(57)【要約】本発明が言及するものはゲル又は溶液の形態をとり、経皮又は経粘膜投与に適した医薬組成物である。そのものは、透過促進剤として、ａ）ｎが整数８÷２２、好ましくは８÷１２、最も好ましくは１０である、式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨの飽和脂肪族アルコールもしくは飽和脂肪酸ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、又はｎが整数８÷２２である、式：ＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−１））−ＯＨもしくはＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−１））−ＣＯＯＨの不飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪酸、ｂ）Ｃ１÷Ｃ４アルカノール、ポリアルコール、特にプロピレン・グリコール、及び水、ｃ）必要に応じてジエチレングリコールのモノアルキルエーテルから構成される。
2004505931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一種の活性剤の経皮投与又は経粘膜投与に適し、ゲルまたは溶液の形態をとる医薬組成物であって、透過促進剤として
ａ）　ｎが整数８÷２２、好ましくは８÷１２、最も好ましくは１０である、式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨの飽和脂肪族アルコールもしくは飽和脂肪酸ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、又はｎが整数８÷２２である、式：ＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−１））−ＯＨもしくはＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−１））−ＣＯＯＨの不飽和脂肪族アルコールもしくは脂肪酸、
ｂ）　Ｃ１÷Ｃ４アルコール、ポリアルコール、特にはプロピレン・グリコール、及び水から構成される三元ビヒクル又はキャリヤー、
ｃ）　必要に応じて同様にジエチレングリコールのモノアルキルエーテル
の組み合わせからなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記活性剤がエストロゲン・ホルモンに分類される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記活性剤がアンドロゲン・ホルモンに分類される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性剤がベンゾジアゼピン型の鎮静薬及び抗不安薬、又はブトクタミド、ジエチルブロモアセタミド、イソヴァレリル−ジエチルアミドのようなアミドである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記活性剤が抗甲状腺機能低下ホルモンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性剤が抗高血圧薬である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性剤が、カルシトニン、カルシフェジオール、副甲状腺・ホルモンのようなカルシウム調整剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
−前記成分ａ）が量的に０．１重量％〜２０重量％の範囲（好ましくは０２÷３％の範囲）にあり、
−前記成分ｂ）が、全組成物に対して、アルカノールの５重量％÷７５重量％及びグリコールの０．５％÷５０％からなり、
−前記成分ｃ）が量的に最大４０重量％（好ましくは２÷８％）である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ゲル化剤としてゲルの形態をとる請求項１又は２に記載の医薬組成物であって、
−カルボポルのようなポリアクリル酸
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体
−ポリビニルピロリドン
−ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン・コポリマー
−ポリビニルアルコール
−天然ゴム、アルギン酸塩、ペクチン
からなる医薬組成物。
【請求項１０】
前記ゲル化剤の量が０．２重量％と３０重量％の範囲内にある請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、異なる活性化合物又はそれらの混合物を経皮投与するための新規な組成物に関する。本発明は、良好な化粧特性と低炎症可能性を有する医薬処方を開示する。そのものは経皮ルート又は経粘膜ルートでの様様な病気の全身治療に適している。活性薬剤（類）を投与する処方には、治療上効果的な全身濃度を保証する透過速度において、角質層の最上層のバリヤ特性を最小化し、一定の透過速度を提供する定められた量の化学物質が含有される。。前記化学物質は：ラウリル・アルコール、ｎ−デカノール、オレイル・アルコール、等の脂肪族アルコール、及びエタノール、プロピレン・グリコール及び水から構成される三元ビヒクル複合体中における、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルである。
【０００２】
［発明の背景］
経口から摂取される多くの薬剤が肝臓において第一回目の通過をする際に破壊されることは公知である。多くの薬剤が経口から摂取される場合、体内への吸収速度が一定でないことも公知である。かかる困難性を鑑みて、様様な薬剤の投与システムの多くが開発されてきた。
【０００３】
薬剤を投与するための経皮ルート又は経粘膜ルートにより多くの利点が提供され、広範囲の薬剤を投与するための経皮ルート又は経粘膜ルートが、米国特許番号５，７８５，９９１号、４，７６４，３８１号、４，９５６，１７１号、４，８６３，９７０号、５，４５３，２７９号、４，８８３，６６０号、５，７１９，１９７号、又はＥＰ特許出願番号０　２７１　９８３号，０　２６７　６１７号、０　２６１　４２９号、０　５２６　５６１号に記述され、例えば、そのうちのいくつかが以下に述べるものに記述されている。
【０００４】
しかしながらこの治療の主たる欠点は、多くの場合に、皮膚を通して移送される薬剤の量が制限されていることである。経皮投与にとって理想的な候補と見られる薬剤が経皮デバイスから治療上有効な量だけ移送されることがないほど、傷のない皮膚からの透過性が低いと見られている。係る制限はいくつかの因子による。皮膚は、本来、保護バリヤである。皮膚を通しての、大概の化合物の移送速度は極めて低い。一般に５０−１００ｓｑｃｍを超えるパッチ面は適用が困難であると見られている。それゆえに、ゲル、クリーム、軟膏、液状薬、等のような経皮半固体投薬形態の適用は、患者の遵守事項を厳格なものとし、適用範囲は拡大される。
【０００５】
薬剤が治療上有効な量だけ治療上有効な速度で移送されるように皮膚透過性を高めるために、透過促進剤の存在下にその薬剤（類）が移送される様様なシステム又はデバイス又はメカニズムが提案されてきた。通常、浸透促進化合物を用いることにより、薬剤浸透を増加させるプロセス又はデバイスがこの問題を解決する。
【０００６】
この目的のために、種々のシステムが示唆された。そのものは、米国特許第５，７８５，９９１号、４，７６４，３８１号、４，９５６，１７１号、４，８６３，９７０号、５，４５３，２７９号、４，８８３，６６０号、５，７１９，１９７号、もしくは国際特許番号第９７／２９７３５号、９８／１７３１６号のような様様な特許に開示され、又は“調合薬皮膚浸透促進”（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、Ｊ． ハドグラフト（Ｈａｄｇｒａｆｔ）、マーセル・デッカー株式会社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．） １９９３、“経皮吸収（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、Ｒ． ブロノー（Ｂｒｏｎａｕｇｈ）、Ｈ． マイバフ（Ｍａｉｂａｃｈ）、マーセル・デッカー株式会社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．） １９８９”、等の文献において開示されている。
【０００７】
受け入れるべきことは、透過促進剤又はその組み合わせには、薬剤に対する皮膚の透過性を促進する能力があることであり、繰り返し触れても無毒であり、刺激がなく、又患者を過敏にしないことである。
【０００８】
どの化合物が透過促進剤として働き、又どの透過促進剤が特定の薬剤のために働くかを予測することは困難であることが多い。経皮薬剤移送アプリケーションにおいて、一種の薬剤又は一群の薬剤の透過性を促進する化合物が必ずしも他の一種の薬剤又は一群の薬剤の透過性を促進することにはならない。“経皮吸収治療システム薬物療法（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、マーセル・デッカー株式会社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．） １９８９”（第３頁の表を参照せよ）のような、この特定のトピックスに関連する科学文献を丹念に分析した後においても係る結論が得られる。
【０００９】
それゆえに特殊な化合物（類）又はその混合物の透過促進剤としての有用性は、実験に基づいて丹念に分析し、又、実証しなければならない。
【００１０】
ＥＰＡ　０　２７９　９７７号には、プロゲステロン及びエストラジオール・エステル単独又はそれを用いる組み合わせを投与するための経皮デバイスが記述されている。そこでは、薬剤（類）をスクロース・モノココエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｃｏｃｏａｔｅ）、グリセロール・モノオレエート、スクロース・モノラウレート、グリセロール・モノラウレート、等のような浸透促進剤と共に含有する高分子マトリックスを用いている。
【００１１】
ＥＰＡ　０　３６７　４３１号は、局所経皮処方に共通して用いられ、このようにしてステロイド薬の経皮移送の速度を高めるイソプロピル・アルコール及びイソブチル・アルコールのような脂肪族アルコールを開示している。
【００１２】
ＷＯ　９０／１１　０６４は、経皮投与された薬理活性剤のための皮膚浸透促進組成物を開示している。その組成物にはプロピレン・グリコール・モノラウレート、メチル・ラウレート又はその類似物のようなエステル化合物に加えてジエチレン・グリコール・モノエチル又はモノメチル・エーテルが含まれる。
【００１３】
ＵＳ　５，７８５，９９１号は、活性剤を経皮投与するための組成物、デバイス及び方法を開示している。そこでは、ラウリル・アセテート及びモノグリセライド、グリセロール・モノラウレートからなる、新規な、二元透過促進剤混合物が用いられている。
【００１４】
ＵＳ　４，７６４，３８１号は調合薬活性成分とキャリヤーからなる調合薬処方を開示している。その成分は２−エチル−１，３ヘキサンジオール単独又はオレイン酸との組み合わせからなる皮膚浸透促進剤から構成されている。
【００１５】
ＵＳ　４，８６３，９７０号は局所経上皮性及び経皮アプリケーションのための浸透促進調合薬組成物を開示している。その組成物は、皮膚を刺激することがない。又、そこにはオレイン酸又はアルコール及び低級アルコールの二元系が記述されている。
【００１６】
ＵＳ　５，４５３，２７９号には、プロゲステロン及び必要に応じて避妊薬用エストロゲン又はＨＲＴを含むプロゲスチンの経皮吸収に有用な、強化された経皮吸収組成物が記述されている。その強化組成物は、ポリカルボキシル酸の低級アルキル・エステル、脂肪族モノヒドロキシ・アルコール及び脂肪族ジオールの組み合わせから構成される。
【００１７】
ＥＰ　０　５２６　５６１号Ｂ１は、皮膚を経由して薬物の経皮移送を促進する、化学浸透促進剤の使用に関するものであり、その化学促進剤はアルコールである。
【００１８】
上記した発明又は出版物のいずれにおいても、半固体薬物形態をとる三元ビヒクル複合体において、ラウリル・アルコールとジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルとの組み合わせにかかる研究が報告されていない。その複合体は、経皮又は粘膜を経由して本発明において言及された活性剤のグループを投与するように設計されている。上記した発明又は出版物のいずれにおいても、本発明において開示されているように、治療上有効な血漿水準で様様なタイプの活性化合物を移送するための好適な経皮又は経粘膜処方が記述されていない。
【００１９】
本発明の目的の一つは、管理された速度で、活性化合物又はそれを含む混合物を適正な浸透促進剤と組み合わせて移送することが出来る経皮処方を得ることである。本分野の文献においてひんぱんに記述されているように、経皮ルートにより薬剤（類）を投与するための浸透促進剤を使用することは自明ではない。“経皮及び局所薬物移送システム”、インターファーム・プレス株式会社（Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，）、バッファロー・グルーヴ・イリノイス、１９９７、３３−１１２頁において、“経皮及び皮膚治療システム：現状”に係る章においてＷ． Ｒ． プフィスター（Ｐｆｉｓｔｅｒ）が述べているように、経皮デバイスから移送される特定の薬剤のための好適な促進剤を選択するに際して成功を保証する一般的なガイドラインは存在しない（シー（Ｈｓｉｅｈ） １９９４）。局所処方を最適化するための科学は一種の薬剤から他の薬剤を予測するものではない。透過促進剤により様様な物理化学特性を有する薬剤の中で広範囲な促進因子を生み出すことが出来る。むしろこれは広大な実験作業を要するプロセスである。
