(57)【要約】【課題】神経保護性及び抗増殖性化合物の提供【解決手段】本発明は、環−置換ピロロ−β−カルボリン誘導体、及び環−置換、そして式（ＩないしＩＩＩ）の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの構造的誘導体を特色とし、そしてそれは、神経保護性及び抗増殖性化合物として有用である。開示されるのは又、これらの化合物の調製方法、選択された生物学的プロフィール、及び人の神経系の様々な神経変性及び炎症性疾患の治療、そして癌及び炎症を含むがそれには限定されない、成長又は細胞分化制御の喪失を特徴とする様々な他の増殖性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用である。
2004509068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
2004509068.tif 000168
によって表される薬学的に活性なピロロ−β−カルボリン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩であって；
ここで、式Ｉは、式ＩＩの非環化形態を表し、及び式ＩＩは、炭素“ａ”とＸ５の間に単結合又は二重結合を有する化合物として定義され；
Ａ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、Ａ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０（式中、Ｒ２０はＨ、低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基を表す）を表すか、；又はＡ１とＡ２は、結合して酸素原子を表し、；Ｂ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、そしてＢ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０を表すか、；又はＢ１とＢ２は、結合して酸素原子を表し、；
Ｘ１ないしＸ３は、独立してＣ又はＮを表し、；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮ（ここで、Ｘ１ないしＸ４の２つ以下がＮを表す）を表し、；Ｘ５は、二重結合で炭素“ａ”へ結合している場合、Ｎ、Ｃ、又はＳを表し、及び単結合で炭素“ａ”へ結合している場合、Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、；
Ｘ６ないしＸ８は、独立してＣ又はＮを表し、；
Ｘ９は、ＣＨ又はＮ（ここで、Ｘ６ないしＸ９の２つ以下がＮを表す）を表し、；Ｒ１ないしＲ３及びＲ６ないしＲ８は各々対応するＸ１ないしＸ３及びＸ６ないしＸ８がＮを表す場合、非共有電子対又はＯを表し、；
及び
Ｘ１ないしＸ３又はＸ６ないしＸ８がＣを表す場合、各々対応するＲ１ないしＲ３及びＲ６ないしＲ８は独立して
ａ）Ｈ、低級アルキル基、低級置換アルキル基、高級アルキル基、ハロゲン原子、アジド基、シアノ基、ニトロ基、又はＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１はＨ又は低級アルキル基を表し、及びＲ２２は、Ｈ、低級アルキル基、アシル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換ヘテロアリールカルボニルカルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、又は置換アリールアミノカルボニル基；
ｂ）ＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、Ｈ、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、置換アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、置換ヘテロカルバモイル基を表す。）；
ｃ）ＳＲ２３；
ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４（式中、ｊは、１ないし８の整数を表し、及びＲ２４は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基からなる群から選択される）；
ｅ）Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＳ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４；
ｆ）Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５、Ｃ≡Ｃ−ＯＲ２５、又はＣ≡Ｃ−ＣＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、Ｈ、低級アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基を表す）；
ｇ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２５、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ２５、又はＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ２５；
ｈ）Ｃ≡Ｃ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣ≡ＣＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２６はＲ２５と同様に定義され、及びＲ２５とＲ２６は独立して選択される）；
ｉ）ＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６；
ｊ）（ＣＨ２）ｋＲ２５、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２５、又は（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ２５（式中、ｋは、２ないし６の整数を表す。）；
ｋ）（ＣＨ２）ｋＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して選択される）；及び
ｌ）ＣＨ２ＸＲ２７（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し、及びＲ２７は、Ｈ、低級アルキル基又は置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基を表す）；
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｍ）Ｈ、低級アルキル基，置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、又は置換ヘテロアリールカルボニル基；
ｎ）（ＣＨ２）ｋＲ２８、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２８（式中、ｋは、１ないし６の整数を表し、及びＲ２８は、Ｈ、低級アルキル基，アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基として定義される。）；
ｏ）（ＣＨ２）ｍＸＲ２９（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ又はＳのどちらかを表し、及びＲ２９は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、置換アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環又はα−もしくβ−はアンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位を表す）；
ｐ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３０とＲ３１は独立して、上記Ｒ２９と同様に定義されるか、又はＲ３０とＲ３１は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系の部分を表す。）；
ｑ）（ＣＨ２）ｍＸＣＯＮＨＲ３２（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨのいずれかを表し、及びＲ３２はＲ２９と同様に定義される。）；
ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ３３）ＣＨ２ＯＲ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４の各々は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、又はＣＨ２−置換複素環として定義される。）；
ｓ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３５［式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、複素環、非置換複素環、ＣＯＲ３６（式中、Ｒ３６はＨ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、及びＣＨ２−置換複素環よりなる群より選択される。）、及びＣＯＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は、独立してＲ２９から選択されるか、又はＲ３７とＲ３８は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系を構成する）からなる群から選択される。］；
ｔ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３９（式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、及びＲ３９は、Ｒ３６と同様に定義される）；
ｕ）ＣＯ−糖（前記糖は、１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる。）；
ｖ）ＣＯＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４０は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、及びＲ４１とＲ４２は一緒になって、置換アルキル基又は置換へテロアルキル環系を構成する。）；
ｗ）ＳＯ２Ｒ４３｛式中、Ｒ４３は、ヒドロキシル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、（ＣＨ２）ｐＨ、（ＣＨ２）ｐＯＨ、及び（ＣＨ２）ｐＲ４４［式中、ｐは、１ないし８の整数を表し、及びＲ４４は、ＯＲ４５（式中、Ｒ４５はＲ２９と同様に定義される。）又はＮＲ４６Ｒ４７（式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環、及びα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分からなる群から選択される）を表す。］からなる群から選択される。｝；
ｘ）１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる糖；及び
ｙ）ポリペプチド鎖のカルボキシ末端においてカルバゾール窒素原子へ結合している、保護又は非保護のＤ−もしくはＬ−アミノ酸からなる、１及び１０個の間のアミノ酸のポリペプチド鎖；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ｚ）Ｘ５がＳ又はＮを表す場合、非共有電子対；及び
ａａ）Ｘ５がＣの場合、ａ）ないしｙ）のいずれかに記載の置換パターンを表し；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、置換又は非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基又はヘテロアルケニル環系の部分を表し、前記環系は式ＩＩ中に５ないし７つの環員及び式Ｉ中に７ないし９つの環員を有し、前記環系のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
前記環系の置換パターンはａ）ないしｙ）からなる群から選択され（ここで、前記環系の少なくとも１つの炭素原子は、非置換である）；
及び
式Ｉ中において、Ａ１とＡ２、及びＢ１とＢ２、が各々結合して酸素原子を形成する場合、Ｒ１−Ｒ３及びＲ５−Ｒ８は、Ｈを表し、及びＲ４は、Ｈ又はＣＨ３を表し、Ｘ１−Ｘ９の少なくとも１つは、炭素以外の環員を表す。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化２】
2004509068.tif 000169
によって表される薬学的に活性な３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、又は薬学的に許容できるその塩であって；
ここで、Ａ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、Ａ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０（式中、Ｒ２０はＨ、低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基を表す）を表すか、；又はＡ１とＡ２は、結合して酸素原子を表し、；Ｂ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、そしてＢ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０を表すか、；又はＢ１とＢ２は、結合して酸素原子又は硫黄原子を表し、；
Ｘ１ないしＸ３は、独立してＣ又はＮを表し、；ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３の２つ以下が、Ｎを表し；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、水酸化物又は低級アルキル基を表し、；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々Ｎを表す場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、非共有電子対又はＯを表し、；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３（Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々Ｃを表す場合）及び、Ｒ５は、独立してａ）Ｈ、低級アルキル基、低級置換アルキル基、高級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１はＨ又は低級アルキル基を表し、及びＲ２２は、Ｈ、低級アルキル基、ホルミル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換ヘテロアリールカルボニルカルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、又は置換アリールアミノカルボニル基；
ｂ）ＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、Ｈ、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、置換アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、置換ヘテロカルバモイル基を表す。）；
ｃ）ＳＲ２３；
ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４（式中、ｊは、１ないし８の整数を表し、及びＲ２４は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基からなる群から選択される。）；
ｅ）Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＳ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４；
ｆ）Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５、Ｃ≡Ｃ−ＯＲ２５、又はＣ≡Ｃ−ＣＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、Ｈ、低級アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基を表す。）；
ｇ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２５、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ２５、又はＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ２５；
ｈ）Ｃ≡Ｃ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣ≡ＣＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２６はＲ２５と同様に定義され、及びＲ２５とＲ２６は独立して選択される。）；
ｉ）ＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６；
ｊ）（ＣＨ２）ｋＲ２５、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２５、又は（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ２５（式中、
ｋは、２ないし６の整数を表す。）；
ｋ）（ＣＨ２）ｋＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して選択される。）；及び
ｌ）ＣＨ２ＸＲ２７（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し、及びＲ２７は、Ｈ、低級アルキル基又は置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基を表す。）；
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｍ）Ｈ、低級アルキル基，置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、又は置換ヘテロアリールカルボニル基；
ｎ）（ＣＨ２）ｋＲ２８、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２８（式中、ｋは、１ないし６の整数を表し、及びＲ２８は、Ｈ、低級アルキル基，アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基として定義される。）；
ｏ）（ＣＨ２）ｍＸＲ２９（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ又はＳのどちらかを表し、及びＲ２９は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、置換アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環又はα−もしくβ−はアンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位を表す）；
ｐ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３０とＲ３１は独立して、上記Ｒ２９と同様に定義されるか、又はＲ３０とＲ３１は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系の部分を表す。）；
ｑ）（ＣＨ２）ｍＸＣＯＮＨＲ３２（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨのいずれかを表し、及びＲ３２はＲ２９と同様に定義される。）；
ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ３３）ＣＨ２ＯＲ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４の各々は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、又はＣＨ２−置換複素環として定義される。）；
ｓ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３５［式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、複素環、非置換複素環、ＣＯＲ３６（式中、Ｒ３６はＨ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、及びＣＨ２−置換複素環よりなる群より選択される。）、及びＣＯＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は、独立してＲ２９から選択されるか、又はＲ３７とＲ３８は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系を構成する）からなる群から選択される。］；
ｔ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３９（式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、及びＲ３９は、Ｒ３６と同様に定義される。）；
ｕ）ＣＯ−糖（前記糖は、１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる。）；
ｖ）ＣＯＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４０は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、及びＲ４１とＲ４２は一緒になって、置換アルキル基又は置換へテロアルキル環系を構成する。）；
ｗ）ＳＯ２Ｒ４３｛式中、Ｒ４３は、ヒドロキシル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、（ＣＨ２）ｐＨ、（ＣＨ２）ｐＯＨ、及び（ＣＨ２）ｐＲ４４［式中、ｐは、１ないし８の整数を表し、及びＲ４４は、ＯＲ４５（式中、Ｒ４５はＲ２９と同様に定義される。）又はＮＲ４６Ｒ４７（式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環、及びα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分からなる群から選択される）を表す。］からなる群から選択される。｝；
ｘ）１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位の組合せからなる糖；及び
ｙ）ポリペプチド鎖のカルボキシ末端においてカルバゾール窒素原子へ結合している、保護又は非保護のＤ−もしくはＬ−アミノ酸からなる１及び１０個の間のアミノ酸のポリペプチド鎖；
からなる群から選択される。
【請求項３】
化合物１から２３
【表１】
2004509068.tif 000170
に記載した官能基を有する式ＩＶ
【化３】
2004509068.tif 000171
に記載の構造を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
化合物２４から４１
【表２】
2004509068.tif 000172
に記載の官能基を有する式Ｖ
【化４】
2004509068.tif 000173
に記載した構造を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
化合物４２から５５
【表３】
2004509068.tif 000174
に記載の官能基を有する式ＶＩ
【化５】
2004509068.tif 000175
に記載した構造を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
化合物５６から１０８
【表４】
2004509068.tif 000176
に記載の官能基を有する式ＶＩＩ
【化６】
2004509068.tif 000177
（式中、Ｒ５はＨを表す。）
に記載した構造を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式１０９、１１０、又は１１１
【化７】
2004509068.tif 000178
に記載の構造を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
中枢及び末梢両神経系の神経変性疾患、炎症性疾患、成長及び細胞分化制御の喪失から生じる疾患、及び癌からなる群から選択された疾患の予防又は治療のための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
中枢及び末梢両神経系の神経変性疾患、炎症性疾患、成長及び細胞分化制御の喪失から生じる疾患、及び癌からなる群から選択された疾患の予防又は治療のための薬剤の調製のための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
シグナル伝達の改変のための神経保護性化合物としての又は抗増殖剤としての請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、抗腫瘍性、抗神経毒性、抗うつ性又はアンチセンス化合物と組合される請求項８、９又は１０の使用。
【請求項１２】
それを必要とする患者への請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与による、中枢及び末梢両神経系の神経変性疾患、炎症性疾患、成長及び細胞分化制御の喪失から生じる疾患、及び癌からなる群から選択された疾患の予防又は治療。
【請求項１３】
請求項１ないし７のいずれか一項に記載の前記化合物が抗腫瘍性、抗神経毒性、抗うつ性又はアンチセンス化合物と組合される請求項１２に記載の治療。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体と組合せた、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的有効量からなる薬学的組成物。
【請求項１５】
さらに、抗腫瘍性、抗神経毒性、抗うつ性又はアンチセンス化合物を含む請求項１４記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１４又は請求項１５に記載の薬学的な組成物を、使用指示書と組合せて含む薬学的包装物。
【請求項１７】
下記の工程：
ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成すること；
ｂ）上記塩酸塩をＮａＯＭｅを用いてアルコール中で処理し、メチル３−インドールグリオキシレートを形成させること；
ｃ）インドールと強塩基を極性溶媒中で反応させること；
ｄ）ｃ）工程の生成物とハロアセトアミドを反応させ、アセトアミド中間体を形成させること；及び
ｅ）ｂ）及びｄ）工程の生成物を過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製方法。
【請求項１８】
下記の工程：
ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成させること；
ｂ）上記塩酸塩をアンモニア水溶液を用いて処理し、アセトアミド中間体を形成させること；
ｃ）インドールと塩基を反応させること；
ｄ）ｃ）工程の生成物とハロアセテートを反応させること；及び
ｅ）ｄ）工程の生成物へ、当量のｂ）工程の生成物を加え、そして過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製方法。
【請求項１９】
３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンとルイス酸を反応させ、ピロロ−α−ヒドロ−β−カルボリンを形成させる工程を含む、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの環化方法。
【請求項２０】
炭素“ａ”において二重結合を有する請求項１の式ＩＩに記載の生成物を形成させるための、炭素“ａ”において単結合を有する請求項１の式ＩＩに記載のピロロ−α−ヒドロ−β−カルボリン化合物の酸化方法であって、上記化合物と酸化剤を反応させ、それにより上記生成物を形成させる段階を含む方法。
【請求項２１】
下記工程：
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−ヨードインドールとアセチレンをパラジウム触媒の存在中下、カップリング条件下で反応させること；
ｂ）ａ）工程の生成物を溶媒中で、光分解することによって非保護化すること；
ｃ）ｂ）工程の生成物と塩化オキサリルを反応させ、塩酸塩を形成させること；及び
ｄ）ＮａＯＭｅを用いて前記塩酸塩を処理することにより、メチル３−（アセチレノ）インドールグリオキシレートを形成させること
を含む官能化メチルグリオキソレートインドールの調製方法。
【請求項２２】
下記工程：
ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成させること；
ｂ）上記塩酸塩をＮａＯＭｅを用いてアルコール中で処理し、メチル３−インドールグリオキシレートを形成させること；
ｃ）ベンゾイミダゾールと強塩基を極性溶媒中で反応させること；
ｄ）ｃ）工程の生成物とハロアセトアミドを反応させ、アセトアミド中間体を形成させること；及び
ｅ）ｂ）及びｄ）工程の生成物を過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製方法。
【請求項２３】
下記工程：
ａ）３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンと無水物、酸塩化物、イソシアネートからなる群から選択されたアシル化剤を反応させ、３−（Ｎ−アシルインドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得ること；及び
ｂ）ａ）工程の生成物を溶媒中で光分解させ、環化を生じさせること
を含む３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製方法。
【請求項２４】
下記段階：
ａ）インドールを溶媒中に溶解させ、そして塩化オキサリルで処理し、塩酸塩を形成させること；
ｂ）上記塩酸塩をアセトアミドを用いて溶媒中で処理すること；
ｃ）ｂ）工程の生成物と過剰な強塩基をＴＨＦ中で反応させること；及び
ｄ）ｃ）工程の生成物と強酸を反応させ、３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
神経保護性及び抗拡散性化合物
本発明の分野
本発明は、軸索の崩壊及び／又は神経細胞アポトーシスを抑制することによる中枢及び末梢神経系の変性及び炎症性疾患の予防及び治療、並びに増殖細胞中に、アポトーシスを起こすことによる癌及び炎症の治療及び予防に有用なピロロ−β−カルボリン誘導体及び３−（１Ｈ−インド−ル３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの誘導体を特徴とする。
【０００２】
本発明の背景
例えば脳、脊髄索、目、及び末梢感覚及び運動神経を含めた中枢及び抹消神経系（各々ＣＮＳ及びＰＮＳ）中の虚血性、毒性促進性、病原性又は化学毒性ストレスへの細胞応答の調節は、現代医学の重要な最先端分野である。ニューロンは、その進行性又は急性喪失がアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側面硬化症（“ＡＬＳ”又は“ルーゲーリック病”）及び脳卒中により例示される疾患を引き起こし得る非増殖細胞である。これらの疾病及び疾患を、個々に又は全体として“中枢神経変性疾患”として本文では言及する。これら疾患から引き起こされる特別な症状は、記憶喪失、認識機能の喪失、全体及び小さな運動制御の喪失、及び失明を含む。末梢神経の喪失又は神経突起損傷は、痛み又は不快感、運動感覚欠陥、及び麻痺により例示される感覚喪失を引き起こす。
【０００３】
中枢神経変性疾患の発生は、年齢と共に増加する。例えば、６５歳以下の人口の５％未満が、ＡＤの兆候を見せる。６５歳以上では、急激な増加が観察され、８５％以上では、人口の４７％までが、ＡＤのいくつかの症状を呈する。
多くの因子（病因学的作用因）が、神経変性状態の開始、ミトコンドリア中の遺伝ＤＮＡ損傷又は喪失、異常アミロイド代謝、虚血及び再灌流に伴う酸化性のストレス、及び神経細胞のための神経栄養の補助の減少のような様々な因子が原因である。回復不能な神経喪失のように最も根底にある作用機作は、プログラムされた細胞死又はアポトーシスが関与する。神経細胞のアポトーシス及び神経突起機能不全を予防することは、進行性中枢神経疾患の治療への新しいブロードスペクトルの方法を代表している。
【０００４】
ここで、“末梢神経病”として言及されている末梢神経系に関連している様々な他の神経変性疾患は、、ここでは、感覚の欠落、痛みの感覚、及び四肢の麻痺さえも特徴とする。これら末梢神経病は、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、糖尿病、そして癌療法のためのシスプラチン、ビンブラスチン及びタキセン（タキソール（登録商標：Ｔａｘｏｌ）及びタキソティアー（登録商標：Ｔａｘｏｔｅｒｅ））化学薬剤治療薬及びＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）治療のためのＤ４Ｔにより引き起こされる様々な神経病のような疾患状態を生じさせる。これらのほとんどの場合には、進行性軸索（アキソン）機能喪失が最初に起こり、その結果、ひどい症状が生じ、その後、神経細胞のアポトーシスが起こる。これらの場合は、神経細胞アポトーシス及び／又はアキソンの崩壊を抑制することは、これら疾患の治療への新しい方法である。
【０００５】
ＩＡＰｓ（アポトーシスタンパク質抑制物質）として知られる最近発見された遺伝子ファミリーは、ほとんどの哺乳類の細胞系のアポトーシスを抑制する可能性を秘めている。ＩＡＰファミリーの一部、特にＮＡＩＰ、ＨＩＡＰ１，２及びＸＩＡＰは、内因性アポトーシスを阻止するため、神経細胞及び癌細胞両方で生存因子として使用される。
【０００６】
ＮＡＩＰ’Ｓ（神経細胞アポトーシス抑制タンパク質）の主要な機能は、神経細胞のアポトーシス調節であるように見える（Ｘｕ，Ｄ．Ｇ．他，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７年，３，９９７）。ＮＡＩＰは、主に神経細胞で発現され、早発の神経細胞アポトーシスへ導く環境及び代謝ストレスに対しこれら有糸分裂後細胞を保護するために働く。事実ＮＡＩＰ遺伝子中の欠失は、幼児期遺伝性の神経筋疾患、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）のきびしさになんとなく関係しているように思えることが発見された。
【０００７】
脳中のＮＡＩＰ発現の増強は、神経保護性アルカロイド、Ｋ２５２ａの全身性のイン−ヴィボでの適用によって成し得られる（Ｋ２５２ａの単離及び同定については、セザキ，Ｍ．Ｊ．アンチバイオティクス．１９８６年，３９，１０６６頁，米国特許第６，０２０，１２７号公報）。イン−ヴィボ研究は、ラットへのＫ２５２ａ投与後、海馬神経細胞中のＮＡＩＰの増加発現が明らかにされた。これらの結果は、この化合物によって得られる、虚血性攻撃に対する増加保護に非常に関係がある（Ｘｕ，Ｄ．Ｇ．他，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７年，３，９９７頁参照）。ＮＡＩＰの発現が欠けているノックアウト・マウスは、このような虚血性発作に対し強い神経反応性を示した。
【０００８】
Ｋ２５２ａがＮＡＩＰ遺伝子発現をアップ・レギュレートする正確な機構は、分っていない。しかしながら、Ｋ２５２ａがある種のタンパク質キナーゼを抑制することは既知である。非常に近接した自然生成物アルカロイド、スタウロスポリンのＸ線結晶構造は、タンパク質キナーゼＣＤＫ２及びｃＡＰＫへ結合した場合、スタウロスポリンが維持されたアデノシン三燐酸（ＡＴＰ）結合部位のための拮抗的な抑制剤として作用するということを確認し、そしてそれは、全ての既知のタンパク質キナーゼ酵素中で発見された（レビューには，トレド及びリドン，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９９７年，５，１５５１頁参照）。いくつかのグループは、Ｋ２５２ａ及びその構造類似体、インドロカルバゾールも又様々なタンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位へ結合するということを提唱した。Ｋ２５２ａ構造に関連した多数の自然生成物（インドロカルバゾール）も又様々なセリン−トレオニンタンパク質キナーゼを抑制する。これら化合物のほとんどは、それらのキナーゼ特異性の欠如のために、好ましくない神経細胞毒性効果を有する。非特異的キナーゼ抑制化合物は、神経細胞生存シグナル経路を、例えばＰＫＢ又はＰＫＣを抑制することによって妨害する。実際、タンパク質キナーゼ非調節は、様々な神経変性疾患の関連因子であると考えられている（ブラッドシャウ，Ｄ．他，Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ，１９９３年，３８，１３７頁；クヌセルＢ．及びヘフティーＦ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９２，５９，１９８７頁）。この種の化合物は、以下の化合物が典型とされる；
【化８】
2004509068.tif 000003
【０００９】
Ｋ２５２ａは、イン−ヴィトロでの適度な濃度において、培養された神経芽腫細胞又は小脳顆粒神経細胞（ＣＧＮ）中のその神経保護性機構の確かな徴候としてのＮＡＩＰ遺伝子発現のアップ・レギュレーションの測定を妨げる重大な神経細胞毒性を示す。これらの研究結果は、様々な疾患中の前−アポトーシス作用を調節する薬学的能力を有するために高い特異的
化合物が必要とされ得るということを示している。
【００１０】
