(57)【要約】本発明は、その窒素がフッ素原子を有する４級アンモニウム化合物に関する。該アンモニウム化合物は、アンモニウム官能基から５個の構成員以下だけ離れている不斉炭素原子を有する。本発明は、種々の基質のエナンチオ選択的求電子性フッ素化のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の不斉原子を有する４級アンモニウム化合物であって、その４級アンモニウム官能基がフッ素を有し、かつ、最大４個まで、有利には最大３個まで、好ましくは最大２個までだけの構成員（ｍｅｍｂｅｒｓ）による最短経路によって該不斉原子から離れている、４級アンモニウム化合物。
【請求項２】
不斉原子が炭素原子であることを特徴とする請求項１記載のアンモニウム化合物。
【請求項３】
不斉原子が、非酸化性のヒドロゲノフォア（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｏｒｅ）官能基を有する炭素原子であることを特徴とする請求項１および２のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項４】
不斉原子が、ヒドロキシル官能基を有する炭素原子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項５】
不斉原子が、保護されたヒドロゲノフォア官能基、有利にはヒドロキシル官能基を有する炭素原子であることを特徴とする請求項１および２のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項６】
不斉原子が、エーテルまたはエステルの形態で保護されたヒドロキシル官能基を有する炭素原子であることを特徴とする請求項１、２および５のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項７】
不斉原子が、アリールまたはアラルキル基を有する炭素原子であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項８】
フッ素を有するアンモニウム官能基の窒素が環内にあることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項９】
フッ素を有するアンモニウム官能基の窒素が、少なくとも２個の環を有する環内にあることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１０】
フッ素化アンモニウム官能基を有する基と、先の基から離れた、芳香族環を有する基と、ヒドロゲノフォア官能基、有利にはアルコール官能基との全部に結合する不斉炭素原子を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１１】
分極しておらず、かつ乏しい求核性である対イオンと結合されていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１２】
会合した酸が多くて２に等しい、有利には１に等しい、好ましくは０に等しいｐＫａを有する対イオンと結合されていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１３】
多原子の対イオンと結合されていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１４】
フッ素化された対イオンと結合されていることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項記載のアンモニウム化合物。
【請求項１５】
求電子性フッ素化に有用な試薬であって、請求項１〜１４のいずれか１項記載の４級アンモニウム化合物を含むことを特徴とする試薬。
【請求項１６】
その他に、極性の非プロトン性溶媒を含むことを特徴とする請求項１５記載の試薬。
【請求項１７】
その他に、逐次または同時添加のために、塩基を含むことを特徴とする請求項１５および１６のいずれか１項記載の試薬。
【請求項１８】
その他に、逐次または同時添加のために、会合する酸が少なくとも１８に等しいｐＫａを有する塩基を含むことを特徴とする請求項１５および１７のいずれか１項記載の試薬。
【請求項１９】
その他に、逐次または同時添加のために、有利にはフッ化物イオンがアルコールまたはシリル化アミンに反応することによって、「その場」（ｉｎ　ｓｉｔｕ）で生成される塩基を含むことを特徴とする請求項１５および１８のいずれか１項記載の試薬。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の合成方法であって、この方法が、該４級アンモニウム化合物に対応するアミンを、極性溶媒中で、溶解した塩の形態のＮ−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロオクタンと接触させることにあることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１３〜１７のいずれか１項記載の試薬を、電子豊富な基質と接触させることにあることを特徴とするフッ素化方法。
