(57)【要約】本発明は化学構造Ｉのトリフレートであるエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルの製造と、ＡＣＥ（Angiotensin Converting Enzyme）抑制剤であるベナゼプリル製造のための中間物質としての化合物の利用方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートの製造方法であって、
【化１】
2004526735.tif 000008
化学構造Ｉ
【化２】
2004526735.tif 000009
化学構造ＩＩＩ
【化３】
2004526735.tif 000010
化学構造ＩＶ
化学構造ＩＩＩのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートを化学構造ＩＶの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通して純化させることを特徴とする方法。
【請求項２】
不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、ベンゼンまたはヘキサンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基はピリジンであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
化学構造ＩＩの塩酸ベナゼプリルの製造方法であって、
【化４】
2004526735.tif 000011
化学構造ＩＩ
【化５】
2004526735.tif 000012
化学構造ＩＩＩ
【化６】
2004526735.tif 000013
化学構造ＩＶ
【化７】
2004526735.tif 000014
化学構造Ｉ
【化８】
2004526735.tif 000015
化学構造Ｖ
(i)化学構造ＩＩＩのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートを化学構造ＩＶの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通じて純化し、化学構造Ｉのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-Ｙ-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルを入手するステップと、
(ii)化学構造Ｉの化合物を化学構造Ｖの１-タート-ブトキシカルボニルメチル-３-５-アミノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-（１）-ベナゼピン-２-oneで有機溶媒と酸受容体の存在下で０℃から５０℃にて１時間から５時間かけて濃縮し、適当な後処理を加えるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項６】
有機溶媒は塩素化低級アルカンであることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒はクロロホルムまたは塩化メチレンであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
酸受容体は無機塩基、有機第四アンモニウム塩または有機第三塩基であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルであって、化学構造Ｉを有したトリフレート(triflate)の改良製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
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化学構造Ｉ
本発明はさらに、ＡＣＥ（Angiotensin Converting Enzyme）抑制剤であるベナゼプリル(benazepril)の製造のための中間物質としてのこの化合物の利用法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
化学的に、ベナゼプリルは化学構造ＩＩの（３Ｓ）-１-（カルボキシメチル-［［（１Ｓ）-１-（エトキシカルボニル）-３-フェニルプロピル］アミノ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-［１］ベンザゼピン-２-oneである。
【０００４】
【化２】
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化学構造ＩＩ
【０００５】
ベナゼプリルは主として高血圧症の治療薬である良く知られた長期有効性ＡＣＥ抑制剤であり、米国特許第４４１０５２０号で初めて紹介された。
【０００６】
ベナゼプリルと他のＡＣＥ抑制剤は（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチル酸の適当なエステルを適当なアミンと標準条件下で反応させて製造できる。例えば、アーバックとヘニングは“テトラヘドロン”論文（２５、１１４３、１９８４年版）でエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルを使用した合成方法を開示する。
【０００７】
カナダ特許第１２９２２３６号と第１２６７９０３号は化学構造Ｉのトリフレートの製造方法を開示する。その方法はαヒドロキシカルボキシル酸誘導物を、ピリジンのごとき塩基の存在下で塩化メチレンのごとき不活性溶媒中にてトリフルオロメタンスルフォン化剤と反応させ、８４.３％収率で化学構造Ｉのトリフレートを得るステップを含んでいる。この方法で得られたトリフレートは実験室でベナゼプリルの合成に使用されると望む収率で塩酸ベナゼプリルを製造しない。事実、低収率である４６％で塩酸ベナゼプリルが得られたが、商業ベースでは利用できない。この低収率はピリジニウム塩の形成のためであり、その際に無水トリフルオロメタンスルフォンとピリジンとが結合される。
【０００８】
トリフレート製造中のピリジニウム塩の形成の問題を克服するため、ピリジンは２,６-ジ-タート-ブチル-４-メチルピリジンと２,４,６-トリ-置換ピリミジンのごとき立体障害塩基で置換された（例えば、ピータ・スタング他、“合成”、１９８０年版、２８３ページ；ガルシア・マルチネス他、１９９０年版、８８１ページ）。コストが高いためにこれら塩基の利用は商業ベースでは非現実的である。
【０００９】
米国特許第４７８５０８９号ではエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェルルブチレートの芳香族ｐ-ニトロまたはハロスルフォンエステルはベナゼプリルのようなＡＣＥ抑制剤の合成に使用されるとエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルよりも良い結果をもたらす。合成方法は７５℃から８０℃での９時間の（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのｐ-ニトロまたはハロスルフォンエステルでベンゾフューズ処理されたラクタムのアルキル化が関与し、８３.５％の収率で塩酸ベナゼプリルが合成される。しかし、この方法も充分に満足させるものではなく、その低収率のために商業スケールでは実現性が乏しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
よって、従来技術の問題を解決し、化学構造Ｉのトリフレートを製造して単離させる効率的な方法が望まれている。この方法は塩酸ベナゼプリルの高収率と短反応時間により経済性を向上させるものである。また、商業スケールでの取り扱いが容易であり、簡単に余剰ピリジンとピリジニウムを取り除かせる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の１目的は化学構造Ｉのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルの製造方法の提供である。この方法は化学構造ＩＩＩのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレートを化学構造ＩＶの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通過させるステップを含んでいる。
