(57)【要約】式Ｉ（式中の可変原子・原子団の定義は明細書中の説明のとおりである）で示されるマクロライド系抗生物質。
2004505987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、又はその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ又は溶媒和物：
【化１】
2004505987.tif 000020
｛式中
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、ＮＲ１１又はＳであるか、もしくはＸはＲ２と共に、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される４〜１０員炭素環基又は４〜１０員複素環基を形成してもよい；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）＝、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−である；
Ｒ１はＨ、ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換されるか、もしくはＸＲ２が、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される４〜１０員炭素環基又は４〜１０員複素環基を形成してもよい；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ１とＲ３は共に＝Ｏ又は＝ＮＯＲ１３を形成することができる；
Ｒ４はＨ又はＯＲ１９である；
もしくはＺとＲ４は共に式：
【化２】
2004505987.tif 000021
で示される基を形成する（式中Ｃ１０、Ｃ８及びＣ６は該基の結合相手となる式Ｉマクロライド環の炭素原子を表わし、ＶはＯ又はＮＲ１７である）；
Ｒ５とＲ７はＯＨであるか、又は共に式：
【化３】
2004505987.tif 000022
で示される基を形成する（式中ＪはＯ、ＮＲ１５、ＮＯＲ１５及びＮ−ＮＲ１５より選択される）；
Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３シリルである；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ５アルファ分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるが、Ｒ８の１以上の炭素はＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わってもよいし、またＲ８は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ９とＲ１０は独立にＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される；
各Ｒ１１及びＲ１２は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及び４〜１０員複素環基より選択される；
各Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルより選択されるが、該アリール及び複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１４は独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｒ１４ａ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ０−Ｃ６アルキル） ［式中Ｃ０−Ｃ６アルキルは随意に１〜１０個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中Ｃ２−Ｃ６アルケニルは随意に１〜７個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１４ａより選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１４ａは独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｋは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｌは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択される１〜４個の基で置換される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（４〜１０員複素環） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該複素環部分は随意に（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルで置換され、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ１６はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、該アルキルの１〜３個の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置き換わる；
Ｒ１７はＨ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルの１以上の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わり、また随意にＲ１４基で置換される；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される。｝。
【請求項２】
ＸがＯ、ＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ１１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ又は随意に置換基を有するＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３が随意に置換基を有する（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は随意に置換基を有する（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＨであり、Ｒ４がＯＭｅであり、Ｚが（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ５とＲ７が共にその結合相手の炭素とＣ１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１２を形成し、そしてＲ８がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＨであり、Ｒ４とＺが共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、そしてＲ８がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＯＨ、Ｒ６がＨ、ＺがＣＨＮＨ２、Ｒ５がＯＨ、Ｒ７がＯＨ、そしてＲ８がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＯＨ、Ｒ５がＯＨ、Ｒ６がＨ、Ｒ７がＯＨ、Ｒ８がエチルであり、そしてＺが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＯＨ、Ｒ５がＯＨ、Ｒ６がＨ、Ｒ７がＯＨ、Ｒ８がエチルであり、そしてＺが−ＣＨ（ＮＭｅ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｒ−アミノ−β−フェニル）プロピオン酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｓ−アミノ−β−フェニル）プロピオン酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｏ−メトキシ）フェニル］酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｍ−メトキシ）フェニル］酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−プロピル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｓ−α−Ｏ−プロピル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−ベンジル）フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−メトキシメチル）］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−アリル）］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−メチルチオメチル）］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｍ−クロロ）フェニル］酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｏ−クロロ）フェニル］酢酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−α−Ｏ−フェニル酪酸エステル；
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−（ｐ−メトキシベンジル）］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−（α−Ｏ−メチルチオメチル）］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−３−（３−ピリジル）プロピル］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］フェニル酢酸エステル；
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−プロピル］フェニル酢酸エステル；
アジスロマイシン−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル；
アジスロマイシン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル；
アジスロマイシン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−Ｒ−及び−Ｓ−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル；
Ｎ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル；
Ｎ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−オキソ）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−ベンジルオキシム）フェニル酢酸エステル；
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−メチルオキシム）フェニル酢酸エステル；
及びＲ８がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びシクロブチルより選択される前記諸化合物。
【請求項９】
下記の条件を満たす化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（２−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（３−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（４−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ Ｏ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−フルオロベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（２’−フルオロフェニル）エチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（ピリド−２’−イル）エチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−ベンジルピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−（３−フェニル）プロピルピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ Ｃ＝Ｏ、Ｒ４＝ ＯＭｅ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロプロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロブチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロヘキシル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝フルオロベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝フェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（ピリド−３−イル）エチルアミン、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨ；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル；
Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成、Ｒ８＝ エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル。
【請求項１０】
Ｒ８がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びシクロブチルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
次の式で示される化合物：
【化４】
2004505987.tif 000023
｛式中
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）＝、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−である；
Ｒ４はＨ又はＯＲ１９である；
もしくはＺとＲ４は共に式：
【化５】
2004505987.tif 000024
で示される基を形成する（式中Ｃ１０、Ｃ８及びＣ６は該基の結合相手となる式Ｉマクロライド環の炭素原子を表わし、ＶはＯ又はＮＲ１７である）；
Ｒ５とＲ７は共に式：
【化６】
2004505987.tif 000025
で示される基を形成する（式中ＪはＯ、ＮＲ１５、ＮＯＲ１５及びＮ−ＮＲ１５より選択される）；
Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３シリルである；
Ｒ８はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ５アルファ分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるが、Ｒ８の１以上の炭素はＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わってもよいし、またＲ８は、Ｒ８がエチルでない限りで、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１１及びＲ１２は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及び４〜１０員複素環基より選択される；
各Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルより選択されるが、該アリール及び複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１４は独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｒ１４ａ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ０−Ｃ６アルキル） ［式中Ｃ０−Ｃ６アルキルは随意に１〜１０個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中Ｃ２−Ｃ６アルケニルは随意に１〜７個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１４ａより選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１４ａは独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｋは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｌは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択される１〜４個の基で置換される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（４〜１０員複素環） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該複素環部分は随意に（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルで置換され、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ１６はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、該アルキルの１〜３個の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置き換わる；
