(57)【要約】本発明は、１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オール化合物および／または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物、ならびに／あるいはそれらの鏡像異性体の１種、ならびに／あるいはそれらのジアステレオマーの１種、ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）拮抗効果のある薬剤を製造するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004509842.tif 000027
［ここで、ｎ＝１または２であり、
基Ａは、場合により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表わす。
基Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１−６アルキル基を表わし、または基Ｒ１およびＲ２は共に（ＣＨ２）２−６鎖を形成し、この鎖はフェニル置換またはベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏ−ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）されていてもよい。
基Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくはＣ１−３アルキル基が結合し、場合により置換されていてもよいアリール基を表わし、または基Ｒ３およびＲ４は、共に（ＣＨ２）３−６またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２を表わす。
基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＲ８、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、フェニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基を表わす。
基Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくはＣ１−３アルキル基が結合し、場合により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表わす。］
で表わされる少なくとも１種の置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オールおよび／または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物、ならびに／あるいはそれらのジアステレオマーの少なくとも１種、ならびに／あるいはそれらの鏡像異性体の１種、ならびに／あるいは対応する生理学的に許容される塩の、ＮＭＤＡ拮抗効果を有する薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
基Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、Ｃ１−３アルキル基を表わし、基Ｒ３〜Ｒ８およびＡは請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする、請求項１による使用。
【請求項３】
基Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、Ｃ１−３アルキル基を表わし、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＡは請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする、請求項１による使用。
【請求項４】
基Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル基を表わし、基Ｒ１〜Ｒ７およびＡは請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする、請求項１による使用。
【請求項５】
基Ｒ１およびＲ２は共に（ＣＨ２）２−６鎖を形成し、この鎖はフェニル置換またはベンゾ縮合されていてもよく、基Ｒ３〜Ｒ８およびＡは請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする、請求項１による使用。
【請求項６】
Ａは非置換または置換のフェニル、チオフェニル、もしくはフリル基であり、基Ｒ１〜Ｒ８は請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項７】
基Ｒ５〜Ｒ７は同一または異なり、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３基を表わし、基Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ８およびＡは請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項８】
基Ｒ１およびＲ２は共にシクロヘキシル環を形成し、このシクロヘキシル環はフェニル置換またはベンゾ縮合されていてもよく、Ａは置換または非置換のフェニル、チオフェニル、もしくはフリルを表わし、基Ｒ３〜Ｒ８は請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項９】
一般式Ｉのフェニル環は１度か２度オルト位で置換されており、基Ｒ１〜Ｒ８は請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項１０】
Ａはフェニル環を表わし、該フェニル基は１度か２度オルト位で置換されており、基Ｒ１〜Ｒ８は請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項１１】
Ａはフェニル環を表わし、該フェニル環は１度か２度オルト位で置換されており、一般式Ｉのフェニル環は１度か２度オルト位で置換されており、基Ｒ１〜Ｒ８は請求項１におけると同じ意味を有することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項１２】
以下の化合物：
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（３−メトキシフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−フェネチル−２−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｍ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、または、
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
の少なくとも１種が、一般式Ｉの化合物として存在することを特徴とする請求項１による使用。
【請求項１３】
脳血管性の発作（発症）（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｔｔａｃｋｓ（ｓｔｒｏｋｅｓ））の予防的治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１４】
癲癇の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１５】
