(57)【要約】本発明は、一般式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の、ヒトにおける多発性硬化症の処置用の医薬組成物を調製するための活性有効成分としての使用に関する：【化４】2004519469.tif 000006〔式中、Ｘは、ＮＣＨ3、ＯまたはＳを表し、Ａは、非置換Ｃ1-4アルキレン、またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-4アルキレンを表し、Ｍは、Ｈ；ベンゾイル；非置換Ｃ1-12アルカノイル；ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルカノイル；非置換Ｃ1-12アルキル；またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルキルを表し、Ｒは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＮＲ1Ｒ2を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表し、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される〕。
2004519469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的
に許容され得る塩の、ヒトにおける多発性硬化症の処置用の医薬組成物を調製するための活性有効成分としての使用：
【化１】
2004519469.tif 000005
〔式中、
Ｘは、ＮＣＨ3、ＯまたはＳを表し、
Ａは、非置換Ｃ1-4アルキレン、またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-4アルキレンを表し、
Ｍは、Ｈ；ベンゾイル；非置換Ｃ1-12アルカノイル；ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルカノイル；非置換Ｃ1-12アルキル；またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルキルを表し、
Ｒは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＮＲ1Ｒ2を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表し、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される〕。
【請求項２】
ＭがＨを表す、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも２個がＨを表す、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
ＡがＣＨ2またはＣＨＣＨ3を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
ＸがＳを表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
一般式Ｉで示される化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）アセトアミド、
１−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イルエチル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イルエチル）尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（３−メチルベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素、および
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（５−フルオロルベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素
より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
医薬組成物が、さらに１種以上の薬学的に許容され得る担体および／または１種以上の毒性学的に安全な補助剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
医薬がさらに活性有効成分を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
医薬が、以下の形態：吸入治療剤の形態、経皮吸収治療システムの形態、胃腸治療システムの形態、錠剤、カプセル剤、糖衣剤、液剤、懸濁剤、発泡錠、軟膏剤、懸濁剤、乳剤、香膏剤、硬膏剤または投薬エーロゾルのうちの一つで調製される、請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
活性有効成分の濃度が、０．００１〜２．０mg/用量に達する、請求項１〜９のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
活性有効成分の濃度が、０．０１〜２．０mg/用量に達する、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
活性有効成分の濃度が、０．１〜１．０mg/用量に達する、請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
医薬が、１日１〜５回の投薬量用に調製される、請求項１〜１２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける多発性硬化症の処置用の医薬組成物を調製するための有機化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
