(57)【要約】本発明には、アミドまたはエステルをカルボン酸およびアミン成分またはアルコール成分から１，３，５−トリアジンの存在下ならびに場合によっては有機溶剤および第３アミンの存在下に製造する方法の特許の保護が請求されており、この場合には、第３アミンとして（二）環式ジアミンまたはこれからトリアジン成分と一緒になって形成された付加物は、トリアジン成分に対して好ましい化学量論的割合の０．３０〜１．１０で使用され；カルボン酸とアミン成分またはアルコール成分との化学量論的割合は、０．２〜５．０であり、カルボン酸とトリアジン成分とのモル比は、０．５〜１．５である。カルボン酸成分としては、アミノ酸、例えばＮ保護されたアミノ酸およびペプチドがこれに該当し、アミン成分としては、（Ｃ保護された）アミノ酸またはＣ保護されたペプチドがこれに該当する。好ましい１，３，５−トリアジンとしては、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）が使用され、環式ジアミンとしては、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンが使用される。また、−８０〜＋１５０℃の温度の場合に有機溶剤の存在下で実施されうる前記方法と共に本発明には、（二）環式ジアミンと１，３，５−トリアジンとからなる付加物の特許の保護が請求されている。本発明による方法によれば、公知技術水準と比較して、短い反応時間で高い収率が達成され、第３アミン塩基の明らかに少ない廃棄物量が生じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミドまたはエステルをカルボン酸およびアミン成分またはアルコール成分から１，３，５−トリアジンならびに第３アミンまたはトリアジン−アミン付加物の存在下および場合によっては有機溶剤の存在下に製造する方法において、第３アミンとして一般式Ｉ
【化１】
2004503522.tif 000006
で示される（二）環式ジアミンまたはこれから一般式ＩＩ
【化２】
2004503522.tif 000007
〔上記式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＨ３を表わすかまたは一緒になって−（ＣＨ２）２−橋を表わし、Ｒ３〜Ｒ１２は、互いに独立に＝Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリールを表わし、ならびに２Ｘは、１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、またはスルフェート陰イオンもしくは有機カルボキシレート陰イオンを表わす〕で示される、トリアジン成分と一緒になって形成された付加物、または化合物Ｉおよび／またはＩＩの任意の混合物を使用することを特徴とする、アミドまたはエステルの製造法。
【請求項２】
カルボン酸成分としてアミノ酸、有利にエナンチオマー純粋のアミノ酸およびその誘導体、例えば少なくとも１個の遊離カルボキシル基を有するＮ保護されたペプチドならびに一般式Ｒ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示されるカルボン酸を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミン成分としてアミノ酸、有利にエナンチオマー純粋のアミノ酸およびその誘導体、例えばそれぞれ少なくとも１個の遊離アミノ基を有するＮ保護されたアミノ酸またはＣ保護されたペプチド、または一般式Ｒ−ＮＨ２〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示される化合物を使用する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
クロル置換された１，３，５−トリアジン成分を使用する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１，３，５−トリアジンとして２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
環式ジアミンとしてＮ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンを使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
二環式ジアミンとしてジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
カルボン酸成分を装入し、引続き環式ジアミン、トリアジン成分ならびに最終的にアミン成分またはアルコール成分を添加する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応を−８０〜＋１５０℃、有利に−２０〜＋４０℃、特に有利に−５〜＋２５℃の温度で実施する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応を有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、メチル−第三ブチルエーテル、酢酸エチルエステル、ハロゲン化溶剤、例えばジクロロメタンまたはこれらからなる任意の混合物の存在下で実施する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
