(57)【要約】薬物送達組成物。この組成物は、ポリマー材料、錯化剤、およびこの錯化剤と錯体形成した生物反応性薬剤を含有する。これらのポリマー材料、錯化剤および生物反応性薬剤は、送達マトリックスに形成される。この送達マトリックスは、歯周腔の歯肉線の下への配置のために特に適合される。好ましい実施形態において、この錯化剤は、疎水性コアおよび親水性外部を有する。適切な錯化剤は、β−シクロデキストリンであり、これは、メチル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリン、あるいはこれらの任意の誘導体であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達組成物であって、以下：
ポリマー材料；
錯化剤；および
該錯化剤と錯体形成した生物反応性薬剤、
を含有し、該ポリマー材料、錯化剤および生物反応性薬剤が、送達マトリックスに形成されている、薬物送達組成物。
【請求項２】
前記錯化剤が、疎水性コアおよび親水性外部を有する、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項３】
前記錯化剤が、β−シクロデキストリンである、請求項２に記載の薬物送達組成物。
【請求項４】
前記錯化剤が、メチル化β−シクロデキストリンである、請求項２に記載の薬物送達組成物。
【請求項５】
前記錯化剤が、ヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンである、請求項２に記載の薬物送達組成物。
【請求項６】
前記生物反応性薬剤が、疎水性である、請求項２に記載の薬物送達組成物。
【請求項７】
前記ポリマー材料が、ＰＬＧＡコポリマーである、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項８】
前記生物反応性薬剤が、抗菌剤である、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項９】
前記抗菌剤が、クロルヘキシジンである、請求項８に記載の薬物送達組成物。
【請求項１０】
前記抗菌剤が、ジグルコン酸クロルヘキシジンである、請求項８に記載の薬物送達組成物。
【請求項１１】
水溶性添加剤をさらに含有する、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１２】
前記添加剤が塩である、請求項１１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１３】
前記添加剤がポリ（エチレンオキシド）である、請求項１１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１４】
前記生物反応性薬剤が、前記ポリマーの重量の約２０重量％である、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーの重量が、約２０ＫＤａである、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１６】
前記ポリマーの重量が、約３０ＫＤａである、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１７】
前記添加剤が、前記ポリマーの重量の１０〜６０重量％の範囲である、請求項１１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１８】
歯周腔への挿入のために適合された、請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項１９】
薬物送達組成物であって、以下：
ＰＬＧＡコポリマー；
シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体；および
該シクロデキストリンと錯体形成したクロルヘキシジン、
を含有し、該ＰＬＧＡコポリマー、シクロデキストリンおよびクロルヘキシジンが、送達マトリックスに形成されている、薬物送達組成物。
【請求項２０】
前記送達マトリックスが、約１０ｍｇである、請求項１９に記載の薬物送達組成物。
【請求項２１】
前記送達マトリックスが、約２０ｍｇである、請求項１９に記載の薬物送達組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
政府は、全米科学財団補助金番号９５２５９１３に基づいて、本発明に対して権利を有する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、薬物送達組成物およびデバイスに関し、そしてより具体的には、歯周腔への生物反応性薬剤の送達のための、ポリマー組成物およびデバイスに関する。
【０００３】
