(57)【要約】本発明は、R1に位置に第四中心を確立することによって、同時に生物学的活性を保持すると共に、激的に高められた溶解性を維持するインジルビン誘導体に関する。本発明はまた、インジルビン誘導体の生成、前記生成のためのそれらの中間体生成物、及び癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病の処理における薬剤としてのそれらの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2004519502.tif 000052
[式中、R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは、置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、−NHC1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C1-6−アルキル基により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキル又は−SCF3基により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C1-10−アルコキシ、C1-10−アルキルチオ、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11もしくは−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており；そしてC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル中に含まれるCH2基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR10基により任意に交換されていてもよく；
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、もしくは基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキルもしくはハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは、基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR12COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；あるいは
R10及びR11は、一緒になってC3-10−シクロアルキル環を形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により任意に中断されていてもよく、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはR12は、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOHもしくは−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは
R13及びR14は、一緒になってC3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい]
により表される化合物、並びにその異性体及び塩。
【請求項２】
R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは、置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキルもしくはC1-6−アルコキシにより、又は基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキル又は−SCF3により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9はお互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C1-10−アルコキシ、C1-10−アルキルチオ、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニルもしくはイソキノリニル、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11もしくは−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そしてC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルに含まれるCH2基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR10基により任意に交換されていてもよく；
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは、基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；あるいは、
R10及びR11は、一緒になって下記式：
【化２】
2004519502.tif 000053
で表される環を形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、あるいは
R13及びR14は、一緒になって、下記式：
【化３】
2004519502.tif 000054
により表される環を一緒に形成し、この環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル又はフェニル、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOHもしくは−COOC1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい、請求項１記載の化合物、並びにその異性体及び塩。
【請求項３】
R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C3-7−シクロアルキル、C2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル又はC1-6−アルコキシにより、又は基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキル又は−SCF3により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルもしくはピリジニル、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOHもしくは−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい；
請求項１又は２記載の化合物、並びにその異性体及び塩。
【請求項４】
R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C3-7−シクロアルキル又はC2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9はお互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェニル、又は基−NR10R11、−NR10COR11、−SO2NR10R11、−COOR12、−S(O)R12又は−CONR10R11を表し；
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、並びにその異性体及び塩。
【請求項５】
R1は、C1-10−アルキル、C2-6−アルケニル、又はC3-7−シクロアルキルを表し；
R2は、水素、ベンジルオキシ又はヒドロキシを表し；
R3は,水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ又は基−NHCO− C1-6−アルキルを表し；
R4, R5, R6, R8及びR9は水素を表し；
R7は、ハロゲン、ニトロ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又は基−NR10R11、−NR10COR11、−SO2NR10R11、−COOR12、−S(O)R12、−SO2R12もしくは−CONR10R11を表し；
R10及びR11は、お互い独立して、水素もしくはC1-6−アルキル、又はヒドロキシにより１又は複数の位置で置換されるC1-6−アルキル、又は−SO2R12もしくは−NR13R14を表し；
R12は、水素、C1-10−アルキル、又はヒドロキシにより置換されるC1-6−アルキルを表し；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、又はC1-6−アルキルを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、並びにその異性体及び塩。
【請求項６】
癌、自己免疫疾患、化学療剤−誘発された脱毛症及び粘膜炎、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染の処理のための医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項７】
前記癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患が単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病学的疾患が糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー症として定義され；急性神経変性疾患が脳及び神経性外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、B型及びC型肝炎、及びHIV感染として定義される請求項６記載の使用。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬剤。