環式ジアミンとトリアジン成分との化学量論的比が０．３０〜１．１０の間、殊に０．３０〜０．７５の間、特に有利に０．４７〜０．５３の間にある、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
カルボン酸とアミン成分またはアルコール成分との比が０．２〜５．０、有利に０．８０〜１．２０である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
カルボン酸とトリアジン成分とのモル比が０．５〜１．５、有利に０．９５〜１．０である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2004503522.tif 000008
で示される付加物を使用する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）
【化４】
2004503522.tif 000009
で示される付加物を使用する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）
【化５】
2004503522.tif 000010
〔式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、互いに独立に＝Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリールを表わし、ならびに２Ｘは、１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、またはスルフェート陰イオンもしくは有機カルボキシレート陰イオンを表わす〕で示される化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2004503522.tif 000011
で示される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
一般式（ＩＶ）
【化７】
2004503522.tif 000012
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、互いに独立に＝Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリールを表わし、ならびに２Ｘは、１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、またはスルフェート陰イオンもしくは有機カルボキシレート陰イオンを表わす〕で示される化合物。
【請求項１９】
式（Ｖ）
【化８】
2004503522.tif 000013
で示される、請求項１８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の対象は、アミドまたはエステルの製造法である。
【０００２】
一般に確立され刊行物に詳細に記載された、アミドまたはエステルを製造するための方法は、カップリング試薬としての１，３，５−トリアジンを少なくとも１当量使用しながらカルボン酸とアミンまたはアルコールとをカップリングして望ましいアミドまたはエステルに変えることである［Ｚ．Ｊ． Ｋａｍｉｎｓｋｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ２９０１−２９０４； Ｚ．Ｊ． Ｋａｍｉｎｓｋｉ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７， ９１７−９２０； Ｌ． Ａｌｉｇ ｅｔ． ａｌ．， ＥＰ ０３８１０３３， １９９０； Ｐ．Ａ． Ｈｉｐｓｋｉｎｄ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ７０３３−７０３６； Ｅ．Ｃ． Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， １２６１−１２６６］。この場合、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）は、最も効率の高いトリアジン成分であることが判明した。付加的に、この方法の場合には、第３アミンの形での塩基の化学量論的量（少なくとも１当量）の存在が必要とされ、その際には、殆んど専らＮ−メチルモルホリンが使用される。
【０００３】
これに関連して、”当量”の概念は、定義によれば、アミド生成物の理論的収量の計算に関連して使用される成分のモル含分に対する当該の大きさ（例えば、１，３，５−トリアジンまたは第３アミン）のモル量であるか、またはアミド生成物の理論的収量の計算に関連する成分が多数の反応性官能基を含む場合（例えば、ジカルボン酸の場合）には、反応性官能基のモル量である。
【０００４】
上記方法は、良好な収量ないし極めて良好な収量で望ましい生成物を生じ、また既に多数の多種多様な使用について成果を収めたことが記載された。即ち、なかんずく、この方法では、製薬学的に重要なアミド、殊にペプチドおよびエステルを得ることができる。カルボン酸としては、ペプチド合成のために、Ｎ−保護されたアミノ酸またはＣ末端ペプチドを使用することができ、アミンとしては、典型的にはカルボキシル保護されたアミノ酸またはＮ末端ペプチドが使用される。
【０００５】
