(57)【要約】本発明は新規中間体、以下の式（ＶＩ）の化合物【化１】2004535465.tif 000032及びその塩である。さらに、本発明は、ステップ（１）反応混合物温度を約−５０°〜約０°の範囲に維持しながら、対応するエノンを（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランと接触させること、及び（２）ステップ（１）の反応混合物をボロン複合体化剤と接触させることを含む、１５（Ｓ）−プロスタグランヂン中間体化合物（ＩＶ）及び（ＸＶＩＩＩ）の製造方法を含む。
2004535465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＶＩ）：
【化１】
2004535465.tif 000021
｛式中：
（１）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｈである、
（２）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｏ−ＣＨ3である、そして
（３）Ｒ3とＲ4は一緒になってフェニル環の３−及び４−位に結合する５員環を形成し、ここで、上記Ｒ3−位〜Ｒ4−位の第二の環は−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−である、そして
ここで、
【化２】
2004535465.tif 000022
は単結合又は二重結合である。｝により表される化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
上記塩の陽イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎ+−Ｈから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であり又は異なり、そしてＣ1−Ｃ4アルキル、α−メチルベンジルアミン、ピリヂン、ピリヂンであってＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたもの、ベンジルアミン、及びβ−フェネチルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記陽イオンのアミンは、トリエチルアミン又はピリヂンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4は両者とも−Ｈである、及び
【化３】
2004535465.tif 000023
は単結合であり、２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物（ＩＶ）：
【化４】
2004535465.tif 000024
｛式中：
（１）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｈである、
（２）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｏ−ＣＨ3である、そして
（３）Ｒ3及びＲ4は一緒になってフェニル環の３−及び４−位に結合する５員環を形成し、ここで上記Ｒ3−位〜Ｒ4−位の第二の環は−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−である；
ここで、
【化５】
2004535465.tif 000025
は単結合又は二重結合である、そして
ここで、Ｘ11はフェニル又は１〜３のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜３のＣ1−Ｃ4アルコキシ、１のフェニル、１〜３のＦ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉで置換されるフェニルである。｝、及び以下の化合物（ＸＶＩＩＩ）：
【化６】
2004535465.tif 000026
｛式中、Ｘ11は上記に定義されたものである。｝から成る群から選ばれる１５（Ｓ）−プロスタグランジン中間体の製造方法であって、以下のステップ：
（１）以下の化合物（ＩＩＩ）：
【化７】
2004535465.tif 000027
｛式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ11及び
【化８】
2004535465.tif 000028
は上記に定義されるとおりである。｝又は以下の化合物（ＸＶＩＩ）：
【化９】
2004535465.tif 000029
｛式中、Ｘ11は上記に定義されたものである。｝から成る群から選ばれる化合物を、反応混合物温度を約−５０°〜約０°の範囲に維持しながら、それぞれ、（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランと接触させること、及び
（２）ステップ（１）の反応混合物をボロン錯体形成剤と接触させること
を含む｝、前記方法。
【請求項６】
前記反応混合物温度は−２０°未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応混合物温度は約−３５〜約−４５°である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
約３〜約４当量の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも３．５当量の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップ（２）の前に、前記ステップ（１）の反応混合物を容易に還元可能なアルデヒド又はケトンと接触させる、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはＣ1−Ｃ6アルデヒド及びケトン及びベンズアルデヒドから成る群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンは、アセトン又はメチルエチルケトンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ボロン錯体形成剤は水、Ｃ1−Ｃ6アルコール及びヂオール、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記ボロン錯体形成剤は水及びヂエタノールアミンから成る群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ボロン錯体形成剤は水である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩基が前記ボロン錯体形成剤と共に添加される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