(57)【要約】アンドロゲン受容体(ＡＲ)に対するアゴニスト、半アゴニストおよび／またはアンタゴニストである新規な非ステロイド性三環式キノリノン化合物および三環式キノリン化合物および組成物、それらの製造および使用方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004524317.tif 000032
または
【化２】
2004524317.tif 000033
または
【化３】
2004524317.tif 000034
または
【化４】
2004524317.tif 000035
［式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃl、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環または複素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ５およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；または
Ｒ６およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１８は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
ｍは、０、１または２；
ｎは、０、１または２；
Ｖは、ＯまたはＳ；
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝またはＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝、Ｎ｛ＳＯ２Ｒ１２｝またはＮ｛Ｓ(Ｏ)Ｒ１２｝；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ｛Ｒ１９｝またはＮ｛ＯＲ１９｝］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、Ｆおよび必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ＣＦ３である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１およびＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；または
Ｒ３およびＲ６が、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ６が、一緒になって、飽和または不飽和４員〜６員炭素環を形成する.請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ２−Ｃ４アルケニル(ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール(ここで、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素またはＣＦ３である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ２アルキルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０が、水素、Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が、水素、Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２およびＣＯ２Ｒ１２から選ばれる請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ２アルキルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；またはＲ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員〜７員複素環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；またはＲ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員〜６員複素環を形成する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリルから選ばれる；またはＲ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員複素環を形成する請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１６、ＳＲ１６およびＮＲ１６Ｒ１７から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１８が、水素、Ｆ、ＣｌおよびＯＲ１６から選ばれる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１９が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１９が、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが、０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが、１である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝およびＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが、ＮＨまたはＮ｛Ｒ１３｝である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ｛Ｒ１１｝から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘが、ＯまたはＳである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙが、ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙが、Ｏである請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝およびＯから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚが、ＮＨまたはＮ｛Ｒ１１｝である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｖが、Ｓである請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｖが、Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃl−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ３およびＲ６が、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員〜７員複素環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃl−Ｃ４アルキル、Ｃl−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ６およびＲl３が、一緒になって、飽和または不飽和５員〜７員複素環を形成する；そして
Ｒl８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ｍが、０または１；
Ｗが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝またはＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ｛Ｒ１１｝；
Ｙが、ＯまたはＳ；そして
Ｚが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝またはＯである請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
式(Ｉ)で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
式(II)で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
式(III)で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
式(IV)で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３,４−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−イソブチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ／Ｓ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−ベンジル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン；
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(６ａＲ)−６ａ,７,８,９−テトラヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ,６Ｈ−ピロロ［１’,２’：４,５］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オン；
２,３,４,７−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−８−クロロ−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン；
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−８−メトキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２−クロロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソブチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン；
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化５】
2004524317.tif 000036
または
【化６】
2004524317.tif 000037
または
【化７】
2004524317.tif 000038
または
【化８】
2004524317.tif 000039
［式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃl、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環または複素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ５およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；または
Ｒ６およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１８は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
ｍは、０、１または２；
ｎは、０、１または２；
Ｖは、ＯまたはＳ；
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝またはＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝、Ｎ｛ＳＯ２Ｒ１２｝またはＮ｛Ｓ(Ｏ)Ｒ１２｝；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ｛Ｒ１９｝またはＮ｛ＯＲ１９｝］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５９】
腸溶性、非経口、座薬または局所投与に適した請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
Ｒ１が、水素、Ｆおよび必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる；そしてＲ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１およびＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；またはＲ３およびＲ６が、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する請求項５８記載医薬組成物。
【請求項６４】
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
Ｒ６が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ２−Ｃ４アルケニル(ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
Ｒ５が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；そしてＲ１０が、水素、Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃ１、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる；またはＲ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員〜７員複素環を形成する請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｒ１３が、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＣｌ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリルから選ばれる；またはＲ６およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和５員複素環を形成する請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｒ１８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
Ｒ１９が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
ｍが、０または１である請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
Ｗが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝およびＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝から選ばれ；そしてＸが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ｛Ｒ１１｝から選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
Ｙが、ＯまたはＳ；そしてＺが、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝およびＯから選ばれる請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
細胞または細胞抽出物中のアンドロゲン受容体(ＡＲ)の存在を測定する方法であって、(ａ)請求項１、５６または５７のいずれかに記載の化合物をラベル化し；(ｂ)細胞または細胞抽出物を該ラベル化化合物と接触させ；そして(ｃ)接触させた細胞または細胞抽出物を試験してＡＲの存在を測定することからなる方法。
【請求項７９】
アンドロゲン受容体を含有するサンプルをインビトロで精製する方法であって、(ａ)該サンプルを請求項１、５６または５７のいずれかに記載の化合物と接触させ、(ｂ)該化合物を該アンドロゲン受容体に結合させて、化合物／受容体の結合した組み合わせを形成させ；そして(ｃ)該化合物／受容体の結合した組み合わせを単離することからなる方法。
【請求項８０】
アンドロゲン受容体によって媒介される状態を有する個体を治療する方法であって、請求項１、５６または５７のいずれかに記載の化合物の医薬的有効量を該個体に投与することからなる方法。
【請求項８１】
化合物が、式(Ｉ)で示される請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
化合物が、式(II)で示される請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
化合物が、式(III)で示される請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
化合物が、式(IV)で示される請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
状態が、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、性不能症、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、癌性悪液質、ホルモン依存性癌から選ばれる請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
状態が、男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法および造血刺激から選ばれる治療により緩和される請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
個体におけるアンドロゲン受容体を調節する方法であって、請求項１、５６または５７のいずれかに記載の化合物のアンドロゲン受容体調節有効量を該個体に投与することからなる方法。
【請求項８８】
個体が、アンドロゲン受容体によって媒介される状態を有する請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
状態が、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、性不能症、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、癌性悪液質およびホルモン依存性癌およびタンパク同化剤によって媒介される過程から選ばれる請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
状態が、男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法および造血刺激から選ばれる治療により緩和される請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
調節が、活性化することである請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
個体が、アンドロゲン受容体によって媒介される状態を有する請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
状態が、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、性不能症、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、癌性悪液質、ホルモン依存性癌およびタンパク同化剤によって媒介される過程から選ばれる請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
状態が、男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法および造血刺激から選ばれる治療により緩和される請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
化合物が、１００ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
化合物が、５０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
化合物が、２０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
化合物が、１０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
調節が、阻害することである請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
個体が、アンドロゲン受容体によって媒介される状態を有する請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
状態が、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、性不能症、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、癌性悪液質、ホルモン依存性癌およびタンパク同化剤によって媒介される過程から選ばれる請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
状態が、男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法および造血刺激から選ばれる治療により緩和される請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
化合物が、１００ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
化合物が、５０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
化合物が、２０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
化合物が、１０ｎＭより低い薬物濃度でＡＲの最大活性化の５０％をもたらす請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１、５６または５７のいずれかに記載の化合物の医薬的有効量を、それを必要とする患者に投与することからなる、癌の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、２００１年２月２３日に出願された米国仮出願番号６０／２７１１１５の優先権を請求するものであり、該出願は全体を参考文献として本発明に援用される。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニストおよびアンタゴニスト)である非ステロイド性化合物およびこのような化合物の製造方法ならびに使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
細胞内受容体(ＩＲｓ)は、科学者が「リガンド依存性転写因子(ligand dependent transcription factors)」と名付けた(エバンス(Ｒ.Ｍ.Ｅvans)、Ｓcience、２４０：８８９(１９８８))構造的に関連した遺伝子調節因子(genetic regulators)のクラスを形成する。ステロイド受容体はＩＲの容認されたサブセットであり、プロゲステロン受容体(ＰＲ)、アンドロゲン受容体(ＡＲ)、エストロゲン受容体(ＥＲ)、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)および鉱質コルチコイド受容体(ＭＲ)を含む。かかる因子による遺伝子の調節には、ＩＲ自体と、遺伝子転写に影響を及ぼす仕方でＩＲに選択的に結合する能力を有する対応リガンドとの両者が必要である。
【０００４】
ＩＲに結合し天然のリガンドの作用を模倣する化合物は「アゴニスト」と呼ばれ、一方、天然のリガンドの作用を抑制する化合物は「アンタゴニスト」と呼ばれる。「モジュレーター」という用語は、アゴニスト、半アゴニストまたはアンタゴニストである化合物を指す。
【０００５】
ステロイド受容体の公知モジュレーターの有効性は、とりわけ長期にわたる投与の間に所望でない副作用プロフィールによってしばしば軽減されている。たとえば、ノルゲストレルやジエチルスチルベストロールなどのそれぞれプロゲステロンおよびエストロゲンのアゴニストの女性避妊薬としての有効性は、かかる薬剤を投薬した女性への乳癌および心臓疾患の危険性が増大することと比較考量しなければならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニストであるミフェプリストン(ＲＵ４８６)は、子宮筋腫、子宮内膜症およびある種のホルモン依存性癌などの慢性適応症に対して投与したときにＧＲアンタゴニストとしての本来の交差反応性のために患者においてホメオスタシスの平衡失調を引き起こすことがあった。したがって、１またはそれ以上のステロイド受容体に対しては良好な特異性を有するが、他のステロイドまたは細胞内受容体に対しては交差反応性が低減したもしくは交差反応性のない化合物を同定することは、男性および女性のホルモン応答性疾患の治療において有意の価値を有するであろう。
【０００６】
アリール、ピペリジン、ピロリジンまたはインドリンシリーズの縮合環系を有する一群のキノリノンおよびクマリン類縁体が、アンドロゲンモニュレーターとして記載されている。米国特許第５６９６１３０号；国際特許出願ＷＯ９７／４９７０９；Ｌ.Ｇ.ＨamannらのＪ.Ｍed.Ｃhem.、４１：６２３−６３９(１９９８)；Ｊ.Ｐ.Ｅdwardsら、Ｂioorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌett.、８：７４５−７５０(１９９８)；Ｊ.Ｐ.Ｅdwardsら、Ｂioorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌett.、９：１００３１００８(１９９９)、Ｒ.Ｉ.Ｈiguchiら、Ｂoorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌett.、９：１３３５−１３４０(１９９９)を参照。
【０００７】
本明細書において上記言及した刊行物および文献および以後言及する刊行物および文献は全体を参考文献として本発明に援用され、従来技術と認められるものではない。
【０００８】
(発明の要約)
本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター化合物に関する。さらに本発明は、ステロイド受容体によって媒介されるプロセスを調節するための該化合物を含む医薬組成物ならびに該化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、アンドロゲン受容体(ＡＲ)に対する高親和性、高特異的アゴニスト、半アゴニスト(すなわち、半アクチベーターおよび／または組織特異的アクチベーター)およびアンタゴニストである非ステロイド性化合物に関する。本発明はまた、このような化合物および医薬組成物ならびにその合成に用いる重要な中間体の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明化合物は、以下の式：
【化１】
2004524317.tif 000002
または
【化２】
2004524317.tif 000003
または
【化３】
2004524317.tif 000004
または
【化４】
2004524317.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃl、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２０Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環または複素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ５およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；または
Ｒ６およびＲ１３は、一緒になって飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１８は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
ｍは、０、１または２；
ｎは、０、１または２；
Ｖは、ＯまたはＳ；
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝またはＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝、Ｎ｛ＳＯ２Ｒ１２｝またはＮ｛Ｓ(Ｏ)Ｒ１２｝；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ｛Ｒ１９｝またはＮ｛ＯＲ１９｝］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１０】
(発明の詳細な記載)
本発明にしたがって、我々は、ＡＲモジュレーターである非ステロイド性化合物の新規な化合物、組成物および製造方法を開発した。特に、我々は、アンドロゲン受容体に対するアゴニスト、半アゴニスト(すなわち、半アクチベーターおよび／または組織特異的アクチベーター)およびアンタゴニストおよびこれらの化合物および組成物の製造方法を開発した。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対する高親和性、高特異的アゴニスト、半アゴニストまたはアンタゴニストであってもよい。
【００１１】
本発明にしたがい、本明細書中で使用される以下の構造定義は、命名の目的のために提供される。さらに、類似の構造を有するが置換基が異なる化合物の命名において一貫性を持たせるため、本明細書に記載する化合物は下記の一般的ガイドラインにしたがって命名する。そのような化合物上の置換基の位置の番号付けシステムも提供される。
【００１２】
２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンは、以下の構造で示される：
【化５】
2004524317.tif 000006
８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンは、以下の構造で示される：
【化６】
2004524317.tif 000007
１Ｈ,６Ｈ−ピロロ［１’,２’：４,５］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オンは以下の構造で示される：
【化７】
2004524317.tif 000008
【００１３】
本発明にしたがい、本明細書中で使用される以下の用語は、他に特に明記しない限り、以下に示す意味を有するよう定義される。
【００１４】
「アルキル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１〜約１２個の炭素原子を有する必要に応じて置換された直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。この用語は、１〜約６炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキル基ならびに１〜約４炭素原子を有する置換された直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約１８個の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語は、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基ならびに１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約４個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、１,４−ブタジエニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約１２個の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語は、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基ならびに１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約４個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、１またはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせである前記アルキル基を意味する。「ヘテロアルキル」は、１〜約６個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基、ならびに１〜４個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基、さらに１〜２個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基も含む。
「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルエーテル基を意味する(ここで、アルキルは前記と同意義)。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アリールエーテル基を意味する(ここで、アリールは前記と同意義)。アリールオキシ基の例として、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルチオ基を意味する(アルキルは前記と同意義)。
「アリールチオ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルチオ基を意味する(アリールは後記と同意義)。
「オキソ」は＝Ｏを意味する。
【００１５】
「アリール」は、単独でまたは組み合わせにおいて、必要に応じて置換された芳香族環系を意味する。「アリール」は、６〜約２０個の炭素原子を有する単環式芳香族環、ポリ芳香環系および多環式芳香族環系を含む。「アリール」は、６〜約１２個の炭素原子を有する単環式芳香族環、ポリ芳香環系および多環式環系、ならびに６〜約１０個の炭素原子を有する単環式芳香族環、ポリ芳香環系および多環式環系を含む。ポリ芳香族および多環式芳香族環系は、２〜４個の環を含む。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントリル環系などが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約２０個の骨格環原子を有し、１またはそれ以上の酸素、窒素およびイオウなどのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」は、５〜約１２個の骨格環原子を有する必要に応じて置換された芳香族環系、ならびに５〜約１０個の骨格環原子を有する必要に応じて置換された芳香族環系も含む。環系が、２、３または４個の環を有する５員または６員の複素環、多環式ヘテロ芳香族環系およびポリヘテロ芳香族環系も含む。「複素環式」、「多環式ヘテロ芳香族」および「ポリヘテロ芳香族」は、必要に応じて１個以上のヘテロ原子で置換された上記ヘテロ芳香族環を含有する環系を含み(２つの窒素原子を含む６員環など)、２〜４個の環を含むポリ複素環系が挙げられる。「ヘテロアリール」として、たとえば、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピリジル、ピロリル、インドリル、キノリニル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミドイル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、プリニル、インドリジニル、チエニルなどの環系が挙げられる。
【００１７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基(それぞれは、必要に応じて置換される)を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
「アシルオキシ」は、エステル基、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ(ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールアルキルは必要に応じて置換される)を意味する。
「カルボキシエステル」は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは必要に応じて置換される)を意味する。
【００１８】
「カルボキサミド」は、式：
【化８】
2004524317.tif 000009
［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は必要に応じて置換される)］
で示される基を意味する。
【００１９】
「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、各環部分が３〜約８個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１つの水素原子が前記アリール基で置換された前記アルキル基を意味し、ベンジル、２−フェニルエチルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換された前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造およびそれらの組み合わせを包含する。
【００２０】
「シクロアルキル」、「アリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリール」、「アルキル」、「アルキニル」、「アルケニル」、「ハロアルキル」および「ヘテロアルキル」は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリ−ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基を包含する。
「炭素環」は、全ての骨格原子が炭素である、必要に応じて置換された飽和または不飽和３員〜８員の環構造を包含する。
「複素環」は、１またはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせである、必要に応じて置換された飽和または不飽和３員〜８員の環構造を包含する。
「アシル」は、カルボニル官能基(たとえば、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキルまたは−ＣＯ−ヘテロアリールアルキルなど)を介して化合物に結合したアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基を包含する。
【００２１】
「必要に応じて置換された」基は置換されているかまたは置換されていなくてもよい。「必要に応じて置換された」基の置換基は、次に示す基またはそれらの指定されたサブセットから独立して選択される１またはそれ以上の置換基を非限定的に包含することができる：アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ９ＳＲ９およびＮＲ１０Ｒ１１。必要に応じて置換された基は、非置換(たとえば、−ＣＨ２ＣＨ３)、完全置換(たとえば、−ＣＦ２ＣＦ３)、単置換(たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ)または完全置換〜単置換(たとえば、−ＣＨ２ＣＦ３)であってもよい。
「ハロゲン」として、Ｆ、Ｃｌ、ＢrおよびＩが挙げられる.
