(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004509857.tif 000063で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物はプロテインキナーゼインヒビターであって、それは増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置において有用である。それらは、アルツハイマー疾患、化学療法誘発性の脱毛症および心臓血管疾患の処置においても有用であり得る。
2004509857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004509857.tif 000059
［式中、
Ｒは、アルキル；
Ｒ１は、水素またはアルキル；
Ｘは、ＮＲ２またはＣＨＮＲ２Ｒ３；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル；および
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒが、アルキル；
Ｒ１が水素；ＸがＮＲ２またはＣＨＮＲ２Ｒ３；
Ｒ２およびＲ３が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキル；および
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2004509857.tif 000060
［式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
2004509857.tif 000061
［式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化４】
2004509857.tif 000062
［式中、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（±）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル）メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド；および
トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および抗癌剤と組合せて一定用量として製剤化したことから成る医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およびｐ５３トランス活性化のモジュレーターと組合せて一定用量として製剤化したことからなる医薬組成物。
【請求項１６】
アポプトシスを調節する方法であって、該調節が必要な哺乳動物に対し、アポプトシスの調節に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る調節法。
【請求項１７】
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、プロテインキナーゼの阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項１８】
サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、サイクリン依存性キナーゼを阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項１９】
ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｃ２の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２０】
ｃｄｋ２を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ２の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２１】
ｃｄｋ３を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ３の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２２】
ｃｄｋ４を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ４の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２３】
ｃｄｋ５を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２４】
ｃｄｋ６を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ６の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２５】
ｃｄｋ７を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ７の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２６】
ｃｄｋ８を阻害する方法であって、該阻害が必要な哺乳動物に対し、ｃｄｋ８の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る阻害法。
【請求項２７】
増殖性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１３に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項２８】
癌を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１３に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項２９】
炎症、炎症性腸疾患または移植拒絶反応を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１３に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３０】
関節炎を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１３に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３１】
増殖性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１４に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３２】
癌を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１４に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３３】
増殖性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３４】
癌を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することから成る処置法。
【請求項３５】
サイクリン依存性キナーゼが関係する障害の処置法であって、該処置が必要な被検者に対し、該処置に有効な量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を投与することから成る処置法。
【請求項３６】
化学療法誘発性の脱毛症、化学療法誘発性の血小板減少症、化学療法誘発性の白血球減少症もしくは粘膜性大腸炎の処置法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項３７】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、ニ塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項３９】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トロフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項４１】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項４２】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項４３】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項４４】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項４５】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項４６】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４７】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項４８】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項４９】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の阻害法。
【請求項５３】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の阻害法。
【請求項５４】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の阻害法。
【請求項５５】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項２７に記載の処置法。
【請求項５６】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項２８に記載の処置法。
【請求項５７】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項３１に記載の処置法。
【請求項５８】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項３２に記載の処置法。
【請求項５９】
化合物の医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩と塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩との混合物からなる群から選ばれる、請求項３６に記載の処置法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ：
【化５】
2004509857.tif 000003
［式中、
Ｒは、アルキル；
Ｒ１は、水素またはアルキル；
Ｘは、ＮＲ２またはＣＨＮＲ２Ｒ３；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル；および
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、強力なプロテインキナーゼインヒビターとして特に有用であって、増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置において有用である。それらはアルツハイマー疾患、化学療法誘発性の脱毛症および心臓血管疾患の処置においても有用であり得る。
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いた医薬組成物および該化合物を用いた方法を提供する。
【０００４】
本発明の化合物を説明するのに使用する様々な用語の定義を以下に示す。これらの定義は、明細書中で（特定の例に限定すると断わらない限り）個別的にまたはより大きな基の一部のいずれかとして使用する通り、該用語に適用する。
【０００５】
用語「アルキル」または「ａｌｋ」とは、他に規定がなければ、炭素数が１〜１２である（１〜６が好ましく、１〜４がより好ましい）一価のアルカン（炭化水素）由来の基を意味する。アルキル基は場合により置換された直鎖、分枝または環状の飽和炭化水素基である。置換されている場合には、アルキル基はいずれかの利用可能な結合位置で４個までの置換基Ｒ４（これは、定義する通りである）で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されている場合には、これは「分枝アルキル基」と互換して使用される。無置換の該基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。置換基としては、例えばハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３またはＣＦ３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、カルバモイル、ウレア、アミジニルまたはチオールの群の１つ以上を含み得るが、これらに限定されない。
【０００６】
シクロアルキルとは、炭素原子間での交互または共鳴の二重結合を有しない、炭素数が３〜１５個のアルキル種である。それは１〜４個の環を含み得る。無置換の該基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。置換基としては、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオの群の１つ以上を含む。
【０００７】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素連結基（−Ｏ−）または硫黄連結基（−Ｓ−）で結合した上記のアルキル基を意味する。
【０００８】
本明細書で使用する用語「アルキルオキシカルボニル」とは、カルボニル基で結合したアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５で示されて、Ｒ５基は直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル基である。
【０００９】
用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基で結合したアルキル基を意味する。
【００１０】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結基で結合したアルキルカルボニル基を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる語句「本発明の化合物」とは集合的に、式Ｉに属する化合物、およびその医薬的に許容し得る塩および水和物を含む溶媒化合物を意味する。塩形成、溶媒和および水和物形成の方法は、当該分野で周知である。また本発明は、本発明の化合物の立体異性体の混合物も含む。立体異性体としては、これらに限定されないが、エナンチオマー、ジアステレオマー、および化合物が１つ以上のキラル中心を有するラセミ混合物が挙げられる。本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋の形態のいずれかが予期される。
【００１２】
