(57)【要約】１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルの併用による抗寄生虫併用治療。【特許請求の範囲】
【請求項１】
獣医学的に受容可能な担体、希釈剤またはアジュバント中に、１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチンを約１％から１６％ｗ/ｖ、およびプラジクアンテルを約０．５−１０％ｗ/ｖを含む獣医学的製剤。
【請求項２】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチンがセラメクチンである請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
プラジクアンテルが約６％ｗ/ｖ存在する請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ジ（Ｃ２−４グリコール）モノ（Ｃ１−４アルキル）エーテルおよび所望により皮膚に受容可能な溶媒を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
局所用塗布剤に適する請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
製剤がスポットオン塗布剤に適する請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチンを約６−１２ｍｇ/ｋｇ（ホスト動物に対して）、およびプラジクアンテルを１８ｍｇ/ｋｇ（ホスト動物に対して）までとして提供する、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチンが約６％から約１２％ｗ/ｖ存在する請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチンが約６％ｗ/ｖまたは約１２％ｗ/ｖ存在する請求項１から８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
プラジクアンテルが製剤中に約３％から約９％ｗ/ｖ存在する請求項１から９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
プラジクアンテルが製剤中に約６％ｗ/ｖ存在する請求項１から１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
ジ（Ｃ２−４グリコール）モノ（Ｃ１−４アルキル）エーテルが存在し、それがジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）またはジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＭＥ）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
皮膚に受容可能な溶媒が存在し、それがエタノールまたはイソプロパノールである請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
以下の成分：
（ａ）セラメクチン、濃度１％から１６％ｗ/ｖ；
（ｂ）ＤＥＧＭＭＥまたはＤＰＧＭＭＥ  １から１６％ｗ/ｖ、およびＤＥＧＭＭＥ/ＤＰＧＭＭＥに対する活性化合物のｗ/ｖ比またはｖ/ｖ比が約１：１；
（ｃ）プラジクアンテル  ０．５から１０％ｗ/ｖ；
（ｄ）イソプロパノール  体積調整（１００％に）；
および所望により（ｅ）ＢＨＴ（０．１％ｗ/ｖ未満）、からなる請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルによる治療を含む、哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療（予防を含む）法。
【請求項１６】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを異なる製剤で別々に投与する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを合剤にて投与する請求項１５に記載の治療法。
【請求項１８】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを同じ経路で投与する請求項１５または１６に記載の治療法。
【請求項１９】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを異なる経路で投与する請求項１５または１６に記載の治療法。
【請求項２０】
哺乳類、特に愛玩動物、例えばネコにおける寄生虫の侵襲、または寄生虫の侵襲を介した症状の治療用薬剤の製造における、１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルの使用。
