(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに、その塩及び溶媒和物を提供するものである。式（Ｉ）において、Ｒ１は Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；Ｒ３は水素、メチル（α又はβのどちらの立体配置でもよい）又はメチレンであり；Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々は水素又はハロゲンであり；−−−−は一重又は二重結合である。また、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製する方法及び該化合物の治療、特に炎症性及びアレルギー性状態の治療における使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004505990.tif 000028
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、メチル（α位置又はβ位置のいずれでもよい）又はメチレンであり；
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々は水素又はハロゲンであり；
−−−−は一重又は二重結合である］
の化合物ならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル又は２’−フルオロエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリールが、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよい５員の芳香族ヘテロ環である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
該ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
該ヘテロ環がフラニル、ピロリル又はチオフェニルである、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項８】
該ヘテロ環がフラニル又はチオフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
５員の該ヘテロ環がＯ、Ｎ及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含んでいる、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項１０】
該ヘテロ環が、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるものである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
５員の該ヘテロ環がＯ、Ｎ及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含んでいる、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項１２】
該ヘテロ環がチアジアゾリルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
該ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々が水素、フッ素又は塩素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々が水素又はフッ素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５の双方がフッ素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がフルオロメチルであり；Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−２−フラニルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、各々が水素又はフッ素であり；−−−−が一重又は二重結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５の各々がフッ素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
−−−−が二重結合である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物であって、
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（３−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−（ベンゾイル）オキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
である化合物、又はこれらの化合物のいずれかの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物であって、
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（３−ブロモチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（５−ブロモフラン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルフラン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−メチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；
である化合物、又はこれらの化合物のいずれかの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
動物又はヒトの医薬品に用いるための、請求項１〜２２のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
炎症性及び／又はアレルギー性状態の治療用の医薬品の製造のための、請求項１〜２２のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により、１種以上の生理学的に許容される溶剤又は担体と混合したものを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、任意で界面活性剤及び／又は共溶媒と組み合わせて含む、エアロゾル医薬品製剤。
【請求項２７】
別の治療活性薬剤をさらに含む請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
別の治療活性薬剤がβ２−アドレナリン受容体アゴニストである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２２のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項３０】
炎症性及び／又はアレルギー性状態を有するヒト被験者又は被験動物の治療法であって、該ヒト被験者又は被験動物に、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む該方法。
【請求項３１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004505990.tif 000029
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物のアルキル化を含む該方法。
【請求項３２】
アルキル化が式（ＩＩ）の化合物を適切なアルキル又はハロアルキルハライドと反応させることによって行われる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2004505990.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がフッ素である請求項１で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2004505990.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物とフッ素源とを反応させることを含む該方法。
【請求項３５】
請求項１で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、１１β−ヒドロキシ基が保護されている又はマスクされている化合物の脱保護又はアンマスキングを行うことを含む該方法。
【請求項３６】
該１１β−ヒドロキシ基が保護されている請求項３５記載の方法であって、式（ＸＶ）：
【化５】
2004505990.tif 000032
［式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物の脱保護を含む該方法。
【請求項３７】
該１１β−ヒドロキシ基がカルボニル基としてマスクされている請求項３５記載の方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化６】
2004505990.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物の還元を含む該方法。
【請求項３８】
式（ＶＩ）：
【化７】
2004505990.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項３９】
式（ＸＶ）：
【化８】
2004505990.tif 000035
［式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項４０】
式（ＸＶＩ）：
【化９】
2004505990.tif 000036
［式中、１１−ケトンがマスクされており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物又はその溶媒和物。
【請求項４１】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2004505990.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物又はその塩。
【請求項４２】
式（Ｘ）：
【化１１】
2004505990.tif 000038
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物又はその塩。
【請求項４３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2004505990.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及び−−−−は請求項１で定義したとおりである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はアンドロスタンシリーズの新規の抗炎症性及び抗アレルギー性化合物ならびにそれらの調製法に関する。本発明はまた、該化合物を含有する医薬品製剤及びその治療用途での使用、とりわけ炎症状態及びアレルギー状態の治療に関する。
【０００２】
抗炎症性を有するグルココルチコイドは既知であり、喘息や鼻炎などの炎症性の障害又は疾患の治療に広く用いられている。例えば、米国特許第４，３３５，１２１号は６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソプロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（プロピオン酸フルチカゾンの一般名で知られている）及びその誘導体について開示している。グルココルチコイドの使用は通常、特に小児への使用では、副作用が生ずる危険性を懸念して数クォーターに限定されている。グルココルチコイドの副作用として警戒されているものには、視床下部下垂体副腎軸（ＨＰＡ）の抑制、小児における骨の成長及び高齢者における骨密度に及ぼす影響、眼の合併症（白内障形成及び緑内障）及び皮膚の萎縮が含まれる。ある種のグルココルチコイド化合物はまた、複雑な代謝経路を有し、その経路で活性代謝産物が産生されることによってその化合物の薬力学及び薬物動態学の理解が困難なものとなっている。最近作られたステロイドは以前に導入されたものよりもはるかに安全になってはいるが、優れた抗炎症性を持ち、予測しうる薬力学的及び薬物動態学的特性を有し、副作用のプロフィールが魅力的で、治療計画が好都合であるような新たな分子の製造は依然として研究目的となっている。
【０００３】
我々はグルココルチコイドの新規のシリーズを同定し、これらは上記目的に十分に合致するものである。
【０００４】
本発明の１態様では、式（Ｉ）：
【化１３】
2004505990.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、メチル（α又はβのどちらの立体配置でもよい）又はメチレンであり；Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々は水素又はハロゲンであり；−−−−は一重又は二重結合である］
の化合物ならびにそれらの塩及び溶媒和物が提供される。
【０００５】
「アリール」という用語は、場合により１つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルを意味する。
【０００６】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族ヘテロ環を意味する。例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル（例えば、チエン−２−イル又はチエン−３−イル）、フラニル（例えば、フラン−２−イル又はフラン−３−イル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル）、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル又は１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。１態様においては、該ヘテロ環は好ましくはチオフェニル、ピロリル又はフラニルであり、より好ましくはチオフェニル又はフラニルである。さらに別の例としては、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾリル−５−イル又は１，３−チアゾリル−４−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−５−イル又はイソキサゾール−４−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル又はイソチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−５−イル）及びイミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−５−イル）が挙げられる。
【０００７】
前述のヘテロ環はすべて、場合により１個以上（例えば、１個又は２個）の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】
アリール及びヘテロアリールの置換基の例としては、Ｃ１−６ アルキル（例えば、メチル）又はハロゲン（例えば、塩素又は臭素）が挙げられる。その他の例としてはＣ１−６ アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）が挙げられる。
【０００９】
