(57)【要約】Ｒ１が（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；いずれも１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；Ｒ３が（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；ＹがＣＨまたはＮであり；ＺがＮＨ２またはＯＨであり；ＡがＳ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｏまたは結合であり、ＢがＮ（Ｈ）、Ｏまたは結合であり；Ｘ１−Ｘ２がＣ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＳまたはＯである一般式（Ｉ）による二環式ヘテロ芳香族化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩。本発明の化合物は、受胎能力調節療法で使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉによる二環式ヘテロ芳香族化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2004509896.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；それらはいずれも、Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＮＨＲ５、Ｒ５、ＯＲ５および／またはＳＲ５から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｒ２について記載のものと同じ基から選択することができ；
Ｒ５は、（６−１４Ｃ）アリール、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（６−１４Ｃ）アリールカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−８Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルまたは（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルスルホニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニルあるいは（１−８Ｃ）アルコキシスルホニルであり；それらにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（１−８Ｃ）アルコキシ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシ、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシ、（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルコキシ、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール（１−８Ｃ）アルコキシ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリール、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（１−８Ｃ）アルキルカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールカルボニル、アミン、（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノ、（ジ）［（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキル］アミノおよび／または（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＺはＮＨ２またはＯＨであり；
ＡはＳ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ４）、Ｏまたは結合であり；
ＢはＮ（Ｈ）、Ｏまたは結合であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃまたはさらに、Ｒ５が（１−８Ｃ）アルキルスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールスルホニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノスルホニル、（１−８Ｃ）アルコキシスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−８Ｃ）アルケニルスルホニルまたは（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニルである場合にはＳもしくはＯであり；
ただし、前記化合物は５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルおよび５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルではない。］
【請求項２】
ＢがＮ（Ｈ）または結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮＨ２である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＮ（Ｒ４）Ｒ５、ＮＨＲ５、Ｒ５、ＯＲ５またはＳＲ５から選択される１以上の置換基で置換されていても良い（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が（６−１４Ｃ）アリールカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルであり；それらにおけるアルキル基が、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ、アミンおよび／または（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノで置換されていても良い請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１以上の置換基で置換されていても良いフェニルである請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメタ位で置換されている請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＢがＮ（Ｈ）であるか、またはＢが結合であってＲ３が（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２がＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、ＳまたはＮ＝Ｃである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２がＣ＝ＣまたはＳである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−カルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（メトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（エトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドまたはｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの群から選択される化合物。
【請求項１３】
治療法で使用される請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容される補助剤との混合で、請求項１から１２のいずれか一項に記載の二環式ヘテロ芳香族化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
受胎能力制御用の医薬品製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の二環式ヘテロ芳香族誘導体または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、糖蛋白ホルモン作働活性または拮抗活性を有する化合物、詳細には黄体形成ホルモン（ＬＨ）作働活性を有する化合物に関する。本発明はさらに、二環式ヘテロ芳香族誘導体、それを含む医薬組成物、ならびに医学的療法での、特には受胎能の制御としての使用に向けたその化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ゴナドトロピン類は、代謝、体温調節および生殖プロセスなどの各種身体機能において重要な役割を果たす。例えば下垂体ゴナドトロピンＦＳＨは、卵胞成長および成熟の刺激において中枢的な役割を果たし、一方でＬＨは排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ， Ｒ． Ｍ． Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３： ７８７−８０７， １９９０； Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ， Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ． ３５： ３０１−３４２， １９７９）。現在ＬＨは、ＦＳＨとの併用で、卵巣刺激、すなわちｉｎ ｖｉｔｒｏ受精（ＩＶＦ）における卵巣の過剰刺激および不妊の無排卵女性における排卵誘発（Ｉｎｓｌｅｒ， Ｖ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３： ８５９７，１９８８， Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ， Ｊ． Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ． Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５： ３−１３， １９８８）、ならびに男性生殖機能不全および男性不妊症に関して、臨床的に使用されている。
【０００３】
ゴナドトロピン類は特異的な生殖腺細胞型に作用して、卵巣および精巣の分化およびステロイド産生を開始する。これらの下垂体および胎盤ホルモンの作用には、Ｇ蛋白結合受容体の大きいファミリーの構成員である特異的な細胞膜受容体が介在している。これらは、７つの膜横断領域を有する１種類のポリペプチドからなり、Ｇｓ蛋白と相互作用して、アデニルシクラーゼの活性化を生じさせることができる。
【０００４】
治療用のゴナドトロピン類は、入手源としてのヒト尿から単離することができるが、純度が低い（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７： １４３， １９８８）。別法としてそれらは、組換えゴナドトロピンとして製造することができる。
【０００５】
他の治療用蛋白の場合と同様、ゴナドトロピンは皮下投与または筋肉投与する必要がある。しかしながら、例えば経口または経皮経路で投与することができる小分子でその受容体を活性化することが有利であると考えられる。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、ゴナドトロピン受容体の一つを選択的に活性化するそのような低分子量ホルモン類縁体の製造について説明するものである。それは、本発明の主要な利点の一つであると考えるべきである。
【０００７】
そこで本発明は、下記一般式Ｉによる二環式ヘテロ芳香族誘導体あるいはその化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
【化２】
2004509896.tif 000002
式中、
Ｒ１は（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；好ましくはＲ１は（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ２は（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルまたは（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＺはＮＨ２またはＯＨであり；
ＡはＳ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ４）、Ｏまたは結合であり；Ｒ４はＲ２について記載のものと同じ基から選択することができ；
ＢはＮ（Ｈ）、Ｏまたは結合である。
【０００９】
Ｒ１における環系は、Ｒ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＯＲ５および／またはＳＲ５から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ５は（６−１４Ｃ）アリール、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（６−１４Ｃ）アリールカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリールスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−８Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニルもしくは（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルスルホニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニルまたは（１−８Ｃ）アルコキシスルホニルであり；これらにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（１−８Ｃ）アルコキシ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシ、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシ、（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルコキシ、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール（１−８Ｃ）アルコキシ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（６−１４Ｃ）アリール、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（１−８Ｃ）アルキルカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールカルボニル、アミン、（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノ、（ジ）［（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキル］アミノおよび／または（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくはＲ１における置換基は、ＮＨＲ５またはＯＲ５から選択される。Ｒ１での置換基におけるＲ５は好ましくは、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルもしくは（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルまたは（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルであり；それらにおけるアルキル基は、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ、アミンおよび／または（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノで置換されていても良い。アルキル基での最も好ましい置換基は、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ、アミンおよび（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルである。Ｒ１で最も好ましいものは、上記の置換基のうちの１個で置換されていても良いフェニルであり、その置換は好ましくはメタ位でのものである。
【００１０】
本発明による化合物において、Ｘ１−Ｘ２はＣ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである。Ｒ５が（１−８Ｃ）アルキルスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールスルホニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノスルホニル、（１−８Ｃ）アルコキシスルホニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−８Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニルまたは（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニルである場合、Ｘ１−Ｘ２はさらにＳまたはＯであっても良い。
【００１１】
本発明による好ましい化合物は、ＢがＮ（Ｈ）または結合であり、および／またはＺがＮＨ２である一般式Ｉによる化合物である。これらの好ましい化合物のうち、ＢがＮ（Ｈ）または結合であり、ＺがＮＨ２であるものが特に好ましい。より好ましいものは、好ましくは上記のＢおよびＺについての定義以外に、Ｒ１がＮ（Ｒ４）Ｒ５、ＮＨＲ５、Ｒ５、ＯＲ５および／またはＳＲ５から選択される１以上の置換基で、好ましくはＮＨＲ５またはＯＲ５で置換されていても良い（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであると定義される化合物である。
【００１２】
上記の全ての化合物におけるＹとして好ましいものはＮであり、Ｂとして好ましいものはＮ（Ｈ）または結合である。Ｂが結合である場合、Ｒ３は好ましくは（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００１３】