【請求項２２】
多くて２０℃の温度で反応が行われることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
請求項１３〜１７のいずれか１項記載の試薬を、エナンチオ選択的求電子性フッ素化のために使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、新規な求電子性フッ素化試薬である。本発明は、より詳細には、その窒素がフッ素原子を有する４級アンモニウム官能基を含む化合物および、これら４級アンモニウム分子を、エナンチオ選択的求電子性フッ素化（ＥＥＦ）を行うことができる試薬を形成するために使用することに関する。
【０００２】
記載の残部において、本発明者らは、それに従って化合物が、考えられる主要な官能基によって示され、その官能基は、考えられる化合物の名祖となる、その実施に固執するであろう。
【０００３】
かくして、本発明において目標とされる、４級アンモニウム官能基を有する化合物は、「４級アンモニウム化合物」と称されるであろう。
【０００４】
有機化合物のフッ素化は常に、フッ素原子および分子の特異性の故に扱いにくい問題であった。フッ素分子は、非常に特有の化合物のわずかな族を除いて、直接フッ素化が事実上不可能であるような反応性を示す。
【０００５】
したがって、一般的に、フッ化コバルト（ＩＩＩ）によるかまたは塩素化による、またはさらに一般的には、水素化または塩素−フッ素交換によって、間接経路による手順が行われる。
【０００６】
キラリティを示す、フッ素を有する原子からなるフッ素化化合物を得ることが望ましいときには、この問題は深刻ですらある。
【０００７】
フッ素の導入が所望の化合物の合成において後で行われるので、この問題はより深刻ですらある。
【０００８】
しかしながら、過去１５年間にわたって、フッ素化化合物は、生物学的、特に医薬および農芸化学的な活性を有する分子における重要性の増加を想定されてきた。
【０００９】
したがって、市場は、幾つかの工程においてフッ素化を行うのを避け、かつ過度の費用のかからない、フッ素化試薬および薬剤を必要とする。
【００１０】
求電子性フッ素化は、一般にわずかな工程しか必要としないという利点を有する。
【００１１】
しかしながら、関心をもたれ、エナンチオ選択的フッ素化の分野で広い効力範囲を有する試薬は非常にわずかである。
【００１２】
残りとして、Ｅ．ディファーディング（Ｄｉｆｆｅｒｄｉｎｇ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２９，　１９８８，　６０８７−６０９０による研究を挙げることができ、彼は、エナンチオ選択的フッ素化を行うためにフルオロサルテイム（ｆｌｕｏｒｏｓｕｌｔａｍｅ）の使用を提案した。この技術は、わずかの基質について良い結果を与えるだけであり、マロン酸タイプの誘導体をほとんど含まない。他の場合には、収率および鏡像体過剰率が非常に低いままである。
【００１３】
これらの結果は、Ｆ．Ａ．デイビス（Ｄａｖｉｓ）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６３，１９９８，２２７３−２２８０）によって少し改善されたが、サルテイム（ｓｕｌｔａｍｅ）は、入手が困難であり、特に高価な化合物であるのはそのままである。
【００１４】
これらの研究と平行して、何人かの著者（Ｒ．バンクス（Ｂａｎｋｓ）による、ジャーナル　オブ　フローリン　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），８７　［１９９８］　１−１７参照）は、ある種のＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロオクタン）誘導体がフッ素化されて、フッ素化された４級窒素化合物の１つを与え得ること、およびそのような試薬は、幾つかの場合にはフッ素化剤として働き得ることを示した。
【００１５】
しかしながら、この技術は、エナンチオ選択的フッ素化には至らない。
【００１６】
これらのＤＡＢＣＯのフッ素化化合物は、商標Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒの下に目下市場で販売されている。
【００１７】
したがって、本発明の目的の１つは、良好なフッ素化収率を与えることができる新規なフッ素化剤を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、有意の鏡像体過剰率でエナンチオ選択的フッ素化を与えることができる、上記のタイプのフッ素化剤を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、そのようなフッ素化剤を用いた試薬を提供することであり、本発明の別の目的は、本発明に従うフッ素化剤を合成するための方法を提供することである。
