(57)【要約】ピラノインダゾール類が開示されている。また、本発明化合物の一以上を含有する組成物を使用して、上昇した眼内圧力の低下および正常化を制御する方法並びに緑内障を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１によって示される化合物。
【化１】
2004535418.tif 000021
式中、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基から選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基、または；
Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環を形成するか、または；
Ｒ2およびＲ3が一体になって飽和(ＣＨ2)m複素環を形成し；
Ｒ5は水素、ハロゲン、もしくは置換または無置換アルキル基であり；
Ｒ6およびＲ7は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、もしくは置換または無置換アルキル基であり；
Ｒ8およびＲ9は独立に水素、ヒドロキシル、置換または無置換アルキル基、アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ10Ｒ11、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、もしくはアルキルチオールであり；
Ｒ10およびＲ11は独立に水素、置換または無置換のアルキル基、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2であり、もしくは、Ｒ10およびＲ11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を随意に含有し；
Ａは(ＣＨ2)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ1-4アルキルであり；
Ｂは一重結合または二重結合であり、Ｂが二重結合の場合にはＲ8およびＲ9は水素または置換または無置換アルキル基から選択され；
ｍは２〜４であり；
ｎは０〜２であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣであり、ただしＸおよびＹは相互に異なり、点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す。
【請求項２】
R2およびR3が飽和(ＣＨ2)m複素環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3およびR4が一体になってシクロプロピル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3およびR4が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、もしくはR2およびR3が一体になって飽和(ＣＨ2)m複素環を形成し；
R5が水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、もしくはハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素またはＣ1-4アルキルまたはC(=O)Ｃ1-4アルキルから選択され、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を随意に含有し；
Aが(CH2)nまたは CHＣ1-4アルキルであり；
Bが一重結合または二重結合であり、Bが二重結合の場合にはR8およびR9は水素、Ｃ1-4アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
ｍは３〜４であり；
ｎは１〜２であり；および
XおよびYがNまたはCであり、ただしXおよびYが同一ではありえず；かつ点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3がＣ1-2アルキルであるか、またはR2およびR3が一体となって(ＣＨ2)3でありピロリジンを形成し；
R4が水素であり；
R5が水素、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、もしくはヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキルから選択されるか、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を随意に含有し；
Aが(CH2)nであり；
Bが一重結合であり；
ｎが１であり；
XがCでかつYがNであり；および
点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が、
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；または
これらの組み合わせである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
該ＸがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該ＸがＣである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
正常または上昇した眼圧を制御する方法であって、請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
R2およびR3が飽和(ＣＨ2)m複素環を形成する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
R3およびR4が一体になってシクロプロピル環を形成する請求項９記載の方法。
【請求項１２】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3およびR4が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、もしくはR2およびR3が一体になって飽和(ＣＨ2)m複素環を形成し；
R5が水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、またはハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素またはＣ1-4アルキルまたはC(=O)Ｃ1-4アルキルから選択され、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を随意に含有でき；
Aが(CH2)nまたは CHC1-4アルキルであり；
Bが一重結合または二重結合であり、Bが二重結合の場合にはR8およびR9は水素、Ｃ1-4アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
ｍは３〜４であり；
ｎは１〜２であり；および
XおよびYがNまたはCであり、ただしXおよびYは同一ではありえず、点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3がＣ1-2アルキルであるか、またはR2およびR3が一体となって(ＣＨ2)3でありピロリジンを形成し；
R4が水素であり；
R5が水素、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、もしくはヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素、Ｃ1-4アルキルまたはC(=O)Ｃ1-4アルキルから選択されるか、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を随意に含有し；
Aが(CH2)nであり；
Bが一重結合であり；
ｎが１であり；
XがCでかつYがNであり；および
点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
該化合物が、
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；または
これらの組み合わせである、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
該ＸがＮである請求項９記載の方法。
【請求項１６】
該ＸがＣである請求項９記載の方法。
【請求項１７】
緑内障の治療方法であって、請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3およびR4が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、もしくはR2およびR3が一体になって飽和(ＣＨ2)m複素環を形成し；
R5が水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、もしくはハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素またはＣ1-4アルキルまたはC(=O)Ｃ1-4アルキルから選択され、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成でき、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を含有でき；
Aが(CH2)nまたは CHＣ1-4アルキルであり；
Bが一重結合または二重結合であり、Bが二重結合の場合にはR8およびR9は水素、Ｃ1-4アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
ｍは３〜４であり；
ｎは１〜２であり；および
XおよびYがNまたはCであり、ただしXおよびYが同一ではありえず；かつ点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
R1およびR2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
R3がＣ1-2アルキルであるか、またはR2およびR3が一体となって(ＣＨ2)3でありピロリジンを形成し；
R4が水素であり；
R5が水素、またはＣ1-6アルキルから選択され；
R6およびR7が独立に水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルキルから選択され；
R8およびR9が独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、もしくはヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
R10およびR11が独立に水素、Ｃ1-4アルキルまたはC(=O)Ｃ1-4アルキルから選択されるか、もしくはR10およびR11が一体になって飽和５または６員複素環を完成し、６員環の場合は更にN、O、またはSから選択されるヘテロ原子を随意に含有し；
Aが(CH2)nであり；
Bが一重結合であり；
ｎが１であり；
XがCでかつYがNであり；および
点線の結合は適宜指定される一重結合および二重結合であることを示す、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
該化合物が、
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；または
これらの組み合わせである、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物および少なくとも１の担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む、セロトニン受容体を遮断またはこれに結合する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願60/295,429号、出願日2001年6月1日の利益を請求しており、該出願の全体を参照によりここに取り込む。
本発明は、各種ピラノインダゾールに関する。これらの新規化合物は、正常または上昇した眼圧の低下および制御および緑内障の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
緑内障と呼ばれる病状の特徴は、視神経の不可逆的な損傷による視覚機能の永久的喪失である。形態的または機能的に異なる数種のタイプにおける緑内障の特徴は、眼圧の上昇であり、これの原因はこの疾患の病理的な過程に関連していると考えられている。高眼圧症の場合に眼圧は上昇するが視覚機能の明瞭な喪失は起きていない。しかし、その状態の患者は最終的には緑内障に伴う視覚喪失に進展する危険が高い。緑内障または高眼圧症が早期に検出され、上昇した眼圧を効果的に減少する薬剤をもって迅速に治療すれば、視覚機能の喪失または視覚機能の進行的な悪化は改善されるのが普通である。眼圧の減少に有効であると証明済みの薬物治療には、眼房水の産生を減少する薬剤と眼房水の排出能を増加する薬剤の両方を含む。この種の治療での投与は一般に二つの可能なルートの一つ、すなわち局所（眼への直接投与）または経口で行われる。
個人によっては、現行の緑内障治療をしてもこれに良好に応答しない。したがって、眼圧を制御する他の局所用治療薬剤の出現が要望されている。
【０００３】