さらに、上記の全ての化合物において、Ｘ１−Ｘ２は好ましくはＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃであり、最も好ましくはＣ＝Ｃである。Ｒ５が（１−８Ｃ）アルキルスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールスルホニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル、（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル、（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル、（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニル、（６−１４Ｃ）アリールアミノスルホニル、（１−８Ｃ）アルコキシスルホニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−８Ｃ）アルケニルスルホニル、（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニルまたは（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニルである場合、Ｘ１−Ｘ２として好ましいものは、上記で定義の基以外にＳでもある。
【００１４】
最も好ましいものは、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−カルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（メトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（エトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの群から選択される化合物である。
【００１５】
本発明から除外されるものとして、化合物５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルおよび５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルがある。
【００１６】
この放棄は、文献（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １８ （７）， １３８５−１３９３ （１９７０））における開示に関するものである。
【００１７】
（発明を実施するための最良の形態）
式Ｉの定義で使用される（１−８Ｃ）アルキルという用語は、１〜８個の炭素原子を有する分岐または未分岐アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチルである。（１−６Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−３Ｃ）アルキル基が最も好ましい。
【００１８】
（２−８Ｃ）アルケニルという用語は、２〜８個の炭素原子を有する分岐または未分岐アルケニル基を意味し、エテニル、２−ブテニルなどがある。（１−６Ｃ）アルケニル基が好ましく、（１−３Ｃ）アルケニル基が最も好ましい。
【００１９】
（２−８Ｃ）アルキニルという用語は、２〜８個の炭素原子を有する分岐または未分岐アルキニル基を意味し、エチニルおよびプロピニルなどがある。最も好ましいのは（２−４Ｃ）アルキニル基である。
【００２０】
（６−１４Ｃ）アリールという用語は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラニルなどがあり、それらはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたは（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノなど（これらに限定されるものではない）の１以上の置換基で置換されていても良く、そのアルキル部分は前記で定義されたものと同じ意味を有する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリール基である。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００２１】
（３−８Ｃ）シクロアルキルという用語は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００２２】
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。含窒素ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または窒素原子を介して結合していてもよい。最も好ましいヘテロシクロアルキル基はピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである。
【００２３】
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語は、カルボニル基に結合した、前記で定義の２〜７個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００２４】
（１−８Ｃ）アルコキシという用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、そのアルキル部分が前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。（１−６Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１−３Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
【００２５】
（１−８Ｃ）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシカルボニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましく、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル基が最も好ましい。
【００２６】
（２−８Ｃ）アルケノキシカルボニルという用語は、アルケノキシカルボニル基であって、そのアルケニル基が２〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。（２−６Ｃ）アルケノキシカルボニル基が好ましく、（２−３Ｃ）アルケノキシカルボニル基が最も好ましい。
【００２７】
（１−８Ｃ）アルコキシスルホニルという用語は、アルコキシスルホニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。（１−６Ｃ）アルコキシスルホニル基が好ましく、（１−３Ｃ）アルコキシスルホニル基が最も好ましい。
【００２８】
（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノという用語は、１〜８個の炭素原子を有する（ジ）アルキルアミノ基であって、そのアルキル部分が前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）（ジ）アルキルアミノ基である。
【００２９】
ジ［（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキル］アミノという用語は、（ジ）［アルコキシアルキル］アミノ基であって、そのアルキル部分およびアルコキシ部分の両方が１〜３個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。
【００３０】
（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノという用語は、６〜１４個の炭素原子を有する（ジ）アリールアミノ基であって、そのアリール部分が前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）（ジ）アリールアミノ基である。最も好ましい（ジ）アリールアミノ基は（ジ）フェニルアミノである。
【００３１】
（１−８Ｃ）アルキルチオという用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基であって、そのアルキル部分が前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。最も好ましいものは（１−４Ｃ）アルキルチオ基である。
【００３２】
（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニルという用語は、アリールオキシカルボニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。最も好ましいものはフェノキシカルボニル基である。
【００３３】
（６−１４Ｃ）アリールオキシスルホニルという用語は、アリールオキシスルホニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。最も好ましいものはフェノキシスルホニル基である。
【００３４】
（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルキルという用語は、７〜２２個の炭素原子を有するアリールアルキル基であって、そのアルキル基が（１−８Ｃ）アルキル基であり、そのアリール基が前記で定義の（６−１４Ｃ）アリール基であるものを意味する。より好ましいものは、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル基である。ベンジルなどのフェニル（１−４Ｃ）アルキル基が最も好ましいアリールアルキル基である。
【００３５】
（４−１３Ｃ）ヘテロアリールという用語は、４〜１３個の炭素原子、好ましくは４〜９個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも有する置換もしくは未置換の芳香族基を意味し、イミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、アクリジノリル、フリルまたはピリジルなどがある。ヘテロアリール基上の置換基は、アリール基について列記した置換基の群から選択することができる。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジルおよびピリミジルである。含窒素ヘテロアリール基は、炭素原子または窒素原子を介して結合していてもよい。
【００３６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３７】
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシという用語は、（１−８Ｃ）アルコキシ基に結合した、前記で定義の２〜７個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基であって、そのアルコキシ部分が前記で定義の意味を有するものを意味する。より好ましいものは、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルコキシ基である。
【００３８】
（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシという用語は、（１−８Ｃ）アルコキシ基に結合した、前記で定義の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であって、そのアルコキシ部分が前記で定義の意味を有するものを意味する。より好ましいものは、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルコキシ基である。
【００３９】
（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルコキシという用語は、（１−８Ｃ）アルコキシ基に結合した、前記で定義の６〜１４個の炭素原子を有するアリール基であって、そのアルコキシ部分が前記で定義の意味を有するものを意味する。より好ましいものは、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルコキシ基であり、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。（４−１３Ｃ）ヘテロアリール（１−８Ｃ）アルコキシ基は、そのヘテロアリール環にＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも有する（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルコキシ基の類縁体である。より好ましいものは、（４−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルコキシ基である。
【００４０】
（１−８Ｃ）アルキルカルボニルという用語は、アルキルカルボニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）アルキルカルボニル基であり、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル基が最も好ましい。
【００４１】
（６−１４Ｃ）アリールカルボニルという用語は、アリールカルボニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリールカルボニル基であり、フェニルカルボニル基が最も好ましい。
【００４２】
（１−８Ｃ）アルキルスルホニルという用語は、アルキルスルホニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基であり、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル基が最も好ましい。
【００４３】
（２−８Ｃ）アルケニルスルホニルという用語は、アルケニルスルホニル基であって、そのアルケニル基が２〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（２−６Ｃ）アルケニルスルホニル基であり、（２−４Ｃ）アルケニルスルホニル基が最も好ましい。
【００４４】
（６−１４Ｃ）アリールスルホニルという用語は、アリールスルホニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリールスルホニル基であり、フェニルスルホニル基が最も好ましい。
【００４５】
（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシという用語は、アルキルカルボニルオキシ基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシ基である。最も好ましいものは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ基である。
【００４６】
（６−１４Ｃ）アリールカルボニルオキシという用語は、アリールカルボニルオキシ基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリールカルボニルオキシ基であり、フェニルカルボニルオキシ基が最も好ましい。
【００４７】
（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルという用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル基であり、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル基が最も好ましい。
【００４８】
（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノカルボニルという用語は、（ジ）アリールアミノカルボニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）（ジ）アリールアミノカルボニル基であり、（ジ）フェニルアミノカルボニル基が最も好ましい。
【００４９】
（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニルという用語は、（ジ）アルキルアミノスルホニル基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニル基であり、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノスルホニル基が最も好ましい。
【００５０】
（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノスルホニルという用語は、（ジ）アリールアミノスルホニル基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）（ジ）アリールアミノスルホニル基であり、（ジ）フェニルアミノスルホニル基が最も好ましい。
【００５１】
（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノという用語は、アルキルカルボニルアミノ基であって、そのアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ基であり、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ基が最も好ましい。
【００５２】
（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノという用語は、アリールカルボニルアミノ基であって、そのアリール基が６〜１４個の炭素原子を有し、前記で定義されたものと同じ意味を有するものを意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリールカルボニルアミノ基であり、フェニルカルボニルアミノ基が最も好ましい。
【００５３】
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルオキシという用語は、酸素原子に結合した、前記で定義の２〜７個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。最も好ましいものは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルオキシ基である。
【００５４】
（３−８Ｃ）シクロアルキルオキシという用語は、酸素原子に結合した、前記で定義の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５５】
（６−１４Ｃ）アリールオキシという用語は、酸素原子に結合した、前記で定義の６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を意味する。より好ましいものは（６−１０Ｃ）アリールオキシ基であり、フェノキシ基が最も好ましい。（４−１３Ｃ）ヘテロアリールオキシ基は、ヘテロアリール環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも有する（６−１４Ｃ）アリールオキシ基の類縁体である。より好ましいものは（４−９Ｃ）ヘテロアリールオキシ基である。
