(57)【要約】本発明はワクチン接種とワクチン送達の新規の方法に関する。特に本発明は、該ワクチンが個体の真皮内に送達されるようにデザインされたワクチン接種方法および、あらかじめ充填されたワクチン送達器具に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワクチンを投与するための注射針を有する注射用シリンジに取り付けるための器具の使用であって、該器具が少なくとも部分的に該注射針の先端を取り囲むくぼんだ皮膚接触エレメントを含むこと、および、該注射用シリンジに取り付けた場合に該注射針が皮内注射に適した短い長さだけ該皮膚接触エレメントから突出することを特徴とする、上記使用。
【請求項２】
注射針の刺入の深さを調節するための、注射用シリンジに取り付けるワクチン接種用器具であって、該器具が少なくとも部分的に該注射針の先端を取り囲むくぼんだ皮膚接触エレメントを含むこと、および、該皮膚接触エレメントは該シリンジとの接続のための連結手段と機能しうる形で付着されていることを特徴とする上記ワクチン接種用器具と、ワクチン製剤を含有するワクチンリザーバとを含む、あらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項３】
上記送達器具の注射針が、皮内注射に適した短い長さだけ上記皮膚接触エレメントから突出している、請求項２に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項４】
上記ワクチンが約0.1から約0.2mLの間の少ない液量のワクチンである、請求項２または３に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項５】
上記ワクチンが0.1から10μgのタンパク質抗原、または0.01から1μgの多糖抗原を含む低投与量ワクチンである、請求項４に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項６】
請求項２から５のいずれか１項に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具を用いてワクチン製剤を患者の真皮内に投与することを含むワクチン接種方法。
【請求項７】
RSV、連鎖球菌、HSV、HAV、HBV、VZV、HPV、およびCMVからなる群から選択される抗原を含有するワクチン製剤を充填したシリンジ体上に装着しうる注射針を含むあらかじめ充填されたワクチン送達器具であって、該器具が皮膚接触エレメントを有し、そのエレメントが注射針に対して患者の真皮中に該ワクチンが送達されるように使用時に患者の皮膚内への該注射針の刺入が制限される向きになっている、上記ワクチン送達器具。
【請求項８】
上記ワクチンが約0.1から約0.2mLの間の少ない液量のワクチンである、請求項７に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項９】
上記ワクチンが0.1から10μgのタンパク質抗原、または0.01から1μgの多糖抗原を含む低投与量ワクチンである、請求項８に記載のあらかじめ充填されたワクチン送達器具。
【請求項１０】
RSV、連鎖球菌、HSV、HAV、HBV、VZV、HPV、およびCMVからなる群から選択されるワクチン抗原を含むワクチン製剤を投与することを含むワクチン接種方法であって、ワクチン製剤が充填されているシリンジ体上に装着しうる注射針を有するワクチン送達器具を用いて皮膚の真皮部分に該ワクチンを投与することを含んでなり、該器具は、患者の真皮中に該ワクチンが送達されるように注射針に対して使用時に患者の皮膚内への注射針の刺入が制限される向きにある皮膚接触エレメントを有する、上記ワクチン接種方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はワクチン接種とワクチン送達の新規な方法に関する。具体的には本発明はワクチン接種の方法と、ワクチンを個体の真皮内に送達するためにデザインされた、あらかじめ充填されたワクチン送達器具に関する。本発明のあらかじめ充填された送達器具は、あらかじめ充填しておくことが可能なワクチンリザーバおよびそのリザーバと液体が往来する注射針を含んでなり、個体の皮膚内への針の効果的な刺入の深さが皮膚の表面と接するリミッタ部分によって制限され、それによってワクチンが真皮内に送達されることとなる。全身的な免疫応答を強力に誘導する特別なワクチン製剤も提供される。特に、真皮内へ送達するための低投与量および/または低液量のワクチン製剤が提供される。本発明の器具に組み立てるためのあらかじめ充填されたシリンジ、および注射針−リミッタアタッチメントを含むキットも提供される。また、本明細書に記載の送達器具を用いたワクチンの皮内投与を含む、ある疾患に罹患しやすい、または罹患している個体を治療する方法、および免疫応答を誘導する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
個体へのワクチン接種は多種類の投与経路で行われてきており、そのうち最も一般的なものは個体の筋肉深部へのワクチンの投与(筋肉内注射)である。ワクチン接種経路で他のよく知られたものとしては、皮下、鼻腔内、経口、直腸、腹腔内および皮内投与が挙げられる。これらの投与経路の大部分には、回避することが望ましい多数の欠点があり、そのような欠点としては大きな注射針に伴う疼痛、注射部位での感染の危険性、および投与の困難性などが含まれる。
【０００３】
とりわけ、ワクチンの皮内投与は20世紀の初頭以来行われてきているが、その成功の程度は様々である。最も一般的には、このように成功の程度が様々であることは真皮内への再現可能なワクチン投与が困難なためである。一般的には、ワクチンの投与が皮膚の深部になりすぎると皮下または筋肉内投与となってしまい、また浅すぎると注射部位からのワクチンの漏出を起こしてしまう。
【０００４】
皮内注射の従来の技法であるツベルクリン反応法(mantoux procedure)は複雑であり、訓練を受け熟達することが求められる。この方法は、皮膚の清浄化、次いで一方の手で皮膚を広げ、細いゲージの注射針(26〜31ゲージ)の斜端を上方に向け、注射針を10〜15度の間の角度で挿入することを含む方法である。注射針の斜端を挿入した後に針の胴部を下げ、皮膚の下で針を持ち上げるためのわずかな圧を加えつつさらに刺入していく。次いで液を非常に緩徐に注入して皮膚表面に水疱または隆起を形成させ、その後針を緩徐に抜く。
【０００５】
