(57)【要約】式Ｉ【化１】2004505106.tif 000031式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固第Ｘａおよび第ＶＩＩａ因子の阻害剤であり、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004505106.tif 000018
式中、
Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、この各々はまた、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２】
2004505106.tif 000019
であり、
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化３】
2004505106.tif 000020
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡにより置換されていることができ、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化４】
2004505106.tif 000021
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化５】
2004505106.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化６】
2004505106.tif 000023
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化７】
2004505106.tif 000024
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化８】
2004505106.tif 000025
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化９】
2004505106.tif 000026
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１０】
2004505106.tif 000027
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項８】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１１】
2004505106.tif 000028
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
ＡおよびＡ’が、各々、互いに独立して、Ｈあるいは、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項９】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１２】
2004505106.tif 000029
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｒが、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１３】
2004505106.tif 000030
であり、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１１】
ａ）Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−アミノスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
ｂ）Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
ｃ）Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物。
【請求項１２】
Ｒがアミジノである、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、その官能誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理により遊離させ、
および／または
ｂ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１つに転化する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項１４】
凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
凝固第ＶＩＩａ因子の阻害剤としての、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための、請求項１３、１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれかに記載の少なくとも１種の医薬および、所望により、補形剤および／または補助剤および、所望により、他の活性成分を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１４】
2004505106.tif 000002
式中、
Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、この各々はまた、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１５】
2004505106.tif 000003
であり、
【０００２】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化１６】
2004505106.tif 000004
であり、
【０００３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
【０００４】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡにより置換されていることができ、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化１７】
2004505106.tif 000005
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体に関する。
【０００５】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００６】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、一方良好に許容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療および防止するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケード中の凝固第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００７】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ００／７１５０８、ＷＯ ００／７１５１１、ＷＯ ００／７１４９３、ＷＯ ００／７１５０７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ００／７１５１２、ＷＯ ００／７１５１５またはＷＯ ００／７１５１６に開示されている。血栓塞栓性疾患の治療のための環式グアニジンは、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。第Ｘａ因子−阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、ＷＯ ９６／１００２２に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
【０００８】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用または他の活性化セリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子またはトロンビンの阻害に帰する。
【０００９】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンを、フィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発生をもたらし得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、Ｇ．Ｆ． Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６， ９４， １７０５−１７１２における方法により測定することができる。
【００１０】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害し、従って血栓の形成を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与する。
【００１１】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０， ６３， ２２０−２２３中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．の、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ． １９９４， ７１， ３１４−３１９中の方法により測定することができる。
【００１２】
凝固第ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成を防止する。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための従来の方法は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１中に記載されている。
【００１３】
凝固第ＩＸａ因子は、内因性凝固カスケードにおいて発生し、同様に、因子Ｘの活性化に関与し、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、異なる方法で、第Ｘａ因子の形成を防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４中に記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の進行との間の相関関係は、Ｔ． ＴａｎｉｇｕｃｈｉおよびＮ． Ｒ． Ｌｅｍｏｉｎｅにより、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）， ５７−５９中に示されている。
【００１５】
式Ｉで表される化合物を、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の治療および予防のために、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化症疾患、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の治療または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞において、さらに血栓溶解後の再閉塞の予防、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓（ｒｅｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）の防止のために、さらに人工臓器に関連する、または血液透析における抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、インビボでは患者におけるカテーテルおよび医療用具（ｍｅｄｉｃａｌ ａｉｄ）の洗浄、またはインビトロでは血液、血漿および他の血液生成物の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過への決定的な寄与をなすか、または、二次的病態の起源を示す疾患例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病に用いられる。