【請求項９】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項８記載の医薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物及び適切な配合物質及びビークルを含んで成る請求項８又は９記載の医薬剤。
【請求項１１】
サイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１２】
前記キナーゼが、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8又はCDK9である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
グリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）のインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１４】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１５】
下記一般式Ia：
【化４】
2004519502.tif 000055
[式中、R2, R4, R5, R6, R8及びR9は、水素を表し；
R3はベンゾキシ又は基―NH−COR10を表し；
R7は、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；そして
R10及びR11は、C1-6−アルキルを表す]
で表されるインジルビン中間体生成物。
【請求項１６】
一般式IのR1−位置に第四中心を有するインジルビン誘導体の生成のためへの請求項15記載のインジルビン中間体生成物の使用。
【請求項１７】
医薬剤の生成のための第四中心を有するインジルビン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、R1位置において第四中心を確立することによって同時に生物学的活性を保存しながら、急速に高められた溶解性を得るインジルビン誘導体類、それらの生成方法、及び種々の疾病を処理するためへのCDKインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
インジルビン及びいくつかのインジルビン誘導体が一定形の癌に対して効果的であることは、従来の漢方薬から知られている。従って、抗腫瘍作用の他に、インジルビン−3’−オキシム−メチルエーテル及びインジルビン−3’−オキシム−エチルエーテルもまた、急性リンパ性、急性骨髄性及び慢性顆粒球性白血病を有する患者の種々の白血病細胞系に対してインビトロ阻害作用を示す（Liなど., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627及びTianなど., 1995, Chemical research in chinese Universities, 11, 75-7g）。
【０００３】
1913年ほどの初期において、アルキルエーテルからのインジルビンオキシムの生成に対する特許が、ドイツ帝国特許庁（第282278号）により許可されている。
選択されたインジルビン誘導体の合成、及び癌を処理するための活性成分としてのそれらの性質は、例えばChinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) において”Dang Gui lu Hui Wan” により天然のカクテルの調製として記載されている。
インジルビン及びインジルビン誘導体の合成についての基本的研究が、G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859に記載されている。
さらに、いくつかのインジルビン誘導体の薬理学的作用が、WO99/62503号に記載される。
【０００４】
化合物の種類の好都合な性質に基づいて、種々の疾病を処理するためのより選択的で且つ特により効果的なインジルビン誘導体いついての高い必要性が存在しつづけている。これは、例えば、癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病を包含する。
【０００５】
しかしながら、既知のインジルビン誘導体の有意な欠点は、その誘導体が非常に不良な溶解性を有し、そして従って、低い選択性であり、且つ特に低い活性であることである。従って、それらは、実際の問題として制限された程度でしか使用されない。
【０００６】
下記一般式I：
【化１】
2004519502.tif 000002
[式中、R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC1-6−アルキル又は−N−ジ−C1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキルもしくはC1-6−アルコキシにより、又は基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキルもしくは−SCF3により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
【０００７】
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C1-10−アルコキシ、C1-10−アルキルチオ、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11もしくは−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11もしくは−COOR12により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；そしてC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル中に含まれるCH2基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR10基により任意に交換されていてもよく；
【０００８】
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR12COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；あるいは
【０００９】
R10及びR11は、一緒になってC3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOHもしくは−COOC1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により任意に中断されていてもよく、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
【００１０】
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニルもしくはベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはR12は、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００１１】
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており；あるいは
【００１２】
R13及びR14は、一緒になってC3-10−シクロアルキル環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルもしくはフェニル、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記環は、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により、そして/又は環中の１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよい]
により表される化合物、並びにその異性体及び塩が、既知の欠点を克服することが、現在見出された。
【００１３】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル及びオクタデシルとして定義される。
シクロアルキルは、個々の場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペプチルとして定義される。
【００１４】
任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ得る環システムは、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への結合が行われ得る。
ハロゲンは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００１５】
アルケニル置換基は、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００１６】
個々の場合、アリール基は、６〜12個の炭素原子を有し、例えばナフチル、ビフェニル及び特にフェニルである。
個々の場合、ヘテロアリール基はベンゾ縮合され得る。例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール及びそれらのベンゾ誘導体は、５環の複素芳香族化合物として言及され得、そしてピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、及びそれらのベンゾ誘導体は、６環の複素芳香族化合物として言及され得る。
