(57)【要約】【目的】本発明は一般式Ｉの置換アミノ−アザ−シクロアルカン誘導体である新規な化合物に関するものである。本発明は、また当該化合物の製法、一般式Ｉで表される化合物を１種又は１種以上を含む医薬組成物、及び特に熱帯熱マラリア原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プロテアーゼ類であるプラスメプシン ＩＩ、または関連アスパラギン酸プロテアーゼ類の阻害剤としての使用等を含む関連内容に関するものである。本発明は、またアスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする疾患、及びプラスメプシンＩＩの働きと共同して、プラスメプシンＩＩの選択的阻害を必要とする疾患の治療、並びにマラリア、原虫感染によって発病する疾患の治療または予防のための医薬組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2004509866.tif 000078
式中、
Ｑは、−ＳＯ２−Ｒ１；−ＣＯ−Ｒ１；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）；−ＣＯ−ＯＲ１；−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１；−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）を表し；
Ｘは、−ＳＯ２−Ｒ１；−ＣＯ−Ｒ１；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）；−ＣＯ−ＯＲ１；−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１；−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）；水素を表し；
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール低級アルキル；ヘテロアリール低級アルキル；シクロアルキル低級アルキル；ヘテロシクリル低級アルキル；アリール低級アルケニル；ヘテロアリール低級アルケニル；シクロアルキル低級アルケニル；ヘテロシクリル低級アルケニル；
Ｒ４は、水素；−ＣＨ２−ＯＲ５；−ＣＯ−ＯＲ５を表し；
Ｒ５は、水素、低級アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル低級アルキル；アリール低級アルキル；ヘテロアリール低級アルキル；ヘテロシクリル低級アルキルを表し；
ｔはＯ（ゼロ）又は１の整数を表し、ｔが整数０（ゼロ）の場合はＲ４はなく；
ｍは、２，３又は４の整数を表し；
ｎは、１又は２の整数を表し；
ｐは、０（ゼロ），１又は２の整数を表す；
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化２】
2004509866.tif 000079
式中、
Ｘ，Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一である、及び
純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物
【化３】
2004509866.tif 000080
式中
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同じである、及び
純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項４】
式ＩＶの化合物
【化４】
2004509866.tif 000081
式中
Ｑは、上記一般式Ｉで定義したものと同じである、及び
純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項５】
式Ｖの化合物
【化５】
2004509866.tif 000082
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項６】
実施例１乃至１４０のいずれかの最終生成物として記載されたものと同一の化合物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１つに請求された１個または１個以上の化合物を含む医薬品組成物及び不活性賦形剤。
【請求項８】
アスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする疾患の治療のための請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
プラスメプシンＩＩの働きと共同し、かつプラスメプシンＩＩの選択的阻害を必要とする疾患を治療するための請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
マラリアの治療または予防のための請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
原虫感染によって発病する疾患の治療または予防のための請求項７記載の医薬組成物
【請求項１２】
１種または１種以上の一般式Ｉの化合物の他に、公知のプラスメシンＩＩ、公知のＨＩＶプロテアーゼ、または公知のカテプシンＤまたはＥ阻害剤を含む請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至６のいずれか一つに記載の１種または１種以上の活性成分と不活性賦形剤とを、それ自体公知の方法で混合することを特徴とする請求項８乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
疾患の治療または予防のために一般式Ｉの化合物の少なくとも一つの使用。
【請求項１５】
本明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は一般式Ｉの置換アミノ−アザ−シクロアルカン誘導体である新規な化合物に関するものである。本発明は、また、当該化合物の製法、一般式Ｉで表される化合物を１種または１種以上含む医薬組成物、及び特に熱帯熱マラリア原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プロテアーゼ類であるプラスメプシン ＩＩまたは関連アスパラギン酸プロテアーゼ類の阻害剤としての使用等を含む関連内容に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
マラリアは２１世紀において人類を襲う最も深刻で複雑な健康問題の一つである。世界で約３０，０００万人がこの疾患にかかっており、毎年１００万人から１５０万人が死亡している。マラリアは原生寄生虫である４種のプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）によって起こる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫は上記４種のうちでも最も恐ろしい。熱帯熱マラリア原虫のワクチンを作るすべての試みはこれまで失敗した。このため、マラリアに対する治療及び予防法は薬剤に限定されている。しかしながら、現在入手できる抗マラリア剤の多くは耐性が急速に広がりつつあり、新しい薬剤が必要である。
