的に成形することは図１及び図２に示されている例と互換可能である。加えて、図２に示された位置にハブ２２とリミッタを接着剤もしくは他のもので固定することは可能であり、その結果針アセンブリ２０が組み立てる上で一片のものとすることができる。
【００２７】
ハブ２２とリミッタ２６は、皮内針を実際に製造する上で利点をもたらす。針のサイズは小さいゲージの皮下針が好ましく、一般的に３０ゲージまたは３１ゲージの針が知られている。そのような小径の針を用いることによって、針が動物の真皮層を超えて必要以上に貫入することを防止するために十分に針を短くするという課題が発生する。リミッタ２６とハブ２２は、注射の際に個々の組織に貫入する上での針の有効な長さよりもずっと長い全長を有する針２４の利用を円滑化するものである。これに従って設計された針アセンブリを用いることで、生産力が向上される。なぜならば、長い針は製造および組み立て工程で把持することができる一方、皮内注射器を完成する目的として短い針を備えるという利点もまた得ることができるからである。
【００２８】
図３は、装置１０を形成するシリンジ６０などの薬物容器に固定された針アセンブリ２０を示している。ほぼ円筒形のシリンジ本体６２は当業者に知られているように、プラスチックまたはガラスで作られている。シリンジ本体６２は注射で投与される物質を保持する槽６４を具えている。プランジャ棒６６は、当業者に知られているように、一方端に手動フランジ６８を有し、反対側の端部にストッパー７０を有する。槽６４の中を通るプランジャ棒６６の手動移動は、槽６４の中の物質に、所望に応じて針の端部４０から放出されるように力を加える。
【００２９】
ハブ２２は、公知の様々な方法で、シリンジ本体６２に固定可能である。一例として、締まり嵌めによってハブ２２の内部とシリンジ本体６２の放出口部分７２の外側との間が固定されている。他の例では、従来のルアー嵌合（Ｌｕｅｒ  ｆｉｔ）構成によって、シリンジ６０の端部でハブ２２が固定されている。図３から理解できるように、そのように設計された針アセンブリは、従来の様々なシリンジの形に十分に適用可能なものである。
【００３０】
本発明は、様々なタイプのシリンジとともに使用する上で適用可能な皮内針注射器を提供する。したがって、本発明は、容易に製造することおよび、皮内針のアセンブリを効率のよいやり方で大量生産する上でかなりの利点をもたらす。
【００３１】
上述の針アセンブリ２０と容器６０とを含む皮内送出装置に関して、その操作と皮内に物質を注射するための本発明の方法を練習する上での使用について以下に述べる。
【００３２】
針カニューレ２４を挿入する前に、動物の皮膚の注射する場所が選ばれ、きれいにされる。場所が選択されその場所がきれいにされると、動物の皮膚と接触する皮膚接触面４２までがほぼ９０度の角度となるようにして、針カニューレ２４の前方端部４０が皮膚内に挿入される。皮膚接触面４２によって針カニューレ４２が皮膚の真皮層を貫通して物質が皮下層に注入されるのが防止される。
【００３３】
針カニューレ２４が皮膚に挿入されると、物質は皮内に注射される。物質はシリンジ６０に事前充填されていてもよいし、かなり前あるいは注射をする直前にそこに格納されてもよい。注射を行う方法における様々な変形は、個々の好みやシリンジの型によって利用されてもよい。いかなる状況においても、皮膚接触面４２は更なる貫入を防ぐので、針カニューレ２４の貫入はせいぜい約１．５ｍｍ程度がもっとも好ましい。
【００３４】
また、皮内注射の投与中、針カニューレ２４の前方端部４０は皮膚の真皮層に埋め込まれ、その結果、物質を注射している間、適量の背圧が生じる。この背圧は、７６ｐｓｉ程度であろう。シリンジのプランジャ棒６６にユーザが加える力がもっとも小さくなるようにこの圧力を至らせるためには、０．１８３"（４．６５ｍｍ）もしくはそれよりも小径ほどの内径が小さいシリンジ胴部６０が好ましい。したがって、本発明の方法は、注射をして物質がシリンジから放出されたときに、真皮層の背圧に十分に打ち勝つ力を生み出すために、十分な幅の内径を有する注射用シリンジを選択することを含む。
【００３５】
加えて、通常、皮内注射は注射用物質が少量、すなわちせいぜい０．５ｍｌ程度まで、好ましくは０．１ｍｌあたりで行われるので、内径が小さいシリンジ胴部６０は、デッドスペースが最小限にされているのが好ましく、その結果、注射後にストッパー７０とシリンジの肩との間に取り込まれた物質を完全に排出することができる。また、０．１ｍｌ台で物質の量が少ないので、内径が小さいシリンジ胴部は、ストッパーを挿入する過程において、物質の液位とストッパー７０との間の水頭を最小限にするのが好ましい。さらに、小さい内径は、シリンジの胴部内の物質の量を検査し視覚化する能力を増大させる。
【００３６】
本発明（本方法）の皮内注射を実行するやり方のいくつかバリエーションが、臨床試験を通して効力があることが証明されており、その結果を以下に説明する。図４に示されているように、シリンジ６０は第1の手１１２で把持され、プランジャ６６は第2の手１１６の人差し指１１４で押し下げられる。一方、図５に示されているように、シリンジ６０が第1の手で固定されて、プランジャ６６は第2の手１１６の親指１１８によって押し下げられる。これらのバリエーションのそれぞれにおいて、動物の皮膚が押し下げられ、リミッタ２６の皮膚接触面４２によって伸ばされる。皮膚は第1の手１１２と第2の手１１６のいずれによっても接触されない。
