(57)【要約】Ｒ１およびＲ２は、各々、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリノ基を形成し、この基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチルおよびアミドから選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく、Ｒ３はナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、この基は置換されていてもよく、ｎは１または２であり、ｍは０または１であるが、ただし、ｍが１である場合、ｎは１である、化合物あるいはその塩またはエステル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004510754.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子といっしょになってアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、この基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチルおよびアミドから選択される置換基によって１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３はナフチル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基またはイソキノリニル基であり、この基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいベンジルオキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”および−ＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、水素またはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく、
ｎは１または２であり、ｍは０または１である。ただし、ｍが１である場合、ｎは１である。）
で示される化合物あるいはその塩またはエステル。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が各々、水素もしくはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、置換されていてもよい２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチエニルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、置換されていてもよい４−、５−または７−ベンゾチエニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化２】
2004510754.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は各々水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は各々Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ０２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ０２Ｒ’（式中、Ｒ’およびＲ”は各々水素またはＣ１−４アルキルであり、ｐおよびｑは各々、０、１または２である）である］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル、ならびにそれらに対して製薬上許容される希釈剤またはキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項８】
中枢神経系の障害を処置するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項９】
中枢神経系の障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、中枢神経系の障害にかかっている、またはかかりやすい哺乳動物（ヒトを含む）の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬特性を有する新規な化合物に関する。
中枢神経系に対して薬理学的効果を有する特定のアミノアルキルビシクロヘプタンは、英国特許第１ ５８６ ２４９号に開示されている。また、英国特許第１ ４４４ ７１７号および同第１ ５４９ １７４号は、類似の特性を有するアミノアルキルビシクロオクチル誘導体を記載する。
【０００２】
本発明の化合物は、式：
【化３】
2004510754.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子といっしょになってアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、この基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチルおよびアミドから選択される置換基で１〜３回置換されてもよく、
Ｒ３はナフチル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基またはイソキノリニル基であり、この基は置換されていてもよく、
ｎは１または２であり、ｍは０または１である。ただし、ｍが１である場合、ｎは１である。）
で示される化合物あるいはその塩またはエステルである。
【０００３】
本発明の化合物およびその製薬上許容される塩およびエステルは、中枢神経系の障害の治療における使用のために記載される。
【０００４】
上記の式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ１およびＲ２がいっしょになって上記の環式環のうちの１つを形成する場合、これらはＣ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチルまたはアミドで置換されていてもよい。好ましくは、アミド基は式Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ−のＣ２−５アシルアミド置換基であり、最も好ましくはアセトアミドである。
【０００５】
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、分枝しているか、または分枝していないかもしれず、そしてイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、メチルまたはエチルであり、特に、水素、またはメチルである。好ましくは、−ＮＲ１Ｒ２基は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、最も好ましくは−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０００６】
Ｃ１−４アルコキシは、酸素原子に連結したアルキル基であり、ここでのアルキル基は前記に定義した通りである。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のうち、ｎが１であり、ｍが０である化合物は、構造：
【化４】
2004510754.tif 000003
で示される２．２．１ビシクロヘプチル誘導体である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物のうち、ｎが１であり、ｍが１である化合物は、構造：
【化５】
2004510754.tif 000004
で示される３．２．１ビシクロオクチル誘導体である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のうち、ｎが２であり、ｍが０である化合物は、構造：
【化６】
2004510754.tif 000005
で示される２．２．２ビシクロオクチル誘導体である。
【００１０】
Ｒ３置換基は、置換基上の特定の位置でビシクロ環に結合し、Ｒ３基の例はα−ナフチル、β−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチエニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−キノリニルまたは３−、４−、５−、６−もしくは７−イソキノリニルである。好ましいＲ３置換基は、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニルであり、特に、４−、５−または７−ベンゾチエニルである。
【００１１】
また、Ｒ３基は置換されていてもよく、置換は、１つ以上、好ましくは１〜３個の置換基で一方または両方の環中にある。好ましい置換基としては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、置換されていいてもよいベンジル、置換されていてもよいベンジルオキシ、−ＮＲ’ Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ Ｒ”、−Ｓ０２ＮＲ’Ｒ”および−Ｓ０２Ｒ’が挙げられ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々、水素またはＣ１−４アルキルである。特に好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびシアノである。好ましくは、ハロ置換基はクロロ、ブロモまたはフルオロである。ベンジルまたはベンジルオキシ基はフェニル環上で上記の置換基のうちの１つで置換されているか、または上記の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。ここで、該置換基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”および−ＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’およびＲ”は上記の定義に従う））から選択される。
【００１２】
前述したように、本発明の化合物の塩を製造することは可能であり、そのような塩は本発明に含まれる。このような塩は製薬上許容可能な非毒性の塩であることが好ましい。特に目的のものは酸付加塩であり、特に、適切な酸との塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩、あるいは有機カルボン酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはクエン酸）のような有機酸との塩）である。
【００１３】
製薬上許容される塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。これらは化合物の精製の際、または他のもの（例えば、製薬上許容される酸付加塩）の製造の際に中間体として役立つかもしれないし、または同定、特徴付けもしくは精製のために有用である。
【００１４】
Ｒ３基上の置換基が酸性である（例えば、カルボキシ基）場合、エステルになるかもしれないことが理解される。これらは脂肪族または芳香族であり得、好ましくは、Ｃ１−４アルカノールに由来するアルキルエステルであり、特にメチルおよびエチルエステルである。エステル置換基の例は−Ｃ００Ｒ’であり、Ｒ’はＣ１−４アルキルである。
【００１５】
２．２．１および３．２．１系のビシクロ化合物は、構造：
【化７】
2004510754.tif 000006
中のアスタリスクにより示される不斉炭素原子を含有する。したがって、これらの化合物のＲおよびＳエナンチオマー形態が存在する。化合物はラセミ混合物として製造され、通常、そのままで使用され得るが、個々の異性体を常法により単離するか、または好ましくは対掌選択的な（ｃｈｉｒｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）方法により製造することもできる。ラセミ混合物および個々の異性体の両方が本発明に含まれる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、Ｒ１およびＲ２が各々水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が置換されていてもよいベンゾチエニルである（この置換されていてもよいベンゾチエニルは４−または７−位で結合されていることが好ましい）ものである。
【００１７】
本発明の化合物のさらに好ましいグループは、Ｒ３が５位に結合した置換されていてもよいベンゾチエニル基であり、好ましくは、このベンゾチエニルは３位でハロゲンまたはＣ１−４アルキル、好ましくはメチルにより置換されている。
【００１８】
本発明のさらになお好ましい化合物群は、式：
【化８】
2004510754.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は各々水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は各々Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ０２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ０２Ｒ’（ここでＲ’およびＲ”は各々水素またはＣ１−４アルキルであり、ｐおよびｑは各々、０、１または２である）である］
で示される化合物、またはその塩でありうる。
【００１９】
ビシクロ部分は４−、５−、６−または７−位、好ましくは４−または７−位で結合しており、最も好ましくは４−位で結合し得る。
【００２０】
遊離の塩基または製薬上許容される塩の形態、ならびに異性体またはラセミ形態として存在し得る本発明の化合物の例は、以下の通りである。
ジメチル−［３−（４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２ −エン−２ −イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
６−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−２−ナフチル、
［３−（６−ブロモ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−メチル−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（メチルスルホニル）−２−ナフチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、
［３−（６−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（８−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（４−イソキノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−キノリニル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（４−イソキノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（８−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（５−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−６−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（４−メチル−２−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（５−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（１−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（７−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝メタンアミン、
［３−（６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−３−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、
［３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピペリジン、
４−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）モルホリン、
１−メチル−４−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピペラジン、
１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピペラジン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝エタンアミン、
