(57)【要約】本発明は２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフラン、その製造およびその使用に関する。該化合物は、とりわけドロネダロン製造用の合成中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン。
【請求項２】
５−アミノ−２−ブチルベンゾフランとメタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、酸受容体の存在下に反応させ、所望の化合物を得る、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランの製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大５モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで有機相中に回収されるドロネダロン 塩酸塩を形成させるために加水分解を実施し、それを単離し、塩基剤で処理して、所望の化合物を得るドロネダロンの製造方法。
【請求項４】
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大４モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大５モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで有機相中に回収されるドロネダロン 塩酸塩を一時的に得るために加水分解を実施し、単離せずにそれを塩基剤で処理し、所望の化合物を得るドロネダロンの製造方法。
【請求項７】
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大４モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ａ）  ２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを、適当な触媒の存在下に水素添加して、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランを形成させ、
ｂ）  このようにして得られる化合物とメタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、酸受容体の存在下に反応させ、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランを形成させ、
ｃ）  このようにして得られるメタンスルホンアミド誘導体を、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩と、触媒としての最大５モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで有機相中に回収されるドロネダロン 塩酸塩を一時的に得るために加水分解を実施し、単離せずにそれを塩基剤で処理して所望の化合物を得る、ドロネダロンの製造方法。
【請求項１０】
工程 ｃ）において、このようにして得られるメタンスルホンアミド誘導体と４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大４モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程 ｃ）において、このようにして得られるメタンスルホンアミド誘導体と４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
有機相が、脂肪族、脂環式または芳香族タイプのハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる、請求項３〜１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
ルイス酸が、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化スズ、四塩化チタン、塩化鉄およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸が塩化鉄である、請求項３〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
ルイス酸が、２〜５モル当量の量で用いられる、請求項３、６、９、１３および１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
ルイス酸が、２〜３モル当量の量で用いられる、請求項３〜１１、１３および１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩が、１〜１．３モル当量の濃度で用いられる、請求項３〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
塩基剤が、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする、請求項３〜１７のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的に、（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン誘導体、その製造方法および合成中間体としてのその使用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明の主題は、式：
【化１】
2004526681.tif 000002
【０００３】
の２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランである。
この化合物は（アミノアルコキシベンゾイル）ベンゾフラン誘導体、特に通常ドロネダロンと称される２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランおよびその医薬的に許容される塩の最終製造のための、中間体物質として特に有用であることが実証された。
【０００４】
この（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン誘導体およびその医薬的に許容される塩は、その治療的適用と共に、ヨーロッパ特許第０４７１６０９号に記載されている。心血管領域において、この化合物は、とりわけ抗不整脈薬としての有用性が詳細に実証された。
