(57)【要約】本発明は、hYAK1及びhYAK3キナーゼの新規キノリン阻害剤、ならびに医薬として許容されるその塩、水和物及び溶媒和物、それらの医薬組成物、さらにこれらのキナーゼのいずれかの過剰量が１要因である疾病の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
hYAK1キナーゼ及びhYAK3キナーゼからなる群より選択されるhYAKキナーゼを阻害する方法であって、有効量の式II：
【化１】
2004526756.tif 000009
［式中、
R6は: -NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-C3-7シクロヘテロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロヘテロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-C3-7シクロヘテロアルキル、-S-アリール、-S-Het、C1-6アルキル、アリール、-C3-7シクロアルキル、-C3-7シクロヘテロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択され;
R7は: -CO2H、-CONH2、-CHNOH、-CO2R'、-CH2OH、-CHO、-CONHR''、-CONHCOR''、及び-CONHSO2R''からなる群より選択され;
R8は: -H、-OH、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R9は: -H、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R8及びR9は、独立して、O、N、及びSからなる群より選択される0-3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成してもよく;
R10は、H及びハロゲンの群より選択され;
R'は: C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7シクロへテロアルキルからなる群より選択され;そして、
R''は: C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロへテロアルキル、アリール、及びHetからなる群より選択される。］
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
式IIの化合物において、
R6が: -NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-アリール、-O-Het、-S-アリール、-S-Het、-C3-7シクロヘテロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択され;
R7が: -CO2H、-CONH2、及び-CO2Rからなる群より選択され;
R8が: -H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R9が: -H、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンからなる群より選択される；
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式IIの化合物において、
R6が: -NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-C3-7シクロヘテロアルキル及びハロゲンからなる群より選択され;
R7が: -CO2H及び-CONH2からなる群より選択され;
R8が: -H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R9が: -H及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R10が-Hである；
請求項２記載の方法。
【請求項４】
-NH-アリールが: 3-メチルフェニルアミノ、3-エチルフェニルアミノ、4-エチルフェニルアミノ、4-シクロヘキシルフェニルアミノ、3,4-ジメチルフェニルアミノ、2-クロロフェニルアミノ、3-クロロフェニルアミノ、4-クロロフェニルアミノ、2-フルオロフェニルアミノ、4-フルオロフェニルアミノ、4-ヨードフェニルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ、3-シアノフェニルアミノ、4-シアノフェニルアミノ、4-エトキシフェニルアミノ、3,4-ジメトキシフェニルアミノ、4-フェノキシフェニルアミノ及び2-フルオロ-3-エトキシフェニルアミノからなる群より選択され;
-NH-Hetが: キノリン-3-イルアミノ、キノリン-5-イルアミノ、キノリン-8-イルアミノ、ピリジン-3-イルアミノ及び6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノからなる群より選択され;
-C3-7シクロヘテロアルキルが、N-ピペリジノであり;
-NH-C1-6アルキルが、2-プロピルアミノであり; そして、
ハロゲンが、クロロであり;
且つ、R8において:
-C1-6アルキルが、メチル及びエチルからなる群より選択され;
-O-C1-6アルキルが、メトキシであり;
-S-C1-6アルキルが、メチルスルファニルであり; そして、
ハロゲンがクロロである；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
式IIの化合物が：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド;
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸;
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-エチル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-ピペリジン-1-イル-キノリン-3-カルボン酸; 及び、
7-メトキシ-2-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
からなる群より選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
式IIの化合物が：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸; 及び、
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
からなる群より選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
式IIの化合物が：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸; 及び、
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸.
からなる群より選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記hYAKキナーゼがhYAK1キナーゼである請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記hYAKキナーゼがhYAK3キナーゼである請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
hYAK1キナーゼ及びhYAK3キナーゼからなる群より選択されるhYAKキナーゼの過剰発現により特徴付けられる疾患の治療方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
造血系の疾患の治療方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
該疾患が貧血である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該貧血が再生不良性貧血及び骨髄異形性症候群を含む群から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該貧血が癌、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される原疾患の結果である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
該貧血が腎疾患、不全又は損傷からなる群より選択される原疾患の結果である請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該貧血が化学療法又は放射線治療の結果である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
該化学療法が癌の化学療法及びHIV感染のAZT治療からなる群より選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該貧血が骨髄移植又は幹細胞移植の結果である請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
該貧血が新生・乳幼児（newborn infants）の貧血である請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
該貧血がウイルス、真菌、微生物又は寄生虫感染の結果である請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
正常赤血球細胞数の増強方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２２】
赤血球細胞数の増強が、輸血のための患者の準備及び手術のための患者の準備からなる群より選択される医療目的のためである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該疾患が赤血球増加症である請求項１０記載の方法。
【請求項２４】
該疾患が骨髄抑制症である請求項１０記載の方法。
【請求項２５】
該疾患が神経変性により特徴付けられる請求項１０記載の方法。
【請求項２６】
該疾患が血球減少症である請求項１０記載の方法。
【請求項２７】
避妊を達成するための男性生殖力（fertility）を調節する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２８】
hYAK1キナーゼ及びhYAK3キナーゼからなる群より選択されるhYAKキナーゼを阻害するのに使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
hYAK1キナーゼ又はhYAK3キナーゼの過剰発現により特徴付けられる疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
造血系の疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
該疾患が貧血である請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
該貧血が再生不良性貧血及び骨髄異形性症候群を含む群から選択される請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
該貧血が、癌、白血病及びリンパ腫からなる群より選択される原疾患の結果である請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
該貧血が腎疾患、不全又は損傷からなる群より選択される原疾患の結果である請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
該貧血が化学療法又は放射線治療の結果である請求項３１記載の使用。
【請求項３６】
該化学療法が癌の化学療法及びHIV感染のAZT治療からなる群より選択される請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
該貧血が骨髄移植又は幹細胞移植の結果である請求項３１記載の使用。
【請求項３８】
該貧血が新生・乳幼児の貧血である請求項３１記載の使用。
【請求項３９】
該貧血がウイルス、真菌、微生物又は寄生虫感染の結果である請求項３１記載の使用。
【請求項４０】
