(57)【要約】本発明は、ＨＩＶ感染症患者を治療する方法を提供する。本発明の方法は、治療的に有効な量のＲ−ＮＳＡＩＤまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含有する組成物を患者に投与するステップを含む。本発明の組成物は、Ｓ−ＮＳＡＩＤを実質的に含有しない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のＲ−ＮＳＡＩＤを含み、Ｒ−ＮＳＡＩＤのＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない組成物を患者に投与するステップ
を含む、患者のＨＩＶ感染症を治療する方法。
【請求項２】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがアリールプロピオン酸または製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ−ＮＳＡＩＤが、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−カルプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンおよびＲ−ベノキサプロフェンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−ケトロラクである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−エトドラクである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療的に有効な量のＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含み、Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを実質的に含有しない組成物を患者に投与するステップ
を含む、患者のＨＩＶ感染症を治療する方法。
【請求項７】
Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルに対するＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルの比が重量で少なくとも９０：１０である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルに対するＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルの比が重量で少なくとも９９：１である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
組成物が約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
１日あたり約１０ｍｇ〜４０００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを患者に投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
組成物が１つ以上の他の抗−ＨＩＶ化合物をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
１つ以上の抗−ＨＩＶ化合物が、ジドブジン、ラミブリン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビルジン、インジナビル、およびサキナビル、テノフォビルおよびＴ−２０からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
製薬学的に許容されうる塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
エステルが、炭素原子数１〜６のアルキルエステルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量のＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルと、
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ融合阻害剤からなる群から選択され、Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを実質的に含有しない抗−ＨＩＶ化合物と
を含む、ＨＩＶ感染症を治療するのに有用な組成物。
【請求項１６】
抗−ＨＩＶ化合物が、ジドブジン、ラミブリン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビルジン、インジナビル、およびサキナビル、テノフォビルおよびＴ−２０からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
予防的に有効な量のＲ−ＮＳＡＩＤを含み、Ｒ−ＮＳＡＩＤのＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない組成物を、このような予防を必要としている個人に投与するステップ
を含む、ＡＩＤＳを予防する方法。
【請求項１８】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがアリールプロピオン酸または製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ融合阻害剤からなる群から選択される抗−ＨＩＶ化合物をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ−フルルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−カルプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンおよびＲ−ベノキサプロフェンからなる群から選択されるアリールプロピオン酸であるＲ−ＮＳＡＩＤを提供するステップと、
（１）プロピオン酸基の位置を変更する、（２）どちらかのフェニル基の（プロピオン酸基以外の）置換基の位置または種類を変更するもしくは（３）２つのフェニル基を接続する結合を変更する、または（１）、（２）および（３）の任意の組み合わせを実施することによって、Ｒ−ＮＳＡＩＤを改変してＲ−ＮＳＡＩＤ誘導体を提供するステップと、
ＨＩＶ増殖に対するＲ−ＮＳＡＩＤ誘導体の影響を判定するステップと
を含む、抗−ＨＩＶ化合物を同定する方法。
【請求項２２】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−フルルビプロフェンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ−ＮＳＡＩＤのＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬品を製造する際のＲ−ＮＳＡＩＤの使用。
【請求項２４】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがアリールプロピオン酸または製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ−ＮＳＡＩＤが、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−カルプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンおよびＲ−ベノキサプロフェンからなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−ケトロラクである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−エトロラクである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ−ＮＳＡＩＤがＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
