(57)【要約】活性剤または組合せ活性剤を患者へ投与するための、生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を提供する。こうした送達具の製法およびこのような送達具を使用して、活性剤または組合せ活性剤を、患者に持続的な制御放出、好ましくはゼロ次に近い放出をもたらす送達具をも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具であって、
(a)少なくとも1種の活性剤、
(b)少なくとも1種の非イオン性ポリマー、
(c)少なくとも1種のアニオン性ポリマー、
(d)少なくとも1種の軟化剤、
(e)少なくとも1種の膨潤調整剤、
(f)少なくとも1種のキレート剤、
(g)少なくとも1種の緩衝剤、および
(h)少なくとも1種の起泡剤
を含有する送達具。
【請求項２】
少なくとも1種の非イオン性ポリマー対少なくとも1種のアニオン性ポリマーの質量比が1:6〜6:1の範囲である、請求項1に記載の送達具。
【請求項３】
少なくとも1種の膨潤調整剤の、少なくとも1種の非イオン性ポリマーと少なくとも1種のアニオン性ポリマーとを合わせた質量に対する質量比が、1:100〜1:10の範囲である、請求項1に記載の送達具。
【請求項４】
送達具が単一の層を含む、請求項1に記載の送達具。
【請求項５】
生体接着性の独立気泡発泡体が、少なくとも0.2グラム/cm3の密度を有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項６】
生体接着性の独立気泡発泡体が、同一の非発泡組成物の密度の10〜90%の範囲の密度を有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項７】
少なくとも1種の活性剤を0.01〜50重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項８】
少なくとも1種の非イオン性ポリマーを10〜60重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項９】
少なくとも1種のアニオン性ポリマーを10〜60重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１０】
少なくとも1種の軟化剤を5〜40重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１１】
少なくとも1種の膨潤調整剤を、0.1〜10重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１２】
少なくとも1種のキレート剤を0.01〜5重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１３】
少なくとも1種の緩衝剤を0.1〜10重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１４】
少なくとも1種の起泡剤を0.1〜5重量%含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１５】
食味調整剤、着色剤、保存剤、および浸透促進剤から選択される少なくとも1種の追加成分をさらに含有する、請求項1に記載の送達具。
【請求項１６】
生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を患者の粘膜組織に投与することを含む、患者への活性剤の供給法であって、前記送達具が、
(a)少なくとも1種の活性剤を0.01〜50重量%、
(b)少なくとも1種の非イオン性ポリマーを10〜60重量%、
(c)少なくとも1種のアニオン性ポリマーを10〜60重量%、
(d)少なくとも1種の軟化剤を5〜40重量%、
(e)少なくとも1種の膨潤調整剤を0.1〜10重量%、
(f)少なくとも1種のキレート剤を0.01〜5重量%、
(g)少なくとも1種の緩衝剤を0.1〜10重量%、および
(h)少なくとも1種の起泡剤を0.1〜5重量%
を含有し、前記送達具が粘膜に接着する活性剤の送達法。
【請求項１７】
送達具が、少なくとも10分の放出期間で少なくとも1種の活性剤を患者へ持続的に放出する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
送達具が、10分〜168時間の放出期間で少なくとも1種の活性剤を患者へ持続的に放出する、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
送達具からの少なくとも1種の活性剤の放出速度がゼロ次に近い、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
送達具からの少なくとも1種の活性剤の放出速度がゼロ次に近い、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
送達具が残留物を残すことなく、適用部位から完全に消滅される、請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
粘膜表面が、口腔、鼻腔、膣、直腸および眼の各粘膜からなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項２３】
粘膜表面が、舌、舌下および消滅の各粘膜からなる群より選択される口腔表面である、請求項16に記載の方法。
【請求項２４】
送達具が、送達具の外側表面全てから、少なくとも1種の活性剤を放出する、請求項16に記載の方法。
【請求項２５】
(a)少なくとも1種の活性剤を0.01〜50重量%、
(b)少なくとも1種の非イオン性ポリマーを10〜60重量%、
(c)少なくとも1種のアニオン性ポリマーを10〜60重量%、
(d)少なくとも1種の軟化剤を5〜40重量%、
(e)少なくとも1種の膨潤調整剤を0.1〜10重量%、
(f)少なくとも1種のキレート剤を0.01〜5重量%、
(g)少なくとも1種の緩衝剤を0.1〜10重量%、および
(h)少なくとも1種の起泡剤を0.1〜5重量%
を含有する生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具。
【請求項２６】
食味調整剤、着色剤、保存剤および浸透促進剤から選択される少なくとも1種の追加成分をさらに含有する、請求項25に記載の送達具。
【請求項２７】
少なくとも1種の非イオン性ポリマー対少なくとも1種のアニオン性ポリマーの質量比が1:6〜6:1の範囲である、請求項25に記載の送達具。
【請求項２８】
少なくとも1種の膨潤調整剤の、少なくとも1種の非イオン性ポリマーと少なくとも1種のアニオン性ポリマーとを合わせた質量に対する質量比が1:100〜1:10の範囲である、請求項25に記載の送達具。
【請求項２９】
送達具が単一の層を含む、請求項25に記載の送達具。
【請求項３０】
生体接着性の独立気泡が、少なくとも0.2グラム/cm3の密度を有する、請求項25に記載の送達具。
【請求項３１】
生体接着性の独立気泡が、同一の非発泡組成物の密度の10〜90%の範囲の密度を有する、請求項25に記載の送達具。
【請求項３２】
消滅用送達具および膣用送達具からなる群より選択される、請求項25に記載の送達具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者に活性剤または組合せ活性剤を投与するための、生体接着性の独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に関する。本発明はまた、このような送達具を製造する方法およびこのような生体接着性の送達具を使用して活性剤または組合せ活性剤を患者に持続的に制御放出する方法、好ましくは活性剤または組合せ活性剤をほぼゼロ次で放出する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
