(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1はハロゲン、脱離基または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｒ2は、エチニルまたはカルボキシであり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）で示される新規ハロフェニル誘導体、およびその製造を記載する。これらは、全身性真菌症の処置に有用な高価な医薬である、一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を製造するための中間体である。
2004535444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004535444.tif 000021
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、脱離基または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｒ2は、エチニルまたはカルボキシであり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるハロフェニル誘導体。
【請求項２】
一般式：
【化２】
2004535444.tif 000022
（式中、
Ｒ11は、ハロゲンまたは脱離基であり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるハロフェニル誘導体の製造方法であって、
一般式：
【化３】
2004535444.tif 000023
（式中、Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の通りである）
で示されるハロフェニル誘導体を、一般式：
【化４】
2004535444.tif 000024
（式中、Ｌは、ハロゲンまたは脱離基である）
で示されるアルキンと、無極性有機溶媒中で、パラジウム触媒および有機金属試薬の存在下、反応させること、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
Ｒ11が、クロロである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｌが、低級アルキルスルホニルである、請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
Ｌが、メシルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
パラジウム触媒が、Ｐｄ（０）有機錯体、Ｐｄ（ＩＩ）塩またはその有機錯体である、請求項２〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
パラジウム触媒が、テトラホスフィニルパラジウムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒が、二塩化パラジウムまたはそのジアセトニトリル錯体である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
パラジウム触媒が、二酢酸パラジウムまたはそのジアセトニトリル錯体である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
ホスフィンリガンドの存在下で行われる、請求項２〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ホスフィンリガンドが、トリフェニルホスフィンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
有機金属試薬が、過剰のジ（低級アルキル）金属試薬からなり、ここで金属が、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＳｎおよびＡｌから選択される、請求項２〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
ジ（低級アルキル）金属試薬が、ジ（低級アルキル）亜鉛である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ジ（低級アルキル）亜鉛が、ジエチル亜鉛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
使用される無極性溶媒が、ｎ−ヘキサン、トルエンおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項２〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
化合物Ｉ−１を、式：
【化５】
2004535444.tif 000025
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物、または式：
【化６】
2004535444.tif 000026
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物に変換し、
その後、化合物Ｉ−３およびＩ−４を化合物Ｉ−２とすることによる、得られた式Ｉ−１のハロフェニル誘導体を、式：
【化７】
2004535444.tif 000027
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物に変換する、請求項２〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
化合物Ｉ−１を、化合物Ｉ−３に変換し、これを化合物Ｉ−２に変換する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
得られた式Ｉ−１またはＩ−４のハロフェニル誘導体を、塩基の存在下、極性または無極性有機溶媒中で１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと反応させる、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
塩基が、アルカリ金属水素化物である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
水酸化ナトリウムを使用する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
