(57)【要約】本発明は、新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物および診断キット、並びに前記化合物を用いてＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の抑制、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患の検出、ニューロン活性の発揮、ＴＧＦ−β活性の発揮、血管形成の抑制およびグルタミン酸異常、糖尿病性神経障害、痛み、強迫性障害、前立腺疾患、癌および緑内障の治療のための方法に関する。
2004524294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物：
【化１】
2004524294.tif 000046
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ2、Ａ3およびＡ4の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ別個に水素またはメチルであり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4がそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａ2、Ａ3およびＡ4の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環が１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む請求項１の化合物。
【請求項４】
前記化合物が下記から成る群から選択される請求項１の化合物：
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
５−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
５−カルボキシ−２−クロロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−４−フルオロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−２−クロロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−４−クロロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
５−カルボキシ−２−フルオロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
５−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−２−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
３−ブロモ−５−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−５−ニトロ−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
５−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−２−ニトロ−ベンゼンプロパン酸；
２−ブロモ−５−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
（＋）−３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
（−）−３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
５−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボン酸；
２−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−４−カルボン酸；
６−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−５−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトブチル）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−５（フェニルメトキシ）−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−５−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトブチル）−ベンゼンプロパン酸；および
医薬的に許容できる同等物。
【請求項５】
前記化合物が鏡像体または鏡像体濃縮混合物である請求項１の化合物。
【請求項６】
下記式ＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物：
【化２】
2004524294.tif 000047
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；さらに
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ペルハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；さらに
ｎは１−３であり；
ただし、Ａ1、Ａ3およびＡ5がそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨである場合には、Ａ2もＡ4も−ＣＯＯＨではないことを条件とし；さらに、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む場合は、Ａ2は−ＣＯＯＨではないことを条件とする。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々水素であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ペルハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、または−（ＣＨ2）ＣＯＯＨであり；さらに
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、メチルまたはベンジルである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環が１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む請求項６の化合物。
【請求項９】
前記化合物が下記から成る群から選択される請求項６の化合物：
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−ヒドロキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−４−（メチルスルフォニル）−ベンゼンプロパン酸；
２−シアノ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
２−（アミノカルボニル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−３−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−４−フェニル−ベンゼンプロパン酸；
４−（アセチルアミノ）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−（カルボキシメチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−１−ナフタレンプロパン酸；
２−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−カルボキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−２−ナフタレンプロパン酸；
２−クロロ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−３−[[（フェニルメチル）アミノ]−カルボニル]ベンゼンプロパン酸；
３−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−ブロモ−４−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
アルファ−（３−メルカプトプロピル）−３−フェニル−ベンゼンプロパン酸；
３−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；および
医薬的に許容できる同等物。
【請求項１０】
前記化合物が鏡像体または鏡像体濃縮混合物である請求項６の化合物。
【請求項１１】
下記式ＩＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物：
【化３】
2004524294.tif 000048
式中、ＸおよびＹはそれぞれ別個に−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であるが、ただしＸおよびＹの少なくとも１つは−ＣＲ5Ｒ6−であることを条件とし；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2（ＯＲ7）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）nＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合環を形成し、前記縮合環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族、および炭素環式または複素環式であり、前記複素環式環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
ｎは１−３であり；
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり；さらに
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、および縮合環はそれぞれ別個に非置換、または１つもしくは２つ以上の置換基で置換されてあり；
ただし、Ａ1、Ａ2およびＡ3が各々水素であり、さらにＡ4およびＡ5が各々−ＣＯＯＨである場合には、Ａ4はＡ5に対してオルトであることを条件とし；さらに、Ｙが−ＣＲ5Ｒ6である場合は、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の少なくとも１つはそれぞれ別個にフェノキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環であって、前記は１つまたは２つ以上の置換基で置換されてあることを条件とする。
【請求項１２】
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5がそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）ＣＯＯＨであり；さらに
Ｒ7およびＲ8がそれぞれ別個に水素またはメチルである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｙが−ＣＲ5Ｒ6−であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4が各々水素であり；さらに
Ａ5はフェノキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環であって、前記フェノキシおよびベンジルオキシは−ＣＯＯＨで置換されてあり、さらに前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環は、シアノおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されてある請求項１１の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が以下から成る群から選択される請求項１１の化合物：
４−（２−シアノフェニル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸；
５−メルカプト−２−フェノキシ−ペンタン酸；
２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−５−メルカプト−ペンタン酸；
２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−５−メルカプト−ペンタン酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−ベンゼン酢酸；
４−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−ベンゼン酢酸；
２−（３−アセチルフェノキシ）−５−メルカプト−ペンタン酸；
２−[３−（アセチルアミノ）フェノキシ]−５−メルカプト−ペンタン酸；
２−（４−アセチルフェノキシ）−５−メルカプト−ペンタン酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−４−メトキシ−安息香酸；
２−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸；
４−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−４−クロロ−安息香酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−４−フルオロ−安息香酸；
５−メルカプト−２−（フェニルチオ）−ペンタン酸；
３−[１−カルボキシ−４−メルカプトブチル]チオ]−安息香酸；
３’−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボン酸；
３’−（２−カルボキシ−５−メルカプトペンチル）−[１，１’−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−（２−カルボキシフェノキシ）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４−（２−カルボキシフェノキシ）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸；
４’−（２−カルボキシ−５−メルカプトプロピル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸；
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−５−（１，１−ジメチルエチル）−安息香酸；
３−[（１−カルボキシ−４−メルカプトブチル）チオ]−５−（１，１−ジメチルエチル）−安息香酸；
３−[（１−カルボキシ−４−メルカプトブチル）アミノ]−５−（１，１−ジメチルエチル）−安息香酸；および
医薬的に許容できる同等物。
【請求項１５】
前記化合物が鏡像体または鏡像体濃縮混合物である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を抑制し、グルタミン酸異常を治療し、ニューロンの活性を発揮させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、またはＴＧＦ−βの活性を発揮させる方法であって、前記方法が、前記の抑制、治療または発揮の必要がある哺乳類に請求項１の化合物の有効量を投与することを含む前記の抑制し、治療し、または発揮させる方法。
【請求項１７】
前記方法が、強迫性障害、卒中発作、脱髄疾患、精神分裂病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、不安障害、記憶障害および緑内障から成る群から選択されるグルタミン酸異常を治療することを目的とする請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記グルタミン酸異常が、アルコール依存症、ニコチン中毒またはコカイン中毒である強迫性障害である請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記方法が、損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の阻止、および神経学的障害の治療から成る群から選択されるニューロンの活性を発揮させることを目的とする請求項１６の方法。
【請求項２０】
前記ニューロンの活性が、神経学的障害の治療であり、前記神経学的障害が、痛み、糖尿病性神経障害、物理的損傷または病的状態によってもたらされる末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷に付随する卒中発作、脱髄疾患または神経の変性に関連する神経学的障害である請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記の痛みが糖尿病性神経障害による痛みである請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記化合物が有効量のモルヒネと併用して投与される請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記神経変性に関連する神経学的障害がパーキンソン病である請求項２０の方法。
【請求項２４】
前記神経変性に関連する神経学的障害が筋萎縮性側索硬化症である請求項２０の方法。
【請求項２５】
前記方法が、前立腺癌である前立腺疾患を治療することを目的とする請求項１６の方法。
【請求項２６】
前記方法が癌を治療することを目的とする請求項１６の方法。
【請求項２７】
前記癌が脳、腎臓または精巣の癌である請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記方法が血管形成を抑制することを目的とする請求項１６の方法。
【請求項２９】
前記方法がＴＧＦ−βの活性を発揮させることを目的とする請求項１６の方法。
【請求項３０】
前記ＴＧＦ−βの活性の発揮が、ＴＧＦ−βレベルの増加、低下もしくは調節、またはＴＧＦ−β異常の治療である請求項２９の方法。
【請求項３１】
前記ＴＧＦ−β活性の発揮がＴＧＦ−β異常の治療であり、前記ＴＧＦ−β異常が、神経変性疾患、細胞外マトリックス形成異常、細胞増殖関連疾患、感染症、免疫関連疾患、上皮組織瘢痕形成、膠原血管病、線維増殖疾患、結合組織疾患、炎症、炎症性疾患、呼吸器疾患、呼吸窮迫症候群、不妊症または糖尿病である請求項３０の方法。
【請求項３２】
ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を抑制し、グルタミン酸異常を治療し、ニューロンの活性を発揮させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、またはＴＧＦ−βの活性を発揮させる方法であって、前記方法が、前記の抑制、治療または発揮の必要がある哺乳類に請求項６の化合物の有効量を投与することを含む前記の抑制し、治療し、または発揮させる方法。
【請求項３３】
ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を抑制し、グルタミン酸異常を治療し、ニューロンの活性を発揮させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、またはＴＧＦ−βの活性を発揮させる方法であって、前記方法が、前記の抑制、治療または発揮の必要がある哺乳類に請求項１１の化合物の有効量を投与することを含む前記の抑制し、治療し、または発揮させる方法。
【請求項３４】
以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）体組織または体液サンプルを請求項１の化合物の有効量と接触させ、ここで前記化合物は前記サンプル中の一切のＮＡＡＬＡＤアーゼと結合し；さらに
（ｉｉ）前記サンプルと結合した一切のＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項３５】
以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）体組織または体液サンプルを請求項６の化合物の有効量と接触させ、ここで前記化合物は前記サンプル中の一切のＮＡＡＬＡＤアーゼと結合し；さらに
（ｉｉ）前記サンプルと結合した一切のＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項３６】
以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）体組織または体液サンプルを請求項１１の化合物の有効量と接触させ、ここで前記化合物は前記サンプル中の一切のＮＡＡＬＡＤアーゼと結合し；さらに
（ｉｉ）前記サンプルと結合した一切のＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項３７】
以下の工程を含む、哺乳類でＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）請求項１の化合物を有効量の画像化試薬で標識し；
（ｉｉ）前記標識化合物の有効量を前記哺乳類に投与し；
（ｉｉｉ）前記標識化合物を局在化させ、さらに前記哺乳類に存在するＮＡＡＬＡＤアーゼと結合させ；さらに
