(57)【要約】本発明は、ＩＰ受容体アンタゴニストであり、Ｇ2が、１個又は２個の窒素原子を含有し、カルボン酸基で置換されているヘテロアリール基であり、Ｇ1が、本明細書に定義するとおりである、一般式（１）で示される化合物；又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物に関する。本発明は、さらに、そのような化合物を含有する医薬組成物、治療剤としてのそれらの使用、及びそれらを製造する方法に関する。
2004526721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2004526721.tif 000025
〔式中、
Ｇ1は、基（ａ）及び（ｂ）：
【化２】
2004526721.tif 000026
より選択され、
Ａは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基及びチエニル基より選択され、これらはいずれも、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されており；
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり;
Ｇ2は、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）：
【化３】
2004526721.tif 000027
で示される基より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、存在するごとに、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、場合によりハロゲン、アルキル、シアノ又はアルコキシで置換されているフェニル；又は場合によりハロゲン、アルキル、シアノ又はアルコキシで置換されているヘテロアリールより選択され；又は
Ｒ1及びＲ2が隣接する場合には、それらが結合している炭素とともに、低級アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシより選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香環を形成してもよい〕
の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ、あるいは薬学的に許容され得る塩若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ1が、式（ａ）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ2が、式（ｃ）の基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、場合により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸、及び
５−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、場合により置換されているチエニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
２−フェニル−５−（５−チオフェン−３−イルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ2が、式（ｄ）の基である、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ2が、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）より選択される基である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ1が、（ｂ）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ2が、（ｃ）の基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
５−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＩＰアンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する対象に投与するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾患の治療及び予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＩＰアンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
疾患状態が、尿路、疼痛、炎症、アレルギー及び喘息のような呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患を含む、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）又は（９）：
【化４】
2004526721.tif 000028
〔式中、
Ｒは、低級アルキル、又はトリメチルシリルエチル基であり、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義するとおりである〕
で示されるエステルを、ホスゲンでアシル化し、
その後、一般式（１）：
【化５】
2004526721.tif 000029
〔式中、
Ｇ1は、請求項１に定義するとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
加水分解して；
一般式：
【化６】
2004526721.tif 000030
〔式中、
Ｇ1及びＧ2は、請求項１に定義するとおりである〕
で示される化合物を得ることを含む、
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
本明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
2004526721.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｇ1は、基（ａ）及び（ｂ）：
【０００４】
【化８】
2004526721.tif 000004
【０００５】
より選択され、
Ａは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基及びチエニル基（いずれの基も、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″又は−ＣＯＲ′で場合により置換されている）から選択され、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ｇ2は、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）：
【０００６】
【化９】
2004526721.tif 000005
【０００７】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、存在するごとに、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、場合によりハロゲン、アルキル、シアノ若しくはアルコキシで置換されているフェニル、又は場合によりハロゲン、アルキル、シアノ若しくはアルコキシで置換されているヘテロアリールであり；又は
Ｒ1及びＲ2が隣接する場合には、それらが結合している炭素原子とともに、低級アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシより選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている芳香環を形成してもよい）
で示される基から選択される〕
のアルコキシカルボニルアミノヘテロアリールカルボン酸誘導体、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００８】
予期しないことに、式Ｉの化合物がプロスタグランジンＩＰ（「ＰＧＩ2優先性（PGI2-preferring）」）受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００９】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質に由来する一群の生物活性化合物であり、３、４又は５個の二重結合、及び１個のシクロペンタン環を含有するＣ20必須脂肪酸から形成される。それらは、文字Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩで示されるいくつかの主クラスに属し、シクロペンタン環への置換によって区別される。主クラスは、脂肪酸前駆体を反映する下付き文字１、２又は３によってさらに区分される。したがって、ＰＧＩ2は、二重環構造を有し、下付き文字２は、それがアラキドン酸に関連することを示している。
【００１０】
プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷、及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して、膀胱で局所的に生成されることが知られている〔K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308〕。ＰＧＩ2（プロスタサイクリンとしても知られる）は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは、膀胱の充満によって生じる排尿筋の伸張と、膀胱の拡張によるＣ線維導入管（C-fiber afferents）の活性化との間を結びつけるものであり得るという、いくつかの示唆がある。プロスタグランジンが、膀胱疾患の病態生理学に関与している可能性があることは、提唱されている。したがって、プロスタグランジンＩＰ受容体のアンタゴニストは、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度（frequency of micturition）、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱の過剰反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋の反射亢進、頻尿（urinary frequency）、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などのような、膀胱障害の処置に有用であると期待される。
【００１１】
ＰＧＩ2は、血小板及び血管に作用して、凝集を阻害し、血管拡張を惹起するため、血管のホメオスタシスに重要であると考えられる。ＰＧＩ2は、無傷な血管壁の抗凝塊形成特性に寄与し得ることが示唆されている。ＰＧＩ2は、血管収縮物質の作用に拮抗するように機能する、血管緊張の生理学的な調節物質であるとも考えられており、これは、敗血症ショックに付随する低血圧へのＰＧＩ2の関与によって強調される。プロスタグランジンは、血管の透過性には直接的な影響がないと思われるが、ＰＧＩ2は、炎症領域での血流を促進することによって、浮腫形成及び白血球浸潤を顕著に増進する。そのため、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血友病及び出血のような、しかしそれらに限らず、過剰な出血に付随する状態を防止し、敗血症ショックに関連する低血圧を緩和し、浮腫形成を軽減する可能性がある。
【００１２】
齧歯類におけるin vivo鎮痛のいくつかの研究は、ＰＧＩ2が、痛覚過敏の誘導に大きな役割を果たすことを示唆する。同様に、in vitro研究は、「ＰＧＩ2優先性」（ＩＰ）受容体が、感覚ニューロンの機能の重要な調節物質として作用することを示唆する実質的な証拠を提供する〔K. Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147〕。感覚ニューロンにおけるＩＰ受容体は、アデニリルシクラーゼ及びホスホリパーゼＣの両方の、したがってｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ及びタンパク質キナーゼＣの活性化に結び付いていることから、これらの受容体は、イオンチャンネル活性に、したがって神経伝達物質の放出に強力な効果を及ぼすことができる。炎症疼痛におけるＩＰ受容体に関する顕著な役割の証拠が、ＩＰ受容体を欠くトランスジェニックマウスでの最近の研究から得られている〔T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682〕。