正常赤血球細胞数の増強に使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４１】
赤血球細胞数の増強が輸血のための患者の準備及び手術のための患者の準備からなる群より選択される医療目的のためである請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
該疾患が赤血球増加症である請求項２９記載の使用。
【請求項４３】
該疾患が骨髄抑制症である請求項２９記載の使用。
【請求項４４】
該疾患が神経変性症である請求項２９記載の使用。
【請求項４５】
該疾患が血球減少症である請求項３０記載の使用。
【請求項４６】
避妊を達成するための男性生殖力を調節するのに使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４７】
式I：
【化２】
2004526756.tif 000010
［式中、
R1は: -NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-C3-7シクロヘテロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロヘテロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-C3-7シクロヘテロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-C3-7シクロアルキル及び-C3-7シクロヘテロアルキルからなる群より選択され;
R2は: -CO2H、-CONH2、-CHNOH、-CO2R'、-CH2OH、-CHO、-CONHR''、-CONHCOR''、及び-CONHSO2R''からなる群より選択され;
R3は: -H、-OH、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R4は: -H、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R3及びR4は、独立して、O、N、及びSからなる群より選択される0-3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成してもよく;
R5は、-H及びハロゲンの群より選択され;
R'は: -C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、及び-C3-7シクロへテロアルキルからなる群より選択され; そして、
R''は: -C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C3-7シクロへテロアルキル、アリール、及びHetからなる群より選択される。］
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４８】
R1が: -NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-アリール、-O-Het、-S-アリール、-S-Het、及び-C3-7シクロヘテロアルキルからなる群より選択され；
R2が: -CO2H、-CONH2、-CO2R'からなる群より選択され;
R3が: -H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R4が、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンである、
請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
R2が-CO2Rの場合、R'が-C1-6アルキル及び-C3-7シクロアルキルからなる群より選択される請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
R1が: -NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、及び-C3-7シクロヘテロアルキルからなる群より選択され;
R2が: -CO2H及び-CONH2からなる群より選択され;
R3が: -H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R4が: -H及びハロゲンからなる群より選択され; そして、
R5が-Hである、
請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
R4がHである請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
-NH-アリールが: 3-メチルフェニルアミノ、3-エチルフェニルアミノ、4-エチルフェニルアミノ、4-シクロヘキシルフェニルアミノ、3,4-ジメチルフェニルアミノ、2-クロロフェニルアミノ、3-クロロフェニルアミノ、4-クロロフェニルアミノ、2-フルオロフェニルアミノ、4-フルオロフェニルアミノ;、4-ヨードフェニルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ、3-シアノフェニルアミノ、4-シアノフェニルアミノ、4-エトキシフェニルアミノ、3,4-ジメトキシフェニルアミノ、4-フェノキシフェニルアミノ及び2-フルオロ-3-エトキシフェニルアミノからなる群より選択され;
-NH-Hetが: キノリン-3-イルアミノ、キノリン-5-イルアミノ、キノリン-8-イルアミノ、ピリジン-3-イルアミノ及び6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノからなる群より選択され;
-C3-7シクロヘテロアルキルがN-ピペリジノであり; そして、
-NH-C1-6アルキルが2-プロピルアミノであり;
且つ、R3において:
-C1-6アルキルが:メチル及びエチルからなる群より選択され;
-O-C1-6アルキルがメトキシであり;
-S-C1-6アルキルがメチルスルファニルであり; そして、
ハロゲンがクロロである、
請求項５０記載の化合物。
【請求項５３】
式Iの化合物が：
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-クロロ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メチルチオ-キノリン;
2-(4-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキサミド-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-クロロベンジルアミノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-フェノキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-モルホリンアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メチル-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-6-メトキシ-キノリン;
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-エチル-キノリン;
2-(3-シアノアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-メチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-エトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-シクロヘキシルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-フルオロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(2-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-エチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-エチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-シアノアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(4-ヨードアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3-アミノピリジノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(5-アミノ-2-メトキシピリジノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(8-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(5-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3,4-ジメトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(3,4-ジメチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(2-フルオロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-(2-フルオロ-3-エトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン;
2-ピペリジノ-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン; 及び、
2-プロピルアミノ-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
からなる群より選択される請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
式Iの化合物が：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸; 及び、
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
からなる群より選択される請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
式Iの化合物が：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸;
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸; 及び、
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
からなる群より選択される請求項５４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はhYAKキナーゼ類の新規キノリン阻害剤に関する。こうした化合物はhYAK1及び／又はhYAK3キナーゼが関係する病的状態、特に腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患による貧血、又は癌及び薬物原因の貧血、赤血球増加症、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血ならびに骨髄抑制症；血球減少症；神経変性症（neurodegeneration）を含む造血器系の疾患の治療、また男性生殖力の調節、特に避妊の達成目的のために、特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