置換されたフラニルの例としては、３−Ｍｅ−フラン−２−イル、５−Ｂｒ−フラン−２−イル、２−Ｍｅ−フラン−３−イル及び２，５−ジＭｅ−フラン−３−イルが挙げられる。置換されたチエニルの例としては、３−Ｍｅ−チエン−２−イル、５−Ｍｅ−チエン−２−イル、５−Ｃｌ−チエン−２−イル、３−Ｃｌ−チエン−２−イル、３−Ｂｒ−チエン−２−イル、３−エトキシ−チエン−２−イル、４−メトキシ−チエン−３−イル、２，５−ジＣｌ−チエン−３−イル及び４−メトキシ−５−Ｃｌ−チエン−３−イルが挙げられる。置換されたピロリルの例としては、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピロール−２−イルが挙げられる。置換されたチアゾリルの例としては、４−Ｍｅ−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジＭｅ−１，３−チアゾール−５−イル及び２−Ｍｅ−１，３−チアゾール−４−イルが挙げられる。置換されたチアジアゾリルの例としては、４−Ｍｅ−１，２，３−チアジアゾール−５−イルが挙げられる。置換されたイソキサゾリルの例としては、３−Ｍｅ−イソキサゾール−５−イル、３−Ｍｅ−イソキサゾール−３−イル、５−Ｍｅ−イソキサゾール−４−イル及び３，５−ジＭｅ−イソキサゾール−４−イルが挙げられる。置換されたピラゾリルの例としては、１，３−ジＭｅ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル及び１−Ｅｔ−３−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルが挙げられる。置換されたイミダゾリルの例としては１−Ｍｅ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルが挙げられる。
【００１０】
溶媒和物の例としては水和物が挙げられる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の塩の例としては、塩基性化合物（例えば、ヘテロアリールが塩基性である場合など）と形成される生理学的に許容される塩、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩があげられる。
【００１２】
これ以降、本発明の化合物とは式（Ｉ）の化合物ならびにその塩及び溶媒和物、特に製薬上許容される塩及び溶媒和物の双方を含んだものを意味する。
【００１３】
本発明がその範囲内に式（Ｉ）の化合物及びそれらの混合物のすべての立体異性体を含んでいることが理解されよう。絶対立体配置が式（Ｉ）の化合物で示したものが好ましい。
【００１４】
Ｒ１で示されるＣ１−６ ハロアルキルの例としては、１〜３個のハロゲン原子、好ましくは１個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルが含まれる。好ましいハロゲン原子は臭素、塩素及びフッ素から選択されるものである。Ｒ１で示されるＣ１−６アルキルの例としてはメチルが含まれる。
【００１５】
Ｒ１がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル又は２’−フルオロエチルであることが好ましく、フルオロメチルであることが特に好ましい。
【００１６】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであることが好ましい。好ましくはそのヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族ヘテロ環で、場合により置換されていてもよい。１態様においては、好ましくはヘテロアリールはフラニル、ピロリル又はチオフェニルであり、より好ましくはフラニル又はチオフェニル、例えば、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル又は３−チオフェニルであり、とりわけフラニル、特に２−フラニルである。しかしヘテロアリールがピロリル又はチオフェニルであることも好ましく、より好ましくはチオフェニル、例えば、２−チオフェニル又は３−チオフェニルであって、ピロリル又はチオフェニルは場合により置換されていてもよい。
【００１７】
特に重要なのは、ヘテロアリールがＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環芳香族である。さらに、好ましい化合物のセットは、Ｒ２が場合により置換されたチアゾリルである化合物である。さらに、好ましい化合物のセットはＲ２が場合により置換されたイソチアゾリルである化合物である。さらに、好ましい化合物のセットはＲ２が場合により置換されたピラゾリルである化合物である。さらに、好ましい化合物のセットはＲ２が場合により置換されたイソキサゾリルである化合物である。さらに、好ましい化合物のセットはＲ２が場合により置換されたイソチアゾリルである化合物である。さらに、好ましい化合物のセットはＲ２が場合により置換されたイミダゾリルである化合物である。
【００１８】
特に重要なのは、ヘテロアリールがＯ、Ｎ及びＳから選択される３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環芳香族である。さらに、好ましい化合物のセットは、Ｒ２が場合により置換されたチアジアゾリルである化合物である。
【００１９】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（好ましくはアリールがフェニルであるもの）である化合物も特に重要である。
【００２０】
Ｒ３はメチルが好ましく特にαの立体配置のメチルが好ましい。Ｒ３がβの立体配置にあるメチルも特に重要である。
【００２１】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々が水素、フッ素又は塩素であり、特に水素又はフッ素である式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に好ましい化合物はＲ４及びＲ５がフッ素のものである。
【００２２】
好ましくは、−−−−は二重結合である。−−−−が一重結合である化合物も重要である。
【００２３】
本発明の化合物の特に好ましい群は、Ｒ１がフルオロメチルであり；Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−２−フラニルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々が水素又はフッ素、特にフッ素であり、−−−−が一重又は二重結合である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明が上記に示した特別の及び好ましい基の組み合わせのすべてを包含するものであることは理解されるべきである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物で好ましいものとして、以下のものが挙げられる：
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（３−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
１７α−（ベンゾイル）オキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
又はそれらの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００２６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（３−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチルエステル；
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、
又はそれらの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００２７】
実施例８−４３に挙げられている化合物も特に重要であり、特に実施例８−２２及び２４−４３が重要であり、実施例８−９、１１−１３、１５−２２及び２４−４３が最も重要である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、特に局所投与した際に、有益な抗炎症作用又は抗アレルギー作用を有している可能性があり、それは、例えば、それらの化合物のグルココルチコイド受容体への結合能及びその受容体を介して応答を引き出す能力によって示される。従って、式（Ｉ）の化合物は炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療に有用である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は高度に効率的な肝臓での代謝を経て対応する１７−βカルボン酸（Ｘ）（そのカルボン酸のＲ２− Ｒ４及び−−−−は上記で定義したとおりである）を生成するものと考えられ、それはラット及びヒトのｉｎ ｖｉｔｒｏ系での唯一の主たる代謝産物である。我々は実施例１の化合物でこのことが事実であることを確認し、実施例１の化合物の代謝産物（Ｘ）を合成し、それがｉｎ ｖｉｔｒｏでの機能性グルココルチコイドアゴニストアッセイで親化合物の１０００分の１未満の活性であることを示した。Ｒ２が２−フラニルカルボニル以外の基である（Ｘ）の類似体でも活性は非常に低いものと予測される。
【００３０】
【化１４】
2004505990.tif 000003
このような効率的な肝臓での代謝は、いくつかの実施例の化合物におけるラットでのｉｎ ｖｉｖｏデータに反映されており、それらの例では血漿からのクリアランスは肝血流の早さに近く（実施例１、４、１９、２４、２５及び２８の化合物）、経口投与でのバイオアベイラビリティーが１％未満であることは、初回通過での代謝が顕著であることと一致している（実施例１の化合物）。
【００３１】
ヒト肝細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの代謝研究では、実施例１の化合物がプロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝されるが、実施例１の化合物の不活性な酸代謝産物への変換はプロピオン酸フルチカゾンに比べて約５倍急速に起こることが示された。このように、非常に効率的に肝臓での不活化が行われるので、ヒトの体内での全身的な暴露が最小限にとどまり、安全性が高まることが期待される。
【００３２】
吸入されたステロイドは肺からも吸収され、この吸収経路は全身的な暴露に顕著に寄与する。従って肺からの吸収を低減させれば安全性を向上させることができる。実施例１の化合物での研究では、麻酔ブタの肺への乾燥粉末の送達後の暴露の程度は実施例１の化合物ではプロピオン酸フルチカゾンよりも著しく低いことが示されている。
【００３３】
安全性が向上したことによって、１日１回の投与でも式（Ｉ）の化合物の所望の抗炎症作用を発揮させることができると考えられる。１日１回の投与は、プロピオン酸フルチカゾンで通常行われている１日２回の投与よりも患者にとってはるかに好都合であると考えられる。
【００３４】
本発明の化合物が有用性を示す疾患状態の例としては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、皮膚掻痒症及び過敏性反応などの皮膚疾患；喘息（アレルゲンによって誘発される喘息反応を含む）などの鼻、咽喉又は肺の炎症症状、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患及び線維化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸症状；関節リウマチなどの自己免疫疾患が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物はまた、結膜及び結膜炎の治療に用いることができる。
【００３６】
当業者であれば、本明細書で述べている治療が、確立した症状の治療ばかりでなく予防をも含むことが理解されよう。
【００３７】
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物はヒト用又は動物用の医薬品、特に抗炎症剤及び抗アレルギー剤として有用である。
【００３８】
本発明のさらに別の１態様においては、ヒト用又は動物用医薬品、特に炎症性及び／又はアレルギー性の状態の患者の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３９】
本発明の別の１態様においては、炎症性及び／又はアレルギー性の状態の患者の治療に使用するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００４０】
さらに別の又は代替の１態様においては、炎症性及び／又はアレルギー性の状態を有するヒト被験者又は被験動物の治療のための方法が提供され、その方法は、ヒト又は動物の該被験者へ式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００４１】
本発明の化合物は、いずれかの好都合な方法で投与するために製剤化することができ、従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、所望により１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体との混合物を含む医薬組成物をもその範囲内に含んでいる。
【００４２】
さらに、成分を混合することを含む、そのような医薬組成物の調製方法が提供される。
【００４３】
本発明の化合物は、例えば、経口、バッカル、舌下、非経口、局所又は直腸投与用、特に局所投与用に製剤化することができる。
【００４４】
本明細書における局所投与には、通気及び吸入による投与が含まれる。局所投与用の種々のタイプの製剤の例としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム、経皮パッチによる送達用の製剤、粉末、スプレー、エアロゾル又は吸入器もしくは通気器中で用いるためのカプセルもしくはカートリッジ、滴剤（例えば、点眼剤又は点鼻剤）、ネブライザー用の溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、浣腸剤及びチュアブルもしくはサッカブル錠剤又はペレット（例えば、アフタ潰瘍の治療用）、又はリポソームもしくはマイクロカプセル製剤が含まれる。
【００４５】
肺への局所投与用の組成物として有利なものとしては、乾燥粉末組成物及びスプレー組成物が含まれる。
【００４６】
肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器又は通気器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジの形とすることができる。製剤には通常は本発明の化合物の吸入のためのパウダーミックス及び乳糖又はデンプンなどの適切な粉末基剤が含まれる。カプセル又はカートリッジの各々は通常は式（Ｉ）の化合物の２０μｇ〜１０ｍｇを含む。あるいはまた、本発明の化合物は添加剤を含まなくてもよい。その製剤の包装は、単回投与又は多回投与のいずれに適したものでもよい。多回投与の場合には、該製剤をあらかじめ計量した形のもの（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（ＧＢ ２２４２１３４を参照せよ）又はＤｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１及び２１６９２６５を参照せよ）など）又は使用の際に計量する形のもの（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＥＰ ６９７１５を参照せよ）など）とすることができる。単回投与用の器具の１例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ ２０６４３３６を参照せよ）が挙げられる。Ｄｉｓｋｕｓ 吸入器は、長方向に沿って間隔をあけた複数のくぼみを有するベースシート、及びそれに対して密封するがはがすことのできる蓋のシートから形成され、複数の容器を規定する長いストリップを含み、各容器はその中に式（Ｉ）の化合物を好ましくは乳糖と一緒に含む吸入可能な剤型を有している。好ましくは、そのストリップはロールとして巻くために十分な柔軟性を有するものである。蓋のシート及びベースのシートは好ましくは先端部分を有し、それはお互いにシールされておらず、その先端部分のうちの少なくとも一方は巻き取り手段に連結するために作られている。また、ベースと蓋シートの間の密封がそれらの長さの全体にわたっていることが好ましい。蓋シートはベースシートから、ベースシートの末端から長軸方向にはがせることが好ましい。
