(57)【要約】本発明は抗緑内障剤ＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔおよびＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の合成の新規な有効な方法を提供する。本発明の利点はなかでも、前記の化合物の合成に関与する主要な中間体を結晶化により望ましくない異性体をも含有する混合物から単離することができる事実から起る。更に、望ましくない異性体は酸化されて、次に再利用される出発化合物を与えることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１ｂ］
【化１】
2004529973.tif 000038
［式中、
炭素１と２間の結合は単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかでありそして
Ｒ６はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される］
の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の製法であって、
（ａ）化合物［４］
【化２】
2004529973.tif 000039
のカルボニル基の立体選択的還元により、式［５ａ］および［６ａ］
【化３】
2004529973.tif 000040
の化合物の混合物を生成し、ここで［５ａ］は主要異性体でり、それを次に式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）および［６］
【化４】
2004529973.tif 000041
の化合物の混合物に転化させ、次にその混合物から式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の化合物を単離し、そして所望の場合には触媒の存在下での式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の化合物の炭素１と２間の二重結合Ｃ１＝Ｃ２の水素化により、炭素１と２間の結合が単結合である化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２）を与えること、
ここでＲ１およびＲ２のうちの片方はアリールカルボニル基であり、他方はアリールカルボニル、アシル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−２−イルから成る群から選択される、
（ｂ）段階（ａ）の母液からの化合物［６］を化合物［６ａ］に転化させ、化合物［６ａ］のヒドロキシ基を酸化して、化合物［４］を生成し、化合物［４］を段階（ａ）に再利用すること、
（ｃ）化合物［５］を−２０〜＋２０℃の温度範囲で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次に得られた反応混合物を塩基性条件下で加水分解して、化合物［１１］
【化５】
2004529973.tif 000042
［式中、
炭素１と２間の結合は単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかであり、
Ｒ３はＲ１がアシルである時は水素であり、Ｒ１がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである時はＲ１に等しく、
Ｒ４はＲ２がアシルである時は水素であり、Ｒ２がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである時はＲ２に等しい］
を与えること、
（ｄ）化合物［１１］を５−（トリフェニルホスホルアニリデン）ペンタン酸の金属塩と反応させて、式［１ａ］
【化６】
2004529973.tif 000043
の化合物を得ること、および
（ｅ）場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に化合物［１ａ］のカルボキシル基を誘導して所望の化合物［１ｂ］を与えること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の片方がアリールカルボニルであり、第２のものが未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−２−イル基およびアリールカルボニル基から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の片方がアリールカルボニルであり、第２のものがベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）基から成る群から選択され、Ｒ６がヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシもしくはエチルアミノ基である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がｐ−フェニルベンゾイル基でり、Ｒ２がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）基である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（ａ）における化合物［４］のカルボニル基の前記立体選択的還元が（−）−クロロジイソピノカンフェニルボランにより実施される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
段階（ａ）における前記の場合による水素化がパラジウム、白金もしくはニッケルを含んで成る触媒の存在下で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が炭素上パラジウムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
段階（ａ）における化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の、場合による水素化が塩基および／もしくは塩の存在下で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階（ａ）で得られる式［５］の化合物を再結晶により精製することを更に含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式［５］
【化７】
2004529973.tif 000044
［式中、炭素１と２間の結合が単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかであり、Ｒ１がｐ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）基であり、Ｒ２がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）基である］
の化合物。
【請求項１１】
請求項１の方法により調製されたようなバイマトプロスト（Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）。
【請求項１２】
請求項１の方法により調製されたようなラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式［１ｂ］
【０００３】
【化１】
2004529973.tif 000002
【０００４】
［式中、炭素１と２間の結合は単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかであり、Ｒ６はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される］
の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体は眼圧低下作用をもつプロスタグランジンの合成の構造的類似体である（非特許文献１および特許文献１参照）。１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミド（Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）（非特許文献２）および１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル［ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）］（非特許文献３）は小柱網およびブドウ膜強膜経路双方をとおる体液の流出を増加することによりヒトの眼圧を低下させると考えられる（非特許文献２および非特許文献３参照）。上昇したＩＯＰは緑内障性視界喪失の主要な危険因子を表わす。ＩＯＰレベルが高いほど、眼の神経損傷および視界喪失の可能性が大きい。
【０００５】
式［１ｂ］の化合物の合成の周知の方法（特許文献２、３、４、および１、５および非特許文献４、１を参照されたい）は下記のスキーム１に示され、化合物［４］のカルボニル基を還元して、化合物［５］および［６ａ］の混合物を生成する段階、副産物［６ａ］をカラムクロマトグラフィーにより所望の化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２そしてＲ２＝Ｈ）から分離すること、および−７０〜−８０℃の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムで化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２そしてＲ２＝Ｈ）を還元して（場合によっては、ＯＨ−脱保護／保護法および／もしくはＣ１＝Ｃ２二重結合の触媒水素化後に）化合物［１１］を与えること、化合物［１１］を５−（トリフェニルホスホルアニリデン）ペンタン酸の金属塩と反応させて化合物［１ａ］を得て、それが化合物［１ｂ］を生成すること（場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に）の段階を含む。
【０００６】
【化２】
2004529973.tif 000003
【０００７】
しかし、この方法は（ａ）副産物［６ａ］が再生されない、（ｂ）副産物［６ａ］を所望の化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２そしてＲ２＝Ｈ）から分離することが困難であり、そして（ｃ）このような低温条件下でＤＩＢＡＬ−Ｈによる［５］（Ｃ１＝Ｃ２そしてＲ２＝Ｈ）の著しい発熱性還元を大規模化することが困難である、ために問題である。