セロトニン様５-ＨＴ1A作用薬は動物モデルで神経防護作用があると報告されており、これらの薬剤の多くは他の急性発作症状の治療において評価を受けている。このクラスの化合物は緑内障の治療（眼圧の低下と制御）用として記述されており、例えばＷＯ 98/18458(DeSantisら)およびEP0771563A2(Manoら)、Osborneら(Ophthalmologica、Vol.210:308-314,1996)により、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン(8-OH-DPAT)(５-ＨＴ1A作用薬)がウサギで眼圧を減少すると開示されている。Wangら(Current Eye Reseach, Vol.16(8):769-775,August 1997,およびIVOS,Vol.39(4)、S448,March,1998)は、αIA拮抗薬であり５-ＨＴ1A作用薬である５−メチルウラピジルはモンキーで眼圧を低下するが、それはα1A受容体活性によると示している。また、５-ＨＴ1A拮抗薬も緑内障(上昇した眼圧)の治療に有用であると開示されている(例えばＷＯ 92/0338, McLees)。更に、DeSaiら（ＷＯ 97/35579）およびMacorら(US 5,578,612)は、緑内障(上昇した眼圧)の治療への５-ＨＴ1および５-ＨＴ1様作用薬の使用を述べている。これらの抗偏頭痛用化合物、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタンおよび関連化合物は５-ＨＴ1B,D,E,F作用薬である。
【０００４】
５-ＨＴ２受容体に作用活性を有するセロトニン様化合物は、上昇した眼圧を低下かつ正常化し、緑内障治療に有用であることが見出されている。出願人共通で共に審査中でありその全体を引用により本明細書に取り込む出願PCT/US99/19888参照。５-ＨＴ2受容体の作用薬として機能する化合物は周知であり、主に中枢神経系(ＣＮＳ)に関連する疾患または症状に各種の有用性を呈している。米国特許5,494,928が関係するある種の２−(インドール−１−イル)エチルアミン誘導体は５-ＨＴ2C作用薬であり、強迫性障害および他のＣＮＳ由来の人格障害の治療用である。米国特許5,571,833が関係するトリプタミン誘導体は５-ＨＴ2作用薬であり、門脈圧亢進および偏頭痛の治療用である。米国特許5,874,477が関係するマラリアの治療方法は５−ＨＴ2A/2C作用薬である。米国特許5,902,815が関係する５−ＨＴ2A作用薬の使用は、ＮＭＤＡの受容体機能低下の逆効果防止である。ＷＯ 98/31354が関係する５−ＨＴ2B作用薬は抑うつ症および他のＣＮＳ症状の治療用である。ＷＯ 00/12475が関係するインドリン誘導体およびＷＯ 00/12510およびＷＯ 00/44753が関係するある種のインドール誘導体は、５−ＨＴ2Bおよび５−ＨＴ2C受容体作用薬として各種のＣＮＳ疾患の治療用であるが、特に肥満症の治療用である。ＷＯ 00/35922が関係するある種のピラジノ[1,2-a]キノキサリン誘導体は５−ＨＴ2C作用薬として衝動性障害、抑うつ症、食事異常、および他のＣＮＳ関連疾患の治療用である。ＷＯ 00/77002およびＷＯ 00/77010が関係するある種の置換四環系ピリド[4,3-b]インドールは５−ＨＴ2C作用薬として、中でも肥満症、不安、抑うつ症、睡眠異常、頭痛、および社会恐怖症等のＣＮＳ疾患の治療に有用性を有している。５−ＨＴ2A受容体での作用薬の反応は幻覚誘発作用を誘引する主要な作用であり、５−ＨＴ2C受容体も多少関連している可能性があると報告されている(Psychopharmacology、Vol.121:357、1995)。
【０００５】
フランまたはピラン含有融合インダゾールの報告は少ない。7-メチル-および1,7-ジメチル-1H-フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成(Gazz. Chim Ital.106,1083(1976))、並びに3-メチル-および1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-１Ｈ-ベンゾ[b]フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成（An.Asoc.Quim.Argent.59,69(1971)）が報告されているが、それらの有用性は記述されていない。ヨーロッパ特許出願EP990,650(国際公開ＷＯ 98/56768)では、置換2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルアミン、例えば(S)-2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミンは、５-ＨＴ2C受容体に高い選択性と親和性があり、各種のＣＮＳ疾患の治療に潜在的に有用であると報告されている。９-メチル-１Ｈ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オンおよび対応する非メチル化化合物の化学合成は報告されたが(Indian J.Chem.26B,436(1987))、有用性の記述はない。
【０００６】
米国特許5,561,150および5,646,173は、ＣＮＳ疾患治療用５-ＨＴ2C作用薬と同定され、主に脳内移入の可能性が高い脂肪親和性の同族体のある種の三環系ピラゾール誘導体化合物に関する。同様に、ＷＯ 98/56768は、ＣＮＳ疾患治療用の三環系５-ＨＴ2C作用薬に関する。上記および全体にわたる特許、特許出願および刊行物は、引用によりその全内容を本明細書に取り込み、本出願の一部を形成する。
5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）は血液脳関門を通過して、脳内に移行することはない。しかし、脳内セロトニンレベルを増すために、5-ヒドロキシトリプトファンの投与を採用することができる。5-ヒドロキシトリプトファンの脳内移行は容易に起こり、一旦脳内に入ると5-ヒドロキシトリプトファンは急速に脱炭酸してセロトニンになる。
したがって、例えば眼圧低下および緑内障治療において、上記欠点が回避され、化学的安定性が増加し、所望する時間の治療作用が得られる新規化合物の提供が求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の要点は、５-ＨＴ2作用薬である新規化合物の提供である。
本発明の別の要点は、化学的安定性が増加し、上昇した眼圧の低下および正常化に制御および／または緑内障の治療に有用な化合物の提供である。
本発明の別の要点は、上昇した眼圧の低下および正常化に制御および／または緑内障の治療において所望するレベルの治療作用が得られる化合物の提供である。
本発明の更なる要点と利点は、一部は以下の詳細説明に記述され、また一部は詳細説明から明白であり、あるいは本発明の実施によって判明すると思われる。本発明の対象および他の利点は、詳細説明および添付の特許請求の範囲において特別に指摘した要素および結合を介して実現および達成される。
本明細書に具体化され広範に記述された、本発明のこれらのおよび他の利点の達成のため、および本発明の目的に従い、本発明は、化１の化合物
【化１】
2004535418.tif 000002
【０００８】
または化１の化合物の医薬的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグ形態に関する。式中、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択されるか、または；
Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環を形成できるか、または；
更に、Ｒ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mとなり飽和複素環を形成でき；
Ｒ5は水素、ハロゲン、アルキル基、例えばハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ1-4アルキルチオ、アルキル、例えばＣ1-4アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は独立に水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ1-6アルキル、アルコキシ、例えばＣ1-6アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ10Ｒ11、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、アルキルチオール、例えばＣ1-6アルキルチオール、置換アルキル、例えばハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ10およびＲ11は独立に水素、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2または置換アルキル、例えばハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ1Ｒ2で置換されたＣ1-6アルキルから選択され、または、Ｒ10およびＲ11が一体になって飽和５または６員複素環を完成でき、６員環の場合はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有でき；
Ａは(ＣＨ2)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ1-4アルキルであり；
Ｂは一重結合または二重結合であり、Ｂが二重結合の場合にはＲ8およびＲ9は水素または置換または無置換アルキル基から選択され；
ｍは２〜４であり；
ｎは０〜２であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣであり、ただしＸおよびＹは相互に異なり、点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す。
本発明は更に化１の少なくとも１の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は更に上記化１の化合物を含有する組成物の医薬的有効量を投与することにより、上昇した眼圧の低下および／または正常化制御の方法に関する。
本発明はまた上記化１の化合物を含有する組成物の（医薬的）有効量を投与することを包含する緑内障の治療方法に関する。
前述の一般的説明および以下の詳細説明は単なる例示と説明であり、特許請求の範囲にクレームされた本発明の更なる解説を意図したものであると理解されなくてはならない。
【０００９】
本発明は、本発明により有用である各種化合物に関する。これら化合物は一般に化１によって示される。
【化１】
2004535418.tif 000003
【００１０】
式中、Ｒ1およびＲ2は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択され；、
Ｒ3およびＲ4は独立に水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキルから選択されるか、または；
Ｒ3およびＲ4およびこれらが連結している炭素原子がシクロアルキル環を形成できるか（例：シクロプロピル環）、または；
更に
Ｒ2およびＲ3が一体になって (ＣＨ2)mとなり飽和複素環を形成でき；
Ｒ5は水素、ハロゲン、置換又は未置換アルキル基、例えばハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ1-4アルキルチオ、アルキル、例えばＣ1-4アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は独立に水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ1-6アルキル、アルコキシ、例えばＣ1-6アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ10Ｒ11、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、アルキルチオール、例えばＣ1-6アルキルチオール、置換アルキル、例えばハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ10およびＲ11は独立に水素、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2または置換アルキル基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ1Ｒ2で置換されたＣ1-6アルキルから選択され、または、Ｒ10およびＲ11が一体になって飽和５または６員複素環を完成でき、６員環の場合はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有でき；
Ａは(ＣＨ2)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ1-4アルキルであり；
Ｂは一重結合または二重結合であり、Ｂが二重結合の場合にはＲ8およびＲ9は、水素またはアルキル基、例えばＣ1-4アルキル基、置換基アルキル基、例えばハロゲン、水酸若しくはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-4アルキル基から選択され；
ｍは２〜４であり；
ｎは０〜２であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣであり、ただしＸおよびＹは相互に異なり、点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す。
化１の化合物の医薬的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形態も本発明の一部である。
好ましい化合物は：
Ｒ1およびＲ2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ3およびＲ4が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、またはＲ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)mとなり飽和複素環を形成することができ、