このようなカルボン酸またはアミンのカップリングは、ペプチドの工業的に特に重要な結合種を生じ、そのためにこのカップリング方法は、広く知られており、商業的に高度な重要性を有している。また、１，３，５−トリアジンおよび第３アミンの代わりに、これら２つの成分からの相応する付加物を使用することができる［Ｍ． Ｋｕｎｉｓｈｉｍａ ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９， ５５， １３１５９−１３１７０］が、しかし、このことは、付加的な分離工程を必要とする。
【０００６】
しかし、前記方法は、多様に証明された使用にも拘わらず、アミド合成およびペプチド合成またはエステル合成の範囲内で幾つかの重大な欠点を有している：　即ち、通常使用される塩基のＮ−メチルモルホリンは、比較的高い分子量を有し、相応して大量の廃棄物量をまねく。従って、低い分子量を有する第３アミンの使用は、原子の経済性の理由ならびに生態学的な視点から、とりわけそれによって本質的に減少された廃棄物量のために工業的使用の際に望ましいものであろう。しかし、残念なことに、これまで低い分子量の塩基を用いての全ての試験は、成果を収めないままである。
【０００７】
これまでの方法のもう１つの欠点は、後処理段階に見出すことができる：実際に、第３アミンから形成された塩酸塩は、主に水中で溶解するが、しかし、有機溶剤中での顕著な溶解性も有している。この有機溶剤中での顕著な溶解性は、実際に第２のイオン電荷を第３アミン分子中に、例えば二塩酸塩を形成させながら導入することにより、減少させることができるが；しかし、これは、第２の塩基官能基の存在を必要とし、この場合この第２の塩基官能基は、その側で振盪の際に酸性溶液中でプロトン化させることができる。しかし、他の塩基官能基の導入は、塩基の分子量を増大させ、このことは、再び既に記載された廃棄物量および原子の経済性の負荷をまねく。
【０００８】
また、９０％未満の値でしばしば工業的な処理には不適当である収量も改善することが望ましい。
【０００９】
従って、アミドまたはエステルをカルボン酸およびアミン成分またはアルコール成分から１，３，５−トリアジンならびに第３アミンの存在下および場合によっては有機溶剤の存在下に製造する方法を開発し、その際付加的な第３アミンは、使用される１，３，５−トリアジン１モル当たりできるだけ低い分子量のみを有するという課題が課された。使用される第３アミンの全質量は、殊にこれまで殆んど専ら使用されていたＮ−メチルモルホリンの全質量を著しく下廻り、塩基は、２個の塩基官能基を含有するはずである。更に、新規のカップリング系を用いてよりいっそう短い反応時間で高い収量を達成することができるはずである。
【００１０】
この課題は、第３アミンとして一般式Ｉ
【００１１】
【化９】
2004503522.tif 000002
【００１２】
で示される（二）環式ジアミンまたはこれから一般式ＩＩ
【００１３】
【化１０】
2004503522.tif 000003
【００１４】
〔上記式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＨ３を表わすかまたは一緒になって−（ＣＨ２）２−橋を表わし、Ｒ３〜Ｒ１２は、互いに独立に＝Ｈ、場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル基で置換されたＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリール、殊にＣ５〜３０−アリールを表わし、２Ｘは、電荷平衡のための１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、スルフェート陰イオン、有機カルボキシレート陰イオン、例えば酢酸陰イオン、プロピオン酸陰イオンまたは安息香酸陰イオンを表わす〕で示される、トリアジン成分と一緒になって形成された付加物、または化合物Ｉおよび／またはＩＩの任意の混合物を使用する方法で解決される。
【００１５】
この方法の場合には、意外なことに、１，３，５−トリアジンと一緒になってそれぞれ第３アミノ基を有する本発明にとって本質的な（二）環式ジアミンの使用は優れたカップリング系として作用させ、極めて良好ないし一般に８０％を上廻る定量的な収率でアミドまたはエステルを生じる。この場合、望ましい生成物は、公知技術水準から公知の形成速度を著しく凌駕する高い形成速度で得ることができる。この場合には、意外なことに、本発明にとって本質的な（二）環式ジアミン成分は、化学量論的不足量で使用することもできる。（二）環式ジアミンを単に０．５当量使用する場合であっても、反応は、なお著しく効果的に進行する。
【００１６】
また、極めて意外なことに、（二）環式ジアミンの二官能性のために多数の可能なジアミン−トリアジン付加物が異なる電荷および化学的性質を有する中間体として考えることができるとしても、反応は高い収率で順調に進行する。
【００１７】
カルボン酸の選択は、モノカルボン酸に限定されるのではなく、むしろ全ての種類のカルボン酸を含む。即ち、反応は、有利にアミノ酸、例えばα−アミノ酸およびβ−アミノ酸、有利にエナンチオマー純粋のアミノ酸、Ｎ保護されたアミノ酸、少なくとも１個の遊離カルボキシル基を有するＮ保護されたペプチドならびに一般式Ｒ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示されるカルボン酸の使用の際に極めて効果的に成功する。例示的にＲとして（第三ブチル）−フェニルが記載される。