【特許文献１】
米国特許第５，６８８，８１９号明細書、
【特許文献２】
米国特許第３，９３１，２７９号明細書、
【特許文献３】
米国特許第５，２２３，５３７号明細書、
【特許文献４】
米国特許第５，６９８，７３３号明細書、
【特許文献５】
国際公開第９５／２６７２９号パンフレット
【非特許文献１】
Ｂ．Ｒｅｓｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２４３、
【非特許文献２】
ＦＤＡにより発行された新薬出願（ＮＤＡ）２１−２７５号、
【非特許文献３】
Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、５７８７、
【非特許文献４】
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ｖ．９，５  １９７５、
【発明の開示】
【０００８】
良好な収率で、大量で、そして所望の純度を伴なう１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新規な製法を提供することが本発明の１目的である。
【０００９】
前記方法のための新規の中間体を提供することが本発明の更なる目的である。
【００１０】
前記の目的は式［１ｂ］
【００１１】
【化３】
2004529973.tif 000004
【００１２】
［式中、
炭素１と２間の結合は単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかであり、そして
Ｒ６はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される］
の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の製法を提供する本発明により達成され、
その製法は
（ａ）化合物［４］
【００１３】
【化４】
2004529973.tif 000005
【００１４】
のカルボニル基の立体選択的還元により、式［５ａ］および［６ａ］
【００１５】
【化５】
2004529973.tif 000006
【００１６】
の化合物の混合物を生成し、ここで［５ａ］は主要異性体であり、それを次に式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）および［６］
【００１７】
【化６】
2004529973.tif 000007
【００１８】
の化合物の混合物に転化させ、次にその混合物からの式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の化合物の単離により、そして所望の場合には、触媒の存在下での式［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の化合物の炭素１と２間の二重結合Ｃ１＝Ｃ２の水素化により、炭素１と２間の結合が単結合である式［５］（Ｃ１−Ｃ２）の化合物を与えること、
ここでＲ１およびＲ２のうちの片方はアリールカルボニル基であり、他方はアリールカルボニル、アシル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−２−イルから成る群から選択される、
（ｂ）段階（ａ）の母液からの化合物［６］を化合物［６ａ］に転化させ、化合物［６ａ］のヒドロキシル基を酸化して、化合物［４］を生成し、化合物［４］を段階（ａ）に再利用すること、
（ｃ）段階（ａ）で得た化合物［５］を−２０〜＋２０℃の温度範囲で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次に得られた反応混合物を塩基性条件下で加水分解して、化合物［１１］
【００１９】
【化７】
2004529973.tif 000008
【００２０】
［式中、
炭素１と２間の結合は単結合（Ｃ１−Ｃ２）もしくは二重結合（Ｃ１＝Ｃ２）のいずれかであり、
Ｒ３はＲ１がアシルである時は水素であり、Ｒ１がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである時はＲ１に等しく、
Ｒ４はＲ２がアシルである時は水素であり、Ｒ２がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、１−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである時はＲ２に等しい］
を与えること、および
（ｄ）化合物［１１］を５−（トリフェニルホスホルアニリデン）ペンタン酸の金属塩と反応させて、式［１ａ］
【００２１】
【化８】
2004529973.tif 000009
【００２２】
の化合物を得るること、および
（ｅ）場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に、化合物［１ａ］のカルボキシル基を誘導して所望の化合物［１ｂ］を与えること、
を含んで成る。
【００２３】
本発明の方法において中間体として得られる幾つかの新規化合物［５］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）は有機溶媒からの結晶化により精製することができる。これらの新化合物は本発明の更なるアスペクトを表わす。
【００２４】
本発明の方法の利点はとりわけ、以下：（ａ）化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２）は結晶化により、望ましくない異性体［６］をも含有する混合物から単離することができ、（ｂ）望ましくない異性体［６ａ］は酸化されて出発化合物［４］を与えることができ、そして（ｃ）水素化ジイソブチルアルミニウムによる化合物［５］のラクトン−基の著しく選択的還元が−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜＋２０℃の工業的に許容できる温度範囲内で進行することができることである。
【００２５】
式［１ｂ］（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の合成のための本発明の方法は下記のスキーム２により要約することができる。
【００２６】
【化９】
2004529973.tif 000010
【００２７】
化合物［５］を調製するためのそれに代わるアプローチは、ケトン［４］を還元後に形成される［６ａ］から化合物［５ａ］をカラムクロマトグラフィーにより分離することおよび化合物［４］の再生のために化合物［６ａ］のヒドロキシル基を酸化することおよび化合物［５ａ］のヒドロキシル基を誘導して化合物［５］を生成することを伴なう可能性がある。（スキーム３）
【００２８】
【化１０】
2004529973.tif 000011
【００２９】
Ｒ１およびＲ２は好ましくはベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−フェニルベンゾイルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基から成る群から選択される。
【００３０】
化合物［４］の立体選択的還元は好ましくは、２−アルキル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジンの存在下で（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランもしくはボランにより実施される。その還元はより好ましくは有機溶媒中で（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランにより実施される。有機溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタンまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００３１】
化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２）への化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２）の水素化のための触媒は好ましくはパラジウム、白金もしくはニッケルを含有する。触媒はより好ましくは炭素上パラジウム、酸化白金もしくは炭素上白金である。水素化は好ましくは溶媒および塩基もしくは塩の存在下で実施される。塩基は好ましくは第三級および第二級アミンから成る群から選択される。塩は好ましくは金属亜硝酸塩、金属アルカノエートおよび金属ベンゾエートから成る群から選択される。
【００３２】
本発明の方法の重要な利点は、幾つかの式［５］の新化合物が有機溶媒からの結晶化により精製することができることである。
【００３３】
化合物［５］の還元が約２当量の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により実施される時には、中間体［１０］を反応混合物から単離することができる。化合物［１０］の塩基性加水分解が化合物［１１］を与える。しかし、化合物［１１］への化合物［５］の還元のための過剰な水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の使用は副産物［１２］
【００３４】
【化１１】
2004529973.tif 000012
【００３５】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義のとおりであり、炭素１−２間の結合は単結合もしくは二重の炭素−炭素結合のどちらかである］
への更なる還元により複雑になることを注意しなければならない。
【００３６】
［１１］の収率を増加するためには、−５０〜＋５０℃で（好ましくは−２０〜＋２０℃）化合物［５］にＤＩＢＡＬ−Ｈを添加して、ラクトン−基の約９５〜９９％の転化を達成することが望ましい。本反応は好ましくは有機溶媒の存在下で実施される。有機溶媒は好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタンもしくはそれらの混合物である。次の塩基性加水分解は好ましくは、恐らくは転相触媒の存在下で溶媒中の有機塩基もしくは金属水酸化物もしくは炭酸化物により実施される。金属は好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属であり、溶媒は中性の有機溶媒、Ｃ１−４アルカノ−ルもしくは水もしくはそれらの混合物である。化合物［５］の水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元法はスキーム４：
【００３７】
【化１２】