基はカーボネート、ビカーボネート、モノ−、ジ−及びトリ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、ピリヂン、及びピリヂンであってＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたものから成る群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基はビカーボネート又はカーボネートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップ（２）の前に又は後に、前記反応混合物は約１５〜約２５°に温められる、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応混合物は約１〜約３時間温められる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ11はフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
前記１５（Ｓ）−プロスタグランヂン中間体は［３ａＲ−［３ａα，４ａ（１Ｅ，３Ｓ*），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンとして知られる、以下の化合物（ＩＶ）：
【化１０】
2004535465.tif 000030
である、請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
前記１５（Ｓ）−プロスタグランヂン中間体は［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｅ），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンとして知られる、以下の化合物（ＸＶＩＩＩ）：
【化１１】
2004535465.tif 000031
である、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は眼の症態を治療に有用な医薬作用物質である、ラタノプロスト（latanoprost）を製造するための、中間体を含むプロセスである。
【背景技術】
【０００２】
２．関連する分野の説明
米国特許第５，４２２，３６８号はラタノプロスト（実施例２）及びその眼剤としての有用性を開示する。上記特許はラタノプロスト及び２の密接に関連した化合物を調製方法（実施例２）を開示する。
【０００３】
α，β−不飽和エノンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の例は非常に限られた数しかない。Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１０（５），１５３９−４６（１９８８）は、８１％エナンチオマー選択性を与えるアシクリックアリールエノン、４−フェニル−３−ブテン−２−オンのクロロヂイソピノカムフェイルボランでの還元の単一の例を示し、単純なアシクリック非アリール融合エノンの例は示していない。
【０００４】
Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １５（１２），１０３３−４（１９９４）はクロロヂイソピノカムフェイルボランでの１，２対１，４還元の問題を扱うが、上記還元のエナンチオマー選択性又はヂアステレオマー選択性は議論していない。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０６７−１０７０（１９７６）は上記側鎖が芳香族機能基を含まないシクロペンタンヂオール酸を開示する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
開示されるのは式（ＶＩ）：
【化１】
2004535465.tif 000003
｛式中：
（１）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｈである、
（２）Ｒ3は−Ｈであり、かつ、Ｒ4は−Ｏ−ＣＨ3である、そして
（３）Ｒ3とＲ4は一緒になってフェニル環の３−及び４−位に結合する５員環を形成し、ここで、Ｒ3−位からＲ4−位の第二の環は−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−である、そして
ここで、
【化２】
2004535465.tif 000004
は単結合又は二重結合である。｝により表される化合物、及びその医薬として許容される塩である。
【０００６】
また開示されるのは以下の化合物（ＩＶ）：
【化３】
2004535465.tif 000005
｛式中Ｒ3、Ｒ4及び
【化４】
2004535465.tif 000006
は上記に定義されるとおりであり、及びここで、Ｘ11はフェニル又は１〜３のＣ1〜Ｃ4アルキル、１〜３のＣ1〜Ｃ4アルコキシ、１のフェニル、１〜３の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉで置換されるフェニルである｝及び以下の化合物（ＸＶＩＩＩ）：
【化５】
2004535465.tif 000007
｛式中、Ｘ11は上記に定義されたものである。｝から成る群から選ばれる１５（Ｓ）−プロスタグランジン中間体の製造方法であって、以下のステップ：
（１）以下の化合物（ＩＩＩ）：
【化６】
2004535465.tif 000008
｛式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ11及び
【化７】
2004535465.tif 000009
は上記に定義されるとおりである。｝又は以下の化合物（ＸＶＩＩ）：
【化８】
2004535465.tif 000010
｛式中、Ｘ11は上記に定義されたものである。｝から成る群から選ばれる化合物を、上記反応混合物温度を約−５０°〜約０°の範囲に維持しながら、それぞれ、（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランと接触させること、及び
（２）ステップ（１）の反応混合物をボロン錯体形成剤と接触させること
を含む、前記方法である。
【０００７】
発明の詳細な説明
ラタノプロスト（Latanoprost）（ＸＶＩ）は知られている。米国特許第５，４１１，３６８号、実施例２を参照のこと。
【０００８】
本発明に係る方法はチャートＡ及びＢにおいて及び実施例１〜１２において示される。
【０００９】
本発明に係る他の化合物はもちろん、エノン（ＩＩＩ）は底の側鎖のフェニル環上の置換について３の可能性を有する。これらは
Ｒ3及びＲ4は：
（１）Ｒ3は−Ｈである及びＲ4は−Ｈであり、それはフェニルを与える、