【００１７】
記載した疾患の治療において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解性の活性化合物、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤ｔ−ＰＡ、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、あるいは述べた他の物質の前または後に投与される。
特に好ましいのは、血栓の形成の再発を防止するための、アスピリンと同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００１８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、Ｒがアミジノである、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理により遊離させ、
および／または
ｂ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
１回より多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
【００２０】
以下の略語を用いる：
Ａｃ　　アセチル
ＢＯＣ　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ　ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＰＥＣＩ　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
ＤＣＣＩ　ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド
【００２１】
Ｅｔ　エチル
Ｆｍｏｃ　９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ　メチル
ＨＯＮＳｕ　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００２２】
Ｏｃｔ　オクタノイル
ＯＭｅ　メチルエステル
ＯＥｔ　エチルエステル
ＲＴ　室温
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ　トリチル（トリフェニルメチル）。
【００２３】
本明細書中、基およびパラメーターＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａｒ’、Ａ、Ａ’、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは、他に特に述べない限りは、式Ｉについて示した意味を有する。
【００２４】
Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、非分枝状（直線状）、分枝状または環式であり、１〜２０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００２５】
Ａは、極めて特に好ましくは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
Ａは、さらに、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである。
【００２６】
Ａ’は、アルキルであり、ここで、アルキルは、非分枝状（直線状）、分枝状または環式であり、１〜１０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００２７】
Ａ’は、特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
Ａ’は、さらに、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ａ’は、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００２８】
環式アルキルまたはシクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるが、またＩである。
Ａｒは、各々が非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’により一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルである。
【００２９】
フェニルまたはナフチルに好ましい置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、アセトアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、ジメチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換フェニルまたは、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、フッ素またはアルコキシ、例えばメトキシにより一置換されているフェニルである。
【００３０】
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、好ましくは、非置換であるか、あるいはフッ素および／または塩素により一置換、二置換または三置換されているベンジルである。
Ｙは、好ましくは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルである。
Ｘにおいて、ｎは、好ましくは、例えば、１または２である。
【００３１】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３２】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
従って、Ｈｅｔは、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３３】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、１−メチルピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、極めて特に好ましくはピリジル、１−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
【００３４】
Ｒは、好ましくは、例えば、アミジノ、Ｎ−メトキシカルボニルアミジノ、Ｎ−エトキシカルボニルアミジノ、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ、Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノ、Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジン、Ｎ−［ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ］アミジン＝Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジン、Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジン、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニル］アミジノまたはＮ−［（ピリジン−２−イル）エトキシカルボニル］アミジノである。Ｒは、好ましくは、フェニル環のメタ位置にある。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、例えば、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ペント−３−イル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル、メトキシエチル、メトキシメチルまたはメトキシブチルである。
Ｒ２は、好ましくは、例えば、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｍｅにより一置換されているフェニルである。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心部を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、これらの形態をすべて包含する。
【００３６】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの述べた基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に示していない基は、式Ｉにおいて示した意味を有するが、ここで、
【００３７】
Ｉａにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１８】
2004505106.tif 000006
であり；
【００３８】
Ｉｂにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化１９】
2004505106.tif 000007
であり、
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり；
【００３９】
Ｉｃにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２０】
2004505106.tif 000008
であり、
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり；
【００４０】
Ｉｄにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２１】
2004505106.tif 000009
であり、
【００４１】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり；
【００４２】
Ｉｅにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２２】
2004505106.tif 000010
であり、
【００４３】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり；
【００４４】
Ｉｆにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２３】
2004505106.tif 000011
であり、
【００４５】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり；
【００４６】
Ｉｇにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２４】
2004505106.tif 000012
であり、
【００４７】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００４８】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、Ｈあるいは、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり；