2004529973.tif 000013
【００３８】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義のとおりであり、Ｃ１−Ｃ２結合は単結合もしくは二重の炭素−炭素結合である］
スキーム４
により表わすことができる。
【００３９】
化合物［５］、［１１］、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体をそれら自体もしくはアミンとのそれらの塩形態の化合物のカラムクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化により精製することが望ましい。アミンは好ましくはトロメタミン、ヒスタミン、Ｌ−アルギニン、トリプタミンもしくはアダマンタナミンである。
【００４０】
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体のカルボキシル基のエステル化は、酸の、アルコールもしくはジアゾアルカン化合物、例えばジアゾメタンとの反応により提供される。エステル化は好ましくは有機溶媒および有機もしくは無機塩基の存在下でアルキルヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ニトロフェニルスルホン−ト、２，４−ジニトロフェニルスルホネートもしくはトリフラートにより実施される。有機塩基は好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンである。無機塩基は好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物塩である。無機塩基はもっとも好ましくは炭酸カリウムもしくはセシウムである。溶媒は好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルである。
【００４１】
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αＮ−アルキルアミドおよびその誘導体は標準の方法に従い１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αもしくはそのエステル（好ましくはメチルエステル）およびその誘導体をアルキルアミンと反応させることにより調製することができる。
【００４２】
化合物［４］はスキーム５に従い、市販の化合物［２ａ〜ｃ］から調製することができる。
【００４３】
【化１３】
2004529973.tif 000014
【００４４】
［ここでＲ１は前記に定義のとおりである］
試薬：（ａ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬；（ｂ）ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＭｅ）２および塩基もしくはＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ＝ＰＰｈ３；（ｃ）塩基性加水分解；（ｄ）ＯＨ−基の誘導
スキーム５
【実施例】
【００４５】
本発明は次の実施例からより良く理解されるであろう。しかし、実施例は本発明を具体的に示すが制約はしない。
実施例１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル）−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［４ａ］
【００４６】
【化１４】
2004529973.tif 000015
【００４７】
［ここで、ＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基である］
スキーム６
１）ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートの調製
１．１）１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノン
臭素（２５８．９ｇ）の新鮮に調製した溶液（６００ｍＬのメタノール中）を７〜１０℃でベンジルアセトン（２２２．３ｇ）の撹拌溶液（６００ｍＬのメタノール中）に１時間２０分かけて滴下した。発熱反応が起り、必要な温度（７〜１０℃）を維持するために、フラスコを氷水浴中に浸漬しなければならない。臭素の橙赤色が消失した時に水（１５００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を１晩撹拌した。有機層（下部にある）を分離し、水相をジクロロメタン（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサン（２５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−１０℃で１晩維持した。沈殿した微細な結晶（針）を濾取し、冷ヘキサンでフィルター上で洗浄し、室温で減圧下乾燥すると、１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノン（２１３．０ｇ、６３％収率）、ｍｐ３９〜４０℃を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【００４８】
１．２）１−ヨード−４−フェニル−２−ブタノン
１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノン（１８．９ｇ）の溶液（１００ｍＬの無水アセトン中）を室温でヨウ化ナトリウム（１４．０ｇ）の撹拌溶液（１００ｍＬの無水アセトン中）に滴下した。臭化ナトリウムの沈殿物が即座に形成された。混合物を室温で１晩撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させた。油状残留物を９５％エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を−１０℃で１晩維持した。沈殿された淡黄色の針を濾取し、室温で減圧下乾燥すると、１−ヨード−４−フェニル−２−ブタノン、ｍｐ４４〜４５℃２０．０ｇ（８８％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．８８−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【００４９】
１．３）ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート
気泡管に連結されたコンデンサー、温度計、等圧化アームをもつ滴下漏斗および反応混合物中にアルゴンを通気するための深部管を備えた０．５Ｌの４首フラスコに１−ヨード−４−フェニル−２−ブタノン（８９．５ｇ）の溶液（２５０ｍＬのアセトニトリル中）を充填した。トリメチルホスファイト（８０．９ｇ）を反応混合物中にアルゴンを同時に通気しながら、１．５時間にわたり溶液に滴下添加した。反応混合物の温度を２３℃〜４３℃に変化させた。生成された混合物を１時間還流し、減圧下蒸発させた。残留物を０．０５ｍｍＨｇで分溜すると、ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート７１．０ｇ（８５％収率）、ｂｐ１２９〜１３０℃／０．０５ｍｍＨｇを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）２．８８−２．９２（ｍ，４Ｈ）；２．９８（ｔ，Ｊ＝２３  Ｈｚ；２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【００５０】
２）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−ホルミルヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［３ａ］の調製
Ｃｏｒｅｙラクトン［２ａ］（８０．７ｇ）を０〜３℃（氷／水浴）でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｅ試薬（１１６．６ｇ）の撹拌懸濁液（７００ｍＬのジクロロメタン中）に分割添加した。混合物をラクトン［２ａ］のスポットがＴＬＣモニター下で消失するまで、４０分間撹拌した（温度は１４℃に上昇した）。生成された混合物を重炭酸ナトリウム（１３０ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム５水和物（３５０ｇ）の溶液（１．５Ｌの水中）中に注いだ。混合物を約１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、即座に次の段階に導入した。
【００５１】
３）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル）−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［４ａ］の調製
ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（６９．１ｇ）の溶液（２００ｍＬのジクロロメタン中）を０℃で水素化ナトリウム（１１．９ｇ）の懸濁液（７００ｍＬのジクロロメタン中）に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。以前の段階で調製されたアルデヒド［３ａ］の冷（０〜５℃）溶液（ジクロロメタン中）を０〜５℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を同温度で１時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、シーライトをとおして濾過し、０〜５℃で酢酸によりｐＨ５に酸性にした。有機層を分離し、水層のｐＨが６．８以上になるまで、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をエーテル（５００ｍＬ）で摩砕した。沈殿した結晶を濾取し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、粗結晶性生成物９３．４ｇ（８５％収率）を与えた。生成物の溶液（アセトニトリル中）をシーライトを通過させ、減圧下蒸発させた。結晶性残留物をメタノール（２Ｌ）から再結晶すると、ｍｐ１３４〜１３５℃および［□］Ｄ２０−１４１．７°（ｃ  １．２６，ＭｅＣＮ）をもつ化合物［４ａ］８３．６ｇ（７６．２％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）２．３２−２．６３（ｍ，３Ｈ）；２．８４−２．９７（ｍ，７Ｈ）；５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ）；５．２０−５．３５（ｍ，１Ｈ）；６．２０（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６  ａｎｄ  ８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．６７（ｍ，１２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５］
