(57)【要約】本発明は、新規置換イミダゾトリアジノン類、その製造法およびその医薬、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬の製造法における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004524316.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、フェニルである［それは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１−１−ＳＯ２Ｒ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい（ただし、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ９とＲ１２は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１０とＲ１１は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成するか、またはＲ１３とＲ１４は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成する。）］；
Ｒ２とＲ３は、互いに独立して水素またはフッ素である；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｒ６は、水素またはメチルである；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである；そして
Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシメタンジイルである。］
およびその生理学的に許容される塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ただし、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１におけると同意義である。）からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）アルケニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ただし、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものであり、
Ｒ２およびＲ３が水素であり、
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素またはメチルであり、
Ｌがカルボニルまたはヒドロキシメタンジイルであり、そして
Ｒ７がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ペント−４−エン−１−イルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
［Ａ］一般式（ＩＩａ）の化合物：
【化２】
2004524316.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］
を適当な縮合条件下に反応させて一般式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2004524316.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］
を生成せしめ、次いで要すれば、
[Ｂ]適当な条件下で還元して、一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2004524316.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］
を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2004524316.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、請求項１におけると同意義である。］
およびその塩。
【請求項７】
疾病の治療および／または予防のための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物を含む医薬。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の不調を治療および／または予防するための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１２】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の不調を治療および／または予防する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１３】
不調が痴呆症の結果である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
痴呆症を治療および／または予防する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規置換イミダゾトリアジノン類、その製造法およびその医薬、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬の製造法における使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、細胞内ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰレベルの制御に主要な役割を果たす。これまでに記載されたホスホジエステラーゼイソ酵素群ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１０（Bravo and Reisnyder Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11, 150-155; Sonderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179）のうち、ＰＤＥ１、２、５、９および１０は、主としてｃＧＭＰの代謝に関係する。組織におけるこれらｃＧＭＰ代謝ＰＤＥの種々の分布のために、選択的阻止剤は、適当なイソ酵素の組織分布に応じて、対応する組織におけるｃＧＭＰレベルを上昇させなければならない。
【０００３】
ＰＤＥ２の特徴は、基質ｃＧＭＰに関するその積極的協同作用の点にある。ｃＧＭＰの少量がいわゆるｃＧＭＰ結合ドメインに結合し、それによって酵素の活性化を来すことが仮定された。これは、ｃＧＭＰとｃＡＭＰに対する触媒的ドメインの親和性もまた、上昇することを意味する（Martins et al. J.Biol.Chem. 1982, 257, 1973-1979）。それ故、ＰＤＥ２は加水分解することが出来、それによってまた、両方の２次的メッセンジャー系を少量のｃＧＭＰによってコントロールする。
【０００４】
ＰＤＥ２は、種々の組織、例えば心臓、副腎、肝臓、血小板および特に脳から単離されている。脳において、ＰＤＥ２ｍＲＮＡは、皮質、基底神経節および海馬において強く発現する（Sonnenberg et al. Biol.Chem. 1991, 266, 17655-17661）。ヒトイソ型ＰＤＥ２Ａ３の配列は、Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95により報告された。検討された組織のうち、ＰＤＥ２Ａの発現は、脳および心臓中の組織において強く証明され、肝臓、骨格筋、腎臓および膵臓においてより弱かった。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−４,２７８,６７３は、喘息や気管支炎の処置のためのｃＡＭＰ  ＰＤＥ阻止作用を有するイミダゾピリミドン類を開示する。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９９／６７２４４およびＷＯ−Ａ−９９／２４４３３は、血管系疾患の処置のためのＰＤＥ５阻止作用を有する７−アルキル−２−フェニル−イミダゾトリアジノン類を開示している。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０７７１７９９、ＷＯ−Ａ−９８／４０３８４およびＷＯ−Ａ−００／１２５０４は、プリノン、アロプリノールおよびトリアゾロピリミジノン誘導体、それらのｃＧＭＰ代謝ＰＤＥ類に対する阻止作用およびそれらの血管系疾患の処置に対する適切性について記載している。
【０００８】
本発明は、次の一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004524316.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、フェニルである［それは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１−１−ＳＯ２Ｒ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい（ただし、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ９とＲ１２は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１０とＲ１１は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成するか、またはＲ１３とＲ１４は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成する。）］；
Ｒ２とＲ３は、互いに独立して水素またはフッ素である；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｒ６は、水素またはメチルである；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである；そして
Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシメタンジイルである。］
およびその生理学的に許容される塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明において、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）アルキルは、それぞれ炭素数１〜１０、１〜４、１〜３および４〜７を有する直鎖または分枝状アルキル基を表わす。言及されてよい具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルがある。