Ｒ１７はＨ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルの１以上の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わり、また随意にＲ１４基で置換される；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される。｝。
【請求項１２】
哺乳動物、魚又は鳥の細菌感染症又は原虫感染症治療用の製剤組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物あるいはその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ又は溶媒和物、又は製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物、魚又は鳥の細菌感染症又は原虫感染症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物あるいはその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ又は溶媒和物を該哺乳動物、魚又は鳥に投与することを含む治療方法。
【請求項１４】
Ｒ６がＨである請求項１の化合物の製造方法であって、次式：
【化７】
2004505987.tif 000026
（式中、Ｒ６は保護基である。）
で示される化合物の脱保護を含む前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は人間を含む哺乳類、並びに魚・鳥類の抗菌・抗原虫剤として有効なマクロライド化合物に関する。本発明はまた該化合物、該化合物の製造に有用な中間体、及び該化合物を含有する製剤組成物の製造方法に関する。さらに、本発明は細菌・原虫感染症の治療方法であって、その種の治療を必要とする哺乳動物、魚及び鳥への該化合物の投与による治療方法に関する。
【０００２】
抗生物質として有効なエリスロマイシンＡ誘導体類については国際特許出願ＷＯ ９８／５６８００ （１９９８年１２月１７日公告）； ＷＯ ９８／５１６９６ （１９９８年１１月１９日公告）； ＷＯ ９９／２１８６６ （１９９９年５月６日公告）； ＷＯ ９９／６２９２０ （１９９９年１２月９日公告）； ＷＯ ９９／２１８６５ （１９９９年５月６日公告）； ＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７０１ （１９９９年１０月１８日出願）； 欧州特許出願ＥＰ ８９５９９９ （１９９９年２月１０日公告）； 米国特許出願６０／１１７，３４２ （１９９９年１月２７日出願）； 米国特許出願６０／１３０，８０９ （１９９９年４月２３日出願）；米国特許出願６０／１３０，９１２ （１９９９年４月２３日出願）； 及び米国特許出願６０／１３０，９１３ （１９９９年４月２３日出願）で言及している。エリスロマイシンＡ誘導体類についてはまた、市販抗生物質アジスロマイシンに関する米国特許第４，４７４，７６８号及び４，５１７，３５９号でも言及している。マクロライド環のＣ−３位にエステル基をもつ誘導体についてはＷＯ ９９／２１８６９ （１９９９年５月６日公告）及びＷＯ ９８／１３３７３ （１９９８年４月２日公告）で言及している。これらの特許及び特許出願はそれらの全体が本書に援用される。
【０００３】
発明の概要
本発明は次の式Ｉで示される化合物類、並びにその製薬上許容しうる塩類、プロドラッグ類及び溶媒和物に関する：
【化８】
2004505987.tif 000003
｛式中
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、ＮＲ１１又はＳであるか、もしくはＸはＲ２と共に、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される４〜１０員炭素環基又は４〜１０員複素環基を形成してもよい；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）＝、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−である；
Ｒ１はＨ、ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
【０００４】
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換されるか、もしくはＸＲ２が、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される４〜１０員炭素環基又は４〜１０員複素環基を形成してもよい；
【０００５】
Ｒ３はＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
【０００６】
Ｒ１とＲ３は共に＝Ｏ又は＝ＮＯＲ１３を形成することができる；
Ｒ４はＨ又はＯＲ１９である；
もしくはＺとＲ４は共に式：
【化９】
2004505987.tif 000004
で示される基を形成する（式中Ｃ１０、Ｃ８及びＣ６は該基の結合相手となる式Ｉマクロライド環の炭素原子を表わし、ＶはＯ又はＮＲ１７である）；
【０００７】
Ｒ５とＲ７はＯＨであるか、又は共に式：
【化１０】
2004505987.tif 000005
で示される基を形成する（式中ＪはＯ、ＮＲ１５、ＮＯＲ１５及びＮ−ＮＲ１５より選択される）；
Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３シリルである；
【０００８】
Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ５アルファ分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるが、Ｒ８の１以上の炭素はＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わってもよいし、またＲ８は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ９とＲ１０は独立にＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択される；
各Ｒ１１及びＲ１２は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及び４〜１０員複素環基より選択される；
【０００９】
各Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルより選択されるが、該アリール及び複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１４は独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｒ１４ａ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ０−Ｃ６アルキル） ［式中Ｃ０−Ｃ６アルキルは随意に１〜１０個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中Ｃ２−Ｃ６アルケニルは随意に１〜７個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１４ａより選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
【００１０】
各Ｒ１４ａは独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｋは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｌは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択される１〜４個の基で置換される；
【００１１】
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（４〜１０員複素環） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該複素環部分は随意に（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルで置換され、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
Ｒ１６はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、該アルキルの１〜３個の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置き換わる；
Ｒ１７はＨ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルの１以上の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わり、また随意にＲ１４基で置換される；
【００１２】
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される。｝。
【００１３】
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ１、Ｒ３及びＸＲ２の結合相手となる炭素はＲ配置をもつ。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ１、Ｒ３及びＸＲ２の結合相手となる炭素はＳ配置をもつ。
【００１４】
本発明の化合物の別の実施態様ではＸはＯ、ＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ１１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨ又は随意に置換基を有するＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル、又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルであり、またＲ３は随意に置換基を有する（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は随意に置換基を有する（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルである。
【００１５】
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ６はＨであり、Ｒ４はＯＭｅであり、Ｚは（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ５とＲ７は共にその結合相手の炭素とＣ１１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１２を形成し、またＲ８はエチルである。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ６はＨであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８はエチルである。本実施態様の一形態ではＸはＣＲ９Ｒ１０又はＮＲ１１である。本実施態様の別の一形態ではＸＲ２は、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される４〜１０員複素環基を形成する。
【００１６】
本実施態様の別の一形態ではＸＲ２は随意に置換基を有するピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
【００１７】
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ１はＨであり、Ｒ３は随意に置換基を有する４〜１０員環アリールまた４〜１０員複素環基である。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ３は随意に置換基を有するフェニルである。
本発明の化合物の別の実施態様ではＸはＯであり、Ｒ２はアリル又はメトキシメチルである。
【００１８】
本発明の化合物の別の実施態様ではＸはＮＨであり、Ｒ２はプロピル、もしくは随意に置換基を有するピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はベンジルである。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ４はＯＨ、Ｒ６はＨ、ＺはＣＨＮＨ２、Ｒ５はＯＨ、Ｒ７はＯＨ、またＲ８はエチルである。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ４はＯＨ、Ｒ５はＯＨ、Ｒ６はＨ、Ｒ７はＯＨ、Ｒ８はエチルであり、またＺは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
本発明の化合物の別の実施態様ではＲ４はＯＨ、Ｒ５はＯＨ、Ｒ６はＨ、Ｒ７はＯＨ、Ｒ８はエチルであり、またＺは−ＣＨ（ＮＭｅ２）−である。
【００１９】
別の実施態様では、Ｒ８はメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びシクロブチルより選択される。
【００２０】
本発明は次の式で示される化合物に関する：
【化１１】
2004505987.tif 000006
｛式中
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）＝、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−である；
Ｒ４はＨ又はＯＲ１９である；
もしくはＺとＲ４は共に式：
【化１２】
2004505987.tif 000007
で示される基を形成する（式中Ｃ１０、Ｃ８及びＣ６は該基の結合相手となる式Ｉマクロライド環の炭素原子を表わし、ＶはＯ又はＮＲ１７である）；
Ｒ５とＲ７は共に式：
【化１３】
2004505987.tif 000008
で示される基を形成する（式中ＪはＯ、ＮＲ１５、ＮＯＲ１５及びＮ−ＮＲ１５より選択される）；
【００２１】
Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３シリルである；
【００２２】
Ｒ８はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ５アルファ分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択されるが、Ｒ８の１以上の炭素はＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わってもよいし、またＲ８は、Ｒ８がエチルでない限りで、随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
各Ｒ１１及びＲ１２は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及び４〜１０員複素環基より選択される；
各Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルより選択されるが、該アリール及び複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
【００２３】
各Ｒ１４は独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４ａ、−ＮＲ１１Ｒ１４ａ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ０−Ｃ６アルキル） ［式中Ｃ０−Ｃ６アルキルは随意に１〜１０個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中Ｃ２−Ｃ６アルケニルは随意に１〜７個のＲ１４ａ基により置換され、またｊは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１４ａより選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
【００２４】
各Ｒ１４ａは独立にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｋは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択されるが、該アリール又は複素環基は随意に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル） ［式中の各ｌは０〜２の整数である］、及び−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２より選択される１〜４個の基で置換される；
【００２５】
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（４〜１０員複素環） Ｃ１−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該複素環部分は随意に（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキルで置換され、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される；
【００２６】