使用される溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールから選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
得られた式Ｉ−１およびＩ−３のハロフェニル誘導体を、不活性溶媒中で酸化に付す、請求項２〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
触媒の存在下、アルカリ金属の過ヨウ素酸塩または次亜塩素酸塩により酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
二酸化ルテニウムの存在下、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
過マンガン酸アルカリ金属塩により酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
使用される溶媒が、水および酢酸から選択される、請求項２２〜２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉ−２のカルボン酸を、対応するチオアミドに変換し、これを２−ブロモ−４′−シアノ−アセトフェノンと反応させ、一般式：
【化８】
2004535444.tif 000028
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物を得る、請求項２〜２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
化合物Ｉ−２のそのチオアミドへの変換を、有機溶媒中で、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジ（低級アルキル）エステルおよびアンモニアまたはヘキサメチルジシラザンのいずれかとの反応によって行う、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
化合物Ｉ−２のそのチオアミドへの変換を、対応するカルボン酸アミドへの変換を経由して行う、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ｉ−２をカルボニルジイミダゾールと反応させ、対応するβ−ラクトンを得て、これを水性アンモニアと処理することによりカルボン酸アミドに変換させることにより、カルボン酸アミドを化合物Ｉ−２から得る、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
カルボン酸のチオアミドへの変換を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応によって行う、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
カルボン酸のチオアミドへの変換を、ホスホルオキシクロリドによる脱水および得られたニトリルのチオアミドへの変換により行う、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
ニトリルのチオアミドへの変換を、水性アンモニウムスルフィドにより行う、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
トルエン中の、Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェートおよびヘキサメチルジシラザンを使用する、請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンとの反応を、不活性有機溶媒中で、室温〜約８０℃で行う、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般式：
【０００２】
【化９】
2004535444.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるアゾール誘導体は、全身性真菌症の処置に有用な高価な医薬であり、広い抗真菌スペクトルを有する。しかし、これまでは、これらは、全体的収率が低く、分子の（１Ｒ，２Ｒ）−プロピル部分のジアステレオ選択性の低い多工程直線的合成によってのみ入手可能であった（ＥＰ０６６７３４６  Ａ２、南アフリカ特許第９９／１７６３号、ＷＯ０１／３２６５２）。
【０００４】
ここで、驚くべきことに、工程段階をかなり減らし、かつ収率およびジアステレオ選択性をかなり改善した、はるかに簡便化された方法を用いて、上記アゾール誘導体を製造できることが見出された。こうした効果を提供する方法は、以下のスキーム１：
【０００５】
【化１０】
2004535444.tif 000004
【０００６】
（ここで、記号は以下に記載の意味を有する）
によって図示することができる。
【０００７】
したがって、第一の実施態様では、本発明は、一般式：
【０００８】
【化１１】
2004535444.tif 000005
【０００９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、脱離基または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｒ2は、エチニルまたはカルボキシであり、Ｘ1はハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示される新規中間体に関する。
【００１０】
上記スキーム１では、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３およびＩ−４は、上記式Ｉにより構成される。
【００１１】
第二の実施態様では、本発明は、一般式Ｉ−１：
【００１２】
【化１２】
2004535444.tif 000006
【００１３】
（Ｒ11は、ハロゲンまたは脱離基であり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるハロフェニル誘導体のジアステレオ選択的合成であって、
【００１４】
一般式ＩＩ：
【００１５】
【化１３】
2004535444.tif 000007
【００１６】
（Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の通りである）
で示されるハロフェニル誘導体を、一般式ＩＩＩ：
【００１７】
【化１４】
2004535444.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｌは、ハロゲンまたは脱離基である）