神経系変性疾患（ｎｅｕｒｏ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病の治療剤を製造するための、請求項１５による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１７】
ハンチントン舞踏病の治療剤を製造するための、請求項１５による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１８】
パーキンソン病の治療剤を製造するための、請求項１５による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１９】
大脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２０】
脳梗塞（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｓ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２１】
上昇したアミノ酸レベルが原因の精神病の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２２】
脳水腫の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２３】
中枢神経系の供給不足（ｕｎｄｅｒ−ｓｕｐｐｌｙ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２４】
低酸素症の治療剤の製造するための、請求項２３による使用。
【請求項２５】
無酸素症の治療剤の製造するための、請求項２３による使用。
【請求項２６】
エイズ痴呆（ＡＩＤＳ ｄｅｍｅｎｔｉａ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２７】
脳脊髄炎の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２８】
ツレット病（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２９】
周産期仮死（ｐｅｒｉｎａｔａｌ ａｓｐｈｙｘｉａ）の治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも一化合物の使用。
【請求項３０】
耳鳴りの治療剤を製造するための、請求項１〜１２の１項による少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項３１】
一般式Ｉによる少なくとも１種の鏡像異性体の混合物［これらの鏡像異性体は等モル量存在しない］が使用されることを特徴とする、請求項１〜３０の１項による使用。
【請求項３２】
これらの鏡像異性体の１種の相対割合が、該鏡像異性体混合物の５〜４５質量％であることを特徴とする、請求項３１による使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オールおよび／または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物、ならびに／あるいはそれらの鏡像異性体の１種、ならびに／あるいはそれらのジアステレオマーの少なくとも１種、ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩の１種の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）拮抗効果を有する薬剤を製造するための使用に関する。
【０００２】
イオンチャンネル選択物質の生理学的重要性に関する知識は、パッチクランプ技術（ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）の発展を通して習得されてきた。ＮＭＤＡイオンチャンネルは特に重要であり、これを通して、かなりの量のシナプス通信（ｓｙｎａｐｓｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）が行われる。神経細胞とその周囲の間でのカルシウムイオンの交換は、このイオンチャンネルによって調節される。カルシウムイオンの細胞内部への流れにおけるＮＭＤＡ拮抗剤の効果は、パッチクランプ技術を用いて説明することができる。
【０００３】
不活性状態では、該ＮＭＤＡイオンチャンネルはマグネシウムイオン１種により閉じられる。このマグネシウムイオンは、該チャンネル内部にあるが、それらのサイズのために通過することができない。活性状態では、より小さなカルシウムイオンやナトリウムイオンが該チャンネルを通過することができる。上記のＮＭＤＡイオンチャンネル（イオノトロピーＮＭＤＡレセプター（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））の（＋）−ＭＫ８０１結合部位も、この膜タンパク質内部にある。ＮＭＤＡ拮抗効果を有する物質、例えば塩酸フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミンまたはＭＫ８０１は、この結合部位を占有し（いわゆる「チャンネル・ブロッカー（ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）」）、それゆえに当該ＮＭＤＡイオンチャンネルを閉じる。
【０００４】
ＮＭＤＡイオンチャンネルは、生理学的および病理生理学的な過程で多くの重要な役割を担う。例えば、癲癇、精神分裂病、神経系変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病、大脳虚血、脳梗塞、上昇したアミノ酸レベルが原因の精神病、脳水腫、中枢神経系の供給不足、特に低酸素症および無酸素症を伴なうもの、エイズ痴呆、脳脊髄炎、ツレット病、周産期仮死ならびに耳鳴りにおいてである。
【０００５】
それゆえに、本発明の目的は、ＮＭＤＡ拮抗効果を示し、脳血管性の発作（発症）の予防治療、ならびに／あるいは癲癇、ならびに／あるいは精神分裂病、ならびに／あるいは神経系変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病、ならびに／あるいは大脳虚血、ならびに／あるいは脳梗塞、ならびに／あるいは上昇したアミノ酸レベルが原因の精神病、ならびに／あるいは脳水腫、ならびに／あるいは中枢神経系の供給不足、特に低酸素症や無酸素症を伴なうもの、ならびに／あるいはエイズ痴呆、ならびに／あるいは脳脊髄炎、ならびに／あるいはツレット病、ならびに／あるいは周産期仮死、ならびに／あるいは耳鳴りの治療に好適な薬剤を得られるようにすることであった。
【０００６】
意外にも、下記の一般式Ｉの置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オール化合物および１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物、ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにそれらの生理学的に許容される塩は、顕著なＮＭＤＡ拮抗効果を示し、それゆえに、上述の生理学的および病理生理学上の過程に対して作用するのに非常に適していることが分かった。
【０００７】
本発明の目的は、一般式Ｉ：
【化２】
2004509842.tif 000002
［ここで、ｎ＝１または２であり、
基Ａは、場合により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表わす。
基Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基を表わし、または基Ｒ１およびＲ２は共に（ＣＨ２）２−６鎖を形成し、この鎖はフェニル置換またはベンゾ縮合されていてもよい。
基Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基を表わし、場合により置換されていてもよいアリール基、もしくはＣ１−３アルキル基が結合し、場合により置換されていてもよいアリール基を表わし、または基Ｒ３およびＲ４は、共に（ＣＨ２）３−６またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２を表わす。
基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＲ８、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、フェニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基を表わす。
基Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、もしくはＣ１−３アルキル基が結合し、場合により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表わす。］
で表わされる少なくとも１種の置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オールおよび／または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物、ならびに／あるいはそれらの鏡像異性体の１種、ならびに／あるいはそれらのジアステレオマーの少なくとも１種、ならびに／あるいは対応する生理学的に許容される塩の、ＮＭＤＡ拮抗効果を有する薬剤を製造するための使用である。
【０００８】
一般式Ｉの化合物、および／またはそれらの鏡像異性体、および／またはそれらのジアステレオマー、の生理学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、あるいはこれらの塩の少なくとも２種の混合物でもよい。
【０００９】
アルキル基は分岐、非分岐および環状の炭化水素基を表わし、これらの炭化水素基は少なくともただ単に置換されていてもよく、好ましくはハロゲンおよび／またはヒドロキシル基で、特に好ましくはフッ素原子および／またはヒドロキシル基で、置換されていてもよい。該アルキル基が１以上の置換基を有するとき、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。該アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨである。
【００１０】
アリール基も、少なくとも、単純にＯＲ８、ハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基もしくはフェニル基で置換されているフェニル基またはナフチル基を意味し、ここで、基Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。該フェニル基は、他の環と縮合されていてもよい。
【００１１】
ヘテロアリール基は、５員または６員の不飽和複素環式化合物を表わし、場合により縮合したアリール基を含んでもよく、少なくとも１種のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄、特に好ましくは窒素または酸素を含み、さらに場合により、ＯＲ８、ハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニル基で、少なくとも単純に置換されていてもよい［ここで、Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。］。場合により置換されていてもよい好ましいヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、フタラジンまたはキナゾリンである。
【００１２】
本発明の１つの好ましい実施形態では、一般式Ｉ［ここで、基Ｒ１およびＲ２は共に（ＣＨ２）２−６鎖を形成し、この鎖はフェニル置換またはベンゾ縮合されていてもよい。］の少なくとも１種の化合物が使用され、基Ｒ３〜Ｒ８およびＡが一般式Ｉ記載の意味を持つ。
【００１３】
一般式Ｉ［ここで、Ａは非置換または置換のフェニル、チオフェニルもしくはフリル基を表わし、基Ｒ１〜Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。］の少なくとも１種の化合物の使用も好ましい。
【００１４】
一般式Ｉ［ここで、基Ｒ５〜Ｒ７は同一または異なり、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３基を表わし、基Ｒ１〜Ｒ４、基Ｒ８およびＡは一般式Ｉ記載の意味を持つ。］の少なくとも１種の化合物の使用も好ましい。
【００１５】
一般式Ｉ［ここで、一般式Ｉのフェニル環は１度または２度、オルト位で置換され、基Ｒ１〜Ｒ８およびＡは一般式Ｉ記載の意味を持つ。］の少なくとも１種の化合物の使用も好ましい。
【００１６】
一般式Ｉ［ここで、Ａはフェニル環を表わし、このフェニル環が１度または２度、オルト位で置換され、基Ｒ１〜Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。］の少なくとも１種の化合物の使用も好ましい。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物［ここで、基Ｒ１およびＲ２は共にシクロヘキシル環を形成し、このシクロヘキシル環はフェニル置換またはベンゾ縮合されていてもよい。Ａは非置換または置換のフェニル、チオフェニルもしくはフリル基であり、基Ｒ３〜Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。］が使用される。
【００１８】
一般式Ｉ［ここで、Ａはフェニル環を表わし、このフェニル環は１度または２度オルト位で置換されており、一般式Ｉのフェニル環は１度または２度オルト位で置換されている。また基Ｒ１〜Ｒ８は一般式Ｉ記載の意味を持つ。］の少なくとも１種の化合物の使用も特に好ましい。
【００１９】
以下の一般式Ｉの化合物：
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（３−メトキシフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−フェネチル−２−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｍ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、または、
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノールもしくはその対応する塩酸塩、
の少なくとも１種の使用は非常に特に好ましい。
【００２０】
本発明の別の目的は、一般式Ｉの少なくとも１種の置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オールおよび／または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物の、脳血管性の発作（発症）の予防的治療、ならびに／あるいは癲癇、ならびに／あるいは精神分裂病、ならびに／あるいは神経系変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病もしくはパーキンソン病、ならびに／あるいは大脳虚血、ならびに／あるいは脳梗塞、ならびに／あるいは上昇したアミノ酸レベルが原因の精神病、ならびに／あるいは脳水腫、ならびに／あるいは中枢神経系の供給不足、特に低酸素症や無酸素症を伴うもの、ならびに／あるいはエイズ痴呆、ならびに／あるいは脳脊髄炎、ならびに／あるいはツレット病、ならびに／あるいは周産期仮死、ならびに／あるいは耳鳴りの治療剤を製造するための使用でもある。