【００２０】
同様に重要なことは、経皮透過性は主として透過剤の物理化学特性と透過剤と促進剤との相互作用により影響を受けるということである。それ故に所与の促進剤は薬剤に対して極めて好適であることを証明できるが、同時に他の化合物の透過性を増進することはないだろう。このことは、経皮管理システム薬物療法（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、マーセル・デッカー株式会社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、１９８７、２５〜８１頁において、“経皮吸収治療システムにおける概念と実践の発展”（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に係る章において、チエン（Ｃｈｉｅｎ）の手で十分に例示されている。彼は、浸透促進剤は様様な化合物の透過性を様様な程度に増進する、と述べている。
【００２１】
いずれかの活性剤又は薬剤のために経皮浸透促進効果を示す促進剤又はそれを含む組み合わせは知られていなかった。一例として以下に示すようなこの著者の結果を引用することが出来る。
【００２２】
【表１】
2004505931.tif 000003
更に、チエンによって報告された結果を分析した場合に、われわれの立場に有利なもう一つの主張が確認される。彼は、“経皮管理システム薬物療法”において、プロゲステロンの皮膚透過のための促進因子が飽和脂肪酸のアルキル鎖の長さに依存していることを公表した。彼はカプロン酸（Ｃ８）を用いて主要な促進効果を発見した。しかしながらその著者はＵＳ特許第５，１４５，６８２号において、エストラジオールのためのより良い促進剤はデカン酸（Ｃ１０）であることを開示している。我々は、これらの結果から、“経皮管理システム薬物療法”、マーセル・デッカー、ニューヨーク１９８７、２５〜８１頁におけるチエンの結論と同一のものに達することができる。そこでは、特定の活性剤のための皮膚浸透促進剤の効能は、タイプ、濃度及び、その浸透促進剤がいかにしてそのデバイスから放出されるかの結果であるという結論が得られる。
【００２３】
ここで提示された先行技術は、本特許出願において示されているように、少なくともある種の化合物にとって、普遍的な浸透促進組成物は存在しないこと、及び皮膚を経由する適正な透過速度は様様な濃度において様様なタイプの化合物を試験することによってのみ達成できることを明瞭に示している。先行技術は理論的なアプローチにとって有用であるが、ここにおいて開示された結果は多くの変数を注意深く調査して出てきたものである。
【００２４】
［発明の概要］
本発明の組成物は浸透促進システムに関連する。そのものは局所又は経皮アプリケーション用の多くの生成物に利用される。その生成物には溶液、クリーム、ローション、スプレイ、軟膏、ゲル、アエロゾル及びパッチデバイスが含まれるが、これらのものに限定されることはない。
【００２５】
この分野では透過促進剤を結合することは知られているが、本発明では脂肪族アルコール（ラウリル・アルコール）及びジエチレン・グリコール・モノアルキル・エーテル（ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル）の新規な組み合わせを用いており、又、その結合効果はラウリル・アルコール又はジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルを単独で使用した場合に比べて重大な且つ驚くほどの進歩である。
【００２６】
本発明は浸透促進特性を有する局所アプリケーション用の組成物に関連し、その組成物は活性剤又はそれを含む混合物から構成される。浸透促進システムは、純水、Ｃ１〜Ｃ４アルコール及びグリコールから構成される複合三元ビヒクルと組み合わせた、ラウリル・アルコール及び好ましくはジエチレン・グリコール・モノアルキル・エーテルから構成される。その組成物はさらに必要に応じてゲル化剤及び中和剤から構成される。好ましい態様としてそのゲル化剤はカルボマー（保湿剤、ｃａｒｂｏｍｅｒ）（登録商標　カルボポル）であり、それはポリアクリル酸及び／又はポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・コポリマーであり、又、その中和剤はトリエタノールアミン又はトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）のようなアミンである。防腐剤、香味剤、サボリザント（ｓａｂｏｒｉｚａｎｔｓ）、人工甘味料、及び他の可溶化剤を同様に添加することができる。
【００２７】
ここで示された促進組成物は皮膚や粘膜を経由して生理学的に活性な物質の移送及び吸収を効果的に促進することを証明した。上記のことは、先ず生体外での研究を実行して所定の活性薬剤（類）への適用可能性を評価し、又、次いでヒト・ボランテアの中での生体内研究において有効であることを確認することにより、適正に実証された。本発明の浸透促進シルテムは粘膜移送にとっても利用できる。
【００２８】
従って、驚くべきことに、本発明の手段により多様な活性物質を皮膚の中へ治療上有効な、持続され且つ管理された移送速度で投与できることが発見された。
【００２９】
驚くべきことに、本発明を含まない処方と比べた場合に、ここで開示された処方はより高い透過速度を示すことが発見された。
【００３０】
驚くべきことに、ここで開示された本発明の促進組成物としてラウリル・アルコール及びジエチレン・ゴルコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（登録商標）Ｐ）を用いて、好適な浸透促進因子及び活性剤の持続されたフラックスが確保され、その後、処方の１日１回の服用によってのみ活性薬剤の、治療上有効な、管理され及び持続された水準が達成される際に反映されている。
【００３１】
他の点において本発明は様様な活性物質（類）を局所的に又か系統的に投与する方法に関連する。
【００３２】
［発明の詳細な記述］
どの化合物が透過促進剤として作用するか及びどの透過促進剤が特定の薬剤のために作用するかを予測することは困難であることが多い。皮膚を経由して薬剤を移送する場合に、一種の薬剤または一群の薬剤の透過性を促進する化合物は、必ずしも他の薬剤又は一群の薬剤の透過性を促進するものではない。
【００３３】
それ故に透過促進剤としての特定の化合物（類）又はそれを含む混合物を注意深く分析しなければならない。
【００３４】
本発明の目的は処方を提供することであり、そのものは様様なグループに分類された様様な治療上有効な化合物のための、好適な皮膚浸透促進効果を示す。
【００３５】
本発明の主たる目的は、半固体薬物形態をとるものを提供することであり、そのものは様様な活性薬剤のために好適な及び効果的な皮膚浸透促進効果を示す。
【００３６】
従って、本発明の目的は、第一化合物、第二化合物、ポリアルコール及び純水から構成される皮膚透過促進組成物を提供することである。第一化合物とは、それぞれ、式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＨによって与えられる飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸である。前記式において、ｎは８〜２２の整数であり、好ましくは８〜１２の整数であり、最も好ましくは１０である。又はその化合物とは、それぞれ、式ＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−ｘ））−ＯＨもしくはＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−ｘ））−ＣＯＯＨによって与えられる不飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸であり、前記式においてｎは８〜２２の整数である。同様に第二化合物とは、ビヒクル又はキャリヤー組成物において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールによって統合された、ジエチレン・グリコールのモノアルキル・エーテルであり、好ましくはジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル又はジエチレン・グリコール・モノメチル・エーテルである。ポリアルコールとは好ましくはプロピレン・グリコールである。その組成物は同様にゲル化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香味剤、サボリザント（ｓａｂｏｒｉｚａｎｔｓ）、人工甘味料、安定剤、抗酸化剤、及び他の可溶化剤並びに類似物から構成される。
【００３７】
本発明の経皮移送システムは以下のものから構成される。
１．　少なくとも一つの活性剤又はそれを含む混合物。このデバイスの主要な活性成分を記述するために用いる“薬剤”又は“活性薬剤”又は“活性剤”又は“調合薬活性薬剤”という用語は、生物学的活性化合物又は複合化合物を意図したものであり、本デバイスの使用者に対して治療上有効な、予防上の又は他の有益な薬理学的及び／又は生理学的効果を有する。薬剤のタイプの例は：
ａ）　ホルモン：１７ベータ−エストラジオール、エストラジオール、エストラジオール・ベンゾエート、エストラジオール１７ベータ−サイピオネート、エストリオール、エストロン、エチニル・エストラジオール、メストラノール、マクセストロール、ミタトリエンジオール、ポリエストラジオール・フォスフェート、キネストラジオール、キネストロール、等のエストロゲン；アリルエストレノール、アナゲストン、クロルマジノン・アセテート、デルマジノン・アセテート、デメゲストン、デソゲストレル、ジメシステロン、ジロゲステロン、エチニルエストレノール、エチステロン、エチノジオール、エチノジオール・ジアセテート、フルロゲストン・アセテート、ゲストデン、ゲストノロン・カプロエート、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７アルファ−ヒドロキシプロゲステロン、１７アルファ−ヒドロキシゲステロン・カプロエート、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール・アセテート、メレンゲストロール、ノレシンドロン、ノレシンドロン・アセテート、ノレシノドレル、ノルゲステロン、ノルゲステメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲステロン、ノルヴィニステロン、ペンタゲストロン、プロゲステロン、天然プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、トレンゲストン、等のプロゲストゲン；フルオキシメステロン、テストステロンのようなアンドロゲン、１７−メチルテストステロン、テストステロン１７ベータ−サイピオネート、テストステロン・エナンセート、テストステロン・ニコチネート、テストステロン・フェイニルアセテート、テストステロン・プロピオネート、等のテストステロン誘導体。
ｂ）　アルプラゾラム、ブロマゼパム、フルタゾラム、ケタゾラム、ロラゼパム、プラゼパム、等の症例ベンゾジアゼピン誘導体のための鎮静剤及び抗高血圧剤；ブトクタミド、ジエチルブロモアセタミド、イブロタミド、イソヴァレリル・ジエチルアミド、ニアプラジン、トリセタミド、トリメトジン、ゾルピデム、ゾピクロン、等のアミド；バスピロン、等のアリルピペラジン。
ｃ）　リヴォチロキシン、チロイド、チロキシン、等の抗甲状腺低下剤。
ｄ）　カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリルのような症例ベンゾチアジアジン誘導体用抗高血圧剤；ガネチジンのようなガニジン誘導体；アルフゾシンのようなキナゾリン誘導体；レサピンのようなレサピン誘導体、フロセミドのようなスルフォナミド誘導体；ミノキシジル、アムロジピン、ドクサゾシン・メシレート、フェロジピン、モクソニジン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、プラゾシン塩酸塩、等のような他のもの、及びベプリジル、ジチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、テロジリン、ヴェラパミルのようなアリルアルキルアミンの如きカルシウム・チャンネル遮断薬；フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルヴァジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ピペラジンのようなジヒドロピリジン誘導体；フルナリシンのような誘導体；カルシフェジオール、カルシトニン、カルシトリオール、クロドニン酸、ジヒドロタチステロール、エルカトニン、エチドロン酸、イプリフラヴォン、パミドロン酸、パラチロイド・ホルモン、テリパラチド・アセテート、等のようなペルヘキシリン・カルシウム調整剤の如き他のもの。
【００３８】
