(57)【要約】本発明は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体に関する。本発明はリウマチ性疾患の治療に有用である。［式中、Ｘは式−ＣＯＯＲまたは−ＰＯ（ＯＲ）２を表し；Ｒは水素原子か、アルカリまたはアルカリ土類金属か、あるいは低分子のアルキル基を表し；Ｒ１はヒドロキシル基か、低分子のアルコキシル基、またはアシルオキシ基を表し；Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なり、水素またはハロゲン原子か、あるいは、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシル基もしくはアシルオキシ基を表するか、またはＲ２とＲ３は結合して一つのアルキレンジオキシ基を形成してもよい］【化１】2004510770.tif 000012
2004510770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）により表されるフラボンおよびイソフラボン誘導体。
【化１】
2004510770.tif 000009
［式中、Ｘは式−ＣＯＯＲまたは−ＰＯ（ＯＲ）２の基を表し、Ｒは水素原子またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子か、あるいは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルキル基を表し、Ｒ１はヒドロキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルコキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表し、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっており、水素またはハロゲン原子か、またはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシル基、または１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝したアルコキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表すか、あるいはＲ２とＲ３は一つのアルキレンジオキシ基を形成するよう結合してもよい］
【請求項２】
Ｘがカルボン酸基またはリン酸基か、あるいはＲがメチル基であるエステルを表し、さらにＲ１はヒドロキシル基、アセトキシ基、またはメトキシ基であることを特徴とする請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、またはアルコキシル基を表し、Ｒ３は水素原子であるか、またはＲ２とＲ３はともに一つのエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシ基を形成することを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の誘導体。
【請求項４】
Ｘが−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ１はヒドロキシル基であり、さらにＲ２がフェニル環の４´位に置かれた水素原子、トリフルオロメチル基、またはメトキシ基であることを特徴とする請求項２または３のいずれかに記載の誘導体。
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＯＲ基であり、Ｒがナトリウム原子またはカリウム原子であることを特徴とする請求項２記載の誘導体。
【請求項６】
５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸、７−ジヒドロキシホスホリル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、５−ヒドロキシ−２−（４´−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸、および５−ヒドロキシ−２−（４´−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の誘導体。
【請求項７】
下記一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化２】
2004510770.tif 000010
［式中、Ｒ２およびＲ３置換基は請求項１と同じ意味を有する］で表される５，７−ジヒドロキシフラボンが適当な溶媒中で非プロトン性塩基の存在下にトリフルオロアルカンスルホン酸無水物と反応され、次いで非プロトン性塩基の存在下に酸塩化物または酸無水物が反応され、下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化３】
2004510770.tif 000011
［式中、Ｚはピバロイル、メトキシメチル、またはトリアルキルシリル基である］で表される誘導体を形成し、次いでパラジウムを主成分とする触媒、リン含有リガンド、およびアルコールの存在下に適当な溶媒中でカルボニル化が行なわれ、さらに５および７位における、および場合により３位における保護基が除去されることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）により表されるフラボンおよびイソフラボン誘導体の調製法。
【請求項８】