独特の構造的、酵素的及びおそらくは機能的特徴を持つ二重特異性タンパク質キナーゼの新規なファミリーに相当する、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのYAKファミリーが同定された（Becker and Joost (1999) Prog.Nucl.Acid Res.62, 1-17）。酵母YAK1配列を使用したヒトcDNAライブラリーの大規模なスクリーニングによって、このサブファミリーの4つのメンバーが同定され、h（human＝ヒト）Yak1, 2, 3,及び4と命名された。米国特許第5,972,606号（hYAK1）、6,001,623 号（hYAK2）及び5,965,420号（hYAK3）を参照されたい。酵母 S.cerevisiae 中で、YAK1は細胞増殖の負の調節因子として機能する（Garrett,S., Menold,M.M., and Broach,J. (1991) Mol.Cell.Biol.11, 4045-4051）。酵母中の3つのPKA遺伝子（tpk1、tpk2及びtpk3）の欠失は細胞周期のG1期での停止をもたらすが、この増殖の欠陥はYAK1遺伝子の除去によって緩和される（Garrett,S.,and Broach,J. (1989) Gene Dev.3, 1336-1348）。最近のデータでは、yYAK1発現は2つの転写因子 MSN2/4によって制御されるが、これはPKAによって負の調節をされるので、yYAK1はPKAの下流で作用することが示されている（Smith,A., Ward,M.P. and Garrett,S. (1998) EMBO J.17, 3556-3564）。yYAK1が細胞増殖を阻害する機構はまだわかっていないが、yYAK1の過剰発現は分裂後期促進複合体（APC）が欠失している後期分裂突然変異体（cdc15、cdc5、dbf2及びterm1）の活性中の細胞周期の停止を抑制する（Jaspersen,S.L., Charles,J.F., Tinker-Kulberg,R.L., and Morgan,D.O. (1998) Mol.Biol. of the Cell. 9, 2803-2817）。Dictyosteliumでの最近の研究で、増殖から分化への遷移に必要なyYAK1相同体が明らかにされ、細胞増殖におけるこのファミリーのキナーゼの関与への支持を与えた（Souza,G.M., Lu,S. and Kuspa,A. (1998) Development 125, 2291-2302）。
【０００３】
ヒト多組織ノーザンブロット分析で、hYAK1が〜10 kb、7 kb及び2.6 kb転写物として発現することが示された。この複数の転写物は別のYAKファミリーメンバーとの交差ハイブリダイゼーションによるものではない。なぜならば、プローブとして3'UTRを使用し、hYAK1に最も密接な既知の相同体であるhYAK3がヌクレオチドレベルでhYAK1と62％の同一性しか共有していないからである。その上、3'UTR内で別様にスプライスされた形態が同定され、複数の転写物が非翻訳領域内での別様のスプライシングによるものであることが示された。最も豊富な転写物が骨格筋及び心臓中に見られ、膵臓、胎盤、脳及び肺中がこれに続いた。各種骨芽細胞（HOS、MG63、Hob）、間質（TF274）及び軟骨細胞（C20A4）系中でも、同一の見かけサイズの複数の転写物が見られ、hYAK1がこれらの組織中で発現することが確認された。ヒト骨及び巨細胞腫の低温切片上で35S標識リボプローブを使用したin situハイブリダイゼーション研究を実施した。当初の研究で観測された、全般的に低レベルのhYAK1キナーゼのmRNA発現を補うため、オートラジオグラフィーの現像時間を延長（3週間）した。ヒト胎児骨及び骨増殖体中で、各種骨芽細胞集団はhYAK1キナーゼmRNAの発現について強（3+）陽性だった。 骨髄及び軟骨細胞を含む多くのその他の細胞型では、多様なレベルの発現（1 〜2+）だった。巨細胞腫中、間質、骨芽前駆体及び破骨細胞を含む多様な細胞型集団がすべてhYAK1キナーゼ発現について陽性（2+）だった。
【０００４】
我々の研究成果からのいくつかの系統の証拠が、hYAK1が酵母中のYAK1と同様に、細胞周期の進行の負の調節因子として機能することを強く示唆している。細胞中での野生型hYAK1の過剰発現はG2/M期通過の遅延を引き起こす。逆に、hYAK1キナーゼ阻害剤はS相細胞の蓄積を選択的に引き起こす。これは次に軟骨細胞からの骨特異的マーカー及び産物の発現の変化をもたらす。特定すると、YAK1阻害剤は骨形成を増大させ、かつ／又は軟骨防護性であることが期待される。
【０００５】
ヒト組織中のhYAK3 mRNAの分布を判定するため、ノーザン分析を実施した。複数のヒト組織からのmRNAを含有する膜（Clontech #7760-1、#7759-1、及び#7768-1）を、指示されたように高ストリンジェンシー条件下で、hYAK3プローブの１つとハイブリダイズさせ、洗浄した。膜をX線フィルムに露出することによって、ハイブリダイズしたmRNAを可視化した。〜2.5 kbの主要な転写物が精巣中に存在し、2.5、8及び10 kbの転写物が骨及び胎児肝臓中に存在した。その他のどの組織中でも転写物は見られなかった。しかし、Human Masterブロット（Clontech #7770-1）を使用したドットブロット分析で、hYAK3が骨格筋を含むその他の組織中で発現することが示された。
【０００６】
ヒト及びマウスの両方からの初代細胞及び造血細胞系での研究は、赤血球系の細胞がhYAK3発現の上昇に主として関係していることを示している。これらのデータはhYAK3が系統特異的機能を持っているらしいことを示唆している。細胞系中では、hYAK3は赤血球表現型を持つ細胞中で、骨髄、単球及びリンパ系細胞を含むその他の造血系統よりも高いレベルで存在する。このプロファイルは、造血細胞及び組織中では低構成レベルでしか観察されなかったhYAK1とは完全に異なっている。ヒト骨髄のin vitro EPO処理はhYAK3メッセージ及びhYAK3タンパク質の誘導及び持続発現をもたらす。フェニルヒドラジン処置によって貧血にされたマウスからの脾細胞は赤血球前駆体が富化され、hYAK3の発現の増加を提示する。UT7-EPO細胞中のメッセージ及びタンパク質の両方の増加は赤血球の分化の誘導を伴う。
【０００７】
酵母中では、yYAKは細胞周期を介した増殖の負の調節因子である。結論として我々は、hYAK3が細胞周期の制御、及び／又は分化への移行に関与するものと予想する。我々はhYAK3のアンタゴニストが細胞増殖に正の効果を持つものと予測する。我々のデータはこれが造血細胞、特に赤血球系統中での最終分化及び増殖の停止にも関与するらしいことを示している。したがって、YAK3機能もしくは活性をアンタゴナイズする化合物は、腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患もしくは癌による貧血を含む貧血、好中球減少症、血球減少症、薬物原因の貧血、赤血球増加症、癌及び骨髄抑制症などの造血細胞の不全状態の治療で、治療上有用であるものと見られる。
【０００８】
ここで、hYAK1及び／又はhYAK3キナーゼのある種の新規キノリン阻害剤が、腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患による貧血、又は癌及び薬物原因の貧血、赤血球増加症、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血ならびに骨髄抑制症；血球減少症；神経変性症を含む赤血球及び造血器系の疾患の治療に有用であり、また男性生殖力の調節、特に避妊の達成目的のためにも、有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の概要
本発明の目的の１つは、hYAK1及び／又はhYAK3キナーゼの新規キノリン阻害剤を提供することである。本発明の化合物はこのようなキナーゼの活性を変更することによって治療上改変することができる疾患の治療に有用である。
【００１０】
したがって第１の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は式Ｉにしたがう化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は疾患の治療方法を提供するが、この際、その疾患の病状を、式Ｉの化合物を含む式IIの化合物でhYAK1及び／又はhYAK3キナーゼを阻害することによって治療上改変し得るものである。特に、本方法として、こうしたキナーゼの活性を阻害することによって、疾患を治療することが含まれる。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明の化合物は特に、腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患による貧血、又は癌及び薬物原因の貧血、赤血球増加症、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血ならびに骨髄抑制症；血球減少症を含む赤血球及び造血器系の疾患の治療に有用であり、また男性生殖力の調節、特に避妊の達成目的のためにも、有用である。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、式I：
【化１】
2004526756.tif 000002
【００１５】
［式中、
R1は: -NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-C3-7シクロヘテロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロヘテロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-C3-7シクロヘテロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-C3-7シクロアルキル及び-C3-7シクロヘテロアルキルからなる群より選択され;
R2は: -CO2H、-CONH2、-CHNOH、-CO2R'、-CH2OH、-CHO、-CONHR''、-CONHCOR''、及び-CONHSO2R''からなる群より選択され;
R3は: -H、-OH、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R4は: -H、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R3及びR4は、独立して、O、N、及びSからなる群より選択される0-3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成してもよく;
R5は、-H及びハロゲンの群より選択され;
R'は: -C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、及び-C3-7シクロへテロアルキルからなる群より選択され; そして、
R''は: -C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C3-7シクロへテロアルキル、アリール、及びHetからなる群より選択される。］
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
好ましいのは式Ｉの化合物であって、ここで式中のものが以下の場合である：
R1は好ましくは以下の群：-NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-アリール、-O-Het、-S-アリール、-S-Het、および-C3-7シクロヘテロアルキル、から選択され；
R2は好ましくは以下の群：-CO2H、-CONH2、および-CO2R'、から選択され；
R3は好ましくは以下の群：-H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、およびハロゲン、から選択され；
R4は好ましくは以下の群：-H、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、およびハロゲン、から選択される。
R2が-CO2R'の場合、R'は好ましくは以下の群：-C1-6アルキル、および-C3-7シクロアルキル、から選択される。
【００１７】
さらに好ましいのは式Ｉの化合物であって、ここで式中のものが以下の場合である：
R1はさらに好ましくは以下の群：-NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、及び-C3-7シクロヘテロアルキルから選択され；
R2はさらに好ましくは以下の群：-CO2H及び-CONH2から選択され；
R3はさらに好ましくは以下の群：-H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンから選択され；
R4はさらに好ましくは以下の群：-H及びハロゲンから選択され、その上さらに好ましくは、R4はHであり；そして
R5はさらに好ましくは-Hである。
【００１８】
その上さらに好ましいのはR1及びR3が以下の場合の式Ｉの化合物である。
【００１９】
R1において：