皮膚内または皮膚を貫通して薬剤を投与するためのものとして記載されている送達器具としては、米国特許第4,886,499号、第5,190,521号、第5,328,483号、第5,527,288号、第4,270,537号、第5,015,235号、第5,141,496号、第5,417,662号に記載されているものなどの短い針を有する器具が含まれる。液体ジェット式注射器を介して、または角層を突き通す針を介して皮膚に薬剤を送達し、真皮に到達する噴流を作り出すジェット式注射器具については、例えば米国特許第5,480,381号、第5,599,302号、第5,334,144、第5,993,412号、第5,649,912号、第5,569,189号、第5,704,911号、第5,383,851号、第5,893,397号、第5,466,220号、第5,339,163号、第5,312,335号、第5,503,627号、第5,064,413号、第5,520,639号、第4,596,556号、第4,790,824号、第4,941,880号、第4,940,460号、WO 97/37705、およびWO 97/13537中に記載されているものが挙げられる。
【発明の開示】
【０００６】
ワクチンの投与の別の方法、特に無痛の、または筋肉内注射より痛みの少ない方法で「針に対する恐怖感」による患者のコンプライアンスに対する悪影響を伴わないような方法を提供することが望ましい。また、現在でも古典的なツベルクリン法（mantoux）を市販のワクチン用として使えないものにしている、皮内へのワクチン接種による多人数へのワクチン接種の問題点を克服するものであることが望ましい。また、細胞性免疫系を標的とすることが望ましいと考えられ、それは例えば、皮膚、特に真皮に存在する樹状細胞およびランゲルハンス細胞を標的として抗原を向かわせることによって行う。細胞性免疫はウイルスの除去と疾病からの回復を助けるものと考えられ、抗体よりも良好な、ウイルス株間の交差防護性を提供し得る可能性がある。また、文献中には皮内投与によって粘膜表面での粘膜免疫の誘導が行われることも報告されている。
【０００７】
ある種のワクチン送達器具および/または特定のワクチンを用いることによってこれらの問題点が克服され、新たな利点が得られることが見出された。このワクチン送達器具は本発明の第1の態様においては、注射針の刺入の深さを調節するための器具で、注射用シリンジに取り付けるものであり、その器具が皮膚に対してくぼんだ表面を有する皮膚接触エレメントを含んでおり、その皮膚接触エレメントは少なくとも部分的に注射針の先端（tip）を取り囲むことを特徴とし、また、その皮膚接触エレメントは機能を有する形で該シリンジとの連結のための連結手段を伴っていることを特徴とする。WO 99/34850中に記載されている本発明の1実施形態においては、注射用シリンジの注射針の刺入の深さを調節するための器具について記載されており、それは少なくとも部分的に、該注射針の先端を取り囲むくぼんだ皮膚接触エレメントを含んでなり、その皮膚接触エレメントは該注射用シリンジと連結されており、該注射針の先端は該皮膚接触エレメントから皮内投与に適するように短い長さで突き出ていることを特徴としている。器具のまた別の実施形態においては、注射用シリンジの注射針の刺入の深さを調節するための器具が提供されており、それはくぼんだ皮膚接触エレメントを含んでなり、その器具では、その皮膚接触エレメントの輪郭の表面が注射針刺入領域を取り囲む領域を刺激して注射針の挿入痛を低減する。
【０００８】
そのような器具については、米国特許第6,200,291号およびそれに対応する国際特許出願WO 99/34850に述べられている。米国特許第6,200,291号およびそれに対応する国際特許出願WO 99/34850のいずれもその器具の特定の用途については何も言及していない(この器具は現在、セリュライト(脂肪)の美容的処置用として、すなわち"メソセラピー（mesotherapy）"のためのものとして販売されている−Di Pietro, 1997, Dermatologia Ambulatoriale, Anno V, Vol. 5, N.3, pp25-27)。本発明者等は、これらの器具が、ワクチンを患者の真皮内に投与した後の免疫応答の誘導において非常に優れたものであることを見出した。
【０００９】
従って、本発明の第1の態様では、米国特許第6,200,291号、これはその全体を本明細書中に参照により組み入れるが、この特許に記載の器具がワクチンの皮内投与に用いられる。ワクチン製剤をあらかじめ充填した米国特許第6,200,291号の器具、およびワクチン製剤を提供し、米国特許第6,200,291号に記載の器具中にそれを充填することを含むワクチンの製造方法も提供される。また、ワクチンの投与方法、および免疫応答を誘導する方法も提供され、それらの双方とも、米国特許第6,200,291号に記載の器具を用いた、患者の真皮中へのワクチンの投与を含む。
【００１０】
本発明のワクチンは非常に強力なので「低投与量」およびまたは「低液量」のワクチン製剤として投与しうることが見出された。
【００１１】
本発明のこの態様で、該器具が米国特許第6,200,291号に記載のものである場合には、該ワクチンは、ヒトの病原体から選択されたウイルス性または細菌性抗原などの抗原；またはアレルギー、癌、自己免疫疾患、アルツハイマー病、その他の慢性疾患の治療のためのヒトの自己抗原を含むものとすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましくは、本発明の第1の態様に用いることのできるワクチン製剤はヒトの病原体に対する免疫応答を引き出すことのできる抗原もしくは抗原性組成物を含んだものであり、そのような抗原もしくは抗原性組成物は、HIV-1(tat、nef、gp120、またはgp160など)、ヒトヘルペスウイルス(HSV)(gDもしくはその誘導体、またはHSV-1もしくはHSV-2から得られるICP27などの前初期タンパク質など)、サイトメガロウイルス(CMV(特にヒトのウイルス))(gBもしくはその誘導体など)、ロタウイルス(弱毒化した生のウイルスを含む)、EBウイルス(gp350もしくはその誘導体など)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV、gpI、gpII、およびIE63など)由来のもの、または、B型肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎表面抗原またはその誘導体)、A型肝炎ウイルス(HAV)、C型肝炎ウイルス、及びE型肝炎ウイルス等の肝炎ウイルス由来のもの、またはその他のウイルス性病原体、例えばパラミクソウイルス；RSウイルス(RSV、例えばFタンパク質およびGタンパク質、もしくはその誘導体など)、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV、例えばHPV6、11、16、18)、フラビウイルス(例えば黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス)、またはインフルエンザウイルス(生きたウイルス全体または不活化ウイルス、スプリットインフルエンザウイルス、卵またはMDCK細胞で増殖させたもの、またはwhole flu virosome(R．