(57)【要約】従来の多くの薬物関連装置は、不活性と考えられている部品を有するが、この部品は、使用時に薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低下させる。本発明は、これらの不適合性を有する部品を様々に改善し、薬理作用の低下を抑制する。
2004528905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性物質と接触する薬物関連装置であって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するルーメンと、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備える薬物関連装置。
【請求項２】
上記不適合性を有する材料は、ステンレス鋼及びニッケル−チタン合金の中から選択される金属を含むことを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項３】
上記不適合性を有する材料は、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ナイロン及びアクリロニトリル／ブタジエン／スチレン樹脂の中から選択されるポリマを含むことを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項４】
当該薬物関連装置は、医療器具であることを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項５】
上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項６】
上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項５記載の薬物関連装置。
【請求項７】
上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニリデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項５記載の薬物関連装置。
【請求項８】
上記バリア層は、無機材料を含むことを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項９】
上記無機材料は、炭素及び石英ガラスファイバの中から選択されることを特徴とする請求項８記載の薬物関連装置。
【請求項１０】
上記無機材料は、金属であることを特徴とする請求項８記載の薬物関連装置。
【請求項１１】
上記金属は、チタン、金、及びプラチナの中から選択されることを特徴とする請求項１０記載の薬物関連装置。
【請求項１２】
上記バリア層は、ポリマコーティングであることを特徴とする請求項５記載の薬物関連装置。
【請求項１３】
上記バリア層は、予め形成されたポリマ層であることを特徴とする請求項５記載の薬物関連装置。
【請求項１４】
上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項１５】
上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項１記載の薬物関連装置。
【請求項１６】
薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体と、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備えるニードル注射カテーテル。
【請求項１７】
上記ニードル注射カテーテルは、（ａ）ルーメンを有する基体部と、（ｂ）上記ルーメンの内面を少なくとも部分的に覆うバリア層と、（ｃ）上記基体部の液体と接触するニードルとを備えることを特徴とする請求項１６記載のニードル注射カテーテル。
【請求項１８】
上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項１６記載のニードル注射カテーテル。
【請求項１９】
上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項１８記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２０】
上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニリデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項１８記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２１】
上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項１６記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２２】
上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項１６記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２３】
薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体を準備し、
上記薬理活性物質に対して上記不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により上記不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換する
ことにより製造されたニードル注射カテーテル。
【請求項２４】
上記ニードル注射カテーテルは、（ａ）ルーメンを有する基体部と、（ｂ）上記ルーメンの内面を少なくとも部分的に覆うバリア層と、（ｃ）上記基体部の液体と接触するニードルとを備えることを特徴とする請求項２３記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２５】
上記より適合性を有する材料は、ポリマ材料であることを特徴とする請求項２３記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２６】
上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項２５記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２７】
上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項２５記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２８】
上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項２３記載のニードル注射カテーテル。
【請求項２９】
上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項２３記載のニードル注射カテーテル。
【請求項３０】
薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体と、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備える薬物送達カテーテル。
【請求項３１】
上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項３０記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３２】
上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項３１記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３３】
上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項３１記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３４】
上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項３０記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３５】
上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項３０記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３６】
上記薬物送達カテーテルは、灌流カテーテルであることを特徴とする請求項３０記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３７】
薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体を準備し、
上記薬理活性物質に対して上記不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により上記不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換する
ことにより製造された薬物送達カテーテル。
【請求項３８】
上記薬物送達カテーテルは、灌流カテーテルであることを特徴とする請求項３７記載の薬物送達カテーテル。
【請求項３９】
上記より適合性を有する材料は、ポリマ材料であることを特徴とする請求項３７記載の薬物送達カテーテル。
【請求項４０】
上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項３９記載の薬物送達カテーテル。
【請求項４１】
上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項３９記載の薬物送達カテーテル。
【請求項４２】
上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項３７記載の薬物送達カテーテル。
【請求項４３】
上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項３７記載の薬物送達カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９９年１０月２８日に出願された米国特許出願番号０９／４２９，１７８号「生体適合性医療器具（Biocompatible Medical Devices）」の一部継続出願である。さらに、本出願は、２０００年２月１４日に出願された米国特許出願番号０９／５０３，５８６号「生体適合性医療器具（Biocompatible Medical Devices）」の一部継続出願でもある。これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、薬理活性物質に接触し、薬理活性物質に適合性を有する薬物関連装置（pharmaceutical articles）に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬理活性物質は、通常、例えば製造、分析、保存、送達を含む製品寿命における様々な時点で、他の物質と接触する。これらの他の物質は、多くの場合、薬理活性物質に適合性を有すると考えられている物質成分から構成されている。
【０００４】
例えば、薬理活性物質は、金属部品及び／又はポリマ部品を有する医療器具、並びに製造器具、保存器具及び搬送器具を含む様々な薬物関連装置と接触することが知られている。この目的で選択される金属部品には様々なものがあり、ある種のチタン合金（例えば、ニチノール等のニッケル−チタン超弾性合金）及びステンレス鋼等が含まれる。これらの材料は、成形可能であり、望ましい機械的特性を有し、実質的に不活性であると広く信じられているため、この目的で広く用いられている。また、ポリカーボネート、ポリイミド、アクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン樹脂（acrylonitrile butadiene styrene resin：ＡＢＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（poly ether ether ketone：ＰＥＥＫ）、エポキシ及びナイロン等を含む、実質的に不活性と広く信じられている様々なポリマ材料も用いられている。
