(57)【要約】本発明はエチドロン酸２ナトリウムを単離するための方法に関する。前記方法により、水性有機相およびエチドロン酸２ナトリウム塩を含む水相からなる液液分散液は、０℃〜３０℃間の温度に設定されると共に激しく混合され、粗粒子留分は続いて液液分散液から沈降分離され、第二の遅延段階において、微細粒子留分が有機相から沈降分離される。本発明は、また、この方法を用いて得ることができるエチドロン酸２ナトリウムの新奇な固相形態に関する。本発明は、医薬的に有利に利用できる特性に加えて、０．２〜１．０ｍｍ範囲の粒径、良好な流動性および高いかさ密度を有するエチドロン酸２ナトリウムを製造するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ）水性有機相およびエチドロン酸２ナトリウム塩を含む水相からなる液液分散液を、温度０℃〜３０℃に調整すると共に激しく攪拌し、
ｅ）次に、粗粒子留分を液液分散液から沈降させ、
ｆ）第二の遅延段階において、微細粒子留分を有機相から沈降させる、
ことを特徴とするエチドロン酸２ナトリウムを単離するための方法。
【請求項２】
液液分散液が２５〜３５体積％の全水含量を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液液分散液が１０〜１００ｇの全エチドロン酸２ナトリウム塩含量／分散液ｋｇを有することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｇ）微細粒子留分が分級により粗粒子留分から分離され、本方法中に戻されることを特徴とする請求項１〜３の一つに記載の方法。
【請求項５】
ｈ）段階ｄ）による粗粒子留分が、濾過され、最終温度８５℃〜１００℃まで移動床中で乾燥させることによって乾燥されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
液液分散液が、好ましくは、５℃〜１０℃間に調整されることを特徴とする請求項１〜５の一つに記載の方法。
【請求項７】
水性有機相がイソプロパノール／水相であることを特徴とする請求項１〜６の一つに記載の方法。
【請求項８】
液液分散液のために、エチドロン酸２ナトリウムの水溶液がイソプロパノール／水からなる溶媒に添加されることを特徴とする請求項１〜７の一つに記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８の一つに記載の方法により得ることができるエチドロン酸２ナトリウム。
【請求項１０】
その固相形態が図１による粉末Ｘ線回折図により特徴付けられるエチドロン酸２ナトリウム。
【請求項１１】
その固相形態が図２によるＩＲスペクトルにより特徴付けられるエチドロン酸２ナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水性有機相およびエチドロン酸２ナトリウム塩の水相からなる液液分散液における沈降によって、医薬的に利用可能なエチドロン酸２ナトリウムを単離するための方法、および本方法によって得ることができるエチドロン酸２ナトリウムの新奇な固相形態に関する。
【０００２】
水の存在下、水酸化ナトリウム溶液での中和によってヒドロキシエタン−１，１−２リン酸（ＨＥＤＰ）の２ナトリウム塩を調製することは、技術および特許文献から公知である（ＤＥ−Ａ−１１４８５５１）。
【０００３】
固形物を得るためのこれまでに知られた単離方法の不利は、
−無水塩を与えるための最大級の範囲での水の蒸発は比較的高い温度でしか実施できないこと、
−このために用いられる噴霧乾燥法は極めて低いかさ密度、高ダスト量および不良流動性を有する含水製品を生じるだけであり、従って、医薬的処理に適していないこと、
−代わりに用いようとする高温での薄層乾燥法は、実際、追加の研磨処理を必要としてしまうぎっしり詰まったしかしクラスト様の構造物を生成すること、および
−最終的な製品において、リン酸および酢酸などのＨＥＤＰの揮発性の低い不純物の集積が起こり、従って、医薬目的のためにＨＥＤＰの追加前処理を必要とすること（ＤＤ２７５４６２）、
において存する。
【０００４】
さらに、濃縮溶液からの結晶体を冷却することによってＨＥＤＰの２ナトリウム塩を調製することは公知である。
【０００５】
この手法に関して、