前記塩化物がピバロイルクロライド、メトキシメチルクロライド、およびトリアルキルシリルクロライドから選ばれることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記非プロトン性塩基がピリジンおよびトリエチルアミンから選ばれることを特徴とする請求項７または８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボニル化がＰｄ（ＯＡｃ）２から成るパラジウムを主成分とする触媒の存在下に一酸化炭素の存在下で行なわれ、前記リン含有リガンドが１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり、さらにアルコールはメタノールまたは２−（トリメチルシリル）エタノールから選ばれることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記カルボニル化反応がＤＭＦおよびＤＭＳＯから選ばれる溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれかに記載のフラボンまたはイソフラボン誘導体と、場合により１つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤または担体を含有することを特徴とするヒトおよび獣医学的療法に役立つ薬剤組成物。
【請求項１３】
関節症またはリウマチ性関節炎などのリウマチ性疾患の治療のための薬剤の調製における請求項１記載のフラボンまたはイソフラボン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は治療に役立つ新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体、さらに詳細には酸性基をもつ新規なフラボン誘導体、リウマチ性疾患の治療におけるその治療適用、およびその調製法に関する。
【０００２】
（背景技術）
様々に置換された多数のフラボン誘導体はたとえば喘息、炎症性疾患、胃腸症状、アレルギーまたはある種の癌性腫瘍の治療といった多数の治療的使用に役立つ薬理学的性質を有するとして文献に開示されてきた。
【０００３】
たとえば米国特許第５３９９５８４号明細書は非ステロイド系抗炎症薬による治療の補足において胃腸管壁の保護のために使用され得るフラボン誘導体を開示している。欧州特許第２９０９１５号明細書は細胞内の酸素ラジカルの形成が阻害される薬理学的活性を有するとして提供されるフラボン−３−カルボン酸を開示しており、その抗炎症剤としての使用が想像され得る。糖尿病性神経疾患の治療に役立つ、７位においてアミドまたはスルホナミド基で置換されたフラボン−４´−カルボン酸は仏国特許発明第２５４３１４０号明細書において開示されている。欧州特許第２３７９８６号明細書は抗腫瘍活性を示す、フェニル環においてカルボン酸またはエステル基により置換された他のフラボン誘導体を開示している。
【０００４】
喘息の治療において有用な活性を示し得るカルボキシフラボンがズワングストラ（Ｍ． Ｅ． Ｚｗａｎｇｓｔｒａ）ら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，４１，ｐ．１４２８−１４３８に記述されている。たとえばフラボン−６−カルボン酸、特に６−カルボキシ−２´−イソプロポキシフラボンといった抗アレルギー化特性および鎮痙作用を示す他のフラボン誘導体は米国特許第４１５７３３４号明細書において開示されている。特に仏国特許発明第２６８９１２７号明細書は異脂肪症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓障害の治療において使用され得るジ（ｔ−ブチル）−３´，５´−４´−ヒドロキシフラボンを開示している。センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）か、または５，７，３´−トリヒドロキシ−３，６，４´−トリメトキシ−フラボンはアバード（Ｍ． Ｊ． Ａｂａｄ）ら，Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ．，１９９３年，第５６巻，第７号，ｐ．１１６４−１１７３により記述されたタナセツム・ミクロフィルム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｍｉｃｒｏｐｈｙｌｌｕｍ）から単離されたフラボノイドであり、マウスについて実験により確認されたフェニルブタゾンのそれに匹敵する抗炎症性の特性を示す。同様の抗炎症性活性はアラキドン酸の代謝について確認されており（プロスタグランジンＥ２およびロイコトリエンＣ４の放出）、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８年，第６４巻，ｐ．２００−２０３に記述されている。しかしながらリウマチ性疾患の炎症性過程に関与するサイトカインに対しては何ら阻害性の効果が観察されていない。
【０００５】
関節症などのある種の病理学の治療用に意図された薬物の分野においては、レイン誘導体、特にジアセレインは高い用量において特に有効であるとして記述されている。しかしながらこれらの化合物の使用に関する不利益の一つは、それらがある患者では使用された用量によるやっかいな副作用および特に緩下作用を示す可能性があることである。したがってレインに固有の副作用を避け、少なくとも同等の治療上の有効性を有する入手可能な抗炎症性薬をもつことができることが望ましい。
【０００６】
本発明の主題は新規なフラボン誘導体であり、さらに詳細には有利な抗炎症特性を示し、そのことにより関節症またはリウマチ様関節炎といったある種のリウマチ性疾患の治療において薬物として使用され得る、７位に酸性の基をもつフラボンおよびイソフラボン誘導体である。
【０００７】
本発明のもう一つの主題は、容易に手に入るか、または市販の製品から出発している、７位に酸性の基をもつフラボンおよびイソフラボン誘導体の調製法である。
【０００８】
