(57)【要約】（１）自己免疫疾患治療、（２）移植治療での使用、（３）ミトコンドリア病の治療、並びに（４）ＮＦーカッパＢ介在疾病治療のための薬剤の製造における下記一般式（Ｉ）のフマル酸アミド類の使用に関する。【化１】2004523511.tif 000007ここで、Ｒ１は、ＯＲ３又はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨを示し、Ｒ３は、水素、直鎖状又は分岐状で、所望により置換基を有するＣ１〜２４のアルキル基、フェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、Ｒ４は天然又は合成アミノ酸の側鎖、Ｒ２はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ又はアミド結合を介して結合された２〜１００のアミノ酸を有するペプチド基を示し、Ｒ５は天然又は合成アミノ酸の側鎖である。
2004523511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）多発関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年型糖尿病、橋本病慢性甲状腺炎、グレーヴス病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活性（ルポイド）肝炎からなる群から選択された自己免疫疾患治療；
（２）移植治療での使用；
（３）パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、網膜色素変性症、ミトコンドリア脳筋症からなる群から選択されたミトコンドリア病の治療；並びに
（４）進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、各種脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜承症、及びアデノウイルス風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱、アデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バルウィルス）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥＩＩ、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、乳癌等の環状肉芽腫瘍、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（右肘部骨腫瘍）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌よりなる群から選択されるＮＦーカッパＢ介在疾病治療のための薬剤の製造における下記一般式（Ｉ）のフマル酸アミド類の使用。
【化１】
2004523511.tif 000005
ここで、Ｒ１は、ＯＲ３又はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨを示し、Ｒ３は、水素、直鎖状又は分岐状で、所望により置換基を有するＣ１〜２４のアルキル基、フェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、Ｒ４は天然又は合成アミノ酸の側鎖、Ｒ２はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ又はアミド結合を介して結合された２〜１００のアミノ酸を有するペプチド基を示し、Ｒ５は天然または合成アミノ酸の側鎖である。
【請求項２】
Ｒ１がＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨ、Ｒ２がＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨを示し、Ｒ４、Ｒ５は請求項１で定義したものであり、同一であっても異なるものであってもよい請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５のそれぞれがＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択された請求項２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＲ３、Ｒ２がＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨを示し、Ｒ５はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択された請求項１記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＲ３、Ｒ２がアミド結合を介して結合された２〜３０のアミノ酸を有するペプチド基である請求項１記載の使用。
【請求項６】
Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、血液凝固因子、シクロスポリン、並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基である請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ペプチド基が、環の各ペプチド結合位で開裂して、フマル酸アミド結合に入り込んでいるシクロスポリンである請求項６に記載の使用。
【請求項８】
１位で直鎖にされているシクロスポリンを用いる請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ３が、直鎖状または分岐状、環状、飽和または不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、フェニル基、又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、これらの基が所望によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ、又はシアノ基で置換されており、好ましくは、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、ヘキシル、シクロへキシル、へプチル、シクロへプチル、オクチル、ビニル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−又は３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシメチル、又は２−又は３−メトキシプロピルである