(57)【要約】下記式の化合物の調製方法を記載する。ここで、各基は明細書中に定義するとおりであり、特に、Ｒ１は置換アミンである；前記方法は本質的にピロロベンゾチアゼピン−９−オンとアミンＲ１Ｈとの反応を含み、これによって対応するエナミンが生じ、これがその後続いて最終化合物へと変換される。【化１】2004505089.tif 000013
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩を調製する方法であって、
【化１】
2004505089.tif 000009
（式中：
Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ１＝ジアルキルアミン、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ヒドロキシアルキル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、４−アルキル−１−ピペリジニル
Ｒ２＝水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ）、
本質的に、基ＲおよびＲ２によって置換されたピロロベンゾチアゼピノンを、対応するエナミンを介して、式（Ｉ）の化合物へと変換すること、および、酸により任意に塩化することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩を調製する方法であって、
【化２】
2004505089.tif 000010
（式中：
Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ１＝ジアルキルアミン、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ヒドロキシアルキル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、４−アルキル−１−ピペリジニル
Ｒ２＝水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ）、
本質的に、式（Ｉａ）のピロロベンゾチアゼピノンと、
【化３】
2004505089.tif 000011
Ｒ１として定義されたアミンとを反応させてエナミン（Ｉｂ）を得、
【化４】
2004505089.tif 000012
これを次に最終化合物（Ｉ）へと変換し、および任意に酸によって塩化することを含む方法。
【請求項３】
化合物（Ｉａ）とアミンＲ１Ｈを、ルイス酸の存在下で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸がトリフレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記トリフレートがトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物（Ｉａ）とアミンＲ１Ｈをプロトン性酸の存在下で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記酸がスルホン酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記スルホン酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アミンＲ１Ｈを化合物（Ｉａ）に対して過剰量用いて、これが反応媒質となるようにする、請求項２−８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
エナミン（Ｉｂ）が還元剤によって化合物（Ｉ）へと変換される、請求項２−９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応温度がおよそ１２０℃であり、反応時間がおよそ３時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
反応温度がおよそ１８０℃であり、反応時間がおよそ１−２時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物をその鏡像体へと分離する、前記各項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、９，１０−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンの調製方法、特に９−アミノ−置換９，１０−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンの調製方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
９，１０−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンは、国際特許出願ＷＯ００／０６５７９（引用によりその全体は本出願に含有される）において、抗精神病活性がある化合物として記載されており、特に、精神分裂病、偏執性状態、躁鬱病状態、感情障害、反社会的行動、人格退行および幻覚などの精神病の治療に言及されている。
【０００３】
先に引用した特許出願において記載されている化合物について、その調製方法が提供されており、それはフェニル基およびピロール基を含む誘導体の環化反応による、［１，３］−チアゼピン環の形成の誘導を含むものである。好ましくは、前記環化により、ピロロ−ベンゾチアゼピノン誘導体を導き、次いでそのケトン基上への作用によって、所望の９−アミノ−置換ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンへと変換する。
【０００４】
ケトン基を、任意に置換されたアミン基へと変換するには、相当数の工程が必要とされる。先に引用した特許出願の図２Ｂ／２において図示されるように、ケトン基はまず還元されてヒドロキシ基となり、ヒドロキシ基は次に、例えば臭素原子などの適当な脱離基に置換され、そして最後に所望のアミン基が挿入される。ケトン基から最終的なアミン基への変換によってキラル中心が生じ、そしてそれに由来する結果として得られるラセミ混合物は、最終的に従来の方法によって個々の鏡像体へと分離される。ヒドロキシ基の脱離基（この例においては臭素）による置換によって、収率が低下することになり、そして次の工程でラージスケールの調製計画によって回収することが不可能となる。
【０００５】
（発明の概要）
今回、ピロロベンゾジアゼピノンから開始して、単一工程で、９−アミノ−置換ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンを得ることが可能であることが判明し、これによってより不純物を少なくしつつ、工業的観点から所望の生成物の最終収率をより興味あるものとすることができる。
【０００６】