【０００５】
ここで、本発明者らは、これらの材料もある種の薬理活性物質に対しては相対的に不適合性を有する場合があることを見出した。したがって、これらの不適合性及びこれに準ずる問題を解決する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、改善された薬物関連装置を提供する。薬物関連装置は、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する。この問題を解決するために、不適合性を有する材料は、適合性を有する材料に置換され、又は不適合性を有する材料と薬理活性物質との間にバリア層を設ける。
【０００７】
本発明の他の具体例では、薬理活性物質と接触する薬物関連装置が提供される。薬物関連装置は、（ａ）薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するルーメンと、（ｂ）不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【０００８】
いくつかの具体例においては、不適合性を有する材料は、例えばステンレス鋼及びニッケル−チタン合金等の金属である。他の具体例では、不適合性を有する材料は、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ナイロン及びアクリロニトリル／ブタジエン／スチレン樹脂等のポリマである。
【０００９】
バリア層は、例えば、炭素及び石英ガラスファイバ、又は金属（チタン、金及び／又はプラチナ）等の無機材料から形成してもよい。また、バリア層は、ポリマコーティング又は予め形成されたポリマ層として実現できるポリマ材料から形成してもよい。好ましいポリマ材料としては、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマ等がある。より好ましいポリマ材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステル等がある。
【００１０】
本発明において好適に用いられる薬理活性物質としては、ポリヌクレオチドを含む薬理活性物質や例えばウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体（whole cell）等がある。
【００１１】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルを提供する。ニードル注射カテーテルは、（ａ）薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体と、（ｂ）不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【００１２】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、（ａ）薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体を準備し、（ｂ）薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換することにより製造されたニードル注射カテーテルを提供する。
【００１３】
ニードル注射カテーテルは、好ましくは、（ａ）ルーメンを有する基体部と、（ｂ）基体部の液体と接触するニードルとを備える。
【００１４】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテル（例えば、灌流カテーテル）を提供する。薬物送達カテーテルは、（ａ）薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体と、不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【００１５】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、（ａ）薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体を準備し、（ｂ）薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換することにより製造された薬物送達カテーテルを提供する。
【００１６】
本発明により、部品が薬理活性物質に接触した場合に生じる不適合性に関する問題を最小化することができる。
【００１７】
また、本発明により、医療器具に接触する薬理活性物質の薬理作用を実質的に低下させないようにすることができる。
【００１８】
本発明の更なる利点は、詳細な説明、実施例、及び請求の範囲によって当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
まず第一に、この明細書で用いる薬物関連装置（pharmaceutical articles）という用語は、薬理活性物質と接触するあらゆる装置・器具を意味するものとする。
【００２０】
また、「薬理作用」又は「薬理効能」とは、あらゆる所望の薬理学的結果を意味する。特定の具体例として、ウイルスの薬理作用は、ウイルスが細胞に感染する能力によって測られる。他の具体例として、タンパク質の薬理作用は、ＥＬＩＳＡ検査によりタンパク質の活性を調べることで測定することもできる。
【００２１】
薬理作用が「実質的に低下する」又は薬理作用の「実質的な低下」とは、例えば、薬理作用が少なくとも５％、通常は１０％、２０％、３０％、４０％、５０％或いはそれ以上低下することを意味する。「不適合性を有する部品」とは、薬理活性物質と接触して、薬理作用の実質的な低下を引き起こす部品である。
【００２２】
同様に、薬理作用が「実質的に向上する」又は薬理作用の「実質的な向上」とは、例えば、薬理作用が少なくとも５％、通常は１０％、２０％、３０％、４０％、５０％或いはそれ以上向上することを意味する。
【００２３】
薬理活性物質と接触する第１の物質が第２の物質に比べて薬理作用を実質的に向上させる場合、第１の物質は「より適合性を有する」と表現される。同様に、薬理活性物質と接触する第１の物質が第２の物質に比べて薬理作用を実質的に低下させる場合、第１の物質は「より適合性を有さない」と表現される。
【００２４】
薬理活性物質と接触する多くの薬物関連装置が知られている。なお、後述する具体例から分かるように、本発明者らは、薬物関連装置の製造段階で広く使用されるある種の材料がある種の薬理活性物質に接触すると、他の基質と接触する場合に比べて薬理作用が実質的に低下することを見出した。詳しくは、本発明者らは、ある種のウイルスベクタ（例えば、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）、非ウイルス遺伝子ベクタ（例えば、プラスミド）、細胞（例えば、心筋細胞）等がある種の金属材料（例えば、ステンレス鋼及び／又はニッケル−チタン超弾性合金）又はある種のポリマ材料（例えば、ＰＥＥＫ、ポリイミド、エポキシ、ナイロン、ＡＢＳ及び／又はポリカーボネートポリマ）と接触すると、同じ薬理活性物質が他の材料と接触した場合に比べて、薬理作用が実質的に低下することを見出した。この薬理作用の低下は、例えば、変性、析出、損傷又は他のメカニズムによって、薬理活性物質が不活性化及び／又は吸収されるために生じる。一般的には、これらの材料は比較的不活性であり、したがって薬理活性物質に対して悪影響を及ぼさないと考えられているため、上述した発見は、注目に値する。
【００２５】
本発明は、薬理活性物質と接触する一又は複数の不適合な部品が、より適合性を有する部品に改善又は置換された薬物関連装置又は方法を提供することにより、上述及びその他の問題を解決する。これにより、本発明に基づく装置及び方法は、薬理活性物質における薬理作用の実質的な低下を防ぐことができる。
【００２６】
本発明は、薬理活性物質の製造、保存、分析及び送達に関連する多くの周知の薬物関連装置（すなわち、従来技術における薬物関連装置）に適用することができる。
【００２７】
本発明を適用できる特定の薬物関連装置としては、以下のような装置がある。（１）発酵槽（fermentor）、ガラス器具、プラスチック器具、プローブ、チューブ等を含む製造器具、保存管、搬送管、栓、蓋、隔壁等を含む保存及び搬送器具、（３）ニードル、ピペットチップ、細胞培養装置、分析設備等を含む分析装置、（４）周知のニードル注射器、皮下注射針、静脈注射器具、生検針及び器具、組織切除器具、吸引用ニードル、（心臓、心外膜、心膜への薬物投与のための）ニードル注入カテーテル等のカテーテル、バルーンカテーテル、診断カテーテル、灌流カテーテル、フィルタ、植皮、薬理活性物質を送達するためにポリマがコーティングされたステントを含む金属及びポリマステント、動脈瘤塞栓用コイル、心筋血管再生器具（transmyocardial revascularization devices）、経皮心筋血管再生器具（percutaneous myocardial revascularization devices）、軟組織クリップ、縫合糸、血餅フィルタ、移植組織又はスパイク（ポリマ又は金属）、（５）接着剤、コーティング剤、バルーン、薄膜、マニホールド、ハブ、フィッティング、止め栓、弁、組立式管、マニホールド、ワイヤ、注射器、マイクロ粒子、ナノ粒子等の医療器具。
【００２８】
心臓に薬剤を投与するための器具の具体例については、米国特許第５，４５０，８４６号、米国特許第５，８４０，０５９号、米国特許第５，８７８，７５１号、米国特許第５，５５１，４２７号、米国特許第５，９３１，８３４号、米国特許第５，９２５，０１２号、米国特許第５，９２５，０３３号、米国特許第５，５３８，５０４号、国際公開第９９／３９６２４号、国際公開第９９／４４６５６号、国際公開第９９／２１５１０号、国際公開第９９／２９２５１号、欧州特許出願公開第９９−０６ ０８９５７５２号及び欧州特許出願公開第９９−０１ ０８８８７５０号等に開示されており、これらの出願は、参照により本願に援用される。
【００２９】
本発明が適用される医療器具は、全身的な治療又はあらゆる哺乳類の生体組織又は器官の治療に使用することができる。治療の対象としては、以下に限定されるものではないが、例えば、腫瘍や、心臓、肺、肝臓、腎臓、膀胱、尿道、目、腸、胃、膵臓、卵巣及び前立腺を含む器官や、骨格筋、平滑筋、胸部、軟骨組織、骨等が含まれる。
【００３０】
「薬理活性物質」、「治療薬」、「薬物」等の用語は、ここでは置き換えることができ、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。本発明に基づいて使用される薬理活性物質は、単独で用いても組合わせて用いてもよい。
【００３１】
治療薬には、幹細胞を含むヒト由来（自己由来又は同種異系）の細胞、又は必要に応じて、所望のタンパク質を送達するために遺伝子工学的に用いられる動物由来（異種）の細胞を含む細胞が含まれる。細胞の種類としては、骨髄ストローマ細胞、内皮前駆細胞、前心筋細胞（procardiomyocytes）等の心筋原細胞（cardiomyogenic cells）を含む筋原細胞、心筋細胞、骨格筋芽細胞（skeletomyoblasts）を含む筋芽細胞、繊維芽細胞、幹細胞（例えば、間充織細胞、造血細胞、神経細胞等）、多能幹細胞、マクロファージ、衛星細胞等が含まれる。さらに、本発明を実施するために好適な細胞としては、直接的な用途のための生検試料（例えば、骨髄）又はその一部（例えば、骨髄基質、白血球分離のための骨髄分別等）も含まれる。また、状況に応じて、必要であれば、細胞機能及び生存能力を維持するための媒体を用いてもよい。
【００３２】