処方薬および大衆薬ならびに他の薬剤製品は、従来、経口摂取、鼻腔噴霧、注射および座薬として投与されてきた。例えば多くの医薬品の剤形は、錠剤、丸剤、カプレット(caplet)、カプセル等の、中程度の圧力下でその形状を維持する固体成形品として経口投与される。一般的にこれらの剤形は、全体を嚥下するかまたはかみ砕いて、十分な量の液体と共に医薬品が送達されるように設計されている。患者、特に小児または老人の患者は、このような固体剤形を嚥下したりかみ砕いたりするのが困難である。子供や動物といった特定の患者はしばしば薬物摂取を嫌い、そのような剤形を後から吐き出すためにそれを隠そうとすることがある。さらに、多くの小児および老人の患者は、このような固体剤形を液体と一緒に飲む場合でも嚥下が困難であることから、このような固体剤形の摂取を好まない。さらに、医薬投与時に液体を利用できるのは、一定の患者に制限され、かつ一定の疾患および/または治療に対しては制限される恐れがある。
【０００３】
チュアブル錠には、従来の錠剤にないいくつかの利点がある。しかし、このようなチュアブル錠は歯列矯正器具を付けている子供には適さず、また、特定の活性剤は味が不快であり、これをチュアブル錠でマスクするのは困難であるかもしれない。さらに、チュアブル錠を使用しても、水または他の液体を一緒に投与する欲求または必要がなくならないかもしれない。
【０００４】
さらに、一般的な経口剤形、例えば錠剤、丸剤、カプレットおよびカプセルは、口の中での滞留時間が短いように設計されている。これらの剤形からの活性剤の吸収は、活性剤が剤形から分離し胃液中に溶解した後に、普通胃腸管(GI)で起こる。一部の活性剤では、治療作用の開始を速めるために粘膜組織を介して吸収させるのが望ましい。
【０００５】
多くの活性剤は、胃液中での溶解性が低くゆっくりと溶解することから、それらが胃の中に分散した後であっても吸収されにくい。錠剤は速やかに溶解するように配合してもよい。これらの錠剤は一般的に舌の上に置き、口腔内で速やかに崩壊する。しかし、これらの剤形は、粘膜組織へ固定されることがなく、口の中を動き回ることができる。結果として、これらの剤形は、嚥下反射の調節に限りがある患者に起こる、閉塞またはむかつきに伴った危険性を克服することができない。
【０００６】
したがって、所望されるのは、活性剤または組合せ活性剤を患者に対して持続的に制御放出し、使用が容易で、患者が装着している間も快適な生体接着性の送達具である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
(用語解説)
以下の定義は、明細書中で頻繁に使用される特別な用語の理解を容易にするために提供される。
【０００８】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「生体接着性の送達具」は、患者の粘膜組織に接着することを意図した任意の形状の任意の固体物質を意味する。用語「頬内装具」または「頬内送達具」は、頬腔内に挿入することを意図した生体接着性装具を意味する。用語「膣内装具」または「膣内送達具」は、膣内に挿入することを意図した生体接着性装具を意味する。
【０００９】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される「生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具」は、活性剤または組合せ活性剤が患者へ持続的に制御放出するように設計された、独立気泡発泡体フィルム物質を有する生体接着性の送達具を意味する。これらの生体接着性の送達具は、頬内送達具および膣内送達具を含むのが好ましい。
【００１０】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「制御放出」は、活性剤または組合せ活性剤が所定の用量で一定期間にわたって投与されることを意味する。
【００１１】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される「生体接着力」とは、湿った粘膜組織と接触する際、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具の接着をシミュレートする、粘着性の定量的な値(グラム)である。生体接着力は好ましくは少なくとも10グラム、より好ましくは少なくとも15グラム、最も好ましくは少なくとも20グラムである。
【００１２】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「%伸び」は、その弾性限界を超えるだけの力を掛けたときに、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具が切断される際に測定される。
【００１３】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「弾性率」は、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具の弾性の測定値である。
【００１４】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「粘膜組織」は、口腔、鼻腔、膣、直腸、目の組織を含む、活性剤または組合せ活性剤の全身的または局所的な送達に適すると考えられる、患者の体の任意の湿った粘膜表面を意味する。ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「口内組織」には、舌、舌下、頬内、歯茎および口蓋表面が含まれ、最も好ましくは舌、舌下および頬内表面が含まれる。
【００１５】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「浸透促進剤」は、投与された活性剤または組合せ活性剤の粘膜組織からの吸収を促進する天然または合成分子を意味する。
【００１６】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「放出期間」は、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を投与した後の期間を意味し、その間に送達具は、活性剤または組合せ活性剤を患者に対して放出する。
【００１７】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「患者」は、動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくは人を意味する。
【００１８】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「徐放性」は、一定期間にわたる活性剤または組合せ活性剤の継続的放出を意味する。
【００１９】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「引張強さ」は、平方インチ毎ポンド(psi)で示され、本発明の生体接着性の独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具の性質であって、フィルムの荷重歪み破断を起こすのに必要な荷重を意味する。