（Ｃ１＝Ｃ２，Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）
【００５２】
【化１５】
2004529973.tif 000016
【００５３】
１）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（３Ｓ）−および（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル］−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）および［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）の調製
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（２６．０ｇ）の溶液（１５０ｍＬのＴＨＦ中）を化合物［４ａ］（２６．０ｇ）の撹拌溶液（２５０ｍＬのＴＨＦ中）に−２３〜−２５℃で滴下した。混合物をこの温度で８時間撹拌し（ＴＨＦモニター下）次に−２３〜−２５℃でメタノール３０ｍＬを添加することによりクエンチした。生成された溶液を放置して室温に暖め、１４時間この温度で撹拌した。混合物を７０〜１００ｍＬの容量まで濃縮し、それにジクロロメタン（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム２５重量％の水溶液で洗浄し（２×８０ｇ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物｛［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）／［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）ＨＰＬＣにより９５：５｝をヘキサン（１５０ｍＬ）で摩砕し、得られた固体を濾取した。この固体をメタノール（２０ｍＬ）およびイソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）で３０分間還流し、室温に冷却した。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥すると、化合物［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）および［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）［ここで［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）／［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）はＨＰＬＣにより９６：４である］の混合物２２．０ｇ（収率８５％）を与えた。
【００５４】
２）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｓ）−５−フェニル［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５］（Ｃ１＝Ｃ２，Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）およびその（３Ｒ）−異性体［６］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）の調製
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．２ｇ）を室温のジアステレオマーアルコール［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）および［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）｛２３．８ｇ、［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）／［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）ＨＰＬＣにより９６：４）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５．７ｇ）の撹拌溶液（２５０ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温で１晩撹拌し（ＴＬＣモニター下）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化すると、化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）１９．９ｇ（７１．１％収率）を与えた。化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）の分析プローブをヘキサンと酢酸エチルの混合物からの繰り返しの結晶化により調製して、ｍｐ１１８〜１１９℃および［α］Ｄ２０−９１．２°（ｃ  １，ＭｅＣＮ）をもつ化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）を与えることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ）；７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．０１−７．１７（ｍ，５Ｈ）；５．３８−５．６１（ｍ，２Ｈ）；５．１５−５．１８（ｍ，１Ｈ）；４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ）；４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．４０（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ（ＣＤＣ１３）δ：１９．４；１９．６；２５．３；２５．４；３０．７；３０．８；３１．２；３１．８；３４．５；３４．８；３６．３；３７．２；３７．４；３７．６；４２．４；４２．５；５３．８；６２．３；６２．４；７４．８；７８．６；７９．０；８２．８；８３．２；９４．９；９８．０；１２５．７；１２７．０；１２７．１；１２８．０；１２８．１；１２８．２；１２８．６；１２８．８；１３０．０；１３１．３；１３３．７；１３４．６；１３９．８；１４１．７；１４５．９；１４６．０；１６５．７；１７６．０；１７６．２．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３３；１７６２；１７１６；１６７０；１６４０；１２６８ｃｍ−１。
【００５５】
化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）および［６］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）の混合物を含有する母液を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２ｖ／ｖで溶離）による分離を受けると、ｍｐ１１６〜１１８℃および［α］Ｄ２０−８４．３°（ｃ１，ＭｅＣＮ）をもつ化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）を更なる２．０ｇ（８．４％）および異性体［６］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）０．９ｇ（３．８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．０６−８．０４（ｍ，１４Ｈ）；５．４０−５．６７（ｍ，２Ｈ）；５．２２−５．３９（ｍ，１Ｈ）；５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．４５−２．９３（ｍ，７Ｈ）；２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）；１．５３−２．０３（ｍ，８Ｈ）。
【００５６】
３）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル］−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）の調製
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２０ｍｇ）を室温で前段階で得られた化合物［６］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）（０．４４ｇ）の撹拌溶液（２０ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を４０〜５０℃で３〜４時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状残留物０．３５ｇ（９３．４％）を与えた。残留物をヘキサンとエーテルの混合物から結晶化すると、ｍｐ８１〜８３℃および［α］Ｄ２０−１２４．５°（ｃ  １，ＭｅＣＮ）をもつ白色結晶としての化合物［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．０８−８．０５（ｍ，１４Ｈ）；５．５１−５．７４（ｍ，２Ｈ）；５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ）；５．０２−５．０７（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ）；２．４６−２．９２（ｍ，７Ｈ）；２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）；１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ（ＣＤＣ１３）δ：３１．６；３４．８；３７．６；３８．７；４２．７；５４．１；７１．６；７９．０；８３．１；１２５．９；１２７．１；１２７．２；１２８．２；１２８．３；１２８．８；１２８．９；１３０．１；１３６．２；１３９．９；１４１．５；１４６．１；１６５．９；１７６．２。