また、治療薬は、ポリマ治療薬（例えば、タンパク質、酵素）及び非ポリマ治療薬（例えば、低分子）のいずれであってもよく、Ｃａチャネル遮断薬、セロトニン経路モジュレータ、サイクリックヌクレオチド経路薬、エンドセリン受容体拮抗薬、酸化窒素供与／放出分子、麻酔薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴＩＩ（アンギオテンシン２）受容体拮抗薬、血小板接着阻害薬、血小板凝集阻害薬、凝固経路モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ経路阻害薬、天然及び合成コルチコステロイド、リポキシゲナーゼ経路阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの拮抗薬、ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１の相互作用の阻害薬、プロスタグラジン及びこれに類似する物質、マクロファージ活性抑制薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、魚油及びω−３−脂肪酸、フリーラジカルスカベンジャ／抗酸化剤、様々な増殖因子に影響を与える薬剤（ＦＧＦ経路薬、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、ＩＧＦ経路薬、ＴＧＦ−β経路薬、ＥＧＦ経路薬、ＴＮＦ−α経路薬、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬等を含む）、ＭＭＰ経路阻害薬、細胞運動阻害薬、抗炎症薬、抗増殖／抗腫瘍薬、マトリックス沈着／組織化経路阻害薬、内皮化促進薬、血液レオロジーモジュレータ、インテグリン、ケモカイン、サイトカイン及び増殖因子等が含まれる。
【００３３】
また、治療薬には、リボザイム、アンチセンスポリヌクレオチド、及びゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ等の特定の物質をコードするポリヌクレオチド（組換え型核酸を含む）等の遺伝子治療薬及びタンパク質も含まれる。ポリヌクレオチドは、「裸の（naked）」形態であってもよく、ポリヌクレオチドの取り込み及び発現を促進するあらゆるベクタシステムと共に用いてもよい。これらは、ＤＮＡ圧縮物質（ヒストン等）、非感染性ベクタ（プラスミド、脂質、リポソーム、カチオン性ポリマ、カチオン性脂質等）、ウイルス及びウイルスに類似する分子（すなわち、ウイルスのように振る舞うよう合成された粒子）等のウイルス性ベクタ等を含む。これらは、さらにペプチドターゲット配列、アンチセンス核酸、ＤＮＡキメラを有していてもよく、ＤＮＡキメラは、細胞膜転座配列（membrane translocating sequences：ＭＴＳ）及び単純ヘルペスウイルス−１（ＶＰ２２）等の輸送タンパク質（ferry proteins）をコードする遺伝子配列を含む。
【００３４】
さらなる治療薬として、以下のものが含まれる。
・アンチセンスＤＮＡ及びアンチセンスＲＮＡ
・欠陥又は欠失がある内因性分子を置換するｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ
・内因的又は外因的に制御される遺伝子送達薬。内因的な制御の具体例としては、低酸素又はブドウ糖値の上昇等の生理学的シグナルに応答する促進薬が含まれる。外因的制御には、低分子薬投与により制御された遺伝子発現が含まれる。具体例としては、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、エクジソン及びこれに類似する物質、ＲＵ４８６、パラマイシン及びこれに類似する物質等の化学的二量体化薬（chemical dimerizers）。
・以下を含む血管形成分子
・増殖因子：例えば酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、胎盤増殖因子、ＰＲ３９、アンギオジェニン、プロスタグラジンＥ１及びＥ２、インターロイキン８、アンギポエチン（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等）、アンドロゲン、プロリフェリン、顆粒球コロニー刺激因子、エストロゲン等
・転写因子：例えばＨｉｆｌａ、Ｄｅｌ１等
・タンパク質キナーゼ：例えばＡｋｔ
・ＣＤ阻害薬を含む細胞毒因子又は細胞周期阻害薬：例えばｐ５３、チミジンキナーゼ（ＴＫ）及び細胞増殖を阻害する他の薬剤
・ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６を含む骨形成タンパク質（bone morphogenic protein：ＢＭＰ）。現在、好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体であってもよく、ヘテロ二量体であってもよく、これらの組合せであってもよく、単独で提供しても、他の分子とともに提供してもよい。これに代えて、又はこれに加えて、ＢＭＰの上流又は下流効果を誘導する分子を加えてもよい。このような分子は、あらゆる「ヘッジホッグ」タンパク質、又はこれらをコードするＤＮＡを含む。
・細胞生存分子（cell survival molecule）：例えばＡｋｔ、インスリン様増殖因子１、ＮＦ−κＢデコイ、Ｉ−κＢ等
・他の治療薬：Ｍａｄｈ６、Ｓｍａｄ６、Ａｐｏ Ａ−１等
・デコイを含む上述した遺伝子の活性薬又は阻害薬
・以下を含むベクタ及び遺伝子転写薬
・ウイルスベクタ：例えば、アデノウイルス、破壊された（gutted）アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、ｅｘ ｖｉｖｏ修飾細胞（例えば、幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ等）、複製可能ウイルス（ＯＮＹＸ−０１５等）、ハイブリッドベクタ等
・非ウイルスベクタ：人工染色体、ミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクタ（ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマ（ポリエチレンイミン、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレン酸化物−ＰＥＩ等のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）グラフトコポリマ）、中性ポリマＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質又はリポプレグゼ（lipoplexe）、タンパク質導入ドメイン（protein transduction domain：ＰＴＤ）等のターゲット配列を有する又は有さないナノ粒子及びマイクロ粒子
【００３５】
「ポリヌクレオチド」は、少なくとも３個のヌクレオチドを有するＤＮＡ、ＲＮＡ及びこれらの類似体等の核酸分子ポリマであり、２本鎖又は１本鎖配列のいずれをも含むことができる。「タンパク質」は、少なくとも２個（二量体）のアミノ酸残基からなるポリマである。
【００３６】
薬理活性物質は、好ましくは細胞又はポリヌクレオチドであり、より好ましくは、プラスミドの形態で存在し、又はウイルス又はウイルス様粒子に関連して存在する細胞又はポリヌクレオチドである。好ましい細胞の具体例としては、心筋細胞、骨格筋細胞、内皮細胞、幹細胞等がある。好ましいウイルス又はウイルス様粒子の具体例としては、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス等のパルボウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス、パピローマウイルス、マウス白血病ウイルス、セムリキ森林ウイルス等が含まれる。
【００３７】
薬理活性物質は、当分野において知られている基本的にあらゆる方式で提供することができ、例えば、溶液、分散媒、及び多孔質ポリママトリックス、生分解性ポリママトリックス又は水和ゲル等の固体マトリックス内に加えてもよく、マイクロ粒子として提供してもよい。
【００３８】
本発明の一具体例においては、従来の不適合性を有する薬物関連装置の少なくとも１つの部品を表面処理によって改善する。本発明に基づく表面処理を含む全ての手法は、薬理活性物質の薬理作用の実質的な低下を防止するために行われる。
【００３９】
本発明に基づく表面処理の一具体例は、化学的不動態化処理である。好ましい化学的不動態化処理としては、高温の蒸気による処理を用いる又は用いない酸化処理等、金属表面に強固な酸化物バリアを形成する処理を含む。この目的に好適な酸としては、クエン酸、硝酸、クロム酸等がある。本発明の好適な具体例においては、不適合性を有するステンレス鋼を酸化処理し、その直後に（例えば、オートクレーブにより）高温の蒸気で処理する。ステンレス鋼の化学的不動態化に関する手法は、例えば、ＡＳＴＭデザイネーション（ASTM Designation）：Ａ９６７−９６「ステンレス鋼部品の化学的不動態化のための標準規格仕様（Standard Specification for Chemical Passivation Treatments for Stainless Steel Parts）」に開示されており、この文献は参照により本願に援用される。この文献には、硝酸処理、クエン酸処理及び電気化学的処理を含む他の処理の手順が開示されている。
【００４０】
表面処理の他の手法として、以下に示す一又は複数の物質を含む溶液又は懸濁液で不適合性を有する薬物関連装置部品を処理してもよい。すなわち、これらの物質とは、脂質及びリポソーム，グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム，オレイン酸ナトリウム等の乳化剤及び洗浄剤、アルブミン，特にヒト血清アルブミン（human serum albumin：ＨＳＡ）及びウシ血清アルブミン（bovine serum albumin：ＢＳＡ）等のタンパク質、ヒアルロン酸，ラミニン，フィブロネクチン，フィブリン，コラーゲン，並びにグルカン，デキストラン，硫酸デキストラン，ヘパリン等のグリコサミノグリカン等の他の天然ポリマ、ポリエチレングリコール，ポリエチレンオキシド，ポリビニルピロリドン，ポロキサマ，ポリエチレンイミン，硫酸プロタミン，ポリアミドアミン，デンドリマ，両親媒性ペプチド，ＲＧＤオリゴリジンペプチド等の合成ポリマ、ポリテトラフルオロエチレン等のフルオロカーボン（さらなる合成ポリマは後述する）、イオヘキソール等の造影剤、血液又は血清（患者又はドナーからの）等である。処理は、不適合性金属又はポリマ製の部品が治療薬と接触する前に、上述した薬剤を不適合性金属又はポリマ製の部品に接触させることにより処理を行ってもよい。また、処理は、治療薬を含む溶液又は懸濁液に上述の薬剤を直接混合することにより行ってもよい。例えば、保護作用又は安定化作用のために、ヒト血清アルブミンをアデノウイルス等のウイルス懸濁液に混合してもよい。さらに、表面処理と同時に洗浄処理及び／又は滅菌処理を行い、表面の汚染物質又は不純物を除去してもよい。
【００４１】
上述した化学種（species）の溶液又は懸濁液を用いた処理では、これらの化学種は、多くの場合、ファンデルワールス力、水素結合及び／又はイオン結合によって、薬物関連装置部品に吸着される。なお、周知の様々な手法を用いて、薬物関連装置の部品表面に選択された化学種を共有結合又は物理的に吸着させることもできる。具体例としては、ポリエチレンの表面に光活性化されたヒドロゲルコーティングを吸着させる処理等がある。この他の具体例としては、タンパク質ポリマの共有結合（covalent immobilization）があり、これは、例えば、シラン化された表面（例えば、糖ガラス（glycophase glass））を塩化トレシルと反応させ、タンパク質ポリマのｃアミノ末端に結合させることにより行われる。さらに他の具体例としては、水溶性カルボジイミド化学反応を用いてクロスリンクされたヒドロゲル／ポリマ表面がある。
【００４２】
本発明の他の具体例では、不適合性を有する薬物関連装置の少なくとも１つの部品をより適合性を有する材料によって置換し、又は部品上により適合性を有する材料のバリア層を形成する。本発明の基づく好適なバリア層の厚みは、好ましくは０．１ミクロン以上であり、多くの場合、５０ミクロン以上である。
【００４３】
不適合な材料を置換し、又は不適合な材料にバリア層を形成するための材料としては、例えばポリマを用いることができる。
【００４４】
