(57)【要約】トロンビンのようなタンパク質分解酵素を阻害する、式（ＩおよびＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ２１〜Ｒ２６、Ｌ、Ｙ、ＺおよびＡは、本明細書中に示される）の化合物およびその水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を含む環式オキシグアニジン化合物が記載される。また、式（ＩおよびＩＩ）の化合物を調製するための方法も記載される。本発明の新規の化合物は、プロテアーゼ、特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。特定の化合物は、直接的で、選択的なトロンビンの阻害によって抗トロンビン活性を示すか、または抗トロンビン活性を有する化合物を形成するために有用な中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004505956.tif 000037
の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールのうちの１つであり、これらのいずれかが、必要に応じて置換されており；
Ｚは、−ＯＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＣ（ＲｙＲｚ）−または−Ｃ（ＲｙＲｚ）Ｏ−のうちの１つであり；
ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシのうちの１つであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘ、もしくは−ＯＲｘのうちの１つであるか、または隣接した炭素原子上に存在する場合、Ｒ４およびＲ３はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のうちの１つを形成し得、ここでｑは、２〜６であり、Ｒ５およびＲ６は、上記のように規定され；
Ｒｘは、各場合において、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は、必要に応じて、１つ以上の不飽和を有し得；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＨＲ１０−または共有結合のうちの１つであり；そして、
Ｒ１０は、各場合において、独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アミノ（Ｃ２−１０）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つであり；
Ａは、以下：
【化２】
2004505956.tif 000038
のうちの１つであり、
ここで：
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、
Ｒｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化３】
2004505956.tif 000039
であり、ここで、
ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｎ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
ｍおよびｍ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；そして、
ｊおよびｊ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
但し、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｊおよびｊ’が全て０というわけではない、化合物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化４】
2004505956.tif 000040
を有する、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｍおよびｊが、請求項１において規定される通りである、化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化５】
2004505956.tif 000041
を有する、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ’、ｍ’およびｊ’が、請求項１において規定される通りである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり、これらのいずれかは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃｌ−４アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシ、ならびにＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−のうちの１個または２個によって置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２−１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し得、必要に応じて、該窒素原子に加えて、１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄または窒素（ＮＲ１５））を含み、該環は、好ましくは飽和しており、そして該環は、１個または２個の任意の置換基を有し、該置換基は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２−１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、ならびにホスフィニルからなる群より選択され、そしてここで、
Ｒ１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２−１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、ならびにホスフィニルからなる群より選択され；そして、
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−Ｃ（ＲｙＲｚ）Ｏ−、または−ＯＣ（ＲｙＲｚ）−のうちの１つであり、ここでＲｙおよびＲｚが、各々水素である、化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＳＯ２Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニルのうちの１つであり、必要に応じて、１個または２個のクロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノで置換されており；
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はまた、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルのうちの１つであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０または共有結合のうちの１つであり；そして、
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４カルボキシアルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、メチルアミノ（Ｃ２−８）アルキルである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−のうちの１つによって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し得、該複素環式環は、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノ、またはＣ６−１０アリールカルボニルでＮ’置換されている）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群より選択され、ここで、該複素環式環は、必要に応じて１個または２個のヒドロキシ、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ６−１０アロイル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルカノイル、スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、またはホスフィニルで置換され得；
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−のうちの１つであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルのうちの１つであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０または共有結合のうちの１つであり；そして、
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４カルボキシアルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、メチルアミノ（Ｃ２−８）アルキルである、化合物。
【請求項８】
式Ｉの−Ｚ−Ｒ１部分が、置換基Ｙに対してメタ位でベンゼン環に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ１０−または共有結合のうちの１つであり、Ｚが、−ＳＯ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−ＳＯ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１上の任意の置換基が、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルコキシ、ビフェニル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−ｌ０アリールスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、およびペルフルオロエトキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１上の任意の置換基が、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、およびＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し得、該複素環式環は、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノ、またはＣ６−１０アリールカルボニルでＮ’置換されている）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群より選択され、
ここで：
該複素環式環は、必要に応じて、１個または２個のヒドロキシ、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ６−１０アロイル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルカノイル、スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、またはホスフィニルで置換され得る、化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、チオフェニル、イソキノリニル、およびキノリニルからなる群より選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、および／またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり、これらのいずれかが、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ；Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、ならびにペルフルオロエトキシのうちの１個または２個によって置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシメチル、またはＣ１−４アルコキシのうちの１つであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ３はまた、隣接した炭素原子上に存在する場合、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは、２〜６であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１において規定される通りであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、または共有結合のうちの１つであり；そして、
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０アミノアルキル、Ｃ１−４モノアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、またはＣ２−１０カルボキシアルキルである、化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキルＣ２−１０アミノアルキル、Ｃ２−７カルボキシアルキル、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−８）アルキル、およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−８）アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗのうちの１つであり、ここで、Ｒｗが、各場合において、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニルのうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、各々水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが−ＣＯ２Ｒｗ基であり、ここでＲｗが、以下：
【化６】
2004505956.tif 000042
のうちの１つであり、ここでＲｄ〜Ｒｈが、請求項１におけるように規定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇの各々が水素であり、Ｒｆがメチルであり、Ｒｈがベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’、ｊおよびｊ’が、独立して０または１であり、但し、ｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’、ｊおよびｊ’が全て０というわけではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩ：
【化７】
2004505956.tif 000043
を有する化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒ２ＹＲ２Ｚ）または−ＳＯ２−を表し；
Ｒ２ＹおよびＲ２Ｚは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシのうちの１つであり；
Ｒ２１は、以下の基：
【化８】
2004505956.tif 000044
を表し、
Ｒ２２は、以下の基：
【化９】
2004505956.tif 000045
を表すか、または、
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し得、それらのいずれかが、さらなる窒素原子または酸素原子を含み、該環は、必要に応じて、ベンゾ縮合またはピリド縮合し、該環は、好ましくは飽和しており、そして該環は、環炭素または環窒素のいずれかの上に１個または２個の任意の置換基を有し、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ２−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、ならびにＮＲ１３Ｒ１４（Ｃが置換される場合）からなる群より選択され；
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらの基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルもしくはヒドロキシで置換されているか、またはＲ１２およびＲ１２’は、独立して、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、ジシクロアルキルメチルもしくは（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−を表し；
ＱおよびＱ’は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキル鎖、Ｃ３−６アルケニル鎖またはＣ３−６アルキニル鎖を表し、ここで、１個または２個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子は、必要に応じて各鎖内に含まれ得、そして該鎖は、必要に応じて、１つ以上の基によって置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒｌ５、ＣＯＮＲｌ３Ｒ１４、およびＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、モノ−またはジ−ヒドロキシ　（Ｃ６−１０）アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルを表すか；または、
Ｒｌ３およびＲ１４は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、
Ｒ１６はさらに、トリフルオロメチルを表し得；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキルならびにモノ−およびジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルからなる群より選択されるか、または、
Ｒｌ７およびＲｌ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し得、該複素環式環は、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノ、またはＣ６−１０アリールカルボニルでＮ’置換されている）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群より選択され、ここで、該複素環式環は、必要に応じてＣが置換され得；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘもしくは−ＯＲｘのうちの１つであるか、または隣接した炭素原子上に存在する場合、Ｒ２３およびＲ２４はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のうちの１つを形成し得、ここでｑは、２〜６であり、そして、Ｒ２５およびＲ２６は、上記のように規定され；
Ｒｘは、各場合において、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は、必要に応じて、１つ以上の不飽和を有し得；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１９−、−Ｓ−、−ＣＨＲ１９−または共有結合のうちの１つであり；