医薬品において、Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルに対するＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルの比が重量で少なくとも９０：１０である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
医薬品において、Ｓ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルに対するＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルの比が重量で少なくとも９９：１である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
医薬品が、約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含有する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
１日あたり約１０ｍｇ約１０ｍｇ〜４０００ｍｇのＲ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを、ＨＩＶ感染症を治療するために患者に投与する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
医薬品が１つ以上の他の抗−ＨＩＶ化合物をさらに含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
抗−ＨＩＶ化合物が、ジドブジン、ラミブリン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビルジン、インジナビル、およびサキナビル、テノフォビルおよびＴ−２０からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
製薬学的に許容されうる塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３６】
エステルが、炭素原子数１〜６のアルキルエステルである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３７】
包装材料と包装材料内に含有される薬剤とを含み、薬剤が治療的に有効な量のＲ−フルルビプロフェンを含み、Ｓ−フルルビプロフェンを実質的に含有せず、包装材料が、薬剤がＨＩＶ感染症を治療する上で有用であることを示す通知によって特徴付けられる製造物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、一般に、ウィルス感染症の治療および予防に関し、特にＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳを治療する際に有用な組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の技術的背景］
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症は後天性免疫不全症候群（通常ＡＩＤＳとして知られている）。ＨＩＶは、ＣＤ４糖タンパク質を発現するＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ−細胞としても既知であるＣＤ４+Ｔ−細胞に主に感染するレトロウィルスである。ＨＩＶウィルスはヘルパーＴ−細胞中で増殖し、宿主のヘルパーＴ−細胞を迅速に破壊し、細胞性免疫を抑制し、感染患者に日和見感染、悪性腫瘍および種々の他の異常状態に罹患しやすくする。最終的には、ＨＩＶ感染症はヘルパーＴ−細胞を欠損させ、患者の免疫防御を崩壊させる。驚くことではないが、ＨＩＶ感染患者およびＡＩＤＳ患者は、典型的には、特にＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、痴呆、熱帯性不全対麻痺、カポジ肉腫、血小板減少症プルプレア、ヘルペス感染症、サイトメガロウィルス感染症、エプスタイン−バーウィルス関連リンパ腫などのＡＩＤＳ関連症状を発症する。いずれの場合でも、感染患者のＨＩＶウィルスは感染性であり、輸血または性行為によって他人に伝播することができる。
【０００３】
ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳを治療するための製薬学的化合物を開発することに対し、この１５年ほどで多大なる努力が払われてきた。治療アプローチは少数の数の薬物標的、すなわち、ＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶインテグラーゼに焦点が絞られた。数多くの逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤が開発または市販されている。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤には、ジドブジン、スタブジン、ラミブジンおよびｄｄＩが挙げられる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の例には、エファビレンズ、デラビルジンおよびアバカビルが挙げられる。また、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびサキナビルを含む数多くのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が市販されている。
【０００４】
しかし、ＨＩＶは、典型的には、増殖するとき活発な突然変異を経験する。また、一部には高い突然変異速度によりＨＩＶには広範な遺伝的変種が存在する。従って、ＨＩＶ逆転写酵素およびプロテアーゼの突然変異が感染患者において生じることが多く、ウィルスは患者に投与する阻害剤に耐性となる。異なる抗−ＨＩＶ阻害剤の組み合わせを患者に投与する併用療法が開発されている。しかし、併用療法に対するウィルスの抵抗性も生じることが多い。
【０００５】
また、当技術上既知の抗−ＨＩＶ化合物の多くには他の重篤な欠点がある。例えば、ＡＺＴおよびｄｄＩなどの逆転写酵素阻害剤はかなり毒性で、このような化合物で治療した患者に重篤な副作用を生じる。
【０００６】
従って、以前に開発された抗−ＨＩＶ化合物でＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳをコントロールするわずかな成功が達成されているが、現在入手可能な薬剤の欠点を克服する別の治療アプローチの必要性がある。
【発明の開示】
【０００７】
［発明の開示］
本発明は、ＮＳＡＩＤのＲ−エナンチオマーの治療的に有効な量を含有するが、対応するＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない組成物を患者に投与するステップを含む、ウィルス感染症、特にＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳを治療または予防する方法を提供する。好適なＲ−ＮＳＡＩＤｓには、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピルプロフェン、インドプロフェン、ベノキサプロフェン等のＲ−エナンチオマーが挙げられる。
【０００８】
種々の副作用に関連することが知られているＳ−ＮＳＡＩＤｓとは違って、Ｒ−ＮＳＡＩＤｓは、大きな有害作用を生じない。好ましくは、Ｒ−フルルビプロフェンは作用成分として使用される。フルルビプロフェンは、２−アリールプロピオン酸クラスのＮＳＡＩＤに属し、抗−炎症剤および鎮痛剤として使用されている。Ｓ−フルルビプロフェンは、大きな消化管粘膜損傷および他の重篤な副作用を生じるが、Ｒ−フルルビプロフェンはかなりの高濃度でもいかなる大きな副作用も生じない。従って、本発明の方法は、大きな有害な副作用に関連しないＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳを治療する新規アプローチを提供する。
