(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する１１個のアミノ酸残基を含む新規ペプチド化合物ならびにかかる化合物の製造方法を開示する。もう１つの具体例において、本発明は、かかるペプチドを含有する医薬組成物ならびにそれらを用いてＨＣＶプロテアーゼ関連疾病を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004504407.tif 000034
［式中、ＸはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＣＯＲｎまたはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり；
Ｕ１は窒素原子であり、Ｕは−ＣＨ−であり；
ＺはＮＨ−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは下記（ａ）および（ｂ）から選択される：
（ａ）Ｒ１は下記（ｉ）〜（ｖ）から選択され：
（ｉ）Ｑで置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉ）未置換またはＱで置換されたＣ３−１０アルキル；
（ｉｉｉ）未置換またはＱで置換されたシクロアルキル；
（ｉｖ）未置換またはＱで置換されたアルケニル；
（ｖ）未置換またはＱで置換されたアルキニル；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってアルキレン、アルケニレン、チアアルキレン、チアアルケニレン、アルキレンチアアルキレン、アルキレンアザアルキレン、アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）、アルキレンアリーレンまたはジアルキレンアリーレンを形成するか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒｎはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシまたはＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２’はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３’はアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４’はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ５’はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１’はＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ２０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり；
Ｒｃはアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アラルキルアミノおよびヘテロアラルキルアミノから選択され；
Ｑはハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、ニトリル、ホルミル、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１個の二重結合を含むアルケニル、１個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキリデン、アルキルカルボニル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルチオであり；
Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ１から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ１はハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１ないし２個の二重結合を含むアルケニル、１ないし２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルであり；
Ｑ１のアリールおよびヘテロアリール基は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ２はアルキル、ハライド、シュードハライド、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシであり；あるいは
（ｂ）Ｒ１およびＲ３、および／またはＲ２およびＲ４、および／またはＲ３およびＲ５、および／またはＲ４およびＲ６、および／またはＲ１およびＲ２’、および／またはＲ１’およびＲ３’、および／またはＲ２’およびＲ４’、および／またはＲ３’およびＲ５’、および／またはＲ２およびＲ１’、および／またはＲ１およびＲ１’は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキレンアリーレン、ジアルキレンアリーレン、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキレンまたはアルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキレンを形成し、ここにｍは０〜２であり、アルキレンおよびアリーレン部分は未置換であるか、あるいはＱ１で置換されており；他のものは（ａ）に示すように選択される］で示される化合物（そのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体および互変異性体を包含）あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項２】
ＺがＮＨ−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＲｃであり；
Ｒ１が下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選択され：
（ｉ）Ｑで置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたＣ３−１０アルキル；
（ｉｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルケニル；あるいは
（ｉｖ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルキニル
Ｒ２およびＲ２２が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってアルキレン、チアアルキレン、またはジアルキレンアリーレンを形成する；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２はそれぞれ独立してＨ、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４がアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｒｎがアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ２’がＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ３’がアルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４’がアラルキルであり；
Ｒ５’がアルキルであり；
Ｒ１’がＨ、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ２０がアルキル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
Ｒｃがアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノおよびアラルキルアミノから選択され；
Ｑがハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、ニトリル、ホルミル、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１個の二重結合を含むアルケニル、１個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキリデン、アルキルカルボニル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルチオであり；
Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ１から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ１はハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１ないし２個の二重結合を含むアルケニル、１ないし２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルであり；
Ｑ１のアリールおよびヘテロアリール基は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ２はアルキル、ハライド、シュードハライド、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３−１０アルキル、またはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレン、ブチレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここにブチレンおよび１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメトキシ、２−プロペン−１−イル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレイド、３−フェノキシベンゾイルアミノ、４−メトキシフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ベンジル、４−メトキシベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、４−フェノキシベンゾイルアミノまたはアミノで置換されているか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＳＭｅから選択され、Ｒ２２はＨである
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３−１０アルキル、またはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されている；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され、Ｒ２２はＨである
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が未置換Ｃ３−１０アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２２が一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されており；
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｎ−Ｐｒであり；Ｒ２およびＲ２２が一緒になって未置換プロピレンを形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＣＯＲｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ３−１０アルキル、またはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレン、ブチレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここにブチレンおよび１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメトキシ、２−プロペン−１−イル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレイド、３−フェノキシベンゾイルアミノ、４−メトキシフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ベンジル、４−メトキシベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、４−フェノキシベンゾイルアミノまたはアミノで置換されている；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＳＭｅから選択され、Ｒ２２はＨである
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ３−１０アルキル、またはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されている；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され、Ｒ２２はＨである
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が未置換Ｃ３−１０アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２２が一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されており；
Ｒ３がｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルである、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がｎ−Ｐｒであり；Ｒ２およびＲ２２が一緒になって未置換プロピレンを形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル、ヘテロアラルキまたはアラルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｒｎがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールまたはアラルキルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がｉ−Ｐｒであり；
Ｒ５およびＲ６がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒｎがメチルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２’がＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、フェニルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３’がヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたは４−イミダゾリルメチルであり；
Ｒ４’が４−ヒドロキシフェニルメチルであり；
Ｒ５’がヒドロキシメチルであり；
Ｒ１’がＨである、
請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２’がＨ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３’がアルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ４’がアラルキルであり；
Ｒ５’がアルキルであり；
Ｒ１’がＨ、アルキルまたはアラルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２’がＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、フェニルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３’がヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたは４−イミダゾリルメチルであり；
Ｒ４’が４−ヒドロキシフェニルメチルであり；
Ｒ５’がヒドロキシメチルであり；
Ｒ１’がＨである、
請求項６記載の化合物。
【請求項１７】
