(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物［式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｙ１−Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は定義される意味を有する］；それらの製造法、それらを含有する組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：−
【化１】
2004509884.tif 000037
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体［式中
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
＞ＣＨ−ＮＲ９−　 　　　（ｙ−３）
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−　 　　（ｙ−４）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アジド、ニトロ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノもしくはジハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分はＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、
ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、
−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する単もしくは二環の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であり；
かつ、下のＲ４が式（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基を表す場合には、Ｒ２は加えて水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表してよいか、または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）もしくは
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　（ａ−７）
の二価の基を形成してよく、
また、下のＲ７が酸素もしくはイオウを表す場合には、Ｒ２は加えてヒドロキシ、アリールＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３を表してよいか、または、
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または
式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１　　　　　　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【化２】
2004509884.tif 000038
の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２または−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、式：−
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　（ｘ−１）
−ＣＲ３０＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　　　（ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　（ｘ−３）
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｘ−４）
−Ｎ＝ＣＲ３０−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　　　（ｘ−５）
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−ＣＲ３２＝　　　　　　　　　　　（ｘ−６）
−ＣＲ３０＝Ｎ−ＣＲ３１＝　　　　　　　　　　　　　（ｘ−７）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ３０＝　　　　　　　　　　（ｘ−８）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ３０＝　　　　　　　　　　　　　　　（ｘ−９）もしくは
−ＣＨ２−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ２−Ｎ＝　　　　　　　（ｘ−１０）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２もしくはＣ１−６アルキルＨｅｔ２であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが、
但し、Ｒ１が式−ＣＲ２４＝ＮＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４の基もしくはＣ２−６アルキニルでありかつ／またはＲ３がＨｅｔ２について定義されるように場合によっては置換されるトリアゾリル基でありかつ／またはＲ６が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルである場合には、＞Ｙ１−Ｙ２−は式（ｙ−１）もしくは（ｙ−３）の三価の基でありかつ／またはＲ６およびＲ７は一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する］。
【請求項２】
ｒおよびｓがそれぞれ独立に０、１もしくは２であり；
ｔが０もしくは１であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、
トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚの基であり、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、
Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式
−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくは
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、式中Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
ｒが０、１もしくは２であり；
ｓが０もしくは１であり；
ｔが０であり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚの基であり、かつ、式中、上のＨｅｔ２基は５もしくは６員の単環複素環から独立に選択され、
Ｒ３がＨｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６が、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
アリールがフェニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）もしくは（ｙ−１）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨもしくは
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、また、Ｒ１３は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝Ｈ、Ｅｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくはｙ−２の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであるか、もしくはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（式中Ｈｅｔ２は１−テトラゾリルであり）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル（式中Ｈｅｔ２は２−チアゾリルであり）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム
（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリン
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−フェニルアラニンメチルエステル
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン
４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゼンアセトニトリル
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2004509884.tif 000039
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成させるのに役立つ試薬で環化すること；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004509884.tif 000040
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるように化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基と反応もしくはそれを置換するか、または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するようにＷ１基および隣接する窒素原子と反応するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【化５】
2004509884.tif 000041
［式中、Ｗ２は置換可能な基である］
の化合物を、基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【化６】
2004509884.tif 000042
の化合物を、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−ブロモピリジル基と反応させること、あるいは；
ｅ）式（ＶＩ）：
【化７】
2004509884.tif 000043
の化合物を、前記化合物（ＶＩ）をＲ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物に転化するのに役立つ試薬と反応させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１ないし７のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍の成長の阻害における使用のための請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の化合物をこうした治療の必要な被験体に投与することによる腫瘍の成長の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの製造法、前記新規化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに医薬としてのこれらの化合物の使用、ならびに前記化合物を投与することによる治療方法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は頻繁に、細胞の成長および有糸分裂誘発の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集した細胞増殖巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は頻繁にヒトの癌と関連する。癌遺伝子の特定の一群がｒａｓとして知られ、それは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして総称的に知られる高度に関係したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは腫瘍形成性の形態のｐ２１ｒａｓは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のシグナルを提供することができる。この形質転換する潜在能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ｒａｓの膜結合を予防しかつｒａｓで形質転換された腫瘍の異常な成長を阻止することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
突然変異された腫瘍形成性の形態のｒａｓが頻繁に多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵の癌腫の５０％以上（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ　２６０、１８３４−１８３７、１９９３）中で見出されるため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ−０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿排泄を抑制する（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記述されている。これらの化合物のいくつかはまた、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害しかつ／もしくはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ　９７／１６４４３号、同第ＷＯ　９７／２１７０１号、同第ＷＯ　９８／４０３８３号および同第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す２−キノロン誘導体が記述されている。国際特許出願第ＷＯ　００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する活性を示す、窒素もしくは炭素連結されるイミダゾールを担持する新規１，２−環生成キノリン化合物の一分類を記述する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際特許出願第ＷＯ　００／１２４９８号、同第００／１２４９９号および同第００／４７５７４号明細書に記述されている。
【０００６】
予期しないことに、本新規６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化８】
2004509884.tif 000002
【０００９】
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体に関し、式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
＞ＣＨ−ＮＲ９−　 　　　（ｙ−３）
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−　　　 （ｙ−４）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは、
隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アジド、ニトロ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノもしくはジハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分はＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、
ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、
−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する単もしくは二環の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であり；
かつ、下のＲ４が式（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基を表す場合には、Ｒ２は加えて水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表してよいか、または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）もしくは
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　（ａ−７）
の二価の基を形成してよく、
また、下のＲ７が酸素もしくはイオウを表す場合には、Ｒ２は加えてヒドロキシ、アリールＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３を表してよいか、または、
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１　　　　　　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【００１０】
【化９】
2004509884.tif 000003
【００１１】
の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２または−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、式：−
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−Ｎ＝　　　　　　　　　（ｘ−１）
−ＣＲ３０＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝　　　　　　　　（ｘ−３）
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　（ｘ−４）
−Ｎ＝ＣＲ３０−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−５）
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−ＣＲ３２＝　　　　　　　（ｘ−６）
−ＣＲ３０＝Ｎ−ＣＲ３１＝　　　　　　　　　（ｘ−７）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ３０＝　　　　　　（ｘ−８）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ３０＝　　　　　　　　　　　（ｘ−９）もしくは
−ＣＨ２−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ２−Ｎ＝　　　（ｘ−１０）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２、Ａｒ２、Ｈｅｔ２もしくはＣ１−６アルキルＨｅｔ２であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが、
但し、Ｒ１が式−ＣＲ２４＝ＮＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４の基もしくはＣ２−６アルキニルでありかつ／またはＲ３がＨｅｔ２について定義されるように場合によっては置換されるトリアゾリル基でありかつ／またはＲ６が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルである場合には、＞Ｙ１−Ｙ２−は式（ｙ−１）もしくは（ｙ−３）の三価の基でありかつ／またはＲ６およびＲ７は一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する。
【００１２】
前述の定義および下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ないし６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−６アルカンジイルは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような、１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；ハロＣ１−６アルキルは１個もしくはそれ以上のハロ置換基を含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルホキシドを、また、「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指す。アリールは、フェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを定義する。
【００１３】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００１５】
上で使用されたところの式（Ｉ）の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合される同一の原子より構成されるがしかし式（Ｉ）の化合物が所有してよい交換可能でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有してよい全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態のもしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもまたよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
下で使用される場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００１８】
本発明の好ましい化合物の以下の論考において、式（Ｉ）に関して上で列挙された条件がなお当てはまることができることが認識されるであろう。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまるものを包含する：