本発明に係る化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、まさしく特にラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。該ラセミ体は、物理学的な方法（例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。該個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性な酸による塩形成、続いて結晶化）によってラセミ混合物から得ることができる。
【００１３】
本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋な形態もしくは実質的に純粋な形態のいずれかが予期される。本発明の化合物の定義は、ましくは特にシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、並びにシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環のシスおよびトランス異性体を包含する。
【００１４】
さらに、式Ｉの化合物の、医薬的に不適当であるが、他の点で、たとえば式Ｉの化合物の単離または精製のために使用できる塩も、本発明に包含される。
本発明の化合物は、本明細書においてその化学構造および／または化学名によって規定される。１つの化合物が化学構造と化学名の両方で言及され、かつその化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造がその化合物同定を決定する。
【００１５】
本明細書で用いる語句「医薬的に許容し得る塩」としては、これらに限定されるものでないが、本発明化合物に存在しうる酸性または塩基性基の塩が挙げられる。かかる医薬的に許容し得る塩の具体例としては、これらに限定されるものでないが、塩酸塩、臭酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１６】
また、他の有機酸および無機酸（例えば、ヒドロキシメタンスルホン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）と共に形成される塩、並びに他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）も含まれる。加えて、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）；有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンなど）；およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシンなど）と共に形成することができる。
【００１７】
本発明化合物の塩は、溶媒化合物、ラセミ混合物、およびエナンチオマーおよびジアステレオマー（例えば、Ｄ−酒石酸塩およびＬ−酒石酸塩）を含むその全ての立体異性体を包含する。
本明細書で用いる語句「溶媒化合物」とは、非共有結合分子間力によって結合した、理論量または非理論量の１種以上の溶媒分子を有する本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で非毒性、および／またはヒトに対し痕跡量の投与を許容しうるものである。溶媒が水の場合、その溶媒化合物は“水和物”と称せられる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、ＷＯ９９／６５８８４およびＷＯ９９／２４４１６に記載の方法に従って、製造することができ、これら公報を共に参考までに本明細書を導入する。別法として、式ＸＩＶの広い化合物属の合成を例証する、下記反応式Ａに示される包括的な方法を用いて、式Ｉの化合物を合成することができる。
【００１９】
出発化合物は商業上入手可能か、あるいは当業者にとって公知の方法に従って製造しうる。以下に示す用語は、下記反応式Ａで適用される。
Ｒ７，Ｒ８およびＲ１０は各々独立して、水素またはアルキル；
Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ９は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１５またはＣＯＯＲ１６；
Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキルまたはアリール；
ｒは０〜５の整数；
ｓは０〜５の整数；
【００２０】
Ｌは適当な脱離可能基、たとえばハロゲンまたはスルホネート（Ｒ６ＳＯ２Ｏ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等、ここでＲ６はアルキル、シクロアルキルまたはアリール）；
Ｍは水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓまたは第４級アンモニウムイオン、たとえば（Ｒ６）４Ｎもしくはヘキサメチレンテトラミンなどの環式アルケンテトラミンを含有する第４級アンモニウムイオン；
Ｑはヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシ（Ｒ６ＣＯＯ−、Ｒ６ＯＣＯＯ−等）；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシル；
Ｚは水素、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシル；および
Ｐは窒素保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ３Ｓｉ等）
である。
【００２１】
ある官能基が“保護されている”と称せられるとき、これは、該基がその保護部位での望ましくない副反応を防止するため変性形状にあることを意味する。本発明での方法に必要な化合物の適当な保護基は、当該分野の技術レベルを斟酌する明細から、またＧｒｅｅｎｅ　Ｔ．Ｗ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」（３版、１９９９年）などの標準的教科書の参照によって、明確に理解されるだろう。
【００２２】
本発明での方法は概して、α−ハロケトン化合物ＩＩ（商業上入手可能、あるいは周知の方法により容易に合成される）とアジドの反応により、α−アジドケトン化合物ＩＩＩを得る方法を必要とする。化合物ＩＩＩを還元剤で還元して、α−アミノケトン化合物ＩＶを得る。
別法かつより有利な方法として、α−ハロケトン化合物ＩＩを環式アルキレンテトラミン、たとえばヘキサメチレンテトラミンなどと反応させた後、得られる新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’ を加水分解することにより、α−アミノケトン化合物ＩＶを製造する。この反応は、所望中間体化合物ＩＶの優れた収率９０％以上を付与する。
【００２３】
その後、α−アミノケトン化合物ＩＶを塩基の存在下、α−ハロアシルハライドＶと反応させるか、あるいは別法として、α−アミノケトン化合物ＩＶをα−ハロ酸とカップリング反応させて、対応するアミド化合物ＶＩを生成する。次いで、化合物ＶＩを脱水試薬で閉環して、２−オキサゾリルアルキルハライド化合物ＶＩＩを得る。通常の脱水試薬、たとえばＰＯＣｌ３のようなトリハロ酸化リンを用いると、多量の塩化水素酸およびリン酸の形成によって、生成物の単離が困難である。すなわち、本発明の方法は好ましくは、優れた収率をもたらし、かつ水からの生成物単離を容易かつ安全ならしめるバージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬を用いる。
【００２４】
次に２−オキサゾリルアルキルハライド化合物ＶＩＩを、含硫黄試薬ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’ で処理して、新規な基本中間体化合物，２−オキサゾリルアルキルスルフィド化合物ＩＸを得る。化合物ＩＸを５−ハロ−２−アミノチアゾールＸとカップリング反応させて、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＸＩを得る。化合物ＸＩをアザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩとカップリング反応させて、チアゾリルアミド化合物ＸＩＩＩを得、これを脱保護して（Ｐが保護基、たとえばＢｏｃの場合に）、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾール化合物ＸＩＶを得ることができる。
【００２５】
反応式Ａ：
【化６】
2004509857.tif 000004
【００２６】
下記反応式Ａで示されるように、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾール化合物および類縁体の製造法は、以下に示す成分置換を必要とする。
工程（ａ）は、α−置換ケトンＩＩ、たとえばα−ハロケトンを適当な溶媒の１種または混合物中、アジドと反応させて、α−アジドケトンＩＩＩを得；または、より望ましくは、（ａ’）α−ハロケトンのようなα−置換ケトンＩＩを適当な溶媒の１種または混合物中、環式アルキレンテトラミン、たとえばヘキサメチレンテトラミンと反応させて、新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’ を得る方法を必要とする。
【００２７】
α−ハロケトン化合物としては、α−ハロ脂肪族およびα−ハロ芳香族ケトン化合物が挙げられる。好ましいα−ハロケトン化合物は、α−ハロピナコロン化合物で、α−ブロモピナコロンが最も好ましい。α−位のハロゲンの代わりに、スルホネート、たとえばＲＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等を用いてもよい。アジドとしては、金属アジドおよび第４級アンモニウムアジドの両方が含まれる。金属アジドが好ましく、ナトリウムアジドが最も好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アミド、たとえばジメチルホルムアミド、ケトン等の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ、ケトン、たとえばアセトンが両反応（ａ）および（ａ’）に好ましい。
【００２８】
工程（ｂ）は、工程（ａ）で得たα−アジドケトンＩＩＩを適当な溶媒の１種または混合物中、還元試薬と反応させて、α−アミノケトンＩＶを得るか、あるいはより望ましくは、（ｂ’）工程（ａ’）で得た第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’ を適当な溶媒の１種または混合物中、酸と反応させて、α−アミノケトンＩＶを得る方法から成る。
反応（ｂ）の還元試薬としては、パラジウムなどの遷移金属触媒存在下の水素、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンが挙げられる。遷移金属触媒存在下の水素が好ましく、水素およびパラジウム／活性炭が最も好ましい。反応（ｂ）の適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アルコール等の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ、メタノールなどのアルコールが好ましい。別法として、還元反応を酸性媒体、たとえば塩化水素酸／エタノールなどの存在下で実施して、α−アミノケトン酸塩を得ることができ、これを酸塩または遊離アミンの形状で単離することができる。
【００２９】
反応（ｂ’）の酸としては、これらに限定されるものでないが、プロトン性酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４等が挙げられ、ＨＣｌが好ましい。反応（ｂ’）の適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アルコール等の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ、エタノールなどのアルコールが好ましい。α−アミノケトン生成物は、塩または遊離塩基の形状で単離しうる。
【００３０】
工程（ｃ）は、工程（ｂ）または（ｂ’）で得たα−アミノケトンＩＶまたはその酸塩を、適当な溶媒の１種または混合物中、塩基の存在下、α−置換アシル誘導体Ｖ、たとえばα−ハロアシルハライドなどと反応させて（アシル化して）、アミドＶＩを得る方法を必要とする。
【００３１】
α−ハロアシルハライドＶとしては、α−アルキルまたはアリール置換もしくは非置換α−ハロアシルハライドが挙げられ、後者が好ましい。最も好ましいα−ハロアシルハライドは、α−クロロアセチルクロリドである。この反応で用いる塩基としては、これらに限定されるものでないが、芳香族および脂肪族有機アミンが挙げられ、後者が好ましい。最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適当な溶媒としては、非プロトン性溶媒、たとえば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル等、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。別法として、この反応は、α−置換アシル誘導体の代わりにα−置換酸を用い、次いでカップリング試薬、たとえばカルボジイミドのような水溶性ジイミド、ハロホルメート、チオニルハライド等を用いて実施できる。いずれの反応においても、例示したα−ハロアシルハライドまたはα−ハロ酸反応体のα−位のハロゲンの代わりに、スルホネート、たとえばＲＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等を使用しうる。
【００３２】
工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得たアミドＶＩを適当な溶媒の１種または混合物中、脱水試薬と反応させて、環化２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩ、たとえば２−オキサゾリルアルキルハライドなどを得る方法に関する。
有利な方法として、この反応は、脱水試薬として水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（バージエス試薬）を用いて実施する。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル等、またはこれらの混合物が挙げられる。最も好ましいのは、バージエス試薬／テトラヒドロフランの使用である。また適当な脱水試薬としては、これらに限定されるものでないが、他の塩基、酸、酸無水物等、たとえば濃硫酸、ポリリン酸等が挙げられる。脱水試薬として、便宜性は少ないが、たとえばトリブロモ酸化リンまたはトリクロロ酸化リンなどのトリハロ酸化リン単独、またはこれとトルエンのような溶剤との併用であってもよい。
【００３３】
工程（ｅ）は、工程（ｄ）で得た２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、含硫黄試薬ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’ と反応させて、新規基本中間体化合物の、２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸを得る方法に指向される。