Gluck，  Vaccine，  １９９２，  １０：９１５−９２０で報告されているもの)あるいはHA、NP、NA、もしくはMタンパク質、またはそれらの組み合わせなどの、精製した、もしくは組換えタンパク質)、または細菌性の病原体、例えばナイセリア属(Neiseria)、それには淋菌(N. gonorrhea)および髄膜炎菌(N. meningitides)が含まれ(例えば莢膜多糖体およびそのコンジュゲート、トランスフェリン結合タンパク質、ラクトフェリン結合タンパク質、PilC、アドヘシンなど)；化膿連鎖球菌(S. pyrogenes)(例えば、Mタンパク質もしくはその断片、C5A プロテアーゼ、リポテイコ酸)、S. agalactiae、S. mutans；H. ducreyi；モラキセラ属、それにはBranhamella catarrhalisとしても知られているM. catarrhalisが含まれ(例えば高分子量と低分子量のアドヘシン、およびinvasin)；ボルデテラ属、それには百日咳菌(B. pertussis)(例えばパータクチン、百日咳毒素もしくはその誘導体、線維状ヘマグルチニン、アデニル酸シクラーゼ、線毛)、パラ百日咳菌(B. parapertussis)、および気管支敗血症菌(B. bronchiseptica)；マイコバクテリア属、それには結核菌(M. tuberculosis)(例えば、ESAT6、Antigen 85A、-B、もしくは-C)、M. bovis、M. Leprae、M. avium、M. paratuberuculosis、M. smegmatisが含まれ；レジオネラ属、それにはL. pneumopilaが含まれ；大腸菌属、それには腸管毒性大腸菌(例えば、定着因子、熱不安定性毒素もしくはその誘導体、熱安定性毒素もしくはその誘導体)、腸管出血性大腸菌、腸管病原性大腸菌(例えば、shiga毒素様毒素もしくはその誘導体)が含まれ；ビブリオ属、それにはコレラ菌(V. cholera)(例えばコレラ毒素もしくはその誘導体)；赤痢菌属、それにはS. sonnei、S. dysenteriae、S. flexneriiが含まれ；エルシニア属、それにはY. enterocolitica(例えば、Yopタンパク質)、Y. pestis、Y. pseudotuberculosisが含まれ；カンピロバクター属、それにはC. jejuni(例えば、毒素、アドヘシン、およびinvasin)、およびC. coliが含まれ；��ルモネラ属、それにはチフス菌(S. typhi)、パラチフス菌(S. paratyphi)、S. choleraesuis、S. enteritidisが含まれ；リステリア属、それにはL. monocytogenesが含まれ；ヘリコバクター属、それにはH. Pylori(例えばウレアーゼ、カタラーゼ、空胞化毒素)が含まれ；シュードモナス属、それには緑膿菌(P. aeruginosa)が含まれ；ブドウ球菌属、それには黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)が含まれ；腸球菌属それには大腸連鎖球菌(E. faecalis)、ヘシュウム菌(E. faecium)が含まれ；クロストリジウム属、それには破傷風菌(C. tetani)(例えば、破傷風毒素およびその誘導体)、ボツリヌス菌(C. botulinum)(例えば、ボツリヌス毒素およびその誘導体)、C. difficile(例えば、紡錘菌毒素AもしくはBおよびその誘導体)が含まれ；バシラス属、それには炭疽菌(B. anthracis)(例えば、ボツリヌス毒素およびその誘導体)が含まれ；コリネバクテリア属、それにはジフテリア菌(C. diphtheriae)(例えば、ジフテリア毒素およびその誘導体)が含まれ；ボレリア属、それにはB. burgdorferi(例えば、OspA、OspC、DbpA、DbpB)、B. garinii(例えば、OspA、OspC、DbpA、DbpB)、B. afzelii(例えば、OspA、OspC、DbpA、DbpB)、B. andersonii(例えば、OspA、OspC、DbpA、DbpB)、B. hermsiiが含まれ；エーリキア属、それにはE. equiおよびヒト顆粒球エーリキア症の原因菌が含まれ；リケッチア属、それにはR. rickettsiiが含まれ；クラミジア属、それにはC. trachomatis(例えば、MOMP、ヘパリン結合タンパク質)、C. pneumoniae(例えば、MOMP、ヘパリン結合タンパク質)、C. psittaciが含まれ；レプトスピラ属、それにはL. interrogansが含まれ；トレポネーマ属、それにはT. pallidum(例えば、rare outer membrane proteins)、T. denticola、T. hyodysenteriaeが含まれ；または寄生虫由来のもので例えば、マラリア原虫属、それにはP. falciparumが含まれ；トキソプラズマ属、それにはT. gondii(例えば、SAG2、SAG3、Tg34)が含まれ；エントアメーバ属、それにはE. histolyticaが含まれ；バベシア属、それにはB. microtiが含まれ；トリパノソーマ属、それにはT. cruziが含まれ；ジアルジア属、それにはG. lambliaが含まれ；リーシュマニア属、それにはL. majorが含まれ；ニューモシスチス属、それにはP. cariniiが含まれ；トリコモナス属、それにはT. vaginalisが含まれ；住血吸虫属、それにはS. mansoniが含まれ；または、酵母由来のもので、例えばカンジダ属、それにはC. albicansが含まれ；クリプトコッカス属、それにはC. neoformansが含まれる。
【００１３】
結核菌(M. tuberculosis)用の他の好ましい抗原としては、例えば、Tb Ra12、Tb H9、Tb Ra35、Tb38-1、Erd 14、DPV、MTI、MSL、mTTC2、およびhTCC1(WO 99/51748)が挙げられる。結核菌用のタンパク質としてはまた、融合タンパク質およびその変異体であって少なくとも2個の、好ましくは3個の結核菌のポリペプチドがより大きなタンパク質中に融合されているものが含まれる。好ましい融合体としては、Ra12-TbH9-Ra35、Erd14-DPV-MTI、DPV-MTI-MSL、Erd14-DPV-MTI-MSL-mTCC2、Erd14-DPV-MTI-MSL、DPV-MTI-MSL-mTCC2、TbH9-DPV-MTI(WO 99/51748)が含まれる。
