(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、置換された１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンおよび置換された９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン化合物、そして早期陣痛の予防および／または抑制、帝王切開出産前の陣痛抑制、および月経困難症の治療など、オキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害の治療および／または予防および／または抑制のためにこれらの化合物を利用する方法および製薬組成物を提供する。これらの化合物は、家畜の妊孕率増加と、生存率増加と、発情同期化とにも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で表される化合物であって、
【化１】
2004528326.tif 000059
ここで、
【化２】
2004528326.tif 000060
；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化３】
2004528326.tif 000061
Ｃは以下により定義され、
【化４】
2004528326.tif 000062
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、フェニル、ナフチル、または
【化５】
2004528326.tif 000063
、から個別に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（任意でハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環と共に、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンまたは（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンを含む（これに限定はされないが）Ｃ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、
【化６】
2004528326.tif 000064
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（任意で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンから選択される１個〜３個の置換基で置換された）と、
水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは以下の群からいずれか任意に選択され、
【化７】
2004528326.tif 000065
ここで、
Ｒ１１は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され（ここで、このアリール骨格は任意で低級アルコキシか、以下の群のいずれかで置換される）、
【化８】
2004528326.tif 000066
；
Ｒ１２は以下の群のいずれかから選択され、
【化９】
2004528326.tif 000067
；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から個別に選択され、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１６は、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基）であり、
Ｒ１７は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｎ［低級アルキル］２と、−Ｎ［アリール低級アルキル］２と、
【化１０】
2004528326.tif 000068
とからなる群から選択され、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＲ２７であり、
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＯＲ１６と、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２とからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アリール（任意で、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、またはハロゲンから選択される１個〜３個の置換基により置換された）であり、
Ｒ２２は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２３は、
【化１１】
2004528326.tif 000069
とからなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、少なくとも１つの置換基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２でないという条件付きで、さらに、Ｒ２５とＲ２６が共に結合して５員飽和環または６員飽和環（任意で、Ｒ１６とＲ２７とからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）を形成できるという条件付きで、Ｒ２５とＲ２６が共に合わさって、Ｒ１６と、Ｒ２７と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２と、Ｒ３０と、
【化１２】
2004528326.tif 000070
とからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルと、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基）とからなる群から選択され、
Ｒ２９は、Ｒ１６およびＲ２７からなる群から独立に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ３０は、
【化１３】
2004528326.tif 000071
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＣＨまたはＮのいずれかであり、
ｐは０〜１の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｒは０〜３の整数であり、
ｓは０〜２の整数であり、
ｔは１〜２の整数である
化合物、
および、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態。
【請求項２】
次の化学式で表される化合物であって、
【化１４】
2004528326.tif 000072
ここで、
【化１５】
2004528326.tif 000073
；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化１６】
2004528326.tif 000074
Ｃは以下により定義され、
【化１７】
2004528326.tif 000075
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから個別に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノとからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）とからなる群から個別に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは以下の群のいずれかから選択され、
【化１８】
2004528326.tif 000076
ここで、
Ｒ１１は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され（ここで、このアリール骨格は任意で低級アルコキシか、以下の群のうちいずれかで置換される）、
【化１９】
2004528326.tif 000077
；
Ｒ１２は、以下の群からいずれか任意に選択され、
【化２０】
2004528326.tif 000078
；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から個別に選択され、
Ｒ１６は、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基）であり、
Ｒ１７は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、
【化２１】
2004528326.tif 000079
、とからなる群から選択され、
Ｒ１９は、水素またはＲ２７であり、
Ｒ２０は、−ＣＯＲ１６と、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２とからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アリール（任意で、水酸基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択された１個〜３個の置換基により置換された）であり、
Ｒ２３は、
【化２２】
2004528326.tif 000080
、からなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、少なくとも１つの置換基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、または−ＣＯＮ［低級アルキル］２でないという条件付きで、さらに、Ｒ２５とＲ２６を共に結合して１つの５員飽和環または６員飽和環（オプションで、Ｒ１６またはＲ２７から選択された１つ以上の置換基で置換される）を形成できるという条件付きで、Ｒ２５とＲ２６が共に合わさって、Ｒ１６と、Ｒ２７と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、Ｒ３０と、
【化２３】
2004528326.tif 000081
、とからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基）とからなる群から選択され、
Ｒ２９は、Ｒ１６およびＲ２７からなる群から独立に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ３０は、
【化２４】
2004528326.tif 000082
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（任意で低級アルキルと置換された）とからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、ＣＨまたはＮのいずれかであり、
ｐは０〜１の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｒは０〜３の整数であり、
ｓは０〜２の整数であり、
ｔは１〜２の整数である
化合物、
および、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、
１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと
からなる群から選択された化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩形態。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
１０−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールと、
２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノンと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと
からなる群から選択される化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩形態。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルと、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸と、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルと、
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルとからなる群から選択される化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩形態。
【請求項６】
請求項１記載の化合物であって、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸と、
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸と、
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デプキシ−Ｄ−グルシトールと、
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩形態。
【請求項７】
哺乳類におけるオキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害を治療する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜請求項６の任意の１つに係る化合物か、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態かを投与する工程を有する方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記オキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害が月経困難症である前記方法。
【請求項９】
請求項７記載の方法において、前記オキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害が子宮内膜炎である前記方法。
【請求項１０】
哺乳類における早期陣痛を治療または予防する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜請求項６の任意の１つに係る化合物か、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態かを投与する工程を有する方法。
【請求項１１】
哺乳類における帝王切開出産前に陣痛を抑制する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜請求項６の任意の１つに係る化合物か、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態かを投与する工程を有する方法。
【請求項１２】
製薬組成であって、請求項１〜請求項６の任意の１つに係る化合物か、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態かを有し、さらに薬学的に許容される基材または賦形剤を有する製薬組成。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は競合的オキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環ヒドロキシカルボキシアミド、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療において使用可能である。これらはまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立つ。
【背景技術】
【０００３】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００４】
現在使用されている子宮収縮抑制（Ｔｏｃｏｌｙｔｉｃ）（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ２アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ２アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００５】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００６】
