(57)【要約】本発明は一つには、ヒドロキシル化シブトラミンおよびシブトラミンのヒドロキシル化代謝産物をはじめとする、ラセミ、および立体異性体として純粋なシクロブチルアルキルアミンの製造法、使用法およびこれらを含んでなる組成物に関する。本発明の化合物を含んでなる医薬組成物および単位剤形など、種々の疾病および疾患を治療および予防する方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004523495.tif 000095
｛式中、R1およびR2は各々独立に低級アルキルまたは水素であり、かつ、R3、R4およびR5は各々独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシである（ただし、R3、R4およびR5のうち少なくとも1個は水素ではなく、R1、R2、R4およびR5が各々水素であり、かつ、R3がヒドロキシルである場合には化合物はラセミ体ではなく、またR1、R2、R3およびR4が各々水素であり、かつ、R5がヒドロキシルである場合も化合物はラセミ体ではない）｝
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
2004523495.tif 000096
｛式中、R1およびR2は各々独立にアルキルまたは水素である（ただし、R1、R2、がともに水素である場合には、化合物はラセミ体ではない）｝
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式：
【化３】
2004523495.tif 000097
｛式中、R1およびR2は各々独立にアルキルまたは水素である｝
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式：
【化４】
2004523495.tif 000098
｛式中、R1およびR2は各々独立にアルキルまたは水素である（ただし、R1、R2がともに水素である場合には、化合物はラセミ体ではない）｝
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
R1またはR2の少なくとも一方が水素である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
R1またはR2の少なくとも一方がメチルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項７】
立体異性体として純粋である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】
ラセミ混合物でない、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項９】
ニューロンのモノアミン取り込みを阻害することによって改善される疾病または疾患の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の式：
【化５】
2004523495.tif 000099
｛式中、R1およびR2は各々独立に低級アルキルまたは水素であり、かつ、R3、R4およびR5は各々独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシである（ただし、R3、R4およびR5のうち少なくとも1個は水素ではない）｝
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０】
R1、R2、R4およびR5が各々水素であり、かつ、R3がヒドロキシルである場合には化合物がラセミ体ではなく、また、R1、R2、R3およびR4が各々水素であり、かつ、R5がヒドロキシルである場合にも化合物がラセミ体ではない、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ニューロンのモノアミン取り込みを阻害することによって改善される疾病または疾患が摂食障害、強迫性障害、血小板付着、無呼吸、情動障害、不安、男性または女性の性機能障害、下肢静止不能症候群、骨関節炎、薬物乱用、疼痛、偏頭痛、脳機能障害、慢性疾患または失調症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
摂食障害が体重増加または肥満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
情動障害が鬱病、注意力欠如障害、双極性もしくは躁病症状、情緒障害または気分循環性障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
脳機能障害が痴呆、記憶障害、自閉症、癲癇、多動症候群または総合失調症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
慢性疾患がナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、繊維筋肉痛または月経前症候群である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
R1またはR2の少なくとも一方が水素であり、かつ、R3、R4またはR5のうち少なくとも１個がヒドロキシルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
R1またはR2の少なくとも一方がメチルであり、かつ、R3、R4またはR5のうち少なくとも１個がヒドロキシルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が立体異性体として純粋である、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、ラセミ混合物でない、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物がヒドロキシル化シブトラミンまたはヒドロキシル化シブトラミン代謝産物である、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が1位でヒドロキシル化されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が3位でヒドロキシル化されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が7位でヒドロキシル化されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
投与量が約0.01mgないし約500mg/日である、請求項９に記載の方法。
【請求項２６】
投与量が約0.1mgないし約250mg/日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
投与量が約1mgないし約100mg/日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
化合物を経口、経粘膜、非経口または経皮投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項２９】
5-HT3アンタゴニストを投与することをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項３０】
5-HT3アンタゴニストが制吐剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
5-HT3アンタゴニストがグラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、またはそれらの立体異性体として純粋な立体異性体、活性代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
式：
【化６】
2004523495.tif 000100
｛式中、R1およびR2は各々独立に低級アルキルまたは水素であり、かつ、R3、R4およびR5は各々独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシである（ただし、R3、R4およびR5のうち少なくとも1個は水素ではない）｝
のラセミ体または立体異性体として純粋な化合物、またはそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグを治療上または予防上有効量含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
R1、R2、R4およびR5が各々水素であり、かつ、R3がヒドロキシルである場合には化合物はラセミ体ではなく、また、R1、R2、R3およびR4が各々水素であり、かつ、R5がヒドロキシルである場合も化合物がラセミ体ではない、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
R1またはR2の少なくとも一方が水素であり、かつ、R3、R4またはR5のうち少なくとも１個がヒドロキシルである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
R1またはR2の少なくとも一方がメチルであり、かつ、R3、R4またはR5のうち少なくとも１個がヒドロキシルである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物が立体異性体として純粋である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
化合物が、ラセミ混合物でない、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物がヒドロキシル化シブトラミンまたはヒドロキシル化シブトラミン代謝産物である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
化合物が1位でヒドロキシル化されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
化合物が3位でヒドロキシル化されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
化合物が7位でヒドロキシル化されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
経口、経粘膜、直腸、非経口または経皮投与に適合している、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ラクトースを含まない、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ヒドロキシル化化合物の合成法であって、式：
【化７】
2004523495.tif 000101
のアルデヒドを式：
【化８】
2004523495.tif 000102
｛式中、Xは補助基である｝
のスルフィンイミンの形成に好適な反応条件下で第１のスルフィンアミドと接触させ、
そのスルフィンイミンを式：
【化９】
2004523495.tif 000103
の第2のスルフィンアミドの形成に好適な反応条件下で有機金属試薬と接触させ、
さらに第2のスルフィンアミドをスルフィニル基の除去に好適な反応条件下で試薬と接触させて、式：
【化１０】
2004523495.tif 000104
｛ここで、R1およびR2は各々独立に水素または低級アルキルである｝
で表されるヒドロキシル化化合物を形成させることを含んでなる上記方法。
【請求項４５】
ヒドロキシル化化合物が立体異性体として純粋である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
第１のスルフィンアミドが立体異性体として純粋な(R)-t-ブチルスルフィンアミドまたは立体異性体として純粋な(S)-t-ブチルスルフィンアミドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
第１のスルフィンイミンが式：
【化１１】
2004523495.tif 000105
で表されるものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
有機金属試薬が式：
【化１２】
2004523495.tif 000106
で表されるものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
N-メチル化剤とヒドロキシル化化合物とをN-メチルアミンの形成に好適な反応条件下で接触させることをさらに含んでなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
N-メチル化剤が蟻酸またはボランである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式：
【化１３】
2004523495.tif 000107
｛式中、Xは補助基である｝
で表される化合物の形成に好適な反応条件下で有機金属試薬を加える、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
式：
【化１４】
2004523495.tif 000108
｛式中、R1およびR2は各々独立に水素またはアルキルである｝
で表されるヒドロキシル化化合物の製造法であって、式：
【化１５】
2004523495.tif 000109
｛式中、Xは補助基である｝
で表される第１のスルフィンアミンを、式：
【化１６】
2004523495.tif 000110
で表される第２のスルフィンアミドの形成に好適な反応条件下で有機金属試薬で処理し、さらに第２のスルフィンアミドをスルフィニル基の除去に十分な反応条件下で脱保護剤と接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項５３】
ヒドロキシル化化合物が立体異性体として純粋である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ヒドロキシル化化合物をN-メチル化に好適な反応条件に付して式：
【化１７】
2004523495.tif 000111
｛式中、R1はメチルである｝
で表される化合物を形成させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
ヒドロキシル化化合物の合成法であって、4-クロロフェニルアセトニトリルを式：
【化１８】
2004523495.tif 000112
の化合物の形成に好適な反応条件下で化合物と接触させ、
アルデヒドの形成に好適な反応条件下でニトリルを還元し、
アルデヒドを式：
【化１９】
2004523495.tif 000113
｛式中、Xは補助基である｝の第1のスルフィンアミド化合物の形成に好適な反応条件下でt-ブチルスルフィンイミンと接触させ、
第1のスルフィンアミド化合物を式：
【化２０】
2004523495.tif 000114
の第2のスルフィンアミドの形成に好適な反応条件下で有機金属剤と接触させ、
さらに第2のスルフィンアミドをヒドロキシル化化合物の形成に十分な反応条件下で脱保護剤と接触させることを含んでなる方法。
【請求項５６】
ヒドロキシル化化合物が立体異性体として純粋である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
4-クロロフェニルアセトニトリルを式：
【化２１】
2004523495.tif 000115
の化合物と接触させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
還元剤がDibal-Hである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
有機金属がイソプロピルマグネシウムクロリドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
式：
【化２２】
2004523495.tif 000116
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６１】
式：
【化２３】
2004523495.tif 000117
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６２】
式：
【化２４】
2004523495.tif 000118
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６３】
式：
【化２５】
2004523495.tif 000119
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６４】
式：
【化２６】
2004523495.tif 000120
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６５】
式：
【化２７】
2004523495.tif 000121
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６６】
式：
【化２８】
2004523495.tif 000122
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６７】
還元化合物の製造方法であって、式：
【化２９】
2004523495.tif 000123
の化合物を式：
【化３０】
2004523495.tif 000124
の立体異性体として純粋な化合物の形成に好適な反応条件下でボラン還元剤と接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項６８】
還元化合物の製造方法であって、式：
【化３１】
2004523495.tif 000125
の化合物を式：
【化３２】
2004523495.tif 000126
の立体異性体として純粋な化合物の形成に好適な反応条件下でボラン還元剤と接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項６９】
ボラン-テトラヒドロフランをコハク酸と接触させることでボラン還元剤を形成する、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
ボラン-テトラヒドロフランをサリチル酸と接触させることでボラン還元剤を形成する、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７１】
式：
【化３３】
2004523495.tif 000127
で表される化合物。
【請求項７２】
式：
【化３４】
2004523495.tif 000128
で表されるスルフィンアミドの合成法であって、式：
【化３５】
2004523495.tif 000129
の有機金属剤をスルフィンアミドの形成に十分な反応条件下で式：
【化３６】
2004523495.tif 000130
の化合物と接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項７３】
スルフィンアミド、有機金属剤およびスルフィンイミンが立体異性体として純粋である、請求項７２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は2001年12月4日に出願された米国仮出願第60/250,254号および2001年12月22日に出願された米国仮出願第60/257,052号の利益を主張する（なお、これらは双方とも参照により本明細書に組み入れる）。
【０００２】
1.発明の分野
本発明は一つには、限定されるものではないが、ヒドロキシル化シブトラミンおよびシブトラミンのヒドロキシル化代謝産物をはじめとする特定のシクロブチルアルキルアミンの製造法、使用法およびこれらを含んでなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
2.発明の背景
シブトラミン、化学名[N-1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチル]-N,N-ジメチルアミンはニューロンのモノアミン再取り込み阻害剤であり、これは米国特許第4,746,680号および同4,806,570号において最初に開示された。シブトラミンはノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、より少ない程度ではあるが、セロトニンおよびドーパミンの再取り込みも阻害する。例えば、Buckett ら, Prog. Neuro-psychopharm. & Biol. Psychiat., 12: 575-584,1988; King ら, J ; Clin. Pharm., 26: 607-611 (1989) 参照。ラセミ体シブトラミンは商標名MERIDIA(登録商標)のもと塩酸塩一水和物として販売されており、肥満の治療に必要とされている。Physician’s Desk Reference(登録商標）1509-1513 (第54版, 2000)。ラセミ体シブトラミンを用いる肥満の治療は、例えば、米国特許第5,436,272号に開示されている。
【０００４】
シブトラミンは広く研究されており、かかる研究によれば、種々の疾患の治療に使用できる。さらに米国特許第4,552,828号、同第4,746,680号、同第4,806,570号および同第4,929,629号はラセミ体シブトラミンを用いる鬱病の治療法を開示しており、米国特許第4,871,774号および同第4,939,175号は各々、ラセミ体シブトラミンを用いるパーキンソン病および老年痴呆の治療法を開示している。シブトラミンのその他の使用はPCT国際公開第95/20949号、 同第95/21615号、 同第98/11884号および同第98/13033号に開示されている。さらに、シブトラミンの光学活性鏡像異性体が開発に向けて検討されてきた。例えば、PCT国際公開第94/00047号および同94/00114号 は各々シブトラミンの(+)-および(-)-鏡像異性体を用いる鬱病および関連疾患の治療法を開示している。
【０００５】
ヒトでは、シブトラミンは経口投与後消化管から迅速に吸収され、迅速な初回通過代謝を受ける。Jeffreyら,J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996,2583-2589参照。この代謝により以下に示される一次代謝産物デスメチルシブトラミン(DMS)およびジデスメチルシブトラミン(DDMS)が生じる。
【化１】
2004523495.tif 000002
【０００６】
シブトラミン代謝産物デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンは各々、以下に示されるRおよびS鏡像異性体の一組のエピマーとして存在し得る。
【化２】
2004523495.tif 000003
【０００７】
