(57)【要約】リファンピシン及び／又はイソニアジドを含む経口用抗結核剤の医薬組成物であって、リファンピシン及び／又は他の薬剤のバイオアベイラビリティが高められている、前記組成物。好ましくは、リファンピシンのバイオアベイラビリティは、イソニアジドの存在に起因する分解を阻止することにより高められる。リファンピシン及び／又はイソニアジは、ｐＨ １〜４で最少量の薬剤が溶解するように徐放性及び／又は持続性形態で存在させることができる。好ましくは、徐放性リファンピシン及び／又はイソニアジドは、薬剤をｐＨ感受性ポリマーで処理することにより得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファンピシン及び／又はイソニアジドを含む経口用抗結核剤の医薬組成物であって、リファンピシン及び／又は他の薬剤のバイオアベイラビリディが高められている、前記組成物。
【請求項２】
リファンピシン及び／又はイソニアジドを含む経口用抗結核剤の医薬組成物であって、更に好ましくは、イソニアジドの存在に起因する分解を阻止することによりリファンピシンのバイオアベイラビリディが高められている、前記組成物。
【請求項３】
リファンピシンとイソニアジドが溶液状態で相互に接触しない、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
リファンピシンとイソニアジドがｐＨ １〜４の溶液状態で相互に接触しない、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
リファンピシンが、ｐＨ １〜４でリファンピシンの最少量が溶解するように徐放性及び／又は持続性剤形にある、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
イソニアジドが、ｐＨ １〜４で薬剤の最少量が溶解するように徐放性及び／又は持続性剤形にある、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤をフタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酸スクシネート、アルギン酸、メタクリル酸ポリマー、カルボマー、ポラクリリンカリウム又はキトサンを含むｐＨ感受性ポリマーで処理することにより、徐放性リファンピシン及び／又はイソニアジドが得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
リファンピシン及び／又はイソニアジドがｐＨ感受性ポリマーと共に分子分散液の形にあり、その結果、徐放性薬剤となる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤をセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、天然ゴム、例えば、キサンタンゴム、カラヤゴム、グアゴム、トラガントゴム又はアラビアゴムを含むｐＨ依存性ポリマーで処理することにより、持続性のリファンピシン及び／又はイソニアジドが得られる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
該薬剤が個々の単位剤形にあるキット形で投薬される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
リファンピシン及び／又はイソニアジドが微粉化した形にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ｐＨ １〜４における溶解性が低下したリファンピシン及び／又はイソニアジドの結晶形又は多形態を含んでいる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
胃の内容物のｐＨを３より上げる緩衝剤を含んでいる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ピペリンのような生物学的利用能増強剤及びトリカツのようなアーユルヴェーダ製剤を含んでいる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
高速、低コスト製造が受け入れられやすく、錠剤、カプセル剤、懸濁液、香錠、ゼリー又は再構成用粉末のような剤形で投与しやすい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
該錠剤がフィルムコーティング錠、圧縮コーティング錠又は二重層錠であってもよい、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
該抗結核剤が味中和形にある、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
リファンピシン及び／又はイソニアジドのバイオアベイラビリティを高める段階を含んでいる、請求項１記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１９】
イソニアジドの存在に起因する分解を阻止することによりリファンピシンのバイオアベイラビリディが高められる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
リファンピシンとイソニアジドが溶液状態で相互に接触しない、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤が「徐放性剤形」又は「持続性剤形」に製造される、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
リファンプシン及び／又はイソニアジドの薬剤が慣用法により慣用のポリマーによるマイクロスフェアを形成することにより「徐放性剤形」又は「持続性剤形」に製造される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤をフタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酸スクシネート、アルギン酸、メタクリル酸ポリマー、カルボマー、ポラクリリン又はキトサンを含むｐＨ感受性ポリマーで処理することにより、徐放性のリファンピシン及び／又はイソニアジドが得られる、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤をセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、天然ゴム、例えば、キサンタンゴム、カラヤゴム、グアゴム、トラガントゴム又はアラビアゴムを含むｐＨ依存性ポリマーで処理することにより、持続性のリファンピシン及び／又はイソニアジドが得られる、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤が微粉化した形にある、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
リファンピシン及び／又はイソニアジドの薬剤が味を中和した形にある、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ｐＨ １〜４における溶解性が低下したリファンピシン及び／又はイソニアジドの結晶形又は多形態が用いられる、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
胃の内容物のｐＨを３より上げるために慣用の緩衝剤を該組成物に添加する、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
ピペリンのような生物学的利用能増強剤及びトリカツのようなアーユルヴェーダ製剤が該組成物に添加される、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
調製した該組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁液、香錠、ゼリー又は再構成用粉末に既知の方法で形成される、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
実質的に本明細書に説明されかつ本明細書の実施例に例示されている経口用抗結核剤組成物の調製方法。
【請求項３２】
実質的に本明細書に説明されかつ本明細書の実施例に例示されている経口用抗結核剤の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
結核は、主に発展途上国の重要な問題であるが、最近はＨＩＶ感染した個体においてマイコバクテリウム感染症の発症が先進国でも増えている。結核治療の管理は、薬剤耐性が出てくるために更に複雑である。結核の薬剤耐性は、薬剤の処方又は服用が不適切なことによるものであり、実際上は結果として単独療法になる。単独療法の可能性を減じるために、世界保健機関（ＷＨＯ）及び国際結核肺疾患予防連合（ＩＵＡＴＬＤ）は、抗結核剤を併用して服用すべきであることを奨めている（結核治療用一定用量併用錠剤、１９９９年４月２７日ジュネーブで開催された非公式会議の報告書、世界保健機関感染症流行情報、１９９９年）。冒頭薬剤の多くの併用は、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド又はエタンブトールを含有している。この一定用量併用（ＦＤＣ）錠剤は、必要な薬剤すべてが単一錠剤に併用されるように正しい数の薬剤を正しい用量で送達する簡単な方法を与えるものである。患者の体重によって丸剤の数を変えることにより、用量の計算を必要とせずに完全な治療がもたらされる。しかしながら、そのようなＦＤＣ錠剤は欠点がなくはない。主な問題点は、他の薬剤の存在下にリファンピシンのバイオアベイラビリティに対する効果が悪いことである。様々な研究者がＦＤＣ錠剤のこの問題のいくつかの態様に対して研究し、いくつかの推奨が文献に報告されている。
【０００２】
