(57)【要約】置換液源（１０）と血液透析器とを含む血液透析装置であって、血液透析濾過装置は、浄化すべき血液を受け取る第１血液インレットと部分的に透析濾過された血液を排出する第１血液アウトレットとを有する第１血液区画（４）と、第１透析液インレットと第１透析液アウトレットとを有する第１透析液区画（５）と、を含む第１透析器（１）と；血液／置換液・混合物をえるために部分的に透析濾過された血液を源からの置換液と混合する手段（８）と；血液／置換液・混合物を受け取る第２血液インレットと濾過された血液を排出する第２血液アウトレットとを有する第２血液区画（１１）と、第２透過アウトレットを有する第２透過区画（１２）と、を含む第２血液濾過器（２）と；を有する。
2004524068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換液源及び血液透析器を含む血液透析装置であって、血液透析濾過／血液濾過・装置は、
第１透析器であって、該第１透析器を、洗浄すべき血液を受ける第１血液インレットと部分的に透析濾過された血液を排出する第１血液アウトレットとを有する第１血液区画と、第１透析液インレットと第１透析液アウトレットとを有する第１透析液区画と、へ分割する第１半透膜、を含む第１透析器と、
血液／置換液・混合物を得るために、前記部分的に透析濾過された血液を前記源からの置換液と混合する混合チャンバと、
第２血液濾過器であって、該第２血液濾過器を、前記血液／置換液・混合物を受ける第２血液インレットと濾過された血液を排出する第２血液アウトレットとを有する第２血液区画と、第２透過アウトレットを有する第２透過区画と、へ分割する第２半透膜、を含む第２血液濾過器と、
を備えることを特徴とする血液透析装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、
前記第１透析器及び前記第２血液濾過器のうち少なくとも一つに、濾過を調整するための制御装置をさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、前記第１透析液区画から使用済透析液流体を搬送するために前記第１透析液アウトレット付近に透析液導管に沿って配置された流量制限器を備え、
透過導管は、一端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに反対の端部が前記流量制限器の下流の前記透析液導管へ接続されており、該透析導管は、前記第２血液濾過器から血漿水を搬送するためのものであり、前記流量制限器は、前記第１透析液区画の第１流動圧を前記第２透過区画の第２流動圧に対して選択的に上昇させるためのものであることを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項３記載の装置において、
前記流量制限器は、前記透析液導管の所定長さに沿って縮径された開口部を規定する、減少した内径を有する前記透析液導管の一部であることを特徴とする装置。
【請求項５】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、前記第１透析液区画から使用済透析液流体を搬送するために前記第１透析液アウトレット付近に透析液導管に沿って配置された流体絞り弁を備え、
透過導管は、一端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに反対の端部が前記流体絞り弁の下流の前記透析液導管へ接続されており、該透過導管は、前記第２血液濾過器から血漿水を搬送するためのものであり、前記流体絞り弁は、前記第１透析液区画の第１流動圧を前記第２透過区画の第２流動圧に対して選択的に上昇させるためのものであることを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、前記第１透析液区画から使用済透析液流体を搬送するために前記第１透析液アウトレット付近に透析液導管に沿って配置された吐出流量調整ポンプを備え、
透過導管は、一端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに反対の端部が前記吐出流量調整ポンプの下流の前記透析液導管へ接続されており、該透過導管は、前記第２血液濾過器から血漿水を搬送するためのものであり、前記吐出流量調整ポンプは、前記第１透析液区画の第１流動圧を前記第２透過区画の第２流動圧に対して選択的に調整するために複数の調節点で位置決め可能であることを特徴とする装置。
【請求項７】
請求項６記載の装置において、
前記ポンプは、前記第１流動圧が前記第２流動圧に対して増加する調節点に位置決めされることを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項６記載の装置において、
（１）透析液の流量、血液の流量、及び置換液の流れのうちの少なくとも一つ；及び（２）前記第１透析器及び前記第２血液濾過器のうちの少なくとも一つの膜圧；からなる群より選択された入力に基づいて前記ポンプの動作を制御しかつ前記ポンプを前記複数の調節点のうちの一つに位置決めするための、前記ポンプと連絡している制御ユニットをさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項９】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、前記第１透析液区画へ新鮮な透析液流体を搬送するために前記第１透析液インレット付近に透析液導管に沿って配置された流入流量調整ポンプを備え、
透過導管は、一端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに反対の端部が前記流入流量調整ポンプの上流の前記透析液導管へ接続されており、該透過導管は、前記第２血液濾過器から血漿水を搬送するためのものであり、前記流入流量調整ポンプは、前記第１透析液区画の第１流動圧を前記第２透過区画の第２流動圧に対して選択的に調整するためのものであることを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、透過導管に沿って配置された透過ポンプを備え、透過導管は、第１端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに第２端部が透析液流体を送るための前記第１透析液インレットに接続された透析液導管へ接続されており、該透過導管は、前記透過ポンプの下流位置で前記透析液導管から血漿水を搬送するためのものであるとともに前記透析液導管と連絡しているものであり、前記透過ポンプは、前記第２透過区画の第１流動圧を前記第１透析液区画の第２流動圧に対して選択的に調整するためのものであることを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、第１端部で前記第２透過アウトレットへかつ第２端部で前記第１透析液区画から透析液流体を搬送するための前記第１透析液アウトレットに接続された透析液導管へ接続された透過導管に沿って配置された透過ポンプを備え、前記透過導管は、前記透過ポンプの下流位置で前記透析液導管と連絡しているとともに前記第２血液透析器から血漿水を搬送するためのものであり、前記透過ポンプは、前記第２透過区画の第１流動圧を前記第１透析液区画の第２流動圧に対して選択的に調整するためのものであることを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項２記載の装置において、
前記制御装置は、前記第１血液アウトレットと前記第２血液インレットとの間に接続された血液導管に沿って配置された中間段階血液ポンプを備え、
前記中間段階血液ポンプは、前記第１血液区画の第１流動圧を前記第２血液区画の第２流動圧に対して選択的に調整するためのものであることを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項５記載の装置において、
前記第１透析液アウトレットにおける透析液の流量；前記第１透析器及び第２血液濾過器のうちの少なくとも一つの膜圧；及び部分的に透析濾過された血液のヘマトクリットレベル；からなる群より選択された少なくとも一つの入力に基づいて前記絞り弁の動作を制御するための、前記流体絞り弁と連絡している制御ユニットをさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項５記載の装置において、
前記第１透析液アウトレットと前記透過導管が前記透析液導管へ接続する箇所との間に前記透析液導管に沿って配置された流量計と；
前記流量計から受け取った入力に応答して前記流体絞り弁の動作を制御するための、前記流量計及び前記流体絞り弁と連絡している制御ユニットと；
をさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項５記載の装置において、
前記第１透析器と前記第２血液濾過器との間の血液経路に配置された、前記血液のヘマトクリットレベルを監視するための血液ヘマトクリットセンサと；
前記血液ヘマトクリットセンサから受け取った入力に応答して前記流体絞り弁の動作を制御するための、前記血液ヘマトクリットセンサ及び前記流体絞り弁と連絡している制御ユニットと；
をさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項９記載の装置において、
前記流入流量調整ポンプと平行に配置された逆止め弁をさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項１７】
置換液源及び血液透析器を含む血液透析装置であって、血液透析濾過／血液濾過装置は、
第１透析器であって、該第１透析器を、洗浄すべき血液を受け取る第１血液インレットと第１濃度の毒素を有する血液を排出する第１血液アウトレットとを有する第１血液区画と、第１透析液インレットと第１透析液アウトレットとを有する第１透析液区画と、へ分割する第１半透膜、を含む第１透析器と、
血液／置換液・混合物を得るために前記第１透析器からの前記排出された血液を前記源からの置換液と混合する混合チャンバと、
第２血液濾過器であって、該第２血液濾過器を、前記血液／置換液・混合物を受け取る第２血液インレットと第２濃度の毒素を有する血液を排出する第２血液アウトレットとを有し、前記第１濃度が前記第２濃度よりも大きい第２血液区画と、第２透過アウトレットを有する第２透過区画と、へ分割する第２半透膜を含む第２血液濾過器と、
所定の入力に基づいて前記第１透析器及び前記第２血液濾過器における濾過速度を調整するコントローラと、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１７記載の装置において、
前記第１透析液区画から使用済透析液流体を搬送するための、一端部が前記第１透析液アウトレットへ接続された透析液導管と、
一端部が前記第２透過アウトレットへ接続されるとともに反対の端部が前記透析液導管と連絡している透過導管と、をさらに備え、
前記透過導管は前記第２半透膜を横切って濾過された血漿水を前記透析液導管へ搬送し、これにより前記血漿水が前記第１透析器をバイパスすることを特徴とする装置。
【請求項１９】
血液透析濾過／血液濾過・方法であって、
血液流入物を受け取る段階と、
部分的に透析濾過された血液流出物を提供するために第１段で前記血液流入物を透析濾過する段階と、
血液／置換液・混合物を提供するために前記部分的に透析濾過された血液流出物を置換液と混合する段階と、
第２段で前記血液／置換液・混合物を血液濾過する段階と、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、
コントローラを用いて、該コントローラによって受け取られた所定の入力に基づいて前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とを調整する段階をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９記載の方法において、
前記第１段から使用済透析液流体を搬送する透析液導管内に流量制限器を配置する段階と、
前記流量制限器の下流位置で前記第２段で抽出された血漿水を搬送する透過導管を前記透析液導管へ接続する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記流量制限器を操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１９記載の方法において、
前記第１段から使用済透析液流体を搬送する透析液導管内に絞り弁を配置する段階と、
前記絞り弁の下流位置で前記第２段で抽出された血漿水を搬送する透過導管を前記透析液導管へ接続する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記絞り弁を操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記絞り弁を操作する段階は、
前記絞り弁と連絡している制御ユニットを提供する段階と、
前記使用済透析液流体の流量を感知するために前記透析液導管内に前記制御ユニットと連絡している流量計を配置する段階と、
前記制御ユニットによって受け取られた前記流量計からの入力に応答して前記絞り弁を操作する段階と、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法において、前記絞り弁を操作する段階は、
前記絞り弁と連絡している制御ユニットを準備する段階と、
前記部分的に透析濾過された血液流出物を搬送するために血液導管内に、前記置換液が前記部分的に透析濾過された血液流出物と混合される箇所の前で前記血液導管に配置され、前記制御ユニットと連絡している血液ヘマトクリットセンサ、を配置する段階と、
前記制御ユニットによって受け取られた前記血液ヘマトクリットセンサからの入力に応答して前記絞り弁を操作する段階と、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１９記載の方法において、
新鮮な透析液流体を前記第１段へ搬送する透析液導管内に流入流量調整ポンプを配置する段階と、
前記流入流量調整ポンプの上流位置で前記血液濾過段で抽出された血漿水を搬送する透過導管を前記透析液導管へ接続する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記流入流量調整ポンプを操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１９記載の方法において、
前記第１段から使用済透析液流体を搬送する透析液導管内に吐出流量調整ポンプを配置する段階と、
前記吐出流量調整ポンプの下流位置で前記血液濾過段で抽出された血漿水を搬送する透過導管を前記透析液導管へ接続し、これにより前記血漿水が前記第１段をバイパスする段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記吐出流量調整ポンプを操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１９記載の方法において、
前記第２段から前記血液濾過段で抽出された血漿水を搬送する透過導管内に透過ポンプを配置する段階と、
前記透過導管を一端部で新鮮な透析液を搬送する透析液導管へ接続し、これにより前記第１段へ搬送される血漿水及び透析液流体の混合物を形成する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記透過ポンプを操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１９記載の方法において、
前記第２段から前記血液濾過段で抽出された血漿水を搬送する透過導管内に透過ポンプを配置する段階と、
前記透過導管を一端部で前記血液透析濾過段で抽出された使用済透析液を搬送する透析液導管へ接続する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記透過ポンプを操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１９記載の方法において、
前記部分的に透析濾過された血液を搬送する血液導管内に、前記部分的に透析濾過された血液が前記置換液と混合される箇所の前で前記血液導管に位置する中間段階血液ポンプを配置する段階と、
前記第１段の血液透析濾過速度と前記第２段の血液濾過速度とが互いに異なるように前記中間段階血液ポンプを操作する段階と、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には血液浄化装置に関し、より詳細には血液透析濾過段階及び血液濾過段階を含む血液浄化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析濾過は、標準的な血液透析及び血液濾過の両方を一つのプロセスに結合したものであり、これによりハイフラックス膜（ｈｉｇｈ  ｆｌｕｘ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を含む透析カートリッジが拡散及び対流の両方によって血液から物質を除去するために用いられるものである。拡散による物質の除去は、膜の一側で透析液溶液を流すと同時に膜の反対側で血液を流すことによって半透膜を挟んで濃度勾配を確立することで達成される。現存の装置では、血液透析濾過を用いた物質の除去量を高めるために、置換液と呼ばれる溶液が、透析カートリッジの前（予備希釈）又は透析カートリッジの後（後希釈）のどちらかで血液へ連続的に添加される。添加された置換液の量と等しい量の流体が、該流体と共に付加的な溶液を搬送する透析カートリッジ膜を横切って限外濾過される。