（２）Ｒ3は−Ｈである及びＲ4は−Ｏ−ＣＨ3であり、それは４−メトキシフェニルを与える及び
（３）Ｒ3及びＲ4は一緒になってフェニル環の３−及び４−位に結合する５員環を形成し、ここで、Ｒ3−位からＲ4−位の第二の環は−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−である；
【００１０】
ここで
【化９】
2004535465.tif 000011
は単結合又は二重結合である及び
ここで、Ｘ11はフェニル又は１〜３のＣ1〜Ｃ4アルキル、１〜３のＣ1〜Ｃ4アルコキシ、１のフェニル、１〜３の−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒで置換されるフェニルである。Ｒ3及びＲ4は両者−Ｈであることが好ましい。Ｘ11はフェニルであることが好ましい。
【００１１】
エノン（ＩＩＩ）は当業者に知られるように、Ｃ−１１位で保護されなければならない。保護基−ＣＯ−Ｘ11について、Ｘ11はフェニル又は１〜３のＣ1〜Ｃ4アルキル、１〜３のＣ1〜Ｃ4アルコキシ、１のフェニル、１〜３の−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒで置換されるフェニルであることが好ましい。α，β−不飽和エノン（ＩＩＩ）の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボラン還元に関して、上記還元は上記エノン（ＩＩＩ）を十分に溶解するいかなる化学的に不活性な溶媒中においても行われうる。好適な溶媒はＴＨＦ、塩化メチレン及びＤＭＥ並びにそれらの混合物を含む。ＭＴＢＥ及びトルエン単独では実施可能ではない。ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン又は同様の炭化水素の如き共溶媒の使用は必要でないが、好ましい。これは、（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランがこれらの溶媒中の溶液として商業的に入手可能であるので重要である。ＭＴＢＥ及びトルエンは共溶媒として使用されうる。上記溶媒の性質は生成物中１５（Ｓ）／１５（Ｒ）の割合に関して実際上影響を及ぼさない。約３〜約４当量の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることが好ましい；少なくとも３．５当量の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランが使用されることがより好ましい。より少ない当量では上記反応は不完全である；より多くの当量で速度又は選択性における改善はない。上記（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランをα，β−不飽和エノン（ＩＩＩ）と接触させるとき、上記温度を０°未満に維持するべきである。上記温度を−２０°未満に維持することが好ましい；上記温度を約−３５〜約−４５°の範囲に維持することがより好ましい。−３５°超では上記選択性が減少し、そして約−４５°未満では上記速度が実用的であるには遅すぎる。
【００１２】
上記反応が完了するとき、上記過剰の（−）−クロロヂイソピノカムフェイルボランは水、Ｃ1−Ｃ6アルコール及びヂオール、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から成る群から選ばれるボロン錯体形成剤の使用により破壊されなければならない。ボロン錯体形成剤は水及びヂエタノールアミンの群であることが好ましい；上記錯体形成剤は水であることがより好ましい。
【００１３】
ステップ（２）の前に、ステップ（１）の反応混合物を容易に還元可能なアルデヒド又はケトンと接触させることが好ましい。上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはＣ1−Ｃ6アルデヒド及びケトン及びベンズアルデヒドから成る群から選ばれることが好ましい；上記容易に還元可能なアルデヒド又はケトンはアセトン又はメチルエチルケトンであることがより好ましい。上記ボロン錯体形成剤を添加するとき、塩基も添加することが好ましい。上記塩基はカルボネート、バイカーボネート、モノ−、ヂ−及びトリ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、ピリヂン及びＣ1−Ｃ4アルキルで置換されるピリヂンから成る群から選ばれることが好ましい；上記塩基はビカーボネート又はカーボネートであることがより好ましい。上記塩基はビカーボネートであることがさらにより好ましい。
【００１４】
ステップ（２）の前に又は後に、上記反応混合物を約１５〜約２５°まで温めることが好ましい。上記反応混合物を約１〜３時間温めることが好ましい。
ラタノプロスト（ＸＶＩ）は眼の医薬剤として有用であることが知られている。米国特許第５，２９６，５０４号及び第５，４２２，３６８号を参照のこと。さらに、国際公開ＷＯ９８／３０９００はラタノプロスト（ＸＶＩ）は他の眼の状態、近視を治療することにおいて有用であることを開示する。
【００１５】
チャートＢ（及び実施例１１及び１２）の方法は知られたのエノン（ＸＶＩＩ）で開始し、それを医薬として有用なプロスタグランヂンの生産において有用であることが知られる１５−アルコール（ＸＶＩＩＩ）中間体に変換する、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １０７６−１０７０（１９７６）及びＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ９２，３９７−８（１９７０）を参照のこと。非−アリールα，β−不飽和ケトン（ＸＶＩＩ）の還元のプロセスはアリールα，β−不飽和ケトン（ＩＩＩ）の還元と類似である。
【００１６】
生成物であって、Ｒ3は−Ｈである及びＲ4は−Ｏ−ＣＨ3であるもの及びＲ3及びＲ4は共に取られフェニル環の３−及び４−位に結合する５員環を形成し、ここで、上記Ｒ3−位〜Ｒ4位の第二の環は−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−であるものも有用な医薬剤として知られる。それらの２の剤は本発明に係る方法により製造されうる。
【００１７】
定義及び慣例
以下の定義及び説明は明細書及び請求項の両者を含むこの書面全体をとおして使用される用語に関するものである。
【００１８】
定義
全ての温度は摂氏である。
【００１９】
ラタノプロスト（ＸＶＩ）は（５Ｚ）−（９ＣＩ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノン酸１−メチルエチルエステルをいう。それは１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＦ2αイソプロピルエステルとしても知られる。