ここに記載する本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物およびその塩を調製する方法であって、
【化５】
2004505089.tif 000002
（式中：Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ１＝ジアルキルアミン、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ヒドロキシアルキル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、４−アルキル−１−ピペリジニル
Ｒ２＝水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ）；
本質的に、基ＲおよびＲ２によって置換されたピロロベンゾチアゼピノンを、対応するエナミンを介して式（Ｉ）の化合物へと変換する工程、および任意に酸によって塩化される工程を含む。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
ここに記載する本発明によると、式（Ｉａ）の化合物
【化６】
2004505089.tif 000003
（式中、ＲおよびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである）を、Ｒ１基として定義される所望のアミンＲ１Ｈと反応させて、中間体エナミン（Ｉｂ）を得る。
【化７】
2004505089.tif 000004
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりである）このエナミン（Ｉｂ）が次に最終化合物（Ｉ）へと変換される。
【０００８】
化合物（Ｉａ）から（Ｉｂ）への変換は、公知の技術によって達成されるが、この反応は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルといった、トリフレートなどのルイス酸、または、ｐ−トルエンスルホン酸といった、スルホン酸などのプロトン性酸（ｐｒｏｔｉｃ ａｃｉｄｓ）の存在下で、化合物（Ｉａ）をアミンＲ１Ｈで処理することによって簡単に達成されることが見出された。
【０００９】
この反応は、反応物および反応生成物に対して不活性な溶媒中で行われる。または、好適な態様において、アミンＲ１Ｈを化合物（Ｉａ）に対して過剰量用いてこれが反応媒質を構成するようにしてもよい。反応パラメータは臨界的ではなく、当該技術分野において平均的な経験を有する技術者によって、その問題に対する一般的な知識に基づいて決定されうる。例えば、アミンＲ１Ｈと化合物（Ｉａ）とのモル比は、１：１から上述した意味において過剰量のアミンまでの範囲で変動するものであってよい。反応温度も、用いられる反応物のタイプ、それらのモル比、および任意の溶媒の存在に応じて選択され得る。溶媒が存在する場合は、反応温度は、反応物自体の分解を引き起こさないという条件で、溶媒の沸点と同程度まで高くしてもよい。反応時間は上記のパラメータに基づいて選択され、反応を完了させるものとすればよい。反応を最適化させるための試みはさらなる実験的な負担を構成するものではなく、化学合成において用いられる通常の技術の一部を構成するものである。
【００１０】
エナミンから式（Ｉ）の化合物への変換は、エナミン二重結合の還元によって達成され、平均的な当業者の通常の技術の範囲で行われる。好適な還元剤は、関連するマニュアル文献において調べることができ、特別の専門的知識を必要とするものではない。例えば、好適な還元剤の１つは水素化ホウ素ナトリウムである。この第二工程のためにも、反応パラメータと溶媒に関する上記の考慮が有効である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製は、通常の公知の技術によって達成することができる；特に、鏡像体の分離は、上記の特許出願において記載されているようにして行うことができる。
【００１２】
ここに記載する本発明による方法は、一般に、ベンゾチアゼピンを調製するために用いることができ、さらに、このエナミンの還元を続けるとジヒドロベンゾチアゼピンが得られる。
【００１３】
本発明の第一の好適な態様において、式（Ｉａ）の化合物をアミンＲ１Ｈと反応させるが、ここでアミンＲ１Ｈは、その物理化学的特性が許容する場合は、反応溶媒として用いられる。好適なトリフレートは、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。反応温度はおよそ１２０℃であって、反応時間はおよそ３時間である。
【００１４】
本発明の第二の好適な態様において、式（Ｉａ）の化合物をアミンＲ１と反応させるが、ここでアミンＲ１は、その物理化学的特性が許容する場合は、反応溶媒として用いられる。好適なスルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。反応温度はおよそ１８０℃であって、反応時間はおよそ１−２時間である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製は、通常の公知の手法によって達成することができ、特に、鏡像体の分離は、上記の特許出願において記載されているように、あるいは、ここに記載される本発明の実施例の１つによる分別結晶化によって達成することができる。
【００１６】
後述の実施例はさらに本発明を説明するものである。
【００１７】
実施例は、特許出願ＷＯ００／０６５７９に記載されている好適な化合物の一つである、（±）−７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ１４５５）の調製を提供するものである。
【００１８】
ここで提供する実施例を、当該技術分野における平均的な技術者によって実施され得る適当な改変を行って、式（Ｉ）で表されるすべての化合物に対して適用できるということは、完全に自明である。
【００１９】
（実施例１）
ａ）７−クロロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（１０ｂ）
【化８】
2004505089.tif 000005
【００２０】
工程Ａ）
ケトン［９ｂ］（４．５ｇ；１８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（１５ｍＬ）との混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．７ｍＬ；３１．５ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。
【００２１】
