(57)【要約】置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類の改良された調製方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａのチオエステル化合物を調製する方法であって、
【化１】
2004524303.tif 000009
（上式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ、水素、置換または非置換の低級アルキルおよび置換または非置換の低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ3は水素および置換または非置換の低級アルキルからなる群から選択される）
次式Ｂのチオエーテル化合物を酸化剤と反応させ、式Ｂのチオエーテル化合物の選択酸化を行って式Ａのチオエステル化合物を生成させる工程を含んでなる調製方法：
【化２】
2004524303.tif 000010
（式中、Ｒ1からＲ4が式Ａと同じである）。
【請求項２】
前記酸化が約−１０℃から約３０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化が約２時間から約１０時間実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がメトキシであり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4がメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2が２−トリフルオロエトキシであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がメトキシであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4がジフルオロメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がＭｅＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記酸化剤が触媒存在下でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、バナジルビスアセチルアセトネート、メタバナジン酸ナトリウムおよび五酸化バナジウムからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｂの化合物に対するｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのモル比が約１．１５から約４．５の範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記触媒がバナジルビスアセチルアセトネートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
バナジルビスアセチルアセトネートおよび式Ｂの化合物が、約０．０１から約０．６のモル比である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化が有機溶媒中で実施される、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、トルエン、低級アルカノールおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化が、水存在下での有機溶媒中で実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸化剤がＯｘｏｎｅ（登録商標）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）と式Ｂの化合物との間のモル比が約１．２５〜１．６対約１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）と式Ｂの化合物との間のモル比が約１．４〜１．６対約１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸化が水性有機溶媒中で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化が、アセトンおよびメタノールのいずれかまたは両方の存在下で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸化が、約５％のメタノール水溶液中で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸化が、（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ）および（酢酸エチル／Ｈ2Ｏ）から選択される２相系中で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸化が、相間移動触媒の存在下で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸化が、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロマイドの存在下で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１、４、８または１６のいずれかのとおりに調製される、スルホン副生成物を実質的に含まないオメプラゾール。
【請求項２６】
請求項１、５、８または１６のいずれかのとおりに調製される、スルホン副生成物を実質的に含まないランソプラゾール。
【請求項２７】
請求項１、６、８または１６のいずれかのとおりに調製される、スルホン副生成物を実質的に含まないパントプラゾール。
【請求項２８】
請求項１、７、８または１６のいずれかのとおりに調製される、スルホン副生成物を実質的に含まないラベプラゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類の新規な調製方法に関する。
発明の背景
置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類の数種は、胃に対する公知のプロトンポンプ阻害剤である。それらには、オメプラゾール（５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）、ランソプラゾール（２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）、パントプラゾール（５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）およびラベプラゾール（２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）がある。例えば、オメプラゾールは、胃潰瘍の治療用に市販されているプロトンポンプ阻害剤である。前記化合物は、欧州特許第５３１８号に開示されている。
【０００２】
置換されたこれらの２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類の報告されている合成方法のほとんどは、一般的にチオエーテル部分を酸化して式Ａの化合物のチオエステル部分を形成する酸化プロセスを含むものである。
【０００３】
【化１】