【請求項２１】
哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療に有用なキットであって、哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療のための１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテル、および医薬的または獣医学的担体、ならびに添付文書を含む同キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当明細書に記述する本発明は特に獣医学的薬剤において、寄生虫の侵襲の治療（予防を含む）分野における併用治療およびその結果の提供に関する。特に本発明はアベルメクチン様化合物、特に１３−モノサッカリド−５−オキシム化合物、およびプラジクアンテルとの併用による抗寄生虫治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ  ０  ７１７  ９９３は、特にウマにおける条虫および線虫による侵襲の治療のための、アベルメクチン/ミルベマイシンのプラジクアンテルとの相乗的併用について記載している。同文献に記載されている特定の種として、アノプロセファラ  ペルフィオラタ（Anoprocephala perfiolata）、円虫（Strongylidae）、ガステロフィルス  ｓｐｐ．（Gasterophilus spp.）、およびパラスカリ  アクオラム（Parascari aquorum）を含む。同文献に記載されている特定のアベルメクチンには、イベルメクチン、アバメクチン、モキシデクチンおよびドラメクチンを含む。
【０００３】
ＧＢ２２５２７３０、ＥＰ  ０  ９３０  ０７７、ＷＯ９８/０６４０７およびＷＯ９５/０５１８１もまたアベルメクチンのプラジクアンテルとの併用について述べている。
セラメクチン、または５−オキシミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１は、国際特許出願、公開第ＷＯ９４/１５９４４の実施例５として開示されており、参照として当明細書に援用する。
【０００４】
ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＭＥ）を含むジ（Ｃ２−４グリコール）モノ（Ｃ１−４アルキル）エーテル、ならびにアルコール、例えばエタノールおよびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中のセラメクチンの製剤は、国際特許出願、公開第ＷＯ００/３０４４９に開示されており、参照として当明細書に援用する。
【０００５】
セラメクチンは愛玩動物、例えばネコおよびイヌにおける特に内部寄生虫および外部寄生虫の侵襲の治療（予防を含む）用として、ファイザー製薬および関連会社より登録商標Revolution、登録商標Stronghold等の商品名で市販されている製品の活性成分である。
【０００６】
プラジクアンテルは２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７−１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリ−４−オンであるが、登録商標ＥＭＢＡＹ８４４０、登録商標Biltricide、登録商標Cesol、および登録商標Droncitの活性成分としてもまた知られている。この物質はメルクインデックス１１版、para.７７１４およびその参考文献に記載されており、当明細書に参照として援用する。
【０００７】
ファイザーの社員は、Veterinary Parasitology 91(2000) 321;333にネコの胃消化管の線虫およびイヌの回虫に対するセラメクチンの効能データを開示した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン誘導体、好ましくはセラメクチンをプラジクアンテルと併用することで、愛玩動物、例えばイヌおよび特にネコの内部寄生虫および外部寄生虫に対して良好な広範囲の活性をもたらすことを、今回発見した。
【０００９】
愛玩動物、例えばネコおよびイヌに投与するための特に局所用塗布剤として、およびノミ、犬糸状虫および条虫による侵襲をコントロールするための特に治療に関する望ましい特性として以下があげられる：効能；効能の持続；低容量；美容的に受容可能；簡便；広範囲の寄生虫のコントロールに少ない塗布回数でよい；遵守可能な治療；安全性；適切な薬物動態学的特性；適切な経皮的流動特性；即効性；低用量の活性成分；皮膚の耐性；および保存上の安全性。
【００１０】
効能