（ｉｖ）前記標識化合物と結合したＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項３８】
以下の工程を含む、哺乳類でＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）請求項６の化合物を有効量の画像化試薬で標識し；
（ｉｉ）前記標識化合物の有効量を前記哺乳類に投与し；
（ｉｉｉ）前記標識化合物を局在化させ、さらに前記哺乳類に存在するＮＡＡＬＡＤアーゼと結合させ；さらに
（ｉｖ）前記標識化合物と結合したＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項３９】
以下の工程を含む、哺乳類でＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法：
（ｉ）請求項１１の化合物を有効量の画像化試薬で標識し；
（ｉｉ）前記標識化合物の有効量を前記哺乳類に投与し；
（ｉｉｉ）前記標識化合物を局在化させ、さらに前記哺乳類に存在するＮＡＡＬＡＤアーゼと結合させ；さらに
（ｉｖ）前記標識化合物と結合したＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
【請求項４０】
マーカーで標識された請求項１の化合物を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する診断キット。
【請求項４１】
マーカーで標識された請求項６の化合物を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する診断キット。
【請求項４２】
マーカーで標識された請求項１１の化合物を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する診断キット。
【請求項４３】
以下を含む医薬組成物：
（ｉ）請求項１の化合物の有効量；および
（ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【請求項４４】
以下を含む医薬組成物：
（ｉ）請求項６の化合物の有効量；および
（ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【請求項４５】
以下を含む医薬組成物：
（ｉ）請求項１１の化合物の有効量；および
（ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／２６１７５４号（2001年1月17日出願）および米国仮特許出願第６０／３４２７７２号（2001年12月28日出願）(前記両文献は参照により本明細書に含まれる)の権利を請求する。
本発明は、新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物および診断キット、並びにＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の抑制、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患の検出、ニューロン活性の発揮、ＴＧＦ−β活性の発揮、血管形成の抑制のために、並びにグルタミン酸（glutamate）異常、糖尿病性神経障害、痛み、強迫性障害、前立腺疾患、癌および緑内症の治療のために前記化合物を用いる方法に関する。
【０００２】
ＮＡＡＬＡＤアーゼ（前立腺特異的膜抗原（“ＰＳＭ”または“ＰＳＭＡ”）およびヒトグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ(“ＧＣＰＩＩ”)としても知られている）は、神経ペプチド、Ｎ−アセチル−アスパルチル−グルタメート（“ＮＡＡＧ”）をＮ−アセチル−アスパルテート（“ＮＡＡ”）およびグルタミン酸塩（エステル）に加水分解することを触媒する。アミノ酸配列の相同性を基準にして、ＮＡＡＬＡＤアーゼは、Ｍ２８群のペプチダーゼに分類された。
実験によって、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質は、虚血、脊髄損傷、脱ミエリン疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（“ＡＬＳ”）、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカイン中毒、癌、糖尿病性腎症、痛みおよび精神分裂病の治療、並びに血管形成の抑制に有効であろうと示唆された。前記ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の広範囲の潜在的用途から考えれば、新規なＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質および前記物質を含む医薬組成物に対する要望が存在する。
【０００３】
発明の開示
本発明は下記式Ｉの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【０００４】
【化１】
2004524294.tif 000003
【０００５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ2、Ａ3およびＡ4の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む。
【０００６】
本発明はさらに下記式ＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【０００７】
【化２】
2004524294.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；さらに
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ペルハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；さらに
ｎは１−３であり；
ただし、Ａ1、Ａ3およびＡ5がそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨである場合には、Ａ2もＡ4も−ＣＯＯＨではないことを条件とし；さらに、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む場合は、Ａ2は−ＣＯＯＨではないことを条件とする。
【０００９】
本発明はさらに下記式ＩＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【００１０】
【化３】
2004524294.tif 000005
【００１１】
式中、ＸおよびＹはそれぞれ別個に−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であるが、ただしＸおよびＹの少なくとも１つが−ＣＲ5Ｒ6−であることを条件とし；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2（ＯＲ7）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）nＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合環を形成し、前記縮合環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族、および炭素環式または複素環式であり、前記複素環式環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
ｎは１−３であり；
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環であり；さらに
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、および縮合環はそれぞれ別個に非置換、または１つもしくは２つ以上の置換基で置換されてあり；
ただし、Ａ1、Ａ2およびＡ3が各々水素であり、さらにＡ4およびＡ5が各々−ＣＯＯＨである場合には、Ａ4はＡ5に対してオルトであることを条件とし；さらに、Ｙが−ＣＲ5Ｒ6である場合は、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の少なくとも１つはそれぞれ別個にフェノキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環であって、前記は１つまたは２つ以上の置換基で置換されてあることを条件とする。
【００１２】
さらにまた、本発明は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を抑制し、グルタミン酸異常を治療し、ニューロンの活性を発揮させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、またはＴＧＦ−βの活性を発揮させる方法に関し、前記方法は、前記の抑制、治療または発揮の必要がある哺乳類に上記で述べた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の有効量を投与することを含む。
本発明はさらに、以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法に関する：
（ｉ）身体の組織または体液サンプルを上記で述べた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と接触させ、ここで前記化合物は前記サンプルの一切のＮＡＡＬＡＤアーゼと結合し；さらに
（ｉｉ）前記サンプルと結合した一切のＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
本発明はまた、以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を動物または哺乳類で検出する方法に関する：
（ｉ）上記で述べた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を画像化試薬で標識し；
（ｉｉ）前記標識化合物の有効量を前記動物または哺乳類に投与し；
（ｉｉｉ）前記標識化合物を局在化させ、さらに前記動物または哺乳類に存在するＮＡＡＬＡＤアーゼと結合させ；さらに
（ｉｖ）前記標識化合物と結合したＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定し、ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ。
さらに、本発明は、マーカーで標識した、上記で述べた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する診断キットに関する。
最後に、本発明は以下を含む医薬組成物に関する：
（ｉ）上記で述べた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の有効量；および
（ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
【００１３】
課題を解決するための手段
定義
“化合物Ａ”は、２−[[２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル]ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸を指す。
“化合物Ｂ”は、２−（３−スルファニルプロピル）ペンタン二酸を指す。
“化合物Ｃ”は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）を指す。
“化合物Ｄ”は、２−（２−スルファニルエチル）ペンタン二酸を指す。
“化合物Ｅ”は、３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）ベンゼンプロパン酸を指す。
“化合物Ｆ”は、３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）ベンゼンプロパン酸を指す。
“アルキル”は、指定の数の炭素原子を含む分枝または非分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ1−Ｃ9アルキルは、１から９個の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖であり、さらに、別に指示されないかぎり置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの置換基（ただしこれらに限定されない）を含む。
【００１４】
“アルケニル”は、指定の数の炭素原子を含む分枝または非分枝不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ2−Ｃ9アルケニルは、２から９個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝炭化水素鎖で、さらに、別に指示されないかぎり置換基、例えばエテニル、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、ブテニル、ｉｓｏ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなど（ただしこれらに限定されない）を含む。
“アルコキシ”は−ＯＲ基を指し、ここでＲは本明細書で定義したアルキルである。好ましくは、Ｒは、１から９個の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭化水素鎖である。
“炭素環”は炭化水素の環式成分を指し、環式脂肪族、芳香族、縮合および／または架橋された１つまたは２つ以上の閉鎖環を有する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンジル、ナフテン、アントラセン、フェナントラセン、ビフェニルおよびピレンが含まれる。
【００１５】
“アリール”は、１つまたは２つ以上の閉鎖環を有する芳香族炭化水素環式成分を指す。例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニルおよびピレニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“複素環”は、環式脂肪族、芳香族、縮合および／または架橋された１つまたは２つ以上の閉鎖環を有し、前記の環の少なくとも１つに１つまたは２つ以上のヘテロ原子（例えば硫黄、窒素または酸素）をもつ環式成分を指す。例えば、ピロリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾリジンおよびイソキサゾールが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“ヘテロアリール”は、１つまたは２つ以上の閉鎖環を有する芳香族環式成分を指し、前記環の少なくとも１つに１つまたは２つ以上のヘテロ原子（例えば硫黄、窒素または酸素）を含む。例えば、ピロール、チオフェン、ピリジンおよびイソキサゾールが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“誘導体”は、別の物質から直接的にまたは改変もしくは部分的置換によって生成された物質を指す。
【００１６】
“有効量”とは、所望の作用をもたらすために、例えばＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性および／または血管形成の抑制、ニューロン活性またはＴＧＦ−β活性の発揮、および／またはグルタミン酸異常、強迫性障害、前立腺疾患、癌または緑内障の治療のために必要な量を指す。
“電磁放射線”には、１０-20から１０0メートルの波長を有する放射線が含まれるが、ただし前記に限定されない。例えばガンマ線（１０-20から１０-13ｍ）、Ｘ線（１０-11から１０-9ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍから１．０ｍｍ）およびマイクロ波（１ｍｍから３０ｃｍ）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“ハロ”は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード成分を指す。
【００１７】
“同配体”は、異なる分子式を有するが、類似また同一の物理的特性を示す成分、官能基、置換基、分子またはイオンを指す。例えば、テトラゾールは、カルボン酸と類似の特性を有するので、両者は異なる分子式を有するがカルボン酸の同配体である。典型的には、２つの同配体分子は類似または同一の容積および形状を有する。理想的には、同配体化合物は同形であり、同時結晶させることができる。同配体化合物が通常共有する他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導性である。しかしながら、外側の電子軌道のハイブリダイゼーションは異なるので以下のある種の特性は通常異なっている：二極性モーメント、極性、分極、サイズおよび形状。“同配体”という用語は“バイオ同配体”（bioisostere）を包含する。
“バイオ同配体”は物理的類似性の他にもいくつかの生物学的特性を共有する。典型的には、バイオバイオ同配体は同じ認識部位と相互作用するか、または広範囲に類似する生物学的作用を生じる。
“カルボン酸同配体”には、直接的誘導体、例えばヒドロキサム酸、アシル−シアナミドおよびアシルスルホンアミド；平面的酸性複素環、例えばテトラゾール、メルカプトアゾール、スルフィニルアゾール、スルホニルアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ヒドロキシチアジアゾールおよびヒドロキシクロム；並びに非平面的な硫黄由来またはリン由来酸性官能基、例えばホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネート、スルホンアミド、およびアシルスルホンアミドが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００１８】
“代謝物”は、代謝によってまたは代謝プロセスによって生成される物質を指す。
“ＮＡＡＧ”はＮ−アセチル−アスパルチル−グルタメートを指し、前記は、主要な抑制性神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（“ＧＡＢＡ”）に匹敵するレベルを有する脳の重要なペプチド成分である。ＮＡＡＧはニューロン特異的であり、シナプス小胞に存在し、グルタミン酸作動性と考えられるいくつかの系でニューロンの刺激により放出される。ＮＡＡＧは、中枢神経系の神経伝達物質としておよび／または神経調節物質として、または神経伝達物質のグルタメートの前駆体として機能するのであろうと示唆されている。さらに、ＮＡＡＧは、ＩＩ群の代謝向性（metabotropic）グルタメートレセプター、特にｍＧｌｕＲ３レセプターでの作動物質である。ＮＡＡＬＡＤアーゼを抑制することができる成分と結合したとき、代謝向性グルタメートレセプターリガンドは、強力で特異的なＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質を提供するであろうと考えられている。
【００１９】
“ＮＡＡＬＡＤアーゼ”はＮ−アセチル化α−結合酸性ジペプチダーゼを指す。前記は、以下のようにＮＡＡＧをＮ−アセチルアスパルテート（“ＮＡＡ”）とグルタメート（“ＧＬＵ”）に代謝する膜結合メタロペプチダーゼである：
【００２０】
【化４】
2004524294.tif 000006
【００２１】
ＮＡＡＬＡＤアーゼはＭ２８ペプチダーゼ群に分類され、ＰＳＭＡまたはヒトＧＣＰＩＩ（ＥＣ番号３．４．１７．２１）とも称される。ＮＡＡＬＡＤアーゼは、補助触媒亜鉛／亜鉛メタロペプチダーゼであると考えられている。ＮＡＡＬＡＤアーゼはＮＡＡＧに対し高い親和性を示し、Ｋｍは５４０ｎＭである。ＮＡＡＧが生体活性を有するペプチドであるならば、ＮＡＡＬＡＤアーゼはＮＡＡＧのシナプスでの作用を不活化するために機能するかもしれない。また別に、ＮＡＡＧがグルタメートの前駆体として機能するならば、ＮＡＡＬＡＤアーゼの主要な機能はシナプスでのグルタメートの利用可能性を調節することであるかもしれない。
【００２２】
“医薬的に許容できる担体”は、医薬組成物での使用に適した、好ましくは毒性がない任意の担体、希釈剤、賦形剤、湿潤剤、緩衝剤、分散剤、滑沢剤、アジュバント、媒体、デリバリー系、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存料、界面活性剤、着色剤、香料または甘味料を指す。
“医薬的に許容できる同等物”には、医薬的に許容できる塩、水和物、代謝物、プロドラッグおよび同配体が含まれるが、ただしこれらに限定されない。多くの医薬的に許容できる同等物は、本発明の化合物と同じまたは類似のin vitroおよびin vivo活性を有すると期待される。
【００２３】
“医薬的に許容できる塩”は、所望の薬理活性を有し、さらに生物学的にも他の意味でも望ましくない活性をもたない本発明の化合物の塩を指す。前記塩は酸を用いて生成され、これらには以下が含まれる（ただしこれらに限定されない）：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンホスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えばアルギニンおよびリジン）との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は以下に含まれる薬剤とともに四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えば塩化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、前記の臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、前記の臭化物およびヨウ化物；並びにアルアルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルおよびフェニチル。