本発明は、例えば、ブドララジン、クロニジン、エピネフリン、フェノクサゾリン、ナファゾリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノラミンのようなアルファ−交感神経作動薬、フォルモテロル、メトキシフェナミンのようなベータ−交感神経作動薬、ドクサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、ヨヒムビンのようなアルファ−交感神経遮断薬、アテノロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルヴェジロール、メトロプロロール、ナドロール、ペンブトロールのようなベータ−交感神経遮断薬、ブプレノルフィン、ジヒドロモルフィン、メタゾシン、メタドン、モルフィン、モルフィン誘導体、ニコモルフィン、オキシモルフォン、等のような鎮痛薬（麻酔薬）；ニコチン、ニコチン・サイトレート及びニコチン・タルトレートのような、すなわち、喫煙中断のための神経薬；５−フルオロウラシル等のような抗腫瘍薬；鎮痛薬（非麻酔薬）、鎮痛及び抗炎症薬；麻酔薬；抗男性ホルモン；抗口峡炎薬；抗コリン作用薬；抗コンバルサント薬；抗抑制薬；タモキシフェン、４−ＯＨタモキシフェンのような抗エストロゲン；抗ヒスタミン薬；抗パーキンソン症薬；気管支拡張剤；利尿薬；グルココルチコイド；筋弛緩薬；麻酔拮抗薬；等のための調合薬活性剤の他の群に適用される。
【００３９】
ここでは活性剤は一つの活性剤というよりは単一の活性剤又は複数の活性剤の組み合わせであることを意味している。
【００４０】
処方に含まれる系統的及び／又は局所的活性剤の量は浸透促進が達成される程度に依存する。
【００４１】
好ましい態様では、活性剤は以下のとおりである：組成物中に約０．０５〜約１０．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１〜約５．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．６〜４．０％ｗ／ｗ存在するテストステロン；組成物中に約０．０２〜約３．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０４〜約２．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．０６〜０．１２％ｗ／ｗ存在するエストラジオール；組成物中に約０．０２〜約３．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０４〜約０．５％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．０６〜０．１２％ｗ／ｗ存在するエチニル；組成物中に約０．０２〜約３．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０４〜約０．５％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．０６〜０．１２％ｗ／ｗ存在するレヴォノルゲストレル；組成物中に約０．１〜約１０．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１〜約５．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは１．０〜３．０％ｗ／ｗ存在するプロゲステロン；組成物中に約０．０２〜約６．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１〜約３．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．５〜２．０％ｗ／ｗ存在するアルプラゾラム；組成物中に約０．０２〜約４．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０４〜約２．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．２〜１．０％ｗ／ｗ存在するＬ−チロキシン；組成物中に約０．０５〜約５．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．２〜約３．０％ｗ／ｗ、及びより好ましくは０．５〜２．０％ｗ／ｗ存在するアムロジピン又はアムロジピン・ベシテート。
２．　エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、好ましくはエタノールのようなＣ２−Ｃ４アルカノール；プロピレン・グリコール、ブチレン・グリコール、ヘキシレン・グリコール、エチレン・グリコール、好ましくはプロピレン・グリコールのようなポリアルコール又はグリコール及び最後に純水から構成される三元ビヒクル複合体。本発明に適合する組成物にはアルコール、好ましくはエタノールが約５．０〜約７５．０％ｗ／ｗ；好ましくは約１５．０％〜約６５．０％ｗ／ｗ及びより好ましくは２０．０〜５５．０％ｗ／ｗ含まれる。更に本発明の組成物にはグリコール、好ましくはプロピレン・グリコールが約０．５〜約５０．０％ｗ／ｗ、好ましくは約３．０〜２０．０％ｗ／ｗ及びより好ましくは４．０〜１０．０％ｗ／ｗ含まれる。
３．　第一成分及び好ましくは第二成分から構成される透過促進システム。第一成分は、それぞれ、式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＨで与えられる飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸であり、ｎは８〜２２の整数であり、好ましくは８〜１２の整数であり、最も好ましくは１０であるか、又はそれぞれ式ＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−ｘ））−ＯＨもしくはＣＨ３（ＣｎＨ２（ｎ−ｘ））−ＣＯＯＨで与えられる不飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸であり、ｎは８〜２２の整数である。第二の成分はジエチレン・グリコールのモノアルキル・エーテルであり、好ましくはジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル又はジエチレン・グリコール・モノメチルである。本発明に適合する組成物には脂肪族アルコール、好ましくはラウリル・アルコール又はドデカノールが含まれ、その量は組成物全体に対して約０．１〜約２０．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．４〜１０．０％ｗ／ｗ及びより好ましくは０．２〜３．０％ｗ／ｗであり、必要に応じてジエチレン・グリコール・モノアルキル・エーテルが、最大４０．０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．２〜２５．０％ｗ／ｗ及びより好ましくは２．０〜８．０％ｗ／ｗ含まれる。
４．　例えばカルボマー、カルボポル９８０又は９４０ＮＦ、９８１又は９４１ＮＦ、１３８２又は１３４２ＮＦ、５９８４又は９３４ＮＦ、ＥＴＤ２０２０、２０５０、９３４Ｐ　ＮＦ、９７１Ｐ　ＮＦ、９７４Ｐ　ＮＦ、ノヴェオンＡＡ−１　ＵＳＰ、等のようなカルボキシエチレン又はポリアクリル酸；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（クルセル異グレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（ナトロソルグレード）、ＨＰＭＣＰ５５、メトセル・グレード、等のようなセルロース誘導体；アラビア・ゴム、キサンタン・ゴム、グアル・ゴム、アルギン酸塩、等のような天然ゴム；コリドン・グレードのようなポリビニルピロリドン誘導体；ルトロルＦグレード６８、１２７、等のようなポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；キトサン、ポリビニル・アルコール、ペクチン、ヴィーガン（ｖｅｅｇｕｎ）グレード、等のような他のものである、ゲル化剤又は増粘剤（ｖｉｓｃｏｓａｎｔ）。本発明ではルトロルＦグレード及びカルボポル・グレードが好ましい。当業者には本発明を実践するのに好適な他のゲル化剤又は増粘剤が知られているはずである。本発明を適用するのに好適なゲル化剤にはカルボポル９８０ＮＦ、ルトロルＦ１２７、ルトロルＦ６８及びノヴェオンＡＡ−１　ＵＳＰが含まれるが、これらに限定されるものではない。ゲル化剤は高分子のタイプによるが、約０．２〜約３０．０％ｗ／ｗ存在する。
５．　ｐＨ調整剤、通常、中和剤は必要に応じて架橋機能、例えば、トリエタノールアミン、トロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、等のような第三アミン；ＮａＯＨ溶液、等を含有する。ｐＨ調整剤は本処方中に約０．０５〜約２．０％ｗ／ｗ存在する。
６．　他の成分は必要に応じて含まれる。例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミンテトラ酢酸、及びそのナトリウム塩、ＤＬ−アルファ・トコフェロール、抗酸化剤複合体、等のような防腐剤及び／又は抗酸化剤；グリセロール、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール誘導体、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアリン酸塩（ソルトルＨＳ１５　バスフ製）、ブチレン・グリコール、ヘキシレン・グリコール、等のような共存溶媒又は可溶化剤。
【００４２】
本発明が添加される処方には多数の調合薬形態のいずれかが想定される。ゲル、クリーム、ローション、スプレイ、軟膏、アエロゾル、パッチ、頬及び舌下錠剤、座薬、膣調合薬形態、及び皮膚又は粘膜を経由して吸収するための様様な受動又は／及び活性経皮デバイスが例示される。
【００４３】
他の場合にもそうであるように、本発明は局所的又は系統的活性剤を投与する方法に関する。その活性剤は、１．活性剤（類）；２．三元ビヒクル複合体（Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、グリコール及び水から構成される）；３．浸透促進剤の組み合わせ（脂肪族アルコール又は酸及びジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル）；４．ゲル化剤及び５．ｐＨ調整剤から構成される。
【００４４】
エタノール、プロピレン・グリコール及び純水から構成される三元ビヒクル中において、活性剤としての様様なグループの薬剤、浸透促進剤としてのラウリル・アルコール及びジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルから構成される経皮処方において、アクリル酸のポリマー又はコポリマー、好ましくはゲル形成剤としてのカルボマーを用いることにより、少なくとも２４時間を通して各活性剤の治療上有効な漿液濃度が得られる。上記処方の生体利用性がボランテアのヒトで実施された場合にその結論が得られる。
【００４５】
本発明に付随する主要な目標は、皮膚又は粘膜との接触において、透過促進剤及びビヒクルを注意深く組み合わせて達成される、高濃度の薬剤（類）を急速に作ることである。
【００４６】
当業者に熟知されていることは、２つ以上の浸透促進剤を組み合わせ又は処方に取り込んだ場合に、総合効果（ｓｕｍａｔｏｒｙ）又は相乗効果が期待できることである。しかしながら、好適な浸透促進因子及び活性剤（類）の持続的なフラックスを得て、普段の処方のアプリケーションだけで治療上有効な水準、且つ管理され、持続された水準を達成することは断じて自明ではない。
【００４７】
従って、我々は、処方の動向が特に角質層上にいくつかの現象を追加すると仮定することができる。
【００４８】
本発明における係る角質効果のメカニズムが今日までの科学知識により十分に解明されていないにもかかわらず、以下のように理解することが出来る：
脂肪族アルコールは、その脂肪親和性により主として角質層に分布し、角質層の脂質と相互作用する。
【００４９】
ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルはそこでは親水活性剤と脂肪親和活性剤を共に溶解し、活性剤の皮膚への浸透を促進する。
【００５０】
エタノールのようなアルカノールにも角質層液流動性を増加する機能又は角質層から脂質を取り出す機能がある。
【００５１】
それゆえ、プロピレン・グリコール、つまり広範囲の調合剤ビヒクル、が薬剤の共存溶媒として作用し、処方中において活性剤の溶解を促し、角質層の細胞間ケラチンを溶媒和し、かくして薬剤の移動性及び皮膚の水和を促進する。
【００５２】
水は、本処方において水和活性剤の溶解を促進するのに役立ち、処方からの親油性活性剤の放出を加速する。
【００５３】
カルボマーのようなアクリル酸のポリマー又はコポリマーはゲル形成剤として作用し、親油性活性剤と浸透促進剤の放出を促進する。
【００５４】
トリエタノールアミン又はトロルアミンのような第三アミンには系を濃縮し又中和する機能がある。
【００５５】
本発明の好ましい態様では、活性剤及び浸透速度を高める化合物（ラウリル・アルコール及びジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル）は、炭素原子数１〜４のアルカノール、好ましくはエタノール；ポリアルコール、好ましくはプロピレン・グリコール及び純水により統合された三元ビヒクル複合体において溶解する。
【００５６】
本発明は、最適な調合薬形態をとる、ヒトへの、経皮又は粘膜アプリケーション用の新規組成物及びそこから様様なグループの薬剤が管理され、持続された投与法を提供する方法に関する。
【００５７】
本発明の目的はホルモン用に適用性を実証するだけでなく様様なグループの調合薬活性剤の適用性を実証することにある。
【００５８】
［用語の定義］
ここで用いられる“浸透促進”又は“透過促進”は、例えば、薬剤が皮膚を経由して透過し血液流中に入り込む速度を増加させるために、薬理活性剤に対する皮膚の透過性を高めることに関連する。係る促進剤を用いて、特に本発明の促進剤組成物を用いて得られた高い透過性は、ここで記述された拡散細胞装置を用いて、動物又はヒトの皮膚を経由して薬剤が拡散する速度を測定して観察される。
【００５９】
ここで用いられる“効果的な”又は“好適な”透過促進剤は、皮膚透過性において所望の増加をもたらし、これに付随して所望の深さの浸透、投与速度、及び移行される薬剤の量をもたらす。