【００１３】
ＩＰ受容体のアンタゴニストは、アレルゲンの存在に応答してＰＧＩ2が産生される呼吸器系のアレルギー、又は喘息のような呼吸状態に有用性が見出されることも期待される。
【００１４】
プロスタグランジン及びその受容体に関連するさらなる情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9thedition，McGraw-Hill, New York, 1996、Chapter 26, pp. 601〜616に記載されている。
【００１５】
したがって、ＩＰ受容体に作用することによって、上記の状態を選択的に処置することができるアンタゴニストが、望まれている。
【００１６】
以下の文献には、本発明の一般式（Ｉ）の化合物に関連する化合物が記載されている。F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡された国際特許出願WO 01/68591は、ＩＰアンタゴニストとして特定のカルボン酸誘導体に言及している。Syntex LLCに譲渡されたUS 6,184,242は、ＩＰアンタゴニストとして特定のイミダゾリン誘導体に言及している。一酸化窒素シンターゼの阻害剤として有用な特定の置換アシルアミノピリジン化合物が、Merck & Co.に譲渡されたUS 5,908,842に開示されている。
【００１７】
炎症疼痛におけるＩＰプロスタノイド受容体の役割は、Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147に記載されている。Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラットの感覚ニューロンにおける、プロスタノイド受容体に誘発される応答の特性評価に言及している。Murata et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682は、プロスタサイクリン受容体を欠くマウスにおける疼痛認知及び炎症性応答の変化に言及している。下部尿路平滑筋及び陰茎勃起組織の薬理学は、Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308に概説されている。Colemen et al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229は、プロスタノイド受容体及びそのサブタイプの、特性、分布及び構造に言及している。
【００１８】
上記又は下記にかかわらず、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ、参照として本明細書に、その全体が組み込まれる。
【００１９】
本発明は、式Ｉのアルコキシカルボニルアミノ−ヘテロアリールカルボン酸誘導体、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物に関する。さらに、本発明は、関連する医薬組成物（このような医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体との混合物として、式Ｉの化合物を治療上有効な量で含む）、プロスタグランジンＩＰ（Ｉ2又はＰＧＩ2）アンタゴニストとしてのそれらの使用、及びそれらの製造方法にも関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象の処置における式Ｉの化合物の使用にも関し、その使用は、そのような対象に式Ｉの化合物の少なくとも１種の治療上有効量を投与することを含む。好適な実施態様では、対象は、尿路、疼痛、炎症、呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患と関連する疾患状態を有する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）又は（９）：
【００２２】
【化１０】
2004526721.tif 000006
【００２３】
〔式中、
Ｒは、低級アルキル基又はトリメチルシリルエチル基であり、Ｒ1及びＲ2は，本明細書に定義のとおりである〕
【００２４】
で示されるエステルを、ホスゲンでアシル化し、
次いで、一般式（１）：
【００２５】
【化１１】
2004526721.tif 000007
【００２６】
〔式中、
Ｇ1は、本明細書に定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させ；そして
加水分解して；
一般式：
【００２７】
【化１２】
2004526721.tif 000008
【００２８】
〔式中、
Ｇ1及びＧ2は、本明細書に定義のとおりである〕
で示される化合物を得る。
【００２９】
別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本特許出願中に使用する以下の用語は、下記に示す定義を有する。本明細書、及び添付された特許請求の範囲に用いられる単数形の冠詞は、文脈が別途明確に示さない限り、複数形のものを含むことに留意しなければならない。
【００３０】
「低級アルキル」は、別途記載のない限り１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されたとおりの低級アルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリール」は、１個の単独の環、又は少なくとも１個の環が性質上芳香族である、１個若しくはそれ以上の縮合環からなり、１個又はそれ以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていることができる、１価の炭素環式基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、４−フルオロフェニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３３】
「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハロゲン化物」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨード基を意味する。
【００３４】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書に定義されたとおりの１個以上のハロゲン原子で任意の位置で置換されている、本明細書に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、環内に１個又はそれ以上、好ましくは１〜２個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄より選択される）を組み込んだ、１個の環当たり４〜８原子の環を１個又はそれ以上、好ましくは１〜３個有し、１個又はそれ以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい１価の芳香族性環式基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３６】
「場合により置換されている」又は「場合により置換された」は、ある基が、特定の基から独立に選択される１個又はそれ以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいことを意味する。例えば、低級アルキル、アルコキシ、ハロ又はシアノで場合により置換されているフェニルとは、フェニル基が、任意の位置において、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロ基又はシアノ基から独立に選択される１個又はそれ以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよいこと、又は置換されていなくてもよいことを意味する。
【００３７】
「脱離基」は、合成有機化学でそれと慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、求核試薬により置換されている原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルキル−若しくはアリール−スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。同一ではない４個の置換基と結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３９】
「キラル化合物」は、１個のキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーを有する２個の鏡像異性形態を有し、個々のエナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。相反するキラリティーを有する個々のエナンチオマーを等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマー対〔ｎはキラル中心の数である〕を有する。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。キラル中心が存在するときは、立体異性体は、このキラル中心の絶対的立体配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けることができる。絶対的立体配置は、キラル中心に結合している置換基の空間内での配置を意味する。考慮対象のキラル中心に結合している置換基は、Cahn、Ingold and Prelogの順位則（Sequence Rule）〔Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 1966, 5, 385; errata 511；Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413；Cahn & Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116〕に従って順位付けられる。
【００４０】
「実質的に純粋」は、所望のエナンチオマー又は立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％存在することを意味する。
【００４１】
「薬学的に許容され得る」は、概して安全、無毒であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味し、獣医学的用途及びヒトにおける医薬用途に許容され得るものを包含する。
【００４２】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、ここに定義されたとおりに薬学的に許容されることができ、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩；又は有機若しくは無機塩基との配位物を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する
を包含する。
【００４３】
薬学的に許容され得る塩に言及する場合はすべて、同じ酸付加塩の、ここに定義された限りでの、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形相）を包含することを、理解しなければならない。
【００４４】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量を含有する、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で、一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、こうして溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は、アルコラートである。