以下に記された従来技術の参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ１とＶ２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００７】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００８】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓズらはＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第２  ３２６  ４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書（１９９８）で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示した。
【０００９】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによって米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１０】
Ａｌｂｒｉｇｈｔらは三環ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬を幅広くＷＯ  ９６／２２２８２Ａ１（１９９６）において開示する。
【００１１】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）、及び米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）において幅広く開示する。
【００１２】
オキシトシン受容体に高い結合性と選択性で結合することによりオキシトシン拮抗薬として有効に作用し、これによりオキシトシンとその受容体との結合を防ぎオキシトシンがその生物学的及び薬理学的効果をインヴィヴォで及ぼすことを抑制する化合物は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。さらに化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１３】
オキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１４】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１５】
バソプレシンのその受容体への結合に対する競合要素として作用する化合物は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これは鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及びＡＤＨ不適合分泌症候群の治療に役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））に役立つことが明かになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、以下の化学式（Ｉ）を有するものから選択された新規性のある化合物であって、
【化２５】
2004528326.tif 000002
【００１７】
ここで、
【化２６】
2004528326.tif 000003
【００１８】
であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化２７】
2004528326.tif 000004
【００１９】
Ｃは以下により定義され、
【化２８】
2004528326.tif 000005
【００２０】
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、フェニル、ナフチル、または
【化２９】
2004528326.tif 000006
【００２１】
から独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（任意でハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環と共に、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンまたは（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンを含む（これに限定はされないが）二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、カルボニルと、
【化３０】
2004528326.tif 000007
【００２２】
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（オプションで（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、アルコキシ、またはハロゲンから選択された１個〜３個の置換基と置換された）と、
水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは以下の群からいずれか任意に選択され、
【化３１】
2004528326.tif 000008
【００２３】
ここで、
Ｒ１１は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され（ここで、このアリール骨格は任意で低級アルコキシか、以下の群のいずれかで置換される）、
【化３２】
2004528326.tif 000009
【００２４】
Ｒ１２は以下の群のいずれかから選択され、
【化３３】
2004528326.tif 000010
【００２５】
；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から個別に選択され、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１６は、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基。保護基は、合成手続き中に望ましくない反応に対し一時的な保護を提供する、選択的に除去自在な基として定義される。一般的な水酸基の保護基としては（これに限定はされないが）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当該技術分野で知られている他の基がある（Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照））であり、
Ｒ１７は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリール低級アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｎ［低級アルキル］２と、−Ｎ［アリール低級アルキル］２と、
【化３４】
2004528326.tif 000011
【００２６】
、とからなる群から選択され、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＲ２７であり、
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＯＲ１６と、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２とからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アリール（任意で、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、またはハロゲンから選択される１個〜３個の置換基により置換された）であり、
Ｒ２２は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２３は、
【化３５】
2004528326.tif 000012
【００２７】
とからなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、少なくとも１つの置換基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２でないという条件付きで、さらに、Ｒ２５とＲ２６が共に結合して１つの５員飽和環または６員飽和環（任意で、Ｒ１６またはＲ２７から選択される１つ以上の置換基で置換される）を形成できるという条件付きで、Ｒ２５とＲ２６が共に合わさって、Ｒ１６と、Ｒ２７と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２と、Ｒ３０と、
【化３６】
2004528326.tif 000013
【００２８】
、とからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基。保護基は、合成手続き中に望ましくない反応に対し一時的な保護を提供する、選択的に除去自在な基として定義される。一般的な水酸基の保護基としては（これに限定はされないが）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当該技術分野で知られている他の基がある（Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照））とからなる群から選択され、
Ｒ２９は、Ｒ１６およびＲ２７からなる群から独立に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ３０は、
【化３７】
2004528326.tif 000014
【００２９】
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＣＨまたはＮのいずれかであり、
ｐは０〜１の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｒは０〜３の整数であり、
ｓは０〜２の整数であり、
ｔは１〜２の整数である
化合物、
および、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態を提供する。
【００３０】
本発明のより好適な化合物には、以下の化学式（Ｉ）の化合物であって、
【化３８】
2004528326.tif 000015
【００３１】
ここで、
【化３９】
2004528326.tif 000016
【００３２】
；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化４０】
2004528326.tif 000017
【００３３】
Ｃは以下により定義され、
【化４１】
2004528326.tif 000018
【００３４】
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから個別に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノとからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、カルボニルと、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３２と、ＯＰ’（ここでＰ’は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）とからなる群から個別に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは以下の群のいずれかから選択され、
【化４２】
2004528326.tif 000019
【００３５】
ここで、
Ｒ１１は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され（ここで、このアリール骨格は任意で低級アルコキシか、以下の群のうちいずれかで置換される）、
【化４３】
2004528326.tif 000020
【００３６】
；
Ｒ１２は以下の群のいずれかから選択され、
【化４４】
2004528326.tif 000021
【００３７】
；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から個別に選択され、
Ｒ１６は、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基。保護基は、合成手続き中に望ましくない反応に対し一時的な保護を提供する、選択的に除去自在な基として定義される。一般的な水酸基の保護基としては（これに限定はされないが）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当該技術分野で知られている他の基がある（Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照））であり、
Ｒ１７は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、
【化４５】
2004528326.tif 000022
【００３８】
とからなる群から選択され、
Ｒ１９は、水素またはＲ２７であり、
Ｒ２０は、−ＣＯＲ１６と、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２とからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アリール（任意で、水酸基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択された１個〜３個の置換基により置換された）であり、
Ｒ２３は、
【化４６】
2004528326.tif 000023
【００３９】
からなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６は、少なくとも１つの置換基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、または−ＣＯＮ［低級アルキル］２でないという条件付きで、さらに、Ｒ２５とＲ２６が共に結合して１つの５員飽和環または６員飽和環（オプションで、Ｒ１６またはＲ２７から選択された１つ以上の置換基で置換される）を形成できるという条件付きで、Ｒ２５とＲ２６が共に合わさって、Ｒ１６と、Ｒ２７と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、Ｒ３０と、
【化４７】
2004528326.tif 000024
【００４０】
、とからなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＰ（ここで、Ｐは水酸基の保護基。保護基は、合成手続き中に望ましくない反応に対し一時的な保護を提供する、選択的に除去自在な基として定義される。一般的な水酸基の保護基としては（これに限定はされないが）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当該技術分野で知られている他の基がある（Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照））とからなる群から選択され、
Ｒ２９は、Ｒ１６およびＲ２７からなる群から個別に選択された１個〜４個の置換基を表し、
Ｒ３０は、
【化４８】
2004528326.tif 000025
【００４１】
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（任意で低級アルキルと置換された）とからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、ＣＨまたはＮのいずれかであり、
ｐは０〜１の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｒは０〜３の整数であり、
ｓは０〜２の整数であり、
ｔは１〜２の整数である
化合物、
および、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態がある。
【００４２】
本発明の好適な化合物には、
１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ドヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールと、
２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノンと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルと、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸と、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルと、
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルと、
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸と、
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸と、