【００６０】
“経皮”移行により、被投与者は経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）（又は“経皮”（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ））及び経粘膜投与を勘定に入れること、すなわち、皮膚又は粘膜組織を経由して又血液流中へ薬剤を透過させることによる移行を意図している。
【００６１】
ここで用いられる“キャリヤー”又は“ビヒクル”は、経皮薬剤投与に適したキャリヤー材料に言及し、それには本技術で公知の材料、すなわち、いずれかの液状物、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤、又は類似物が含まれる。その類似物は無毒であり、有害な方法でその組成物中の他の成分と相互作用しない。ここで用いられる適正なビヒクルの例には水、アルコール、ポリアルコール、及びグリコールが含まれる。
【００６２】
ここで用いられる“薬理活性剤”又は“薬剤”という用語は、所望の系統的効果を誘発する経皮又は経粘膜投与に適したいずれかの化学材料又は化合物を意味する。
【００６３】
“管理された”という用語は薬理活性剤を投与する、ある種のルートに普通に存在するピーク又は谷を減少させ又は最小化することを意味する。
【００６４】
“持続された”という用語は安定した状態の血漿水準が長く維持されていることを意味する。
【００６５】
薬理活性剤の“治療上有効な”量という用語は、所望の治療効果を提供し、高い又は低い血漿水準を回避し、それ故に治療期間内に活性剤の血漿水準が得られる化合物の十分な量を意味している。
【００６６】
［実施例］
本発明及びその利点を更に例示すれば、以下の特定の例が付与される。ここで開示された例は単なる例示であり、本発明を少しも限定するものではない。
【００６７】
例はすべて基本的に以下のように調製される：水相（水中でのカルボマーの分散状態）及びアルコール相（活性剤、ラウリル・アルコール、ジエチレン・グリコール・モノメチル・エーテル（トランスカトルＰ）、及びエチル・アルコール、又は本処方に従ったそのうちのいくつかを含む溶液）がそれぞれ調製された。プロピレン・グリコール及びジソジウムＥＤＴＡは、カルボマーの分散後、その水相に添加された。最後に、水相及びアルコール相が混合され、トリエタノールアミンが添加され、カルボマーが中和され、ゲルが形成された。除去すべきものはヒドロキシプロピル・セルロースを含むゲルであり、成分の残分を含むヒドロアルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液中にヒドロキシプロピル・セルロースを分散して製造する。
【００６８】
その溶液は、添加剤の残分中に活性剤を溶解させ、全分解するまで振り混ぜることにより調製する。
【００６９】
例中において用いられ又は表中もしくは図中において言及される様様な処方に含まれる活性物質は、以下の表の頭文字により定義される：
ＬＮＥｇ＝レヴォノルゲストレル＋エストラジオール・ゲル
Ｔｇ＝テストステロン・ゲル
ＮＥｇ＝ノレチンドロン・アセテート＋エストラジオール・ゲル
Ｐｇ＝プロゲステロン・ゲル
ＥＥＬＮｇ＝エチニル・エストラジオール＋レヴォノルゲストレル・ゲル
Ａｌｇ＝アルプラゾラム・ゲル
Ｔ４ｓ＝Ｌ−チロキシン溶液
Ｔ４ｇ＝Ｌ−チロキシン・ゲル
Ａｌｐｓ＝アルプラゾラム溶液
ＴＥｇ＝テストステロン＋エストラジオール・ゲル
Ａｍｓ＝アムロジピン溶液
ＡｍＢｓｓ＝アムロジピン・ベシレート溶液
次いで、同一の活性薬剤（類）及び同一の調合薬形態を具備する様様な処方を表わす多くのものがその頭文字に続く。
【００７０】
実施例１（Ｔｇ０１７−０４）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）４．９９％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４２．１０％ｗ／ｗ、蒸留水４２．０１％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３８％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７１】
実施例２（Ｔｇ０２８−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９５％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４３．０９％ｗ／ｗ、蒸留水４３．０７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３８％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０５９％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７２】
実施例３（Ｔｇ０２９−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０５％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．５３％ｗ／ｗ、蒸留水４４．５８％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２３％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３８％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７３】
実施例４（Ｔｇ０１４−０１）
テストステロン２．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０２％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０２％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．５７％ｗ／ｗ、蒸留水３７．２９％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７４】
実施例５（Ｔｇ０１８−０１）
テストステロン３．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９３％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４９．２２％ｗ／ｗ、蒸留水３２．７３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７５】
実施例６（Ｔｇ０１９−０１）
テストステロン０．６０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．０２％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９４％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４２．４１％ｗ／ｗ、蒸留水４２．４１％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７６】
実施例７（Ｔｇ０２０−０１）
テストステロン０．３０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）４．９６％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９５％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４２．６４％ｗ／ｗ、蒸留水４２．５２％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７７】
実施例８（Ｔｇ０２１−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．１１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．０７％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０１％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．１９％ｗ／ｗ、蒸留水３７．７８％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３３％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７８】
実施例９（Ｔｇ０３０−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９５％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．４６％ｗ／ｗ、蒸留水４５．６７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３９％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００７９】
実施例１０（Ｔｇ０３５−０２）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０２％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．２５％ｗ／ｗ、蒸留水３７．９１％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８０】
実施例１１（Ｔｇ０３６−０１）
テストステロン２．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４７．２７％ｗ／ｗ、蒸留水３５．６７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８１】
実施例１２（Ｔｇ０３７−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４９．００％ｗ／ｗ、蒸留水４０．１９％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８２】
実施例１３（Ｔｇ０３８−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９９％ｗ／ｗ、オレイル・アルコール１．５０％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０２％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．４２％ｗ／ｗ、蒸留水３７．２３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８３】
実施例１４（Ｔｇ０３９−０１）
テストステロン１．２５％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．２４％ｗ／ｗ、蒸留水４０．９３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８４】
実施例１５（Ｔｇ０４０−０１）
テストステロン２．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０２％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．０２％ｗ／ｗ、蒸留水３７．９２％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８５】
実施例１６（ＴＥｇ００２−０１）
テストステロン０．１８３％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９９％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．１０％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．００％ｗ／ｗ、蒸留水３９．９６％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８６】
実施例１７（ＴＥｇ００５−０１）
テストステロン０．６０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６２％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．１３％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．５４％ｗ／ｗ、蒸留水３８．０８％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３４％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８７】
実施例１８（ＴＥｇ００６−０１）
テストステロン０．２０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１１％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８８】
実施例１９（ＴＥｇ００８−０１）
テストステロン０．１０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１６％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００８９】
実施例２０（ＴＥｇ００９−０１）
