(57)【要約】本発明は、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールをサッカリン酸塩として、ジアステレオマーである（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールおよび（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、ならびに場合により存在する不純物からなる混合物から単離および精製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールをサッカリン酸塩として、ジアステレオマーである（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールおよび（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、さらに場合によっては不純物からなる混合物から単離および精製する方法であって、前記混合物をサッカリンと、２０℃および大気圧で液体であり、少なくとも３８ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ反応媒体の中で反応させることを特徴とし、このようにして得られた、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールジアステレオマーのサッカリン酸塩の結晶質沈殿を母液から分離することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、前記結晶質沈殿を、少なくとも一回洗浄しおよび／または再結晶させ、続いて少なくとも一回乾燥させることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２の方法であって、前記反応媒体の極性が少なくとも４５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも５５ｋｃａｌ／ｍｏｌであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３の一項の方法であって、前記混合物が少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールジアステレオマーを含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から４の一項の方法であって、用いる前記反応媒体が水、脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、脂肪族エステル、脂肪族および／もしくは芳香族のエステル、脂肪族および／もしくは芳香族のエーテル、ポリオール、ハロアルカン、脂肪族もしくは芳香族のニトリル、またはこれら化合物の少なくとも二種の混合物であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、用いる前記反応媒体が水、Ｃ１−４−アルコール、脂肪族Ｃ３−７−ケトン、脂肪族Ｃ２−６−エステル、脂肪族および／もしくは芳香族のＣ７−１２−エステル、脂肪族Ｃ４−６−エーテル、Ｃ１−２−ハロアルカン、脂肪族もしくは芳香族のニトリル、Ｃ２−１０−ポリオール、またはこれら化合物の少なくとも二種の混合物であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５または６の方法であって、用いる前記反応媒体が水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ギ酸メチル、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、アニソール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、またはこれら化合物の少なくとも二種の混合物であることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７の方法であって、用いる前記反応媒体が水とエタノール、または水とアセトンの混合物であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５から８の一項の方法であって、前記混合物が、前記反応媒体の全体の量に対し、６０〜９５重量％の有機化合物と５〜４０重量％の水、好ましくは７０〜９０重量％の有機化合物と１０〜３０重量％の水、より好ましくは７５〜８５重量％の有機化合物と１５〜２５重量％の水からなることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から９の一項の方法であって、前記混合物を、サッカリンとの反応の間、および／または該反応の直後に冷却することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法であって、前記混合物を２〜１５℃、好ましくは５〜１０℃の温度まで冷却することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１から１１の一項の方法であって、前記混合物を、前記結晶質沈殿を分離する前に攪拌することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２の方法であって、前記混合物を５〜２５時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１から１３の一項の方法であって、前記沈殿を母液から遠心分離、吸引ろ過、デカンテーション、またはこれらの方法の組み合わせによって分離することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項２から１４の一項の方法であって、前記反応媒体を用いて前記沈殿を洗浄することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法であって、前記反応媒体を冷却することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６の方法であって、前記反応媒体を２〜１５℃、好ましくは５〜１０℃の温度まで冷却することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１から１７の一項の方法であって、前記不純物が、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールと（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールのジアステレオマー混合物を調製するためのグリニャール反応から生ずる副生成物であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１から１８の一項の方法であって、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩を少なくとも一種の塩基によって溶媒または溶媒混合物において遊離させ、このようにして得られた遊離の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール塩基を通例の方法により精製および単離することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９の方法であって、前記塩基を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩に対して、等モル量で、または過剰に用いることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０の一項の方法であって、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを、酸と反応させることにより、対応する有効成分塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールをサッカリン酸塩として、ジアステレオマーである（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、さらに場合によっては不純物からなる混合物から単離および精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効薬剤成分（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールは、市場においてトラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）の名で入手することもできるが、頻繁に塩酸塩の形で鎮痛剤として用いられる。この有効成分を調製するひとつの典型的な方法は、グリニャール反応を経て該（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーを、対応する（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマーとの混合物の状態で得ることであるが、（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーは、薬剤に製剤する前に、分離しなければならない。
【０００３】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーを、対応する（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマーから分離するためには、さまざまな方法が知られている。それらは特に、（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー混合物を鉱酸と反応させ、続いて有機溶媒から分別結晶させることに基づいている。これらの方法の欠点は、いくつかの分画がおのおのの場合において得られ、そのおのおのを別々に詳しく調べなければならないので、この方法の経済的実現性が低いことである。さらに、高濃度の鉱酸を用いることは、（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの精製を複雑にしその収率を下げる望ましくない分解生成物の発生につながりうる。また、既存の方法では、一般的に、（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの分離は、分離されるべきジアステレオマー混合物におけるこのジアステレオマーの比率が約７５重量％以上のときに、達成しうるのみである。
【０００４】
米国特許５，８７７，３５１号には、（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーを、（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー混合物のほかに、先行するグリニャール反応由来の不純物をも含む反応混合物から、単離および精製する方法が記載されている。この方法においては、（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーは、臭化水素の水溶液を当該反応混合物に加えることにより、対応する臭化水素酸塩の形で分離される。この方法の欠点は、結果として生じた臭化水素酸塩を、対応する塩酸塩に、薬剤への製剤化の前に、変換しなければならないことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを単離および精製する方法を提供することが本発明の目的であり、この方法は、この有効成分を、高純度および非常に高い収率で提供するだけでなく、薬剤を製造するためにそのまま用いることができる化合物としても提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、この目的は、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールをサッカリン酸塩として、ジアステレオマーである（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、さらに場合によっては不純物からなる混合物から単離および精製することを、この混合物をサッカリンと、少なくとも３８ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ液体反応媒体の中で反応させること、このようにして得られた、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールジアステレオマーのサッカリン酸塩の結晶質沈殿を母液から分離すること、場合によっては少なくとも一回洗浄し、および／または場合によっては再結晶させること、ならびに続いて少なくとも一回乾燥させることによって、行う方法により達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の目的のためには、極性は、経験的に決定された溶媒極性ＥＴ（３０）であり、これは、下記の式Ｉの、負にソルバトクロミックな（ｎｅｇａｔｉｖ  ｓｏｌｖａｔｏｃｈｒｏｍｅｎ）ピリジニウムＮ−フェノキシドベタイン色素を用いて、可視／近赤外（Ｖｉｓ／ＮＩＲ）領域における最長波長吸収帯を測定することにより決定される。