-NH-アリールは最も好ましくは以下の群：メチルフェニルアミノ、特に3-メチルフェニルアミノ（m-トリルアミノとしても知られている）；エチルフェニルアミノ、特に3-エチルフェニルアミノ、4-エチルフェニルアミノ；シクロヘキシルフェニルアミノ、特に4-シクロヘキシルフェニルアミノ；ジメチルフェニルアミノ、特に3,4-ジメチルフェニルアミノ；クロロフェニルアミノ、特に2-クロロフェニルアミノ、3-クロロフェニルアミノ、4-クロロフェニルアミノ；フルオロフェニルアミノ、特に2-フルオロフェニルアミノ、4-フルオロフェニルアミノ；ヨードフェニルアミノ、特に4-ヨードフェニルアミノ；クロロベンジルアミノ、特に4-クロロベンジルアミノ；モルホリノフェニルアミノ、特に4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ；シアノフェニルアミノ、特に3-シアノフェニルアミノ、4-シアノフェニルアミノ；エトキシフェニルアミノ、特に4-エトキシフェニルアミノ；ジメトキシフェニルアミノ、特に3,4-ジメトキシフェニルアミノ；フェノキシフェニルアミノ、特に4-フェノキシフェニルアミノ；及びフルオロエトキシフェニルアミノ、特に2-フルオロ-3-エトキシフェニルアミノから選択され；
-NH-Hetは最も好ましくは以下の群：キノリニルアミノ、特にキノリン-3-イルアミノ、キノリン-5-イルアミノ、キノリン-8-イルアミノ；ピリジニルアミノ、特にピリジン-3-イルアミノ；及びメトキシピリジニルアミノ、特に6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノから選択され；
-C3-7シクロヘテロアルキルは最も好ましくはピペリジノ、特にN-ピペリジノであり； そして
-NH-C1-6アルキルは好ましくはプロピルアミノ、特に2-プロピルアミノであり、
R3において：
-C1-6アルキルは最も好ましくは以下の群：メチル及びエチルから選択され；
-O-C1-6アルキルは最も好ましくはメトキシであり；
-S-C1-6アルキルは最も好ましくはメチルスルファニルであり、そして
ハロゲンは最も好ましくはクロロである。
【００２０】
特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド；
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-エチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-ピペリジン-1-イル-キノリン-3-カルボン酸；及び
7-メトキシ-2-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボン酸。
【００２１】
上記段落の化合物は上記と同一の順序で以下のようにも命名することができる：
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-クロロ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メチルチオ-キノリン；
2-(4-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシアミド-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-クロロベンジルアミノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-フェノキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-モルホリンアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メチル-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-6-メトキシ-キノリン；
2-(3-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-エチル-キノリン；
2-(3-シアノアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-メチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-エトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-シクロヘキシルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-フルオロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(2-クロロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-エチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-エチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-シアノアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(4-ヨードアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3-アミノピリジノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(5-アミノ-2-メトキシピリジノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(8-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(5-アミノキノリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3,4-ジメトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(3,4-ジメチルアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(2-フルオロアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-(2-フルオロ-3-エトキシアニリノ)-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；
2-ピペリジノ-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン；及び
2-プロピルアミノ-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリン。
【００２２】
さらに特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；及び
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸。
【００２３】
最も特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；及び
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸。
【００２４】
本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体、多形体(polymorphs)及びプロドラッグを含む。プロドラッグとは、式（Ｉ）の活性親薬物がin vivoで放出される、何らかの共有結合をした化合物である。本発明の化合物のプロドラッグとして、ケトン誘導体、特にケタール又はヘミケタールが含まれる。
【００２５】
本発明の化合物中のキラル中心の存在がもたらす、鏡像体及びジアステレオマーを含むすべての形態の異性体が本発明中に包含されることを想定している。本発明の化合物はラセミ混合物、鏡像体富化混合物として使用してもよいが、又は周知の技法を使用してラセミ混合物を分離して、個別の鏡像体を単独で使用してもよい。
【００２６】
本発明の化合物がケト-エノール互変異性体などの互変異性体として存在する場合は、平衡状態にあるか一方の形態が優勢であるかにかかわらず、それぞれの互変異性体が本発明内に含まれることを想定している。
【００２７】
本発明はまた、YAK1及びYAK3キナーゼの一方又は両方の病理学的レベルに起因する疾患の治療方法を提供するものであって、この方法はその治療を必要とする動物、特に哺乳動物、最も特にヒトに、１以上の式IIの化合物を投与することを含む。上記で定義した式Ｉの化合物の外に、式IIの化合物は式ＩのR1がさらに以下の群：ハロゲン、C1-6アルキル及びアリールから選択される化合物を含む。
【００２８】
したがって、本発明方法で使用する式IIの化合物は便宜上以下のように定義される：
【化２】
2004526756.tif 000003
【００２９】
［式中、
R6は: -NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-C3-7シクロヘテロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロヘテロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-C3-7シクロヘテロアルキル、-S-アリール、-S-Het、C1-6アルキル、アリール、-C3-7シクロアルキル、-C3-7シクロヘテロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択され;
R7は: -CO2H、-CONH2、-CHNOH、-CO2R'、-CH2OH、-CHO、-CONHR''、-CONHCOR''、及び-CONHSO2R''からなる群より選択され;
R8は: -H、-OH、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R9は: -H、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、Het、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-O-アリール、-O-Het、-S-C1-6アルキル、-S-C3-7シクロアルキル、-S-アリール、-S-Het、-NH-C1-6アルキル、-NH-C3-7シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-Het及びハロゲンからなる群より選択され;
R8及びR9は、独立して、O、N、及びSからなる群より選択される0-3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成してもよく;
R10は、H及びハロゲンの群より選択され;
R'は: C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7シクロへテロアルキルからなる群より選択され;そして、
R''は: C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロへテロアルキル、アリール、及びHetからなる群より選択される。］
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【００３０】
本発明方法で好ましく使用されるのは式IIの化合物であって、ここで式中のものが以下の場合である：
R6は好ましくは以下の群：-NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-O-アリール、-O-Het、-S-アリール、-S-Het、-C3-7シクロヘテロアルキル、及びハロゲンから選択され；
R7は好ましくは以下の群：-CO2H、-CONH2、及び-CO2R'から選択され；
R8は好ましくは以下の群：-H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンから選択され；
R9は好ましくは以下の群：-H、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンから選択され、
R7が-CO2R'の場合、R'は好ましくは以下の群：-C1-6アルキル、及び-C3-7シクロアルキルから選択される。
【００３１】
本発明方法でさらに好ましく使用されるのは式IIの化合物であって、ここで式中のものが以下の場合である：
R6はさらに好ましくは以下の群：-NH-C1-6アルキル、-NH-アリール、-NH-Het、-C3-7シクロヘテロアルキル、及びハロゲンから選択され；
R7はさらに好ましくは以下の群：-CO2H及び-CONH2から選択され；