【００１７】
酸性基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ−土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、等の生理学的に適合できる塩が適切である。
【００１８】
R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、又は基−NHC1-6−アルキルもしくは−N−ジ−C1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキルもしくはC1-6−アルコキシにより、又は基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキル又は−SCF3により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
【００１９】
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C1-10−アルコキシ、C1-10−アルキルチオ、C1-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニルもしくはイソキノリニル、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；そしてC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル中に含まれるCH2基は１又は複数の＝C＝O及び/又は＝NR10基により任意に交換されていてもよく；
【００２０】
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR12COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；あるいは
【００２１】
R10及びR11は、一緒になって下記式：
【化２】
2004519502.tif 000003
【００２２】
で表される環を形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルもしくはフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の二重結合が前記環に含まれていてもよく；
【００２３】
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいは、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００２４】
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
【００２５】
R13及びR14は、一緒になって、下記式：
【化３】
2004519502.tif 000004
【００２６】
により表される環を一緒に形成し、この環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は基−NHC1-6−アルキル、−N(C1-6−アルキル)2、−SOC1-6−アルキル、−SO2C1-6−アルキル、−CONH2、−CONH−C1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキル、又はフェニル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ハロ−C1-6−アルコキシ又はC3-10−シクロアルキルにより、１又は複数の位置で置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよく、そして任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれ得る、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、特に良好な性質を有する。
【００２７】
特に、R1は、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C3-7−シクロアルキル、C2-10−アルキニルを表し、これらは置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ、ハロゲンもしくはフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく；そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキルもしくはC1-6−アルコキシにより、又は基−CF3、-OCF3、−SC1-6−アルキルもしくは−SCF3により、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；
R6は、水素又は弗素を表し；
【００２８】
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニル、又は基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12であり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3アルキル、ベンジルオキシ、フェニル又はピリジニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又は基−NR10R11、−SO3H7、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR10SO2R11、−SO2NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−NR12SO2NH2、−NR10COR11、−NR10COOR11、−NR10CONHR11、−NR12CONH2、−PO(OR10)(OR11)、−POR10(OR11)、−CONH2、−CONR10R11又は−COOR12により、同じ態様で又は異なる異様で、１又は複数の位置で置換されており；
【００２９】
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであって、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR12COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００３０】
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていることができ；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００３１】
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、
一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、良好な性質を有する。
【００３２】
R1は、置換されていないか、又はヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい、C1-10−アルキル、C1-10−アルケニル、C3-7−シクロアルキル又はC2-10−アルキニルを表し；
R6は、水素又は弗素を表し；
R2, R3, R4, R5, R7, R8及びR9は、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェニル、又は基−NR10R11、−NR10COR11、−SO2NR10R11、−COOR12、−S(O)R12又は−CONR10R11を表し；
【００３３】
R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、又は基−NR13R14、−SOR12、−SO2R12、−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR13R14、−SO3H、−PO3H2、−S(O)R12、−SO2R12、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR12COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００３４】
R12は、水素、アミノ、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、フェニル又はベンジルオキシであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、アミノ又はフェニルにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されており、そして前記フェニル自体は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルキル又はハロ−C1-6−アルコキシにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよく；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルを表し、これらは基−NR10R11、−SO3H、−PO3H2、−NR13SO2R14、−SO2NR13R14、−NR12SO2NR13R14、−NR12SO2NH2、−NR13COR14、−NR13COOR14、−NR13CONHR14、−NR12CONH2、−PO(OR13)(OR14)、−POR13(OR14)、−CONH2、−CONR13R14又は−COOR12により置換されていてもよく；