【００２０】
最後に、本発明の別の目的は、良好な収率および良好な鏡像体過剰率（ｅｅ）を与えるためにフッ素化試薬を使用する方法を提供することである。
【００２１】
これらの目的および、次いで明らかになる他の目的は、少なくとも１つの不斉原子を有する４級アンモニウム化合物であって、その４級アンモニウム官能基はフッ素を有し、多くてもわずか４個の構成員、有利には多くても３個の構成員、好ましくは多くても２個の構成員による最短経路によって、該不斉原子から隔てられている（１個より多い構成員があるときに最も近い）４級アンモニウム化合物によって達成される。構成員という表現は、構成員の数が、考慮される不斉原子だけでなくフッ素により４級化される窒素も含まない２価の原子または基を意味すると理解される。
【００２２】
このようにして、本願において例示された生成物、すなわち、Ｎ−フルオロシンコニジニウムが考慮されるなら、２つの不斉原子は、直接４級窒素に結合される条件１および、構成員（この構成員は、先のキラル炭素である）により４級窒素に結合される他の条件を満たす。
【００２３】
【化１】
2004505893.tif 000002
【００２４】
この式において、４級窒素原子から種々のキラル原子に行くために、幾つかの経路を取ることができることがわかる。考慮されるべき経路は、最も少ない構成員を含むものである。
【００２５】
アルコール官能基は、保護され得る（エーテル、エステル等）。
【００２６】
本発明の好ましい化合物の一般式は、次のように書くことができる：
【００２７】
【化２】
2004505893.tif 000003
【００２８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は異なり、水素、ハロゲンまたは以下の官能基：
−　アルコール；
−　アミン；
−　アミド；
−　チオール；
から選ばれ、Ｒ４およびＲ５は炭化水素誘導体から選択され、
Ｄは、キラル炭素原子とフッ素化された４級アンモニウム化合物との間の結合を提供する２価の結合を表し、
ｎは、多くて４に等しく、有利には多くて３に等しく、好ましくは多くて２に等しく、かつ有利には少なくとも１に等しい整数を表し、
同じまたは異なることができる任意のＤは、有利にはカルコゲン、任意的に置換メチレンおよびＶＢ族類金属原子、例えば窒素（本明細書において使用した元素の周期律表は、ｔｈｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９６６年１月、Ｎｏ．１に補足したものである）から選択される。
【００２９】
それらが分子に与える不安定性が与えられると、Ｄが２個のカルコゲンを表すとき、特にそれらが同一であるなら、カルコゲンは、少なくとも１個の炭素、好ましくは２個の炭素によって分離されるべきであるのが望ましい。
【００３０】
Ｄがすべて、任意的に置換されたメチレンおよび、それらのうち多くても１個について酸素から選択されるのが好ましい。Ｒ１が大きさの小さい基、有利にはメチルまたは、単一原子の基、例えばハロゲン、および特に水素であるのが好ましい。
【００３１】
有利には、Ｒ２は、炭化水素基、すなわち炭素を含む基および水素またはアルコール官能基を表し、特にＲ２は、アルキル（アラルキルを含む）、アリール（アルキルアリールを含む）、アルキルオキシ（アラルキルオキシを含む）、アリールオキシ（アルキルアリールオキシを含む）であることができる。Ｒ２はまた好ましくは、有機酸もしくは無機酸とアルコール官能基とのエステル化から得られる基、特にアシルオキシ基である。芳香族酸（すなわち酸性を有する官能基が芳香族環に直接結合された酸、例えば安息香酸またはアレンスルホン酸）、特に芳香族カルボン酸とのエステル化は、非常に良好な結果を与える。
【００３２】
Ｒ３は、有利には炭化水素、有利には芳香族の、しばしば電子が少ない基、例えばニトロベンゼンまたはピリジン（キノリンを含む）環である。
【００３３】
Ｎ−フルオロシンコニジニウムの場合には、式
【００３４】
【化３】
2004505893.tif 000004
【００３５】
Ｎ−フルオロシンコニジニウム
に対応する化合物がその大方の中で活性である。
【００３６】
芳香族および脂肪族から選択すると、アシル、アルキルおよびアリールである。
【００３７】
本発明に従えば、アンモニウム化合物は好ましくは、不斉原子またはそのうちの少なくとも１個が炭素原子であるような化合物である。
【００３８】
この不斉原子が、非酸化性ヒドロゲノフォア（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｏｒｅ）官能基を有するのが好ましい。ヒドロゲノフォアという表現は、水素を有することを意味すると理解されるべきであり、非酸化性という表現は、この官能基が、フッ素を有する４級アンモニウム官能基によって酸化されることができないことを意味すると理解されるべきである。
【００３９】