【００２２】
「媒介する」は、作用するまたは影響を及ぼすことを意味する。したがって、たとえば、アンドロゲン受容体によって媒介される状態とは、アンドロゲン受容体が関与する状態である。アンドロゲン受容体は、たとえば、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、性不能症、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、癌性悪液質、ホルモン依存性癌を含む状態に関与していることが知られている。
【００２３】
「選択的」は、別の受容体(たとえば、グルココルチコイド受容体)に対する交差反応を示すことなく特定の受容体(たとえば、アンドロゲン受容体)への反応性を示す化合物を意味する。ゆえに、たとえば本発明の選択的化合物は、アンドロゲン受容体に対する反応性を示し、グルココルチコイド受容体への交差反応を示さないであろう。
【００２４】
本発明の化合物は、以下の式：
【化９】
2004524317.tif 000010
または
【化１０】
2004524317.tif 000011
または
【化１１】
2004524317.tif 000012
または
【化１２】
2004524317.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)nＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃl、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２０Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)nＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環または複素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される)；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員炭素環を形成する；または
Ｒ５およびＲ１３は、一緒になって、飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；または
Ｒ６およびＲ１３は、一緒になって飽和または不飽和３員〜８員複素環を形成する；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１またはＣ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１８は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)；
ｍは、０、１または２；
ｎは、０、１または２；
Ｖは、ＯまたはＳ；
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１３｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝またはＮ｛ＳＯ２Ｒ１１｝；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＮＨ、Ｎ｛Ｒ１１｝、Ｎ｛Ｃ(Ｙ)Ｒ１１｝、Ｎ｛ＳＯ２Ｒ１２｝またはＮ｛Ｓ(Ｏ)Ｒ１２｝；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ｛Ｒ１９｝またはＮ｛ＯＲ１９｝］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００２５】
１つの態様において、本発明は、式(Ｉ)〜(ＩＶ)で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、前記式(Ｉ)〜(ＩＶ)で示されるＡＲ調節化合物(Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６〜Ｒ１９、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義である)の有効量を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、患者に有効量の前記式(Ｉ)〜(ＩＶ)で示される化合物(Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６〜Ｒ１９、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義である)を投与することによりＡＲによって媒介されるプロセスを調節する方法を提供する。１つの態様において、調節は活性化であり、別の態様では、調節は阻害である。各ケースにおいて、該方法は、患者に医薬的有効量の前記式(Ｉ)〜(ＩＶ)で示される化合物(Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６〜Ｒ１９、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義である)を投与することを含む。
【００２６】
上記の可変性に関して、本発明は、前記および以下の表に示されるマーカッシュグループのあらゆる組み合わせが意図されている。
【表１】
2004524317.tif 000014
【表２】
2004524317.tif 000015
【表３】
2004524317.tif 000016
【表４】
2004524317.tif 000017
【表５】
2004524317.tif 000018
【表６】
2004524317.tif 000019
【表７】
2004524317.tif 000020
【表８】
2004524317.tif 000021
【表９】
2004524317.tif 000022
【００２７】
本発明の化合物は、種々の医薬組成物中に配合するために医薬的に許容しうる塩として合成することができる。本明細書において医薬的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、コハク酸、シュウ酸、リン酸、マロン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなど、さらにこれら２つまたはそれ以上の適当な組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。その他の医薬的に許容しうる塩は当業者に知られている。
【００２８】
本発明のＡＲアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニスト化合物(組織選択的ＡＲモジュレーター活性をもつ化合物を含む)は、アクネ(アンタゴニスト)、男性パターン禿げ頭症(アンタゴニスト)、男性ホルモン置換療法(アンタゴニスト)、消耗病(アゴニスト)、多毛症(アゴニスト)、造血の刺激(アゴニスト)、性機能低下症(アゴニスト)、前立腺過形成(アンタゴニスト)、骨粗鬆症(アゴニスト)、男性避妊薬(アゴニスト)、性不能症(アゴニスト)、性的機能不全(アゴニスト)、癌性悪液質(アゴニスト)、種々のホルモン依存性癌(たとえば、前立腺癌(アゴニスト)、乳癌など)、同化促進剤(アゴニスト)を必要とするプロセスなどを含む、アンドロゲン受容体によって媒介されるプロセスの治療に有用であろう。アゴニスト活性を所望する場合もしくはアンタゴニスト活性を所望する場合に、特定の半アゴニストのＡＲモジュレータープロファイルに応じて、半アゴニストを用いることができることが当業者には理解される。
【００２９】
本発明化合物が、代表的には、選択的アゴニスト、半アゴニストまたはアンタゴニストとして用いられるとはいえ、混合ステロイド受容体プロファイルをもつ化合物が好ましい事例がありうることが当業者には理解される。たとえば、女性の避妊におけるＰＲアゴニスト(すなわち、プロゲスチン)の使用は、しばしば、水分鬱滞の増加やアクネの再発といったような望ましくない効果をもたらす。この場合、最初はＰＲアゴニストであるが、ある程度のＡＲおよびＭＲ調節活性を示す化合物が有用であることがわかる。特に、混合ＭＲ効果は、体内の水分バランスをコントロールするのに有用であり、ＡＲ効果は、発生するアクネ再発をコントロールするのを助ける。
【００３０】
さらに、本発明化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物および製剤を、上記身体状態および疾患を治療するための広範な種々の組み合わせ療法に用いることができることが当業者には理解される。したがって、本発明化合物は、細胞増殖抑制剤や細胞毒性剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンや他のサイトカインなどの免疫調節剤、ホルモン療法、外科療法および放射線療法など(これらに限られるものではない)の他のホルモンや他の療法と組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本発明による代表的ＡＲモジュレーター化合物(すなわち、アゴニストおよびアンタゴニスト)としては、以下のものが挙げられる：
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０１)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０２)；
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０３)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−(２,２,２トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０４)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０５)；
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０６)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０７)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０８)；
(３Ｒ)−３,４−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０９)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１０)；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１１)；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１２)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１３)；
(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１４)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−イソブチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１５)；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１６)；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１７)；
(３Ｒ／Ｓ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１８)；
(３Ｒ／Ｓ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１９)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２０)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２１)；
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２２)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２３)；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２４)；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２５)；
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２６)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２７)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２８)；
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２９)；
(３Ｒ)−３−ベンジル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３０)；
２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３１)；
２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３２)；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３３)；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル− ７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３４)；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３５)；
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３６)；
(７Ｒ)−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ［l’,２’：４,５］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オン(化合物１３７)；
２,３,４,７−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３８)；
(３Ｒ)−８−クロロ−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(化合物１３９)；
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−８−メトキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(化合物１４０)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４１)；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４２)；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［l,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４３)。
【００３２】
このような群の中で、代表的な化合物としては以下のものが挙げられる：
３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０４)；
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１０)；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１１)；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１２)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２３)；
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２４)；
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２５)；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３４)；
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３３)；
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３６)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４１)；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４２)；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４３)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４４)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４５)；
(±)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４６)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４７)；
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４８)；
(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４９)；
(±)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５０)；
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５１)；
(３Ｒ)−４−(２−クロロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５２)；
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５３)；
(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５４)；
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソブチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５５)。
【００３３】
本発明の化合物は複素環式窒素化合物のクラスおよびそれらの誘導体を含むが、たとえば開示された複素環式窒素化合物の修飾により、または全合成法により、通常の化学的合成により得ることができる。
本発明の化合物を合成するための幾つかの一般的反応工程式のためのステップを以下に示す。各反応工程式においてＲ基(たとえば、Ｒ１、Ｒ２など)は実施例中に示す特定の置換パターンに対応する。しかしながら、式Ｉ〜ＩＶに示す化合物の所定の位置における本明細書に開示した他の官能基はまた、これら反応式中の他の構造上の同様の位置における可能な置換基をも含むことが当業者により理解されるであろう。
【００３４】
反応工程式Ｉ
【化１３】
2004524317.tif 000023
８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン化合物(たとえば、構造９および１１)の合成を反応工程式ＩおよびIIに示す。反応工程式Ｉのプロセスは、フェニレンジアミン誘導体、たとえば５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(構造１)をβ−ケトエステルまたはその対応する水和物またはヘミアセタール、たとえば４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチルを用いてクノール(Ｋnorr)環化することから開始し、対応する(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。Ｇ,Ｊonesの「Ｃomprehensive Ｈeterocyclic Ｃhemistry」、Ｋatritzky,Ａ.Ｒ.；Ｒees,Ｃ.Ｗ.編、パーガモン、ニューヨーク、１９８４、第２巻、２.０８章、４２１〜４２６頁(その開示を本明細書中に参照のため引用する)を参照。ハライド基の還元は、水素雰囲気下、たとえば１０％Ｐd−Ｃなどの金属触媒を用いた化学的還元により達成することができ、構造２の化合物を得る。アニリンのフェノールへの変換は、構造２をジアゾ化剤、たとえば硫酸中硝酸ナトリウムで処理することにより行うことができ、構造３の化合物が得られる。ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤でフェノールを臭素化することにより、構造４の化合物を得る。Ｓ.Ｆujisakiら、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊpn.、１９９３、６６、１５７６〜１５７９(その開示を本明細書中に参照のため引用する)を参照。
【００３５】
フェノール性酸素の選択的保護は、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、臭化ベンジルなどのアルキルハライドで構造４を処理することにより達成することができ、対応するエーテルを得る。フッ化セシウムなどの塩基によって媒介されるヨウ化イソプロピルなどでのピリドン環の保護により、対応するイミノエーテル(構造５)を得る。フェノール性エーテルの選択的加水分解は、たとえばメタンスルホン酸および酢酸の１：１混合物を用いた酸性加水分解により達成され、構造６のフェノールを得ることができる。
【００３６】
反応工程式II
【化１４】
2004524317.tif 000024
以下の変換を、反応工程式IIに示す。フェノール性酸素のアルキル化は、光延(Ｍitsunobu)条件下、たとえばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの下で、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に、(Ｒ)−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−アリノールなどの保護されたアミノアルコールでフェノールを処理することにより達成され、対応する光延生成物を得る。ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、たとえばトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解により達成され、構造７の化合物(反応工程式II)が得られる。芳香族ハライドを得るためのアミンの閉環は、ＢＩＮＡＰなどのリガンドおよびナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、化合物をＰｄ２(ｄｂａ)３などの遷移金属を用いて処理することにより達成され、構造８の化合物が得られる。Ｓ.Ｗagawら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.１９９７、１１９、８４５１〜８４５８(その開示を本明細書中に参照のため引用する)。酢酸中の塩酸などの酸で、温度を上昇させながら構造８の化合物を処理することにより、構造９の８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オンを得る。別法では、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒドまたはその対応する水和物またはトリフルオロアセトアルデヒド・ヘミアセタールなどのヘミアセタールで構造８の化合物を処理することにより、構造１０の化合物を得る。別法として、アルキル化は、炭酸カリウムなどの塩基によって媒介される臭化アリルなどのアルキルハライドによる構造８のアルキル化を行うことにより達成され、構造１０の化合物を得ることができる。構造１０の化合物を酢酸中、塩酸などの酸で処理することにより、８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オンである構造１１の化合物を得ることができる。または、構造９の化合物を、酢酸などのカルボン酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒドまたはその対応する水和物またはヘミアセタール、たとえばシクロプロピルメチルカルボキサルデヒドで処理することにより、構造１１の化合物を得る。
【００３７】
示したβ−アミノアルコールのエナンチオマー((Ｓ)−β−アミノアルコールなど)または示したβ−アミノアルコールのラセミ混合物((±)−β−アミノアルコールなど)で出発することにより、反応工程式IIに記載した合成経路により、構造９または１１のエナンチオマーまたはラセミ混合物が得られる。したがって、反応工程式IIで用いた(Ｓ)−β−アミノアルコールは、(Ｓ)−キノリノンを生成し、反応工程式IIで用いた(Ｒ)−β−アミノアルコールは、(Ｒ)−キノリノンを生成し、反応工程式IIで用いたβ−アミノアルコールのラセミ混合物は、対応するキノリノンのラセミ混合物を生成する。キノリノンのラセミ混合物は、ヘキサン：エタノールで溶離するchirapakＡＳカラムなどを用いるキラルＨＰＬＣによってその対応するエナンチオマーに分割することができる。
【００３８】
反応工程式III
【化１５】
2004524317.tif 000025
反応工程式IIIの不斉合成は、重炭酸ナトリウムなどの塩基によって媒介される(Ｒ)−プロリノールなどのシングルエナンチオマー(ＲまたはＳ)またはそのラセミ混合物のいずれかとしてのβ−アミノアルコールの３，４−ジフルオロニトロベンゼンなどの３，４−ジハロニトロベンゼンへの化学および部位選択的Ｎ−アルキル化から開始し、光学的に純粋なアリールアミノアルコール(構造１４など)を得る。次いで、水素化ナトリウムなどの塩基で処理することによるＮ−アルキル置換アミノアルコール化合物(構造１４など)の環化によって、ベンゾキサジン化合物(構造１５など)を形成することができる。
亜鉛および塩化カルシウムなどの還元剤でニトロベンゾキサジン化合物(構造１５など)を還元して、アミノベンゾキサジン化合物(構造１６など)を得る。温度を上昇させながら、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物でアミノベンゾキサジンを処理して、対応するアセトアニリドを得る。硫酸などの酸でアセトアニリドを処理し、光学的に純粋なキノリノン化合物(構造１７および１８など)を得る。示したβ−アミノアルコールのエナンチオマー((Ｓ)−β−アミノアルコールなど)または示したβ−アミノアルコールのラセミ混合物((±)−β−アミノアルコールなど)で出発することにより、反応工程式IIIに記載した合成経路により、構造１７のエナンチオマーまたはラセミ混合物が得られる。したがって、反応工程式IIIで用いた(Ｓ)−β−アミノアルコールは、(Ｓ)−キノリノンを生成し、反応工程式IIIで用いた(Ｒ)−β−アミノアルコールは、(Ｒ)−キノリノンを生成し、反応工程式IIIで用いたβ−アミノアルコールのラセミ混合物は、対応するキノリノンのラセミ混合物を生成する。
【００３９】
反応工程式ＩＶ
【化１６】
2004524317.tif 000026
８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(構造１９および２０など)の合成を反応工程式ＩＶに示す。反応工程式ＩＶのプロセスは、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤でのキノリノンの処理から開始し、構造１９の化合物を得る。ハロゲン化物の置換は、メタノール中、ナトリウム・メトキシドなどの求核試薬で処理することにより達成し、構造２０の化合物が得られる。
【００４０】
反応工程式Ｖ
【化１７】
2004524317.tif 000027
反応工程式Ｖの不斉合成は、重炭酸ナトリウムなどの塩基によって媒介される(Ｒ)−２−アミノ−１−ブタノールなどのシングルエナンチオマー(ＲまたはＳ)またはそのラセミ混合物のいずれかとしてのβ−アミノアルコールの３，４−ジフルオロニトロベンゼンなどの３，４−ジハロニトロベンゼンへの化学および部位選択的Ｎ−アルキル化から開始し、光学的に純粋なアリールアミノアルコール(構造２１など)を得る。ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタールなどのアルデヒドまたはその対応する水和物またはヘミアセタールで構造２１などのアミノアルコール化合物を処理することにより、光学的に純粋なオキサゾリジン化合物(構造２２など)を得る。四塩化チタニウムなどの酸の存在下、トリエチエルシランなどの還元剤で構造２２などのオキサゾリジン化合物を処理することにより、Ｎ−アルキル置換アミノアルコール化合物(構造２３など)を得る。次いで、水素化ナトリウムなどの塩基で処理することによるＮ−アルキル置換アミノアルコール化合物(構造２３など)の環化によって、ベンゾキサジン化合物(構造２４など)を形成することができる。水素雰囲気下、パラジウム炭素などの還元剤でニトロベンゾキサジン化合物(構造２４など)を還元して、アミノベンゾキサジン化合物(構造２５など)を得る。ピリジンなどの塩基の存在下、塩化トリメチルアセチルなどのアシル化剤で構造２５の化合物を処理することにより、構造２６の化合物を得る。Ｒｂはｔ−ブチルに加えて、アリールまたは立体的に込み合ったアルキル基であってもよい。または、それはｔ−ブトキシ、アリールオキシまたは立体的に込み合ったアルコキシ基であってもよい。ｔ−ブチルリチウムなどの強塩基での構造２６の化合物の部位選択的リチウム化を行い、次いでトリフルオロ酢酸エチルなどのアシル化剤で反応停止させることにより構造２７の化合物を得る。この塩基は、別の有機リチウム試薬、たとえばsec−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムであってもよい。(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホランなどのＨorner-Ｅmmons試薬で構造２７の化合物を処理することにより、構造２８の化合物を製造する。構造２８の化合物のピリドンへの環付加反応は、構造２８の化合物を酢酸中塩酸などの酸で処理することにより達成され、構造２９の化合物が得られる。
示したβ−アミノアルコールのエナンチオマー((Ｓ)−β−アミノアルコールなど)または示したβ−アミノアルコールのラセミ混合物((＋)−β−アミノアルコールなど)で出発することにより、反応工程式Ｖに記載した合成経路により、構造２９のエナンチオマーまたはラセミ混合物が得られる。したがって、反応工程式Ｖで用いた(Ｓ)−β−アミノアルコールは、(Ｓ)−キノリノンを生成し、反応工程式Ｖで用いた(Ｒ)−β−アミノアルコールは、(Ｒ)−キノリノンを生成し、反応工程式Ｖで用いたβ−アミノアルコールのラセミ混合物は、対応するキノリノンのラセミ混合物を生成する。
【００４１】
反応工程式ＶＩ
【化１８】
2004524317.tif 000028
構造２４のニトロベンゾキサジン化合物への別のラセミ経路(反応工程式ＶＩ)は、トリフルオロ酢酸などの酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒド、その対応する水和物またはヘミアセタール、たとえばトリフルオロアセトアルデヒド水和物などで処理することにより２−アミノ−５−ニトロフェノール窒素のＮ−アルキル化により開始する。この工程により、Ｎ−アルキル化された構造３０の化合物を得る。これを、炭酸カリウムなどの塩基によって媒介される２−ブロモブタノンなどのハロケトンでのアルキル化を行い、酢酸などの酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することにより、さらに変換してベンゾキサジン化合物(構造２４など)を得ることができる。
【００４２】
反応工程式VII
【化１９】
2004524317.tif 000029
反応工程式VIIは、構造３４の化合物への経路を示す。構造５の化合物は、ＢＩＮＡＰなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アミン、アミドまたはカルバメート、たとえばブチルアミン、およびＰｄ２(ｄｂａ)３などの遷移金属で処理し、構造３１の化合物を得る。水素雰囲気下、パラジウム炭素などの還元剤でのベンジル基の除去により構造３２の化合物を得る。構造３２の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ブロモ酢酸エチルなどのα−ハロエステルで処理して、構造３３の化合物を得る。構造３３の化合物を酢酸中、濃塩酸などの酸で加水分解して構造３４の化合物を得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、ラセミ体、立体異性体および該化合物の混合物を包含し、放射性同位元素で標識した化合物および放射性標識した化合物を含む。かかる異性体の単離は、分別結晶およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む通常の分割法により行うことができる。
【００４４】
上記のように、本発明のステロイドモジュレーター化合物は、哺乳動物、一層好ましくはヒト患者において本明細書に記載した生物学的状態または疾患の治療に有用な医薬組成物を提供するため、医薬的に許容しうる担体と混合して配合することができる。これら医薬組成物中に使用する特定の担体は、所望の投与形態に依存して広範囲の剤型とすることができる。適した投与経路には、経腸(経口など)、局所、坐剤および非経口(たとえば、静脈内、筋肉内および皮下)が挙げられる。
【００４５】
経口の液体剤型(たとえば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤)の組成物を調製するにあたっては、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの典型的な医薬媒体を用いることができる。同様に経口の固形剤型(たとえば、散剤、錠剤およびカプセル剤)を調製するにあたっては、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるであろう。投与のしやすさの観点から、錠剤およびカプセル剤が本発明の医薬組成物のための望ましい経口剤型を構成する。
【００４６】
非経口投与のためには、担体は一般に滅菌水を含むであろうが、溶解性を補助したり保存剤として機能する他の成分をも配合できる。さらに、注射用懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体担体、懸濁化剤などが用いられるであろう。
局所投与のためには、本発明の化合物を軟膏やクリーム剤などの刺激の少ない加湿ベースを用いて調合することができる。適当な軟膏ベースの例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、およびオイセリン(Ｅucerin(商標))(バイエルスドルフ(Ｂeiersdorf)／Ｃincinnati、Ｏhio)などのｗ／ｏ乳濁液である。適当なクリーム剤ベースの例は、ニベア(Ｎivea(商標))(バイエルスドルフ／Ｃincinnati、Ｏhio))、コールドクリーム(ＵＳＰ)、パーポス(Ｐurpose)クリーム(商標)(ジョンソン＆ジョンソン／Ｎew Ｂrunswick、Ｎew Ｊersey)、親水性軟膏(ＵＳＰ)、およびルブリダーム(Ｌubriderm(商標))(ワーナー−ランバート(Ｗarner−Ｌambert)／Ｍorris Ｐlains、Ｎew Ｊersey)である。
【００４７】
本発明の医薬組成物および化合物は、一般に投与単位の形態(たとえば、錠剤、カプセル剤など)にて投与されるであろう。本発明の化合物は、通常、約１μｇ／ｋｇ(体重)〜約５００ｍｇ／ｋｇ(体重)の一日投与量で投与される。一般的に、本発明の化合物は、約１０μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ(体重)の一日投与量で投与される。本発明の化合物が約２０μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ(体重)の一日投与量で投与されることが最も多い。当業者には理解されるであろうが、患者に投与する本発明による医薬組成物の特定量は、所望の生物学的活性、患者の状態、および患者の薬剤耐性を含む(これらに限られるものではない)幾つかの要因に依存するであろう。
本発明の化合物はまた、細胞のバックグラウンドまたは抽出物中のＡＲの存在を決定するためのアッセイに使用するためのリガンドとして標識(放射性標識、同位元素標識など)したときに有用性を有する。本発明の化合物はアンドロゲン受容体を選択的に活性化する能力を有するために特に有用であり、それゆえこれら受容体の存在を他のステロイド受容体または関連する細胞内受容体の存在下で決定するのに用いることができる。ゆえに、本発明は、細胞または細胞抽出物中のアンドロゲン受容体(ＡＲ)の存在を測定する方法を提供する。
【００４８】
これらの発明の方法は、細胞または細胞抽出物をラベルされている本発明の化合物と接触させ、接触した細胞または細胞抽出物を試験してＡＲの存在を測定することを含む。試験は、アンドロゲン受容体の活性化を試験することにより(たとえば、アンドロゲン媒介プロセスの生成物の存在の増大により)、結合した化合物／レセプターの組み合わせの分割などにより達成することができ、これらの技術は当業者に周知である。
【００４９】
ステロイド受容体に対する本発明の化合物の選択的な特異性のため、これら化合物をステロイド受容体の試料をインビトロで精製するのに用いることができる。かかる精製は、ステロイド受容体を含有する試料を１またはそれ以上の本発明の化合物と混合して本発明の化合物を選択した受容体に結合させ、ついで当業者に知られた分離法により結合したリガンド／受容体の組み合わせを分離することにより行うことができる。これら方法としては、とりわけ、カラム分離、濾過、遠心分離、標識(tagging)および物理的分離、および抗体複合体形成が挙げられる。ゆえに、本発明はインビトロでステロイド受容体のサンプルを精製する方法も提供する。本発明の方法は、ステロイド受容体を含むサンプルを１またはそれ以上の本発明の化合物と接触させて、該化合物がステロイド受容体に結合して結合した化合物／受容体の組み合わせを形成し、結合した化合物／受容体組み合わせを分離することを含む。
【００５０】
本発明の化合物および医薬組成物は、本明細書に記載した疾患および状態の治療において用いることができる。この観点から本発明の化合物および組成物は、アクネ、男性型禿げ頭症、性的機能不全、消耗病、多毛症、性腺機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、性不能症、癌性悪液質、前立腺癌および乳癌を含む種々のホルモン依存性癌の治療などの男性の性ステロイド依存性の疾患および状態(たとえば、アンドロゲン受容体によって媒介されるプロセス)のモジュレーターとして、特に有用であることがわかるであろう。
【００５１】
本明細書中で用いられる「調節する」は、アンドロゲン受容体ファミリーの一員に対して、直接的(リガンドとして受容体に結合することにより)または間接的に(リガンドに対する前駆体としてまたは前駆体からのリガンドの生成を促進する誘導物質として)ホルモン発現制御下で維持される遺伝子の発現を惹起するまたは該制御下で維持される遺伝子の発現を抑制するモジュレーターの能力を包含する。ゆえに、アンドロゲン受容体への阻害効果およびアンドロゲン受容体への活性化効果の両方が、調節の範囲内にあることが意図されている。
【００５２】
本発明の化合物はＡＲの極めて強力なアクチベーターであり、１００ｎＭ未満の濃度(コ・トランスフェクションアッセイ濃度)、５０ｎＭ未満の濃度、２０ｎＭ未満の濃度または１０ｎＭまたはそれ以下の濃度でさえＡＲの最大活性化の５０％(たとえば、ルシフェラーゼ生成レベルをジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)により達成されるレベルとの比較で計測することにより決定されるＡＲの活性化)を示す(たとえば、生物学的実施例を参照)。