テストステロン０．０６％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０５８％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１８％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０９％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９０】
実施例２１（ＥＥＬＮｇ００１−０１）
エチニル・エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、レヴォノルゲストレル０．０８９％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９９％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）４．９８％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．１３％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．２０％ｗ／ｗ、蒸留水３９．９４％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３４％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９１】
実施例２２（ＥＥＬＮｇ００２−０１）
エチニル・エストラジオール０．０９０％ｗ／ｗ、レヴォノルゲストレル０．０９０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０２％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１３％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０６％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３４％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９２】
実施例２３（Ａｌｇ００４−０２）
アルプラゾラム１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０８％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．１２％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．６５％ｗ／ｗ、蒸留水３９．５８％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９３】
実施例２４（Ａｌｇ００５−０１）
アルプラゾラム１．８０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９９％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．１１％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．３２％ｗ／ｗ、蒸留水３９．２５％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３４％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９４】
実施例２５（Ａｌｇ００６−０１）
アルプラゾラム１．００％ｗ／ｗ、オレイン酸１．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９９％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．３０％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０９％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２６％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９５】
実施例２６（Ａｌｇ００７−０１）
アルプラゾラム１．８０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０３％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．０３％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４６．８１％ｗ／ｗ、蒸留水３６．７７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９６】
実施例２７（Ａｌｇ００８−０１）
アルプラゾラム０．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９９％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）２１．９４％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール１１．０４％ｗ／ｗ、ソルトル１１．０１％ｗ／ｗ、ルトロルＦ１２７　７．００％ｗ／ｗ、ルトロルＦ６８　３．００％ｗ／ｗ、蒸留水４２．２３％ｗ／ｗ、ノヴェオンＡＡ−１　１．０１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９７】
実施例２８（Ａｌｇ００９−０１）
アルプラゾラム０．５０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）１３．５２％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール１３．５２％ｗ／ｗ、ルトロルＦ１２７　６．９９％ｗ／ｗ、ルトロルＦ６８　３．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール２５．１３％ｗ／ｗ、蒸留水３３．９７％ｗ／ｗ、ノヴェオンＡＡ−１　１．０１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９８】
実施例２９（Ａｌｇ０１０−０１）
アルプラゾラム０．５０％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール１５．１６％ｗ／ｗ、ルトロルＦ１２７　７．００％ｗ／ｗ、ルトロルＦ６８　３．００％ｗ／ｗ、ソルトルＨＳ１５　１５．１７％ｗ／ｗ、蒸留水５７．９０％ｗ／ｗ、ノヴェオンＡＡ−１　０．９９％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【００９９】
実施例３０（Ａｌｇ０１６−０１）
アルプラゾラム１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０２％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．２８％ｗ／ｗ、蒸留水４０．１３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１００】
実施例３１（Ｔ４ｓ００５−０２）
Ｌ−チロキシンＮａ塩０．４０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．９７％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０３％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０４％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．９２％ｗ／ｗ、蒸留水４０．６４％ｗ／ｗから構成される透明な溶液が調製された。
【０１０１】
実施例３２（Ｔ４ｓ００６−０１）
Ｌ−チロキシンＮａ塩０．４０％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９４％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４９．６８％ｗ／ｗ、蒸留水４３．９８％ｗ／ｗから構成される透明な溶液が調製された。
【０１０２】
実施例３３（Ｔ４ｇ００５−０１）
Ｌ−チロキシンＮａ塩０．４１％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０６％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．１３％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．１０％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．８１％ｗ／ｗ、蒸留水３５．５８％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピル・セルロース１．９０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０３】
実施例３４（ＮＥｇ０９８−０５）
１７β−エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、ノレチンドロン・アセテート１．２０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．５７％ｗ／ｗ、蒸留水３９．５５％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６０％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０４】
実施例３５（ＮＥｇ０９８−０６）
１７β−エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、ノレチンドロン・アセテート１．２０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９７％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．５８％ｗ／ｗ、蒸留水３９．５７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６１％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０５】
実施例３６（Ａｍｓ００１−０１）
アムロジピン・ベース（基体、ｂａｓｅ）１．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９９．００％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０６】
実施例３７（ＡｍＢｓｓ００１−０１）
アムロジピン・ベシレート１．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９９．００％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０７】
実施例３８（Ａｍｓ００２−０１）
アムロジピン・ベース１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０６％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．１５％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９１．７９％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０８】
実施例３９（ＡｍＢｓｓ００２−０１）
アムロジピン・ベシレード１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０７％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．１５％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９１．７８％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１０９】
実施例４０（Ｐｇ００１−０１）
プロゲステロン１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．０２％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０１％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．７８％ｗ／ｗ、蒸留水３９．７７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２１％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３８％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１０】
実施例４１（Ｐｇ００２−０１）
プロゲステロン２．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０２％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４４．１８％ｗ／ｗ、蒸留水３９．２１％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３９％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１１】