【００４５】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、投与後の対象によって、in vivoで、例えば生物の体液又は酵素によって、薬理学的活性形態へと代謝され、所望の薬理学的効果を生じる。プロドラッグは、吸収の前、吸収中、若しくは吸収の後に、又は特定の部位で代謝され得る。代謝は、多くの化合物については、主として肝臓で起きるが、他のほとんどすべての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティーを改善し、苦味、又は胃腸刺激性のような不快な特性を遮蔽若しくは軽減することによるなどして、対象の受容性を向上させ、静脈内使用などのために溶解度を変化させ、長期又は持続的に放出若しくは送達させ、処方の容易さを向上させるか、あるいは化合物の部位特異的送達をもたらすために利用してよい。本明細書における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8 :"Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977；及びDrug Delivery Systems, ed. by R. L. Julian, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【００４６】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーその他の類人猿及びサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を包含するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、爬虫類などを包含するが、これらに限定されない。
【００４７】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたとき、疾患状態に対するそのような処置を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、ならびに処置しようとする疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医の判断、その他の因子に応じて変化することになろう。
【００４８】
本明細書に用いられる「薬理学的効果」は、対象に生じる、意図された治療目的を達成する効果を含む。一つの好ましい実施態様では、薬理学的効果は、対象の処置しようとする主要な適応疾患が、予防、緩和又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置された対象における主要な適応疾患の予防、緩和又は軽減となる効果である。別の好ましい実施態様では、薬理学的効果は、処置を受ける対象の主要な適応疾患の障害又は症状が、予防、緩和又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置を受けている対象において、主要な適応疾患の予防又は軽減となるような効果である。
【００４９】
「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、症状又は適応疾患をも意味する。
【００５０】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされるか、又は疾患状態の傾向があるが、疾患状態をまだ経験していないか症状を示していない対象に、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすること、
（２）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状の発症を停止させること、あるいは
（３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状の一時的若しくは恒久的な減少をもたらすこと
を包含する。
【００５１】
「アンタゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の作用を、減退させるか、又は防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤若しくはホルモンのような分子を意味する。
【００５２】
「膀胱障害」は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱の過剰反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋の反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症などを包含するが、これらに限定されない。
【００５３】
「膀胱出口閉塞」は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄病、腫瘍などを包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、閉塞性（低流速、排尿開始の困難など）又は刺激性（切迫、恥骨上痛など）として症状に現れる。
【００５４】
「出口不全」は、尿道運動性亢進、内因性括約筋不全、又は混合性失禁を包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、ストレス失禁として症状に現れる。
【００５５】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛などを包含するが、これらに限定されない。それは、骨盤領域に関連する疼痛、炎症及び不快として症状に現れ、通常、過活動性膀胱の症状を含む。
【００５６】
「疼痛」は、分化した神経末端の刺激から生じる、不快、苦痛又は苦悶の多少とも局所的な感覚を意味する。疼痛には、電撃痛（lightning pain）、幻覚痛、拍動痛（shooting pain）、急性痛、炎症痛、神経障害性疼痛、複合的局所痛、神経痛、神経障害などを包含するが、これらに限定されない、多くの種類がある〔Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa〕。疼痛の処置の目標は、処置対象が認知する疼痛の重篤度を低下させることである。
【００５７】
本願の全体を通じて、下記の略号を下記の意味で用いる：
ＢＩＮＡＰ  ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１′−ビナフチル
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００５８】
命名法：全体として、本特許出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名の産出のための、Beilstein Instituteコンピュータ化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）、バージョン４．０に基づく。例えば、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ａがフェニルであり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ｒ1がフェニルである式Ｉの化合物は、２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸と称される。
【００５９】
本発明の化合物の中でも、特定の式Ｉの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得る塩若しくはそれらの溶媒和物が好ましい：例えば、式Ｉの好ましい化合物は、Ｇ1が、基（ａ）又は（ｂ）、より好ましくは基（ａ）から選択されるものを含む。
【００６０】
他の式Ｉの好ましい化合物は、Ａが、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエニル基から、より好ましくはフェニル、ピリジニル及びチエニル基（いずれも本明細書に定義されるように、場合により置換されている）から選択されるものを包含する。特に好ましいのは、Ａがフェニルである式Ｉの化合物である。
【００６１】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｇ2が、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）の基から、より好ましくは（ｃ）、（ｄ）及び（ｇ）の基から選択されるものを包含する。
【００６２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が、好ましくは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＮＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、シアノ、ニトロ、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ1及びＲ2が隣接する場合には、それらが結合している炭素とともに、低級アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、芳香環を形成していてもよく；より好ましくは、Ｒ1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、ニトロ又はシアノであり；さらに好ましくは、Ｒ1が場合により置換されているフェニルであるものを包含する。
【００６３】
特に好ましい化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物の例は、Ａが場合により置換されているフェニルであるものを包含する。
【００６４】
さらに特に好ましい化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物は、Ｇ1が式（ａ）の基であるものを包含する。特に好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基である、式Ｉの化合物である。より好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1がフェニルである化合物のサブグループである。Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、ニトロ及びシアノからなる群より選択される化合物のサブグループもまた好ましい。好ましい式Ｉの化合物の別のグループは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているチエニルであるものである。
【００６５】
Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物の例示的に好ましいものは；
２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸、及び
５−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸
を包含する。
【００６６】
Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているチエニルである化合物の例は、２−フェニル−５−（５−チオフェン−３−イルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸である。
【００６７】
さらに好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｄ）の基である式Ｉの化合物である。より好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｄ）の基であり、Ｒ1が場合により置換されているフェニルである式Ｉの化合物である。１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、このような化合物の例である。
【００６８】
式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）又は（ｊ）の基であるものである。より好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｇ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｇ1が式（ａ）であり、Ｇ2が式（ｇ）であり、Ｒ′が場合により置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物である。化合物の好ましいサブグループは、Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｇ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1がフェニルであるものである。