【０００３】
置換液は通常、大きな可撓性の袋に収容された無菌／非発熱性・流体として購入されるか、又は非無菌透析液を無菌及び非発熱にする適切な濾過カートリッジを介して非無菌透析液を濾過することによってオンラインで生産される。置換液のオンライン生産技術は、例えばＤ．Ｌｉｍｉｄｏらによる非特許文献１「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＫ−１００  ＵＬＴＲＡ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｌｕｔｉｏｎ  ＨＦ  ｗｉｔｈ  Ｏｎ−Ｌｉｎｅ  Ｐｒｅｐａｒｅｄ  Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｆｌｕｉｄ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ＨＤ  ａｎｄ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｐｏｓｔａｄｉｌｕｔｉｏｎ  ＨＦ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．３（１９９７），ｐｐ．１５３−１５７に述べられてきた。
【０００４】
一般に、現存の血液透析濾過の構成の概要は、ハイフラックス半透膜、例えばＰ．Ａｈｒｅｎｈｏｌｚらによる「Ｏｎ−Ｌｉｎｅ  Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅ−  ａｎｄ  Ｐｏｓｔｄｉｌｕｔｉｏｎ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２（１９９７），ｐｐ．８１−９０を参照、を含む単一の透析カートリッジを使用する。従来技術のシステムにおいて、置換液は、透析カートリッジに対して予備希釈モード又は後希釈モードのどちらかで血流へ導入される。血液から大小両方の物質を最大限に除去する好ましいモードは、従来技術によれば後希釈モードであり、これは後希釈モードが血液と透析液流体との間で最高の濃度勾配を達成するからである。しかしながら、オンラインで置換液を生成する通常の予備希釈モードでは、血液側の濃度が透析液流体と比べて低い。結果として、物質の除去（すなわちクリアランス）は、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，１９９７，ｖｏｌ．２０，ｐｐ．８１−９０に述べられているように、減少する可能性がある。この減少は、尿素のような小さな分子に対して特に明白であり、ここでは対流よりも拡散によって大量に輸送される。血液透析濾過の構成において２つの透析カートリッジを使用することは、Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒらによる「Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ｆｌｕｘ  Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｄｅｑｕａｔｅ  Ｓｈｏｒｔ（Ｕｎｄｅｒ  ２  Ｈｏｕｒｓ）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｓ（１９８４），ｐｐ．３７７−３８０に報告されてきた。この構成では、第１透析カートリッジの膜を横切る流体が濾過されると同時に、置換液が第２透析カートリッジの膜を介して逆濾過される。この方法の変形例は、Ｂ．Ｎｅｄｅｒｌｏｆによる「ＨＥＭＯ（ＤＩＡ）ＦＩＬＴＲＡＴＩＯＮ  ＡＰＡＲＡＴＵＳ  ＡＮＤ  ＦＩＬＴＲＡＴＥ  ＦＬＯＷ  ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」，米国特許第５，６００，７２２号明細書（１９９７）に述べられており、ここで各透析器間の透析液ポンプは、第２透析カートリッジにおける逆濾過の量を調整するために用いられている。他の２つのカートリッジシステムは、Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉらによる「ＢＬＯＯＤ  ＰＵＲＩＦＹＩＮＧ  ＥＱＵＩＰＭＥＮＴ  ＰＡＲＴＩＣＵＬＡＲＬＹ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＰＡＴＩＥＮＴＳ  ＳＵＦＦＥＲＩＮＧ  ＦＲＯＭ  ＲＥＮＡＬ  ＩＮＳＵＦＦＩＣＩＥＮＣＹ，ＡＮＤ  Ａ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＰＲＯＤＵＣＩＮＧ  Ａ  ＲＥＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲ  Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ（ＨＤＦ）」，米国特許第５，１９４，１５７号明細書（１９９３）に述べられている。この特許では、血流は第１濾過カートリッジを介して流れ、これにより血漿水が、対流によって血液物質を除去するための手段としての半透膜を横切って濾過される。次いで血流に再導入される注入��を生成するために、濾過された血漿水の一部に吸着のようなプロセスが実施される。次いで濾過された血液は、半透膜を含む透析カートリッジを通過し、これにより透析液流体流への拡散によって血液物質が除去される。このように、血液は第１カートリッジ段で血液濾過プロセスにさらされ、次いで第２カートリッジ段で血液透析プロセスにさらされる。
【０００５】
単一の透析カートリッジを用いる予備希釈血液透析濾過と後希釈血液透析濾過とを比較した場合、異なるサイズの分子を除去することに関してある交換条件が存在する。例えば、オンライン予備希釈血液透析濾過の構成は一般に、オンライン後希釈血液透析濾過と比べて高い対流濾過速度を達成し、大きな分子の除去量を高めるが、しかしながら対流による増加した除去量は、尿素及びクレアチニンのような小さな分子の除去の減少を犠牲にすることで得られる。他方でオンライン後希釈血液透析濾過の構成では、透析カートリッジを通過したような血液から濾過される流体の量は制限されている。特に、濾過できる量は複数の要因に依存しており、この要因には血液の流量、血液のヘマトクリット値、及び血液たんぱく質濃度が含まれる。通常、濾過できる量は、流入血液の流量の２０％から３０％である。例えば、３００ミリリットル／分（ｍｌ／ｍｉｎ）の血液流量では、濾過できる量は通常９０ｍｌ／ｍｉｎに制限される。Ｊ．Ｈ．ＭＩｌｌｅｒらによって述べられた２つの透析アプローチでは、順濾過は第１透析器でのみ起こるために、濾過できる量はまた血流の約２０％から３０％に制限される。それから第２透析器は、オンライン後希釈血液透析濾過でのように逆濾過によって第１透析器で失われた流体を再注入する。Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉらによって述べられたアプローチでは、濾過できる量はまた、順濾過が第１血液濾過カートリッジでのみ起こるために、血流の約２０％から３０％に制限される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
単一の透析カートリッジを用いるオンライン後希釈血液透析濾過の構成に関連する対流限界と、単一の透析カートリッジを用いるオンライン予備希釈血液透析濾過の構成に関連する小さい分子のクリアランス損とを克服する血液透析濾過／血液濾過・方法及び装置を提供することが目的である。
【０００７】
２つの透析器、透析器及び血液濾過器の組み合わせ、すなわち透析段及び血液濾過段を有する単一のカートリッジを用いた改善された血液透析濾過／血液濾過・方法を提供することが他の目的である。加えて、２つの透析／血液濾過・段のそれぞれで限外濾過量を調整するための方法及び装置が提供される。「オンライン」で生成された置換液を用いる血液透析濾過／血液濾過の内容について、様々な実施例が本明細書中で述べられるが、この血液透析濾過方法及び装置は他の置換液源と結合して用いられるよう容易に変更することができるということは当業者に理解されるであろう。
【０００８】