歯周病は、しばしば、歯の周囲の歯肉ポケット内の病原性細菌の存在により生じる。病原性細菌により生じる疾患は、種々の様式で送達される抗菌剤で処置される。この様式としては、口腔リンス（ｍｏｕｔｈ　ｒｉｎｓｅ）、歯肉下洗浄、全身性送達および制御送達が挙げられる。口腔リンスは、疾患活性の部位への到達には比較的不十分であるが、十分な薬物濃度を提供するには良好である。治療の持続時間は乏しいが、患者のコンプライアンスは程よい。歯肉下洗浄は、疾患活性の部位への到達に良好であり、そして十分な薬物濃度を提供するが、提供される治療の持続時間は乏しく、そして患者のコンプライアンスは程よいのみである。全身性送達は、疾患活性の部位への到達に良好であるが、提供される薬物濃度、治療の持続時間および患者のコンプライアンスは、程よいのみである。対照的に、制御薬物送達は、これらのカテゴリーの各々において、良好であると特徴付けられる。
【０００４】
現在の送達システムは、コラーゲンに基づくＰｅｒｉｏｃｈｉｐＴＭを含み、これは、歯肉ポケットへの挿入が容易であるが、最適ではない放出プロフィールを提供し、湿った場合に配置が困難であり、そして制限された効力を有する。ＡｔｒｉｄｏｘＴＭ注射可能ポリマーは、容易に配置されるが、制限された効力を有し、回収が困難であり、そして全身性の影響を生じる。ＡｃｔｉｓｉｔｅＴＭ　ＥＶＡＣ（ＬＶＡＸ）繊維は、効能があるが、配置が困難である。
【０００５】
従って、本発明の課題は、ポリマー送達システム中の抗菌剤の、改良されたカプセル化効率および放出特徴を提供する、薬物送達システムを開発することである。このシステムは、薬物の脂肪親和性の容易な操作を可能にし、この薬物を早期の分解から保護し、そして種々の送達デバイス構成に容易に適合される。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の薬物送達組成物は、ポリマー材料、錯化剤、およびこの錯化剤と錯体形成した生物反応性薬剤を含有する。これらのポリマー材料、錯化剤、および生物反応性薬剤は、送達マトリックスまたはチップに形成される。好ましい実施形態において、この錯化剤は、疎水性コアおよび親水性外部を有する。適切な錯化剤は、β−シクロデキストリンであり、これは、メチル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリン、あるいはこれらの任意の誘導体であり得る。この生物反応性薬剤は、クロルヘキシジンまたはジグルコン酸クロルヘキシジンのような、疎水性抗菌剤であり得る。他の適切な抗菌剤としては、テトラサイクリン、トブラマイシンおよびゲンタマイシンが挙げられる。適切なポリマー材料は、ＰＬＧＡコポリマーである。光反応性ポリマーのような他のポリマーは、適切である。この薬物送達組成物はまた、糖類、塩類またはポリ（エチレンオキシド）ならびにその誘導体およびコポリマーのような、水溶性添加剤を含有し得る。ポリ（エチレングリコール）もまた適切である。
【０００７】
本発明の薬物送達組成物の好ましい実施形態は、ＰＬＧＡコポリマー、シクロデキストリン、およびこのシクロデキストリンと錯体形成したクロルヘキシジンまたはジグルコン酸クロルヘキシジンを含有する。この組成物は、圧縮されて、チップのような送達マトリックスを形成する。
【０００８】
本発明の薬物送達組成物は、疎水性薬物の送達を可能にし、バースト効果を制御し、そしてカプセル化効率を増加させる。この錯化剤は、この薬物を保護し、そしてこの薬物の溶解度および脂肪親和性を変化させる。ＰＬＧＡの使用は、定常状態の放出プロフィールを可能にする。
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
図１は、本発明の好ましい実施形態を示す。図１において、Ｒは、ＰＬＧＡコポリマーのようなポリマーを表す。示されるように、このポリマーは、約２０ＫＤａまたは３０ＫＤａの重量を有し得る。送達されるべき薬物は、Ｃｇによって表され、そしてクロルヘキシジン（Ｃｈｘ）またはジグルコン酸クロルヘキシジン（Ｃｈｘ−Ｄｇ）であり得る。シクロデキストリンは、メチル化β−シクロデキストリンまたはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンに対して、それぞれＭまたはＨによって表される。活性薬物の、ポリマー重量に対する百分率は、２０のように数字で示される。添加剤である水溶性の糖類、塩類またはポリ（エチレンオキシド）は、この図においてＳによって示され、そしてＳ（またはＰ）に隣接する数字２０は、ポリマー重量に対する添加剤の百分率を表す。
【００１０】
図２は、ＰＬＧＡとして公知のポリ（α−ヒドロキシ）酸の合成および構造を示す。示されるように、触媒が環を開いて、重合を可能にする。図３は、β−シクロデキストリンの構造を示し、当業者は、この分子が疎水性コアおよび親水性外部を有すると認識する。この構造は、超分子ホスト−ゲスト包接錯体を形成し得る。
【００１１】
図４に示されるように、シクロデキストリンは、薬物１０と錯体形成する。錯体形成した物質が、例えば、歯肉ポケット内に、生理学的ｐＨで存在する場合には、この薬物は、図示されるように、シクロデキストリンから放出される。
【００１２】
本発明の送達デバイスを、図１に示すもののような所望の成分のミクロスフィアまたは物理的混合物の圧縮（１平方センチメートルあたり２０，０００ポンドで５分間）によって、調製した。得られるデバイスは、大きさの比較のために目盛と隣接させて図５に示されるような、チップ９の形態である。これらのチップは、約５ｍｍ×４ｍｍであり、そして約０．５ｍｍの厚みである。図５からのチップ９は、微生物感染を処置するために、図６に示されるように、歯肉線の下の歯肉ポケットまたは腔１２内に配置される。