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＭｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＭｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＭｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＤＹＳ−Ａｍ
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ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＭ（Ｏ）ＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−（ＣＯ）−ＧｄＭ（Ｏ）ＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭ（Ｏ）ｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭ（Ｏ）ＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭ（Ｏ）ｄＤＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−Ｖ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−Ｌ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−ｎＬ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−Ａｂｕ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−（ｓ，ｓ）アロＴ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−Ｇ（プロピニル）−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＧｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＱＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＱｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＱｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＱｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＱＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＱｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＱＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＱＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＱｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＴＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＴｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＴＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＴＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＴｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＳｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＳｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＳｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳｄＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳｄＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＳｄＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧＭ（Ｏ）ＨＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−（ＣＯ）−ＧｄＭ（Ｏ）ＳＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭ（Ｏ）ＤＹＳ−Ａｍ
ＡｃＥＥＶＶＰｎＶ−ＣＯ−ＧｄＭ（Ｏ）ｄＤＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−（ｓ，ｓ）アロＴ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−Ｇ（プロピニル）−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍ
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した疾病の治療に使用される請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに医薬上許容される担体を含有する請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらに抗ウイルス剤を含有する請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
さらにインターフェロンを含有する請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該抗ウイルス剤がリバビリンであり、該インターフェロンがα−インターフェロンである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾病の治療方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物をかかる治療を要する患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２６】
該投与が皮下投与である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾病を治療するための医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾病を治療するための医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを密接に接触させることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１７記載の化合物の群から選択されるＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物（該化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体および互変異性体を包含）あるいは該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３０】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾病を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１７記載の１種またはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、１またはそれ以上のかかる阻害剤を含有する医薬組成物、かかる阻害剤の製造方法ならびにかかる阻害剤を用いてＣ型肝炎および関連疾患の治療する方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４セリンプロテアーゼの阻害剤としての１１個のアミノ酸残基を含む新規ペプチド化合物を開示する。
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）（国際特許出願公開ＷＯ８９／０４６６９および欧州特許出願公開ＥＰ３８１２１６参照）の主要な原因として関与している（＋）−センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプステイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のごとき他のタイプのウイルスにより誘発される肝臓病ならびにアルコール依存症および初期胆汁肝硬変とは区別されるべきである。
【０００３】
最近、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要とされるＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ発現された（例えば、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリ蛋白は、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシド蛋白（Ｃ）、エンベロープ蛋白（Ｅ１およびＥ２）ならびに数個の非構造蛋白（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は約６８ｋｄａの蛋白であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによりコードされ、２つの別個のドメイン：（ａ）約２００個のＮ−末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメインおよび（ｂ）蛋白のＣ−末端のＲＮＡ−依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有している。蛋白配列、全体的な３次元構造および触媒機構の類似性により、ＮＳ３プロテアーゼはキモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素はエラスターゼ、因子Ｘａ、スロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂジャンクションにおけるポリペプチド（ポリ蛋白）のプロテオリシスに関与しており、かくして、ウイルス複製の間の４つのウイルス蛋白の生成に関与している。このことはＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法の魅力的な標的としている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａ蛋白がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のコファクターであることがわかっている。ＮＳ３／ＮＳ４ａジャンクションのＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによる自己開裂は分子内で起こるが（すなわちシス）、他の開裂部位は分子間プロセッシングされる（すなわちトランス）。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの本来の開裂部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在、ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂジャンクションにおいて厳密に保存されていることが明らかとなった。ＮＳ３／ＮＳ４ａジャンクションはＰ１にスレオニンおよびＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、このジャンクションにおいてトランスプロセッシングよりもむしろシスプロセッシングが必要とされる訳を説明するのみ必要である。例えば、Ｐｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） ９１：８８８−８９２、Ｆａｉｌｌａ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ １：３５−４２参照。また、ＮＳ３／ＮＡ４ａ開裂部位は他の部位よりも突然変異に耐性がある。例えば、Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８：７５２５−７５３３参照。開裂部位上流の領域中の酸性残基が有効な開裂に必要であることもわかっている。例えば、Ｋｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８：７３５１−７３５７参照。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害剤は、抗酸化剤（国際特許出願公開ＷＯ９８／１４１８１参照）、ある種のペプチドおよびペプチドアナログ（国際特許出願公開ＷＯ９８／１７６７９、Ｌａｎｄｒｏ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３６：９３４０−９３４８、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３７：８９０６−８９１４、Ｌｉｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８：１７１３−１７１８参照）、７０個のアミノ酸のポリペプチド、エグリンｃに基づく阻害剤（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３７：１１４５９−１１４６８）、ヒト膵臓分泌トリプシン阻害剤（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）からアフィニティー選択された阻害剤（Ｄｉｍａｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１：７４６１−７４６９）、ｃＶＨＥ２（「カメライズド（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． １０：６０７−６１４）、ならびにα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｈｅｐａｔ． ２７：４２−２８）を包含する。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ ９（２１７）：４ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １０， １９９８））。
【０００７】
１９９８年４月３０日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９８／１７６７９（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日公開のＷＯ９８／２２４９６（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）；および１９９９年２月１８日公開のＷＯ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）も参照される。
【０００８】
ＨＣＶは肝硬変および肝細胞癌腫の誘導に関与している。ＨＣＶ感染している患者の予後は現在ほとんどうまくいっていない。ＨＣＶ感染に関連した免疫あるいは緩和策がないので、ＨＣＶ感染は他の形態の肝炎よりも治療が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断から４年後の生存率は５０％未満であることを示している。局在化した切除可能な肝細胞癌腫を有すると診断された患者は５年生存率が１０〜３０％であるが、局在化した切除不可能な肝細胞癌腫を有する患者の５年生存率は１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載しているＡ． Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｌｅｔｔ， Ｓ１， １０００−１００２ （１９９９）も参照される。そこに開示された化合物は下記の構造を有する：
【化２】
2004504407.tif 000002
【００１０】