【００１８】
アミン成分としては、同様に全種類のアミンを使用することができる。殊に、この方法は、有利にエナンチオマー純粋の形のアミノ酸、例えばα−アミノ酸およびβ−アミノ酸、アミン成分としてのそれぞれ少なくとも１個の遊離アミノ基を有するＣ保護されたアミノ酸またはＣ保護されたペプチド、または一般式Ｒ−ＮＨ２〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示される化合物を使用する場合に適している。
【００１９】
アルコール成分としては、遊離ヒドロキシル基を有する全化合物を使用することができる。
【００２０】
従って、本方法は、特に相応する適当なカルボン酸成分およびアミン成分から出発して縮合反応の範囲内でペプチド結合の結合によってペプチドを製造するのにも適している。このようなものとしては、アミノ官能基および保護されたカルボキシル官能基を有するＮ−末端ペプチドまたは遊離カルボキシル官能基および保護されたアミノ官能基を有するＣ−末端ペプチドが機能する。この反応は、特に形成率および形成速度に関連して特に有効に進行する。この場合、一般的なカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の場合に重大な問題を生じるラセミ化は、起こらない。
【００２１】
１，３，５−トリアジン成分は、有利にクロル置換された１，３，５−トリアジンであり、次の一般構造式：
【００２２】
【化１１】
2004503522.tif 000004
【００２３】
〔式中、基Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ無関係に１４個までの炭素原子を有するＯ−アルキル、有利にＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、１４個までの炭素原子を有するＯ−アリール、１４個までの炭素原子を有するアルキル、１８個までのＮ（アルキル）２、ＣｌおよびＢｒを表わし、Ｒ１３は、Ｃｌを表わす〕を有している。
【００２４】
特に好適な１，３，５−トリアジン成分として、本発明には、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）が設けられている。しかし、反応は、１，３，５−トリアジンフラグメントを有する別の誘導体、例えば２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジンまたは塩化シアヌルを使用する場合にも成功する。
【００２５】
２個の第３アミノ基を有する環式ジアミンとして、有利には、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンが使用されるが、しかし、この化合物種の別の代表例、例えば二環式ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１，４−ジエチルピペラジンは、本発明にとって極めて好適あることが判明した。
【００２６】
カップリング反応は、通常、カルボン酸をアミンまたはアルコールと一緒にそれぞれトリアジンおよび（二）環式ジアミンの存在下で実施することにより実施される。好ましくは、カルボン酸が装入され、次に２個の第３アミノ基を有する（二）環式ジアミンが添加され、引続きそれぞれ使用されるトリアジン成分が添加される。最終的には、アミン成分またはアルコール成分が添加される。しかし、添加の順序は、この順番に確定されている必要はない。むしろ、反応の実施は、個々の成分の添加の任意の順序でも可能である。
【００２７】
反応は、本方法の場合に有利に−８０℃〜＋１５０℃、特に有利に−２０℃〜＋４０℃、殊に−５℃〜２５℃の反応温度で実施される。
【００２８】
また、本発明には、反応を有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、メチル−第三ブチルエーテル、酢酸エチルエーテル、ハロゲン化された溶剤、例えばジクロロメタンまたはこれらからなる任意の混合物の存在下で実施することができることが設けられている。
【００２９】
典型的には、反応は、カルボン酸とトリアジン成分との比がトリアジン成分のクロロ含量に依存して０．５０〜１．５０、有利に０．９５〜１．０である場合に最も良好に成功する。反応成分のカルボン酸およびアミンまたはアルコール成分は、十分に化学量論的に０．２〜５．０の広い範囲内で使用されることができ、この場合には勿論０．８０〜１．２０の比が好ましい；が、しかし、これら２つの反応成分の中の１つは、過剰量で使用されてもよい。（二）環式ジアミンとトリアジン成分との比は、０．３０〜１．１０、殊に０．３０〜０．７５、特に有利に０．４７〜０．５３の値である。
【００３０】
上述したように、１，３，５−トリアジンおよび（二）環式ジアミンの添加の代わりに選択的にこれら２つの成分から形成された、場合によっては分離された付加物の添加を行なうことができ、このことは、本発明には同様に配慮されている（式ＩＩおよびＩＶ参照）。
【００３１】
この場合には、本発明によれば、殊に次の特殊な式ＩＩＩおよびＶを有する付加物は、有効であることが判明した：
【００３２】
【化１２】
2004503522.tif 000005
【００３３】
また、本発明には、製造法と共に、式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物も特許の保護が請求されている。