2004524303.tif 000002
【０００４】
種々の異なる酸化剤を利用してこの酸化を実施する種々の方法が知られている。例えば、カナダ国特許第１，２６３，１１９号は、バナジウム触媒（五酸化バナジウム、バナジン酸ナトリウムおよびバナジウムアセチルアセトネートなど）上での過酸化水素の使用を記載している。カナダ国特許第１，１２７，１５８号は同様に、過酸、過エステル、オゾンなどの使用を記載している。欧州特許出願公開番号第５３３，２６４号は、酸化剤としてマグネシウムモノペルオキシフタレートの使用を記載している。ＰＣＴ公開番号第ＷＯ９１／１８８９５号は、酸化剤としてｍ−クロロペルオキシ安息香酸の使用を記載している。独国特許第２，０６９，４９２号は一般的に、置換された（フェニルチオメチル）ピリジン類の酸化におけるこの酸および他の過酸を記載している。
【０００５】
酸化剤としてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）の使用は、種々の有機酸化の実施のために既に提案されている。Ｓｈａｒｐｌｅｓｓらは、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １２：６３（１９７９）において、酸化剤としてのＴＨＢＰの使用を概説し、過酸化水素および他の過酸と比較した。ＳｈａｒｐｌｅｓｓらはＶＯ（ａｃａｃ）2またはＭｏ（ＣＯ）5触媒の存在下でのオレフィン系アルコールのエポキシ化における、ＴＢＨＰの使用を記載している。しかし、スルフィド類の酸化は記載されていない。
【０００６】
スルフィド類をスルホキシド類へ選択酸化するための方法を開発する努力の中で、Ｃｈｏｕｄｒａｙらは、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，７５：Ｌ７−Ｌ１２（１９９２）において、バナジウム柱状粘土の存在下でのＴＢＨＰの使用を記載している。その結果は、スルホンに優先するスルホキシドへの酸化の選択性が公知のＴＢＨＰ／バナジウム触媒に比べてはるかに高いことを示した。ＶＯ（ａｃａｃ）2またはＶ2Ｏ5を使用すると、スルホキシドではなくスルホンが最終生成物中で優勢となった。
【０００７】
式Ｂのチオエーテル部分を式Ａのチオエステル部分に選択酸化する効率的で安全な方法が長い間必要とされてきた。本発明は、置換された種々の２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類を調製する効率的で安全な方法を提供する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式Ａのチオエステル化合物を調製する方法であって、
【０００９】
【化２】
2004524303.tif 000003
【００１０】
（上式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ、水素、置換または非置換の低級アルキルおよび置換または非置換の低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ3は水素および置換または非置換の低級アルキルからなる群から選択される）
次式Ｂのチオエーテル化合物を酸化剤と反応させ、式Ｂのチオエーテル化合物の選択酸化を行って式Ａのチオエステル化合物を生成させる工程を含んでなる調製方法を提供する：
【００１１】
【化３】
2004524303.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ａと同じである）。
【００１３】
本発明は、式Ａの化合物のチオエステル化合物の調製方法であって、式Ｂのチオエーテル化合物をＯｘｏｎｅ（登録商標）（オキソンモノパーサルフェート）と反応させる工程を含んでなる調製方法をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、式Ａの化合物のチオエステル化合物の調製方法であって、式Ｂのチオエーテル化合物を、バナジル（ＩＶ）アセチルアセトネート、メタバナジン酸ナトリウムおよび五酸化バナジウムからなる群から選択される触媒の存在下でｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）と反応させる工程を含んでなる調製方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明の方法により調製される、置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類は、比較的高い収率で所望の生成物をもたらし、副生成物としての対応するスルホンは極少量しか生成しない。
【００１６】
本発明の目的は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＭＰＢ）の選択酸化の改善された方法であって、無害な酸化剤を利用して５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（オメプラゾール）、すなわち対応するスルホキシドを選択的に製造し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルホニル］ベンゾイミダゾールを極少量しか生成しない方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化の改善された方法であって、無害な酸化剤を利用して２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ランソプラゾール）、すなわち対応するスルホキシドを選択的に製造し、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを極少量しか生成しない方法を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化の改善された方法であって、無害な酸化剤を利用して５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（パントプラゾール）、すなわち対応するスルホキシドを選択的に製造し、５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを極少量しか生成しない方法を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化の改善された方法であって、無害な酸化剤を利用して５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ラベプラゾール）、すなわち対応するスルホキシドを選択的に製造し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを極少量しか生成しない方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、オメプラゾールの改善された調製方法であって、反応が完了まで進行したときの副生成物としての５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＳＯＭＰ）の量が一般的に粗生成物混合物の重量の約１から約４．５％の範囲である調製方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、ランソプラゾールの改善された調製方法であって、反応が完了まで進行したときの副生成物としての２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの量が一般的に粗生成物混合物の重量の約１から約４．５％の範囲である調製方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、パントプラゾールの改善された調製方法であって、反応が完了まで進行したときの副生成物としての５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの量が一般的に粗生成物混合物の重量の約１から約４．５％の範囲である調製方法を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、ラベプラゾールの改善された調製方法であって、反応が完了まで進行したときの副生成物としての５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの量が一般的に粗生成物混合物の重量の約１から約４．５％の範囲である調製方法を提供することである。