シブトラミンの一次代謝産物、デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンはin vitroにおいてシブトラミンよりも強力なノルアドレナリンおよび5-ヒドロキシトリプタミン(5HT、セロトニン)再取り込み阻害剤であると報告されている、 Stock, M. J., Int'l J. Obesity, 21 (Supp. 1): S25-S29 (1997)。Luscombeら, Neuropharmacology 28巻, 2号,1989,129-134頁も参照。しかしながらさらに、シブトラミンおよびその一次代謝産物はセロトニン作動性受容体(5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C)、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン作動性受容体、グルタミン酸受容体およびベンゾジアゼピン受容体をはじめとする広範な神経伝達物質受容体に対し極わずかな親和性しかないとも報告されている。同上。
【０００８】
マウスではその他のシブトラミン代謝産物の存在が報告されている。Jeffrey ら,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,2583-2589参照。例えば、報告によれば酸化的代謝により2種のヒドロキシル化アミンが生じ、以下のラセミ体7-ヒドロキシルアミンの合成について以下に記載されている。同上。
【化３】
2004523495.tif 000004
【０００９】
シブトラミンは種々の副作用を示すと報告されている。例えば、Physician’s Desk Reference(登録商標)1509-1513 (第54版, 2000)参照。シブトラミンの報告されている利点および治療上不十分な点に加え、この事実が、限定されるものではないが、肥満、鬱病および関連疾患などの疾患の治療または予防に使用できる化合物および組成物の発見へ至らせた。特に、シブトラミン投与に関連する副作用が少ないか、またはこれを回避できる、かかるおよびその他の疾患および症状の治療および予防に使用できる化合物および組成物が望まれている。
【発明の開示】
【００１０】
3.発明の概要
本発明は哺乳類においてニューロンのモノアミン取り込みを阻害することで改善される疾病および／または疾患の治療および予防のための新規化合物（立体異性体として純粋な異性体を含む）および医薬組成物を包含する。かかる疾病および／または疾患の例としては、限定されるものではないが、摂食障害、体重増加または肥満、過敏性大腸症候群、強迫性障害、血小板付着、無呼吸、情動障害（例えばADHD）、鬱病または不安、勃起機能障害などの男性または女性の性機能障害、下肢静止不能症候群、骨関節炎、喫煙またはかみタバコによるニコチン中毒およびコカイン中毒をはじめとする薬物乱用、ナルコレプシー、疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性痛、偏頭痛、脳機能障害、慢性疾患、月経前症候群および失調症が挙げられる。本発明はまた、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量のシブトラミンを基にした化合物を投与することを含んでなる、疾病および症状の治療および予防法を包含する。
【００１１】
本発明のシブトラミンを基にした化合物としては、限定されるものではないが、ラセミ体、その他の混合物および立体異性体として純粋な化合物が挙げられる。本発明はまた、治療上または予防上有効量の上記化合物を、所望によりさらなる薬理活性化合物と組み合わせて含んでなる医薬組成物および剤形に関する。さらに、本発明は製薬上許容される、水和物、無水化合物および包接化合物をはじめとする溶媒和物を含む。なおさらに、本発明はこれらの溶媒和物、水和物、無水化合物などの製薬上許容される塩を含む。最後に、本発明は本発明の化合物のエステルおよびプロドラッグを含む。本発明に包含される化合物の領界は本明細書において「本発明の化合物」とする。
【００１２】
本発明はさらにラセミ体および立体異性体として純粋な化合物を含む、ヒドロキシル化されたシブトラミンを基にした化合物、ならびに中間体および異性体およびその混合物の合成法を包含する。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物(その混合物、およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグを含む)を含んでなる。もう1つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、肥満または体重管理のための5-HT3アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、アポモルヒネまたはホスホジエステラーゼ阻害剤をはじめとするその他の製剤原料をさらに含んでなってもよい。
【００１４】
本発明はラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグの、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みの有効な阻害剤としての使用を包含する。
【００１５】
より詳しくは、ある実施形態では本発明は以下に示される新規なラセミ体シクロブチルアルキルアミンおよび立体異性体として純粋なシクロブチルアルキルアミンを包含する。
【化４】
2004523495.tif 000005
【００１６】
｛式中、R1およびR2は独立に水素またはアルキル基であり、かつ、R3、R4およびR5は独立に水素、ヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、かつ、R3、R4およびR5のうち少なくとも1個はヒドロキシル基またはアルコキシル基であり、最大3個のヒドロキシルまたはアルコキシル基を含む｝。
【００１７】
本明細書において、特に断りのない限り、波線または単線で書かれた結合は構造または構造の一部の立体化学を表し、例えば、太線または破線で示されるものがなければ、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含していると解釈されるべきである。
【００１８】
本発明に包含される新規シクロブチルアルキルアミン化合物の特定の例としては、限定されるものではないが、ラセミ体1-ヒドロキシル化シブトラミンおよび立体異性体として純粋な1-ヒドロキシル化シブトラミン、ラセミ体1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび立体異性体として純粋な1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、立体異性体として純粋な1-ヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミン(スキーム4)、ラセミ体3-ヒドロキシル化シブトラミンおよび立体異性体として純粋な3-ヒドロキシル化シブトラミン、ラセミ体3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび立体異性体として純粋な3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、ラセミ体3-ヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミンおよび立体異性体として純粋な3-ヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミン(スキーム5)、ならびにラセミ体7-ヒドロキシル化シブトラミンおよび立体異性体として純粋な7-ヒドロキシル化シブトラミン、ラセミ体7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび立体異性体として純粋な7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、および立体異性体として純粋な7-ヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミン(スキーム6)が挙げられる。
【化５】
2004523495.tif 000006
【化６】
2004523495.tif 000007
【化７】
2004523495.tif 000008
【００１９】
最後に、本発明はヒドロキシル化シブトラミンならびにヒドロキシル化デスメチルおよびジデスメチルシブトラミン(新規化合物を含む)を合成するための、不斉法をはじめとする、新規かつ効率的な方法を包含する。
【００２０】
3.1定義
本明細書において「シブトラミンを基にした化合物」と「シクロブチルアルキルアミン化合物の誘導体」とは同義に用いられ、式：
【化８】
2004523495.tif 000009
【００２１】
｛式中、R1およびR2は各々独立に低級アルキルまたは水素であり、かつ、R3、R4およびR5は各々独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシである｝
で示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、エステルもしくはプロドラッグを指す。R3、R4およびR5のうち少なくとも1個は水素ではないことが好ましい。また、R1、R2、R4およびR5が各々水素であり、かつ、R3がヒドロキシルである場合には化合物はラセミ体ではなく、またR1、R2、R3およびR4が各々水素であり、かつ、R5がヒドロキシルである場合も化合物はラセミ体ではないことが好ましい。
【００２２】
示される構造とその構造に付けられた名称との間に矛盾がある場合には、示される構造を重視すべきであることに注意を要する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合には、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を含むものとする。さらに、結合が波線で書かれた化学構造は、示される構造がその結合でのすべての可能な立体化学を包含することを示す。
【００２３】
本明細書において、「ヒドロキシル化シブトラミン代謝産物」とは、ヒドロキシル化されたシブトラミンを基にした化合物を指す。ヒドロキシル化シブトラミン代謝産物としては、限定されるものではないが、ヒドロキシルが第一、第二または第三ヒドロキシル化されたシブトラミンを基にした化合物を形成する位置にある、ヒドロキシル化されたシブトラミンを基にした化合物が挙げられる。
【００２４】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化シブトラミン代謝産物は本明細書に示される1-ヒドロキシル、3-ヒドロキシルもしくは7-ヒドロキシルシブトラミン代謝産物またはポリヒドロキシル化シブトラミン代謝産物またはその混合物である。本明細書において、「ヒドロキシル化シブトラミン」とは、第一、第二または第三ヒドロキシル化シブトラミンまたはポリヒドロキシル化シブトラミンを形成するいずれかの位置でヒドロキシル化されているシブトラミンを指す。特定の実施形態では、本明細書に示されるヒドロキシル化シブトラミンは1-ヒドロキシル、3-ヒドロキシルまたは7-ヒドロキシルシブトラミンである。
【００２５】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」または「アルキル基」はアリール基をはじめとする、飽和一価直鎖、分枝、置換および環状炭化水素ラジカルを含む。アルキル基は1個以上の二重結合または三重結合を含んでもよい。環状アルキル基は少なくとも3個の炭素原子を含んでなると理解される。好ましいアルキル基としては、限定されるものではないが、1ないし6個の、より好ましくは1ないし4個の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキルが挙げられる。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびt-ブチルがある。
【００２６】
本明細書において、特に断りのない限り、「置換された」とは、化合物または化学部分を説明するために用い、その化合物または化学部分の少なくとも1個の水素原子が第2の化学部分で置換していることを意味する。第2の化学部分の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素）、C1-C6直鎖、分枝または環状アルキル(例えば、メチル、エチル、ブチル、t-ブチルおよびシクロブチル)、ヒドロキシル、チオール、カルボン酸、エステル、アミド、シラン、ニトリル、チオエーテル、スタンナンならびに第一、第二および第三アミン(例えば、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2および環状アミン)が挙げられる。好ましい第2の化学部分には塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミン、チオールおよびカルボン酸がある。
【００２７】
本明細書において、特に断りのない限り、「アリール」は、フェニルまたはナフチルといった芳香族炭化水素から1個の水素を除去することににより生じる有機基を含む。
【００２８】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルコキシル」または「アルコキシル基」とは、基-OR(ここで、Oは酸素であり、かつ、Rは上記のアルキルである)を指す。好ましいアルコキシル基としては、限定されるものではないが、１ないし6個の、より好ましくは1ないし4個の炭素原子を有する分枝または直鎖アルコキシ基が挙げられる。例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、特に断りのない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が約20重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは約3重量%未満の化合物しか含まないということを意味する。
【００３０】
本明細書において、特に断りのない限り、「立体異性体として純粋」と「光学的に純粋」とは同義に用いられ、化合物の1種の立体異性体を含んでなり、かつ、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物はその化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2個のキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物はその化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体として純粋な化合物は約80重量%より多くのその化合物の立体異性体と約20重量%未満のその化合物のその他の立体異性体、より好ましくは、約90重量%より多くのその化合物の1種の立体異性体と約10重量%未満のその化合物のその他の立体異性体、さらにより好ましくは、約95重量%より多くのその化合物の1種の立体異性体と約5重量%未満のその化合物のその他の立体異性体、最も好ましくは、約97重量%より多くのその化合物の1種の立体異性体と約3重量%未満のその化合物のその他の立体異性体を含んでなる。
【００３１】
例えば、ある実施形態では、本発明は立体異性体として純粋なS-シス-7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを包含し、これはR-シス-7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、S-トランス-7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよびR-トランス-7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを実質的に含まない。実施形態のもう1つの例では本発明は(2S,4R)-1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、(2S,4S)-1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび(2R,4S)-1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを実質的に含まない(2R,4R)-1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを包含する。実施形態のさらにもう1つの例では本発明は(3S,4R)-3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミン、(3S,4S)-3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび(3R,4S)-3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを実質的に含まない(3R,4R)-3-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンを包含する。本発明の典型的な立体異性体として純粋な化合物は光学的に活性である。
【００３２】
本明細書において、特に断りのない限り、「鏡像異性体として純粋」とは１個のキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。
【００３３】
本明細書において「プロドラッグ」とは、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化または反応して活性な化合物を提供し得る、活性な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネートおよび生加水分解性ウレイドなどの生加水分解性部分を有するヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミンの誘導体が挙げられる。本明細書において、ヒドロキシル化ジデスメチルシブトラミンのプロドラッグは、例えば、ヒドロキシル化シブトラミンまたはシブトラミンの代謝産物を含まず、シブトラミン、デスメチルシブトラミンまたはジデスメチルシブトラミンも含まない。
【００３４】
本明細書において、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」および「生加水分解性ウレイド」とは、それぞれ、1)in vivoで化合物の生物活性を干渉しないが、取り込み、作用期間または作用の開始などの有利な特性をその化合物に付与し得るか、2)生物学的に不活性であるがin vivoで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、化合物のカルバメート、カーボネートまたはウレイドを意味する。生加水分解性カルバメートの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミンおよび芳香族複素環式アミン、ならびにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００３５】
本明細書において「生加水分解性エステル」とは、1)in vivoで化合物の生物活性を干渉しないが、取り込み、作用期間または作用開始などの有利な特性をその化合物に付与し得るか、2)生物学的に不活性であるがin vivoで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、化合物のエステルを意味する。生加水分解性エステルの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが挙げられる。
【００３６】
本明細書において「生加水分解性アミド」とは、1)in vivoで化合物の生物活性を干渉しないが、取り込み、作用期間または作用開始などの有利な特性をその化合物に付与し得るか、2)生物学的に不活性であるがin vivoで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、化合物のアミドを意味する。生加水分解性アミドの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【００３７】
本明細書において「製薬上許容される塩」とは製薬上許容される非毒性の無機または有機酸から製造された塩を指す。無機酸としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されるものではないが、脂肪族有機酸、芳香族有機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸を挙げることができ、例えば、限定されるものではないが、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００３８】
4.発明の詳細な説明
4.1.化合物
本発明はシブトラミンを基にした化合物、その合成法およびその使用法を包含する。本発明の第1の実施形態は以下に示されるラセミ体モノ、ジおよびトリヒドロキシル化シブトラミン化合物または立体異性体として純粋なモノ、ジおよびトリヒドロキシル化シブトラミン化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、プロドラッグを包含する。
【化９】
2004523495.tif 000010
【００３９】
｛式中、R1およびR2は各々独立に低級アルキルまたは水素であり、かつ、R3、R4およびR5は各々独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシである（ただし、R3、R4およびR5のうち少なくとも1個は水素ではない)｝。特定の実施形態では、R1、R2、R4およびR5が各々水素であり、かつ、R3がヒドロキシルである場合には化合物はラセミ体ではない。もう1つの特定の実施形態では、R1、R2、R3およびR4が各々水素であり、かつ、R5がヒドロキシルである場合には化合物はラセミ体ではない。
【００４０】
例えば、本発明は以下に示されるラセミ体1,3および7ヒドロキシル化シブトラミン化合物または立体異性体として純粋な1,3および7ヒドロキシル化シブトラミン化合物を包含する。
【化１０】
2004523495.tif 000011
【００４１】
本発明の好ましい実施形態は以下に示される立体異性体として純粋な１位でヒドロキシル化されているシブトラミンを基にした化合物を包含する。
【化１１】
2004523495.tif 000012
【００４２】