Ｒ１９は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０アミノアルキル、Ｃ１−４モノアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキルまたはＣ２−１０カルボキシアルキルであり；
Ａは、以下：
【化１０】
2004505956.tif 000046
のうちの１つであり、
ここで：
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、
Ｒｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化１１】
2004505956.tif 000047
であり、ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｎ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
ｍおよびｍ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；そして、
ｊおよびｊ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
但し、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｊおよびｊ’が全て０というわけではない、化合物。
【請求項２６】
式ＩＩａ：
【化１２】
2004505956.tif 000048
を有する、請求項２５に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｌ，Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｍおよびｊが、請求項２５において規定される通りである、化合物。
【請求項２７】
式ＩＩｂ：
【化１３】
2004505956.tif 000049
を有する、請求項２５に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｌ，Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ’、ｍ’およびｊ’が、請求項２５において規定される通りである、化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２２におけるＱ’は、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ１−６アルキルであり、これは、必要に応じて、酸素基をその鎖内に含み、そして必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、またはＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８から選択される基によって置換されており、
Ｒ１２’は、水素、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、必要に応じてＣＯ２Ｒ１５により置換されたアリール、必要に応じてヒドロキシにより置換されたヘテロアリール、トリアゾール、または必要に応じてＣ１−６アルキルにより置換されたテトラゾールであり；そして、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲｌ８は、請求項２５において規定される通りである、化合物。
【請求項２９】
Ｒ２１におけるＱが、結合またはＣ１−６アルキル基であり、そしてＲ１２が水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが結合であり、そしてＲ１２が、必要に応じて置換される、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＱがＣ１−４アルキルであり、そしてＲ１２が水素、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ３−７ヘテロシクロアルケニル基を形成し、該基は、必要に応じてベンゾ縮合し、必要に応じて、酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでおり、そして、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ピリジル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロゲン、またはＮＲ１３Ｒ１４で置換され得、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、請求項２５において規定された通りである、化合物。
【請求項３３】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ２１は、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基、またはＮＲ１３Ｒ１４によって置換されており；そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基、またはＮＲ１３Ｒ１４によって置換されており；
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、請求項２５に規定される通りである、化合物。
【請求項３４】
請求項２５に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２１は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−６）アルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ３−６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ３−６）アルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−６）アルキニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ３−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ３−６）アルキニル、ジ（Ｃ５−１０アリール）（Ｃ１−３）アルキル、ジ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ１−３）アルキル、またはジ（Ｃ３−８シクロアルケニル）（Ｃ１−３）アルキルであり、これらのいずれかは、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基、またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されており；そして、
Ｒ２２は、請求項２５において規定される通りである、化合物。
【請求項３５】
Ｒ２３が水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−２アルコキシである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、独立して、水素またはハロゲンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ１９−または共有結合である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は以下である：
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−クロロフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（メトキシ）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　キノリニル−８−スルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　５−クロロ−２−（メトキシ）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　５−クロロチオフェニル−２−スルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−シアノベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（モルホリニルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノスルホニル）　ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−［（４−エチルオキシカルボニル）ピペリジニルスルホニル］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　３−［（２，４−ビス（メチルスルホニル）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　６−［（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−［（４−ビフェニルメトキシ）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　Ｎ−エチル−３，４−［（メチレンジオキシ）アニリノスルホニル］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　３−エトキシカルボニル−１−（ピペリジノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−メトキシカルボニル−１−ピロリジノスルホニル−ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−シアノエチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−Ｎ−１−イルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−フラニルメチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート。
【請求項３９】
請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は以下である：
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−メトキシエチル］アミノカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−［２−｛ジメチルアミノ｝エチル］−Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ホルミルピペラジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（２−［１，２，３，４−テトラヒドロ］−イソキノリニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン。
【請求項４０】
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート　トリフルオロアセテート、または３−［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−クロロフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート　トリフルオロアセテートである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン　トリフルオロアセテートである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物であって、タンパク質分解を阻害するのに有効な量の、請求項１または２５に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに有効な量の前記化合物を含有する、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害する方法であって、該哺乳動物に請求項４２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物における膵臓炎、血栓症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法であって、該哺乳動物に請求項４２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
トロンビン誘導血小板凝集および血漿中のフィブリノゲンの凝固を阻害する方法であって、哺乳動物に請求項４２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
血液中のトロンビンを阻害するための方法であって、該血液に請求項１または２５に記載の化合物を加える工程を包含する、方法。
【請求項４９】
血液中での血小板凝集物の形成を阻害するための方法であって、該血液に請求項１または２５に記載の化合物を加える工程を包含する、方法。
【請求項５０】
血液中での血栓形成を阻害するための方法であって、該血液に請求項１または２５に記載の化合物を加える工程を包含する、方法。
【請求項５１】
血液収集、血液循環および血液貯蔵において使用されるデバイスであって、該デバイスは、有効量のトロンビン阻害化合物または高分子を抗凝固剤として含み、該抗凝固剤は、該デバイスの構造を形成する１つ以上の材料に組み込まれているか、または該材料と物理的に連結しており、改善点として、１つ以上の、請求項１または２５に記載されるような化合物をトロンビンインヒビターとして用いることが挙げられる、デバイス。
【請求項５２】
前記デバイスが、カテーテル、血液透析器、血液収集シリンジ、血液収集チューブ、血液ラインまたは体外血液回路である、請求項５１に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記デバイスが、哺乳動物に外科的に挿入され得るステントである、請求項５１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、酵素インヒビターとして機能する新規化合物に関し、そして具体的には、タンパク質分解酵素の、新たなクラスの非ペプチド性インヒビターに関する。
【０００２】
（関連技術）
プロテアーゼとは、単一の特定のペプチド結合においてタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、以下の４つの一般的なクラスに分類され得る：セリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ（Ｃｕｙｐｅｒｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成および溶解、再生、ならびに外来の細胞および生物に対する免疫反応）のために必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多数の疾患状態に関連している。ヒト抗中球プロテアーゼであるエラスターゼおよびカテプシンＧは、組織の破壊によって特色付けられる疾患状態に寄与すると示されている。これらの疾患状態としては、気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎が挙げられる（Ｂａｒｒｅｔ，Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　Ｄｒｕｇｓ，Ｓａｎｄｌｅｒ編，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐａｒｋ　Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、アクロシン、およびカリクレイン）は、哺乳動物の正常な生物学的機能において、主要な役割を果たす。多くの例において、哺乳動物の治療的処置の経過の際に、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊することが、有利である。
【０００３】
セリンプロテアーゼとしては、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Ｘａ因子およびカリクレインのような酵素が挙げられる。
【０００４】
ヒト白血球エラスターゼは、多型核白血球によって炎症部位において放出され、従って、多数の疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風、慢性関節リウマチ、および他の炎症性疾患を処置する際、ならびに気腫の処置において有用な抗炎症効果を有すると予測される。キモトリプシンおよびトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵臓炎を処置する際に有用である。ウロキナーゼおよびプラスミノゲン活性化因子のインヒビターは、過剰細胞増殖の疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌種、および乾癬）を処置する際に有用である。
【０００５】
セリンプロテアーゼであるトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を有し、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、およびニューロンに対して多数の効果を引き起こす（Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉら，Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１４：３６６−３７６（１９９３）；Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ　ａｎｄ　Ｔｏｐｏｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（血漿を非内皮表面に曝露すること、血管壁への損傷または組織因子放出による活性化）のいずれかを介する、凝固カスケードの活性化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象をもたらす。トロンビンは、フィブリノーゲンを切断して、最終的に、うっ血プラグをもたらし（クロット形成）、細胞表面トロンビンレセプターの独自のタンパク質分解切断によって、血小板を強く活性化させ（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　３１（４）：２７０−２７７（１９９４））、そしてフィードバック機構によって、その独自の生成物を自己増幅させる。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心臓血管疾患および非心臓血管疾患の宿主において、治療の可能性を有する。これらの疾患としては、心筋梗塞；不安性狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓症；外傷、敗血症または腫瘍転移によって引き起こされる汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸促進症候群；内毒素性ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法の間の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼におけるフィブリン形成；ならびに創傷の治癒が挙げられる。他の使用としては、上記トロンビンインヒビターの、抗凝固剤としての使用が挙げられ、この抗凝固剤は、血液収集、血液循環、および血液貯蔵において使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析器、血液収集シリンジおよびチューブ、血液ラインならびにステント）の製造において使用される物質に、埋包されているか、または物理的に結合しているかのいずれかである。
【０００６】