【００５６】
上記の式Ｉの化合物が、ＬＨ受容体に結合することができ、作働性ＬＨ活性を示すことが明らかになっている。
【００５７】
本発明はさらに、一般式Ｉを有する二環式ヘテロ芳香族誘導体またはそれの塩を含む医薬組成物に関する。
【００５８】
そこで本発明による化合物を、治療法に用いることができる。本発明のさらに別の態様は、受胎能力制御用の医薬品製造における、一般式Ｉを有する二環式ヘテロ芳香族化合物の使用に関する。好ましくは本発明の化合物を用いて、ＬＨ受容体を活性化する。
【００５９】
本発明の二環式ヘテロ芳香族誘導体は、１以上のキラル炭素原子を有していてもよい。従ってその化合物は、キラル的に純粋な化合物として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として得られる場合がある。キラル的に純粋な化合物を得る方法は当業界で公知であり、例えば結晶化またはクロマトグラフィーがある。
【００６０】
治療用途の場合、式Ｉの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容される塩である。しかしながら、式Ｉによる塩基の酸付加塩も、例えば薬学的に許容される化合物の製造または精製において用いることができる。薬学的に許容されるか否かとは無関係に、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
酸付加塩の例としては、塩酸、リン酸、硫酸、好ましくは塩酸などの鉱酸、ならびにクエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸などの有機酸から誘導されるものなどがある。
【００６２】
本明細書においては有効成分とも称される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のための好適な投与経路は、筋肉注射、皮下注射、静脈注射または腹腔内注射、経口投与および経鼻投与である。好ましくはその化合物は、経口投与することができる。有効成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与法は必ず、達成すべき治療効果（不妊治療；妊娠）によって決まるものであり、特定の化合物、投与経路、ならびにその医薬品の投与を受ける個々の患者の年齢および状態に応じて変動し得る。
【００６３】
非経口投与では、吸着への依存性が高い他の投与方法と比較してより少ない用量が望まれる。しかしながら、ヒトの場合の用量は好ましくは、０．０００１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、１回用量として、または１日を通じて適切な間隔で投与される複数の小分け用量として提供することができ、あるいは女性被投与者の場合、月経周期を通じて適切な日数間隔で投与される用量として提供することができる。用量ならびに投与法は、女性および男性の被投与者間で異なる場合がある。
【００６４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの使用の場合、ＩＶＦ用途の場合のように、本発明の化合物は、濃度約０．０１〜５μｇ／ｍＬでインキュベーション培地で使用すべきである。
【００６５】
そこで本発明は、薬学的に許容される補助剤および場合により他の治療薬との混合における、式による二環式ヘテロ芳香族化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。その補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害性がないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【００６６】
医薬組成物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（経皮投与、口腔内投与および舌下投与など）、膣投与または非経口投与（皮下投与、筋肉投与、静脈投与および皮内投与など）に好適なものなどがある。その組成物は、例えばＧｅｎｎａｒｏらの著述（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０、特にＰａｒｔ ８： Ｐｈａｒｆｎａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照））に記載のものなどの方法を用いて、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００６７】
そのような方法には、有効成分を補助剤と組み合わせる段階などがある。補助成分とも称される補助剤には、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤および湿潤剤などの当業界で一般的なものなどがある（上記Ｇｅｎｎａｒｏの著述を参照）。
【００６８】
経口投与に好適な医薬組成物は、丸薬、錠剤またはカプセルなどの別個の用量単位として、あるいは粉剤もしくは粒剤として、あるいは液剤または懸濁液として提供することができる。有効成分はまた、ボーラスまたはペーストとして提供することもできる。組成物はさらに、加工を施して直腸投与用の坐剤または浣腸剤とすることができる。
【００６９】
非経口投与の場合、好適な組成物には、水系および非水系の無菌注射剤などがある。組成物は、例えば密封バイアルおよびアンプルなどの単位用量または多用量の容器に入れて提供することができ、使用に先だって、水などの無菌液体担体を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保管することができる。
【００７０】
経鼻吸入による投与に好適な組成物または製剤には、用量計量式加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器などによって発生させることができる微粒子またはミストなどがある。
【００７１】
本発明の二環式ヘテロ芳香族誘導体はまた、放出速度調節膜の中に入った活性材料の核からなる移植可能な医薬機器の形態で投与することもできる。そのような移植物は皮下または局所的に施すべきものであり、比較的長期間にわたって、例えば数週間ないし数年にわたってほぼ一定速度で有効成分を放出する。移植可能な医薬機器自体の製造方法は、例えば欧州特許０３０３３０６号（ＡＫＺＯ Ｎ． Ｖ．）に記載のように、当業界では公知である。
【００７２】
したがって、本発明による化合物は、自然のＬＨと同じ臨床用途に用いることができ、異なる安定性特性を示し、異なった形態で投与できるという利点を有する。
【００７３】
式（Ｉ−ａ）によって表されるＢ＝ＮＨである本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の酸と式（ＩＩＩ）のアミンとの当業界で公知の縮合に従って製造することができる。
【００７４】
【化３】
2004509896.tif 000003
【００７５】
上記の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒のような好適な溶媒中にて室温で、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）などの３級アミン塩基のようなカップリング試薬を用いて行われる。
【００７６】
同様に、式（Ｉ−ｂ）によって表されるＢ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、一般構造式（ＩＩ）を有する酸と式（ＩＶ）のアルコールを原料として、式（Ｉ−ａ）の化合物について前述したものと同じ方法で製造することができる。
【００７７】
【化４】
2004509896.tif 000004
【００７８】
式（Ｉ−ｃ）によって表されるＢが結合である式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、式（Ｖ）の誘導体と適切な有機金属試薬との反応によって得ることができる。関係する置換反応が文献に記載されている（Ｓ． Ｖ． Ｆｒｙｅ， Ｍ． Ｃ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｎ． Ｌ． Ｖａｌｖａｎｏ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６： ３７５０， １９９１）。式（Ｖ）のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ　Ａｍｉｄｅｓ）は、式（Ｉ−ａ）のアミドの製造について記載の条件を用いて、式（ＩＩ）の酸およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンから合成することができる。
【００７９】
【化５】
2004509896.tif 000005
【００８０】
中間体である酸（ＩＩ）の好適な製造方法は、一般構造式（ＶＩ）のエチルエステルの当業界で公知の塩基によるケン化である。ケン化は、高温（４０℃〜還流）の含水ジオキサン中での水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に行ない、それに続いて酸による後処理を行う。
【００８１】
【化６】
2004509896.tif 000006
【００８２】
式（ＶＩＩ）の二環式ラクタムは、相当するイミン（ＶＩＩＩ）の製造における有用な出発原料である。代表的な実験ではそのラクタムは、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、高温（６０℃〜還流）にてホスホリルクロライドを用いて、相当するクロロイミンに変換される。エタノール中好適な触媒の存在下に、水素などの還元剤で処理することで、一般式（ＶＩＩＩ）の所望のイミンを単離することができる。関係する還元については、文献に報告がある（例えば、Ｅ． Ｂｉｓａｇｎｉ， Ｃ． Ｌａｎｄｒａｓ， Ｓ． Ｔｈｉｒｏｔ ａｎｄ Ｃ． Ｈｕｅｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５２： １０４２７， １９９６参照）。
【００８３】
【化７】
2004509896.tif 000007
【００８４】
一般構造式（ＶＩＩ）の二環式ラクタムは、ＴＢＴＵ／ＤｉＰＥＡなどのカップリング剤の作用下でのアミノマロン酸ジエチルと（ＩＸ）型の酸の縮合ならびに塩基性条件下でエタノール中での中間体アミドの環化によって製造することができる。同時に起こる脱エトキシカルボニル化による芳香族化によって、（ＶＩＩ）型の二環式化合物が得られる。別の手順においては、グリシンエチルエステルを、アミノマロン酸ジエチルに代えて用いることができる。例えばＢｌａｎｃｏらの報告を参照のこと（Ｍ． Ｂｌａｎｃｏ， Ｍ． Ｇ． Ｌｏｒｅｎｚｏ， Ｉ． Ｐｅｒｉｌｌｏ， Ｃ． Ｂ． Ｓｃｈａｐｉｒａ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ３３： ３６１， １９９６）。中間体アミドの環化は、塩化スズ（ＩＶ）によって行うこともできる。塩化スズ（ＩＶ）を用いた関連する系での閉環は文献で報告されている（Ａ． Ｃ． Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｒ． Ｃａｌｌｅｇａｒｉ， Ｃ． Ｆ． Ｍｏｒｅｌｌｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１： １２２７７， １９９５）。
【００８５】
【化８】
2004509896.tif 000008
【００８６】
炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの非求核性塩基の影響下の非プロトン性溶媒中でのブロモ酢酸エチルによる式（ＩＸ）の酸の処理によって、一般構造式（Ｘ）の芳香族ラクトンを得ることができる。関連する構造が文献に記載されている（Ｃ． Ｂｈａｋｔａ， Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｃｔ． Ｂ． ２５： １８９， １９８６）。
【００８７】
【化９】
2004509896.tif 000009
【００８８】
塩基性条件下でのマロン酸ジエチルによる式（ＸＩ）のビニル誘導体の処理によって、共役付加を起こさせる。得られる中間体付加物を、塩化スズ（ＩＶ）介在反応と後処理によって環化させて、式（ＸＩＩ）の二環式化合物とすることができる。別法として、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチルを、マロン酸ジエチルに代えてこの手順で用いることができる。
【００８９】
【化１０】
2004509896.tif 000010
【００９０】
ＤＤＱなどの好適な酸化剤で処理することで、あるいはキシレンなどの適切な溶媒中、高温でパラジウム触媒で処理することで、式（ＸＩＩ）の誘導体の芳香族化が生じて、一般式（ＸＩＩＩ）のキナゾリンまたはキノリン化合物となる。コバヤシらの報告も参照のこと（Ｋ． Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｔ． Ｕｎｅｄａ， Ｋ． Ｔａｋａｄａ， Ｈ． Ｔａｎａｋａ， Ｔ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｏ． Ｍｏｒｉｋａｗａ， Ｈ． Ｋｏｎｉｓｈｉ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６２： ６６４， １９９７）。
【００９１】
【化１１】
2004509896.tif 000011
【００９２】
別の方法では、一般式（ＸＩＶ）のメチルピリ（ミ）ジンを、低温（−７８℃）下にＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基を用いてメチル基で脱プロトンする。次にそのアニオンを、３−エトキシアクリル酸エチルと反応させる。共役付加後、文献（Ｋ． Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｋ． Ｔａｋａｄａ， Ｈ． Ｔａｎａｋａ， Ｔ． Ｕｎｅｄａ， Ｔ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．： ２５， １９９６ ； Ｋ． Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｔ． Ｕｎｅｄａ， Ｋ． Ｔａｋａｄａ， Ｈ． Ｔａｎａｋａ， Ｔ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｏ． Ｍｏｒｉｋａｗａ， Ｈ． Ｋｏｎｉｓｈｉ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６２： ６６４， １９９７）に記載のように、一般式（ＸＩＩＩ）のキノリンまたはキナゾリンへの環化が起こる。
【００９３】
【化１２】
2004509896.tif 000012
【００９４】
一般式（ＸＶ）を有するクロライドを塩基性条件下に（Ｎ−アルキル）β−アラニンエチルエステル（ＸＶＩ）で処理することで、一般式（ＸＶＩＩ）の二環式化合物が生じる。関連する変換については、文献に記載がある（Ｐ． Ｙ． Ｂｏａｍａｈ， Ｎ． Ｈａｉｄｅｒ， Ｇ． Ｈｅｉｎｉｓｃｈ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２３： ２０７， １９９０）。
【００９５】
【化１３】
2004509896.tif 000013
【００９６】
Ｒ６＝Ｈである式（ＸＶＩＩ）の化合物を、高温にてパラジウム／活性炭を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体に酸化することができる（例えば、Ｍ． Ｏｎｄａ， Ｋ． Ｋａｗａｋａｍｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ２０： １４８４， １９７２参照）。Ｒ６＝Ｈまたはアルキルである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、文献（Ｈ． Ｉｓｈｉｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ２６： ８６４， １９７８； Ｊ． Ｉ． ＤｅＧｒａｗ， Ｐ． Ｈ． Ｃｈｒｉｓｔｉｅ， Ｗ． Ｔ． Ｃｏｌｗｅｌｌ， Ｆ． Ｍ． Ｓｉｒｏｔｎａｋ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５ ： ３２０， １９９２）に記載の方法に従って、ＤＤＱを用いて式（ＸＶＩＩＩ）のイミンに変換することができる。
【００９７】
【化１４】
2004509896.tif 000014
【００９８】
別法として、式（ＸＶＩＩＩ）のイミンは、式（ＶＩＩＩ）の位置異性体類縁体と同様に（上記を参照のこと）して、すなわちＰＯＣｌ３を用いるクロロイミンへの変換およびそれに続く水素および適切な触媒を用いる脱ハロゲン化によって、式（ＸＩＸ）の相当するラクタムから製造することができる。
【００９９】
【化１５】
2004509896.tif 000015
【０１００】
式（ＸＩＸ）のラクタムは、好適な塩基存在下での式（ＸＸ）のアミノピリ（ミ）ジンのマロン酸クロロエチルによるアシル化によって製造することができる。その後、塩基（エタノール中ナトリウムエトキシド）または塩化スズ（ＩＶ）の作用下での中間体非環状マロンアミドの閉環によって、（ＸＩＸ）型の二環式ラクタムが得られる。同様の変換が文献に報告されている（例えば、Ａ． Ｃ． Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｒ． Ｃａｌｌｅｇａｒｉ， Ｃ． Ｆ． Ｍｏｒｅｌｌｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１： １２２７７， １９９５； Ｗ． Ｓｔａｄｌｂａｕｅｒ， Ｓ． Ｐｒａｔｔｅｓ， Ｗ． Ｆｉａｌａ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ３５： ６２７， １９９８参照）。
【０１０１】
【化１６】
2004509896.tif 000016
【０１０２】
式（ＸＸ）のアミノピリ（ミ）ジンの置換パターンに応じて、マロン酸ジエチルの塩化スズ（ＩＶ）介在カップリングと、それに続く好適な溶媒中高温（例：ジフェニルエーテル中２４０℃）での環化によって、式（ＸＩＸ）のラクタムを製造することができる。
【０１０３】
同様にして、（ＸＸＩＩ）型のラクトンを、マロン酸クロロエチルによる式（ＸＸＩ）のラクタムのＯ−アシル化とそれに続く環化によって製造することができる。
【０１０４】
【化１７】
2004509896.tif 000017
【０１０５】
一般式（ＸＸＩＩＩ）のフロピリ（ミ）ジンは、アセトン中で炭酸カリウムを用いる（ＸＸＩ）型のラクタムの選択的Ｏ−アルキル化と、それに続くエタノール中ナトリウムエトキシドの作用下での閉環によって得ることができる。