反応温度を１２０℃まで上昇させた。この反応を、ＴＬＣによってモニターしたところ、３時間で完了した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、その結果得られた固形塊を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（２ｘ３０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、粗反応生成物を回収可能とし、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけたところ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、最終的に表題化合物４．７ｇを得た。
【００２２】
収率：７８％
ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）　Ｒｆ＝０．２５；ＭＰ：１２７÷１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；６．７（ｍ，１Ｈ）；６．６（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．８；１４０．５；１３７．９；１３４．８；１３３．２；１２９．８；１２９．６；１２７．９；１２３．２；１１２．７；１１１．６；１１１．２；５５．２；５０．１；４６．２．
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ）：対応（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００２３】
工程Ｂ）
ケトン［９ｂ］（０．１５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８ｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２９６ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃に加熱した。
反応物はすぐに暗色を帯び、反応は１．５時間で完了した；混合物を放置して室温まで冷却し、その結果得られた固形塊を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、そしてろ過した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗反応生成物が生じ、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけたところ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、表題化合物を得た。
【００２４】
化合物ｂ）（±）−７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ１４５５）の調製
【化９】
2004505089.tif 000006
【００２５】
化合物［１０ｂ］（２．９７ｇ；８．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解させた；この溶液の温度を０℃に下げ、ＮａＢＨ４（４００ｍｇ）を慎重に添加した。反応は２時間で完了した。この混合物を減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを添加し、そして水および炭酸水素塩での３回の洗浄を行った。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。２．７５ｇの生成物が得られ、ＨＰＬＣでの計算によると純度は９５％であった。
収率：８７％
【００２６】
以下に示す表はここに記載した本発明による個々の操作工程の有用性（表１）を、特許出願ＷＯ００／０６５７９に記載されている方法と比較して示すものである；特に、上述した特許出願の第２９−３０頁および実施例２を参照されたい（表２）。
【００２７】
【表１】
2004505089.tif 000007
【００２８】
【表２】
2004505089.tif 000008
【００２９】
（実施例２）
ＳＴ１４５５の分別結晶化によるラセミ混合物の分離
得られたラセミ混合物を、以下に概説する手法によって酒石酸による塩化によって得られたジアステレオマーの塩を分別結晶化するという手段によって、２つの光学活性の異性体へと分離した。
【００３０】
２．５ｇのＳＴ１４５５（７．５ｍｍｏｌ）を高温エタノール中に溶解させ、１．１２ｇのＤ（−）酒石酸（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩放置した。こうして得られた酒石酸塩結晶をろ過し、そして３：１エタノール／メタノール混合物によって再結晶させた。この溶液を室温で一晩放置した。ろ過後、１．１ｇの（＋）鏡像体の酒石酸塩が得られ、それはＨＰＬＣで９７．３の光学純度を示した。
カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）−ＡＤ（５ｍ），４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｔ＝２３℃；移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール、ＴＥＡ（９５／５／０．１　ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；Ｒｔ＝５．６分
収率：６２％
【００３１】
次に酒石酸塩をＮａＨＣＯ３による処理およびＡｃＯＥｔによる抽出によって遊離塩基へと変換した。
【００３２】
同様に、ＳＴ１４５５のＬ（＋）酒石酸による処理によって、対応する（−）鏡像体の酒石酸塩を得た。
【００３３】
分別結晶化によるラセミ混合物を分離する方法は、要求される生成物の量が、実験室での合成から通常得られるものよりかなり多い場合は、セミ分取用（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）キラルカラムでの分離によって得られるものよりと比べて、特に有利である。
【国際公開パンフレット】
2004505089.tif 000014
2004505089.tif 000015
2004505089.tif 000016
2004505089.tif 000017
2004505089.tif 000018
2004505089.tif 000019
2004505089.tif 000020
2004505089.tif 000021
2004505089.tif 000022
2004505089.tif 000023
2004505089.tif 000024
2004505089.tif 000025
2004505089.tif 000026
2004505089.tif 000027
2004505089.tif 000028
2004505089.tif 000029
【国際調査報告】
2004505089.tif 000030
2004505089.tif 000031