・ｒおよびｓがそれぞれ独立に０、１もしくは２であり；
・ｔが０もしくは１であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、
トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
・Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分はＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚの基であり、
・Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、
Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式
−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
・Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくは
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
・Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
・Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
・Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである。
【００２０】
興味深い化合物の一群は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる：
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、式中Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｓが０もしくは１であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
・Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル（ここで末端のＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分はＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚの基であり、かつ、式中、上のＨｅｔ２基は５もしくは６員の単環複素環から独立に選択され、
・Ｒ３がＨｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
・Ｒ６が、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
・アリールがフェニルである。
【００２１】
特定の一群の化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）もしくは（ｙ−１）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨもしくは
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、また、Ｒ１３は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝Ｈ、Ｅｔ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００２２】
より好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
とりわけ好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくはｙ−２の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであるか、もしくはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル（式中Ｈｅｔ２は１−テトラゾリルであり）、Ｈｅｔ２ＳＣ１−６アルキル（式中Ｈｅｔ２は２−チアゾリルであり）、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ２−６アルキニル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５であり、式中Ｒ２４は水素でありかつＲ２５は水素もしくはメチル基であり；Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明の最も好ましい化合物は：−
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム
（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−フェニルアラニンメチルエステル
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン
４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゼンアセトニトリル
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびＮ−オキシドならびに立体異性体は、例えば：−
ａ）式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１０】
2004509884.tif 000004
【００２７】
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成させるのに役立つ試薬で環化すること；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化１１】
2004509884.tif 000005
【００２９】
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるように化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基と反応もしくはそれを置換するか、または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するようにＷ１基および隣接する窒素原子と反応するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【００３０】
【化１２】
2004509884.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｗ２は置換可能な基である］
の化合物を、基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【００３２】
【化１３】
2004509884.tif 000007
【００３３】
の化合物を、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−ブロモピリジル基と反応させること、あるいは；
ｅ）式（ＶＩ）：
【００３４】
【化１４】
2004509884.tif 000008
【００３５】
の化合物を、前記化合物（ＶＩ）をＲ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物に転化するのに役立つ試薬と反応させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る方法により慣習的様式で製造してよい。
【００３６】
工程ａ）に関して、これは例えば上で引用された国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号および同第ＷＯ９８／４９１５７号明細書に記述されるとおり遂げることができる。従って、該環化は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、例えば反応不活性溶媒例えばトルエン中カルボン酸の無水物例えば無水酢酸での処理によるアセチル化反応、および１，２−ジメトキシエタンのような反応不活性溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基とのその後の反応にかけることにより遂げてよい。
【００３７】
工程ｂ）に関して、これもまた、例えば、例えば塩酸のような水性酸溶液中でのＷ１がＣ１−６アルキルオキシである式（ＩＩ）のエーテルの加水分解による、Ｒ７が酸素である化合物の製造について上に引用された国際特許出願第ＷＯ９７／２１７０１号および同第ＷＯ９８／４９１５７号明細書中に記述されるとおり遂げることができる。あるいは、Ｗ１がクロロ基である式（ＩＩＩ）の化合物を使用することができる。
【００３８】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）の三価の基を形成する化合物の製造についての工程ｂ）に関して、これは例えば上で引用された国際特許出願第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるとおり遂げることができる。例えば、Ｗ１がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成させることができる。あるいは、Ｗ１がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を水性ヒドラジンと反応させてＷ１がＮＨＮＨ２である式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることができ、これが、酸性媒体中での亜硝酸ナトリウムとの反応により、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成する。
【００３９】
工程ｃ）に関して、これは、例えば、Ｗ２が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を式（ＩＶａ）の中間体でＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ａ）の化合物により表される、Ｒ４が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより遂げることができる：
【００４０】
【化１５】
2004509884.tif 000009
【００４１】
該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施することができる。攪拌が反応速度を高めるかもしれない。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４２】
また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ２がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体を、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなＹが酸素もしくはイオウである式（Ｘ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００４３】
【化１６】
2004509884.tif 000010
【００４４】
前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４５】
工程ｄ）に関して、これは、例えば、ＲｘがＲ２である式（Ｖ）の化合物をイミダゾール試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること、または、３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体（これは場合によってはメチル化されて対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成する）を形成させ、そしてその後３−メルカプトもしくは３−メチルメルカプト基を除去してＲ４がＲ１８がＣ１−６アルキル基である式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること；または、３−ブロモピリジル基と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより、Ｒ４基を導入するのに使用することができる。より詳細には、Ｒ４が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と称される）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中例えばブチルリチウムのような適する強塩基の存在、および例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。作業手順の間に中間体シラン誘導体が加水分解される。シラン誘導体に類似の保護基を用いる他の手順もまた適用することができる。
【００４６】
【化１７】
2004509884.tif 000011
【００４７】
また、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と称される）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えば付加反応後に除去することができるスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の製造についてと類似に実施し、次いで保護基ＰＧを除去して式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を生じる。
【００４８】
工程ｅ）に関して、これは、例えば、式（ＶＩ）のニトロンをカルボン酸の無水物例えば無水酢酸と反応させてかようにキノリン部分の２位に対応するエステルを形成することにより、上で引用された国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述されるとおりに遂げてよく、このエステルはその後、炭酸カリウムのような塩基を使用して対応するキノリノンにインシトゥで加水分解することができる。あるいは、上のニトロンを塩化トシルと反応させて対応するトシレートを製造することができ、これはその後インシトゥで加水分解することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の１種の化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への相互転化の例は、以下の反応を包含する：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物に、例えばホルムアミドの存在下での酢酸中での攪拌、もしくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸での処理のような適切な還元条件を受けさせることにより、Ｒ４が式（ｃ−２）の基でありかつＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
【００５０】
【化１８】
2004509884.tif 000012
【００５１】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルもしくは三臭化リンのような適するハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を反応不活性溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１１Ｒ１２の試薬で処理して、それにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じることができる。
【００５２】
【化１９】
2004509884.tif 000013
【００５３】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＳＯＣｌ２、そしてその後ＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度での酢酸アンモニウム塩での処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度でのスルファミドでの処理により、式（Ｉ−ｇ）の化合物に転化することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、例えば還流で酢酸中濃ＨＣｌの存在下でのＳｎＣｌ２での処理により、式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
ｅ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、慣習的な還元手順；例えば水素化、もしくは適する溶媒例えばメタノール中でのホウ水素化ナトリウムでの処理による還元により、＞Ｙ１−Ｙ２がそれぞれ式（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の基を表す式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができ、そして、慣習的酸化手順、例えば反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中でのＭｎＯ２での酸化により逆もまた真である；
ｆ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は、例えばピリジンのような適する溶媒中、五硫化リンのような試薬もしくはラウエソン試薬を用いて、Ｘがイオウである式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の反応もしくは官能基転換を介して相互に転化してもよい。多数のこうした転換が既に上述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸もしくはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸もしくはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールもしくはフェニル上のアミノ基は、技術既知のジアゾテート化反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により水素により置換してよく；アルコールはエステルおよびエーテルに転化してよく；一級アミンは二級もしくは三級アミンに転化してよく；二重結合は対応する単結合に水素化してよく；フェニル基上のヨード基は適するパラジウム触媒の存在下での一酸化炭素の挿入によりエステル基に転化してよい。
【００５５】
上述された工程で使用される中間体および出発原料は、例えば上に挙げられた特許明細書第ＷＯ　９７／１６４４３号、同第ＷＯ　９７／２１７０１号、同第ＷＯ　９８／４０３８３号、同第ＷＯ　９８／４９１５７号および同第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるところの当該技術分野で既知の手順を使用して慣習的様式で製造してよい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に最低１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置で存在してよい。
【００５７】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をそれからアルカリにより遊離させる。鏡像異性体の形態の式（Ｉ）の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じてもよいが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、それらが強力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害効果を有するために、価値のある薬理学的特性を有する。
【００５９】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、形質転換された細胞を包含する細胞の異常な成長の阻害方法を提供する。細胞の異常な成長は、正常な調節機構に依存しない細胞の成長（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な成長を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接の影響によるのみならずしかしまた間接的に、すなわち腫瘍に誘導される血管形成を助長することによってもインビボでの腫瘍の成長に寄与することが文献で示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）。これゆえに、突然変異体のｒａｓ癌遺伝子に薬理学的に標的を定めることは、おそらく、部分的には腫瘍に誘導される血管形成を阻害することにより、インビボでの充実性腫瘍の成長を抑制する可能性がある。
【００６０】
本発明はまた、こうした治療の必要な被験体、例えば哺乳動物（そしてより具体的にはヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍の成長の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与による活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の成長の阻害方法を提供する。阻害されるかもしれない腫瘍の例は、限定されるものでないが肺癌（例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する）、膵癌（例えば、例えば外分泌性膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、進行性疾患を包含する前立腺癌、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌を挙げることができる。
【００６１】
本発明はまた、遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の阻害方法も提供するかもしれない。前記阻害は、こうした治療の必要な被験体への有効量の本明細書に記述される化合物の投与により達成される。例えば良性の増殖性障害、神経線維腫症またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されている腫瘍は、本発明の化合物により阻害されるかもしれない。
【００６２】