多発性硬化症（散在性脳脊髄炎）（ＭＳ）は、最も頻繁に起こる神経性疾患の一つである。その原因はいまだ不明である。今日まで、原因療法は得られていないが、この疾患の影響を緩和するための多くの試みが行われてきている。それによって、発病によるＭＳの悪化をコルチゾン製剤で処置することが、時間的に限られているが有用であることが、確認されている。
【０００３】
ＭＳの再発予防のためにイムレック〔Imurek（登録商標）〕のような免疫抑制に有効な薬剤を使用したり、免疫調整のためにベータフェロン〔Betaferon（登録商標）〕のようなβ−インターフェロン製剤を用いたり、強力な処置が試みられたにもかかわらず、ＭＳの進行を阻止するための説得性のあるような成功は、いまだ得られていない。
【０００４】
北欧、カナダおよび合衆国の北部諸州では、ＭＳは、中枢神経系の最も頻繁に起こる進行性の疾患である。発病する年齢は２０〜４０歳であり、女性は男性よりわずかに頻繁にこの病気に襲われる。
【０００５】
ＭＳの慢性炎症反応は、免疫系の細胞性要素と液性要素との間の複雑な相互作用、内皮細胞上の接着分子および炎症性細胞、ならびに炎症の低分子メディエーター系によって特徴付けられる。炎症のメディエーターの中で、サイトカインが重要な役割を演じている。
【０００６】
ＭＳの症状は変化に富み、前駆段階、とりわけ偽神経衰弱症状において、大脳神経不全（球後視神経炎、眼筋麻痺、断節言語）、痙性麻痺、小脳の症状、感覚異常、膀胱および直腸の機能不全が挙げられ；多幸症、二次的な痴呆の発生もあり得る。
【０００７】
徹底的な研究にもかかわらず、慢性的な炎症の発生の原因は不明確なままである。本質的な病原論的メカニズムは、この２０年間において、患者における病理学的−解剖学的および免疫学的研究により、ならびにＭＳの動物モデル、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を用いた実験研究により解明することができた。ミエリン抗原に対する自己免疫反応を仲介するＴ−細胞が、重要な役割を演ずることから出発している。
【０００８】
ＭＳの原因が今日までなお不明のままであることから、この疾患の処置に常に問題があることが分かってきている。ＭＳ治療の議論の余地のある状況（Bauer, H.I.: "Nervenarzt", 54, 1983, 400-405）が、伝統的でない方法、および門外漢による方法を含む、少なくとも時々医薬において行われてきた処置における１００を超える試みにおいて、明らかにされてきた。
【０００９】
何人かの著者は、感染によるＭＳの原因を前提としており、一つの仮説は、ウイルスが意義のある役割を演じ得ることを想定している。ウイルス感染を想定した場合、治療剤、特にアマンタジンまたはメチサゾンの投与は、説得性のある結果を示さなかった。インターフェロンの使用もまた多くの場合議論されてきたが、しかしながら、その処置の結果は病気の進行に関して説得性がなかった。
【００１０】
処置の他の原理は、代謝理論に基づく。可能性があるタンパク質代謝障害の仮説は、健常人において見出し得ない生物由来のアミンのいくつかの存在に基づく。
【００１１】
代謝仮説は、より低いＭＳ罹患率が植物油または魚のより多量の消費があるときに観察されることから、高不飽和脂肪酸（オメガ−脂肪酸）を用いた試験に基づく。
【００１２】
他の研究は、ＭＳ患者において、この疾患の発病中に有意に増加する、血小板の凝集に基づく。これは、凝集阻害治療物質を用いた処置試験につながっている。
【００１３】
最終的に、急性早期に、発病の対応する時期の強度および持続時間を弱めることができる治療法において、コルチコステロイドおよび免疫抑制剤を使用する試みが組み込まれた。ＡＣＴＨなどのコルチコステロイドの大きな副作用により、この適用がさらなる発病を予防することはできず、使用時間において制限された適用が可能なだけである。現在、発病中のコルチゾン製剤によるパルス療法が受け入れられている。
【００１４】
上記の療法以外に、鍼、特別食、ビタミン大量投与治療などを含む、多くの伝統的でない方法が試みられている。さらに、１５〜２５年前、酸素超過圧治療が広まった（B. Fisher, New England J. Med., 303, 1983, 181-186）。
【００１５】
一方、ＭＳの研究および治療の困難性は、疾患の原因およびエリシターが不明である事実による。医薬を試験するための動物モデル、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）があるが、しかしながら、その結果をヒトに自動的に転用することはできない。
【００１６】
Acta Neurol. Scand. 75, 1987, 361-363（Neuら）において、イオノファーＡ２３１８７との反応における、好中球からの、および血小板と好中球との懸濁液からのロイコトリエンの遊離が測定された。この科学的研究の結果に基づいて、スルフィドペプチドロイコトリエンがＭＳにおける静脈周囲の脱髄巣の形成に関与し得ることが前提とされた。そこでは、さらに、これらの結果が、ＥＡＥ試験におけるより多くのＭＳ患者に対して、そして他の神経学的疾患との比較において確認されれば、医薬によるロイコトリエン産生の抑制が有望な治療上の構想となり得ることが記述されている。この文献の情報から、科学的観察は代表的な数の患者について行われず、そのため結論を出すのが不可能であったという結論が出された。他の神経学的疾患との比較が提案されたにもかかわらず、これら疾患の正確な発生は与えられなかった。さらに、ＥＡＥ動物における試験は、これらの試験系の結果が、ＭＳ患者に制限された範囲でのみ転用され得ることが知られているにもかかわらず、必須であると考えられた。これは、結局は、例えば、ＥＡＥ動物試験において有望な適応を示したが、ＭＳ患者の処置において説得性がなかった、代謝拮抗剤のアゾチオプリン〔Imurek（登録商標）〕に対して再度確認された。
【００１７】