【００４７】
スプレー組成物は、例えば、投与量を計量できる吸入器などの加圧パックから適切な液化噴射剤を用いて送達される水性の溶液もしくは懸濁液として、又はエアロゾルとして製剤化することができる。吸入に適するエアロゾル組成物は懸濁液又は溶液のいずれでもよく、それは通常、式（Ｉ）の化合物と、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、とりわけヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物とを含有している。エアロゾルの組成物は場合により、オレイン酸又はレシチンなどの界面活性剤及びエタノールなどの共溶媒といった当業界では既知の追加の製剤化用添加剤を任意で含有することができる。製剤の１例としては、添加剤を含まず、本質的に式（Ｉ）の化合物（場合により別の活性成分をも含むことがある）及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３， ３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物から選択される噴射剤からなる（例えば、それらのみからなる）ものが挙げられる。製剤の別の１例は、式（Ｉ）の粒状化合物、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物から選択される噴射剤、及びその噴射剤中で溶解しうる懸濁剤、例えば、ＷＯ ９４／２１２２９に記載のオリゴ酢酸又はその誘導体を含む。好ましい噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。加圧製剤は通常はバルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられたキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）中に保持され、マウスピースを備えた作動装置中に取り付けられる。
【００４８】
吸入によって投与される薬剤は望ましくは粒子径を調節したものである。気管支系中に吸入させるための最適な粒子径は通常１〜１０μｍであり、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超える大きさの粒子は、一般的には大きすぎて、吸入させたときに小さな気道に到達できない。このような粒子径のものを得るためには、産生された状態の式（Ｉ）の化合物の粒子径を、例えば微粒子化などの従来法によって減じることができる。所望の画分は空気分級（ａｉｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は篩によって分取することができる。好ましくは、その粒子が結晶であって、例えば、連続的フローセル中で超音波をあてつつ、液状溶媒中に薬剤としての式（Ｉ）の化合物を含んでいる流液とその薬剤に対する貧溶媒流液とを混合することを含む方法（例えば、国際特許出願 ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８）、又は、液体溶媒中の該物質の溶液の流れと液状の該物質に対する貧溶媒の流れとを、軸上の出口を有する円筒形の混合容器に流し入れ、そうしてそれらの流れが渦を形成して十分に混合され、該物質の結晶粒子の沈殿が生ずるようにする方法（例えば、国際特許出願 ＰＣＴ／ＧＢ００／０４３２７）によって、調製される。乳糖などの添加剤を用いる場合には、通常は、その添加剤の粒子径は本発明の吸入される薬剤の粒子径よりはるかに大きい。添加剤が乳糖である場合には、添加剤は典型的にはすりつぶした乳糖として存在し、８５％未満の乳糖粒子のＭＭＤが６０〜９０μｍで１５％以上の粒子のＭＭＤが１５μｍ未満である。
【００４９】
鼻に局所投与するための製剤としては、加圧エアロゾル製剤及び加圧ポンプで鼻に投与される水性製剤が含まれる。
【００５０】
肺又は鼻へ投与するための水性製剤は、従来の添加剤、例えば、緩衝剤、浸透圧調整剤などとともに提供することができる。水性製剤はまた、ネブライザーで鼻に投与することができる。
【００５１】
製剤として可能なその他の形のものとしては下記のものが含まれる：
軟膏、クリーム及びゲルは、例えば、水性又は油性の基剤に適切な増粘剤及び／もしくはゲル化剤、及び／又は溶剤を添加して製剤化することができる。そのような基剤は、例えば、水及び／もしくは油、例えば液状パラフィン、又はラッカセイ油もしくはヒマシ油などの植物油、又はポリエチレングリコールなどの溶剤を含む。基剤の性質に従って用いることのできる増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、ならびに／又はモノグルセリルモノステアレート及び／もしくは非イオン性乳化剤が含まれる。
【００５２】
ローション剤は水性又は油性の基剤を用いて製剤化することができ、通常は１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤を含有する。
【００５３】
体外への適用のための粉末剤は適切な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプンを用いて製剤化することができる。滴剤は水性又は非水性の基剤を用いて製剤化することができ、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含みうる。
【００５４】
本発明の製剤は、それが適切であるならば、適切な緩衝剤を添加して緩衝化することができる。
【００５５】
本発明の局所用組成物中の式（Ｉ）の活性化合物の比率は、調製しようとする製剤が正確にはどのようなタイプであるのかによるが、通常は、０．００１重量％〜１０重量％の範囲内である。しかし、通常は大多数のタイプの製品でその比率は０．００５％〜１％の範囲内であり、好ましくは０．０１％〜０．５％である。しかし、吸入法又は通気法用の粉末では、用いられる比率は、通常、０．ｌ％〜５％の範囲内である。
【００５６】
エアロゾル製剤は各計量用量又はエアロゾルの「１吹きの量（”ｐｕｆｆ”）」が、式（Ｉ）の化合物を１μｇ〜２０００μｇ、例えば２０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜５００μｇを含有するように調製するのが好ましい。投与は１日１回又は１日に数回、例えば、２、３、４又は８回であり、例えば、各回につき１、２又は３用量投与してもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は１日に１回又は２回投与され、特に１日１回が好ましい。エアロゾルでの１日の合計投与量は典型的には１０μｇ〜１０ｍｇ、例えば１００μｇ〜１０ｍｇで、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇである。
【００５７】
局所用製剤は患部に１日あたり１回以上塗布することによって投与することができる：皮膚患部の上に閉塞性のおおいをしておくことが好都合である。連続的な又は長時間の送達は接着性リザバーシステムによって行うことができる。
【００５８】
体内への投与のために、本発明の化合物を、例えば、従来法によって経口、非経口又は直腸投与用に製剤化することができる。経口投与用の製剤には、シロップ剤、エリキシル剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤が含まれ、それらは典型的には従来から用いられている添加剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩，着香剤、着色剤及び／又は甘味剤などを適宜含んでいる。しかし、下記のとおり単位剤形のものが好ましい。
【００５９】
体内への投与のための製剤の好ましい剤型としては、単位剤形、すなわち、錠剤及びカプセル剤が好ましい。そのような単位剤形は本発明の化合物を０．１ｍｇから２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから１０ｍｇ含有している。
【００６０】
本発明の化合物は、全身の副腎皮質治療が必要とされる場合には通常は体内投与によって与えることができる。
【００６１】
通常は、体内投与用の製剤は、その製剤タイプの如何によって異なるが、０．０５％から１０％の活性成分を含有する。１日用量は０．１ｍｇから６０ｍｇまで異なり、例えば５〜３０ｍｇまで、治療しようとする状態及び所望の治療期間の如何によって変わる。
【００６２】
徐放性又は腸溶性コーティングを施した製剤は、特に炎症性腸疾患の治療に有利である。
【００６３】
本発明の医薬組成物はまた、別の治療活性薬剤、例えば、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤などと組み合わせて用いることができる。このように本発明は、別の態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの別の治療活性薬剤、例えば、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤などとを含む組み合わせをも提供する。
【００６４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメトロール（例えば、ラセミ体として又はＲエナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとして）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール又はテルブタリン及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。抗ヒスタミン剤の例としてはメタピリレン又はロラタジンが含まれる。
【００６５】
その他の適切な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β２−インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン２ａアゴニスト）又は抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）が含まれる。
【００６６】
特に重要なのは式（Ｉ）の化合物をホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤と組み合わせて用いることである。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤はＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されたものであって、ＰＤＥ４阻害剤としてのみ作用する化合物であればいかなるものであってもよいが、ＰＤＥ４のみならずＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物は含まない。通常はＩＣ５０比が約０．１以上であるＰＤＥ４阻害剤の使用が好ましい。その比とは、ロリプラムを高いアフィニティーで結合するＰＤＥ４の触媒型でのＩＣ５０を、ロリプラムと低いアフィニティーで結合する型のＰＤＥ４でのＩＣ５０で割ることによって求められる。この明細書での開示では、低いアフィニティーでＲ及びＳロリプラムと結合するｃＡＭＰ触媒部位を「低アフィニティー」結合部位（ＬＰＤＥ４）と呼び、ロリプラムと高いアフィニティーで結合するこの触媒部位の他の形態のものを「高アフィニティー」結合部位（ＨＰＤＥ４）と呼ぶ。この「ＨＰＤＥ４」という用語を、ヒトＰＤＥ４を示すために用いられる「ｈＰＤＥ４」と混同すべきでない。最初の実験は、［３Ｈ］−ロリプラム結合アッセイを確立し確認するために行った。この実験の詳細は下記の「結合アッセイ」の項で説明している。
【００６７】
本発明で用いるＰＤＥ４阻害剤で好ましいものは、有益な治療比を持つ化合物、すなわち、ＰＤＥ４がロリプラムと低アフィニティーで結合する型である場合にｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それによってロリプラムと高いアフィニティーで結合する型の酵素を阻害することと明らかに関連している副作用を低減させる化合物である。このことを言い換えると、好ましい化合物はＩＣ５０比が約０．１以上であるが、その比とはロリプラムを高いアフィニティーで結合するＰＤＥ４の触媒型でのＩＣ５０を、ロリプラムと低いアフィニティーで結合する型のＰＤＥ４の型でのＩＣ５０で割ることによって求められる。
【００６８】
この基準をさらに精密なものとしたものは、ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ５０比が約０．１以上で、ここでその比とは、１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの高アフィニティーでロリプラムと結合する型のＰＤＥ４への結合と競合するためのＩＣ５０の、１μＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰを基質として用い低アフィニティーでロリプラムと結合する型のＰＤＥ４触媒活性を阻害するためのＩＣ５０に対する比である。
【００６９】
有用なＰＤＥ４阻害剤の例としては：
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；
３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；
ｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；
ｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；
（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；
及び
（Ｓ）−（−）［エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテートが挙げられる。
【００７０】
最も好ましいものはＩＣ５０比が０．５を越えるＰＤＥ４阻害剤、特に比が１．０を越える化合物である。好ましい化合物は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり、これらは低アフィニティー結合部位に優先的に結合し、ＩＣ５０比が０．１以上である化合物の例である。
【００７１】
対象となるその他の化合物としては次のものが含まれる：