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が、メチル又はエチルである請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が、経口、鼻、非経口、直腸、肺、眼又は経皮投与に好適な剤形である請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が、経口投与用として提供され、その剤形が錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、液状の飲み薬、リポソーム、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬、更にはカプセルに充填された顆粒、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬である請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が、固形の投与剤形であって、腸溶性のコーティング（耐胃酸コーティング）が施されている請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
コーティングが施されないマイクロ錠剤又は小丸薬の平均直径が、３００〜５０００μｍ、より好ましくは３００〜２０００μｍである。請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
薬剤の投与単位が、一般式（Ｉ）のフマル酸アミドを、アミノ酸相当で、１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ含有する請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で示されるフマル酸アミド。
【化２】
2004523511.tif 000006
ここで、Ｒ１は、ＯＲ３又はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨを示し、Ｒ３は、水素、直鎖状又は分岐状で、所望により置換基を有するＣ１〜２４のアルキル基、フェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、Ｒ４は天然又は合成アミノ酸の側鎖、
Ｒ２はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ又はアミド結合を介して結合された２〜１００のアミノ酸を有するペプチド基を示し、Ｒ５は天然又は合成アミノ酸の側鎖であり、且つ以下の条件を満たす。
Ｒ３がＨの時、Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、血液凝固因子、シクロスポリン並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基であり；Ｒ１が−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨの時、Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、シクロスポリン、血液凝固因子、並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基であるか、或いは−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ（但し、Ｒ５がＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択される）を表わす。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＯＲ３、Ｒ２がＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨを示し、Ｒ５はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択された請求項１６に記載のフマル酸アミド。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＯＲ３、Ｒ２がアミド結合を介して結合された２〜３０のアミノ酸を有するペプチド基である請求項１６記載のフマル酸アミド。
【請求項１９】
Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、シクロスポリン、血液凝固因子、並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基である請求項１６〜１８のいずれかに記載のフマル酸アミド。
【請求項２０】
ペプチド基が、環が各ペプチド結合位で開裂して、フマル酸アミド結合に入り込んいるシクロスポリンである請求項１９に記載のフマル酸アミド。
【請求項２１】
１位で直鎖にされているシクロスポリンを用いる請求項７に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ３が、直鎖状又は分岐状、環状、飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、フェニル基、又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、これらの基が所望によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ、又はシアノ基で置換されており、好ましくは、Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、ヘキシル、シクロへキシル、へプチル、シクロへプチル、オクチル、ビニル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−又は３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシメチル、又は２−又は３−メトキシプロピルである請求項１６〜２１のいずれかに記載のフマル酸アミド。
【請求項２３】
Ｒ３が、メチル又はエチルである請求項２２に記載のフマル酸アミド。
【請求項２４】
請求項１６〜２３のいずれかに記載のフマル酸アミドを含む薬剤。
【請求項２５】
薬剤が、経口、鼻、非経口、直腸、肺、眼又は経皮投与に好適な剤形である請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２６】