第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子は、リン脂質膜の第Ｖａ因子およびカルシウムと会合し、これによって、プロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロンビンをトロンビンに変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５：４１１−４３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。第Ｘａ因子のインヒビターは、トロンビンを直接阻害する薬剤より優れた利点を与えると考えられる。なぜなら、直接のトロンビンインヒビターは依然として、新たなトロンビンの有意な生成を可能にするからである（Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ　ａｎｄ　Ｔｏｐｏｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
【０００７】
強力かつ選択的なプロテアーゼインヒビターであり、そして現在利用可能なプロテアーゼインヒビターより大きなバイオアベイラビリティおよび少ない副作用を有する、非ペプチド性化合物に対する必要性が、存在し続けている。従って、新たなクラスの強力なプロテアーゼインヒビター（強力な阻害能力および低い哺乳動物毒性によって特徴付けられる）は、種々の状態（多数の哺乳動物タンパク質分解疾患状態の処置が挙げられる）のための可能な価値ある治療剤である。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式ＩおよびＩＩ（以下）を有する、新規な環状オキシグアニジン化合物に関する。式ＩおよびＩＩの化合物を調製するためのプロセス、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する薬学的組成物もまた、提供される。本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の、強力なインヒビターである。これらの化合物の特定のものは、トロンビンの直接の選択的な阻害を介して、抗トロンビン活性を示すか、または抗トロンビン活性を有する化合物を形成するための有用な中間体である。
【０００９】
本発明は、哺乳動物において、血液の血小板の損失を阻害するため、血液の血小板凝集物の形成を阻害するため、フィブリンの形成を阻害するため、血栓形成を阻害するため、および閉塞の形成を阻害するための、組成物を包含し、この組成物は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア内に含有する。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓崩壊剤を含有し得る。これらの組成物は、所望の阻害を引き起こすために、血液、血液産物、または哺乳動物の器官に添加され得る。
【００１０】
哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、および以下を処置するための方法もまた、提供される：心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓症；外傷、敗血症または腫瘍転移によって引き起こされる汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸促進症候群；内毒素性ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法の間の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼におけるフィブリン形成；ならびに創傷の治癒。本発明の化合物の他の使用は、抗凝固剤としてであり、この抗凝固剤は、血液収集、血液循環、および血液貯蔵において使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析器、血液収集シリンジおよびチューブ、血液ラインならびにステント）の製造において使用される物質に、埋包されているか、または物理的に結合しているかのいずれかである。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を共有結合的にかまたは非共有結合的にかのいずれかで表面に結合させることによって、哺乳動物における表面のトロンボゲン形成性を低下させるための方法を包含する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、本発明のオキシグアニジン化合物を調製するためのプロセスを包含する。
【００１３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１４】
【化１４】
2004505956.tif 000002
の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
Ａは、以下：
【００１５】
【化１５】
2004505956.tif 000003
のうちの１つである。
【００１６】
従って、式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩｂ：
【００１７】
【化１６】
2004505956.tif 000004
、またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩によって代表され得る。
【００１８】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの各々に対して、以下の値が適用される：
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、これらの任意のものが、必要に応じて置換され得；
Ｚは、−ＯＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＣ（ＲｙＲｚ）−、または−Ｃ（ＲｙＲｚ）Ｏ−のうちの１つであり；
ＲｙおよびＲＺは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１つであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘまたは−ＯＲｘのうちの１つであり、あるいは隣接する炭素原子に存在する場合には、Ｒ４およびＲ３はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のいずれか１つを形成し得、ここでｑは、２〜６であり、そしてＲ５およびＲ６は、上記で定義されるとおりであり；
Ｒｘは、各場合において、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルのうちの１つであり、ここで、上記アルキル基またはシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の不飽和を有し得；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＨＲ１０−または共有結合のうちの１つであり；そして
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、アミノ（Ｃ２〜１０）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ２〜１０）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ２〜１０）アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、
Ｒｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【００１９】
【化１７】
2004505956.tif 000005
であり、ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｎ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
ｍおよびｍ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；そして
ｊおよびｊ’は、各々０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
但し、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｊおよびｊ’は、全てが０ではない。
【００２０】
本発明の範囲に入る化合物の好ましい群としては、以下である式ＩａおよびＩｂの化合物が挙げられる：
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり、これらの任意のものが、１つまたは２つのヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルコキシ、Ｃ２〜１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ２〜１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６〜１４アル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ６〜１０アリールスルホンアミド、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１〜６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２〜６カルボキシアルコキシ、Ｃ２〜６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−によって必要に応じて置換され；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２〜１０）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲｌ３およびＲ１４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し得、この環は、必要に応じて、上記窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄または窒素（ＮＲ１５）を含み、該環は、好ましくは飽和であり、そして該環は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２〜１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホロアミド、およびホスフィニルからなる群より選択される、１つまたは２つの任意の置換基を有し、そしてここで、Ｒ１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２〜１０）アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（Ｃ２〜１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホロアミド、およびホスフィニルからなる群より選択され；そして
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−Ｃ（ＲｙＲｚ）Ｏ−または−ＯＣ（ＲｙＲｚ）−のうちの１つであり、ここで、ＲｙおよびＲｚは、各々水素である。Ｚは、最も好ましくは、−ＳＯ２Ｏ−である。
【００２１】
好ましい化合物は、以下である式ＩａおよびＩｂの化合物を含む：
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニルのうちの１つであり、１つまたは２つのクロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノによって、必要に応じて置換され；
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０または共有結合のうちの１つであり；そして
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４カルボキシアルキル、Ｃ２〜４アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ２〜８）アルキル、メチルアミノ（Ｃ２〜８）アルキルである。
【００２２】
化合物のなお別の好ましい群は、以下である式ＩａおよびＩｂの化合物が挙げられる：
Ｒ１は、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−のうちの１つによって置換されたフェニルであり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し得、上記複素環式環は、以下：Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、モルホリノまたはＣ６〜１０アリールカルボニルでＮ’置換されている）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群より選択され、ここで、上記複素環式環は、１つまたは２つのヒドロキシ、Ｃ１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ６〜１０アロイル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルカノイル、スルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホロアミド、またはホスフィニルで必要に応じて置換され得；
Ｚは、−ＳＯ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−のうちの１つであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得；
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルのうちの１つであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１０または共有結合のうちの１つであり；そして
Ｒ１０は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４カルボキシアルキル、Ｃ２〜４アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ２〜８）アルキル、メチルアミノ（Ｃ２〜８）アルキルである。
【００２３】
式ＩａおよびＩｂの部分−Ｚ−Ｒ１は、Ｙに対してオルト位、メタ位、またはパラ位で、ベンゼン環に結合し、メタ位が好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｙが、二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ１０−または共有結合のうちの１つであり、最も好ましくは、−Ｏ−であり、そしてＺが−ＳＯ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−のうちの１つであり、最も好ましくは−ＳＯ２Ｏ−である、式ＩａおよびＩｂの化合物である。
【００２５】
Ｒ１における任意の置換基の好ましい値としては、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルコキシ、ビフェニル（Ｃ１〜６）アルコキシＣ１〜６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２〜１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６〜１４アル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１〜６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２〜６カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、およびペルフルオロエトキシが挙げられる。
【００２６】
Ｒ１における任意の置換基のさらなる好ましい値としては、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホンアミド、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルスルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、およびＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−が挙げられ、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、モルホリノまたはＣ６〜１０アリールカルボニルでＮ’置換される）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群より選択される複素環式環を形成し得、ここで、上記複素環式環は、１つまたは２つのヒドロキシ、Ｃ１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ６〜１０アロイル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルカノイル、スルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホロアミド、またはホスフィニルで必要に応じて置換され得る。
【００２７】
さらなる好ましい化合物の群は、Ｒ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、式ＩａおよびＩｂの化合物である。好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられ、チオフェニル、キナゾリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキノリニルがより好ましく、そしてチオフェニル、イソキノリニルおよびキノリニルが特に好ましい。Ｒ１が置換ヘテロアリールである場合の、好ましい化合物としては、好ましいと言及されたヘテロアリール基の１つが、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの、先行の段落に列挙した置換基を有する化合物が挙げられる。Ｒ１が置換ヘテロアリールである場合の、好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノおよび／またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される、１つ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基が挙げられる。
【００２８】
有用なＲ１の値としては、以下が挙げられる：フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ｎ−ブチルアミノフェニル、アミジノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミノアミノフェニル、アセトイミドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、２−プロピルブチル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノフェニル、２−（４−ビフェニルメトキシ）フェニル、２−（３−ビフェニルメトキシ）フェニル、ベンジル、３−（６−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン）フェニル、２−（フェニルスルホニル）フェニル、２，４−ビス（メチルスルホニル）フェニル、および２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル。さらなる有用な値としては、８−キノリニル、５−メチル−８−キノリニル、４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾリル、５−クロロ−２−チオフェニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、ピリジル、イソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００２９】