これらのヒドロゲノフォア官能基は、特にチオール官能基、アミン官能基、アミド官能基またはアルコール官能基であることができる。しかしながら、チオール官能基は、あまりに酸化性であるという危険があり、アミン官能基およびアミド官能基は、特に塩基が使用されるときに、反応中に妨害をしかねない。したがって、アルコール官能基が好ましい。
【００４０】
アルコール官能基、特にアシル化またはエーテル化されたアルコール官能基がまた、良好な結果を与える。
【００４１】
４級アンモニウム官能基は、フッ素原子のほかに、有利には炭素原子、有利にはすべてｓｐ３混成の炭素原子に結合される。
【００４２】
上記でわかったように、該不斉原子または不斉原子のうちの１個は、水素結合を生じさせることができるヒドロゲノフォア官能基を有し、そのことによってキラルの導入を促進する。他の基はまた、単独または該ヒドロゲノフォア官能性と組合せて、キラルの導入を改善する。それらは特に、しばしば電子の少ない、芳香族環、例えばニトロベンゼンまたはピリジン（キノリンを含む）環を有する基である。後者の基は、有利には他の３つとは区別され、しばしばメチルであるか、または好ましくは水素である。
【００４３】
このように、本発明の好ましい実施態様に従えば、考慮されるキラル原子は、置換基として：
−　４級アンモニウム官能基を結合するアーム；
−　ヒドロゲノフォア官能基；
−　アリール官能基を有する基であって、一般にアリールまたはアラルキルであり、任意的に置換されている基；
−　有利には小さい原子または基、例えば水素およびメチル
を含む。
【００４４】
特に考慮される不斉炭素が水素を有するときに、本発明の好ましい実施態様の１つに従えば、ヒドロゲノフォア官能基（アルコール、アミドまたはチオールおよびアミンですらある）を保護することが有利であり得、それは、保護を保証する基として強いキラルの導入の可能性を維持することによって、酸化の危険を減らす。アルキル、アシル、スルホニルを挙げることができ、これらは芳香族または脂肪族であり、アルカロイド、ペプチドおよび核酸の化学において公知の慣用の保護基である。アルキルまたはアシルで保護されたアルコールから誘導されるキラルの導入は注目すべきである。（ＯＨ官能基が除去されたアルコールの語源学上の意味で取られた）アルキル（アラルキルを含む）は、有利には多くて１０個の炭素原子、好ましくは多くて５個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を有する。
【００４５】
本発明の上記実施態様においては、以下のような不斉炭素または不斉炭素の１つが好ましいとされることができ、考慮されるキラル原子は、置換基として、
−　それを４級アンモニウム官能基に結合するアーム；
−　保護されたヒドロゲノフォア基であって、有利にはエーテルまたはエステルの形態で保護されたアルコール官能基；
−　アリール官能基を有する基であって、一般にアリールまたはアラルキルであり、任意的に置換されている基；
−　有利には小さい原子または基、例えば水素およびメチル
を含む。
【００４６】
４級アンモニウム官能基は有利には、環内部であり、すなわち環構成員を構成し、この環は有利には芳香族環ではない。この官能基は一般にキラルである。
【００４７】
本発明に従えば、４級アンモニウム官能基が少なくとも２つの環の構成員を構成することが好ましい。
【００４８】
４級アンモニウム化合物の対イオンが、あまり分極していない、乏しい求核性であるアニオンであるのが望ましい。
【００４９】
これらの特性はしばしば、アニオンと会合する酸の強さと相関関係があり；したがって、その会合している酸が多くて２に等しいｐＫａ、有利には１または好ましくは０に等しいｐＫａを有する対イオンが好ましい。
【００５０】
このタイプの対イオンはまた、幾つかの原子を含み、したがって多原子として記載することができるアニオンに見出される。特に、フッ素に基づく錯体アニオン、例えばＰＦ４−、ＰＦ６−を挙げることができる。また硫酸の第１酸性物、塩素酸および過塩素酸、酸官能基を有する炭素が過フッ素化されている有機酸、例えば過フッ素アルカン酸および、過フッ素化された炭素を有するスルホン酸、例えばトリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）を挙げることができる。スルホン官能基を有する炭素が過フッ素化されたそのような酸に対応するイミドがまた非常に良好な結果を与える。そのようなイミンの例として、トリフリミド（ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）を挙げることができる。
【００５１】
一般に、非水性媒体においておよび電池において、特にリチウム電池において、電解質として使用されるアニオンに対応する酸は一般に、本発明の４級アンモニウム化合物の対イオンとして良好な結果を与える。
【００５２】
