(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004523546.tif 000173の化合物から選択される化合物であって、式中、Ｒ1は水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およびシクロアルキルアルキルから選択され、場合により置換されており、Ｗは酸素、イオウまたは＝Ｎ−Ｒ'を示し、ここでＲ’は明細書に記載するとおり定義され、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は窒素または−Ｃ−Ｒ6であり、ここでＲ6は明細書に記載したとおり定義され、Ｙは酸素、イオウ、−ＮＨまたは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、Ｚは酸素、イオウ、−ＮＲ7ただしＲ7が明細書に記載されたとおり定義されるもの、および場合により炭素原子を示し、ｎは１〜８の整数であり、Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8およびＲ9は明細書に記載するとおり定義され、Ａは芳香族または非芳香族の複素環または非複素環系であり、ｍは０〜７の整数であり、基Ｒ2は明細書に記載するとおり定義され、Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＺ2、Ｂ、Ｒ5、Ｐおよびｑが明細書に記載される式：【化２】2004523546.tif 000174の基を示すもの、場合によりそのラセミ型、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩、およびこれを含有する医薬品は１３型マトリックスメタロプロテアーゼの特異的阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004523546.tif 000115
［式中、
Ｒ1は下記：
水素、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、複素環基、および３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただしこれらの基は未置換であるか、またはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ＯＲ4およびＳＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換されたもの、
から選択される基を示し；
Ｗは酸素原子、イオウ原子または基＝Ｎ−Ｒ'、ただしＲ'は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである、を示し；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は相互に独立して窒素原子または基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択される基を示すが、ただし、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の２つより多くが同時に窒素原子を示すことはなく；
Ｙは酸素原子、イオウ原子、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し；
Ｚは下記：
酸素原子、イオウ原子、
または基−ＮＲ7、ただしＲ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示すもの、
を示し、そして、
Ｙが酸素原子、イオウ原子または基−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合は、Ｚは場合により未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族または非芳香族の複素環基またはシクロアルキルで置換された炭素原子を示し、
ｎは１〜８の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ4、ＳＲ4またはＣ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される基であり、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により多重結合１個以上を含み、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるかもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
そして炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子の１つが、未置換であるかまたは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子で置き換えられている場合は、基−Ｃ(＝Ｙ)−Ｚ−は場合により式（Ｉ）内に存在しなくてもよく、
Ａは下記：
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環、および、
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む同じかまたは異なっていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員の環２個を有する２環、
から選択される基を示し、
ｍは０〜７の整数であり、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで、
Ｘ5は酸素、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素から選択される基であり、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
Ｒ12は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかもしくは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環もしくは非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、
Ｒ3は下記：
水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、ただしこれらの基は未置換であるかまたはアミノ、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ10Ｒ11、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ10、ＯＲ10およびＳＲ10、ただしここでＲ10およびＲ11は同じかもしくは異なっていて、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す、から選択される同じかもしくは異なっていてよい基１つ以上で置換されたもの、
および下記式：
【化２】
2004523546.tif 000116
から選択される基を示し；
ここで、ｐは０〜８の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ4、ＳＲ4および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により多重結合１つ以上を含み、
そして／または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子、未置換であるかもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子、またはカルボニル基で置き換えられていてよく、
Ｂは下記：
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環、および、
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む同じかまたは異なっていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員の環２個を有する２環、
から選択される基を示し、
ｑは０〜７の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ19−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6−Ｒ20および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7は酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ18は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ21−ＮＲ15−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ21−ＮＲ16Ｒ17および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16から選択される基であり、ここでＲ21は直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基であり、そしてＲ15、Ｒ16およびＲ17は前述の通り定義され、
Ｒ19は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基を示し、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
Ｒ20は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4が水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す、から選択される同じかもしくは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環もしくは非複素環の５員もしくは６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含むが、
ただし、Ｘ1が窒素原子である場合は、Ｘ2はメチル基でまたはＮＨ−ＣＨ3で置換された炭素原子を示すこととはできない］の化合物より選択される化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、
Ｗは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｘ1は窒素原子または−Ｃ−Ｒ6ただしＲ6が水素原子を示すものを示し、
Ｘ2およびＸ3は各々−Ｃ−Ｒ6ただしＲ6が水素原子を示すものを示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子またはＲ7が水素原子を示す−ＮＲ7を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
ｎは１〜６の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9、ただしＲ8が水素原子を示しＲ9が水素原子またはメチル基を示すものを示し、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合を含み、
あるいは、炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１つは酸素原子または未置換であるかもしくは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ピペリジル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜７の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式：
【化３】
2004523546.tif 000117
（式中、ｐは０〜３の整数である）の基を示し、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、メチルまたはフェニルから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合１個を含み、
あるいは、炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、未置換であるかもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子またはカルボニル基で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｒ1は下記：
水素、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、複素環基、および３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただしこれらの基は未置換であるか、もしくはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ＯＲ4およびＳＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換されたもの、
から選択される基を示し；
Ｗは酸素原子、イオウ原子または基＝Ｎ−Ｒ'、ただしＲ'は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである、を示し；
Ｘ1は窒素原子または基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここでＲ6は水素原子を示し、
Ｘ2およびＸ3は相互に独立して基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここで、Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される基を示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子または基−ＮＲ7を示し、ここでＲ7は水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
ｎは１〜６の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルから選択される基を示し、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により多重結合１個以上を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるかもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される同じかもしくは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび下記式：
【化４】
2004523546.tif 000118
の基から選択される基を示し、
ここでｐは０〜６の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により多重結合１個以上を含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるかもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置
換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−Ｘ6−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または未置換であるか酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子を示し、
Ｒ20は未置換であるか、もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族または非芳香族の複素環または非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
Ｒ1は水素、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
Ｗは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｘ1は窒素原子または−ＣＨ基を示し、
Ｘ2およびＸ3は−ＣＨ基を示し、
Ｙは酸素原子、イオウ原子、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基であり、そして、
ｎが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子または−ＮＨ基で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される同じかまたは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ3はメチルおよび下記式：
【化５】
2004523546.tif 000119
の基から選択される基を示し、
ここでｐは０〜３の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子の１つは酸素原子、もしくは未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−Ｘ6−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または未置換であるか酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子を示し、
Ｒ20は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかもしくは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環もしくは非複素環の５員もしくは６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項７】
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、
Ｗは酸素原子を示し、
Ｘ1は−ＣＨ基または窒素原子を示し、そしてＸ2およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素およびメチルから選択される基を示し、そして、
ｎが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子または−ＮＨ基で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよび１,３−ベンゾジオキソリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ3は下記式：
【化６】
2004523546.tif 000120
の基を示し、
ここでｐは０〜３の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素およびメチルから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかもしくは酸素原子１個もしくは２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよび１,３−ベンゾジオキソリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項８】
Ｒ1が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示すことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項９】
Ｗは酸素原子を示し、
Ｙは酸素原子を示し、
ＺはＮＨ基を示し、
Ｚ1はメチレン基を示し、
そして、ｎが１である、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１０】
Ｘ1は−ＣＨ基または窒素原子を示し、
そしてＸ2およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１１】
Ｘ1およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、
そしてＸ2は−ＣＨ基または窒素原子を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１２】
Ｘ1およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、
そしてＸ2は窒素原子を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１３】
Ａはフェニル、ピリジル、１,３−ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラザニルから選択される基を示し、
ｍは０または１であり、
そして、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ6）チオアルコキシから選択される基を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１４】
Ｒ3が下記式：
【化７】
2004523546.tif 000121
の基を示し、
ここで、ｐは１であり、
Ｚ2はメチレン基を示し、
Ｂはフェニル、ピリジル、１,３−ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラザニルから選択される基を示し、
ｑは０〜２の整数であり、
そしてＲ5はハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−Ｘ6
−Ｒ20から選択され、ここで：
ｋは０〜１の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
Ｒ15およびＲ16は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は結合を示し、
Ｒ20は酸素および窒素から選択されるヘテロ原子３〜４個を含み、場合によりメチル基またはオキソ基で置換された５員の複素環を示す、
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩。
【請求項１５】
下記物質：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−チエニルメチル）アミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（３−ピリジルメチル）アミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−クロロベンジルアミド、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メチルベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド、
メチル４−（｛［１−（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）メタノイル］アミノ｝メチル）ベンゾエート、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
３−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド、
２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−クロロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−ベンジル−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−ベンジル−１−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−ベンジル−１−イソブチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
ベンジル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
ベンジル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
４−ピリジルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
４−ピリジルメチル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
ベンジル１−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
４−ピリジルメチル２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
４−ピリジルメチル３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
ベンジル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
４−ピリジルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
３−ベンジル−４−オキソ−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６‐カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
４−［６−（４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−アリル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（プロパ−２−インイ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エンイ）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−カルバモイルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−３−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−シクロプロピルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロピル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
エチル［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセテート、
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオネート、
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸、
エチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブチレート、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸、
メチル｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセテート、
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−酢酸、
３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−アリル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−アリル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
メチル３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
（Ｅ）メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブタ−２−エノエート、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブタ−２−エン酸、
メチル５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボキシレート、
５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸、
メチル５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシレート、
５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
１−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−アミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−［４−（Ｎ,Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−ベンゾフラザン−５−イルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４‐メトキシ−ベンジルアミド、
３−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド、
メチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
メチル４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
メチル４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
メチル（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−アセテート、
（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝ベンゾエート、
４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
メチル｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセテート、
｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝酢酸、
メチル４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピル］−アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド、
エチル（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセテート、
（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ジメチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（３−フェニル−アリル）−アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド、
４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ジメチルカルバモイル−ベンジルアミド、
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
ｔ−ブチル｛５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カーバメート、
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−ベンジル−１−メチル−６‐（３−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアリルエステル、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアリルエステル、
３−ベンジル−１−メチル−６−［２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
３−（４−アミノメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート、
４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
エチル２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝−酢酸、
１−メチル−３−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート（２−ヒドロキシ−エチル）−トリメチルアンモニウム、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半カルシウム塩、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半マグネシウム塩、
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
ｔ−ブチル１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボキシレート、
１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
３−ベンジル−６−ベンジルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
３−ベンジル−１−メチル−６−フェニルメタンスルフィニル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
３−ベンジル−１−メチル−６−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−ジメチル−プロピルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−メチル−プロピルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸クロロメチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−ブタノイルオキシメチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル塩酸塩、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル、および
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−アミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
下記物質：
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半カルシウム塩、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル２−ヒドロキシ４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
４−ピリジルメチル  ３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
メチル４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
１−メチル−３−［４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−ピリジルメチル  ３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−クロロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−３−［４−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
４−ピリジルメチル  ３−（ベンゾ［ｌ,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−アミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
４−［ｌ−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（２′−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
メチル２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−  １−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（ベンゾ［ｌ,３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル  ３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−酢酸、
（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  ４−メトキシベンジルアミド、
メチル｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−アセテート、
３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ｝−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半マグネシウム塩、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
エチル２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、および
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
下記式（III）：
【化８】
2004523546.tif 000122
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の中間体化合物。
【請求項１８】
下記式（IV）：
【化９】
2004523546.tif 000123
［式中、Ｒ1〜Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の中間体化合物。
【請求項１９】
下記式（Ｉ）：
【化１０】
2004523546.tif 000124
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、Ａ、ｎおよびｍは請求項１において定義したとおりであり、Ｒ1
はＨであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、そしてＷはＯである］の化合物の製造方法であって、
該方法は、下記式（II）：
【化１１】
2004523546.tif 000125
の化合物をピリジンおよび下記式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3        （Ｖ）
［式中、Ｒ3は請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより下記式（VI）：
【化１２】
2004523546.tif 000126
［式中、Ｒ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
その後、式（VI）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて下記式（III）：
【化１３】
2004523546.tif 000127
［式中、Ｒ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（III）の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化１４】
2004523546.tif 000128
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ，Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、Ｒ1が水素であり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＹはＯであり、ＺはＮ−Ｒ7であり、ＷはＯであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述のとおり定義される式（Ｉ）の化合物とする
ことを包含することを特徴とする、上記の方法。
【請求項２０】
下記式（Ｉ）：
【化１５】
2004523546.tif 000129
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯでありそしてＺはＮ−Ｒ7である］の化合物の製造方法であって、
該方法は、下記式（VI）：
【化１６】
2004523546.tif 000130
［式中、Ｒ3は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が請求項１に定義されたとおりであり、そしてＸがハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、下記式（IX）：
【化１７】
2004523546.tif 000131
［式中、Ｒ1およびＲ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（IX）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて、下記式（IV）：
【化１８】
2004523546.tif 000132
［式中、Ｒ1およびＲ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（IV）の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化１９】
2004523546.tif 000133
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ，Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物と反応させることにより、下記式（Ｉ）：
【化２０】
2004523546.tif 000134
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺは−Ｎ−Ｒ7である］の化合物とする
ことを包含することを特徴とする、上記の方法。
【請求項２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎが請求項１において定義したとおりであり、ＹはＯでありそしてＺは−Ｎ−Ｒ7である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（Ｉ）：
【化２１】
2004523546.tif 000135
［式中、Ｒ1はＨであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは前述のとおり定義される］の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が請求項１において定義したとおりであり、そしてＸがハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、Ｒ1が請求項１において定義したとおりである式（Ｉ）の化合物とすること、
を特徴とする、上記の方法。
【請求項２２】
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（XI）：
【化２２】
2004523546.tif 000136
［式中、Ｒ1は前述の定義のとおりである］の化合物をＡｌＣｌ3とベンゼンのような溶媒中で反応させることにより、下記式（XII）：
【化２３】
2004523546.tif 000137
［式中、Ｒ1は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（XII）の化合物を、ＬｉＯＨおよびジオキサン／Ｈ2Ｏの混合物の存在下に反応させて下記式（XIII）：
【化２４】
2004523546.tif 000138
［式中、Ｒ1は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（XIII）の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化２５】
2004523546.tif 000139
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、下記式（XIV）：
【化２６】
2004523546.tif 000140
［式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＲ7、Ａ、Ｒ2、Ｒ1、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物とする
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（XIV）：
【化２７】
2004523546.tif 000141
［式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＲ7、Ａ、Ｒ2、Ｒ1、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである］の化合物をＲ3が請求項１において定義したとおりであり、Ｘはハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ3の化合物（XV）と反応させることにより、
下記式（Ｉ）：
【化２８】
2004523546.tif 000142
［式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＲ7、Ａ、Ｒ2、Ｒ1、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである］の化合物とする工程を包含する
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２４】
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（III）：
【化２９】
2004523546.tif 000143
［式中、Ｒ3は請求項１において定義したとおりである］の化合物を、下記式（XVI）：
【化３０】
2004523546.tif 000144
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、下記式（XVII）：
【化３１】
2004523546.tif 000145
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、そしてＷはＯである］の化合物とする
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XVII）：
【化３２】
2004523546.tif 000146
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、そしてＷはＯである］の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が請求項１において定義したとおりであり、Ｘはハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、下記式（Ｉ）：
【化３３】
2004523546.tif 000147
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、そしてＷはＯである］の化合物とする
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２６】
Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、Ｘ1がＮであり、ＺがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ1がＨであり、ＷがＯであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは請求項１において定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XIX）：
【化３４】
2004523546.tif 000148
の化合物をピリジンおよびＲ3が請求項１において定義したとおりである式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3の化合物（Ｖ）と反応させて下記式（XX）：
【化３５】
2004523546.tif 000149
［式中、Ｒ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（XX）の化合物をＫＭｎＯ4の存在下に反応させて下記式（XXI）：
【化３６】
2004523546.tif 000150
［式中、Ｒ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（XXI）の化合物をＳＯＣｌ2および場合により溶媒の存在下に反応させて下記式（XXII）：
【化３７】
2004523546.tif 000151
［式中、Ｒ3は前述の定義のとおりである］の化合物とし、
該式（XXII）の化合物を下記式（XVI）：
【化３８】
2004523546.tif 000152
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｎおよびｍは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させて下記式（XXIV）：
【化３９】
2004523546.tif 000153
［式中、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、そしてＡ、ｎ、ｍ、Ｚ1、Ｒ2およびＲ3は前述の定義のとおりである］の化合物とする工程を包含する、
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２７】
Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、Ｘ1がＮであり、ＺはＲ7が式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりの−ＮＲ7であり、ＷはＯであり、そしてＹがＯである式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、該方法は、下記式（XXV）：
【化４０】
2004523546.tif 000154
の化合物を第１工程においてＮ,Ｎ'−ジメチルホルミアミドジメチルアセタールとＤＭＦ還流下に反応させ、そして第２工程において、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させて下記式（XXVI）：
【化４１】
2004523546.tif 000155
の化合物とし、その後、式（XXVI）の化合物を２酢酸パラジウム、ＣｕＩおよび塩基の存在下にエチルアクリレートと反応させて、下記式（XXVII）：
【化４２】
2004523546.tif 000156
の化合物とし、その後、式（XXVII）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて下記式（XXVIII）：
【化４３】
2004523546.tif 000157
の化合物とし、
該式（XXVIII）の化合物を：
ＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化４４】
2004523546.tif 000158
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ，Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物と反応させて、下記式（XXIX）：
【化４５】
2004523546.tif 000159
［式中、Ａ，Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ2およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とするか、
または第１工程においてベンゼンの存在下ＡｌＣｌ3と反応させ、そして第２工程においてＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【化４６】
2004523546.tif 000160
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ，Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物と反応させて、下記式（XXX）：
【化４７】
2004523546.tif 000161
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ2およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とし、
その後、式（XXX）の化合物をＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したものである式Ｒ3−Ｘの化合物と塩基の存在下に反応させ、下記式（XXXI）：
【化４８】
2004523546.tif 000162
の化合物とする工程を包含する
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２８】
Ｘ1およびＸ3がＣＨであり、Ｘ2がＮであり、ＺはＲ7が式（Ｉ）の化合物において定義された−ＮＲ7であり、ＷはＯであり、そしてＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XXXII）：
【化４９】
2004523546.tif 000163
の化合物を第１工程において酢酸存在下に二酸化セレンと反応させ、第２工程においてジメチルヒドラジンと反応させ、そして、第３工程においてＤＭＦ還流下にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより下記式（XXXIII）：
【化５０】
2004523546.tif 000164
の化合物とし、その後、式（XXXIII）の化合物をに２酢酸パラジウムの存在下メチルアクリレートと反応させて下記式（XXXIV）：
【化５１】
2004523546.tif 000165
の化合物とし、次に式（XXXIV）の化合物をクロロベンゼンおよび酢酸と反応させて下記式（XXXV）：
【化５２】
2004523546.tif 000166
の化合物とし、次に、式（XXXV）の化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（XXXVI）：
【化５３】
2004523546.tif 000167
の化合物とし、
該式（XXXVI）の化合物を：
ＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【化５４】
2004523546.tif 000168
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物と反応させて下記式（XXXVII）：
【化５５】
2004523546.tif 000169
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ1およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とするか、
または第１工程においてベンゼンの存在下ＡｌＣｌ3と反応させ、そして第２工程においてＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【化５６】
2004523546.tif 000170
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりである］の化合物と反応させて、下記式（XXXVIII）：
【化５７】
2004523546.tif 000171
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の定義のとおりであり、Ｘ1およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とし、
その後、式（XXXVIII）の化合物をＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したものである式Ｒ3−Ｘの化合物と塩基の存在下に反応させ、下記式（XXXIX）：
【化５８】
2004523546.tif 000172
の化合物とする工程を包含する
ことを特徴とする、上記の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物および製薬上許容しうる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
１３型マトリックスメタロプロテアーゼの阻害による治療を含む、疾患または愁訴を治療することを意図した医薬品の調製のための請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
疾患が関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌である請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
疾患が関節炎である請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
疾患が変形性関節症である請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