【０００３】
熱帯熱マラリア原虫は雌ハマダラカが刺すことによって人体に侵入する。プラスモディウム属寄生虫は、最初は肝臓に住み着き、感染サイクルのその後の段階には赤血球で繁殖する。この段階で寄生虫はヘモグロビンを分解し、その分解産物を増殖のための養分として使用する［１］。ヘモグロビンの分解はセリンプロテアーゼとアスパラギン酸プロテアーゼによって媒介される。アスパラギン酸プロテアーゼは寄生虫の増殖に欠かせないことが証明されている。アスパラギン酸プロテアーゼの非選択的阻害剤、ペプスタチンはｉｎ ｖｉｔｒｏで赤血球中の熱熱帯マラリヤ原虫の増殖を阻害する。同じ結果は、ペプスタチン同族体でも得られた［２］、［３］。これらの結果は寄生虫のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が熱帯マラリア原虫の生活環を妨害することを示すものである。したがって、アスパラギン酸プロテアーゼは抗マラリア剤の開発のための標的（ｔａｒｇｅｔｓ）である。
【０００４】
本発明は熱帯熱マラリア原虫のプロテアーゼ、プラスメプシンＩＩまたはその他の関連アスパラギン酸プロテアーゼ類を阻害する新規な、低分子量、非ペプチド性阻害剤が、マラリアを治療および／または予防することを確認することに関する。
【０００５】
一般式Ｉの化合物はプラスメプシンＩＩ、ＨＩＶ−プロテアーゼ、ヒト　カテプシンＤ、ヒト　カテプシンＥおよびヒト　レニンに対して試験し、それらの生物学的活性と選択的プロフィールを測定する。
【０００６】
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ：
ＨＩＶ、プラスメプシンＩＩ、ヒト　カテプシンＤ、ヒト　カテプシンＥの蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイ
上記アッセイの諸条件は文献報告［４−７］によって選択した。ＦＲＥＴアッセイは白色ポリソープ・プレート（Ｆｌｕｏｒｏｎｕｎｃ、カタログ番号４３７８４２ Ａ）で行なった。アッセイ緩衝液は５０ ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ ５、１２．５％のグリセロール、０．１％ ＢＳＡ＋３９２ ｍＭ ＮａＣｌ（ＨＩＶ−プロテアーゼの場合）からなっていた。
ウエル中のインキュベートは下記のものからなる：
−１６０μｌ緩衝液
−１０μｌ阻害剤（ＤＭＳＯ中）
−対応する基質のＤＭＳＯ溶液（表Ａを参照）１０μｌ；最終濃度が１μＭになるようにする
−酵素２０μｌ；最終量が×ｎｇ／アッセイ管になるようにする（プラスメプシンＩＩでは×＝１０ｎｇ／アッセイ管、ＨＩＶ−プロテアーゼでは×＝１００ｎｇ／アッセイ管、ヒトカテプシンＥでは×＝１０ｎｇ／アッセイ管、ヒトカテプシンＤでは×＝２０ｎｇ／アッセイ管）
反応は酵素の添加によって開始した。上記アッセイを３７℃で３０分間（ヒトカテプシンＥの場合）、４０分間（プラスメプシンＩＩおよびＨＩＶ−プロテアーゼの場合）、または１２０分間（ヒトカテプシンＤの場合）インキュベートした。反応を１０％（ｖ／ｖ）の１Ｍのトリス塩基溶液を添加して停止した。生成物の蓄積を４６０ｎｍの蛍光を測定することによってモニターした。
【０００７】
すべての試験物質の自己蛍光を基質と酵素が含まないアッセイ緩衝液中で測定し、この測定値を最終的なシグナルから差し引いた。
【０００８】
【表１】
2004509866.tif 000002
【０００９】
レニンの酵素的ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
酵素的ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイをプロピレン・プレート（Ｎｕｎｃ，カタログ番号４−４２５８７Ａ）で行なった。アッセイ緩衝液は０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４からなっていた。インキュベート類は１ウエル当り酵素ミックス１９０μＬとＤＭＳＯ中レニン・阻害剤１０μＬからなっていた。酵素ミックスは４℃で予備混合し、下記のように構成された：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトテトラデカペプチド　レニン基質（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（０．１ｍＭ）
混合物をその後３７℃で３時間インキュベートした。
酵素活性とその阻害を確認するために、蓄積したアンギオテンシンＩを酵素免疫測定法［（ｅｍｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ （ＥＩＡ）］によって検出した。培養物または標準１０μＬをアンギオテンシンＩとウシ血清アルブミンとの共有結合物（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。アンギオテンシンＩ−抗体１９０μＬを加え、ついで主要インキュベーションを４℃で一晩行なった。プレートを３回洗い、ついでビオチニル化抗ウサギ抗体と共に室温で１時間インキュベートした。その後プレートを洗い、室温でストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ　コンプレックスと共に３０分間インキュベートした。プレートを洗浄後、ペルオキシダーゼ基質 ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ジ−（３−エチル−ベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で１０−３０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸ｐＨ４．３で反応を止めた後プレートをマイクロプレートリーダー中４０５ｎｍで評価する。
【００１０】
【表２】
2004509866.tif 000003
【００１１】
【表３】
2004509866.tif 000004
【００１２】
【表４】
2004509866.tif 000005
【００１３】
（発明の開示）
本発明は一般式Ｉの置換アミノ−アザ−シクロアルカンの新規な低分子量有機化合物に関する。
【００１４】
【化６】
2004509866.tif 000006
【００１５】
式中、
Ｑは、−ＳＯ２−Ｒ１；−ＣＯ−Ｒ１；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）；−ＣＯ−ＯＲ１；−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１；−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）を表し；