ＤＰＧＭＭＥ/ＩＰＡ製剤中に、８ｍｇ/ｋｇのセラメクチンと併用してプラジクアンテルを１ｍｇ/ｋｇの用量でネコに局所的に投与することで、条虫（ジピリジウム（Dipylidium）およびタエニア（Taenia）ｓｐｐ）に対して非常に良好な効能を示すことができた。プラジクアンテルの用量を０．５ｍｇ/ｋｇに減量すると、ジピリジウム  ｓｐｐ．（Dipylidium spp.）に対する効能レベルは低減した。製剤に含ませるプラジクアンテルおよびセラメクチンを各々１％および８％とし、動物には肩甲骨間に１回局所投与（０．１ｍｌ/ｋｇ）を行った。条虫に自然感染しているネコを使用し、試験前の感染に基づいた治療を無作為に行った。動物は治療後３０日でとさつし、検死により条虫の計数を行った。
【００１１】
局所用合剤の効能の概要：ネコにおけるセラメクチン／プラジクアンテルの併用
【００１２】
【表１−ａ】
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【００１３】
【表１−ｂ】
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プラジクアンテルの経口投与後の条虫感染に対する効能は、米国でイヌおよびネコへの使用が承認されている経口錠剤のCutter Tape Tabs についてＦＯＩにまとめられている。要約した情報を以下に示す。まとめると、受容可能な効能は投与されたすべての動物の条虫の寄生の１００％駆除と定めた。最初の経口試験は投与量の範囲内の０．５ｍｇ/ｋｇ体重程度の低量で行った。その結果から常に再現性を得ることはできなかったため、ネコに関する推奨投与計画は５−１１ポンド（２．３−５．０ｋｇ）の体重の動物に対して１錠（２３ｍｇプラジクアンテル）（すなわち約５−１０ｍｇ/ｋｇ）とする。
【００１４】
我々の局所データでは、１ｍｇ/ｋｇプラジクアンテルをセラメクチンと併用して、条虫感染をコントロールできることを示している。
プラジクアンテルは、今回行った試験の用量より高い用量で経口的に動物に広く使用されている。
【００１５】
Cutter Tape Tabs に関するＦＯＩの要約
前臨床の安全性の評価：
同プラジクアンテル錠剤の前臨床での安全性の評価は、米国にてMobay Corporation, Animal Health Division の監督下で行われた。
【００１６】
カンザス州ショーニー（Shawnee）の Dr. J.A. Shmidl はネコ２頭を経口にて２５および５０ｍｇ/ｋｇの用量で治療を行った。臨床的毒性の徴候または胃消化管の大きな病巣のエビデンスはなかった。
【００１７】
Dr. Shmidlによる試験では、ネコ３頭に１００ｍｇ/ｋｇの経口治療を１４日の間隔を置いて２回行った。２頭の動物には吐気および嘔吐のみが認められ、付加的な臨床的徴候は観察されなかった。重要な臨床病理学的または組織病理学的変化はなかった。
【００１８】
Dr. S.M. Kruckenberg はネコ７頭（メス６頭およびオス１頭）について、繁殖に決定的な全期間中の５ｍｇ/ｋｇの用量での経口治療を報告している。ネコ７頭（メス６頭およびオス１頭）の２つの群には各々、繁殖に決定的な全期間中に５ｍｇ/ｋｇの用量のプラジクアンテルの注射可能な溶液による皮下注および筋注の治療もまた行った。  Dr. Kruckenberg はさらにコントロールされた試験において、オス１頭およびメス３頭のネコにおけるプラジクアンテルの経口的使用の評価を行った。ネコ４頭（オス１頭およびメス３頭）の２つの群には各々、プラジクアンテルの注射可能な溶液による皮下注および筋注の治療もまた行った。治療を行ったすべてのネコには、ラベルに表示された比率の３倍量を与えた。メス４頭およびオス１頭は未治療のコントロールとした。
【００１９】
治療を行ったオスには、繁殖期を通して２週間の間隔を置いて７回治療した。治療を行った各メスには交配前、妊娠の胚形成期、妊娠後期、および再度授乳期に治療した。同試験は、３倍の投与量でプラジクアンテルを投与した場合にも受胎能、受胎、胎児の発達、または妊娠への影響のないことを明らかにした。
【００２０】
Dr. Shmidlによりネコ８頭に、ラベル表示された比率の５倍量または１０倍量のいずれかを１４日の間隔を置いて３回経口投与した。毒性の顕著な臨床的徴候も、また血液学的、臨床生化学的および組織病理学的な変化も認められなかった。
【００２１】
Dr. Shmidlはさらに、仔ネコ２頭（４  １/２週齢から７  １/２週齢）に１４日の間隔を置いて２回治療を行った。投与量の比率はラベル表示用量の５倍とした。わずかな鬱が１頭の仔ネコに観察された。この投与量比率に起因する顕著な臨床的毒性の徴候または臨床的病理学的および組織病理学的変化は認められなかった。
【００２２】
臨床分野の試験の安全性
臨床分野の試験において、錠剤をさらにネコ１３５頭（８週齢から１３歳、および２から１９ポンド）に投与した。下痢１例および唾液分泌１例（合計＝２例、１．５％）が報告されたが、有意な比率ではなかった。
【００２３】
安全性の概要