本発明の化合物は、他の治療の目的、例えば：
ａ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるような、癌を治療するための腫瘍の照射前、間もしくは後に本発明の化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の増感；
ｂ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１３８６号明細書に記述されるように、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害を治療する；
ｃ）例えば国際特許出願第ＷＯ　９８／５５１２４号明細書に記述されるように、血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖を阻害する；
ｄ）潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、急性呼吸不全症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性の病状を治療する；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血および子宮内膜過形成を治療する；
ｆ）網膜および脈絡膜血管を冒す血管障害を包含する眼の血管新生を治療する；
ｇ）以下の生物学的機能もしくは障害；嗅覚、味覚、光、認識、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリンの調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満に関係する疾患を包含する、ヘテロ三量体のＧタンパク質膜固定から生じる病態を治療する；
ｈ）例えば、Ｄ型肝炎ウイルスのラージδ抗原のようなウイルスタンパク質のプレニル化もしくはプレニル化後反応を阻害することによりウイルスの形態形成を阻害する；およびＨＩＶ感染症の治療；
ｉ）腎嚢胞を治療する；
ｊ）一酸化窒素もしくはサイトカインに媒介される障害、敗血症ショックを包含する誘導可能な一酸化窒素の誘導を抑制する、アポトーシスを阻害する、および一酸化窒素の細胞傷害性を阻害する；
ｋ）マラリアを治療する
ために使用することができる。
【００６３】
これゆえに、本発明は、上に挙げられた病状の１種もしくはそれ以上を治療するための医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
【００６４】
上の病状の治療のため、本発明の化合物は、
例えば、白金配位化合物例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、タキセン化合物例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテシン化合物例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペシタビン、窒素マスタードもしくはニトソロ尿素アルキル化剤例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体例えばトラスツマブ；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシドもしくはテニポシド；ならびに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤を包含する抗エストロゲン剤、好ましくはタモキシフェン、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、またはエクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤から選択される抗癌剤のような、１種もしくはそれ以上の他の医薬作用物質と組合せで有利に使用してよい。
【００６５】
癌の治療のため、本発明の化合物は、上述されたところの患者に照射とともに投与することができ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が例えば国際特許明細書第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるとおり放射線増感剤として作用してこうした照射の治療効果を高める可能性があるため、こうした治療はたぶんとりわけ有益である。
【００６６】
照射は、イオン化放射線およびとりわけγ放射線、とりわけ今日普遍的に使用されている直線加速器もしくは放射核種により放射されるものを意味する。放射核種による腫瘍の照射は外的もしくは内的であることができる。
【００６７】
好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与は、腫瘍の照射の１ヶ月、とりわけ１０日もしくは１週間前までに開始する。加えて、腫瘍の照射を細分しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初と最後の照射処置の間の間隔で維持することが有利である。
【００６８】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射の線量および照射線量の断続は、腫瘍の型、その位置、化学療法もしくは放射線治療に対する患者の反応のような一連のパラメータに依存することができ、そして究極的には各個々の症例において医師および放射線医師が決定すべきである。
【００６９】
本発明はまた、
−前、間もしくは後に放射線増感に有効な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与すること
−腫瘍を担持する宿主に、該腫瘍の近位で放射線を投与すること
の段階を含んで成る、前記宿主の癌の治療方法にも関する。
【００７０】
それらの有用な薬理学的特性を鑑み、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。
【００７２】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を引き起こさない）と組合せられる浸透促進剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与してよい。
【００７３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、均一な投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された倍数である。
【００７４】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。必要とされる用量を、１日を通じて適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば０．５ないし５００ｍｇ、およびとりわけ１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。
【００７５】
以下の実施例は具体的説明の目的上提供される。
【００７６】
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＢＴＥＡＣ」は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００７７】
Ｆ１は収集された第一の画分を、また、Ｆ２は収集された第二の画分を指す。
【００７８】
質量分析データ（ｍｓ）は、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）により測定されたＭＨ＋のピークについて示す。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）水酸化ナトリウム（０．６２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温まで冷却した。１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（０．１２４ｍｏｌ）、次いで３−クロロベンゼンアセトニトリル（０．２２３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、温度を５０℃まで上昇させ、そして混合物を室温で一晩の間攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎ、沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過分離しかつ乾燥して、１３．２ｇ（３４．８％）の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール、ｍｐ．１６３℃（中間体１）を生じた。
【００７９】
ｂ）
【００８０】
【化２０】
2004509884.tif 000014
【００８１】
の製造
ＴｉＣｌ３／１５％　水（１０５０ｍｌ）をＴＨＦ（１３５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．３８６ｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させて、１０２ｇ（８５％）の中間体２を生じた。
【００８２】
ｃ）
【００８３】
【化２１】
2004509884.tif 000015
【００８４】
の製造
トルエン（１２００ｍｌ）中の中間体（２）（０．３２８ｍｏｌ）および酢酸無水物（０．６５６ｍｏｌ）の溶液を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を蒸発させ、そして生成物をさらなる精製なしに使用して、１３９ｇ（定量的）の中間体３を生じた。
【００８５】
ｄ）２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（１．６５３ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２００ｍｌ）中の中間体３（実施例Ａ１ｃに記述された）（０．３２８ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加し、そして混合物を室温で一晩の間攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を水および氷中に注ぎかつデカンテーションした。油状残渣をＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、８８．６ｇ（８０．７６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４）を生じた。
【００８６】
ｅ）塩化ホスホリル（５００ｍｌ）中の中間体（４）（０．１６ｍｏｌ）の混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を氷および水に溶解し、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させて、５６ｇ（１００％）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）キノリン、ｍｐ．１２５℃（中間体５）を生じた。
【００８７】
ｆ）１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０８５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０５６７ｍｏｌ）の溶液にＮ２流下−７０℃で添加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（ジエトキシメチル）−ベンズアルデヒド（０．０６８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、−３０℃にし、氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３２．５３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９／１；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１７．５ｇ（６４％）の（±）−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−６−キノリンメタノール（中間体６）を生じた。
【００８８】
ｇ）１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体（６）（０．０３６４ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０．１０９ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、冷却しそしてセライトで濾過した。溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに使用して、１７ｇの［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キノリニル］［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メタノン（中間体７）を生じた。
【００８９】
ｈ）ＣＨ３ＯＮａ（０．１３１ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０３５４ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１７．４１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９３／７；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１０．５ｇ、６９％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：８．５４ｇ（７４％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メタノン、ｍｐ．１２４℃（中間体８）を生じた。
【００９０】
ｉ）１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０３２３ｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２５８ｍｏｌ）の溶液にＮ２流下一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（４．３４ｍｌ）を添加した。混合物を攪拌しそしてゆっくりと１０℃にし、その後−７０℃に冷却した。１．６Ｍ　Ｂｕｌｉ（０．０３２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後−１５℃にし、そして−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０２１５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後−４０℃にし、氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１５．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、６．７ｇ（５６％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．８０℃（中間体９）を生じた。
【００９１】
実施例Ａ２
ａ）３０％ＣＨ３ＯＮａ／メタノール（９６ｍｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中の中間体（５）（０．１６ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄しかつデカンテーションした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣を（Ｃ２Ｈ５）２ＯおよびＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：４８ｇ（８６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン、ｍｐ．１２４℃（中間体１０）を生じた。
【００９２】
ｂ）中間体（１０）（０．０５７４ｍｏｌ）をＮ２流下でＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。混合物を−２０℃に冷却し、そしてヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０６３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−３０℃で３０分間静置し、そしてその後ＤＭＦ（０．１１４８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温まらせ、加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。沈殿物を濾過分離し、洗浄しかつ乾燥した。濾液を蒸発させ、そして残渣（１０ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン　６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて：７．５ｇ（８８％）の４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体１１）を生じた。
【００９３】
ｃ）ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−オキサゾール（０．０２ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＭｇ（０．０２ｍｏｌ）の懸濁物にＮ２流下に室温で一滴ずつ添加した。混合物をＭｇの消失まで３０分間攪拌し、０℃で冷却し、その後ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０１３３ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（水性）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９７．５／２．５；１５−３５μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させて８．２ｇ（７３％）を生じた。この生成物の残渣（１３ｇ）の一部（２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：１．６ｇ（８８％）の（±−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−２−メトキシ−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１７４℃（中間体１２）を生じた。
【００９４】
ｄ）ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０２２２ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１０．５ｇ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、セライトで濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、８．５ｇ（８１％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］メタノン（中間体１３）を生じた。
【００９５】
ｅ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０２６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２７ｍｏｌ）の混合物にＮ２流下−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＣｌＳｉＥｔ３（０．０２６８ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０２３１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（３８ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０１４９ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を３０分間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１３．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、２ｇ（２１％）の（±−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−２−メトキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１７３℃（中間体１４）を生じた。
【００９６】
実施例Ａ３
ａ）（±）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述される）（０．０７７６ｍｏｌ）、その後４−ニトロ安息香酸（０．２３３ｍｏｌ）を１００℃でポリリン酸（２００ｇ）に添加した。混合物を１４０℃で７２時間攪拌し、８０℃で冷却し、氷水中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ（濃）で塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１９．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２；１５−３５μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（９．１ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、８．５ｇ（２７％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１４７℃（中間体１５）を生じた。
【００９７】