リファンピシンが同じ製剤内で他の薬剤と併用した場合、製造手順が厳密に制御されない場合にはバイオアベイラビリティが負に影響することがＷＨＯにより考えられている。この背景に対して、ＷＨＯとＩＵＡＴＬＤは１９９４年に共同声明を発表し、リンファンピシンの良好な品質と証明されたバイオアベイラビリティを有するＦＤＣ錠剤のみが結核の治療に用いるべきであると勧告した（匿名； １９９４； Ｔｕｂｅｒ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； ７５： １８０−１８１）。ＦＤＣ錠剤の品質保証に対するザ インターナショナル ジャーナル オブ ツベルクロシス アンド ラング ディジーズの特別補遺に近刊の論文がいくつかある。これらには、南アフリカとインドで行われた研究におけるリファンピシンバイオアベイラビリティを評価する簡易プロトコールとその使用（Ｅｌｌａｒｄ， Ｇ．Ａ．； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ ３； １１； Ｓｕｐｐｌ． ３： Ｓ２８４−５； Ｍｃｌｌｅｒｏｎ， Ｈ．ら，； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ． ３； １１； Ｓｕｐｐｌ ３； Ｓ３２９−３５； Ｐａｎｃｈａｇｎｕｌａ， Ｒ．ら； １９９９； Ｉｎｔ Ｊ Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ． ３； １１； Ｓｕｐｐｌ ３； Ｓ３３６−４２）、リファンピシン、イソニアジド及びピラジナミドを分析する高性能液体クロマトグラフィー法（Ｓｍｉｔｈ， Ｐ．ら； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ． ３； １１； Ｓｕｐｐｌ ３； Ｓ３２５−２８）、リファンピシンのバイオアベイラビリティ実験の熟達を確実にする手順（Ｅｌｌａｒｄ， Ｇ．Ａ．； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ． ３； １１； Ｓｕｐｐｌ ３； Ｓ３４３−４６）、イソニアジドの存在下のリファンピシンの溶解試験手順の改良（Ｓｈｉｓｈｏｏ， Ｃ．Ｊ．ら； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．； Ｎｏｖ １０； １９０（１）： １０９−２３）及びリファンピシンの薬理学の総説（Ｅｌｌａｒｄ， Ｇ．Ａ．ら； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．； Ｎｏｖ ３； １１ Ｓｕｐｐｌ ３； Ｓ３０１−８： Ｓ３１７−２１）が含まれている。
【０００３】
併用製品からのリファンピシンの吸収が悪いのは、胃の酸性条件での薬剤の分解によるものであり、これはイソニアジドの存在下に促進する（Ｓｈｉｓｈｏｏ， Ｃ．Ｊ．ら； １９９９； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．； Ｎｏｖ １０； １９０（１）： １０９−２３； Ｓｉｎｇｈ， Ｓ．ら； ２０００； Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍｕｎ： ６： ４９１−４９４）。この分解の機序はＳｉｎｇｈらによって提唱された（Ｓｉｎｇｈ， Ｓ．ら２０００： Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍｕｎ．： ６： ４０５−４１０）。イソニアジドの不在下の酸性条件でのリファンピシンの分解は３−ホルミルリファマイシンの形成で止まるが、イソニアジドの存在下に反応が進行して３−ホルミルリファマイシンとイソニアジド間でヒドラゾンを形成することが実験からわかった。更に、３−ホルミルリファマイシンが形成されるとすぐにイソニアジドと相互作用し、速い二次反応であるがヒドラゾンを形成することが示された。ヒドラゾンは酸性条件で不安定であるので、３−ホルミルリファマイシンとイソニアジドは緩慢な一次反応によって可逆的な方法で再生される。この複雑な反応プロセスにおいて、リファンピシンは更に分解し、イソニアジドは回収される。
Ｄｅｖａｎｉら（Ｄｅｖａｎｉ， Ｍ．Ｂ．ら； １９８５； Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．； ７４： ４２７−４３２）も還元糖の存在下にイソニアジドからヒドラゾン形成の速度論を述べている。
【０００４】
いずれの論文も上記問題に対する製造技術の解決法を示していない。発明者らは、注意深い実験とかなりの量の知能と時間を消費した後にＦＤＣ錠剤における薬剤のバイオアベイラビリティの問題を解決する新規な方法を見出した。
本明細書に記載される本発明は、イソニアジドの存在下にリファンピシンのバイオアベイラビリティの損失を阻止するために試みが行われた抗結核剤の組成物を開示するものである。
実験中に、発明者らは、リファンピシンの分解がイソニアジドの存在下にｐＨ依存性であることがわかった。分解は、ｐＨ約１においては最小であり、ｐＨが２〜３の範囲にある場合は急激に増大する。その後、ｐＨ ３より高いｐＨの分解は最小である。
胃の内容物のｐＨは、通常は１〜３であり、結果として、他の抗結核剤、特にイソニアジドと共に経口投与した場合にリファンピシンの分解が著しい。
この問題は、両方の薬剤の全バイオアベイラビリティを妥協せずに胃腸管内部の異なる場所で放出が行われるような方法で両方の薬剤の放出又は溶解を制御することにより解決した。２つの薬剤、即ち、リファンピシンとイソニアジドは胃腸管内の溶液状態で相互に接触せず、よって相互作用を阻止することを意味する。その組成物は、塩酸エタンブトールやピラジナミドのような他の既知の抗結核剤を含むこともできる。
【０００５】
有効成分の部位特異的放出は、様々な手法で達成された。例えば、
ａ）ｐＨ感受性物質の使用によって胃腸管内の異なる場所でリファンピシンとイソニアジドの放出を制御する方法、
ｂ）リファンピシンとイソニアジドの溶液状態での接触を避けるようにｐＨ感受性でない物質でバリヤーコート及び／又はマトリックスを形成することにより薬剤の溶解を制御する方法、
ｃ）薬剤の溶解速度に著しい差があるように薬剤の異なる結晶形を用いる方法、
ｄ）メチルポリシロキサン、天然油又は合成油のような物質の使用によりリファンピシンの界面活性剤作用を変性する方法。そのような物質は、リファンピシンの溶解性の対応する低下とともに界面活性剤作用を低下させる。
好ましくは、薬剤は放出がｐＨ約５．０で行われるように変性される。ｐＨ ５．０での薬剤放出は、バイオアベイラビリティの損失がないように非常に速やかに行われる。一方、他の薬剤又は薬剤群は、より酸性（ｐＨ １．０〜３．０）条件の胃で放出される。
更に、本発明は、経口懸濁液剤形の一定用量併用抗結核剤を開示する。懸濁液タイプの剤形は、単一用量の有効成分の全量が非常に多量になる一定用量併用に特に重要である。そのような多量は硬又は軟ゼラチンカプセルに充填することができない。圧縮錠剤でさえ大きくなりすぎ、非常に嚥下しにくい。
【０００６】
驚くべきことに、本発明においては、１種以上の有効成分が持続性又は徐放性で存在することができる多量併用抗結核剤を有効成分のバイオアベイラビリティの損失を招かない経口懸濁液の形で便利に投与することが可能であることがわかった。これは、微粉末にした場合でさえｐＨ依存徐放性をもつリファンピシン及び／又はイソニアジドの分子分散液を製造することにより達成された。そのような粉末は、他の薬剤と混和することができ、錠剤に圧縮することができ、他の薬剤と共に懸濁液にすることもできる。他の利点は、多量薬剤に深刻な問題である錠剤のサイズの増大が最小であることである。
更に、有効成分は、味マスキング形態であってもよい。そのような剤形は、塊での結核の治療や既存のタイプの剤形のコンプライアンスがないために一般に起こる薬剤耐性出現の減少に非常に望ましい。
有効成分は、薬剤−薬剤／賦形剤相互作用を阻止するバリヤーコーティングをしてもよい。
懸濁液は、用時調製の形であってもよく、使用前に再構成されてもよい。好ましくは、用時調製懸濁液は、非水性基剤／担体を有する。適切な懸濁液基剤の例としては、グリコール又はグリコール誘導体； プロピレンカーボネート； グリセロール； 動物油、植物油又は鉱油； 中鎖トリグリセリド； 天然植物油とアルキレンポリオールとのエステル転移反応生成物； ポリオールと脂肪酸とのエステルが挙げられる。
懸濁液剤形の他の成分としては、当業者に既知の懸濁化剤、粘度付与剤、抗ケーク剤、甘味剤、香味剤、着色剤等が含まれる。
【０００７】
薬剤放出を変化させるために用いられるポリマーは、天然ポリマー、半合成ポリマー、合成ポリマー又は人変性ポリマーであってもよい。適切な材料としては、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、ミクロクリスタリンセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、酢酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、トリメリット酸酢酸セルロース、セルロースカルボキシメチルエーテル又はその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート； ポリエチレン、ポリクォターニウム−１、ポリ酢酸ビニル（ホモポリマー）、ポリ酢酸ビニルフタレート、アルギン酸プロピレングリコール、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、ＰＶＰ／ジメチコニルアクリレート／ポリカルバミル／ポリグリコールエステル、ＰＶＰ／ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ＰＶＰ／ジメチルアミノエチルメタクリレート／ポリカルバミルポリグリコールエステル、ＰＶＰ／ポリカルバミルポリグリコールエステル、ＰＶＰ／ＶＡコポリマーラノリン又はラノリン誘導体、緩衝剤、親油性材料等、脂肪、脂肪酸グリセリド、オレイン酸、コレステロール、ポリオールと脂肪酸とのエステル転移反応生成物、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸、パラフィン、ミツロウ、カルナウバロウ、トリベヘニン； ポリアルキレンポリオール、例えば、ポリエチレングリコール； ゼラチン又はゼラチン誘導体； アルギン酸塩； カルボマー； ポリカルボフィル； メタクリル酸コポリマー； カラゲナン、ペクチン、キトサン、シクロデキストリン、レシチン； ガラクトマンナンを含有する天然ゴム又は合成ゴム、例えば、キサンタンゴム、トラガントゴム、アラビアゴム、寒天、グアゴム等； イオン交換樹脂、例えば、ポラクリリンカリウム、アクリル酸コポリマー、スルホン酸ポリスチレンナトリウム、ポリスチレンコポリマー等、緩衝剤、例えば、オルトリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、オルトリン酸二水素カリウム、ホウ酸塩緩衝液、フタル酸塩緩衝液、シュウ酸塩緩衝液等が含まれる。
【０００８】
本発明の他の実施態様においては、吸収を速やかにするために有効成分を微粉化した形にあってもよい。微粉化は、エアジェットミリング、ボールミル等の方法で行うことができる。平均粒径は、５ミクロン未満でなければならない。
更に、本発明は、ピペリン又はその誘導体のような生物学的利用能増強剤の使用を開示する。本発明の組成物と共にトリカツのようなアーユルヴェーダ製剤もバイオアベイラビリティを高めるのに援助することができる。