Ｒ5が水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ7が独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ8およびＲ9が水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、または、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ10およびＲ11が独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2から選択される、またはＲ10およびＲ11が一体になって飽和６員複素環を完成でき、この環はＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を更に含有することができ、
Ａが(ＣＨ2)ｎまたはＣＨＣ1-4アルキルであり、
Ｂが一重結合または二重結合であり、Ｂが二重結合の場合にはＲ8およびＲ9は水素、Ｃ1-4アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-4アルキルから選択され、
ｍは３〜４であり、
ｎは１〜２であり、
ＸおよびＹがＮまたはＣであり、ただしＸおよびＹは異なり、および
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す。
最も好ましい化合物は：
Ｒ1およびＲ2が独立に水素またはＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ3がＣ1-2アルキルであるか、またはＲ2およびＲ3が一体になって(ＣＨ2)3となりピロリジンを形成することができ、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、またはＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ7が独立に水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ8およびＲ9が水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、または、ヒドロキシルまたはＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ10およびＲ11が独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはＲ10およびＲ11が一体になって飽和６員複素環を完成でき、この環はＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を更に含有することができ、
Ａが(ＣＨ2)nであり、
Ｂが一重結合であり、
ｎが１であり、
ＸがＣであり、ＹがＮであり、および
点線の結合は一重結合および二重結合であり、適宜指定されることを示す。
化１の好ましい化合物の代表例は：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
（R）-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
（S）-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
（R）-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
またはこれらの組み合わせである。
化１のある種の化合物は一以上のキラル中心を含有することができる。本発明ではあらゆるエネンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合が意図されている。
【００１１】
上記定義で置換基の全炭素原子数をＣｉ−ｊにより表示しているが、数ｉおよび数ｊは炭素原子の数である。この定義には、直鎖、分枝鎖および環状アルキル、または（環状alyky）アルキル基が包含されている。置換基は表示の構造単位に組み込まれる場合に単数または複数個存在してもよい。例えば、置換ハロゲンとは、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、それらが結合している単位が、同一または異なる一以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいことを指称する。
【００１２】
合成
化１の化合物は数種の合成法の一つを使用して調製することができる。例えば、1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オールは、化２に概説される様に、適切に保護されている1-(6-ヒドロキシインダゾール-1-イル)プロパン-2-オール1から調製することができる。Ｐｇは、特定の原子が指定の化学反応の進行中に修飾されないことを確保するための適切な保護基を示している。
【化２】
2004535418.tif 000004
【００１３】
化１の他の化合物は、１２から、当分野に周知の選択した官能基変換を経由して調製することができる。例えば、一級アミン基を先ず保護し、次にメタンスルフォニル等のスルホン酸エステルを形成してヒドロキシ基を活性化し、続いてアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールまたはアルキルチオール等の所望の求核試薬と反応させれば、化１の化合物１４が得られる。更に、適切な酸化剤、例えば、ｏ−ヨウドキシ安息香酸のような超原子価ヨウ素試薬で１３を酸化すれば(J.Org.Chem.60.7272(1995))、ケトン１６が得られ、これを機能化して更に他の化１の化合物、例えば還元アルキル化を経由して１７、およびグリニヤール付加を経由して１５、が得られる。
【化３】
2004535418.tif 000005
【００１４】
あるいは、化１の化合物は、適切に置換された5−プロパギルオキシ−インダゾール（１９）から、先ずクライゼン再配列反応（Tetrahedron Lett.33,2179(1992)；同35,45(1994),同41,3541(2000)）により置換ピラノ[2,3-g]インダゾール中間体20を得ることにより調製することができる（化４）。例えば化４〜６に概要を示すように、周知の官能基変換を使用する更なる合成操作２０により、望ましい更に他の化１の化合物が得られる。
【化４】
2004535418.tif 000006
【００１５】
【化５】
2004535418.tif 000007
【００１６】
【化６】
2004535418.tif 000008
【００１７】
化１の化合物の調製に重要な1-(ヒドロキシアルキル)インダゾールは、化７および、引用によりその全体を本明細書に取り込んだ、共に審査中の米国特許出願60/295,427に示される概要のごとくにして調製することができる。活性化フルオロフェノール３０を適切なアミノアルコール３１と反応させ、Ａがニトリルの場合には還元されて対応するアルデヒド３２が得られる。ニトロ化して３３を得た後に還元的環化により1-(ヒドロキシアルキル)インダゾール３４が得られる。
【化７】
2004535418.tif 000009
【００１８】
中間体ピラノインダゾール３４も、例えば適切なＯ-プロテクト基であるメチル基またはベンジル基で保護したＯ-プロテクト-6-ヒドロキシ-インダゾール（３５）を、当分野に周知で化８に示す方法(米国特許5,494,928(1997)、WO98/30548(1998))により所望のエポキサイド、例えばプロピレンオキサイドでアルキル化することにより調製することができる。あるいは、ある種の化合物の調製には、クロロアセトンを使用して３５をアルキル化し、次にそれでの中間体ケトンを例えばＮａＢＨ4で還元して中間体３４を得るのが有利である。
【化８】
2004535418.tif 000010
【００１９】
化１のある種の化合物は、適切に置換した1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール、例えば化９に概要を示す３６から調製するのが有利である。例えば、上記化５に記載した条件により３６をアルキル化し、次に後続の求核的なアミン化に向けてスルホン酸エステル、例えばメタンスルフォニル、トルエンスルフォニル、ブロモフェニルスルフォニル、またはニトロフェニルスルフォニルを形成してそのヒドロキシル基を適切に活性化し(J.Chem.Soc.,Perkins Vol.1:1479,1981)、所望のアミンと反応させれば、化１の化合物３８が得られる。
【化９】
2004535418.tif 000011
【００２０】
更に、インダゾール３６を活性化されたアラニノール３９と反応させると４０が得られ、これを脱保護すると化１０に示す化１の化合物３８が得られる。化１０の３９を、例えば活性化されたスルホン酸エステルまたは対応するハロゲン化物、またはＮ被保護(例えばt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルで)ピロリジン-3-メタノールで置換し、次にアミン保護基を除去すると、化１の更に他の化合物が得られる。また、化１０の３９をＮ-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フタールイミド (J.Amer.Chem.Soc.,Vol.108:3811,1986)、2-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2-メチルプロパノール（J.Amer.Chem.Soc.,Vol.113: 8879,1991）、1-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-シクロプロピル-1-メタノール（J.Med.Chem.,Vol.31:1694,1988）、または2-メチル-2-ニトロ-プロパン-1-オール（J.Amer.Chem.Soc.,Vol.68: 12,1946）の活性化されたスルホン酸エステルで置換し、次に初めの三つの事例ではＮ保護基を除去し、後の事例ではニトロ基を還元すると、化１の更に他の例３８が得られる。
【化１０】
2004535418.tif 000012
【００２１】
化１１に概要を示す合成手順に記載してあるように、ある種の所望の置換1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾールは、適切に置換された１Ｈ-インダゾール-6-オール(４１)から調製することができる。インダゾール４１をアリルイオダイドでアルキル化し、続いてクライゼン再配列条件で処理すると４３が得られる。ヒドロキシル基を、例えばアセチルのようなエステルに変換して、後続する反応から保護し、同様に、例えば適切なイソシアナイドと反応させてウレイドにして、窒素原子に保護基を導入すれば、所望のアリルインダゾール４５が得られる。このオレフィン体を例えば3-クロロ-過安息香酸でエポキシ化し、続いて塩基性条件下で環化すれば、ピラノインダゾール中間体４７が得られる。ピラノインダゾール４７のヒドロキシル基を更に化１に対応する他の官能基に変換するには、当分野に周知の官能基転位反応を適用すればよい。
【化１１】
2004535418.tif 000013
【００２２】
化１の所望するピラノ[3,2-e]インダゾール-3-エチルアミン４９（化１２）は、適切に置換された3-(2-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インダゾール-5-オール４８から化２および３に記載され、引用によりその全部を本明細書に取り込む国際特許出願PCT/US00/31143に記載の方法により調製することができる。
【化１２】
2004535418.tif 000014
【００２３】
本発明の化合物を使用することによって、ヒトを含む温血動物における正常圧緑内障、眼内高血圧および緑内障等を含む眼圧の低下と制御が可能である。緑内障はＣＮＳに侵入しない化合物で治療するのが好ましいので、５−ＨＴ2作用薬である比較的に極性のある化合物が特に重要である。その化合物は、好ましくは患者の眼に局所運搬されるのに適している医薬組成物に処方するのが好ましい。
【００２４】
化１の本発明の化合物は、各種の医薬組成物、例えば眼に運搬用の(例えば局所的に、眼房内に、または移植を介して)眼科製剤に配合することができる。この化合物は眼に運搬用の局所眼科製剤に配合するのが好ましい。この化合物は眼科学的に受容可能な保存剤、増粘剤、浸透増加剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて水性滅菌眼科用懸濁液または溶液にしてもよい。眼科用溶液製剤は化合物を生理的に受容可能な等張の水性緩衝液に溶解することによって調製してよい。また、眼科用溶液には、化合物の溶解を補助するために眼科学的に受容可能な界面活性剤が含有されてよい。更に、眼科用溶液には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の増粘剤が含有されてよく、これにより製剤が結膜嚢にいっそう貯留しやすくなる。ゲル化剤も使用でき、例えばゲランおよびキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。無菌の眼科用軟膏製剤を調製するには、活性成分を鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリン等の適切な担体にて保存剤と組み合わせる。無菌の眼科用ゲル製剤は、同様の眼科用製剤のために公開されている処方に従ってカルボポール974等の組み合わせで調製した親水性基剤に活性成分を懸濁して製造してよく、保存剤および等張化剤を配合することもできる。
【００２５】
この化合物はｐＨが約５〜８の局所眼科用懸濁液または溶液として処方するのが好ましい。この化合物の上記製剤中における通常の含有量は0.01から5重量％、好ましくは0.25から2重量％である。したがって、これら局所投与用製剤の１乃至２滴を臨床専門医師の裁量で１日１乃至４回眼の表面に与える。