本発明に好適なポリマとしては、予め形成された（preformed）又は未形成の（unformed）ポリマ又はヒドロゲルが含まれる。ポリマは、クロスリンクされたポリマであってもクロスリンクされていないポリマであってもよく、天然ポリマであっても合成ポリマであってもよく、生安定性（biostable）、生分解性又は生溶解性を有するポリマであってもよい。
【００４５】
ポリマの具体例としては、次のようなポリマ及びコポリマがある。ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（商標）（マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社）として入手可能で、参照により本願に援用される米国特許第５，９０１，２０５号に開示されているポリアクリル酸を含むポリカルボキシル酸ポリマ及びコポリマ、アセタールポリマ及びコポリマ、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマ及びコポリマ、セルロースアセテート，ニトロセルロース，セルロースプロピオネート，セルロースアセテートブチレート，セロハン，レーヨン，レーヨントリアセテート，及びカルボキシメチルセルロースやヒドキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含むセルロースポリマ及びコポリマ、ポリオキシメチレンポリマ及びコポリマ、ポリエーテルブロックイミド，ポリビスマレインイミド，ポリアミドイミド，ポリエステルイミド，ポリエーテルイミド等のポリイミドポリマ及びコポリマ、ポリアリルスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマ及びコポリマ、ナイロン６，６，ポリカプロラクタム，ポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマ及びコポリマ、アルキド樹脂，フェノール樹脂，尿素樹脂，メラミン樹脂，エポキシ樹脂，アルキル樹脂，エポキシド樹脂を含む樹脂、ポリカルボン酸、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン（クロスリンクされた又はされていない）、無水マレイン酸ポリマを含む無水ポリマ及びコポリマ、ポリビニルアルコール，塩化ポリビニル等のポリビニルハライド，エチレンビニルアセテートコポリマ（ＥＶＡ），塩化ポリビニリデン，ポリビニルメチルエーテル，ポリスチレン，スチレン−ブタジエンコポリマ，アクリロニトリル−スチレンコポリマ，アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマ，スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマ及びスチレン−イソブチレン−スチレンコポリマ等のポリビニルエーテル，ポリビニルケトン，ポリビニルカルバゾール，ポリビニルアセテート等のポリビニルエステル，を含むビニルモノマのポリマ及びコポリマ、ポリベンゾイミダゾール、イオノマ（ionomers）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むポリアルキルオキシドポリマ及びコポリマ、グリコサミノグリカン、例えばラクチド（乳酸、並びにｄ−，ｌ−及びメソ乳酸を含む），イプシロン−カプロラクトン，グリコリド（グリコール酸を含む），ヒドロキシ酪酸，ヒドロキシ吉草酸，パラジオキサノン，トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体、１，４−ジオキサン−２−オン（一具体例として、ポリ乳酸及びポリカプロラクトンのコポリマがある）等のポリエチレンテレフタレート及び脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ポリフェニレンエーテル，ポリエーテルケトン，ポリエーテルエーテルケトン等のポリアリルエーテルを含むポリエーテルポリマ及びコポリマ、ポリフェニレンスルフィド、ポリイソシアネート（例えば、米国特許第５，０９１，２０５号には、体液に晒されたときに滑らかとなるように一又は複数のポリイソシアネートによってコーティングされた医療器具が開示されている）、ポリプロピレン，ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子量及び高分子量），ポリブチレン（例えば、polybut-1-ene及びポリイソブチレン），poly-4-methyl-pen-1-enes，エチレン−アルファ−オレフィンコポリマ，エチレン−メチルメタクリレートコポリマ，エチレン−ビニルアセテートコポリマ等のポリアルキレンを含むポリオレフィンポリマ及びコポリマ、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ），ポリテトラフルオロエチレンコヘキサフルオロプロペン（ＰＥＰ），修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ（ＥＴＦＥ），ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等のフッ化ポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、ポリウレタン（例えば、ＢＡＹＨＹＤＲＯＬポリウレタン分散）、ｐ−キシリレンポリマ、ポリイミノカルボン酸、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマ等のコポリ（エーテル−エステル）、ポリホスファジン、ポリアルキレンオキサレート、ポリオキサアミド及びポリオキサエステル（アミン及び／又はアミド基を含むポリマを含む）、ポリオルトエステル、フィブリン，フィブリノーゲン，コラーゲン，エラスチン，キトサン，ゼラチン，デンプン，ヒアルロン酸等のグリコサミノグリカンを含むポリペプチド，タンパク質，多糖類，脂肪酸（及びこのエステル）等の生体高分子、及びこれらの混合物及びコポリマ。
【００４６】
好ましいポリマとしては、（低密度又は高密度）ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートポリエステル（ＰＥＴ−Ｐ）、エチレンビニルアセテートポリマ、ポリスルホン、高粘性アセタールホモポリマ（例えば、ＤＥＬＲＩＮ１００）、ポリプロピレン、ポリエーテルブロックアミド、ポリエステル、ポリエーテルエステル、シリコーンポリマ、ポリウレタン、スチレン−ブタジエンポリマ、ポリエーテルイミド（例えば、Poly Penco Ultem 1000）、ポリウレタン（例えば、Hydex 301 Isoplast）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ（ＥＴＦＥ）、フッ化ポリビニルデン（ＰＶＤＦ）、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ（ＥＣＴＦＥ）（例えば、ＨＡＬＡＲ５００ＨＦ）等のフッ化ポリアルケン等が含まれる。特に好ましいポリマは、ポリプロピレン、（低密度又は高密度）ポリエチレン、ＰＥＴ−Ｐ、ポリエーテルブロックアミド、ポリエステル、ポリエーテルエステル及びＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＦＥＰ及びＰＶＤＦ等のフッ化ポリマである。
【００４７】
勿論、上述のポリマの全てが全ての薬理活性物資に好適に用いられるという訳ではない。例えば、ある種のポリマは、不適合性を有する処理添加剤又はポリマ材料自体の性質のために、与えられた薬理活性物質に対して不適合性を有する場合がある。薬理作用とポリマ材料の不適合な組合せのいくつかについては、後述する実施例で述べる。これらの内の多くは、使用される処理添加剤によって生じるものと考えられる。なお、例えば実施例に示す手法を用いて、当業者は、与えられた薬理活性物質に対してどのポリマを用いることが適切かを容易に判断することができる。
【００４８】
包括的に言えば、材料と治療薬との間の好ましい相互作用（イオン結合、ファンデルワールス力、疎水性等）は、治療薬の材料表面への吸収、又は材料表面による不活性化又は変性を回避するために、低下させる必要がある。  ポリマ材料が好適な機械的特性を有している場合、バリア層は、ポリマ材料により予め形成された部材を単に導入することにより形成してもよい。具体例としては、不適合性を有する材料から作られたルーメンの場合、バリア層は、より適合性を有する材料から予め形成された管とルーメン内に単に挿入することにより形成できる。
【００４９】
他の具体例として、バリア層は、浸漬、噴霧、蒸着、プラズマ重合を含む様々な適切なコーティング法を用いて、不適合性を有する材料の表面に形成することもできる。好ましくは、不適合性を有する材料の表面には、次のいずれかの手法によってポリマコーティングを施す。（ａ）所望のポリマの溶剤分散媒を調製し、不適合性を有する材料の表面を分散媒でコーティングし、溶剤を取り除く。（ｂ）不適合性を有する材料の表面を硬化可能なポリマ樹脂の液体層でコーティングし、例えば紫外線又は赤外線放射によって樹脂を硬化させる。
【００５０】
本発明の他の具体例においては、従来の薬物関連装置の少なくとも１つの部品を、より適合性を有する部品に置換する。具体例では、不適合性を有する部品を上述したポリマから選択されたポリマによって形成されたポリマ製の部品に置換してもよい。薬物関連装置が薬物に接触する部分では、常に、ポリマがその薬物に対して適合性を有する必要がある。
【００５１】
さらに、ポリマは、構造的要求を満たす必要がある。ポリマの構造的強度及び柔軟性を実現するためには、様々な手法を用いることができる。例えば、薬物関連装置が薬物送達又は吸引のためのニードル（又はカニューレ）を備えている場合、上述した材料のうちのいくつかの材料、特に、優れた剛性とニードルへの成形可能性を有するポリイミド、ＰＴＦＥ、ＰＥＴ、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ＰＥＥＫ等からポリマニードルを形成することができる。この他の材料は、米国特許第４，８３８，８７７号にも開示されており、この材料には、ポリカーボネート、ポリエーテルイミド、ポリメチルペンテン、ポリエステル、アクリレート、ポリアラミド、ポリアミド、修飾フェニレンオキシド、ポリスルホン等が含まれる。これに代えて、強度及び／又は剛性を高める必要がある場合、ポリマ材料を例えばファイバ等で補強してもよい。例えば、米国特許第５，６３７，３９９号には、長手方向に直線に配列され、又はニードルの長軸に沿って曲線状に配列された可燃性ファイバにより補強された合成樹脂ニードルが開示されている。ここには多くの樹脂がリストとして示されており、当業者は、具体例において述べる手順を用いて、このリストから好適な樹脂を選択し、適合性を検査することができる。可燃性ファイバに加えて、金属又はセラミックによる補強を行ってもよい。
【００５２】
ポリマ接着剤の場合、不適合性を有する接着剤をより適合性を有する接着剤に置換してもよい。例えば、後述する実施例においては、ＦＤＡ２又はＦＤＡ２３（エポキシを主剤とする接着剤）を例えばＨＢ Ｆｕｌｌｅｒ３５０７（ウレタンを主剤とする接着剤）等のより適合性を有する接着剤に置換する。勿論、不適合性を有する接着剤により適合性を有する材料からなるバリア層を設けてもよい。
【００５３】
他の具体例においては、不適合性を有する薬物関連装置の部品をより適合性を有する金属に置換し、又はより適合性を有する金属によるバリア層を形成する。例えば、不適合性を有する薬物関連装置の部品を金、チタン、プラチナからなるバリア層でコーティングしてもよく、これらの金属からなる予め形成されたバリア層で被覆してもよく、或いはこれらの金属により置換してもよい。
【００５４】
さらに他の具体例においては、不適合性を有する薬物関連装置の部品を例えばガラス又は水晶等のより適合性を有するシリカ材料によって置換し、又はシリカ材料からなるバリア層を形成してもよい。本発明に好適なガラス又は水晶材料には、石英ガラスファイバも含まれる。この石英ガラスファイバは、柔軟性を有し、所定の期間屈曲されても元の形状から変形することはない。一具体例においては、石英ガラスファイバからルーメンを形成する。ある具体例においては、このような石英ガラスファイバからなるルーメンを例えば金属ルーメン又はプラスチックルーメンである他の外側ルーメン材料内に挿入する。外側のルーメンは、例えば剛性、接合強度、色、摩擦抵抗（例えば、ＰＴＦＥ）等のさらなる特性を提供する。これにより、ルーメン内を通過する薬理活性物質は、石英ガラスのみと接触する。