ｂ）酢酸カリウム（０．７５２ｍｏｌ）、次いでＩ２（０．０５０１ｍｏｌ）を酢酸（８５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０２０９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１３０℃で７２時間攪拌し、氷／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそして１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（９．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．１ｇ（４８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）キノリノン、ｍｐ．２２７℃（中間体１６）を生じた。
【００９８】
ｃ）ＢＴＥＡＣ（０．００１ｍｏｌ）、その後ヨウ化メタン（０．０１９８ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００９９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２．５ｇ（６０％）の４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン　ｍｐ．１７４℃（中間体１７）を生じた。
【００９９】
実施例Ａ４
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０３１６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン（０．０２８７ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０２４４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１５．６ｇ（＞１００％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］（４−ヨードフェニル）メタノン（中間体１８）を生じた。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１００】
ｂ）３Ｎ　ＨＣｌ（１３０ｍｌ）およびＴＨＦ（６５ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０２４４ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、氷上に注ぎ、濾過し、水で数回、その後２−プロパノン／ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、９ｇ（７６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２５１℃（中間体１９）を生じた。
【０１０１】
ｃ）ＢＴＥＡＣ（０．００１９ｍｏｌ）、その後ヨウ化メタン（０．０３７ｍｏｌ）を濃ＮａＯＨ（９０ｍｌ）およびＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０１８５ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（９．２ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、５．６ｇ（６０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８４℃（中間体２０）を生じた。
【０１０２】
ｄ）ヘキサン中１．６ｍ　ＢｕＬｉ（０．０１９６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１９６ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＣｌＳｉＥｔ３（０．０２０２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてヘキサン中１．６Ｍ　Ｂｕｌｉ（０．０１７４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０１１２ｍｏｌ）の懸濁物を添加した。混合物を１５分間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（９．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．８２ｇ（１２％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（４−ヨードフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１９７℃（中間体２１）を生じた。
【０１０３】
実施例Ａ５
ａ）
【０１０４】
【化２２】
2004509884.tif 000016
【０１０５】
の製造
６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０３ｍｏｌ）を室温でＮ２流下に１，２−ジメトキシエタン（９０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）に溶解した。混合物を５℃に冷却した。１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（０．０３７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。ｔ−ブタノール（２１ｍｌ）およびその後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０６ｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌し、室温に温まらせ、室温で３時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１５．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ　８７．５／１２．５／０．７５；２０−４５μｍ）により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．８ｇの中間体２２、ｍｐ．１３６℃を生じた。
【０１０６】
ｂ）
【０１０７】
【化２３】
2004509884.tif 000017
【０１０８】
の製造
酢酸（２４ｍｌ）、その後中間体（２２）（０．０１８１ｍｏｌ）を硫酸（２４ｍｌ）および水（２４ｍｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎ、濾過しかつ水で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（８．２ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、７．３ｇ（９２％）の中間体２３、ｍｐ．２０２℃を生じた。
【０１０９】
ｃ）
【０１１０】
【化２４】
2004509884.tif 000018
【０１１１】
の製造
Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０１３７ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド塩酸塩（０．０１３７ｍｏｌ）、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（２３）（０．０１１４ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、そして水を添加した。混合物を濾過しかつ乾燥し、３ｇ（５０％）の中間体２４を生じた。
【０１１２】
ｄ）
【０１１３】
【化２５】
2004509884.tif 000019
【０１１４】
の製造
ＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨ（０．００５７ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．００５７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流しそして冷却した。生成物はさらなる精製なしに次の反応段階で使用して、中間体２５を生じた。
【０１１５】
ｅ）
【０１１６】
【化２６】
2004509884.tif 000020
【０１１７】
の製造
ヨウ化メタン（０．００５７）ｍｏｌをメタノール中の中間体２５（０．００５７ｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨの粗混合物（前段階で得られた）に室温で添加した。混合物を３０分間攪拌かつ還流し、冷却し、氷水中に注ぎ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して、２．６ｇ（８４％）の中間体２６を生じた。ｍｐ．１４７℃。
【０１１８】
実施例Ａ６
ａ）
【０１１９】
【化２７】
2004509884.tif 000021
【０１２０】
の製造
塩化ホスホリル（１００ｍｌ）中の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．０５０６ｍｏｌ）（国際特許出願第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書に記述された）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に数回溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を氷／ＮＨ４ＯＨ中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２４．２ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（１９．８ｇ、９４％））の一部（０．１８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２；１００；７０−２００μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ、７８％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１２ｇ（６７％）の中間体２７、ｍｐ．１５２℃を生じた。
【０１２１】
ｂ）
【０１２２】
【化２８】
2004509884.tif 000022
【０１２３】
の製造
イソシアン酸トシルメチル（０．０３４０ｍｏｌ）、その後エタノール（３８．５ｍｌ）を１０℃で１，２−ジメトキシエタン（３８５ｍｌ）中の中間体（２７）（０．０２６６ｍｏｌ）の混合物に添加した。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０６３８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８５／１５；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。２．２ｇのＦ１および０．８ｇのＦ２（双方２６．５％）を生じた。Ｆ１およびＦ２を合わせ、３ｇの中間体２８を生じた。
【０１２４】
ｃ）
【０１２５】
【化２９】
2004509884.tif 000023
【０１２６】
の製造
ヒドラジン（１２ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０００７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて：２．９７ｇ（定量的）の中間体２９を生じた。
【０１２７】
ｄ）
【０１２８】
【化３０】
2004509884.tif 000024
【０１２９】
の製造
１Ｎ　ＨＣｌ（３７ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体（２９）（０．００７ｍｏｌ）の混合物を５℃に冷却した。水（１２．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．００７７ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２；１００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．８ｇ（５９．６％）の中間体３０を生じた。
【０１３０】
ｅ）
【０１３１】
【化３１】
2004509884.tif 000025
【０１３２】
の製造
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体３０（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を−７０℃に冷却した。ＨＣｌ（気体）を１５分間泡立たせた。混合物を−７０℃から室温まで攪拌し、その後室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１．６ｇ（８８％）の中間体３１を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８、４８０、４８２（ＭＨ＋）。
【０１３３】
ｆ）
【０１３４】
【化３２】
2004509884.tif 000026
【０１３５】
の製造
ＴＨＦ（１６ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の中間体３１（０．００３３ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（０．００６７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、氷水中に注ぎ、５Ｎ　ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．７ｇ（４４％）の中間体３２を生じた。
【０１３６】
ｇ）
【０１３７】
【化３３】
2004509884.tif 000027
【０１３８】
の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の中間体（３２）（０．００１６ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド塩酸塩（０．００１９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００１９ｍｏｌ）およびＮ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．００１９ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一夜攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６１ｇ（５８％）の中間体３３を生じた。
【０１３９】
ｈ）
【０１４０】
【化３４】
2004509884.tif 000028
【０１４１】
の製造
メタノール中３０％ＣＨ３ＯＮａ（０．０００７ｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中の中間体（３３）（０．０００７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１０％Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．２７５ｇ（７１．５％）の中間体３４、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９、５２１、５２３（ＭＨ＋）を生じた。
【０１４２】
実施例Ａ７
ａ）１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．１０６ｍｏｌ）を、Ｎ２流下にＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の実施例Ａ１ａで得られた５−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０８１６ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０９８ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後室温にした。混合物を水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１６．５ｇ（４４％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１９６℃（中間体３５）を生じた。
【０１４３】
ｂ）水中１５％ＴｉＣｌ３（１５０ｍｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．０３２４ｍｏｌ）の溶液に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を１０％炭酸カリウムで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、８．７ｇ（５８％）の［４−アミノ−３−［（３−クロロベンゾイル）フェニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン（中間体３６）を生じた。
【０１４４】
ｃ）塩化トリクロロアセチル（０．０２２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）中の中間体（３６）（０．０１８８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０２２６ｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌し、水で加水分解しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１２．７ｇ（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体３７）を生じた。
【０１４５】
ｄ）ＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．０２８５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０５７ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で（数回）その後ＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下６０℃で乾燥して、１０．３ｇ（７４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体３８）を生じた。
【０１４６】
ｅ）塩化ホスホリル（２０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．０１０３ｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。混合物を室温に冷却しそして乾固まで蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を氷／ＮＨ４ＯＨ中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（５．３ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．２５ｇ（８２％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１５３℃（中間体３９）を生じた。
【０１４７】
ｆ）中間体（３９）（０．０１９８ｍｏｌ）およびイソシアン酸トシルメチル（０．０２５７ｍｏｌ）をＮ２流下５℃でＤＭＥ（２００ｍｌ）に添加した。エタノール（０．０３９６ｍｏｌ）、その後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０５１５ｍｏｌ）を５℃で一部分ずつ添加した。混合物を５℃で４５分間攪拌し、氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８５／１５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．５ｇ（３４％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−６−キナゾリンアセトニトリル中間体４０および４ｇ（３９％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−キナゾリニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン中間体７７を生じた。
【０１４８】
ｇ）中間体（４０）（０．０１３６ｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（７０ｍｌ）に添加した。ヒドラジン一水和物（７ｍｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を６０℃で１時間および３０分間攪拌し、その後室温にし、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、６．２ｇ（８９％）の４−（３−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−α−（４−ヨードフェニル）−６−キナゾリンアセトニトリル（中間体４１）を生じた。
【０１４９】
ｈ）中間体（４１）（０．０１２１ｍｏｌ）を５℃で１Ｎ　ＨＣｌ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物に添加した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０１３３ｍｏｌ）の溶液を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間攪拌し、その後室温にし、室温で５時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；７０／３０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて３．８ｇ（６０％）を生じ、これを２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾固まで乾燥して、３．５ｇ（５５％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−アセトニトリル（中間体４２）を生じた。
【０１５０】