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デプキシ−Ｄ−グルシトールと、
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノンと、
それらの薬学的に許容される塩形態とが含まれる。
【００４３】
アルキル基、またはアルコキシやアラルキルなどアルキルが基の一部となった例としては、１個〜６個の炭素原子を有する炭素鎖、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルなど１個〜４個の炭素原子を有する炭素鎖がある。
【００４４】
アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなどの炭素鎖と関連して本明細書で使う用語「低級」は、当然のことながら１個〜６個、２個〜６個など最高６個の炭素原子を有する基を指している。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。シクロアルキルは、別個に使われても結合した骨格の一部として使われても、３個〜８個の炭素原子を有し、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００４５】
基または基の一部としての用語アリール（アリールアルキル、アラルキル、アリールオキシなど）は、フェニルやナフチルなど６個〜１０個の炭素原子を有する炭素環式の芳香族基を含む。用語アシルは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルなど２個〜７個の炭素原子を有する基を含む。
【００４６】
当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ１とＲ２とＲ３とＲ４とＲとの定義に応じて１つ以上の不斉中心を含み、したがってその鏡像異性体およびジアステレオマーをも含むことが理解されることは言うまでもない。本発明は、個々のジアステレオマーと、分離された鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体と、ラセミ化合物と、その他Ｒ立体異性体とＳ立体異性体とそれらの薬学的に許容される塩とのすべての混合物を含む、本明細書に示す活性を有するすべての立体異性体を含んでいる。光学異性体は、当業者に知られている標準的な手続きにより、純粋な形で得ることができる。また、本発明が、示された活性を有する、考えられるすべての位置異性体と、Ｅ−Ｚ異性体と、エンド−エキソ異性体と、その混合物とを含むことが理解されることも言うまでもない。そのような異性体は、当業者に知られている標準的な分離手続きにより、純粋な形で得ることができる。また当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０との定義に応じて束縛回転によりキラルとなり、当業者に知られている標準的な手続きにより分離され純粋な形で得られるアトロプ異性体を生じることが理解されることも言うまでもない。本発明には、本発明の化合物の全多形体および全水和物も含まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤中に薬学的組成物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療する方法を有する。これらの方法は、治療的に有効で毒性のない量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００４９】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００５０】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００５１】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００５２】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００５３】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投入し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００５４】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【００５５】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【００５６】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【００５７】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【００５８】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【００５９】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００６０】
発明のプロセス
本発明の化合物は、以下に概略説明する基本工程の１つに従って調製することができる。
【００６１】
基本化学式（Ｉ）の化合物（ここで、
【化４９】
2004528326.tif 000026
【００６２】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）は、スキームＩに示すとおり、便利に調製できる。
【００６３】
【化５０】
2004528326.tif 000027
【００６４】
上記の好適な工程に従い、化学式（１）の三環系ジアゼピン（ここで、
【化５１】
2004528326.tif 000028
【００６５】
とＲ３とＲ４とは、上記で定義済み）を、ハロゲン化パーハロアルカノイル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋａｎｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）、好ましくは塩化トリクロロアセチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）など有機塩基の存在下、ジクロロメタンなど非プロトン性有機溶媒中で、−１０℃〜室温の温度範囲で反応させて、化学式（２）の望ましいトリクロロアセチル中間体を得た。その後、水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用い、テトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶媒中、−１０℃〜室温の温度範囲で（２）の加水分解を行うと、化学式（３）の酸中間体が得られる。その後の化学式（５）の第１級第１級アミンまたは第２級アミンとのカップリングに必要なカルボン酸（３）の活性化は、いくつかの方法で達成できる。これにより、（３）は、塩化チオニル（臭化チオニル）（ｔｈｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｂｒｏｍｉｄｅ））か塩化オキサリル（臭化オキサリル）（ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｂｒｏｍｉｄｅ））、または当該技術分野で知られている類似試薬との反応により、炭酸カリウムなど無機塩基の近傍またはその存在下、あるいはピリジンか、４−（ジメチルアミノ）ピリジンか、トリエチルアミンなど第３アミンかなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−５℃〜５０℃の温度範囲で、化学式（４、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物に変換でき、中間体のアシル化誘導体（４）を生じる。その後、化学量論量のヒューニッヒ塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、酸塩化物（酸臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）を適切に置換された化学式（５）の第１級アミンまたは第２級アミンとカップリングさせると、化学式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【化５２】
2004528326.tif 000029
【００６６】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００６７】
その代わり、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，１９８９（１９７９）の手続きに従い、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中で、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２，４，６−ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）により化学式（３）の前記酸を処理して調製されたものなど、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。ジクロロメタンなど非プロトン性溶媒中において、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンにより、化学式（４）の前記混合無水物を処理すると、化学式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【化５３】
2004528326.tif 000030
【００６８】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００６９】
あるいは、化学式（３）のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、トリホスゲンで前記酸を処理したのち、ヒューニッヒ塩基など有機塩基の存在下、−１０℃〜室温の温度範囲で、活性中間体を、化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンと反応させることにより、効果的に実行できる。
【００７０】
化学式（Ｉ）の本発明の化合物を調製するための異なる他の好適な工程（ここで
【化５４】
2004528326.tif 000031
【００７１】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）や１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｐｒｏｐｙｌ）  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの活性化試薬により、化学式（３）の酸を処理したのち、好ましくはヒューニッヒ塩基などの有機塩基と触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンとの存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、−１０℃〜室温の温度範囲で、活性中間体を化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンと反応させる工程を有する。
【００７２】
さらに異なる他の好適な工程では、前記酸（３）は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、−１０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Ｎ，Ｎ’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）など他の活性化剤による処理により、活性化が可能である。その後、中間体活性イミダゾライド（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ）の、化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンとの反応により、化学式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【化５５】
2004528326.tif 000032
【００７３】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００７４】
あるいは、化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンの、化学式（３）の前記酸とのカップリングは、ヒューニッヒ塩基など有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、−１０℃〜室温の温度範囲で、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）をカップリング試薬として使うことにより効果的に実行でき、これにより、良好な単離収率および純度で、化学式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【化５６】
2004528326.tif 000033
【００７５】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００７６】
ジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）、ジエチルシアノリン酸塩（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｃｙａｎｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙ−ｔｒｉｓ−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびペプチド合成でアミド結合の形成に使われてきた他文献で知られている全化合物など関連するカップリング試薬も、化学式（Ｉ）の化合物の調製に使うことができる（ここで、
【化５７】
2004528326.tif 000034
【００７７】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００７８】
あるいは、化学式（２）の中間体３−トリハロメチルケトン（３−ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ）を、化学式（５）の適切に置換された第１級アミンまたは第２級アミンと直接反応させることによっても、化学式（Ｉ）の望ましい化合物は得られる（ここで、
【化５８】
2004528326.tif 000035
【００７９】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物を中間体のカルボン酸（３）から調製する方法は、最終的にはＲ基とＲ３基とＲ４基との適合性、および化学式（１）の三環系ベンゾジアゼピンとの反応度に基づいて選択される。
【００８１】
スキームＩの（Ｉ）を調製するための異なる別の好適な工程を、スキームＩＩに示す。化学式（１）の三環系ジアゼピンを、好ましくはトリエチルアミンなど有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でジホスゲンと反応させたのち、その結果得られるアシル化された中間体を、適切に置換された化学式（５）の第１級アミンまたは第２級アミンと反応させて、化学式（Ｉ）の望ましい化合物を得る（ここで、
【化５９】
2004528326.tif 000036
【００８２】
とＲとＲ３とＲ４とは上記で定義済み）。
【００８３】
【化６０】
2004528326.tif 000037
【００８４】
スキーム（Ｉ）の化学式（１）の三環系ジアゼピン（ここで、Ｒ４は上記で定義済み）は、スキームＩＩＩに示すとおり、便利に調製できる。
【００８５】
【化６１】
2004528326.tif 000038
【００８６】
このように、化学式（６）の三環系ジアゼピンは、炭酸カリウムなど無機塩基の存在下、あるいはピリジンや、４−（ジメチルアミノ）ピリジンや、トリエチルアミンなどの第３アミンや、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど有機塩基の存在下、ジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、−５℃〜５０℃の温度範囲で、ハロゲン化ハロアロイル（ｈａｌｏａｒｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）など適切に置換されたアシル化剤、好ましくは適切に置換された化学式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の塩化アシルか臭化アシル（ａｃｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｏｒ  ｂｒｏｍｉｄｅ）で処理され（ここで、Ｒ４は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、これにより基本化学式（１）の中間体を提供する（ここで、Ｒ４は上記で定義済み）。
