(57)【要約】式Ｉ（式中、Ｈｅｔは非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基を表すか又は少なくとも１個の芳香環及びＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮ（窒素）より成る群から選択された４個までのヘテロ原子を有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の一つを介してフェナンスリジニル基に結合している）の化合物、反応性ＰＤＥ４抑制剤。【化１】2004504316.tif 000041
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004504316.tif 000040
［式中、Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ２はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表すか、又はＲ１とＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ３１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ３とＲ３１は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表し、
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｈｅｔは非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基又は少なくとも１個の芳香環及びＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮ（窒素）の群から選択されたヘテロ原子４個までを有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の１つを介してフェナンスリジニル基に結合しており、ここで、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す］の化合物又はその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式中のＲ１はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ３１は水素を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｈｅｔはベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル、アクリジン−９−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル、インドリジン−８−イル、フェナンスリジン−６−イル、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，５−ナフチリジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−８−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドイソロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、β−カルボリン−１−イル、β−カルボリン−３−イル、β−カルボリン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された基を表し、ここで、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式中のＲ１はＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は水素を表し、Ｈｅｔはベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、インドール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又は７−置換された基を表し、ここで、Ｒ６はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフェニルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式中のＲ１はメトキシを表し、Ｒ２はメトキシを表し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は水素を表し、Ｈｅｔはキノリン−４−イル、キノリン−２−イル、３−メチル−フラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式中のＲ１はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ２はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表すか、又はＲ１とＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ３１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又はＲ３とＲ４は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、Ｈｅｔは非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基又は少なくとも１個のフェニル環及びＯ（酸素）又はＮ（窒素）よりなる群から選択された４個までのヘテロ原子を有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の１つを介してフェナンスリジニル基に結合しており、ここで、Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式中のＲ１はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ３１は水素を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、Ｈｅｔはベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル、アクリジン−９−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル、インドリジン−８−イル、フェナンスリジン−６−イル、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，５−ナフチリジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−８−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、β−カルボリン−１−イル、β−カルボリン−３−イル、β−カルボリン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された基を表し、ここで、Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
それ自体が出発物質として使用できる、旋光度［α］Ｄ２０＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノール）を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと同じ４ａ及び１０ｂの位置に絶対配置を有する、請求項１、２、３、４、５又は６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
病気の治療において使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種を薬剤学的賦形剤及び／又はベヒクルと一緒に含有する、医薬品。
【請求項１０】
気道疾病の治療用医薬品の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
産業の利用分野
本発明は、医薬品の製造のために薬剤工業で使用される新規６−ヘテロアリールフェナンスリジンに関する。
【０００２】
背景技術
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９３９， ７２， ６７５−６７７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５６， ４２８０−４２８３及び Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ）， １９７１， １８０５ は、６−フェニルフェナンスリジンの合成を記載している。国際特許出願ＷＯ９７／２８１３１、ＷＯ９７／３５８５４、ＷＯ９９／０５１１１及びＷＯ９９／０５１１３は、ＰＤＥ４抑制剤としての６−フェニル−及び６−ピリジルフェナンスリジンを記載している。