発明の詳細な説明
定義：本明細書で使用されるとおり、以下の略語が使用される：「ＶＯ（ａｃａｃ）2」はバナジウムビスアセチルアセトネートであり；「ＴＢＨＰ」はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドであり；「ＮａＶＯ3」はメタバナジン酸ナトリウムであり；「Ｖ2Ｏ5」は五酸化バナジウムであり；「ＭＰＢ」は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−ベンゾイミダゾールであり；「ＯＭＰ」はオメプラゾールであり；「ＳＯＭＰ」は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールであり；「Ｏｘｏｎｅ（登録商標）」は、ＤｕＰｏｎｔの酸化剤、有効成分カリウムペルオキシモノサルフェートを含む酸性、白色、顆粒状の流動性固体の商標であり；「ＴＢＡＢ」は、最も一般的な相間移動触媒の1つである４級アンモニウム塩であるｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロマイドであり；「実質的に含まない」とは、粗生成物混合物の重量で約１から約４．５％未満のスルホン副生成物のことである。
【００２４】
本発明は、式Ａのチオエステル化合物を調製する方法であって、
【００２５】
【化４】
2004524303.tif 000005
【００２６】
（上式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ、水素、置換または非置換の低級アルキルおよび置換または非置換の低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ3は水素および置換または非置換の低級アルキルからなる群から選択される）
次式Ｂのチオエーテル化合物を酸化剤と反応させ、式Ｂのチオエーテル化合物の選択酸化を行って式Ａのチオエステル化合物を生成させる工程を含んでなる調製方法を提供する：
【００２７】
【化５】
2004524303.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒ1からＲ4は式Ａと同じである）
好ましくは、本発明は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がメトキシであり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4がメトキシである、式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製法を提供する。前記化合物はオメプラゾールである。
【００２９】
好ましくは、本発明は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2が２−トリフルオロエトキシであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素である、式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製法を提供する。前記化合物はランソプラゾールである。
【００３０】
好ましくは、本発明は、Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がメトキシであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4がジフルオロメトキシである、式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製法を提供する。前記化合物はパントプラゾールである。
【００３１】
好ましくは、本発明は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がＭｅＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素である、式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製法を提供する。前記化合物はラベプラゾールである。
【００３２】
ある実施形態によると、バナジルビスアセチルアセトネート、メタバナジン酸ナトリウムおよび五酸化バナジウムからなる群から選択される触媒の存在下でｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）により酸化が行われる。好ましくは、前記触媒はバナジルビスアセチルアセトネートである。
【００３３】
他の実施形態によれば、式Ｂの化合物に対するｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）のモル比は、約１．１５から約４．５の範囲である。好ましくは、式Ａの化合物には、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールがある。
【００３４】
他の実施形態によると、式Ｂの化合物に対するバナジルビスアセチルアセトネートのモル比は、約０．０１から約０．６である。
【００３５】
他の実施形態によると、触媒存在下でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）による酸化は、トルエン、低級アルカノールおよび酢酸エチルからなる群から選択される有機溶媒中で実施される。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態は、トルエン、低級アルカノール、好ましくはイソプロパノールまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中で酸化が実施される。最も好ましい溶媒はトルエンまたはイソプロパノールである。
【００３７】
好ましくは、式Ａの置換基を有する２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの酸化は、約−１０℃から約３０℃の範囲の温度で実施される。
【００３８】
好ましくは、式Ａの置換基を有する２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの酸化は、約２から約１０時間かけて実施される。
【００３９】