最後に、本発明の一つの主題は、７位に酸性の基をもつ新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体の、さらに詳しくはヒトのおよび獣医学的療法におけるリウマチ性疾患の治療における治療適用、および関節症またはリウマチ性関節炎といったリウマチ性疾患の治療のための薬剤の調製における前記フラボンおよびイソフラボン誘導体の使用である。
【０００９】
（発明の開示）
本発明による新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体は、下記一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表され得る。
【００１０】
【化４】
2004510770.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｘは式−ＣＯＯＲまたは−ＰＯ（ＯＲ）２の基を表し、Ｒは水素原子またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子か、あるいは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルキル基を表し、Ｒ１はヒドロキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルコキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表し、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっており、水素またはハロゲン原子か、またはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシル基、または１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝したアルコキシル基か、または１〜５個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表すか、あるいはＲ２とＲ３は一つのアルキレンジオキシ基を形成するよう結合してもよい］
【００１２】
上記の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｘは好ましくはカルボン酸基またはリン酸基か、あるいはＲがメチルまたはエチル基であるエステルを表し、さらにＲ１は好ましくはヒドロキシル基、アセトキシ基、またはメトキシ基を表す。
【００１３】
Ｒ２は、好ましくは水素、塩素、またはフッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、またはアルコキシル基であるか、特にメトキシ基であり、さらにＲ３は好ましくは水素原子である。Ｒ２によって表される置換基は、好ましくはフェニル環の４´位に置かれる。Ｒ２とＲ３は一つのエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシ基を形成するよう共に結合してもよい。
【００１４】
Ｘ置換基がカルボン酸誘導体である場合には、好ましくは−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３基を表す。リン酸誘導体である場合には、好ましくは−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＰＯ（ＯＣＨ３）２基を表す。
【００１５】
本発明の誘導体は、特に上記の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）［式中、Ｘは−ＣＯＯＲ基であり、Ｒはさらに好ましくはナトリウム原子またはカリウム原子である］のどちらかを有するカルボン酸塩の形状において提供されてもよい。
【００１６】
上記の式（Ｉａ）により表される新規なフラボン誘導体は、下記一般式（ＩＩａ）
【００１７】
【化５】
2004510770.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ２およびＲ３置換基は式（Ｉａ）におけると同じ意味をもつ］により表される５，７−ジヒドロキシフラボンから適当な溶媒中で非プロトン性塩基の存在下でトリフルオロアルカンスルホン酸無水物との反応、次いで非プロトン性塩基の存在下で酸塩化物または酸無水物との反応により調製され得、下記の式（ＩＩＩａ）
【００１９】
【化６】
2004510770.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｚはピバロイル、メトキシメチル、またはトリアルキルシリル基である］の誘導体を形成し、次いでパラジウムを主成分とする触媒、リン含有リガンド、およびアルコールの存在下に適当な溶媒中でカルボニル化が行なわれ、さらに５および７位における保護基が除去される。
【００２１】
脱保護は使用される保護基に応じて既知の方法により行なわれることが可能である。たとえば脱保護はエステル官能基用には塩基性の媒質中で、トリメチルシリルエステル用にはフッ化カリウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、あるいはメトキシメチル基用には酸性の媒質中で行なわれることが可能である。
【００２２】
式（Ｉｂ）のイソフラボン誘導体は、下記の式（ＩＩｂ）
【００２３】
【化７】
2004510770.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｒ２およびＲ３置換基は式（Ｉｂ）におけると同じ意味をもつ］により表される、対応する５，７−ジヒドロキシイソフラボンから、式（ＩＩＩｂ）
【００２５】
【化８】
2004510770.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｚ、Ｒ２、およびＲ３は前記におけると同じ意味をもつ］の中間体を得る為、そして同じ反応経路を経て同じように調製される。