【００３７】
追加のバリエーションは本発明の皮内注射の投与において有効であると証明されている。このバリエーションはプランジャ６６を押し下げる手と同じ手でシリンジ６０が把持されるものを含む。図６は、プランジャが第1の手１１２の親指１２０で押し下げられるとともに、第1の手１１２で把持されるシリンジ６０を示す。このバリエーションは、注射が行われている間、第2の手１１４で皮膚を引き伸ばすことを含む。一方、図７に示されるように、把持が逆になり、皮膚が第2の手１１６によって伸ばされて、プランジャは第1の手１１２の人差し指１２２によって押し下げられる。しかしながら、この皮膚を手で伸ばすことは不要であり、標準的なテクニックを用いる習慣から外れるバリエーションを単に表したにすぎないということが確信される。
【００３８】
上述されたバリエーションのそれぞれにおいて、針カニューレ２４は動物の皮膚内に約１．５ｍｍ程度でのみ挿入される。注射の付与の後に、針カニューレ２４は皮膚から引き抜かれ、針アセンブリ２０はしかるべき方法で処理される。バリエーションのそれぞれは、針組み立て品２０と皮内注射の投与の本方法との両方の効果を決定するための医療実験で利用された。
【００３９】
本方法の実現性はまた、生きている豚の皮膚での動物実験で効果的に証明された。５０μｇの裸のプラスミドＤＮＡコード、レポーター遺伝子、ｂ−ガラクトシターゼ（ｂ−ｇａｌ）、で１５μｌ量が「適用量1回分（約２μｌ／秒）」として送出された。十分な厚みの皮膚バイオプシが24時間で取り除かれ、ｂ−ｇａｌの活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）が評価された。３頭のヨークシャー豚の１２箇所に対して皮内注射を投与された。すなわち、４箇所が個々の豚における１グループとして評価された。陰性（ｎｅｇａｔｉｖｅ）は、別のプラスミドＤＮＡを同量送出することによって制御される。制御グループにおけるｂ−ｇａｌのバックグラウンド活性は、標準の手法で用いられる３０ゲージの針カニューレからのデータと、本方法のリミッタ２６を使用する２６．６ゲージの針からのデータを組み合わせる。制御グループ間で、認識可能な違いおよび活性の違いもなかった。
【００４０】
ｂ−ｇａｌの活性の平均値は標準の手法および本方法の手法（ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によるものとの両方から求められた。図８において、ｂ−ｇａｌの活性の平均値は棒グラフによって示され、個々の皮膚の場所の活性がドットによって示されている。標準の手法および本方法のグループそれぞれで大きなばらつきがあるけれども、制御グループと比較して、標準の手法と本方法の手法でのｂ−ｇａｌ活性は著しく増加している。標準の手法と本方法との間にｂ−ｇａｌの活性で統計上の相違はなかった。したがって、豚の皮膚で行った動物実験によって、本方法は少なくとも標準の手法と同様の効果で皮内注射を送出するために使用可能であるということが証明された。
【００４１】
豚の実験の次に、本発明の実行の有効性を評価するために、臨床実験が人のボランティアに対して行われた。１２人の看護師が１０８人の健康な被験者に皮内注射を投与した。看護師のうちの６人は皮内注射をするうえで十分な経験があり、看護師のうちの６人は、皮内注射を時々やるにすぎず、注射をする上で上達以前のベースラインの技量しかもっていない。看護師のそれぞれは、皮内注射を行う両方の手法に関し、実験を始める前にビデオでフォームを訓練し、ゴムの腕で稽古した。
【００４２】
人種が機能に対しなんらかの影響を及ぼすか否かを確認するために、被験者は様々な人種グループから構成されている。それらのグループは、
【００４３】
2004528896.tif 000003
被験者の１８人（１６．７％）は１６歳以上であった。
【００４４】
皮内ベベルを有する２６ゲージ３／８インチの針カニューレが標準の手法で使用され、それは皮下注射となることを防止するために１５度の角度で皮膚内に挿入されることを含む。標準の手法と比較するために、皮内ベベルを有する３０ゲージで１／２の針が本方法（ほぼ９０度で針カニューレを注射する）を使用して皮内注射を投与する上でリミッタ２６とともに使用された。各看護師は皮膚を押圧して皮膚接触面４２が皮膚とぴったりと接触するようにして、皮膚に針カニューレを挿入する教習を受けた。各看護師は、リミッタ４２を付随する変形の一つを使用し、本方法を用いた皮内注射の投与について評価した。各看護師によって選択された変形は、個々の好みをもとにされた。
【００４５】
各シリンジには１１０μｌの食塩水が充填された。食塩水は前腕面（ｖｏｌａｒ  ｆｏｒｅａｒｍ）と三角筋部に分けて注射された。注射の有効性を決定するために、食塩水を注射した結果、注射が行われた場所に形成された十分に張った白い膨疹が検査された。白い膨疹があらわれると、注射が成功したことを示す。