ＷＯ００／０９５５８（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ； ２０００年２月２４日公開）も参照され、それは下記のペプチド誘導体を開示している：
【化３】
2004504407.tif 000003
［式中、種々のエレメントが定義されている］
当該シリーズの典型的な化合物は下記のものである：
【化４】
2004504407.tif 000004
【００１１】
ＷＯ００／０９５４３（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ； ２０００年２月２４日公開）も参照され、それは下記のペプチド誘導体を開示している：
【化５】
2004504407.tif 000005
［式中、種々のエレメントが定義されている］
当該シリーズの典型的な化合物は下記のものである：
【化６】
2004504407.tif 000006
【００１２】
Ｃ型肝炎に対する現在の治療薬はインターフェロン−α（ＩＦＮα）およびリバビリンとインターフェロンの組合せを包含する。例えば、Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １１０（２）：９８−１１２参照。これらの治療薬は応答持続性を欠き、頻繁に副作用を引き起こす。例えば、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３６：３４７参照。現在、ＨＣＶ感染に対するワクチンは使えない。
【００１３】
係属中および同時係属の米国特許出願第０９／　　　　号（　　　　出願）、および第０９／　　　　号（　　　　出願）、第０９／　　　　号（　　　　出願）、第０９／　　　　号（　　　　出願）、第０９／　　　　号（　　　　出願）、ならびに第０９／　　　　号（　　　　出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤として種々のタイプのペプチドを開示している。
【００１４】
ＨＣＶ感染に対する新しい治療および治療薬の必要性がある。それゆえ、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１またはそれ以上の徴候の治療または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１またはそれ以上の徴候の治療または予防または改善方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、本発明により提供される化合物を用いてセリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性をモジュレーションする方法を提供することである。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、本明細書により提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセッシングをモジュレーションする方法を提供することである。
【００１８】
発明の概要
本発明はその多くの具体例において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、１またはそれ以上の該化合物を含む医薬組成物、１またはそれ以上のかかる化合物を含む医薬処方の調製方法、ならびにＣ型肝炎の１またはそれ以上オの徴候の治療または予防または改善方法を提供する。さらにＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用をモジュレーションする方法も提供する。本発明により提供される化合物のなかで、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。一般的には、今回開示された化合物は１１個のアミノ酸残基を含む。化合物はα−ケトアミドペプチドアナログである。一般的には、化合物は、１１個のアミノ酸残基を含む。α−ケトアミド基が化合物のＰ１位置に存在する。化合物は、Ｎ末端がアシル、カルバモイルまたはスルホニル基でキャップされており、Ｃ末端がアミド、エステルおよび酸である。
【００１９】
１の具体例において、化合物は式Ｉ：
【化７】
2004504407.tif 000007
［式中、ＸはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＣＯＲｎまたはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり；
Ｕ１は窒素原子であり、Ｕは−ＣＨ−であり；
ＺはＮＨ−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは下記（ａ）および（ｂ）から選択され：
（ａ）Ｒ１は下記（ｉ）〜（ｖ）から選択され：
（ｉ）Ｑで置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉ）未置換またはＱで置換されたＣ３−１０アルキル；
（ｉｉｉ）未置換またはＱで置換されたシクロアルキル；
（ｉｖ）未置換またはＱで置換されたアルケニル；
（ｖ）未置換またはＱで置換されたアルキニル；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってアルキレン、アルケニレン、チアアルキレン、チアアルケニレン、アルキレンチアアルキレン、アルキレンアザアルキレン、アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）、アルキレンアリーレンまたはジアルキレンアリーレンを形成するか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒｎはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシまたはＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２’はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３’はアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ４’はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ５’はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１’はＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ２０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり；
Ｒｃはアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アラルキルアミノおよびヘテロアラルキルアミノから選択され；
Ｑはハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、ニトリル、ホルミル、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１個の二重結合を含むアルケニル、１個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキリデン、アルキルカルボニル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルチオであり；
Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ１から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ１はハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１ないし２個の二重結合を含むアルケニル、１ないし２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルであり；
Ｑ１のアリールおよびヘテロアリール基は未置換であるか、あるいはそれぞれ独立してＱ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ２はアルキル、ハライド、シュードハライド、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシであり；あるいは
（ｂ）Ｒ１およびＲ３、および／またはＲ２およびＲ４、および／またはＲ３およびＲ５、および／またはＲ４およびＲ６、および／またはＲ１およびＲ２’、および／またはＲ１’およびＲ３’、および／またはＲ２’およびＲ４’、および／またはＲ３’およびＲ５’、および／またはＲ２およびＲ１’、および／またはＲ１およびＲ１’は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキレンアリーレン、ジアルキレンアリーレン、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキレンまたはアルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキレンを形成し、ここにｍは０〜２であり、アルキレンおよびアリーレン部分は未置換であるか、あるいはＱ１で置換されており；他のものは（ａ）に示すように選択される］
を有するものであるか、あるいはその医薬上許容される誘導体である。
【００２０】
より好ましい具体例において、化合物は、Ｒ２およびＲ２２が一緒になって未置換プロピレンを形成する場合には、Ｒ１がｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕまたは２−（メチルチオ）エチルでない化合物である。
【００２１】
他の好ましい具体例において、Ｑはハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、ニトリル、ホルミル、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１個の二重結合を含むアルケニル、１個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキリデン、アルキルカルボニル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルチオである。
【００２２】
本明細書に記載したすべての具体例において、好ましくは、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されている。好ましい具体例において、Ｒ１はｎ−Ｐｒ、アリルまたはプロピニルであり、最も好ましくはｎ−Ｐｒである。
【００２３】
他の好ましい具体例において、Ｕは−ＣＨ−であり、Ｕ１は窒素原子である。
【００２４】
Ｐ１−Ｐ６およびＰ１’−Ｐ５’残基を以下においてさらに詳述する。これらの残基が互いに独立して選択されて本明細書の化合物となることが理解されるべきである。かくして、本明細書記載のＰ１−Ｐ６およびＰ１’−Ｐ５’残基のいずれの組合せも本発明に包含される。これらの残基の好ましい組合せを本明細書に詳述し、それらは最高のＨＣＶプロテアーゼ、特に最高のＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ阻害活性および／または経口生体利用性、インビボでの半減期等（これらに限らない）を包含する所望の薬剤動力学的特性を有する。
【００２５】
以下に詳細に説明する基Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｎ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’、Ｒ２０およびＲｃは未置換であるかあるいはそれぞれ独立してＱ１から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ１はハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１ないし２個の二重結合を含むアルケニル、１ないし２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルであり；ここにＱ１のアリールおよびヘテロアリール基は未置換であるかあるいはそれぞれ独立してＱ２から選択され、ここにＱ２はアルキル、ハライド、シュードハライド、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシである。
【００２６】
１．Ｐ１残基
本明細書において詳細に説明される具体例において、Ｐ１残基の側鎖（Ｒ１）は下記の（ｉ）〜（ｖ）から選択される。
（ｉ）Ｑで置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたＣ３−１０アルキル；
（ｉｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたシクロアルキル；
（ｉｖ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルケニル；および
（ｖ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルキニル。
ここにＱはハライド、シュードハライド、ヒドロキシ、ニトリル、ホルミル、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１個の二重結合を含むアルケニル、１個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキリデン、アルキルカルボニル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルチオである。
【００２７】
好ましい具体例において、Ｒ１は下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選択される：
（ｉ）Ｑで置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたＣ３−１０アルキル；
（ｉｉｉ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルケニル；
（ｉｖ）未置換であるかあるいはＱで置換されたアルキニル。
【００２８】
より好ましい具体例において、Ｒ１はＣ３−１０アルキルまたはアルケニルまたはアルキニルであり、未置換であるかあるいはＱで置換されていてる。より好ましくは、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルキニル、最も好ましくはＣ３−１０アルキルである。
【００２９】
かくして、特に好ましい具体例において、Ｒ１はｎ−Ｐｒ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ｉ−Ｂｕ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ、２−（メチルチオ）エチル、ＣＨ２ＳＥｔ、１−ヒドロキシ−１−エチルおよびメトキシメチルのごとき群から選択される。より好ましくは、Ｒ１はｎ−Ｐｒ、アリルまたはプロピニルであり、最も好ましくはｎ−Ｐｒである。かくして、最も好ましくはＰ１残基はノルバリンである。
【００３０】
２．Ｐ２残基
本明細書に記載の具体例において、Ｐ２残基は環状アミノ酸またはアミノ酸アナログであるか、あるいはＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される側鎖を有する。ある具体例において、Ｐ２残基における置換基は下記のものから選択される：
ＵおよびＵ１の一方は窒素原子であり、他方は−ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）−であり；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってアルキレン、アルケニレン、チアアルキレン、チアアルケニレン、アルキレンチアアルキレン、アルキレンアザアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレンまたはジアルキレンアリーレンを形成するか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される。
【００３１】
ある好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ２２は、Ｒ２およびＲ２２が一緒になって未置換プロピレンを形成する場合には、Ｒ１はｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕまたは２−（メチルチオ）エチルでない。
【００３２】