アミノアルコキシベンゾイル鎖をベンゾフランまたはベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体に結合させることによる、３−［４−（アミノアルコキシ）ベンゾイル］ベンゾフランまたはベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法は、上記のヨーロッパ特許第０４７１６０９号に報告されており、その方法に従って、先ず、ベンゾフランまたはベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体（当該ベンゾイル基は、パラ位にメチル基で保護された酸素を含む）を加え、ヒドロキシ官能基を再生するために脱保護を実施し、最後に所望のアミノアルキル鎖が導入される。
【０００５】
より具体的には、ドロネダロンの製造に適応されるとき、この方法は、以下の工程の順序からなる：
ａ）  フリーデル−クラフト反応条件に基づく四塩化スズの存在下における、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランとアニソイルクロライドとの反応、および２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
ｂ）  ２．２５モル当量の塩化アルミニウムの存在下における、このようにして得られた化合物の脱メチル化、および２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
【０００６】
ｃ）  ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを生じさせるための、炭酸カリウムの存在下における、得られた化合物と１−クロロ−３−（ジブチルアミノ）プロパンの縮合、
ｄ）  酸化白金の存在下における、このようにして形成された化合物の水素添加、それは５−アミノ−２−ブチル−３−（４−［３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルベンゾフランを生じさせる、
ｅ）  トリエチルアミンの存在下における、このようにして得られた５−アミノベンゾフラン誘導体とメタンスルホニルクロライドとの反応、それはドロネダロンを生じる。
【０００７】
しかしながら、この方法は、とりわけ塩化アルミニウムの使用という理由で不都合がないわけではない。実際に、工業スケールでのこの方法の使用は、環境汚染を避けるためのその処理が高価であることが見出されている水酸化アルミニウムの高排出を生じる。その上、２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの使用は、その突然変異誘発特性の理由で、できるだけ遠くへ避けなければならない。
しかしながら、（ドロネダロンの最終形成に少なくとも５工程を必要とするので）比較的多数の工程を含むこの方法に従って、所望の化合物が２−ブチル−５−ニトロベンゾフランから最大収率６０％で製造される。
【０００８】
容易に入手しやすく、安価で、塩化アルミニウムを用いずに、これまでの方法より、より直接的な方法に基づく合成中間体を用いるドロネダロンまたはその医薬的に許容される塩の製造のための工業的方法の探究は、したがって、疑問の余地がない興味のままである。
ヒドロキシ官能基を保護／脱保護する中間工程なしに、アミノアルコキシベンゾイル鎖をベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体に結合させるための、より収束した方法が、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８４、２７、１０５７−１０６６に報告されている。しかしながら、この方法は、とりわけ大量の塩化アルミニウムの使用（９モル当量のオーダーであるので）を１０６４頁に、いまだに提案している。
【０００９】
この方法によれば、当該ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を、ジクロロエタンからなる有機相中、アミノアルコキシベンゾイル誘導体の塩化物の塩酸塩と、塩化アルミニウムの存在下に縮合させる。
加水分解後に、所望の３−［４−（アミノアルコキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの塩酸塩は、クロロホルムでの３回の抽出により有機相から部分的に、また水相から部分的に回収され、次いで水酸化ナトリウムで処理される。
【００１０】
本発明の製造の背景において、この方法を、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを出発して２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを直接製造するために適応するが、これは次の工程を用いている：
・ ９モル当量の塩化アルミニウムの存在下における、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩を用いる、有機相中での２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの処理、
・ 加水分解、２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン 塩酸塩の回収、および所望の２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを形成させるための水酸化ナトリウムでの処理。
【００１１】
しかしながら、この方法は、一方で、このように産出された水酸化アルミニウムの莫大な量、他方で回収された大量の不純物、それゆえの２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］−５−ニトロベンゾフランの低収率（２０〜３０％）の理由で工業レベルで不適当であると証明された。
【００１２】
しかしながら、驚くべきことに、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランを出発して、フリーデル−クラフト反応で適当な量のルイス酸を用いて、ドロネダロン 塩酸塩を優れた収率（それが少なくとも８５％であり、この塩酸塩を著しく有利な方法で回収（実際、予想された水相中ではなく、完全に用いた有機相中に見出されたので、それは、これまでの方法にあるようにこの同じ水相の数回の抽出を実施する必要性を回避する）できるので）で直接得ることが可能であることが見出された。
その上、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランから、およびその前駆体、すなわち２−ブチル−５−ニトロベンゾフランからでさえ、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン、それ自体を、非常に容易にそして（それが７５％より上であるので）高収率で得ることが出来る。
【００１３】