【００８７】
あるいは、化学式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，１９８９（１９７９）の手続きに従い、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中で、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドにより前記酸を処理して調製されたものなど、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。化学式（６）の三環系ジアゼピンを使った、ジクロロメタンなど溶剤中における、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど有機塩基の存在下の、０℃〜溶剤の還流温度の温度範囲での、基本化学式（７）の前記混合無水物の処理は、スキームＩＩＩの中間体アシル化誘導体（Ｉ）を生ずる。
【００８８】
化学式（７）のアシル化中間体は、最終的にＲ４基との適合性と、化学式（６）の三環系ジアゼピンとの反応度とに基づいて選択される。
【００８９】
スキームＩＩＩの化学式（７）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、スキームＩＶに示す工程により便利に調製できる。これにより、化学式（８）の適切に置換されたヨウ化（臭化）アリール（ヨウ化（臭化）ヘテロアリール）（ａｒｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｉｏｄｉｄｅ（ｂｒｏｍｉｄｅ））（ここで、Ｐはカルボン酸保護基、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジルで、Ｍ＝Ｉで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７は上記で定義済み）は、ジオクサンまたはＮ−メチルピロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）などの非プロトン溶剤中の、Ｐｄ（０）触媒が存在し、無機塩（ＬｉＣｌなど）が存在するまたは不在の場所で、化学式（９、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３）のトリ（アルキル）スズ（ＩＶ）誘導体と反応し（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、中間体のエステル（５）を生ずる。その後、加水分解か、水素化分解か、当該技術分野で知られている類似方法かによりカルボン酸をアンマスキングしたのち、中間体の酸（１１）を活性化することにより、化学式（６）の三環系ジアゼピンとのカップリングに適した、化学式（１９）の望ましい化合物が提供される（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とＲ８とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００９０】
【化６２】
2004528326.tif 000039
【００９１】
スキームＩＩＩの化学式（７）の望ましい中間体（ここで、Ｒ９は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、スキームＩＶに例示した工程に類似した工程により、化学式（８）および化学式（９）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００９２】
あるいは、スキームＩＶの化学式（１０）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、パラジウム（ＩＩ）アセテートかテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）  ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０））などのパラジウム触媒、およびトリエチルアミンなどの有機塩基あるいは炭酸ナトリウム（炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）などの無機塩基の存在下、追加の臭化（ヨウ化）テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（ｉｏｄｉｄｅ））を伴い（または伴わなず）、トルエン−エタノール−水や、アセトン−水や、水や、水−アセトニトリルなどの溶媒の混合物中において、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、鈴木カップリングにより、ヨウ化物（臭化物、トリフルオロメタンスルフォン酸塩）（８、Ｍ＝ＩかＢｒかＯＴｆ）および適切に置換された化学式（９、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）のホウ素誘導体から調製できる（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  &  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６，２１３−２２２（１９９４），Ｂａｄｏｎｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，７１７０−７１７３（１９９７））。ハロゲン化物とボロン酸中間体との鈴木カップリングの厳密な条件は、基質および置換基の性質に基づいて選択される。スキームＩＶの化学式（１０）の望ましい中間体は、臭化物（８、Ｍ＝Ｂｒ）およびボロン酸（９）から、ジオクサンか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルホキシドなどの溶剤中で、リン酸カリウムおよびＰｄ（０）触媒の存在下、同様に調製できる。
【００９３】
あるいは、化学式（９、Ｗ＝ＢｒかＩかＯＴｆ）のヨウ化物（臭化物またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と、化学式（８、Ｍ＝
【化６３】
2004528326.tif 000040
【００９４】
、かＢ（ＯＨ）２かＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ［ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ，ｏｒ  ｔｒｉａｌｋｙｌ  ｔｉｎ（ＩＶ）］）誘導体とのクロスカップリング反応が、化学式（１０）の望ましい中間体を生じ、それがスキームＩＶのとおり（Ｉ）に変換される。
【００９５】
スキームＩＶの化学式（１０）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（８）および化学式（９）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００９６】
スキームＩＶの化学式（８、Ｍ＝ＢｒまたはＩ）の、適切に置換された必要なハロゲン化アリール（ハロゲン化ヘテロアリール）（ａｒｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）ｈａｌｉｄｅｓ）は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、または対応する置換済みアニリン（８、Ｐ＝Ｈかアルキルかベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）のジアゾ化と、それに続く酸性溶質水溶液中での、中間体ジアゾニウム塩の、ヨウ素およびヨウ化カリウムとの反応により、Ｓｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１５２９（１９９３）およびＣｏｆｆｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，２９６（１９８４）の手続きに本質的に従うか、臭化銅（Ｉ）を使うかにより（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，ｐ．６４７−６４８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））、それぞれ定量的に得られる高純度のものを容易に取得できる。
【００９７】
あるいは、スキームＩＶの化学式（１１、Ａ＝ＣＨ）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ））は、スキームＶに示すとおり、化学式（１３）の適切に置換されたピナコラートボラン（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ  ｂｏｒａｎｅ）（ここで、Ｒ９とＲ１０はこの反応図式との適合性に基づき最終的に選択される）と、化学式（１４、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフラート（ａｒｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）か、ハロゲン化アリール（１４、Ｙ＝ＢｒかＩ）（ここで、Ｒ５とＲ６とＲ７は上記で定義済み）かとのクロスカップリング反応により、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３４４７−３４５０（１９９７）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３８４１−３８４４（１９９７）の基本手順と、それに続く化学式（１５）の中間体ニトリルの塩基性加水分解か酸性加水分解に従って、便利に調製できる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．７８８（１９８５）を参照）。
【００９８】
【化６４】
2004528326.tif 000041
【００９９】
あるいは、化学式（１２、Ｘ＝ＢｒかＩかＯＴｆ）のヨウ化物（臭化物またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と、化学式（１４、Ｙ＝
【化６５】
2004528326.tif 000042
【０１００】
、かＢ（ＯＨ）２かＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体との反応が、化学式（１５）の望ましい中間体を生じ、それがスキームＶのとおり（６）に変換される。
【０１０１】
スキームＩＶの化学式（１１）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ、Ａ＝ＣＨ））は、類似した工程により、化学式（１３）および化学式（１４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かで置換することにより、調製できる。
【０１０２】
スキームＶの化学式（１３）の望ましいホウ素エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ）は、ジボロン酸（１６）のピナコールエステルの、適切に置換されたハロゲン化アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）、好ましくは臭化物またはヨウ化物（１２、Ｘ＝ＢｒかＩ）またはアルケニルトリフラート（ａｌｋｅｎｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）（１２、Ｘ＝ＯＴｆ）との、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，７５０８−７５１０（１９９５）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，３８４１−３８４４（１９９７）に説明された手続きに従って、便利に調製できる。
【０１０３】
スキームＩＶの化学式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、代わりにスキームＶＩに示す工程によっても調製できる。
【０１０４】
【化６６】
2004528326.tif 000043
【０１０５】
このように、化学式（６）の三環系ジアゼピンは、化学式（１７、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ、Ｘ＝ＩかＢｒ）（Ｒ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）のハロゲン化ハロアロイル（ハロゲン化ヘテロアロイル）（ｈａｌｏ  ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）ｈａｌｉｄｅ）、好ましくはヨード（ブロモ）アロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）（ｉｏｄｏ（ｂｒｏｍｏ）ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｂｒｏｍｉｄｅ））など、適切に置換されたアシル化剤で、上記で説明された任意の手続きを使って処理され、スキームＶＩの基本化学式（１８）のアシル化中間体を生じる。
【０１０６】
あるいは、化学式（１７）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。上記に説明された手続きに従った、化学式（６）の三環系ジアゼピンによる、基本化学式（１７）の前記混合無水物の処理は、中間体のアシル化誘導体（１８）を生じる。
【０１０７】
化学式（１７）のアシル化中間体は、最終的にＡとの適合性と、Ｒ５とＲ６とＲ７との基との適合性と、化学式（６）の三環系ベンゾジアゼピンとの反応度とに基づいて選択される。
【０１０８】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒存在下、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中での、室温〜１５０℃の温度範囲での、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは化学式（９、Ｗ＝ＳｎＢｕ３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）（ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ（ＩＶ））誘導体などの適切に置換された有機スズ試薬（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）との、（１８、Ｘ＝Ｉ）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５９，５９０５（１９９４）とその中で引用されている文献とを参照）は、化学式（１）の望ましい化合物を生じる（ここで
【化６７】
2004528326.tif 000044
【０１０９】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ７とＲ９とＲ１０は上記で定義済み）。
【０１１０】
あるいは、トルエン−エタノール−水など溶媒の混合物中における、Ｐｄ（０）触媒と、炭酸ナトリウムなどの塩基とが存在する場所での、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲での、化学式（１８、Ｘ＝ＣｌかＢｒかＩ）の化合物の、化学式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換されたボロン酸との反応（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、化学式（１）の望ましい化合物を生じる（ここで、
【化６８】
2004528326.tif 000045
【０１１１】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ８とＲ９とＲ９とは上記で定義済み）。
【０１１２】
あるいは、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（ｄｉｃｈｌｏｒｏ−［１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ  ａｄｄｕｃｔ）か酢酸カリウムなどの触媒の存在下における、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中での、室温〜１００℃の温度範囲での、化学式（１８、Ｘ＝ＢｒかＩ）の化合物の、化学式（１６）のビス（ピナコラート）ジボロンとのクロスカップリング反応は、化学式（１８、Ｘ＝