で示されるアルキンと、無極性有機溶媒中で、パラジウム触媒および有機金属試薬の存在下、反応させることを含むことを特徴とする、合成に関する。
【００１９】
この方法では、Ｒ11およびＬはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモ、特にクロロを意味し、または低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニルまたは低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル（mesyl）、フェニルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニル（tosyl）などの脱離基を意味する。Ｒ11は、好ましくはクロロであり、Ｌは好ましくはメシルである。
【００２０】
化合物ＩＩとＩＩＩの反応を、無極性有機溶媒中で、パラジウム触媒存在下、行う。この触媒は、好ましくはＰｄ（０）有機錯体、Ｐｄ（ＩＩ）塩またはその有機錯体である。これらの触媒の例として、テトラホスフィニルパラジウム、二塩化パラジウム、パラジウムジアセテートまたはその有機錯体、例えばジアセトニトリル錯体があげられる。好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンリガンドの存在下、行う。有機金属試薬存在下、好ましくは、金属が、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＳｎおよびＡｌから選択されるジ−（低級アルキル）−金属試薬の過剰の存在下で、反応を行う。好ましい金属は、亜鉛であり、好ましい試薬はジエチル亜鉛である。反応のための好ましい無極性有機溶媒は、ｎ−ヘキサン、トルエンおよびテトラヒドロフランである。反応の温度は、−４０〜＋４０℃、特に＋２５〜＋３０℃の範囲にあることが好ましい。その後、反応生成物を通常の方法で処理し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。
【００２１】
得られた化合物Ｉ−１において、Ｒ11を１Ｈ−１，２，４−トリアゾール基で置換し、エチニル基をカルボキシに酸化する。これらの反応工程は、いかなる順序でも実施することができるが、まず、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール基を導入してＩ−３の化合物とし、その後、酸化により化合物Ｉ−２を得ることが好ましい。
【００２２】
化合物Ｉ−１およびＩ−４と１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの反応は、塩基の存在下、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルカノールなどの極性有機溶媒中でも、無極性有機溶媒中でも実施することができる。塩基として、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属水素化物を使用するのが好ましく、最も好ましいのは水酸化ナトリウムである。温度は、有利には、４０〜８０℃の範囲にある。式Ｉ−３およびＩ−２の反応生成物は、塩酸またはシュウ酸などの酸の添加により、水溶性の第４級Ｎ塩として回収するのが好ましい。
【００２３】
化合物Ｉ−１およびＩ−３を酸化して、エチニルの代わりにカルボキシを導入する。酸化は、例えば、水、酢酸または酢酸エチルなどの溶媒中で行い、好ましくは、二酸化ルテニウムなどの触媒の存在下、アルカリ金属の過ヨウ素酸塩（例えば、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム）または次亜塩素酸塩で処理することにより成し遂げられる。別の酸化剤は、アルカリ金属過マンガン酸塩である。好ましくは、約４０〜７０℃の温度で、トリアルキル（Ｃ8／Ｃ10）メチルアンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４）などの酸化用相間移動試薬の存在下、酸化を行う。
【００２４】
式Ｉ−２のカルボン酸を、有機溶媒中のジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジ（低級アルキル）エステルおよびアンモニアまたはヘキサメチルジシラザンのいずれか、例えばトルエン中のＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェートおよびヘキサメチルジシラザンとの反応によって、チオアミド（ＩＶ）に変換する。好ましい温度範囲は、６０〜８０℃である。代替的チオアミド化工程は、カルボン酸Ｉ−２を、カルボニルジイミダゾールで、次いで水性アンモニアで酸アミド（ＶＩ）に変換して対応するβ−ラクトンを得て、その後、得られた酸アミド（ＶＩ）と２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温〜約８０℃の温度で反応させることである。
【００２５】
別の可能性は、約３０〜５０℃で、ホスホルオキシクロリドで酸アミド（ＶＩ）を脱水してニトリルとし、その後、水中のＨＳＰＳ（ＯＥｔ）2または水性（ＮＨ4）2Ｓなどの標準的方法によって、約７０℃でニトリルをチオアミドに変換する。
【００２６】
化合物（ＩＶ）は、最終的には２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンと、好ましくは、アセトニトリル、エタノールまたはメタノールなどの不活性有機溶媒中で、室温〜約８０℃の間で反応させ、式Ｖで示される所望の最終生成物を得る。この反応は、ＥＰ０６６７３４６Ａ２、南アフリカ特許第９９／１７６３号およびＷＯ０１／３２６５２にも記載されている。
【００２７】
上記式のＸ1、Ｘ2およびＸ3の意義は、抗真菌剤として化合物（Ｖ）の治療活性によって決定される。好ましくは、Ｘ1は２−フルオロであり、Ｘ2は水素であり、Ｘ3は４−フルオロまたは５−フルオロである。
【００２８】
以下の例は、本発明を更に詳細に説明する。
【００２９】
実施例１
パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジアセトニトリル１．０６２g（４．０９２mmol）をテトラヒドロフラン３８０mLに溶解させた。トリフェニルホスフィン２．７１０g（１０．２３mmol）を、室温で加えた。反応混合物は、黄色に変化し、約５分後、濁った。室温で１０分間撹拌を続けた後、（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−プロプ−２−イニルエステル２７．２９g（１８４．１mmol）および２−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノン１９．５０g（１０２．３mmol）を加えた。トルエン（１．１Ｍ；１００％）中ジエチル亜鉛溶液２７９．０mL（３０６．９mmol）のうちの溶液３０mLを温度が３６度まで上昇するように、滴下して加えた。残余の上記ジエチル亜鉛溶液を、３７〜３８℃で１３分以内で滴下して加え、その後冷却により温度を３９℃未満に維持した。４０分間（温度２６℃）、撹拌を続けた。反応混合物を、２５％塩酸水溶液８０．００mL（６１４．４mmol）と脱イオン水８００mL（氷入り）の混合物に注ぎ入れた。
【００３０】
反応混合物を、酢酸エチル各４００mLで３回抽出し、有機相を５％塩化ナトリウム水溶液各２５０mLで２回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、再び酢酸エチル約１００mLに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール３１．４５gを、規定のジアステレオマー８６．５％を含有する黄色油状物として得た。純度６７．４％。収率８４．７％。
【００３１】
【表１】
2004535444.tif 000009
【００３２】
出発材料として用いた２−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノンを以下のように製造した。
【００３３】
１，４−ジフルオロベンゼン１００．０g（８７６．５mmol）および塩化クロロアセチル９０．８３mL（１１３９mmol）を１０℃に冷却した。１０〜１７℃で５分以内に、塩化アルミニウム（９９％）１５３．５g（１１３９mmol）を加え、混合物を室温まで暖めた。混合物を３０分間で６０℃に加熱し、この温度でさらに７０分間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、氷０．８Lと濃塩酸水溶液４００mLの混合物上に注ぎ入れ、酢酸エチル各５００mLで２回抽出し、有機相を水２００mLで１回、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４００mLで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｎ−ヘキサン４００mLに８０℃、１時間で溶解させ、活性炭４gを添加した後、熱い状態で濾過し、室温で撹拌して、０℃に冷却した；形成された結晶を減圧下、室温で乾燥させ、２−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノン１０４g（６９％）を得た。
【００３４】
【表２】
2004535444.tif 000010
【００３５】
上記で使用した（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−プロプ−２−イニルエステルを、以下のように製造した。
【００３６】
塩化メチレン１９０mL中の（Ｒ）−（＋）−ブチン−２−オール２５．３０g（３５３．７mmol）を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン９９．０９mL（７０７．４mmol）およびメタンスルホンクロリド４１．２３mL（５３０．５mmol）を撹拌しながら−７８℃で１時間以内に注意しながら加えた。反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００mL上に注ぎ入れ、塩化メチレン各１００mLで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物７６．２gを得たが、これをシリカゲル５０g上で塩化メチレン２Lを用いて濾過し、最初の２画分（２×５００mL）を収集した。溶媒を蒸発させたのち、（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル（１００％）５２．４gを、微黄色液体として得た。
【００３７】
【表３】
2004535444.tif 000011
【００３８】
実施例２
パラジウム（II）−ジクロリド−ジアセトニトリル８８７．３mg（３．４２３mmol）をテトラヒドロフラン３２５．０mLに溶解させた。トリフェニルホスフィン２．２４３g（８．５３０mmol）を加えた。反応混合物は黄色に変化し、６分後に濁りを生じた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後（Ｒ）−メタンスフホン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル２２．８１g（１５３．９mmol）および２−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノン１６．３０g（８５．５２mmol）を、トルエン（１．１Ｍ）中のジエチル亜鉛溶液総量２３３．３mL（２５６．６mmol）のうちの約２５mLとともに滴下して加えた。温度を３６℃まで上昇させた。残余のジエチル亜鉛溶液を３７〜３８℃で１２分以内に滴下して加え、その後、温度が３９℃を越えるまで上昇するのを防止した。４０分後（温度は約２７℃）、反応混合物を、氷冷した半飽和塩化ナトリウム水溶液３５０mLに注ぎ入れ、酢酸エチル５００mLを加え、混合物を室温で５分間撹拌し、２５％塩酸水溶液７０mLを加えた（すべて溶解している）。水相を酢酸エチル２５０mLで１回洗浄し、有機相を４分の１飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０mLで１回、０．１N塩酸水溶液５０mLで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール２４．８５gを得たが、これは７０．５％の純度で、規定のジアステレオマーの８６％を含有していた。収率８３．１％。
【００３９】
ＮＭＲスペクトラムは、実施例１記載のものと同一であった。
【００４０】
実施例３
パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド−ジアセトニトリル１６．３３mg（０．０６３０mmol）をテトラヒドロフラン６．００mLに溶解させた。トリフェニルホスフィン４１．２９mL（０．１５７mmol）を加えた。反応混合物は黄色に変化し、室温で１０分間撹拌した。（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−プロプ−２−イニルエステル４１９．８mg（２．８３３mmol）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン３００．０mg（１．５７４mmol）を加え、トルエン（１．１Ｍ）中のジエチル亜鉛溶液４．２９３mL（４．７２２mmol）も２５〜３５℃で５分以内で、間欠的に反応混合物を冷却しながら、滴下して加えた。４５分間、室温で撹拌を続けた。反応混合物を、氷冷水１０mLおよび２５％塩酸水溶液５mLに添加し、酢酸エチル各２５mLで２回抽出し、有機相を水１５mLで１回洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール４４４mgを、黄色油状物として純度７８．６％で得た。これは、規定のジアステレオマーの７７％を含有していた。収率９０．６％。
【００４１】
【表４】
2004535444.tif 000012
【００４２】
実施例４
パラジウム（II）−ジクロリド−ジアセトニトリル１６３．３mg（０．６３０mmol）を、テトラヒドラフラン６０．００mLに溶解させ、トリフェニルホスフィン４１２．９mg（１．５７０mmol）を加えた。反応混合物は黄色に変化し、室温で１０分間撹拌した。（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−プロプ−２−イニルエステル４．１９８g（２８．３３mmol）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン３．００g（１５．７４mmol）、およびトルエン（１．１Ｍ）中のジエチル亜鉛溶液４２．９３mL（４７．２２mmol）を２５〜３５℃で５分以内に滴下して加えた；混合物を、間欠的に冷却し、その後、室温で４０分間撹拌した。氷冷水５０mLおよび２５％塩酸水溶液５０mLの上に注いだ後、混合物を、酢酸エチル各５０mLで２回抽出した。有機相を、水５０mLで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール５．０２９gを、規定のジアステレオマー７６％を含有する、濃黄色油状物（７３％純度）として得たが、これは収率９５．３％に相当した。
【００４３】
ＮＭＲスペクトルは、実施例３に記載のものと同一であった。
【００４４】
実施例５
１，２，４−トリアゾール１８．２９g（２５９．５mmol）をジメチルスルホキシド１２０mLに溶解させ、水酸化ナトリウム７．０６１g（１７３．０mmol）を加えた。混合物を、７０℃で２０分間撹拌し、室温まで冷却し、ジメチルスルホキシド１２０mL中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール（実施例１の生成物）３１．４０g（８６．５０mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、７０℃で３．５時間撹拌した。
【００４５】
反応混合物を、氷冷水１Lおよび２５％塩酸水溶液８０mLの上に注ぎ、トルエン各２５０mLで２回抽出し、トルエン相を塩酸水溶液５０mLで１回抽出し、塩酸相を合わせ、６Ｍ炭酸カリウム溶液約１５０mLでアルカリ性とし、酢酸エチル各２５０mLで２回抽出し、有機相を水各１００mLで２回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、トルエン相を約１２％塩酸水溶液１００mLで１回、および４０mLで１回抽出した。塩酸相を合わせ、６Ｍ炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル各２００mLで２回抽出し、有機相を水各１５０mLで２回洗浄し、最初の抽出からの酢酸エチル相と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約２００gまで濃縮し、不溶性物質を濾去し、濾液を約１３０gまで濃縮し、３０％エーテル塩酸２５mLを加え、室温で１時間、そして０℃で１時間撹拌を続けた。混合物を濾過し、酢酸エチル各３０mLで２回、０℃で洗浄し、上記ジアステレオマー８７．４％を含有する、（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（２．５ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタ−４−イニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−クロリド（純度８０．６％）１９．５gを得たが、これは収率５７．９％に相当する。
【００４６】
【表５】
2004535444.tif 000013
【００４７】
実施例６
１，２，４−トリアゾール１５．１２g（２１４．５mmol）をジメチルスルホキシド１２０mL中に溶解させた。水酸化ナトリウム５．８３６g（１４３．０mmol）を加え、７０℃で２０分間撹拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、ジメチルスルホキシド１００mL中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール（実施例２から）２４．８１g（７１．４９mmol）の溶液を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。
【００４８】
反応混合物を、水１．５Lに注ぎ入れ、トルエン３００mLで抽出した；分離は、グラスファイバー／濾紙で行った。水相をトルエン３００mLで抽出し、有機相を水各５００mLで２回、その後水２００mLで、２Ｎ塩酸水溶液各５０mLで２回抽出した。水相を合わせ、６Ｍ炭酸カリウム水溶液１２５mLでアルカリ性とし、酢酸エチル各１５０mLで３回抽出し、酢酸エチル相を水各２５０mLで２回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シュウ酸５．３０９g（５７．１９mmol）を加えた後、混合物を、約６０gに濃縮し、０℃で１時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（０℃）２０mLおよび酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１  ２０mLで洗浄し、規定のジアステレオマー９８．５％を含有する、（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンテン−４−イニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−オキサレート（純度９０％）１３．１２gを得たが、これは収率４５．０％に相当した。
