(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2004505080.tif 000025［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは、明細書中の定義と同じである］で示される５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールまたは医薬的に許容され得るそれらの塩の新規で効率のよい製造方法に関する。式Ｉで示される化合物はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新規で強力なインヒビターである。本発明はさらに新規で重要な中間体である、式ＩＩＩ’で示される第４級アンモニウム塩および式ＩＸで示される２−オキサゾリル誘導体に関する。
2004505080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004505080.tif 000015
［式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ１１またはＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である］
で示される化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩の製造方法であって、
工程：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2004505080.tif 000016
（式中、ＲおよびＲ１は、上記と同じであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示されるα−置換ケトンを、環状アルキレンテトラミンと適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、第４級アンモニウム塩を生成させる；
（ｂ）この第４級アンモニウム塩を、酸と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンを生成させる；
（ｃ）このα−アミノケトンを、式Ｖ：
【化３】
2004505080.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは、上記と同じであり；
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシである）
で示されるα−置換アシル誘導体と塩基の存在下で適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、アミドを生成させる；かまたは、別法として、
α−アミノケトンを、α−置換の酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、対応するアミドを生成させる；
（ｄ）このアミドを、脱水試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキル誘導体を生成させる；
（ｅ）この２−オキサゾリルアルキル誘導体を、イオウ−含有試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキルスルフィド化合物を生成させる；
（ｆ）この２−オキサゾリルアルキルスルフィドを、５−ハロ−２−アミノチアゾール化合物と塩基の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、５−（２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾール化合物を生成させる；
（ｇ）この５−（２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾールを、式ＸＩＩ：
【化４】
2004505080.tif 000018
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、上記と同じであり；
Ｐは、窒素−保護基であり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である）
で示されるアザシクロアルカン酸誘導体とカップリング試薬の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、チアゾリルアミドを生成させる；および
（ｈ）このチアゾリルアミドを、脱保護試薬と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式Ｉで示される化合物を生成させる
工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ａ）における上記α−置換ケトンが、α−ハロケトンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記α−ハロケトンが、α−ハロ脂肪族ケトンまたはα−ハロ芳香族ケトンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
上記α−ハロケトンが、α−ハロピナコロンである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
上記α−ハロピナコロンが、α−ブロモピナコロンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）における上記溶媒が、炭化水素、エーテル、アミド、ケトンまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
上記溶媒が、ケトンであり、ケトンがアセトンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）における上記環状アルキレンテトラミンが、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）における上記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４またはＨ３ＰＯ４である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
上記酸が、ＨＣｌである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）における上記溶媒が、炭化水素、エーテル、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
上記溶媒が、アルコールであり、アルコールが、エタノールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
さらに、工程（ｃ）を行う前に、上記α−アミノケトン生成物を、塩または遊離の塩基の形態として分離することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）における上記α−置換アシル誘導体が、α−ハロアシルハライドである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
上記α−ハロアシルハライドが、α−クロロアセチルクロリドである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）における上記塩基が、芳香族有機アミンまたは脂肪族有機アミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
上記塩基が、脂肪族有機アミンであり、脂肪族有機アミンが、トリエチルアミンである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｃ）における上記α−置換の酸が、α−ハロ酸ハライドであり、上記カップリング試薬が水溶性である、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