まとめると、ネコにおけるプラジクアンテル錠剤の使用に関する安全性の指標が、最終的な錠剤を用いたコントロールされた試験により導かれた（嘔吐が、１４日の間隔をおいての２回の１００ｍｇ/ｋｇの治療による唯一の影響だった）。高投与量の比率での嘔吐は重篤な臨床的毒性の徴候が起こるのを防ぐ典型的な反応である。５  １/２週齢およびそれ以上の年齢の仔ネコに１４日の間隔をおいて当製剤を投与する場合、安全性の因子はラベル表示比率の少なくとも５倍量である。
【００２４】
ネコにおける経口プラジクアンテルの効能（ＦＯＩの概要）
ネコへの適応
承認されている経口剤CUTTER Tape-Tabs (praziquantel) Tapeworm Tabletsは、ネコおよび仔ネコより一般的な条虫、ジピリジウム  カニヌム（Dipylidium caninum）およびタエニア  タエニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）を駆除する。
【００２５】
剤形、投与経路および推奨投与量：
CUTTER Tape-Tabs (praziquantel) Tapeworm Tablets for Cats and Kittensは、成猫または仔ネコのどちらにも容易に投与できるサイズである。当錠剤は直接口に入れるかまたは粉々にして与える、そして餌に混合することができる。
【００２６】
【表１−ｃ】
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有効性：
ネコからの条虫駆除に使用する際に、最も信頼できる結果の得られるプラジクアンテルの投与量および製剤を決定するため、試験が行われた。
【００２７】
受容可能な効能を、投与されたすべての動物における条虫の寄生の１００％駆除と定めた。最初の経口試験は投与量の範囲内、すなわち０．５ｍｇ/ｋｇ体重程度の低量で行った。この結果は、常に再現性があるとは限らなかった。
【００２８】
２５箇所の別個の十分にコントロールされた重要な駆虫薬試験（消化管内の寄生虫数を決定するための動物のとさつおよび検査を含む）を、イヌおよびネコについて最終的な錠剤を用いて行った。これらの試験の調査者は、Dr. M.L. Sharp, Vernon Texas; Dr. S.M. Kruckenberg, Manhattan, KS; Dr. A.C. Todd, Madison, WI;ならびに Dr. D.D. CoxおよびDr. R.G. Arther, Mobay Corporation, Animal Health Division, Shawnee, KSであった。
【００２９】
調査者の結果をまとめた表を以下に示す。２９２頭の動物について試験を行った；１５７頭（イヌ１００頭およびネコ５７頭）はプラジクアンテル錠剤を経口的にまたは餌に混入して治療し、１３５頭（イヌ８０頭およびネコ５５頭）は未治療のコントロールとした。自然感染および実験的感染の双方について、２種の条虫に感染している一部の動物を用いて試験を行った。推奨投与計画に従って治療を行ったすべてのイヌおよびネコ、ならびに推奨投与計画より低量で治療した動物の一部は、それらの条虫感染を駆除することができた。同時に治療前に陽性と確認された未治療のコントロールの動物は、自然に感染を駆除したイヌ４頭およびネコ１頭を除き、条虫に感染したままであった。これらの試験においてプラジクアンテル錠剤は、タエニア  ピジフォルミス（Taenia pisiformis）、タエニア  タエニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）、およびジピリジウム  カニヌム（Dipyridium caninum）によるイヌおよびネコの条虫感染の治療において、１００％有効であった。さらにプラジクアンテルは、７日という早期のタエニア  タエニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）の実験的感染を、ネコから有効に（１００％）駆除できた。
【００３０】
【表１−ｄ】
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プラジクアンテル錠剤の実地調査は、以下のように所在地の分散する１２名の調査者により行われた：
１．Dr. Donald E. Berden, Wenatchee, Washington
２．Dr. Harold Brauetigam, Frankenmuth, Michigan
３．Dr. W.F. Braunschweig, San Rafael, California
４．Dr. S.F. Cheesman, Pine Bluff, Arkansas
５．Dr. John Durling, Fort Scott, Kansas
６．Dr. J.S. Elder, Youngstown, Ohio