本発明は、更に、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきでない次の実施例の援助により記載される。
【０００９】
１． リファンピシンのマイクロ封入
フタル酸酢酸セルロース　　　　　　　　　　　　　６４ ｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ８００ ｇ
ポリエチレングリコール ４０００　　　　　　　　　　６．４ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２００ ｍｌ
塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５ ｍｌ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２００ ｍｌ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｌ
手順
１． フタル酸酢酸セルロースとポリエチレングリコール４０００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。
２． ０．５ ｍｌの塩酸を含有する水にリファンピシンを分散させてスラリーをつくり、水浴上で５０℃に保つ。
３． そのスラリーにＣＡＰ溶液を絶えず撹拌しながら添加する。
４． マイクロカプセルをろ別し、乾燥する。
上記リファンピシンのマイクロカプセルを他の抗結核剤と適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００１０】
２． リファンピシンのマイクロ封入
アルギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　２０ ｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｇ
塩化カルシウム溶液　　　　　　　　　　　　　　　５％ ｗ／ｖ
水
手順
１． アルギン酸ナトリウムを精製水に溶解する。
２． 上記溶液にリファンピシンを分散させる。
３． 上記懸濁液を塩化カルシウム溶液に絶えず撹拌しながら滴下する。
４． マイクロカプセルをろ別し、乾燥する。
上記リファンピシンのマイクロカプセルを他の抗結核剤と適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００１１】
３． リファンピシンのマイクロカプセルの調製
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｇ
エチルセルロース Ｍ２０　　　　　　　　　　　　　 １００ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ６００ ｍｌ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００ ｍｌ
手順
１． エチルセルロースをジクロロメタンに溶解する。
２． リファンピシンを水に分散し、水浴中で４０℃に保つ。
３． 薬剤スラリーにエチルセルロース溶液を絶えず撹拌しながら添加する。
４． マイクロカプセルをろ別し、水洗し、風乾する。
上記リファンピシンのマイクロカプセルを他の抗結核剤と適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００１２】
４． リファンピシンのマイクロスフェア
キトサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５００ ｍｇ
プルロニック Ｆ６８　　　　　　　　　　　　　　　　 ２ ｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
トリポリリン酸ナトリウム（１０％ ｗ／ｖ水溶液として）　１０ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２００ ｍｌ
手順
１． キトサンを界面活性剤としてプルロニックＦ−６８を含有する酢酸に溶解する。
２． １０ ｍｇの薬剤をキトサン溶液に添加する。次に、トリポリリン酸ナトリウムを激しく振盪しながら滴下する。濁った懸濁液を架橋の結果として生成し、キトサンマイクロスフェアを沈殿する。
３． マイクロスフェアを３０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈降物を脱イオン蒸留水で２回洗浄し、乾燥する。
上記リファンピシンマイクロスフェアを他の抗結核剤と適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００１３】
５． リファンピシンのマイクロスフェア
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｇ
寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ４ ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ ｍｌ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　１５ ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｌ
手順
１． クエン酸を水に溶解し、リファンピシンを分散し、その中に寒天を絶えず撹拌しながら分散させる。
２． 一方、ポリビニルアルコールをエタノールに溶解する。
３． 水溶液をポリビニルアルコールのアルコール溶液に絶えず撹拌しながら添加する。
４． 蒸発乾固し、マイクロスフェアを分離する。そのマイクロスフェアを次に例示される懸濁液剤形に処方することができる。
【００１４】
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　 ０．２００ ｇ
（実施例５のマイクロスフェアとして）
イソニアジド（実施例３９のような
味マスキングとして）　　　　　　　　　　　　 ０．３００ ｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．７５０ ｇ
塩酸エタンブトール（実施例２８のような
味マスキングとして）　　　　　　　　　　　　 ０．４００ ｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　 ０．０２５ ｇ
ラブラファックＰＧ（ガッテフォス、フランス）　５．０００ ｇ
コーン油　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３．０００ ｇ
ブチル化ヒドロキシアニソール　　　　　　　　０．００１５ ｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．０９７ ｇ
手順
１． ラブラファックＰＧとコーン油を混合し、その中にブチル化ヒドロキシアニソールを溶解する。
２． 次に、そのバルクにリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド、塩酸エタンブトール、香味剤及びアスパルテームを撹拌しながら添加する。
【００１５】
６． 二重層錠剤
層−Ｉ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　 ０．２２５ ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ０．０５０ ｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　 ２．０００ ｇ
層−ＩＩ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．１５０ ｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．７５０ ｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　 ０．４００ ｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．０７５ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５００ ｇ
手順
１． ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをイソプロピルアルコールに溶解したものでリファンピシンを造粒し、乾燥する。
２． 別に、イソニアジド、ピラジナミド、塩酸エタンブトールを水中デンプンペーストで造粒し、乾燥する。
３． 顆粒を二重層錠にロータプレスにより圧縮する。イソニアジド（層−ＩＩ）は直ちに放出する。リファンピシン層は、ｐＨ ５．５以上で遅れて放出する。
【００１６】
７． リファンピシンの腸溶性コーティングビーズ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５ ｋｇ
ノンパレルビーズ　　　　　　　　　　　　　　　 １．２ ｋｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　 ０．１００ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　７．００リットル
オイドラギット Ｌ１００　　　　　　　　　　　　　 ０．４０ ｋｇ
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．００リットル
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００リットル
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　０．０４ ｋｇ
手順
１． 流動床コーターを用いてリファンピシンの腸溶性コーティングビーズを調製する。
２． リファンピシンとポリビニルピロリドンをイソプロピルアルコールに分散したものを流動ノンパレルビーズに噴霧する。
３． オイドラギットＬ１００とクエン酸トリエチルを水／アセトン混合液に分散したものをリファンピシンビーズに噴霧する。
そのビーズを他の薬剤と共に用いて次に例示される製剤に調製することができる。
（ｉ） リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　 ６００ ｍｇ
（実施例６のような腸溶性コーティングビーズとして）
（ｉｉ）イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（ｉ）と（ｉｉ）を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する、又は（ｉ）と（ｉｉ）を適切な滑沢剤と希釈剤、例えば、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロースと混合し、錠剤に圧縮するか硬カプセルに充填する。