【００５３】
さらに、本発明の選択された化合物はＡＲの極めて強力なアンタゴニストであり、１００ｎＭ未満の濃度、５０ｎＭ未満の濃度、２０ｎＭ未満の濃度または１０ｎＭまたはそれ以下の濃度でさえＡＲの最大阻害の５０％(たとえば、ルシフェラーゼ生成レベルをジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)により達成されるレベルとの比較で計測することにより決定されるＡＲの阻害)を示す(たとえば、生物学的実施例を参照)。
【００５４】
本発明の選択的化合物は一般に、公知のＰＲアンタゴニストである化合物ミフェプリストン(mifepristone)(ＲＵ４８６：ラッセル・ウクラフ(Ｒoussel Ｕclaf))(ＧＲおよびＡＲに対して所望でない交差反応性を示すために長期にわたる慢性的な投与が制限されている)において認められるような、他のステロイド受容体との所望でない交差反応性を示さない。
本発明を下記の非限定実施例を参照してさらに説明する。
【００５５】
実施例１
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０１、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６=Ｍｅ)
５−アミノ−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン：エタノール(７０ｍＬ)中の５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(１５.０ｇ、０.１０５モル)の溶液に４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル(２０.４ｇ、０.１１１モル)を加え、次いで混合物を１８時間、加熱還流した。生成物が沈殿し始めるまで溶媒を減圧除去した。この物質を２時間結晶化させ、濾過し、冷エーテルで洗浄して、５−アミノ−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(１０.９ｇ、３７％)を黄褐色固体として得た。固体が沈殿し始めるまで濾液を濃縮して、さらに３.０ｇ(１０％)を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.0 (broad s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.1), 6.99 (d, 1H, J = 8.1), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1)。
【００５６】
５−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(反応工程式Ｉの構造２、ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：エタノール(２００ｍＬ)中の５−アミノ−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(８.０ｇ、２８ミリモル)、ＫＯＡｃ(５.６ｇ、５７ミリモル)および１０％Ｐd−Ｃ(４.０ｇ)の混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で順に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過、濃縮して５−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(７.０ｇ、１００％)を泡状黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.16 (broad s, 1H), 6.99 (t, 1H, J = 8.0), 6.44 (broad s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 7.9), 6.26 (d, 1H, J = 7.9), 5.44 (broad s, 2H), 3.09 (d, AB, J = 17.0), 2.93 (d, AB, J = 17.0)。
【００５７】
５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(反応工程式Ｉの構造３、ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：４.８ＭのＨ２ＳＯ４(１００ｍＬ)中、５−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(６.０ｇ、２４ミリモル)の溶液に、水(６ｍＬ)中のＮａＮＯ２(１.８５ｇ、２６.８ミリモル)の溶液を０℃で加えた。反応混合物は、深赤色になった。この溶液を１４５℃に予熱した１０ＭのＨ２ＳＯ４(１２０ｍＬ)に移した。混合物を１４５℃で０.５時間加熱し、次いで氷水(４００ｇ)に注いだ。粗固体をシリカゲルに吸収させ、９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離して５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(４.６ｇ、８２％)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.0 (broad s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.1), 6.99 (d, 1H, J = 8.1), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1)。
【００５８】
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(反応工程式Ｉの構造４、ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中の５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(４.３８ｇ、１９.１ミリモル)およびジイソプロピルアミン(１４ｍＬ、１００ミリモル)の溶液に、ＥｔＯＡｃ(７０ｍＬ)中のＮ−ブロモスクシンイミド(３.７４ｇ、２１.０ミリモル)の溶液を−１０℃で３０分かけて加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで６ＭのＨＣ１の添加によりpＨ１の酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ１５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過して、減圧濃縮した。クロロホルム：ヘキサンからの再結晶により、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ− キノリン−２−オン(４.５ｇ、７７％)をオフホワイトの固体として得た。Rf0.4 (1:1 EtOAc:ヘキサン);  1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.1 (broad s, 1H), 8.75 (broad s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.8), 7.04 (d, 1H, J = 8.8), 6.98 (s, 1H)。
【００５９】
５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン：ＤＭＦ(１０２ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(９.４２ｇ、３０.６ミリモル)およびＣsＦ(１３.９ｇ、９１.７ミリモル)の懸濁液に、臭化ベンジル(６.５４ｇ；３８.２ミリモル)を滴下により加えた。２４時間後、混合物を０.１ＭのＮａＨＳＯ４(５００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(１：１)で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で再抽出し、合わせた有機層を水(５００ｍＬ)、食塩水(３００ｍＬ)で順に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮したスラリーを得た。混合物を０℃に冷却し、濾過し、得られた固体を冷ＥｔＯＡｃで洗浄して５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(７.２６ｇ、６０％)を黄褐色固体として得た。Rf0.26 (7:3 ヘキサン:アセトン); 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.3 (broad s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 9.0, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7.3), 7.43 (t, 2H, J = 7.2), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0), 7.06 (s, 1H), 5.10 (s, 1H)。
【００６０】
５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式Ｉの構造５、ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：ＤＭＦ(１５０ｍＬ)中の５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(１１.７ｇ、２９.４ミリモル)およびＣsＦ(１７.８ｇ、１１７ミリモル)の懸濁液にヨウ化イソプロピル(１９.９ｇ、１１７ミリモル)を加えた。２８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(２５０ｍＬ)に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１３ｇ、１００％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 9.0), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.54 (sept, 1H, J = 6.2), 5.06 (s, 2H), 1.42 (d, 6H, J = 6.2)。
【００６１】
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式Ｉの構造６、ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：メタンスルホン酸(３１ｍＬ)および酢酸(３１ｍＬ)中、５−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリンの溶液(１３.５ｇ、３０.８ミリモル)を室温で１０時間攪拌し、水(５００ｍＬ)に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３(約７５ｇ)で中和し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(２％〜５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶離)により、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(９.９ｇ、９２％)を、黄色−茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H, J = 9.1), 7.38 (d, 1H, J = 9.1), 6.23 (s, 1H), 5.53 (sept, 1H, J = 6.2), 1.41 (d, 6H, J = 6.2)。
【００６２】
一般法１：保護されたアミノアルコールを有するフェノールの光延反応。無水ＴＨＦ(０.１−０.２Ｍ)中のブロモフェノール基質(１当量)、Ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノアルコール(１.６当量)、トリフェニルホスフィン(１.６当量)およびＮ−メチルモルホリン(１０当量)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１.６当量)を滴下し、オレンジ色を生じさせた。５分後、氷浴を除去し、反応物を室温で２〜１６時間攪拌した。反応混合物を水(４０ｍＬ／ミリモル)に注ぎ、１.０ＭのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ／ミリモル)で抽出した。合わせた抽出物を０.１ＭのＨＣ１(２０ｍＬ／ミリモル)および食塩水(２０ｍＬ／ミリモル)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により、所望のアリールエーテルを得た。
【００６３】
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ)：一般法１(実施例１)により、無水ＴＨＦ(１４ｍＬ)中のＮ−メチルモルホリン(０.６ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.５０ｇ、１.４３ミリモル)、(Ｒ)−Ｎ−Ｂｏｃ−アリノール(４００ｍｇ、２.２８ミリモル)、トリフェニルホスフィン(６００ｍｇ、２.２８ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.４５ｍＬ、２.２８ミリモル)から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜６：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(４８４ｍｇ、６７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 9.3, 1H), 7.56 (d, J = 8.8, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (sept, J = 6.4, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.4, 6H), 1.37 (d, J = 6.8, 3H)。
【００６４】
一般法２：ｔ−ブトキシカルボニル保護アミンの加水分解。ＣＨ２Ｃｌ２(０.２Ｍ)中のカルバメート基質の溶液に、等容量のＴＦＡを加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を水(１００ｍＬ／ミリモル)に注ぎ、６ＭのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ／ミリモル)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ／ミリモル)および食塩水(５０ｍＬ／ミリモル)で順に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)により、所望の遊離アミンを得た。
【００６５】
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)およびＴＦＡ(５ｍＬ)中の(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(４８０ｍｇ、０.９５ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(３４６ｍｇ、９０％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.57 (d, J= 9.3, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.93 (m, 1H) 3.84 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.33 (bs, 2H), 1.41 (d, J = 6.4, 3H), 1.40 (d, J = 6.4, 3H), 1.22 (d, J = 6.4, 3H)。
【００６６】
一般法３：臭化アリールによるアミンのパラジウム触媒カップリング。(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(４〜１０モル％)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２〜５モル％)、ｔ−ブトキシドナトリウム(１.４当量)の混合物に、トルエン(０.１〜０.２Ｍ)中の臭化アミノアリール(１当量)の溶液を加えた。赤みを帯びた溶液を９０〜１００℃で６〜２４時間加熱し、冷飽和ＮＨ４Ｃl(２０ｍＬ／ミリモル)に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍＬ／ミリモル)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により、所望の２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンを得た。
【００６７】
(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ)：一般法３(実施例１)により、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(３４６ｍｇ、０.８５ミリモル)、(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(２１ｍｇ、４モル％)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５.６ｍｇ、２モル％)、ｔ−ブトキシドナトリウム(１１４ｍｇ、１.１９ミリモル)から、この化合物を製造し、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１９０ｍｇ、７０％)をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ ヘキサン〜４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 10.7, 2.9, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 8.1, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.38 (d, J = 5.9, 3H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H)。
【００６８】
一般法４：ピリドンへのイソプロピルイミノエーテルの酸媒介加水分解。３：１ 酢酸：濃ＨＣ１(０.１〜０.２Ｍ)中のイミノエーテルの溶液を６０〜１００℃で４〜１６時間加熱した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３(８０ｍＬ／ミリモル)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ８０ｍＬ)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮し、示したように精製した。
【００６９】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０１、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ)：一般法４(実施例１)により、１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(０.０１Ｍ)中の(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１４ｍｇ、０.０４３ミリモル)から、９０℃で４時間加熱して化合物１０１を製造し、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に、化合物１０１(７ｍｇ、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.37 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.79, 1H), 6.92 (d, J = 8.79, 1H), 4.34 (dd, J = 10.74, 2.93, 1H), 3.79 (dd, J = 10.74, 8.10, 1H), 3.69 (bs, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.35, 3H)。
【００７０】
実施例２
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２=トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ３)
一般法５：シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒド、その水和物またはそのヘミアセタールによる２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンまたは８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン誘導体の還元的アミノ化。酢酸またはトリフルオロ酢酸中、２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンまたは８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(１当量)およびアルデヒド、その水和物またはヘミアセタール(１０当量)の溶液を室温で２時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(５当量)を分割して加えた。溶液を室温で１２〜２４時間攪拌し、次いで冷飽和ＮａＨＣＯ３(pＨ８〜１０)に注いだ。ＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍＬ／ミリモル)で水層を抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮し、および示したように精製するか、または直接次の工程で用いた。
【００７１】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ３)：一般法５(実施例２)により、ＡｃＯＨ(１ｍＬ、０.０４Ｍ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１２ｍｇ,０.０４ミリモル)、３７％ホルムアルデヒド溶液(０.０１０ｍＬ、０.２ミリモル、５当量)およびＮａＣＮＢＨ３(１０ｍｇ、０.２ミリモル、５当量)から、化合物１０２を製造し、(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３,４−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(９ｍｇ、約７０％)を得た。この物質(９ｍｇ、０.０３ミリモル)を直接一般法４(実施例１)に適用し、酢酸(３ｍＬ)および濃ＨＣｌ(３ｍＬ)で処理し、９０℃で４時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に、化合物１０２(７ｍｇ、８９％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 11.90 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.3, 1H), 6.96 (d, J = 9.3, 1H), 4.19 (dd, J = 10.7, 2.9, 1H), 4.11 (dd, J = 10.7, 3.7, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8, 3H)。
【００７２】
実施例３
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)：
一般法６：酢酸または置換された酢酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによる、２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンまたは８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オンの還元的アミノ化。置換された酢酸中の２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンまたは８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オンの溶液に、ＮａＢＨ４ペレット(５〜１０当量)を加えた。１２〜２４時間後、反応物を注意深く冷飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍＬ／ミリモル)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して化合物を示したように精製した。
【００７３】
(３Ｒ)−４−エチル−２ ３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)：一般法６(実施例３)により、酢酸(０.０１Ｍ、５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１６ｍｇ,０.０４９ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)から、この化合物を製造し、室温で１２時間攪拌して、(３Ｒ)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１８ｍｇ、１００％)を得た。この物質(１８ｍｇ、０.０５０ミリモル)を一般法４(実施例１)に適用し、酢酸(２.５ｍＬ)および濃ＨＣｌ(２.５ｍＬ)で処理し、９０℃で４時間加熱して、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に化合物１０３(９ｍｇ、５７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.02 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 1H), 6.97 (d, J = 9.3, 1H), 4.10 (dd, J = 10.2, 3.4, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 2.9, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9, 3H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H)。
【００７４】
実施例４
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３=ＣＨ２ＣＦ３)
一般法６(実施例３)により、トリフルオロ酢酸(０.００５Ｍ、２.５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(４ｍｇ、０.０１ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)を室温で１２時間攪拌することからこの化合物を製造し、(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(４ｍｇ、８０％)を得た。この物質(４ｍｇ、０.０１ミリモル)は、一般法４(実施例１)により、酢酸(２ｍＬ)および濃ＨＣｌ(０.００３Ｍ、２ｍＬ)で処理し、９０℃で４時間加熱して、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に化合物１０４(３.２ｍｇ、７１％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.00 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.3, 1H), 7.00 (d, J = 8.8, 1H), 4.20 (d, J = 10.7, 2.9, 1H), 4.09 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8, 3H)。
【００７５】
実施例５
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)
一般法６(実施例３)により、ＴＦＡ(０.０３Ｍ、４ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１１ｍｇ、０.０３ミリモル)、プロピオンアルデヒド(０.３ミリモル、１０当量)およびＮａＣＮＢＨ３(１０当量)を室温で１２時間攪拌することにより、この化合物を製造し、(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１２ｍｇ、１００％)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(１２ｍｇ、０.０３０ミリモル)を、酢酸(３ｍＬ)および濃ＨＣｌ(３ｍＬ)で処理し、９０℃で４時間加熱し、シリカゲルクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に、化合物１０５(８ｍｇ、７５％)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8, 1H), 6.88 (d, J = 8.8, 1H), 4.11 (dd, J = 10.7, 3.2, 1H), 4.03 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4, 3H), 0.97 (t, J = 7.3, 3H)。
【００７６】
実施例６
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)
ＤＭＦ(０.０４Ｍ、１ｍＬ)中の(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１３ｍｇ、０.０４ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(２８ｍｇ、０.２ミリモル、５当量)の懸濁液に、臭化アリル(０.０３ｍＬ、０.４ミリモル、１０当量)を加えた。反応物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌し、反応物を水(１０ｍＬ)に注ぎ、１ＮのＨＣ１で中和した。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍＬ／ミリモル)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−４−アリル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２H−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１０ｍｇ、７５％)を得た。この物質(１０ｍｇ、０.０３ミリモル)を直接、一般法４(実施例１)に適用し、濃ＨＣｌ(０.０１Ｍ、２ｍＬ)で処理し、５０℃で６時間加熱して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に、化合物１０６(６ｍｇ、６７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.89 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8, 1H), 6.93 (d, J = 8.8, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8, 3H)。
【００７７】
実施例７
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０７、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１.５ｇ、４.４ミリモル)、(２Ｒ)−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−l−ブタノール(１.５ｇ、７.８ミリモル)、トリフェニルホスフィン(２.０ｇ、７.８ミリモル)、ＤＩＡＤ(１.５ｍＬ、７.８ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(２.０ｍＬ)からこの化合物を製造し、６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−l’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１.７ｇ、７４％)を黄褐色固体として得た。Rf0.4(9：1 へキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J = 8.9), 7.55 (d, 1H, J = 8.9),  7.29 (s, 1H), 5.52 (septet, 1H, J = 6.3), 4.80 (broad s, 1H), 4.06-3.90 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, 6H, J = 6.2), 1.01 (t, 3H, J = 7.4)。
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ)：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃ１２(１０ｍＬ)およびＴＦＡ(１０ｍＬ)中の６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１.３ｇ、２.５ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−ブトキシ)−２−イソプロポキシ−４(トリフルオロメチル)キノリン(１.０ｇ、９５％)を得た。この物質(１.０ｇ、２.４ミリモル)を一般法３(実施例１)により、トルエン(１０ｍＬ)中のＰｄ２(ｄｂａ)３(０.０４３ｇ、２モル％)、ＢＩＮＡＰ(０.０５９ｇ、４モル％)およびｔ−ＢuＯＮａ(０.３２ｇ、３.３ミリモル)で処理し、加熱還流して(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.５１ｇ、６３％)を黄色固体で得た。Rf0.4(9：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.8), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.8), 5.47 (septet, 1H, J = 6.2), 4.36 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.9), 3.87 (dd, ABX, 1H, J = 10.4, 7.5), 3.83 (broad s, 1H),  3.48-3.40 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 1.06 (t, 3H, J = 7.4)。
【００７８】
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０７、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５,＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ)：一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(２.０ｍＬ)中、濃ＨＣ１(１.０ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２２０ｇ、０.６４６ミリモル)を、９０℃で加熱して、化合物１０７を製造し、０.１９０ｇ(９８％)の化合物１０７を黄色固体で得た。Rf0.4(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.63 (broad s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.6), 6.92 (d, 1H, J = 8.6), 4.36 (dd, ABX, 1H, J = 10.3, 2.8), 3.86 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 7.8), 3.77 (broad s, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5)。
【００７９】
実施例８
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ３)
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５,＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ)：一般法５(実施例１)により、氷酢酸(１ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１５ｇ、０.０４４ミリモル)、パラホルムアルデヒド(０.０１３ｇ、０.４４ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(０.０１４ｇ、０.２２ミリモル)から、この化合物を製造し、(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１４ｇ、９３％)を、直接次の反応で用いるのに十分な純度で得た。
Rf0.5(9：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 1H, J = 9.0), 7.20 (d, 1H, J = 9.0), 7.18 (s, 1H), 5.48 (septet, 1H, J = 6.2), 4.29 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.5), 4.02 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.7), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2), 1.37 (d, 3H, J = 6.2), 0.99 (t, 3H, J = 7.5)。
【００８０】
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ３)：一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)中、濃ＨＣｌ(０.５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１４ｇ、０.０３９ミリモル)を９０℃で加熱して、化合物１０８を製造し、１０ｍｇ、８３％)の化合物１０８を黄色固体で得た。Rf0.6(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (broad s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.29 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.5), 4.05 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.7), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.5)。