【０００３】
発明の詳細
ところで、６位で二環又は三環ヘテロアリール基で置換され、以下に詳述されている新規フェナンスリジンは、意想外及び特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化２】
2004504316.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ２はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表すか、又はＲ１とＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ３１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ３とＲ３１は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表し、
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｈｅｔは非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基又は少なくとも１個の芳香環及びＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮ（窒素）の群から選択されたヘテロ原子４個までを有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の１つを介してフェナンスリジニル基に結合しており、ここで、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す］の化合物及びその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝したアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び有利にはエチル及びメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝したアルキル基を有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、このうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、このうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１１】
完全に又は主として弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとして、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連で「主として」とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くが弗素原子で置換されていることを意味する。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］を表す。
【００１３】
Ｒ３とＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレンを表す場合には、式Ｉの化合物中の１及び４位が、相互にＣ１〜Ｃ４−アルキレン橋により連結されており、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、炭素原子１〜４を有する直鎖又は分枝したアルキレン基を表す。挙げることのできる例は、基メチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２，−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］及びイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である。
【００１４】
Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合である場合には、この式Ｉの化合物中の２及び３位の炭素原子は二重結合を介して相互に連結されている。
【００１５】
本発明の意味におけるハロゲンは臭素、塩素又は弗素である。
【００１６】
モノ−又はジＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基１個又は２個を含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、ここでは特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。
【００１７】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基１個を含有する。挙げることのできる例は、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、それに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１個が結合しているカルボニルオキシ基を表す。挙げることのできる例は、アセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基１個を含有する基を表す。挙げることのできる例は、アセチル基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、それに前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基１個が結合しているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基としては、例えばプロピオニルアミノ基［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］が挙げられる。
【００２２】
Ｈｅｔは、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基又は少なくとも１個の芳香環及びＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮ（窒素）の群から選択されたヘテロ原子４個までを有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の１つを介してフェナンスリジニル基に結合している。
【００２３】
例示することのできる非置換のヘテロアリール基Ｈｅｔは、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル、アクリジン−９−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル、インドリジン−８−イル、フェナンスリジン−６−イル、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，５−ナフチリジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−８−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、β−カルボリン−１−イル、β−カルボリン−３−イル、β−カルボリン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルである。
【００２４】
挙げることのできるＲ６−及び／又はＲ７−置換されたヘテロアリール基Ｈｅｔは、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、３−メチル−フラン−２−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、４−メチル［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、７−メトキシベンゾフラン−２−イル、７−エトキシベンゾフラン２−イル、５−クロロベンゾフラン−２−イル、５−ニトロベンゾフラン−２−イル、４−クロロ−６−ニトロキノリン−２−イル、２−クロロキノリン−４−イル、６−メトキシキノリン−４−イル、２−ヒドロキシキノリン−４−イル、８−ニトロキノリン−４−イル、２−シクロプロピルキノリン−４−イル、２−シクロヘキシル−６−メチルキノリン−４−イル、１−クロロイソキノリン−４−イル、４−ヒドロキシキノリン−２−イル、２，８−ジヒドロキシキノリン−２−イル、５−ニトロキノリン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、４−ヒドロキシ−７−クロロキノリン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル、３−ヒドロキシピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル、１−メチルインドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、１−メチルインドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−メチル−インドール−２−イル、７−ニトロインドール−２−イル、７−メチルインドール−２−イル、４，６−ジメトキシインドール−２−イル、５，６−ジメトキシインドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−ヒドロキシインドール−２−イル、５−メトキシピリミジン−２−イル、６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル、２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル、５−メチルピラジン−２−イル、２−メチルピラジン−５−イル、５−ヒドロキシピラジン−２−イル、２−メチルアミノピラジン−６−イル、２−メトキシピラジン−６−イル及び５−クロロピラジン−２−イルである。