【０１０６】
【化１８】
2004509896.tif 000018
【０１０７】
一般式（ＸＸＩＶ）のチエノピリ（ミ）ジンは、強塩基の作用下でのメルカプト酢酸エチルによるクロライド（ＸＶ）の処理によって得ることができる。代表的な実験では、１当量のクロライド（ＸＶ）を、ＴＨＦ中で、１．５当量のメルカプト酢酸エチルおよび２当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させる。この条件下で、非環状スルフィドは自然環化を起こして、一般式（ＸＸＩＶ）のチエノピリ（ミ）ジンを形成する。Ｒ１がニトロなどの電子吸引基で置換された（ヘテロ）アリールである場合に、上記の環化は、中間体チオエーテルの単離とそれに続くトルエン／ＥｔＯＨ中還流温度でのＤＩＰＥＡなどの３級塩基での処理によるチオフェン環形成が関与する２段階手順によって行われる。
【０１０８】
【化１９】
2004509896.tif 000019
【０１０９】
一般式（ＩＸ）のピリ（ミ）ジンカルボキシレートは、高温（４０℃〜還流）下、水および１，４−ジオキサンまたはメタノールなどの有機共溶媒の混合液中での水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの強塩基を用いる式（ＸＸＶ）のアルコキシカルボニルピリ（ミ）ジンのケン化と、それに続く酸性後処理によって得ることができる。Ｗ＝ＣＯ２アルキルである場合、Ｒ７は好ましくはベンジルとして、置換基Ｗは影響されない状態としながら、ベンジルエステル官能基の選択的水素化を行うことができるようにする。
【０１１０】
【化２０】
2004509896.tif 000020
【０１１１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、一酸化炭素および適切なアルコール（Ｒ７ＯＨ、ＸＸＶＩ）存在下でのクロライド（ＸＶ）のパラジウム触媒アルコキシカルボニル化によって製造することができると考えられる。同様の変換が、文献に記載されている（例えば、Ｙ． Ｂｅｓｓａｒｄ， Ｒ． Ｃｒｅｔｔａｚ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５１： ２５８９， １９９９参照）。
【０１１２】
【化２１】
2004509896.tif 000021
【０１１３】
ビニルトリブチルスタンナンまたはテトラビニルスタンナンとクロライド（ＸＶ）とのパラジウム触媒反応によって、一般構造式（ＸＩ）のビニルピリ（ミ）ジンが得られる。この種の変換は、文献でかなり報告されている（例えば、Ｌ． Ｌ． Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎ， Ａ． Ｋ． Ｂａｋｋｅｓｔｕｅｎ， Ａ． Ｊ． Ａａｓｅｎ， Ｈ． Ｏｅｖｅｒａｓ， Ｆ． Ｒｉｓｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０： ９７４３， １９９４ ； Ｆ． Ｇｕｉｌｌｉｅｒ， Ｆ． Ｎｉｖｏｌｉｅｒｓ， Ａ． Ｇｏｄａｒｄ， Ｆ． Ｍａｒｓａｉｓ， Ｇ． Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ３６： １１５７， １９９９参照）。
【０１１４】
一般式（ＸＶ）のクロライドの置換パターンに応じて、一般式（ＸＩ）のビニルピリ（ミ）ジンを、メチレントリフェニルホスファンによるクロライドの置換とそれに続く（パラ）ホルムアルデヒドとの反応によって製造することもできる。
【０１１５】
【化２２】
2004509896.tif 000022
【０１１６】
同様に、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒存在下にトリメチルアルミニウムで一般式（ＸＶ）のクロライドを処理することで、一般式（ＸＩＶ）のメチルピリ（ミ）ジンが得られる。関連する合成が、文献で発表されている（Ｑ． Ｌｕ， Ｉ． Ｍａｎｇａｌａｇｉｕ， Ｔ． Ｂｅｎｎｅｃｈｅ ａｎｄ Ｋ． Ｕｎｄｈｅｉｍ， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃ． ５１： ３０２， １９９７）。
【０１１７】
【化２３】
2004509896.tif 000023
【０１１８】
式（ＸＸＩ−ａ）によって表されるＹ＝Ｎである式（ＸＸＩ）の化合物は、いくつかの文献に基づく手法を用いて製造することができる。
【０１１９】
【化２４】
2004509896.tif 000024
【０１２０】
例えば、Ｒ１＝（６−１４Ｃ）アリールまたは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールである式（ＸＸＩ−ａ）の誘導体は、Ｗが前記で定義の通りであるエチルエステル（ＸＸＶＩＩ）とアルデヒド（ＸＸＶＩＩＩ）およびイソチオ尿素（ＸＸＩＸ−ａ）、イソ尿素（ＸＸＩＸ−ｂ）、モノ置換グアニジン（ＸＸＩＸ−ｃ）、ジ置換グアニジン（ＸＸＩＸ−ｄ）またはアミジン（ＸＸＩＸ−ｅ）である化合物（ＸＸＩＸ）との縮合によって合成することができる。
【０１２１】
【化２５】
2004509896.tif 000025
【０１２２】
代表的な実験では、成分（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸａ〜ｅ）を、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはピリジンなどの適切な溶媒中に懸濁させ、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基を加える。反応は高温（７０℃〜還流）下、行なう。　（例えば、Ｓ． Ｋａｍｂｅ， Ｋ． Ｓａｉｔｏ ａｎｄ Ｈ． Ｋｉｓｈｉ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： ２８７， １９７９； Ａ． Ｍ． Ａｂｄ−Ｅｌｆａｔｔａｈ， Ｓ． Ｍ． Ｈｕｓｓａｉｎ ａｎｄ Ａ． Ｍ． Ｅｌ−Ｒｅｅｄｙ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３９： ３１９７，１９８３； Ｓ． Ｍ． Ｈｕｓｓａｉｎ， Ａ． Ａ． Ｅｌ−Ｂａｒｂａｒｙ ａｎｄ Ｓ． Ａ． Ｍａｎｓｏｕｒ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ２２： １６９， １９８５参照）。Ｗ＝Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの場合、ＤＤＱまたは酸素などの酸化剤を加えると芳香族化が起こる。関連する環化は、適切な連結基を用いて、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂などの固体担体で行うこともできる（例えば、Ａ． Ｌ． Ｍｒｚｉｎｚｉｋ ａｎｄ Ｅ． Ｒ． Ｆｅｌｄｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３： ７２３， １９９８； Ｔ． Ｍａｓｑｕｅｌｉｎ， Ｄ． Ｓｐｒｅｎｇｅｒ， Ｒ． Ｂａｅｒ， Ｆ． Ｇｅｒｂｅｒ ａｎｄ Ｙ． Ｍｅｒｃａｄａｌ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ８１ ： ６４６， １９９８参照）。
【０１２３】
式（ＸＸ−ａ）によって表されるＹ＝Ｎである一般式（ＸＸ）の化合物は、マロニトリルを用いて、同様の縮合戦略によって製造することができる。
【０１２４】
【化２６】
2004509896.tif 000026
【０１２５】
別法として、一般式（ＸＸ）の化合物は、アンモニア水および１，４−ジオキサンなどの適切な有機共溶媒を用いる式（ＸＶ）のクロライドのアンモニア分解によって得ることができる。この変換は、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、塩化アンモニウムおよびＤｉＰＥＡなどの３級アミン塩基を用いて行うこともできる。
【０１２６】
【化２７】
2004509896.tif 000027
【０１２７】
一般式（ＸＶ）の塩化物は、高温（６０℃〜還流）下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、ラクタム（ＸＸＩ）のＰＯＣｌ３との当業界で公知の反応によって合成することができる。
【０１２８】
【化２８】
2004509896.tif 000028
【０１２９】
Ｙ＝Ｎであり、Ｒ１が（６−１４Ｃ）アリールや（４−１３Ｃ）ヘテロアリールではない式（ＸＶ）の誘導体は、各種求核剤による式（ＸＸＸ）の誘導体におけるＣｌのモノ置換によって製造することができる。関連する置換反応は文献に記載されている（例えば、Ｓ． Ｋｏｈｒａ， Ｙ． Ｔｏｍｉｎａｇａ ａｎｄ Ａ． Ｈｏｓｏｍｉ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ２５： ９５９， １９８８ ； Ａ． Ａ． Ｓａｎｔｉｌｌｉ， Ｄ． Ｈ． Ｋｉｍ ａｎｄ Ｓ． Ｖ． Ｗａｎｓｅｒ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ８： ４４５， １９７１； Ｊ． Ｃｌａｒｋ， Ｍ． Ｓ． Ｓｈａｎｎｅｔ， Ｄ． Ｋｏｒａｋａｓ ａｎｄ Ｇ． Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ３０： １０６５， １９９３； Ｓ． Ｔｕｍｋｅｖｉｃｉｕｓ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｏｒｇ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ９： １７０３， １９９５）。
【０１３０】
【化２９】
2004509896.tif 000029
【０１３１】
式（ＸＸＩ−ｂ）によって表されるＹ＝ＣＨ、Ａ＝ＳおよびＷ＝ＣＮである一般式（ＸＸＩ）のピリジン化合物は、Ｍｉｌａｒｔの報告（Ｐ． Ｍｉｌａｒｔ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４： １５６４３−１５６５６， １９９８）に記載の方法に従って、一般構造式（ＸＸＸＩ）のα，β−不飽和ジニトリルの二硫化炭素およびヨウ化アルキルＲ２−Ｉによる順次アルキル化による一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物形成によって得ることができる。Ｐｅｓｅｋｅの報告（Ｋ． Ｐｅｓｅｋｅ， Ｚ． Ｃｈｅｍ． ２９： ４４２−４４３ （１９８９））に記載の方法による酸性条件下での式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の環化によって、一般式（ＸＸＩ−ｂ）のピリジン化合物が得られる。
【０１３２】
【化３０】
2004509896.tif 000030
【０１３３】
式（ＸＸＩ−ｃ）によって表されるＡが結合であり、Ｙ＝ＣＨであり、Ｗが前記で定義の通りである一般式（ＸＸＩ）の化合物は、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、酸素存在下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いる、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のα，β−不飽和ケトンの、Ｗが前記で定義の通りである一般式（ＸＸＸＩＶ）のアミドとの反応によって製造することができる。関連する環化が、文献に記載されている（Ｒ． Ｊａｉｎ， Ｆ． Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ， Ｍ． Ａ． Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６： ３３０７， １９９５）。
【０１３４】
【化３１】
2004509896.tif 000031
【０１３５】
受容体結合の測定方法ならびにゴナドトロピンの生理活性を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイは公知である。通常は、発現受容体を被験化合物と接触させ、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。
【０１３６】
機能的応答を測定するため、ＬＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離されたＤＮＡを、好適な宿主細胞で発現させる。そのような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であり得ると考えられるが、他の細胞も好適である。好ましくはその細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．， ５： ７５９−７７６， １９９１）。
【０１３７】
組換えＬＨ発現細胞系を構築する方法は、当業界では公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は、所望の蛋白をコードするＤＮＡの発現によって得られる。部位指向的突然変異誘発、別の配列の連結、ＰＣＲおよび好適な発現系の構築のための技術はいずれも、現在当業界で公知である。所望の蛋白をコードするＤＮＡの部分または全体を、標準的な固相法を用いて合成的に構築して、好ましくは連結を容易にするための制限部位を含めることができる。包含されたコード配列の転写および翻訳のための好適な制御要素を、ＤＮＡコード配列に与えることができる。公知のように、細菌などの原核宿主および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核宿主などの非常に多様な宿主と適合性である発現系が、現在入手可能である。
【０１３８】
そこで、受容体を発現する細胞を被験化合物と接触させて、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察することができる。
【０１３９】
発現受容体を含む別途単離した細胞膜を用いて、化合物の結合を測定することができる。
【０１４０】
結合の測定には、放射能標識または蛍光標識化合物を用いることができる。基準化合物としては、ヒト組換えＬＨを用いることができる。別法では、競争結合アッセイを行うこともできる。
【０１４１】
別のアッセイでは、受容体介在ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することで、ＬＨ受容体作働薬化合物のスクリーニングを行う。そこで、そのような方法では、宿主細胞の細胞表面での受容体の発現とその細胞の被験化合物への曝露を行う。次に、ｃＡＭＰの量を測定する。受容体に結合した際に被験化合物が阻害効果を有するか刺激効果を有するかに応じて、ｃＡＭＰのレベルは低下したり上昇したりする。
【０１４２】
曝露細胞における例えばｃＡＭＰレベルの直接測定以外に、受容体コードＤＮＡによるトランスフェクションに加えて、発現がｃＡＭＰのレベルに応答するレポーター遺伝子をコードする第２のＤＮＡによってもトランスフェクションされる細胞系を用いることができる。そのようなレポーター遺伝子は、誘導可能ｃＡＭＰであると考えられるか、あるいは新規なｃＡＭＰ応答性要素に結合されるような様式で構築されると考えられる。一般にレポーター遺伝子発現は、変化するｃＡＭＰレベルに反応性の応答要素によって制御することができると考えられる。好適なレポーター遺伝子は例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光蛋白である。そのようなトランスアクチベーションアッセイの原理は当業界で公知であり、文献に記載されている（例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ， Ｃｈ， Ｈｉｍｍｌｅｒ， Ａ ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ， Ａ． Ｐ． （１９９５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６： ５７４）。
【０１４３】
活性化合物を選択するため、１０−５Ｍでの試験でＬＨを基準として用いる場合の最大活性の２０％を超える活性が得られなければならない。別の基準では、ＥＣ５０値が＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならないと考えられる。
【０１４４】
当業者であれば、所望のＥＣ５０値が被験化合物によって決まることは明らかであろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０を有する化合物は、薬剤選択の候補であると一般に考えられる。好ましくはその値は、１０−７Ｍ、より好ましくは１０−８Ｍより低い。しかしながら、それより高いＥＣ５０を有するが、特定の受容体について選択的である化合物であっても、より良好な候補剤となり得る。
【０１４５】
ＬＨ受容体作働化合物についてのスクリーニングは、マウスライジッヒ細胞バイオアッセイを用いて行うこともできる（Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ， Ｍ．， Ｒｏｂｅｒｓｅｎ， Ｄ． ａｎｄ Ｄｉｃｚｆａｌｕｓｙ， Ｅ． （１９７４）； Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ７７： ６５５−６７１ Ｍａｎｎａｅｒｔｓ， Ｂ．， Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ， Ｈ． ａｎｄ Ｓｃｈｕｕｒｓ， Ａ． （１９８７）； Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｒ． Ｒｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ． Ｖ．， ４９−５８）。このアッセイでは、ＬＨ受容体介在テストステロン産生の刺激を、雄マウスから単離したライジッヒ細胞（Ｌｅｙｄｉｇ　ｃｅｌｌｓ）で測定することができる。
【０１４６】
ＬＨ受容体作働化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を測定するため、未成熟マウスにおける排卵誘発を調べることができる。このアッセイでは、未成熟雌マウスを尿ＦＳＨで準備刺激し、約４８時間後にＬＨ作働化合物で処理することができる。ＬＨ作働薬処理後に動物を屠殺し、輸卵管中の卵子の数を顕微鏡で評価することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、現在ＬＨまたはｈＣＧが用いられる投与法で臨床的に使用することができる。それには、男性または女性の性機能低下性生殖機能不全患者でのＬＨ置換、中間期投与による排卵誘発（排卵誘発（ＯＩ）または黄体の制御された過剰刺激（ＣＯＨ）もしくは刺激などがある。
【０１４８】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４９】