【００５７】
４）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル］−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）の調製
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５０ｍｇ）を室温で化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）（１．００ｇ）の撹拌溶液（５０ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を４０〜５０℃で３〜４時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状残留物０．６９ｇ（８１．０％）を与えた。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物から結晶化すると、ｍｐ１２６〜１２８℃をもつ白色結晶としての化合物［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は構造と一致する。
【００５８】
４）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（３−オキソ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル］−５−（ｐ−フェニル−ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［４ａ］の再生
４．１）化合物［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）から
ピリジン三酸化硫黄（０．３２ｇ）の溶液（３．５ｍＬのＤＭＳＯ中）を−５〜０℃で化合物［６ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）（０．３０ｇ）およびトリエチルアミン（０．４０ｇ）の撹拌溶液（４ｍＬのジクロロメタン中）に滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、冷水（１５ｍＬ）中に注入した。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液（１ｍＬのメタノール中）を−１０℃に冷却し、同温度で３時間維持した。沈殿された結晶を濾取し、冷メタノール（２×１ｍＬ）でフィルター上で洗浄し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、ＨＰＬＣにより９４％純度をもつ結晶性化合物［４ａ］０．２６ｇ（８７％収率）を与えた。
【００５９】
４．２）化合物［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）から
ピリジン三酸化硫黄（０．６０ｇ）の溶液（７．０ｍＬのＤＭＳＯ中）を−５〜０℃で化合物［５ａ］（Ｒ１＝ＰＰＢ）（０．６０ｇ）およびトリエチルアミン（０．８０ｇ）の撹拌溶液（８ｍＬのジクロロメタン中）に滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、冷水（３０ｍＬ）中に注入した。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液（２ｍＬのメタノール中）を−１０℃に冷却し、同温度で３時間維持した。沈殿された結晶を濾過し、冷メタノール（２×２ｍＬ）でフィルター上で洗浄し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、結晶性化合物［４ａ］０．５０ｇ（８３．７％収率）を与えた。
実施例３
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）
【００６０】
【化１６】
2004529973.tif 000017
【００６１】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム８
化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）（８０．０ｇ）、炭素上パラジウム触媒（１６ｇ）および酢酸エチル（１．０Ｌ）の混合物を室温で１５０ｐｓｉで水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサンと酢酸エチル４：１ｖ／ｖの混合物から結晶化すると、化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）７１．４ｇ（８９％収率）、ｍｐ１０３〜１０５℃、［α］Ｄ２０−１０７°（ｃ１．０，ＭｅＣＮ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０−７．６７（ｍ，４Ｈ）；７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）；５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ）；５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２０．１；２５．４；２８．７；３１．３；３１．９；３６．５；４３．５；５２．８；６３．０；７６．０；８０．１；８４．３；９７．８；１２５．７；１２７．１；１２７．２；１２８．１；１２８．３；１２８．４；１２８．９；１３０．１；１４０．０；１４２．４；１４６．０；１６５．８；１７６．７．ＩＲ  （ＫＢｒ）：２９９０；１７７１；１７０７；１６０８；１２７７；１１８１；１１１０；１０２６；７５１；６９８ｃｍ−１。
実施例４
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［２２］
【００６２】
【化１７】
2004529973.tif 000018
【００６３】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム９
化合物［６］（Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）（１．４ｇ）、炭素上パラジウム触媒（０．５６ｇ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の混合物を室温で４０ｐｓｉで水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサンと酢酸エチル２：１ｖ／ｖの混合物により溶離されるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、油、［α］Ｄ２０−５２．３°（ｃ  １．０，ＭｅＣＮ）として、化合物［２２］１．２ｇ（８６％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４１−１．８６（ｍ，１２Ｈ）；２．００−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３４−３．００（ｍ，７Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ）；５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン［５］（Ｃ１−Ｃ２）、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）
【００６４】
【化１８】
2004529973.tif 000019
【００６５】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１０
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２０ｍｇ）を室温で化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝Ｈ）（２．４ｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６ｇ）の撹拌溶液（２５ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温で１晩撹拌し（ＴＬＣモニター下）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をエーテルから結晶化し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物から再結晶すると、化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ１＝ＰＰＢそしてＲ２＝ＴＨＰ）、ｍｐ１０３〜１０５℃２．３１ｇ（８２％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は構造と一致する。
実施例６
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００６６】
【化１９】
2004529973.tif 000020
【００６７】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１１
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン中）（６．０ｍＬ、９．０ミリモル）を化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）（４．１ｇ，７．２ミリモル）の撹拌溶液（６０ｍＬのトルエン中）に−７０〜−８０℃で（アセトン／ドライアイス浴）滴下し、生成された混合物を同温度で１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を−７０〜−８０℃で撹拌混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）により精製すると、化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）２．０ｇ（４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：６．４−６．５（ｍ，１Ｈ）；５．０−５．２（ｍ，１Ｈ）；４．７−４．９（ｍ，１Ｈ）；４．５−４．７（ｍ，１Ｈ）；３．８−４．０（ｍ，１Ｈ）；３．６−３．８（ｍ，１Ｈ）；３．４−３．６（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２０．１；２５．５；２８．６；３１．３；３１．６；３６．７；３７．７；４０．３；４１．１；４６．２；５１．６；６３．０；８１．３；８２．０；９７．８；１００．２；１２５．６；１２７．１；１２７．２；１２８．１；１２８．３；１２８．４；１２８．９；１２９．２；１３０．０；１３０．１；１４０．０；１４５．７；１６６．０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，２９４５，１７１２，１６０５，１２７８，１１１７，１０２６，７５２ｃｍ−１。