【００５５】
金属及びガラス材料上に形成されるさらなる無機バリア層としては、非結晶カーボンコーティング、他のダイアモンド状コーティング、シリコンカーバイドコーティング等が含まれる。このような無機コーティングを形成する好ましい手法としては、化学蒸着法（ＣＶＤ）、物理蒸着法（ＰＶＤ）等がある。無機コーティングには、上述したガラス又は水晶材料を用いてもよい。焼結等の表面加工を行ってもよい。
【００５６】
以下に示す実施例は、例示的なものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００５７】
ウイルス適合性の経時的評価
ＣＭＶ−β−ｇａｌアデノウイルス（すなわち、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）プロモータによってドライブされ、β−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）レポータ遺伝子をコードするアデノウイルスベクタ）をストックウイルスとして用いた。
【００５８】
３×１０７（ここでは、３×１０＾７又は３Ｅ＋０７とも記す）感染単位／ｍｌ（ＩＵ／ｍｌ）（ここでは、ｐｆｕ／ｍｌとも記す）のウイルスタイターを有するストックウイルスを３７℃の温度でカテーテル内で培養した。ここでは、参照により本願に援用される国際公開第９９２２６５５号に開示されている心臓カテーテルと同様のカテーテルを用いた。これらのカテーテルは、熱加工されたステンレス鋼からなる基部と、ニチノールハイポチューブからなる末端部を有する（実施例では「カテーテル」、「注射カテーテル」、「ニードル注射カテーテル」等と呼ぶ。ハブはポリカーボネートから形成されている。所定の時間（０〜３０分。ここで、０分とは、カテーテル内にウイルス溶液を素通りさせた時点を意味する）経過後、ウイルス溶液をカテーテルからポリプロピレン製のエッペンドルフチューブに注出する。次に、ウイルス溶液をＨｅＬａ細胞（ヒト上皮様癌細胞）に滴定する。この目的のために、まず、実験の前日にＨｅＬａ細胞をウェルプレートにおいて７０％コンフルエントとなるように播いた。ＨｅＬａ細胞に接触させる前に、各ウェル当たり１Ｅ＋０２〜１Ｅ＋０３の感染細胞が得られるように、ウイルス溶液を感染培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）＋２％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清））で適切に希釈した。希釈したウイルスをウェル内のＨｅＬａ細胞に加え、３７℃の温度で１時間インキュベートした。次に、５ｍｌｓのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを各ウェルに加え、３７℃で２４〜３０時間インキュベートした。培地を吸引した後、０．５％グルタルアルデヒドを含むＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）内に１０分間浸し、細胞を固定化させた。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、Ｘ−ｇａｌ染色溶液を用いて、３７℃の温度で一晩染色した（Ｘ−ｇａｌは、β−ガラクトシダーゼによって加水分解され、青色生成物を生成する５−ブロモ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラクトサイドである）。翌日に青色の細胞をカウントし、タイターを判定した。
【００５９】
下記の表では、それぞれ０分間（単なる素通り）、５分間、３０分間、カテーテル内にウイルス溶液を収容させた場合のデータを示している。この表では、細胞数（希釈を適切に考慮している）、絶対タイター（ＩＵ／ｍｌ）、ストックウイルス（３．０Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌ）に対するタイターの割合を示している。
【００６０】
図１は、これらのデータを絶対ウイルスタイターで示すグラフ図（対数スケール）であり、図２は、これらのデータをウイルスストックタイターとの関連の下に示すグラフ図（リニアスケール）である。これらのデータから、カテーテル内に収容させることにより、ウイルスの感染能が低下し、暴露期間が増加するに従って不適合性の影響が増すことがわかる。
【００６１】
【表１】
2004528905.tif 000003
【実施例２】
【００６２】
ウイルス適合性の経時的評価
実施例１と同様の手順で実験を行った。但し、ここでは、カテーテル内に収容させるものについてもコントロールについても、初期のウイルスタイター（４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌ）を増加させて測定した。コントロールとしては、ウイルスをポリプロピレンバイアルに適切な期間晒した。
【００６３】
（１）コントロールバイアルにおける０分（素通り）及び３０分経過後（４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌ）、（２）コントロールと同じストックウイルスを用いて、カテーテルにおける０分（素通り）及び３０分経過後、（３）より低いストックウイルスタイターを用いて、カテーテルにおける０分（素通り）及び３０分経過後（３Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌ）のそれぞれについて、陽性細胞の数をカウントした。
【００６４】
図３は、これらのデータをウイルスストックタイターの割合として示すグラフ図である。実施例１と同様に、インキュベーション時間の関数としてウイルス活性が著しく低下していることが分かる。３Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌのウイルスストックタイターでは、カテーテルを素通りさせることによりウイルスストックに対して活性が７５％低下し、３０分間の培養によっては、活性が９９％低下している。より高い４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌのタイターのウイルスでは、カテーテルを素通りさせることにより、活性は６％しか低下していない。しかしながら、３０分間インキュベートした場合では、低いタイターの場合と略々同様に、活性が９７％低下している。したがって、単にウイルスタイターを高めることは、ウイルスの活性の低下を防止する効果的な解決策にはならないことが分かる。
【実施例３】
【００６５】
経時的評価
３．０Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌ及び４．５Ｅ＋８ＩＵ／ｍｌのタイターを有するウイルス溶液について、実施例１及び実施例２と同様の実験を行った。カテーテル内において０分（素通り）、５分、１０分、３０分経過後の陽性細胞の数をカウントした。図４に示すデータは、低濃度のウイルス溶液では、より短いインキュベーション時間でも活性が著しく低下することを明瞭に示している。実施例２の場合と同様に、インキュベーション時間が長い場合には、濃度の差はあまり重要な要素ではなくなる。
【実施例４】
【００６６】
材料適合性
この実施例では、実施例１と同様の実験を行った。但し、ここでは、様々な材料に３０分間晒した後にウイルスタイターを測定した。いくつかの例では、５Ｅ＋０８のストックウイルスタイターを用いた。他の例（すなわち、第２のコントロール、注射カテーテル、及び不動態化された注射カテーテル）では、４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌのストックウイルスタイターを用いた。コントロールとしては、ストックウイルスをポリプロピレンバイアルに３０分間収容した。
【００６７】
この実施例において用いたルーメン材料は、約４８インチの長さを有する基部と、１４インチの長さを有する末端部から構成されている。末端部の一部は基部に挿入されているため、全体の長さは６２インチより若干短かった（なお、以下に示すグループ＃３、＃４は、５フィートの長さの単一の断片である）。
【００６８】
この実施例におけるルーメン材料は以下の通りである（なお、寸法単位は、特に指定している場合を除き、全てインチである）。（１）熱加工されたステンレス鋼から形成された基部（０．０１３×０．０２５）と、ニチノールハイポチューブから形成された末端部（０．００９×０．０１４）を備え、ポリカーボネート製のハブを有する注射カテーテル（実施例１参照）。（２）スエージ加工により、０．００７×０．０１４ステンレス鋼ハイポチューブ（末端部）が形成された０．０１３×０．０２５ステンレス鋼ハイポチューブ（基部）。（３）０．００９３×０．０１４ニチノールハイポチューブ。（４）０．０１０×０．０１８ステンレス鋼ハイポチューブ。（５）０．０１３×０．０２５ステンレス鋼ハイポチューブ（基部）及び０．００９３×０．０１４ニチノールハイポチューブ（末端部）。ニチノールは、０．０１３×０．０２４クリスタミドＭＳ１１００（Cristamid MS100）（半芳香族ポリアミド：Ｅｌｆアトケム社（Elf Atochem））の小片によって絶縁した。より大きなステンレス鋼ハイポチューブカラーによりジョイントを接合した。基部のステンレス鋼ハイポチューブは、末端部のニチノールと接触しないようにした。（６）０．０１０×０．０１５に縮径された末端部と、０．０１３×０．０２５の基部とを備える全長に亘るＨＤＰＥ。（７）不動態化処理を施したグループ＃１の注射カテーテル。
【００６９】
不動態化処理は、ＡＳＴＭ標準規格Ａ９６７−９６「ステンレス鋼部品の化学的不動態化（Chemical passivation of stainless steel parts）」に基づいて行った。詳しくは、カテーテルを質量対体積百分率７％のクエン酸水溶液に７０℃の温度で７分間処理し、カテーテルをクエン酸水溶液から取り出した後、カテーテルを複数回水で完全に洗浄した。
【００７０】
図５は、絶対ウイルスタイターを示すグラフ図（対数スケール）であり、図６は、タイターをウイルスストックに対する百分率で示すグラフ図（リニアスケール）である。これらのデータから、全てのルーメン材料はウイルスの活性に対して負の効果を有することが分かる。
【００７１】
詳しくは、ステンレス鋼を含む処理されていない全てのルーメン（ステンレス鋼自体、ニチノールにスエージ加工されたステンレススチール、ニチノールにスエージ加工され絶縁ジョイントを有するステンレス鋼、及び注射カテーテル）において、ウイルスの活性はストックウイルスタイターの１〜２％にまで低下している。同様に、ニチノールにおいてインキュベートされたウイルスは、元の活性の６％程度しか維持していない。不動態化処理された注射カテーテル内でインキュベートされたウイルスは、元の活性の１５％を保っている。ポリエチレンルーメン内で後にインキュベートしたウイルスの活性は、５０％失われている。
【００７２】
これらのデータから、例えばステンレス鋼及びニチノール等のある種の金属では、例えばポリプロピレン（コントロール）及びポリエチレン等のある種のポリマと比較して、ウイルスの活性が実質的に低下することがわかる。ポリマルーメン及び金属ルーメンにおけるフローの存在と、対照サンプルにおけるフローの欠如は、ルーメンサンプルにおける表面積と分量の比の高さに起因する好ましくない効果に加えて、ウイルスの活性に負の影響を与えている可能性がある。
【００７３】
さらに、これらのデータは、適切な化学処理によって、金属を不活性化できることを示している。特定の理論に基づくことなく、クエン酸溶液は、遊離鉄及び酸化鉄を取り除き、主に酸化クロムからなる表面層を形成する作用があると考えられている。これにより形成される表面は、電気化学的に不活性であり、この他の化学作用及び物理−化学作用について、比較的不活性であると考えられている。
【００７４】
