(57)【要約】哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509885.tif 000069
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、または、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つまたは２つは独立してＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい、（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であり；
（ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合には、Ｒ１は水素ではない）；
Ｒ２は、水素、または
１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）
から選択される基１〜３個で置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ３は、２位、３位または４位にあり、
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記した置換基のいずれか、および／または基Ｒ１２０〜２個で置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり、ここで、基Ｒ１２は、ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；またはＲ３が３位にある場合には、上記した置換されていてもよいヒドロキシ
から独立して選択され；
加えて、Ｒ３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合には、これらは、各々、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ４は、基−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２は、ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘ３は、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４Ｒ１５であり；ここで、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して、水素；ハロ；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；ニトロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより一置換または二置換されていてもよい）から選択されるか（ただし、同一炭素原子上のＲ１４およびＲ１５は、共には、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない）、または
Ｒ１４とＲ１５は、一緒になってオキソを表し；
Ｒ１３は、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する原子上の２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、一緒になって、結合を表し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、上記定義と同じであり；
隣接する原子上の２個のＲ１４基および２個のＲ１５基は、一緒になって、Ｘ２およびＸ３が三重結合されるような結合を表し；
Ｘ２およびＸ３における２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、それらが結合している原子と一緒になって５または６員炭素環または複素環を形成し、残りのＲ１５ａ基は、上記定義と同じであり；
Ｘ４は、フェニルであるか、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子４個までを含有しており、かつ、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基３個までによりＣ置換されていてもよく；かつ、
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよい、ＣもしくはＮ結合単環式芳香族５または６員複素環であり；
ｎは、０または１であり；
Ａは、ＮＲ１１、ＯまたはＣＲ６Ｒ７であり、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；または　ｎ＝１である場合には、Ｒ６とＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ６とＲ７、またはＲ８とＲ９は、一緒になって、オキソを表し；
（ただし、
ＡがＮＲ１１である場合には、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合には、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ１１である場合には、ＣＲ８Ｒ９は、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ６Ｒ７であり、かつ、ＢがＳＯ２である場合には、ｎは、０であり；
ｎが０である場合には、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではないか、または、Ｒ８およびＲ９は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合には、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である場合には、ｎは、１である）；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（いずれも、上記にて定義したＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つがカルボキシ基を含有し、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合には、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、各々、ＣＨであるか、または、Ｚ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５が、各々、ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ１ａがＨであるか、または、Ｚ３がＣＲ１ａである場合には、それがＣ−Ｆであってよい上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルまたはカルボキシアリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素；置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；および置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）であり、３位または４位にある、上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯであり、Ｒ１１が水素または（Ｃ１−４）アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４が２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−｛トランス−１−［３，５−ジフルオロフェニル］−３−プロペニル｝アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール；
４−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；
４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；および
４−［トランス−１−（２−チアゾリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）］エチルピペリジン、または
その医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類における細菌感染の治療用薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させること：
【化２】
2004509885.tif 000070
（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３であるか、または、それに転換可能な基であり；
Ｑ１は、ＮＲ２Ｒ４またはそれに転換可能な基であり（ここで、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４であるかまたはそれに転換可能な基である）、Ｑ２は、ＨまたはＲ３’であるか、または、Ｑ１とＱ２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組み合わせであってよく：
（ｉ）　ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｉ）　ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｉｉ）　Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｖ）　ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｖ）　ＸおよびＹのうち１つはＣＯ２Ｒｙであり、残りはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであるか；
（ｖｉ）　ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか；
（ｖｉｉ）　ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１であるか；
（ｖｉｉｉ）　ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１であるか；
（ｉｘ）　ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１’またはＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合には、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであるか；
（ｘ）　ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１’であるか、またはＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１であるか；
（ｘｉ）　ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１であるか；
（ｘｉｉ）　ＸはＣＲ６Ｒ７Ｗであり、ＹはＮＨＲ１１’またはＯＨであり、ｎ＝１であるか；または
（ｘｉｉｉ）　ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０であるか；
（ｘｉｖ）　ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であるか；
（ｘｖ）　ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであるか、または、ＸはＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｘｖｉ）　ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０であり；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚは、アリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）において定義したＡまたはＮＲ１１であるか、または、それらに転換可能な基であり；オキシランは、
【化３】
2004509885.tif 000071
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；および
その後、所望により、または、必要に応じて、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に転換すること；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に転換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換すること、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互転換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化４】
2004509885.tif 000072
［式中、可変記号は、請求項１における式（Ｉ）についての記載と同じである］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および抗菌薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０１／０７４３３ には、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体が開示されている。
【０００３】
ＷＯ９８０２４３４、ＷＯ９８０２４３８、ＷＯ９７０３０６９ および ＷＯ９６３９１４５ には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性、細胞増殖阻害活性およびヒト上皮増殖因子２型受容体阻害活性を有するある種の二環式芳香族複素環化合物が開示されている。
【０００４】
本発明者らは、この度、抗菌活性を有する新規なアミノピペリジン類を見出した。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する：
【化５】
2004509885.tif 000002
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、または、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つまたは２つは独立してＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい、（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であり；
（ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合には、Ｒ１は水素ではない）；
Ｒ２は、水素、または
１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）
から選択される基１〜３個で置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ３は、２位、３位または４位にあり、
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記した置換基のいずれか、および／または基Ｒ１２０〜２個で置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり、ここで、基Ｒ１２は、ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；またはＲ３が３位にある場合には、上記した置換されていてもよいヒドロキシ
から独立して選択され；
加えて、Ｒ３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合には、これらは、各々、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ４は、基−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２は、ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘ３は、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４Ｒ１５であり；ここで、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して、水素；ハロ；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；ニトロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより一置換または二置換されていてもよい）から選択されるか（ただし、同一炭素原子上のＲ１４およびＲ１５は、共には、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない）、または
Ｒ１４とＲ１５は、一緒になってオキソを表し；
Ｒ１３は、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する原子上の２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、一緒になって、結合を表し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、上記定義と同じであり；
隣接する原子上の２個のＲ１４基および２個のＲ１５基は、一緒になって、Ｘ２およびＸ３が三重結合されるような結合を表し；
Ｘ２およびＸ３における２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、それらが結合している原子と一緒になって５または６員炭素環または複素環を形成し、残りのＲ１５ａ基は、上記定義と同じであり；
Ｘ４は、フェニルであるか、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子４個までを含有しており、かつ、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基３個までによりＣ置換されていてもよく；かつ、
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよい、ＣもしくはＮ結合単環式芳香族５または６員複素環であり；
ｎは、０または１であり；
Ａは、ＮＲ１１、ＯまたはＣＲ６Ｒ７であり、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；または
ｎ＝１である場合には、Ｒ６とＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ６とＲ７、またはＲ８とＲ９は、一緒になって、オキソを表し；
（ただし、
ＡがＮＲ１１である場合には、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合には、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ１１である場合には、ＣＲ８Ｒ９は、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ６Ｒ７であり、かつ、ＢがＳＯ２である場合には、ｎは、０であり；
ｎが０である場合には、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではないか、または、Ｒ８およびＲ９は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合には、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である場合には、ｎは、１である）；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（いずれも、上記にて定義したＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つがカルボキシ基を含有し、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合には、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］。
【０００６】
本発明は、また、哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明は、また、哺乳類における細菌感染の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０００８】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
一の態様において、Ｒ４は、フェニル基がＲａ基５個までにより置換されていてもよいフェニルプロピルまたはフェニルプロペニルではない（ここで、Ｒａは、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、メルカプト（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ホルミル、または（Ｃ１−４）アルキルカルボニルである）。さらなる態様において、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルプロピルまたはフェニルプロペニルではない。
【００１０】
別の態様において、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＲａ基５個までにより置換されていてもよいフェニルであり、Ｘ２およびＸ３が各々、ＣＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１４およびＲ１５のうち１つは、残りが水素である場合には、ヒドロキシであり得ない。さらなる態様において、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４が置換されていてもよいフェニルであり、Ｘ２およびＸ３が各々、ＣＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１４およびＲ１５のうち１つは、残りが水素である場合には、ヒドロキシであり得ない。
【００１１】
別の態様において、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＲａ基５個までにより置換されていてもよいフェニルである場合、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−（ＣＨ３）２Ｏ−、または−（ＣＨ３）２ＣＯ−ではない。さらなる態様において、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４が置換されていてもよいフェニルである場合、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−（ＣＨ３）２Ｏ−、または−（ＣＨ３）２ＣＯ−ではない。
【００１２】
別の態様において、Ｒ４は、ヘテロアリール環が置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、例えば、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、およびオキソ基から選択されるＲｂ基３個までにより置換されていてもよい、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロアロイル（Ｃ１−２）アルキル基ではない。さらなる態様において、Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロアロイル（Ｃ１−２）アルキル基ではない。
【００１３】
一のさらなる態様において、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｘ３は、Ｓ以外であり；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、水素；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより一置換または二置換されていてもよい）から選択されるか；またはＲ１４とＲ１５は一緒になってオキソを表し；
Ｒ１３は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する原子上の２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、一緒になって、結合を表し、残りのＲ１３基、Ｒ１４基およびＲ１５基は、上記定義と同じである。
【００１４】
別のさらなる態様において、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａはトリフルオロメトキシ以外であり；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｘ３は、Ｓ以外であり；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、水素；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；またはＲ１４とＲ１５は、一緒になってオキソを表し；
Ｒ１３は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する原子上の２個のＲ１４基またはＲ１３基とＲ１４基は、一緒になって結合を表し、残りのＲ１３基、Ｒ１４基およびＲ１５基は上記定義と同じであり；
Ａは、ＮＲ１１またはＣＲ６Ｒ７であり、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ６とＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ６とＲ７、またはＲ８とＲ９は一緒になってオキソを表し；
ただし、
ＡがＮＲ１１である場合、Ｂは、ＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ１１である場合、ＣＲ８Ｒ９は、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ６Ｒ７であり、ＢがＳＯ２である場合、ｎは０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではないか、または、Ｒ８およびＲ９は共に水素であり；
Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である場合、ｎは１であり；
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つがカルボキシ基を含有し、残りがヒドロキシ基またはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成しない。
【００１５】
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４は、各々、ＣＨであるか、またはＺ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は、各々、ＣＨである。