【００２４】
“プロドラッグ”は、その薬理学的作用を示す前に、生体内変換（例えば代謝）を受ける本発明の化合物の誘導体を指す。前記プロドラッグは、化学的安定性、患者の是認およびコンプライアンス、生体利用性、作用の長期化、器官の選択性、製剤化（例えば水溶性の増加）の改善、および／または副作用（例えば毒性）の減少を目的に製剤化される。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法（例えば以下に記載された方法：Burger's Medical Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp.172-178, 949-982 (1995)）を用い、本発明の化合物から容易に製造することができる。
“放射線感作物質”は、治療的に有効な量で動物に投与され、電磁放射線で治療することができる疾患の治療を促進するための低分子量化合物を指す。電磁放射線で治療することができる疾患には、新形成疾患、良性および悪性腫瘍、および癌性細胞が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書に記載されていない他の疾患の電磁放射線治療もまた本発明に包含される。
【００２５】
酵素に関連して“抑制”とは、可逆的な酵素の抑制、例えば競合、無競合および非競合抑制を指す。競合、無競合および非競合抑制は、酵素の反応動態に対する抑制物質の影響によって区別することができる。競合抑制は、抑制物質が、活性部位での結合について通常の基質と競合する態様で可逆的に酵素と結合するときに生じる。抑制物質と酵素との間の親和性は、以下のように定義される抑制物質定数（Ｋi）で測定できる：
【００２６】
【化５】
2004524294.tif 000007
【００２７】
式中、[Ｅ]は酵素濃度であり、[Ｉ]は抑制物質濃度であり、[ＥＩ]は酵素と抑制物質との反応によって形成された酵素抑制物質複合体の濃度である。別に特定しないかぎり、本明細書で用いられるように、Ｋiは本発明の化合物とＮＡＡＬＡＤアーゼとの間の親和性を指す。“ＩＣ50”は、標的酵素の５０％抑制に必要な化合物の濃度または量を規定するために用いられる関連用語である。
“ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質”は、ＮＡＡＬＡＤアーゼの酵素活性を抑制する任意の化合物を指す。好ましくは、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質は、当技術分野で公知の任意の適切なアッセイを用いて測定したとき、１００μＭ未満のＫi、より好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは１μＭ未満のＫiを示す。
“異性体”とは、同じ数および同じ種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構成または立体配置に関して異なる化合物を指す。
【００２８】
“光学異性体”は鏡像体または偏左右異性体を指す。
“立体異性体”は、原子の空間的配置のみが異なる異性体である。
“偏左右異性体”は、互いの鏡像ではない立体異性体である。偏左右異性体は、２つまたは３つ以上の不整炭素原子を有する化合物で発生し、したがってそのような化合物は２nの光学異性体を有する（ここでｎは不整炭素原子の数である）。
“鏡像体”は互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。鏡像体は、化合物（例えばグリセルアルデヒド、乳酸、糖類、酒石酸、アミノ酸）中に存在する１つまたは２つ以上の不整炭素により生じる。
“鏡像体濃縮”とは、１つの鏡像体が支配的である混合物を指す。
“ラセミ混合物”とは、個々の鏡像体が等量含まれている混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”は、等しくない量の鏡像体を含む混合物である。
【００２９】
“血管形成”とは、新規な毛細血管が形成されるプロセスを指す。血管形成の“抑制”は、本発明の多くのパラメーターによって測定でき、例えば新生血管構造物の出現の遅延、新生血管構造物の発達の減速、新生血管構造物の出現低下、血管形成依存疾患による影響の重篤化の減速または低下、血管成長の停止、または先に形成された血管成長の退行によって評価することができる。強力で完全な抑制は本明細書では阻止と称される。血管形成または血管成長に関しては、“阻止”とは、以前に血管形成がなかった場合は血管形成または血管成長が実質的に存在しないことをいうか、または血管の成長が以前に生じていた場合は更なる血管形成または血管の成長が実質的に存在しないことをいう。
“血管形成依存疾患”には、慢性関節リウマチ、心脈管系疾患、眼の新生血管形成疾患、末梢血管疾患、皮膚潰瘍並びに癌性腫瘍の増殖、侵襲および転移が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００３０】
“動物”とは、知覚および随意運動力を有し、さらにその存在のために酸素および有機的食物を必要とする生命をもつ生物体を指す。例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌ、またはネコの種に属するものが含まれるが、ただしこれらに限定されない。ヒトの場合、“動物”はまた患者を指す。
“哺乳類”とは温血脊椎動物を指す。
“不安”には、表面的には無意識の心的衝突から生じる、非現実的または空想による危険の予期に対する複数の精神生理学的反応から成る不快な感情が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生理的な付随事象には心拍の増加、呼吸数の変化、発汗、振せん、脆弱、および疲労が含まれる。精神的な付随事象には、危険の切迫、無気力感、不安および緊張の感情が含まれる（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。
“不安障害”には不安と回避行動が支配的となる精神的疾患が含まれるが、ただしこれに限定されない（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。例えば、疼痛発作、広場恐怖症、恐慌生障害、急性ストレス障害、慢性ストレス障害、特定物恐怖症、単純恐怖症、社会的恐怖症、物質誘発不安症、器質性不安症、肥満強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害および不安症ＮＯＳが含まれるが、ただしこれらに限定されない。他の不安障害は以下の文献にその特徴が示されている：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association 4th ed. 1994)。
【００３１】
“注意欠如障害”または“ＡＤＤ”は、不適切な発育を伴なう不注意および衝動性を特徴とする障害を指し、多動を伴なうものおよび伴なわないものがある。不注意は、開始した作業を完了できないことを意味し、容易に散乱し、注意が欠如しているようにみえ、持続的な注意を必要とする作業に集中することが困難であることを意味する。衝動性は、思考する前に行動することを意味し、代わる代わる作業することが困難で、作業を組織化することおよび１つの活動から別の活動に定常的に移ることが難しい。多動は、着席したままおよび静かに座っていることが困難で、過剰に走り回り上ったりすることを意味する。
“癌”には、ＡＣＴＨ生成腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、直腸癌、皮下Ｔ細胞リンパ腫、子宮内皮癌、喉頭癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、毛様細胞性白血病、頭部および頸部の癌、ホジキンリンパ種、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および／または非小細胞型）、悪性腹腔浸出、悪性肺浸出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキン性リンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（生殖細胞）癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、網膜芽腫、皮膚癌、軟組織肉腫、落屑細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新形成、子宮の癌、膣癌、外陰部の癌、ウィルムス腫瘍が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００３２】
“強迫性障害”とは、抵抗しがたい衝動的行動を特徴とする一切の障害を指す。強迫性障害の例には、物質依存症、摂食障害、病的賭博、注意欠如障害（“ＡＤＤ”）およびツレット症候群が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“脱髄疾患”は、自然の状態では神経組織を取り巻いているミエリン鞘に対する損傷または除去を伴なう一切の疾患、例えば米国特許第5,859,046号および国際特許公開WO98/03178号（前記文献は参照により本明細書に含まれる）に規定されたようなものを指す。例えば、末梢脱髄疾患（例えばギヤン−バレー症候群、末梢神経障害、およびシャルコー−マリーツース病）および中枢脱髄疾患（例えば多発性硬化症）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“疾患”とは、その病因、病理および診断が明らかであれ、不明であれ、特徴的な一組の症状および徴候が出現する身体の任意の部分、器官または系（またはその組合せ）の正常な構造もしくは機能からの一切の逸脱または中断を指す（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。
“障害”とは、機能の混乱または異常の一切、病的な身体的または精神的状態を指す（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。
【００３３】
“薬物依存”とは、薬物に対する精神的耽溺または身体的耐性を指す。耐性は、最初により少ない量によって達成された効果を生じるために用量を漸進的に増加させる必要があることを意味する。
“摂食障害”とは、強迫性過剰摂食、肥満または重篤な肥満を指す。肥満は、標準的な身長体重表を２０％越える体重を意味する。重篤な肥満は１００％を超える過剰体重を意味する。
“緑内障”には、慢性（特発性）開放隅角緑内障（例えば高眼圧性、正常眼圧性）；瞳孔閉鎖緑内障（例えば急性閉塞隅角緑内障、亜急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、結合メカニズム性緑内障）；発生性緑内障（例えば先天性（乳児性）、若年性、アンクセンフェルト−リーガー症候群、ペーターの奇形、無虹彩症）；他の眼の異常に付随する緑内障（例えば角膜内皮、虹彩、毛様体、水晶体、網膜、脈絡膜、硝子体の異常に付随する緑内障）；上強膜静脈圧の上昇に付随する緑内障（例えば眼内圧の上昇および緑内障を伴なう全身性疾患、コルチコステロイド誘発緑内障）；炎症および外傷に付随する緑内障（例えば角膜炎、上強膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、眼の外傷および出血に付随する緑内障）；眼内手術後の緑内障（例えば毛様体遮断（悪性）緑内障、無水晶体症および仮性水晶体症の緑内障、角膜手術に付随する緑内障、硝子体網膜手術に付随する緑内障）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００３４】
“グルタミン酸異常”は、グルタメートが関与する一切の疾患、障害または症状を指し、グルタメートのレベル上昇を含む病的状態を含む。グルタミン酸異常の例には、強迫性障害、脊髄損傷、てんかん、卒中発作、虚血、脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、精神分裂病、痛み、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含むがこれに限定されない）、外傷性脳損傷、ニューロン傷害、炎症性疾患、不安、不安障害、記憶障害および緑内障が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“虚血”は、動脈血の流入が遮断されることによる局在的な組織の乏血を指す。完全虚血は、心臓停止の結果のように、一定時間血流が停止したときに発生する。巣状虚血は、身体の一部、例えば脳がその正常な血液供給を受けられないときに発生する。前記は、例えば脳血管の血栓塞栓、外傷性脳損傷、浮腫または脳腫瘍に起因するであろう。たとえ一過性であっても、完全虚血および巣状虚血はともに広範なニューロンの損傷を生じる。神経組織の損傷は虚血の開始から何時間または何日もかかって損傷が生じるが、永久的な神経組織の損傷のあるものは、脳への血流停止後最初の数分で発生する可能性がある。前記のような損傷の大半は、グルタメートの毒性および組織の再灌流による二次的結果（例えば損傷内皮による血管活性生成物の放出および損傷組織による細胞毒性生成物（例えば遊離ラジカルおよびロイコトリエン）の放出）に起因する。
【００３５】
“記憶障害”とは、精神的記録の減退、過去の経験、知識、発案、知覚、思考もしくは感動の保持または回収の減退を指す。記憶障害は、短期および長期の情報保持、空間的関係に関する能力、記憶の方法（リハーサルの方法）並びに言葉の検索と作成に影響を及ぼす。記憶障害の一般的な原因は、加齢、重篤な脳の外傷、脳の酸素欠乏または虚血、アルコール性−栄養性疾患、薬物中毒および神経変性疾患である。例えば、記憶障害は神経変性疾患（例えばアルツハイマー病およびアルツハイマー型の老人性痴呆）の共通の特性である。記憶障害はまた、他の種類の痴呆（例えば多発性梗塞痴呆、脳血管不全による老人性痴呆および、パーキンソン病に付随または付随しないアルツハイマー病のレーヴィー小体変種型）に付随する。クロイツフェルト−ヤコブ病は、記憶障害を伴なう稀な痴呆である。前記は、プリオンタンパク質によって惹起されるスポンジ様脳障害であり、他の患者から伝播されるか、または遺伝子の変異から生じる可能性がある。記憶の低下はまた脳損傷患者の共通の特性である。脳の損傷は、例えば古典的な卒中発作の後、または麻酔による事故、脳外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、ビタミン（Ｂ1、チアミンおよびＢ12）欠乏、またはアルコールの過剰使用の結果として生じるであろう。コルサコフの健忘精神病は稀な異常で、重大な記憶喪失および作話を特徴とし、患者は自己の記憶の喪失を隠すために物語を創作する。前記は、しばしば過剰なアルコール摂取に付随する。さらに、記憶障害は年齢に関係するであろう。情報、例えば名前、場所および言葉を思いだす能力は加齢とともに低下するようである。一過性の記憶喪失はまた、主要抑うつ性障害をもつ患者で電気ショック療法後に生じるであろう。
【００３６】
“精神障害”は、抑圧症状または顕著な機能障害の存在を特徴とする臨床的に顕著な一切の行動または精神症候群である。精神障害は、個々人の何らかの精神的または気質的機能不全に起因すると考えられる（前記の概念は、本質的に個人と社会との衝突である障害（社会的逸脱）は含まない）。
“転移”とは、散布のために不連続部位に新規な増殖巣を形成する（すなわち転移を形成する）癌細胞の能力を指す（R.P. Hill, "Metastasis", The Basic Science of Oncology, Tannock et al., Eds., McGraw-Hill, New York, pp.178-195 (1992)、前記文献は参照により本明細書に含まれる）。「in situの腫瘍増殖から転移性疾患への移行は、原発部位の腫瘍細胞が局所組織に侵入しさらに組織障壁を通過する能力と定義される。（中略）転移プロセスを開始するために、癌性細胞は先ず初めに上皮基底膜を貫通し、続いて間隙性支質を侵入しなければならない。（中略）遠隔転移のために、血管内異物侵入は腫瘍細胞が内皮基底膜下に侵入することを必要とし、これはまた腫瘍細胞の血管外遊出時にもまた乗り越えなえればならないものである。（中略）悪性化はまた腫瘍誘発血管形成を伴ない、前記血管形成は原発腫瘍の拡大を可能にするだけでなく、新規に形成された血管には基底膜が欠如するために血管区画への容易なアクセスを可能にする。」（以下を参照されたい：Aznavoorian et al.,(1993) Cancer 71:1368-1383、前記文献は参照により本明細書に含まれる。）
【００３７】
“神経傷害”は、神経組織の一切の損傷および前記損傷から生じる一切の不能または死を指す。神経傷害の原因は、代謝性、毒物、神経毒、医原性、熱または化学物質性であり、虚血、低酸素血症、脳血管の事故、外傷、外科手術、圧、物質集塊の影響、出血、放射線、血管攣縮、神経変性疾患、神経変性プロセス、感染、パーキンソン病、ＡＬＳ、有髄化／脱髄化プロセス、てんかん、認識障害、グルタミン酸異常およびこれらの二次的影響が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“神経組織”は神経系を構成する種々の成分を指し、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュワン細胞、前記構造物内に含まれそれらを養う血管構造、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系の接合部、末梢神経系および連携構造物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“神経障害”は神経の一切の疾患または機能不全を指す。神経障害には、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、自律神経障害および単神経障害が含まれるが、ただしこれらに限定されない。末梢神経障害は特発性であっても何らかの原因によって誘発されたものであってもよい。前記の原因には疾病（例えばアミロイドーシス、アルコール中毒、ＨＩＶ、梅毒、ウイルス、自己免疫疾患、癌、ポルフィリン症、くも膜炎、ヘルペス後神経痛、ギヤン−バレー症候群、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型を含む））、化学物質（例えば毒素、鉛、ダプソン、ビタミン、パクリタキセル化学療法、ＨＡＡＲＴ療法）、および個々の神経または神経叢に対する物理的損傷（例えば外傷、圧迫、狭窄）が含まれる。
【００３８】
“神経保護性”とは、神経傷害を減少させ、停止させまたは軽減し、さらに神経傷害を被っている神経組織を保護し、復活または蘇生させる作用を指す。
“痛み”は、特定の神経末端の刺激により生じる不快、苦痛または苦悶の局在化された知覚を指す。痛みは、前記痛みをもつ者に対しその発生源の除去または回収を誘導するかぎり保護メカニズムとして機能する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。痛みの例には急性痛、慢性痛、癌性痛、火傷痛、切開痛、炎症痛、神経障害痛、および背部痛が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“神経障害痛”は神経損傷に付随する痛みの症状を指す。個々の症候にしたがって、前記痛みは脳または脊髄の変化によるか、または神経そのものの異常によるであろう。神経障害痛は特発性であっても何らかの原因によって誘発されたものであってもよい。前記の原因には疾病（例えばアミロイドーシス、アルコール中毒、ＨＩＶ、梅毒、ウイルス、自己免疫疾患、癌、ポルフィリン症、くも膜炎、ヘルペス後神経痛、ギヤン−バレー症候群、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型を含む））、化学物質（例えば毒素、鉛、ダプソン、ビタミン、パクリタキセル化学療法、ＨＡＡＲＴ療法）、および個々の神経または神経叢に対する物理的損傷（例えば外傷、圧迫、狭窄）が含まれる。
【００３９】
“病的賭博”は、賭博に没頭することを特徴とする症状を指す。精神活性を有する物質の乱用と同様に、病的賭博の影響には、徐々により大金をかけようとする要求に関する耐性の発生、禁断症状、および家族および職業に対する重大な負の影響にもかかわらず持続的に賭博をすることが含まれる。
“前立腺疾患”は前立腺に影響を及ぼす一切の疾患を指す。前立腺疾患の例には、前立腺癌（例えば腺癌および前立腺の転移性癌）；および前立腺上皮細胞の異常増殖を特徴とする症状（例えば良性前立腺過形成）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“精神分裂病”は、以下についての混乱を特徴とする精神的障害または精神的障害群を指す：思考の形態および内容（連合弛緩、妄想、幻覚）、気分（鈍化情動、平坦な情動、不相応な情動）、自意識および外部世界に対する関係（自我の境界の喪失、内閉的思考、自閉的引きこもり）、および行動（とっぴで、明らかに無目的、画一的な活動または全くの無活動）。精神分裂病の例には、急性分裂病、外来分裂病、境界性分裂病、緊張性分裂病、小児分裂病、解体型分裂病、破瓜型分裂病、潜伏分裂病、核分裂病（nuclear schizophreni）、妄想型精神分裂病、傍精神分裂病（paraphrenic schizophrenia）、前精神分裂病、過程分裂病、偽神経症性分裂病、偽精神障害性分裂病、反応分裂病、残遺分裂病、分裂感情性分裂病、および未分化精神分裂病が含まれるが、ただしこれらに限定されない（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Saunders Co., 27th ed. (1988)）。