【００４６】
他の変数は、実験が、食塩水の注射後、被験者のそれぞれに現れた痛みの量、使用された変形に対する患者の好みや看護師の好みといったものを含んで分析されたものである。
【００４７】
ツベルクリンシリンジは１１０μｌの食塩水で充填された。空気が除去され、充填された針は、対応する実験のために生じた無作為に選ばれた計画によって定められた皮内針を取り付ける前にとり除かれた。各被験者は８回皮内注射を投与され、これらのうち、１００μｌの食塩水が右手と左手の前腕面に２回ずつ投与され、１００μｌの食塩水が右手と左手の三角筋部に２回ずつ投与された。各部への注射のうちの１回は、本発明の方法が使用され、もう１回の注射は標準の手法で行われた。各注射は、臨床実験のために作られた無作為の計画に従って投与された。十分な医療訓練と共通の対策は、手法のそれぞれを通して準拠された。
【００４８】
注射が完了されたすぐ後に十分に張った白い膨疹が確認されたならば、許容できる注射であるとみなした。注射の完全性および注射後の出血もまた、各注射の直後に評価された。被験者が感知した痛みはまた、各注射の直後に評価された。また、患者は、各セッションの終わりで、皮内注射の方法が好ましいものであったか質問された。
【００４９】
標準の手法に比べてもっとも効果のある改善は、被験者が感知した痛みの量が減らされたことであった。痛みはGracely  Box  SL  Scale２０ポイントで測定された。各被験者は以下にリストアップされた表のポイントの中から受けた痛みの量に一致するものを選ぶように質問された。
【００５０】
2004528896.tif 000004
表１
【００５１】
図９は、皮内注射を行うために使用された本方法に関する被験者のそれぞれが感知した痛みのヒストグラムを示している。本発明の方法は、標準の方法よりも患者が感じる痛みの度合いが著しく減少していることが証明された。これは、皮膚に挿入される針カニューレの長さが短くなったことが一部にはあると考えられる。本方法は、結果として、皮膚に挿入される針カニューレの長さをたった１．５ｍｍにした。標準の方法は１５度の角度で挿入されるので、結果として、注射を行うために必要な深さにまで到達するには、少なくとも２倍の長さが必要となる。統計上、本方法は標準の方法よりも痛みの度合いを軽減することを証明した。標準の方法における痛みのスコアの平均値が上述の本方法よりも４０％高いということを、以下の表は示している。標準の方法における痛みのスコアの中央値（ｍｅｄｉａｎ）は、本方法のものの２倍であることが証明された。
【００５２】
2004528896.tif 000005
【００５３】
各皮内注射をした後の膨疹の視覚検査において、皮内注射の２つ方法の間で結果として視認できる違いはないということが示された。２値分析（binary  analysis）はそれぞれの注射場所に対して行われた。皮内注射の後に膨疹が形成されなかった場合、数値０が代入された。皮内注射の後に張った白い膨疹が形成された場合は数値１が代入された。以下に示した表２は視覚検査の結果を示している。
【００５４】
2004528896.tif 000006
表２
【００５５】
採集されたデータが、本方法は標準の方法とほぼ同様に張った白い膨疹を形成するという結果を示している。
【００５６】
各看護師は、個々の注射に関して、標準の方法と本方法における彼らの好みに関して尋ねられた。看護師は、いくつかの質問に対して、本方法がかなり好ましいと示した。第１の質問はどちらの皮内注射が患者に対してもっともよいと考えるかというものである。表３は看護師の多くは本方法の方が全般に好ましいと答えた。
【００５７】
2004528896.tif 000007
表３
【００５８】
皮内注射を投与する上でのもっとも簡単な方法についての質問に対する回答において、看護師の多くは本方法の方が好ましいと答えた。
【００５９】
2004528896.tif 000008
表４
【００６０】
標準の方法と本方法とにおいて総合的に好ましいものについての質問に対する回答において、看護師の多くは、本方法の方が好ましいと回答した。
【００６１】
（表６）
2004528896.tif 000009
表５
【００６２】
皮内注射が行われる場所ごとに、標準の方法と本方法との間で選択が必要となったとき、多くの選択が本方法側であることが再び示された。
【００６３】
選択された注射
2004528896.tif 000010
表６
【００６４】
注射した場所からの食塩水の漏れ量を測定するために、皮内注射の後に視覚調査が行われた。４ポイントスケールが漏れ量のレートで使用された。０は漏れがないと示すために選択され、３はかなりの漏れ量があると示すために選択された。結果から、標準方法と本方法との間に顕著な違いはないということが示された。
【００６５】
比率
2004528896.tif 000011
表７
【００６６】
注射後の出血の程度を測定するために、視覚調査が各皮内注射場所に対して行われた。漏れの評価で使用された４ポイントスペールと同じものが出血の程度の評価に使用された。表８に示されたデータは、標準の方法よりも本方法の方が出血が少ないという結果を示している。