米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）に記載の化合物；この特許及びこの特許で開示されている化合物はそのすべてを本明細書に参照により組み入れる。特に興味深い化合物、それは米国特許第５，５５２，４３８号に開示されているものであるが、それはｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔとしても知られている）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的に異なる形態のもの；Ａｓｔｒａ社のＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ， Ｎ．ら， １５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ ６−１０， Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ） １９９８， Ａｂｓｔ Ｐ．９８）； ＮＣＳ−６１３と名付けられた９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）； Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ社とＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社のＤ−４４１８； Ｃｌ−１０１８と定められているベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７； Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）； 協和発酵がＷＯ ９９／１６７６６中で開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐ社のＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ， Ｌ．Ｊ．ら， Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（１９９８年９月１９−２３日（Ｇｅｎｅｖａ）） １９９８， １２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３］；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社のｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びフタラジノン（ＷＯ ９９／４７５０５）； 又はＴ−４４０と定められている化合物（田辺製薬；Ｆｕｊｉ， Ｋ．ら， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９８， ２８４（１）：１６２）。
【００７２】
ホスホジエステラーゼとロリプラム結合アッセイ
アッセイ法１Ａ
単離したヒト単球ＰＤＥ４及びｈｒＰＤＥ（ヒト組換えＰＤＥ４）は測定の結果、主として低アフィニティー型で存在していることがわかった。従って、低アフィニティー型のＰＤＥ４に対する供試化合物の活性は、１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として用いた標準的なＰＤＥ４触媒活性のアッセイを用いて評価することができる（Ｔｏｒｐｈｙら， Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２６７， Ｎｏ．３， ｐｐ１７９８−１８０４， １９９２）。
【００７３】
ラット脳の高速遠心上清をタンパク質のソースとして用い、［３Ｈ］−ロリプラムの双方のエナンチオマーを比活性が２５．６Ｃｉ／ミリモルとなるように調製した。標準的なアッセイ条件は公表されている方法をｃＡＭＰを最後に用いること以外はＰＤＥアッセイ条件と同一なものとなるように改変した：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）， ５ｍＭ ＭｇＣｌ２，　５０μＭ ５’−ＡＭＰ及び１ｎＭ ［３Ｈ］−ロリプラム（Ｔｏｒｐｈｙら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２６７， Ｎｏ．３ ｐｐ１７９８−１８０４， １９９２）。このアッセイは３０℃で１時間かけて行った。反応を終了させ、結合したリガンドはＢｒａｎｄｅｌ細胞採取器を用いて遊離のリガンドから分離した。高アフィニティー部位についての競合は、［３Ｈ］−ｃＡＭＰが存在しない条件としたこと以外は、低アフィニティーＰＤＥ活性を測定するために用いた条件と同一の条件の下で評価した。
【００７４】
アッセイ法１Ｂ
ホスホジエステラーゼ活性の測定
ＰＤＥ活性は［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ ＳＰＡ酵素アッセイを用いてアッセイしたが、その方法はそのアッセイの供給者（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の記載のとおり行った。反応は９６ウェルプレート中の０．１ｍＬの反応バッファーで、室温にて行った。そのバッファーは最終濃度で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ， ｐＨ７．５， ８．３ｍＭ ＭｇＣｌ２， １．７ｍＭ ＥＧＴＡ， ［３Ｈ］ｃＡＭＰ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約２０００ ｄｐｍ／ピコモル）、酵素及び種々の濃度の阻害剤を含む。アッセイは１時間行い、５０μＬのＳＰＡ ケイ酸イットリウムビーズを硫酸亜鉛の存在下で添加して終了させた。プレートを振盪し、室温で２０分間静置した。放射標識産物の形成はシンチレーションスペクトルで調べた。
【００７５】
［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイ
［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイはＳｃｈｎｅｉｄｅｒらの方法を改変して行ったが、それについてはＮｉｃｈｏｌｓｏｎら， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， Ｖｏｌ．１２， ｐｐ．１９−２７（１９９１）及びＭｃＨａｌｅら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．３９， １０９−１１３（１９９１）を参照せよ。Ｒ−ロリプラムはＰＤＥ４の触媒部位に結合するが、それについてはＴｏｒｐｈｙら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．３９， ｐｐ．３７６−３８４（１９９１）を参照せよ。この結果、［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合に対する競合によって、非標識競合剤のＰＤＥ４阻害剤としての力価を個別に確認できる。このアッセイは３０℃で１時間、０．５μＬのバッファー中で行われたが、そのバッファーは、最終濃度で５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ， ｐＨ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ウシ血清アルブミン及び２ｎＭ ［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム（５．７ ｘ １０４ ｄｐｍ／ピコモル）、ならびに種々の濃度の非標識阻害剤を含む。反応は２．５ｍＬの氷冷反応バッファー（［３Ｈ］−ロリプラムは含まず）を添加して停止させ、あらかじめ０．３％のポリエチレンイミンに浸漬させたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通過させて急速減圧ろ過（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を行った。フィルターをさらに７．５ｍＬの冷バッファーで洗い、乾燥し、液体シンチレーションカウンターでカウントした。
【００７６】
このように、本発明はさらに別の１態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを提供する。
【００７７】
上述の組み合わせは医薬品製剤の形態で用いるために好都合なものであり、従って上記で定義した組み合わせを、製薬上許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬品製剤は本発明のさらなる１態様を示している。
【００７８】
そのような組み合わせの個々の化合物は別々の医薬品製剤又は組み合わせた医薬品製剤で、順次又は同時に投与することができる。既知の治療用製剤の適切な投与量については当業者であれば容易にわかることであろう。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩及び溶媒和物は以下に示すような方法で調製することができるが、その方法は本発明のさらなる１態様をなすものである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製するための本発明の方法は、式（ＩＩ）：
【化１５】
2004505990.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は上記で定義したとおりである］
のチオ酸又はその塩のアルキル化を含む。
【００８１】
この方法において式（ＩＩ）の化合物は、式Ｒ１−Ｌの化合物（式中、Ｌはハロゲン原子又はトシルもしくはメシル基などの脱離基を意味する）、例えば、適切なアルキル又はハロアルキルハライドなどと標準的な条件下で反応させることができる。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物は、その塩を結晶の形で調製することができる場合には、塩として好都合に用いることができる。
【００８３】
Ｒ１がフルオロメチルである場合には、好ましいハロアルキルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の調製のために好ましい方法では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、任意で相転移触媒の存在下で、及び任意でさらに追加の塩基の存在下でブロモフルオロメタンで処理することができる。好ましい溶媒は酢酸メチルであり、より好ましくは酢酸エチルであり、任意で水を存在させることができる。水の存在によって出発材料及び生成物双方の溶解性が改善され、相間移動触媒の使用によって反応速度が速くなる。用いうる相間移動触媒の例としては（限定はされないが）、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド及びメチルトリオクチルアンモニウムクロリドが挙げられる。ＴＨＦも、相間移動触媒用の溶剤として都合よく用いることができる。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は対応する式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004505990.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び−−−−は上記で定義したとおりである］の１７α−ヒドロキシル誘導体又はその塩から調製することができ、例えば、Ｇ．Ｈ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓら，（１９９４） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７， ３７１７−３７２９に述べられている方法を用いて調製することができる。例えば、そのステップは典型的には、アリール又はヘテロアリールカルボニルハライド、例えば２−フラノイルクロリドなどの、エステル化を行うのに適した試薬を、マイルドな塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での添加することを含むものである。一般的にはそのアリール又はヘテロアリールカルボニルハライドは式（ＩＩＩ）の化合物に対して少なくとも２倍のモル量で用いられる。そのうち１モルのアリール又はヘテロアリールカルボニルハライドは式（ＩＩＩ）の化合物のチオ酸部分と反応する傾向があり、ジエチルアミンなどのアミンと反応させることによって除去することが必要であろう。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物はＧＢ ２０８８８７７Ｂに記載の方法に従って調製することができる。
【００８７】
Ｒ３がαの立体配置のメチルであり、−−−−が二重結合であり、Ｒ４とＲ５がＦであるような式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2004505990.tif 000006
の化合物も以下のステップを含む方法で調製することができる。
【００８８】
ステップ（ａ）は式（Ｖ）の化合物を含有する溶液の酸化を含む。好ましくは、ステップ（ａ）は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルを含む溶媒の存在下で行う。例えば、収率とスループットを向上させるには、好ましい溶媒はメタノール、水又はテトラヒドロフランであり、より好ましくは水又はテトラヒドロフランであり、特に水及びテトラヒドロフランを溶媒として用いることが好ましい。ジオキサン及びジエチレングリコールジメチルエーテルも好ましい溶媒であり、それらは任意で（及び好ましくは）水とともに用いることができる。好ましくは、溶媒は出発材料（この重量を１ｗｔとする）の量に対して３倍から１０倍の量が存在し、より好ましくは、４倍から６倍の量であり、特に５倍量が好ましい。好ましくは酸化剤が出発材料の量に対して１〜９モル当量の量で存在する。例えば、過ヨウ素酸の５０ ％ｗ／ｗ水溶液を用いる場合には、この酸化剤を出発材料の量（１ｗｔ）に対して１．１から１０ｗｔの間の量、より好ましくは１．１から３ｗｔ、特に好ましくは１．３ｗｔの量で存在させることができる。好ましくは、この酸化ステップは化学的酸化剤の使用を含む。より好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸もしくはヨウ素酸又はそれらの塩である。最も好ましくは、該酸化剤は過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムであり、特に過ヨウ素酸が好ましい。あるいは（又はさらに）、該酸化ステップは、適切な酸化反応のいずれか、例えば、空気及び／又は酸素を用いたものでもよいと考えられる。酸化ステップで空気及び／又は酸素を用いる場合には、該反応で用いる溶媒はメタノールであることが好ましい。好ましくは、ステップ（ａ）は試薬類を室温で又は室温よりやや暖かい条件、例えば２５℃付近で、例えば２時間インキュベートすることを含むものである。式（Ｉ）の化合物はこの反応混液に貧溶媒を添加することによって再結晶させて単離することができる。式（Ｉ）の化合物を得るための適切な貧溶媒は水である。驚くべきことに、我々は、式（ＩＶ）の化合物を貧溶媒、例えば水の添加によって沈殿させる条件を制御することがきわめて望ましいことを見出した。冷水（例えば、０〜５℃の水／氷混合液）を用いて再結晶を行う場合、より良い貧溶媒特性を予測していたが、この条件で生成された結晶産物は非常にかさの大きな、軟式ゲルに似たものとなり、ろ過がきわめて困難であることを見出した。何らかの理論によって限定されるものではないが、我々は、この低密度産物は大量の溶媒和された溶媒をその結晶格子中に含んでいるものと考えている。これに対して、約１０℃以上の条件（例えば、ほぼ周囲温度）を用いると、砂のような均一性を有する顆粒状産物が生成し、それはろ過が非常に容易である。これらの条件下で、結晶化は典型的には約１時間後に開始され、典型的には数時間以内（例えば、２時間）に完了する。何らかの理論によって限定されるものではないが、我々はこの顆粒状産物はその結晶格子中に溶媒和された溶媒をほとんど又は全く含んでいないものと考えている。
【００８９】
ステップ（ｂ）は典型的には、硫化水素ガスを適切なカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とともに用いて、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下でカルボン酸をカルボチオ酸へと変換させるために適した試薬の添加を含む。
【００９０】
上述の方法は式（ＩＩＩ）のその他の化合物の調製にも適用することができる。
【００９１】
特定の式（ＩＩ）の化合物を調製するための別の方法としては、例えば、硫化水素ガスを適切なカップリング剤、例えばＣＤＩとともに用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦの存在下でカルボン酸をカルボチオ酸へと変換させるために適した試薬で式（Ｘ）の化合物を処理することを含む。式（Ｘ）の化合物は本明細書記載のものと類似の方法論で調製することができる。その他の式（ＩＩ）の化合物も同様に調製することができる。