【００２０】
ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテルをいう。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
ＴＨＰはテトラヒドロピラニルをいう。
塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
【００２１】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は（支持、溶離）として表される化合物の精製／分離をいう。適切な画分が溜められ、そして濃縮され、所望の化合物を与えることが理解される。
【００２２】
ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはＴＭＳから下野のｐｐｍ（δ）で報告される。
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはテトラメチルシランから下野のｐｐｍ（δ）で報告される。
【００２３】
ＴＭＳはトリメチルシリルをいう。
−φはフェニル（Ｃ6Ｈ5）をいう。
【００２４】
ＭＳはｍ／ｅ、ｍ／ｚ又は質量／電荷単位として表されるマススペクトロメトリーをいう。［Ｍ＋Ｈ］+は親プラス水素原子の正のイオンをいう。ＥＩは電子衝突をいう。ＣＩは化学イオン化をいう。ＦＡＢは高速原子衝撃をいう。
【００２５】
ＨＲＭＳは高解像マススペクトロメトリーをいう。
医薬として許容されるとは、組成、調合、安定性、患者許容性及びバイオアベイラビリティーについて、薬理学的／毒理学的観点から患者に及び物理学的／化学的観点から製造医薬化学者に許容されるそれらの特性及び／又は物質をいう。
【００２６】
ｐｓｉは平方インチ当たりポンドをいう。
溶媒ペアが使用されるとき、使用される溶媒の割合は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解性が使用されるとき、上記溶媒への上記固体の割合は重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。
ＤＩＢＡＬはヂイソブチルアルミニウムヒドリドをいう。
ＴＨＡＭはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンをいう。
【実施例】
【００２７】
実施例
さらなる詳述なしに、当業者は、前記記述を用いて、本発明をその完全な程度にまで実施しうると考えられる。以下の詳細な実施例はどのようにさまざまな化合物を調製する及び／又は本発明に係るさまざまなプロセスを行うかを示し、そして単に例示にすぎないもので、いかなる場合でも前記開示の制限ではないと解釈されるべきである。当業者は反応物について並びに反応条件及び技術について上記手順から適切な変形を即座に認識するであろう。
【００２８】
調製１  カリウム５−（トリフェニルフォスフォラニリデン）ペンタオネート
臭化４−カルボキシブチルトリフェニルフォスフォニウム（２．９１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と撹拌し、上記スラリーを０°まで冷却する。ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（２０％ｗ／ｖ、７．６ｍＬ）溶液を０°まで冷却する。上記ブトキシド溶液を０〜５°の温度に維持しながら一滴ずつ上記スラリーに添加し、その後１時間撹拌する。生ずるイリド溶液をその後−１０°まで冷却する。
【００２９】
実施例１  ［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｅ），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−５−フェニル−１−ペンテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＩＩＩ）
塩化リチウム（２．６ｇ）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）中に溶解する。ヂメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）フォスフォネート（ＩＩ，７．８７ｇ）及びトリエチルアミン（４．３ｍＬ）を添加する。上記混合物を撹拌し、そして−１０°まで冷却する。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＣｏｒｅｙアルデヒドベンゾエート、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−フォルミル−７−（ベンジルオキシ）−２−オキサバイシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｉ，８．４２ｇ）の溶液を３時間にわたり上記反応混合物に添加する。得られた混合物を−１０°で１８時間撹拌する。この時間の最後に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を０〜＋２０°まで温める。重硫酸ナトリウム（３８％，１００ｍＬ）を添加し、上記２相混合物を１０分間撹拌した。上記相を分離し、上記有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。上記有機相を分離し、減圧下で＜１００ｍＬの容積まで濃縮する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、上記混合物を５０ｍＬの容積まで濃縮する。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を２０〜２５ｄｅｇまで１時間冷却させる。上記混合物をその後２時間−２０°まで冷却する。上記固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄し、窒素圧上で乾燥させ、表題の化合物を得た。
【化１０】
2004535465.tif 000012
【００３０】