好ましい具体例において、Ｕは−ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）であり、Ｕ１は窒素原子である。より好ましくは、Ｕは−ＣＨ−または−Ｃ（Ｍｅ）−であり、最も好ましくは−ＣＨ−である。
【００３３】
他の好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってアルキレン、チアアルキレン、ジアルキレンアリーレンを形成し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２はそれぞれ独立してＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される。
【００３４】
より好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレン、ブチレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここにブチレンおよび１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメトキシ、２−プロペン−１−イル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレイド、３−フェノキシベンゾイルアミノ、４−メトキシフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ベンジル、４−メトキシベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、４−フェノキシベンゾイルアミノまたはアミノで置換されているか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＳＭｅから選択され、Ｒ２２はＨである。
【００３５】
特に好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されている；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され、Ｒ２２はＨである。
【００３６】
特に好ましい具体例において、Ｐ２残基は環状アミノ酸アナログ、好ましくは置換プロリンである。これらの具体例において、Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されており、最も好ましくは、Ｒ２およびＲ２２は一緒になって未置換プロピレンを形成する。
【００３７】
他の具体例において、Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ２はＣＨ２Ｒ４０、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４０、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４０またはＣＨ２−（４−ヒドロキシ−３−Ｒ４０−フェニル）であり、Ｒ２２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ４０）ＣＨ２−または
【化８】
2004504407.tif 000008
を形成し、ここにＲ４０は（Ｌ１）ｓ−Ｒ３２−Ｌ２−Ｒ３３であり、Ｌ１は（ＣＨ２）ｚＨＮＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｚＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｚＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｚから選択され、ｚは０ないし３であり、ｓは０または１であり、Ｒ３２は１，３−フェニレン、４−ヒドロキシ−１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、５，７−インドリレンまたは
【化９】
2004504407.tif 000009
であり、
Ｌ２はＯまたはＣＨ２であり、Ｒ３３は４，６−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシフェニル、ナフチル、
【化１０】
2004504407.tif 000010
または
【化１１】
2004504407.tif 000011
であり、
ｘは０ないし４であり、Ｒ３５はＨまたはアルキルであり、Ｘ１はＮＲ３６、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ここにＲ３６はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３８】
他の好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ２２は一緒になって−ＣＨ２Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）ＣＨ２−または
【化１２】
2004504407.tif 000012
を形成し、ここにＲ４０およびＲ４１は下記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ４０は（Ｌ１）ｓ−Ｒ３２−Ｌ２−Ｒ３３であり、Ｒ４１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択されろか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ４０およびＲ４１はそれぞれ独立して−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アラルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−アラルキルから選択されるか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ４０およびＲ４１は一緒になって−Ｓ−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−、−Ｓ−アリーレン−Ｓ−、−Ｏ−アリーレン−Ｏ−または−Ｏ−アリーレン−Ｓ−から選択され、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｚＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｚＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｚＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｚから選択され、ｚは０ないし３であり、
Ｓは０または１であり、
Ｒ３２は１，３−フェニレン、４−ヒドロキシ−１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、５，７−インドリレン、または
【化１３】
2004504407.tif 000013
であり、
Ｌ２はＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ３３は４，６−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシフェニル、ナフチル、
【化１４】
2004504407.tif 000014
または
【化１５】
2004504407.tif 000015
であり、ここにｘは０ないし４であり、Ｒ３５はＨまたはアルキルであり、Ｘ１はＮＲ３６、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ここにＲ３６はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３９】
他の具体例において、Ｒ２およびＲ２２は一緒になって−Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５１）−Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５３）−ＣＨ２−を形成し、ここにＲ５０およびＲ５１はＵの隣の炭素に結合し、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ５２はＵに結合したカルボニル基に対してシスであり、水素またはヒドロキシであり、Ｒ５３はＵに結合したカルボニル基に対してトランスであり、−（ＣＨ２）ｚ−フェニル、エチニルフェニル、エテニルフェニル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｚ−アミノカルボニルフェニル、−（ＣＨ２）ｚ−アミノスルホニルフェニル、−（ＣＨ２）ｚ−アミノカルボニルオキシフェニルまたは−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨであり、ここにｚは０ないし３であり、Ｒ５３のフェニル部分は未置換であるかあるいはＱ４から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここにＱ４はアルコキシ、ハライド、シュードハライド、アリールオキシまたはアルキレンジオキシである。
【００４０】
ある具体例において、Ｐ２残基は４−トランス−置換プロリン誘導体である。これらの具体例において、Ｒ２およびＲ２２はプロピレン鎖の２−位において置換されているプロピレンを形成する。
【００４１】
３．Ｐ３およびＰ４残基
本明細書の具体例において、Ｐ３およびＰ４残基は疎水性アミノ酸残基またはそのアナログである。かくして、これらの具体例において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、詳細には、イソプロピル、１−メチル−１−プロピルまたはシクロヘキシルであり、最も好ましくはイソプロピルまたはシクロヘキシルである。好ましいＰ３残基はバリン、イソロイシンおよびシクロヘキシルグリシンであり、バリンまたはシクロヘキシルグリシンが最も好ましい。
【００４３】
好ましくは、Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、より好ましくはアルキル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、詳細にはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。かくして、最も好ましいＰ４残基はバリンである。
【００４４】
他の具体例において、Ｐ３および／またはＰ４残基はβ−ストランドを誘導するアミノ酸残基またはそのアナログである。これらの具体例において、Ｒ３および／またはＲ４はＣＨ（Ｒ５２）（Ｒ２６）またはシクロアルキルであり、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、Ｒ２５およびＲ２６およびシクロアルキルは未置換であるかあるいはＱ１で置換されている。ある具体例において、Ｒ３および／またはＲ４はバリン、イソロイシンまたはシクロヘキシルグリシンの側鎖である。
【００４５】
４．Ｐ５およびＰ６残基
本明細書において詳細に説明する具体例において、Ｐ５およびＰ６は酸性側鎖を有する残基である。よって、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、カルボキシ（これに限らない）を包含する酸性基で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである。好ましい具体例において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ｔが１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは２である（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨである。よって、好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、より好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。Ｐ５およびＰ６における好ましい残基はアスパラギン酸またはグルタミン酸、最も好ましくはグルタミン酸である。
【００４６】
５．Ｐ１’残基
本明細書において詳細に説明する具体例において、好ましくは、本発明の化合物はＰ１’位置にアミノ酸残基またはそのアナログを含む。これらの具体例において、Ｒ１’は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される。より好ましい具体例において、Ｒ１’は水素、アルキルまたはアラルキル、最も好ましくは水素である。よって、好ましくは、Ｐ１’残基はグリシンである。
【００４７】
６．Ｐ２’〜Ｐ５’残基
本明細書に記載の化合物はＰ２’〜Ｐ５’位置にアミノ酸残基またはそのアナログを有していてもよい。これらの具体例において、置換基Ｒ２’〜Ｒ５’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される。より好ましい置換基はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される。各置換基Ｒ２’〜Ｒ５’に特に好ましい基は以下に詳細に説明する。
【００４８】
好ましくは、Ｒ２’は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくは水素またはアルキルであり、最も好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＭｅまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。よって、最も好ましいＰ２’残基はメチオニン、スレオニン、メチオニンのスルホキシドおよびアスパラギンである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ３’はアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、より好ましくはアルキルまたはヘテロアラルキルであり、最も好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたは４−イミダゾリルメチルである。よって、最も好ましいＰ３’残基はセリン、アスパラギン酸およびヒスチジンである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ４’はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、より好ましくはアラルキルであり、最も好ましくは４−ヒドロキシフェニルメチルである。よって、最も好ましいＰ４’残基はチロシンである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ５’はアルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくはアルキルであり、最も好ましくはヒドロキシメチルである。よって、最も好ましいＰ５’残基はセリンである。
【００５２】
本明細書において詳細に説明する具体例において、Ｃ−末端基ＺはＮＨ−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＲｃであり、ここにＲ１’〜Ｒ５’は上記のものから選択され、Ｒｃはアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノおよびヘテロアラルキルアミノから選択される。好ましくは、Ｒｃはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり、より好ましくはＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２またはＯ−アリルであり、詳細にはＯＨ、ＯＥｔまたはＮＨ２であり、最も好ましくはＯＨまたはＮＨ２である。
【００５３】
本明細書に記載のすベての具体例において、ＸおよびＺの少なくとも一方はアミノ酸残基またはそのアナログであり、本発明の化合物は１１個のアミノ酸残基またはそのアナログを含む。
【００５４】
７．Ｘ基
好ましい具体例において、ＸはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ６）ＮＨＣＯＲｎまたはＣＯＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣＯＣＨＣＨ（Ｒ６）ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、ここにＲ４〜Ｒ６、ＲｎおよびＲ２０は上記のものから選択される。