他の実施形態によると、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（オキソンモノパーサルフェート）の存在下で酸化が実施される。
【００４０】
他の実施形態によると、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（オキソンモノパーサルフェート）と式Ｂの化合物との間のモル比は、約１．２５から約１．６：１、最も好ましくは約１．４から約１．６：１である。
【００４１】
他の実施形態によると、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（オキソンモノパーサルフェート）による酸化は、水性有機溶媒の存在下で実施される。前記有機溶媒は、アセトン、メタノールであるか、または相間移動触媒（例えばＴＢＡＢ）存在下での２相系（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ）、（酢酸エチル／Ｈ2Ｏ）中にあるのが好ましい。約５％メタノール水溶液中で酸化が実施されるのが最も好ましい。
【００４２】
式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの酸化は、（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ）および（酢酸エチル／Ｈ2Ｏ）から選択される２相系において実施されるのが好ましい。
【００４３】
式Ａの置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの酸化は、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）の存在下で実施されるのが好ましい。
【００４４】
他の実施形態によると、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（オキソンモノパーサルフェート）による酸化は、約−１０℃から約３０℃の範囲の温度で、約２から約１０時間かけて実施される。
【００４５】
本発明の酸化条件は、スルホン誘導体の量が最終生成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満、好ましくは０．２％（ｗｔ／ｗｔ）未満である、式Ａの化合物の生成をもたらす。
【００４６】
開示された方法により調製される純粋な生成物には、パントプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾールが含まれるのが好ましい。
【００４７】
本発明は、以下の非限定的な実施例により例示される。
【実施例１】
【００４８】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（オメプラゾール）の生成
１．５ｍｇ（０．６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を室温で１２ｍｌのエタノールに溶解した。溶液を攪拌し、３ｇの５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−ベンゾイミダゾール（ＭＰＢ）を加えた。１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（７０％）水溶液を１６〜１７℃で５分かけて加え、次いで溶液を３時間攪拌した。反応が完了した後、生成物の混合物を約１５℃に冷却し、メタ重硫酸ナトリウム水溶液で処理した。生じた固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄すると、ほとんど白色の固体として最終生成物が得られた（２．５ｇ、収率７９％）。
【実施例２】
【００４９】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（オメプラゾール）の生成
１５ｍｇ（０．６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を５ｍｌのトルエンに溶かしたものを、３ｇの５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−ベンゾイミダゾール（ＭＰＢ）を３０ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に約５℃で加えた。温度を５℃と７℃の間に保ちながら、３．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）のトルエン溶液（３Ｍ、１１５％）を滴下して加えた。ＴＢＨＰの添加が完了すると温度が２２℃に上昇した。反応を完了まで進行させ（約３時間）、その後冷却した生成物の混合物をメタ重硫酸ナトリウム水溶液で処理した。固体の生成物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、オーブンで乾燥した（収率８０．７％）。
【実施例３】
【００５０】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ランソプラゾール）の生成
１．５ｍｇ（０．６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を室温で１２ｍｌのエタノールに溶解する。溶液を攪拌し、３ｇの２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを加える。１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（７０％）水溶液を１６〜１７℃で５分かけて加え、次いで溶液を３時間攪拌する。反応が完了した後、生成物の混合物を約１５℃に冷却し、メタ重硫酸ナトリウム水溶液で処理する。生じた固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄すると、ほとんど白色の固体として最終生成物が得られる（２．５ｇ、収率７９％）。
【実施例４】
【００５１】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（パントプラゾール）の生成
１．５ｍｇ（０．６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を室温で１２ｍｌのエタノールに溶解する。溶液を攪拌し、３ｇの５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを加える。１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（７０％）水溶液を１６〜１７℃で５分かけて加え、次いで溶液を３時間攪拌する。反応が完了した後、生成物の混合物を約１５℃に冷却し、メタ重硫酸ナトリウム水溶液で処理する。生じた固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄すると、ほとんど白色の固体として最終生成物が得られる（２．５ｇ、収率７９％）。
【実施例５】
【００５２】
２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ラベプラゾール）の生成