【００２０】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用され、mil単位(1mil=1/1000インチ)で表される用語「厚さ」は、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を2枚の顕微鏡スライドの間に置いて測定する。
【００２１】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される用語「含水率」は、カールフィッシャー法で測定される単位用量あたりの残留水分量(%)であり、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具の乾燥質量パーセントとして表される。
【００２２】
ここで使用されかつ添付の請求項で使用される、放出速度に関する用語「ゼロ次放出」とは、送達具から放出される1種または複数の活性剤の放出速度が時間の線形関数になることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
(発明の概要)
本発明の好ましい実施形態では、以下のものを含有する、生体接着性の独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具が提供される:(a)活性剤または組合せ活性剤、(b)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー、(c)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー、(d)軟化剤または組合せ軟化剤、(e)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤、(f)キレート剤または組合せキレート剤、(g)緩衝剤または組合せ緩衝剤、(h)起泡剤または組合せ起泡剤。この実施形態の好ましい態様において、(i)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー対(ii)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーの質量比は、本発明の送達具中で、好ましくは1:6〜6:1の範囲となるべきである。この実施形態の他の好ましい態様において、(i)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤対(ii)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーとアニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーの質量比は、本発明の送達具中で、1:100〜1:10の範囲となるべきである。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、本発明の送達具は多層を有するが、最も好ましくは本発明の送達具は単一層を有する。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、本発明の送達具は好ましくは少なくとも0.2グラム/cm3の密度を有し、最も好ましくは本発明の送達具は非発泡性の同一組成物の密度の10〜90%の範囲の密度を有する。
【００２４】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、好ましくは活性剤または組合せ活性剤を0.01〜50重量%含有する。
【００２５】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーを10〜60重量%含有するのが好ましい。
【００２６】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー10〜60重量%を含有するのが好ましい。
【００２７】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、軟化剤または組合せ軟化剤5〜40重量%を含有するのが好ましい。
【００２８】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤0.1〜10重量%を含有するのが好ましい。
【００２９】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、キレート剤または組合せキレート剤0.01〜5重量%を含有するのが好ましい。
【００３０】
本発明の生体接着性の独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、緩衝剤または組合せ緩衝剤0.1〜10重量%を含有するのが好ましい。
【００３１】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、起泡剤または組合せ起泡剤0.1〜5重量%を含有するのが好ましい。
【００３２】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、任意選択的に、食味調整剤、着色剤、保存剤および浸透促進剤を含む追加の成分を含有してよい。
【００３３】
本発明の他の好ましい実施形態では、以下のものを含有する、生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具が提供される:(a)活性剤または組合せ活性剤0.01〜50重量%、(b)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー10〜60重量%、(c)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー10〜60重量%、(d)軟化剤または組合せ軟化剤5〜40重量%、(e)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤0.1〜10重量%、(f)キレート剤または組合せキレート剤0.01〜5重量%、(g)緩衝剤または組合せ緩衝剤0.1〜10重量%、(h)起泡剤または組合せ起泡剤0.1〜5重量%。この実施形態の好ましい態様において、(i)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー対(ii)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーの質量比は、本発明の送達具中で、好ましくは1:6〜6:1の範囲となるべきである。この実施形態の他の好ましい態様において、(i)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤対(ii)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーとアニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーの質量比は、本発明の送達具中で、1:100〜1:10の範囲となるべきである。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、本発明の送達具は多層を有してもよい。最も好ましくは、本発明の送達具は単一層を有する。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、本発明の送達具は好ましくは少なくとも0.2グラム/cm3の密度を有し、最も好ましくは本発明の送達具は非発泡性の同一組成物の密度の10〜90%の範囲の密度を有する。
【００３４】