【００６９】
Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｇ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が、水素、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＲ′、ニトロ及びシアノからなる群より選択される化合物のサブグループもまた好ましい。３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸は、このような化合物の例である。
【００７０】
Ｇ1が式（ａ）の基であり、Ｇ2が式（ｇ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルである化合物の別の好ましいサブグループは、Ｒ1及びＲ2が隣接する場合には、それら結合している炭素とともに、低級アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、芳香環を形成していてもよいものである。
【００７１】
とりわけ好ましいさらなる化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物は、Ｇ1が式（ｂ）の基であるものを包含する。特に好ましいのは、Ｇ1が式（ｂ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルである式Ｉの化合物である。さらにより好ましいのは、Ｇ1が式（ｂ）の基であり、Ｇ2が式（ｃ）の基であり、Ａが場合により置換されているフェニルであり、Ｒ1が場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。このような化合物の例は、５−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸である。
【００７２】
本発明の式Ｉの化合物は、以下に示して記述する合成反応スキームに示される方法によって合成してもよい。
【００７３】
これらの化合物を製造するうえで使用される出発材物質及び試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Vols. 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-40のような参考文献中に説明された手順に従って、当業者に公知の方法で製造されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するにすぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更がなされてよく、本願に含まれる開示を参照して、当業者に示唆されるであろう。
【００７４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、慣用の手法を用いて単離し、そして精製してもよい。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特性評価してもよい。
【００７５】
反対の指定がない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【００７６】
スキーム１：式Ｉの化合物の製造
以下のスキームに、Ｇ1及びＧ2が上記に定義するとおりの式Ｉの化合物の製造方法を述べる。
【００７７】
【化１３】
2004526721.tif 000009
【００７８】
一般に、Ｈｅｔが、上記で基Ｇ2について定義したとおりのヘテロアリール環であり、Ｒが、低級アルキル又はトリメチルシリルエチル基などの保護基である、２−アミノヘテロアリールカルボン酸エステルを、不活性溶媒中で、ホスゲンによりアシル化してイソシアナートを得ることができ、次いでこれを一般式（１）の２−ヒドロキシメチル誘導体と反応させ、カルバマート−カルボキシエステル誘導体を得て、次いでカルボキシエステル基を加水分解して、式Ｉの安息香酸を得ることができる。ホスゲンによるアシル化は、当分野では、例えばOzaki, Chem. Rev. 1972,72,457-496に充分に記載されている。イソシアナートと一般式（１）の２−ヒドロキシメチル誘導体との縮合は、例えば、トリエチルアミン又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの、塩基の存在下に行うことができる。エステル基の加水分解は、当業者に周知の方法、例えば、低級アルカノール溶液中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物を用いる方法により行い、式（Ｉａ）の酸を製造することができる。
【００７９】
スキーム２：式（１）の化合物の製造
【００８０】
【化１４】
2004526721.tif 000010
【００８１】
一般に、Ｇ1が（ａ）である式（１）の化合物は、５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エステルから、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切なボロン酸とともに、その後、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化リチウムホウ素による酸の還元を行い、製造することができる。５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エステルの合成は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、５−ブロモサリチルアルデヒド及びジエチルブロモマロン酸エステルから行うことができる。
【００８２】
【化１５】
2004526721.tif 000011
【００８３】
あるいは、Ｇ1が式（ｂ）で示される基である式（１）の化合物は、市販されているか、４−ハロベンズアルデヒドを適切なボラン誘導体と反応させ、その後アルデヒド基を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで水素化又は還元し、適切なフェニルメタノール誘導体を得ることで製造することができる。この手法は、例えばZhang et al. (1999), Tetrahedron Lett., 40,32,5813-5816などにおいて、当分野では充分に述べられている。
【００８４】
スキーム３：一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）のアミンの製造
Ｒ1及びＲ2が上記に定義されたとおりであり、Ｒが保護基である式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）の特定のアミンは、市販されているか、当業者に公知の方法で製造することができる。
【００８５】
【化１６】
2004526721.tif 000012
【００８６】
例えば、ヘテロアリール基がピリミジニル基であり、Ｒ1及びＲ2が本発明で記載のとおりである一般式（２）のアミンは、Ｘがハロゲンである式（ｎ）の５−ハロピリミジンカルボン酸から製造することができる。例えば、適切な出発物質は、Kunekell et al., Chem. Ber. 1902, 35,3164に記載されているようにして製造することができる、５−ブロモ−２−フェニルピリミジンカルボン酸であり得る。ハロゲン化カルボン酸（halide-carboxylic acid）（ｎ）のアミノカルボン酸（amine-carboxylic acid）（ｏ）への変換は、例えば、Grant et al.; Can.J.Chem. 1956, 34; 1444に記載されているように、例えば水性アンモニアで、当分野で周知の方法で行うことができる。一般式（ｏ）の酸をエステル化し、Ｒが低級アルキル又はトリメチルシリルエチルのような保護基である、一般式（２）の５−アミノ−２−フェニルピリミジンカルボキシエステルを得ることができる。
【００８７】
【化１７】
2004526721.tif 000013
【００８８】
ヘテロアリール基がピラゾリル基であり、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が水素である、式（３）の化合物の製造は、Massa S. et al, J. Heterocycl. Chem. 1990,27 (6), 1805-1809に記載されているように、一般式（ｐ）のシアノ酢酸エステルから、ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（ｑ）を用いて行うことができる（スキーム３ａ）。
【００８９】
ヘテロアリール基がピラジニル基であり、Ｒ1及びＲ2が水素である、式（４）の化合物は、Ellingson et al, J. Am. Chem. Soc. 1945,67,1711に記載されているように、市販の酸誘導体のエステル化により製造することができる。Ｒ1及びＲ2が本明細書に定義のとおりである、式（４）の化合物は、文献に充分に記載されている。
【００９０】
例えば、Lang et al. Helv. Chim. Acta 1986,793-802及びThompson et al., J. Org. Chem 1988,2052-2055には、３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造が記載されている。さらに、Thompsonは、例えば、フラニル、又はメトキシフェニルで置換されている化合物の製造を記載している。別の例では、Ellingson et al., J. Am. Chem. Soc. 1949,2798及びRuss et al., Arch. Pharm. 1992,761-768は、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造を記載している。
【００９１】
ヘテロアリール基がピリジニル基であり、Ｒ1及びＲ2が上記の定義のとおりである、式（６）、（７）、（８）及び（９）のある種の化合物は、市販されている。他の化合物は、当分野で充分に記載されている。例えば、３−アミノピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び５−アミノピリジン−２−カルボキシルエステルが、Min, R. S. et al., Chem. Heterocycl. Compd. 1998,24 (8), 885-886に記載されており；４−アミノニコチン酸メチルエステルが、Leroy, F. et al., Synth. Commun. 1996,26,12,2257-2272に記載されており；２−アミノニコチン酸メチルエステルが、Koller, Chem. Ber. 1927,60,408に記載されており；そして４−アミノキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３−アミノキノリン−４−カルボン酸メチルエステルが、Godard, A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1980,17,465-473に記載されている。
【００９２】
本発明の式Ｉの化合物は、ＩＰ受容体のアンタゴニストである。本発明に記載されたようなＩＰ受容体アンタゴニストは、好ましくは、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱の過剰反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋の反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱障害に有用性を有する。
【００９３】