また、この化合物は他の緑内障治療剤、例えば、制限はされないが、β遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤(例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド)、α1拮抗剤(例えばニプラドロール)、α２作用薬(例えばイオピジン、ブリモニジン)、縮瞳薬(例えばピロカルピン、エピネフリン)、プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、米国特許5,889,052；5,296,504；5,422,368；5,151,444に記載の化合物)、「低血圧脂質」(例えばルミガン、5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えば米国特許4,690,931に由来の化合物、特に審査中の出願U.S.S.N.06/203,350に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、およびWO94/13275に由来の適切な化合物、例えばメマンチン)と併用することができる。
【００２６】
上記式において、アルキル基は直鎖、分枝鎖、または環状等が可能である。ハロゲンには塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素がある。アルコキシは酸素原子を介して結合するアルキル基と理解する。
本発明化合物は５−ＨＴ2作用薬として機能するのが好ましく、ＣＮＳには入り込まないのが好ましい。更に詳細には、本発明の特定化合物はその構造中にフェノール性ヒドロキシル基を組み込んでおり、この基はセロトニンのヒドロキシ基に匹敵すると思われ、その結果本発明のこの化合物は血液脳関門を通過せず、脳に入らないので好ましい。５−ＨＴ2作用薬の能力を有する化合物は眼圧制御ならびに緑内障治療に有利であり、これは引用により本明細書に全体を取り込む国際公開ＷＯ 00/16761に示されている。
本発明化合物は化学的安定性が好ましく増加しており、また眼圧低下または制御等の治療活性を所望のレベルで好ましく達成する。
本発明化合物はヒトを含む温血動物の眼圧を制御または低下するのに使用することができる。好ましくは、化合物の有効量が患者に投与され、その結果眼圧が受容可能なレベルに制御または低下される。更に、本発明化合物は、緑内障治療を必要とする患者に化合物の有効量を投与して、ヒトを含む温血動物の緑内障治療に使用することができる。本発明化合物の適切な医薬的受容可能量の例は、実施例に示す量を包含する。
本発明の他の実施態様はセロトニン受容体を遮断またはこれに結合する方法であって、セロトニン受容体を遮断またはこれに結合するのに有効な量、例えば、限定はされないが、本明細書に記載の薬用量を使用して患者に少なくとも１の本発明化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【００２７】
以下の実施例によって、本発明の主題である化合物の調製を示すが、これらは特許請求の範囲を限定する意図と見做してはならない。化１の好ましい化合物は実施例４および５に記載されている。最も好ましい化合物は実施例４である。実施例の各化合物の陽子磁気共鳴スペクトルは与えた構造に一致した。
【００２８】
方法１
５−ＨＴ2受容体への結合性測定法
セロトニン作動性化合物の５−ＨＴ2受容体への親和性を決定するために、脳の５−ＨＴ2受容体に対する作用薬放射性リガンド[125Ｉ]ＤＯＩとの結合競合能を文献記載操作（Neuropharmacology,26,1803(1987)）に少し修正を加えて以下に記述のように測定する。50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に分散した死後のラットまたはヒトの大脳皮質のホモジネートの画分(400μL)を、[125Ｉ]ＤＯＩ(最終80pM)と共にメチオテピン(最終10μM)の不存在下または存在下に培養し、全容積0.5mＬ中の全結合量および非特異的結合量をそれぞれ規定する。測定混合物をポリプロピレン管にて23℃で１時間培養し、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸漬したワットマンGF/Bガラスファイバーフィルターにて氷冷緩衝液を使用して急速真空濾過して測定を終了する。メチオテピンをテスト化合物(各種濃度で)に置換する。フィルターに結合した放射活性をベータ計数管でシンチレーション分光分析により測定する。データを非線形反復曲線適合コンピュータプログラム（Trends Pharmacol.Sci.,16,413(1995)）を使用して解析し、化合物の親和パラメータを決定する。[125Ｉ]ＤＯＩの結合性を最大50％阻害するのに必要な化合物濃度をＩＣ50またはＫi値と呼ぶ。
【００２９】
方法２
５−ＨＴ２機能測定：[Ｃａ2+]i可動化
細胞内カルシウムの受容体を介した可動化を蛍光画像プレートリーダ(FLIPR)機器を使用して検討した。ラットの血管平滑筋細胞A7r5をDMEM/10%FBSおよび10μg/ｍLゲンタマイシンの通常の培地で増殖した。融合細胞の一重層をトリプシン化し、ペレットにし、通常の培地に再分散した。黒壁96ウエル組織培養プレートに、細胞を50μL容積にて20,000細胞/ウエルの密度となるように播き、2日間増殖した。
実験当日にFLIPR Calcium Assay Kit色素の１瓶分をハンクス平衡化塩溶液(HBSS)、20mM HEPES、および2.5ｍMプロベネシドからなるFLIPR緩衝液50ｍL、pH7.4に再分散した。96ウエルプレートの各ウエルに等容積(50μL)加え、細胞にカルシウム感受性色素を負荷し、23℃で１時間色素と共に培養した。
典型的には、テスト化合物を50％DMSO/50％エタノール溶媒に25μMにて保存した。化合物は20％DMSO/20％エタノールに1：50に希釈した。スクリーニングを「適中」させるために、化合物は更にFLIPR緩衝液に1：10に希釈し、最終濃度10μMにてテストした。用量-応答実験には、化合物はFLIPR緩衝液に1：50に希釈し、連続的に1：10希釈をして、5乃至8点の用量-応答曲線を得た。
化合物プレートと細胞プレートをFLIPR機器に設置した。実験の初めにシグナルテストを行い、色素負荷した細胞からの基礎蛍光シグナル強度およびプレートの全域におけるシグナルの均一性をチェックした。露出時間、カメラのFストップ、またはレーザー出力を修正することにより基礎蛍光強度を8000〜12000カウントの間に調節した。典型的な測定のための機器設定は次のごとくであった。レーザー出力0.3〜0.6W、カメラのFストップF/2、および露出時間0.4秒。テスト化合物の画分（25μL）を50μL/秒の分配速度で存在する色素負荷細胞の100μLに加えた。最初の60秒間は1.0秒間隔で、次の120秒間は6.0秒間隔で蛍光データをリアルタイムに集めた。応答を蛍光ピーク強度と基礎強度の差として測定し、また適切な場合には５−HTにより誘起される最大応答に対するパーセントで表示した。化合物を10μMの５−HTに対する拮抗薬としてテストする場合には、５−HTに加える前に化合物を細胞と15分間培養した。
上記操作を採用して表１に示すデータを得た。
【００３０】
【表１】
2004535418.tif 000015
【００３１】
【表２】
2004535418.tif 000016
【発明を実施する最良の形態】
【００３２】
調製１
1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：6-アリルオキシ-1H-インダゾール
１H-インダゾール-6-オール(20.0ｇ、150mmol)のアセトン(450mL)中溶液に、粉末炭酸カリウム（22.4ｇ、162mmol）、炭酸セシウム(2.00ｇ、5.7mmol)、およびヨウ化アリル（14.63ml、160mmol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。更に炭酸カリウム（5.00ｇ、36mmol）およびヨウ化アリル（1.4ml、15mmol）を加え、混合物を2時間撹拌し濾過した。水(200mL)を濾液に加え、混合物の容積を減圧にて約半分に減らし、ジクロロメタンで抽出した(2×100ｍL)。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィー（シリカ、20％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、黄色固体(14.7ｇ、56％)を得た。mp 110-112℃；LC/MS(＋APCI）m/z 175(M+H)。未反応の出発物質を回収した(4.71ｇ)。
ステップＢ：7-アリル-1H-インダゾール-6-オール
ステップＡの生産物（14.2ｇ、82mmol）の1,2-ジクロロベンゼン(90mL)中溶液を6時間還流し、反応混合物を蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して黄褐色固体(8.59ｇ、60％)を得て、次のステップで使用した。LC/MS(＋APCI）m/z 175(M+H)。
ステップＣ：酢酸7-アリル-1H-インダゾール-6-イル エステル
ステップＢの生産物（6.35ｇ、37ｍmol）の、トリエチルアミン（7.6ml、55mmol）を含有するＴＨＦ(100mL)中溶液を室温で５分間撹拌し、０℃に冷却(氷浴)し、塩化アセチル（2.63mL、37mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、更に塩化アセチル（0.26mL、3.7mmol）を加え、混合物を10分間撹拌し、この時点で更に塩化アセチル（0.26mL、3.7mmol）を加え、撹拌を15分間続けた。反応をトリエチルアミン(1mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (100mL)で終息させ、酢酸エチル（100mL）で抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸留して油(9.27ｇ)とし、これをクロマトグラフィー（シリカ、10％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固体(3.50ｇ、44％)を得た。LC/MS(＋APCI）m/z 217(M+H)。
ステップＤ：酢酸7-アリル-1-エチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル エステル
ステップＣの生産物（2.5ｇ、11.6mmol）のＴＨＦ(10mL)中溶液にエチルイソシアネート（1.01mL、13mmol）を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィー（シリカ、10％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して無色油(2.70ｇ、81％)を得た。LC/MS(＋APCI）m/z 288(M+H)。
ステップＥ：酢酸1-エチルカルバモイル-7-オキシラニルメチル-1H-インダゾール-6-イル エステル
ステップＤの生産物（2.70ｇ、9.4mmol）のジクロロメタン(15mL)中溶液に3-クロロ過安息香酸（2.31ｇ、10.3mmol、純度77％）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。更に3-クロロ過安息香酸（0.2ｇ、0.9mmol）を加え、反応を3時間続けた。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (100mL)で終息させ、ジクロロメタン（50mL）で抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸留して白色固体(1.59g、56%)を得た。mp 110-111℃；LC/MS(＋APCI）m/z 304(M+H)。
ステップＦ：1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＥの生産物（1.44ｇ、4.75mmol）のメタノール(100mL)中溶液に飽和炭酸カリウム水溶液 (10mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水(200mL)を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨを7に調節し、酢酸エチルで抽出した（5×100mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して黄褐色固体 (0.84ｇ、93％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ12.77(s,1H)、7.94(s,1H)、7.49(d,J=6.0Hz,1H)、6.66(d,J=6.0Hz,1H)、5.02(t,J=6.0Hz,1H)、4.85-4.95(m,1H)、3.62(m,2H)、2.9-3.4(m,2H)；LC/MS(＋APCI）m/z 191(M+H)。
【００３３】
調製２
1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＡ: (6-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-プロパン-2-オール
撹拌冷却(10℃)した、水素化ナトリウム(鉱物油中に60％分散液の80.7ｇ、2.02mol)の無水ＴＨＦ(1.9L)中懸濁液に、25℃未満の温度を保持しながら6-ベンジルオキシインドール(375g、1.68mol)の無水ＴＨＦ(1.9L)溶液を加えた。10℃で2時間後、25℃未満を保持しながらプロピレンオキサイド(140mL、2.0mol)を加えた。10℃で48時間後、プロピレンオキサイド(71mL、1.0mol)を滴々加えた。10℃で96時間後、飽和燐酸二水素カリウム水溶液(3.8L)および酢酸エチル(3.8L)を注意しながら加え、層を分離し、水性溶液を酢酸エチル3.8Lで抽出した。有機抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得た（520ｇ、110％、鉱物油を含有）。
ステップＢ:：N-(5-ベンジルオキシ-2-ホルミルフェニル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-ホルムアミド