実施例
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（メトキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（ａ）５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−ヒドロキシ−ピリミジン
硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（１３９ｍｇ）、３−メトキシベンズアルデヒド（２４３μＬ）、シアノ酢酸エチル（１１２μＬ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ）の脱水エタノール（２ｍＬ）中混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して０℃とし、濾過し、透明溶液が得られるまで残留物を水（Ｈ２Ｏ）で加熱した。溶液を２Ｎ　ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とし、氷浴で冷却して０℃とした。得られた結晶を濾取し、真空乾燥した。
【０１５０】
収量：１８６ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）／メタノール（ＣＨ３ＯＨ）９／１（体積比）。
【０１５１】
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン
５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−ヒドロキシ−ピリミジン（実施例１ａ、３０５ｍｇ）の脱水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、オキシ塩化リン（０．７５ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１滴を加えた。８０℃で３時間後、混合物を氷浴で冷却して０℃とし、破砕氷をゆっくり加えた。発熱反応が終了した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、真空乾燥した。
【０１５２】
収量：２４４ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８６、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１５３】
（ｃ）５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
２−メルカプト酢酸エチル（９２μＬ）および６−クロロ−５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン（実施例１ｂ、２４４ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ）を加えた。１時間後、混合物を氷浴で冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾取し、真空乾燥した。
【０１５４】
収量：２６０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２
（ｄ）５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（実施例１ｃ、９．２７ｇ）を１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物に溶かした。水酸化リチウム（１０ｇ）を加え、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。１，４−ジオキサンを留去によって混合物から除去し、残留物をＨ２Ｏに取った。残った溶液を、３Ｎ　ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨ２の酸性とした。得られた沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄した。沈殿中の痕跡量の水を、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルとの共沸留去によって除去し、５０℃で終夜真空乾燥した。
【０１５５】
収量：８．４５ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９／１（体積比）。
【０１５６】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（実施例１ｄ、７．０ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（８．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６．６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで２回）および１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）＝１／０から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５７】
収量：６．５ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．０；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝３３．５６分、カラム：３μｍルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ−１８（２）１００×２．０ｍｍ、流量０．２５ｍＬ／分、オーブン温度４０℃、検出２１０ｎｍ＋２５４ｎｍ、溶離液Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）／ＣＨ３ＯＨ＝５０分で７０／２８．５／１．５から０／９５／５（体積比）。
【０１５８】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｅ、１．８ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。三臭化ホウ素（１．２８ｍＬ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、発熱反応が終了するまで反応混合物に滴下した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を留去によって混合物から除去し、大量のＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０１５９】
収量：１．３ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１７．４４分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ＝５０分で９０／９．５／０．５から０／９５／５（体積比）。
【０１６０】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（メトキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（５００μＬ）およびクロルギ酸メチル（１９９μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０から９０／１０（体積比）とする勾配でルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１６１】
収量：９３ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１７．５６分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１６２】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（アリルオキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）とクロルギ酸アリル（２７４μＬ）との反応を、実施例１ｇに記載の方法に従って行った。標題化合物を、３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１６３】
収量：１０２ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１９．８２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１６４】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）とクロルギ酸ベンジル（３６８μＬ）との反応を、実施例１ｇに記載の方法に従って行った。標題化合物を、３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１６５】
収量：１１２ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２２．２２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１６６】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）とクロルギ酸ｐ−ニトロベンジル（５５４ｍｇ）との反応を実施例１ｇに記載の方法に従って行った。標題化合物を、３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１６７】
収量：４７ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２１．４５分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１６８】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（フェノキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）のクロルギ酸フェニル（３２４μＬ）との反応を、実施例１ｇに記載の方法に従って行った。標題化合物を、３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１６９】
収量：８９ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２１．１２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１７０】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、４００ｍｇ）のクロルギ酸ｐ−ニトロ−フェニル（２０７ｍｇ）との反応を、実施例１ｇに記載の方法に従って行った。減圧下で溶媒留去することで、粗標題化合物を得た。
【０１７１】
収量：５６９ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．６；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１７２】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−カルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１ｆ、１００ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）数滴を加えた。ジエチルカルバモイルクロライド（６８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２１７μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１７３】
収量：７５ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（体積比）。
【０１７４】
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノカルボニルオキシ）フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例６、１４２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１７μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２４μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５分で２０／８０から１００／００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１７５】
収量：７６ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１３．９０分、カラム：５μｍルナＣ−１８（２）１５０×４．６０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、検出２１０ｎｍ、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０１７６】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（ａ）５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−６−ヒドロキシ−ピリミジン
硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（６９．０ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（７５．０ｇ）、シアノ酢酸エチル（５６．０ｍＬ）および炭酸カリウム（７２．５ｇ）の脱水ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して０℃とした。得られた沈殿を濾過し、脱水ＥｔＯＨで洗浄し、熱水（１００℃）に溶かした。溶液を冷却して室温とし、２Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、氷浴で冷却してとし０℃とした。得られた沈殿を濾過し、氷水で洗浄した。沈殿中の残留水分を、１，４−ジオキサンとの共沸留去で除去した。
【０１７７】
収量：５４．０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１（体積比）。
【０１７８】
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン
５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−６−ヒドロキシ−ピリミジン（実施例９（ａ）、２５．０ｇ）の脱水１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液を撹拌したものに、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を加えた。９０℃で３時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。氷水を注意深く加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。沈殿中の残留水分を、１，４−ジオキサンとの共沸留去によって除去した。
【０１７９】
収量：２６．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１８０】
（ｃ）エチル５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−６−（エトキシカルボニルメチルチオ）−ピリミジン
２−メルカプト酢酸エチル（９．３ｍＬ）および６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン（実施例９（ｂ）、２６．０ｇ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）混合液溶液を撹拌したものに、ＤＩＰＥＡ（１５．７ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、０．１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を混合物に加え、それを次にＤＣＭで抽出し（５００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０１８１】
収量：２８．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１８２】
（ｄ）５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
エチル５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−６−（エトキシカルボニルメチルチオ）−ピリミジン（実施例９（ｃ）、２８．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）のトルエン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の混合液中混合物を、還流温度（１００℃）で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。トルエンとの共沸留去によって、残留ＤＩＰＥＡを除去した。
【０１８３】
収量：２８．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１８４】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボン酸エチル（実施例９ｄ、７８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。エタノール（１０ｍＬ）および塩化スズ（ＩＩ）（１．１ｇ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、４Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた誘導体５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ）におけるエチルエステル基を、実施例１ｄに記載の方法を用いてケン化して相当する酸（４３０ｍｇ）とし、次にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２００μＬ）と反応させて、相当するｔｅｒｔ−ブチルアミドを得た（実施例１ｅによる）。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８５】