【００５５】
本明細書に記載のすべての具体例において、ＸおよびＺの少なくとも一方はアミノ酸残基またはそのアナログであり、本発明の化合物は４個ないし１１個までのアミノ酸残基またはそのアナログを含む。
【００５６】
より好ましい具体例において、Ｒｎはアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールまたはアラルキルであり、より好ましくはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、詳細にはアルキルであり、最も好ましくはメチルである。他のより好ましい具体例において、Ｒ２０はアルキル、アラルキル、アリールまたはアラルケニルであり、好ましくはメチル、カンフォリル、ベンジル、フェニルまたはスチリルである。
【００５７】
８．他のいくつかの好ましい具体例
上記のごとく、Ｐ１〜Ｐ６およびＰ１’〜Ｐ５’残基の側鎖基（すなわちＲ１〜Ｒ６およびＲ１’〜Ｒ５’）は上記のごとく選択され、互いに独立して選択されて、本発明の化合物となる。よって、本明細書記載のＰ１〜Ｐ６およびＰ１’〜Ｐ５’残基のいずれの組合せも本発明の具体例に包含される。これらの残基の好ましい組合せを以下に詳述する。
【００５８】
本発明の好ましい具体例において、化合物のＰ１〜Ｐ３位置の残基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２およびＲ３）は、最高のＨＣＶプロテアーゼ、好ましくは最高のＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を有する化合物を提供するように選択される。より好ましい残基は以下に説明されるものであるか、あるいは本明細書にて説明されるような当業者に知られたアッセイを用いて決定されうる。
【００５９】
ある具体例において、化合物は式Ｉを有し、式中、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルケニルまたはアルキニル、好ましくはＣ３−１０アルキルまたはアルキニル、より好ましくはＣ３−１０アルキル、もっとも好ましくはｎ−Ｐｒであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレン、ブチレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここにブチレンおよび１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメトキシ、２−プロペン−１−イル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレイド、３−フェノキシベンゾイルアミノ、４−メトキシフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ベンジル、４−メトキシベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、４−フェノキシベンゾイルアミノまたはアミノで置換されているか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＳＭｅから選択され、好ましくはＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；Ｒ２２はＨであり；
Ｒ３はｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルであり；Ｕ、Ｕ１、ＸおよびＺは上記のとおりである。
【００６０】
他の具体例において、化合物は式Ｉを有し、式中、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルケニルまたはアルキニル、好ましくはＣ３−１０アルキルまたはアルキニル、より好ましくはＣ３−１０アルキル、最も好ましくはｎ−Ｐｒであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオエレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されており；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；Ｒ２２はＨであり；
Ｒ３はｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルであり；Ｕ、Ｕ１、ＸおよびＺは上記のとおりである。
【００６１】
他の好ましい具体例において、化合物は式Ｉを有し、式中、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルケニルまたはアルキニル、好ましくはｎ−Ｐｒ、アリルまたはプロピニルであり、より好ましくはｎ−Ｐｒまたはプロピニルであり、最も好ましくはｎ−Ｐｒであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレン、ブチレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここにブチレンおよび１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、イソ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメトキシ、２−プロペン−１−イル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレイド、３−フェノキシベンゾイルアミノ、４−メトキシフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ベンジル、４−メトキシベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、４−フェノキシベンゾイルアミノまたはアミノで置換されているか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＳＭｅから選択され、好ましくはＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；Ｒ２２はＨであり；
Ｒ３はｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルであり；Ｕ、Ｕ１、ＸおよびＺは上記のとおりである。
【００６２】
他の具体例において、化合物は式Ｉを有し、Ｒ１はＣ３−１０アルキルであるか、あるいはアルケニルまたはアルキニル、好ましくはｎ−Ｐｒ、アリルまたはプロピニル、より好ましくはｎ−Ｐｒまたはプロピニル、最も好ましくはｎ−Ｐｒであり、未置換であるかあるいはＱで置換されており；
Ｒ２およびＲ２２は下記（ｉ）または（ｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ２およびＲ２２は一緒になってプロピレンまたは１，２−ジメチレンフェニレンを形成し、ここに１，２−ジメチレンフェニレン基は未置換であり、プロピレン基は未置換であるかあるいは４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−フェニルウレイドメチル、メチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニル、３−フェノキシベンゾイルアミノメチル、Ｎ−フェニルウレイド、フェニルスルホニルアミノメチル、９−フルオエレニルメトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノメチル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメトキシで置換されており；あるいは
（ｉｉ）Ｒ２はＣＨ２ＳＯ２ＭｅおよびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；Ｒ２２はＨであり；
Ｒ３はｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−プロピルであり；Ｕ、Ｕ１、ＸおよびＺは上記のとおりである。
【００６３】
より好ましい具体例において、Ｒ１はｎ−Ｐｒであり；Ｒ２およびＲ２２は一緒になって未置換プロピレンを形成し；Ｒ３はｉ−Ｐｒ、シクロヘキシルまたは１−メチル−１−ピロピルであり；Ｕ、Ｕ１、ＸおよびＺは上記のとおりである。
【００６４】
上記の好ましい具体例のあるものにおいて、Ｕは−ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）−であり、Ｕ１は窒素原子である。より好ましくは、Ｕは−ＣＨ−または−Ｃ（Ｍｅ）−、最も好ましくは−ＣＨ−である。
【００６５】
式Ｉの化合物の互変異性体、回転異性体、エナンチオマーおよび他の光学異性体ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体も本発明に包含される。
【００６６】
本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒和物または異性体）を活性成分として含有する医薬組成物である。
【００６７】
また本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶおよび関連疾患のごとき疾病の治療方法も提供する。治療方法は、上記疾患または疾病にかかっている患者に治療上有効量の式Ｉの化合物、あるいは式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。
【００６８】
ＨＣＶおよび関連疾患用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も開示される。
【００６９】
本発明の化合物は表１に記載された化合物（ナノモラー，ｎＭのＫｉ値の範囲の活性を有する）ならびに実施例の後の表に記載された化合物を包含するが、これらに限らない。表１において、ＨＣＶ連続アッセイＫｉ範囲は：カテゴリーａ＝１〜１００ｎＭ；カテゴリーｂ＝１０１〜９９９ｎＭ；カテゴリーｃ≧１０００ｎＭである。
【００７０】
構造に応じて、本発明の化合物は有機酸または無機酸、あるいは有機塩基または無機塩基とともに医薬上許容される塩を形成してもよい。かかる塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者によく知られた他の無機酸およびカルボン酸である。塩基とともに塩を形成する場合は、適当な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウム等である。
【００７１】
もう１つの具体例において、本発明は、本発明のペプチドを活性成分として含む医薬組成物を提供する。一般的には、医薬組成物は医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではまとめて担体物質という）をさらに含む。ＨＣＶ阻害活性により、かかる医薬組成物はＣ型肝炎および関連疾患の治療において有用性がある。
【００７２】
さらにもう１つの具体例において、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物の製造方法を提供し、典型的には、活性成分は、投与剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を充填、半固体を充填あるいは液体を充填したもの）、粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能顆粒、シロップ、懸濁液等の剤形に応じて適切に選択された適切な担体物質と混合されて投与されるであろうし、剤形は慣用的な製薬慣習と矛盾しないものである。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与には、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体剤形の場合）等のごとき経口用の無毒の医薬上許容される不活性担体と活性薬剤成分とを一緒にしてもよい。そのうえ、所望によりあるいは必要ならば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を混合物中に含ませてもよい。粉末および錠剤は約５ないし約９５％の本発明の化合物を含有してもよい。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖類、コーンスィートナー、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにロウを包含する。これらの剤形に使用される滑沢剤のなかでも、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
甘味料および香料および保存料が適宜含まれてもよい。上記用語のいくつかは、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤等は以下においてより詳細に説明される。
【００７４】
さらに、本発明の組成物を除放性形態に処方して、１またはそれ以上の活性成分の出を制御して治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性等を最適化してもよい。除放性のための適用な剤形は、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、あるいは活性成分を含浸させ錠剤形態とされた制御放出ポリマーマトリックス、あるいはかかる含浸またはカプセル封入ポリマーマトリックスを含むカプセルを包含する。
【００７５】
液体剤形調合物は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。一例として、非経口注入用の水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口用溶液、懸濁液およびエマルジョンに甘味料を添加したものが挙げられる。液体剤形調合物は鼻腔内投与用溶液を包含しうる。
【００７６】
吸入に適したエアロゾル調合物は溶液および粉末形態の固体を包含し、それらを不活性圧縮ガス、例えば窒素のごとき医薬上許容される担体と混合してもよい。
【００７７】
坐薬を調合するには、カカオ脂のごとき脂肪酸グリセリドの混合物のごとき低融点ロウを先ず融解させ、次いで、撹拌または同様の混合によりその中に活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ、放冷してそのことにより固化させる。
【００７８】
使用するすぐ前に経口投与用または非経口投与用液体剤形調合物に変換される固体剤形調合物も包含される。かかる液体剤形は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。
【００７９】
本発明の化合物は経皮的にデリバリー可能である。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態であってもよく、この目的にために慣用的なマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチ中に含有されうる。
【００８０】
好ましくは、投与は経口、皮下または静脈内投与である。かかる剤形において、適当量の活性化合物、例えば、所望目的を達成するための有効量を含有する適当なサイズの単位用量に調合物を分割してもよい。
【００８１】
単位用量の調合物中の本発明の活性化合物の量は、一般的には、個々の適用に応じて約１．０ミリグラムないし約１０００ミリグラム、好ましくは約１．０ミリグラムないし約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０ミリグラムないし約５００ミリグラム、そして典型的には約１ミリグラムないし約２５０ミリグラムの間で変更されあるいは調節される。使用される実際の用量は患者の年齢、性別、体重および治療すべき症状の重さにより変更されうる。かかる手法は当業者によく知られている。
【００８２】
一般的には、活性成分を含有するヒト経口剤形を１日に１または２回投与することができる。投与量および頻度は主治医の判断により調節されるであろう。一般的に推奨される経口投与の場合の１日の投与規則は１日に約１．０ミリグラムないし約１００００ミリグラムであってよく、１回または複数回投与される。
【００８３】
いくつかの有用な用語を以下に説明する：
錠剤−活性成分含有組成物を保持あるいは含有するための、カプセル−メチルセルロース、ポリビニルアルコールあるいは変性ゼラチンまたはデンプンからできている特殊な容器または封入をいう。典型的には、硬殻カプセルは比較的高強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物からできている。カプセル自体が少量の色素、白濁剤、可塑剤および保存料を含んでいてもよい。