ステップＡの生産物(172ｇ)のジクロロメタン1.5L中溶液を−78℃まで冷却しオゾン化した(酸素中に4％オゾン)。過剰のオゾンを酸素で5分間置換し、続いて硫化ジメチル（78mL）を加え、25℃に加温した。溶液を半分の容積まで濃縮し、フロリジル通してエチルエーテル−酢酸エチルで濯いで溶離し、減圧濃縮した。172ｇの１バッチと58ｇの３バッチについて計４回上記操作を繰り返した。生産物を合し、酢酸エチル−ヘキサンの10％〜80％濃度勾配にてシリカ(2.5kg)を通過させ、減圧濃縮後に油（351ｇ、70％）を得た。
ステップＣ：4-ベンジルオキシ-2-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
ステップＢの生産物(298ｇ、0.95mol)のTHF(3L)中氷冷溶液を、１M水酸化ナトリウム水溶液（1.95L、1.9mol）で8℃未満の温度を保持しながら処理した。出発物質が消費された後に、混合物を食塩水で希釈しエチルエーテルで2回抽出した。有機溶液を水で中性になるまで、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、炭で処理し、シリカ(1kg)をエーテルおよび1：1酢酸エチル−ヘキサンにて通過させ、減圧濃縮後に黄色固体（207ｇ、76％）を得た。
ステップＤ：1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＣの生産物（202.7ｇ、0.71mol）を、調製３のステップＣおよびＤに記載すると同様に処理した。ニトロソアミン中間体を所望のインダゾール生産物と未反応出発物質の混合物(5：1)に変換した後に、亜硝酸ナトリウム（29.5ｇ、0.43mol）を加えて、出発物質を再ニトロソ化した。次に亜鉛末（84ｇ、1.28mol）を少しずつ前記のごとく冷却しながら加えた。出発物質が消費された時点で、反応混合物を前記のごとく処理し、ステップＣの生産物176ｇを出発物質とした別のバッチの生産物と合わせた。合わせた粗製産物をクロマトグラフィー（Biotage Kiloprep-250）により精製し、固体を得た（226ｇ、60％）。HPLCによると純度99％である。
【００３４】
調製３
(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＡ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（490ｇ、3.75mol）のアセトン(3.4L)中溶液に、臭化ベンジル（467mL、3.93mol）および炭酸カリウム（1.4kｇ、10.1mol）を加えた。撹拌した混合物を60℃で20時間加熱し、次に冷却し濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を10％酢酸エチル-ヘキサン(5L)で粉砕し、35℃で真空乾燥し、所望の生産物（787ｇ、97％）を得た。
ステップＢ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンゾニトリル
(R)-(-)-1-アミノ-プロパン-2-オール(389g、5.19mol)のジメチルスルホキサイド(600mL)中溶液を、ステップＡの生産物（786ｇ、3.46mol）、塩基性アルミナ(786ｇ)および４Åモレキュラーシーブ（131ｇ）の溶液に加えた。撹拌した混合液を110〜140℃で24時間加熱し、冷却し濾過し、濾過助剤を10Lの4：1エーテル-酢酸エチルで、次に4Lの3：2酢酸エチル-ヘキサンで洗浄した。有機洗液を水（5L）で抽出し、その水相を25％酢酸エチル-ヘキサンで抽出した（4×2L）。有機相を合し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約3Lに濃縮し、48時間放置した。析出固体を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、所望の生産物を二つの収量で得た(619ｇおよび86ｇ)。濃縮した上澄液を5kgのシリカゲルパッドに塗り、酢酸エチル-ヘキサン10〜50％濃度勾配にて溶離し、減圧濃縮後に更に生産物(119ｇ)を得た。総収量は791ｇ(81％)であった。
ステップＣ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
次亜燐酸ナトリウム水和物(986g、11.2mol)およびラネーニッケル（50％水性懸濁液500ｇ）を、ピリジン-酢酸-水の2：1：1混液(7L)中にステップB生産物（790g、2.8mol）の溶液に加えた。混合液を45℃で7時間撹拌し、次に25℃に一夜で冷却し、濾過助剤を通して濾過し、水と酢酸エチルで濯いだ。濾液を飽和燐酸水素ナトリウム水溶液でpH5に洗浄し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮の間、ヘプタン4Lを加えてピリジンを共沸混合物として除去した。溶媒8Lが除去されて生産物が固化した。ヘプタン（5L）を加えて、固体をすり潰し、濾過して単離し、35℃で真空乾燥し、所望の生産物（722ｇ、90％）を得た。
ステップＤ：(R)-1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
ステップＣ生産物（720g、0.2.53mol）の酢酸(5.6L)および水（1.4L）中溶液を、撹拌しながら亜硝酸ナトリウム（209g、3.03mol）を、25℃未満の温度に保持しながら25分間かけて加えた。得られたニトロソアミン中間体溶液を氷浴で冷却し、亜鉛末（595g、9.10mol）を、35℃未満の温度に保持しながら、25ｇずつ3.5時間かけて加えた。酢酸エチル(7L)を加え、濃厚な懸濁液を焼結ガラスフィルターで濾過し、酢酸エチル(7.5L)で洗浄した。所望のインダゾール生産物と再生した出発物質の5：1混合物を含有する濾液にジラール試薬T（98g、0.58mol）を加えた。25℃で1日撹拌後、更に150ｇ（0.90mol）のジラール試薬Tを加えた。更に3日後に全ての出発物質が消費された。混合物を水で2回、燐酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、酢酸、水、食塩水を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フロリジルで濾過し、濃縮した。残渣を5kgのシリカに1：1酢酸エチル-ヘキサンで通過させた。該当画分を合し、濃縮し、ヘプタン(4L)を加えて、インダゾール生産物を析出させた。固体を濾過により集め、1：1酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、35℃で真空乾燥して黄色固体（417ｇ、58％）を得た。HPLC分析によると、(R)-96.7％、(S)-0.3％、出発物質3％。上澄液を濃縮すると、更に所望の生産物141g(20%)が得られた。
【００３５】
調製４
(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
方法１．
このＳ立体異性体を、ラセミ体1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの上記製造と同様にして製造した。ただしラセミ体アミノアルコールの代わりに(S)-1-アミノ-2-プロパノールを使用した。
方法２．
ステップＡ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
窒素下にある2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（15.0ｇ、109mmol）、炭酸カリウム（21.0ｇ、152mmol）、および臭化ベンジル（19.6ｇ、115mmol）のアセトン(150ｍL)中混合物を50℃で一夜加熱した。濾過して固体を除去し、濾液を蒸留して残渣とし、これを酢酸エチル(500ｍL)と混合した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸留して非晶質固体（24.9ｇ、100％）を得た。
ステップＢ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンゾニトリル
窒素下にあるステップＡ生産物(24.8ｇ、109mmol)、(S)-1-アミノ-2-プロパノール（12.3ｇ、164mmol）、４Åモレキュラーシーブ(4.0ｇ)および塩基性アルミナ(32ｇ)の無水ジメチルスルホキサイド(100ｍＬ)中混合物を、95℃で40時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過助剤で濾過し、酢酸エチル（2×300ｍL）および水（300ｍL）で洗浄した。濾液の水性層を酢酸エチル(2×300ｍL)で抽出し、有機層を合し、食塩水(200ｍL)で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、クロマトルグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、粘性油（24.9ｇ、81％）を得た。
ステップＣ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンズアルデヒド
窒素下にあるステップＢ生産物（19.3ｇ、68.3mmol）の無水シクロヘキサンとTHFの混合液（200ｍL、40ｍL）中溶液に、０℃で水素化ジイソブチルアンモニウム（ヘキサン中１M溶液239ｍL、239mmol）を30分かけて加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、更に水素化ジイソブチルアンモニウム（40ｍL、40mmol）を加え、混合物を更に24時間撹拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、MeOH(発熱性)および2N HClを加えpHを1に維持することにより反応を終息させた。この混合物を酢酸エチル（3×300ｍL）で抽出し、抽出液を乾燥、濃縮して茶褐色油(18.5ｇ)を得た。粗製油を酢酸エチル/ヘキサンで粉砕し、濾過して油(16.1ｇ、粗収率83％)を得た。この物質の小部分をクロマトグラフィーで精製(シリカ、20％〜50％酢酸エチル／ヘキサン)し、固体を得た。mp 68〜69℃。
ステップＤ：(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(4)
0℃のステップＣ生産物(16.0ｇ、56.1mmol)の酢酸/水(150mL/30mＬ)中混合物に、亜硝酸ナトリウム（7.75ｇ、112mmol）を分割して40分かけて加えた。混合物を50分間撹拌し、冷却（氷浴）し、亜鉛（14.7ｇ、224mmol）を分けて加えた。1時間後、懸濁液を室温に加温し、更に亜鉛（14.7ｇ、224mmol）を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した（2×300ｍL）。濾過助剤を通して抽出液を濾過し、濾液を飽和燐酸水素二ナトリウム水溶液（pH8に）と食塩水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、25％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（7.01ｇ、44％）を得た。
【実施例１】
【００３６】
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：6-ベンジルオキシ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-１H-インダゾール
1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(10ｇ、35.5mmol)のTHF(100mL)およびイミダゾール（3.4ｇ、50mmol）中混合物に、tert-ブチル-クロロ-ジメチルシラン(6.42ｇ、42.6mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和酢酸アンモニウム水溶液（300mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（2×150mL）。クロマトグラフィーにより精製（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）し、黄色固体（10.6ｇ、76％）を得た。mp 56-58℃；LC/MS(＋APCI)m/z 397(M+H)。
ステップＢ：1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
ステップＡ生産物(10.6ｇ、27mmol)および炭素上パラジウム（10％、0.26ｇ）のメタノール(250mL)中混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌し、ジクロロメタン（100mL）を加え、混合物を濾過した。濾液を蒸留し、黄色がかった白色固体（7.0ｇ、85％）を得た。mp 169-174℃；LC/MS(＋APCI)m/z 307(M+H)。
ステップＣ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
０℃にある、ステップＢ生産物（6.00ｇ、19.6mmol）の無水ＴＨＦ(300mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド（3.49ｇ、19.6mmol）を10分割して20分かけて加えた。混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（300mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣（6.39ｇ）とした。クロマトグラフィーにより精製（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）し、固体（4.95ｇ、66％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 385、387(M+H)。