含硫黄試薬としては、Ｎ−置換もしくは非置換チオ尿素、チオ酸または塩、たとえばチオ酢酸またはその塩、キサンチン酸または塩、たとえばエチルキサンチン酸カリウム塩が挙げられる。非置換チオ尿素が好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコール等、またはこれらの混合物が挙げられ、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが好ましい。
【００３４】
工程（ｆ）は、工程（ｅ）で得た２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸを、適当な溶媒の１種または混合物中、塩基の存在下、５−ハロ−２−アミノチアゾールＸと反応させて、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩを得る方法に関する。
５−ハロ−２−アミノチアゾールとしては、４−Ｎ−置換もしくは非置換５−ハロ−２−アミノチアゾールが挙げられ、５−ブロモ−２−アミノチアゾールが好ましい。適当な塩基としては、これらに限定されるものでないが、水酸化金属、金属アルコキシド、炭酸金属塩および水性アミン、たとえば水酸化アンモニウムが挙げられる。水酸化ナトリウムが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコール等の溶媒、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００３５】
工程（ｇ）は、工程（ｆ）で得た５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、カップリング試薬の存在下、アザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩと反応させて、チアゾリルアミドＸＩＩＩを得る方法を必要とする。
アザシクロアルカン酸誘導体としては、Ｎ−保護誘導体、たとえばＮ−保護イソニペコチン酸またはＮ−保護ニペコチン酸が挙げられる。好ましい窒素保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、シリコン誘導体等であって、Ｂｏｃが最も好ましい。カップリング試薬としては、これらに限定されるものでないが、水溶性カルボジイミド、ハロホルメート等が挙げられ、カルボジイミド、たとえばアルキルカルボジイミドが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド等の溶媒、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００３６】
工程（ｈ）は、工程（ｇ）で得たチアゾリルアミドＸＩＩＩを適当な溶媒の１種または混合物中、脱保護試薬と反応させて、所望の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＸＩＶを得る方法に指向される（Ｒ１１が水素の場合）。
脱保護試薬の選択は、保護基（Ｐ）の性質に基づく。Ｂｏｃ保護基の場合、好ましい脱保護試薬は、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの酸であり、またかかる脱保護反応の適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド等の溶媒、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００３７】
式Ｉの化合物のより詳しい合成については、下記反応式１〜５で示す。出発化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者にとって公知の方法で製造しうる。下記反応式１〜５において、以下に示す用語が適用される。
Ｌは適当な脱離可能基、たとえばハロゲンまたはスルホネート（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ６ＳＯ２Ｏ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−、ここで、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール）；
Ｍは水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓまたは第４級アンモニウムイオン、たとえば（Ｒ６）４Ｎまたはヘキサメチレンテトラミンなどの環式アルケンテトラミンを含有する第４級アンモニウムイオン；
Ｑはヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシ（Ｒ６ＣＯＯ−、Ｒ６ＯＣＯＯ−等）；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシル；および
Ｚは水素、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシル
である。
【００３８】
反応式１は、式ＩＩの化合物の合成を示す。
反応式１：式ＩＩの化合物の合成
【化７】
2004509857.tif 000005
【００３９】
まず工程（ａ）は、適当なα−置換ケトン２、たとえばα−ハロケトンを適当な溶媒の１種または混合物中、アジドと反応させて、α−アジドケトン３を得；または、より望ましくは、（ａ’）ケトン２を適当な溶媒の１種または混合物中、環式アルキレンテトラミン、たとえばヘキサメチレンテトラミンと反応させて、第４級アンモニウム塩３’ を得る方法を必要とする。
【００４０】
適当なα−ハロケトン化合物２としては、α−ハロ脂肪族およびα−ハロ芳香族ケトン化合物が挙げられる。好ましいα−ハロケトン化合物は、α−ハロピナコロン化合物で、α−ブロモピナコロンが最も好ましい。α−位のハロゲン（Ｌ基として）の代わりに、スルホネート、たとえばＲ６ＳＯ２Ｏ−（ここで、前記の通りＲ６はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等を用いてもよい。アジドとしては、金属アジドおよび第４級アンモニウムアジドの両方が含まれる。金属アジドが好ましく、ナトリウムアジドが最も好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アミド、たとえばジメチルホルムアミド、ケトン等またはこれらの混合物が挙げられ、ケトン、たとえばアセトンが両反応（ａ）および（ａ’）に好ましい。
【００４１】
工程（ｂ）は、工程（ａ）で得たα−アジドケトン３を適当な溶媒の１種または混合物中、還元試薬と反応させて、α−アミノケトン４を得るか、あるいはより望ましくは、（ｂ’）工程（ａ’）で得た第４級アンモニウム塩３’ を適当な溶媒の１種または混合物中、酸と反応させて、α−アミノケトン４を得る方法を必要とする。
反応（ｂ）の還元試薬としては、パラジウムなどの遷移金属触媒存在下の水素、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンが挙げられる。遷移金属触媒存在下の水素が好ましく、水素およびパラジウム／活性炭が最も好ましい。反応（ｂ）の適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アルコール等またはこれらの混合物が挙げられ、メタノールなどのアルコールが好ましい。別法として、還元反応を酸性媒体、たとえば塩化水素酸／エタノールなどの存在下で実施して、α−アミノケトン酸塩を得ることができ、これを酸塩または遊離アミンの形状で単離することができる。
【００４２】
反応（ｂ’）の適当な酸としては、これらに限定されるものでないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４等が挙げられ、ＨＣｌが好ましい。反応（ｂ’）の適当な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アルコール等またはこれらの混合物が挙げられ、エタノールなどのアルコールが好ましい。α−アミノケトン生成物は、塩または遊離塩基の形状で単離しうる。
工程（ｃ）は、工程（ｂ）または（ｂ’）で得たα−アミノケトン４またはその酸塩を、適当な溶媒の１種または混合物中、塩基の存在下、α−置換アシル誘導体５、たとえばα−ハロアシルハライド（すなわち、ＱおよびＬ＝ハロ）と反応させて（アシル化して）、アミド６を得る方法から成る。
【００４３】
α−ハロアシルハライド５としては、アルキルまたはアリール−α−ハロアシルハライド（置換もしくは非置換）が挙げられ、後者が好ましい。最も好ましいα−ハロアシルハライドは、α−クロロアセチルクロリドである。この反応で用いる塩基としては、これらに限定されるものでないが、芳香族および脂肪族有機アミンが挙げられ、後者が好ましい。最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適当な溶媒としては、非プロトン性溶媒、たとえば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル等、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。別法として、この反応は、α−置換アシル誘導体の代わりにα−置換酸（Ｑ＝ＯＨ）を用い、次いでカップリング試薬、たとえばカルボジイミドのような水溶性ジイミド、ハロホルメート、チオニルハライド等を用いて実施できる。いずれの反応においても、化合物５のα−位（すなわち、Ｌ基）のハロゲンの代わりに、スルホネート、たとえばＲ６ＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等を使用しうる。
【００４４】
工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得たアミド６を適当な溶媒の１種または混合物中、脱水試薬と反応させて、環化２−オキサゾリルアルキル誘導体７、たとえば２−オキサゾリルアルキルハライド（すなわち、Ｌはハロ）などを得る方法を必要とする。
有利な方法として、この反応は、脱水試薬として水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（バージエス試薬）を用いて実施する。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル等、またはこれらの混合物が挙げられる。最も好ましいのは、バージエス試薬／テトラヒドロフランの使用である。また適当な脱水試薬としては、これらに限定されるものでないが、他の塩基、酸、酸無水物等、たとえば濃硫酸、ポリリン酸等が挙げられる。脱水試薬として、便宜性は少ないが、たとえばトリブロモ酸化リンまたはトリクロロ酸化リンなどのトリハロ酸化リン単独、またはこれとトルエンのような溶剤との併用であってもよい。
【００４５】
工程（ｅ）は、工程（ｄ）で得た２−オキサゾリルアルキル誘導体７を、適当な溶媒の１種または混合物中、含硫黄試薬８または８’ と反応させて、２−オキサゾリルアルキルスルフィド９を得る方法からなる。
含硫黄試薬としては、Ｎ−置換もしくは非置換チオ尿素、チオ酸または塩、たとえばチオ酢酸またはその塩、キサンチン酸または塩、たとえばエチルキサンチン酸カリウム塩が挙げられる。非置換チオ尿素が好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコール等、またはこれらの混合物が挙げられ、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが好ましい。
【００４６】
工程（ｆ）は、工程（ｅ）で得た２−オキサゾリルアルキルスルフィド９を、適当な溶媒の１種または混合物中、塩基の存在下、２−アミノチアゾール１０（好ましくはＬはハロ）と反応させて、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール１１を得る方法を示す。
２−アミノチアゾール１０としては、４−Ｎ−置換もしくは非置換５−ハロ−２−アミノチアゾールが挙げられ、５−ブロモ−２−アミノチアゾールが好ましい。適当な塩基としては、これらに限定されるものでないが、水酸化金属、金属アルコキシド、炭酸金属塩および水性アミン、たとえば水酸化アンモニウムが挙げられる。水酸化ナトリウムが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコール等、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００４７】
下記反応式２は、アミン１１と式１２のカルボン酸の、カップリング試薬存在下の反応による式Ｉの化合物の一般合成を示す。適当なカップリング試薬としては、これらに限定されるものでないが、水溶性カルボジイミド、ハロホルメート等が挙げられ、アルキルカルボジイミドなどのカルボジイミドが好ましく、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と塩基の組合せが例示される。
【００４８】
反応式２
【化８】
2004509857.tif 000006
【００４９】
下記反応式３は、ＸがＮＲ２およびＲ２がＨである式Ｉの化合物の合成を示す。まず第一に、式１１のアミンをカップリング試薬の存在下、式１３のＮ−保護カルボン酸と反応させて、式１４のＮ−保護化合物を形成する。次いで、化合物１４を脱保護して、式Ｉの化合物を得る。適当なカップリング試薬としては、これらに限定されるものでないが、水溶性カルボジイミド、ハロホルメート等が挙げられ、アルキルカルボジイミドなどのカルボジイミドが好ましく、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および塩基が例示される。
【００５０】
反応式３
【化９】
2004509857.tif 000007
【００５１】
上記反応式において、Ｐは窒素保護基（たとえば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ３Ｓｉ等）である。ある官能基が“保護されている”と称せられるとき、これは、該基がその保護部位での望ましくない副反応を防止するため変性形状にあることを意味する。本発明での方法に必要な化合物の適当な保護基は、当該分野の技術レベルを斟酌する明細から、またＧｒｅｅｎｅ　Ｔ．Ｗ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」（３版、１９９９年）などの標準的教科書の参照によって、明確に理解されるだろう。
【００５２】
好ましい窒素保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、シリコン誘導体であって、Ｂｏｃが最も好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド等、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。脱保護試薬の選択は、保護基（Ｐ）の性質に基づく。Ｂｏｃ保護基の場合、好ましい脱保護試薬は、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの酸であり、またかかる脱保護反応の適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなどの溶媒、またはこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００５３】
下記反応式４は、ＸがＮＲ２およびＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルである式Ｉの化合物の合成を示し、該合成は、ＸがＮＲ２およびＲ２が水素である式Ｉの化合物を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤およびメタノールなどのアルコールの存在下、グリセリンアルデヒドと反応させることによる。