Ｘは、−ＳＯ２−Ｒ１；−ＣＯ−Ｒ１；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）；−ＣＯ−ＯＲ１；−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１；−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）；水素を表し；
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール低級アルキル；ヘテロアリール低級アルキル；シクロアルキル低級アルキル；ヘテロシクリル低級アルキル；アリール低級アルケニル；ヘテロアリール低級アルケニル；シクロアルキル低級アルケニル；ヘテロシクリル低級アルケニル；
Ｒ４は、水素；−ＣＨ２−ＯＲ５；−ＣＯ−ＯＲ５を表し；
Ｒ５は、水素、低級アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル低級アルキル；アリール低級アルキル；ヘテロアリール低級アルキル；ヘテロシクリル低級アルキルを表し；
ｔはＯ（ゼロ）又は１の整数を表し、ｔが整数０（ゼロ）の場合はＲ４はなく；
ｍは、２，３又は４の整数を表し；
ｎは、１又は２の整数を表し；
ｐは、０（ゼロ），１又は２の整数を表す；
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【００１６】
一般式Ｉの定義で、もし別に記述されていなければ、用語「低級」とは、１乃至７の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の基を意味し、好ましくは１乃至４の炭素原子であり、これらは水酸基又は低級アルコキシで任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルがある。低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ等である。芳香族環の２個の隣接炭素原子の置換基としての低級アルキレンジオキシ基としては好ましくはメチレンジオキシ及びエチレンジオキシである。芳香族環の２個の隣接炭素原子の置換基としての低級アルキレンオキシ基としては好ましくはエチレンオキシ基及びプロピレンオキシ基である。低級アルカノイル基の例としてはアセチル、プロパノイル及びブタノイルである。低級アルケニレンは例えばビニレン、プロペニレン及びブテニレンを意味する。
【００１７】
用語「シクロアルキル」とは、単独又は結合して、３乃至６個の炭素原子を有する飽和環状炭素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがあり、これらには低級アルキル基で置換されたものも含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、単独或いは結合して、１又は２個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和（芳香族ではない）の５，６又は７員環を言い、前記窒素、酸素又は硫黄原子は同種又は異種でもよく、また、前記環は低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ビス（低級アルキル）−アミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシで置換されていてもよい；このような環の例としてはモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピローリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル等及び前記で概説した置換基をもつこのような環の置換誘導体が挙げられる。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」とは、単独或いは結合して、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環；１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環、１個の酸素原子、１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を有する５員環の芳香族環；１個の酸素原子、１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環；１個の酸素原子と１個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体；硫黄原子及び窒素原子又は酸素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体；３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体又はテトラゾール環；このような環の例としてはフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、ピリダジニル、オキサゾリル等が挙げられる。また、これらはアリール；アリールオキシ、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキルカルボニル；アミノ；低級アルキルアミノ；ビス（低級アルキル）アミノ；低級アルカノイルアミノ；ω−アミノ低級アルキル；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシル；低級アルコキシ；ビニロキシ；アリロキシ；ω−ヒドロキシ低級アルキル；ニトロ；シアノ；アミジノ；トリフルオロメチル；低級アルキルスルホニル等のモノー、ジー又はトリー置換体であってもよい。
【００２０】
用語「アリール」とは、単独又は結合して、６員環の芳香族環及びナフチル又はインデニル等の縮合系を言い、このような環系はアリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニレン、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、ビス−（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、ω−アミノ低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシ、ビニロキシ、アリルオキシ、ω−ヒドロキシ低級アルキル、ω−ヒドロキシ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル等でモノー、ジー又はトリー置換されていてもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」及び「アリール」に関して概説した置換基は、一般式Ｉ乃至Ｖ及び請求項１乃至請求項５の定義では、判り易くするために、それらにはあたかもこれらの置換基を含むが如く解釈すべきであると理解される。
【００２２】