【０００９】
また、Ｒ−フルルビプロフェンなどのＲ−ＮＳＡＩＤｓは、現在既知のいずれのクラスの抗−ＨＩＶ化合物に分類されると考えられていない。それらは、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの別の治療剤として使用することができる。また、それらは、逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤などの他のクラスの抗−ＨＩＶ感染症との併用療法に使用することができる。Ｒ−ＮＳＡＩＤｓ、特にＲ−フルルビプロフェンは、別個のＨＩＶ阻害機序および低い副作用のために、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等との併用療法に特に望ましいことがある。
【００１０】
好ましくは、３−フルオロ−４−フェニルヒドロトロパ酸（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｔｒｏｐｉｃ  ａｃｉｄ，Ｒ−フルルビプロフェン）または製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含む組成物を、治療を必要としている患者に投与する。本発明の組成物はＳ−フルルビプロフェンを実質的に含有しない。
【００１１】
一実施態様において、Ｒ−フルルビプロフェンのエステルが活性な化合物として使用される。好ましくは、炭素原子数１〜８または１〜６のアルキルエステルが、作用成分として組成物中に含まれる。例えば、エステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびオクチルエステルであってもよい。
【００１２】
別の実施態様において、Ｒ−フルルビプロフェンの製薬学的に許容されうる塩が、作用成分として本発明の組成物に含まれる。このような製薬学的に許容されうる塩の例には、アルキル金属塩、アルキル土類金属塩およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００１３】
別の実施態様において、本発明の組成物は、Ｒ−フルルビプロフェンまたは製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステル以外に、他の抗−ＨＩＶ化合物を１つ以上含む。このような化合物の例には、ジドブジン、ラミブリン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、テノフォビル、１４１−Ｗ９４、デラビルジン、インジナビル、サキナビル、およびＴ−２０などのＨＩＶ融合阻害剤が挙げられる。
【００１４】
本発明の上記および他の利点および特徴並びにこれが実施される方法は、好ましく、例示的な実施態様を例示する添付の実施例と合わせて考慮された本発明の詳細な説明を考慮することによってさらに容易に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
［発明の詳細な説明］
本明細書において使用する「ＨＩＶ感染症」という用語は、ＨＩＶ  Ｉ、ＨＩＶ    ＩＩ、ＨＩＶ  ＩＩＩ（ａ．ｋ．ａ．ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ−１、ＬＡＶ−２）等を含むが、これらに限定されない免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）ファミリーのレトロウィルスによる、宿主動物、特にヒト宿主の感染症を含む。「ＨＩＶ」は、本明細書において、ＨＩＶファミリーの任意の株、形態、サブタイプ、クレードを言及するために使用することができる。従って、ＨＩＶ感染症を治療することは、ＨＩＶファミリーのレトロウィルスのいずれかのキャリアである患者または活動性のＡＩＤＳと診断された患者の治療およびこのような患者のＡＩＤＳ関連状態の治療または予防を含む。ＨＩＶのキャリアは当技術上任意の既知の方法によって同定することができる。例えば、その人が抗−ＨＩＶ抗体陽性である、またはＨＩＶ−陽性であるまたはＡＩＤＳの症状を有することに基づいてヒトをＨＩＶキャリアと同定することができる。すなわち、「ＨＩＶ感染症を治療すること」は、例えば、（無症候性または発熱、倦怠感、下痢および頭痛などの神経症状を伴うインフルエンザ様疾患に関連してもよい）急性一次感染症症候群、（循環液中のＣＤ4+Ｔ細胞数が徐々に減少する長期潜伏期である無症候性感染症および（ＡＩＤＳを規定するより重篤な疾患および／または効果的な免疫機能に匹敵するレベルより低いレベルへの循環液中のＣＤ４細胞の減少によって規定される）ＡＩＤＳを含むＨＩＶ感染症進行のいくつかの病期のいずれか１つの病期にある患者を治療として理解されるべきである。また、「ＨＩＶ感染症を治療または予防すること」は、例えば、ＨＩＶ汚染血液との接触、輸血、体液交換、感染者との「安全でない」性行為、針さし事故、汚染された器具により刺青もしくは針治療を受けることまたは妊娠、出産もしくは出産直後に母親から赤ん坊にウィルスが伝播することによってＨＩＶへの過去の暴露が疑われることによるＨＩＶの感染が疑われるものを治療することも含む。「ＨＩＶ感染症」を治療することは、ＨＩＶ感染症であると診断されていないが、ＨＩＶによる感染のリスクがあると考えられる患者を治療することも含む。
【００１６】
「ＡＩＤＳを治療する」という用語は、ＡＩＤＳを規定する重篤な疾患および／または効果的な免疫機能に匹敵するレベルより低いレベルへの循環液中のＣＤ４細胞レベルの低下を示す患者を治療することを意味する。「ＡＩＤＳを治療する」という用語はまた、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、抗−ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態、（痴呆または熱帯性不全対麻痺などの）ＡＩＤＳ関連神経状態、カポジ肉腫、血小板減少症プルプレア、およびカリニ肺炎、結核菌、食道カンジタ、脳のトキソプラズマ症、ＣＭＶ網膜炎、ＨＩＶ関連脳症、ＨＩＶ関連消耗症候群等などの関連する日和見感染症などのＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症と同一または関連する障害および疾患を意味するＡＩＤＳ関連状態を治療することも意味する。
【００１７】
従って、本明細書において使用する「ＡＩＤＳを予防する」という用語は、ＨＩＶ感染症患者またはＨＩＶ感染症であることが疑われる患者またはＨＩＶ感染症のリスクにある患者が（ＡＩＤＳを規定する重篤な疾患および／または効果的な免疫機能に匹敵するレベルより低いレベルへの循環液中のＣＤ４細胞の減少によって特徴付けられる）ＡＩＤＳおよび／またはＡＩＤＳ関連状態を発症しないように予防することを意味する。
【００１８】
Ｒ−ＮＳＡＩＤ、特にＲ−フルルビプロフェンを含有する組成物と関連して使用する場合の「実質的に含有しない」という用語は、組成物を投与する患者において任意の大きな有害作用を誘発するような大量のＲ−ＮＳＡＩＤのＳ−エナンチオマーを組成物が含有しないことを意味する。典型的には、投与される組成物中のＲ−ＮＳＡＩＤとそのＳ−エナンチオマーとの比は少なくとも７０：３０重量比または８０：２０重量比であり、好ましくは９０：１０重量であり、さらに好ましくは少なくとも９５：５重量比であり、最も好ましくは少なくとも９９：１重量比である。
【００１９】
本発明は、治療的に有効な量のＲ−ＮＳＡＩＤを含有する組成物を、このような治療を必要としている患者に投与することによってＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを治療または予防する方法を提供する。組成物はＲ−ＮＳＡＩＤのＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない。
【００２０】