腸、肺、及び前胸部を含む様々な癌及び細胞ラインは、ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質として、ＨＩＡＰ１，２及びＸＩＡＰを含む他のＩＡＰｓの増加したレベルを示す（米国特許第５，９１９，９１２号公報）。アエゲラ治療薬株式会社（Ａｅｇｅｒａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｉｎｃ）において科学者達は、癌細胞中のＩＡＰｓのダウン・レギュレーションが、ＨＡＩＰ１の場合、上記の癌細胞を殺すために、又はＸＩＡＰの場合、完全に癌細胞を殺すために必要とされる化学治療薬の投与量反応を効果的に変え得る（米国特許公報）。これら遺伝子の発現をダウン・レギュレートする化合物は、それ故に癌の治療に影響を与えるため有用であり得る。いくつかの場合において、インドロカルバゾールの細胞毒特性は、例えばスタウロスポリン、ＵＮＣ０１、レベッカマイシン（Ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）及びＮＢ５０６のように癌中で治療使用にを与えるため活用されている。特にＵＮＣ０１は、アポトーシスを誘発するこすＢ細胞慢性リンパ球性白血病細胞系中のＸＩＡＰ発現をダウン・レギュレートする（キタダ，Ｓ他，Ｂｌｏｏｄ　２０００，９６，３９３頁）。
【００１１】
インドロカルバゾールアルカロイドスタウロスポリン及びＫ２５２ａ
自然生成物スタウロスポリン及びＫ２５２ａの様々な誘導体が神経変性疾患の治療のために記載されている。ローダー他による米国特許第６，０１３，６４６号公報（２０００年１月１１日発行）は、ＭＡＰキナーゼとしてもまた既知のＥＲＫファミリーのプロテインキナーゼの直接抑制によってタウ高リン酸化を与えるＫ２５２ａ糖部分のテトラヒドロフラン酸素原子において炭素原子を組込んでいるＫ２５２ａ誘導体を開示している。タウ高リン酸化は、系統立った微小管組織の不安定化及び神経繊維タングルの形成を引き起こす（イクバル，Ｋ他、ＦＥＢＳレター，１９９４年，３４９，１０４頁；ガーバー，Ｔ．Ｄ．他，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９９６年，４４，１２頁）。神経繊維タングルは、ＡＤ及びＰＤのような神経変性疾患に関係する。ムラカタ，Ｃ．他（Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１８６３頁）による報告は、半合成のＫ２５２ａ類似体、ＣＥＰ１３４７がＣｈａｔアッセイにより証明されたとして、好ましくないＴｒｋＡ及びＰＫＣ抑制活性を減少させる選択性神経栄養剤であるということを立証した。さらに、この種の化合物は、神経細胞アポトーシスの開始に密接に関与するＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）の生成を抑制するよう思われる。同時にＣＥＰ１３４７及び関連した化合物は、ＩＬ−１βの生成をアップ・レギュレートする（マラモ他，ＷＯ９６／３１５１５号公報；ハドキンス他，ＷＯ９７／４６５６５公報；エングバー他，ＷＯ９７／４９４０６号公報）。マロニー，Ａ．Ｃ．他は、ＣＥＰ１３４７が、ＪＮＫ１活性化を抑制するということを示した（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８年，１８，１０４頁）。
【００１２】
他のインドロカルバゾール誘導体は、グリックスマン，Ｍ．Ａ．他（ＷＯ９５　０７９１１号公報）、ルイス，Ｍ．Ｅ．（ＷＯ９４　０２４８８号公報）、ルイス，Ｍ．Ｅ．他（米国特許第５，７５６，４９４号公報、同第５，７４１，８０８号公報及び同第５，６２１，１０１号公報）によって開示されている。インドロカルバゾール誘導体は、癌治療における使用目的（欧州特許第０３２３１７１号公報、欧州特許第０６４３９６６号公報、米国特許第４，９２３，９８６号公報、米国特許第４，８７７，７７６号公報、ＷＯ９４　２７９８２号公報）、抗菌剤（プルドホム他，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９４年，４７，７９２頁）として及び高血圧症における使用目的（ハチス他，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年，４４，１３５１頁）でも又報告されている。
【００１３】
様々な合成方法が、ビス（インドリル）ピロール−２，５−ジオン及びインドロカルバゾールの調製のための文献で報告されている。例えば、ビット他，Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，６３，２１頁；バーグマン他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎレター，１９８７年，２８，４４４１頁；デービス他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎレター，１９９０年，３１，２３５３頁，５２０１頁；ファウル，Ｍ．Ｍ．他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎレター，１９９９年，４０，１１０９頁；ファウル，Ｍ．Ｍ．他，米国特許第５，８５９，２６１号公報、同第５，９１９，９４６号公報及び同第６，０３７，４７５号公報を参照。これらアルカロイドの化学的性質および特性の一般的論評については、グリブル，Ｇ．Ｗ．；バーセル，Ｓ．Ｊ．“自然生成物化学の研究”，１９９３年，１２，３６５を参照。合成研究については、ウッド，Ｊ．Ｌ．他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７年，１１９，９６４１頁；及びダニシェフスキー，Ｓ．他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年，１１８，２８２５頁を参照。
【００１４】
融合したイミダゾリル環系を有するインドロカルバゾール類は、グラニュラチミド（ｇｒａｎｕｌａｔｉｍｉｄｅｓ）として既知である。イソ−グラニュラチミド（Ｉｓｏ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｍｉｄｅｓ）は、ｐ５３欠失癌細胞系中の効果的なＧ２チェックポイント抑制剤であることが示されており、癌の化学療法においてその能力が示唆している（ＰＣＴ　ＷＯ９９／４７５２２，１９９９年９月２３日）。この種のいくつかの要素を以下に示す。
【化９】
2004509068.tif 000004
【００１５】
ピロロ−β−カルバゾール誘導体
下記化合物“ａ”は、ピロロ−β−カルボリン化合物を開示したいくつかの合成中の典型的な中間体を表し、及びデービス他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年，３５，１７７頁）によってＰＫＣの抑制剤として報告された。この化合物は、本発明の化学反応と異なる化学反応を使用して調製され、そしてさらに合成又は環化されていなかった。
【化１０】
2004509068.tif 000005
上記化合物“ｂ”は、スタウロスポリンアグリコンの合成中の好ましくない、不安定な中間体として考えられている。該化合物は、分離できず、又さらに合成できない（ウッド，Ｊ．Ｌ．他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７年，１１９，９６４１）。
【００１６】
様々な合成方法が、インドールとマレイミドの縮合が関与する３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製のために文献で報告されている（バーグマン，Ｊ．他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９年，５５）。これら合成方法のほとんどは、きびしい反応条件の使用に関して、明確な制限を有し、そのため、カップリング反応の間耐えられる官能基、ピロール−２，５−ジオン窒素原子の保護の必要性、及び所望のインドロカルバゾール環の調製のために必要である合成工程の総数が限られてくる。
【００１７】
本発明の概要
本発明は、新規のピロロ−β−カルボリン誘導体及び環−置換及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの構造誘導体を与える。ここで開示された化合物は、神経変性疾患の治療、ＩＡＰｓの調節を促進すること、様々なセリン−トレオニンプロテインキナーゼの抑制、ＣＮＳ及びＰＮＡの神経細胞の崩壊、機能不全又は、喪失を抑制すること、又はＣＮＳもしくはＰＮＡ中の神経細胞の表現型及び神経の発達及び成長を強化することにとって有効である。
【００１８】
ここで開示された化合物は、癌及び炎症で例示されるような成長及び細胞分化制御の喪失、及び様々なヒト及びウィルスシグナル伝達方法の喪失を特徴とする他の疾患及び生理学上の疾病の予防及び治療にも又有効である。この有効性は、様々なタンパク質キナーゼの抑制を、ＨＩＡＰ１、ＨＩＡＰ２及びＸＩＡＰには限らないが、これを含めたＩＡＰｓのダウン・レギュレーションから引き起こされる。細胞死を引き起こす、癌細胞ライン中の抗−アポトーシス遺伝子のダウン・レギュレーションは癌の化学療法において有用である。
【００１９】
本発明は又、インドロカルバゾール類の化合物と性質が異なるピロロ−β−カルボリン誘導体（構造ＩＩ）を調製する一般的な合成手順及び３−（インドール−３−イル）−４−（１−アザ−ヘテロ置換）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（構造Ｉ）で表されるそれらの合成前駆体にも関する。様々な置換３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、関連したワンポットの化学反応方法を使用して調製され得る。この種の選択された化合物は、強い生物活性を示す。例えば、これらの化合物は、様々なアポトーシスストレスに対してイン・ヴィトロ（実験上の）神経保護性を表す。これらの抗−アポトーシス化合物は、急性及び慢性神経変性の治療に有効であり、そしてそれは、さらに動物ＰＤモデルで例証されている。
【００２０】
本発明はここで開示される化合物の調製方法も又含む。
環−置換ピロロ−β−カルボリン誘導体及び本発明の前駆物質は、式Ｉ及びＩＩの化合物である。
【化１１】
2004509068.tif 000006
【００２１】
式Ｉ及びＩＩは、さらにここで定義されるようなＡ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ１ないしＸ９及びＲ１ないしＲ９で表される官能基を有する。式Ｉと式ＩＩの間の違いは、上記式ＩＩ中の“ａ”として示される炭素原子と作られる結合に存在する。式ＩＩ中の破線は、炭素原子“ａ”とＲ５の間の結合が、単又は二重結合のどちらかであり得るということを表している。同じ記号で表される官能基の定義は、式Ｉ及びＩＩの化合物で同じであるが、式ＩＩＩ（下図）中の同じ記号で表される官能基とは、異なり得る。
【００２２】
本発明の３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン類似体は、式ＩＩＩの化合物で表される。
【化１２】
2004509068.tif 000007
式ＩＩＩが有する官能基は、さらにここで定義されるようなＡ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ１ないしＸ３及びＲ１ないしＲ５及びＹで表される官能基を有する。式ＩＩＩの化合物の官能基の定義は、式Ｉ及びＩＩに関して同じ記号で表される官能基の定義と異なり得る。
【００２３】
詳細な説明
ピロロ−β−カルボリン誘導体の環−置換及び構造誘導体
ここで開示されるのは薬学的に活性な、式Ｉ及びＩＩ
【化１３】
2004509068.tif 000008
によって表されるピロロ−β−カルボリン誘導体及び薬学的に許容できるその塩の環置換及び構造誘導体であり、ここで、式Ｉは、式ＩＩの非環化形態を表し、及び式ＩＩは、炭素“ａ”とＸ５の間に単結合又は二重結合を有するとして定義され；
Ａ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、Ａ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０（式中、Ｒ２０はＨ、低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基を表す）を表すか、；又はＡ１とＡ２は、結合して酸素原子を表し、；Ｂ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、そしてＢ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０を表すか、；又はＢ１とＢ２は、結合して酸素原子を表し、；
Ｘ１ないしＸ３は、独立してＣ又はＮを表し、；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮ（ここで、Ｘ１ないしＸ４の２つ以下がＮを表す）を表し、；Ｘ５は、二重結合で炭素“ａ”へ結合している場合、Ｎ、Ｃ、又はＳを表し、及び単結合で炭素“ａ”へ結合している場合、Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、；
Ｘ６ないしＸ８は、独立してＣ又はＮを表し、；
Ｘ９は、ＣＨ又はＮ（ここで、Ｘ６ないしＸ９の２つ以下がＮを表す）を表し、；Ｒ１ないしＲ３及びＲ６ないしＲ８は各々対応するＸ１ないしＸ３及びＸ６ないしＸ８がＮを表す場合、非共有電子対又はＯを表し、；
及び
Ｘ１ないしＸ３又はＸ６ないしＸ８がＣを表す場合、各々対応するＲ１ないしＲ３及びＲ６ないしＲ８は独立して
ａ）Ｈ、低級アルキル基、低級置換アルキル基、高級アルキル基、ハロゲン原子、アジド基、シアノ基、ニトロ基、又はＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１はＨ又は低級アルキル基を表し、及びＲ２２は、Ｈ、低級アルキル基、アシル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換ヘテロアリールカルボニルカルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、又は置換アリールアミノカルボニル基；
ｂ）ＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、Ｈ、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、置換アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、置換ヘテロカルバモイル基を表す。）；
ｃ）ＳＲ２３；
ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４（式中、ｊは、１ないし８の整数を表し、及びＲ２４は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基からなる群から選択される。）；
ｅ）Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＳ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４；
ｆ）Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５、Ｃ≡Ｃ−ＯＲ２５、又はＣ≡Ｃ−ＣＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、Ｈ、低級アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基を表す。）；
ｇ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２５、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ２５、又はＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ２５；
ｈ）Ｃ≡Ｃ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣ≡ＣＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２６はＲ２５と同様に定義され、及びＲ２５とＲ２６は独立して選択される。）；
ｉ）ＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６；
ｊ）（ＣＨ２）ｋＲ２５、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２５、又は（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ２５（式中、
ｋは、２ないし６の整数を表す。）；
ｋ）（ＣＨ２）ｋＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して選択される）；及び
ｌ）ＣＨ２ＸＲ２７（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し、及びＲ２７は、Ｈ、低級アルキル基又は置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基を表す。）；
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｍ）Ｈ、低級アルキル基，置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、又は置換ヘテロアリールカルボニル基；
ｎ）（ＣＨ２）ｋＲ２８、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２８（式中、ｋは、１ないし６の整数を表し、及びＲ２８は、Ｈ、低級アルキル基，アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基として定義される。）；
ｏ）（ＣＨ２）ｍＸＲ２９（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ又はＳのどちらかを表し、及びＲ２９は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、置換アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環又はα−もしくβ−はアンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位を表す）；
ｐ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３０とＲ３１は独立して、上記Ｒ２９と同様に定義されるか、又はＲ３０とＲ３１は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系の部分を表す。）；
ｑ）（ＣＨ２）ｍＸＣＯＮＨＲ３２（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨのいずれかを表し、及びＲ３２はＲ２９と同様に定義される。）；
ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ３３）ＣＨ２ＯＲ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４の各々は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、又はＣＨ２−置換複素環として定義される。）；
ｓ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３５［式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、複素環、非置換複素環、ＣＯＲ３６（式中、Ｒ３６はＨ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、及びＣＨ２−置換複素環よりなる群より選択される。）、及びＣＯＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は、独立してＲ２９から選択されるか、又はＲ３７とＲ３８は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系を構成する）からなる群から選択される。］；
ｔ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３９（式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、及びＲ３９は、Ｒ３６と同様に定義される。）；
ｕ）ＣＯ−糖（前記糖は、１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる。）；
ｖ）ＣＯＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４０は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、及びＲ４１とＲ４２は一緒になって、置換アルキル基又は置換へテロアルキル環系を構成する。）；
ｗ）ＳＯ２Ｒ４３｛式中、Ｒ４３は、ヒドロキシル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、（ＣＨ２）ｐＨ、（ＣＨ２）ｐＯＨ、及び（ＣＨ２）ｐＲ４４［式中、ｐは、１ないし８の整数を表し、及びＲ４４は、ＯＲ４５（式中、Ｒ４５はＲ２９と同様に定義される。）又はＮＲ４６Ｒ４７（式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環、及びα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分からなる群から選択される）を表す。］からなる群から選択される。｝；
ｘ）１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる糖；及び
ｙ）ポリペプチド鎖のカルボキシ末端においてカルバゾール窒素原子へ結合している、保護又は非保護のＤ−もしくはＬ−アミノ酸からなる、１及び１０個の間のアミノ酸のポリペプチド鎖；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ｚ）Ｘ５がＳ又はＮを表す場合、非共有電子対；及び
ａａ）Ｘ５がＣの場合、ａ）ないしｙ）のいずれかに記載の置換パターンを表し；又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、置換又は非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基又はヘテロアルケニル環系の部分を表し、前記環系は式ＩＩ中に５ないし７つの環員及び式Ｉ中に７ないし９つの環員を有し、前記環系のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
前記環系の置換パターンはａ）ないしｙ）からなる群から選択され（ここで、前記環系の少なくとも１つの炭素原子は、非置換である）；
及び
式Ｉ中において、Ａ１とＡ２、及びＢ１とＢ２、が各々結合して酸素原子を形成する場合、Ｒ１−Ｒ３及びＲ５−Ｒ８は、Ｈを表し、及びＲ４は、Ｈ又はＣＨ３を表し、Ｘ１−Ｘ９の少なくとも１つは、炭素以外の環員を表す。特に式Ｉ又はＩＩの構造内で、一方のインドールベンゼン環の外側の環員の２つまでは、Ｘ１ないしＸ４及びＸ６ないしＸ９の位置においてＮを表し得る。そのため、２つのインドール／インドリンベンゼン環の各々は、外側の４つのどの位置においても０、１又は２個のＮを有し得る。
【００２４】
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの環置換及び誘導体
ここで開示されるのは薬学的に活性な、式ＩＩＩ
【化１４】
2004509068.tif 000009
によって表される３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン環置換及び構造誘導体、又は薬学的に許容できるその塩のであり；
ここで、Ａ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、Ａ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０（式中、Ｒ２０はＨ、低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基を表す）を表すか、；又はＡ１とＡ２は、結合して酸素原子を表し、；Ｂ１は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、そしてＢ２はＨ、ＯＲ２０又はＳ又はＲ立体化学を有するＳＲ２０を表すか、；又はＢ１とＢ２は、結合して酸素原子又は硫黄原子を表し、；
Ｘ１ないしＸ３は、独立してＣ又はＮを表し、；ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３の２つ以下が、Ｎを表し。；
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、水酸化物又は低級アルキル基を表し、；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々Ｎを表す場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、非共有電子対又はＯを表し、；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３（Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々Ｃを表す場合）及び、Ｒ５は、独立してａ）Ｈ、低級アルキル基、低級置換アルキル基、高級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１はＨ又は低級アルキル基を表し、及びＲ２２は、Ｈ、低級アルキル基、ホルミル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換ヘテロアリールカルボニルカルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、又は置換アリールアミノカルボニル基；
ｂ）ＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、Ｈ、アシル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、置換アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、置換ヘテロカルバモイル基を表す。）；
ｃ）ＳＲ２３；
ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｏ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４（式中、ｊは、１ないし８の整数を表し、及びＲ２４は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基からなる群から選択される。）；
ｅ）Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２４、Ｓ（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｒ２４、又はＳ（ＣＨ２）ｊ−Ｓ−Ｒ２４；
ｆ）Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５、Ｃ≡Ｃ−ＯＲ２５、又はＣ≡Ｃ−ＣＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、Ｈ、低級アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール基を表す。）；
ｇ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２５、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ２５、又はＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ２５；
ｈ）Ｃ≡Ｃ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣ≡ＣＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２６はＲ２５と同様に定義され、及びＲ２５とＲ２６は独立して選択される。）；
ｉ）ＥもしくはＺ立体化学を有するＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２５Ｒ２６又はＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ２５Ｒ２６；
ｊ）（ＣＨ２）ｋＲ２５、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２５、又は（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ２５（式中、
ｋは、２ないし６の整数を表す。）；
ｋ）（ＣＨ２）ｋＮＲ２５Ｒ２６、（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲ２５Ｒ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して選択される。）；及び
ｌ）ＣＨ２ＸＲ２７（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し、及びＲ２７は、Ｈ、低級アルキル基又は置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基を表す。）；
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｍ）Ｈ、低級アルキル基，置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、又は置換ヘテロアリールカルボニル基；
ｎ）（ＣＨ２）ｋＲ２８、（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ２８（式中、ｋは、１ないし６の整数を表し、及びＲ２８は、Ｈ、低級アルキル基，アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、又は置換ヘテロアリール基として定義される。）；
ｏ）（ＣＨ２）ｍＸＲ２９（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ又はＳのどちらかを表し、及びＲ２９は、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、置換アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環又はα−もしくβ−はアンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位を表す）；
ｐ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３０とＲ３１は独立して、上記Ｒ２９と同様に定義されるか、又はＲ３０とＲ３１は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系の部分を表す。）；
ｑ）（ＣＨ２）ｍＸＣＯＮＨＲ３２（式中、ｍは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨのいずれかを表し、及びＲ３２はＲ２９と同様に定義される。）；
ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ３３）ＣＨ２ＯＲ３４（式中、Ｒ３３及びＲ３４は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、又はＣＨ２−置換複素環として定義される。）；
ｓ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３５［式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、及びＲ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、複素環、非置換複素環、ＣＯＲ３６（式中、Ｒ３６はＨ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、及びＣＨ２−置換複素環よりなる群より選択される。）、及びＣＯＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は、独立してＲ２９から選択されるか、又はＲ３７とＲ３８は一緒になってヘテロアルキル基、置換へテロアルキル基、ヘテロアリール基、又は置換へテロアリール環系を構成する）からなる群から選択される。］；
ｔ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ３９（式中、ｎは、１ないし８の整数を表し、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、及びＲ３９は、Ｒ３６と同様に定義される。）；
ｕ）ＣＯ−糖（前記糖は、１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分の組合せからなる。）；
ｖ）ＣＯＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４０は、Ｈ又は低級アルキル基を表し、及びＲ４１とＲ４２は一緒になって、置換アルキル基又は置換へテロアルキル環系を構成する。）；
ｗ）ＳＯ２Ｒ４３｛式中、Ｒ４３は、ヒドロキシル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、（ＣＨ２）ｐＨ、（ＣＨ２）ｐＯＨ、及び（ＣＨ２）ｐＲ４４［式中、ｐは、１ないし８の整数を表し、及びＲ４４は、ＯＲ４５（式中、Ｒ４５はＲ２９と同様に定義される。）又はＮＲ４６Ｒ４７（式中、Ｒ４６及びＲ４７は独立して、Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アリール基、ＣＨ２−置換アリール基、複素環、ＣＨ２−置換複素環、及びα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部分からなる群から選択される）を表す。］からなる群から選択される。｝；
ｘ）１ないし５個のα−又はβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位又は、置換α−もしくはβ−アンチポイド（ａｎｔｉｐｏｉｄ）糖部位の組合せからなる糖；及び
ｙ）ポリペプチド鎖のカルボキシ末端においてカルバゾール窒素原子へ結合している、保護又は非保護のＤ−もしくはＬ−アミノ酸からなる１及び１０個の間のアミノ酸のポリペプチド鎖；
からなる群から選択される。
特に式ＩＩＩの構造内で、インドールベンゼンの外側の３つの位置のどれも（Ｘ１ないしＸ３として示されている）が、Ｃ又はＮを表し得る。そのため、インドールベンゼンは、これら３つのどの位置においても存在する０、１又は２個のＮを有し得る。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで表される化合物は、下文で化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩとして互換性をもって各々言及される。
【００２５】
薬学的に許容できる塩
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの薬学的に許容できる塩は、酸性塩、塩基性塩、又は中性塩のようないかなる塩でもあり得る。例えば、前記塩は、薬学的に許容できる酸を用いて式Ｉ及びＩＩ中のＸ１ないしＸ９又は式ＩＩＩ中のＸ１ないしＸ３のどの位置においても見られる窒素原子の直接プロトン化によって；又は薬学的に許容できる酸を用いて式Ｉ及びＩＩのＲ１ないしＲ９又は式ＩＩＩのＲ１ないしＲ５もしくはＹのどの位置においても見られる基本の窒素原子のプロトン化によって調製され得る。これらの基本の窒素原子は、第一、第二又は第三アミン及び、ピリジル及びキノリニル環系によって例示される窒素原子を含むヘテロアリール基部位によって例示される。
【００２６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる塩基を用いて式Ｉ及びＩＩのＲ１ないしＲ９又は式ＩＩＩのＲ１ないしＲ３もしくはＹのような位置においても見られる酸部位を処理することによって調製され得る。これらの酸部分はカルボン酸、スルホン酸、及び臭素酸に例示される。薬学的に許容できる酸性及び塩基性塩をがここに例示される。
【００２７】
置換基の定義
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの官能基の定義では、低級アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基及びオクチル基のような１ないし８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれしたアルキル基を意味する。低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基の低級アルキル基部位は、上記で定義した低級アルキル基と同様の意味を有する。アシル基及びアシルオキシ基のアシル基部位は、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基及びヘキサノイル基及び下記されるアリールカルボニル基又は下記されるヘテロアリールカルボニル基のような直鎖又は枝分かれした１ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。アリール基、アリールカルボニル基及びアリールアミノカルボニル基のアリール基部位は、フェニル基、ビフェニル基又はナフチル基のような６ないし１２個の炭素原子を有する基を意味する。ヘテロアリールカルボニル基のヘテロアリール基部位は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含み、そしてピリジル基、ピリミジル基、ピロレイル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基及びベンゾチアゾリル基を含む。アラルキル基及びアラルキルオキシ基のアラルキル基部位は、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基及びナフチルメチル基のような７ないし１５個の炭素原子を有する基を意味する。置換低級アルキル基は、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン及びジチオンのような、独立して選択された置換基を１ないし３個有する。置換低級アルキル基の低級アルキル基部位、及び置換低級アルキル基の置換基中の低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基そしてモノ−及びジ−低級アルキルアミノ基の低級アルキル基部位は、上記で定義した低級アルキル基と同様の意味を有する。ＣＨ２−置換とは、置換基が、ＣＨ２炭素上に存在するということを意味する。