【００４９】
Ｉｈにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２５】
2004505106.tif 000013
であり、
【００５０】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００５１】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基であり；
【００５２】
Ｉｉにおいて、Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基により一置換されていることができるか、または
【化２６】
2004505106.tif 000014
であり、
【００５３】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができるか、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００５４】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、
およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物である。
【００５５】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、正確には、前述の反応に適する既知の反応条件の下で製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５６】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化するようにすることができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの官能誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより遊離させることにより、得ることができる。
【００５７】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１種または２種以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【００５８】
また、好ましい出発物質は、対応するアミジノ化合物に転化することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００５９】
アミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離を、例えば、触媒（例えば水湿潤ラネーニッケル）の存在下で水素で処理することにより実施することができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、あるいはこの混合物である。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて実施する。
【００６０】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互いに異なっている場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００６１】
「アミノ保護基」という用語は、一般論として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６２】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６３】
式Ｉで表される化合物を、これらの官能誘導体から、−用いる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は、可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらにまた好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ＤＭＦに溶解したジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６５】
水素化分解により除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示した溶媒、特に、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、あるいはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０℃において、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウムを（水素の代わりに）用いて、良好に成功する。
【００６６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルあるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ））；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルあるいは前述の溶媒の混合物である。
【００６７】
例えばＲ２におけるＳＯ２ＮＨ２基は、好ましくは、そのｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で用いられる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、不活性溶媒を加えて、または加えずに、好ましくは少量のアニソール（１〜１０容量％）を加えて、ＴＦＡを用いて開裂して除去される。
【００６８】
シアノ基を、アミジノ基に、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元により、転化する。式Ｉ（例えばＡｒはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２により一置換されたフェニル）で表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリルに加えることも可能である。アダクション（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を、好ましくは、それ自体知られている方法で、ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて転化し、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて転化し、次にチオエステルをＮＨ３と反応させて、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で転化し、このエステルを、アンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を加水分解することにより、多段階方法で実施する。
【００６９】
式Ｉで表される化合物の前駆体を、例えば、式ＩＩ
【化２７】
2004505106.tif 000015
式中、
Ｒは、ＣＮ、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２８】
2004505106.tif 000016
により一置換されており、
およびＲ１は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化２９】
2004505106.tif 000017
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離のまたは反応性に（ｒｅａｃｔｉｖｅｌｙ）官能性に（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ）修飾されたＯＨ基であり、およびＲ２は、例えばＢｒである、で表される化合物と反応させることにより、製造する。
【００７０】
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離のまたは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７１】
式ＩＩＩで表されるカルボン酸誘導体の、式ＩＩで表されるアミン成分との反応を、それ自体知られている方法において、好ましくはプロトン性または非プロトン性、極性または無極性不活性有機溶媒中で実施する。
中間体として用いられる、式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物のいくつかは、知られているか、または従来の方法により製造することができる。
しかし、好ましい変法はまた、反応体を互いに直接、溶媒を加えずに反応させることを含む。
【００７２】
同様に、記載した反応を、塩基の存在下で、または過剰の塩基性成分と共に実施することが有利である。好適な溶媒の例は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンであり、これはまた、過剰で用いられ、次に同時に溶媒として作用することができる。
【００７３】
好適な不活性溶媒は、特に、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルあるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；ニトリル、例えばアセトニトリル；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル；アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素；あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。また、好適なのは、これらの溶媒の互いの混合物である。
【００７４】
特に好適な溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、水またはこれらから調製することができる混合物である。好適な反応温度は、例えば、２０℃〜溶媒の沸点の温度である。反応時間は、５分〜３０時間である。酸スカベンジャーを反応において用いるのが有利である。この目的のために好適なのは、反応自体に干渉しないすべてのタイプの塩基である。しかし、特に好適なのは、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンを用いることである。
【００７５】
エステルを、例えば、酢酸を用いるか、あるいは水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを、０〜１００℃の温度において用いて、鹸化することができる。
【００７６】
式ＩＩで表される化合物の式ＩＩＩで表される化合物との反応において得られた生成物を、次に、さらに適切なボロン酸誘導体と反応させて、ビフェニル前駆体を、例えばスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応における反応により得る。スズキ反応は、有利には、パラジウム媒介を用いて、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆを加えることにより、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦ中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施される。
【００７７】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間から数日間の間である。ボロン酸誘導体は、従来の方法により製造することができるか、またはこれは、市場で入手できる。反応を、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３１４頁以降およびＳｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７頁以降に示されている方法と同様にして実施することができる。