【００５４】
反応式４
【化１０】
2004509857.tif 000008
【００５５】
下記反応式５は、ＸがＮＲ２およびＲ２が２−ヒドロキシエチルである式Ｉの化合物の合成を示し、該合成は、ＸがＮＲ２およびＲ２が水素である式Ｉの化合物を、式１５の２−（ブロモエトキシ）トリアルキルシランと反応させて中間体１６を得、次いで中間体１６をフッ化水素などの酸で脱保護することによる。
【００５６】
反応式５
【化１１】
2004509857.tif 000009
【００５７】
式Ｉの化合物にあって、
Ｒがアルキル；
Ｒ１が水素；
ＸがＮＲ２またはＣＨＮＲ２Ｒ３；
Ｒ２およびＲ３が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキル；および
ｎが２
である化合物である。
【００５８】
本発明のより好ましい化合物の第１グループは、下記式Ｉａのもの並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩である。
【化１２】
2004509857.tif 000010
（式中、Ｒ２は水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである）
【００５９】
本発明のより好ましい化合物の第２グループは、下記式Ｉｂのもの並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【化１３】
2004509857.tif 000011
（式中、Ｒ２は水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである）
【００６０】
本発明のより好ましい化合物の第３グループは、下記式Ｉｃのもの並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩である。
【化１４】
2004509857.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである）
他の具体例において、式Ｉの化合物としては、これらに限定されるものでないが、下記構造式およびその対応化合物名のもの（１〜１０）並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩が挙げられる。
【００６１】
【化１５】
2004509857.tif 000013
【００６２】
１．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド
２．（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド
３．（±）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド
４．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
５．１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド
６．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
【００６３】
【化１６】
2004509857.tif 000014
【００６４】
７．（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド
８．（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド
９．シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド
１０．トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド
【００６５】
上記化合物の好ましい塩は、塩酸塩、臭酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩またはこれらの混合物である。
【００６６】
本発明は、本発明の化合物の薬理学的な性質に基づく方法をも含む。本発明に係る化合物は薬理学的な性質を有し、特に式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）、例えばｃｄｃ２（ｃｄｋ１）、ｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６、ｃｄｋ７およびｃｄｋ８）のインヒビターである。
【００６７】
すなわち、本発明は癌、炎症もしくは炎症性疾患、関節炎、アルツハイマー疾患および心臓血管疾患の処置、予防および／または管理における本発明化合物の使用を包含する。また本発明は、より特殊な具体例において、増殖性疾患またはその症状を処置、予防および／または管理する、本発明化合物の使用をも包含する。また本発明は、局所および全身の真菌感染の処置または予防における本発明化合物の使用をも包含する。
【００６８】
より具体的には、式Ｉの化合物は様々な癌の処置において有用であり、例えば以下のものを含むが、これらに限定しない。
癌腫（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺および皮膚の癌腫を含む）；
リンパ系統の造血性腫瘍（急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔ）リンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、前骨髄球性白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；および
その他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、神経芽細胞腫および神経こう腫を含む）。
【００６９】
いずれの理論によっても制限されることなく、インヒビターは、通常の細胞増殖の調節におけるｃｄｋｓの重要な役割のために、可逆的な細胞分裂停止薬として作用し、これは異常な細胞の増殖を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る。該疾患プロセスとしては、例えば神経繊維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックが挙げられる。
【００７０】
式Ｉの化合物はまた、ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関係するという最近の発見によって示されている通り、アルツハイマー疾患の処置においても有用であり得る（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ， １１７， ７４１−７４９ （１９９５））。
式Ｉの化合物はさらにまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ＶＥＧＦおよびｌｃｋ）のインヒビターとしても作用することができ、従って、これは他のプロテインキナーゼが関係する疾患の処置において有効である。
【００７１】
式Ｉの化合物はアポプトシス、すなわち正常な発達およびホメオスタシスにとって重要な生理学的な細胞死のプロセスを誘発したり、または阻害もする。アポプトシスの経路の変化は、様々なヒトの疾患の原因となる。アポプトシスのモジュレーターとしての式Ｉの化合物は、アポプトシスにおける異常を有する様々なヒトの疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、癌（特に、濾胞性リンパ腫、ｐ５３突然変異を有する癌腫、ホルモン依存性の乳房、前立腺および卵巣の腫瘍、並びに前癌性病変（例えば、家族性大腸ポリープ症）を含むが、これらに限定しない）；ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定しない）；自己免疫疾患（全身性ループス、エリテマトーデス、免疫媒介性の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病を含むが、これらに限定しない）；神経変性障害（アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ関連性の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性症を含むが、これらに限定しない）；ＡＩＤＳ；脊髄形成異常症候群；無形成貧血；虚血性障害が関係する心筋梗塞、発作および再灌流損傷；不整脈；アテローム硬化症；毒物誘発性またはアルコール誘発性の肝臓疾患；血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定しない）；筋骨格の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定しない）；アスピリン感受性の副鼻腔炎；のう胞性線維症；多発性硬化症；腎臓疾患および癌疼痛を含む。
【００７２】
他の具体例において、本発明は細胞中のｃｄｋを阻害する方法を包含する。特に本発明は、ｃｄｋ調節に関連する疾患の処置または予防法であって、該処置が必要な哺乳動物に対し、本発明化合物の１種以上を投与することによる方法を包含する。
本発明の処置は、哺乳動物、特にヒトが対象である。
加えて、本発明化合物は、化学療法誘発性脱毛症、化学療法誘発性血小板減少症、化学療法誘発性の白血球減少症または粘膜性大腸炎（ｍｕｃｏｃｉｔｉｓ）を処置するのに使用することができる。化学療法誘発性脱毛症の処置において、本発明化合物は、ゲル剤、液剤、分散剤またはペースト剤などの薬物形態で局所適用されることが好ましい。
【００７３】
本発明の化合物は、公知の抗癌処置（例えば、放射線療法）または細胞分裂停止薬もしくは細胞毒性薬（例えば、微小管安定化剤、微小管崩壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍性酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的反応のモディファイヤー、成長抑制物質、ホルモン性／抗ホルモン性治療剤、造血性成長因子などを含むが、これらに限定しない）と組み合わせて（サイクル投与を含め、前、間、後に）使用することができる。
【００７４】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤のクラスとしては、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プテリジン系統群の薬物、ダイネン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）、アロマターゼインヒビターおよびポドフィロトキシンを含むが、これらに限定しない。
【００７５】
これらのクラスの個々のメンバーとしては、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第５，６４６，１７６号に開示）、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル（ＵＳＳＮ６０／１７９，９６５号に開示、２０００年２月３日出願、これは本明細書の一部を構成する）、Ｃ−４−メチルカルボネートパクリタキセル（ＷＯ９４／１４７８７に開示）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＷＯ９９／０２５１４に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＵＳＳＮ　０９／５０６，４８１に開示、２０００年２月１７日出願、これは本明細書の一部を構成する）、ドキソルビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン（ｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩）またはテニポシド、メルファラン、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）などを含む。
【００７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の有用な抗癌剤としては、例えばエストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、サイタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、インターロイキンなどを含むが、これらに限定しない。加えて、本発明の化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのインヒビター（例えば、米国第６，０１１，０２９号に記載）；抗血管形成薬物（例えば、アンギオスタチンおよびエンドスタチン）；キナーゼインヒビター（例えば、ｈｅｒ２特異的抗体）；およびｐ５３トランス活性化のモジュレーターと組み合わせて使用することもできる。
【００７７】
一定用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は本発明の化合物を以下に記載の用量の範囲内で、および他の医薬的に活性な薬物をその承認された用量の範囲内で使用する。組み合わせ製剤が不適当である場合には、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性薬と一緒にいずれかの順序で連続して使用することができる。
【００７８】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物の文脈において、本発明の化合物または式Ｉの化合物とは、遊離塩基、エナンチオマー、ジアスレオマー、溶媒化合物および医薬的に許容し得る塩を意味する。それら医薬的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩と塩酸塩の混合物、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩を含むが、これらに限定しない。
【００７９】
他の有機酸および無機酸（例えば、ヒドロキシメタンスルホン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）と一緒に形成する塩、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）をも含む。これらの塩は、ラセミ体、並びにエナンチオマーおよびジアステレオマー（例えば、Ｄ−酒石酸塩およびＬ−酒石酸塩）を含む。加えて、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）；有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピリジン）；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）と一緒に形成することができる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、更に１つ以上の医薬的に許容し得る別の担体、賦形剤または希釈剤（例えば、これらに限定されないがミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、着色化剤、芳香剤などの成分）を含むことができる。本発明の化合物および組成物は、経口的にまたは非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所の投与経路を含む）投与することができる。