２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン（その結晶状態を得ることは難しい）とは異なって、結晶形体で容易に得ることが出来る２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランは新規物質である。したがって、このメタンスルホンアミド誘導体は当該ニトロ誘導体にわたって、明白な優位を有する。
したがって、本発明は、とりわけ合成中間体、例えばドロネダロンまたはその医薬的に許容される塩の製造用として有用な、新規な産業上の物質としての２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランに関する。
【００１４】
したがって、本発明によれば、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランは、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランと、メタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、トリエチルアミンまたはアンモニアのような酸受容体の存在下に反応させることにより製造され、所望の化合物を与える。一般に、反応は、室温で、好ましくは、例えばメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような炭化水素およびエーテルから選択される一以上の無極性溶媒中で起こる。
５−アミノ−２−ブチルベンゾフランは、その一部のために、適当な触媒の存在下に、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを水素添加することにより所望の化合物を生じる。
【００１５】
触媒としては、酸化白金のような白金誘導体またはギ酸アンモニウム／パラジウム処理した活性炭系が通常用いられ、水素添加は室温で、任意に加圧下、例えば２０〜３０バールのオーダーの圧力で起こる。
この水素添加は、１００％に至る優れた収率で実施され、これまでの方法の２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの水素添加と比べ疑いのない優位を有する。事実、２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン誘導体の水素添加と異なって、ニトロ基と別に、この反応により修飾され得るその他の官能基を含まない２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは、形成された副生成物の理由の難題を証明できる。
【００１６】
上記のように、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランは、ドロネダロンの製造用に用いられ得る。
したがって、本発明によればドロネダロンは、先ず、その塩酸塩を形成させ、すなわち、有機相中、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としてのルイス酸の存在下に反応させ、有機相から回収されるドロネダロン塩酸塩を形成させるために加水分解することにより製造される。
【００１７】
反応は、フリーデル−クラフト反応条件下に実施され、通常、室温で、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素、好ましくは脂肪族、脂環式または芳香族タイプから選択される一以上の溶媒からなる有機相中で行われる。一般に、ハロゲン化、好ましくは、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンのような塩素化された脂肪族、脂環式または芳香族タイプの炭化水素が用いられる。
【００１８】
さらに、ルイス酸は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化スズ、四塩化チタンまたは好ましくは塩化鉄でもよい。これらのルイス酸の混合物を使用することもできる。このルイス酸は、５モル当量を超えない濃度で、とりわけ２〜５モル当量の量で用いられる。より具体的には、このルイス酸は、４モル当量を超えない濃度で用いられる。さらにより具体的には、このルイス酸は３モル当量を超えない濃度で、とりわけ２〜３モル当量、好ましくは２．５モル当量の量で用いられる。
最後に、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩は、１〜１．３モル当量のオーダーの濃度で用いられる。
【００１９】
次いで、このようにして得られるドロネダロン 塩酸塩は、単離後に、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属のような塩基剤で処理することによりドロネダロンに変換され、所望の化合物を与える。
【００２０】
本発明の好ましい具体化によれば、ドロネダロンは、一時的に形成されたその塩酸塩を単離せずに製造される。すなわち、ドロネダロンは、この塩酸塩が調製された実際の媒体中で製造される。
したがって、本発明の一つの変法によれば、ドロネダロンは、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランと４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、最大５モル当量、とりわけ最大４モル当量、好ましくは最大３モル当量の触媒としてルイス酸の存在下に反応させ、有機相中に回収されるドロネダロン 塩酸塩を一時的に得るために加水分解を実施し、単離せずに形成された塩酸塩を塩基剤で処理し、ドロネダロンを生じさせることによる方法を用いることにより製造される。
【００２１】
本発明のもう一つの見地によれば、ドロネダロンを２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを出発する３工程の方法を用いて得てもよい。
したがって、本発明のもう一つの主題は：
ａ）  ２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを、適当な触媒の存在下に水素添加し、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランを形成させ、
ｂ）  このようにして得られる化合物とメタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、酸受容体の存在下に反応させ、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランを形成させ、
【００２２】