【００８４】
錠剤−適当な希釈剤を伴った活性成分を含有する圧縮または成形された固体剤形をいう。湿顆粒化、乾顆粒化による混合物または顆粒を圧縮することにより、あるいは打錠によりすることにより錠剤を製造することができる。
【００８５】
経口ゲル−親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【００８６】
復元用粉末は、水またはジュースに懸濁されうる活性成分および適当な希釈剤を含む粉末混合物をいう。
【００８７】
希釈剤−通常には、組成物または剤形の主たる部分を占める物質をいう。適当な希釈剤は乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールのごとき糖類；小麦、トウモロコシ、米およびバレイショ由来のデンプン；ならびに微細結晶セルロースのごときセルロースを包含する。組成物中の希釈剤の量は全組成物の約１０ないし約９０重量％、好ましくは約２５ないし約７５重量％、より好ましくは約３０ないし約６０重量％、さらにより好ましくは約１２ないし約６０重量％である。
【００８８】
崩壊剤−組成物がばらばらになり（崩壊し）、医薬を放出するのを促進するために添加される物質をいう。適当な崩壊剤はデンプン；カルボキシメチルデンプンナトリウムのごとき「冷水可溶性」修飾デンプン；ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天のごとき天然および合成ガム類；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのごときセルロース誘導体；ナトリウムクロスカルメロースのごとき微細結晶セルロースおよび架橋微細結晶セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのごときアルギネート；ベントナイトのごとき粘土質；ならびに発泡性混合物を包含する。組成物中の崩壊剤の量は組成物の約２ないし約１５重量％、より好ましくは約４ないし約１０重量％である。
【００８９】
結合剤−粉末を結合あるいは「接着」し、顆粒を形成することにより粉末を接着性にし、かくして処方中において「接着剤」として役立つ物質をいう。結合剤は、希釈剤またはバルキング剤中にすでに利用可能となっている接着強度を付加する。適当な結合剤はショ糖のごとき糖類；小麦、トウモロコシ、米およびバレイショ由来のデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカントのごとき天然ガム類；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアンモニウムカルシウムアルギネートのごとき海草由来のもの；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロース性物質；ポリビニルピロリドン；ならびにマグネシウムアルミニウムシリケートのごとき無機物質を包含する。組成物中の結合剤の量は組成物の約２ないし約２０重量％、より好ましくは約３ないし約１０重量％、さらにより好ましくは約３ないし約６重量％である。
【００９０】
滑沢剤−摩擦または磨耗を減少させることにより圧縮後に錠剤、顆粒等が型またはダイスから離れ得るようにするために剤形に添加される物質をいう。適当な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムのごときステアリン酸金属塩；ステアリン酸高融点ロウ；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄｌ−ロイシンのごとき水溶性滑沢剤を包含する。通常には、滑沢剤は圧縮前の最後の工程において添加される。なぜなら滑沢剤が顆粒表面上および顆粒と錠剤プレスのパーツ間に存在しなくてはならないからである。組成物中の滑沢剤の量は組成物の約０．２ないし約５重量％、好ましくは約０．５％ないし約２重量％、より好ましくは約０．３ないし約１．５重量％である。
【００９１】
グライダント−ケーキングを防止し、顆粒の流動特性を改善して、流れを円滑かつ均一にする物質である。適当なグライダントは二酸化ケイ素およびタルクを包含する。組成物中のグライダントの量は全組成物の約０．１重量％ないし約５重量％、好ましくは約０．５ないし約２重量％である。
【００９２】
着色料−組成物または剤形を着色するための賦形剤である。かかる賦形剤は食品グレードの色素および粘土質または酸化アルミニウムのごとき適当な吸着剤上に吸着された食品グレードの色素を包含する。着色料の量は組成物の約０．１ないし約５重量％、好ましくは約０．１ないし約１重量％である。
【００９３】
生体利用性−標準物質または対象と比較して、活性薬剤成分または治療的部分が投与剤形から全身循環中に吸収される割合および程度をいう。
【００９４】
錠剤を製造するための慣用的方法が知られている。かかる方法は、打錠による直接圧縮または生成顆粒の圧縮のごとき乾燥的な方法、または湿潤的な方法または他の特別な方法を包含する。例えばカプセル、坐薬等のような投与用の他の剤形を製造するための慣用的方法もまたよく知られている。
【００９５】
本発明のもう１つの具体例は、例えば、Ｃ型肝炎等のような疾病の治療のための、上で開示した医薬組成物の使用を開示する。該方法は、治療上有効量の本発明の医薬組成物を、疾病（複数も可）を有しかかる治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。
【００９６】
さらにもう１つの具体例において、本発明の化合物を用いて、単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）モードまたは組合せ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）モードにて、例えばリバビリンのごとき抗ウイルス剤および／または例えばαインターフェロン等のごときインターフェロンとの組合せにてヒトにおけるＨＣＶを治療してもよい。
【００９７】
すでに述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体を包含する。かくして、当業者は、本発明の化合物のいくつかは適当な異性体として存在しうることを理解する。かかるバリエーションは本発明の範囲内のものである。
【００９８】
本発明のもう１つの具体例は、本明細書に開示した化合物の製造方法を開示する。当該分野においてしたれたいくつかの方法により化合物を製造してもよい。典型的な方法を以下の反応スキームに概説する。下記の説明スキームは少しの代表的な本発明化合物しか説明しないが、天然および非天然アミノ酸のいずれかを適当に置換して、かかる置換に基づく所望化合物が得られるであろう。かかるバリエーションは本発明の範囲内である。
【００９９】
以下の実施例中に見出されうる略語は次のとおり：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｈｘ：シクロヘキシル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
【０１００】
化合物を製造するための一般的手順
固相合成は少量の特定の本発明化合物の製造に有用である。慣用的なペプチドの固相合成に関しては、ペプチジルアルギニナル（ｐｅｐｔｉｄｙｌ ａｒｇｉｎｉｎａｌｓ）の固相合成のためのリアクターは、溶媒および溶解された試薬に対して透過性があるが、選択されたメッシュサイズの合成樹脂に対しては透過性でない少なくとも１の表面を有するリアクター容器を含む。かかるリアクターは、焼結ガラス製フリット（ｆｒｉｔ）、ポリプロピレンチューブまたはフリット付きカラムを有するガラス製固相反応容器、あるいはＩｒｏｒｉ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａにより製造されたｒｅａｃｔｏｒ ＫａｎｓＴＭを含む。リアクターのタイプは、必要とされる固相樹脂の体積に応じて選択され、合成の異なる段階において異なるリアクタータイプを用いてもよい。
【０１０１】
手順Ａ：カップリング反応
ＤＭＦ中に懸濁された樹脂（１０〜１５ｍｌ／樹脂１ｇ）に、Ｆｍｏｃアミノ酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）、ＴＢＴＵ（１当量）およびＤＩＥＡ（１当量）を添加した。混合物を４〜４８時間反応させた。反応物を抜き取り、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテル（溶媒１０〜１５ｍｌ／樹脂１ｇ）で順次、樹脂を洗浄した。次いで、樹脂を減圧乾燥した。
【０１０２】
手順Ｂ：Ｆｍｏｃ脱保護
Ｆｍｏｃ−保護樹脂をジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンで３０分間処理した（試薬１０ｍＬ／樹脂１ｇ）。試薬を抜き取り、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで順次、樹脂を洗浄した。
【０１０３】
手順Ｃ：無水酢酸を用いるアセチル化
ジメチルホルムアミド中に樹脂を懸濁した。５ｍｍｏｌ（０．４７ｍＬ）の無水酢酸および５ｍｍｏｌ（０．７０ｍＬ）のトリエチルアミンを１５ｍＬのジメチルホルムアミドに添加することにより調製されたアセチル化剤を樹脂に添加し、樹脂を３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで順次、樹脂を洗浄した（溶媒１０ｍＬ／樹脂１ｇ）。
【０１０４】
手順Ｄ：セミカルバゾン加水分解
トリフルオロ酢酸：ピルビン酸：ジクロロメタン：水　９：２：２：１からなる開裂カクテル中に樹脂を２時間懸濁した（１０ｍＬ／樹脂１ｇ）。反応物を抜き取り、上記手順を３回よりも多く繰り返した。ジクロロメタン、水、次いでジクロロメタンで順次、樹脂を洗浄し、そして減圧乾燥した。
【０１０５】
手順Ｅ：ＨＦ開裂
完全に保護された乾燥ペプチド−ＭＢＨＡ樹脂（５０ｍｇ）を、小型スターラーバーを入れたＨＦ容器中に入れた。アニソール（全体積の１０％）をスキャベンジャーとして添加した。グルタミン酸およびシステインアミノ酸の存在下において、チオアニソール（１０％）および１，２−エタンジオール（０．２％）も添加した。次いで、ＨＦ容器をＨＦ装置（Ｉｍｍｕｎｏ Ｄｙｎａｍｉｃｓ， Ｉｎｃ）に装備し、系に窒素を５分間流した。その後、ドライアイス／イソプロパノールにて系を−７０℃まで冷却した。２０分後、ＨＦを所望体積まで蒸留した（１０ｍＬ ＨＦ／ｇ樹脂）。０℃で１時間半反応を進行させた。仕上げは窒素を用いてすべてのＨＦを除去することからなっていた。次いで、ジクロロメタンを樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、水（４ｍＬ）中２０％酢酸を添加した。２０分撹拌した後、フリットした（ｆｒｉｔｔｅｄ）漏斗を用いて樹脂を濾別し、減圧下でジクロロメタンを除去した。ヘキサンを残さに添加し、混合物を撹拌し、次いで、層分離させた（これを２回繰り返してスキャベンジャーを除去した）。その間に樹脂を１ｍＬのメタノールに浸した。水層（２０％ ＨＯＡｃ）を樹脂に戻し、混合物を５分間撹拌し、その後濾過した。メタノールを減圧除去し、水層を凍結乾燥した。次いで、ペプチドを１０〜２５％メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸含有）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１０６】
実施例Ｉ：
Ａｃ−ＥＥＶＶＰ−ｎＶ−（ＣＯ）−ＧＭＳＹＳ−Ａｍの合成
【化１６】
2004504407.tif 000016
【０１０７】
工程Ｉ．Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＭＢＨＡ樹脂の合成
ＭＢＨＡ樹脂（１０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を、窒素入り口を装備した２５０ｍＬのフリットした反応容器に入れた。ジメチルホルムアミド中５％ジイソプロピルエチルアミンで樹脂を中和した（２ｘ１５分）。次いで、樹脂を１５ｍＬのジメチルホルムアミドで２回洗浄し、そして１５ｍＬのジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドでそれぞれ３回洗浄した。ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（４．４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５．３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（４．４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびｄ）Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ（４．３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を順次樹脂にカップリングさせ、手順ＡおよびＢの後収率９８％であった（１３．９５ｇ、得られた最終樹脂置換０．３３ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１０８】
工程ＩＩ．Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成（下記工程ａ〜ｆ）
【化１７】
2004504407.tif 000017
【０１０９】
ａ）イソシアノ酢酸アリルの合成
ａ１）イソシアノ酢酸エチル（９６．６ｍＬ，０．８８ｍＬ）を、エタノール（１．５Ｌ）および水酸化カリウム（５９．５２ｇ，１．０ｍｏｌ）の冷溶液に滴下した。反応系をゆっくりと温めて室温とした。２時間後、沈殿生成物をガラス漏斗で濾過し、冷エタノールで数回洗浄した。かくして得られたイソシアノ酢酸のカリウム塩を減圧乾燥して金色−褐色固体を得た（９９．９２ｇ，９１．８％）。
【０１１０】
ａ２）アセトニトリル（８１０ｍＬ）に溶解した工程１ａの生成物（９９．９２ｇ，０．８１ｍｏｌ）に、臭化アリル（９２ｍＬ，１．０５ｍｏｌ）を添加した。４時間還流した後、暗褐色溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残さをエーテル（１．５Ｌ）中に取り、水（５００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して暗褐色シロップを得た。７ｍｍＨｇ（９８℃）での減圧蒸留により粗生成物を精製して透明油状物質（７８．９２ｇ，７７．７％）を得た。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１１１】
ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナールの合成（下記工程ｂ１〜ｂ３）
ｂ１）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリンメチルエステルの合成：
無水メタノール（４６９ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−ノルバリン（２５ｇ，７３．７５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、塩化チオニル（５３．７６ｍＬ，０．７４ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。１時間後に行なった酢酸エチル中の薄層クロマトグラフィーにより反応が完結したことが確認された（Ｒｆ＝０．８５）。反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取った。有機層を２００ｍＬｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して標記化合物を、定量的収率で白色固体として得た（２６．０３ｇ）。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
ｂ２）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリノールの合成