薬剤が、経口投与用として提供され、その剤形が錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、液状の飲み薬、リポソーム、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬、更にはカプセルに充填された顆粒、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬である請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２７】
薬剤が、固形の投与剤形であって、腸溶性のコーティング（耐胃酸コーティング）が施されている請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】
コーティングが施されないマイクロ錠剤又は小丸薬の平均直径が、３００〜５０００μｍ、より好ましくは３００〜２０００μｍである請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
薬剤の投与単位が、一般式（Ｉ）のフマル酸アミドを、アミノ酸相当で、１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ含有する請求項２４〜２８のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フマル酸モノ及びジアミド類、又はそれぞれのモノアミドフマル酸モノエステル類、更には薬剤の製造でのそのような化合物の使用、並びにそのような化合物を含有する薬剤に関する。
【０００２】
長年に亙って、フマル酸モノアルキルエステル類、フマル酸ジアルキル類、並びにこれらの塩類は、乾癬治療に効果的に使用されていた。この使用は、例えば、欧州特許出願公開１８８  ７４９号、ドイツ特許２５  ３０  ３２７号、ドイツ特許２６  ２１  ２１４号、又は欧州特許０  ３１２  ６９７号等の多数の特許に記述されている。
【０００３】
フマル酸のモノ又はジエステル類を多発性関節炎、多発性硬化症等の自己免疫疾患治療に使用すること（ドイツ特許出願１９７  ２１  ０９９．６号、ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号参照）、更には移植治療でも使用すること（ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号、ドイツ特許出願１９８  ３９  ５６６．３号）も記載されている。また、ＮＦ−カッパＢ介在の疾病の治療並びにミトコンドリア病治療でのフマル酸のモノ又はジエステル類の使用も未公開のドイツ特許出願１０１  ０１  ３０７．８号、並びにドイツ特許出願１００  ００  ５７７．２号から知られている。しかしながら、上記で引用したいずれの文献も、フマル酸モノアルキルエステル類、フマル酸ジアルキル類を、所望により特定の塩の形態、即ち、フマル酸の１つ又は両方の酸性基をアルコールでエステル化した化合物で述べているに過ぎない。
【０００４】
しかしながら、これらは揮発性並びに昇華性であることから、上記フマル酸エステル類には、製剤調製の際、特には経口投与を目的とした固形剤である場合、取り扱いが困難であるという欠点がある。特に、その様な製剤の調製には、呼吸マスク、手袋、防護衣等の保護的な手段を必要とする。
【０００５】
更に、フマル酸エステル類は、経口投与後、胃腸系で吸収され、体中の細胞により血流から不特定に吸収される。従って、標的細胞上に又は標的細胞中に活性成分を治療有効レベルで付与する為には、投与量を高くする必要がある。
【０００６】
その様な高投与により、紅潮症状（赤化）又は胃腸炎症（吐き気、下痢、ガス）のような公知のフマル酸治療による副作用が生ずる。その様な副作用を、上記に引用した先行技術に記載されているように有効成分を微小錠剤剤形で投与してかなり低減できたとしても、それらを完全には解消することはできない。
【０００７】
また、フマル酸エステル類は、血中で急速に加水分解し、その加水分解による生成物であるアルコールとフマル酸或いはフマル酸モノエステルに代謝される。治療有効レベルを維持する為には、繰返し且つ頻繁に投与する必要がある。そのため、前記のようにある種の手段を講じたとしても、副作用の更なる低減化が望まれる。
【０００８】
従って、本発明の目的は、耐加水分解性で且つ取り扱いが容易な、戦略的な投与が行い得るフマル酸誘導体類、並びにそのような誘導体の使用を提供することにある。
【０００９】
上記の目的は、フマル酸モノ及びジアミド類、又はそれぞれのモノアミドフマル酸モノエステル類、更には薬剤の製造でそのような化合物を使用すること、並びにそのような化合物類を含有する薬剤により達成できる。
【００１０】
乾癬治療用としてのフマル酸ジアミド類及びモノアミド類は、ブランク（Ｂｌａｎｋ）の米国特許５，２４２，９０５号及び米国特許第５，２１４，１９６号にも記載されている。しかしながら、これらの引用刊行物は、単一のフマル酸モノ及びジアミドの製造を記載しているだけであって、薬剤の調製、これらのアミド類の人体への適用については記載してない。上記の刊行物に記載のフマル酸エステル類に対するフマル酸アミド類の理論的な優位性は、ケラチノサイトにおいてフマル酸アミドから特定のアミノ酸を提供して、乾癬での代謝欠損を補足することにある。
【００１１】
驚くことに、フマル酸モノ及びジアミド類、又はモノアミドフマル酸モノエステル類は、種々の乾癬治療に有効に使用できることを発明者は発見した。特に、本発明の第１の態様は、以下に記載の用途に有効な薬剤の製造における下記一般式（Ｉ）のフマル酸アミド類を使用することにある。
【化３】
2004523511.tif 000003
ここで、Ｒ１は、ＯＲ３又はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨを示し、Ｒ３は、水素、直鎖状又は分岐状で、所望により置換基を有するＣ１〜２４のアルキル基、好ましくはＣ１〜６のアルキル基、又はフェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、Ｒ４は天然又は合成アミノ酸の側鎖、Ｒ２はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ又はアミド結合を介して結合された２〜１００、好ましくは２〜３０のアミノ酸を有するペプチド基を示し、Ｒ５は天然又は合成アミノ酸の側鎖である。
（１）多発関節炎、特には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年型糖尿病、橋本病慢性甲状腺炎、グレーヴス病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活性（ルポイド）肝炎からなる群から選択された自己免疫疾患治療；
（２）移植治療（移植片対宿主反応）での使用；
（３）パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、網膜色素変性症、ミトコンドリア脳筋症からなる群から選択されたミトコンドリア病の治療；並びに
