(57)【要約】環状オキシグアニジンピラジノン化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩が記載されており、これには式（Ｉ）の化合物が含まれる。ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、およびＡは、明細書中に示される通りである。本発明の化合物は、プロテアーゼ（特に、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子のようなトリプシン様セリンプロテアーゼ）の強力なインヒビターである。特定の化合物は、トロンビンの直接的な選択的阻害を介する抗血栓活性を示す。血漿損失の阻害、血漿凝集物形成の阻害、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害、および塞栓形成阻害のための化合物が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2004504305.tif 000025
あるいはその溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、水素、Ｒ１、Ｒ１ＯＣＯ、Ｒ１ＣＯ、Ｒ１（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯ、または（Ｒ１）２ＣＨ（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯであり、ここでｓは０〜４；であり
Ｒ１は、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は同じかまたは異なり得る、
（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは１〜４である、
（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは１〜４である、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は同じかまたは異なり得、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は同じかまたは異なり得、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は同じかまたは異なり得、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ２は同じかまたは異なり得、そしてここで、（Ｒ２）２はまた、ＣＨと共にＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または５員〜７員の単環式もしくは二環式の複素環式環で表される環を形成し得、ここで該複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは２〜４である、
（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ２は同じかまたは異なり得、ここで（Ｒ２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または５員〜７員の単環式もしくは二環式の複素環式環で表される環を形成し得、ここで該複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
【化２】
2004504305.tif 000026
ここで、ｓは０もしくは１である、または
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチル、またはビフェニル、この各々は、非置換であるかまたはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＨ２のうち１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式複素環式環または９員〜１０員の二環式複素環式環または非複素環式環、ここで該複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで、該複素環式環または非複素環式環は、非置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている、
Ｃ１〜７アルキル、ここで該Ｃ１〜７アルキルは、非置換であるかまたはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜３アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で置換されている、
ＣＦ３、
Ｃ３〜７シクロアルキル、ここで、該Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるかまたはアリールで置換されている、
Ｃ７〜１２二環式アルキル、あるいは
Ｃ１０〜１６三環式アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、ここでＲｘは、各場合において、独立して水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つであり、ここで該アルキル基またはシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の不飽和を有し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１２は、
水素、
フェニル、ナフチル、またはビフェニル、この各々は、非置換であるかまたはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２の１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式複素環式環または９員〜１０員の二環式複素環式環、該複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、
Ｃ１〜４アルキル、非置換であるかまたはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で置換されている、
ＣＦ３、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ７〜１２二環式アルキル、あるいは
Ｃ１０〜１６三環式アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルケニルであり；
Ａは、以下
【化３】
2004504305.tif 000027
のうちの１つであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗであり、ここでＲｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化４】
2004504305.tif 000028
であり、ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
各ｎは、０〜４、好ましくは０〜２であり；
各ｍは、０〜４、好ましくは０〜２であり；そして
各ｊは、０〜４、好ましくは０〜２であり；
ただし、ｎ、ｍ、およびｊが全て０ではない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣＦ３であり；
ｍが、０〜２であり；
ｎが、０〜２であり；そして
ｊが、０〜２であり、ただしｎ、ｍ、ｊの全てが０ではない、化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素またはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＨまたはＲ１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１が、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は、同じかまたは異なり得る、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ１２は、同じかまたは異なり得、そしてここで、（Ｒ１２）２はまた、これらが結合するＣと共に、３員〜７員のシクロアルキル環を形成し得る、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は、同じかまたは異なり得、そしてここで、（Ｒ１２）２はまた、これらが結合するＣと一緒になって、３員〜７員のシクロアルキル環を形成し得る、
（Ｒ２）ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、Ｒ２は、同じかまたは異なり得、そしてここで、（Ｒ２）２はまた、これらが結合するＣと一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２ビシクロアルキル、Ｃ１０〜１６トリシクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員の飽和もしくは不飽和の単環式複素環もしくは二環式複素環を形成し得る、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は同じかまたは異なり、そしてここで、（Ｒ１２）２は、これらが結合するＣと一緒になって、３員〜７員のシクロアルキル環を形成し得る、あるいは
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは２〜４である、
であり；
Ｒ２が、
フェニルまたはナフチル、この各々は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳＯ２ＮＨ２のうち１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式環または９員〜１０員の二環式環、ここで、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、飽和または不飽和であり、必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシで置換されている、
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ〜３アルカリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で必要に応じて置換されたＣ１〜７アルキル、
ＣＦ３、あるいは
必要に応じてアリールで置換されたＣ３〜７シクロアルキルであり；そして　Ｒ１２は、
水素、あるいは
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４が、水素またはクロロであり；そして
Ｗが、ＰｈＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）３Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ３（ＣＨ２）５、ＰｈＣＨ２、Ｈ、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＰｈＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２であるか、またはＷが、
【化５】
2004504305.tif 000029
2004504305.tif 000030
2004504305.tif 000031
2004504305.tif 000032
2004504305.tif 000033
である、化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗのうちの１つであり、ここでＲｗが、各場合において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニルである、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のうちの１つである、化合物。
【請求項１１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、各々水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、
【化６】
2004504305.tif 000034
のうちの１つであり、ここで、Ｒｄ〜Ｒｈは、請求項１において規定された通りである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇが、各々水素であり；
Ｒｆが、メチルであり；そして
Ｒｈが、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項１４】
以下の式ＩａまたはＩｂ：
【化７】
2004504305.tif 000035
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗが、請求項１で規定した通りであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜２アルコキシであり；
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；そして
ｎ’が、０または１である、
化合物またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、
Ｗが、ＰｈＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）３Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ３（ＣＨ２）５、ＰｈＣＨ２、Ｈ、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＰｈＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２であるか、またはＷが、
【化８】
2004504305.tif 000036
2004504305.tif 000037
2004504305.tif 000038
2004504305.tif 000039
2004504305.tif 000040
である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［５−クロロ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−ブチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（インダン−２−イルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２−インダン−５−イル−エチルアミノ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジアン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−３−［２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ［１，２，４］オキサジナン−６−イルメチル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−［５−クロロ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−ブチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［３−インダン−２−イルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［３−（２−インダン−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−３−［２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；および
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド、
のうちの１つである化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、放射性原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記放射性原子が、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１およびＩ−１２３から選択される放射性ヨウ素原子である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１４に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
プロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、該プロテアーゼを、請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記プロテアーゼが、白血球好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、第Ｘａ因子、サーモリシン、またはペプシンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記プロテアーゼがトロンビンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
表面の血栓形成性を減少する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物を、該表面にコーティング、包埋、吸着、または共有結合させる工程を包含する、方法。
【請求項２６】
哺乳動物における異常なタンパク分解を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
哺乳動物における、虚血、ウイルス感染、発作、癌、再狭窄、心筋梗塞、敗血症性ショックの間に生じる播種性筋肉内凝血異常、不安定狭心症、外傷によって引き起こされる播種性筋肉内凝血異常、冠状動脈バイパス、股関節部置換、血栓崩壊治療、敗血症、血液透析、成人呼吸促進症候群、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、硬化、転移、化学療法の間の凝固能亢進、アルツハイマー病、ダウン症候群、眼におけるフィブリン形成、創傷治癒、または炎症に関連する血栓症を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
哺乳動物における血液凝固を減少する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
哺乳動物中のトロンビンを検出する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該哺乳動物に請求項１７に記載の化合物を投与する工程；および
（ｂ）該トロンビンに結合した該化合物を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項３０】
前記表面がステントである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的投薬形態。
【請求項３２】
非経口投与または経口投与に適応した、請求項３１に記載の投薬形態。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
以下の式：
【化９】
2004504305.tif 000041
の化合物またはその塩を、以下の式ＩＩの化合物：
【化１０】
2004504305.tif 000042
と縮合またはカップリングする工程を包含し、ここで、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｍおよびｊは、請求項１で規定した通りである、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規化合物に関する。特に、新規のクラスのトロンビンインヒビターに関する。
【０００２】
（関連分野）
プロテアーゼは、単結合（特にペプチド結合）でタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、４つの一般的なクラス：セリンプロテアーゼ、チオールまたはシステイニルプロテアーゼ、酸またはアスパルチルプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼ、に分類され得る（Ｃｕｙｐｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、血餅の消化、形成、および溶解、再生、ならびに外来細胞および外来生物に対する免疫応答）に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多くの疾患状態に関連する。ヒト好中球プロテアーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンＧは、組織破壊により特徴付けられる疾患状態に寄与すると考えられている。これらの疾患状態として、気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍、および糸球体腎炎が挙げられる（Ｂａｒｒｅｔ、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　Ｄｒｕｇｓ、Ｓａｎｄｌｅｒ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐａｒｋ　Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、およびカリクレイン）は、哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を果たす。多くの場合、哺乳動物の治療的処置の課程において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊することが有益である。
【０００３】
セリンプロテアーゼとして、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラスミン，Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Ｘａ因子、およびカリクレインのような酵素が挙げられる。
【０００４】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位で多形核白血球により放出される。従って、このエラスターゼは、多くの疾患状態に対する寄与要因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風、慢性関節リウマチ、および他の炎症性疾患の処置において、および気腫の処置において有用な抗炎症効果を有すると考えられる。キモトリプシンおよびトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置において有用である。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは、過剰な細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌、および乾癬）の処置において有用である。
【０００５】
セリンプロテアーゼのトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を果たし、そして多機能性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、およびニューロンに対する多くの効果を有する。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（非内皮表面に対する血漿の曝露、血管壁に対する損傷、または組織因子の放出による活性化）のいずれかを通じた凝血カスケードの活性化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象を導く。トロンビンは、フィブリノーゲンを切断し、最終的に、止血栓（餅形成）を誘導し、細胞表面トロンビンレセプターの特有のタンパク質分解性切断を通して血小板を強力に活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　３１（４）：２７０−２７７（１９９４））、そしてフィードバック機構を通してその独自の生成物を自己増幅する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心臓血管疾患および非心臓血管疾患の宿主における治療的可能性を有する。
【０００６】
第Ｘａ因子は、凝血経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子は、リン脂質膜において第Ｖａ因子およびカルシウムに結合し、それによってプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロンビンをトロンビンに変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ、Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５：４１１−４３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ、Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。第Ｘａ因子のインヒビターは、トロンビンを直接的に阻害する因子以上の利点を提供すると考えられる。なぜなら、トロンビンインヒビターはなお、有意な新規のトロンビン生成を許容するからである（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ、Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ　５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
【０００７】
インビボでの血管内血栓の診断的な画像化方法は、以前に報告されている。これらの画像化方法は、放射性原子または常磁性原子を用いて検出可能に標識された化合物を使用する。例えば、γ放射核Ｉｎ−１１１を用いて標識された血小板は、血栓を検出するための画像化剤として使用され得る（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ　Ｒｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍを用いて標識された血栓分解酵素ストレプトキナーゼは、画像化剤として提案された（Ｗｏｎｇ、米国特許第４，４１８，０５２号（１９８３））。γ放射核Ｉ−１２５およびＩ−１３１を用いて標識された、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓのフィブリン結合ドメイン由来のプロテインＡは、画像化剤として提案された（Ｐａｎｇ、米国特許第５，０１１，６８６号（１９９１））。フィブリンに対する特異性を有し（フィブリノーゲンと対比して）、そしてＴｃ−９９ｍを用いて標識されたモノクローナル抗体は、画像化剤として提案された（Ｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，０２４，８２９号（１９９１）；Ｄｅａｎら、米国特許第４，９８０，１４８号（１９９０））。急性心筋梗塞に対する血栓崩壊により処置された患者の磁気共鳴画像化における、常磁性造影剤（ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸）の使用が、報告されている（Ｄｅ　Ｒｏｏｓ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ　７：１３３（１９９１））。放射線標識および常磁気標識したα−ケトアミド誘導体もまた、血栓画像化剤として提案されている（Ａｂｅｌｍａｎら、米国特許第５，６５６，６００号）。
【０００８】
強力かつ選択的なプロテアーゼインヒビターであり、そして現在利用可能なプロテアーゼインヒビターよりも大きなバイオアベイラビリティおよび小さな副作用を有する非ペプチド化合物に対して、必要性が存在し続けている。従って、強力な阻害能および低い哺乳動物毒性により特徴付けられる、新規クラスの強力なプロテアーゼインヒビターは、多くの哺乳動物のタンパク質分解性疾患状態の処置を含む、種々の状態に対する潜在的に価値のある治療剤である。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ（以下）を有する新規の環状オキシグアニジンピラジノンに関する。式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、ならびに式Ｉの化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物もまた、提供される。本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミン、および第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。この化合物は、トロンビンの直接的、選択的な阻害を介して抗血栓活性を示すか、または抗血栓活性を有する化合物を形成するのに有用な中間体であることが確かである。有効量の式Ｉの化合物を投与することによる、哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、および哺乳動物における血栓症、虚血、発作、再狭窄、または炎症を処置する方法もまた提供される。
【００１０】
本発明は、血液血小板の喪失を阻害するための組成物、血液血小板凝集体の形成を阻害するための組成物、フィブリンの形成を阻害するための組成物、血栓形成を阻害するための組成物、および哺乳動物における塞栓形成を阻害するための組成物を含む。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物を含む。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝血剤、抗血小板剤、および血栓分解剤を含み得る。この組成物は、所望の阻害をもたらすために、血液、血液生成物、または哺乳動物器官に添加され得る。
【００１１】
哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、および心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深在静脈血栓症；外傷、敗血症、または腫瘍転移により引き起こされる血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸窮迫症候群；内毒素ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法時の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼内でのフィブリン形成；および創傷治癒を処置するための方法もまた、提供される。本発明の化合物の他の使用は、血液収集、血液循環、および血液貯蔵において使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集シリンジおよびチューブ、血液線、ならびにステント）の製造において使用される物質に埋め込まれているかまたは物理的に結合されているかのいずれかの抗凝血剤としての使用である。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物を哺乳動物における表面に共有結合または非共有結合のいずれかで結合することにより、この表面の血栓形成性を減少させるための方法を含む。
【００１３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボでの画像化に有用な組成物を含む。この組成物は、身体の外側で検出され得る本発明の化合物を含む。本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含む組成物が好ましい。
【００１４】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボでの画像化に有用な診断用組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび診断的に有効な量の本発明の化合物または組成物を含む。
【００１５】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボでの画像化に有用な方法を含む。
【００１６】
別の局面において、本発明は、本発明のオキシグアニジン化合物を調製するためのプロセスを含む。
【００１７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の化合物は、以下の式Ｉの化合物：
【００１８】
【化１１】
2004504305.tif 000002
あるいはその溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
Ｗは、水素、Ｒ１、Ｒ１ＯＣＯ、Ｒ１ＣＯ、Ｒ１（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯ、または（Ｒ１）２ＣＨ（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯであり、
ここでｓは０〜４であり；
Ｒ１は、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は同じであっても異なってもよい、
（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは１〜４である、
（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは１〜４である、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表される環を形成し得る、
（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ２は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ２）２はまた、ＣＨと共にＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または５員〜７員の単環式もしくは二環式の複素環式環で表される環を形成し得、この複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは２〜４である、
（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ１２は同じであっても異なってもよく、ここで（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または５員〜７員の単環式もしくは二環式の複素環式環で表される環を形成し得、この複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
【００１９】
【化１２】
2004504305.tif 000003
ここで、ｓは０もしくは１である、または
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチル、またはビフェニル、これらの各々は、非置換であるかまたはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＨ２のうち１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式複素環式環または９員〜１０員の二環式複素環式環または非複素環式環、ここで、これらは飽和または不飽和であり得、ここでこの複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで、この複素環式環または非複素環式環は、非置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている、
Ｃ１〜７アルキル、非置換であるかまたはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜３アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で置換されている、
ＣＦ３、
Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換であるかまたはアリールで置換されている、
Ｃ７〜１２二環式アルキル、あるいは
Ｃ１０〜１６三環式アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、ここでＲｘは、各々の場合において、独立して水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つであり、ここでアルキル基またはシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の不飽和を有し得る；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１２は、
水素、フェニル、ナフチル、またはビフェニル、これらの各々は、非置換であるかまたはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２の１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式複素環式環または９員〜１０員の二環式複素環式環、この複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、
Ｃ１〜４アルキル、非置換であるかまたはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で置換されている、
ＣＦ３、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ７〜１２二環式アルキル、あるいは
Ｃ１０〜１６三環式アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ２〜４アルケニルであり；
Ａは、以下
【００２０】
【化１３】
2004504305.tif 000004
のうちの１つであり、ここで：
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗであり、ここでＲｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【００２１】
【化１４】
2004504305.tif 000005
であり、ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、そしてＲｈは、アラルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
各ｎは、０〜４、好ましくは０〜２であり；
各ｍは、０〜４、好ましくは０〜２であり；そして
各ｊは、０〜４、好ましくは０〜２であり；
ただし、ｎ、ｍ、およびｊが全て０ではない。
【００２２】
化合物およびその薬学的に受容可能な塩の１つのクラスにおいて、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣＦ３であり；好ましくは、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてｎが、０〜２であり；ｍが、０〜２であり；そしてｊが、０〜２であり、ただしｎ、ｍ、ｊの全てが０ではない。
【００２３】
このクラスの１つのサブクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。
【００２４】
このサブクラスの１つのグループの化合物およびその薬学的に受容可能な塩において、Ｗは、ＨまたはＲ１である。
【００２５】
このグループの１つのサブグループの化合物およびその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１は、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は、同じであっても異なってもよい、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ１２は、同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表わされる環を形成し得る、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は、同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表わされる環を形成し得る、
（Ｒ２）ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ２は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ２）２はまた、ＣＨと共にＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または５員〜７員の単環式もしくは二環式の複素環式環で表される環を形成し得、この複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ１２は、同じであっても異なってもよく、ここで、（Ｒ１２）２はまた、Ｃと共にＣ３〜７シクロアルキルで表わされる環を形成し得る、
または
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、ここで、ｐは２〜４である
であり；
Ｒ２は、
フェニルまたはナフチル、これらの各々は、非置換であるかまたはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＳＯ２ＮＨ２のうち１つ以上で置換されている、
５員〜７員の単環式複素環式環または９員〜１０員の二環式複素環式環または非複素環式環、これらは飽和または不飽和であり得、ここでこの複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで、この複素環式環または非複素環式環は、非置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている、
Ｃ１〜７アルキル、このＣ１〜７アルキルは、非置換であるかもしくはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜３アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのうち１つ以上で置換されている、