【００１６】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、それは、好ましくは、Ｎ置換されていてもよいアミノ、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１およびＲ１ａアルコキシの好適な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；Ｒ１は、より好ましくは、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。Ｒ１ａは、より好ましくは、ＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ１ａは、Ｈであるか、または、Ｚ３がＣＲ１ａである場合、それは、Ｃ−Ｆであってよい。
【００１８】
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
【００１９】
好ましくは、ｎは０である。
【００２０】
Ｒ２は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されている（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されている（Ｃ２−４）アルケニルである。Ｒ２についてのより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは、水素である。
【００２１】
Ｒ３の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２２】
Ｒ３は、好ましくは、３位または４位にある。
【００２３】
Ｒ３とＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒に環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、それは、得られる環が５〜７員であるのが好ましい。
【００２４】
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
【００２５】
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
【００２６】
好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯである。
【００２７】
好ましくは、Ａ−ＢはＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯである。
【００２８】
ｎ＝０であり、ＡがＮＨであり、ＢがＣＯであるか、またはＡがＣＨＯＨであり、ＢがＣＨ２である化合物が特に好ましく、より好ましくは、ＡはＣＨＯＨのＲ異性体である。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００３０】
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００３１】
Ｘ１は、好ましくは、ＣＨ２である。
【００３２】
Ｘ２は、好ましくは、ＣＨ２であるか、またはＸ３と一緒になって、ＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
【００３３】
Ｘ３は、好ましくは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであるか、またはＸ２と一緒になって、ＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
【００３４】
好ましい結合基−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−としては、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−が挙げられる。
【００３５】
Ｘ４についての単環式芳香族複素環基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンが挙げられる。好ましい芳香族複素環基としては、ピリジ−２−イル、ピリジ−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルが挙げられる。
【００３６】
複素環であるＸ４上の好ましい置換基としては、ハロ、特に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロが挙げられる。
【００３７】
フェニルであるＸ４上の好ましい置換基としては、ハロ、特に、フルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００３８】
好ましくは、Ｘ４は、２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」としては、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。用語「アルケニル」は、これに従って解釈されるべきである。
【００４０】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００４１】
ハロアルキル基としては、ハロゲン原子１〜３個を含む。
【００４２】
他に定義しない限り、本明細書で用いられる用語「複素環」としては、好適には、各環中に酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環または縮合環が挙げられ、この環は、非置換であってもよいか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される基３個までによりＣ置換されていてもよい。
【００４３】
各複素環は、好適には、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有する。縮合複素環系としては、炭素環を含んでいてもよく、１個の複素環を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含む本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つまたはそれ以上の互変異性体を生じ得る；かかる互変異性体は、全て、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
アミノ基が上記にて定義した１個のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における好適な任意の置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」としては、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４６】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基５個まで、好ましくは、３個までで置換されていてもよい。
【００４７】
用語「アシル」としては、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００４８】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては、
２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−｛トランス−１−［３，５−ジフルオロフェニル］−３−プロペニル｝アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール；
４−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；
４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン；および
４−［トランス−１−（２−チアゾリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）］エチルピペリジン；ならびに
その医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％で提供されることが容易に理解されるであろう（％は、重量対重量に基づく）。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る；これらの、当該化合物のあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より好適には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００５１】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載する化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００５２】
式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される誘導体としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩または４級アンモニウム塩、例えば、それらの、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸との塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。
【００５３】
好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基が挙げられる。この種の好適な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示される基が挙げられる：
【００５４】
【化６】
2004509885.tif 000003
2004509885.tif 000004
【００５５】
式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａとＲｂは一緒になって、メトキシ基１または２個により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、もしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される基３個までにより置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈとＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す。
【００５６】
好適なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００５７】
さらに好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は、式：
【化７】
2004509885.tif 000005
［式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００５８】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、対応するＮ−オキシドとして製造することもできる。
【００６０】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明は、かかる形態全て、特に、純粋な異性体形を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性配置である化合物を包含し、Ｒ異性体が好ましい。種々の異性体形は、慣用的な方法により互いに分離または分割することができるか、または、いずれかの所定の異性体を、慣用的な合成方法により、または、立体特異的合成法もしくは不斉合成法により得ることができる。
【００６１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、
式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させること：
【化８】
2004509885.tif 000006
　　　（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３であるか、または、それに転換可能な基であり；
Ｑ１は、ＮＲ２Ｒ４またはそれに転換可能な基であり（ここで、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４であるかまたはそれに転換可能な基である）、Ｑ２は、ＨまたはＲ３’であるか、または、Ｑ１とＱ２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組み合わせであってよく：
（ｉ）　ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｉ）　ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｉｉ）　Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｉｖ）　ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｖ）　ＸおよびＹのうち１つはＣＯ２Ｒｙであり、残りはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであるか；
（ｖｉ）　ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか；
（ｖｉｉ）　ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１であるか；
（ｖｉｉｉ）　ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１であるか；
（ｉｘ）　ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１’またはＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合には、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであるか；
（ｘ）　ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１’であるか、またはＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１であるか；
（ｘｉ）　ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１であるか；
（ｘｉｉ）　ＸはＣＲ６Ｒ７Ｗであり、ＹはＮＨＲ１１’またはＯＨであり、ｎ＝１であるか；または
（ｘｉｉｉ）　ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０であるか；
（ｘｉｖ）　ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であるか；
（ｘｖ）　ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであるか、または、ＸはＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０であるか；
（ｘｖｉ）　ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０であり；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚは、アリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）において定義したＡまたはＮＲ１１であるか、または、それらに転換可能な基であり；オキシランは、
【化９】
2004509885.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；および
その後、所望により、または、必要に応じて、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に転換すること；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に転換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換すること、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互転換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法が提供される。
【００６２】
プロセス変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６３】
プロセス変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６４】
プロセス変法（ｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６５】
プロセス変法（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６６】
プロセス変法（ｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６７】
プロセス変法（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６８】
プロセス変法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００６９】
プロセス変法（ｉｘ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７０】
プロセス変法（ｘ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７１】
プロセス変法（ｘｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７２】
プロセス変法（ｘｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７− ＮＲ１１’またはＣＲ６Ｒ７−Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７３】
プロセス変法（ｘｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７４】
プロセス変法（ｘｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７５】
プロセス変法（ｘｖ）は、最初に、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を生成する。
【００７６】
プロセス変法（ｘｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯであり、ｎ＝１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００７７】
プロセス変法（ｉ）および（ｉｘ）において、該反応は、例えば、以下の反応を含む標準的なアミドまたは尿素形成反応である：
【００７８】
１．カルボン酸の （例えば、酸塩化物、混酸無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種への）活性化、およびアミンでの処理（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ， Ｍ． Ａ．； Ｗｏｌｆｅ， Ｊ． Ｆ． ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｅｄ． Ｐａｔａｉ， Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ． Ｂ： Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ｐｔ． １ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７９）， ｐｐ ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ， Ａ． Ｌ． Ｊ． ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｅｄ． Ｐａｔａｉ， Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ． Ｂ： Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ （Ｅｄ． Ｚａｂｒｉｃｋｙ， Ｊ．） （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７０）， ｐ ７３ ｆｆ）。酸およびアミドを、好ましくは、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような活性剤の存在下で反応させる；または
【００７９】
２．以下の特定の方法：
ａ．変更クルチウス反応法による酸のアミン成分へのインサイツ・コンバージョン（Ｓｈｉｏｉｒｉ， Ｔ．， Ｍｕｒａｔａ， Ｍ．， Ｈａｍａｄａ， Ｙ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８７， ３５， ２６９８）
ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのインサイツ・コンバージョン（Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ， Ｇ． Ｂ．； Ｃｈａｎ， Ｔ． Ｈ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８， ６４８９）。
【００８０】
Ａ’は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってよい。
【００８１】
プロセス変法（ｉｉ）は、当業者によく知られている方法を用いる標準的な付加反応である。該プロセスは、好ましくは、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中にて行われる。
【００８２】
プロセス変法（ｉｉｉ）において、カップリングは、 アセトニトリル中、室温で、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下（Ｊ． Ｅ． Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５６， ５９３９−５９４２， １９９１ の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中でイッテルビウムトリフラートを用いて行われ得る。ある場合には、４０〜７０℃のような高温が有益であり得る。別法として、ピペリジンを、塩基、例えば、１当量のブチルリチウムで処理してよく、得られた塩を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、好ましくは、８０℃のような高温で、オキシランと反応させる。キラルエポキシドの使用により単一のジアステレオマーが得られるであろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣにより、または、キラル酸から形成される塩の結晶化を介する慣用的な分割法により、分離することができる。
【００８３】
プロセス変法（ｉｖ）は、イソシアナートのアミンとの反応による標準的な尿素形成反応であり、当業者によく知られている方法（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｉｏｎ ３ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５）， ｐ８０２−３ を参照）により行われる。該プロセスは、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
【００８４】
プロセス変法（ｖ）において、該プロセスは、二段階法である：第１に、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる縮合；第２に、０〜１００℃で、水性有機溶媒中、無機酸、好ましくは、ＨＣｌを用いる加水分解。類似の経路が ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４ および Ｈ． Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６８， ２６８８−２６９２ （１９４６） に記載されている。類似のクライゼン法が Ｓｏｓｚｋｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｐｒ． Ｋｏｍ． Ｍａｔ． Ｐｒｚｙｒ． Ｐｏｚｎａｎ． Ｔｏｗ． Ｐｒｚｙｊ． Ｎａｕｋ．， （１９６２）， １０， １５ に記載されている。
【００８５】
プロセス変法（ｖｉ）において、該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または金属の水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（Ｇｕｔｓｗｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９７８） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００， ５７６ における類似のプロセス）。
【００８６】
プロセス変法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジイソプロピルアミドである。類似の方法は、米国特許３９８９６９１ および Ｍ． Ｇａｔｅｓ ｅｔ． ａｌ． （１９７０） Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９２， ２０５、ならびに Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． （１９７２） ＪＡＣＳ ９４， ６２１８に記載されている。
【００８７】
ＸまたはＹがＣＨＯであるプロセス変法（ｘ）において、該反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化法である（Ｇｒｉｂｂｌｅ， Ｇ． Ｗ． ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｅｄ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌ． Ａ．） （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９５）， ｐ ４６４９）。
【００８８】
プロセス変法（ｘｉ）および（ｘｉｉ）は、例えば、アルコールまたはアミンを塩基の存在下にてハロゲン化アルキルで処理する（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｉｏｎ ３ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５）， ｐ３６４−３６６ および ｐ３４２−３４３ を参照）ような、当業者によく知られている標準的なアルキル化法である。該プロセスは、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
【００８９】
プロセス変法（ｘｉｉｉ）において、該反応は、当業者によく知られている標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応であり得る。
【００９０】
Ｘがハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなＷであるプロセス変法（ｘｉｖ）において、Ｙにおけるヒドロキシ基は、好ましくは、アルコールを塩基で処理することによりＭがアルカリ金属であるＯＭ基に転換される。該塩基は、好ましくは、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムのような無機塩基である。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は、ミツノブ条件（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ．ａｌ． Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． （１９９５）， ６２３）下にて活性化される。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、ジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）での活性化（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９６２， ９５， ２９９７ または Ａｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９６３ ７５， ３７７）により直接反応させることができる。
【００９１】
プロセス変法（ｘｖ）において、該反応は、Ｆｕｈｒｍａｎ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．； ６７， １２４５， １９４５ に記載されているようなトリエチルアミンまたはピリジンの如き有機塩基の存在下にて行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、例えば、同一著者である Ｆｕｈｒｍａｎ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．； ６７， １２４５， １９４５ により記載された方法と類似的にＳＯ２Ｃｌ２と反応させることにより、必要なアミンから形成され得る。
【００９２】
プロセス変法（ｘｖｉ）において、該反応はアルキル化であり、その例は、Ｊ． Ｍｅｄ． ｃｈｅｍ． （１９７９） ２２（１０） １１７１−６ に記載されている。式（ＩＶ）で示される化合物は、ＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物から、酸塩化物のような酸ＷＣＨ２ＣＯＯＨの適当な誘導体でアシル化することにより製造され得る。
【００９３】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られている還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、またはエーテル溶液中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許３８４５５６ および Ｊ． Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７８， １００， ５７６ に記載されている方法と類似している。
【００９４】
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下、例えば、１３０〜１６０℃で、エチレングリコール中のヒドラジンのような還元剤で処理することによりＣＨ２に還元され得る。
【００９５】
カルボニル基ＡまたはＢの有機金属試薬との反応により、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がアルキルである基が得られる。
【００９６】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られているオキシダント、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムによりカルボニル基に酸化され得る。
【００９７】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を酢酸無水物のような酸無水物で処理することにより脱水してＣＲ７＝ＣＲ９基が得られる。
【００９８】
ＣＲ７＝ＣＲ９のＣＨＲ７ＣＨＲ９への還元による転換方法は、当業者によく知られており、例えば、触媒としてのパラジウム−炭素による水素添加を用いる。ＣＲ７＝ＣＲ９を転換させてＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得る方法は、当業者によく知られており、例えば、エポキシド化、次いで、金属水素化物による還元、水和化、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による。
【００９９】
アミドカルボニル基は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて対応するアミンに還元され得る。
【０１００】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、アジ化水素酸を用いるミツノブ条件下での活性化および置換により、または、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理により、アジドに転換され得、次いで、該アジド基は、水素添加によりアミノへ還元され得る。
【０１０１】
ＮＲ２Ｒ４に転換可能な基Ｑ１の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用のアルキル化によりアミンＨＮＲ２’Ｒ４’によって置換され得る。
【０１０２】
Ｑ１Ｑ２が一緒なって保護オキソ基を形成する場合、これは、エチレンジオキシのようなアセタールであり得、 次いで、酸性処理により除去されて式（ＶＩ）：
【化１０】
2004509885.tif 000008
［式中、可変記号は、式（Ｉ）について記載したとおりである］
で示される化合物が得られる。
【０１０３】
式（ＶＩ）で示される中間体は、新規であり、自体、本発明の一部を形成する。
【０１０４】
式（ＶＩ）で示されるケトンをプロセス変法（ｘ）について上記した慣用の還元アルキル化によりアミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応させる。
【０１０５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５に転換可能な基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例としては、Ｒ１ａ’がＲ１ａに転換可能な基であるＣＲ１ａ’が挙げられる。 Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
【０１０６】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ１’は、好ましくは、メトキシである。Ｒ２’は、好ましくは、水素である。Ｒ３’は、Ｒ３、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’は、Ｒ４、または、より好ましくは、Ｈ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルのようなＮ保護基である。
【０１０７】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の転換およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互転換は慣用的である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、該分子の残部を分解することなく除去され得る好適な慣用的なヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去される。
【０１０８】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理（Ｉｒｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７３， ７８２９ に記載されている一般的な方法）またはＨＢｒでの処理により、Ｒ１’ヒドロキシに転換される。ヒドロキシ基を、ハロゲン化物および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに転換可能な基のような離脱基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、転換／脱保護の後、Ｎ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されているＲ１アルコキシが得られる。
【０１０９】
Ｒ３アルケニルは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのような適当な試薬を使用するヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化により、ヒドロキシアルキルに転換される。
【０１１０】
Ｒ３ １，２−ジヒドロキシアルキルは、Ｒ３’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られている他の試薬（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐ ７３２−７３７ およびそれに引用されている参考文献を参照）、またはエポキシド化、次いで、加水分解（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐ ３３２， ３３３ およびそれに引用されている参考文献を参照）を用いて製造され得る。
【０１１１】
Ｒ３ ビニルは、標準的なホモロゲーションにより、例えば、ヒドロキシエチルへの転換、次いで、アルデヒドへの酸化、次いで、ウィッティヒ反応に付すことにより連鎖延長され得る。
【０１１２】
エポキシド含有Ｒ３’基のシアニド陰イオンでの開環によりＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基が得られる。
【０１１３】
エポキシド含有Ｒ３’基のアジド陰イオンでの開環によりアジド誘導体が得られ、それをアミンに還元することができる。該アミンをカルバメートへ転換させ、次いで、塩基で閉環させて２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基が得られる。
【０１１４】
置換２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は、対応するアルデヒドから、グリシン陰イオン等価物との慣用的な反応、次いで、得られたアミノアルコールの環化により製造され得る（Ｍ． Ｇｒａｕｅｒｔ ｅｔ ａｌ， Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， １８１７；Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９９４， ３３（１）， ９１）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、標準的な手順により別のＲ１０基に転換され得るカルボキシ基を含んでいる。
【０１１５】
Ｒ３内のカルボキシ基は、水／メタノール中、クロム酸および硫酸を使用して対応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化により製造され得る（Ｅ． Ｒ． Ｈ． Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ３９）。三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｇ． Ｆ． Ｔｕｔｗｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（６）， １０９４）、三酸化クロム−ピリジン（Ｇ． Ｊｕｓｔ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９７９， ９（７）， ６１３）、過マンガン酸カリウム（Ｄ． Ｅ． Ｒｅｅｄｉｃｈ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ５０（１９）， ３５３５）、およびクロロクロム酸ピリジニウム（Ｄ． Ａｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８８， ２９（３）， ２７７）のような他の酸化剤をこの転位に使用することができる。
【０１１６】
カルボキシ基は、別法として、例えば、塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド（Ｎ． Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８３， １０５， ３６６１）もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｒ． Ｍ． Ｗｅｎｇｌｅｒ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｉｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ．， １９８５， ２４（２）， ７７）を用いるアルコールの対応するアルデヒドへの第１の酸化、またはテトラプロピルアンモニウムペルルテネートでの酸化（Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８７， １６２５）を含む二段階法で形成され得る。次いで、該アルデヒドは、酸化銀（ＩＩ）（Ｒ． Ｇｒｉｇｇ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ１， １９８３， １９２９）、過マンガン酸カリウム（Ａ． Ｚｕｒｃｈｅｒ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， １９８７， ７０（７）， １９３７）、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｔ． Ｓａｋａｔａ ｅｔ ａｌ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８８， ６１（６）， ２０２５）、クロロクロム酸ピリジニウム（Ｒ． Ｓ． Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８８， １８（５１）， ５４５）または三酸化クロム（Ｒ． Ｍ． Ｃｏａｔｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８２， １０４， ２１９８）のような酸化剤を用いて、対応する酸に別々に酸化され得る。
【０１１７】
Ｒ３ ＣＯ２Ｈ基は、また、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウムをアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系と一緒に用いる（Ｖ． Ｓ． Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８， ２９（２２）， ２７０１）対応するジオールＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化開裂により製造され得る。
【０１１８】
Ｒ３内のカルボキシ基の他の合成経路は当業者によく知られている。
【０１１９】
シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、アルコールを適当な離脱基に転換、例えば、パラトルエンスルホニルクロリドとの反応により対応するトシレートに転換（Ｍ． Ｒ． Ｂｅｌｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７０， １３， ３８９）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびイミダゾールを使用してヨウ化物に転換（Ｇ． Ｌａｎｇｅ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９０， ２０， １４７３）することにより製造され得る。第２段階は、該離脱基のシアニド陰イオンでの置換である（Ｌ． Ａ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４（２５）， ４６０３；Ｐ． Ａ． Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３（１６）， ３６５８）。最後に、該ニトリル基を酸性加水分解して所望の酸を得る（Ｈ． Ｒｏｓｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９８５， ２３ （１０）， ２６６９）。該加水分解は、また、塩基、例えば、水酸化カリウムを用いて（Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５８， ２３， ２４８）または酵素的に（Ｔ． Ｂｅａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９３， ４ （６）， １０８５）行うこともできる。
【０１２０】
Ｒ３における他の官能基は、カルボキシ基またはシアノ基の慣用的転換により得ることができる。
【０１２１】
テトラゾールは、好都合には、アジ化ナトリウムのシアノ基との反応（例えば、Ｆ． Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９６， ６（６）， ６３１；Ｋ． Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６， ２１８２）により、またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンのシアノ基との反応、次いで、酸性加水分解（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ７６８２ および Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， １９９６， ３９ （１１）， ２２１９）により製造される。
【０１２２】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、Ｒ． Ｍ． Ｓｏｌｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３（４）， ７５７ および Ｗ． Ａ． Ｋｉｎｎｅｙ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５（２５）， ４７２０）は、以下のシーケンスにより製造することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理して、まず、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得；（２）この中間体を脱臭化水素酸して対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得（この二段階シーケンスについては、Ｄ． Ｇｒａｎｄｊｅａｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５（２１）， ３５２９ を参照）；（３）ブロモエチンの４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒化カップリングし（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， ５３５９）；（４）該エチン部分を水素およびパラジウム−木炭触媒の標準的な条件下にて−ＣＨ２ＣＨ２−に還元し（Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８０， ３６， １７１ を参照）；最後に、（４）該メチルエトキシエステルを酸性加水分解して対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る（Ｒ． Ｍ． Ｓｏｌｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３（４）， ７５７）。
【０１２３】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから１，１’−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング剤での脱水により製造され得る（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９６， ３９（１１）， ２２３２）。
【０１２４】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから１，１’−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング剤での脱水により製造される（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９（１１）， ２２３２）。
【０１２５】
ヒドロキサム酸基は、対応する酸から標準的なアミドカップリング反応により製造される（例えば、Ｎ． Ｒ． Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８７， ４３（２２）， ５３７５）。
【０１２６】
２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二重結合の除去により製造され得る。
【０１２７】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの製造は、Ｙ． Ｋｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９５， ５（１７）， １９０３ により記載されている。
【０１２８】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、次いで、Ｒ１０−置換活性カルボン酸との反応（Ｊ． Ｂ． Ｐｏｌｙａ ｉｎ “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｅｄｉｔｉｏｎ １， ｐ７６２， Ｅｄ Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ および Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８４ および Ｊ． Ｊ． Ａｒｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９１， ２８（５）， １１９７ を参照）により製造され得る。
【０１２９】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は、慣用の方法により相互転換され得、例えば、ヒドロキシは、エステル化、アシル化、またはエーテル化により誘導される。ヒドロキシ基は、離脱基への転換および所望の基による置換または適当な場合には酸化、または活性酸、イソシアネートもしくはアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに転換され得る。第１および第２ヒドロキシ基は、各々、アルデヒドまたはケトンに酸化され得、有機金属試薬のような適当な薬剤でアルキル化されて、適宜、第２または第３アルコールが得られる。
【０１３０】
ピペリジン上のＮＨ２置換基は、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物については、アシル誘導体Ｘ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＯＷまたはＸ４−Ｘ３−Ｘ２−ＳＯ２Ｗでのアミドまたはスルホンアミド形成、またはＵがＣＨ２である化合物については、塩基の存在下でハロゲン化アルキルであるＲ４−ハロゲン化物でのアルキル化、アシル誘導体Ｘ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＯＷでのアシル化／還元、またはアルデヒドＸ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＨＯでの還元アルキル化のような慣用的な手段により、ＮＲ２Ｒ４に転換される。
【０１３１】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つがカルボキシ基を含有し、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。この結合は、式（ＩＶ）で示される化合物およびピペリジン部分のカップリングの間に自然に、または、標準的なペプチドカップリング剤の存在下で形成できる。
【０１３２】
Ｒ４に転換可能なＲ４’の例としては、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈが挙げられ、これを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカップリング剤の存在下にてアミンＸ４−ＮＨ２と反応させてＲ４＝Ｘ４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−が得られる。この反応は、式（Ｖ）で示される化合物について行われてもよく、または、（ＩＶ）および（Ｖ）のカップリング後に行われてもよい。ヒドロキシおよびアミノ（Ｒ１４およびＲ１３）基の環化は、塩基中、ホスゲンを用いて行われ得る。
【０１３３】
芳香族基Ｘ４上の置換基の相互転換は、合成においていずれもの適当な位置で慣用的に行われ得る。例えば、ピリジンは、 いずれもの他の窒素原子を保護した後、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤でＮ−オキシドに酸化され得る。Ｎ−オキシドをトリフルオロ酢酸中で転位させてヒドロキシピリジンを得ることができる。
【０１３４】
ある環境下では、相互転換は、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を妨害することができ、ピペリジン置換基ＮＨ２は、例えば、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の転換の間、または式（ＩＶ）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間、ヒドロキシに対してはカルボキシ−またはシリル−エステル基としての、およびピペリジンＮＨ２に対してはアシル誘導体としての保護を必要とするであろう。
【０１３５】
式（ＩＶ）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物（例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， １３０１ 参照）であるか、または類似的に製造される。
【０１３６】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ａｈｍｅｄ Ｅｌ Ｈａｄｒｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３０（３）， ６３１ の経路と類似の経路により製造され得る。かくして、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより製造され得る。離脱基Ｗは、慣用的な方法により、別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に転換され得る。