本発明の他の実施形態において、患者へ活性剤または組合せ活性剤を送達する方法であって、生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を患者の粘膜組織へ投与する方法が提供され、該送達具は以下のもの:(a)活性剤または組合せ活性剤0.01〜50重量%、(b)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー10〜60重量%、(c)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー10〜60重量%、(d)軟化剤または組合せ軟化剤5〜40重量%、(e)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤0.1〜10重量%、(f)キレート剤または組合せキレート剤0.01〜5重量%、(g)緩衝剤または組合せ緩衝剤0.1〜10重量%、(h)起泡剤または組合せ起泡剤0.1〜5重量%を含有し、該送達具は粘膜に接着する方法が提供される。この実施形態の好ましい態様において、送達具が接着する粘膜組織は、口腔、鼻腔、膣、直腸および眼組織を含む群から選択され、最も好ましくは口腔または膣組織である。この実施形態の他の好ましい態様において、送達具は、適用部位に応じて少なくとも10分の放出期間、より好ましくは10分〜168時間の放出時間、最も好ましくは少なくとも3時間〜数日の放出期間で、患者に活性剤または組合せ活性剤を持続的に制御放出する。この実施形態の他の好ましい態様において、送達具からの活性剤または組合せ活性剤の放出速度は、ほぼゼロ次となるべきである。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、送達具は投与された粘膜から完全に溶解または侵食され、残留物を残さない。この実施形態のさらに他の好ましい態様において、送達具は、送達具の全外表面から活性剤または組合せ活性剤を放出する。
【００３５】
現在好ましい、本発明の例示的な実施形態を図面に示す。本発明は、例として開示した実施形態に限定されるのではなく、添付の請求項の精神および範囲内で変更することができると理解すべきである。
【００３６】
(詳細な説明)
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、種々の要因から決定される放出期間にわたって、活性剤または組合せ活性剤を放出することができる。これらの要因には、フィルムの寸法、活性剤または組合せ活性剤の濃度、送達具が接着する粘膜組織における活性剤または組合せ活性剤の溶解度、活性剤または組合せ活性剤の送達具内での分散状態、および送達具の密度が含まれる。
【００３７】
送達具の厚さは、溶解速度を決定する要因である。厚い送達具は、他の点では類似の薄い送達具よりもゆっくりと溶解すると思われる。このような装具の相対的な収容力に基づき、活性剤の用量が多い場合には、厚い送達具の方が類似の薄い送達具よりも望ましい。
【００３８】
送達具から放出される活性剤または組合せ活性剤の適用部位における取り込みの程度は、送達具の溶解速度によって制御できる。本発明の送達具は、送達具が溶解または侵食される際に、中に含まれる活性剤または組合せ活性剤を放出する。送達具から放出されると、1種または複数の活性剤は、適用部位または適用部位近傍の粘膜組織により吸収されるか、あるいは活性剤が吸収可能な患者の別の部位へ運搬されるかもしれない。例えば、1種または複数の活性剤が送達具により患者の口内に速やかに放出されてもよく、その後、1種または複数のその活性剤の大部分が嚥下され、胃腸管で取り込まれる。これに対して、1種または複数の活性剤が送達具により患者の口内の粘膜組織周辺にゆっくり放出されてもよく、その結果粘膜組織を介した1種または複数のその活性剤の取り込みが高まる。
【００３９】
本発明の生体接着性で独立気泡の徐放性送達具からの活性剤または組合せ活性剤の放出に影響する別のパラメーターは、活性剤または組合せ活性剤を送達具内へ分散させる方法である。例えば、活性剤または組合せ活性剤は、送達具内にコロイド粒子として分散するか、またはマイクロカプセル化してもよく、あるいは、キャスティング中に試剤として送達具全体に混合してもよい。
【００４０】
本発明の生体接着性で独立気泡の徐放性送達具の活性剤または組合せ活性剤の放出に影響する他のパラメーターは、送達具中に捕捉された気泡の体積である。本発明の送達具中での気泡の捕捉は、粘膜組織と接触して膨潤する際にこれらの装具の脆性を高める。送達具の脆性は、患者への投与時の溶解および/または侵食速度に影響を及ぼす。つまり送達具の発泡度、すなわち送達具中の捕捉気体の体積は、患者の粘膜組織への投与時に送達具から放出される活性剤または組合せ活性剤の放出速度を改変するために使用できる設計上の特徴である。特に、送達具の密度が低い程(すなわち中に閉じこめられる気体の体積が大きいほど)、送達具は患者への投与時に速やかに溶解/侵食される。
【００４１】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、種々の粘膜表面、特に好ましくは粘膜上皮と接着するように処方および設計されている。所与の送達具の設計および目的に応じて、接着部位も、送達具中に組み込まれた活性剤または組合せ活性剤の投与部位であってよい。酸性および塩基性pHの両方の広い範囲で安定した生体接着性を得るためには、ヒドロキシル官能基を有する非イオン性水溶性ポリマーをアニオン性ポリマーと併用し、得られるポリマー混合物の水和、膨潤および生体接着性へのpH効果を減少させる。アニオン性および非イオン性ポリマーの混合物は、ポリマー間に強い架橋力をもたらす水素結合を生ずると考えられている。アニオン性および非イオン性ポリマーの比は、本発明の送達具からの活性剤または組合せ活性剤の放出特性を変化させるために使用できる設計上の特徴である。非イオン性ポリマーとアニオン性ポリマーとの組合せは、得られるポリマーマトリックスが、患者への投与時に送達具が曝露されると予想されるpH範囲で非感受性である、水和、膨潤、薬物放出および生体接着の各特性を示すように選択できるとも考えられている。
【００４２】
抑制剤および促進剤を含む膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤は、好ましくは、本発明の送達具で使用して、送達具の水和速度、膨潤率および放出速度をさらに制御する。本発明の送達具で使用するアニオン性ポリマー、非イオン性ポリマーおよび膨潤調整剤は、好ましくは、好適な溶剤で補助して分子レベルで均質に混合すべきである。
【００４３】
キレート剤または組合せキレート剤は、好ましくは、本発明の送達具で使用して、送達具中で安定剤、酵素阻害剤および吸収増強剤として働く。
【００４４】
緩衝剤または組合せ緩衝剤は、好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具へ組み込むことによって、適用部位のpHを調整し、送達具中に含まれるアニオン性ポリマーの酸性のために放っておけば起こり得る粘膜刺激の発生を低下させる。本発明の送達具中での緩衝剤の使用は、適用部位のpHを調整することにより、送達具からの活性剤または組合せ活性剤のほぼゼロ次放出を促進するのにも有効となり得る。
【００４５】
軟化剤または組合せ軟化剤は好ましくは本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に組み込まれる。送達具への軟化剤の組込みは、送達具を軟化させるのに有用で、したがって送達具とそれが接着する粘膜組織との間の接触角を減少させる。すなわち軟化剤は、装具の接着する粘膜組織の表面輪郭に送達具が合致できる程度に、送達具を十分に軟化させ、柔軟にするのに有用である。
【００４６】
起泡剤または組合せ起泡剤は、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具へ組み込むのが好ましい。起泡剤は、製造中に送達具内に導入される気泡を安定化するように働く。