ステップＤ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
ステップＣ生産物(4.47ｇ、11.6mmol)、炭酸カリウム(2.25ｇ、16mmol)およびエピブロモヒドリン（1.59ml、19mmol）のアセトン(230mL)中懸濁液を、20時間還流加熱した。更にエピブロモヒドリン（1.5mL、17.9mmol）を加え、混合物を18時間還流加熱した。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して油とし、これを酢酸エチル(150mL)に溶解した。この溶液を飽和酢酸アンモニウム水溶液（150mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、2％〜10％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（3.77ｇ、74％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 441、443(M+H)。
ステップＥ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
マグネシウム粉末（0.81ｇ、33.5mmol）の無水THF(150mL)中懸濁液に、窒素下でジブロモエタン（1.09mL、12.6mmol）を滴々加えた。この間に、ガスの発生が見られるまで、混合物を約50℃まで加熱し、次に40℃まで放冷した。更に、ジブロモエタン（0.05mL）を加え、混合物を20分間還流加熱し、氷浴中に置いた。冷却した混合物に、ステップＤ生産物（3.70ｇ、8.38mmol）のTHF(50mL)中溶液を加えた。室温で20分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（200mL）で反応を終息させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（2×150mL）。抽出液を蒸留して粗製油（3.78ｇ、86％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 521、523、525(M+H)。
ステップＦ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
０℃の、ステップＥ生産物(3.78ｇ、7.2mmol)およびp-トルエンスルホン酸（0.14ｇ）のジクロロメタン(50mL)中溶液に、エチルビニルエーテル（2.75mL、28.8mmol）を加えた。30分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で終息させ、混合物をジクロロメタンで抽出した（3×80mL）。蒸留し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、1％〜8％酢酸エチル/ヘキサン）し、粘性油（3.30ｇ、77％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 593、595、597(M+H)。
ステップＧ：1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
−78℃で窒素下にある、ステップF生産物（3.3ｇ、5.5mmol）の無水THF(100mL)中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（リチウム）（ヘキサン中2.5M、2.67mL、6.90mmol）を加えた。30分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（200mL）で終息させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（2×150mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）して、油（1.06ｇ）とし、THF(50mL)に溶解した。この溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1M溶液、3.84mL、13.8mmol）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（200mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（2×100mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留し、クロマトグラフィーにかけ（シリカ、20％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）、油（0.52ｇ、29％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 321 (M+H)。
ステップＨ：1-(2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
０℃の、ステップＧ生産物（0.52ｇ、1.6mmol）およびトリエチルアミン(1.12mL、8.1mmol)の無水THF(75mL)中溶液に、無水メタンスルホン酸（0.71ｇ、4.05mmol）を加えた。混合物を20分間撹拌し、アジ化ナトリウム（2.11ｇ、32.4mmol）をDMSO(20mL)と共に加えた。THFを(減圧)除去し、反応混合物を90℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（150mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合し、食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（0.40ｇ、72％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 346 (M+H)。
ステップＩ：1-(2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＨ生産物（0.40ｇ、1.1mmol）のTHF(60mL)中混合物に、1N HCl（26mL）を加えた。40分間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（150mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合し、乾燥し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、50％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（0.29ｇ、92％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 374 (M+H)。
ステップＪ：1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
ステップＩ生産物(0.27ｇ、0.99mmol)および炭素上パラジウム（10％、0.03ｇ）のエタノール(20mL)中混合物を、水素雰囲気下に室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸留して残渣とし、これを酢酸エチル／ヘキサン(1：1)(10mL)に溶解した。18時間放置後に沈殿を無色固体（0.14ｇ、57％）として集めた。mp 124-125℃；LC/MS(＋APCI)m/z 248(M+H)。元素分析、C13H17N3O2 0.33H2Oの計算値：C61.64、H7.03、N16.59；分析値：C61.62、H6.83、N16.43。
【実施例２】
【００３７】
1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
ステップＡ：6-ベンジルオキシ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-１H-インダゾール
窒素下の、(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(2.03ｇ、7.20mmol)の無水THF/DMF(100mL/35mL)中混合物に、水素化ナトリウム（鉱物油に60％、0.40g,10.0mmol）を加えた。30分後に、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(1.52ｇ、10mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、混合液を室温で一夜撹拌した。更に水素化ナトリウム(5mmol)およびtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(5mmol)を反応混合物に加え、６時間撹拌した。反応混合物を蒸留して残渣とし、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した（2×200mL）。クロマトグラフィーにより精製（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）し、油（2.81ｇ、99％）を得た。
ステップＢ：1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
ステップＡ生産物(5.44ｇ、13.7mmol)および炭素上パラジウム（10％、0.50ｇ）のメタノール(200mL)中混合物を、水素雰囲気下で18時間撹拌し、濾過し蒸留し、黄色がかった白色固体（3.80ｇ、90％）を得た。mp 171-172℃。
ステップＣ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
０℃の、ステップＢ生産物（3.79ｇ、12.4mmol）の無水THF(100mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド（2.20ｇ、12.4mmol）を３分割して、10分かけて加えた。20分後に混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（100mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×200mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣（4.79ｇ）とした。クロマトグラフィーにより精製（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）し、固体（3.66ｇ、77％）を得た。mp 103-105℃。
ステップＤ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
ステップＣ生産物(3.66ｇ、9.51mmol)、炭酸カリウム(1.92ｇ、1.46mmol)およびエピブロモヒドリン（1.32mL、1.60mmol）のアセトン(200mL)中懸濁液を、30時間還流加熱した。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して油とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、2％〜10％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（3.33ｇ、79％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 441、443(M+H)。
ステップＥ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
窒素下のマグネシウム粉末（0.73ｇ、30.2mmol）の無水THF(50mL)中懸濁液に、ジブロモエタン（2.13ｇ、0.98mL、11.3mmol）を分割して約30分かけて加えた。この間に、ガスの発生が見られるまで混合物を約50℃までに加熱した。混合物を更に１時間撹拌し、氷浴に置き、ステップＤ生産物（3.33ｇ、7.55mmol）のTHF(10mL)中溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）で反応を終息させ、酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を蒸留して、粗製油（3.76ｇ、95％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z441、443(M+H−HBr)。
ステップＦ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-１H-インダゾール
０℃の、ステップＥ生産物(1.85ｇ、3.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸（0.01ｇ）のジクロロメタン(50mL)中溶液に、エチルビニルエーテル（1mL、10.5mmol）を加えた。30分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で終息させ、酢酸エチルで抽出した（3×80mL）。蒸留し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、１％〜8％酢酸エチル/ヘキサン）し、粘性油（1.79ｇ、81％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z595 (M+H)。
ステップＧ：(S)-1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