【００１７】
８． リファンピシン顆粒剤（徐放性）
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　９．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーマ、ドイツ） １．００ ｋｇ
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３．０リットル
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５リットル
手順
１． オイドラギットＬ１００をアセトンと水の混合液に溶解する。
２． リファンピシンを上記溶液とともに急速ミキサ造粒機で顆粒する。湿塊を１０メッシュスクリーンに篩過し、乾燥する。
３． 顆粒を乾燥した後、顆粒を３０メッシュスクリーンに篩過する。その顆粒を経口懸濁液又はカプセルに添加することができ、他の活性剤と賦形剤と共に錠剤に圧縮することもできる。
上記リファンピシン顆粒を他の抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００１８】
９． 腸溶性（徐放性）作用をもつリファンピシンの分子分散液
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　９．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーマ、ドイツ） ０．５０ ｋｇ
フタル酸酢酸セルロース　　　　　　　　　　　　１．００ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
塩化メチレン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０リットル
手順
１． オイドラギットＬ１００とフタル酸酢酸セルロースをイソプロピルアルコールと塩化メチレンの混合液に別々に溶解する。両方の溶液を混合する。
２． リファンピシンを塩化メチレンに溶解し、上記溶液に添加し、１時間混合する。
３． 溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記リファンピシン粉末は、酸段階、即ち、ｐＨ １〜３で２時間までほとんど放出しない。ｐＨ ５．５より高いｐＨでは８５％を超える薬剤が約４５分で放出する。この粉末を他の抗結核剤と適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。圧縮時に、酸段階でのリファンピシンの放出に変化はない。
【００１９】
１０． 腸溶性（徐放性）作用をもつリファンピシンの分子分散液
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　８．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーマ、ドイツ） ０．５０ ｋｇ
フタル酸酢酸ポリビニル　　　　　　　　　　　　０．７５ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 ４．０リットル
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　 ８．０リットル
１． オイドラギットＬ１００とフタル酸酢酸ポリビニルをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に別々に溶解する。両方の溶液を混合する。
２． リファンピシンをジクロロメタンに溶解し、これを上記溶液に添加し、１時間混合する。
３． 溶媒を水浴上で蒸発させ、メッシュサイズ１００の篩に通す。
上記リファンピシン粉末を他の抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００２０】
１１． 腸溶性（徐放性）作用をもつリファンピシンの分子分散液
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｋｇ
シェラック　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 １．０リットル
塩化メチレン　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２．０リットル
手順
１． シェラックをイソプロピルアルコールと塩化メチレン混合液に別に溶解する。
２． リファンピシンを塩化メチレンに溶解し、上記溶液に添加し、２時間混合する。
３． 溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記リファンピシン粉末を他の抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００２１】
１２． リファンピシン顆粒剤（徐放性）
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ３０Ｄ　　　　　　　　　　　　　 ０．２０ ｋｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５０リットル
手順
１． オイドラギットＬ３０Ｄを精製水で希釈する。
２． リファンピシンを上記溶液とマスミキサで１．５〜２．０時間造粒する。
３． 湿塊をマルチミルに通し、顆粒を乾燥する。
その顆粒を用いた経口懸濁液を次に記載する。
【００２２】
経口懸濁液
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
（実施例１２のような徐放性顆粒として）
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（実施例３９のような味マスキング用
味マスキングとして）
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
（実施例２８のような味マスキング用
イオン交換複合体として）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
中鎖トリグリセリド　　　　　　　　　　　　　適量１０ ｍｌまで
手順
コロイド状二酸化ケイ素、アスパルテームを中鎖トリグリセリドに分散させる。リファンピシン顆粒、イソニアジド、塩酸エタンブトール及びピラジナミド及び香味剤を撹拌しながら添加する。
【００２３】
１３． 吸収増強剤としてピペリンを含有するＦＤＣ製剤
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
（実施例１２のような徐放性顆粒として）
ピペリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（実施例３９のような味マスキング用
味マスキングとして）
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
（実施例２８のような味マスキング用
イオン交換複合体として）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
中鎖トリグリセリド　　　　　　　　　　　　適量　１０ ｍｌまで
手順
コロイド状二酸化ケイ素、アスパルテームを中鎖トリグリセリドに分散させる。リファンピシン顆粒、ピペリン、イソニアジド、エタンブトール及びピラジナミド及び香味剤を撹拌しながら添加する。
【００２４】
１４． リファンピシンのｐＨ感受性速効性顆粒
核
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　　２０部
低置換ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　５２部
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３部
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　 ５部
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　　２０ 部
フィルム
手順
１． リファンピシン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトースを混合する。
２． 上記バルクをヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液と造粒する。
３． 顆粒を乾燥し、メッシュ６０に篩過する。
４． 顆粒をイソプロピルアルコールとアセトン中のユードライトＬ１００とフタル酸ジブチルの腸溶フィルム形成溶液でコーティングする。
その顆粒を用いてカプセル剤、錠剤又は経口懸濁液を調製することができる。
【００２５】
１５． リファンピシンのミリスフェア
相−１
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｇ
アルギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　２０ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ ｇ
相−ＩＩ
キトサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｇ
塩化カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２００ ｍｌ
リファンピシンとアルギン酸ナトリウムを水に分散することにより相−Ｉ溶液を調製する。キトサン、塩化カルシウムを水に溶解して相−ＩＩを調製する。相−Ｉを相−ＩＩに撹拌しながら滴下する。リファンピシンの軟ミリスフェアを形成する。ろ過で分離し、真空乾燥する。
そのミリスフェアを用いて他の抗結核剤と共に経口懸濁液剤形を処方することができる。
【００２６】
１６． 親油性マトリックス中のリファンピシン
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ ｋｇ
グリセリルモノステアレート　　　　　　　　　　 ２．０ ｋｇ
ポロキサマー １８８　　　　　　　　　　　　　　　 ０．１ ｋｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２ ｋｇ
エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５ ｋｇ