【０１３７】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、４−アミノ−キノリンのような４−アミノ誘導体、およびホスゲン、またはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から慣用的に製造され得るか、または、より好都合には、４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「一浴（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」クルチウス反応により製造され得る［Ｔ． Ｓｈｉｏｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３５， ２６９８−２７０４ （１９８７） を参照］。
【０１３８】
４−アミノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体からアンモニア（Ｏ． Ｇ． Ｂａｃｋｅｂｅｒｇ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．， ３８１， １９４２）またはプロピルアミン・塩酸塩（Ｒ． Ｒａｄｉｎｏｖ ｅｔ． ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８８６， １９８６）での処理により慣用的な手順により製造され得る。
【０１３９】
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９８２， ２７， ３４５ に記載されている、例えば、ヘック合成法により、対応する４−ハロゲノ−誘導体から慣用的な手順により製造され得る。
【０１４０】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造され得る。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣｌ５との反応により製造される。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣｌ５との反応により製造される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、Ｔ． Ａ． Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ６， ３２４ （１９５７） Ｅｄ． Ｒ． Ｃ． Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ により記載されている標準的な経路により製造される。
【０１４１】
式（ＩＶ）で示される活性カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、ホモロゲーションのような慣用的な方法によりＣＯ２Ｈ誘導体から製造されたＸ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から製造され得る。
【０１４２】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に周知のカルボキシ芳香族複素環の慣用的な製造方法により製造され得る。例えば、キナゾリンは、Ｔ． Ａ． Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ６， ３２４ （１９５７） Ｅｄ． Ｒ． Ｃ． Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ により記載されている標準的な経路により製造され得る。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な手段により、例えば、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物への転換により活性化され得る。
【０１４３】
エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元され得る。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応により、メシレート誘導体が得られる。
【０１４４】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、好都合には、４−カルボン酸から、まず、塩化オキサリルで酸塩化物へ転換し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより製造される。次いで、５Ｍ塩酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元させてクロロヒドリンを得、これを閉環させ、エタノール−テトラヒドロフラン中、水酸化カリウムのような塩基で処理してエポキシドを得る。
【０１４５】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者に周知の他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから製造され得る。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的な条件下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに転換され得る（Ｋ． Ｒｉｔｔｅｒ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９３， ７３５ を参照）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの転換は、Ｗ． Ｃａｂｒｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９９２， ５７ （５）， １４８１ の方法に従って、パラジウム触媒下にてブチルビニルエーテルとのヘック反応により行うことができる。（別法として、同中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体の（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのスチール・カップリング法により得ることができる；Ｔ． Ｒ． Ｋｅｌｌｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ４６２３）。次いで、アルキルオキシビニルエーテルを、Ｊ． Ｆ． Ｗ． Ｋｅａｎａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ３６２１ および Ｔ． Ｒ． Ｋｅｌｌｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ４６２３ の方法と類似の方法で、水性テトラヒドロフラン中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより対応するブロモメチルケトンに転換する。
【０１４６】
４−ヒドロキシ誘導体は、プロピオル酸メチルとの反応、次いで、Ｎ． Ｅ． Ｈｅｉｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ６， ７７ に記載されている方法と類似の環化によりアミノ芳香族から製造され得る。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を使用して４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに転換され得る。
【０１４７】
水素化ホウ素ナトリウムの代わりに（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロリド」］のようなキラル還元剤を用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンは、一般的に８５〜９５％のｅｅ値を有するキラルクロロヒドリンに転換される［Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １２５， １１６９−１１９０， （１９９２） を参照］。キラルエポキシドの再結晶により、増強された光学純度（典型的には、ｅｅ ９５％）を有する母液中にて物質が得られる。
【０１４８】
（Ｒ）−エポキシドをピペリジン誘導体と反応させると、ベンジルの位置で（Ｒ）立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物が得られる。
【０１４９】
別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨージドを使用してウィッティヒ法［Ｇ． Ａ． Ｅｐｌｉｎｇ ａｎｄ Ｋ−Ｙ Ｌｉｎ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ２４， ８５３−８５７ を参照］により、または４−ビニル誘導体のエポキシド化により製造され得る。
【０１５０】
ピリダジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ３， Ｅｄ Ａ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ａ． ＭｃＫｉｌｌｏｐ に記載されている経路と類似の経路により製造され得、ナフチリジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２， Ｅｄ Ａ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ａ． ＭｃＫｉｌｌｏｐ に記載の経路と類似の経路により製造され得る。
【０１５１】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、次いで、酸に加水分解し、次いで、キノリン中で熱脱炭酸することにより製造され得る（例えば、Ｊ． Ｔ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， １３１７ において４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されている）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中にて加熱することにより４−クロロ誘導体に、または、メタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により４−メタンスルホニルオキシ誘導体または４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に、各々、有機塩基の存在下にて転換され得る。４−アミノ−１，５−ナフチリジンは、４−クロロ誘導体から、ピリジン中でｎ−プロピルアミンと反応させることにより得られる。
【０１５２】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから製造され得る。
【０１５３】
１，５−ナフチリジンは、当業者に周知の他の方法により製造され得る（例えば、Ｐ． Ａ． Ｌｏｗｅ ｉｎ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏｌｕｍｅ ２， ｐ５８１−６２７， Ｅｄ Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８４ を参照）。
【０１５４】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に周知の方法に従って製造され得る［Ａ． Ｒ． Ｏｓｂｏｒｎ ａｎｄ Ｋ． Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２１００ （１９５５）を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化し、１，５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体への転換を伴って４−ヒドロキシシンノリンを生成する。
【０１５５】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、慣用的な方法により製造され得る。
【０１５６】
式（Ｖ）で示される化合物について、好適なアミン（Ｑ１＝ＮＨ２およびＱ２＝Ｈ）は、対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから製造され得る。まず第一に、酸を有する置換基を含有するＮ−保護ピペリジンをクルチウス転位させることができ、イソシアネート中間体をアルコールとの反応によりカルバメートに転換することができる。アミンへの転換は、アミン保護基除去のために用いられる当業者に周知の標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換したＮ−保護ピペリジンを、例えば、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱してクルチウス転位させ、該イソシアネート中間体を２−トリメチルシリルエタノールの存在下にて反応させてトリメチルシリルエチルカルバメートを得る（Ｔ． Ｌ． Ｃａｐｓｏｎ ＆ Ｃ． Ｄ． Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８４， ２５， ３５１５）。これをテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して開裂させて４−アミン置換したＮ−保護ピペリジンを得る。
【０１５７】
第二に、アルコールを有する置換基を含有するＮ−保護ピペリジンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にてスクシンイミドと（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９８１）， １ において論評されている）ミツノブ反応させてフタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンで処理することによりフタロイル基を除去して、式（Ｖ）で示されるアミンが得られる。
【０１５８】
４位にＲ３’を含有する式（Ｖ）で示される化合物は、市販の酸からの対応する４−アミノ、４−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体から製造され得る。このエステルまたは酸の標準的な転位により所望のＲ３’基が得られる。
【０１５９】
ＹＣＨ２のピペリジンへの付加は、例えば、ＹＣＨ２Ｂｒのようなハロゲン化アルキルを用いる標準的なアルキル化またはアルデヒドＹＣＨＯでの還元アルキル化を介して行うことができる。アシル基Ｙ、例えば、カルボニルまたはスルホニルのピペリジンへの付加は、慣用のアミド／スルホンアミド形成により行うことができる。
【０１６０】
Ｒ４−ハロゲン化物、アシル誘導体Ｘ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＯＷおよびＸ４−Ｘ３−Ｘ２−ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＸ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。アルデヒドは、対応するエステルの水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルでの部分還元により（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ． Ｙ．， １９９７；ＪＯＣ， ３１９７， １９８４；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ．， １０２， １９９０；１３６， １９９８；ＪＯＣ， ４２６０， １９９０；ＴＬ， ９９５， １９８８；ＪＯＣ， １７２１， １９９９；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．， ２３８５， １９９７；ＪＯＣ， ５４８６， １９８７ を参照）、または、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでの該アルコールへの還元、次いで、二酸化マンガン（ＩＩ）でのアルデヒドへの酸化により製造され得る。該アルデヒドは、また、カルボン酸から、混酸無水物へ転換し、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元して（Ｒ． Ｊ． Ａｌａｂａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ５９８， １９８９）ベンジルアルコールを得ること、次いで、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）のような標準的な酸化剤で酸化することによる二段階で製造され得る。アシル誘導体は、対応するエステルの活性化により製造され得る。臭化物のようなＲ４−ハロゲン化物は、アルコールＲ４ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中で三臭化リンと反応させることにより製造され得る。Ｘ２がＣＯであり、Ｘ３がＮＲ１３である場合、該Ｒ４−ハロゲン化物は、Ｘ４−ＮＨ２ アミンおよびブロモアセチルブロミドをカップリングさせることにより製造され得る。
【０１６１】
アミン Ｒ２’Ｒ４’ＮＨは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。例えば、アミン Ｘ４−Ｘ３−Ｘ２−ＣＨ２ＮＨ２は、ブロモメチル誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで、該アジドメチル誘導体をパラジウム−炭素にて水素添加させることにより製造され得る。別法は、カリウムフタルイミド／ＤＭＦを使用してフタルイミドメチル誘導体を得、次いで、ＤＣＭ中にてヒドラジンと反応させて第１アミンを遊離させることである。Ｘ２がＣＯであり、Ｘ３がＮＲ１３であるアミンは、例えば、ＥＤＣを使用する慣用的なカップリングによりＮ−保護グリシン誘導体ＨＯ２Ｃ−Ｘ１−ＮＨ２とＸ４−ＮＨ２とを反応させることにより製造される。
【０１６２】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の転換は、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体について、式（Ｉ）で示される化合物を生成するためのそれらの反応前に、それらの反応後の転換について上記したと同様に行うことができる。
【０１６３】
式（Ｉ）で示される化合物の製造については、実施例においてさらに詳細に記載する。
【０１６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または、少なくとも２種類、例えば、５〜１，０００種類、より好ましくは、１０〜１００種類の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順により、液相化学または固相化学のいずれかを使用して、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法により、または、マルチパラレル合成法により製造され得る。
【０１６５】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１６６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される新規中間体もまた本発明の一部である。
【０１６７】
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するのに好都合な方法で投与するために処方され得る。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用に適した剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳類における細菌の治療に使用することができる。
【０１６９】
当該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方され得る。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または液体製剤、例えば、経口もしくは無菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【０１７０】
本発明の局所用処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤、およびエアゾール剤として提供され得、保存剤、薬物浸透を助けるための溶媒、ならびに軟膏剤およびクリーム剤における軟化薬のような適当な慣用的添加剤を含有してもよい。
【０１７１】
該処方物は、また、クリーム剤基剤または軟膏剤基剤およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールのような適合可能な慣用の担体を含有してもよい。かかる担体は、処方物の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは、処方物の約８０％までを形成するであろう。
【０１７２】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は単位投与剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥生成物として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有してよい
【０１７３】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【０１７４】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、化合物および無菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。液剤の調製においては、当該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１７５】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末をバイアル中にて密封し、使用前に、添付されている注射用水のバイアルを供給して液体を復元できる。非経口懸濁剤は、当該化合物を溶解するのではなくビヒクルに懸濁させること、および滅菌が濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様に調製される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【０１７６】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有できる。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含むであろう。成人治療に用いられる投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存して、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲であり、例えば、１日あたり１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。好適には、投与量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記した投与量の範囲で投与する場合、毒物学的効果は全く示されない。
【０１７８】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、または他の抗菌剤との併用であってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
【０１７９】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【０１８０】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１８１】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造および式（Ｉ）で示されるある種の化合物の種々の細菌生物に対する活性を例示する。
【０１８２】
実施例
【０１８３】
実施例１　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１１】
2004509885.tif 000009
【０１８４】
（ａ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と一緒に還流下にて１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の該残留物をトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン（５０ｍｌ）中２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と１．５時間反応させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離して標記化合物を固体として得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣによるｅｅ８４％）。エーテル−ペンタンから再結晶して母液（７．０ｇ）（ｅｅ９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）。
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られた生成物から誘導されたＭｏｓｈｅｒエステルについてのＮＭＲ実験により（Ｒ）であると定義された。
【０１８５】
（ｂ）１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチル−４−オキソピペリジン，エチレンケタール
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（４７０ｍｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４，５］−デカン（０．３３ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフラート（３０モル％）を添加した。該混合物を６時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｃ）４−オキソ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
ケタール（１ｂ）を、アセトン（２０ｍｌ）中５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で６０℃で一夜処理することにより開裂させた。該混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、濃縮した。ジクロロメタン中に抽出し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して黄色ガム状物（４８２ｍｇ）を得た。
【０１８７】
（ｄ）標記化合物