【００３４】
（二）環式第３ジアミンの有利に単に半化学量論的含量ならびに１，３，５−トリアジンの化学量論的含量を使用しながら新たに見い出されたカップリング系は、１００％までの高い収率でアミドまたはペプチドの製造を可能にする。この収率は、公知技術水準からの結果を凌駕するだけでなく、本質的に僅かな廃棄物量を保証する。即ち、公知技術水準によりＮ−メチルモルホリンの使用しながら同じ収率を取る場合には、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンの本発明による使用の場合の２倍程度の廃棄物が生じる。絶対廃棄物量は、公知技術水準と比較してさらに減少する。それというのも、本発明により達成される収率は、よりいっそう高いからである。
【００３５】
従って、総括的に云えば、本発明は、次の利点を有している：
（ａ）公知技術水準と比較して高い収率。
【００３６】
（ｂ）短い反応時間、それというのも反応は、既に１時間後に終結しているからである。
【００３７】
（ｃ）第３アミン塩基の明らかに僅かな廃棄物量は、公知技術水準と比較される（一般に５０未満ないし６０％）。
【００３８】
（ｄ）改善された水溶性と結び付いた、ビス塩酸塩の形成の可能性による生成物の改善された分離。
【００３９】
本発明には、アミドまたはエステルをカルボン酸およびアミン成分またはアルコール成分から１，３，５−トリアジンの存在下および場合によっては有機溶剤ならびに第３アミンの存在下に製造する方法の特許の保護が請求されており、この場合には、第３アミンとして（二）環式ジアミンまたはこれからトリアジン成分と一緒になって形成された付加物を、トリアジン成分に対して好ましい化学量論的割合の０．３０〜１．１０で使用され；カルボン酸とアミン成分またはアルコール成分との化学量論的割合は、０．２〜５．０であり、カルボン酸とトリアジン成分とのモル比は、０．５〜１．５である。カルボン酸成分としては、アミノ酸、例えばＮ保護されたアミノ酸およびペプチドがこれに該当し、アミン成分としては、（Ｃ保護された）アミノ酸またはＣ保護されたペプチドがこれに該当する。好ましい１，３，５−トリアジンとしては、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）が使用され、環式ジアミンとしては、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンが使用される。また、−８０〜＋１５０℃の温度の場合に有機溶剤の存在下で実施されうる前記方法と共に本発明には、（二）環式ジアミンと１，３，５−トリアジンとからなる付加物の特許の保護が請求されている。本発明による方法によれば、公知技術水準と比較して、短い反応時間で高い収率が達成され、第３アミン塩基の明らかに少ない廃棄物量が生じる。
【００４０】
次の実施例につき、本発明による方法の前記利点を詳説する：
実施例：
例１（比較例）：
温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ１０ｍｌを装入し、それに４−第三ブチル安息香酸３．００ミルモルを添加した。次に、この混合物に攪拌しながらＮ−メチルモルホリン３．０５ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３．０３ミリモル（ＣＤＭＴ）を添加した。次に、この混合物を１時間攪拌し、この反応混合物にベンジルアミン３．０ミリモルを滴加した。１６時間の攪拌後、ジクロロメタン１０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液１０ｍｌを添加し、引続きこの相を分離し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。Ｎ−ベンジル−４−第三ブチル安息香酸アミドを白色固体として６７％の収率で得ることができた。
【００４１】
温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ１０ｍｌを装入し、それに４−第三ブチル安息香酸３．００ミルモルを添加した。次に、この混合物に攪拌しながら１，４−ジメチル−ピペラジン１．５５ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３．０３ミリモルを添加した。この混合物を１時間攪拌し、この反応混合物にベンジルアミン３．０ミリモルを滴加した。１６時間の攪拌後、ジクロロメタン１０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液１０ｍｌを添加し、引続きこの相を分離し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。Ｎ−ベンジル−４−第三ブチル安息香酸アミドを白色固体として８８％の収率で得ることができた。
【００４２】
例３：