上記カップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホーメートまたはハロゲン化チオニルである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、酸、酸無水物または塩基である、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、濃硫酸、ポリリン酸、トリクロロ酸化リン、トリブロモ酸化リンまたは（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドである、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
上記脱水試剤が、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｄ）における上記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドであり、上記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｅ）における上記イオウ−含有試剤が、Ｎ−置換チオウレア、非置換チオウレア、チオ酸もしくはそれらの塩、またはキサントゲン酸もしくはそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
上記イオウ−含有試剤が、チオウレア、チオ酢酸もしくはそれらの塩、またはエチルキサントゲン酸カリウム塩である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｆ）における上記５−ハロ−２−アミノチアゾール化合物が、５−ブロモ−２−アミノチアゾールである、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｆ）における上記塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシド、炭酸金属塩または水性アミンである、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
上記塩基が、金属水酸化物であり、金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｆ）における上記溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
上記溶媒が、ハロゲン化炭化水素であり、ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタンである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｇ）における上記窒素−保護基が、ＢｏｃまたはＣｂｚである、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｇ）における上記カップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホーメートまたはハロゲン化チオニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
上記カップリング試薬が、カルボジイミドであり、カルボジイミドが、アルキルカルボジイミドである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＩＩ’：
【化５】
2004505080.tif 000019
（式中、Ｒは、アルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
2004505080.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＬは、上記と同じである）
で示されるα−置換ケトンを、環状アルキレンテトラミンと適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式ＩＩＩ’で示される化合物を生成させることを特徴とする方法。
【請求項３６】
Ｒが、ｔ−ブチルである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
上記環状アルキレンテトラミンが、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
式ＩＸ：
【化７】
2004505080.tif 000021
（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである）
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、式ＶＩＩ：
【化８】
2004505080.tif 000022
（式中、Ｒ、Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３は、上記と同じであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示される２−オキサゾリルアルキル誘導体を、イオウ−含有試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式ＩＸで示される化合物を生成させることを特徴とする方法。
【請求項３９】
上記イオウ−含有試剤が、Ｎ−置換チオウレア、非置換チオウレア、チオ酸もしくはそれらの塩、またはキサントゲン酸もしくはそれらの塩である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
上記イオウ−含有試剤が、チオウレア、チオ酢酸もしくはそれらの塩またはエチルキサントゲン酸カリウム塩である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
上記溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
上記溶媒が、アルコールであり、アルコールが、メタノールまたはエタノールである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＩＩ’：
【化９】
2004505080.tif 000023
（式中、Ｒは、アルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項４４】
Ｒが、ｔ−ブチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒｌが、水素である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌが、ハロゲンである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミドである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
式ＩＸ：
【化１０】
2004505080.tif 000024
（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである）
で示される化合物およびそれらの塩。
【請求項４９】
Ｒが、ｔ−ブチルであり、Ｙが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり、Ｚが、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
上記塩が、塩酸塩である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオウロニウム塩酸塩である、請求項５０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよびその類似体の新規製造方法に関する。