【００８１】
実施例９
(３Ｒ)−３,４−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０９、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)
(３Ｒ)−３,４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)：ＴＨＦ中の、(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２０ｇ、０.０５９ミリモル)、過剰な無水酢酸(約０.５ｍＬ)および過剰なトリエチルアミン(約０.５ｍＬ)の溶液を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水(２５ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、０.１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水２５ｍＬずつで順に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して黄色油状物(０.０１８ｇ)を得た。この粗物質をＭＴＢＥ(１.５ｍＬ)に溶解し、ＭＴＢＥ(１.５ｍＬ)中のＬＡＨ(０.００３ｇ)のスラリーに移し、２０時間加熱還流した。反応混合物を水(２５ｍＬ)に注ぎ、ジエチルエーテル(２ｘ２５ｍＬ)で抽出した。抽出物を食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、黄色油状物(０.０１３ｇ)を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、５〜１０％ ＥｔＯＡｃ勾配)により、(３Ｒ)−３,４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(４ｍｇ、１８％)を黄色油状物として得た。Rf0.7(9：1 へキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 1H, J = 9.0), 7.26 (d, 1H, J = 9.0), 7.17 (s, 1H), 5.47 (septet, 1H, J = 6.2), 4.30 (dd, ABX, 1H, J = 10.4, 2.1), 3.83 (dd, ABX, 1H, J = 10.5, 2.6), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2), 1.37 (d, 3H, J = 6.2), 1.20 (t, 3H, J = 7.1), 0.98 (t, 3H, J = 7.4)。
【００８２】
(３Ｒ)−３,４−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１０９、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)：一般法４(実施例１)により、濃ＨＣｌ(０.５ｍＬ)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)中、(３Ｒ)−３,４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.００８ｇ、０.０２２ミリモル)を９０℃で加熱して、化合物１０９を製造し、６ｍｇ(８６％)の化合物１０９を黄色固体で得た。Rf0.6(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.43 (broad s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9.0), ), 7.01 (d, 1H, J = 9.0), 4.29 (dd, ABX, 1H, J = 10.5, 1.9), 3.85 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.6), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1), 0.97 (t, 3H, J = 7.5)。
【００８３】
実施例１０
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１０、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
一般法５(実施例２)により、ＴＦＡ(０.８ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３］キノリン(０.００８ｇ、０.０２４ミリモル)、ＮａＣＮＢＨ３(０.００７ｇ、０.１１８ミリモル)およびトリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール(０.０２８ｍＬ、０.２３５ミリモル)から、この化合物を製造し、０.０１７ｇの(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−f］キノリンを茶色−赤色固体として得た。この物質(０.０１７ｇ)を、一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(０.６ｍＬ)中の濃ＨＣｌ(０.３ｍＬ)で処理、９５℃で２時間加熱して、化合物１１０(０.００６ｇ、２工程に対して６７％)を黄色固体で得た。Rf0.4(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.47 (broad s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.9), 7.02 (d, 1H, J = 8.9), 4.38 (d, 1H, J = 10.9), 3.98 (dd, 1H, J = 10.8, 2.4) 3.93-3.65 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.68-1.51(m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.5)。
【００８４】
実施例１１
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１.４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１１、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣｌＦ２)
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣｌＦ２：一般法６(実施例３)により、クロロジフルオロ酢酸(０.０２Ｍ、４ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２２ｍｇ、０.０６ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、この化合物を製造し、(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１７ｍｇ、６１％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.44 (d, 1H, J = 9.3), 7.32 (d, J = 1 H, 9.3), 7.21 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 10.7, 1.5), 4.09 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.92 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.39 (d, 3H, J = 6.3), 1.38 (d, 3H, J = 6.3), 0.99 (t, 3H, J = 7.3)。
【００８５】
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１１、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣlＦ２)：一般法４(実施例１)により、酢酸(１ｍＬ)および濃ＨＣｌ(１ｍＬ)中の(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１７ｍｇ、０.０３ミリモル)を９０℃で４時間加熱して、化合物１１１を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ,勾配溶離)による精製後に化合物１１１(８ｍｇ、５３％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.54 (bs, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.8), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.8), 4.39 (d, 1H, J = 10.7), 4.06 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H, J = 10.3, 2.0), 3.86 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3)。
【００８６】
実施例１２
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨＦ２)
一般法６(実施例３)により、ジフルオロ酢酸(０.０１Ｍ、３ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１３ｍｇ、０.０４ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、化合物１１２を製造し、(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(８ｍｇ、５３％)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(８ｍｇ、０.０２ミリモル)を酢酸(１.５ｍＬ)および濃ＨＣｌ(１.５ｍＬ)で処理、９０℃で４時間加熱し、化合物１１２(４ ｍｇ、５７％)をカラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ,勾配溶離)による精製後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.19 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.8), 6.99 (d, 1H, J = 9.3), 5.95 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 10.7, 1.5), 3.98 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3)。
【００８７】
実施例１３
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)
(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン：ＤＭＦ(３ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２５０ｇ、０.７３４ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(０.５０７ｇ、３.６７ミリモル)の懸濁液に、臭化アリル(０.６３６ｍＬ、７.３４ミリモル)を加え、反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応混合物を水(４０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。抽出物を各４０ｍＬの水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(５〜１０％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配)により、 (３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２４ｇ、収率８６％)を黄色油状物として得た。Rf0.6(9：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 1H, J = 9.0), 7.21 (d, 1H, J = 9.0), 7.18 (s, 1H), 5.96-5.85 (m, 1H), 5.47 (septet, 1H, J = 6.1), 5.25 (dd, ABX, 1H, J = 17.1, 1.1), 5.20 (d, 1H, J = 10.1), 4.31 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.2), 4.03 (dd, ABX, 1H, J = 16.8, 5.0), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J = 6.1), 1.37 (d, 3H, J = 6.1), 0.97 (t, 3H, J = 7.5)。
【００８８】
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン：ＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)中の(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２４ｇ、０.６３ミリモル)およびＥｔ３Ｎ(０.１ｍＬ)の溶液に、１０％パラジウム炭素(０.０８ｇ)を加え、混合物をＨ２雰囲気下で１時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２３ｇ、収率９６％)を黄色油状物として得た。Rf0.7(9：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 1H, J = 9.1), 7.22 (d, 1H, J = 9.1),  7.17 (s, 1H), 5.47 (septet, 1H, J = 6.2), 4.30 (dd, ABX, 1H, J = 10.5, 1.6), 3.86 (dd, ABX, 1H, J = 10.5, 2.5), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.38 (d, 3H, J = 6.2), 1.37 (d, 3H, J = 6.2), 1.02-0.91 (m, 6H)。
【００８９】
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)：一般法４(実施例１)により、濃ＨＣｌ(２.０ｍＬ)およびＡｃＯＨ(４.０ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.２３ｇ、０.６０ミリモル)を９５℃で加熱して、化合物１１３を製造し、化合物１１３(０.１８ｇ、８８％)を黄色固体で得た。Rf0.6(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.79 (broad s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.9), ), 6.93 (d, 1H, J = 8.8), 4.30 (dd, ABX, 1H, J = 10.8, 2.0), 3.89 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.7), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 4H), 1.01-0.93 (m, 6H)。
【００９０】
実施例１４
(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)
一般法４(実施例１)により、濃ＨＣ１(１ｍＬ)中の(３Ｒ)−４−アリル−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(実施例１３)(０.０１６ｇ、０.０４１ミリモル)を７５℃で加熱して、化合物１１４を製造し、化合物１１４(１３ ｍｇ、９３％)を黄色固体で得た。Rf0.5(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (broad s, 1H), 7.12 (s, 1H),  7.04 (d, 1H, J = 8.9), 6.99 (d, 1H, J = 8.9), 5.91-5.81 (m, 1H),  5.26-5.18 (m, 2H), 4.31 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.2), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.87 (dd, ABX, 1H, J = 16.8, 5.1), 3.25-3.20 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4)。
【００９１】
実施例１５
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−イソブチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メタリル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の(Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２０ｇ、０.０５９ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(０.０４１ｇ、０.２９５ミリモル)の懸濁液に、臭化メタリル(０.０７７ｍＬ、０.７６７ミリモル)を加え、反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水(２５ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で抽出した。抽出物を各々２５ｍＬの水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配)により、(Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メタリル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２０ｇ、８７％)を黄色油状物として得た。Rf0.7(9：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 1H, J = 9.0), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 9.0), 5.47 (septet, 1H, J = 6.2), 4.91 (s, 2H), 4.33 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.0), 3.96 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.6), 3.86 (d, 1H, J = 17.0), 3.80 (d, 1H, J = 17.0), 3.25-3.20 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J = 6.1), 1.37 (d, 3H, J = 6.1), 0.97 (t, 3H, J = 7.5)。
【００９２】
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−イソブチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)：ＥｔＯＡｃ(１.５ｍＬ)およびＥｔ３Ｎ(０.１ｍＬ)中の(Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メタリル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１０ｇ、０.０２５ミリモル)の溶液に、１０％パラジウム炭素(０.００６ｇ)を加え、混合物をＨ２雰囲気下で１時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、(Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−イソブチル−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１０ｇ、収率１００％)の黄色油状物を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(０.０１０ｇ、０.０２５ミリモル)をＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)中の濃ＨＣ１(０.５ｍＬ)で処理し、９５℃で加熱して、化合物１１５(０.００８ｇ、収率８９％)を黄色固体として得た。Rf0.5(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (broad s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 9.0), 6.92 (d, 1H, J = 9.0), 4.33 (dd, ABX, 1H, J = 10.4, 1.2), 3.98 (dd, ABX, 1H, J = 10.4, 2.3), 3.23 (dd, ABX, 1H, J = 14.5, 4.8), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.80 (dd, ABX, 1H, J = 14.5, 9.8), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 6.5), 0.98-0.92 (m, 6H)。
【００９３】
実施例１６
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１６、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ)
(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−ペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ)：一般法１(実施例１)により、無水ＴＨＦ(１４ｍＬ、０.１Ｍ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.５ｇ、１.４３ミリモル,１当量)、(±)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−l−ペンタノール(４７０ｍｇ、２.２８モル,１.６当量)、トリフェニルホスフィン(６００ｍｇ、２.２８モル,１.６当量)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.４５ｍＬ、２.２８モル,１.６当量)およびＮ−メチルモルホリン(０.６ｍＬ、１０当量)から、この化合物を製造し、カラムクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に、(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−ペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(４８３ｍｇ、６３％)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, J = 8.8, 1H), 7.55 (d, J = 8.8, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 5.9, 6H), 0.98 (t, J = 7.3, 3H)。
【００９４】
(±)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−ペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)およびＴＦＡ(０.０９Ｍ、５ｍＬ)中の(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−ペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(４８０ｍｇ、０.９ミリモル)を室温で２時間攪拌して、この化合物を製造し、カラムクロマトグラフィー(９：１＝ヘキサン：酢酸エチル〜１：１＝ヘキサン：酢酸エチル、勾配溶離)後に(±)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−l−ペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２８０ｍｇ、７２％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.55 (d, J = 8.8, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 5.9, 3H), 1.41 (d, J = 5.9, 3H), 1.39 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.8, 3H)。
【００９５】
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ：一般法３(実施例１)により、トルエン(０.２Ｍ、５ｍＬ)中の(±)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−ペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２８０ｍｇ、０.６４モル、１当量)、(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(１６ｍｇ、４モル％)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１１.８ｍｇ、２モル％)、ｔ−ブトキシドナトリウム(８７ｍｇ、０.９ミリモル、１.４当量)を９０℃で１２時間加熱して、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後に(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１７２ｍｇ、７５％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.7, 2.9, 1H), 3.85 (dd, J = 10.7, 7.6, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.38 (d, J = 5.9, 6H), 1.00 (t, J = 6.6, 3H)。
【００９６】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１６、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ’＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ)：一般法４(実施例１)により、１ｍＬの１：１＝酢酸：濃ＨＣｌ(０.０３Ｍ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１０ｍｇ、０.０３ミリモル)を９０℃で３時間加熱して、化合物１１６を製造し、８ｍｇ(９７％)の化合物１１６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.55 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8, 1H), 6.86 (d, J = 8.8, 1H), 4.35 (dd, J = 10.25, 2.93, 1H), 3.85 (dd, J = 10.7, 7.8, 1H), 3.73 (bs, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.00 (t, J = 6.6, 3H)。
【００９７】
実施例１７
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１７、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ３)
一般法５(実施例２)により、酢酸(０.０５Ｍ、１ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１８ｍｇ、０.０５ミリモル)、３７％ホルムアルデヒド(０.０１ｍＬ、０.３ミリモル、５当量)水溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１６ｍｇ、０.３ミリモル、５当量)を室温で１２時間攪拌して、化合物１１７を製造し、(３Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(７ｍｇ)を得た。この物質(７ｍｇ、０.０２ミリモル)を一般法４(実施例１)により、４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣ１(５ｍＭ)で処理し、９０℃で６時間加熱して、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に化合物１１７(５ｍｇ、８３％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.83 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8, 1H), 6.87 (d, J = 8.8, 1H), 4.28 (dd, J = 10.7, 2.2, 1H), 4.07 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.97 (s, 3H) 1.48 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3, 3H)。
【００９８】
実施例１８
(±)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)
一般法６(実施例３)により、酢酸(０.０３Ｍ、１ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１１ｍｇ、０.０３ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、化合物１１８を製造し、(±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(９ｍｇ)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(９ｍｇ、０.０２ミリモル)を４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(５.９ｍＭ)で処理し、９０℃で６時間加熱して、フラッシュクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に化合物１１８(６ｍｇ、７５％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.91 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8, 1H), 6.96 (d, J = 8.8, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 2.0, 1H), 3.90 (dd, J = 10.3, 2.7, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H) 0.94 (t, J = 7.3, 3H)。
【００９９】
実施例１９
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１９、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｎ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
一般法６(実施例３)により、トリフルオロ酢酸(０.０４Ｍ、１１ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−プロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１６ｍｇ、０.０５ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、化合物１１９を製造し、(±)−３,４−ジヒドロ−３−プロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２７ｍｇ)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(２７ｍｇ、０.０６ミリモル)を１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(０.０３Ｍ)で処理し、９０℃で６時間加熱して、フラッシュクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に化合物１１９(１１ｍｇ、２工程に対して５０％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8, 1H), 6.95 (d, J = 8.8, 1H), 4.35 (dd, J = 10.7, 1.5, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3, 3H)。
【０１００】
実施例２０
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２０、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝i−Ｐr)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−メチル−１’−ペントキシ］−２− イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.７５５ｇ、２.１６ミリモル)、(Ｒ)−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ・バリノール(０.７０１ｇ、３.４５ミリモル)、トリフェニルホスフィン(０.９０５ｇ、３.４５ミリモル)、ＤＩＡＤ(０.６７９ｍＬ、３.４５ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(１.５ｍＬ)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−メチル−１’−ペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.７９ｇ、６８％)を黄褐色固体として得た。Rf0.4(9：1 へキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 9.0), 7.55 (d, 1H, J = 9.0), 7.30 (s, 1H), 5.52 (septet, 1H, J = 6.2), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.14-3.90 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, 6H, J = 6.2), 0.99-0.96 (m, 6H)。
【０１０１】
(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)およびＴＦＡ(１０ｍＬ)中の(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−メチル−１’−ペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.７９ｇ、１.５ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−３’−メチル−１’−ペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.５２ｇ、収率８０％)を得た。一般法３(実施例１)により、この物質(０.５２ｇ、１.２ミリモル)をトルエン(７ｍＬ)中のＰｄ２(ｄｂａ)３(０.０２１ｇ、２モル％)、(±)−ＢＩＮＡＰ(０.０３０ｇ、４モル％)およびｔ−ＢｕＯＮａ(０.１５８ｇ、１.６４ミリモル)で処理して、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.３２０ｇ、７７％)を黄色固体で得た。Rf0.4(9：1 へキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.7), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 8.7), 5.47 (septet, 1H, J = 6.1), 4.36 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.8), 3.97 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 7.5), 3.87 (broad s, 1H),  3.29-3.21 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 1.06 (d, 3H, J = 6.8), 1.03 (d, 3H, J =  6.8)。
【０１０２】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２０、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ)：化合物１２０は、一般法４(実施例１)により、濃ＨＣ１(０.５ｍＬ)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３ｆ］キノリン(０.００６ｇ、０.０１７ミリモル)から製造し、化合物１２０(０.００５ｇ、収率１００％)を黄色固体で得た。Rf0.4(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.48 (broad s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.37 (dd, ABX, 1H, J = 10.6, 2.8), 3.97 (dd, ABX, 1H, J = 10.4, 7.5), 3.81 (broad s, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J = 6.7), 1.03 (d, 3H, J = 6.7)。
【０１０３】
実施例２１
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２１、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３ Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ３)