【００４０】
“ＴＧＦ−β”は形質転換増殖因子ベータを指す。ＴＧＦ−βは多機能性増殖因子の原型として認識されている。前記は種々の細胞および組織の機能を調節する。前記機能には、細胞の増殖および分化、血管形成、創傷治癒、免疫機能、細胞外マトリックス生成、細胞の化学走性、アポトーシスおよび造血が含まれる。
“ＴＧＦ−β異常”は、ＴＧＦ−βが関与する一切の疾患、障害または症状を指し、ＴＧＦ−βレベルの異常を特徴とする疾患、障害および症状が含まれる。
“ＴＧＦ−βレベルの異常”は、公知の技術を用いて当業者のいずれかが測定したとき正常なＴＧＦ−βレベルから逸脱をしていることを測定できるものを指す。
“治療適合ウィンドー（therapeutic window of opportunity）”または“ウィンドー”は、卒中発作に関しては発作の開始から有効な治療の開始までの最大の遅れを指す。
“ツレット症候群”とは、強迫性汚言、多発性筋肉攣縮および反響言語を特徴とする常染色体性多発性チック障害を指す。チックは短く急速な不随意運動で単純性または複合性がある。チックは定型的および反復的であるが周期的ではない。単純性チック（例えば瞬き）は、しばしば神経質な癖として始まる。複合性チックはしばしば通常行動の断片のようにみえる。
【００４１】
特定の疾患または障害と組み合わせて別に定義されないかぎり、“治療”とは以下をいう：
（ｉ）ある疾患、障害および／または症状を発症する可能性があるが、未だ前記疾患、障害および／または症状であると診断されていない動物で、前記疾患、障害または症状を予防すること；
（ｉｉ）前記疾患、障害または症状を抑制すること、すなわちその進展を停止させること；および／または
（ｉｉｉ）前記疾患、障害または症状を緩和すること、すなわち、前記疾患、障害または症状を退行させること。
“ＡＬＳを治療する”とは以下を指す：
（ｉ）ＡＬＳを発症する可能性があるが、未だＡＬＳであると診断されていない動物でＡＬＳを予防すること；
（ｉｉ）ＡＬＳを抑制すること、すなわちその進展を停止させること；
（ｉｉｉ）ＡＬＳを緩和すること、すなわち、ＡＬＳを退行させること；
（ｉｖ）ＡＬＳまたはＡＬＳの症候の開始を遅らせること；
（ｖ）ＡＬＳまたはＡＬＳの症候の進行を遅らせること；
（ｖｉ）ＡＬＳを罹患している動物を延命させること；および／または
（ｖｉｉ）ＡＬＳの症状を緩和すること。
【００４２】
“ハンチントン病を治療する”とは以下を指す：
（ｉ）ハンチントン病を発症する可能性があるが、未だハンチントン病であると診断されていない動物でハンチントン病を予防すること；
（ｉｉ）ハンチントン病を抑制または遅らせること（例えばその進展を停止させること）；
（ｉｉｉ）ハンチントン病を緩和すること、例えば前記を退行させること；
（ｉｖ）ハンチントン病罹患動物で運動の協調性を改善すること；
（ｖ）ハンチントン病を罹患している動物を延命させること。
“物質依存を治療する”とは以下をいう：再発を防止する；渇望を減少させる；耐性を抑制する；禁断症状を予防、抑制および／または緩和する；感作を減弱させる；物質誘発神経毒性を防止、抑制し（すなわち前記毒性の発達を停止させる）、および／または緩和する（すなわち前記毒性を退行させる）；および／または胎児性アルコール症候群を緩和する。
“渇望”とは、物質に対する強い欲求および／または物質を使用することについての強制的衝動および／または抗し難い衝動を指す。
【００４３】
“依存”とは、臨床的に顕著な障害または抑うつをもたらす物質使用の異常適用パターンを指す。依存は典型的には耐性と禁断症状を特徴とする。依存が生じる可能性がある物質には、抑制薬（オピオイド、合成麻酔薬、バルビツレート、グルテチミド、メチプリロン、エトクロルビノール、メタカロン、アルコール）；抗不安薬（ジアゼパン、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、オキサゼパム、テマゼパム）；興奮剤（アンフェタミン、メトアンフェタミン、コカイン）；および幻覚剤（ＬＳＤ、メスカリン、ペヨーテ、マリファナ）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“再発”とは、自制期間後に物質使用に戻り、しばしば復元を伴なうことを指す。
“復元”とは、自制期間後に再び物質使用を再開した者が以前のレベルの使用および依存に戻ることを指す。
“感作”は、物質に対する反応が反復使用により高められた状態を指す。
【００４４】
“耐性”は、同じ用量の継続使用による効果の低下および／または、より低用量で以前には達成された酔いまたは所望の効果を達成するために用量を増したいという要求を特徴とする、物質に対して獲得された反応を指す。生理的および精神的因子の両方が耐性の発達に寄与するであろう。生理的耐性に関しては、代謝的および／または機能的耐性が発達するであろう。物質の代謝速度の増加によって、前記物質はより迅速に身体から除去される。機能的耐性は、前記物質に対する中枢神経系の感受性の低下と定義される。
“禁断症状”とは、物質使用の停止または減少後、または薬理学的拮抗物質の投与後に生じる不適当な身体的変化を特徴とする症候を指す。
当業者には、上記で定義した疾患、障害および症状についてまた別の命名法、疾病分類学および分類体系があり、そのような体系は医科学の進歩とともに発展していくことは理解されよう。
文脈によって特に明瞭に指示されないかぎり、単数の用語の定義は、それらが本出願に用いられたとき、前記単数の用語の対応する複数の用語にも適用できると考えられ、同様に、複数の用語の定義は、それらが本出願に用いられたとき、前記複数の用語の対応する単数の用語にも適用できると考えられる。
【００４５】
本発明の化合物
本発明は下記式Ｉの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【００４６】
【化６】
2004524294.tif 000008
【００４７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ2、Ａ3およびＡ4の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む。
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはメチルであり；さらにＡ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたは−ＣＯＯＨである。
また別の実施態様では、Ａ2、Ａ3およびＡ4の任意の隣接する２つはベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む。
【００４８】
本発明はさらに下記式ＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【００４９】
【化７】
2004524294.tif 000009
【００５０】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；さらに
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ペルハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；さらに
ｎは１−３であり；
ただし、Ａ1、Ａ3およびＡ5がそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたは−ＣＯＯＨである場合には、Ａ2もＡ4も−ＣＯＯＨではないことを条件とし；さらに、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環が１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む場合は、Ａ2は−ＣＯＯＨではないことを条件とする。
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々水素であり；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ペルハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ2Ｒ9、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10または−（ＣＨ2）ＣＯＯＨであり；さらにＲ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、メチルまたはベンジルである。
別の実施態様では、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つはベンゼン環と一緒に縮合５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環を形成し、前記複素環式芳香環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含む。
【００５１】
本発明はさらに下記式ＩＩＩの化合物または前記化合物の医薬的に許容できる同等物に関する：
【００５２】
【化８】
2004524294.tif 000010
【００５３】
式中、ＸおよびＹはそれぞれ別個に−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であるが、ただしＸおよびＹの少なくとも１つが−ＣＲ5Ｒ6−であることを条件とし；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2（ＯＲ7）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）nＣＯＯＨであるか、またはＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の任意の隣接する２つがベンゼン環と一緒に縮合環を形成し、前記縮合環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族、および炭素環式または複素環式であり、前記複素環式環は１つまたは２つの酸素、窒素および／または硫黄のヘテロ原子を含み；
ｎは１−３であり；
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ9アルキル、Ｃ2−Ｃ9アルケニル、Ｃ2−Ｃ9アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環であり；さらに
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、および縮合環はそれぞれ別個に非置換、または１つもしくは２つ以上の置換基で置換されてあり；
ただし、Ａ1、Ａ2およびＡ3が各々水素であり、さらにＡ4およびＡ5が各々−ＣＯＯＨである場合には、Ａ4はＡ5に対してオルトであることを条件とし；さらに、Ｙが−ＣＲ5Ｒ6である場合は、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5の少なくとも１つはそれぞれ別個にフェノキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環であって、前記は１つまたは２つ以上の置換基で置換されてあることを条件とする。
【００５４】
ある実施態様で得は、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5はそれぞれ別個に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）ＣＯＯＨであり；さらにＲ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素またはメチルである。
また別の実施態様では、Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−であり；Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々水素であり；Ａ5は、フェノキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環であり、ここで前記フェノキシおよびベンジルオキシは−ＣＯＯＨで置換されてあり、さらに前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環は、シアノおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換される。
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェノキシおよび縮合環には、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、トリアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、スルファミノ、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルフォ、スルフォニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレン並びに炭素環式および複素環式成分が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００５５】
炭素環式および複素環式成分の例には、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００５６】
本発明の代表的な化合物は下記の表Ｉに示されている。
表Ｉ
【００５７】
【表１−Ａ】
2004524294.tif 000011
【００５８】
【表１−Ｂ】
2004524294.tif 000012
【００５９】
【表１−Ｃ】
2004524294.tif 000013
【００６０】
【表１−Ｄ】
2004524294.tif 000014
【００６１】
【表１−Ｅ】
2004524294.tif 000015
【００６２】
【表１−Ｆ】
2004524294.tif 000016
【００６３】
【表１−Ｇ】
2004524294.tif 000017
【００６４】
【表１−Ｈ】
2004524294.tif 000018
【００６５】
【表１−Ｉ】
2004524294.tif 000019
【００６６】
【表１−Ｊ】
2004524294.tif 000020
【００６７】
【表１−Ｋ】
2004524294.tif 000021
【００６８】
【表１−Ｌ】
2004524294.tif 000022
【００６９】
【表１−Ｍ】
2004524294.tif 000023
【００７０】
【表１−Ｎ】
2004524294.tif 000024
【００７１】
【表１−Ｏ】
2004524294.tif 000025
【００７２】
【表１−Ｐ】
2004524294.tif 000026
【００７３】
【表１−Ｑ】
2004524294.tif 000027
【００７４】
【表１−Ｒ】
2004524294.tif 000028
【００７５】
【表１−Ｓ】
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【００７６】
【表１−Ｔ】
2004524294.tif 000030
【００７７】
【表１−Ｕ】
2004524294.tif 000031
【００７８】
【表１−Ｖ】
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【００７９】
【表１−Ｗ】
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【００８０】
【表１−Ｘ】
2004524294.tif 000034
【００８１】
本発明の化合物は、１つまたは２つ以上の不整炭素中心を有し、したがって光学異性体のラセミまたは非ラセミ混合物と同様に、光学異性体の形態でも存在する。光学異性体は、当技術分野で公知の通常の方法にしたがって（例えば、光学的に活性な酸または塩基で処理して偏左右異性体塩を生成し、さらに結晶化し続いて光学的に活性な塩を前記偏左右異性体塩から遊離させる）、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。有用な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸が含まれる。
光学異性体を分離する別の方法は、鏡像体分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用いることを必要とする。また別の利用可能な方法は偏左右異性体の共有結合分子、例えばエステル、アミド、アセタール、ケタールなどを合成することを必要とする。前記合成は、本発明の方法および医薬組成物で用いられる化合物を活性化された形態にある光学的に活性な酸、光学的に活性なジオール、または光学的に活性なイソシアネートと反応させることによって実施される。合成された偏左右異性体は、通常の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離し、続いて鏡像体として純粋な化合物を送り出すために加水分解される。いくつかの事例では、患者に投与する前に加水分解して親の光学的に活性な薬剤を得ることは必要ではない。なぜならば前記化合物はプロドラッグとして機能することができるからである。本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発物質を用いることによって同様に得ることができる。
本発明の化合物は、ラセミおよび非ラセミ混合物と同様に光学異性体も包含することは理解されよう。
【００８２】
本発明の方法
ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を抑制する方法
本発明はＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を動物または哺乳類で抑制する方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
グルタミン酸異常を治療する方法
本発明はさらにグルタミン酸異常を動物または哺乳類で治療する方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
治療できるグルタミン酸異常は、強迫性障害、卒中発作、虚血、脱髄疾患、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、精神分裂病、不安、不安障害、記憶障害および緑内障から成る群から選択することができる。
卒中患者は、虚血の開始から治療の開始の間に顕著な時間的遅延をしばしば経験する。したがって、より長時間の治療適合ウィンドーをもつ神経保護物質が要求される。本発明の化合物は少なくとも１時間の治療適合ウィンドーを有すると期待される。したがって、グルタミン酸異常が卒中の場合は、本発明の化合物は、卒中の開始後６０分、１２０分まで、またはそれ以上前記動物または哺乳類に投与することができる。
いずれの特定の作用メカニズムにも拘束されないが、本発明の好ましい化合物は、シナプス後グルタメートレセプターと作用することなく、グルタメートのシナプス前放出を遮断する物質であると考えられる。そのような化合物はシナプス後グルタメート拮抗物質に付随する作用に関連する毒性を回避できるであろう。
【００８３】
ニューロン活性を発揮させる方法
本発明はさらに、ニューロン活性を動物または哺乳類で発揮させる方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
本発明の方法によって発揮させられるニューロン活性は、損傷ニューロンの刺激、ニューロンの再生促進、神経変性の防止、または神経学的障害の治療であろう。
本発明の方法によって治療することができる神経学的障害の例には以下が含まれる（ただしこれらに限定されない）：三叉神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；ＡＬＳ；進行性筋萎縮；進行性延髄性遺伝性筋萎縮；脱出、断裂または逸脱椎間板症候群；頸部脊椎症；神経叢症候群（plexus disorder）；胸郭出口症候群；末梢神経障害、例えば鉛、ダプソン、ダニ、ポルフィリン症によって惹起されるもの、またはギヤン−バレー症候群；糖尿病性神経障害；痛み；アルツハイマー病；およびパーキンソン病。
本発明の方法は特に、物理的損傷または病的状態によって惹起される末梢神経障害、痛み、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷を伴なう卒中発作、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害から成る群から選択される神経学的障害の治療に有用である。
前記神経学的障害が痛みの場合、本発明の化合物は好ましくは有効量のモルヒネと一緒に投与される。
神経変性に関連する神経学的障害の例には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびＡＬＳが含まれる。
【００８４】
前立腺疾患を治療する方法