Ｒ１６はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、該アルキルの１〜３個の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置き換わる；
Ｒ１７はＨ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール） Ｃ０−Ｃ６アルキル又は（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルの１以上の炭素は随意に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子で置き換わり、また随意にＲ１４基で置換される；
【００２７】
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、（４〜１０員複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（４〜１０員複素環）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキニルより選択されるが、前記の基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は随意にハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、また該Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル及びＣ２−Ｃ１６アルキニルの１〜３個の炭素は可能な場合には随意にＯ、Ｎ又はＳで置き換わり、さらにまた前記の基及びその随意置換基各々のアリール及び複素環部分は随意に１〜４個のＲ１４基で置換される。｝。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物、魚又は鳥の細菌感染症又は原虫感染症治療用の製剤組成物であって、治療有効量の式Ｉ化合物あるいはその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ又は溶媒和物、及び製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物に関する。
【００２９】
本発明はまた、哺乳動物、魚又は鳥の細菌感染症又は原虫感染症の治療方法であって、治療有効量の式Ｉ化合物あるいはその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ又は溶媒和物を該哺乳動物、魚又は鳥に投与することを含む治療方法に関する。
【００３０】
用語「治療」は本書では、特に断らない限り、本発明の方法により提供される細菌感染症又は原虫感染症の治療又は予防を含む。
用語「細菌感染症及び原虫感染症」は本書では、特に断らない限り、本発明の化合物類などの抗生物質の投与による治療又は予防が期待される哺乳類、魚類及び鳥類の細菌感染症及び原虫感染症、並びに細菌感染症及び原虫感染症に関連する疾患を含む。以下、その種の細菌感染症及び原虫感染症、並びにその関連疾患を例示する： 肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）又はペプトストレプトコッカス属菌種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染に関連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃腺炎及び乳様突起炎； 化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓｉｓ）、Ｃ及びＧ群連鎖球菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍの感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎； Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｕｓ）、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの感染に関連する呼吸器感染症； 黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［表皮ブドウ球菌（Ｓ． ｅｐｉｄｅｍｉｄｉｓ）、溶血性ブドウ球菌（Ｓ． ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）など］、化膿連鎖球菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｃ−Ｆ群連鎖球菌 （微小コロニー連鎖球菌）、
【００３１】
ビリダンス群連鎖球菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、クロストリジウム属菌種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅの感染に関連する単純性皮膚及び軟組織感染症、膿瘍、ゴム腫性骨髄炎及び産褥熱； Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ又は腸球菌属菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染に関連する単純性急性尿路感染症； 尿道炎及び子宮頸管炎；トラコーマ・クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又は淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）の感染に起因する性感染症； 黄色ブドウ球菌又はＡ、Ｂ及びＣ群連鎖球菌の感染に関連する中毒症（黄色ブドウ球菌に起因する食中毒及び毒素性ショック症候群など）； ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染に関連する潰瘍； 回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染に関連する全身性熱性症候群； Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｌｆｅｒｉの感染に関連するライム病； トラコーマ・クラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌又はリステリア属菌種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）の感染に起因する結膜炎、角膜炎及び涙嚢炎； Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅの感染に関連する播種性ＭＡＣ （Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）症； Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉの感染に起因する胃腸炎； クリプトスポリジウム属原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染に起因する腸内原虫； ビリダンス群連鎖球菌の感染に関連する歯性感染症； 百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染に起因する頑固な咳； ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又はバクテロイデス属菌種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）の感染に関連するガス壊疽； 及びピロリ菌又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの感染に関連するアテローム性動脈硬化症。
【００３２】
以下、治療又は予防が期待される哺乳動物の細菌感染症及び原虫感染症並びにそうした感染症に関連する疾患を例示する： Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍ．、Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ又はボルデテラ属菌種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）の感染に関連する牛呼吸器疾患； 大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）又は原虫（コクシジウム類、クリプトスポリジウム類など）の感染に関連する牛腸疾患； 黄色ブドウ球菌、Ｓｔａｐｈ． ｕｂｅｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐ． ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐ． ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、クレブシエラ属菌種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又は腸球菌属菌種の感染に関連する乳牛乳腺炎； Ａ． ｐｌｅｕｒｏ．、Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａ又はマイコプラスマ属菌種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）の感染に関連する豚呼吸器疾患； 大腸菌、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）又はＳｅｒｐｕｌｉｎａ ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅの感染に関連する豚腸疾患； フソバクテリウム属菌種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染に関連する牛趾間腐乱（ｃｏｗ ｆｏｏｔｒｏｔ）； 大腸菌感染に関連する牛子宮筋層炎； Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓの感染に関連する牛趾乳頭腫症（ｃｏｗ ｈａｉｒｙ ｗａｒｔｓ）； Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓの感染に関連する牛伝染性結膜炎（ｃｏｗ ｐｉｎｋ ｅｙｅ）； 原虫（ネオスポリウムなど）感染に関連する牛早流産； 大腸菌感染に関連する犬猫の尿路感染症； 表皮ブドウ球菌、中外間ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ． ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈ．又はＰ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａの感染に関連する犬猫の皮膚及び軟組織感染症； 及びアルカリゲネス属菌種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス属菌種、クロストリジウム属菌種、エンテロバクター属菌種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ユウバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）又はプレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染に関連する犬猫の歯性又は口腔感染症。本発明の方法による治療又は予防が期待される他の細菌感染症及び原虫感染症並びにそうした感染症に関連する疾患についてはＪ．Ｐ． Ｓａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， “Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，” ２６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｉｎｃ．， １９９６）に記載されている。
【００３３】
本発明はまた、前記の式Ｉ化合物（式中Ｒ６はＨである）の製造方法であって、次式：
【化１４】
2004505987.tif 000009
（式中Ｒ６は保護基である）
で示される化合物を脱保護するステップを含む製造方法に関する。
用語「Ｍｅ」は本書では特に断らない限りメチルを指す。
用語「Ｅｔ」は本書では特に断らない限りエチルを指す。
用語「Ｐｒ」は本書では特に断らない限りプロピルを指す。
用語「Ａｃ」は本書では特に断らない限りアセチルを指す。
【００３４】
用語「ヒドロキシル保護基」は本書では特に断らない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル及び技術上周知の種々のヒドロキシル保護基を、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものを含めて、含む。
用語「ハロ」は本書では特に断らない限りフッ素、塩素、臭素又はヨウ素などをいう。
【００３５】
用語「アルキル」は本書では特に断らない限り直鎖、環式又は分岐鎖部分もしくはその混合物を有する飽和一価炭化水素基を含む。環を有する場合には、該アルキルには少なくとも３個の炭素が存在しなければならない。そうした環の例はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロフェニルなどである。
【００３６】
用語「アルケニル」は本書では特に断らない限り、１以上の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖又は分岐鎖モノ−又はポリ−不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを含む。アルケニル基の非限定的な例はエテニル、Ｅ−及びＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−及びＺ−ブテニル、Ｅ−及びＺ−イソブテニル、Ｅ−及びＺ−ペンテニル、Ｅ−及びＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−及びＺ，Ｚ−ヘキサジエニルなどである。
【００３７】
用語「アルキニル」は本書では特に断らない限り、１以上の炭素−炭素三重結合をもつ直鎖又は分岐鎖モノ−又はポリ−不飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキニル基の非限定的な例はエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
用語「アルコキシ」は本書では特に断らない限り、−Ｏ−アルキル基を含むが、式中のアルキルは前記のとおりである。
用語「アリール」は本書では特に断らない限り、芳香族炭化水素から水素を１個除去して導かれる有機基を含む。アリール基の非限定的な例はフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどである。
【００３８】
用語「４〜１０員複素環」は本書では特に断らない限り、各々Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１以上のヘテロ原子を有し各環系の原子数を４〜１０とする芳香族及び非芳香族複素環基を含む。非芳香族複素環基は環系の原子数が４以上でよいが、芳香族複素環基は環系の原子数が５以上でなければならない。複素環基はベンゾ縮合環系及び１以上の酸素又は窒素を置換原子とする環系を含む。複素環基はまた部分不飽和又は完全飽和４〜１０員環系、たとえば原子数４〜８の単環、及び非芳香環に縮合した芳香族６員アリール又はヘテロアリール環などのような二環又は三環系を含む。４員複素環基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員複素環基の例はチアゾリルであり、また１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドラピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。前記化合物類から導かれる以上の基は、それが可能であればＣ結合していてもＮ結合していてもよい。たとえばピロールから導かれる基はピロル−１−イル（Ｎ結合）でもピロル−３−イル（Ｃ結合）でもよい。
【００３９】
用語「保護基」は本書では特に断らない限り、ある官能基にいったん結合し後段で除去してその官能基を完全なまま残すようにするための好適な化学基をいう。例はＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９１）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；及びＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ． Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）に記載されている。
【００４０】
語句「製薬上許容しうる塩（類）」は本書では特に断らない限り、本発明の化合物中に存在する酸性又は塩基性基の塩（類）を含む。本発明の化合物類のうち性質が塩基性である化合物は種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。そうした塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の調製に使用してよい酸は、無害の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうる陰イオンをもつ塩を形成するような酸である。そうした塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］などである。本発明の化合物のうちアミノ基を含むものは、上述の酸類に加えて、種々のアミノ酸とも製薬上許容しうる塩を形成しよう。