−かさばった針状の結晶体は母液から分離するのが困難であること、
−フェルト様濾過ケーキが生じること、
−乾燥すると湿った生成物が固まり、水が凝集物の内部から除去されるのは極めて困難なことであり得ること、および
−ナトリウム塩の良好な水溶解性の結果として大量の母液の損失が記録されてしまうであろうこと、
が不利である。
【０００６】
加えて、特許明細書ＤＥ−Ａ１１４８５５１には、アルコールまたはアセトンなどの有機溶媒の塩水溶液への添加による沈降によって、酸およびリン酸のアシル化の間に得られる結晶形態の塩を対応するアルカリ金属塩に変換することが記載されている。この手法の不利は、
−多かれ少なかれ微細結晶性または針状であり、それらが乾燥処理の間に同様に凝集し固まり合う傾向にあるので、同じように乾燥することが極めて困難である製品が得られること、
−例えば溶媒和物のような最終製品中に固く結合した溶媒残留物の高含量、および
−製品の追加研磨処理の必要性、
に存する。
【０００７】
さらに、塩水溶液の有機溶媒への添加は、一般に、油性で粘着性の水相の沈降をもたらし、次第に固形化して粗い塊を生じることは技術文献から公知である。これはナトリウム塩がすべての有機溶媒中に殆ど溶解しないという事実により立証される。医薬的な利用を保証する技術的パラメータを有するエチドロン酸２ナトリウムの調製または単離のための方法は、技術および特許文献において開示されていない。
【０００８】
本発明は、医薬的に利用可能なエチドロン酸２ナトリウムの製造を可能とする方法、すなわち、０．２〜１ｍｍ範囲の粒径、０．４〜０．６ｇ／ｃｍ３のかさ密度および良好な流動性、および従って高い医薬的利用度を有する高純度の製品を高収率で生成する方法を開発する目的に基づく。
【０００９】
この目的は、
ａ）水性有機相およびエチドロン酸２ナトリウム塩を含む水相からなる液液分散液を、温度０℃〜３０℃に調整すると共に激しく攪拌し、
ｂ）次に、粗粒子留分を液液分散液から沈降させ、
ｃ）第二の遅延段階において、微細粒子留分を有機相から沈降させる、
エチドロン酸２ナトリウムを単離するための方法により本発明によって達成される。
【００１０】
好ましくは、微細粒子留分は粗粒子留分の分級による段階ｄ）において分離され、本方法中に戻される。
【００１１】
さらなる段階ｅ）において、段階ｄ）による粗粒子留分は、濾過され、最終温度８５℃〜１００℃まで移動床中で乾燥させることによって乾燥することができる。
【００１２】
好ましくは、液液分散液は２５〜３５体積％の全水含量および１０〜１００ｇの全エチドロン酸２ナトリウム塩含量／分散液ｋｇを有する。
【００１３】
液液分散液は、好ましくは、５℃〜１０℃間に調整される。
【００１４】
水性有機相は、好ましくは、イソプロパノール／水相である。
【００１５】
加えて、液液分散液のために、エチドロン酸２ナトリウムの水溶液がイソプロパノール／水からなる溶媒に添加されることは本発明により好ましい。
【００１６】
本発明のさらなる主題は、本発明による方法によって得ることができるエチドロン酸２ナトリウムである。本発明によるエチドロン酸２ナトリウムは結晶水なしの形態として得られ、主として非晶質であり、図１に示される粉末Ｘ線ダイアグラムおよび図２に示されるＩＲスペクトルにより特徴付けられる。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は一例として以下に記載される。
【００１８】
原則的に、有機相はエタノール、メタノール、アセトンおよびイソプロパノールから成ることが可能であり、最も好ましい技術的および材料パラメータはイソプロパノールを用いて達成される。本発明による方法は、従って、一例として有機相にイソプロパノールを用いて以下に記載される。
【００１９】
液液分散液の調製のため、エチドロン酸２ナトリウムの水溶液を、全水含量２５〜３５体積％のイソプロパノール／水混合物からなる溶媒に添加し、懸濁液の形態において固形物含量１０〜１００ｇ／分散液ｋｇがこの場合に確定される。こうして、この液液分散液は低水イソプロパノール相および水主体塩相から成る。２相の間に、水およびナトリウム塩に関する特定の分配平衡が確立される。有機相が分散水性相から水を抽出するが、しかしほんの少しばかりの塩しか吸収しないことは、沈降処理にとって重要である。次に、結晶化は高過飽和の結果として約７〜１０分後に突然始まる。結晶性液滴の凝集はこの結晶化に重なって起こる。比較的大きな粒子が形成され、これらは攪拌器の剪断場で分割されその結果所期の粒径分布を与える。この機械的粉砕は、静かな液体状態から固体相への移行中における数分間の過程での適切な攪拌エネルギーによってのみ可能である。