疾患が慢性関節リューマチである請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
患者に請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物の有効量を投与することを包含する、ＭＭＰ−１３の阻害による治療を含む疾患または愁訴の治療方法。
【請求項３６】
疾患または愁訴が関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌から選択される請求項３５記載の治療方法。
【請求項３７】
疾患が関節炎である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
疾患が変形性関節症である請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
疾患が慢性関節リューマチである請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤を用いた治療を含む愁訴の治療のための医薬品を調製するために有用な新しい置換キナゾリンに関する。これらの医薬品は特に慢性関節リューマチまたは変形性関節症のような特定の炎症性症状、並びに癌のような特定の増殖性症状を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は軟骨、腱および関節のような細胞外マトリックス組織の再新生に関与している。ＭＭＰは細胞外マトリックス組織の破壊をもたらし、これは非病的生理学的状態においては、その同時再生により補償される。
【０００３】
正常な生理学的条件下では、これらの極めて攻撃的なペプチダーゼの活性はメタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）のようなＭＭＰを阻害する特殊な蛋白により制御される。
【０００４】
ＭＭＰおよびＴＩＭＰの活性の局所的な平衡は細胞外マトリックスの再新生にとって重要である。その阻害剤に対して活動性ＭＭＰが過剰になるような平衡の変調は軟骨の病的破壊を誘発し、これは、慢性関節リューマチおよび変形性関節症において特に観察される。
【０００５】
病的状況においては、関節軟骨の不可逆的変性は慢性関節リューマチまたは変形性関節症のようなリューマチ性疾患の場合と同様に起こる。このような病態において、軟骨の変性の過程は優勢になり、組織の破壊を誘発し、機能の損失をもたらす。
【０００６】
少なくとも２０種類のマトリックスメタロプロテアーゼが今日まで同定されており、それらは４群、即ちコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよび膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）にそれぞれ分類されている。
【０００７】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）はコラゲナーゼ型のＭＭＰであり、これは変形性関節症の過程で観察される優勢なコラゲナーゼを構成し、その病理過程においては軟骨細胞が軟骨破壊傾向を示す。
【０００８】
関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌のような、細胞外マトリックス組織の再新生の不均衡を防止および／または是正するためには、従来技術において新しいＭＭＰ阻害剤、特にＭＭＰ−１３阻害剤が望まれている。
【０００９】
ＭＭＰ阻害剤化合物は既知である。これらのＭＭＰ阻害剤の大部分はMontana and Baxter (2000) またはClark et al(2000)により記載されたもののように、単一のＭＭＰに対して選択的ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
細胞外マトリックスの破壊および癌に関わる病態を治療するために使用できる治療手段を充実するためには、マトリックスメタロプロテアーゼ−１３に対して活性である新しい阻害剤が従来技術においてはなお求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は下記式（Ｉ）：
【化１】
2004523546.tif 000002
［式中、
Ｒ1は下記：
水素、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、複素環基、および３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただしこれらの基は未置換であるか、またはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ＯＲ4およびＳＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換されたもの、
から選択される基を示し；
Ｗは酸素原子、イオウ原子または基＝Ｎ−Ｒ'、ただしＲ'は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである、を示し；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は相互に独立して窒素原子または基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択される基を示すが、ただし、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の２つより多くが同時に窒素原子を示すことはなく；
Ｙは酸素原子、イオウ原子、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し；
【００１２】
Ｚは下記：
酸素原子、イオウ原子、
または基−ＮＲ7、ただしＲ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示すもの、
を示し、そして、
Ｙが酸素原子、イオウ原子または基−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合は、Ｚは場合により未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族または非芳香族の複素環基またはシクロアルキルで置換された炭素原子を示し、
ｎは１〜８の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ4、ＳＲ4またはＣ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される基であり、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により多重結合１個以上を含み、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
そして炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子１つが未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子で置き換えられている場合は、基−Ｃ(＝Ｙ)−Ｚ−は場合により式（Ｉ）内に存在しなくてもよく、
【００１３】
Ａは下記：
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環、および、
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む同じかまたは異なっていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員の環２個を有する２環、
から選択される基を示し、
ｍは０〜７の整数であり、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5は酸素、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素から選択される基であり、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
Ｒ12は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族または非芳香族の複素環または非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、
【００１４】
Ｒ3は下記：
水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、ただしこれらの基は未置換であるかまたはアミノ、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ10Ｒ11、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ10、ＯＲ10およびＳＲ10、ただしここでＲ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換されたもの、
および下記式：
【００１５】
【化２】
2004523546.tif 000003
から選択される基を示し；
【００１６】
ここで、ｐは０〜８の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ4、ＳＲ4および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により多重結合１つ以上を含み、
そして／または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子またはカルボニル基で置き換えられていてよく、
Ｂは下記：
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環、および、
窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む同じかまたは異なっていてよい芳香族または非芳香族の５員または６員の環２個を有する２環、
から選択される基を示し、
ｑは０〜７の整数であり、
【００１７】
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ19−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6−Ｒ20および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7は酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ18は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ21−ＮＲ15−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ21ＮＲ16Ｒ17および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ21−ＮＲ15Ｒ16から選択される基であり、ここでＲ21は直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基であり、そしてＲ15、Ｒ16およびＲ17は前述の通り定義され、
Ｒ19は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基を示し、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、酸素原子１個または２個で場合により置換されたイオウ原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換された窒素原子から選択される基であり、
Ｒ20は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ただしＲ4が水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族または非芳香族の複素環または非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含むが、
ただし、Ｘ1が窒素原子である場合は、Ｘ2はメチル基でまたはＮＨ−ＣＨ3で置換された炭素原子を示すこととはできない］の置換キナゾリン、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩に関する。
【００１８】
本発明の化合物は酵素マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の阻害剤として、特に選択的阻害剤として有用である。
【００１９】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として主に使用される化合物に関する。これらの中間体化合物は、下記式（III）：
【化３】
2004523546.tif 000004
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］を有する。
【００２０】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として主に使用される化合物に関し、これは下記式（IV）：
【化４】
2004523546.tif 000005
［式中、Ｒ1およびＲ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］を有する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、式中：
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、Ａ、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は各々、基−Ｃ−Ｒ6であり、ここでＲ6は水素原子を示し、
ＹはＯであり、
Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、ここでＲ7は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、
そしてＷはＯである。
【００２２】
この方法は、下記式（II）：
【化５】
2004523546.tif 000006
の化合物をピリジンおよび下記式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3        （Ｖ）
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより下記式（VI）：
【００２３】
【化６】
2004523546.tif 000007
［式中、Ｒ3は前述のとおり定義される］の化合物とし、
その後、式（VI）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて下記式（III）：
【化７】
2004523546.tif 000008
［式中、Ｒ3は前述のとおり定義される］の化合物とすることを包含するという特徴を有する。
【００２４】
合成過程のその後の工程において、上記のとおり得られた式（III）の化合物をＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化８】
2004523546.tif 000009
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、Ｒ1が水素であり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が各々−Ｃ−Ｒ6であり、ここでＲ６は水素原子であり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、ＷはＯであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｚ1、ｎおよびｍは前述のとおり定義される式（Ｉ）の化合物とする。
【００２５】
特に、ＷがＯであり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである場合、この定義に相当する式（Ｉ）の化合物は、下記式（III）：
【化９】
2004523546.tif 000010
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物を、下記式（XVI）：
【００２６】
【化１０】
2004523546.tif 000011
［式中、Ｚ1、Ａ、Ｒ2、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、下記式（XVII）：
【００２７】
【化１１】
2004523546.tif 000012
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、そしてＸ1、Ｘ2およびＸ3は各々−Ｃ−Ｒ6であり、ここでＲ6は水素原子である］の化合物とし、
その後、式（XVII）の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、Ｘがハロゲンのような脱離基である式（VIII）、Ｘ−Ｒ1の化合物と
反応させることにより、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々−Ｃ−Ｒ6であり、Ｒ6は前述の通り定義され、ＷはＯであり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、Ａ、ｎおよびｍは前述のとおり定義される式（Ｉ）の化合物とすることにより得られる。
【００２８】
特に、Ｘ2およびＸ3が各々−Ｃ−Ｒ6であり、Ｒ6が水素原子であり、Ｘ1がＮであり、ＺがＯであり、ＹがＯである場合、この定義に相当する式（Ｉ）の化合物は下記式（XIX）：
【化１２】
2004523546.tif 000013
の化合物をピリジンおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物におけると同様に定義される式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3の化合物（Ｖ）と反応させて下記式（XX）：
【００２９】
【化１３】
2004523546.tif 000014
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とし、
その後、式（XX）の化合物をＫＭｎＯ4の存在下に反応させて下記式（XXI）：
【００３０】
【化１４】
2004523546.tif 000015
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とし、
その後、式（XXI）の化合物をＳＯＣｌ2およびＣＨＣｌ3の存在下に反応させて下記式（XXII）：
【００３１】
【化１５】
2004523546.tif 000016
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とし、
その後、式（XXII）の化合物を下記式（XVI）：
【００３２】
【化１６】
2004523546.tif 000017
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させて下記式（XXIV）：
【００３３】
【化１７】
2004523546.tif 000018
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述の通り定義され、Ｘ2およびＸ3は各々−Ｃ−Ｒ6であり、Ｒ6は前述の通り定義され、そしてＲ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物とすることにより得られる。
【００３４】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物および製薬上許容しうる賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ、特に１３型マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−１３）の阻害による治療を含む疾患または愁訴を治療することを意図した医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明はまたマトリックスメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１３の阻害による治療を含む疾患または愁訴の治療方法であって、該方法は患者に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを包含する上記方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明者等は、本発明によりマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である新しい化合物、特にＭＭＰ−１３阻害剤である新しい化合物を発見した。
【００３８】
即ち本発明の１つの主題は下記式（Ｉ）：
【化１８】
2004523546.tif 000019
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において前記で定義したとおりである］の置換キナゾリン、場合によりそのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、および製薬上許容しうるその塩である。
【００３９】
本発明は特に、式（Ｉ）の化合物において、下記の特徴：
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、
Ｗは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｘ1は窒素原子または−Ｃ−Ｒ6ただしＲ6が水素原子を示すものを示し、
Ｘ2およびＸ3は各々−Ｃ−Ｒ6ただしＲ6が水素原子を示すものを示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子または−ＮＲ7ただしＲ7が水素原子を示すものを示す、
を有する化合物に関する。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物において、下記特徴：
ｎは１〜６の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9ただしＲ8が水素原子を示しＲ9が水素原子またはメチル基を示すものを示し、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合を含み、
あるいは、炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１つは酸素原子または未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ピペリジル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜７の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示す、
を有する化合物に関する。
【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物において、下記の特徴：
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式：
【化１９】
2004523546.tif 000020
の基を示し、
ここでｐは０〜３の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、メチルまたはフェニルから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合を含み、
あるいは、炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素
原子１個または２個で置換されたイオウ原子、未置換であるかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子またはカルボニル基で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、
を有する化合物に関する。
【００４２】
本発明はまた特に、式（Ｉ）の化合物において、下記の特徴：
Ｒ1は下記：
水素、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、複素環基、および３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただしこれらの基は未置換であるか、またはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、ＯＲ4およびＳＲ4、ただしＲ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、から選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換されている、
から選択される基を示し；
Ｗは酸素原子、イオウ原子または基＝Ｎ−Ｒ'、ただしＲ'は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである、を示し；
【００４３】
Ｘ1は窒素原子または基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここでＲ6は水素原子を示し、
Ｘ2およびＸ3は相互に独立して基−Ｃ−Ｒ6を示し、ここで、Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される基を示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子または基−ＮＲ7を示し、ここでＲ7は水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
ｎは１〜６の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルから選択される基を示し、そして、
ｎが２以上である場合は、炭化水素鎖Ｚ1は場合により多重結合１個以上を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、２,１,
３−ベンゾチアジアゾリルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
【００４４】
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される同じかまたは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示し、
【００４５】
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式：
【化２０】
2004523546.tif 000021
の基から選択される基を示し、
ここでｐは０〜６の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により多重結合１つ以上を含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
【００４６】
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−Ｘ6−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または未置換であるか酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子を示し、
Ｒ20は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族または非芳香族の複素環または非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環であ
る場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む、
を有する化合物に関する。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物において、下記の特徴：
Ｒ1は水素、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
Ｗは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｘ1は窒素原子または−ＣＨ基を示し、
Ｘ2およびＸ3は−ＣＨ基を示し、
Ｙは酸素原子、イオウ原子、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、
Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基であり、そして、
ｎが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子または−ＮＨ基で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
【００４８】
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−Ｘ4−Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は−ＣＨ2−または酸素原子を示し、
Ｒ12は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される同じかまたは異なっていてよい、基１個以上で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ3はメチルおよび下記式：
【化２１】
2004523546.tif 000022
の基から選択される基を示し、
ここでｐは０〜３の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合１つを含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
【００４９】
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソ
リル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−Ｘ6−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または未置換であるか酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子を示し、
Ｒ20は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される同じかまたは異なっていてよい基１つ以上で置換された芳香族または非芳香族の複素環または非複素環の５員または６員の環であり、そして環が複素環である場合は窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む、
を有する化合物に関する。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物において、下記の特徴：
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、３〜６員のシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、
Ｗは酸素原子を示し、
Ｘ1は−ＣＨ基または窒素原子を示し、そしてＸ2およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、
Ｙは酸素原子を示し、
Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｚ1は−ＣＲ8Ｒ9を示し、ここでＲ8およびＲ9は相互に独立して、水素およびメチルから選択される基を示し、そして、
ｎが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ1は場合により２重結合１個を含み、
または炭化水素鎖Ｚ1の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子または−ＮＨ基で置き換えられていてよく、
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよび１,３−ベンゾジオキソリルから選択される基を示し、
ｍは０〜３の整数を示し、
基Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ10、−Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで：
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＨを示し、
ｋは０〜３の整数であり、
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
【００５１】
Ｒ3は下記式：
【化２２】
2004523546.tif 000023
の基を示し、
ここでｐは０〜３の整数であり、
Ｚ2は−ＣＲ13Ｒ14を示し、ここでＲ13およびＲ14は相互に独立して水素およびメチルから選択される基を示し、そして、
ｐが２以上である場合は炭化水素鎖Ｚ2は場合により２重結合１つを含み、
または炭化水素鎖Ｚ2の炭素原子１つは酸素原子、未置換であるかまたは酸素原子１個または２個で置換されたイオウ原子、または、未置換であるか（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてよく、
【００５２】
Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよび１,３−ベンゾジオキソリルから選択される基を示し、
ｑは０〜３の整数であり、
基Ｒ5は、同じかまたは異なっていて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−(Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16、−Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｎ(Ｒ15)ＳＯ2Ｒ16、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ15)2、−ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ15)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
Ｘ7はＳ、ＯまたはＮＨであり、
ｋは０〜３の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
ｋ２は１〜４の整数であり、
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、
を有する化合物に関する。
【００５３】
本発明はまた、Ｒ1が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
本発明はまた、Ｗが酸素原子を示し、Ｙは酸素原子を示し、ＺはＮＨ基を示し、Ｚ1はメチレン基を示し、そして、ｎが１である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明はまた、Ｘ1は−ＣＨ基または窒素原子を示し、そしてＸ2およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明はまた、Ｘ1およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、そしてＸ2は−ＣＨ基または窒素原子を示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明はまた、Ｘ1およびＸ3はそれぞれ−ＣＨ基を示し、そしてＸ2は窒素原子を示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
本発明はまた、Ａはフェニル、ピリジル、１,３−ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラザニルから選択される基を示し、ｍは０または１であり、そして、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ6）チオアルコキシから選択される基を示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3が下記式：
【化２３】
2004523546.tif 000024
の基を示し、
ここで、ｐは１であり、
Ｚ2はメチレン基を示し、
Ｂはフェニル、ピリジル、１,３−ベンゾジオキソリルおよびベンゾフラザニルから選択される基を示し、
ｑは０〜２の整数であり、
そしてＲ5はハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ2)kＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ15、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6−Ｒ20および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選択され、ここで：
ｋは０〜１の整数であり、
ｋ１は０〜２の整数であり、
Ｒ15およびＲ16は同じかまたは異なっていて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ6は単結合を示し、
Ｒ20は酸素および窒素から選択されるヘテロ原子３〜４個を含み、場合によりメチル基またはオキソ基で置換された５員の複素環を示す化合物に関する。
【００６０】
上記した基のうち、以下に示す置換基が特に好ましい。
ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜６個、好ましくは１〜３個を含むもの；
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ：直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜６個、好ましくは１〜３個を含むもの；
（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル：炭素原子３〜６個、好ましくは３または４個を含むもの、より好ましくはアリル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル：炭素原子３〜６個、好ましくは３または４個を含むもの、より好ましくはプロパルギル；
アリール：炭素原子５〜１０個、好ましくは５または６個を含むもの；
ヘテロアリール：窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１個または数個が介在したアリール基。「介在」するという用語はヘテロ原子が環の炭素原子を置き換えることができることを意味する。このようなヘテロ原子含有基の例は特に、チエニル、ピリジル、ベンゾフラザニルである；
複素環：窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環；
アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし、アルキルが炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を含むもの；
シクロアルキル：炭素原子３〜８個、好ましくは３〜６個を含むもの、
シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただしアルキルが炭素原子１〜６個、好ましくは１〜３個を含みかつシクロアルキルが炭素原子３〜６個を含むもの。
多重結合は二重結合または三重結合を示す。
【００６１】
好ましい本発明の化合物に属するものは、後述の実施例１〜実施例２２７において記載する化合物である。
【００６２】
特に本発明の好ましい化合物は、下記物質：
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半カルシウム塩、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル２−ヒドロキシ４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
【００６３】
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
４−ピリジルメチル  ３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
メチル４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
１−メチル−３−［４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
【００６４】
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−ピリジルメチル  ３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
【００６５】
１−メチル−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
メチル４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−クロロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−３−［４−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
４−ピリジルメチル  ３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−アミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
【００６６】
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド、
４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
【００６７】
３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［ｌ,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（２′−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
メチル２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［ｌ,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル  ３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート、
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−酢酸、
【００６８】
（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  ４−メトキシベンジルアミド、
メチル｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］フェニル｝−アセテート、
３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸  （ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ｝−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート、
２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ］−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半マグネシウム塩、
【００６９】
例１６４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
エチル２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート、
３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、および
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
である式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩に関する。製薬上許容しうる塩に関する記載は、J. Pharm. Sci., 1977, vol.66:1-19 に記載されている。しかしながら、「塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩」という表現は非毒性の無機または有機の酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、ヒロドキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、イセチオン酸等から形成した式（Ｉ）の化合物の付加塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の種々の第４アンモニウム塩もまた本発明の化合物の範疇に含まれる。更にまた、「酸性官能基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩」という表現は非毒性の無機または有機の塩基、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）または水酸化テトラメチルアンモニウムのような第４アンモニウム水酸化物から形成した式（Ｉ）の化合物の通常の塩を意味する。
【００７１】
上記したとおり、本発明の式（Ｉ）オ化合物はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、特に酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【００７２】
この点に関し、ＭＭＰ−１３阻害による治療を含む疾患または愁訴の治療においてその使用が推奨される。例えば、本発明の化合物の使用は細胞外マトリックス組織の破壊が関わる何れかの病態、特に関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および特定の癌の治療の過程において推奨される。
【００７３】
酵素ＭＭＰ−１３に対する式（Ｉ）の化合物の選択性
従来技術において記載されているマトリックスメタロプロテアーゼの大部分は非選択的阻害剤であり、幾つかのマトリックスメタロプロテアーゼを同時に阻害する子とができる。例えば、ＣＧＳ−２７.０２３ＡおよびＡＧ−３３４０(Montana and Baxter (2000))のような化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３を阻害し、即ち、従来のこれらの化合物はコラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシン型のＭＭＰを阻害する。
【００７４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物はＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であることがわかっている。「ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤」とは、ＭＭＰ−１３とは異なるＭＭＰに対するＩＣ50よりも少なくとも５倍、好ましくはＭＭＰ−１３とは異なるＭＭＰに対するＩＣ50よりも少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍または１０００倍、低値であるＭＭＰ−１３に対するＩＣ50を有する式（Ｉ）の化合物を指す。
【００７５】
ＭＭＰ−１３とは異なるＭＭＰとは好ましくはＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４から選択されるマトリックスメタロプロテアーゼを指す。
【００７６】
特に、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、特に本発明の実施例に示した化合物群が他のマトリックスメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４に対するＩＣ50値よりもしばしば１０００倍低値の酵素ＭＭＰ−１３に対するＩＣ50値を有することが解かっている。
【００７７】
その結果、本発明の式（Ｉ）の化合物はＭＭＰ−１３酵素とその天然の組織阻害剤との間の生理学的な不均衡に主に関わっている愁訴の治療において特に有用である。
【００７８】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明の主題はまた、上記した式（Ｉ）の化合物および製薬上許容しうる賦形剤を含有する医薬組成物である。
【００７９】
本発明はまたマトリックスメタロプロテアーゼの阻害による治療を含む疾患または愁訴の治療、特に、１３型マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−１３）の阻害による治療を含む疾患または愁訴、例えば、関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌の治療を意図する医薬品の調整のための上記式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、ＭＭＰ、特にＭＭＰ−１３の活性における不均衡に関わる病態の治療方法に関し、該方法はそのような治療の必要な患者に本発明のＭＭＰ−阻害剤化合物またはその化合物を含有する医薬組成物の薬学的有効量を投与する工程を含む。
【００８１】
ＭＭＰ活性の不均衡に関わる種々の病態のうち、本発明の式（Ｉ）のＭＭＰ−１３阻害剤化合物は、細胞外マトリックス組織の変性によりもたらされる全ての病態の治療のため、特に、慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌の治療のために特に有用である。
【００８２】
最も好ましい態様においては、本発明の式（Ｉ）の化合物は好ましくは関節炎、変形性関節炎および慢性関節リューマチを治療するために用いられる。
【００８３】
本発明の化合物は治療するべき愁訴の性質および重症度に適した組成物の形態において投与する。ヒトにおける一日当たり用量は通常２ｍｇ〜１ｇであり、これは１回以上の投薬において吸収されてよい。組成物は当業者のよく知る方法で調製し、一般的に、活性物質（式Ｉの化合物）０.５〜６０重量％および製薬上許容しうる担体４０〜９９.５重量％を含有する。
【００８４】
即ち、本発明の組成物は所望の投与経路に適合する形態において調製される。例えば、以下の剤型が例示できるが、これらに限定されない。
１）経口投与用の形態
内服溶液、懸濁液、内服溶液用の粉剤、内服懸濁液用の粉剤、胃耐性ゲルカプセル、除放性剤型、乳液、ＨＰＭＲカプセルまたはゲルカプセル、舌下溶融用凍結乾燥物。
２）非経腸投与用の形態：
静脈内経路：
水溶液、水／共溶媒溶液、安定化剤１種以上を用いた溶液、コロイド状懸濁液、乳液、除放性剤型の注射用のナノ粒子懸濁液、分散剤型およびリポソーム。
皮下／筋肉内経路：
静脈内で使用できる形態および皮下および筋肉内経路でも使用できる形態のほかに、他の剤型、例えば懸濁液、分散形態、除放性ゲルおよび除放性のインプラントも使用してよい。
３）局所投与用の形態：
最も一般的な局所用剤型のうち特に例示できるものは、クリーム、ゲル（重合体でゲル化された水相）、皮膚に直接積層させる包帯であり、活性物質の経皮的浸透を行なわずに皮膚病を治療するために使用できるパッチ剤、スプレー、乳液および溶液。
４）肺投与のための形態：
エアロゾル用溶液の形態、吸入用粉末および他の適当な形態をこの範疇において例示できる。
５）鼻内投与のための形態：
本発明においてこれは特に点鼻液に関する。
６）直腸投与用の形態：
座剤およびゲルを特に例示できる。
【００８５】
眼用の溶液の投与を可能にし、または、活性物質の膣内投与を可能にする剤型を用いることも包含される。
【００８６】
本発明に関連して使用してよい剤型の別の重要な範疇は活性物質の溶解度を向上させるための形態に関する。例えば、サイクロデキストリンの水溶液、特にヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリンを含有する形態も包含される。この種の剤型の詳細な説明はJournal of Pharmaceutical Sciences, 85(11), 1142-1169(1996) で公開されており、参照により本明細書に組み込まれる出版物に記載されている。
【００８７】
上記推奨される種々の剤型は参照により本明細書に組み込まれる書籍“Pharmacie galenique", A.Lehir(Masson, 1992 (第６版))に詳細に記載されている。
【００８８】
中間体化合物
本発明はまた下記式（III）：
【化２４】
2004523546.tif 000025
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したものと同様の意味を有する］の中間体化合物にも関する。
【００８９】
別の特徴によれば、本発明はまた、下記式（IV）：
【化２５】
2004523546.tif 000026
［式中、Ｒ1およびＲ3は式（Ｉ）の化合物において上記定義したものと同様の意味を有する］の中間体化合物にも関する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の合成方法
明細書全体を通じて、以下に記載する略記法は以下の通りの意味を有する。
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【００９１】
本発明の化合物は幾つかの合成方法を実施することにより得ることができる。これらの合成方法のいくつかを以下に記載する。
【００９２】
Ａ．一般的方法：
式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的方法を以下のスキームに記載する。
【００９３】
【化２６】
2004523546.tif 000027
【００９４】
式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、Ｒ''は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族または非芳香族の複素環またはシクロアルキルであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｚ1、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの意味を有する。
【００９５】
Ｂ．合成方法Ｎｏ.１
本発明の化合物は以下のスキーム１に示した方法により先ず得ることができる。
【００９６】
【化２７】
2004523546.tif 000028
式中、一般的な置換基の各々は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの意味を有する。
【００９７】
上記スキーム１に示した合成方法の出発物質を構成する式（II）の中間体化合物は以下のスキーム２に従って調製される。
【００９８】
【化２８】
2004523546.tif 000029
【００９９】
上記スキーム１に示された本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための方法において出発物質を構成する式（II）の中間体化合物はまた、以下のスキーム３に示した方法に従って調製される。
【０１００】
【化２９】
2004523546.tif 000030
【０１０１】
式（III）の化合物は、上記スキーム１に記載した方法に従って、式（II）の化合物から、以下の合成スキーム４（方法Ａ）に従って調製してよい。
【０１０２】
【化３０】
2004523546.tif 000031
式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。
【０１０３】
別の特徴によれば、式（III）の中間体化合物は、上記スキーム１に記載した合成方法に従って、方法Ｂにより、以下の合成スキーム５に記載するとおり調製してよい。
【０１０４】
【化３１】
2004523546.tif 000032
式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。
【０１０５】
更に別の特徴によれば、Ｒ3がベンジル基である式（III）の中間体化合物は、上記スキーム１に記載した合成方法に従って、方法Ｃにより、以下の合成スキーム６に記載するとおり調製してよい。
【０１０６】
【化３２】
2004523546.tif 000033
【０１０７】
結果的に、本発明の主題はまた、下記式（Ｉ）：
【化３３】
2004523546.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、Ａ、ｎおよびｍは明細書において定義したとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、そしてＷはＯである］の化合物の製造方法であって、
【０１０８】
該方法は、下記式（II）：
【化３４】
2004523546.tif 000035
の化合物をピリジンおよび下記式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3        （Ｖ）
［式中、Ｒ3は明細書において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより下記式（VI）：
【０１０９】
【化３５】
2004523546.tif 000036
［式中、Ｒ3は前述のとおり定義される］の化合物とし、
その後、式（VI）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて下記式（III）：
【０１１０】
【化３６】
2004523546.tif 000037
［式中、Ｒ3は明細書において定義したとおりである］の化合物とすることを特徴とする。
【０１１１】