【００２７】
トリフルオロアルカンスルホン酸無水物の、式（ＩＩ）のジヒドロキシフラボンとの反応は、ピリジンおよびトリエチルアミンから有利に選ばれ得る非プロトン性塩基の存在下に行なわれ、またそれはジクロロメタンなどの溶媒中で行なわれることが好ましい。
【００２８】
本発明の方法において用いられるトリフルオロアルカンスルホン酸無水物は、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。式（ＩＩＩａ）の誘導体の調製のための反応において使用される塩化物は、ピリジンなどの非プロトン性塩基の存在下にピバロイルクロライドか、メトキシメチルクロライドか、さもなければトリアルキルシリルクロライドから選ばれ得る。
【００２９】
本発明の方法のカルボニル化の工程において使用されるパラジウムを主成分とする触媒は、たとえば一酸化炭素の存在下ではＰｄ（ＯＡｃ）２であってもよい。リン含有の誘導体は、たとえば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであってもよく、アルコールはたとえばメタノールまたは２−（トリメチルシリル）エタノールであってもよい。この工程において使用される溶媒は、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳＯである。
【００３０】
一般式（ＩＩａ）により表される出発のフラボンは３，５，７−トリヒドロキシフラボンの調製に使用されてもよく、その７位におけるヒドロキシル基が５，７−ジヒドロキシフラボンの対応する基のようにふるまう一方で、３位のヒドロキシル基が５位の基のようにふるまうこととなることが観察されるかもしれない。このようなトリヒドロキシフラボンは、３位に水素原子を含有する対応するジヒドロキシフラボンからアダム（Ｗ． Ａｄａｍ）ら，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９１年，５６，ｐ．７２９２−７２９７の方法によるアセトン中のジメチルジオキシランとの反応によるか、またはモリアーティ（Ｒ． Ｍ． Ｍｏｒｉａｒｔｙ）ら，Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８５年，２２，５８３の方法による、ヨードシルフェニルジアセテートとの反応により調製され得る。対照的にイソフラボン系列では、高度に不安定な２，５，７−トリヒドロキシフラボンとは異なり、５，７−ジヒドロキシ誘導体のみが安定である。
【００３１】
本発明の誘導体について行なわれた実験は有利な薬理学的特性、および特にリウマチ性疾患に関係する炎症性サイトカインの産生に対する有意な阻害作用を証明した。これらの結果は関節症、リウマチ様関節炎、および特に関節症の治療におけるそれらの用途を想像し得る。
【００３２】
さらに、行なわれた検査は本発明の７−カルボキシフラボンおよび７−カルボキシイソフラボン誘導体が、関節症の治療におけるヒトの療法において一般に使用されるレイン誘導体、特にジアセレイン（ジアセレインの活性代謝産物であるレイン）などの参考となる抗炎症剤よりも、潜在的により活性があることを示した。一方、それらは、このような既知の薬物に固有の緩下性の副作用を示さない。これらの結果はおそらく、フラボン誘導体が緩下効果の原因とされるキノン環をもたないが、インターロイキン１および他のサイトカインについては阻害性の性質を保持しているという事実に由来する。
【００３３】
炎症性サイトカインの分泌に対する本発明の化合物の阻害活性は、試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において、さらに詳しくは関節炎の経過に関連した主要なサイトカインであるＩＬ−１（インターロイキン１）、ＩＬ−６、およびＴＮＦα（腫瘍壊死因子）の分泌について検査された。
【００３４】
これらの３つのサイトカインについての検査はＰＢＭＣ（末梢血単核球）細胞についてシンドラー（シンドラー（Ｒ． Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ）ら，Ｂｌｏｏｄ，１９９０年，７５，ｐ．４０−４７）の方法により対照物質としてシクロヘキシミド（ＩＬ−１）およびデキサメタゾン（ＩＬ−６、ＴＮＦα）を用いて行なわれた。
【００３５】
関節の炎症を増大させるプロスタグランジン（ＰＧＥ２）およびロイコトリエン（ＬＴＢ４）の分泌に対する本発明の誘導体の効果は、分化したＨＬ−６０細胞についてホンダ（ホンダ（Ｍ． Ｈｏｎｄａ）ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．，１９９０年，１４，ｐ．４３−４６）およびベネット（ベネット（Ｃ． Ｆ． Ｂｅｎｎｅｔ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．，１９９３年，２８９，ｐ．３３−３９）の方法を、各々、インドメタシンおよびノルジヒドログアヤレチック酸を対照物質として用いて測定された。
【００３６】
細胞のストレス状態を評価することを可能にする酸素の分泌についての研究は、ＨＬ−６０細胞についてロリコ（ロリコ（Ａ． Ｌｏｒｉｃｏ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８６年，３５，ｐ．２４４３−２４４５）の方法により行なわれた。
【００３７】
インターロイキン１がＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）の刺激によりＮＯの産生を増すと仮定してＮＯシンターゼの刺激についても検査が行なわれた。これらの検査はターイェ（ターイェ（Ｔａｙｅｈ）ら，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８９年，２６４， ｐ．１９６５４−１９６５８）の方法により行なわれた。