【００３５】
R13及びR14は、お互い独立して、水素、アミノ、フェニル、C1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、又は−CONH2、−CONHC1-6−アルキル、−CON(C1-6−アルキル)2、−COOH又は−COOC1-6−アルキルであり；あるいはC1-10−アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニル、C1-6−アルコキシ、C1-6−チオアルキル、C3-7−シクロアルキル又はC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ベンジルオキシ、ナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、これらはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロ−C1-6−アルコキシ、又はアミノにより、同じ態様で又は異なる態様で、１又は複数の位置で置換されていてもよい、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、さらに良好な性質を有する。
【００３６】
R1は、C1-10−アルキル、C2-6−アルケニル、又はC3-7−シクロアルキルを表し；
R2は、水素、ベンジルオキシ又はヒドロキシを表し；
R3は,水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ又は基−NHCO− C1-6−アルキルを表し；
R4, R5, R6, R8及びR9は水素を表し；
R7は、ハロゲン、ニトロ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又は基−NR10R11、−NR10COR11、−SO2NR10R11、−COOR12、−S(O)R12、−SO2R12又は−CONR10R11を表し；
【００３７】
R10及びR11は、お互い独立して、水素、又はC1-6−アルキル、又はヒドロキシ又は−SO2R12又は−NR13R14により１又は複数の位置で置換されるC1-6−アルキルを表し；
R12は、水素、C1-10−アルキル、又はヒドロキシにより置換されているC1-6−アルキルを表し；
R13及びR14は、お互い独立して、水素、又はC1-6−アルキルを表す、一般式Iのそれらの化合物、並びにそれらの異性体及び塩は、卓越した性質を有する。
【００３８】
本発明の化合物は実質的に、サイクリン−依存性キナーゼを阻害し、それらの作用に基づいて、癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症；化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラスマ又はプラスモジュウムにより引き起こされるそれら又は菌類により引き起こされるそれら；腎臓病疾患、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経性外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾病を阻害する。
【００３９】
真核細胞分裂周期は、ゲノムの重複、及び調和され、そして調節された順序の現象を通過することによって娘細胞へのその分布を確かにする。細胞周期は、４種の連続的な期に分けられる：G1基は、細胞が増殖し、そして外部刺激に対して敏感であるDNA複製の前の時点を表す。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG２期においては、有糸分裂に入るための準備が行われる。有糸分裂（M期）においては、複製されたDNAが分離され、そして細胞分裂が完結する。
【００４０】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちそれらのメンバーがそれらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする種類のSer/Thrキナーゼが、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対は、細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能にとって重要であるCDK/Cyc対は、CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA及びCDK1/CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは、上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連していない。後者の１つであるCDK5は、それがサイクリンから逸脱する典型的でない調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて区別される。
【００４１】
細胞周期中への侵入、及び開始している細胞の分裂の完結のための追加の成長シグナルから細胞を無関係にす“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは、転写同時−リプレッサータンパク質である。他のまだ十分には理解されていない機構の他に、Rbは、E2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）と共に転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang, H. S. など, (2000). Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycle is Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hsWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００４２】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が開放され、そして遺伝子の転写活性化をもたらし、その生成物が、DNA合成、及びS−期を通しての進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化が、Rb−HDAC複合体の分解を引き起こし、それにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”と越えるよう処理されるべきである。S−期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCDK2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS−期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により止められる。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBと共に、複合体におけるCDK1は、G2及びM期への侵入及びそれらを通しての通過を制御する（図１）。
【００４３】
細胞分裂周期の高い重要性に従って、その周期を通しての通過は厳密に調節され、そして制御される。前記周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、その対応する期を通過するとすぐに、再び停止される。対応する制御点（“チェックポイント”）は、DNA損傷が検出される場合、細胞周期を通しての進行を停止するか、又はDNA複製、又は紡錘体の創造はまだ、完結されていない。
【００４４】
CDKの活性は、種々の機構、例えば、サイクリンの合成及び分解、CDKのその対応するサイクリンによる複合体化、調節Thr及びTyr基のリン酸化及び脱リン酸化、及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変化する。従って、例えば、初期G1期の間のCycDの発現は成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”をE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン−介在性タンパク質加水分解により分解される。
【００４５】
活性化及び不活性化リン酸化がCDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化し、ところが対照的に、Wee１/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。それらの不活性化リン酸化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。２種のファミリーの天然のCDKインヒビタータンパク質（CKI）、すなわちp21遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p5, p15, p18, p19) のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK 1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。p16ファミリーのメンバーは、CDK4及びCDK6の複合体の特異的インヒビターである。