上記方法はまた、Ｒ3が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの意味を有する式（III）の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化３７】
2004523546.tif 000038
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、Ｒ1が水素であり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、ＷはＯであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述のとおり定義される式（Ｉ）の化合物とすることを特徴とする。
【０１１２】
本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯでありそしてＺは−Ｎ−Ｒ7である式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
【０１１３】
該方法は、下記式（VI）：
【化３８】
2004523546.tif 000039
［式中、Ｒ3は明細書に記載のとおり定義される］の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が明細書に記載のとおり定義され、そしてＸがハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、下記式（IX）：
【０１１４】
【化３９】
2004523546.tif 000040
［式中、Ｒ1およびＲ3は前述のとおり定義される］の化合物とすることを特徴とする。
上記した方法はまた、下記式（IX）：
【０１１５】
【化４０】
2004523546.tif 000041
の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて、下記式（IV）：
【０１１６】
【化４１】
2004523546.tif 000042
［式中、Ｒ1およびＲ3は前述のとおり定義される］の化合物とすることを特徴とする。
【０１１７】
上記した方法はまた、下記式（IV）：
【化４２】
2004523546.tif 000043
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【０１１８】
【化４３】
2004523546.tif 000044
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させることにより、下記式（Ｉ）：
【０１１９】
【化４４】
2004523546.tif 000045
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載のとおり定義され、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺは−Ｎ−Ｒ7である］の化合物とすることを特徴とする。
【０１２０】
本発明の別の主題は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｚ1、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり、ＹはＯでありそしてＺは−Ｎ−Ｒ7である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（Ｉ）：
【化４５】
2004523546.tif 000046
［式中、Ｒ1はＨである］の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が明細書に記載のとおり定義され、そしてＸがハロゲンのような脱離基である式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、Ｒ1が明細書に記載のとおり定義される式（Ｉ）の化合物とすることを特徴とする。
【０１２１】
Ｃ．合成方法Ｎｏ.２
本発明の化合物は以下に記載するスキーム７に示す方法により得ることもできる。
【０１２２】
【化４６】
2004523546.tif 000047
式中、一般的な置換基の各々は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。
【０１２３】
本発明はまた、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｎ−Ｒ7であり、そしてＲ1、Ｒ3、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（XI）：
【０１２４】
【化４７】
2004523546.tif 000048
［式中、Ｒ1は前述の通り定義される］の化合物をＡｌＣｌ3とベンゼンのような溶媒中で反応させることにより、下記式（XII）：
【０１２５】
【化４８】
2004523546.tif 000049
［式中、Ｒ1は前述の通り定義される］の化合物とすることを特徴とする。
【０１２６】
上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法はまた、式（XII）の化合物を、ＬｉＯＨおよびジオキサン／Ｈ2Ｏの混合物の存在下に反応させて下記式（XIII）：
【化４９】
2004523546.tif 000050
［式中、Ｒ1は前述の通り定義される］の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１２７】
上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法はまた、式（XIII）の化合物をＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化５０】
2004523546.tif 000051
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させることにより、下記式（XIV）：
【０１２８】
【化５１】
2004523546.tif 000052
［式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＲ7、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは前述のとおり定義される］の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１２９】
上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法はまた、式（XIV）の化合物を、Ｒ3が明細書に定義するとおりであり、Ｘはハロゲンのような脱離基である、式Ｘ−Ｒ3の化合物（ＸＶ）と反応させることにより、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、ＺはＮ−Ｒ7であり、そしてＲ7、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１３０】
Ｄ．調製方法Ｎ.３
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキーム８に示した方法により得てもよい。
【０１３１】
【化５２】
2004523546.tif 000053
【０１３２】
本スキームにおいて、一般的な置換基の各々は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。
【０１３３】
即ち、本発明はまた、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺがＯである上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（III）：
【化５３】
2004523546.tif 000054
［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物を、下記式（XVI）：
【０１３４】
【化５４】
2004523546.tif 000055
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、下記式（XVII）：
【０１３５】
【化５５】
2004523546.tif 000056
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、ｍおよびｎは前述のとおり定義され、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、そして、ＷはＯである］の化合物とすることを特徴とする。
【０１３６】
上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法によれば、該方法はまた、式（XVII）の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が明細書に定義するとおりであり、Ｘはハロゲンのような脱離基である、式Ｘ−Ｒ1の化合物（VIII）と反応させることにより、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、そしてＷはＯであり、ＺはＯであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載のとおり定義される］の式（Ｉ）の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１３７】
本発明はまた、式（IV）の化合物を式（XVI）の化合物と反応させて、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨであり、ＷはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺはＯである式（Ｉ）の化合物とする工程を包含する事を特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０１３８】
Ｅ．調製方法Ｎｏ.４
本発明の化合物、特にピリジンエステルを構成する本発明の化合物は、以下のスキーム９に記載する方法により得てよい。
【０１３９】
【化５６】
2004523546.tif 000057
【０１４０】
式中、中間体上の一般的な置換基の各々は明細書に記載する式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。
【０１４１】
結果的に、本発明の主題はまた、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、Ｘ1がＮであり、ＺがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XIX）：
【化５７】
2004523546.tif 000058
の化合物をピリジンおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したものと同じ意味を有する式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3の化合物（Ｖ）と反応させて下記式（XX）：
【０１４２】
【化５８】
2004523546.tif 000059
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とすることを特徴とする。
【０１４３】
上記式（Ｉ）の化合物の製造方法はまた、式（XX）の化合物をＫＭｎＯ4の存在下に反応させて下記式（XXI）：
【化５９】
2004523546.tif 000060
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とする工程を包含する事を特徴とする。
【０１４４】
上記方法はまた、式（XXI）の化合物をＳＯＣｌ2およびＣＨＣｌ3の存在下に反応させて下記式（XXII）：
【化６０】
2004523546.tif 000061
［式中、Ｒ3は前述の通り定義される］の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１４５】
上記式（Ｉ）の化合物の製造方法はまた、式（XXII）の化合物を下記式（XVI）：
【化６１】
2004523546.tif 000062
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｚ1、ｎおよびｍは式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の化合物と反応させて、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、そしてＡ、ｎ、ｍ、Ｚ1、Ｒ2およびＲ3は明細書に記載のとおり定義される下記式（XXIV）：
【０１４６】
【化６２】
2004523546.tif 000063
の化合物とする工程を包含することを特徴とする。
【０１４７】
ピリジンアミドを構成する本発明の化合物は以下のスキーム１０に示す方法により得ることもできる。
【０１４８】
【化６３】
2004523546.tif 000064
【０１４９】
結果的に、本発明の主題はまた、Ｘ2およびＸ3がＣＨであり、Ｘ1がＮであり、ＺはＲ7が式（Ｉ）の化合物において定義されるものである−ＮＲ7であり、ＷはＯであり、そしてＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XXV）：
【化６４】
2004523546.tif 000065
の化合物を第１工程においてＮ,Ｎ'−ジメチルホルミアミドジメチルアセタールとＤＭＦ還流下に反応させ、そして第２工程において、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させて下記式（XXVI）：
【０１５０】
【化６５】
2004523546.tif 000066
の化合物とし、その後、式（XXVI）の化合物を２酢酸パラジウム、ＣｕＩおよび塩基の存在下にエチルアクリレートと反応させて、下記式（XXVII）：
【０１５１】
【化６６】
2004523546.tif 000067
の化合物とし、その後、式（XXVII）の化合物をＬｉＯＨの存在下に反応させて下記式（XXVIII）：
【０１５２】
【化６７】
2004523546.tif 000068
の化合物とし、
該式（XXVIII）の化合物を：
【０１５３】
ＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下に下記式（VII）：
【化６８】
2004523546.tif 000069
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させて、下記式（XXIX）：
【０１５４】
【化６９】
2004523546.tif 000070
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述するとおり定義され、Ｘ2およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とするか、
または第１工程においてベンゼンの存在下ＡｌＣｌ3と反応させ、そして第２工程においてＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【０１５５】
【化７０】
2004523546.tif 000071
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させて、下記式（XXX）：
【０１５６】
【化７１】
2004523546.tif 000072
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述するとおり定義され、Ｘ2およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とし、
【０１５７】
その後、式（XXX）の化合物をＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したものである式Ｒ3−Ｘの化合物と塩基の存在下に反応させ、下記式（XXXI）：
【化７２】
2004523546.tif 000073
の化合物とする工程を包含することを特徴とする上記方法である。
【０１５８】
ピリジンアミド、特にピリド［３,４−ｄ］ピリミジン誘導体を構成する本発明の化合物はまた、下記スキーム１１に示す方法により得ることもできる。
【０１５９】
【化７３】
2004523546.tif 000074
【０１６０】
結果的に、本発明の主題はまた、Ｘ1およびＸ3がＣＨであり、Ｘ2がＮであり、ＺはＲ7が式（Ｉ）の化合物において定義されるものである−ＮＲ7であり、ＷはＯであり、そしてＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式（XXXII）：
【化７４】
2004523546.tif 000075
の化合物を第１工程において酢酸存在下に二酸化セレンと反応させ、第２工程においてジメチルヒドラジンと反応させ、そして、第３工程においてＤＭＦ還流下にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより下記式（XXXIII）：
【０１６１】
【化７５】
2004523546.tif 000076
の化合物とし、その後、式（XXXIII）の化合物をに２酢酸パラジウムの存在下メチルアクリレートと反応させて下記式（XXXIV）：
【０１６２】
【化７６】
2004523546.tif 000077
の化合物とし、次に式（XXXIV）の化合物をクロロベンゼンおよび酢酸と反応させて下記式（XXXV）：
【０１６３】
【化７７】
2004523546.tif 000078
の化合物とし、次に、式（XXXV）の化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（XXXVI）：
【０１６４】
【化７８】
2004523546.tif 000079
の化合物とし、
該式（XXXVI）の化合物を：
【０１６５】
ＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【化７９】
2004523546.tif 000080
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ,Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させて下記式（XXXVII）：
【０１６６】
【化８０】
2004523546.tif 000081
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述するとおり定義され、Ｘ1およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とするか、
または第１工程においてベンゼンの存在下ＡｌＣｌ3と反応させ、そして第２工程においてＴＯＴＵのような酸活性化剤の存在下、下記式（VII）：
【０１６７】
【化８１】
2004523546.tif 000082
［式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＡ、Ｒ2、Ｚ1、ｍおよびｎは明細書に記載するとおり定義される］の化合物と反応させて、下記式（XXXVIII）：
【０１６８】
【化８２】
2004523546.tif 000083
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ7、Ｚ1、ｍおよびｎは前述するとおり定義され、Ｘ1およびＸ3は各々−ＣＨ基を示す］の化合物とし、
【０１６９】
その後、式（XXXVIII）の化合物をＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したものである式Ｒ3−Ｘ  の化合物と塩基の存在下に反応させ、下記式（XXXIX）：
【化８３】
2004523546.tif 000084
の化合物とする工程を包含することを特徴とする上記方法である。
【０１７０】
本発明はまた以下の実施例により説明されるが、これにより限定されない。
【０１７１】
実施例：
調製Ａ：ジメチル４−アミノイソフタレート
スキーム２による調製：
工程１−２：４−ニトロイソフタル酸
水３００ｍｌ中に５−メチル−２−ニトロ安息香酸２５ｇ（１３８ミリモル）を懸濁させ、ＫＯＨ５ｇ（８９.１ミリモル）を添加し、溶解させる。媒体を９０℃に加熱し、ＫＭｎＯ4１５８ｇ（４１４ミリモル）を少しづつ添加し、Ｈ2Ｏですすぐ。３時間後、反応媒体をセライトで濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ１にまで酸性化する。得られた沈殿を濾過し、真空下に乾燥する。
重量＝15.3ｇ 収率＝53％
NMR : DMSO1Hδ (ppm) 5.62-5.70 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.16 (s, 1H)
【０１７２】
工程２−２：４−ニトロイソフタル酸ジメチル
上記段階より得られた４−ニトロイソフタル酸１２.７５ｇおよびＨ2ＳＯ4１３ｍｌおよびメタノール１００ｍｌを一夜還流下に維持する。冷却後、メタノールを真空下に除去する。残存物をＥｔＯＡｃ４００ｍｌに溶解する。有機層をＨ2Ｏ５０ｍｌで、次に５％ＮａＨＣＯ3溶液５０ｍｌで洗浄する。ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、結晶性の残存物を得る。
重量＝12.17ｇ 収率＝84％
NMR : DMSO1Hδ (ppm) 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 8.16 (d, 1H); 8.29-8.34 (m, 2H)
【０１７３】
工程３−２：ジメチル４−アミノイソフタレート
上記段階の化合物を触媒としてのパラジウムの存在下に水素で還元する。セライトで濾過し、濃縮して下記物質を得る。
重量＝5.12ｇ 収率＝70％
m.p.＝127-128 ℃
NMR: CDCl3 1Hδ (ppm) 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.30 (brs, 2H) ; 6.65 (d, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 8.57 (d, 1H)
【０１７４】
スキーム３による調製−J. Org. Chem., 1997, 62(12), 4088-4096
工程１−３：ジメチル４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキサン−３,５−ジエン−１,３−ジカルボキシレート
ベンゼン５２６ｍｌおよびアクリル酸メチル２５０ｍｌを還流コンデンサ付きで不活性雰囲気下に置き水分から保護された１Ｌ容の三つ首フラスコに入れ、次にメチル５−アミノ−２−フランカルボキシレート１０ｇ（７０.８ミリモル）を添加する。混合物を還流させ、２４時間維持する。反応媒体を２０ｍｍＨｇの真空下５０℃でロータリーエバポレーター中濃縮乾固させる。得られた残存物を溶媒として酢酸エチルを漸増させたジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。以下の生成物が得られる。
重量＝15ｇ（黄色沈殿） 収率＝93％
TLC: CH2Cl2/EtOAc 70/30 v/v Rf＝0.35
m.p.＝101.3℃
NMR: CDCl3 1Hδ (ppm) 2.87 (d, 1h) ; 2.93 (d, 1H) ; 3.20 (s, 1H) ; 3.71 (s, 3H);
3.82 (s, 3H); 6.02 (d, 1H) ; 5.60-6.40 (brs, 2H); 6.17 (d, 1H)
【０１７５】
工程２−３：ジメチル４−アミノイソフタレート
工程１−３で得られた化合物１５ｇ（６６ミリモル）およびベンゼン６００ｍｌを還流コンデンサ付きで不活性雰囲気下に置き水分から保護された１Ｌ容の三つ首フラスコに入れる。ＢＦ3エーテレート１３.８ｇ（１２ｍｌ、９８ミリモル）を攪拌しながら添加する。混合物を２分間還流し、次に室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ｐＨ９）を添加した後、放置して相を分離させる、水相をジクロロメタンで２回再抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥する。真空下に溶媒を除去した後、残存物１３.８ｇを溶離剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーにより精製する。以下の生成物が得られる。
重量＝8.5ｇ（結晶状残留物） 収率＝62％
TLC: CH2Cl2.Rf＝0.30
m.p.＝130.1 ℃
NMR: CDCl3 1H δ (ppm) 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H) ; 6.30 (brs, 2H) ; 6.65 (d, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 8.57 (d, 1H)
【０１７６】
調製Ｂ：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
スキーム４による調製：
工程１−４：メチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ａの化合物４ｇ（１９.１ミリモル）およびピリジン４０ｍｌを順次、還流コンデンサ付きで水分から保護された５０ｍｌ容の三つ首フラスコに入れ、次いでベンジルイソシアネート３.２ｇ（２４ミリモル）を添加する。無色の溶液を攪拌し、９５〜１００℃に加熱する。この温度で６時間の後、ベンジルイソシアネート１ｍｌを添加し、次に一夜１００℃で攪拌を継続する。翌日、反応溶液を冷却し、水＋氷混合物４００ｍｌに注ぎ込み、これを約３０分間攪拌放置し、次に得られた沈殿を濾過する。生成物をエタノール１５０ｍｌ中還流下に再度スラリーとする。冷却後、生成物を濾過する。以下の生成物が得られる。
重量＝3.7ｇ 収率＝62％
NMR; DMSO 1Hδ(ppm): 3.75 (s, 3H) ; 4.95 (s, 2H) ; 7.1-7.2 (m, 6H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
【０１７７】
工程２−４：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
メチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート１.５ｇ（４.８４ミリモル）、ジオキサン１４ｍｌおよびＨ2Ｏ４８ｍｌを還流コンデンサ付きの１００ｍｌ容の丸底フラスコに導入する。水和した水酸化リチウム０.４１ｇ（９.６８ミリモル）を攪拌しながら懸濁液に添加する。混合物を還流させ、約１時間維持する（溶液）。アイスバス中で冷却後、媒体を濃塩酸でｐＨ１の酸性とする。得られた極めて微細な沈殿を濾過し以下の物質を得る。
重量: 1.3ｇ 収率＝96％
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 5.1 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H); 11.85 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)
【０１７８】
スキーム５による調製：
工程１−５：ジメチル４−（３−ベンジルウレイド）イソフタレート
調製Ａの化合物１０ｇ（４８ミリモル）、無水トルエン２００ｍｌ、動物性チャコール１００ｍｇ、次いでトリホスゲン１２ｇ（４０ミリモル）を還流コンデンサ付きで水分から保護された１Ｌ容の一つ首フラスコに入れる。懸濁液を攪拌し、２時間トルエンの還流温度に維持する。反応溶液を滴虫土で濾過し、次に約２０ｍｍＨｇの真空下５０℃で濃縮乾固する。得られた残存物を無水トルエン２００ｍｌに溶解し、攪拌する。
【０１７９】
この溶液にベンジルアミン４.７ｍｌ（４３ミリモル）を数分間かけて添加する。沈殿が即座に形成する。トルエン２００ｍｌを添加することにより攪拌を容易にし、混合物を一夜室温に維持する。翌日沈殿を濾過し、順次トルエンとエーテルで洗浄する。真空下に乾燥し、以下の生成物を得る。
重量 13.9ｇ 収率＝84.6％
TLC: CH2Cl2/アセトン 98/2 Rf＝0.35
m.p.=181.9 ℃
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H) ; 4.3 (s, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 8.0 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H); 8.5 (s, 1H) ; 8.55 (d, 1H) ; 10.2 (s, 1H)
【０１８０】
工程２−５：メチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
工程１−５で得られた化合物１３.７ｇ（４０ミリモル）、メタノール３００ｍｌ、次いでナトリウムメトキシド１.３ｇ（２４ミリモル）を還流コンデンサ付きで水分から保護された１Ｌ容の一つ首フラスコに入れる。白色の懸濁液を３時間還流下に維持する（懸濁液は形態を変化させる）。メタノールの半量を真空下５０℃でロータリーエバポレーターで除去する。混合物を冷却し、濃塩酸２ｍｌでｐＨ４まで酸性化する。これを１５分間攪拌放置する間に冷却された結晶性の残存物が得られ、次にこれを濾過する。
重量＝12ｇ 収率＝96.7％
TLC: CH2Cl2/アセトン 98/2 Rf＝0.05-0.2
m.p.＝248.1 ℃
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 3.9 (s, 3H) ; 5.1 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H)
【０１８１】
工程３−５：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
上記工程２−５において得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って生成物を得る。
【０１８２】
スキーム６による調製：
工程１−６：２−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸１０ｇ（４６.３ミリモル）、無水ピリジン１００ｍｌおよびベンジルイソシアネート６.１６ｇ（４６.３ミリモル）を還流コンデンサ付きで水分から保護された２５０ｍｌ容の一つ首フラスコに入れる。溶液を３６時間攪拌しながら還流下に維持する。反応混合物を冷却し沈殿が開始するまでＨ2Ｏを添加する。混合物を約１時間放置して晶出させ、得られた沈殿を濾過して洗浄する。粗生成物８ｇを還流エタノール中で再度スラリー化することにより精製する。
重量: 3.4ｇ
NMR:＝DMSO 1Hδ (ppm): 4.9 (s, 2H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.03-7.2 (m, 5H) ; 7.65 (d, 1H); 7.85 (s, 1H) ; 11.5 (s, 1H)
【０１８３】
工程２−６：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
工程１−６の化合物２.５ｇ（７.５ミリモル）、シアン化銅１.２１５ｇ（１３.６ミリモル）および１−メチル−２−ピロリジノン２２.５ｍｌを還流コンデンサ付きで水分から保護された５０ｍｌ容の三つ首フラスコに入れる。得られたベージュ色の溶液を１時間３０分２００℃の内部温度で還流する。
【０１８４】
反応媒体を＜１ｍｍＨｇの真空下に８０℃で濃縮乾固する。残存物を２ＮのＮＨ4ＯＨ３００ｍｌに溶解し、ジクロロメタンで３回抽出する。不溶性物質が存在し、これを５０
／５０ｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物２０ｍｌで２回処理する。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた黒色残存物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌから結晶化させる。以下の生成物が得られる。
重量: 1.2ｇ 収率＝60％
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10  Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.82 (s, 2H); 6.97-7.12 (m, 6H); 7.80 (d, 1h); 8.1 (s, 1H) ; 11.75 (bs,1H)
【０１８５】
工程３−６：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
工程２−６の化合物１.４ｇ（５.０５ミリモル）およびＨ2Ｏ３５ｍｌを還流コンデンサ付きの１００ｍｌ容の一つ首フラスコにいれ、その後、Ｈ2ＳＯ4３５ｍｌを慎重に添加する。懸濁液を３時間攪拌しながら還流下に維持する。冷却後、ベージュ色の沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ、次いでメタノールで中性となるまで洗浄する。
重量: 1.5ｇ 収率＝100％
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10
m.p.＝360 ℃
【０１８６】
調製Ｃ：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
工程１：メチル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｂの物質１１.８ｇ（３８.０ミリモル）、ジメチルホルムミド１２０ｍｌおよびＫ2ＣＯ3７.９ｇ（５７ミリモル）を２５０ｍｌ容の三つ首フラスコに入れる。懸濁液を室温で１５分間攪拌する。ヨードメタン２７ｇ（１２ｍｌ、１９０ミリモル）を２分間かけて添加する。懸濁液を３０〜４５分間室温で攪拌する。溶媒を真空下に除去し、残存物をジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、水３００ｍｌで３回洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を除去する。以下の生成物が得られる。
重量: 12ｇ 収率＝97.4％
TLC: CH2Cl2/アセトン 98/2 Rf＝0.60
m.p.＝179.3 ℃
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) 3.6 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.1 (s, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
【０１８７】
工程２：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
工程１で得られた化合物９.５ｇ（２９.３ミリモル）を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って１００％（１０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
m.p.＝227.2 ℃
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 3.55 (s, 3H); 5.15 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.6 (s, 1H) ; 13.2 (bs, 1H)
【０１８８】
調製Ｄ：１−メチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
工程１：メチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ａの化合物５.５ｇ（２６.３ミリモル）およびピリジン５０ｍｌを丸底フラスコに入れる。３−フルオロベンジルイソシアネート５.０ｇ（３３.１ミリモル）を添加する。混合物を６時間還流下に維持し、３−フルオロベンジルイソシアネート０.８ｇ（５.３ミリモル）を１回で添加する。混合物を一夜還流下に加熱する。混合物を冷却し、水を添加して生成物を沈殿させ、濾過する。生成物を熱エタノール中に再度スラリー化し、濾過し
、所望の化合物６.７ｇ（収率：７８％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 329.1 [M ]+
CHN 分析値:
計算値 (％) : C, 62.20; H, 3.99; N, 8.53.
実測値 (％) : C, 62.09; H, 3.85; N, 8.42.
【０１８９】
工程２：メチル１−メチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１の生成物１.８ｇ（５.５ミリモル）をジメチルホルムミド３０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１.８ｇ（８.１ミリモル）を添加する。混合物を１０分間攪拌した後、ヨードメタン１.１ｇ（８.１ミリモル）を添加する。室温で一夜攪拌を継続する。水（６０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、ＮａＣｌの飽和水溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。固体生成物を熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して所望の化合物１.７ｇ（収率：９０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 343.1 [M ]+
CHN 分析値 :
計算値 (％) : C, 63.16; H, 4.42; N, 8.18.
実測値 (％) : C, 63.02; H, 4.26; N, 8.06.
【０１９０】
工程３：１−メチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物０.７１ｇ（収率：７６％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 329.0 [M ]+
CHN 分析値 :
計算値 (％) : C, 62.20; H, 3.99 ; N, 8.53.
実測値 (％) : C, 61.94; H, 3.78 ; N, 8.57.
【０１９１】
調製Ｅ：１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
工程１：メチル１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｄの工程１の化合物２.０ｇ（６.１ミリモル）をジメチルホルムミド３０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１.９６ｇ（９.２ミリモル）を添加する。混合物を１０分間攪拌した後、ヨードエタン１.４ｇ（９.２ミリモル）を添加する。室温で一夜攪拌を継続する。水（６０ｍｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。固体生成物を熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して所望の化合物１.４ｇ（収率：６７％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 357.1 [M ]+
CHN 分析値:
計算値 (％): C, 64.04; H, 4.81 ; N, 7.86.
実測値 (％): C, 63.72; H, 4.68 ; N, 7.75.
【０１９２】
工程２：１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程１で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物１.１ｇ（収率：７１％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 343.0 [M ]+
CHN 分析値:
計算値 (％) : C, 63.16 ; H, 4.42; N, 8.18.
実測値 (％) : C, 63.06 ; H, 4.41; N, 8.03.
【０１９３】
実施例１〜４６１は本発明の式（Ｉ）の特に活性のある化合物の合成を説明するものであるが、これらに限定されない。
【０１９４】
実施例１：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
【化８４】
2004523546.tif 000085
【０１９５】
調製Ｂの化合物０.１５０ｇおよび無水ジメチルホルムミド８.０ｍｌを水分から保護された攪拌された２５ｍｌ容の一つ首フラスコに入れる。この溶液にベンジルアミン０.０５４ｇ（５６μｌ、０.５１ミリモル）およびＴＯＴＵ０.１７ｇ（０.５１ミリモル）を添加する。溶液を０℃のバス中で冷却する。次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３２ｇ（０.１８ｍｌ、１.０２ミリモル）を添加する。混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。ＴＣＬ（９０／１０、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によりモニタリングした後、ＤＭＦを真空下に除去する。得られた結晶性の残存物を、完全な溶解のために必要な量のメタノールを添加したジクロロメタンに溶解する。有機層を順次１ＮのＨＣｌ４０ｍｌ、Ｈ2Ｏ４０ｍｌ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液４０ｍｌ、最後にＨ2Ｏ４０ｍｌで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。得られた生成物０.１４０ｇをアセトニトリル３０ｍｌから再結晶する。
重量: 0.110ｇ 収率＝56％
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.65
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 4.45 (d, 2H); 5.1 (s, 2H) ; 7.1-7.4 (m, l1H) ; 8.1 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (m, 1H); 11.75 (bs, 1H)
IR : 3425,2364,1722,1640,1509,1442,1304,1261,1078,927,845 cm-1
m.p.＝241.2 ℃
HPLC: 98.3％
【０１９６】
実施例２：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド
【化８５】
2004523546.tif 000086
【０１９７】
４−ピコリルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そして５０／５０のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物からの再結晶の後、４６％（０.０９０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 4.5 (d, 2H) ; 5.1 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 8H) ; 8.15 (d, 1H); 8.5 (d, 2H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H); 11.75 (s, 1H)
IR : 3250,1725,1669,1642,1623,1450,1345,1301,1075,1006,830 cm-1
m.p.＝305.2 ℃
HPLC: 95.1％
【０１９８】
実施例３：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化８６】
2004523546.tif 000087
【０１９９】
ピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、６４％（０.１４０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.65
NMR: DMSO 1Hδ   (ppm): 4.35 (d, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.7-6.95 (m, 3H
); 7.15-7.4 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.1 (t, 1H) ; 11.7 (bs, 1H)IR：3200,1727,1636,1493,1444,1299,1261,1041,938,841,763,726 cm-1
m.p.＝256 ℃
HPLC: 99％
【０２００】
実施例４：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−チエニルメチル）アミド
２−チエニルメチルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、４０％（０.０８０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.65
NMR : DMSO1Hδ   (ppm) : 4.35 (d, 2H); 4.85 (s, 2H) ; 6.7-6.85 (m, 2H); 6.95-7.2 (m, 7H); 7.9 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H) ; 9.05 (t, 1H) ; 11.55 (bs, 1H)
IR: 1729,1637,1511,1444,1346,1298,1261,1072,845,763 cm-1
m.p.＝236.3 ℃
HPLC : 98.7％
【０２０１】
実施例５：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（３−ピリジルメチル）アミド
３−（アミノメチル）−ピリジンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、６６％（０.１３０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.5 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.15-7.4 (m, 7H); 7.7 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.45 (d, 1H) ; 8.55 (d, 2H); 9.25 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H)
IR: 3345,1716,1670,1638,1621,1450,1433,1348,1298,1068,829,774 cm-1
m.p.＝252.3 ℃
HPLC : 97.4％
【０２０２】
実施例６：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
４−メトキシベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、４７.２％（０.１００ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.7 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.1 (s, 2H) ; 6.9 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 8H) ; 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
IR: 3400,3210,1727,1638,1513,1441,1300,1253,1173,1040,843,760 cm-1
m.p.＝269 ℃
HPLC : 100％
【０２０３】
実施例７：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−クロロベンジルアミド
４−クロロベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、１９％（０.０４０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45
NMR : DMSO1Hδ (ppm): 4.5 (d, 2H) ; 5.1 (s, 2H); 7.2-7.45 (m, 10 H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H); 11.8 (bs, 1H)
IR: 3365,3200,1726,1638,1551,1512,1444,1305,1263,1012,844,763 cm-1
m.p.＝280.6 ℃
HPLC : 98.1％
【０２０４】
実施例８：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６
−カルボン酸４−メチルベンジルアミド
４−メチルベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、１９％（０.０４０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 95/5 Rf=0.40
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 2.3 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H); 5.1 (s, 2H) ; 7.0-7.4 (m, lOH)
; 8.15 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.1 (t, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
IR: 3280,1720,1671,1640,1623,1550,1278,848,774,744 cm-1
m.p.＝267.8 ℃
HPLC: 98.7
【０２０５】
実施例９：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
無水ジメチルホルムミド２５ｍｌ中の調製Ｃの化合物０.５００ｇ（１.６１ミリモル）を水分から保護された攪拌された５０ｍｌ容の一つ首フラスコに入れる。この溶液にピペロニルアミン０.２４４ｇ（０.２０１ｍｌ、１.６１ミリモル）およびＴＯＴＵ０.５３１ｇ（１.６１ミリモル）を添加する。溶液を０℃の冷却バス中で冷却する。次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.４１５ｇ（０.５６４ｍｌ、３.２２ミリモル）を添加する。混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。ＴＣＬ（９０／１０、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によりモニタリングした後、ＤＭＦを真空下に除去する。得られた結晶性の残存物を、ジクロロメタンに溶解する。有機層を順次１ＮのＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、最後にＨ2Ｏで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。得られた生成物０.５４０ｇをアセトニトリル３０ｍｌから再結晶し、以下の物質を得る。
重量: 0.390ｇ 収率＝54.6％
TLC: CH2Cl2/アセトン 90/10 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 4.35 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H)
IR : 3303,1703,1656,1637,1498,1444,1322,1254,1040,932,845 cm-1
m.p.＝215.1 ℃
HPLC: 99.5％
【０２０６】
実施例１０：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
ベンジルアミンを用いて実施例９の操作法に従い、そしてアセトニトリルからの結晶化の後、５６.８％（０.１１０ｇ）の収率で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/アセトン 90/10 Rf＝0.55
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm) 3.65 (s, 3H); 4.65 (d, 2H); 5.3 (s, 2H) ; 6.55 (m, 1H) ; 7.2-7.6 (m, 11H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H);
IR: 1708,1655,1641,1616,1507,1478,1326,1246,930,750 cm-1
m.p.＝198.9 ℃
HPLC: 100％
【０２０７】
実施例１１：メチル４−（｛［１−（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）メタノイル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの塩酸塩および３.５等量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い実施例９の操作法に従い６１.５％（０.１３５ｇ）の収率で生成物を得る。粗生成物を９５／５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカ上のクロマトグラフィー、その後エーテル中で固化することにより精製する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf=0.36
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.15 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.95 (d, 2H) ; 8.3 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H)
IR: 1723,1706,1657,1642,1617,1506,1477,1284,1109,749 cm-1
m.p.＝196 ℃
HPLC: 100％
【０２０８】
実施例１２：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンの塩酸塩および３.５等量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い実施例９の操作法に従い４２％（０.０９０ｇ）の収率で生成物を得る。粗生成物を９５／５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカ上のクロマトグラフィー、その後エーテル中で固化することにより精製する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.59
NMR: DMSO1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 6.75 (s, 2H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.2-7.40 (m, 6H); 7.55 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 8.8 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H)
IR: 1707,1655,1618,1502,1477,1277,704 cm-1
m.p.＝183 ℃
HPLC : 87.1％
【０２０９】
実施例１３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
４−メトキシベンジルアミンを用い実施例９の操作法に従い７７.７％（０.３２０ｇ）
の収率で生成物を得る。粗生成物を９７／３ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を合わせて濃縮する。生成物をエーテル中で固化し、次に濾過する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.8
NMR: DMSO1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.45 (d, 2H); 5.2 (s, 2H) ; 6.9 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 7H) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR: 1705,1660,1636,1505,1251,750cm-1
m.p.＝191 ℃
HPLC: 97.3％
【０２１０】
実施例１４：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド
４−ピコリルアミンを用い実施例９の操作法に従い６７.７％（０.１３０ｇ）の収率で生成物を得る。粗生成物を９５／５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を合わせて濃縮する。生成物をエーテル中で固化し、次に濾過する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.18
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.60 (s, 3H) ; 4.55 (d, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 7H); 7.6 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H); 8.5 (d, 2H); 8.65 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H)