【００４９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：実施例５のものと同一。
【００５０】
実施例７
１，２，４−トリアゾール３．１７４g（４５．０３mmol）をジメチルスルホキシド２２．０mLに溶解した。水酸化ナトリウム１．２２５g（３０．０２mmol）を加え、混合物を７０℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジメチルスルホキシド２０mL中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−４−イン−２−オール（実施例４から）５．０３０g（１５．０１mmol）の溶液を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。
【００５１】
反応混合物を水１００mL上に注ぎ、トルエン各１００mLで２回抽出し、有機相を水各１００mLで洗浄し、その後、２Ｎ塩酸水溶液１００mLで１回、各８０mLで２回抽出した；塩酸相を合わせ、６Ｍ炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル各８０mLで２回抽出し、酢酸エチル相を水各５０mLで２回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチル約２０mLで洗浄し、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ペンタ−４−イン−２−オール３．０７４gを得た（純度８２％）が、これは、収率４６％に相当した。これを、ｔ−ブチル−メチルエーテル２５mL中で１時間煮沸し、０℃に冷却し、濾過し、ｔ−ブチル−メチルエーテルで０℃で洗浄し、生成物１．６５５gを１００％純粋な白色結晶として得たが、これは収率３９．８gに相当した。
【００５２】
【表６】
2004535444.tif 000014
【００５３】
実施例８
脱イオン水５００mL中の（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム２７．５１g（１２８．６mmol）の溶液を酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物７１．３０mg（０．３２２mmol）に０℃で５分以内に加えた。反応混合物は、黄色に変化した。ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４  １０１．３μL（０．２２５mmol）を加え、６〜７℃で３５分以内に、酢酸３００mLおよび脱イオン水６０mL中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンテン−４−イニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−オキサレート（実施例６から）１３．１２g（３２．１５mmol）の溶液を、滴下して加えた。室温まで暖めた後、混合物を室温で２時間半撹拌した。
【００５４】
イソプロパノール８０mLを反応混合物に加え、室温で１０分間撹拌を続け（ｐH１．４）、その後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約２８０mLで２２〜２６℃でｐH４に調製し、水６００mLで希釈し、酢酸エチル各５００mLで６回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、褐色の半結晶（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−酪酸１８．９gを得たが、それを酢酸エチル１００mL中に溶解させ、還流条件下で３０分間煮沸し、溶液を氷で室温まで冷却し、約３０％のエーテル塩酸１５mLを加え、混合物を室温で１時間、０℃で３０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、得られた結晶を４０℃で減圧下、２時間乾燥させた。生成物１２．７５gを、上記ジアステレオマー９９．４％を含有する白色粉末（純度８０％）として得たが、これは収率９５．１％に相当した。化合物は１６２〜１７８℃（分解）の融点を有していた。
【００５５】
【表７】
2004535444.tif 000015
【００５６】
実施例９
脱イオン水３０mL中の（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム２．４９９g（１１．６８mmol）をルテニウム（ＩＶ）オキシド水和物１２．９６mg（０．０５８４mmol）に０℃で１０分以内に加えた。反応混合物は黄色に変化した。ＡＤＯＧＥＮ（登録商標）４６４  ８．２６４mg（０．０２０５mmol）を加え、その後、酢酸２０mL中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ペンタ−４−イン−２−オール（実施例７より）８１０．０mg（２．９２１mmol）の溶液および脱イオン水２mLを５〜８℃で１５分以内で滴下して加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。
【００５７】
イソプロパノール２mLを反応混合物に加え、その後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約４０mLでｐＨを４に調整し、混合物を水１００mLで希釈し、酢酸エチル各４０mLで４回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル３０gで濾過し、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−酪酸８９３mgを得て、これを酢酸エチル中で還流条件下で２０分間加熱し、室温に冷却して蒸発させた。上記ジアステレオマー９９％を含有する生成物７６０mgを得たが、これは、収率８８％に相当した。
【００５８】
【表８】
2004535444.tif 000016
【００５９】
実施例１０
油浴中のマグネットスターラー付きガラス製圧力管中で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−酪酸２５０．０mg（０．８４０mmol）を、トルエン１０．００mLに溶解させた。
【００６０】