一つの例として示した実施例によれば、血液透析濾過／血液濾過・装置が提供され、該血液透析濾過／血液濾過・装置は、第１段で血液透析濾過を第２段で血液濾過を実施する、少なくとも２つの透析カートリッジ、透析カートリッジ及び血液濾過カートリッジ、すなわち透析段及び血液濾過段を有する単一のカートリッジと、透析液流体を好ましくはオンラインで無菌置換液に転化する少なくとも一つの無菌フィルタと、を含む。付加的な構成要素（例えばポンプ、絞り弁、混合チャンバ、制御ユニット）がまた、以下で述べられるように、本発明と結合して用いられてよい。
【０００９】
各透析器は、ジャケット又はハウジング内に嵌め込まれた半透膜を含む。この半透膜は、装置を血液区画と透析液区画とへ区分する。血液濾過器もまた、ジャケット又はハウジング内に嵌め込まれた半透膜を含む。この半透膜は、装置を血液区画と透過区画とへ区分する。少なくとも一つの透析カートリッジ及び一つの血液濾過カートリッジが、本発明に係る血液透析濾過プロセスを実施するために用いられる。ハイフラックス膜を含む透析器は血液濾過カートリッジとして用いることができ、これにより透析液ポートのうちの一つが閉ざされるということは当業者に理解されたい。あるいは、透析カートリッジ及び血液濾過カートリッジは、透析部及び血液濾過部を含む単一のカートリッジへ結合されてよい。少なくとも一つの無菌フィルタカートリッジは好ましくはまた半透膜を含む。このフィルタは、好ましくはオンラインで適切な置換液流を生成するために、透析液からバクテリア、内毒素、及び他の微粒子を除去するのに用いられる。
【００１０】
システムを稼動している間、血液は第１透析カートリッジの血液側区画へ入り、そこで血漿水の一部が半透膜を横切って隣接する透析液区画へ濾過される。第１透析カートリッジを出る時、置換液は、第１透析カートリッジ内で流体が血液から濾過される速度よりも早い速度で血液へ再び添加される。次いで希釈された血液は第２血液濾過カートリッジの血液側区画へ入り、そこで付加的な血漿水が半透膜を横切って隣接する透過区画へ、第１透析カートリッジを出るときに置換液が血液に添加される速度と第１透析カートリッジにおける濾過速度との間の差に実質的に等しい速度で、濾過される。このように置換液は、第１透析カートリッジに対して後希釈液として、及び第２血液濾過カートリッジに対して予備希釈液として作用する。このモードでシステムを稼動する利点は、血漿水の全濾過は、後希釈モードで動作する単一の透析カートリッジ、又は逆濾過モードで作動される第２透析器と連続している２つの透析器の濾過と比べて、効率的に増加（例えば流入血液の流量の４０％から１００％）させることができるので、より大きな分子量の物質のクリアランスが改善されることである。
【００１１】
本発明の装置のための透析液流体は現存の方法を用いて生成することができる。透析液流体は第１透析カートリッジへ入り、血液の流れの方向とは反対の方向へ流れる。透析液流体が作用することによって血液側の流体に対して濃度勾配が設定され、これにより半透膜を横切る溶液の拡散が誘起される。透析液が透析液区画を横切るにつれ、透析液の流量は、上述のように透析液区画へ濾過される血漿水のために増加する。第１透析器を出るとき、使用済透析液流体は第２血液濾過カートリッジからの濾過された血漿水と結合する。結合された流体流は透析器へ輸送し戻される。第１透析カートリッジを出る使用済透析液流に位置する付加的な構成要素、例えば流れ調整ポンプ又は流れ制限装置（例えば絞り弁）を備えることによって、各カートリッジの膜を横切って濾過される血漿水の量を調整することが可能となる。制御を改善すると、システムにさらに効果の高い置換速度を達成させることが可能となる。
【００１２】
無菌／非発熱・置換液の準備は、新鮮な透析液インレットラインから新鮮な透析液溶液の一部を汲み出し、該新鮮な透析液溶液の一部を２つの透析段の間で血液に導入する前に少なくとも一つの無菌フィルタカートリッジに通過させることによって達成することができる。この構成では、透析装置は一般に、透析液の準備、透析液の流量の測定、流れの釣り合わせ、圧力の監視、限外濾過制御、血液の存在に対する使用済透析液の監視、等のような、あらゆる通常の機能を実施する。
【００１３】
この発明は、多くの方法で実施することができる。一実施例では、各段で濾過を調整するための付加的な構成要素なしに、透析段と血液濾過段との間で置換液が血液に添加される。第２実施例では、血液濾過カートリッジを横切る膜圧（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＴＭＰ）を透析カートリッジを横切るＴＭＰに対して上昇させるための手段として、流量制限器が使用済透析液流で使用される。第３、第４、及び第５実施例では、使用済透析液流に位置する絞り弁の開口設定を調整するための手段として、フィードバック制御ループが用いられる。第３実施例では、制御は、２つの段の相対的な膜圧を制御するための手段としての圧力入力に基づく。第４及び第５実施例は、絞り弁の開口設定を調整するための制御入力として流量計及びヘマトクリットセンサを使用する。第６及び第７実施例では、透析／血液濾過・段の相対濾過速度を制御するための手段として流れ調整ポンプが使用済透析液流に追加される。第６実施例は、２つの段の相対ＴＭＰを調整するための圧力フィードバック制御ループか、又は血液、透析液、及び置換液の流量に基づくフィードフォワード制御ループに基づく。第７実施例は、置換液の流量から独立した制御ループを形成するための手段として、流れ調整ポンプと平行な逆止め弁を含む。第８実施例では、血液濾過カートリッジからの透過流において透過ポンプが使用される。透析／血液濾過・段それぞれの相対ＴＭＰ又は濾過速度を制御するための手段として、圧力又は流量に基づくフィードバック制御ループが使用される。第９、第１０、及び第１１実施例では、透析段と血液濾過段との間で血流を調整するために中間段階血液ポンプ（ｉｎｔｅｒ−ｓｔａｇｅ  ｂｌｏｏｄ  ｐｕｍｐ）が使用される。第９実施例は、中間段階血液ポンプを制御するための手段として、第８実施例と同様、圧力又は流量のどちらかに基づくフィードバック制御ループを使用する。第１０実施例は、中間段階血液ポンプへの制御入力として、第１透析カートリッジを出る血液に対してヘマトクリットセンサを使用する。第１１実施例は、第７実施例と同様、中間段階血液ポンプと平行な逆止め弁を使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図１ａの実施例では、浄化すべき血液３が血液ポンプ４１によって汲み上げられ、第１透析カートリッジ１へ入る。図１ａに示すように、入口血液回路圧力１６（「Ｐａ」で示された）が血液ポンプ４１を出るときに測定され、第１透析カートリッジ１へ入る前にその値がモニタ装置及び血流制御パラメータとして用いられる。血液搬送チューブは、当技術で公知のあらゆる適切な血脈チューブ、例えば可撓性ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブとすることができる。血液の流量は一般に、約２００ｍｌ／ｍｉｎから約７００ｍｌ／ｍｉｎの範囲、好ましくは約３００ｍｌ／ｍｉｎから約６００ｍｌ／ｍｉｎの範囲である。
【００１５】
透析カートリッジ１は、透析器を血液区画４と透析液区画５とへ分割する半透膜６を含む。血液が血液区画を通過するとき、血液物質を含む血漿水が半透膜６（図１ａにおいて「ＵＦ１」で示す）を横切って濾過される。付加的な血液物質が、血液区画４と透析液区画５との間の濃度差によって誘起された拡散によって半透膜６を横切って移送される。使用済透析カートリッジ１は、当技術で公知のように、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、又は血液濃縮に適切なあらゆる種類のものとすることができる。好ましくは、透析器１は、中間膜又はハイフラックス膜を含む。適切なカートリッジ１の例は、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手できるＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｆ６０，Ｆ８０；Ｂａｘｔｅｒ  ｏｆ  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬから入手できるＢａｘｔｅｒ  ＣＴ１１０，ＣＴ１９０，Ｓｙｎｔｒａ１６０；Ｈｏｓｐａｌ  ｏｆ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手できるＨｏｓｐａｌ  Ｆｉｌｔｒａｌ１６；Ｇａｍｂｒｏ  ｏｆ  Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎから入手できるＰｏｌｙｆｌｕｘ  １４Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ；Ｍｉｎｎｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから入手できるＭｉｎｎｔｅｃｈ  Ｈｅｍｏｃｏｒ  ＨＰＨ１０００，Ｐｒｉｍｕｓ１３５０，２０００を含むがこれに限定されない。