【００１３】
本発明の薬物送達マトリックスを、１０ｍｇのチップを７．４のｐＨを有する１ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に配置することによって、試験した。このＰＢＳ溶液を、毎日分析し、そして交換する。次いで、放出されたクロルヘキシジン（または誘導体）を、逆相ＨＰＬＣによって分析した。
【００１４】
本発明の薬物送達組成物は、いくつかの技術によって作製され得る。１つの技術において、成分材料が、単純に一緒に混合され、そして圧縮されて、上記のような送達マトリックスまたはチップを形成する。別の技術において、最初にクロルヘキシジン／シクロデキストリン錯体を形成し、次いでこの錯体を、溶媒に溶解したポリマーに添加し得る。当業者は、得られるエマルジョンがミクロスフィアを提供するために処理され得ることを理解する。単一または二重のエマルジョンプロセスが、使用され得る。送達マトリックスは、任意の適切な自由形態の製造技術（例えば、粉末の焼結および三次元プリント）によって、作製され得る。
【００１５】
図７は、薬物放出に対するシクロデキストリンの影響を、時間の関数として示す。以下の表は、図７に示す物質に対するカプセル化効率を示す。
【００１６】
【表１】
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図８は、ジグルコン酸クロルヘキシジン−シクロデキストリン錯体の質量の、放出に対する影響を示す。同様に、図９は、変化するジグルコン酸クロルヘキシジンおよびジグルコン酸クロルヘキシジン−シクロデキストリンの負荷の、バースト（すなわち、放出される薬物の最初の量）に対する効果を示す。図１０および１１は、変化する塩濃度およびＰＥＯ濃度における放出特徴を示す。図１２は、ＰＬＧＡの、ジグルコン酸クロルヘキシジン放出に対する効果を示す。
【００１７】
図１３は、本発明のシステムの理論的モデルを示し、これは、歯肉溝濃度１４を時間の関数として示す。最小阻害濃度１６もまた含まれている。この図は、本発明が少なくとも約１週間有効であることを示す。
【００１８】
図１４は、本発明のチップによって提供される、寒天プレート上の溶解のゾーンおよび阻害のゾーンを示す。
【００１９】
従って、本発明の送達マトリックスは、バースト効果より優れた良好な制御および増加したカプセル化効率での、疎水性薬物の送達を可能にすることがわかる。ＰＬＧＡのようなポリマーの使用は、定常状態の放出プロフィールを可能にする。
【００２０】
本明細書中に開示される、本発明の改変および変更は、当業者に明らかとなることが理解され、そしてこのような全ての改変および変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の組成物の概略図である。
【図２】
図２は、ポリ（α−ヒドロキシ）酸（ＰＬＧＡ）の合成および構造を示す図である。
【図３】
図３は、β−シクロデキストリンの構造図である。
【図４】
図４は、錯体形成および放出を示す概略図である。
【図５】
図５は、本発明の薬物送達チップの平面図である。
【図６】
図６は、歯および歯肉ポケットの概略図である。
【図７】
図７は、時間の関数としての、薬物放出のグラフである。
【図８】
図８は、シクロデキストリン重量の関数としての、薬物放出対時間のグラフである。
【図９】
図９は、変化するジグルコン酸クロルヘキシジンおよびジグルコン酸クロルヘキシジンメチル−β−シクロデキストリンの負荷の、バーストに対する効果を示すグラフである。
【図１０】
図１０は、変化する塩濃度での、ＰＬＧＡ／シクロデキストリンチップからのジグルコン酸クロルヘキシジン放出を示すグラフである。
【図１１】
図１１は、変化するポリ（エチレンオキシド）濃度での、ジグルコン酸クロルヘキシジンの放出を示すグラフである。
【図１２】
図１２は、ジグルコン酸クロルヘキシジン放出に対するＰＬＧＡの効果を示すグラフである。
【図１３】
図１３は、時間の関数としての、溝濃度のグラフである。
【図１４】
図１４は、本発明の抗菌効果の図である。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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2004510692.tif 000016
2004510692.tif 000017
2004510692.tif 000018
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2004510692.tif 000022
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2004510692.tif 000024
2004510692.tif 000025
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004510692.tif 000030
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