【００１０】
本発明において、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ４−Ｃ７）アルケニルは、それぞれ炭素数２〜１０および４〜７を有する直鎖または分枝状アルケニル基を表わす。言及されてよい具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、ｎ−ペント−４−エン−１−イルおよびｎ−ヘクス−５−エン−１−イルがある。
【００１１】
本発明において、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、炭素数２〜１０を有する直鎖または分枝状アルキニル基を表わす。言及されてよい具体例としては、エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−４−イン−１−イルおよびｎ−ヘクス−５−イン−１−イルがある。
【００１２】
本発明において、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、炭素数１〜４を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表わす。言及されてよい具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシがある。メトキシおよびエトキシが好ましい。
【００１３】
本発明において、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表わす。好ましいものは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１４】
本発明において、ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素と塩素が特に好ましい。
【００１５】
本発明において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。
本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１６】
言及されてよい塩は、また、常套の塩基との塩であってもよく、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン（例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩であってよい。
【００１７】
本発明の化合物の水和物は、化合物またはその塩の、水との化学量論的組成物である。
本発明の化合物の溶媒和物は、化合物またはその塩の、溶媒との化学量論的組成物である。
【００１８】
本発明による化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在することができる。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に均一な構成分に分離することができる。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物であって、好ましいものは、Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＬが前記した意義を有するものである。
【００２０】
フェニル環のメタおよびパラ位とは、ＣＲ２Ｒ３基に対してメタまたはパラ位である位置を指すものと理解すべきである。これらの位置は、次の構造式（Ｉｃ）によって説明することができる：
【化２】
2004524316.tif 000003
【００２１】
一般式（Ｉｃ）の特に好ましい化合物は、フェニル基のパラ位および１つのメタ位が置換されており、第２のメタ位が非置換のものである。
【００２２】
同様に、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ７が（Ｃ４−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）アルケニルであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬが前記と同意義のものである。
【００２３】
特に非常に好ましいものは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がそのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているフェニルであって、そして上記Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が水素であり、
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素またはメチルであり、
Ｌがカルボニルまたはヒドロキシメタンジイルであり、そして
Ｒ７がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ペント−４−エン−１−イルである、ものである。
【００２４】
本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、前記と同意義である。当該製造法は、
[Ａ]一般式（ＩＩａ）の化合物：
【化３】
2004524316.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］
を適当な縮合条件下に反応させて、一般式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2004524316.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］
を生成せしめ、次いで、必要なら、
[Ｂ]適当な条件下で還元して、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る：
【化５】
2004524316.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１におけると同意義である。］。
【００２５】
反応工程［Ａ］における縮合反応は、一般式（ＩＩａ）の化合物を、溶媒の不存在下、または不活性溶媒、特に例えばトルエンやキシレンのような水と共沸混合物を作るような溶媒の存在下、要すれば酸触媒および／または脱水剤の存在下に加熱することにより、実施される。適当な酸触媒は、例えば塩化水素であり、使用できる脱水剤には、例えばアセチルクロリド、五酸化リンまたは酸塩化リンがある。縮合は、好ましくは不活性溶媒中、酸塩化リン１〜１０、好ましくは３〜７当量の存在下に行われる（cf. Chem. Ind., 1983, 331-335）。
【００２６】
縮合反応における適当な不活性溶媒としては、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒が挙げられ、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油フラクションのような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタン、ピリジンが含まれる。これら溶媒の混合物も同様に使用することが可能である。１,２−ジクロロエタンが好ましい。
【００２７】
反応温度は、比較的に広い範囲内で変化することができる。一般に、反応は−２０〜２００℃、好ましくは−２０〜９０℃の範囲で行なうことができる。
【００２８】
本発明方法の工程は、一般に、正常圧力下で実施される。しかしながら、上昇圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バールの範囲）でも実施することが可能である。
【００２９】
反応工程[Ｂ]における還元は、常套の方法により行なうことが出来る。
【００３０】
還元は、一般に、不活性溶媒中、水素化物を使用したり、ボラン、ジボランまたはそれらの錯体化合物を使用して行われる。
【００３１】
還元はまた、ラネーニッケル、パラジウム、活性炭素上のパラジウムまたは白金のような触媒を使用し、水またはアルコール類、エーテル類、ハロゲノ炭化水素類のような不活性溶媒もしくはそれらの混合物中、水素により行なうことができる。
【００３２】
好ましくは、還元は、水素化ホウ素錯体や水素化アルミニウムのような水素化物を使用して、実施される。特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランが使用される。
【００３３】
還元のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しないすべての溶媒である。これら溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類または酢酸がある。それら溶媒の混合物もまた、同様に使用することができる。
【００３４】
還元は、一般に−５０℃からそれぞれの溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から＋９０℃まで、特に好ましくは−５℃から３０℃までの温度範囲で行われる。
【００３５】
必要であれば、一般式（Ｉ）の化合物は、純粋なジアステレオマーおよび／または純粋なエナンチオマーに分けることができる。例えば、正常圧、中圧または高圧の条件下、例えばシリカゲルまたは逆相修飾シリカゲルもしくはキラル修飾シリカゲルなどの固定相上のクロマトグラフ分離が、この目的に適している。これは、好ましくは、キラル固定シリカゲル相を用いて高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）法で行うのがよい。モノマー、Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メンチルアミドまたはＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドに基づくキラルポリアミド／シリカゲル相は、ラセミ体の分離に特に適している（ｃｆ.ＥＰ−Ａ−０３７９９１７）。
【００３６】
反応工程[Ａ]において、ジアステレオマー的および／またはエナンチオマー的に純粋な一般式（ＩＩａ）の化合物を使用することおよび／または要すれば反応工程[Ｂ]に先立って、一般式（Ｉａ）の化合物を純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーに分離することが、望ましいともまた、証明することができる。
【００３７】