収量：３９１ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１８６】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）を脱水ピリジン（５ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（７０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ　ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８７】
収量：６３ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２３．４６分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ＝５０分で１０／７２／１７／１から１０／１８／６８／４（体積比）。
【０１８８】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ビニルスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド　ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、２．５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびピリジン（２５ｍＬ）の混合液に溶かした。２−ブロモ−エタンスルホニルクロライドを、文献記載の方法に従って製造した（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ３９， １９３７−１９４１ （１９６６））。２−ブロモ−エタンスルホニルクロライド（２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８９】
収量：１．４ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．６；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８０、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０１９０】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−ピペリジノエタンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ビニルスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０、８７ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ピペリジン（１８１μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、最初に溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液から凍結乾燥した。
【０１９１】
収量：８９ｍｇ（ＴＦＡ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１８．４分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で６０／４０から０／１００（体積比）。
【０１９２】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（チオモルホリン−４−イル）−エタンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
チオモルホリン（１８４μＬ）とｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ビニルスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０、８７ｍｇ）との反応を、実施例１１に記載の方法に従って行った。標題化合物を、最初に溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液から凍結乾燥した。
【０１９３】
収量：１２０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１７．２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で６０／４０から０／１００（体積比）。
【０１９４】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ）−エタンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ビス−（２−メトキシエチル）アミン（２４４ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ビニルスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０、８７ｍｇ）との反応を、実施例１１に記載の方法に従って行った。標題化合物を、最初に溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液から凍結乾燥した。
【０１９５】
収量：６０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１７．９分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で６０／４０から０／１００（体積比）。
【０１９６】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（Ｎ−メチルピペラジノ）−エタンスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピペラジン（１８４μＬ）とｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ビニルスルホンアミド）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０、８７ｍｇ）との反応を、実施例１１に記載の方法に従って行った。標題化合物を、最初に溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液から凍結乾燥した。
【０１９７】
収量：８５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１６．１分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２５分で６０／４０から０／１００（体積比）。
【０１９８】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（メトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。クロルギ酸メチル（１９９μＬ）およびＤＩＰＥＡ（５００μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０１９９】
収量：８０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２０．４４分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：２０分でリン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１０／７２／１８から１０／１８／７２（体積比）。
【０２００】
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）とクロルギ酸アリル（２７４μＬ）との反応を、実施例１５に記載の方法を用いて実施した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２０１】
収量：６６ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２２．３７分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７２／１８から１０／１８／７２（体積比）。
【０２０２】
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）とクロルギ酸ベンジル（３６８μＬ）との反応を、実施例１５に記載の方法を用いて実施した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２０３】
収量：１１２ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２４．１０分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７２／１８から１０／１８／７２（体積比）。
【０２０４】
実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（エトキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）とクロルギ酸エチル（２４７μＬ）との反応を、実施例１５に記載の方法を用いて実施した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２０５】
収量：７４ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２１．７７分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７２／１８から１０／１８／７２（体積比）。
【０２０６】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１００ｍｇ）とクロルギ酸フェニル（３２４μＬ）との反応を、実施例１５に記載の方法を用いて実施した。標題化合物を、ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２０７】
収量：４７ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２３．２５分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７２／１８から１０／１８／７２（体積比）。
【０２０８】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９ｅ、１ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。次に、クロルギ酸ｐ−ニトロ−フェニル（５２０ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０２０９】
収量：１．４２ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．６；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２１０】
実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例２０、１４２ｍｇ）を、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。モルホリン（１１２μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２５μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２１１】
収量：２２ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝８．６２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例８参照）、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０２１２】
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｏ−アニシジノカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例２０、１４２ｍｇ）とオルト−アニシジン（１５９ｍｇ）との尿素カップリングを、実施例２１に記載の方法に従って行った。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２１３】
収量：１８ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１２．９４分、カラム：ルナＣ−１８（実施例８参照）、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０２１４】
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例２０、１４２ｍｇ）の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１８μＬ）との尿素カップリングを、実施例２１に記載の方法に従って行った。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２１５】
収量：１８ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１１．１９分、カラム：ルナＣ−１８（実施例８参照）、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１５分で４０／６０から０／１００（体積比）。
【０２１６】
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
（ａ）２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（１３．９ｇ）、３−メトキシベンズアルデヒド（７．５ｇ）、アセト酢酸エチル（６．５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１７】
収量：７．３ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（体積比）。
【０２１８】
（ｂ）２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２４ａ、７．６５ｇ）を、トルエン（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合液に溶かした。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．４５ｇ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。０．２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分液し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１９】
収量：４．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（体積比）。
【０２２０】
（ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル
２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２４ｂ、３１８ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した調製したばかりのＬＤＡの脱水ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３−エトキシアクリレート（２１７μＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌しながら、−７８℃から室温へと昇温させた。０．１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、それを次に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ３ＯＨから再結晶した。
【０２２１】
収量：３８ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／３（体積比）。
【０２２２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル（実施例２４ｃ、３８ｍｇ）をに、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および１Ｍ　ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）の混合液に溶かした。混合物を４８時間還流させ、冷却して室温とし、０．１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えることで酸性とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−キナゾリン−６−カルボン酸を得た。それをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５３μＬ）およびＴＢＴＵ（９６ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。標題化合物を最初に、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。次にそれを、１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で５７／４０／３から７／９０／３（体積比）という勾配でのＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、水および１，４−ジオキサンの混合液から凍結乾燥した。
【０２２３】
収量：２５ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝９．７５分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ＝１５分で５／３５／５７／３から５／１０／８１／４（体積比）。
【０２２４】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
（ａ）５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−ビニル−ピリミジン