【００２１】
上述の薬剤は一般式Ｉの化合物の少なくとも１種の鏡像異性体の混合物［この混合物中に上記の鏡像異性体が等モル量存在しない。］を含んでいてもよい。該鏡像異性体の１種の相対割合が該鏡像異性体混合物の５〜４５質量パーセントであることが好ましい。
【００２２】
上記の薬剤の調製は、一般式Ｉの化合物の少なくとも１種と共に、更なる補形剤、例えば基材である、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤および結合剤を含んでいてもよい。補形剤の選択およびそれらの使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔内あるいは局所的のいずれにより投与されるかによる。各々の投与形態に好適な補形剤およびそれらの量は、当業者に知られている。経口投与には、錠剤、舐剤、噛むガム、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、ジュース剤またはシロップ剤が適している。非経口、局所的および吸入の投与には、液剤、懸濁剤、乳剤、容易に還元可能な乾燥製剤、球状製剤（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）、スプレー剤、坐剤もしくは硬膏剤、例えば経皮治療システム、が好適である。口腔投与には、経粘膜治療システム（ｔｒａｎｓｍｕｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）が好適である。デポー剤、溶解形態または硬膏の形にある一般式Ｉの化合物、場合により皮膚浸透性媒体を添加したもの、が経皮的投与形態として好ましい。経口でまたは経皮的に適用できる薬剤の形態が、一般式Ｉの化合物を遅延的に放出してもよい。
【００２３】
患者に投与される有効成分の量は、患者の体重、投与形態、病気の症状や度合いによって変わる。通常は、化学式Ｉの化合物の少なくとも１種が、患者の体重１ｋｇ当り０．５〜５０ｍｇ投与される。
【００２４】
一般式Ｉの置換された１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オール化合物および１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物は、以下に示したようにして製造することができる。基Ｒ１〜Ｒ７およびＡは、次の一般式ＩＩ〜ＩＸにおいて、一般式Ｉにおけると同じ意味を有する。
【００２５】
一般式ＩＩ：
【化３】
2004509842.tif 000003
で表わされるマンニッヒ塩基と、一般式ＩＩＩ：
【化４】
2004509842.tif 000004
［ここで、ｎ＝１または２であり、Ｘ＝ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＬｉである。］
で表わされる置換グリニャール化合物を脂肪族エーテル、好ましくはジエチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラン、炭化水素、好ましくはヘキサンもしくはトルエン、または炭化水素と脂肪族エーテルの混合物の中で、好ましくは−７０℃〜１１０℃の温度で変換することで、反応条件によるが、好ましくは、一般式Ｉａ：
【化５】
2004509842.tif 000005
で表わされる相対配置のｔｅｒｔ−アルコールが得られる。
上の式で、Ｒ１およびＲ２が環構造を形成すると、アミノアリールメチル基またはアミノへテロアリールメチル基は、水酸基に対してｃｉｓ位に配置される。開鎖系（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ）ならば、好ましくは類似した相対的な立体化学が得られ、ａｎｔｉとして特定される。一般式Ｉの化合物は、カラムクロマトグラフィー分離またはそれらの塩（例えば塩酸塩）の結晶化により、ジアステレオマーを含まない状態で得られる。
【００２６】
文献（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ２１ｂ，１９９５，１９２５〜１９２９ページ）から公知の方法にしたがって、一般式ＩＶ：
【化６】
2004509842.tif 000006
で表わされるエナミンを、一般式Ｖ：
【化７】
2004509842.tif 000007
［ここで、ＹはＣｌ−、ＡｌＣｌ４−、Ｂｒ−またはＩ−を意味することが好ましい。］
で表わされるイミニウム塩と共に変換することにより、一般式ＩＩのマンニッヒ塩基を得ることができる。
【００２７】
一般式ＩＶのエナミンは、文献から公知の方法にしたがって、一般式ＶＩ：
【化８】
2004509842.tif 000008
で表わされるケトンを、第二級アミン、好ましくはジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンと共に変換することにより得られる（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．　Ｖｏｌ．３８，１９８４，４９〜５３ページ）。一般式Ｖのイミニウム塩は文献から公知の方法にしたがって、一般式ＶＩＩ：
【化９】
2004509842.tif 000009
で表わされるアミナールを、酸塩化物（例えば、塩化アセチルまたは塩化チオニル）と共に変換することにより製造される（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ２１ｂ，１９９５、１９２５〜１９２９ページ）。
【００２８】
一般式Ｖのイミニウム塩は単離される必要はなく、その反応の場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させ、次いで一般式ＩＶのエナミンと共に一般式ＩＩのマンニッヒ塩基に変換することができる（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍ．１０６，１９９４、２５３１〜２５３３ページ）。エナミン・イミン互変異性（ケト・エノール互変異性に類似）により、一般式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2004509842.tif 000010
［ここで、Ｒ＊はアルキル基またはアリール基を表わす。］
で表わされるイミンを、一般式ＩＶのエナミンの代わりに使用することができる。別法として一般式ＶＩのケトンを直接、一般式Ｖのイミニウム塩と変換させてもよい。
【００２９】
しかし、一般式ＩＩのマンニッヒ塩基は、一般式ＩＶのエナミンを一般式ＩＸ：
【化１１】
2004509842.tif 000011
で表わされる芳香族または複素芳香族のアルデヒドおよび一般式ＨＮＲ３Ｒ４（ＸＩ）（これは、上記に対応する塩酸塩ＨＮＲ３Ｒ４・ＨＣｌの形をとっていてもよい）で表わされる第二級アミンとともに、好ましくはトリエチルアミン、クロロトリメチルシランおよびヨウ化ナトリウムの存在下で変換させることにより、直接製造してもよい（Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９７、９７４〜９７６ページ）。
【００３０】
一般式ＩＩのマンニッヒ塩基は、反応条件に関連して上述の方法を用いることにより、好ましくは一般式ＩＩａ：
【化１２】