温度計を備えた５００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ１３０ｍｌを装入し、それに次いで４−第三ブチル安息香酸３０．０ミルモルを添加した。次に、この混合物に攪拌しながら１，４−ジメチル−ピペラジン１５．５ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３０．３ミリモルを添加した。次に、この混合物を１時間攪拌し、この反応混合物にＴＨＦ５ｍｌ中に溶解したベンジルアミン３０．０ミリモルを滴加した。１６時間の攪拌後、ジクロロメタン１３０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液１００ｍｌを添加し、引続きこの相を分離した。水相を改めてジクロロメタン１００ｍｌと一緒に振出し、捕集された有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液８０ｍｌおよび水４５ｍｌで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。Ｎ−ベンジル−４−第三ブチル安息香酸アミドを白色固体として９９％を上廻る収率で得ることができた。
【００４３】
例４：
温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ１０ｍｌを装入し、それに次いで４−第三ブチル安息香酸３．００ミルモルを添加した。次に、この混合物に攪拌しながら１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１．５５ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３．０３ミリモルを添加した。次に、この混合物を１時間攪拌し、この反応混合物にベンジルアミン３．０ミリモルを滴加した。１６時間の攪拌後、ジクロロメタン１０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液１０ｍｌを添加し、引続きこの相を分離する。有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。Ｎ−ベンジル−４−第三ブチル安息香酸アミドを白色固体として６６％の収率で得ることができた。
【００４４】
例５：
温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ３０ｍｌを装入し、それに次いでピバリン酸６．００ミルモルを添加した。次に、この混合物に攪拌しながら１，４−ジメチルピペラジン３．２ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン６．５ミリモルを添加した。次に、この混合物を２時間攪拌し、この反応混合物に２−フェニルエチルアミン６．５ミリモルを徐々に滴加した。３時間の攪拌後、ジクロロメタン３０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液５０ｍｌを添加し、引続きこの相を分離し、水相を改めてジクロロメタン２×２０ｍｌで洗浄した。捕集された有機相を順次に水４０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌおよび再び水４０ｍｌで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。Ｎ−フェニルエチル−ピバリン酸アミドを白色固体として９０％の収率で得ることができた。
【００４５】
例６：
ジクロロメタン１５ｍｌ中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン２．６６ｇ（ＣＤＭＴ）およびＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ３．３２ｇ（ＢＯＣ−セリン：Ｍ＝２０５．２１）の攪拌された溶液に、冷却しながら滴下法で１，４−ジメチルピペラジン７．６５ミリモルを、内部温度が−５〜０℃の間にあるように添加した。次に、全部のＣＤＭＴが反応するまで０℃で攪拌を継続させた（約１時間）。次に、この反応混合物に−５〜０℃でジクロロメタン７．５ｍｌ中のＨ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ＊ｐ−トシレート５．６９ｇ（バリンベンジルエステル−ｐ−トルエン−スルホネート：Ｍ＝３７９．４８）および１，４−ジメチルピペラジン０．８９ｇを滴下法で添加し、その後に０℃でさらに２時間攪拌した。その後に、室温で１４時間攪拌し、引続き溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を酢酸エチルエステル４５ｍｌ中に入れた。次に、生成された懸濁液を順次に水１５ｍｌ、１０％のクエン酸１５ｍｌ、水１５ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌおよび最終的に水１５ｍｌで洗浄した。最終的に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後に濾過し、真空中で濃縮させ、酢酸エチルエステル／石油エーテルから再結晶させた。生成物を８５％の収率で得ることができた。
【００４６】
例７：
１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ２０ｍｌ中の４−第三ブチル安息香酸６ミリモルおよびＣＤＭＴ６．０６ミリモルを装入し、この混合物に攪拌しながらジメチルピペラジン３．１ミルモルを滴加した。１時間の後、メタノール２０ｍｌを添加し、この混合物を１６時間攪拌した。引続き、溶剤を留去し、得られた残留物に塩化メチレン２０ｍｌを添加し、５％のクエン酸と一緒に振出した。有機相を最初に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、引続き水３０ｍｌで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に溶剤を留去した。こうして、望ましいエステルを８５％の収率で得ることができた。