好ましい化合物は、in vivoでの抗炎症及び／又は鎮痛性を保有する。したがって、好ましい化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤として有用である。それらは、炎症痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛若しくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生生物又は細菌感染、外傷後障害（骨折及びスポーツ損傷を含む）、ならびに過敏性腸管症候群のような機能性腸管疾患に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されない、非常に様々な原因からの疼痛状態に有用性がある。
【００９４】
好ましい化合物は、細菌、真菌若しくはウイルス感染、慢性関節リウマチ、骨関節症、外科手術、膀胱感染若しくは特発性膀胱炎症、過使用、高齢、又は栄養欠乏、前立腺炎及び結膜炎を包含するが、これらに限定されない、様々な原因による炎症性状態にも有用性がある。
【００９５】
好ましい化合物は、敗血症ショックに関連する低血圧のような、低血圧性血管疾患の処置にも有用性がある。
【００９６】
加えて、本発明の化合物は、アレルギー及び喘息のような呼吸器系疾患の処置にも有用性がある。
【００９７】
これら及びその他の治療のための使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9thedition，McGraw-Hill, New York, 1996、Chapter 26, pp.601-616；及び Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【００９８】
本発明の式Ｉの化合物の、意図される標的への結合の親近性を、実施例１１により詳細に記述するように、in vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合アッセイで測定した。以下の表に、本発明の特定の化合物のin vitroヒト血小板ＩＰ受容体との結合データの例を示す。
【００９９】
【表１】
2004526721.tif 000014
【０１００】
本発明の化合物による膀胱収縮の阻害は、それぞれ実施例１４及び１５に詳述するように、「ラットにおける等容膀胱拡張によって誘導される膀胱収縮の阻害」、及び「ラットにおける容積誘導性収縮の阻害」のようなin vivoアッセイによって検定してもよい。本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性は、それぞれ実施例１２、１３及び１７により詳細に記載されているように、「ラットカラゲナン足裏アッセイ」、「ラット完全フロイントアジュバント誘導アッセイ」及び「カルバプロスタサイクリン誘導苦悶試験（writhing test）」などのin vivoアッセイによって検定することができる。敗血症ショックの阻害における活性は、実施例１６に詳述されるとおり、「ラットにおけるエンドトキシン誘発性低血圧回復アッセイ」のようなin vivoアッセイによって検定し得る。
【０１０１】
本発明は、少なくとも１種類の本発明の式Ｉの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る少なくとも１種類の担体、及び場合によりその他の治療及び／又は予防成分とともに含む、医薬組成物を含む。
【０１０２】
一般的には、本発明の化合物は、類似の効用に役立つ薬剤に対して許容された投与形態のいずれかによって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投与量範囲は、処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の力価、投与経路及び形態、投与の目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、代表的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgにわたる。そのような疾患を処置する当業者ならば、過度に実験を重ねることなく、個人の知識、及び本願の開示を頼りに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。
【０１０３】
一般的には、本発明の化合物は、経口（経頬及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣又は非経口（筋内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したもの、又は吸入若しくは通気法（insufflation）による投与に適した形態を含む、医薬処方物として投与されることになろう。適切な投与方式は、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、便利な一日投薬計画を用いた、経口投与である。
【０１０４】
本発明の化合物は、慣用の１種類又はそれ以上の佐剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投薬剤形にすることができる。医薬組成物及び単位投薬剤形は、追加の活性化合物若しくは成分を伴って、又は伴わずに、慣用の比率での慣用の成分を含んでよく、単位投薬剤形は、適切な有効量の活性成分等価体を含有してもよく、意図された１日当たりの投与量範囲を用いることができる。医薬組成物は、固体、例えば錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性処方物としてか、又は液体、例えば液剤（solution）、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口的使用のための充填カプセル剤としてか；あるいは経直腸若しくは経膣投与のための坐剤の剤形でか；又は非経口的使用のための無菌注射用液剤の剤形で用いてよい。したがって、１錠あたり約１mg、又はより幅広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する処方物が、適切な代表的単位投薬剤形である。
【０１０５】
本発明の化合物は、広範囲の様々な経口投与剤形に処方することができる。医薬組成物及び投与剤形は、本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい、１種類又はそれ以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般的には、微細化した活性成分との混合物である、微細化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的には、必要な結合能を有する担体と、適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどを包含するが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体として封入剤を用いた活性化合物の処方物を包含することが意図され、担体を含むときも含まないときも、活性成分が担体に囲まれているカプセルを提供することはそれに関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であってもよい。
【０１０６】
経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に転換することが意図される固体形態の製剤を含む。乳剤は、液剤として、例えばプロピレングリコール水溶液として調製するか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤などの粘性物質とともに、水に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射、又は持続注入などの注射）用に処方することができ、アンプル、充填済み注射器、小容量輸液として単回容量形態で、又は防腐剤を加えた複数回用容量容器として供してもよい。該組成物は、懸濁剤、液剤、油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をなしてもよい。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば無菌の、発熱性物質を含まない水とともに使用の前に構成するために、無菌固体の無菌単離か、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤形態であってもよい。
【０１０８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤としてか、又は経皮パッチとして表皮への局所投与向けに処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤とともに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤とともに処方してもよく、一般的には、１種類又はそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤若しくは着色剤も含有してよい。口腔内の局所投与に適した処方物は、香味付けした基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に、活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に、活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与向けに処方してもよい。例えば脂肪酸グリセリンエステル又はカカオバター混合物などの低融点ワックスを、初めに融解させ、例えば撹拌によって活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの型に注入し、冷却して固化させる。
【０１１０】
本発明の化合物は、膣投与向けに処方してもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術に公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状体又は噴霧剤がある。
【０１１１】
本発明の化合物は、経鼻投与向けに処方してもよい。液剤又は懸濁剤を、慣用の手段、例えば、滴下器、ピペット又はスプレーによって、鼻腔に直接適用する。この処方物は、単回又は多回投与形態で供してよい。後者の形態の滴下器又はピペットの場合、患者が、適切な、所定量の液剤又は懸濁剤を投与することによって、投薬を行うことができる。スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧式スプレーポンプを用いて行うことができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む、気道へのエアゾル投与向けに処方してもよい。本化合物は、一般的には、例えば５μｍ又はそれ以下のオーダーの、小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素あるいはその他の適切な気体のような、適切な噴射剤を用いた、加圧パックとして供される。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有する。薬物の用量は、計量バルブによって制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の該化合物の散剤混合物の形態で供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。この散剤組成物は、例えば、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は散剤を吸入器を用いて投与する、ブリスターパック内の単位投薬形態で供してよい。
【０１１３】
所望の場合には、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティング材を用いて、処方物を調製してもよい。例えば、本発明の化合物を、経皮又は皮下薬物送達デバイスに処方することもできる。これらの送達システムは、化合物を徐々に放出する必要がある場合、及び治療中の摂生に対する患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、皮膚に粘着性の固形支持体に結びつけられていることが多い。対象の化合物は、例えばAzone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）などの浸透増強剤と組合わせることもできる。徐放送達システムを、手術又は注入により、皮下層内に皮下挿入する。真皮下インプラントは、例えばシリコーンゴムなどの脂溶性膜、又は例えばポリ乳酸などの生分解性ポリマーの中に化合物を封入する。