実施例２  ［３ａＲ−［３ａα，４ａ（１Ｅ，３Ｓ*），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＩＶ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｅ），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−５−フェニル−１−ペンテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＩＩＩ，実施例１，１０．０ｇ，０．０２４７モル）の混合物を−３８〜−４２°まで冷却する。（−）−クロロヂイドピノカムフェイルボランの溶液（ヘキサン中２Ｍ；４３ｍＬ）の溶液を内部温度を−３５°未満に維持しながらエノン（ＩＩＩ）混合物に添加する。上記添加が完了したとき、上記混合物を−３８〜−４２°で１８時間撹拌する。このとき、アセトン（１２．７ｍＬ）を添加し、上記混合物を２０〜２５°まで温め、２時間撹拌する。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、その後水（１５０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１０ｇ）の溶液を添加する。上記２相混合物を１５分間撹拌する。上記相を分離し、上記有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を添加し、上記混合物をその後濃縮する。アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を再び濃縮する。アセトニトリル（１５０ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）を添加する。上記２相混合物を５分間撹拌し、その後安定させる。上記相を分離する。上記アセトニトリル相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出する。上記アセトニトリル相を濃縮する。上記濃縮物の一部を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；ヘプタン／酢酸エチル、１／１）により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化１１】
2004535465.tif 000013
【００３１】
実施例３  ［３ａＲ−［３ａα，４ａ（１Ｅ，３Ｓ*），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンチル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（Ｖ）
［３ａＲ−［３ａα，４ａ（１Ｅ，３Ｓ*），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＩＶ，実施例２）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解する。炭素触媒上のプラチナ（５％，１ｇ）及びトリエチルアミン（３．４ｍＬ）を添加する。上記混合物を窒素でパージし、その後上記混合物を５ｐｓｉ水素下で２０°±５°で激しく撹拌する。ＨＰＬＣにより計測して上記反応が完了したとき、上記反応を窒素でパージする。上記混合物をセライト上でろ過する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、粗い生成物を得る。上記生成物の一部を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル，２３０〜４００メッシュ；ヘプタン／酢酸エチル，１／１）により精製し、上記表題の化合物を得る。
【化１２】
2004535465.tif 000014
ＭＳ計算されたｍ／ｚ＝４０８，発見されたｍ／ｚ＝４０９（ｍ＋１）。
【００３２】
実施例４  ２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］酢酸（ＶＩ）
メタノール（３００ｍｌ）及び水（５ｍＬ）中のカリウムヒドロキシド（１０）の混合物を［３ａＲ−［３ａα，４ａ（１Ｅ，３Ｓ*），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンチル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（Ｖ，実施例３）に添加する。上記混合物を撹拌し、８０°の油浴中で約２時間熱する。上記反応が完了したとき、上記混合物を減圧下で濃縮する。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を２０〜２５°で１５分間撹拌する。上記相を分離させる。上記生成物は水相中にあり、上記有機相を除去し、捨てる。上記水相のｐＨを塩酸（３Ｎ，約６０ｍＬが必要とされる）の添加により１〜１．５に調整する。上記溶液を２０〜２５°で撹拌する。３０分後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を２０〜２５°で約１２時間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で一度抽出する。上記ＭＴＢＥ相を混合し、炭酸ナトリウム（１Ｎ，５０ｍＬ）で洗浄する。上記ＭＴＢＥ混合物を水（１００ｍＬ）中のカリウムヒドロキシド（２．８ｇ、４２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液で３０分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相を２０〜２５ｄｅｇでクエン酸モノヒドレート（８．９０ｇ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）のスラリーへ添加する。上記混合物を１５分間撹拌し、上記相を分離する。上記水相を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機相を無水物硫酸ナトリウム（８．９０ｇ）上で１５分間乾燥させる。酢酸エチル抽出物を内部温度を３０°未満に維持しながら減圧下で１００ｍＬの容積まで濃縮する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、上記混合物を再び１００ｍＬの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを０〜５°で３０分間撹拌する。上記固体をろ過し、ヘプタン／酢酸エチル（１／１，３５ｍＬ）で洗浄し、その後窒素圧上で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【００３３】
実施例５  ［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｒ*），５β，６ａα］］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＶＩＩ）