【００４１】
本発明の化合物類のうち性質が酸性である化合物は種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと共に塩基塩を形成することができる。そうした塩の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、特に本発明の化合物類のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などである。
【００４２】
本発明の化合物には不斉中心をもち、従って種々の鏡像異性体及びジアステレオマーで存在するものもあろう。本発明は本発明の化合物類の諸々の光学異性体及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物の使用に、またそれらの異性体を使用又は含有する諸々の製剤組成物及び治療方法に関する。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物類及びその製薬上許容しうる塩類であって、１以上の水素、炭素又は他原子がその同位体で置き換わったものをも含む。そうした化合物類は代謝薬物動態研究や結合試験の研究及び診断手段として有用であろう。
【００４４】
本発明の化合物類は式Ｉ化合物に加えて、その製薬上許容しうる誘導体又はプロドラッグを含む。「製薬上許容しうる誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の製薬上許容しうる塩、エステル、エステル塩又は他誘導体であって、患者への投与後に（直接又は間接に）本発明の化合物もしくはその代謝産物又は残留物となるものを意味する。特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、患者に投与したときに本発明の化合物の生体利用率を（たとえば経口投与化合物の血中への吸収を容易にするなどして）高め、所定の生物学的区画への親化合物の送達を増進し、注射による投与を可能にするほど可溶性を高め、代謝を変化させ、又は排出率を変化させるような誘導体及びプロドラッグである。
【００４５】
式Ｉ化合物はたとえば遊離アミノ、アミド、ヒドロキシル又はカルボキシル基を通じてプロドラッグへと変換することができる。そうしたプロドラッグの例は、アミノ酸残基又は２以上（たとえば２、３又は４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖を式Ｉ化合物の遊離アミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とのアミド結合又はエステル結合により共有結合させた化合物などである。アミノ酸残基の非限定的な例は、一般に３文字記号で表記される天然アミノ酸２０種並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンなどである。
【００４６】
他タイプのプロドラッグもまた包含される。たとえば遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。該アミド及びエステル部分はエーテル、アミン及びカルボン酸基などの官能基を組み込んでもよい。遊離ヒドロキシル基は、Ｄ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９：１１５ （１９９６）に略述されているヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセタート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシル及びアミノ基のカルバマート・プロドラッグ、それにカルボナート・プロドラッグやヒドロキシル基の硫酸エステルもまた包含される。また、（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（該アシル基はアルキルエステルとし、随意にエーテル、アミン及びカルボン酸基などの置換基を有してもよいし、又は前述のようにアミノ酸エステルでもよい）としてのヒドロキシル基誘導体も包含される。このタイプのプロドラッグについてはＲ．Ｐ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３９：１０ （１９９６）に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物類はまた、式Ｉ化合物の製薬上許容しうる塩類をも含む。用語「製薬上許容しうる塩（類）」は本書では特に断らない限り、本発明の化合物中に存在する酸性又は塩基性基の塩をいう。
本発明の化合物類は互変異性型で存在してもよい。式Ｉ化合部類の互変異性体はすべて本発明に包含される。
【００４８】
発明の詳細な説明
本書で言及する特許、刊行物、及び特許出願はすべて参照指示によりその全体が本書に組み込まれる。
【００４９】
本発明の化合物類は以下のスキームに従って合成されよう。スキーム中の化合物の置換基は、特に断らない限り、前記の意味をもつものとする。
本発明の化合物類の合成に使用する出発物は、種々の修飾を開始する前の適正な官能基保護と所望の修飾が完了した後の脱保護を必要としよう。ヒドロキシル基は一般にアセタート又はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）カルボナートとして保護される。特許請求の範囲に含まれる本発明の一般的なタイプのマクロライド化合物については、種々のヒドロキシル基の相対反応度がすでに十分に確証されている。反応度のそうした差は本発明化合物の様々な部分の選択的修飾を可能にする。
【００５０】
スキーム１の方法では、活性化カルボン酸たとえば酸塩化物、酸無水物、混合無水物、又は活性化剤［ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド＝ヒドロクロリド（ＥＤＣ）など］と組み合せた酸の、適切に保護されたマクロライドＣ−３アルコール３とのカップリング反応が本発明化合物の合成に関わる。最終化合物は対応するマクロライドの酸加水分解により調製する。マクロライドＣ−３アルコールの調製についてはＷＯ ９９／２１８６９及びＷＯ ９８／１３３７３にも記載されている。
【００５１】
【化１５】
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【００５２】
本発明のαエーテル類（すなわちＸがＯの場合）はスキーム２に示すように、市販の対応するヒドロキシエステルの直接アルキル化により調製する。たとえばラセミαヒドロキシフェニル酢酸エチルエステルをハロゲン化アルキル及び塩基（ハロゲン化ナトリウムなど）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中で反応させると、対応するエーテルが得られる。エステルを０〜６０℃、テトラヒドロフラン−水中でＬｉＯＨなどの水酸化アルカリにより加水分解すると、対応するカルボン酸が得られる。得られたカルボン酸をマクロライド・テンプレート３とカップリングするとＣ−３エステル生成物５が得られる。これを脱保護して最終生成物６とする。Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーはシリカゲルクロマトグラフィーで分離することができる（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＤＭＡＰの意味は後の実施例で説明する）。
【００５３】
【化１６】
2004505987.tif 000011
【００５４】
スキーム３に示すように光学的に純粋なヒドロキシエステルをヘプタンなどの非極性溶媒中で臭化アリル及び酸化銀と反応させると光学的純粋型のアリルエーテルが得られる［Ｇ．Ａ． Ｋｒａｕｓｅ ａｎｄ Ｙ． Ｗｕ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５７， ２９２２ （１９９２）を参照］。たとえばＲ−又はＳ−マンデル酸を臭化アルキルとヘプタン中で、室温、酸化銀の存在下で反応させれば、対応するＲ−又はＳ−型のＯ−アリルエーテルが得られる。それを水酸化アルカリで処理してマンデル酸Ｏ−アリルエーテルとする。
【００５５】
【化１７】
2004505987.tif 000012
【００５６】
スキーム４に示すように、本発明のαアミノ類縁体（すなわちＸがＮの場合）はアルキルカルボニルアミドで保護したアミノ酸を使用して調製する。たとえばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）で保護したフェニルアラニンをマクロライド・テンプレート３とカップリングするとＣ−３エステル７が得られる。トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理してＢＯＣ脱保護を行うとαアミノ類縁体８が生成する。アミノ基の逐次還元的アルキル化によりＮ−モノアルキル９又はＮ−ビスアルキル１０誘導体が得られる。
【００５７】
【化１８】
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【００５８】
あるいは、本発明のαアミノアルキル誘導体は次に示す要領（スキーム５）で調製することもできる。
【００５９】
【化１９】
2004505987.tif 000014
【００６０】
このスキームでは、Ｘ２は塩素、臭素又はスルホン酸エステルなどのような脱離基である。この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルなどの極性有機溶媒中で行うことができる。
【００６１】
本発明のαチオエーテルはスキーム６の要領で調製する。たとえば、αハロカルボン酸エステルをチオールと、種々の溶媒中で有機又は無機塩基の存在下に反応させれば対応するチオエーテルが得られる［Ｒ．Ｄ． Ｓｃｈｕｌｔｚ ａｎｄ Ｆ．Ｊ． ＭｃＣａｒｔｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２８ （１９６３） を参照］。次に酸加水分解によりカルボン酸とし、それをマクロライドＣ−３アルコールとカップリングすればＣ−３エステルαチオエーテル１１が得られる。
【００６２】
【化２０】
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【００６３】
本発明のα炭素結合エステルはマロン酸ジアルキルを出発物としスキーム６の一般手順に従って調製する。たとえば、塩基好ましくは高分子結合塩基の存在下でのハロゲン化アルキルによる逐次アルキル化によりαジアルキル置換マロン酸誘導体が得られる。塩基を触媒とする酸加水分解とそれに続く酸性条件下での脱炭酸によりαアルキルカルボン酸が得られる。前と同様に、これをマクロライド・テンプレート３とカップリングしてＣ−３エステル１３及び１４とする。
【００６４】
【化２１】
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【００６５】
これらのα分岐カルボン酸は周知の手順により光学的純粋型で合成することができる［Ａ．Ｇ． Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｂ．Ｈ． Ｙａｎｇ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ７７， ２２ （１９９９）を参照］。
本発明のαカルボニル誘導体１５はスキーム８の要領で調製するが、ただしＸはＣ１−Ｃ４アルキルである。たとえば、マクロライド・テンプレート３を塩基の存在下、αケトカルボン酸塩化物と反応させると対応するエステルが得られる。あるいは、その種のαケトエステルは多様な酸化試薬たとえばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬などの使用によるαアルコールの酸化で得てもよい。これらのケトエステルは標準条件下で対応するオキシム又はオキシムエーテル１８へとさらに変換することができる［Ｍ． Ｏｃｈｉａｉ， Ａ． Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｙ． Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｔ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， １６０ （１９８１）を参照］。
【００６６】
【化２２】
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【００６７】
本発明の化合物類はＸ８がエチル以外である場合には、たとえばＷＯ ９８／０１５４６ （１９９８年１月１５日公開）、ＷＯ ９８／０１５７１ （１９９８年１月１５日公開）、ＷＯ ００／０５００ （２０００年１月６日公開）及びＷＯ ００／００６１８ （２０００年１月６日公開）に記載の要領で得られる出発物を使用して調製してもよい。
【００６８】
本発明の化合物類は不斉炭素原子を有し、従って種々の鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在する場合があろう。ジアステレオマー混合物は個別ジアステレオマーへと、それぞれの物理化学的差異に基づいて、技術上周知の方法たとえばクロマトグラフィーや分別晶出法で分離することができる。ジアステレオマー混合物や純粋鏡像異性体を含めたその種の諸々の異性体の使用は本発明の一部をなすものとする。
【００６９】
本発明の化合物類のうち性質が塩基性である化合物は種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。そうした塩は哺乳類に投与するには製薬上許容しうるものでなければならないが、実際にはまず本発明の化合物を反応混合物から製薬上許容し得ない塩として単離し、次にそれをアルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物へと単に逆変換した後に、その遊離塩基を製薬上許容しうる酸付加塩へと変換するのがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は好適な有機溶媒（メタノール又はエタノールなど）中で塩基化合物を実質的に当量の特定無機又は有機酸と反応させることにより容易に調製される。溶媒を慎重に留去すれば、所望の塩が固形物として容易に得られる。所望の塩は遊離塩基の有機溶媒溶液から、該溶液に適当な無機又は有機酸を加えて、析出させることもできる。
【００７０】
本発明の化合物類のうち性質が酸性である化合物は種々の陽イオンと共に塩基塩を形成することができる。哺乳類、魚類又は鳥類に投与することになる化合物では、そうした塩は製薬上許容しうるものでなければならない。製薬上許容しうる塩が必要とされる場合には、まず本発明の化合物を反応混合物から製薬上許容し得ない塩として単離し、次にそれを、製薬上許容し得ない酸付加塩の製薬上許容しうる塩への変換に関する前述の方法に準じて、製薬上許容しうる塩へと単に変換するのが望ましいであろう。塩基塩の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類帰属塩、特にナトリウム、アミン及びカリウム塩などである。これらの塩はみな慣用の技法で調製される。本発明の製薬上許容しうる塩基塩の調製に試薬として使用される塩基は、本発明の酸性化合物と共に無害の塩基塩を形成する塩基である。そうした無害の塩基塩の例は、薬理学的に許容しうる陽イオンたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び種々のアミン陽イオンなどから導かれる塩である。これらの塩は、対応する酸性化合物を、陽イオンたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び種々のアミン陽イオンなどをもつ所要の薬理学的に許容しうる塩基を含有する水溶液で処理し、得られた溶液を次に、好ましくは減圧下で、蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所要のアルカリ金属アルコキシドを混合し、次いで得られた混合液を前と同様に蒸発乾固して調製してもよい。いずれの場合にも好ましくは、反応の完結と所望最終生成物の最大収率を確実にする意味で化学量論的量の試薬を使用する。
【００７１】
本発明は、諸々の同位体標識式Ｉ化合物、並びにその製薬上許容しうる塩及びプロドラッグを含む。そうした同位体標識化合物は研究又は診断手段として有用である。該同位体標識化合物及びその製薬上許容しうる塩は式Ｉ化合物と、１以上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有するという点を除けば、同じである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体たとえば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだ化合物は薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体すなわち３Ｈ及び炭素１４同位体すなわち１４Ｃは調製しやすく検出能に優れるため特に好ましい。より重い同位体たとえば重水素すなわち２Ｈによる置換は代謝安定性の向上に由来するある種の治療上の利点たとえば体内半減期の延長又は投与所要量の低減をもたらすことができるので、好ましい場合もあろう。本発明の同位体標識式Ｉ化合物及びそのプロドラッグは一般に、前記スキーム及び／又は後の実施例で開示している手順を踏み、また非同位体標識試薬を簡単に手に入る同位体標識試薬で取って代えることにより、調製しうる。
【００７２】
本発明の化合物の病原体細菌及び原虫に対する抗菌及び抗原虫活性はヒト病原体又は動物病原体の定義済み株に対する発育阻止能によって立証される（試験Ｉはヒト病原体に関する試験； 試験ＩＩ及びＩＩＩ は動物病原体に関する試験）。
【００７３】
試験Ｉ