【００１４】
クラミジア用の最も好ましい抗原としては、例えばHigh Molecular Weight Protein (HWMP)(WO 99/17741)、ORF3(EP 366 412)、および想定上の膜タンパク質(Pmp)が含まれる。ワクチン製剤に用いるその他のクラミジア抗原をWO 99/28475中に記載の群から選択することができる。
【００１５】
好ましい細菌ワクチンは、連鎖球菌由来の抗原、それには肺炎球菌(S. pneumoniae)(例えば莢膜多糖体およびそのコンジュゲート、PsaA、PspA、ストレプトリジン、コリン結合タンパク質)ならびにタンパク質抗原ニューモリシン(Biochem Biophys Acta, 1989, 67, 1007; Rubinsら, Microbial Pathogenesis, 25, 337-342)およびそれの変異体で無毒化された誘導体(WO 90/06951; WO 99/03884)が含まれるが、それらの抗原を含む。特に好ましい肺炎球菌ワクチンについてはWO 00/56539に述べられている。その他の好ましい細菌ワクチンは、ヘモフィルス由来の抗原、それにはインフルエンザ菌(H. Influenzae) B型("Hib"、例えばPRPおよびそれのコンジュゲート)、型別されていないインフルエンザ菌、例えばOMP26、高分子量アドヘシン、P5、P6、プロテインDおよびリポプロテインD、ならびにフィンブリンおよびフィンブリン由来ペプチド(米国特許第5,843,464号)またはそれの多重コピー変異体もしくは融合タンパク質が含まれるが、それらの抗原を含む。
【００１６】
B型肝炎表面抗原の誘導体は当業界ではよく知られており、そのようなものとしては特に欧州特許出願EP-A-414 374；EP-A-0304 578、およびEP 198-474に述べられているPreS1、PreS2のS抗原が含まれる。好ましい1態様においては、本発明のワクチン製剤はHIV-1抗原であるgp120、特にそれのCHO細胞中で発現されたものを含む。さらに別の1実施形態においては、本発明のワクチン製剤は上記で説明したgD2tを含む。
【００１７】
本発明の好ましい1実施形態においては、特許請求しているアジュバントを含むワクチンは、生殖器腫瘤の原因と考えられている(HPV6、もしくはHPV11その他)ヒトパピローマウイルス(HPV)、および子宮頚部癌の原因と考えられているHPVウイルス(HPV16、HPV18その他)を含む。
【００１８】
生殖器腫瘤の予防もしくは治療用のワクチンの特に好ましい形態は、L1粒子もしくはカプソマーを含むもの、ならびにHPV6およびHPV11のタンパク質であるE6、E7、L1、およびL2から選択された1種以上の抗原を含む融合タンパク質を含む。
【００１９】
最も好ましい形態の融合タンパク質は：WO 96/26277に開示されているL2E7、およびGB 9717953.5(PCT/EP98/05285)に開示されているプロテインD(1/3)-E7である。
【００２０】
HPV子宮頚部感染または癌の予防もしくは治療用のワクチンとして好ましいものはHPV16もしくはHPV18抗原を含む組成物である。例えば、L1もしくはL2抗原モノマー、またはウイルス様粒子(VLP)として一緒に提示されたL1もしくはL2抗原、またはVLPもしくはカプソマー構造中に単独で提示されたL1タンパク質のみとすることができる。そのような抗原、ウイルス様粒子、およびカプソマーは既に知られている。例えば、WO 94/00152、WO 94/20137、WO 94/05792、およびWO 93/02184を参照せよ。
【００２１】
さらに別の初期タンパク質を単独で、もしくは、例えばE7、E2、または好ましくはE5などの融合タンパク質として含ませることができ；特に好ましい実施形態においてはL1E7融合タンパク質(WO 96/11272)を含むVLPが含まれる。
【００２２】
特に好ましいHPV16抗原はプロテインD担体と初期タンパク質E6もしくはE7を融合させてHPV16由来のプロテインD-E6もしくはE7融合体を形成させたもの、またはその組み合わせ；またはE6もしくはE7とL2を組み合わせたものを含む(WO 96/26277)。
【００２３】
あるいはまた、HPV16もしくはHPV18初期タンパク質E6およびE7、それらは単一の分子、好ましくはプロテインD-E6/E7融合体中に提示することができる。そのようなワクチンは任意でHPV18から得たE6とE7タンパク質のいずれかもしくは双方を、好ましくはプロテインD-E6もしくはプロテインD-E7融合タンパク質、またはプロテインD-E6/E7融合タンパク質の形態で含有することができる。
【００２４】
本発明のワクチンはさらに、他のHPV株、好ましくはHPV31もしくはHPV33株由来の抗原を含むことができる。
【００２５】
本発明のワクチンはさらに、マラリアの原因となる寄生虫由来の抗原を含むものとすることができる。例えば、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodia falciparum)由来の好ましい抗原としてはRTS、S、およびTRAPが含まれる。RTSは熱帯熱マラリア原虫のcircumsporozoite(CS)タンパク質のC末端部分の実質的に全てをB型肝炎ウイルス表面抗原のpreS2部分の4個のアミノ酸を介してB型肝炎ウイルスの表面（S）抗原へと連結させたものを含むハイブリッドタンパク質である。その完全長の構造は国際特許出願PCT/EP92/02591、これは英国特許出願9124390.7からの優先権を主張しているWO 93/10152として公開されているものであるが、この中で開示されている。酵母中で発現させるとRTSはリポタンパク質の粒子として産生され、また、RTSをHBVのS抗原と同時発現させるとRTS,Sとして知られている混合粒子を産生する。TRAP抗原は国際特許出願PCT/GB89/00895中に述べられており、WO 90/01496として公開されている。本発明の好ましい1実施形態はマラリアワクチンで、このワクチンでは抗原性を有する調製物はRTS,SおよびTRAP抗原の組み合わせを含む。マルチステージマラリアワクチンの成分の候補となりうるその他のマラリア原虫抗原としては、熱帯熱マラリア原虫のMSP1、AMA1、MSP3、EBA、GLURP、RAP1、RAP2、セクエストリン(Sequestrin)、PfEMP1、Pf332、LSA1、LSA3、STARP、SALSA、PfEXP1、Pfs25、Pfs28、PFS27/25、Pfs16、Pfs48/45、Pfs230およびマラリア原虫属のそれらの類似体である。