【００２５】
置換に依存する式Ｉの化合物の可能な塩は、全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬剤学で慣用されている無機及び有機の酸及び塩基の薬物学的に認容性の塩が特に挙げられる。一方で、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトイン酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩が有利であり、塩製造時に、酸を−１塩基性又は多塩基性酸のいずれに関連しているか及びいかなる塩が所望であるかに依存して−当量比で又はそれと異なる比で使用することが可能である。
【００２６】
他方で、塩基との塩も好適である。挙げることのできる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩であり、ここでも塩製造時に、塩基が当モル比で又はそれとは異なる比で使用される。
【００２７】
例えば工業的規模での本発明による化合物の製造時の方法生成物として当初に得ることのできる薬物学的に認容性の塩は、当業者に公知の方法で薬物学的に認容性の塩に変換される。
【００２８】
当業者にとっては、本発明による化合物及びそれらの塩は、それらが例えば結晶形で単離されると、種々の量の溶媒を含有することがありうる。従って、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物及び式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物をも包含する。
【００２９】
強調すべき式Ｉの化合物は、式中のＲ１がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ３１は水素を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｈｅｔは、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソ−ル−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル、アクリジン−９−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル、インドリジン−８−イル、フェナンスリジン−６−イル、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，５−ナフチリジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−８−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドイソロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、β−カルボリン−１−イル、β−カルボリン−３−イル、β−カルボリン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された基を表し、ここで、
Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す化合物及びその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３０】
特別に強調されるべき式Ｉの化合物は、式中のＲ１がＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は水素を表し、Ｈｅｔは、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、インドール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又は７−置換された基を表し、ここで、Ｒ６はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフェニルを表し、Ｒ７がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す化合物及びその塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３１】
式Ｉの有利な化合物は、式中のＲ１がメトキシを表し、Ｒ２はメトキシを表し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４，Ｒ５及びＲ５１は水素を表し、Ｈｅｔはキノリン−４−イル、キノリン−２−イル、３−メチル−フラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルを表す化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３２】
式Ｉの化合物の１実施態様（実施態様Ａ）は、式中のＲ１がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ２はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表すか、又はＲ１とＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ３１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又はＲ３とＲ３１は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、Ｈｅｔは非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換されたピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル基又は少なくとも１個のフェニル環及びＯ（酸素）又はＮ（窒素）よりなる群から選択された４個までのヘテロ原子を有する、非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された融合二環又は三環系を表し、これは１個以上のヘテロ原子を有する環の１つを介してフェナンスリジニル基に結合しており、ここで、Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３３】
強調されるべき実施態様Ａの式Ｉの化合物は、式中のＲ１がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ３１は水素を表し、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ５１は水素を表すか、又はＲ５とＲ５１は一緒になって付加的な結合を表し、Ｈｅｔは、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル、アクリジン−９−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル、インドリジン−８−イル、フェナンスリジン−６−イル、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，５−ナフチリジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−８−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、β−カルボリン−１−イル、β−カルボリン−３−イル、β−カルボリン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルよりなる群から選択された非置換の又はＲ６−及び／又はＲ７−置換された基を表し、ここで、Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は完全に又は主に弗素−置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表す化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３４】