以下述べる試験Ｉは慣用の方法体系と判定基準を用い、また定義済みのマクロライド耐性機構を回避する化合物類をもたらすような化学修飾に関する方向付けを目指す。試験Ｉでは一群の菌株を集めて、既に特徴付けがなされているマクロライド耐性機構を代表する菌種を含めた多様な病原菌種を用意する。この菌種群を用いることで、化学構造と活性の相関関係を、効能、活性スペクトル、及び耐性機構を回避するうえで必要となる構造要素又は修飾の点から解明することが可能になる。このスクリーニング用菌種群を構成する病原菌は次表に示すとおりである。多くの場合、マクロライド感受性親株とそれに由来するマクロライド耐性株の両方を用意して、化合物の耐性機構回避能のより正確な評価が下せるようにしている。ｅｒｍ（Ａ）／ｅｒｍ（Ｂ）／ｅｒｍ（Ｃ）の遺伝子をもつ菌株は、マクロライド、リンコサマイド及びストレプトグラミンＢ系抗生物質に対して耐性である。これは、Ｅｒｍメチラーゼにより２３Ｓ ｒＲＮＡが修飾 （メチル化） されて、一般に３種すべての構造クラスの結合が妨げられるためである。マクロライドの能動排出については既に２タイプが遺伝子との関係で説明されている。すなわちｍｓｒ（Ａ）はブドウ球菌でマクロライドとストレプトグラミンの進入を妨げる能動排出系の構成要素をコードし、またｍｅｆ（Ａ／Ｅ）は当初連鎖球菌で検出されているが、１４員環及び１５員環マクロライドだけを能動排出するように見受けられる膜貫通タンパク質をコードする。
【００７４】
マクロライド系抗生物質の不活性化は２’−ヒドロキシル基のリン酸化（ｍｐｈ）か又は大環ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって起こり、またそれらに仲介される可能性がある。菌株の特性は慣用ＰＣＲ法を用いることにより及び／又は耐性決定因子の配列を決定することにより解明することができる。こうした分野へのＰＣＲ法の使用についてはＪ． Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｂｙ ＰＣＲ” （ＰＣＲ法によるエリスロマイシン耐性決定因子の検出）， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４０（１１）， ２５６２−２５６６ （１９９６）に記載されている。もっと最近では、２３Ｓ ｒＲＮＡ又はリボソームタンパク質Ｌ４の突然変異を検出するための方法体系が説明され、またこれらの突然変異がＳ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの臨床分離株で検出されている［Ａ． Ｔａｉｔ−Ｋａｍｒａｄｉｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｔｗｏ Ｎｅｗ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｆｒｏｍ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ” （東欧及び北米由来Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ臨床分離株に見られる２つの新しいマクロライド耐性機構）， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４４（１２）， ３３９５−３４０１（２０００）］。この試験はマイクロタイタートレイで実施し、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ （ＮＣＣＬＳ）発行のＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｓｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ − Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ： Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ （抗菌薬ディスク感受性試験実施基準 − 第６版： 承認済み基準）のガイドラインに沿って菌株の比較にＭＩＣ （最低発育阻止濃度）を用いて判定する。化合物は当初、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして４０ｍｇ／ｍｌストック液とする。
【００７５】
【表１】
2004505987.tif 000018
【表２】
2004505987.tif 000019
【００７６】
試験ＩＩはＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａに対する抗菌性の試験であり、試験ＩＩＩ はＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａに対する抗菌性の試験である。
【００７７】
試験ＩＩ
この試験は微量液体希釈法により実施する。Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａ （５９Ａ０６７株）の単一コロニーを５ｍｌのブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種する。試験化合物は化合物１ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） １２５μｌに溶かして調製する。試験化合物の希釈液は非接種ＢＨＩブロスを用いて調製する。試験化合物の濃度は２倍希釈系列で２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍｌの範囲とする。Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａ接種ＢＨＩを非接種ＢＨＩブロスで希釈し１０４細胞／２００μｌ懸濁液をつくる。このＢＨＩ細胞懸濁液を試験化合物の各系列希釈液と混ぜ、３７℃で１８時間培養する。最低発育阻止濃度（ＭＣＩ）はＰ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａの発育を１００％阻止する化合物濃度であり、非接種コントロールとの比較で求める。
【００７８】
試験ＩＩＩ
この試験は寒天平板希釈法によりＳｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いて実施する。寒天平板から単離した２〜５コロニーをＢＨＩブロスに接種し、３７℃で一晩、振とう（２００ｒｐｍ）培養する。翌朝このＰ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ一晩培養液を３ｍｌの新鮮ＢＨＩブロスに接種し、３７℃で振とう（２００ ｒｐｍ）培養する。適量の試験化合物をエタノールに溶かして１００−２００μｇ／ｍｌに始まる一連の２倍系列希釈液を調製する。各系列希釈液２ｍｌを１８ｍｌの溶融ＢＨＩ寒天と混ぜ、凝固させる。接種Ｐ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ培養液がＭｃＦａｒｌａｎｄ ０．５標準濃度に達したら、約５μｌのＰ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ培養液を、多様な濃度の試験化合物を含むＢＨＩ寒天平板にＳｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いて接種し、３７℃で１８時間培養する。最低発育阻止濃度（ＭＣＩ）はＰ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａの発育を１００％阻止する化合物濃度であり、非接種コントロールとの比較で求める。
【００７９】
式Ｉ化合物の体内活性は、通常マウスを対象に実施される技術上周知慣用の動物治療試験法で求めることができる。
【００８０】
マウスは到着順にケージに割り振り（ケージあたり１０頭）、４８時間以上環境順応させてから使用する。マウスに３×１０３ ＣＦＵ／ｍｌ細菌懸濁液（Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａ ５９Ａ００６株） ０．５ｍｌを腹腔内接種する。各実験には少なくとも３群の非投薬コントロールを混ぜる。内訳は０．１×誘発菌液（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）投与で感染させた１群及び１×誘発菌液投与で感染させた２群とするが、１０×誘発菌液投与群を使用してもよい。一般に所定のチャレンジテストでは特に連続式注射器［Ｃｏｒｎｗａｌｌ（登録商標）注射器など］を使用して誘発菌液を投与する場合には３０〜９０分以内にすべてのマウスに誘発菌液を投与することができる。菌液投与開始の３０分後に、最初の化合物投与治療を行う。その時点ですべてのマウスに対する菌液投与が完了していない場合には、もう１人の手で化合物投与を開始する必要があろう。投与経路は皮下又は経口とする。皮下投与部位は首の後ろの弛緩性皮膚とし、また経口投与は給餌針を用いて行う。どちらの場合にも、化合物の投与量は個体あたり０．２ｍｌとする。化合物は菌液投与の３０分後、４時間後、及び２４時間後に投与する。各チャレンジテストには、同じ経路で投与される既知効能のコントロール化合物を含める。マウスは毎日観察し、各群の生存個体数を記録する。Ｐ． ｍｕｌｔｏｃｉｄａモデルのモニタリングは菌液投与後９６時間実施する。
【００８１】
ＰＤ５０は、化合物投与治療がなければ確実と見られる細菌感染死からマウス群の５０％を守るような試験化合物の計算用量である。
【００８２】
細菌及び原虫感染症の治療では、式Ｉ化合物並びにその製薬上許容しうる塩、プロドラッグ、互変体及び溶媒和物（以下一括して「活性化合物」という）を経口、注射、局所又は直腸経路で投与することができる。一般に、これらの化合物の用量は約０．２ ｍｇ／ｋｇ−体重／日 （ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とし、一括又は分割投与するのが最も好ましい。ただし用量は当然、治療対象の種、体重及び全身状態並びに採用する投与経路に応じて変動しよう。しかし、約４ ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の用量を採用するのが最も好ましい。にもかかわらず、治療対象の哺乳類、魚類又は鳥類の種、投薬に対する個体の応答、並びに採用する投与経路、投与の実施期間及び間隔に応じた変動が生じよう。場合によっては、前記範囲の下限を下回る用量でも十分過ぎるであろうし、また副作用を招かない範囲で用量をさらに増やすこともあろう。ただし、用量を増やす場合には日用量をまず数回に分けて投与する。
【００８３】
活性化合物は前述の投与経路により単味で又は製薬上許容しうる担体又は希釈剤と混合して、単回又は頻回投与してよい。特に活性化合物は多様な剤型で、すなわち種々の製薬上許容しうる不活性担体と混合し、錠剤、カプセル剤、舐剤、トローチ剤、硬カプセル剤、粉剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、座剤、ゼリー剤、ジェル剤、泥膏、ローション剤、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形で投与してよい。そうした担体の例は固形希釈剤又は増量剤、滅菌水性溶媒及び種々の無害有機溶媒などである。さらに経口製剤組成物は甘味料や香料を適宜添加してよい。一般にこうした剤型では、活性化合物含有量の範囲は約５．０〜約７０重量％とする。
【００８４】
経口投与では、種々の賦形剤たとえば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどを含む錠剤を、種々の崩壊剤たとえば（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカ）スターチ、アルギン酸及びある種のケイ酸錯体や造粒結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムなどと共に使用してもよい。さらに、打錠目的には潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどがしばしばきわめて有用である。類似の固形組成物はゼラチンカプセルの増量剤として使用してもよいし、関連の好ましい原料にはラクトースすなわち乳糖や高分子量のポリエチレングリコールなどもある。経口投与用として水性懸濁液及び／又はエリキシルが好ましい場合には、活性化合物を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組み合わせのほか甘味料、香料、着色料又は染料と混ぜてもよいし、また必要なら乳化剤及び／又は乳濁化剤と混ぜてもよい。
【００８５】
注射では、活性化合物のごま油又は落花生油溶液か水性プロピレングリコール溶液のいずれかを使用してよい。水性溶液は必要ならば適宜（好ましくはｐＨ ８超に）緩衝化し、また希釈液は等張化するのがよい。これらの水性溶液は静脈注射に好適である。油性溶液は関節内、筋内及び皮下注射に好適である。これらの注射液の滅菌条件下での調製は技術上周知の標準製剤技法で容易に実現される。
【００８６】
さらに、本発明の活性化合物は局所投与することも可能であり、これは標準製剤慣行に基づくクリーム、ゼリー、ジェル、泥膏、パッチ、軟膏などによって行う。
【００８７】
人間以外の動物たとえば畜牛又は家畜などへの投与では、活性化合物を飼料に混ぜて、又は経口水薬として、投与してもよい。
活性化合物はまたリポソーム薬物デリバリー　システムたとえば小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルの形で投与してもよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなど多様なリン脂質から調製することができる。
【００８８】
活性化合物はまた標的化薬物担体としての可溶性高分子と結合してもよい。そうした高分子の例はポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基を置換基とするポリエチレンオキシド−ポリリシンなどである。さらに、活性化合物を薬物の制御放出の実現に有用な一群の生分解性高分子に結合してもよい。そうした高分子の例はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などである。
【００８９】
本発明の活性化合物はまた次の市販薬を含む他の抗感染薬と組み合せて投与してもよい： アモキシリン、ペニシリン、クラリスロマイシン、セファクロール、セフロキシム、セフプロジル、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、フルコナゾール、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、オフロキサシン、グリセオフルビン、スルフィソキサゾール、セファレキシン、テルビナフィン、レボフロキサシン、ロラカルベフ、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、セフジニール、アンピシリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、イトラコナゾール、セフィキシム、メベンダゾール、ドキシサイクリン、スパルフロキサシン及びアジスロマイシン。
【００９０】
本発明は以下の実施例でさらに説明するが、本発明が実施例の細部へと限定されることはないものとする。
【００９１】
実施例１
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルの調製
ステップ１： クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−アルコール（式３の化合物。ただしＲ６はＡｃ、Ｒ４はＯＭｅ、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ５とＲ７は共にＣ１１−ＮＨ−Ｃ１２−Ｏ−環状カルバマートを形成し、Ｒ８はエチルである）（ＷＯ ９９／２１８６９参照）（１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍｍｏｌ）と無水ジクロクロメタン（１０ｍｌ）中で、２３℃で反応させた。１２時間後、炭酸ナトリウム５％水溶液を添加し、混合物を２０分間かき混ぜた。分液し水層をジクロロメタン （３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、炭酸カリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮してクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−２’−アセチル−３−アルコールを得た（収率１００％）。
【００９２】
ステップ２： ステップ１の生成物（１ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、それに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ， １ｍｍｏｌ）、１−（３［ジメチルアミノプロピル］−３−エチル）−カルボジイミド（ＥＤＣ， ３ｍｍｏｌ） ［又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ， ３ｍｍｏｌ）］及び（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸（３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１２時間かき混ぜた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。２０分間かき混ぜてから、分液し水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、炭酸カリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮してクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルをＲ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物として得た。両異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＧＣ）で、２０％アセトン／ヘキサンを溶離液として分離した。両異性体について原子の絶対的空間配置を単結晶Ｘ線解析で確認した。