４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピペリジン、
２−メチル−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピロリジン、
メチル（−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）−２−ピロリジニル）メチルエーテル、
（−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）−２−ピロリジニル）メタノール、
Ｎ−（２，５−ジメチル）ピロリジル−１−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン、
Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシメチル）ピロリジル−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン、
Ｎ−（−ヒドロキシメチル）ピロリジル−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン、
１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジノール、
Ｎ−（１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド、
１−｛［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン、
１−｛［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン、
２，２−ジメチル−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピロリジン、
Ｎ−｛［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）−Ｎ−メチル−２−プロペン−１−アミン、
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ピロリジル−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メタンアミン、
ジメチル−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
ジメチル−［３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
ジメチル−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］ メタンアミン、
ジメチル−［３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
ジメチル−［３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
（３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）メタンアミン、
［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛ ［３− （６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）−Ｎ−メタンアミン、
（（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）ジメタンアミン、
ジメチル（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル） メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（６−フルオロ−２−ナフチル） ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ− ２−エン− ３ −イル ］メタンアミン、
［２−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２− （６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル、
［２−（６−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル｝−２−ナフチル、
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン、
１−｛［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］メチル）アゼチジン、
１−｛［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン、
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］ メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン、
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ）−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−ブトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
｛３−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（３−｛６−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
４−｛［（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル｝−２−ナフチル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
（３−｛６−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛６−［（４−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、
（３−｛６−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
［３−（６−エトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（３−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（３−｛６−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（３−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−プロポキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
（３−｛６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛６−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メトキシメチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（２−ヒドロキシメチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（２−｛プロパ−２−エニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−（３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−（３−（３−シアノ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル） ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−シアノ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−シアノ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−２−（３−シアノ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（５−メチルチオ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾフラン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、および
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾフラン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
【００２１】
また、本発明は上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。式（Ｉ）の化合物の製造方法の１つは、好ましくは、脱水剤（例えば、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、式：
【化９】
2004510754.tif 000008
で示される化合物を脱水することを含む。反応は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、０℃〜１００℃で行われることが好ましい。
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、インサイチュで都合よく製造された、式Ｒ３ＭｇＢｒのグリニャード試薬を、式：
【化１０】
2004510754.tif 000009
で示される環式ケトンと反応させることにより製造され得る。
【００２３】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の、式Ｒ３Ｌｉの適切なリチウム誘導体との反応により製造され得る。
【００２４】
このような環式ケトンは、それぞれ、式ＨＮＲ１Ｒ２で示される適切なアミンを式：
【化１１】
2004510754.tif 000010
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２５】
化合物（ＩＶ）は、環式ケトンを、マンニッヒ反応に供して式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである）を得、続いて四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｓａｔｉｏｎ）し、除去することにより製造することができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法は、式：
【化１２】
2004510754.tif 000011
（式中、Ｒ４は脱離基である）
で示される化合物を適切なアリール金属錯体（これはＲ４を所望のＲ３基で置換する）と反応させることを含む。反応は、有機溶媒中で０℃〜１００℃の温度で行われることが好ましい。適切な脱離基はトリフラートである。
【００２７】
ナフチル環またはヘテロ環式環上の置換基は、合成の最初または最終段階で導入され得ることが理解されるだろう。しばしば、中間体段階または最終生成物において、ある置換基を別のものに変換すること（例えば、Ｃ１−４アルコキシをヒドロキシに）が、都合がよい。
【００２８】
上記のように、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、有用な中枢神経系活性を有する。化合物は、セロトニン、ドパミンおよびノルアドレナリンのような神経伝達物質の取り込みを阻害する。驚くべきことに、これらは、ラット皮質由来の膜上の結合部位での［３Ｈ］シタロプラムの置換により示されるように（以下に記載の試験に示す。実施例２９を参照のこと）、有効なセロトニン再取り込みのインヒビターである。また、ラット皮質膜を用いる類似の試験で、化合物はニソキセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）を置換し、ノルアドレナリン再取り込みを阻害する能力を示した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７２巻、３号、１１７６−１１８６頁、１９９５を参照）。本発明の化合物のドパミン再取り込み特性は、ラット線条体由来の膜を用いるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４５：１２５−１３５に記載の試験により実証される。この試験では、再取り込み部位からのＷＩＮ ３５，４２８の置換を測定する。
【００２９】
神経伝達物質再取り込み特性のプロフィールの故に、本発明の化合物は、うつ病、肥満、過食症、アルコール中毒症、疼痛、高血圧症、老化、老年痴呆、アルツハイマー病、記憶損失（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ， ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ）、注意欠陥多動障害、性的機能不全、パーキンソン症候群、不安症、慢性疲労症候群、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、胃腸障害、頭痛、心血管障害、喫煙停止（ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ）、コカイン濫用を含む薬物耽溺、嘔吐および睡眠障害などの種々の状態を処置する際での使用を指摘できる。
【００３０】
本発明の化合物は広範な投薬範囲にわたり有効であり、投与される実際の投薬範囲は、用いられる特定の化合物、処置される病態および処置される哺乳動物のタイプおよびサイズのような因子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬量は、通常、１日あたり０．０１〜２０ ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、例えば、成人の治療には１日あたり０．５〜１００ ｍｇが使用され得る。
【００３１】
通常、本発明の化合物は経口投与されるか、または注射により投与され、このため、化合物は通常、医薬組成物の形態で利用される。このような組成物は医薬分野において周知の様式で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含有する。
【００３２】
それゆえ、本発明は、製薬上許容される賦形剤とともに活性成分として式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩もしくはエステルを含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物を製造する際、通常、活性成分はキャリアと混合されるか、キャリアにより希釈されるか、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入されている。賦形剤は固体、半固体または液体材料であり得、これは活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として機能する。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチンシロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはオイルである。本発明の組成物は、所望ならば、患者への投与後の、活性成分の即時、徐放または遅延型放出を提供するように処方され得る。
【００３３】
投与経路に応じて、前記組成物は、錠剤、カプセル剤または経口用途のための懸濁剤、ならびに注射溶液または非経口投与のための懸濁剤、または坐剤として処方され得る。好ましくは、組成物は単位投薬形態で製剤化され、各投薬は約０．５〜約１００ｍｇ、より一般的には、約１〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３４】
以下の実施例は本発明の化合物の合成を例示する。
【００３５】
実施例１
（±）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