異なる金属を接合することにより、電解質が存在すると、ガルヴァーニ反応が生じ、遊離金属イオンが放出され、またこの現象は２つの金属管の接合部を絶縁することで防ぐことができることが知られている。このデータでは、接合部を絶縁した場合も絶縁していない場合も、結果が実質的に変わっていないため、このデータは、ステンレス鋼及びニチノールの接合部を有するルーメンにおけるウイルスの活性の低下は、ニチノールとステンレス鋼との間のガルヴァーニ反応に起因するものではないことを示している。
【実施例５】
【００７５】
アデノウイルスに対する金属の適合性
この実施例では、タイター＝４．８×１０８ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液を、直径が３／８インチで長さが１インチである円筒状の材料サンプルと共に、３７℃の温度で、ポリプロピレンチューブ内で３０分間インキュベートした。また、材料サンプルを用いず、ポリプロピレンチューブ内に収容したウイルスをコントロールとした。そして、３０分のインキュベーション時間経過後、ウイルスの活性を評価した。図７はこの実験の結果及びＲＥＭＥＤＹ注入バルーンカテーテル内における３０分間のインキュベーション結果を示している。
【００７６】
この実験で、ＬＥＸＡＮポリカーボネート（ジェネラルエレクトリック（General Electric））、ポリイミド（ＶＥＳＰＥＬ ＳＰ−１：デュポン（DuPont）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）（ＫＥＴＲＯＮ：ＤＳＭエンジニアリングプラスチックプロダクツ（DSM Engineering Plastic Products））、ナイロン６／１２（ポリペンコ（Poly Penco））、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン樹脂等のポリマ材料がウイルスに対して適合性が低いことが見出された。また、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、純粋な（virgin）ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ（ＥＴＦＥ）（ＴＥＦＺＥＬ：デュポン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）（ＦＥＰ１００：デュポン）等のポリマ材料は、ウイルスに対して高い適合性を有することが見出された。ポリテトラフルオロエチレンポリエステル（ＰＥＴ−Ｐ）（ＥＲＴＡＬＹＴＥ：ＤＳＭエンジニアリングプラスチックプロダクツ）は、より高い適合性を有することが見出された。
【００７７】
図５及び図６と同様、ウイルスの活性は、ステンレス鋼（タイプ３０４）が存在する場合に著しく低下する。図５及び図６に示す実施例で検査したニチノール（ライケム社（Raychem Corp.）から入手可能。チタンに対して５５．８％のニッケルを含有する）をポリカーボネートマニホルドを有するカテーテルとして検査した。ポリカーボネートは、ウイルスに対して適合性が低いことが見出されたため、ニチノールの適合性は、図５及び図６からでは確認できない。図７は、ニチノールがステンレス鋼より適合性が高く、３０分間のインキュベーションで２０％活動が維持されることを示している。しかしながら、ニチノールは、ＰＴＦＥ以外のより高い適合性を有するポリマに比べれば、（データ的に著しく）適合性が低い。接着剤では、ＨＢ Ｆｕｌｌｅｒ３４０７（ＨＢ Ｆｕｌｌｅｒから入手可能なウレタンを主剤とする接着剤）がＦＤＡ２又はＦＤＡ２３（トラコン（Tracon）から入手可能なエポキシを主剤とする接着剤）に比べて、ウイルスに対してより高い適合性を有することが見出された。
【００７８】
ＲＥＭＥＤＹカテーテル（マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社（Boston Scientific Corporation）から入手可能な注入バルーンカテーテル）内でインキュベートされたウイルスは、５％しかウイルス活性を維持しておらず、この結果は、このカテーテルがポリイミドシャフト材料を有しているという事実に合致している。
【実施例６】
【００７９】
アデノウイルスに対する注射器の適合性
初期タイター＝４．５×１０８ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液を実施例１と同様のニードル注射カテーテル、２７ｇのニードルが取り付けられた１ｍのポリプロピレン注射器（心臓注射に広く用いられている注射器）、及びニードルが取り付けられていない１００μｌのガラス注射器においてインキュベートした。コントロールはポリプロピレンチューブとした。この実験の結果を図８に示す。この実験の結果は、ガラス注射器はポリプロピレンと同等であり、３０分間のインキュベーションの後、約４０％のウイルス活性が維持されることを示している。さらに、従来のニードル／ポリプロピレン注射器組立体からウイルスを注射すると、ステンレス鋼製ニードルに部分的に起因して、ウイルス活性が低下することが分かる。
【実施例７】
【００８０】
ウイルス感染能に対するＢＳＡ及びＰＢＳ流出の効果
初期タイター＝４．５×１０８ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液をコントロールバイアル、未処理のニードル注射カテーテル（実施例１と同じ）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で処理したニードル注射カテーテル、及びＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で処理したニードル注射カテーテルにおいて培養した。ＢＳＡにより処理されたカテーテルは、ウイルスのインキュベーションより前に、カテーテル中に１％ＢＳＡ水溶液を素通りさせることにより準備した。同様に、ＰＢＳにより処理されたカテーテルは、ＰＢＳを素通りさせることにより準備した。この実施例におけるストックウイルスタイターは５．５Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌであり、インキュベーション時間は３０分である。
【００８１】
この実験の結果をウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）として図９に示す。ＢＳＡにより処理されたカテーテルにおいてインキュベートされたウイルスは、７６％の活性を維持し、一方、未処理のカテーテル及びＰＢＳにより処理されたカテーテルでは、感染能が著しく低下している。
【００８２】
これらのデータは、ＢＳＡによる処理によって、カテーテル内におけるウイルスの活性の低下を実質的に抑制できることを示している。特定の理論に基づくことなく、アルブミンは、材料とウイルス間のバリアを提供していること考えられる。或いは、溶解したアルブミンが懸濁液内において、ウイルスに対する安定化作用を有するとも考えられる。したがって、ウイルス調合物にアルブミンを直接添加することによっても、同様の効果が得られることが期待される。得られる効果は、調合物に添加されるアルブミンの濃度に依存する。これらの効果については、後述する実施例９で調べた。
【実施例８】
【００８３】
ウイルス活性に対するＨＳＡ及びＰＢＳの効果
５％のＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液（カリフォルニア州ロサンゼルスのアルファセラピューティック社（Alpha Therapeutic Corporation）製のＵ．Ｓ．Ｐアルブテイン（U.S.P.Albutein）５％溶液）をウイルスのインキュベーションの前に、実施例１と同様のニードル注射カテーテル内を素通りさせた。初期タイターは、５×１０８ＩＵ／ｍｌであった。カテーテルに溶液を満たし、各カテーテルから５０μｌのウイルスを注出し、５分後に分析した。さらに、５分経過毎に５０μｌの分量を注出した。カテーテル内のデッドスペースは、〜１５０〜１６０μｌ程度であり、カテーテルは逆混合を促進しないよう設計されているため、最初の１５分間（第１の注出物はカテーテル内に５分間、第２の注出物はカテーテル内に１０分間、第３の注出物はカテーテル内に１５分間収容される）にウイルス活性が低下し、１５分経過〜２５分経過（第３〜第５の注出物は、合計１５分間に亘って収容される）には、活性の低下の度合いが低くなる。図１０は、ＰＢＳの予備流出によっては、ウイルスの保護効果が得られないことを示しており、これは先の実施例と一致している。これに加えて、ＰＢＳについては、時間関数としての傾向が実際に観察される。一方、ＨＳＡの予備流出によっては、ＰＢＳの予備流出に比べて、ウイルスの活性が維持される。ＨＳＡの保護効果は、５回の注出の全てに亘って持続している。
【実施例９】
【００８４】
アデノウイルス懸濁液に添加されたＨＳＡの効果
５％のＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液（カリフォルニア州ロサンゼルスのアルファセラピューティック社製のＵ．Ｓ．Ｐアルブテイン（U.S.P.Albutein）５％溶液）を５×１０８ＩＵ／ｍｌのウイルスを含有するアデノウイルス懸濁液に添加し、ＨＳＡ濃度が０％（添加なし）、０．００５％、０．１％の懸濁液を調製し、これらの懸濁液を実施例１で用いたものと同じニードル注射カテーテル内で３０分間インキュベートした。次に、溶液を取り除き、アデノウイルスの活性を分析した。この結果を図１１に示す。図１１は、ＨＳＡをウイルス懸濁液に直接添加することにより、その濃度に応じて、アデノウイルスの活性に対する保護効果が得られることを示している。０．１％のＨＳＡ溶液内のアデノウイルスは、ＨＳＡを添加していないアデノウイルス（１．６％）に比べて、カテーテル内でのインキュベーション後も著しく大きな活性（８２％）を示している。
【実施例１０】
【００８５】
ウイルス吸収の研究
この実施例では、ＰＢＳで１：１０に希釈したストックウイルス、注射カテーテル内を素通りさせた後のストックウイルス、注射カテーテル内で３０分間インキュベートした後のストックウイルス、（高密度）ポリエチレン内で３０分間インキュベートした後のストックウイルスのそれぞれについて、ＯＤ２６０（２６０ｎｍの波長における光学濃度）データを採取した。この実施例におけるストックウイルスタイターは、１Ｅ＋０９ＩＵ／ｍｌとした。
【００８６】
ＯＤ２６０からは、ウイルス濃度に関するデータが得られ、このデータは、その生物学的活性からは独立している。カテーテルに晒していないウイルスストック（１Ｅ＋０９ＩＵ／ｍｌ）（コントロール）、カテーテル内を素通りさせた後のウイルスストック、カテーテル内で３０分間インキュベートした後のウイルスストックのそれぞれについてのＯＤ２６０データを図１２に示す。このデータは、注射カテーテルに晒されていないサンプル、流出によって短時間晒されたサンプル、注射カテーテルに３０分間晒されたサンプルのそれぞれについて、ウイルス粒子の濃度は実質的に同じであることを示している。これらのデータと上述の実施例のデータとを考慮すると、カテーテルは、相当量のウイルスを何らかの方法によって（例えば、吸収によって）保持するのではなく、主としてウイルスを不活性化するものと考えられる。（図１３は、１：１０に希釈されたストックウイルスの吸光度を含んでおり、この希釈による影響の大きさを示している。）
図１３は、ウイルスストック（１Ｅ＋０９ＩＵ／ｍｌ）、１：１０に希釈されたウイルスストック（１Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌ）、ポリエチレン内で３０分間インキュベートした後のウイルスストックのそれぞれについてのＯＤ２６０データを示している。予想通り、１：１０に希釈されたウイルスストックのＯＤ２６０は、ベールの法則に従い、希釈されていないウイルスストックの１／１０程度である。また、ウイルスストックのＯＤ２６０と、ポリエチレン内で３０分間インキュベートした後のウイルスストックのＯＤ２６０との間には差があるものの、大きな差ではない。これらのデータと上述の実施例のデータとを考慮すると、ポリエチレンは、（例えば、吸収によって）ウイルスを保持するかもしれないが、主としてウイルスを不活性化するものと考えられる。