【００９２】
Ｒ４がフッ素である式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製するための別の方法は、式（ＶＩ）：
【化１８】
2004505990.tif 000007
の化合物をフッ素源と反応させることを含む。
【００９３】
適切なフッ素源の例としては、フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）が含まれ、又はより好ましくはフッ化水素である。好ましい試薬はフッ化水素水溶液である。ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒を用いてもよい。
【００９４】
式（ＶＩ）の化合物は、
（ａ）式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2004505990.tif 000008
の化合物又はその塩をアルキル化し；
（ｂ）エポキシド形成試薬と式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2004505990.tif 000009
の化合物を反応させ；又は
（ｃ）式（ＩＸ）：
【化２１】
2004505990.tif 000010
の化合物をエステル化すること
含む方法で調製することができる。
【００９５】
方法（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へと変換するための上述の条件と類似の条件を用いることができる。典型的には、式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｌの化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドと標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。
【００９６】
方法（ｂ）は好ましくは２つのステップで行う：（ｉ）ハロヒドリン、特にブロモヒドリンの形成（例えば、ブロモダン又は同等の試薬との反応によって）を行った後、（ｉｉ）水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより閉環を行う。ステップ（ｉ）の生成物は式（ＩＸＡ）：
【化２２】
2004505990.tif 000011
［式中、Ｘはハロゲン、特にＢｒである］
の化合物で、それは所望により単離しうる新規の中間体である。
【００９７】
方法（ｃ）では、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。この反応は高温、例えば約６０℃で行うか又はアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で周囲温度で行うことができる。
【００９８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２３】
2004505990.tif 000012
の化合物のエステル化を含む方法で調製することができる。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。式（ＸＩ）の化合物のある種のものは既知であり（Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ （１９９７）， ３９（７） ５６７−５８４）、その他のものは類似の方法で調製することができる。
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
（ａ）式（ＸＩＩ）：
【化２４】
2004505990.tif 000013
の化合物又はその塩のアルキル化；又は、
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
【化２５】
2004505990.tif 000014
の化合物のエステル化を含む方法で調製することができる。
【０１０１】
方法（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。典型的には、式（ＸＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｌの化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドと標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１０２】
方法（ｂ）では、式（ＩＸ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１０３】
式（ＩＸ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、対応するチオ酸（ＸＩ）及び（ＸＩＶ）（下記で定義する）を、既に記載したものと類似の方法論を用いてアルキル化することによって調製することができる。該方法論とは、例えば、標準的な条件下での、ＦＣＨ２Ｌの式で表される化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドとの反応である。好ましくは、該フルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。該チオ酸（ＸＩ）は既知の化合物であるか（Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ （１９９７）， ３９（７） ５６７−５８４）又は類似の方法で調製できるものである。
【０１０４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２６】
2004505990.tif 000015
の化合物又はその塩のエステル化を含む方法で調製することができる。
【０１０５】
この方法は既に記載したものと類似の方法論を用いて行うことができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１０６】
式（ＸＩＶ）の化合物は対応するカルボン酸から、例えば式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換のための方法として上述したものと類似の方法によって調製することができる。上述の対応するカルボン酸は既知のもの（Ｕｐｊｏｈｎ ＷＯ９０／１５８２６）又は従来法で調製することのできるものである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製するためのさらなる方法は、１１−β−ヒドロキシル基が保護又はマスクされている式（Ｉ）の化合物の、脱保護又はアンマスキングを含むものである。そのような方法の最初のものは式（ＸＶ）：
【化２７】
2004505990.tif 000016
［式中、Ｐはヒドロキシ保護基である］
の化合物を脱保護することを含む。
【０１０８】
ヒドロキシ保護基Ｐの例は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＪＦＷ ＭｃＯｍｉｅ編（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９７３）中のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓの項又はＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）中のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓの項に述べられている。
【０１０９】
適切なヒドロキシ保護基Ｐの例としては、カーボネート、アルキル（例えば、ｔ−ブチル又はメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニルなどのヘテロ環基、アシル（例えば、アセチル又はベンジル）及びトリアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）などのシリル基から選択される基を含む。ヒドロキシ保護基は従来の技法で除去することができる。例えば、カーボネートは塩基で処理することによって除去することができ、アルキル、シリル、アシル及びヘテロ環基は、ソルボリシス、例えば加水分解を酸性又は塩基性の条件下で行うことによって除去することができる。トリフェニルメチルなどのアラルキル基は同様にしてソルボリシス、例えば、酸性条件下での加水分解を行うことによって除去することができる。ベンジル又はｐ−ニトロベンジルなどのアラルキル基は、活性炭上の貴金属（パラジウムなど）触媒の存在下で水素化分解を行うことによって開裂させることができる。ｐ−ニトロベンジルも光分解によって開裂させることができる。
【０１１０】
１１−β−ヒドロキシル基もカルボニル基でマスクすることができる。従ってそのような第２の方法は式（ＸＶＩ）：
【化２８】
2004505990.tif 000017
の化合物の還元を含む。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物への還元は、例えばホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で処理することによって行うことができる。
【０１１２】
１１−ケトン（ＸＶＩ）もマスクすることができる。式（ＸＶＩ）の化合物のマスクされた誘導体の例としては、（ｉ）ケタール誘導体、例えば式（ＸＶＩ）の化合物をアルコール、例えばメタノール、エタノール又はエタン−１，２−ジオールで処理することによって形成されるケタール、（ｉｉ）ジチオケタール誘導体、例えば式（ＸＶＩ）の化合物をチオール、例えばメタンチオール、エタンチオール又はエタン−１，２−ジチオールで処理することによって形成されるジチオケタール、（ｉｉｉ）モノチオケタール誘導体、例えば式（ＸＶＩ）の化合物を、例えば１−ヒドロキシ−エタン−２−チオールで処理することによって形成されるモノチオケタール、（ｉｖ）式（ＸＶＩ）の化合物をアルコールアミン、例えばエフェドリンで処理することによって形成される誘導体、（ｖ）式（ＸＶＩ）の化合物をアミンで処理することによって形成されるイミン、（ｖｉ）式（ＸＶＩ）の化合物をヒドロキシルアミンで処理することによって形成されるオキシムが挙げられる。我々はこのような式（ＸＶＩ）の化合物の誘導体を本発明の１態様としてクレイムする。
【０１１３】
これらのマスクされた誘導体は従来法を用いて変換してケトンへと戻すことができ、例えばケタール、イミン及びオキシムは希酸で処理することによってカルボニルへと変換され、ジチオケタールはＰ．Ｃ． Ｂｕｌｍａｎ Ｐａｇｅら（１９８９）， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４５， ７６４３−７６７７及びその論文の参照文献に記載の種々の方法を用いてケトンへと変換される。
【０１１４】
式（ＸＶ）の化合物は、
（ａ）式（ＸＶＩＩ）：
【化２９】
2004505990.tif 000018
［式中、Ｐはヒドロキシ保護基である］
の化合物又はその塩のアルキル化、
又は、
（ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３０】
2004505990.tif 000019
の化合物のエステル化
を含む方法で調製することができる。
【０１１５】
ステップ（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。典型的には、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｌの化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドと標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１１６】
ステップ（ｂ）では、式（ＩＸ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１１７】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、対応するチオ酸を、既に記載したものと類似の方法論を用いてアルキル化することによって調製することができる。該方法論とは、例えば、標準的な条件下でＲ１−Ｌの式で表される化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドとの反応である。Ｒ１が−ＣＨ２Ｆである場合には、好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。対応するチオ酸は既知の化合物であるか又は既知の方法で調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、別の方法として対応するヒドロキシ誘導体の保護によっても調製することができる。
【０１１８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化３１】
2004505990.tif 000020
［式中、Ｐはヒドロキシ保護基である］
の化合物又はその塩のエステル化を含む方法で調製することができる。
【０１１９】
この方法は既に記載したものと類似の方法論を用いて行うことができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリール又はヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１２０】
式（ＸＩＸ）の化合物は対応するヒドロキシ誘導体を保護することによって調製することができ、最初にチオ酸を保護するが、後に脱保護を行う必要がある。対応するヒドロキシ誘導体は既知の化合物であるか又は既知の方法によって調製することができる。
【０１２１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、
（ａ）式（ＸＸ）：
【化３２】
2004505990.tif 000021
の化合物又はその塩もしくは１１−カルボニル基がマスクされている誘導体をアルキル化し、
又は、
（ｂ）式（ＸＸＩ）：
【化３３】
2004505990.tif 000022
の化合物又は１１−カルボニル基がマスクされている誘導体をエステル化する
こと含む方法で調製することができる。
【０１２２】
ステップ（ａ）では、式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。典型的には、式（ＸＸ）の化合物を式Ｒ１−Ｌの化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドと標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１２３】
ステップ（ｂ）では、式（ＩＸ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物への変換のための条件として使用したものと類似の条件を用いることができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１２４】
式（ＸＸＩ）の化合物又は１１−ケトン基がマスクされているその誘導体は、対応するチオ酸を既に述べた方法と類似の方法論を用いてアルキル化することによって調製することができる。該方法論とは、例えば、標準的な条件下でＲ１−Ｌの式で表される化合物（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メシル又はトシル基など）、例えば、適切なフルオロメチルハライドとの反応である。好ましくは、そのフルオロメチルハライド試薬はブロモフルオロメタンである。該対応するチオ酸は既知の化合物である。
【０１２５】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化３４】
2004505990.tif 000023
の化合物又はその塩もしくは１１−ケトン基がマスクされているその誘導体のエステル化を含む方法で調製することができる。