本発明の方法はさらに、前立腺疾患を動物または哺乳類で治療する方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
癌を治療する方法
本発明の方法はさらに、癌を動物または哺乳類で治療する方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
治療できる好ましい癌は、ＮＡＡＬＡＤアーゼが存在する組織（脳、腎臓および精巣が含まれるが、これらに限定されない）の癌である。
血管形成を抑制する方法
本発明はさらに、血管形成を動物または哺乳類で抑制する方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
血管形成は癌腫瘍の繁殖能力または転移に必要であり、また血管形成依存疾患と関連を有するであろう。したがって、本発明の方法はまた、慢性関節リウマチ、心脈管系疾患、眼の新生血管形成疾患、末梢血管障害、皮膚潰瘍および癌性腫瘍の増殖、侵襲または転移の治療に有用であろう。
【００８５】
ＴＧＦ−β活性を発揮させる方法
本発明はさらに、ＴＧＦ−β活性を動物または哺乳類で発揮させる方法に関し、本方法は、前記動物または哺乳類に上記で定義した本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
前記ＴＧＦ−β活性の発揮には、ＴＧＦ−βレベルの増加、低下または調節、およびＴＧＦ−β以上の治療が含まれる。治療できるＴＧＦ−β異常の例には以下が含まれる：神経変性疾患、細胞外マトリックス形成疾患、細胞増殖関連疾患、感染症、免疫関連疾患、上皮組織の瘢痕形成、膠原血管病、線維増殖性疾患、結合組織疾患、炎症、炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、不妊症および糖尿病。
治療できる典型的な神経変性疾患には、虚血再灌流損傷、有髄化および神経変性により生じる神経組織の損傷が含まれる。
治療できる典型的な細胞増殖関連疾患には、腎臓細胞、造血細胞、リンパ球、上皮細胞および内皮細胞に影響を及ぼすものが含まれる。
【００８６】
治療できる典型的な感染症には、マクロファージ病原体、特に以下から成る群から選択されるマクロファージ病原体によって惹起されるものである：細菌、酵母、真菌、ウイルス、原虫、クルーズトリパノソーマ、ヒストプラスマ＝カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、鵞口瘡カンジダ、カンジダ＝パラシローシス（Candida parapsilosis）、クリプトコッカス＝ネオフォルマンス（Cryptocococcus neoformans）、サルモネラ、ニューモシスチス、トキソプラズマ、リステリア、マイコバクテリウム、リケッチアおよびリーシュマニア。マイコバクテイア属には、結核菌およびらい菌が含まれるが、ただしこれらに限定されない。トキソプラズマには、トキソプラズマ＝ゴンディー（Toxoplasma gondii）が含まれるが、これに限定されない。リケッチアには、発疹チフスリケッチア、Ｒ．コロニー（coronii）およびツツガムシリケッチアが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
治療できる他の感染症の例には、単発性もしくは多発性皮膚病巣、粘膜疾患、シャーガス病、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、住血吸虫症、クリプトスポリジウム症、トリ結核菌感染、カリニ肺炎および癩が含まれる。
【００８７】
治療できる典型的な免疫関連疾患には、自己免疫疾患；免疫機能不全；および感染症（特にトリパノソーマ感染、ウイルス感染、ヒト免疫抑制ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスまたは肝炎）に付随する免疫抑制が含まれる。
治療できる典型的な膠原血管病には、進行性全身性硬化症（“ＰＳＳ”）、多発性筋炎、皮膚硬化症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、レーノー症候群、間質性肺線維症、皮膚硬化症および全身性紅斑性狼瘡が含まれる。
治療できる典型的な線維増殖性異常には、糖尿病性腎症、腎疾患、増殖性硝子体網膜症、肝硬変、胆管線維症、骨髄線維症が含まれる。特に好ましい腎疾患には、間質増殖性糸球体腎炎、半月増殖糸球体腎炎、腎間質線維症、シクロスポリン投与移植患者の腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。
治療できる典型的な結合組織疾患には皮膚硬化症、骨髄線維症並びに肝、眼内および肺線維症が含まれる。
【００８８】
治療できる典型的な炎症性疾患は、ＰＳＳ、多発性筋炎、皮膚硬化症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、レーノー症候群、間質性肺線維症、皮膚硬化症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病性腎症、腎疾患、増殖性硝子体網膜症、肝硬変、胆管線維症、骨髄線維症、間質増殖性糸球体腎炎、半月増殖糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎間質線維症、シクロスポリン投与移植患者の腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。
特定の作用メカニズムに拘束されないが、本発明の好ましい化合物は、ＴＧＦ−βの調節および／またはミエロペルオキシダーゼの抑制によって炎症性疾患を治療する。
本発明の化合物のＴＧＦ−β調節作用に関連する他の使用には以下が含まれる：
−組織、腺または器官の増殖、特に乳汁産生または体重増加を強化する増殖の刺激；
−細胞増殖、特に線維芽細胞、間葉性細胞または上皮細胞の増殖の刺激；
−細胞増殖、特に上皮細胞、内皮細胞、ＴおよびＢリンパ球並びに胸腺細胞の増殖の抑制
−脂肪、骨格筋および造血表現型の発現の抑制、新形成の抑制、細胞死を誘発しないウイルス感染または他の病原体感染並びに自己免疫疾患の抑制；
−疾病に対する耐性および感受性の仲介；
−細胞性免疫反応の抑制；
−事故による損傷、外科手術、外傷による裂傷もしくは他の外傷から生じた創傷、または過剰結合組織形成が腹部癒着となる腹膜を巻き込む創傷によって損なわれた、好ましくは皮膚または他の上皮組織における瘢痕組織形成の抑制；
−ワクチン、特に例えばダストまたは枯草熱に対するアレルギーに対するワクチンの有効性の増強；および
−ポリープ形成の抑制。
【００８９】
診断方法およびキット
本発明の化合物は、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害および症状（神経学的障害、グルタミン酸異常、糖尿病性神経障害、痛み、強迫性障害、前立腺疾患、癌、ＴＧＦ−β異常および緑内障を含むが、ただしこれらに限定されない）を検出するin vitroおよびin vivoの検出方法に有用である。
したがって、本発明はまた、以下の工程を含むＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法に関する：
（ｉ）体組織または体液サンプルを上記で定義した本発明の化合物と接触させ（ここで前記化合物は前記サンプル中の一切のＮＡＡＬＡＤアーゼと結合する）；さらに、
（ｉｉ）前記サンプルと結合した一切のＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定する（ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ）。
体組織および体液の例には、前立腺組織、排出精液、精嚢液、前立腺液、尿、血液、唾液、涙、汗、リンパ液および痰が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００９０】
前記化合物は当技術分野で公知の技術を用いてマーカーで標識することができる。有用なマーカーには、酵素マーカーおよび画像化試薬が含まれるが、ただしこれらに限定されない。画像化試薬の例には、放射能標識、例えば131Ｉ、111Ｉｎ、123Ｉ、99Ｔｃ、32Ｐ、125Ｉ、3Ｈおよび14Ｃ；蛍光標識、例えばフルオレセインおよびローダミン；並びに化学発光物質、例えばルシフェリンが含まれる。
ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は当分野で公知の以下を含む技術（ただしこれらに限定されない）を用いて測定することができる：アッセイ、例えば免疫測定アッセイ、比色アッセイ、比重測定アッセイ、スペクトログラフィーおよびクロマトグラフィーアッセイ；並びに画像化技術、例えば磁気共鳴分光法（“ＭＲＳ”）、磁気共鳴画像化法（“ＭＲＩ”）、単光子放射コンピューター支援断層撮影法（“ＳＰＥＣＴ”）および陽電子放射断層撮影法。
【００９１】
本発明はさらに、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する診断キットに関し、本キットは、マーカーで標識した上記で定義した本発明の化合物を含む。前記キットはさらに緩衝剤、バックグラウンドの干渉を減少させるための試薬、コントロール試薬および／または前期検査を実施するための装置を含むことができる。
本発明はさらに、以下の工程を含む、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化する疾患、障害または症状を動物または哺乳類で検出する方法に関する：
（ｉ）上記で定義した本発明の化合物を画像化試薬で標識し；
（ｉｉ）前記標識化合物の有効量を前記動物または哺乳類に投与し；
（ｉｉｉ）前記標識化合物を局在化させ、さらに前記動物または哺乳類に存在するＮＡＡＬＡＤアーゼと結合させ；さらに
（ｉｖ）前記標識化合物と結合したＮＡＡＬＡＤアーゼの量を測定する（ここで前記ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は前記疾患、障害または症状の診断に役立つ）。
ＮＡＡＬＡＤアーゼの量は、上記で述べた公知の画像化技術を用いてin vivoで測定することができる。
【００９２】
参照により本明細書に含まれる文献
ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質とグルタメートとの関係、並びに種々の疾患、障害および症状の治療および検出におけるＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の有効性は、以下の文献で考察されている：米国特許出願第5,672,592号、同第5,795,877号、同第5,804,602号、同第5,824,662号、同第5,863,536号、同第5,977,090号、同第5,981,209号、同第6,011,021号、同第6,017,903号、同第6,025,344号、同第6,025,345号、同第6,046,180号、同第6,228,888号および同第6,265,609号；国際公開公報WO00/0168およびWO00/38785；並びに当技術分野で一般的に知られている参考文献。本発明者らは、参照により前述の文献を本明細書に、あたかも前述の特許、特許出願および刊行物を、特に以下の項目についてＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の有効性に関するそれらの考察、図面およびデータの完全な内容を本明細書で説明したかのように含むものである：血管形成の抑制、ＴＧＦ−β活性の発揮、疾患の診断、並びに虚血、脊髄損傷、脱髄疾患、パーキンソン病、ＡＬＳ、アルコール依存、ニコチン依存、コカイン中毒、前立腺疾患、癌、糖尿病性神経障害、痛み、精神分裂病、不安、不安障害および記憶障害の治療。本発明者らは、本発明の化合物が有効なＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質であることを見出した。したがって、本発明の化合物は、参照により本明細書に含まれる前述の特許、特許出願および刊行物で開示されたＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質と同じ使用を有すると期待される。
【００９３】
本発明の医薬組成物
本発明はまた以下を含む医薬組成物に関する：
（ｉ）本発明の化合物の有効量；および
（ｉｉ）医薬的に許容できる担体。
好ましくは、本発明の化合物は、動物または哺乳類でＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性または血管形成を抑制するために有効な量、ニューロンの活性またはＴＧＦ−βの活性を発揮させるために有効な量、またはグルタミン酸異常、強迫性障害、前立腺疾患、癌または緑内障を治療するために有効な量で存在する。
【００９４】
投与ルート
本発明の化合物および組成物は、局所的または全身的に当業者に公知の任意の手段により投与することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、経口的、非経口的に（吸入スプレーにより、局部に、直腸に、鼻に、頬側に、膣にまたは移植貯留装置により）、通常の無毒な医薬的に許容できる担体、アジュバントおよび賦形剤を含む単位投与剤形として投与することができる。本明細書で用いられる非経口的という用語には、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、硬膜下腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内または骨内注射および輸液術が含まれる。正確な投与プロトコルは、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事を含む種々の因子によって変動するであろう。具体的な投与方法の決定は当業者には容易であろう。
中枢神経系を標的とした場合に治療的に有効であるために、本発明の化合物および組成物は、末梢に投与されたとき血液脳関門を容易に通過しなければならない。血液脳関門を通過できない化合物は、心室内ルートまたは当技術分野で知られている他の方法によって効果的に投与することができる。例えば、米国特許第5,846,565号、同第5,651,986号、同第5,626,862号を参照されたい。
【００９５】
投薬
本発明の化合物および組成物は、一回投与または間隔を空けて複数回投与または持続的輸液によって投与することができる。ポンプ装置、特に皮下ポンプ装置が持続的輸液のために好ましい。
活性成分化合物が約０．００１から約１００００ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与レベルが上記の症状の治療に有用で、好ましいレベルは約０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましいレベルは約１から約１００ｍｇ／ｋｇである。個々の患者に固有の投与レベルはいずれも、用いられる個々の化合物の活性および可能な毒性；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時間、排出速度；併用薬剤；治療されるべき個々の疾患の重篤度；および投与形態を含む種々の因子にしたがって変動するであろう。動物モデル実験もまた役立つであろう。適切な投与量レベルを決定するために考慮しなければならない事柄は当技術分野で周知である。
投与行程
ドラッグデリバリーのタイミングおよび流れを調節するために当業者によく知られているいずれの投与行程も用いることが可能であり、さらに治療を達成するために必要に応じて反復することができる。そのような行程は、前処置および／またはさらに別の治療薬剤との同時投与を含むことができる。
【００９６】
他の治療薬との同時投与
本発明の化合物および組成物は単独で用いてもよいが、また１つまたは２つ以上の別の薬剤と併用して同時に、別々にまたは連続して投与することができる。
前記の別の薬剤は当業者に公知の任意の治療薬で、以下が含まれる（ただしこれらに限定されない）：１つまたは２つ以上の本発明の化合物；ステロイド、例えばヒドロコーチゾン（例えばメチルプレドニソロン）；抗炎症剤または抗免疫薬、例えばメトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、またはシクロスポリンＡ；インターフェロン−β；抗体、例えば抗ＣＤ４抗体；二次虚血発作の危険性を減少させることができる薬剤、例えばチクロピジン；化学療法剤；免疫治療組成物；電磁放射線感作物質；およびモルヒネ。
本発明の化合物および組成物は、１つまたは２つ以上の治療薬剤と一緒に、単一の製剤として、または対応する活性成分の最適放出速度のためにデザインされた個々の製剤として別々に同時投与することができる。各製剤は、約０．０１重量％から約９９．９９重量％、好ましくは約３．５重量％から約６０重量％の本発明の化合物を、１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる担体とともに含むことができる。
【００９７】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機化学の標準的な技術により、下記のスキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示した一般的な合成経路を用いて製造できる。前駆体化合物は市販ルートで入手しても、当業者に公知の方法によって調製してもよい。
【００９８】
【化９】
2004524294.tif 000035
【００９９】
【化１０】
2004524294.tif 000036
【０１００】
【化１１】
2004524294.tif 000037
【０１０１】
以下の実施例は本発明の例証であり、本発明を制限しようとするものではない。特に指示しないかぎり、全てのパーセンテージは最終組成物の１００重量％を基準にしている。
実施例１
５−カルボキシ−２−クロロ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（１０）の製造（スキームＩ）
メチル３−ブロモメチル−４−クロロベンゾエート（ＩＩ）
四塩化炭素（５００ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−メチルベンゾエート（Ｉ）（１９．９ｇ，１０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，２０．２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）に過酸化ベンゾイル（１．３０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を９０℃で一晩攪拌した。続いて前記混合物を冷却し、白色沈澱をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、メチル３−ブロモメチル−４−クロロベンゾエート（ＩＩ）（１５．０ｇ，５７ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
３−（２−クロロ−５−メトキシカルボニルベンジル）−テトラヒドロチオピラン−２−オン（ＩＶ）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ溶液，３．３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロチオピラン−２−オン（ＩＩＩ）（０．７３１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、前記混合物を−４０℃で４５分攪拌した。続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモメチル−４−クロロベンゾエート（ＩＩ）（１．６７ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液を前記混合物に−４０℃で滴下しながら添加した。その後、前記混合物にヘキサメチルホスホルアミド（０．２０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、反応混合物を−４０℃で４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）を前記反応混合物に添加し、さらに有機溶媒を減圧下で除去した。続いて前記混合物をエーテル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを実施し、３−（２−クロロ−５−メトキシカルボニル）−テトラヒドロチオ−ピラン−２−オン（ＩＶ）（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０３】
５−カルボキシ−２−クロロ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（１０）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メトキシカルボニルベンジル）−テトラヒドロチオピラン−２−オン（ＩＶ）（９．２６ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間パージした。脱気した水酸化ナトリウム水溶液（２．２Ｍ，７０ｍＬ，１５４ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加し、混合物を窒素下で一晩室温で攪拌した。反応混合物をエーテルで洗浄し、３NのHCｌで０℃で酸性化し、エーテルで抽出した。前記抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、５−カルボキシ−２−クロロ−α−（３−メルカプトプロピル）ベンゼンプロパン酸（１０）（８．４２ｇ，２７．８ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２５．１，３２．５，３３．２，３７．４，４６．８，１３０．８，１３１．２，１３４．０，１３９．１，１４０．５，１６９．２，１７８．９。Ｃ13Ｈ15ＣｌＯ4Ｓについての分析計算値；Ｃ，５１．５７；Ｈ，４．９９；Ｓ，１０．５９；Ｃｌ，１１．７１、測定値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，４．９４；Ｓ，１０．４３；Ｃｌ，１１．８０。