テトラヒドロフラン（１２３ｍＬ）中の工程１ｂの生成物（２６．０３ｇ，７３．７５ｍｍｏｌ）に、塩化カルシウム（１６．３７ｇ，１４７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．１６ｇ，０．３ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた粘性パスタにメタノール（５００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で９０分撹拌した。２：３ 酢酸エチル：ヘキサン中の薄層クロマトグラフィーにより反応完了が確認された（Ｒｆ＝０．２５）。０℃において１００ｍＬの水をゆっくりと添加することにより反応を不活性化させた。メタノールを減圧除去し、残った水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。各５００ｍｌの水、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで有機層を３回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体（２１．７０ｇ，９０．５％）を得た。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３〜４．５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３〜１．４（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０１１３】
ｂ３）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナールの合成
ジクロロメタン（６６８ｍＬ）中の工程ｂ２の生成物（２１．７０ｇ，６６．７７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３７．２３ｍＬ，２６７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（９６ｍＬ）中ピリジン三酸化イオウ複合体（４２．５１ｇ，２６７．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷溶液に添加した。１時間後、２：３ 酢酸エチル：ヘキサン中の薄層クロマトグラフィーにより反応完了が確認された。ジクロロメタンを減圧除去し、残さを酢酸エチル中に取り、５０ｍＬの水、１Ｎ重硫酸ナトリウム飽和溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで数回洗浄した。有機層を濃縮して白色固体を得た。理論収量（２１．５７ｇ）と考えて、反応物をさらに精製せずに次工程に移した。
【０１１４】
ｃ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成
【化１８】
2004504407.tif 000018
ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の工程ｂ３から得られたＦｍｏｃ−ｎｏｒＶａｌ−アルデヒド（５．４７ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアノ酢酸アリル（工程ＩＩａ）（２．４６ｍＬ，２０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４７ｍＬ，６７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍＬ．３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル中での薄層クロマトグラフィーにより反応完了が確認された。反応混合物を濃縮し、２０：８０ 酢酸エチル：ヘキサンから７０：３０ 酢酸エチル：ヘキサンで構成されるグラジエントを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。所望生成物を含むフラクションをプールし、濃縮して白色泡状物質（６．８８ｇ，８７．３％）を得た。５０：５０ 酢酸エチル中でのＴＬＣにより１個のスポット（Ｒｆ＝０．３７）が示された。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１〜５．４（ｍ，２Ｈ），４．５５〜４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３〜４．４（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，３Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。
【０１１５】
ｄ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル
【化１９】
2004504407.tif 000019
窒素の流れの下で、工程ｃの化合物（５．０１ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジメチルスルホキシドおよび１００ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ，２０．６ｇ，１０７．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジクロロ酢酸（４．４４ｍＬ，５３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。ジクロロ酢酸添加完了後、反応物を０℃で１５分撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。０℃において水（７０ｍＬ）を添加し、トルエンを減圧除去した残さを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液に数回洗浄し、その後、１Ｎ重硫酸ナトリウムおよびブライン（５０ｍＬずつ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。理論収量４．９９ｇと考えて、反応物をさらに精製せずに次工程に移した。５０：５０ 酢酸エチル：ヘキサン中の薄層クロマトグラフィーにより１個のスポットが示された（Ｒｆ＝０．７３）。
【０１１６】
ｅ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成（下記工程ｅ１〜ｅ３）
【化２０】
2004504407.tif 000020
ｅ１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタンの合成
【化２１】
2004504407.tif 000021
２２５ｍＬのジメチルホルムアミド中カルボニルジイミダゾール（１６．２ｇ，０．１０ｍｏｌｅ）の溶液を室温で調製し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、２２５ｍＬのＤＭＦ中ｔ−ブチルカルバゼート（１３．２ｇ，０．１００ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。次にジフェニルメチルアミン（１８．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を約１５０ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液を５００ｍＬの水中に注ぎ、４００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を各７５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウムで２回ずつ抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶液を濃縮して２９．５ｇ（収率８５％）の白色泡状物質を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により精製することができたが、次工程に直接使用するには十分に純粋でなかった。融点１４２〜１４３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．４５（ｓ，９Ｈ），６．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，１０Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１、実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．９０。
【０１１７】
ｅ２）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成
【化２２】
2004504407.tif 000022
１２．５ｍＬのジクロロメタン中ｅ１で得られた生成物（３．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で室温において処理し、３０分撹拌した。溶液を７５ｍＬのエーテルに滴下し、生じた沈殿（２．７ｇ，８０％）をガラス漏斗で濾過した。融点１８２〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ６．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ５７．６，１１８．３（ｑ，ＣＦ３），１２６．７，１２７．９，１４１．６，１５６．９，１６０．９（ｑ，ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。
【０１１８】
ｅ３）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成
１３０ｍＬのエタノールおよび４２ｍＬの水に溶解されたＩＩｄの生成物（４．９９ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）にジフェニルメチルセミカルバジドを添加した。ＴＦＡ（工程ｅ２で得た）（７．６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３Ｈ２Ｏ（１．７６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を９０分還流させた。１：１酢酸エチル：ヘキサン中の薄層クロマトグラフィーにより反応完了が確認された。エタノールを減圧除去し、残さを酢酸エチル中に取り、１０ｍＬずつの１Ｎ重硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残さを、２０：８０ 酢酸エチル：ヘキサン、次いで５０：５０ 酢酸エチル：ヘキサン中のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。純粋な生成物に対応するフラクションを取り、濃縮して白色固体を得た（５．７６ｇ，７８％）。５０：５０ 酢酸エチル：ヘキサン中の薄層クロマトグラフィーによりＲｆがそれぞれ０．４２および０．５の２個のスポット（シンおよびアンチ異性体）が示された。
【０１１９】
ｆ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成
【化２３】
2004504407.tif 000023
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の工程ＩＩ ｅ３の生成物（４．５３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）に、ジメドン（４．６２ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．７６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後に、９：１ ジクロロメタン：メタノール薄層クロマトグラフィー系を用いて反応完了が確認された。反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取り、５０ｍＬの０．１Ｍ重リン酸カリウムで３回抽出した。ついで、有機層を５０ｍＬの重硫酸ナトリウムで処理し、二相系を１５分撹拌した。相分離させ、当該手順をさらに２回繰り返した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２０：８０ 酢酸エチル：ヘキサンから開始して徐々に酢酸エチル濃度を上げていって１００％とするフラッシュクカラムロマトグラフィーに供した。その後９：１ ジクロロメタン：メタノール溶液で溶出した。純粋な生成物に対応するフラクションをプールし、濃縮して白色固体を得た（３．９９ｇ，９４％）。その後９：１ ジクロロメタン：メタノール中の薄層クロマトグラフィーにより、Ｒｆがそれぞれ０．０３および０．１３の２個のスポット（シンおよびアンチ異性体）が示された。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１４Ｈ），６．１〜６．２（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．４（ｍ，２Ｈ），４．１〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．６〜１．８（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２０】
工程ＩＩＩ．Ａｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨの合成：
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂の合成
窒素入り口を装備した１Ｌの固相反応容器中で、２５ｇのＰｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂（２００〜４００メッシュ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ置換）をジメチルホルムアミド（２１３ｍＬ）に懸濁した。手順Ａに従ってＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）を４時間カップリングさせた。少量をニンヒドリン分析用に取り、ニンヒドリン分析により、標記化合物の分析において９９．５％のカップリング効率が示された。
【０１２１】
ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂の合成
前工程からの樹脂（０．５３ｍｍｏｌ／ｇ）を手順Ｂに従って脱保護した。次いで、手順Ａに従ってそれをＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１０．８５ｇ，３２ｍｍｏｌ）と効率９９．５％でカップリングさせた。
【０１２２】
ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂の合成
前工程からの樹脂（０．５０４ｍｍｏｌ／ｇ）を手順Ｂに従って脱保護した。次いで、手順Ａに従ってＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１３．６３ｇ，３２ｍｍｏｌ）と効率９９．４％でカップリングさせた。
【０１２３】
ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂の合成
前工程からの樹脂（０．４６１ｍｍｏｌ／ｇ）を手順Ｂに従って脱保護した。次いで、手順Ａに従ってＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１３．６３ｇ，３２ｍｍｏｌ）と効率９９．４％でカップリングさせ、標記化合物を得た。
【０１２４】
ｅ）Ａｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂の合成
前工程からの樹脂（０．４２ｍｍｏｌ／ｇ）を手順Ｂに従って脱保護した。次いで、手順Ｃに従ってＮ−末端をキャップして所望化合物を９９．７％の効率で得た。
【０１２５】
ｆ）Ａｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｔ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨの合成
前工程からの樹脂を１Ｌのプラスチック瓶に移し、酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン（１：１：３）の５２５ｍｌの溶液の存在下で２時間激しく振盪して開裂させた。フリットした漏斗を用いて樹脂を濾過し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。赤褐色濾液を濃縮して油状物質を得て、次いで、これをジクロロメタン：ｎ−ヘプタンの１：１混合物５０ｍｌで３回処理した。次いで、わずかに灰色がかった白色の粗粉末（１３ｇ）を最少量のメタノールに溶解し、１０ミクロンの粒子サイズ、３００オングストロームのポアサイズのＣ−１８樹脂を充填した２．２ｘ２５ｃｍ逆相カラムを水中１５〜５５％アセトニトリルの範囲のグラジエントで溶出するＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを取り、濃縮して、毛羽立った白色生成物（７．５ｇ，６５％）を得た。５ミクロンの粒子サイズ、３００オングストロームのポアサイズのＣ−１８樹脂を充填した４．６ｘ２５０ｍｍ逆相カラムを５〜５０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶出する分析用ＨＰＬＣにより、保持時間２０．５分の１個のピークが示された。低分解能質量スペクトルにより所望質量が確認された（ＭＨ＋７２６．５）。