【０１２６】
この方法は既に記載した方法と類似の方法論を用いて行うことができる。例えば、適切な試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、アリールもしくはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば活性化エステル、又は好ましくは酸ハライド、例えば酸クロリドである。
【０１２７】
式（ＸＸＩＩ）及び１１−ケトンがマスクされたその誘導体は対応するヒドロキシ誘導体（ＩＶ）（又はその類似体）の酸化を行い、その後ケトンをマスクし、次いでカルボン酸基をチオ酸に変換することによって調製することができる（例えば、式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換を参照せよ）。
【０１２８】
Ｒ１が−ＣＨ２Ｆである式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる方法は式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３５】
2004505990.tif 000024
［式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、ヨウ素などのフッ素以外のハライド、又はメシラート、トシラート、トリフラートなどのスルホン酸エステルである］
の化合物のフッ素源との反応を含む。
【０１２９】
好ましくはそのフッ素源はフッ化物イオン、例えばＫＦである。この変換についてのより詳細な情報は、Ｇ．Ｈ．Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら， （１９９４）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７， ３７１７−３７２９又はＪ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，（１９９７）， ３９（７）， ５６７−５８４を参照することによって得ることができる。
【０１３０】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のいくつかは式（Ｉ）の化合物である。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は本明細書に記載の方法と類似の方法で調製することができる。式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸＡ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の対応する新規の中間体で、−ＣＨ２Ｆ部分が−ＣＨ２Ｌ部分と置換されているもの（式中、Ｌはフッ素以外の脱離基である）は本発明の１態様としてクレイムされている。
【０１３１】
式（Ｉ）又はその溶媒和物を調製するためのさらに別の方法は、式（Ｉ）の化合物の誘導体でその３−カルボニル基が保護又はマスクされているものを脱保護又はアンマスキングすることを含むものである。
【０１３２】
３−カルボニル基は、上記で１１−カルボニル位置のマスキングに関して述べた方法と類似の方法でマスクすることができる。３−カルボニルは、例えばケタール、モノチオケタール、ジチオケタール、アルコールアミンとの誘導体、オキシム又はイミンとしてマスクすることができる。そのカルボニル基は従来法を用いて回復させることができ、例えばケタールは希酸で処理することによってカルボニルへと変換され、ジチオケタールは種々の方法によってケトンへと変換されるがその方法についてはＰ．Ｃ．Ｂｕｌｍａｎ Ｐａｇｅら， （１９８９）， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４５， ７６４３−７６７７及びその論文の参照文献に記載されているとおりである。
【０１３３】
ある種の中間体化合物は新規のものであり、我々はこれらを、適切であればそれらの塩及び溶媒和物とともに、本発明の１態様として提供する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物ならびに／又はその塩及び溶媒和物の利点としては、それらの物質が優れた抗炎症性を示すと考えられ、その薬物動態学及び薬力学的な挙動が予測しうるものであり、副作用のプロフィールが魅力的なものである（例えば、プロゲステロン受容体よりグルココルチコイド受容体に対して高い選択性を有することなどで示される）ことと考えられ、ヒトの患者における治療計画に都合よく組み込めるということが挙げられる。さらに別の利点としては、これらの物質の製造と保管が容易であるという望ましい物理的及び化学的特性を有しているということが挙げられる。
【０１３５】
下記の非限定的実施例は本発明を説明するものである。
【０１３６】
実施例
一般的事項
１Ｈ−ＮＭＲ スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、ケミカルシフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表している。下記の略号をシグナルの多重度を記載するために用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）及びｂ（ブロード）。Ｂｉｏｔａｇｅとは、フラッシュ１２ｉ クロマトグラフィーモジュール上で作動させる、ＫＰＳｉｌ含有の充填シリカゲルカートリッジを意味する。ＬＣＭＳはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ ｃｍ ｘ ４．６ ｍｍ ＩＤ）を水中に０．１％ ＨＣＯ２Ｈ及び０．０１Ｍ 酢酸アンモニウムを含む液（溶剤Ａ）及びアセトニトリル中に０．０５％ ＨＣＯ２Ｈ及び５％ 水を含む液（溶剤Ｂ）により、以下の溶出グラディエント：０−０．７ ｍｉｎ ０％Ｂ、０．７−４．２ ｍｉｎ １００％Ｂ、４．２−５．３ ｍｉｎ ０％Ｂ、５．３−５．５ ｍｉｎ ０％Ｂを用い、流速３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。マススペクトルはＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍスペクトロメーターでエレクトロスプレー陽性及び陰性モード（ＥＳ＋ｖｅ及びＥＳ−ｖｅ）を用いて記録した。
【０１３７】
中間体
中間体１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（ＧＢ ２０８８８７７Ｂに記載の方法に従って調製したもの）（１８ｇ、４３．６３ミリモル）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５．９４ｍＬ、１１４ミリモル）中に含む溶液を、２−フロイルクロリド（１１．２４ｍＬ、１１４ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液で５℃未満で約４０分以上処理した。この溶液を５℃未満で３０分間攪拌した。この結果得られた固体をろ過して集め、３．５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｍ 塩酸及び水で順次洗い、減圧下６０℃で乾燥してクリーム色の固体を得た。このジクロロメタンろ液を３．５％ 炭酸水素ナトリウム溶液、水、１Ｍ 塩酸及び水で順次洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させてクリーム色の固体を得た。これを上記で単離したものと合わせた。合わせた固体（２６．９ｇ）をアセトン（４５０ｍＬ）中に懸濁し攪拌した。ジエチルアミン（１６．８ｍＬ、１６２ミリモル）を添加し、混合物を室温で４．５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、沈殿物をろ過して集め、少量のアセトンで洗った。洗液とろ液を合わせ、濃縮し、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラムにロードし２４：１のクロロホルム：メタノールで溶出した。より極性の強い成分を含む画分を集め、蒸発させてクリーム色の固体を得た。これを上記で単離した固体と合わせ減圧乾燥して淡ベージュ色の固体（１９．７ｇ）を得た。これを温水に溶解し、濃塩酸でｐＨを２に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させて、５０℃で乾燥した後、表題の化合物をクリーム色の固体（１８．０８１ｇ、８２％）として得た：ＬＣＭＳ 保持時間　３．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０７ ＭＨ＋、ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）は７．６１（１Ｈ， ｍ）、７．１８−７．１２（２Ｈ， ｍ）、６．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ４， ２Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ， ｓ）、６．４１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ１０， ２Ｈｚ）、５．４７及び５．３５（１Ｈ， ２ｍ）、４．４７（１Ｈ， ｂｄ， Ｊ ９Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ， ｍ）、１．５５（３Ｈ， ｓ）、１．２１（３Ｈ， ｓ）、１．９６（３Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）を含んでいる。
【０１３８】
下記の中間体を中間体１について記載した方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１３９】
中間体２：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０７ ＭＨ＋
中間体３：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２３ ＭＨ＋
中間体４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（３−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２３ ＭＨ＋
中間体５：１７α−（ベンゾイル）オキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５１７ ＭＨ＋
中間体６：９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
中間体６は、１１β，１７α−ジヒドロキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸から調製される（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら， （１９９４）， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７， ３７１７−３７２９に記載の方法にしたがって調製される）。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ４８９ ＭＨ＋
中間体７：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．０１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３７ ＭＨ＋
中間体８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０８ ＭＨ＋
中間体９：１７α−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５７／５５９ ＭＨ＋
中間体１０：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３６ ＭＨ＋
中間体１１：１７α−［（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８７／５８９ ＭＨ＋
中間体１２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３９ ＭＨ＋
中間体１３：１７α−［（３−ブロモチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ６０１／６０３ ＭＨ＋
中間体１４：１７α−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．５９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５９１／５９３／５９５ ＭＨ＋
中間体１５：１７α−［（５−ブロモフラン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８５／５８７ ＭＨ＋
中間体１６：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３５ ＭＨ＋
中間体１７：１７α−［（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５７／５５９ ＭＨ＋
中間体１８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２１ ＭＨ＋
中間体１９：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルフラン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２１ ＭＨ＋
中間体２０：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２２ ＭＨ＋
中間体２１：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２０ ＭＨ＋
中間体２２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２４ ＭＨ＋
中間体２３：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５２ ＭＨ＋
中間体２４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２２ ＭＨ＋
中間体２５：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２２ ＭＨ＋
中間体２６：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３５ ＭＨ＋
中間体２７：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２５ ＭＨ＋
中間体２８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０８ ＭＨ＋
中間体２９：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３３ ＭＨ＋
中間体３０：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３８ ＭＨ＋
中間体３１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５６７ ＭＨ＋
中間体３２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２６ ＭＨ＋
中間体３３：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５０６ ＭＨ＋
中間体３４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２４ ＭＨ＋