【００９３】
ステップ３： ステップ２で得られたＲ−及びＳ−異性体を別々にメタノールと２３℃で２４時間反応させた。揮発性物質をすべて除去して最終生成物すなわちクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−Ｏ−メトキシメチル）マンデル酸エステル及びクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｓ−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルを得た。
【００９４】
実施例２
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後にクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｒ−及び−Ｓ−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルを得た。
【００９５】
実施例３
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、（α−Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後にクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｒ−及び−Ｓ−Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸エステルを得た。
【００９６】
実施例４
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｒ−アミノ−β−フェニル）プロピオン酸エステルの調製
実施例１の要領で、α−Ｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フェニルプロピオン酸を使用して、クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド）−β−フェニルプロピオン酸エステルを調製した。
上記生成物（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３〜１０当量）と２３℃で１２時間反応させた。水を加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液又は固形炭酸ナトリウムでｐＨを９に調整した。ジクロロメタンによる抽出、炭酸カリウムによる脱水、ろ過及びろ液の濃縮乾燥により標記化合物を得た。
【００９７】
実施例５
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｓ−アミノ−β−フェニル）プロピオン酸エステルの調製
実施例４の要領で、（α−Ｓ−アミノ−β−フェニル）プロピオン酸を使用して標記化合物を得た。
【００９８】
実施例６
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後に対応するクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ）及び−（Ｓ）−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルを得た。
【００９９】
実施例７
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後に対応するクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ）−及び−（Ｓ）−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸エステルを得た。
【０１００】
実施例８
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｏ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、［α−Ｏ−アリル−（ｏ−メトキシ）フェニル］酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後に対応するクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ）−及び−（Ｓ）−［α−Ｏ−アリル−（ｏ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルを得た。
【０１０１】
実施例９
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−［α−Ｏ−アリル−（ｍ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、［α−Ｏ−アリル−（ｍ−メトキシ）フェニル］酢酸を使用して、ＳＧＣ分離後に対応するクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ）−及び−（Ｓ）−［α−Ｏ−アリル−（ｍ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルを得た。
【０１０２】
実施例１０
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−プロピル）フェニル酢酸エステルの調製
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル（実施例２の生成物、１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、水素で、活性炭担持パラジウム（１０％ ｗ／ｗ， １０ｍｇ）の存在下４０ｐｓｉ、２３℃で２時間処理した。ろ過とろ液の濃縮により標記化合物を得た。
【０１０３】
実施例１１
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｓ−α−Ｏ−プロピル）フェニル酢酸エステルの調製
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｓ−α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル（実施例２の生成物、１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、水素で、活性炭担持パラジウム（１０％ ｗ／ｗ， １０ｍｇ）の存在下４０ｐｓｉ、２３℃で２時間処理した。ろ過とろ液の濃縮により標記化合物を得た。
【０１０４】
実施例１２
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−ベンジル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、ラセミ（α−Ｏ−ベンジル）フェニル酢酸を使用して、６％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするＳＧＣ分離で、対応するクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−）及び（Ｓ−α−Ｏ−ベンジル）フェニル酢酸エステルを得た。
【０１０５】
実施例１３
エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−メトキシメチル）］フェニル酢酸エステル及び関連化合物の調製
実施例１の要領で、エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（式３化合物。ただしＲ６はＡｃであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８はエチルである。ＷＯ ９８／１３３７３参照）をマクロライドテンプレートとして、またＲ−α−（Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸をカルボン酸としてそれぞれ使用し、標記化合物を単一異性体として好収率で調製した。
【０１０６】
同じ方法により、式３化合物の１３−メチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただしＲ６＝Ａｃであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝メチルである）を出発物として、式Ｉ化合物（ただしＲ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で調製した。
【０１０７】
同じ方法により、式３化合物の１３−シクロブチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただしＲ６＝Ａｃであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝シクロブチルである）を出発物として、式Ｉ化合物（ただし、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で調製した。
【０１０８】
実施例１４
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−アリル）］フェニル酢酸エステル及び関連化合物の調製
実施例１３の要領で、Ｒ−α−（Ｏ−アリル）フェニル酢酸をカルボン酸として使用して、標記化合物を単一異性体として好収率で調製した。
同じ方法により、式３化合物の１３−メチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただし、Ｒ６＝Ａｃであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝メチルである）を出発物として、式Ｉ化合物（ただし、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で調製した。
【０１０９】
同じ方法により、式３化合物の１３−シクロブチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただし、Ｒ６＝Ａｃであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝シクロブチルである）を出発物として、式Ｉ化合物（ただし、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で調製した。
【０１１０】
実施例１５
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［Ｒ−α−（Ｏ−メチルチオメチル）］フェニル酢酸エステルの調製
実施例１３の要領で、Ｒ−α−（Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸をカルボン酸として使用して、標記化合物を単一異性体として好収率で調製した。
【０１１１】
実施例１６
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１３の要領で、Ｒ／Ｓ−［α−（Ｏ−アリル−（ｐ−メトキシ）フェニル］酢酸をカルボン酸として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
【０１１２】
実施例１７
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１３の要領で、Ｒ／Ｓ−［α−（Ｏ−アリル−（ｐ−クロロ）フェニル］酢酸をカルボン酸として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
【０１１３】
実施例１８
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｍ−クロロ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１３の要領で、Ｒ／Ｓ−［α−（Ｏ−アリル−（ｍ−クロロ）フェニル］酢酸をカルボン酸として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
【０１１４】
実施例１９
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−Ｏ−アリル−（ｏ−クロロ）フェニル］酢酸エステルの調製
実施例１３の要領で、Ｒ／Ｓ−［α−（Ｏ−アリル−（ｏ−クロロ）フェニル］酢酸をカルボン酸として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
【０１１５】
実施例２０
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−α−Ｏ−フェニル酪酸エステルの調製
実施例１３の要領で、ラセミα−Ｏ−フェニル酪酸を使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
【０１１６】
実施例２１
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デスクラジノース−３−［α−（ｐ−メトキシベンジル）］フェニル酢酸エステル及び関連化合物の調製
実施例１３の要領で、ラセミ［α−（ｐ−メトキシベンジル）］フェニル酢酸をカルボン酸として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの混合物を調製した。６％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離により標記化合物の純粋α−Ｒ及びα−Ｓ異性体を得た。
同じ方法により、α−アリルオキシフェニル酢酸の代りにα−アリルオキシ−（２−フルオロ）フェニル酢酸を使用して、式１化合物［ただしＲ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（２−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチルである］のＲ−及びＳ−異性体を得た。
【０１１７】
同じ方法により、α−アリルオキシフェニル酢酸の代りにα−アリルオキシ−（３−フルオロ）フェニル酢酸を使用して、式１化合物［ただしＲ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（３−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチルである］のＲ−及びＳ−異性体を得た。
【０１１８】
同じ方法により、α−アリルオキシフェニル酢酸の代りにα−アリルオキシ−（４−フルオロ）フェニル酢酸を用いて、式Ｉ化合物［ただしＲ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝（４−フルオロ）フェニル、Ｘ＝ Ｏであり、Ｒ４とＺは共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチルである］のＲ−及びＳ−異性体を得た。
【０１１９】
実施例２２
エリスロマイシルアミン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｙｌａｍｉｎｅ）−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル及び関連化合物の調製
ステップ１： エリスロマイシルアミン（式２化合物。ただしＲ４はＯＨ、Ｒ６はＨ、ＺはＣＨＮＨ２、Ｒ５はＯＨ、Ｒ７はＯＨ、またＲ８はＥｔである； １０ｇ， １３．５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）中でＮ−（ベンジルオキシカルボキシ）スクシンイミド（４．１ｇ， １６．２７ｍｍｏｌ）と２３℃で反応させた。１８時間後、炭酸ナトリウム５％水溶液を加え、混合物を２０分間かき混ぜた。分液し水層をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮してＮ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミンを得た（収量１１．８１ｇ）。
【０１２０】
ステップ２： ステップ１の生成物（７．４４ｇ）をベンゼン（１５０ｍｌ）に溶かし、それに炭酸エチレン（７．４４ｇ）と炭酸カリウム（３．８ｇ）を加えた。得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔｏｃｋ器具付き還流装置で３時間、加熱還流した（浴温１１０℃）。反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。２０分間かき混ぜた後、分液し水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、炭酸カリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮して１１，１２−カルボナート−Ｎ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミンを得た。この粗製化合物をＳＧＣで、４．５％メタノール／ジクロロメタン＋０．４５％濃縮水酸化アンモニウムを用いて精製した（４．６ｇ、６０％）。
【０１２１】