式Ｉの化合物は、４ａ及び１０ｂの位置にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１の意味に依存して１、２、３及び４の位置にも更なるキラル中心を有するキラル化合物である。
【００３５】
【化３】
2004504316.tif 000003
【００３６】
従って、本発明は、ラセミ体を包含する全ての考え得る純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及びこれらの任意の混合比の混合物よりなる。式Ｉの化合物は、４ａ及び１０ｂの位置の水素が相互にシスであるのが有利である。純粋なシスエナンチオマーが特に有利である。
【００３７】
この関係で、式Ｉの特に有利な化合物は、位置４ａ及び１０ｂに、出発物質として使用可能であり、旋光度［α］Ｄ２０＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノール）を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと同じ絶対配置を有するものである。
【００３８】
エナンチオマーは、自体公知の方法で（例えば適当なジアステレオイソマー化合物の製造及び分離により）分離することができる。有利にエナンチオマー分離は、式ＩＶ：
【００３９】
【化４】
2004504316.tif 000004
【００４０】
の出発化合物の段階で、例えば光学活性カルボン酸との式ＩＶのラセミ化合物の塩形成により実施される。この関係で挙げることのできる例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、カンフォスルホン酸、３−ブロモカンフォスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のエナンにチオマー形である。式ＩＶのエナンチオマー純粋な出発化合物は、不斉合成により製造することもできる。
【００４１】
式中のＲ１、Ｒ２　、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４Ｒ５、Ｒ５１及びＨｅｔが前記のものを表す式Ｉの化合物及びその塩の製造は、下記に詳述されている方法で実施することができる。
【００４２】
この方法は、式ＩＩ：
【００４３】
【化５】
2004504316.tif 000005
【００４４】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｈｅｔは前記のものを表す］の化合物を閉環縮合させ、かつ所望なら、次いで、得られる式Ｉの化合物をその塩に変じるか、又は所望なら次いで、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変じることよりなる。
【００４５】
得られる式Ｉの化合物は、所望なら更に、誘導体化により式Ｉの他の化合物に変換することができる。
【００４６】
例えば、式中の
ａ）Ｒ６がエステル基である化合物から出発すると、相応するアミドを適当な置換アミンとの反応で製造することができ；
ｂ）Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基である場合には、酸性又はアルカリ性加水分解により相応するヒドロキシ化合物を得ることができ；
ｃ）Ｒ６及び又はＲ７がニトロ基である場合には、相応するアミノ化合物の選択的接触水素化により、相応するアミノ化合物（この一部は更に誘導体化されていてよい）が得られる。
【００４７】
ａ）、ｂ）及びｃ）に記載の方法は、便宜上、当業者に公知の方法と同様に実施される。
【００４８】
加えて、式Ｉの化合物は、所望なら、例えばメタノール中の過酸化水素を用いて、又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてそれらのＮ−オキシドに変換することができる。当業者には、その専門知識に基づき、このＮ−酸化を実施するために特別に必要である反応条件に精通している。
【００４９】
閉環縮合は、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えば　Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５６， ４２８０−４２８２に記載）による自体公知の方法で、適当な縮合剤、例えばポリ燐酸、五塩化燐、五酸化燐又はオキシ塩化燐の存在下に、適当な溶剤中で、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は過剰の縮合剤の使用により更なる溶剤なしで、有利に高めた温度で、特に使用溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【００５０】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨｅｔが前記のものを表す式ＩＩの化合物は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨｅｔが前記のものを表す式ＩＶの化合物と式ＩＩＩ：
【００５１】
【化６】
2004504316.tif 000006
【００５２】
［式中Ｈｅｔは前記のものを表し、Ｘは好適な離脱基、有利に塩素原子である］の化合物との反応により得ることができる。例えば、アシル化又はベンゾイル化は下記の実施例又はＪ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ）， １９７１， １８７１−１８０８ に記載のように実施される。
【００５３】
前記の方法に対して選択的に、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨｅｔが前記のものを表す式ＩＩの化合物は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨｅｔが前記のものを表す相応する式ＩＶの化合物及び式中のＨｅｔが前記のものを表し、Ｘがヒドロキシルを表す式ＩＩＩの化合物から、当業者に公知のアミド結合試薬との反応により製造することもできる。挙げることのできる当業者に公知のアミド結合試薬の例は、例えばカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）、アゾジカルボン酸誘導体［例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩（例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【００５４】
この選択的製造法は、式中のＨｅｔがアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されているか又は式中のＨｅｔが少なくとも１個の芳香環及び１個のＮＨ−基を有する縮合二環又は三環系を表す式ＩＩの化合物の製造のために特に好適である。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造することができる。
【００５６】
式ＩＶの化合物は、例えば式Ｖ：
【００５７】
【化７】
2004504316.tif 000007
【００５８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は前記のものを表す］の化合物から、ニトロ基の還元により製造することができる。
【００５９】
この還元は、当業者に公知の方法で、例えば　Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２， ２７， ４４２６ に又は下記の実施例に記載のようにして実施される。
【００６０】
この還元は、例えば接触水素化、例えばラネーニッケルの存在下で、低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中、室温で、かつ常圧又は高めた圧力下に実施することができる。所望なら、触媒作用量の酸、例えば塩酸を溶剤に添加することができる。しかしながら、この還元は、金属、例えば亜鉛又は鉄を、有機酸、例えば酢酸又は無機酸、例えば塩酸と共に用いて有利に実施される。
【００６１】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４が前記のものを表し、Ｒ５とＲ５１とが一緒になって付加的な結合を表す式ＩＶの化合物は、相応する式Ｖの化合物から、当業者に公知の方法で、例えばラネーニッケルの存在下に、溶剤としての低級アルコール中で、水素供与体としてのヒドラジンヒドレートを用いるニトロ基の選択的還元により製造することができる。
【００６２】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４が前記のものを表し、Ｒ５及びＲ５１が水素を表す式Ｖの化合物は公知であるか又は自体公知の方法で、式中のＲ５とＲ５１が一緒になって付加的な結合を表す相応する式Ｖの化合物から製造することができる。この反応は、当業者に公知の方法で実施でき、有利に、触媒、例えば活性炭上のパラジウムの存在下における水素添加により、例えば　Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ，１９７１， １８０５−１８０８に記載のように実施することができる。