【００２６】
製剤にはまた、抗腫瘍抗原を含有させることができ、癌の免疫療法に有用である。例えば、アジュバント製剤は、前立腺癌、乳癌、大腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、腎癌、または悪性黒色腫などのための腫瘍拒絶抗原と共に使用するのが有用である。代表的な抗原としては、MAGE1、3、およびMAGE4、またはWO 99/40188中に開示されているその他のMAGE抗原、PRAME、BAGE、Lage(NY Eos1としても知られている)、SAGEおよびHAGE(WO 99/53061)、またはGAGE(RobbinsとKawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8, pp 628-636; Van den Eyndeら, International Journal of Clinical & Laboratory Research(1997年提出); Correaleら(1997), Journal of the National Cancer Institute 89, p293)が含まれる。これらの抗原は、悪性黒色腫、肺癌、肉腫、および膀胱癌などの多様な腫瘍のタイプで発現されている。好ましい1実施形態においては、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、PSCA(PNAS 95(4) 1735-1740, 1998)、PSMAなどの前立腺の抗原が用いられ、好ましい1実施形態においては、Prostaseとして知られている抗原が用いられる。本発明で用いて有用なその他の腫瘍関連抗原としては：Plu-1 (J. Biol. Chem. 274(22), 15633-15645, 1999)、HASH-1、HasH-2、Cripto(Salomonら, Bioassays 199, 21, 61-70, 米国特許第5,654,140号）、Criptin（米国特許第5,981,215号)が含まれる。さらに、癌の治療用のワクチンに特に関連する抗原としては、チロシナーゼおよびサバイビン、ムチン由来ペプチド、例えばMuc1(例えば、米国特許第5,744,144号、第5,827,666号、WO 88/05054、米国特許第4,963,484号)が含まれる。特にMuc1ペプチドの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つの反復ユニットを含むMuc1由来ペプチドでSM3抗体(米国特許第6,054,438号)で認識されるものが意図されている。その他のムチン由来ペプチドとしては、Muc5からのペプチドが含まれる。
【００２７】
本発明はまた、乳癌抗原、例えばher 2/Neu、mammaglobin(米国特許第5,668,267号)またはWO 00/52165、WO 99/33869、WO 99/19479、WO 98/45328に開示されているものとの組み合わせにも有用である。Her 2 neu抗原については特に米国特許第5,801,005号中に開示されている。好ましくは、このHer 2 neuは細胞外ドメイン全体(アミノ酸1-645をほぼ含むもの)またはその断片を含んでなり、少なくとも1個の免疫原性部分または細胞内ドメインの全体(C末端の約580個のアミノ酸)を含む。特に、その細胞内部分はリン酸化ドメインもしくはその断片を含むものとしなければならない。そのような構築物はWO 00/44899に開示されている。
【００２８】
本発明のワクチンはアレルギーの予防または治療に用いることができる。そのようなワクチンはアレルゲン特異的(例えばDer p1)およびアレルゲン非特異的抗原(例えばヒトIgE由来のペプチド、それには限定はされないがstanworthデカペプチド(EP 0 477 231 B1)が含まれる)を含む。
【００２９】
本発明のワクチンはまた、アレルギー、癌、または感染性疾患以外の慢性疾患の予防または治療に用いることができる。そのような慢性疾患は動脈硬化症およびアルツハイマー病などである。
【００３０】
アルツハイマー性の神経変性性疾患に罹患しやすい、または罹患している患者の予防および治療に関連する抗原は、特にN末端の39〜43個のアミノ酸の断片である(アミロイド前駆体タンパク質のAβおよびより小さな断片)。この抗原については国際特許出願WO 99/27944−(Athena Neurosciences)中に開示されている。
【００３１】
本発明の第1の態様で用いるために最も好ましい抗原は、RSV、連鎖球菌(および特にWO 00/56359中に記載されているワクチンを用いたもので、この内容は本明細書中に参照により組み入れる)、HSV、HAV、HBV、VZV、HPV、およびCMVからなる群から選択される。
【００３２】
さらに、この最も好ましい限定的なリストのうちの少なくとも2種のワクチンを組み合わせて好ましいワクチンの組み合わせを作ることができる；例えば、連鎖球菌とRSVの組み合わせワクチン、およびHPVとHSVの組み合わせワクチン、およびHBVとHAVの組み合わせワクチンが挙げられる。本発明の第2の態様で用いることのできる、別の特別なワクチンの組み合わせとしては、GlaxoSmithKline Biologicalsで製造されているInfanrix（商標）の一連の処方が含まれる。このワクチンはジフテリア毒素、破傷風毒素、および百日咳菌抗原の「コア」の組み合わせをベースとしたものである。このワクチンは百日咳菌のコンポーネントを含む(百日咳菌の死菌全体、または典型的には2種の抗原−PTとFHAからなる無細胞百日咳菌、それは69kDaであることが多いが、それらのいずれかを、任意で凝集原 2もしくは凝集原 3のうちの一方または双方とともに含む。そのようなワクチンはしばしばDTPw(全細胞)またはDTPa(無細胞)と呼ばれる。
【００３３】
本発明の範囲内に含まれる特定の組み合わせのワクチンとしては：
ジフテリア-破傷風-百日咳-B型肝炎(DTP-HB)
ジフテリア-破傷風-B型肝炎(DT-HB)
Hib-B型肝炎
DTP-Hib-B型肝炎
IPV（不活化ポリオワクチン)-DTP-Hib-B型肝炎[例えば、Infanrix-Hexa（商標）-SmithKlineBeecham Biologicals s.a.]
ジフテリア-破傷風-百日咳-B型肝炎-IPV(DTP-HB-IPV)[例えば、Infanrix-Penta（商標）-SmithKlineBeecham Biologicals s.a.]