【００３８】
実施例１、４、および６において記述された、本発明のフラボン誘導体について行なわれた検査の結果は下記の表に合わせている。検査は、１および１０μＭの濃度について二重に行なわれた。結果は阻害のパーセントとして表されている。
【００３９】
【表１】
2004510770.tif 000008
【００４０】
これらの結果は、本発明のフラボン誘導体がＩＬ−１およびＩＬ−６に対し有意な阻害効果を及ぼすことを示している。実施例４の誘導体はさらにプロスタグランジンの分泌を刺激する顕著な特徴を示す。阻害のパーセントはレインおよびジアセレインである対照の抗関節炎炎症剤を用い観察されたものに対して非常に高い。
【００４１】
行なわれた毒性研究は本発明の誘導体が通常治療に用いられる用量では低い毒性をもつことを示した。
【００４２】
本発明のフラボンおよびイソフラボン誘導体の薬理学的性質はその低毒性と合わせて、リウマチ性疾患、極めて詳しくは関節症の治療において、それらが有利に使用され得ることを示している。それらはエステルまたは塩の形状において、場合により薬剤学的に許容される担体または賦形剤との混合物として提供され得る。
【００４３】
本発明のフラボン誘導体は製薬技術における通常の形状、たとえば錠剤、ゼラチンカプセルを含めたカプセル、注射液、経口的に摂取される溶液、経皮ゲル、およびその他の形状にて、および選ばれた投与経路、すなわち一般的には経口、非経口、または経皮経路に適した形状において投与され得る。作用量は治療される症状の重さ、患者の年齢ならびに体重、および用いられる投与法により調整される。一回量は一般に一日あたり１０ｍｇと５ｇの間であり、１〜３回服用される。
【００４４】
以下の実施例において本発明による誘導体の調製を記述するが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
（実施例１）
５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
１０ｇの５，７−ジヒドロキシフラボンを含んでいる２００ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、１２．７ｍｌのピリジン、および次いで６．６ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物が、０℃の温度に維持しつつ添加される。０℃において約３時間反応させた後、反応混合物は１Ｎの塩酸溶液を用いて中和され、次いでジクロロメタンにより抽出される。
【００４６】
溶液の蒸発の後、１３．９ｇ（９２％収率）の７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメンが白色粉末の形状にて回収され、その化学構造はクロマトグラフィーおよび赤外線スペクトルにより確認されＮＭＲおよび質量スペクトルにより確認される。
Ｒｆ＝０．５８（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ＝３０／７０）
Ｉ．Ｒ．（ｃｍ−１）：１６５５（Ｃ＝Ｏ），１６２０（Ｃ＝Ｃ），１４３６（Ｓ＝Ｏ）。
【００４７】
４ｍｌのピリジン中の溶液中の前記に示されたとおり得られた生成物（３３０ｍｇ）に対し、０℃において０．１６ｍｌのピバロイルクロライドが添加され、反応はおよそ４８時間にわたり温度を０℃に保ちながら行なわれるようにする。
【００４８】
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤　ＡｃＯＥＴ／ＥＰ＝５／９５〜１０／９０）による分離の後、７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェニル−５−ピバロイルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン（９５％収率）が融点Ｍ．ｐ．＝１２６〜１２８℃を示す白色粉末の形状にて得られる。
Ｒｆ＝０．６５（ＡｃＯＥｔ／ＥＰ＝１０／９０）
Ｉ．Ｒ．（ｃｍ−１）：１７５２（Ｃ＝Ｏ　エステル），１６５７（Ｃ＝Ｏ），１６１４（Ｃ＝Ｃ），１４２７（Ｓ＝Ｏ）。
【００４９】
上記の誘導体（２００ｍｇ）は、続いて８．７ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび４．７ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２と三つ口丸底フラスコ内で一酸化炭素雰囲気下に混合され、さらに０．１２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．９ｍｌのＤＭＳＯの存在下に０．２ｍｌの２−（トリメチルシリル）エタノールで処理される。混合物は７０℃で約３時間撹拌され、ジクロロメタンにより抽出され、１Ｎの塩酸溶液で洗浄される。
【００５０】
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤　ＡｃＯＥＴ／ＰＥ＝５／９５〜１０／９０）による分離の後、１８１ｍｇの２−（トリメチルシリル）エチル２−フェニル−５−ピバロイルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボキシレート（９１％収率）が融点Ｍ．ｐ．＝２０５℃を示す白色結晶の形状にて得られる。
Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９７／３）。
【００５１】