【００４６】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体指図調節上に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による攻撃を可能にする。最も重要な制御点は、G1からS及びG2からMへの遷移に位置する。G1制御点は、細胞が、適切な栄養を有さず、他の細胞又は基質を正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、いずれのDNA合成も開始しないことを確かにする。G2/M制御点は、DNAの完全な複製、及び細胞が有糸分裂に入る前、有糸分裂紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子の遺伝子生成物により活性化される。p53は、細胞の代謝の変化又はゲノム統合の検出の後、活性化され、そして細胞周期の進行又はアポプトシスの停止を誘発する。
【００４７】
この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性が、決定的役割を演じる。第２ブランチのG1制御点は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及び最終的にcdc25Aホスファターゼのリン酸化及び続くタンパク質加水分解を含んで成る（Mailand, N. など., (2000), Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNA Dumage, Science 288, 1425-1429）。細胞周期の停止は、CDKの阻害リン酸化が除去されないので、これに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行の停止において類似する手段で包含される。
【００４８】
細胞周期の調節の損失及び制御点の機能の損失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK−Rbシグナル路は、90％以上のヒト腫瘍細胞において突然変異により影響される。最終的に、RBの不活性化リン酸化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクリンの過剰発現、p16型のCDKインヒビターの不活性化突然変異又は欠失、及び高められた（p24）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。
【００４９】
腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴なわないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それはしばしば、非常に高められたタンパク質分解のために、不活性化される。類似する手段においては、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（不活性化突然変異）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００５０】
次の納得のいく実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占めることを示す：（１）優性−陰性形のCDK2, 例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写抑制が細胞周期進行の停止を生ぜしめる。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死的である。（３）細胞−透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞選択性アポプトシスをもたらした（Chen, Y. N. P. など. (1999), Selective Killing of Transformed Cell by Cyclin/Cyclin-Dependent Kinase 2 Antagonists, Proc. Natl. Sci. USA 96, 4325-4329）。
【００５１】
細胞周期制御の変化は、癌腫症においてのみだけでなく役割を演じる。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの生殖を可能にするために、多くのウィルス、すなわち形質転換ウィルス又は非形質交換ウィルスの両者により活性化される。通常の後−有糸分裂細胞の細胞周期中への誤った侵入が、種々の神経変性疾患に関連する。細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、いくつかの文献における詳細な要約にすでに記載されている
【００５２】
（Sielecki, T.M. など. (2000), Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targers in Cell Cycle Rgulation, J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D.W. & Garrentt, M.D. (2000), Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania, G.R. & Chang, Y.T. (2000), Targeting Hyperproliferative Disorders With Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer, L. など., (1999), Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases, Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicyz, A. M. & Sausville, E.A. (2000), Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators, J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387）。
【００５３】
医薬剤として本発明の化合物を使用するためには、後者の医薬剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬剤の形にされる。医薬製剤は、固体形、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、カプセルとして、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、侵透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００５４】
それらの医薬製剤はまた、本発明の対象物でもある。
非経口投与に関しては、ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の注射用液体又は懸濁液、特に水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた、使用され得る。
【００５５】
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモスターチを含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形、例えば、任意には甘味剤が添加されるジューすの形で行われ得る。
腸内、非経口及び経口投与はまた、本発明の対象である。
活性成分の投与量は、患者の年齢及び体重、処理されるべき疫病の型及び重症度、及び類似する因子に依存して変化することができる。毎日の用量は、0.5−1000mg、好ましくは50−200mgであり、それにより用量は単一の用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
【００５６】
本発明の対象はまた、癌、自己免疫疾患、化学療剤−誘発された脱毛症及び粘膜炎、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用も包含し、それにより、癌は、固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患は狭窄、アテローム硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患は単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病学的疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患はハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆症及びアルツハイマー症として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経性外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞感染、ヘルペス、B型及びC型肝炎、及びHIV感染として定義される。
【００５７】
本発明の対象はまた、少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤を包含する。
本発明の一般式Iの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9、並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）の卓越したインヒビターである。
【００５８】
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
本発明の化合物の生成は、次の変法に従って行われる：
【００５９】
【化４】
2004519502.tif 000005
【００６０】
変法A：