【００６７】
比率
2004528896.tif 000012
表８
【００６８】
臨床実験が完了した後、１２人の看護師のそれぞれには、本方法を標準の方法と比較したときの本方法の総合的な満足感について質問がなされた。１２人の看護師のそれぞれは、皮内注射を投与する際に、皮膚接触面４２を被験者の皮膚に対して保持することが簡単であると示した。８人の看護師は、本方法はすばらしいとの総合評価を示した。３人は、許容範囲よりもより優れているとの総合評価を示し、一人だけが許容範囲よりも劣る評価を示した。１２人のうちの１１人の看護師が本方法の方が好みであるとし、一人だけが好みでないとした。１２人の看護師全てが本方法は標準の方法よりも扱いやすいと示した。看護師たちは、２つの方法について食塩水を注射する容易さで均等に分けられたが、２人の看護師は選択なしであった。１２人の看護師全てが本方法は正しい位置に把持を保持するのが簡単であると示した。１２人の看護師のうちの１１人が、９０度の角度で皮内注射をする方が、１５度の角度でするよりも望ましいと示した。１人の看護師は選択なしであった。７人の看護師が本方法は適切な注射を行う上でより効果的であると示した。２人の看護師は、標準の方法の方が効果的であるとし、３人の看護師は選択なしであった。
【００６９】
加えて、本発明の方法は、病気の予防、診断、緩和、処置、治療に使用される薬物、ワクチン、およびそれらに類するものからなる群から選択された様々な物質を皮内注射するために使用されてもよい。これらの物質は次のものを含んでいてもよい。
【００７０】
（ｉ）アルファ−１抗トリプシン（Ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉ−ｔｒｙｐｓｉｎ）、抗脈管形成剤、アンチセンス、ビュトールファノール、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）および類似物、セレダース（Ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＯＸ−ＩＩ防止剤、皮膚用薬剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作用薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）および拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、エンケファリンおよびその他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリトロポエチンおよび類似物、卵胞刺激ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、グルカゴン、ＧＭ−ＣＳＦ、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、成長ホルモンおよび類似物（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジン及びヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）などのヒルジン類似物、ＩｇＥサプレッサ、インシュリン、インシュリンオトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）及び類似物、インシュリン状成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似物、低分子量ヘパリン、Ｍ−ＣＳＦ、メトクロプラミド、ミダゾラム、単クローン抗体、麻酔鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよび類似物、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、組換え型可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニン作用薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＴＮＦ−、ＴＮＦ−拮抗薬などの薬品、
（ｉｉ）中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、ＨＩＢ、ライム病、髄膜炎、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱、ＲＳウィルス、マダニ媒介の日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＥ型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、ＣＭＶ、クラミジア、分解不能型ヘモウイルス属、モラクセラ細菌、ヒト乳頭腫ウイルス、ＢＣＧを含む結核症、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化症、マラリア、Ｅ−ｃｏｌｉ（大腸菌）による感染症、アルツハイマー病、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）菌、サルモネラ菌、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫に関する、予防薬及び治療用抗原（サブユニットたんぱく質、ペプチド及び多糖類、多糖類結合型、トキソイド、遺伝子に基づくワクチン、生の弱毒化したもの、再集合体、不活性化されたもの、全細胞、ウイルス及び細菌性ベクターなどを含むがこれらに限定されない）といったキャリア／アジュバントを使用した、あるいは不使用のワクチン、