７．Dr. Douglas R. Funk, Wenatchee, Washington
８．Dr. M.A. Groh, Blue Springs, Missouri
９．Dr. Robert Isenhart, Wenatchee, Washington
１０．Dr. Larry E. Martin III, Turlock, California
１１．Dr. E.E. Schobert, Tampa, Florida
１２．Dr. H. Travasos, Abbeville, Louisiana
実地試験は、陽性の対照薬として塩酸ブナミジンを用いた十分にコントロールされたものであった。全体として、雌雄両性の広範囲の年齢、品種および体重を含む、イヌ２７９頭およびネコ１７３頭について試験を行った。プラジクアンテル錠剤をイヌ２１８頭およびネコ１３５頭に投与し、一方イヌ６１頭およびネコ３８頭には塩酸ブナミジンを投与した。投与はラベルの指示どおりに行った。これらの動物について治療後１０−１４日に条虫の片節の有無を観察した；発見されたすべての片節を同定した。調査者にはプラジクアンテルについて、投与の容易さ、効能および安全性を、非常に良い、良い、普通および良くないの４段階で評価するよう求めた。調査者はイヌおよびネコの症例の９７％に非常に良いから良いと、イヌにおける効能を評価した。これらの試験は前臨床の効能の結果を実証し、ラベルの指示どおりに使用した場合には、プラジクアンテル錠剤はそのラベルの主張する効果を確かに示すことが明らかになった。
【００３１】
製剤
溶解度の範囲を調べる試験は、ＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥのいかなる比率においても、１２０ｍｇ/ｇ（１２％ｗ/ｗ）までのセラメクチンの存在下でさえも、プラジクアンテルが６０ｍｇ/ｇ（６％ｗ/ｗ）より上の溶解度を有することを示した。しかしＩＰＡ５０％より上では、この溶解度は過飽和状態で９０ｍｇ/ｇ（９％ｗ/ｗ）より上に増加し得る。これらのデータは、セラメクチンとプラジクアンテルの合剤が、ＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥ混合物中に９％ｗ/ｗプラジクアンテル/１２％ｗ/ｗセラメクチンまでの濃度が可能であることを示す。
【００３２】
セラメクチン/プラジクアンテル併用の局所用製剤の開発における予備試験の一環として、Selamectin Topical Solution（セラメクチン局所用溶液）（登録商標Stronghold/登録商標Revolution）の開発に使用したＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥタイプのビヒクル中の、プラジクアンテルの溶解度を決定した。この試験にあたり様々なＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥ比の一連の溶液を調製した。製剤中のセラメクチンの存在に起因し得るあらゆる溶解度の問題を最小に抑えるため、各溶液に一定量のセラメクチンを加えた。プラジクアンテルがこれらの溶液中の飽和溶解度に達した後、濾過して過剰の溶けていないプラジクアンテルを除き、溶液中のプラジクアンテル（およびセラメクチン）濃度をＨＰＬＣにより決定した。
【００３３】
溶液の調製
一連のＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥ混合物は表１に概説したようにダブルで調製した。これらの溶液に固定量のセラメクチンを加え、１２０ｍｇ/ｍｌという一定濃度、すなわち登録商標Stronghold中で認められたセラメクチンの最大濃度とした。
【００３４】
調製後これらの溶液を３０℃とし、４８時間継続して回転させた。プラジクアンテルが完全に溶けていることが確認されたら、飽和溶液が得られるまでさらにプラジクアンテルを加えた。
【００３５】
【表１−ｅ】
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プラジクアンテルの分析
プラジクアンテルは、セラメクチンのために開発された方法を修飾した勾配をかけたＨＰＬＣ法を用いて分析した。この方法ではセラメクチン１２０ｍｇ/ｍｌの存在下で、（溶解度試験溶液中の）プラジクアンテルの１０から２００ｍｇ/ｍｌの範囲にわたるプラジクアンテルの直線性について実証された。この方法なるものはまた、これらの溶液なるものの中のセラメクチンの含有量を調べるためにも使用した。
【００３６】
結果
ＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥ溶液中のプラジクアンテルおよびセラメクチンの溶解度を、ｍｇ/ｇおよびｍｇ/ｍｌの双方について算出した。分析用に採取した１ｍｌ溶液の重量の測定も行ったので、概算密度を計算することができた。このデータを表２に示し、平均値を以下の図に図示する。