【０１１４】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような剤形では、製剤を、適量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、包装済み製剤であることもできて、パッケージは、個別の量の製剤、例えばパケット化錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の散剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤であり得るか、又はパッケージ化形態中これらのうちのいずれかが適切な数のものであり得る。
【０１１５】
その他の適切な医薬担体、及びその処方物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19thedition，Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方物を、例４〜１０に記載する。
【０１１６】
実施例
当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施するのを可能にするために、下記の製剤及び実施例を示す。それらは、本発明の対象範囲を限定すると見なしてはならず、その例示的かつ代表的なものに過ぎないことを考慮すべきである。
【０１１７】
製造例１
（５−フェニルベンゾフラン−２―イル）メタノール（１）
【０１１８】
【化１８】
2004526721.tif 000015
【０１１９】
工程１
５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
５−ブロモサリチルアルデヒド（１０g、５０mmol）、ブロモマロン酸ジエチル（１３．１g、５５mmol）、炭酸カリウム（６．９g、５０mmol）及び２−ブタノン（８０ml）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。減圧下、４５℃で溶媒を除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、抽出し、洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エチル約３．６gを得た。融点５９〜６０℃。
【０１２０】
工程２
５−フェニルベンゾフラン−２−カルボン酸
５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．５g、９．３mmol）、ベンゼンボロン酸（１．２５g、１０．２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８mg）、水（２５ml）中の炭酸ナトリウム（３．２５g、３０．６mmol）及びジオキサン（２５ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、１６時間かけて１００℃まで加熱した。白色の不均一な塊を、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、抽出し、洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、５−フェニルベンゾフラン−２−カルボン酸約２．２gを得た。融点２１８〜２２０℃。
【０１２１】
工程３
（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（１）
ＴＨＦ（５０ml）に溶解させた５−フェニルベンゾフラン−２−カルボン酸（２．１g、８．８mmol）の溶液を氷浴中で５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4（０．６７g、１７．６mmol）を少しずつ加え、室温で１．５時間撹拌した。過剰な試薬を、１Ｍ  ＨＣｌを加えて分解し、酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（１）約１．２２gを得た。融点１３４〜１３５℃。
【０１２２】
同様にこの手順に従い、ただしベンゼンボロン酸を適切なヘテロアリールボラン誘導体で置き換えて、以下の一般式（１）の化合物を製造した：
（５−ピリジニル−３−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール；
（５−チオフェン−３−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール;及び
（５−ピリミジニル−２−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール。
【０１２３】
実施例１
２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
【０１２４】
【化１９】
2004526721.tif 000016
【０１２５】
工程１：
５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸
濃水酸化アンモニウム６９ml中の５−ブロモ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸８．７５g（０．０３１４mole）の懸濁液に、水１．６ml中の硫酸第二銅０．３９gを加えた。混合物を封入し、８０℃で６日間加熱した。室温に冷却した後、濾過し、固形物を沸騰水１００ml中にとり、濾過し、冷却し、酢酸で酸性化した。濾過し、乾燥させて、褐色固体として５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸４．４０gを得た。融点１９９〜２０２℃。
【０１２６】
工程２：
５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
氷浴中の５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸４．０g（０．０１８６mole）に、トリフルオロ酢酸無水物４８mlをゆっくりと加え、混合物を５時間かけて５０℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、少量のトリフロオロ酢酸無水物で洗浄し、乾燥させた。メタノール５０ml中の得られた生成物の懸濁液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド０．１mlを加えた。混合物を１５分間還流させ、室温に冷却し、ＨＣｌガスを１時間吹き込んだ。冷却し、濾過した後、固形物を１Ｎ  ＮａＯＨ２００ml及びエーテル２００mlで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２．４３gを、黄色固体として得た。
【０１２７】
工程３：
２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン（１５ml）及びピリジン（２．１ml、２６．２mmol）中の５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．５g、６．５４mmol）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン（５．９ｍｌ、１１．１mmol）を窒素下で加えた。混合物を、９０℃で１時間加熱し、２５℃に冷却し、濾過した。濾液をとり、乾燥させた。ＴＨＦ（３０ml）、（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（０．５５g、２．４５mmol）及びトリエチルアミン（０．９９g、９．８mmol）を、窒素雰囲気下で残渣に加えた。反応混合物を５０℃で１０時間加熱し、次いで濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製した後、結晶化し、２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１．０５gを得た。
【０１２８】
工程４：
２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ml）中の２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．９５６g、１．９９mmol）に、水４ml中の水酸化リチウム・一水和物（０．１６７g、３．９９mmol）を加えた。混合物を５℃で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整した。溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁物を濾過した。粗白色固体を再結晶化して、２−フェニル−５−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸０．８２gを得た。融点１８４〜１８５℃。
【０１２９】
実施例１の手順に同様に従って、ただし工程４において（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノールを適切なベンゾフラン−２−イルメタノール誘導体に置き換えて、以下の化合物を製造した。
５−〔５−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸、融点１８１．５〜１８１．８℃；又は
２−フェニル−５−（５−チオフェン−３−イルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸、融点１９１．９〜１９２．２℃。
【０１３０】
実施例１の手順に同様に従って、ただし工程４において、（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノールをビフェニル−４−メタノールで置き換え、５−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸を得た。融点１７２．７〜１７３．１℃。
【０１３１】
実施例２
１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０１３２】
【化２０】
2004526721.tif 000017
【０１３３】
工程１：
２−（トリメチルシリル）エチルシアノアセタート
シアノ酢酸（１７．０g、２００mmol）、２−（トリメチルシリル）エタノール（２６．０g、２２０mmol）及びＤＭＡＰ（２．４４g、２０mmol）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５．４g、２２０mmol）を注意深く加えた。直ちに、Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタンの白色沈殿が分離し、混合物を、室温で一晩撹拌した。
【０１３４】
混合物を濾過してＮ，Ｎ−ジクロロウレタンを除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をエーテル中にとり、水、５％酢酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。エーテルを蒸発させ、粗生成物を得て、それを高真空下で分留した。１０２〜１０４℃で沸騰する留分を集め、２−（トリメチルシリル）エチルシアノアセタート３０．４１gを、無色液体として得た。
【０１３５】
工程２：
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−１−フェニルピラゾール−４−カルボキシラート
２−（トリメチルシリル）エチルシアノアセタート（３０．０g、１６７mmol）、オルトギ酸トリエチル（２３．８g、１６０mmol）及び無水酢酸３４．１g（３３４mmol）を、Ｎ2下で合わせ、還流下に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後高真空下に分留した。〜１４３℃で沸騰する留分を集め、２８．３g（７３％）を得た。NMRは、この物質が２−（トリメチルシリル）エチル２−エトキシメチレンシアノアセタート約７０％及び２−（トリメチルシリル）エチルシアノアセタート（出発物質）約３０％であることを示した。さらなる精製は行わなかった。