IR : 1705,1658,1634,1508,1332,831,749,705 cm-1
m.p.=172 ℃
HPLC: 98.8％
【０２１１】
実施例１５：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化８７】
2004523546.tif 000088
【０２１２】
工程１：メチル２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ａの化合物０.７５０ｇ（３.６ミリモル）およびピリジン７.５ｍｌを丸底フラスコに入れる。フェネチルイソシアネート０.５３０ｇ（０.５ｍｌ、３.６ミリモル）を添加する。混合物を一夜１００℃に維持する。反応が不完全なため、再度フェネチルイソシアネートを添加し、即ち、２等量を用いる。Ｈ2Ｏで沈殿させ、濾過し、熱エタノール中で再度スラリー化することにより精製し、以下の生成物を得る。
重量: 0.640ｇ 収率＝54.9％
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.85-2.95 (m, 2H); 4.90 (s, 3H) ; 4.05-4.15 (m, 2H) ; 7.15-7.3 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
【０２１３】
工程２：２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程の生成物を調製例Ｂの工程２−４の操作法に従って加水分解して酸とし、所望の化合物０.５００ｇを得る（収率：８０％）。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 2.85-2.95 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 2H); 7.15-7.3 (m, 6H); 8.15 (d, lH); 8.45 (s, 1H); 11.75 (s, 1H) ; 13.05 (bs, 1H)
【０２１４】
工程３：２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
前記工程２で得られた化合物２５０ｍｇ（０.８ミリモル）およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従い、収率５７.８％（０.２０５ｇ）で生成物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.9 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.4 (d, 2H); 5.95 (s, 2H) ; 6.75-6.95 (m, 3H); 7.15-7.35 (m, 6H); 8.1 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H); 9.1 (t, 1H) ; 11.65 (bs, 1H)
IR : 3249,1704,1658,1636,1488,1251,810,753 cm-1
m.p.＝296 ℃
HPLC: 99.5％
【０２１５】
工程４：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
前記工程３の生成物０.１９０ｇ（０.４６ミリモル）、ジメチルホルムミド２ｍｌおよびＫ2ＣＯ3０.０９５ｇ（０.６８ミリモル）を２５ｍｌ容の丸底フラスコに入れる。混合物を室温で１５分間攪拌し、次にヨードメタン０.３２５ｇ（０.１５ｍｌ、２.２９ミリモル）を添加する。３０〜４５分間攪拌を継続する。溶媒を真空下に除去する。残存物をジクロロメタンに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄する。沈殿後に有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥する。真空下に濃縮した後、生成物を９８／２ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、次にエーテル中で固化させて所望の化合物０.０８０ｇを得る（収率：７６％）。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.9 (t, 2H); 3.55 (s, 3H) ; 4.15 (t, 2H) ; 4.4 (d, 2H) ; 5.95 (s, 2H); 6.8-6.95 (m, 3H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H)IR: 3272,1705,1664,1635,1501,1254,1041,751,698 cm-1
m.p.=183 ℃
HPLC: 99.7％
【０２１６】
実施例１６：３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
工程１：メチル３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
４−メトキシベンジルイソシアネートを用い実施例１５の工程１の操作法に従って６１.３％（０.７５０ｇ）の収率で生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.7 (s, 3H); 3.8 (s, 3H) ; 5.0 (s, 2H); 6.8-6.85 (m, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H); 11.9 (bs, 1H)
【０２１７】
工程２：３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程１の生成物を調製例Ｂの工程２−４の操作法に従って加水分解して酸とし、所望の化合物０.０６８０ｇを得る（収率：９４.８％）。
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.7 (s, 3H) ; 5.0 (s, 2H); 6.8-7.9 (m, 2H); 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.8 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)
【０２１８】
工程３：３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
前記工程２で得られた化合物２００ｍｇ（０.６ミリモル）およびピペロニルアミンを用いて実施例９の操作法に従い、収率７９.９％（０.２２０ｇ）で生成物を得る。粗生成物をジクロロメタン中で固化させる。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.7 (s, 3H); 4.35 (d, 2H) ; 5.0 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.7
5-6.9 (m, 5H) ; 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.1 (t, 1H); 11.75 (s, 1H)
IR : 1720,1648,1634,1504,1442,1300,1250,1036,766 cm-1
m.p.＝252 ℃
HPLC: 96.2％
【０２１９】
実施例１７：３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例１６で得られた生成物のヨウ化メチルによるアルキル化を実施例１５の工程４に記載した操作法を用いて行なう。エーテルから結晶化させた後、生成物０.０８０ｇを得る（収率：７０.４％）。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 5.95 (s, 2H) ; 6.8-6.95 (m, 5H) ; 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H); 9.2 (t, 1H)
IR: 3265,1704,1662,1634,1504,1443,1320,1248,1040,771 cm-1
m.p.＝178 ℃
HPLC: 99.2％
【０２２０】
実施例１８：３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
工程１：３−（４−メトキシベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（４−メトキシベンジル）アミド
実施例１６の工程２で得られた化合物２４０ｍｇ（０.７４ミリモル）および４−メトキシベンジルアミンを用いて実施例９の操作法に従って８２％（０.２７０ｇ）の収率で生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.7 (2s, 6H); 4.4 (d, 2H) ; 5.0 (s, 2H); 6.8-6.95 (m, 4H); 7.2-7.35 (m, 5H) ; 8.15 (d, 2H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.75 (bs, 1H)
【０２２１】
工程２：３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
前記工程１の化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って収率９４.４％（０.２６０ｇ）で生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.6 (s, 3H) ; 3.7 (dd, 6H); 4.45 (d, 2H); 5.1 (s, 2H) ; 6.8-6.95 (m, 4H) ; 7.25-7.40 (m, 4H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H)
IR: 1705,1655,1641,1614,1510,1247,1175,1033 cm-1
m.p.＝195 ℃
HPLC: 99.5％
【０２２２】
実施例１９：３−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
工程１において１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートを用いて実施例１６の工程１〜３の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 1.95 (d, 3H) ; 4.35 (d, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.7-6.8 (m, 2H) ; 6.8-6.9 (m, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.6 (t, 1H); 7.85-8.0 (m, 5H) ;
8.10 (d, 1H); 8.45 (s, 1H) ; 9.10 (t, 1H) ; 11.6 (bs, 1H)
【０２２３】
実施例２０：２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テト
ラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
工程１：ジメチル４−（３−ピリジン−４−イルメチルウレイド）イソフタレート
調製Ａで得られた化合物および４−ピリジンメチルアミンを用いて調製Ｂの工程１−５の操作法に従って９４.２％の収率で生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.8 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H); 4.3 (d, 2H); 7.30-7.35 (m, 2H); 8.0-8.1 (m, 1H); 8.4 (t, 1H) ; 8.5-8.6 (m, 4H) ; 10.3 (s, 1H)
【０２２４】
工程２：メチル２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１において得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−５の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.85 (s, 3H); 5.1 (s, 2H); 7.20-7.30 (m, 3H); 8.2 (d, 1H) ;
8.4-8.5 (m, 3H) ; 11.95 (bs, 1H)
【０２２５】
工程３：２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２において得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 5.1 (s, 2H); 7.20-7.30 (m, 3H); 8.2 (d, 1H); 8.4-8.5 (m, 3H); 11.9 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)
【０２２６】
工程４：２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
前記工程３で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って収率２６.７％（０.８５０ｇ）で生成物を得る。不溶性物質を濾去した後、ジメチルホルムミドを真空下に除去する。残存物をジクロロメタン中で固化させる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.40 (d, 2H) ; 5.0 (s, 2H) ; 5.95 (s, 2H); 6.80-6.9 (m, 3H) ; 7.20-7.30 (m, 3H) ; 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.4-8.5 (m, 3H); 9.1 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H)
IR: 3267,1713,1645,1626,1444,1313,1040,920,769 cm-1
m.p.＝291.2 ℃
HPLC : 87.7％
【０２２７】
実施例２１：２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
工程１：メチルＮ−ベンジル−６−（３−チオフェン−２−イルメチルウレイド）イソフタレート
調製Ａで得られた化合物および２−チオフェンメチルアミンを用いて調製Ｂの工程１−５の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.8 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H); 4.5 (d, 2H) ; 6.9-7.0 (m, 2H); 7.4 (m, 1H) ; 8.0-8.05 (m, 1H) ; 8.4 (t, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 8.6-8.65 (m, 1H); 10.15 (s, 1H)
【０２２８】
工程２：メチル２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−５の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.8 (s, 3H); 5.25 (s, 2H) ; 6.9 (d, 1H); 7.1 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.4 (doh) ; 8.1-8.15 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H)
【０２２９】
工程３：２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って生成物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 5.25 (s, 2H) ; 6.95 (d, 1H); 7.15 (d, 1H) ; 7.2-7.3 (m, 1H) ; 7.4 (3,1H) ; 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H); 11.9 (s, 1H); 13.1 (bs, 1H)
【０２３０】
工程４：２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
前記工程３で得られた化合物およびベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って収率６１.９％（０.１６０ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.50 (d, 2H) ; 5.2 (s, 2H) ; 6.90-7.4 (m, 9H) ; 8.15 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 9.2 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H)
IR: 3185,1730,1646,1633,1512, 1446,1292,1260,845,763 cm-1
m.p.=264.8 ℃
HPLC : 99.5％
【０２３１】
実施例２２：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
実施例２１で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って収率８７％（０.０９０ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.6 (s, 3H) ; 4.50 (d, 2H) ; 5.3 (s, 2H) ; 6.90-7.0 (m, 1H) ; 7.2-7.5 (m, 7H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H); 8.7 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)IR: 3257,1704,1657,1637,1513,1480,1325,1251,829,787 cm-1
m.p.＝223.7 ℃
HPLC: 99.9％
【０２３２】
実施例２３：２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例２１の工程３で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って収率５９％（０.１７０ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf=0.4
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-7.0 (m, 4H); 7.1 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 8.2 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H)
IR: 3185,1727,1632,1502,1445,1300,1259,1040,936,846,765 cm-1
m.p.＝270.1 ℃
HPLC: 95.2％
【０２３３】
実施例２４：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例２３で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って収率７９.７％（０.０８５ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.6 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 5.30 (s, 2H) ; 6.0 (s, 2H); 6.8-7.0 (m, 4H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.5-7.6 (m, 1H) ; 8.2-8.30 (m, 1H); 8.6 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR : 3251,1705,1659,1635,1501,1446,1328,1253,1041,926,784 cm-1
m.p.＝224.2 ℃
HPLC: 99.8％
【０２３４】
実施例２５：３−（４−クロロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
第１工程において調製Ａで得られた化合物および４−クロロベンジルイソシアネートを用いて実施例１５の工程１〜３の操作法に従って収率６７.８％（０.１７０ｇ）で生成物を得る。生成物はジクロロメタン中の固化後に得られる。
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4.35 (t, 2H); 5.1 (s, 2H) ; 5.95 (s, 2H) ; 6.75-6.9 (m, 3H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.35 (s, 4H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
IR: 3265,1734,1653,1633,1504,1440,1254,1041,811,761 cm-1
m.p.＝290 ℃
HPLC: 99.2％
【０２３５】
実施例２６：３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例２５で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って収率８８.９％（０.０８５ｇ）で生成物を得る。生成物はエーテル中の結晶化の後に得られる。
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 4.40 (t, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H);
6.75-6.9 (m, 3H) ; 7.35 (s, 4H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3249,1704,1658,1636,1488,1251,810,753 cm-1
m.p.＝231 ℃
HPLC: 99.6％
【０２３６】
実施例２７：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
第１工程において調製Ａで得られた化合物およびモノメチルアミンを用い、そして工程４においてアミド化のためにピペロニルアミンを用いて、実施例２０の工程１〜４の操作法に従って生成物を得る（０.０３５ｇ）。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.35 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 6.0 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d,1H); 8.6 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR : 1703,1649,1501,1486,1256,1037,923 cm-1
m.p.＝279 ℃
HPLC: 97.3％
【０２３７】
実施例２８：３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
第１工程において調製Ａで得られた化合物およびピペロニルアミンを用い、そして工程４においてアミド化のためにピペロニルアミンを用いて、実施例２０の工程１〜４の操作法に従って収率３６％（０.０４０ｇ）で生成物を得る。
【０２３８】
工程１：ジメチル４−（３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチルウレイド）イソフタレート
NMR: CDCl3 1H δ (ppm): 3.9 (s, 6H); 4.4 (s, 2H); 5.1 (t, 1H) ; 6.70-6.85 (m, 3H) ; 6.95 (s, 2H) ; 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.6-8.7 (m, 2H); 10.6 (bs, 1H)
【０２３９】
工程２：メチル３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.8 (s, 3H) ; 5.0 (s, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 6.8 (s, 2H); 6.9 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
【０２４０】
工程３：３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 5.0 (s, 2H); 6.0 (s, 2H) ; 6.8 (s, 2H) ; 6.9 (s, 1H); 7.3 (d, 1H) ; 8.2 (d, IH) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.85 (s, 1H) ; 13.05 (bs, 1H)
【０２４１】
工程４：３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf=0.70
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 4.40 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 5.9 (s, 4H); 6.75-6.95 (m, 6H); 7.20-7.30 (m, 1H) ; 8.05-8.15 (m, 1H) ; 8.45-8.55 (m,1H) ; 9.1 (m, 1H) ; 10.3 (m, 1H)
IR : 3271,1739,1649,1630,1503,1440,1250,1041,926,759 cm-1
m.p.＝245.2 ℃
HPLC: 81.5％
【０２４２】
実施例２９：３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例２８で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って収率４０.５％（０.０５０ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 4.35 (s, 2H) ; 5.0 (s, 2H); 6.0 (s, 4H) ; 6.80-7.0 (m, 6H); 7.5 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.6 (s, 1H) ; 9.15-9.2 (m, 1H)
IR: 3302,1703,1663,1630,1490,1247,1041,929,807,785 cm-1
m.p.＝197.5℃
HPLC : 100％
【０２４３】
実施例３０：３−ベンジル−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例２の化合物０.１５０ｇ、次いで無水ＤＭＦ３ｍｌを水分から保護された攪拌された丸底フラスコに入れる。Ｋ2ＣＯ3０.０７５ｇ（０.５２５ミリモル）を攪拌溶液に添加する。混合物を１５分間攪拌し、次にヨードエタン０.２７３ｇ（０.１４ｍｌ、１.７５ミリモル）を添加する。約１時間攪拌を継続する。真空下に溶媒を除去した後、残存物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、Ｈ2Ｏ２×５０ｍｌで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した後、生成物をアセトニトリル８ｍｌから結晶化させる。以下の生成物が得られる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR: DMSO1Hδ (ppm): 1.25 (t, 3H) ; 4.2 (q, 2H); 4.4 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95
(s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.65 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H)
IR: 1701,1658,1633,1506,1488,1458,1246,1217,1038,926,803 cm-1
m.p.＝176.5 ℃
HPLC: 99％
【０２４４】
実施例３１：３−ベンジル−１−シクロプロピルメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
シクロプロピルメチルブロミドを用いて実施例３０の操作法に従って収率７６.８％（０.１３０ｇ）で生成物を得る。生成物はジイソプロピルエーテル中で固化させた後に得られる。
TLC : CH2CI2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 0.4-0.55 (m, 4H); 1.25 (m, 1H) ; 4.1 (d, 2H); 4.35 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H) ; 6.85 (m, 3H) ; 7.3 (m, 5H) ; 7.7 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t,1H)
IR : 1703,1656,1641,1504,1467,1307,1261,1241,1043,936,845,748 cm-1
m.p.＝184.4 ℃
HPLC : 97.2％
【０２４５】
実施例３２：３−ベンジル−１−イソブチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
イソブチルブロミドを用いて実施例３０の操作法に従い収率３５.３％（０.０６０Ｇ）で生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.65
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm): 1.0 (d, 6H); 2.15 (m, 1H); 4.0 (d, 2H) ; 4.5 (d, 2H) ; 4.25 (s, 2H) ; 5.95 (s, 2H); 6.55 (m, 1H) ; 6.8 (m, 3H) ; 7.25 (m, 4H); 7.45 (d, 2H); 8.25 (t, 1H) ; 8.45 (s, 1H)
IR: 1705,1660,1643,1548,1502,1456,1303,1260,1245,1043,923 cm-1
m.p.＝146.0 ℃
HPLC: 96.8％
【０２４６】
実施例３３：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
工程１：メチル１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｃの工程１で得られた化合物０.８７０ｇ（２.７ミリモル）、ベンゼン２０ｍｌおよびＡｌＣｌ3２.１ｇ（１６.１ミリモル）を７時間５０℃に維持する。冷却後、媒体を水／氷混合物上で析出させる。不溶性物質をジクロロメタンに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトンの勾配により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の化合物０.５１０ｇを得る。
【０２４７】
工程２：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
前記工程１で得られた化合物のケン化を前記実施例の場合と同様にジオキサン／Ｈ2Ｏ中でＬｉＯＨを用いて行なう。ピペロニルアミンを用いたアミド化により所望の生成物０.１６０ｇを得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 3.45 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 6.0 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H)
; 7.5 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.55 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 11.7 (s, 1H)
IR : 3290,1697,1635,1503,1484,1324,1258,1040,844 cm-1
m.p.＝279 ℃
HPLC : 98.7％
【０２４８】
実施例３４：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
【化８８】
2004523546.tif 000089
【０２４９】
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド：
ＴＯＴＵおよびＤＩＰＥＡと共にＤＭＦ中１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 3.50 (s, 3H) ; 7.5 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H); 8.50 (s, 1H) ; 11.75 (bs, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)）および４−メトキシ−ベンジルアミンを用いて、実施例３３と同様に調製を行なう。以下の生成物が得られる。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H); 8.20 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 11.65 (bs, 1H) ;
【０２５０】
工程２：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程１で得られた生成物０.８ｇ（２.３６ミリモル）および無水ＤＭＦ８ｍｌを炭酸セシウム１.１５ｇ（３.５４ミリモル）と共に攪拌する。１５分間攪拌を継続し、次にメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート０.８１ｇ（３.５４ミリモル）を添加する。混合物を１時間１５分９０℃に維持し、次に一夜攪拌する。水１５ｍｌを添加し、次にジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物０.２２０ｇを得る。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.85
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.25 (s, 2 H) ; 6.9 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.45 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.9 (d, 2H) ; 8.25 (dd, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.2 (t,1H)
IR : 3387,1709,1658,1642,1508,1286,1248,1110,1032,835,750 cm-1
m.p＝189.2 ℃
HPLC : 96.5 ％
【０２５１】
実施例３５：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
実施例３４で得られた生成物０.１６ｇ（３.３ミリモル）をジオキサン１.２ｍｌおよび水４.２ｍｌの混合物中、ＬｉＯＨ１水和物２８ｍｇを用いて加水分解する。混合物を１０分間還流下に維持し、反応を終了させる。濃塩酸でｐＨ１に酸性化した後、沈殿を濾過して所望の化合物０.１２０ｇを得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2 H); 6.9 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40 (d, 2H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H) ; 8.25 (dd,1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) 12.9 (bs, 1H)
IR : 3378,1702,1658,1645,1616,1506,1297,1248,1125,839,788,751 cm-1
m.p＝262.5 ℃
HPLC : 100 ％
【０２５２】
実施例３６：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
実施例３３の化合物０.１００ｇ（０.２８ミリモル）および無水ＤＭＦ１ｍｌをＫ2ＣＯ3０.０６０ｇ（０.４２ミリモル）と共に攪拌する。混合物を１５分間維持し、その後臭化シンナミル０.０８５ｇ（０.４２ミリモル）を添加する。混合物を２時間７０℃に維持する。真空下に濃縮した後、残存物をジクロロメタンに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥する。溶媒を除去し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９５／５の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。エーテル中の固化により所望の化合物０.０７０ｇ（収率＝５１％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.46
NMR : DMSO 1H δ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 4.75 (d, 2H); 6.0 (s, 2H) ; 6.3-6.4 (m, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.80-6.95 (m, 3H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.4 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR : 1659,1643,1503,1477,1246,754 cm-1
m.p.=174 ℃
HPLC: 98.4％
【０２５３】
実施例３７：ベンジル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｂの化合物０.５ｇ（１.７ミリモル）、トリフェニルホスフィン０.４４ｇ（１.７ミリモル）およびベンジルアルコール０.４４ｍｌ（４.３ミリモル）の混合物をＴＨＦ２０ｍｌ中で攪拌する。ＴＨＦ１０ｍｌ中のＤＥＡＤ０.２７ｍｌ（１.７ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加する。室温で一夜攪拌を継続する。形成した沈殿をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、順次、Ｈ2Ｏ、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０／５０混合物を溶離剤とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、所望の結晶性の化合物０.１９０ｇ（収率＝２９％）を得る。
MS: m/z387.2 (M+H)+
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 5.06 (s, 2H) ; 5.34 (s, 2H) ; 7.22-7.46 (m, 10H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.89 (s, 1H)
CHN分析値 (C23H18N2O4としての)
計算値 (％): C＝71.49, H＝4.70, N＝7.25
実測値 (％): C＝71.28, H＝4.94, N＝7.11
【０２５４】
実施例３８：ベンジル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化８９】
2004523546.tif 000090
【０２５５】
実施例３７の生成物０.０８４ｇ（０.２１７ミリモル）を水分から保護された装置中、不活性雰囲気下、無水ＴＨＦと共に攪拌する。ヘキサン中１.６ＭのＢｕＬｉ０.１４ｍｌ（０.２２４ミリモル）を添加する。混合物を１０分間攪拌し、次にヨウ化メチル０.０４ｍｌ（０.６４２ミリモル）を添加する。ＴＨＦを真空下に除去する。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、順次Ｈ2Ｏ、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した後、得られた粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０／５０混合物を溶離剤としたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下に除去する。淡黄色の生成物をエーテル中で固化させる。
重量: 0.049ｇ 収率＝56％  MS: m/z401.2 (M+H)+
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.31 (s, 3H); 5.12 (s, 2H) ; 5.37 (s, 2H) ; 7.21-7.60 (m, 11H) ; 8.28 (d, 1H); 8.58 (s, 1H)
CHN分析値 (C24H20N2O4としての)
計算値 (％): C＝71.99, H＝5.03, N＝7.00
実測値 (％): C＝71.71, H＝5.25, N＝6.87
【０２５６】
実施例３９：４−ピリジルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
溶媒としてジクロロメタンを用いるほかは実施例３７の操作法に従って化合物を調製し、以下の生成物を得る。
MS: m/z388.2 (M+H)+
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 5.07 (s, 2H) ; 5.41 (s, 2H); 7.20-7.32 (m, 6H); 7.43 (d, 2H); 8.26 (d, 1H) ; 8.53-8.58 (m, 3H) ; 11.93 (s, 1H)
CHN分析値 (C22H17N3O4.0.3H2Oとしての)
計算値 (％): C＝67.27, H＝4.52, N＝10.70
実測値 (％): C＝67.32, H＝4.40, N＝10.47
【０２５７】
実施例４０：４−ピリジルメチル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｃの化合物および４−ピリジルカルビノールを用いるほかは実施例３７の操作法に従って化合物を得る。
MS: m/z402.3 (M+H)+
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 5.14 (s, 2H) ; 5.42 (s, 2H) ; 7.23-7.33 (m, 5H) ; 7.43-7.45 (m, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 8.32-8.36 (m, 1H) ; 8.57-8.64 (m, 3H)
CHN分析値 (C23H19N3O4.0.14 H2Oとしての) :
計算値 (％): C＝68.39, H＝4.81, N＝10.40
実測値 (％): C＝68.40, H＝4.71, N＝10.38
【０２５８】
実施例４１：ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｂの化合物０.１００ｇ（０.３３７ミリモル）および無水ＴＨＦ１ｍｌを水分から保護された丸底フラスコに入れる。懸濁液を攪拌し、塩化チオニル０.２４ｇ（０.１５０ｍｌ、２.０２５ミリモル）を添加する。混合物を１時間３０分還流する。冷却後、溶液
をロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。得られた酸クロリド０.１１０ｇを更に精製することなく次の段階に使用する。
【０２５９】
ピペロニルアルコール０.０８０ｇ（０.５１ミリモル）、ジクロロメタン１ｍｌおよびトリエチルアミン０.０５１ｇ（０.０７０ｍｌ、０.５１ミリモル）を水分から保護された丸底フラスコに入れる。溶液を０℃に冷却する。
【０２６０】
ジクロロメタン２.５ｍｌに懸濁した上記酸クロリドを溶液に添加する。混合物を４８時間室温で攪拌する。得られた沈殿を濾過する。０.０５０ｇをアセトニトリルから再結晶させることにより精製する。
重量: 0.025ｇ 収率＝17％
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.85
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 5.1 (s, 2H); 5.25 (s, 2H) ; 6.05 (s, 2H); 6.9-7.4 (m, 9H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H)
IR: 1715,1650,1624,1446,1285,1262,1080,928,865,764 cm-1
m.p.＝238.5 ℃
HPLC : 99.7％
【０２６１】
実施例４２：ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｃの化合物およびピペロニルアルコールを用いるほかは実施例４１の操作法に従って化合物（０.１４０ｇ）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.85
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.30 (s, 2H); 6.05 (s, 2H) ; 6.9-7.4 (m, 8H) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H)
IR : 1716,1703,1659,1618,1447,1294,1227,1103,935,813,763 cm-1
m.p.＝199.5 ℃
HPLC: 98.8％
【０２６２】
実施例４３：ベンジル１−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の実施例２０の工程３で得られた化合物０.５ｇ（１.７ミリモル）を攪拌し、ベンジルクロリド０.２ｍｌ（１.７ミリモル）およびＫ2ＣＯ3１.２ｇ（８.７ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、通常通り処理し、所望の化合物を得る。
MS: m/z478.2 (M+H)+
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 5.19 (s, 2H); 5.35 (s, 2H) ; 5.39 (s, 2H) ; 7.25-7.45 (m, 13H) ; 8.19 (d, 1H) ; 8.47-8.49 (m, 2H); 8.62 (s, 1H)
CHN分析値 (C29H23N3O4としての)
計算値 (％): C＝72.94, H＝4.85, N＝8.80
実測値 (％): C＝72.58, H＝4.79, N＝8.57
【０２６３】
実施例４４：４−ピリジルメチル２,４−ジオキソ−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
実施例２１の工程３で得られた化合物０.６９ｇ（２.３ミリモル）を４−ピリジルカルビノールを用いて実施例３７の操作法に従って処理する。以下の生成物が得られる。
MS: m/z394.2 (M+H)+
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 5.21 (s, 2H); 5.40 (s, 2H); 6.93 (d, 1H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.40 (m, 2H); 8.24 (d, 1H); 8.49-8.59 (m, 3H)
CHN分析値 (C20H15N3O4S・0.13 CH2Cl2・0.03 (エーテル)としての)
計算値 (％) : C＝59.81, H＝3.86, N＝10.33;
実測値 (％) : C＝59.79, H＝3.82, N＝10.32
【０２６４】
実施例４５：４−ピリジルメチル３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
実施例２８の工程３で得られた化合物および４−ピリジルカルビノールを用いるが実施例３７の操作法に従って化合物（０.０４０ｇ）を得る。生成物はメタノールから結晶化させる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 5.0 (s, 2H); 5.70 (s, 2H) ; 6.0 (s, 2H) ; 6.85 (s, 2H) ; 7.0 (s, 1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 7.95-8.05 (m, 2H) ; 8.3-8.35 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.8-8.95 (m, 2H) ; 12.0 (m, 1H)
IR: 1710,1670,1622,1501,1440,1279,1236,1041,923;764 cm-1
m.p.＝204.4 ℃
HPLC: 92.4％
【０２６５】
実施例４６：ベンジル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９０】
2004523546.tif 000091
【０２６６】
工程１：３−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン
エチル２−アミノ−５−メチルニコチネート２０ｇ（１１ミリモル）およびピリジン２００ｍｌを還流させる。ベンジルイソシアネート１３.７ｍｌ（１１１ミリモル）を添加する。一夜還流を継続する。冷却後、沈殿を濾過し、エタノール２×１００ｍｌおよびエーテル２×１００ｍｌでで洗浄する。
重量 : 10ｇ （２回分の収量） 収率＝34％
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.5
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.2 (s, 3H) ; 5.0 (s, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 8.1 (s, 1H) ; 8.5 (s,1H)
m.p.＝279 ℃
HPLC: 97％
【０２６７】
工程２：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
前記工程１の生成物３.０ｇ（１１.２ミリモル）、Ｈ2Ｏ１００ｍｌ、ＫＭｎＯ4７.１ｇ（４４.９ミリモル）およびＮＭＰ１０ｍｌを丸底フラスコに添加する。反応媒体を一夜還流する。媒体を熱時濾過する。濾液は冷却後結晶化する。新しい沈殿を濾過した後、濾液をアンバーライトＩＲ１２０（＋）樹脂４０ｍｌで処理する。樹脂および酸の混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの７０／３０混合物で洗浄することにより酸を抽出する。溶媒を真空下に除去し、白色固体０.３２ｇを得る（収率＝１０％）。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 5.0 (s, 2H) ; 7.15-7.25 (m, 5H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.1 (s, 1H) ; 12.4 (s, 1H)
【０２６８】
工程３：ベンジル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
前記工程２化合物のエステル化をベンジルアルコールを用いながら実施例３７に記載の操作法により行なう。メタノール中で固化した後、所望の生成物０.０４０ｇを得る（収率＝３１％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8
NMR : CDCl3 1Hδ(ppm): 5.2 (s, 2H); 5.4 (s, 2H) ; 7.2-7.6 (m, 10H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.3 (s, 1H) ; 10.9 (s, 1H)
m.p.＝223 ℃
HPLC : 93.1％
【０２６９】
実施例４７：４−ピリジルメチル３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９１】
2004523546.tif 000092
【０２７０】
実施例４６の工程２で得られた化合物および４−ピリジルカルビノールを用いるほかは実施例３７に記載した操作法に従って収率２０％（０.０５０ｇ）で化合物を得る。
TLC: EtOAc/NH4OH 99/1 Rf＝0.6
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 5.05 (s, 2H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.15-7.41 (m, 5H) ; 7.45 (d, 2H) ; 8.55 (d, 2H) ; 8.7 (s, 1H) ; 9.15 (s,1H) ; 12.55 (s, 1H)
m.p.＝280 ℃
HPLC : 97％
【０２７１】
実施例４８：３−ベンジル−４−オキソ−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化９２】
2004523546.tif 000093
【０２７２】
４−オキソ−２−チオキソキナゾリンへの環化の際にベンジルイソチオシアネートを用いながら合成スキーム１に従って合成を行う。ケン化およびピペロニルアミンを用いたアミド化の後、予測された化合物を得る。
重量: 0.100ｇ TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf=0.64
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4.4 (d, 2H) ; 5.65 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.45 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H); 9.2 (t, 1H) ; 13.2 (bs, 1H)
IR : 1698,1636,1619,1528,1446,1194,1037,768
m.p.＝249 ℃
HPLC: 97.2％
【０２７３】
実施例４９：４−［６−（４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
水分から保護され攪拌された丸底フラスコに、実施例３４の化合物０.７ｇ（１.４４ミリモル）および無水ジクロロメタン７０ｍｌを添加する。混合物を攪拌し、ジクロロメタン７ｍｌ中のＢＢｒ3１.４ｍｌ（１４.４ミリモル）を滴加する。室温で２時間攪拌した後、反応は終了する。通常の処理の後、所望の生成物０.２８０ｇを得る（収率＝４２％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.15
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 3H) ; 4.35 (d, 2H); 5.2 (s, 2H) ; 6.65 (d, 2H); 7.10 (d, 2H) ; 7.40 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 9.2 (s, 1H) ; 12.8 (bs, 1H)
IR: 3403,2553,1697,1658,1615,1507,1482,1423,1247,1109,829,752 cm-1
M.P.＝174.0 ℃
HPLC: 97.06 ％
【０２７４】
実施例５０：３−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３５の化合物０.３ｇ（０.６４ミリモル）を実施例１の操作法に従ってＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液で処理する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、エーテル中で固化し、所望の化合物０.１６０ｇを得る（収率：４９.９％）。TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR : CDCL3 1Hδ (ppm) : 2.90 (s, 3H); 3.05 (s, 3H) ; 3.60 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.60 (d, 2H) ; 5.25 (s, 2H) ; 6.60 (t, 1H); 6.85 (d, 2H); 7.3 (m, 5H) ; 7.45 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.50 (s, 1H).