【実施例１１】
【００８７】
ウイルス及び非ウイルスベクタの活性
（ａ）ポリプロピレンコントロールバイアル、（ｂ）実施例１と同様の未処理のニードル注射カテーテル、（ｃ）ポリエーテルブロックアミドであるＰｅｂａｘ（登録商標）５５３３によって内面が覆われた実施例１と同様のニードル注射カテーテルのそれぞれにおいて、ウイルス及び非ウイルス遺伝子ベクタ溶液をインキュベートした。Ｐｅｂａｘ（登録商標）ポリマは、Ｅｌｆアトケム社（Elf-Atochem）から入手可能である。
【００８８】
ここでは、３種類の遺伝子ベクタ溶液について調べた。第１の遺伝子ベクタ溶液としては、実施例１で用いたようなアデノウイルスベクタを用いた。第２の遺伝子ベクタ溶液としては、タイターが７×１０８ＩＵ／ｍｌのアデノ随伴ウイルスベクタ（ＡＡＶＣＭＶＬａｃＺ）を用いた。第３の遺伝子ベクタ溶液には、１０μｇ／ｍｌのプラスミドベクタ（ＬａｃＺ遺伝子及びＣＭＶプロモータ／エンハンサを有する３９５８ｂｐのプラスミド）を含ませた。
【００８９】
β−ガラクトシダーゼによる分析のために、７０％コンフルエントのＨｅＬａ細胞に対して、感染培地（ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ）中のカテーテル内物質（ＡｄＣＭＶ−ＬａｃＺ、ＡＡＶＣＭＶ−ＬａｃＺ、又はプラスミドＤＮＡ ｐＮＧＶＬ−ＬａｃＺ）を注出し、３７℃の温度で１時間インキュベートした。次に成長培地（ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ）を加え、３７℃の温度で、細胞をさらに２４〜３０時間インキュベートした。その後、細胞を溶解し、Ｏ−ニトロフェニール−β−Ｄ−ガラクトシダーゼと共にインキュベートし、β−ガラクトシダーゼ量を測定した。サンプルタイターは較正曲線から補間し、物質の活性は、ポリプロピレンコントロールグループと比較して示した。このデータを、図１４ａにベクタストックタイターの百分率（リニアスケール）として示す。図１４ａでは、未処理のカテーテルをＧＬ−Ｓｔｉｌｅｔｔｏとして示し、Ｐｅｂａｘ（登録商標）により処理されたカテーテルをＧ２−Ｓｔｉｌｅｔｔｏとして示す。Ｐｅｂａｘ（登録商標）によって内面が処理されたカテーテル内で培養されたいずれのウイルス遺伝子ベクタも、Ｐｅｂａｘ（登録商標）によって内面が処理されていないカテーテル内で培養されたウイルス遺伝子ベクタに比べて著しく活性が高いことが分かる。プラスミドＤＮＡとの比較では、両カテーテル間におけるトランスフェクション効率について大きな違いは認められなかったが、内面が処理されていないカテーテルにおけるインキュベーションによりプラスミドＤＮＡには構造的なダメージがあり、これは、見かけ上の分子量が大きいニックＤＮＡ（nicked DNA）の量の増加によって観察される。図１４ｂは、ゲル電気泳動を用いたプラスミドＤＮＡの構造維持の評価を示している。レーンＣ１〜Ｃ２はポリプロピレンコントロールサンプルを示し、レーン１〜５は、内面が処理されていないカテーテルを示し、レーン６〜１０は、Ｐｅｂａｘで内面が処理されたカテーテルを示している。各レーンは単一のカテーテルからの注出物を表している（カテーテルグループ毎にｎ＝５）。内面が処理されていないカテーテルのサンプルからは、見かけ上の分子量が大きいバンドが増えていることが分かり、これはＤＮＡの構造的ダメージ（すなわち、環状ＤＮＡのニッキング（nicking））を示している。
【００９０】
これらのデータにより、広範囲に亘るベクタの種類について、カテーテルにおけるベクタ活性の低下が観察され、この低下は、カテーテルの内面を適切に処理することによって抑制できることが分かる。
【実施例１２】
【００９１】
細胞の生存率
心筋原細胞（ＣＭＧ）を１０ｃｍプレート毎に約２０００００個の割合で、熱処理にて不活性化された２０％のウシ胎仔血清（サミット・バイオテクノロジ・フォートコリンズ（Summit Biotechnology, Fort Collins CO.）：Ｃａｔ．＃ＦＰ−１００−０５，ｌｏｔＦＡ１０１５）、ペニシリン−スレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ １００ｍｇ／ｍＬ）（ギブコ・ビーアールエルＣａｔ．＃１４０４０−１３３）、グルタミン（２ｍＭ）（ギブコ・ビーアールエルＣａｔ．＃２５０３０−０８１）が添加されたイスコフ改変ダルベッコ培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ・ビーアールエル（Gibco BRL）Ｃａｔ．＃１２４４０−０５３）において培養し、５％ＣＯ２、３３℃に維持した。実験のために細胞を採取する前に、細胞をトリプシンで短時間処理し、過剰量の成長培地によってトリプシンを不活性化した。遠心分離によって細胞を収集し、カウントし、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Dulbecco's phosphate- buffered saline：ＤＰＢＳ）にＭｇ２＋／Ｃａ２＋（ギブコ・ビーアールエルＣａｔ．＃１４０４０−１３３）と共に、テキストにおいて指示されている濃度で再び懸濁させた。細胞を含有するＰＢＳ溶液は、氷上で保存した。細胞懸濁液をカテーテルに収容し、３７℃で３０分間インキュベートし、空気で満たされた注射器を用いてカテーテルから取り出し、カウントした。細胞の生存率はトリパンブルー色素排除試験によって判定した。カテーテルから取り出された生存細胞の数は、３７℃で３０分培養した後にエッペンドルフマイクロ遠心機にロードされた細胞からなるコントロールの生存細胞で正規化した。全ての結果を平均＋／−ＳＥＭで表し、比較はＡＮＯＶＡ及びＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定を用いて分析した。Ｐ＜０．０５を統計学的に有意とした。全ての統計データは、マイクロソフト社（ワシントン州レドモンド）のマイクロソフトエクセル（Microsoft Excel）を用いて分析した。
【００９２】
図１５は、このデータを生存細胞回復の百分率（リニアスケール）として示したものである。全ての場合において、Ｐｅｂａｘ（登録商標）によって内面が処理されたカテーテル（図１５では、Ｇ２−Ｓｔｉｌｅｔｔｏとして示す）内でインキュベートされた細胞は、Ｐｅｂａｘ（登録商標）によって内面が処理されていないカテーテル内でインキュベートされた細胞に比べて、活性がより高くなっている。この効果は、より低い細胞密度（５×１０５細胞／ｍｌ）の方が、高い細胞密度（５×１０６細胞／ｍｌ）よりも顕著である。
【００９３】
これらのデータから、カテーテルは、上述のような遺伝子ベクタの活性に悪影響を与えるだけではなく、細胞全体に悪影響を与えるものであることが分かる。先のデータと同様、これらのデータは、さらに、カテーテルの内面を適切に処理することにより、カテーテルの悪影響を実質的に抑制できることも示している。
【実施例１３】
【００９４】
緩衝液の効果
それぞれ初期タイターが１×１０９ＩＵ／ｍｌの４種類のウイルス溶液を（ａ）実施例１と同様のニードル注射カテーテル及び（ｂ）Ｐｅｂａｘ（登録商標）５５３３によって内面が処理された実施例１と同様のニードル注射カテーテル内で３０分間インキュベートした。ウイルス溶液に対して、次のような緩衝液を用いた。（１）０．１％グリセロール含有ＰＢＳ溶液、（２）１０％グリセロール含有１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液、（３）４％スクロース含有ＰＢＳ溶液、（４）４％スクロース含有１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液。コントロールとしてはポリプロピレンチューブを用いた。
【００９５】
このデータを図１６においてウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）として示す。この実験から、カテーテルによる遺伝子ベクタの活性の低下は、上述のような広範囲の緩衝系に亘って生じ、この低下は、カテーテルの内面を適切に処理することによって実質的に抑制できることが分かる。
【実施例１４】
【００９６】
バリア層としてのポリエーテルブロックイミド及びシリコーン
初期タイターが１×１０９ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液を様々な基質に３０分間晒した。ここで用いた基質は以下の通りである。（１）Ｄｏｗ ｃｏｒｎｉｎｇ ＭＤＸ４、可塑剤として機能するアミノ変性シリコーン及び３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄの混合物によりコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（２）５％ＭＤＸ４溶液の塗布のみによってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（３）低分子量シランであるメチルトリアセトキシシランによってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（４）Ｐｅｂａｘ（登録商標）５５３３によってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（５）ステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（６）ニチノールハイポチューブ（内径０．００９３インチ×外径０．０１４インチ×長さ３０ｃｍ）、（７）Ｐｅｂａｘ（登録商標）５５３３によってコーティングされたニチノールハイポチューブ（内径０．００９３インチ×外径０．０１４インチ×長さ３０ｃｍ）。コントロールとしては、ポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例１１と同様の手法でベクタ活性を評価した。
【００９７】
このデータを図１７にウイルスストックタイターに対する百分率（リニアスケール）として示す。この実験と、未処理のステンレス鋼及びニチノールルーメンに関するデータを含む図６とにより、ステンレス鋼及びニチノールの両方においてベクタ活性の低下が生じ、この低下は、適切なコーティングによって抑制できることが分かる。
【実施例１５】
【００９８】
ウイルス活性に対するカテーテルシャフト構造の効果
初期タイターが１×１０９ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液を様々な構造のカテーテルに３０分間晒した。これらのカテーテル構造における主要な材料は、シャフト材料である。シャフト材料は以下の通りである。（１）ステンレス鋼、（２）ポリエーテルブロックアミド（Ｅｌｆアトケム社から入手可能なＰｅｂａｘ５５３３（登録商標））、（３）ポリエチレン（シェブロンフィリップス社（Chevron Phillips）から入手可能なＣｈｅｖｒｏｎ９６４０）、（４）ポリイミド、（５）ポリエーテルブロックアミド（Ｅｌｆアトケム社から入手可能なＰｅｂａｘ（登録商標）７０３３）、（６）ポリエチレン。コントロールとしてはポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例１と同様の手法を用いて、ベクタ活性を評価した。
【００９９】
このデータを図１８においてウイルスストックタイターに対する百分率（リニアスケール）として示す。ステンレス鋼及びポリイミドのシャフトを有するカテーテルにおいては、ベクタ活性の著しい低下が認められる。一方、ポリエーテルブロックアミドシャフト及びポリエチレンシャフトを有するカテーテルにおいては、ベクタ活性は、全く低下していない訳ではないが、著しく低下しているとは言えない。このデータは、例えば、図７に示すデータと一致している。
【実施例１６】
【０１００】
アデノウイルスに対する材料の適合性