【０００２】
式Ｉ：
【化１１】
2004505080.tif 000003
［式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ１１またはＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である］
で示される５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾール化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新規で強力なインヒビターである。この化合物は増殖性疾患、例えば、癌、炎症、関節炎などの自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌類疾患、化学療法−誘発脱毛症、アルツハイマー病などの神経変性障害および心臓血管病の療法に有用である。さらに具体的には、式Ｉの化合物は、種々の癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓および肺癌の処置に有用である。
【０００３】
ＷＯ９９２４４１６および対応する米国特許Ｎｏ．６，０４０，３２１は、５−アセチルチオ−２−アセチルアミノチアゾールと塩基を反応させた後、チオレートと２−オキサゾリルアルキルハライドとの反応による、式Ｉの５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールの合成の重要な中間体である５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造について記載している。得られた５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アセチルアミノチアゾール化合物の加水分解によって、重要な中間体である５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールが得られる。必要な２−オキサゾリルアルキルハライドは、（ｉ）β−ヒドロキシアミンとα−クロロアシルクロリドとの反応後、得られたβ−ヒドロキシ−α−クロロアミドの酸化、ついで、オキサゾール環の生成（Ｋ． Ｓ． Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ９９２４４１６， Ｍａｙ ２０，１９９９）、または（ｉｉ）α−ジアゾケトンとα−クロロニトリルの反応（Ｋ． Ｓ． Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ９９２４４１６， Ｍａｙ ２０，１９９９； Ｔ． Ｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ １９７９， ５２， ３５９７）によって製造することができる。種々の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールがこの方法によって製造できるが、この方法は、出発物質である５−アセチルチオ−２−アセチルアミノチアゾールの市場における入手可能性、取扱いにくいα−ジアゾケトンの使用および生成物の高価なクロマトグラフィーによる分離により、大規模合成には合わない。
【０００４】
α−ハロケトンとアジドの反応により、α−アジドケトンを得るのは既に文献に記載がある（Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８６， ２５， ４７８； Ｍ． Ｇ． Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０， ２３， ８９９； Ｈ．−Ｊ． Ｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４， ２４， ２５５７）。α−スルホニルオキシケトンとアジドからα−アジドケトンを得る反応もすでに報告されている（Ｔ． Ｐａｔｏｎａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ２９０２； Ｇ．Ａ． Ｒｅｖｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９３， ２３， １１１１）。
【０００５】
α−アジドケトンからα−アミノケトンへ還元はすでに文献に記載がある（Ｈ．−Ｊ． Ｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４， ２４， ２５５７； Ｊ． Ｐ． Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ２５， ４６９； Ｓ． Ｋ． Ｂｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５，５０， ３４０８）。さらに、α−アミノケトンとα−ハロアシルハライドから対応するアミドを得る反応も記載されている（Ｇ． Ｔ． Ｎｅｗｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４８， １８５５； Ｇ． Ｔ． Ｎｅｗｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５０， ９０９）。
【０００６】
アルキルチオウロニウム塩とアルキルハライドからスルフィドを得る反応もまた既に報告されている（Ｈ． Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９０， ２０， ３３１３）。アルキルチオールと５−ブロモ−２−アミノチアゾールから５−アルキルチオ−２−アミノチアゾールを得る反応も報告されている（Ｊ． Ｂ． Ｄｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５９， ２４， １８７）。
【０００７】
本発明は新規で効率のよい５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造方法に関する。この方法は２−オキサゾリルアルキルハライドおよび５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造のための新規な方策に関するものであり、これは新規な鍵となる中間体第４級アンモニウム塩および２−オキサゾリルアルキルスルフィド誘導体の製造方法を含む。本発明はさらに、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の製造方法に関する。
【０００８】
本発明はサイクリン依存性キナーゼのインヒビターである５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の合成への応用に伴う５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの新規でより効率のよい製造方法に関する。この方法は一般にα−ハロケトンＩＩとアジドからα−アジドケトンＩＩＩを得る反応を含む。還元剤によるＩＩＩの還元からα−アミノケトンＩＶを得る。実際的な見地からすると、安全性に関する懸念があり、アジドを経るこの反応は経済的に実施不可能である。
【０００９】
別法として、より有利には、α−アミノケトンＩＶ は、α−ハロケトンＩＩと、ヘキサメチレンテトラミンなどの環状アルキレンテトラミンと反応させた後、得られた新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’の加水分解によって製造される。この反応によれば、所望の中間体化合物ＩＶが約９０％以上の高い収率でしかも安全な方法で得られる。
【００１０】