【０１３６】
工程３：
２−（トリメチルシリル）エチル３−（Ｎ′−ベンジリデン−Ｎ−フェニルヒドラジノ）−２−シアノアクリラート
２−（トリメチルシリル）エチル２−エトキシメチレンシアノアセタート（１０．０g、４１．４mmol）及びベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（８．１３g、４１．４mmol）を、Ｎ2下、キシレン５０ml中で合わせ、還流下に５時間加熱し、室温に冷却し、その後ヘキサン（５０ml）を加え、一晩撹拌した。沈殿を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、粗生成物５．４６gを得た。
【０１３７】
クロマトグラフィーで精製し、２−（トリメチルシリル）エチル３−（Ｎ′−ベンジリデン−Ｎ−フェニルヒドラジノ）−２−シアノアクリラート２．６９g（１６％）を、白色固体として得た。
【０１３８】
工程４：
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−１−フェニルピラゾール−４−カルボキシラート
エタノール１０ml中の２−（トリメチルシリル）エチル３−（Ｎ′−ベンジリデン−Ｎ−フェニルヒドラジノ）−２−シアノアクリラート（２．６９g、６．８７mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液２．１mlを加え、混合物を窒素下に２時間加熱して還流させた。減圧下にエタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとり、冷１Ｎ  ＮａＯＨ溶液３０mlをゆっくりと加えた。酢酸エチル層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質１．６８gを得て、クロマトグラフィーで精製し、２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−１−フェニルピラゾール−４−カルボキシラート９７６mg（４７％）を、淡黄色固体として得た。
【０１３９】
工程５：
１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリメチルシリルエチルエステル
乾燥トルエン１１ml中の２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−１−フェニルピラゾール−４−カルボキシラートとピリジン（５０４mg、０．５２ml、６．３mmol）の溶液に、窒素下、ホスゲン溶液（１．９３Ｍトルエン溶液２．４ml、４．６２mmol）を加えた。直ちに白色沈殿が形成し、混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をとり、乾燥させた。トルエン１５ｍｌ中の（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（１）（５５６mg、２．４８mmol）及びＤＭＡＰ（４０mg、０．３３mmol）を、窒素下で残渣に加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、その後、濃縮乾固した。クロマトグラフィーで精製し、１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリメチルシリルエチルエステル１．２８gを、淡黄色固体として得た。
【０１４０】
工程６：
１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ2下で、ＤＭＦ１０ml中の１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリメチルシリルエチルエステル（１．２７g、２．２９mmol）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２．７５ml、２．７５mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、高真空下で蒸発させた（最高６０℃）。水を加え、混合物を抽出した。１Ｎ  ＨＣｌ４mlを加えた後、白色沈殿が分離し、これを濾取した。この物質を沸騰ＥｔＯＨ１０ml中ですり砕き、１−フェニル−３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６８４mgを、白色固体として得た。融点２２０．６〜２２０．８℃。
【０１４１】
実施例３
３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸
【０１４２】
【化２１】
2004526721.tif 000018
【０１４３】
工程1：
３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸エチルエステル
アルゴン下、室温のトルエン（１０ml）中のエチル−３−アミノピリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１．０g、４．９３mmol）及びピリジン（１．２ml、１４．８mmol）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン（３．７ml、７．１５mmol）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗物質を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（０．９２２g、４．１１mmol）及びＤＭＡＰ（０．０５g、０．４１１mmol）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、乾固させた。クロマトグラフィーで精製し、３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸エチルエステル０．５３８gを、白色固体として得た。
【０１４４】
工程２：
３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸
ＴＨＦ（３ml）中の３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸エチルエステル（０．１５０g、０．３６mmol）に、室温で１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７２ml、０．７２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた後、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。結晶化により精製し、３−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸０．０７２gを、白色固体として得た。融点２３５．７〜２３８．９℃。
【０１４５】
実施例４
【０１４６】
【表２】
2004526721.tif 000019
【０１４７】
成分を混合し、各カプセルが約１００mgを含有するように、カプセルに分配した。１カプセルが、ほぼ１日の総投薬量である。
【０１４８】
実施例５
【０１４９】
【表３】
2004526721.tif 000020
【０１５０】
成分を配合して、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。その後、処方物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて、錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形した。
【０１５１】
実施例６
【０１５２】
【表４】
2004526721.tif 000021
【０１５３】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を形成した。
【０１５４】
実施例７
【０１５５】
【表５】
2004526721.tif 000022
【０１５６】
活性成分を、少量の注射用水に溶解した。次に充分な量の塩化ナトリウムを加えて、撹拌して溶液を等張とした。溶液を、残りの注射用水により重量を整え、０．２μｍのメンブレンフィルタ−によって濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０１５７】
実施例８
【０１５８】
【表６】
2004526721.tif 000023
【０１５９】
成分をともに融解させ、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを含有する型に注いだ。
【０１６０】
実施例９
【０１６１】
【表７】
2004526721.tif 000024
【０１６２】
水を除くすべての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に約６０℃で、充分な量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化させ、次に水を、約１００ｇになるまで適量加えた。
【０１６３】
実施例１０
鼻用スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻用スプレー処方物として調製した。処方物は、場合により、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有していた。塩酸を加えてｐＨを調整した。鼻用スプレー処方物は、１回の動作につき約５０〜１００μｌの処方物を送達させる鼻用スプレー計量ポンプによって、局所的に送達させることができる。代表的な投薬スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーであった。
【０１６４】
実施例１１
in vitroヒト血小板ＩＰ受容体放射性リガンド結合アッセイ
in vitroのヒト血小板ＩＰ受容体と放射性リガンドの結合アッセイにより、可能性のある薬物の、目的とする標的への結合親和性の強度を測定した。
【０１６５】
試験した各薬物について、５０％結合阻害を生じる濃度（ＩＣ50）及びHillスロープを、反復曲線フィッティング技術（iterative curve fitting technique）を用いて決定した。放射性リガンドのＫｄが既知の場合、各薬物の阻害解離定数（Ｋi）は、Cheng & Prusoff (1973)の方法に従って決定した。この受容体の場合、以前の実験条件を用いた代表的なＫｄは、１Ｅ−８Ｍであった。通常、Ｋiの負対数（ｐＫi）が示される。
【０１６６】
実験デザイン
以下の緩衝液を、入手できる最も純粋な水を用いて調製した。
溶解緩衝液：10 mM Tris-HCl, 1.0 mM EDTA (di-Na)      4℃でpH 7.5
アッセイ緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2         25℃でpH 7.4
洗浄緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2              4℃でpH 7.4
【０１６７】
１．膜の調製
血小板が豊富な血漿２５０mlを、２５０mlの遠心管に移し、２０℃で、６０００ｇで１０分間回転させた。次にペレットをＩＰ溶解緩衝液中に再懸濁し、ポリトロン（設定：７、１×２０秒バースト）を用いて微分散化し、最終体積を１８０mlとして、４℃、４００００Ｇで１５分間遠心分離した。次にペレットをＩＰアッセイ緩衝液に再懸濁し、タンパク質密度をＢＣＡ法（Pierce）によって決定し、次のアッセイで使用するために、−８０℃において２．０mlのバイアルに保管した。
【０１６８】
少なくとも８０％の特異的結合を得るために、競合実験で５０μgのタンパク質／アッセイ管を用いた。最終放射性リガンドの濃度は、１〜３Ｅ−８Ｍであった。
【０１６９】
２．競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次にアッセイ緩衝液中で、適切な濃度まで希釈した。