【００８１】
経口投与の場合には、本発明の化合物および組成物は、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態であるか、または液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができる。経口投与用錠剤の場合には、通常使用する担体としては、例えばラクトースおよびコーンデンプンを含み、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を通常加える。カプセル剤で経口投与する場合には、有用な担体としては例えば、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。水性懸濁剤を経口投与に使用する場合には、乳化剤および／または懸濁化剤を通常加える。加えて、甘味剤および／または芳香剤を該経口組成物に加えることができる。筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内投与の場合には、活性成分の減菌溶液を通常使用し、該溶液のｐＨは適当に調節して緩衝化すべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度を制御して、製品が等張性となるようにすべきである。
【００８２】
本発明の化合物をヒト投与するための１日用量は、処方する医師によって通常決定されるが、該用量は個々の患者の年齢、体重、投与経路および反応、並びに患者の症状の激しさによって変わる。本発明の式Ｉの化合物は、ヒトに１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与することが好ましく、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇであることがより好ましく、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇであることが最も好ましい。
【００８３】
ｃｄｃ２／サイクリンＢ１キナーゼアッセイ
ｃｄｃ２／サイクリンＢ１キナーゼ活性は、ヒストンＨＩヘの３２Ｐのとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ　トリス、ｐＨ　８．０、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ　ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｃ２（５０ｎｇ）、バキュロウイルス発現のＧＳＴ−サイクリンＢ１（７５ｎｇ）、ヒストンＨＩ（ベーリンガーマンハイム製）（１μｇ）、３２Ｐγ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）およびＡＴＰ（２５μＭ）からなる。該反応液を３０℃で３０分間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止させて、最終濃度を１５％とし、氷上で２０分間インキュベートした。該反応液をＧＦ／Ｃユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）プレート（パッカード製）上でパッカードフィルターメート・ユニバサール（Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ）ハーベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｍａｒｓｈａｋ， Ｄ． Ｒ．， Ｖａｎｄｅｒｂｅｒｇ， Ｍ． Ｔ．， Ｂａｅ， Ｙ． Ｓ．， Ｙｕ， Ｉ． Ｊ． によるＪ． ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４５， ３９１−４００ （１９９１）、これは本明細書の一部を構成する）を用いてカウントした。
【００８４】
ｃｄｋ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
ｃｄｋ２／サイクリンＥキナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインへの３２Ｐのとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ　ヘペス、ｐＨ　８．０、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｋ２／サイクリンＥ（２．５ｎｇ）、細菌産生のＧＳＴ−網膜芽細胞腫プロテイン（ａａ７７６−９２８）（５００ｎｇ）、３２Ｐγ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）およびＡＴＰ（２５μＭ）からなる。該反応液を３０℃で３０分間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止し、最終的な濃度を１５％に調節し、氷上で２０分間インキュベートした。該反応液をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（パッカード製）上でパッカードフィルターメート・ユニバサールハーベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。
【００８５】
ｃｄｋ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性
ｃｄｋ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインヘの３２Ｐのとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ　ヘペス、ｐＨ　８．０、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｋ４（１６５ｎｇ）、細菌発現のＳ−タグ（ｔａｇ）サイクリンＤ１（２８２ｎｇ）、細菌産生のＧＳＴ−網膜芽細胞腫プロテイン（ａａ７７６−９２８）（５００ｎｇ）、３２Ｐγ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）およびＡＴＰ（２５μＭ）からなる。該反応液を３０℃で１時間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止させ、最終的な濃度を１５％に調節し、氷上で２０分間インキュベートした。
【００８６】
該反応液をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（パッカード製）上でパッカードフィルターメート・ユニバサールハーベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした（Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｋ． Ｇ． Ｗａｕｔｌｅｔ， Ｂ． Ｓ． Ｍｏｒｉｓｓｅｙ， Ｄ．， Ｍｕｌｈｅｒｏｎ．， Ｊ． Ｇ． Ｓｅｄｍａｎ，． Ｓ． Ｂｒｉｎｓｋｌｅｙ， Ｐ．， Ｐｒｉｃｅ， Ｓ．， Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｋ． Ｒ．による（１９９７）， Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ４ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ， ａｎｄ ｐ１６ ｂｉｎｄｉｎｇ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ３０： １８８６９−１８８７４、これは本明細書の一部を構成する）。
【００８７】
本発明の理解を更に容易にするために、主に発明のより具体的な詳細を例示する目的で、以下の実施例を示す。本発明の範囲は、実施例によって限定されると考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義した実体の全てを包含する。
【００８８】
実施例１
５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−（アザシクロアルカノイル）アミノ−チアゾ−ル塩酸塩の製造
【化１７】
2004509857.tif 000015
Ａ．α−アジド−ピナコロンの製造
【化１８】
2004509857.tif 000016
α−ブロモ−ピナコロン（１９９．０７ｇ、１．１１１５モル、１当量）を、１．７８５Ｌのアセトン中ナトリウム・アジド（９３．９ｇ、１．４４４４モル、１．３当量）と共に混合した。反応液を室温で２７．５時間攪拌した。得られるスラリーを濾過し、アセトン（１５０ｍＬ×３）で洗った。濾液を減圧濃縮して、１５４．３ｇ（９８．４％）の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ：２．５７分で８３．８５％（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ， ５μｍ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００８９】
Ｂ．α−ヘキサメチレンテトラミノ−ピナコロン・ブロミドの製造
【化１９】
2004509857.tif 000017
α−ブロモ−ピナコロン（１７９ｇ、１ｍｏｌ、１当量）を、ヘキサメチレンテトラミン（１５４．２１ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（２Ｌ）中で混合した。該反応混合物をＮ２下、室温で２６時間撹拌した。得られたスラリーをろ過した。該ろ過ケーキをエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥して７％ヘキサメチレンテトラミン含有の標記化合物（３３０ｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣのＲ．Ｔ．は０．１７分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　５μＭ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００９０】
Ｃ．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化２０】
2004509857.tif 000018
α−アジド−ピナコロン（１２８．５ｇ、０．９１１モル）を、４．２Ｌのメタノール中７７．１ｍＬの濃ＨＣｌおよび１５．４２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃと混合した。反応混合物を水素下で１．５時間攪拌した。触媒を濾去した。溶媒を留去して、湿潤固体を得た。残留水をイソプロパノール（５００ｍＬ×２）と共に共沸除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、得られるスラリーを攪拌し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ×３）で洗い、乾燥して、１３１．０ｇ（９５．５％）の標記化合物を得た。
【００９１】
Ｄ．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化２１】
2004509857.tif 000019
α−ヘキサメチレンテトラミン−ピナコロン・ブロミド（４００ｇ、１．２５４ｍｏｌ、１当量）を１２Ｎ塩酸（４３９ｍＬ、５．２６ｍｏｌ、４．２当量）を有するエタノール（２Ｌ）中で混合した。反応液を７５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られたスラリーをろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、イソプロピルアルコールを加えた。該溶液を再びろ過した。エーテル（１．２Ｌ）を更に添加することにより、目的の物質を溶液から沈降させた。該物質を更にろ過し、エーテル（２×３００ｍＬ）を用いて洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥して標記化合物（１８４．１ｇ、９７％）を得た。
【００９２】
Ｅ．Ｎ−（２−クロロアセチルアミノ）−ピナコロンの製造
【化２２】
2004509857.tif 000020
上記Ｄの標記化合物（１３０．９６ｇ、０．８６３７ｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、−５℃でＣＨ２Ｃｌ２（３．０２５Ｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３０１ｍＬ、２．１６ｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて塩化クロロアセチル（７５．７ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）溶液を加えた。得られたスラリーを、−５℃〜−１０℃で２時間撹拌した。水（１．５７５Ｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（１７５ｍＬ）を加えた。有機相を１０％塩酸（１．７５Ｌ）で２回洗浄し、次いで水洗（５００ｍＬ）した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物（１５５．２６ｇ、９３．８％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．２７分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　５μＭ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００９３】
Ｆ．５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチル・クロリドの製造
【化２３】
2004509857.tif 000021
上記Ｅの標記化合物（１８０．１３ｇ、０．９３９８ｍｏｌ、１当量）をＮ２下で、オキシ塩化リン（２６２ｍＬ、２．８１０９ｍｏｌ、３当量）と混合した。該反応混合物を１０５℃で１時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷（１．３ｋｇ）を用いてクエンチした。該水相を酢酸エチル（１Ｌ、次いで２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１Ｌ）を用いて洗浄し、このものを酢酸エチルを用いて数回抽出しなおした。該有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて飽和塩酸（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物を得た。該粗物質を高減圧下、１００℃で蒸留して、標記化合物（１５５．９２ｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．６２分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　５μＭ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００９４】