【０１０４】
実施例２
３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（４９）の製造（スキームＩＩ）
メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル水素イソフタレート（ＶＩ）
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタレート（Ｖ）（２３．０ｇ，９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）に３．６８ｇ（９２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水溶液を２５℃で添加し、前記混合物を２５℃で３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留固体を硫酸水溶液（１．０Ｍ）に懸濁させた。前記懸濁液をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、５−ｔｅｒｔ−ブチル水素イソフタレート（ＶＩ）（１６．３ｇ，６９．０ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３１．３（３Ｃ）、３５．２、５２．５、１２８．８、１２９．７、１３０．７、１３１．１、１３１．６、１３２．０、１６６．７、１７１．５。
【０１０５】
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルベンゾエート（ＶＩＩ）
ボラン−硫化ジメチル複合物（７．２３ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−ｔｅｒｔ−ブチル水素イソフタレート（ＶＩ）（１２．０ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で２０分かけてゆっくりと添加した。前記混合物を室温で１．５時間攪拌し、続いてさらに１時間還流させた。続いて反応混合物を冷却し、未反応ボランをメタノール（１０ｍＬ）で分解した。溶媒を減圧下で除去し，残留物を酢酸エチルに溶解させた。前記有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、さらにＭｇＳＯ4上で乾燥させ，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルベンゾエート（ＶＩＩ）（１０．０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３１．４（３Ｃ）、３５．０、５２．３、６５．３、１２５．５、１２６．１、１２８．８、１３０．３、１４１．０、１５２．１、１６７．５。
【０１０６】
メチル３−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（ＶＩＩＩ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルベンゾエート（ＶＩＩ）（９．５０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１７．２５ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．６ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり２０分かけて添加し、さらに前記混合物を室温で２５分攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁した。沈殿物をろ過して除去し、さらにろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製し、前記生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、メチル３−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（ＶＩＩＩ）（１２．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３１．３（３Ｃ）、３３．２、３６．０、５２．３、１２６．９、１２７．５、１３０．６、１３０．７、１３７．９、１５２．４、１６７．０。
【０１０７】
５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−[３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−[１，３]ジオキサン−４，６−ジオン（Ｘ）
アセトニトリル（９０ｍＬ）中のメチル３−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（１０．３ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−５−[３−[（トリフェニルメチル）−チオ]プロピル]−[１，３]ジオキサン−４，６−ジオン（ＩＸ）（１３．８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６．３８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（４．３５ｇ，３０ｍｍｏｌ）に２５℃で添加し、前記反応混合物を６０℃で一晩攪拌した（化合物（ＩＸ）の合成は以前に国際公開WO00/01668で開示された）。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと１０％のＫＨＳＯ4水溶液との間で分配した。前記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶化させて、５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−[３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−[１，３]ジオキサン−４，６−ジオン（Ｘ）（１４．０ｇ，７９％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．２７−７．４（ｍ，１６Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２４．８、２９．１、３１．２、３１．４、３４．９、４０．３、４３．７、５２．３、５７．３、６６．８、１０５．８、１２６．０、１２６．８、１２８．０、１２８．５、１２９．６、１３０．５、１３２．３、１３５．３、１４４．８、１５２．４、１６７．１、１６８．５。
【０１０８】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２− [３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−マロン酸（ＸＩ）
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−[３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−[１，３]ジオキサン−４，６−ジオン（Ｘ）（１１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍＬ）に４．６３ｇ（１１５．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水溶液を２５℃で添加し、前記混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと１０％のＫＨＳＯ4水溶液との間で分配した。前記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶化させて、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２− [３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−マロン酸（ＸＩ）（９．０ｇ，９０％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．４（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｓ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１６Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２４．８，３１．８（３Ｃ）、３２．４，３３．３，３５．６，３９．０，５９．５，６７．７，１２６．２，１２７．７，１２８．９，１２９．６，１３０．７，１３１．５，１３２．９，１３７．８，１４６．２，１５２．６，１７０．１，１７４．５。
【０１０９】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−５− [（トリフェニルメチル）チオ]ペンタン酸（ＸＩＩ）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−２− [３−[（トリフェニルメチル）チオ]プロピル]−マロン酸（ＸＩ）（６．７１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を１３０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらに残留油に水を添加した。沈殿物をろ過して水で洗浄し、真空下で乾燥させて２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−５− [（トリフェニルメチル）チオ]−ペンタン酸（ＸＩＩ）（５．８６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３（ｓ，９Ｈ）、１．３−１．５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１６Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２７．４，３１．７（３Ｃ），３２．３，３２．７，３５．６，３９．２，４８．４，６７．７，１２５．７，１２７．７，１２８．６，１２８．９，１３０．８，１３１．６，１３２．０，１４０．８，１４６．３，１５２．７，１７０．３，１７８．８。
【０１１０】
３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（４９）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−ベンジル）−５− [（トリフェニルメチル）チオ]−ペンタン酸（ＸＩＩ）（５．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（２．４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、前記混合物を室温で１０分攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン中の１％ＡｃＯＨ）で精製して、３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（４９）（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３（ｓ，９Ｈ）、１．５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，１Ｈ）、２．９−３．０（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２４．８，３１．７（３Ｃ），３１．９，３２．９，３５．６，３９．５，４８．６，１２５．７，１２８．５，１３１．６，１３２．０，１４０．９，１５２．８，１７０．３，１７９．０。
Ｃ17Ｈ24Ｏ4Ｓの分析計算値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，７．４６；Ｓ，９．８８、測定値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，７．３６；Ｓ，９．８２。
【０１１１】
実施例３
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸（１４）の製造（スキームＩＩＩ）
メチル３−（４−アセチルチオ−１−メトキシカルボニル−ブトキシ）−ベンゾエート（ＸＶ）
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル２，５−ジブロモペンタノエートＸＩＩＩ（２２．００ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−ヒドロキシベンゾエートＸＩＶ（１０．１８ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．９４ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を窒素下で１２時間室温で攪拌し、続いて７０℃で１時間加熱した。チオ酢酸カリウム（２２．９３ｇ，２００．８ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。前記混合物を水（３００ｍＬ、３回）およびブライン（３００ｍＬ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、メチル３−（４−アセチルチオ−１−メトキシカルボニル−ブトキシ）−ベンゾエート（ＸＶ）(８．４０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，３７％)を黄色油として得た：Ｒf０．２６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１)：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７３−１．８８(ｍ，２Ｈ)、２．０１−２．０８(ｍ，２Ｈ)、２．３２(ｓ，３Ｈ)、２．９３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)、３．８９(ｓ，３Ｈ)、４．６９(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．０７(ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．５０(ｍ，１Ｈ)、７．６５(ｄｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２５．３，２８．３，３０．５，３１．４，５２．１，５２．２，７５．８，１１５．４，１２０．０，１２２．８，１２９．５，１３１．４，１５７．５，１６６．４，１７１．３，１９５．４。
【０１１２】
３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸（１４）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル３−（４−アセチルチオ−１−メトキシカルボニル−ブトキシ）−ベンゾエート（ＸＶ）(８．００ｇ，２３．５ｍｍｏｌ)の溶液に１時間窒素を通気し酸素を除去した。前記溶液に酸素を除去した３ＮのＮａＯＨ（４７ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を窒素下で室温で２４時間攪拌した。前記混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。残留した油をエーテルに溶解させ、前記溶液を濃縮して、３−（１−カルボキシ−４−メルカプトブトキシ）−安息香酸（１４）(４．４０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，６９％)を白色固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、１．８３−１．９９(ｍ，２Ｈ)、２．１１−２．２２(ｍ，２Ｈ)、２．６３(ｍ，２Ｈ)、４．７６(ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．２３(ｍ，１Ｈ)、７．３８(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．４９(ｍ，１Ｈ)、７．７２(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２４．１，２９．６，３１．２，７５．５，１１４．８，１２２．１，１２３．９，１２９．９，１３０．５，１５７．６，１７１．８，１７７．１。Ｃ12Ｈ14Ｏ5Ｓの分析計算値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，５．２２；Ｓ，１１．８６。測定値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．３８；Ｓ，１１．５８
【０１１３】
実施例４
（＋）−３−カルボキシ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（５３）および（−）−３−カルボキシ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（５４）の製造
３−カルボキシ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸のラセミ体溶液（２．７０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を等容積の複数のサンプルに分割し、溶離液として二酸化炭素／メタノール（７７／２３，ｖ／ｖ）を用い流速２５ｍＬ／分、２５℃でそれらの各々をＣＨＩＲＡＰＡＫＡＤカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ（内径））に通した。各サンプルの最初の溶出ピーク（２９０ｎｍのＵＶで検出）を一緒にし、濃縮して（＋）−３−カルボキシ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（５３）（１．０２ｇ，３８％）を無色の油として得た：[α]25Ｄ＝＋１５．５（ｃ＝１．１，ＣＨ3ＣＮ）。（−）−３−カルボキシ−α−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（５４）（１．０８ｇ，４０％）は、同様にして第二のピークから無色の油として得た：[α]25Ｄ＝−１３．４（ｃ＝１．１，ＣＨ3ＣＮ）。
【０１１４】
実施例５
ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のin vitro抑制
本発明の種々の化合物をＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のin vitro抑制について検査した。結果は下記の表ＩＩに示されている。
表ＩＩ：ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のin vitro抑制
【０１１５】
【表２】
2004524294.tif 000038
2004524294.tif 000039
【０１１６】
ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のin vitro抑制のアッセイプロトコル
以下のものをアッセイ管で混合する：１０ｍＭのＣｏＣｌ2、１００μＬ；２００ｍＭのトリス塩化物、２５０μＬ；１００μＬの組織；ベーカース（Bakers）水に１０ｍＭのＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質、１００μＬ；および全容積を９５０μＬにするためのベーカース水。続いて各アッセイ管を３７ＥＣ水浴中で１０分インキュベートした。５０μＬの３−Ｈ−ＮＡＡＧを続いて各アッセイ管に添加し、さらに１５分３７ＥＣ水浴中でインキュベートした。アッセイは０．１Ｍのリン酸ナトリウム（１．０ｍＬ）を添加して停止させた。
ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素の作用によって遊離されるグルタメートは、陰イオン交換樹脂を用いてアッセイ溶液から分離した。樹脂を２５ＥＣに平衡化させ、その２．０ｍＬを単ガラスビーズ１個を予めロードしたパスツールピペットに添加し、各カラムを２回蒸留水で洗浄した。カラムをシンチレーションバイアル上に置き、２００μＬのアッセイサンプルをカラムにロードした。水分を排出させた後、１Ｍのギ酸の１．０ｍＬで２回洗浄してグルタメートを溶出させた。１０ｍＬのシンチレーションカクテルを添加した後、各サンプルをシンチレーションカウンターで２分間計測した。
【０１１７】
実施例６
虚血に対するin vitroアッセイ