R8はさらに好ましくは以下の群：-H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンから選択され；
R9はさらに好ましくは以下の群：-H及びハロゲンから選択され、その上さらに好ましくはR9はHであり；
R10はさらに好ましくは-Hであり、
R6中、ハロゲンがクロロの場合：
R7は以下の群：-CO2H、-CONH2、-CHNOH及び-CO2R'から選択され；
R8は以下の群：-H、-OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、-S-C1-6アルキル、及びハロゲンから選択され；
R9は以下の群：-H、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル（最も好ましくは-C1-6アルキルが-CH3）、-S-C1-6アルキル（最も好ましくは-C1-6アルキルが-CH3）、及びハロゲンから選択され；そして
R10は以下の群：-H及びハロゲンから選択される。
【００３２】
本発明方法での使用にその上さらに好ましいのは以下の場合の式IIの化合物である。
【００３３】
R6において：
-NH-アリールは最も好ましくは以下の群：メチルフェニルアミノ、特に3-メチルフェニルアミノ（m-トリルアミノとしても知られている）；エチルフェニルアミノ、特に3-エチルフェニルアミノ、4-エチルフェニルアミノ；シクロヘキシルフェニルアミノ、特に4-シクロヘキシルフェニルアミノ；ジメチルフェニルアミノ、特に3,4-ジメチルフェニルアミノ；クロロフェニルアミノ、特に2-クロロフェニルアミノ、3-クロロフェニルアミノ、4-クロロフェニルアミノ；フルオロフェニルアミノ、特に2-フルオロフェニルアミノ、4-フルオロフェニルアミノ；ヨードフェニルアミノ、特に4-ヨードフェニルアミノ；クロロベンジルアミノ、特に4-クロロベンジルアミノ；モルホリノフェニルアミノ、特に4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ；シアノフェニルアミノ、特に3-シアノフェニルアミノ、4-シアノフェニルアミノ；エトキシフェニルアミノ、特に4-エトキシフェニルアミノ；ジメトキシフェニルアミノ、特に3,4-ジメトキシフェニルアミノ；フェノキシフェニルアミノ、特に4-フェノキシフェニルアミノ；及びフルオロエトキシフェニルアミノ、特に2-フルオロ-3-エトキシフェニルアミノから選択され；
-NH-Hetは最も好ましくは以下の群：キノリニルアミノ、特にキノリン-3-イルアミノ、キノリン-5-イルアミノ、キノリン-8-イルアミノ；ピリジニルアミノ、特にピリジン-3-イルアミノ；及びメトキシピリジニルアミノ、特に6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノから選択され；
-C3-7シクロヘテロアルキルは最も好ましくはピペリジノ、特にN-ピペリジノであり；
-NH-C1-6アルキルは好ましくはプロピルアミノ、特に2-プロピルアミノであり；そして  ハロゲンは好ましくはクロロであり、そして、
R8において：
-C1-6アルキルは最も好ましくは以下の群：メチル及びエチルから選択され；
-O-C1-6アルキルは最も好ましくはメトキシであり；
-S-C1-6アルキルは最も好ましくはメチルスルファニルであり、そして
ハロゲンは最も好ましくはクロロである。
【００３４】
本発明方法で使用するのに特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミド；
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-エチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-ピペリジン-1-イル-キノリン-3-カルボン酸；及び
7-メトキシ-2-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボン酸。
【００３５】
2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸は2-クロロ-3-カルボキシ-7-メトキシ-キノリンと命名することもでき；そして2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸は2-クロロ-3-カルボキシ-7-メチル-キノリンと命名することもできる。
【００３６】
本方法での使用にさらに特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；及び
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸。
【００３７】
本方法での使用に最も特に好ましい本発明の化合物は以下のものである：
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸；
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸；及び
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸。
【００３８】
定義
「hYAK1キナーゼ」はヒトYAK1キナーゼを意味する。
【００３９】
「hYAK3キナーゼ」はヒトYAK3キナーゼを意味する。
【００４０】
本明細書で適用する「C1-6アルキル」は以下のものを含むことを意味する：置換及び非置換メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びt-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルならびにそれらの単純な脂肪族異性体。いずれのC1-6アルキル基も場合によっては独立して１〜6個のハロゲン、SR'''、OR'''、又はN(R''')2で置換されていてもよい。この際、R'''はC1-6アルキルである。
【００４１】
本明細書で適用する「C3-7シクロアルキル」は以下のものを含むことを意味する：置換及び非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン。
【００４２】
本明細書で適用する「C3-7シクロヘテロアルキル」は、N、O及びSの群から選択される１〜3個の環内ヘテロ原子（群）を持つ、3-、4-、5-、6-、及び7-員環を含むことを意味する。限定するわけではないが、その例として以下のものが含まれる：ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、アゼパン、オキセパン及びチエパン。
【００４３】
「ハロゲン」はF、Cl、Br、及びIを意味する。
【００４４】
「Ar」又は「アリール」は場合によって以下の１以上で置換されていてもよいフェニル、ベンジル又はナフチルを意味する：Ph、Het、Ph-C0-6アルキル；Het-C0-6アルキル；C1-6アルコキシ；Ph-C0-6アルコキシ；Het-C0-6アルコキシ；OH、(CH2)1-6NR11R12；O(CH2)1-6NR11R12；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、OR''''、N(R'''')2、SR''''、CF3、NO2、CN、CO2R''''、CON(R'''')、F、Cl、Br又はI；この際R11及びR12はH、C1-6アルキル、Ph-C0-6アルキル、ナフチル-C0-6アルキル又はHet-C0-6アルキル；そしてR''''はH、フェニル、ナフチル、HetまたたはC1-6アルキルである。
【００４５】
用語「-N-C1-6アルキル」にはN上のモノ-及びジ-C1-6アルキル置換が含まれ、N含有環式となるジ置換基、例えば次式のものが含まれる。
【化３】
2004526756.tif 000004
【００４６】
本明細書で使用する「Het」又は「ヘテロ環」は、安定な5-〜7-員単環、安定な7-〜10-員二環、又は安定な11-〜18-員三環式ヘテロ環式環を意味し、これは飽和又は不飽和のいずれかであり、また炭素原子ならびにN、O及びSの群から選択される1〜3個のヘテロ原子で構成され、この際窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよく、そして上記のいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環１個に縮合している二環式基が含まれる。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に接続された結果、安定な構造を形成するものでもよく、また場合によって以下から選択される１又は2部分で置換されていてもよい：C0-6Ar、C1-6アルキル、OR13、N(R13)2、SR13、CF3、NO2、CN、CO2R13、CON(R13)、F、Cl、Br及びI、この場合R13は-H、フェニル、ナフチル、又はC1-6アルキルである。こうしたヘテロ環の例として限定するわけではないが以下のものが含まれる：ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリル、さらにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びテトラジニル。これらは慣用の化学合成法によって取得し得るもので、また安定である。本明細書で適用する用語、ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄を意味する。
【００４７】
用語「R3及びR4」（同様に「R8及びR9」）はO、N及びSの群から独立して選択された0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成することができ、これらとして限定するわけではないが、以下のものが含まれる：メチレンジオキシ、イミダゾリル、ピロリル、ジヒドロピロリル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、フラニル、ジヒドロフラニル又はトリアジニル。
【００４８】
いくつかの基名を本明細書で略号で記載している。例えば、t-Buはターシャリブチル基を意味し、Phはフェニル基を意味する。
【００４９】
いくつかの試薬名を本明細書で略号で記載している。DMFはジメチルホルムアミドを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。
【００５０】
製造方法
式Ｉの化合物の製造方法をスキーム１〜３に示す。
【化４】
2004526756.tif 000005
【００５１】
全般的に、本明細書で使用する合成方法は、置換カルボキシキノリンの製造方法についての、J.C.S.Perkin l, 1981, 5, 1520-30, 及びJ.Het.Chem. 1991, 28(5), 1339-40,に詳述されているものである。簡単に述べると、置換アニリン(I)をピリジン中の無水酢酸でアシル化し、相当するアセトアニリド(II)を生成させる。アセトアニリド(II)をDMF中のPOCl3で処理して、2-クロロ-3-ホルミルキノリン(III)を生成させる。塩基性エタノール中のAgNO3での酸化によって、対応する2-クロロ-3-カルボキシキノリン(IV)を生成させる。この2-塩化物をDMSO中のアリールもしくはアルキルアミンと置換して、それに相当する2-置換キノリン(V)を生成させることができる（スキーム１）。
【化５】
2004526756.tif 000006
【００５２】
別法として、スキーム２の新規方法を使用することができる。ここでは、2-クロロ-3-カルボキシキノリン(IV)をTHF（-70 C〜室温）中の過剰のリチウムヘキサメチルジシラザンの存在中でアリールアミンで処理し、2-置換キノリン(V)を生成させる（スキーム２）。アルキルアミンについては、リチウムヘキサメチルジシラザンに代えて、過剰の特定のアルキルアミンのリチウム塩を使用する。この新規方法については、実施例１３でさらに開示する。
【化６】
2004526756.tif 000007
【００５３】
R2がアルキル又はアリールの場合、アニリンＩをPOCl3及びケトエステルVIで処理して、VIIを生成させ、次にこれを加水分解によってVIIIに変換することができる。
【００５４】
本明細書で使用する出発物質は、市販されているか、又は当業者に周知の慣用方法によって製造されるもので、またCompendium of Organic Synthetic Methods, Vol.I-VI（Wiley-Interscience発行）などの標準的参考書から知ることができる。