もう1つの実施形態は以下に示されるラセミ体3-ヒドロキシル化シブトラミンおよび立体異性体として純粋な3-ヒドロキシル化シブトラミンを基にした化合物または、それぞれ、3-ヒドロキシルデスメチルシブトラミンの鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物ならびに3-ヒドロキシジデスメチルシブトラミンの鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を包含する。
【化１２】
2004523495.tif 000013
【００４３】
｛式中、R1およびR2は各々独立に水素またはアルキルである｝。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は以下に示される立体異性体として純粋な3-ヒドロキシルデスメチルシブトラミン異性体および3-ヒドロキシルジデスメチルシブトラミン異性体またはその鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を包含する。
【化１３】
2004523495.tif 000014
【００４５】
｛式中、R1およびR2は各々独立に水素またはアルキルである｝。
【００４６】
R1がMe（すなわちメチル）であり、かつ、R2が水素である場合には化合物はシブトラミンのヒドロキシル化第二アミン代謝産物、すなわち3-ヒドロキシ-デスメチルシブトラミンを含む。R1およびR2がともにHである場合には化合物はシブトラミンのヒドロキシル化第一アミン代謝産物、すなわち3-ヒドロキシ-ジデスメチルシブトラミンを含む。
【００４７】
もう1つの実施形態では、本発明は以下に示されるラセミ体7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよび立体異性体として純粋な7-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンまたはその鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物に関する。
【化１４】
2004523495.tif 000015
【００４８】
｛式中、R1およびR2は各々独立に水素またはアルキルである｝。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は以下に示される立体異性体として純粋な7-ヒドロキシル化シブトラミン代謝産物またはその鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物（これはそのシスおよびトランス異性体ならびにその混合物を含む）を包含する。
【化１５】
2004523495.tif 000016
【００５０】
｛式中、R1およびR2は各々独立に水素またはアルキルである｝。
【００５１】
本発明はまたジアステレオマーの混合物および鏡像異性体の混合物をはじめとする立体異性体の混合物を包含する。例えば、本発明のモノヒドロキシル化化合物(例えば、1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミン)は4種の可能性ある立体異性体のうちの1種として存在し得る、すなわち、1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミンは(R,R)-1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミン、(S,S)-1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミン、(R,S)-1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミン、(S,R)-1-ヒドロキシル-デスメチルシブトラミンまたはその混合物として存在し得る。従って、本発明は本明細書に定義される立体異性体として純粋な化合物、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物をはじめとするいずれかの立体異性混合物を包含する。混合物は例えば、限定されるものではないが、種々の量の(S,S)、(R,R)、(S,R)、(R,S)配向性などを含む。好ましい混合物はラセミ体である。
【００５２】
4.2医薬組成物
本発明は、好ましくは本明細書に記載される1位、3位または7位でヒドロキシル化されている、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物および単位剤形を包含する。立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物が最も好ましい。
【００５３】
本発明はまた、シブトラミンを基にした化合物のジアステレオマー混合物および鏡像異性体混合物、ならびに1-ヒドロキシル化、3-ヒドロキシル化および7-ヒドロキシル化されたシブトラミンを基にした化合物のジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物をそれぞれ含んでなる医薬組成物および剤形を包含する。
【００５４】
これらの医薬組成物および剤形は本明細書に記載の方法において特に有用である。例えば、本発明の医薬組成物および剤形は経口、経粘膜(例えば、鼻腔、舌下、口内、直腸および膣)、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)または経皮投与に好適である。好ましい実施形態では、医薬組成物および剤形はラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物を、約0.01mgないし約500mg、好ましくは約0.1mgないし約250mg、より好ましくは約、さらにより好ましくは約1mgないし約100mgの量で含んでなる。
【００５５】
本発明の医薬組成物および剤形は本明細書に開示される1種以上のシブトラミンを基にした化合物(例えば、1-ヒドロキシルデスメチルシブトラミンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、エステル、塩、溶媒和物、水和物または包接化合物)を含んでなる。本発明の医薬組成物および剤形はまた、典型的には1種以上の製薬上許容される賦形剤または希釈剤を含んでなる。特定の化合物および医薬組成物は本明細書に示される(例えば、4.4節)治療上または予防上有効な第2の化合物をさらに含んでなってもよい。
【００５６】
本発明の単回単位剤形は患者への経口、経粘膜(例えば、鼻腔、舌下、膣、口内または直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内または動脈内)または経皮投与に好適である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤、カプレット剤、ゼラチン軟カプセルなどのカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤(湿布)、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム、硬膏剤、溶液剤、パッチ剤、エアゾール剤(例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器)、ゲル剤、懸濁液(例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルションまたは油中水液体エマルション)、溶液およびエリキシルをはじめとする患者への経口または経粘膜投与に好適な液体剤形、患者への非経口投与に好適な液体剤形、および再構成されて患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供し得る滅菌固体(例えば、結晶または非晶質固体)が挙げられる。
【００５７】
典型的には、本発明の組成物、形状および剤形の種類はその用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療に用いられる剤形は、同一の疾患の慢性治療に用いられる剤形よりも、含有している1種以上の有効成分を多量に含む場合もある。同様に、非経口剤形は、同一の疾病または疾患を治療するために用いられる経口剤形よりも、含有している1種以上の有効成分を少量だけ含む場合もある。本発明に包含される特定の剤形が互いに異なる、これらのおよびその他の方法が当業者には容易に理解されよう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【００５８】
典型的な医薬組成物および剤形は1種以上の賦形剤を含んでなる。好適な賦形剤は薬学の当業者には十分に公知であり、限定されるものではないが、好適な賦形剤の例が本明細書に示されている。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に配合するのに好適であるかどうかは、限定されるものではないが、患者に剤形を投与する方法をはじめとする当技術分野で十分に公知の種々の因子による。例えば、錠剤などの経口剤形は非経口剤形での使用には適さない賦形剤を含んでもよい。また、特定の賦形剤が好適であるかどうか剤形中の特定の有効成分によって決定される場合もある。例えば、特に、ヒドロキシル化デスメチルおよびジデスメチル-シブトラミンおよびその立体異性体として純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーなどのいくつかの有効成分の分解が、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、または水に曝された際に促進される場合もある。第一または第二アミン(例えば、1-ヒドロキシルデスメチルシブトラミンおよびその立体異性体として純粋な鏡像異性体およびジアステレオマー)を含んでなる有効成分が、かかる分解の促進の影響を特に受けやすい。従って、本発明はラクトースまたは単糖類もしくは二糖類を、たとえあるとしてもわずかにしか含まない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書において「ラクトースを含まない」とは、たとえあるとしても存在するラクトース量が有効成分の分解速度を実質的に高めるには不十分であることを意味する。
【００５９】
ラクトースを含まない本発明の組成物は当技術分野で十分に公知であり、例えば、米国薬局方(USP) SP (XXI)/NF (XVI)に記載されている賦形剤を含んでもよい。一般に、ラクトースを含まない組成物は製薬上適合性があり、かつ、製薬上許容される量の有効成分、結合剤／増量剤および滑沢剤を含んでなる。好ましいラクトースを含まない剤形は有効成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００６０】
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は有効成分を含んでなる無水の医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、水(例えば5%)の添加は、薬学の技術分野では製剤の有効期限または経時的な安定性などの特性を決定するために長期保存をシミュレートする手段として広く認容されている。例えば、Jens T.Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80頁参照。実際に、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。従って、通常、製剤の製造、処理、包装、保存、出荷および使用の際には水分および／または湿気と接触してしまうので、製剤に対する水の作用は大きな意味をもち得る。
【００６１】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は無水または低含水率の成分および低水分または低湿度条件を用いて製造すればよい。ラクトースと、第一または第二アミンを含んでなる少なくとも1種の有効成分とを含んでなる医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保存の際に水分および／または湿気と実質的に接触することが予想される場合には無水であるのが好ましい。
【００６２】
無水の医薬組成物は無水性が維持されるよう製造および保存するべきである。従って、無水組成物は水分への曝露を防止すると知られている材料を用いて包装するのが好ましく、それらは好適な処方キットに含めることができる。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
【００６３】
本発明は有効成分が分解する割合を低下させる1種以上の化合物を含んでなる医薬組成物および剤形をさらに包含する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるかかる化合物としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤が挙げられる。
【００６４】
賦形剤の量と種類と同様に、剤形中の有効成分の量と特定の種類も、限定されるものではないが、患者への投与経路などの因子によって異なり得る。しかしながら、本発明の典型的な剤形はラセミ体シブトラミンまたは光学的に純粋なシブトラミンを基にした化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを約0.01mgないし約500mgの量で、好ましくは約0.1mgないし約250mgの量で、より好ましくは約1mgないし約100mgの量で含んでなる。
【００６５】
4.2.1経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤および液剤(例えば、フレーバーシロップ剤)など個別の剤形として製造してもよい。かかる剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に十分に公知の製薬法によって製造すればよい。一般的にはRemington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【００６６】
本発明の典型的な経口剤形は従来の医薬配合技術に従って、有効成分を少なくとも1種の賦形剤と均質混合状態に混合することによって製造する。賦形剤は投与に望まれる製剤形態によって広範囲の形態をとり得る。例えば、経口液剤またはエアゾール剤形での使用に好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存剤および着色剤が挙げられる。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤)での使用に好適な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、増量剤および崩壊剤が挙げられる。
【００６７】
投与の簡便性から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形となり、この場合には固形賦形剤が用いられる。所望により錠剤は標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。かかる剤形はいずれの製薬法によって製造してもよい。一般に、医薬組成物および剤形は有効成分を液体担体、微粉固形担体、またはその両者と均質かつ緊密に混合した後、必要であればその生成物を成形して所望の剤形とすることにより製造する。
【００６８】
例えば、錠剤は圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、所望により賦形剤と混合した、粉末または顆粒などのフリーフロー形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。
【００６９】
医薬組成物および剤形に用いるのに好適な結合剤としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはその他のデンプン類、ゼラチン、天然および合成ゴム{アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208番、2906番、2910番)、微晶質セルロースおよびそれらの混合物}が挙げられる。
【００７０】
好適な形態の微晶質セルロースとしては、限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、およびそれらの混合物が挙げられる。具体的な結合剤としては、AVICEL RC-581として販売されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物がある。好適な無水または低水分含量賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【００７１】
本明細書で開示される医薬組成物および剤形に用いるのに好適な増量剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物の結合剤または増量剤は典型的には医薬組成物または剤形の約50ないし約99重量%で存在する。
【００７２】
崩壊剤は本発明の組成物において水性環境に曝された際に崩壊する錠剤とするために用いる。崩壊剤が多すぎると貯蔵中に崩壊することがあり、少なすぎると望ましい速度または望ましい条件下で崩壊しないことがある。従って、有効成分の放出を損なうような多すぎも少なすぎもしない十分量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口剤形を形成すべきである。用いる崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者ならば容易に判断できる。典型的な医薬組成物は約0.5ないし約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1ないし約5重量%の崩壊剤を含む。
【００７３】
本発明の医薬組成物および剤形で使用できる崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポテトおよびタピオカスターチ、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、クレー類、その他のアルギン類、その他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
本発明の医薬組成物および剤形で使用できる滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。その他の滑沢剤としては、例えばシロイドシリカゲル(AEROSIL 200、W. R. Grace Co., Baltimore, MD製)、合成シリカの凝集エアゾール(Degussa Co., Plano, TX製)、CAB-O-SIL(Cabot Co., Boston, MAが販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、およびそれらの混合物が挙げられる。用いるとしても、滑沢剤は典型的には、それらが配合される医薬組成物または剤形の約1重量%未満の量で用いる。
【００７５】
疾患または症状の急性または慢性管理における有効成分の予防または治療量は、治療する疾患または症状の重篤度および投与経路によって異なる。用量およびおそらくは投与頻度はまた、患者の年齢、体重、応答および過去の医療歴によっても異なる。当業者ならばかかる因子を考慮して適切な投与計画を容易に選択することができる。
【００７６】
上記に示される用量および頻度は本明細書で用いられている「治療上有効な」、「予防上有効な」、また「治療上または予防上有効な」という言葉に含まれる。ラセミ体または光学的純粋なシブトラミン代謝産物の量に関して用いる場合、これらの用語はさらに、ラセミ体シブトラミンの投与に関してというより、重篤な副作用が少ない、またはその程度が低いラセミ体または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の量を包含する。ラセミ体シブトラミンに関する副作用としては、限定されるものではないが、頻脈を含む仰臥位および立位心拍数の著しい増加、血圧上昇(高血圧)、精神運動活性の増加、口腔の渇き、う食、便秘、発汗減少、かすみ目(blurred or blurry vision)、緊張、散瞳、発作、胆石形成、腎不全／肝不全、発熱、関節炎、心的動揺、脚の痙攣、緊張亢進、異常思考、気管支炎、呼吸困難、そう痒、弱視、月経障害、斑状出血／出血障害、間質性腎炎、および神経質が挙げられる。例えばPhysician's Desk Reference（登録商標） 1494-1498 (第53版, 1999)参照。
【００７７】
4.2.2.徐放性剤形
本発明の有効成分は徐放手段または当業者には十分に公知の送達装置により投与することができる。例としては、限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、同第 3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、ならびに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号(その各々を参照により本明細書に組み入れる)に記載されるものが挙げられる。かかる剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または所望の放出プロフィールを提供する様々な割合でのこれらの組合せを用いて使用し、1種以上の有効成分の徐放または制御放出を提供することができる。本明細書において記載するものをはじめとする当業者に公知の好適な放出制御製剤は本発明の有効成分との使用に容易に選択できる。よって、本発明は、限定されるものではないが、放出制御に適合する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびカプレット剤などの経口投与に好適な単位用量剤形を包含する。
【００７８】
全ての放出制御医薬品には、非制御型のそれらの対照物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的がある。理想的には、医療において最適設計された放出制御製剤を使用することで最小限の時間内に疾病を治療するまたは状態を制御するのに使用される製剤原料が最小限ですむことを特徴とする。放出制御製剤の利点としては、薬剤の長時間活性、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を使用して作用の発現時間または薬剤の血中レベルなどのその他の特徴に影響を与え、それによって副作用(例えば、有害な作用)の発生に影響を及ぼすことが可能である。
【００７９】