用語の「医薬品として許容可能な塩」には、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、又は式１の化合物の場合には、事実上例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のような無機塩基との酸である。
【００２３】
一般式Ｉの化合物は一種又は一種以上の不斉炭素原子を含むことができ、さらに光学的に純粋なエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ジアステレオマー混合物、ジアステレオラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくってもよい。本発明はこれらすべての形を含む。混合物はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等の従来から知られている方法で分離可能である。
【００２４】
一般式Ｉの化合物及びこれらの医薬的に許容可能な塩を治療剤として、例えば医薬組成物の形で利用できる。これらは特にマラリアの予防または治療に使用できる。これらの組成物は経腸または経口的に、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル類、乳濁液、溶液または縣濁液として投与でき、スプレーのような点鼻薬として、または坐剤の形で直腸内に投与できる。これらの化合物は、また、例えば注射液の形で筋肉内、非経口的または静脈内に投与してもよい。
【００２５】
これらの医薬組成物は式Ｉの化合物およびこれらの薬学的に許容できる塩を製薬工業において通常用いている無機および／または有機賦形剤、例えばラクト−ス、メイズまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類と共に含むことができる。
【００２６】
ゼラチンカプセルには植物油、ワックス、脂肪、液体または半液体ポリオール等が用いられる。溶液やシロップの製品には、水、ポリオール類、サッカロース、グルコース等が用いられる。注射剤は例えば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソーム類等を用いて調整される。坐剤は天然または水素化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体または半液体ポリオール等を用いて調整される。
【００２７】
上記組成物にはさらに保存剤、安定性改善剤、粘度改良または調節剤、溶解性改良剤、甘味料、色素、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、抗酸化剤等を含むことができる。
【００２８】
式Ｉの化合物はまた一種または一種以上の治療的に有用な物質、例えばキノリン類のようなその他の抗マラリア剤（キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン等）、ペルオキシ抗マラリア剤（アルテミシニン誘導体）、ピリメタン−サルファドキシン抗マラリア剤（例えば、ファンシダール（Ｆａｎｓｉｄａｒ）等）、ヒドロキシナフトキノン類（例えばアトヴァクオン（ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）等）、アクロリン型抗マラリア剤（例えばピロナリジン（ｐｙｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ）等）と一緒に用いてもよい。
【００２９】
投薬量は広範囲に変化し得るが、特定の状況に合わせるべきである。一般には、経口型での投与量は、体重７０ｋｇの成人では、毎日約３ｍｇと約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇと約１ｇの間、特に好ましくは５ｍｇと３００ｍｇの間で投与すべきである。投与量は１日につき１乃至３回に分けて投与すべきである。いつもの通り、小児は体重や年齢に合わせてより少ない量を投与すべきである。
【００３０】
好ましい化合物は下記の式ＩＩの化合物；
【００３１】
【化７】
2004509866.tif 000007
【００３２】
式中
Ｘ，Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３３】
また好ましい化合物は下記の式ＩＩＩの化合物；
【００３４】
【化８】
2004509866.tif 000008
【００３５】
式中
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３６】
また特に好ましいものは、下記の式ＩＶの化合物；
【００３７】
【化９】
2004509866.tif 000009
【００３８】
式中
Ｑは上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３９】
特に好ましいものは下記の式Ｖの化合物；
【００４０】
【化１０】
2004509866.tif 000010
【００４１】
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００４２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の一般式Ｉの化合物は以下に概説する一般的反応経路に従って合成でき、ここでＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｑ，Ｘ，ｔ，ｍ，ｎ及びｐは上記一般式Ｉで定義したものと同じである（但し、単純、判り易くするために式Ｉ〜Ｖの化合物を導く合成可能部分のみを記載した）。正確なステップの一般的な方法は以下に記載するスキーム２からスキーム５の説明を参照のこと。
【００４３】
【化１１】
2004509866.tif 000011
【００４４】
還元アミノ化の代表的手順（化合物２の合成）
アミン（１）とアルデヒド｛Ｒ３−ＣＨＯ｝（１．５ ｅｑ．）を無水アルコール中で混合し、６時間撹拌する。混合液を次いで水酸化ホウ素ナトリウム（１．５ ｅｑ．）で処理し、２時間撹拌する。精製アンバーリスト１５または別の適当なスカベンジャーを加え、その縣濁液を１２時間振とうする。樹脂をろ過して分離し、メタノールで洗浄する。２Ｍメタノール性アンモニア溶液を添加して樹脂から第２アミン２を分離する。３０分後に樹脂の水気を切り、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発して純粋な第２アミン２を得る。
【００４５】
代表的アシル化法（化合物３の合成）：
アミン２の無水酢酸エチル溶液に、真空乾燥したアンバーリスト２１または別の適当なスカベンジャーを加えてから、カルボン酸塩化物｛Ｒ１−（ＣＯ）−Ｃｌ｝（１．５ｅｑ．）を添加する。縣濁液を２時間振とうしてから過剰のカルボン酸塩化物を加水分解するためにアリコート水（ａｌｉｑｕｏｔ ｏｆ ｗａｔｅｒ）を添加し、１時間振とうを続け、樹脂をろ過して取り出し、酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発して純粋なアミド３を得る。
【００４６】