ステップ３： ステップ２で得られた１１，１２−カルボナート−Ｎ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミン４．６ｇを９０ｍｌのエタノール／２Ｎ ＨＣｌ （１：１）混合溶媒に加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌後に炭酸ナトリウムでｐＨを９に調整した。過剰エタノールを減圧留去し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×６０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、炭酸カリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮して１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−Ｎ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミンを得た。この粗製化合物をＳＧＣで、２．０％メタノール／ジクロロメタン＋０．０７％濃縮水酸化アンモニウムを用いて精製した（３．１４ｇ、８０％）。
【０１２２】
ステップ４： ステップ３で得られた１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−Ｎ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミン３．１４ｇをジクロロメタン２５ｍｌ中で無水酢酸０．４４ｍｌと一晩室温で反応させた。反応混合物を１５０ｍｌジクロロメタンに加え、炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで食塩水でそれぞれ洗い、硫酸ナトリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮して３．３２ｇのＮ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−２’−アセタートを定量的収率で得た。
【０１２３】
ステップ５： ステップ４の生成物（０．５ｍｍｏｌ）を−１０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、それに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ， ０．２５ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ， １．５ｍｍｏｌ）及び（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を放置して室温に戻し、２３℃で１時間かき混ぜた。尿素をろ去してから、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。２０分間かき混ぜた後、分液し水層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮してＮ−ｃｂｚ−エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート２’−アセチル−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルをＲ−及びＳ−ジオステレマーの混合物として得た。両異性体の比は約１０：１であった。この化合物をＳＧＣで、２％メタノール／ジクロロメタン＋０．０７％濃縮水酸化アンモニウムを用いて精製した。収率は約８５％であった。
【０１２４】
ステップ６： ステップ５の生成物２００ｍｇを６ｍｌのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２ （２：１）溶液と室温で２日間反応させた。水を加えてから、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液又は固形炭酸ナトリウムでｐＨを９に調整した。ジクロロメタンによる抽出、炭酸カルシウムによる脱水処理、ろ過及びろ液の乾燥堅固によりエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−２’−アセチル−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸を得た。こま粗製化合物をＳＧＣで、２．５％メタノール／ジクロロメタン＋０．０８％濃縮水酸化アンモニウムを用いて精製した。収率は約８４％であった。
【０１２５】
ステップ７： ステップ６の生成物９０ｍｇをメタノールと２３℃で４８時間反応させた。揮発物質の完全除去により最終生成物のエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルが収率１００％で得られた。
【０１２６】
同じ方法により、フェニル酢酸の代りに２−フルオロフェニル酢酸を使用して、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝ ２−フルオロフェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
同じ方法により、式３化合物の１３−メチル＝エリスロマイシルアミン−３−アルコール（ただしＲ６＝Ａｃ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨＣｂｚであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチルである）を出発物として、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
【０１２７】
同じ方法により、式３化合物の１３−シクロブチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただしＲ６＝ Ａｃ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨＣｂｚであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝シクロブチルである）を出発物として、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝メトキシメチル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
【０１２８】
実施例２３
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステル及び関連化合物の調製
実施例２２の要領により、ステップ５でＲ−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸を使用して標記化合物を好収率で得た。
同じ方法により、フェニル酢酸の代りに２−フルオロフェニル酢酸を使用して、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝ ２−フルオロフェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
【０１２９】
同じ方法により、式３化合物の１３−メチル＝エリスロマイシルアミン−３−アルコール（ただしＲ６＝ Ａｃ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨＣｂｚであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチルである）を出発物として、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝メチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
【０１３０】
同じ方法により、式３化合物の１３−シクロブチル＝エリスロマイシンＡ−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−アルコール（ただしＲ６＝ Ａｃ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨＣｂｚであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝シクロブチルである）を出発物として、式１化合物（ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ ＣＨＮＨ２であり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝シクロブチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、またＸ＝ Ｏである）を単一異性体として好収率で得た。
【０１３１】
実施例２４
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−（α−Ｏ−メチルチオメチル）］フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領により、ステップ５でＲ／Ｓ−（α−Ｏ−メチルチオメチル）フェニル酢酸を使用して、４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離後に標記化合物を好収率で得た。
【０１３２】
実施例２５
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−３−（３−ピリジル）プロピル］フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領により、ステップ５でＲ／Ｓ−［α−Ｏ−３−（３−ピリジル）プロピル］フェニル酢酸を使用して、４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離後に標記化合物を好収率で得た。
【０１３３】
実施例２６
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領により、ステップ５でＲ／Ｓ−［α−Ｏ−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］フェニル酢酸を使用して、４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離後に標記化合物を好収率で得た。
【０１３４】
実施例２７
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−［（Ｒ）及び（Ｓ）−α−Ｏ−プロピル］フェニル酢酸エステルの調製
実施例１０の要領で、実施例２２の生成物を使用して、４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離後に標記化合物を好収率で得た。
【０１３５】
実施例２８
アジスロマイシン−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例１の要領で、アジスロマイシンＣ−３アルコール（式３化合物。ただしＲ６＝ Ａｃ、Ｒ４＝ ＯＨ、Ｚ＝ −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、Ｒ５＝ ＯＨ、Ｒ７＝ ＯＨ、またＲ８＝エチルである）を出発物として使用して、アジスロマイシン−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステル及びアジスロマイシン−３−デスクラジノース−３−（Ｓ−α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルを調製した。
【０１３６】
実施例２９
アジスロマイシン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２のステップ２、３、４、５及び７の要領で、アジスロマイシンとＲ−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸を出発物として使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの２：１混合物を反応生成物として得た。４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ分離後に標記化合物の純粋異性体を得た。
【０１３７】
実施例３０
アジスロマイシン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−Ｒ−及び−Ｓ−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領で、Ｒ−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸を使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの２：１混合物を反応生成物として得た。４％メタノール／ジクロロメタン＋０．２％濃縮水酸化アンモニウムの使用によるＳＧＣ分離後に標記化合物の純粋異性体を得た。
【０１３８】
実施例３１
Ｎ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領で、出発物としてＮ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン（式２化合物。ただしＲ４＝ ＯＨ、Ｒ６＝ Ｈ、Ｚ＝ ＣＨＮＭｅ２、Ｒ５＝ ＯＨ、Ｒ７＝ ＯＨ、またＲ８＝ Ｅｔである）及びＲ−（α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸を使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの３：１混合物を反応生成物として得た。ＳＧＣ分離後に純粋なＮ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−）及び（Ｓ−α−Ｏ−メトキシメチル）フェニル酢酸エステルを得た。
【０１３９】
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルの調製
実施例２２の要領で、出発物としてＲ−（α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸を使用して、Ｒ−及びＳ−ジアステレオマーの２：１混合物を反応生成物として得た。ＳＧＣ分離後に純粋なＮ，Ｎ−ジメチルエリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デスクラジノース−３−（Ｒ−）及び（Ｓ−α−Ｏ−アリル）フェニル酢酸エステルを得た。
【０１４０】
実施例３３
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−オキソ）フェニル酢酸エステルの調製
ステップ１： 実施例２９ステップ１の生成物６００ｍｇ （０．７８ｍｍｏｌ）を４２４ｍｇ （１．１７ｍｍｏｌ， １．５当量） Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬と７ｍｌジクロロメタン中、室温で一晩、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を１００ｍｌのジクロロメタンに加え、炭酸ナトリウム５％溶液と食塩水でそれぞれ洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水処理し、ろ過し、減圧濃縮して２’−アセタート＝クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−オキソ）フェニル酢酸エステルを得た。２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするＳＧＣ分離により純粋化合物とした。
【０１４１】
ステップ２： ステップ１の生成物をメタノールと２３℃で２４時間反応させた。揮発性物質を完全に除去して最終生成物のクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−オキソ）フェニル酢酸エステルを得た。
【０１４２】
実施例３４
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−ベンジルオキシム）フェニル酢酸エステルの調製
実施例３３ステップ２の生成物５０ｍｇ （０．０６ｍｍｏｌ）をベンジルヒドロキアミン（１０〜２０当量）と５ｍｌエタノール中で反応させ、２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮してクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−ベンジルオキシム）フェニル酢酸エステルをＥ−及びＺ−ジアステレオマー混合物として得た。両異性体の比は約１：１であった。この化合物を、ＳＧＣにより３％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として精製した。
【０１４３】
実施例３５
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−メチルオキシム）フェニル酢酸エステルの調製
実施例３３ステップ２の生成物５０ｍｇ （０．０６ｍｍｏｌ）をメチルヒドロキアミン（１０〜２０当量）と５ｍｌエタノール中で反応させ、２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮してクラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デスクラジノース−３−（α−メチルオキシム）フェニル酢酸エステルをＥ−及びＺ−ジアステレオマー混合物として得た。両異性体の比は約１：１であった。この化合物を、ＳＧＣにより３．５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として精製した。
【０１４４】
実施例３６
エリスロマイシン−６，９−１１，１２−ビスカルボナート−３−デクラジノース−３−（α−プロピルアミノ）フェニル酢酸エステル（式１化合物。ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）及び関連化合物の調製
【０１４５】