同様に、還元工程[Ｂ]をジアステレオ選択的に行うことも可能である。この目的のためには、還元を、水素化ホウ素錯体または水素化アルミニウムのような水素化物や、金属塩の存在下にボランを用いて行うのが好都合である。特に好ましい金属塩は、そのカチオンが二座配位できるもの、例えば主族（main group）ＩＩａおよびＩＩＩａの金属またはランタノイドを含む副族（subgroup）の金属であるものである。Ｚｎ、Ｍｎ、ＭｇまたはＣａの塩は特に好ましい。使用できるアニオンは、例えばハロゲン化物または酢酸塩である。反応は、便宜上、アルコールまたはアルコールとその他の不活性溶媒の混合物中で行われる。メタノールまたはエタノールとジクロロメタンの混合物が好ましい。還元は、一般に−５０℃からそれぞれの溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から＋９０℃まで、特に好ましくは−５℃から３０℃までの温度範囲で行われる。
【００３８】
還元は、０.１〜１０当量の金属塩の存在下、１から２０当量の還元剤を用いて行われる。好ましい具体例には、金属塩の０.２から３当量が用いられる。好ましい還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素亜鉛である。
【００３９】
一般式（ＩＩ）の中間体は新規物質である。
【００４０】
従って、本発明の更なる態様は、一般式（ＩＩ）の新規化合物：
【化６】
2004524316.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは前記と同意義である。］
およびその塩に関する。
【００４１】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、例えば対応する一般式（ＩＩｂ）の化合物：
【化７】
2004524316.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１の記載と同意義である。］
を酸化させる従来法、例えば、スワーン（Swern）酸化法またはコリンズ（Collins）酸化法（その他の酸化法については、March, J.M., "Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, John Wiley, New York, 1985, pp. 1057-1060 および当該文献における引例参照）によって製造することができる。
【００４２】
一般式（ＩＩ）の化合物の製造法は、例えば下記合成経路図によって示すことができる：
【化８】
2004524316.tif 000009
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は公知であるか、公知の方法によって製造することができる。
【００４４】
この反応図に従い、アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩｂ）を、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、脱水剤を用いて、アミド結合形成のための常套条件の下に、カルボン酸（ＩＶ）と縮合させる。
【００４５】
適当な脱水剤は、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネートのような１,２−オキサゾリウム化合物類、プロパンホスホン酸無水物、イソブチルクロロホルメート、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホルアミデートまたはメタンスルホニルクロライドであって、要すればトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような塩基の存在下および要すればＮ−ヒドロキシサクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような触媒の存在下に使用する。ＥＤＣを用いた縮合は、好ましくはＮＭＭおよびＨＯＢＴの存在下に実施される。
【００４６】
適当な溶媒としては、前記した常套の不活性溶媒があり、ジクロロメタンが好ましい。
【００４７】
アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩｂ）は、対応するＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）の脱保護によって得られるものであり、このＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）は、対応するアミドラゾン（Ｖｂ）とα−ケトエステル（ＶＩ）のシクロ縮合を経て得ることができるものである。
【００４８】
中間体（ＩＩＩａ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のための適当なアミノ保護基は、例えばアシル基、特にアセチル基である。このような基は、酸性条件下、例えば塩酸中で加熱することにより脱離して、Ｎ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）を与える。
【００４９】
Ｎ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）を与えるためのシクロ縮合は、個々の成分、即ちアミドラゾン（Ｖｂ）とα−ケトエステル（ＶＩ）を、アルコール性溶媒中で加熱すること、好ましくはエタノール中で加熱、還流することにより、行なうことができる。
【００５０】
アミドラゾン（Ｖｂ）は、対応するアミジン（Ｖａ）を例えばヒドラジン水和物と反応させることによって製造することができ、これを単離するか、そのまま次の反応に使用する。アミジン（Ｖａ）は、対応するニトリル（ＶＩＩ）から常套の方法により得ることができ、例えばニトリル（ＶＩＩ）を塩化アンモニウムとトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液と共に、最初−２０℃から室温までの温度範囲、好ましくは０℃において、次いで６０から１００℃、好ましくは７０から９０℃の温度範囲において、望ましくは正常圧で反応させる。
【００５１】
ニトリル（ＶＩＩ）は、公知であるか、常套の方法により製造することができる。例えば、アリール−ジフルオロ−アセトニトリルは、アリールアセトニトリルまたはアリールオキソアセトニトリルから製造することができる（cf. J. Org. Chem., 1998, 63, 8052-8057 またはJ. Fluorine Chem., 1996, 76, 15-20)。
【００５２】
α−ケトエステル（ＶＩ）は、対応するＮ−保護α−アミノ酸（ＶＩＩＩ）を、例えばエチルオキザリルクロリドと反応させることによって製造される。
【００５３】
カルボン酸（ＩＶ）は、対応するβ−ケトエステル（ＩＸ）を、親電子物質（Ｘ）および要すれば適当な試薬（ＸＩ）でアルキル化し、次いでエステル加水分解および要すればβ−カルボニル官能基の還元により得ることができる。
【００５４】
アルキル化のためには、β−ケトエステル（ＩＸ）を、例えば塩基、好ましくは水素化ナトリウムのような水素化物を使用し、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で脱保護化を行い、単離するか、そのままで、親電子物質（Ｘ）または（ＸＩ）の好ましくは１,３−ジメチルテトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン溶液により、触媒量のヨウ化カリウムを添加して処理する。Ｒ６が水素でない場合には、アルキル化は、モノアルキル化生成物を必要に応じて単離してから、第２の親電子物質を使用して、繰り返し実施することができる。親電子物質（Ｘ）または（ＸＩ）における脱離基Ｙは、好ましくはハロゲンであり、特に好ましくは臭素である。
【００５５】
β−カルボニル官能基は、反応工程［Ｂ］について記載した条件により、還元することができる。
【００５６】
エステルのカルボン酸（ＩＶ）への加水分解は、常套の条件により行うことができ、メチルまたはエチルエステルの場合、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液を使用する。
【００５７】
例えばＲ１についての置換基は、例えばニトリル（ＶＩＩ）のような出発物質を経て導入することができるが、後の製造段階で導入または修飾することもできる。
【００５８】
例えば、置換基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１は、適当なＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）をクロロスルホン酸でクロロスルホン化し、次いでそれを適当なアミンＨＮＲ１０Ｒ１１とさらに反応させることにより、Ｒ１の中へ導入することができる。
【００５９】
これは、次の反応経路図により、説明することができる：
【化９】
2004524316.tif 000010
【００６０】
本発明による化合物は、予見不能の、貴重な薬理作用スペクトルを示す。当該化合物は、特にＰＤＥ２阻止作用および／または好ましい薬物動態学的プロフィールを示す。
【００６１】
ＰＤＥ２の阻止は、ｃＧＭＰにおける種々の上昇をもたらす。この種々の作用は、組織におけるイソ酵素の分布によって付加的に決定される。
【００６２】
本発明による化合物は、更に、例えばＥＤＲＦ（エンドテリウム誘導緩和因子）やＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿性ペプチド）のような物質の作用を増強し、ｃＧＭＰレベルを上昇させる。
【００６３】
その選択的ＰＤＥ２阻止活性に鑑み、本発明化合物は、特に知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善、なかんずく以下のような状態／疾病／症候群で起こるような後知覚性障害の改善に適している：軽度認識障害、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病を伴った精神分裂病。
【００６４】
本発明化合物は、一般に、痴呆症の治療および／または予防に適している。
【００６５】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のためには、例えば経口的、非経口的、経肺的、経鼻的、経舌下的、経舌的、経口腔的、経直腸的、経皮的、経結膜的または経視的に、もしくはインプラントとして投与することができる。
【００６６】
これらの投与経路のために、活性化合物は、適当な投与形で投与することができる。
【００６７】
経口投与のためには、活性化合物を迅速におよび／または修飾形で放出する公知の投与形が適しており、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液が挙げられる。
【００６８】