さらに、ロイコトリエン生合成阻害剤およびロイコトリエン受容体アンタゴニストを用いた薬学的遮断を介して、ＭＳの進行に対して影響を及ぼす試みがなされた。動物モデルにおいて、ロイコトリエン阻害化合物およびスルホサラシンを用いたロイコトリエンＣ4の薬学的遮断を介して、ＭＳの炎症反応を抑制することは可能であった。動物モデルにおいて成功したこれらのスルホサラシン〔Azulfidine（登録商標）〕が、臨床試験においてＭＳ患者に対して試験された。合衆国とカナダで実施された二重盲試験でのAzulfidine（登録商標）を用いた処置の最初の１８ヵ月において、格別に有利な効果が証明された。しかし、試験終了の３年後では、この効果はもはや証明されなかった。ここで、動物に対する試験系の結果のＭＳ患者への制限された転用可能性の問題が、再度みられた。
【００１８】
ロイコトリエン阻害物質を使用する、さらなる研究もまた試みられた。この研究では、リュウマチ性多発関節炎、気管支喘息および潰瘍性大腸炎を処置するために主に使用される、芳香性樹脂の成分のボスウェリア酸（Boswellia serrata）が試験された。良好なロイコトリエン阻害効果が、インビトロで観察された。しかし、ボスウェリア酸の動物実験研究では、成功は得られなかった。したがって、ＭＳ患者での処置の試みは無駄であった。
【００１９】
要約すると、ＭＳの有効な治療において、特定の活性成分を使用できる決定的な方法を、文献においては見出せなかったことが示された。
【００２０】
発明の目的
したがって、本発明の目的は、ヒトにおけるＭＳの処置用の医薬組成物を調製するための、有効成分を提供することである。
【００２１】
発明
本発明の目的は、活性有効成分として、一般式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の、ヒトにおける多発性硬化症の処置用の医薬組成物を調製するための使用により解決される：
【００２２】
【化２】
2004519469.tif 000003
【００２３】
〔式中、
Ｘは、ＮＣＨ3、ＯまたはＳを表し、
Ａは、非置換Ｃ1-4アルキレン、またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-4アルキレンを表し、
Ｍは、Ｈ；ベンゾイル；非置換Ｃ1-12アルカノイル；ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルカノイル；非置換Ｃ1-12アルキル；またはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換された置換Ｃ1-12アルキルを表し、
Ｒは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＮＲ1Ｒ2を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3を表し、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＦおよびＣｌから独立して選択される〕。
【００２４】
驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物ならびに／あるいはその薬学的に許容され得る塩および／または水和物を、多発性硬化症に罹った患者に投与した際、発病の頻度および慢性的な進行が抑えられたことが見出された。この結果は、ＭＳおよびそれに罹ったヒトの原因、徴候および性質が不明であるかまたは非常に複雑であるので、予想されなかった。
【００２５】
好適に使用される本発明による式Ｉの化合物は、式中、独立して、またはひとつもしくはいくつかの組み合わせで、
Ｍが、Ｈを表し、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも２個が、Ｈを表し、
Ａが、ＣＨ2またはＣＨＣＨ3を表し、そして
ＸがＳを表す、
化合物を含む。
【００２６】
本発明に従って使用される活性有効成分は、それ自体で、および／またはその薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができる。
【００２７】
立体的異性体、例えば、光学異性体または配座異性体、あるいは本発明の化合物の水和物および錯体が存在する場合は、本発明はそれらの各々およびすべてを含む。本発明の化合物、およびその同一物の調製方法は、例えば、ＵＳ−ＰＳ４８７３２５９に開示されている。
【００２８】
本発明に従って使用される一般式Ｉの化合物の例示は、以下である：
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）アセトアミド、
１−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イルエチル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イルエチル）尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（３−メチルベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕フラ−２−イルエチル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕フラ−２−イルエチル）尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（１−メチルインドール−３−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（１−メチルインドール−３−イル）エチル〕尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（１−メチルインドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（５−クロロベンゾ〔ｂ〕フラ−２−イル）エチル〕尿素、および
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（５−フルオロルベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素。