【００１６】
部分的に透析濾過された血液７は透析カートリッジ１を出て、混合チャンバ８内の無菌置換液１０と混合される。ここで用いられているように、「部分的に透析濾過された血液」という用語は、血液透析濾過プロセスを経ることで毒素量が血液から除去された血液のことを指す。次いで血液／置換液・混合物９は血液濾過カートリッジ２へ入る。血液濾過カートリッジ２は、カートリッジ２を血液区画１１と透過区画１２とへ分割する半透膜１３を含む。血液が血液区画１１を通過するとき、血液物質を含む血漿水は半透膜１３（ＵＦ２で示す）を横切って濾過される。血液濾過カートリッジ２は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、又は血液濃縮に対して用いられるあらゆる種類のものとすることができる。好ましくは血液濾過カートリッジ２は、中間膜又はハイフラックス膜を含む。血液濾過プロセスは、透析カートリッジ１から受け取った部分的に透析濾過された血液からさらなる量の毒素を除去する。適切なカートリッジの例は、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｆ６０，Ｂａｘｔｅｒ  ＣＴ１１０，Ｈｏｓｐａｌ  Ｆｉｌｔｒａｌ  １６，又はＭｉｎｎｔｅｃｈ  Ｈｅｍｏｃｏｒ  ＨＰＨ４００を含むがこれに限定されるものではない。浄化された血液１４は、当技術で公知のように、血脈ＰＶＣチューブを介して患者（不図示）へ戻される。出る血液の圧力はまた、圧力センサ１５を介して監視することができる。
【００１７】
新鮮な透析液溶液３９は、当技術で公知のあらゆる方法、例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手できるＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  ２００８  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍａｃｈｉｎｅで使用される容積適合法（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて用意することができる。透析液流体は流路４０を介して流れ均衡化装置（ｆｌｏｗ  ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）３６へ搬送される。流れ均衡化装置３６は、当技術で公知のあらゆる適切な装置、例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  ２００８  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍａｃｈｉｎｅで用いられるような容積均衡チャンバ（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｃｈａｍｂｅｒ）、又はＢａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＵＳＡから入手できるＢａｘｔｅｒ  １５５０  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍａｃｈｉｎｅで用いられるような２重流量計（ｄｕａｌ  ｆｌｏｗ  ｍｅｔｅｒ）を含むことができる。流れ均衡化装置３６からの新鮮な透析は導管３４を介して流れる。液新鮮な透析液流体の一部は、当技術で公知のあらゆる適切な置換液搬送装置を含むことができるオンライン置換液搬送装置３５のための未処理の置換液として用いることができる。置換液を生成するために使用されなかった残りの透析液流体１７は、第１透析カートリッジ１の透析液入口ポートへ入る透析液流体として用いられる。入口透析液流体の圧力は、圧力センサ１８（「Ｐｄｉ」で示された圧力）によって測定することができる。新鮮な透析液流体２０は、血液濾過カートリッジ２の半透膜１３を横切って濾過された血漿水２１と結合してよい。透析液及び血漿水・混合物８１は、透析液区画５へ入り、隣接する区画４内で血流が反対となって流れる。血液透析濾過の間、血漿水は半透膜６を横切って濾過され、透析液流体と混合される。透析液流体と濾過された血漿水との混合物は透析カートリッジ１を出て、流れ均衡化装置３６へと繋がる導管７０を介して流れる。この流体の圧力は、圧力センサ３２（圧力「Ｐｄｏ」を測定する）によって測定することができる。
【００１８】
図１ｂは第２実施例を示す。この第２実施例では、血液濾過カートリッジ２の半透膜１３を横切って濾過された血漿水は、第１透析カートリッジ１の透析液入口ポートへ導入される新鮮な透析液流と結合しない。代わりに、血漿水２１は第１透析カートリッジ１をバイパスし、第１透析カートリッジ１を出る使用済透析液流体７０と結合する。使用済透析液／血漿水・混合物３０は、流れ均衡化装置３６へ導かれる。この利点は、新鮮な透析液流２０が、血漿水２１に存在する可能性のある、いかなる潜在的な血漿たんぱく質にも晒されないということである。このように患者間の相互感染の危険は実質的に減少する。
【００１９】
この発明の血液透析濾過方法及び装置は、予備希釈モード及び後希釈モード両方の操作で単一の透析器を用いる現在の方法及び装置と、それぞれ順濾過及び逆濾過を実施する２つの透析器を用いた方法と、よりもかなり効率的であるということは、当業者に明らかであろう。この発明の装置の利点は、従来技術の装置及び方法によって達成される速度よりも早い置換速度を達成することができる点である。この発明は、約３０％よりも多くない流入血流が置換液を添加する前に単一のカートリッジによって濾過され得る従来技術の装置の限界を克服する。従来技術の装置では、血液を血液濃縮し過粘性とすることなく約３０％よりも多くの流入血液の流量を除去又は濾過することはできない。上述の実施例では、第２血液濾過器２の血液区画１１へ入る前に血液に置換液を添加することによって、付加的な流体（血漿水）が第２半透膜１３を横切って濾過され、かくして両カートリッジ１，２の血液側から透析液側へ濾過される全血漿水が高められる。高い置換速度は、対流による大きな分子量の毒素を除去するという別の利点を有する。予備希釈血液透析濾過モードで稼動する従来技術の装置では、小さな分子量の毒素の除去量はかなり減少している。これは、透析カートリッジを介して流れる前に流体が血液へ添加される度に血液と透析液との間の濃度勾配が減少するからである。予備希釈構成と同様の構成は上述の実施例における第２血液濾過器２に対して生じるのみなので、予備希釈の影響は、小さな分子量の毒素のほとんどが後希釈モードで作動される第１透析段で除去されるために最小化される。最終的な効果は、予備希釈血液透析濾過と比べて小さな分子量の毒素のクリアランスが改善され、かつ単一の透析器又は２つの透析器（この場合、第２透析器で逆濾過が生ずる）のどちらかを用いる後希釈血液透析濾過方法と比べた場合大きな分子量の毒素のクリアランスが改善されることである。本明細書で述べられている２段式血液透析濾過法と２つの透析器を用いる現在の方法との間の基本的な違いは、両方の透析段を通じて透析液の流れが対向する、第１透析器における血漿水の順濾過と第２透析器における透析液の逆濾過とを実施する従来技術の装置とは対照的に、第１透析段を通じて透析液の流れが対向すると同時に両段で血漿水が順濾過されることである。加えて、従来技術に係る透析膜の一つを介した置換液の逆濾過とは対照的に、置換液は２つの透析段の間で血流へ直接添加される。
【００２０】
２つの透析段１，２のそれぞれで濾過量を調整するために制御部を組み入れることによって第２実施例をさらに改善することができる、ということが見出された。そのような制御は、一続きに配置されたカートリッジを作動することで生じる固有の圧力降下を回避するのに役立つ。濾過を制御することなく、第１透析器内の膜圧（ＴＭＰ）は第２血液濾過器のＴＭＰよりも本質的に高いということが言われてきた。透析器及び血液濾過器のそれぞれは最大許容ＴＭＰを有するので、理論的には、ＴＭＰ限界を上回る置換液流量で装置を稼動することは可能である。さらに、第２血液濾過器のＴＭＰは第１透析器のＴＭＰよりも本質的に低いので、本質的には、第２血液濾過器の濾過容量は十分に活用しきれない可能性がある。したがって、付加的な流路の構成要素を組み入れることによって、この発明は透析器及び血液濾過器両方の濾過容量を普通以上に、好ましくは最大限に利用することができる。次の実施例と関連して述べられる制御構成は、それぞれ「ＵＦ１」及び「ＵＦ２」で示された第１透析段１及び第２血液濾過段２の相対的な濾過速度を調整するよう意図されている。