ＴＨＦ中２．０ Ｍ ジメチルアミン溶液（８１．８ ｍＬ，１６４ ｍｍｏｌ）に３−メチレン−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−オン（１０．０ ｍＬ，８１．９ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して粗表題化合物を橙色油状物として得た （１３．５０ ｇ，収率９９％）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３）１７３２ ｃｍ−１。イオンスプレーＭＳ １６８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３６】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３− （Ｎ−ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝１９４（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−ピペリジニル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−モルホリノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル）） メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−メチルピペラジニル））メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ， ４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）メチルビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝１９６（Ｍ＋＋Ｈ）。
シス（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−（２−（６−メトキシ）ナフチル）−２−メチルピペリジニル））メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
トランス−（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−（２−（６−メトキシ）ナフチル）−２−メチルピペリジニル））メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２−メチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｓ−ヒドロキシメチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン， ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシメチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｓ−メトキシメチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｒ−メトキシメチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（３−ヒドロキシ）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２，５−ジメチル）ピロリジル）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（３−Ｓ−アセトアミド）ピロリジル）メチルビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００３７】
実施例２
（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２− （４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（０．５００ｇ， ３．０４ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ （１０．０ ｍＬ）溶液に、−７８℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ （２．２８ ｍＬ， ３．６５ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（３ ｍＬ）中３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル［２．２．１］ヘプタン−２−オン （０．５０９ ｇ， ３．０４ ｍｍｏｌ）をカニューレを介して−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１．７５時間攪拌した。次いで、反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ （２×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ （ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３） ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を白色固体として得た（０．２８３ ｇ， ２８％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ３１００ （ｂｒ） ｃｍ−１。ＥＩ＋ ＭＳ ２２８（Ｍ−１０３）＋ （基準ピーク） ； ３３１ （Ｍ）＋。
【００３８】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３２２ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−ピペリジニル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−モルホリノ）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３８ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル））メチル−２−（２−ナフチル） ビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝４３７ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−メチルピペラジニル））メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３５１ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３２４ （Ｍ＋＋Ｈ）。
シス−（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−（２−（６−メトキシ）ナフチル）−２−メチルピペリジニル））メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
トランス−（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（４−（２−（６−メトキシ）ナフチル）−２−メチルピペリジニル））メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝５０６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２−メチル）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール， ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
３−（Ｎ−（２Ｓ−ヒドロキシメチル）ピロリジル） メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３５２ （Ｍ＋＋Ｈ）。
３−（Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシメチル）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３５２ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｓ−メトキシメチル）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３６６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２Ｒ−メトキシメチル）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３６６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（３−ヒドロキシ）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＭＳ ｍ／ｅ＝３３８ （Ｍ＋＋Ｈ）。
（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−３−（Ｎ−（２，５−ジメチル）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３５０ （Ｍ＋＋Ｈ）。
３−（Ｎ−（３−Ｓ−アセトアミド）ピロリジル）メチル−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３７９ （Ｍ＋＋Ｈ）。
【００３９】
実施例３
（＋／−）トリフルオロメタンスルホン酸 ３−ジメチルアミノメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イルエステル
ジイソプロピルアミン （１１．８ ｍＬ， ８４．５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （８５ ｍＬ）冷却溶液（−７８℃）にヘキサン中１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５２．８ ｍＬ， ８４．５ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間攪拌した。乾燥氷浴を取り除き、溶液をさらに０．５時間攪拌した。次いで、溶液を再度、−７８℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中（＋−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１３．５ ｇ， ８０．５ ｍｍｏｌ）をカニューレを介して、１５分かけて加えた。溶液を−７８℃で３５分間攪拌した。無水ＴＨＦ （８５ ｍＬ）中Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド） （３０．２ ｇ， ８４．５ ｍｍｏｌ）を反応混合物にカニューレを介して、−７８℃で２０分かけて加えた。得られた溶液を、一晩かけて室温までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ （７５ ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を、溶離液としてヘキサン（３Ｌ）中５％ＥｔＯＡｃを用いて中性アルミナのパッド上で溶離した。回収した画分を濃縮し、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、１．５〜２．０％（ＭｅＯＨ中３．５Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２））により精製して表題化合物を黄色油状物として得た （１７．４ ｇ， ７２％）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３）１４１９，１１４１ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ ３００ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４０】
実施例４
（＋／−）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
粗３−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９６０ ｇ， ４．１５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （２０ ｍＬ）溶液に、ジブロモエタン（０．３５８ ｍｌ， ４．１５ ｍｍｏｌ）およびマグネシウムターニング（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（０．２０２ ｇ， ８．３０ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２時間またはマグネシウムを消費するまで攪拌還流した。反応混合物を熱源からはずし、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中 （＋−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン （０．７６４ ｇ， ４．５７ ｍｍｏｌ） を溶液に室温で加えた。溶液を２０時間攪拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （３０ ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ （２×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を白色半固体として得た（０．２７１ ｇ， ２０％）。イオンスプレー ＭＳ ３２０ （Ｍ＋Ｈ）＋，２９０ （基準ピーク） （Ｍ−２９）＋。
【００４１】
実施例５
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールのエナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤカラムおよび溶離液としてヘキサン／エタノール ８０／２０の混合物を用いるキラル分取クロマトグラフィーにより分離した。
【００４２】
実施例６
（＋／−）ジメチル− ［３− （４−メトキシベンゾ ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチルアミン塩酸塩
（＋／−） （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール （０．２７７ ｇ， ０．８３５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ ｍＬ）溶液（０℃）にトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で３時間攪拌した。次いで、反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥し、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー （シリカゲル、３％ （ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３） ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物の遊離塩基をオフホワイトの半固体として得た （０．２４３ ｇ， ９３％）。ＥｔＯＡｃ中１当量のＨＣｌを用いて塩酸塩を製造した。ｍ．ｐ．（ＨＣｌ） ２３９−２４２℃。ＦＤＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３１３ Ｍ＋。
【００４３】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３− （２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２６．３−２２７．３℃。
［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ， ２８４）。
［３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ １０９℃、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３６２／３６４）。
［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０１．７−２０２．５℃。
６−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−２−ナフチル塩酸塩、ｍｐ ２２２．９−２２４．５℃。
［３−（６−ブロモ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２５．８−２２６．６℃。
［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４１．５−２４２．６℃。
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２３．４−２２４．５℃。
（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２７．５−２２８．５℃。