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　２．０ リットル
手順
１． グリセリルモノステアレートとポロキサマーをアルコールに溶解し、７０℃まで過熱して透明溶液を得る。
２． そのバルクに薬剤を添加し、冷却する。
３． アルコールを蒸発させ、残留物を希釈剤としてのラクトースと結合剤としてエチルセルロースと造粒する。
その顆粒を用いて他の抗結核剤と共に錠剤、カプセル、剤形又は懸濁液剤形を処方することができる。
【００２７】
１７． カルボマーマトリックス中のリファンピシン
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ ｋｇ
カルボマー（カルボポール９３４Ｐ、ＢＦグッドリッチ）１．０ ｋｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ ｋｇ
エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５ ｋｇ
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２．０リットル
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　１０．０ リットル
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
手順
１． 薬剤をアルコールに溶解し、カルボポールを水に溶解する。両方の溶液を混合し、１時間放置する。
２． 溶媒を蒸発させ、塊を粉末に微粉砕し、希釈剤としてのラクトースと結合剤としてのアセトン中のエチルセルロースと造粒する。
その顆粒を用いて他の抗結核剤と共に錠剤、カプセル、剤形又は経口懸濁液剤形を処方することができる。
【００２８】
１８． リファンピシンのメソソーム
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２．０ ｋｇ
グリセリルモノステアレート　　　　　　　　　　 １．０ ｋｇ
パルミチン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５ ｋｇ
トゥイーン ６０　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ ｋｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
グリセリルモノステアレートとパルミチン酸を水浴中で溶融し、その中に薬剤を分散させる。溶融した塊をトゥイーン６０を含有する熱精製水に撹拌しながら注ぐ。次に、これを氷冷却水に連続して撹拌しながら添加する。メソソームをろ過し、風乾する。
リファンピシンの上記メソソームを抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００２９】
１９． 有核錠製剤（徐放性形態のリファンピシン）
核錠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠中
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８ ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 −−−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
リファンピシンとラクトースを篩に通し、デンプンペーストと造粒し、マルチミルを通過させる。顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、メッシュサイズ１８の篩に通す。デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをメッシュサイズ４０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００３０】
リファンピシン錠剤の腸溶性コーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
オイドラギット Ｌ１００　　　　　　　　　　　　　８８．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２０．００ ｇ
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　 １８．００ ｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３０リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．６０リットル
オイドラギットＬ １００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにクエン酸トリエチルとタルクを添加し、４５分間混合する。錠剤を６〜８％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００３１】
外部錠
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５ ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド及びラクトースを篩に通し、水中ポビドン溶液と造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウムとデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合する。中間のリファンピシン腸溶性コーティング錠と共に錠剤に圧縮する。
【００３２】
外部錠のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００３３】
２０． 有核錠製剤（徐放性形態のイソニアジド）
核錠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １錠中
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 −−−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
イソニアジドとラクトースを篩に通し、デンプンペーストと造粒し、マルチミルに通す。顆粒を５０ｏ〜６０℃で乾燥し、メッシュサイズ１８の篩に通す。ステアリン酸マグネシウムとタルクをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００３４】
イソニアジド錠剤の腸溶性コーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ８０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２５．００ ｇ
セバシン酸ジブチル　　　　　　　　　　　　　 １５．００ ｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３０リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．６０リットル
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにセバシン酸ジブチルとタルクを添加し、４５分間混合する。錠剤を４〜６％ ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００３５】
外部錠
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　１５ ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、リファンピシン及びラクトースを篩に通し、水中ポビドン溶液と造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウムとデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合する。中間のイソニアジド腸溶性コーティング錠と共に錠剤に圧縮する。
【００３６】
外部錠のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００３７】
２１． 徐放性形態のイソニアジドを含有する錠剤
核錠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠中
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
オイドラギット Ｌ ３０ Ｄ（ロームファーマ、ドイツ） ５０ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 −−−
イソニアジドとラクトースを篩に通し、希釈したオイドラギットＬ ３０ Ｄの水性分散液とマスミキサで少なくとも２時間造粒する。顆粒を篩に通し、乾燥する。
【００３８】
外部錠
イソニアジド腸溶性コーティング　　　　　　　　 ２３０ ｍｇ
（イソニアジド１５０ ｍｇに等価）
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３５ ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、リファンピシン及びラクトースを篩に通し、水中ポビドン溶液で造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。上記顆粒とステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びイソニアジド顆粒とを混合し、圧縮する。
【００３９】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００４０】
２２． 腸溶性（徐放性）作用をもつイソニアジドの分子分散液
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　 １０．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーマ、ドイツ） ２．００ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　 １５．０リットル
オイドラギットＬ１００をイソプロピルアルコールに溶解する。イソニアジドをアルコールに溶解し、上記溶液に添加し、１時間混合する。溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記粉末を用いてカプセル剤、錠剤又は経口懸濁液を調製することができる。