【００６３】
式中のＲ５とＲ５１が一緒になって付加的な結合を表す式Ｖの化合物は公知であるか又は自体公知の方法で、式ＶＩ：
【００６４】
【化８】
2004504316.tif 000008
【００６５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す］の化合物と式ＶＩＩ：
【００６６】
【化９】
2004504316.tif 000009
【００６７】
［式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４は前記のものを表す］の化合物との反応により得ることができる。
【００６８】
式中のＲ５とＲ５１が一緒になって付加的な結合を表し、Ｒ３とＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す式Ｖの化合物は、例えば式中のＲ４が前記のものを表し、Ｒ３とＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を表す式ＶＩＩの環状化合物［例えばシクロヘキサ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘプタ−１，３−ジエン又はシクロオクタ−１，３−ジエン］と式中のＲ１及びＲ２が前記のものを表す式ＶＩの化合物との反応により得ることができる。
【００６９】
この場合の付加環化は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ　による当業者に公知の方法で、例えば Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５７， ７９， ６５５９ 又は　Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９５２， １７，５８１ 及び下記の実施例に記載のように実施することができる。
【００７０】
付加環化により得られる式中のフェニル環とニトロ基が相互にトランスである式Ｖの化合物は、当業者に公知の方法で、例えば　Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，７９，６５５９又は下記の実施例に記載のようにして相応するシス化合物に変換することができる。
【００７１】
式ＶＩ又はＶＩＩの化合物は公知であるか又は公知方法で製造することができる。式ＶＩの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、相応する式ＶＩＩＩの化合物から、例えば　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、２５２４又は　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４４，９，１７０　又は下記の実施例に記載のようにして製造することができる。
【００７２】
式ＶＩＩＩ：
【００７３】
【化１０】
2004504316.tif 000010
【００７４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す］の化合物は公知であるか又は当業者に公知の方法で、例えば　Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９２５，５８，２０３　に記載のようにして製造することができる。
【００７５】
出発化合物又は中間化合物上に多数の反応中心が存在する場合に、所望の反応中心で特異的に反応を進行させるために、反応中心の１以上を一時的に保護基によりブロックする必要があることは当業者に公知である。多くの立証されている保護基の使用の詳細は、例えば　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１　に記載されている。
【００７６】
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中での溶剤の蒸留及び生じる残分の適当な溶剤からの再結晶又はこれを慣用の精製法、例えば適当な担持材料上のカラムクロマトグラフィにかけることにより実施される。
【００７７】
塩は、遊離化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量脂肪アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか又はこれに所望の酸又は塩基を添加することにより得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩を得るための非溶媒を用いる沈殿又は溶剤の蒸発により得られる。得られる塩は、アルカリ性化又は酸性化により遊離の化合物に変換することができ、これは逆に塩に変換することができる。こうして、薬物学的に非認容性の塩を薬物学的に認容性の塩に変換することができる。
【００７８】
次の実施例は本発明を非限定的に詳述するために役立つ。その製造が実施例で記載されていない式Ｉの更なる化合物は、同様な方法で又は当業者に慣用の方法を用いて製造することができる。
【００７９】
例中で、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは分子量、ｃａｌｃ．は計算値、ｆｏｕｎｄ．は実測値を意味する。実施例中に記載の化合物及びそれらの塩は、本発明の有利な目的物である。
【００８０】
ＭＳ−法：Ｅｌ−ＭＳ；電子衝撃イオン化ＭＳ。
【００８１】
ＨＰＬＣ−法：
カラム：　Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒ ６０ ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔ Ｂ （Ｍｅｒｃｋ）７５×４ｍｍ
カラム温度：　４０℃
溶剤系：　Ａ：水（＋０．５％トリフルオロ酢酸）
Ｂ：アセトニトリル（＋０．５％トリフルオロ酢酸）
勾配の経過：
【００８２】
【表１】
2004504316.tif 000011
【００８３】
流速：　１ｍ／ｍｉｎ
検出：　ＵＶ（２５４ｎｍ）。
【００８４】
実施例
最終生成物
１．　（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−キノリン−４−イル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
アセトニトリル３０ｍｌ中の（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］キノリン−４−カルボキサミド（化合物Ａ１）４．０ｇの溶液を、ＲＴで３０分かかって、アセトニトリル２０ｍｌ中の五塩化燐１０ｇに滴加する。ＲＴで３時間撹拌の後に混合物を酢酸エチルで希釈し、水の添加により加水分解させる。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ減圧下に濃縮させる。残分を石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン（５／４／１の割合）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかける。
【００８５】
【外１】
2004504316.tif 000012
【００８６】
２．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
ジクロロメタン２８００μｌ中のフラン−２−カルボン酸４４．８３ｇの溶液に、（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン（化合物Ｂ）９４ｍｇ及びＮ−ジメチルアミノエチル−Ｎ’−エチル−カルボジイミド９２ｍｇを添加し、生じる混合物をＲＴで６時間撹拌する。反応混合物をシリカ３ｇ及び酸化アルミニウム中性３ｇを有するカートリッジ上に載せ、酢酸エチルで溶離させる。濾液を蒸発乾固させ、再びアセトニトリル１６００μｌ中に溶かす。この溶液に五塩化燐１００ｍｇを添加し、生じる混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後に水酸化ナトリウム溶液（１０％）９００μｌを添加する。ＲＴで更に２時間撹拌の後に、反応混合物を蒸発乾固させ、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィにより精製する。
【００８７】
【外２】
2004504316.tif 000013
【００８８】
次の例は化合物２の化合物と同様にして製造される：
３．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾ−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００８９】
【外３】
2004504316.tif 000014
【００９０】