例１．化合物１の生成
50mlのテトラヒドロフラン（THF）中、1.5g（4.4mlモル、１当量）の化合物1aを、＋４℃でアルゴン雰囲気下で懸濁する。次に、エーテル中、臭化メチルマグネシウムの３M溶液5.1ml（15.4mモル、3.5当量）を、暗紫色黄−褐色への色の変化が生じるまで、少しづつ添加する。さらに30分後、反応を、5mlの水の添加により休止、そして希塩化アンモニウム溶液に注ぐ、水性相を、酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物のグラジエント−フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/酢酸エチル４：１→２：１）により、黄色の固形物として1.4g（理論的に90％）の化合物１を得る。
DMSO−d6：1.71（3H, S）, 6.62 (1H, s), 6.8 (1H, d, J=7.Hz), 7.03 (1H＜ tr, J=7.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 8.3 (1H, s), 10.65 (1H, s), 11.3 (1H, s)。
C1：357（M+, 100%）, 341 (92%), 263 (72%), 148 (47%)。
【００６１】
変法B：
例２．化合物２の生成
15mlのピリジン中、307mg（1mモル）の化合物2aを、＋４℃でアルゴン雰囲気下で懸濁する。エーテル中、臭化メチルマグネシウムの３M溶液1.68ml（5mモル）を少しづつ添加する。それを、暗赤色から黄みがかった褐色への色の変化が生じるまで、10−20℃でさらに１時間、撹拌する。反応を、1.5mlの水を添加することにより休止、そして希塩化アンモニウム溶液に注ぐ。水性相を、多くの酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。精製を、トルエンと共に煮沸することにより行う。120mg（理論的に37％）の化合物２を、褐色固形物として得る。
【００６２】
DMSO−d6：1.72 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.1 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.28 (1H, tr, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 8.0 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 9.1 (1H, d, J=2Hz), 11.25 (1H, s), 11.42 (1H, s)。
EI：232 (M+, 52%), 308 (100%), 262 (48%)。
本発明の次の化合物がまた、変法A及びBを行う間、既知及び新規抽出物から同様にして生成される。
表においては、B＝例、V＝変法、A＝収率である。
【００６３】
【表１】
2004519502.tif 000006
【００６４】
【表２】
2004519502.tif 000007
【００６５】
【表３】
2004519502.tif 000008
【００６６】
【表４】
2004519502.tif 000009
【００６７】
【表５】
2004519502.tif 000010
【００６８】
化合物14及び15の生成：
【化５】
2004519502.tif 000011
【００６９】
例14．
例４の化合物60mg（0.185mモル）を、5mlのジクロロメタンに懸濁する。次に、60mg（0.2mモル、約77％）のm−CPBAを添加し、そしてそれを室温で24時間、撹拌する。この場合、化合物12が結晶形で沈殿する。28mgの化合物14を吸引する。
【００７０】
例15．
例14の母液を、カラムクロマトグラフィー精製（DCM/EE１：１）にゆだねる。5mgの化合物15を、黄色の固形物として抽出物から得る。
【表６】
2004519502.tif 000012
【００７１】
化合物16及び17の生成：
【化６】
2004519502.tif 000013
【００７２】
例16．
85mg（0.263mモル）の化合物４を、2mlのエタノール/テトラヒドロフラン（１：１）に溶解し、そして水0.3mlに溶解された、30mgの塩化アンモニウムと共に混合する。次に、165mgの亜鉛末を30−35℃で添加し、そしてさらに３時間、撹拌する。反応混合物を、エタノールにより希釈し、そしてセライト上に吸引する。母液を蒸発により濃縮する。粗生成物の続くカラムクロマトグラフィー精製（H/EE１：１）により、淡黄褐色固形物として37mg（理論的に48％）の化合物16を得る。
【００７３】
【表７】
2004519502.tif 000014
【００７４】
例17．
例16の化合物30mg（0.102mモル）を、2mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして0.016ml（0.2mモル）のピリジンと共に混合する。13mg（0.11mモル）のメタンスルホン酸塩化物を添加し、そして室温で４時間以上、及び40℃で１時間、撹拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（H/EE１：１）により、14mg（37％の理論地）の化合物17を得る。
【００７５】
【表８】
2004519502.tif 000015
【００７６】
化合物18, 19及び20の生成：
【化７】
2004519502.tif 000016
【００７７】
例18．
10mlのアセトニトリル中、例１の化合物500mg（1.399mモル）、0.7gのビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物、0.8mlのトリエチルアミン及び2.2mlのメタノールを、オートクレープにおいて、100℃で、一酸化炭素雰囲気下で（11バール）、振盪する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、アセトンに取り、濾過し、そして再び蒸発物により濃縮する。残留物を、ジクロロメタノールにより消化し、そして吸引する。309（理論的に66％）の化合物18を得る。
【００７８】
【表９】
2004519502.tif 000017
【００７９】
例19．
50mg（0.148mモル）の例18の化合物を、1.5mlのメタノールにおいて、12mg（0.19mモル）の水酸化カリウムと共に50℃で24時間、撹拌する。
反応混合物を、２Nの塩酸により酸性化し、蒸発により濃縮し、そしてExtrelutカラム上でフラッシュする。43mg（理論的に約89％）の化合物19を得る。
【００８０】
【表１０】
2004519502.tif 000018
【００８１】
例20．
50mg（0.15mモル）の例18の化合物を、0.08mlのヒドラジン水和物と共に2時間、還流する。冷却及び続く吸引により、15.5mg（理論的に31％）の化合物20を得る。
【表１１】
2004519502.tif 000019
【００８２】
化合物21及び22の生成：
【化８】
2004519502.tif 000020
【００８３】
例21．
例21は、例22に類似する。
収率：理論的に40％。
【表１２】
2004519502.tif 000021
【００８４】
例22．
20mg（0.05mモル）の例11の化合物を、2mlのエタノール/テトラヒドロフランに溶解し、そして水素雰囲気下で10mgの10％のPd/Cと共に３時間、撹拌する。次に、それを濾過し、蒸発により濃縮する。収率は、16mg（理論的に約100％）の化合物22である。
【００８５】
【表１３】
2004519502.tif 000022
【００８６】
化合物23, 24, 25, 26及び27の生成：
【化９】
2004519502.tif 000023
【００８７】
例23．
例23の化合物を、例１に類似して生成し、それにより、例８からの抽出物140mg（0.5mモル）を、エーテル中、臭化エチルマグネシウムの３M溶液0.6ml（1.8mモル）と反応せしめる。溶離剤としてのDCM/EE２：１の使用によるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、80mg（理論的に約52％）の褐色固形物の化合物23を得る。
【００８８】
【表１４】
2004519502.tif 000024
【００８９】
例24．
例24における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、例３からの抽出物140mg（0.5mモル）を、エーテル中、臭化アリルマグネシウムの２M溶液0.9ml（1.8mモル）と反応せしめる。収穫物は、117mg（理論的に73％）の黄色みがかった化合物24の発泡体である。
【００９０】
【表１５】
2004519502.tif 000025
【００９１】
例25．
例25における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化アリルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、108mg（理論的に52％）の化合物25である。
【００９２】
【表１６】
2004519502.tif 000026
【００９３】
例26．
例26における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化ヘキシルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、153mg（理論的に67％）の化合物26である。
【００９４】
【表１７】
2004519502.tif 000027
【００９５】
例27．