ＣＦ３、または
Ｃ３〜７シクロアルキル、このＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるかまたはアリールで置換されている、
であり；そして
Ｒ１２は、
ハロゲン、または
Ｃ１〜４アルキル、このＣ１〜４アルキルは、非置換であるかもしくはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上で置換されている、
である。
【００２６】
化合物のこの亜群のファミリーおよびその薬学的に受容可能な塩において、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈまたはクロロであり；そして
Ｗは、ＰｈＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＨＯＯＣＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ３（ＣＨ２）５、ＰｈＣＨ２、Ｈ、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２、ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＰｈＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２、（Ｐｈ）２ＣＨＣＨ２、または
【００２７】
【化１５】
2004504305.tif 000006
2004504305.tif 000007
2004504305.tif 000008
2004504305.tif 000009
2004504305.tif 000010
である。
【００２８】
好ましいＲ５基は、ハロゲンである。
【００２９】
式ＩにおけるＲａ、ＲｂおよびＲｃの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、Ｒｗは、どの場合にも、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニルのうちの１つである。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの適切な値は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。最も好ましい実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々水素である。
【００３０】
また、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおいて好ましいのは、−ＣＯ２Ｒｗ基であり、ここで、Ｒｗは、
【００３１】
【化１６】
2004504305.tif 000011
のうちの１つであり、ここで、Ｒｄ〜Ｒｈは、上のように定義される。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが−ＣＯ２Ｒｗである場合、Ｒｗは、これらの部分のうちの１つであり、得られた化合物はプロドラッグであり、このプロドラッグは、所望の処方特徴およびバイオアベイラビリティー特徴を保有する。Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇの各々についての好ましい値は水素であり、Ｒｆはメチルであり、そしてＲｈについて好ましい値は、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００３２】
式Ｉにおけるｎの好ましい値としては、０、１または２が挙げられる。
【００３３】
ｍの好ましい値は、０、１または２である。
【００３４】
ｎ、ｍおよびｊは全て０ではないという条件で、ｊの好ましい値は、０、１または２である。
【００３５】
特に好ましい化合物は、式ＩａおよびＩｂ：
【００３６】
【化１７】
2004504305.tif 000012
【００３７】
【化１８】
2004504305.tif 000013
またはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩によって示され；ここで、
Ｗは定義される通りであり、そして上の式Ｉについてと同様に好ましい値を有する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜２アルコキシであり；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；そして
ｎ’は、０または１である。
【００３８】
本発明の範囲内の特定の化合物は、以下を含む：
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［５−クロロ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−ブチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（インダン−２−イルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２−インダン−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２−（１ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛６−メチル−３−［２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−｛３−［２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−３−フェネチルアミノ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−［５−クロロ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−ブチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［３−（インダン−２−イルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［３−（２−インダン−５−イル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛３−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−｛６−メチル−３−［２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド；および
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド、
ならびにその薬学的に受容可能な塩（例えば、その塩酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）。
【００３９】
本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、鏡像異性体ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物）を含むと考えられ、これらは、本発明のシリーズの選択された化合物における構造的不斉性の結果として生じることがまた理解される。本発明の化合物はまた、多型結晶形態を有し得、全ての多型結晶形態が本発明に含まれる。
【００４０】
式Ｉの化合物がまた溶媒和され得る（特に水和され得る）。水和は、化合物または化合物を含む組成物の製造の間に生じ得るか、または水和は、化合物の吸湿性の性質に起因して経時的に生じ得る。
【００４１】
式Ｉの範囲内の特定の化合物は、プロドラッグとして称される誘導体である。表現「プロドラッグ」は、公知の直接的作用薬物の誘導体を示し、この誘導体は、薬物と比較して、増強された送達特性および治療的価値を有し、そして酵素的プロセスまたは化学的プロセスによって活性な薬物に変換される。有用なプロドラッグは、Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃが−ＣＯ２Ｒｗであり、Ｒｗが上で定義されるプロドラッグである。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５−１９９０（１９９４）を参照のこと。
【００４２】
任意の成分または式Ｉにおいて、任意の可変が１回より多く生じる場合、各発生に対するその定義は、全ての他の発生においてその定義と独立している。また、置換基および／または可変の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容できる。
【００４３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓形成のインビボ画像化に有用である組成物を含み、この組成物は、身体の外側で検出され得る本発明の化合物を含む。本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含む組成物が好ましい。
【００４４】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓形成のインビボ画像化に使用される診断組成物を提供し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の診断的に有効量の化合物または組成物を含む。
【００４５】
別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓形成のインビボ画像化に有用である方法を包含する。
【００４６】
好ましい局面に従って、有用な化合物は、Ｒ１置換基が放射性ヨウ素原子（例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３）のような検出可能な標識で置換された化合物である。この局面において、Ｒ１は、好ましくは、パラＩ−１２３、パラＩ−１２５もしくはパラＩ−１３１置換を有するフェニル、またはメタＩ−１２３、メタＩ−１２５またはメタＩ−１３１置換を有するベンジルである。
【００４７】
検出可能な標識はまた、適切なリガンド（Ｌ）が、直接的かまたは二価の連結基Ａ’’を介してＲ１置換基に結合した放射性キレートまたは常磁性キレートであり得る。あるいは、基−Ａ’’−Ｌは、式Ｉにおいて、基Ｗを置換する。適切なリガンドは、放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンをキレートし得る有機部分を意味する。
【００４８】
これらの化合物において、二価の連結基Ａ’’は、遊離アミノ基およびキレート化手段と共有結合的に結合し得る基を含む。例えば、Ａ’’は、
【００４９】
【化１９】
2004504305.tif 000014
などであり得る。
【００５０】
また、式Ｉによって示される化合物において、キレート化リガンドＬは、放射性原子または常磁性原子のいずれかに共有結合的に結合し得るかまたは非共有結合的に結合し得る基を含む。キレート化手段は、放射性原子または常磁性原子を錯体化するために通例使用される手段を含む。これらは、３〜１２、好ましくは３〜８のメチレンホスホン酸基、メチレンヒドロキサム酸基、カルボキシエチリデン基、または特にカルボキシメチレン基（これらは窒素原子に結合される）を含むキレート化手段を含む。酸性基の１つまたは２つのみが窒素原子に結合する場合、その窒素は、必要に応じて置換されたエチレン基、または窒素もしくは酸素もしくは硫黄原子によって分離された４つまでの別々のエチレン単位によって、このような基を有する別の窒素原子に結合される。キレート化手段として好ましいのは、ジエチレントリミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−五酢酸（ＤＴＰＡ）である。ＤＴＰＡは、放射性原子インジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）、および常磁性原子ガドリニウム（Ｇｄ）についてのキレート化手段として当該分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２０９：２９５（１９８０）；Ｐａｉｋ　Ｃ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５２，４４０号（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９号（１９９０）。好ましいキレート化リガンドＬは、１−（ｐ−アミノベンジル）−ジエチレントリアミン五酢酸である。スルフヒドリル部分またはアミン部分を含む化合物もまた、キレート化手段として含まれる。任意の組み合わせにおけるこれらの総数は、少なくとも４である。これらのスルフヒドリル部分またはアミン部分は、炭素、窒素、酸素、または硫黄のいずれかであり得る少なくとも２つの原子によってお互いに分離される。Ｔｃ−９９ｍについてのキレート化手段として当該分野で周知であるメタロチオネインは、キレート化手段Ｌとして特に好ましい。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体でかまたは別の基の一部として、１２までの炭素の直鎖および分枝鎖の両方のラジカル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）をいう。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、鎖の長さがそれに限定されない場合、２〜２０の炭素原子の直鎖または分枝鎖のラジカル（エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれらに限定されない）を意味する。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子長、より好ましくは２〜８炭素原子長、最も好ましくは２〜４炭素原子長である。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、鎖の長さがそれに限定されない場合、２〜２０の炭素原子の直鎖または分枝鎖のラジカルを意味し、ここで、鎖における２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在する（アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどを含むがこれらに限定されない）。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０炭素原子長、より好ましくは２〜８炭素原子長、最も好ましくは２〜４炭素原子長である。
【００５４】
置換基としてアルケニル部分またはアルキニル部分が存在する本明細書中の全ての場合において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は、好ましくは、窒素、酸素、または硫黄部分に直接結合していない。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合した１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基（鎖の長さはこれに限定されない）を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜１０個の炭素原子の長さ、より好ましくは１〜８個の炭素原子の長さである。
【００５６】
用語「アリール」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、環式部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは、環式部分中に６〜１０個の炭素を含む単環式芳香族基または二環式芳香族基をいう（例えば、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチル）。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の環原子を有し；環状配列において６、１０または１４個のπ電子が共有され；そして炭素原子、および１、２または３個の酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子もしくは硫黄ヘテロ原子を含む基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、以下である：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４αＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基）。
【００５８】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、アリール置換基を有する、上記で考察したようなＣ１〜６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、３〜９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００６０】
用語「Ｃ７〜１２二環式アルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むことが意図される。
【００６１】
用語「Ｃ１０〜１６三環式アルキル」は、トリシクロ［５，２，１，０２，６］デシル、アダマンチルなどを含むことが意図される。
【００６２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素（塩素が好ましい）をいう。
【００６３】
用語「モノアルキルアミン」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００６４】
用語「ジアルキルアミン」は、それ自体または別の基の一部として本明細書中で使用される場合、各々が１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００６５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１以上のヒドロキシル部分で置換された上記のいずれかのアルキル基をいう。
【００６６】
用語「カルボキシアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１以上のカルボン酸部分で置換された上記のいずれかのアルキル基をいう。
【００６７】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」は、記された場合以外は、本明細書中で使用される場合、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式のヘテロ環式環系、または安定な７〜１０員の二環式のヘテロ環式環系を示し、これらのいずれかの環は、飽和であっても不飽和であってもよく、そして炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され、上で規定された任意のヘテロ環式環がベンゼン環と縮合されている、任意の二環式基を含む。特に有用な環は、１個の酸素もしくは硫黄、１〜３個の窒素原子、または１個もしくは２個の窒素原子と組み合わされた１個の酸素もしくは硫黄を含む環である。このヘテロ環式環は、安定な構造の生成を生じる、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。このようなヘテロ環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００６８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、これは、ＮＲａＲｂ部分を形成し得、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれらが結合する窒素と一緒になって、飽和もしくは不飽和の５、６または７員の環を形成することが認識される。
【００６９】
スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、式Ｉの化合物を生成する合成工程を概説する。これらのスキームは、実施例１および２の化合物の調製を例示するが、これに限定されない。
【００７０】
スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおいて、Ｗ、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ，ｎ、ｍ、およびｊは、上記に規定されたとおりである；Ｒ４＝ＣｌまたはＢｒ；Ｐ’は、エステル保護基（例えば、ベンジル）；ＰａおよびＰｃは、アミノ保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；そしてＰｂは、ヒドロキシル保護基（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）または４−メトキシフェニル）である。
【００７１】
【化２０】
2004504305.tif 000015