Ｒ１の有用な値としては、Ｒ１がＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−で置換されたフェニルである場合、以下が挙げられる：２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノスルホニル）フェニル、ビス（２−メトキシエチル）アミノスルホニルフェニル、２−Ｎ−メチル−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノスルホニルフェニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノスルホニルフェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−シアノエチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−フラニルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニルフェニル）、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（２−（４−モルホリニル）エチルアミノスルホニル）フェニル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニル）フェニル、Ｎ−エチル−３，４−（メチレンジオキシ）アニリノスルホニルフェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）アミノスルホニル）フェニル、および２−（４−ピリジルメチル−アミノスルホニル）フェニル。
【００３０】
Ｒ１のさらに有用な値としては、Ｒ１がＲ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−で置換されたフェニルである場合、以下が挙げられる：２−モルホリニルスルホニルフェニル、２−（アセチルピペラジニルスルホニル）フェニル，２−（４−エチルオキシカルボニル）ピペリジニルスルホニル、２−（４−カルボキシル）ピペリジニルスルホニルフェニル、３−エトキシカルボニル−１−ピペリジノスルホニルフェニル、３−カルボキシピペリジノスルホニルフェニル、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジノスルホニルフェニル、２−カルボキシ−１−ピロリジノスルホニルフェニル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル−スルホニル）フェニル、２−（４−フェニルピペラジニルスルホニル）フェニル、２−（４−ベンジルピペラジニルスルホニル）フェニル、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルスルホニル）フェニル、２−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル、２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル、および２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル。
【００３１】
式ＩａおよびＩｂ中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、−Ｚ−Ｒ１部分の結合を可能にした後、ベンゼン環上の残りの任意の水素原子と置換する。好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボニルである化合物である。
【００３２】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、ベンゼン環上の隣接する炭素原子に結合している場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であり、それにより縮合環を形成する。Ｒ４と一緒になったＲ３の好ましい値としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。Ｒ３およびＲ４が一緒になって縮合環を形成する場合、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは水素である。
【００３３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の有用な値としては、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カルボキサミド、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルが挙げられる。Ｒ３およびＲ４の有用な値としてはまた、Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、そしてＲ５およびＲ６は、水素である。
【００３４】
式ＩａおよびＩｂの好ましい化合物の別の群は、以下である群である：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシメチルまたはＣ１−４アルコキシのうちの１つであるか；あるいはＲ４およびＲ３が、隣接する炭素原子上に存在する場合、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは、２〜６であり、かつＲ５およびＲ６は、上で定義される通りであり：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０のうちの１つであるか、または共有結合であり；そして
Ｒ１０は、各々の場合において、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０アミノアルキル、Ｃ１−４モノアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキルまたはＣ２−１０カルボキシアルキルである。
【００３５】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり得、任意のこれらは、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルケニルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびペルフルオロエトキシのうちの１つまたは２つで必要に応じて置換される。
【００３６】
式ＩａおよびＩｂ中のＲ１０の好ましい値としては、以下が挙げられる：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０アミノアルキル、Ｃ２−７カルボキシアルキル、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−８）アルキルおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−８）アルキル。Ｒ１０の適切な値としては、以下が挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル、４−カルボキシプロピルおよび２−（ジメチルアミノ）エチル。
【００３７】
式ＩａおよびＩｂ中のＲａ、ＲｂおよびＲｃの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ２ＲＷであり、ここでＲＷは、各場合において、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニルのうちの１つである。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの適切な値としては、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。最も好ましい実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ水素である。
【００３８】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが−ＣＯ２ＲＷ基であることもまた好ましく、ここで、ＲＷは、以下のうちの１つであり：
【００３９】
【化１８】
2004505956.tif 000006
ここで、Ｒｄ〜Ｒｈは、上で定義された通りである。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが−ＣＯ２ＲＷ（ここで、ＲＷは、それらの部分の１つである）である場合、得られる化合物は、所望の組成およびバイオアベイラビリティ特性を有するプロドラッグである。Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇの各々に好ましい値は、水素であり、Ｒｆはメチルであり、Ｒｈの好ましい値としては、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００４０】
式ＩａおよびＩｂ中のｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’、ｊおよびｊ’の好ましい値は、０または１であり、ただし、ｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’、ｊおよびｊ’の全てが０であるわけではない。ｎ、ｎ’、ｊ、ｊ’およびｍの各々に最も好ましい値は、１であり、ｍ’に最も好ましい値は、０である。
【００４１】
本発明の化合物はまた、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩を含む：
【００４２】
【化１９】
2004505956.tif 000007
ここで、Ａは、以下のうちの１つである：
【００４３】
【化２０】
2004505956.tif 000008
従って、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａおよびＩＩｂまたはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩によって表される：
【００４４】
【化２１】
2004505956.tif 000009
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂの各々について、以下の値が用いられる：
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒ２ＹＲ２Ｚ）、または−ＳＯ２−を表し；
Ｒ２ＹおよびＲ２Ｚは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１つであり；
Ｒ２１は、以下の基：
【００４５】
【化２２】
2004505956.tif 000010
を表し；
Ｒ２２は、以下の基；
【００４６】
【化２３】
2004505956.tif 000011
を表すか、
または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し得、この環は、さらなる窒素原子または酸素原子を含み、そしてこの環は、必要に応じて、ベンゾ縮合またはピリド縮合され、この環は、好ましくは、飽和であり、そしてこの環は、環炭素または環窒素のいずれかの上に、以下からなる群から選択される１つまたは２つの任意の置換基を有する：ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ２−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ２−１０）アルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキルおよびジアルキルアミノ（Ｃ２−１０）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニルおよびＮＲ１３Ｒ１４（Ｃ置換の場合）；
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基は、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されるか、またはＲ１２およびＲ１２’は、独立して、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、ジシクロアルキルメチルまたは（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−を表し：
ＱおよびＱ’は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキル鎖、Ｃ３−６アルケニル鎖、またはＣ３−６アルキニル鎖を表し、ここで１つまたは２つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、各鎖内に必要に応じて含まれ得、そしてこれらの鎖は、以下から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される：水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４およびＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、モノヒドロキシ（Ｃ６−１０）アリールまたはジヒドロキシ（Ｃ６−１０）アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルおよびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルを表すか：
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ１６は、さらに、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ（Ｃ２−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−６）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ２−６）アルキル、ならびにモノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルおよびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下からなる群から選択される複素環式環を形成し得る：Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノまたはＣ６−１０アリールカルボニルで必要に応じてＮ’置換される）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニル（ここで、この複素環式環は、必要に応じてＣ置換され得る）；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘまたは−ＯＲｘのうちの１つであるか、または隣接する炭素原子上に存在する場合、Ｒ２３およびＲ２４は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｑ−のうちの１つを形成し得、ここでｑは、２〜６であり、そしてＲ２５およびＲ２６は、上で定義される通りであり；
Ｒｘは、各場合において、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルのうちの１つであり、ここでこのアルキルまたはシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の不飽和を有し得；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１９−、−Ｓ−、−ＣＨＲ１９または共有結合のうちの１つであり；
Ｒ１９は、各場合において、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ２−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１０アミノアルキル、Ｃ１−４モノアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（Ｃ２−８）アルキルまたはＣ２−１０カルボキシアルキルであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ２ＲＷであり；
ここで、ＲＷは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【００４７】
【化２４】
2004505956.tif 000012
であり、
ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｎ’は、各々、０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
ｍおよびｍ’は、各々、０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；そして
ｊおよびｊ’は、各々、０〜４であり、好ましくは、０〜２であり；
ただし、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｊおよびｊ’は、全てが０であるわけではない。
【００４８】
式ＩＩａおよびＩＩｂ中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’、ｊおよびｊ’の好ましい値は、上記の式ＩａおよびＩｂについて定義された値と同じである。
【００４９】
式ＩＩａおよびＩＩｂを参照すると、ここでは、Ｒ２２は、以下の基を表し：
【００５０】
【化２５】
2004505956.tif 000013
Ｑ’は、適切には、Ｃ３−６アルケニル（例えば、アリル）、またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはペンチル）であり、このＱは、その鎖内に酸素基を必要に応じて含み、そしてヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４またはＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８から選択される基により必要に応じて置換され、そしてＲ１２’は、適切には、水素、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジンまたはモルホリン）、アリール（例えば、ＣＯ２Ｒ１５で必要に応じて置換されたフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、ヒドロキシで必要に応じて置換されたオキサジアゾール、トリアゾール、またはＣ１−６アルキルで必要に応じて置換されたテトラゾール）である。
【００５１】
一般式ＩＩａおよびＩＩｂを参照すると、ここで、Ｒ２１は、以下の基を表し：
【００５２】
【化２６】
2004505956.tif 000014
Ｑは、適切には、結合またはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、イソプロピルまたはイソブチル）であり、そしてＲ１２は、適切には、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。Ｑが、結合を表す場合、Ｒ１２は、好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシルメチルである。Ｑが、Ｃ１−４アルキル基を表す場合、Ｒ１２は、好ましくは、水素、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、またはヘテロアリール（例えば、チエニルまたはフリル）である。
【００５３】
Ｒ２１およびＲ２２の特に好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