【００５５】
式Ｉの化合物の酸付加塩は親化合物及び過剰の以下のような酸から、好適な溶媒中で、標準的手法で製造される：塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸又はメタンスルホン酸。
【００５６】
本発明の有用性
本発明は、式Ｉの化合物少なくとも１種及び薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。これらの医薬組成物は本発明の治療方法において有用である。式IIの化合物少なくとも１種及び薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む医薬組成物も本発明の治療方法において有用である。したがって、式Ｉ又は式IIの化合物少なくとも１種を医薬の製造に使用することができる。本明細書中、前記のようにして製造した式Ｉ又は式IIの化合物の医薬組成物を、非経口投与用の溶液又は凍結乾燥粉末として製剤化することができる。粉末は、使用前に好適な希釈剤又はその他の薬学的に許容される担体の添加によって、再構成することができる。液体製剤は緩衝化、等張、水性溶液とすることができる。好適な希釈剤の例は、標準等張生理食塩水、標準水中5％デキストロース、又は緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。こうした製剤は特に非経口投与に好適であるが、経口投与用に使用しても、定用量吸入器又は吹き入れ用ネブライザーに入れてもよい。以下のような賦形剤を添加するのが望ましい：ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はクエン酸ナトリウム。
【００５７】
あるいは、経口投与用に、この化合物をカプセル化、錠剤化するか、エマルジョンもしくはシロップとして製造することができる。薬学的に許容される固体又は液体担体を添加して、組成物を強化又は安定化するか、組成物の製造を容易にすることもできる。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、アガー又はゼラチンが含まれる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水及び水が含まれる。担体としてグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートなどを単独で又はワックスと併用した、持続放出物質も含まれる。固体担体の量は変動するが、好ましくは単位投与量について約20 mg〜約1 gである。医薬製剤は、錠剤形態については磨砕、混合、顆粒化及び必要ならば圧縮、又は硬質ゼラチンカプセル形態については磨砕、混合及び充填が関与する、慣用の製薬技法にしたがって、製造される。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、又は水性もしくは非水性懸濁液の形態とする。こうした液体製剤は直接投与するか、又は軟質ゼラチンカプセル内に充填することができる。
【００５８】
直腸投与用に、本発明の化合物をカカオバター、グリセリン、ゼラチンもしくはポリエチレングリコールなどの賦形剤と配合して、坐剤に成型することもできる。
【００５９】
式Ｉ及び式IIの化合物はhYAK1及びhYAK3キナーゼの一方又は両方の阻害剤として有用である。本発明は、この化合物の医薬組成物及び製剤を含む、この化合物の有用な組成物及び製剤をも提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、hYAK1及びhYAK3キナーゼの一方又は両方が関与する疾病状態、特に以下のような造血系の疾患を治療するのに有用である：腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患による貧血、又は癌及び薬物原因の貧血、赤血球増加症、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血ならびに骨髄抑制症；血球減少症。また男性生殖力（fertility）の調節、特に避妊の達成目的のためにも有用である。
【００６１】
本発明は、hYAK1及びhYAK3キナーゼの一方又は両方の病理学的レベルに起因する疾病状態、特に以下のような造血系の疾患の治療方法をも提供する：腎不全によるか自己免疫などの慢性疾患による貧血、又は癌及び薬物原因の貧血、赤血球増加症、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血ならびに骨髄抑制症；血球減少症。また男性生殖力の調節、特に避妊の達成目的のための方法も提供する。この方法はこの治療を必要とする動物、特に哺乳動物、最も特定するとヒトに、式IIの化合物１種以上を投与することを含む。
【００６２】
本発明方法は造血系の疾病、特に貧血症を治療するのに特に有用である。こうした貧血症として、再生不良性貧血及び骨髄異形性症候群を含む群から選択される貧血症が含まれる。こうした貧血として、貧血が癌、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果である場合のものも含まれる。また、こうした貧血として、貧血が腎疾患、不全もしくは損傷からなる群から選択される原発性疾患の結果である場合のものも含まれる。こうした貧血として、貧血が化学療法又は放射線治療、特に化学療法が癌の化学療法又はHIV感染のAZT治療の結果である場合のものが含まれる。こうした貧血として、貧血が骨髄移植又は幹細胞移植の結果である場合のものが含まれる。こうした貧血として、新生・乳幼児（newborn infants）貧血も含まれる。こうした貧血として、ウイルス、真菌、微生物又は寄生虫感染の結果であるものも含まれる。
【００６３】
本発明は正常赤血球数の増強方法を提供する。こうした増強は、多様な目的、特に輸血のための患者の準備、及び手術のための患者の準備の医療目的として望ましい。
【００６４】
本発明は、hYAK1及びhYAK3の一方又は両方の正常レベルを低下させて、所望の医療効果、特に避妊目的での男性生殖力の制御を達成する方法を提供する。
【００６５】
本発明にしたがって、効果的な量の式IIの化合物を投与して、特定の症状又は疾病に関係するhYAK1及び／又はhYAK3キナーゼを阻害する。もちろん、この投与量は化合物の投与形式にしたがって、さらに改変されることとなる。例えば、急性治療のためには、式IIの化合物の非経口投与が好ましい。水もしくは生理食塩水中5％デキストロース中の化合物、又は好適な賦形剤を伴う同様の製剤の静脈注入が最も効果的である。ただし、筋内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口投与量は、hYAK1及び／又はhYAK3を阻害するのに有効な濃度になるように、血漿中の薬物の濃度を維持できる方法で、約0.01〜約100 mg/kg、好ましくは0.1〜10 mg/kgである。化合物は、１日の合計投与量が約0.4〜約400 mg/kg/日を達成するレベルで毎日１〜4回投与される。治療上有効な本発明の化合物の正確な量、及びその化合物が最良の投与となる経路は、治療上効果を持つために必要な濃度と薬物の血中レベルを比較することによって、当業者が容易に決定することができる。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグを任意の好適な方法によって製造することができる。プロドラッグ部分がケトン官能性、特にケタール及び／又はヘミアセタールである場合は、慣用の方法によって変換を成し遂げることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、薬物の濃度が骨再吸収を抑制するか、本明細書に開示したその他のいずれかの治療上の指標を達成するために十分であるように、患者に経口投与することもできる。典型的には、化合物を含有する医薬組成物を、患者の症状に適合する様相で、約0.1〜約100 mg/kgの経口用量で投与する。好ましくは、経口投与量は約0.5〜約20 mg/kgとなる。本発明の化合物を本発明にしたがって投与するならば、許容し得ない毒性影響は何ら予想されない。
【００６８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの１つで試験して、所定の薬理学的効果を示すのに必要な化合物の濃度を決定することができる。
【００６９】
リン受容体としてSer164を使用するキナーゼアッセイ
Ser164ペプチドの取得源
Ser164（LGGRDSRSGSPMARR-OH）ペプチドをCalifornia Peptide Research Inc.(Napa, CA)から購入し、HPLCによってその純度を決定した。このペプチドは15アミノ酸を含有し、その算出分子量は1601.82ダルトンだった。固体サンプルを氷冷キナーゼアッセイバッファー（後記参照）中 5 mMになるように溶解し、分注して、使用まで-20℃で保存した。
【００７０】
酵素の取得源
１）hYAK1：DET1/DET2タグ付き全長hYAK1をDrosophila sf9細胞中で発現させ、Niカラムクロマトグラフィーを使用して純度＞95％まで精製した。精製タンパク質はSDSゲル上で見かけの分子量が62 kDaの単一バンドとして泳動した。使用までサンプルを-80℃で保存した。
２）hYAK3：グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）／ファクターXaタグ付きhYAK3Bをバキュロウイルス細胞中で発現させ、Glutathione Sepharose 4Bカラムクロマトグラフィーを使用して純度約50％まで精製し、その後Ni-NTAカラムクロマトグラフィーにかけた。使用までサンプルを-80℃で保存した。
３）酵母hYAK1：全長及びアミノ末端切断（アミノ酸148-807、△Nと命名）ヘマグルチニン（HA）タグ付き酵母hYAK1をそれぞれ、内在性YAK1遺伝子及び3種のPKA遺伝子をすべて欠失しているS.cerevisiae株中で発現させた。実験用の培養物を液体Sc-His中でOD600が1.0以上まで増殖させ、Sc-His g/rで洗浄し、Sc-His g/r中に当初の容積の2倍になるように再懸濁し、室温で16〜24時間増殖させた。細胞をH2Oで１回洗浄し、使用までペレットを-80℃で保存した。溶菌液を調製するため、細胞ペレットを解凍し、溶菌バッファー（LB）（50 mM Tris pH7.5、150 mM NaCl、それぞれ10μg/mlのアプロチニン、ロイペプチン及びTLCK、0.1 mM PMSF、50 mM NaF、1 mM バナジン酸Na、10 mMβ-グリセロホスフェート含有）中、1 ml／当初培養物 100 mlになるように再懸濁した。酸洗浄殺菌ガラスビーズ 0.5 mlを添加した後、30秒間隔で10回のボルテックスによって、細胞を破壊した。NP40を最終濃度 2％になるように添加した後、4℃で30〜50分振盪した。溶菌液を高速遠心分離によって清澄化し、使用まで上清を-80℃で保存した。それぞれの形態のYAK1 を界面活性剤抽出物から抗HA mAbを使用して、免疫沈降させた。
【００７１】
酵母YAK1についての免疫複合体タンパク質キナーゼアッセイ
酵母細胞抽出物を、抗HAタグ付き抗体 4μg及び1％ NP-40を含有するLB中のプロテインAアガロース（GIBCO-BRL）の20％懸濁液 100μlとともに、4℃で一晩振盪させることによって、免疫沈降させた。次にサンプルをLBで１回、及び塩基性キナーゼアッセイバッファー（25 mM Hepes, pH7.5；1 mM DTT；10 mMβ-グリセロールホスフェート；0.2 mM NaV）で１回、洗浄した。洗浄した免疫複合体を、0.1 mM ATP、3μCi[γ-32P]ATP、10 mM MgCl2プラスウシMBPもしくはSer164ペプチドのいずれかを含有する塩基性キナーゼバッファー 20μl中に懸濁した。30℃で15分のインキュベーション後、0.15 Mリン酸バッファー 20μlを添加することによって、反応を停止させた。各サンプル 20μlをホスホセルロース（p8l）フィルター上にスポットすることによって、リン酸化基質を単離した。フィルターを75 mMリン酸で3回、その後H2Oで3回洗浄し、β-シンチレーションカウンターを使用して、32Pの取り込みをカウントした。
【００７２】
精製hYAK1及びhYAK3のキナーゼアッセイ