【００２０】
今記載したばかりの粗粒子の沈降にいくらか遅れて、針状の微細粒子留分が有機相中に少量沈降する。その有意により低い沈降速度のせいで、それは固液分離の前に直ぐに問題なく分級され、本方法に再循環される。次に、砂状の粗粒子留分は濾過され、洗浄される。それは、移動床中の真空接触乾燥および温度を次第に約８５〜１００℃まで上げることによって乾燥されて無水塩を生成する。
【００２１】
本発明による方法適用の重要な効果は、医薬的に利用可能なエチドロン酸２ナトリウムがそれを用いて調製することができることに存する。本手法の利点は、以下の方法が開発されてきたという事実からもたらされる：
−２５〜３５体積％の全水含量および１０〜１００ｇの全エチドロン酸２ナトリウム塩含量／分散液ｋｇを有する液液分散液から殆どダストなしのエチドロン酸２ナトリウムの製造を可能とし、エチドロン酸２ナトリウムは０．２〜１．０ｍｍ範囲の粒径を有し、続く錠剤化用に、例えば０．４〜０．６ｇ／ｃｍ３のかさ密度などのさらに好ましい固相特性を有すると共に、エチドロン酸２ナトリウムの造粒において全粒子の多くとも１０重量％が＞１ｍｍであり、全粒子の多くとも５重量％が＜０．１ｍｍである。エチドロン酸２ナトリウム錠剤は大部分が活性化合物から成る。従って、錠剤の特性は活性化合物の固相特性により大方の部分が決められる。
−ＵＳＰによる医薬用純度要求事項に対応するエチドロン酸２ナトリウムを製造する。
−乾燥工程においてその砂状整合性を維持し、問題なく乾燥されて無水形態を生成することができる製品を提供する。
【００２２】
乾燥段階において、結晶水の放出、これが均質な乾燥製品にとってとりわけ決定的に重要なものである。さらに、乾燥法は、水和物の乾燥化水蒸気からの大量微細ダストの堆積によって負担とはならない。
【００２３】
さらに、本方法およびそれと共に関連する液液分散液系における分配平衡は、ＨＥＤＰ（リン酸および酢酸）の有機相中へのそれぞれ９５％および９９％までの混入をもたらし、予想したように、好ましくは水相中には取り上げられない。従って、これらの不純物は最終製品中には沈降しない。
【００２４】
さらなる利点のために、また、実施例の説明を参照することができる。
【００２５】
〔実施例〕
本発明は、以下の好ましい非限定的な実施例の支援により説明される。
【００２６】
測定方法：
粉末Ｘ線回折法（粉末Ｘ線回折；ＸＲＰＤ）：
データはＣｕアノードを備えるシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５０００回折計（０．０１°の分解能、５°≦２θ≦５０°間）を用いて測定した。
ＩＲ分光法：
ＡＴＩ　マットソン（Ｍａｔｔｓｏｎ）、ジェネシス（Ｇｅｎｅｓｉｓ）ＦＴ−ＩＲを用いた、ＫＢｒ、８ｔ、９０秒。
粒径分析：
ＲＥＴＳＣＨスクリーン分析システムを用いた。
かさ密度測定：
かさ密度測定を計量用シリンダーによって行った（振らない）。
水含量：
乾燥時の損失をメットラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ　Ｔｏｌｅｄｏ）湿度測定装置を用いて測定した、２００℃、２０分。
酢酸
酢酸含量をガスクロマトグラフィーで測定した（ＧＣヘッドスペース（Ｈｅａｄｓｐａｃｅ）、ＤＢ５、３０ｍ、ＦＩＤ）。
イソプロパノール
イソプロパノール含量をガスクロマトグラフィーで測定した（ＧＣヘッドスペース（Ｈｅａｄｓｐａｃｅ）、ＤＢワックス、３０ｍ、ＦＩＤ）。
亜リン酸塩
亜リン酸塩含量を滴定によってヨード滴定的に測定した。
【００２７】
実施例１