2004509842.tif 000012
［ここで、アミノ基はＲ１に対してａｎｔｉ位に配置する。］
で表される相対的な立体配置で得られる。一般式ＩＩａのこれらの化合物は結晶化によりジアステレオマーを含まない状態で得られ、またクロマトグラフィー分離によって、それらの塩、例えば塩酸塩を含まない状態で得られる。
【００３１】
一方で、一般式ＸＩの第二級アミンの、一般式Ｘ：
【化１３】
2004509842.tif 000013
［これは、一般式ＶＩのケトンを、一般式ＩＸの芳香族または複素芳香族のアルデヒドと共にアルドール縮合することにより得られる。］
で表されるエノンへの１，４付加による一般式ＩＩのマンニッヒ塩基の生成（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）は、立体選択性が劣る（ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　４，０１７，６３７）。それゆえに、上記の方法は、他の可能性のある立体異性体の生成に適している。
【００３２】
不斉アミンを一般式ＩＶのエナミンまたは一般式ＶＩＩＩのイミンを生成するのに用いると、鏡像異性体に富む一般式ＩＩのマンニッヒ塩基から鏡像異性体を含まない一般式ＩＩのマンニッヒ塩基まで、後続のマンニッヒ反応で得られる可能性がある（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ２１ｂ，１９９５，１９２５〜１９２９ページ）。
【００３３】
一般式Ｉの１−アミノ−５−フェニルペンタン−３−オール化合物および１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物（これらはフェノールを含む。）は、好ましくはそれらの対応するメチルエーテル化合物と水素化ジイソブチルアルミニウムとから、芳香族炭化水素中、好ましくはトルエン中で、６０〜１３０℃の温度において得られる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７５，６１７〜６３０ページ）。
【００３４】
一般式Ｉの化合物は、それらの対応する酸と共に、公知の方法で、それらの生理学的に許容される塩に変換することができる。塩の形成は溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アルキルアセテート、アセトンおよび／または２−ブタノン中で起こることが好ましい。さらに、メチルエチルケトン中のトリメチルクロロシランは上記の塩酸塩の製造に適している。
【００３５】
＜分子生物学的研究＞
一般式Ｉの各々の化合物の、脳膜（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）のホモジェネート（雄のＷｉｓｔａｒラットから採取された小脳、橋（ｐｏｎｓ）、延髄以外の、ラットの脳のホモジェネート）に対するＮＭＤＡ拮抗効果を決めるための研究を行った（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００３６】
この目的のために、小脳、橋、延髄を分離した後、新たに用意されたラットの脳を、５０ｍｍｏｌ／ｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中で、氷冷しながら、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（ｍｏｄｅｌ　ＰＴ３０００，Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ　ＡＧ，Ｌｉｔｔａｕ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を毎分６０００回転（ｒｐｍ）で１分間用いることで柔らかくし、それを４℃、６０，０００ｇで１５分間、遠心した。その上澄み液をデカントし捨てた後、再び５０ｍｍｏｌ／ｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中に入れ、該膜ペレット（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｌｌｅｔｓ）を、ホモジナイザーを２０００ｒｐｍで１分間用いることで柔らかくした。さらに、再び、４℃、６０，０００ｇで１５分間、遠心した。その上澄み液を再び捨て、該膜ペレットを５０ｍｍｏｌ／ｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中で均質化（２０００ｒｐｍで１分間）し、−７０℃で一定分量ずつの試料（アリコート）を凍結した。
【００３７】
レセプター結合試験（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｏｎｄｉｎｇ ｔｅｓｔ）のために、各々のアリコートを解凍し、４℃、６０，０００ｇで１５分間、遠心した。上澄み液をデカントし捨てた後、その膜ペレットを結合試験緩衝液（ｂｏｎｄｉｎｇ ｔｅｓｔ ｂｕｆｆｅｒ）で除去し、均質化（２０００ｒｐｍで１分間）した。前述の結合試験緩衝液は５ｍｍｏｌ／ｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．７）に３０μｍｏｌ／ｌのグリシンと１００μｍｏｌ／ｌのグルタミン酸を補充したものである。
【００３８】
１ｎｍｏｌ／ｌの（３Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１（（５Ｒ，１０Ｓ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプタン−５，１０−イミンを放射性標識したリガンド（ＮＥＴ−９７２，ＮＥＮ，Ｃｏｌｏｇｎｅ　Ｇｅｒｍａｎｙ）として用いた。非特異的な結合の割合を、１０μｍｏｌ／ｌの放射性非標識の（＋）−ＭＫ８０１（ＲＢＩ／Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の存在下で測定した。別の複数のバッチにおいては、一般式Ｉの化合物の各々を、連続した一系列の濃度で加え、放射性リガンドの測定されたＮＭＤＡレセプターへの特異的結合からの置き換えを測定した。すべてのバッチについて３回の測定を行った。それらのバッチは、それぞれ２５℃で４０分間、水浴で保温した後、採取し、ガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ，Ｈａｓｓｅｌ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を通す濾過により、脳膜のホモジェネートに結合した放射性リガンドの測定を行った。ガラスファイバーフィルターレコードにより得られた放射能は、シンチレーター（”Ｒｅａｄｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ”ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒ、Ｂｅｃｋｍａｎｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＧｍｈＨ，Ｋｒｅｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を加えた後に、βカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ　ＴＲＩ−ＣＡＲＢ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｅｒ　２０００ＣＡ，Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ０６４５０，ＵＳＡ）中で測定した。