多大な数のＮＳＡＩＤｓが当技術上知られている。ケトプロフェンおよびフルルビプロフェンなどのある種のＮＳＡＩＤｓはアリールプロピオン酸であるが、他はアリールプロピオン酸、アリール酢酸、チアジンカルボキサミド等の環状誘導体である。特定のＮＳＡＩＤの構造に応じて、化合物は鏡像性を示しても、または示さなくてもよく、すなわち、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーがなくてもよい。従って、本発明に有用な活性な化合物は、（１）鏡像性を示す既知のＮＳＡＩＤｓまたは（２）鏡像性を示すＮＳＡＩＤ誘導体のＲ−エナンチオマーである。
【００２１】
一実施態様において、組成物に使用されるＲ−ＮＳＡＩＤは、アリールプロピオン酸または製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステル、特にＲ−フルルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−カルプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンおよびＲ−ベノキサプロフェンからなる群から選択される化合物である。Ｒ−ＮＳＡＩＤは、Ｒ−ケトロラクなどのＲ−アリールプロピオン酸の環状誘導体またはＲ−エトドラクなどのアリール酢酸の環状誘導体であってもよい。
【００２２】
好ましい実施態様において、Ｒ−フルルビプロフェンを含有し、Ｓ−フルルビプロフェンを実質的に含有しない製薬学的組成物は、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを治療または予防するために患者に投与される。好ましくは、投与される組成物中のＲ−フルルビプロフェンとそのＳ−エナンチオマーとの比は少なくとも７０：３０重量比または８０：２０重量比であり、好ましくは９０：１０重量であり、さらに好ましくは少なくとも９５：５重量比であり、最も好ましくは少なくとも９９：１重量比である。
【００２３】
鏡像性を有する既知のＮＳＡＩＤｓのいくつかの化学式を以下に示す：
【化１】
2004538319.tif 000002
【００２４】
Ｒ−ＮＳＡＩＤｓの製薬学的に許容されうる塩も使用することができる。「製薬学的に許容されうる塩」という用語は、製薬学的に許容されうる非毒性の酸または塩基から調製される塩をいう。このような塩の例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。従って、好適な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩であってもよい。また、例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインおよびトリスの塩を含む有機塩を使用することもできる。
【００２５】
また、製薬学的組成物中のＲ−ＮＳＡＩＤは、Ｒ−ＮＳＡＩＤｓの種々のエステル、特にアリールプロピオン酸ＮＳＡＩＤｓのＲ−エナンチオマーのエステル、アリールプロピオン酸の環状誘導体であるＮＳＡＩＤｓのＲ−エナンチオマーのエステルおよびアリール酢酸ＮＳＡＩＤｓのＲ−エナンチオマーのエステルから選択することもできる。好ましくは、エステルは炭素原子数１〜８、さらに好ましくは炭素原子数１〜６のアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびオクチルエステルである。また、アミドおよびアルコールなどの種々の他の誘導体並びにＮＳＡＩＤｓの他の誘導体も、患者の体内で代謝されて対応する酸の形態のＲ−ＮＳＡＩＤｓを形成することができる限り使用することができる。
【００２６】
上記のＮＳＡＩＤｓの種々の製薬学的用途およびそれらを製造する方法は当技術上既知である。例えば、フルルビプロフェンは、全て参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第３，７５５，４２７号、同第４，２３０，７２４号、同第５，５５６，６３８号、同第５，９５５，５０４号、同第５，９８１，５９２号および同第６，１６０，０１８号に記載されている。ケトプロフェンは、参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第３，６４１，１２７号に記載されている。別のキラルＮＳＡＩＤであるケトロラクは、共に参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第４，０８９，９６９号およびＭｕｃｈｏｗｓｋｉら、．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（８）：１０３７−１０４９（１９８５）に記載されている。
【００２７】
また、多大な数のＮＳＡＩＤｓが、ラセミ混合物の形態または光学的に純粋なエナンチオマーとして市販されている。光学的に純粋なＲ−ＮＳＡＩＤｓは、既知の方法によりラセミ混合物から得ることができる。例えば、各々の内容が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第５，３３１，０００号（Ｒ−ケトプロフェン）および米国特許第５，３８２，５９１号（Ｒ−ケトロラク）参照。
【００２８】
ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、スプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェンおよびベノキサプロフェンはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手することができる。Ｒ−ナプロキセンもＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からナトリウム塩として入手できる。また、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−フルルビプロフェンおよびＲ−ケトロラクを含む多数のＲ−エナンチオマーは、例えば、Ｓｅｐｒａｃｏｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。また、Ｒ−フルルビプロフェンも、ノースカロライナ州グリーンビルのＣａｔａｌｙｔｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から市販されている。Ｒ−エトドラクはＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である。Ｒ−チアプロフェン酸はＲｏｕｓｓｅｌ（フランス、カナダ、スイス、スペイン、デンマーク、イタリア）から入手可能である。Ｒ−スプロフェンはＭｃＮｉｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造される。Ｒ−カルプロフェンはＲｏｃｈｅから入手可能である。Ｒ−ピルプロフェンはＣｉｂａ（フランス、ベルギー、デンマーク）を介して入手可能である。Ｒ−インドプロフェンはＣａｒｌｏ  Ｅｌｂａ（イタリア、英国）を介して入手可能である。Ｒ−ベノキサプロフェンはＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  Ｃｏによって製造される。
【００２９】
Ｒ−ＮＳＡＩＤ誘導体はまた、既知のＲ−ＮＳＡＩＤｓの構造を変更することによっても製造することができる。フルルビプロフェンのある種の誘導体は、参照として本明細書に組み入れられている、Ｂａｙｌｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９：３０７−３１２（１９９９）に開示されている。他のＮＳＡＩＤ誘導体の合成はＤｅｗｉｔｔ、Ｍｏｌｅ．Ｐｈａｒｍ．，５５：６２５−６３１（１９９９）に概説されている。例えば、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｒ−フェノプロフェン、Ｒ−ケトプロフェンまたはＲ−カプロフェンの誘導体は、以下の１つ以上を変更することによって提供されうる：（１）プロピオン酸基の位置、（２）フェニル環のどちらかの（プロピオン酸基以外の）置換基の位置または種類、（３）２つのフェニル環を接続する結合および（４）酢酸基（例えば、カルボン酸基またはエステル基）。Ｒ−ナプロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェン、Ｒ−ベノキサプロフェン、Ｒ−ケトロラク、Ｒ−エトドラク等などを改変する方法は上記開示内容を知らせた当業者に明らかであるはずである。