文献（ｉ．ｅ．： Ｄｅｖｏｓ， Ａ．； Ｒｅｍｉｏｎ， Ｊ．； Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ， Ａ．−Ｍ．； Ｃｏｌｅｎｓ， Ａ．； Ｇｈｏｓｅｚ， Ｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７９， １１８０）に記載されていると同じように対応するカルボン酸からその場所でカルボン酸塩化物｛Ｒ１−（ＣＯ）−Ｃｌ｝を得ることができる。
アミン２からのスルホンアミド誘導体５の合成は上記方法に類似して行なわれる。
尿素誘導体４はジクロロメタン中でアミン類２と１当量（ｅｑ．）のイソシアネートとの反応によって得られる。
【００４７】
代表的な第２の還元アミノ化法（化合物６の合成）
アミン（２）とアルデヒドまたはケトン｛Ｒ１Ｒ２ＣＯ｝（１．５ ｅｑ．）を無水ジクロロメタン中で混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３　ｅｑ．）を添加する。溶液を４８時間撹拌後、メタノールを加えて反応混合物をアミン２について記載したと同様の方法で処理する。
【化１２】
2004509866.tif 000012
【００４８】
Ｎ−Ｂｏｃ保護４−アミノ−ピペリジン７（スキーム２）は、ＴＥＡのような塩基の存在下でＤＣＭのような不活性溶媒中で４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンをメタンスルホニルクロリドと反応させて４−メシロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを生成することによって始める二段階工程で合成できる。メシロキシ基はアジ化ナトリウムで置換され、次いでアジド官能基は還元されてアミノ基になり、アミン７が得られる。アミン７は、上記還元アミノ化の代表的手順で２級アミンに変換される。化合物９，１０，１１および１２の合成もまた上記代表的手順で行なうことができる。Ｂｏｃ−脱保護はジエチルエーテルまたはジオキサンのような溶媒中塩酸またはＤＣＭ中ＴＦＡのどちらかで達成される。誘導体１３、１４、１５および１６の第二の還元アミノ化による完全に誘導体化した最終化合物１７，１８，１９および２０を生成する工程は上記代表的手順に従って行なうことができる。化合物１３，１４，１５および１６は、また、イソシアネート、酸塩化物または塩化スルホニルのようなアシル化剤でもって変換し、環状窒素原子の位置のアミン基の代わりに尿素、アミドまたはスルホンアミド基を有する生成物を得ることもできる。
【００４９】
３−アミノ−ピペリジン　テンプレートを基礎とする化合物（スキーム３参照）は、出発物質として、７について記載した方法で合成できる３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを用いて合成できる。その他の化学的変換のすべてがスキーム２に記載したと同様に行なうことができる。
【００５０】
５員環または７員環のテンプレートを基礎とする化合物（スキーム４参照）は上記と同様の手順に従って生成することができる。
７員環３５は三フッ化ホウ素エテレート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）の存在下で、１−ベンジル−４−ピペリドン環をジアゾ酢酸エチルで環拡大することによって得られる。続いて加水分解し、１０％ＨＣｌ溶液中で加熱して脱カルボキシル反応によりテンプレート３５を得る。次いで第２の還元アミノ化の代表的手順によりアミン３６を得る。
【化１３】
2004509866.tif 000013
【化１４】
2004509866.tif 000014
【化１５】
2004509866.tif 000015
【００５１】
出発物質を変えてスキーム５に示す合成例に従い、その他の誘導体を合成することができる。
すべての化学的転換は文献に記載された方法または上記代表的方法のよく知られた標準的な方法に従って行なうことができる。
【００５２】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明はこの範囲に限定されない。温度はすべて℃で示す。
略語の説明：
Ｂｏｃ またはｂｏｃ　ｔｅｒｔ．−ブチロキシカルボニル
Ｃｂｚ　　　　　　ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ　　　　　　１，８−ジアザビサイクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）
ＤＣＭ　　　　　　ジクロロメタン
ＤＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　　 ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ　　　　　酢酸エチル
ＴＥＡ　　　　　　トリエチルアミン
ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ　　　　　　薄層クロマトグラフィー
【００５３】
一般的方法及び実施例
前記一般式に含まれる化合物の合成について記載した方法に従って、次の化合物を合成した。化合物はすべて１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）によって、場合によっては１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ， ３００ＭＨｚ； ケミカルシフトを用いた溶媒に対するｐｐｍで示す。多重度：ｓ＝一重腺、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重腺、ｍ＝多重腺）、ＬＣ−ＭＳによって（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ： ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤ−プラットフォーム；カラム：２×３０ｍｍ， Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４， ３μｍ， １２０Ａ； 勾配： ０−１００％ 水中アセトニトリル、６ 分、０．０５％ギ酸含有、流量０．４５ｍｌ／分；ｔｒは分を示す、またはＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ／ＨＰ １１００；カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０ Ａｑｕａ， ５０×４．６ｍｍ，５μｍ；勾配：５−９５％ 水中アセトニトリル、１分、０．０３％ＴＦＡ含有， 流量：４．５ｍｌ／分）、ＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣ−プレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４）、また場合によっては融点によって、同定・確認した。
【００５４】
ａ）一般的方法
Ａ）還元アミノ化法の代表的方法