ケトン（１ｃ）（０．１１３ｇ）、２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびアニリンから製造し、次いで、トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン中で脱保護した）（０．０６５ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を一緒に乾燥メタノール（２ｍｌ）に添加し、次いで、３Ａモレキュラーシーブを添加し、該混合物を室温で１８時間ゆっくりと撹拌した。それを濾過し、蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で処理した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して、標記化合物（０．０９３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−２．９０（１０Ｈ，ｍ）、３，２５（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）７．１０（１Ｈ，ｂｒｔ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．３０−７．７０（７Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）、９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ジクロロメタン中の遊離塩基をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、得られた固体を集め、エーテルでトリチュレートして二シュウ酸塩を白色固体として得た。
【０１８８】
実施例２　シス−２−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−（Ｓ／Ｒ）−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１２】
2004509885.tif 000010
【０１８９】
（ａ）４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−４−オン（ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中にて３−エトキシカルボニルピペリジン−４−オンおよびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから製造した）（２５ｇ）およびベンジルアミン（１０．８５ｇ）のトルエン中溶液をディーン・スターク装置中にて還流させながら１８時間加熱し、次いで、蒸発乾固させて油状物を得た。
【０１９０】
（ｂ）シス−４−（Ｓ／Ｒ）−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニルピペリジン
エタノール（３００ｍｌ）中のエナミン（２ａ）（２５ｇ）を酸化白金（１．５ｇ）で４日間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して標記化合物を油状物として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（ｃ）シス−４−（Ｓ／Ｒ）−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニルピペリジン
酢酸（０．７３ｇ）を含有するエタノール（８０ｍｌ）中のアミン（２ｂ）（４ｇ）を１０％パラジウム−炭素（１ｇ）にて５０ｐｓｉ（パー反応容器）で１８時間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物の酢酸塩を白色固体として得た（３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン−炭酸ナトリウムを使用して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させることにより油状の遊離塩基に転換した。
【０１９２】
（ｄ）シス−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−（Ｓ／Ｒ）−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
アミン（２ｃ）（０．８ｇ）の無水炭酸カリウム（１．５ｇ）を含有する乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．６６４ｇ）で処理し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、食塩水を添加し、該溶液をジクロロメタンで抽出した。該有機フラクションを乾燥させ、蒸発させ、シリケガルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して油状物を得た（０．８２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（ｅ）シス−［３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−（Ｓ／Ｒ）−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
アセトアミド（２ｄ）（０．８１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で処理し、該溶液を室温で２．５時間放置した。それを蒸発乾固させ、炭酸ナトリウムを添加し、それをクロロホルムで抽出し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得た（０．６ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（ｆ）標記化合物
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（０．１３ｇ）およびピペリジン（２ｅ）（０．１９７ｇ）の過塩素酸リチウム（０．０６８ｇ）を含有するアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液を室温で５日間放置し、蒸発乾固させた。該生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して泡沫体を得た（０．１６２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、得られた固体を集め、エーテルでトリチュレートして二シュウ酸塩を白色固体として得た。
【０１９５】
実施例３　シス−２−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−（Ｓ／Ｒ）−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１３】
2004509885.tif 000011
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の実施例（２）のエステル（０．０９５ｇ）を水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液０．３６ｍｌ）で４時間処理し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムの添加によりクエンチした。ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムを添加し、該溶液を濾過し、蒸発乾固させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して標記化合物を油状の遊離塩基として得た（０．０３１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−３．１０（１０Ｈ，ｍ）、３，４０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９５（３Ｈ，ｄ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７６（１Ｈ，ｄ）、９．１５（１Ｈ，ｂｒｄ）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換して白色固体を得た。
【０１９６】
実施例４　シス−２−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノカルボニル−ピペリジン−４−（Ｓ／Ｒ）−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１４】
2004509885.tif 000012
メタノール（２ｍｌ）中の実施例（３）のエステル（０．０３５ｇ）をアンモニア（２ｍｌ）およびシアン化ナトリウム（１ｍｇ）と一緒に５０℃（密閉ボンベ）で７２時間加熱し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して標記化合物を遊離塩基として得た（０．０１５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−３．３０（１０Ｈ，ｍ）、３，５０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｄ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．０（１Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｍ）、９．４０（１Ｈ，ｂｒｄ）。
ジクロロメタン−エーテル中の該遊離塩基を常法で二シュウ酸塩に転換して白色固体を得た。
【０１９７】
実施例５　シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化１５】
2004509885.tif 000013
【０１９８】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシキノリン
８５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中にて６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（４ｇ、２０ミリモル）をジフェニルホスホリルアジド（４．３ｍｌ、２０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．５ｍｌ）でクルチウス転位させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン）に付した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート（２．４７ｇ）を得た。還流させながら塩酸水溶液で処理し、次いで、塩基性化し、酢酸エチルで抽出して４−アミノキノリン（０．７４ｇ）を得た。
この化合物は、また、４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンから、オキシ塩化リンで塩素化して４−クロロキノリンを得、次いで、ｎ−プロピルアミン・塩酸塩で処理することにより製造することもできる。
【０１９９】
（ｂ）４−（１−イミダゾリルカルボニル）アミノ−６−メトキシキノリン
４−アミノ−６−メトキシキノリン（５ａ）（２．０ｇ、１１ミリモル）のエタノール不含クロロホルム（６０ｍｌ）中懸濁液を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．４ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１５．９ミリモル）で処理した。該懸濁液は、１時間かけて透明になり、次いで、沈殿が生じた。さらに２時間後、濾過して生成物を白色固体として得、これを真空乾燥させた（１．８ｇ、５９％）。
【０２００】
（ｃ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
４−（１−イミダゾリルカルボニル）アミノ−６−メトキシキノリン（５ｂ）およびアミン（２ｅ）（０．２１１ｇ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を５０℃で３時間加熱し、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウムおよび食塩水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して油状物を得た（０．０９２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン−エーテル中の該遊離塩基を常法でシュウ酸塩に転換して白色固体を得た。
【０２０１】
実施例６　シス−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ／Ｒ）−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化１６】
2004509885.tif 000014
これは、実施例（５ｃ）のエステル（０．０９６ｇ）から、実施例３の方法により水素化アルミニウムリチウムで還元することにより製造され、油状物が得られた（０．０３１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．１５（３Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｄ）、３．７５（２Ｈ，ｂｒｄ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．５０（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．３０（３Ｈ，ｔ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン−エーテル中の該遊離塩基を常法でシュウ酸塩に転換して白色固体を得た。
【０２０２】
下記実施例７〜１２を実施例１の方法により製造した：
【０２０３】
実施例７　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−ピリジル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例８　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（４−ピリジル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例９　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１０　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチルピラゾール−５−イル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例１１　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例１２　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例１３　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１７】
2004509885.tif 000015
【０２１０】
（ａ）Ｎ−（２−ピリジル）−２−ブロモアセトアミド
２−アミノピリジン（０．３８ｇ、４ミリモル）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ミリモル）およびブロモアセチルブロミド（０．４４ｍｌ、５ミリモル）を滴下した。該混合物を一夜振盪し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、層を分取し、有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して黄褐色の固体を得た（３００ｍｇ；３５％）。
【０２１１】
（ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（８．０７ｇ、４０．３ミリモル）および過塩素酸リチウム（４．４４ｇ、４０．３ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（１１．０ｇ、４５．７ミリモル）および炭酸カリウム（６．７２ｇ、４８．４ミリモル）を添加した。該混合物を９０℃で２６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付してガム状物を得た（１１．１１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（ｃ）４−アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１３ｂ）（１１．１１ｇ、２７．７ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で処理した。該溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空中にて蒸発させた。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、再蒸発させた後、残留物を塩化水素の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中４Ｍ溶液で処理した。得られた固体をトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した。次いで、これを熱メタノールに溶解し、該溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈することにより再結晶して、三塩酸塩を得た（９．４ｇ）。これを水に溶解し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。残留物を１０％メタノール−ジクロロメタンで数回（合計６００ｍｌ）抽出した。該抽出物を濾過し、蒸発させて半固体泡沫体として遊離塩基を得た（６．４５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２１３】
（ｄ）標記化合物
Ｎ−（２−ピリジル）−２−ブロモアセトアミド（１３ａ）（５５ｍｇ、０．１８ミリモル）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。アミン（１３ｃ）（５５ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配させた。層を分取し、水性層をさらにジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（３６ｍｇ；４５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、９．８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
該油状物を常法にてシュウ酸で処理して二シュウ酸塩を得た。
【０２１４】
以下の実施例１４〜２８を実施例１３の方法により製造した：
【０２１５】
実施例１４　Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１８】
2004509885.tif 000016
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｔ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２１６】
実施例１５　Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化１９】
2004509885.tif 000017
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例１６　Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２０】
2004509885.tif 000018
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）、９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２１８】
実施例１７　Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２１】
2004509885.tif 000019
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１８　Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２２】
2004509885.tif 000020
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０３、５０５（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例１９　Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２３】
2004509885.tif 000021
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例２０　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２４】
2004509885.tif 000022
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例２１　Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２５】
2004509885.tif 000023
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０３、５０５（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例２２　Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２６】
2004509885.tif 000024
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例２３　Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２７】
2004509885.tif 000025
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０３、５０５（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例２４　Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２８】
2004509885.tif 000026
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例２５　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化２９】
2004509885.tif 000027
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例２６　Ｎ−［３−アセチル−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３０】
2004509885.tif 000028
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例２７　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−フェニル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例２８　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−アセトアミド・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例２９　Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３１】
2004509885.tif 000029
【０２３１】
（ａ）２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
３，５−ジフルオロアニリン（０．５ｇ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ）およびブロモアセチルブロミド（０．３７ｍｌ）を滴下した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。ジクロロメタンを添加し、層を分取し、有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄褐色の固体を得た。
【０２３２】
（ｂ）標記化合物
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（２９ａ）（２１．４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。アミン（１３ｃ）（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（２５．２ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配させた。層を分取し、水性層をさらにジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（３０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒｔ）、２．２５（１Ｈ，ｂｒｔ）、２．４１（１Ｈ，ｂｒｔ）、２．５５（２Ｈ，ｂｒｔ）、２．８５（２Ｈ，ｄｄ）、３．３０（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｂｔ）、７．２０（３Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）、９．５０（１Ｈ，ｂｓ）。
該油状物を常法にてシュウ酸で処理して二シュウ酸塩を得た。
【０２３３】
実施例３０　４−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化３２】
2004509885.tif 000030
【０２３４】
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（４００ｍｌ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン（１２．４１ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２０．２ｍｌ）をアルゴン下にて還流させながら１時間加熱した。冷却した反応混合物をペンタン（１リットル）中に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、乾燥させて固体を得た（２４．７８ｇ、粗製）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。
【０２３５】
（ｂ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−３−カルボン酸