別法として、上記Ｅの標記化合物（１０．０ｇ、５２．１７ミリモル、１当量）を、５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、（メトキシカルボニルスルファミル）−トリエチルアンモニウム・ヒドロキシド（バージェス試薬、１０５．７０ミリモル、２．０３当量、ＴＨＦ１００ｍＬ中９．２ｍＬのクロロスルホニル・イソシアネート、４．４ｍＬのメタノールおよび１４．８ｍＬのトリエチルアミンから現場生成）と混合した。反応液を４５℃に１．５時間加熱した。室温に冷却後、水（５０ｍＬ）で反応を抑えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）および水（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、小さなシリカゲルプラグに通した。溶媒を除去して油状物を得、これをヘプタン１５ｍＬおよびｔ−ブチルメチルエーテル９０ｍＬの混合物に溶かし、次いで０．２Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍＬ×２）、飽和塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および溶媒除去により、１０．９ｇの標記化合物を得た。
【００９５】
Ｇ．５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチル・チオウロニウム塩酸塩の製造
【化２４】
2004509857.tif 000022
上記Ｆの標記化合物（１．７７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、Ｎ２下、無水エタノール（１０ｍＬ）中でチオウレア（０．７６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１当量）と混合した。該反応混合物を１．５時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却して、真空下で濃縮した。得られた粗物質をｔ−ブチルメチルエーテルを用いてトリチュレートして、標記化合物（２．３２ｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．０５分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　５μＭ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）。
【００９６】
Ｈ．５−［［［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−アミノチアゾールの製造
【化２５】
2004509857.tif 000023
上記Ｇの標記化合物（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）をＮａＯＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、１５当量）、水（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム・硫酸塩（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．０１７当量）の混合物に加えた。５−ブロモ−２−アミノチアゾール・臭化水素塩（１．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いで該反応混合物を室温で１４．５時間撹拌した。該混合物を水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機抽出液を水洗し（４×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物（１．１ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣは、２．７５分で８６．３％である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　５μＭ　Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
【００９７】
Ｉ．［５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキゾリルメチルチオ］−２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アザシクロアルカノイル］アミノチアゾールの製造
【化２６】
2004509857.tif 000024
上記Ｈの標記化合物（９．６ｇ、３５．６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．８ｇ、７２ミリモル、２当量）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アザシクロアルカン酸（１２．６ｇ、５５ミリモル、１．５当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｇ、１６ミリモル、０．４５当量）を加えた。
【００９８】
該透明な反応混合物は室温で３．５時間撹拌後に濁った。水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた沈降物をろ取した。該ろ液を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体を得て、このものを沈降物と合わせた。該固体をエタノール、アセトンおよび水の混合物中で２０分間沸騰させた。該固体をろ過し、エタノール／水の混合物を用いて洗浄し、乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、９７％）を得た。
【００９９】
Ｊ．５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−（アザシクロアルカノイル）アミノチアゾール塩酸塩の製造
【化２７】
2004509857.tif 000025
上記Ｉの標記化合物（１６．６ｇ）を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、氷冷し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、得られる固体を濾別し、エタノール、水およびメタノールより再結晶して、１１．２ｇ（８３％）の標記化合物を黄色固体で得た。この物質７ｇ（メタノール中）に１８ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌを加えることにより、白色固体の塩酸塩を得ることができた。ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、３．１２分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１００】
実施例２
（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化２８】
2004509857.tif 000026
Ａ．（±）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸の製造
【化２９】
2004509857.tif 000027
【０１０１】
ニペコチン酸（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１当量）と混合した。炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、該混合物を終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去して、１０％クエン酸水溶液を加えた。該混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、シリカゲルを通してろ過して真空下で濃縮した。該粗物質を再結晶（酢酸エチルおよびヘキサンから）して、白色固体の（±）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸（２．２ｇ、９６％）を得た。
【０１０２】
Ｂ．（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３０】
2004509857.tif 000028
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）混合物に加えた。
【０１０３】
該反応混合物を室温で１．３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、該反応混合物を１時間撹拌した。更にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸（３４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８０ｍｇ）を加えた。１時間後、更なる変化は全く観察されなかった。更に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリエチルアミンおよび出発酸を加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。得られた黒色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５０〜１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用）を行って、黄色ガラス状固体の（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３９７ｍｇ、８３％）を得た。
【０１０４】
Ｃ．（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３１】
2004509857.tif 000029
（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２０分間撹拌した。
【０１０５】
該反応混合物を真空下で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し、再結晶（酢酸エチルから）を行なって、白色固体の（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１４２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、３．１５分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１０６】
実施例３
（±）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３２】
2004509857.tif 000030
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を、グリセルアルデヒド（６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４．５当量）および１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）と混合した。
【０１０７】
得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の（±）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（６９ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．０６分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１０８】
実施例４
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３３】
2004509857.tif 000031
Ａ．１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルの製造
【化３４】
2004509857.tif 000032
【０１０９】
イソニペコチン酸エチル（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）および１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）と混合した。該反応混合物を室温で７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出液を乾燥し、シリカゲルパッドを通してろ過し、真空下で濃縮して無色液体の１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（３．７２ｇ、９３％）を得た。
【０１１０】
Ｂ．１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸の製造
【化３５】
2004509857.tif 000033
１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）を、水酸化バリウム・８水和物（１０．４ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．８当量）の水（７０ｍＬ）とエタノール（４４ｍＬ）の混合物と混合した。該混合物を６０℃で１．３時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、水（７０ｍＬ）を用いて希釈した。炭酸アンモニウム（６．９ｇ、８７ｍｍｏｌ、４．８当量）を数回に分けて加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を珪藻土を通してろ過し、濃縮し、凍結乾燥して白色固体の１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸（３．１ｇ、１００％）を得た。
【０１１１】
Ｃ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３６】
2004509857.tif 000034
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）を、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸（０．７８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）混合物に加えた。
【０１１２】
該反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５〜１０％勾配のトリエチルアミン／酢酸エチルを使用）を行なった、該物質を再結晶（エタノールおよび水から）を行なって、黄色がかった固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（０．９３ｇ、８５％）を得た。ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１５分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１１３】
実施例５
１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３７】