96ウェル Minisorpプレート（Costar, Catalog No.3356）中で、アッセイを実施した。（容積30 ulの）反応混合物は、最終濃度で25 mM Hepesバッファー, pH7.5；0.2 mM バナジン酸Na；10 mM MgCl2；1 mM DTT；10 mMβ-グリセロールホスフェート；0.1％ BSA；0.1 mM ATP、2.5μCi[γ-32P]ATP；精製hYAK1（1〜5 ng／アッセイ）又は精製hYAK3（50 〜100 ng／アッセイ）；ならびに下記の濃度及び図の凡例にしたがって使用したウシMBPもしくはSer164ペプチドのいずれかを含有した。反応物を37℃で20分インキュベートし、0.3 Mリン酸バッファー 10μlを添加することによって、反応を停止させた。各サンプル 20μlをp8lフィルター上にスポットすることによって、リン酸化基質を単離し、前記の詳細にしたがって処理した。
これと同一のアッセイをFlashPlateフォーマットで実施することができる。この場合、プレートをMBP又はSer164ペプチドでコーティングする。これは炭酸ナトリウムバッファー、pH8.8に溶解したいずれかの基質 100ul中、4℃で一晩インキュベートすることによる。MBPでコーティングする場合は、100 ug/ml MBPを使用し、各ウェルについて100 ul（10 ug）MBPでウェルをコーティングした。Ser164でコーティングする場合は、0.4 mg/ml（0.25 mM）を使用し、各ウェルについて100 ul（40 ug）Ser164でウェルをコーティングした。FlashPlateアッセイプロトコルの１例及び典型的な結果を以下に示す。
【００７３】
FlashPlateプロトコル
１．上記のようにMBPもしくはSer164でのMaxisorpプレート（Nunk, Immunoplate, Maxisorp(商標)）のコーティング。
２．キナーゼアッセイバッファー（KB）：25 mM Hepes, pH7.5；0.2 mM NaV；10 mM・-グリセロールホスフェート；1 mM ピロリン酸Na、で１回のプレートの洗浄。
３．酵素（Ni-hYAK1、KBで希釈）、DMSO又は阻害剤（KB中）の添加、及び氷上で30分の維持。
４．Mg/ATPを含有するKBを[最終濃度]が0.1 mM[・-33P]ATP及び10 mM MgCl2になるように添加。
５．室温で1〜2時間振盪しながらインキュベート。
６．吸引及び6 X 0.5 ml KB洗浄。
７．FPリーダでの33P取り込みの読み取り。
８．ブランク＝酵素非添加。
９．反応容積：25、50又は100 ul。
10．0.5又は1.0 uCi33P／0.1 mM ATP。
11．（プレートコーティングにおいて）塩基性FPよりもMBP-FPの方が良好。
12．（いくつかの時間での）37℃のインキュベーションの方が不良。
13．室温でのその他のインキュベーション時間は不良。
【００７４】
結果：
各キナーゼはMBPよりもずっと高い比活性でSer164ペプチドをリン酸化した（図１）。両基質を同時に変更し、各基質濃度の関数として酵素速度を調整することによって、hYak1反応の定常状態の速度定数を算出した。リン酸受容体としてSer164による二重逆数プロット（1/[基質]対 1/V）を図２に示す。その結果のGraphFit分析で、以下の定常状態速度定数が算出された：
Km[ATP]＝42±7 uM．
Km[S164]＝160±14 uM．
Vmax＝51±6 umol/mg．
kcat＝160±19 min-1．
【００７５】
FlashPlateの典型的な結果を以下に示す。
【００７６】
FlashPlateの典型的な結果
2004526756.tif 000008
本化合物のIC50は、上記のアッセイで測定して、hYAK1に関して約0.01〜約10 uM、hYAK3に関して約0.03〜約10 uMである。
当業者としては、1 uM未満のIC50を提示するいずれの化合物でもその後の研究のための先導化合物の可能性があるものとみなし、また0.05 uM未満のIC50を提示する阻害剤を、許容される病理学的／毒物学的プロファイル及びin vivo活性があるものと仮定して、薬物開発用の候補薬物であるものとみなす。
【００７７】
ヒトコロニー形成単位-赤血球（CFU-E）アッセイ
Histopaque1077で遠心分離したヒト骨髄からの軽密度細胞を洗浄し、X-vivo培地に2.5x106細胞／mlで再懸濁した。最終濃度が以下のX-Vivo培地中の細胞（2.5x105/ml）、ウシ胎仔血清（25％）、ウシ血清アルブミン（1％）及びメチルセルロース（0.8％）を24ウェルTCディッシュ（Nunc）に１ウェルについて0.4 mlの容量で添加した。本発明の化合物をX-Vivo培地中に希釈し、このウェルに最終濃度１及び10 uMで添加した。全ウェルに2 U/ml エリスロポエチン（EPO）を含有させた。培養物を37゜、5％ CO2、5％ O2で7日間インキュベートした。顕微鏡検査によって、8個を超えるヘモグロビン化赤血球細胞の群として、コロニーを同定した。
【００７８】
結果：
ヒト骨髄培養物への2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸の添加は、CFU-Eアッセイによると、赤血球コロニーの再生を増強した（図３）。2 U/ml エリスロポエチンの存在中で、10 uM 2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸はCFU-E再生を50％増強した。
このアッセイでCFU-E再生を増強する本発明の化合物は、本明細書で上に開示したような造血系の疾患の治療にとって有用であるものと見られる。
【実施例】
【００７９】
以下の合成例中、特に指示しない限り、全出発物質は市販材料から取得した。これ以上詳述しなくても、当業者ならば、前記の記述を使用して、本発明を完全に利用することができるものと確信する。これらの実施例は本発明を説明するために示すものであって、その範囲を限定するためのものではない。発明者らが保有する権利については、以下の請求の範囲を引用するものとする。
【００８０】
実施例１
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
(ａ) 2-クロロ-3-ホルミル-7-メトキシ-キノリン
刊行物J.C.S.Perkin 1, 1981, No.5, 1520-30、に概説されている方法を使用して、標記の化合物を製造した。1HNMR（300MHz, CDCl3）δ10.51（s, 1H）、8.65（s, 1H）、7.85（d, J＝9 Hz, 1H）、7.37（s, 1H）、7.27（d, J＝12, 1H）、3.99（s, 3H）。
(ｂ) 2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸
J.Het.Chem.1991, 28(5), 1339-40、に概説されている方法に従って、実施例１aか らの物質を使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝238.5。
(ｃ) 2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸
実施例1bからの物質（600 mg、2.54 mmol）及び3-クロロアニリン（275 uL、2.54 mmol）をキシレン20 mL中、140℃で14時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3中20％MeOH）によって精製し、標記の化合物を取得した。ESMS m/e[M＋H]+＝329.5。
【００８１】
実施例２
7-クロロ-2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例１(ａ)-(ｃ)に概説した操作法に従って、工程１(ａ)で3'-クロロアセトアニリド、及び工程(ｃ)の溶媒としてDMSOを使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝333.5。
【００８２】
実施例３
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチルスルファニル-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法に従って、工程１(ａ)で3'-メチルチオアセトアニリド、及び工程(ｃ)の溶媒としてDMSOを使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝344.87。
【００８３】
実施例４
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及び4-クロロアニリンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝329.6。
【００８４】
実施例５
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸アミドの製造
実施例(１)からの物質（128 mg, 0.35 mmol）を、HBtUを使用して、Rinkアミド樹脂に接着させた。反応物を48時間振盪し、CH2Cl2、MeOH及びDMFで洗浄した。樹脂を95％水性TFAで14時間処理し、樹脂を濾別し、液体を蒸発させて、標記の化合物を取得した。ESMS m/e[M＋H]+＝328.6。
【００８５】
実施例６
2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及び4-クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝343.7。
【００８６】
実施例７
7-メトキシ-2-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及び4-フェノキシアニリンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝387.6 。
【００８７】
実施例８
7-メトキシ-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及び4-モルホリノアニリンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝380.6。
【００８８】
実施例９
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法に従って、工程１(ａ)でアセトアニリド、及び工程(ｃ)の溶媒としてDMSOを使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝299.6。
【００８９】
実施例１０
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸の製造
(ａ) 2-クロロ-3-ホルミル-7-メチル-キノリン
3'-メチルアセトアニリド及びJ.C.S.Perkin 1, 1981, No.5, 1520-30、に概説されている方法を使用して、標記の化合物を製造した。1HNMR（300MHz, CDCl3）δ10.34（s, 1H）、8.81（s, 1H）、8.14（d, J＝9 Hz, 1H）、7.80（s, 1H）、7.58（d, J＝9, 1H）、2.57（s, 3H）。
(ｂ) 2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸
J.Het.Chem. 1991, 28(5), 1339-40、に概説されている方法に従って、実施例10aからの物質を使用して、標記の化合物を製造した。LC ESMS m/e[M＋H]+＝222.5。
(ｃ) 2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸
実施例10bからの物質（370 mg、1.67 mol）及び3-クロロアニリン（268 ul、2.51 mmol）をDMSO 5 mL中、140℃で14時間加熱した。反応物を冷却し、調製用hplc（YMC CombiPrep ODS-A,、5分、勾配20-95％ CH3CN／0.1％TFA含有H2O）によって精製した。ESMS m/e[M＋H]+＝312.95。
【００９０】
実施例１１
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法に従って、工程１(ａ)でp-アセトアニシジド、及び工程(ｃ)の溶媒としてDMSOを使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝329.6。
【００９１】
実施例１２