スキームＩにおいて、アミノニトリル１を得るために、エステルで保護されたグリシン（例えば、Ｐ’＝ベンジルまたはエチル）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）およびシアン化合物（例えば、シアノトリメチルシラン（ＴＭＳＣＮ））と縮合する。このアミノニトリルを、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロベンゼン）中で塩化オキサリルまたは臭化オキサリルと反応させ、ピラジノン２を得る。次いで、ピラジノン２の３−クロロまたは３−ブロモを、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中で適切なアミン（例えば、フェネチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミンまたは４−メトキシフェネチルアミン）によって置換して、化合物３を得る。このエステル３を、当該分野で周知の標準的な手順（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９１））（例えば、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン／メタノール／水）中での塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を使用する加水分解）によって、酸４に変換する。次いで、５−塩素または５−臭素（Ｒ４＝ＣｌまたはＢｒ）を、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、水）中での触媒（例えば、炭素担持パラジウムまたはラネーニッケル）を使用する水素化分解によって還元して、４を得る。あるいは、Ｐ’＝ベンジルの場合、ベンジルエステルの脱保護および５−塩素または５−臭素の除去を、水素化分解によって同時に達成して、４を得ることができる。
【００７２】
このスキームに従う多くの有用な中間体の調製は、１９９９年６月１１日に出願された、同一人に譲渡された米国出願番号０９／３３０，１２８に記載される。
【００７３】
【化２１】
2004504305.tif 000016
あるいは、ピラジノン骨格を、スキームＩＩに示されるように調製し得る。エステルで保護されたグリシン（例えば、Ｐ’＝エチルまたはベンジル）を、適切な溶媒（例えば、エタノール）中でシュウ酸ジエチルと反応させて、Ｎ−（エチルオキサリル）グリシンエステル５を得る。適切な溶媒（例えば、エタノール）中での１−アミノ−２−ヒドロキシアルカン（例えば、１−アミノ−２−プロパノール）との化合物５の縮合は、６を生じる。酸化剤（例えば、塩化ルテニウム（ＩＩＩ））は、水溶液中で、アルコール６をケトン７に酸化する。７の環化は、酸性溶媒（例えば、酢酸）中のトリフルオロ酢酸無水物の存在下で、３−ヒドロキシピラジノン８を提供する。この３−ヒドロキシピラノジン８を、適切な溶媒（例えば、クロロホルム）中でのオキシ臭化リンと反応させることによって、３−ブロモピラジノン９に変換する。次いで、ピラジノン９中の３−ブロモを、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、適切なアミン（例えば、フェネチルアミンまたは２，２−ジフルオロフェネチルアミン）によって、高温で置換することによって、化合物１０を得る。酸４へのエステル１０のケン化を、当該分野で周知の標準的な手順によって実行する。好ましい条件は、適切な溶媒系（例えば、メタノール／テトラヒドロフラン／水）中での無機塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム）の使用を含む。
【００７４】
【化２２】
2004504305.tif 000017
スキームＩＩＩにおいて、アミノラクトン１１を、当該分野で周知の標準的な反応条件下でベンジルカルバメートとして保護する。保護されたアミノラクトンのアミノ分解を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中で、アミン（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン）およびルイス酸（例えば、塩化アルミニウムまたはトリメチルアルミニウム）の存在下でもたらす。得られたヒドロキシアミドを、標準的な条件下で、エーテル（例えば、テトラヒドロピラニルエーテル）として保護し得る。
【００７５】
標準的な条件下で、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド１２を、段階的にアルコール１３に変換する。この手順は、以下の３つの工程を含み得る：（１）塩基性アルコール水溶液における、カルボン酸へのアミド１２の加水分解、（２）アルキルカルボキシルエステルへの酸のエステル化、および（３）適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）を使用する、エステルの還元。あるいは、このアミド１２を、適切な還元剤を使用して２工程でアルコール１３に還元し得る。例えば、アミド１２を、注意深く制御された条件下で、水素化リチウムアルミニウムを用いてアルデヒドに還元し得、これが引き続いてアルコール１３に還元される。
【００７６】
標準的なミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で、アルコール１３を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させる。ヒドロキシル保護基Ｐｂを除去して、化合物１４を得ることを、標準的な条件を使用して達成する。例えば、このテトラヒドロピラニルエーテルを、適切な水溶液（例えば、水およびテトラヒドロフラン）中での酸（例えば、酢酸）を用いた処理によって除去し得る。Ｏ−アミン保護基の二級Ｏ−アミン１５への交換を、メチルアミンを用いたフタルイミド１４の処理、その後の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）および塩基性の水相からなる二相系中の、放出されたアミンのカルバメート１５（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート）への保護によって、達成する。
【００７７】
標準的なミツノブ条件下で、１５の分子内環化が生じて、環状化合物１６を得る。好ましい条件は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でのトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボニル試薬（例えば、アゾジカルボキシル酸ジエチル）の使用を含む。アミノ保護基Ｐｃの脱保護を、従来の条件を使用して、慣用的に達成する。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、酸性溶液（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）中で除去し得る。得られた環状Ｏ−アミンのグアニジニル化を、利用可能な種々のグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン）を使用して、達成し得る。
【００７８】
１７中の１級アミン保護基Ｐａの脱保護を、従来の反応条件を使用して、慣用的に達成する。例えば、ベンジルオキシカルボニル保護基を、溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）中で、触媒として炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素化によって、除去し得る。あるいは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である場合、これらを、必要に応じて、Ｐａ保護基（Ｐａ＝Ｃｂｚ）と同時に除去し得る。強酸（例えば、酢酸中の臭化水素酸）を使用して、この操作をもたらし得る。
【００７９】
アミン１８を、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の適切なカップリング試薬および塩基（例えば、それぞれ、カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）試薬（ＢＯＰ）およびジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、スキームＩまたはＩＩ由来のピラジノン酸４とカップリングさせる。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）である場合、これらの基を、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での酸（通常は、トリフルオロ酢酸）を用いた処理によって、除去し得る。
【００８０】
【化２３】
2004504305.tif 000018
スキームＩＶにおいて、アルコール２０は、ミツノブ条件下でＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させられる。好ましい条件としては、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および、アゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）の使用が挙げられる。化合物２１を与えるヒドロキシル保護基Ｐｂの除去は、標準的反応条件を使用することによって達成される。４−メトキシフェニルエーテルの脱保護化のについて好ましい条件としては、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物中の硝酸セリウムアンモニウムの使用が挙げられる。
【００８１】
フタルイミド保護基の脱ブロックは、適切な溶媒（例えば、エタノール）中の塩基（例えば、メチルアミン）を使用することによって達成される。得られたアルコキシアミンのグアニジル化（Ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｉｏｎ）は、種々の利用可能なグアニジル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン）を使用することによって達成され得る。２２の分子内環化は、標準的なミツノブ条件下で、化合物２３を提供する。第一級アミン保護基Ｐａ（Ｃｂｚ）の脱保護は、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）中の触媒として炭素担持パラジウムを使用して触媒による水素付加によって慣用的に達成される。得られたアミン化合物は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の、適切なカップリング試薬および塩基（例えば、それぞれ、カストロ試薬（Ｃａｓｔｒｏ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ（ＢＯＰ））およびジイソプロピルエチルアミン））の存在下で、酸４（スキームＩまたはスキームＩＩから）とカップリングされる。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））である場合、これらの基は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の、酸（通常は、トリフルオロ酢酸）を用いる処理によって除去される。
【００８２】
本発明はまた、本発明の環状オキシグアニジン化合物を調製するためのプロセスに関連し、このプロセスは、以下を含む：
以下の式の化合物：
【００８３】
【化２４】
2004504305.tif 000019
またはその塩と
以下の式ＩＩの化合物：
【００８４】
【化２５】
2004504305.tif 000020
とのカップリングまたは縮合を行う工程であって、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書中で定義される通りであり、また必要に応じて保護され、そして、ｎ、ｍおよびｊは、本明細書中で定義されたとおりであり、ここで、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書中で定義された通りである。一般に、Ｒａ基、Ｒｂ基、およびＲｃ基のために保護基が使用され得、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちいずれか一つは、水素である。
【００８５】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩（水または油に可溶であるか、または分散可能である生成物の形態）は、例えば、無機または有機の酸または塩基から形成される、従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。このような酸付加塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、２ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。塩基塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩など。また、塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル，および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル，および臭化ブチル，ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル，およびヨウ化ブチル）；ジアルキルサルフェート（ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェート）；ならびにジアミルサルフェート、ハロゲン化した長鎖（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化ペンチル）など。酸付加塩を形成するための好ましい酸としては、ＨＣｌおよび酢酸が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物は、金属プロテアーゼ、酸性プロテアーゼ、チオールプロテアーゼおよび、セリンプロテアーゼの強力なインヒビターの新規のクラスを表す。本発明の範囲にある化合物によって阻害されるセリンプロテアーゼの例としては、白血球好中球エラスターゼ、気腫の病原に関わるタンパク質分解性酵素；キモトリプシンおよびトリプシン、消化酵素；膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、白血球に関連するキモトリプシン様プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝固経路のタンパク質分解性酵素が挙げられる。サーモリシン、金属プロテアーゼ、およびペプシン、酸性プロテアーゼの阻害はまた、本発明の化合物の企図される用途である。本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。
【００８７】
これらの最終用途について、本発明の化合物の、酵素阻害特性の効力および他の生物学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって容易に確認される。例えば、キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途は、膵炎の処置の中にある。これらの特異的な最終消費目的のための実際の用量範囲は当然ながら、主治医である診断医によって決定されるように、処置を受ける患者または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。有用な用量範囲は、効果的な治療効果のためには、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると期待される。
【００８８】
トロンビンを阻害する能力によって識別される本発明の化合物は、多くの治療目的のために使用され得る。トロンビンインヒビターのように、本発明の化合物は、トロンビン産生を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの産生または作用のいずれかに関与する、異常な静脈または動脈の血栓症によって特徴付けられる状態の処置または予防法に対して有用である。これらの状態は、以下を含むが、これらに限定されない：深部静脈血栓症；敗血症性ショック、ウイルス感染症および癌の間に起こる汎発性血管内凝固症候群；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼におけるフィブリン形成；股関節置換（ｈｉｐ　ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）；血栓崩壊治療または経皮経管冠動脈形式（ＰＣＴＡ）のいずれかから生じる血栓形成。他の使用としては、採血、血液循環、および血液貯蔵で使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機器、採血シリンジおよび採血チューブ、ならびに、血液のライン（ｂｌｏｏｄ　ｌｉｎｅ））の製造において使用される物質に埋め込まれるか、またはその物質に物理的に連結されるかのいずれかである抗凝血剤としての上記のトロンビンインヒビターの使用が挙げられる。本発明の化合物はまた、体外循環血液循環における抗凝血剤として使用され得る。
【００８９】
金属ステントは、再狭窄を低減するが、トロンボゲン形成性であることが示される。ステントのトロンボゲン形成性を低減するためのストラテジーは、ステント表面に対して、トロンビン阻害剤を、被覆するか、埋め込むか、吸着させるか、または共有結合的に結合させることである。本発明の化合物は、この目的に使用され得る。本発明の化合物は、ステント物質に結合され得るか、または、ステント物質として可溶性ポリマーおよび／もしくは生分解性ポリマー中に組み込まれ得、その後にステント物質上に被覆され得る。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエレンオキシドポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの、架橋されたか、または両親媒性であるブロックコポリマーを含み得る。欧州出願７６１．２５１号、欧州出願６０４，０２２号、カナダ特許第２，１６４，６８４号おおよびＰＣＴ公開出願ＷＯ　９６／１１６６８、同ＷＯ　９６／３２１４３および同ＷＯ　９６／３８１３６を参照のこと。
【００９０】
宿主細胞型（例えば、平滑筋細胞、内皮細胞および好中球）におけるトロンビンの効果のによって、本発明の化合物は、、成人の呼吸窮迫症候群；炎症応答；創傷治癒；再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；ならびに損傷（例えば、バルーン血管形成、アテローム切除術、および動脈ステント配置）後の再狭窄の処置または予防においてさらなる用途を見出す。
【００９１】
本発明の化合物は、腫瘍形成および転移、ならびに神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）の処置において有用であり得る。
【００９２】
トロンビンインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、単回用量または１日の２〜４回の分割用量のレジメンおいて、約０．１〜５００ｍｇ／体重ｋｇの用量の範囲にあり、好ましくは、約０．１ｍｇ／体重ｋｇと約１０ｍｇ／体重ｋｇとの間である有効量で投与され得る。
【００９３】
トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、血液崩壊剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ）と併せて使用され得る。さらに、本発明の化合物は、他の抗血栓薬物または抗凝固性薬物（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニストであるがこれらに限定されない）と併せて使用され得る。
【００９４】
このトロンビンインヒビターはまた、標的化可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーとカップリングされ得る。このようなポリマーとしては、以下が挙げられ得る：ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン。さらに、このトロンビンインヒビターは、例えば、以下の薬物の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラスにカップリングされ得る：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび、ヒドロゲルの、架橋されたかまたは両親媒性であるブロックコポリマー。
【００９５】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、そして従って、多くの疾患状態に寄与する原因である。本発明の化合物は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置において、ならびに気腫の処置において有用な抗炎症性効果を有すると期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下に記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風および気腫、さらに糸球体腎炎および肺における感染よって生じる肺外寄生の疾患状態に関係している。これらの最終用途適用について、式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって容易に確認される。