その後、α−アミノケトンＩＶとα−ハロアシルハライドＶを塩基の存在下での反応、または別法として、α−アミノケトンＩＶとα−ハロ酸とのカップリングにより、対応するアミドＶＩを得る。ついで、ＶＩを脱水試剤で閉環して、２−オキサゾリルアルキルハライドＶＩＩを得る。ＰＯＣ１３などのトリハロ酸化リンなどの通常の脱水試剤を用いると、大量の塩酸またはリン酸が生成するため生成物の分離が困難である。すなわち、本発明の方法は、好ましくはバーゲス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ’ｒｅａｇｅｎｔ）を用い、これにより優れた収率で、水からの容易で安全な生成物の分離が可能である。
【００１１】
ついで、２−オキサゾリルアルキルハライドＶＩＩをイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’で処理すると、新規な鍵となる中間体化合物２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸが得られる。ＩＸと５−ハロ−２−アミノチアゾールＸのカップリングによって、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩが得られる。ＸＩとアザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩのカップリングにより、チアゾリルアミドＸＩＩＩが得られ、これを脱保護すると（Ｐが保護基、例えばＢｏｃ、の場合）、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（式中、Ｒ７は水素）、サイクリン依存性キナーゼインヒビターが得られる。
【００１２】
上記の反応は下記の反応式１で具体的に示される。
反応式１
【化１２】
2004505080.tif 000004
【００１３】
反応式１の式Ｉ−ＸＩＩＩにおいて、下記の用語が適用される：
Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ１１またはＣＯＯＲ１２である；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールである；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネート（ＲＳО２О−、ＣＦ３ＳО２О−など）である；
Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓまたは第４級アンモニウム（Ｒ４Ｎ）である；
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシ（ＲＣＯＯ−、ＲОＣＯＯ−など）である；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである；
Ｐは、窒素保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ３Ｓｉなど）である；
ｍは、０〜５である；および
ｎは、０〜５である。
【００１４】
本発明の製造方法に含まれる化合物の説明に用いる、種々の語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は（他に具体的な指示のない限り）、本明細書を通じて個別にあるいはより大きな基の一部として用いられるいずれかの語句に適用される。原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす水素原子を有していると推定されることに注意すべきである。
【００１５】
用語「アルキル」または「ａｌｋ」（すなわち、アルキルの誘導体形）とは、１〜１２個の炭素原子を含有する、所望により置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環状の一価アルカン（飽和炭化水素）誘導残基をいう。置換されたアルキル基は、利用可能な結合点のいずれかで、４個以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。アルキルは所望により、例えば、トリフルオロメチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチルなどのハロゲンまたはアルキル基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アリール」またはその誘導体形とは、６〜３０個の炭素原子を含有するモノ環状またはジ環状芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルなど、および縮合した基、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどをいう。すなわち、アリール基は少なくとも１つの６原子環を含有し、このような環が５つまで存在し、２２または３０までの原子を含み、炭素原子または適当なヘテロ原子間で所望により互変（共鳴）する二重結合によって変化する。アリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、フェニル、ナフチル、アンスリル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「アシル」とは、ＲＣО−残基をいい、単独でまたは、例えば、酸素、窒素、イオウなどとの組合せをいう。用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、臭素が好ましいハロゲンである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含有する、５または６員環のモノ環状芳香族炭化水素基、または８〜１０原子のジ環状芳香族基（ここで、炭素または窒素原子が結合点であり、１または２個の別の炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子で置き換えられており、１〜３個の別の炭素原子が所望により窒素ヘテロ原子で置き換えられている）をいう。上記ヘテロアリール基は所望により上記と同様に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジナル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラザニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は所望により、これらに限定されるものでないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１または２）、チオールなどが含まれる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１９】
官能基が「保護される」と称される場合、その基が保護部位において望ましくない副作用を避けるために修飾された形であることを意味する。本発明に含まれる化合物のための適当な保護基は、当業者の基準を考慮に入れて明細書から、また標準的な教科書としてＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ． Ｙ． （１９９１）を参考にして理解することができる。
【００２０】
用語「医薬的に許容され得る塩」とは、例えば、毒性、薬効などの医薬特性に重大なもしくは不都合な影響を与えず、医薬産業で慣用されている生物学的活性化合物の塩が含まれる。上記塩の適当な具体例としては、これらに限定されるものでないが、無機または有機酸によって形成されるもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。また特に、本発明の中間体化合物として、医薬用途には適しないが、別の目的で、例えば遊離の活性化合物またはその医薬的に許容され得る塩の分離または精製のために使用できる塩も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物のすべての立体異性体には、混合物または純粋もしくは実質的純粋な形態が含まれる。本発明の製造方法で用いられる化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびその混合物を含む。さらにこの定義は、ラセミ体および特定の活性を有する分離された光学異性体も含む。さらに、このラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ混合物から通常の方法によって、例えば、光学的活性な酸との塩形成、次いで結晶によって得ることができる。