ほとんどの放出制御製剤は最初に所望の治療効果をもたらすある量の薬剤(有効成分)を即時放出し、さらに長時間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するための別量の薬剤を徐放的および持続的に放出するよう設計されている。体内において薬剤をこの一定レベルに維持するため、代謝されて体内から排出される薬剤の量を補う速度で剤形から薬剤が放出される必要がある。有効成分の制御放出は、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水もしくはその他の生理学的条件、または化合物をはじめとする種々の条件によって促進しうる。
【００８０】
4.2.3.非経口剤形
非経口剤形は、限定されるものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内をはじめとする種々の経路により患者に投与することができる。これらの投与では典型的には汚染物質に対する患者の自然防御が受けられないことから、非経口剤形は無菌であるか、または患者への投与に先立ち殺菌するのが好ましい。非経口剤形の例としては、限定されるものではないが、注射用液剤、注射用に製薬上許容されるビヒクルに溶解または懸濁する乾燥製品、注射用懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【００８１】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用できる好適なビヒクルは当業者には十分に公知である。例としては、限定されるものではないが、注射用水 USP; 限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液などの水性ビヒクル; 限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル; ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【００８２】
本明細書にて開示される1種以上の有効成分の溶解性を高める化合物を本発明の非経口剤形に組み込むことも可能である。
【００８３】
4.2.4.経皮、局所および経粘膜剤形
本発明の経皮、局所および経粘膜剤形としては、限定されるものではないが、点眼剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、エマルション剤、懸濁剤、または当業者には公知のその他の形態が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); ならびにIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)参照。口腔内粘膜組織の治療に好適な剤形は口内洗浄剤または経口用ゲルとして製造することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に貼付可能であり、かつ所望の量の有効成分を浸透させるための特定期間の使用に耐えうる、「リザーバータイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチ剤が挙げられる。
【００８４】
本発明に包含される経皮、局所および経粘膜剤形を提供するために使用できる好適な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)およびその他の材料は製薬分野の当業者には十分に公知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織によって異なる。この事実を考慮して、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、無毒であり、かつ製薬上許容される、ローション剤、チンキ剤、クリーム剤、エマルション剤、ゲル剤または軟膏剤を製造するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が挙げられる。要すれば、保湿剤または湿潤剤も医薬組成物および剤形に添加できる。かかる補助成分の例は当技術分野では十分に公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)参照。
【００８５】
治療しようとする組織の種類に応じて、本発明の有効成分による治療に先立ち、その治療とともに、またはその治療に引き続いてさらなる成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を使用して有効成分の組織への送達を手助けすることができる。好適な浸透促進剤としては、限定されるものではないが、アセトン; エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール; ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド; ジメチルアセトアミド; ジメチルホルムアミド ; ポリエチレングリコール; ポリビニルピロリドンなどのピロリドン; コリドンブランド製品(ポビドン、ポリビドン); 尿素; ならびにTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(ソルビタンモノステアレート)などの種々の水溶性または不溶性糖エステルが挙げられる。
【００８６】
医薬組成物もしくは剤形のpH、または医薬組成物もしくは剤形を適用する組織のpHを調整することで1種以上の有効成分の送達を促進しうる。同様に、溶剤担体の極性、そのイオン強度または張性を調整することでも送達を促進することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に添加して1種以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変えることでも送達を促進することができる。この関連でステアリン酸塩は製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤としての役割を果たしうる。有効成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
【００８７】
4.2.5.キット
典型的には、本発明の有効成分を同時にまたは同じ投与経路により患者に投与しないことが好ましい。そのため、本発明は患者への好適な量の有効成分の投与を簡素化できる、医師が使用するキットを包含する。
【００８８】
本発明の典型的なキットはラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接化合物の単位剤形、および第2の有効成分の単位剤形を含んでなる。第2の有効成分の例としては、限定されるものではないが、肥満または体重管理のための5-HT3アンタゴニスト、アポモルヒネ、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびリパーゼ阻害剤が挙げられる。
【００８９】
本発明のキットには有効成分を投与するのに使用される装置をさらに含めることができる。かかる装置の例としては、限定されるものではないが、注射器、点滴バッグ、パッチおよび吸入器が挙げられる。
【００９０】
本発明のキットには1種以上の有効成分を投与するのに使用できる製薬上許容されるビヒクルをさらに含めることができる。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成する必要のある固体形態で提供される場合、キットにこの有効成分を溶解して非経口投与に好適な粒子不含滅菌溶液を作製できる好適なビヒクルの密閉容器を含めることができる。製薬上許容されるビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射用水 USP; 限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液などの水性ビヒクル; 限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル; ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【００９１】
4.3.使用法
本発明は1つには、ニューロンのモノアミン取り込みを阻害することによって改善される疾病の治療および予防に、シブトラミンを基にした化合物、ならびにラセミ体および立体異性体として純粋なその異性体が使用できるという発見に基づいている。
【００９２】
従って、本発明はニューロンのモノアミン取り込みを阻害することによって改善される疾病および／または疾患の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の1-ヒドロキシ、3-ヒドロキシもしくは7-ヒドロキシシブトラミン化合物(例えば、ヒドロキシル化デスメチルまたはジデスメチルシブトラミン)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。好ましい実施形態では、ニューロンのモノアミン取り込みを阻害することで改善される疾病および症状は、摂食障害、体重増加または肥満; 血小板付着; 無呼吸; 強迫性障害; 情動障害(例えば、ADHD)、鬱病または不安; 勃起障害などの男性および女性の性機能障害; 下肢静止不能症候群; 骨関節炎; 過敏性腸症候群; 喫煙またはかみタバコによるニコチン中毒およびコカイン中毒をはじめとする薬物乱用; 偏頭痛; 慢性痛; 糖尿病性神経障害のような神経因性疼痛などの疼痛; 脳機能障害; 慢性疾患; および失禁である。患者としては、哺乳類、特にヒトが挙げられる。また、イヌ、ネコおよび家畜も含められる。
【００９３】
好ましい実施形態では、1位、3位または7位で選択的にヒドロキシル基が置換され、以下に示される化合物が生じる:
【化１６】
2004523495.tif 000017
【００９４】
これらの化合物の「立体異性体として純粋な」異性体もまた合成、あるいは単離することができ、本発明の方法または組成物におけるそれらの使用が意図される。
【００９５】
本明細書において使用する、「ニューロンのモノアミン再取り込みを阻害することで改善される疾病の治療または予防」とは、異常なニューロンのモノアミンレベルに関係する病気の症状を和らげることを意味する。
【００９６】
本発明のもう1つの実施形態は男性または女性の性機能障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。本明細書において使用する「性的機能不全」および「性機能障害」とは、心理的および／または生理的要因によって起こる男性および女性の性的機能不全を包含するものである。性的機能不全の例としては、限定されるものではないが、性的興奮障害、勃起障害、膣の乾燥、性的興奮の欠如、オルガスム障害またはオルガスム不全が挙げられる。「性的機能不全」とは、精神性機能不全をさらに包含するものである。精神性機能不全の例としては、限定されるものではないが、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的欲求の抑制、性的興奮の抑制、女性オルガスムの抑制、男性オルガスムの抑制、早漏、機能的性交疼痛症、機能的膣痙および非定型精神性機能障害が挙げられる。この実施形態の好ましい方法では、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを経口、経皮または経粘膜投与する。特定の実施形態では、シブトラミンを基にした化合物が1位、3位または7位でヒドロキシル化されている。高齢または閉経後の患者の性機能障害の治療または予防もまた含められる。性機能障害の予防には、当業者によって性機能障害の危険性がある集団を見分けることが必要である。特に、当業者には、限定されるものではないが、心理学的な問題、例えば、性行為に対する不安、快楽体験後の罪悪感、恥かしさ、親密になることへの恐れ、鬱病、典型的な性行動様式の無知、もしくは欲求不満; 状況的要因、例えば、夫婦間の不和、倦怠、もしくは否定的な感情; または身体的要因に苦しむ者を含む、性機能障害の危険性があり、かつ予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【００９７】
本発明のもう1つの実施形態は情動障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。情動障害としては、限定されるものではないが、鬱病(例えば、メランコリー)、注意力欠如障害(注意力欠如多動性障害(attention deficit disorder with hyperactivity)および注意力欠如/多動障害を含む)、双極性および躁病症状、気分変調性障害、ならびに気分循環性障害が挙げられる。本明細書において使用する、「注意力欠如障害」(ADD)、「注意力欠如多動性障害」(ADDH)、および「注意力欠如/多動障害」(AD/HD)は当技術分野におけるそれらの通常の意味に従って使用される。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, American Psychiatric Association, 1997 (DSM-IV(商標))およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第3版, American Psychiatric Association (1981)(DSM-III(商標))参照。
【００９８】
この実施形態の好ましい方法は、注意力欠如障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法である。注意力欠如障害の治療または予防において、シブトラミンを基にした化合物は立体異性体として純粋であり、さらに好ましくは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物が1位、3位または7位でヒドロキシル化されている。特定の実施形態では、この方法を使用して子供(例えば、3〜18歳)の症状を治療または予防することもできる。当業者には、限定されるものではないが、例えば、集中ができない、話を聞くことができない、課題が終えられない、持続した精神的努力を回避する、外部からの刺激に気を取られる、しゃべり過ぎる、または他人の話の邪魔をする者を含む、注意力欠如障害の危険性があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【００９９】
この実施形態のもう1つの好ましい方法は鬱病の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法である。本明細書において使用する、「鬱病の治療または予防」とは、限定されるものではないが、躁鬱状態、強い悲哀感、絶望、精神的遅れ、集中力の低下、悲観的憂慮、心的動揺および自己非難を含む、鬱病の症状を和らげるまたは予防することを意味する。また、限定されるものではないが、不眠、食欲不振、精力および性欲減退、ならびにホルモン概日リズム異常を含む、身体的変化もこの方法により軽減または予防することができる。当業者には、限定されるものではないが、例えば、貧弱な外観、眉に皺を寄せる、口をへの字にまげる、前かがみの姿勢、視線をほとんど合わない、単音節言語を有する者をはじめ、鬱病の危険性があり、かつかかる疾病の予防を必要とする集団が見分けられるであろう。これらの行動は罪悪感へのとらわれ、自己侮辱観念、集中力の低下、決断困難、日常の活動に対する興味の減退、社会からの引きこもり、無力さ、絶望、死もしくは自殺について繰り返し考えること、またはその組合せを伴う可能性がある。
【０１００】
本発明のもう1つの実施形態は体重増加または肥満の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。本明細書において使用する、「体重増加または肥満の治療または予防」とは、体重を減量させる、超過重量を減ずる、その他の薬剤の投与が原因である体重増加を治療する、体重増加を減ずる、または肥満を軽減する、および体重増加を予防する(通常、これら全ては食物の不必要な消費が原因である)ことを意味する。また、本発明は、限定されるものではないが、肺高血圧などの高血圧; 乳癌、結腸癌、胆嚢癌および子宮内膜癌などの癌; 胆石; 脂肪代謝異常症および頸動脈内膜中膜肥厚などの心血管疾患; 裂孔ヘルニア; 骨関節炎; 痛風; 糖尿病などの甲状腺疾患; 胃食道逆流症; 月経障害; ならびに不妊症をはじめとする肥満に付随して起こる病気の治療または予防法も包含する。特定の実施形態では、ラセミ体シブトラミンもしくは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはラセミ化合物が1位、3位または7位でヒドロキシル化されている。この実施形態の特定の方法では、体重増加が体重増加を誘導する薬剤の投与と関係している。この実施形態のもう1つの方法では、体重増加が禁煙と関係している。
【０１０１】
もう１つの実施形態は肥満または体重管理のための、例えば、オルリスタット(XENICAL(登録商標))などのリパーゼ阻害剤の投与に関係のある疾病の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。本明細書において使用する、「リパーゼ阻害剤の投与に関係のある疾病の治療または予防」とは、限定されるものではないが、感染性下痢症、油性便による下着の汚れ、排便時の放屁、便意切迫、脂肪／油性便、油性下痢、排便回数の増加、肛門漏出および便失禁を含む、リパーゼ阻害剤の投与に関係のある副作用を軽減または少なくすることを意味する。
【０１０２】
もう1つの実施形態は脳機能障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。脳機能障害としては、限定されるものではないが、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、癲癇、多動症候群および精神分裂病が挙げられる。脳機能障害は、限定されるものではないが、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓症および頭部外傷などの脳血管疾患、ならびに意識障害、老人性痴呆、昏睡、注意力の低下および言語障害からなる群から選択される症状を有する病気をはじめとする要因により誘導されうる。本明細書において使用する、「脳機能障害の治療または予防」とは、脳機能障害に関連する1種以上の症状を和らげるまたは予防することを意味する。当業者には、限定されるものではないが、例えば、痴呆、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、自閉症、癲癇、多動症候群および精神分裂病を示す者を含む、脳機能障害の危険性があり、かつかかる疾病の予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１０３】
もう1つの実施形態は下肢静止不能症候群の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。本明細書において使用する、「下肢静止不能症候群」とは、限定されるものではないが、引っ張り感、皮膚収縮感、ムズムズする感覚、虫が這うような感覚、穿刺感、ヒリヒリする感覚、ピリピリする感覚、チクチクする感覚、および時々痛みを伴う感覚を含む、通常、下肢を動かしたくなる抗しがたい強い衝動を伴う下肢の不快感を特徴とする睡眠または休息中に典型的に起こる疾患を包含する。また、本明細書において使用する、「下肢静止不能症候群」とは、エクボーム症候群、ウィットマーク−エクボーム症候群、遺伝性先端疼痛および脛骨不安症(Anxieties Tibialis)もまた包含する。
【０１０４】
もう1つの実施形態は疼痛の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。特定の実施形態では、疼痛が糖尿病性神経障害のような神経因性疼痛などの慢性痛である。
【０１０５】
本発明のさらにもう1つの実施形態は強迫性障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。当業者には、限定されるものではないが、例えば、強迫観念を払拭するための儀式と呼ばれる意図的に向けられた行動を繰り返し行わなければならない気がする者を含む、強迫性障害の危険性または疾病素質があり、かつかかる疾病の予防を必要とする集団が見分けられるであろう。本明細書において使用する、「強迫性障害」、「月経前症候群」、「不安」、および「摂食障害」は当技術分野におけるそれらの通常の意味に従って使用される。例えば、DSM-IV(商標)およびDSM-III(商標)参照。「治療または予防法」とは、これらの疾病に関連して使用する場合にはこれらの疾病に関連する症状および／または影響を改善する、予防する、または和らげることを意味する。
【０１０６】
もう1つの実施形態は薬物乱用の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。特定の実施形態では、薬物乱用がコカイン中毒またはアルコール中毒である。本明細書において使用する、「薬物乱用」とは、薬物またはアルコールの乱用、ならびにそれらに対する身体的および／または心理的中毒を包含する。「薬物乱用」は当技術分野におけるその通常の意味をさらに包含する。例えば、DSM-IV(商標)およびDSM-III(商標)参照。この実施形態に含まれる好ましい方法はコカインおよび／またはヘロイン乱用の治療または予防法である。当業者には、限定されるものではないが、例えば、薬物またはアルコール常習者である者を含む、薬物乱用の危険性または疾病素質があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１０７】
もう1つの実施形態はニコチン中毒の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。ニコチン中毒としては、喫煙(シガレット、シガーおよび／またはパイプなど)、ならびにかみタバコによる中毒などのあらゆる公知の種類のニコチン中毒が挙げられる。
【０１０８】
もう1つの実施形態は禁煙を誘導する方法であって、喫煙患者に治療上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。この実施形態に含まれる好ましい方法では、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを経口、経粘膜、または経皮投与する。さらに好ましい方法では、経皮投与する。
【０１０９】
この実施形態に含まれるもう1つの好ましい方法は禁煙を誘導する方法であって、喫煙患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグ、とニコチンを併用投与することを含んでなる方法である。好ましくは、ニコチンおよび／またはラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを経口、経粘膜、または経皮投与する。さらに好ましくは、経皮投与する。