一般法５(実施例２)により、ＡｃＯＨ(１ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１０ｇ、０.０２８ミリモル)、パラホルムアルデヒド(０.００８ｇ、０.２８０ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(０.００９ｇ、０.１４０ミリモル)から、化合物１２１を製造し、(３Ｒ)−３,４ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−４−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.００９ｇ、９０％)を黄色油状物として得た。一般法４(実施例１)により、この物質(０.００９ｇ、０.０２５ミリモル)を濃ＨＣ１(０.５ｍＬ)およびＡｃＯＨ(１ｍＬ)で処理して、化合物１２１(０.００６ｇ、８６％)を黄色固体として得た。Rf0.6(9：1 CH2Cl2:MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.49 (broad s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.9), 7.02 (d, 1H, J = 8.9),  4.43 (dd, ABX, 1H, J = 10.9, 1.8), 3.86 (dd, ABX, 1H, J = 10.9, 2.9), 3.03 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.9), 0.95 (d, 3H, J = 6.9)。
【０１０４】
実施例２２
(３Ｒ)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)
一般法５(実施例２)により、酢酸(２ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５０ｍｇ、０.１４ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)から、化合物１２２を製造し、(３Ｒ)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(３０ｍｇ、約６０％)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(３０ｍｇ、０.０８ミリモル)を４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(０.０２M)で処理、９０℃で４時間加熱して、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に化合物１２２(１５ｍｇ、５７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.87 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 9.3, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.9, 1H), 4.49 (d, J = 10.8, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 2.7, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.88 (bd, J = 7.9, 1H) 1.83 (m, 1H), 1.64 (t, J = 7.1, 3H), 0.98 (d, J = 10.6, 3H), 0.96 (d, J = 10.6, 3H)。
【０１０５】
実施例２３
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
一般法３(実施例１)により、ＴＦＡ(１０ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.３２ｇ、０.９０ミリモル)およびＮａＢＨ４(０.５２ｇ、１４ミリモル)から、化合物１２３を製造し、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.３９ｇ、１００％)を黄色油状物として得た。一般法４(実施例１)により、この物質(０.３９ｇ、０.９０ミリモル)をＡｃＯＨ(６ｍＬ)中の濃ＨＣｌ(３ｍＬ)で処理して、化合物１２３(０.３１ｇ、８８％)を黄色固体として得た。Rf0.3(19：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.87 (broad s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.9), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.9), 4.58 (d, 1H, J = 10.8), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 2.88 (d, 1H, J = 9.2),  1.81-1.74 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.2), 0.98 (d, 3H, J = 6.2)。
【０１０６】
実施例２４
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣｌＦ２)
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣｌＦ２)：一般法６(実施例３)により、クロロジフルオロ酢酸(０.０３Ｍ、３ｍＬ)中の(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(３０ｍｇ、０.１ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、この化合物を製造し、(３Ｒ)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２２ｍｇ、５７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 9.3, 1H), 7.30 (d, J = 9.3, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.84 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3, 3H), 1.38 (d, J = 6.3, 3H), 1.00 (d, J = 9.8, 3H), 0.99 (d, J = 9.8, 3H)。
【０１０７】
(３Ｒ)−４−(２−クロロ−２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＣｌＦ２)：
一般法４(実施例１)により、酢酸(２ｍＬ)および濃ＨＣｌ(２ｍＬ)中の(３Ｒ)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２２ｍｇ、０.０２ミリモル)を９０℃で４時間加熱して、化合物１２４を製造し、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に、化合物１２４(１４ｍｇ、７２％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.10 (bs, 1H), 7.25 (d, J = 9.3, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.3, 1H), 4.58 (dd, J = 10.7, 1.3, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.96 (bd, J = 9.8, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8, 3H), 0.98 (d, J = 6.8, 3H)。
【０１０８】
実施例２５
(３Ｒ)−４−(２,２−ジフルオロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨＦ２)
一般法６(実施例３)により、ジフルオロ酢酸(０.０２Ｍ、５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(３０ｍｇ、０.１ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(大過剰、＞１０当量)を室温で１２時間攪拌して、化合物１２５を製造し、(３Ｒ)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２８ｍｇ、７９％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  7.44 (d, J = 9.3, 1H), 7.30 (d, J = 9.3, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.84 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3, 3H), 1.38 (d, J = 6.3, 3H), 1.00 (d, J = 9.8, 3H), 0.99 (d, J = 9.8, 3H)。一般法４(実施例１)により、この物質(１３ｍｇ、０.０３ミリモル)を酢酸(３ｍＬ)および濃ＨＣｌ(３ｍＬ)で処理、９０℃で４時間加熱して、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に化合物１２５(８ｍｇ、７０％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.59 (bs, 1H), 7.15 (d, J = 8.8, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 1.3, 1H), 3.87 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.91 (bd, J = 8.8, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.00 (d, J = 11.7, 3H), 0.97 (d, J = 11.7, 3H)。
【０１０９】
実施例２６
(３Ｒ)−４−アリル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２−トリフルオロメチル、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨＣＨ２)
ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１０ｇ、０.０２８ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(０.０１９ｇ、０.１４０ミリモル)の懸濁液を臭化アリル(０.０２４ｍＬ、０.２８０ミリモル)で処理し、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水(２５ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で抽出した。抽出物を各２５ｍＬの水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配)により、(３Ｒ)−４−アリル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ− ３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１０ｇ、９１％)を黄色油状物として得た。一般法４(実施例１)により、この物質(０.００６ｇ、０.０１５ミリモル)を濃ＨＣｌ(１.０ｍＬ)で処理、７０℃で１時間加熱し、化合物１２６(０.００４ｇ、８０％)を黄色固体で得た。Rf0.6(9：1 CH2Cl2：MeOH)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.82 (broad s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.9), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.9), 5.92-5.81 (m, 1H),  5.27-5.17 (m, 2H),  4.48 (d, 1H, J = 10.9), 3.99 (dd, ABX, 1H, J = 16.4, 5.8), ), 3.84 (dd, ABX, 1H, J = 16.4, 5.8), 3.77 (dd, ABX, 1H, J = 10.9, 2.8), 2.96-2.93 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.7), 0.96 (d, 3H, J = 6.7)。
【０１１０】
実施例２７
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２７、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−フェニルエトキシ］−２−イソプロピル−４(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５,＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(５００ｍｇ、１.４３ミリモル)、(２Ｒ)−(−)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルグリシノール(５４２ｍｇ、２.２８ミリモル)、トリフェニルホスフィン(６１５ｍｇ、２.２８ミリモル)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(４６２ｍｇ、２.２８ミリモル)および４−メチルモルホリン(５７０ｍｇ、５.６４ミリモル)から、この化合物を製造し、カラムクロマトグラフィー(１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−フェニルエトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２９５ｍｇ、３６％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.78 (d, 1H, J = 9.0), 7.55 (d, 1H, J = 9.0), 7.39-7.24 (m, 6H), 5.52 (septet, 1H, J = 6.2), 5.23 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 15H)。
【０１１１】
(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ)：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)およびＴＦＡ(５ｍＬ)中の(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−フェニルエトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２９５ｍｇ、０.５２ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−２’−フェニルエトキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２４３ｍｇ、１００％)を琥珀色油状物として得た。一般法３(実施例１)により、この物質(２４３ｍｇ、０.５２ミリモル)をトルエン(８ｍＬ)中のＰｄ２(ｄｂａ)３(２４ｍｇ、０.０２６ミリモル)、ＢＩＮＡＰ(３２.２ｍｇ、０.０５２ミリモル)およびｔ−ブトキシドナトリウム(７０ｍｇ、０.７３ミリモル)で処理することにより、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−f］キノリン(１２３ｍｇ、６１％)を黄色固体として、カラムクロマトグラフィー(９：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.02 (m, 8H), 5.49 (septet, 1H, J = 6.2), 4.62 (dd, 1H, J = 8.3, 3.2), 4.45 (dd, 1H, J =  10.6, 3.2), 4.12 (s, 1H), 4.02 (dd, 1H, J = 10.6, 8.3) 1.40 (d, 3H, J = 6.2), 1.39 (d, 3H, J = 6.2)。
【０１１２】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２７、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ)：一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(４ｍＬ)および濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(３３.３ｍｇ、０.０８６ミリモル)から、化合物１２７を製造し、化合物１２７(１５.５ｍｇ、５２％)を黄色固体として、カラムクロマトグラフィー(１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.6), 6.95 (d, 1H, J = 8.6), 4.58 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.03 (m, 2H)。
【０１１３】
実施例２８
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：一般法６(実施例３)により、ＴＦＡ(５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(４９.５ｍｇ、０.１２７ミリモル)およびＮａＢＨ４(３００ｍｇ、７.９ミリモル)から、この化合物を製造し、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５０.７ｍｇ、８５％)を黄色固体として、カラムクロマトグラフィー(１：３、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.10 (m, 8H), 5.50 (septet, 1H, J = 6.2), 4,77 (dd, 1H, J = 4.4, 3.4), 4.39 (dd, 1H, J = 11.0, 3.4), 4.29 (dd, 1H, J = 11.0, 4.4), 4.10 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.40 (d, 6H, J = 6.2)。
【０１１４】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ、Ｒl３＝ＣＨ２ＣＦ３)：
一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(２ｍＬ)および濃ＨＣｌ(２ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−フェニル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５０.７ｍｇ、０.１１ミリモル)から、化合物１２８を製造し、カラムクロマトグラフィー(１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に化合物１２８(３２.４ｍｇ、７０％)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 8H), 4.74 (dd, 1H, J = 4.6, 3.2), 4.39 (dd, 1H, J = 11.0, 3.2), 4.29 (dd, 1H, J = 11.0, 4.6), 4.04 (m, 1H), 3.63 (m, 1H)。
【０１１５】
実施例２９
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−フェニル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１２９、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｐｈ、Ｒ１３＝ＣＨ２−シクロプロピル)
一般法５(実施例２)により、ＭｅＯＨ(３ｍＬ)中の化合物１２８(実施例２８)(１１.６ｍｇ、０.０３４ミリモル)、シクロプロパンカルボキサルデヒド(２８２ｍｇ、４.０ミリモル)、ＡｃＯＨ(１０４ｍｇ、１.７５ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(１５０ｍｇ、２.３９ミリモル)から、化合物１２９を製造し、カラムクロマトグラフィー(１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に化合物１２９(８.４ｍｇ、６３％)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 11.2 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 9.0), 4.77 (dd, 1H, J = 6.6, 3.6), 4.33 (dd, 1H, J = 10.9, 3.6), 4.15 (dd, 1H, J = 10.9, 6.6), 3.62 (dd, 1H, J = 15.3, 4.6), 2.65 (dd, 1H, J = 15.3, 7.9), 0.94 (m, 1H), 0.51 (m, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.13 (m, 1H), -0.06 (m, 1H)。
【０１１６】
実施例３０
(３Ｒ)−３−ベンジル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３０、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ベンジル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−フェニル−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ベンジル)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のブロモフェノール(５２５ｍｇ、１.５ミリモル)、(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール(６０３ｍｇ、２.４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(６４６ｍｇ、２.４ミリモル)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(５１４ｍｇ、２.５ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(６０７ｍｇ、６.０ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−フェニル−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２１２ｍｇ、２４％)の無色油状物を、カラムクロマトグラフィー(１：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 9.0), 7.54 (d, 1H, J = 9.0), 7.32-7.18 (m, 6H), 5.52 (septet, 1H, J = 6.2), 4.87 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 15H)。
【０１１７】
(３Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ベンジル)：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)およびＴＦＡ(５ｍＬ)中の(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３’−フェニル−１’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２１２ｍｇ、０.３６５ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−３’−フェニル−１’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１７６ｍｇ、１００％)の琥珀色油状物を得た。一般法３(実施例１)により、この物質(１７６ｍｇ、０.３６５ミリモル)をトルエン(１０ｍＬ)中、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１６.７ｍｇ、０.０１８ミリモル)、ＢＩＮＡＰ(２２.７ｍｇ、０.０３６ミリモル)およびｔ−ブトキシドナトリウム(５２.６ｍｇ、０.５５ミリモル)で処理し、(Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２６.２ｍｇ、１８％)の黄色固体を、カラムクロマトグラフィー(１：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 7H), 6.96 (d, 1H, J = 9.0), 5.47 (septet, 1H, J = 6.2), 4.35 (dd, 1H, J = 2.8, 10.5), 4.02 (dd, 1H, J = 10.5, 6.6), 3.82 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J = 5.6, 13.3), 2.75 (dd, 1H, J = 8,6, 13.3), 1.38 (d, 3H, J = 6.2), 1.37 (d, 3H, J = 6.2)。
【０１１８】
(３Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ベンジル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：一般法６(実施例３)により、ＴＦＡ(３ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２５.８ｍｇ、０.０６４ミリモル)およびＮａＢＨ４(３００ｍｇ、７.９ミリモル)から(３Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２９.６ｍｇ、９５％)の黄色固体をカラムクロマトグラフィー(１：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.10 (m, 8H), 5.51 (septet, 1H, J = 6.2), 4,29 (d, 1H, J = 10.5), 3.91 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H, J = 6.3, 13.3), 2.80 (dd, 1H, J = 9.2, 13.3), 1.39 (d, 6H, J = 6.2)。
【０１１９】
(３Ｒ)−３−ベンジル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３０、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝ベンジル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３：一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(３ｍＬ)および濃ＨＣ１(３ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３］キノリン(２９.６ｍｇ、０.０６１ミリモル)から、化合物１３０を製造し、カラムクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)後に化合物１３０(２０.２ｍｇ、７５％)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 7.37-7.04 (m, 8H), 4.29 (d, 1H, J = 10.6), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H, J = 6.2, 13.3), 2.78 (dd, 1H, J = 9.2, 13.3)。
【０１２０】
実施例３１
２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３１、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(５３３ｍｇ、１.５２ミリモル)、Ｎ−ブトキシカルボニル・エタノールアミン(２７０ｍｇ、１.６７ミリモル)、トリフェニルホスフィン(４３８ｍｇ、１.６７ミリモル)およびＤＩＡＤ(０.３３ｍＬ、１.６７ミリモル)から、この化合物を製造し、６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(３１７ｍｇ、４２％)を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶離)による精製後に得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 9.0, 1H), 7.56 (d, J = 9.0, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H)。
【０１２１】
３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル：一般法２(実施例１)により、塩化メチレン(５ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(５ｍＬ)中の６−ブロモ−５［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(２０８ｍｇ、０.４２ミリモル)から、この化合物を製造し、６−ブロモ−５−(２’−アミノエトキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(７８ｍｇ、４７％)を得た。一般法３(実施例１)により、この物質(７８ｍｇ)をｔ−ブトキシドナトリウム(２６.９ｍｇ、０.２８ミリモル)、ＢＩＮＡＰ(５.０ｍｇ、０.００８ミリモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.７ｍｇ、０.００４ミリモル)およびトルエン(１.３ｍＬ)で処理、一晩加熱還流して、３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５２.５ｍｇ、８４％)の黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(２％ 酢酸エチル／ヘキサン〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶離)後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.31 (dd, J = 4.5, 4.3, 2H), 3.54 (dd, J = 4.4. 4.3, 2H), 1.38 (d, J = 6.2, 6H)。
【０１２２】
２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３１、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル)：一般法４(実施例１)により、氷酢酸(０.６４ｍＬ)および濃ＨＣｌ(０.３２ｍＬ)中の３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１０ｍｇ、０.０３２ミリモル)を７０℃で９０分間加熱して、化合物１３１を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後に化合物１３１(５ｍｇ)を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.85 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 8.62, 1H), 6.91 (d, J = 8.64, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.46 (m, 2H)。
【０１２３】
実施例３２
２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
一般法３(実施例１)により、トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)中の３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２０.０ｍｇ、０.０６４ミリモル)および水素化ホウ素ナトリウム(２０ｍｇの過剰)から、化合物１３２を製造し、３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２５ｍｇ、約１００％)の赤色油状物を得た。さらに精製することなく、一般法４(実施例１)により、濃ＨＣｌ(０.３２ｍＬ)および氷酢酸(０.６４ｍＬ)中の３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２５ｍｇ)を７０℃で９０分間加熱して、この物質を直接変換し、フラッシュクロマトグラフィー(９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に化合物１３２(１１ｍｇ、４９％)を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 9.0, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.3, 2H), 4.14 (q, J = 9.5, 2H), 3.61 (t, J = 4.4, 2H)。
【０１２４】
実施例３３
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ１３＝ＣＨ３)
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−シクロペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)：一般法１(実施例１)により、無水ＴＨＦ(１４ｍＬ)中、Ｎ−メチルモルホリン(０.６ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.５０ｇ、１.４３ミリモル)、(１Ｒ,２Ｒ)−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンタノール(４６０ｍｇ、２.２８ミリモル)、トリフェニルホスフィン(６００ｍｇ、２.２８ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.４５ｍＬ、２.２８ミリモル)から、化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−シクロペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１９０ｍｇ、２５％)をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜６：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.8, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (d, J = 9.3, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (d, J = 7.8, 3H), 1.41 (d, J = 7.8, 3H)。
【０１２５】
(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−シクロペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)およびＴＦＡ(３ｍＬ)中の(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１’−シクロペントキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１９０ｍｇ、０.３５ミリモル)から、この化合物を製造し、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−シクロペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１３３ｍｇ、８６％)を得た。
【０１２６】
(７ａＲ,１０ａＳ)−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−：一般法３(実施例１)により、(２’Ｒ)−６−ブロモ−５−(２’−アミノ−１’−シクロペントキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１３３ｍｇ、０.３７ミリモル)、(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(７.６ｍｇ、４モル％)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５.６ｍｇ、２モル％)、ｔ−ブトキシドナトリウム(４１ｍｇ、１.１９ミリモル)から、この化合物を製造し、(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(７３ｍｇ、６８％)を、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (d, J = 5.9, 3H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H)
【０１２７】
(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ１３＝ＣＨ３：一般法５(実施例２)により、酢酸(１ｍＬ)中の(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−l−(トリフルオロメチル)−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５ｍｇ、０.０１４ミリモル)、３７％ホルムアルデヒド水溶液(０.０１ｍＬ、０.１４ミリモル)およびＮａＢＨ３ＣＮ(９ｍｇ、０.１４ミリモル)から、化合物１３３を製造し、(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−７−メチル−１−(トリフルオロメチル)−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５ｍｇ)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(５ｍｇ、０.０１ミリモル)を４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(３ｍＭ)で処理、９０℃で４時間加熱して、化合物１３３(３.９ｍｇ、９０％)の黄色固体をカラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.58 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8, 1H), 6.87 (d, J = 8.8, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8, 3H)。