【００２２】
式Ｉの化合物および中間体化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）も、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られている。従って、本発明の方法で有用な化合物は、遊離のまたは水和物形態であってもよい。
【００２３】
反応式１で述べたように、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の製造方法には、下記の変形が含まれる：
（ａ）例えば、α−ハロケトンなどのα−置換ケトンＩＩとアジドとの適当な溶媒または溶媒の混合物中での反応により、α−アジドケトンＩＩＩを得る；または、より望ましくは、（ａ’）α−ハロケトンなどのα−置換ケトンＩＩと、例えば、ヘキサメチレンテトラミンなどの環状アルキレンテトラミンを適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’を得る。
【００２４】
α−ハロケトンは、α−ハロ脂肪族およびα−ハロ芳香族ケトンを含む。好ましいα−ハロケトンは、α−ハロピナコロンであり、最も好ましくはα−ブロモピナコロンである。例えば、ＲＳО２О−（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳО２О−などのスルホネートは、α−位でハロゲンが置換されていてもよい。アジドは金属アジドおよび第４級アンモニウムアジドを含む。好ましくは金属アジドであり、最も好ましくはアジ化ナトリウムである。適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、例えばジメチルホルムアミドなどのアミド、ケトンなどの溶媒またはそれらの混合物が含まれ、反応（ａ）および（ａ’）の両方には、アセトンなどのケトンが好ましい。
【００２５】
（ｂ）工程（ａ）で得られるα−アジドケトンＩＩＩを還元剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンＩＶを得るか、または、より望ましくは、（ｂ’）工程（ａ’）で得られる第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’と酸を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンＩＶを得る。
【００２６】
反応（ｂ）の還元剤には、パラジウム、トリアルキル−または、トリフェニルホスフィンなどのトリアリール−ホスフィンの遷移金属触媒の存在下の水素が含まれる。遷移金属触媒の存在下の水素としては、水素とパラジウム活性炭素が最も好ましい。工程（ｂ）の適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、アルコールなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはメタノールなどのアルコールである。別法として、還元反応は、エタノール中塩酸などの酸性媒体の存在下で行われ、α−アミノケトン酸性塩を得、これは当該酸塩または遊離のアミンの形態として分離することができる。
【００２７】
反応（ｂ’）の酸には、これらに限定されないが、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などのプロトン性酸が含まれ、好ましくはＨＣｌである。反応（ｂ’）の適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、アルコールなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはエタノールなどのアルコールである。α−アミノケトン生成物は塩または遊離の塩基の形態で分離することができる。
【００２８】
（ｃ）工程（ｂ）または（ｂ’）で得られるα−アミノケトンＩＶまたはその酸性塩を、α−ハロアシルハライドなどのα−置換アシル誘導体Ｖと塩基の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応（アシル化）させ、アミドＶＩを得る。
【００２９】
α−ハロアシルハライドＶには、α−アルキルまたはアリールの非置換または置換α−ハロアシルハライドが含まれ、後者が好ましい。最も好ましいα−ハロアシルハライドはα−クロロアセチルクロリドである。反応に用いられる塩基には、これらに限定されないが、芳香族および脂肪族有機アミンが含まれ、後者が好ましい。最も好ましい塩基はトリエチルアミンである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルなど、またはそれらの混合物などの非プロトン性溶媒が含まれ、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。別法として、反応は、α−置換アシル誘導体の代わりにα−置換酸を用いることができ、ついで、カルボジイミド、ハロホーメート、チオニルハライドなどの水溶性のジイミドなどのカップリング試薬を用いて行うことができる。いずれの反応でも、スルホネート、例えば、ＲＳО２О−（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳО２О−などは、α−ハロアシルハライドまたは説明されているα−ハロ酸反応試剤のα−位のハロゲンが置換されていてもよい。
【００３０】
（ｄ）工程（ｃ）で得られるアミドＶＩと、脱水試剤を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、例えば、２−オキサゾリルアルキルハライドなどの環化２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩを得る。
【００３１】
反応は脱水試剤として、有利には、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バーゲス試薬：Ｂｕｒｇｅｓｓ’ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて行う。好適な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルなど、またはそれらの混合物が含まれる。最も好ましくはテトラヒドロフラン中バーゲス試薬を用いる。適当な脱水試剤にはまた、これらに限らないが、他の塩基、例えば、濃硫酸、ポリリン酸などの酸、酸無水物などが含まれる。少し不利ではあるが、脱水試剤は、例えば、溶媒無しでまたはトルエンなどの溶媒とともにトリブロモ酸化リン（ｔｒｉｂｒｏｍｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ）またはトリクロロ酸化リン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ）などのトリハロ酸化リンであってもよい。
【００３２】
（ｅ）工程（ｄ）で得られる２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩとイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸ、新規な鍵となる中間体化合物を得る。
【００３３】