【００２８】
ここで使用されたように、以下の用語が官能基を表す。；Ｍｅ＝メチル基、Ｂｎ＝ベンジル基、Ｐｈ＝フェニル基、ｔＢＵ＝ｔ−ブチル基、Ａｃ＝アセチル基、Ｔｓ＝トシル基、ｐｙｒ＝ピルビン酸、Ｐｈｔｈ＝フタレート、Ｅｔ＝エチル基、Ｂｏｃ＝第三ブトキシカルボニル基、Ｔｈ＝チアジル基、ｄａｎｓｙｌ＝１−（５−（ジメチルアミノ）ナフチル）、ｃａｔ＝触媒量、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノアミノピリジン、Ｐｉｖ＝ピバボイル基、Ｐｆ＝ペンタフルオロフェニル基及びＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド。
【００２９】
置換アリール基、置換へテロアリール基及び置換アラルキル基各々は、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基、及びハロゲン原子のような、独立して選択された置換基を１ないし３個有し得る。該置換基の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基そしてモノ−及びジ−低級アルキルアミノ基の低級アルキル基部位は、上記で定義した低級アルキル基と同様の意味を有する。窒素原子と形成する複素環基は、ピロレイル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリル基、及びイソインドリル基を含む。シクロアルキル部位は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−ノルボルニル基及び１−アダマンチル基を含むシクロアルキル基のように、構造中のどこにでも１つ又はそれ以上の環を含む所望の炭素原子数のシクロアルキル基を意味する。低級フルオロアルキル基部位は、上記で定義されたような低級アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３のようなフッ素原子によって置換された低級フルオロアルキル基を意味する。α−アミノ酸は、アラニン、アミノブチル酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、並びに自然に発生し得る又は自然に発生しているアミノ酸から誘導され得る他のアミノ酸を含む。アミノ酸は、Ｌ−型又はＤ−型又はラセミ化合物の形態であり得る。ポリペプチド群は、いかなる上記α−アミノ酸の線状結合を含む。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及び沃素を含む。
【００３０】
ここに記載された化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上のキラル中心を含み、そしてそのためジアステレオ異性体及び光学異性体を生じさせ得る。本発明は、このようなジアステレオ異性体並びにそれらのラセミ化合物の、分割された及び鏡像的な純粋形態及び薬学的に許容許容できるその塩を含むことを意味する。
【００３１】
ここに記載された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、そしてもしそうでないことが明記されていないかぎりは、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意味する。
【００３２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに記載の化合物の神経保護性プロフィール
以下の段落は、様々なアポトーシス誘因物質により処理された培養されたＣＮＳ由来の小脳顆粒神経細胞（ＣＧＮ）、神経芽腫細胞ラインＳＨＳＹ−５Ｙ及びＬＡＮ５及び皮質細胞ライン中での、式ＩないしＩＩＩとして定義された化合物の生物学的プロフィールを要約した。
【００３３】
式ＩないしＩＩＩによって定義された化合物は、高／低カリウム（ＨＫ／ＨＬ）、β−アミロイド（Ａβ）原繊維形成、セラミド、グルタメート及びシスプラチンを含むいくつかのアポトーシス誘因物質に対してＣＧＮｓを保護する。さらにこれらの化合物は、ＨＫ／ＬＫ処理の間に観察されるカスパーゼ誘発の顕著な増加をダウン・レギュレートするので、それらがカスパーゼの上流点においてアポトーシスカスケードを干渉すること、すなわちＭＥＫＫ１、ＭＫＬ、ＪＮＫ及びＰ５３に代表されるカスパーゼのすぐ上流のセリン／トレオニンタンパク質キナーゼの１つ又はそれ以上の抑制によって細胞死を妨げているということが示される。
【００３４】
２６ｍＭカリウム（高Ｋ＋又はＨＫ）を含む溶媒中で維持された培養ＣＧＮｓは、その溶媒が５ｍＭカリウム（低Ｋ＋又はＬＫ）を含むものに変えた場合、細胞死を経験する。ＨＫは、高分極状態中で細胞を維持し、十分に刺激された神経細胞の状態を複製する。ＬＫ（５ｍＭは、生理学上条件に最も近い）への切り替えは、細胞の脱分極化、神経伝導の喪失を模倣する。これら条件下での細胞死は、典型的なアポトーシス細胞死の特徴、例えば、形態学的にも及びｃ−ｊｕｎ及びカスパーゼ１及び３を含む様々なキラー遺伝子のアップ・レギュレーションの両方で示す（イケウチ，Ｔ．Ｈｕｍ．Ｃｅｌｌ，１９９８年，１１，１２５頁）。これらのキラー遺伝子が、ＡＤ、ＰＤ及び脳卒中で観察されるように様々な種類の神経細胞傷害に対して向けられた場合、ＨＫ／ＬＫは、神経変性疾患の広い範囲にまたがる神経変性疾患のための一般的なイン・ヴィトロモデルである。ＣＧＮｓでＨＫ／ＬＫに対して保護する化合物は、そのため様々な神経変性疾患状態の治療及び／又は予防に効果があるであろう。
【００３５】
本発明の化合物は、ＣＧＮｓ中のＨＫ／ＬＫアポトーシス細胞死を抑制し、１ないし１０μＭの範囲のＩＣ５０値で１０μＭ薬剤濃度において神経細胞の１００％までもを保護する（実施例１１２参照）。Ｋ２５２ａ及びＣＥＰ１３４７は、各々０．３及び１μＭのＩＣ５０値を表す。これらの化合物は、しかしながら高用量では毒性を示すが、ところが実施例１１２中で列挙された化合物は、無処理のコントロール群では、少しの毒性か全く毒性を示さない。
【００３６】
カスパーゼ３発現は、ＣＧＮｓのイン・ヴィトロ条件でのＨＫ／ＬＫキリングの間に強力に引き起こされる。１０μＭの濃度（ＣＧＮ神経細胞の７５ないし１００％保護に相当する。）において、化合物４２及び６４は、各々５０％及び３０％の統計学的に優位なカスパーゼ３誘発を抑制した。カスパーゼ３誘発は、最終的には細胞死を導き、そしてかなり多くの神経変性疾患中で観察される。カスパーゼ３誘発を抑制する化合物は、様々な神経変性疾患のための有力な療法である。
【００３７】
細胞外Ａβ原繊維形成は、神経細胞に対し毒性を及ぼすことが発見され、そしてＡＤ中のアポトーシス死の１つの誘因であることが示された。様々な作用機作が、細胞外Ａβ原繊維形成に関連した神経毒性を説明するために提唱された。これらのいくつかは、カルパイン及びカスパーゼ活性に導かれる違った酵素活性及びカリウムホメオスタシス崩壊（チャン，Ｓ．Ｌ，マトソン，Ｍ．Ｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｃ．，１９９９年，５８，１６７頁）、フリーラジカル形成の増加を含み、そしてごく最近では、Ａβは、様々な受容体部位と影響し合いそして細胞膜中へ物質的に組込まれることが示された（カンファー，Ｊ．Ｎ．他．Ｎｅｕｅｏｃｈｅｍ　Ｒｅｓ．，１９９９年，２４，１６２１頁）。作用機作にかかわらず、細胞外Ａβ原繊維形成は、神経細胞の有力なアポトーシス誘因として影響を及ぼし、そしてＡＤ及びＰＤのような疾患を典型とする、細胞外タンパク質原繊維形成を特徴とする様々な神経変性疾患のイン・ヴィトロモデルとして適する。
【００３８】
線状Ａβは、ＣＧＮ培養細胞中で急速に凝集し、５日後には、神経細胞の約５０％のアポトーシス細胞死を導く。式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、１ないし１０μＭのＩＣ５０値で１０μＭの薬剤濃度においてこれら細胞の１００％までも保護する（実施例１１３）。これら化合物は、線状Ａβ添加の２４時間前又は線状Ａβ添加時においてＣＧＮ培養細胞へ添加され得る。同様の保護が、これら２つの実験で観察された。最も活性の高い化合物は限られた毒性を示し、対応するインヴィトロ・コントロールでは、５％以下の毒性しか示さなかった。ＨＫ／ＬＫアッセイで観察されたように、ＣＥＰ１３４７は、限られた保護作用（３００μＭ以下の濃度において＞１０％）及び３００μＭより高い濃度においてかなりの毒性を示した。
【００３９】
セラミドは、最も多くの哺乳類及び人細胞中で見られる天然のタンパク質である。内在性セラミドのアップ・レギュレーションは、カスパーゼ１（ＩＣＥ）誘発アポトーシスと関連づけられている（スズキ，Ａ．他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌ．Ｒｅｓ．，１９９７年，２３３，４１頁）。同様に、培養されたＣＧＮｓへのセラミドの添加はカスパーゼ誘発アポトーシスを引き起こし、そしてそのため脳卒中モデル中で観察されるようなカスパーゼ誘発アポトーシスを特徴とする上記された様々な神経変性疾患の効果的なイン・ヴィトロモデルと考えられる。セラミド添加の２４時間前にＣＧＮ培養細胞への式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、アポトーシスに対して１ないし１０μＭの薬剤濃度において細胞の１０％ないし２０％の保護を与えた。（実施例１１４）。
【００４０】
グルタミン系神経細胞は、正常細胞シグナリング方法の一部として神経細胞伝達物質グルタメートを分泌する。細胞内グルタメート量は、グリア細胞による取り込み、及びグルタミンへの転換によって調節される。脳卒中、ＡＬＳ、ＰＤ及びＨＤのような様々な神経変性疾患中で観察されるような、酸化性ストレスの条件下では、グルタミン系神経細胞は、大量のグルタメートを細胞内液へ放出し、周囲の細胞を圧倒する。ＮＭＤＡ及び非ＮＭＤＡ型グルタメート刺激性受容体の刺激は、シナプス後の樹状突起の膜の持続した脱分極、膜浸透率の増加、そしてイオンホメオスタシスの欠陥を導き、これら全てが、アポトーシスによる又は壊死性の細胞死のどちらかを導く。
【００４１】
グルタメート添加の２４時間前又はグルタメート添加時のどちらかにおいての、培養ＣＧＮｓへの式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、神経細胞死に対して１ないし１０μＭの薬剤濃度において細胞の２０％以上の保護を与えた。（実施例１１５）。
【００４２】
シスプラチンは、様々な癌の治療に広く使用される。ひとつの投与量次第による化学治療薬の副作用は、聴覚神経へのその毒性による聴覚喪失及び四肢の感覚の喪失に関連する。シスプラチンは、培養ＣＧＮ及び皮質神経の両方にアポトーシスを誘発する。メラトニンは、生体内でのシスプラチン治療の間、聴覚神経を保護することが示され、そしてこの複合療法が目下、臨床試験中である。我々は、メラトニンノ大量投与は、ＣＧＮｓも又保護し得ることを示し、それ故ＣＧＮｓの保護がシスプラチン誘発神経変性のイン・ヴィトロモデルとして使用できるかも知れないことを示している。
【００４３】
シスプラチン（２５μｇ／ｍＬ）添加の２４時間前の、培養ＣＧＮｓへの式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、神経細胞アポトーシスを防ぐ（実施例１１６参照）。化合物３５及び３６は、ＣＧＮｓでシスプラチン誘発アポトーシスに対して１００ｎＭのＩＣ５０（３００ｎＭにおいて８０％が生存）を示した。式ＩないしＩＩＩのいくつかの他の化合物は、３ないし１０μＭの範囲中のＩＣ５０値で、８０％までもの神経細胞生存を示した。対照的に、ＣＥＰ１３４７は、１μＭにおいて、限られた保護（＞３０％）を示した。
【００４４】
シスプラチンは又、一次皮質神経細胞でのアポトーシスを誘発する。化合物５１及び５２は、１０μＭの濃度において培養皮質神経細胞の各々２０及び４０％を保護した。化合物３５及び３６は、神経細胞の１０％を保護した。ＣＥＰ１３４７は、０．３μＭにおいてこれら神経細胞の３５％を保護した。これらの化合物は、ＤＮＡ損傷化学治療薬によって引き起こされる神経細胞損傷の予防のための新規療法を代表している（実施例１１７参照）。
【００４５】
神経細胞成長因子（ＮＧＦ）を含む培養液中で維持されたＰＮＳの培養上頸神経節（ＳＣＧ）神経細胞は、細胞培養液からのＮＧＦの除去に伴いアポトーシス細胞死をうける。神経細胞栄養機能（ｔｒｏｆｉｎ）補助の喪失は、糖尿病性神経症そして化学療法及び抗ＨＩＶ薬治療に関連した神経病のようなＰＮＳの様々な神経変性疾患状態に影響を与えている。
【００４６】
式ＩないしＩＩＩの化合物は、１０ないし２０μＭの濃度において適用した場合、ＮＧＦ投与中止に対しＳＣＧ神経細胞を保護する（実施例１１８参照）。開示された化合物は、そのため様々な末梢神経の神経病の治療に有用である。
【００４７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによって定義された化合物の抗癌側面
その神経保護能力にかかわらず、もしも化合物が、アポトーシス刺激から癌細胞を保護することによって、化学療法に干渉するならば、その化合物は、抗癌治療薬としての価値は低い。本発明に記載の化合物３６は、シスプラチン誘発アポトーシスに対し、ＣＧＮｓの良好な保護を示した（ＩＣ５０＝１００ｎＭ）。さらにこの化合物は、シスプラチン（２０μｇ／ｍＬ）誘発アポトーシスからシスプラチン感受性ＯＶ２００８卵巣癌細胞を保護しない。
【００４８】
エトポシドは、ＣＧＮｓを含むいくつかの神経細胞ラインに対し毒性がある化学治療薬としてよく知られている。エトポシドは、通常の細胞周期性及びＤＮＡ断片化の抑制によって細胞アポトーシスを誘発するトポイソメラーゼＩ抑制剤である。上記で討議したように、ここで開示された化合物は、様々なアポトーシス傷害に対して神経保護性がある。理想的には、これら化合物は、同様の傷害から癌細胞を保護することにより化学療法治療に干渉しない。
【００４９】
ＳＨＳＹ−５Ｙ細胞は、神経芽腫細胞ラインの一員である。ＳＨＳＹ−５Ｙｓが、式ＩないしＩＩＩの選択された化合物を用いて２４時間前処理され、その後エトポシドで処理された場合には、少し又は全く保護が観察されなかった（実施例１１９参照）。これは、シスプラチンのように化学治療剤として広く使用されているエトポシドにとってとても良好な結果であり、そして癌細胞でのエトポシド殺傷に対する保護は、化学療法にとって不利益である。様々なトポイソメラーゼＩ抑制剤が抗癌剤として目下、臨床試験中であるが、式ＩないしＩＩＩの選択された化合物と特異的なトポイソメラーゼＩ抑制剤を共に適用することは、癌細胞でのトポイソメラーゼＩ誘発細胞死に干渉しないであろうことが明らかである。
【００５０】
ＨＡＩＰ１及び２は、我々が様々な癌細胞ラインでのアポトーシス調節に影響を与えることを証明したＩＡＰｓの一員である。翻訳及びタンパク質レベルでの両方においてのこれらタンパク質のダウン・レギュレーションは、癌細胞でのアポトーシスを誘発する新規方法を与える。
【００５１】
式ＩないしＩＩＩの選択された化合物は、神経芽腫細胞ラインＬＡＮ５で見られるＨＩＡＰ１　ｍＲＮＡの内在量をダウン・レギュレートする。ｍＲＮＡ量は、対照標準と比較して、式ＩないしＩＩＩの選択された化合物を用いて各々の細胞ラインを２４時間処理後、８０％ほどまで低下したことが観察された。これら化合物は、癌治療のための新しい化学療法を代表している。
【００５２】
ここで使用される用語“被験者”又は“患者”は、人、霊長類の動物、馬、牛、豚、羊、やぎ、犬、猫及び齧歯類を含むいかなる哺乳動物にもあてはまる。
【００５３】
本発明の薬学的な組成物は、有効量で式ＩないしＩＩＩの化合物が出送するように被験者へ投与される。有効量というのは、治療される特定の症状の特別な状態又は症状の開始を遅らせ、進行を抑制し、開始及び進行の両方を止めるか又は、診断するために必要な量を意味する。一般的に、神経病疾患を治療するための有効量は、いかなる症状又は状態の指標に作用するのに必要な量である。一般的に、癌を治療するための有効量は、哺乳類の癌細胞増殖に自然位（イン・シチュー）で良好に作用するのに必要な量であり得る。被験者へ投与した場合、有効量はもちろん個々の治療されるべき状態に依存する。；状態のひどさ；年齢、健康状態、背丈及び体重を含む患者固有の特性；同時治療；治療の回数；及び投与の方法。これらの因子は、当業者にとって既知であり、そしてほんの少しの通常実験でのみ検討される。好都合なことに、正常な医療判断に従った最大安全投与量である、最大量が使用される。
【００５４】
様々な投与方法がある。選択される特別な方法は、もちろん個々の治療されるべき状態、選択された個々の化合物、治療されるべき状態のひどさ及び治療効果のために必要とされる投薬量に依存する。本発明の方法は、概して言えば、臨床的に非許容な副作用を引き起こすことなくいかなる式ＩないしＩＩＩの化合物の有効量が引きださせるいかなる方法をも意味する、いかなる投与方法でも実施し得る。このような投与方法は、経口、直腸、舌下、局所、鼻腔、経皮、皮内又は非経口の経路を含む。用語“非経口”は、皮下、静脈内、筋内、又は点滴を含む。経口経路は、被験者が経口経路形態を摂取し得ることが容易のために好都合である。
【００５５】
投与量は、局所的又は全身的に式ＩないしＩＩＩの化合物の所望の量が達するように調整され得る。一般的に、式ＩないしＩＩＩの化合物の毎日の経口投与量は、１日当り約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１日当り１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。１回当り約１ないし１０００ｍｇ／ｍ２の範囲での投与での１日当り３回投与が効果的であり得る。そのような投与量において被験者での応答が不十分である場合には、さらにより多くの投与量（又は異なる、より局所的な投与経路による効果の高い投与量）が、被験者の耐性が許す限度まで使用され得る。
【００５６】
本発明に記載の化合物を含む組成物は、都合良く単位投与形態中に存在し得、そして薬学の当業者に既知のいかなる方法によっても調製され得る。全ての方法は、本発明の化合物を、１つ又はそれ以上の補助的な成分を構成する担体との結合中へ導くことを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微細に分割された固体担体又はその両方との結合中へ均質及び完全に導くことによって調製され得、そしてその後もし必要ならば、生成物を成形する。
【００５７】
経口投与のために適当な組成物は、式ＩないしＩＩＩの化合物の予定量を各々含んでいるカプセル、カシェ剤、錠剤又は舐剤のような別個の単位として存在する。他の組成物は、シロップ、エリキシル、乳液のような水性の、又は非水性の液体中の懸濁剤を含む。
【００５８】
他の配送系は、時間じょ放、遅延じょ放又は継続じょ放配送方法を含み得る。このような系は、式ＩないしＩＩＩの化合物の繰返し投与が避けら得、そのため被験者及び医者にとってより都合が良い。多くの種類のじょ放配送系が利用でき、それはこれらの当業者にとって既知である。それらは、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトンのようなポリマーベース系；コレステロール、コレステロールエステルのようなステロール及び脂肪酸又はモノ−、ジ−及びトリグリセリドのような中性脂肪を含む脂質である非ポリマー系；ヒドロゲル投与系；シラスティク系；ペプチドベース系；ワックスコーティング、慣用の結合剤及び補形薬、特にインプラント等を用いた圧縮錠剤を含む。さらに配送系は、ポンプベースの金属類配送系が使用され得、そのいくつかは、埋込みによって適応させられる。
【００５９】
長期間持続投与インプラントも又使用され得る。ここで使用される“長期間”投与は、インプラントが少なくとも３０日分の成分、及び好ましくは６０日分の活動性の治療量を配送するように構成されそして整えられているということを意味する。長期間持続投与インプラントは、これらの当業者にとって既知であり、上記された投与系のいくつかを含む。このようなインプラントは、腫瘍の近くに又は直接腫瘍内にインプラントを置くことによって固形腫瘍を治療するのに特に有効であり得、それにより、本発明の化合物の大量投与量は局所的に作用する。
【００６０】
投与する場合、本発明に記載の組成物は、他の薬学的に許容できる組成物を含み得る。このような組成物は、塩、緩衝剤、保存薬、相溶性担体及び所望により他の治療成分を含み得る。薬剤中に使用する場合、塩は薬学的に許容可能なものであるべきだが、薬学的に非許容な塩は、それから薬学的に許容可能な塩を調製するために合成反応中で使用され得、そしてそれは本発明の意図から除外されていない。このような塩は、次のような酸から調製されたものを含むが、それには限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸。又薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩として調製され得る。
【００６１】
適当な緩衝剤は、酢酸及びその塩（１ないし２％Ｗ／Ｖ）；クエン酸及びその塩（１ないし３％Ｗ／Ｖ）；及びリン酸及びその塩（０．８ないし２％Ｗ／Ｖ）並びに他の従来技術で既知のものを含む。適当な保存薬は、塩化ベンザルコニウム（０．００３ないし０．０３％Ｗ／Ｖ）；クロロブタノール（０．３ないし０．９％Ｗ／Ｖ）；パラベンズ（０．０１ないし０．２５％Ｗ／Ｖ）及びチメロサール（０．００４ないし０．０２％Ｗ／Ｖ）並びに他の従来技術で既知のものを含む。適当な担体は、薬学的に許容できる担体である。薬学的に許容できる担体という用語は、相溶性固体又は液体充填剤、希釈液又はヒト又は他の哺乳類への投与に適しているカプセルに包まれている物質の１つ又はそれ以上を意味する。“担体”という用語は、適用を容易にするために組合される活性成分であって、有機又は無機成分、天然又は合成物を示す。薬学的に許容できる担体の成分は、本発明の式ＩないしＩＩＩの化合物の分子とそしてお互いに混合され得、所望の薬学的効果を本質的に損なう干渉がないような方法で混合され得る。経口、皮下、静脈及び筋内投与等のために適当な担体調剤は、従来技術で既知である。
【００６２】
本発明の化合物は、他の治療剤と共に配送され得る。本発明はさらに、いかなる式ＩないしＩＩＩの化合物とタクリン、ドネプリジル（ｄｏｎｅｐｒｉｚｉｌ）及びリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎ）のようなＡＤ治療のためのアセチルコリンエステラーゼ抑制剤及びＰＤ治療のためのＬ−ドパを典型とするがそれには限らない、神経変性疾患治療のために効果があると知られている他の化合物の共−投与も含む。
【００６３】
式ＩないしＩＩＩの化合物は、シスプラチン誘発アポトーシスに対しＣＧＮｓ及び皮質神経細胞を保護することを示した。この保護は、ＣＮＳ及び／又は末梢神経毒性を誘発する様々な神経細胞毒及び化学療法薬に対する他のＣＮＳ及び末梢神経の保護にまで広がった。
【００６４】
毒性の薬剤によって誘発された末梢神経病の場合は、化合物ＩないしＩＩＩは毒性の薬剤と別に前に、同時に（より詳細に下で記載したような、とりわけ抗−癌カクテルの形態）又別に後で投与される。所望により、式ＩないしＩＩＩの化合物と神経細胞毒又は化学療法薬剤は、神経細胞毒又は化学療法薬剤によって破壊された神経細胞機能の少なくとも一部を予防又は修復するために治療重複期間の間、効果的な時間間隔において各々投与される。化学療法剤は、ジデオキシイノシン、シスプラチン、エトポシド、ビンクリススチン又はタキソール（ｔａｘｏｌ）のようないかなる神経細胞毒の原因ともなり得る。
【００６５】
“毒性薬剤”又は“神経細胞毒性薬剤”とは、その化学反応によって神経系の成分の活性を害する、減ずる又は抑制する物質を意味する。神経病を引き起こす神経細胞毒性薬剤の一覧表は長い（表Ｉに示された神経細胞毒性薬剤の一覧表参照）。このような神経細胞毒性薬剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、シスプラチン、タキソール（Ｔａｘｏｌ）又はジデオキシ化合物、例えばジデオキシイノシンのような腫瘍薬剤；アルコール；金属類；作業上又は環境上の暴露に関係する産業上の毒素；食物又は医薬中の汚染物質；又はビタミン類又は治療薬、例えばペニシリン又はクロラムフェニコールのような抗生物質の過度の投与量、又はビタミンＡ、ＤもしくはＢ６の超投与量を含むが、しかし限定はされない。
【表５】
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【００６６】
癌の場合、化合物は別々か又は、抗癌剤カクテルの形態で投与され得る。抗癌剤カクテルは、抗癌薬、サイトカイン、及び／又は補足増強剤（類）のようなその他の抗癌剤と、式ＩないしＩＩＩを有する化合物のいずれか１つとの混合物である。癌治療におけるカクテルの使用は慣例通りである。この態様において、慣例の投与形態（例えば、丸剤、錠剤、インプラント、注入可能な溶液等）は、式ＩないしＩＩＩの化合物と抗癌薬、及び／又は補足増強剤の両方を含み得る。
【００６７】
そのため式ＩないしＩＩＩの化合物並びに他の化合物を含むカクテルは、本発明の意図内である。抗腫瘍特性を有する化合物は、以下を含むが、限定はされない。
抗腫瘍性：アシビシン（Ａｃｉｖｉｃｉｎ）、アクラルビシン（Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎｅ）、アコダゾールヒドロクロリド（Ａｃｏｄａｚｏｌｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクロニン（Ａｃｒｏｎｉｎｅ）、アドゼレレジン（Ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アムボマイシン（Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、アメタントロン　アセテート（Ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ），アミノグルテトイミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンスラマイシン（Ａｎｔｒａｍｙｃｉｎ）、アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アスペルリン（Ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、アゼテパ（Ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（Ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタット（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ（Ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン　ヒドロクロリド（Ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビスナファイド　ジメシレート（Ｂｉｓｎａｆｉｄｅ　Ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビゼレジン（Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、ブレオマイシン　スルフェート（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ブレキナーナトリウム（Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ　Ｓｏｄｉｕｍ）、ブロピリミン（Ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カクティノマイシン（Ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルステロン（Ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カラセミド（Ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー（Ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カルビシン　ヒドロクロリド（Ｃａｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレジン（Ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴル（Ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、クロラアムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カイロレマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリバイン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クリスナトール　メシレート（Ｃｒｉｓｎａｔｏｌ　Ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン　ヒドロクロリド（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デクオルマプラチン（Ｄｅｘｏｒｍａ　ｐｌａｔｉｎ）、デザグアニン（Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、デザグアニン　メシレート（Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ　Ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ジアジクオン（Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ドセタクセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン　ヒドロクロリド（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン　シトレート（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ　Ｃｉｔｒａｔｅ）、ドロモスタノロン　プロピオネート（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ　Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ドゥアゾマイシン（Ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキエート（Ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、エフロルニチン　ヒドロクロリド（Ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン（Ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エンプロメート（Ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（Ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシン　ヒドロクロリド（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アーブルゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、エソルビシン　ヒドロクロリド（Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エストラムスチン　ホスフェートナトリウム（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｓｏｄｉｕｍ）、エタニダゾール（Ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、エチオジゼド　オイル（Ｅｔｈｉｏｄｉｚａｄ　Ｏｉｌ）　Ｉ１３１、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトポシド　ホスフェート（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エトプリン（Ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、ファドロゾール　ヒドロクロリド（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ファザラビン（Ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン　ホスフェート（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルロシタビン（Ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォスキドン（Ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシン　ナトリウム（Ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ　Ｓｏｄｉｕｍ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン　ヒドロクロリド（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゴールド（金）　エーユー（Ｇｏｌｄ　Ａｕ）１９８、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イダルビシン　ヒドロクロリド（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イモフォシン（Ｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターフェロン　α−２ａ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ａｌｆａ−２ａ）、インターフェロン　α−２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ａｌｆａ−２ｂ）、インターフェロン　α−ｎ１（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ａｌｆａ−ｎ１）、インターフェロン　アルα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ａｌｆａ−ｎ３）、インターフェロン　β−Ｉａ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｂｅｔａ−Ｉａ）、インターフェロン　γ−Ｉｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｇａｍｍａ−Ｉｂ）、イプロプラチン（Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、イリノテカン　ヒドロクロリド（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ランレオチド　アセテート（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ　Ａｃｅｔａｔｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイプロリド　アセテート（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄ　Ａｃｅｔａｔｅ）、リアロゾール　ヒドロクロリド（Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ロメトレキソル　ナトリウム（Ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ　Ｓｏｄｉｕｍ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロソキサントロン　ヒドロクロリド（Ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マソプロコール（Ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メイタンシン（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、メクロレタミン　ヒドロクロリド（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メゲストール　アセテート（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ　Ａｃｅｔａｔｅ）、メレンゲストロール　アセテート（Ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ　Ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メノガリル（Ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトトレキセート　ナトリウム（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　Ｓｏｄｉｕｍ）、メトプリン（Ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メトウレデパ（Ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドミド（Ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（Ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（Ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトマルシン（Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、ミトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトスパー（Ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトテーン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン　ヒドロクロリド（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マイコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　Ａｃｉｄ）、ノコダゾール（Ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ノガラマイシン（Ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オーマプラチン（Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オキシスラン（Ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタクセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペガスパルゲーゼ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ぺリオマイシン（Ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（Ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、ペプロマイシン　スルフェート（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ぺルフォスファミド（Ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ピポスルファン（Ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ピロキサントロン　ヒドロクロリド（Ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プリカマイシン（Ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、プロメスタン（Ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポールフィマー　ナトリウム（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ　Ｓｏｄｉｕｍ）、ポールフィロマイシン（Ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン　ヒドロクロリド（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピューロマイシン（Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン　ヒドロクロリド（Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピラゾフリン（Ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、リボプリン（Ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、ログレチミド（Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、サフィンゴール（Ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サフィンゴール　ヒドロクロリド（Ｓａｆｉｎｇｏｌ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セムスチン（Ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シムトラゼン（Ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、スパルフォセート　ナトリウム（Ｓｐａｒｒｆｏｓａｔｅ　Ｓｏｄｉｕｍ）、スパルソマイシン１（Ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ１）、スピロゲルマニウム　ヒドロクロライド（Ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スピロムスチン（Ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（Ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、ストレプトニグリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ストロンチウム　クロリド　Ｓｒ８９（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｓｒ８９）、スロフェヌアー（Ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン（Ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タクセン（Ｔａｘａｎｅ）、タキソイド（Ｔａｘｏｉｄ）、テコガラン　ナトリウム（Ｔｅｃｏｇａｌａｎ　Ｓｏｄｉｕｍ）、テガファー（Ｔｅｇａｆｕｒ）、テロキサントロン　ヒドロクロリド（Ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テモポーフィン（Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テロキシロン（Ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、チアミプリン（Ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チアゾフリン（Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、チラパザミン（Ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、トポテカン　ヒドロクロリド（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トレミフェン　シトレート（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ　Ｃｉｔｒａｔｅ）、トレストロン　アセテート（Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ）、トリクリビンホスフェート（Ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリメトレキセート（Ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキセート　グルクロネート（Ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ　Ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ツブロゾール　ヒドロクロリド（Ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ウラシル　ムスタード（Ｕｒａｃｉｌ　Ｍｕｓｔａｒｄ）、ウレデパ（Ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（Ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポーフィン（Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビンブラスチン　スルフェート（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン　スルフェート（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンデジン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンデジン　スルフェート（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、バインピジン　スルフェート（Ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビングリシネート　スルフェート（Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンルロシン　スルフェート（Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビノレルビン　タートレート（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ　Ｔａｒｔｒａｔｅ）、ビンロシジン　スルフェート（Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンゾリジン　スルフェート（Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ゼニプラチン（Ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン　ヒドロクロリド（Ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【００６８】
他の抗腫瘍性化合物は、以下のものを含む：
２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３（２０−ｅｐｉ−１，２５ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３）、５−エチニルウラシル（５−ｅｔｈｙｎｙｌｕｒａｃｉｌ）、アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）アシルフルベン（ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ）、アデシペノール（ａｄｅｓｙｐｅｎｏｌ），アドゼレジン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、オール−ＴＫ　拮抗剤（ＡＬＬ−ＴＫ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、アムルビシン（Ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンドログラフォリド（ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ）、血管新成抑制剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、拮抗剤　Ｄ（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｄ）、拮抗剤　Ｇ（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｇ）、アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、抗背動脈形態形成　タンパク−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ−１）、アンチアンドロゲン（ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ）、プロスタティック　カルシノマ（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、アンチエストロゲン（ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎ）、アンチ−ネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、アンチセンス　オリゴニクレオチド（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、アフィディコリン　グリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ　ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アポトーシス　遺伝子　モジュレーター（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｇｅｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、アポトーシス　レギュレーター（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、アプリン酸（ａｐｕｒｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ（ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ）、アルギニン　デアミナーゼ（ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｄｅａｍｉｎａｓｅ）、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔｔａｎｅ）、アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）、アキナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ１）、アキナスタチン２（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ２）、アキナスタチン３（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ３）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）、バッカチンＩＩＩ誘導体（ｂａｃｃａｔｉｎ　ＩＩＩ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ＢＣＲ／ＡＢＬ　拮抗剤（ＢＣＲ／ＡＢＬ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ）、ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、β−ラクタム　誘導体（ｂｅｔａ　ｌａｃｔａｍ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、β−アレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉ��ｅ）、βクラマイシン−Ｂ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ　Ｂ）、ベツリニン酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ｂＦＧＦ　抑制剤（ｂＦＧＦ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ビサジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナファイド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビストラテイン−Ａ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ　Ａ）、ビゼレジン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブチオニン　スルホキシミン（ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ　ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、カルホスチン　Ｃ（ｃａｌｐｈｉｓｔｉｎ　Ｃ）、カムプトセシン　誘導体（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、カナリポクス　ＩＬ−２（ｃａｎａｒｙｐｏｘ　ＩＬ−２）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−ａｍｉｎｏ−ｔｒｉａｚｏｌｅ）、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｔｒｉａｚｏｌｅ）、ＣａＲｅｓｔ　Ｍ３（ＣａＲｅｓｔ　Ｍ３）、ＣＡＲＮ　７００（ＣＡＲＮ　７００）、軟骨誘導抑制剤（ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、カルゼレジン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、カゼイン　キナーゼ　抑制剤（ｃａｓｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、セクロピン　Ｂ（ｃｅｃｒｏｐｉｎ　Ｂ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クロリン（ｃｈｌｏｒｉｎｓ）、クロロキノクサリン　スルホナミド（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ　ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、シス−ポルフィリン（ｃｉｓ−ｐｏｒｐｈｈｈｈｙｒｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロミフェン　類似体（ｃｌｏｍｉｆｅｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、コリスマイシン　Ａ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ　Ａ）、コリスマイシン　Ｂ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ　Ｂ）、コムブレタスタチン　Ａ４（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ　Ａ４）、コムブレタスタチン　類似体（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅ）、コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）、クラムベスシジン　８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ　８１６）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリプトフィシン　８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ　８）、クリプトフィシン　Ａ　誘導体（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ　Ａ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、クラシン　Ａ（ｃｕｒａｃｉｎ　Ａ）、シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シぺミシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビン　オクフォスフェート（ｃｉｔａｒａｂｉｎｅ　ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、細胞溶解　因子（ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）、サイトスタチン（ｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デヒドロジデムニン　Ｂ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ　Ｂ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、デキシベラパミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ジデムニン　Ｂ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ　Ｂ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルススペルミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジヒドロタクキソール，９−（ｄｉｈｙｄｒｏｔａｘｏｌ，９−）、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニル　スピロムスチン（ｄｉｈｙｄｒｏ　ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デュオカーマイシン　ＳＡ（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ　ＳＡ）、エブセレン（Ｅｂｓｅｌｅｎ）、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）、エミテファー（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エプリステライド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）、エストラムスチン　類似体（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ）、エストロゲン　作用剤（ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）、、エストロゲン　拮抗剤（ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、エトポシド　ホスフェート（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エグゼメステン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｒａｓｔｉｎｅ）、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロダウノルニシン　ヒドロクロリド（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、フォルメスターン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ガドリニウム　テキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ　ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、ガリウム　ニトレート（ｇａｌｌｉｕｍ　ｎｉｔｒａｔｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲラチナーゼ　抑制剤（ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、グルタチオン　抑制剤（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ヘプスルファン（ｈｅｐｓｕｌｆａｎ）、ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）、ヘキサメチレンビスアセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ハイペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、免疫増強　ペプチド（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ　ｐｅｐｔｉｄｅ）、インシュリン−様成長因子−１受容体　抑制剤（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ−１ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、インターフェロン　作用剤（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ）、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ）、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イポメアノール，４（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ，４）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリン　Ｂ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ　Ｂ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリド　Ｆ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ　Ｆ）、ラメラリン−Ｎ　トリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ　ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、レイナアマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン　スルフェート（ｌｅｎｔｉｎａｎ　ｓｕｌｆａｔｅ）、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血病抑制因子（ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、白血球αインターフェロン（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　ａｌｐｈａ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ＋ｅｓｔｒｏｇｅｎ＋ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、直線ポリアミン類似体（ｌｉｎｅａｒ　ｐｏｌｙａｍｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ）、脂肪親和性　ジサッカリド　ペプチド（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ　ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪親和性　プラチヌム　化合物（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、リソクリンアミド　７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ　７）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロムブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）、ロメトレクスオール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、ルルトテカン（ｌ���ｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウム（ｌｕｔｅｔｉｕｍ）、テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、溶解性　ペプチド（ｌｙｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ）、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチン　Ａ（ｍａｎｎｏｓｓｔａｔｉｎ　Ａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏ）、マスピン（ｍａｓｐｉｎ）、マトリリジン　抑制剤（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、マトリックス　メタロプロテイナーゼ　抑制剤（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ＭＩＦ　抑制剤（ＭＩＦ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適合　二本鎖ＲＮＡ（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ　ｄｏｕｂｌｅ　ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＲＮＡ）、ミトグアゾ−ン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシン　類似体（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、ミトナファイド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトトキシン　フィブロブラスト　成長因子−サポリン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｈ　ｆａｃｔｏｒ−ｓａｐｏｒｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モファロテーン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト　コリオニック　ゴナドトロプヒン（ｈｕｍａｎ　ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ）、モノホスホリル　リピド　Ａ＋マイコバクテリウム　細胞壁　ＳＫ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ　ｌｉｐｉｄ　Ａ＋ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌ　ｓｋ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、多剤耐性遺伝子抑制剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｇｅｎｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、多腫瘍抑制剤１−ベースの治療薬（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ１−ｂａｓｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ）、マスタード　抗癌剤（ｍｕｓｔａｒｄ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔ）、マイカペルオキシド　Ｂ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ　Ｂ）、マイコバクテリア　細胞壁抽出物（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌ　ｅｘｔｒａｃｔ）、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチル−ジナライン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）、Ｎ−置換ベンザミド（Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナグレスティプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン（ｎａｌｏｘｏｎｅ＋ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐ���ａｔｉｎ）、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、中性エンドペプチダーゼ（ｎｅｕｔｒａｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニサミシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素モジュレーター（ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、ニトロオキシド抗酸化剤（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ　ａｍｔｉｏｘｉｄａｎｔ）、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、０６−ベンジルグアニン（０６−ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口　サイトカイン　インデューサー（ｏｒａｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｒ）、オルミアプラチン（ｏｒｍｉａｐｌａｔｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタクセル　類似体（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、パクリタクセル　誘導体（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペガスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）、ペントサン　ポリスルフェート　ナトリウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ　ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ　ｓｏｄｉｕｍ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ぺルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）、ぺルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ぺリリル　アルコール（ｐｅｒｉｌｌｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ）、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、フェニルアセテート（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ホスフェターゼ抑制剤（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピロカルパイン　ヒドロクロリド（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プラセチン　Ａ（ｐｌａｃｅｔｉｎ　Ａ）、プラセチン　Ｂ（ｐｌａｃｅｔｉｎ　Ｂ）、プラスミノーゲン　アクチベーター　抑制剤（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、プラチヌム錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、プラチヌム化合物（ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、プラチヌム−トリアミン錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｔｒｉａｍｉｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、ポルフィマー　ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ　ｓｏｄｉｕｍ）、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロピル　ビス−アクリドン（ｐｒｏｐｙｌ　ｂ���ｓ−ａｃｒｉｄｏｎｅ）、プロスタグランジン　Ｊ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｊ２）、プロテオソーム　抑制剤（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、プロテイン　Ａに基づいた免疫モジュレーター（ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ−ｂａｓｅｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、プロテイン　キナーゼ　Ｃ　抑制剤（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、プロテイン　キナーゼ　シー　抑制剤類（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、マイクロアルガル（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）、プロテイン　チロシン　ホスフェターゼ　抑制剤類（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、プリン　ヌクレオシド　ホスホリラーゼ　インヒビター類（ｐｕｒｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、プルプリン類（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）、ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ　ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、ｒａｆ　拮抗剤（ｒａｆ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）ラルチトリキシド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ｒａｓ　ファルネシル　プロテイン　トランスフェラーゼ　抑制剤（ｒａｓ　ｆａｒｎｅｓｙｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｒａｓ　抑制剤（ｒａｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｒａｓ−ＧＡＰ抑制剤（ｒａｓ−ＧＡＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、デメチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウム　Ｒｅ−１８６　エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ　Ｒｅ１８６　ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リボザイム類（ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ）、ＲＩＩレチナミド（ＲＩＩｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビジノン　Ｂ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ　Ｂ１）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、サル　ＣＮＵ（Ｓａｒ　ＣＮＵ）、サルコフィトール　Ａ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ　Ａ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＳｄｉＩ　ミメティクス（Ｓｄｉ　ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、高齢誘導抑制剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１）、センス　オリゴヌクレオチド類（ｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、シグナル　伝達　抑制剤（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、シグナル　伝達　モジュレーター類（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、単鎖抗原結合プロテイン（ｓｉｎｇｌｅ　ｃｈａｉｎ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ナトリウム　���ロカプテート（ｓｏｄｉｕｍ　ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン　結合　プロテイン（ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルフォジン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ　ａｃｉｄ）、スピカマイシン　Ｄ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ　Ｄ）、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ１）、スクアルアミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、幹細胞抑制剤（ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、幹細胞類増成抑制剤（ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメリシン抑制剤（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性腸血管のペプチド拮抗剤（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ　ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、合成グリコサミノグリカン類（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ）、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェン　メチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテーン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ　ｓｏｄｉｕｍ）、テガファー（ｔｅｇａｆｕｒ）、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ　抑制剤類（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオコラライン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、トロムボポイエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、トロムボポイエチン　ミメティック（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ　ｍｉｍｅｔｉｃ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、ザイモポエーチン　受容体　作用剤（ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｔｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ）、ザイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、ザイロイド　刺激　ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ）、チン　エチル　エチオプルプリン（ｔｉｎ　ｅｔｈｙｌ　ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、チタノセン　ジクロリド（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ　ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トチポーテント　幹細胞因子（ｔｏｔｉｐｏｔｅｎｎｔ　ｓｔｅａｎ　ｃｅｌｌ　ｆａｃｔｏｒ）、翻訳抑制剤（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂ���ｔｏｒ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリアセチルウリジン（ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、トリメトキセレート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ツロステライド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ抑制剤類（ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、チロフォスチン類（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）、ＵＢＣ　抑制剤類（ＵＢＣ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、尿生殖器瘻誘導成長抑制因子（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ　ｓｉｎｕｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ）、ウロキナーゼ受容体拮抗剤類（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バリオリン　Ｂ（ｖａｒｉｏｌｉｎ　Ｂ）、ベクター系（ｖｅｃｔｏｒ　ｓｙｓｔｅｍ）、赤血球　遺伝子　治療薬（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ）、ベラレゾール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン類（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）、ジノスタチン　スティマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ　ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）。
【００６９】
抗癌補助強化剤は以下のものを含む。：
三環性抗ウツ薬類（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ　ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　ｄｒｕｇｓ）、（例えば、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）及び、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ））；
非三環性抗ウツ薬類（ｎｏｎ−ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ　ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　ｄｒｕｇｓ）、（例えば、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）及びシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ））；
Ｃａ２＋拮抗剤（例えば、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）及びカルオベリン（ｃａｒｏｖｅｒｉｎｅ））；
カルモジュリン　抑制剤類（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、（例えば、プレニルアミン（ｐｒｅｎｙｌａｍｉｎｅ）、トリフルオロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）及びクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ））；
アムフォテリシン　Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ）；
トリパラノ−ル類似体類（ｔｒｉｐａｒａｎｏｌ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）；
抗不整脈薬剤類（例えば、キニジン）；
抗高血圧薬剤（例えば、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ））；
チオール涸渇剤類（ｔｈｉｏｌ　ｄｅｐｌｅｔｅｒｓ）（例えば、ブチオニン（ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ）及びスルホキシミン（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）、そしてクレマポアー　ＥＬ（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ　ＥＬ）のような、多剤耐性還元剤。
【００７０】
本発明の化合物は又、顆粒球コロニー刺激因子のようなサイトカイン、又はＢｃｌ−２、ＨＩＡＰ１、ＨＩＡＰ２、ＸＩＡＰもしくは生存しているような、しかし限定はされない生存プロテインを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドと共に投与され得る。
【００７１】
本発明の結合体は、一般的に、乾癬、化学線角化症等を含む癌以外の哺乳類の細胞増殖性疾患の治療にも有用である。
式ＩないしＩＩＩの構造を有する化合物の、神経学上の疾患、癌、炎症、又はそれらに関する症状の治療及び／又は予防のためのいかなる使用も又、本発明に含まれる。
【００７２】
【実施例】
実施例
以下に記載の式ＩＶの化合物基づき（式Ｉの部分集合）、式Ｉに記載の化合物の例を、表２に示す。例示的な化合物を同定するために表２中で使用された化合物番号は、全てのその後の実施例においてここで一貫して言及される。Ｘ５が、ＣＨの意味を表す該構造において、これは、式ＩのＸ５−Ｒ５（式中、Ｘ５はＣを表し、及びＲ５はＨを表す）と一致している。
【化１５】
2004509068.tif 000011
【表６】
2004509068.tif 000012
【００７３】
炭素原子“ａ”及びＸ５の間に単結合を有する式ＩＩに記載の化合物の例を、下記の式Ｖの化合物に基づき（式ＩＩの部分集合）、表３に示す。例示的な化合物を同定するために表３中で使用された化合物番号は、全てのその後の実施例においてここで一貫して言及される。この構造内において、Ｘ５は、ＣＨ２の意味を表し、これは、式ＩＩのＸ５−Ｒ５（式中、Ｘ５はＣＨを表し、及びＲ５はＨを表す）と一致している。
【化１６】
2004509068.tif 000013
【表７】
2004509068.tif 000014
【００７４】
炭素原子“ａ”及びＸ５の間に二重結合を有する式ＩＩに記載の化合物の例を、下記の式ＶＩの化合物に基づき（式ＩＩの部分集合）、表４に示す。例示的な化合物を同定するために表４中で使用された化合物番号は、全てのその後の実施例においてここで一貫して言及される。この構造内において、Ｘ５は、ＣＨの意味を表し、これは、式ＩＩのＸ５−Ｒ５（式中、Ｘ５はＣを表し、及びＲ５はＨを表す）と一致している。
【化１７】
2004509068.tif 000015
【表８】
2004509068.tif 000016
【００７５】
式ＩＩＩに記載の化合物の例を、下記の式ＶＩＩの化合物に基づき（式ＩＩＩの部分集合）、表５に示す。例示的な化合物を同定するために表５中で使用された化合物番号は、全てのその後の実施例においてここで一貫して言及される。式ＩＩＩに関して、式ＶＩＩに記載の該構造は、Ｃを表す環員Ｘ１、Ｘ２及びＸ３を有する（式ＩＩＩの環員Ｘ３は、式ＶＩＩ中の“Ｘ”として表される）。表５中の全ての例示された化合物において、Ｒ５はＨを表す。
式ＩＩＩの実施例は、
【化１８】
2004509068.tif 000017
【表９】
2004509068.tif 000018
である。
【００７６】
以下に１０９、１１０及び１１１として示された化合物も又、式ＩＩＩの構造範囲内に含まれる。特に、化合物１１９において、Ｒ５が表している基は、ＣＨ２（ＣＨ３）２ＣＣＯ２Ｍｅである。
【化１９】
2004509068.tif 000019
【００７７】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順の使用によって調製され得る。それにもかかわらず、以下の一般的な調製方法を、式ＩないしＩＩＩの化合物を合成中の読者を手助けするために示す。説明が必要な場合を除いて都合上、置換パターンを最小限度とする。しかしながら、全ての置換基の組合わせは、以下の方法論中に含まれている。
【００７８】
本発明は、ここで記載されたような式ＩないしＩＩＩの化合物の製造するための中間体を含む。異性体の混合物を含む混合物も又、出発分子の対称性に依存した結果であり得る。このような混合物は、本発明の意図の範囲内である。
【００７９】
本発明の化合物の全てを調製するために、以下で記載される化学反応のみが、又は既知の化学反応が一緒に必要とされる。特に、中心構造の改変は、ここで記載されたような化学反応手順を使用して達成され得る。
【００８０】
方法Ａ：３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
インドール、中間体Ａ１を塩化オキサリルを用いてＴＨＦ又はジエチルエーテルのような溶媒中で処理し、３−インドリルグリオキサリルクロリド塩酸塩を得、それをさらにＮａＯＭｅを用いてＭｅＯＨ中で処理し、メチル３−インドリグリオキシレート、中間体Ｂ１を得る。二つ目のインドール、Ａ１は、ＮａＨを用いてＤＭＦ中でＡ１を攪拌し、次にヨードアセトアミドを添加することによって、アセトアミド中間体Ｃ１へ転換する。中間体Ｂ１及びＣ１を、ＴＨＦ中で懸濁し、そして３ないし４当量のＫＯｔＢｕのような塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの一般的な種類に入る化合物１を得る。
【化２０】
2004509068.tif 000020
【００８１】
方法Ａに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物の上記調製方法に関し、上記方法は、下記の工程：
ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成すること；
ｂ）上記塩酸塩をＮａＯＭｅを用いてアルコール中で処理し、メチル３−インドールグリオキシレートを形成させること；
ｃ）インドールと強塩基を極性溶媒中で反応させること；
ｄ）ｃ）工程の生成物とハロアセトアミドを反応させ、アセトアミド中間体を形成させること；及び
ｅ）ｂ）及びｄ）工程の生成物を過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む。生じる化合物が３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンであるような方法中で、反応物が置換され得るということがこの方法中に含まれており、そしてそれは、例えば式Ｉの構造の中に含まれ得る。さらに（ｅ）工程の生成物は、所望により例えば式Ｉの構造の範囲内である置換基を加えることによって反応させられ得る。
【００８２】
方法Ｂ：３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
中間体Ａ１を、塩化オキサリルを用いてジエチルエーテル又はＴＨＦのような溶媒中で処理する。この結果生じた３−インドリルグリオキサリルクロリド塩酸塩を炭酸アンモニウム水溶液を用いて処理し、アセトアミド中間体Ｄ１を得る。二つ目の適当な置換インドール、Ａ１を、ＫＯｔＢｕを用いて処理し、次にエチルブロモアセテートを用いて処理し中間体Ｅ１を得る（自然位で）。このＥ１の溶液へ１当量の固体Ｄ１を加える。この結果生じる懸濁液を５当量のＫＯｔＢｕを用いて処理し、そして一晩中攪拌する。濃Ｈ２ＳＯ４を用いて反応を止めた後、水溶液処理及びシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を行い、化合物１は低収率で分離される。
【化２１】
2004509068.tif 000021
【００８３】
方法Ｂに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物の上記調製方法に関し、上記方法は、下記の工程：
ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成させること；
ｂ）上記塩酸塩をアンモニア水溶液を用いて処理し、アセトアミド中間体を形成させること；
ｃ）インドールと塩基を反応させること；
ｄ）ｃ）工程の生成物とハロアセテートを反応させること；及び
ｅ）ｄ）工程の生成物へ、当量のｂ）工程の生成物を加え、そして過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む。生じる化合物が３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンであるような方法中で、反応物が置換され得るということがこの方法中に含まれており、そしてそれは、例えば式Ｉの構造の中に含まれ得る。さらに（ｅ）工程の生成物は、所望により例えば式Ｉの構造の範囲内である置換基を加えることによって反応させられ得る。
【００８４】
方法Ｃ：３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの環化
化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）を塩化メチレンのような溶媒中で懸濁させ、そして１．２当量のＴＭＳＯＴｆを用いて処理する。０ないし２４時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィーを行った後、溶媒を除去し、化合物２４（Ｒ１＝Ｈ）を得た。Ｒ１がＭｅＯを表す化合物２の場合、環化は自動酸化によって行われ、化合物４７が得られる。Ｒ１がＢｎＯを表す化合物５の場合、５のＴＨＦ溶液へＢＦ３ＯＥｔ２が加えられ、そして反応は６時間以上攪拌されず、化合物３５が得られる。
【化２２】
2004509068.tif 000022
【００８５】
方法Ｃに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物の上記環化方法に関し、上記方法は、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンとルイス酸を反応させ、ピロロ−α−ヒドロ−β−カルボリンを形成させる工程を含む。この方法の生成物は、式ＩＩの構造の中に含まれ得る。さらに該方法の生成物は、所望により例えば式Ｉの構造の範囲内である置換基を加えることによって反応させられ得る。
【００８６】
方法Ｄ：ジヒドロ−ピロロ−β−カルボリンのＤＤＱ酸化
化合物２４を１，４−ジオキサンのような溶媒中で溶解し、そして酸化剤のジオキサン溶液、この場合は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２．２当量）を用いて処理する。セライトによって濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物４２を得る。
【化２３】
2004509068.tif 000023
【００８７】
方法Ｄに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、ジヒドロ−ピロロ−β−カルボリンの上記酸化方法に関し、上記方法は、炭素“ａ”において単結合を有する請求項１の式ＩＩに従った生成物を形成させるための、炭素（ａ）において単結合を有する式ＩＩのピロロ−α−ヒドロ−β−カルボリンと酸化剤を反応させる段階を含む。この方法の生成物は、炭素（ａ）において二重結合を有する式ＩＩの構造の中に含まれ得る。さらに該方法の生成物は、所望により例えば式ＩＩの構造の範囲内である置換基を加えることによって反応させられ得る。
【００８８】
方法Ｅ：Ｎ−エチルヒドロキシ誘導体の調製
中間体Ａ１は、そのＮ−インドリル酢酸誘導体、中間体Ｆ１へ、相転移触媒を用いて転換される。次に、相当する酸、中間体Ｇ１へＬＡＨ還元を行い、そしてアシル化を行い、中間体Ｈ１を得る。そのメチルグリオキシレート、中間体Ｂ１１へのＨ１の転換は、上記の方法Ａ中に記載したように行われる。
【化２４】
2004509068.tif 000024
方法Ａ中で記載したようにＣ１とＢ１１はカップリングし、化合物１０が得られる。−７８℃においてＢＦ３ＯＥｔ２を使用した環化は、所望のジ−ヒドロ−β−カルボリン、化合物４０を得る。
【化２５】
2004509068.tif 000025
【００８９】
方法Ｆ：カルボニル還元及びスルホニル化反応
化合物２４及び２９をすぐにアルコール混合物へ還元する。化合物２４（Ｒ４＝Ｈ）は２５と２６の１：１混合物を与え、一方化合物２９（Ｒ＝ＣＯ２ｔＢｕ）は、３０と３１の３：１混合物を与える。これらの化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離可能である。
【化２６】
2004509068.tif 000026
【００９０】
ＰｈＳＨ及び触媒ＴｓＯＨを用いて、化合物２５及び２６の混合物を、又は各々独立して処理することによって化合物２７及び２８がそれぞれ得られる。この化学反応は、化合物４２のような完全に酸化されたβ−カルボリンへも又適用可能である。２当量のＰｈＳｅＨ及びＴｓＯＨ触媒量を用いて、化合物３０及び３１の混合物を、又は各々独立して処理することによって化合物３２及び３３がそれぞれ得られる。
【化２７】
2004509068.tif 000027
【００９１】
方法Ｇ：パラジウム触媒インドール官能化及びグリオキシレート形成
中間体Ａ７は、（Ｂｏｃ）２Ｏを用いた５−ヨードインドール、Ａ６の処理によって調製される。Ａ７とフェニルアセチレンのパラジウム触媒カップリングを行い、良好な収率で中間体Ａ８が得、そしてそれをアセトニトリルのような溶媒中で２５０Ｗ光電球を使用して光分解することによってすぐに非保護化し、中間体Ａ９を得る。Ａ９のメチルグリオキシレート中間体Ｂ９への転換は、方法Ａ中に記載したように行った。
【化２８】
2004509068.tif 000028
【００９２】
中間体Ａ８を、トシルヒドラジン及び酢酸ナトリウムを用いて還元し、中間体Ａ９を得、そして次にそれを方法Ａ中に記載したようにメチルグリオキシレート中間体Ｂ９へ転換した。
【化２９】
2004509068.tif 000029
【００９３】
方法Ｇに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、官能化メチルグリオキソレートインドールの上記調製方法に関し、上記方法は、下記の工程：
（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−ヨードインドールとアセチレンをパラジウム触媒の存在中下、カップリング条件下で反応させること；
（ｂ）（ａ）工程の生成物を溶媒中で、光分解することによって非保護化すること；
（ｃ）（ｂ）工程の生成物と塩化オキサリルを反応させ、塩酸塩を形成させること；及び
（ｄ）ＮａＯＭｅを用いて前記塩酸塩を処理することにより、メチル３−（アセチレノ）インドールグリオキシレートを形成させること
を含む。この反応の生成物は、例えば上記方法Ａ及びＢ中で記載された合成手順中の中間体のような本発明に従った官能化化合物を形成するために使用され得る。
【００９４】
方法Ｈ：α−アミノ酸を用いたピロロ−β−カルボリン誘導体のアシル化
化合物４７のＴＨＦ溶液、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、ＤＩＣ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ（触媒）を２４時間還流する。この反応混合物に標準水溶液処理及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製をうけさせ、アシル化生成物、化合物５０を得た。
【化３０】
2004509068.tif 000030
【００９５】
方法Ｉ：酸塩化物を用いたβ−カルボリン誘導体のアシル化
化合物４７のＴＨＦ溶液、アセトキシアセチル塩化物、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ（触媒）を室温において２４時間攪拌する。この反応混合物を標準水溶液処理及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製をうけさせ、アシル化生成物、化合物５１を得た。
【化３１】
2004509068.tif 000031
【００９６】
方法Ｊ：３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
ベンゾイミダゾール（２当量）をＴＨＦのような溶媒中でヨードアセトアミド（１当量）と共に一晩中攪拌し、アセトアミドＩ１を得た。アセトアミドＩ１、グリオキシレートＢ１、Ｋ２ＣＯ３及びＣＥＴＡＢをベンゼン中で懸濁し、そしてディーンスターク（Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて水を除去しながら、５日間還流を行う。水溶液処理及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行い、２つの生成物、化合物１７及びそのメチルエステルＪ１を得た。
【化３２】
2004509068.tif 000032
【００９７】
二者択的に、化合物Ｂ１とＩ１はＴＨＦ中で合させられ、そしてＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３当量）で処理され得る。該反応を１時間攪拌し、水溶液処理及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行い１７及び変量の１０６を得た。
【化３３】
2004509068.tif 000033
【００９８】
方法Ｊに従った合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物の上記調製方法に関し、上記方法は、下記の工程：
（ａ）インドールと塩化オキサリルを溶媒中で反応させ、塩酸塩を形成させること；
（ｂ）上記塩酸塩をＮａＯＭｅを用いてアルコール中で処理し、メチル３−インドールグリオキシレートを形成させること；
（ｃ）ベンゾイミダゾールと強塩基を極性溶媒中で反応させること；
（ｄ）（ｃ）工程の生成物とハロアセトアミドを反応させ、アセトアミド中間体を形成させること；及び
（ｅ）（ｂ）及び（ｄ）工程の生成物を過剰な塩基を用いて処理し、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む。
【００９９】
方法Ｋ：３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのアシル化及び環化
化合物１７を酸塩化物、無水物及びイソシアネートを用いてすぐにアシル化し、各々化合物１８、１９及び２０を得た。化合物１８及び１９を光分解し（３００ワット電球、４８時間、アセトニトリル）、各々化合物５４及び５５を得た。上記のように化合物２０を光分解し環化及び非カルボニル化化合物５３を得た。
【化３４】
2004509068.tif 000034
方法Ｋに従った合成は、下記の方法の工程：
（ａ）３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンと無水物、酸塩化物、イソシアネートからなる群から選択されたアシル化剤を反応させ、３−（Ｎ−アシルインドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得ること；及び
（ｂ）（ａ）工程の生成物を溶媒中で光分解させ、３−（インドール−３−イル）−４−（１Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの環化を形成させること
を含む。
【０１００】
方法Ｌ：３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（ベンゾイミダゾリ−１−イル）−１−アセチルピロール−２，５−ジオン及び３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（イミダゾリ−１−イル）−１−アセチルピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１０８とトリエチルアミンのような塩基のＴＨＦ溶液（４当量）へ３当量の塩化アセチルを加えた。
【化３５】
2004509068.tif 000035
この溶液を２時間攪拌した後、イミダゾール又はベンゾイミダゾールのどちらかを加える。２ないし２４時間攪拌した後、再結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、中間体Ｋ１又はＬ１が各々得られた。
【０１０１】
方法Ｍ：３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのワンポット調製
インドールＡ１（１．０当量）をジエチルエーテル又はＴＨＦのような溶媒中に溶解させ、塩化オキサリル（１．１当量）を用いて処理する。室温において１ないし２４時間攪拌後、揮発物を減圧下で除去する。アセトアミド（３当量）を結果として生じた３−インドリルグリオキサリルクロリド塩酸塩に加え、そしてこの混合物を乾留ＴＨＦ中に溶解させる。室温において２ないし３時間攪拌後、ＫＯｔＢｕの１．０ＭのＴＨＦ溶液（５当量）を加えた。濃Ｈ２ＳＯ４を用いて反応を停止させる前に（室温において３０分）、この結果生じた紫色溶液を、３ないし２４時間攪拌し、続いて水抽出を行ない、そして再結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行ない化合物９２を得た。
【化３６】
2004509068.tif 000036
方法Ｍに従ったワンポット合成は、上記反応によって一般的には記載され得る。本発明は、３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物の上記調製方法に関し、上記方法は、下記段階：
ａ）インドールを溶媒中に溶解させ、そして塩化オキサリルで処理し、塩酸塩を形成させること；
ｂ）上記塩酸塩をアセトアミドを用いて溶媒中で処理すること；
ｃ）ｂ）工程の生成物と過剰な強塩基をＴＨＦ中で反応させること；及び
ｄ）ｃ）工程の生成物と強酸を反応させ、３−（インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成させること
を含む。
【０１０２】
方法Ｎ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのアシル化及びスルホニル化
開示された３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをすぐに、様々な無水物、混合無水物及び酸塩化物を用いてアシル化した。無水酢酸又は塩化アセチルを使用するアシル化は、１時間以内に完了するが、しかしながら、アリール酸塩化物及び混合無水物を使用するアシル化は、トリエチルアミン及び触媒ＤＭＡＰを用いて、ＴＨＦ中で一晩中還流をする必要とする。
【化３７】
2004509068.tif 000037
同様に、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨは、ＤＩＣ及び触媒ＤＭＡＰの存在下のＴＨＦ還流中に６４と結合する。ＴＨＦ中に様々な塩化スルホニル、トリエチルアミン、及び２当量までのＤＭＡＰを用いたスルホニル化は、４８時間の還流を必要とし、そして所望のスルホンアミドを低い又は並みの収率で得た。
【化３８】
2004509068.tif 000038
【０１０３】
方法Ｏ：化合物８２の官能化
インドールＡ３を、方法Ｅ中に記載した３段階の工程を経て中間体Ｈ３へ転換した。中間体Ｈ３を、方法Ｍを使用して化合物８２へ転換した。
【化３９】
2004509068.tif 000039
化合物８２を、方法Ｎ中に記載したのと同様の方法でアシル化し、化合物８３及び８４を得た。フェニルイソシアネートを用いた８２の処理により化合物８５を得た。
【化４０】
2004509068.tif 000040
【０１０４】
中間体化合物の調製方法
式Ｉないし式ＩＩＩの化合物の合成のための中間体化合物の調製方法は、本発明の意図の範囲内であり、中間体化合物それ自体も同様である。様々な市販で入手可能なインドールが使用され、そして以下のように標識されている；インドール、中間体Ａ１；５−メトキシインドール、中間体Ａ２；５−ベンジルオキシインドール、中間体Ａ３；５−ブロモインドール、中間体Ａ４；５−ヨードインドール、中間体Ａ５。典型的な調製方法を以下に示す。
【０１０５】
中間体Ａ６：Ｎ−Ｂｏｃ−５−ヨードインドール
ジ−第３−ブチルジカーボネート（２．２ｍＬ；９．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（５０ｍＬ）中に５−ヨードインドール（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、続いてＤＭＡＰの触媒量を加え、そして室温において１０分間攪拌した。この反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、その有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮し、さらなる精製なしで使用できるオフホワイトの固体の中間体Ａ６を得た。
【表１０】
2004509068.tif 000041
【０１０６】
中間体Ａ７：Ｎ−Ｂｏｃ−５−（２−フェネチル）インドール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、そしてその溶液をＮ２で１０分間パージした。中間体Ａ６（２．８２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、そして溶液をＮ２でさらに１０分間パージした。フェニルアセチレン（９０３μＬ；８．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温において２時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去され、そしてその物質を、２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体の中間体Ａ７を得た（２．０５ｇ、７８．５％）。ｍ．ｐ．１０６ないし１０７℃。
【表１１】
2004509068.tif 000042
【０１０７】
中間体Ａ８：１Ｈ−５−（２−フェネチル）インドール
アセトニトリル（５０ｍＬ）中に中間体Ａ７（１．２０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を直接、１５０Ｗ光電球の上に置き、そして１６時間放置した。溶媒は真空中で除去され、そして残滓を、３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体の中間体Ａ８を得た（７００ｍｇ、８５％）。ｍ．ｐ．１３３ないし１３５℃。
【表１２】
2004509068.tif 000043
【０１０８】
中間体Ａ９：５−（２−フェネチル）インドール
１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）中に中間体Ａ８（２．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホノヒドラジド（１２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、還流した。還流における反応を持続させたまま、水（８０ｍＬ）中に酢酸ナトリウム（８．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を４時間の時間に渡り滴下して加えた。その反応をさらに１６時間、還流したままにし、室温まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。その溶液をジクロロメタンで抽出し（３００ｍＬで３回）、その有機抽出物を合わせ、水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体の中間体Ａ９を得た。