【００４７】
本発明の好ましい生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、以下の特性を有する。すなわち(a)それは、その装具を投与するように適合させる粘膜組織を露出させる開口部およびその組織表面に適合できる程度に十分な柔軟性を有すべきであり、(b)それは、使用中に快適であって、邪魔になるべきではなく、(c)それは、適用部位へ投与するのが容易になし得るべきであり、(d)それは、粘膜組織に投与したら、移動せずにその位置に留まるべきであり、(e)それは、活性剤または組合せ活性剤の持続的な制御放出、好ましくはゼロ次放出をもたらすべきであり、(f)それは、刺激を起こしてはならず、かつ(g)それは、残留物を物理的に除去する必要なく、放出期間の終了時に完全に溶解および/または侵食されるべきである。
【００４８】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、治療を受ける患者により挿入され、医師による取り付けを必要としないことを意図している。送達具は指先操作または施用具を用いて容易に挿入できる。
【００４９】
使用時、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、患者の粘膜組織に投与され、また、送達具をin vivoで配置後、適用部位に応じて少なくとも10分の放出期間、好ましくは10分〜168時間の放出期間、最も好ましくは3時間〜数日の放出期間の間、粘膜組織と密接に接触するように維持される。患者の湿った粘膜組織への接触時に、送達具は自然にかつゆっくりと溶解および/または侵食され始める。送達具が溶解および/または侵食される際に、治療効果の維持に十分な速度で活性剤または組合せ活性剤が継続放出される。
【００５０】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に含まれる活性剤または組合せ活性剤は、送達具の投与部位およびその近傍の粘膜組織から吸収され、それにより肝臓の初回通過代謝および活性剤または組合せ活性剤に関わる胃腸不適合を回避し得る。しかし、該活性剤または組合せ活性剤は体腔で局所的にも吸収できると認識されよう。例えば、当業者であれば、例えば、酵母および細菌感染等の膣内感染の局所的治療に対して、抗真菌薬または他の活性剤を投与するために、例えば膣内送達具が使用できることを認識するであろう。
【００５１】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、投与しようとする患者の粘膜組織に良好な接着性を示すのが好ましい。粘膜組織により分泌される粘液と接触する際、送達具は、好ましくは水和し、粘膜組織に接着する。この特性により、本発明の送達具は、患者に心地良く装着され、しかも患者に対する活性剤または組合せ活性剤の持続的制御送達を容易にする適切な部位に維持される。
【００５２】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、以下のものを含有する。すなわち、(a)活性剤または組合せ活性剤、(b)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー、(c)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー、(d)軟化剤または組合せ軟化剤、(e)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤、(f)キレート剤または組合せキレート剤、(g)緩衝剤または組合せ緩衝剤、(h)起泡剤または組合せ起泡剤である。(i)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー対(ii)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーの質量比は、送達具中で、好ましくは1:6〜6:1の範囲となるべきである。(i)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤対(ii)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーとアニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーとの質量比が、1:100〜1:10の範囲となるべきである。本発明の送達具は、多層装具であってもよい。好ましくは、本発明の送達具は単層の装具である。
【００５３】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、少なくとも0.2グラム/cm3の密度を示すのが好ましい。最も好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、非発泡性の同一組成物の密度の10〜90%の範囲の密度を有する。
【００５４】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、広範囲の活性剤を患者へ送達するための媒体として使用してよい。例えば、活性剤は、小分子(すなわち、500ダルトン未満)、タンパク質、アンチセンス分子を含む核酸、または他の生物学的もしくは合成分子を含んでよい。本発明で使用するのに適した活性剤は、治療剤、栄養補助剤および衛生助剤を含むが、これに限定するものではない。
【００５５】
本発明で使用するのに適した治療剤には、局所および全身薬、例えば麻酔剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、アルツハイマー病治療薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗生物質、抗凝血薬/血栓溶解薬、抗痙攣薬/パーキンソン病治療薬、抗鬱薬、糖尿病治療薬、下痢止め、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、イヌの糸状虫治療薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、鎮吐薬/制吐薬、抗腫瘍薬/抗癌剤、止痒薬、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗ウイルス薬、気管支拡張剤/抗ぜんそく薬、カルシウム拮抗剤、心臓用治療薬、強心薬、中枢神経活性化剤、避妊薬、冠血管拡張剤、鎮咳薬/感冒治療薬、ビタミンおよびミネラルを含む栄養補助剤、利尿剤、受精促進剤、動物用ノミ制御剤(ivermectic)、H2受容体拮抗剤、薬草活性成分、ホルモン、血糖降下剤、高脂血薬、筋弛緩薬、排卵刺激薬、ペプチド薬剤、ポリペプチド薬剤、タンパク質、例えばインシュリン、カルシトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(「LHRH」)およびその類似物、鎮静剤および催眠剤、生殖機能障害治療薬、睡眠導入補助剤、禁煙補助剤、ステロイドおよびステロイド性剤(steroidals)、トランキライザー、下剤、眼科製剤、呼気清涼剤、呼気脱臭剤、代替唾液、抗歯肉炎薬、抗歯髄腔(anti-cavity)薬、抗歯苔(anti-plaque)薬、診断指示薬、局所麻酔剤が含まれるが、これらに限定するものではない。また、骨粗鬆症治療薬、代替ホルモン、歯周病治療薬、消毒剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ウイルス薬およびワクチンも含まれる。好ましくは、本発明の生体接着性の独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、活性剤または組合せ活性剤を0.01〜50重量%含有する。