【００３０】
従って、本発明はまた、以下のステップを含む、抗ウィルス剤、特に抗−ＨＩＶ剤を同定する方法も提供する：（１）Ｒ−ＮＳＡＩＤ誘導体またはＲ−ＮＳＡＩＤを提供するステップと、（２）ウィルス増殖、特にＨＩＶウィルス増殖に対するＲ−ＮＳＡＩＤまたはＲ−ＮＳＡＩＤ誘導体の影響を判定するステップ。Ｒ−ＮＳＡＩＤｓまたはＲ−ＮＳＡＩＤ誘導体の抗−ウィルス効果を判定する際に当技術上既知の種々の細胞系アッセイまたはヒト臨床試験を使用することができる。
【００３１】
ＮＳＡＩＤｓは、他の市販の化合物とは別個の新規クラスの抗−ＨＩＶ感染症後である。任意の理論または仮説に結び付けたくはないが、ＮＳＡＩＤｓは、典型的にはプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である当技術上既知の抗−ＨＩＶ感染症後の機序とは異なる機序によってＨＩＶを阻害すると考えられる。従って、本発明によるＲ−ＮＳＡＩＤおよび異なるクラスの別の抗−ＨＩＶ感染症後の両方を患者に投与することが望ましいことがある。しかし、このような他の抗−ＨＩＶ化合物は本発明の作用化合物の目的の作用を妨害してはいけない、または有害に影響してはいけないことが理解されるべきである。この併用療法アプローチでは、２つの異なる製薬学的に活性な化合物を別個にまたは同一の製薬学的組成物中で投与することができる。本発明によるＲ−ＮＳＡＩＤｓとの併用療法に使用するのに好適な化合物には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非−ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質およびワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例には、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴおよびレトロビル（登録商標）としても既知）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（スタブジン、２’，３’−ジヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔおよびゼリット（登録商標）としても既知）、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ラミブジン、３ＴＣおよびエピビル（登録商標）としても既知）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）および９−［（Ｒ）−２−［［ビス［イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマレート（テノフォビルジソプロキシルフマレート、ビリアド（商標）としても既知）が挙げられる。
【００３３】
非−ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例には、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（エファビレンズ、ＤＭＰ−２６６またはサスティバ（登録商標）としても既知）（米国特許第５，５１９，０２１号参照）、１−［３−［（１−メチルエチル）アミノール］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］ピペラジン（デラビルジン、ＰＣＴ国際特許出願国際公開公報第９１／０９８４９号参照）および（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）が挙げられる。
【００３４】
プロテアーゼ阻害剤の例には、［５Ｓ−（５Ｒ*，８Ｒ*，１０Ｒ*，１１Ｒ*）］−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル」−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸５−チアゾリルメチルエステル（リトナビル、ノービア（登録商標）としてＡｂｂｏｔにより販売されている）、［３Ｓ−（２（２Ｓ*，３Ｓ*），３ａ，４ａｂ，８ａｂ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネート（ネルフィナビル、ビラセプト（登録商標）としてＡｇｏｕｒｏｎによって販売されている）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシー１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（ピペラジニル））−ペンタンアミド（米国特許第５，６４６，１４８号参照），Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル、クリキシバン（登録商標）としてＭｅｒｃｋによって販売されている）、４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（アンプレナビル、米国特許第５，５８５，３９７号参照）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル、インビラーゼ（登録商標）としてＲｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって販売されている）が挙げられる。
【００３５】
好適なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例は、参照として本明細書に組み入れられている米国特許第６，１１０，７１６号、米国特許第６，１２４，３２７号および米国特許第６，２４５，８０６号に開示されている。９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビル）、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プリン、スラミン、リバビリン、アンチモニオタングステート（ａｎｔｉｍｏｎｉｔｕｎｇｓｔａｔｅ）（ＨＰＡ−２３）、インターフェロン、インターロイキンＩＩおよびホスホノホルメート（フォスカーネット）を含むが、これらに限定されない種々の他の抗ウィルス剤を本発明によるＲ−ＮＳＡＩＤと併用して使用することもできる。また、リンパ球の増殖および／または機能を刺激すると思われるレバミソールまたはチモシンなどの他の医薬品を使用することもてきる。
【００３６】
ＨＩＶ融合阻害剤の例には、ＨＩＶエンベロープタンパク質から誘導したＨＩＶエンベロープタンパク質（例えば、ｇｐ１２０、ｇｐ４１）およびペプチドに対する抗体が挙げられる。例えば、Ｔ−２０と呼ばれるｐ−４１由来ペプチド（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ  Ｉｎｃ．、ニューカレドニア州）は、第ＩＩＩ相臨床試験においてＨＩＶ感染症を治療する際に有効であることが示されている。
【００３７】
製薬学的に許容されうるその塩もしくはエステルを含む上記化合物の任意の好適な製薬学的に許容されうる誘導体も使用することができる。
【００３８】
本発明の別の態様において、ＨＢＶ感染症を治療する方法またはＢ型肝炎を予防する方法は、治療的に有効な量のＲ−エナンチオマーを含有し、対応するＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない組成物を、治療を必要としている患者に投与することによって提供される。好ましくは、Ｒ−エナンチオマーはＲ−フルルビプロフェンである。