本発明の化合物の虚血に対する影響をin vitroで調べるために、シアン化カリウムおよび２−デオキシグルコースによる虚血性傷害の間およびその後１時間、皮質細胞培養を本発明の種々の化合物で処理した。用いた実験方法の説明については以下の文献を参照されたい：Vornov et al., J. Neurochem. 65(4):1681-1691(1995)。結果は下記の表ＩＩＩに示されている。神経保護作用はＥＣ50（虚血性傷害に続くグルタメート毒性の５０％減少をもたらすために必要な化合物の濃度）として表されている。
表ＩＩＩ
【０１１８】
【表３】
2004524294.tif 000040
【０１１９】
実施例７
ＴＧＦ−βに対するin vitro虚血モデルでのＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制の影響
ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ｃ）を虚血細胞培養に添加し、発作中のＴＧＦ−βレベルに対する前記抑制物質の影響を調べた。実験データ（図１および２で説明）は、化合物Ｃで処理された虚血細胞培養におけるＴＧＦ−β１の濃度増加（図１）およびＴＧＦ−β２の濃度増加（図２）を示している。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制はグリア細胞から内因性ＴＧＦ−βの放出（これは順次近傍のニューロンに神経保護を提供する）を促進することを示した。
続いてＴＧＦ−β中和抗体を前記虚血細胞培養に添加した。図３は、ＴＧＦ−β中和抗体はin vitro虚血モデルでの化合物Ｃの神経保護作用を阻止することを示している。対照的に図４は、別の増殖因子抗体（ＦＧＦ抗体）の添加は化合物Ｃの神経保護作用を阻止しないことを示している。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制は、発作時のＴＧＦ−βレベルに特に影響を及ぼすことを示している。
【０１２０】
実施例８
ＴＧＦ−βに対するin vivo虚血モデルでのＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制の影響
化合物Ｃの神経保護作用に対するＴＧＦ−β中和抗体の影響をＭＣＡＯ後のラットでも調べた。図６は、ＭＣＡＯラットの化合物Ｃによる処置は、ミクロ透析でアッセイしたとき閉塞と再灌流の両期間中にＴＧＦ−βレベルを顕著に増加させることを示している。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制は、内因性ＴＧＦ−βを調節することによって（少なくとも部分的に）神経保護作用をもたらすことを示している。
さらにまた図５は、ＴＧＦ−β中和抗体は化合物Ｃの神経保護作用をin vivoで顕著に減弱させることを示している。当業者には、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質によるＴＧＦ−βの調節は、発作だけでなく他の疾患、障害および症状においても密接な関わりをもつ可能性があることは理解されよう（前記疾患、障害および症状には神経学的疾患、精神的疾患、脱髄疾患、前立腺疾患、炎症、糖尿病および血管形成が含まれるが、ただしこれらに限定されない）。
【０１２１】
実施例９
神経障害痛に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＳＴＺモデルでのin vivoアッセイ
雄のスプラーグ＝ドーリーラット（２００−２２５ｇ）をストレプトゾトシン（燐酸緩衝食塩水で７０ｍｇ／ｋｇ、“ＳＴＺ”）の投与により糖尿病にした。糖尿病の動物を５つの群に分けた：化合物Ａ投与（１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｄ投与（１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）または賦形剤の群。別の群の動物（ＳＴＺ非処理）は非糖尿病コントロールとして機能した。薬剤／賦形剤処理は糖尿病動物でＳＴＺ投与後４５日で開始した。ＳＴＺ誘発糖尿病ラットは、血中グルコースレベルが３２０ｍｇ／ｄＬ以上に上昇したら直ちに（ＳＴＺ後３０日）熱源に対する感受性について検査した。続いてラットをハーグレーブズ（Hargreaves）の装置に順応させ、後足の上部表面に向けた赤外線熱源を用いて熱侵害受容をモニターし、前記足の移動に動物が要した時間を０．１秒まで記録した（詳細な実験方法については上掲書（Hargreaves et al.）を参照されたい）。熱線源の強度は、コントロール動物（ＳＴＺ非処理）の平均潜伏時間がほぼ１０秒となるように調節した。各動物は８回検査し、（非糖尿病コントロールの平均潜伏時間と糖尿病の平均潜伏時間との間の）平均差スコアを図７Ａおよび７Ｂにグラフで表した。糖尿病ラットは、非糖尿病コントロールと較べて痛覚過敏（反応潜伏時間の短縮）を示し、痛覚過敏は賦形剤処理ラットではＳＴＺ処理後３０日で始まり徐々に悪化した。前記の痛覚過敏は、化合物ＤまたはＡ（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）で処置された糖尿病ラットでは完全に逆転した。したがって、これらの結果はＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制は神経障害痛を減弱させることを示している。
【０１２２】
実施例１０
神経障害痛に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＣＣＩモデルでのin vivoアッセイ
坐骨神経結紮（前記神経の三分枝基部を１ｍｍ間隔でその周囲をゆるく縛った４本の結紮糸から成る）をラットで実施した。坐骨神経結紮後に、前記ラットは熱に対する痛覚過敏および異痛症を示した。このラットをハーグレーブズの装置に慣らした。赤外線熱源を各ラットの後ろ足の上部表面に向け、前記ラットがその足を引っ込めるために要する時間を記録した。手術側の足対無手術コントロール側の足の反応潜伏時間の間のスコアの差を求めた。
化合物４９
坐骨神経結紮後、ラットを化合物４９（１０、１または０．１ｍｇ／ｋｇ）または賦形剤のどちらかで１５日間処置した。熱痛覚反応は、０、１、５、８および１５日目に測定した。賦形剤処置ラットおよび化合物４９処置ラットのスコアの差は図１３−１５にグラフで示されている。これらの結果は、賦形剤処置ラットの持続的痛覚過敏と比較して、化合物４９による処置によって施術足と非施術足との間のスコアの差は標準化されることを示した。非施術（シャム）側の足の引っ込めにラットが要した時間は図１６に示した。処置に関係なく、ラットはシャム側でほぼ等しい引っ込め潜伏時間を示した。
【０１２３】
化合物５
坐骨神経結紮後、ラットを化合物５（５０、３０、１０、３、１または０．３ｍｇ／ｋｇ）または賦形剤のどちらかで１２（または１５）日間処置した。熱痛覚反応は、０、１、５、８および１２（および１５）日目に測定した。賦形剤処置ラットおよび化合物５処置ラットのスコアの差は図１７−２２にグラフで示されている。これらの結果は、賦形剤処置ラットの持続的痛覚過敏と比較して、化合物５による処置は施術足と非施術足との間のスコアの差を標準化することを示した。非施術（シャム）側の足の引っ込めにラットが要した時間は図２３に示した。処置に関係なく、ラットはシャム側でほぼ等しい引っ込め潜伏時間を示した。
化合物Ｃ
術後１０日から、ラットに化合物Ｃ（５０１ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）または賦形剤のどちらかを投与した。賦形剤処置ラットの持続的痛覚過敏と比較して、化合物Ｃによる処置は、２つの足間のスコアの差を顕著に標準化した。正常（非施術）ラットはほぼ等しい引っ込め潜伏時間を両方の足で示した。この作用は薬剤処置の１１日目から顕著で、実験の終了まで持続した（毎日投薬して２１日間）。スコアの差は図８にグラフで示されている。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制によってＣＣＩ付随痛覚過敏が弱まることを示している。
【０１２４】
実施例１１
神経障害痛の進行に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＢＢ／Ｗモデルでのin vivoアッセイ
化合物ＤおよびＡ
雄のＢＢ／Ｗラット（BRI, Mass）は、偶発的に膵Ｂ細胞の細胞介在自己免疫破壊を惹起させ、インシュリン依存（Ｉ型）糖尿病の開始をもたらす（Guberski 1994）。これらのラットは性状が調べられ、神経的欠損、例えば線維の消失および変性（ヒト糖尿病患者の神経で認められるものに対応する変化（Yagihasi 1997））を伴なう神経障害を呈することが示された。このことは、前記の主要な障害の今後の治療を目的とする新規な化合物を実験的に試すために前記動物を有用なものにする。本実験では、化合物Ｄおよび化合物Ａを糖尿病性神経障害の進行を変化させるそれらの能力について調べた。ラットには毎日化合物Ｄまたは化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を糖尿病（高血糖）の開始からその後６ヶ月まで与えた。賦形剤を与えた別の非糖尿病ラット群も調べた。全ての動物を、体重、尿容積、血糖およびグリケートヘモグロビンについて継続的にモニターした。実験の最初の月に毎週、全動物をハーグレーブズの装置で熱侵害受容について検査した。最初の月以降は、前記検査は２週間に１回、続いて１ヶ月に１回実施した。前記検査は、赤外線熱源をラットの後足の上部表面に向け、その足の引っ込めに動物が要する時間を記録することから成る（実験方法の説明については上掲書（Hargreaves et al.）を参照されたい）。各動物は８回検査し、平均引っ込め潜伏時間を記録した。
【０１２５】
結果は図１１にグラフで示されている。これらの結果は、糖尿病ラットは非糖尿病コントロールと比較して痛覚過敏（反応潜伏時間の短縮）を生じることを示している。薬剤処置糖尿病ラット（化合物Ｄおよび化合物Ａの両方）は、賦形剤処置糖尿病ラットより長い引っ込め潜伏時間を示し、前記は処置の４週間後に始まり、６ヶ月の治療期間中持続した。
神経伝達速度もまた、治療から８週間までは２週間毎に、その後は６ヶ月の治療中毎月測定した（実験方法の説明については以下を参照されたい：De Koning et al., Peptides, 8(3):415-22(1987)）。結果は図１２にグラフで示されている。糖尿病の動物は、非糖尿病コントロールと比較して一般に神経伝達速度の低下を示した。しかしながら、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（１０ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｄまたは化合物Ａのいずれも）の注射を毎日受けた糖尿病の動物は、賦形剤処置を受けた糖尿病コントロールよりもはるかに重篤ではない神経伝達不全を示した。前記現象は処置８週間から明瞭で、６ヶ月の実験終了時点まで同程度で持続した。他方、賦形剤処置糖尿病動物は、賦形剤投与の開始後６から１６週で神経伝達速度の悪化が進行し、６ヶ月間持続した。
【０１２６】
実施例１２
糖尿病性神経障害に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＳＴＺモデルでのin vivoアッセイ
運動神経および知覚神経の伝達速度もまた、処置後４、８および１２週間でＳＴＺ糖尿病動物で測定した（実験方法の説明については上掲書（De Koning et al.）を参照されたい）。簡単に記せば、麻酔ラットに、刺激針電極を坐骨神経および脛骨神経の近くに記録電極（前記は遠位部の脚の筋肉の皮下に配置した）とともに挿入した。結果は図９Ａ、９Ｂ、１０Ａおよび１０Ｂにグラフで示されている。賦形剤を投与された糖尿病動物は、非糖尿病動物と比較して運動神経および知覚神経の両方で神経伝達速度の顕著な低下を示した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで毎日、４、８および１２週間処置された場合、いずれも運動神経および知覚神経の両方で神経伝達速度の改善（増加）傾向を示し、顕著な改善は運動神経伝達速度および知覚神経伝達速度についてそれぞれ１２週後および８週後に観察された（図９Ａおよび９Ｂ）。調べた化合物Ａの低用量でも同様な効果が示された。化合物Ｄによる動物の処置ではいずれの用量でも運動神経および知覚神経の両方で神経伝達速度は、糖尿病コントロールの神経伝達速度を越えて増加し、１０ｍｇ／ｋｇ処置群については処置後１２週で（図１０Ａおよび１０Ｂ）、１ｍｇ／ｋｇ投与量では処置後より早期に顕著に増加した。したがって、これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制は糖尿病性神経障害の進行を変化させることを示している。
【０１２７】
実施例１３
糖尿病性神経障害の逆転に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＳＴＺモデルでのin vivoアッセイ
ＳＴＺモデルのための一般的方法−延期投与
ラット（２００−２２５ｇ）の尾静脈にＳＴＺ（７０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。糖尿病（＞３５０ｍｇ／ｄＬ）は、ＳＴＺ投与後４週間で全てのラットで確認された。ＳＴＺ投与後３５から４９日までラットは無処置のままで維持した。痛覚過敏および／または神経伝達速度低下を確認した後、化合物Ｄ（１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｅ（１０ｍｇ／ｋｇ）、または賦形剤を毎日投与（ｐ．ｏ．）した。別の実験では、処置の開始をＳＴＺ投与後６０から９０日まで延期された。神経伝達速度または後足の熱刺激に対する引っ込め反応を、通常は２週間毎（熱反応に対して）および１ヶ月毎（神経伝達速度に対して）測定した。
【０１２８】
ｄｂ／ｄｂマウス実験のための一般的方法
偶発性糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂマウス）および同腹の非糖尿病マウスはジャクソンラブ（Jackson Labs）から入手した。マウスは７から８ヶ月齢まで（または４から５ヶ月の慢性糖尿病後）未処置のまま維持され、続いて化合物Ｆを１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で毎日投与した。神経伝達速度を処置の開始前および処置の８週間後に測定した。
神経伝達速度の測定
知覚神経および運動神経伝達速度は、De Koning & Gispenの方法（Peptides 8:415-422(1987)）を用いて評価した。電気生理学的評価は投与後１時間以内に実施した。動物はイソフルランで麻酔し、刺激針電極は坐骨切痕の坐骨神経およびくるぶし近くの脛骨神経に近接して挿入した。記録電極は脚の筋肉上に配置した。刺激を与え反応を記録した。運動神経および知覚神経伝達速度を坐骨切痕とくるぶし部位との間の距離、およびＭ波とＨ反射との間の潜伏時間を測定することによって算出した。
【０１２９】
熱痛覚過敏
動物を装置に少なくとも５分順応させた。赤外線源をラットの後足の足底表面に配置した。熱源の強度は、正常ラットの潜伏時間が約１０秒となるように調節した。ハーグレーブズらの方法（Pain 77-88, 1988）にしたがって、熱反応潜伏時間について動物を検査した。各動物は８回検査し（各後足を４回）、反応潜伏時間は０．１秒まで自動的に記録された。各足について最後の４つの測定値（合計８つの測定値）の平均を計算し、各ラットについて記録した。
図３１は、ＳＴＺ糖尿病のラットの神経障害痛異常に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ｄおよび化合物Ｅ）処置の影響を示す。全てのラットが、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置（ＳＴＺ後５週間）の前には明瞭な痛覚過敏を示した。しかしながら、両ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置群で、処置後２週間以内に神経障害性痛覚過敏は正常に向けて逆転した。この逆転は、長期にわたる糖尿病ＳＴＺラットで通常認められる後続の痛覚低下期の間中持続し、ＮＡＡＬＡＤアーゼ処置ラットでは痛覚低下期の程度の減少が示された。
図３２は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置前および処置後のＳＴＺ糖尿病ラットおよび非糖尿病コントロールにおける運動神経伝達速度の測定を示す。投薬してから８週間以内に、化合物Ｄおよび化合物Ｅの両ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質は、運動神経伝達速度を正常（非糖尿病値）に向けて逆転させた。この作用は１２週間の処置期間中持続した。
図３３は、同様な検査による知覚神経伝達速度低下を示している。ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置は知覚神経伝達速度低下を同様に逆転させ、処置後わずかに２週間で顕著な逆転を示した。
【０１３０】
図３４は別の実験における神経障害痛異常を示している。この場合、ＳＴＺ処置の７週間後に、より低用量（１および３ｍｇ／ｋｇ）のＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ｄ）による処置が開始された。両用量の化合物Ｄによる顕著な疼痛異常の減少が再び明瞭であった。
図３５および３６は、低用量の化合物Ｄで処置された慢性糖尿病ＳＴＺラットの知覚神経および運動神経伝達速度をそれぞれ示している。知覚神経伝達速度は処置から４週間以内に正常に向けて顕著に改善されたが、一方、運動神経伝達速度はこれら低用量では投与後８週間でも改善されないままであった。
図３７および３８は、同様な慢性糖尿病ＳＴＺモデルで外部ＣＲＯから起動させた知覚神経および運動神経伝達速度測定を示す。この実験では、ラットはＳＴＺ処置後６０日まで未処置で維持された。両伝達速度の低下の部分的逆転が化合物Ｄの処置によって再び得られた。図３９は、ＳＴＺ後９０日まで処置をさらに遅らせた同じ実験を示している。
図４０は、６から７ヶ月齢の遺伝的糖尿病マウスモデルの神経伝達速度の測定を示す（約４ヶ月の慢性糖尿病後）。知覚ＮＣＶにおける顕著な障害がこの時期に明白であった。図４１は、より強力な別のＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質による処置（１ｍｇ／ｋｇ／日で投与）から８週間後の前記マウスの神経伝達速度を示している。知覚神経伝達における顕著な改善が薬剤処置の後で明白であった。
【０１３１】
実施例１４
ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＡＬＳ開始に対する影響
ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質のＡＬＳ開始に対する影響を、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）の遺伝子導入マウスモデルを用いて調べた。前記については下記文献に詳細に記載され、また別に当技術分野でもよく知られている（M. Gurney, Annals of Neurology (1996) 39:147-157）。１ヶ月齢の遺伝子導入Ｇ１Ｈマウスの腹腔内に賦形剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝食塩水）またはＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ）を毎日注射した。マウスの臨床症状を毎日モニターした。臨床症状の開始は各マウスを以下について調べて判定した：尾をもって空中でぶら下げたときに四肢が震える、脊髄反射の交差伸長（cross spread）、後肢麻痺、体重および輪回し活動。
下記の表ＩＶに提示した結果は、疾患の開始はＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質で処置されたマウスで遅くなることを示している。
表ＩＶ：臨床症状開始に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の影響
【０１３２】
【表４】
2004524294.tif 000041
【０１３３】
実施例１５
ＡＬＳ生存および臨床症状に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の影響
ＡＬＳ生存および臨床症状に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の影響を、再びＦＡＬＳの遺伝子導入マウスモデルを用いて調べた。１ヶ月齢の遺伝子導入Ｇ１Ｈマウスを賦形剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝食塩水）またはＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ）で毎日経口投与によって処置した。マウスの臨床症状を１週間に２回モニターした。前記モニターされた症状には以下が含まれる：四肢の震え、歩行、後肢の引きずり、四肢の交差、立ち直り反射および死亡率。歩行および四肢の交差は０から３の範囲の任意基準にしたがって等級を付けた（０はほぼ正常、３はもっとも低い正常、例えば重度の歩行困難または四肢の交差）。立ち直り反射は、マウスを平らな表面に側臥させたとき、マウスがまっすぐに立ち直るために要した時間（秒）によって測定した。
図２４−３０に提示した結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質で処置されたマウスでは延命が認められ、臨床症状は軽減されることを示している。