（Ａ）Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ３−７ヘテロシクロアルケニル基を形成し、このＣ３−７ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ３−７ヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じてベンゾ縮合し、そして酸素原子またはさらなる窒素原子を必要に応じて含み、そしてこのＣ３−７ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ３−７ヘテロシクロアルケニル基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ピリジル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロゲンまたはＮＲ１３Ｒ１４により必要に応じて置換され得るか；または
（Ｂ）Ｒ２１は、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルケニルであり、これらのいずれかは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基、またはＮＲ１３Ｒ１４で必要に応じて置換され、そしてＲ２２は、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルであり、これらのいずれかは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基、またはＮＲ１３Ｒ１４で必要に応じて置換されるか；または
（Ｃ）Ｒ２１は、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−７）アルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ３−７）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ３−６）アルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−６）アルキニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ３−６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ３−６）アルキニル、ジ（Ｃ５−１０アリール）（Ｃ１−３）アルキル、ジ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ１−３）アルキルまたはジ（Ｃ３−８シクロアルケニル）（Ｃ１−３）アルキルであり、これらのいずれかは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ１−４カルボン酸エステル基またはＮＲ１３Ｒ１４で必要に応じて置換され；そして
Ｒ２２は、以下の基であり：
【００５４】
【化２７】
2004505956.tif 000015
ここで、Ｒ１２’およびＱ’は、上で定義された値および好ましい値を有する。
【００５５】
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシを表し得る。Ｒ２３は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）である。
【００５６】
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはハロゲンを表し得る。Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、好ましくは、水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
【００５７】
Ｙの好ましい値は、二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ１９−または共有結合であり、最も好ましくは、−Ｏ−である。
【００５８】
Ｒ１９の好ましい値は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルである。
【００５９】
本発明の範囲内の特定の化合物は、以下の化合物、ならびに、それらの薬学的に受容可能な塩（例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩）含む：
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎ）−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−クロロフェニル２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（メトキシ）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニルキノリニル−８−スルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル５−クロロ−２−（メトキシ）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル５−クロロチオフェニル−２−スルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−シアノベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（モルホリニルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−［（４−エチルオキシカルボニル）ピペリジニルスルホニル］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル３−［（２，４−ビス（メチルスルホニル）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル６−［（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−［（４−ビフェニルメトキシ）］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニルＮ−エチル−３，４−［（メチレンジオキシ）アニリノスルホニル］ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキソアザペルヒドロイン５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル３−エトキシカルボニル−１−（ピペリジノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−メトキシカルボニル−１−ピロリジノスルホニル−ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−シアノエチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（４−カルボキシメチル）ピペラジン−Ｎ−１−イルスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−フラニルメチル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
３−［（２−アミジノ（１，２−オキサペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アミノスルホニル）ベンゼンスルホネート；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−メトキシエチル］アミノカルボニル）−フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ピリジルメチル］−アミノカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−［２−｛ジメチルアミノ｝エチル］−Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ホルミルピペラジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（２−［１，２，３，４−テトラヒドロ］−イソキノリニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン；
５−｛［５−クロロ−３−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサペルヒドロイン−２−カルボキサミジン。
これらの化合物の構造は、特許請求のページに提供される。
【００６０】
本発明が、この一連の選択された化合物における構造的不斉性の結果として生じる、立体異性体および光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を含むことが考慮されることもまた、理解される。
【００６１】
式ＩおよびＩＩの化合物はまた、溶媒和化（特に、水和）され得る。水和は、これらの化合物または化合物を含む組成物の製造中に生じ得るか、または水和は、化合物の吸湿特性に起因して経時的に生じ得る。
【００６２】
式ＩおよびＩＩの範囲内の特定の化合物は、誘導体であり、プロドラッグと称される。「プロドラッグ」との表現は、既知の直接作用する薬物の誘導体を示し、これらの誘導体は、その薬物と比較して、増強された送達特性および治療的価値を有し、そして酵素的または化学的プロセスによって、その活性な薬物に変換される；Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，６（３）；１６５−１８２（１９８１）；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｆｏｒ　Ｖａｒｉｏｕｓ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８５）を参照のこと。有用なプロドラッグは、Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃが−ＣＯ２Ｒｗであるプロドラッグであり、ここで、Ｒｗは、上記に定義される。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５−１９９０（１９９４）を参照のこと。
【００６３】
任意の変数が、任意の成分または式ＩおよびＩＩにおいて１回より多く生じる場合、各存在に対するその定義は、全ての他の存在のその定義に非依存的である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６４】
用語「アルキル」は、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、１２個までの炭素の直鎖ラジカルおよび分枝鎖ラジカルの両方（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）をいう。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、鎖長が制限されることを除いて、２〜２０個の炭素原子の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味し、これらには、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子長であり、最も好ましくは、２〜４個の炭素原子長である。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、鎖長が制限されることを除いて、その鎖における炭素原子のうちの２つの炭素原子間に三重結合が少なくとも１個存在する２〜２０個の炭素原子の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味し、これらには、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０炭素原子長であり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子長であり、最も好ましくは、２〜４個の炭素原子長である。
【００６７】
本明細書中の全ての例において、置換基としてアルケニル部分またはアルキニル部分が存在する場合、不飽和結合（すなわち、ビニレン結合またはアセチレン結合）は、好ましくは、窒素部分、酸素部分または硫黄部分に直接結合されない。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、鎖長が制限されることを除いて、酸素原子に結合された１〜２０個の炭素原子の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味し、これらには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、１〜８個の炭素原子長である。
【００６９】
用語「アリール」は、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、６〜１２個の炭素を環部分に含む（好ましくは、６〜１０個の炭素原子を環部分に含む）単環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）をいう。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を有し；環状配列中に６個、１０個または１４個のπ電子を共有し；そして炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含む基をいう（ヘテロアリール基の例は、以下である：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチエニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４αＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペルイミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキザゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基）。
【００７１】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、アリール置換基を有する上記で議論したようなＣ１〜６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００７２】
用語「シクロアルキル」とは、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００７３】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子が結合した上記アルキル基のいずれかをいう。
【００７４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【００７５】
用語「モノアルキルアミン」とは、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されているアミノ基をいう。
【００７６】
用語「ジアルキルアミン」とは、それ自体でかまたは別の基の部分として本明細書中で使用される場合、各々１〜６個の炭素原子を有する２個のアルキル基で置換されているアミノ基をいう。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシル部分によって置換されている上記アルキル基のいずれかをいう。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボキシアルキル」とは、１以上のカルボン酸部分によって置換されている上記アルキル基のいずれかをいう。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式」とは、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式環系または７〜１０員の二環式環系を意味し、ここで、窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、窒素は必要に応じて四級化され得、そしてこれには、上記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている任意の二環式基が含まれ、そして複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１個または２個の窒素原子が結合した１個の酸素または硫黄を含む環が、特に有用である。このような複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキザゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアモルホリニル、スルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、それは、ＮＲｙＲｚ部分を形成し得ることが認識され、ここで、ＲｙおよびＲｚは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって飽和または不飽和の５員環、６員環または７員環を形成する。
【００８１】
本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに概要が示される一般的な手順によって調製され得、これらのスキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ２１〜Ｒ２６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｍおよびｊは、上記に定義したとおりである。Ｐａは、エステル保護基（例えば、エチルまたはメチル）であり；Ｐｂ、ＰｃおよびＰｅは、ヒドロキシル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリル）であり；Ｐｄは、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））である。これらのスキームは、実施例１〜３の化合物の調製を例示するが、これらに限定されない。
【００８２】
【化２８】
2004505956.tif 000016
スキームＩは、環状オキシアミン７（環状オキシグアニジンの前駆体）を生成するための合成工程の概要を示す。ジエチルマロネート１［Ｐａ＝エチル］を、極性のプロトン性の溶媒（例えば、エチルアルコール）中で、穏やかな塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）で処理するよって脱プロトン化し、エノラートを形成する。その後、このカルボアニオンが、アルキル化剤２（ここで、Ｌは、反応性の脱離基（例えば、ハライド）である）と反応し、モノアルキル化化合物３を生成する。３のエステル基を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）を用いて還元し、ジオール（ｎ、ｍ＝１）を生成する。次いで、この対称性のジオールを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で１当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させることによって、シリルエーテルとして一方を保護し（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）、その後、１当量のトリイソプロピルシリルクロリドまたは他の関連試薬でモノシリル化する。アルコール４を、Ｎ−ヒドロキシ環状イミド誘導体（例えば、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用して、５に変換する。好ましい反応条件は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でのトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン）、およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）の使用を含む。
