(57)【要約】本発明は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、高眼圧症および緑内障の処置を必要とする哺乳類対象の眼に一眼一回投与当たり５μｇを越え５０μｇ未満の量で局所投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法を開示する。本発明の処置によると、そのような高用量においても眼刺激性の副作用が実質的に削除または軽減される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を高眼圧症および緑内障の処置を必要とする哺乳類対象の眼に一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で局所投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の処置方法：
【化１】
2004538306.tif 000011
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物を一眼一回投与あたり５μｇを越え３０μｇ未満の量で投与する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物を一眼一回投与あたり５μｇを越え１５μｇ未満の量で投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で含む哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置のための眼科用組成物。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項７記載の組成物：
【化２】
2004538306.tif 000012
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
一眼一回投与あたり５μｇを越え３０μｇ未満の用量である、請求項７から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
一眼一回投与あたり５μｇを越え１５μｇ未満の用量である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
眼科用組成物が点眼剤組成物である、請求項７から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置のための眼科用組成物を製造するためのオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用であって、該組成物が一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の用量で１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含むものである使用。
【請求項１５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１４記載の使用：
【化３】
2004538306.tif 000013
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
【請求項１６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
一眼一回投与あたり５μｇを越え３０μｇ未満の用量である、請求項１４から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
一眼一回投与あたり５μｇを越え１５μｇ未満の用量である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
眼科用組成物が点眼剤組成物である、請求項１４から１９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結膜充血などの眼刺激性が実質的に削除または軽減された高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。本発明はまた、本発明の処置に有用な組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ（類）として示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2004538306.tif 000002
【０００３】
一方幾つかの天然ＰＧ類の合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって以下の3タイプに分類される。
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【０００６】
幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。また、幾つかの１５−ケト−ＰＧ化合物が眼圧降下作用を有し、高眼圧症および緑内障の処置に有効であることは知られている（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５２１２２００号、これらの文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる）。
【０００７】
一方、高眼圧症および緑内障用の点眼薬として上市されている「キサラタン（登録商標）」は、有効成分として、オメガ鎖末端に環構造を有し１５位がヒドロキシ体のプロスタグランジン誘導体であるラタノプロスト、即ち、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを含む。「キサラタン（登録商標）」点眼薬におけるラタノプロストの臨床濃度は０．００５％であり、「キサラタン（登録商標）」点眼液一滴中の容量約３０〜３５μｌから換算するとラタノプロストの臨床用量は一眼一回投与あたりおよそ１．５μｇ〜１．７５μｇである。この点眼薬は、臨床用量において虹彩色素沈着、結膜充血などの眼刺激性、結膜浮腫などの副作用の問題が指摘されている(American Journal of Ophthalmology 2001;131:631-635, Survey of Ophthalmology 1997; 41:S105-S110、これらの引用文献は引用形態で本明細書に含まれる）。
【０００８】
オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が眼圧降下作用を有する事は知られている。米国特許第５３２１１２８号には、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを健常人の眼に５μｇ、サルの眼に３μｇ投与すると眼圧降下作用を示し、ヒトにおいて結膜充血、眼刺激性、異物感などの副作用が認められなかったことが記載されている。また、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを一眼あたり５０μｇでサルに投与すると眼圧降下作用を示すことが報告されている（基礎と臨床第２８巻第１１号３５０５−３５０９頁，１９９４年）。
【０００９】
しかしながら、高眼圧症および緑内障の処置においてオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を哺乳類の眼に高用量投与した時に、結膜充血などの眼刺激性がどの程度発現するかについては全く知られていない。
［発明の開示］
【００１０】
本発明者は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、該化合物を哺乳類の眼に高用量局所投与しても、眼圧が効果的に降下する一方で結膜充血などの眼刺激性が実質的に削除または軽減されることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を高眼圧症および緑内障の処置を必要とする哺乳類対象の眼に一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で局所投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。本発明によると、高用量においても、結膜充血などの眼刺激性を実質的に削除または軽減しつつ対象の眼圧の効果的な降下が観察される。
【００１２】