（ｉｉｉ）主な治療法の全体を通じて感冒薬、抗耽溺剤、抗アレルギー剤、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗しょう症剤、抗感染症薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲不振症用薬、関節炎治療薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬（anti-depressants）、糖尿病治療薬、抗ヒスタミン、抗炎症剤、抗片頭痛薬用製剤、乗物酔い止め薬、吐き気止め薬、抗腫瘍性薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱剤、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、全身、心臓、末梢、脳などの血管拡張剤、骨刺激剤、中枢神経系用刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経抑制剤、副交感神経刺激剤、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよびその他の高分子、精神刺激薬、鎮静剤、性的機能不全や精神安定、ツベルクリンなどの集団検診用、及び他の過敏症用の薬などを含む他の物質などである。
【００７１】
本発明はまた、動物の皮膚に皮内注射をするために充填された装置の製造において上記物質の使用を含む。加えて、図１０を参照すると、本発明にしたがって設計された充填容器を製造する方法の例がフローチャートの模式図で図示されている。装置が図３に図示された形のシリンジを含む場合、以下の基本的な方法は、使用のための所望の物質をシリンジに事前に充填する上で有用である。
【００７２】
シリンジ胴部２００の供給は、図示され、上述された第１および第２端部を有する形のシリンジを含む。局所的に制御された環境２０２は公知の方法で維持されるのが好ましい。局所的に制御された環境２０２は、供給部２００と環境２０２との間でいかなる中間消毒や滅菌のステップを必要とすることなく、シリンジをすぐに収容できるように位置しているのが好ましい。
【００７３】
一例として、シリンジ胴部は、シリンジから粉塵を取り除くために２０４で空気洗浄される。シリンジは、２０６で従来の潤滑シリコンオイルといったもので内側面が滑らかにコーティングされているのが好ましい。潤滑油は、装置の実際の使用の際に、ストッパー７０とプランジャ捧６６のシリンジ内での移動を容易にする。
【００７４】
針アセンブリ２０が最終的に取り付けられるシリンジの端部は、環境２０２内で、先端キャップでキャップされていてもよい。一例として、先端キャップはステップ２０８で付与される。先端キャップは２１０で空気洗浄される。きれいにされた先端キャップとシリンジ胴部が、先端チップをシリンジの上に固定する組み立て装置２１２の所に運ばれる。シリンジ胴部組み立て品は、所望の物質を充填するための充填台２１４に運ばれる。
【００７５】
所望のものが充填されると、２２０で、ストッパー７０がシリンジの開口端部に挿入される。ストッパー７０の挿入の前に、２２２で、プランジャ捧６６と組み立てられ、２２４で公知の方法で従来の潤滑油でなめらかにされるのが好ましい。組み立てられ、充填されたシリンジは、２２６で、欠陥を検査され、局所的に制御された環境から外に出される。
【００７６】
可能な場合、特にシリンジは２３０で滅菌され、２３２で、ここの状況の必要性に応じて、個別パッケージまたは一括パッケージによって梱包される。適切な滅菌技術は公知であり、個々の状況での必要に応じて、もしくは、収容された物質の特性に応じて、当業者によって選択されたものである。本発明にしたがって設計された装置の滅菌は梱包の前または後で完了されてもよい。特に、ワクチンは、とりわけ生ワクチンは充填後に滅菌されてはならない。
【００７７】
充填ステップの変形は、本発明の範囲内である。例えば、ストッパーが最初に挿入されてからシリンジに先端キャップがつけられてもよい。加えて、物質が乾燥状態で注入されたり、復元された場合などの特別な状況では、装置は注射を行う直前に充填されてもよい。
【００７８】