【００５６】
本発明で使用するのに好適な非イオン性ポリマーには、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリエチレンオキシド;変性デンプン;ゼラチン;寒天;ガーゴム;イナゴマメ果肉(ゴム);ベントナイトおよびスケログルカン(scheroglucan);好ましくはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド;最も好ましくは、ポリビニルアルコール、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具中に組み込まれる非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーは、20℃、相対湿度75%で測定して10〜20重量%の平衡含水率を示すのが好ましい。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーを10〜60重量%含有する。
【００５７】
本発明で使用するのに好適なアニオン性ポリマーには、ポリアクリル酸、例えばカルボポール、ポリカルボフィル、ポリ(メチルビニルエーテル-コ-メタクリル酸)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルシアノアクリレート)、ポリ(イソヘキシルシアノアクリレート)およびポリジメチルアミノエチルメタクリレート;アカシア;アルギン酸;カラゲナン;ガーゴム誘導体;カラヤゴム;ペクチン;トラガカントゴム;キサンタンゴム;デキストラン;カルボキシメチルセルロースナトリウム(「CMCナトリウム」)およびヒアルロン酸;好ましくはカルボポール;ポリカルボフィル、アルギン酸、カラゲナン、ペクチンおよびCMCナトリウム;最も好ましくはカルボポール、ポリカルボフィル、アルギン酸、カラゲナンおよびCMCナトリウムが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に含まれるアニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーは、好ましくは、1%w/v水溶液において20℃で測定して少なくとも1,000mPaの粘性を示す。本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、好ましくはアニオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーを10〜60重量%含有する。
【００５８】
本発明で使用するのに適した軟化剤には、プロピレングリコール、水、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、ジアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレートおよびクエン酸トリエチル;好ましくはプロピレングリコール、水、グリセリンおよびポリエチレングリコール;最も好ましくは水、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれるが、これに限定するものではない。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、軟化剤または組合せ軟化剤を5〜40重量%含有する。
【００５９】
本発明で使用するのに適した膨潤調整剤には、抑制剤および促進剤のいずれかまたは両方が含まれていてよい。本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、好ましくは膨潤調整剤又は組合せ膨潤調整剤を0.1〜10重量%含有する。
【００６０】
本発明で使用するのに適した抑制剤には、ワックス、例えば蜜ろう、カルナウバろう、パラフィン・ワックス、キャスター(castor)ワックス、鯨ろう、ペトロライト(petrolite)および微結晶ろう;ポリオキシエチレングリセリド脂肪酸誘導体;水素化油脂および脂肪、例えばひまし油、カカオ脂、部分水素化大豆油、グリセリルラウレート、グリセリルミリステート、グリセリルパルミテートおよびグリセリルステアレート;長鎖脂肪酸およびアルコール、例えばラウリン酸/アルコール、ミリスチン酸/アルコール、パルミチン酸/アルコール、ステアリン酸/アルコールおよびオレイン酸;エチレングリコールジステアレート;ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろう誘導体;ソルビタンエステル、例えばソルビタントリステアレート、ソルビタンセスキオレエートおよびソルビタンモノオレエート;プロピレングリコールモノステアレート;レシチンおよびポロキサマー;好ましくはポリオキシエチレングリセリド脂肪酸誘導体、ソルビタンエステル、レシチン、ポロキサマー、ワックス、水素化植物油;最も好ましくはポリオキシエチレングリセリド脂肪酸誘導体、ソルビタンエステルおよびポロキサマーが含まれるが、これらに限定するものではない。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具中に含まれる抑制剤または組合せ抑制剤は、親油性である。最も好ましくは、抑制剤または組合せ抑制剤は、5以下の親水性親油性比(「HLB」)を示す。
【００６１】
本発明で使用するのに適した促進剤には、無機電解質、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化鉄および硫酸アルミニウム;好ましくは重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエタノールアミン、塩化ナトリウム;最も好ましくは重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよびトリエタノールアミンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
本発明で使用するのに適したキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)およびその塩、例えばEDTA二ナトリウム、EDTA四ナトリウムおよびEDTAカルシウムジナトリウム;ジエチレントリアミン四酢酸(「DTPA」)およびその塩;ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸(「HEDTA」)およびその塩、ならびにニトリロ三酢酸(「NTA」);好ましくはEDTA、HEDTAおよびその塩;最も好ましくはEDTAおよびその塩が含まれるが、これらに限定するものではない。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、キレート剤または組合せキレート剤を0.01〜5重量%含有する。
【００６３】
本発明で使用するのに適する緩衝剤には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フタル酸水素ナトリウム、フタル酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、グリシン、トリス、トリエタノールアミン、ピペラジン、酢酸、クエン酸、酒石酸およびリン酸;好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸および酒石酸;最も好ましくは炭酸ナトリウムおよびクエン酸が含まれるが、これらに限定するものではない。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、緩衝剤または組合せ緩衝剤を0.1〜10重量%含有する。