【０１１０】
この実施形態に含まれるもう1つの方法は禁煙と関連した体重増加の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法である。
【０１１１】
もう1つの実施形態は体重増加を誘導しうるその他の薬剤の投与と関連した体重増加の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。当業者には、限定されるものではないが、例えば、ある薬剤を服用している、または体重増加を誘導しうる薬剤の処方を受けた者を含む、体重増加の危険性または疾病素質があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１１２】
もう1つの実施形態は、限定されるものではないが、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、繊維筋肉痛および月経前症候群(または月経前不快気分障害)をはじめとする慢性疾患の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。慢性疾患の例としては、限定されるものではないが、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、繊維筋肉痛および月経前症候群(または月経前不快気分障害)、閉経期および更年期症候群が挙げられる。好ましい方法はナルコレプシー、月経前症候群または慢性疲労症候群の治療または予防法である。当業者には、限定されるものではないが、例えば、睡眠困難、鬱病または神経過敏に苦しむ者を含む、慢性疾患の危険性または疾病素質があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１１３】
もう1つの実施形態は不安の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。当業者には、限定されるものではないが、例えば、ストレスが多い、不眠または情動不安を示す者を含む、不安の危険性または疾病素質があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１１４】
もう1つの実施形態は、限定されるものではないが、拒食症、過食症、大食(binging)および間食(snacking)をはじめとする摂食障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンもしくはラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。
【０１１５】
もう1つの実施形態は偏頭痛の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。当業者には、限定されるものではないが、例えば、鬱病、神経過敏、情動不安、または拒食症に苦しみ、かつアウラ(すなわち、一時的、可逆的、神経視覚、体性感覚、運動または言語障害)を伴う可能性のある者を含む、偏頭痛の危険性または疾病素質があり、かつその予防を必要とする集団が見分けられるであろう。
【０１１６】
もう1つの実施形態は失禁の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる方法を包含する。特定の実施形態では、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物を使用して便失禁、腹圧性尿失禁("SUI")、労作性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、受動失禁、肛門漏出および溢流性尿失禁を治療することができる。特定の実施形態では、この方法により子供(例えば、18歳未満)の、または高齢(例えば、50歳を超える)患者の失禁を治療または予防できる。
【０１１７】
本明細書において使用する、「失禁の治療または予防」とは、限定されるものではないが、膀胱または神経異常に関連した、括約筋制御をかえる病状、認知機能の喪失、膀胱の過剰膨張、反射異常および／または不随意尿道弛緩、筋肉の脱力をはじめとする1つ以上の要因を背景としうる、糞便または尿失禁、および糞便または尿漏出をはじめとする、失禁の症状を治療する、予防するまたは和らげることを意味する。
【０１１８】
この実施形態に含まれる好ましい方法は腹圧性尿失禁の治療または予防法である。この実施形態に含まれるさらに好ましい方法では、患者が50歳を超える高齢のヒトまたは13歳未満の子供である。
【０１１９】
4.4.併用療法
本発明は勃起障害などの男性および女性の性機能障害の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグを、肥満または体重管理のための5-HT3アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはリパーゼ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含んでなる方法もまた包含する。特に好ましいラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物は1-ヒドロキシル、3-ヒドロキシまたは7-ヒドロキシシブトラミンを基にした化合物である。
【０１２０】
好ましい5-HT3アンタゴニストは制吐剤である。好適な5-HT3アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、グラニセトロン(KYTRIL(登録商標))、メトクロプラミド(REGLAN(登録商標))、オンダンセトロン(ZOFRAN(登録商標))、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、ならびに立体異性体として純粋な立体異性体、活性代謝産物、およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグが挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物と併用できるホスホジエステラーゼ阻害剤は、米国特許第5,250,534号; 同第5,719,283号; 同第6,127,363号; 国際公開第94/28902号 ; 同第97/03675号; 同第98/06722号において開示されており、その各々を参照により本明細書にその全てを明確に組み入れる。好ましいホスホジエステラーゼ阻害剤はPDE5およびPDE6阻害剤である。具体的なホスホジエステラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、シルデナフィル(Viagra(登録商標))、デスメチルシルデナフィル、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタマイド、エノキシモン、ペロキシモン、ベスナリノン、ロリプラン、R020-1724、ザプリナスト、およびジピリダモールが挙げられる。
【０１２２】
また、本発明は肥満または体重管理のためのリパーゼ阻害剤の投与と関連した疾病の治療または予防法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量のラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグをリパーゼ阻害剤と組み合わせて併用投与することを含んでなる方法も包含する。肥満または体重管理のための好ましいリパーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、オルリスタット(XENICAL(登録商標))が挙げられる。特に好ましいラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物は1-ヒドロキシル、3-ヒドロキシまたは7-ヒドロキシシブトラミンを基にした化合物である。
【０１２３】
本発明の各々の方法では、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、1種以上のさらなる薬理活性化合物と併用投与することができる。例えば、シブトラミンを基にした化合物と少なくとも1種のさらなる薬理活性化合物を組み合わせて、個別にではなく同時に、または連続していずれかの好適な経路(例えば、経口、経皮または経粘膜)により投与する。
【０１２４】
この実施形態の好ましい方法では、ラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物を経皮、経口、非経口または経粘膜(例えば、経鼻、舌下または頬)投与する。この実施形態のさらに好ましい方法では、ラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物と5-HT3アンタゴニストをともに経口、経皮または経粘膜投与する。この実施形態のもう1つの好ましい方法では、ラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物とホスホジエステラーゼ阻害剤をともに経口、経皮または経粘膜投与する。この実施形態のさらにもう1つの好ましい方法では、ラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物とリパーゼ阻害剤をともに経皮、経口または経粘膜投与する。
【０１２５】
ラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグと肥満または体重管理のためのリパーゼ阻害剤と併用投与することによって改善または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、油性便による下着の汚れ、排便時の放屁、便意切迫、脂肪／油性便、油性下痢、排便回数の増加、肛門漏出および便失禁が挙げられる。
【０１２６】
もう1つの実施形態はラセミ体および立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物とさらなる薬理活性化合物を包含する。好ましくは、さらなる薬理活性化合物が選択的セロトニン再取り込み阻害剤 ; 5-HTアゴニストおよびアンタゴニスト ; ホスホジエステラーゼ阻害剤; 催眠剤および鎮静剤;精神疾患の治療に有効な薬剤; CNS興奮剤; ドーパミン受容体アゴニスト; アンチモン剤; 肥満および体重管理のためのリパーゼ阻害剤; 抗パニック薬; 心血管作動薬; 抗ウイルス薬; 抗生物質; 抗真菌薬 ; または抗腫瘍薬である。
【０１２７】
もう1つの好ましい実施形態では、医薬組成物および剤形がさらなる薬理活性化合物を含んでなる。好ましい実施形態では、さらなる薬理活性化合物が中枢神経系に作用する薬剤である、5-HTアゴニストおよびアンタゴニスト; 催眠剤および鎮静剤; 精神疾患の治療に有効な薬剤; CNS興奮剤; ドーパミン受容体アゴニスト; アンチモン剤; 抗パニック薬; 心血管作動薬; 抗ウイルス薬; 抗生物質; 抗真菌薬 ; または抗腫瘍薬である。特定の実施形態では、5-HT3アンタゴニストが制吐剤である。
【０１２８】
さらにもう1つの好ましい実施形態では、医薬組成物および剤形がグラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、それらの立体異性体として純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグである5-HT3アンタゴニストを含んでなる。好ましい実施形態では、5-HT3アンタゴニストの量が約0.5mgないし約500mg、約1mgないし約350mg、約2mgないし約250mgである。
【０１２９】
さらにもう1つの好ましい実施形態では、医薬組成物および剤形が、限定されるものではないが、PDE5およびPDE6阻害剤、シルデナフィル(Viagra(登録商標))、デスメチルシルデナフィル、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタマイド、エノキシモン、ペロキシモン、ベスナリノン、ロリプラン、R0201724、ザプリナストおよびジピリダモールをはじめとするホスホジエステラーゼ阻害剤を含んでなる。好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤の量が約0.5mgないし約500mg、約1mgないし約350mg、約2mgないし約250mgである。
【０１３０】
本発明の方法および組成物において使用できるさらなる薬理活性化合物としては、限定されるものではないが、5-HT(例えば、5-HT3および5-HT1A)アゴニストおよびアンタゴニスト; 選択的セロトニン再取り込み阻害剤("SSRI");催眠剤および鎮静剤; 抗精神病薬および神経弛緩薬、抗不安薬、抗鬱薬および精神安定剤をはじめとする精神疾患の治療に有効な薬剤; アンフェタミンなどのCNS興奮剤; ドーパミン受容体アゴニスト; アンチモン剤; 抗パニック薬; 心血管作動薬(例えば、ベータブロッカーおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤); 抗ウイルス薬; 抗生物質; 抗真菌薬 ; ならびに抗腫瘍薬などの中枢神経系("CNS")に作用する薬剤(限定されるものではない)が挙げられる。
【０１３１】
CNSに作用するさらに具体的な薬剤としては、限定されるものではないが、SSRI、ベンゾジアゼピン化合物、三環系抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬、β-アドレナリン作動性アンタゴニスト、5-HT1A受容体アンタゴニストおよび5-HT3受容体アゴニストが挙げられる。
【０１３２】
CNSに作用するなおさらに具体的な薬剤としては、限定されるものではないが、ロラゼパム、トモキセチン、オランザピン、レスピラドン、ブスピロン、ヒドロキシジンおよびバリウムが挙げられる。
【０１３３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、セロトニンの中枢神経系取り込みを阻害する化合物であり、この化合物はその他の神経学的に活性な受容体に対して低いまたはわずかな親和性しかない。SSRIの例としては、限定されるものではないが、シタロプラム(CELEXA(登録商標)); フルオキセチン(PROZAC(登録商標))、フルボキサミン(LUVOX(登録商標)); パロキセチン(PAXIL(登録商標)); セルトラリン(ZOLOFT(登録商標)); ベンラファキシン(EFFEXOR(登録商標)); ならびに立体異性体として純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグが挙げられる。
【０１３４】
本発明の方法および組成物において使用できるベンゾジアゼピン化合物としては、限定されるものではないが、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373 (第9版 McGraw-Hill, 1996)に記載されたものが挙げられる。具体的なベンゾジアゼピンの例としては、限定されるものではないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペイト、デモゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの薬理活性代謝産物および立体異性体、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグが挙げられる。これらの化合物のうちいくつかのものについては商標名が以下に示されている。
【０１３５】
本明細書では好ましい組合せを開示しているが、臨床医、内科医または精神科医ならば、上記化合物を、所与の疾患の治療または予防のためのラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグと組み合わせて使用できることが分かるだろう。
【０１３６】
ラセミ体シブトラミン代謝物または立体異性体として純粋なシブトラミン代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグを、上記のものなどのベンゾジアゼピンと組み合わせて使用して治療または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、本明細書で記載するものなどの鬱病、情動障害、不安、摂食障害および脳機能障害が挙げられる。
【０１３７】
本発明は、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、抗精神病薬と組み合わせて使用する方法、およびそれらを含んでなる医薬組成物をさらに包含する。心的動揺および判断障害を特徴とする精神病またはその他の重症の精神医学的な病気を有する患者の治療において主として抗精神病薬を使用する。これらの薬剤は制吐および抗ヒスタミン作用、ならびに鎮痛性、鎮静作用および一般的な麻酔作用を増強する能力をはじめとする臨床的に有用でありうるその他の特性を有する。具体的な抗精神病薬は、3種類のサブタイプ: フェノチアジン、チオキサンテンおよびその他の複素環式化合物がある三環系抗精神病薬であり、その全てが本発明の方法および組成物において使用できる。例えば、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (第9版. McGraw-Hill, 1996)参照。
【０１３８】
具体的な三環系抗精神病性化合物としては、限定されるものではないが、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、リスペリドン、デシプラミン、それらの薬理活性代謝産物および立体異性体、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグが挙げられる。これらの化合物のうちいくつかのものについては商標名が本明細書に示されている。
【０１３９】
ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、抗精神病性化合物、特に三環系抗精神病性化合物と組み合わせて使用して治療または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、本明細書で記載するものなどの情動障害(例えば、鬱病)、不安、摂食障害および脳機能障害(例えば、精神分裂病)が挙げられる。
【０１４０】
本発明は、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、5-HT1A受容体アンタゴニストおよび／またはβ-アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて使用する方法、およびそれらを含んでなる医薬組成物をさらに包含する。本発明の方法および組成物において使用できる5-HT1A受容体アンタゴニストおよびβ-アドレナリン作動性アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、アルプレノロール; WAY 100135; スピペロン; ピンドロール; (S)-UH-301; ペンブトロール; プロプラノロール; テルタトロール; 参照により本明細書に組み入れる米国特許第5,552,429号に開示された式Iの化合物; それらの薬理活性代謝産物および立体異性体; ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグが挙げられる。
【０１４１】
ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、5-HT1A受容体アンタゴニストと組み合わせて使用して治療または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、鬱病、強迫性障害、摂食障害、高血圧、偏頭痛、本態性振戦、肥大性大動脈弁下狭窄および褐色細胞腫が挙げられる。治療または予防できる具体的な疾患は外傷後抑鬱障害である。
【０１４２】
ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、もしくはラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミン代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは包接化合物を、β-アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて使用して治療または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、心筋梗塞後の鬱病が挙げられる。具体的なβ-アドレナリン作動性アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、S(-)-ピンドロール、ペンブトロールおよびプロプラノロールが挙げられる。
【０１４３】
本発明は、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物もしくはプロドラッグを、非ベンゾジアゼピン系または非三環系薬剤と組み合わせて使用する方法、およびそれらを含んでなる医薬組成物をさらに包含する。かかるさらなる薬理活性化合物の例としては、限定されるものではないが、オランザピン、ブスピロン、ヒドロキシジン、トモキセチン、それらの薬理活性代謝産物および立体異性体、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグが挙げられる。
【０１４４】
ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは包接化合物を、限定されるものではないが、ロラゼパム、トモキセチン、オランザピン、レスピラドン、ブスピロン、ヒドロキシジン、バリウム、それらの薬理活性代謝産物および立体異性体、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグを含む化合物と組み合わせて使用して治療または予防できる疾病としては、限定されるものではないが、不安、鬱病、高血圧および注意力欠如障害が挙げられる。
【０１４５】
ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物およびプロドラッグと、1種以上の上記薬理活性化合物との組合せ全てが有用かつ価値のあるものでありうるが特に好ましい組合せがある。好ましい組合せの例としては、ラセミ体シブトラミン代謝産物または立体異性体として純粋なシブトラミン代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは包接化合物を、以下の1種と組み合わせたものが挙げられる：アルプラゾラム、チオリダジン、デシプラミン、ブロチゾラム、アセトフェナジン、クロニジン、クロルジアゼポキシド、フルフェナジン、オランザピン、クロバザム、パーフェナジン、メチルフェニデート、クロナゼパム、トリフルオペラジン、ブスピロン、クロラゼペート、クロルプロチキセン、ヒドロキシジン、デモキセパム、チオチキセン、トモキセチン、ジアゼパム、クロザピン、シルデナフィル、エスタゾラム、ハロペリドール、デスメチルシルデナフィル、フルマゼニル、ロキサピン、ビンポセチン、フルラゼパム、モリンドン、ミリノン、ハラゼパム、ピモジド、アムリノン、ロラゼパム、リスペリドン、ピモベンダン、ミダゾラム、アルプレノロール、シロスタミド、ニトラゼパム、WAY 100135、エノキシモン、ノルダゼパム、スピペロン、ペロキシモン、オキサゼパム、S(-)-ピンドロール、ベスナリモン、プラゼパム、R(+)-ピンドロール、ロリプラン、クアゼパム、ラセミピンドロール、R020-1724、テマゼパム、(S)-UH-301、ザプリナスト、トリアゾラム、ペンブトロール、ジピリダモール、クロルプロマジン、プロプラノロール、メソリダジン、テトラトロール。
【０１４６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物および剤形は、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、包接化合物またはプロドラッグなどのドーパミン再取り込み阻害剤と所望により5-HT3アンタゴニストなどのさらなる薬理活性化合物を含んでなる。本医薬組成物および剤形は製薬上許容される担体および所望により当業者に公知のその他の治療成分を含有することができる。
【０１４７】
当業者ならば、文献で報告されている、または Physician's Desk Reference （登録商標）(第54版, 2000)で奨励されている用量に従い、ラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物とともに投与することができる薬理活性化合物の好適な１日用量範囲を容易に決定できる。
【０１４８】
例えば、当業者ならば5-HT3アンタゴニストの好適な１日用量範囲を容易に決定でき、その範囲は、上記のものや用いる特定の5-HT3アンタゴニストなどの因子によって異なる。一般に、本明細書に記載の疾患の治療または予防のための5-HT3アンタゴニストの総１日用量は約0.5mgないし約500mg、好ましくは約1mgないし約350mg、より好ましくは約2mgないし約250mg／日である。
【０１４９】
本発明の有効成分の治療的または予防的投与は、好ましくは低用量、例えば約0.01mgないし約1mgのラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物および所望により約15mgないし約60mgの5-HT3アンタゴニストで開始し、必要であれば、患者の全体的な応答に応じて１回量または分割量のいずれかで奨励される１日用量まで高める。また、65歳を超える患者についてはラセミ体シブトラミンまたは立体異性体として純粋なシブトラミンを基にした化合物は、全体的な応答に応じて約0.01mgないし約10mg／日の範囲で投与すべきである。これらの範囲以外の用量を用いる必要がある場合もあり、製薬分野の熟練者ならば容易に決定できる。
【０１５０】
本発明の方法に従って2種類以上の有効成分を組み合わせて投与する場合には同時であっても逐次であっても、その両者であってもよい。例えばドーパミン再取り込み阻害剤と5-HT3アンタゴニストは組合せた物として投与しても、個別のものを同時に投与しても、あるいは逐次投与してもよい。
【０１５１】
4.5. 合成
シブトラミンおよびその可能性のある代謝産物は以下のスキームによって示すことができる。
【化１７】
2004523495.tif 000018
【０１５２】
以下に論じるように、本発明はシブトラミンの各代謝産物、ならびにその立体異性体として純粋な形態、誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物およびプロドラッグの製造法を包含する。
【０１５３】
4.5.1. シブトラミンの1-ヒドロキシ誘導体の合成
シブトラミン代謝産物の1-ヒドロキシル化誘導体の合成には、一般的なシントン、例えば(R)-tert-ブチルスルフィンイミドへの有機金属試薬のジアステレオ選択的付加を含む(スキーム12)。Liu, G.ら, J. Am. Chem. Soc. 119: 9913-9914 (1997) 参照。この方法は反応条件を適宜選択することで4種類全ての1-ヒドロキシルジデスメチル異性体を鏡像異性体選択的に高収率で得ることができる。次にこれらは立体異性体として純粋な1-ヒドロキシル-デスメチル異性体をN-メチル化し、そして、さらにN-メチル化することにより1-ヒドロキシルシブトラミンへと変換することができる。
【化１８】
2004523495.tif 000019
【０１５４】
本明細書で用いる場合、特に断りのない限り、「補助基」とは、反応の不斉性を導くか、または二重結合を介する物質の付加に影響を及ぼすのに使用され、その後除去されるいずれの基も指す。補助基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、トリル、ナフチル、およびtert-ブチルが挙げられる。当業者ならば本発明の化合物に用いる補助基は除去して異なる補助基で置換することができることが分かるであろう。また当業者ならば、いくつかの補助基は他のものよりも高度に不斉性を導くか、または二重結合を介する付加に対して大きな影響を及ぼすことが分かるであろう。
【０１５５】
4種のヒドロキシルDDMS異性体は遊離塩基および立体異性体として純粋な形態の対応する(D)-酒石酸塩として製造され、生物学的試験に用いた(スキーム13)。C-2の立体化学はX線結晶学により決定した。
【化１９】
2004523495.tif 000020
【０１５６】
ヒドロキシル化DMS異性体の合成はヒドロキシル化DDMS遊離塩基を製造する場合と同じアプローチを用い、これを一連のホルミル化および還元によって所望の化合物へと変換する(スキーム14)。例えば、1つの製造法は、Ti(OEt)4で触媒されるTHF中で(R)-tert-ブチルスルフィンアミドとアルデヒド2とを縮合してスルフィンイミン(R)-6を得ることで始める。グリニャール試薬5を室温でCH2Cl2中のR-6へ添加したところ、(2S,4S)-7および(2S,4R)-7'が96.4:3.6の比率で得られた。カラムクロマトグラフィーにより主要な異性体を分離した後、キラル補助基の切断を行い、第一級アミン(2S,4S)-8を得た。(2S,4S)-8のN-メチル化は、トルエン中で蟻酸とともに100℃に加熱し、ついで、室温でボランを用いてホルムアミドを還元することにより行い、第二級アミン(2S,4S)-N-Me-8を得た。メタノール中、8をD-酒石酸で処理し、対応する(2S,4S)-N-Me-8酒石酸塩を白色固体として得た。次にN-Me-8遊離塩基をメチル化剤で処理して(2S,4S)-N,N-Me2-8を得た。
【化２０】
2004523495.tif 000021
【０１５７】
このジアステレオマーは、(R)-6へのグリニャール試薬5の添加を1.2当量のAl(Oct)3の存在下THF中で行ったこと以外は、同様の方法で製造し、比率14:86の(2S,4S)-7および(2S,4R)-7'を得た。この場合の塩の形成はエタノール中のHClで処理しなければならず、対応するHClエタノール溶媒和物が得られることは注目に値することである(スキーム15)。
【化２１】
2004523495.tif 000022
【０１５８】
同様に、他の2つのジアステレオマー(2R,4S)-5および(2R,4R)-5も、それぞれ1.2当量のAl(Oct)3で触媒される、ジクロロメタン中での、また、Al(Oct)3の不在下THF中での、6への(S)-5の添加によって製造した(スキーム16)。前者の場合、この添加は(2R,4S)-7と(2R,4R)-7'を95:5の比率でもたらし、後者の場合には、この反応によりジアステレオマー混合物は4R異性体の形成に有利な15:85の比率で得られた。ジアステレオマー(2R,4S)-7および(2R,4R)-7'の対応するシブトラミン代謝産物への変換は、上記と同様の方法によって行った。(2R,4S)-8-N-Me遊離塩基を室温でエタノール中HClに曝したところ、対応するHCl塩がエタノール溶媒和物として得られた。あるいは、(2R,4S)-8-N-Meの塩形成をメタノール中L-酒石酸で処理することで行った場合は、対応する酒石酸塩が得られた。
【化２２】
2004523495.tif 000023
【０１５９】
あるいは、ジアステレオマー(2R,4R)-8および(2S,4S)-8は、C-2における既存のキラル中心を利用することでジアステレオ選択性の高いイミン中間体10の還元によって製造することもできた。例えば、グリニャール試薬(S)-5をエチルエーテル中の1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル(CCBC)へ添加したところイミン中間体10が得られ、これは、[1,3,2]ジオキサボレパン-4,7-ジオン(12)またはベンゾ[1,3,2]ジオキサボリニン-4-オン(14)などの新規還元剤により効率的に還元された。ジアステレオマー(2R,4R)-8および(2S,4S)-8の混合物は(2R,4R)-8の形成に有利な95:5までの比率で得られた。還元剤12または14はBH3・THFをそれぞれコハク酸またはサリチル酸で処理することで作製した。
【化２３】
2004523495.tif 000024
【０１６０】
1-ヒドロキシル化デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンは塩基性アミンであることから、分別結晶による分離に好適なこれら化合物のジアスレオマー塩は立体異性体として純粋なキラル酸分割剤を添加することで容易に形成される。好適な分割剤としては、限定されるものではないが、立体異性体として純粋な酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、およびそれらの誘導体が挙げられる。立体異性体として純粋なシブトラミン、デスメチルシブトラミン、およびジデスメチルシブトラミンの異性体は、用いる特定の酸分割剤および用いる特定の酸鏡像異性体の溶解特性に応じて、結晶化したジアステレオマーか母液かのいずれかから回収することができる。このようにして回収した特定のシブトラミンに基づく化合物または異性体が何であるか、またその光学純度は偏光分析法またはその他の分析法によって調べることができる。
【０１６１】
4.5.2. 3-ヒドロキシルシブトラミン誘導体の合成
3-ヒドロキシルシブトラミン誘導体の合成は種々の方法で合成できる。1つの合成では、アルデヒド2とそれぞれ(S)-および(R)-tert-ブチルスルフィンアミド4とを縮合させることで得られる鏡像異性体対(S)-6および(R)-6を用いる(スキーム18)。
【化２４】
2004523495.tif 000025
【０１６２】
2当量のラセミ(α-メトキシメトキシ)イソブチルリチウム18(これは-78℃、THF中、(α-メトキシメトキシ)イソブチルトリ-n-ブチルスタンナン16とn-ブチルリチウムとの交換反応からin situで容易に製造された)をスルフィンイミン(R)-6に添加したところ、79%の単離収率でジアステレオマー(3R,4S)-20および(3S,4S)-20の混合物が(3R,4S)-20の形成に有利な72:28の比率で得られた。メタノールHCl中で還流させることで保護基を切断したところ、アミノアルコール(3R,4S)-24と(3S,4S)-24との分離不可能な混合物が対応するHCl塩として得られた。この混合物(3R,4S)-24と(3S,4S)-24をCH2Cl2中のカルボニルジイミダゾールおよびEt3Nで処理することで環化させたところ、(3R,4S)-22と(3S,4S)-22'との分離可能な混合物が73%の収率で得られた。分離したカルバメート(3R,4S)-22または(3S,4S)-22を触媒量のNH2NH2の存在下、エチレングリコール中の水酸化カリウムで加水分解した後、その遊離アミノアルコールをメタノールHClで処理したところ、二段階で84%の全体の収率でそれぞれ(3R,4S)-24と(3S,4S)-24の対応するHCl塩が得られた。
【化２５】
2004523495.tif 000026
【表１】
2004523495.tif 000027
【化２６】
2004523495.tif 000028
【化２７】
2004523495.tif 000029
【０１６３】
あるいは、これらのアミノアルコールの2つのキラル中心は、立体異性体として純粋な(α-メトキシメトキシ)イソブチルリチウム(18)をアルジミン(R)または(S)-6へ添加することによって作り出すこともできた。従って、-78℃、THF中で、対応するスタンナン(R)-16(＞95%ee)から得られた有機リチウム(S)-18をアルジミン(S)-6で処理したところ、92%の単離収率でもっぱら(3S,4R)-20が得られた(スキーム20)。この場合、(3S,4S)-20は1%未満しか得られなかった。2N HCl水溶液中で還流させることで保護基を切断すると遊離アミノアルコールが得られ、次にこれを乾燥メタノールHCl処理により対応するHCl塩(3S,4R)-24へと変換した。
【０１６４】
同様に、対応するスタンナン(S)-16から得られた有機リチウム試薬(R)-18を-78℃、THF中の(S)-6に添加したところ、ジアステレオマー(3R,4R)-20と(3R,4S)-20の混合物が、(3R,4R)-20を主生成物として99:1の比率で得られた。(3R,4R)-20は61%の収率で単離され、次にこれを(3S,4R)-24に関して上記したものと同じ方法により(3R,4R)-24へ変換した。
【化２８】
2004523495.tif 000030
【０１６５】
4.5.3. 7-ヒドロキシシブトラミン代謝産物誘導体の合成
7-ヒドロキシルシブトラミンに基づく化合物の不斉合成は、(R)-または(S)-tert-ブチルスルフィニルアミドと対応するcisおよびtransヒドロキシルアルデヒド28との縮合から得ることができる(R)-または(S)-tert-ブチルスルフィニルイミン7へイソブチルリチウムなどの有機金属試薬を添加することでキラル中心を形成することを含む。cisおよびtrans異性体7-ヒドロキシルデスメチルシブトラミンおよび7-ヒドロキシルジデスメチルシブトラミンの構造を以下に示す。
【化２９】
2004523495.tif 000031
【０１６６】
例えば、(R)配置のキラル中心は、(R)-tert-ブチルスルフィニルアミド6と対応するヒドロキシルアルデヒド28との縮合から製造される(R)-tert-ブチルスルフィンイミドに有機リチウム試薬を添加することで作り出した(スキーム21)。
【化３０】
2004523495.tif 000032
【０１６７】
このヒドロキシルニトリルは4-クロロフェニルアセトニトリルから製造できたことが報告されている[Jeffreyら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 2583参照](スキーム22)。この経路は、-78℃、THF中でのメチルリチウムによる脱保護、その後の エピブロモヒドリンおよびヨウ化メチルマグネシウムでの処理を含む。このアプローチによりヒドロキシルニトリル34がエピマー混合物として、cisエピマーに有利なおよそ2.6:1の比率で得られた。
【化３１】
2004523495.tif 000033
【０１６８】
ヒドロキシルニトリル混合物36の対応するcis/transアルデヒド28への変換は、0℃、THF中、2.2当量のDibal-H(ヘキサン中1.0M)を用い、83%の収率で首尾良く行えた。22℃、THF中、Ti(OEt)4の存在下で10時間の、ヒドロキシルアルデヒド28(cis/trans2.6:1)と1当量の(R)-tert-ブチルスルフィニルアミド6との縮合では不完全であり、trans異性体を主生成物とするcisおよびtransアルジミン混合物が得られた。この場合にはcis-アルデヒドのみが回収されたが、これはスルフィンイミン30の形成に対する速度論的分割作用が存在することを示している。transスルフィンイミンの形成を速度論的に制御することでこの工程での異性体の分離を達成することができる。
【０１６９】
この縮合反応は、トルエン中の混合物を100℃で1時間加熱することで91%の単離収率で完了した。注意を要し、かつ困難であるカラムクロマトグラフィーによるアルジミンの分離を行ったところ、対応する2つの異性体trans-およびcis-30が得られた(スキーム23)。
【化３２】
2004523495.tif 000034
【０１７０】
-78℃、THF中、イソブチルリチウム(3.2当量)のcis-30への添加はスムーズに行えた(スキーム23)。この反応は2時間で完了し、ほとんど定量的収量の2つのジアステレオマー混合物がおそらくcis-38’に有利な3:97の比率で得られた。ルイス酸の効果をはじめ、他の条件も検討した。結果は表２にまとめられている。2.2当量のBF3・Et2Oを添加することでジアステレオ選択性はさらに向上し、cis-38およびcis-38'の混合物が2:98の比率で得られることがわかった(エントリー4、5)。この反応はトルエン中ではずっと遅く、-78℃で8時間後に生成物の45%が形成されたに過ぎなかった。この場合にはジアステレオ選択性も低かった(cis-38'/cis-38 48:52)。
【化３３】
2004523495.tif 000035
【表２】
2004523495.tif 000036
【０１７１】
-78℃、THF中でのtrans-30へのイソブチルリチウム(3.2当量)の添加は2時間で完了し、2つのジアステレオマーtrans-38とtrans-38’の混合物が、trans-14に有利と考えられる89:11の比率で得られた。生成物は74%の収率で単離され、クロマトグラフィー後では異性体の比率は97:3まで高まった。
【化３４】
2004523495.tif 000037
【０１７２】
次に脱保護を行ったところ、所望の7-ヒドロキシジデスメチルシブトラミン代謝産物が得られた。次に、当業者に公知の条件を用いてメチル化を行ったところ、7-ヒドロキシデスメチルシブトラミン代謝産物が得られ、もう一度メチル化を行うと7-ヒドロキシシブトラミンが得られた。
【０１７３】
要するに本発明は、cis-およびtrans-tert-ブチル-スルフィンイミド13を分離した後、cis-およびtrans-13にそれぞれイソブチルリチウムのジアステレオ選択性の高い添加を行うことを含む、2つの異性体への不斉経路の合成を含む。同様に、対応する(S)-tert-ブチルスルフィンイミドを用いることで、同じ方法によって他の2つの異性体を得ることができた。
【０１７４】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。本発明の範囲を逸脱することなく材料および方法に対する多くの改変が行えることは当業者には明らかである。また、以下の化合物の名称は、以下ではInternational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)命名を用いるので、主鎖の番号および位置の番号が上記に示されたものと異なっていることにも注意を要する。表示された構造と化合物の名称の間に矛盾がある場合には、表示された構造を重視する。
【実施例】
【０１７５】
5.実施例
5.1.ヒドロキシル化シブトラミン代謝産物の合成
5.1.1. 1-ヒドロキシルの実験データ
【化３５】
2004523495.tif 000038
【０１７６】
(R)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロブタンメチレン)-t-ブタンスルフィンアミド:
1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルバルデヒド(10.0g, 51.0ミリモル)の溶液に、THF(60mL)、Ti(OEt)4(46.8g, 205ミリモル)中の(R)-t-ブタンスルフィンアミド(5.0g, 41.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発装置で除去した。残渣をヘプタン/酢酸エチル=9/1(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、11.2 gの生成物を92%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J 8.4 Hz, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): δ 170.6, 142.5, 132.5, 128.7, 127.5, 57.0, 51.8, 31.1, 30.8, 22.3, 15.9。C15H20ClNOSの理論値: C, 60.49; H, 6.77; N, 4.70。測定値: C, 60.61; H, 6.80; N, 4.64。
【化３６】
2004523495.tif 000039
【０１７７】
(S)-2-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)テトラヒドロピラン
O℃のジクロロメタン(20mL)中、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール(15.0g, 98ミリモル)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(10.0g, 119ミリモル)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.19 g)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で蒸留し、6.0gの 生成物を無色のオイルとして得た(収率26%)。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 4.60 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95-1.40 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 1.5Hz), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 1.5Hz)。13C NMR (CDCl3): δ 99.3, 98.5, 70.0, 69.7, 62.3, 61.9, 38.3, 38.1, 35.6, 30.6, 25.4, 19.5, 19.3, 15.9, 15.8。
【化３７】
2004523495.tif 000040
【０１７８】
(R)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシル)-2-メチルプロピル-リチウム