ステップ１： エリスロマイシン−６．９−１１，１２−ビスカルボナート誘導体（式３化合物。ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、またＲ６＝ Ａｃ、Ｒ８＝エチルである） （６７２ｍｇ， １ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、−１０℃に冷やした。それにα−ブロモフェニル酢酸（６４５ｍｇ， ３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１８ｍｇ， ３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） （１２２ｍｇ， １ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、得られた懸濁液をろ過して沈殿を除去した。ろ液を酢酸エチル１００ｍｌに加え、５％ Ｎａ２ＣＯ３と食塩水で順次洗った。硫酸ナトリウムによる脱水処理、ろ過及び溶媒留去により粗生成物を得た。これを、アセトン／ヘキサン（１：５）を溶離液とするＳＧＣで精製しジアステレオマー型のα−ブロモエステルを得た。
【０１４６】
ステップ２： ステップ１の生成物（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、１．０ｍｌの無水ＤＭＦに溶かした。それにプロピルアミン（３当量）を加えた。室温で５時間撹拌後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルに加え、３０ｍｌの水、３０ｍｌの炭酸ナトリウム５％水溶液及び食塩水で順次洗った。硫酸ナトリウムによる脱水処理、ろ過、溶媒留去、及び５％メタノール／ジクロロメタン＋０．１〜０．５％濃縮水酸化アンモニウムを溶離液とするＳＧＣ精製によりα−プロピルアミノエステルを得た。
【０１４７】
ステップ３： ステップ２の生成物をメタノールに溶かし、得られた溶液を３時間加熱還流した。溶媒留去と精製用ＴＬＣ又はＨＰＬＣによる精製で純粋なＲ−及びＳ−（α−プロピルアミノ）フェニル酢酸エステルを得た［質量スペクトル： ８０５ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにアリルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を調製した［質量スペクトル： ８０３ （Ｍ＋１）］。
【０１４８】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピリド−３−イルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８５４ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピリド−２−イルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８５４ （Ｍ＋１）］。
【０１４９】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに２−フルオロベンジルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−フルオロベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８７２ （Ｍ＋１）］。
【０１５０】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに２−（２’−フルオロフェニル）エチルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（２’−フルオロフェニル）エチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８８５ （Ｍ＋１）］。
【０１５１】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに２−（ピリド−２’−イル）エチルアミンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（ピリド−２’−イル）エチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８６８ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピロリジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８１７ （Ｍ＋１）］。
【０１５２】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピペリジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８３１ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにモルホリンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８３３ （Ｍ＋１）］。
【０１５３】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８３２ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りに４−Ｎ−メチルピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８４６ （Ｍ＋１）］。
【０１５４】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに４−Ｎ−エチルピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８６０ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りに４−ベンジルピペリジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−ベンジルピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ９２１ （Ｍ＋１）］。
【０１５５】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに４−（３−フェニル）プロピルピペリジンを使用して式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝４−（３−フェニル）プロピルピペリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）を調製した［質量スペクトル： ９４９ （Ｍ＋１）］。
【０１５６】
同じ方法により、ステップ１でα−ブロモフェニル酢酸の代りにα−ブロモ−（２−フルオロフェニル）酢酸を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１５７】
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８４７ （Ｍ＋１）］；
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８４７ （Ｍ＋１）］；
【０１５８】
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８１０ （Ｍ＋１）］；
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８２４ （Ｍ＋１）］；
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８２６ （Ｍ＋１）］；
【０１５９】
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８３９ （Ｍ＋１）］；
式１化合物（ただしＺとＲ４は共に環状カルボナートを形成し、Ｒ５とＲ７も共に環状カルボナートを形成し、Ｒ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）のＲ−及びＳ−異性体 ［質量スペクトル： ８２５ （Ｍ＋１）］。
【０１６０】
実施例３７
クラリスロマイシン−１１，１２−カルバマート−３−デクラジノース−３−（α−プロピルアミノ）フェニル酢酸エステル（式１化合物。ただしＺ＝ Ｃ＝Ｏ、Ｒ４ ＝ ＯＭｅであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルバマートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）及び関連化合物の調製
実施例３８の要領で、クラリスロマイシン誘導体（式１化合物。ただしＺ＝ Ｃ＝Ｏ、Ｒ４ ＝ ＯＭｅであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルバマートを形成し、またＲ６＝Ａｃである）を出発物として標記化合物を２０〜５０％の総収率で調製した［質量スペクトル： ７９１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例３８
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デクラジノース−３−（α−プロピルアミノ）フェニル酢酸エステル（式１化合物。ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＭｅであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）及び関連化合物の調製
ステップ１： 実施例３６ステップ１の要領で、エリスロマイシルアミン誘導体（式３化合物。ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ６＝ Ａｃ、Ｒ８＝エチルである）を出発物として、対応するα−ブロモエステルを同等の収率で得た。
【０１６２】
ステップ２： 実施例３６ステップ２の要領で、対応するα−プロピルアミノエステルを同等の収率で得た。
ステップ３： ステップ２の生成物をＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２ （２：１）溶液に溶かし、５日間撹拌してＮ−Ｃｂｚ基を除去した。分液処理の後に、粗製物をメタノールに溶かし、３時間還流して２’−アセタートを除去し最終生成物とした。精製用ＴＬＣ又はＨＰＬＣによる分離で（α−プロピルアミノ）フェニル酢酸エステルの純粋Ｒ−及びＳ−異性体を得た。総収率は２０〜５０％であった［質量スペクトル： ７７９ （Ｍ＋１）］。
【０１６３】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにアリルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝アリル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ７７７ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピリド−３−イルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８２８ （Ｍ＋１）］。
【０１６４】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピリド−２−イルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８２８ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにシクロプロピルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロプロピル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ７７７ （Ｍ＋１）］。
【０１６５】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにシクロブチルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロブチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ７９１ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにシクロペンチルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８０５ （Ｍ＋１）］。
【０１６６】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにシクロヘキシルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝シクロヘキシル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８１９ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにベンジルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８２８ （Ｍ＋１）］。
【０１６７】
同じ方法により、プロピルアミンの代りに２−フルオロベンジルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−フルオロベンジル、Ｒ３＝フェニル、Ｘ＝ ＮＨである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８４６ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、プロピルアミンの代りにピロリジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ７９１ （Ｍ＋１）］。
【０１６８】
同じ方法により、プロピルアミンの代りにモルホリンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝フェニルである）のＲ−及びＳ−異性体を得た［質量スペクトル： ８０７ （Ｍ＋１）］。
【０１６９】
実施例３９
エリスロマイシルアミン−１１，１２−カルボナート−３−デクラジノース−３−（α−ピリド−３−イルアミノ）−（２−フルオロフェニル）酢酸エステル（式１化合物。ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨである）及び関連化合物の調製
【０１７０】
実施例３８の要領で、α−ブロモフェニル酢酸の代りにα−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸を使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８４６ （Ｍ＋１）］。
【０１７１】
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りに２−（ピリド−３−イル）エチルアミンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２＝２−（ピリド−３−イル）エチルアミン、Ｒ３＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ ＮＨである）を調製した［質量スペクトル： ８６０ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りにピロリジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピロリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８１０ （Ｍ＋１）］。
【０１７２】
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りにピペリジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペリジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８２４ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りにモルホリンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝モルホリン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８２６ （Ｍ＋１）］。
【０１７３】
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りにピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８１５ （Ｍ＋１）］。
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りに４−Ｎ−メチルピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ ４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８２９ （Ｍ＋１）］。
【０１７４】
同じ方法により、３−ピリジルアミンの代りに４−Ｎ−エチルピペラジンを使用して式１化合物（ただしＺ＝ ＣＨＮＨ２、Ｒ４ ＝ ＯＨであり、Ｒ５とＲ７は共に環状カルボナートを形成し、またＲ８＝エチル、Ｒ１＝ Ｈ、Ｒ２Ｘ＝ ４−Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｒ３＝２−フルオロフェニルである）を調製した［質量スペクトル： ８４３ （Ｍ＋１）］。
【国際公開パンフレット】
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2004505987.tif 000083
【国際調査報告】
2004505987.tif 000084
2004505987.tif 000085
2004505987.tif 000086
2004505987.tif 000087