【０００８】
【化１】
2004524306.tif 000002
【０００９】
これらのＥＴ（３０）値を決定する方法、および多数の反応媒体についての当該値は、例えば、Ｃ．  Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９４、９４、２３１９−２３５８頁、Ｃ．  ＲｅｉｃｈａｒｄｔおよびＧ．  Ｓｃｈａｅｆｅｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．、１９９５、１５７９−１５８２頁、ならびにＲ．  Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ他、１９９７、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ、１１９５−１１９９頁に記載されている。これら文献の記載は、ここで参考文献として引用して含め、本開示内容に含まれる。
【００１０】
本発明による方法の好ましい態様においては、少なくとも４５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５５ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ反応媒体が用いられる。
【００１１】
本発明の目的のためには、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールジアステレオマーは、以下に図示する式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物のラセミ化合物である。
【００１２】
【化２】
2004524306.tif 000003
【００１３】
式ＩＩａの鏡像異性体は（１Ｒ，２Ｒ）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、式ＩＩｂの鏡像異性体は（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールである。
【００１４】
本発明の目的のためには、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールジアステレオマーは、以下に図示する式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物のラセミ化合物である。
【００１５】
【化３】
2004524306.tif 000004
【００１６】
本発明による方法の好ましい態様において、（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー混合物は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明による方法の好ましい態様において、２０℃および大気圧で液体である反応媒体は、水以外では、特定された極性を持つ低分子量有機化合物、例えば、脂肪族アルコール、好ましくはＣ１−４のもの、脂肪族ケトン、好ましくはＣ３−７のもの、脂肪族エステル、好ましくはＣ２−６のもの、脂肪族および／もしくは芳香族のエステル、好ましくはＣ７−１２のもの、脂肪族もしくは芳香族のエーテル、好ましくはＣ４−６の脂肪族エーテル、ハロアルカン、好ましくはＣ１−２のもの、脂肪族もしくは芳香族のニトリル、ポリオール、好ましくはＣ２−１０のポリオール、またはこれら化合物の少なくとも二種の混合物である。本発明による方法において用いられる液体反応媒体は、より好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ギ酸メチル、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、アニソール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、またはこれら化合物の少なくとも二種の混合物である。水と有機化合物の混合物の中できわめて特に好ましいものは水とエタノールの、または水とアセトンの混合物である。
【００１８】
水と前記有機化合物のひとつとの混合物は、本発明による方法において用いられるときには、前記反応媒体の全体の量に対し、好ましくは６０〜９５重量％の有機化合物と５〜４０重量％の水、より好ましくは７０〜９０重量％の有機化合物と１０〜３０重量％の水、最も好ましくは７５〜８５重量％の有機化合物と１５〜２５重量％の水を含んでよい。
【００１９】
本発明による方法の別の好ましい態様において、（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの、場合によってはさらに不純物との混合物は、サッカリンとの反応の間、および／または該反応の直後に冷却される。所望の（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの最大収率を達成するために実現すべき温度は、例えば、用いられる反応媒体に依存し、当業者により簡単な予備実験によって決定されうる。２〜１５℃の範囲の、より好ましくは５〜１０℃の範囲の温度まで冷却することが好ましく、反応媒体はこれらの温度で液体のままであるようにすべきである。
【００２０】
反応混合物を、結晶質沈殿を分離する前に攪拌することが同様に好ましい。所望の（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの最大収率を達成するために反応混合物を攪拌しなければならない時間は、例えば、用いられる反応媒体および温度に依存し、当業者により簡単な予備実験によって決定されうる。反応混合物を５〜２５時間、より好ましくは１０〜２０時間攪拌することが好ましい。この目的のために有用な攪拌装置は、当業者に知られている通例の攪拌装置、例えば、アンカー攪拌器（ａｎｃｈｏｒ  ｓｔｉｒｒｅｒ）である。
【００２１】
結晶質沈殿は、母液から、当業者に知られた通例の方法により、分離することができる。結晶質沈殿を遠心分離、吸引ろ過、デカンテーション、またはこれら方法の少なくとも二種の組み合わせによって分離することが好ましい。
【００２２】
場合によっては、分離した結晶質沈殿を一回以上洗うことが、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の純度をさらに向上させるために、有利であることがある。結晶質沈殿は好ましくは、サッカリンとの反応も行った反応媒体を用いて、洗浄する。
【００２３】