１０％水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍｌ）中のエステル（３０ａ）（０．６４２ｇ）を還流させながら１．５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、次いで、氷酢酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、水洗し、真空乾燥させてベージュ色の固体を得た（０．５４２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ＋）。
【０２３６】
（ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
酸（３０ｂ）（６．８２ｇ）をキノリン（２０ｍｌ）中にて還流させながら２時間加熱し、該混合物を冷却し、エーテル中に注ぎ、橙色の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。乾燥させた固体の一試料（３．８７ｇ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）で室温にて３時間処理し、溶媒を真空除去し、残留物を砕氷（２００ｇ）でクエンチした。該混合物をアンモニア溶液で塩基性化し、濾過した。該固体をジクロロメタン（１０×１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン）に付して黄色固体を得た（３．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９５、１９７（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（ｄ）４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
クロロ化合物（３０ｃ）（２．０ｇ）のピリジン（３０ｍｌ）中溶液をｎ−プロピルアミン・塩酸塩（６．０ｇ）で処理し、該混合物を還流させながら１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させた。水性相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール）に付すことにより精製して黄色固体を得た（１．０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｂｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．４０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（ｅ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（３０ｄ）（２．１ｇ、１３．５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６２ｇ）の無水クロロホルム（４５ｍｌ）中溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、２０．１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残留物を無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解した。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（３．３４ｇ、１３．５ミリモル）および炭酸カリウム（１．８９ｇ）を添加し、該混合物を７０℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発させ、残留物を水と混合した。固体を濾過し、乾燥させた（３．８９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（ｆ）４−アミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（３０ｅ）（３．８８ｇ、９．７ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、該溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。トルエンを添加し、再度、蒸発させた後、残留物を塩化水素の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中４Ｍ溶液で処理した。得られた固体をトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した。粗製塩酸塩を水に溶解し、ジクロロメタンで２回洗浄し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出して遊離塩基を得た（３．４５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（ｇ）標記化合物
２−ブロモ−Ｎ−フェニル−アセトアミド［実施例（１３ａ）の方法によりアニリンおよびブロモアセチルブロミドから製造した］（７１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。アミン（３０ｆ）（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配させた。層を分取し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）に付して無色の油状物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
該油状物を常法にてシュウ酸で処理してシュウ酸塩を得た。
【０２４１】
実施例３１　２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
2004509885.tif 000031
【０２４２】
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオル酸メチル（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン（４４．６ｇ、４８％）から再結晶することにより精製した。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａに３分間にわたって添加し、さらに還流させながら２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈殿物を濾過して標記化合物を得た（６．２６ｇ、７０％）。
【０２４３】
（ｂ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（３１ａ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷中にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上にて精製した（ジクロロメタン）。トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフラート（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体を得た（１０．７ｇ、９５％）。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ、０．０４２ ｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトンを得た（１０．４２ｇ、９８％）。
【０２４４】
（ｃ）［Ｒ］−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のケトン（３１ｂ）（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−ＤＩＰ−クロリド（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ）に付して白色固体を得た（４．７３ｇ、７３％）。
【０２４５】
（ｄ）［Ｒ］−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（３１ｃ）（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ ｍｏｌ）と一緒に１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付して固体を得た（３．１４ｇ、９２％）（キラルＨＰＬＣによりｅｅ９１％ ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
（ｅ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）］エチルピペリジン
これは、実施例（１３ｂ）の方法により［Ｒ］−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン（３１ｄ）（３．０ｇ、１４．９ミリモル）から製造され、泡沫体が得られた（５．３４ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（ｆ）４−アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）］エチルピペリジン
これは、実施例（１３ｃ）の方法によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（３１ｅ）（５．１５ｇ）から製造され、固体が得られた（３．１５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（ｇ）標記化合物
これは、実施例（３０ｇ）の方法によりアミン（３１ｆ）（０．１ｇ）および２−ブロモ−Ｎ−フェニル−アセトアミド（０．０７１ｇ）から製造され、標記化合物の遊離塩基が得られた（０．０２０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−２．６５（９Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｍ）７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｔ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）、９．４０（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
これを常法にて二シュウ酸塩に転換した（０．０２７ｇ）。
【０２４９】
実施例３２　Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３３】
2004509885.tif 000032
実施例（２６）のケトン（２３ｍｇ、０．０５ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）と重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）との間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて無色の油状物を得た（２３ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
常法にて二シュウ酸塩を製造した。
【０２５０】
実施例３３　Ｎ−［２−カルボキシ−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３４】
2004509885.tif 000033
実施例（２７）のエステル（３６ｍｇ、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ、０．２ミリモル）、次いで、水（０．５ｍｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、溶液がｐＨ４になるまで５Ｍ塩酸を添加した。該混合物を蒸発乾固させ、メタノール（５ｍｌ）を添加した。該メタノール溶液を濾過して、定量的収率で固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
常法にて二シュウ酸塩を製造した。
【０２５１】
実施例３４　Ｎ−［３−シアノ−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３５】
2004509885.tif 000034
【０２５２】
（ａ）（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−酢酸ベンジルエステル
１−ベンジル−４−ピペリドン（２３．５ｇ、１２４ミリモル）およびグリシンベンジルエステル（１２４ミリモル）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中にて３Ａモレキュラーシーブと一緒に０℃で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２ｇ）を１５分間にわたって滴下し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア−メタノール−酢酸エチル）に付して油状物を得た（２９．２１ｇ）。
【０２５３】
（ｂ）［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のアミン（３４ａ）（２９．２１ｇ）をジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．６６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）で処理し、該溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン）に付して油状物を得た（２８．１ｇ）。
【０２５４】
（ｃ）４−［（ベンジルオキシカルボニルメチル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−クロロ−エチルエステル
０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピペリジン（３４ｂ）（５．１５ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（１．４ｍｌ）で１時間処理し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン）に付して油状物を得た（４．３ｇ）。
【０２５５】
（ｄ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−酢酸ベンジルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中のカルバメート（３４ｃ）（１１．９ｇ）を室温で４日間放置し、蒸発させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機フラクションを乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して油状物を得た（１．２ｇ）。
【０２５６】
（ｅ）（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−酢酸ベンジルエステル
室温でアルゴン下でのアセトニトリル（５ｍｌ）中のピペリジン（３４ｄ）（５００ｍｇ、１．４４ミリモル）を［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（２９０ｍｇ、１．４４ミリモル）および過塩素酸リチウム（１５３ｍｇ、１．４４ミリモル）で処理した。該混合物をこの温度で９６時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。層を分取し、水性部分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（５２９ｍｇ、６７％）。
【０２５７】
（ｆ）（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−酢酸
エステル（３４ｅ）（５２０ｍｇ、０．９３ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−木炭（０．５ｇ）を添加した。該混合物を４時間水素添加し、次いで、濾過し、蒸発させた。得られた無色の固体（４２７ｍｇ）をそのまま次工程にて用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０２５８】
（ｇ）（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−シアノ−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミノ）−アセトアミド
酸（３４ｆ）（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）をジクロロメタン中にて室温で１０分間撹拌した。３−シアノアニリン（２６ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分取した。水性相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（４２ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５６０（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（ｈ）標記化合物
ピペリジン（３４ｇ）（４２ｍｇ、０．０７ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリフルオロフルオロ酢酸（１ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を常法にてシュウ酸で処理して二シュウ酸塩を得た（４３ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例３４の方法により以下の実施例３５〜３６を製造した：
【０２６１】
実施例３５　Ｎ−［４−シアノ−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３６】
2004509885.tif 000035
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例３６　Ｎ−［４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル］−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３７】
2004509885.tif 000036
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９８（ＭＨ＋）。
【０２６３】
実施例３７　２−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−メトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３８】
2004509885.tif 000037
【０２６４】
（ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１８．０ｇ）を０．０３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ）、および１，２−ジメトキシエタノール（ＤＭＥ、１００ｍｌ）に溶解した。希塩酸でｐＨを９．５に調整し、該懸濁液をＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２８．８ｇ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを９．５に維持し、該混合物を室温で撹拌した。７時間後、さらにＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３ｇ）を添加し、次いで、一夜撹拌を続けた。蒸発させた後、水性残留物をエーテルで抽出し、次いで、ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。油状残留物をトリチュレートして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２３ｇ）を得た。この酸（２３ｇ）をヨウ化メチル（３．８ｍｌ）、およびアセトン（２００ｍｌ）中の炭酸カリウム（１６．６ｇ）で室温にて３日間処理することによりエステル化した。濾過し、蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分配させ、有機相を蒸発させてメチルエステル（２１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋−ｔ−ＢＯＣ）。
【０２６５】
（ｂ）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
該ピペリジン（３７ａ）（１２．７７ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）および１０％パラジウム−木炭（２ｇ）で処理した。該混合物を７２時間水素添加し、濾過し、蒸発させて無色の油状物を得た（５．６６ｇ、６５％）。
【０２６６】
（ｃ）［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
該アミン（３７ｂ）（３．５７ｇ、１２．６ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３ミリモル）およびＮ−フェニルブロモアセトアミド（２．８ｇ、１３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配させた。層を分取し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（４．３５ｇ、９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
（ｄ）［４−メトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
該ピペリジン（３７ｃ）（４．３５ｇ、１１．７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で処理した。水性混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、これは、不純生成物（１．５ｇ、廃棄）を含有していた。水性層を、ｐＨ１１になるまで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理し、次いで、ジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて無色の油状物を得た（１．８６ｇ、５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９２（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（ｅ）標記化合物
室温で、アルゴン下のアセトニトリル（２ｍｌ）中の該ピペリジン（３７ｄ）（２８６ｍｇ、１ミリモル）を［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（２０１ｍｇ、１ミリモル）および過塩素酸リチウム（１０６．４ｍｇ、１ミリモル）で処理した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。層を分取し、水性部分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（２５８ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
一部を常法にてシュウ酸で処理して二シュウ酸塩を得た。
【０２６９】
実施例３８　２−｛１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化３９】
2004509885.tif 000038
実施例（３７）のエステル（１０９ｍｇ、０．２２ミリモル）をアルゴン下にてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（０．２２ｍｌ、０．２２ミリモル）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加した。層を分取し、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（３４ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
それを常法にてシュウ酸で処理して二シュウ酸塩を生成した。
【０２７０】
実施例３９　４−メトキシカルボニル−４−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４０】
2004509885.tif 000039
ピペリジン（３７ｄ）（２９１ｍｇ、１ミリモル）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中にて４−（１−イミダゾリルカルボニル）アミノ−６−メトキシキノリン（５ｂ）（２６８ｍｇ、１ミリモル）と一緒に７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。層を分取し、水性部分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（１５４ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ＋）。
それを常法にてシュウ酸で処理してシュウ酸塩を生成した。
【０２７１】
実施例４０　４−ヒドロキシメチル−４−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４１】
2004509885.tif 000040
実施例３９のエステル（１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）をアルゴン下にてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（０．１４ｍｌ、０．１４ミリモル）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を注意深く添加し、次いで、ジクロロメタンを添加した。層を分取し、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して無色の油状物を得た（５７ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
それを常法にてシュウ酸で処理してシュウ酸塩を生成した。
【０２７２】
実施例４１　Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化４２】
2004509885.tif 000041
【０２７３】
（ａ）｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−酢酸ベンジルエステル
ケトン（１ｃ）（０．５ｇ）およびグリシンベンジルエステル（０．３７ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ）で処理した。１６時間後、該混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して白色固体として生成物を得た（０．２７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（ｂ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛１−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−酢酸ベンジルエステル