シリンジ本体内に所望の物質を実際に注入することは、様々な公知の方法で達成されてもよい。製造および充填技術の例は、米国特許６，１６４，０４４号(Profanoなど)明細書、６，１８９，２９２号（Odellなど）明細書、５，６２０，４２５号（Heffermanなど）明細書、５，５９７，５３０号（Smithなど）明細書、５，５３７，０４２号（DeHaen）明細書、５，５１９，９８４号（Veussinkなど）明細書、５，３７３，６８４号（Veussinkなど）明細書、５，２６５，１５４号（Liebertなど）明細書、５，２８７，９８３号（Liebertなど）明細書、４，７１８，４６３号（Jurgens  Jrなど）明細書に開示されており、これらは本明細書内に参照によって取り込まれる。
【００７９】
上述によって、本発明の実行例が提供される。変形および改造は、本発明の基本原理から外れることなく、当業者によって成されるのが明らかであろう。本発明に与えられる法による保護範囲は、請求の範囲によって決定され得る。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明にしたがって設計された針アセンブリの分解斜視図である。
【図２】図１の実施形態の部分断面図である。
【図３】注射装置を形成するシリンジ本体に取り付けられた図２の実施形態を示す図である。
【図４】本発明の皮内注射を行う１手法を示す斜視図である。
【図５】本発明の皮内注射を行う第２手法を示す斜視図である。
【図６】本発明の皮内注射を行う第３手法を示す斜視図である。
【図７】本発明の皮内注射を行う第４手法を示す斜視図である。
【図８】豚の皮膚での臨床実験におけるＢ−ｇａｌ発現レベルを示す棒グラフである。
【図９】人への臨床実験における被験者の痛みの感知調査の結果を示すヒストグラムである。
【図１０】物質を皮内に注射する際に使用される装置の製造を裳式的に示すフローチャートであり、物質を装置内に充填する工程を含むものである。
【図１】
2004528896.tif 000013
【図２】
2004528896.tif 000014
【図３】
2004528896.tif 000015
【図４】
2004528896.tif 000016
【図５】
2004528896.tif 000017
【図６】
2004528896.tif 000018
【図７】
2004528896.tif 000019
【図８】
2004528896.tif 000020
【図９】
2004528896.tif 000021
【図１０】
2004528896.tif 000022
【国際公開パンフレット】
2004528896.tif 000023
2004528896.tif 000024
2004528896.tif 000025
2004528896.tif 000026
2004528896.tif 000027
2004528896.tif 000028
2004528896.tif 000029
2004528896.tif 000030
2004528896.tif 000031
2004528896.tif 000032
2004528896.tif 000033
2004528896.tif 000034
2004528896.tif 000035
2004528896.tif 000036
2004528896.tif 000037
2004528896.tif 000038
2004528896.tif 000039
2004528896.tif 000040
2004528896.tif 000041
2004528896.tif 000042
2004528896.tif 000043
2004528896.tif 000044
2004528896.tif 000045
2004528896.tif 000046
2004528896.tif 000047
2004528896.tif 000048
2004528896.tif 000049
2004528896.tif 000050
2004528896.tif 000051
2004528896.tif 000052
2004528896.tif 000053
2004528896.tif 000054
2004528896.tif 000055
2004528896.tif 000056
2004528896.tif 000057
2004528896.tif 000058
2004528896.tif 000059
2004528896.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月4日(2003.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病気の予防、または診断、または緩和、または処置、または治療する物質を動物の皮膚に皮内注射するために充填の準備がされた薬物の送出装置における、前記物質の使用方法であって、