【０１２８】
実施例３４
(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＨ３)
一般法５(実施例２)により、酢酸(５ｍＬ)中の(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５ｍｇ、０.０１４ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)から、化合物１３４を製造し、(７ａＲ,１０ａＳ)−７−エチル−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(５ｍｇ)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(５ｍｇ、０.０１ミリモル)を、４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(３ｍＭ)で処理、９０℃で４時間加熱して、化合物１３４(４ｍｇ、８９％)の黄色固体を、カラムクロマトグラフィー(３：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.01 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8, 1H), 6.90 (d, J = 8.8, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.59 (ddd, J = 10.0, 7.1, 3.4 1H), 3.44 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H)。
【０１２９】
実施例３５
７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)１−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−３−オン(化合物１３５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
一般法６(実施例３)により、ＴＦＡ(７ｍＬ)中の(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２０ｍｇ、０.０５７ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(過剰量)から、化合物１３５を製造し、(７ａＲ,１０ａＳ)−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３−イソプロポキシ−１−(トリフルオロメチル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−シクロペンタ［５,６］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２０ｍｇ)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(２０ｍｇ、０.０４６ミリモル)を６ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(０.０１Ｍ)で処理、９０℃で４時間加熱して、化合物１３５(１５ｍｇ、８３％)の黄色固体を、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.10 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8, 1H), 7.01 (d, J = 8.8, 1H), 4.14 (m , 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 10.5, 7.6, 3.4, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
【０１３０】
実施例３６
(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝Ｍｅ)。一般法１(実施例１)により、無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−メチルモルホリン(０.２４ｍＬ)中、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.３０ｇ、０.８ミリモル)、(±)−(２Ｒ,３Ｒ)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブタノール(４０５ｍｇ、２.１４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(５６２ｍｇ、２.１４ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.４２ｍＬ、２.１４ミリモル)から、この化合物を製造し、(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１２４ｍｇ、２８％)を、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜６：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.8, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (d, J = 5.9, 3H), 1.40 (d, J = 6.4, 3H), 1.21 (d, J = 5.4, 3H), 0.87 (d, J = 6.4, 3H)。
【０１３１】
(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−(３’−アミノ−２’−ブトキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン。一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)およびＴＦＡ(４ｍＬ)中の(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−［(３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１２４ｍｇ、０.２４ミリモル)から、この化合物を製造し、(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−(３’−アミノ−２’−ブトキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(８２ｍｇ、８２％)を得た。
【０１３２】
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝Ｍｅ)：一般法３(実施例１)により、(±)−(２’Ｓ,３’Ｒ)−６−ブロモ−５−(３’−アミノ−２’−ブトキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(８２ｍｇ、０.１９ミリモル)、(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(５ｍｇ、４モル％)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.５ｍｇ、２モル％)、ｔ−ブトキシドナトリウム(２６ｍｇ、０.２７ミリモル)から、この化合物を製造し、(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(３１ｍｇ、４７％)を、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ ヘキサン〜４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)による精製後に得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.3, 3H), 1.37 (d, J = 6.3, 3H), 1.30 (d, J = 6.8, 3H), 1.19 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１３３】
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：一般法６(実施例３)により、トリフルオロ酢酸(０.０１Ｍ、４ｍＬ)中の(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１７ｍｇ、０.０５ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)からこの化合物を製造し、(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１２ｍｇ、約６０％)を得て、精製せずに次に用いた。
【０１３４】
(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：一般法４(実施例１)により、４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ(０.０１Ｍ)中の(±)−(２Ｓ,３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１２ｍｇ、０.０３ミリモル)を９０℃で４時間加熱して、化合物１３６を製造し、カラムクロマトグラフィー(３：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配溶離)後に化合物１３６(８ｍｇ、７５％)の黄色固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.96 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.3, 1H), 6.97 (d, J = 9.3, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3, 3H), 1.09 (d, J = 6.8, 3H)。
【０１３５】
実施例３７
(６ａＲ)−６ａ,７,８,９−テトラヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ,６Ｈ−ピロロ［１’,２’：４,５］［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オン(化合物１３７、反応工程式IIIの構造１７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)
(Ｒ)−［１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピロリジニル］−メタノール(反応工程式IIIの構造１４、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)：ＤＭＦ(３０ｍＬ)中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン(１.５７ｇ、９.８ミリモル)、(Ｒ)−２−ピロリジンメタノール(１.０ｇ、９.８ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(１.３６ｇ、９.８ミリモル)の懸濁液を、７５℃で２０時間加熱し、混合物を水(１００ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ)により、(Ｒ)−［１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピロリジニル］メタノール(２.２７ｇ、９６％)をオレンジ色固体として得た。Rf0.17(7：3 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, 1H, J = 9.1, 2.6), 7.89 (dd, 1H, J = 14.4, 2.6), 6.68 (t, 1H, J = 9.0), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 4H), 1.43 (t, 1H, J = 5.8)。
【０１３６】
(３ａＲ)−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(反応工程式IIIの構造１５、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)：ＴＨＦ(３５ｍＬ)中の(Ｒ)−［１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピロリジニル］−メタノール(２.２７ｇ、９.４ミリモル)およびＮａＨ(６０％鉱物油分散液、０.７３７ｇ、１８.９ミリモル)の懸濁液を１時間加熱還流した。反応物をリン酸緩衝液で反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。溶液をセライトで濾過し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３：２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により、(３ａＲ)−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(４７６ｍｇ、２２％)をオレンジ色固体として得た。RfO.55(3：2 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4), 7.74 (d, 1H, J = 2.4), 6.44 (d, 1H, J = 8.8), 4.56 (dd, 1H, J = 10.3, 3.4), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.60 (broad t, 1H, J = 8.6), 3.44 (t, 1H, J = 10.0), 3.36 (td, 1H, J = 9.8, 7.3), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H)。
【０１３７】
(３ａＲ)−７−アミノ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(反応工程式IIIの構造１６、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)：ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)およびＥｔＯＨ(１５ｍＬ)中の(３ａＲ)−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(０.４７０ｇ、２.１０ミリモル)および１０％Ｐｄ−Ｃ(２８ｍｇ)の懸濁液を水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、(３ａＲ)−７−アミノ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(０.３９ｇ、９８％)を得た。Rf0.55(3：2 ヘキサン:EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (d, 1H, J = 8.3), 6.32 (d, 1H, J = 2.4), 6.29 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4), 4.31 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.31 (broad s, 2H), 3.13 (broad q, 1H, J = 8.3), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H)。
【０１３８】
(６ａＲ)−６ａ,７,８,９−テトラヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ,６Ｈ−ピロロ［１’,２’：４,５］［１,４］−オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−２−オン(化合物１３７、反応工程式IIIの構造１７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−：ベンゼン(１４ｍＬ)中の(３ａＲ)−７−アミノ−２,３,３ａ,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,１−c］［１,４］ベンゾキサジン(０.３９０ｇ、２.０５ミリモル)および４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル(０.３７８ｇ、２.０５ミリモル)の溶液を１６時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体を濃硫酸(７ｍＬ)で処理し、１００℃に数時間加熱した。溶液を氷に注ぎ、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ４０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(９２：８、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ)により、不純な黄色固体(１２０ｍｇ)を得た。逆相ＨＰＬＣ(ＯＤＳ、５ミクロン、１０ｘ２５０mm、３ｍＬ／分)によりさらに精製を行い、化合物１３７(５ｍｇ、約１％)を得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 10.8 (v. broad s, 1H), 7.07 (d, AB, 1H, J = 8.6), 7.04 (d, AB, 1H, J = 8.6), 6.88 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 10.0, 3.8), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.34 (t, 1H, J = 10.0), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H)。
【０１３９】
実施例３８
２,３,４,７−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１３８、反応工程式IIIの構造１７、ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３＝Ｍｅ)
トルエン(６ｍＬ)中の７−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.１６ｇ、０.８３ミリモル)の溶液に、４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル(０.１８ｍＬ、１.２５ミリモル)を加え、次いで混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧除去して油状物を得た。この油状物を濃Ｈ２ＳＯ４(４ｍＬ)に溶解し、２時間加熱還流し、冷ＮａＯＨ溶液中に注ぐことにより中和した。フラッシュクロマトグラフィーにより化合物１３８を反応の副産物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.5, 1H), 7.01 (d, J = 7.5, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.98 (s, 3H)および1.36 (s, 6H)。
【０１４０】
実施例３９
(３Ｒ)−８−クロロ−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１、４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(化合物１３９、反応工程式ＩＶの構造１９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
オキシ塩化リン(１.３ｍＬ)中の化合物１１０(実施例１０)(４８ｍｇ、０.１３ミリモル)の溶液を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷水(２０ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１)により、化合物１３９(２８ｍｇ、５６％)の黄色油状物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 9.2, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2, 1H), 4.45 (d, J = 10.8, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 2.2, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4, 3H)。
【０１４１】
実施例４０
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(化合物１４０、反応工程式ＩＶの構造２０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ１８＝ＯＭｅ)
ＭｅＯＨ(２ｍＬ)中の化合物１３９(実施例１３９)(１０ｍｇ、０.０２５ミリモル)およびＮａＯＭｅ(１６ｍｇ、０３０ミリモル)の溶液を１８時間加熱還流した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)に分配した。有機層を食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１)により、化合物１４０(６ｍｇ、６０％)のオフホワイト固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 9.1, 1H), 7.29 (d, J = 9.1, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 10.7, 1.5, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4, 3H)。
【０１４２】
実施例４１
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８−Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１０、反応工程式Ｖの構造２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３ Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
(２Ｒ)−(＋)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−ブタノール(反応工程式Ｖの構造２１、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ)：３,４−ジフルオロニトロベンゼン(１１８ｇ、０.７４モル)およびＲ−(＋)−２−アミノ−１−ブタノール(８５ｇ、０.９５モル)の混合物を無水エタノール(４００ｍＬ)に溶解した。次いで、この溶液に重炭酸ナトリウム(６２.２ｇ、０.７４モル)を加えた。懸濁液を攪拌し、１２時間還流温度で加熱すると、ＴＬＣは３,４−ジフルオロニトロベンゼンの完全な変換を示した。室温に冷却した後に、反応混合物を追加のエタノールの補助により濾過し、次いでエタノールを蒸発させた。このようにして得た粗生成物を減圧下で蒸留し(１１０〜１１２℃、２ｍｍＨｇ)、(２Ｒ)−(＋)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−l−ブタノールを赤色固体として得た。収量：１６２ｇ(９６％)。［α］D=+95.4 (CHCl3, c 22.7); 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.9), 7.76 (1H dd J = 2.4, 11.7), 6.66 (1H, dd, J = 8.7), 4.88 (1H, m), 3.76 (1H dd, J = 4.2, 11.2), 3.68 (1H, dd J = 4.2, 11.2), 3.52 (1H, m), 2.63 (1H, bs), 1.70 (1H, m), 1.59 (1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.5)。 13C NMR: ppm 150.1, 147.7, 142.8, 142.7, 136.1, 122.3, 110.9, 110.7, 109.5, 63.6, 55.8, 24.4, 10.4。
【０１４３】
(２Ｓ,４Ｒ)−(−)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(反応工程式Ｖの構造２２、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＡ＝トリフルオロメチル)および(２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(反応工程式Ｖの構造２２、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＡ＝トリフルオロメチル)：ディーンスタークコンデンサーを備えた２−Ｌ三つ首ＲＢフラスコに、(２Ｒ)−(＋)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−ブタノール(１７２ｇ、０.７５モル)、トルエン(７５０ｍＬ)、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール(５４３ｇ、３.７７モル)およびｐ−トルエンスルホン酸(３４.４ｇ)を順次加えた。水を共沸除去しながら、１０〜１２時間反応混合物を還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)した。濾過後、溶媒を減圧除去し、所望のオキサゾリジンの混合物(２Ｓ,４Ｒ)−(−)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(cis−異性体)および(２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(trans−異性体)を低融点の固体として得た。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物(cis／trans＝４：３)であることが判明した。合計収量は：２３０ｇ(１００％)。(２Ｓ,４Ｒ)−(−)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(cis−異性体)：1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, dd, J = 2.5, 8.9), 7.95 (1H, dd J = 2.5, 13.1), 6.95 (1H, t, J = 8.7), 5.82 (1H, q, J = 4.6), 4.42 (1H, bt, J = 7.46), 4.27 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 8.5), 1.65 (1H, m), 1.49 (1H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4)。13C-NMR: ppm 153.2, 150.7, 140.9, 136.8, 128.0, 125.1, 122.2, 121.2, 119.3, 118.5, 113.5, 113.2, 85.4, 71.4, 59.2, 26.1, 9.3。
【０１４４】
(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−１−ブタノール(反応工程式Ｖの構造２３、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：滴下ロートおよびメカニカルスターラーを備えた２−Ｌ三つ首ＲＢフラスコに、(−)−(２Ｓ,４Ｒ)−および(＋)−(２Ｒ,４Ｒ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジンの混合物(２３０ｇ、０.７５モル)、無水クロロホルム(１.０Ｌ)およびトリエチルシラン(２９０ｇ、２.５モル)を順次加えた。溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ４(１６１ｇ、０.８５モル)を滴下ロートから加えた。滴下完了後、反応混合物を室温まで暖め、さらに２４時間攪拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止し、次いでＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。濾過後、溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：９)によって精製し、(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−１−ブタノールをガラス状固体として得た。収率：１９０ｇ(８２％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.94 (dd, J = 13.2, 2.9, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 6.8, 4.4, 1H), 1.58 (dq, J = 7.8, 2.9, 2H), 0.95 (t, J = 7.3, 1H)。
【０１４５】
(＋)−(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２４、ここで、Ｒ３ Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：無水ＴＨＦ(１Ｌ)中の粗(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−l−ブタノール(１９０ｇ、０.６１２モル)の溶液を、無水ＴＨＦ(１.５Ｌ)中の水素化ナトリウム(３６.７７ｇ、０.９１９モル、１.５当量)の攪拌した懸濁液に窒素雰囲気下で滴下した。完全に添加した後に、反応混合物を３時間還流すると、反応混合物のＴＬＣは完全な変換を示した。室温まで冷却後、メタノール(４００ｍＬ)を加え、過剰な水素化ナトリウムを消失させた。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。濾過後、溶媒を減圧蒸発した。このようにして得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：９)により精製して、(＋)−(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンを黄色結晶固体として得た。収率：７１ｇ(４０％)。［α］D= + 56.6 (CHCl3, c 7.8); 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, dd, J = 2.56, 8.98), 7.71 (1H, d, J = 2.57), 6.72 (1H, d, J = 9.07), 4.34 (1H, dd, J = 1.44, 11.02), 4.12 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 2.12, 11.04), 3.79(1H, m), 3.37 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.54)。 13C NMR: ppm 142.6, 139.1, 138.6, 126.1, 118.6, 112.6, 110.8, 64.9, 58.9, 50.6, 22.5および10.3。
【０１４６】
(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２６、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ＝ｔ−ブチル)：１０％パラジウム炭素(３.５ｇ)を含む酢酸エチル(７００ｍＬ)中の７−ニトロベンゾキサジン(３５ｇ、０.１２１モル)の溶液を、周囲圧下で水素化した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣが完全な変換を示した時に、ピリジン(１４.２ｇ、０.１８モル)を溶液に加えた。１時間攪拌後に、塩化トリメチルアセチル(１７.４ｇ)を反応混合物に滴下し、これをさらに２時間、ＴＬＣが完全変換を示すまで攪拌した。反応混合物を氷で反応停止させ、有機層を重炭酸ナトリウム溶液、０.５Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：９)にかけて、所望の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンを白色固体として得た。収率：３５ｇ(８４％)。［α］D= -24.0 (CHCl3, c 1.5); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, b), 7.04 (1H, d, J = 2.45), 6.97 (1H, dd, J = 2.46, 6.2), 6.69 (1H, d, J = 8.66), 4.20 (1H, dd, J = 1.78, 10.77), 3.96 (1H, dd, J = 2.22, 10.68), 3.81 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.14 (1H, m), 1.57(2H, m), 1.29 (6H, s), 0.95(3H, t, J = 7.48)。 13C NMR: ppm 176.5, 144.3, 130.4, 129.7, 115.0, 114.3, 109.8, 65.0, 59.1, 53.8, 39.6, 27.9, 22.7, 10.7。
【０１４７】
(３Ｒ)−(−)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２７、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒｂ＝ｔ−ブチル)：(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３５ｇ、０.１０２モル)の溶液を、無水エーテル(８００ｍＬ)に窒素雰囲気下で加えた。次いで溶液を−３０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ(ペンタン中１.７Ｍ、０.２５５モル、１５０ｍＬ)を滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで８℃まで暖めた。次いで、反応混合物の温度を−８℃〜−５℃に５時間維持し、その後に−３０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル(０.４０８モル、５７.９ｇ)を反応混合物に加え、溶液を室温まで一晩暖めた。反応混合物を水性塩化アンモニウムに注ぎ、エーテルで抽出した。有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発させた。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：９)により精製して、(３Ｒ)−(−)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(２５ｇ、５６％)を得た。
【０１４８】
(３Ｒ)−８−［２−(１−カルベトキシプロパ−１−エニル)］−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２８、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒｂ＝ｔ−ブチル)：１−Ｌ丸底フラスコに、(３Ｒ)−(−)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(２５ｇ、５７ミリモル)、(カルベトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(２３.８ｇ、６８.４ミリモル)およびトルエン(５００ｍＬ)を加えた。出発物質が消失したことがＴＬＣにより示されるまで、溶液を４〜５時間加熱還流した。トルエンを蒸発させて、５００ｍＬのエーテル／ヘキサン(１：１)を加えて粗生成物を得た。次いで、溶液を−５℃に数時間で冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン、１：４)にかけて、(３Ｒ)−８−［２−(１−カルベトキシプロパ−１−エニル)］−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(２８.５ｇ、９３％)を茶色油状物として得た。［α］D= -24.4 (CHCl3, c 20.1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (1H, b), 7.67 (1H, d, J = 9.01), 6.94 (1H, d, J = 8.99), 4.30 (1H, dd, J = 1.64, 10.80), 4.05 (1H, dd, J = 2.38, 10.82), 3.92 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.24 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.27 (6H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.38)。 13C NMR: ppm 186.4, 177.4, 144.3, 129.9, 129.4, 129.3, 126.6, 123.8, 121.0, 120.3, 119.7, 117.4, 116.4, 114.6, 113.5, 111.7, 65.6, 58.6, 52.7, 39.9, 27.7, 22.8, 10.4。
【０１４９】
(３Ｒ)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８−Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１１０、反応工程式Ｖの構造２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：(３Ｒ)−８［２−(１−カルベトキシプロパ−１−エニル)］−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３６ｇ、７０.６ミリモル)を酢酸(７６１ｍＬ)および濃塩酸(５０７ｍＬ)に溶解した。ＴＬＣが出発物質の完全な変換を示すまで、溶液を１２時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却した。反応物を冷ＮａＯＨ水溶液でpＨ６〜７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)により精製し、引き続きメタノールから再結晶して化合物１１０(２３ｇ)を黄色固体として得た。収率：８６％. ［α］D= -42.0 (EtOH, c 63.5); 1H NMR (CDCl3) δ 12.9 (1H, b), 7.15 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.9), 7.05 (1H, d, J = 8.96), 4.37 (1H, d, J = 10.76), 3.97 (1H, dd, J = 2.04, 10.7), 3.84 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.23 (1H, m), 1.58 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.52)。 13C NMR: ppm 162.2, 139.5, 137.8, 133.9, 127.8, 125.2, 123.7, 121.9, 121.0, 109.7, 106.5, 64.2, 58.4, 55.1, 22.9, 10.3。