2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-7-エチル-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法に従って、工程１(ａ)でp-アセトアニシジド、及び工程(ｃ)の溶媒としてDMSOを使用して、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝327.2。
【００９２】
実施例１３
2-(3-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
THF（5.5 mL）中の実施例１bからの物質（250 mg, 1.05 mmol）及び3-アミノベンゾニトリル（140 mg, 1.1 mmol）をヘキサン中の1.0 M LiN(TMS)25.5 mLで-78℃で処理し、生成した溶液を室温まで徐々に加温した。24時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を調製用hplcによって精製して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝320。
【００９３】
実施例１４
7-メトキシ-2-m-トリルアミノ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えてm-トルイジンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝309。
【００９４】
実施例１５
2-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-エトキシアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝339。
【００９５】
実施例１６
2-(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-シアノヘキシルアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝377。
【００９６】
実施例１７
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-フルオロアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝313。
【００９７】
実施例１８
2-(2-クロロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて2-クロロアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝329。
【００９８】
実施例１９
2-(4-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-エチルアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝323。
【００９９】
実施例２０
2-(3-エチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3-エチルアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝323。
【０１００】
実施例２１
2-(4-シアノ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-アミノベンゾニトリルを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝320。
【０１０１】
実施例２２
7-メトキシ-2-(キノリン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3-アミノキノリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝346。
【０１０２】
実施例２３
2-(4-ヨード-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて4-ヨードアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝421。
【０１０３】
実施例２４
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3-アミノピリジンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝296。
【０１０４】
実施例２５
7-メトキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて5-アミノ-2-メトキシピリジンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝326。
【０１０５】
実施例２６
7-メトキシ-2-(3-アセトアミノ-アミノフェニル)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3-アセトアミノアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝352。
【０１０６】
実施例２７
7-メトキシ-2-(キノリン-8-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて8-アミノキノリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝346。
【０１０７】
実施例２８
7-メトキシ-2-(キノリン-5-イルアミノ)-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて5-アミノキノリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝346。
【０１０８】
実施例２９
2-(3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3,4-ジメトキシアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝355。
【０１０９】
実施例３０
2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて3,4-ジメチルアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝323。
【０１１０】
実施例３１
2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて2-フルオロアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝313。
【０１１１】
実施例３２
2-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例13の操作法に従って、3-アミノベンゾニトリルに代えて2-フルオロ-3-エトキシ-アニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝357。
【０１１２】
実施例３３
7-メトキシ-2-ピペリジン-1-イル-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及びピペリジンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝287.2。
【０１１３】
実施例３４
2-プロピルアミノ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
工程(ｃ)で溶媒としてDMSOを、及びプロピルアミンを使用した以外は、実施例１(ａ)-(ｃ)の操作法にしたがって、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝261.0。
【０１１４】
実施例３５
2-(3-クロロアニリノ)-7-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
(ａ) 2-クロロ-3-ホルミル-7-エトキシ-キノリン
実施例１(ａ)に記載されている方法を使用して、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝236。
(ｂ) 2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸
実施例１(ｂ)に記載されている方法を使用して、標記の化合物を製造した。ESMS m/e[M＋H]+＝253。
(ｃ) 2-(3-クロロアニリノ)-7-エトキシ-キノリン-3-カルボン酸
実施例13の操作法に従って、実施例35bからの2-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸及び3-アミノベンゾニトリルに代えて3-クロロアニリンを使用して、標題の化合物を取得した。LCMS m/e[M＋H]+＝343。
【０１１５】
実施例３６
2-メチル-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸の製造
(ａ) 2-メチル-7-メトキシ-2-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
Synthetic Communications 1987, 17(14), 1647-1653、に概説されている方法を使用して、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝246.2。
(ｂ) 2-メチル-7-メトキシ-キノリン-3-カルボン酸
上記からの物質（2 g）をエタノールに溶解し、1N NaOH（水性）9 mLで処理した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を蒸発させ、CHCl3に懸濁させた。生成物を1N HCl（水性）で沈殿させた。LCMS m/e[M＋H]+＝218.2。
【０１１６】
実施例３７
2,7-ジメチル-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例36(ａ)-(ｂ)の操作法に従って、工程36（ａ）でm-トルイジンに交換して、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝202.0。
【０１１７】
実施例３８
7-メトキシ-2-フェニル-キノリン-3-カルボン酸の製造
実施例36(ａ)-(ｂ)の操作法に従って、工程36（ａ）でエチルベンゾイルアセテートに交換して、標記の化合物を製造した。LCMS m/e[M＋H]+＝280.2。
【０１１８】
上記の説明及び実施例は、本発明の化合物をどのようにして製造し、また使用するかを完全に開示している。しかし、本発明は本明細書で上に記載した特定の実施形態に限定されるものではなく、以下の請求の範囲内でのそれらのすべての改変が含まれる。本明細書中に引用した雑誌、特許及びその他の刊行物の各種の参照文献は当技術水準を含んでおり、記載全体を参照として、本明細書に組み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】MBP及びSer164ペプチドに対するhYAK1、hYAK3及び酵母YAK1の活性を示す図である。アッセイ毎に精製hYAK1 5 ng及び精製hYAK3 100 ngを使用した。FLもしくはDN酵母YAK1のいずれかを発現する酵母細胞の粗抽出物からのタンパク質 100 ugについて、抗HA mAb免疫複合体キナーゼアッセイを実施した。ATPの濃度は100 uM、Ser164は0.5mMで使用し、MBPは10 ug／１反応（18.5 uM）とした。
【図２】リン酸受容体としてS164ペプチドを使用した二重逆数プロット（１／[基質]対１／V）を示す図である。
【図３】エリスロポエチンの存在中で、2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸がCFU-Eの形成を増強することを示す図である。2 U/mlエリスロポエチン及び0、1もしくは10 uM 2-クロロ-7-メチル-キノリン-3-カルボン酸の存在中で増殖させたヒト骨髄培養物から再生したCFU-Eコロニーの数を測定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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