２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］酢酸（ＶＩ，実施例４，４．８０ｇ）及びトルエン（１００ｍＬ）を撹拌し、上記スラリーを還流まで３０分間熱する。３０分後、上記トルエンを水を除去するために大気圧でゆっくり蒸留する。約１時間の蒸留の後、全てのヒドロキシ酸が溶解される。上記溶液をその後約５０ｍＬの容積まで蒸留する。上記混合物をその後約８０°まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加する。上記混合物をその後約３０°まで冷却し、ヘプタン（２０ｍＬ）を添加する。上記混合物を少量の上記表題の化合物で種にする。上記混合物を約３０°で１０分間撹拌し、その間大規模な結晶化が起こる。上記生成物が結晶化した後、ヘプタン（３０ｍＬ）を１５分間にわたり添加する。上記スラリーを２０〜２５°まで冷却し、１時間撹拌する。上記生成物をろ過し、窒素下で乾燥させ、上記表題の化合物を得る。
【化１３】
2004535465.tif 000015
【００３４】
実施例６  （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−エトキシエトキシ）−４−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（Ｘ）
［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｒ*），５β，６ａα］］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＶＩＩ，実施例５，１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌｅｓ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解し、上記混合物を密閉可能な圧チューブ中に置く。塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１．０ｍＬのトリクロール酢酸（０．２７ｇ）の混合物、続いてエチルヴィニルエーテル（６．３ｍＬ）を添加する。上記圧チューブを閉じ、油浴中で４５°まで約８時間熱する。このとき、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を添加し、上記混合物を１０分間撹拌する。上記混合物をその後減圧下で濃縮する。
【００３５】
実施例７  （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−エトキシエトキシ）−４−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（ＸＩ）
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−エトキシエトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（Ｘ，実施例６）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、上記混合物を−４０°まで冷却する。シリンジポンプを用いて、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ，トルエン中３．７８ｍＬ）を上記内部温度を−３０°未満に維持しながら１５分間にわたり添加する。上記混合物を上記添加の完了後１５分間撹拌し、その後酢酸エチル（０．３８ｍＬ）を添加する。上記混合物を酒石酸カリウムナトリウムの溶液（３０ｍＬの水中１０ｇ）中へ注ぎ、２０〜２５°まで温める。上記２相混合物を４５°まで１時間熱し、その後冷却する。上記相を分離し、上記有機相を濃縮する。
【００３６】
実施例８  ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］シクロペンチル−５−ヘプテノン酸（ＸＩＩ）
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（１−エトキシエトキシ）−４−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（ＸＩ，実施例７）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、−１０°〜−５°のカリウム５−（トリフェニルフォスフォラニリデン）ペンタノエート（調製１）溶液を含む混合物に添加する。得られた混合物を約３時間−５°未満で撹拌する。水（３０ｍＬ；０°）を１０分間にわたり添加し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水性ＴＨＡＭ溶液（１０ｍＬ）を添加する。上記相を分離し、上記有機相を水性ＴＨＡＭ溶液（１５％，２×１５ｍＬ）で洗浄する。上記水相を混合し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回洗浄する。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を混合した水相に添加する。上記混合物を水性リン酸（４０％）でｐＨ＝３まで酸性化する。上記有機相を分離し、減圧下で２０ｍＬまで濃縮する。固体（５−ヂフェニプフォスフィノペンタノン酸）が結晶化される。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、上記スラリーを減圧下で２０ｍＬの容積まで濃縮する。上記固体をろ過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄する。上記ろ過物を減圧下で濃縮し、上記表題の化合物を得る。
【００３７】
実施例９  ラタノプロスト酸；（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノン酸（ＸＶ）
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−５−フェニルペンチル］シクロペンチル−５−ヘプテノン酸（ＸＩＩ、実施例８）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解する。水（１５ｍＬ）及びリン酸（８５ｗｔ％；０．６７ｍＬ）を添加し、上記混合物を還流まで約２時間熱する。上記混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加する。上記相を分離する。上記有機相を塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄する。上記有機相を減圧下で濃縮する。ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【００３８】