【００４１】
２３． 腸溶性（除放性）作用をもつイソニアジドの分子分散液
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　８．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーマ、ドイツ） １．００ ｋｇ
ポリ酢酸ビニルフタレート　　　　　　　　　　　０．７５ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 ４．０リットル
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　１５．０ リットル
オイドラギットＬ１００とポリ酢酸ビニルフタレートをイソプロピルアルコールに別々に溶解する。両方の溶液を混合し、イソニアジドをアルコールに溶解し、上記溶液に添加し、１時間混合する。溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記粉末を用いてカプセル剤、錠剤又は経口懸濁液剤に調製することができる。
【００４２】
２４． 腸溶性（徐放性）作用をもつイソニアジドの分子分散液
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｋｇ
シェラック　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 １．０リットル
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　　５．０ リットル
シェラックをイソプロピルアルコールに溶解する。イソニアジドをアルコールに溶解し、上記溶液に添加し、２時間混合する。溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記分子分散液を用いた経口懸濁液を次に記載する。
経口分散液
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（実施例２３のような徐放性分子分散液として）
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
（実施例２８のような味マスキング用
イオン交換複合体として）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
中鎖トリグリセリド　　　　　　　　　　　　適量　１０ ｍｌまで
コロイド状二酸化ケイ素、アスパルテームを中鎖トリグリセリドに分散させる。イソニアジド粉末、リファンピシン、塩酸エタンブトール及びピラジナミド及び香味剤を撹拌しながら添加する。
【００４３】
２５． イソニアジドの腸溶性ビーズ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １．０ ｋｇ
ノンパレルビーズ　　　　　　　　　　　　　　　 ３．０ ｋｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　０．２０ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　 １４．００リットル
オイドラギット Ｌ１００　　　　　　　　　　　　　 ０．８０ ｋｇ
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １２．００リットル
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００リットル
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　０．１０ ｋｇ
手順
イソニアジドの腸溶性コーティングビーズを流動床コーターを用いて製造する。イソプロピルアルコール中のイソニアジドとポリビニルピロリドンの分散液を流動ノンパレルビーズに噴霧する。イソニアジドビーズに水／アセトン混合液中のオイドラギットＬ１００とクエン酸トリエチルの分散液を更にコーティングする。
そのビーズを他の薬剤と共に用いて次に例示される製剤を調製することができる。
（ｉ） イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（実施例２５のような腸溶性コーティングビーズとして）
（ｉｉ）リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　 ６００ ｍｇ
（ｉ）と（ｉｉ）を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填し、（ｉ）と（ｉｉ）及び適切な滑沢剤と希釈剤、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロースと混合し、錠剤に圧縮する。
【００４４】
２６． 親油性マトリックス中のイソニアジド
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ ｋｇ
グリセリルモノステアレート　　　　　　　　　　 ２．０ ｋｇ
ポロキサマー １８８　　　　　　　　　　　　　　　 ０．１ ｋｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２ ｋｇ
エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　 １．０ ｋｇ
アルコール（エタノール９５％ ｖ／ｖ）　　　　　　 １０．０ リットル
グリセリルモノステアレートとポロキサマーをアルコールに溶解し、７０℃まで加熱して透明溶液を得る。このバルクに薬剤を添加し、冷却する。アルコールを蒸発させ、混合液を希釈剤としてのラクトースと結合剤としてのエチルセルロースと造粒する。
上記イソニアジド顆粒を他の抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤と混和することができる。
【００４５】
２７． 持続性形態のイソニアジドを含有する二重層錠剤
層−１
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．１５０ ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース Ｋ４Ｍ　　　 ０．０５０ ｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　 ２．０００ ｇ
層−ＩＩ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　 ０．２２５ ｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　 ０．４００ ｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．７５０ ｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．０７５ ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．５００ ｇ
イソニアジドをイソプロピルアルコール中のヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍの溶液と造粒し、乾燥する。リファンピシン、塩酸エタンブトール及びピラジナミドを水中デンプンペーストと造粒し、乾燥する。ロータプレスにより二重層錠剤に圧縮する。リファンピシン（層−ＩＩ）は直ちに放出する。イソニアジド層は、徐放性形態で放出する。
【００４６】
２８． 複合体形成を用いた味マスキング形態の塩酸エタンブトール
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 １．０ ｋｇ
ポリスチレンコポリマー　　　　　　　　　　　　 ２．０ ｋｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
ポリスチレンコポリマーを水に分散し、それに塩酸エタンブトールを絶えず撹拌しながら添加する。２時間撹拌を続け、複合体をろ過し、乾燥する。
上記複合体は、他の抗結核剤を含有する味マスキング徐放性イソニアジド懸濁液の錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤形に含むことができる。
【００４７】
２９． 有核錠剤（徐放性形態のリファペンチン）
核錠： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １錠中
リファペンチン　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ミクロクリスタリンセルロース　　　　　　　　　　７５ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
エデト酸二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
リファペンチンとミクロクリスタリンセルロースを篩に通し、その塊をデンプンペーストと造粒し、マルチミルに通す。顆粒を５０ｏ〜６０℃で乾燥し、メッシュサイズ１８の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、エデト酸二ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び精製タルクをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００４８】
リファペンチン錠剤の腸溶性コーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
フタル酸酢酸セルロース　　　　　　　　　　　 ８５．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２０．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　 １０．００ ｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３３リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液にフタル酸酢酸セルロースを溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００とタルクを添加し、４５分間混合する。錠剤を４〜６％ ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００４９】
外部錠