【化６９】
2004528326.tif 000046
【０１１３】
）の中間体を生じる。その後、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基存在下における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中での、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲での、化学式（９、Ｗ＝ＯＴｆ）の適切に置換されたトリフルオロメタンスルフォン酸塩との、（１８）の反応は、化学式（１）の望ましい化合物を生じる（ここで、
【化７０】
2004528326.tif 000047
【０１１４】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ８とＲ９とＲ９とは上記で定義済み）。
【０１１５】
スキームＶＩ（Ｘ＝ＩかＢｒ、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ）の化学式（１７）の適宜な置換されたアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【０１１６】
スキームＶＩの化学式（９、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間体は、市販されているか、もしくはスキームＶＩＩに示すとおり、化学式（２０）の対応するブロモ出発物質を（ここで、Ｒ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、まずｎ−ブチルリチウムと反応させ、次に中間体のリチウム化種をトリアルキル（好ましくはトリメチルかトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロリド）と反応させることにより、便利に調製できる。
【０１１７】
【化７１】
2004528326.tif 000048
【０１１８】
化学式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の好適な置換済みボロン酸は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【０１１９】
スキームＶＩの化学式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（１７）および化学式（９）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【０１２０】
あるいは、スキームＶＩＩＩに示すとおり、化学式（２１、Ｊ＝ＣＯＣｌ）の適切に置換されたハロゲン化アロイル（ハロゲン化ヘテロアロイル）（ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）ｈａｌｉｄｅｓ）、好ましくはアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）は、化学式（６）の三環系ジアゼピンと反応して化学式（２２）の中間体臭化物を生じる。それに続く、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉ−ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０））や塩化リチウムなどのＰｄ（０）触媒の存在下における、ビス−アルキル−スズ試薬（好ましくは、ビス−（トリ−ｎ−ブチル）−スズ（ＩＶ））との（２２）の反応は、化学式（２３）のスタンナン（ｓｔａｎｎａｎｅ）中間体を生じる。それにさらに続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒の存在下における、化学式（２４、Ｍ＝ＢｒかＩ）の適切に置換されたハロゲン化アルケニルとの、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２３）の反応（Ｒ９とＲ１０は、最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、化学式（１）の望ましい化合物を生じる（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ）、さらに
【化７２】
2004528326.tif 000049
【０１２１】
とＡとＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１２２】
【化７３】
2004528326.tif 000050
【０１２３】
スキームＶＩＩＩの化学式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（２１）および化学式（２４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【０１２４】
スキームＩＸに、スキームＩの化学式（１）の化合物を調製するための好適な工程を示す（ここで、
【化７４】
2004528326.tif 000051
【０１２５】
とＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ１０は水酸基と、アルコキシと、ＯＰ’と、アジドと、フタルイミドと、シアノと、フェノキシと、チノフェノキシと、チオアルキルと、関連する求核試薬）。
【０１２６】
この好適な工程により、化学式（２５）の適切に置換されたジアゼピンシクロヘキセノン（ｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｏｎｅ）は、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（ｃｅｒｉｕｍ  （ＩＩＩ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の存在下、メタノールなど水酸基性の溶媒中、−７８℃〜室温の温度範囲での、金属水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、対応するシクロヘキセノール（２６）へと変換される。次に、（２６）の水酸基機能が、離脱基（２８、Ｌ＝離脱基）、好ましくはｐ−トルエンスルフォン酸塩、メタンスルフォン酸塩、トリフルオロメタンスルフォン酸塩、リン酸塩などへの変換により、活性化される。アジド求核試薬、フタルイミド求核試薬、シアン化物求核試薬、ハロゲン化物求核試薬、フェノール求核試薬、炭素求核試薬、および硫黄求核試薬などの求核試薬による、離脱基のＳＮ２置換は、望ましい化合物（１）を生じる（ここで、
【化７５】
2004528326.tif 000052
【０１２７】
とＲ３は上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１２８】
あるいは、化学式（２６）のキラルシクロヘキセノールは、キラルＨＰＬＣにより、スキームＸに従って、化学式（２８）および化学式（２９）のそれぞれの鏡像異性体へと分離される。各鏡像異性体は、それぞれ活性化され、スキームＩＸのとおり求核試薬でＳＮ２置換することが可能である。
【０１２９】
【化７６】
2004528326.tif 000053
【０１３０】
あるいは、化学式（２８）および化学式（２９）のキラルシクロヘキセノールは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（（Ｓ）−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］［１，３，２］ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）または（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（（Ｒ）−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］［１，３，２］ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）などそれぞれのキラル補助基の存在下、室温での、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を使った化学式（２５）のシクロヘキセノンの不斉還元により、得られる。
【０１３１】
スキームＩの化学式（Ｉ）の化合物を調製するための異なる他の好適な工程（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）か（ｃ）、また
【化７７】
2004528326.tif 000054
【０１３２】
とＡとＲとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み、さらにＲ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、スキームＸＩに示すとおり、スキームＶＩの化学式（１７）のアシル化剤によるアミド中間体（３１）のアシル化も利用する。
【０１３３】
【化７８】
2004528326.tif 000055
【０１３４】
あるいは、スキームＩの化学式（Ｉ）の好適な化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ）、また
【化７９】
2004528326.tif 000056
【０１３５】
とＡとＲとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みであり、Ｒ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、スキームＶＩＩＩの方法で、スキームＸＩＩに示すとおり、化学式（２１）のアシル化剤によるスキームＸＩのアミド中間体（３０）のアシル化により、調製できる。
【０１３６】
【化８０】
2004528326.tif 000057
【０１３７】
本発明の対象となる化合物は、以下の手続きに従い、生物活性について試験された。
【０１３８】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
【０１３９】
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）医学部のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのいずれかから入手した。
【０１４０】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬ、１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地において、飽和密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ'ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１４１】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）の設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットは廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１４２】
Ｃ．放射性リガンド結合試験：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識マニングリガンド（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］マニングリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１４３】
ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトＶ２亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１４４】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｎｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコにて、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で飽和密度（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【０１４５】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンク塩基、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンで設定６にて１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃、６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３〜４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１４６】
Ｃ．放射性リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴にて保管した。各ウェルに２０μＬの非標識アルギニンバソプレシン（AVP）（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１４７】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトオキシトシンを安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（参考、Ｋｉｍｕｒａら、ロート製薬株式会社（日本、大阪）に対する米国特許第５，４６６，５８４（１９９５））は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ博士から入手した。
【０１４８】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクター）から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネテシン（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内において、飽和密度（およそ＞９０％）になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１４９】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンの設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ＤＲＴモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）とした。細胞膜を分割し、−７０℃で保存した。
【０１５０】
Ｃ．標識リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識オキシトシン（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシン／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用して氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【０１５１】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、ＩＣ５０を算出した場合はナノモル濃度として報告する。
本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表１に示す。
【０１５２】
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型、ヒトＶ２バソプレシン受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
【表１】
2004528326.tif 000058
【０１５３】
★ヒトバソプレシンＶ１ａおよびＶ２亜型受容体、ヒトオキシトシン受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【０１５４】
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ例証することを目的としている。
【０１５５】
例１
１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール
工程Ａ．４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁させ、そのスラリーを０℃まで冷却した。次に、塩化チオニル（５４．３ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。初期に透明だったこの溶液は、白色の懸濁液に変化した。この反応を室温にまで暖め、３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、その結果得られたスラリーをジエチルエーテル（１Ｌ）中に懸濁させた。固体を濾過してジエチルエーテルで完全に洗浄して、表題化合物を（５０．９ｇ）塩酸塩として得た。この塩を１Ｎ水酸化ナトリウム中に懸濁し、３０分間激しく撹拌した。濾過および水での完全な洗浄により、表題化合物の遊離塩基（融点１３６℃〜１３７℃）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３に関する分析計算値：Ｃ５０．１３，Ｈ４．６７，Ｎ６．５０。実測値：Ｃ４９．８５，Ｈ４．４６，Ｎ６．６５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ３に関する計算値：２１６．０４２８。
【０１５６】
工程Ｂ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
工程Ａの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を水（５２ｍＬ）中に懸濁し、濃縮硫酸（１３ｍＬ）を加えた。その結果得られた懸濁液を−１℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウムの水（１０ｍＬ）での溶液（１．７６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃未満の温度を保ちながら一定率で加えた結果、透明な黄色溶液が形成された。次に、ヨウ化カリウム（４．２３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、水（５０ｍＬ）との混合物を一滴ずつ加え、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで暖め、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮したところ、生成物が結晶化した。結果として得られたオレンジ色の結晶を石油エーテル中に懸濁し、濾過および減圧乾燥して、表題化合物（６．３８ｇ、融点７２℃〜７３℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＯ３に関する分析計算値：Ｃ３３．１１，Ｈ２．４７。 実測値：Ｃ３３．２１，Ｈ２．２３。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ３に関する計算値：３２６．９２８５。
【０１５７】
工程Ｃ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸
工程Ｂの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）とを、メタノール（９２ｍＬ）中で混合し、この混合物を１２時間還流させた。この反応物を室温にまで冷却し、溶剤を蒸発させた。その残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄して有機洗液を捨てた。水相を２Ｎ塩酸で浸酸し、ジエチルエーテルで抽出した。この混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、表題カルボン酸（２．６４ｇ）をオレンジ色の結晶（融点１５０℃〜１５１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ３に関する分析計算値：Ｃ３０．７５，Ｈ１．９４。実測値： Ｃ３１．２８，Ｈ１．７８。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ８Ｈ５ＣｌＩＯ３に関する計算値：３１０．８９７２。
【０１５８】
工程Ｄ．（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
工程Ｃの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（０．９００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合したのち、塩化オキサリル（０．２６３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物を加熱して１時間還流させたのち、室温まで冷却して蒸発乾燥させた。新鮮無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残留物を減圧乾燥した。このようにして得られた粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５８４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで順次洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、ジエチルエーテルから再結晶した粗表題アミドを得て、１．２３ｇの淡いオレンジ色の結晶（融点１９１℃〜１９２℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ５０．１８，Ｈ３．３７，Ｎ５．８５。実測値：Ｃ５０．４７，Ｈ３．２８，Ｎ５．７４。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ］＋。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する計算値：４７７．９９４６。
【０１５９】
工程Ｅ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｄの（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．３０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０２５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とを無水ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中で混合し、８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルの栓を通して濾過した。濾液を、ジエチルエーテル／石油エーテル（−２０℃）で再結晶した油にまで濃縮して、表題化合物（０．４３０ｇ）を白色の結晶性固体（融点９２℃〜９８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２８ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ５６．２２，Ｈ５．８９，Ｎ５．８５。実測値：Ｃ５６．２３，Ｈ５．６３，Ｎ６．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する計算値：４７９．１９１０。
【０１６０】
工程Ｆ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
工程Ｅの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．１１６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃に２時間加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配３０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．１４０ｇ）を油として得た。この油をジエチルエーテル／石油エーテルに溶解し、濃縮して白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２４−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．０３Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ７１．７６，Ｈ５．７９，Ｎ６．４４。実測値：Ｃ７１．６６，Ｈ５．５９，Ｎ６．１０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣ，ｍ／ｚ］：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２に関する計値：４３３．１６８４。
【０１６１】
工程Ｇ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
工程Ｆの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３００ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解した。塩化トリクロロアセチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１１６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液を有するシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して、粗トリクロロアセテート（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（０．３６０ｇ）が得られた。この材料をアセトン（４．２ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈してジエチルエーテルで抽出した。その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、混合した塩基性抽出物を２Ｎ塩酸で酸性にした。その水相をジエチルエーテルで抽出し、その抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して、表題化合物（０．２８０ｇ）を白色固体（融点１９２℃（分解））として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．９０−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ６７．９９，Ｈ５．２８，Ｎ５．８７。実測値：Ｃ６７．７１，Ｈ５．２３，Ｎ５．４９。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７５［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４に関する計算値：４７５．１４２６。
【０１６２】
工程Ｈ．１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール
工程Ｇの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）（０．０５９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、０．１１０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．６１−３．３４（ｍ，９Ｈ），３．０５（ｂｒ，３Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ８に関する分析計算値：Ｃ６２．４３，Ｈ６．１６，Ｎ６．４２。実測値：Ｃ６２．２５，Ｈ６．４１，Ｎ６．１５。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ８に関する計算値：６５４．２５８４。
【０１６３】
例２
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例１の１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール（０．１４０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（０．０５１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を気体の放出が止まるまで室温で撹拌した（約１５分間）のち、ヨウ化メチル（０．２６６ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間撹拌したのち、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。その混合抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％メタノール／クロロホルム）で精製し、０．１４０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：□□．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ，２Ｈ），３．６８−３．１０（ｍ，２９Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３９Ｈ５０ＣｌＮ３Ｏ８に関する分析計算値：Ｃ６４．６７，Ｈ６．９６，Ｎ５．８０。実測値：Ｃ６４．６８，Ｈ７．０１，Ｎ５．７１。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３９Ｈ５１ＣｌＮ３Ｏ８に関する計算値：７２４．３３６７。
【０１６４】
例３
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオクソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオクソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例１の１−［［［１０−［５−クロロ−４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール（０．１９０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（５．８ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０９４ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を０℃で１時間撹拌したのち、室温まで暖め、さらに１．５時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％のメタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物（０．１９０ｇ）を白色で部分的に結晶性の固体として得た（融点１６３℃〜１７６℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．３９−５．２０（ｍ，４Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｑ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ１０に関する分析計算値：Ｃ６１．２３，Ｈ５．１４，Ｎ５．９５。実測値：Ｃ６０．８４，Ｈ５．０５，Ｎ５．７９。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋，７２８［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＮ３Ｏ１０に関する計算値：７０６．２１６９。
【０１６５】
例４