【００３９】
本明細書において使用する「ＨＢＶ感染症」という用語は、一般に、急性Ｂ型感染症および慢性Ｂ型感染症を含む、Ｂ型肝炎ウィルスの任意の株または血清型によるヒトの感染症を含む。従って、ＨＢＶ感染症を治療することは、任意の株または血清型のＢ型肝炎ウィルスのキャリアであるヒトまたは活動性Ｂ型肝炎であると診断されたヒトを、そのヒトのＨＢＶウィルス量を低下するため、または例えば、悪心および嘔吐、食欲不振、疲労感、筋肉および関節痛、血中トランスアミナーゼレベル上昇、プロトロンビン時間延長、黄疸（眼および身体の黄変）並びに黒褐色尿を含むＨＢＶ感染症および／またはＢ型肝炎に関連する１つ以上の症状を軽減するために治療することを意味する。ＨＢＶのキャリアは当技術上既知の任意の方法によって同定することができる。例えば、ヒトは、そのヒトが抗−ＨＢＶ抗体陽性である（例えば、Ｂ型肝炎コア抗体またはＢ型肝炎表面抗体に基づく）またはＨＢＶ−陽性である（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｅＡｇまたはＨｂｓＡｇ）またはＨＢＶ  ＲＮＡもしくはＤＮＡに基づく）またはＢ型肝炎感染症もしくはＢ型肝炎の症状を呈することに基づいてＨＢＶキャリアと同定することができる。すなわち、「ＨＢＶ感染症を治療すること」は、ＨＢＶ感染症進行のいくつかの病期のいずれか１つの病期にある患者を治療することと理解されるべきである。また、「ＨＢＶを治療する」という用語は、例えば、ＨＢＶ汚染血液との接触、輸血、体液交換、感染者との「安全でない」性行為、針さし事故、汚染された器具により刺青もしくは針治療を受けることまたは妊娠、出産もしくは出産直後に母親から赤ん坊にウィルスが伝播することによってＨＢＶへの過去の暴露が疑われることによるＨＢＶの感染が疑われるものを治療することも含む。「ＨＢＶ感染症を治療する」という用語は、ＨＢＶ感染症が見られないが、ＨＢＶによる感染のリスクがあると考えられる患者を治療することも含む。
【００４０】
本明細書において使用する「Ｂ型肝炎を予防する」という用語は、ＨＢＶ感染症である患者またはＨＢＶ感染症であることが疑われる患者またはＨＢＶ感染症のリスクがある患者を、（肝炎を規定する重篤な症状によって特徴付けられる）Ｂ型肝炎、肝硬変または肝細胞癌を発症しないように予防することを意味する。
【００４１】
本発明のさらに別の態様において、ＨＣＶ感染症を治療する方法またはＣ型肝炎を予防する方法は、治療的に有効な量のＲ−エナンチオマーのＮＳＡＩＤを含有し、対応するＳ−エナンチオマーを実質的に含有しない組成物を、治療を必要としている患者に投与することによって提供される。好適に、Ｒ−エナンチオマーは、Ｒ−フルルビプロフェンである。
【００４２】
本明細書において使用する「ＨＣＶ感染症」という用語は、一般に、急性Ｃ型肝炎感染症および慢性Ｃ型肝炎感染症を含む、従って、ＨＣＶ感染症を治療することは、任意の種類またはサブタイプのＣ型肝炎ウィルスのキャリアであるヒトまたは活動性のＣ型肝炎であると診断されたヒトを、そのヒトのＨＣＶウィルス量を低下するためまたはＨＣＶ感染症および／またはＣ型肝炎に関連する１つ以上の症状を軽減するために治療することを意味する。ＨＣＶのキャリアは当技術上既知の任意の方法によって同定することができる。例えば、ヒトは、そのヒトが抗−ＨＣＶ抗体陽性であるまたはＨＣＶ−陽性である（例えば、ＨＣＶ  ＲＮＡもしくはＤＮＡに基づく）またはＣ型肝炎感染症もしくはＣ型肝炎の症状（例えば、血清トランスアミナーゼ上昇）を呈することに基づいてＨＣＶキャリアと同定することができる。すなわち、「ＨＣＶ感染症を治療すること」は、ＨＣＶ感染症進行のいくつかの病期のいずれか１つの病期にある患者を治療することと理解されるべきである。また、「ＨＣＶ感染症を治療する」という用語は、例えば、ＨＣＶ汚染血液との接触、輸血、体液交換、感染者との「安全でない」性行為、針さし事故、汚染された器具により刺青もしくは針治療を受けることまたは妊娠、出産もしくは出産直後に母親から赤ん坊にウィルスが伝播することによってＨＣＶへの過去の暴露が疑われることによるＨＣＶの感染が疑われるものを治療することも含む。「ＨＣＶ感染症を治療する」という用語は、ＨＣＶ感染症が見られないが、ＨＣＶによる感染のリスクがあると考えられる患者を治療することも含む。本明細書において使用する「Ｃ型肝炎を予防する」という用語は、ＨＣＶ感染症である患者またはＨＣＶ感染症であることが疑われる患者またはＨＣＶ感染症のリスクがある患者を、（肝炎を規定する重篤な症状によって特徴付けられる）Ｃ型肝炎、肝硬変または肝細胞癌を発症しないように予防することを意味する。
【００４３】
本発明の活性な化合物は、典型的には、非経口、経口または局所投与などの任意の適当な経路を介して製薬学的に許容されうる担体に入れて投与される。本発明の活性な化合物は、治療対象の患者に任意の重篤な作用を生ずることなく望ましい治療効果を達成する治療的に有効な量が投与される。
【００４４】
一般に、治療剤の毒性プロフィールおよび治療効果は、好適な細胞モデルまたは動物モデルにおいて標準的な製薬学的手法によって判定することができる。当技術上既知であるように、ＬＤ50は、試験した集団の約５０％に致死的な用量を示す。ＥＤ50は、試験した集団の約５０％に治療的に有効である用量を示すパラメーターである。ＬＤ50およびＥＤ50は共に細胞モデルおよび動物モデルにおいて求めることができる。また、ＩＣ50も細胞モデルおよび動物モデルにおいて得ることができ、疾患または障害の症状の最大阻害の約５０％を達成するのに有効な循環血漿中濃度を示す。このようなデータは、ヒトの臨床試験の用量範囲を設定する際に使用することができる。典型的には、当業者に明らかなように、ヒトへの使用のための用量範囲は、範囲がＥＤ50および／またはＩＣ50付近にあるが、細胞または動物モデルで得られたＬＤ50よりかなり低くなるように設定するべきである。
【００４５】
典型的には、Ｒ−フルルビプロフェンなどのＲ−ＮＳＡＩＤは、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約４０００ｍｇまたは１日あたり１０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で有効となりうる。しかし、この量は、治療する患者の体重および疾患状態によって変更してもよい。作用成分は１度に投与しても、または数多くの小用量に分割して所定の時間間隔で投与してもよい。Ｒ−フルルビプロフェンなどのＲ−ＮＳＡＩＤの各投与に好適な単位用量は、例えば、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであってもよい。
【００４６】
併用療法の場合には、治療的に有効な量の別の抗−ＨＩＶ化合物を別個の製薬学的組成物で投与しても、または光学的に純粋なＲ−ＮＳＡＩＤを含有する本発明による製薬学的組成物に加えてもよい。このような他の抗−ＨＩＶ化合物の多くの薬理および毒性は当技術上既知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，ニュージャージー州モントベールおよびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，ニュージャージー州ラスウェイ参照。当技術上使用されるこのような化合物の治療的に有効な量および好適な用量範囲は本発明において等価に適用可能となりうる。
【００４７】
上記の用量範囲は例示的にすぎず、本発明の範囲を限定するものと意図されないことが理解されるべきである。各活性化合物の治療的に有効な量は、当業者に明らかなように、使用するする化合物の活性、患者の生体内での活性化合物の安定性、軽減される状態の重症度、治療する患者の体重、投与経路、活性化合物の生体による吸収、分布および排泄の容易さ、治療対象の患者の年齢および感受性等を含むが、これらに限定されない因子によって変わることがある。投与量は、種々の因子が経時的に変化するとき調節することもできる。
【００４８】