２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液中の２０２ｍｇのフッ化テトラブチルアンモニウムは、上記のカルボキシレート（１８０ｍｇ）に対し０℃において添加され、反応は室温においておよそ１９時間にわたり行なわれ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４．１ｍｌ）が添加される。７２時間後、混合物は１Ｎの塩酸溶液を用いて加水分解され、次いで酢酸エチルにより抽出される。
【００５２】
５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸はこのようにして得られ、メタノール／クロロホルム（１−９）混合物からの再結晶による精製の後、黄色粉末の形状にて提供される。
融点Ｍ．ｐ．＝２７０℃（分解）
Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）。
Ｉ．Ｒ．（ｃｍ−１）：１７２４（ＣＯＯＨ），１６５６（Ｃ＝Ｏ），１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝９／１）　δｐｐｍ：６．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４０および７．６６（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−６およびＨ−８），７．４８〜７．５１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３´およびＨ−４´），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ，Ｈ−２´）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１０６．４，１０８．９，１１１．３および１１２．８（Ｃ−３，Ｃ−８，Ｃ−６およびＣ−４ａ），１２７．１（Ｃ−２´），１２９．５（Ｃ−３´），１３０．６（Ｃ−１´），１３２．９（Ｃ−４´），１３７．６（Ｃ−７），１５６．０，１６０．１，１６５．１および１６６．１（Ｃ−５，Ｃ−２，Ｃ−８ａおよびＣＯＯＨ），１８３．３（Ｃ−４）。
【００５３】
（実施例２）
７−ジメトキシホスホリル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン
実施例１において得られた合成中間体である７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−フェニル−５−ピバロイルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン（５００ｍｇ）は、０．１２ｍｌのジメチルホスファイトにより、０．２４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび、２．５ｍｌのアセトニトリル溶液中の６１ｍｇのテトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウムの存在下に処理される。
【００５４】
７０℃において７時間の加熱の後、反応混合物は１Ｎの塩酸溶液により中和され、次いでジクロロメタンにより抽出される。
【００５５】
フラッシュクロマトグラフィー（（溶離剤　ＡｃＯＥＴ／ＰＥ＝５／９５〜５０／５０）による分離の後、３８３ｍｇの７−ジメトキシ−ホスホリル−２−フェニル−５−ピバロイルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン（８４％収率）が融点Ｍ．ｐ．＝１６５〜１６７℃を示す白色粉末の形状にて得られる。
【００５６】
上記の誘導体は水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の溶液に対して添加される。室温において２３時間反応させた後、反応混合物は１Ｎの塩酸溶液を用いて酸性にされる。形成された沈殿は水で洗浄される。メタノール／クロロホルム混合物からの再結晶の後、７−ジメトキシホスホリル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメンは９０％の収率で黄色の沈殿物の形状にて得られる。
融点Ｍ．ｐ．＝２１９℃
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０）。
【００５７】
（実施例３）
７−ジヒドロキシホスホリル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン
０．５５ｍｌのブロモトリメチルシランは、１３ｍｌのジクロロメタン中の溶液にある実施例２からの生成物に対して添加される。室温において２１時間反応させた後、溶媒は蒸発される。
【００５８】
エタノール／クロロホルム混合物からの再結晶の後、７−ジヒドロキシホスホリル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメンは６８％の収率で黄色粉末の形状にて得られる。
融点Ｍ．ｐ．＝２９３〜２９６℃（分解）
Ｉ．Ｒ．（ｃｍ−１）：１６５５（Ｃ＝Ｏ），１６１６（Ｃ＝Ｃ），１２６１（Ｐ＝Ｏ）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　δｐｐｍ：６．９８および７．４４（２ｓ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−６およびＨ−８），７．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．５９〜７．６５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３´およびＨ−４´），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２´），１２．６３（ｓ，ＯＨ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１０７．７（Ｃ−３），１１０．８（Ｃ−４ａ），１１１．３および１１３．９（Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ−６およびＣ−８），１２８．４（Ｃ−２´），１３０．９（Ｃ−３´），１３２．１（Ｃ−１´），１３４．２（Ｃ−４´），１５６．９および１６１．１（Ｊ＝２０Ｈｚ，Ｃ−５，Ｃ−２，Ｃ−８ａ），１６６．３（Ｃ−２），１８３．２（Ｃ−４）。