【００２１】
ここで図２を参照すると、図２の装置が流量制限器７５を含むことを除いて、大部分が図１ｂ（同一の構成要素は同一の数字で示されている）と同様である装置が概略的に図示されている。流量制限器７５は、血液濾過カートリッジ２からの血漿水２１と結合する前に、透析カートリッジ１を出る流路７０内に配置されている。流量制限器７５は、特定の直径及び長さを有するオリフィスのような、当技術で公知のあらゆる種類のものとすることができる。流量制限器７５を横切る圧力降下は、約３００ｍｌ／ｍｉｎから１２００ｍｌ／ｍｉｎの範囲の透析液流量で約５０ｍｍＨｇから４００ｍｍＨｇの範囲、好ましくは５００ｍｌ／ｍｉｎから１０００ｍｌ／ｍｉｎの間の透析液流量で約１００ｍｍＨｇから３５０ｍｍＨｇの範囲であるべきである。流量制限器７５があると、血液濾過器２の透過区画１２内の圧力が減少する一方で、透析カートリッジ１の透析液区画５内の圧力が増加する。結果、透析膜６を横切る血漿水（ＵＦ１）の濾過速度が減少し、同時に血液濾過膜１３を横切る血漿水（ＵＦ２）の濾過速度が増加することとなる。所定の透析液流量で所定の圧力降下を与える流量制限器７５を用いると、所定の血液流量で２つの透析／血液濾過・段のそれぞれにおいて同様の膜圧を達成し、よって血漿水（すなわちＵＦ１＋ＵＦ２）の濾過全体を高めることが可能となることはいまや当業者に明らかである。
【００２２】
前の実施例で述べられたような流量制限器７５の代わりに絞り弁７４が用いられている他の実施例が、図３ａに概略的に示されている。絞り弁は、透析カートリッジ１の透析液区画圧力５を血液濾過カートリッジ２の透過区画１２に対して増加させるという点で、流量制限器７５と同一の機能を果たす。しかしながら利点は、絞り弁７４の開口が、弁７４を横切る圧力降下を変更して透析カートリッジ１、血液濾過カートリッジ２で起こる相対的な濾過をより良く調整するよう制御され得るという点である。Ｉｎｄｉａｎａ州Ｓｏｕｔｈ  ＢｅｎｄのＳｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ社によって提供されているプロポーショニングバルブのような絞り弁７４は、弁７４の絞り開口部が弁に印加された電圧に比例する弁である。図３ａに示すように、弁７４は、圧力センサの読み取り、例えば図３ａで制御ユニット９０によって制御入力として受け取られるＰａ，Ｐｖ，Ｐｄｉ，及びＰｄｏとして示された入力を用いて閉ループフィードバック制御によって制御される。制御ユニット９０で用いられる制御アルゴリズムは、第１及び第２透析器１，２のＴＭＰが等しくなるように絞り弁７４の絞りを設定することができる。そのような制御構成の例は、第１透析器のＴＭＰから第２透析器のＴＭＰを引いたものとして制御設定点「デルタＴＭＰ」を定義する構成であってよい。制御設定点デルタＴＭＰをゼロ以外のある一定値へ設定する構成も用いることができる。各透析段のＴＭＰを３点の圧力測定値、すなわち血液入（Ｐａ）、血液出（Ｐｖ）、及び透析液入（Ｐｄｉ）又は透析液出（Ｐｄｏ）として定義することによって、結果として得られるデルタＴＭＰの式は次のように単純化することができる：
デルタＴＭＰ＝０．５＊（Ｐａ−Ｐｖ）＋（Ｐｄｏ−Ｐｄｉ）。
【００２３】
あるいは、制御アルゴリズムは、血液ポンプの流量及び置換液ポンプの流量に基づいて、血液側圧力降下の総計、すなわち上式における（Ｐａ−Ｐｖ）を見積もることができる。この方法の利点は、２つすなわちＰｄｉ及びＰｄｏに対して用いられているフィードバック制御入力の数が減少することである。例えば、設定点デルタＴＭＰに対する式は次のようにすることができる：
デルタＴＭＰ＝０．５＊（Ｃ１＊Ｑｂ＋Ｃ２＊Ｑｓ＋Ｃ３＊［Ｑｓ２］／Ｑｂ）＋（Ｐｄｉ−Ｐｄｏ）
ここで、Ｑｂは血液ポンプの速度、Ｑｓは置換液の流量、及びＣ１，Ｃ２，及びＣ３は血液側の圧力降下（Ｐａ−Ｐｖ）を予言することができる所定の透析器の結合に対する定数である。
【００２４】
流量計７３が絞り弁７４を制御する制御ユニット９０へのフィードバック制御入力として用いられている他の実施例が図３ｂに概略的に図示されている。図３ｂに示された構成は、第１透析器１を出る透析液路７０内に配置された流量計７３を示す。流量計７３は、タービン流量計、定積測定チャンバ（ｆｉｘｅｄ  ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）、質量流量計のような、液体の流れに適切なあらゆる種類のものとすることができる。制御する目的で、透析液の流量、置換液のポンプ速度、及び血液のポンプ速度は、出ていく透析液の流量に対して所望の設定点を決定するために、制御ユニット９０へのフィードフォワード制御入力として用いることができる。出ていく透析液の流量（Ｑｄ  ｅｘｉｔ）に対して設定点を決定するための計算は、次式に従って実行することができる：
Ｑｄ  ｅｘｉｔ＝Ｑｄ−Ｑｓ＊［１＋Ｒ／（１＋Ｒ）］
ここで、Ｑｄは透析液の流量、Ｑｓは置換液の流量、及びＲは所望の比ＵＦ１／ＵＦ２（すなわち第１透析器の濾過速度割る第２血液濾過器の濾過速度）で定義された定数である。
【００２５】
図３ｂの実施例は透析器１の出ていく透析液流内の流量計７３と関連して述べられているが、血液濾過カートリッジ２を出る血漿水の流量に基づく同様の制御構成を用いることができるということを理解されたい。あるいは、第１透析器１を出る中間段階血液の流量に基づく制御構成が、絞り弁７４を制御するよう容易に実施され得る。例えば、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ，ＵＳＡから入手できる超音波流量計のような中間段階血液流測定装置（不図示）が、第１透析カートリッジ１と第２血液濾過カートリッジ２との間の血液回路に配置され得る。
【００２６】
図３ｃは、絞り弁７４が制御ユニット９０へのフィードバック制御入力として血液ヘマトクリットセンサ８５を用いて閉ループフィードバック制御装置によって制御されるさらに他の実施例を概略的に図示したものである。図３ｃに示された装置は、血液が第１透析器１を出た後に、血液路７に位置するインライン血液ヘマトクリットセンサ８５を含む。血液ヘマトクリットセンサ８５は、非侵襲型、例えばＩｎｌｉｎｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｋａｙｓｖｉｌｌｅ，ＵＴ，ＵＳＡから入手できる「Ｃｒｉｔ−Ｌｉｎｅ」センサとすることができる。絞り弁７４の制御は中間段階血液ヘマトクリットに対する設定点に基づく。この構成の利点は、入ってくる血液のヘマトクリットレベルが通常以下であり、そのために除去効率が最大となる状況に対して、装置が第１透析器において高効率の濾過速度を達成することができる点である。加えて、入ってくる血液ヘマトクリットレベルが通常以上である状況では、装置は第１透析器１内の血液を過剰に血液濃縮しない。
【００２７】
本発明の他の実施例が図４に概略的に図示されている。この実施例において、透析液吐出流量調整ポンプ７１が絞り弁７４（図３）の代わりに使用されている。流れ調整ポンプ７１は、当技術で公知のように、容積型（例えば調量ポンプ）又は非閉塞型（例えば歯車ポンプ）のどちらかとすることができる。図４に示すように、ポンプ７１は圧力センサの読み取り、例えば制御ユニット９０によって制御入力として受け取られるＰａ，Ｐｖ，Ｐｄｉ，及びＰｄｏで示された入力を用いて閉ループフィードバック制御によって制御することができる。制御アルゴリズムは、図３ａを参照して述べられたものと同様のものとすることができる。さらに又はあるいは、流れ調整ポンプ７１に対して容積型ポンプを用いることによって、閉ループフィードフォワード制御スキームは図３ｂを参照して述べられたものと同様に使用することができる。
【００２８】
図４の実施例は制御入力としての圧力及び／又は流量と関連して述べられたが、第１透析器１を出ていく中間段階血液ヘマトクリットに基づく制御構成は透析液吐出流量調整ポンプ７１を制御するよう容易に実施され得るということは理解されたい。
【００２９】