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロオキシプロピル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例１の工程Ｇの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．３７０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）と、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（０．０９８ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１５ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６４ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％のメタノール／クロロホルム）で精製して、０．４００ｇの表題化合物を白色で結晶性の固体として得た（融点１５５℃〜１５７℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），４．７４−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．０４（ｂｒ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５に関する分析計算値：Ｃ６６．０１，Ｈ６．０８，Ｎ７．４５。実測値：Ｃ６５．６９，Ｈ５．９９，Ｎ７．３４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５に関する計算値：５６４．２２６７。
【０１６６】
例５
１０−［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ドヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール
【０１６７】
工程Ａ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン０．２０水和物  ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を撹拌し、これに塩化オキサリル（９．１６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物を１．５時間加熱還流させたのち、室温まで冷却して溶剤を蒸発させた。新鮮無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残留物を減圧乾燥した。このようにして得られた粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物を１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、得られた粗アミドを酢酸エチルで再結晶して、表題化合物を淡いオレンジ色の結晶（３４．８ｇ、融点１７５℃〜１７６℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６２．４２，Ｈ４．５６，Ｎ７．２８。実測値：Ｃ６２．４３，Ｈ４．６０，Ｎ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏに関する計算値：３８１．０５９８。
【０１６８】
工程Ｂ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン溶媒和物および０．１２酢酸エチル
工程Ａの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン（２０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とを、無水ジメチルスルホキシド（２６３ｍＬ）中で混合し、８０℃に１８時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、さらに触媒（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でさらに１８時間、加熱を再開した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈してシリカゲルで濾過した。その濾液を水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルの栓を通して濾過した。濾液を油に濃縮し、ペンタンを加えて生成物を結晶化させた。灰色がかった白色の結晶が濾過され、これを減圧乾燥して１８．４ｇの表題化合物（融点１９０℃〜１９３℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３３−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３＋０．１２Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ７２．４６，Ｈ６．８８，Ｎ６．３８。実測値：Ｃ７０．８０，Ｈ６．８３，Ｎ６．０６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ２Ｏ３に関する計算値：４２９．２３４８。
【０１６９】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（２．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．９ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物を高温の酢酸エチル／石油エーテル（１：１）に溶解し、濾過した。その濾液を濃縮し、残留物を石油エーテルで再結晶して、２．５２ｇの表題化合物を薄い茶色の結晶（融点１８２℃〜１８３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ８１．０７，Ｈ６．８８，Ｎ７．２７。実測値：Ｃ８１．０３，Ｈ６．８６，Ｎ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算値：３８３．２１２８。
【０１７０】
工程Ｄ．２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
工程Ｃの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）に溶解し、塩化トリクロロアセチル（０．９０１ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルの栓に通して濾過した。その濾液を０．１Ｎ塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて、１．４１ｇの表題化合物を白色の結晶（融点１４９℃〜１５０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ６３．７１，Ｈ４．７７，Ｎ５．３１。実測値：Ｃ６３．３５，Ｈ４．６２，Ｎ５．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する計算値：５２７．１０５８。
【０１７１】
工程Ｅ．１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
工程Ｄの２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン（０．７００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトン（８．９ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．６０ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性にした。その酸性の混合物をジエチルエーテルで抽出し、その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性の抽出物を合わせ、２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、０．４５０ｇの表題化合物を白色の結晶（１９３℃（分解））として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に関する分析計算値：Ｃ７６．０３，Ｈ６．１４，Ｎ６．５７。実測値：Ｃ７５．７１，Ｈ６．１６，Ｎ６．４８。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に関する計算値：４２５．１８６２。
【０１７２】
工程Ｆ．１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール半水化物
工程Ｅの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．２９１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：８：１．８：０．２のクロロホルム／メタノール／水）で精製し、０．７００ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｂｒ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ７＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６６．６５，Ｈ６．９１，Ｎ６．８６。実測値：Ｃ６６．４０，Ｈ６．８０，Ｎ６．７６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４２Ｎ３Ｏ７に関する計算値：６０４．３０２８。
【０１７３】
例６
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−オキソ−１，３−ジオクソラン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例５の１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−アミド（０．１９０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（６．３ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０５１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を０℃で１時間撹拌したのち、室温まで暖め、さらに１２時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水と、０．１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）で精製して、０．１４０ｇの表題化合物を白色で部分的に結晶性の固体として得た（融点１６６℃〜１７５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．０５−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３７（ｍ，３Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．４９−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に関する分析計算値：Ｃ６６．７６，Ｈ６．２４，Ｎ６．６７。実測値：Ｃ６６．５３，Ｈ６．２４，Ｎ６．４１。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ８に関する計算値：６３０．２８１７。
【０１７４】
例７
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−［（（４Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオクソラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，３−ジオクソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例５の１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−アミド（０．１６０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（５．３ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０８６ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を０℃で１時間撹拌したのち、室温まで暖め、さらに０．７５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水と、０．１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）で精製して、０．１７０ｇの表題化合物を白色粉末として得た（融点１６２℃〜１６８℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．４３−５．３４（ｍ，３Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｑ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ９に関する分析計算値：Ｃ６５．９４，Ｈ５．６９，Ｎ６．４１。実測値：Ｃ６６．１７，Ｈ６．０１，Ｎ６．３６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３８Ｎ３Ｏ９に関する計算値：６５６．２６０９。
【０１７５】
例８
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタメトキシヘキシル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボオキサミド
例５の１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−へキシル］−アミド（０．１１２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をガスの発生が停止するまで室温で撹拌（約３０分間）したのち、ヨードメタン（０．２３２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに７２時間撹拌し、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で急冷した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％のメタノール／クロロホルム）で精製して、０．１００ｇの表題化合物を白色固体として得た（融点６８℃〜８３℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２６−４．８５（ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２０Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３９Ｈ５１Ｎ３Ｏ７に関する分析計算値：Ｃ６９．５２，Ｈ７．６３，Ｎ６．２４。実測値：Ｃ６９．０２，Ｈ７．６６，Ｎ６．０２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３９Ｈ５２Ｎ３Ｏ７に関する計算値：６７４．４５１２。
【０１７６】
例９
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
例５の工程Ｅの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２４０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）と、Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩（０．１５７ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８４ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１９ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２５ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３６時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、１Ｎ塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで沈殿させて、０．２０７ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．６０（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ３８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５＋０．１５  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ７２．５８，Ｈ６．２５，Ｎ６．６８。実測値：Ｃ７２．３１，Ｈ６．６３，Ｎ６．３９。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３８Ｈ４０Ｎ３Ｏ５に関する計算値：６１８．２９６８。