中間体３５：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２５ ＭＨ＋
中間体３６：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．４４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２４ ＭＨ＋
中間体３７：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２４ ＭＨ＋
中間体３８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３７ ＭＨ＋
中間体３９：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３８ ＭＨ＋
中間体４０：１７α−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４９ ＭＨ＋
中間体４１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２１ ＭＨ＋
実施例
実施例１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
中間体１（２．５ｇ、４．９４ミリモル）の懸濁液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４６５ｍｇ、５．５３ミリモル）を添加した。この混合液を−２０℃で攪拌し、ブロモフルオロメタン（０．７７ｍＬ、６．３７ミリモル）を添加し、その混合液を−２０℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン（２．５７ｍＬ、２４．７ミリモル）を添加し、その混合液を−２０℃で３０分間攪拌した。この混合液を２Ｍの塩酸（９３ｍＬ）中に添加し、３０分間攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、沈殿をろ過して集め、水で沈殿を洗い、５０℃で減圧乾燥すると白色の固体が得られ、それをアセトン／水から再結晶させ５０℃で減圧乾燥して表題の化合物を得た（２．３５１ｇ、８８％）：ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３９ ＭＨ＋、ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）は、７．６０（１Ｈ， ｍ）、７．１８−７．１１（２Ｈ， ｍ）、６．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ４．２Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ， ｓ）、６．４１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １０， ２Ｈｚ）、５．９５及び５．８２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５１， ９Ｈｚ）、５．４８及び５．３５（１Ｈ， ２ｍ）、４．４８（１Ｈ， ｍ）、３．４８（１Ｈ， ｍ）、１．５５（３Ｈ， ｓ）、１．１６（３Ｈ， ｓ）、１．０６（３Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）を含んでいる。
【０１４０】
実施例２：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２は中間体２から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３９ ＭＨ＋
【０１４１】
実施例３：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（２−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３は中間体３から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５５ ＭＨ＋
【０１４２】
実施例４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（３−チエニルカルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例４は中間体４から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５５ ＭＨ＋
【０１４３】
実施例５：１７α−（ベンゾイル）オキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例５は中間体５から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４９ ＭＨ＋
【０１４４】
実施例６：９α−フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例６は中間体６から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２１ ＭＨ＋
【０１４５】
実施例７：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
トルエン（１４ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）の混合物中に実施例１（５００ｍｇ、０．９３ミリモル）とＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（１５０ｍｇ）とを含む溶液を水素雰囲気下で２３時間攪拌した。その溶液を蒸発させて乾燥し、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）を溶出剤として用いて残査をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにかけ、黄色固体（４３５ｍｇ）を得た。それを再結晶させて（酢酸エチル／石油エーテル）、表題の化合物（３６４ｍｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４１ ＭＨ＋
【０１４６】
実施例８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例８は中間体８から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４０ ＭＨ＋
【０１４７】
実施例９：１７α−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例９は中間体９から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８９／５９１ ＭＨ＋
【０１４８】
実施例１０：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１０は中間体１０から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５６８ ＭＨ＋
【０１４９】
実施例１１：１７α−［（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１１は中間体１１から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ６１９／６２１ ＭＨ＋
【０１５０】
実施例１２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１２は中間体１２から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５７１ ＭＨ＋
【０１５１】
実施例１３：１７α−［（３−ブロモチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１３は中間体１３から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ６３３／６３５ ＭＨ＋
【０１５２】
実施例１４：１７α−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１４は中間体１４から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ４．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ６２３／６２５／６２７ ＭＨ＋
【０１５３】
実施例１５：１７α−［（５−ブロモフラン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１５は中間体１５から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ６１５／６１７ ＭＨ＋
【０１５４】
実施例１６：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１６は中間体１６から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５７６ ＭＨ＋
【０１５５】
実施例１７：１７α−［（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１７は中間体１７から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８９／５９１ ＭＨ＋
【０１５６】
実施例１８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチルフラン−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１８は中間体１８から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５３３ ＭＨ＋
【０１５７】
実施例１９：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルフラン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例１９は中間体１９から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５３ ＭＨ＋
【０１５８】
実施例２０：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２０は中間体２０から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５４ ＭＨ＋
【０１５９】
実施例２１：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２１は中間体２１から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５２ ＭＨ＋
【０１６０】
実施例２２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２２は中間体２２から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５２ ＭＨ＋
【０１６１】
実施例２３：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２３は中間体２３から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８４ ＭＨ＋
【０１６２】
実施例２４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２４は中間体２４から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５４ ＭＨ＋
【０１６３】
実施例２５：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２５は中間体２５から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５４ ＭＨ＋
【０１６４】
実施例２６：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２６は中間体２６から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５６７ ＭＨ＋
【０１６５】
実施例２７：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２７は中間体２７から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５７ ＭＨ＋
【０１６６】
実施例２８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソキサゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２８は中間体２８から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５４０ ＭＨ＋
【０１６７】
実施例２９：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例２９は中間体２９から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８５ ＭＨ＋
【０１６８】
実施例３０：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３０は中間体３０から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５７０ ＭＨ＋
【０１６９】
実施例３１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３１は中間体３１から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５９９ ＭＨ＋
【０１７０】
実施例３２：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３２は中間体３２から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５７ ＭＨ＋
【０１７１】
実施例３３：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３３は中間体３３から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２８ ＭＨ＋
【０１７２】
実施例３４：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３４は中間体３４から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．４４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５６ ＭＨ＋
【０１７３】
実施例３５：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−［（１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）オキシ］−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３５は中間体３５から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５７ ＭＨ＋
【０１７４】
実施例３６：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−３−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３６は中間体３６から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５６ ＭＨ＋