【０１５０】
実施例４２
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４１、反応工程式Ｖの構造２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＦ３)
２−(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ−５−ニトロフェノール(反応工程式ＶＩの構造３０、ここで、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)中の２−アミノ−５−ニトロフェノール(２５０ｍｇ、１.６２ミリモル)の溶液を０℃で攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム(ペレット、３７５ｍｇ、９.９１ミリモル)を加えた。オレンジ色の溶液を室温までゆっくり暖め、１２時間攪拌した。溶液を水(５０ｍＬ)で希釈し、０℃に冷却した。次いで炭酸カリウム固体をｐＨが７になるまでゆっくりと加えた。溶液を酢酸エチル(２ｘ１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(７：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により、２−(２,２,２トリフルオロエチル)アミノ−５−ニトロフェノール(０.３２ｇ、８３％)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) 9.48 (broad s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J =  9.1, 2.4), 7.67 (d, 1H, J = 2.4), 6.96 (d, 1H, J = 8.8), 6.20 (broad s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H)。
【０１５１】
(±)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式ＶＩの構造２４、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＨ、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：６５〜７５℃に予熱した無水ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ)中の２−(トリフルオロエチル)アミノ−５−ニトロフェノール(１００ｍｇ、０.４５ミリモル)および炭酸カリウム(２５０ｍｇ、１.８１ミリモル)の溶液に、１−ブロモ−３,３,３−トリフルオロアセトン(０.２８ｍＬ、２.７０ミリモル)をシリンジポンプを介して２時間で加えた。次いで、深紅色の溶液を６５〜７５℃で２〜３時間攪拌し、次いで、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(２ｘ５０ｍＬ)で抽出し、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、茶色油状物を得た。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、(±)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(９７ｍｇ、６３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (dd, 1H, J = 7.8,2.5), 7.80 (d, 1H, J = 2.5), 6.94 (d, 1H, J = 9.1), 4.71 (d, 1H, J = 11.5), 4.51-4.63 (s, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H)。
【０１５２】
(±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式ＶＩの構造２４、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.１０ｇ、０.２９ミリモル)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(３.０ｇ、４７.４ミリモル)を窒素下、０℃で固体添加ロートを介して３０分かけてゆっくりと加え、反応物を室温まで暖め、１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、０℃に冷却した。次いで炭酸カリウム固体をｐＨ７までゆっくり加えた。溶液を酢酸エチル(２ｘ１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(７：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、(±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(５１ｍｇ、５２％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (dd, 1H, J = 9.1, 2.8), 7.81 (d, 1H, J = 2.5), 6.92 (d, 1H, J = 9.1), 4.73 (d, 1H, J = 12.1), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H)。
【０１５３】
(±)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２５、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：酢酸エチル(１.５ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１００ｍｇ、０.３０ミリモル)の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ(４２ｍｇ)を加えた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、次いで水素でパージした。次いで、隔壁を通じて水素バルーンを反応混合物中に挿入し、室温で３時間攪拌した。次いで、溶液をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗茶色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、(±)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(８５ｍｇ、９３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.68 (d, 1H, J = 8.4), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H, J = 12.0, 0.96), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 2H)。
【０１５４】
(±)−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２６、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒｂ＝ｔ−ブチル)：ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)中の(±)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１４０ｍｇ、０.４７ミリモル)の溶液に、塩化トリメチルアセチル(０.０８５ｍＬ、０.７０ミリモル)および無水ピリジン(０.０５６ｍＬ、０.７０ミリモル)を加えた。溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、溶液を、飽和重硫酸ナトリウム(２ｘ１０ｍＬ)、硫酸銅(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(７：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、(±)−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルプロピオンアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１６０ｍｇ、８９％)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1.25 (s, 9H), 3.78 (sext, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.22 (sext. J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H)。
【０１５５】
(±)−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２７、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒｂ＝ｔ−ブチル)：無水ジエチルエーテル(３ｍＬ)中の(±)−７−(２,２−ジメチルプロピオンアミド)−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(２００ｍｇ、０.５２ミリモル)の溶液に、−３０℃でｔ−ブチルリチウム(１.７Ｍ／ペンタン、０.８０ｍＬ、１.３５ミリモル)を３０分間にわたり滴下し、次いで−１０℃で攪拌した。深黄色の溶液を−１０℃で５〜６時間攪拌し、次いで−３０℃まで再冷却し、トリフルオロ酢酸エチル(０.１８６ｍＬ、１.５６ミリモル)をゆっくり加えた。反応物を１２時間かけて徐々に室温まで暖めた。反応物を飽和塩化アンモニウム(２ｍＬ)で反応停止させ、酢酸エチル(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて茶色油状物を得た。基質をフラッシュクロマトグラフィー(４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して(±)−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(４０ｍｇ、１５％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 12), 4.22-4.38 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０１５６】
(±)−８−［２−(１−カルベトキシプロパ−１−エニル)］−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒｂ＝ｔ−ブチル)：無水トルエン(１ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−(トリフルオロアセチル)−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(４０ｍｇ、０.０８ミリモル)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(３５ｍｇ、０.１０ミリモル)の溶液を５時間加熱還流し、溶媒を減圧除去して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(７：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により、(±)−８−［２−(１−カルベトキシプロパ−l−エニル)］−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１８ｍｇ、４０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.61 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.23 (q, 2H)。
【０１５７】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４１、反応工程式Ｖの構造２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＦ３)：酢酸(０.３３ｍＬ)および濃塩酸(０.２０ｍＬ)中の(±)−８−［２−(１−カルベトキシプロパ−１−エニル)］−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−(トリフルオロメチル)−７−(トリメチルアセトアミド)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１８ｍｇ、０.０３０ミリモル)の溶液を１２時間加熱還流した。酢酸エチル(１０ｍＬ)を加え、ｐＨが７になるまで溶液を６Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル(２ｘ５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させてウグイス色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、化合物１４１(６ｍｇ、４２％)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (broad s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2, 1H), 4.78 (d, AB, J = 9.0, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H)。
【０１５８】
実施例４３
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロメチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４２、反応工程式Ｖの構造(−)−２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＦ３)および(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,１０−ビス(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４３、反応工程式Ｖの構造(＋)−２９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝−ＣＨ２ＣＦ３)
化合物１４１(３ｍｇ)をヘキサン：イソプロパノールに溶解し、１４％ エタノール：ヘキサン(速度：６.０ｍＬ／分)を用いたベックマンＧold ＨＰＬＣ上のプレパラティブＣhiralpakＡＳカラム(２０ｘ２５０mm)におけるキラルＨＰＬＣにより分割し、各１.２ｍｇの化合物１４２および化合物１４３を得た。化合物１４２に対するデータ：ＨＰＬＣ(ＣhiralpakＡＳプレップ(prep)、２０ｘ２５０mm、１４％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍＬ／分) ｔＲ ２２.５分；［α］Ｄ＝−２０(c＝０.１１、ＥｔＯＨ)。化合物１４３に対するデータ：ＨＰＬＣ(ＣhiralpakＡＳプレップ、２０ｘ２５０mm、１４％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍＬ／分) ｔＲ ２８.６分 ；［α］Ｄ＝＋１５(c＝０.１２,ＥｔＯＨ)。
【０１５９】
実施例４４
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４４、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル)
(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−(４’,４’,４’−トリフルオロ)−１’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル)：一般法１(実施例１)により、ＴＨＦ(４ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.０８６ｇ、０.２４ミリモル)、(±)−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４,４−トリフルオロ−l−ブタノール(０.１２ｇ、０.４９ミリモル)、トリフェニルホスフィン(０.１３ｇ、０.４９ミリモル)、ＤＩＡＤ(０.１ｍＬ、０.４９ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.０９ｍＬ)から、この化合物を製造し、(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−(４’,４’,４’−トリフルオロ)−l’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.０６１ｇ、４３％)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.58 (d, J = 9.3, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.00 (bm, 1H), 4.41 (bm, 1H), 4.10 (bm, 2H), 2.74 (bm, 2H), 1.46 (bs, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
【０１６０】
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル)：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)およびＴＦＡ(２ｍＬ)中の(±)−６−ブロモ−５−［(２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−(４’,４’,４’−トリフルオロ)−１’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.０６１ｇ、０.１１ミリモル)から、この化合物を製造し、(±)−６−ブロモ−５−［(２’−アミノ−(４’,４’,４’−トリフルオロ)−１’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.０３８ｇ、７５％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.3, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.42 (d, J = 2.0, 3H), 1.41 (d, J = 1.5, 3H)。この物質(０.０３８ｇ、０.０８ミリモル)を一般法３(実施例１)により、トルエン(１ｍＬ)中、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１.５ｍｇ)、ＢＩＮＡＰ(２ｍｇ)およびｔ−ＢｕＯＮａ(１１ｍｇ、０.１２ミリモル)で処理、加熱還流して、(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２５ｇ、７９％)の黄色固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.9, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.7, 3.1, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【０１６１】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４４、反応工程式IIの構造９、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル)：化合物１４４は、一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(１ｍＬ)中の濃ＨＣｌ(１ｍＬ)中、(±)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(８ｍｇ、０.０２ミリモル)を９０℃で加熱することにより製造し、化合物１４４の黄色固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.91 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (bs, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.38 (m, 2H)。
【０１６２】
実施例４５
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝ＣＨ３)
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［l,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝ＣＨ３)。一般法５(実施例１)により、氷酢酸(２ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２５ｇ、０.０６ミリモル)、パラホルムアルデヒド(０.０２ｇ、０.６ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(０.０４ｇ、０.６ミリモル)から、この化合物を製造し、次の反応で直接用いるために十分な純度を有する(±)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１７ｇ、６５％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7.22 (d, J = 9.3, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.37 (d, J = 10.7, 1H), 4.08 (d, J = 10.7, 1H), 3.68, (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3, 3H), 1.38 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１６３】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４５、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３ Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝ＣＨ３)：化合物１４５は、一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(１.５ｍＬ)中の濃ＨＣｌ(１.５ｍＬ)中、(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１７ｇ、０.０４ミリモル)を９０℃で加熱することにより製造し、化合物１４５の黄色固体を得た。1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 12.52 (bs, 1H), 7.16 (S, 1H), 7.06 (d, J = 9.3, 1H), 7.04 (d, J = 9.3, 1H), 4.38 (dd, J = 11.23, 2.0, 1H), 4.11 (d, J = 5.4, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.00 (S, 3H), 2.38 (m, 2H)。
【０１６４】
実施例４６
(±)−４−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２,−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝Ｅｔ)
(±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝Ｅｔ)：一般法５(実施例１)により、氷酢酸(２ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０１９ｇ、０.０５ミリモル)およびＮａＢＨ４(０.５ペレット、＞０.５ミリモル)から、この化合物を製造し、次の反応で直接用いるために十分な純度を有する(±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンを得た。
【０１６５】
(±)−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４６、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝Ｅｔ)：化合物１４６は、一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(２.５ｍＬ)中の濃ＨＣｌ(２.５ｍＬ)中、(±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリンを９０℃で加熱することにより製造し、化合物１４６の黄色固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.97 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.3, 1H), 7.01 (d, J = 8.8, 1H), 4.38 (dd, J = 1.0, 10.7, 1H), 3.88 (d, J = 11.2, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.3, 3H)。
【０１６６】
実施例４７
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４７、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝２,２,２−トリフルオロエチル)
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝２,２,２−トリフルオロエチル)：一般法５(実施例１)により、トリフルオロ酢酸(４ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２ｇ、０.０５ミリモル)およびＮａＢＨ４(０.５ペレット、＞０.５ミリモル)から、この化合物を製造し、次の反応で直接用いるに十分な純度を有する(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２ｇ、８３％)を得た。
【０１６７】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４７、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝２,２,２−トリフルオロエチル)：一般法４(実施例１)により、ＡｃＯＨ(２ｍＬ)中の濃ＨＣ１(２ｍＬ)中、(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−４−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(０.０２ｇ、０.０４ミリモル)を９０℃で加熱することにより、化合物１４７を製造し、化合物１４７(１２ｍｇ、６７％)の黄色固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.57 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8, 1H), 7.08 (d, J = 8.8, 1H), 4.44 (dd, J = 10.7, 1.0, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.38 (m, 2H)。
【０１６８】
実施例４８
(−)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４８、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝２,２,２−トリフルオロエチル)、および(＋)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３,４−ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０− トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１４９、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝２,２,２−トリフルオロエチル)
化合物１４７(１２ｍｇ)をヘキサン：エタノールに溶解し、８６％ ヘキサン：エタノール(速度：７.０ｍＬ／分)を用いたベックマンＧold ＨＰＬＣ上のプレパラティブＣhiralpakＡＳカラム(２０ｘ２５０mm)におけるキラルＨＰＬＣにより分割し、各６ｍｇの化合物１４８および化合物１４９を得た。化合物１４８に対するデータ：ＨＰＬＣ(Ｃhirapak ＡＳプレップ、１４％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、７ｍＬ／分) ｔＲ ２５.６；［α］Ｄ=−３５.９(c＝０.３０、ＥｔＯＨ)。化合物１４９に対するデータ：ＨＰＬＣ(Ｃhiralpak ＡＳプレップ、２０ｘ２５０ ｍｍ、１４％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍＬ／分) ｔＲ ６４.１分；［α］Ｄ＝＋３４.６(c＝０.３１、ＥｔＯＨ)。
【０１６９】
実施例４９
(±)−４−シクロプロピルメチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５０、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２,２,２−トリフルオロエチル、Ｒ１３＝シクロプロピルメチル)
化合物１５０は、一般法５(実施例１)により、氷酢酸(１ｍＬ)およびメタノール(３ｍＬ)中の化合物１４４(０.０２ｇ、０.０６ミリモル)、シクロプロピルメチルカルボキサルデヒド(０.０５ｍＬ、０.６ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(０.０３６ｇ、０.６ミリモル)から製造し、化合物１５０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.55 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.6, 1H), 7.05 (d, J = 9.2, 1H), 4.41 (dd, J = 10.7, 1.2, 1H), 4.01 (d, J = 9.2, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 15.0, 6.1, 1H), 3.04 (dd, J = 14.7, 6.7, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.25 (m, 2H)。
【０１７０】
実施例５０
(３Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−３−エチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［l,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５１、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝エチル、Ｒ１３＝シクロプロピルメチル)
化合物１５１は、一般法５(実施例１)により、氷酢酸(１ｍＬ)およびメタノール(３ｍＬ)中の化合物１０７(０.０１５ｇ、０.０５ミリモル)、シクロプロピルメチルカルボキサルデヒド(０.０５ｍＬ、０.５ミリモル)およびＮａＣＮＢＨ３(０.０３２ｇ、０.５ミリモル)から製造し、化合物１５１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.23 (bs, 1H), 7.15 (d, J = 8.9, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.9, 1H), 4.33 (dd, J = 10.4, 1.8, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4, 2.4, 1H), 3.37 (dd, J = 14.6, 5.8, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 15.0, 7.0, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.6, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.23 (m, 2H)。
【０１７１】
実施例５１
(３Ｒ)−４−(２−クロロエチル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５２、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソプロピル、Ｒ１３＝２−クロロエチル)
一般法５(実施例２)により、クロロ酢酸(０.５ｇ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１６ｍｇ、０.０５ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)から、化合物１５２を製造し、(３Ｒ)−４−(２−クロロエチル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−３−イソプロピル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１１ｍｇ、５８％)を得た。一般法４(実施例１)により、この物質(１１ｍｇ、０.０３ミリモル)を４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣ１(０.０２Ｍ)で処理、９０℃で４時間加熱して、化合物１５２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.06 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8, 1H), 6.98 (d, J = 8.8, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 1.5, 1H), 3.88 (dd, J = 10.7, 2.4, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.99 (d, J = 10.3, 3H), 0.98 (d, J = 10.3, 3H)。
【０１７２】
実施例５２
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)
(±)−６−ブロモ−５−［(１’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(反応工程式IIの構造７、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｍｅ)：一般法１(実施例１)により、無水ＴＨＦ(３ｍＬ)中のＮ−メチルモルホリン(０.１２ｍＬ)中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(０.１ｇ、０.３ミリモル)、(±)−１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロパノール(８０ｍｇ、０.５ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１２０ｍｇ、０.５ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０９ｍＬ、０.５ミリモル)から、化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)後に、(±)−６−ブロモ−５−［(１’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−プロポキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(１４５ｍｇ、６３％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 9.3, 1H), 7.51 (d, J = 8.8, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (d, J = 8.3, 3H), 1.42 (d, J = 8.3, 3H), 0.92 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１７３】
(±)−６−ブロモ−５−(l’−アミノ−２’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン：一般法２(実施例１)により、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)およびＴＦＡ中(２ｍＬ)の(±)−６−ブロモ−５−［(３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２’−ブトキシ］−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(９１ｍｇ、０.２ミリモル)から、この化合物を製造し、(±)−６−ブロモ−５−(１’−アミノ−２’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(８６ｍｇ、１００％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.8, 1H), 7.53 (d, J = 8.8, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.42 (d, J = 10.3, 3H), 1.41 (d, J = 10.3, 3H), 0.93 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１７４】