４．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（フラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００９１】
【外４】
2004504316.tif 000015
【００９２】
５．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００９３】
【外５】
2004504316.tif 000016
【００９４】
６．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（フラン−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００９５】
【外６】
2004504316.tif 000017
【００９６】
７．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（チオフェン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００９７】
【外７】
2004504316.tif 000018
【００９８】
８．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【００９９】
【外８】
2004504316.tif 000019
【０１００】
９．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１０１】
【外９】
2004504316.tif 000020
【０１０２】
１０．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジントリフルオロアセテート
【０１０３】
【外１０】
2004504316.tif 000021
【０１０４】
１１．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジントリフルオロアセテート
【０１０５】
【外１１】
2004504316.tif 000022
【０１０６】
１２．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジントリフルオロアセテート
【０１０７】
【外１２】
2004504316.tif 000023
【０１０８】
１３．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１０９】
【外１３】
2004504316.tif 000024
【０１１０】
１４．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１１１】
【外１４】
2004504316.tif 000025
【０１１２】
１５．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（キノリン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１１３】
【外１５】
2004504316.tif 000026
【０１１４】
１６．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メチル−フラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１１５】
【外１６】
2004504316.tif 000027
【０１１６】
１７．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１１７】
【外１７】
2004504316.tif 000028
【０１１８】
１８．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１１９】
【外１８】
2004504316.tif 000029
【０１２０】
１９．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１２１】
【外１９】
2004504316.tif 000030
【０１２２】
２０．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１２３】
【外２０】
2004504316.tif 000031
【０１２４】
２１．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１２５】
【外２１】
2004504316.tif 000032
【０１２６】
２２．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１２７】
【外２２】
2004504316.tif 000033
【０１２８】
２３．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１２９】
【外２３】
2004504316.tif 000034
【０１３０】
２４．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１３１】
【外２４】
2004504316.tif 000035
【０１３２】
２５．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１３３】
【外２５】
2004504316.tif 000036
【０１３４】
２６．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（イソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１３５】
【外２６】
2004504316.tif 000037
【０１３６】
２７．　シス−８，９−ジメトキシ−６−（イソキノリン−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンスリジン
【０１３７】
【外２７】
2004504316.tif 000038
【０１３８】
出発化合物
Ａ１．　（−）シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−キノリン−４−カルボキサミド
（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン（化合物Ｂ２）４．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌ及びトリエチルアミン１０ｍｌ中に溶かす。ジクロロメタン５０ｍｌ中の４−キノリンカルボニルクロリド３．９ｇの溶液をＲＴで滴加し、混合物を一晩撹拌の後に水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び再度水の各々１００ｍｌで抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させ、濃縮させ、かつ残分を酢酸エチル／石油エーテルから結晶させる。　融点：１４９〜１５２℃。
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−２９．５゜（ｃ＝０．２、エタノール）。
【０１３９】
Ｂ１．　（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン１２５ｇ及び亜鉛粉末又は顆粒１２０ｇをエタノール１３００ｍｌ中に懸濁させる。酢酸２２０ｍｌを加熱沸騰下に滴加する。沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、かつ濾液を減圧下に濃縮させる。残分を塩酸中に入れ、トルエンで抽出する。水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、かつ濾液をトルエンで抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させ、かつ濃縮させる。表題化合物９８ｇが結晶化性油状物として得られる。
【０１４０】
選択的：
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌ中に溶かし、ＲＴでヒドラジンヒドレート７ｍｌ及びラネーニッケル２．５ｇで８時間にわたって少量ずつ処理する。ＲＴで一晩撹拌の後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、かつ残分をトルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン（＝４／２／０．５）の混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかける。表題化合物が油状物として得られる。
【０１４１】
Ｂ２．　（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン１２．０ｇ及び（−）−マンデル酸６．２ｇをジオキサン４２０ｍｌ及びテトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶かし、この溶液をＲＴで一晩撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮させる。ｍ．ｐ． ８０〜８１．５℃の表題化合物４．８ｇが得られる。