【０１７５】
実施例３７：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−［（イソチアゾール−５−カルボニル）オキシ］−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３７は中間体３７から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５９ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５６ ＭＨ＋
【０１７６】
実施例３８：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例３８は中間体７から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５６９ ＭＨ＋
【０１７７】
実施例３９：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−メチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に中間体１（５０７ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液を溶解し、炭酸水素ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。その混合液を０℃で攪拌し、ヨードメタン（０．１２５ｍＬ、２ミリモル）を添加し、その混合液を０〜５℃で２．５時間攪拌した。ジエチルアミン（０．４１ｍＬ、４ミリモル）を添加し、その混合液を５℃で３０分間攪拌した。この混合液を２Ｍ 塩酸（２５ｍＬ）に添加して白色の沈殿物を得た。水（７５ｍＬ）を添加して沈殿物をろ過して集め表題の化合物を白色固体（４５６ｍｇ、８８％）として得た。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５２１ ＭＨ＋
【０１７８】
実施例４０：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例４０は中間体３８から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５６９ ＭＨ＋
【０１７９】
実施例４１：６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例４１は中間体３９から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５７０ ＭＨ＋
【０１８０】
実施例４２：１７α−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）オキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例４２は中間体４０から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．６４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５８１ ＭＨ＋
【０１８１】
実施例４３：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
実施例４３は中間体４１から、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ 保持時間 ３．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ ５５３ ＭＨ＋
【０１８２】
薬理学的活性
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬理学的活性
薬理学的活性はグルココルチコイドアゴニスト活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ機能的アッセイで評価したが、この活性は通常はｉｎ ｖｉｖｏでの抗炎症活性又は抗アレルギー活性を示唆するものである。
【０１８３】
この機能的アッセイは、Ｋ． Ｐ． Ｒａｙら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （１９９７）， ３２８， ７０７−７１５に記載されているものに基づいて行った。ｓＰＡＰ（分泌性アルカリホスファターゼ）に結合させたＥＬＡＭ遺伝子プロモーターからのＮＦ−κＢ応答性エレメントを含んでいるリポーター遺伝子で、安定にトランスフェクトしたＡ５４９細胞を、適切な量の供試化合物で、３７℃で１時間処理した。次いで、その細胞を腫瘍壊死因子（ＴＮＦ， １０ｎｇ／ｍＬ）で１６時間刺激し、その時点で産生されたアルカリホスファターゼを標準的な比色アッセイ法で測定した。用量反応曲線を描き、その曲線からＥＣ５０値を推定した。
【０１８４】
この試験で実施例１から９、１１〜１３、１５〜２２及び２４〜４２の化合物は１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。この試験で実施例１０、１４及び２３の化合物はそのＥＣ５０値がそれぞれ１、２及び１７ｎＭであった。
【０１８５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は少なくとも２種類の別個の機序で機能しうるが、それらは、遺伝子プロモーター中の特定の配列に対するＧＲの直接的結合を介して遺伝子の発現をアップレギュレートすることによるもの、及び他の転写調節因子（ＮＦκＢ又はＡＰ−１など）がＧＲと直接的に相互作用することによって駆動される遺伝子発現をダウンレギュレートすることによるものである。
【０１８６】
上述の方法の変法では、これらの機能をモニターするために２種類のリポータープラスミドを作成し、Ａ５４９ヒト肺上皮細胞中にトランスフェクションによって別々に導入した。第１の細胞系は、ホタルのルシフェラーゼリポーター遺伝子が、転写因子ＮＦκＢがＴＮＦαで刺激された場合に起こる活性化に特異的に応答する合成プロモーターの制御下にあるものを含んでいる。第２の細胞系は、コンセンサスグルココルチコイド応答エレメントを３コピー含む合成プロモーターの制御下にあるウミシイタケ（ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼリポーター遺伝子を含んでおり、これはグルココルチコイドによる直接的刺激に応答する。トランス活性化とトランス抑制の同時測定を、２種の細胞系を１：１の比で９６ウェルプレート中で混合し（１ウエルあたり細胞４０，０００個）、３７℃で一晩増殖させることによって行った。供試化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、細胞に最終のＤＭＳＯ濃度が０．７％となるように添加した。１時間インキュベートした後、０．５ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加し、さらに３７℃で１５時間インキュベートした後、ホタル及びウミシイタケのルシフェラーゼのレベルをＰａｃｋａｒｄ Ｆｉｒｅｌｉｔｅキットを製造者の使用説明書に従って用いて測定した。用量反応曲線を描き、それからＥＣ５０値を決定した。
【０１８７】
【表１】
2004505990.tif 000025
プロゲステロン受容体活性のスクリーニング
ヒト乳癌細胞系Ｔ４７Ｄは、プロゲスチンに応答して内因性アルカリホスファターゼをアップレギュレートすることが報告されている（Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， （１９９１）， ５１， ４４７０−４４７５）。Ｔ４７Ｄ細胞を９６ウェルプレートに１ウエルあたり１ｘ１０５個の細胞密度で播き、３７℃で一晩増殖させた。ＤＭＳＯ中にステロイドを溶解し細胞に添加し（最終ＤＭＳＯ濃度 ０．７％）、３７℃で２４時間インキュベートした。次いでその細胞をＰＢＳで洗い、ＲＩＰＡバッファー（１％ ＩＧＥＰＡＬ， ０．５％ デオキシコール酸ナトリウム， ０．１％ ＳＤＳをリン酸緩衝化食塩水中に含む液）で溶菌させた。アルカリホスファターゼ活性はｐ−ニトロフェニルホスフェート（１．５ｍｇ／ｍＬ）を基質として１Ｍ ジエタノールアミン、０．２８Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２中に溶解し、分光学的に（４０５ｎｍ）測定した。用量反応曲線を描き、それからＥＣ５０値を推定した。
【０１８８】
上記のスクリーニング法に従って実施例１２の化合物をそのプロゲステロン活性について試験し、選択性はプロゲステロン受容体でのＥＤ５０値をグルココルチコイド受容体でのＥＤ５０値で割ることによって求めた。
【０１８９】
実施例１２の化合物の選択性は３６４であった（プロピオン酸フルチカゾンの選択性＝２３と比較してみよ）。
【０１９０】
ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的活性
ｉｎ ｖｉｖｏでの薬理学的活性はオバルブミンで感作されたＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット好酸球増加症モデルで評価した。このモデルはアレルゲンによって誘発された肺の好酸球増加症を模倣するように設計されたものであり、これは喘息における肺の炎症の主要な要素である。
【０１９１】
実施例１の化合物は、このモデルでオバルブミンによるチャレンジの３０分前に食塩水中の気管内（ＩＴ）投与用懸濁液として投与後、用量依存的に肺好酸球増加症の阻害を示した。３０μｇの実施例１の化合物の単回投与後に顕著な阻害が見られ、その応答は同じ実験でプロピオン酸フルチカゾンの同量投与で認められたものより有意に大きい（ｐ＝０．０１６）ものであった（実施例１の化合物での６９％の阻害に対し、プロピオン酸フルチカゾンでは４１％の阻害）。
【０１９２】
胸腺退縮のラットモデルでは、実施例１の化合物を１日に１００μｇ、３日間ＩＴ投与したところ、同じ実験でのプロピオン酸フルチカゾンの同量投与と比較して胸腺重量の有意に小さい低減（ｐ＝０．００４）が誘発された（実施例１の化合物における胸腺重量の６７％低減に対し、プロピオン酸フルチカゾンでは７８％の低減）。
【０１９３】
これらの結果を総合すると、実施例１の化合物の治療インデックスはプロピオン酸フルチカゾンよりも優れていることを示している。
【０１９４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのラット及びヒトの肝細胞における代謝
実施例１の化合物をラット又はヒトの肝細胞とインキュベーションすると、該化合物は、プロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝され、１７βカルボン酸（Ｘ）が唯一の目立った代謝産物であることが示された。この代謝産物の出現速度を、実施例１をヒト肝細胞とインキュベーション（３７℃、１０μＭの薬剤濃度、３例の被験者からの肝細胞、細胞２００，０００及び７００，０００個／ｍＬ）して調べると、実施例１の化合物はプロピオン酸フルチカゾンより約５倍迅速に代謝されることが示された。
【０１９５】
【表２】
2004505990.tif 000026
代謝産物産生の中央値は、実施例１の化合物で１０２−１１８ピコモル／ｈ、プロピオン酸フルチカゾンで１８．８−２３．０ピコモル／ｈであった。
【０１９６】
ラットに静脈内（ＩＶ）及び経口投与した後の薬物動態
実施例１の化合物を雄のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに経口的に（０．１ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内に（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与し、薬物動態学的パラメーターを測定した。化合物（Ｉ）は経口でのバイオアベイラビリティーは無視しうる程度で（０．９％）、血漿クリアランスは４７．３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇで、この値は肝血流に近いものであった（プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス＝４５．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）。
【０１９７】
実施例４、１９、２４、２５及び２８の化合物を雄のＷｉｓｔａｒ ＨａｎラットにＩＶ投与（０．１ｍｇ／ｋｇ）したところ、その血漿クリアランス値はそれぞれ４９、４８、４７、４６及び５１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。
【０１９８】
ブタへの気管内乾燥粉末投与後の薬力学
麻酔ブタ（２匹）に、実施例１の化合物（１ｍｇ）及びプロピオン酸フルチカゾン（１ｍｇ）の均一な混合物を乳糖（１０％ ｗ／ｗ）中に混合して乾燥粉末としたものを用いて気管内投与を行った。血液サンプルを連続的に投与８時間後まで採取した。実施例１の化合物とプロピオン酸フルチカゾンの血中レベルは抽出後にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析し、その方法での定量の下限値は実施例１の化合物及びプロピオン酸フルチカゾンについてそれぞれ１０及び２０ｐｇ／ｍＬであった。これらの方法を用いると、実施例１の化合物は投与の２時間後まで定量することができ、プロピオン酸フルチカゾンは投与の８時間後まで定量できた。最高血中濃度は双方の化合物とも投与の１５分以内に観察された。ＩＶ投与（０．１ｍｇ／ｋｇ）で得られた血中半減期データを、実施例１の化合物のＡＵＣ（０−無限大）の値の計算に用いた。これは実施例１の化合物の血中動態がＩＴ投与の２時間後までしか明らかでないことを補うものであり、実施例１の化合物とプロピオン酸フルチカゾンとの間のデータが限られていることによるバイアスを取り除くものである。
【０１９９】
ＣｍａｘとＡＵＣ（０−無限）の値は、実施例１の化合物の全身への暴露がプロピオン酸フルチカゾンに比べて著しく低いことを示している。
【０２００】
【表３】
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実施例１の化合物とプロピオン酸フルチカゾンの薬物動態学的パラメーターは、麻酔ブタにこれら２種の化合物の混合物を０．１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後のものと同じであった。これら２種のグルココルチコイドのクリアランスはこの実験的ブタモデルでは類似したものであった。
【０２０１】
本明細書と特許請求の範囲を通じて、文脈によって特に他の意味を考える必要がない限りは、「含む（”ｃｏｍｐｒｉｓｅ”）」という用語及びそれの変化したもの例えば”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”及び”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、記載された整数もしくはステップ又は整数の群が含まれることを意味しているがその他の何らかの整数もしくはステップ又は整数の群もしくは複数のステップを排除するものではないと理解される。
【０２０２】
本明細書と特許請求の範囲がその部分を形成している本出願は、これに引き続く出願のいかなるものに関しても優先権の基礎として用いることのできるものである。そのような今後の出願の特許請求の範囲は本明細書に記載の条項の組み合わせのいかなるものに向けたものとすることもできる。それらの出願は、製品、組成、方法又は使用法の特許請求の範囲とすることができ、例示すれば、それに限定はされないが、下記の特許請求の範囲を含むことができる。
【０２０３】
本出願中に記載した複数の特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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