実施例４２（ＬＮＥｇ０１１−０１）
レヴォノルゲストレル０．０５％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．１００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトルＰ）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０１％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１８％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０５％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１２】
実施例４３（ＬＮＥｇ００２−０１）
レヴォノルゲストレル０．０９０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１８％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１３】
実施例４４（ＬＮＥｇ００３−０１）
レヴォノルゲストレル０．０３０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６１％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０１％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）４．９８％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール５．９５％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．３０％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０３％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２２％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗ、ジソジウムＥＤＴＡ０．０６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１４】
実施例４５（ＬＮＥｇ０１２−０１）
レヴォノルゲストレル０．０９０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．０２％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０１％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．２０％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３５％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１５】
実施例４６（ＬＮＥｇ０１５−０１）
レヴォノルゲストレル０．０９０％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．０６１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．０３％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４８．８２％ｗ／ｗ、蒸留水４３．４２％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１６】
実施例４７（ＬＮＥｇ０１３−０１）
レヴォノルゲストレル０．０９１％ｗ／ｗ、１７β−エストラジオール０．１００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール２．００％ｗ／ｗ、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（トランスカトル）５．００％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール６．００％ｗ／ｗ、エチル・アルコール４５．１６％ｗ／ｗ、蒸留水４０．０７％ｗ／ｗ、カルボマー（カルボポル９８０ＮＦ）１．２０％ｗ／ｗ、トリエタノールアミン０．３６％ｗ／ｗから構成されるゲルが、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１７】
実施例４８（Ａｌｐｓ００１）
アルプラゾラム１．０９％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９８．９１％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１８】
実施例４９（Ａｌｐｓ００２）
アルプラゾラム１．０６％ｗ／ｗ、ラウリン酸０．９９％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９７．９５％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１１９】
実施例５０（Ａｌｐｓ００３）
アルプラゾラム０．９８％ｗ／ｗ、オレイン酸１．５９％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９７．４４％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１２０】
実施例５１（Ａｌｐｓ００４）
アルプラゾラム１．０２％ｗ／ｗ、オレイル・アルコール１．１１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９７．８９％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１２１】
実施例５２（Ａｌｐｓ００９）
アルプラゾラム１．００％ｗ／ｗ、ラウリル・アルコール１．０１％ｗ／ｗ、プロピレン・グリコール９７．９９％ｗ／ｗから構成される溶液が、ここで記述された製造技術に従って調製された。
【０１２２】
生体外薬剤透過研究及び生体内生体利用性研究
テンジクネズミの腹部皮膚を経由する生体外薬剤透過実験は、図１（フランツ鉛直拡散セル）に概要を示した拡散室を用いて行った。
【０１２３】
メスのテンジクネズミ（８月〜１６月の年齢）を頸部脱臼により殺す７２時間前に、その腹部皮膚の体毛をそり落とした。病変のない動物のみを用いた。腹部皮膚の全厚みの断片が外科的に切除され、表面積１．７７ｓｑｃｍの鉛直拡散セルのセクション間に搭載された。その表皮は上向きとした。これまでに例示された所与の量（１０、２５、５０又は４００ｍｇ又は２、３ｍｌ）の経皮デバイスが表皮上に適用され、一方、皮膚層は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）の存在下に又は不存在に、ｐＨ７．４にて、レセプター溶液：２．０％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、と接触した。レセプター室は３５℃に維持され、又、その研究は、閉塞条件下、又は非閉塞条件下に攪拌速度６００ｒｐｍで実施された。所与の時間において、サンプルがレセプター溶液から取り出され、又、レセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。サンンプルは全て高速液体クロマトガラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析された。
【０１２４】
フラックスの定量：経皮フラックス（ｍｃｇ／ｓｑｃｍ／ｈ）は、単位時間当たり皮膚を経由して透過する薬剤（類）の累積量の図表における定常状態のスロープから定量した。定常状態が確立した後、図表の線形部分が用いられ、そのスロープからフラックスが計算された。
【０１２５】
本発明がここで開示するものを適用する透過パフォーマンスにおける改良を示すために、革新的手段を用いる例の生体外透過研究を、本発明を用いずに（透過促進剤を用いることなく）なされた例と比較した。
【０１２６】
本発明がここで開示するものを適用して得られた結果を実証することは一つの目的である。生体外薬剤透過研究において本発明によりここで特許請求する例が本発明を用いることなく（透過促進剤を添加せずに）なされた例と比較された。同様に、例示された群のいくつかの活性薬剤を用いて、比較生成物、コムビ・ゲルＴＭ　ＮＥＴＡ（エストラジオール＋ノレチンドロン・アセテート）に対する比較生体外透過研究がなされた。かかる生成物は広範囲にわたっていくつかのヒト薬物動態研究において試験された（Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ’ｌ Ｓｙｍｐ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ． Ｂｉｏａｃｔ． Ｍａｔｅｒ．， ２５， ＣＲＳ， Ｉｎｃ． ｐｏｓｔｅｒ ＃５５１３， ５５１４ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ’ｌ Ｓｙｍｐ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ． Ｂｉｏａｃｔ． Ｍａｔｅｒ．， ２６， ＣＲＳ， Ｉｎｃ， ｐｏｓｔｅｒ ＃５１６０）。それ故に比較生体外結果は、他の活性薬剤のための生体外血漿水準プロフィールを一貫して予測することを可能にする。更に、予備的な生体利用性は、本発明を含むいくつかの処方を求めて実施された。コムビ・ゲルＴＭはここで特許請求された発明から構成される登録商標であり、そのものは浸透促進剤の組み合わせを意味する。
【０１２７】
本発明がここで記述するものを更に例示すれば、活性薬剤の群における区分けを行い、どの事例においても、本発明をサポートする、最も関連のある生体外及び生体内結果を記述した。表や図は、更に、生体外研究プロトコルにおいて得られた結果を例示し、又、得られた対応結果が開示されている。
【０１２８】
グループＡ：ホルモン
１）コムビ・ゲルＴＭ　ＬＮ＋Ｅ２：
Ａ）我々の発明（コムビ・ゲルＴＭ　ＬＮ＋Ｅ２）を含むＥ２＋ＬＮゲルに対して、本発明の手段を用いないＥ２＋ＬＮヒドロアルコール性ゲルを比較する生体外浸透研究
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。実験は非閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。本研究の開始に先立ち、皮膚の断片を透過セルに搭載し、レセプター溶液との接触下３５℃に維持した。指示された時間毎に皮膚の上に各処方を５０ｍｇ載せ、その後、１ｍｌのレセプター溶液を取り出し、レセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。
【０１２９】
【表２】
2004505931.tif 000004
【０１３０】
【表３】
2004505931.tif 000005
【０１３１】
【表４】
2004505931.tif 000006
【０１３２】
【表５】
2004505931.tif 000007
本発明が処方中に（約２倍又は３倍高濃度で）存在する場合、２つの活性剤の透過蓄積量において増加が認められることをこれらの結果は示している。更に、より多くの持続的フラックスの薬剤がこの場合のＥ２について観察される。これまでに開示されたように、この挙動は本発明の透過促進剤の相乗作用的組み合わせに原因があるとされている。
【０１３３】
次に、仮に２つの活性剤の治療上有効な及び持続的血漿水準が達成されるとした場合、さらに確証を得るために予備的な生体利用性研究が実施された。
Ｂ）コムビ・ゲルＴＭ−ＬＮの生体利用性研究（実験プロトコルＥＣ００６）
目的
本研究の目的は、６名の健康な閉経期後の女子ボランテアについて、最適化されたコムビ・ゲル（登録商標）−ＬＮに由来するＥ２及びＬＮの生体利用性を評価することであった。
【０１３４】
研究目標設計
−開標識（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌｅｄ）、生体利用性研究
−研究薬剤：Ｅ２及びＬＮ
−開発生成物：コムビ・ゲルＴＭ−ＬＮ
製造元：パーマテック・ラボラトリオスＳＡ
ロット番号：ＬＮＥｇ００２−０１（実施例４３）
調合薬形態：ゲル
−経路：経皮
−ボランテア：合計６名の健康な閉経期後の女子が選ばれた。全ての者がこの研究を最後まで行い分析にまわされた。
【０１３５】
−処理：６日間、大腿部の外面（４００ｓｑｃｍの各大腿上に１．２５ｇ）に１日当たり２．５ｇのコムビ・ゲルＴＭ−ＬＮを一様に適用した。
【０１３６】
−生体サンプリング・スケジュール：静脈血サンプルが、コムビ・ゲルＴＭ−ＬＮの第１回目の適用直前（基礎値）、適用後１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１６８時間後に採取された。
【０１３７】
−評価分析法：放射標識免疫定量測定法を用いてＥ２及びＬＮ漿液水準を評価した。
結果
【０１３８】
【表６】
2004505931.tif 000008
【０１３９】
【表７】
2004505931.tif 000009
ここで開示された結果は、試験された経皮ゲルをたった１日適用するだけで治療上有効な及び持続された血漿水準が２つの活性剤で達成されたことを明瞭に実証している。
【０１４０】
２）コムビ・ゲルＴＭテストステロン：