非経口投与は、吸収工程を回避したり（静脈的、動脈的、心腔内的、髄腔内的または腰椎的）、吸収を経由して（筋肉内的、皮下的、皮内的、経皮的または腹腔内的）、実施することができる。非経口投与のための適当な投与形態は、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥および滅菌粉末形態の注射剤および灌注剤が挙げられる。
【００６９】
他の投与経路に対して適切なものとしては、例えば次のものを挙げることができる：吸入製剤（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻滴／液、スプレイ；経舌的、経舌下的または経口腔的に適用される錠剤またはカプセル剤、座剤、点耳および点眼剤、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪ローション）、親唇性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布粉末またはインプラント。
【００７０】
活性化合物は、公知方法により、上記した投与形態に調製することができる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適切な担体を使用して行うことができる。当該担体には、次のものが含まれる：賦形剤（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯香剤。
【００７１】
一般に、効果的な結果を得るには、非経口投与の場合には、約０.００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が有利であることが証明された。経口投与の場合には、投与量は約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７２】
このような記載にも拘わらず、場合により、即ち体重、適用経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の態様および投与時間または間隔に応じて、上記の量を変えることが必要となることもあろう。
【００７３】
ＰＤＥ阻止の測定
ｃＧＭＰ−刺激性ＰＤＡ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ−阻止性ＰＤＥ（ＰＤＥ３）およびｃＡＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ブタまたはウシの心筋から単離された。Ｃa２＋カルモジュリン−刺激性ＰＤＥ１は、ブタの動脈、ブタの脳または好ましくはウシの動脈から単離された。ｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）は、好ましくはブタの小腸、ブタの動脈、ヒトの血小板および好ましくはウシの動脈から得られた。精製は、モノＱＲファルマシア上のアニオン交換クロマトグラフィーにより、Hoey, M.; Houslay, M.D., Biochem. Pharmacol., 1990, 40, 193-202 および Lugman et al. Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1743-1751 の方法に従って行われた。
【００７４】
酵素活性は、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび８００Ｂｑの[３Ｈ]−ｃＡＭＰまたは[３Ｈ]−ｃＧＭＰを含む、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７.５中、１００μｌのテストバッチで決定された。対応するヌクレオチドの最終濃度は、１０−６ｍｏｌ／ｌである。反応は、酵素の添加によって開始され、酵素の量は、基質の約５０％が培養時間３０分の間に反応するように調節された。ｃＧＭＰ−刺激性ＰＤＥ２をテストするために、[３Ｈ]−ｃＡＭＰを基質として使用し、非標識ｃＧＭＰ１０−６ｍｏｌ／ｌをバッチに添加した。Ｃａカルモジュリン−依存性ＰＤＥ１を試験するために、追加的にＣａＣｌ２ １μＭとカルモジュリン０.１μＭを反応バッチに加えた。反応を、１ｍＭのｃＡＭＰおよび１ｍＭのＡＭＰを含有するアセトニトリル１００μｌの添加により停止させた。反応バッチ１００μｌをＨＰＬＣ上で分離し、開裂生成物を流動シンチレーションカウンターを用いて定量的にオンライン決定した。反応速度が５０％まで減少する物質濃度を測定した。更に、テストのために、Amersham Life Sciences からのホスホジエステラーゼ[３Ｈ]ｃＡＭＰ ＳＰＡ酵素アッセイおよびホスホジエステラーゼ[３Ｈ]ｃＧＭＰ ＳＰＡ酵素アッセイが使用された。テストは、製造業者によって示された実験プロトコールに従って実施された。
【００７５】
ＰＤＥ２上の試験物質の活性は、Amersham International（Little Chalfont, England)からの[３Ｈ] ｃＡＭＰシンチレーション・プロキシミテイ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７０９０）を用いて決定し、ＰＤＥ１およびＰＤＥ５上のものの活性は、Amersham International（Little Chalfont, England）からの[３Ｈ] ｃＧＭＰシンチレーション・プロキシミテイ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７１００）を用いて決定した。
【００７６】
試験物質を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、この溶液をさらに水で希釈した（テストにおける最高最終濃度：１０μＭ）。ＰＤＥ２の前刺激のため、ｃＧＭＰを更に添加した（テストにおける最終濃度：１０−６Ｍ）。酵素をＰＤＥ緩衝液（２０ｍＭ トリス／ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、アルブミン０.１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７.５）で希釈した。孔あたり次の容積をピペットで９６孔プレート（Wallac, 1450-401）に加える：反応開始時において、物質溶液１０μｌ（１００％値において水１０μｌ）、ｃＧＭＰ（１０−５Ｍ）１０μｌ、[３Ｈ]−ｃＡＭＰ試験化合物（キットを見よ）７０μｌ、酵素（０値において酵素なし、この代わりとして水１０μｌ）。３０℃において、１５分間培養後、ＳＰＡビーズ溶液（キットを見よ）５０μｌを使用して、反応を停止させ、プレートをフィルムで封止し、３０秒間振る。ビーズを沈下させた後（約１５分間）、プレートをベータカウンターで測定した。
【００７７】
ＰＤＥ１の測定のために、カルモジュリン１０−７ＭおよびＣａＣｌ２ １μＭを反応バッチに加えた。ＰＤＥ５を、[３Ｈ]ｃＧＭＰ ＳＰＡアッセイを使用して、測定した。
【００７８】
上記条件下において、実施例の化合物は、ＰＤＥ２を１μｍ以下のＩＣ５０値で阻止する。
【００７９】
細胞培養における細胞内ニューロンｃＧＭＰ濃度上昇の測定
ＰＤＥ２阻止剤は、初期ラット脳細胞培養物における１０−４Ｍニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）の使用によるグアニレートサイクラーゼの前刺激後、細胞内ニューロンｃＧＭＰ濃度を上昇させる。
【００８０】
ラットの胚から頭部を切り取り、標本皿に移した。頭皮と頭蓋を除去し、曝露した脳をさらにペトリ皿に移した。双眼顕微鏡と２対のピンセットを使用して、海馬を皮質から分離し、氷で４℃に冷却した。この調製と海馬ニューロンの分離を、次いでパパイン分離系を使用する標準のプロトコール（Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, New Jersey 08701, USA）（Huettner et al., J. Neurosci., 1986, 6, 3044-3060）により実施した。機械的に分離されたニューロンを、９６孔プレート（ポリ−Ｄ−リジン１００μｇ／ｍｌで２０分間前処理）を使用し、ニューロ基本培地（ニューロ基本；Gibco/BRL；２ｍＭ Ｌ−グルタミン；ペニシリン／ストレプトマイシンの存在下）２００μｌ／孔中、標準条件下（３７℃、５％ＣＯ２）で７日間にわたり培養し、１５０,０００細胞／孔とした。７日後、培養液を除去し、細胞をＨＢＳ緩衝液（Gibco/BRL）で洗浄した。その後、ＳＮＰ溶液各１００μｌと実施例１のラセミ体１００μｌ（予め１００％ＤＭＳＯに溶解させた：１０ｍＭ）をＨＢＳ中で細胞に加え、ＳＮＰの最終濃度が１００ｍＭで、実施例１のラセミ体のそれが第１図に示すようにし、混合物を３７℃で２０分間培養した。次いで、細胞を溶解緩衝液（ｃＧＭＰ キットコード ＲＰＮ２２６；Amersham Pharmacia Biotech.）２００μｌ中で溶解させ、ｃＧＭＰ濃度を製造業者の指示に従って測定した。すべての測定を３回実施した。統計的分析は、Prism Software Version 2.0 （GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA; ***ｐ＜0.001）を使用して行った。
【００８１】
物体認識試験
物体認識試験は、記憶試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定するものであって、本発明化合物の記憶改善作用を決定するのに適している。
【００８２】
試験は、文献記載のとおり、実施される（Blokland et al., NeuroReport, 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59; Ennaceru, A., Meliani, K., Psychopharmacology, 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 337, 125-136)。
【００８３】
第１通路において、それ以外では比較的広い観察空間に存在するラットを、２つの同じ物体に直面させる。ラットは、両物体を仔細に観察する；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。第２通路において、２４時間の間隔を置いた後、ラットは再び観察域でテストされる。既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するとき、特に未知物体を調べるであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常、第１通路で既に調べた物体がどれかを忘れてしまっており、両物体を等しく詳細に試験するであろう。学習および記憶改善作用を有する物質の投与は、ラットに対し、第１通路で２４時間前に見た物体を既知のものとして認識させるであろう。新しい未知物体を、既知物体に比べて、極めて詳細に試験するであろう。この記憶力は、識別指数で示される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古い物体と新しい物体を同じ時間的長さで試験することを意味する；即ち、ラットは古い物体を認識することなく、両物体がいずれも未知の、新しい物体であるかのごとく反応することを意味する。識別指数が０より大であることは、ラットが古い物体よりも新しい物体をより長い時間調べたことを意味する；即ち、ラットが古い物体を認識したことを意味する。