イオウ−含有試剤には、Ｎ−置換または非置換チオウレア、チオ酢酸またはその塩などのチオ酸またはその塩、キサントゲン酸または、エチルキサントゲン酸カリウム塩などのその塩が含まれる。好ましくは非置換チオウレアである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールなど、またはそれらの混合物が含まれ、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが好ましい。
【００３４】
（ｆ）工程（ｅ）で得られる２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸと５−ハロ−２−アミノチアゾールＸを塩基の存在下および適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩを得る。
【００３５】
５−ハロ−２−アミノチアゾールには、４，Ｎ−置換または非置換の５−ハロ−２−アミノチアゾールが含まれ、好ましくは、５−ブロモ−２−アミノチアゾールである。適当な塩基には、これらに限定されないが、金属水酸化物、金属アルコキシド、炭酸金属塩および水酸化アンモニウムなどの水性アミンが含まれる。好ましくは水酸化ナトリウムである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールなどまたはそれらの混合物が含まれ、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００３６】
（ｇ）工程（ｆ）で得られる５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩとアザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩをカップリング試薬の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、チアゾリルアミドＸＩＩＩを得る。
【００３７】
アザシクロアルカン酸誘導体には、Ｎ−保護誘導体、例えば、Ｎ−保護イソニペコチン酸またはＮ−保護ニペコチン酸が含まれる。好ましくは、窒素−保護基であり、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ケイ素誘導体などであり、最も好ましくはＢｏｃである。カップリング試薬は、これらに限定されないが、水溶性カルボジイミド、ハロホーメートなどを含み、アルキルカルボジイミドなどのカルボジイミドが好ましい。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００３８】
（ｈ）工程（ｇ）で得られるチアゾリルアミドＸＩＩＩと脱保護試薬を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、所望の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（式中、Ｒ７は水素）を得る。
【００３９】
脱保護試薬の選択は、保護基（Ｐ）の性質に基づく。Ｂｏｃ保護基については、好ましい脱保護試薬は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸であり、脱保護反応のための適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００４０】
反応式１の出発物質は市販の物を用いるか、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００４１】
反応式１をさらに具体的に説明すると、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよびそれらの類似体を合成する方法は、例えば、α−ブロモピナコロンＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）とアジ化ナトリウムとの反応から出発し、α−アジドピナコロンＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。α−アジドピナコロンＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ）の還元剤による還元でα−アミノピナコロンＩＶ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。別法としてより望ましくは、α−アミノピナコロンＩＶ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ）を、α−ブロモピナコロンＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）とヘキサメチレンテトラミンと反応させ、ついで得られた第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）を加水分解して製造する。α−アミノピナコロンＩＶ （Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｈ）とα−クロロアセチルクロリドＶ（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｌ＝Ｘ＝Ｃｌ）のカップリングによりアミドＶＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｌ＝Ｃｌ）を製造する。ＶＩの脱水試剤による閉環により５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルクロリドＶＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝ＲＺ＝Ｒ３＝Ｈ、Ｌ＝Ｃｌ）を得る。ＶＩＩを、チオウレアなどのイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’で処理し、５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＮＨ２）を得る。ＩＸと５−ブロモ−２−アミノチアゾールＸ（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）のカップリングにより、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）を得る。ＸＩとＮ−Ｂｏｃアザシクロアルカン酸ＸＩＩ（Ｘ＝ОＨ、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｐ＝Ｂｏｃ）のカップリングにより、チアゾリルアミドＸＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｐ＝Ｂｏｃ）を得、脱保護後、所望の５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒｌ＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２）、またはそれらの類似体を生成する。
【００４２】
本発明はさらに２つの新規な鍵となる中間体化合物式ＩＩＩ’およびＩＸを含み、これらは、式Ｉの５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールを合成する新規な方法から製造された。
【００４３】
次に実施例を挙げて、本発明の明確な態様を具体的に示す。しかしながら、これらの実施例は単に例示のためのもので、本発明の条件および範囲に関して完全な定義と見なすべきでないことを理解すべきである。典型例としての反応条件（例えば、温度、反応時間など）が示されていても、規定した範囲の上限および下限を外れる条件も、総体的に少しは劣るが使用可能であることを認識すべきである。これらの実施例は、室温（約２３〜２８℃）および大気圧で行なう。特に断らないかぎり、実施例で言及する全ての部および％は、重量基準であり、全ての温度の単位は℃である。