ｉ）エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００６７ｍｏｌ）の混合物をＮ２流下−７０℃に冷却した。ＨＣｌ（気体）を−７０℃で２時間泡立たせた。混合物を室温にし、その後室温で一夜攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化し、２時間活発に攪拌しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、３．９５ｇ（定量的）のエチル５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−アセテート（中間体４３）を生じた。
【０１５１】
ｊ）ＬｉＯＨ　Ｈ２Ｏ（０．０１３４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の中間体（４３）（０．００６７ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を室温で４８時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出して：３．３ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−酢酸リチウム塩（中間体４４）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１５２】
ｋ）中間体（４４）（０．００６ｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。ＥＤＣＩ（０．００７２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００７２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００７２ｍｏｌ）、その後Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、１Ｎ　ＨＣｌ、その後水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、３．３ｇの２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−酢酸（中間体４５）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１５３】
実施例Ａ８
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｅで得られた中間体（３９）（０．００１ｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．００２ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、そして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ乾燥した。残渣をＤＣＭに溶解した。水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ；９８／２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．３５ｇ（６８％）を生じた。この残渣をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２５ｇ（４９％）の［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１７５℃（中間体４６）を生じた。
【０１５４】
実施例Ａ９
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の実施例Ａ６ａで得られた中間体（２７）（０．０１８１ｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．０２７２ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、そして水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、６ｇ（７９％）の（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−メタノン（中間体４７）を生じた。
【０１５５】
実施例Ａ１０
ａ）Ｎ２流下−７０℃のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の実施例Ａ１ａで得られた５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０８３ｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．０９９６ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（０．０９１４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ；１００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、２２ｇ（５７％）の３−（３−クロロフェニル）−α−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体４８）を生じた。
【０１５６】
ｂ）ＭｎＯ２（０．２５３ｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０５５８ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそしてセライトで濾過した。その後セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過しそして真空下で乾燥して、１６ｇ（７３％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１９５℃（中間体４９）を生じた。
【０１５７】
ｃ）水中１５％ＴｉＣｌ３（１００ｍｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の中間体（４９）（０．０４ｍｏｌ）の混合物に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。有機層をＤＣＭで抽出しそして１０％炭酸カリウムで塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下に乾燥して、１４．９ｇ（９５％）の［４−アミノ−３−［（３−クロロベンゾイル］フェニル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１３８℃（中間体５０）を生じた。
【０１５８】
ｄ）塩化トリクロロアセチル（０．０４５４ｍｏｌ）をＮ２流下にＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の中間体（５０）（０．０３７８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０４５４ｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間、その後室温で２時間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２０．４ｇ（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］フェニル］−アセトアミド（中間体５１）を生じた。
【０１５９】
ｅ）ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０３７８ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム塩（０．０７５６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、氷水中に注ぎかつ攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリル（温）に溶解し、濾過し、アセトニトリル、その後ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２．６ｇ（７９％）の中間体（５２）を生じた。母層を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．７ｇのＦ２（４％）を生じた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６ｇ（４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン、ｍｐ．２５５℃（中間体５２）を生じた。
【０１６０】
ｆ）塩化ホスホリル（１００ｍｌ）中の中間体（５２）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌しそして室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、乾固まで蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、氷水中に注ぎ、炭酸カリウム（固体）で塩基性化しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１２．３ｇ（９４％）の中間体５３を生じた。母層を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ　１００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．５ｇ（４％）を生じた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４ｇ（３％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１９８℃（中間体５３）を生じた。
【０１６１】
ｇ）ＢｕＬｉ（０．０４９２ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４９２ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０５０６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．０４３６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の中間体５３（０．０２８１ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間、その後−３０℃で１時間攪拌し、そして水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、５．７ｇ（３９％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体５４）を生じた。
【０１６２】
実施例Ａ１１
ａ）塩化ホスホリル（１２５ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１２７ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩の間攪拌かつ加熱し、７０℃で一晩の間さらに攪拌しそして乾固まで蒸発させて、（１００％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キノリニル］（４−クロロフェニル）−メタノン塩酸塩（１：１）（中間体５５）を生じた。
【０１６３】
ｂ）ＮａＯＭｅ、３０％メタノール（３００ｍｌ）をメタノール（２８５ｍｌ）中の中間体（５５）（０．１２７ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして混合物を８０℃で一晩の間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、エタノールで洗浄しかつ乾燥した。生成物（４４．８ｇ、８７％）をＤＣＭに溶解しそして層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させて、３２．３ｇ（６２％）の（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］−メタノン（中間体５６）を生じた。
【０１６４】
ｃ）ＢｕＬｉ（０．２３３ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０６１２ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、そしてその後０℃にした。混合物を０℃で４５分間攪拌し、そしてその後−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（５６）（０．０６１２ｍｏｌ）の溶液を添加した。その後混合物を０℃にし、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ　７０／３０；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１１．０６ｇ（３５％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−メトキシ−６−キノリンメタノール（中間体５７）、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０１６５】
ｄ）亜硝酸ナトリウム（０．００９５ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）の溶液に−７０℃で添加した。ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の中間体（５７）（０．００９５ｍｏｌ）の溶液を慎重に一滴ずつ添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出しそして１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて３．８ｇ（６１％）を生じた。サンプル（０．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４２ｇの４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１５５℃（中間体５８）を生じた。
【０１６６】
実施例Ａ１２
ａ）ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中のイソシアン酸トシルメチル（０．０８５９ｍｏｌ）の混合物をＮ２流下１０℃で攪拌した。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．１４３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。メタノール（９．９ｍｌ）を添加した。混合物を１０℃で３０分間保った。国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるとおり得られた（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］−メタノン（０．０３５８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１０℃で１時間保ち、氷水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２２．８ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、９ｇ（５８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−アセトニトリル（中間体５９）を生じた。
【０１６７】
ｂ）硫酸（２５ｍｌ）をＨ２Ｏ（２５ｍｌ）にゆっくりと添加した。酢酸（２５ｍｌ）を添加した。中間体（５９）（０．０１９０ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（８．９ｇ）をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、７．８ｇ（９１％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−酢酸、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９、４５１、４５３（ＭＨ＋）（中間体６０）を生じた。
【０１６８】
ｃ）Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０２０８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２０８ｍｏｌ）、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の中間体（６０）（０．０１７４ｍｏｌ）の混合物に一部分ずつ添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（１０ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．９５ｇ（５３％）の２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−酢酸、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６、５３８、５４０（ＭＨ＋）（中間体６１）を生じた。
【０１６９】
ｄ）ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．００９２ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中の中間体（６１）（０．００９２ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却して、５−［（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体６２）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１７０】
ｅ）ヨウ化メタン（０．００９２ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中の中間体（６２）（０．００９２ｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．００９２ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、そして水中に注いだ。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、４．８ｇ（９８％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２、５３４、５３６（ＭＨ＋）（中間体６３）を生じた。
【０１７１】
ｆ）エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（６３）（０．００９０ｍｏｌ）およびラネーニッケル（４．８ｇ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、セライトで濾過しそしてＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１ないし９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。数個の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇ（７％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、ｍｐ．１４０℃（中間体６４）、０．８ｇ（１７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−２−キノリンアミン、ｍｐ．１４０℃（中間体６５）および０．４ｇ（１０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−キノリンアミン、ｍｐ．１５３℃（中間体６６）を生じた。
【０１７２】
ｇ）３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸エチルエステル（０．０００７ｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）中の中間体（６６）（０．０００６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をさらなる精製なしに使用して、２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）−キノリニウム臭化物（中間体６７）を生じた。
【０１７３】
実施例Ａ１３
ａ）ＢｕＬｉ（０．０４５ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４５ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０４６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．０４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｆで得られた中間体７７（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９９／１／０．１ないし９８／２／０．２ないし９７／３／０．３；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、６．３ｇ（４１％）の４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−α−（４−ヨードフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．１３５℃（中間体６８）を生じた。
【０１７４】
ｂ）ｉＰｒＯＨ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．００８４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０００８４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１６８ｍｏｌ）の混合物を５ｂａｒ圧のＣＯ下に９０℃で一夜攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出しそしてセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．９ｇ（４１％）の１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−キナゾリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート、ｍｐ．１４５℃（中間体６９）を生じた。