【００４７】
例８：
温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中にＴＨＦ１０ｍｌを装入し、それに次いで第三ブチル安息香酸３．００ミルモルを添加した。この混合物に攪拌しながら１，４−ジメチルピペラジン３．０５ミリモルを滴加し、引続き２−クロロ−４．６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３．０３ミリモルを添加した。この混合物を１時間攪拌し、その後に、この反応混合物にベンジルアミン３．０ミリモルを滴加した。１６時間の攪拌後、ジクロロメタン１０ｍｌならびに５％のクエン酸水溶液１０ｍｌを添加し、引続きこの相を分離した。有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いての濾過後に溶剤を除去した。こうした、Ｎ−ベンジル−第三ブチル安息香酸アミドを白色固体として９３％の収率で得ることができた。
【００４８】
討論：
まさに収率に関連して、公知の合成法と比較した本方法の卓越性は、なかんずく公知方法と直接に比較してＮ−メチルモルホリン（比較例１参照）を使用しながらそれぞれカルボン酸成分またはアミン成分としての第三ブチル安息香酸およびベンジルアミンのカップリング反応の例につき示されている。即ち、公知の系”ＣＤＭＴ（１．０１当量）／Ｎ−メチルモルホリン（１．０１７当量）”を用いた場合には、単に６７％の収率が達成され（比較例１参照）、これとは異なり、例えばＣＤＭＴ（１．０１当量）および明らかに減少された１，４−ジメチル−ピペラジン（０．５１７当量）からなる本発明によるカップリング系を用いた場合には、８８％の著しく高められた収率を達成することができ（例２）、添加技術を変え、増加されたバッチ量中での後処理を最適化した場合には、むしろ９９％を上廻るようになお上昇させることができる（例３）。
【００４９】
従って、経済的利点、例えば塩基の僅かな廃棄物量ならびに最適化された原子経済性と共に、１，３，５−トリアジンおよび環式ジアミンからなる本カップリング系を用いた場合には、カップリング系も改善された化学的効率で生じた。付加的に、反応時間は、著しく短縮されることができた：即ち、既に１時間（未満）の反応時間後に、定量的な変換が観察される。公知技術水準のＮ−メチルモルホリン１．０１７当量（比較例１参照）の代わりに、環式ジアミン、１，４−ジメチルピペラジン、１．０１７当量を使用した場合には、公知技術水準のような６７％の収率（比較例１）の代わりに、９３％の上昇された収率が達成される（例８）。
【００５０】
しかし、カップリング反応は、それぞれ第３アミノ基を有する別の（二）環式ジアミンを１，４−ジメチルピペラジンとして用いた場合には、極めて効率的に進行する。即ち、ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を使用した場合には、望ましいカップリング生成物を６６％の収率で得ることができる（例４）。例５は、新規のカップリング試薬が脂肪族カルボン酸のカップリングのために効率的に使用することもできることを証明する（収率：９０％）。その上、提案された方法は、有利に保護されていないアミノ酸またはＮ保護されたアミノ酸または相応するペプチドのカップリングのために適している。この場合に重要なことは、むしろ例６に証明されているように、付加的な官能基の存在が可能になることである。即ち、新規の系を用いてのカップリングは、ＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨおよびＨ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌから出発するカップリング生成物の合成の場合には、８５％の収率での高い効率で進行する（例６）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004503522.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成13年12月7日(2001.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミドまたはエステルをカルボン酸およびアミン成分またはアルコール成分から１，３，５−トリアジンならびに第３アミンまたはトリアジン−アミン付加物の存在下および場合によっては有機溶剤の存在下に製造する方法において、第３アミンとして一般式Ｉ
【化１】
2004503522.tif 000040
で示される（二）環式ジアミンまたはこれから一般式ＩＩ
【化２】
2004503522.tif 000041
〔上記式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＨ３を表わすかまたは一緒になって−（ＣＨ２）２−橋を表わし、Ｒ３〜Ｒ１２は、互いに独立に＝Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリールを表わし、ならびに２Ｘは、１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、またはスルフェート陰イオンもしくは有機カルボキシレート陰イオンを表わす〕で示される、トリアジン成分と一緒になって形成された付加物、または化合物Ｉおよび／またはＩＩの任意の混合物を使用することを特徴とする、アミドまたはエステルの製造法。