百日咳菌のコンポーネントとしては部分的にまたは高度に精製された抗原を含んだ全細胞百日咳ワクチンまたは無細胞百日咳ワクチンが適している。上述の組み合わせには任意でA型肝炎に対して防護する働きを持つコンポーネントを含めることができる。好ましくはA型肝炎コンポーネントはホルマリン不活化HM-175である。HM-175は、培養HM-175をトリプシンで処理し、パーミエーションクロマトグラフィーでインタクトなウイルスをプロテアーゼで消化された小さなタンパク質から分離し、ホルマリンで不活化したものであることが好都合である。B型肝炎コンポーネントを含有した組み合わせワクチンは小児用ワクチンとして好都合である。
【００３４】
本発明の第2の態様では、該ワクチン製剤を投与するために用いられる器具は、米国特許第6,200,291号中に記載されているものとすることができ、また、「類似の」器具のいかなるものであってもよく、ワクチン調製物の特定の好ましいもののリスト内のワクチン製剤とともに用いる。従って、本発明の第2の態様においては、皮内用ワクチン、およびワクチンを送達する方法が提供され、そのワクチンの抗原は、RSV、連鎖球菌(および特にWO 00/56359中に記載されているワクチン、この内容は本明細書中に参照により組み入れる)、HSV、HAV、HBV、VZV、HPV、およびCMVからなる群から選択される。さらに、この限定的なリストのうちの少なくとも2種のワクチンを組み合わせて好ましいワクチンの組み合わせを作ることができる；例えば、連鎖球菌とRSVの組み合わせワクチン、およびHPVとHSVの組み合わせワクチン、およびHBVとHAVの組み合わせワクチンが挙げられる。本発明の第2の態様で用いることのできる、別の特別なワクチンの組み合わせとしては、GlaxoSmithKline Biologicalsで製造されているInfanrix（商標）の一連の製剤が含まれる。このワクチンはジフテリア毒素、破傷風毒素、および百日咳菌抗原の「コア」の組み合わせをベースとしたものである。このワクチンは百日咳菌のコンポーネントを含む(百日咳菌の死菌全体、または典型的には2種の抗原−PTとFHAからなる無細胞百日咳菌、それは69kDaであることが多いが、それらのいずれかを、任意で凝集原2もしくは凝集原 3のうちの一方または双方とともに含む。そのようなワクチンはしばしばDTPw(全細胞)またはDTPa(無細胞)と呼ばれる。
【００３５】
本発明の範囲内に含まれる特定の組み合わせのワクチンとしては：
ジフテリア-破傷風-百日咳-B型肝炎(DTP-HB)
ジフテリア-破傷風-B型肝炎(DT-HB)
Hib-B型肝炎
DTP-Hib-B型肝炎
IPV（不活化ポリオワクチン)-DTP-Hib-B型肝炎[例えば、Infanrix-Hexa（商標）-SmithKlineBeecham Biologicals s.a.]
ジフテリア-破傷風-百日咳-B型肝炎-IPV(DTP-HB-IPV)[例えば、Infanrix-Penta（商標）-SmithKlineBeecham Biologicals s.a.]
百日咳菌のコンポーネントとしては部分的にまたは高度に精製された抗原を含んだ全細胞百日咳ワクチンまたは無細胞百日咳ワクチンが適している。上述の組み合わせには任意でA型肝炎に対して防護する働きを持つコンポーネントを含めることができる。好ましくはA型肝炎コンポーネントはホルマリン不活化HM-175である。HM-175は、培養HM-175をトリプシンで処理し、パーミエーションクロマトグラフィーでインタクトなウイルスをプロテアーゼで消化された小さなタンパク質から分離し、ホルマリンで不活化したものであることが好都合である。B型肝炎コンポーネントを含有した組み合わせワクチンは小児用ワクチンとして好都合である。
【００３６】
本発明のこの第2の態様において、米国特許第6,200,291号に記載のものと「類似の」器具とは、ワクチンを患者の真皮内に効率的にかつ良好な再現性を持って注射することが可能な、米国特許第6,200,291号の本質的な特徴を共有するような器具である。従って、「類似の」器具は従来の注射針を有し、それは注射用シリンジ本体に装着可能で、その器具はまた、皮膚接触リミッタ部分を有し、それは注射針の患者の皮膚への穿刺が、その患者の真皮内にワクチンが送達されるように制限される方向に向けられている。このようなものに包含されうる特別な「類似の」器具は日本特許公開2000-37456に記載されており、その特許は注射筒と従来型の注射針を含むワクチン接種用器具で、その注射筒が注射筒の本体から伸長されている円筒形のエレメントを有し、そのエレメントはワクチンの接種を受ける対象者の皮下組織への注射針の刺入の深さを効果的に制限するような器具を開示している。日本特許  特開2000-37456に記載の器具では、注射針は穿刺調節器具を超えて約1.0から約2.0mmの間の長さまで、より好ましくは約1.5mmに伸長するが、この器具は米国特許第6,200,291号に記載の器具と類似のものである。
【００３７】
本明細書で用いている「皮内投与」という用語はワクチンを皮膚の真皮の領域に送達することを意味している。しかし、そのワクチンは必ずしも真皮内にのみに達しているとは限らない。真皮は人の皮膚の表面から約1.0mmから約2.0mmの間に位置する層であるが、個体間の変動および生体の部位による相異がある程度は見られる。通常は、皮膚表面から1.5mm下方で真皮に到達するものと考えられる。真皮は表面の角層・表皮と下にある皮下層との間に位置する。送達方法によって異なるが、ワクチンは究極的には真皮内のみにもしくは主として真皮内に位置するか、または究極的には表皮および真皮内に分布する。従って、本発明の第1および第2の態様、ならびに注射針の有効長を短くする皮膚接触リミッタ部分(米国特許第6,200,291号および日本特許  特開2000-37456中に述べられている器具など)では、その注射針は通常は皮膚と接触する表面からさらに約1.0mmから約2.0mmの間の長さ、好ましくは約1.5mm分、伸ばされている。
【００３８】
本発明の態様のいずれでも、ワクチンの投与液量は好ましくは、0.025mLから2.5mLの間であり、より好ましくは約0.1mLから約0.2mLの範囲である。50μLという投与液量も考慮に入れることができる。0.1mLという投与液量は従来の筋肉内へのワクチンの投与液量のほぼ5分の1である。皮内に投与しうる液量は注射部位によっていくらかは変わる。例えば、三角筋領域への注射では、0.1mLが好ましい液量の最大であるが、腰部領域では例えば約0.2mLというより多い量を投与することができる。
【００３９】
好ましくは、本発明の態様の双方のワクチンは皮膚表面下の約1.0から2.0mmの間の位置に投与される。より好ましくは、該ワクチンは皮膚表面から約1.5mm下方に送達される。
【００４０】