本発明による活性化合物は、任意の好適な投与経路を介して治療対象の患者に投与することができる。有利なことに、活性化合物は、非経口、すなわち、静脈内、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下または関節内注射または注入によって患者に送達される。
【００４９】
非経口投与では、活性化合物は溶液もしくは懸濁液に製剤化されても、または使用時に溶液もしくは懸濁液に変換する凍結乾燥形態に製剤化されてもよい。滅菌水、生理食塩液、例えば、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を、製薬学的に許容されうる担体または希釈剤として都合よく使用することができる。酢酸、クエン酸またはリン酸緩衝液、塩化ナトリウム、デキストロース、不揮発性油、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム等を含むが、これらに限定されない従来の溶媒、界面活性剤、安定剤、ｐＨ均衡緩衝液、抗菌剤および抗酸化剤は全て非経口製剤に使用することができる。非経口製剤は、バイアル、アンプルおよびシリンジなどの任意の従来の容器に入れて保存することができる。
【００５０】
活性化合物は、封入型ゼラチンカプセルまたは圧縮錠で経口的に送達することもできる。カプセルおよび錠剤は任意の従来の技法で調製することができる。例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖）、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム）、崩壊剤（例えば、アルギン酸塩、Ｐｒｉｍｏｇｅｌおよびトウモロコシデンプン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）および甘味または矯味矯臭剤（例えば、ブドウ糖、ショ糖、サッカリン、サリチル酸メチルおよびペパーミント）などの製薬学的に許容されうる担体を含む製剤に活性化合物を導入することができる。カプセルおよび錠剤の風味、味、色および形状を改良するために、種々のコーティングを調製することもできる。また、脂肪油などの液体担体をカプセルに加えることもできる。
【００５１】
本発明に使用する活性化合物を含有するチューイングガム、懸濁液、シロップ、ウェハー、エリキシル等などの他の形態の経口製剤を調製することもできる。風味、味、色および形状の特定の形態の種々の改良剤を加えることできる。また、嚥下不可能な患者への経腸管による便利な投与のためには、活性化合物は、オリーブオイル、コーンオイルおよびサフラワーオイルなどの教養されうる親油性植物油に溶解することもできる。
【００５２】
活性化合物は、直腸、膣、鼻腔、口腔内または粘膜適用を介して局所的に投与することもできる。クリーム、ゲル、軟膏、ローション、粉末、ペースト、懸濁液、スプレー、点眼液およびエアゾールを含む局所製剤は、一般に、当技術上既知である。典型的には、局所製剤は、キサンタンガム、ワセリン、蜜蝋またはポリエチレングリコール、ソルビトール、鉱物油、ラノリン、スクアレン等を含むが、これらに限定されない増粘剤、保湿剤および／または皮膚柔軟材を１つ以上含む。
【００５３】
特定の形態の局所投与は経皮的パッチによって送達される。経皮的パッチを調製する方法は、例えば、参照として本明細書に組み入れられているＢｒｏｗｎら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１−２２９（１９８８）に開示されている。
【００５４】
活性化合物は、徐放性のために皮下に植え込むことによっても送達することができる。これは、前腹壁の皮下空間に任意の好適な製剤の活性化合物を外科的に植え込む無菌的技法を使用することによって実施することができる。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２−２４７（１９８４）参照。徐放性は、作用成分をヒドロゲルなどの特別な担体に導入することによって達成することができる。典型的には、ヒドロゲルは高分子量の生体適合性ポリマーの網目構造体であり、水中で膨潤してゲル様材料を形成することができる。ヒドロゲルは、一般に、当技術上既知である。例えば、ポリエチレングリコールまたはコラーゲンまたはポリ（グリコール酸−乳酸共重合体）から製造されるヒドロゲルは本発明に好適である。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７３：１７１８−１７２０（１９８４）参照。
【００５５】
活性化合物は、水溶性非免疫原性高分子量ポリマーと接合して、すなわち、共有結合して、ポリマー複合体を形成することもできる。有利なことに、例えば、ポリエチレングリコールのようなこのようなポリマーは、活性化合物に溶解性、安定性および低い免疫原性を与えることができる。結果として、複合体の活性な化合物は、患者に投与されると、体内で長い半減期を有することができ、良好な効力を示すことができる。ＰＥＧ化タンパク質は、現在、タンパク質補給療法および他の治療的用途に使用されている。例えば、ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合性免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）を治療するために使用されている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＡＲ（登録商標））は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療するために使用されている。臨床的効力のあるＰＥＧ−タンパク質複合体の総説は、例えば、Ｂｕｒｎｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．，１５：２１０−２１８（１９９４）に見出すことができる。好ましくは、ポリマーと活性化合物との間の共有結合は加水分解により切断可能であり、生理的条件下において加水分解を受けやすい。このような複合体は「プロドラッグ」として既知であり、複合体中のポリマーは生体内で容易に切断されて、遊離の活性化合物を放出することができる。
【００５６】
または、一般に当技術上既知のマイクロカプセルおよびナノカプセルを含む他の形態の徐放性または保護および上記のヒドロゲルは全て、活性化合物の経口、非経口、局所および皮下投与に使用することができる。
【００５７】
別の好ましい送達形態は担体としてリポソームを使用することである。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸およびそれらの誘導体などの種々の脂質から形成されるミセルである。活性な化合物をこのようなミセル内に封入することができる。作用成分を含有するリポソーム懸濁液を調製する方法は、例えば、一般に、共に参照として本明細書に組み入れられている米国特許第４，５２２，８１１号およびＰｒｅｓｃｏｔｔ編、細胞生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ    Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９７６）、３３ページに開示されている。リポソームの形態で送達されるいくつかの抗癌剤は当技術上既知であり、米国ニュージャージー州プリンストンのＬｉｐｏｓｏｍｅ  Ｉｎｃ．から市販されている。リポソームは活性化合物の毒性を低下し、安定性を増加することができることが示されている。
【実施例】
【００５８】
［実施例］
以下の実施例はＲ−フルルビプロフェンの抗ＨＩＶ作用を例示する。Ｒ−フルルビプロフェンはノースカロライナ州グリーンビルのＣａｔａｌｙｔｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から粉末形態で供給され、ＤＭＳＯで溶解し、２００ｍＭのストック溶液を得た。これらの検討のためには、化合物は１００μＭの高試験濃度および連続２倍希釈液８つ（１０００μＭ〜０．１μＭ）で試験した。ＡＺＴは、陽性対照抗ウィルス化合物として使用した。
【００５９】
１．ヒト抹消血管単球細胞（ＰＢＭＣｓ）における効果の評価