2004509857.tif 000035
Ａ．１−シクロプロピル−４−ピペリジンカルボン酸の製造
【化３８】
2004509857.tif 000036
【０１１４】
イソニペコチン酸エチル（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（１００ｍＬ）中で（（１−エトキシシクロプロピル）オキシ）トリメチルシラン（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ、５当量）と混合した。酢酸（５．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１０当量）およびモレキュラーシーブを加えた。室温で３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、該反応混合物を６５℃で終夜加熱した。該反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｇ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌し、珪藻土を通してろ過した。該珪藻土をメタノールを用いて洗浄した。該ろ液を合わせて真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。
【０１１５】
該有機抽出液を乾燥し、シリカゲルパッドを通してろ過し、真空下で濃縮して無色液体（２．４ｇ）を得た。この物質を水酸化バリウム・８水和物（５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．８当量）の水（３８ｍＬ）およびエタノール（２４ｍＬ）の混合物と混合した。該混合物を６０℃で１時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮して、水（３８ｍＬ）で希釈した。炭酸アンモニウム（３．８ｇ）を数回に分けて加え、該反応液を室温で２時間撹拌した。該混合物を珪藻土を通してろ過し、水洗した。該ろ液を酢酸エチルを用いて洗浄した。該水相を濃縮して、吸湿性白色固体の１−シクロプロピル−４−ピペリジンカルボン酸（１．５６ｇ、９２％）を得た。
【０１１６】
Ｂ．１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化３９】
2004509857.tif 000037
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）を、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、１−シクロプロピル−４−ピペリジンカルボン酸（０．７７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）混合物に加えた。
【０１１７】
該反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０〜１０％勾配のトリエチルアミン／酢酸エチルを使用）を行なった。該物質を結晶化（酢酸エチルおよびヘキサンから）して、白色結晶の１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（０．７ｇ、６５％）を得た。ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１３分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１１８】
実施例６
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化４０】
2004509857.tif 000038
Ａ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化４１】
2004509857.tif 000039
【０１１９】
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。２−（ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（０．７９ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３を加え、該反応混合物を５０℃で２３時間撹拌した。
【０１２０】
更に、２−（ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（０．９ｍＬ）を加え、該反応混合物を５０℃で２２時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮して、水（２５ｍｌ）で希釈した。得られた水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０〜５％のトリエチルアミン／酢酸エチルを使用）を行なって、黄色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（１．７ｇ、８４％）を得た。ＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が４．０１分で９８％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１２１】
Ｂ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化４２】
2004509857.tif 000040
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（１．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＦ水溶液（４８％水溶液、２．５ｍＬ）と混合した。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。更に、ＨＦ水溶液（２．５ｍＬ）を加え、該反応混合物を終夜撹拌した。
【０１２２】
酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。更に固体のＮａＨＣＯ３を加えて、該混合物を塩基性とした。該混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、シリカゲルパッドを通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた白色固体を結晶化（エタノールおよび水から）を行なって、白色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チオアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（１．６ｇ、５９％）を得た。ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．０５分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１２３】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩の製造
【化４３】
2004509857.tif 000041
Ａ．（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキサミドの製造
【化４４】
2004509857.tif 000042
【０１２４】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸（３．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）混合物に加えた。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた黒色溶液を真空下で濃縮し、水（９０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ、次いで２×７５ｍＬ）を用いて抽出した。
【０１２５】
該有機抽出液をＮａ２ＣＯ３を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５０〜１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、黄色固体（３．８ｇ、７９％）を得た。該エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ　Ｐａｋ　ＡＤ　５×５０ｃｍ、２０μ：１０％（０．１％トリエチルアミンのイソプロパノール）のヘキサン溶液を用いて溶出）；４５ｍＬ／分、２５４ｎｍで検出、３００ｍｇのイソプロパノール（５ｍＬ）溶液をロードした）によって分離して、各々光学的に純粋な異性体（Ｒ異性体は１．６５ｇであって、Ｓ異性体は１．６５ｇである）を得た。
【０１２６】
Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩の製造
【化４５】
2004509857.tif 000043
上記Ａの（Ｒ）異性体（１．６５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、該混合物を室温で数時間撹拌した。
【０１２７】
該反応混合物を真空下で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。得られた混合物を酢酸エチルと一緒に１時間撹拌した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、真空下で濃縮して黄色がかった固体を得た。該固体をメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸（１当量）を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、黄色固体の（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩（１ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１４分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１２８】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩の製造
【化４６】
2004509857.tif 000044
実施例７Ａの（Ｓ）異性体（１．６５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、該混合物を室温で数時間撹拌した。該反応液を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。得られた混合物を酢酸エチルと一緒に１時間撹拌した。該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、黄色がかった固体を得た。
【０１２９】
該固体をメタノールに溶解し、１Ｎ　塩酸（１当量）を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、黄色固体の（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩（０．９１８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１５分で１００％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１３０】
実施例９
シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩および、トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩の製造
【化４７】
2004509857.tif 000045
【０１３１】
Ａ．４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化４８】
2004509857.tif 000046
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ｔ−Ｂｏｃ無水物（合計で６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０時間後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を入れた。得られた該水相を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、真空下で濃縮して、無色油状物の粗４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６．０ｇ、１２５％）を得て、このものは放置すると固化した。
【０１３２】
Ｂ．４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミドの製造
【化４９】
2004509857.tif 000047
粗４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５ｇ）および、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（３．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）およびジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
【０１３３】
該反応混合物を終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。該水相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、次いでシリカゲルパッドを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して橙色固体を得た。該粗物質を再結晶（９５％エタノールから）を行なって、黄色固体の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミドを得た。母液をも真空下で濃縮して、更に褐色固体の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミドを得た。
【０１３４】
Ｃ．シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩、およびトランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩の製造
【化５０】
2004509857.tif 000048
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁した、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド（上記Ｂの母液から）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で加えた。
【０１３５】