【００７８】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により転化することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７９】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることが可能である。
【００８０】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造によりキラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００８１】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的または物理的手段で分離するか、またはさらにそのまま合成において用いることができる。
【００８２】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また、有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースあるいはシリカゲル上に固定された炭水化物の他の誘導体またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的のための好適な溶離剤の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル、例えば８２：１５：３の比率でのものである。
【００８３】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に転化することができる。
【００８４】
従って、本発明はまた、請求項５または６に記載の少なくとも１種の医薬および、所望により、補形剤および／または補助剤および、所望により、他の活性成分を含む医薬製剤に関する。
【００８５】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする溶液、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８６】
本発明はまた、請求項１または２に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療するための医薬の製造への使用に関する。
【００８７】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８８】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
例１
式ＩＩで表される出発物質の製造
ｎ−プロピル系からの前駆体
１．１
１０．０ｍｌのトリエチルアミンを、４．６ｍｌのｎ−プロピルアミンを１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加えた。８．５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を、次に滴下した。４時間攪拌した後、混合物に慣用の精製操作を施し、５．５８ｇのＮ−プロピル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（「ＡＡ」）を、黄色油状物として得た。ＥＩ　１５５。
【００９０】
１．２
１３．０ｇの炭酸セシウムを、５．０ｇの「ＡＡ」を２００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、ＲＴで０．５時間攪拌した。１０．０ｇの３−［（３−ブロモメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（「ＡＢ」）を、次に滴下し、混合物を、さらに１８時間攪拌した。慣用の精製操作により、９．３２ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−｛３−［５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール）−３−イル］ベンジル｝アセトアミド（「ＡＣ」）が、黄色油状物として得られた。ＦＡＢ　３２８。
【００９１】
１．３
１．９ｇの水酸化リチウムおよび１５ｍｌの水を、８．５ｇの「ＡＣ」を３００ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、２．５時間攪拌した。慣用の精製操作により、４．５１ｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］プロピルアミン（「ＡＤ」）が、黄色油状物として得られた。ＦＡＢ　２３２。
【００９２】
フェニル系からの前駆体
１．４
例１．１と同様にして、５．０ｍｌのアニリンにより、１０．２５ｇのＮ−フェニル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（「ＢＡ」）が得られた。ＦＡＢ　１９０。
１．５
例１．２と同様にして、６．０ｇの「ＢＡ」により、９．３７ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛３−［５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール）−３−イル］ベンジル｝アセトアミド（「ＢＢ」）が得られた。ＦＡＢ　３６２。
１．６
例１．３と同様にして、９．５ｇの「ＢＢ」により、６．６１ｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］フェニルアミン（「ＢＣ」）が得られた。融点７５〜７６℃、ＦＡＢ　２６６。
【００９３】
例２
２．１
１．３１ｇの「ＡＤ」、１．２２ｇの４−ブロモフェニル酢酸、１．０９ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．７６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．６２ｍｌの４−メチルモルホリンを４０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、ＲＴで６時間攪拌した。慣用の精製操作により、２．３３ｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−プロピル−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（「ＡＥ」）が得られた。ＥＩ　４２７／４２９。
【００９４】
２．２
例２．１と同様にして、１．５ｇの「ＢＣ」により、２．２３ｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（「ＢＤ」）が得られた。ＥＩ　４２７／４２９。
【００９５】
例３
３．１
１．５ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸、１２ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および０．１２ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、連続的に、１．０ｇの「ＡＥ」を６０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に、Ｎ２雰囲気下で加え、混合物を、８５℃で２時間攪拌した。慣用の精製操作により、１．３ｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−プロピル−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（「ＣＡ」）が得られた。融点１３２〜１３３℃、ＦＡＢ　５６１。
【００９６】
３．２
０．５ｍｌの酢酸を、０．５ｇの「ＣＡ」を３０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、２．５ｇのラネーニッケルを加えた後に、混合物を、１８時間水素雰囲気下で攪拌した。触媒の除去および慣用の精製操作により、０．４６ｇのＮ−３−アミジノベンジル−Ｎ−プロピル−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（「ＣＢ」）が得られた。ＦＡＢ　５２１。
【００９７】
３．３
０．３５ｇの「ＣＢ」を３．５ｍｌのＴＦＡおよび０．３５ｍｌのアニソールに溶解した溶液を、ＲＴで、１６時間攪拌した。慣用の精製操作により、０．２６ｇのＮ−３−アミジノベンジル−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミドが得られた。ＦＡＢ　４６５。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（第Ｘａ因子、ヒト）＝２０００．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝９００．０
【００９８】
以下の化合物が、例１、２および３．１〜３．３と同様にして得られた。
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【００９９】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１００】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＦＡＢ　４９９。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（第Ｘａ因子、ヒト）＝２０００．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝１５００．０
【０１０１】
例４
４．１
例３．１と同様にして、１．０ｇの「ＡＥ」により、１．０ｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−プロピル−２−（２’−メチルスルファニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（「ＤＡ」）が得られた。ＥＩ　４７１。
【０１０２】
４．２
０．９ｇの「ＤＡ」および１．５ｇの過ホウ酸ナトリウム三水和物を、２５ｍｌの酢酸中に懸濁させ、ＲＴで４８時間攪拌した。慣用の精製操作により、０．５１ｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−プロピル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（「ＤＢ」）が得られた。ＥＩ　５０３。
【０１０３】
４．３
例３．２と同様にして、０．４５ｇの「ＤＢ」により、０．３７ｇのＮ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミドが得られた。ＦＡＢ　４６４。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（第Ｘａ因子、ヒト）＝１０００．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝７００．０
【０１０４】
以下の化合物を、同様にして得た。
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１０５】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１０６】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＦＡＢ　４９８。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（第Ｘａ因子、ヒト）＝５５０．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝６５０．０