実施例７
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−フェニルベンゾイルオキシ）−４−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００６８】
【化２０】
2004529973.tif 000021
【００６９】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１２
実施例６の方法に従い、化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）を化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）の代わりに化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）を使用して得た。
【００７０】
化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．０−８．１（ｍ，１４Ｈ）；５．４−５．８（ｍ，３Ｈ）；５．０−５．３（ｍ，１Ｈ）；４．０−４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６−３．９（ｍ，１Ｈ）；３．２−３．５（ｍ，２Ｈ）；２．５−３．０（ｍ，５Ｈ）；１．２−２．１（ｍ，１３Ｈ）。
実施例８
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００７１】
【化２１】
2004529973.tif 000022
【００７２】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１３
化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．０ｇ）の混合物（１０ｍＬのメタノール中）を４０〜４５℃で５時間撹拌した（ＴＬＣモニター下）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を室温で撹拌混合物に添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カリウムクロマトグラフィーにより精製した。化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１．０ｇ、７３％収率）を調製した。
実施例９
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００７３】
【化２２】
2004529973.tif 000023
【００７４】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１４
実施例８の方法に従い、化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）を化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）の代わりに化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）を使用して得た。
実施例１０
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００７５】
【化２３】
2004529973.tif 000024
【００７６】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１５
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン中）（４６．０ｍＬ、６９ミリモル）を化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１７．０ｇ，３０ミリモル）の撹拌溶液（５００ｍＬのトルエン中）に−２０〜−１０℃で滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を−２０〜−１０℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水（２×２２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。ｐ−フェニルベンゾエート−基の加水分解を完結するために、残留物と炭酸カリウム（１０．０ｇ）の混合物（１００ｍＬのメタノール中）を室温で７時間撹拌した（ＴＬＣモニター下）。混合物を減圧下蒸発させた。残留物、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）により精製すると、化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）１０．３ｇ（８８％収率），［α］Ｄ２０−５３．５°（ｃ  １．０，ＭｅＣＮ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．１０−７．２９（ｍ，５Ｈ）；５．４７−５．６３（ｍ，１Ｈ）；４．５７−４．６９（ｍ，２Ｈ）；３．６９−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１９．９；２５．４；２９．０；３１．２；３１．９；３６．６；４０．２；４１．５；４２．５；４６．４；４８．０；５５．３；５５．６；６２．８；７９．４；７９．９；８２．４；８６．４；９７．６；１００．０；１０１．１；１２５．６；１２８．２；１２８．３；１４２．５．ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９８，２９４４，２８６７，１４５１ｃｍ−１。
実施例１１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００７７】
【化２４】
2004529973.tif 000025
【００７８】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１６
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン中）（１７．３ｍＬ、２５．９ミリモル）を化合物［５］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）（４．９ｇ，８．６ミリモル）の撹拌溶液（１００ｍＬのトルエン中）に−２０〜−１０℃で滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を−２０〜−１０℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。ｐ−フェニルベンゾエート−基の加水分解を完結するために、残留物と炭酸カリウム（０．５ｇ）の混合物（５０ｍＬのメタノール中）を室温で７時間撹拌した（ＴＬＣモニター下）。混合物を減圧下蒸発させた。残留物、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）により精製すると、化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）３．２ｇ（９５％収率）を与えた。エーテルからの粗化合物の結晶化によりｍｐ１０４．７〜１０６．５℃をもつ白色結晶として化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）２．３ｇ（６８％収率）を与えた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９６，２９４２，２８８３，１６０２，１４９７，１４５３，１３３０，１１２９，１０７５，１０３９，９９３，９０４，８６７，８１０，７３７，６９６，５５１ｃｍ−１。
実施例１２
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００７９】
【化２５】
2004529973.tif 000026
【００８０】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１７
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン中）（１２．６ｍＬ、１８．９ミリモル）を化合物［５］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＰＰＢそしてＲ４＝ＴＨＰ）（４．１ｇ，７．２ミリモル）の撹拌溶液（６０ｍＬのトルエン中）に−７０〜−８０℃（アセトン／ドライアイス浴）で滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を−７０〜−８０℃で撹拌混合物に滴下し、冷却浴を外した。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液（１５０ｍＬのジクロロメタン中）を生理食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）により精製すると、化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（２．５３ｇ、９０％収率）を得た。
実施例１３
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］シクロペンタンエタノール［１２ａ］
【００８１】
【化２６】
2004529973.tif 000027
【００８２】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１８