【表１３】
2004509068.tif 000044
【０１０９】
中間体Ｂ１：メチル３−インドルグリオキシレート
塩化オキサリル（１．５０ｍＬ；１７．２ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中にインドール、Ａ１（２．００ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ滴下して加えた。その結果生じた溶液を氷上で１時間攪拌した。攪拌後、黄色いスラリーを形成した。新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（２０ｍＬのメタノール中に７８０ｍｇのＮａ金属；３４．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温まで暖め、そして１時間攪拌した。その反応を水（３０ｍＬ）の添加によって停止させ、そしてその結果生じたオレンジ色の固体を濾過によって分離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そしてメタノールから再結晶化した。収量２．９４ｇ；８５％。ｍｐ２２６ないし２２８℃。
【表１４】
2004509068.tif 000045
【０１１０】
中間体Ｂ２：メチル５−メトキシ−３−インドールグリオキシレート
５−メトキシ−インドール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中に溶解させ、そして０℃において１５分間攪拌した。塩化オキサリル（１．３０ｍＬ）をシリンジによって加え、そしてその反応を室温において３時間攪拌した。この時間の間に、沈殿物が形成した。次にメタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（２７．２ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して−７８℃において加えた。その反応を次に室温まで戻し、そして水（１５ｍｌ）を用いて反応を停止させるまで、３時間攪拌した。固体の黄色い沈殿物を形成し、そしてそれを濾過し、真空中で乾燥させ、黄色固体の中間体Ｂ２を得た（２．１０ｇ、６６％）。ｍ．ｐ．２５１．６ないし２５２．７℃。
【表１５】
2004509068.tif 000046
【０１１１】
中間体Ｂ３：メチル５−ベンジルオキシ−３−インドールグリオキシレート
中間体Ｂ３を、５−ベンジルオキシ−インドール、Ａ３（１．９１ｇ；８．５５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７５０μＬ；８．６ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、及び新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（１０ｍＬのメタノール中に３９０ｍｇのＮａ金属；１７．１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ａ１のために記載した方法に従って調製し、黄色い固体の中間体Ｂ３を得た（２．０７ｇ、７８％）。ｍｐ２５４ないし２５５℃。
【０１１２】
中間体Ｂ４：メチル５−ブロモ−３−インドールグリオキシレート
中間体Ｂ３を、５−ベンジルオキシ−インドール、Ａ３（１．９１ｇ；８．５５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７５０μＬ；８．６ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、及び新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（１０ｍＬのメタノール中に３９０ｍｇのＮａ金属；１７．１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ａ１のために記載した方法に従って調製し、黄色い固体の中間体Ｂ３を得た（２．０７ｇ、７８％）。
【表１６】
2004509068.tif 000047
【０１１３】
中間体Ｂ５：メチル５−ヨード−３−インドールグリオキシレート
中間体Ｂ５を、５−ヨードインドール、Ａ５（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３６１μＬ；４．１４ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）、及び新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（５ｍＬのメタノール中に１９０ｍｇのＮａ金属；８．２２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ｂ１のために記載した方法に従って調製し、黄色い固体の中間体Ｂ５を得た（５０１ｍｇ、３７％）。ｍ．ｐ．２８０ないし２８１℃。
【表１７】
2004509068.tif 000048
【０１１４】
中間体Ｂ８：メチル５−（２−フェネチル）−３−インドールグリオキシレート
中間体Ｂ８を、中間体Ａ８（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３２１μＬ；３．６８ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、及び新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（５ｍＬのメタノール中に８５ｍｇのＮａ金属；３．６８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ｂ１のために記載した方法に従って調製し、黄色い固体の中間体Ｂ８を得た（３０１ｍｇ、５４％）。ｍ．ｐ．２７５ないし２７９℃。Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ３のＨＲＭＳの計算値３０３．０８９５。実測値３０３．０８９９。
【０１１５】
中間体Ｂ９：メチル５−（２−フェネチル）−３−インドールグリオキシレート
中間体Ｂ９を、中間体Ａ９（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１４７μＬ；１．６８ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、及び新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（５ｍＬのメタノール中に６４ｍｇのＮａ金属；２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ｂ１のために記載した方法に従って調製し、黄色い固体の中間体Ｂ９を得た（３２７ｍｇ、７６％）。ｍ．ｐ．２０４ないし２０７℃。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３のＨＲＭＳの計算値３０７．１２０８。実測値３０７．１２０６。
【０１１６】
中間体Ｂ１０：メチル１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシ−３−インドールグリオキシレート
中間体Ａ１１（５．６４ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を乾留エーテル（２５０ｍＬ）中に溶解させた。塩化オキサリル（１．７７ｍＬ）をシリンジによって加え、そしてその反応を３時間攪拌した。別のフラスコ中で、Ｎａ金属（１．３９ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）を全溶解性メタノール（５０ｍＬ）中へゆっくり溶解させた。３時間後、そのナトリウムメトキシド溶液をゆっくりと０℃において最初の反応へ加え、その反応を次に室温において一晩中攪拌させた。２４時間後、水（５０ｍＬ）を加え、反応を停止させた。多量の固体が沈殿する。その固体を濾過し、そして水（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬで３回）で洗浄した。これにより黄色い固体の中間体Ｂ１１を得た（３．３５ｇ、５２％）。ｍ．ｐ．１４８．２ないし１４９．５℃
【表１８】
2004509068.tif 000049
【０１１７】
中間体Ｂ１１：メチル１−（２−ヒドロキシエチル）−３−インドルーグリオキシレート
塩化オキサリル（６６３μＬ；７．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に中間体Ａ１１（７８０ｍｇ；３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ滴下して加えた。その溶液を室温まで暖め、そして２時間攪拌した。この反応を氷上で冷却し、そして新たに調製した、メタノール中にナトリウムメトキシドの溶液（８ｍＬのメタノール中に２６２ｍｇのＮａ金属）を加えた。その反応を室温まで暖め、そして３時間攪拌した。その反応を水（１０ｍＬ）の添加によって停止させ、そしてその結果生じた淡褐色の固体を濾過によって分離し、水、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空中で乾燥させ中間体Ｂ１１を得た（５５０ｍｇ、５９％）。ｍ．ｐ．１３１ないし１３２℃。
【表１９】
2004509068.tif 000050
【０１１８】
中間体Ｃ１：２−（Ｎ−インドリル）アセトアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中にインドール（１０ｇ；０．０８５ｍｏｌ）の溶液を、氷冷した、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中にＮａＨ（鉱油中に６０％ほどの分散を与える）（４．１ｇ；０．１０ｍｏｌ）の懸濁液へ滴下して加えた。その反応を室温まで暖め、そして全てのＮａＨが消費されるまで４時間攪拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中にヨードアセトアミド（１８．５ｇ；０．１ｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその反応を室温において一晩中攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残滓を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解させた。その有機溶液を、洗浄液が透明になるまで水（５００ｍＬで３回）で洗浄し、その後ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルからの再結晶によりオフホワイトの固体の中間体Ｃ１を得た（９．２０ｇ、６２％）。ｍ．ｐ．１７７ないし１７９℃。
【表２０】
2004509068.tif 000051
【０１１９】
中間体Ｃ２：１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルアセトアミド
５−メトキシインドール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中へ溶解させ、水素化ナトリウム（６５２ｍｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）をすばやく加え、そしてその反応を４時間攪拌した。ヨードアセトアミド（２．５１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を次に加え、そしてその反応を室温において一晩中攪拌した。ＤＭＦを回転エバポレーター上で除去し、そして結果として生じた固体を酢酸エチル及び水中でかき混ぜた。次に回収した個体を、酢酸エチル中で２回再結晶させることにより精製した。これにより白色固体の中間体Ｃ２を得た（１．９５ｇ、７１％）。ｍ．ｐ．２０１．１ないし２０２．８℃。
【表２１】
2004509068.tif 000052
【０１２０】
中間体Ｃ３：１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルアセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に５−ベンジルオキシインドール（２．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷した、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中にＮａＨ（鉱油中に６０％の分散）（４１３ｍｇ；１０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴下して加えた。その反応を室温まで暖め、そして全てのＮａＨが消費されるまで３時間攪拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にヨードアセトアミド（１．９ｇ；１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその反応を室温において３時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残滓を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させた。その有機溶液を、洗浄液が透明になるまで水で洗浄し、その後塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルからの再結晶化によりオフホワイトの固体の中間体Ｃ３を得た（２．２ｇ、８７％）。ｍ．ｐ．２０４．０ないし２０５．０℃。
【表２２】
2004509068.tif 000053
【０１２１】
中間体Ｃ１２：２−（６−メトキシインドール−１−イル）アセトアミド
中間体Ｃ１２を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で６−メトキシインドール（４８９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びヨードアセトアミド（６１５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ｃ２のために記載されたように調製した。酢酸エチルからの２回の再結晶化により白色固体の中間体Ｃ１２を得た（２５２ｍｇ、３７％）。ｍ．ｐ．２１０．１ないし２１１．０℃。
【表２３】
2004509068.tif 000054
【０１２２】
中間体Ｃ１３：７−アザ−インドール−３−イルアセトアミド
中間体Ｃ１３を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で７−アザ−インドール（１．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０６ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びヨードアセトアミド（１．５７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を用いて、中間体Ｃ２のために記載されたように調製した。酢酸エチルからの２回の再結晶化により白色固体の中間体Ｃ１３を得た（９２０ｍｇ、６２％）。ｍ．ｐ．１８０．０ないし１８１．０℃。
【表２４】
2004509068.tif 000055
【０１２３】
中間体Ｄ２：
０℃まで氷冷された、無水ジエチルエーテル５０ｍＬ中に５−メトキシインドール（２．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ塩化オキサリル（１．６３ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして次に室温まで暖めた。３．５時間後、その溶液を０℃まで冷却し、そして炭酸アンモニウム水溶液５０ｍＬを加えた。一晩中攪拌した後、沈殿物を濾過し、そして水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、明るい黄色の固体の所望のアセトアミドを７８％の収率で得た。ｍ．ｐ．２５１．６ないし２５２．７℃。
【表２５】
2004509068.tif 000056
【０１２４】
中間体Ｆ１：Ｎ−（インドリル）酢酸
インドール（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ３（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解させ、そしてすぐに５０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）と共に急激に攪拌した。５分後、エチルブロモアセテート（１．６６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応をさらに１時間攪拌した。その水層を分離し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、酸性化し、そして標準処理条件下で塩化メチレンを用いて抽出し、オフホワイトの固体の中間体Ｆ１を７２％の収率で得た。ｍ．ｐ．１７５ないし１７８℃。
【表２６】
2004509068.tif 000057
【０１２５】
中間体Ｆ２：Ｎ−（５−ベンジルオキシインドール）酢酸
５−ベンジルオキシインドール（１０．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．００ｇ）はトルエン（５００ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の間に分配された。この溶液を３０分間強攪拌し、水で割らないエチルブロモアセテート（５．０ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間の攪拌の後、その混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。６ＮのＨＣｌを用いて酸性化する前にジエチルエーテルを用いてその水層を洗浄した。結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、オフホワイトの固体のＮ−（５−ベンジルオキシインドール）酢酸を得た（１２．２１ｇ、９８％）。
【０１２６】
中間体Ｇ１：
粗中間体Ｈ１（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして低温の、ＬｉＡｌＨ４（２．７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液へ滴下して加えた。室温において１時間攪拌後、２ＭのＨＣｌを加え、続いてジエチルエーテルを加えた。この有機層に標準水溶液処理を受けさせ、透明なオイル状の中間体Ｇを得た（０．９４ｇ、９４％）。
【表２７】
2004509068.tif 000058
【０１２７】
中間体Ｇ２：
粗Ｎ−（５−ベンジルオキシインドール）酢酸（１２．２１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして低温の、ＬｉＡｌＨ４（１．７８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液へ滴下して加えた。室温において１時間攪拌後、２ＭのＨＣｌを加え、続いてジエチルエーテルを加えた。その有機層に標準水溶液処理を受けさせ、透明なオイル状のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（１１．０９ｇ、９４％）。
【表２８】
2004509068.tif 000059
【０１２８】
中間体Ｈ１：
無水酢酸（４９２μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に中間体Ｇ１（７００ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、続いてＤＭＡＰの触媒量を加え、そして反応を室温において、１０分間攪拌した。その反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、その有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）を用いてすすぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮し、さらなる精製なしで使用できる黄色のオイル状の中間体Ｈ１を得た（８２０ｍｇ；９３％）。
【表２９】
2004509068.tif 000060
【０１２９】
中間体Ｈ２：
粗Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール（１１．０９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．３６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）をＴＨＦ中で一緒に１時間攪拌し、標準水溶液処理を受けさせ、透明なオイル状のＮ−（２−アセトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（１３．０ｇ、９９％）。
【表３０】
2004509068.tif 000061
【０１３０】
式Ｉないし式ＩＩＩの典型的な調製方法
以下の実施例により本発明に従った化合物の調製のための合成方法を示す。一般的に実施例番号は、表２ないし５中で示した化合物番号に対応する。
【０１３１】
実施例：１　３−（インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（１３．４４ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１．８２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（７８０ｍｇ；４．４８ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりと赤みを帯びた。その反応を室温において３時間攪拌し、その後、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。その粗固体を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色固体の化合物１を得た（９８３ｍｇ、６７％）。ｍ．ｐ．２１２ないし２１３℃。
【表３１】
2004509068.tif 000062
【０１３２】
実施例：２　３−（５−メトキシインドール−３−イル）−４−（インドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドールをＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、そして１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液を用いて処理した。エチルブロモアセテートを加える前に、この溶液を１時間攪拌した。３時間の攪拌の後、中間体Ｄ２を加え、続いて１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を一晩中攪拌し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて反応を停止させ、続いて標準水溶液処理を行なった。３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体の化合物２を得た（３２％）。
【表３２】
2004509068.tif 000063
【０１３３】
実施例：３　３−（５−メトキシインドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール（２．２１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＫＯｔＢｕ（１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を用いて処理した。２時間の攪拌後、水で割らないエチルブロモアセテート（２．１０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、そして結果として生じたスラリーをさらに３時間攪拌した。固体の中間体Ｄ２（２．０６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕの１．０Ｍ溶液（３７．８ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間の攪拌の後、濃ＨＣｌ１０ｍＬを用いて反応を停止させ、そして標準水溶液処理を受けさせた。２．５：１の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ／褐色の固体の化合物３を収率３３％で得た。
【表３３】
2004509068.tif 000064
【０１３４】
実施例：４　３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５−メトキシインドール−１−イル）−ピロール−２，５−ジオン
５−メトキシインドール（１．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＫＯｔＢｕ（６．８０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を用いて処理した。２時間の攪拌後、水で割らないエチルブロモアセテート（７５３μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして結果として生じたスラリーをさらに３時間攪拌した。固体の中間体Ｄ２（１．４８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕの１．０Ｍ溶液（３３．８０ｍＬ、３３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３日の攪拌の後、濃ＨＣｌ３ｍＬを用いて反応を停止させ、そして標準水溶液処理を受けさせた。３：２の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、深紅の固体の化合物４を収率９％で得た。
【表３４】
2004509068.tif 000065
【０１３５】
実施例：５　３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（インドール−１−イル）−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液；５．１６ｍＬ；５．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に中間体Ｂ３（１．０６ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（３００ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりと赤みを帯びた。その反応を室温において３時間攪拌し、その後、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。移動相として３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色固体の化合物５を得た（６８９ｍｇ；９２％）。ｍ．ｐ．２１７ないし２２０℃。
【表３５】
2004509068.tif 000066
【０１３６】
実施例：６　３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−４−（インドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
中間体Ｂ７（１．０１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（０．２５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を乾留ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させた。第３−ブトキシドカリウムの１Ｍ溶液（４．３１ｍＬ）を、０℃において加え、そして室温において１週間に渡り攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその残滓は酢酸エチル及び１ＭのＨＣｌの間に分配された。その有機層に標準水溶液処理を受けさせ、そしてさらに、純酢酸エチルを用いて溶離するシリコンゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、オレンジ色の固体の化合物６を得た（１５０ｍｇ、２２％）。ｍ．ｐ．２０５．０ないし２０７．０℃。
【表３６】
2004509068.tif 000067
【０１３７】
実施例：７　３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−４−（５−メトキシインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
中間体Ｂ７（０．５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ２（０．１４５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を乾留ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させた。第３−ブトキシドカリウムの１Ｍ溶液（２．１４ｍＬ）を、０℃において加え、そして室温において一晩中攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその残滓は酢酸エチル及び１ＭのＨＣｌの間に分配された。その有機層に標準水溶液処理を受けさせ、そしてさらに、純酢酸エチルを用いて溶離するシリコンゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、オレンジ色の固体として回収された化合物７を得た（２２１ｍｇ、６２％）。ｍ．ｐ．２００．０ないし２０１．０℃。
【表３７】
2004509068.tif 000068
【０１３８】
実施例：８及び９　３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−４−（６−メトキシインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、化合物８及び３−（５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−４−（６−メトキシインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、化合物９
中間体Ｂ７（０．５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ３（０．１４５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を乾留ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させた。第３−ブトキシドカリウムの１Ｍ溶液（２．１４ｍＬ）を、０℃において加え、そして室温において一晩中攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその残滓は酢酸エチル及び１ＭのＨＣｌの間に分配された。その有機層に標準水溶液処理を受けさせた。２：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶離するシリコンゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、オレンジ色の固体として化合物８（２４５ｍｇ、６９％）と、オレンジ色の固体として化合物９（２４ｍｇ、８％）を得た。
【表３８】
2004509068.tif 000069
【０１３９】
実施例：１０　３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−インドール−３−イル）−４−（インドール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液；２．７３ｍＬ；２．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｂ１１（５００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（１６０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりと赤みを帯びた。その反応を室温において２時間攪拌し、全てのＣ１を消費させた。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の付加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。移動相として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色固体の化合物１０を得た（２５７ｍｇ；７６％）。ｍ．ｐ．２１０ないし２１２℃。
【表３９】
2004509068.tif 000070
【０１４０】
実施例：１１　３−（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）−４−（１Ｈ−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液；１．７１ｍＬ；１．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｂ３（３５３ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ３（１６０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりと赤みを帯びた。３時間攪拌の後、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。アセトンを用いて滴定し、赤色固体の化合物１１を６８％の収率で得た。
【０１４１】
実施例：１２　３−（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液；３．２１ｍＬ；３．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に中間体Ｂ１（４３５ｍｇ；２．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ３（３００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりと赤みを帯びた。その反応を室温において３時間攪拌し、攪拌後、ＴＬＣ分析により全ての中間体Ｃ３が消費されていた。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。移動相として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色固体の化合物１２を得た（３２２ｍｇ；７０％）。ｍ．ｐ．１１４ないし１１６℃。
【表４０】
2004509068.tif 000071
【０１４２】
実施例：１３　３−（インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
この構造物を、中間体Ｂ４及びＣ１を使用して、実施例１２のために記載した方法に従って調製した。
【表４１】
2004509068.tif 000072
【０１４３】
実施例：１４　３−（インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−５−ヨードインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液；６．９ｍＬ；６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に中間体Ｂ５（１．５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（４００ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりとオレンジ色に変色した。その反応を室温において５時間攪拌し、攪拌後、全ての２−インドール−１−イル−アセトアミドが消費されていた。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。移動相として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体の化合物１４を得た（５０３ｍｇ；４８％）。ｍ．ｐ．２６０ないし２６１℃。
【表４２】
2004509068.tif 000073
【０１４４】
実施例：１５　３−（インドール−１−イル）−４−（５−（β−フェニルエチニル）−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に中間体Ｂ８（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（７１．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりとオレンジ色に変色した。その反応は、残っているＣ１がＴＬＣによって観察されなくなるまで４時間、室温において放置された。濃ＨＣｌ（７５０μＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の固体の化合物１５を得た（１３５ｍｇ；７７％）。ｍ．ｐ．１４１ないし１４４℃。
【表４３】
2004509068.tif 000074
【０１４５】
実施例：１６　３−（インドール−１−イル）−４−（５−（β−フェネチル）インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に中間体Ｂ９（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１（８７．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のスラリーへ加えた。反応体が溶液中へ入りはじめると同時に、反応はゆっくりとオレンジ色に変色した。その反応は、残っているＣ１がＴＬＣによって観察されなくなるまで１６時間、室温において放置された。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。移動相として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の固体の化合物１６を得た（２０５ｍｇ；９５％）。ｍ．ｐ．２１０ないし２１１℃。