Ａ）我々の発明（コムビ・ゲルＴＭテストステロン）：ラウリル・アルコールとジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルの組み合わせを含むテストステロン・ゲルに対して、ここで開示された発明を含むことなくテストステロン・ヒドロアルコール性ゲルを比較する生体外透過研究。更に２つのサンプルが試験された。一つは透過促進剤としてラウリル・アルコールのみを含むもの、及び他の一つはジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテルを含むものとした。全てのサンプルに１．２５％ｗ／ｗのテストステロンが含まれていた。
【０１４１】
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。実験は非閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。本研究の開始に先立ち、皮膚の断片を透過セルに搭載し、レセプター溶液との接触下３５℃に維持した。指示された時間毎に皮膚の上に各処方を５０ｍｇ載せ、その後、１ｍｌのレセプター溶液を取り出し、レセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。
【０１４２】
【表８】
2004505931.tif 000010
【０１４３】
【表９】
2004505931.tif 000011
Ｂ）コムビ・ゲルＴＭ−テストステロンの生体利用性研究（実験プロトコルＥＣ００９）
目的
本研究の目的は、８名の性腺機能が低下したボランテアについて、最適化されたコムビ・ゲルＴＭテストステロンに由来するテストステロンの生体利用性を評価することであった。
【０１４４】
研究目標設計
−開標識（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌｅｄ）、生体利用性研究
−研究薬剤：テストステロン
−開発生成物：コムビ・ゲルＴＭ−テストステロン
−ロット番号：Ｔｇ０２１−０２（実施例８と同一処方）
−製造元：パーマテック・ラボラトリオスＳＡ
調合薬形態：ゲル、テストステロン１．２５％ｗ／ｗ
−経路：経皮
−ボランテア：性腺機能が低下した８名のボランテアを選択した。そのうち７名が研究を最後まで行い分析にまわされた。
【０１４５】
−処理：１２日間、肩及び腕（各肩及び腕上に２．５０ｇ）に１日当たり５．０ｇのコムビ・ゲルＴＭ−テストステロンを一様に適用した。
【０１４６】
−生体サンプリング・スケジュール：血液サンプルが２４時間毎に採取された。１日目と１２日目に圧迫（ｓｔｒｅｓｓｅｄ）サンプリングを行った。
【０１４７】
−評価分析法：ＲＩＡを用いてテストステロン漿液濃度を評価した。
結果
【０１４８】
【表１０】
2004505931.tif 000012
定常状態は２日目に達成された。テストステロンの定常状態は４８時間から２８８時間まで維持された。この期間内の平均テストステロン漿液水準は３．７３＋／−１．７０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１４９】
【表１１】
2004505931.tif 000013
３）コムビ・ゲルＴＭテストステロン／エストラジオール：
Ａ）ここで開示された発明を含むテストステロン＋エストラジオール含有コンビネーション・ゲルの実現可能性を更に評価するために、米国特許第５，８９１，４６２号で開示されたノレチンドロン・アセテート＋エストラジオール組成物に対してコムビ・ゲル・テストステロン＋エストラジオールを比較する生体外透過研究が実施された。
【０１５０】
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。実験は非閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。本研究の開始に先立ち、皮膚の断片を透過セルに搭載し、そのレセプター溶液との接触下３５℃に維持した。指示された時間毎に皮膚の上に各処方を５０ｍｇ載せ、その後、１ｍｌのレセプター溶液を取り出し、そのレセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。
【０１５１】
【表１２】
2004505931.tif 000014
【０１５２】
【表１３】
2004505931.tif 000015
【０１５３】
【表１４】
2004505931.tif 000016
【０１５４】
【表１５】
2004505931.tif 000017
テストステロン０．６０％ｗ／ｗ及びエストラジオール０．０６０％ｗ／ｗを含む処方（実施例１７）が、予備的な生体利用性研究における評価のために選択された。
【０１５５】
Ｂ）コムビ・ゲルＴＭ−テストステロン＋エストラジオールの生体利用性研究（実験プロトコルＥＣ０１２）
目的
本研究の目的は、６名の健康な閉経期後の女子ボランテアについて、最適化されたコムビ・ゲルＴＭテストステロン＋エストラジオールに由来するテストステロン＋エストラジオールの生体利用性を評価することであった。
【０１５６】
研究目標設計
−開標識（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌｅｄ）、生体利用性研究
−研究薬剤：テストステロン＋エストラジオール
−開発生成物：コムビ・ゲルＴＭ−テストステロン＋エストラジオール
−製造元：パーマテック・ラボラトリオスＳＡ
ロット番号：Ｔｅｇ００７−０２、実施例１７（ＴＥｇ００５−０１）と同一組成物（ＴＥｇ００５−０１）
調合薬形態：ゲル、テストステロン０．６０％ｗ／ｗ＋エストラジオール０．０６０％ｗ／ｗ
−経路：経皮
−ボランテア：全体で６名の健康な閉経期後の女子ボランテアを選択した。全ての者が研究を最後まで行い分析にまわされた。
【０１５７】
−処理：６日間、肩及び腕（各肩及び腕上に２．５０ｇ）に１日当たり５．０ｇのコムビ・ゲルＴＭ−テストステロン＋エストラジオールを一様に適用した。
【０１５８】
−生体サンプリング・スケジュール：静脈血サンプルが、第１回目のコムビ・ゲルＴＭテストＥ２の適用直前（基礎値）、適用２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１４６、１５０、１５６、１６８時間後に採取された。
【０１５９】
−評価分析法：免疫蛍光法を用いてＥ２漿液水準が評価され、テストステロン漿液水準が放射標識免疫定量法を用いて評価された。
結果
【０１６０】
【表１６】
2004505931.tif 000018
【０１６１】
【表１７】
2004505931.tif 000019
ここで特許請求された発明手段を用いて、２つの活性剤は持続され、管理された血漿水準を達成した。とはいえ、２つの活性剤の血漿水準は治療上有効な投与量のほぼ上限に近いものである。それ故に、より少ない投薬量又はより低い濃度の活性剤が招来の臨床研究において試験されよう。
【０１６２】
４）コムビ・ゲルＴＭレヴォノルゲストレル／エチニル・エストラジオール
する生体外透過研究が実施された。
【０１６３】
Ａ）Ｌ−ノルゲストレル＋エチニル・エストラジオール及びここで開示された発明を含むコンビネーション・ゲルの実現可能性を更に評価するために、米国第特許５，８９１，４６２号で既に開示されたコムビ・ゲル・ノレチンドロン・アセテート＋エストラジオールに対して２つのコムビ・ゲル・Ｌ−ノルゲストレル＋エチニル・エストラジオールを（エチニル・エストラジオールの量を変えて）比較する生体外透過研究が実施された。
【０１６４】
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）であった。実験は閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。本研究の開始に先立ち、皮膚の断片を透過セルに搭載し、そのレセプター溶液との接触下３５℃に維持した。指示された時間毎に皮膚の上に各処方を４００ｍｇ載せ、その後、１ｍｌのレセプター溶液を取り出し、そのレセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。
【０１６５】
【表１８】
2004505931.tif 000020
【０１６６】
【表１９】
2004505931.tif 000021
【０１６７】
【表２０】
2004505931.tif 000022
【０１６８】
【表２１】
2004505931.tif 000023
これらの結果から、レヴォノルゲストレル及びエストラジオールを含む、前述した他の実施例と比較して、同様な挙動及び透過プロフィールが示される。次に、促進因子は本発明においても同様に得られたと結論をだすことができる。
【０１６９】
同様に、これらの結果から示唆されるものは、コムビ・ゲルＮＥＴＡ＋Ｅ２（実施例３４）と比較した場合、２つの活性剤の生体外フラックスの予想値は、推薦された日常の投薬量に極めて近いと結論付けられることである。このことはエチニル・エストラジオールが１日当たり５０μｇ及びレヴォノルゲストレルが１日当たり２００〜３００μｇであることを意味する。
【０１７０】
５）コムビ・ゲルＴＭプロゲステロン
Ａ）天然のプロゲステロンを含みここで開示された本発明を利用するゲルの利用可能性を更に評価するために、天然のプロゲステロン（エメリタの手で商業化されたプロ−ゲスト（登録商標））３０ｍｇを含むクリームに対して、（含量の異なるプロゲステロンを含む）２種類のコムビ・ゲル・プロゲステロンを比較する生体外研究が実施された。
【０１７１】
プロ−ゲスト（登録商標）は、本来の天然プロゲステロン３０ｍｇを含むクリームであり、商業的規模で入手可能である。プロ−ゲスト（登録商標）は生産物として特許請求され、女性の生命のバランスを維持し、その感情を肉体と調和させて維持する。閉経期後の女性に対するプロ−ゲスト（登録商標）経皮プロゲステロン・ボデー・クリームの影響の結果を示す２種類の独立した臨床研究が公開されている（“経皮エストロゲンで処置した閉経期後の女性におけるプロゲステロンの経皮吸収”、ケンニス（Ｋｅｎｎｎｅｔｈ） Ａ．，ブリー（Ｂｕｒｒｙ）ＭＤ、フィリップ Ｅ．、パットン、ＭＤ．、及びケント・ヘルメスマイヤー（Ｋｅｎｔ Ｈｅｒｍｓｍｅｙｅｒ） ＰｈＤ、ポートランド、オレゴン）。“血管運動症状及び閉経期後骨損失のための経皮プロゲステロン・クリーム”、ヘレン Ｂ． レオネッチ、ＭＤ、サント・ロンゴ、ＭＤ、及びジェームズＮ． アナスチ、ＭＤ。
【０１７２】
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。その実験は非閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。本研究の開始に先立ち、皮膚の断片を透過セルに搭載し、そのレセプター溶液との接触下３５℃に維持した。指示された時間毎に皮膚の上に各処方を５０ｍｇ載せ、荷重を５０ｍｇとし、その後、１ｍｌのレセプター溶液を取り出し、そのレセプター室は直ちに新鮮な溶液で再度満たされた。
【０１７３】
【表２２】
2004505931.tif 000024
【０１７４】
【表２３】
2004505931.tif 000025
これらの結果によれば、ここで開示された本発明を用いるコムビ・ゲルＴＭプロゲステロンはかなり利用できると考えられる。
【０１７５】
グループＢ：ベンゾジアゼピン
６）コムビ・ゲルＴＭアルプラゾラム
Ｉ．アルプラゾラム経皮システム
生体外研究を行い、アルプラゾラム透過プロフィールに対する透過促進剤の影響を評価した。その後、生体内研究において、既に記述したコムビ・ゲルＮＥＴＡに対して、１．０％ｗ／ｗのアルプラゾラムを含むコムビ・ゲル・アルプラゾラムを比較し、理論的にアルプラゾラム・ゲルの利用可能性を評価した。
【０１７６】
最後に、生体利用性研究を実施した。
【０１７７】
Ａ）生体外結果
次の表やグラフが意図するものは、ここで開示された透過促進剤のいくつかが１．０％ｗ／ｗの活性剤を含む、プロピレン・グリコール溶液中に存在する場合、透過性の期間でアルプラゾラムの挙動を例示することにある。
【０１７８】
【表２４】
2004505931.tif 000026
活性剤としてアルプラゾラムを含む溶液に透過促進剤を添加する効果は明らかに的を射ている。透過促進剤の添加により明らかに透過した活性剤のフラックスが毎回増加するにもかかわらず、透過促進剤を含まない溶液で得られた、極めて低い蓄積量値をもって、この活性剤の極めて低い透過速度を期待することができる。
【０１７９】
Ｂ）コムビ・ゲルＴＭアルプラゾラムの生体利用性研究（実験プロトコルＥＣ００８）
目的
本研究の目的は健康な成人ボランテアに対して７日間、毎日、最適化されたコムビ・ゲル・アルプラゾラムを適用した後、アルプラゾラムの生体利用性を評価することであった。
【０１８０】
研究目標設計
−開標識（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌｅｄ）、生体利用性研究
−研究薬剤：アルプラゾラム
−開発生成物：コムビ・ゲルＴＭ　アルプラゾラム
製造元：パーマテック・ラボラトリオスＳＡ
ロット番号：Ａｌｇ００４−０３（実施例４３と同一の処方）
調合薬形態：ゲル
−経路：経皮
−ボランテア：合計４名の健康なボランテアが選ばれた。全ての者がこの研究を最後まで行った。
【０１８１】
−処理：７日間、肩（各肩の面積４００ｃｍ２上に１ｇ）に１日当たり２．０ｇのコムビ・ゲル（登録商標）アルプラゾラムを一様に適用した。
【０１８２】
−生体サンプリング・スケジュール：静脈血サンプルが、第１回目のゲルの適用直前（基礎値）、適用後１、３、６、１２、２４、７２、７３、７５、７８、８４、９６、１４４、１４５、１４７、１５０、１５６及び１６８時間後に採取された。
【０１８３】
−評価分析法：アルプラゾラム漿液水準はＨＰＬＣを用いて評価した。
【０１８４】
【表２５】
2004505931.tif 000027