【００３７】
【表２】
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プラジクアンテルおよびセラメクチンの双方について（セラメクチンに関してはあまり顕著ではないが）混合溶媒中のＩＰＡの％と溶解度の増加との関連が認められた。溶解度のデータをｍｇ/ｍｌのみを基準として表わした場合にもこの傾向は依然として認められるが、ずっと判別しにくい。この理由は２つ挙げられる。第１に溶媒混合液がＩＰＡからＤＰＧＭＭＥに変化すると（ＩＰＡおよびＤＰＧＭＭＥの密度は各々０．７８７および０．９５０ｇ/ｃｍ３であることを考慮すると）溶液の密度が増加する。そして第２に溶液中に溶けるプラジクアンテルの量が増加すると、溶質の総量が増加し、そのため密度の増加をもたらす。ＩＰＡの増加に伴い溶解度が増加することを考慮すると、これら２つの効果は互いに反対に作用する。したがって溶解度の効果をより正しく導くには、質量／質量のデータを使用すればよい。
【００３８】
表２および図１に図示したデータは双方とも、ＩＰＡ濃度が増加するとプラジクアンテルの溶解度が増加することを示す。（平均値に基づいて）得られたプラジクアンテルの溶解度の範囲は、１００％ＤＰＧＭＭＥ溶液中の６８ｍｇ/ｇ（６７ｍｇ/ｍｌ）と、１００％ＩＰＡ溶液中の１０２ｍｇ/ｇ（８６ｍｇ/ｍｌ）まで増加した値の間である。ＩＰＡ５０％より上ではプラジクアンテルの溶解度は、ＩＰＡ濃度が増加しても比較的わずかしか変化しないが、常に９０ｍｇ/ｇレベルより上であることに注目すべきであろう。ＩＰＡ濃度が減少するとセラメクチンの溶解度は決して１００ｍｇ/ｇ以下にはならないが、これもまた減少する。事実この過程はセラメクチンの局所用溶液に利用されており、治療する動物の背中の上でＩＰＡが蒸発すると、セラメクチンの飽和したＤＰＧＭＭＥ溶液が生成され、その結果セラメクチンが真皮層を通して浸透することになる。
【実施例】
【００３９】
製剤の実施例：
ＩＰＡが０から１００％ｖ/ｖまでの様々な濃度をとるＩＰＡ/ＤＰＧＭＭＥ混合溶媒中に、１２％ｗ/ｗまでのセラメクチンの存在下で、プラジクアンテルは１０％ｗ/ｗの濃度まで溶かすことができることを実験データは示している。ＩＰＡ蒸発後にもセラメクチンとプラジクアンテルの双方が溶解したままであること確実にし、貯蔵中の製剤からセラメクチンとプラジクアンテルが析出するリスクを最小とする必要性を考慮すると、実施例の製剤は以下のようになる：
【００４０】
【表３】
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実施例１−５に詳述した製剤は以下の方法で製造することができる：−
１）適当な量のＩＰＡを混合容器に加える。
２）適当な量のＤＰＧＭＭＥを混合容器に加える。
３）２つの溶媒が均一になるまで、共に混合する。
４）この溶液にＢＨＴを加え、溶けるまで混合する。
５）適当な量のセラメクチンをこの溶液に加える。
６）適当な量のプラジクアンテルをこの溶液に加える。
７）すべてのセラメクチンおよびプラジクアンテルが溶けるまで混合する。
セラメクチンおよびプラジクアンテルを含む製剤のさらなる実施例を以下に示すが、これら実施例の製剤中の組成は％重さ/体積で表わす：
【００４１】
【表４】
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本発明の側面において、獣医学的に受容可能な担体、希釈剤またはアジュバント中に１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチンを約６−１２％ｗ/ｖ、およびプラジクアンテルを約３−９％ｗ/ｖ（好ましくは約６％ｗ/ｖ）含む製剤を用いた併用治療を提供する。
【００４２】
好ましくは（１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン）を含む製剤は、ジ（Ｃ２−４グリコール）モノ（Ｃ１−４アルキル）エーテルおよび任意の皮膚の受容可能な溶媒を含む。
【００４３】
好ましくは（１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン）を含む製剤は、局所用塗布剤、好ましくはスポットオン塗布剤に適する。
本発明のもうひとつの側面において、１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチンを約６−１２ｍｇ/ｋｇ（ホスト動物に対して）、およびプラジクアンテルを１８ｍｇ/ｋｇ（ホスト動物に対して）までとして提供する、抗寄生虫併用治療を提供する。好ましくはセラメクチンは製剤中に約１％から約１６％（ｗ/ｖ）、より好ましくは約４％から約１２％ｗ/ｖ、最も好ましくは約６％から約１２％ｗ/ｖ存在する。特に好ましい製剤はセラメクチンを約６％ｗ/ｖおよび約１２％ｗ/ｖ含む。
【００４４】