［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０５．０−２０６．６℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ｍｐ ２４６．４−２４８．９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３１．６−２３２．５℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−メチル−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン，マレイン酸、ｍｐ １７１−１７２℃。
［３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，マレイン酸、ｍｐ １８５−１８７℃。
［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンスクシネート、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３２１．０）．
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（メチルスルファニル）−２−ナフチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝メタンアミン，マレイン酸、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋，３２４．１）。
［３−（６−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、イオンスプレー ＭＳ ２６９ （Ｍ−４４ （−Ｎ（ＣＨ３）２））＋。
［３−（５−メトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ ３１４ Ｍ＋。
［３−（８−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，マレイン酸、ＭＳ ＥＳＰ＋（Ｍ＋，３０８．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミンスクシネート ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
［３−（４−イソキノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンスクシネート、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
［３−（４−イソキノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（８−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（５−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋ ２７９．０）。
［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、イオンスプレー ＭＳ ３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋、２５７ （Ｍ−４４ （−Ｎ（ＣＨ３）２））＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−６−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋， ２９３．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（４−メチル−２−キノリニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋，２９３．２）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ，２９９．２）。
［３−（５−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン， マレイン酸、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋，３０８．２）。
［３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３０３．１）。
［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩， ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋，３１９．０）。
［３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１５．３）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（１−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン，マレイン酸、ｍｐ １４２．９−１４３．７℃。
［３−（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩， ｍｐ ２３５−２３７℃。
［３−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋，３１４．０）。
［３−（７−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ，３９５．０）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３７−２３９℃。
［３−（６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ Ｐｏｓ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１８．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛３−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−３−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １６９−１７１℃。
［３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４５．５−２４７．４℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２８−２３０℃。
１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピペリジン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３１８ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
４−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）モルホリン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３２０ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
１−メチル−４−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピペラジン塩酸塩， ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３３ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピペラジン二塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３１９ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
Ｎ−エチル−Ｎ−（［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）エタンアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３０５（遊離塩基のＭ＋）。
４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピペリジン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝４８８ （遊離塩基のＭ＋）。
４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピペリジン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝４８８ （遊離塩基のＭ＋）。
２−メチル−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３１８ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
メチル（（２Ｒ）−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−２−ピロリジニル）メチルエーテル塩酸塩， ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３４８ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝１６０ （ｃ＝０．５、メタノール）。
メチル（（２Ｓ）−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−２−ピロリジニル）メチルエーテル塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３４８ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝−１７１．４ （ｃ＝０．５６、メタノール）。
（（２Ｓ）−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−２−ピロリジニル）メタノール塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３４ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝−１８３ （ｃ＝０．５９、メタノール）。
（（２Ｒ）−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−２−ピロリジニル）メタノール塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３４ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝−１５．０９ （ｃ＝０．５３、メタノール）。
Ｎ−（２，５−ジメチル）ピロリジル−［（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３２ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシメチル）ピロリジル−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３４ （遊離塩基のＭ＋＋１）。α［Ｄ］５８９＝１８２．８ （ｃ＝０．５８、メタノール）。
Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシメチル）ピロリジル−［２−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３４ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝１７．８６ （ｃ＝０．５６、メタノール）。
１−（［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジノール塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３２０ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３６１ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝−４９．０６ （ｃ＝０．５３、メタノール）。Ｍｐ １２２−１２４℃。
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３６１ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。α［Ｄ］５８９＝５０．１０（ｃ＝０．５０、メタノール）。Ｍｐ １２４−１２６℃。
１−｛［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピロリジン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ，３２８．２）。
１−｛［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル）ピロリジン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３２４．１）。
２， ２−ジメチル−１−｛［３−（２−ナフチル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３３２．２）。
Ｎ−｛［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−プロペン−１−アミン塩酸塩， ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ， ３１０．１）。
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩， ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ２７０．１）。
Ｎ，Ｎ−ピロリジル−［（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−（２−ナフチル）ビシクロ ［２．２．１］−２−ヘプテン−３−イル］メチルアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３０４ （遊離塩基のＭ＋＋Ｈ）。
【００４４】
実施例７
（＋／−）−ジメチル−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］ メチルアミン塩酸塩。
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．００ ｇ、６．５７ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４．１１ ｍＬ， ６．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。冷却浴をはずし、トルエン中０．５ Ｍ塩化亜鉛 （１３．１ ｍＬ， ６．５７ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を１５分間攪拌した。 （＋−）−トリフルオロメタンスルホン酸 ３−ジメチルアミノメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イルエステル（１．４８ ｇ， ４．９３ ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン （０．２０１ ｇ， ０．６５７ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） （０．３０１ ｇ， ０．３２９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ ｍＬ）中のスラリーを、カニューレを介して室温で反応混合物中に加えた。反応混合物を加熱還流し、３日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。キシレンを用いて、残りのＤＭＦを共沸的に取り除いた。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ （７０ ｍＬ） と Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （１×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー （シリカゲル、２％ （ＭｅＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物の遊離塩基を清澄な油状物質として得た（０．４１６ ｇ， ２８％）。ＥｔＯＡｃ中１．０当量のＨＣｌを用いて塩酸塩を製造した。イオンスプレーＭＳ（ＨＣｌ）　３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋、２５７ （Ｍ−４４ （−Ｎ（ＣＨ３）２））＋。
【００４５】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