【表４４】
2004509068.tif 000075
【０１４６】
実施例：１７　２−（Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−３−（インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
ベンゾイミダゾール（２．５６ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモアセトアミド（１．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を、乾留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中へ加えた。その溶液を窒素下で一晩中攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして結果として生じた固体は酢酸エチル及び水の間に分配される。真空中でその有機層の溶媒の除去後、白色固体の２−（Ｎ−ベンゾイミダゾリル）アセトアミド、中間体Ｋ１を得た。上記した粗中間体Ｋ１及び中間体Ｂ１（２．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃において、第３−ブトキシドカリウムの１．０Ｍ溶液（４．３５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして３日間攪拌した。酢酸エチル及び２ＭのＨＣｌ水溶液を用いて標準処理し、そしてさらに、アセトン滴定によって精製し、オレンジ色の固体の化合物１７を得た（６５０ｍｇ、１８％）。ｍ．ｐ．２４６．４ないし２４９．０℃。
【表４５】
2004509068.tif 000076
【０１４７】
実施例１８：
化合物１７（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をパリフィン（ｐａｒｉｆｉｎ）／ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の６０％ｗ／ｗＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ加えた。２時間の攪拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（２７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１６時間攪拌した。標準の水／酢酸エチル処理を行ない、続いて１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを行ない、黄色の固体の化合物１８を得た（１６５ｍｇ、３９％）。
【０１４８】
実施例１９：
化合物１７（２９６ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３８μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６４μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で一緒に１６時間攪拌し、標準の水／酢酸エチル処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の固体の化合物１９を得た。
【表４６】
2004509068.tif 000077
【０１４９】
実施例２０：
化合物１７、トリエチルアミン、及びフェニルイソシアネートをＴＨＦ中で２４時間、還流をした。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた化合物を２：１のヘキサン／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体の化合物２０を７８％の収率で得た。
【表４７】
2004509068.tif 000078
【０１５０】
実施例：２１　３−（Ｎ−ベンゾイミダゾリル）−４−（５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
中間体Ｂ３（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）、中間体Ｋ１（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、及びＣＥＴＡＢ（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾留ベンゼン（１５０ｍＬ）中で懸濁させた。この混合物を、ディーンスターク（Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋ）装置を用いて水を除去しながら、４日間還流した。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた固体は酢酸エチル及び２ＭのＨＣｌ水溶液の間に分配される。その有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過しそして減圧下で乾燥させた。その結果生じた赤色の固体をさらに、２つのシリカゲルクロマトグラフィーカラム、最初に２．５：１の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーカラム、そして次に１：１の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーカラムを用いて精製し、オレンジ色の固体の化合物２１を得た（９０ｍｇ、５％）。
【表４８】
2004509068.tif 000079
【０１５１】
実施例：２２
中間体Ｂ１（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ１３（０．５８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を乾留ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させた。第３−ブトキシドカリウムの１Ｍ溶液（４．３０ｍＬ）を、０℃において加え、そして室温において一晩中攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその残滓は酢酸エチル及び１ＭのＨＣｌの間に分配された。その有機層に標準水溶液処理を受けさせ、そしてさらに、１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶離するシリコンゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、オレンジ色の固体として回収された化合物２１を得た（５９ｍｇ、１２％）。
【表４９】
2004509068.tif 000080
【０１５２】
実施例２３：
化合物２２（７９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（５５μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で一緒に１６時間攪拌した。標準の水／酢酸エチル処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離する分取ＴＬＣによって精製し、赤色の固体の化合物２３を得た（３５ｍｇ、３４％）。
【０１５３】
実施例２４：
化合物１（１．６ｇ；４．８９ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させる。ＴＭＳＯＴｆ（１．０８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温において２時間攪拌した。その反応は、５０ｍＬ３個に分配され、それぞれを以下のように処理した。その反応を酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。１：１のヘキサン／エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫色の固体の化合物２４得た（１．４１ｇ、８８％）。ｍ．ｐ．＞３００℃。
【表５０】
2004509068.tif 000081
【０１５４】
実施例２５及び２６：
化合物２４（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で懸濁させ、そして４時間かけて、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）で４回処理した。水を用いて反応を止め、そして酢酸エチルで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そして水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして揮発物を減圧下で除去し、１：１混合の位置選択的異性体、化合物２５及び化合物２６を、２つ合わせた収率が８９％で得た。
【０１５５】
実施例２７：
化合物２７を石英の試験管中に置き、アセトニトリルで溶解し、そして１５０Ｗ光電球の前に１６時間置いた。減圧下での溶媒の除去により、オフホワイトの固体の化合物２７を得た。
【表５１】
2004509068.tif 000082
【０１５６】
実施例２９：
化合物２４（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＢｏｃ２Ｏ（７７２μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）を用いて処理した。その溶液を１０分間攪拌し、標準の水／酢酸エチル処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の固体の化合物２９を得た（５３０ｍｇ、４１％）。
【０１５７】
実施例３０及び３１：
化合物２９（３．４５ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。３時間の攪拌後、水を用いてその反応を停止させ、そして酢酸エチルを用いて希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、そして慣例の処理を行ない、３：１混合の位置選択的異性体を得た。３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい褐色の固体の化合物３０（１．０９ｇ、３１％）、及びオフホワイトの固体の化合物３１（３４０ｍｇ、１０％）を得た。
【０１５８】
【表５２】
2004509068.tif 000083
【０１５９】
【表５３】
2004509068.tif 000084
【０１６０】
実施例３２：主な異性体
化合物３０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解させ、そしてフェニルセレノール（８９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて処理する。その溶液を１時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、そしてその結果生じた固体を１９：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい褐色の固体の化合物３２を得た（３９ｍｇ、８０％）。
【表５４】
2004509068.tif 000085
【０１６１】
実施例３３：少数の異性体
化合物３１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてフェニルセレノール（７４μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて処理する。その溶液を１時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、そしてその結果生じた固体を１９：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい褐色の固体の化合物３３を得た（７５ｍｇ、７９％）。
【０１６２】
実施例３４：
化合物３の一部をジクロロメタン中に溶解させ、そしてＴＭＳＯＴｆで処理した。その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた残滓を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。その有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫色の固体の化合物３４を得た。ｍ．ｐ．２４８．４ないし２５０．５℃。
【表５５】
2004509068.tif 000086
【０１６３】
実施例３５：
化合物５（２０ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた。水で割らない三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（１１μＬ；０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温において５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた残滓を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。その有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫色の固体の化合物３５を得た（１３ｍｇ；６５％）。ｍ．ｐ．２５８．０ないし２６１．０℃。
【表５６】
2004509068.tif 000087
【０１６４】
実施例３６：
化合物６（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させた。水で割らないＢＦ３・ＥｔＯ２（０．２１６ｍＬ）を、−７８℃においてシリンジによって加えた。その温度を、一晩かけ室温まで上げた。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた固体を、メタノール中に懸濁させ、そしてフリーザーの中に２時間置いた。濾過及び低温のメタノールを用いての洗浄により、紫色の固体の化合物３６を得た（３２０ｍｇ；６４％）。ｍ．ｐ．２３８．６ないし２４０．５℃。
【表５７】
2004509068.tif 000088
【０１６５】
実施例３７：
化合物３６（１５ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．８４ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（４．８１μＬ）を乾留ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。塩化アセトキシアセチル（３．４μＬ）を、シリンジによって加え、そしてその反応を、室温において一晩中攪拌した。ＴＨＦを回転エバポレーター上で除去し、そしてその結果生じた固体を、酢酸エチル及び水で処理した。粗固体を、１：１の酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶離するシリコンゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色固体の化合物３７を得た（８．２ｍｇ、４５％）。
【表５８】
2004509068.tif 000089
【０１６６】
実施例３８：
化合物３８を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に化合物７（５０．０ｍｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＥｔＯ２（０．０２２４ｍＬ）を使用して、化合物３６のために記載されたように調製し、紫色の固体の化合物３８を得た（６．３ｍｇ；１２％）。ｍ．ｐ．２４８．０ないし２４９．０℃。
【表５９】
2004509068.tif 000090
【０１６７】
実施例３９：
化合物３９を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に化合物８（５５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＥｔＯ２（２２６μＬ）を使用して、化合物３６のために記載されたように調製し、紫色の固体の化合物３９を得た（３．６ｍｇ、７％）。ｍ．ｐ．＞３００．０℃。
【表６０】
2004509068.tif 000091
【０１６８】
実施例４０：
化合物１０（９５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させる。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温において１時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、紫色の固体の化合物４０得た（２５ｍｇ、２６％）。ｍ．ｐ．２８０ないし２８２℃。
【表６１】
2004509068.tif 000092
【０１６９】
実施例４１：
化合物１２（２０ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１１μＬ；０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温において５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその結果生じた残滓を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。その有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫色の固体の化合物４１を得た。ｍ．ｐ．２３８．０ないし２４２．０℃。
【表６２】
2004509068.tif 000093
【０１７０】
実施例４２：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１２２ｍｇ；０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に化合物２４（８．００ｍｇ；０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、そしてその反応を室温において、２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてその残滓を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫色の固体の化合物４２を得た（４３ｍｇ、５４％）。ｍｐ＞３００℃。Ｃ２０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）の計算値３２５．０８５１。実測値３２５．０８５５。
【０１７１】
実施例４３及び実施例４４：
化合物４２をメタノール中に溶解させ、そして１５分間隔で３回、硼素水素ナトリウムで処理した。その溶液を、さらに６０分間攪拌し、その後、１ＭのＨＣｌで反応を停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。この粗生成物は、１：１混合の位置選択的異性体を含み、そのうちの１つは、アセトンを用いた滴定によって純粋物に分離される。主な異性体：
【表６３】
2004509068.tif 000094
【０１７２】
実施例４７：
化合物２（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をＴＭＳＯＴｆ（３２．４μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）と一緒に、ＣＨＣｌ２（５ｍＬ）中で３日間攪拌した。揮発物の除去、そして３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーよる精製を行ない、濃紫色の固体を、６７％の収率で得た。
【表６４】
2004509068.tif 000095
【０１７３】
実施例４８：
化合物３４（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をＴＭＳＯＴｆ（３２．４μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）と一緒に、ＣＨＣｌ２（５ｍＬ）中で３日間攪拌した。揮発物の除去、そして３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーよる精製を行ない、濃紫色の固体の化合物４８を、４２％の収率で得た。ｍ．ｐ．＞３００℃
【表６５】
2004509068.tif 000096
【０１７４】
実施例４９：
化合物４（３９２ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解させ、そして水で割らないＴＭＳＯＴｆ（２１５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。一晩中攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、そしてその結果生じた物質を、２：１の石油エーテル／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーよる精製し、紫色の固体の化合物４９を、３１％の収率で得た。
【表６６】
2004509068.tif 000097
【０１７５】
実施例５０：
化合物４７（５０ｍｇ；０．１４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２４μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２７ｍｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）をＴＨＦ中に溶解させ、そして１６時間、還流した。揮発物を減圧下で除去し、そして２５：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーよる精製し、続いて、２５：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製し、深紅の固体の化合物５０を、４６％の収率で得た。
【表６７】
2004509068.tif 000098
【０１７６】
実施例５１：
化合物４７（２５ｍｇ；０．０７０）、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、塩化アセトキシアセチル（８μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ）をＴＨＦ中に溶解させ、そして１６時間、攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして１５：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離する分取ＲＬＣによって精製し、深紅の固体の化合物５１を、３４％の収率で得た。
【表６８】
2004509068.tif 000099
【０１７７】
実施例５２：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４４．５ｍｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に化合物３５（３８．６ｍｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、そしてその反応を室温において２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、その結果生じた残滓を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃紫の固体の化合物５２を得た（２０ｍｍｇ；５２％）。ｍ．ｐ．１９７ないし２００℃。
【表６９】
2004509068.tif 000100
【０１７８】
実施例５３：
化合物２０（２０ｍｍｇ）を石英の試験管中に置き、そしてアセトニトリルで溶解した。この溶液を、１５０Ｗ光電球の前に４８時間置いた。化合物５３が、溶液から沈殿し、そしてそれを濾過により除去し、そしてアセトニトリルで洗浄し、深紅の固体の化合物５３を得た（２ｍｍｇ、１０％）。
【表７０】
2004509068.tif 000101
【０１７９】
実施例５４：
化合物１９（１００ｍｍｇ）を石英の試験管中に置き、そしてアセトニトリルで溶解した。この溶液を、１５０Ｗ光電球の前に１６時間置いた。化合物５４が、溶液から沈殿し、そしてそれを濾過により除去し、そしてアセトニトリルで洗浄し、オレンジ色の固体の化合物５４を得た（２８ｍｍｇ、２８％）。
【表７１】
2004509068.tif 000102
【０１８０】
実施例５５：
化合物１８（２０ｍｍｇ）を石英の試験管中に置き、そしてアセトニトリルで溶解した。この溶液を、１５０Ｗ光電球の前に４８時間置いた。化合物５５が、溶液から沈殿し、そしてそれを濾過により除去し、そして塩化メチレンで滴定し、深紅の固体の化合物５５を得た（１０ｍｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｍ＋＝４２６。
【０１８１】
実施例５６：３−（１Ｈ−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
塩化オキサリル（４４５μＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へ加えた。室温において３時間攪拌の後、揮発物を減圧下において除去した。固体のアセトアミド（９０３ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、結果として生じた固体へ加え、そしてその混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。３時間の攪拌の後、ＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果として生じた濃紫の溶液を一晩中、攪拌し、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を用いて反応を停止させ、３０分攪拌の後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチルで希釈した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、そしてその有機層を合わせたものは、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、そして溶媒は減圧下で除去される。３：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物５６を４５％の収率で得た。化合物５６はさらに、所望によりメタノールからの再結晶化によって精製され得る。ｍ．ｐ．２７０．５ないし２７１．０℃
【表７２】
2004509068.tif 000103
【０１８２】
実施例５７：３−（Ｎ−アセチル−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物５６（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び無水酢酸（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の化合物５７を、５１％の収率で得た。ｍ．ｐ．２７１．０ないし２７２．９℃。
【表７３】
2004509068.tif 000104
【０１８３】
実施例５８：３−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物５６（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（２６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして酢酸エチルから再結晶化し、黄色の固体の化合物５８を、２１％の収率で得た。その濾液は、約９５％純度であった。ｍ．ｐ．２８７．０ないし２８８．０℃。
【表７４】
2004509068.tif 000105
【０１８４】
実施例５９：３−（Ｎ−ベンゾイル−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物５６（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び塩化ベンゾイル（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして酢酸エチルから再結晶化し、黄色の固体の化合物５９を、５１％の収率で得た。
【０１８５】
実施例６０：３−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物５６（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の化合物６０を、９１％の収率で得た。
ｍ．ｐ．２６２．０ないし２６３．８℃。
【表７５】
2004509068.tif 000106
【０１８６】
実施例６１：３−（Ｎ−（１−ナフチレンスルホニル）−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物５６（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び１−ナフチレンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体の化合物６１を、７３％の収率で得た。
【表７６】
2004509068.tif 000107
【０１８７】
実施例６２：３−（Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物５６（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び２−ナフチレンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体の化合物６２を、４８％の収率で得た。
【表７７】
2004509068.tif 000108
【０１８８】
実施例６３：３−（Ｎ−ダンシル−５−ブロモインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物５６（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びダンシルクロリド（２０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体の化合物６３を、４２％の収率で得た。
【表７８】
2004509068.tif 000109
【０１８９】
実施例６４：３−（１−Ｈ−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物６４を、５−ベンジルオキシインドール（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１．７０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（４５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の水溶液処理を行ない、そして最初に、３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し続いてＭｅＯＨから再結晶化し、オレンジ色の固体の化合物６４を、５３％の収率で得た。
【表７９】
2004509068.tif 000110
【０１９０】
実施例６５：３−（Ｎ−アセチル−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物６４（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１６μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の化合物６５を、７８％の収率で得た。
【０１９１】
実施例６６：３−（Ｎ−ベンゾイル−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物６４（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１９μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、４：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の化合物６６を、５１％の収率で得た。
【表８０】
2004509068.tif 000111
【０１９２】
実施例６７：３−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物６４（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そしてメタノールから再結晶化し、黄色の固体の化合物６７を、６２％の収率で得た。
【表８１】
2004509068.tif 000112
【０１９３】
実施例６８：３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物６４（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を一緒に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一晩中攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そしてメタノールから再結晶化し、黄色の固体の化合物６８を、７４％の収率で得た。
【表８２】
2004509068.tif 000113
【０１９４】
実施例６９：３−（Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物６４（２２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆ（５０ｍｇ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を用いて４８時間、還流した。溶媒を真空中で除去し、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物６９と化合物６４が３：１の分離不可能な混合物（３４ｍｇ）を得た。
【表８３】
2004509068.tif 000114
【０１９５】
実施例７０：３−（Ｎ−トシル−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物６４（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体の化合物７０を、８６％の収率で得た。
【表８４】
2004509068.tif 000115
【０１９６】
実施例７１：３−（Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物６４（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物７１を、２７％の収率で得た。
【表８５】
2004509068.tif 000116
【０１９７】
実施例７２：３−（Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物６４（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）及び３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物７２を、４２％の収率で得た。
【０１９８】
実施例７３：３−（Ｎ−ベンジル−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール、中間体Ａ１（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍＬ）中に溶解させ、そしてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下において、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で３０分間処理し、続いて臭化ベンジル（０．４０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）の付加を行なった。４８時間の攪拌の後、標準の水溶液処理を行ない、粗物質８００ｍｇを得た。１０：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製された生成物を５０％の収率で得た。
【表８６】
2004509068.tif 000117
工程２：化合物７３を、Ｎ−ベンジル−５−ベンジルオキシインドール（０．９６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（８３．５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．１５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及び１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（４．１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−ベンジル−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７３を全収率の２１％で得た。
【表８７】
2004509068.tif 000118
【０１９９】
実施例７４：３−（Ｎ−（３−ピリジニルメチレン）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１．１３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３−ピリジニルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールを得た（４２１ｍｇ、６８％）。
【表８８】
2004509068.tif 000119