IR: 3378,1710,1654,1641,1618,1508,1476,1246,752 cm-1
M.P.=189 ℃
HPLC : 97 ％
【０２７５】
実施例５１：１−メチル−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
メチルアミンを用いるほかは実施例５０の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.75 (d, 3H); 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.75 (d, 2H); 8.25 (q, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 333S,1708,1654,1616,1548,1507,1329,1245,1036,825,751 cm-1
M.P.＝255.1 ℃
HPLC : 97.0 ％
【０２７６】
実施例５２：３−アリル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−アリルブロミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H); 4.55 (d, 2H) ; 5.10-5.20 (m, 2H); 5.80-5.95 (m, 1H) ; 6.9 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR: 1703,1642,1615,1508,1477,1246,765 cm-1
M.P.＝207 ℃
HPLC: 98.9 ％
【０２７７】
実施例５３：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.15 (m, 2H); 4.25 (m, 2H) ; 4.40 (d, 2H) ; 5.90 (s, 2H) ; 6.7 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H)
IR: 3338,1708,1655,1640,1508,1478,1251,117,1032,835,734 cm-1
M.P.＝147 ℃
HPLC : 96.6 ％
【０２７８】
実施例５４：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（プロパ−２−インイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびプロパ−２−インイルブロミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.15 (s, 1H) ; 3.55 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)
IR: 3265,1710,1667,1635, 1501, 1326,1249,1036,825,783,752 cm-1
M.P.＝206 ℃
HPLC: 97.7 ％
【０２７９】
実施例５５：１−メチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エンイル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.65 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 3.50 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 4.55 (d, 2H); 5.20 (t, 1H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)
IR: 3282,1705,1659,1634,1500,1314,1246,826 cm-1
M.P.＝187 ℃
HPLC: 96.9 ％
【０２８０】
実施例５６：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および２−（ブロモメチル）ピリジンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H);
6.90 (d, 2H) ; 7.25 (m, 3H); 7.35 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.70 (m, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.2 (t, 1H)
IR: 1702,1658,1643,1618,1508,1476,1331,1248,751 cm-1
M.P.＝156 ℃
HPLC: 99.5 ％
【０２８１】
実施例５７：３−カルバモイルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および２−クロロ−アセトアミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.50 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, lE) ; 9.25 (t, 1H)
IR: 1655,1531,1508,1477,1303,1249,752 cm-1
M.P.＝269 ℃
HPLC: 99.2 ％
【０２８２】
実施例５８：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−（ブロモメチル）ピリジンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1H δ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H);
6.85 (d, 2H); 7.20-7.40 (m, 3H) ; 7.55 (d, 1H); 7.75 (d, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.45 (d, 1H) ; 8.60 (m, 2H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 1699,1660,1615,1500,1479,1249,1032,752,712 cm-1
M.P.＝140 ℃
HPLC : 89.6 ％
【０２８３】
実施例５９：１−メチル−３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−ブロモメチル−１−メチル−ピペリジンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 0.85-1.00 (m, 1H); 1.30-1.45 (m, 1H); 1.55-2.05 (m, 5H); 2.10 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 3.85 (d, 2H); 4.40 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)IR: 2926,1655,1641,1508,1247,788 cm-1
M.P.＝174 ℃
HPLC : 99.3 ％
【０２８４】
実施例６０：３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.45-7.60 (m, 3H); 7.75 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3411,2216,1708,1649,1616,1251,839,765 cm-1
M.P.＝222 ℃
HPLC : 97.2 ％
【０２８５】
実施例６１：３−（３−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−（ブロモメチル）−ベンゾニトリルを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.45 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.45 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (m, 2H) ; 7.70 (m, 2H) ; 7.80 (s, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR: 1708,1660,1618,1503,1477,1335,1247,1160,952,760,718 cm-1
M.P.＝201 ℃
HPLC: 97.1 ％
【０２８６】
実施例６２：３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1H δ (ppm) : 3.25 (s, 3H); 3.55 (m, 5H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.15 (t, 2H) ; 4.40 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H)
IR : 3274,1709,1660,1633,1514,1249,1030,823 cm-1
M.P.＝200 ℃
HPLC: 99.2 ％
【０２８７】
実施例６３：３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−（ブロモメチル）−１−メトキシフェニルを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 6H); 4.40 (d, 2H); 5.10 (s, 2H) ; 6.75-6.90 (m, 5H) ; 7.15-7.30 (m, 3H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H)
IR: 3387,1704,1657,1640,1616,1509,1250,766 cm-1
M.P.＝154 ℃
HPLC: 99.4 ％
【０２８８】
実施例６４：３−シクロプロピルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびブロモメチルシクロプロピルを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 0.40 (m, 4H); 1.2 (m, 1H) ; 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 3.85 (d, 2H); 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.60 (d, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR : 3282,1703,1657,1634,1502,1258,1028,829,752 cm-1
M.P.＝209 ℃
HPLC: 98.2 ％
【０２８９】
実施例６５：１−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.40 (m, 4H); 2.55 (m, 2H) ; 3.50 (m, 7H); 3.75 (s, 3H) ; 4.10 (t, 2H) ; 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t,1H)
IR : 3419,1707,1656,1612,1506,1475,1246,1111, 752 cm-1
M.P.＝135 ℃
HPLC : 98.5 ％
【０２９０】
実施例６６：３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および（ブロモメチル）シクロヘキサンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 0.9-1.20 (m, 5H) ; 1.5-1.85 (m, 6H) ; 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 3.80 (d, 2H); 4.40 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ;
8.25 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3378,2918,1703,1654,1640,1508,1478,1329,1244,789,767 cm-1
M.P.＝183 ℃
HPLC : 99.0 ％
【０２９１】
実施例６７：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロピル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−フェニルプロピルブロミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.90 (m, 2H); 2.65 (t, 2H) ; 3.50 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.0 (t, 2H) ; 4.40 (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H); 7.10-7.30 (m, 7H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.20 (m, 1H); 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR: 3395,1704,1641,1615,1509,1477,1327,1245,1032,749 cm-1
M.P.＝167 ℃
HPLC : 98.8 ％
【０２９２】
実施例６８：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−（ブロモメチル）−フルオロベンゼンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.10 (t, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3395,1704,1641,1615,1509,1477,1327,1245,1032,749 cm-1
M.P.＝180 ℃
HPLC : 99.4 ％
【０２９３】
実施例６９：３−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化９３】
2004523546.tif 000094
【０２９４】
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および２−クロロ−１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−エタン−１−オンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に
従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.15 ( t, 6H) ; 3.30-3.50 (m, 4H) ; 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.45 (d, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.75 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.90 (d, 2H) ; 8.30 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR: 3370,1670,1655,1596,1504,1258,1242,1190,808 cm-1
M.P.＝237 ℃
HPLC: 97.0 ％
【０２９５】
実施例７０：エチル［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセテート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびエチル２−クロロ−アセテートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.20 (t, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.15 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.30 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H)
IR: 1711,1668,1637,1508,1247,1212,1032,835,752 cm-1
M.P.＝170 ℃
HPLC: 97.7 ％
【０２９６】
実施例７１：３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および２−ブロモエタン−１−オールを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.50-3.65 (s, 5H) ; 3.70 (s, 3H); 4.05 (t, 2H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.80 (t, 1H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (s, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H)
IR: 3290,1702,1654,1639,1619,1509,1327,1240,1071,835,753 cm-1
M.P.＝168 ℃
HPLC : 96.7 ％
【０２９７】
実施例７２：メチル３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオネート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル３−ブロモ−プロパノエートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 2.60 (t, 2H); 3.50 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (dd, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)
IR: 3411,2361,1704,1656,1644,1618,1508,1478,1328,1244,853,766 cm-1
M.P.＝154.8 ℃
HPLC : 95.1 ％
【０２９８】
実施例７３：３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸
実施例７２で得られた化合物を基質として用いたほかは調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=.0.25
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.50 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 4.40 (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (dd, 1H) ; 8.55 (s, IH) ; 9.15 (t, 1H) ; 12.3 (bs, 1H)
IR: 3395, 2353,1701,1656,1639,1508,1478,1244,1040,839,799,754 cm-1
M.P.＝201.5 ℃
HPLC: 96.4 ％
【０２９９】
実施例７４：エチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブチレート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびエチル４−ブロモブチレートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 1.10 (t, 3H) ; 1.90 (q, 2H); 2.30 (t, 2H); 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.00 (bs, 4H); 4.45 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H)
IR : 3378, 2943,1704,1657,1647,1617,1509,1477,1246,1178,1030,751 cm-1
M.P.＝138.9 ℃
HPLC: 99.1 ％
【０３００】
実施例７５：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸
実施例７４で得られた化合物を基質として用いたほかは調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=.0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.80 (q, 2H); 2.25 (t, 2H) ; 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.0 (t, 2H) ; 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (dd, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H) ; 12.0 (bs, 1H)
IR : 3346,1691,1651,1637,1512,1234,1248,1178,1024,835,752 cm-1
M.P.＝165.6 ℃
HPLC : 99.1 ％
【０３０１】
実施例７６：メチル｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセテート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル４−（ブロモメチル）フェニルアセテートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 3H) ; 3.60 (s, 3H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.70 (s, 3H);
4.40 (d, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.10-7.35 (m, 6H) ; 7.55 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H)
IR: 3370,2951,1707,1655,1639,1616,1509,1328, 1251, 1157, 1036,766 cm-1
M.P.＝173.2 ℃
HPLC : 99.0 ％
【０３０２】
実施例７７：｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−酢酸
実施例７６で得られた化合物を基質として用いたほかは調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.10-7.35 (m, 6H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H) ; 12.3 (bs, 1H)
IR : 3378,1706,1653,1640,1616,1508,1330,1249,1149,1032,823,766 cm-1
M.P.＝165 ℃
HPLC : 96.7 ％
【０３０３】
実施例７８：３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例７７で得られた化合物をオキサリルクロリドの作用により容器内で酸クロリド誘
導体に変換し、次にＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液で処理することにより化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.80 (s, 3H); 3.0 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.15 (d, 2H) ; 7.25 (d, 4H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR : 3308,2926,1706,1665,1640,1504,1474,1320,1250,1133,1036,834 cm-1
M.P.=183 ℃
HPLC: 93.2 ％
【０３０４】
実施例７９：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−アリル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および３−（（Ｅ）−３−クロロ−プロペニル）−ピリジンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.63
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.75 (d, 2H) ;
6.40-6.50 (m, 1H); 6.50-6.60 (d, 1H); 6.90 (d, 2H) ; 7.20-7.35 (m, 3H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 8.60 (d, 2H); 9.20 (t, 1H).
IR: 3395,1703,1643,1509,1479,1254,761 cm-1
M.P.＝200.0 ℃
HPLC: 98.7 ％
【０３０５】
実施例８０：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−アリル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−（（Ｅ）−３−クロロ−プロペニル）−ピリジンを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.43
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 4.45 (d, 2H); 4.80 (d, 2H); 6.55 (d, 1H) ; 6.60-6.70 (m, 1H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (dd, 1H); 8.45 (d, 2H); 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR: 3395,1704,1643,1509,1479,1332,1254,980,765 cm-1
M.P.=241 ℃
HPLC : 98.1 ％
【０３０６】
実施例８１：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−ブロモメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.48
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.30 (s, 2H) ; 7.50 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.75 (d, 2H) ; 8.25 (d, 1H); 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR : 3338,1708,1654,1616,1548,1507,1329,1245,1036, 825, 751 cm-1
M.P.＝219.0 ℃
HPLC: 94.9 ％
【０３０７】
実施例８２：３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸を用いて調製例Ｂの工程１−５〜２−５に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.20 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.50-7.60 (m, 3H), 7.85 (d, 2H) ; 8.30 (dd, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR: 3370,1707,1658,1641,1303,1148,783 cm-1
M.P.＝210 ℃
HPLC: 97.9 ％
【０３０８】
実施例８３：３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：メチル３−（４−クロロスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
水分から保護された攪拌された丸底フラスコに、クロロスルホン酸３.２ｍｌ（４７.５ミリモル）を添加した。混合物をアイスバス中で冷却し、調製Ｃの工程１で得られた化合物２.２ｇ（６.８０ミリモル）をゆっくり添加する。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水と氷の混合物に注ぎ込む。沈殿を濾過し、所望の生成物１.８ｇを得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.15 (s, 2H) ; 7.25 (m, 2H); 7.50-7.60 (m, 3H) ; 8.25 (dd, 1H) ; .60 (s, 1H).
【０３０９】
工程２：メチル３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
ジクロロメタン２５ｍｌ中の前記工程１で得られた化合物０.４ｇ（０.９４ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン３.３ｍｌ（６６ミリモル）を添加する。１時間後、反応混合物を真空下に濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン：９８／２）により所望の生成物０.３７０ｇ（収率：９１％）を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 2.6 (s, 6H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.25.(d, 2H); 7.60 (m, 3H) ; 7.70 (m, 2H) ; 8.25 (dd, 1H); 8.60 (s, 1H).
【０３１０】
工程３：３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２で得られた化合物を基質として用い、調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.60 (s, 6H) ; 3.55 (s, 3H) ; 5.25 (s, 2H); 7.60 (m, 3H) ;
7.70 (m, 2H); 8.25 (dd, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 13.20 (bs, 1H).
【０３１１】
工程４：３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
４−メトキシベンジルアミンを用いるほかは実施例１の操作法に従って化合物を得る。所望の化合物はジクロロメタン／エーテルの混合物中で結晶化する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.48
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.55 (s, 6H); 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.55-7.60 (m, 3H); 7.60-7.70 (m, 2H); 8.30 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR : 1708, 1660,1618,1503,1477,1335,1247,1160,952,760,718 cm-1
M.P.＝112 ℃
HPLC : 94.8 ％
【０３１２】
実施例８４：３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程２においてＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンを用いて実施例８３の工程１の操作法に従って化合物を得る。所望の化合物はジクロロメタン／エーテル混合物中で結晶化する。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.47
NMR: DMSO 1Hδ(ppm) : 2.0-2.15 (m, 6H) ; 2.20-2.35 (m, 2H) ; 2.75-2.85 (m, 2H) ;
3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.85 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.45-7.65 (m, 4H) ; 7.65-7.80 (m, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (m, 1H) ; 9.20 (m, 1H).
IR: 1707,1656,1618,1508,1477,1326,1249,1155 cm-1
M.P.＝114 ℃
HPLC : 90.9 ％
【０３１３】
実施例８５：１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：メチル１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
工程２においてメチルアミンを用いて実施例８３の工程１〜３の操作法に従って化合物を得る。
【０３１４】
工程２：１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
前記の工程１の操作法で得られた化合物０.２ｇ（０.５ミリモル）をジクロロエタン１０ｍｌに溶解する。溶液を冷却し、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム３.２ｍｌ（６.４ミリモル）および４−メトキシ−ベンジルアミン０.８７５ｇ（６.４ミリモル）を添加する。溶液混合物を室温で一夜、次に６０℃で２４時間攪拌する。溶液を真空下に蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル）により所望の生成物０.０８５ｇ（収率３２％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.40 (d, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ; 6.85 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40 (q, 1H) ; 7.50 (d, 2H); 7.60 (d,1H) ; 7.70 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 3338,1708,1654,1616,1548,1507,1329,1245,1036,825,751 cm-1
M.P.＝217.0 ℃
HPLC : 95.0 ％
【０３１５】
実施例８６：メチル３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.2 (s, 2H); 6.80-6.90 (m, 2H) ; 7.2- 7.3 (m, 2H); 7.4-7.5 (m, 1H) ; 7.5-7.6 (m, 1H) ; 7.6-7.7 (m, 1H) ; 7.8-7.9 (m,1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 3254,1729,1705,1659,1637,1502,1299,1249,749 cm-1
M.P.＝193.5 ℃
HPLC : 100 ％
【０３１６】
実施例８７：３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
実施例８６の化合物を基質として用い、調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.45 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ;
6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.5-7.65 (m, 2H); 7.80 (d,1H); 7.95 (s, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t,1H) ; 12.95 (s, 1H)
IR: 3400,3190,1705,1659,1646,1616,1510,1247,1197,750 cm-1
M.P.＝182 ℃
HPLC: 98.8 ％
【０３１７】
実施例８８：（Ｅ）メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブタ−２−エノエート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル４−ブロモクロトネートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.75
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.60 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 4.75 (d, 2H); 5.9 (d, 1H) ; 6.80-6.90 (m, 2H), 6.9-6.95 (m, lIl) ; 7.2-7.3 (m, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.2 (t, 1H).
IR: 3408,1708,1644,1617,1507, I477,1280,1248,1036,765 cm-1
M.P.＝107.9 ℃
HPLC: 96.2 ％
【０３１８】
実施例８９：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブタ−２−エン酸
実施例８８の化合物を基質として用い、調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.30 (d, 2H) ; 4.70 (d, 2H);
5.70-5.80 (m, 1H) ; 6.70-6.85 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ; 8.20-8.25 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 12.3 (bs, 1H)
IR : 3409,1700,1644,1617,1506,1304,1248,767 cm-1
M.P.＝245.5 ℃
HPLC : 91.3 ％
【０３１９】
実施例９０：メチル５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボキシレート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル５−（クロロメチル）−２−フラン酸エステルを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ; 6.55 (d, 1H) ; 6.85 (d, 2H); 7.25 (m, 3H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60.(s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR : 3249,1711,1664,1636,1503,1446,1299,1250,1148,1023,824,765 cm-1
M.P.＝195.5 ℃
HPLC: 99.2 ％
【０３２０】
実施例９１：５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸
実施例９０の化合物のジオキサン／水混合物中のＫ2ＣＯ3存在下の加水分解により化合物を得る。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.10
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (s, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.90 (d, 2H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 13.05 (bs, 1H).
IR: 1711,1661,1618,1505,1477,1326,1248,1141,1024,968,824,787 cm-1
M.P.＝198 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３２１】
実施例９２：メチル５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシレート
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボキシレートを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。本化合物はJ.Med.Chem., 1998, 41(1), 74-95に記載の操作法に従って得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 3249,1707,1660,1635,1515,1326,1294,1092,1036,625,749 cm-1
M.P.＝200.5 ℃
HPLC: 91.5 ％
【０３２２】
実施例９３：５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸
実施例９２の化合物をジオキサン／水混合物中のＫ2ＣＯ3存在下において加水分解することにより化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.25
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.30 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.15 (d, 1H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.25 (d,1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 13.0 (m, 1H).
IR: 3241,1705,1662,1632, 1541,1325,1246,1032,921,826,783 cm-1
M.P.＝198.5 ℃
HPLC : 92.2 ％
【０３２３】
実施例９４：１−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例３４の工程１で得られた化合物および４−ニトロベンジルブロミドを用いるほかは実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CL2/MeOH 90/10 Rf＝0.47
NMR : DMSO 1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H);
6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.50-7.65 (m, 3H) ; 8.15 (d, 2H) ; 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 1706,1661,1618,1513,1477,1345,1248,752 cm-1
M.P.＝129.0 ℃
HPLC : 100 ％
【０３２４】
実施例９５：３−（４−アミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例９４の化合物１ｇ（２.１ミリモル）をジクロロメタン／メタノールの８０／２０v/v混合物中Ｐｄ／Ｃを用いて水素化する。水素雰囲気下で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過する。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をジクロロメタン／エーテルの混合物から固化させて所望の化合物０.８００ｇを得る（収率：８５.５％）。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.19
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.45 (d, 2H); 4.90-5.05 (m, 4H); 6.45 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.05 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR: 3387,1701,1647,1615,1511,1478,1245,789 cm-1
M.P.＝167 ℃
HPLC: 99.0 ％
【０３２５】
実施例９６：３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
水分から保護された丸底フラスコに、順次、ＣＨ3ＣＮ５ｍｌ中の実施例９５の化合物０.２００ｇ（０.５ミリモル）、そして攪拌しながらパラホルムアルデヒド粉末０.１５０ｇ（５ミリモル）、ＮａＢＨ3ＣＮ０.０９５ｇ（１.５ミリモル）および酢酸１００μｌを添加する。室温で２時間、そして還流下に１時間３０分の後、反応混合物をジクロロメタンに溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機層を傾斜し、洗浄し、次に真空下に濃縮する。生成物をアセトニトリルから再結晶させて所望の化合物０.１３０ｇ（収率：５５％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.42
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.80 (s, 6H); 3.50 (s,3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.00 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.15-7.25 (m, 4H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.2 (t, 1H).
IR : 1699, 1654, 1640,1616,1508,1324,1324 cm-1
M.P.＝205.0 ℃
HPLC : 98.9 ％
【０３２６】
実施例９７：３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
水分から保護された丸底フラスコに、ジクロロメタン１０ｍｌ中の実施例９５の化合物０.１９０ｇ（０.４３ミリモル）を添加する。溶液を攪拌し、アセチルクロリド３６μＬ（４０ｍｇ、０.５１ミリモル）およびトリエチルアミン７２μｌを添加する。室温で１時間の後、アセチルクロリド３６μＬおよびトリエチルアミン７２μｌを添加する。１時間の後、有機層をＨＣｌの１Ｍ溶液で洗浄し、乾燥する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル）により所望の生成物０.１２０ｇ（収率：５７％）を得る。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 90/10 Rf＝0.17
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.0 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.05 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.20-7.30 (m, 4H) ; 7.45 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 9.85 (s, 1H).
IR: 3330,1661,1617,1511,1475,1322,1244,825,752 cm-1
M.P.＝251.0 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３２７】
実施例９８：３−［４−（Ｎ,Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例９５で得られた化合物およびメタンスルホニルクロリドを用いながら、実施例９７の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 6H) ; 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.40-7.50 (m, 4H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t,1H).
IR: 1655, 1639,1507,1376,1252,1157,905,761 cm-1
M.P.＝198 ℃
HPLC: 100.0 ％
【０３２８】
実施例９９：３−（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物および５−ブロモメチルベンゾフラザンを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.60 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.0 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR : 2370,1701,1653,1617,1499,1477,1326,1243,1181,1028,881,781 cm-1
M.P.＝140.5 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３２９】
実施例１００：３−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物および４−フルオロフェノキシエチルブロミドを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.20 (d, 2H) ; 4.3-4.4 (m, 2H) ; 4.4-4.50 (m, 2H); 6.80-7.0 (m, 4H); 7.0-7.1 (m, 2H) ; 7.2-7.30 (m, 2H) ; 7.4-7.5 (m, 1H) ; 8.20-8.30 (m, 1H); 8.60-8.70 (m, 1H) ; 9.2 (t, 1H).
IR : 1707,1656,1641,1520,1475,1247,1209,1034,828,752 cm-1
M.P.＝159.6 ℃
HPLC: 99.7 ％
【０３３０】
実施例１０１：３−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物および２−クロロエチルフェニルスルホンを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.55
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 3H) ; 3.6-3.70 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H); 4.3 (d, 2H); 4.4-4.50 (m, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H); 7.4-7.7 (m, 4H) ; 7.9 (d, 2H); 8.20 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t,1H).
IR: 3274,1708,1663,1638,1514,1499,1249,1147,1034,825,746 cm-1
M.P.＝192.9 ℃
HPLC : 96.0 ％
【０３３１】
実施例１０２：３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物および４−クロロメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.10 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.20 (m, SH) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d,1H); 8.65 (s, 1H); 9.2 (t, 1H).
IR: 3411,2362,1705,1644,1617,1513,1325,1275,1246,1028,827,786 cm-1
M.P.＝136 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３３２】
実施例１０３：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化９４】
2004523546.tif 000095
【０３３３】
トルエン１００ｍｌ中の実施例６０の化合物３ｇ（６.６ミリモル）、ＮａＮ3１.３ｇ（１９.８ミリモル）および塩酸トリエチルアミン２.７２ｇ（１９.８ミリモル）の溶液を不活性雰囲気下８０℃で加熱する。５時間後、ＤＭＦ１０ｍｌを添加し、一夜還流を維持する。冷却後、沈殿をＲ化し、順次ＡｃＯＥｔ、ＭｅＯＨおよび３ＮのＨＣｌで洗浄する。得られた固体をＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの混合物で還流下に処理し、濾過する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＮＨ4ＯＨ１０％含有ＤＭＦ）により、所望の化合物１.２ｇを得る（収率：３６％）。
TLC: CH2Cl2 / MeOH 80/20 Rf＝0.30
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.50 (bs, 1H); 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.4 (m, 2H) ;
5.20 (s, 2H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.50 (m, 3H) ; 8.0 (m, 2H); 8.3 (m, 1H); 8.70 (s, 1H); 9.2 (m, 1H).
M.P.＝286 ℃
HPLC : 96.7 ％
【０３３４】
実施例１０４：１−メチル−３−［４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例３４の工程１で得られた化合物および３−（４−クロロメチル−フェニル）−５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール（４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルから４工程で得られる）を用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm): 2.60 (s, 3H) ; 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) ; 4.55 (m, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.60 (s, 1H) ; 6.85 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.55 (m, 2H) ; 7.90 (m, 2H) ; 8.3 (m, 1H) ; 8.50 (s, 1H).
M.P.＝235.0 ℃
HPLC: 95.1 ％
【０３３５】
実施例１０５：１−メチル−３−［４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
４Åのモレキュラーシーブの入った丸底フラスコに、ＤＭＦ５ｍｌ、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン７６ｍｇ（１.０２ミリモル）およびＮａＨ２５ｍｇ（１.０２ミリモル）を添加する。混合物を１５分間攪拌し、実施例３４の化合物０.５ｇ（１.０２ミリモル）を添加する。反応混合物を４時間６５℃に加熱し、次にセライトで濾過する。濾液を水１００ｍｌに注ぎ込む。得られた沈殿を濾過し、順次、エタノール、水およびエーテルで洗浄し、乾燥し、所望の化合物０.２１０ｇ（収率：４０％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.3 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (m, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.90 (m, 2H) ; 7.25 (m, 2H); 7.55 (m, 3H); 8.0 (d, 2H) ; 8.3 (m,1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.2 (m, 1H).
M.P.＝226.0 ℃
HPLC: 98.6 ％
【０３３６】
実施例１０６：メチル２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル２−クロロ−４−クロロメチルベンゾエートを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ; 6.90 (m, 2H); 7.25 (m, 3H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.75 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.3 (m, 1H) ; 8.70 (s, 1H); 9.2 (m, 1H).
M.P.＝229.0 ℃
HPLC : 98.8 ％
【０３３７】
実施例１０７：２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
水性メタノールおよびＫ2ＣＯ3の溶液を用いた実施例１０６の化合物の加水分解により化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0.30
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.85 (m, 2H); 7.20 (m, 3H); 7.60 (m, 1H) ; 7.70 (m, 1H) ; 7.95 (m, 1H); 8.3 (m, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.2 (m, 1H); 13.2 (s, 1H).
M.P.＝216.0 ℃
HPLC : 96.5 ％
【０３３８】
実施例１０８：１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化９５】
2004523546.tif 000096
【０３３９】
実施例３４の工程１で得られた化合物および５−（４−クロロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MEOH 90/10 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.10 (s, 3H); 4.40 (m, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.80 (m, 2H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H).