【０１４２】
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−５８．５℃（ｃ＝１、エタノール）。
【０１４３】
Ｃ１．　（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン１０．０ｇ及び水酸化カリウム２０．０ｇをエタノール１５０ｍｌ及びジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶かす。次いでエタノール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内部温度が４℃を越えないように滴加する。１時間の撹拌の後に、この混合物を氷水１リットルに添加し、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させ、粗生成物をエタノールから再結晶させる。ｍ．ｐ．８２．５〜８４℃の表題化合物８．６ｇが得られる。
【０１４４】
Ｃ２．　（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン８．４ｇをメタノール４５０ｍｌ中に溶かし、濃塩酸２ｍｌで処理し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃ　５００ｍｇの添加の後に水素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させる。ｍ．ｐ．８４〜８６．５℃。
【０１４５】
Ｄ１．　（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇ及びヒドロキノン１．０ｇ（９．１ミリモル）を無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁させ、−７０℃で液体１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２モル）で処理する。混合物をオートクレーブ中、１６０℃で６日間撹拌し、次いで冷却させる。回転蒸発器上で溶剤のいくらかを除去し、生じる沈殿を吸引濾過し、かつエタノール中で再結晶させる。
【０１４６】
ｍ．ｐ．：１１３．５〜１１５．５℃。
【０１４７】
Ｅ１．　３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００．０ｇ及びニトロメタン１２５ｍｌを、氷酢酸１．０リットル中で３〜４時間加熱沸騰させる。氷浴中で冷却の後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルで洗浄し、かつ乾燥させる。ｍ．ｐ．：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ。
【０１４８】
市場適用性
本発明による化合物は、市場有用性を有する重要な薬物学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（即ちタイプ４の）として、これらは一方で、気管支治療剤（気道の拡張に基づき及び呼吸速度又は呼吸運動増加作用に基づく気道障害の治療のための）として、かつ血管拡張作用に基づく勃起性機能障害の除去のために、他方で、殊に、炎症性の疾病、例えば気道（喘息予防）の、皮膚、中枢神経系、腸、眼及び関節の疾病（これらはヒスタミン、ＰＡＦ（血小板−活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素ラジカル及びプロテアーゼのような媒介物により媒介される）の治療のために好適である。本発明による化合物は、ここで、低い毒性、良好な腸吸収性（高い生体認容性）、高い治療幅及び重大な副作用の欠如により優れている。
【０１４９】
そのＰＤＥ−抑制特性に基づき、本発明の化合物は、ヒト及び動物医学及び治療学で使用でき、ここで、これらは例えば次の病気の治療及び予防のために使用できる：種々の原因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルギー−誘因の）気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚炎（殊に増殖性、炎症性及びアレルギー性タイプの）、例えば乾癬（ブルガリス）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門領域の掻痒、円形脱毛症、異常発生傷跡、円板状エリトマトーデス、小胞性及び広範囲の膿胞症、内因性及び外因性にきび、酒さにきび（Ａｃｎｅ ｒｏｓａｃｅａ）及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾病；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾病、例えば関節炎タイプの疾病（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形関節炎及び他の関節状態）、免疫系の疾病（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状［敗血症ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）及び消化器領域の一般的な炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道及び隣接領域（咽頭、鼻）でのアレルギー性及び／又は慢性の誤免疫反応に基づく疾病、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻腔ポリープ；更にＰＤＥ抑制剤により治療できる心臓の疾病、例えば心不全又はＰＤＥ抑制剤の組織−緩解作用に基づき治療することのできる疾病、例えば勃起性障害又は腎臓結石と関連している腎臓及び尿管の疝痛。加えて、本発明による化合物は、尿崩症及び脳代謝の障害と結びついている疾病、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー症）、多発性梗塞又はＣＮＳの選択的疾病、例えば抑鬱性又は動脈硬化性痴呆の治療のために使用できる。
【０１５０】
更に本発明は、本発明の化合物を前記の疾病のひとつに羅病しているヒトを含む哺乳動物の治療のために使用することに関する。この方法は、病気の哺乳動物に本発明の化合物１種以上を治療的に有効で薬物学的に認容性の量で適用することよりなる。
【０１５１】
更に本発明は、病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用するための本発明による化合物に関する。
【０１５２】
本発明は、同様に本発明の化合物を前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための使用に関する。
【０１５３】
本発明の化合物１種以上を含有する、前記の病気の治療及び／又は予防のための医薬品も更なる本発明の目的物である。
【０１５４】
本発明のもう一つの課題は、慣用の二次パック、医薬品を含有する一次パック（例えばアンプル又はブリスターパック）及び所望の場合には、パックインサート、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に対して拮抗作用を示す医薬品を含有し、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジアステラーゼと関連している病気の症状の減衰をもたらす市販製品であり、この医薬品のタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと関連している病気の予防及び治療のための好適性は、二次パック上で及び／又は市販製品及び本発明による式Ｉの化合物１種以上を含有する医薬品のパックインサート上で示されている。二次パック、この医薬品を含有する一次パック及び他のパックインサートは、このタイプの医薬品に精通している当業者に標準として認められるものに応ずる。
【０１５５】
これら医薬品は、自体公知で当業者に精通されている方法により製造される。医薬品として、本発明の化合物（＝活性物質）がそれ自体として使用されるか又は有利に適当な製剤賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、施糖衣錠剤、カプセル、坐剤、膏薬、乳液、懸濁液、ジェル又は溶液の形で使用され、この活性化合物含有率は有利に０．１〜９５％である。
【０１５６】
当業者は、その専門知識に基づいて所望の製剤処方に好適な賦形剤に精通している。溶剤、ジェル形成剤、軟膏ベース及び他の活性化合物ベヒクルに加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤及び浸透促進剤を使用することができる。
【０１５７】
呼吸気道の疾病の治療のために、本発明の化合物をエーロゾルの形で吸入により適用するのが有利である；固体、液体又は混合組成物のエーロゾル粒子は直径０．５〜１０μｍ、好ましくは２〜６μｍを有するのが有利である。