工程２：化合物７４を、Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ベンジルオキシインドール（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２７μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、及び１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（３−ピリジニルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７４を４％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｍ＋＝４０９。
【０２００】
実施例７５：３−（Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、３，５−ジメトキシベンジルブロミド（４６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（４６５ｍｇ、７６％）。
【表８９】
2004509068.tif 000120
工程２：化合物７５を、Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（９９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７５を５６％の収率で得た。ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｍ＋＝４４４。
【０２０１】
実施例７６：３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、３−フルオロベンジルブロミド（２７４μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（３２５ｍｇ、４４％）。
【表９０】
2004509068.tif 000121
工程２：化合物７６を、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７６を全収率の４３％で得た。
【表９１】
2004509068.tif 000122
【０２０２】
実施例７７：３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、４−フルオロベンジルブロミド（２７４μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（４５５ｍｇ、６１％）。
【表９２】
2004509068.tif 000123
工程２：化合物７７を、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７７を全収率の４２％で得た。
【表９３】
2004509068.tif 000124
【０２０３】
実施例７８：３−（Ｎ−（メチレンフタルイミド）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド（５３８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（メチレンフタルイミド）−５−ベンジルオキシインドールを得た（６５０ｍｇ、７６％）。
【表９４】
2004509068.tif 000125
工程２：化合物７８を、Ｎ−（メチレンフタルイミド）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７５ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（メチレンフタルイミド）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７８を３２％の収率で得た。
【表９５】
2004509068.tif 000126
【０２０４】
実施例７９：３−（Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、２−（ブロモメチル）ナフチレン（２４６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールを得た。
【表９６】
2004509068.tif 000127
工程２：化合物７９を、Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１２２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物７９を４９％の収率で得た。
【表９７】
2004509068.tif 000128
【０２０５】
実施例８０：３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチレン）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
工程１：５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、（ブロモメチル）シクロヘキサン（３１２μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のＮ−（２−ナフチルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールを得た（４７５ｍｇ、６６％）。
【表９８】
2004509068.tif 000129
工程２：化合物８０を、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−５−ベンジルオキシインドール（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１３８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（３．９０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−（シクロヘキシルメチレン）−５−ベンジルオキシインドールから調製した。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体の化合物８０を４１％の収率で得た。
【表９９】
2004509068.tif 000130
【０２０６】
実施例８１：３−（Ｎ−オクチル−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：Ｎ−オクチル−５−ベンジルオキシインドールは、一般的な方法Ａによって調製された。５−ベンジルオキシインドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌の後、１−ブロモオクタン（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−オクチル−５−ベンジルオキシインドールを得た。
【表１００】
2004509068.tif 000131
工程２：化合物８１を、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−オクチル−５−ベンジルオキシインドールから調製した。ＴＨＦ中にＮ−オクチル−５−ベンジルオキシインドールの溶液中へ、塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌し、続いて、アセトアミド（０．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、そして１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（５．９５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において、３日間攪拌した。標準の処理を行ない、そして５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、オレンジ色の固体の化合物８１を全収率３０％で得た。
【表１０１】
2004509068.tif 000132
【０２０７】
実施例８２：３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程１：５−ベンジルオキシインドール（１０．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．００ｇ）はトルエン（５００ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の間に分配された。この溶液を３０分間強攪拌し、水で割らないエチルブロモアセテート（５．０ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間の攪拌の後、その混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。６ＮのＨＣｌを用いて酸性化する前にジエチルエーテルを用いてその水層を洗浄した。結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、オフホワイトの固体のＮ−（５−ベンジルオキシインドール）酢酸を得た（１２．２１ｇ、９８％）。
工程２：粗Ｎ−（５−ベンジルオキシインドール）酢酸（１２．２１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして低温の、ＬｉＡｌＨ４（１．７８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液へ滴下して加えた。室温において１時間攪拌後、２ＭのＨＣｌを加え、続いてジエチルエーテルを加えた。その有機層に標準水溶液処理を受けさせ、透明なオイル状のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（１１．０９ｇ、９４％）。
【表１０２】
2004509068.tif 000133
工程３：粗Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール（１１．０９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．３６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）をＴＨＦ中で一緒に１時間攪拌し、標準水溶液処理を受けさせ、透明なオイル状のＮ−（２−アセトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドールを得た（１３．０ｇ、９９％）。
【表１０３】
2004509068.tif 000134
工程４：化合物８２を、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．１８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２．６７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（６８．０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物６９と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、深紅の固体の化合物８２を、６２％の収率で得た。
【表１０４】
2004509068.tif 000135
【０２０８】
実施例８３：３−（Ｎ−（Ｏ−アセトキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物８２（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で一緒に一晩中攪拌した。標準水溶液処理を行ない、そしてメタノールからの再結晶化により、黄色の固体の化合物８３を、６２％の収率で得た
【表１０５】
2004509068.tif 000136
【０２０９】
実施例８４：３−（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ）ベンゾイル）オキシエチル）−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物８２（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で一緒に一晩中攪拌した。標準水溶液処理を行ない、そしてメタノールからの再結晶化により、明るい黄色の固体の化合物８４を、７５％の収率で得た
【表１０６】
2004509068.tif 000137
【０２１０】
実施例８５：
化合物８２（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びフェニルイソシアネートを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で一緒に一晩中還流した。標準水溶液処理を行ない、そしてメタノールからの再結晶化により、黄色の固体の化合物８５を、６２％の収率で得た
【０２１１】
実施例８６：３−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物８６を、５−メトキシインドール（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．１８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２．６７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（６８．０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物８６を６２％の収率で得た。
【表１０７】
2004509068.tif 000138
【０２１２】
実施例８７：３−（Ｎ−トシル−５−メトキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物８６（７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物８７を、４３％の収率で得た。
【０２１３】
実施例８８：３−（Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−５−メトキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物８６（４４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物８８を、１７％の収率で得た。
【表１０８】
2004509068.tif 000139
【０２１４】
実施例８９：３−（Ｎ−アリル−５−メトキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
工程１：５−メトキシインドール（２９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の攪拌の後、アリルブロミド（１９０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物をさらに２時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、さらなる精製なしに使用できる、オフホワイトの固体のＮ−アリル−５−メトキシインドールを得た。
【表１０９】
2004509068.tif 000140
工程２：化合物８９を、上記の粗Ｎ−アリル−５−メトキシインドール、塩化オキサリル（１９２μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６のために記載されたのと同様の方法で、Ｎ−アリル−５−メトキシインドールから調製した。標準の処理を行ない、そして４：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、明るい黄色の固体を、全収率６０％で得た。
【表１１０】
2004509068.tif 000141
【０２１５】
実施例９０：３−（Ｎ−アリル−５−ヒドロキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物８９（１０３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（３４６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を一緒に、ＣＨ２Ｃｌ２中で１６時間還流した。その結果生じた溶液を、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて処理し、そして酢酸エチルで抽出した。濃い青色の固体を濾過し、そして有機層を、水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ３上で乾燥させ、濾過しそしてその溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた固体を、２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、うすい黄色の固体の化合物９０を、３２％の収率で得た。
【０２１６】
実施例９１：３−（Ｎ−トシル−５−ヒドロキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物８７（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（７．２μＬ、０，０７６ｍｍｏｌ）を一緒に、ＣＨ２Ｃｌ２中で１６時間還流した。さらにＢＢｒ３８μＬを加え、そしてその反応混合物をさらに２４時間還流した。標準の水溶液／酢酸エチル処理を行ない、２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによってその粗固体の精製を行ない、うすい黄色の固体の化合物９１を、５７％の収率で得た。
【表１１１】
2004509068.tif 000142
【０２１７】
実施例９２：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２を、インドール（４．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．４７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１．１６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（５９．１ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、オレンジ色の固体の化合物９２を、４５％の収率で得た。
【表１１２】
2004509068.tif 000143
【０２１８】
実施例９３：３−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして４：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物９３を、６６％の収率で得た。
【表１１３】
2004509068.tif 000144
【０２１９】
実施例９４：３−（Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１ないし１：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物９４を、３３％の収率で得た。
【表１１４】
2004509068.tif 000145
【０２２０】
実施例９５：３−（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物９５を、４４％の収率で得た。
【表１１５】
2004509068.tif 000146
【０２２１】
実施例９６：３−（Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色の固体の化合物９６を、１１％の収率で得た。
【表１１６】
2004509068.tif 000147
【０２２２】
実施例９７：３−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及び２−チオフェンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で４８時間、還流した。標準の水溶液処理を行ない、そして２：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体の化合物９７を、５８％の収率で得た。
【表１１７】
2004509068.tif 000148
【０２２３】
実施例９８：３−（Ｎ−オクタンスルホニルインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そして１．０Ｍの、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた深紅の溶液へ、水で割らないブタンスルホニルクロリド（３６μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１６時間攪拌した。標準の水溶液処理を行ない、そして３：１の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、赤色の半固体の化合物９８を、１０％の収率で得た。
【０２２４】
実施例９９：３−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物９９を、５−クロロインドール（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６３３μＬ、７．２６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１．１９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（３８．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物９９を、５％の収率で得た。
【表１１８】
2004509068.tif 000149
【０２２５】
実施例１００：３−（１Ｈ−６−クロロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１００を、６−クロロインドール（５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３１７μＬ、３．６２＝３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５９０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物１００を、４３％の収率で得た。ｍ．ｐ．２８０．２ないし２８２．２℃。
【表１１９】
2004509068.tif 000150
【０２２６】
実施例１０１：３−（１Ｈ−７−クロロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１０１を、７−クロロインドール（５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３１７μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５９０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物１０１を、３７％の収率で得た。ｍ．ｐ．２４７．６ないし２４９．８℃。
【表１２０】
2004509068.tif 000151
【０２２７】
実施例１０２：３−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１０２を、５−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３５５μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（６５５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物１０２を、３６％の収率で得た。
【表１２１】
2004509068.tif 000152
【０２２８】
実施例１０３：３−（１Ｈ−６−フルオロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１０３を、６−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３５５μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（６５５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物１０３を、１５％の収率で得た。ｍ．ｐ．２４８．５ないし２４９．０℃。
【表１２２】
2004509068.tif 000153
【０２２９】
実施例１０４：３−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
化合物１０４を、５−ニトロインドール（１．００ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（５６５μＬ、６．４８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１．１５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（３１．００ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、明るいオレンジ色の固体の化合物１０４を、５９％の収率で得た。
【表１２３】
2004509068.tif 000154
【０２３０】
実施例１０５：３−（１−Ｈ−５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−オン−５−チオンの合成
化合物１０５を、５−ベンジルオキシインドール（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（９６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（２５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５６と同様の方法で調製した。標準の処理を行ない、そしてアセトンを用いた滴定により精製し、赤色の固体の化合物１０５を、１９％の収率で得た。
【表１２４】
2004509068.tif 000155
【０２３１】
実施例１０６：
化合物１０６を、化合物１７のために記載された反応の副生成物として、調製した。
【０２３２】
実施例１０７：３−ヒドロキシ−４−（インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
インドール−３−アセトアミド及びジメチルオキシレートをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯｔＢｕの１．０Ｍ溶液（３当量）を用いて処理した。１時間攪拌の後、その反応混合物を水を用いて希釈し、そしてその結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、深紅の固体の化合物１０７を６５％の収率で得た。
【表１２５】
2004509068.tif 000156
実施例１０８：３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミド及びジメチルオキシレートをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯｔＢｕの１．０Ｍ溶液（３当量）を用いて処理した。１時間攪拌の後、その反応混合物を水を用いて希釈し、そしてその結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、深紅の固体の化合物１０８を８７％の収率で得た。
【表１２６】
2004509068.tif 000157
【０２３３】
実施例１０９：
化合物１２２を、３−（１−（４−クロロベンジル）−５−（１−キノリニルメチル）インドリル）−２，２−ジメチルプロピオネート（１当量）、塩化オキサリル（１．１当量）、アセトアミド（３当量）及び１．０Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液（３当量）を用いて、化合物５６のために記載された方法に従って調製した。標準の処理を行ない、そして１０：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、オレンジ色の固体の化合物１０９を、５５％の収率で得た。
【表１２７】
2004509068.tif 000158
【０２３４】
実施例１１０：
化合物８４を、ＢＢｒ３５当量を用いて塩化メチレン中で、１６時間還流した。水溶液処理を行ない、そして１：１のアセトン／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１０を、５４％の収率で得た。
【０２３５】
実施例１１１：
化合物１１１を、中間体Ｈ１、塩化オキサリル、アセトアミド及び１Ｍの、ＴＨＦ中にＫＯｔＢｕの溶液を用いて、化合物５６のために記載された方法に従って調製した。２：１のヘキサン／アセトンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１１を、３２％の収率で得た。
【０２３６】
実施例１１２：高／低カリウム測定
ＣＧＮｓは、生後８／９日のＣＤ１マウスから採取され、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、２５μＭカリウムと共に、３７℃において６日間培養された。前処理細胞は、５μＭカリウム及び薬剤を含む培養液へ変える前に、薬剤を用いて２４時間、処理された。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用い、培養液変換の後、１６時間後に測定された。ＩＣ５０は、細胞死が５０％抑制された場合においての濃度として評価された。
【表１２８】
2004509068.tif 000159
本発明に従って形成された化合物は、１ないし１０μＭの範囲のＩＣ５０値で、ＣＧＮｓのＨＫ／ＬＫアポトーシス細胞死を特定の化合物については１００％までも抑制する。Ｋ２５２ａ及びＣＥＰ１３４７は、各々０．３及び１μＭのＩＣ５０値を示した。これらの化合物は、しかしながら、大用量において毒性を示すが、一方、ここで試験された化合物は、非処理コントロールでは、ほとんど又は全く毒性を示さない。
【０２３７】
実施例１１３：βアミロイド凝集アッセイ
ＣＧＮｓは、生後８／９日のＣＤ１マウスから採取され、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において６日間培養された。前処理細胞は、Ａβ（２５μＭ）及び薬剤添加の前に、薬剤を用いて２４時間、処理された。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いてＡβ添加の後、５日後に測定された。
【表１２９】
2004509068.tif 000160
線状Ａβは、ＣＧＮ培養細胞中で急速に凝集し、５日後に神経細胞の約５０％のアポトーシス細胞死を導く。式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、１ないし１０μＭのＩＣ５０値で１０μＭの薬剤濃度においてこれら細胞の１００％までもの保護をする。これら化合物は、線状Ａβ添加の２４時間前又は線状Ａβ添加時にＣＧＮ培養細胞へ加えられ得る。同様の保護が、これら２つの実験で観察された。最も活性の強い化合物は、それら各々のイン・ヴィトロ・コントロールで５％以下の限られた毒性を示した。ＨＫ／ＬＫアッセイで観察されたように、ＣＥＰ１３４７は、制限された保護（３００μＭ以下の濃度において＞１０％）及び３００μＭより高い濃度においてひどい毒性を示した。
【００２３８】
実施例１１４：セラミドによるＣＧＮｓの殺傷
ＣＧＮｓは、生後８／９日のＣＤ１マウスから採取され、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において６日間培養された。細胞は、セラミド（１００μＭ）及び薬剤添加の２４時間前に、薬剤を用いて処理された。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いた最終薬剤処理の１６時間後にアッセイされた。
【表１３０】
2004509068.tif 000161
セラミド添加の２４時間前のＣＧＮ培養細胞への式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、アポトーシスに対して、１ないし１０μＭの薬剤濃度において保護されている細胞の１０％ないし２０％に保護を与えた。
【０２３９】
実施例１１５：グルタメートによるＣＧＮｓの殺傷
ＣＧＮｓは、生後８／９日のＣＤ１マウスから採取され、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において６日間培養された。細胞は、グルタメート（１００μＭ）及び薬剤添加の２４時間前に、薬剤を用いて処理された。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いた最終薬剤処理の１６時間後にアッセイされた。
【表１３１】
2004509068.tif 000162
グルタメート添加の２４時間前又はグルタメート添加時のどちらかにおいての、培養されたＣＧＮｓへの式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、神経細胞の細胞死に対して１ないし１０μＭの薬剤濃度において保護されている細胞の２０％までにも保護を与えた。
【０２４０】
実施例１１６：シスプラチンによるＣＧＮｓの殺傷
ＣＧＮｓは、生後８／９日のＣＤ１マウスから採取され、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において６日間培養された。細胞は、薬剤及びシスプラチン（２５ｍｇ／ｍＬ）を含んでいる培養液で処理された。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いた最終薬剤処理の４８時間後にアッセイされた。
【表１３２】
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シスプラチン（２５μｇ／ｍＬ）添加の２４時間前の、培養されたＣＧＮｓへの式ＩないしＩＩＩの選択された化合物の添加は、神経細胞アポトーシスを防ぐ。化合物３５及び３６は、ＣＧＮｓでのシスプラチン誘発アポトーシスに対して１００ｎＭのＩＣ５０値（３００ｎＭにおいて８０％生存）を示した。式ＩないしＩＩＩのいくつかの他の化合物は、３ないし１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値において、８０％までもの神経細胞生存を示した。ＣＥＰ１３４７は、１μＭにおいて、限られた保護（＞３０％）を示した。
【０２４１】
実施例１１７：シスプラチンによる皮質神経細胞の殺傷
皮質神経細胞は、生後１日の、Ｅ１８雌のスプラギュ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットから採取され、ポリ−Ｌ−リジン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において１４日間培養された。細胞は、薬剤（１０μＭ）を含んでいる培養液で２４時間、前処理され、続いてシスプラチン（３５ｍｇ／ｍＬ）で処理した。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いた最終薬剤処理の１６ないし２４時間後にアッセイされた。
【表１３３】
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化合物５２は、培養皮質神経細胞を保護し、１０μＭの濃度において、神経細胞の５０％を保護する。
【０２４２】
実施例１１８：ＮＧＦ除去によるＳＣＧ神経細胞の殺傷
ＳＣＧ神経細胞は、生後１日の、スプラギュ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットから採取され、コラーゲン被覆プレート上にはんしゅし、そして５％ＣＯ２下で、３７℃において、ＮＧＦ５０ｎｇ／ｍＬの存在下において、５日間培養された。その細胞は、１時間間隔において、４回、ＮＧＦなしの培養液を用いて洗浄され、その洗浄時において、薬剤が加えられた。細胞は、ＴＩＴＥＲ９６（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））細胞を用いた最終薬剤処理の４８時間後にアッセイされた。
【表１３４】
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式ＩないしＩＩＩの化合物は、１０ないし２０μＭの濃度において使用された場合、ＮＧＦ除去に対し、ＳＧＦ神経細胞を保護する。
【０２４３】
実施例１１９：エトポシドによるＳＨＳＹ−５Ｙの殺傷
ＳＨＳＹ−５Ｙは、成長培地上で培養された。細胞は、９６ウェルにつき５０，０００細胞がはんしゅされた。４日後、その細胞を、エトポシド（３２μＭ）処理の前に４８時間、薬剤で処理した。６日目に培養液はエトポシド及び薬剤を含んでいるものに４時間交換され、その時点において、その培養液は、薬剤のみを含んでいる培養液へと交換された。細胞は一晩生存し、そして測定した代謝活性（ＷＳＴ−１−Ｂｅｏｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍｅ）を用いて、生存能力を評価した。
【表１３５】
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ＳＨＳＹ−５Ｙ細胞は、神経芽腫細胞ラインの一員である。ＳＨＳＹ−５Ｙｓが式ＩないしＩＩＩの選択された化合物で２４時間前処理され、次にエトポシドで処理された場合、少ししか又は全く保護が観察されなかった。
【０２４４】
実施例１２０：ＬＡＮ５ＨＡＩＰ１ダウン・レギュレーター
ＬＡＮ５細胞は、成長培地上で培養された。細胞は、９６ウェルのプレートに１ウェル当り５０，０００細胞がはんしゅされた。５日後、薬剤を加え、そして２４時間後、ＲＬＴ緩衝液を用いて、細胞を溶解した。溶解物は、ＲＮＡ抽出のために処理され及びＲＮＡレベルをＴＡＱＵＭＥＮ上で測定した。
【表１３６】
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癌細胞は、ＩＡＰｓのダウン・レギュレートにより、アポトーシスに対し感作された。ＩＡＰｓのダウン・レギュレートのための小分子の使用は、癌の化学治療に対する新しい試みを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004509068.tif 000275
【国際調査報告】
2004509068.tif 000276
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