また、本発明は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で含む哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置のための眼科用組成物に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置のための眼科用組成物を製造するためのオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換体を含む）を包含する。
【００１５】
本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（A）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１６】
本発明で使用される好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2004538306.tif 000003
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基］で表される化合物である。
【００１７】
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）
【化３】
2004538306.tif 000004
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］で表される化合物である。
【００１８】
上式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００１９】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００２０】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２１】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２２】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２３】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２４】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２５】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２６】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００２７】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２８】
「アリール」の語は、非置換または置換された芳香性炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００２９】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００３０】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。この場合の置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３１】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３２】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３３】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３４】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３５】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル、および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３６】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキルあるいはアリールスルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００３７】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００３８】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００３９】
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００４０】
好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、より好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
【００４１】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。
【００４２】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００４３】
好ましいＲａは末端がアリール基またはアリールオキシ基で置換された炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
【００４４】
上記式（Ｉ）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４５】
本発明に用いられる典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物およびその誘導体あるいはアナログである。
【００４６】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４７】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４８】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４９】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号（これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００５０】
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００５１】
「処置を必要とする対象」の語は、眼圧の降下が望まれる疾患、例えば緑内障および高眼圧症を患う対象、または、このような疾患に罹患し得る対象を意味する。対象は、ヒトを含むあらゆる哺乳類対象であってよい。
【００５２】
本発明によると上記の１５−ケト−ＰＧ化合物は眼科用組成物として製剤すればよく、哺乳類対象に眼局所投与される。本発明の眼科用組成物は、点眼剤および眼軟膏剤などの眼科の分野で用いられる全ての眼局所投与用製剤を含む。眼科用組成物は、当該技術分野で知られている常套手段に従って調製することができる。点眼剤は有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させて調製してもよいし、点眼剤組成物を、用時溶解用に活性成分を組み合わせた粉末組成物として調製してもよい。
【００５３】
点眼剤は、例えば、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１（この引用文献は引用形態で本明細書に包含される）に記載のような点眼剤とすることが好ましく、所望により等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトース等）、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）のような点眼剤に通常用いられる添加剤を加えてもよい。
【００５４】
点眼剤は保存剤を含まない無菌の１回使いきり型のユニット・ドーズ・タイプとして製剤してもよい。
【００５５】
また、眼軟膏は、通常用いられる眼軟膏用基剤中に有効成分を混和し、常法に従って製剤化することによって無菌的に調製することができる。眼軟膏の基剤としては、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等が例示されるが、これらに限定されない。更に親水性を高めることを目的として界面活性剤を加えることができる。また、眼軟膏についても必要に応じて前記の例えば保存剤等の添加剤を配合することもできる。
【００５６】