（＋／−）−ジメチル−［３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチルアミン塩酸塩、イオンスプレーＭＳ（ＨＣｌ） ３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋、２５７ （Ｍ−４４ （−Ｎ（ＣＨ３）２））＋。
（＋／−）−ジメチル−［３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチルアミン塩酸塩、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３０１ Ｍ＋。
（＋／−）−ジメチル−［３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチルアミン塩酸塩、イオンスプレーＭＳ （ＨＣｌ） ３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋、２５７ （基準ピーク） （Ｍ−４４ （−Ｎ（ＣＨ３）２））＋、２５８（Ｍ−４３）−。
【００４６】
実施例８
（＋／−）−ジメチル−［３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチルアミン塩酸塩
７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸 （０．５００ ｇ， ２．４０ ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸 ３−ジメチルアミノメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イルエステル （０．５０４ ｇ， １．６８ ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２１４ ｇ， ５．０５ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （０．０９９， ０．０９７ ｍｍｏｌ） および１，２−ジメトキシエタン（６ ｍＬ）中２．０ Ｎ Ｎａ２ＣＯ３ （２．４０ ｍＬ， ４．８１ ｍｍｏｌ）を含むスラリーを加熱還流して２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却して減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ （２０ ｍＬ）、２．０ Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２０ ｍＬ）および濃ＮＨ４０Ｈ（１ ｍＬ） に溶解した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （１×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳ０４で乾燥し、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、１−３％（ＭｅＯＨ中３．５ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物の遊離塩基を茶色の半固体として得た （０．０３６ ｇ， ７％）。ＥｔＯＡｃ中１．０当量のＨＣｌを用いて塩酸塩を製造した。ｍ．ｐ． ２３２〜２３５℃； ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝３１３ Ｍ＋。
【００４７】
実施例９
（＋／−）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン　３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン （６．００ ｍＬ， ４９．０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （５５ ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルメチルアミンを加えた。溶液を室温で７日間、攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、２％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を黄色油状物として得た（１１．４８ ｇ， ９６％）。イオンスプレーＭＳ ２４４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
実施例１０
（＋／−）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
乾燥ＴＨＦ （２０ ｍＬ）中の４−および６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン （１．００ ｇ， ６．５７ ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ （４．９６ ｍＬ， ３２．９ ｍｍｏｌ） の１：６混合物（−７８℃）の溶液にヘキサン中１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４．５２ ｍＬ， ７．２３ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で５５分間攪拌し、次いでＴＨＦ（４ ｍＬ）中３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン （１．６０ ｇ， ６．５７ ｍｍｏｌ） をカニューレを介して−７８℃で加えた。得られた明るい赤色の反応混合物を−７８℃で１．７５時間攪拌した。次いで、反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （２×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を清澄な半固体として得た（１．２７ ｇ， ４９％）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３）３２００（ｂｒ）ｃｍ−１ イオンスプレー ＭＳ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】
実施例１１
（＋／−）−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
（＋−）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ 混合物（５ ｍＬ）溶液 （２９２ ｍｇ， ０．７３８ ｍｍｏｌ） に、１０％ Ｐｄ／Ｃ （３００ ｍｇ）を加えた。黒色スラリーを、Ｈ２雰囲気下、４日間激しく攪拌した。スラリーをＥｔＯＨで希釈し、珪藻土のパッドでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、３％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を白色固体として得た （０．０３１ ｇ， １４％）。イオンスプレー ＭＳ ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋、２４５ （基準ピーク）（Ｍ−６０）＋。
【００５０】
実施例１２
（＋／−）−（（３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）メチルアミン塩酸塩
（＋−）−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール （０．０２９ ｇ， ０．０９３ ｍｍｏｌ） の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ （１．０ ｍＬ） 溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応系を飽和ＮａＨＣ０３水溶液（７ ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （２×２５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、３％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物の遊離塩基を茶色の半固体として得た （０．０２１ ｇ， ７８％）。ＥｔＯＡｃ中１．０当量のＨＣｌを用いて塩酸塩を製造した。ＦＤＭＳ （ＨＣｌ） ｍ／ｅ＝２８７ Ｍ＋。
【００５１】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンスクシネート、ＭＳ ＥＳＰ＋ （Ｍ＋， ３０５．０）。
［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンスクシネート、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ２７１．０）。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩、ｍｐ １７８−１８０℃。
【００５２】
実施例１３
（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）トリメチルシラン
ジイソプロピルアミン（１．０８ ｍＬ， ７．７４ ｍｍｏｌ） およびＴＭＥＤＡ （２．５４ ｍＬ， １６．８９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１５ ｍＬ、新たに滅菌したもの）中攪拌溶液（０℃）に１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ （５．２７ ｍＬ， ８．４４ ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えた。溶液を３０分間、０℃で攪拌し、次いで−７８℃に冷却し、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン （１．５ ｇ， ７．０３ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （７ ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加えた。３０分間攪拌した後、ＴＭＳＣｌ （１．０７ ｍＬ， ８．４４ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （８ ｍＬ） 溶液をカニューレを用いて加えた。室温まで昇温させながら、溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した。飽和水性ＮａＨＣ０３ （１００ ｍＬ） を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （４×８０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳ０４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ［１００％ヘキサン］により精製した。精製した画分を合わせ、減圧下で濃縮して（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）トリメチルシランを清澄な油状物として得た （１．７４５８ ｇ， ８７％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９５９， ９７２， ８５３， ８３８ ｃｍ−１。ＥＩ ＭＳ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋、２７１．１ （Ｍ −ＣＨ３）＋。
【００５３】
実施例１４
（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（２−トリメチルシリルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
ジイソプロピルアミン（０．４９３ ｍＬ， ３．５２ ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ （１．１６ ｍＬ， ７．６８９ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （６．５ Ｌ， 新たに滅菌したもの）の攪拌溶液（−７８℃）に、シリンジを介して１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２．４０ ｍＬ， ３．８４ ｍｍｏｌ） を加えた。溶液を２０分間、０℃まで昇温させ、再度−７８℃まで冷却した。４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン （０．６８２８ ｇ， ３．２０４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （３．２５ ｍＬ）溶液をカニューレを介して加えた。２０分間攪拌した後、ＴＭＳＣｌ （０．４８８ ｍＬ， ３．８４ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （３．２５ ｍＬ） 溶液をカニューレを介して加えた。室温まで昇温させながら、溶液を一晩攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ （１０ ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ （３×１５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳ０４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して４−ブロモ−２−トリメチルシリルベンゾ［ｂ］チオフェンを金色の油状物として得た （０．８４５ ｇ， ９２％）。−７８℃に冷却した粗４−ブロモ−２−トリメチルシリルベンゾ［ｂ］チオフェン （０．５００ ｇ， １．７５ ｍｍｏｌ） およびＴＭＥＤＡ （１．３２ ｍＬ， ８．７６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （５ ｍＬ） 溶液に、１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ （１．２０ ｍＬ， １．９２７ ｍｍｏｌ） をシリンジを介して加えた。３０分間攪拌した後、 （＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２９３ ｇ， １．７５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２ ｍＬ） 溶液をカニューレを介して加えた。一晩攪拌した後、溶液をＨ２Ｏ （２５ ｍＬ） および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ （２５ ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ （３×５０ ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。精製した画分を減圧下で濃縮し、減圧下において表題化合物を黄色の油状物として得た （０．３３５１ ｇ， ５１％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ３００５， ２９５９， １２５１， ９９３， ８４２ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
実施例１５
（＋／−）−（（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）ジメチルアミン
【００５５】
０℃に冷却した（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（２−トリメチルシリルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（０．２９５８ ｇ， ０．７９１ ｍｍｏｌ） のＣＨ２Ｃｌ２ （７．９ ｍＬ） 溶液に、ＴＦＡ （３．１ ｍＬ）を、攪拌しながら加えた。２時間後、ＴＢＡＦ （１．５８ ｍＬ， １．５８ ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０ Ｍ）を添加漏斗を用いて加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。油状残渣を飽和水性ＮａＨＣ３ （５０ ｍＬ） で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ （３×５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。精製した画分を減圧下で濃縮し、減圧下においた。静置すると、表題化合物は白色固体へと変化した （０．２０９５ ｇ， ９３％）。ｍｐ ７３．５−７６．９℃。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９５０， ２８７０， ２８２０， ２７７７， １４５４ ｃｍ−１。イオンスプレーＭＳ ２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２３９．０ （Ｍ −Ｎ（ＣＨ３）２）−。