１．５ｍｇ（０．６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を室温で１２ｍｌのエタノールに溶解する。溶液を攪拌し、３ｇの２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを加える。１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（７０％）水溶液を１６〜１７℃で５分かけて加え、次いで溶液を３時間攪拌する。反応が完了した後、生成物の混合物を約１５℃に冷却し、メタ重硫酸ナトリウム水溶液で処理する。生じた固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄すると、ほとんど白色の固体として最終生成物が得られる（２．５ｇ、収率７９％）。
【実施例６】
【００５３】
実験条件の変更および収率
実施例１および実施例２の上述の方法を以下の表１に示す条件で繰り返すと、以下の結果が得られた。
【００５４】
【表１】
2004524303.tif 000007
【実施例７】
【００５５】
カナダ国特許第１，２６３，１１９号に開示されている方法との比較
４ｍｇ（０．０６モル％）のＶＯ（ａｃａｃ）2を、９ｇの５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＭＰＢ）を６６ｍｌのエタノールに懸濁させた懸濁液に室温で加えた。３５ｍｌの３５％過酸化水素水溶液（１５０モル％）を室温で加えると発熱は見られず、次いで混合物を攪拌した。１２時間後、反応混合物は未処理のＭＰＢを未だ６５％含んでおり、オメプラゾールはわずか３２％であった。反応時間を延ばしてもオメプラゾールがさらに生成することはなかった。
【実施例８】
【００５６】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）による５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（オメプラゾール）の生成
３ｇの５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−ベンゾイミダゾール（ＭＰＢ）、３ｇのＮａＨＣＯ3および２０ｍｌのメタノール水溶液の混合物を−２℃に冷却し、３．５ｍｌ（５．６９ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、さらに１ｇ（ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加え、１．５時間攪拌した。２０ｍｌの水に０．８ｇのメタ重硫酸ナトリウムを溶かした溶液を５〜１０分かけて滴下して加えた。さらに攪拌の後、生じた沈澱を濾過し、水および５０％メタノール水溶液で続けて洗浄し、乾燥した。
収量２．７ｇ、８４％（純度９８．１％）、ＳＯＭＰ  ０．１５％
【実施例９】
【００５７】
実験条件の変更および収率
上述の実施例８の反応を以下の表２に示す条件で繰り返すと、以下の結果が得られた。
【００５８】
【表２】
2004524303.tif 000008
【実施例１０】
【００５９】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）による２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ランソプラゾール）の生成
３ｇの２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３ｇのＮａＨＣＯ3および２０ｍｌのメタノール水溶液の混合物を−２℃に冷却し、３．５ｍｌ（５．６９ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加える。混合物を０℃で４時間攪拌し、さらに１ｇ（ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加え、１．５時間攪拌する。２０ｍｌの水に０．８ｇのメタ重硫酸ナトリウムを溶かした溶液を５〜１０分かけて滴下して加える。さらに攪拌の後、生じた沈澱を濾過し、水および５０％メタノール水溶液で続けて洗浄し、乾燥する。純度は９８．１％である。
【実施例１１】
【００６０】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）による５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（パントプラゾール）の生成
３ｇの５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３ｇのＮａＨＣＯ3および２０ｍｌのメタノール水溶液の混合物を−２℃に冷却し、３．５ｍｌ（５．６９ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加える。混合物を０℃で４時間攪拌し、さらに１ｇ（ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加え、１．５時間攪拌する。２０ｍｌの水に０．８ｇのメタ重硫酸ナトリウムを溶かした溶液を５〜１０分かけて滴下して加える。さらに攪拌の後、生じた沈澱を濾過し、水および５０％メタノール水溶液で続けて洗浄し、乾燥する。純度は９８．１％である。
【実施例１２】
【００６１】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）による２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの選択酸化による２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ラベプラゾール）の生成
３ｇの２−［［［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３ｇのＮａＨＣＯ3および２０ｍｌのメタノール水溶液の混合物を−２℃に冷却し、３．５ｍｌ（５．６９ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加える。混合物を０℃で４時間攪拌し、さらに１ｇ（ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加え、１．５時間攪拌する。２０ｍｌの水に０．８ｇのメタ重硫酸ナトリウムを溶かした溶液を５〜１０分かけて滴下して加える。さらに攪拌の後、生じた沈澱を濾過し、水および５０％メタノール水溶液で続けて洗浄し、乾燥する。純度は９８．１％である。
【００６２】
本発明の実施形態を数例説明した。本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態によりその範囲が限定されるものではない。本発明の精神および範囲を逸脱せずに種々の変更が可能であることを理解されたい。さまざまな刊行物を本明細書に引用したが、それらの開示を参照によりそのまま組み込む。
【国際公開パンフレット】
2004524303.tif 000011
2004524303.tif 000012
2004524303.tif 000013
2004524303.tif 000014
2004524303.tif 000015
2004524303.tif 000016
2004524303.tif 000017
2004524303.tif 000018
2004524303.tif 000019
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【国際調査報告】
2004524303.tif 000030
2004524303.tif 000031