沈殿を洗浄するために用いられる反応媒体を冷却することが、結晶質沈殿が部分的にまたは完全にこの反応媒体中に溶解するのを防ぐのに好ましい。反応媒体を、２〜１５℃、より好ましくは５〜１０℃の温度まで冷却することが好ましい。
【００２４】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの純度をさらに向上させるためには、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿を一回もしくは二回以上再結晶させること、またはそれを適当な媒体中で攪拌することも有利であることがある。この再結晶は、当業者に知られた通例の方法で行うことができる。結晶質沈殿を、サッカリン酸塩との反応を行った反応媒体を用いて、再結晶させるのが好ましい。
【００２５】
サッカリンとの反応の後に得られた結晶質沈殿、または洗浄され、および／もしくは再結晶した沈殿は、当業者に知られた通例の方法で乾燥することができる。結晶質沈殿を、吸引ろ過により空気下で母液を除去しながら、もしくは除去した直後に乾燥させること、および／または乾燥棚において、任意的に真空を用いて、乾燥させることが好ましい。沈殿を乾燥棚で乾燥させるとき、好ましい温度は３５〜４５℃である。
【００２６】
本発明による方法の別の好ましい態様においては、分離されるべき（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー混合物を、この混合物を調製するためのグリニャール反応のあとそのまま、すなわち精製しないで、サッカリンと反応させる。このとき、不純物は、このグリニャール反応から生ずる副生成物である。グリニャール反応、および発生する可能性のある副生成物は、例えば、米国特許５，８７７，３５１号に記載されている。この特許の該当する記載は、ここに参考文献として引用して含め、したがって、本開示内容の一部を形成する。
【００２７】
しかし、（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー混合物から不純物を、サッカリンとの反応の前に、例えば、米国特許５，８７７，３５１号または米国特許３，６５２，５８９号に記載されているように、例えば、減圧下での蒸留によって、除去してもよい。これら特許の該当する記載は、ここに参考文献として引用して含め、したがって、本開示内容の一部を形成する。
【００２８】
ジアステレオマー混合物を調製するためのグリニャール反応は、例えば、ＷＯ  ９９／６１４０５に記載されているように、改善された（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマー比を実現するために、添加物の存在下、例えば、アミンまたはエーテルの存在下で行ってもよい。この公報の該当する記載は、ここに参考文献として引用して含め、したがって、本開示内容の一部を形成する。
【００２９】
本発明による方法によって得られた（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩は、そのまま薬剤を製剤するのに適している。しかし、必要ならば、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール有効成分を、サッカリン酸塩から遊離した塩基として得ることもできる。
【００３０】
したがって、本発明による方法の別の好ましい態様においては、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩は、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムとの反応によって、適当な有機溶媒または溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンにおいて遊離する。塩基は、それに（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩に対して等モル量でまたは過剰に添加される。このようにして得られた（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの遊離塩基は、当業者に知られた通例の方法によって精製および単離することができる。
【００３１】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの遊離塩基は、対応する有効成分塩に、対応する酸との反応により、当業者に知られた通例の方法によって、変換することができる。（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールは、対応する塩酸塩に、例えば、塩化水素の水溶液との反応により、変換することができる。
【００３２】
本発明による方法は、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール有効成分が非常に高い収率および非常に高い純度で得られるという利点を持つ。もうひとつの利点は、この有効成分が、単離および精製後において、そのまま薬剤を製剤するのに適した対応するサッカリン酸塩の形であり、さらなる処理工程によって、もうひとつの生理的に活性な塩、例えば、対応する塩酸塩に変換する必要がないことである。
【００３３】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの、または対応する塩の純度、すなわち、本発明による方法によって得られた生成物における（１ＲＳ，２ＲＳ）／（１ＳＲ，２ＲＳ）−ジアステレオマーの比は、当業者に知られた通例の方法により測定することができる。ジアステレオマーの比を、Ｖ２Ａスチールカラム（長さ１２．５ｃｍ、直径３．０ｍｍ）でのＨＰＬＣおよびヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）１００−５μ  Ｃ８  ＨＤ分離相により、適当な標準物質に対して、０．７ｍｌ／分の流量および２５℃の温度を用いて、測定するのが好ましい。検出は２７０ｎｍの波長で行う。
【００３４】
本発明を以下、例を用いて説明する。これらの説明は、単に例証のためにすぎず、一般的な発明の概念を限定するものではない。
【００３５】
例
本発明の例１〜５においては、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、さらに不純物からなる混合物であって、米国特許３，６５２，５８９号によるグリニャール反応から得られた混合物が用いられる。この特許の該当する文献記載は、ここに参考文献として引用して含める。したがって、本開示内容の一部を形成する。このようにして得られたジアステレオマーおよび不純物の混合物は、例１〜５において、グリニャール反応のあとそのまま、すなわちさらなる精製をしないで、用いた。