アミンとアルデヒド（１．５ｅｑ．）（これらは出発物質として用いられ、公知化合物である、また合成は上記または以下にそれぞれ記載される）を、無水メタノールに混合し６時間撹拌する。ついで混合液を水酸化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ．）で処理し、２時間撹拌する。純粋アンバーリスト１５または別の適当なスカベンジャーを添加し縣濁液を１２時間振とうする。樹脂をろ過して分離しメタノールで洗浄する。２Ｍのメタノール性アンモニア溶液を加えて樹脂から第二アミンを取り除く。３０分後に樹脂を液抜きしメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて純粋な第二アミンを得る。
【００５５】
Ｂ）アシル化のための代表的方法
アミンの無水酢酸エチル溶液に、真空乾燥したアンバーリスト２１または別の適当なスカベンジャーを加えてからカルボン酸クロライド（１．５ｅｑ．）を添加する。縣濁液を２時間振とう後に過剰のカルボン酸クロライドを加水分解するためにアリコート水を加えて１時間振とうを行なう。樹脂をろ過して取り除き、酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発して精製アミドを得る。
【００５６】
Ｃ）第２還元アミノ化のための代表的方法
アミンとアルデヒド（１．５ｅｑ．）を無水ジクロロメタンに混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｅｑ．）を加える。溶液を４８時間撹拌してからメタノールを加え、反応混合物を方法Ａ）に記載したと同じ方法で処理する。
【００５７】
Ｄ）スズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）のための代表的方法
臭化物のトルエン溶液に、ボロン酸 （１．１ｅｑ．）を含むイソプロパノールおよび２Ｍの炭酸カリウム（５ｅｑ．）水溶液を添加する。混合液を１０分間窒素でパージしてからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｅｑ．）を添加する。還流下で６時間加熱したのち、水を加えて反応混合液を冷却してから、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して粗アルデヒドを得る。このものをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン　グラジエント）により精製する。
【００５８】
（実施例）
ｂ）実施例
実施例１
代表的方法Ｂ）に従って、代表的方法Ａ）によって得られた第二アミンａ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００５９】
【化１６】
2004509866.tif 000016
【００６０】
実施例２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｂ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６１】
【化１７】
2004509866.tif 000017
【００６２】
実施例３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａによって得られた第２アミンｃ）を４−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６３】
【化１８】
2004509866.tif 000018
【００６４】
実施例４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｃ）を４−エチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６５】
【化１９】
2004509866.tif 000019
【００６６】
実施例５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｃ）をペンタノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【００６７】
【化２０】
2004509866.tif 000020
【００６８】
実施例６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｃ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記化合物を得る。
【００６９】
【化２１】
2004509866.tif 000021
【００７０】
実施例７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｄ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７１】
【化２２】
2004509866.tif 000022
【００７２】
実施例８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｄ）を４−ブロキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７３】
【化２３】
2004509866.tif 000023
【００７４】
実施例９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｄ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【００７５】
【化２４】
2004509866.tif 000024
【００７６】
実施例１０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｅ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７７】
【化２５】
2004509866.tif 000025
【００７８】
実施例１１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｅ）を４−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７９】
【化２６】
2004509866.tif 000026
【００８０】
実施例１２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｅ）を４−エチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８１】
【化２７】
2004509866.tif 000027
【００８２】
実施例１３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｅ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【００８３】
【化２８】
2004509866.tif 000028
【００８４】
