(57)【要約】予防的な抗ガン効果を有する補助食品であって、生産的微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、炭水化物とアンモニア窒素とを含む栄養培地により発酵させることによって得られる生合成化合物を２０〜９９．９９質量％含有し、生理学上不活性な担体を０．０１〜８０質量％含有し、且つ任意に補助的な添加物を有してもよい補助食品である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
予防的な抗ガン効果を有する補助食品であって、
生産的微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｏｘａｌｉｃｕｍ ｖａｒ． Ａｒｍｅｎｉａｃａ ＣＣＭ ８２４２）を、炭水化物とアンモニア窒素とを含む栄養培地により発酵させることによって得られる生合成化合物を２０〜９９．９９質量％含有し、
生理学上不活性な担体を０．０１〜８０質量％含有し、且つ
任意に補助的な添加物を有してもよいことを特徴とする補助食品。
【請求項２】
請求項１に記載の補助食品であって、
上記生合成化合物が、赤色色素により構成されており、その発色団が式（Ｉ）のアントラキノン誘導体であることを特徴とする補助食品。
【化１】
2004504861.tif 000011
［式中、Ｒ１は水酸基を示し、Ｒ２は３−メチル−１，３−ブタジエニル基を示し、Ｒ１とＲ２は任意に水酸基の酸素原子を介して環状になってもよい。］
【請求項３】
請求項２に記載の補助食品であって、
上記発色団が８−エチル−３，６−ジヒドロキシ−５［（１Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−カルボン酸であることを特徴とする補助食品。
【請求項４】
請求項２に記載の補助食品であって、
上記発色団が６−エチル−１０−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［２，３−ｆ］クロメン−９−カルボン酸であることを特徴とする補助食品。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の補助食品であって、
上記生理学上不活性な担体としてマルトデキストリンを１１〜７５質量％含有することを特徴とする補助食品。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の補助食品であって、
上記生理学上不活性な担体としてデンプンを３０〜４０質量％含有することを特徴とする補助食品。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の補助食品であって、
単位投与量の形態であることを特徴とする補助食品。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の補助食品であって、
錠剤，カプセル，または丸剤の形態であることを特徴とする補助食品。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の補助食品であって、
担体として生理学上許容される液体を含むことを特徴とする補助食品。
【請求項１０】
腫瘍の形成を阻害するためにヒトへ投与される薬事上の組成物であって、
生産的微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、炭水化物とアンモニア窒素とを含む栄養培地により発酵させることによって得られる生合成化合物を含有することを特徴とする組成物。
【請求項１１】
製品、特に食製品であって、
請求項１〜９のいずれかに記載の補助食品を含有することを特徴とする製品。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、予防的な抗ガン効果を有する補助食品に関するものである。
【０００１】
（背景技術）
これまで、特にヒトに対して栄養を補充するために用いられる様々な補助食品が知られており、これらは、時に特定疾病の発病を防止する効果を有するなど、健康状態に対して有益な効果を示す。
【０００２】