【０１５８】
エーロゾル形成は、例えば圧力−ドライブジェットアトマイザー又は超音波アトマイザーにより実施できるが、吸入カプセルからのマイクロナイズされた活性化合物の推進剤−ドリブンメータードエーロゾル（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｄｒｉｖｅｎ ｍｅｔｅｒｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ）又は推進剤なし適用により実施することができる。
【０１５９】
使用される吸入器システムに依存して、活性化合物に加えて適用形は、付加的に、所望の佐薬、例えば推進剤（例えば計量されたエーロゾルの場合はフリゲン）、界面活性剤、乳化剤、安定剤、保存剤、芳香剤、充填剤（例えば紛状吸入剤の場合はラクトース）又は適切な場合には更なる活性化合物を含有する。
【０１６０】
吸入の目的のために、それを用いて最適粒径のエーロゾルを発生させることができ、患者にとってできるだけ適切である吸入法を用いて適用することができる多くの装置が入手される。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）及び梨形容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））及び噴射スプレーを発生するオートマチックデバイス（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））の使用に加えて、特に粉剤吸入器の場合には計量されたエーロゾルを得るために、多くの工業的溶剤が利用でき（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又は欧州特許出願ＥＰ０５０５３２１に記載の吸入器）、これを用いて活性化合物の最適適用が達成できる。
【０１６１】
皮膚病の治療のために、本発明の化合物は特に局所適用に好適である医薬品の形で使用される。この医薬品の製造のために、本発明の化合物（＝活性化合物）を適当な製剤学的賦形剤と混合し、更に処理して適当な製剤学的処方物を形成させるのが有利である。挙げることのできる適当な製剤学的処方物は、例えば粉剤、乳液、懸濁液、スプレー、油剤、軟膏、油性軟膏、クリーム、ペースト、ジェル又は溶液である。
【０１６２】
本発明による医薬品は、自体公知の方法で製造される。活性化合物の適用は、ＰＤＥ抑制剤に最大慣用の量で行う。従って、皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は、活性化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による適用のための用量は、通常は０．１〜３ｍｇ／ｄａｙである。全身性治療（経口又は静脈）の場合の慣用量は０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【０１６３】
生物学的研究
第二メッセンジャー環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）が炎症及び免疫競合細胞を抑制することは周知である。ＰＤＥ４イソ酵素は、炎症性疾病が開始及び伝播している細胞中に広く発現され（Ｈ．Ｔｅｎｏｒ　及び　Ｃ．Ｓｃｈｕｄｔの”Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、２１−４０，”Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつこの抑制は、細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加及び従って細胞活性化の抑制をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。
【０１６４】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４抑制剤の抗炎症能力は、文献に記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の研究（インビトロ）のために、多くの種々の前炎症応答を測定することができる。例は、親核性顆粒細胞の過酸化物形成（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は親エオシン性顆粒細胞の過酸化物形成（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）であり、これはルミノール−増強化学発光又は単細胞、マクロファージ又は樹枝状細胞中での腫瘍壊死因子−αの合成として測定することができる（Ｇａｎｔｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７及びＰｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。加えて、ＰＤＥ４抑制剤の免疫変性能力はＴ−細胞応答類似サイトカイン合成又は増殖の抑制から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症性メデイエーターの分泌を抑制する物質はＰＤＥ４を抑制するものである。従って、本発明の化合物によるＰＤＥ４抑制は、炎症プロセスの抑制の中心的指標である。
【０１６５】
ＰＤＥ４活性の抑制を測定する方法
ＰＤＥ４活性を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ等による記載の方法（　Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ Ｎｕｃｌ Ｒｅｓ １０：６９−９２，１９７９）のいくらか変更した方法により測定した（Ｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３１１：１９３−１９８，１９８０）。２００μｌの最終検定値（９６ウエルマイクロ滴定プレート）で、この検定混合物は、２０ｍＭ　Ｉ’ｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．５μＭ　ｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／検定）、試験化合物及びヒト好中球からのサイトゾルの少量分（これは主としてＳｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，により記載されているようにＰＤＥ４活性を有する）を含有した（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８０２−６９０，１９９１）；汚染血小板から由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３−特異的抑制剤　Ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ（１μＭ）を含有していた。化合物の段階希釈物をＤＭＳＯ中で製造し、更にこの検定で、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ濃度でのこのインヒビターの所望最終濃度（これ自体はＰＤＥ４活性に僅かに作用するだけである）を得るために、１：１００（ｖ／ｖ）で希釈した。
【０１６６】
３７℃で５分間の前インキュベーシヨンの後に、基質（ｃＡＭＰ）の添加により反応を開始させ、かつこの検定物を更に３７℃で１５分間インキュベートした。反応を停止するために０．２ＮＨＣｌの５０μｌを添加し、この検定物を氷上で約１０分間放置した。５’−ヌクレオチダーゼ（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ　蛇毒）２５μｇと共に３７℃で１０分間のインキュベーシヨンに引き続き、この検定物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（床量１ｍｌ）上に載せた。カラムを３０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）の２ｍｌで溶離させ、溶離液の放射能を計測した。結果を、総放射能の５％を下回った盲検値（変性タンパク質の存在で測定された）に対して修正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は、当初基質濃度の３０％を越えなかった。本発明の化合物のＰＤＥ４活性の抑制に関するＩＣ５０−値を濃度−抑制曲線から非線形−回帰（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ−ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）で測定した。
【０１６７】
本発明の化合物の測定された抑制値は、次の表Ａの通りであり、ここで化合物の番号は、実施例の番号に相当する。
【０１６８】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004504316.tif 000075
2004504316.tif 000076