【００８４】
用語の定義
クロマトグラフィーは、特記しないかぎり、シリカゲルＳｉ６０上で実施された。フラッシュクロマトグラフィーの場合には、一般に、文献記載条件に従った（cf. Still, J. Org. Chem.）。
特記しない限り、反応はアルゴン下、要すれば無水条件下で実施された。
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝マススペクトル；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル；
ＬＣ−ＭＳ＝マススペクトル結合液体クロマトグラフィー；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
of th.＝理論値の
【００８５】
開始化合物
実施例１Ａ
Ｎ−アセチルアラニン
【化１０】
2004524316.tif 000011
ＤＬ−アラニン１３４ｇ（１.５０ｍｏｌ）を酢酸に加え、無水酢酸２３０ｇ（２.２５ｍｏｌ）を滴加、処理する。この混合物を更に１００℃で２時間撹拌することより反応を終了させ、溶液を減圧下に除去する。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁し、吸引、濾過する。精製のため、この固体をジエチルエーテルで数回洗浄する。
収量：１６２ｇ（理論値の８２.６％）。
1H-NMR （メタノール-d4): δ = 1.38 （d, 3H), 1.97 （s, 3H), 4.37 （q, 1H)。
【００８６】
実施例２Ａ
２−（アセチルアミノ）ブタン酸
【化１１】
2004524316.tif 000012
２−アミノ酪酸１６３ｇ（１.５８ｍｏｌ）を実施例１Ａと同様の方法で無水酢酸２４２ｇ（２.３７ｍｏｌ）と反応させて、２−（アセチルアミノ）ブタン酸を得る。
収率：２２０ｇ（理論値の９５.９％）。
1H-NMR （CD3OD):δ = 0.97 （t, 3H), 1.65-1.93 （m, 2H), 1.99 （s, 3H), 4.29 （q, 1H)。
【００８７】
実施例３Ａ
２−（４−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１２】
2004524316.tif 000013
塩化アンモニウム１０.８ｇ（２０１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２００ｍｌに懸濁し、懸濁液を０℃まで冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液１００ｍｌを滴加し、混合物を室温下ガスの発生が完了するまで撹拌する。４−メチルベンジルシアナイド１３.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８０℃（浴温）で一夜撹拌する。冷却した反応混合物を氷冷しながらメタノール３５ｍｌで処理し、室温下で更に１時間撹拌する。固体を吸引、濾過し、濾過ケーキをメタノールで数回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール１０／１に再懸濁し、不溶固体を分離、除去する。溶媒から濾液を減圧下、再び蒸発させる。
収率：１６.４ｇ（理論値の８８.１％）
1H-NMR （メタノール-d4):δ = 2.35 （s, 3H), 3.77 （s, 2H), 7.21-7.29 （m, 4H)。
【００８８】
実施例４Ａ
２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１３】
2004524316.tif 000014
実施例３Ａと同様の方法で、塩化アンモニウム２１.４ｇ（４００ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液２００ｍｌおよび４−メトキシベンジルシアナイド２９.４ｇ（２００ｍｍｏｌ）から出発して、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩２８.５ｇ（理論値の７１.３％）を得る。
融点：１２６℃。
【００８９】
実施例５Ａ
２−（３,４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１４】
2004524316.tif 000015
実施例３Ａと同様の方法で、塩化アンモニウム７２.５ｇ（１.３５ｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６７２ｍｌおよび３,４−ジメトキシベンジルシアナイド１２０ｇ（６７７ｍｍｏｌ）から出発して、２−（３,４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩１１２ｇ（理論値の７１.７％）を得る。
1H-NMR （DMSO-d6): δ = 3.62 （s, 2H), 3.74 （s, 3H), 3.76 （s, 3H), 6.92-7.14 （m, 3H)。
【００９０】
実施例６Ａ
エチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタン酸塩
【化１５】
2004524316.tif 000016
１０.６５ｇ（８１.２ｍｍｏｌ）のアセチルアラニン（実施例１Ａ）を、１５０ｍｌのテトラヒドロフランに取り、１９.３ｇ（２４４ｍｍｏｌ）のピリジンと、へらの先端（spatula tipful）のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと共に、還流下で加熱する。沸騰させながら、２２.２ｇ（１６２ｍｍｏｌ）のエチルオキサリル塩化物を滴加する。次いで混合物を還流で気体の放出が観察されなくなるまで加熱する。冷却後、バッチを氷水に添加し、有機相を酢酸エチル中で抽出する。乾燥した有機相を濃縮し、エタノールに直接溶解し、さらに反応させる。
【００９１】
実施例７Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化１６】
2004524316.tif 000017
１０ｇ（５４.２ｍｍｏｌ）の２−（４−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩（実施例３Ａ）を１００ｍｌのエタノールに取り、３.２５ｇ（６５.０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物で処理する。混合物を４５分間撹拌し、実施例６Ａの化合物を添加する。それを４時間、８０℃（液浴）で、一晩室温で撹拌する。その物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルを使用して予備的な画分を最初に分離する。生成物をジクロロメタン／メタノール ３０／１で抽出する。
収率：５.６３ｇ（理論値の３６.３％）
1H-NMR （メタノール-d4): δ = 1.40 （d, 3H), 1.93 （s, 3H), 2.29 （s, 3H), 3.85 （s, 2H), 5.12 （q, 1H), 7.12-7.23 （m, 4H)。
【００９２】
実施例８Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（４−メチルベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化１７】
2004524316.tif 000018
２０ｇ（６９.９ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］−エチル｝アセトアミド（実施例７Ａ）を、２００ｍｌの２Ｎ塩酸中で１８時間還流下で撹拌する。冷却した混合物を、次いで６Ｎ ＮａＯＨを使用して中和し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。残渣をメタノール中で懸濁し、塩を分離、除去する。濃縮された濾液を、ジクロロメタン／メタノール２０／１および５／１を使用してフラッシュ・クロマトグラフィーにかける。
収率：８ｇ（理論値の４６.９％）
1H-NMR （メタノール-d4): δ = 1.50 （d, 3H), 2.20 （s, 3H), 3.84 （s, 2H), 4.52 （q, 1H), 7.03 （d, 2H), 7.13 （d, 2H)。
【００９３】
実施例９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化１８】
2004524316.tif 000019
実施例７Ａと同様に、５.１ｇ（２５.４ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩（実施例４Ａ）を１.５３ｇ（３０.５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物および７.１４ｇ（３８.１ｍｍｏｌ）のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタン酸塩（実施例６Ａ）と反応させ、Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収率：２.９７ｇ（理論値の３８.７％）
1H-NMR （メタノール-d4): δ = 1.44 （d, 3H), 1.99 （s, 3H), 3.78 （s, 3H), 3.91 （s, 2H), 5.23 （q, 1H), 6.90 （d, 2H), 7.28 （d, 2H)。
【００９４】
実施例１０Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化１９】
2004524316.tif 000020
実施例８Ａと同様に、１７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド（実施例９Ａ）を反応させ、６−（１−アミノ−エチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収率：５ｇ（理論値の３４.２％）
1H-NMR （メタノール-d4):δ = 1.55 （d, 3H), 3.74 （s, 3H), 3.84 （s, 2H), 4.51 （q, 1H), 6.83 （d, 2H), 7.24 （d, 2H).