【００３９】
３回のバッチから得られる、一般式Ｉの各々の化合物１０μｍｏｌ／ｌの存在下における、（３Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１リガンドの特異的結合阻害の割合は、その化合物の、イオノトロピーＮＭＤＡレセプターの（＋）−ＭＫ８０１結合部位に対する親和力の尺度として用いられる。一般式Ｉのこれらの化合物を一系列の濃度で含む複数のバッチから、ＩＣ５０値（特異的結合から放射性リガンドを５０％置きかえられた置換化合物の濃度）を非線型回帰（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用い、質量作用の法則に従って計算した。これらのＩＣ５０値から、Ｋｊ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式に従って計算した（Ｙ．Ｃｈｅｎｇ，Ｗ．Ｈ．　Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９〜３１０８ページ）。
【００４０】
本発明を以下で、実施例を用いて説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるものであってこれらは一般的な発明思想を限定するものではない。
【００４１】
【実施例】
製造した化合物の収率は最適化されたものではない。
すべての温度は修正していない。
【００４２】
カラムクロマトグラフィー用の固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　ｏｆ　Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）であった。
【００４３】
薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　ｏｆ　ＤａｒｍｓｔａｄｔのＨＰＴＬＣクロマトプレートシリカゲル６０Ｆ２５４を用いて行った。
【００４４】
すべてのクロマトグラフィーに対する移動溶媒の混合比は、常に量／量で示す。
【００４５】
ラセミ体の分離は、Ｄａｉｃｅｌにより製造されたガードカラム（ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ）を備えたＣｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤカラムまたはＣｈｉｒａＰａｋ　ＡＤカラムで行った。
【００４６】
語句「室温」は２０〜２５℃を意味する。
ｍ．ｐ．は融点を意味する（ｎ．ｄ．は「未測定」を意味する。）。
【００４７】
ＣＣはカラムクロマトグラフィー、ｈｅｘはｎ−ヘキサン、ＥＡは酢酸エチル、エーテルはジエチルエーテル、ｉｓｏはイソプロパノ−ル、およびＤＥＡはジエチルアミンを意味する。
【００４８】
＜一般的な合成の詳細１＞
〔グリニャール反応〕
【００４９】
１．２モル当量のマグネシウムチップをジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランｐ．ａ．（マグネシウム１ｍｍｏｌ当り１ｍｌ程度の溶媒）中で攪拌した。１．２モル当量の各々のハロゲン化物（ハロゲン化物１ｍｍｏｌ当り１ｍｌの溶媒に溶かしたもの）を滴下して添加すると、該反応混合物は僅かに沸騰した。添加後、室温で１時間攪拌した。非置換フェネチルグリニャールの場合、該グリニャール試薬は、場合により、いつも製造したのではなく、市販の塩化フェネチルマグネシウム溶液を使用した（テトラヒドロフラン中、１ｍｏｌ／ｌ）（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ　ＧｍｂＨ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。次に、１モル当量の各マンニッヒ塩基を、１ｍｍｏｌ当り１ｍｌの溶媒に溶かし、氷浴で冷却しながらグリニャールのバッチに滴下し、室温で１５時間攪拌した。
【００５０】
処理のために、飽和塩化アンモニウム溶液（マンニッヒ塩基１ｍｍｏｌ当り１．５ｍｌ）を氷浴で冷却しながら添加し、室温においてジエチルエーテルで３度抽出した（各回、マンニッヒ塩基１ｍｍｏｌ当り１．５ｍｌ）。有機抽出物を合体させたものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリエバポレーター（５００〜１０ｍｂａｒ）で少量になるまで蒸発させた。精製のために、製造された粗製塩基を２−ブタノン（粗生成物１ｍｍｏｌ当り３ｍｌ）に溶解し、対応する塩酸塩を攪拌下、０．５モル当量の水を加えた後に１．１モル当量のクロロトリメチルシランを加えて沈殿させた。
【００５１】
約４℃の冷却と一晩の攪拌でもエーテルの添加でも塩酸塩が形成されない場合には、前述の沈殿バッチを水の２倍量とり、少量のエーテルで３回洗浄した。生じた水性相を少量の約３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、エーテルで３回抽出した。これらの最後の抽出物を再び合体し、もう１度塩酸塩沈殿に直接通過させるか、あるいはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって最初の精製を行った。
【００５２】
＜一般的な合成の詳細２＞
〔半自動化グリニャール反応１〕
【００５３】
一般的な合成の詳細１で説明したように、各々の場合において、ハロゲン化物およびマグネシウムチップをテトラヒドロフランを溶媒とする各グリニャール溶液（グリニャール試薬の理論的な含有量は１ｍｍｏｌ／ｌである）を作るために使用した。窒素雰囲気下、この溶液４．０ｍｌをセプタムのふたで密閉された容器にピペットで移した。それを、−２０℃まで冷却し、攪拌しながら、その溶液２．０ｍｌをテトラヒドロフラン中のマンニッヒ塩基（濃度１．６０ｍｍｏｌ／ｌ）に加えた。それを室温まで温め、一晩攪拌した後、−２０℃まで再冷却し、半飽和した塩化アンモニウム溶液２．０ｍｌを加水分解のために添加した。
【００５４】
更なる処理は、一般的な合成の詳細１におけると同じであった。
【００５５】
〔例１〕
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００５６】
〔例２〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００５７】
〔例３〕
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００５８】
〔例４〕
２−［ジメチルアミノ−（３−メトキシフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００５９】
〔例５〕
２−［ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００６０】
〔例６〕
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６１】
〔例７〕
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６２】
〔例８〕
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００６３】
〔例９〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６４】
〔例１０〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６５】