0℃のエーテル(5mL)中、リチウム(0.3g, 43.2ミリモル)の懸濁液に、エーテル(7mL)中の(S)-2-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)テトラヒドロピラン(4.22g, 17.8ミリモル)をゆっくり加えた。反応を開始させた後、反応混合物を-10〜-5℃で攪拌し、この間1.5時間内に残りの臭化物を加えた。臭化物の添加が完了した後、反応混合物を-10〜-5℃で1時間攪拌した。このリチウム試薬の濃度は0.77Mであり、収率は51%である。
【化３８】
2004523495.tif 000041
【０１７９】
(1R,3R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ブチル}-(R)-t-ブタンスルフィンアミド
有機リチウムとtertブチル-スルフィンアミドとの反応は種々の条件下で行った。典型的な手順としては、-78℃のTHF(10mL)中、スルフィンアミド(0.595g, 2.0ミリモル)の溶液にAl (Oct)3(5mL, ヘキサン中25重量%, 2.4ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で5分間攪拌した後、有機リチウム(5.2mL, エーテル中0.77M, 4ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌した後、メタノール(5mL)でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、TBMEで希釈し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。少量の粗生成物をメタノール中2NのHClで処理し、遊離アミノアルコールのHPLC分析を行ったところ、この反応物のジアステレオ選択性は98.6:1.4であることが示された。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中5%の酢酸エチルで溶出)により精製し、0.75gの生成物を82%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.27 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.0-1.3 (m, 10H), 1.16 (s, 9H), 1.0-0.8 (m, 4H)。13C NMR (CDCl3): δ 142.1, 131.9, 130.0, 127.7, 98.7, 98.5, 73.1, 73.0, 62.9, 62.0, 61.8, 56.6, 50.7, 35.5, 35.4, 34.6, 32.2, 30.5, 29.5, 25.4, 22.8, 19.4, 19.2, 16.0, 15.2。
【化３９】
2004523495.tif 000042
【０１８０】
(1R,3S)-N-1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル}- (R)-t-ブチタンスルフィンアミド
-35℃のTHF(30mL)中、(R-3-ブロモ-2-メチルプロパノール(15.3g, 100ミリモル)の溶液にシリンジでi-PrMgCl(51mL, THF中2.0M, 102ミリモル)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し続けた。次に、得られたマグネシウム塩溶液を、THF(20mL)中マグネシウム削り屑(4.0g, 165ミリモル)の懸濁液へゆっくり加えた。反応を開始させた後、反応混合物を内部温度40〜50℃に維持しながらTHF中マグネシウム塩の溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。
【０１８１】
0℃のTHF(60mL)中、スルフィンアミド(5.95g, 20.0ミリモル)の溶液にグリニャール試薬(58mL, THF中0.7M, 40.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで温めたところ2時間で完了した。反応混合物を水(20mL)の添加でクエンチし、TBMEで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、少量の粗生成物をメタノール中2NのHClで処理した。遊離アミノアルコールのHPLC分析を行ったところ、この反応のジアステレオ選択性は40.5:59.5であることが示された。主生成物としてのジアステレオマー(4.24g)と副生成物としてのジアステレオマー(2.82g)が、酢酸エチル/ヘプタン=6/4(v/v)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより95%の収率で単離された。主生成物としてのジアステレオマー: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.30-7.20 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 3H), 2.94 (d, J 10.2 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.30-1.50 (m, 6H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.58 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3):δ 142.1, 132.0, 130.1, 127.9, 66.2, 63.5, 56.7, 50.7, 35.6, 34.5, 32.2, 31.6, 22.9, 18.5, 15.2。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.32; H, 8.26; N, 3.40。
【化４０】
2004523495.tif 000043
【０１８２】
(1S,3S)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-(R)-t-ブタンスルフィンアミド
-25℃のエーテル(20mL)中、(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール(6.0g, 39ミリモル)の溶液にシリンジでi-PrMgCl(20mL, エーテル中2.0M, 40.0ミリモル)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し続けた。次に、得られたマグネシウム塩溶液を、エーテル(5mL)中マグネシウム削り屑(1.46g, 60.0モル)の懸濁液へゆっくり加えた。反応を開始させた後、このエーテル溶液を穏やかに還流させた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。グリニャール試薬溶液が2相に分かれた。激しく攪拌した後、アリコートを取り、滴定して濃度を測定した。このグリニャール試薬は種々の条件下で添加反応に用いたが、その結果は表1(エントリー1〜3)に示されている。以下の手順(表1, エントリー1)が典型的なものである。0℃のジクロロメタン(100mL)中、スルフィンアミド(2.98g, 10.0ミリモル)の溶液にグリニャール試薬(53mL, エーテル中0.38M, 20.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで温め、24時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)の添加でクエンチし、TBMEで抽出した。この抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、少量の粗生成物をメタノール中2NのLiClで処理した。遊離アミノアルコールのHPLC分析を行ったところ、この反応のジアステレオ選択性は96.4:3.6であることが示された。主生成物としてのジアステレオマー(2.75g)と副生成物としてのジアステレオマー(0.10g)が、酢酸エチル/ヘプタン(6:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより77%の収率で単離された。主生成物としてのジアステレオマー: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.38 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.45-1.70 (m, 7H), 1.40-0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.9, 132.3, 129.1, 128.1, 68.7, 64.8, 57.2, 51.2, 37.1, 33.3, 32.5, 32.2, 23.4, 17.7, 15.2。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.25; 11, 8.42; N, 3.28。
【化４１】
2004523495.tif 000044
【０１８３】
(1S,3R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル}- (R)-t-ブタンスルフィンアミド
-25℃のエーテル(50mL)中、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール(15.3g, 0.10モル)の溶液にシリンジでi-PrMgCl(51mL, エーテル中2.0M, 0.102モル)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し続けた。得られたマグネシウム塩溶液を、次に、エーテル(30mL)中マグネシウム削り屑(4.0g, 0.16モル)の懸濁液へゆっくり加えた。反応を開始させた後、このエーテル溶液を穏やかに還流させた。添加が完了した後、反応混合物を 周囲温度で2時間攪拌した。グリニャール試薬溶液が2相に分かれた。激しく攪拌した後、アリコートを取り、滴定して濃度を測定した。このグリニャール試薬は種々の条件下で添加反応に用いたが、その結果は表1(エントリー6〜10)に示されている。以下の手順(表1, エントリー8)が典型的なものである。0℃のジクロロメタン(110mL)中、スルフィンアミド(4.0g, 13.4ミリモル)の溶液にグリニャール試薬(54mL, エーテル中0.5M, 27.0ミリモル)を加えた。反応物を室温まで温めたところ10時間で完了した。反応混合物を水(10mL)の添加でクエンチし、TBMEで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、少量の粗生成物をメタノール中2NのHClで処理した。遊離アミノアルコールのHPLC分析を行ったところ、この反応のジアステレオ選択性は90.6:9.4であることが示された。主生成物としてのジアステレオマー(3.82g)と副生成物としての(0.40g)が、酢酸エチル/ヘプタン(6/4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより87%の総収率で単離された。主生成物としてのジアステレオマー: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 2.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.95-0.65 (m, 4H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.6, 131.8, 129.0, 127.6, 68.4, 61.5, 56.5, 51.0, 37.8, 32.2, 31.8, 30.7, 23.1, 18.8, 15.0。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.41; H, 8.17; N, 3.60。
【０１８４】
結晶のx線解析により15の絶対配置がアサインされた。
【化４２】
2004523495.tif 000045
【０１８５】
(1R,3R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)クロロブチル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル}-(R)-t-ブタンスルフィンアミド
-35℃のTHF(10mL)中、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール(6.0g, 39ミリモル)の溶液にシリンジでi-PrMgCl(20mL, エーテル中2.0M, 40ミリモル)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し続けた。得られたマグネシウム塩溶液を、次に、THF(10mL)中マグネシウム削り屑(1.46g, 60ミリモル)の懸濁液へゆっくり加えた。反応を開始させた後、反応混合物を内部温度40〜50℃で攪拌しながらTHF中マグネシウム塩の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次に、この均質な溶液を種々の条件下で添加反応に用いたが、その結果は表1(エントリー12、13)に示されている。以下の手順(表1, エントリー12)が典型的なものである。0℃のTHF(90mL)中、スルフィンアミド(4.0g, 13.4ミリモル)の溶液にグリニャール試薬(35mL, THF中0.6M, 21.0ミリモル)を加えた。反応物を室温まで温めたところ、2時間で完了した。反応混合物を水(10mL)の添加でクエンチし、TBMEで抽出した。この抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、少量の粗生成物をメタノール中2NのHClで処理した。遊離アミノアルコールのHPLC分析を行ったところ、この反応のジアステレオ選択性は15.3:85.7であることが示された。主生成物としてのジアステレオマー(3.74g)と副生成物としてのジアステレオマー(0.67g)が、酢酸エチル/ヘプタン(6:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより88%の総収率で単離された。主生成物としてのジアステレオマー: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.29 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 3H), 2.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25-0.85 (m, 2H)。13C NMR (CDCl3): δ 142.1, 132.0, 130.1, 127.9, 68.5, 63.0, 56.7, 50.7, 34.9, 34.6, 32.3, 31.9, 22.8, 15.6, 15.2。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.17; H, 8.36; N, 3.44。
【化４３】
2004523495.tif 000046
【０１８６】
(2S,4R)-4-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
室温のメタノール(50mL)中、ヒドロキシスルフィンアミド(3.50g, 9.4ミリモル)の溶液にi-PrOH中のHCl溶液(10mL, 5〜6N)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコール2.52gを100%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (brs, 3H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.01 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.78 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.6, 131.8, 128.6, 127.8, 66.7, 53.4, 51.2, 36.6, 32.9, 31.7, 31.4, 16.1, 15.0。
【０１８７】
アミノアルコール(1.0g, 3.74ミリモル)およびD-酒石酸(0.56g, 3.74ミリモル)の混合物をメタノール(20mL)に溶解した。得られた溶液にTBME(50mL)を加え、固体を沈殿させた。この塩を濾過し、真空炉(＜40℃)で乾燥させた。1.37gのD-酒石酸塩が得られた(収率88% )。1H NMR (DMSO): δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.89 (brs, 6H), 3.98 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90-0.70 (m, 1H)。13C NMR (DMSO): δ 175.1, 142.8, 131.9, 130.4, 128.6, 72.4, 65.6, 56.2, 49.3, 33.9, 32.5, 32.0, 31.5, 18.9, 15.6。C9H28ClNO7の理論値: C, 54.61; H, 6.75; N, 3.35。測定値: C, 54.17; H, 7.41; N, 2.87。
【化４４】
2004523495.tif 000047
【０１８８】
(2R,4S)-4-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
室温のメタノール(50mL)中、ヒドロキシスルフィンアミド(3.36g, 9.0ミリモル)の溶液にi-PrOH中のHCl溶液(10mL, 5〜6N)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコール2.35gを97%の収率で得た。1Hおよび13C NMRは上記アミノアルコールに同じ。
【０１８９】
アミノアルコール(1.0g, 3.74ミリモル)およびD-酒石酸(0.56g, 3.74ミリモル)の混合物をメタノール(20mL)に加熱により溶解した。これを冷却した後、固体を沈殿させた。この塩を濾過し、真空炉(＜40℃)で乾燥させた。1.28g（収率82%）のD-酒石酸塩が得られた。1H NMR (DMSO): δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (brs, 6H), 3.98 (s, 2H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.55-2.20 (m, 5H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 3H), 0.81 (d, J =6.5 Hz, 3H), 0.80-0.60 (in, 1H)。13C NMR (DMSO): δ 175.0, 142.9, 131.9, 130.3, 128.6, 72.0, 65.5, 56.3, 49.4, 34.0, 32.4, 32.2, 31.5, 18.9, 15.6。C19H28ClNO7の理論値: C, 54.61; H, 6.75; N, 3.35。測定値: C, 54.54; H, 6.78; N, 3.20。
【化４５】
2004523495.tif 000048
【０１９０】
(2S,4S)-4-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
室温のメタノール(50mL)中、ヒドロキシスルフィンアミド(3.21g, 8.6ミリモル)の溶液にi-PrOH中のHCl溶液(10mL, 5〜6N)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコール2.30gを100%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 3.2, 11.5 Hz, 1H), 3.30-2.80 (m, 5H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.46-0.35 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.7, 132.2, 128.9, 128.1, 69.2, 58.7, 51.7, 40.1, 37.9, 32.0, 31.8, 19.5, 15.1。
【０１９１】
アミノアルコール(1.0g, 3.74ミリモル)およびD-酒石酸(0.56g, 3.74ミリモル)の混合物をメタノール(20mL)に加熱により溶解した。これを冷却した後、固体を沈殿させた。この塩を濾過し、真空炉(＜40℃)で乾燥させた。1.25g(収率77%)の酒石酸塩が得られた。1H NMR (DMSO): δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (brs, 6H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 175.1, 143.0, 131.9, 130.4, 128.6, 72.4, 67.3, 56.3, 49.4, 33.7, 32.3, 32.0, 16.8, 15.5。C19H28ClNO7-H2Oの理論値C, 52.35; H, 6.94; N, 3.21。測定値: C, 52.73; 11, 6.76; N, 3.11。
【化４６】
2004523495.tif 000049
【０１９２】
(2R,4R)-4-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
室温のメタノール(50mL)中、アミノアルコール(3.08g, 8.3ミリモル)の溶液にi-PrOH中のHCl溶液(10mL, 5〜6N)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコール2.22gを99%の収率で得た。1Hおよび13C NMRはアミノアルコール(2S,4S)-6に同じ。
【０１９３】
アミノアルコール(1.0g, 3.74ミリモル)およびD-酒石酸(0.56g, 3.74ミリモル)の混合物をメタノール(20mL)に加熱により溶解した。これを冷却した後、固体を沈殿させた。この塩を濾過し、真空炉(＜40℃)で乾燥させた。1.27g(収率81%)の酒石酸塩が得られた。1H NMR (DMSO): δ 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (brs, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 175.0, 143.1, 131.9, 130.3, 128.6, 72.2, 67.3, 56.4, 49.4, 33.8, 32.4, 16.8, 15.5。C19H28ClNO7の理論値: C, 54.61; H, 6.75; N, 3.35。測定値: C, 54.68; H, 6.87; N, 3.20。