【０１７７】
例１０
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸
例９の（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、アセトン（１．３ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２３９ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌したのち、１Ｎ塩酸で酸性にした。その酸性の反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、その混合有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。水溶性の抽出物を合わせ、２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、０．１１０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６４（ｂｒ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｔ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．６０（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．９５（ｂｒ，２Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５＋０．２０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ７１．５３，Ｈ５．８４，Ｎ６．９５。実測値：Ｃ７１．２８，Ｈ５．８４，Ｎ６．７６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５に関する計算値：５９０．２６５８。
【０１７８】
例１１
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
例５の工程Ｅの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．３００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）と、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．１３１ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０４ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４８ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、０．３３０ｇの表題化合物を淡い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．００−５．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９５（ｂｒ，３Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋０．１０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ７０．３３，Ｈ６．３２，Ｎ７．９４。実測値：Ｃ７０．０５，Ｈ６．４４，Ｎ７．６６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ３Ｏ５に関する計算値：５２８．２４９８。
【０１７９】
例１２
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル０．２５水和物
例５の工程Ｅの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．３００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）と、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．１３１ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０４ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４８ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、０．３２０ｇの表題化合物を淡い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．００−５．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９５（ｂｒ，３Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋０．２５Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６９．９７，Ｈ６．３５，Ｎ７．９０。実測値：Ｃ６９．６３，Ｈ６．２５，Ｎ７．７２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ３Ｏ５に関する計算値：５２８．２４９８。
【０１８０】
例１３
（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
例１２の（２Ｓ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２６０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、アセトン（３．３ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５９０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル相を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性抽出物を２Ｎ塩酸で酸性にした。この酸性にした抽出物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、０．２１０ｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．００−５．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９０（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６８．９５，Ｈ６．１７，Ｎ８．０４。実測値：Ｃ６８．７７，Ｈ６．３３，Ｎ８．０１。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１２．４［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３Ｏ５に関する計算値：５１２．２１９２。
【０１８１】
例１４
（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
例１３の（２Ｒ）−２−｛［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２６０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、アセトン（３．３ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５９０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル相を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性抽出物を２Ｎ塩酸で酸性にした。この酸性にした抽出物をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、０．２５０ｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．００−５．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９０（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６８．９５，Ｈ６．１７，Ｎ８．０４。実測値：Ｃ６８．９３，Ｈ６．４０，Ｎ７．９２。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１２．４［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３Ｏ５に関する計算値：５１２．２１９２。
【０１８２】
例１５
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール半水化物
工程Ａ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例５の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．７６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．５７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０４６０ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．７３ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。石油エーテルからの再結晶により、０．７４０ｇの表題化合物が白色の結晶（融点１０８℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１６Ｃ６Ｈ１４＋０．３０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ８２．６８，Ｈ６．４６，Ｎ６．２３。実測値：Ｃ８２．４７，Ｈ６．６３，Ｎ６．０５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算値：４３１．２１２８。
【０１８３】
工程Ｂ．１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
工程Ａの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．８３０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７２ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（９．７ｍＬ）に溶解した。塩化トリクロロアセチル（０．６４６ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と、１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液を有するシリカゲルで濾過した。その濾液を濃縮して粗トリクロロアセテートを得、これをアセトン（１２．９ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．３２ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で４時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で希釈してジエチルエーテルで抽出した。その有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、この塩基性抽出物を合わせて２Ｎ塩酸で酸性にして、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、乾燥させて０．９１０ｇの表題化合物を淡い黄色の粉末（融点１５０℃〜１５３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．００（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋１．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ７４．２３，Ｈ５．８３，Ｎ５．５８。実測値：Ｃ７３．９４，Ｈ５．４５，Ｎ５．１４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に関する計算値：４７５．２０１８。
【０１８４】
工程Ｃ．１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール
工程Ｂの１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．３４０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．１６８ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５１ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配１０％〜１５％のメタノール／クロロホルム）で精製して、０．４１０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９６（ｍ，８Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ，１Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．５７−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．０４（ｂｒ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ６９．０７，Ｈ６．４１，Ｎ６．３６。実測値：Ｃ６８．７７，Ｈ６．５４，Ｎ６．３１。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６５２［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ７に関する計算値：６５２．３０２８。
【０１８５】
例１６
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
例１５の工程Ｂの１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（０．０４０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：７％メタノール／クロロホルム）で精製して、０．１６０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．００（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．３１−４．９８（ｂｒ，２Ｈ），４．８１（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，８Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ７３．６６，Ｈ６．３６，Ｎ７．３６。実測値：Ｃ７３．４２，Ｈ６．２８，Ｎ７．４１。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋，５７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４に関する計算値：５６２．２７０８。
【０１８６】
例１７
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
例５の工程Ｅの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を、例５の工程Ｈに従い、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンでアシル化することにより、調製を行った。
ＭＳ［ＥＳＩ（＋），ｍ／ｚ］：５３９．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３９．３０２２。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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