【００５６】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
（＋／−）−（（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）ジメチルアミン、ｍｐ ７９．６−８０．５℃。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９４９， ２８７０， ２８２０， ２７７７， １４５６ ｃｍ−１。イオンスプレーＭＳ ２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２３９．０（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
（＋／−）−ジメチル（（３−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）アミン、ＩＲ （ＫＢｒ） ２９６２， ２９５０， ２９２１， ２８７０， ２８１９， ２７７５， １４４６ ｃｍ−１。 ＦＤ＋ ＭＳ ２９７．３ （Ｍ）＋。
【００５７】
実施例１６
（＋／−）−ジメチル（（３−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）アミン塩酸塩
（＋／−）−ジメチル（（３−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−エン−２−イル）メチル）アミン（０．２６７４０ ｇ， ０．８９８ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （１ ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ （０．９０ ｍＬ， ０．８９８ ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０ Ｍ）を、攪拌しながら加えた。混合物を１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥してオフホワイトの粉末を得た（０．２９５３ ｇ， ９８％） 。ｍｐ ２０６．５−２１４．２℃。イオンスプレー ＭＳ ２９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．０ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
【００５８】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８１．６−１８９．１℃。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９６７， １４７３ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ ２９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．０（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ６８．２℃（分解）。イオンスプレー ＭＳ ２９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．２（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １７９．５−１８１．６℃。イオンスプレー ＭＳ ２９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．２ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［３−（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，マレイン酸、ｍｐ １６８．１−１６８．８℃。
［３−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２３−２２６℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ２９８．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３６−２３９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １３１−１３４℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２５℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３６．４−２３６．７℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３６．４−２３６．６℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５４−２５７℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４９−２５１℃。
［Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩。
［Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（２−メトキシメチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８４−１８７℃。
［Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（２−ヒドロキシメチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８３−１８６℃。
［Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（２−｛プロパ−２−エニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １６０℃ （分解）。
［Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１６−２１８℃。
［Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３７−２４０℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８２−１８３℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８１−１８３℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５６℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５６℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５０−２５１℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５１−２５２℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １９６℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４７−２４９℃。
［Ｎ−メチル−（３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０５−２０６℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２９−２３３℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２４−２２７℃。
［Ｎ−メチル−（３−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２０℃。
［Ｎ−メチル−（３−（３−シアノ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２６０−２６１℃。
［Ｎ−メチル−（３−（１−ベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ７８．８−７９．４℃。
［（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５０−２５２℃。
［（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５１−２５３℃。
【００５９】
実施例１７
（＋／−）−３−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１．５０ ｇ， １２．０７ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩 （１．２８ ｇ， １５．７０ ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド （０．４７８ ｇ， ５．３１ ｍｍｏｌ） のＥｔＯＨ （１５ ｍＬ） 中のスラリーに、濃ＨＣｌ （０．４ ｍＬ）を、攪拌しながら加えた。混合物を３日間加熱還流し、減圧下で濃縮した。静置すると結晶が形成した。結晶をＥｔ２０ （１０ ｍＬ） およびアセトン （１ ｍＬ） 中に１５分間懸濁した。結晶をろ過し、Ｅｔ２０で洗浄した。次いで、結晶を飽和水性ＮａＨＣ０３ （５０ ｍＬ）に溶解して遊離塩基を形成させ、Ｅｔ２０ （３×５０ ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下においた後、標題化合物を黄色油状物としてえた （１．１９６３ ｇ， ５４％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９４７，１７０３ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ １８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
実施例１８
３−｛［アリル（メチル）アミノ］メチル｝−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン （１．２４ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）を攪拌子を備えた丸底フラスコ（５０ ｍＬ）にいれた。ジメチルアミン （１０ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ）の溶液を加え、続いて４０％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ ｍＬ， ２０ｍｍｏｌ）およびｃ ＨＣｌ （１ ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、７０℃で攪拌しながら一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３との間で分配し、層を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、溶媒を取り除いて茶色の油状物を得た （１．７０ ｇ， ９．４ ｍｍｏｌ、ＦＩＡ ［Ｍ＋１］＝１８２．１）。次いで、この油状物をＭｅＯＨ （１５ ｍＬ）中に採取し、ＭｅＩ （５ ｍＬ） を加えた。得られた溶液を室温で一晩、攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた残渣をＤＣＭ （２５ ｍＬ） 中に採取して５％水性 ＮａＨＣ０３ （２５ ｍＬ） を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。層を分離し、水性抽出物をＤＣＭで再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下でエバポレートしてガム状物質を得た（１．０７ ｇ， ８．８ ｍｍｏｌ）。このガム状物質をＭｅＯＨ （１０ ｍＬ） 中に採取し、Ｎ−メチルアリルアミン （９１０ μＬ， ９．５ ｍｍｏｌ） を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートして所望の生成物を黄色油状物として得た（１．１２ｇ， ５．４ｍｍｏｌ）。質量スペクトル。ポジティブＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝２０８．１。
【００６１】
実施例１９
３−（１−ピロリジニルメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン （２．０ ｇ， １１ ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ （１８ ｍＬ）に採取し、ヨウ化メチル （６ ｍＬ） を攪拌しながら加えた。反応系を一晩室温で攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭ （３０ ｍＬ） に再懸濁し、５％水性ＮａＨＣＯ３ （３０ ｍＬ） を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。層を分離し、水性抽出物をＤＣＭで再抽出した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳ０４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下でエバポレートして茶色の油状物を得た（１．３８ ｇ， １０．１ｍｍｏｌ）。この油状物をＭｅＯＨ （１０ ｍＬ） 中に採取し、ピロリジン （７６３μＬ， ９．１ ｍｍｏｌ） を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、所望の生成物を油状物として得るまで溶媒を減圧下でエバポレートした（１．９１ ｇ， ９．２２ ｍｍｏｌ）。質量スペクトル。ポジティブ ＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝２０８．１。
【００６２】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
３−（１−アゼチジニルメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、質量スペクトル。ポジティブ ＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３．１。
【００６３】
実施例２０
（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．２０９ ｍＬ， １．３７９ ｍｍｏｌ） およびＴＭＥＤＡ （１．０４ ｍＬ， ６．８９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （４ ｍＬ、新しく滅菌したもの）中の攪拌溶液（−７８℃）に、シリンジを介して１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ （０．９５ ｍＬ， １．５１ ｍｍｏｌ） を加えた。４０分間の攪拌後、 （＋／−）−３− （Ｎ，Ｎジメチルアミノ）メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン （０．２５０ ｇ， １．３７９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２ ｍＬ） 溶液をカニューレを介して加えた。溶液を室温まで昇温させながら一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣ０３ （５０ ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３．５％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。精製した画分を減圧下で濃縮し、減圧下に静置すると、表題化合物である（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オールが白色泡状物として得られた（０．２９１２ ｇ， ６３％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ３００４， ２９５２， ２８６３， ２８３１， ２７８７， １４４３ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ ３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
３−｛［アリル（メチル）アミノ］メチル｝−２−［３−メチル−２−（トリメチルシリル）−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール、質量スペクトル、ポジティブ ＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝４４０。