【０１２６】
工程ＩＶ．Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＭＢＨＡの合成：
工程Ｉから得た樹脂（２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を手順Ｂに従って脱保護した。次いで、溶媒としてＮ−メチルピロリジンを用いて手順Ａに従ってＦｍｏｃ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨ（工程ＩＩ）（１．１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を１８時間かけて効率９８％でカップリングさせた（２ｇの樹脂が得られ、新たな置換は０．２７６ｍｍｏｌ／ｇと決定された）。
【０１２７】
工程Ｖ．Ａｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＭＢＨＡの合成：
工程ＩＶからの１ｇの樹脂（０．２８ｍｍｏｌ）をフリットした反応容器に入れた。手順Ｂに従って樹脂を脱保護した。次いで、手順Ａに従ってＡｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（４００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）（ＩＩＩｆで得た）を１８時間カップリングさせたところ９８％の効率であった（９７８ｍｇの樹脂が得られた）。
【０１２８】
工程ＶＩ．Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＭＢＨＡの合成：
工程Ｖからの樹脂（９９８ｍｇ）をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：１）１０ｍｌで１時間処理した。反応物を抜き取り、樹脂をジクロロメタンで完全に洗浄した。樹脂をセミカルバゾン脱保護手順Ｄに付し、減圧乾燥して９４３ｍｇの樹脂を得た。
【０１２９】
工程ＶＩＩ．Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ２の合成：
工程ＶＩから得た樹脂（９４２．８ｍｇ）を手順Ｅに従ってＨＦで開裂させた。粗生成物（３１４ｍｇ）を、１０ミクロンの粒子サイズ、３００オングストロームのポアサイズのＣ−１８樹脂を充填した２．２ｘ２５ｃｍ逆相カラムを水中０〜３０％アセトニトリル（３０分）次いで水中３０〜７５％アセトニトリル（３０分）で溶出するＨＰＬＣに供した。所望フラクションを取り、濃縮して白色固体を得た（２３８ｍｇ，２６％）。５ミクロンの粒子サイズ、３００オングストロームのポアサイズのＣ−１８樹脂を充填した４．６ｘ２５０ｍｍ逆相カラムを５〜５０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶出する分析用ＨＰＬＣにより、保持時間１３分の１個のピークが示された。低分解能質量スペクトルにより所望質量（ＭＨ＋１２６５．６）が確認された。下表は他の同様の化合物の合成を示す：
【表１】
実施例１に従って合成された１１量体化合物の表
2004504407.tif 000024
【表２】
2004504407.tif 000025
【表３】
2004504407.tif 000026
【表４】
2004504407.tif 000027
【０１３０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ
分光学的アッセイ：　Ｒ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０ （１９９９） ２６８−２７５（参照により本明細書に一体化させる）により記載された方法に従って、本発明の化合物に関してＨＣＶセリンプロテアーゼの分光学的アッセイを行なった。発色性エステル基質の蛋白分解に基づく当該アッセイはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニタリングに適している。基質はＳＮ５Ａ−ＮＳ５Ｂジャンクション配列のＰ側に由来するものであり（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中Ｘ＝ＡまたはＰ）、そのＣ−末端カルボキシル基が４種の異なる発色性アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１つでエステル化されていた。これらの新規分光学的エステル基質の合成、特徴付けおよび高処理量スクリーニングへの適用例およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応論的評価を以下に説明する。
【０１３１】
材料および方法
材料：　アッセイ用化学試薬に関連したバッファーをＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得た。ペプチド合成用試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ （Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ （Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドを手動で合成、あるいは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ （Ｎｏｅｗａｌｋ， Ｃｏｎｎｅｔｉｃｕｔ）から入手し、９６−ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ （Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から得た。プレウォーミングブロックはＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｏｃａｌａ， Ｆｌｏｒｉｄａ）から得て、９６−ウェルプレートボルテックスをＬａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ （Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得た。モノクロメーター付きＳｐｅｃｔｒａｍａｘ ＰｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ （Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得た。
【０１３２】
酵素調合物：　組換えヘテロダイマーＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、すでに公表されている方法（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７ （１９９８） ３３９２−３４０１）を用いることにより調製した。アミノ酸分析によりすでに定量されている組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を用いるＢｉｏｒａｄ色素法により蛋白濃度を決定した。アッセイ開始に先立って、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６プレパックドカラムを用いて酵素保存バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ８．０，３００ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール，０．０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）をアッセイバッファー（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６．５，３００ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール，０．０５％ラウリルマルトシド，５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）と交換した。
【０１３３】
基質合成および精製：　Ｒ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，（上掲）により報告されたように基質の合成を行ない、標準的プロトコル（Ｋ． Ｂａｒｌｏｓ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ３７ （１９９１）， ５１３−５２０）を用いてＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを塩化２−クロロトリチル樹脂にアンカーリングすることにより合成を開始した。次いで、Ｆｍｏｃ化学を用いて手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置でペプチドをアッセンブリーさせた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中１０酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により３０分間、あるいはＤＣＭ中２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により１０分間、Ｎ−アセチル化され完全に保護されたペプチドフラグメントを樹脂から開裂させた。一緒にした濾液およびＤＣＭ洗液を共沸蒸発させて（あるいはＮａ２ＣＯ３水溶液で繰り返し抽出して）開裂に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０１３４】
標準的な酸−アルコールカップリング法（Ｋ． Ｈｏｌｍｂｅｒ ｅｔ ａｌ， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， Ｂ３３ （１９７９） ４１０−４１２）を用いてエステル基質をアッセンブリーさせた。ペプチドフラグメントを無水ピリジンに溶解し（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）、これに１０モル当量のクロモフォアおよび触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，３当量）を添加してカップリング反応を開始させた。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応後に完了することがわかった。ピリジン溶媒を減圧蒸発させ、トルエンとともに共沸蒸発させることによりさらに除去した。ＤＣＭ中９５％ＴＦＡで２時間ペプチドエステルを脱保護し、無水エチルエーテルで２回抽出して過剰のクロモフォアを除去した。３０％から６０％までのアセトニトリルグラジエント（６カラム体積を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより、脱保護された基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は約２０〜３０％であった。エレクトロスプレイイオン化質量スペクトル法により分子量を確認した。基質を乾燥粉末形態でデシケーション下に保存した。
【０１３５】
基質および生成物のスペクトル：　基質および対応クロモフォア生成物のスペクトルをｐＨ６．５アッセイバッファー中で得た。多数の希釈率を用いて、１ｃｍのキュベット中、最適オフピーク波長において吸光係数を決定した（３−ＮｐおよびＨＭＣに関して３４０ｎｍ、ＰＡＰに関して３７０ｎｍそして４−Ｎｐに関して４００ｎｍ）。最適オフピーク波長は、基質および生成物の間の吸光度の最大分別差異（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長であると定義された。
【０１３６】
プロテアーゼアッセイ：　９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２００μｌの反応混合物を用いてＨＣＶプロテアーゼアッセイを３０℃で行なった。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６．５，３００ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール，０．０５％ラウリルマルトシド，５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）をＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマー用に最適化した（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉ ｅｔ ａｌ， 上掲）。典型的には、バッファー、基質および阻害剤の１５０μｌの混合物をウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度４％ｖ／ｖ）、３０℃で約３分間プレインキュベーションした。その後、５０μｌのアッセイバッファー中のプレウォームしたプロテアーゼ（１２ｎＭ，３０℃）を用いて反応を開始させた（最終体積２００μｌ）。アッセイを行なっている間（６０分）、モノクロメーターを装備したＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを用いて、適当な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに関して３４０ｎｍ、ＰＡＰに関して３７０ｎｍそして４−Ｎｐに関して４００ｎｍ）における吸光度の変化に関してプレートをモニターした（カットオフフィルターを用いるプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）。非酵素的加水分解に関する対象としての混合物粗不含ブランクに対して、適当な波長においてＮｖａとクロモフォアとの間のエステル結合の蛋白分解的開裂をモニターした。３０倍の基質濃度範囲（〜６ないし２００μＭ）において基質反応論的パラメーターの評価を行なった。リニアレグレッションを用いて初速度を決定し、ノンリニアレグレッション分析を用いてデータをミカエリス−メンテン式に当てはめることにより反応定数を得た（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１， Ｋ． Ｒａｎｅｒ）。酵素が十分に活性であると仮定してターンオーバー数（ｋｃａｔ）を計算した。
【０１３７】
阻害剤および不活性化剤の評価：　酵素および基質の濃度を固定して、下式で示される競争阻害反応に関する改変ミカエリス−メンテン式に従って、阻害剤濃度（［Ｉ］０）に対してｖ０／ｖｉをプロットすることにより、競争阻害剤Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−ｌ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨに対する阻害定数（Ｋｉ）を実験的に決定した：
ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））、式中ｖ０は阻害なしの初速度、ｖｉはいずれかの阻害剤濃度（［Ｉ］０）の阻害剤存在下における初速度、［Ｓ］０は使用した基質の濃度である。リニアレグレッションを用いて得られたデータを適合させ、得られた傾き１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））を用いてＫｉ＊値を計算した。
【０１３８】
本発明の種々の化合物に関して得られたＫｉ＊値を上表に示し、表中、化合物はＫｉ＊値の範囲の順に並べてある。これらの試験結果から、本発明の化合物はＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することが当業者に理解されよう。
【０１３９】
上記の特定の具体例に関して本発明を説明したが、本発明の多くの変更、修飾および他のバリエーションが当業者に明らかであろう。すべてのかかる変更、修飾およびバリエーションは本発明の精神および範囲内にあるものとされる。
【０１４０】
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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