ｃ）  ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、このようにして得られるメタンスルホンアミド誘導体と４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大５モル当量、とりわけ最大４モル当量、好ましくは最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで有機相中に回収されるドロネダロン 塩酸塩を一時的に得るために加水分解を実施し、単離せずに形成される塩酸塩を塩基剤で処理し、所望の化合物を与える、
による方法に従った２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを出発するドロネダロンの製造に関する。
【００２３】
その後、本発明の方法か変法のどちらかにより得られるドロネダロンを、必要により、この化合物の医薬的に許容される塩を形成させるために有機または無機酸で処理してもよい。
【００２４】
その一部として、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩を、以下の工程の連続により製造してもよい：
ａ）  １−ジブチルアミノ−３−クロロプロパンとＣ１−Ｃ４アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート、例えばメチル ｐ−ヒドロキシベンゾエートとを、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基剤の存在下に反応させ、メチル ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾエートを生じさせ、
ｂ）  このようにして得られるエステルを、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下にけん化し、次いでこのようにして形成された塩を塩酸で処理し、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］安息香酸 塩酸塩を生じさせ、
【００２５】
ｃ）  このようにして形成される塩酸塩を塩素化剤、例えば塩化チオニルで処理して所望の化合物を与える。
ドロネダロンの製造のための本発明の方法のこの使用は、とりわけ、より少ない工程数、すなわち２−ブチル−５−ニトロベンゾフランから出発して５の代わりに３、および（６５％、または７０％でさえ超えているので）より高い全収率の理由で、ヨーロッパ特許第０４７１６０９号の方法より優れていることが証明された。
さらに、本発明のこの方法は、公正に苦心して作り上げた構造のベンゾフラン誘導体をそのそれぞれの工程で用いるこれまでの方法と異なって、それぞれの工程において、比較的単純で、したがって安価なベンゾフラン誘導体を含む。
【００２６】
次の非限定的な実施例は本発明を説明する。
製造例
Ａ．  １−ジブチルアミノ−３−クロロプロパン
１ Ｌの反応器に２０％ アンモニア水２８８．４ ｇ （３．３９２ ｍｏｌ）を加え、次いで室温（２２ ± ２℃）で、１−ジブチルアミノ−３−クロロプロパン 塩酸塩（規定濃度６６．５％） ６１８ ｇ （１．６９６ ｍｏｌ）を１０分間にわたり加える。媒体を室温で４５分間撹拌し、３０分間沈降により分離させる。底部の水相（ｐＨ ＝ １１）を除去し、有機相を室温で、脱イオン水３００ ｍｌで洗浄する。媒体を３０分間撹拌し、３０分間沈降により分離させ、底部の水相（ｐＨ ＝ ９）を流しだす。
この手法で、所望の化合物３４６．３ ｇが回収される。
収率： ９９．４％。
【００２７】
Ｂ．  メチル ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾエート
メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート２００ ｇ （１．３ ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．６ Ｌを２ Ｌ丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、炭酸カリウム２３２ ｇ （１．６６ ｍｏｌ）をそこへ加える。媒体を１００℃に加熱し、次いで上記の工程Ａ．で調製した１−ジブチルアミノ−３−クロロプロパンを１０分間にわたり加える。反応媒体を１００ ± ２℃で１時間維持し、次いで２５℃に冷却する。無機塩をろ別し、ろ液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ ｍｌで２回すすぎ、温度８５℃および圧力５ ｍｍＨｇが得られるまでロータリーエバポレーターで濃縮する。
この手法で、所望の物質４７２．７ ｇを橙色の油状の形態で得る。
純度（ＨＰＬＣまたは高速液体クロマトグラフィー）
所望の化合物： ９９．７％
メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート： ０．１％
【００２８】
Ｃ．   ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］安息香酸 塩酸塩
メチル ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾエート４３６．３ ｇおよびメタノール１．０９２ Ｌを２ Ｌ丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、２０％ 水酸化ナトリウム３６０ ｇ （１．８ ｍｏｌ）を約５分間にわたり加える。
媒体を６５℃で約３０分間加熱し、この温度で２時間維持する。反応媒体を３０℃に冷却し、ロータリーエバポレーター（浴温：３０℃、圧力３０ ｍｍＨｇ）で濃縮し、残渣９３７ ｇを得、それを、脱イオン水２．８ Ｌを加えることにより希釈する。溶液を１０ ± ２℃に冷却し、次いで２０℃を超えないように、３６％ 塩酸２６０ ｍｌ （約３ ｍｏｌ）を加える。
ｐＨが１以下であることを確認し、次いでその懸濁液を１０ ± ２℃に冷却する。この温度を３０分間保持し、形成される結晶の水切りをし、ケーキを脱イオン水２００ ｍｌで２回洗浄する。次いで、それを換気したオーブン中、５０℃で恒量（２４時間）まで乾燥する。
この手法で、所望の化合物４１６．２ ｇを得る。
収率： １００％。
純度 （ＨＰＬＣ）
所望の化合物： ９９．５％
メチル ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾエート： ０．１％
【００２９】
Ｄ．  ４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩
４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］安息香酸 塩酸塩６３．３ ｇ （０．１８４ ｍｏｌ）、クロロベンゼン３００ ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を丸底フラスコに加える。塩化チオニル４３．８ ｇ （０．３６８ ｍｏｌ）を約４５分間にわたり加え、その間混合物を不活性雰囲気下に維持する。媒体を８５ ± １℃で１時間維持し、次いでクロロベンゼンおよび塩化チオニルの混合物１１５ ｇを段階的な真空下で蒸留する。
この手法で、所望の化合物を、油状の形態および粗形態で得る。
【００３０】
実施例 １
５−アミノ−２−ブチルベンゾフラン
方法 Ｉ
２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン１８２ ｇおよびエタノール７３０ ｍｌを水素添加装置に加え、次いで約９７％酸化白金９．１ ｇを加える。水素気流を、２５バールの圧力で（温度は自然に６０℃に上昇する）撹拌しながら泡立たせて通し、媒体を２０℃に冷却する。媒体をろ過し、エタノール４００ ｍｌですすぎ、真空下に５０℃で濃縮する。
この手法で、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランを得る。
重量収率： ９９．２％
【００３１】
方法 ＩＩ
２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン１ ｇおよびエタノール４ ｍｌを密閉反応器に加え、次いでギ酸アンモニウム１．４８ ｇおよび５％パラジウム処理した活性炭０．１ ｇを加える。媒体を撹拌し、５０℃で５時間加熱し、次いで２０℃に冷却してろ過する。媒体をエタノール４ ｍｌですすぎ、真空下に５０℃で濃縮する。
この手法で、５−アミノ−２−ブチルベンゾフランを得る。
【００３２】
実施例 ２
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン
５−アミノ−２−ブチルベンゾフラン１００ ｇ、テトラヒドロフラン１９２ ｍｌおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル９６ ｍｌを丸底フラスコに加える。２０℃でメタンスルホニルクロライド５９．３５ ｇを、次いで２０％ アンモニア水４３．２３ ｇを加える。メタンスルホニルクロライド４４．５１ ｇ、次いで２０％ アンモニア水８６．４７ ｇを加える。次いで、水４８ ｍｌを加え、媒体を沈降により分離させ、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液２１１ ｇで２回洗浄する。媒体を沈降により分離し、真空下に４０℃で濃縮し、所望の化合物を粗形態で得る（重量収率： １００％）。
【００３３】
このようにして得られる残渣１３５．６ ｇを、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２２０ ｍｌおよびカーボンブラック１３．５６ ｇに加える。
媒体を還流下に１５分間撹拌し、ろ過し、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０４ ｍｌですすぐ。ろ液を還流下に加熱し、次いで４０℃に冷却する。次いで、媒体に２−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランの結晶種を入れ、５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌する。媒体をろ過して、−５℃で、１容積のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回すすぐ。
この手法で、所望の化合物を重量収率７８．５％で得る。
ＮＭＲ （核磁気共鳴）スペクトル（３００ ＭＨｚ）
溶媒： ＣＤＣｌ３
濃度： ４０ ｍｇ／ｍｌ
分析温度： ３００ Ｋ
【００３４】
【化２】
2004526681.tif 000003
【００３５】
【表１】
2004526681.tif 000004
【００３６】
実施例 ３
ドロネダロン 塩酸塩
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン８ ｇ、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロライド 塩酸塩１１．９ ｇおよびジクロロメタン２４ ｍｌの混合物を最初に調製する。次いで、この混合物を塩化鉄１１．９ ｇおよびジクロロメタン２４ ｍｌからなる媒体に加える。反応媒体を還流下に２時間加熱して、２０℃に冷却する。水４０ ｍｌを加え、媒体を沈降により分離させる。
この手法で、ドロネダロン 塩酸塩を粗形態で得る。
化学収率： ９０％。
【００３７】
実施例 ４
ドロネダロン 塩酸塩
Ａ．  ドロネダロン
上記の実施例３で得られたドロネダロン 塩酸塩を、水２４ ｍｌ、次いで１０％水酸化ナトリウム溶液１６ ｍｌおよび最後に水１６ ｍｌで２回洗浄する。
この手法で、ドロネダロンを粗形態で得る。
化学収率： ８６％。
【００３８】
Ｂ．  ドロネダロン 塩酸塩
先の段落Ａ．で得られた粗形態のドロネダロンを濃縮し、イソプロパノール２４ ｍｌ中に採取する。３７％ 塩酸３．２４ ｇを加え、次いで媒体を０℃に冷却する。媒体をろ過し、イソプロパノール８ ｍｌで洗浄する。
この手法で、ドロネダロン 塩酸塩を得る。
【００３９】
実施例 ５
ドロネダロン 塩酸塩 −パイロットスケールでの製造
５．１． ドロネダロン 塩酸塩
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン１０ ｋｇ、４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル 塩酸塩１３ ｋｇおよびジクロロメタン７０ Ｌの混合物を、先ず初めに調製する。次いで、塩化アルミニウム１９．９ ｋｇをこの混合物に加える（４モル当量のルイス酸がこのようにして得られる； ２．５モル当量の塩化鉄が上記の実施例３で用いられた）。媒体を２５℃で２時間撹拌する。この媒体に水６０ Ｌを加え、媒体を沈降により分離させる。
この手法で、ドロネダロン 塩酸塩を粗形態で得る。
化学収率 ＝ ９０％。
【００４０】
５．２． ドロネダロン次いでドロネダロン 塩酸塩
先の工程で得られたドロネダロン 塩酸塩を水６０ Ｌで５回洗浄する。ドロネダロンを濃縮し、イソプロパノール９４ Ｌ中に採取する。水１．８ ｋｇおよび塩酸０．３８ ｋｇを加える。媒体を５℃に冷却する。媒体をろ過し、イソプロパノール２２ Ｌで洗浄する。
この手法で、ドロネダロン 塩酸塩を得る。
化学収率 ＝ ９０％。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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