【００６５】
実施例２１
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オールのエナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤカラムおよび溶離液としてヘキサン／エタノール ５０／５０の混合物を用いる）により分離した。ＦＩＡ Ｐｏｓ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３２８．１）。
【００６６】
実施例２２
（＋／−）−ジメチル（（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ ［３．２．１］−オクタ−２−エン−３−イル）メチル）アミン塩酸塩
０℃に冷却した（＋／−）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（０．２１２ ｇ， ０．６３７ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （７ ｍＬ） 溶液に ＴＦＡ （２．５ ｍＬ）を、攪拌しながら加えた。混合物を３日間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣ０３ （５０ ｍＬ）を用いて希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （３×５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４％（ＭｅＯＨ中２．０ Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。精製した画分を減圧下で濃縮して減圧下に静置し、（＋／−）−ジメチル（（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ ［３．２．１］−オクタ−２−エン−３−イル）メチル）アミンを黄色の油状物として得た （０．１６９７ ｇ， ８４％）。ＩＲ （ＫＢｒ） ２９４３， ２８６４， ２８２４， １６０４， １４４４ ｃｍ−１。イオンスプレー ＭＳ ３１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２７１．１ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。（＋／−）−ジメチル（（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］−オクタ−２−エン−３−イル）メチル）アミン （０．１３４６ ｇ， ０．４２６ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （１ ｍＬ） 溶液にＨＣｌ （０．４２ ｍＬ， ０．４２６ ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０ Ｍ）を、攪拌しながら加えた。混合物を１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ （１５ ｍＬ）および塩を溶解するために丁度十分なＣＨ３ＣＮ （１ ｍＬ） で希釈した。次いで、混合物を凍結乾燥して白色粉末を得た （０．１４８７ ｇ， ９９％）。ｍｐ １９７．９−２０３．８℃。イオンスプレー ＭＳ ３１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；２７１．２ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
【００６７】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン， マレイン酸、ｍｐ １６４−１６６℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン， マレイン酸、ｍｐ １７２−１７４℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン，マレエート、ＦＩＡ Ｐｏｓ 質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ ３１０．２）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン，マレエート、ＦＩＡ Ｐｏｓ 質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ ３１０．２／ ３１１．１）。
［２−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１０．３−２１４．７℃。イオンスプレー ＭＳ ３１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；２７１．１ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［２−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１６．１−２１８．４℃。イオンスプレー ＭＳ ３１６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０７．４−２１１．１℃。イオンスプレー ＭＳ ３１６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；２７０．９ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１６．１， ９８．１％）。
［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１６．１）。
［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１６．２）。
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル｝−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ，３２３）。
［２−（６−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ １５５−１５８℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン， マレエート、ｍｐ ２０５℃。
［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン， マレエート、ｍｐ １７７℃。
［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，マレエート、ｍｐ １８１℃。
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−２−ナフトール，マレエート、ｍｐ １９６℃。
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，マレエート、ｍｐ １９８℃。
［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１６．１）。
１−｛［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン塩酸塩， ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ， ３２４， １００％）、ｍｐ １３５−１３８℃。
１−（［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］メチル）アゼチジン塩酸塩， ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ， ３１０， １００％）、ｍｐ ９７−９９℃。
１−｛［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メチル｝ピロリジン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３３８．６）。
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩， ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ，２８４．１）。
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩， ｍｐ ２１８−２２１℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩， ｍｐ ２３６−２３７℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−｛３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩， ｍｐ ２２６−２２８℃。
【００６８】
実施例２３
（＋／−）−ジメチル［３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル］ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
３−メチル−２−［３−メチル−２−（トリメチルシリル）−１−ベンゾチエン−５−イル］ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール （２．４７ ｇ， ６．２ ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ （２０ ｍＬ）中に採取した。ＴＢＡＦ溶液 （６．２ ｍＬ， ＴＨＦ中１Ｍ溶液５重量％の水を含む（ｗａｔｅｒ ｅｘ．） Ａｌｄｒｉｃｈ））を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに採取し、５％ ＮａＨＣ０３溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳ０４で乾燥した後、溶媒を減圧下で取り除いて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ８：２）により精製した。所望の精製物を油状物として得た（１．１２ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ）。質量スペクトル。ポジティブＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．２。
【００６９】
実施例２４
［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール （１．０ ｇ， ３．１ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ （３０ ｍＬ）中ｐ−トルエンスルホン酸 （２．６７ ｇ， １５ ｍｍｏｌ， ５当量）で処理した。反応系を一晩加熱還流した。ＤＣＭを減圧下で取り除いて残渣を酢酸エチル中に採取し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液 （×５）、ブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た （８８０ ｍｇ， ２．８３ ｍｍｏｌ）。イオンスプレー ＭＳ ２９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．１ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン （８８０ ｍｇ， ２．８３ ｍｍｏｌ） のＭｅＯＨ （１ ｍＬ） 溶液に、ＨＣｌ （０．２９ ｍＬ， ２．８３ ｍｍｏｌ， Ｅｔ２０中１．０ Ｍ）を、攪拌しながら加えた。混合物を１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ （１５ ｍＬ）で希釈し、塩を溶解するために丁度十分なＣＨ３ＣＮ （１ ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を凍結乾燥して白色粉末である［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩を得た（ｍｐ ５７．８ ℃）。
【００７０】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝アミン、質量スペクトル。ポジティブ ＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８．３。
［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２５．３−２２５．６℃。
［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２５．６−２２６．０℃。
［２−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ８１．５℃。イオンスプレー ＭＳ ２９８．１。（Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．０（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ １８２．４℃。イオンスプレー ＭＳ ２９８．２。（Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．１（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ２９８．１， １００％）。
［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ， ２９８．１， １００％）。
［２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０５．０℃ （分解）。イオンスプレー ＭＳ ２９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．１ （Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋。
［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４４−２４５℃。
［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４５−２４６℃。
［２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３３−２３５℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１２．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ，３１２．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ，３１２．１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０９．７−２１０．０℃。
［３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０６．４−２０６．９℃。
［３−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２４．６−２２５．９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン塩酸塩、ＦＩＡ ＰＯＳ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ， ３１２．１）。
［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５４−２５６℃。
［３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０７．８−２０９．９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ ［３．２．１］オクタ−２−エン−３ −イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４８−２４９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４８−２４９℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５４℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２５６−２５８℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０７−２０８℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１４−２１５℃。
【００７１】
実施例２５