本発明によると上記の１５−ケト−化合物を一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満の量で対象の眼に局所投与する。１５−ケト−化合物の用量は一眼一回投与当たり、好ましくは３０μｇ未満、より好ましくは２０μｇ未満、さらに好ましくは１５μｇ未満、最も好ましくは１２μｇ未満である。用量の下限は一眼一回投与当たり７μｇか１０μｇとすればよい。
【００５７】
上記の１５−ケト−化合物の用量は、使用する化合物、動物またはヒト等のような対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、処置期間等により異なるが、上記の範囲内で適宜選択すればよい。
【００５８】
本発明によると、上記１５−ケト−プロスタグランジン化合物の投与頻度は、使用する化合物、動物またはヒト等のような対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、処置期間等により異なるが、少なくとも１日１回、好ましくは１日１から６回、より好ましくは１日１から４回の投与頻度とすればよい。
【００５９】
本発明において用いられる１５−ケト−プロスタグランジン化合物を用いた場合、高用量においても眼刺激性が実質的に削除または低減されるため、本発明の処置を長期間行なうことができる。
【００６０】
本発明の眼科用組成物は単一の有効成分を含むものでもよいし、２以上の有効成分を組合せて含むものでもよい。複数の有効成分を組み合わせる場合は、それぞれの含量は治療効果と安全性を考慮して適宜増減するとよい。
【００６１】
本発明の眼科用組成物における１５−ケト−プロスタグランジン化合物の濃度は、投与される化合物の量が一眼一回投与あたり５μｇを越え５０μｇ未満、好ましくは３０μｇ未満、より好ましくは２０μｇ未満、さらに好ましくは１５μｇ未満、最も好ましくは１２μｇ未満の範囲となるように適宜調整するとよい。量の下限は一眼一回投与当たり７μｇか１０μｇとすればよい。
【００６２】
さらに、本発明の眼科用組成物は、本発明の目的に反しない限り、その他の医薬上有効な成分を含んでいてもよい。
【００６３】
本発明によると、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を高用量投与しても高眼圧症及び緑内障の安全かつ快適な処置を長期間行なうことができる。さらに、本発明の眼科用組成物はアレルギー性疾患、ドライアイなど角結膜になんらかの障害を有する高眼圧および緑内障の対象に対しても安全に投与することが可能である。
【００６４】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００６５】
本発明の化合物である１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルと１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの結膜充血の発現率を比較した。
【００６６】
１）方法
白色ウサギ（各３例合計１２例）に、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルあるいは１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを１．７５μｇあるいは５０μｇの用量で片眼に単回点眼投与した。
【００６７】
２）評価方法
点眼２時間後の結膜充血の有無を判定し、結膜充血が発現した例数の割合を各群ごとにパーセント評価した。
【００６８】
３）試験結果
結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
2004538306.tif 000005
【００７０】
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを投与した場合、臨床用量である1.７５μｇ点眼で６７％、５０μｇ点眼では１００％の対象に結膜充血が認められた。
【００７１】
一方、本発明の化合物である１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを投与した場合、１．７５μｇの用量の点眼では全く結膜充血は見られず、５０μｇの高用量の点眼においても１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを１．７５μｇ点眼した場合の１／２程度しか結膜充血は認められなかった。
【実施例２】
【００７２】
方法
３０μｇの用量の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを、黒ウサギ（Dutch rabbit）（雄４例、雌４例、合計８例）の片眼に点眼投与した。投与は１３週間にわたり、２時間間隔で１日４回行った。角膜、結膜および虹彩を投与開始前、投与開始４、８および１３週間後に、刺激性応答が起こっているかについて観察した。観察は１日の最後の投与後、０．５時間から２時間の間に行なった。角膜を混濁の存在および角膜における混濁の面積について観察した。結膜を、充血、発赤および腫れが発生しているかについて観察した。虹彩を充血、うっ血、腫れおよび出血が発生しているかについて観察した。角膜、結膜または虹彩において刺激性応答を示した例の割合を各群においてパーセント評価した。
【００７３】
試験結果
表２に示すように、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの１３週間、１日４回、一眼一回投与当たり３０μｇの用量での点眼投与は、角膜、結膜および虹彩に影響を与えなかった。
【００７４】
【表２】
2004538306.tif 000006
【００７５】
これらの結果は、本発明の化合物によると、高用量においても、眼刺激性が実質的に削除または低減されることを示す。
【実施例３】
【００７６】
方法
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを１２μｇの用量で６名の健康なボランティアの片目（被験眼）に点眼投与した。媒体溶液を反対の眼（対照眼）に点眼投与した。眼圧（ＩＯＰ）を圧平眼圧計によって投与前、投与４、６、および１２時間後に測定した。被験化合物の眼圧降下効果を、眼圧測定の各時点での被験眼と対照眼との眼圧差に基いて評価した。
【００７７】
試験結果
表３に示すように、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの１２μｇの用量の点眼投与により、対照眼と比較して、投与の４、６および１２時間後にそれぞれ眼圧が１．０、０．８および１．１ｍｍＨｇ降下した。
【００７８】
【表３】
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【実施例４】
【００７９】
方法
眼の前方に異常を有さない９匹の雄性カニクイザル（体重３．２から５．４ｋｇ）を用いた。
【００８０】
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルを１５μｇ／眼の用量で動物の右眼に３０μＬ／眼の投与容量で局所点眼投与した。左眼には等容量の媒体を点眼投与した。
【００８１】
眼圧（ＩＯＰ）測定を空圧圧平式眼圧計（Model 30 ClassicTM、Mentor O & O、Inc.、USA）を用いて投与の直前（０時間）および投与の２、４、８、１２、２４、２８、および３２時間後に行なった。
【００８２】
眼圧測定と同時に眼刺激を表４に示す判定基準にしたがってスコア付けした。これらの判定基準は、ドレーズ試験（Draize test）に基く。
【００８３】
【表４】
2004538306.tif 000008
【００８４】
試験結果
表５に示すように、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの１５μｇ／眼の用量での局所投与により、有意に眼圧が降下した。
【００８５】
表６に示すように、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの局所投与後に、眼刺激の徴候または症候は観察されなかった。
【００８６】
以上の結果より、本発明の化合物は眼圧降下効果を示す一方、高用量においても眼刺激性が実質的に削除または軽減されることが示された。
【表５】
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【表６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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