例27における化合物を、例１に類似して生成し、それにより、185mg（0.5mモル）のインジルビン−５−スルホン酸−ジメチルアミドを、エーテル中、臭化シクロヘキシルマグネシウムの２Mの溶液1.5mlと反応せしめる。収穫物は、50mg（理論的に22％）の化合物27である。
【００９６】
【表１８】
2004519502.tif 000028
【００９７】
鏡像異性体の分離
本発明化合物の鏡像異性体を、分離用HPLCにより分離する。分離は、次の化合物に基づいての例により示されている。
【００９８】
【化１０】
2004519502.tif 000029
【００９９】
例５の鏡像異性体分離
例５の鏡像異性体分離を、Chiralpack AD 10μmカラム上で行う。溶離剤として、ヘキサン：エタノール（１：１）から成る混合物を使用する。
【表１９】
2004519502.tif 000030
例13の鏡像異性体分離
例13の鏡像異性体分離を、Chiralpack AD 10μmカラム上で行う。溶離剤として、ヘキサン：エタノール（７：３）から成る混合物を使用する。
【０１００】
【表２０】
2004519502.tif 000031
本発明の化合物の鏡像異性体はまた、本発明の対象である。
【０１０１】
出発化合物の生成
好ましくは、本発明の化合物の生成のために使用され得る本発明の出発化合物の生成を、次の反応スキームに従って行う。
【０１０２】
本発明に従っての式V及びVIIIの出発化合物の生成：
【化１１】
2004519502.tif 000032
合成は、特に、次の反応に従って行われる。
【０１０３】
出発生成物の生成
化合物II：
一般式IIの化合物は市販されている。
化合物III：
4.98g（37.7mモル）の５−アミノインドールを、125mlン無水酢酸に溶解する。12.2ml（150ml）のピリジン及び0.5gの４−ジメチルアミノピリジンを添加した後、それを４時間、環流する。反応溶液を、回転蒸発器において蒸発により濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理の後、7.64g（理論的に94％）の出発化合物IIIを生成する。
【０１０４】
【表２１】
2004519502.tif 000033
【０１０５】
化合物IV：
1.03g（4mモル）の化合物IIIを、8mlの氷酢酸に懸濁し、198g（4mモル）のモノペルオキシフタル酸−マグネシウム塩−六水和物（80％）と共に混合し、そして125℃で２時間、撹拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、そして約100mlのDCM/水（１：１）と共に混合する。それを炭酸水素ナトリウムにより中和し、有機層を分離し、そして水性相をDCMにより数度、抽出する。組合された有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（T/EE２：１）処理の後、163mg（理論的に15％）の化合物IVを生成する。
【０１０６】
【表２２】
2004519502.tif 000034
【０１０７】
化合物V：
121mg（0.52mモル）の化合物IV及び127mg（0.5mモル）の化合物VIを、3mlの氷酢酸に懸濁し、0.1mlの濃塩酸と共に混合し、そして次に、アルゴン雰囲気下で90℃で５時間、撹拌する。冷却の後、それをエタノールにより希釈する。次に、結晶を吸引し、そして真空下で乾燥する。
収量：196mg（理論的に92％）の化合物V。
【表２３】
2004519502.tif 000035
【０１０８】
化合物VI：
化合物VIの生成を、文献（Dissertation of Ralph Hossel, Universitat Kaiserslautern, 1999）において知られている方法に従って行う。
【０１０９】
化合物VII：
５−メチルスルファニル−インドール−２，３−ジオン
５−メチルスルファニル−１H−インドール−２，３−ジオンの合成を、文献（例えば、K. Brand, E. Volker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268）に記載される指針に類似して行う。イサチンへの合成をまた、その対応する抽出物のリチウム化（lithiation）、及び続く縮合により（P. Hewawasam, N.A. Meanwell, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303-73-6）、又は一酸化炭素の存在下でのパラジウム−触媒された反応（K. Smith, G.A. El-Hiti, A.C. Hawes, Synlett. 1999, 945-947）により行うことができる。
【０１１０】
【化１２】
2004519502.tif 000036
【０１１１】
1H−NMR（DMSO−D6）：δ2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=3Hz), 7.54 (dd, 1H, J=9Hz, J-3Hz), 11.05 (s, 1H)。
MS (ES1): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80)。
融点：170℃（分解）
【０１１２】
化合物VIII：
化合物VIIIの生成を、化合物V下に記載される生成法に類似して行う。
収率：理論的に53％。
【表２４】
2004519502.tif 000037
出発化合物の生成はまた、次の反応に従って進行することができる：
【０１１３】
【化１３】
2004519502.tif 000038
【０１１４】
本発明に従っての式XIIの中間体生成物の生成
化合物IX：
化合物IXは市販されている。
化合物X：
化合物Xを、化合物IIIに類似して生成する（上記参照のこと）。
収率：理論値に31％。
【０１１５】
【表２５】
2004519502.tif 000039
【０１１６】
化合物XI：
化合物XIを、化合物IVに類似して生成する（上記参照のこと）。
収率：理論値に50％。
【０１１７】
【表２６】
2004519502.tif 000040
【０１１８】
化合物XII：
化合物XIIを、化合物Vに類似して生成する。
収率：理論値に33％。
【０１１９】
【表２７】
2004519502.tif 000041
【０１２０】
【化１４】
2004519502.tif 000042
【０１２１】
本発明に従っての式XVI及びXXの中間体生成物の生成
化合物XIII：
化合物XIIIは市販されている。
化合物XIV：
化合物XIVの生成を、化合物IIIの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に93％。
【０１２２】
【表２８】
2004519502.tif 000043
【０１２３】
化合物XV：
化合物XVの生成を、化合物IVの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に19％。
【０１２４】
【表２９】
2004519502.tif 000044
【０１２５】
化合物XVI：
化合物XVIの生成を、化合物Vの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に63％。
【０１２６】
【表３０】
2004519502.tif 000045
【０１２７】
化合物XVII：
化合物XVIIは市販されている。
化合物XVIII：
化合物XVIIIの生成を、化合物IIIの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に99％。
【０１２８】
【表３１】
2004519502.tif 000046
【０１２９】
化合物XIX：
化合物XIXの生成を、化合物IVの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に28％。
【０１３０】
【表３２】
2004519502.tif 000047
【０１３１】
化合物XX：
化合物XXの生成を、化合物Vの生成に類似して行う（上記参照のこと）。
収率：理論値に62％。
【０１３２】
【表３３】
2004519502.tif 000048
【０１３３】
本発明の一般式Iの最終生成物の生成のために、好ましくは使用され得る、本発明の中間体生成物はまた、本発明の対象である。
【０１３４】
下記一般式Ia：
【化１５】
2004519502.tif 000049
【０１３５】
[式中、R2, R4, R5, R6, R8及びR9は、水素を表し；
R3はベンゾキシ又は基―NH−COR10を表し；
R7は、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；そして
R10及びR11は、C1-6−アルキルを表す] で表されるそれらのインジルビン中間体生成物が特に好ましい。
【０１３６】
出発化合物の生成が記載されない場合、そては知られているか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載される反応のすべてを、同時に又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。
異性体混合物を、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に従って、鏡像異性体又はZ/Z−異性体に分離され得る。
【０１３７】
塩の生成は、式Iの化合物の溶液を、任意には溶液で存在する、同等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合し、そして沈殿物を分離するか、又はその溶液も通常の手段で加工することにより、通常の手段で実施される。
次の例は、既知の化合物に比較しての、本発明の化合物の生物学的作用、及び本発明の化合物の溶解性の上昇性を記載する。
【実施例】
【０１３８】
例１．CDK2/CycEキナーゼ活性
バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST−融合タンパク質は、Dr. Dieter Marme, Clinic for Tumor Biology, Freiburgにより得られた。キナーゼ基質として使用されるヒストンIIISは、Sigma Companyにより購入された。
【０１３９】
CDK2/CycE（50ng/測定点）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのナトリウムオルトバナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIIIS、0.2μCi/測定点の33P−γATP、0.05％のNP40，12.5％のジメチルスルホキシド）において、種々の濃度の試験物質（0μm、及び0.1〜100μm）の存在下で、22℃で15分間インキュベートした。反応を、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）の添加により停止した。
【０１４０】
個々の反応バッチから、その10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P-ATPを、0.5％リン酸における、それぞれ10分間の３回の洗浄サイクルに前記フィルターストリップをゆだねることによって除去した。フィルターを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリプトを、シンチレーションストリップ（MeltilexTMA, Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼き付けた。組込まれた33P（基質リン酸化）の量を、γ―線測定装置（Wallac）におけるシンチレーション測定により決定した。
【０１４１】
例２．増殖アッセイ
培養されたヒトMCF7腫瘍細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおけるその対応する増殖培地に、5000個の細胞/測定点の密度で接種した。24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参考のこと）、そして他のプレートの培地を、新鮮な培養培地（200μl）により置換し、これに試験物質を、種々の濃度（０μm，及び0.01−30μm；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットにより細胞を着色することによって決定し；細胞を、20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、室温で15分間、固定した。水による前記固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。
【０１４２】
細胞を、100μl/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により、３で設定されている）を添加することによって着色した。水による前記着色された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。顔料を、100μl/測定点の10％酢酸溶液を添加することによって溶解した。吸光度を、595nmの波長での側光法により決定した。％での細胞増殖の変化率を、ゼロ点プレート（＝０％）の吸光値及び未処理（０μm）の細胞（＝100％）の測定された値の吸光値への標準化により計算した。
結果は、下記表に示される：
【０１４３】
【表３４】
2004519502.tif 000050
【０１４４】
【表３５】
2004519502.tif 000051
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】図１は、脊椎動物における細胞周期調節の単純化された図を示す。
【図１】
2004519502.tif 000056
【国際公開パンフレット】
2004519502.tif 000057
2004519502.tif 000058
2004519502.tif 000059
2004519502.tif 000060
2004519502.tif 000061
2004519502.tif 000062
2004519502.tif 000063
2004519502.tif 000064
2004519502.tif 000065
2004519502.tif 000066
2004519502.tif 000067
2004519502.tif 000068
2004519502.tif 000069
2004519502.tif 000070
2004519502.tif 000071
2004519502.tif 000072
2004519502.tif 000073
2004519502.tif 000074
2004519502.tif 000075
2004519502.tif 000076
2004519502.tif 000077
2004519502.tif 000078
2004519502.tif 000079
2004519502.tif 000080
2004519502.tif 000081
2004519502.tif 000082
2004519502.tif 000083
2004519502.tif 000084
2004519502.tif 000085
2004519502.tif 000086
2004519502.tif 000087
2004519502.tif 000088
2004519502.tif 000089
2004519502.tif 000090
2004519502.tif 000091
2004519502.tif 000092
2004519502.tif 000093
2004519502.tif 000094
2004519502.tif 000095
2004519502.tif 000096
2004519502.tif 000097
2004519502.tif 000098
2004519502.tif 000099
2004519502.tif 000100
2004519502.tif 000101
2004519502.tif 000102
2004519502.tif 000103
2004519502.tif 000104
2004519502.tif 000105
2004519502.tif 000106
2004519502.tif 000107
2004519502.tif 000108
2004519502.tif 000109
2004519502.tif 000110
2004519502.tif 000111
2004519502.tif 000112
2004519502.tif 000113
2004519502.tif 000114
2004519502.tif 000115
2004519502.tif 000116
2004519502.tif 000117
2004519502.tif 000118
2004519502.tif 000119
2004519502.tif 000120
2004519502.tif 000121
2004519502.tif 000122
2004519502.tif 000123
2004519502.tif 000124
2004519502.tif 000125
2004519502.tif 000126
2004519502.tif 000127
2004519502.tif 000128
2004519502.tif 000129
2004519502.tif 000130
2004519502.tif 000131
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519502.tif 000132
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月10日(2003.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
下記一般式Ia：
【化４】
2004519502.tif 000133
[式中、R2, R4, R5, R6, R8及びR9は、水素を表し；
R3はベンゾキシ又は基―NH−COR10、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；
R7は、ベンゾキシ又は基−NH−COR10、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；そして
R10及びR11は、C1-6−アルキルを表す]
で表されるインジルビン中間体生成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
[式中、R2, R4, R5, R6, R8及びR9は、水素を表し；
R3はベンゾキシ又は基―NH−COR10、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；
R7は、ベンゾキシ又は基−NH−COR10、基−SR10又は−SO2NR10R11を表し；そして
R10及びR11は、C1-6−アルキルを表す] で表されるそれらのインジルビン中間体生成物が特に好ましい。原明細書５１頁及び特許請求の範囲（請求項１５）が補正された。明細書においては補正された箇所に該当する段落〔０１３５〕のみ翻訳文を提出する。




【国際調査報告】
2004519502.tif 000134
2004519502.tif 000135
2004519502.tif 000136
2004519502.tif 000137
2004519502.tif 000138
2004519502.tif 000139