薬物送出装置は、物質で充填され、薬物送出装置は前方先端を有し、前記薬物送出装置内に保持された物質と液体連通する針カニューレと、該針カニューレを取り囲んで針カニューレに対して固定され、皮膚接触面を具えるリミッタ部分とを含み、前記針カニューレの前記先端は前記皮膚接触面よりも、約０．５ｍｍから約３．０ｍｍに等しい長さだけ伸びており、前記針カニューレはリミッタ部分の皮膚接触面の平面に対して固定角度の向きを有することによって、前記針の先端は動物の皮膚に挿入可能であり、前記皮膚面は、前記リミッタ部の皮膚接触面が前記針の先端の動物の皮膚の真皮層への貫入を制限するようにして、前記リミッタ部の皮膚接触面と接触可能であり、物質は、動物の皮膚内に前記針の先端を介して前記薬物送出装置から放出可能であることを特徴とする使用方法。
【請求項２】
前記物質は、アルファ−１抗トリプシン（Ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉ−ｔｒｙｐｓｉｎ）、抗脈管形成剤、アンチセンス、ビュトールファノール、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）および類似物、セレダース（Ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＯＸ−ＩＩ防止剤、皮膚用薬剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作用薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）および拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、エンケファリンおよびその他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリトロポエチンおよび類似物、卵胞刺激ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、グルカゴン、ＧＭ−ＣＳＦ、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、成長ホルモンおよび類似物（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジン及びヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）などのヒルジン類似物、ＩｇＥサプレッサ、インシュリン、インシュリンオトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）及び類似物、インシュリン状成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似物、低分子量ヘパリン、Ｍ−ＣＳＦ、メトクロプラミド、ミダゾラム、単クローン抗体、麻酔鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよび類似物、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、組換え型可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニン作用薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＴＮＦ−、ＴＮＦ−拮抗薬などの薬品からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項３】
前記物質は、中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、ＨＩＢ、ライム病、髄膜炎、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱、ＲＳウィルス、マダニ媒介の日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＥ型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、ＣＭＶ、クラミジア、分解不能型ヘモウイルス属、モラクセラ細菌、ヒト乳頭腫ウイルス、ＢＣＧを含む結核症、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化症、マラリア、Ｅ−ｃｏｌｉ（大腸菌）による感染症、アルツハイマー病、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）菌、サルモネラ菌、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫に関する、予防薬及び治療用抗原（サブユニットたんぱく質、ペプチド及び多糖類、多糖類結合型、トキソイド、遺伝子に基づくワクチン、生の弱毒化したもの、再集合体、不活性化されたもの、全細胞、ウイルス及び細菌性ベクターなどを含むがこれらに限定されない）から成る群から選択され、キャリア／アジュバントを具えるまたは具えないワクチンであることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項４】