（４）進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜承症、及びアデノウイルス風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱、アデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バルウィルス）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥＩＩ、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、乳癌等の環状肉芽腫瘍、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（右肘部骨腫瘍）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌よりなる群から選択されるＮＦーカッパＢ介在疾病の治療。
【００１２】
第２態様での本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるフマル酸アミド類に関する。
【化４】
2004523511.tif 000004
ここで、Ｒ１は、ＯＲ３又はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨを示し、Ｒ３は、水素、直鎖状又は分岐状で、所望により置換基を有するＣ１〜２４のアルキル基、好ましくはＣ１〜６のアルキル基又はフェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基であり、Ｒ４は天然又は合成アミノ酸の側鎖、Ｒ２はアミド結合を介して結合されたＤ−又はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ又はアミド結合を介して結合された２〜１００、好ましくは２〜３０のアミノ酸を有するペプチド基を示し、Ｒ５は天然又は合成アミノ酸の側鎖であり、且つ以下の条件を満たすものとする。
Ｒ３が、Ｈの時、Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、血液凝固因子、シクロスポリン並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基であり；
Ｒ１が−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨの時、Ｒ２がペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、シクロスポリン、血液凝固因子、並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択されたペプチド基であるか、或いは−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨ（但し、Ｒ５がＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択される）を表わす。
【００１３】
“天然又は合成アミノ酸の側鎖“とは、α−炭素元素に位置した各天然又は合成アミノ酸の基を意味する。アミノ酸基Ｒ１、Ｒ２はＤ及びＬ体の形態で存在してもよいが、天然のＬ体が好ましい。以下で、３文字コードによる一般的な略語での表示により、アミノ酸を特徴化づける。
【００１４】
本発明の第１の態様によれば、特に一般式（Ｉ）で示される化合物であって、該一般式（Ｉ）中、Ｒ１が−ＮＨ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＨ、Ｒ２が−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨを示し、Ｒ４、Ｒ５は上記で定義したように同一であっても又異なるものであってもよい化合物を用いること又は請求するものである。より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５のそれぞれがＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物であって、該一般式（Ｉ）中、Ｒ１はＯＲ３を表わし、Ｒ２はＬ−アミノ酸基−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯＯＨを表わし、Ｒ５がＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、シトルリン、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ、Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｇｌｙの側鎖よりなる群から選択される化合物を用いること、又は請求するものである。
【００１６】
いずれの態様もＲ５が極性アミノ酸であることが特に好ましく、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジンよりなる群から選択された電荷されたアミノ酸であることが更に好ましい。
【００１７】
Ｒ１がＯＲ３、即ち本願発明における使用又は請求されている前記一般式（Ｉ）の化合物が、モノアミドフマル酸モノエステル又はモノアミドである時、Ｒ３は、好ましくは直鎖状又は分岐状、環状、飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、好ましくはＣ１〜６のアルキル基又はフェニル基又はＣ６〜１０のアラルキル基からなる群から選択され、これらの基は所望によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ、又はシアノ基で置換されている。Ｒ３は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、ヘキシル、シクロへキシル、へプチル、シクロへプチル、オクチル、ビニル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−又は３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシメチル、又は２−又は３−メトキシプロピルである。Ｒ３は最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００１８】
発明の他の態様は、Ｒ１がＯＲ３であって、Ｒ３は好ましくメチル又はエチル基であり、Ｒ２が２〜１００個、好ましくは２〜３０個、最適には５〜２５個のアミノ酸が、アミド結合を介して結合された化合物の使用である。
【００１９】