M.P.=143.0 ℃
HPLC: 100 ％
【０３４０】
実施例１０９：１−メチル−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化９６】
2004523546.tif 000097
【０３４１】
実施例３４の工程１で得られた化合物および５−（４−クロロメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (m, 5H) ; 5.20 (s, 2H); 6.90 (m, 2H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.50 (m, 3H) ; 8.0 (m, 2H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (m, 1H).
M.P.＝226.0 ℃
HPLC : 98.2 ％
【０３４２】
実施例１１０：メチル２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル４−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエートを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: CDCl3 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H) ; 3.90 (s, 3H) ;
4.55 (d, 2H); 5.20 (s, 2H) ; 6.45 (m, 1H) ; 6.80 (d, 2H); 7.05 (d, 1H) ; 7.20 (m, 4H); 7.70 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.50 (s, 1H).
M.P.＝170.0 ℃
HPLC : 98.6 ％
【０３４３】
実施例１１１：２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
メタノールと水の混合物中のＫ2ＣＯ3を試薬として用いながら実施例１００の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物の酸性化の後、得られた沈殿を濾過し、所望の化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.40 (s, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 6.90 (m, 3H) ; 7.10 (s, 1H); 7.30 (m, 2H) ; 7.60 (m, 2H); 8.3 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.2 (m, 1H) ; 12.5 (bs, 1H).
M.P.＝189 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３４４】
実施例１１２：メチル２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
０℃に維持したジクロロメタン１５ｍｌ中の実施例１１１の化合物１ｇ（１.９３ミリモル）の攪拌溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ／ＬのＢＣｌ3７.７ｍｌ（７.７ミリモル）を不活性雰囲気下で滴加する。０℃で１５分間、そして室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、真空下に濃縮する。得られた沈殿をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）で精製し、所望の生成物０.４６０ｇ（収率：４７％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.10 (s, 2H); 6.85 (m, 4H) ; 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.70 (d, 1H) ; 8.3 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (m, 1H) ; 10.5 (s, 1H).
M.P.＝205.0 C℃
HPLC: 100.0 ％
【０３４５】
実施例１１３：２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
メタノールと水の混合物中のＫ2ＣＯ3を試薬として用いながら実施例１１２の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物の酸性化の後、得られた沈殿を濾過し、所望の化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.80 (m, 4H); 7.25 (m, 2H); 7.55 (m, 1H) ; 7.70 (d, 1H); 8.3 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (m, 1H); 11.3 (bs, 1H); 13.8 (s, 1H).
M.P.＝262.0 ℃
HPLC : 98.2 ％
【０３４６】
実施例１１４：メチル２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例３４の工程１で得られた化合物およびメチル４−ブロモメチル−２−メチルベンゾエートを用いながら実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 2.5 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.40 (s, 2H); 5.10 (s, 2H); 6.90 (m, 2H); 7.25 (m, 4H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.70 (d, 1H) ; 8.2 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H).
M.P.＝167.0 ℃
HPLC : 100.0 ％
【０３４７】
実施例１１５：２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
先ず試薬としてメタノールと水の混合物中のＫ2ＣＯ3を、そして、第２にＬｉＯＨを還流下に２日間用いながら実施例１１４の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物の酸性化の後、得られた沈殿を濾過し、所望の化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.5 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.10
(s, 2H) ; 6.80 (d, 2H) ; 7.25-7.1 (m, 4H) ; 7.55 (m, 1H) ; 7.75 (m, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 12.7 (s, 1H)
M.P.＝179.0 ℃
HPLC : 95.6 ％
【０３４８】
実施例１１６：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
工程１：メチル２,４−ジオキソ−１−メチル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
実施例２０の工程２で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って化合物を得る。
【０３４９】
工程２：２,４−ジオキソ−１−メチル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
前記工程１で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
【０３５０】
工程３：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
ジクロロメタン７ｍｌ中の前記工程２で得られた化合物０.２ｇ（０.６５ミリモル）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ０.１１３ｇ（０.６５ミリモル）、ＨＯＢＴ０.０８０ｇ（０.６５ミリモル）および３,４−メチレンジオキシ−ベンジルアミン０.０６４ｇ（０.０６０ｍｌ、０.６５ミリモル）を添加する。室温で２０時間攪拌し、通常の処理を行なった後、所望の生成物０.１４０ｇ（収率：４８％）を得る。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H) ; 6.0 (s, 2H); 6.80-6.95 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H) ; 7.55-7.60 (m, 1H) ; 8.25-8.35 (m, 1H) ; 8.45-8.50 (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR: 3265,1707,1663,1618,1501,1490,1254,1037,925 cm-1
M.P.＝161.7 ℃
HPLC : 94.6 ％
【０３５１】
実施例１１７：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１１６の工程２で得られた生成物および４−メトキシ−ベンジルアミンを用いて実施例１１６の工程３の操作法に従って化合物を得る。所望の生成物０.２８０ｇ（収率：２５％）をシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に単離する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 6.80 (d, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 4H); 7.55-7.60 (m, 1H) ; 8.25-8.30 (m, 1H); 8.45 (d, 2H); 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (m, 1H).
IR: 3231,1706,1657,1625,1505,1324,1248,1039,827 cm-1
M.P.=180.7 ℃
HPLC: 94.3 ％
【０３５２】
実施例１１８：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド
０℃に維持したジクロロメタン２０ｍｌ中の実施例１１７の化合物０.２８０ｇ（０.６７ミリモル）の攪拌溶液に、ジクロロメタン２ｍｌ中のＢＢｒ3１.７ｇ（０.６３ｍｌ、６.７ミリモル）を不活性雰囲気下に添加する。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液に注ぎ込み、傾瀉し、抽出する。有機層を乾燥し、真空下に濃縮し、所望の生成物０.１５０ｇ（収率：５３.４％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.70 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.55-7.60 (m, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.50 (d, 2H); 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (m, 1H) ; 9.30 (s,1H)
IR: 3388,1701,1656,1639,1615,1508,1251,830,772,751 cm-1
M.P.=137.7 ℃
HPLC : 91.1 ％
【０３５３】
実施例１１９：メチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
工程１：ベンジル３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
調製Ｂの工程１−５〜工程２−５の操作法に従って、工程１−５において、４−アミノ−イソフタル酸１−ベンジルエステル３−メチルエステルおよびメチル４−アミノメチルベンゾエートを用いながら化合物を得る。所望の生成物をメタノール中で還流することにより精製する。
TC : CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.65
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.8 (s, 3H); 5.10 (s, 2H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.20-7.80 (m, 8H) ; 7.80-7.90 (m, 2H) ; 8.20-8.30 (m, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H).
HPLC: 97.0 ％
【０３５４】
工程２：ベンジル３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.65
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 7.30-7.60 (m, 8H) ; 7.80-7.90 (m, 2H); 8.20-8.30 (m, 1H); 8.60 (s, 1H).
HPLC : 97.0 ％
【０３５５】
工程３：３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
ジクロロメタン１２０ｍｌおよびメタノール８０ｍｌ中の前記工程２で得られた化合物１０.８ｇ（２３.６ミリモル）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ３.２ｇを添加する。室温で１時間水素雰囲気下に反応混合物を攪拌し、その後セライトで濾過する。濾液を真空下に濃縮し、第１の結晶化産物を得る。未溶解の部分をメタノール／水／ＮａＨＣＯ3飽和溶液の混合物で３回抽出する。有機層を収集し、濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し、所望の生成物に相当する第２の産物を得る。２回分の産物を合わせ、真空下に乾燥し、所望の生成物６.９ｇを得る（収率：７９％）。
NMR : DMSO 1Hδ(ppm) : 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) ; 5.20 (s, 2H) ; 7.40 (dd, 2H) ; 7.60 (dd, 1H); 7.90 (dd, 2H) ; 8.30 (dd, 1H); 8.60 (s, 1H) ; 13.20 (bs, 1H).
HPLC: ＞ 97.0 ％
【０３５６】
工程４：メチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程３で得られた化合物および３−メトキシ−ベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.45 (d, 2H);
5.20 (s, 2H); 6.80 (d, 1H) ; 6.90 (m, 2H); 7.25 (m, 1H) ; 7.45 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8 :60 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H).
IR: 3435,2361,1716,1703,1666,1617,1498, 1455,1282,1125,839,749, cm-1
M.P.＝199.0 ℃
HPLC: 98.6 ％
【０３５７】
実施例１２０：４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
８時間還流下メタノールと水との混合物中Ｋ2ＣＯ3を試薬として用いながら実施例１１９の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物を酸性化した後、得られた沈殿を濾過し、所望の生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H); 12.85 (bs, 1H)
IR: 3395, 2345,1719,1647,1616,1501,1310, 1238, 1052,839,781,751 cm-1
M.P.＝279.0 ℃
HPLC: 97.4 ％
【０３５８】
実施例１２１：メチル４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例１１９の工程３で得られた化合物および４−メチルチオ−ベンジルアミンを用いながら実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.45 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.20 (m, 4H) ; 7.45 (d, 2H); 7.55 (s, 1H) ; 7.90 (d, 2H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR: 3395,1708,1656,1641,1508,1479,1330,1280,1254,1117,783,749, cm-1
M.P.＝172 ℃
HPLC : 99.2 ％
【０３５９】
実施例１２２：４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
４８時間還流下メタノールと水との混合物中Ｋ2ＣＯ3を試薬として用いながら実施例１２１の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物を酸性化した後、得られた沈殿を濾過し、所望の生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.35
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 2.45 (s, 3H) ; 3.55 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.25 (m, 4H); 7.40 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 9.25 (t, 1H) ; 12.85 (bs, 1H) ;
IR: 1705,1656,1642,1616,1479,1330,1247,1101,1020,760,751 cm-1
M.P.＝171 ℃
HPLC: 98.0 ％
【０３６０】
実施例１２３：メチル４−［１−メチル−２,４−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例１１９の工程３で得られた化合物および４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンを用いながら実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.35
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) ; 4.50 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.35-7.50 (m, 4H) ; 7.55 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.30 (t, 1H).
IR: 1712,1656,1639,1506,1274,1156,1104,751 cm-1
M.P.＝212 ℃
HPLC : 99.6 ％
【０３６１】
実施例１２４：メチル４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程３で得られた化合物および４−フルオロベンジルアミンを用いながら実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.10-7.20 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40-7.50 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H).
IR: 1709,1657,1618,1499,1264,768,749,716 cm-1
M.P.＝198 ℃
HPLC: 98.2 ％
【０３６２】
実施例１２５：４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,
４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
実施例１２４で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2CI2/MeOH 95/5 Rf＝0.25
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 4.45 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 7.10-7.20 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.90 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.25 (t, 1H); 12.90 (bs, 1H)
IR : 3661, 2765,1710,1649,1617,1505,1224,829,752 cm-1
M.P.＝272 ℃
HPLC : 98.0 ％
【０３６３】
実施例１２６：メチル４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート
実施例１１９の工程３で得られる化合物、および、第１工程において５−ブロモメチル−ベンゾフラザンを一夜７０℃でアセトニトリル中ナトリウムジホルミルアミドと反応させ、そして第２工程において還流下に２時間処理してエタノール／ＨＣｌ５％の溶液とすることにより得られるｃ−ベンゾフラザン−５−イル−メチルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.65 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.90 (m, 3H); 8.00 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.40 (t, 1H).
IR: 3257,1731,1702,1659,1619,1506,1419,1281,1109,877,769,751 cm-1
M.P.＝234 ℃
HPLC: 98.6 ％
【０３６４】
実施例１２７：４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
実施例１２６で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。酸性化の後、沈殿を濾過する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.35
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 4.60 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.85 (d, 3H); 8.00 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.40 (t, 1H) ; 12.9 (bs, 1H).
IR: 3249,1708,1662,1617,1479,1427,1322,1250,1008,879,790,754 cm-1
M.P.＝276 ℃
HPLC: 97.6 ％
【０３６５】
実施例１２８：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
工程１：４−アミノ−イソフタル酸３−メチルエステル
基質として４−アミノ−イソフタル酸１−ベンジルエステル３−メチルエステルを用いて実施例１１９の工程３の操作法に従って化合物を得る。
【０３６６】
工程２：６−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタラミン酸メチルエステル
前記工程１で得られた化合物および４−メトキシ−ベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
【０３６７】
工程３：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
調製Ｂの工程１−５〜２−５の操作法に従って、工程１−５において前記工程２で得られた化合物およびメチル４−アミノメチルベンゾエートを用いながら化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.70 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.20 (m, 3H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.15 (d, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H).
IR: 3265, 2935,2553,1719,1665,1637,1514,1459,1275,1105,827,751 cm-1
M.P.＝287.5 ℃
HPLC: 98.3 ％
【０３６８】
実施例１２９：メチル４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例１２８で得られた化合物およびＤＭＦ中のヨードメタンをＫ2ＣＯ3と共に用いながら実施例１５の工程４の操作法に従って化合物を得る。所望の生成物はジクロロメタン／エーテルの混合物中で結晶化する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 1.25 (t, 3H) ; 3.75 (s, 3H); 3.85 (s, 3H) ; 4.20 (d, 2H) ;
4.40 (d, 2H) ; 5.25 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 7.90 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR: 3403,2361,1708,1659,1646,1615,1508,1273,1251,1113,847,758 cm-1
M.P.＝190 ℃
HPLC : 96.9 ％
【０３６９】
実施例１３０：４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
３時間還流下メタノールと水との混合物中Ｋ2ＣＯ3を試薬として用いながら実施例１１２の化合物を加水分解することにより化合物を得る。反応混合物を酸性化した後、得られた沈殿を濾過し、所望の生成物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 1.25 (t, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 12.85 (bs, 1H)
IR: 2361,1708,1655,1616,1501,1466,1322,1250,1177,1032,823,754 cm-1
M.P.＝160 ℃
HPLC: 98.2 ％
【０３７０】
実施例１３１：３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程１：メチル３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
実施例１６の工程１で得られた化合物を用いて実施例１５の工程４の操作法に従って化合物を得る。
【０３７１】
工程２：３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程１で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
【０３７２】
工程３：３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
前記工程２で得られた化合物および４−（アミノメチル）ピリジンを用いて実施例１１６の工程３の操作法に従って化合物を得る（０.１６０ｇ、収率：６３％）。
TLC: CH2CI2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 5.10 (s, 2H); 6.80-6.90 (m, 2H); 7.30-7.35 (m, 4H); 7.55-7.60 (m, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H); 8.38-8.42 (m, 2H); 8.70 (s, 1H); 9.35 (t, 1H).
IR: 3269,1705,1659,1644,1615,1510,1245,1180,842,785 cm-1
M.P.=213.9 ℃
HPLC: 97.8 ％
【０３７３】
実施例１３２：３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ジクロロメタン５０ｍｌ中の実施例１３１の化合物０.６３０ｇ（１.４６ミリモル）の攪拌溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中のＢＢｒ3３.７ｇ（１.３ｍｌ、１４.６ミリモル）を不活性雰囲気下に添加する。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液１００ｍｌに注ぎ込む。得られた沈殿をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノールの勾配）により精製し、ジクロロメタン中で固化して所望の化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.45 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.0 (s, 2H) ; 6.60 (d, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.5 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.40 (d, 2H); 8.60 (s, 1H); 9.20 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H).
IR: 3048, 1705,1659,1642,1507,1479,1328,1244,831 cm-1
M.P.＝262.0 ℃
HPLC: 94.8 ％
【０３７４】
実施例１３３：３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
同じ基質および４−ピコリルアミンをアミド化工程において用いながら実施例３３の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.25
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.45 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.5 (d, 2H); 8.6 (s, 1H); 9.35 (t, 1H); 11.7 (s, 1H).IR: 3185,1686,1618,1479,1417,1326,782 cm-1
M.P.＝292 ℃
HPLC: 96.4 ％
【０３７５】
工程２：：３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
前記工程１で得られた化合物およびα−ブロモ−ｐ−トルオニトリルを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: AcOEt Rf＝0.55
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 4.60 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.60 (s, 4H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.65 (m, 1H); 8.80 (s, 1H).
M.P.＝258 ℃
HPLC: 98.9 ％
【０３７６】
実施例１３４：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例１３３の工程１で得られた化合物および塩酸４−（３−クロロ−プロペニル）−ピリジンを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 4.50 (m, 2H); 4.80 (m, 2H); 6.50 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.50 (m, 4H); 8.65 (s, 1H) ; 9.35 (m, 1H).
M.P.=117 ℃
HPLC: 99.5 ％
【０３７７】
実施例１３５：メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝
−ベンゾエート
実施例１３３の工程１で得られた化合物およびメチル−４−（ブロモメチル）−ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.90 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (m, 2H); 8.65 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H).
IR: 3265,1718,1704,1663,1641,1318,1289,1113,751 cm-1
M.P.＝236 ℃
HPLC: 97.5 ％
【０３７８】
実施例１３６：４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
実施例１３５で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。相当する塩酸塩は化合物をイソプロパノール／ＨＣｌ０.１Ｍの熱溶液中に溶解した後に得られる。所望の化合物をアセトニトリルから結晶化させることにより精製する。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 2.4-4.40 (m, 1H) ; 3.60 (s, 3H) ; 4.15 (t, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.90 (m, 4H) ; 8.30 (d, 1H); 8.70 (s, 1H) ; 8.80 (d, 1H) ; 9.65 (t, 1H) ; 12.9 (bs, 1H).
IR: 3265,1718,1704,1663,1641,1318,1289,1113,751 cm-1
M.P.＝268 ℃
HPLC: 97.9 ％
【０３７９】
実施例１３７：メチル（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−アセテート
実施例１３３の工程１で得られた化合物およびメチル４−（ブロモメチル−フェニル）アセテートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.50-3.60 (s, 6H); 3.65 (s, 2H); 4.5 (t, 2H); 5.15 (s, 2H) ; 7.20 (m, 2H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.5 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.35 (t, 1H).
IR: 3298,1736,1707,1663,1631,1505,1473,1320,1157,751 cm-1
M.P.＝141 ℃
HPLC: 96.4 ％
【０３８０】
実施例１３８：（４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
実施例１３７で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。相当する塩酸塩は化合物をイソプロパノール／ＨＣｌ０.１Ｍの熱溶液中に溶解した後に得られる。所望の化合物をアセトニトリルから結晶化させることにより精製する。
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 2.50-5.50 (bs, HCl+OH) ; 3.45-3.60 (2s, 5H); 4.70 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.25 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.30 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 8.75 (d, 2H); 9.55 (t, 1H).
IR: 3298,1736,1707,1663,1631,1505,1473,1320,1157,751 cm-1
M.P.＝241 ℃
HPLC: 97.5 ％
【０３８１】
実施例１３９：メチル４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝ベンゾエート
−２０℃に維持したジクロロメタン２０ｍｌ中の実施例１３５の化合物０.５００ｇ（１.１０ミリモル）の攪拌溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中のｍ−クロロ過安息香酸０.２５０ｇ（１.１０ミリモル）を添加する。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を順次、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液および水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノールの勾配）、次いでジクロロメタン／エーテル中の固化により、所望の生成物０.３００ｇ（収率：５７％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.28
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.45 (d, 2H) ; 7.60 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.15 (d, 2H); 8.30 (s, 1H);
8.65 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H).
IR: 1705,1655,1617,1478,1283,750,711 cm-1
M.P.=218 ℃
HPLC: 99.1 ％
【０３８２】
実施例１４０：４−｛１−メチル−２,４−ジオキソ−６−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
実施例１３９で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.30-7.50 (m, 4H); 7.60 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 2H); 8.30 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H) ; 12.9 (bs, 1H).
IR: 1702,1655,1617,1479,1245,753 cm-1
M.P.＝192 ℃
HPLC : 98.4 ％
【０３８３】
実施例１４１：メチル｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセテート
ＤＭＦ中Ｋ2ＣＯ3およびメチルブロモアセテートを用いて実施例３の化合物をアルキル化することにより化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.70 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.85 (m, 3H); 7.30 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR: 3282, 2361,1736,1669,1632,1464,1370,1236,1040,833,776,758 cm-1
M.P.＝194.0 ℃
HPLC: 97.6 ％
【０３８４】
実施例１４２：｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝酢酸
実施例１４１で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 4.35 (d, 2H); 4.90 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.80 (m, 3H); 7.30 (m, 5H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 13.25 (bs, 1H).
IR: 3346,2935,1709,1668,1612,1499,1467,1305,1250,1117,1036, 873 cm-1
M.P.＝163.0 ℃
HPLC: 99.6 ％
【０３８５】
実施例１４３：メチル４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート
実施例３７で得られた化合物およびメチル４−（ブロモメチル）−ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.80-6.95 (m, 3H); 7.45 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.20 (t,1H).
IR: 3418,1713,1666,1657,1617,1497,1477,1280,1252,1038,770,749 cm-1
M.P.＝233.5 ℃
HPLC: 99.6 ％
【０３８６】
実施例１４４：４−｛６−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
実施例１４３で得られた化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.80-6.95 (m, 3H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.20 (t, 1H) ; 12.85 (s, 1H).
IR: 3377,3233,1717,1698,1665,1649,1502,1481,1236,751 cm-1
M.P.＝295.7 ℃
HPLC: 97.9 ％
【０３８７】
実施例１４５：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド
調製Ｃで得られた化合物および４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩水和物を用いて実施例９の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.37
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 7H); 7.50 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.30 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.35 (t, 1H)
IR: 3290,1709,1652,1618,1503,1321,1154,702 cm-1
M.P.＝266 ℃
HPLC : 97.5 ％
【０３８８】
実施例１４６：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピル］−アミド
調製Ｃで得られた化合物、３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピルアミンおよびジクロロメタンを溶媒として用いながら実施例９の操作法に従って化合物を得る。（反応体３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピルアミンはBioorg.Med.Chem.,1996,4,557-562に記載の方法に従って得る。）
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 1.8-1.90 (m, 2H); 3.1-3.20 (m, 2H); 3.4-3.50 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 5.20 (s, 2H) ; 7.2- 7.40 (m, 7H); 7.50-7.55 (m, 1H); 8.20 (d, 1H) ; 8.30-8.40 (m, 2H); 8.60 (s, 1H) ; 8.80 (t, 1H).
IR: 3308, 1705,1662,1636,1578,1509,1447,1321,804,712 cm-1
M.P.＝130.7 ℃
HPLC: 99.2 ％
【０３８９】
実施例１４７：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド
調製Ｃで得られた化合物、４−モルホリン−４−イル−ブチルアミンおよびジクロロメタンを溶媒として用いながら実施例１１６の工程３の操作法に従って化合物を得る。（反応体４−モルホリン−４−イル−ブチルアミンはJ. Me. Chem., 1997, 40, 3915-3925に記載の方法に従って得る。）
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 1.4-1.60 (m, 4H) ; 2.2-2.35 (m, 6H) ; 3.20-3.35 (m, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.5-3.60 (m, 4H); 5.20 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.50 (d, 1H) ;
8.20-8.25 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H); 8.70 (t, 1H)
IR: 3402,2942,1707,1645,1476,1327,1118,763 cm-1
M.P.＝170.6 ℃
HPLC: 99.3 ％
【０３９０】
実施例１４８：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド
調製Ｃで得られた化合物、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよびジクロロメタンを溶媒として用いながら実施例９の操作法に従って化合物を得る。所望の化合物はジクロロメタンとエーテルの混合物から結晶化させる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 1.60 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 2.0 (t, 2H); 2.8 (d, 2H) ; 3.45 (s, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.75 (m, 1H) ; 5.15 (s, 2H); 7.30 (m, 10H); 7.55 (d,1H); 8.20 (d, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.60 (s, 1H).
IR: 3257,2943,2749,1709,1656,1633,1511,1332,1242,1077,829,750 cm-1
M.P.＝219.4 ℃
HPLC: 98.6 ％
【０３９１】
実施例１４９：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド
水分から保護され、不活性雰囲気下においた丸底フラスコに、ジクロロメタン２００ｍｌ中の実施例１３の化合物１.９ｇ（４.４ミリモル）を添加する。攪拌溶液にジクロロメタン１７ｍｌ中のＢＢｒ3４.２ｍｌ（１１.１ｇ、４４ミリモル）を滴加する。室温で３０分の後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液５００ｍｌに注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空下に濃縮する。メタノール／エーテル中で粗生成物を結晶化することにより、所望の化合物１.３５ｇ（収率：７４％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.7-6.75 (m, 2H) ; 7.10-7.20 (m, 2H); 7.2-7.40 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 9.0-9.3 (bs, 1H).
IR: 3314,1698,1635,1622,1500,1480,1453,1255,826,748 cm-1
M.P.＝191.8 ℃
HPLC: 96.4 ％
【０３９２】
実施例１５０：エチル（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセテート
【化９７】
2004523546.tif 000098
【０３９３】
水分から保護され不活性雰囲気下におかれた丸底フラスコに、ＤＭＦ１３.５ｍｌ中の
実施例１４９の化合物０.４５ｇ（１.０８ミリモル）を添加する。この攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3０.３ｇ（２.１６ミリモル）およびブロモ酢酸エチル０.２４ｍｌ（２.０１６ミリモル）を添加する。６０分１時間の後、混合物を真空下に濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮し、所望の化合物０.４１０ｇ（収率：７５.８％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 1.2 (t, 3H); 3.60 (s, 3H) ; 4.15 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.80 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.2-7.40 (m, 7H); 7.5 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3407,1755,1705,1642,1508,1324,1210,750 cm-1
M.P.＝172.6 ℃
HPLC: 97.8 ％
【０３９４】
実施例１５１：（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１５０の化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 4.65 (s, 2H) ; 5.15 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.2-7.40 (m, 7H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.20 (t, 1H) ; 12.95 (bs, 1H).
IR: 3407,1755,1705,1642,1508,1324,1210,750 cm-1
M.P.＝195.6 ℃
HPLC: 98.3 ％
【０３９５】
実施例１５３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ジメチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド
実施例１５１の化合物およびＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液を用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 2.80 (s, 3H); 3.0 (s, 3H); 3.55 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.80 (s, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.2-7.40 (m, 7H); 7.50 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.25 (t, 1H).
IR: 3276,1704,1659,1635,1499,1317,1240,1066,750 cm-1
M.P.＝152.7 ℃
HPLC: 96.5 ％
【０３９６】
実施例１５３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（３−フェニル−アリル）−アミド
調整Ｃの化合物および３−フェニル−アリルアミン塩酸塩を用いて実施例９の方法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 4.10 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.35 (m, 1H); 6.60 (m, 1H); 7.20-7.35 (m, 8H) ; 7.40 (m, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; 9.00 (m, 1H).
M.P.＝193.0 ℃
HPLC: 99.7 ％
【０３９７】
実施例１５４：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド
調製Ｃの化合物および４−アミノーベンジルベンゾニトリルを用いて実施例９の操作法に従って化合物を得る。所望の生成物はジクロロメタン／エーテルの混合物中で固化させる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.46
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 4.60 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.20-7.40 (m, 5H) ; 7.45-7.60 (m, 3H); 7.80 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.40 (t, 1H).IR: 3305,2224,1708,1664,1638,1507,1318,751 cm-1
M.P.＝245.0 ℃
HPLC: 96.2 ％
【０３９８】
実施例１５５：４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
実施例１１の化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.30
NMR: DMSO 1Hδ(ppm): 3.55 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.15 (s, 2H) ; 7.25 (m, 5H) ; 7.40 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.90 (d, 2H); 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.30 (t, 1H); 12.90 (bs, 1H).
IR: 3395,1707,1698,1642,1618,1501,1431,1291,1242,938,829,759 cm-1
M.P.＝228.5 ℃
HPLC: 96.9 ％
【０３９９】
実施例１５６：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ジメチルカルバモイル−ベンジルアミド
実施例１５５の化合物およびＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液を用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70
NMR: DMSO 1Hδ (ppm) : 3.0 (m, 6H); 3.55 (s, 3H) ; 4.55 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.30 (m, 9H); 7.60 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H); 9.30 (t, 1H).