【００９６】
本発明の範囲にある化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法によって決定される。部分的に精製したヒトカテプシンＧの調製物は、Ｂａｕｇｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１５：８３６（１９７９）の手順によって得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製のための主要な供給源である。白血球は溶解され、そして顆粒は単離される。この白血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．０で抽出され、そして抽出物は、０．０５ＭのＮａＣｌを含有する０．０５ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０）に対して一晩、４℃で透析される。タンパク質画分は、透析の間に沈澱し、そして遠心分離によって単離される。この画分は、白血球顆粒のほとんどのキモトリプシン様活性を含んでいる。特異的基質が、各酵素に対して調製され、これは、すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドである。この後者は、白血球エラスターゼによって加水分解されない。酵素調製物は、０．５０ＭのＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよび０．００２０ＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを基質として含有する、２．００ｍＬの０．１０Ｍ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は、４０５ｎｍおよび２５℃でモニターされる。
【００９７】
好中球エラスターゼインヒビターとしてか、およびカテプシンＧインヒビターとしての本発明の化合物の用途について有用な用量の範囲は、主治医である診断医によって決定されるように、疾患状態の性質および重篤度に依存し、０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲が、上述した疾患状態について有用である。
【００９８】
ウロキナーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合物は、過度の細胞増殖疾患状態の処置において潜在的に有用である。このような本発明の化合物がまた、良性前立腺肥大および前立腺癌腫の処置において、乾癬の処置において、そして人工妊娠中絶薬として有用であり得る。これらの最終用途適用について、本発明の化合物の、酵素阻害特性の効力および他の生物学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって容易に確認される。この用途のための実際の用量範囲は、主治医である診断医によって決定されるように、処置を受ける患者または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。一般の用量の範囲は、有効な治療効果のために約０．０１〜１０ｍｇ／日であると期待されている。
【００９９】
本発明の化合物のためのさらなる使用としては、活性部位の濃度についての市販の試薬酵素の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および排出物中のキモトリプシン活性の臨床評価法における使用のための標準的試薬として提供される。このようなアッセイは、胃腸および膵臓の障害に対して診断的である。膵臓エラスターゼはまた、血漿中のα１抗トリプシンの評価法のための試薬として商業的に提供される。血漿α１抗トリプシンは、いくつかの炎症性疾患の経過の間に濃度において上昇し、そして血漿α１抗トリプシン欠損は、肺疾患の発生率の増大に関連する。本発明の化合物は、試薬として提供される市販のエラスターゼの滴定の標準化によってこれらのアッセイの正確さおよび再現性を増大するために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。
【０１００】
特定のタンパク質の精製過程の特定のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性は、タンパク質の単離手順の結果を複雑化し、そして危うくし得る多発問題である。このような抽出物中に存在する特定のプロテアーゼ活性は、本発明の化合物による精製工程の間に阻害され得、この化合物は、種々のタンパク質分解性酵素に密に結合する。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受け得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中で最も重要なのは、ヒトであるが、本発明は、そのように限定されることを意図されない。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、これらの意図する目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、口腔内経路、または眼からの経路によって行われ得る。あるいは、または同時に、投与は経口経路によって行われ得る。この用量は、レシピエントの、年齢、健康状態、および体重、ある場合は、同時におこなわれる処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【０１０３】
薬理学的活性化合物に加え、新規の薬学的調製物は、薬学的に使用され得る調製物へのこの活性化合物のプロセシングを容易にする賦形剤、および助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【０１０４】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である様式で、例えば、従来の、混合、顆粒化、糖衣錠生成、溶解、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。従って、経口用途の薬学的調製物は、所望されるかまたは必要とされるならば、錠剤または糖衣錠のコアを得るために、適切な助剤を添加した後に、活性化合物と固形賦形剤を混合すること、必要に応じて得られた混合物を研削すること、および顆粒の混合物をプロセシングすることによって製造される。
【０１０５】
適切な賦形剤は、特に、サッカリド（例えば、ラクトース調製物またはスクロース調製物、マンニトール調製物、もしくはソルビトール調製物、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）、ならびに結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用する））である。所望される場合、崩壊剤例えば、上記のデンプンおよびまたは、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）が添加され得る。助剤は、とりわけ、フロー調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、適切な被覆（コーティング）が提供され、この被覆は、所望される場合、胃液に対して耐性がある。この目的のために、濃厚なサッカリド溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性な被覆を生成するために、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセチルセルロースフラレートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート）が使用される。色素物質または顔料が、例えば、同定のためか、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、この錠剤または糖衣被覆に添加され得る。
【０１０６】
経口で使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製のプッシュ−フィットカプセル、ならびに軟性の、密閉したゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製されるカプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、賦形剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム）ならびに必要に応じて安定剤と混合される顆粒の形態で活性化合物を含み得る。軟性のカプセルにおいて、この活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）に、溶解されるか、または懸濁される。さらに、安定剤が、添加され得る。
【０１０７】
非経口投与のための適切な処方物としては、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包含複合体）の活性化合物の水溶液が挙げられる。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンと調製されたアンモニウム塩である。１以上の改変または未改変の、シクロデキストリンが使用され、本発明の化合物の水溶性を安定化し得、そして上昇し得る。この目的について有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第４，７６４，６０４号、および同第５，０２４，９９８号に開示される。
【０１０８】
さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として投与され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、エチルオレアートまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００中で可溶性である）が挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁物の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、交換反応を用いることによって、放射性ヨードで標識され得る。コールドヨードのホットヨードでの交換は、当該分野で周知である。あるいは、放射性ヨード標識化合物は、トリブチルスタンニル中間体を介して対応するブロモ化合物から調製され得る。米国特許第５，１２２，３６１号（本明細書において参考として援用されている）を参照のこと。
【０１１０】
本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物を含む。この組成物は、放射性原子と複合体化した式Ｉの化合物からなる。
【０１１１】
式Ｉの化合物について、適切な放射性原子としては、Ｃｏ−５７、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｒｕ−９７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｈｇ−１９７、Ａｕ−１９８、およびＰｂ−２０３が挙げられる。いくつかの放射性原子は、放射化学画像化技術における使用のために優れた特性を有する。特に、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核の特性のおかげで、画像化に理想的な放射性原子である。これは、γ放出体であり、そして１４０ｋｅＶの単一光子エネルギー、約６時間の半減期を有し、そしてＭｏ−９９／Ｔｃ−９９発生装置から容易に入手可能である。レニウム１８６およびレニウム１８８はまた、画像化を可能にするγ放射を有する。好ましい組成物は、放射性原子Ｔｃ−９９ｍを含む。
【０１１２】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物を、外的な検出に適切な放射性同位体と複合することによって都合よく調製される。γ放出体であるインジウム−１１１ｍおよびテクネチウム−９９ｍは、放射性原子として好ましい。なぜなら、それらは、γカメラで検出可能であり、そしてインビボで都合のよい半減期を有するからである。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の任意の多くの技術によって標識されて、本発明の組成物を提供し得る。例えば、これらの化合物は、ジエチレン−トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネインのようなキレート化剤（両方とも式Ｉの化合物に共有結合され得る）によって標識され得る。
【０１１４】
概して、テクネチウム−９９ｍを含有する本発明の組成物は、テクネチウム−９９ｍ、ならびに還元剤および水溶性リガンドの水性混合物を形成すること、続いてこの混合物を式Ｉによって示される本発明の化合物と接触させることによって、調製される。例えば、本発明の画像化組成物は、テクネチウム−９９ｍ（酸化状態で）を、還元剤の存在下でのキレート化手段を有する本発明の化合物と反応させることによって作製され、還元状態（ＩＶ価またはＶ価の状態）でテクネチウム−９９ｍの間で安定な複合体を形成する。
【０１１５】
本発明の組成物の１つの実施形態はテクネチウム−９９ｍを用いたＤＴＰＡキレート化手段を有する、式Ｉの化合物を標識化することによって調製される。これは、本発明の化合物の事前に決定した量（５μｇ〜０．５ｍｇ）を、クエン酸緩衝液およびスズ還元剤を含有する水溶液と合わせること、続いて事前に決定されたレベルの放射能（１５ｍＣｉ）を含む新鮮に溶出された過テクネチウム酸ナトリウムを添加することによって達成され得る。室温で混合物のインキュベーションをさせた後、反応混合物を、滅菌フィルター（０．２〜０．２２ミクロン）を通じて遮蔽したシリンジにロードし、次いで必要に応じて注射用０．９％生理食塩水中に分散させる。
【０１１６】
本発明の組成物の別の実施形態は、テクネチウム−９９ｍによるメタロチオネインキレート化手段を有する式Ｉの化合物を標識することによって調製される。これは、水性の過テクネチウム酸ナトリウム−９９ｍを水性のグルコヘプトン酸スズと合わせて、２つのグルコヘプトン酸分子とのテクネチウム−９９ｍ（還元状態）の可溶性の複合体を形成し、続いて、式Ｉの化合物（それに結合されたメタロチオネインを有する）とこの溶液とを合わせることによって達成され得る。グルコヘプトン複合体から、式Ｉの化合物のメタロチオネインへのテクネチウム−９９ｍの交換を可能にする時間および条件下でこの混合物をインキュベートした後、本発明のテクネチウム標識組成物を形成する。
【０１１７】
テクネチウム−９９ｍの供給源は、好ましくは水溶性であるべきである。好ましい供給源は、アルカリおよびアルカリ土類金属の過テクネチウム酸（ＴｃＯ４−）である。テクネチウム−９９ｍは、最も好ましくは無菌テクネチウム−９９ｍ発生装置から（従来のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生装置から）新鮮な過テクネチウム酸ナトリウムの形態で得られる。しかし、生理学的に受容可能なテクネチウム−９９ｍの任意の他の供給源が用いられ得る。
【０１１８】
この方法における使用のための還元剤は、テクネチウム−９９ｍをその酸化状態からＩＶ価もしくはＶ価の状態に還元するか、またはレニウムをその酸化状態から還元するために、生理的に受容可能である。用いられ得る還元剤は、塩化スズ、フッ化スズ、グルコヘプトン酸スズ、酒石酸スズ、および亜ジチオン酸ナトリウムである。好ましい薬剤は、スズ還元剤、特に塩化スズ、またはグルコヘプトン酸スズである。還元剤の量は、テクネチウム−９９ｍを還元して、式Ｉの化合物のキレート化手段に対する結合を、この放射性同位体の還元状態で、提供するために必要な量である。例えば、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）は、還元剤であり、そして１〜１，０００μｇ／ｍｌの範囲で用いられ得る。特に好ましい濃度は約３０〜５００ｐｇ／ｍＬである。
【０１１９】
クエン酸とテクネチウム−９９ｍとの複合によって、安定なテクネチウム−９９ｍ−クエン酸複合体が迅速に形成される。式Ｉの化合物との接触の際、テクネチウム−９９ｍを、そのクエン酸複合体から式Ｉの化合物のキレート化手段へ実質的に定量的に転移することは迅速にそして温和な条件下で達成される。クエン酸の量（クエン酸ナトリウムとして）は、約０．５ｍｇ／ｍｌから、この媒体に溶ける最大量までの範囲であり得る。クエン酸の好ましい量は、１５〜３０μｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２０】
キレート化手段を有する式Ｉの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲にわたり得る。最終的に、テクネチウム−９９ｍは、過テクネチウム酸の形態で、好ましくは約１〜５０ｍＣｉの量で用いられ得る。本発明の化合物の１ｍｇあたりのｍＣｉ量は、好ましくは約３０〜１５０である。
【０１２１】
式Ｉの化合物と金属イオン移行リガンド複合体との間の反応は好ましくは、式Ｉの化合物が安定であるｐＨで水溶液中で実行される。「安定な」とは、その化合物が、可溶性のままであり、そしてαトロンビンに対してその阻害活性を保持することを意味する。通常、反応のｐＨは、約５〜９であり、好ましいｐＨは約６〜８である。テクネチウム−９９ｍ−クエン酸複合体および式Ｉの化合物を、好ましくは約２０℃〜約６０℃の温度で、最も好ましくは約２０℃〜約３７℃の温度で、クエン酸複合体から式Ｉの化合物のキレート化手段への金属イオンの移行を可能にするのに十分な時間、インキュベートする。一般に、これらの条件下で移行反応を完了するには１時間未満で十分である。
【０１２２】
本発明の代替的組成物としては、Ｉｎ−１１１で標識された本発明の化合物が挙げられる。
【０１２３】
本発明はまた、常磁性原子に複合体化された式Ｉによって提示される化合物からなる、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用な本発明の化合物の組成物を含む。
【０１２４】
好ましい常磁性原子は、原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０を有する元素の二価イオンまたは三価イオンである。適切なイオンとしては、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ），ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ），ネオジミウム（ＩＩＩ），サマリウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。それらの非常に強力な磁気モーメントのおかげで、ガドリニウム（ＩＩＩ），テルビウム（ＩＩＩ）、ジソプロジウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。常磁性原子に特に好ましいのはガドリニウム（ＩＩＩ）である。
【０１２５】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物と常磁性原子との組み合わせによって調製され得る。例えば、適切な常磁性原子の金属酸化物または金属塩（例えば、硝酸塩、塩酸塩または硫酸塩）を、水およびアルコール（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、またはイソプロピルアルコール）からなる培地に溶解または懸濁する。この混合物を、同様の水性媒体中の等モル量の式Ｉの化合物の溶液に添加し、そして攪拌する。この反応が完了するまで、この反応混合物を軽度に加熱し得る。形成された不溶性組成物は、ろ過によって単離することができ、一方、可溶性組成物は、この溶媒のエバポレーションによって単離することができる。キレート手段上の酸性基が本発明の組成物中になお存在する場合、酸性複合体を中性の複合体に転換し、同種の組成物の単離または精製を容易にするために、無機塩基または有機塩基、およびアミノ酸でさえ、添加し得る。有機塩基または塩基性アミノ酸、ならびに無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩）は、中和剤として用いられ得る。
【０１２６】
本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用な診断組成物を含む。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、および式Ｉの化合物由来の診断上有効な量の組成物を含む。
【０１２７】
用量に必要な組成物の「診断上有効な量」は、投与の経路、処置される哺乳動物のタイプ、および考慮される特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子およびこの用量を決定する方法とこれらの因子の関係は、医学診断分野における当業者に周知である。また、投与の診断上有効な量および方法は、至適の有効性を得るために仕立てられ得るが、医学分野の当業者が認識する、体重、食餌、現在の投薬および他の因子のような因子に依存する。いずれについても、画像化のための用量は、問題の血栓の部位で画像化剤の存在を検出するために十分でなければならない。代表的に、放射線（Ｘ線）画像化には、本発明の薬学的組成物位によって提供される用量が約５〜２０μＣｉ、好ましくは約１０μＣｉであることが必要である。磁気共鳴画像化には、提供される用量が、常磁性原子と複合体化された式Ｉの化合物の約、０．００１〜５ミリモル／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇであることが必要である。いずれの場合でも、実際の用量は、血栓の位置に依存することが当該分野では公知である。