図５ａ及び図５ｂは、図４の実施例を参照して上述された流れ調整ポンプと同一の血漿水透過ポンプ７６が透析液吐出流量調整ポンプの代わりに用いられていることを除いては、大部分が図４の実施例で用いられたものと同様の制御構成を用いた、この発明のさらなる実施例を述べたものである。図５ａの実施例では、血漿水流体２１は、第１透析カートリッジ１へ入る透析液及び血漿水・混合物８１を生成するために、新鮮な透析液流２０と結合される。図５ｂの実施例では、血漿水２１は、使用済透析液及び血漿水・混合物３０を生成するために、使用済透析液流７０と結合される。血漿水透過ポンプ７６は、当技術で公知のように、容積型、例えば調量ポンプ、又は非閉塞型ポンプ、例えば歯車ポンプとすることができる。図５ａ及び図５ｂ両方の実施例において、透過ポンプ７６は血液濾過器２を出る血漿水流路２１に配置されている。ポンプ７６は、圧力センサの読み取り、例えば制御ユニット９０によって制御入力として受け取られるＰａ，Ｐｖ，Ｐｄｉ，及びＰｐｏで示された入力を用いて閉ループフィードバック制御によって制御することができる。制御アルゴリズムは、血液濾過段の血漿水透過出口圧力（「Ｐｐｏ」で示された）が透析段の透析液出口圧力（Ｐｄｏ）の代わりに用いられることを示す点を除いて、図３ａを参照して述べられたものと同様のものとすることができる。さらに又はあるいは、血漿水透過ポンプに対して容積型ポンプを用いることによって、閉ループフィードフォワード制御構成は図３ｂについて述べられたものと同様に用いることができる。この構成では、制御ユニット９０への入力は、透析液の流量（Ｑｄ）、置換液のポンプ速度（Ｑｓ）、及び血液のポンプ速度（Ｑｂ）を含むことができる。
【００３０】
本発明の２つのさらなる実施例が図６ａ及び図６ｂに概略的に示されている。両実施例は、図４と同様の透析／血液濾過・段の濾過の相対的な濾過速度を制御するために、透析液流れ調整ポンプ８８を用いるが、しかしながら、透析液流れ調整ポンプ８８は、透析カートリッジ１を出る使用済透析液流とは対照的に、透析カートリッジ１へ導く透析液入口流に配置されている。これら実施例のそれぞれにおいて、新鮮な透析液２０及び血漿水２１を含む流体混合物８１は、流入流量調整ポンプ８８によって汲み上げられる。ポンプ８８は容積型ポンプ又は非閉塞型ポンプのどちらかとすることができる。図６ａの実施例において、流入流量調整ポンプ８８の制御は、図４の実施例で述べられたものと同様のものとすることができる。例えば容積型ポンプが使用されるならば、圧力（Ｐａ，Ｐｖ，Ｐｄｉ，及びＰｄｏ）がフィードバック制御ループ構成において制御入力として用いられ得るか、又は流体の流量（Ｑｄ，Ｑｂ，及びＱｓ）がフィードフォワード制御ループ構成において制御入力として用いられ得るかのどちらかである。
【００３１】
図６ｂは、流れ調整ポンプ８８と平行に配置された逆止め弁８０すなわち圧力逃がし弁の付加された閉ループフィードフォワード装置において透析液流入流量調整ポンプ８８が制御される、本発明のさらなる他の実施例を概略的に示したものである。フィードフォワード制御の利点に加えて、図６ｂの構成はまた、次の利点を有する。第１に、図６ｂの構成は、通常非閉塞型ポンプよりも高価な容積型ポンプを使用する必要がない。第２に、この構成の制御アルゴリズムは置換液の流量（Ｑｓ）とは独立したものとすることができる。第３に、この実施例の制御アルゴリズムは、第１透析段ＵＦ１に対して最大の濾過速度を確立することができる。例えば、この構成では、制御ユニット９０への入力は透析液の流量と血液のポンプ速度とを含むことができる。制御する目的で、透析液の流量と血液のポンプ速度とは、流れ調整ポンプの速度に対して所望の設定点を決定するために制御ユニット９０へのフィードフォワード制御入力として用いることができる。例えば、この実施例では、流入流量調整ポンプの流量（「Ｑｄ＿ｉｎｌｅｔ」）に対する設定点は、次の式に基づいて計算することができる：
Ｑｄ＿ｉｎｌｅｔ＝Ｑｄ−Ｍ１＊Ｑｂ
ここで、Ｑｄは透析液の流量、Ｑｂは血液のポンプ速度、及びＭ１は第１透析段（ＵＦ１）で濾過される血液流量の最大パーセントに基づく定数である。
【００３２】
図６ｂの実施例に係る装置の動作は次のようにすることができる。第１透析器で濾過されるべき流入血液流の所定の血液流量Ｑｂ、透析液流量Ｑｄ，及び最大パーセンテージＭ１に対して、所望の設定点は、流入流量調整ポンプの速度に対する上の式に基づいて決定することができる。流れ調整ポンプは、好ましくは透析液の流量Ｑｄよりも低い特定の速度で稼動され得る。例えば、第１透析器において血液流量Ｑｂが４００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液流Ｑｄが８００ｍｌ／ｍｉｎ、及び最大パーセンテージ限外濾過（ＵＦ）速度Ｍ１が２５％のとき、流入流量調整ポンプの速度は、計算式：８００−０．２５＊４００ｍｌ／ｍｉｎに基づいて、７００ｍｌ／ｍｉｎに設定することができる。置換液の流量がゼロ又は低いとき、流れ調整ポンプの入口圧力は、流れ調整ポンプのポンプ動作にもかかわらず、ポンプの出口圧力よりも高くなるであろう。この圧力差の結果、透析液／血漿水・混合物８１の一部は、導管８２を介して逆止め弁８０を流通し、このようにして流れ調整ポンプをバイパスする。第１透析器（ＵＦ１）の濾過速度は実質的に、透析液の流量（Ｑｄ）から、流れ調整ポンプの速度（Ｑｄ＿ｉｎｌｅｔ）と逆止め弁を通過する流量（Ｑｃｖ）との和を引いたものに等しい。置換液の流量（Ｑｓ）が増加するにつれ、流れ調整ポンプ８８の上流での入口ポンプ圧力は、出口ポンプ圧力に比例して減少する。ある点で、流れ調整ポンプへの入口圧力は、ポンプの出口圧力よりも低くなる。この点で、逆止め弁を通過する流量（Ｑｃｖ）は実質的にゼロに減少し、かくして第１透析器（ＵＦ１）の結果として得られる濾過速度は実質的に、透析液の流量（Ｑｄ）から流れ調整ポンプの速度（Ｑｄ＿ｉｎｌｅｔ）を引いたものと等しくなる。置換液の流量がさらに増加すると、増加した濾過（ＵＦ２）をもたらす血液濾過カートリッジ２の透過区画１２と流通可能に連絡している入口ポンプの圧力が減少する。透析液流入流量調整ポンプの速度は変化しなかったので、第１透析器の透析液区画５の圧力は比較的一定のままであり、それゆえに第１透析器（ＵＦ１）の濾過速度に影響を与えない。この構成によれば、第１透析段の濾過量は、次式を用いて計算することのできる最大値「ＵＦ１  ｍａｘ」に制限される：
ＵＦ１  ｍａｘ＝Ｍ１＊Ｑｂ。
【００３３】
図７ａの実施例では、中間段階血液ポンプ９５が、透析／血液濾過・カートリッジの相対的な濾過速度を制御するために使用される。中間段階血液ポンプ９５は、容積型又は閉塞型、例えばぜん動型ポンプ、又は当技術で公知のあらゆる他の適切な種類のポンプとすることができる。図７ａに示すように、血液ポンプ９５は、第１透析器１と第２血液濾過器２との間の血液回路に配置されている。血液ポンプ９５は、図７ａに示すように、血液が第１透析器１を出た後に、又は血液が第２血液濾過器２へ入る前に置換液９と混合された後に配置することができる。図７ａに示すように、中間段階血液ポンプ９５は、圧力センサの読み取り、例えば制御ユニット９０によって制御入力として受け取られるＰａ，Ｐｖ，Ｐｄｉ，及びＰｄｏとして図７ａで示された入力を用いて、閉ループフィードバック制御によって制御することができる。コントローラ９０で使用される制御アルゴリズムは、透析及び血液濾過・カートリッジ部のＴＭＰが図３ａについて述べられたものと同様の方法で等しくなるように、中間段階血液ポンプの速度を設定することができる。あるいは、流入血液ポンプ速度（Ｑｂ）、透析液流量（Ｑｄ）、及び置換液流量（Ｑｓ）に基づくフィードフォワード制御構成は、閉塞型ポンプが用いられるならば容易に実施することができる。
【００３４】
図７ｂは、中間段階血液ポンプ９５が制御ユニット９０へのフィードバック制御入力としての血液ヘマトクリットセンサを用いて閉ループフィードバック制御装置によって制御される、さらに他の実施例を概略的に示す。図７ｂに示された装置は、血液が第１透析器１を出た後の血液路７に配置されたインライン血液ヘマトクリットセンサ８５を含む。血液ヘマトクリットセンサ８５は、非侵襲型、例えばＩｎｌｉｎｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｋａｙｓｖｉｌｌｅ，ＵＴ，ＵＳＡから入手できる「Ｃｒｉｔ−Ｌｉｎｅ」センサとすることができる。中間段階血液ポンプの制御は、中間段階血液ヘマトクリットに対する設定点に基づく。この構成の利点は、流入血液のヘマトクリットレベルが通常以下であり、それゆえに除去効率が最大となる状況に対して、装置が第１透析器において高い効率の濾過速度を達成することができる点である。加えて、流入血液ヘマトクリットレベルが通常以上である状況に対しては、装置は第１透析器において血液を過剰に血液濃縮しない。
【００３５】