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン中）（１２．６ｍＬ、１８．９ミリモル）を化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（２．０ｇ，３．５ミリモル）の撹拌溶液（６０ｍＬのトルエン中）に室温で滴下した。混合物を同温度で３時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を−５〜＋５℃で撹拌混合物に滴下し、冷却浴を外した。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：５ｖ／ｖ）により精製すると、化合物［１２ａ］１．０ｇ（７３％収率）を得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲは構造と一致する。
実施例１４
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−ヒドロキシペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
【００８３】
【化２７】
2004529973.tif 000028
【００８４】
［ここでＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム１９
化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（０．５５ｇ）、酢酸（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌した（ＴＨＦモニター下）。混合物を１Ｎの水酸化カリウム水溶液でｐＨ１０〜１１に塩基性化し、生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２から３：１ｖ／ｖ勾配で溶離）により精製すると、化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）０．１８ｇ（４３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は文献のデータと矛盾しない。
実施例１５
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸［１ａ］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００８５】
【化２８】
2004529973.tif 000029
【００８６】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２０
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．３ｇ）を（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム・ブロミド（６６．０ｇ）の撹拌懸濁液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に０〜５℃で添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。化合物［１１］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１３．０ｇ）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を−１５℃でカリウム５−（トリフェニルホスホルアニリデン）ペンタノエートの生成された赤橙色の懸濁液に２時間かけて滴下した。混合物を同温度で３時間撹拌し（ＴＨＦモニター下）、氷水（１Ｌ）中に注入した。アルカリ性溶液をｔ−ＢｕＯＭｅ（４×５００ｍＬ）で洗浄し、エーテル（５００ｍＬ）と混合し、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４まで酸性化した。白色の沈殿結晶を濾取し、エーテル（２００ｍＬ）によりフィルター上で洗浄した。エーテル層を合わせた濾液から分離した。水相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を４００ｍＬの容量まで濃縮し、水（５×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、化合物［１ａ］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）１３．５ｇ（８６％収率）を与えた。
実施例１６
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１Ｅ−ペンテニル］シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸［１ａ］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）
【００８７】
【化２９】
2004529973.tif 000030
【００８８】
［ここでＰＰＢはｐ−フェニルベンゾイル基であり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６０ｇ）を（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム・ブロミド（５．１４ｇ）の撹拌懸濁液（５０ｍＬのＴＨＦ中）に０〜５℃で添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。化合物［１１］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１．００ｇ）の溶液（２５ｍＬのＴＨＦ中）を−２０〜−１５℃でカリウム５−（トリフェニルホスホルアニリデン）ペンタノエートの生成された赤橙色の懸濁液に滴下した。混合物を同温度で８時間撹拌し（ＴＨＦモニター下）、氷水（１００ｍＬ）中に注入した。アルカリ性溶液をｔ−ＢｕＯＭｅ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（５０ｍＬ）と混合し、５％クエン酸水溶液でｐＨ４〜５まで酸性化した。白色の沈殿結晶を濾取し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）によりフィルター上で洗浄した。水相をｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で−１５℃で１晩維持し、濾過し、減圧下蒸発させると、化合物［１ａ］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）１．１ｇ（９１．７％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．１６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２０−５．５０（ｍ，４Ｈ）；４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．４０−４．１０（ｍ，７Ｈ）；１．２５−２．６８（ｍ，２１Ｈ）。
実施例１７
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ酸
【００８９】
【化３０】
2004529973.tif 000031
【００９０】
［ここでＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２２
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（７０ｍｇ）を室温で化合物［１ａ］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１．８ｇ）の撹拌溶液（５０ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌しその時までに反応は終結した（ＨＰＬＣモニター下）。混合物を減圧下蒸発させた。水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を残留物に添加した。混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に塩基性化し、７０〜７５℃で１時間撹拌し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液（５０ｍＬの水中）を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出し、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、無色油としてＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ酸１．３５ｇ（９６％収率）を与えた。粗Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ酸をシリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１ｖ／ｖで溶離）または塩からの、精製されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ酸の単離後に、様々な溶媒からトロメタミン、ヒスタミン、Ｌ−アルギニン、トリプタミンもしくはアダマンタナミンによルその塩の結晶化により精製することができる。
実施例１８
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α
【００９１】
【化３１】
2004529973.tif 000032
【００９２】
［ここでＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２３
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１０ｍｇ）を室温で化合物［１ａ］（Ｃ１＝Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１．１ｇ）の撹拌溶液（２５ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を４０〜５０℃で３時間にわたり撹拌し、その時までに反応は終結した（ＨＰＬＣモニター下）。混合物を減圧下蒸発させた。残留物および水（３０ｍＬ）の混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に塩基性化し、エーテル（２０ｍＬ×５）で抽出した。水相を５％クエン酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α０．８０ｇ（８４％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．１２−７．２７（ｍ，５Ｈ）；５．３３−５．６３（ｍ，７Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５６−２．３０（ｍ，１４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２４．５；２５．３；２６．３；３１．８；３３．０；３８．５；４２．８；５０．１；５５．２；７２．３；７２．５；７７．６；１２５．８；１２８．４；１２９．２；１２９．６；１３３．１；１３４．８；１４１．９；１７７．４。