実施例１０  ラタノプロスト；（５Ｚ）−（９ＣＩ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノン酸１−メチルエチルエステル（ＸＶＩ）
ラタノプロスト酸（ＸＶ，実施例９）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のセシウムカーボネート（１．６ｇ）のスラリーに添加する。２−ヨードプロパン（０．４９ｍＬ）を添加し、上記スラリーを４５°まで約６時間熱する。上記反応が完了したとき、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、上記混合物を１５分間撹拌する。上記相を分離し、上記水相をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄する。上記有機相を混合し、濃縮する。上記濃縮物をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、１５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）、ＭＴＢＥで溶離する。上記適切な画分を溜め、濃縮して上記表題の化合物を得る。
【００３９】
実施例１１  ２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］シクロペンチル］酢酸（ＸＩＸ）
（−）クロロヂイソピノカムフェイルボラン（２７．０ｇ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、−３５°まで冷却する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［３ａＲ−［３ａα，４α（Ｅ），５β，６ａα］］−５−（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−１−オクテニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＸＶＩＩ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ９６（１８），５８６５−７６（１９７４），７．４ｇ）の混合物を、上記混合物の内部温度を＜−３５°に維持しながら添加する。上記混合物を−３５〜−４０°で１８時間撹拌する。アセトン（１２．３ｍＬ）を添加し、上記溶液を２０〜２５°で２時間撹拌する。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、上記２相混合物を５分間撹拌する。上記有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、その後減圧下で濃縮する。上記混合物をメタノール（７５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）及びカリウムヒドロキシド（４．７６ｇ）で還流で２時間撹拌する。上記混合物を減圧下で濃縮する。上記濃縮物を水（７５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（７５ｍＬ）の間で分割する。上記水相を分離し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出する。上記水相のｐＨを塩酸（３Ｍ）で約１．２に調整し、２．５時間撹拌する。上記混合物を塩化ナトリウムで飽和し、その後ＭＴＢＥ（４×７５ｍＬ）で抽出する。上記ＭＴＢＥ混合物を混合し、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２×５０ｍＬ）で洗浄する。上記炭酸ナトリウム溶液をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出しなおす。上記混合したＭＴＢＥ抽出物を約１００ｍＬの容積まで濃縮し、その後水（３０ｍＬ）中のカリウムヒドロキシド（３．２９ｇ）の溶液で１時間撹拌する。上記水相を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の無水物クエン酸（９．６８ｇ）のスラリーに添加する。上記相を分離し、上記水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出する。上記混合した酢酸エチル抽出物を無水物硫酸ナトリウム（約１０ｇ）を通してろ過する。上記ろ過物を減圧下（３０°最大温度）で約１００ｍＬの容積まで濃縮する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、上記混合物を減圧下（３０°最大温度）で約８０ｍＬの容積まで濃縮する。生ずるスラリーを−２０°まで１時間冷却し、その後ろ過し、上記表題の化合物を得る。
【化１４】
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【００４０】
実施例１２  （３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（ＸＸ）
２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ヂヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］シクロペンチル］酢酸（ＸＩＸ，実施例１１，２．５５ｇ）をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及びトリクロロ酢酸（０．１０２ｇ）で撹拌する。上記スラリーを還流まで１時間超熱する。その後トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加する。上記混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で１回洗浄する。上記混合物を無水物粒状硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮して上記表題の化合物を得る。
【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
2004535465.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2004535465.tif 000033
2004535465.tif 000034
2004535465.tif 000035
2004535465.tif 000036
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【国際調査報告】
2004535465.tif 000055
2004535465.tif 000056
2004535465.tif 000057