（４１ａ）（０．２７ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）中溶液をジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）で１６時間処理した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）に付して油状物を得た（０．１６ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ６５０（ＭＨ＋）。
【０２７５】
（ｃ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛１−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−酢酸
（４１ｂ）（０．１６ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−木炭（０．２ｇ）にて２時間水素添加した。濾過し、蒸発させて、（４９ｃ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−酢酸の混合物を油状物として得た（０．１２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５６０（ＭＨ＋）（４１ｃ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）（副生成物）。
【０２７６】
（ｄ）炭酸（Ｒ）−２−（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４１ｃ）（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を４−フルオロアニリン（３０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（５０ｍｇ）で処理した。１６時間後、該混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。酢酸エチル抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）に付して油状物として（４１ｄ）を得た（４０ｍｇ）。
該カラムからの初期フラクションから［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た（１７ｍｇ）。
【０２７７】
（ｅ）標記化合物
（４１ｄ）（４０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液を２．５時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。酢酸エチル抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）に付して標記化合物を油状物として得た（２０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）。
これを常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０２７８】
実施例４２　Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−アセトアミド・二シュウ酸塩
【化４３】
2004509885.tif 000042
［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ）（上記（４１ｄ）の初期フラクションを参照）のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中溶液を１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。酢酸エチル抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）に付して標記化合物を油状物として得た（９ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ＋）。
これを常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０２７９】
実施例４３　４−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化４４】
2004509885.tif 000043
【０２８０】
（ａ）（３，５−ジフルオロフェノキシ）−アセトアルデヒド
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１ｇ）および３，５−ジフルオロフェノール（０．８ｇ）の溶液を炭酸カリウム（０．８ｇ）で処理し、１００℃で２４時間加熱した。該混合物をエーテルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配させた。エーテル抽出物を乾燥させ、蒸発させて１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼンを油状物として得た（０．２ｇ）。これを水のテトラヒドロフラン中２％溶液（５ｍｌ）に溶解し、酸性Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（０．７５ｇ）で処理し、６０℃で１０時間加熱した。該混合物を濾過し、蒸発させて、標記アルデヒドを油状物として得た（０．１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７３（ＭＨ＋）。
【０２８１】
（ｂ）標記化合物
アルデヒド（４３ａ）（０．１ｇ）およびアミン（１３ｃ）（０．０９ｇ）のジクロロメタン−メタノール（２ｍｌ／０．２ｍｌ）中混合物を３Ａモレキュラーシーブ（０．２ｇ）で処理し、次いで、０．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）で処理した。１６時間後、該混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して生成物を白色固体として得た（０．０７５ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、）２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．４５（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）。
これのジュウテロクロロホルム溶液をシュウ酸（３６ｍｇ）のエーテル中溶液で処理することによりこれを二シュウ酸塩に転換した。沈殿物を遠心分離により単離し、エーテルに再懸濁し、再度、遠心分離により単離した。真空乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ）。
【０２８２】
実施例４４　４−（２−フェノキシエチル）アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化４５】
2004509885.tif 000044
ケトン（１ｃ）（１．０ｇ）および２−フェノキシエチルアミン（０．５ｇ）のジクロロメタン中溶液を３Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）で処理し、１時間振盪した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を添加し、該混合物を２４時間振盪した。該混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して生成物を油状物として得た（０．９７ｇ）。これを実施例（４３）についてと同様の方法により二シュウ酸塩に転換した（０．９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｄｄ）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
【０２８３】
実施例４５　４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化４６】
2004509885.tif 000045
【０２８４】
（ａ）２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミン
これは、Ｇ．Ｔａｒｒａｇｏ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８８， ４４， ９１ の方法に従って、２−クロロピリジンおよびエタノールアミンから収率７１％で製造された。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １３９（ＭＨ＋）。
【０２８５】
（ｂ）標記化合物
実施例（４４）についてと同様の方法に従ってアミン（４５ａ）（７０ｍｇ）およびケトン（１ｃ）（０．１５ｇ）で還元アルキル化して標記化合物（遊離塩基）を白色泡沫体として得（９５ｍｇ、４５％）、これを実施例４３についてと同様の方法により二シュウ酸塩（１２０ｍｇ）に転換することによりこれを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｔ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、６．９０（１Ｈ，ｔ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例４６　４−（２−フェノキシエチルアミノ）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン・シュウ酸塩
【化４７】
2004509885.tif 000046
アミン（３０ｆ）（０．１ｇ）およびフェノキシアセトアルデヒド（０．１６ｇ）のジクロロメタンおよびメタノール（１ｍｌ）中溶液を０．５時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加した。６時間後、該混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物を得た。シリカ上でのクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して標記化合物の遊離塩基を固体として得た（０．０２５ｇ）。これを実施例（４４）についてと同様の方法によりシュウ酸塩（０．０２４ｇ）に転換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｔ）、４．１０（７Ｈ，ｍ）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．１５ （１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．６５（１Ｈ，ｄ）、９．１０（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。
これを実施例４４についてと同様の方法によりシュウ酸塩（０．０２４ｇ）に転換した。
【０２８７】
実施例４７　４−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ−４−ヒドロキシメチル−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化４８】
2004509885.tif 000047
【０２８８】
（ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸アリル
実施例３７ａに記載した酸中間体（９．６２ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）中にて臭化アリル（２．２ｍｌ）、炭酸カリウム（７．０４ｇ）およびヨウ化カリウム（触媒）で還流下にて２０時間処理することによりエステル化した。蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分配させ、有機相を蒸発させてアリルエステル（１０．２ｇ）を得た。次いで、これをジクロロメタン中にてトリフルオロ酢酸で室温にて１．５時間処理し、トリフラート塩を塩基性化し、ジクロロメタン−メタノールで抽出した後、遊離塩基（６．５８ｇ）を得た。
【０２８９】
（ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アリルエステル
ピペリジン（４７ａ）（１．８５ｇ、５．８ミリモル）およびオキシラン（１ａ）（１．２ｇ、５．８ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を過塩素酸リチウム（０．６２ｇ、５．８ミリモル）で処理し、室温で２０時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して生成物を油状物として得た（１．６ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（ｃ）４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル
（４７ｂ）（１．５８ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−木炭（０．１ｇ）にて１６時間水素添加した。濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して生成物を油状物として得た（０．５３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
【０２９１】
（ｄ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
エステル（４７ｃ）（０．５２ｇ、１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を０℃にて水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ；１．４ｍｌ、１．４ミリモル）で処理した。１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して生成物を油状物として得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（ｅ）標記化合物
アミン（４７ｄ）（０．１４ｇ）およびトランス−（２−フリル）−プロペナール（０．０６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ）で処理した。１６時間後、メタノール（１ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。０．２５時間後、該混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上にてクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物（４５ｍｇ）を得、これを実施例（４３）の方法により二シュウ酸塩（５８ｍｇ）に転換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（４Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｄ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．５５（１Ｈ，ｄｄ）、６．１５−６．２５（２Ｈ，ｍ）、６．３５−６．５０（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
実施例４８　４−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化４９】
2004509885.tif 000048
アミノピペリジン（１３ｃ）（０．６０ｇ、１．９９ミリモル）およびトランス−３−（２−フリル）プロペナール（０．２４ｇ）を硫酸マグネシウム（２．５ｇ）上にてクロロホルム（１０ｍｌ）中で還流下にて１９時間加熱した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷中にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、該混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物を得た（０．６３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５０（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｔ）、２．２２（１Ｈ，ｔｄ）、２．３７−２．６７（３Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｄ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄ）、６．２１（１Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｔ）、６．３５（１Ｈ，ｍ）、６．３９（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、８．７７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の遊離塩基（１０２ｍｇ）をシュウ酸のエーテル中０．１Ｍ溶液（５ｍｌ）で処理して二シュウ酸塩（１２６ｍｇ）を得た。
【０２９４】
実施例４９　４−［トランス−１−フェニル−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５０】
2004509885.tif 000049
これは、実施例（４３）と同様の方法に従ってアミン（１３ｃ）およびシンナムアルデヒドから製造され、油状物（１１ｍｇ、１５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｄ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、６．３０（１Ｈ，ｄｔ）、６．５０（１Ｈ，ｄ）、７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）。
これを実施例（１）と同様の方法により二シュウ酸塩（１４ｍｇ）に転換した。
【０２９５】
実施例５０　４−［−３−フェニルプロピル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５１】
2004509885.tif 000050
これは、実施例（４３）と同様の方法に従ってアミン（１３ｃ）および３−フェニルプロピオンアルデヒドから製造され、油状物（１９ｍｇ、１４％）が得られ、これを実施例（１）と同様の方法により二シュウ酸塩（１８ｍｇ）に転換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｔ）、２．４０（１Ｈ，ｔ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例５１　シス−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５２】
2004509885.tif 000051
【０２９７】
（ａ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノピペリジン
アミノピペリジン（２ｃ）（１．２０ｇ）を実施例（４８）の方法によりトランス−３−（２−フリル）プロペナール（０．５４ｇ）で還元アルキル化した。該粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ化合物（１．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（ｂ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノピペリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５１ａ）（１．０６ｇ）をジクロロメタン（ｌ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および１，３−ジメトキシベンゼン（３．１２ｍｌ）で処理した。室温で１．５時間後、該混合物を蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付してピペリジン（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２９９】
（ｃ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
ピペリジン（５１ｂ）（０．１７ｇ）、［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（０．１２ｇ）および過塩素酸リチウム（６４ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中にて室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付してヒドロキシエチルピペリジン（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
【０３００】
（ｄ）標記化合物．
加圧ボンベ中にて、３−エトキシカルボニルピペリジン（５１ｃ）（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中のアンモニア水（２ｍｌ）およびシアン化カリウム（１〜２ｍｇ）と一緒に６０℃で加熱した。４８時間後、さらにアンモニアを添加し、加熱を４８時間続けた。該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して遊離塩基（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．６０（０．５Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ）、１．７−２．０（１．５Ｈ，ｍ）、２．１５（０．５Ｈ，ｄ）、２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．６５−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．８２（０．５Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．１６（０．５Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ）、３．３５−３．６（３Ｈ，ｍ）、３．８９ ＆ ３．９０（３Ｈ、２ｓ）、５．４０ ＆ ５．５４（１Ｈ，２ｄｄ）、５．９４ ＆ ６．０４（１Ｈ、２ ｂｒｏａｄ ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｄｔ）、６．２１（１Ｈ，ｍ）、６．３７（２Ｈ，ｍ）、７．１２ ＆ ７．１９（１Ｈ、２ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５８ ＆ ７．６３（１Ｈ、２ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ）、８．７２（１Ｈ，ｍ）、９．１４ ＆ ９．３４（１Ｈ，２ ｂｒｏａｄ ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１の方法により二シュウ酸塩に転換した。
【０３０１】
実施例５２　４−［３−（２−フリル）−プロピル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５３】
2004509885.tif 000052
実施例（４８）（１２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム／木炭（２０ｍｇ）にて３時間水素添加した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１９（５Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｔ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ）、２．７６（２Ｈ，ｔ）、２．８９（４Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｄ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ）、６．０７（１Ｈ，ｄ）、６．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．３１（ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、８．７７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１の方法により二シュウ酸塩に転換した。
【０３０２】
実施例５３　シス−４−（Ｓ／Ｒ）−［３−（２−フリル）−プロピル］アミノ−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシメチル−［６−メトキシキノリン−４−イル）］アミノカルボニルピペリジン・シュウ酸塩
2004509885.tif 000053
【０３０３】
（ａ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノ−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
実施例（５ｂ、ｃ）の方法による尿素形成により、４−アミノ−６−メトキシキノリン（実施例５ａ）およびシス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［トランス−１−（２−フリル）−３−プロペニル］アミノピペリジン（実施例５１ｂ）からこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
【０３０４】
（ｂ）標記化合物
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のエステル（５３ａ）（９０ｍｇ）を０℃の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｍｌ）で処理した。４時間後、該混合物を希水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで希釈し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して１−（２−フリル）−３−プロペニルアミノ化合物および３−（２−フリル）プロピルアミノ化合物の混合物を得、これをエタノール中にて１０％パラジウム−木炭にて６時間水素添加して標記化合物遊離塩基（２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．５９（２Ｈ，ｍ）、１．８７（３Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２．７０（３Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄ）、３．５５−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ）、６．０６（１Ｈ，ｄ）、６．２９（１Ｈ，ｄ）、７．３４２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．８４（１Ｈ，ｄ）、８．４８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１の方法によりシュウ酸塩に転換した。