IR: 3249,2361,1705,1657,1609,1504,1452,1254,1069,1020,839,750 cm-1
M.P.＝194.7 ℃
HPLC: 96.8 ％
【０４００】
実施例１５７：３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
調製Ｂの工程１−５〜３−５に従って、工程１−５において４−ジメチルアミノ−ベンジルイソシアネートを用い、そして次に実施例１の操作法に従って前記工程で得られた化合物および４−メトキシベンジルアミンを用いて、化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 2.80 (s, 6H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 4.95 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.15-7.25 (m, 5H) ; 8.10 (dd, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 9.10 (t, 1H) ; 11.7 (s, 1H).
IR: 3177,1729,1630,1512,1445,1249,765 cm-1
M.P.＝267 ℃
HPLC: 98.5％
【０４０１】
実施例１５８：３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
基質として実施例９５で得られた化合物およびメタンスルホニルクロリド２.５等量を用いて実施例９７の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.22
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm) : 2.90 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.10 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (s, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 9.70 (s, 1H)
IR: 1655,1615,1513,1500,1325,1248,1148 cm-1
M.P.＝224 ℃
HPLC: 98.8 ％
【０４０２】
実施例１５９：ｔ−ブチル｛５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カーバメート
実施例３４の工程１で得られた化合物およびｔ−ブチル（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カーバメートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 1.45 (s, 9H); 3.55 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.10 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.70 m, 2H); 8.25-8.30 (m, 2H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H); 9.70 (s, 1H)
IR: 1711,1654,1614,1508,1478,1302,1243, 1159 cm-1
M.P.＝204 ℃
HPLC: 99.3 ％
【０４０３】
実施例１６０：３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて実施例１５９の化合物を脱保護することにより化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 4.95 (s, 2H); 5.80 (bs, 2H); 6.35 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40 (dd, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 8.25 (dd, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H)
IR: 1704,1648,1615,1509,1477,1245 cm-1
M.P.=155 ℃
HPLC: 99.5 ％
【０４０４】
実施例１６１：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【化９８】
2004523546.tif 000099
【０４０５】
工程１：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
ＬｉＯＨ存在下のエチル１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート(Heterocycles, 1998, 48(12), 2521-2528)のジオキサン／水混合物中の加水分解により化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10
R.M.N: DMSO 1Hδ (ppm): 3.30 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 8.70 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) ;
13.5 (bs, 1H)
【０４０６】
工程２：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
上記工程１で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.90
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm) : 3.35 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-6.85 (m, 2H); 6.90 (s, 1H) ; 8.80 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.30 (t, 1H).
IR: 3227,1705,1663,1632,1608,1498,1299,1250,1040,794 cm-1
M.P.＝218.4 ℃
HPLC: 94.6 ％
【０４０７】
実施例１６２：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
工程１：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
ＬｉＯＨ存在下のメチル１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−カルボキシレート(Heterocycles, 1994,37(1), 563-570)のジオキサン／水混合物中の加水分解により化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.01
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.30 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 8.40 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 13.3 (bs, 1H)
【０４０８】
工程２：１,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
上記工程１で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.90
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.35 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 4.45 (d, 2H) ; 6.0 (s, 2H); 6.80-6.90 (m, 2H); 6.95 (s, 1H) ; 8.50 (s,1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H).
IR: 3379,1713,1662,1478,1253,1238,924,750 cm-1
M.P.＝288.7 ℃
HPLC : 96.3 ％
【０４０９】
実施例１６３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【化９９】
2004523546.tif 000100
【０４１０】
工程１：Ｎ'−（１−ベンジル−３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
ＤＭＦ２０ｍｌ中の６−アミノ−３−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(Tetrahedron Letters, 1991, 32(45), 6534-6540)０.５６ｇ（２.５ミリモル）を不活性雰囲気下に攪拌する。この溶液にＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１ｍｌ（７.５ミリモル）を添加し、混合物を２０分間還流下に加熱する。冷却し、真空下に濃縮した後、残存物をジクロロメタンに溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、少量となるまで真空下に濃縮する。次にエーテルを添加して粗生成物を沈殿させる。濾過後、所望の化合物０.６８０ｇ（収率：７２.６％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.0 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 4.90 (s, 2H); 5.20 (s, 1H) ; 7.2-7.35 (m, 5H) ; 8.10 (s, 1H)
【０４１１】
工程２：Ｎ'−（１−ベンジル−５−ヨード−３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
無水ジクロロメタン２４ｍｌ中の前記工程１で得られた化合物０.６８ｇ（２.３８ミリモル）の攪拌溶液にＮ−ヨードスクシンイミド０.６４ｇ（２.８５ミリモル）を添加する
。３０分灌流した後、反応混合物を冷却し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮する。エーテル中で粗生成物を沈殿させ、所望の化合物０.６８ｇ（収率：６９.３％）を得る。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.05 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.40 (s, 3H); 5.20 (s, 2H) ; 7.2-7.30 (m, 3H); 7.5-7.55 (m, 2H); 7.7 (s, 1H).
M.P.=186.3 ℃
【０４１２】
工程３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ４５ｍｌ中の前記工程２で得られた化合物０.６８ｇ（１.６５ミリモル）の攪拌溶液に、順次、Ｐｄ（ＯＡｃ）2１８ｍｇ、ＣｕＩ８ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3３３０ｍｇ、および、エチルアクリレート０.２２ｍｌを添加する。３０分還流した後、反応混合物を真空下に濃縮する。残存物をジクロロメタンに溶解する。有機層を濾過し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、次に真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製し、次にエーテルから結晶化させて所望の化合物０.３２０ｇ（収率：５７％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5 Rf＝0.50
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm): 1.40 (t, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (q, 2H); 5.30 (s, 2H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.5-7.55 (m, 2H); 9.0 (s, 1H); 9.2 (s, 1H)
【０４１３】
工程４：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
前記工程３で得られた化合物のＬｉＯＨ存在下のジオキサン／水混合物中の加水分解により化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.2-7.40 (m, 5H); 8.75 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 13.5 (bs, 1H)
HPLC＝100％
【０４１４】
工程５：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
前記工程４で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.2 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.85 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 9.25 (t, 1H).
IR: 3271,1709,1665,1630,1614,1488,1248,1042,937,795 cm-1
M.P.＝174.9 ℃
HPLC: 97.5 ％
【０４１５】
実施例１６４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
ベンゼン４４ｍｌ中の実施例１６３の工程４で得られた化合物１.３ｇ（４.１７ミリモル）およびＡｌＣｌ3３.１ｇ（２３ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌する。水／氷の混合物を添加した後、反応混合物を順次、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。濃塩酸を添加して水層をｐＨ１に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、メタＨのール１０ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌで洗浄し、所望の化合物を得る（収率：６２.９％）
。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.50 (s, 3H); 8.60 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H) ; 13.5 (bs, 1H)
HPLC＝100％
【０４１６】
工程２：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
前記工程２で得られた化合物および４−メトキシベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45
NMR : DMSO 1Hδ (ppm): 3.50 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.85-6.95 (m, 2H); 7.25-7.30 (m, 2H); 8.80 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H) ; 11.85 (bs, 1H)HPLC＝92％
【０４１７】
工程３：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程２で得られた化合物およびメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。エーテル中で固化させた後、所望の化合物０.４１ｇ（収率：７１.１％）を単離する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.2 (s, 2H); 6.90 (dd, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.50 (dd, 2H); 7.90 (dd, 2H); 8.90 (s, 1H); 9.20 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H) ;
HPLC＝96.8％
【０４１８】
工程４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
前記工程３で得られた化合物を用いて実施例３５の操作法に従って化合物を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.85 s, 1H); 9.20 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H) ; 12.90 (bs, 1H)
IR: 3292,1718,1695,1667,1633,1609,1497,1301,1242,797 cm-1
M.P.＝229.5 ℃
HPLC: 93.6 ％
【０４１９】
実施例１６５：３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１６４の工程２で得られた化合物および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る（０.１１ｇ、収率６８.４％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR : DMSO 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.80 (d, 2H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H)
IR: 3230,2230,1710,1673,1635,1609,1494,1303,1252,794 cm-1
M.P.＝197 ℃
HPLC: 97.2 ％
【０４２０】
実施例１６６：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１６４の工程２で得られた化合物および４−フルオロベンジルブロミドを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.10 (s, 2H) ; 6.8-6.90 (m, 2H); 7.1-7.2 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.4-7.50 (m, 2H); 8.85 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H).
IR: 3260,1709,1664,1616,1497,1245,1221,1035,796 cm-1
M.P.＝211.5 ℃
HPLC: 98.3 ％
【０４２１】
実施例１６７：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【化１００】
2004523546.tif 000101
【０４２２】
工程１：１−ベンジル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
３−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン(Synthetic Communications 1991, 2181-2188)９.５ｇ（４３.９ミリモル）および冷酢酸１２９ｍｌの溶液を５分間攪拌し、ＳｅＯ2５.７５ｇを添加する。反応混合物を２時間３０分還流下に加熱し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をジクロロメタンに溶解する。不溶性部分を除去し、濾液を真空下に濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により所望の化合物４.０ｇを得る（収率：３９.５％）。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm) : 5.20 (s, 2H); 6.30 (s, 1H) ; 7.2-7.30 (m, 3H) ; 7.40-7.50 (m, 2H); 9.0 (bs, 1H) ; 9.60 (s, 1H)
【０４２３】
工程２：１−ベンジル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン
無水ＤＭＦ８０ｍｌ中の前記工程１で得られた化合物３.６ｇ（１５.６ミリモル）の攪拌溶液にジメチルヒドラジン１.２ｍｌ（０.９４ｇ、１５.６ミリモル）を添加する。室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空下に除去し、残存物をジクロロメタンに溶解する。有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）により所望の化合物２.５ｇを得る（収率：５９％）。
NMR : CDCl3 1Hδ(ppm) 3.10 (s, 6H); 5.10 (s, 2H); 5.55 (s, 1H); 6.50 (s,1H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.40-7.50 (m, 2H); 8.50 (bs, 1H)
【０４２４】
工程３：１−ベンジル−２,６−ジオキソ−３−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン
無水ＤＭＦ５８ｍｌ中の前記工程２で得られた化合物２.３ｇ（８.４５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドアセタール２.３ｍｌ（２.０ｇ、１.６９ミリモル）を添加する。反応混合物を１０分間１００℃に維持し、真空下に濃縮する。残存物をジクロロメタンに溶解し、エーテルを添加して生成物を沈殿させ、所望の化合物１.７５ｇ（収率：７２.３％）を得る。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm) 3.20 (s, 6H) ; 3.50 (s, 3H); 5.15 (s, 2H); 6.10 (s, 1H); 6.60 (s, 1H) ; 7.2-7.30 (m, 3H); 7.40-7.50 (m, 2H)
【０４２５】
工程４：メチル１−ベンジル−２,６−ジオキソ−３−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−（カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン）−５−カルボキシレート
無水アセトニトリル６１ｍｌ中の前記工程３で得られた化合物１.７ｇ（５.９４ミリモル）の攪拌溶液に、順次、Ｐｄ（ＯＡｃ）2１.６８ｇ（７,１ミリモル）およびメチルアクリレート０.６１３ｇ（７.１ミリモル）を添加する。２０分間還流下に攪拌した後、反応混合物を濾過し、真空下に濃縮する。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）に付し、所望の化合物１.４０ｇを得る（収率：６３.６％）。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.20 (s, 6H); 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.70 (s, 1H) ; 7.1-7.70 (m, 7H).
【０４２６】
工程５：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
前記工程４で得られた化合物１.４ｇ（３.７８ミリモル）、クロロベンゼン１８ｍｌおよび酢酸３.６ｍｌの溶液を３時間還流下に攪拌し、真空下に濃縮して沈殿１.４ｇを得る。酢酸エチル１２０ｍｌ中で粗生成物を再結晶することにより所望の化合物（０.７６ｇ；収率：６２％）を得る。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.70 (s, 3H) ; 4.0 (s, 3H); 5.30 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.45-7.55 (m, 2H); 8.80 (s, 1H); 8.85 (s, 1H).
【０４２７】
工程６：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
前記工程５で得られた化合物０.７６ｇ（２.３４ミリモル）、メタノール７.６ｍｌ、水７.６ｍｌおよびＫ2ＣＯ3０.６４６ｇ（４.６７ミリモル）を室温で一夜攪拌し、次に５分間還流下に加熱する。冷却し、水を添加した後、混合物をｐＨ１の酸性とすることにより形成した沈殿をメタノール／ジクロロメタンの混合物に溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮する。得られた残存物をジクロロメタン／エーテルの混合物中で固化させ、所望の化合物０.５４ｇ（収率：７４％）を得る。
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm) 3.60 (s, 3H) ; 5.20 (s, 2H) ; 7.2-7.40 (m, SH) ; 8.50 (s, 1H) ; 9.0 (s, 1H); 13.3 (bs, 1H)
M.P.＝240 ℃
HPLC＝100％
【０４２８】
工程７：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
前記工程６で得られた化合物およびピペロニルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60
NMR:.DMSO 1Hδ(ppm): 3.65 (s, 3H) ; 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H) ; 5.95 (s, 2H) ; 6.75-6.85 (m, 2H); 6.90 (s, 1H) ; 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.45 (s, 1H); 8.90 (s, 1H);
9.25 (t, 1H).
IR: 3387, 1716,1662,14875,1442,1250,1239,1040,789 cm-1
M.P.＝197.5 ℃
HPLC: 100 ％
【０４２９】
実施例１６８：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
実施例１６７の工程６で得られた化合物３.３ｇ（１０.６ミリモル）を実施例１６４の工程１に記載した操作法に従って処理し、所望の化合物２.０ｇ（収率：８５.３％）を得る。
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 8.40 (s, 1H); 8.95 (s, 1H) ; 12.0 (s, 1H) ; 12.90 (bs, 1H)
HPLC＝100％
【０４３０】
工程２：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４
−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
前記工程１で得られた化合物および４−メトキシベンジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る（収率：７８％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H) ; 6.85 (dd, 2H);
7.25 (dd, 2H); 8.40 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 12.0 (s, 1H)
HPLC＝99 ％
【０４３１】
工程３：メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程２で得られた化合物およびメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る（０.２ｇ；収率：７７％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.50 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.20 (t, 1H)
IR: 3396,1719,1661,1439,1279,1250,1110,753 cm-1
M.P.＝211.1 ℃
HPLC: 99.5 ％
【０４３２】
実施例１６９：ｔ−ブチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
実施例１６８の工程２で得られた化合物およびｔ−ブチル４−ブロモメチルベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る（収率：８０.４％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 1.50 (s, 9H); 3.65 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.85 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 7.45 (dd, 2H); 7.85 (dd, 2H); 8.50 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.2 (t, 1H);
HPLC＝98 ％
【０４３３】
実施例１７０：４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１６８の工程１で得られた化合物および３−メトキシベジルアミンを用いて実施例１の操作法に従って化合物を得る（収率：６２.４％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.50 (d, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.20-7.30 (m, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 9.25 (t, 1H); 12.0 (s, 1H)
HPLC＝98 ％
【０４３４】
工程２：ｔ−ブチル４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
前記工程１で得られた化合物およびｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る（収率：８０.４％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ(ppm): 1.50 (s, 9H); 3.65 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.50 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.80-6.95 (m, 3H) ; 7.20-7.30 (m, 1H) ; 7.5 (dd, 2H); 7.85 (dd, 2H); 8.50 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 9.3 (t, 1H);
HPLC＝93.6 ％
【０４３５】
工程３：４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
前記工程２で得られた化合物を用いて実施例１６９の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm) : 3.65 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.50 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.75-6.80 (s, 1H); 6.90 (s, 2H); 7.20-7.25 (m, 1H) ; 7.45 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.5 (s, 1H) ; 8.90 (s, lEI) ; 9.30 (t, 1H) ; 12.95 (bs, 1H)
IR: 3378, 1712,1660,1600,1439,1266,1056,790 cm-1
M.P.＝208.1 ℃
HPLC : 96.6 ％
【０４３６】
実施例１７１：３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１６８の工程２で得られた化合物および（４−ブロモメチル）−ベンゾニトリルを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.65 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 9.20 (t, 1H).
IR: 3391,2228,1716,1662,1443,1331,1251,789 cm-1
M.P.＝230 ℃
HPLC: 98.8 ％
【０４３７】
実施例１７２：３−ベンジル−１−メチル−６−（３−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
調製Ｃの化合物をＴＨＦ中のＳＯＣｌ2で処理し、その塩化物誘導体とし、これをＴＨＦの存在下フェネチルマグネシウムブロミドおよびＣｕＩと反応させる。通常の処理の後、所望の化合物が得られる。
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.0 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 5.25 (s, 2H); 7.10-7.35 (m, 9H); 7.50 (m, 2H); 8.3 (m, 1H); 8.80 (s, 1H)
M.P.＝155 ℃
HPLC: 98.0 ％
【０４３８】
実施例１７３：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアリルエステル
NMR:.CDCl3 1Hδ(ppm) 3.60 (s, 3H); 5.0 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.5-6.7 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 6H); 7.55 (m, 2H); 8.40 (m, 1H) ; 8.60 (m, 2H); 9.0 (s, 1H)
M.P.＝147℃
HPLC: 97.5 ％
【０４３９】
実施例１７４：３−ベンジル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアリルエステル
NMR:.CDCl3 1Hδ(ppm): 3.60 (s, 3H); 5.0 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.5 (m, 1H); 6.8 (d, 1H) ; 7.30 (m, 5H) ; 7.60 (m, 2H); 7.7 (d, 1H) ; 8.40 (d, 1H) ; 8.55 (m, 1H); 8.70 (s, 1H) ; 9.0 (s, 1H)
M.P.=184 ℃
HPLC: 99.6 ％
【０４４０】
実施例１７５：３−ベンジル−１−メチル−６−［２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
TLC: CH2Cl2/MeOH 98/2 Rf＝0.20
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.65 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 5.25 (s, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.40 (d, 2H); 8.80 (s, 1H).
IR: 1706,1693,1657,1610,1574,1508,1480,1448,1428,1321,1307,1206,1093,831,810,782,703 cm-1
M.P.=187 ℃
HPLC: 98.0 ％
【０４４１】
実施例１７６：３−（４−アミノメチル−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
メタノール中のラネーニッケルおよびＮＨ3を用いて実施例６０の化合物を接触還元することにより化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 Rf＝0.25
NMR:.CDCl3 1Hδ(ppm): 1.45-1.70 (m, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.8 (m, 5H) ; 4.55 (d, 2H); 5.22 (s, 2H); 6.74 (m, 1H) ; 6.86 (d, 2H) ; 7.2-7.30 (m, 5H) ; 7.44 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.48 (s, 1H)
IR : 3370,1702,1655,1640,1617,1542,1508,1477,1324,1303;1247,1173,1032,829,786,756 cm-1
M.P.＝187 ℃
HPLC : 98.4％
【０４４２】
実施例１７７：３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２−（４−ブロモメチルフェニル）−ベンゾニトリルを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5 Rf＝0.20
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm): 3.65 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) ; 4.55 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.55-6.65 (m, 1H); 6.25 (d, 2H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.35-7.50 (m, 4H); 7.55-7.65
(m, 3H); 7.75 (d, 1H); 8.25-8.35 (m, 1H) ; 8.45 (s, 1H)
IR: 1702,1661,1629,1508,1478,1332,1242,1036,833,766 cm-1
M.P.＝200 ℃
HPLC : 99.8 ％
【０４４３】
実施例１７８：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
５−［（４−ブロモメチル）ビフェニル］−テトラゾールを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.25 (d, 4H); 7.45-7.70 (m, 6H); 8.30 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H)
IR: 2943,1702,1656,1618,1510,1477,1450,1323,1302,1247,1032,829,814,782,757 cm-1 HPLC: 99.6 ％
【０４４４】
実施例１７９：メチル４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート
メチル（４−ブロモメチルフェニル）ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 97/3 Rf＝0.30
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.61 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.55 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.65 (t, 1H) ; 6.85 (d, 2H); 7.2-7.30 (m, 6H); 7.35-7.40 (m, 1H) ; 7.45-7.55 (m, 3H); 7.80 (d, 1H) ; 8.27 (d, 1H); 8.47 (s, 1H)
IR: 1707,1668,1656,1638,1616,1509,1478,1330,1294,1248,1089,765,754 cm-1
M.P.＝172 ℃
HPLC: 99.7 ％
【０４４５】
実施例１８０：４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸
実施例１７９の化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.57 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.42 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25-7.45 (m, 8H); 7.50-7.60 (m, 2 H); 7.70.(d, 1H) ; 8.26 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.17-9.27 (m, 1H) ; 12.5-13.2 (m, 1H)
IR: 1698,1668,1655,1639,1612,1508,1479,1330,1304,1248,765,754 cm-1
M.P.＝175 ℃
HPLC: 100 ％
【０４４６】
実施例１８１：エチル２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート
メチル（４−ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゾエートを用いて実施例３４の工程２の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR: CDCl3 1Hδ(ppm): 1.30 (t, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.35 (q, 2H) ; 4.60 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.55 (m, 1H); 6.90 (m, 2H); 7.30 (m, 5H) ; 7.90 (m, 1H); 8.30 (m, 1H) ; 8.50 (s, 1H);
M.P.＝156 ℃
HPLC : 100 ％
【０４４７】
実施例１８２：２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
実施例１８１の化合物を用いて調製Ｂの工程２−４の操作法に従って化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (m, 2H); 7.30 (m, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.80 (m, 1H) ; 8.30 (m, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H); 13.2 (s, 1H)
M.P.＝160 ℃
HPLC: 100 ％
【０４４８】
実施例１８３：２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20
NMR:.CDCl3 1Hδ (ppm) 2.3 (s, 6H); 2.60 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H); 4.35 (m, 2H) ; 4.55 (m, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.50 (m, 1H) ; 6.80 (m, 2H); 7.10 (d, 1H) ; 7.25 (m, 4H); 7.70 (d, 1H); 8.25 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H)
M.P.=130 ℃
HPLC: 97.3 ％
【０４４９】
実施例１８４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60
NMR:.CDCL3 1Hδ (ppm) 2.3 (s, 6H); 2.55 (s, 3H); 2.70 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.40 (m, 2H); 4.60 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.30 (m, 5H) ; 7.80 (m, 1H) ; 8.30 (m,1H) ; 8.5 (s, 1H)
M.P.＝146 ℃
HPLC: 99 ％
【０４５０】
実施例１８５：１−メチル−２,４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.0.30
NMR:.DMSO 1Hδ(ppm) 3.2 (m, 1H) ; 3.55 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.90 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 7.55 (m, 1H) ; 7.70 (m, 2H);
8.30 (m, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.2 (m, 1H)
M.P.＝305 ℃
HPLC: 100 ％
【０４５１】
実施例１８６：｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝−酢酸
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.35
NMR:.DMSO 1Hδ(ppm) 3.50 (m, 5H) ; 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 7.20 (m, 4H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H)
IR＝1717, 1645,1619,1501,1298,1240,823,750
HPLC: 100 ％
【０４５２】
実施例１８７：１−メチル−３−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.58
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm) 2.0 (d3H); 3.45 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.00 (s, 2H); 6.80-6.95 (m, 4H) ; 7.4-7.50 (m, 3H); 7.55 (t, 1H); 7.85-8.0 (m, 4H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H)
IR: 1656,1618,1503,1440,1254,1040,777,754 cm-1
M.P.＝157 ℃
HPLC: 96.2 ％
【０４５３】
実施例１８８：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
ジクロロメタン５０ｍｌ中の実施例１６９で得られた化合物０.５ｇ（０.９ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、エーテル６０ｍｌを添加する。生成物が結晶化し、濾過後、所望の化合物０.４４ｇ（収率：１００％）を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60
NMR:.DMSO 1Hδ (ppm): 3.65 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (d, 2H) ; 7.90 (d, 2H); 8.5 (s, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 12.85 (bs, 1H)
IR: 3388,1715,1662,1475,1442,1247,791 cm-1
M.P.＝264.4 ℃
HPLC: 98.9 ％
【０４５４】
実施例１８９：３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ジメチルホルムミド（１０ｍｌ）中の調製Ｄの化合物０.５ｇ（１.５ミリモル）にＥＤＡＣ.ＨＣｌ０.３８ｇ（１.９ミリモル）、ＨＯＢＴ０.２７ｇ（１.９ミリモル）、次いで４−ピリジル−ベンジルアミン０.２１ｇ（１.９ミリモル）を添加する。混合物を室温で４８時間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。熱酢酸エチルで固体生成物を再結晶させ、所望の化合物０.１３ｇ（収率：２０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 419.2 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 66.02 ; H, 4.58 ; N, 13.39.
実測値 (％) : C, 65.73 ; H, 4.47 ; N, 13.36.
【０４５５】
実施例１９０：３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
２−メトキシ−４−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１０ｇ（収率：１７％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 449.2 [M ]+
CHN分析値 （C24H21FN4O4・0.1H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 64.02 ; H, 4.75 ; N, 12.44.
実測値 (％) : C, 63.66 ; H, 5.07 ; N, 12.16.
【０４５６】
実施例１９１：３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１１ｇ（収率：２６％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 419.1 [M ]+
CHN分析値 （C23H19FN4O3・1.2 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 62.78 ; H, 4.90 ; N, 12.73.
実測値 (％) : C, 62.75 ; H, 4.90 ; N, 12.73.
【０４５７】
実施例１９２：３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
４−メトキシ−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１２ｇ（収率：３５％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 448.1 [M ]+
CHN分析値 （C25H22FN3O4・0.1 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 66.84 ; H, 4.98 ; N, 9.35.
実測値 (％) : C, 66.57 ; H, 4.83 ; N, 9.03.
【０４５８】
実施例１９３：３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
３−メトキシ−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.２０ｇ（収率：５９％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 448.1 [M ]+
CHN分析値 （C25H22FN3O4としての）:
計算値 (％) : C, 67.11 ; H, 4.96 ; N, 9.39.
実測値 (％) : C, 66.82 ; H, 4.87 ; N, 9.11.
【０４５９】
実施例１９４：１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
調製Ｅの化合物および４−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１３ｇ（収率：２０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 433.2 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 66.66 ; H, 4.89 ; N, 12.96.
実測値 (％) : C, 66.26 ; H, 4.71 ; N, 12.78.
【０４６０】
実施例１９５：１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
調製Ｅの化合物および３−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１８ｇ（収率：５１％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 433.1 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 66.66 ; H, 4.89 ; N, 12.96.
実測値 (％) : C, 66.43 ; H, 5.03 ; N, 12.84.
【０４６１】
実施例１９６：３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：メチル３−（４−ブロモベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
４−ブロモベンジルイソシアネートを用い調製Ｄの工程１の操作法に従って所望の化合物４.６ｇ（収率：５９％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 388.9 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 52.46 ; H, 3.37 ; N, 7.20.
実測値 (％) : C, 52.16 ; H, 3.30 ; N, 7.30.
【０４６２】
工程２：メチル１−メチル−３−（４−ブロモベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１において得られた化合物を用い調製Ｄの工程２の操作法に従って所望の化合物１.４９ｇ（収率：７１％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 404.9 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％): C, 53.62 ; H, 3.75 ; N, 6.95.
実測値 (％): C, 53.24 ; H, 3.71 ; N, 6.84.
【０４６３】
工程３：１−メチル−３−（４−ブロモベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２において得られた化合物を用い調製Ｂの工程２−４の操作法に従って所望の化合物１.３ｇ（収率：８７％）を得る。
MS : m/z(APCI, AP+) 388.9 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 52.46 ; H, 3.37 ; N, 7.20.
実測値 (％) : C, 52.12 ; H, 3.30 ; N, 7.11.
【０４６４】
工程４：３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
前記工程３で得られた化合物および４−メトキシ−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.２４ｇ（収率：７６％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 508 [M ]+
CHN分析値 （C25H22BrN3O4・0.2 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 58.65 ; H, 4.41 ; N, 8.21.
実測値 (％) : C, 58.32 ; H, 4.32 ; N, 8.12.
【０４６５】
実施例１９７：３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
前記工程３で得られた化合物および２−メトキシ−４−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.２２ｇ（収率：３３％）を得る。
NMR: DMSO 1Hδ (ppm): 3.52 (3H, s); 3.79 (3H, s); 4.43 (2H, d); 5.09 (2H, s); 6.66 (1H, s); 6.89 (1H, d); 7.26-7.56 (5H, m); 8.06 (1H, d); 8.24-8.26 (1H, m) ; 8.61 (1H, m); 9.31 (1H, t).