【００３６】
例１
電動アンカー攪拌器、還流冷却器、温度計、および冷却／加熱装置（フーバー（Ｈｕｂｅｒ）製、ユニスタット（Ｕｎｉｓｔａｔ）１６１Ｗ）を装備した１０リットルのジャケット付き反応装置において、上述のグリニャール反応により得た混合物１．５ｋｇを２０℃の温度で、５１．９ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つエタノール５．０リットルに溶解した。１．０４ｋｇのサッカリンをこの溶液に添加した。続いて、この反応混合物を８℃の温度まで冷却し、この温度でさらに１６時間攪拌した。この結果、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿が形成され、これを、母液から吸引ろ過により減圧下でＧ３フリット（ｆｒｉｔ）を用いて分離した。続いて、沈殿を二回、各回ともに、あらかじめ８℃の温度まで冷却しておいた２．０リットルのエタノールで洗浄し、その後、真空乾燥棚において４０℃の温度および２０ｍｂａｒの圧力で１６時間乾燥した。このようにして得た生成物の収量は１．９０ｋｇ（理論的に計算された値の７５％に相当）で、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の含有量は９５重量％超だった。
【００３７】
例２
電動アンカー攪拌器、還流冷却器、温度計、および冷却／加熱装置（フーバー製、ユニスタット１６１Ｗ）を装備した２０リットルのジャケット付き反応装置において、上述のグリニャール反応により得た混合物１．５ｋｇを２０℃の温度で、３８．１ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ酢酸エチル１２．５リットルに溶解した。１．０４ｋｇのサッカリンをこの溶液に添加した。続いて、この反応混合物を８℃の温度まで冷却し、この温度でさらに１６時間攪拌した。この結果、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿が形成され、これを、母液から吸引ろ過により減圧下でＧ３フリットを用いて分離した。結晶質沈殿を二回、各回ともに、あらかじめ８℃の温度まで冷却しておいた２．０リットルの酢酸エチルで洗浄し、その後、真空乾燥棚において４０℃の温度および２０ｍｂａｒの圧力で１６時間乾燥した。このようにして得た生成物の収量は２．１６ｋｇ（理論的に計算された値の８５％に相当）で、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の含有量は９２重量％超だった。
【００３８】
例３
電動アンカー攪拌器、還流冷却器、温度計、および冷却／加熱装置（フーバー製、ユニスタット１６１Ｗ）を装備した１０リットルのジャケット付き反応装置において、上述のグリニャール反応により得た混合物１．５ｋｇを２０℃の温度で、５３．７ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ、エタノール４．０リットルおよび水１．０リットルに溶解した。１．０４ｋｇのサッカリンをこの溶液に添加した。続いて、この反応混合物を８℃の温度まで冷却し、この温度でさらに１６時間攪拌した。この結果、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿が形成され、これを、母液から吸引ろ過により減圧下でＧ３フリットを用いて分離した。結晶質沈殿を二回、各回ともに、あらかじめ８℃の温度まで冷却しておいた２．０リットルのエタノールで洗浄し、その後、真空乾燥棚において４０℃の温度および２０ｍｂａｒの圧力で１６時間乾燥した。このようにして得た生成物の収量は１．５３ｋｇ（理論的に計算された値の６０％に相当）で、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の含有量は９９重量％超だった。
【００３９】
例４
電動アンカー攪拌器、還流冷却器、温度計、および冷却／加熱装置（フーバー製、ユニスタット１６１Ｗ）を装備した１０リットルのジャケット付き反応装置において、上述のグリニャール反応により得た混合物１．５ｋｇを２０℃の温度で、６３．１ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つ水５．０リットルに溶解した。１．０４ｋｇのサッカリンをこの溶液に添加した。続いて、この反応混合物を８℃の温度まで冷却し、この温度でさらに１６時間攪拌した。この結果、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿が形成され、これを、母液から吸引ろ過により減圧下でＧ３フリットを用いて分離した。結晶質沈殿を二回、各回ともに、あらかじめ８℃の温度まで冷却しておいた２．０リットルのエタノールで洗浄し、その後、真空乾燥棚において４０℃の温度および２０ｍｂａｒの圧力で１６時間乾燥した。このようにして得た生成物の収量は２．１６ｋｇ（理論的に計算された値の８５％に相当）で、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の含有量は９０重量％超だった。
【００４０】
例５
電動アンカー攪拌器、還流冷却器、温度計、および冷却／加熱装置（フーバー製、ユニスタット１６１Ｗ）を装備した２０リットルのジャケット付き反応装置において、上述のグリニャール反応により得た混合物１．０ｋｇを２０℃の温度で、４２．２ｋｃａｌ／ｍｏｌの極性を持つアセトン１４リットルに溶解した。０．６９ｋｇのサッカリンをこの溶液に添加した。続いて、この反応混合物を８℃の温度まで冷却し、この温度でさらに１６時間攪拌した。この結果、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の結晶質沈殿が形成され、これを、母液から吸引ろ過により減圧下でＧ３フリットを用いて分離した。結晶質沈殿を二回、各回ともに、あらかじめ８℃の温度まで冷却しておいた３リットルのアセトンで洗浄し、その後、真空乾燥棚において４０℃の温度および２０ｍｂａｒの圧力で１６時間乾燥した。このようにして得た生成物の収量は１．０９ｋｇ（理論的に計算された値の６４％に相当）で、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールサッカリン酸塩の含有量は９６重量％超だった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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