６−クロロ−５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン（実施例１ｂ、１．４６ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ）を加え、混合物に窒素雰囲気の吹き込みを行った。テトラビニルスズ（１．２６ｍＬ）を加え、混合物を５時間還流した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に投入した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／０から１／３（体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２５】
収量：１．０５ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／２（体積比）。
【０２２６】
（ｂ）５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−（１，１−ビス−（エトキシカルボニル）プロプ−３−イル）ピリミジン
５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−ビニル−ピリミジン（実施例２５ａ）を、エタノール（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合液に溶かした。炭酸カリウム（６９０ｍｇ）およびマロン酸ジエチル（２７２μＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に投入した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から９５／５（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２７】
収量：３４４ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５（体積比）。
【０２２８】
（ｃ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチル
５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−（１，１−ビス（エトキシカルボニル）プロプ−３−イル）ピリミジン（実施例２５ｂ、８１ｍｇ）を、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。塩化スズ（ＩＶ）の１Ｍ　ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２９】
収量：２４ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（体積比）。
【０２３０】
（ｄ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル−キナゾリン−６−カルボン酸エチル
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチル（実施例２５ｃ、２２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの０．０６Ｍ　ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３１】
収量：２０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／３（体積比）。
【０２３２】
（ｅ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル（実施例２５ｄ、４９０ｍｇ）を１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶かし、２Ｍ　ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を５時間加熱還流し、次に７０℃で７６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、０．５Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗標題化合物を得た。
【０２３３】
収量：４０６ｍｇ（粗取得物）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／３（体積比）。
【０２３４】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸の１．８Ｍ　ＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１７３ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（９５１）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の混合物に投入した。有機相を分液し、０．５Ｍ　ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から２／３（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を、１．５当量のＨＣｌを含むジオキサンおよび水の混合液から凍結乾燥した。
【０２３５】
収量：４４ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝２１．５２分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７０／２０から１０／１０／８０（体積比）。
【０２３６】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド（実施例２５ｆ、１．５ｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却して０℃とした。ＢＢｒ３（１．１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後に、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を注意深く加えた。全ての固体が溶解するまで、混合物を１．５時間高撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。最初の有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３７】
収量：９３０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／３（体積比）。
【０２３８】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（６６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド（実施例２６ａ、１２１ｍｇ）のアセトン中混合物を、終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で７２／２５／３から２７／７０／３（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、水、ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮの混合液から凍結乾燥した。
【０２３９】
収量：４２ｍｇ（ＴＦＡ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１２．９３分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７０／２０から１０／１０／８０（体積比）。
【０２４０】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
（ａ）５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−［（トリフェニルホスファニリデン）−メチル］−ピリミジン
脱水メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２９．５ｇ）のジメトキシエタン（４００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン（実施例９ｂ、１０．１ｇ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液を加え、冷却浴を外した。１時間後、反応が完結し、水（１５ｍＬ）を加えた。固体を濾去してから反応混合物を濃縮して暗色残留物を得た。それを酢酸エチルとともに撹拌して懸濁液を得た。濾過、水およびブラインによる残留物の洗浄、そしてＭｇＳＯ４による有機層の脱水を行い、次に減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１から１／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４１】
収量：７．０４ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２４２】
（ｂ）５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−ビニル−ピリミジン
５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−［（トリフェニルホスファニリデン）−メチル］−ピリミジン（実施例２７ａ、７．０４ｇ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間にわたり、ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％、３．５５ｍＬ）で処理した。混合物を冷却して室温とした後、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４３】
収量：１．４２ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２４４】
（ｃ）（２−（５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−６−イル）−エチル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル
炭酸カリウム（１．８８ｇ）およびマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチルをＥｔＯＨ（８２ｍＬ）に懸濁させ、５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−６−ビニルピリミジン（実施例２７ｂ、２．７１ｇ）のトルエン／ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）溶液をゆっくり加えた（約１．５時間）。添加完了後、混合物をさらに４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４５】
収量：１．４２ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２４６】
（ｄ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチル
｛２−［５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−６−イル］−エチル｝−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（実施例２７ｃ、１．４０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。ＳｎＣｌ４の溶液（１Ｍ　ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１１．５ｍＬ）を滴下し、氷浴を外し、溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。水（６４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６４ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで混合物を高撹拌した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を粗生成物として得た。
【０２４７】
収量：１．１９ｇ（粗取得物）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２４８】
（ｅ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル
粗５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチル（実施例２７ｄ、１．１９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。ＤＤＱ（１．１４ｇ）のトルエン（３１ｍＬ）溶液を滴下し、氷浴を外し、溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４９】
収量：７３５ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２５０】
（ｆ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エチル（実施例２７ｅ、１．５４ｇ）およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（４．５２ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中混合物に、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（６９０　ｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とし、減圧下に濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に懸濁させた。２Ｍ　ＮａＯＨを加えることで混合物をｐＨ１０とし、ＴＨＦおよびブラインを加えた。得られた混合物を４０分間撹拌してから、有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５１】
収量：８１８ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２５２】
（ｇ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸エステル（実施例２７ｆ、６５８ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液を、７０℃で１８時間にわたり、ＫＯＨ水溶液（２Ｍ、４．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を冷却して室温とした後、それを４Ｎ　ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。
【０２５３】
収量：２１５ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２５４】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボン酸（実施例２７ｇ、１９２ｍｇ）の相当するｔｅｒｔ−ブチルアミドへの変換を、実施例１ｅに記載の手順に従って行った。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５５】
収量：２４３ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝６．５７分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で４５／５５から０／１００（体積比）。
【０２５６】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（モルホリン−４−イル）−アセトアミド）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−ブロモアセトアミド）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド（実施例２７ｈ、７９１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ）を加え、次にブロモアセチルクロライド（２４２　ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。室温で４０分後、反応混合物を飽和ＮＨＣＯ３水溶液で洗浄し（３回）、次に脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２５７】
収量：１．２０ｇ（粗取得物）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２５８】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−（モルホリン−４−イル）−アセトアミド）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−ブロモアセトアミド）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド（実施例２８ａ、８８ｍｇ）のアセトニトリル溶液に、モルホリン（１４８　ｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／０から９／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を、１．５当量のＨＣｌを含むアセトニトリルと水の混合液から凍結乾燥した。
【０２５９】
収量：８２ｍｇ（ＨＣｌ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１３．００分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で７５／２５から０／１００（体積比）。
【０２６０】
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−グリシニル）−アミノ）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２７５μＬ）とｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（２−ブロモアセトアミド）−フェニル）−キナゾリン−６−カルボキサミド（実施例２８ａ、１３０ｍｇ）との反応を、実施例２８ｂに記載の方法に従って行った。標題化合物を、最初に溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液＝３０分で１０／９０から９０／１０（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨＣｌ水溶液の混合液から凍結乾燥した。