〔例１１〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６６】
〔例１２〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６７】
〔例１３〕
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６８】
〔例１４〕
１−フェネチル−２−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００６９】
〔例１５〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７０】
〔例１６〕
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７１】
〔例１７〕
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７２】
〔例１８〕
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７３】
〔例１９〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７４】
〔例２０〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｍ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７５】
〔例２１〕
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７６】
〔例２２〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）メチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７７】
〔例２３〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７８】
〔例２４〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００７９】
〔例２５〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８０】
〔例２６〕
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８１】
〔例２７〕
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−フェネチルシクロヘキサノール、塩酸塩
【００８２】
〔例２８〕
２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８３】
〔例２９〕
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８４】
〔例３０〕
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８５】
〔例３１〕
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８６】
〔例３２〕
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８７】
〔例３３〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８８】
〔例３４〕
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００８９】
〔例３５〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９０】
〔例３６〕
２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９１】
〔例３７〕
２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９２】
〔例３８〕
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９３】
〔例３９〕
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９４】
〔例４０〕
２−［（２−ブロモフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９５】
〔例４１〕
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９６】
〔例４２〕
２−［（２−クロロ４−フルオロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９７】
〔例４３〕
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−ｏ−トリルエチル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９８】
〔例４４〕
２−［ジメチルアミノ−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【００９９】
〔例４５〕
２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１００】
〔例４６〕
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１０１】
〔例４７〕
２−［ジメチルアミノ−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１０２】
例１〜４７で使用したマンニッヒ塩基およびそれらの量、使用した各ハロゲン化物および一般的な合成の詳細１または２に従って得られた例の化合物の各々の収率、それらの処理、ならびにそれらの融点は、以下の第１表に示す。
【０１０３】
《第１表》
選択された１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物または１−アミノ−６−フェニルヘキサン−３−オール化合物の合成
【表１】
2004509842.tif 000014
【表２】
2004509842.tif 000015
【表３】
2004509842.tif 000016
【表４】
2004509842.tif 000017
【表５】
2004509842.tif 000018
【表６】
2004509842.tif 000019
【表７】
2004509842.tif 000020
【表８】
2004509842.tif 000021
【表９】
2004509842.tif 000022
【０１０４】
＊：この温度以上で、化合物の分解が観察された。
＊＊：市販の塩化フェネチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液を用いた。
＊＊＊：一般的な合成の詳細２に従って行った。
【０１０５】
＜ラセミ体の分離＞
何種類かのラセミ物質を用いて、分取ＨＰＬＣによりラセミ体の分離を行い、得られたフラクションを一般的な合成の詳細１に従って、塩酸塩として沈殿させた。使用した溶離媒体はヘキサン、イソプロパノールおよびジエチルアミンの混合物である。分離の条件を以下に要約する：
【０１０６】
〔例１５〕
分取分離（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）：
溶離媒体　　　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　９８０：２０：１