特許文献１には、赤色色素を産生する微生物株であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２が記載されており、当該色素に関しては、とりわけ食物色素としての使用方法が示されている。当該変異株は、１９９８年３月１９日に、国際寄託当局であるＣＣＭ（マサリク大学のチェコ・コレクション・オブ・マイクロオーガニズムズ，Ｃｚｅｃｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍａｓａｒｙｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｔｖｒｄｅｈｏ １４， ６０２ ００ Ｂｒｎｏ， チェコ共和国）へ寄託されている。当該変異株は天然微生物であり、アララト山麓の谷の土壌より得られる。
【０００３】
【特許文献１】
チェコ特許第２８５７２１号明細書（国際公開第９９／５０４３４号パンフレット）
【０００４】
（発明の開示）
生産的微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２による生合成によって得られる化合物を補助食品へ添加すると、当該補助食品は抗ガン効果を示すこととなる。
【０００５】
従って、本発明の要旨は、予防的な抗ガン効果を有する補助食品であって、生産的微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、炭水化物とアンモニア窒素とを含む栄養培地により発酵させることによって得られる生合成化合物を２０〜９９．９９質量％含有し、生理学上不活性な担体を０．０１〜８０質量％含有し、且つ任意に補助的な添加物を有してもよい補助食品であることにある。
【０００６】
本発明に係る生合成化合物を得るには、一般的な発酵方法によって生産的微生物を培養すればよい。培養後にバイオマスと分離した液体培地から単離することによって得られる赤色色素をスペクトル分析にかけると、乾燥物は８５質量％以上であるが、含まれる色素化合物は５２質量％以上であった。
【０００７】
着色の要因となるものは、アントラキノンタイプの発色団である。本発明に係る色素化合物は、当該発色団を含み、オリゴペプチドやオリゴサッカライドの側鎖における基本構造とは異なる化合物の混合物から構成されている。
【０００８】
当該発色団自体はアントラキノンの５置換体であり、３つの直結水素を有している。当該化合物は、例えば一般式（Ｉ）で表すことができる。
【０００９】
【化２】
2004504861.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ１は水酸基を示し、Ｒ２は３−メチル−１，３−ブタジエニル基を示し、Ｒ１とＲ２は任意に水酸基の酸素原子を介して環状になってもよい。］。
【００１１】
斯かる化合物（Ｉ）としては、基本的な誘導体である式（Ｉａ）や環化体である式（Ｉｂ）の化合物を挙げることができる。
【００１２】
【化３】
2004504861.tif 000003
【００１３】
【化４】
2004504861.tif 000004
【００１４】
即ち、式（Ｉａ）と式（Ｉｂ）の化合物は、それぞれ８−エチル−３，６−ジヒドロキシ−５［（１Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−カルボン酸と、６−エチル−１０−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［２，３−ｆ］クロメン−９−カルボン酸と標記できる。
【００１５】
上記生合成化合物のうち色素化合物は、過剰に存在し得るアンモニウムカチオン，カリウムカチオンまたはナトリウムカチオンと塩を形成してもよい。また、これら生合成化合物中には、付属的に、培養前の栄養培地由来のタンパク質性物質（アミノ酸やペプチド）が存在していてもよい。
【００１６】
本発明に係る赤色色素を得るためには、生産的微生物を定法に従って液体栄養培地中で培養すればよい。例えば、培養皿や培養プレートによる表面培養法や、培養槽を用いた液内培養法を使用する。その際、接種する菌量は、３〜７容量％とする。接種用のものとしては、例えばキャベツ浸出液，コーンや酵母エキス，酵母の自己分解物中で５日間インキュベートした実験用株を使用する。
【００１７】
本発明に係る微生物による生合成プロセスを行なう好適な条件としては、温度を２７〜２９℃にし、周辺速度１６０〜１８０ｍｉｎ−１で連続的に混合し、培地１．０容量に対して１．２容量の割合で空気を供給し、培養槽のゲージ圧を５０〜８０ｋＰａとすることを挙げることができる。