【０１２８】
インビボ使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的分野で周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）において記載されている。本発明の薬学的組成物は、注射可能な投与のための滅菌溶液または懸濁液を提供するための薬学的に受容可能なキャリアとともに処方され得る。詳細には、注射可能物は、従来の形態で、液体溶液または懸濁液のいずれかとして、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態として、またはエマルジョンとして、調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望の場合、注射可能な薬学的組成物は、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝化剤など）を含み得る。所望の場合、吸収強化調製物（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０１２９】
本発明はまた、保存または投与のために調製された診断組成物を包含する。これらは、さらに、防腐剤（保存剤）、安定化剤、および色素を含む。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、防腐剤として添加され得る。１４４９のＩｄ．さらに、抗酸化剤および懸濁剤が用いられ得る。
【０１３０】
本発明のインビボ画像化法はまた、血栓の存在、サイズ、後退または増大の検出またはモニタリングのための、従来の画像化技術を上回るいくつかの利点を提供する。詳細には、本発明は、血栓に関連するトロンビンに非常に緊密に結合するように、そしてそれによって未結合の画像化剤から生じる循環する放射能または常磁性に起因する「バックグラウンド」を減じるように設計された化合物、組成物および診断組成物を提供する。さらに、本発明の化合物、組成物または診断組成物の冠動脈内注射によるインビボ画像化は、ほぼ瞬間的であると期待される。なぜなら、これらの画像化剤は、即時的に、血栓に結合したトロンビンを飽和するからである。
【０１３１】
従って、本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のための方法を包含する。この方法は、以下の工程：（１）哺乳動物に、本発明の化合物、組成物、または診断組成物の診断上受容可能な量を投与する工程、および（２）血管中で血栓を検出する工程を包含する。
【０１３２】
用語「インビボ画像化」は本明細書において用いる場合、哺乳動物における血栓の検出の方法、そして哺乳動物における血栓のサイズ、位置、および数、ならびに血栓の溶解または成長のモニタリングの方法に関する。
【０１３３】
この方法によって、インビボでこの化合物、組成物、または診断組成物を使用する場合、「投与」は、全身を標的とする様式または局所を標的とする様式のいずれかで、非経口的に達成される。全身投与は、この化合物（本発明の診断組成物による組成物）を、都合が良くかつアクセス可能な静脈または動脈に注射することによって達成される。これには、肘前の静脈による投与が挙げられるがこれに限定されない。局所を標的にした投与は、注射部位の遠位に血栓を含むことが疑われる静脈または動脈に近位の流れに、本発明の化合物、組成物または診断組成物を注射することによって達成される。これには、冠動脈血栓を画像化するための冠動脈血管への直接注射、脳血管中の血栓を画像化するための頚動脈への直接注射、または脚の深部静脈血栓を画像化するための足の静脈への直接注射が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３４】
また、血栓の部位への本発明の組成物の送達の様式は、用語「投与」の範囲内であるとみなされる。例えば、式Ｉによって示される化合物（それに結合したキレート手段を有する）を、哺乳動物に注射し、その後放射性原子を注射し、それによって、放射性原子に複合体化した式Ｉの化合物を含む組成物を、血栓の部位にインビボで形成し得る。あるいは、放射性原子に複合体化した式Ｉの化合物を含む組成物を哺乳動物に注射し得る。
【０１３５】
本発明の方法において使用された化合物、組成物または診断組成物の「診断上有効な量」は、以前にモニターされたように、投与の経路、処置されている哺乳動物のタイプ、および処置下の特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子およびこの用量を決定する方法とこれらの因子の関係は、医学診断分野における当業者に周知である。いずれにせよ、インビボ画像化のための用量は、問題の血栓の部位で画像化剤の存在を検出するために十分でなければならない。代表的に、放射線画像化には、本発明の診断組成物によって提供される用量が約５〜２０μＣｉ、好ましくは約１０μＣｉであることが必要である。磁気共鳴画像化には、この診断組成物によって提供される用量が、常磁性原子と複合体化された式Ｉの化合物の約、０．００１〜５ミリモル／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇであることが必要である。いずれの場合でも、実際の用量は、血栓の位置に依存することが当該分野では公知である。
【０１３６】
画像化による血栓の検出は、このような血栓で局在化された放射性原子または常磁性原子の存在によって可能になる。
【０１３７】
本発明の組成物および診断組成物と会合した放射性原子は好ましくは、γ放射線（例えば、γカメラなど）を検出し得る放射線検出手段を用いて画像化される。代表的に、放射線画像化カメラは、変換媒体（ここで高エネルギーのガンマ線が吸収されて、軌道に戻った際に光子を放射する電子を示す）、空間検出チャンバに配置された光電子検出器（放射された光子の位置を検出するため）、およびチャンバ中で検出された光子を分析するための回路を使用して、画像を生成する。
【０１３８】
本発明の組成物および診断組成物と会合した常磁性原子は、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）システムにおいて検出される。このようなシステムでは、強力な磁場を用いて、患者の体中の原子の核スピンベクトルを整列させる。磁場は血栓に局在化する常磁性原子の存在によって乱され、そして患者の画像は、核の平衡整列への戻りとして読み取られる。
【０１３９】
以下の実施例は本発明の方法および組成物を代表するが限定はしない。当業者が通常遭遇し、かつ当業者に明白である種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
【０１４０】
（実施例１）
Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリルエチル−アミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
【０１４１】
【化２６】
2004504305.tif 000021
（１．ベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩）
トリメチルシリルシアニド（４．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ベンジルグリシン遊離塩基（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に慎重に添加した。１５時間後、揮発性成分を減圧下で除き、そして残滓を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして油状物にエバポレートした。この油状物をエーテル（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に再溶解し、そして１Ｍ　ＨＣｌを含有するエーテル（３３ｍＬ）を、滴下して添加し、オフホワイトの結晶沈殿物として表題の化合物を得た（６．６０ｇ、１００％）。ｍｐ：１３７〜１３８℃。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌの分析計算値；Ｃ、５６．４９；Ｈ、５．９５；Ｎ、１１．００．実測値：Ｃ、５６．３２；Ｈ、５．８８；Ｎ、１０．８９。
【０１４２】
（２．１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン）
前述の工程で調製したように、塩化オキサリル（５．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシンヒドロクロライド（３．８２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含有する１，２−ジクロロベンセン（３０ｍＬ）の攪拌した混合物を、一晩１００℃に加熱した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。１０％酢酸エチルを含有するヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの固体を収集してオレンジ色の結晶固体として表題の化合物を得た（２．７ｇ、５５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
（３．　３−（２−４−トリルエチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）
前述の工程において調製される、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（６５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−メチルフェネチルアミン（３８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液を、一晩還流した。室温まで冷却した後、この溶液を、１０％のクエン酸で洗浄した（×２）。水溶液を、ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た（８５４ｍｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，４Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４７９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
（４．　３−（２−４−トリルエチルアミノ）−６−メチル−１−（カルボキシメチル）−ピラジノン）
前述の工程において調製されるように、３−（２−４−トリルエチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン（８５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４５２ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１０％パラジウム担持炭素（２５４ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物を、３日間、水素バルーン下で攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過した。この濾液を、１０％のＨＣｌでｐＨ２〜４に調節し、そして減圧下で約２ｍＬまで濃縮した。この溶液から沈殿した白色固体を濾過し、少量の水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を得た（１３７ｍｇ、２２．７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
（５．　Ｎ−（２−オキソ（３−３，４，５−トリヒドロフリル））（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
α−アミノ−γ−ブチロラクトンヒドロブロミド（６．０６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１４．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の高速攪拌混合物に、室温にて添加漏斗を介して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中クロロギ酸ベンジル（７．０ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この溶液を一晩攪拌し、次いで濾過した。この濾液を分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを行って、白色固体として表題化合物を得た（７．３３ｇ、９３．７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．３２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４９−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
（６．　４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド）
４℃にて、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４．３０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約１０分間、トリエチルアミン（６．５２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加を終了した後、冷浴を取り除き、そして均一溶液を１５分間攪拌した。前述の工程の生成物（５．０６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（２．５２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。５時間の攪拌後、この反応物を、４℃にて水を滴下してクエンチし、攪拌をさらに０．５時間続けた。この混合物を濾過し、その濾液を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを行って、無色油状物として表題化合物を得た（５．９３ｇ、９３．０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
（７．　Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド）
前述の工程の生成物（２．４３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。水を加え、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、黄色油状物として表題化合物を得た（３．００ｇ、９６．２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１６−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８５−４．８１（ｍ，ｌＨ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２５−１．５０（ｍ，９Ｈ）。
【０１４８】
（８．　Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシエチル）エチル］−（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
エチルアルコール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の前述の工程の生成物（２．８６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１．６９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。減圧下でエチルアルコールを除去した後、残渣を、ジクロロメタンで希釈し、そして１０％の塩酸を用いてｐＨ約３まで酸性化した。有機層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで抽出した。真空中で乾燥し、ジクロロメタンを除去した後、黄色油状物を得た（２．３６ｇ、９３．０％）。アセトン（１００ｍＬ）中のこの油状物（２．３６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃にて一晩乾燥し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンと水との間に分配した。溶媒を乾燥およびエバポレートすることにより、黄色油状物（２．３０ｇ、９３．６％）が生成し，これを、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈し、そして２．０Ｍのホウ化水素リチウム（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で２．５時間、室温にて処理した。この反応物を、数滴の水でクエンチした。ブラインおよびジクロロメタンでの後処理、乾燥および溶媒の除去により、黄色油状物として表題化合物を得た（２．００ｇ、９４．５％。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．４９（ｍ，８Ｈ）。
【０１４９】
（９．　Ｎ−｛１−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチル］−３−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシプロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
前述の工程において調製されるような生成物（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．２８、７．８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．５ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、この反応溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２）、黄色油状物として表題化合物を得た（２．８４ｇ、９８．０％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．４５（ｓ（ｂｒ），２Ｈ）、５．７７−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０１５０】
（１０．　Ｎ−｛１−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イリオキシ）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
酢酸（８ｍＬ）中の前述の工程の生成物（２９０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を含む溶液を、５５℃にて３時間加熱した。濃縮後、この残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って、白色固体として表題化合物を得た（２２５ｍｇ、９４．６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．００−５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．８Ｈｚ）、４．２６−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
（１１．　Ｎ−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
前述の工程において調製されるような生成物（４．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温にて１．５時間、水（１０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）中において、４０重量％のメエチルアミンで処理した。この溶媒をエバポレートし、そして白色固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。この濾液を、黄色油状物になるまで濃縮した。この黄色油状物、重炭酸ナトリウム（１．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（８ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。室温にて一晩置いた後、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。この有機層を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを行って、白色半固体として表題化合物を得た（３．２０ｇ、８４．７％，２段階）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