【０１３４】
実施例１６
実験的ラット緑内障におけるＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の保護作用
実験プロトコル：全ての実験は関連機関（Association for Research in Vision and Ophthalmology Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research）の基準を満たした。ジョーンズホプキンス大学医学部動物管理員会によって承認された方法を用いて、８２匹の雄のブラウンノルウェーラット（Rattus norvegicus）（各々約２５０グラム）を処置した。ラットを１２時間照明／１２時間消灯サイクルの飼育室に入れ自由に採餌させた。
実験的緑内障：文献（J. Morrison et al., IVOS (1998, 3月) 39:526-531）に記載された方法にしたがって、高張食塩水を強膜上静脈にマイクロ注射することによって眼圧の片側上昇（“ＩＯＰ”）を起させた。ＩＯＰ上昇の日から開始して、前記ラットの腹腔内に賦形剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝食塩水を２３匹のラットに）またはＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇを１１匹のラットに、化合物Ｂ１０ｍｇ／ｋｇを２２匹のラットに）を毎日注射した。１１匹の食塩水処置ラット、１１匹の化合物Ａ処置ラットおよび１１匹の化合物処置ラットを最初のＩＯＰ上昇後８週間で殺し、残りのラットは１２週間で殺した。
【０１３５】
視神経の離断：ペントバルビタール腹腔内麻酔下で２６匹のラットで視神経の離断を実施した。結膜をはさみで切開し、眼球外筋肉上で牽引することによって視神経を露出させた。離断は、主要な眼の血管を傷つけないように特別な注意を払い極微はさみを用いて眼球後方５ｍｍで実施した。離断後直ちに検眼鏡で網膜を調べ、網膜への動脈血供給が損なわれていないことを確認した。結膜を吸収性縫合糸で閉じ、眼に抗生物質軟膏を塗った。離断の日から毎日、ラットの腹腔内に賦形剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝食塩水を９匹のラットに）またはＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇを８匹のラットに、および化合物Ｂ１０ｍｇ／ｋｇを９匹のラットに）を注射した。５匹の食塩水処置ラット、３匹の化合物Ａ処置ラットおよび４匹の化合物処置ラットを離断後２週間で殺し、残りのラットは４週間で殺した。
視神経の計測：ペントバルビタールの深麻酔下で、ラットを瀉血によって殺した。前記ラットの心臓から０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）中の２％パラホルムアルデヒド／２％グルタールアルデヒドを灌流させ、結合している視神経とともに眼球を摘出した。両実験（緑内障および離断）眼球およびコントロール眼球の視神経の横断切片を眼球の後方１．５ｍｍ（厚さ１ｍｍ）で取り出し、緩衝液中の２％四酸化オスミウムで後固定した。これらをエポキシ樹脂で処理し、１ミクロンの切片を作製し、トルイジンブルーで染色した。
シンシス（Synsys）デジタルカメラおよびメタモルフ（Metamorph）ソフトを用い画像分析システム（Universal Imaging Corp., Westchester, PA）で１０倍の倍率で前記視神経の横断切片の外側境界の輪郭を描くことによって、前記視神経の横断面面積を測定した。３つの面積測定値を得て平均値を求めた。密度および線維の直径分布を測定するために、各神経の１０個の異なる領域から100倍の位相差対物レンズを用いて画像を捕捉した。前記画像を編集して非神経部分を排除し、ミエリン鞘の内側の各軸索のサイズ（その最少直径）および軸索／ｍｍ2の密度を各画像および神経について計算した。平均密度と総神経面積を掛けて各神経の線維の数を得た。緑内障または離断神経の総線維数を、各ラットのもう一方の正常な眼と比較し、消失パーセンテージを得た。１０個の画像で数えた軸索の数は、正常なラットの神経に存在する８０−９０，０００個の軸索の約２０％のサンプルであった。軸索を数える実験者は前記神経について実施されているプロトコルについて知らされていない。
【０１３６】
結果
実験的緑内障：食塩水処置コントロールラットの平均線維パーセント差は，正常な眼と比較してそれらの緑内障の眼で顕著に低く、平均線維減少は、８週間の追跡群では１４．４４±５．７５％（ｎ＝１１匹のラット；表Ｖ）で、１２週間の追跡群では８．１５±７．８４％（ｎ＝１２匹のラット；表ＶＩ）であった。
対照的に、ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置ラットでは８週間でも１２週間でも顕著な線維の減少は認められなかった。各ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置群の平均線維減少パーセントは、食塩水処置コントロール群の減少よりも統計的に少なかった（８週間では、化合物Ａについてはｐ＝０．０５、化合物Ｂについてはｐ＝０．０２）
表Ｖ：実験的緑内障の結果
【０１３７】
【表５】
2004524294.tif 000042
表ＶＩ：実験的緑内障の結果
【０１３８】
【表６】
2004524294.tif 000043
ＩＯＰ全体的差異＝各ラットの緑内障の眼と正常な眼との間のＩＯＰ提示の差異（ｍｍＨｇ−−日）。
パーセント差＝各ラットの緑内障の眼と正常な眼との間の線維数における平均パーセント差（陽性値は緑内障の眼で線維数が少ないことを示している）。
ＩＯＰ全体的差異は有意ではない（ｐ＞０．０５）
傷害後８週間の薬剤処置ラットと食塩水処置コントロールラットとの間のパーセント差の違いは有意である（ｐ＝０．０５＊、ｐ＝０．０２＊＊）。
【０１３９】
視神経離断：実験的離断データは、離断後２週間でＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質で処置されたラットでは完全なＲＧＣの死滅は進行を遅らされるか救済されることを示唆している。線維の絶対数または各ラットの離断を実施された眼と正常な眼との間のパーセント差で判定したとき（表ＶＩＩ）、離断後２週間で、両薬剤処置群は食塩水処置コントロール群よりも多くの残存ＲＧＣ軸索を有していた。化合物Ａおよび化合物Ｂで処置されたラットは、食塩水処置ラットのそれぞれ３倍および２倍の残存軸索を有していた。いずれの薬理学的処置でも無関係に、離断後最初の２ヶ月以内に全てまたはほぼ全てのＲＧＣが死滅した。したがって、全ての群で離断後４週間までにＲＧＣの軸索の８０％以上が消失した。離断後４週間では、薬剤処置ラットと食塩水処置ラットとの間で有意差はなかった。
表ＶＩＩ：視神経離断
【０１４０】
【表７】
2004524294.tif 000044
表ＶＩＩＩ：視神経離断
【０１４１】
【表８】
2004524294.tif 000045
パーセント差＝各ラットの緑内障の眼と正常な眼との間の線維数における平均パーセント差（陽性値は緑内障の眼で線維数が少ないことを示している）。
薬剤処置ラットと食塩水処置コントロールラットとの間のパーセント差の違いは統計的に有意ではない（ｐ＝０．０５）。
【０１４２】
実施例１７
ハンチントン病の遺伝子導入マウスモデルにおけるＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質の神経保護作用
行動試験（回転棒）
Ｎ１７１−８２Ｑ株の遺伝子導入ＨＤマウスおよび同腹の遺伝子非導入マウスを、１０週齢からＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質（化合物Ｂ、３０ｍｇ／ｋｇ）または賦形剤で処置した。マウスを回転棒に置いた。前記マウスが回転棒から落下する時間を運動協調の測定として記録した。図４２は、化合物Ｂで処置した遺伝子導入ＨＤマウスは、賦形剤で処置された同様の遺伝子導入ＨＤマウスよりも長い間回転棒に留まることを示している。化合物Ｂによる処置は、正常な非ＨＤマウスの回転棒パフォーマンスに影響を与えなかった。
マウスが移動した全距離も全体的運動力の測定として記録した。図４３は、賦形剤処置ＨＤマウスは最低の平均運動スコアを示し、一方ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質処置は全体的な運動力に明白な影響をもたないことを示している。
延命
遺伝子導入ＨＤマウス（Ｎ１７１−８２Ｑ）の延命に対する化合物Ｂおよび賦形剤の影響を調べた。１３匹のマウス（６匹の雄および７匹の雌）を化合物Ｂ処置群に割り当て、１４匹のマウス（６匹の雄および８匹の雌）を賦形剤処置群に割り当てた。処置は全てのマウスが死ぬまで継続した。
図４４は、処置群による時間に対する生存分布を示す。平均生存時間は化合物Ｂ処置群では１８４日、賦形剤処置群では１５８．５日である。化合物Ｂ処置群は賦形剤処置群よりも長い平均生存時間を有したが、前記差は統計的に有意ではない（ｐ値＝０．０７）。
図４５および図４６は、処置群および性別による時間に対する生存分布を示す。結果を特に性別について分析したとき、化合物Ｂで処置した雌のマウスは、賦形剤で処置されたその対応する動物と比較して顕著に生存時間が延長された（ｐ値＝０．０３）。賦形剤処置群内では、雄は雌よりも良好な生存時間を示すが、ただしこの傾向は化合物Ｂ処置群では観察されなかった。これらのデータは、性別が時間に対する生存分布に影響を与える可能性を示唆している。
【０１４３】
実施例１８
患者は、ＮＡＡＬＡＤアーゼレベルが変化するいずれかの疾患、障害または症状（上記で述べた一切の疾患、障害または症状を含む）を有している。そのような場合、前記患者に本発明の化合物の有効量を投与することができる。そのような処置の後、前記患者は、前記疾患、障害または症状による顕著な損傷を被ることはないか、前記患者を前記疾患、障害または症状による更なる損傷から防御することができるか、前記患者は前記疾患、障害または症状から回復することが期待される。
上記で特定した全ての刊行物、特許および特許出願は、本明細書でそれらを完全に説明したかのように参照により本明細書に含まれる。
これまで本発明を記載のように開示してきたが、同じものを本発明の範囲から外れることなく多くの態様で変更させることができることは当業者には明白であろう。そのような変更は以下の請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】虚血細胞培養のＴＧＦ−β１濃度に対する２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（“化合物Ｃ”）の影響を示す棒グラフである。
【図２】虚血細胞培養のＴＧＦ−β２濃度に対する化合物Ｃの影響を示す棒グラフである。
【図３】虚血細胞培養でＴＧＦ−β中和抗体によって化合物Ｃの神経保護作用が逆転することを示す棒グラフである。
【図４】虚血細胞培養でＦＧＦ中和抗体によって化合物Ｃの神経保護作用が逆転されないことを示す棒グラフである。
【図５】中大脳動脈閉塞（“ＭＣＡＯ”）に付したラットでＴＧＦ−β中和抗体によって化合物Ｃの神経保護作用が逆転することを示す棒グラフである。
【図６】ＭＣＡＯに付したラットの閉塞および再灌流時のＴＧＦ−β１レベルに対する化合物Ｃの影響を示す棒グラフである。
【図７】７Ａは、ストレプトゾトシン（“ＳＴＺ”）投与後日数に対して作図した、賦形剤または２−[[２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル]ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸（“化合物Ａ”）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示すグラフである。７Ｂは、ＳＴＺ投与後日数に対して作図した、賦形剤または２−（２−スルファニルエチル）ペンタン二酸（“化合物Ｄ”）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示すグラフである。
【図８】術後日数に対して作図した、賦形剤または化合物処置正常（無手術）ラットおよび慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図９】９Ａは、ＳＴＺ投与後期間（週）に対して作図した、賦形剤または化合物Ａ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの運動神経伝達速度を示す棒グラフである。９Ｂは、ＳＴＺ投与後期間（週）に対して作図した、賦形剤または化合物Ａ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図１０】１０Ａは、ＳＴＺ投与後期間（週）に対して作図した、賦形剤または化合物Ｄ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの運動神経伝達速度を示す棒グラフである。１０Ｂは、ＳＴＺ投与後期間（週）に対して作図した、賦形剤または化合物Ｄ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図１１】処置期間（週）に対して作図した、賦形剤、化合物Ｄまたは化合物Ａ処置非糖尿病ラットおよびＢＢ／Ｗ糖尿病ラットの引っ込め潜伏時間を示すグラフである。
【図１２】処置期間（週）に対して作図した、賦形剤、化合物Ｄまたは化合物Ａ処置非糖尿病ラットおよびＢＢ／Ｗ糖尿病ラットの神経伝達速度を示すグラフである。
【図１３】術後日数に対して作図した、賦形剤または１０ｍｇ／ｋｇの３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（“化合物４９”）処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図１４】術後日数に対して作図した、賦形剤または１ｍｇ／ｋｇの化合物４９処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図１５】術後日数に対して作図した、賦形剤または０．１ｍｇ／ｋｇの化合物４９処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図１６】術後日数に対して作図した、賦形剤または１０、１もしくは０．１ｍｇ／ｋｇの化合物４９処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間を示す棒グラフである。
【図１７】術後日数に対して作図した、賦形剤または５０ｍｇ／ｋｇの３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）−ベンゼンプロパン酸（“化合物５”）処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図１８】術後日数に対して作図した、賦形剤または３０ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図１９】術後日数に対して作図した、賦形剤または１０ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図２０】術後日数に対して作図した、賦形剤または３ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図２１】術後日数に対して作図した、賦形剤または１ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図２２】術後日数に対して作図した、賦形剤または０．３ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図２３】術後日数に対して作図した、賦形剤または１０、３０もしくは５０ｍｇ／ｋｇの化合物５処置慢性狭窄損傷誘発ラットの引っ込め潜伏時間を示す棒グラフである。
【図２４】２−（３−スルファニルプロピル）ペンタン二酸（“化合物Ｂ”）または賦形剤処置後に四肢の振せんを示す２１０日齢の遺伝子導入マウスのパーセントを示す棒グラフである。
【図２５】化合物Ｂまたは賦形剤処置後に０から３の範囲の任意スケールで測定した２１０日齢の遺伝子導入マウスの歩行を示す棒グラフである。
【図２６】化合物Ｂまたは賦形剤処置後に０から３の範囲の任意スケールで測定した２１０日齢の遺伝子導入マウスの後肢引きずりを示す棒グラフである。
【図２７】化合物Ｂまたは賦形剤処置後に０から３の範囲の任意スケールで測定した２１０日齢の遺伝子導入マウスの後肢交差を示す棒グラフである。
【図２８】化合物Ｂまたは賦形剤処置後に２１０日齢の遺伝子導入マウスをわき腹を下に寝かせたときマウスが立ち直りに要した時間（秒）によって測定された遺伝子導入マウスの立ち直り反射を示す棒グラフである。
【図２９】マウスの日齢に対して作図した、化合物Ｂまたは賦形剤処置遺伝子導入マウスの死亡パーセントを示すグラフである。
【図３０】実験治療を施された日数に対して作図した、化合物Ｂまたは賦形剤処置遺伝子導入マウスの生存パーセントを示すカプラン−メイヤー生存グラフである。
【図３１】治療期間（週）に対して作図した、賦形剤、化合物Ｄまたは３−カルボキシ−アルファ−（３−メルカプトプロピル）ベンゼンプロパン酸（“化合物Ｅ”）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示すグラフである。
【図３２】治療期間（週）に対して作図した、賦形剤、化合物Ｄまたは化合物Ｅ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの運動神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３３】治療期間（週）（治療はＳＴＺ後５週間で開始）に対して作図した、賦形剤、化合物Ｄまたは化合物Ｅ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３４】治療期間（週）（治療はＳＴＺ後７週間で開始）に対して作図した、賦形剤または低用量の化合物Ｄ（１および３ｍｇ／ｋｇ）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの引っ込め潜伏時間差スコアを示す棒グラフである。
【図３５】治療期間（週）（治療はＳＴＺ後７週間で開始）に対して作図した、賦形剤または低用量の化合物Ｄ（１および３ｍｇ／ｋｇ）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの運動神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３６】治療期間（週）（治療はＳＴＺ後７週間で開始）に対して作図した、賦形剤または低用量の化合物Ｄ（１および３ｍｇ／ｋｇ）処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３７】治療後３５日および６０日（治療はＳＴＺ後６０日で開始）の、賦形剤または化合物Ｄ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３８】治療後３５日の（治療はＳＴＺ後６０日で開始）、賦形剤または化合物Ｄ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの運動神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図３９】ＳＴＺ投与後日数（治療はＳＴＺ後９０日で開始）に対して作図した、賦形剤または化合物Ｄ処置非糖尿病ラットおよびＳＴＺ−糖尿病ラットの知覚神経伝達速度を示すグラフである。
【図４０】ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制物質による処置の前の非糖尿病マウスおよびｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの運動および知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図４１】３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−アルファ−（３−メルカプトプロピル）ベンゼンプロパン酸（“化合物Ｆ”）による処置後の非糖尿病マウスおよびｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの運動および知覚神経伝達速度を示す棒グラフである。
【図４２】化合物Ｂで処置された遺伝子導入ＨＤマウスおよび非ＨＤ正常マウス、並びに賦形剤で処置された遺伝子導入ＨＤマウスおよび非ＨＤ正常マウスの回転棒パフォーマンスの比較を示す棒グラフである。
【図４３】化合物Ｂで処置された遺伝子導入ＨＤマウスおよび非ＨＤ正常マウス、並びに賦形剤で処置された遺伝子導入ＨＤマウスおよび非ＨＤ正常マウスの全移動距離の比較を示す棒グラフである。
【図４４】化合物Ｂまたは賦形剤で処置した遺伝子導入Ｄマウスの生存時間を示すグラフである。
【図４５】化合物Ｂまたは賦形剤で処置した雄の遺伝子導入ＨＤマウスの生存時間を示すグラフである。
【図４６】化合物Ｂまたは賦形剤で処置した雌の遺伝子導入ＨＤマウスの生存時間を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004524294.tif 000300
2004524294.tif 000301
【国際調査報告】
2004524294.tif 000302
2004524294.tif 000303
2004524294.tif 000304
2004524294.tif 000305
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