【００１２】
【化３】
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化学構造ＩＩＩ
【００１３】
【化４】
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化学構造ＩＶ
【００１４】
化学反応時に形成される酸と結合する塩基は無機塩基または有機塩基である。無機塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであり、有機塩基はトリエチルアミンまたはピリジンである。好適にはピリジンが使用される。
【００１５】
不活性溶媒にはトリフルオロメタンスルフォン化剤やトリフルオロメタンスルフォン化酸誘導物とは反応できない溶媒が含まれる。使用される溶媒には塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のごときハロゲン化炭化水素と、トルエン、ベンゼンまたはヘキサンのごとき芳香族炭化水素が含まれる。好適には塩化メチレンが使用される。
【００１６】
反応は約−８０℃から約＋８０℃で行われる。好適には−８０℃から室温である。
【００１７】
本発明の方法で製造された化学構造Ｉのトリフレートは、３-アミノベンゾフューズ処理ラクタム、具体的には化学構造Ｖの１-タート-ブトキシカルボニルメチル-３-Ｓ-アミノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-（１）-ベンザゼピン-２-oneにより、溶媒の存在下、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレンのごとき塩素化低級アルカン並びに酸受容体、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物等の有機塩基、レトラブビルアンモニウム塩のごとき有機第四アンモニム塩、あるいはトリエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、Ｎ-メチルモルフォリン、ピリジンまたはキノリンのごとき有機塩基の存在下で約０℃から約５０℃にて約２時間から５時間濃縮され、適当な後処理が施されてベナゼプリルの塩酸塩が得られる。
【００１８】
【化５】
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化学構造Ｖ
【００１９】
開始化合物である化学構造Ｖの１-タート-ブトキシカルボキシルメチル-３-Ｓ-アミノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-（１）-ベナゼピン-２-oneは知られており、欧州特許願第７２４５２号で開示されている方法によって製造できる。
【発明緒を実施する最良の形態】
【００２０】
以下では本発明の好適実施例を説明する。これら実施例は本発明を制限するものではない。
【００２１】
実施例１
（３Ｓ）-１-（カルボキシメチル-［［（１Ｓ）-１-（エトキシカルボニル）-３-フェニルプロピル］アミノ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-［１］ベンザゼピン-２-one塩酸塩の製造
【００２２】
５.６７ｇのエチル（Ｒ）-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチレート（９９％ee）と２.９７ｇのピリジンが塩化メチレンに吸収され、−２０℃に冷却された。塩化メチレン内の１０ｇの無水トリフルオロメタンスルフォン溶液が１５分から２０分かけて加えられた。反応混合物は−２０℃から−２５℃で３０分間攪拌され、ＴＬＣでモニターされた。反応の完了後に混合物は溶離剤として塩化メチレンを使用したシリカゲルのカラム（２５ｇ、６０から１２５メッシュ、１インチ径）を直接的に流通された。画分は結合され、溶媒は取り除かれてエチル（Ｒ）-２-（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）-４-フェニルブチレート（トリフレート）をオイルとして得た。このオイルは１５ｍｌの塩化メチレンに溶解され、３０℃から３５℃の５ｍｌの塩化メチレン内に溶解された５.６７ｇの１-タート-ブトキシカルボニルメチル-３-Ｓ-アミノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-（１）-ベンザゼピン-２-oneと２.４６ｇのＮ-メチルモルフォリンの混合物に滴下された。反応混合物は約２時間さらに攪拌された。反応の完了はＨＰＬＣでモニターされた。反応物は４０ｍｌの水と６０ｍｌの塩化メチレンに追加によって急冷された。ｐＨは１０％の炭酸ナトリウム水溶液で８.５に調整された。有機部分は分離され、水で２回洗浄された。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒は蒸留されて（３Ｓ）-１-（カルボキシメチル-［［（１Ｓ）-１-（エトキシカルボニル）-３-フェニルプロピル］アミノ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-［１］ベンザゼピン-２-oneがオイルとして得られた。
【００２３】
このオイルは５０ｍｌのエチルアセテート内に溶解され、乾燥ＨＣｌガスが８℃から１０℃で数時間かけて追放され、微細結晶スラリーとして塩化ベナゼプリルが得られた。余剰の塩化水素は真空下で酢酸エチルを蒸留して取り除かれた。残分は４５ｍｌのアセトンで希釈されて５℃から８℃で１時間攪拌された。生成物は濾過され、４５℃から５０℃の真空内で一定重量に乾燥され、８.２７ｇｍのほぼ白色の生成物を製造した。ジアステレオマー比ＳＳ：ＳＲは９９.３６：０.１８であった。収率は９１.９％であった。
【００２４】
実施例２
（３Ｓ）-１-（カルボキシメチル-［［（１Ｓ）-１-（エトキシカルボニル）-３-フェニルプロピル］アミノ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-［１］ベンザゼピン-２-one塩酸塩の製造
【００２５】
エチル（Ｒ）-２（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）-４-フェニルブチレート（トリフレート）が実施例１の手法でオイルとして製造された。このオイルは１５ｍｌの塩化メチレン中に溶解され、塩化メチレン中の５.６７ｇの１-タート-ブトキシカルボニルメチル-３-Ｓ-アミノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ（１）-ベンザゼピン-２-oneと２.４６ｇのＮ-メチルモルフォリンの溶液が室温で滴下追加された。反応混合物は１時間攪拌された。実施例１と同様の方法で８.２０ｇの塩酸ベナゼプリルがほぼ白色で得られた。ジアステレオマー比ＳＳ：ＳＲは９９.３９：０.１５であり、収率は９１.８％であった。
【００２６】
本発明を実施例を利用して説明した。それらの変更は本発明の範囲内である。
【国際公開パンフレット】
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2004526735.tif 000022
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2004526735.tif 000024
2004526735.tif 000025
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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