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝アミン， 塩酸塩
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝アミン（８８０ ｍｇ， ２．６１ ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、乾燥奪気ＤＣＭ （１０ ｍＬ） に採取した。この溶液をカニューレを介して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （５９ ｍｇ， ０．０５２ ｍｍｏｌ） および１，３−ジメチルバルビツール酸 （１．２２ ｇ， ７．８３ ｍｍｏｌ）を含む第２のフラスコに移した。得られた溶液を４０℃で５時間攪拌した。反応系を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。得られた溶液を飽和Ｎａ２Ｃ０３溶液（×５）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー （ＭｅＯＨ：ＤＣＭ， １：９ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液１％）により精製してガム状物質を得た（３６０ ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ）。これを、エーテル中１．ＯＭ ＨＣｌ溶液を用いてＨＣｌ塩へと変換して所望の生成物を白色固体として得た。ＭＰ＝２０４．５−２０６．７および質量スペクトル。ポジティブ ＦＩＡ ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．２。
【００７２】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、塩酸塩、ｍｐ ２００．４−２０２．８℃。
Ｎ−メチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２００℃（分解）。
Ｎ−メチル−［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２６９−２７０℃。
Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩。
Ｎ−メチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２９−２３３℃。
Ｎ−メチル−［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１８−２２１℃。
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０４．５−２０６．７℃。
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１２−２１３℃。
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １３０℃。
Ｎ−メチル−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４４−２４６℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１９−２２０℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−ナフタ−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２３−２２４℃。
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３１−２３３℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−シアノ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−シアノ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２４−２２７℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２６−２２７℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２００−２０２℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２０４−２０５℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３５−２３７℃。
Ｎ−メチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３５−２３７℃。
Ｎ−メチル−２−（３−シアノ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２２６−２２７℃。
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２１５−２１６℃。
Ｎ−メチル−［２−（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １６９−１７０℃。
Ｎ−メチル−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １７３−１７６℃。
Ｎ−メチル−［２−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２３４−２３６℃。
Ｎ−メチル−［２−（３−メチル−１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩。
Ｎ−メチル−［２−（５−メチルチオ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ １６９−１７１℃。
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾフラン−７−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２４９−２５１℃。
Ｎ−メチル−［２−（１−ベンゾフラン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］メタンアミン塩酸塩、ｍｐ ２７８．２−２７９．１℃。
【００７３】
実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン
丸底フラスコ（１００ｍｌ）にアミン不含Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ， １１．９２ｍｌ）中０．０６Ｍ ７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル｝−２−ナフトール溶液（２２０ｍｇ， ０．７１６ｍｍｏｌ）をいれた。この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド （テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．０７３ｍｌ、１．０７３ｍｍｏｌ， １．５当量）の溶液を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、栓をして中身を１時間、室温で攪拌した。この間に、溶液は色が、黄色から暗褐色へと変化した。２０のアルキルおよびベンジルハライドを、それぞれ、アミン不含ＤＭＦ （５５０μｌ〜１０００μｌ）に溶解し、それぞれ、０．１２Ｍ溶液を作製した。各アリコート（５００ｌ、０．０６ｍｍｏｌ）をそれぞれＲｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ（４ｍｌ）に配置した。各バイアルに、窒素ブランケット下で、上記で作製したナフタレート溶液のアリコートを加えた（５００μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）。２０個のバイアルをシールし、その内容物を、一晩、攪拌し、８０℃まで加熱した。次いで、バイアルのシールをはずし、それぞれ、内容物をメタノール（１ｍｌ）を用いて処理した。各混合物を、メタノール−順化５００ｍｇ ＳＣＸイオン交換カートリッジ（重力下）を通して回収タンクに入れた。次いで、各カートリッジを新しいメタノール（２×２．５ｍｌ）で洗浄し、洗液もまたタンクへといれた。次いで、透明のガラスバイアルを各カートリッジの底に置き、次いで、これをメタノール中２Ｍアンモニアで溶離して生成物を遊離させた。溶媒を減圧下で取り除いて標的物質を回収した。ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４６６ ＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋，４２１）。
【００７４】
同様の方法で以下の化合物を製造した。
［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ ，３２２ ＆ ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋，２７７）。
［３−（６−ブトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ， ３６４ ＆ ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３１９）。
｛３−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ３９８ ＆ ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋，３５３）。
（３−（６−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ， ４７５／４７７ ＆ ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ４３０／４３２）。
４−｛［（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−２−ナフチル）オキシ］メチル）ベンゾニトリル、ＦＩＡ ＰＯＳ質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４２３＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３７８）。
（３−｛６−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４３２＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３８７）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル （３−｛６− ［ （４−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４１２＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３６７）。
（３−｛６−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４６６／４６８＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ４２１／４２３）。
［３−（６−エトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン， ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ３３６＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ２９１）。
（３−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−２−ナフチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４５４＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ４０９）。
（３−｛６−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４３２＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３８７）。
（３−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４１６＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３７１）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−プロポキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン， ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ， ３５０＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３０５）。
（３−｛６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４２８＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３８３）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−｛６−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル）メタンアミン、ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４４３＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ３９８）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル］メタンアミン， ＦＩＡ ＰＯＳ 質量スペクトル （Ｍ＋Ｈ， ４８２＆［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋， ４３７）。
【００７５】
実施例２７
活性成分１０ｍｇを各々含有する錠剤を以下のようにして製造する。
【表１】
2004510754.tif 000012
【００７６】
活性成分、デンプン及びセルロースを徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合し、ふるいに通す。そのように製造した顆粒を乾燥させ、再度ふるいにかける。次いで、カルボキシメチル化デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して各々３００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００７７】
実施例２８
各々２０ｍｇの医薬を含むカプセル剤を以下のように製造する。
【表２】
2004510754.tif 000013
【００７８】
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、２００ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７９】
実施例２９
［３Ｈ］−シタロプラム結合アッセイ
本発明の化合物の、ラット大脳皮質膜上の結合部位から［３Ｈ］−シタロプラムを置換する能力を、以下の方法で測定した。
【００８０】
９６ディープウェルプレートの各ウェルに、以下のものを添加した。
【表３】
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【００８１】
マイクロタイタープレートを３７℃で９０分間インキュベートし、続いて５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ／０．１％ （ｗ／ｖ） ポリエチレンイミン（ｐＨ ７．４）に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通してろ過した。フィルターを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）で５回洗浄した。フィルターを取り出し、乾燥させ、結合したトリチウムを液体シンチレーション分光計により測定した。自動スプラインフィッティングプログラム（ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｓｐｌｉｎｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）を用いて結果を分析して各化合物についてのＫｉ値を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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