【００６４】
本発明で使用するのに適する起泡剤には、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(「Tweens」)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(「Brij」)、およびトリエタノールアミンオレエート;好ましくはTweenおよびBrij;最も好ましくはTweenが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に含まれる起泡剤は、好ましくは12を超えるHLBを示す。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、起泡剤または組合せ起泡剤を0.1〜5重量%含有する。
【００６５】
本発明の生体接着性で独立気泡の徐放性送達具は、場合により、食味調整剤、着色剤、保存剤および浸透促進剤も含有してもよい。
【００６６】
本発明で使用するのに適する食味調整剤には、調味剤、甘味剤および味覚マスキング剤が含まれる。好ましい食味調整剤には、メントールの精油または水溶性抽出物、ウィンターグリーン、ペパーミント、スイート・ミント、スペアミント、バニリン、チェリー、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、ローズ、スパイス、バイオレット、薬草、フルーツ、ストロベリー、グレープ、パイナップル、ピーチ、キウイ、パパイヤ、マンゴー、ココナツ、リンゴ、コーヒー、プラム、スイカ、ナッツ、ドリアン、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター、カモミール、砂糖、デキストロース、ラクトース、マンニトール、スクロース、キシリトール、マリトール、アセスルフェーム(acesulfame)カリウム、タリン、グリシルリジン、スクラロース(sucralose)、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムおよび蜂蜜が含まれる。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、食味調整剤または組合せ食味調整剤を場合により0.01〜5重量%含有する。
【００６７】
本発明で使用するのに適する着色剤には、FD&C着色剤、天然着色剤、天然果汁濃縮物および顔料が含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい顔料には、酸化チタン、二酸化ケイ素および酸化亜鉛が含まれる。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、着色剤または組合せ着色剤を場合により0.01〜5重量%含有する。
【００６８】
本発明で使用するのに適する保存剤には、抗菌剤および非有機化合物が含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい保存剤には、安息香酸ナトリウム、パラベンおよび誘導体、ソルビン酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩、二酸化硫黄および亜硫酸塩、酢酸および酢酸塩、亜硝酸塩および硝酸塩が含まれる。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、場合により保存剤または組合せ保存剤を0.01〜5重量%含有する。
【００６９】
本発明で使用するのに適する浸透促進剤には、粘膜組織を介して活性剤の吸収を促進する天然または合成分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、浸透促進剤または組合せ浸透促進剤を0.01〜5重量%含有する。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態において、以下のものを含有する生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具が提供される。すなわち、(a)活性剤または組合せ活性剤0.01〜50重量%、(b)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマー10〜60重量%、(c)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマー10〜60重量%、(d)軟化剤または組合せ軟化剤5〜40重量%、(e)膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤0.1〜10重量%、(f)キレート剤または組合せキレート剤0.01〜5重量%、(g)緩衝剤または組合せ緩衝剤0.1〜10重量%、(h)起泡剤または組合せ起泡剤0.1〜5重量%、である。
【００７１】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具に関する上記説明を示された当業者であれば、知られている種々の加工法を使用してこのような装具を製造することができるであろう。本発明の送達具は、以下に記述する方法を用いて作製するのが好ましい。
【００７２】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具を製造するための好ましい方法は、以下の工程を要する:
A.(i)非イオン性ポリマーまたは組合せ非イオン性ポリマーおよび(ii)アニオン性ポリマーまたは組合せアニオン性ポリマーを、好適な溶媒中で混合または溶解することにより、ポリマー間で水素結合が形成されるのを促進し、場合により、混合/溶解を促進するために加熱する工程;
B.膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤を好適な溶剤中に溶解する工程;
C.BをAの中に分散させる工程;
D.Cから均質な生体接着性の微粒子を回収する工程;
E.(i)活性剤または組合せ活性剤、(ii)キレート剤または組合せキレート剤、(iii)緩衝剤または組合せ緩衝剤および(iv)任意に選択した他の乾燥した賦形剤をDの回収微粒子と混合して、粉末混合物を形成する工程;
F.(i)起泡剤または組合せ起泡剤、(ii)軟化剤または組合せ軟化剤および(iii)好適な溶剤からなる混合物で粉末混合物を湿潤させる工程;
G.湿潤粉末混合物を押出機へ供給する工程;
H.適当な高圧ガスを押出機中の湿潤材料内に放出して、発泡体を形成させる工程;
I.発泡体を発泡フィルムに押し出す工程;および
J.発泡フィルムを乾燥し、好適な単位投与量に切り出す工程。
【００７３】
任意選択の加熱により、Aの混合/溶解材料の温度が50℃を超えないのが好ましい。
【００７４】
好ましくは、Bで添加される膨潤調整剤または組合せ膨潤調整剤の量は、混合する溶液の粘度により決定される。
【００７５】
Dの均質な生体接着性の微粒子は、Cの生成物を噴霧乾燥させることにより得るのが好ましい。
【００７６】
Hの湿潤材料内に高圧ガスを放出することにより、気泡が湿潤材料内に形成され、その結果独立気泡発泡体が形成される。これらの気泡は、本発明の最終製品の送達具中に物理的に捕捉されたままとなる。これらの気泡は独立気泡形態をとる。送達具の密度は好ましくは0.2グラム/mlを超える。最も好ましくは、本発明の送達具は、非発泡性の同一組成物の密度の10〜90%の密度を示す。