実施例１４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｆ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８５】
【化２９】
2004509866.tif 000029
【００８６】
実施例１５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｆ）を４−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８７】
【化３０】
2004509866.tif 000030
【００８８】
実施例１６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｆ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【００８９】
【化３１】
2004509866.tif 000031
【００９０】
実施例１７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｇ）を４−ｔｅｒｔ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９１】
【化３２】
2004509866.tif 000032
【００９２】
実施例１８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｈ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９３】
【化３３】
2004509866.tif 000033
【００９４】
実施例１９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｈ）を４−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９５】
【化３４】
2004509866.tif 000034
【００９６】
実施例２０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｈ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【００９７】
【化３５】
2004509866.tif 000035
【００９８】
実施例２１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｉ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９９】
【化３６】
2004509866.tif 000036
【０１００】
実施例２２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｊ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０１】
【化３７】
2004509866.tif 000037
【０１０２】
実施例２３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｊ）をドデカノイル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０３】
【化３８】
2004509866.tif 000038
【０１０４】
実施例２４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｋ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０５】
【化３９】
2004509866.tif 000039
【０１０６】
実施例２５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｌ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０７】
【化４０】
2004509866.tif 000040
【０１０８】
実施例２６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｍ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０９】
【化４１】
2004509866.tif 000041
【０１１０】
実施例２７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンａ）を４−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１１】
【化４２】
2004509866.tif 000042
【０１１２】
実施例２８
代表的方法Ｂ）に従い、スキーム４に示したと同様に調整した第２アミンｎ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１３】
【化４３】
2004509866.tif 000043
【０１１４】
実施例２９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンａ）を４−プロピルフェニルスルホニル　クロリドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１５】
【化４４】
2004509866.tif 000044
【０１１６】
実施例３０
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｍ）を４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１７】
【化４５】
2004509866.tif 000045
【０１１８】
実施例３１
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｍ）をビフェニル−４−カルバルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１９】
【化４６】
2004509866.tif 000046
【０１２０】
実施例３２
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）およびＢ）によって得られた第２アミンｏ）をフラン−３−カルバルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２１】
【化４７】
2004509866.tif 000047
【０１２２】
実施例３３
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｐ）を４−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２３】
【化４８】
2004509866.tif 000048
【０１２４】
実施例３４
代表的方法Ｃ）に従い、スキーム４に示したと同じようにして調整した第２アミンｑ）を４−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２５】