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド及びラクトースを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合する。中間のリファペンチン腸溶性コーティング錠と共に錠剤に圧縮する。
【００５０】
外部錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００５１】
３０． 発泡錠／顆粒（徐放性形態のリファンピシン）
１錠中
リファンピシン腸溶顆粒　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
（実施例８からのリファンピシンに等価）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
無水クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３４０ ｍｇ
重炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　 ３６０ ｍｇ
無水炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００　　　　　　　　　　 ２５ ｍｇ
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　 ７．５ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　 ２．５ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ ｍｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　　−−−
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
【００５２】
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジドをメッシュサイズ４０の篩に通す。無水クエン酸、重炭酸ナトリウム及び無水炭酸ナトリウムをメッシュサイズ１００の篩に通し、上記バルクと混合する。ポビドンをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解し、バルクと結合剤溶液と造粒し、湿塊ヲマルチミルに通し、顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００、アスパルテーム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び香味剤を篩に通し、乾燥した顆粒と混合する。
上記発泡顆粒は、ポーチ／サシェイ又は錠剤剤形で投与し得る。処理はすべて２０％を超えない相対湿度と２５℃を超えない温度の除湿した条件で行う。
【００５３】
３１． 徐放性形態のリファンピシンを含有する緩衝化錠剤
１錠中
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．５ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　 ７．５ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド及びラクトースをメッシュサイズ４０の篩に通す。上記バルクを含水デンプンペーストと造粒し、湿塊をマルチミルに通し、顆粒を乾燥する。ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムを篩に通し、乾燥した顆粒、リファンピシン腸溶性コーティング顆粒と混合し、圧縮する。
【００５４】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００５５】
３２． 徐放性形態のイソニアジドを含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセル中
イソニアジド腸溶性コーティング錠　　　　　　　 ２００ ｍｇ＝１錠
（実施例２０）
リファンピシン（圧縮）　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
リファンピシンをメッシュサイズ２２の篩に通し、予めメッシュサイズ４０の篩に通したラウリル硫酸ナトリウムと混合する。２２８ ｍｇの上記粉末とイソニアジド腸溶性コーティング錠１つを空の硬ゼラチンカプセルサイズ『０』に充填する。
【００５６】
３３． 腸溶性（徐放性）作用をもつリファブチンの分子分散液
リファブチン　　　　　　　　　　　　　　　　 １０．００ ｋｇ
オイドラギット Ｌ１００（ロームファーム、ドイツ） ２．５０ ｋｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　 ６．０リットル
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１７．０リットル
オイドラギットＬ１００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。リファブチンをジクロロメタンに溶解し、上記溶液に添加し、１時間混合する。溶媒を水浴上で蒸発させ、残留物をメッシュサイズ１００の篩に通す。
上記リファブチン粉末を他の抗結核剤及び適切な賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤に処方することができる。
【００５７】
３４． 徐放性形態のリファブチン含有錠剤
１錠中
リファブチン
（実施例３３のような徐放性分子分散液として）　　１５０ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １３５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド及びラクトースを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、精製タルク及びリファブチン徐放性粉末と乾燥した顆粒とを混合し、圧縮する。
【００５８】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００５９】
３５． 徐放性形態のイソニアジドを含有する再構成用粉末
各１０ｍｌの再構成した懸濁液は下記成分を含有する。
イソニアジド
（実施例２２のような『イソニアジドに等価』の
徐放性分子分散液として）　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
（実施例２８のような味マスキング用
イオン交換複合体として）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
甘味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
キサンタンゴム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド徐放性粉末、リファンピシン、ヒドロキシ安息香酸メチル、及びメタ重亜硫酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通す。キサンタンゴムと甘味剤をメッシュサイズ１００の篩に通す。両方のバルクを混合し、褐色ガラスびんに充填する。
【００６０】
３６． 徐放性形態のリファンピシンを含有する再構成用粉末
各１０ ｍｌの再構成懸濁液は下記成分を含有する。
リファンピシン
（実施例９のような徐放性分子分散液として）　　 ２２５ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
（実施例３９のような味マスキングとして）
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
（実施例２８のような味マスキング用イオン交換複合体として）
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
甘味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
キサンタンゴム　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド、リファンピシン徐放性粉末、ヒドロキシ安息香酸メチル、及びメタ重亜硫酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通す。キサンタンゴムと甘味剤をメッシュサイズ１００の篩に通す。両方のバルクを混合し、褐色ガラスびんに充填する。
【００６１】
３７． キット形態の抗結核製剤
キットは、次の成分を含有する。
（Ａ） イソニアジド１５０ ｍｇの錠剤１錠（腸溶性コーティング）
（Ｂ） リファンピシン、塩酸エタンブトール及びピラジナミドを含有する錠剤１錠（フィルムコーティング）
（Ａ） イソニアジド錠剤１５０ ｍｇ（腸溶性コーティング）
１錠中
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３ ｍｇ
イソニアジドとラクトースを篩に通し、塊をデンプンペーストと造粒し、マルチミルを通す。顆粒を５０ｏ〜６０℃で乾燥し、メッシュサイズ１８の篩に通す。ステアリン酸マグネシウムとタルクをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００６２】
イソニアジド錠剤の腸溶性コーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
オイドラギットＬ １００　　　　　　　　　　　　 ８０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２５．００ ｇ
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　 １５．００ ｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３０リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．６０リットル
オイドラギットＬ１００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにクエン酸トリエチルとタルクを添加し、４５分間混合する。錠剤を４〜６％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
（Ｂ） リファンピシン、塩酸エタンブトール及びピラジナミド錠剤（フィルムコーティング）
１錠中