【０３０５】
実施例５４　４−［トランス−１−（２−ニトロフェニル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５４】
2004509885.tif 000054
実施例（４３）の方法によりアミノピペリジン（実施例１３ｃ）（０．６ｇ）およびトランス−２−ニトロシンナムアルデヒド（０．２５ｇ）からこの化合物を製造して遊離塩基を得た（０．６５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４９（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｔ）、２．２５（１Ｈ，ｔｄ）、２．３９−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄ）、６．２８（１Ｈ，ｄｔ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１の方法により二シュウ酸塩に転換した。
【０３０６】
実施例５５　４−［トランス−３−（２−アミノフェニル）−プロピル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（５４）から、１０％パラジウム−木炭にて水素添加し、実施例（１）についてと同様の方法により二シュウ酸塩（５２ｍｇ）に転換してこの化合物を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例５６　４−［２−（２−フルオロフェノキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４３）についてと同様の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）。
【０３０８】
実施例５７　４−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４３）についてと同様の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例５８　４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４４）と同様の方法に従って、ケトン（１ｃ）および２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチルアミンからこれを製造した。該遊離塩基を実施例（１）と同様の方法により二シュウ酸塩に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例５９　４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４５）についてと同様の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ＋）。
【０３１１】
実施例６０　４−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４５）と類似の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例６１　４−［２−（４−シアノフェノキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４３）についてと同様の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例６２　４−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４５）と類似の方法によりこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例６３　４−［（トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４８）についてと同様の方法により４−フルオロフェニルシンナムアルデヒドからこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例６４　４−［トランス−１−（２−メトキシフェニル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４８）についてと同様の方法により２−メトキシシンナムアルデヒドからこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例６５　４−［トランス−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
実施例（４８）についてと同様の方法により４−メトキシシンナムアルデヒドを使用してこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例６６　４−｛トランス−１−［３，５−ジフルオロフェニル］−３−プロペニル｝アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５５】
2004509885.tif 000055
【０３１８】
（ａ）（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オール
（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−アクリル酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を０℃にてトリエチルアミン（０．９ｍｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．８ｍｌ）を滴下した。１時間後、該混合物を濾過し、濾液を氷／水（１０ｇ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を添加した。３時間後、２Ｍ塩酸水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンと食塩水との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して該アルコールを油状物として得た（０．４ｇ）。（関連方法について、Ｒ．Ｊ．Ａｌａｂａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９， ５９８ を参照）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７１（ＭＨ＋）。
【０３１９】
（ｂ）（トランス）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロペナール
（６６ａ）（０．２ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を二酸化マンガン（ＩＩ）（０．５２ｇ）で処理した。１６時間後、該混合物を濾過し、蒸発させて、該アルデヒドを白色固体として得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６９（ＭＨ＋）。
【０３２０】
（ｃ）標記化合物
アルデヒド（６６ｂ）（０．７３ｇ）およびアミン（１３ｃ）（０．１ｇ）から、実施例４８についてと同様の方法を使用して、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元アルキル化することによりこれを製造して、クロマトグラフィーに付した後、標記化合物を油状物として得た（０．０８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｄ）、６．６５（１Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２１】
実施例６７　４−｛トランス−１−［ピリジン−２−イル］−３−プロペニル｝アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５６】
2004509885.tif 000056
実施例（６６）についてと同様の方法により、（トランス）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸からこれを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｄ）８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２２】
実施例６８　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化５７】
2004509885.tif 000057
（ａ）１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オン
これは、ナフチリジンオキシラン（３１ｄ）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４，５］−デカンとの反応、次いで、実施例（１ｃ）についてと同様の方法によるケタールの酸性加水分解により製造され、ケトンが得られた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０３２３】
（ｂ）標記化合物
これは、実施例４５の方法に従って上記ケトン（６８ａ）を２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミンで還元アルキル化することにより製造され、標記化合物が油状物として得られた（６２ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５（３Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄ）６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２４】
実施例６９　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール・二シュウ酸塩
【化５８】
2004509885.tif 000058
これは、実施例６６の方法に従ってアミン（３１ｆ）をアルデヒド（６６ｂ）で還元アルキル化することにより製造され、油状物が得られた（３５ｍｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｄ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．５５（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２５】
実施例７０　４−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化５９】
2004509885.tif 000059
実施例２９（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ；１．４ｍｌ、１．４ミリモル）で処理した。７時間後、該混合物を８％水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチル、および硫酸ナトリウムで処理した。濾過し、蒸発させ、シリカ上にてクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物を得た（３８ｍｇ、２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．８０−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｂｓ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄ）、６．１３（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２６】
実施例７１　４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−エチル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化６０】
2004509885.tif 000060
【０３２７】
（ａ）２−（３−フルオロフェニルアミノ）−エチルアミン
３−フルオロアニリン（１ｇ、９ミリモル）、２−ブロモエチルアミン・臭化水素酸塩（１．８ｇ、９ミリモル）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて８時間加熱還流した。トルエンをデカントし、残渣を水に溶解し、水酸化カリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて油状物を得た。シリカ上にてクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物を得た（０．４４ｇ、３２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５５（ＭＨ＋）。
【０３２８】
（ｂ）標記化合物
これは、実施例４４の方法に従ってトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用してアミン（７１ｃ）およびケトン（１ｃ）の還元アルキル化により製造し、標記化合物を油状物として得た（０．４２ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．８０−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．４０（１Ｈ，ｂｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．３０−６．５０（３Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、８．０８（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を常法にて二シュウ酸塩に転換した。
【０３２９】
実施例７２　（Ｅ）−３−フラン−２−イル−Ｎ−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アクリルアミド・シュウ酸塩
【化６１】
2004509885.tif 000061
（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸（２８ｍｇ、０．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中溶液に乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ、０．２ミリモル）および乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のアミノピペリジン（１３ｃ）（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。該混合物を少しの間振盪し、次いで、一夜放置した。次いで、該混合物を十分に水洗し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して標記化合物の遊離塩基を得た（４６ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）３．９３（３Ｈ，ｓ ＆ １Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、５．５９（１Ｈ，ｄ）、６．２９（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。
クロロホルム／ジクロロメタン中の遊離塩基をエーテル中の１当量シュウ酸で処理してシュウ酸塩を得た。
【０３３０】
実施例７３　４−［トランス−１−（２−チアゾリル）−３−プロペニル］アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）］エチルピペリジン・二メタンスルホン酸塩
【化６２】
2004509885.tif 000062
【０３３１】
（ａ）（Ｅ）−３−チアゾール−２−イル−プロペナール
ホルミルメチレントリフェニルホスホラン（０．９ｇ）およびチアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．３３ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中混合物を４０℃で４時間加熱した。該混合物をシリカ上にてクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ジクロロメタン勾配液で溶離して白色固体を得た（０．２５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、９．７５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １４０（ＭＨ＋）。
【０３３２】
（ｂ）標記化合物
これは、実施例４８の方法に従ってアミン（３１ｆ）およびアルデヒド（７３ａ）の還元アルキル化により製造され、標記化合物の遊離塩基を油状物として得た（０．４ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．４０−３．１０（５Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｄ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、５．７５（１Ｈ，ｄｄ）、６．６８（１Ｈ，ｔ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．７３（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４２６（ＭＨ＋）。
メタンスルホン酸（２当量）のエーテル溶液を該遊離塩基のクロロホルム中溶液に添加することによりこれを二メタンスルホン酸塩に転換し、次いで、遠心分離により単離した（０．４５ｇ）。
【０３３３】
実施例７４　４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン・二シュウ酸塩
【化６３】
2004509885.tif 000063
【０３３４】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３．８０ｇ；２６．７ミリモル）およびプロピオール酸メチル（２．３７ｍｌ、０．２６７ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して精製して固体を得（１．６６ｇ）、この一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１５ｍｌ）に３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈殿物を濾過して標記化合物を得た（０．５０ｇ、６１％）。
【０３３５】
（ｂ）ブロモメチル−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ケトン
これは、実施例（３１ｂ）の方法により（７４ａ）から製造された。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９８／３００（ＭＨ＋）。
【０３３６】
（ｃ）８−フルオロ−６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−キノリン
ブロモメチルケトン（７４ｂ）（８．６ｇ）を実施例（３１ｃ、ｄ）の方法によりオキシラン（１．０４ｇ）に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ＋）。
【０３３７】
（ｄ）１−［（Ｒ）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−オン
これは、実施例（１ｂ、ｃ）の方法によりオキシラン（７４ｃ）（１．０４ｇ）から製造され、該ケトン（１．１ｇ）が泡沫体として得られた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）。
【０３３８】
（ｅ）標記化合物
これは、実施例４５の方法に従ってケトン（７４ｄ）およびアミン（４５ａ）から製造され、該遊離塩基が油状物として得られた（８４ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ＋）。
これを常法にて二シュウ酸塩（１１２ｍｇ）に転換した。
【０３３９】
実施例７５　５−フルオロ−１−（３−｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン・二シュウ酸塩
【化６４】
2004509885.tif 000064
【０３４０】
（ａ）１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）および３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を７０℃で一夜加熱した。該混合物をエーテルと水との間で分配させた。エーテル抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た（０．８ｇｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ＋）。
【０３４１】
（ｂ）３−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド
上記化合物を水のテトラヒドロフラン中２％溶液（５ｍｌ）に溶解し、酸性Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（０．７５ｇ）で処理し、６０℃で１０時間加熱した。該混合物を濾過し、蒸発させて、該アルデヒドを油状物として得た（０．２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８７（ＭＨ＋）。
【０３４２】
（ｃ）標記化合物
これは、アルデヒド（７５ｂ）（０．２ｇ）およびアミノピペリジン（１３ｃ）（０．１５ｇ）から、実施例４３ｂの方法に従って還元アルキル化することにより製造され、標記化合物が油状物として得られた（２３ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−６ＭｅＯＨ）δ １．６−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．０−２．２（４Ｈ，ｍ）、２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．７−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．７（１Ｈ，ｍ）、３．８（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．６０（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ、７．８５（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．６５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
これを常法にて二シュウ酸塩（３０ｍｇ）に転換した。
【０３４３】
表１の以下の実施例を類似の方法により製造した。
Ａ：実施例４３の方法による
Ｂ：実施例５５の方法による
Ｃ：実施例６２の方法による
Ｄ：実施例４８の方法による
Ｅ：実施例５２の方法による
Ｆ：実施例４４の方法による
Ｇ：実施例７１の方法による
Ｈ：実施例４５の方法による
Ｉ：実施例７０の方法による
Ｊ：実施例１３の方法による
Ｋ：実施例１の方法による
Ｌ：実施例３３の方法による
Ｍ：４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミドを（Ｅ）−（３−ブロモ−プロペニル）−ベンゼンでアルキル化することにより収率約２％で製造される
Ｎ：実施例７２の方法による
Ｏ：実施例７５の方法による
塩：ＡＹ ＝ 二シュウ酸塩
ＤＺ ＝ ジメシラート
Ｇ ＝ シュウ酸塩
【０３４４】
【表１】
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【０３４５】
生物学的活性
種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタヒロコッカス・アウレウス・オックスフォード（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）、スタヒロコッカス・アウレウス・ＷＣＵＨ２９（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＷＣＵＨ２９）、ストレプトコッカス・ニューモニエ・１６２９（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ １６２９）、ストレプトコッカス・ニューモニエ・Ｎ１３８７（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｎ１３８７）、ストレプトコッカス・ニューモニエ・ＥＲＹ２（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＥＲＹ ２）、エンテロバクター・フェカーリス・１（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ １）、エンテロバクター・フェカーリス・７（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ ７）、ヘモフィルス・インフルエンゼ・Ｑ１（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｑ１）、ヘモフィルス・インフルエンゼ・ＮＥＭＣ１（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ＮＥＭＣ１）、モラクセラ・カタラーリス・１５０２（Ｍ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ １５０２）、イー・コリ・７６２３（Ｅ． ｃｏｌｉ ７６２３）、イー・コリ・１２０（Ｅ． ｃｏｌｉ １２０）。
上記範囲のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の１種類またはそれ以上に対して、実施例１、２ 、１３、１７、１９、２０、２９、４３〜５２、５４、５６〜５８、６３、６６〜７１、７３、７４、２００〜２１７、２１９、２２１、２２２、２２５、３００、３０１、３０４、３１０、４０１、４０４、５００、５０１、５０７、６０１−６０４は、０．２５μｇ／ｍｌよりも低いかまたはそれと等しいＭＩＣを有しており；実施例３、４、１１、１８、２１〜２５、３８、４１、４２、５３、５５、５９、６２、６４、７２、２１８、２２０、２２３、２２４、２３１、３０２、３０３、４０２、４０３、４０５、５０２〜５０４、５０６、６０５、６０６、６１０〜６１４は、２μｇ／ｍｌよりも低いかまたはそれと等しいＭＩＣを有しており；実施例５、６、１２、２６〜２８、３４、３６、３７、７５、２２６〜２３０、２３２、３１１、４００、５０５、６０７〜６１０は、３２μｇ／ｍｌよりも低いかまたはそれと等しいＭＩＣを有しており；残りは、＞３２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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