【００９５】
実施例１１Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−アセトアミド
【化２０】
2004524316.tif 000021
実施例７Ａと同様に、２０.０ｇ（８６.７ｍｍｏｌ）の２−（３,４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩（実施例５Ａ）を５.２１ｇ（１０４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物および２４.３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタン酸塩（実施例６Ａ）と反応させ、Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収率：１５.５ｇ（理論値の７７.５％）
1H-NMR （メタノール-d4): δ= 1.40 （d, 3H), 1.95 （s, 3H), 3.78 （s, 3H), 3.81 （s, 3H), 3.82 （s, 2H), 5.16 （q, 1H), 6.86-6.97 （m, 3H)。
【００９６】
実施例１２Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２１】
2004524316.tif 000022
実施例８Ａと同様に、２３ｇのＮ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド（実施例１１Ａ）を反応させ、６−（１−アミノエチル）−３−（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収率：１０.１ｇ（理論値の５０.４％）
1H-NMR （メタノール-d4): δ = 1.55 （d, 3H), 3.78 （s, 3H), 3.80 （s, 3H), 3.83 （s, 2H), 4.52 （q, 1H), 6.83-6.98 （m, 3H)。
【００９７】
実施例１３Ａ
ナトリウム（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート
【化２２】
2004524316.tif 000023
鉱油中の３０％強水素化ナトリウム懸濁液６０ｇ（ＮａＨの７４４ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁する。ＴＨＦ２００ｍｌ中のメチルアセトアセテート８６.４ｇ（７４４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、生成した水素を直接廃空気中に導く。滴加終了後、混合物を半時間還流撹拌し、冷却する。溶媒を真空下に除去し、残留固体をジエチルエーテルで洗浄する。
収率：８１.９ｇ（理論値の７９.７％）
融点：物質は２００℃で分解する。
【００９８】
実施例１４Ａ
メチル２−アセチルヘキサン酸塩
【化２３】
2004524316.tif 000024
１,３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中に懸濁させたナトリウム（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート（実施例１３Ａ）３０ｇ（２１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１.２４ｇ（７.５ｍｍｏｌ）に臭化ブチル２９.８ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を８０℃で１時間還流撹拌する。冷却した混合物を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、濃縮してクロマトグラフィーに付する。使用した溶出液は酢酸エチルの比率を逐次高めたシクロヘキサンである。
収率：１１.６ｇ（理論値の３０.９％）
1H-NMR （CDCl3): δ = 0.90 （t, 3H), 1.21-1.41 （m, 4H), 1.80-1.90 （m, 2H), 2.22 （s, 3H), 3.41 （t, 1H), 3.74 （s, 3H)。
【００９９】
実施例１５Ａ
２−アセチルヘキサン酸
【化２４】
2004524316.tif 000025
メチル２−アセチルヘキサノエート３.０８ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。３.５Ｍ水酸化カリウム溶液７.００ｍｌを冷却しながら加える。５時間の反応後、バッチを濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌで処理し、振り混ぜながら抽出する。水相を回収し、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でゆっくりと処理して、ｐＨ１とする。混合物を次いでジクロロメタンにより抽出し、ジクロロメタン相を乾燥し、濃縮することなく、そのまま更なる反応に使用する。
【０１００】
実施例１６Ａ
メチル２−アセチルヘプタノエート
【化２５】
2004524316.tif 000026
実施例１４Ａと同様に、３０ｇ（２１７ｍｍｏｌ）のナトリウム（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート（実施例１３Ａ）および１.２４ｇ（７.５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを３２.８ｇ（２１７ｍｍｏｌ）の臭化ｎ−ペンチルと反応させ、メチル２−アセチルヘプタノエートを得る。
収率：１０.５ｇ（理論値の２６.０％）
1H-NMR （CDCl3): δ = 0.89 （t, 3H), 1.20-1.38 （m, 6H), 1.84 （m, 2H), 2.22 （s, 3H), 3.42 （t, 1H), 3.73 （s, 3H)。
【０１０１】
実施例１７Ａ
２−アセチルヘプタン酸
【化２６】
2004524316.tif 000027
実施例１５Ａと同様に、９００ｍｇ（５.２３ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチルヘプタノエート（実施例１６Ａ）を２.５ｍｌの３.５Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させ、ジクロロメタン中で２−アセチルヘプタン酸を得る。
【０１０２】
実施例１８Ａ
メチル２−アセチルオクタノエート
【化２７】
2004524316.tif 000028
実施例１４Ａと同様に、３０ｇ（２１７ｍｍｏｌ）のナトリウム（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート（実施例１３Ａ）および１.２４ｇ（７.５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを３７.７ｇ（２２８ｍｍｏｌ）の臭化ヘキシルと反応させ、メチル２−アセチルオクタノエートを得る。
収率：１６.０３ｇ（理論値の３６.８％）
1H-NMR （CDCl3: δ = 0.89 （t, 3H), 1.19-1.39 （m, 8H), 1.84 （m, 2H), 2.22 （s, 3H), 3.42 （t, 1H), 3.73 （s, 3H).
【０１０３】
実施例１９Ａ
２−アセチルオクタン酸
【化２８】
2004524316.tif 000029
実施例１５Ａと同様に、３.１６ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチルオクタノエート（実施例１８Ａ）を７ｍｌの３.５Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させ、ジクロロメタン中で２−アセチルオクタン酸を得る。
【０１０４】
実施例２０Ａ
メチル２−アセチル−６−ヘプテノエート
【化２９】
2004524316.tif 000030
実施例１４Ａと同様に、１０ｇ（７２.４ｍｍｏｌ）のナトリウム（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート（実施例１３Ａ）と０.４ｇ（２.４１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを１０.８ｇ（７２.４ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンテンと反応させ、メチル２−アセチル−６−ヘプテノエートを得る。
収率：５.０ｇ（理論値の３７.５％）
1H-NMR （CDCl3: δ = 1.33-1.47 （m, 2H), 1.79-1.94 （m, 2H), 1.99-2.15 （m, 2H), 2.23 （s, 3H), 3.43 （t, 1H), 3.74 （s, 3H), 4.93-5.08 （m, 2H), 5.67-5.88 （m, 1H)。
【０１０５】
実施例２１Ａ
メチル２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテノエート
【化３０】
2004524316.tif 000031
５.００ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチル−６−ヘプテノエート（実施例２０Ａ）をメタノール５０ｍｌに取り、氷冷する。水素化ホウ素ナトリウム０.５６ｇ（１４.９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を更に１時間撹拌する。バッチから溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルに取り、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル１０／１の溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかける。
収率：４.９ｇ（理論値の９６.９％）
1H-NMR （CDCl3, ジアステレオマー混合物): δ = 1.17-1.25 （d, 3H), 1.33-1.48 （m, 2H), 1.55-1.71 （m, 2H), 2.00-2.14 （m, 2H), 2.29-2.49 （m, 1H), 3.73 （s, 3H), 3.85-3.99 （m, 1H), 4.91-5.07 （m, 2H), 5.67-5.90 （m, 1H)。
【０１０６】
実施例２２Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテン酸
【化３１】
2004524316.tif 000032
実施例１５Ａと同様に、４.８０ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）のメチル２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテノエート（実施例２１Ａ）を３９.０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と反応させ、２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテン酸を得る。
【０１０７】
実施例２３Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘキサンアミド
【化３２】
2004524316.tif 000033
実施例１５Ａからの量のジクロロメタン中の２−アセチルヘキサン酸を２.３ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび３.４４ｇ（３４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンで処理し、−２０℃に冷却する。３.２６ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた後、混合物を３０分間撹拌する。同時に、冷却浴を取り除く。再び−２０℃に冷却後、６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例８Ａ）１.６０ｇを加え、混合物を室温に暖めながら一夜撹拌する。後処理のため、ジクロロメタン相を１Ｎ硫酸水素カリウム溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥有機相を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール１００／１〜３０／１を溶出液とするクロマトグラフにかける。
収率：１.６９ｇ（理論値の６７.１％）
1H-NMR （メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.83-0.93 （m, 3H), 1.16-1.40 （m, 4H), 1.45 （d, 3H), 1.74 （m, 2H), 2.17 （s, 3H), 2.30 （s, 3H), 3.70 （m, 1H), 3.85 （s, 2H), 5.12 （m, 1H), 7.10-7.24 （m, 4H)。
【０１０８】
実施例２４Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘプタンアミド
【化３３】
2004524316.tif 000034
実施例１７Ａからの量のジクロロメタン中の２−アセチルヘプタン酸を、実施例２３Ａと同様に６８０ｍｇ（５.０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１.５２ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、９６０ｍｇ（５.０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および１.２２ｇ（５.００ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（４−メチルベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例８Ａ）と反応させ、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］−エチル｝ヘプタンアミドを得る。
収率：５３３ｍｇ（理論値の２６.８％）
1H-NMR （メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.82-0.93 （m, 3H), 1.19-1.34 （m, 6H), 1.44 （d, 3H), 1.74 （m, 2H), 2.17 （s, 3H), 2.30 （s, 3H), 3.43 （m, 1H), 3.85 （s, 2H), 5.13 （m, 1H), 7.11-7.24 （m, 4H).