−78℃で窒素下の、ステップＦ生産物（0.90ｇ、2.07mmol）の無水THF(50mL)中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（リチウム）（ヘキサン中2.5M、1.56mL、3.90mmol）を3分かけて加えた。30分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80mL）で終息させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して油(1.30ｇ)を得て、これをTHF(50mL)に溶解し、この溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1M溶液）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合し、蒸留し、クロマトグラフィーにかけ（シリカ、10％〜40％酢酸エチル／ヘキサン）、油（0.35ｇ、53％）を得た。LC/MS(＋ES)m/z 321 (M+H)。
ステップＨ：1-((R)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
０℃の、ステップＧ生産物（0.35ｇ、1.09mmol）およびトリエチルアミン(0.55mL、5.47mmol)の無水THF(50mL)中溶液に、無水メタンスルホン酸（0.47ｇ、2.73mmol）を加えた。混合物を1時間撹拌し、アジ化ナトリウム（0.71ｇ、10.9mmol）を加えた。反応混合物を蒸留して残渣とし、これを無水DMF(80mL)に溶解し、95℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×80mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（0.30ｇ、80％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 346 (M+H)。
ステップＩ：1-((R)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＨ生産物（0.30ｇ、0.87mmol）のTHF(50mL)中溶液に1N HCl（20mL）を加えた。40分間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、乾燥し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、20％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（0.22ｇ、92％）を得た。
ステップＪ：1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
ステップＩ生産物(0.21ｇ、0.77mmol)および炭素上パラジウム（10％、0.02ｇ）のメタノール(30mL)中混合物を、水素雰囲気下に室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をエタノール中塩酸溶液(2N、1mL)と合わせ、この溶液を60℃で高減圧下で蒸留し、固体（0.13ｇ、59％）を得た。mp 82-86℃；LC/MS(＋APCI)m/z 248(M+H)。元素分析、C13H17N3O2・HCl・0.1H2O・0.4C3H7NOの計算値：C54.17、H6.72、N15.12；分析値；C54.06、H6.76、N14.98。
【実施例３】
【００３８】
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
この化合物を実施例２、ステップＩに記載の手順に従って合成した。ただし、既述の通り、(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの代わりに(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールから調製した、1-((S)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾールを使用した。油(0.45ｇ、79％)。LC/MS(＋APCI)m/z 274(M+H)。
ステップＢ：1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ生産物のメタノール中溶液を、実施例２ステップＪに記載のごとく処理し、非晶質固体として遊離塩基(0.36ｇ、88％)が得られた。mp 46-51℃；GCMS(Cl＋)m/z 248(M+H)。元素分析、C13H17N3O2・0.1H2Oの計算値：C62.68、H6.96、N16.97；分析値；C62.55、H7.03、N16.64。
【実施例４】
【００３９】
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：1-[2-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-プロップ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール
1-[(R)-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール(10.93ｇ、35.7mmol、実施例２ステップＢの方法により(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)プロパン-2-オールから調製)のアセトン(250mL)中溶液に、炭酸カリウム（6.90ｇ、35.7mmol）と臭化プロパルギル（5.19mL、46.4mmol）を加え、混合物を18時間還流加熱した。更に炭酸カリウム（1.97ｇ、14mmol）と臭化プロパルギル（1.2mL、10.7mmol）を加え、混合物を２時間還流した。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して油とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、5％酢酸エチル／ヘキサン）し、油（1.40ｇ、96％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 345(M+H)。
ステップＢ：1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
ステップＡ生産物（10.9ｇ、31.8mmol）のメシチレン(60mL)中溶液を圧力管にとり、減圧でガスを除去した。管を封じて190℃で20時間加熱した。溶液を冷却し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中10％酢酸エチル）し、固体（9.53ｇ、87％）を得た。mp58-59℃；LC/MS(＋APCI)m/z 345(M+H)。
ステップＣ：(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＢ生産物（1.00ｇ、2.91mmol）に9-BBN（THF中に0.5M、13mL、6.4mmol）を窒素下に撹拌しながら加えた。溶液を70℃で２時間加熱し、室温に冷却し、反応をメタノール(5mL)および過酸化水素(30%、5mL)で終息させた。30分撹拌後に、混合物を蒸留して残渣にし、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（50mL）と合わせ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、蒸留して残渣にし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中10％〜30％酢酸エチル）し、所望のジアステレオマーを、粘性油（0.56ｇ、75％）および未分離のジアステレオマー混合物（0.22ｇ）として得た。LCMS(＋APCI)m/z 363(M+H)。
ステップＤ：(R)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
窒素下０℃の、ステップＣ生産物（0.56ｇ、1.55mmol）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（50mg）およびエチルビニルエーテル（1mL）の無水ジクロロメタン(50mL)中溶液を、１時間撹拌した。氷浴を除き、混合物を１時間撹拌し、トリエチルアミン（1mL）を加えた。この混合物を蒸留して残渣とし、これをTHF(10mL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1M溶液、3.1mL、3.1mmol）と合わせて1時間撹拌した。反応混合物を蒸留して残渣となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中10％〜30％酢酸エチル）し、ヒドロキシエーテル中間体を油（0.47ｇ、96％）として得た。０℃のこの油（0.46ｇ,1.44mmol）の無水THF（50mL）中溶液に、トリエチルアミン(0.726ｇ、7.19mmol)および無水メタンスルホン酸（0.50ｇ、2.88mmol）を加え、混合物を30分撹拌した。アジ化ナトリウム（0.936ｇ、14.4mmol）を加え、蒸留して溶媒を除去した。DMF(50mL)を加え、懸濁液を100℃で4時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出した（3×80mL）。抽出液を合し、水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中1％〜10％酢酸エチル）し、アジドエーテルを油（0.38ｇ、77％）として得た。油をメタノール（10mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(50mg)を加え、この溶液を1時間撹拌した。トリエチルアミン（0.1mL）を加え、混合物を蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中10％〜35％酢酸エチル）し、所望のアジドアルコールを固体（0.27ｇ、99％）として得た。LCMS(＋APCI)m/z 274(M+H)。
ステップＥ：(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＤ生産物を実施例２ステップＪに記載と同様に処理して、所望の化合物を黄色がかった固体（0.26ｇ、65％）として得た。mp:126-128℃；[α]D＝+47.7°(c0.352、CH3OH)；[α]405＝+115°(c0.352、CH3OH)；LC/MS(＋APCI)m/z 248(M+H)；元素分析、C13H17N3O2の計算値：C63.14、H6.93、N16.99；分析値；C63.37、H6.79、N16.93。
【実施例５】
【００４０】
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：(S)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
キラル吸着剤(Chiracel OJ)を充填したクロマトグラフィーカラムに、実施例３ステップＡ生産物(1.35ｇ)をかけた。ヘキサンと2-プロパノールの混合液(9：1)で溶出し、混合液が分割した結果二つのジアステレオマー、すなわちS,8S-ジアステレオマー(0.68ｇ)およびS,8R-ジアステレオマー(0.65g)を得た。
ステップＢ：(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡのS,8S-ジアステレオマー(0.23ｇ)のメタノール中溶液を、実施例３ステップＢに記載と同様に処理し、油（0.18ｇ、87％）を得た。[α]D＝−6.21°(c0.467、CH3OH)；[α]405＝−3.5°(c0.467、CH3OH)；元素分析、C13H17N3O2・0.2H2Oの計算値：C62.22、H7.03、N16.74；分析値；C62.36、H7.06、N16.93。
【実施例６】
【００４１】
(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン 三塩酸塩
ステップＡ：(S)-8-アジド-1-((R)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
０℃の、実施例５ステップＡのS,8S-ジアステレオマー(0.44ｇ、1.61mmol)およびトリエチルアミン（0.90mL、6.44mmol）の無水THF(50mL)中溶液に、無水メタンスルホン酸（0.56ｇ、3.22mmol）を加え、この混合液を30分撹拌し、氷浴をはずし、混合液を更に20分撹拌した。反応混合物を蒸留して残渣となし、これにDMSO(50mL)およびアジ化ナトリウム（1.05ｇ、16.1mmol）を加え、90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×60mL）。抽出液を合し、乾燥し、濾過し、蒸留して乾固した。クロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中5％〜25％酢酸エチル）し、油(0.19ｇ、66％)を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 299(M+H)。
ステップＢ：(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン 三塩酸塩
ステップＡ生産物のメタノール中溶液を、実施例２ステップＪの記載と同様に処理し、黄色がかった固体（0.16ｇ、78％）を得た。mp＞300℃；LC/MS(＋APCI)m/z 247(M+H)；元素分析、C13H21Cl3N4O・0.33C2H5OH・0.5H2Oの計算値：C43.14、H6.35、N14.72；分析値；C43.52、H6.39、N14.51。
【実施例７】
【００４２】
(8R*,9S*)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