水含量２５体積％を有し、−７℃に前もって冷却されたイソプロパノール１０．５ｌを、タービン攪拌器および二つの流量断続器を備えた攪拌槽中に導入する。攪拌しながら、３５０ｇ／ｌ濃度を有するナトリウム塩の水溶液１．７ｌを急速に添加する。溶液はリン酸０．６重量％および酢酸０．６重量％を含有する。約３〜４分後、速度を６５０〜７００ｒｐｍに調節し、攪拌をこの速度で１０分間にわたり継続する。次に、速度を約２５０〜３００ｒｐｍに低下させ、攪拌を１０分間にわたり継続する。攪拌を停止後、粗粒子留分は３分以内に沈殿する。上澄みの微細粒子懸濁液を除去し、粗粒子沈殿物を簡単な攪拌によりイソプロパノール／水混合物７ｌ（２５体積％の水または前の沈降サイクルからのきれいな母液）により洗浄すると共に、再度上澄み懸濁液を除去する。このようにして、微細粒子留分を殆ど完全に分離する。微細粒子含量は固形物の約１８〜１９％である。粗粒子留分を濾過し、部分的に空気流中で乾燥する。
【００２８】
湿っぽい製品を回転式蒸発器中において真空で乾燥する。２ｋＰａの真空が達成された後に、加熱浴温度を３時間かけて次第に８０℃まで上げる。この段階において、遊離水分は２〜３ｋＰａ真空下、連続移動床から本質的に乾燥分離される。蒸気は凝縮する。結晶水の脱水は、２ｋＰａ未満の真空、加熱浴温度１００℃下において、移動床で、継続的に３時間にわたって行われる。
【００２９】
以下の粒度スペクトルを有する最終製品を得る：
０．１　　　　　ｍｍ　　　０．０７％
０．１〜０．２　ｍｍ　　　２３．８％
０．２〜０．５　ｍｍ　　　２７．３％
０．５〜０．８　ｍｍ　　　４６．２％
０．８〜１．０　ｍｍ　　　２．１６％
１．０　　　　　ｍｍ　　　０．４７％
かさ密度は０．４８ｇ／ｃｍ３である。
さらに達成された品質パラメータは以下であった：
含量：　　　　　　　　　　１００％
乾燥時損失　　　　　　　　３．５％
亜リン酸塩：　　　　　　　０．０６％
イソプロパノール：　　　　０．０１％
酢酸：　　　　　　　　　　０．０１％
【００３０】
沈殿法および蒸留による除去によって、微細粒子懸濁液から母液を分離し、最後には再度沈降用に用いることができる水溶液を得る。透明な母液、洗浄用混合物および分級化混合物は、一部の場合において、再度分級用に用いられるか、または簡単な蒸留によりイソプロパノール／水混合物およびＨＥＤＰ不純物を含有する水性底留分に分離される。微細粒子再循環を考慮に入れた固形物収率は理論値の９７％である。
【００３１】
実施例２
用いるイソプロパノール中の水含量が２２体積％であることが異なる実施例１による方法。分級化された微細粒子含量は固形物の約１４〜１５％である。以下の粒度スペクトルを有する最終製品を得る：
０．１　　　　　ｍｍ　　　０．０％
０．１〜０．２　ｍｍ　　　０．０７％
０．２〜０．５　ｍｍ　　　１９．７％
０．５〜０．８　ｍｍ　　　５４．９％
０．８〜１．０　ｍｍ　　　１５．６％
１．０　　　　　ｍｍ　　　９．７１％
かさ密度は０．５１ｇ／ｃｍ３である。
【００３２】
実施例３
リン酸３重量％を含有するナトリウム塩溶液を用いることが異なる実施例１による方法。
【００３３】
以下の品質を有する最終製品が達成される：
含量：　　　　　　　　　　１００％
乾燥時損失：　　　　　　　３．５％
亜リン酸塩：　　　　　　　０．６１％
イソプロパノール：　　　　０．０１％
酢酸：　　　　　　　　　　０．０１％
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明による方法によって得ることができるエチドロン酸２ナトリウムの粉末Ｘ線ダイアグラムを示す。
【図２】
本発明による方法によって得ることができるエチドロン酸２ナトリウムのＩＲスペクトルを示す。
【図１】
2004509969.tif 000002
【図２】
2004509969.tif 000003
【国際公開パンフレット】
2004509969.tif 000004
2004509969.tif 000005
2004509969.tif 000006
2004509969.tif 000007
2004509969.tif 000008
2004509969.tif 000009
2004509969.tif 000010
2004509969.tif 000011
2004509969.tif 000012
2004509969.tif 000013
2004509969.tif 000014
2004509969.tif 000015
【国際調査報告】
2004509969.tif 000016
2004509969.tif 000017
2004509969.tif 000018
2004509969.tif 000019