好ましいアニオンまたは、少なくとも最も広く使用されているアニオンはトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、フルオボレート（ｆｌｕｏｂｏｒａｔｅ）およびＰＦ６−イオンである。１酸に対応するアニオンが好ましいが、２酸、例えばフルオケイ酸を使用することができる。
【００５３】
上記したように、本発明の別の目的は、本発明のアンモニウム化合物を使用する求電子性フッ素化試薬を提供することである。
【００５４】
かくして、本発明は、上記したようなアンモニウム化合物を含む試薬、すなわち、少なくとも１個の不斉原子を有し、その名祖の官能基がフッ素を有し、該不斉炭素から最大４個までの構成員に配置された４級アンモニウム化合物を含む試薬に関する。
【００５５】
本発明に従えば、該試薬はその他に、有利には非プロトン性溶媒を含む。この溶媒が極性であるのがまた好ましい。
【００５６】
後に明らかになるように、良好な鏡像体過剰率を得るために、低温で作業することが望ましいという事実を考慮すると、溶媒として、非常に低い融点を有するものを選択することを勧める。かくして、この溶媒が多くて、１０℃に等しい、好ましくは−２０℃に等しい、より好ましくは−４０℃に等しい融点を有することが好ましい。
【００５７】
良好な結果を与える溶媒の中で、エーテル、特に環状エーテル、ニトリルおよび芳香族誘導体でさえ挙げることができる。
【００５８】
好ましい誘導体は、環状エーテルおよびニトリルである。
【００５９】
本発明の試薬はしばしば、本発明のアンモニウム化合物および任意的に溶媒に加えて、逐次または同時添加のために、塩基を含む。有利には、塩基の会合酸は、少なくとも１６、好ましくは少なくとも１８のｐＫａを有する。
【００６０】
塩基の性質は、鏡像体過剰率に関連した収率のために重要ではないわけではない。良い収率および良い鏡像体過剰率を得るために、塩基のカチオンがあまり小さすぎないことが望ましい。かくして、リチウムより高位のアルカリ金属カチオンを使用することが好ましい。シュヴェジンガー（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ）タイプの塩基がまた良好な結果を与える（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９，［１９９８］，８７７５−８７７８参照）。
【００６１】
その他に、アルカリ金属、オニウム（トリアルキル化された、４級アンモニウム化合物およびホスホニウム化合物）を使用することがまた可能である。
【００６２】
本発明によれば、塩基、より正確には塩基のアニオンは反応媒体中に残らず、例えば揮発性であることが好ましいことがまた示された。
【００６３】
かくして、水素化物（プロトンの除去後、水素の形態で放出される）は、他の塩基のほとんどより良い結果を与えることが示された。
【００６４】
不揮発性であるが、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩は、特に鏡像体過剰率に関して、良好な結果を与える。
【００６５】
塩基はまた、例えばフッ化物イオンのシリル化誘導体への作用により、「その場」（ｉｎ ｓｉｔｕ）で製造することができる。塩基の量は多少の重要性を有し、試薬は、該４級アンモニウム化合物の当量で表して、２倍まで、またはそれ以上ですらある塩基を含むことができる。
【００６６】
塩基の過剰は収率を改善するが、わずかしか鏡像体過剰率を変えない。
【００６７】
本発明の主題はまた、本発明のフッ素化アンモニウム化合物の合成方法を提供することである。これらの化合物は特に、「Ｆ＋」として働くと考えられる試薬の作用によって製造することができるが、本発明の好ましい実施態様に従えば、これらの化合物は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒと称される、しばしばＦ−ＴＥＤＡ−ＢＦ４−の略語で示されるフッ素化剤を用いて、対応するアミンを投ずることによって製造される。この反応は有利には溶媒中で室温にて行われる。アセトニトリルが溶媒として良好な結果を与える。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様によれば、フッ素化によって本発明のアンモニウム化合物を等モル量で与えるアミンが、該Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）と共に、溶媒、通常アセトニトリル中に供される。混合物を１／４〜５時間撹拌し続けた後、ロータリーエバポレータによって溶媒を蒸発させる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒから誘導されたアミンを、ろ過および塩の除去後、強酸（しばしば硫酸）によって沈殿させ、沈殿は、アセトン溶媒から第３の溶媒によって行われる。ろ過は、所望の化合物を得ることを可能にする。この手順は、シンコナ（ｃｉｎｃｈｏｎａ）アルカロイドから誘導された本発明のアンモニウム化合物を得ることを可能にし；特にＮ−フルオロシンコニジジウム、Ｎ−フルオロシンコニニウム、Ｎ−フルオロキニニウムおよびＮ−フルオロキニジニウムがこのようにして得られた。得られる収率は優れており、特に、引用した族の最初の２つについて優れている。本発明の別の目的は、本発明の試薬を用いて立体選択的であることができる、求電子性フッ素化の方法を提供することである。