前記物質は、感冒薬、抗耽溺剤、抗アレルギー剤、制吐薬、抗肥満薬、抗骨粗しょう症剤、抗感染症薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲不振症用薬、関節炎治療薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬（anti-depressants）、糖尿病治療薬、抗ヒスタミン、抗炎症剤、抗片頭痛薬用製剤、乗物酔い止め薬、吐き気止め薬、抗腫瘍性薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱剤、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、全身、心臓、末梢、脳などの血管拡張剤、骨刺激剤、中枢神経系用刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経抑制剤、副交感神経刺激剤、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよびその他の高分子、精神刺激薬、鎮静剤、性的機能不全や精神安定の薬からなる群から選択された治療物質であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項５】
前記物質は、ツベルクリンなどの集団検診用、及び他の過敏症用の薬からなる群から選択された診断用物質であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項６】
前記針カニューレの向きの固定された角度は、前記リミッタの皮膚接触面の平面に対してほぼ垂直で、約１５度の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項７】
前記針カニューレの向きの固定された角度は、前記リミッタ部の皮膚接触面の平面に対して９０度で、約５度の範囲内であることを特徴とする請求項６に記載の物質の使用方法。
【請求項８】
前記胴部は胴部先端を含み、前記針カニューレは前記針アセンブリの一部を形成し、前記胴部先端に取り付け可能で、該胴部先端と液体連通することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項９】
動物の皮膚の注射点を選択することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１０】
前記薬物送出装置から動物の皮膚に物質を放出する前に、動物の皮膚の注射点を消毒することをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の物質の使用方法。
【請求項１１】
薬物送出装置を物質で充填することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１２】
動物の皮膚に対して前記リミッタ部の皮膚接触面を押し当て、圧力を加えて動物の皮膚を伸ばすことをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１３】
物質を注射した後に、皮膚から針カニューレを引き抜くことをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１４】
皮膚に前記前方先端を挿入することは、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの深さで皮膚内に前記前方先端が挿入されることによって定められることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１５】
皮膚に前記前方先端を挿入することは、１．５ｍｍ±０．２ｍｍ〜０．３ｍｍの深さで皮膚内に前記前方先端が挿入されることによって定められることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１６】
前記薬物送出装置は、胴部と、該胴部に収容されたプランジャとを有するシリンジを具え、前記プランジャは前記針カニューレの先端を介して前記送出放置から物質を放出するために押下可能であることを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１７】
前記針カニューレと前記リミッタとを含む前記針アセンブリを、前記シリンジの前記胴部の先端に取り付けることをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１８】
前記リミッタ部は、前記針の先端を取り囲み、少なくとも５ｍｍの外径である、ほぼ平らな皮膚接触面を有することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【請求項１９】
前記薬物送出装置は、相補するストッパーを有する円筒形の容器であり、前記円筒形の容器は、前記物質が前記薬物送出装置から放出されるときに、前記真皮層の背圧に十分打ち勝つ力を生み出すのに十分な大きさの内径を有することを特徴とする請求項１に記載の物質の使用方法。
【国際調査報告】
2004528896.tif 000061
2004528896.tif 000062
2004528896.tif 000063