図７ｂの実施例は中間段階血液ポンプと関連して述べられたが、第１透析器を出る中間段階血液ヘマトクリットに基づく同様の制御構成は、中間段階血液ポンプの代わりに透析液入口又は吐出流量調整ポンプ、又は血漿水透過ポンプを制御するよう容易に実施することができるということは理解されたい。例えば、透析液吐出流量調整ポンプは、図４ａ及び図４ｂに示すように、透析液が第１透析器１を出た後に配置することができ、透析液流入流量調整ポンプは、図５ａ及び図５ｂに示すように、第１透析器１の透析液インレットに配置することができ、又は透過ポンプは、図６ａ及び図６ｂに示すように、血漿水が血液濾過器２を出た後に配置することができる。
【００３６】
図７ｃの実施例では、逆止め弁９６（好ましくは血液接触に適切な種類の）は、中間段階血液ポンプ９５と平行に配置されている。この配置は、血流が中間段階血液ポンプを過ぎて分流され得、かくして２つの血液ポンプ４１及び９５が異なる速度で稼動しているときに生じる可能性のある圧力上昇が回避され、透析液流が「分離」（すなわち「バイパス」）モードで稼動されるという利点を有する。孤立すなわちバイパスモードでは、弁１９及び３１は閉ざされ、バイパス弁（不図示）が、導管１７から流れ均衡化装置３６へ導く導管３３への新鮮な透析液流体の流れを切り換えるために開かれる。
【００３７】
両ポンプ４１及び９５は好ましくは閉塞型ポンプである。この制御構成では、中間段階コントローラ９０への入力は、血液ポンプ速度Ｑｂを含んでよい。制御する目的で、血液ポンプ速度は、中間段階血液の流量に対して所望の設定点を決定するために、中間段階コントローラへのフィードフォワード入力として用いることができる。中間段階血液の流量（「Ｑｂ＿ｉｎｔｅｒｓｔａｇｅ」）に対する設定点は、例えば次の式を用いて計算することができる：
Ｑｂ＿ｉｎｔｅｒｓｔａｇｅ＝Ｑｂ−Ｍ１＊Ｑｂ
ここで、Ｑｂは血液ポンプ速度、Ｍ１は第１透析段（ＵＦ１）で濾過される血液流量の最大パーセントとして定義される定数である。
【００３８】
図７ｃの実施例の動作は次のように記述される。所定の血液ポンプ速度Ｑｂと第１透析器で濾過されるべき流入血流の最大パーセントＭ１とに関して、中間段階血液ポンプの速度に対する設定点は、上の式に基づいて決定される。中間段階血液ポンプは、特定の速度、好ましくは入口血液の流量Ｑｂよりも低い速度で稼動することができる。例えば、第１透析器において血液流量が４００ｍｌ／ｍｉｎであり、最大ＵＦパーセンテージＭ１が２５％であるとき、中間段階血液ポンプの速度は、計算式：４００−０．２５＊４００ｍｌ／ｍｉｍに基づいて、約３００ｍｌ／ｍｉｎに設定することができる。置換液の流量がゼロ又は低いとき、第１透析器１の血液区画４内の圧力は、中間段階血液ポンプ９５のポンプ動作にもかかわらず、第２血液濾過器２の血液区画１１の圧力よりも高くなる。この圧力差の結果、血液の一部は逆止め弁９６を介して流れ、かくして中間段階血液ポンプ９５をバイパスする。この点で、第１透析器（ＵＦ１）の濾過速度は実質的に、血液の流量（Ｑｂ）から、中間段階血液ポンプの速度（Ｑｂ＿ｉｎｔｅｒｓｔａｇｅ）と逆止め弁を通過する流量（Ｑｃｖ）との和を引いたものと等しくなる。置換液の流量（Ｑｓ）が増加するにつれ、置換液が混合チャンバ８へ流入することにより中間段階血液ポンプの下流で圧力が増加する。ある点で、この圧力は中間段階血液ポンプの入口圧力よりも高くなる。これにより、逆止め弁（Ｑｃｖ）を介した流量が実質的にゼロに減少し、第１透析器（ＵＦ１）内の結果として得られる濾過速度は実質的に、入口血液の流量（Ｑｂ）から中間段階血液ポンプの速度（Ｑｂ＿ｉｎｔｅｒｓｔａｇｅ）を引いたものに等しくなる。置換速度が続けて増加することで、中間段階血液ポンプの下流で圧力が増加し、第２血液濾過器２の血液区画で濾過速度（ＵＦ２）が増加する。中間段階血液ポンプ速度は変化しなかったので、第１透析器１の血液区画４内の圧力は比較的一定のままであり、それゆえに第１透析器（ＵＦ１）の濾過速度に影響を与えない。したがって、第１透析段の濾過速度は、次の式を用いて計算することのできる最大値（「ＵＦ１  ｍａｘ」）に制限される：
ＵＦ１  ｍａｘ＝Ｍ１＊Ｑｂ。
【００３９】
このように本発明は、従来の装置と比較して性能の改善された血液透析濾過／血液濾過装置及び方法を提供する。
【００４０】
本発明は、添付の図面を参照した上述の好ましい実施例及び構成に制限されるものではないということは、この発明に関係する当業者に理解されたい。むしろ、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限される。
【００４１】
本出願は、参照によって全体が本願に組み入れられる２０００年１２月２０日に提出された米国特許第６０／２５７，１９１号明細書の利点をクレームしている。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１ａ】一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図１ｂ】第１透析段をバイパスして第２血液濾過段からの血漿水を用いた一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図２】血液濾過段のＴＭＰを透析段に対して増加させるための流量制限器を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図３ａ】圧力入力を含むフィードバックループによって制御される絞り弁を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図３ｂ】流量計の入力を含むフィードバックループによって制御される絞り弁を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図３ｃ】中間段階血液ヘマトクリット測定の制御入力を含むフィードバックループによって制御される絞り弁を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図４】圧力入力を含むフィードバックループ、又は透析液、血液、及び置換液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御される透析液吐出流量調整ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図５ａ】圧力入力を含むフィードバックループ、又は透析液、血液、及び置換液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御される血漿水透過ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図５ｂ】第１透析段をバイパスして第２血液濾過段からの血漿水を用いて、圧力入力を含むフィードバックループ、又は透析液、血液、及び置換液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御される血漿水透過ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図６ａ】圧力入力を含むフィードバックループ、又は透析液、血液、及び置換液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御される透析液流入流量調整ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図６ｂ】透析液流入流量調整ポンプと平行で、透析液及び血液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御され、置換液の流量制御入力の必要性を省く逆止め弁を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図７ａ】圧力入力を含むフィードバックループ、又は透析液、血液、及び置換液の流量制御入力を含むフィードフォワードループによって制御される中間段階血液ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図７ｂ】中間段階血液ヘマトクリット測定制御入力を含むフィードバックループによって制御される中間段階血液ポンプを用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【図７ｃ】中間段階血液ポンプと平行で、置換液の流量制御入力の必要性を省く逆止め弁を用いた、一実施例に係る２段式血液透析濾過装置の概略図である。
【符号の説明】
【００４３】
１  第１透析器
２  第２血液濾過器
４  第１血液区画
５  第１透析液区画
８  混合チャンバ
１０  置換液源
１１  第２血液区画
１２  第２透過区画
７５  流量制限器
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004524068.tif 000119
2004524068.tif 000120