【００６９】
本発明によれば、この目的は、上記で定義した試薬を基質と混合し、−１００℃〜５０℃の範囲であり得る温度で１／４〜２４時間反応を進行させることによって達成される。
【００７０】
鏡像体過剰率は温度に依存し、−２０℃未満、好ましくは多くて３０℃に等しい温度で作業することがしばしば勧められる。
【００７１】
特に−７８℃で作業することが可能であり、この温度はドライアイスを使用して得るのが容易である。
【００７２】
良好な結果を与えることができる基質は、プロキラルまたはキラルですらある炭素上に活性水素を有する分子である。
【００７３】
水素は、キラルまたはプロキラルな炭素により運ばれる電子吸引基の存在によって活性にされる。本願記載においては、電子吸引基は、正のδｐ、有利には０．５より大きい、より好ましくは０．１０より大きいδｐを有する基であると考えられる。最良の結果は、３０より大きい値で得られる。ハロゲン原子は、これらの電子吸引基には含まれない。好ましい電子吸引基の中で、特にトリフルオロメチル基を挙げることができ、より好ましくはカルボニルおよびニトリル基を挙げることができる。
【００７４】
マロン酸の性質を有する化合物が許容できる結果を与える。
【００７５】
生じる体積の理由のために、本発明のアンモニウム化合物が５０個未満の炭素原子、好ましくは多くて３０個の炭素原子を有することが好ましい。
【００７６】
同じことが基質に適用される。
【００７７】
別の範疇の基質が良好な結果を与える；それらは電子豊富な二重結合、例えばエノールエーテルまたはエノールエステルである。特にシリルおよびエノールエーテルを挙げなければならない。
【００７８】
エノール誘導体の場合には、塩基はそれでも必要ではない。
【００７９】
以下の限定的でない実施例により本発明を説明する。
一般的な点
すべての分析中に使用した装置は、以下のものである：
−　赤外：ＩＲ−ＦＴパーキン　エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１６　ＰＣ分光光度計。
【００８０】
−　１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、１３Ｃ（７５ＭＨｚ）、１９Ｆ（２８２ＭＨｚ）。
【００８１】
−　偏光分析：パーキン　エルマー２４１　ＰＥ偏光計。
【００８２】
−　キラルなカラムでのＧＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ−β−ｄｅｘ）。
実施例１−　本発明のアンモニウム化合物の合成：Ｎ−フルオロキニウムテトラフルオロボレートの合成
【００８３】
【化４】
2004505893.tif 000005
【００８４】
ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル５０ｍｌ中の溶液の出発アルカロイド（１３．６ミリモル）を、１００ｍｌの２口丸底フラスコに入れ、この溶媒へのアルカロイドの低い混和性の故に、混合物を激しく撹拌する。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１３．６ミリモル、１当量）を、固体用のろうとによって１５分間かけて添加する。反応混合物は完全に脱色され、透明になる。さらに２時間室温にて撹拌する。次に、ロータリーエバポレータおよびアセトンとの共蒸発を用いて、アセトニトリルを蒸発させ：蒸発の最後に丸底フラスコ中に泡が形成される。この泡をアセトンに再溶解し、１当量の９６％濃Ｈ２ＳＯ４を含むアセトン溶液を、滴下ろうとによって滴下して加え：混合物中に白色沈殿が形成される。溶液をろ過し、次に、純１−クロロメチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　テトラフルオロボレートが得られる。そこで出発物質に対応する硫酸アミンがあり、これは除去される。白色沈殿が形成されるまで、約２５０ｍｌのエーテルを添加する。ろ過によって、所望の化合物を白色固体の形態で、９８％の収率で回収することが可能になる。同じ手順により、種々の本発明のアンモニウム化合物を得ることが可能になる。
【００８５】
【表１】
2004505893.tif 000006
【００８６】