【化４９】
2004509866.tif 000049
【０１２６】
実施例３５
代表的方法Ｂ）に従い、スキーム４に示したと同じようにして調整した、第２アミンｑ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２７】
【化５０】
2004509866.tif 000050
【０１２８】
実施例３６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）に従って得られた第２アミンｒ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２９】
【化５１】
2004509866.tif 000051
【０１３０】
実施例３７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ｃ）によって得られた第２アミンｓ）を４−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１３１】
【化５２】
2004509866.tif 000052
【０１３２】
【表５】
2004509866.tif 000053
【０１３３】
【表６】
2004509866.tif 000054
【表７】
2004509866.tif 000055
【表８】
2004509866.tif 000056
【表９】
2004509866.tif 000057
【表１０】
2004509866.tif 000058
【表１１】
2004509866.tif 000059
【表１２】
2004509866.tif 000060
【表１３】
2004509866.tif 000061
【０１３４】
【化５３】
2004509866.tif 000062
【０１３５】
【化５４】
2004509866.tif 000063
【０１３６】
【化５５】
2004509866.tif 000064
【０１３７】
ｃ）参考例：（例えば、出発物質は市販から入手不可）
参考例１：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を２−（４−ブロモフェノキシ）エタノールとカップリングさせ下記の化合物を得る。
【０１３８】
【化５６】
2004509866.tif 000065
【０１３９】
参考例２：
代表的手順Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−２−フルオロベンゼンとカップリングして下記の化合物を得る。
【０１４０】
【化５７】
2004509866.tif 000066
【０１４１】
参考例３：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−２−クロロベンゼンとカップリングして下記の化合物を得る。
【０１４２】
【化５８】
2004509866.tif 000067
【０１４３】
参考例４：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−２−クロロベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１４４】
【化５９】
2004509866.tif 000068
【０１４５】
参考例５：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を５−ブロモピリミジンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１４６】
【化６０】
2004509866.tif 000069
【０１４７】
参考例６：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１４８】
【化６１】
2004509866.tif 000070
【０１４９】
参考例７：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１５０】
【化６２】
2004509866.tif 000071
【０１５１】
参考例８
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソールとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１５２】
【化６３】
2004509866.tif 000072
【０１５３】
参考例９：
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を３−ブロモピリジンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１５４】
【化６４】
2004509866.tif 000073
【０１５５】
参考例１０：
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を４−ブロモピリジンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１５６】
【化６５】
2004509866.tif 000074
【０１５７】
参考例１１：
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を４−ブロモベンゾニトリルとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１５８】
【化６６】
2004509866.tif 000075
【０１５９】
参考例１２：
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を３−ブロモトルエンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１６０】
【化６７】
2004509866.tif 000076
【０１６１】
参考例１３：
次のビアリール誘導体を代表的方法Ｄ）に従ってつくることができた。
【０１６２】
【化６８】
2004509866.tif 000077
【国際公開パンフレット】
2004509866.tif 000083
2004509866.tif 000084
2004509866.tif 000085
2004509866.tif 000086
2004509866.tif 000087
2004509866.tif 000088
2004509866.tif 000089
2004509866.tif 000090
2004509866.tif 000091
2004509866.tif 000092
2004509866.tif 000093
2004509866.tif 000094
2004509866.tif 000095
2004509866.tif 000096
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【国際調査報告】
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