アッセイ管には最初に緩衝液、薬物、放射性リガンド、そして最後に膜を加えた。アッセイ管を、２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイ管を、Packard Top Count 96ウェルセルハーベスタを用いて、０．３％ＰＥＩ前処理グラスファイバーフィルターマット（ＧＦ／Ｂ）上で濾過した。管を、氷冷した２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、ｐＨ＝７．４で３回すすいだ（３×０．５ml／サンプル）。
結合放射能を、液体シンチレーション計数により測定した。
【０１７０】
実施例１２
カラゲナンによって誘発される機械的痛覚過敏のアッセイ
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性を、L. O. Randall and J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957,11, 409-419及び Vinegar et al.、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969,166, 96-103 に記載の方法の変法を用いて、ラットのカラゲナン誘発足裏痛覚過敏の阻害を測定することによる、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイによって決定した。
【０１７１】
雄のSprague-Dawleyラット（１３０〜１５０ｇ）を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた（ｎ＝１０）。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットをハロタンで軽く麻酔し、１％カラゲナン又はビヒクル１（１００μl）を左後肢の足裏表面に投与した。ラットには、試験の１時間前に、ビヒクル（１０ml/kg、経口、若しくは１ml/kg、静脈注射）又は本発明の化合物（１、３、１０、３０及び１００mg/kg、経口）若しくは（０．３、１．０、３．０及び１０mg/kg、静脈注射）を投与した。機械的痛覚過敏を、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。ビヒクル又はカラゲナンで処置した後肢を、足裏表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に足の背側表面に、一定に増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を、エンドポイントとみなした。
【０１７２】
足を引っ込めた時点の力（ＲＥＳＰ）の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。FisherのＬＳＤ法及びDunnの手法を用いて、薬物処理グループをビヒクル処理グループと対にして比較した。機械的痛覚過敏の阻害パーセントを、各動物について計算し、平均ＩＤ50値を、以下のＳ字型モデルを用いて推定した。
阻害％＝１００／（１＋ｅｘｐ（（ＩＤ50−用量）／Ｎ）
式中、ＩＤ50は、最大反応（すなわちこのモデルでは１００％）の半分を阻害するのに必要な化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである。
【０１７３】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて活性であった。
【０１７４】
実施例１３
完全フロイントアジュバントによって誘発される機械的痛覚過敏アッセイ
本発明化合物の抗炎症／鎮痛活性を、ラットのアジュバントによって誘発される関節炎疼痛モデルを用いて決定した。ここで疼痛は、J. Hylden et al., Pain, 1989,37, 229-243に記載されている方法の変法を用いて、炎症を起こしている足の圧搾に対する動物の反応によって評価した。この変法は、脊髄ニューロンの活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価を含む。
【０１７５】
手短にいえば、ラットを秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットをハロタンによって軽く麻酔し、１００μlの完全フロイントアジュバント又は生理食塩水を左後肢の足裏表面に投与した。２４時間後、試験の１時間前に、水（ビヒクル）又は本発明の化合物をラットに経口投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。生理食塩水又はカラゲナン処置後肢を、足裏表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に足の背側表面に一定の割合で増大する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を、エンドポイントとみなした。足を引っ込めた時点の力の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。阻害パーセントは、各動物について次の式で計算した。
１００×（（ｃ／ｄ−ｃ／ｖ）÷（ｓ／ｖ−ｃ／ｖ））
式中、ｃ／ｄは、薬物を投与した動物における、カラゲナンで処置した足の、足を引っ込めた時点の力であり、ｃ／ｖは、ビヒクルを投与した動物における、カラゲナンで処置した足の、足を引っ込めた時点の力であり、ｓ／ｖは、ビヒクルを投与した動物における、生理的食塩水で処置した足の、足を引っ込めた時点の力である。Studentのｔ−検定を用いて、有意性を判定した。
【０１７６】
本発明の化合物は、本アッセイで活性であった。
【０１７７】
実施例１４
ラットにおける等容膀胱拡張によって誘発される膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、C. A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984,230, 500-513で述べられている方法の変法を用いたアッセイによって決定した。
【０１７８】
手短にいえば、雄Sprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ）を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。尿道を通じてカテーテルを膀胱まで挿入して、膀胱収縮を誘発し、温生理食塩水（５ml）を注入した。律動性収縮が、動物の約３０％で発生した。本発明の化合物（０．１、０．３又は１mg/kg）を、定期的な律動性収縮の開始時に静脈内投与した。次いで、律動性収縮に対する効果を測定した。
【０１７９】
本発明の化合物は、本アッセイで活性であった。
【０１８０】
実施例１５
ラットにおける体積によって誘発される収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、S.S.Hegde et al., Proceedings of the 26thAnnual Meeting of the International Continence Society (August 27th〜30th) 1996, Abstract 126 に記載されている方法の変法を用いたアッセイにより決定した。
【０１８１】
雌Sprague-Dawleyラットを、ウレタンで麻酔し、薬物の静脈投与用機器、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器に連結させた。体積によって誘発された膀胱収縮に対する試験化合物の効果を、各動物グループで決定した。体積誘発反射性の膀胱収縮を、膀胱に生理食塩水を充満させることによって誘発させた。試験化合物を、１０分間隔で累加方式で静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内投与）を、正のコントロールとして、試験終了時に投与した。
【０１８２】
本発明の化合物は、本アッセイで活性であった。
【０１８３】
実施例１６
ラットにおけるエンドトキシンによって誘発される低血圧の回復
ときにエンドトキシンショックと呼ばれる敗血症ショックは、血流中の感染性物質、特に細菌性エンドトキシンの存在によって引き起こされ、低血圧及び機能不全を特徴とする。敗血症ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌性エンドトキシンの投与によりラットで誘発される。したがって、化合物のエンドトキシン誘発性低血圧の阻害能は、敗血症ショック又はエンドトキシンショックの処置における化合物の有用性を予測するものである。
【０１８４】
敗血症ショック又はエンドトキシンショックの処置における、本発明の化合物の活性を、M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969,118, 1223-1231 に記載されている方法の変法を用いて、ラットにおけるエンドトキシン誘発性低血圧の回復を測定することにより決定した。
【０１８５】
手短にいえば、成熟ラット（＞２００ｇ）を、吸入麻酔薬によって麻酔し、大腿の動脈及び静脈に、血圧トランスデューサー及び薬物投与ライン用にそれぞれカニューレを挿入した。それらを、なお麻酔薬の影響下にある状態で、Ｍａｙｏレストレイナー内に配置した。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後（通常約３０分要する）、エンドトキシン（５０mg/kgの大腸菌及び２５mg/kgのサルモネラ菌）を、静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化をモニターした。１時間後、本発明の化合物又はビヒクルも静脈内投与し、次の３時間の間、心血管パラメータを絶えずモニターした。応答は、初期拡張期血圧に対する回復パーセンテージとして表現した。有意性を、Studentのｔ−検定を用いて決定した。
【０１８６】
本発明の化合物は、本アッセイで活性であった。
【０１８７】
実施例１７
カルバプロスタサイクリンによって誘発される苦悶の試験（writhing test）
これらの化合物の鎮痛特性を、カルバプロスタサイクリンによって誘発される苦悶の試験によって調査した。ラット（１００〜１３０ｇ）を秤量し、無作為に処置グループ（ｎ＝８）に割り当てた。各動物に、試験責任者が決定した投与量及び投与容積で、ビヒクル、対照物質又は試験物質を投与した。薬物投与後の適切な時間（試験化合物の作用のピーク時間）に、カルバプロスタサイクリン（３０μg/kg、２ml/kg、腹腔内）を投与した。カルバプロスタサイクリン投与後、ラットはそれぞれのプレキシガラスケージに入れた。苦悶を、カルバプロスタサイクリン投与５分後から開始して１５分間カウントした。苦悶は、背屈又は腹部筋系の同時的な伸展を伴う強力な収縮からなる。
【０１８８】
グループの比較：処置グループ及び負のコントロール（ビヒクル＋誘発剤）を、一方向分散分析を用いて比較した。負のコントロールと各処置グループとの対による比較は、全体の差が有意でない場合は、FisherのＬＳＤ試験を、Bonferroniの調整とともに用いて行った。順位付けしたデータを分析に用いた。正のコントロールグループを、アッセイを検証するために、Wilcoxon順位和検定を用いて負のコントロールグループと比較した。
【０１８９】
ＩＤ50の評価：阻害％を、各動物について、１００×（１−（苦悶の数／ビヒクルグループの平均苦悶））の式で計算した。ＩＤ50を、以下のＳ字型モデルを用いて概算した：阻害％＝１００／（１＋（ＩＤ50／用量）N）（式中、ＩＤ50は、用量反応曲線の最大反応の半分（５０％）を達成する化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである）。最大応答を、モデルでは１００％と推定した。
【０１９０】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更を行うことができ、同等物に置き換えられることを理解する必要がある。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の工程又は工程を本発明の客観的な精神及び範囲に適合させるために、多くの変更を行うことができる。そのような変更はすべて、本明細書に添付された請求項の範囲内であると意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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