【００４４】
下記の制限する意図でない実施例から、本発明のより具体的な理解を得ることができる。
【００４５】
実施例１
Ａ．α−アジド−ピナコロンの製造
【化１３】
2004505080.tif 000005
α−ブロモ−ピナコロン（１９９．０７ ｇ， １． １１１５ ｍｏｌ， １ ｅｑ）をアセトン１．７８５ Ｌ中でアジ化ナトリウム（９３．９ ｇ， １．４４４４ ｍｏｌ， １．３ ｅｑ）と反応させた。反応物を室温にて２７．５時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、アセトン（３ ｘ １５０ ｍＬ）で洗滌した。濾液を真空にて濃縮し、標題化合物１５４．３ ｇを得た（９８．４％）。
ＨＰＬＣ ８３．８５％（２．５７ 分）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ， ５ ｐｍ Ｃ１８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）
【００４６】
実施例２
Ａ’．α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミドの製造
【化１４】
2004505080.tif 000006
α−ブロモ−ピナコロン（１７９ ｇ， １ ｍｏｌ， １ ｅｑ）をアセトン２Ｌ中ヘキサメチレンテトラミン（１５４．２１ ｇ， １．１ ｍｏｌ， １． １ ｅｑ）と反応させ、反応物をＮ２雰囲気下 室温にて２６時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、濾取した固形物をエーテル（３ ｘ ５０ ｍＬ）で洗滌し、真空にて５０℃で一夜乾燥させ、７ ％のヘキサメチレンテトラミンを含む標題化合物３３０ｇを得た（１００％）。
ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．＝０．１７ ｍｉｎ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， ５ ｐｍ Ｃｌ８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）
【００４７】
実施例３
Ｂ．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化１５】
2004505080.tif 000007
α−アジド−ピナコロン（１２８．５ ｇ， ０．９１１ ｍｏｌ）を、メタノール４．２ Ｌ中で濃縮ＨＣｌ　７７．１ ｍＬおよび１０ ％Ｐｄ／Ｃ １５．４２ ｇと反応させた。反応混合物を水素雰囲気下１．５ 時間攪拌させた。触媒を濾過して除去した。溶媒を蒸留し、湿った固体を得た。残存する水分をイソプロパノール（２ ｘ ５００ ｍＬ）と共沸蒸留して除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを攪拌し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（３ ｘ １００ ｍＬ）で洗滌し、乾燥させ、標題化合物１３１．０ ｇを得た（９５．５％）。
【００４８】
実施例４．
Ｂ’．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化１６】
2004505080.tif 000008
α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミド（４００ ｇ， １．２５４ ｍｏｌ， １ ｅｑ）をエタノール２Ｌ中１２ Ｎ ＨＣｌ水溶液（４３９ ｍＬ、５．２６ ｍｏｌ， ４．２ ｅｑ）を混和した。反応物を７５℃にて１時間攪拌させ、ついで放置して室温まで冷却し、得られたスラリーを濾過し、濾液を真空にて濃縮し、イソプロピルアルコールを添加した。溶液を再度濾過した。エーテル１．２ Ｌを添加して所望の物質を溶液から析出させた。物質を濾取し、エーテル（２ ｘ ３００ ｍＬ）で洗滌し、真空にて５０℃で一夜乾燥させ、標題化合物１８４．１ ｇを得た（９７％）。
【００４９】
実施例５
Ｃ．α−Ｎ−（２−クロロアセチルアミノ）−ピナコロンの製造
【化１７】
2004505080.tif 000009
実施例４の標題化合物（１３０．９６ ｇ， ０．８６３７ ｍｏｌ， １ ｅｑ）をＣＨ２Ｃｌ２　３．０２５ Ｌに、Ｎ２雰囲気下−５℃にて溶解させた。トリエチルアミン（３０１ ｍＬ、２．１６ ｍｏｌ， ２．５ ｅｑ）、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２ １７５ ｍＬ中クロロアセチルクロリド（７５．７ ｍＬ、０．４５０ ｍｏｌ， １．１ ｅｑ）を添加した。得られたスラリーを−５〜−１０ ℃にて２時間攪拌した。水（１．５７５ Ｌ）、ついで、濃ＨＣｌ　１７５ ｍＬを添加した。有機層を２回１０％ＨＣｌ水溶液１．７５ Ｌで、ついで、水５００ ｍＬで洗滌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空にて濃縮し、標題化合物１５５．２６ ｇを得た（９３．８％）。　ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．＝２．２７ ｍｉｎ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．，５ ｐｍ Ｃ１８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）
【００５０】
実施例６
Ｄ． ５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルクロリド
【化１８】
2004505080.tif 000010
実施例５の標題化合物（１８０．１３ ｇ， ０．９３９８ ｍｏｌ， １ ｅｑ）をオキシ塩化リン（２６２ ｍＬ， ２．８１０９ ｍｏｌ， ３ ｅｑ）とＮ２雰囲気下で反応させた。反応物を１０５℃にて１時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、氷１．３ ｋｇで反応を終了させた。水層を酢酸エチル（１ Ｌ， ついで２ ｘ ５００ ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（４ ｘ １ Ｌ）で洗滌し、酢酸エチルで数回抽出し直した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ ｍＬ）、ついで、飽和ＮａＣｌ水（３００ ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空にて濃縮し、褐色油状物を得た。粗生成物を高真空下１００℃にて蒸留し、標題化合物１５５．９２ ｇを得た（９６％）。
ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．＝３．６２ ｍｉｎ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， ５ ｐｍ Ｃ１８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）
【００５１】