【００８３】
別のヒドロキシル保護基（Ｐｃ（Ｐｃ＝トリイソプロピルシリル）の存在下での５のトリアルキルシリル基Ｐｂ（Ｐｂ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）の選択的脱保護は、適切な溶媒系（例えば、２−メチル−２−プロパノールおよび水）において酸（例えば、フルオロケイ酸）を使用することによって達成される。５のフタルイミド保護基の除去は、当該分野で周知の標準的な条件（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））（例えば、適切なアルコールの混合物（例えば、エタノール／水）中でのヒドラジンまたはメチルアミン、あるいは水素化ホウ素ナトリウムの使用、およびその後の酸性化）を使用して達成される。次いで、遊離された一級アミンを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）および炭酸水素ナトリウムを飽和させた塩基性水相から構成される二相系において、カルバメート６（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート）に変換する。６の分子内環化は、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（すなわち、テトラヒドロフラン中でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを使用する）の下で生じ、環状オキシアミンを生成する。ヒドロキシル保護基Ｐｃの脱保護は、通常の条件を使用して慣用的に達成される。例えば、トリイソプロピルシリルは、テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによって除去され得る。
【００８４】
【化２９】
2004505956.tif 000017
スキームＩＩは、式ＩのＺがＳＯ２Ｏであり、そしてＹ＝Ｏである本発明の化合物を生成するための合成工程の概要を示す。フェノール８を、適切なスルホニルクロリドと反応させることによってモノスルホネート９に変換する。好ましい条件は、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン）およびＮａＨＣＯ３を飽和させた水相から構成される二相系において、フェノール８をスルホニルクロリドで処理することを含む。あるいは、この変換は、最初に、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で１当量の強塩基（最も好ましくは、水素化ナトリウム）によって８を脱プロトン化し、その後、そのフェノキシルアニオンをスルホニルクロリドで処理することによってもたらされ得る。なおあるいは、代表的な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のフェノール８は、アミン塩基（例えば、４−メチルモルホリン）の存在下で、フェノールをスルホニルクロリドで処理することによって、９に変換され得る。
【００８５】
フェノール９を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１、（１９８１））を使用することによって（すなわち、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で）７とカップリングさせる。１０のオキシアミノ保護基Ｐｄの脱保護は、通常の条件を使用して慣用的に達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）は、酸性溶液（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）中で除去され得る。得られた環状Ｏ−アミンのグアニジニル化は、標準的な試薬（例えば、アミノイミノスルホン酸（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｅ．およびＢｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　７７７（１９８６））または１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンヒドロクロリド（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（８）：２４９７（１９９２））、あるいは置換されたグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒａ，Ｎ−Ｒｂ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（ここで、ＲａおよびＲｂは、式Ｉについて上記のように定義される））を使用して達成され得る。ＲａおよびＲｂが、保護基（例えば、ｔ−ブトキシオキシカルボニル（Ｂｏｃ））である場合、化合物１１を、必要に応じて、上記に述べた標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を使用してＲｃＯＨと反応させて、アルキル化化合物１２を生成し得る。これらの保護基は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは水）中の酸（通常、トリフルオロ酢酸）または適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）に溶解したＨＣｌガスでの処理によって除去され得、化合物１３を生成する。
【００８６】
【化３０】
2004505956.tif 000018
スキームＩＩＩは、式ＩＩのＬがＣ＝Ｏであり、そしてＹ＝Ｏである本発明の化合物を生成するための合成工程の概要を示す。このように、ハロゲン化されたフェノール１４を、当該分野で周知の種々の保護基（例えば、トリアルキルシリルエーテル、アルキルエーテル、またはエステル）で保護し得る（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））。この保護されたクロロ置換化合物を、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中でＲｉｅｋｅマグネシウムと反応させることによって安息香酸１５に転換して、グリニャール中間体を形成し、次いで、この中間体を二酸化炭素でクエンチする。カップリング試薬（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＣａｓｔｒｏ試薬（ＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　１２１９（１９７５）））の存在下で、安息香酸１５をアミンと反応させて、アミドを生成する。保護基Ｐｅを、標準的な反応条件下で除去する。保護基Ｐｅがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの使用を含み、フェノール１６を生成する。
【００８７】
フェノール１６を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１、（１９８１））を使用することによって（すなわち、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で）７とカップリングさせる。１７のオキシアミノ保護基Ｐｄの脱保護は、通常の条件を使用して慣用的に達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）は、酸性溶液（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）中で除去され得る。得られた環状Ｏ−アミンのグアニジニル化は、標準的な試薬（例えば、アミノイミノスルホン酸（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｅ．およびＢｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　７７７（１９８６））または１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンヒドロクロリド（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（８）：２４９７（１９９２））、あるいは置換されたグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒａ，Ｎ−Ｒｂ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（ここで、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩについて上記のように定義される））を使用して達成され得る。ＲａおよびＲｂが、保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））である場合、化合物１８を、必要に応じて、上記に述べた標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を使用してＲｃＯＨと反応させて、アルキル化化合物１９を生成し得る。これらの保護基は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは水）中の酸（通常、トリフルオロ酢酸）または適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）に溶解したＨＣｌガスでの処理によって除去され得、化合物２０を生成する。
【００８８】
本発明の化合物は、メタロプロテアーゼ、酸性プロテアーゼ、チオールプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの強力なインヒビターの新規クラスを示す。本発明の範囲内の化合物によって阻害されるセリンプロテアーゼの例としては、白血球好中球エラスターゼ（気腫の病因に関与するタンパク質分解酵素）；キモトリプシンおよびトリプシン（消化酵素）；膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ（白血球に関連するキモトリプシン様プロテアーゼ）；トロンビンおよび第Ｘａ因子（血液凝固経路中のタンパク質分解酵素）が挙げられる。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプシン（酸性プロテアーゼ）の阻害もまた、本発明の化合物の意図される用途である。本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。
【００８９】
キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途適用は、膵炎の処置にある。これらの最終用途適用のために、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって容易に確かめられる。もちろん、それらの特定の最終用途適用についての実際の用量範囲は、主治医に決定されるような、処置される患者または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。有用な用量範囲は、有効な治療効果について、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９０】
第Ｘａ因子またはトロンビンのいずれかを阻害するそれらの能力によって区別される本発明の化合物は、多くの治療目的に使用され得る。第Ｘａ因子またはトロンビンのインヒビターとして、本発明の化合物は、トロンビン産生を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの産生または作用のいずれかに関連する異常な静脈性または動脈性の血栓症によって特徴付けられる状態の処置または予防に有用である。これらの状態としては、深静脈血栓症；汎発性血管内凝固症候群（敗血症性ショック、ウイルス感染および癌の間に生じる）；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼におけるフィブリン形成；股関節置換；および血栓溶解治療または経皮的経管的冠状動脈形成（ＰＣＴＡ）のいずれかから生じる血栓形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
他の用途としては、血液収集、血液循環および血液保存に使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析器、血液収集シリンジおよびチューブ、血液ラインおよびステント）の製造において使用される材料に組み込まれるかまたは物理的に結合された抗凝固剤としての、これらのトロンビンインヒビターの使用が挙げられる。本発明の化合物はまた、体外血液回路中の抗凝固剤として使用され得る。
【００９２】
金属ステントは、再狭窄を減少させることが示されているが、血栓形成性である。ステントの血栓形成性を減少させるための戦略は、ステント表面にトロンビンインヒビター剤をコーティングするか、埋め込むか、吸収させるか、または共有結合させることである。本発明の化合物は、この目的のために使用され得る。本発明の化合物は、ステント材料としての可溶性および／または生分解性ポリマーならびにステント材料に後にコーティングされる可溶性および／または生分解性ポリマーに、結合され得るかまたは埋め込まれ得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換された置換ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーが挙げられ得る。欧州出願７６１　２５１、欧州出願６０４，０２２、カナダ特許第２，１６４，６８４号およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／１１６６８、ＷＯ９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。
【００９３】
細胞型（例えば、平滑筋細胞、内皮細胞および好中球）の宿主に対する、第Ｘａ因子およびトロンビンの両方の効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群；炎症応答：創傷治癒；再灌流損傷；アテローム性動脈硬化症；および損傷（例えば、バルーン血管形成、アテレクトミー、および動脈ステント配置）に続く再狭窄の処置または予防におけるさらなる使用を見出す。本発明の化合物は、新生物形成および転移ならびに神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）を処置する際に有用であり得る。
【００９４】
トロンビンまたは第Ｘａ因子インヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、単回または２〜４回に分けた毎日の用量でのレジメンにおいて、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内の有効量で投与され得る。
【００９５】
トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのような血栓溶解剤と併用して使用され得る。さらに、本発明の化合物は、他の抗血栓薬物または抗凝固薬物（例えば、限定しないが、フィブリノゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニスト）と併用して使用され得る。
【００９６】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位の多形核白血球によって放出され、このようにして多くの疾患状態に寄与する原因である。本発明の化合物は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、および気腫の処置において有用な抗炎症性効果を有すると期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下に記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風および気種の疾患状態、さらに、糸球体腎炎および肺の感染により引き起こされる肺インフェステーションに関係している。それらの最終用途において、式ＩおよびＩＩの化合物の酵素阻害性特性は、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって容易に確認される。
【００９７】
本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害性特性は、以下の方法によって決定される。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１５：８３６（１９７９）の手順によって得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製のための主用な供給源である。白血球は溶解され、そして顆粒は単離される。白血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．０で抽出され、そして抽出物は、０．０５Ｍ　ＮａＣｌを含む０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ８．０に対して、一晩４℃で透析される。タンパク質画分は、透析の間に沈殿し、遠心分離によって単離される。この画分は、白血球顆粒の大部分のキモトリプシン様活性を含む。特定の基質（すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド）は、各酵素について調製される。後者は、白血球エラスターゼによって加水分解されない。酵素調製物は、０．１０Ｍ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５（０．５０Ｍ　ＮａＣｌを含む）、１０％ジメチルスルホキシドおよび基質として０．００２０Ｍ　Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドの２．００ｍＬ中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は、４０５ｎｍおよび２５℃でモニターされる。
【００９８】
好中球エラスターゼインヒビターおよびカテプシンＧインヒビターとしての本発明の化合物の適用の有用な用量範囲は、主治医の診断によって決定される、疾患状態の性質および重篤度に依存し、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１〜１０ｍｇの範囲が、上記疾患状態に有用である。
【００９９】
ウロキナーゼまたはプラスミノゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合物は、過剰細胞増殖疾患状態を処置する際に潜在的に有用である。このように、本発明の化合物がまた良性の前立腺肥大および前立腺癌の処置、乾癬の処置および堕胎薬として有用であり得る。それらの最終用途について、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学技術によって容易に確認される。この適用についての実際の容量範囲は、主治医の診断によって決定される、処置される患者または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。一般的な用量範囲は、効果的な治療効果のために、１日当たり１ｋｇにつき、約０．０１〜１０ｍｇである。
【０１００】