より好ましくは、前記ペプチド基Ｒ２はペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質、ニューロペプチド、抗体フラグメント、血液凝固因子、シクロスポリン、並びにこれらの誘導体、フラグメントからなる群から選択される。該ペプチドは、天然源から精製、組換え方法により回収、又は公知の方法によって合成されてもよい。合成ペプチドを使用することが好ましい。
【００２０】
その様な機能ペプチドにフマル酸本体をカップリングすることにより、該ペプチドが活性成分である”フマル酸本体“を、本発明のアミドのペプチド部分が作用する標的細胞に伝達するという利点がある。同時に、ペプチド部分それ自体が、治療される疾病に作用してもよく、この場合には併用療法の効果がある。しかしながら、併用療法及び／又は戦略的療法により、相乗的でさえあるといえる望ましい方法で投与量を低減できる。
【００２１】
本発明の好ましい態様において、ペプチド基はシクロスポリン基であってもよく、シクロスポリン基の環は、各ペプチド結合位で開裂して、フマル酸アミド結合に入り込んでいてもよい。概して、本発明では、シクロソポリンが全てフマル酸アミド本体に結合していてもよい。シクロスポリンは環状ペプチドであるため、アミド結合に進入可能な直鎖状のシクロスポリンを得るには、一般にペプチド環がいずれかの位置（いずれかのアミド結合位置）でも開裂される。好ましくは、位置１の前で直鎖にされたシクロスポリンが用いられる。
【００２２】
本明細書で記載の“ペプチドホルモン”とは、生理学的には、ホルモン作用又はホルモン様の機能を果たし得る約１００個以下のアミノ酸を有する高活性ペプチドである。例としては、コルチコトロピン、フォリトロピン、ルトロピン、メラノトロピン、プロラクチン、ソマトロピン、サイロトロピン、オキシトシン、バゾプレッシン等の下垂体の腺状のペプチドホルモン、視床下部の放出ホルモン及び抑制因子、グルカゴン、インスリン、ソマトスタチン、セクレチン、ガストリン、コレシストキニン等の膵臓、胃、腸分泌のペプチドホルモン、カルシトニン、パラチリン等の甲状腺のペプチドホルモンが上げられる。
【００２３】
“成長因子”とは、細胞分裂、細胞分化をサポートし、成長、臓器の発達を促進し、創傷治癒に必要とされるホルモン様ペプチド類及び蛋白質類である。例としては、コロニー刺激因子、表皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン、線維芽細胞成長因子、造血因子、肝細胞成長因子、インスリン及びインスリン様成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板増加因子、形質転換成長因子、ウィルス成長因子、並びにインターロイキンも上げられる。
【００２４】
本願で用いられている”サイトカイン”とは、細胞から分泌され、特定の受容体に結合後、他の細胞、通常は隣接する細胞の機能に影響を及ぼし得るポリペプチドを言う。サイトカインは、免疫系の細胞間の複合相互作用を主に調整する。このようなサイトカインの例としては、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン又はコロニー刺激因子が例示される。
【００２５】
”神経伝達物質”とは、神経系のシナプスでの化学信号又は情報伝達に働く伝達物質を意味する。それらの化学的な特性によって、神経伝達物質は、グルタミン酸等のアミノ酸とアセチルコリン等のアミノ酸誘導体、Ｌ−ノルアドレナリン、Ｌ−アドレナリン、ドーパミン等のカテコールアミン等のモノアミン、セロトニン、ペプチドに分けられる。従って、”ニューロペプチド”様ブラジキニン、エンケファリン、エンドルフィンなどは、神経伝達物質のサブグループである。
【００２６】
本願で用いる”凝結因子”とは、凝固カスケード蛋白質を意味する。同様に、本発明において、アミド結合を介してフマル酸に結合し得るペプチドは、抗体フラグメントであってもよく、該フラグメントは、好ましくは認識配列及び／又は結合配列を含む。
【００２７】
本発明に好適な上記のペプチドのフラグメント及び／又は誘導体はいずれも使用できる。“フラグメント”とは、アミド結合し得る上記のペプチドの一部を意味する。好ましくは、前記フラグメントは、活性機能の伝達のために、細胞受容体及び／又は活性中心への結合を行う認識配列を含む。
【００２８】
“誘導体”とは、ペプチド鎖中へ又はペプチド鎖から１又はそれ以上のアミノ酸の相同置換、削除、又は挿入により、上記のペプチド及び／又はフラグメントから誘導されたペプチドを意味する。
【００２９】
本発明のフマル酸アミドは、上記のブランクの米国特許に従って、製造できる。
【００３０】
第３の態様において、本発明は、上記に定義されたフマル酸類又はそれらの混合物を含有する薬剤に関する。本発明の使用法及び／又は本願請求のフマル酸アミド類を使用することにより得られた薬剤は、経口、鼻、非経口、直腸、肺、眼又は経皮投与に好適な剤形とすることができる。
【００３１】
好ましくは、薬剤は経口投与とするのがよく、剤形としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、液状の飲み薬、リポソーム、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬、更にはカプセルに充填された顆粒、マイクロ錠剤、小丸薬、粉薬、カプセルに充填されたマイクロ錠剤、小丸薬、粉薬である。
【００３２】
特に好ましい態様によれば、薬剤は固体の経口投与剤形であり、より好ましくは、腸溶性のコーティング（耐胃酸コーティング）が施されている。そのようなコーティングは、例えば錠剤、被覆錠剤、マイクロ錠剤、小丸薬又はカプセル表面に施される。
【００３３】
基本的には、本発明の薬剤は、薬剤として許容され得る好適な担体、賦形剤、添加剤等を含むことができる。これらは、当技術分野での通常の技術者には知られており、説明を要しない。
【００３４】
マイクロ錠剤又は小丸薬を使用することが最適である。これらの薬剤の平均直径は、コーティングが施されない場合は、好ましくは３００〜５０００μｍ、より好ましくは３００〜２０００μｍである。
【００３５】
注射による非経口投与の場合、組成はこの目的に好適な剤形で存在する。注射液に好適な通常の液状担体がいずれも使用できる。
【００３６】
いずれの場合も、薬剤の投与単位が、一般式（Ｉ）のフマル酸アミドを、フマル酸相当又は同等量で、１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、最適には１０〜２００ｍｇ含有することが好ましい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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