Ｎ−フルオロシンコニジニウムテトラフルオロボレートの分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：９．０８（ｄ，Ｊ＝５．４　Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｂｓ，１Ｈ）；８．３０−７．９５（ｍ，５Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；５．７８（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：１５３．３１；１４７．２２；１４１．６２；１３６．５０；１３４．３６；１３０．８８；１２５．９３；１２５．１２；１２４．４０；１２０．９８；１１８．４９；７４．４０（ｄ，Ｊ＝９．４　Ｈｚ）；６８．５８（ｄ，Ｊ＝９．２　Ｈｚ）；６３．７５（ｄ，Ｊ＝４．７　Ｈｚ）；５９．６２（ｄ，９．２　Ｈｚ）；４３．３６（ｄ，Ｊ＝３．５　Ｈｚ）；２８．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；２７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；２３．９０。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／ＣＣｌ３Ｆ）：３７．７１（ｓ，１Ｆ）；−１５４．５２（ｓ，１Ｆ）；−１５４．６０（ｓ，３Ｆ）。（ＣＤ３ＣＮ／ＴＦＡ）：１１８．３５（ｓ，１Ｆ）；−７４．１２（ｓ，１Ｆ）；−７４．１７（ｓ，３Ｆ）。
ＦＴＩＲ：（ν　Ｎ−Ｆ）９２７　ｃｍ−１。
融点：１８９＋／−２℃
溶解性：アセトニトリル（約２００ｍｇ／ｍｌ）、水（非常に可溶性）、アセトン（ごくわずかに可溶性）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋、グリセロール）：３１３（カチオン＋、１８％）；２９５（カチオン−Ｈ２Ｏ、１００）。
ＴＬＣ：アセトン／ヘプタン：９／１；Ｒｆ＝０．３。
実施例２−　２−メチル−１−テトラロンのシリル化エノールエーテルの合成
【００８７】
【化５】
2004505893.tif 000007
【００８８】
２−メチル−１−テトラロン（０．７５ｇ、７１０ｍｌ、４．６８ミリモル、１当量）、ＮＥｔ３（０．５９２ｇ、８１３ｍｌ、５．８５１ミリモル、１．２当量）、ＴＭＳＣｌ（０．６３６ｇ、７４３ｍｌ、５．８５１ミリモル、１．２当量）を、５ｍｌの丸底フラスコに逐次入れ、透明黄色溶液が得られる。６ｍｌのアセトニトリル中の溶液であるＮａＩ（０．８７８ｇ、５．８５１ミリモル、１．２当量）をゆっくりと添加し：茶色の沈殿が形成される。混合物を室温で４時間撹拌し：次いで、多数の白色不溶物を懸濁液で含む茶色の液体が得られる。白色固体および茶色のろ液を得るように、混合物をろ過する。ろ液は、１０ｍｌのペンタンで３回抽出する。ペンタン相は、非常にうすい透明な黄色である。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤９０％ヘプタン／１０％エーテル）は、溶媒の蒸発後、淡い黄色の粘稠な溶液が、９４％の収率で得られることを可能にする。
分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４　Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝２．７　Ｈｚ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｔ，Ｊ＝８　Ｈｚ，２Ｈ）；１．９（ｓ，３Ｈ）；０．２９（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：１４２．８３（Ｃｑ），１３６．３５（ＣＨ），１３４．７８（Ｃｑ），１２７．１３（ＣＨ），１２６．５９（Ｃｑ），１２６．４８（ＣＨ），１２１．９１（Ｃｑ），１１７．３５（ＣＨ），２９．５２（ＣＨ２），２８．６８（ＣＨ２），１７．７７（ＣＨ３），１．０２（ＣＨ３）．
実施例３−　２−メチル−１−テトラロンのフッ素化
１．　そのエノール体による通過
１ｍｌの無水ＴＨＦ中の９５％溶液である２当量のＮａＨ（２０．２ｍｇ、０．８ミリモル）を、室温にてアルゴン雰囲気下で、５ｍｌの丸底フラスコに入れる。懸濁液を１０分間撹拌した後、２−メチル−１−テトラロン（０．３３ミリモル、５２．８ｍｇ、１当量）を、なお室温にて滴下して加え；すると、反応混合物はエノール体の形成に伴って色が変化するのがわかる。反応混合物の温度を−４０℃に下げ、丸底フラスコを、撹拌しながら１０分間放置する。１ｍｌのアセトニトリル中の溶液のＮ−フルオロシンコニジニウム　テトラフルオロボレート（１６０ｍｇ、０．４ミリモル、１．２当量）を、推進シリンジ（ｐｒｏｐｅｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）で２時間かけて添加し：反応混合物は、概観が変化する。２ｍｌの水で加水分解することにより反応を止める。生成物を１０ｍｌのエーテルで３回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製を行い（溶離剤：ヘプタン／エーテル：９／１）、２−フルオロ−２−メチル−１−テトラロンを９４％の収率で与える。ＧＣにより測定した鏡像体過剰率は、５６％である。