本発明の態様の双方での皮内用ワクチン中の抗原の含量は、筋肉内投与用ワクチン中の従来の投与量と類似のものとすることができる。従って、皮内用ワクチン中に存在するタンパク質抗原は1〜100μg、好ましくは5〜50μgの範囲の「高投与量」ワクチンとすることができる。同様に、各ワクチンの1回投与量中の多糖コンジュゲートワクチンの量は、それが存在する場合には、通常は多糖を0.1〜100μg、好ましくは0.l〜50μg、好ましくは0.1〜10μg、また1から5μgの間とすることができる。しかし、本発明のワクチンで最も好ましいのは、「低投与量」ワクチンで、従来の筋肉内注射用の投与量の5分の1または10分の1にまで投与量を下げたものとすることができる。従って、タンパク質抗原は好ましくは1投与あたり0.1〜10μgという少量であり、好ましくは0.1〜5μgであり；多糖コンジュゲート抗原は、それが存在する場合には、多糖として1投与あたり0.01〜1μgの範囲、好ましくは0.01〜0.5μgの間の量で存在させることができる。
【００４１】
本発明の態様の双方でワクチン送達器具およびワクチン接種の方法が「ブースター」ワクチンのものであることが好ましい。言い換えれば、ワクチンは、それ以前に行われたその抗原での別の経路(筋肉内注射など)でのワクチン接種によるプライミング、または、それ以前にその抗原を含む病原体での感染を受けたことによるプライミングによって、特定のワクチンに対して免疫学的にすでにプライミングされている個体に対して投与される。最も好ましくは、該ワクチン接種方法は、ある個体のプライミングを完全な投与量のワクチンの筋肉内投与で行い、その後に本明細書に記載の皮内投与器具で低投与量のワクチンを投与することで皮内ブースターを行うことを含む。
【００４２】
本発明の態様の双方で該ワクチンはさらにアジュバントまたは免疫刺激剤を含むことができる。腸内細菌のリポ多糖(LPS)は毒性があるためそのアジュバントでの使用は多量用いることはできない（has been curtailed）とはいえ、免疫系の強力な刺激剤であることは以前から知られている。LPSの無毒の誘導体であるモノホスホリルリピドA(MPL)は還元末端グルコサミンからコア炭水化物基およびリン酸を除去して作成されるが、このMPLについてはRibiらによって報告されており(1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419)、下記の構造を有する：
【化１】
2004526522.tif 000002
【００４３】
MPLのさらに無毒化したものは二糖の骨格の3の位置からアシル鎖を除去して得られ、3-O-デアシルモノホスホリルリピドA(3D-MPL)と呼ばれる。これはGB2122204Bに示されている方法で精製して調製することができるが、この特許ではまたジホスホリルリピドA、およびその3-O-デアシル変異体の調製についても開示されている。
【００４４】
3D-MPLの好ましい形態は直径が0.2μm未満の小さな粒径を有する乳剤の形態であり、その製造方法はWO 94/21292中に開示されている。モノホスホリルリピドAおよび界面活性剤を含む水性の製剤はWO 98/43670A2に述べられている。
【００４５】
本発明の組成物中に製剤化されることとなる細菌のリポ多糖由来のアジュバントは細菌のソースから精製して作成することができ、あるいはまた、合成することができる。例えば、精製モノホスホリルリピドAについてはRibiら, 1986(上述の文献)によって報告されており、サルモネラ由来の3-O-デアシルモノホスホリル、またはジホスホリルリピドAについてはGB 2220211および米国特許第4,912,094号に述べられている。その他の精製リポ多糖および合成リポ多糖についても報告されている(Hilgersら, 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol., 79(4):392-6; Hilgersら, 1987, Immunology, 60(1):141-6; およびEP 0 549 074B1)。特に好ましい細菌のリポ多糖アジュバントは3D-MPLである。
【００４６】
従って、本発明のいずれかの態様で用いることのできるLPS誘導体は、LPSまたはMPLもしくは3D-MPLの構造と類似の構造を有する免疫刺激剤である。本発明の別の態様においては、LPS誘導体はアシル化単糖とすることができ、それは上記のMPLの構造の1部分である。
【００４７】
好ましい二糖LPS誘導体アジュバントは次の化学式を有する精製リピドAまたは合成リピドAである：
【化２】
2004526522.tif 000003
【００４８】
［式中、R2はHまたはPO3H2とすることができ；R3はアシル鎖またはβ-ヒドロキシミリストイルまたは次の化学式を有する3-アシルオキシアシル残基とすることができる：
【化３】
2004526522.tif 000004
【００４９】
式中R4は
【化４】
2004526522.tif 000005
【００５０】
（式中XおよびYは0から20までの値である。）］
サポニンについては、Lacaille-Dubois, M.とWagner, H.によって説明されている(1996, 「サポニンの生物学的および薬理学的活性の総説」"A review of the biological and pharmacological activities of saponins", Phytomedicine, 第2巻, pp363-386)。サポニンは植物界および海洋動物界に広く分布しているステロイドまたはトリテルペングリコシドである。サポニンは水中に振盪すると泡立つコロイド溶液を形成し、またコレステロールを沈殿させることが知られている。サポニンは細胞膜の近傍にあるとその膜に孔様の構造を作りそれによって膜の破裂が起こる。赤血球の溶血はこの現象の1例であり、これはサポニンに特有の性質であるが、それが全てではない。
【００５１】
サポニンは全身投与用のワクチンのアジュバントとして知られている。個々のサポニンのアジュバント活性と溶血活性については当業界では詳細に研究されている(Lakaille-DuboisとWagner, 上述の文献)。例えば、QuilA(南米の樹木であるQuillaja Saponaria Molinaの樹皮由来のもの)、およびそれの画分については、米国特許第5,057,540号、および「ワクチンのアジュバントとしてのサポニン」"Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C.R., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1996, 12(1-2):1-55; ならびにEP 0362 279B1に述べられている。Immune Stimulating Complexes(ISCOMS)と名付けられたQuilAの画分を含む微粒子構造物は溶血性を有し、ワクチンの製造に用いられてきた(Morein, B., EP 0 109 942B1; WO 96/11711; WO 96/33739)。溶血性のサポニンであるQS21およびQS17(QuilAをHPLCで精製した画分)は強力な全身性のアジュバントであると報告されており、それらの製造方法については米国特許第5,057,540号およびEP 0 362 279B1に開示されている。全身用ワクチン接種の研究に用いられたその他のサポニンとしては、カスミソウ(Gypsophila)およびサボンソウ(Saponaria)などの別の植物種由来のものが含まれる(Bomfordら, Vaccine, 10(9):572-577, 1992)。