【０１７５】
ｃ）塩化ホスホリル（０．００６８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体（６９）（０．００３４ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ／ＮａＣｌで２回洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５．５／４．５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．６ｇ（３２％）の１−メチルエチル４−［［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート（中間体７０）を生じた。
【０１７６】
ｄ）トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ−Ｈ）の２０％溶液１．６６ｍｌ（０．００２１ｍｏｌ）をＮ２流下−７０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（７０）（０．００２１ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．００４２ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間および３０分間攪拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．００５２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。混合物をセライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．９４４ｇ（９５．６％）のα１−［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］−α１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール（中間体７１）を生じた。
【０１７７】
実施例Ａ１４
ヘキサン中ＢｕＬｉ（０．００５ｍｏｌ）をＮ２流下Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．００５ｍｏｌ）およびジエチルエーテル（１２ｍｌ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−４−ピリジニル−プロパンアミド（０．００２ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で添加した。混合物を１５分間攪拌し、その後−１０℃にし、２時間攪拌しそして再度−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述された６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃から室温まで１８時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２ないし９２／８／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（１０％）のＮ−［３−［（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−４−ピリジニル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６、５８８、５９０（ＭＨ＋）（中間体７２）を生じた。
【０１７８】
実施例Ａ１５
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０３３４ｍｏｌ）をＮ２流下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン（０．０３０４ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０２７４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１６．５ｇ（１００％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］（３−ヨードフェニル）−メタノン（中間体７３）を生じた。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１７９】
ｂ）３Ｎ　ＨＣｌ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（７３）（０．０３０４ｍｏｌ）の溶液を一夜攪拌かつ還流し、室温にし、氷水中に注ぎそして炭酸カリウムで塩基性化した。沈殿物を濾過し、２−プロパノンで洗浄しかつ乾燥して、１３ｇ（８８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７４）を生じた。
【０１８０】
ｃ）塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．００２６７ｍｏｌ）およびヨウ化メタン（０．０５３ｍｏｌ）を濃水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（７４）（０．０２６７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、６ｇ（４５％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンゾイル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２３５℃（中間体７５）を生じた。
【０１８１】
ｄ）１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（１３ｍｌ、０．０２１ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０２１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（１１．６ｍｌ、０．０１８６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（７５）（０．０１２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＡｃＯＥｔを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／９３／７／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．７ｇ（５３％）の中間体７６を生じた。サンプル（１．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．８ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（３−ヨードフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２２６℃（中間体７６）を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ＨＣｌ（３Ｎ）（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１７２ｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎかつ室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して、７．９ｇ（９８％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩　ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０１８２】
実施例Ｂ２
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１３１ｍｏｌ）をエタノール（４５ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩（実施例Ｂ１に記述された）（０．００８７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間および３０分間攪拌し、その後２時間還流し、１０％Ｋ２ＣＯ３中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４．８６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：２画分を生じた。第一の画分をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．６９ｇ（３８％）の確定されないＥ／Ｚ配置の−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］エトキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム　ｍｐ．２３２℃を生じた。第二の画分をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．９１ｇ（４５％）の確定されないＥ／Ｚ配置の−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム、ｍｐ．２３０℃を生じた。
【０１８３】
実施例Ｂ３
３Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．００９ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、３Ｎ　ＮａＯＨ／氷中に注ぎ、３０分間攪拌しそして３Ｎ　ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、２−プロパノンに溶解し、濾過しかつ乾燥して、３．１ｇ（６８％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸一塩酸塩一水和物、ｍｐ．＞３００℃を生じた。
【０１８４】
実施例Ｂ４
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（４．４ｍｌ、０．００７１ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（８ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００７１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（０．００７３ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．９ｍｌ、０．００６２ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ａ３ｄに記述された）（０．００４０ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．５４ｇ（２７％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２３０℃を生じた。
【０１８５】
実施例Ｂ５
ＣＤＩ（０．００９２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸一塩酸塩一水和物（実施例Ｂ３に記述された）（０．００１８５ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。１，４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（０．００１８５ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４４ｇ（４８％）の（±−メチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート、ｍｐ．２５５℃を生じた。
【０１８６】
実施例Ｂ６
ＢＴＥＡＣ（０．００３９５ｍｏｌ）、次いでヨウ化メタン（０．００４７４ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩（実施例Ｂ１に記述された）（０．００３９５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６１ｇ（３２％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド、ｍｐ．２０８℃を生じた。
【０１８７】
実施例Ｂ７
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．００４４ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．１５ｇ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しそして乾固まで蒸発させた。残渣をエタノールに溶解した。ラネーニッケル（１．１５ｇ）を添加しそして混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却した。沈殿物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．３９ｇ（６６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５３℃を生じた。
【０１８８】
実施例Ｂ８
ａ）塩化チオニル（６ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ４に記述された）（０．００１０７ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しそして蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに次段階で使用して、０．６ｇ（１００％）の（±）−６−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を生じた。
【０１８９】
ｂ）ＮＨ３／２−プロパノール（飽和溶液）（６ｍｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中の（±）−６−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（段階ａで記述された）（０．００１０８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）の一部（０．１５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１４ｇ（４７％）の（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２５８℃を生じた。
【０１９０】
実施例Ｂ９
ＮａＢＨ４（０．００４１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．００２０７ｍｏｌ）の混合物に０℃で一部分ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．５ｇ（５０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２７３℃を生じた。
【０１９１】
実施例Ｂ１０
（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．００１０３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００４３ｍｏｌ）、その後Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ）（１ｍｌ）をＤＭＥ（８ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０００８６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌し、その後冷却しそしてＨ２Ｏ中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２６ｇ（５４％）の（±）−６−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２３６℃を生じた。
【０１９２】
実施例Ｂ１１
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．０００２０７ｍｏｌ）、２−メトキシ−エタンアミン（０．０００５１７ｍｏｌ）および酢酸（０．００００２０７ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００５１７ｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で一夜攪拌した。水の添加およびＥｔＯＡｃでの抽出の後に溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．００８ｇ（７．１３％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３、５４５（ＭＨ＋）を生じた。
【０１９３】
実施例Ｂ１２
２−プロパノール（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．００８５９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０００９ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０１２９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１７２ｍｏｌ）の混合物をＣＯ圧（５ｂａｒ）下９０℃で１８時間攪拌し、その後冷却し、セライトで濾過しそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をその後クロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ；７３／３０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．７５ｇ（３８％）の（±）−１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０１９４】
実施例Ｂ１３
空気をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ７を参照されたい）（０．００１８ｍｏｌ）の混合物中に５℃で３０分間泡立たせた。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００３６ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ、濾過しそして水で数回洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９２／８／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７５ｇ、８５％）を２プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６８ｇ（７７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８２℃を生じた。
【０１９５】
実施例Ｂ１４
塩化チオニル（４ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ９に記述された）（０．０００８２３ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間保った。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに溶解した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）で塩基性化しかつ抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．４３ｇ（＞１００％）の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。
【０１９６】
実施例Ｂ１５
ＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００６９４ｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．００１３９ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３（１０％）で塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０８ｇ（２３％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゼンアセトニトリルを白色泡状物として生じた。
【０１９７】
実施例Ｂ１６
メタノール（２ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００３９７ｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．０００７９３ｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４ｇ（２０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（メトキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００、５０２（ＭＨ＋）として生じた。
【０１９８】
実施例Ｂ１７
ＭｅＬｉ（０．００２５８ｍｏｌ）をＮ２流下でＴＨＦ（５ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．００１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇ（５８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８１℃を生じた。
【０１９９】
実施例Ｂ１８