【００１８】
本発明に係る生産的微生物を２４〜３５時間培養した後では、培養菌上の液体は赤へ変色し、６４〜７２時間の培養で、赤色の強度は最大になる（暗紅色）。
【００１９】
培地成分としては、炭水化物，様々な糖類，多価アルコールや炭化水素、製糖における廃棄物（糖蜜）も使用することができ、その添加量は水１リットル当たり１０〜２０ｇとする。
【００２０】
窒素源としては、例えば、コーンエキス，酵母の自己分解物や酵母エキス，様々な窒素含有化合物（アミノ酸等）を挙げることができ、０．５〜０．７質量％の添加量で加える。
【００２１】
当業者であれば、本発明の範囲は上述した用途に制限されるものではなく、特に、好適な微生物であるペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２のみに限定されるものではないことを認識できると考えられる。即ち、Ｘ−線やＵＶ光線の照射やファージ感染等により得られる上記変異株の他の菌株や突然変異体も、赤色色素を生産するものであれば本発明範囲に含まれることが理解できるはずである。
【００２２】
生合成の完了後、得られた赤色色素は栄養培地から一般的な単離方法によって単離できる。培養培地は、バイオマスの分離後或いは分離をすることなく限外濾過に付すことができ、次いでナノ濾過によって色素を８０〜１００ｇ／Ｌの濃度まで濃縮することができる。その他の単離方法として、液体をバイオマスから分離するために濾過または遠心分離してもよい。色素を沈殿させるために、液体をｐＨ３．０〜２．５まで酸性にしてもよい。酸性化は、食品成分として許容される有機酸や無機酸により行なうことができる。沈殿は、硫酸カリウムアルミニウム（ＡｌＫ２（ＳＯ４）３）により行なえばよい。沈殿後の色素は、例えば遠心分離や濾過によって液体から分離する。
【００２３】
分析評価結果によれば、単離された化合物は、以下の性状を示す。
【００２４】
色素は暗赤色ないし黒色の粉末であり、ｐＨ８〜９のアルカリ水（ＮＨ３），氷酢酸，卵白，エタノール，メタノール，ブタノールにより溶解でき、アセトンにも一部溶ける。また、ヘキサン，エーテル，ベンゼン，テトラヒドロフランには不溶であり、水に不溶性の金属キレートを形成する。
【００２５】
その溶解液はラズベリー様の赤ないし暗赤色で、ｐＨ９〜４の間で安定であり、ｐＨによってその色調はほとんど変化しない。中性における色調は、溶液を３０分間沸騰させた場合であっても変化せず、この点でカルミン，ベタニン，アントシアンと異なる。水溶性は、およそ１００ｇ／Ｌである。
【００２６】
得られた化合物の化学純度評価によって、次の値が得られた（質量％）。
【００２７】
化学純度：
2004504861.tif 000005
【００２８】
重金属：
2004504861.tif 000006
【００２９】
マイコトキシン（真菌毒素）：
2004504861.tif 000007
【００３０】
抗生物活性：　　なし　　食品規格による。
【００３１】
細菌の純度：
細菌の総数　　　５０００／ｇ以下
真菌の総数　　　１００／ｇ以下
サルモネラ菌　　試料２５ｇ中には存在せず
大腸菌　　　　　試料１０ｇ中には存在せず。
【００３２】
上述した条件により単離され上述の性質を有する赤色色素について、経口急性毒性，９０日に亘る準慢性毒性，皮膚／眼に対する急性刺激，抗生物活性，細胞毒性，突然変異誘発性，および抗ガン活性に関する試験を行なった。
【００３３】
経口急性毒性：
マウスに対する経口急性毒性を、化学製品のテストに関するＯＥＣＤガイドラインに従って行なった。その結果、毒性が無く且つ実験動物の死亡例がないことが、２ｇ／ｋｇ体重の単回投与によって確認された。
【００３４】
準慢性毒性：
ＯＥＣＤガイドラインＮｏ．４０８に従い、ラットに対する９０日に亘る準慢性毒性を行なった。即ち、試験対象である色素を、合計１２０匹のＳＰＦハン：ウィスターラットに対して、９０日間に亘り一日当たり０．５，１０．０，２５．０ｍｇ／ｋｇの量で胃管により経口投与した。その後における組織変化観察においても、試験化合物に起因する変化は見られず、肝毒性も腎毒性もなかった。血液試験でも、試験化合物の血液毒性は観察されず、また、生化学的試験でも、試験した限りでは生化学的パラメーターに対する効果は特に無かった。
【００３５】
皮膚／眼に対する刺激：