本発明の化合物のさらなる使用としては、活性部位濃度についての市販の試薬酵素の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便におけるキモトリプシンの臨床的定量における使用のための標準的な試薬として供給される。このようなアッセイは、胃腸障害および膵臓障害についての診断である。膵臓エラステーゼはまた、血漿におけるα１−抗トリプシンの定量化のための試薬として市販される。血漿α１−抗トリプシンは、いくつかの炎症性疾患の過程の間に濃度を増加し、そしてα１−抗トリプシン欠損は、肺疾患の増加した発症と関連する。本発明の化合物は、試薬として供給される市販のエラスターゼの滴定標準化によるこれらのアッセイの正確さおよび再現性を増加するために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。
【０１０１】
特定のタンパク質の精製の間、特定のタンパク質抽出物におけるプロテアーゼ活性は、タンパク質単離手順の結果を複雑にし、妥協させ得る繰り返される問題（ｒｅｃｕｒｒｉｎｇ　ｐｒｏｂｌｅｍ）である。このような抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、本発明の化合物による精製工程の間に阻害され得、これは、種々のタンパク質分解酵素に密接に結合する。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。ヒトがこのような動物の第１であるが、本発明は、このように限定されることを意図しない。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬、または眼の経路により得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康、および体重、同時処置の種類（存在する場合）、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存する。
【０１０４】
薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な薬学的調製物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【０１０５】
本発明の薬学的調製物は、それ自身公知の様式で（例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、溶解プロセス、または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして望ましいかまたは必要な場合、適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得る。
【０１０６】
適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用する）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。所望であれば、崩壊剤（例えば、上記デンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、ならびに／あるいはポリエチレングリコール）である。糖剤コアは、所望であれば、胃液に耐性の適切なコーティングとともに提供される。このために、濃縮された糖類溶液（必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る）が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）が使用される。染料または顔料は、例えば、活性化合物用量の同定のためまたは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０１０７】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセルならびにゼラチンから作製される軟質シールカプセル、および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）が挙げられる。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、滑石もしくはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定化剤とともに混合され得る顆粒形態の活性化合物を含み得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）中に溶解または懸濁される。さらに、安定化剤が添加され得る。
【０１０８】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液およびシクロデキストリン封入複合体）が挙げられる。特に好ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。１つ以上の改変シクロデキストリンまたは非改変シクロデキストリンを使用して、本発明の化合物の水溶性を安定化および増加し得る。この目的のために有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第４，７６４，６０４号、および同第５，０２４，９９８号に開示される。
【０１０９】
さらに、適切な油状注入懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）またはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００中に溶解する）が挙げられる。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストリン）を含み得る。必要に応じて、懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。
【０１１０】
以下の実施例は、限定しないが、本発明の方法および組成物の例示である。当業者に通常遭遇し、そして明かである種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【０１１１】
（実施例１）
（３［（２−アミジノ（１，２−オキサザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｅ）−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート　トリフルオロアセテート）
【０１１２】
【化３１】
2004505956.tif 000019
（１．ジエチル２−［２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチル］プロパン−１，３−ジオエート）
無水エチルアルコール（１００ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（５．１４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９６％ナトリウムエトキシド（２．２８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と、７６℃で１時間反応させた。溶液を室温に冷却した後に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、７６℃で１５．５時間加熱し、次いで、濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して褐色油状物として表題化合物を得た（１０．２２ｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１９−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０１１３】
（２．　２−［２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチル］プロパン−１，３−ジオール）
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の先の工程の生成物（１０．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。２．５時間後、反応を４℃での水の滴下によりクエンチし、そして白色固体を形成した。この沈殿物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、そして水溶液をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油状物として得た（４．１３ｇ、５５．０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７６−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
（３．　２−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブタン−１−オール）
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の先の工程の生成物（４．１３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃で、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後に、冷却浴を除き、そしてこの溶液を、１時間、室温まで温めさせた。次いで、塩化トリイソプロピルシリル（３．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ブラインを添加し、有機相を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油状物として得た（４．１６ｇ、６０．４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．７６−３．６５（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
（４．　２−（２−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）
先の工程の生成物（４．１６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（２．０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。一晩の後、溶媒を減圧で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油状物として得た（５．２８ｇ、９２．５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，９．９Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，９．９Ｈｚ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，２１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
（５．　２−（２−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−４−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）
先の工程の生成物（４．１０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）を含むプラスチックボトルに、水中、２０〜２５重量％のフルオロケイ酸（３．８ｍＬ、６．４−８．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間室温で攪拌後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよび水を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、透明油状物として表題化合物を得た（２．１２ｇ、６５．７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．４Ｈｚ），３．９０−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
（６．　（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−４−ヒドロキシブトキシ）カルボキシアミド）
メタノール（２０ｍＬ）中の先の工程で調製された生成物（２．５７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、水中４０重量％メチルアミン（１．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去した後に、残留物を酢酸エチルで希釈し、白色固体を濾過し、そして濾液を濃縮して油状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の油状物に、重炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌後、有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油状物として得た（１．９０ｇ、７９．６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２１Ｈ）。
【０１１８】
（７．　ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［１，１−ビス（メチルエチル）−２−メチル−１−シラプロポキシ］メチル｝−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキシレート）
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の先の工程で調製された生成物（１．８８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をオレンジ色油状物として得た（１．４５ｇ、８０．８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．３Ｈｚ），３．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１１．４Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１０．０Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１０．０Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，２１Ｈ）。
【０１１９】
（８．　ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキシレート）
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の先の工程の生成物（６３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この溶液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油状物として得た（３２８ｍｇ、８９．２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１１．７Ｈｚ），３．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１３．５Ｈｚ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１１．５Ｈｚ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４についての計算値：２４０（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：２４０。
【０１２０】
（９．　３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（３．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびオルシノール一水和物（２．０２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を３０分で滴下した。室温で３日間、激しく攪拌した後に、水を加えた。有機相を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、容積の半分まで（約６０ｍｌ）濃縮した。ヘキサン（３０〜４０ｍＬ）を、結晶化を開始させるために添加した。一晩静置した後、混合物を濾過し、そして固体を少量のジエチルエーテルおよびジクロロメタンでリンスして、表題化合物を薄いピンク色の固体として得た（２．１８ｇ、４４．８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．８７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），７．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
（１０．　５−メチル−３−（１，２−オキサアザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎ）−５−イルメトキシ）フェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート）
前述の工程で調製したような、３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート（６６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および実施例１の工程８の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル　５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．３３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩攪拌した後、反応溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で白色固体を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこの固体をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で１時間処理した。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を乾燥して、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって表題化合物を白色の泡状物として得た（４４１ｍｇ、６２．０％）。
【０１２２】
【数１】
2004505956.tif 000020
（１１．　ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−｛５−［（５−メチル−３−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニルオキシ｝フェノキシ）メチル］（１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−イル）｝プロプ−２−エノエート）
前述の工程の生成物（４４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３７２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒をエバポレートして、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の泡状物として得た（５９２ｍｇ、８６．７％）。
【０１２３】
【数２】
2004505956.tif 000021
2004505956.tif 000022