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００３９ｍｏｌ）、１−Ｈ−イミダゾール（０．０００７９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００１６ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．５、その後ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ　６０／４０；１０μｍ）により２回精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０２８ｇ（１３％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６、５３８（ＭＨ＋）として生じた。
【０２００】
実施例Ｂ１９
ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）中の（±）−１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート（実施例Ｂ１２に記述された）（０．００３６９ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．００３６９ｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を蒸発させ、２−プロパノン／Ｈ２Ｏに溶解しそしてＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化した。水層を蒸発させた。残渣の一部（０．３ｇ）をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２ｇ（７１％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２０１】
実施例Ｂ２０
亜硝酸ナトリウム（０．００４０ｍｏｌ）を水（５ｍｌ）中の硝酸（５ｍｌ）に１０℃で添加した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体（３４）（０．００４０ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を１０℃で５分間攪拌し、水中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７．５／２．５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４６ｇ（２４％）。この画分をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから２回結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。０．２５ｇ（１２％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、ｍｐ．２１７℃を生じた。
【０２０２】
実施例Ｂ２１
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸（実施例Ｂ１９に記述された）（０．０００１８６ｍｏｌ）、３−ピリジナミン（０．０００２２３ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（１．５等量、０．０００２７９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００２７９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００２７９ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．００５ｇ（４．６６％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６、５７８（ＮＨ＋）を生じた。
【０２０３】
実施例Ｂ２２
ａ）４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０１２ｍｏｌ）（実施例Ｂ１３に記述された）を５℃で塩化チオニル（６ｍｌ）に一部分ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用して、６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。
【０２０４】
ｂ）６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００４５ｍｏｌ）をＮ２流下５℃でＴＨＦ（２５ｍｌ）に添加した。ＮＨ３／２−プロパノール飽和（２５ｍｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１時間保ち、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０／５０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．６ｇ、７３％）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（１．３ｇ、５９％）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ；６０／４０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ、６３％）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．２６ｇ（５７％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２１０℃を生じた。
【０２０５】
実施例Ｂ２３
アセトニトリル（４ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００６ｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（０．００１８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００４８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて０．２８ｇ（８７％）の残渣を生じ、これをその後シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（３７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１６０℃を生じた。
【０２０６】
実施例Ｂ２４
エタノール（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００２ｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０３４ｇ（３３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４、５１６（ＭＨ＋）として生じた。
【０２０７】
実施例Ｂ２５
ＴＨＦ（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００２ｍｏｌ）および２（３Ｈ）−チアゾールチオン（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル６０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、（７０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５、５８６（ＭＨ＋）として生じた。
【０２０８】
実施例Ｂ２６
ａ）メタノール中３０％ＣＨ３ＯＮａ（０．００５２ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｋ）で得られた中間体（４５）（０．００５２ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後室温にし、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：０．２３ｇ（７％）の５−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを生じた。
【０２０９】
ｂ）亜硝酸ナトリウム（０．０００５ｍｏｌ）を水（１ｍｌ）中の硝酸（１ｍｌ）の溶液に５℃で添加した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の段階ａ）で得られた５−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．０００５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（４４％）のテトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル−、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２１０】
ｃ）段階ｂ）で得られた５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．０００１０４ｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１ｍｌ）に添加した。Ｎ２を室温で１時間泡立たせた。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０００１５５ｍｏｌ）、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００１０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル５μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２　１００ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９７／３）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０１ｇ（２０％）の４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７、４７９（ＭＨ＋）を生じた。
【０２１１】
実施例Ｂ２７
ａ）２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０６１２ｍｏｌ）をＮ２流下−７０℃でＴＨＦ（２５０ｍｌ）に添加した。ＢｕＬｉ（０．１２２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後０℃にし、０℃で１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。実施例Ａ８で得られた中間体（４６）（０．０３２２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間、その後−４０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、５ｇの反応されない出発原料および８．５ｇ（４２％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２５０℃を生じた。
【０２１２】
ｂ）段階ａ）で得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．０１５２ｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加した。ヨウ化メタン（０．０２２８ｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過しかつ乾燥して、９．７４ｇ（定量的）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。
【０２１３】
実施例Ｂ２８
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０５３４ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０２６７ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後０℃にし、１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。実施例Ａ９で得られた中間体（４７）（０．０１４３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、７．４ｇ（９７％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。
【０２１４】
ｂ）ヨウ化メタン（０．０１１８ｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（４５ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００７８ｍｏｌ）（段階ａで得られた）の混合物に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．２ｇ（７４％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。サンプル（１．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：１ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、融点６５℃を生じた。
【０２１５】
ｃ）塩化チオニル（４０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００３６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間攪拌し、その後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を蒸発させて、２．３ｇ（定量的）の７−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン一塩酸塩を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０２１６】
ｄ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ飽和溶液（４０ｍｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の７−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．００３６ｍｏｌ）の溶液に０℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃から室温まで、その後室温で２時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９８／２／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３５ｇ（１８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンを生じた。サンプル（０．１５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０５ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２１７】
ｅ）ラネーニッケル（６．５ｇ）をＮ２流下に２−プロパノン（３０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間および３０分間攪拌し、セライトで濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨですすいだ。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１１ｇ（１８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．２２０℃を生じた。
【０２１８】
実施例Ｂ２９
ａ）亜硝酸ナトリウム（０．００９４ｍｏｌ）を硝酸（１２ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物に５℃で添加した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ｂ２７ａで得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００９４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％炭酸カリウムで塩基性化した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄しそして真空下で乾燥して、３．５ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールの画分Ｆ１（６３％）を生じた。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して１．５ｇのＦ２（２７％）を生じた。この画分を水に溶解した。混合物を攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．２ｇ（２１％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２２８℃を生じた。
【０２１９】
ｂ）塩化チオニル（５０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００７６ｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＤＣＭで２回溶解した。溶媒を蒸発させて、７−［クロロ（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン一塩酸塩を生じた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
【０２２０】
ｃ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（４５ｍｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）中の７−［クロロ（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．００７６ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温にし、圧容器中に注ぎ、６０℃で６時間攪拌し、冷却しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１．６ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（３５％）の最初のバッチを生じた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　８４／１５／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．０３ｇ（２３％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンの第二のバッチを生じた。サンプル（０．２３ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過しかつ乾燥して、０．０９ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．２３８℃を生じた。
【０２２１】
ｄ）Ｎ２をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）の溶液中で室温で１時間泡立たせた。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．００３６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００２ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿物を濾過分離した（二次生成物）。有機層を水で２回、その後飽和ＮａＣｌで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．２ないし８０／２０／２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４２５ｇ（３５％）の４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリルを生じ、これをＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１９ｇ（１６％）の４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル、ｍｐ．１９４℃を生じた。
【０２２２】
実施例Ｂ３０
６Ｎ　ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の実施例Ａ１０ｇで得られた中間体（５４）（０．００４２４ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、そして室温に冷却した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）に溶解し、氷水中に注ぎ、固体の炭酸カリウムで塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９２／８／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．２ｇ（５７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンを生じ、これを２−プロパノン／ＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１．１ｇ（５２％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２２３】
実施例Ｂ３１