皮膚に対する刺激／浸食試験はＯＥＣＤガイドラインＮｏ．４０４に基づいて行ない、その結果、急性の刺激効果は見られなかった。投与後４８時間までにおいても、刺激と侵食の兆候は何ら無かった。眼に対する刺激／侵食試験は、ＯＥＣＤガイドラインＮｏ．４０５に従って行なった。赤色色素は、眼に対する急性刺激／侵食試験において中程度の結果を示し（結膜に対する結果のみ）、投与後７２時間では何の影響もなかった。
【００３６】
抗生物活性：
黄色ブドウ球菌，大腸菌，セレウス菌，バチルス菌，化膿レンサ球菌，セラチア菌それぞれの３ラン（合計１８枚のペトリ皿）に対する試験化合物のテストを行なった。２４時間培養自体以前に１６時間に及び低温で保持したにも拘わらず（本手法は、化合物の寒天内への緩慢な移動を改良するために行なわれる）、全てのペトリ皿において、アプライドディスク周辺での菌生育阻害は観察されなかった。
【００３７】
細胞毒性：
細胞毒性は、マウスに対する標準的な小核試験により行なった。２，１５，５０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与された赤色色素は、何ら細胞毒性効果を示さなかった。赤血球中の小核数は、投与によって増加することはなかった。また、試験化合物は、突然変異を全く誘発しなかった。
【００３８】
突然変異誘発性：
突然変異誘発性試験（復帰突然変異試験，Ａｍｅｓ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）を、ＯＥＣＤガイドラインＮｏ．４７１に従って、サルモネラ ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のヒスチジン要求株を用いて行なった。当該条件下では、試験化合物の細菌に対する突然範囲誘発効果は観察されなかった。
【００３９】
抗ガン活性：
上述した条件により単離され上述の性質を有する赤色色素を、抗ガン特性に関するスクリーニング試験に付した。
【００４０】
試験化合物を、腹水症型ガードナーリンパ肉腫（ＩＰ−ＬｓＧ）に罹患したマウスに投与した。６−（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル）−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン塩酸塩（化学式：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ）を対照化合物として用いた。
【００４１】
体重２６．１〜２７．３ｇのメスのＣ３Ｈマウスを用いた。当該マウスをプラスチック容器に入れ、ＮＯＥ（ＲＡＴＩＯ製， ｓ．ｒ．ｏ．， Ｂｒｅｃｌａｖ， チェコ共和国）と飲用水を食餌として自由に与えた。容器の温度は一定に保持し、相対湿度は６０％とし、光の制御を行なった。
【００４２】
腹腔への穿刺により事前に接種した後一週間経ってから取り除いた腹水細胞を接種することによって、ガードナーリンパ肉腫をＣ３Ｈマウス中で腹水症型に保持する。マウスへは、等張性の注射用塩化ナトリウム溶液により希釈した腹水０．２ｍｌを、腹膜組織内へ１０〜２０回投与した。試験のための細胞は、接種してから７日目に腹腔内へ穿刺することによって得る。治療効果試験のために、注射用の等張性塩化ナトリウム溶液で希釈した腹水の接種を、０．２ｍｌ用量で１０７個の細胞を各実験マウスへｉ．ｐ．投与することにより行なった。
【００４３】
使用したＣ３Ｈマウスは６週齢で、体重は２６．１〜２７．３ｇであり、これを１０匹１グループとした。また、コントロールとして同様のものを用いた。２つの薬剤投与グループは、それぞれの投与ルートのために使用し、１化合物を試験した。
【００４４】
投与レベルは、体重２０ｇに対して２００と１００ｍｇ／ｋｇの５回ｐ．ｏ．投与，１００と５０ｍｇ／ｋｇの５回ｓ．ｃ．投与を用量０．２〜０．４ｍｌで、また、対照化合物を０．２〜０．４ｍｌの用量でｐ．ｏ．投与した。投与回数は、初日は一日一回とした。試験化合物は、１日目と５日目に表１に示す投与量で連続的に行ない、対照化合物は、一日目に一度の経口投与とした。
【００４５】