（１２．　ｔｅｒｔ−ブチル　５−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−１，２−オキサザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｅ）−２−カルボキシレート）
前述の工程の生成物（３．２０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の溶液に、４℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。４℃〜室温まで３時間攪拌した後、この溶媒をエバポレートし、そして残渣にフラッシュクロマトグラフィーを行って、黄色油状物として表題化合物を得た（２．５０ｇ、８２．３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，３Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５についての計算値：３５９（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：３５９。
【０１５３】
（１３．　Ｎ−（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の前述の工程の生成物（２．３０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液を、室温にて１．５時間攪拌した。真空下で濃縮した後、残渣を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーを行って、白色固体として表題化合物を得た（１．０１ｇ、６２．５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１１．３Ｈｚ）、３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１５４】
（１４．　ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−｛５−［（フェニルメトキシ）−カルボニルアミノ］（ｌ，２−オキサザペルヒドロイン−２−イル）｝プロパ−２−エノエート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の前述の工程の生成物（１．０１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．６０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）と、４５℃で一晩反応させた。溶媒をエバポレートして、そして残渣にフラッシュクロマトグラフィーを行って、無色油状物として表題化合物を得た（１．９０ｇ、９２．９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１１．３Ｈｚ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ７についての計算値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４７９。
【０１５５】
（１５．　５−アミノ−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジンヒドロブロミド）
前述の工程の生成物（１．８８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍＬ）中３０重量％の臭化水素酸で、室温にて３．５時間処理した。この反応溶液を、減圧下で濃縮した後、メタノール、ジクロロメタンおよびヘキサンを含有する溶媒の混合物を加え、そしてこの溶液を再度エバポレートして、褐色固体として表題化合物を得た（１．４１ｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，３Ｈ）、７．８７（ｓ，５Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ）、４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ１２Ｎ４Ｏについての計算値：１４５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：１４５。
【０１５６】
（１６．　Ｎ−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチル｝（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））−２−（６−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソヒドロピラジニル）アセトアミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における、前述の工程において調製されるような５−アミノ−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジンヒドロブロミド（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程４において調製されるような３−（２−４−トリルエチルアミノ）−６−メチル−１−（カルボキシメチル）ピラジノン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびカストロ試薬（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を４℃で加えた。この溶液を、４℃〜室温まで一晩攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、この溶液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンと１０％のクエン酸との間に分配した（×２）。この水層を、水酸化カリウムで塩基性にし、そして濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、得られたスラリーを、約１時間攪拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを行って、白色固体として純粋な表題化合物を得た（１２ｍｇ、８．６％）。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを行って、表題化合物を生成した（１３ｍｇ、９．３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｓ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．２Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
（１７．　Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トルイル−エチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸）
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の、前述の工程の生成物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間攪拌した。この溶液を濃縮して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９４（ｓ，４Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）：Ｃ２ｌＨ２９Ｎ７Ｏ３についての計算値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４２８。
【０１５８】
（実施例２）
（２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸）
【０１５９】
【化２７】
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（１．　エチル　Ｎ−（エチルオキサリル）グリシネート）
エタノール（７５ｍＬ）中のグリシンエチルエステルヒドロクロリド（２５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジエチルオキサレート（５３ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を５０℃まで温めた。２０分後、全ての成分は溶解し、そして５時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣塊を、水（２５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）との間に分配し、そして、水層をジクロロメタンで抽出した（２×６０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、過剰なジエチルオキサレートを、６０℃にて高圧下で除去して、無色油状物として表題化合物を得た（静止状態で凝固させる、３６ｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６０】
（２．　Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）オキサミド）
エタノール（８０ｍＬ）中の、前述の工程において調製されるようなエチル　Ｎ−（エチルオキサリル）グリシネート（１８．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、１−アミノ−２−プロパノール（７．０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、攪拌しながら２時間にわたって凝固させた。溶媒を除去した後、残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして回転させた（ｒｏｔｏｖａｐｅｄ）。このプロセスを、２回繰り返した。残渣を、高度の減圧下で乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（２０ｇ、９５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、７．８２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．９７（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６１】
（３．　Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（２−オキソ−１−プロピル）オキサミド）
窒素下で５０℃にて、水（５０ｍＬ）中の、前述の工程において調製されるような、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）オキサミド（８．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応フラスコを、加熱バスから取り出し、そして水（４０ｍＬ）中臭化ナトリウム溶液（５．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、室温まで冷却し、次いで酢酸エチルおよびブラインで希釈した。水層を、酢酸エチルで抽出し（２×）、次いで塩化ナトリウムで飽和し、再度抽出した（×２）。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして活性炭で処理した。溶媒のエバポレーションおよび高度の減圧下での乾燥により、白色固体として表題化合物を得た（７．３ｇ、９２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、７．８４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６２】
（４．　１−（エトキシカルボニルメチル）−３−ヒドロキシ−６−メチルピラジノン）
酢酸（１００ｍＬ）中において、前述の工程において調製されるような、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（２−オキソ−１−プロピル）オキサミド（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．３２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、窒素下で１０時間、８０℃まで加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、８０℃でさらに２４時間、窒素下で攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、酢酸（１３ｍＬ）と共に、１５分間６０℃にて攪拌し、次いで、酢酸エチルおよびヘキサン（４：１、６０ｍＬ）を、温かい混合物に滴下した。この沈殿物を、室温まで冷却し、濾過し、そして高圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。（４．９ｇ、７７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６３】
（５．　３−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−メチルピラジノン）
クロロホルム（１５ｍＬ）中において、前述の工程において調製されるような、１−（エトキシカルボニルメチル）−３−ヒドロキシ−６−メチルピラジノン（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびリン酸オキシブロミド（６．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素下で、５０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、ジクロロメタンおよび氷水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、そして濃縮した。この固体を収集し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルで洗浄し、そして高度の減圧下で乾燥して、橙色固体として表題化合物を得た（５．１ｇ、９３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６４】
（６．　２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド）
攪拌した２．４６ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のエチルベンゾイルホルメートに、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を一部加えた。窒素下で４時間攪拌した後、この反応混合物を、注意深く氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、青琥珀色油状物を得た。この油状物を、無水エタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして圧力フラスコ内で０．５時間、アンモニアガスで飽和させた。次いで、このフラスコを停止して、一晩放置した。溶媒を除去して、黄色固体を得た。この固体を、１０ｍＬの温かい酢酸エチルに溶解し、そして３０ｍＬの加熱ヘキサンを加えることによって、結晶化した。数時間冷却した後、この結晶を、濾過によって収集し、１：４の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し、そして高度の減圧下で乾燥して、黄褐色固体として表題化合物を得た（２．５ｇ、９４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、６．３４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）。
【０１６５】
（７．　２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミン）
２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）（前述の工程で調製したもの）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この攪拌した溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍボラン（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を３０分で滴下し、この反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、炭酸カリウム（５ｇ）水溶液（２０ｍＬ）を、この反応混合物に添加した。この混合物を減圧中で約５０ｍＬまで濃縮して、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ、３回）。ジクロロメタン層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１　酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を淡黄色の油状物（９００ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１．６０（ｓ（ｂｒ），２Ｈ）。
【０１６６】
（８．　３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−メチルピラジノン）
トルエン（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−メチルピラジノン（７５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）（実施例２の工程５で調製したもの）の攪拌懸濁液に、２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミン（９００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）（前述の工程で調製したもの）を添加した。この混合物を２日間窒素下で還流した。この溶液を室温まで冷却させて、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。希釈反応混合物を１０％ＨＣｌで洗浄（２０ｍＬ、２回）して、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせて、１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄して、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固体を回収して、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を、オフホワイトの固体（７３０ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６７】
（９．　１−［ビスベンジルアミノ］−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール）
グリシジル　４−メトキシフェニルエーテル（１．１０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．２５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および無水エタノールの溶液（２０ｍＬ）を８０℃で２日間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を透明な油状物として（２．３６ｇ、１００％）得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３についての計算値：３７８（Ｍ＋Ｈ）。実測値３７８。
【０１６８】
（１０．　Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
１−［ビスベンジルアミノ］−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（１．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）（前述の工程で調製したもの）、１０％パラジウム担持炭素（１２５ｍｇ）およびメタノール（１２０ｍＬ）の混合物を減圧下で脱気して、水素ガスを数回再充填した。一気圧の水素風船の下で室温で一晩攪拌した後、この混合物をセライトを通して濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を白色固体（０．７８ｇ、１００％）になるまで濃縮した。この固体（０．７８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（０．８３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸ベンジル（０．７ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間攪拌した後、この溶液を濃縮して、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮し、そしてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフにかけて、表題の化合物を白色固体（１．００ｇ、８０．８％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６９】