ヘキサメチルジシラザン２１９．０μL（１．０５０mmol）およびＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェート５３４．８μL（３．３６０mmol）を加え、混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。
【００６１】
反応混合物を、氷冷２Ｎ塩酸水溶液１２mLに注ぎ入れた。圧力管をトルエン１０mLおよび酢酸３mLですすいだ。有機相を氷冷２Ｎ塩酸水溶液５mLで再抽出した後、水相を合わせ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０mLでアルカリ性とし、酢酸エチル各２５mLで２回抽出し、有機相を水１０mLで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−チオブチルアミド１３０mgを黄色泡状物として得て、これを塩化メチレン：ｎ−ヘキサン１：１の約３mLに溶解させ、濾過し、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン１：１の１mLで洗浄し、得られた結晶を減圧下、室温で乾燥させ、生成物６５mgを白色結晶として得た。これは収率２４．７％に相当した。
【００６２】
【表９】
2004535444.tif 000017
【００６３】
この生成物を、例えば、南アフリカ特許第９９／１７６３号（実施例４ｈを参照）にあるような公知の方法で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールに変換することができる。
【００６４】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−酪酸（シュウ酸塩）１０g（２７mmol）をテトラヒドロフラン２００mLに溶解させ、１，１′−カルボニルジイミダゾール５．８g（３５mmol）を加えた後、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液３００mLに注ぎ入れ、酢酸エチル各３００mLで３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−オキセタン−２−オン７．１g（収率９４％）を得た。
【００６５】
【表１０】
2004535444.tif 000018
【００６６】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−オキセタン−２−オン７．１g（２５．４mmol）をアンモニア水溶液（ＮＨ4ＯＨ  ２５％）２５０mLに溶解させ、ジメチルアミノピリジン６４mg（０．５mmol）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチルアミド７．５５g（収率１００％）を得た。
【００６７】
【表１１】
2004535444.tif 000019
【００６８】
実施例１３
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチルアミド５．８g（２０mmol）をＰＯＣｌ3７．３mL（７８mmol）により４０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰のＰＯＣｌ3を減圧下で蒸発させ、粗（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブチロニトリル１０．３gを得て、これを次の工程でそのまま使用した（実施例１４）。
【００６９】
実施例１４
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブチロニトリル６．１６g（２０mmol）をテトラヒドロフラン１５０mLに溶解させ、アンモニウムスルフィドの２０％水溶液１２０mLを加えた後、反応混合物の２つの相を６０℃で４時間振盪させた。処置のため、反応混合物を水２５０mLに注ぎ入れ、酢酸エチル各３００mLで２回抽出した。粗結晶を、ｔ−ブチルメチルエーテル２５mLにより、室温で１時間処理し、濾過して乾燥させた。１回目および２回目の生成で、純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チオブチルアミド４．３５g（７１％）を得た。
【００７０】
ＮＭＲスペクトラムは、実施例１０に記載のものと同一であった。
【００７１】
実施例１５
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−酪酸１６５mg（０．５５mmol）をテトラヒドロフラン３．３mLに溶解させ、１，１′−カルボニルジイミダゾール１２０mg（０．７２mmol）を加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液１０mLに注ぎ入れ、酢酸エチル各２５mLで２回抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残渣を２５％水酸化アンモニウム水溶液６mLに溶解させ、ジメチルアミノピリジン２mgを添加した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、得られた残渣をＰＯＣｌ3２００mgにより４０℃で３時間処理した。過剰のＰＯＣｌ3を減圧下で蒸発させた後、粗生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル１５mLで２回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）により、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルブチロニトリル９５mg（７４％）を得た。
【００７２】
【表１２】
2004535444.tif 000020
【００７３】
上記実施例１４に類似の方法で、この化合物をチオアミドに変換することができる。次いで、例えば南アフリカ特許第９９／１７６３号（実施例４ｈを参照）またはＥＰ０６６７３４６  Ａ２（実施例８８を参照）にあるような公知の方法で、チオアミドを（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールに変換することができる。
【国際公開パンフレット】
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2004535444.tif 000032
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【国際調査報告】
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