【０１０７】
例５
本例に記載する反応を、Ｓ．Ｍ． Ｒａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．の、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ３９９４−４０００中の方法と同様にして実施した。対応する酸塩化物を、先ず誘導体化して、４−ニトロフェニルカーボネート化合物を得、これを次に、さらにアミジノ化合物と反応させた。
【０１０８】
クロロギ酸メチルから開始して、以下の「アミジノ化合物」：
Ｎ−（３−アミジノベンジル）ベンジル−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１０９】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１０】
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド
の反応により、以下の化合物が得られた。
【０１１１】
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１２】
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１３】
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１１４】
クロロギ酸チオエチルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが挙げられる。
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１５】
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１６】
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１１７】
クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１８】
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１１９】
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１２０】
クロロギ酸ベンジルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２１】
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２２】
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１２３】
クロロギ酸フェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２４】
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２５】
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１２６】
クロロギ酸４−フルオロフェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２７】
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１２８】
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１２９】
クロロギ酸チオ−４−メトキシフェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３０】
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３１】
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１３２】
「アミジノ化合物」の１−アセトキシエチル−４−ニトロフェニルカーボネートとの反応により、以下のものが得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３３】
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３４】
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１３５】
例６
反応を、Ｓ．Ｍ． Ｒａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ３９９４−４０００中と同様にして実施した。
【０１３６】
クロロギ酸エチルと、以下の「Ｎ−ヒドロキシアミジノ化合物」
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３７】
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１３８】
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド
との反応により、以下のもの
【０１３９】
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４０】
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４１】
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド
が得られた。
【０１４２】
例７
例５と同様にして、以下の化合物が得られた。
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４３】
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４４】
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４５】
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４６】
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４７】
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４８】
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−プロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−エチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１４９】
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
【０１５０】
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−ベンジル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イルエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−Ｎ−フェニル−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド。
【０１５１】
例８
２，２，２−トリフルオロアセトアミドのブロモ酢酸エチルとの、１．１と同様の反応およびさらに１．２、１．３、３．１、３．２および３．３と同様の反応により、Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアセトアミドが得られた。
ブロモプロピオン酸メチルとの同様の反応により、化合物Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシカルボニルエチルアセトアミドが得られた。
【０１５２】
例９
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−メチルテトラゾール−５−イルエチル）アセトアミド（「ＧＡ」）の製造：
前述の例と同様にして、３−ブロモプロピオニトリルを用いることにより、化合物Ｎ−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シアノエチル）アセトアミドが得られた。
【０１５３】
シアノ基の１Ｈ−テトラゾール−５−イル基への転化を、アジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルとの反応により、従来の方法により実施し、Ｎ−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アセトアミドが得られた。
ヨウ化メチルを用いたメチル化およびその後のラネーニッケル触媒でのメタノール／酢酸中での水素化により、触媒の除去および慣用の精製操作の後に、化合物「ＧＡ」が得られた。
【０１５４】
２−メトキシエチルブロミド、
１−ブロモジメチルエーテルおよび
４−メトキシブチルブロミド
の同様の反応により、以下の化合物が得られた。
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシエチルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシメチルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシブチルアセトアミド。
【０１５５】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル瓶
式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、照射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５８】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１５９】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１６０】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【０１６１】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１６２】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
2004505106.tif 000032
2004505106.tif 000033
2004505106.tif 000034
2004505106.tif 000035
2004505106.tif 000036
2004505106.tif 000037
2004505106.tif 000038
2004505106.tif 000039
2004505106.tif 000040
2004505106.tif 000041
2004505106.tif 000042
2004505106.tif 000043
2004505106.tif 000044
2004505106.tif 000045
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【国際調査報告】
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