Ｎ２を、ＤＭＥ（８．５ｍｌ）中の実施例Ｂ７で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１０５ｍｏｌ）の溶液に室温で３０分間泡立たせた。ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加した。その後、２−メチル２−プロパノールカリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１００ないし９５／５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ、６４％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２８ｇ（５１％）の６−［２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２６０℃を生じた。
【０２２４】
実施例Ｂ３２
６Ｎ　ＨＣｌ（８０ｍｌ）中の実施例Ａ１１ｄで得られた中間体（５８）（０．０１６３ｍｏｌ）の混合物を週末の間攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎ、１０％炭酸カリウムで塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、５．６７ｇ（７３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。サンプル（０．５ｇ）を水に溶解し、一夜攪拌し、濾過し、ＤＩＰＥですすぎかつ８０℃で真空下に乾燥して、０．４ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２２５】
実施例Ｂ３３
油中６０％ＮａＨ（０．００２３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ｂ３２で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２１ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を３０分間攪拌した。４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．００２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、その後８０℃で２時間、その後一夜攪拌し、冷却しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、ＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１００／０ないし９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　６０／４０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０７８ｇ（６％）の４−［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］メチル］−ベンゾニトリル、ｍｐ．１８５℃を生じた。
【０２２６】
実施例Ｂ３４
Ｎ２を、ＤＭＥ（８．５ｍｌ）中の実施例Ｂ７で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１ｍｏｌ）の溶液に室温で３０分間泡立たせた。ヨウ化メタン（０．００１５ｍｏｌ）、およびその後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２　１００ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９５／５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．２８ｇのＦ１（５４％）を生じ、２−プロパノンに溶解しそしてエタン二酸塩に転化した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２４ｇ（３９％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）、ｍｐ．１３０℃を生じた。
【０２２７】
実施例Ｂ３５
エタノール（３ｍｌ）中の実施例Ａ１２ｇで得られた中間体（６７）（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。１０％炭酸カリウムを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２　１００ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３３％）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０９１ｇ（２５％）のエチル５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボキシレート、ｍｐ．２２０℃を生じた。
【０２２８】
実施例Ｂ３６
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ａ１３ｄで得られた中間体（７１）（０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．００５７ｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４８ｇの画分Ｆ１（５０．５％）を生じた。Ｆ１をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１ｇのα１−［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−α１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０２２９】
実施例Ｂ３７
アセトニトリル（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００１９８ｍｏｌ）、１−ブタンアミン（３等量、０．０００５９５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６等量、０．００１１８８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、そして抽出溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２　１００ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９０／１０；５μｍ）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０１８ｇ（１６．７８％）の６−［［４−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１、５４３（ＭＨ＋）を生じた。
【０２３０】
実施例Ｂ３８
ＭｎＯ２（０．２ｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例Ｂ３６で得られたα１−［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−α１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を８０℃で４８時間攪拌し、その後室温にしそしてセライトで濾過した。セライトをその後ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１ｇ（５１％）の画分Ｆ１を生じた。Ｆ１をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０５ｇ（２５％）の４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンズアルデヒド、ｍｐ．１７０℃を生じた。
【０２３１】
実施例Ｂ３９
１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．００２５ｍｏｌ）を−２０℃でＮ２流下にＴＨＦ（６ｍｌ）に添加した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン塩酸塩（０．００２５ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−クロロピリジン塩酸塩（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして混合物を−７０℃で１８時間攪拌した。水を添加しそしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．５；１５−４０μｍ）により精製して０．４ｇの画分Ｆ１を生じ、それを２−プロパノンから結晶化して、０．３１ｇ（２４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１７８℃を生じた。
【０２３２】
実施例Ｂ４０
ａ）塩化チオニル（２ｍｌ）中の実施例Ｂ３９で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を蒸発させて、０．２３ｇの６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を生じた。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０２３３】
ｂ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中の段階ａ）で得られた６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をアセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０３４ｇ（１５％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０２３４】
ｃ）メタノール（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の段階ｂ）で得られた６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００１ｍｏｌ）およびメタノール中ＣＨ３ＯＮａ（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；３５−７０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４１ｇ（４１％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６、５１８、５２０（ＭＨ＋）を生じた。
【０２３５】
実施例Ｂ４１
ａ）ＴＨＦ（５５ｍｌ）中の、実施例Ｂ２で得られた確定されないＥ／Ｚ配置の４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム（０．００３５ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２８ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．８５ｇの（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾニトリルを生じた。
【０２３６】
ｂ）ＴＨＦ（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）中の、段階ａ）で得られた（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾニトリル（０．００１ｍｏｌ）、ヨウ化メタン（０．００１１ｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。この画分（０．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４７ｇ（７０％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンゾニトリル、ｍｐ．２１０℃を生じた。
【０２３７】
ｃ）塩化チオニル（６ｍｌ）中の段階ｂ）で得られた（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンゾニトリル（０．００１２１ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させて、４−［クロロ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリルを生じた。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０２３８】
ｄ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（６ｍｌ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−［クロロ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル（０．００１２１ｍｏｌ）（段階ｃで得られた）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．３ｇ（５２％）を生じ、これをその後クロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ；４０／６０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１８ｇ（３１％）を生じ、これをＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１３ｇ（２２％）の４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル、融点２４５℃を生じた。
【０２３９】
ｅ）ラネーニッケル（０．５５ｇ）を、ＣＨ３ＯＨ／７Ｎ　ＮＨ３（１２ｍｌ）中の４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル（０．００１１ｍｏｌ）の混合物にＮ２流下に添加した。混合物を５ｂａｒの圧下で一夜水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９２／８／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３６ｇ（６５％）の６−［アミノ［４−（アミノメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２４０】
実施例Ｂ４２
６Ｎ　ＨＣｌ（１ｍｌ）中の実施例Ａ１４で得られた中間体（７２）（０．００００８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、水中に注ぎ、１０％炭酸カリウムで塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０２８ｇ（６３％）の６−［（４−アミノ−３−ピリジニル）（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２６２℃を生じた。
【０２４１】
実施例Ｂ４３
ＢｕＬｉ（０．００２３ｍｏｌ）をＮ２流下にジエチルエーテル（８ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．００２３ｍｏｌ）の混合物に−７５℃で一滴ずつ添加した。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１９ｍｏｌ）の溶液を−７５℃で添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１６ｇ（１６％）の画分Ｆ１を生じた。Ｆ１をＣ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＮＨ４　６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０５６ｇ（６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１、５０３、５０５（ＭＨ＋）を生じた。
【０２４２】
実施例Ｂ４４
トリエチルアミン（０．０００６ｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ２流下にＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例Ｂ４１で得られた６−［アミノ［４−（アミノメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ、４３％）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０２ｇ（８．６％）のＮ−［［４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−メタンスルホンアミド、ｍｐ．１４０℃を生じた。
【０２４３】
実施例Ｂ４５
ａ）２−プロパノール（１２ｍｌ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）中の実施例Ａ１５ｄで得られた中間体（７６）（０．００５１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０００５ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．００７７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、５ｂａｒ圧のＣＯ下に９０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９３／７／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて１．４ｇ（５０％）の残渣を生じた。この残渣の一部（０．５ｇ）をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．３５ｇの１−メチルエチル３−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート、融点１５０℃を生じた。
【０２４４】
ｂ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、段階ａ）で得られた１−メチルエチル３−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート（０．００５９ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流下にＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．００００１ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間、その後室温で３時間攪拌しそして冷却した。ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。混合物を水中にゆっくりと注ぎ、その後セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．８８ｇ（３０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じ、これを２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、０．８ｇ（２８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２４５】
実施例Ｂ４６
ＮａＢＨ４（０．０００２ｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍｌ）中の実施例Ｂ２９ａで得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．０００２ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて０．１３ｇ（８１％）の画分Ｆ１を生じた。この画分をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、０．１ｇ（６３％）の５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２０１℃を生じた。
【０２４６】
以下の化合物は上の実施例の１つに類似に製造した（それらがそれに類似に製造された実施例番号を角カッコの間に示す）。
【０２４７】
【表１】
2004509884.tif 000029
【０２４８】
【表２】
2004509884.tif 000030
【０２４９】
【表３】
2004509884.tif 000031
【０２５０】
【表４】
2004509884.tif 000032
【０２５１】
【表５】
2004509884.tif 000033
【０２５２】
【表６】
2004509884.tif 000034
【０２５３】
【表７】
2004509884.tif 000035
【０２５４】
【表８】
2004509884.tif 000036
【０２５５】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３３〜３４ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイ」。
【０２５６】
ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３４〜３６ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデル」。
【０２５７】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデルを、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３７ページに記述されたとおり使用した。
Ｄ．組成物実施例：薄膜コーティング錠
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末の混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮して、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれは１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中でコーティングする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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