【００２９】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）アセトアミド、
１−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′−メチル尿素、または
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル尿素
の、本発明に従った使用が好ましい。
【００３０】
特に、下記の、ジレウトン（Zileuton）とも名付けられた、１−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素の、本発明に従った使用が好ましい：
【００３１】
【化３】
2004519469.tif 000004
【００３２】
ジレウトンは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物として、またはその純粋なエナンチオマーの形態でのいずれかで使用することができる。ラセミ化合物の使用が好ましい。
【００３３】
通常、活性成分は、１用量あたり、０．００１〜２．０mgの量で、好ましくは０．０１〜２．０mgの量で、より好ましくは０．１〜１．０mgの量で、もっとも好ましくは６００mgの量で使用される。投与は、１日１〜５回、好ましくは１日４回行う。
【００３４】
治療上の投与形態
一般式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を有する医薬組成物の調製、あるいは本発明に従った利用におけるそれらの使用は、従来の製薬技術的な方法により、慣用の方法で実施される。有利には、例えば、多様な効能と適用の形態に適切である医薬形態において、適切な、薬学的に許容され得る補助剤および／または担体物質と一緒に処理することである。医薬がさらなる活性有効成分を含む場合は、それもまた有利であり得る。
【００３５】
一つの重要な全身的な適用の形態は、錠剤、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、糖衣剤、散剤、植込錠、マイクロカプセル剤、楕円形に圧縮された錠剤、顆粒剤、チュアブル剤、トローチ剤、チューインガム剤、サチェット（sachets）または丸剤の形態での、経口投与である。
【００３６】
経口投与用の医薬組成物を調製するための補助剤として、例えば以下のものが使用される：非粘着剤および滑沢剤および分離剤、分散剤、例えば火炎分散二酸化ケイ素（flammendisperses Siliciumdioxid）、崩壊剤、例えば多様な種類のデンプン、ＰＶＰ、造粒剤としてのセルロースエステル、例えばEudragit（登録商標）、セルロースまたはCremophor（登録商標）を基礎として使用されるロウ状および／または重合物質。
【００３７】
抗酸化剤、甘味剤、例えばサッカロース、キシリトールまたはマンニトール、矯味剤、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、局所適用剤、例えば微結晶セルロース、デンプンおよびデンブン加水分解物〔例えば、Celutab（登録商標）〕、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびリン酸二カルシウム、滑沢剤、賦形剤、例えばラクトースまたはデンプン、結合剤（これは、ラクトース、デンプン、例えばコムギ、トウモロコシまたはコメデンプン、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの形態である）、あるいはシリカ、滑石、ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、セチルアルコール、水素化脂肪もまた使用してよい。
【００３８】
皮膚への慣用の適用に関して、慣用の乳剤、ゲル、軟膏、クリームまたは混合相もしくは両親媒性エマルション系（油／水−水／油混合相）、ならびにリポソームおよびトランスファーソームに言及することができる。
【００３９】
例えば、補助剤または担体としては、アルギン酸ナトリウムが適切な基剤の調製のためのゲル化剤として、あるいはセルロース誘導体、例えばグアールガムまたはキサンタンガム、無機ゲル化剤、例えば水酸化アルミニウムもしくはベントナイト（いわゆるチキソトロピックゲル化剤）、ポリアクリル酸誘導体、例えばCarbopol（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、またはカルボキシメチルセルロースが適している。さらに、両親媒性の低分子および高分子化合物、例えばリン脂質が考慮に値する。ゲルは、水を基剤としたヒドロゲルとして存在するか、あるいは、例えば低分子および高分子のパラフィン系炭化水素とワセリンとの混合物を基剤とした疎水性有機ゲルとして存在する。
【００４０】
油／水および／または水／油の乳剤を調製するために、乳化剤として、アニオン性、カチオン性または中性界面活性剤、例えば、アルカリ石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、硫酸化およびスルホン化化合物、逆性石鹸、高級脂肪アルコール、ソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、羊毛脂、ラノリン、あるいは他の合成品を使用してよい。
【００４１】
親水性有機ゲルを、例えば、高分子ポリエチレングリコールを基剤にして調製することができる。これらのゲル状形態は洗い流すことができる。軟膏、クリームまたは乳剤を調製するために、脂質として、ワセリン、天然または合成のロウ、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、例えばモノ−、ジ−またはトリグリセリド、パラフィン油または植物油、硬化ヒマシ油またはヤシ油、ラード、合成脂肪、例えばカプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸およびステアリン酸ベースのもの、あるいはトリグリセリド混合物、例えば、Miglycol（登録商標）を、脂肪状および／または油状および／またはロウ状成分の形態で使用する。