【０２６１】
収量：２８ｍｇ（ＨＣｌ塩）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＝４９５．４；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１２．９３分、カラム：ルナＣ−１８（実施例１ｅ参照）、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝２０分で１０／７０／２０から１０／１０／８０（体積比）。
【０２６２】
実施例３０
５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−７−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
（ａ）６−アミノ−５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン
６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−メチルチオ−ピリミジン（実施例９ｂ、１０．０ｇ）の溶液を、水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３水溶液、１５ｍＬ）で処理し、混合物を終夜撹拌した。生成した結晶を濾取し、水で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０２６３】
収量：８．９ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２６４】
（ｂ）２−（アミノ−［６−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−イル］−メチレン）マロン酸ジエチル
６−アミノ−５−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（実施例３０ａ、５．７４ｇ）の１，２−ジクロロプロパン（２００ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジエチル（９．１ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、ＳｎＣｌ４（１４ｍＬ）の１，２−ジクロロプロパン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、懸濁液を１８時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、固体を沈殿させた後、１，２−ジクロロプロパンを注意深く傾斜法にて除去した。完全に溶解するまで、得られた固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）とともに撹拌した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／２（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６５】
収量：３．７８ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２６６】
（ｃ）５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−７−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
２−（アミノ−［６−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−イル］−メチレン）−マロン酸ジエチル（実施例３０ｂ、１．３４ｇ）のジフェニルエーテル（３０ｍＬ）懸濁液を、窒素気流下に２４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ヘプタンを加え（２００ｍＬ）、固体を濾取した。標題化合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝１／０から４／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６７】
収量：５９０ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９／１（体積比）。
【０２６８】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（チオモルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（ａ）５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン
ベンズアミジン塩酸塩（１６．４ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（１５．１ｇ）、シアノ酢酸エチル（１１．２ｍＬ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ）の脱水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して０℃とした。得られた沈殿を濾取し、脱水ＥｔＯＨで洗浄し、透明溶液が得られるまで水（１００℃）で加熱した。溶液を冷却して５０℃とし、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨ２の酸性とし、氷浴で冷却して０℃とした。得られた沈殿を濾取し、氷水で洗浄した。残留水分を、１，４−ジオキサンとの共沸留去によって除去した。
【０２６９】
収量：１５．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１（体積比）。
【０２７０】
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−ピリミジン
５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン（実施例３１（ａ）、１５．０ｇ）およびジメチルアニリン（０．５ｍＬ）の脱水１，４−ジオキサンｐ．ａ．（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）をに加えた。９０℃で３時間後、温混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサンに溶かし、氷水を加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。残留水分を、１，４−ジオキサンとの共沸留去によって除去した。
【０２７１】
収量：１５．８ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２７２】
（ｃ）エチル５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−６−（エトキシカルボニルメチルチオ）−ピリミジン
窒素雰囲気下で、２−メルカプト酢酸エチル（５．１５ｍＬ）および６−クロロ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−ピリミジン（実施例３１（ｂ）、１５．８ｇ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）およびＤＣＭ（１２５ｍＬ）混合液溶液を撹拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（８．７１ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、完全に溶解するまで混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ　ＨＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０２７３】
収量：１９．７ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２７４】
（ｄ）５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
エチル５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−６−（エトキシカルボニルメチルチオ）−ピリミジン（実施例３１（ｃ）、１９．７ｇ）の脱水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびトルエンｐ．ａ．（１００ｍＬ）混合液溶液を撹拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（２０．０ｍＬ）を加えた。１００℃で４８時間後、混合物を冷却して０℃とした。得られた沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
【０２７５】
収量：１７．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２７６】
（ｅ）５−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
塩化スズ（ＩＩ）（２３．０ｇ）の脱水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を、５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（実施例３１（ｄ）、１６．６ｇ）の１，４−ジオキサンｐ．ａ．（２５０ｍＬ）溶液に加えた。３７％ＨＣｌ水溶液（６．９ｍＬ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した（９０℃）。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁させた。４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加えて、ｐＨを１０〜１１とした。飽和ＮａＣｌ水溶液を加えることで混合物を希釈した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０２７７】
収量：１７．０ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２７８】
（ｆ）５−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
５−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（実施例３１（ｅ）、１７．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２１０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合液溶液に、水酸化カリウム（２０．０ｇ）を加えた。９０℃で１６時間後、混合物を冷却して０℃とした。得られた沈殿を濾過し、水（３００ｍＬ）に懸濁させ、冷却して０℃とした。２Ｎクエン酸水溶液を加えることで混合物をｐＨ３の酸性とし、０℃〜室温で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
【０２７９】
収量：１３．３ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５（体積比）。
【０２８０】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（実施例３１（ｆ）、１３．３ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）混合液中の混合物に、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１５．３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９．３ｍＬ）およびＴＢＴＵ（１４．１ｇ）を加えた。室温で３時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、０．１Ｎ　ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／７から１／１（体積比）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８１】
収量：１４．７ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．４；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２（体積比）。
【０２８２】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例３１（ｇ）、２．０ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。次に、クロルギ酸ｐ−ニトロ−フェニル（５２０ｍｇ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
【０２８３】
収量：２．９ｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（体積比）。
【０２８４】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（チオモルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例３１（ｈ）、１５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にチオモルホリン（３００μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２８５】
収量：８９ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１１．７１分、カラム：ルナＣ−１８（２）、３μｍ、１００×２．０ｍｍ、検出ＵＶ＝２１０ｎｍ、オーブン温度＝４０℃、流量＝０．２５ｍＬ／分、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／水／ＡＣＮ＝１０／３０／６０から１０／５／８５（体積比）、溶離時間＝２０分。
【０２８６】
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例３１（ｈ）、２５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２８７】
収量：７５ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１９．５８分、カラム：ルナＣ−１８（２）、３μｍ、１００×２．０ｍｍ、検出ＵＶ＝２１０ｎｍ、オーブン温度＝４０℃、流量＝０．２５ｍＬ／分、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／水／ＡＣＮ＝１０／６０／３０から１０／５／８５（体積比）、溶離時間＝２０分。
【０２８８】
実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルアミノ）−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フェニル−４−（３−（ｐ−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例３１（ｈ）、１５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にモルホリン（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。標題化合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４５分で８０／２０から０／１００（体積比）という勾配でのルナＣ−１８カラムを用いるＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を、１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合液から凍結乾燥した。
【０２８９】
収量：６３ｍｇ；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２；
ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１９．３９分、カラム：ルナＣ−１８（２）、３μｍ、１００×２．０ｍｍ、検出ＵＶ＝２１０ｎｍ、オーブン温度＝４０Ｃ、流量＝０．２５ｍＬ／分、溶離液：リン酸緩衝液５０ｍＭ　ｐＨ２．１／水／ＡＣＮ＝１０／６０／３０から１０／５／８５（体積比）、溶離時間＝２０分。
【０２９０】
実施例３４
ＣＨＯ−ＬＨおよびＣＨＯ−ＦＳＨ　ｉｎ ｖｉｔｒｏ生理活性
ヒトＬＨ受容体で安定にトランスフェクションされ、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を命令するｃＡＭＰ応答性要素（ＣＲＥ）／プロモーターで共トランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、化合物のＬＨ作働活性を調べた。Ｇｓ結合ＬＨ受容体へのリガンドの結合によってｃＡＭＰの増加が生じ、それが次にルシフェラーゼレポーター構築物のトランスアクチベーション増加を誘発する。発光カウンターを用いて、ルシフェラーゼシグナルを定量した。被験化合物について、ＥＣ５０値（被験化合物誘発半最大値（５０％）刺激の濃度）を計算した。それに関しては、ソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ、バージョン３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を用いた。結果から、実施例９、１１、１２、１３、１４、２５および２７の化合物についてのＥＣ５０値が、１０−６〜１０−７Ｍの範囲にあることが示された。実施例１、２、３、４、５、１７、２２、２６、２８、２９、３１および３３の化合物は１０−７〜１０−８ＭのＥＣ５０値を示し、実施例７、１５、１６、１８、２１、２３および３２の化合物のＥＣ５０値は１０−８Ｍより低かった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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