好ましくはプラジクアンテルは製剤中に約０．５から約１０％ｗ/ｖ、より好ましくは約３から約９％ｗ/ｖ、最も好ましくは約６％ｗ/ｖ存在する。
好ましくはジ（Ｃ２−４グリコール）モノ（Ｃ１−４アルキル）エーテルは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）またはジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＭＥ）であり、より好ましくはＤＰＧＭＭＥである。
【００４５】
好ましくは皮膚の受容可能な溶媒が存在しており、それはエタノールまたはイソプロパノールであり、より好ましくはイソプロパノールである。
好ましくはアベルメクチン１３−モノサッカリドオキシムを含む製剤は、グリコールモノメチルエーテルに対するアベルメクチン１３−モノサッカリドオキシムの、ｖ/ｖに対するｗ/ｖ比が、１に対して（０．５から２）の範囲、より好ましくは１に対して（０．７から１．４）、さらにより好ましくは１に対して（０．９から１．１）、最も好ましくは約１：１である。
【００４６】
本発明による好ましい製剤はまた抗酸化剤、好ましくは没食子酸プロピル、ＢＨＡ（２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール）およびＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール）から選択される抗酸化剤、より好ましくはＢＨＴを含む。
【００４７】
本発明による好ましい製剤は以下からなる：
（ａ）セラメクチン、１％から１６％ｗ/ｖのれべる；
（ｂ）ＤＥＧＭＭＥまたはＤＰＧＭＭＥ  １から１６％ｗ/ｖ、およびＤＥＧＭＭＥ/ＤＰＧＭＭＥに対する活性化合物のｗ/ｖ比またはｖ/ｖ比が約１：１；
（ｃ）プラジクアンテル  ０．５から１０％ｗ/ｖ；
（ｄ）イソプロパノール  体積調整（１００％に）；
および所望により（ｅ）ＢＨＴ（０．１％ｗ/ｖ未満）。
【００４８】
より好ましい製剤は以下からなる
（ａ）セラメクチン  ６％から１２％ｗ/ｖのレベル；
（ｂ）ＤＥＧＭＭＥまたはＤＰＧＭＭＥ  ６から１２％ｗ/ｖ、およびＤＥＧＭＭＥ/ＤＰＧＭＭＥに対する活性化合物のｗ/ｖ比またはｖ/ｖ比が約１：１；
（ｃ）プラジクアンテル  ３−９％ｗ/ｖ；
（ｄ）イソプロパノール  体積調整（１００％に）；
および所望により（ｅ）ＢＨＴ（０．１％ｗ/ｖ未満）。
【００４９】
最も好ましい製剤は実施例、特に実施例１に記載したものである。
本発明のさらなる側面は以下を含む：
（ａ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルによる治療を含む、哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療（予防を含む）法；
（ｂ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを異なる製剤で別々に投与する、（ａ）による治療法；
（ｃ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを合剤にて投与する、（ａ）による治療法；
（ｄ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを同じ経路で投与する、（ａ）または（ｂ）による治療法；
（ｅ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルを異なる経路で投与する、（ａ）または（ｂ）による治療法；
（ｆ）１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテルおよび医薬的または獣医学的担体を含む、医薬的または獣医学的組成物；
（ｇ）哺乳類、特に愛玩動物、例えばネコにおける寄生虫の侵襲、または寄生虫の侵襲を介した症状の治療用薬剤の製造における、セラメクチンおよびプラジクアンテルの使用；
（ｇ）哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療に有用なキットであって、１３−モノサッカリド５−オキシムアベルメクチン、例えばセラメクチン、およびプラジクアンテル、および医薬的または獣医学的担体、ならびに哺乳類におけるシラミおよび/または心糸状虫および条虫による寄生虫の侵襲の治療のための使用説明書を含む同キット。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、ＩＰＡ／ＤＰＧＭＭＥ溶液中のプラジクアンテルおよびセラメクチンの溶解度（ｍｇ／ｇ）を示したグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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