MS: m/z(APCI, AP+) 509 [M ]+
【０４６６】
実施例１９８：３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
工程１：メチル３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
基質として調製Ａの化合物および３,４−ジフルオロベンジルアミンを用いながら調製Ｂの工程１−５〜工程２−５操作法に従って収率５１％で化合物を得る。
NMR: DMSO 1H (ppm): 3.86 (3H, s); 5.05 (2H, s); 6.66 (1H, s); 7.18-7.43 (4H, m) ; 8.18 (1H, dd); 8.47 (1H, s).
MS: m/z(APCI, AP+) 347.1 [M ]+
【０４６７】
工程２：メチル１−メチル−３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１で得られた化合物を用いるが調製Ｄの工程２の操作法に従って所望の化合物１.５ｇ（収率：７２％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 361.0 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 60.00 ; H, 3.92 ; N, 7.77.
実測値 (％) : C, 60.05 ; H, 3.85 ; N, 7.72.
【０４６８】
工程３：１−メチル−３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２で得られた化合物を用い調製Ｂの工程２−４の操作法に従って所望の化合物１.１ｇ（収率：８２％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 437.0 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 58.96 ; H, 3.49 ; N, 8.09.
実測値 (％) : C, 58.67 ; H, 3.99 ; N, 7.27.
【０４６９】
工程４：３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
前記工程３で得られた化合物および３−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.４８ｇ（収率：７９％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 437.1 [M ]+
CHN分析値  （C23H18F2N4O3・0.2 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 62.78 ; H, 4.21 ; N, 12.73.
実測値 (％) : C, 62.50 ; H, 4.13 ; N, 12.82.
【０４７０】
実施例１９９：３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例１９８の工程３で得られた化合物および４−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.２３ｇ（収率：３８％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 437.1 [M ]+
CHN分析値 （C23H18F2N4O3としての）:
計算値 (％) : C, 63.30 ; H, 4.16 ; N, 12.84.
実測値 (％) : C, 63.19 ; H, 4.07 ; N, 12.81
【０４７１】
実施例２００：３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例１９８の工程３で得られた化合物および４−メトキシ−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１１ｇ（収率：３９％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 466.2 [M ]+
CHN分析値 （C25H21F2N3O4としての）:
計算値 (％) : C, 64.51 ; H, 4.55 ; N, 9.03.
実測値 (％) : C, 64.41 ; H, 4.53 ; N, 8.87.
【０４７２】
実施例２０１：３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程１：メチル３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
基質として調製Ａの化合物および３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを用いながら調製Ｂの工程１−５〜工程２−５操作法に従って収率１８.１％で化合物を得る。
MS: m/z(APCI, AP-) 361.0 [M ]+
【０４７３】
工程２：メチル１−メチル−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
前記工程１で得られた化合物を用い調製Ｄの工程２の操作法に従って所望の化合物０.５ｇ（収率：７２％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 377.0 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 57.38 ; H, 3.75 ; N, 7.44.
実測値 (％) : C, 57.34 ; H, 3.73 ; N, 7.27.
【０４７４】
工程３：１−メチル−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
前記工程２で得られた化合物を用い調製Ｂの工程２−４の操作法に従って所望の化合物０.４５ｇ（収率：９２％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 363.0 [M ]+
CHN分析値:
計算値 (％) : C, 56.29 ; H, 3.33 ; N, 7.72.
実測値 (％) : C, 56.24 ; H, 3.21 ; N, 7.64.
【０４７５】
工程４：３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
前記工程３で得られた化合物および４−ピリジル−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.１７ｇ（収率：６９％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 453.1 [M ]+
CHN分析値 （C23H18F2N4O3・1.1H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 58.44 ; H, 4.31 ; N, 11.85.
実測値 (％) : C, 58.23 ; H, 4.23 ; N, 11.75.
【０４７６】
実施例２０２：３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
実施例２０１の工程３で得られた化合物および４−メトキシ−ベンジルアミンを用い実施例１８９の操作法に従って所望の化合物０.２１ｇ（収率：８０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 482.1 [M ]+
CHN分析値 （C25H21ClFN3O4としての）:
計算値 (％) : C, 62.31 ; H, 4.39 ; N, 8.72.
実測値 (％) : C, 62.12 ; H, 4.37 ; N, 8.51.
【０４７７】
実施例２０３：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート（２−ヒドロキシ−エチル）−トリメチルアンモニウム
熱メタノール中の実施例３４の化合物０.５ｇ（１.０５ミリモル）の懸濁液に重炭酸コリン０.２２ｇ（１.０３ミリモル）を添加する。混合物を１時間還流下に加熱する。冷却し濃縮する。得られた固体をエタノールから再結晶させ、所望の化合物０.４１ｇ（収率：６８％）を得る。
CHN分析値 （C31H36N4O7・0.5 H2Oとしての）
計算値 (％) : C, 63.58 ; H, 6.37 ; N, 9.57.
実測値 (％) : C, 63.32 ; H, 6.58 ; N, 9.57.
【０４７８】
実施例２０４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半カルシウム塩
温テトラヒドロフラン中の実施例３４の化合物０.５ｇ（１.０５ミリモル）の懸濁液に１.００ＮのＮａＯＨを１.０５ｍｌ添加する。混合物を０.５時間攪拌し、ＣａＣｌ2０.０５８ｇ（０.５２５ミリモル）を１回で添加する。混合物を２時間攪拌し、次に濃縮する。エタノールを添加し、濾過する。７２時間かけて真空下に８８℃で乾燥し、所望の化合物０.４９ｇ（収率：９４％）を得る。
CHN分析値: C52H44CaN6O12・1.0 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 62.27 ; H, 4.62 ; N, 8.38.
実測値 (％) : C, 61.95 ; H, 4.70 ; N, 8.34.
【０４７９】
実施例２０５：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸半マグネシウム塩
温テトラヒドロフラン中の実施例３４の化合物０.５ｇ（１.０５ミリモル）の懸濁液に１.００ＮのＮａＯＨを１.０５ｍｌ添加する。混合物を０.５時間攪拌し、ＭｇＣｌ2０.０５２ｇ（０.５２５ミリモル）を１回で添加する。混合物を２時間攪拌し、次に濃縮する。エタノールを添加し、濾過する。７２時間かけて真空下に８８℃で乾燥し、所望の化合物０.４９ｇ（収率：９６％）を得る。
CHN分析値 （C52H44MｇN6O12・1.0 H2Oとしての）:
計算値 (％) : C, 63.26 ; H, 4.70 ; N, 8.51.
実測値 (％) : C, 63.07 ; H, 4.89 ; N, 8.50.
【０４８０】
実施例２０６：３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＤＭＦ２０ｍｌ中の実施例３３の工程１の化合物（１.００ｇ、４.５４ミリモル））、ＥＤＡＣ（１.１３ｇ、５.９０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.６７５ｇ、５.００ミリモル）の懸濁液に４−アミノメチル−ピリジンの溶液（０.５０７ｍｌ、５.００ミリモル）を添加する。明橙色の懸濁液を一夜室温で攪拌する。２４時間後、反応混合物を濃縮し、オフホワイトの固体を得る。その後固体を酢酸エチル１０ｍｌ、飽和Ｎａ2ＣＯ3およびＨ2Ｏ１０ｍｌで洗浄し、生成物１.２０ｇ（収率：８５.７％）を得る。
MP: 141-145 ℃
MS (APCI+): m/z309.1 (MH ).
【０４８１】
工程２：３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＤＭＦ６ｍｌ中の前記工程１で得られた化合物（０.２００ｇ、０.６４５ミリモル）の懸濁液に、Ｃｓ2ＣＯ2（０.６３０ｇ、１.９３ミリモル）を添加する。３０分間室温で攪拌した後、ＤＭＦ２ｍｌ中の４−クロロベンジル−ブロミド（０.１３２ｇ、０.６４５ミリモル）の溶液を反応混合物に滴加し、一夜攪拌する。白色固体（セシウム塩）を濾過し、溶液を濃縮した。得られた懸濁液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、再度濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチル１０ｍｌで磨砕し、所望の化合物に相当する白色固体０.２６ｇ（収率：９２.９％）を得た。
MP: 228-230 ℃
CHN分析値 （C23H19N4O3Cl1としての）:
計算値 (％) : C, 63.52 ; H, 4.40 ; N, 12.88.
実測値 (％) : C, 63.40 ; H, 4.41 ; N, 12.84.
【０４８２】
実施例２０７：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例２０６の工程１〜２の操作法に従ったが工程２において４−フルオロベンジルブロミドを用いて所望の化合物０.２ｇ（収率：７４.１％）を得る。
mp: 210-212 ℃
CHN分析値 （C23H19N4O3F1としての）:
計算値 (％) : C, 66.02 ; H, 4.58 ; N, 13.39
実測値 (％) : C, 65.74 ; H, 4.60 ; N, 13.03.
【０４８３】
実施例２０８：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例２０６の工程１の操作法に従ったが３−アミノメチルピリジンを用いて所望の化合物１.１８ｇ（収率：８３.７％）を得る。
MS (APCI+): m/z309.1 (MH-) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 3H, NCH3), 4.47 (d, J=5.86 Hz, 2H, NCH2Ar), 7.31-7.34 (m, 1H, ArH), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1H, ArH), 8.20 (dd, J=8.79,1.95 Hz, 1H, ArH), 8.42-8.43 (m, 1H, ArH), 8.53 (d, J=2.20 Hz, 2H, ArH), 9.30 (t, J=5.62,1H, ArH), 11.65 (s, 1H, NH) ;
【０４８４】
工程２：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
前記工程１で得られた化合物および４−フルオロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.２５ｇ（収率：８２.６％）を得る。
MP: 166-168 ℃
分析値（C23H19N4O3F1としての）:
計算値: C, 65.79 ; H, 4.60 ; N, 13.34.
実測値: C, 65.40 ; H, 4.40 ; N, 13.18.
【０４８５】
実施例２０９：３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例２０８の工程１で得られた化合物および４−クロロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.２５ｇ（収率：８９.３％）を得る。MP: 173-175 ℃
分析値(％) （C23H19N4O3Cl1としての）:
計算値: C, 62.77 ; H, 4.48 ; N, 12.73.
実測値: C, 62.39 ; H, 4.46 ; N, 12.71.
【０４８６】
実施例２１０：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
３−メトキシベンジルアミンを用い実施例２０６の工程１の操作法に従って所望の化合物１.２９ｇ（収率：８３.８％）を得る。融点：２３５〜２３８℃
工程２：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
前記工程１で得られた化合物および４−フルオロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.２５ｇ（収率：９５％）を得る。
MP: 176-178 ℃
分析値(％) （C25H22N3O4F1としての）:
計算値: C, 67.11 ; H, 4.96 ; N, 9.39.
実測値: C, 66.99 ; H, 4.99 ; N, 9.18.
【０４８７】
実施例２１１：３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
実施例２１０の工程１で得られた化合物および４−クロロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.２５ｇ（収率：９２％）を得る。
MP: 178-180 ℃
分析値(％) （C25H22N3O4Cl1としての）:
計算値 : C, 64.60 ; H, 4.79 ; N, 9.04.
実測値 : C, 64.22 ; H, 4.72 ; N, 8.84.
【０４８８】
実施例２１２：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
工程１：１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンを用い実施例２０６の工程１の操作法に従って所望の化合物１.００ｇ（収率：７６.９％）を得る。
MP: 215-218 ℃
MS (APCI+): m/z339.1 (MH-).
【０４８９】
工程２：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
前記工程１で得られた化合物および４−フルオロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.０７ｇ（収率：２６.５％）を得る。
MP: 174-175 ℃
分析値(％) （C24H21N4O4F1としての）:
計算値: C, 64.20 ; H, 4.73 ; N, 12.48.
実測値: C, 63.88 ; H, 4.73 ; N, 12.08.
【０４９０】
実施例２１３：３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例２１２の工程１で得られた化合物および４−クロロベンジルブロミドを用い実施例２０６の工程２の操作法に従って所望の化合物０.０９ｇ（収率：３３％）を得る。
MP: 169-170 ℃
分析値(％) （C24H21N4O4Cl1としての）:
計算値: C, 62.02 ; H, 4.61 ; N, 11.98.
実測値: C, 62.01 ; H, 5.01 ; N, 11.70.
【０４９１】
実施例２１４：ｔ−ブチル１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボキシレート
【化１０１】
2004523546.tif 000102
【０４９２】
実施例２０６の工程１〜２の操作法に従ったが工程１において４−メトキシ−ベンジルアミノを、そして工程２においてｔ−ブチル１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボキシレートを用いて所望の化合物０.３５ｇ（収率：６７％）を得る。
MP: 148-149 ℃
分析値(％) （C33H35N3O6としての）:
計算値: C, 68.88 ; H, 6.24 ; N, 7.30.
実測値: C, 68.49 ; H, 6.29 ; N, 7.21.
【０４９３】
実施例２１５：１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
ＣＨ2Ｃｌ2２ｍｌ中の実施例２１４の化合物（０.３５ｇ、０.６１ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ２ｍｌを添加する。黄色の溶液を４時間室温で攪拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、所望の化合物に相当する白色固体０.２５ｇ（収率：７９％）を得る。
MP: 179-181 ℃
分析値(％) （C29H27N3O6としての）:
計算値: C, 66.22 ; H, 5.35 ; N, 7.77.
実測値: C, 66.61 ; H, 5.40 ; N, 8.04.
【０４９４】
実施例２１６：３−ベンジル−６−ベンジルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
【化１０２】
2004523546.tif 000103
【０４９５】
工程１：５−ヨード−２−メチルアミノ−安息香酸
酢酸３０ｍｌ中のＮ−メチルアントラニル酸（５.００ｇ、３.１１ミリモル）の溶液にＨ2Ｏ６０ｍｌを添加し、そして、Ｉ2（８.３９ｇ、３.３１ミリモル）を５分間かけて少しづつ添加する。反応混合物を２日間室温で攪拌する。４８時間後、生成物を濾過し、Ｈ2Ｏ３０ｍｌで洗浄する。母液を濃縮して更に生成物を得る。
重量: 7.3ｇ; 収率＝80％
MP: 170-172 ℃
MS (APCI+): m/z276.0 (MH-).
【０４９６】
工程２：３−ベンジル−６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
前記工程１で得られた化合物（０.５０ｇ、１.９ミリモル）、イソチオシアネート（０.２３６ｇ、１.５８ミリモル）、およびＣＦ3ＣＯ2Ａｇ（０.８３８ｇ、３.８０ミリモル）の混合物にＥｔ3Ｎをゆっくり添加する。反応混合物を１.５時間還流下に加熱する。室温に冷却後、硫化銀を濾過し、濾液を濃縮して茶色油状物を得る。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：２０／８０）により精製し、白色固体０.３００ｇ（４８.０％）を得る。
MP: 149-150 ℃
MS (APCI+) : m/z391.0 (MH-).
【０４９７】
工程３：３−ベンジル−６−ベンジルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
ＫＨＣＯ3（０.００９ｇ、０.０８９ミリモル）、ＰＰｈ3（０.００７ｇ、０.０２７ミリモル）、ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（０.０３３ｇ、０.０８９ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（０.００２ｇ、０.００９ミリモル）の混合物に、５分間Ｎ2でパージした後、室温でジオキサン５ｍｌ中の前記工程２の化合物（０.０３５ｇ、０.０８９ミリモル）およびブチル−チオカルバミン酸Ｓ−ベンジルエステル（０.０２０ｇ、０.０８９ミリモル）の溶液を添加する。茶色溶液を一夜１００℃で加熱する。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、セライトのシートを通して濾過し、Ｈ2Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、濃縮し黄色油状物を得る。ジエチルで磨砕し、所望の化合物に相当する黄色固体０.０２５ｇ（収率：７２％）を得る。
MP: 117-118 ℃
分析値(％) （C23H20N2O2S1としての）:
計算値: C, 69.66 ; H, 5.31 ; N, 7.06.
実測値: C, 69.26 ; H, 5.04 ; N, 6.93.
【０４９８】
実施例２１７：３−ベンジル−１−メチル−６−フェニルメタンスルフィニル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
【化１０３】
2004523546.tif 000104
【０４９９】
無水ＣＨ2Ｃｌ2９ｍｌ中の実施例２１６の化合物（０.０５０ｇ、０.１２９ミリモル）の溶液に−５℃でｍ−クロロ過安息香酸（０.０２９ｇ、０.１２７ミリモル）を添加する。３時間−５℃で攪拌後、反応混合物をアイスバス中にＮａＨＣＯ3２０ｍｌでクエンチングする。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、黄色油状物を得る。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：３０／７０）により精製し、所望の化合物に相当する白色固体０.０７０ｇ（収率：３３.７％）を得る。
MP: 182-183 ℃
分析値(％) （C23H20N2O3S1としての）:
計算値: C, 67.84 ; H, 5.03 ; N, 6.88.
実測値: C, 68.13 ; H, 4.86 ; N, 6.48.
【０５００】
実施例２１８：３−ベンジル−１−メチル−６−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
無水ＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌ中の実施例２１６の化合物（０.１３３ｇ、０.３４２ミリモル）の溶液に−５℃でｍ−クロロ−過安息香酸（０.１５３ｇ、０.６８５ミリモル）を添加する。５分間−５℃で攪拌後、アイスバスを除去し、反応混合物を３時間室温で攪拌する。反応を完了し、飽和ＮａＨＣＯ3５ｍｌでクエンチングする。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、黄色油状物を得る。酢酸エチルで磨砕し、所望の化合物に相当する明黄色固体０.８０ｇ（収率：５６％）を得る。
MP: 173-175 ℃
分析値(％) （C23H20N2O4S1としての）:
計算値: C, 64.73 ; H, 4.89 ; N, 6.56.
実測値: C, 64.34 ; H, 4.72 ; N, 6.18.
【０５０１】
実施例２１９：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル
【化１０４】
2004523546.tif 000105
【０５０２】
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例３５の化合物０.４０ｇ（０.８４ミリモル）にジ−イソプロピルエチルアミン０.１３ｇ（１.０ミリモル）、次いでｔ−ブチルアセチルクロリド０.１８ｇ（１.１８ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、真空下に濃縮し、次に酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈する。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液
（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン溶離）により精製し、所望の化合物０.１１ｇ（収率：２３％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 588.4 [M ]+
CHN分析値 (％) （C32H33N3O8・1.8 H2Oとしての）:
計算値 : C, 61.97 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
実測値 : C, 61.58 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
【０５０３】
実施例２２０：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−ジメチル−プロピルエステル
【化１０５】
2004523546.tif 000106
【０５０４】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例３５の化合物０.５０ｇ（１.６ミリモル）にＥＤＡＣ  ＨＣｌ０.３９ｇ（２.１ミリモル）、ＨＯＢＴ０.２８ｇ（２.１ミリモル）、次いでジメチルアミノ−ジメチル−プロパン−１−オール０.２７ｇ（２.１ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、飽和エーテル性ＨＣｌを添加する。ＥｔＯＡｃ中に濃縮固化後、所望の化合物０.４９ｇ（収率：４３％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 587.0 [M ]+
CHN分析値(％) （C33H38N4O6・1.0 HCl・1.2 H2Oとしての）:
計算値: C, 61.40 ; H, 6.48 ; N, 8.68.
実測値: C, 61.01 ; H, 6.31 ; N, 8.99.
【０５０５】
実施例２２１：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−メチル−プロピルエステル
【化１０６】
2004523546.tif 000107
【０５０６】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例３５の化合物０.５０ｇ（１.６ミリモル）にＥＤＡＣ  ＨＣｌ０.３９ｇ（２.１ミリモル）、ＨＯＢＴ０.２８ｇ（２.１ミリモル）、次いでジメチルアミノ−メチル−プロパン−１−オール０.２４ｇ（２.１ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、飽和エーテル性ＨＣｌを添加する。ＥｔＯＡｃ中に濃縮固化後、所望の化合物０.２１ｇ（収率：２１％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 573.2 [M ]+
CHN分析値(％) （C32H36N4O6・1.0 HCl・0.48 H2O としての）:
計算値: C, 62.22 ; H, 6.19 ; N, 9.07.
実測値: C, 61.82 ; H, 6.00 ; N, 9.16.
【０５０７】
実施例２２２：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【化１０７】
2004523546.tif 000108
【０５０８】
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例３５の化合物０.７３ｇ（１.５ミリモル）にＥＤＡＣ  ＨＣｌ０.３８ｇ（２.０ミリモル）、ＨＯＢＴ０.２７ｇ（２.０ミリモル）、次いでジメチルアミノ−プロパン−１−オール０.１８ｇ（２.０ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に固化させ、所望の化合物０.４９ｇ（収率：６０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 545.3 [M ]+
CHN分析値(％) （C30H32N4O6・0.25 H2Oとしての）:
計算値: C, 65.62 ; H, 5.97 ; N, 10.20.
実測値: C, 65.62 ; H, 5.92 ; N, 10.23.
【０５０９】
実施例２２３：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸クロロメチルエステル
【化１０８】
2004523546.tif 000109
【０５１０】
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例３５の化合物１.０ｇ（２.１ミリモル）にジイソプロピルエチルアミン０.４７ｇ（３.６ミリモル）、次いでクロロ−ヨードメタン１.８６ｇ（１０.５ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈する。有機層を水（１×１０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。エーテル中に固化後、所望の化合物０.２９ｇ（収率：２６％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 522.2 [M ]+
CHN分析値 (％) （C27H24ClN3O6としての）:
計算値: C, 62.13 ; H, 4.63 ; N, 8.05.
実測値: C, 62.08 ; H, 4.61 ; N, 7.95.
【０５１１】
実施例２２４：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−ブタノイルオキシメチルエステル
【化１０９】
2004523546.tif 000110
【０５１２】
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例２２３の化合物０.３９ｇ（０.７５ミリモル）にジ−イソプロピルエチルアミン０.１２ｇ（０.９６ミリモル）、次いでｔ−ブトキシカルボニル−ロイシン０.２１ｇ（０.９６ミリモル）を添加する。混合物を１２時間６０〜７０℃で一夜攪拌し、冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈する。有機層を水（１×１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3５％水溶液（１×１０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）により精製し、所望の化合物０.１４ｇ（収率：２５％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 701.3 [M -Boc]-
CHN分析値 (％) （C37H42N4O10としての）:
計算値: C, 61.97 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
実測値: C, 61.58 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
【０５１３】
実施例２２５：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル塩酸塩
【化１１０】
2004523546.tif 000111
【０５１４】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の実施例２２４の化合物０.１４ｇ（０.１９ミリモル）にエーテル（１０ｍｌ）中の１.０Ｍ  ＨＣｌを添加する。ＨＣｌガスを２分間バブリングし、次に混合物を室温で９０分間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に磨砕した後、所望の化合物０.０３９ｇ（収率：３０％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 603.2 [M ]+
CHN分析値(％) （C37H42N4O10としての）:
計算値: C, 61.97 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
実測値: C, 61.58 ; H, 5.61 ; N, 6.70.
【０５１５】
実施例２２６：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル
【化１１１】
2004523546.tif 000112
【０５１６】
工程１：２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニル−ロイシン１.３ｇ（５.９ミリモル）にＥＤＡＣ  ＨＣｌ１.４ｇ（７.１ミリモル）、ＨＯＢＴ０.９５ｇ（７.１ミリモル）、次いでＮＨ2−Ｌｅｕ−ＯＭｅ１.０ｇ（５.９ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＣＯ3１０％水溶液（１×１０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。エーテル中に固化させ、所望の化合物１.０５ｇ（収率：５３％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 331.2 [M ]+
CHN分析値 (％) （C16H30N2O5としての）:
計算値: C, 58.16 ; H, 9.15 ; N, 8.48.
実測値: C, 58.32 ; H, 9.24 ; N, 8.51.
【０５１７】
工程２：２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−酪酸
メタノール／水／ＴＨＦ  ３：１：１（１０ｍｌ）中の前記工程１で得られた化合物０.４ｇ（１.２ミリモル）にＬｉＯＨ  Ｈ2Ｏ０.０６ｇ（１.４４ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌した。水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）間に分配する。層を分離し、水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。エーテル中に固化させ、所望の化合物０.２２ｇ（収率：５８％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 317.2 [M ]+
CHN分析値 (％) （C15H28N2O5としての）:
計算値: C, 56.94 ; H, 8.92 ; N, 8.85.
実測値: C, 56.72 ; H, 8.89 ; N; 8.64.
【０５１８】
工程３：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例２２３で得られた化合物０.２９ｇ（０.５６ミリモル）にジ−イソプロピルエチルアミン０.０９２ｇ（０.７２ミリモル）、次いで前記工程２で得られた化合物０.２３ｇ（０.７２ミリモル）、次にＮａＩ（触媒）を添加する。混合物を１８時間５０℃で一夜攪拌する。冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１×１０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物中に固化させ、所望の化合物０.２７ｇ（収率：６３％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 800.4 [M -Boc]-
CHN分析値 (％) （C37H42N4O10としての）:
計算値: C, 62.91 ; H, 6.41 ; N, 8.73.
実測値: C, 62.59 ; H, 6.44 ; N, 8.39.
【０５１９】
実施例２２７：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−アミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル
【化１１２】
2004523546.tif 000113
【０５２０】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の実施例２２６の化合物０.２５ｇ（０.３１ミリモル）にエーテル（１０ｍｌ）中の１.０Ｍ  ＨＣｌを添加する。ＨＣｌガスを２分間バブリングし、次に混合物を室温で９０分間攪拌する。濃縮しＥｔＯＡｃ中に磨砕後、所望の化合物０.１２ｇ（収率：５５％）を得る。
MS: m/z(APCI, AP+) 702.0 [M ]+
CHN分析値 (％) （C37H43N5O9としての）:
計算値: C, 63.33 ; H, 6.18 ; N, 9.98.
実測値: C, 62.99 ; H, 6.06 ; N; 9.72.
【０５２１】
実施例２２８〜３４５：
これらの化合物は実施例１６８に記載した操作法、次いで実施例１６９の操作法を行なうことによって得られた。
【０５２２】
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５２３】
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５２４】
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−
４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５２５】
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５２６】
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５２７】
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５２８】
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５２９】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５３０】
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５３１】
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５３２】
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０５３３】
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３４】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド および
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３５】
実施例３４５〜４６１
これらの化合物は実施例１３１に記載した操作法によって得られた。
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３６】
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３７】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３８】
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸  （１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５３９】
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４０】
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４１】
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４２】
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４３】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ｌ−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４４】
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチルアミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸  （１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４５】
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸  （１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４６】
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−エトキシ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４７】
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸  （２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−アミノ−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４８】
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（３−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド および
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メチル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミド
【０５４９】
実施例４６２
本発明の式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性の評価
本発明の式（Ｉ）の化合物がマトリックスメタロプロテアーゼ１３を阻害する能力を、
以下に記載するプロトコルに従ってそのＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害するのに必要な濃度）を測定することにより評価した。
ＭＭＰ１３ＣＤチオペプトリド試験：チオペプトリド基質Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの蛋白分解を一次スクリーンとして用いながらＭＭＰ１３阻害剤のＩＣ50値を測定した。１００μＬの反応混合物は、２.０％ＤＭＳＯ中、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＣａＣｌ2、ｐＨ７.０（ＲＴ）、１ｍＭ５,５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、１００μＭ基質、阻害剤、および、２.５ｎＭヒトコラゲナーゼ−３触媒ドメイン酵素を含有する。阻害剤は１００μＭ〜０.５ｎＭでスクリーニングした。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を１０〜１５分間連続して室温でマイクロプレートリーダー上でモニタリングする。阻害された処理における対照の速度の比率を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ50値を計算する。
【０５５０】
【表１】
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【０５５１】
表１の結果を検討した結果、試験した本発明の生成物は効果的にマトリックスメタロプロテアーゼ１３を阻害することがわかった。
【０５５２】
上記したプロトコルを用いてＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２およびＭＭＰ１４に対する本発明の化合物の活性も測定した。これらのＭＭＰに対して得られたＩＣ50値は１００μＭより高値であることが多かった。これらの結果は本発明の化合物が選択的なＭＭＰ１３阻害剤である事を示している。
【０５５３】
参考文献
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【国際公開パンフレット】
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