カラム　　　　　　ＣｈｉｒａＰａｋ　ＡＤ（１０μｍ）　２５０ｘ２０ｍｍ
サンプル　　　　　５質量％（溶離媒体／ｉｓｏ　１：１中）；
注入１回当り２ｍｌのサンプル量
流れ　　　　　　　毎分９ｍｌ
検出　　　　　　　２５４ｎｍ
分析的分離：
溶離媒体　　　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　９８０：２０：１
カラム　　　　　　ＣｈｉｒａＰａｋ　ＡＤ（１０μｍ）　２５０ｘ４．６ｍｍ
サンプル　　　　　０．１質量％（溶離媒体中）；
２０μｌのサンプル量
流れ　　　　　　　毎分１ｍｌ
検出　　　　　　　２３５ｎｍ
【０１０７】
フラクション１：
〔例４８〕
（−）−１５−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチルシクロヘキサノール）、塩酸塩
【０１０８】
フラクション２：
〔例４９〕
（＋）−１５−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチルシクロヘキサノール）、塩酸塩
【０１０９】
〔例６〕
分取分離：
溶離媒体　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　９７０：３０：１
カラム　　　　Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ（１０μｍ）　２５０ｘ２０ｍｍ
サンプル　　　５質量％（溶離媒体中）；
注入１回当り１ｍｌのサンプル量
流れ　　　　　毎分９ｍｌ
検出　　　　　２４１ｎｍ
分析的分離：
溶離媒体　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　９７０：３０：１
カラム　　　　Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ（１０μｍ）　２５０ｘ４．６ｍｍ
サンプル　　　０．１質量％（溶離媒体中）；
２０μｌのサンプル量
流れ　　　　　毎分１ｍｌ
検出　　　　　２４１ｎｍ
【０１１０】
フラクション１：
〔例５０〕
（−）−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１１１】
フラクション２：
〔例５１〕
（＋）−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１１２】
〔例１０〕
分取分離：
溶離媒体　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　８５０：１５０：１
カラム　　　　Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ（１０μｍ）　２５０ｘ２５ｍｍ
サンプル　　　５質量％（溶離媒体中）；
注入１回当り２ｍｌのサンプル量
流れ　　　　　毎分９ｍｌ
検出　　　　　２４７ｎｍ
分析的分離：
溶離媒体　　　Ｈｅｘ／ｉｓｏ／ＤＥＡ　８５０：１５０：１
カラム　　　　Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ（１０μｍ）　２５０ｘ４．６ｍｍ
サンプル　　　０．１質量％（溶離媒体中）；
２０μｌのサンプル量
流れ　　　　　毎分１ｍｌ
検出　　　　　２４７ｎｍ
【０１１３】
フラクション１：
〔例５２〕
（−）−２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１１４】
フラクション２：
〔例５３〕
（＋）−２−［（２−クロロフェニル）ジメチルアミノメチル］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロヘキサノール、塩酸塩
【０１１５】
鏡像体過剰率（ｅｅ、単位％）および得られた鏡像異性体の比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ）は以下の第２表に示す。
【０１１６】
《第２表》
鏡像体過剰率（ｅｅ、単位％）および鏡像異性体の比旋光度。
【表１０】
2004509842.tif 000023
【０１１７】
＜分子生物学的研究＞
これらの例１〜５３における化合物の各々の、イオノトロピーＮＭＤＡレセプター上の（＋）−ＭＫ８０１結合部位に対する親和力は、前述の方法で測定した。（３Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１リガンドの特異的結合におけるそれらの対応する阻害率（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）および対応するＫｊ値は以下の第３表に示す。
【０１１８】
《第３表》
（３Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１リガンドの特異的結合の阻害率およびＫｉ値。
【表１１】
2004509842.tif 000024
【表１２】
2004509842.tif 000025
【表１３】
2004509842.tif 000026
【国際公開パンフレット】
2004509842.tif 000028
2004509842.tif 000029
2004509842.tif 000030
2004509842.tif 000031
2004509842.tif 000032
2004509842.tif 000033
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2004509842.tif 000036
2004509842.tif 000037
2004509842.tif 000038
2004509842.tif 000039
2004509842.tif 000040
2004509842.tif 000041
2004509842.tif 000042
2004509842.tif 000043
2004509842.tif 000044
2004509842.tif 000045
2004509842.tif 000046
2004509842.tif 000047
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2004509842.tif 000049
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2004509842.tif 000051
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2004509842.tif 000053
2004509842.tif 000054
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2004509842.tif 000059
2004509842.tif 000060
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2004509842.tif 000070
2004509842.tif 000071
2004509842.tif 000072
2004509842.tif 000073
2004509842.tif 000074
2004509842.tif 000075
2004509842.tif 000076
2004509842.tif 000077
2004509842.tif 000078
【国際調査報告】
2004509842.tif 000079
2004509842.tif 000080
2004509842.tif 000081
2004509842.tif 000082