（１１．　Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
前述の工程の生成物（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．５４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６２ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を４℃で添加した。４℃〜室温で一晩攪拌した後、この溶液を減圧中で濃縮し、フラッシュクトマトグラフ（ＳｉＯ２）にかけて、表題の化合物を黄色の半固体（１．７９ｇ）として提供した。これは、１，２−ジカルベトキシヒドラジンが混入していた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
（１２．　Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）−３−ヒドロキシプロピル］（フェニルメトキシ）−カルボキサミド）
前述の工程の生成物（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の４℃の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。４℃、１５分の後に、酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフにかけて、表題化合物を黄色の油状物（４０ｍｇ、９６．７％）として産生した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
（１３．　ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−［（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝エトキシ）アミノ］プロパ−２−エノエート）
メタノール（１５ｍＬ）中の前述の工程の生成物（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を水中の４０重量％メチルアミン（６８０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）で、２時間室温で処理した。溶媒を減圧下で除去した後、残留した茶色の固体を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．０９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）と５０℃で一晩反応した。この溶液を濃縮して、フラッシュクトマトグラフ（ＳｉＯ２）にかけて、表題化合物を橙色の油状物（７７６ｍｇ、９１．６％、２工程）として提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
（１４．　ｔｅｒｔ−ブチル　２−アザ−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−６−｛［（フェニルメトキシ）−カルボニルアミノ］メチル｝（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−３−イリデン））アセテート）
前述の工程におけるように調製した生成物（７７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５００ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を４℃で添加した。４℃で２０分後に、冷浴を除いて、この溶液を室温で３時間攪拌した。濃縮し、フラッシュクトマトグラフにかけて、表題化合物を黄色の油状物（７０２ｍｇ、９４．７％）として与えた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，１２．０Ｈｚ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ７に対する計算値：４８７（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：４８７。
【０１７３】
（１５．　ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛６−（アミノメチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−３−イリデン）｝−２−アザアセテート）
前述の工程の生成物（７０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素（８０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、減圧下で脱気して、Ｈ２ガスを数回再充填した。この混合物を、１気圧のＨ２風船下、室温で５時間攪拌した。濃縮し、シリカゲルでフラッシュクトマトグラフにかけた後、表題の化合物を、白色の泡状物（２０５ｍｇ、４１．１％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
（１６．　ｔｅｒｔ−ブチル　２−アザ−２−｛６−［（２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−アミノ］−６−メチル−２−オキソヒドロピラジニル｝アセチルアミノ）メチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−３−イリデン）｝−アセテート）
メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−メチルピラジノン（４７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（実施例２の工程８で調製したもの）を、水酸化カリウム（２２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）で、一晩処理した。この混合物を１０％　ＨＣｌで、ｐＨ試験紙が酸性になるまで酸性化し、次いで濃縮した。この残渣をジクロロメタンとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色固体を与えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のこの白色固体に、ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛６−（アミノメチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−３−イリデン）｝−２−アザアセテート（５６２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）（前述の工程で調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＣａｓｔｒｏ試薬（８２２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応溶液を濃縮して、この残渣をジクロロメタンおよび１０％クエン酸との間で分配した（２回）。有機相を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮し、そしてフラッシュクトマトグラフ（ＳｉＯ２）にかけて、表題化合物を黄色の油状物（９２０ｍｇ、１００％）として提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．８，２８．４Ｈｚ），４．０７−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１２．２Ｈｚ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
（１７．　２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド　トリフルオロアセテート）
前述の工程の生成物（９２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩攪拌して、濃縮した。この残渣を、フラッシュクトマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、凍結乾燥して、表題化合物をオフホワイトの粉末（５７０ｍｇ、９０．４％）として提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値：４３６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４３６。
【０１７６】
（実施例３）
（錠剤調製）
それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの以下の活性化合物を含む錠剤を、以下に例証するように調製する：
ａ．Ｎ−（２−カルバムイミドイル−［１，２］オキサジナン−５−イル）−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（２−ｐ−トリルエチルアミノ）−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド　トリフルオロアセテート；および
ｂ．２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミノ−［１，２，４］オキサジアジナン−６−イルメチル）−アセトアミド　トリフルオロアセテート。
【０１７７】
（２５〜１００ｍｇの活性化合物を含む、投与のための錠剤）
2004504305.tif 000023
【０１７８】
活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部の全てを、混合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化する。得られた顆粒を篩にかけて、乾燥し、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、得られた顆粒を、錠剤に圧縮して、これらは、錠剤あたりそれぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの活性成分を含む。
【０１７９】
（実施例４）
（静脈注射用液の調製）
上記の活性化合物の静脈内投与形態を、以下のように調製する：
活性化合物　　　　　　　　０．５−１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム　　　　５−５０ｍｇ
クエン酸　　　　　　　　　１−１５ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　１−８ｍｇ
注射用水（米国薬局方）　　１ｍｌになるまで適量。
【０１８０】
上記量を用いて、活性化合物を、室温で事前に調製した注射用水中の塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの溶液に溶解する（米国薬局方、Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ｆｏｒ　１９９５（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）により出版）の１６３６頁を参照のこと）。
【０１８１】
（実施例５）
（精製酵素のインビトロ阻害）
試薬：全ての緩衝塩を、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これらは、入手可能な最も高い純度であった。酵素基質（Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ　Ｂ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｔ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｓ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ　Ｃ７２７１））をＳｉｇｍａから入手した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ　Ｌ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ　Ｌ−１７７０）をＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）から入手した。
【０１８２】
ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンを、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ　Ｂｅｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）から入手した。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃ４１２９）、ウシトリプシン（Ｓｉｇｍａ　Ｔ８６４２）およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ（Ｓｉｇｍａ　Ｕ５００４）を、Ｓｉｇｍａから入手した。ヒト白血球エラスターゼを、Ｅｌａｓｔｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ，ＭＯ）から入手した。
【０１８３】
Ｋｉ決定：全てのアッセイは、試験化合物の、酵素に触媒されるペプチド　ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を阻害する能力に基づく。典型的なＫｉ決定において、基質は、ＤＭＳＯ中で調製され、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ　ＮａＣｌを含む、ｐＨ７．５）中に希釈される。各基質の最終濃度を、以下に挙げる。一般に基質濃度は、実験で決定されるＫｍ値より、低い。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１．０ｍｇ／ｍｌの溶液として調製する。希釈物を、２００倍の濃度範囲を含む、８つの最終濃度を生じるようＤＭＳＯ中に調製する。酵素溶液を、以下に挙げる濃度で、アッセイ緩衝液中に調製する。
【０１８４】
典型的なＫｉ決定において、９６ウェルの各ウェル中に２８０ｍＬの基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶液を、ピペットで入れて、このプレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー中で１５分間を超えて、３７℃の温度で熱平衡化させた。反応を、酵素の１０ｍＬのアリコートを添加することで開始して、４０５ｎｍでの吸光度の増大を、１５分間記録する。全体の基質の加水分解の１０％未満に対応するデータを、計算に用いた。試験化合物を含まないサンプルに対する速度の割合（時間の関数としての吸光度における変化の割合）を、試験化合物を含むサンプルの速度で除算して、試験化合物の濃度の関数としてプロットする。データを、直線回帰に合わせて、直線の傾きの値を計算した。傾きの逆数が、実験で決定されるＫｉ値である。
【０１８５】
トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を３２ｍＭの濃度（３２ｍＭ＜＜Ｋｍ＝１８０ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したヒトα−トロンビンをアッセイ緩衝液中に１５ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、［基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝３２ｍＭであった。
【０１８６】
第Ｘ因子［ＦＸａ］：ＦＸａ活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩を加水分解する能力として評価した。基質溶液を、５１ｍＭの濃度（５１＜＜Ｋｍ＝１．３ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製した活性化ヒト第Ｘ因子をアッセイ緩衝液中に３００ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［ＦＸａ］＝１０ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩］＝５１ｍＭであった。
【０１８７】
プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、３７ｍＭの濃度（３７ｍＭ＜＜Ｋｍ＝２４３ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したヒトプラスミンをアッセイ緩衝液中に２４０ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［プラスミン］＝８ｎＭ、［Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］＝３７ｍＭであった。
【０１８８】
キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、１４ｍＭの濃度（１４ｍＭ＜＜Ｋｍ＝６２ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したウシキモトリプシンをアッセイ緩衝液中に８１ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［キモトリプシン］＝２．７ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド］＝１４ｍＭであった。
【０１８９】
トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、１３ｍＭの濃度（１３ｍＭ＜＜Ｋｍ＝２９１ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したウシトリプシンをアッセイ緩衝液中に１２０ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［トリプシン］＝４ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１３ｍＭであった。
【０１９０】
エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、１９ｍＭの濃度（１９ｍＭ＜＜Ｋｍ＝８９ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したウシ白血球エラスターゼをアッセイ緩衝液中に７５０ｎＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［エラスターゼ］＝２５ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド］＝１９ｍＭであった。
【０１９１】
ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、１００ｍＭの濃度（１００ｍＭ＜Ｋｍ＝１．２ｍＭ）でアッセイ緩衝液中に調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したヒト腎臓ウロキナーゼをアッセイ緩衝液中に１．２ｍＭの濃度になるよう希釈した。最終的な試薬濃度は：［ウロキナーゼ］＝４０ｎＭ、［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００ｍＭであった。
【０１９２】
実施例１および２の化合物の結果を、以下の表に示す。
【０１９３】
【表１】
2004504305.tif 000024
この結果は、本発明の化合物が強力かつ高度に選択的な、トロンビンのインヒビターであることを示す。
【０１９４】
ここで本発明を十分に記載してきたが、本発明が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響することなく、状況、処方物および他のパラメータの広くかつ等価な範囲内で実施され得ることは、当業者に理解される。本明細書で列挙される全ての特許および刊行物は、その全体において、本明細書中で参考として十分に援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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