【００５９】
（実施例４）
５−ヒドロキシ−２−（４´−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
調製は実施例１において示されたように同様の操作条件の下に、出発の５，７−ジヒドロキシフラボンが（４´−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシフラボンで置き換えられて行なわれる。
【００６０】
２−（トリメチルシリル）エチル２−（４´−メトキシフェニル）−５−ピバロイルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボキシレートがこのようにして得られ、この生成物は実施例１と同様の条件下に処理されて、５−ヒドロキシ−２−（４´−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸を供する。
融点Ｍ．ｐ．＝２７７〜２７８℃
Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９０／１０）。
【００６１】
（実施例５）
５−ヒドロキシ−３−（４´−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
この誘導体は出発のフラボンが対応するイソフラボンで置き換えられ、先行する実施例におけると同様に得られる。
【００６２】
５−ヒドロキシ−３−（４´−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸がこのようにして得られる。
Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９０／１０）
Ｉ．Ｒ．（ｃｍ−１）：１７０５（ＣＯＯＨ），１６５３（Ｃ＝Ｏ），１６１１および１５８３（Ｃ＝Ｃ）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ ）　δｐｐｍ：３？８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｈ−６およびＨ−８），８．１１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−２´）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：５５．９（ＣＨ３），１０４．６，１０８．７および１１１．１（Ｃ−３，Ｃ−６およびＣ−８），１１２．５（Ｃ−４ａ），１１４．９（Ｃ−３´），１２２．６（Ｃ−１´），１２９．１（Ｃ−２´），１３７．５（Ｃ−７），１５５．８，１６０．０，１６３．０，１６５．２および１６６．１（Ｃ−２，Ｃ−４´，Ｃ−５，Ｃ−８ａおよびＣＯＯＨ），１８３．０（Ｃ−４）。
【００６３】
（実施例６）
５−ヒドロキシ−２−（４´−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
調製は実施例１において示されたように同様の操作条件の下に、出発の５，７−ジヒドロキシフラボンが（４´−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジ−ヒドロキシフラボンで置き換えられて行なわれる。
【００６４】
５−ヒドロキシ−３−（４´−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸がこのようにして得られる。
融点Ｍ．ｐ．＝２７８℃（分解）
Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９０／１０）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝９／１）　δｐｐｍ：６．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４９および７．７４（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ，Ｈ−３´），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−２´）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１０８．５，１０９．６，１１２．１および１１３．４（Ｃ−３、Ｃ−４ａ、Ｃ−６およびＣ−８），１２４．７（ｑ，Ｊ＝２７１．０Ｈｚ，ＣＦ３），１２６．９７（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ−３´），１２８．６（Ｃ−２´），１３２．８（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ，Ｃ−４´），１３５．２（Ｃ−７），１３８．８（Ｃ−１），１５６．６，１６０．７，１６３．９および１６６．８（Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−８ａおよびＣＯＯＨ），１８４．０（Ｃ−４）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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