実施例１９
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−５−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ペンチル］シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、イソプロピルエステル［１ｃ］
【００９３】
【化３２】
2004529973.tif 000033
【００９４】
［ここでＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２４
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（３，７３ｇ）を化合物［１ａ］（Ｃ１−Ｃ２、Ｒ３＝ＨそしてＲ４＝ＴＨＰ）（１．６６ｇ）の撹拌溶液（１５ｍＬのアセトン中）に０℃で滴下した。溶液を室温に暖め、ヨウ化イソプロピル（３．６ｇ）をそれに滴下した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した（ＴＬＣモニター下）。混合物を５ｍＬの容量に濃縮し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を添加し、生成された混合物を３％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物（１．８ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）により精製すると化合物［１ｃ］１．３ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．１４−７．２９（ｍ，５Ｈ）；５．２７−５．４６（ｍ，２Ｈ）；４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ）；４．５８−４．６４（ｍ，１Ｈ）；４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２０．０；２０．４；２１．８；２５．０；２５．５；２６．７；２７．１；２９．１；３１．３；３２．０；３４．１；３６．７；４２．５；５１．８；５３．３；６２．９；６７．５；７４．８；７８．９；９７．８；１２５．６；１２５．８；１２８．３；１２８．４；１２９．３；１２９．５；１２９．６；１４３．０；１７３．３。
実施例２０
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ
【００９５】
【化３３】
2004529973.tif 000034
【００９６】
［ここでＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
スキーム２５
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１６ｍｇ）を室温で化合物［１ｃ］（０．７ｇ）の撹拌溶液（２０ｍＬのエタノール中）に添加した。混合物を５０℃で３時間にわたり撹拌し、その時までに反応は終結した（ＴＬＣモニター下）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）により精製すると、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は文献データと矛盾しない。
実施例２１
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ
【００９７】
【化３４】
2004529973.tif 000035
【００９８】
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ酸（０．９５ｇ、２．４ミリモル）、ヨウ化イソプロピル（０．８３ｇ、４．８ミリモル）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を４０〜５０℃で２〜３時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、２ＭのＮａＨＳＯ４（２．５ｍＬ、５ミリモル）、氷（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）の撹拌混合物中に注入した。有機層を分離し、水相をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、粗生成物１．０５ｇ（１００％収率）を与えた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）により精製するとＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は文献データと矛盾しない。
実施例２２
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αのメチルエステル［１ｂ］（Ｃ１＝Ｃ２そしてＲ６＝ＯＭｅ）
【００９９】
【化３５】
2004529973.tif 000036
【０１００】
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α（２．７ｇ、６．９ミリモル）、ヨウ化メチル（１．４８ｇ、１０．４ミリモル）、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．４ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を０〜１０℃で３時間撹拌し（ＴＬＣモニター下）、２ＭのＮａＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ、１．０ミリモル）、氷（１００ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）の撹拌混合物中に注入した。有機層を分離し、水相をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍのナトリウムチオサルフェート水溶液および生理食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、粗生成物２．７ｇ（９６．４％収率）を与えた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２ｖ／ｖ）により精製すると１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αのメチルエステル２．６ｇ（９３％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．１０−７．２５（ｍ，５Ｈ）；５．３３−５．５５（ｍ，４Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３０−２．３０（ｍ，１４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２４．６；２５．２；２６．４；３１．６；３３．２；３８．６；４２．７；４９．６；５１．３；５５．２；７１．９；７２．２；７７．２；１２５．６；１２８．１；１２８．２；１２９．０；１２９．２；１３３．３；１３５．２；１４１．８；１７４．１。
実施例２３
バイマトプロスト（Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）
【０１０１】
【化３６】
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【０１０２】
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αのメチルエステル（２．５ｇ、６．２ミリモル）および７０重量％のエチルアミン水溶液（１００ｍＬ）の混合物を２０〜２５℃で６０時間撹拌した（ＴＬＣモニター下）。溶液を減圧下で半分の容量まで濃縮し、２ＭのＮａＨＳＯ４水溶液で中和し、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）で処理し、沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥すると、白色固体としてＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ２．１ｇ（８１．７％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：７．０９−７．２７（ｍ，５Ｈ）；６．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６−５．６０（ｍ，４Ｈ）；３．８４−４．０５（ｍ，４Ｈ）；３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）；１．３７−２．３６（ｍ，１５Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１４．６；２５．３；２５．５；２６．６；３１．７；３４．２；３５．７；３８．６；４２．８；４９．９；５５．２；７２．１；７７．３；１２５．６；１２８．２；１２８．３；１２９．１；１２９．４；１３３．１；１３５．０；１４１．９；１７３．３。
【０１０３】
本発明の特定の現在好ましい態様が本明細書に説明されたが、本発明が関与する当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、記載された態様の変化物および修飾物を作成することができることは明白であろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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