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造８、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｍｅ)：一般法３(実施例１)により、(±)−６−ブロモ−５−(l’−アミノ−２’−プロポキシ)−２−イソプロポキシ−４−(トリフルオロメチル)キノリン(８６ｍｇ、０.２ミリモル)、(±)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(５ｍｇ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４ｍｇ)、ｔ−ブトキシドナトリウム(２８ｍｇ、０.３ミリモル)から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)による精製後に、(±)−３,４−ジヒドロ−８− イソプロポキシ−２−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(９ｍｇ、１４％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.7, 2.4, 1H), 3.22 (dd, J = 11.2, 8.3, 1H), 1.44 (d, J = 6.3, 3H), 1.39 (d, J = 6.3, 3H), 1.38 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１７５】
(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(反応工程式IIの構造１０、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：一般法６(実施例３)により、トリフルオロ酢酸(１ｍＬ)中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３ f］キノリン(９ｍｇ、０.０３ミリモル)およびＮａＢＨ４ペレット(＞１０当量)から、この化合物を製造し、(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(８ｍｇ、７３％)を得て、これを精製せずに次に用いた。
【０１７６】
(±)−２,３,４,７−テトラヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１.４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５３、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：化合物１５３は、一般法４(実施例１)により、４ｍＬの１：１ 酢酸：濃ＨＣｌ中の(±)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−２−メチル−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(８ｍｇ、０.０２ミリモル)を９０℃で４時間加熱することにより製造し、化合物１５３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 11.68 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8, 1H), 6.94 (d, J = 9.3, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.7, 2.4, 1H), 3.29 (dd, J = 11.7, 8.8, 1H), 1.45 (d, J = 6.3, 3H)。
【０１７７】
実施例５３
(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソプロピル、Ｒ１３＝２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)
(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−メチル−２−プロペニル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の(３Ｒ)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２０ｍｇ、０.０５９ミリモル)、２−メタリルブロミド(４０ｍｇ、０.３０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３(４１ｍｇ、０.３０ミリモル)を５０℃で１６時間加熱処理することにより、この化合物を製造した。反応物をさらに２−メタリルブロミド(６０ｍｇ)で処理し、５０℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチル(２ｘ２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(９：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後に、(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−メチル−２−プロペニル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(２０ｍｇ、８７％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 9.0, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.47 (septet, J = 6.2, 1H), 4.91 (broad s, 2H), 4.33 (dd, J = 10.7, 2.1, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 2.6, 1H), 3.85 (d, AB, J = 17.1, 1H), 3.80 (d, AB, J = 17.1, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.2, 3H), 1.37 (d, J = 6.2, 3H), 0.96 (t, J = 7.4, 3H)。
【０１７８】
(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２,３,４,７−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］−キノリン−８−オン(化合物１５４、反応工程式IIの構造１１、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソプロピル、Ｒ１３＝２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)：いくつかの修正を加えた一般法４(実施例１)により、この化合物を製造した。(３Ｒ)−３−エチル−４−(２−メチル−２−プロペニル)−３,４−ジヒドロ−８−イソプロポキシ−１０−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン(１１ｍｇ、０.０２８ミリモル)の溶液を濃ＨＣｌ(１ｍＬ)中、７５℃で加熱し、シーケンシャル(sequential)カラムクロマトグラフィー(９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ)およびプレパラティブＨＰＬＣ(ＯＤＳセミプレップカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、６５％ ＭｅＯＨ／水、３ｍＬ／分)後に、化合物１５４(３ｍｇ、３０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (broad s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9, 1H), 4.40 (d, J = 10.3, 1H), 4.06 (broad d, J = 10.3, 1H), 3.29 (d, AB, J = 15.0, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.10 (d, AB, J = 15.0, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.4, 3H)。
【０１７９】
実施例５４
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソブチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５５、反応工程式IIIの構造１７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ＝ＣＨ２ＣＦ３)
(２Ｒ)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−１−ペンタノール(反応工程式Ｖの構造２１、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝イソブチル)：実施例４１(反応工程式Ｖの構造２１)に記載の方法により、ＥｔＯＨ中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン(８.７３ｇ、５４.９ミリモル)、Ｒ−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール(５.００ｇ、４２.７ミリモル)を１６時間加熱還流することにより、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１)後に、(２Ｒ)−２−(２− フルオロ−４−ニトロフェニル) アミノ−４−メチル−１−ペンタノール(６.０ｇ、５５％)の黄色固体を得た。(２Ｒ)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−１−ペンタノールに対するデータ：Rf0.3(3:1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 11.7, 2.7), 6.74 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6), 0.93 (d, 3H, J = 6.6)。
【０１８０】
(４Ｒ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾリジン(反応工程式Ｖの構造２２、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝イソブチル、ＲＡ＝トリフルオロメチル)：実施例４１(反応工程式Ｖの構造２２)に記載の方法により、ベンゼン(２５０ｍＬ)中の(２Ｒ)−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−l−ペンタノール(６.０ｇ、２３ミリモル)、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール(３０.４ｇ、２１１ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.０２０ｇ、０.１０ミリモル)から、この化合物を製造し、(４Ｒ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン(５.１５ｇ、６５％)を得た。ジアステレオマーの混合物としての(４Ｒ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンに対するデータ：Rf0.8(3:1 ヘキサン:EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.81 (q, 1H, minor diast., J = 4.7), 5.69 (q, 1H, major diast., J = 4.7), 4.45-4.40 (m, 1H, minor diast.), 4.36-4.28 (m, 1H, major diast.), 4.11-4.01 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, major diast., J = 6.4), 0.99-0.95 (m, 3H), 0.91 (d, 3H, minor diast., J = 6.6)。
【０１８１】
(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−４−メチル−１−ペンタノール(反応工程式Ｖの構造２３、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：クロロホルム(６０ｍＬ)中の(４Ｒ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン(４.８ｇ、１４.３ミリモル)およびＥｔ３ＳiＨ(２１.６ｇ、１８６ミリモル)の溶液に、ＢＦ３ＯＥｔ２(１４.２、６０ミリモル、分割して添加)を加えた。反応物を１日加熱還流した。冷却後、反応物を水(２００ｍＬ)に注ぎ、クロロホルム(３ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で順に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、および減圧下で濃縮して、茶色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル ９５：５〜３：１)により、(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−４−メチル−１−ペンタノール(２.１ｇ、４４％)のオレンジ色油状物を得た。(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−４−メチル−１−ペンタノールに対するデータ：Rf0.8(3:1 ヘキサン:EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, 1H, J = 9.3, 2.4), 7.94 (dd, 1H, J = 12.9, 2.5), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6), 0.77 (d, 3H, J = 6.6)。
【０１８２】
(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式Ｖの構造２４、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：実施例４１(反応工程式Ｖの構造２４)に記載の方法により、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の(２Ｒ)−２−［２−フルオロ−４−ニトロ(２,２,２−トリフルオロエチル)アニリノ］−４−メチル−l−ペンタノール(１.９５ｇ、５.７６ミリモル)およびＴＨＦ(２５ｍＬ)中のＮａＨ(１.４ｇ、３５ミリモル)を１時間加熱還流することにより、この化合物を製造して、(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.８７ｇ、５０％)の黄色油状物を得た。(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンに対するデータ：Rf0.6(3：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (dd, 1H, J = 9.1, 2.7), 7.71 (d, 1H, J = 2.5), 6.72 (d, 1H, J = 9.1), 4.30 (dd, 1H, ABx, J = 11.0, 1.5), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.5), 0.96 (d, 3H, J = 6.5)。
【０１８３】
(３Ｒ)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(反応工程式IIIの構造１６、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)：酢酸エチル(５ｍＬ)中の(３Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.２２ｇ、０.６９ミリモル)および１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.０７５ｇ)をＨ２雰囲気下で１６時間処理することにより、この化合物を製造した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(３：１、ヘキサン：酢酸エチル)により、(３Ｒ)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−トリフルオロエチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.１３ｇ、６５％)を得た。(３Ｒ)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−トリフルオロエチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンに対するデータ：Rf0.3(3：1 ヘキサン：EtOAc)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.63 (d, 1H, J = 8.5), 6.27 (dd, 1H, J = 8.5, 2.6), 6.23 (d, 1H, J = 2.5), 4.10 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 1.8), 3.97 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 2.3), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.38 (broad s, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6), 0.89 (d, 3H, J = 6.6)。
【０１８４】
(３Ｒ)−２,３,４,７−テトラヒドロ−３−イソブチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１０−(トリフルオロメチル)−８Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３−ｆ］キノリン−８−オン(化合物１５５、反応工程式IIIの構造１７、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３)、および(２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソブチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［３,２−ｇ］キノリン−７−オン(反応工程式IIIの構造１８、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝イソブチル、Ｒ１３＝ＣＨ２ＣＦ３：(３Ｒ)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−トリフルオロエチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０.１３ｇ、０.４５ミリモル)および４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル(０.２５ｇ、１.４ミリモル)をトルエン(６ｍＬ)中で処理、３時間加熱還流し、次いで溶媒を除去し、濃Ｈ２ＳＯ４(３ｍＬ)中、９５℃に１時間加熱処理することによりこの化合物を製造した。混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、クロロホルム(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮した。ベースラインの不純物を除去し、部分的精製をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ)により行った。ＨＰＬＣ(Kromasil、０.５”セミプレップカラム、７０％ ＭｅＯＨ／水、３ｍＬ／分)によりさらに精製して、化合物１５５(５.０ｍｇ、３％)を得、他の不純な分画の再結晶(酢酸エチル：ヘキサン)により、化合物１５５の位置異性体である(２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソブチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［３,２−ｇ］キノリン−７−オン(１７ｍｇ、９％)を得た。化合物１５５に対するデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.0-12.4 (v broad s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0, 1H), 7.01 (d, J = 9.0, 1H), 4.34 (d, J = 11, 1H), 3.99 (broad d, J = 10, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.5, 3H), 0.93 (d, J = 7.0, 3H)。
【０１８５】
生物学的実施例
Ａ. ステロイド受容体活性
エヴァンスらの「シス−トランス」または「コ・トランスフェクション」アッセイ(Ｓcience，２４０，８８９−９５，１９８８年５月１３日)(その記載をここに引用する)を用いて、本発明の化合物をテストし、ＡＲのアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニストとして強い特異的活性を見出した。このアッセイは米国特許第４９８１７８４および５０７１７７３号に更に詳細に記載されており、該記載をここに引用する。
【０１８６】
該コ・トランスフェクシヨンアッセイは、生来のホルモンの効果に似たアゴニストおよび半アゴニストの機能またはそれを抑制するアンタゴニストの機能を同定しまた反応性ＩＲ蛋白質に対するそれらの活性を定量する方法を提供する。このことについては、そのコ・トランスフェクションアッセイはインビボにおけるシステムを実験室用に模倣したものである。重要なことは、コ・トランスフェクションアッセイにおける活性は公知のインビボ活性と非常によく相関していることである。そのため、コ・トランスフェクションアッセイは試験化合物のインビボ薬理作用の定性的および定量的な予測手段として機能する。たとえば、Ｔ. Ｂerｇerら.，４１，Ｊ. Ｓteroid Ｂiochem. Ｍolec. Ｂiol.，７７３(１９９２)を参照、該記載をここに引用する。
【０１８７】
該コ・トランスフェクションアッセイでは、トランスフェクション(外来遺伝子を細胞内に取り込ませる処理)により、構成的プロモーター(たとえば、ＳＶ４０プロモーター)のコントロール下にＩＲ(たとえば、ヒトＰＲ，ＡＲまたはＧＲ)のクローン化ｃＤＮＡが内生ＩＲを実質的に欠いた基礎細胞中に導入される。この導入された遺伝子は、受容細胞に所望のＩＲ蛋白質を作らせる。第二の遺伝子もＩＲ遺伝子と共に同細胞に導入(コ・トランスフェクト)される。この第二遺伝子は、ホタルのルシフェラーゼ(ＬＵＣ)のようなレポーター蛋白質のｃＤＮＡからなり、ホルモン感応エレメント(ＨＲＥ)を含む適当なホルモン感応プロモーターによってコントロールされる。このレポータープラスミドは標的ＩＲの転写ー調節活性のレポーターとして機能する。このように、レポーターは、標的受容体およびその天然ホルモンのコントロール下に遺伝子により通常発現される生成物(ｍＲＮＡ、次いで蛋白質)のための代用物として作用する。
そのコ・トランスフェクションアッセイは標的ＩＲの小分子アゴニストまたはアンタゴニストを検出できる。トランスフェクトした細胞をアゴニストにさらすと、リガンド化合物はトランスフェクトした細胞中でレポーター活性を増加する。この活性は、たとえば、ルシフェラーゼ生成の増加により便利に測定することができる。そのルシフェラーゼ生成の増加はレポーター転写における化合物依存性で、ＩＲの媒介する増加に対応している。半アゴニスト活性は、ルシフェラーゼ生成などの最大測定活性がアゴニスト標準より低いことを除き、完全アゴニスト活性と同様の方法で検出することができる。たとえば、ＡＲに対して、半アゴニストは、増大したルシフェラーゼ生成を測定することにより検出することができるが、高濃度での最大効果は、ジヒドロテストステロンの最大効果より小さい。アンタゴニストを検出するには、明瞭なレポーターシグナルを誘導することが知られている標的ＩＲに対するアゴニスト(たとえば、ＰＲに対するプロゲステロン)の一定濃度の存在下に該コ・トランスフェクションアッセイを行う。調べるべきアンタゴニストの濃度が増加するとレポーターのシグナル(たとえばルシフェラーゼの生成)は低下する。したがって、該コ・トランスフェクションアッセイは、特定のＩＲのアゴニストおよびアンタゴニストの両者の検出に有用である。さらに、それは、化合物が特定のＩＲと相互作用するかどうかのみならず、その相互作用が、標的遺伝子発現に対する天然の調節分子の効果を模倣する(アゴナイズ)またはブロック(アンタゴナイズ)するかどうか、さらには、この相互作用の特異性および強度も決定する。
本発明の選択されたステロイド受容体モジュレーター化合物の活性は、下記実施例により、コ・トランスフェクションアッセイを用いて、かつ標準的ＩＲ結合アッセイにより評価された。
【０１８８】
コ・トランスフェクションアッセイ：
ＣＶ−１細胞(アフリカミドリザルの腎臓線維芽細胞)を、１０％炭素樹脂除去牛胎児血清(ＣＨ−ＦＢＳ)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)の存在下に培養し、次いでトランスフェクシヨン１日前に９６−ウエルマイクロプレートに移した。
本発明の化合物のＡＲアゴニストおよびアンタゴニスト活性を決定するために、バージャーらの方法［Ｂerｇerら、Ｊ. Ｓteroid Ｂiochem. Ｍol. Ｂiol.、４１、７３３(１９９２)］によるリン酸カルシウム共沈法によって、次のプラスミド類：ｐＲＳｈＡＲ(５ｎｇ／ウエル)、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター(１００ｎｇ／ウエル)、ｐＲＳ−β−Ｇａｌ(５０ｎｇ／ウエル)、およびフィラーＤＮＡ(ｐＧＥＭ；４５ｎｇ／ウエル)と共にＣＶ−１細胞を一時的にトランスフェクトした。該受容体プラスミド、ｐＲＳｈＡＲは、ＳＶ４０プロモーターの構成的コントロール下にあるヒトＡＲを含み、Ｊ. Ａ. Ｓimentalら、「ヒトアンドロゲン受容体の転写活性および核標的シグナル」、２６６、Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.、５１０、１９９１に、より詳細に記載されている。
【０１８９】
該レポータープラスミドＭＴＶ−ＬＵＣは、マウス哺乳動物腫瘍ウイルス(ＭＴＶ)の末端繰り返し配列のコントロール下のホタルルシフェラーゼ(ＬＵＣ)のｃＤＮＡ、アンドロゲン応答要素を含む暫定的プロモーターを含んでいる。前記バージャーらを参照。さらに、トランスフェクシヨン効率および化合物の毒性を評価するための内的コントロールとして、大腸菌β−ガラクトシダーゼ(β−Ｇａｌ)の構造性発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌが含まれる。
【０１９０】
トランスフェクション６時間後、培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で洗浄した。対照化合物(すなわち、ＰＲアゴニストとしてプロゲステロン、ＰＲアンタゴニストとしてミフェプリストン((１１β,１７β)−１１−［(４−(ジメチルアミノ)フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−(１−プロピニル)エストラ−４,９−ジエン−３−オン：ＲＵ４８６；ルセルウクラフ社製)；ＡＲアゴニストとしてジヒドロテストステロン(ＤＨＴ；シグマケミカル社製)およびＡＲアンタゴニストとして２−ＯＨ−フルタミド(２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル］−プロナンアミドの活性代謝産物；シェーリングプラウ社製)；ＥＲアゴニストとしてエストラジオール(シグマ社製)およびＥＲアンタゴニストとしてＩＣＩ１６４３８４(Ｎ−ブチル−３,１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−(７−α,１７−β)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−７−ウンデカンアミド；アイシ−アイアメリカス社製)；ＧＲアゴニストとしてデキサメタゾン(シグマ社製)およびＧＲアンタゴニストとしてＲＵ４８６；ＭＲアゴニストとしてアルドステロン(シグマ社製)およびＭＲアンタゴニストとしてスピロノラクトン((７α［アセチルチオ］−１７−αヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン；シグマ社製)；および／または本発明のモジュレーター化合物を、１０−１２〜１０−５Ｍの濃度で含む培地を細胞に加えた。各試料について３ないし４回反復試験した。トランスフェクシヨンおよびその後の処理は、バイオメク(Ｂiomek)１０００自動実験室ワークステイションで行った。
【０１９１】
４０時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリトンＸ−１００ベースの緩衝液で溶解し、それぞれ発光メーターまたは分光光度計を用いてＬＵＣおよびβ−Ｇａｌをアッセイした。各反復試験片について、標準化応答［normalized response(ＮＲ)］を下記式により算出した：
ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ率
(式中、β−Ｇａｌ率＝β−Ｇａｌ／β−Ｇａｌインキュベーション時間)
ＮＲの平均値および標準誤差(ＳＥＭ)を算出した。化合物の応答を対照化合物と比べて得られたデータを用量応答曲線の範囲にプロットした。アゴニストの試験では、最大応答の５０％をもたらす有効濃度(ＥＣ５０)を算出した。アゴニスト効力は、ＰＲ、ＡＲ，ＥＲ、ＧＲまたはＭＲ用の対照アゴニストによる最大ＬＵＣ産生に相対するＬＵＣ発現の関数(％)で示した。アンタゴニスト活性は、一定量のＡＲアゴニストとしてのＤＨＴおよびＰＲアゴニストとしてのプロゲステロンのＥＤ５０濃度の存在下にＬＵＣ発現量を試験して測定した。対照アゴニストにより誘引されるＬＵＣ発現の５０％を抑制する試験化合物の濃度を計測した(ＩＣ５０)。さらに、アンタゴニストの効力は最大抑制の関数(％)にて測定した。
【０１９２】
表１：ＣＶ−１細胞のｈＡＲにおける、本発明のアンドロゲン受容体モジュレーター化合物ならびに対照アゴニスト化合物ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)、既知の合成アンドロゲンであるフルオキシメステロン(Ｆluox)および対照アンタゴニスト化合物２−ヒドロキシフルタミド(Ｆlut)およびカソデックス(Ｃａs)のアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニストおよび結合活性。ＡＲアゴニストについての効力(％)は、推定アゴニストの活性(たとえば、ルシフェラーゼ生成)をジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)の活性と比較することにより決定する。ＡＲアンタゴニストについての効力(％)は、そのルシフェラーゼ生成が、標準(ＤＨＴ)のルシフェラーゼ生成より減少する百分率量(アンタゴニストの最大濃度)により決定する。
【表１０】
2004524317.tif 000030
ｎａ：非活性(すなわち、コ・トランスフェクションアッセイにおいて、効力：＜２０、
力価：＞１００００ｎＭ、結合アッセイにおいてはＫｉ＞１０００ｎＭ)
ｎｔ：試験せず
【０１９３】
表２：ＰＲ、ＡＲ、ＥＲ、ＧＲおよびＭＲにおける表１に示される本発明の選択されたアンドロゲン受容体モジュレーター化合物ならびに対照アゴニストおよびアンタゴニスト化合物の全アゴニストおよびアンタゴニスト力価
【表１１】
2004524317.tif 000031
ｎａ：非活性(すなわち、効力：＞２０、力価：＞１００００ｎＭ)；ｎｔ：試験せず
【０１９４】
本発明は、包括的開示内にある様々な種類および副生成の集団のあらゆる組み合わせも包含する。ゆえに本発明は、削除される物質が本明細書中で特に列挙されているか否かにかかわらず、その類から任意の対象を除去するための、条件つきまたは消極的限定と共に本発明の包括的内容を包含する。
【０１９５】
特許規則にしたがって、様々な態様の詳細および手順条件を提供したが、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。本発明の範囲および意図を逸脱することなく種々の修正や変更を行うことは当業者にとって明らかであろう。
【０１９６】
したがって、本発明の範囲は、例示目的で提示された特定の実施例によってではなく、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004524317.tif 000040
2004524317.tif 000041
2004524317.tif 000042
2004524317.tif 000043
2004524317.tif 000044
2004524317.tif 000045
2004524317.tif 000046
2004524317.tif 000047
2004524317.tif 000048
2004524317.tif 000049
2004524317.tif 000050
2004524317.tif 000051
2004524317.tif 000052
2004524317.tif 000053
2004524317.tif 000054
2004524317.tif 000055
2004524317.tif 000056
2004524317.tif 000057
2004524317.tif 000058
2004524317.tif 000059
2004524317.tif 000060
2004524317.tif 000061
2004524317.tif 000062
2004524317.tif 000063
2004524317.tif 000064
2004524317.tif 000065
2004524317.tif 000066
2004524317.tif 000067
2004524317.tif 000068
2004524317.tif 000069
2004524317.tif 000070
2004524317.tif 000071
2004524317.tif 000072
2004524317.tif 000073
2004524317.tif 000074
2004524317.tif 000075
2004524317.tif 000076
2004524317.tif 000077
2004524317.tif 000078
2004524317.tif 000079
2004524317.tif 000080
2004524317.tif 000081
2004524317.tif 000082
2004524317.tif 000083
2004524317.tif 000084
2004524317.tif 000085
2004524317.tif 000086
2004524317.tif 000087
2004524317.tif 000088
2004524317.tif 000089
2004524317.tif 000090
2004524317.tif 000091
2004524317.tif 000092
2004524317.tif 000093
2004524317.tif 000094
2004524317.tif 000095
2004524317.tif 000096
2004524317.tif 000097
2004524317.tif 000098
2004524317.tif 000099
2004524317.tif 000100
2004524317.tif 000101
2004524317.tif 000102
2004524317.tif 000103
2004524317.tif 000104
2004524317.tif 000105
2004524317.tif 000106
2004524317.tif 000107
2004524317.tif 000108
2004524317.tif 000109
2004524317.tif 000110
2004524317.tif 000111
2004524317.tif 000112
2004524317.tif 000113
2004524317.tif 000114
2004524317.tif 000115
2004524317.tif 000116
2004524317.tif 000117
2004524317.tif 000118
2004524317.tif 000119
2004524317.tif 000120
2004524317.tif 000121
2004524317.tif 000122
2004524317.tif 000123
2004524317.tif 000124
2004524317.tif 000125
2004524317.tif 000126
2004524317.tif 000127
2004524317.tif 000128
2004524317.tif 000129
2004524317.tif 000130
2004524317.tif 000131
2004524317.tif 000132
2004524317.tif 000133
2004524317.tif 000134
2004524317.tif 000135
2004524317.tif 000136
2004524317.tif 000137
2004524317.tif 000138
2004524317.tif 000139
2004524317.tif 000140
2004524317.tif 000141
2004524317.tif 000142
2004524317.tif 000143
2004524317.tif 000144
2004524317.tif 000145
2004524317.tif 000146
2004524317.tif 000147
2004524317.tif 000148
2004524317.tif 000149
2004524317.tif 000150
2004524317.tif 000151
2004524317.tif 000152
2004524317.tif 000153
2004524317.tif 000154
2004524317.tif 000155
2004524317.tif 000156
2004524317.tif 000157
2004524317.tif 000158
2004524317.tif 000159
2004524317.tif 000160
2004524317.tif 000161
2004524317.tif 000162
2004524317.tif 000163
2004524317.tif 000164
2004524317.tif 000165
2004524317.tif 000166
2004524317.tif 000167
2004524317.tif 000168
2004524317.tif 000169
2004524317.tif 000170
2004524317.tif 000171
2004524317.tif 000172
2004524317.tif 000173
2004524317.tif 000174
2004524317.tif 000175
【国際調査報告】
2004524317.tif 000176
2004524317.tif 000177
2004524317.tif 000178
2004524317.tif 000179
2004524317.tif 000180
2004524317.tif 000181