【００４２】
ｐＨ値を調整するために、浸透圧に有効な酸および塩基、例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウム、さらに緩衝系、例えばクエン酸塩、リン酸塩、トリス緩衝剤またはトリエタノールアミンを使用してよい。
【００４３】
安定性を高めるために、保存剤、例えば、安息香酸メチルもしくは安息香酸プロピル（パラベン）またはソルビン酸を加えてもよい。
【００４４】
さらなる局所適用形態として、パスタ剤、散剤または液剤に言及することができる。稠性付与剤として、パスタ剤は、固体の部分が極めて高い親液性および親水性の補助剤をしばしば含む。分散効果、流動性および潤滑特性を高め、そして集塊の形成を回避するため、散剤および局所適用性散剤は、例えば、希釈剤としての役目も果たす、コムギデンプンもしくはコメデンプンなどのデンプン、火炎分散二酸化ケイ素またはシリカを含んでよい。
【００４５】
特に、硬膏剤を、多様な層および／または適切な補助剤と担体との混合に基づいて、より長いまたはより短い期間をかけて、制御された方法において活性有効成分を放出することができる経皮吸収システムとして製造されてよい。浸透を改善および／または促進することを目的に、そのような経皮吸収システムの製造に、膜透過を促進する物質、または透過促進物質、例えばオレイン酸、Arzone（登録商標）、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールを、適切な補助剤および担体、例えば溶媒、ポリマー成分と共に、例えばEutragit（登録商標）を基剤にして使用する。
【００４６】
さらに、注射剤を投与してもよい。それらを、アンプルの形態で、あるいはいわゆる使用の用意ができている注射剤、例えば、調製注射器または使い捨て注射器として調製されるか、これに加えて反復採取用の隔壁付フラスコ中でも調製される。注射剤を、皮下（s.c.）、筋肉内（i.m.）、静脈内（i.v.）または皮内（i.c.）適用の形態で投与してよい。注射剤のそれぞれの適切な形態を、特に溶液、結晶懸濁液、ナノ粒子もしくはコロイド分散系、例えばヒドロゾルとして調製してよい。
【００４７】
注射されるべき製剤を、濃縮物として調製し、これを水性等張性希釈液を用いて、所望の活性有効成分投薬量に調整してもよい。それらをさらに、粉末、例えば凍結乾燥物として製造し、次いで、これを、好ましくは適用前に、適切な希釈液に溶解または分散させてよい。
【００４８】
注射可能製剤を調製する際の補助剤および担体として、水性滅菌液；ｐＨ値に影響を及ぼす物質、例えば有機および無機の酸および塩基ならびにその塩；ｐＨ値を調整する緩衝物質；等張化剤、例えば塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グルコースおよびフルクトース；界面活性剤または表面活性剤および乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル〔Tween（登録商標）〕または例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル〔Cremophor（登録商標）〕；脂肪油、例えばピーナッツ油、大豆油およびヒマシ油、合成脂肪酸エステル；例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび中性油〔Miglycol（登録商標）〕；重合性補助剤、例えばゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン；溶解力を増大させる有機溶媒の添加剤、例えばプロピレングリコール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール；錯化剤、例えばクエン酸塩および尿素；保存剤、例えばベンゼン酸ヒドロキシプロピルおよびメチルエステル、ベンゼンアルコール；抗酸化剤、例えば亜硫酸ナトリウム；ならびに安定化剤、例えばＥＤＴＡが考慮に値する。
【００４９】
当業者は、処方の規則および規制ならびに薬学および物理学的原理を基礎にした手法に従って、それぞれ適切な形態の医薬を、容易に認識および調製することができる。
【００５０】
Zyflo（商標）Filmtab（登録商標）錠の形態でのジレウトンの使用は、特に有利であることが証明されている。この物質は、成人および１２歳以上の子供において、喘息の予防および慢性喘息の治療に適応があり、合衆国ではこの適応について許可されている。合衆国のアボット研究所により、ヒトの多発性硬化症の処置用に流通されているようなZyflo（商標）Filmtab（登録商標）錠を調製するためのジレウトンの使用もまた、本発明に含まれている。
【００５１】
実験の部
治験において、臨床的に活動性のＭＳを有する患者１５名を、ジレウトンを用いて処置した。この処置をしていないＭＳ患者１５名を対照とした。Zyflo（商標）Filmtab（登録商標）の１錠を各々に１日４回投与した。この研究は３年の期間を有した。この処置を伴わないＭＳ患者１５名と比較すると、ジレウトンを用いて処置されたＭＳ患者においては、発病の頻度および慢性的な進行は低減した。
【００５２】
治療効果を証明するために、脳の核磁気共鳴分光学を、造影剤Magnevist（登録商標）を使用して、６ヵ月ごとに実施し、その結果、炎症の中心の血色のよさまたは鋭さ（病勢の盛んなところ）を客観化することができた。ジレウトンを用いて処置されたＭＳ患者においては、造影剤を吸収する新しいまたは急性の中心は確認できなかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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