該反応混合物を２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して揮発物を除いた。該残渣を水で希釈して、ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性として、次いで得られた水溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）して粗シス／トランス生成物を得た。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（メルクシリカ、２５×３ｃｍ、イソプロピルアミン／酢酸エチル（１：９）、次いでメタノール／イソプロピルアミン／酢酸エチル（１：２：７）を使用）を行なって、黄色固体のシス異性体（０．７４ｇ）および褐色固体のトランス異性体（０．５０ｇ）を得た。該シス異性体をメタノールに溶解して、次いで５Ｎ塩酸（０．３４ｍＬ）を加えた。該溶液を真空下で濃縮して、エーテルを用いて洗浄し、水で希釈し、凍結乾燥して黄色固体のシス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩（０．８０ｇ）を得た。ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１７分でＨＩ　９８％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１３６】
該トランス異性体をメタノールに溶解し、次いで５Ｎ塩酸（０．２４ｍＬ）を加えた。該溶液を真空下で濃縮し、エーテルを用いて洗浄し、水で希釈し、凍結乾燥して橙色固体のトランスー４−アミノーＮ―［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド・塩酸塩（０．５４ｇ）を得た。ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．２２分でＨＩ　９６％である（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含有する１０〜９０％のメタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０１３７】
実施例１０
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製造
【化５１】
2004509857.tif 000049
氷浴下で冷却した無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．２８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を３０分間かけて室温まで昇温させて、次いでＮ−［５−［［［５−（１，１―ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌しながら１回で加えて濃厚なスラリーを得た。水（〜４ｍＬ）を加えて均一とし、次いで真空下で濃縮して、粗淡黄色固体を得た。該粗物質を再結晶（ＥｔＯＨ水溶液から）して、白色固体の標記化合物（７０％）を得た。ｍｐ　２５６−２５８℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・ＨＣｌとして）計算値：Ｃ　４８．９６、Ｈ　６．０４、Ｎ　１３．４３、Ｓ　１５．３８、Ｃｌ　８．５０。実測値：Ｃ　４８．６９、Ｈ　５．９９、Ｎ　１３．２４、Ｓ　１５．２７、Ｃｌ　８．３１。
【０１３８】
実施例１１
Ｎ−［５−［［［５−（１，１―ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・モノ臭化水素酸塩の製造
【化５２】
2004509857.tif 000050
１Ｍ　ＨＢｒのＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いでー４０℃まで終夜冷却した。得られた該固体の沈降物をブフナーろうとで集めて、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、次いで１００℃で真空乾燥して細かい白色粉末の標記化合物（７２％）を得た。ｍｐ　２３５−２３７℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・ＨＢｒとして）計算値：Ｃ　４４．２４、Ｈ　５．４６、Ｎ　１２．１４、Ｓ　１３．８９、Ｂｒ　１７．３１。実測値：Ｃ　４４．１６、Ｈ　５．４０、Ｎ　１２．１２、Ｓ　１３．９１、Ｂｒ　１７．７０。
【０１３９】
実施例１２
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５　Ｌ−酒石酸塩の製造
【化５３】
2004509857.tif 000051
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）の温かい溶液に、Ｌ−酒石酸（３４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．５当量）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。数分後に、沈降物が生成し始めた。該混合物を室温で４時間放置し、次いで該固体の沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、８５℃で２４時間、真空乾燥して淡黄色結晶の標記化合物（９４％）を得た。ｍｐ　２３４−２３６℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５　Ｌ−酒石酸として計算）計算値：Ｃ　５０．０９、Ｈ　５．９７、Ｎ　１２．２９、Ｓ　１４．０７。実測値：Ｃ　４９．８５、Ｈ　５．９０、Ｎ　１２．１２、Ｓ　１３．７５。
【０１４０】
実施例１３
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５　Ｄ−酒石酸塩の製造
【化５４】
2004509857.tif 000052
Ｎ−［５−［［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の温かい溶液に、Ｄ−酒石酸（１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）の無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を加えた。数分後に、沈殿物が生成し始めた。該混合物を室温で１８時間放置し、次いで該固体の沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、６５℃で６時間、真空乾燥して白色固体の標記化合物（７３％）を得た。ｍｐ　２３２−２３３℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５　Ｄ−酒石酸として）計算値：Ｃ　５０．０９、Ｈ　５．９７、Ｎ　１２．２９、Ｓ　１４．０７。実測値：Ｃ　４９．７５、Ｈ　５．８１、Ｎ　１２．０４、Ｓ　１３．３７。
【０１４１】
実施例１４
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５　フマル酸塩の製造
【化５５】
2004509857.tif 000053
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の温かい溶液に、フマル酸（２７６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．５当量）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。１０分後に、沈降物は生成し始めた。
【０１４２】
該混合物を室温で２時間、５℃で１６時間放置した。得られた該固体の沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、６５℃で２４時間、真空乾燥して白色固体の標記化合物（８４％）を得た。ｍｐ．２０６−２０７℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５フマル酸として）計算値：Ｃ　５２．０４、Ｈ　５．９８、Ｎ　１２．７７、Ｓ　１４．６２。実測値：Ｃ　５１．７４、Ｈ　５．７６、Ｎ　１２．５７、Ｓ　１４．１９。
再結晶（９５％ＥｔＯＨ水溶液から）を行なうことにより、１ｍｏｌのＥｔＯＨを含有する大きい無色結晶の標記化合物（８３％）を得た。ｍｐ．２１２−２１４℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５フマル酸・ＥｔＯＨとして）計算値：Ｃ　５２．０５、Ｈ　６．６６、Ｎ　１１．５６、Ｓ　１３．２３。実測値：Ｃ　５２．０３、Ｈ　６．０６、Ｎ　１１．５０、Ｓ　１２．９９。
【０１４３】
実施例１５
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキミド・０．５　コハク酸塩の製造
【化５６】
2004509857.tif 000054
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の温かい溶液に、コハク酸（７．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．５当量）の無水ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液を加えた。
【０１４４】
１０分後、沈降物が生成し始めた。該混合物を室温で１時間放置し、次いで該沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、１００℃で２４時間、真空乾燥して白色固体の標記化合物（７０％）を得た。ｍｐ　１９０−１９２℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５　コハク酸・０．４６　Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ　５０．９６、Ｈ　６．２８、Ｎ　１２．５１、Ｓ　１４．３２。実測値：Ｃ　５０．９６、Ｈ　６．２０、Ｎ　１２．４９、Ｓ　１４．２３。
【０１４５】
実施例１６
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５　硫酸塩の製造
【化５７】
2004509857.tif 000055
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の温かい溶液に、１Ｍ　硫酸（０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。ほとんど直ぐに沈降物が生成した。該混合物を５℃まで２時間冷却し、次いで該沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、１００℃で２４時間真空乾燥して白色固体の標記化合物（７９％）を得た。ｍｐ　２５６−２５８℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５Ｈ２ＳＯ４・０．６８　Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ　４６．２２、Ｈ　６．０１、Ｎ　１２．６８、Ｓ　１８．１４。実測値：Ｃ　４６．２１、Ｈ　５．９５、Ｎ　１２．７１、Ｓ　１８．２３。
【０１４６】
実施例１７
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５クエン酸塩の製造
【化５８】
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Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の温かい溶液に、クエン酸（８．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．３３当量）溶液を加えた。該溶液を５℃まで１８時間冷却し、次いで該沈降物をブフナーろうとで集め、無水ＥｔＯＨを用いて洗浄し、１００℃で２４時間真空乾燥して白色固体の標題化合物（６８％）を得た。ｍｐ　２１４−２１６℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５　クエン酸・０．１０　Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ　５０．２１、Ｈ　５．９４、Ｎ　１１．７１、Ｓ　１３．４０。実測値：Ｃ　５０．２１、Ｈ　６．０１、Ｎ　１１．８３、Ｓ　１３．４４。
【０１４７】
実施例１８
Ｎ−［５−［［［５−（１．１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・メタンスルホン酸塩の製造
【化５９】
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Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．７５ｍＬ）のスラリーに、メタンスルホン酸（０．０１７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。
【０１４８】
該スラリーを７０℃まで加熱して透明な溶液を得て、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（１．５ｍＬ）を加えた。１５分以内に、沈降物が生成した。該得られた混合物を５５℃で２時間、次いで室温で１４時間撹拌した。得られた該沈降物をろ過することによって集め、次いで５０℃で１４時間真空乾燥して無色粉末の標記化合物（８５％）を得た。ｍｐ　１０５℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・ＭＳＡ・Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ　４３．７０、Ｈ　６．１１、Ｎ　１１．３２、Ｓ　１９．４４。実測値：Ｃ　４３．５３、Ｈ　６．１４、Ｎ　１１．１５、Ｓ　１９．１５。
【０１４９】
実施例１９
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド・０．５−Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩の製造
【化６０】
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Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．８０ｍＬ）溶液に、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）のイソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）溶液を７０℃でゆっくりと加えた。沈降物が直ちに生成した。該得られた混合物を５５℃で２時間、次いで室温で１４時間撹拌した。該沈降物をろ過することによって集め、次いで５０℃で１４時間真空乾燥して、無色粉末の標記化合物（７５％）を得た。ｍｐ　２１６℃。元素分析（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．５　Ｃ４Ｈ６Ｏ５・Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ　５０．９８、Ｈ　６．０８、Ｎ　１２．５１、Ｓ　１４．３２。実測値：Ｃ　５０．５５、Ｈ　６．１７、Ｎ　１２．２９、Ｓ　１４．０５。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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