（１２．　３−［（２−アミジノ（１，２−オキサアザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−メチルフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネートトリフルオロアセテート）
前述の工程の生成物（５９２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２時間処理した。溶液を濃縮し、メタノールおよびヘキサンを添加し、そして、溶液を減圧下で再び濃縮して表題化合物を白色固体として得た（５１９ｍｇ、１００％）。
【０１２４】
【数３】
2004505956.tif 000023
（実施例２）
（３−［（２−アミジノ（１，２−オキサアザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−クロロフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネートトリフルオロアセテート）
【０１２５】
【化３２】
2004505956.tif 000024
（１．　５−クロロ−３−（１，２−オキサアザペルヒドロイン−５−イルメトキシ）フェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネート）
５−クロロ−３−［（２−メチルスルホニル）フェニルスルホニルオキシ］フェノール（２４５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル　５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−カルボキシレート（実施例１の工程８の生成物）（１４９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩攪拌した後、反応溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で白色固体を得た。この固体のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で、室温、３時間で処理した。この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで表題化合物を透明油として得た（１５８ｍｇ、５０．０％）。
【０１２６】
【数４】
2004505956.tif 000025
（２．　ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−｛５−［（５−クロロ−３−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニルオキシ｝フェノキシ）メチル］（１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−イル）｝プロプ−２−エノエート）
前述の工程の生成物（１４５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。４２℃で一晩攪拌した後に、溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて表題化合物を透明油として得た（９４ｍｇ、４３％）。
【０１２７】
【数５】
2004505956.tif 000026
2004505956.tif 000027
（３．３−［（２−アミジノ（１，２−オキサアザペルヒドロイン−５−イル））メトキシ］−５−クロロフェニル　２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホネートトリフルオロアセテート）
前述の工程の生成物（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で０．５時間処理した。この溶液を濃縮して、残渣をＷａｔｅｒｓ’ｓｅｐ−ｐａｋ（ＳｉＯ２、５ｇ）で精製して表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、８５％）。
【０１２８】
【数６】
2004505956.tif 000028
（実施例　３）
（５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート）
【０１２９】
【化３３】
2004505956.tif 000029
（１．　１，３−ジクロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ベンゼン）
３，５−ジクロロフェノール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．５４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。始めは発熱性の溶液を周囲温度で６時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で継続的に洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して表題化合物を淡黄色液体として得た（８．８ｇ、１００％）。
【０１３０】
【数７】
2004505956.tif 000030
（２．　３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）安息香酸）
「Ｒｉｅｋｅ　Ｍｇ」（０．２１ｍｏｌ；Ｒｉｅｋｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　ＶＩ：８４５（１９８８））のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液に、前述の工程で調製したような１，３−ジクロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ベンゼン（２７．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０分攪拌した後に、発熱を観測した。発熱は、５分以内におさまり、そして反応混合物を氷浴で２０℃まで冷却した。１５分後、反応混合物を−７８℃まで冷却した。冷反応混合物に、ＣＯ２ガスを３０分バブリングした。反応混合物を周囲温度まで加温し、次いで、冷（０℃）１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）でおよび酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶させ、表題化合物を綿毛状の白色針状物として得た（１９．３ｇ、６４％）。
【０１３１】
【数８】
2004505956.tif 000031
（３．　［３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）フェニル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ　２−エニルカルボキサミド）
３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）安息香酸（前述の工程で調製されたような）（１７．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃ１２（２５０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（３３．８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１７．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分攪拌し、次いで、Ｎ−アリルシクロペンチルアミン（９．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した、１時間後、溶液をろ過した。濾液を１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色油として得た（２３．５ｇ、９７％）。
【０１３２】
【数９】
2004505956.tif 000032
（４．　（５−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド）
前述の工程の生成物（２３．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（６６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加した。この溶液を３０分間攪拌して、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を含む分液漏斗へと注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（１２ｇ、７２％）。
【０１３３】
【数１０】
2004505956.tif 000033
（５．　［５−クロロ−３−（１，２−オキサアザペルヒドロイン−５−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド）
前述の工程において調製したような生成物（２０３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル　５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）（実施冷１の工程８の生成物）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１６５ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩攪拌した後に、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけて、透明油を得た。この油（３２０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油として得た（２３２ｍｇ、８４．４％）。
【０１３４】
【数１１】
2004505956.tif 000034
（６．　ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝（１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−イル））プロプ−２−エノエート）
前述の工程の生成物（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。４２℃で一晩攪拌した後に、溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を透明油として得た（２８ｍｇ、２５％）。
【０１３５】
【数１２】
2004505956.tif 000035
（７．　５−｛［５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェノキシ］メチル｝−１，２−オキサアザペルヒドロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート）
前述の工程の生成物（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で０．５時間処理した。この溶液を濃縮し、残渣をＷａｔｅｒｓ’ｓｅｐ−ｐａｋ（ＳｉＯ２、５ｇ）で精製して表題化合物を白色の泡状物として得た（２７ｍｇ、１００％）。
【０１３６】
【数１３】
2004505956.tif 000036
（実施例４）
（精製した酵素のインビトロでの阻害）
試薬：全ての緩衝塩は、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手し、これらは、入手可能な最高純度のものであった。酵素基質、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ　Ｂ２２９１）、Ｎ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｔ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｓ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｃ７２７１）をＳｉｇｍａから得た。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ　Ｌ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ　Ｌ−１７７０）をＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から得た。
【０１３７】
ヒトα−トロンビン、ヒトＸａ因子およびヒトプラスミンをＥｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ　Ｂｅｎｄ、Ｉｎｄｉａｎａ）から得た。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃ４１２９）、ウシトリプシン（Ｓｉｇｍａ　Ｔ８６４２）およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ（Ｓｉｇｍａ　Ｕ５００４）をＳｉｇｍａから得た。ヒト白血球エラスターゼを、Ｅｌａｓｔｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ、ＭＯ）から得た。
【０１３８】
Ｋｉ決定：全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を触媒する酵素を阻害する試験化合物の能力に基づく。代表的なＫｉ決定において、基質は、ＤＭＳＯ中で調製され、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ　ＮａＣｌからなる、ｐＨ７．５）中に希釈される。各々の基質の終濃度を以下に列挙する。一般的に、基質濃度は、実験的に決定されたＫｍについての値よりも低い。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製される。希釈物は、２００倍の濃度範囲を含む８つの終濃度を生じるようＤＭＳＯ中で調製される。酵素溶液は、以下に列挙する濃度で、アッセイ緩衝液中で調製される。
【０１３９】
代表的なＫｉ決定において、２８０μＬの基質溶液、１０μＬの試験化合物溶液を、９６ウェルプレートの各ウェルにピペッティングし、そしてこのプレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー中で１５分未満３７℃にて熱平衡化させる。酵素の１０μＬのアリコートを加えることにより反応を開始し、４０５ｎｍでの吸光度の増加を１５分間記録する。総基質加水分解の１０％未満に対応するデータを、計算に使用した。試験化合物を含まないサンプルについての速度（時間の関数としての吸光度の変化の割合）の比を、試験化合物を含むサンプルの速度で除算し、試験化合物濃度の関数としてプロットする。このデータを、直線回帰に一致させ、そしてこの直線の傾きの値を算出した。傾きの逆数が、実験的に決定されたＫｉ値である。
【０１４０】
トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で３２μＭ（３２μＭ＜＜Ｋｍ＝１８０μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトα−トロンビンを、１５ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、［基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝３２μＭ、であった。
【０１４１】
第Ｘ因子［第Ｘａ因子］：ＦＸａ活性を、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で５１μＭ（５１μＭ＜＜Ｋｍ＝１．３ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製した活性化ヒト第Ｘ因子を、３００ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［ＦＸａ］＝１０ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド］＝５１μＭ、であった。
【０１４２】
プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で３７μＭ（３７μＭ＜＜Ｋｍ＝２４３μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトプラスミンを、２４０ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［プラスミン］＝８ｎＭ、［Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］＝３７μＭ、であった。
【０１４３】
キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１４μＭ（１４μＭ＜＜Ｋｍ＝６２μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ウシキモトリプシンを、８１ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［キモトリプシン］＝２．７ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド］＝１４ｎＭ、であった。
【０１４４】
トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１３μＭ（１３μＭ＜＜Ｋｍ＝２９１μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ウシトリプシンを、１２０ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［トリプシン］＝４ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１３μＭ、であった。
【０１４５】
エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１９μＭ（１９μＭ＜＜Ｋｍ＝８９μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒト白血球エラスターゼを、７５０ｎＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［エラスターゼ］＝２５ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド］＝１９μＭ、であった。
【０１４６】
ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１００μＭ（１００μＭ＜Ｋｍ＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒト腎臓ウロキナーゼを、１．２μＭの濃度になるまでアッセイ緩衝液で希釈した。最終試薬濃度は：［ウロキナーゼ］＝４０ｎＭ、［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００ｍＭ、であった。
【０１４７】
実施例１〜３の化合物のスクリーニング結果により、本発明の化合物が、トロンビンの強力なインヒビターであることが実証される。７ｎＭのＫｉ値を、トロンビンアッセイを用いて実施例１の化合物について測定し、一方、１３ｎＭおよび８ｎＭのＫｉ値を、それぞれ実施例２および３の化合物について測定した。
【０１４８】
本発明についてここに完全に記載したが、同一の内容が、広範かつ等価な範囲の条件、処方、および他のパラメーター内で実施され得、それらは本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼさないことが当業者に理解される。本明細書中で列挙される全ての特許および刊行物は、それらの全体において本明細書中で参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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