【００７７】
本発明で使用するのに適する好ましい気体には、酸素および空気が含まれ、最も好ましくは空気である。
【００７８】
Iの発泡体は好ましくは発泡フィルムに押出し、該フィルムは、好ましくはライナー上にキャストし、乾燥する。湿潤フィルムは、好ましくは5〜100milの厚さを有し、好ましくは溶剤を50重量%未満含有する。湿潤フィルムは、好ましくは曝気槽の中に通され、ここで40〜90℃の範囲の乾燥温度を受ける。乾燥フィルムの厚さは、好ましくは湿潤フィルムの約50〜90%となるべきであり、最も好ましくは乾燥フィルムは2〜50milの厚さを有する。押出工程において、押出装具の温度は40℃付近に維持すべきで、好ましくは80℃を超えるべきでない。
【００７９】
本発明の好ましい方法で使用するのに適する溶剤には、水溶液、アルコール性溶液および水アルコール溶液が含まれ;好ましくは水溶液、最も好ましくは水である。
【００８０】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、フィルムを患者の粘膜組織上に配置することにより、患者に投与することができる。粘膜組織への適用時、送達具は粘膜組織に接着し、そこで溶解または侵食されて、活性剤または組合せ活性剤を患者に放出することになろう。活性剤または組合せ活性剤のこの放出は、咀嚼または水や他の液体の摂取の必要なしに起こる。
【００８１】
好ましくは、本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、少なくとも10グラム、より好ましくは少なくとも15グラム、最も好ましくは少なくとも20グラムの生体接着力を示す。本発明の送達具は、好ましくは2〜50milの厚さを有するようにキャストされる。
【００８２】
本発明の送達具の含水率は、好ましくは2〜20重量%であり、より好ましくは5〜15重量%である。
【００８３】
本発明の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具は、好ましくは、以下の特徴を1つまたは複数有する:乾燥フィルム厚が2〜50mil;生体接着力が少なくとも10グラム、より好ましくは少なくとも15グラム、最も好ましくは少なくとも20グラム。
【００８４】
(実施例)
本発明の好ましい実施形態は、以下に示す次の実施例により、今さらに詳細に説明するが、これは本発明の好ましい実施形態を例証することを目的としており、添付の請求項の記載に示す本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【表１】
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【００８５】
実施例1:エストラジオール含有生体接着性送達具
ポリビニルアルコール(非イオン性ポリマー)およびアルギン酸ナトリウム(アニオン性ポリマー)を水に溶解した。次に、ソルビタンモノオレエート(膨潤調整剤)の水エタノール性溶液をポリマー溶液へ混合した。得られた溶液を、その後噴霧乾燥して均質な生体接着性の微粒子を得た。微粒子を次にエストラジオール(活性剤)、アスパルテーム(食味調整剤)、安息香酸(保存剤)、EDTAナトリウム(キレート剤)、クエン酸(緩衝剤)およびred #40(着色剤)とよく配合した。ペパーミント油(食味調整剤)およびポリオキシエチレン水素化ひまし油(起泡剤)をプロピレングリコール(軟化剤)中に分散させた。粉末配合物を二軸スクリュー押出機のホッパーへ供給した。プロピレングリコール混合物を次に押出装具へ導入し、粉末混合物を湿潤させた。高圧ガスも次に押出装具へ導入して、湿潤混合物中に気泡を発生させた。発泡性混合物をリボン・ダイ中に通して、湿潤フィルムを形成した。押出フィルムを乾燥し、好適な用量に押し抜きした。
【００８６】
実施例2:エストラジオール含有生体接着性送達具
ゼラチン(非イオン性ポリマー)およびアルギン酸ナトリウム(アニオン性ポリマー)を最初に水へ溶解した。ポリオキシエチレンひまし油の水エタノール性溶液(膨潤調整剤)を、次いでポリマー溶液へ攪拌下に混合した。得られた溶液を次に噴霧乾燥して、均質な生体接着性の微粒子を得た。微粒子をその後エストラジオール(活性剤)、アスパルテーム(食味調整剤)、安息香酸(保存剤)、EDTAナトリウム(キレート剤)、クエン酸(緩衝剤)およびred #40(着色剤)とよく配合した。ペパーミント油(食味調整剤)およびポリオキシエチレン水素化ひまし油(起泡剤)をプロピレングリコール(軟化剤)へ分散させた。粉末配合物を二軸スクリュー押出機のホッパーへ供給した。プロピレングリコール混合物を次に押出装具へ導入し、粉末混合物を湿潤させた。高圧ガスも押出装具へ導入し、湿潤混合物中に気泡を発生させた。発泡性混合物をリボン・ダイ中に通し、湿潤フィルムを形成した。押出フィルムを次に好適な単位用量に押し抜きした。
【００８７】
実施例3:エストラジオール含有生体接着性送達具
メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(非イオン性ポリマー)およびカラゲナン(アニオン性ポリマー)を最初に水へ溶解した。ソルビタンモノオレエートの水エタノール性溶液(膨潤調整剤)を次にポリマー溶液へ攪拌下に混合した。得られた溶液を次に噴霧乾燥して、均質な生体接着性の微粒子を得た。微粒子をその後エストラジオール(活性剤)、アスパルテーム(食味調整剤)、安息香酸(保存剤)、EDTAナトリウム(キレート剤)、クエン酸(緩衝剤)およびred #40(着色剤)とよく配合した。ペパーミント油(食味調整剤)およびポリオキシエチレン水素化ひまし油(起泡剤)をプロピレングリコール(軟化剤)へ分散させた。粉末混合物を二軸スクリュー押出機のホッパーへ供給した。プロピレングリコール混合物を次に押出装具へ導入し、粉末混合物を湿潤させた。高圧ガスも押出装具へ導入し、湿潤混合物中に気泡を発生させた。発泡性混合物をリボン・ダイ中に通し、湿潤フィルムを形成した。押出フィルムを次に好適な単位用量に押し抜きした。
【００８８】
標準的なUSP装具#1を使用し、実施例1〜3からそれぞれ得られた単位用量を試験して、そこに含有されるエストラジオールの放出プロファイルを測定した、これらの放出プロファイル試験の結果を、図1に図示し、放出されるエストラジオールの割合を時間に対する関数として表示する。実施例1で得られた単位用量の放出プロファイル試験の結果は、図1において、丸をつないだ直線により示されている。実施例2で得られた単位用量の放出プロファイル試験の結果は、図1において、四角をつないだ直線により示されている。実施例3で得られた単位用量の放出プロファイル試験の結果は、図1において、三角をつないだ直線により示されている、図1に示した結果の分析により、実施例1〜3の生体接着性送達具がそれぞれの放出期間にわたってほぼゼロ次のエストラジオール放出を示したことが実証されるであろう。
【００８９】
前記実施形態に関して本発明を開示したが、それ以外の実施形態も当業者であれば今や明らかであろう。本発明は、具体的に述べた実施形態に限定することを意図しておらず、したがって独占的な権利を請求している本発明の精神および範囲を評価するために、前記の考察でなく添付の請求項を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】本発明の3種の生体接着性で独立気泡発泡体フィルムの徐放性送達具からのエストラジオールの放出プロファイルを図示した図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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