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１５ ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ６ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ ｍｇ
クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、リファンピシン及びラクトースを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びクロスポビドンをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００６３】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００６４】
３８． キット形態の抗結核製剤
キットは次の成分を含有する。
（Ａ） リファンピシン１５０ ｍｇの錠剤１錠（腸溶性コーティング）
（Ｂ） イソニアジド、塩酸エタンブトール及びピラジナミドを含有する錠剤１錠（フィルムコーティング）
（Ａ） リファンピシン錠剤１５０ ｍｇ（腸溶性コーティング）
１錠中
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ミクロクリスタリンセルロース　　　　　　　　　　５５ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
リファンピシンとミクロクリスタリンセルロースを篩に通し、塊をデンプンペーストと造粒し、マルチミルに通す。顆粒を５０ｏ〜６０℃で乾燥し、メッシュサイズ１８の篩に通す。ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００６５】
リファンピシン錠剤の腸溶性コーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
オイドラギットＬ １００　　　　　　　　　　　　 ８０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２５．００ ｇ
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　 １５．００ ｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３０リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．６０リットル
オイドラギットＬ１００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにクエン酸トリエチルとタルクを添加し、４５分間混合する。錠剤を４〜６％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
（Ｂ） イソニアジド、塩酸エタンブトール及びピラジナミド錠剤（フィルムコーティング）
１錠中
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１５ ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ６ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール及びイソニアジドを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
【００６６】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにプロピレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００６７】
３９． 複合体形成を用いた味マスキング形態のイソニアジド
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １．０ ｋｇ
ポリスチレンコポリマー　　　　　　　　　　　　 ２．０ ｋｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０リットル
ポリスチレンコポリマーを水に分散し、それにイソニアジドを絶えず撹拌しながら添加する。２時間撹拌を続け、複合体をろ過し、乾燥する。
上記複合体を他の抗結核材を含有する味マスキング徐放性イソニアジド懸濁液の錠剤、カプセル剤又は懸濁液剤形に含めることができる。
【００６８】
４０． リファンピシンと他の結核剤のマイクロエマルジョン製剤
１錠中
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ２６７ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
ポロキサマー１８８　　　　　　　　　　　　　　　　 ２５ ｍｇ
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート　　２０ ｍｇ
水素添加油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１５ ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ６ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、リファンピシン及びイソニアジドを篩に通し、ポロキサマー１８８、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート及び水素添加植物油を含有するデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒と混合し、圧縮する。
水で希釈したその錠剤は、マイクロエマルジョンを与える。
【００６９】
４１． リファンピシン用小胞担体
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ５００ ｍｇ
クロロホルム　　　　　　　　　　　　　　　　　 適量
コレステロール　　　　　　　　　　　　　　　　　４９ ｍｇ
ポリソルベート ８０　　　　　　　　　　　　　　　 ３５ ｍｇ
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ ｍｌ
塩化カルシウム（２５ｍＭ溶液）　　　　　　　　　　 １０ ｍｌ
リファンピシンを最少量のクロロホルムに溶解し、それにコレステロール、ポリソルベート８０及びジステアリルホスファチジルコリンを添加する。ジクロロメタン、２ｍｌの塩化カルシウム溶液を添加する。２時間又は乳白エマルジョンが生じるまで音波処理し、半固体の粘稠な液体が得られるまで回転蒸発器で温度と圧力の制御された条件で溶媒層を蒸発させる。ここで、残り量の塩化カルシウム溶液を添加し、溶媒を回転蒸発器で一晩蒸発させ、小胞担体を集める。
その担体を錠剤、カプセル剤又は液剤剤形に取り入れることができる。
【００７０】
４２． 分子分散液（徐放性）形態のリファンピシンを含有する錠剤
１錠中
リファンピシン
（実施例９のような徐放性分子分散液として）　　 ２２５ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
イソニアジド　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、イソニアジド及びラクトースを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルに通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒とリファンピシン徐放性粉末と混合する。混和物を錠剤に圧縮する。
【００７１】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【００７２】
４３． 分子分散液（徐放性）形態のイソニアジドを含有する錠剤
１錠中
イソニアジド
（実施例２３のような『リファンピシンに等価』の
徐放性分子分散液として）　　　　　　　　　　　 １５０ ｍｇ
ピラジナミド　　　　　　　　　　　　　　　　　 ７５０ ｍｇ
塩酸エタンブトール　　　　　　　　　　　　　　 ４００ ｍｇ
リファンピシン　　　　　　　　　　　　　　　　 ２２５ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　　　　　　　　３０ ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ ｍｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
ピラジナミド、塩酸エタンブトール、リファンピシン及びラクトースを篩に通し、精製水中で調製したデンプンペーストと造粒する。湿塊をマルチミルを通し、顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒をメッシュサイズ１６の篩に通す。ステアリン酸マグネシウム、精製タルク及びデンプングリコール酸ナトリウムをメッシュサイズ６０の篩に通し、乾燥した顆粒とイソニアジド徐放性粉末と混合する。混和物を錠剤に圧縮する。
【００７３】
錠剤のフィルムコーティング（バッチサイズ２．０ ｋｇ）
ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　 ４０．００ ｇ
精製タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　８．００ ｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ ｇ
着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　　　　０．６６リットル
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３リットル
ヒプロメロースをイソプロピルアルコールとジクロロメタンの混合液に溶解する。上記バルクにポリエチレングリコール４００、二酸化チタン、精製タルク及び着色剤を添加し、４５分間混合する。錠剤を３〜４％ｗ／ｗの蓄積重量までコーティングする。
【国際公開パンフレット】
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2004505918.tif 000003
2004505918.tif 000004
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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