【０１０９】
実施例２５Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミド
【化３４】
2004524316.tif 000035
実施例１９Ａからの量のジクロロメタン中の２−アセチルオクタン酸を、実施例２３Ａと同様に２.１４ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１.９０ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、３.０３ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および３.８０ｍｇ（１５.６ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（４−メチル−ベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例８Ａ）と反応させ、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］−エチル｝オクタンアミドを得る。
収率：９０９ｍｇ（理論値の１４.２％）
【表１】
2004524316.tif 000036
【０１１０】
実施例２６Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘプタンアミド
【化３５】
2004524316.tif 000037
実施例１７Ａに従い、１.２９ｇ（６.９１ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチルヘプタノエート（実施例１６Ａ）を２−アセチルヘプタン酸に加水分解する。実施例２３Ａと同様に、その酸を２０ｍｌのジクロロメタン中で９０３ｍｇ（６.９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、２.０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、１.３２ｇ（６.９０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および８９０ｍｇ（３.４ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１０Ａ）と反応させ、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘプタンアミドを得る。
収率：３５７ｍｇ（理論値の２５.３％）
1H-NMR （CDCl3, ジアステレオマー混合物): δ = 0.78-0.94 （m, 3H), 1.19-1.34 （m, 6H), 1.46 （d, 3H), 1.83 （m, 2H), 2.20 and 2.24 （each s, 3H), 3.31 （m, 1H), 3.81 （s, 3H), 3.94 （s, 2H), 5.11 （m, 1H), 6.83-7.31 （m, 4H, CHCl3シグナル下)。
【０１１１】
実施例２７Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミド
【化３６】
2004524316.tif 000038
実施例１９Ａに従い、１.１８ｇ（５.９１ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチルオクタノエート（実施例１８Ａ）を２−アセチルオクタン酸に加水分解する。実施例２３Ａと同様に、その酸を２０ｍｌのジクロロメタン中で８００ｍｇ（５.９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１.６６ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、１.１３ｇ（５.９ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および９００ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１０Ａ）と反応させ、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミドを得る。
収率：７２２ｍｇ（理論値の４８.７％）
1H-NMR （CDCl3, ジアステレオマー混合物): δ = 0.80-0.90 （m, 3H), 1.16-1.33 （m, 8H), 1.46 （d, 3H), 1.84 （m, 2H), 2.20 and 2.23 （each s, 3H), 3.32 （m, 1H), 3.79 （s, 3H), 3.94 （s, 2H), 5.13 （m, 1H), 6.85-7.30 （m, 4H, CHCl3シグナル下)。
【０１１２】
実施例２８Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−オクタンアミド
【化３７】
2004524316.tif 000039
実施例１９Ａに従い、６０１ｇ（３.０ｍｍｏｌ）のメチル２−アセチルオクタノエート（実施例１８Ａ）を２−アセチルオクタン酸に加水分解する。実施例２３Ａと同様に、その酸を２０ｍｌのジクロロメタン中で１.０８ｇ（８.０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１.６２ｇ（１６.０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、１.５３ｇ（８.０ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および８７０ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（３,４−メトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１２Ａ）と反応させ、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミドを得る。
収率：１４９ｍｇ（理論値の１０.８％）
1H-NMR （DMSO-d6, ジアステレオマー混合物): δ = 0.79-0.90 （m, 3H), 1.08-1.34 （m, 11H), 1.59 （m, 2H), 2.08 and 2.09 （each s, 3H), 3.41 （m, 1H), 3.72 （s, 3H), 3.74 （s, 3H), 3.76 （s, 2H), 4.98 （m, 1H), 6.79-6.99 （m, 3H)。
【０１１３】
実施例２９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテンアミド
【化３８】
2004524316.tif 000040
７４２ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）の２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテン酸（実施例２２Ａ）を、実施例２３Ａと同様に５８０ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、８７０ｍｇ（８.６１ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、８３０ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩および５００ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノエチル）−３−（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１２Ａ）と反応させ、Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテンアミドを得る。
収率：２８５ｍｇ（理論値の３７.２％）
1H-NMR （メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 1.10-1.19 （m, 3H), 1.25-1.79 （m, 7H), 1.96-2.10 （m, 2H), 2.15-2.26 （m, 1H), 3.66-3.85 （m, 9H), 4.90-5.02 （m, 2H), 5.10-5.21 （m, 1H), 5.67-5.85 （m, 1H), 6.85-6.99 （m, 3H).
【０１１４】
実施例３０Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−６−ヘプテンアミド
【化３９】
2004524316.tif 000041
５ｍｌジクロロメタン中の１００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）塩化オキサリルを、−７０℃で１３０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドで滴下処理する。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、２８０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ヘプテンアミド（実施例２９Ａ）を添加する。さらに３０分間、その間にバッチの温度が約−６０℃に上昇した後、３２０ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、冷却槽を取り除く。バッチがほぼ室温まで温まったら、１０ｍｌの水を添加し、短く撹拌した後、相を分離する。乾燥した有機相を、ジクロロメタン／メタノール５０／１でクロマトグラフィーにかける。
収率：１７５ｍｇ（理論値の５５.９％）
1H-NMR （メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 1.27-1.38 （m, 2H), 1.46 （d, 3H), 1.71-1.80 （m, 2H), 1.99-2.21 （m, 2H), 2.17 （s, 3H), 3.44 （m, 1H), 3.78-3.86 （m, 8H), 4.87-5.03 （m, 2H), 5.09-5.17 （m, 1H), 5.68-5.84 （m, 1H), 6.85-6.99 （m, 3H).
【０１１５】
実施例
実施例１
７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2004524316.tif 000042
２０ｍｌジクロロエタン中の１.６６ｇ（４.３１ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘキサンアミド（実施例２３Ａ）を３.３１ｇ（２１.６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンで処理し、混合物を１００℃、還流下で１時間撹拌する。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、溶媒を除去する。ジクロロメタン／メタノール７０／１を使用して生成物をクロマトグラフィーにかける。
収率：１.５８ｇ（定量的）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.５８
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ = 0.90 （t, 3H), 1.26-1.40 （m, 4H), 1.92-2.27 （m, 2H), 2.29 （s, 3H), 2.32 （s, 3H), 2.71 （s, 3H), 3.88 （s, 2H), 4.74 （m, 1H), 7.17 （d, 2H), 7.24 （d, 2H).
【０１１６】
実施例２
７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４１】
2004524316.tif 000043
実施例１と同様に、５２０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘプタンアミド（実施例２４Ａ）および１.９９ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチル−ヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：４９５ｍｇ（定量的）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.５６
1H-NMR （300 MHz, メタノール-d4): δ = 0.88 （t, 3H), 1.18-1.38 （m, 6H), 1.93-2.24 （m, 2H), 2.28 （s, 3H), 2.32 （s, 3H), 2.71 （s, 3H), 3.89 （s, 2H), 4.75 （m, 1H), 7.17 （d, 2H), 7.25 （d, 2H).