ステップＡ：ベンジル(S)-2-(6-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバメート
1-((S)-2-アミノプロピル) -1H-インダゾール-6-オール(2.00ｇ、10.5mmol)のTHF(20mL)中懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)およびベンジルクロロホルメート(1.50mL、1.5mmol)を加えた。固体の出発アミンが全て溶解するまで、混合物を撹拌した。室温で45分間撹拌後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（3×150mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留し黄褐色泡状体（2.65ｇ、78％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 326(M+H)。
ステップＢ：ベンジル(S)-1-メチル-2-(6-プロプ-2-イニルオキシ-インダゾール-1-イル)-エチルカルバメート
ステップＡ生産物（2.88ｇ、8.86mmol）のアセトン(100mL)中溶液から、減圧および窒素でガスを除いた。粉末炭酸カリウム(1.35ｇ、9.75mmol)および臭化プロパルギル（トルエン中80重量％、0.99mL、8.86mmol）を加え、混合物を24時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸留して黄色油(3.15ｇ)とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％〜50％酢酸エチル）し、白色固体（2.37ｇ、74％）を得た。mp 104-106℃；LC/MS(＋APCI)m/z 364(M+H)。
ステップＣ：ベンジル(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルカルバメート
ステップＢ生産物（2.37ｇ、6.53mmol）をメシチレン(40mL)中で、実施例４ステップＢに記載と同様の方法で加熱し、クロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％〜50％酢酸エチル）し、油（1.01ｇ、43％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 364(M+H)。
ステップＤ：ベンジル(S)-2-((8R*,9S*)-8,9-ジヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルカルバメート
ステップＣ生産物（1.01ｇ、2.78mmol）のtert-ブチルアルコール(20mL)および水(20mL)の混合液中溶液を、tert-ブチルアルコール(25mL)、水(25mL)、ＡＤミックスα(4.2ｇ)およびメタンスルホノアミド（0.26ｇ、2.8mmol）の混合液に室温で加えた。反応混合物を24時間撹拌し、粉末亜硫酸ナトリウム（5ｇ）を加えて、更に１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（3×150mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、蒸留して油（1.03ｇ）となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中50％酢酸エチル）し、二つの生産物が得られた。生産物Ａは白色泡状体(0.16ｇ、15％)として得られた：ジアステレオマー比4：1、LC/MS(＋APCI)m/z 398(M+H)。生産物Ｂは無色非晶質固体(0.18ｇ、16％)であった：mp 64-67℃、ジアステレオマー比1：4、LC/MS(＋APCI)m/z 398(M+H)。
ステップＥ：(8R*,9S*)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
ステップD生産物（0.14ｇ、0.354mmol）のTHF（20mL）中溶液を、実施例２ステップＪに記載と同様に処理して遊離塩基を無色固体（50mg、54％）として得た。mp 115-117℃、[α]D＝−79.3°(c0.27、THF)、ジアステレオマー比4：1、LC/MS(＋APCI)m/z 264(M+H)および246(M+H-H2O)。
【実施例８】
【００４３】
(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン 二塩酸塩
ステップＡ：(R)-1-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
実施例４ステップＢ生産物(0.26ｇ、0.76mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1M、1.52mmol）のTHF（3mL）中混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）に加え、この混合液を酢酸エチルで抽出した（3×5mL）。抽出液を合して乾燥し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中10％〜40％酢酸エチル）し、アルコール体を油（0.14ｇ、81％）として得た。LC/MS(＋APCI)m/z 231(M+H)。
ステップＢ：1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
０℃の、ステップＡ生産物(0.14ｇ、0.61mmol)およびトリエチルアミン（0.18ｇ、1.8mmol）の無水THF(50mL)中溶液に、無水メタンスルホン酸（0.16ｇ、0.92mmol）を加えた。混合物を10分間撹拌し、アジ化ナトリウム（0.40ｇ、6.1mmol）を加え、溶媒を留去し、無水DMF（50mL）を加え、110℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（3×60mL）。抽出液を合して乾燥し、濾過し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中10％酢酸エチル）し、油（0.06ｇ、39％）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 256(M+H)。
ステップＣ：(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン 二塩酸塩
ステップＢ生産物のメタノール中溶液を実施例２ステップＪに記載と同様に処理し、黄色がかった固体（0.07ｇ、77％）を得た。mｐ＞120℃；LC/MS(＋APCI)m/z 232(M+H)。遊離塩基形は無色固体として得られた。mp 95-98℃、[α]D＝−66.7°(c0.445、THF)、元素分析、C13H17N3Oの計算値：C67.51、H7.41、N18.17；分析値；C67.47、H7.51、N17.91。
【実施例９】
【００４４】
(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)エチルアミン
０℃の、実施例８ステップＢ生産物（0.10ｇ、0.39mmol）の脱水THF（20mL）中溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（THF中1M溶液の0.39mL、1.56mmol）を加え、混合液を室温まで撹拌しながら加温放置（1時間）した。水酸化カリウム水溶液(2M,0.02mL)を反応混合物に加え、形成された固体を濾過して除去した。濾液を蒸留し、黄色油（0.05ｇ、56％）とした。LC/MS(＋APCI)m/z 230、元素分析、C13H15N3O・0.17H2Oの計算値：C67.26、H6.60、N18.10；分析値；C67.35、H6.45、N17.76。
【実施例１０】
【００４５】
1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オン トリフルオロ酢酸塩
1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-インダゾール-6-オール(1.00ｇ、5.23mmol)およびリンゴ酸（0.74ｇ、5.5mmol）の濃硫酸(3mL)中懸濁液を、80℃で48時間および90℃で24時間加熱した。反応混合物を燐酸ナトリウム（二塩基性、pH7に）で中和し、食塩水（100mL）を加え、THFで抽出した（3×100mL）。抽出液を合して乾燥（MgSO4）し、蒸留して黄色残渣（0.54ｇ)を得て、これを逆相クロマトグラフィー（C-18、水/アセトニトリル、0.1％トリフルオロ酢酸）を使用、精製し、黄色油（70mg）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 244(M+H)。
【実施例１１】
【００４６】
9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：ベンジル(S)-2-(8-ブロモ-9-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバメート
０℃の、実施例７ステップＣ生産物（1.35ｇ、3.71mmol）のジメチルスルホキサイドと水の混合液(20mL：2mL)中溶液に、N-ブロモスクシニミド（0.69ｇ、3.89mmol）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、水（100mL）と合わせ、酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。抽出液を合して乾燥し、濃縮して残渣となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％酢酸エチル）し、油(1.18ｇ、69％)を得た。LC/MS m/z 460、462(M+H)。
ステップＢ：ベンジル(S)-2-(9-アジド-8-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバメート
ステップＡ生産物（0.31ｇ、0.67mmol）とアジ化ナトリウム（0.65ｇ、10mmol）のジメチルスルホキサイド(20mL)中混合物を、80℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合して乾燥し、濃縮して残渣となし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中30％酢酸エチル）し、油(0.26ｇ、68％)を得た。LC/MS(+APCI)m/z 423(M+H)。
ステップＣ：9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＢ生産物（0.26ｇ、0.30mmol）とPd/C（10％、0.026g）をメタノール（5mL）と混合し、水素雰囲気下に18時間置いた。混合物を濾過し、蒸留して黄色がかった固体（0.155ｇ、96％）を得た。mp 84-88℃、LC/MS(＋APCI)m/z 263(M+H)。
【実施例１２】
【００４７】
1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ：ベンジル(S)-2-(8-ヒドロキシ-9-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバメート
実施例１１ステップＡ生産物（0.46ｇ、1.12mmol）のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、2N 水酸化ナトリウム（6mL）を加えた。10分間撹拌後にメタノール（10mL）を加え、混合物を１時間撹拌し、蒸留して残渣となし、これを水（50mL）と混合し、酢酸エチルで抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留して残渣とし、これをクロマトグラフィーにより精製（シリカ、ヘキサン中20％〜35％酢酸エチル）し、油（0.45ｇ）を得た。LC/MS(＋APCI)m/z 378(M+H)。
ステップＢ：1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
ステップＡ生産物（0.22ｇ、0.58mmol）のメタノール(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を蒸留して残渣となし、これをエタノール中2N塩酸溶液(5mL)と撹拌し、蒸留して、固体(0.21g)を得た。mp 105-108℃、LC/MS(＋APCI)m/z 278(M+H)。
【００４８】
本発明に係る以下の局所用眼科製剤は、臨床専門医師の裁量により１日１〜４回投与され、有用である。
【実施例１３】
【００４９】
【表３】
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【実施例１４】
【００５０】
【表４】
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【実施例１５】
【００５１】
【表５】
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【実施例１６】
【００５２】
【表６】
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【００５３】
本発明の他の実施形態は、本明細書の思考と、本明細書に開示された本発明の実用を参酌すれば、当業者に明瞭である。本明細書と実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物により提示される本発明の真の範囲および趣旨を持つ、単なる例示用であると解釈されなくてはならない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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