【００５２】
効力を増強したシステムとしては、WO 94/00153に開示されている無毒のリピドA誘導体とサポニン誘導体の組み合わせ、特にQS21と3D-MPLの組み合わせがあり、またはWO 96/33739に開示されているようなQS21がコレステロールで抑制されている、より反応性の低い(less reactogenic)組成物がある。
【００５３】
特に強力なアジュバントの処方は水中油型乳剤中にQS21および3D-MPLを含んだものでWO 95/17210に述べられており、これは好ましい処方である。
【００５４】
本発明の態様のいずれでもその好ましい1実施形態においては、該皮内用ワクチンは、コレステロール、サポニンおよびLPS誘導体を含む小胞状のアジュバント処方を含む。この点から好ましいアジュバント処方は、コレステロールを含む単層の小胞を含み、好ましくはジオレオイルホスファチジルコリンを含む脂質二重層を有し、そこではサポニンおよびLPS誘導体はその脂質二重層と会合しているか、もしくは二重層中に埋め込まれている。より好ましくは、これらのアジュバント処方はサポニンとしてQS21、LPS誘導体として3D-MPLを含むもので、QS21:コレステロールの比は重量比で1:1から1:100であり、最も好ましくは重量比で1:5である。このようなアジュバント処方はEP 0 822 831に述べられており、この特許の開示事項は本明細書中に参照により組み入れる。
【００５５】
本発明の態様は双方とも、本明細書に記載の皮内投与用器具およびワクチン製剤を含む医薬キットを提供する。該器具は好ましくはワクチンをあらかじめ充填した形で供給される。好ましくは該ワクチンの液量は本明細書に記載のとおり従来の筋肉内用のワクチンの液量より少なく、具体的には約0.05mLと0.2mLの間の液量である。好ましくは該器具はワクチンを真皮に投与するための注射針の短い送達器具である。
【００５６】
また、本発明の態様の双方で、本明細書に記載のワクチンの皮内投与によって、疾患に罹患しやすい、または罹患している個体に免疫応答を誘導する方法、および治療する方法が提供される。
【実施例１】
【００５７】
B型肝炎IDワクチン接種
B型肝炎ワクチンを用いて皮内（ID）投与の利点を調べるためにヒトの被験者を対象として臨床試験を行った。
【００５８】
患者には、2μgまたは20μgのHbsAgのいずれかを含有するGSK Engerix（商標）ワクチン(B型肝炎ワクチン)を注射した。Engerix（商標）の標準処方は1mLあたり20μgのHbsAgを含む。2μgの抗原の送達には、100μLのワクチンを用いた。Engerix（商標）-Bのあらかじめ充填されたシリンジ（PFS）には筋肉内（IM）投与の1回量の全量が含まれ、それは1.0mLあたり次のものを含有する：
B型肝炎表面抗原(組換えHBsAg)：    20μg
アルミニウム塩：                  0.5mg
送達経路
皮内(ID)への送達はEP1092444、この特許の内容全体は本明細書中に参照により組み入れるが、その特許中に開示されている器具を用いて行い、その器具は注射針の真皮内への刺入の深さを効果的に制限するフラットな皮膚接触エレメントを有する。この器具は米国特許第6,200,291号に記載のものと「類似の器具」であり、それ自体が本発明の第2の態様の一部分である。効果的な注射針の長さは約1.5mmである。
【００５９】
具体的には、従来のツベルクリン用シリンジに0.5mLのバイアル瓶から取った約150μLのワクチン液を充填した。この操作には標準的な注射針を用いた。次いで、その標準的な注射針を取り外し、EP1092444に説明されているとおり、皮膚刺入リミッタを備えた皮内用注射針をツベルクリンシリンジに取り付けた。シリンジから気泡を全て除去し充填液量を100μL(この液量は2μgの抗原量に相当する)まで減らした。このシリンジを皮膚に対して垂直に置いた(90度の角度)。その注射針を皮膚が刺入リミッタとしっかり接触するまで皮膚に刺入した。皮内投与が正しく行われるように、また注射部位からのワクチンの漏れを防ぐために、ワクチンの注射の間、軽い圧を維持して刺入リミッタが皮膚と接触し続ける様にした。
【００６０】
筋肉内への送達は標準的な注射針を用いて行った。1回量の全量(20μg)の投与には利き腕でない方の腕の三角筋中に深く筋肉内注射して投与した(23ゲージの注射針でPFSを用いて)。少量(2μg)の投与には、利き腕でない方の腕の三角筋中に深く筋肉内注射して投与した(23ゲージの注射針でツベルクリンシリンジを用いて)。
【００６１】
5群の被験者を並行して試験した。175名の被験者で試験した(1群あたり35名)。この研究では18歳から45歳の健康な被験者について試験した。
【００６２】
ワクチン接種投与計画
ワクチン接種は次のとおり行った：
グループ１  試験前は抗HBs血清反応陰性；20μgの筋肉内投与を0、1、6ヶ月目に行った。
グループ２  試験前は抗HBs血清反応陰性；2μgの筋肉内投与を0、1、6ヶ月目に行った。
グループ３  試験前は抗HBs血清反応陰性；2μgの三角筋領域への皮内投与を0、1、6ヶ月目に行った。
グループ４  試験前は抗HBs血清反応陽性；2μgの三角筋領域への皮内投与を0ヶ月目に行った。
グループ５  試験前は抗HBs血清反応陽性；20μgの筋肉内投与を0ヶ月目に行った。
【００６３】
グループ1〜3については、サンプルを1ヶ月目(postI)、2ヶ月目(postII)、および7ヶ月目(postIII)に採取した。グループ4と5については、ワクチン接種は0ヶ月目に行い、ブースト後の分析用のサンプルは1ヶ月目に採取した。
【００６４】
【表１】
2004526522.tif 000006
【００６５】
N＝ワクチン接種を受けた被験者数
PI＝第1回注射後(1ヶ月)
PII＝第2回注射後(2ヶ月)
PIII＝第3回注射後(7ヶ月)
S+(%)＝血清反応陽性の被験者の比率(%)
SP(%)＝血清防護（seroprotection）(%)
GMT＝タイター(EL.U/mL)の幾何平均
結論
これらの結果は初回ワクチン接種に皮内投与を受けた患者は血清防護の比率および血清反応陽性の比率が同液量の筋肉内投与を受けた患者より同じかわずかに高いことを示している。これらの結果は、本明細書で例示したB型肝炎ワクチンの皮内への送達を特別な皮内送達用器具と組み合わせて行うというアプローチを支持するものである。
【００６６】
ブースター投与においては、2μgのHbsAgの皮内投与は、20μgのHbsAgの筋肉内投与と少なくとも同等の血清防護の比率と血清反応陽性の比率をもたらす。
【国際公開パンフレット】
2004526522.tif 000007
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【国際調査報告】
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