新鮮なヒト血液をＩｎｔｅｒｓｔａｔｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋ，Ｉｎｃ．（テネシー州メンフィス）から購入した。リンパ指向性の臨床分離株ＨＩＶ−１ROJOは、バーミンガムのアラバマ大学のＡＩＤＳクリニックに来院した小児患者から入手した。実験室で適合させたＨＩＶ−１IIIB株を増殖させ、新鮮なヒトＰＢＭＣｓ中で力価を求めた：あらかじめ力価を求めておいた少量のＨＩＶ−１ROJOおよびＨＩＶ−１IIIBを冷凍室（−８０℃）から取り出し、使用直前に生物学的な安全なキャビネットないで迅速に室温に融解した。フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ−Ｐ）はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手し、組換えＩＬ−２はＡｍｇｅｎ（カリフォルニア州サンフランシスコ）から入手した。
【００６０】
２．新鮮なヒトＰＢＭＣｓにおける抗ＨＩＶ効力の評価
新鮮なヒトＰＢＭＣｓを、ＨＩＶおよびＨＢＶ血清陰性のスクリーニングしたドナーから単離した。白血球除去（Ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｅｄ）血液をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）で希釈し、５０ｍＬの遠心管の１４ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配液の上層に積層し、６００Ｘｇで３０分間遠心分離した。生じた界面からバンド状のＰＢＭＣｓを吸引し、その後低速遠心分離によってＰＢＳで２回洗浄した。最後の洗浄後に、トリパンブルー色素排除によって数を数え、１５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、４μｇ／ｍＬのＰＨＡ−Ｐを補給したＲＰＭＩ  １６４０に１×１０7細胞／ｍＬの量を懸濁させた。細胞を、３７℃において４８〜７２時間インキュベーションさせた。インキュベーション後、ＰＭＢＣｓ    を遠心分離し、１５％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンおよび２０Ｕ／ｍＬの組換えヒトＩＬ−２を含有するＲＰＭＩ  １６４０に再度懸濁させた。ＰＢＭＣｓは、アッセイプロトコールに使用するまで、２週間ごとに培地を交換して、１〜２×１０6細胞／ｍＬの濃度でこの培地中で維持した。
【００６１】
標準的なＰＢＭＣアッセイでは、少なくとも２人の正常ドナーのＰＨＡ−Ｐ刺激細胞をプールし、新鮮な培地で希釈して最終濃度、１×１０6細胞／ｍＬとし、９６ウェルの丸底マイクロプレートの内側ウェル内で５０μＬ／ウェル（５×１０4細胞／ウェル）の濃度で培養した。試験薬の希釈液はマイクロタイター管で２倍希釈（２Ｘ）濃度で調製し、各濃度の１００μＬを標準的なフォーマットの適当なウェルに入れた。所定の希釈のウィルスストック液５０μＬを各試験ウェルに入れた（最終ＭＯＩ？０．１）。細胞およびウィルス単独を入れたウェルをウィルス対照に使用した。ＸＴＴアッセイシステムを使用した薬剤毒性検討のために、別個のプレートをウィルスを加えないで同じように調製した。感染後、数日間ＰＢＭＣ培養液を維持し、細胞を含有しない上清試料を採取し、以下に記載するように逆転写酵素の活性についてアッセイした。
【００６２】
３．逆転写酵素の活性のアッセイ
マイクロタイターに基づいた逆転写酵素（ＲＴ）反応を使用した。Ｂｕｃｋｈｅｉｔら、ＡＩＤＳ研究とヒトレトロウィルス（ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｏｖｉｒｕｓｅｓ）７：２９５−３０２（１９９１）参照。トリチウム標識したチミジン三リン酸（ＮＥＮ）（ＴＴＰ）を蒸留済みＨ2Ｏに５Ｃｉ／ｍｌの濃度で懸濁した。ポリｒＡおよびオリゴｄＴをストック溶液として調製し、−２０℃で保存した。ＲＴ反応緩衝液は毎日調製して新鮮なものを使用し、１２５μｌの１Ｍ  ＥＧＴＡ、１２５μｌのｄＨ2Ｏ、１１０μｌの１０％ＳＤＳ、５０μｌの１Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ７．４）、５０μｌの１Ｍ  ＤＴＴおよび４０μｌの１Ｍ  ＭｇＣＬ2からなる。これら３つの溶液を、ＴＴＰを２部、ポリｒＡ：オリゴｄＴを１部および反応緩衝液を１部の比で混合した。１０マイクロリッターのこの反応混合物を丸底マイクロタイタープレートに入れ、ウィルスを含有する上清１５μｌを添加し、混合した。プレートを水没させないように固相支持体を用いてプレートを３７℃において水浴中でインキュベーションし、６０分インキュベーションした。反応後、反応容量をＤＥ８１紙片にスポットし、５％リン酸ナトリウム緩衝液中で５分ごとを５回、蒸留水中で１分ごとを２回、７０％エタノール中で１分ごとを２回洗浄し、次いで乾燥した。各試料にＯｐｔｉ−Ｆｌｕｏｒ−Ｏ（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、取り込まれた放射能をＷａｌｌａｃ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｐｌｕｓ液体シンチレーションカウンターを使用して定量した。
【００６３】
４．ＭＴＳ染色による細胞毒性の測定
アッセイ終了時に、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウム系染料ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｐｒｏｍｅｇａ）で染色して、細胞の生存度を求め、化合物の毒性を定量した。ＭＴＳは代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝されて、可溶性のホルマザン生成物を生じ、細胞生存度および化合物の細胞毒性の迅速な提供を可能にする。ＭＴＳは、使用時調製を必要としない安定な溶液である。アッセイ終了時にＭＴＳ試薬の２０μｌをウェルあたり添加した。ＨＩＶ細胞保護アッセイのために、ウェルを３７℃において終夜インキュベーションした。インキュベーション間隔は、各細胞種における最適な染料低下のために実験的に設定した時間に基づいて選択した。蓋の代わりに粘着性のプレートシーラーを使用し、密封したプレートを数回転倒混和して、可溶性のホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで分光学的にプレートを読んだ。
【００６４】
５．データ解析
ＣＰＥ低下率、細胞生存度の割合、ＩＣ50、ＴＣ50等を含む指数を算出し、以下の表１に要約する。グラフによる結果の要約は図面１および２に示す。抗ＨＩＶアッセイの関連のある陽性対照化合物としてＡＺＴを平行して評価した。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
明細書に記載されている全ての文献および特許出願は、本発明が属する技術の当業者のレベルを示している。文献および特許出願は全て、個々の文献または特許出願各々が具体的且つ個別に参照として組み入れられていることが示されているかのように参照として本明細書に組み入れられている。
【００６７】
上記発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によっていくぶん詳細に記載されているが、ある種の変更および改良を添付の特許請求の範囲内で実施することができることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】種々の濃度のＲ−フルルビプロフェンが細胞培養中のＨＩＶウィルス増殖および細胞培養中の細胞の生存度に対して与える影響を示すグラフである。
【図２】種々の濃度のＡＺＴが細胞培養中のＨＩＶウィルス増殖および細胞培養中の細胞の生存度に対して与える影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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