２．シリル化エノールエーテルから
１ｍｌのＴＨＦ中の懸濁液のＮ−フルオロシンコニジニウム　テトラフルオロボレート（８９．６ｍｇ、０．２２４ミリモル、１当量）を、５ｍｌの丸底フラスコに添加し、温度を−７８℃に下げる。１ｍｌのＴＨＦ中の溶液の２−メチル−１−テトラロンのシリル化エノールエーテル（４０ｍｇ、４６μｌ）を、推進シリンジを用いて２時間かけて添加する。２４時間後、２ｍｌの２Ｎ　ＨＣｌで加水分解することにより、反応を止める。生成物を１０ｍｌのエーテルで３回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製を行い（溶離剤：ヘプタン／エーテル：９／１）、２−フルオロ−２−メチル−１−テトラロンを５１％の収率で与える。ＧＣにより測定した鏡像体過剰率は、９２％である。
分析：
【００８９】
【化６】
2004505893.tif 000008
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｔ，Ｊ＝２　Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｈ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝２２　Ｈｚ，３Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ）：９．８１（１Ｆ）。
ＴＬＣ：Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン：１／１；Ｒｆ＝０．４。
キラルＧＣ：温度プログラム：初期温度６５℃、６５℃で２分間、次いで５℃／分で１７０℃まで上げ、２−メチル−１−テトラロン：２０．７０、２−フルオロ−２−メチル−１−テトラロン：２１．０５および２１．４０。
実施例４−　２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンのフッ素化
手順は、４−ｃ−１と同一。
【００９１】
【化７】
2004505893.tif 000009
【００９２】
分析：
キラルＧＣ：温度プログラム：初期温度６５℃、６５℃で２分間、次いで５℃／分で１７０℃まで上げ、２−フルオロ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン：７．５０および７．７５、２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン：８．６９および８．９５。
実施例５−　エチルシクロペンタノン−２−カルボキシレートのフッ素化
手順は、４−ｃ−１と同一。
【００９３】
【化８】
2004505893.tif 000010
【００９４】
分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．３３（ｑ，Ｊ＝７　Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝７　Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｑ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２Ｈ）；１．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ）：−１６４．５４（ｔ，１Ｆ）。
ＴＬＣ：Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン：１／１；Ｒｆ＝０．５。
キラルＧＣ：温度プログラム：初期温度６５℃、６５℃で２分間、次いで５℃／分で１７０℃まで上げ、エチル２−フルオロシクロペンタノン−２−カルボキシレート：１４．７０および１４．８５、エチル　シクロペンタノン−２−カルボキシレート：１４．９１。
実施例６−　アルファ−アミノ酸のフッ素化
２ｍｌのＴＨＦ中のＮ−フタロイル−２−フェニル−グリシドニトリル（０．１ミリモル、２６．２４ｍｇ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌｉ　ＨＭＤＳ（１．５当量、０．１５ミリモル）のＩｒ　ＴＨＦ中のＮ溶液を滴下して加える。同じ条件下で１５分間撹拌した後、１．１当量のフッ素化剤、すなわち
【００９５】
【化９】
2004505893.tif 000011
【００９６】
（Ｒはパラメトキシベンゾイルを表す）
を１度に添加する。
【００９７】
２時間後に、塩化アンモニウム飽和水性溶液の添加によって反応を止める。溶媒を除去した後、混合物をエーテル中に取り、分離用クロマトグラフィーに供する。約９３％の収率および９４％の鏡像体過剰率が得られる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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