投与終了後、被検マウスの生存時間をモニタリングした。薬剤投与と生存時間との相関性が、非投与コントロール群に対して確認された。生物応答としての時間は、ハイェックの方法（Ｆａｂｉａｎ Ｖ．： Ｚａｋｌａｄｎｉ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｋｅ ｍｅｔｏｄｙ （”Ｂａｓｉｃ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ”）， ＮＣＳＡＶ， Ｐｒａｇｕｅ １９６３）に従ったノンパラメトリックテストによって、容易に検出することができた。
【００４６】
実験終了後、点推定の場合の時間は、時間値の対数正規分布の推定と多様な未知分散の推定を基にした２つの手段の一致テスト（ｔ検定）によって検出できる（Ｒｏｔｈ Ｚ．， Ｊｏｓｉｆｋｏ Ｍ．， Ｍａｌｙ Ｖ．， Ｔｒｃｋａ Ｖ．： Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｋｅ ｍｅｔｏｄｙ ｖ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｎｉ ｍｅｄｉｃｉｎｅ （”Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ”）， ｐ．２７８， ＳＺＮ， Ｐｒａｇｕｅ １９６２）。幾何平均は、死に到るまでに要した時間の個々の値から計算した。その間で、テスト基準値が５％の有意水準で棄却限界を超えるような平均値の相違が、統計学的に有意となる様にした。
【００４７】
結果を以下の表に示す。
【００４８】
表１
表１は、死に到るまでに要した時間の中間値，有意水準α＝０．０５でのハイェックの方法に従ったノンパラメトリックテストによって評価された統計学的な有意性，および投与化合物の用量に依存した初期値に対する生存マウスの数を示している。
【００４９】
【表１】
2004504861.tif 000008
【００５０】
「ｎ」−１グループに含まれる実験動物の数
１）有意水準α＝０．０５でのコントロールに対する統計学に有意な差分
「ＬＴＳ」−６５日目において生存していたマウスの数。
【００５１】
表２
表２は、平均的な生存時間，Ｐ＝１＝α＝０．９５の場合における幾何平均に関する信頼性限界，および投与化合物の用量に依存したコントロールの％における生存時間平均の相対値を示している。
【００５２】
【表２】
2004504861.tif 000009
【００５３】
「ｎ」−１グループに含まれる実験動物の数。
【００５４】
表３
表３は、実験当初における被検マウスの平均体重，および治療を開始してから一週間後における投与化合物の用量に依存した体重減少量のコントロールに対する相関係数を示している。
【００５５】
【表３】
2004504861.tif 000010
【００５６】
「ｎ」−１グループに含まれる被検動物の数。
【００５７】
上記表の結果に基づけば、最適の投与量は、最も高い試験投与量である２００ｍｇ／ｋｇの５回ｐ．ｏ．投与、即ち、合計で約１ｇ／ｋｇの経口投与であると判断できる。経口投与と皮下投与における活性曲線の結果の相違によれば、肝臓での代謝による化合物変換があったと予想できる。本発明に係る化合物に対して強い代謝が働くと仮定すれば、用量６００ｍｇ／ｍ２の繰返しの経口投与は、ヒトにとって許容できるものであると判断できる。この投与量は、毎日１１３５ｍｇを経口で５回繰り返し投与するものである１６．２ｍｇ／ｋｇの経口投与量に相当する。これを体重７０ｋｇのヒトに換算すると、合計して５．６７ｇの経口投与量になる。被検化合物は、その投与による体重減少が１０％未満であることから、特に対照化合物と比較すれば、毒性を示さない。
【００５８】
【実施例】
（実施例１）
グラニュー糖１２ｇ／Ｌ，コーンエキス５ｇ／Ｌ，硫酸亜鉛０．００２ｇ／Ｌおよび硫酸マグネシウム０．００１ｇ／Ｌを含む培地へ、事前に接種装置で２日間培養したペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、基礎培地に対して４容積％で植え付ける。赤色色素の生合成が終了した後、バイオマスから分離するために、培地由来の液体を遠心分離機にかける。この液体を、酢酸によってｐＨ３．０〜２．５に調整する。硫酸カリウムアルミニウム（ＡｌＫ２（ＳＯ４）２）を用いて沈降を行なう。沈降に続いて、当該色素を遠心分離によって液体から分離する。
【００５９】
（実施例２）