別法として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ ｍｌ中実施例５の標題化合物（１０．０ ｇ， ５２．１７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ．）を、（メトキシカルボニルスルファミル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バーゲス試薬、１０５．７０ ｍｍｏｌ， ２．０３ ｅｑ．， クロロスルホニルイソシアナート９．２ ｍＬ、メタノール４．４ ｍＬおよびＴＨＦ１００ ｍＬ中トリエチルアミン１４．８ ｍＬからｉｎ ｓｉｔｕ 調製）と反応させた。反応物を１．５時間４５℃に加熱した。室温まで冷却後、反応を水（５０ ｍＬ）で終了させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、小さなシリカゲルのプラグを通過させた。溶媒を除去し、油状物を得、これをヘプタン１５ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル９０ｍｌの混合物に加え、０．２ Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２５ ｍＬ）、飽和食塩水（２５ ｍＬ）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過、溶媒を除去し、標題化合物１０．９ ｇを得た。
【００５２】
実施例７
Ｅ．５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオウロニウム塩酸塩の製造
【化１９】
2004505080.tif 000011
実施例６の標題化合物（１．７７ ｇ， １０．２ ｍｍｏｌ， １．０２ ｅｑ）をチオウレア（０．７６ ｇ， ９．９８ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）とＮ２雰囲気下無水エタノール１０ ｍＬ中で反応させた。反応物を還流下１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。得られた粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルにて粉末化し、標題化合物２．３２ ｇを得た（９３％）。
ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．＝２．０５ ｍｉｎ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， ５ ｐｍ Ｃ１８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）；
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ）： δ ９．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）
【００５３】
実施例８
Ｆ．５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−アミノチアゾールの製造
【化２０】
2004505080.tif 000012
実施例７の標題化合物（１．２５ ｇ， ５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を、ＮａОＨ（３．０ ｇ， ７５ ｍｍｏｌ， １５ ｅｑ）、水（１０ ｍＬ）、トルエン（１０ ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（５０ ｍｇ， ０．０８６ ｍｍｏｌ， ０．０１７ ｅｑ）の混合物に添加した。５−ブロモ−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（１．７０ ｇ， ５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を添加し、反応物を室温にて１４．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出し、有機抽出液を水で洗滌し（４ ｘ １０ ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空にて濃縮し、標題化合物１．１ｇを得た（８２％）。
ＨＰＬＣ ８６．３％（２．７５ ｍｉｎ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， ５ ｐｍ Ｃ１８ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）
【００５４】
実施例９
Ｇ．５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アザシクロアルカノイル］アミノチアゾールの製造
【化２１】
2004505080.tif 000013
実施例８の標題化合物（９．６ ｇ， ３５．６ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）に溶解させ、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．８ ｇ， ７２ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アザシクロアルカン酸（１２．６ ｇ， ５５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ ｇ， １６ ｍｍｏｌ， ０．４５ ｅｑ）を添加した。室温にて３．５時間攪拌している間に、澄明な反応混合物が混濁してきた。水（３００ ｍＬ）および 酢酸エチル（２００ ｍＬ）を添加し、得られた沈澱物を濾過して除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空にて濃縮し、黄色固体を得、これを濾過して得た沈澱物と一緒にした。固体をエタノール、アセトン および水の混合物中で２０分間沸騰させ、濾過し、エタノール／水の混合物で洗滌し、乾燥させ、標題化合物１６．６ ｇを得た（９７％）。
【００５５】
実施例１０
５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−（アザシクロアルカノイル）アミノチアゾール塩酸塩の製造
【化２２】
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実施例９の標題化合物（１６．６ ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２ １５０ ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸（３０ ｍＬ）を滴下しながら添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を真空にて濃縮し、水（３００ ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、得られた固体を濾取し、エタノール、水およびメタノールから再結晶させ、標題化合物１１．２ ｇを黄色固体として得た（８３％）。メタノール中この生成物７ ｇに１８ ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して白色固体の塩酸塩を得た。
ＭＳ： ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ： １００ ％（３．１２ ｍｉｎ）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４．６ ｘ ５０ ｍｍ， ４分かけて１０−９０％ 水性メタノール０．２％ リン酸含有、４ ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ ｎｍにてモニター）
【００５６】
前記において、本発明の具体的な態様の詳細な記載がなされたが、説明の目的でなされたものであり、限定を目的とするものではない。この開示に基づいて当業者にとって自明なすべての他の変更、派生および均等物は特許請求の範囲に記載された本発明に含まれると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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