【０１１７】
実施例３
７−（１−アセチルヘプチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４２】
2004524316.tif 000044
実施例１と同様に、９１０ｍｇ（２.２０ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミド（実施例２５Ａ）および１.６５ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチルヘプチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：８７０ｍｇ（定量的）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.６４
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ = 0.88 （t, 3H), 1.15-1.38 （m, 8H), 1.93-2.24 （m, 5H, s at 2.17), 2.31 （s, 3H), 2.64 （s, 3H), 3.86 （s, 2H), 4.55 （m, 1H), 7.16 （d, 2H), 7.24 （d, 2H).
【０１１８】
実施例４
７−（１−アセチルヘキシル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４３】
2004524316.tif 000045
実施例１と同様に、３４０ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝ヘプタンアミド（実施例２６Ａ）および５４０ｇ（３.５０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチルヘキシル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：２１８ｍｇ（理論値の６７.０％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.５６
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ = 0.85 （t, 3H), 1.18-1.35 （m, 6H), 1.95-2.12 （m, 5H, s at 2.03), 2.53 （s, 3H), 3.75 （s, 2H), 3.77 （s, 3H), 4.27 （m, 1H), 6.88 （d, 2H), 7.25 （d, 2H)。
【０１１９】
実施例５
７−（１−アセチルヘプチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４４】
2004524316.tif 000046
実施例１と同様に、７１０ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミド（実施例２７Ａ）および１.２３ｇ（８.００ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチルヘプチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：５０７ｍｇ（理論値の７５.１％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.４７
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ= 0.86 （t, 3H), 1.15-1.35 （m, 8H), 1.95-2.13 （m, 5H, s at 2.03), 2.53 （s, 3H), 3.77 （s, 3H), 3.79 （s, 2H), 4.29 （m, 1H), 6.88 （d, 2H), 7.25 （d, 2H)。
【０１２０】
実施例６
７−（１−アセチルヘプチル）−２−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４５】
2004524316.tif 000047
実施例１と同様に、１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝オクタンアミド（実施例２８Ａ）および２５０ｇ（１.６１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチルヘプチル）−２−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：８０ｍｇ（理論値の５５.９％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.６２
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ = 0.85 （t, 3H), 1.15-1.32 （m, 8H), 1.99-2.14 （m, 5H, s at 2.03), 2.54 （s, 3H), 3.78 （s, 2H), 3.80 （s, 3H), 3.82 （s, 3H) 4.27 （m, 1H), 6.87-6.97 （m, 3H)。
【０１２１】
実施例７
７−（１−アセチル−５−ヘキセニル）−２−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４６】
2004524316.tif 000048
実施例１と同様に、１６０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−６−ヘプテンアミド（実施例３０Ａ）と０.０６ｇ（０.３６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを反応させ、７−（１−アセチル−５−ヘキセニル）−２−（３,４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：１１５ｍｇ（理論値の７４.９％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.５８
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4): δ = 1.22-1.37 （m, 2H), 1.97-2.15 （m, 7H, s at 2.02), 2.54 （s, 3H), 3.78 （s, 2H), 3.82 （s, 3H), 3.83 （s, 3H) 4.28 （m, 1H), 4.87-4.98 （m, 2H), 5.68-5.80 （m, 1H), 6.89-6.95 （m, 3H)。
【０１２２】
実施例８
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ペンチル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４７】
2004524316.tif 000049
２００ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の７−（１−アセチルペンチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１）を５ｍｌのエタノールに溶解し、３８ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムで少しずつ処理する。バッチを室温で１時間撹拌し、数滴の２Ｎ塩酸で中和する。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン／メタノール４０／１の溶出液を使用して残渣をクロマトグラフィーにかける。
収率：４６ｍｇ（理論値の２２.９％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.４４
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.82 （t, 3H), 0.91-1.37 （m, 7H), 1.68-2.09 （m, 2H), 2.31 （s, 3H), 2.53 and 2.54 （each s, 3H), 3.37 （m, 1H), 3.79 （s, 2H), 3.97-4.13 （m, 1H), 7.10-7.26 （m, 4H)。
【０１２３】
実施例９
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘキシル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４８】
2004524316.tif 000050
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の７−（１−アセチルヘキシル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２）を実施例８と同様に１５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘキシル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）−イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：４３ｍｇ（理論値の４２.８％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.４４
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.81-0.91 （m, 3H), 1.05 and 1.12 （each d, 3H), 1.18-1.36 （m, 6H), 1.80-2.08 （m, 2H), 2.31 （s, 3H), 2.62 and 2.67 （each s, 3H), 3.44-3.57 （m, 1H) 3.84 and 3.86 （each s, 2H), 3.97-4.16 （m, 1H), 7.16 （d, 2H), 7.25 （d, 2H)。
【０１２４】
実施例１０
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４９】
2004524316.tif 000051
１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の７−（１−アセチルヘプチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３）を実施例８と同様に１０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）−イミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：３３ｍｇ（理論値の３２.８％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.５４
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.80-0.94 （m, 3H), 1.05 and 1.12 （each d, 3H), 1.18-1.38 （m, 8H), 1.78-2.09 （m, 2H), 2.31 （s, 3H), 2.62 and 2.67 （each s, 3H), 3.44-3.57 （m, 1H) 3.84 and 3.88 （each s, 2H), 3.97-4.15 （m, 1H), 7.16 （d, 2H), 7.25 （d, 2H).
【０１２５】
実施例１１
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化５０】
2004524316.tif 000052
１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の７−（１−アセチルヘプチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５）を実施例８と同様に１７ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、７−［１−（１−ヒドロキシエチル）ヘプチル］−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：１４ｍｇ（理論値の１３.９％）
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.84 （t, 3H), 0.84-1.37 （m, 11H), 1.67-2.09 （m, 2H), 2.53 and 2.54 （each s, 3H), 3.32-3.41 （m, 1H) 3.76-3.78 （m, 5H), 3.98-4.13 （m, 1H), 6.88 （d, 2H), 7.26 （d, 2H)。
【０１２６】
実施例１２
２−（３,４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化５１】
2004524316.tif 000053
９０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の７−（１−アセチル−５−ヘキセニル）−２−（３,４−ジメトキシルベンジル）−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７）を実施例８と同様に８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム反応させ、２−（３,４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヘキセニル］−５−メチルイミダゾ［５−１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収率：４３ｍｇ（理論値の５０.４％）
Ｒｆ値（ジクロロメタン／メタノール１０／１）：０.４０
1H-NMR （400 MHz, メタノール-d4, ジアステレオマー混合物): δ = 0.92-1.25 （m, 5H, each d at 0.94 and 1.19), 1.70-2.12 （m, 4H), 2.54 （s, 3H), 3.34-3.42 （m, 1H), 3.76-3.84 （m, 8H), 3.98-4.13 （m, 1H) 4.85-4.94 （m, 2H), 5.64-5.76 （m, 1H), 6.87-6.98 （m, 3H)。
【国際公開パンフレット】
2004524316.tif 000059
2004524316.tif 000060
2004524316.tif 000061
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2004524316.tif 000121
2004524316.tif 000122
2004524316.tif 000123
【国際調査報告】
2004524316.tif 000124
2004524316.tif 000125
2004524316.tif 000126
2004524316.tif 000127