この実施例では、初期タイターが１×１０９ＩＵ／ｍｌのアデノウイルス溶液をルーメンサンプル材料と共に、３７℃の温度で３０分間インキュベートした。ここで用いたルーメン材料は以下の通りである。（１）ステンレス鋼ハイポチューブ（内径０．０１３インチ×外径０．０２５インチ×長さ３０ｃｍ）、（２）ポリエーテルブロックアミドであるＰｅｂａｘ（登録商標）２５３３製チューブ（内径０．０１９２インチ×外径０．０３５２インチ×長さ２０インチ：Ｅｌｆアトケム社から入手可能）、（３）ポリエーテルブロックアミドであるＰｅｂａｘ（登録商標）５５３３製チューブ（内径０．０１９２インチ×外径０．０３５２インチ×長さ２０インチ：Ｅｌｆアトケム社から入手可能）、（４）ポリエーテルブロックアミドであるＰｅｂａｘ（登録商標）７０３３製チューブ（内径０．０１９２インチ×外径０．０３５２インチ×長さ２０インチ：Ｅｌｆアトケム社から入手可能）、（５）ポリエーテルエステルであるＡｒｎｉｔｅｌ ＥＭ５５０製チューブ（内径０．０２４インチ×外径０．０２７インチ×長さ２１．５インチ：ＤＳＭ社から入手可能）、（６）ポリエーテルエステルであるＡｒｎｉｔｅｌ ＥＭ７４０製チューブ（内径０．０２２インチ×外径０．０４６インチ×長さ１２．５インチ：ＤＳＭ社から入手可能）、（７）ポリエステルであるＨｙｔｒｅｌ７２４６製チューブ（内径０．０２７インチ×外径０．０３７インチ×長さ１２．５インチ：デュポン社から入手可能）、（８）芳香族ナイロンポリマであるＣｒｉｓｔａｍｉｄ ＭＳ１１００製チューブ（内径０．０２５インチ×外径０．０３４インチ×長さ１２．５インチ：Ｅｌｆアトケム社から入手可能）、（９）Ｒｉｌｓａｎ Ａｅｓｎｏ Ｎｙｌｏｎ１２製チューブ（内径０．０２５インチ×外径０．０３４インチ×長さ１２．５インチ：Ｅｌｆアトケム社から入手可能）。インキュベーション後、実施例１１と同様の手法を用いてベクタ活性を評価した。
【０１０１】
このデータを図１９においてウイルスストックタイターに対する百分率（リニアスケール）として示す。包括的に言えば、ポリマ材料は、ステンレス鋼に比べて、ウイルス適合性が著しく高いことが分かる。なお、ポリマ材料の中でも、とりわけポリエーテルアミド（Ｐｅｂａｘ（登録商標）ファミリ）及びポリエーテル／エステルは、ナイロン（Ｃｒｉｓｔａｍｉｄ）に比べて、ウイルス活性を著しく維持することが分かる。
【実施例１７】
【０１０２】
アデノウイルスに対するフッ化ポリマの適合性
この実施例では、初期タイターが１×１０９ＩＵ／ｍｌのウイルス溶液を以下の材料と共に、３７℃の温度で３０分間インキュベートした。（１）実施例１と同様のニードル注射カテーテル、（２）ＰＴＦＥプラグ（直径３／８インチ×長さ１インチのシリンダ）、（３）ＦＥＰプラグ（直径３／８インチ×長さ１インチのシリンダ）、（４）テルメック社（Thermech）から入手可能なコーティング調合物により調合された、ウィトフォード社（Whitford Co.）から入手可能なＰＴＦＥポリマであるＸｙｌａｎ−８１１０によりコーティングされた内径０．０１３×外径０．０２５×長さ３０ｃｍのチューブ、（５）テルメック社（Thermech）から入手可能なコーティング調合物により調合された、ウィトフォード社（Whitford Co.）から入手可能なＦＥＰポリマであるＸｙｌａｎ−１２２０によりコーティングされた内径０．０１３×外径０．０２５×長さ３０ｃｍのチューブ、（６）エンデュラ社（Endura）から入手可能なＦＥＰから形成された内径０．０１３×外径０．０２５×長さ３０ｃｍのチューブ、（７）ＰＴＦＥにより内面が覆われたステンレス鋼チューブ（内径０．０１インチ）、（８）内径０．０１２インチのＰＴＦＥ製ルーメン、（９）内径０．０１５インチのＰＴＦＥ製ルーメン。コントロールとしては、ポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例１と同様の手法により、ベクタ活性を評価した。
【０１０３】
このデータを図２０にウイルスストックタイターに対する百分率（リニアスケール）として示す。
【０１０４】
このウイルス適合性の実験では、表面がテフロン（登録商標）コートされた部品と、未加工のニードル注射カテーテルとの間に、大きな相異は認められなかった。ルーメンの元素分析（ＩＣＰ及びＸ線回析）により、コーティングされた全ての表面において、金属元素（Ｃｒ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｔｉ）が検出された。ＩＣＰの結果は、処理グループ内で異なるが（コーティングされていないルーメングループでも観察した）、これらの結果は、ルーメンの内面が不均一な表面（heterogeneous surfaces）であることを示している。最も重要な点は、ＳＥＭ−Ｘ線分析によって確認されたように、テフロンで覆われた表面は、適切にコーティングされていないということである。内径が０．００９インチのような狭いルーメンをコーティングすることが生来的に困難であることに鑑み、テフロンで内面が覆われたポリイミドルーメンは、押出加工して検査した。これにも関わらず、ウイルス活性の低下が観察された。なお、カテーテルシャフトをフッ化ポリマにより処理する際には、添加剤を加える必要があるを要求することが知られている。これらの材料は、キシレン、グリセリン、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールを含み、ウイルス適合性に重大な影響を与える可能性があり、したがって、完全な装置部品の生物学的な作用を検査することが重要となる。
【０１０５】
本発明は、従来の技術における不適合性を解決する方法及び薬物関連装置を提供する。本発明をいくつかの具体例を用いて説明してきたが、上述の具体例において要素を明示していなくても、上述の具体例を様々に変更できることは、当業者にとって明らかである。このような変更は、本発明の範囲内にあり、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】未処理の注射カテーテルについて、絶対ウイルスタイター（対数スケール）を時間の関数として示すグラフ図である。
【図２】図１に示すデータをウイルスストックタイター（リニアスケール）の百分率として示すグラフ図である。
【図３】（ａ）コントロールにおける０分（素通り）及び３０分経過後（４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌ）、（ｂ）コントロールと同じストックウイルス（４Ｅ＋０８ＩＵ／ｍｌ）を用いて、ステンレス鋼及びニチノール製のカテーテルにおける０分（素通り）及び３０分経過後、（３）より低いストックウイルスタイタを用いて、カテーテルにおける０分（素通り）及び３０分経過後（３Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌ）のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率として示すグラフ図である。
【図４】３．０Ｅ＋０７ＩＵ／ｍｌ及び４．５Ｅ＋８ＩＵ／ｍｌのタイターを有するウイルス溶液について、ステンレス鋼及びニチノール製の注射カテーテルで０分（素通り）、５分、１０分、３０分収容した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率として示すグラフ図である。
【図５】ニチノールルーメン、ステンレス鋼ルーメン、ニチノールにスエージされたステンレス鋼ルーメン、絶縁ジョイントを有するニチノールにスエージされたステンレス鋼ルーメン、ポリエチレンルーメン、ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテル、ステンレス鋼及びニチノールから形成され不動態化された注射カテーテルにおいて、３０分間インキュベートした後の絶対ウイルスタイターを示すグラフ図（対数スケール）である。
【図６】図５に示すデータをウイルスストックに対する百分率で示すグラフ図（リニアスケール）である。
【図７】ステンレス鋼、不動態化されたステンレス鋼、オートクレーブ処理されたステンレス鋼、ニチノール、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ＨＤＰＥ、ＰＴＦＥ、ＥＦＥ、ＦＥＰ、ＰＥＴ−Ｐ、ＰＥＥＫ、ナイロン６／１２、ＡＢＳ、ＦＤＡ２、ＦＤＡ２３、ＨＰ Ｆｕｌｌｅｒ、ＲＥＭＥＤＹ注入バルーンカテーテルのそれぞれで３０分間インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図８】ニードル注射カテーテル、ポリプロピレン注射器（ニードル有り）、ガラス注射器（ニードルなし）、コントロールにおいて３０分間インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図９】コントロールバイアル、未処理のニードル注射カテーテル、ＢＳＡで処理したニードル注射カテーテル、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で処理したニードル注射カテーテルにおいて３０分間培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。ＢＳＡ及びＰＢＳにより処理されたカテーテルは、ウイルスのインキュベーション前にＢＳＡ及びＰＢＳを流出することにより準備した。
【図１０】５％のＨＳＡ溶液及びＰＢＳ溶液を予備流出させたニードル注射カテーテルについて、ウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。ウイルス溶液は、カテーテルから注出され、５、１０、１５、２０、２５分経過後に分析されている。
【図１１】ＨＳＡ濃度を０％（ＨＳＡ添加なし）、０．００５％、０．１％としたアデノウイルス溶液について、ニードル注射カテーテルにおいて３０分インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図１２】（ａ）ウイルスストック、（ｂ）ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテルを素通りさせたウイルスストック、（ｃ）ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテルにおいて３０分間インキュベートしたウイルスストックに対するＯＤ２６０データを示すグラフ図である。
【図１３】（ａ）ウイルスストック、（ｂ）１：１０に希釈されたウイルスストック、（ｃ）ポリエチレンルーメンにおいて３０分間インキュベートしたウイルスストックに対するＯＤ２６０データを示すグラフ図である。
【図１４ａ】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方における、様々な遺伝子ベクタのインキュベーション後の活性を示すグラフ図である。
【図１４ｂ】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後のプラスミドＤＮＡの構造評価を示す図である。
【図１５】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後に取り出された生存細胞の数（コントロールに対して正規化されている）を示すグラフ図である。２つの細胞密度（５×１０５細胞／ｍｌ、５×１０６細胞／ｍｌ）に関するデータが示されている。
【図１６】異なる緩衝系を有する４つのアデノウイルス溶液について、内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図１７】アデノウイルス溶液を様々なルーメン内で培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図１８】アデノウイルス溶液を様々な押出シャフト材料を有するカテーテルで培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図１９】アデノウイルス溶液を様々な押出シャフトシャフト材料と接触させてインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図２０】アデノウイルス溶液をプラグ、コーティング、ライナ（liners）としての様々なフッ化カーボン材料と共にインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率（リニアスケール）で示すグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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