これらの結果が示すものは、コムビ・ゲル・アルプラゾラム１ｍｇの、一様な口腔投与のために文献に記述された治療上有効な漿液水準（２〜１０ｎｇ／ｍｌの間）に到達したということである（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８９； ２９： ５４３−５４９、放出が持続された処方の単一及び複数の調合薬に続くアルプラゾラムの薬物動態学及び薬力学）。更に、ここで特許請求された発明を利用して、コムビ・ゲル・アルプラゾラムをたった一日適用するだけで“ピークと谷”を回避して、持続された血漿水準を達成することができる。
【０１８５】
ＩＩ．アルプラゾラム・経粘膜（頬）システム
Ａ）生体外研究を行い、活性薬剤の透過プロフィールに対する、本発明の手段を追加した場合の影響を評価した。頬粘膜で投与できるコムビ・ゲル・アルプラゾラムを試験した。活性薬剤０．５％ｗ／ｗ及びここに記述された本発明を含むコムビ・ゲル・アルプラゾラムは、本発明を用いない、０．５％ｗ／ｗアルプラゾラム・ゲルに対して比較された。
【０１８６】
研究条件：フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；ハムスター頬部嚢を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。その実験は閉塞条件下、３７℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。各処方２００ｍｇがセル毎に搭載された。レセプター溶液の一つのサンプルが０．５時間後に取り出され、アルプラゾラム含量の分析を行った。
【０１８７】
結果
【０１８８】
【表２６】
2004505931.tif 000028
Ｂ）生体外比較生体利用性の研究がラビットに関しても行われた（ＥＡ００５／９９）。
【０１８９】
研究目標設計
上市されているアルプラゾラム丸剤に対してパーマテック・ラボラトリオス（Ｌａｂ．）ＳＡが開発したアルプラゾラム頬ゲルが比較された。本研究の第１期間において動物（大人のメスのラビット３体、重量は約２Ｋｇ）にアルプラゾラム１．０ｍｇ入り丸剤が与えられた。第２期間においてその同じ動物に、（１．０ｍｇのアルプラゾラム含有）アルプラゾラム頬ゲル２００ｍｇが１回投与された。血液サンプルは表やグラフに示されている時間に採取された。アルプラゾラムはＨＰＬＣで分析された。
結果
【０１９０】
【表２７】
2004505931.tif 000029
【０１９１】
【表２８】
2004505931.tif 000030
これらの結果から明らかなことは、ここで開示され、頬ゲル剤に含まれ、ここに開示されている本発明は、経口投与された丸剤と比べて、より高い水準の漿液水準のアルプラゾラムを活性化することである。これまでに示された結果全体により実証されているように、比較生成物（例えば、コムビ・ゲルＮＥＴＡ）に対する比較生体外研究により、意図するプロジェクトの利用可能性が予測可能になる。
【０１９２】
その理由ゆえに、以下に記述される薬剤のグループは、比較生成物に対して生体外試験で評価され、ここで記述された本発明を用いる経皮又は経粘膜から投与するのが可能であると結論付けられた。
【０１９３】
グループＣ：抗ヒポチロイド
７）コムビ・ゲルＴＭＬ−チロキシン
Ａ）生体外透過研究が行われ、本発明の手段の追加による、Ｌ−チロキシン透過プロフィールに対する影響を評価した。かくして、本発明の手段を伴う場合及び伴わない場合の、活性薬剤の溶液が生体外で試験された。
【０１９４】
研究条件：
フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。その実験は閉塞条件下、３７℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。各処方２ｍｌがセル毎に搭載された。レセプター溶液のサンプルが様様な時間に採取された。
結果
【０１９５】
【表２９】
2004505931.tif 000031
【０１９６】
【表３０】
2004505931.tif 000032
本発明が本処方（２４時間で約２４倍）内にある場合、これらの結果から、透過したＬ−チロキシンの蓄積量において大きな増加が認められる。
【０１９７】
次に、結論付けられることは、好適な透過速度で抗ヒポチロイド薬剤を投与する処方は本発明を用いることで達成されるということである。
【０１９８】
グループＤ：抗高血圧／カルシウム・チャンネル・遮断薬
８）コムビ・ゲル・ＴＭ・アムロジピン
Ａ）生体外透過研究が行われ、本発明の手段の追加による、アムロジピン・ベシレート及びアムロジピン（基本形態）透過プロフィールに対する影響を評価した。かくして、本発明の手段を伴う場合及び伴わない場合の、活性薬剤の溶液が生体外で試験された。
【０１９９】
研究条件：
フランツ鉛直拡散セル（ハンソン開発株式会社（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．））；予め体毛をそり落としたテンジクネズミの腹部皮膚を実験モデルとして用いた。そのレセプター溶液は２％ｗ／ｗポリオキシエチレン２０オレイル・エーテル（オレス２０）、ＰＢＳ１０ｍＭ、ｐＨ７．４であった。その実験は閉塞条件下、３５℃、６００ｒｐｍの攪拌速度で行った。各処方３ｍｌがセル毎に搭載された。レセプター溶液のサンプルが様様な時間に採取された。
結果
【０２００】
【表３１】
2004505931.tif 000033
これらの結果から明らかなものは、本発明が本処方（ベシレートの約８５倍及びベースの４５０倍を超えるもの）内に含まれる場合、２つのアムロジピン形態（ベース及びベシレート）の透過した蓄積量において極めて顕著な増加が認められることである。促進効果はベース（基本）形態の場合により明瞭である。
【０２０１】
次に、結論付けられることは、好適な透過速度で抗高血圧剤を投与する処方が本発明を用いて達成されるということである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
装置“ハンソンＰ／Ｎ　５７−ＶＣ（鉛直拡散セル）３を表わす図であり、その概要が示されている。
代表的なセル寸法はオリフィス１５ｍｍ、容積７ｍｌである。
【図２】
表ＩＩのデータに相当するグラフＩである。
【図３】
表ＩＶのデータに相当するグラフＩＩである。
【図４】
表Ｖのデータに相当するグラフＩＩＩである。
【図５】
表ＶＩのデータに相当するグラフＩＶである。
【図６】
表ＶＩＩのデータに相当するグラフＶである。
【図７】
表ＶＩＩＩのデータに相当するグラフＶＩである。
【図８】
表Ｘのデータに相当するグラフＶＩＩである。
【図９】
表ＩＸのデータに相当するグラフＶＩＩＩである。
【図１０】
表ＸＩＩのデータに相当するグラフＩＸである。
【図１１】
表ＸＩＶのデータに相当するグラフＸである。
【図１２】
表ＸＶのデータに相当するグラフＸＩである。
【図１３】
表ＸＶＩのデータに相当するグラフＸＩＩである。
【図１４】
表ＸＶＩＩＩのデータに相当するグラフＸＩＩＩである。
【図１５】
表ＸＸのデータに相当するグラフＸＩＶである。
【図１６】
表ＸＸＩＩのデータに相当するグラフＸＶである。
【図１７】
表ＸＸＩＩＩのデータに相当するグラフＸＶＩである。
【図１８】
表ＸＸＩＶのデータに相当するグラフＸＶＩＩである。
【図１９】
表ＸＸＶのデータに相当するグラフＸＶＩＩＩである。
【図２０】
アルプラゾラム・ピル用の表ＸＸＶＩのデータ及びアルプラゾラム・ゲル用の表ＸＸＶＩＩのデータに相当するグラフＸＩＸである。
【図２１】
表ＸＸＩＸのデータに相当するグラフＸＸである。
【図２２】
表ＸＸＸのデータ、実施例３７及び３９に相当するグラフＸＸＩである。
【図２３】
表ＸＸＸのデータ、実施例３６及び３８に相当するグラフＸＸＩＩである。
【符号の説明】
１　　　　セル・レセプター
２　　　　ドナー室（薬物エリヤ）
３　　　　トップ・プレート
４　　　　薬物水
５　　　　クランプ
６　　　　膜
７　　　　水ジャケット
８　　　　サンプル・ポイント
９　　　　攪拌ヘリックス
１０　　　　磁気攪拌機
１１　　　　サンプル管
１２　　　　ミクロエッテ（ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ）からのサンプル・プローブ
１３　　　　セル水準線
１４　　　　メデア・リプレース管
【図１】
2004505931.tif 000034
【図２】
2004505931.tif 000035
【図３】
2004505931.tif 000036
【図４】
2004505931.tif 000037
【図５】
2004505931.tif 000038
【図６】
2004505931.tif 000039
【図７】
2004505931.tif 000040
【図８】
2004505931.tif 000041
【図９】
2004505931.tif 000042
【図１０】
2004505931.tif 000043
【図１１】
2004505931.tif 000044
【図１２】
2004505931.tif 000045
【図１３】
2004505931.tif 000046
【図１４】
2004505931.tif 000047
【図１５】
2004505931.tif 000048
【図１６】
2004505931.tif 000049
【図１７】
2004505931.tif 000050
【図１８】
2004505931.tif 000051
【図１９】
2004505931.tif 000052
【図２０】
2004505931.tif 000053
【図２１】
2004505931.tif 000054
【図２２】
2004505931.tif 000055
【図２３】
2004505931.tif 000056
【国際公開パンフレット】
2004505931.tif 000057
2004505931.tif 000058
2004505931.tif 000059
2004505931.tif 000060
2004505931.tif 000061
2004505931.tif 000062
2004505931.tif 000063
2004505931.tif 000064
2004505931.tif 000065
2004505931.tif 000066
2004505931.tif 000067
2004505931.tif 000068
2004505931.tif 000069
2004505931.tif 000070
2004505931.tif 000071
2004505931.tif 000072
2004505931.tif 000073
2004505931.tif 000074
2004505931.tif 000075
2004505931.tif 000076
2004505931.tif 000077
2004505931.tif 000078
2004505931.tif 000079
2004505931.tif 000080
2004505931.tif 000081
2004505931.tif 000082
2004505931.tif 000083
2004505931.tif 000084
2004505931.tif 000085
2004505931.tif 000086
2004505931.tif 000087
2004505931.tif 000088
2004505931.tif 000089
2004505931.tif 000090
2004505931.tif 000091
2004505931.tif 000092
2004505931.tif 000093
2004505931.tif 000094
2004505931.tif 000095
2004505931.tif 000096
2004505931.tif 000097
2004505931.tif 000098
2004505931.tif 000099
2004505931.tif 000100
2004505931.tif 000101
2004505931.tif 000102
2004505931.tif 000103
2004505931.tif 000104
2004505931.tif 000105
2004505931.tif 000106
2004505931.tif 000107
2004505931.tif 000108
2004505931.tif 000109
2004505931.tif 000110
2004505931.tif 000111
2004505931.tif 000112
2004505931.tif 000113
2004505931.tif 000114
2004505931.tif 000115
2004505931.tif 000116
2004505931.tif 000117
2004505931.tif 000118
2004505931.tif 000119
2004505931.tif 000120
2004505931.tif 000121
2004505931.tif 000122
2004505931.tif 000123
2004505931.tif 000124
2004505931.tif 000125
2004505931.tif 000126
2004505931.tif 000127
2004505931.tif 000128
2004505931.tif 000129
2004505931.tif 000130
2004505931.tif 000131
2004505931.tif 000132
2004505931.tif 000133
2004505931.tif 000134
2004505931.tif 000135
2004505931.tif 000136
【国際調査報告】
2004505931.tif 000137
2004505931.tif 000138
2004505931.tif 000139