グラニュー糖１６ｇ／Ｌ，酵母エキス７ｇ／Ｌ，硫酸亜鉛０．００２ｇ／Ｌおよび硫酸マグネシウム０．００１ｇ／Ｌを含む培地へ、事前に接種装置で２日間培養したペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、基礎培地に対して６容積％で植え付ける。赤色色素の生合成が終了した後、バイオマスから分離するために、培地由来の液体を遠心分離機にかける。この液体を、酢酸によってｐＨ３．０〜２．５に調整する。硫酸カリウムアルミニウム（ＡｌＫ２（ＳＯ４）２）を用いて沈降を行なう。沈降に続いて、当該色素を遠心分離と再結晶法によって液体から分離する。
【００６０】
（実施例３）
グラニュー糖２０ｇ／Ｌ，酵母の自己分解物質１０ｇ／Ｌ，硫酸亜鉛０．００２ｇ／Ｌおよび硫酸マグネシウム０．００１ｇ／Ｌを含む培地へ、事前に接種装置で２日間培養したペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、基礎培地に対して８容積％で植え付ける。赤色色素の生合成が終了した後、培地に対して１００００〜２００００μｍメンブランを使用して限外濾過を行ない、続いて２００〜５００μｍメンブランを用いてナノ濾過を行なうことによって、色素濃度が１００ｇ／Ｌになるまで濃縮する。
【００６１】
（実施例４）
グラニュー糖１８ｇ／Ｌ，酵母エキス１９ｇ／Ｌ，硫酸亜鉛０．００２ｇ／Ｌおよび硫酸マグネシウム０．００１ｇ／Ｌを含む培地へ、事前に接種装置で２日間培養したペニシリウム オクザリカム アルメニアカの変異株 ＣＣＭ ８２４２を、基礎培地に対して８容積％で植え付ける。赤色色素の生合成が終了した後、バイオマスを培地から遠心分離し、そして、培地に対して１００００〜２００００μｍメンブランを使用して限外濾過を行ない、続いて２００〜５００μｍメンブランを用いてナノ濾過を行なうことによって、色素濃度が８０ｇ／Ｌになるまで濃縮する。
【００６２】
（実施例５）
上記実施例３で得られた濃縮体２５ｇをマルトデキストリン７５ｇと共にホモジェナイズし、スプレードライ装置中１８０〜２２０℃で乾燥した。
【００６３】
（実施例６）
上記実施例３で得られた濃縮体６５ｇをデンプン３５ｇと共にホモジェナイズし、スプレードライ装置中１８０〜２２０℃で乾燥した。
【００６４】
実施例１〜６で得られた製造物は、ソーセージ，糖菓子，ヨーグルト，ソフトドリンクやアルコール飲料等の様な食製品へ、食製品全体に対して５０〜４００ｍｇ／ｋｇの量で添加することができる。更にこれらは、活性成分を２〜１０容量％の濃度で含む水溶液，アルコール溶液，或いは水−アルコールの混合溶液を調製するために使用することができる。
【００６５】
（実施例７）
上記実施例２で得られた結晶物を、エマルジョンの形態をとっている薬事上の賦形剤と共にホモジェナイズし、次いでラクトースと共にホモジェナイズし、そして、活性成分を３５０，４５０ｍｇ含む錠剤へ圧縮する。錠剤は、グルコースやその他の薬事上許容される担体を添加して製造してもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１の活性曲線は、様々な投与形態をとった場合における、化合物の投与量に依存する相対危険指数Ｒの自然対数の相関関係を示す。
【図１】
2004504861.tif 000012
【国際公開パンフレット】
2004504861.tif 000013
2004504861.tif 000014
2004504861.tif 000015
2004504861.tif 000016
2004504861.tif 000017
2004504861.tif 000018
2004504861.tif 000019
2004504861.tif 000020
2004504861.tif 000021
2004504861.tif 000022
2004504861.tif 000023
2004504861.tif 000024
2004504861.tif 000025
2004504861.tif 000026
2004504861.tif 000027
2004504861.tif 000028
2004504861.tif 000029
2004504861.tif 000030
2004504861.tif 000031
2004504861.tif 000032
2004504861.tif 000033
【国際調査報告】
2004504861.tif 000034
2004504861.tif 000035