【請求項２】
カルボン酸成分としてアミノ酸、有利にエナンチオマー純粋のアミノ酸およびその誘導体、例えば少なくとも１個の遊離カルボキシル基を有するＮ保護されたペプチドならびに一般式Ｒ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示されるカルボン酸を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミン成分としてアミノ酸、有利にエナンチオマー純粋のアミノ酸およびその誘導体、例えばそれぞれ少なくとも１個の遊離アミノ基を有するＮ保護されたアミノ酸またはＣ保護されたペプチド、または一般式Ｒ−ＮＨ２〔式中、Ｒは場合によっては１個以上のＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜１７−アルキルおよびＣ３〜１４−シクロアルキルで置換されたＣ６〜１４−アリールである〕で示される化合物を使用する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
クロル置換された１，３，５−トリアジン成分を使用する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１，３，５−トリアジンとして２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
環式ジアミンとしてＮ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ピペラジンを使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
二環式ジアミンとしてジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
カルボン酸成分を装入し、引続き環式ジアミン、トリアジン成分ならびに最終的にアミン成分またはアルコール成分を添加する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応を−８０〜＋１５０℃、有利に−２０〜＋４０℃、特に有利に−５〜＋２５℃の温度で実施する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応を有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、メチル−第三ブチルエーテル、酢酸エチルエステル、ハロゲン化溶剤、例えばジクロロメタンまたはこれらからなる任意の混合物の存在下で実施する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
環式ジアミンとトリアジン成分との化学量論的比が０．３０〜１．１０の間、殊に０．３０〜０．７５の間、特に有利に０．４７〜０．５３の間にある、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
カルボン酸とアミン成分またはアルコール成分との比が０．２〜５．０、有利に０．８０〜１．２０である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
カルボン酸とトリアジン成分とのモル比が０．５〜１．５、有利に０．９５〜１．０である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2004503522.tif 000042
で示される付加物を使用する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）
【化４】
2004503522.tif 000043
で示される付加物を使用する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2004503522.tif 000044
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、互いに独立に＝Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、殊にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシまたはアリールを表わし、ならびに２Ｘは、１個以上の陰イオン、有利にハロゲン化物イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−もしくはＨＳＯ４−、またはスルフェート陰イオンもしくは有機カルボキシレート陰イオンを表わす〕で示される化合物。
【請求項１７】
式（Ｖ）
【化６】
2004503522.tif 000045
で示される、請求項１６記載の化合物。
【国際調査報告】
2004503522.tif 000046
2004503522.tif 000047
2004503522.tif 000048
2004503522.tif 000049
2004503522.tif 000050
2004503522.tif 000051