【化４７】
2004523495.tif 000050
【０１９４】
(2S,4R)-4-メチルアミノ-4- [1- (4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
トルエン(30mL)中、蟻酸(4.3g, 94ミリモル)を含むアミノアルコール(2.52g, 9.4ミリモル)の溶液を5時間加熱還流した。回転蒸発装置で溶媒を除去した後、0℃、アルゴン下でTHF(20mL)およびボラン-THF(20mL, THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、反応を2N NaOHでクエンチした。分離後、水相をTBMEで抽出した。有機相をNaSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、5（1.79 g、収率68%)を得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.34 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.21 (brs, 2H), 2.78 (d, J 9.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.15 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.93 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.95-0.80 (in, 1H)。13C NMR (CDCl3): δ 142.5, 132.0, 129.0, 128.0, 66.8, 63.1, 52.2, 35.6, 35.5, 35.1, 33.4, 32.9, 17.0, 16.2。
【０１９５】
このアミノアルコール(1.0g, 3.55ミリモル)の入ったフラスコにLiCl(15mL, エーテル中2.0M)および無水エタノール(1mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌すると白色固体が生じ、これを濾過した。この固体を真空乾燥した。0.8g(収率62%)のHClエタノール溶媒和物(C16H24ClNO-EtOH-HCl)を得た。1H NMR (DMSO): δ 8.62 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.47 (m, 4H), 4.68 (brs, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.70-2.20 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 3H), 1.07 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 142.2, 132.2, 130.8, 128.8, 66.3, 64.8, 56.7, 49.9, 33.7, 33.5, 33.1, 32.5, 19.3, 18.0, 16.2。
【化４８】
2004523495.tif 000051
【０１９６】
(2R,4S)-4-メチルアミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1- オール
トルエン(30mL)中、アミノアルコール(2.0g, 7.5ミリモル)および蟻酸(3.45g, 75ミリモル)の溶液を5時間加熱還流した。回転蒸発装置で溶媒を除去した後、残渣をTHF(20mL)に溶解した。0℃、アルゴン下でボラン-THF(20mL, THF中1.0M)を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を2N NaOHでクエンチした。分離後、水相をTBMEで抽出した。有機相をNaSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン(1/9/0.2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、6（1.41 g、収率67%)を得た。
【０１９７】
このアミノアルコール(1.0g, 3.55ミリモル)の入ったフラスコにHCl(15mL, エーテル中2.0M)および無水エタノール(1mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌すると白色固体が生じ、これを濾過し、真空乾燥した。0.8g(収率62%)のHCl塩(C16H24ClNO-EtOH-HCl)を得た。このアミノアルコールならびにHCl塩の1Hおよび13C NMRは上記アミノアルコールに同じ。
【化４９】
2004523495.tif 000052
【０１９８】
(2S,4S)-4-メチルアミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1- オール
トルエン(30mL)中、アミノアルコール3(2.30g, 8.6ミリモル)および蟻酸(4.0g, 86ミリモル)の溶液を5時間加熱還流した。回転蒸発装置で溶媒を除去した後、残渣をTHF(20mL)に溶解した。0℃、アルゴン下でボラン-THF(20mL, THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、反応を2N NaOHでクエンチした。分離後、水相をTBMEで抽出した。有機相をNaSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン=1/9/0.2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、1.79g(収率74%)を得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.73 (d, 3 = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.60-2.15 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.86 (d, 3 = 7.0 Hz, 3H), 0.60-0.47 (m, 1H)。1H NMR (CDCl3): δ 141.9, 132.1, 129.0, 128.1, 68.9, 68.4, 52.4, 39.1, 37.3, 36.2, 35.3, 33.6, 19.2, 17.1。
【０１９９】
7(1.0g, 3.55ミリモル)の入ったフラスコにメタノール(15mL)中D-酒石酸(0.53g, 3.55ミリモル)の溶液を加えた。この溶液を約5mLまで蒸発濃縮し、冷蔵庫に入れて結晶化させた。固体を濾過し、真空乾燥した。1.38g(収率85%)のD-酒石酸塩(C16H24ClNO-C4H6O6-1.5H2O)を得た。1H NMR (DMSO): δ 7.42 (d, 3 = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, 3 = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (brs, 6H), 4.00 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.82 (d, 3 = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 174.9, 143.2, 131.9, 130.5, 128.6, 72.4, 66.9, 64.5, 50.2, 34.3, 34.1, 33.0, 32.8, 32.7, 17.1, 16.0。C20H30ClNO7-1.5H2Oの理論値: C, 52.34; H, 7.25; N, 3.05。測定値: C, 52.25; H, 7.30; N, 2.90。
【化５０】
2004523495.tif 000053
【０２００】
(2R,4R)-4-メチルアミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル-2-メチルブタン-l-オール
トルエン(30mL)中、アミノアルコール(1.84g, 6.89ミリモル)および蟻酸(3.2g, 70ミリモル)の溶液を5時間加熱還流した。回転蒸発装置で溶媒を除去した後、残渣をTHF(20mL)に溶解し、0℃、アルゴン下でボラン-THF(20mL, THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、反応を2N NaOHでクエンチした。分離後、水相をTBMEで抽出した。有機相をNaSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン1/9/0.2(v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、0.88 gの8(収率45%)を得た。
【０２０１】
8(0.81g, 2.9ミリモル)の入ったフラスコにメタノール(15ml)中L-酒石酸(0.44g, 2.9ミリモル)の溶液を加えた。混合物を約5mLまで蒸発濃縮し、冷蔵庫で静置して結晶化させた。固体を濾過し、真空乾燥した。1.10g(収率83%)のL-酒石酸塩(C16H24ClNO-C4H6O6-1.5H2O)を得た。アミノアルコール8ならびに酒石酸塩の1H NMRおよび13C NMRはアミノアルコール7に同じ。C20H30ClNO7-1.5H20の理論値: C, 52.34; H, 7.25; N, 3.05。測定値: C, 52.47; H, 7.15; N, 2.93。
【化５１】
2004523495.tif 000054
【０２０２】
アルゴン下、温度計と排出口を備えた100mL容の乾燥した三つ口フラスコにフタル酸(4.58g, 27.6ミリモル)およびTHF(32mL, アルゴンで脱気したもの)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌して固体を溶かした。-20℃まで冷却した後、シリンジでBH3-THF(27.6mL, THF中1M, 27.6ミリモル)を加えた。混合物を、水素の発生が止むまで-20℃でおよそ30分間攪拌した。得られた均質な溶液を-78℃まで冷却し、次の反応に用いた。
【化５２】
2004523495.tif 000055
【０２０３】
(2R)-4-イミノ-2-メチル-4-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-ブタン-1-オールマグネシウム塩
温度計、還流冷却管および添加漏斗を備えた100mL容の三つ口フラスコを乾燥させ、アルゴンでフラッシュした。塩化イソプロピルマグネシウム(Et2O中2.0M, 3.3mL, 6.6ミリモル)を添加し、-25℃まで冷却した。Et2O(5mL)中(S)-3-ブロモ-2-メチル-プロパン-1-オール(1.0g, 6.54ミリモル)を15分間にわたって加えた。混合物を1時間にわたって周囲温度まで温め、均質な溶液を作製した。マグネシウム削り屑(300mg, 12.5ミリモル)を一度に加え、混合物を加熱せずに1時間攪拌した。反応は発熱反応であり、混合物を還流させた。反応が終わる際、内部温度は25℃まで徐々に下がった。この溶液を滴定した(0.6M, 収率80%)。THF(2mL)中1-(4-クロロフェニル)-シクロブタンカルボニトリル(880mg, 4.6ミリモル)の溶液を滴下した。反応物を周囲温度で2時間攪拌し、次の反応のために-78℃まで冷却した。
【化５３】
2004523495.tif 000056
【０２０４】
(2R,4R)-4-メチルアミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
-78℃の上記フタル酸ボラン溶液に、予冷したマグネシウム塩(R)-10の溶液を滴下した。内部温度が-70℃未満に保たれるように添加速度を制御した。混合物を-78℃で1時間攪拌した。反応をHPLCによりモニタリングした。反応が完了した後、3N NaOH(5mL)を加えて反応をクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、白色固体を濾去した。濾液をCH2C12(3×15mL)で抽出し、乾燥させた(CaCO3)。溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt-MeOH-Et3N 90:9:1で溶出)により精製したところ、有利なことに(2R,4R)-1-OH DDMSを主生成物とするジアステレオマー混合物が98:2の比率で得られた。
【化５４】
2004523495.tif 000057
【０２０５】
(2S)-4-イミノ-2-メチル-4-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-ブタン-1-オールマグネシウム塩
(S)-3-ブロモ-2-メチル-プロパン-1-オールの代わりに(R)-3-ブロモ-2-メチル-プロパン-1-オールを用いること以外は製造に関して上記したものと同じ手順を用いた。
【化５５】
2004523495.tif 000058
【０２０６】
(2S,4S)-メチルアミノ-4-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メチル-ブタン-1-オール
(S)-10を用いること以外は(2R,4R)-1-OH-DDMSの製造に関して上記したものと同じ手順を用いた。この反応により、有利なことに(2S,4S)-1-OH DDMSを主生成物とするジアステレオマー混合物が95:2を超える比率で得られた。
【０２０７】
5.1.2. 7-ヒドロキシルの実験データ
【化５６】
2004523495.tif 000059
【０２０８】
1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンカルバルデヒド
0℃のTHF(100mL)中、1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボニトリル(cis/trans=2.6:1)(25.0g, 0.12モル)の溶液に、ジバール(Dibal)溶液(260mL, ヘキサン中1.0M, 0.26モル)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、反応混合物の1H NMRは反応が完了したことを示した。次に、-78℃の10%クエン酸水溶液(200mL)を加えることで反応をクエンチした。反応混合物を室温まで温めた後、固体を濾別し、TBMEですすいだ。有機相を分離し、水相をTBME(2×60mL)で抽出した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ヘプタン中25% の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、cisおよびtransアルデヒドの混合物(cis/trans〜2.3:1)21.0gが83%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 9.52 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 0.6H), 2.80-2.70 (m, 1.4H), 2.70-2.60 (m, 1.4H), 2.35-2.25 (m, 0.6H)。13C NMR (CDCl3): d 200.0, 199.7, 139.3, 137.7, 133.7, 133.6, 129.4, 129.0, 128.9, 128.2, 63.2, 62.0, 50.5, 49.9, 40.0, 39.9。
【化５７】
2004523495.tif 000060
【０２０９】
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンメチレン)-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
THF(20mL)中、1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンカルバルデヒド(12.8g, 61.0ミリモル)の溶液に、(R)-t-ブタンスルフィンアミド(7.4g, 61.0ミリモル)、トルエン(100mL)およびTi(OEt)4(69.4g, 304ミリモル)を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で1時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル=1/1(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、trans-11(Rfの高い方): 5.3gとcis-異性体(Rfの低い方):12.1gを総収量91%で得た。Trans-異性体: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.72 (brs, 1H), 1.18 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): δ 170.9, 142.4, 133.1, 129.2, 127.8, 62.5, 57.5, 44.2, 42.4, 42.2, 22.6。Cis-11: 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35 (brs, 1H), 1.18 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): δ 171.8, 140.5, 133.2, 129.2, 128.7, 63.1, 57.5, 45.1, 42.4, 22.6。C15H20ClNO2Sの理論値: C, 57.40; H, 6.42; N, 4.46。測定値: C, 57.49; H, 6.44; N, 4.33。
【化５８】
2004523495.tif 000061
【０２１０】
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンメチレン)-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
THF(20mL)中、1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-シクロブタンカルバルデヒド(12.4g, 59.0ミリモル)の溶液に、(R)-t-ブタンスルフィンアミド(5.95g, 49.0ミリモル)、トルエン(120mL)およびTi(OEt)4(68.5g, 0.30モル)を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で1時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル=1/1(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、trans-12(Rfの高い方):4.55gとcis-12(Rfの低い方):9.67gを92%の収率で得た。これらの化合物の1H NMRおよび13C NMRデータは鏡像異性体:cis-11およびtrans-11に同じ。Cis-12:C15H20ClNO2Sの理論値: C, 57.40; H, 6.42; N, 4.46。測定値: C, 57.56; H, 6.47; N, 4.32。
【０２１１】
cis-30とイソブチルリチウムの反応(表2)：一般法：-78℃の種々の溶媒(5mL)中、cis-11(25mg, 0.08ミリモル)の溶液に、ヘキサン中イソブチルリチウムの溶液(3.2または2.2当量)を加えた。反応混合物を-78℃で攪拌し続けた。この付加生成物の収率およびジアステレオ選択性は非キラルHPLC法によって得た。
【０２１２】
ルイス酸の存在下での反応手順(エントリー4〜7)：-78℃のTHF(5mL)中、cis-11(25mg, 0.08ミリモル)およびルイス酸の混合物に、イソブチルリチウム溶液(0.18mL, ヘキサン中1.47M, 0.26ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で攪拌し続けた。この付加生成物の収率およびジアステレオ選択性は非キラルHPLC法によって得た。
【化５９】
2004523495.tif 000062
【０２１３】
Cis-(1R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル]-3-メチルブチル}-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃のTHF(150mL)中、cis-30(3.28g, 10.5ミリモル)の溶液に、三フッ化ホウ素エテレート(4.8g, 4.3mL, 33.8ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌した後、イソブチルリチウム(23mL, ヘキサン中1.47M, 33.8ミリモル)をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。次に、この反応物をメタノール(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。反応混合物を室温まで温めた。HPLCは生成物の比率が97.8:2.2であることを示した。二相を分離した。水相をTBME(2×30mL)で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、溶媒混合物:酢酸エチル/ヘプタン=7/3(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、13(3.62g)を93%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.40-7.25 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.20-0.65 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 140.3, 132.5, 131.0, 128.3, 66.3, 61.8, 57.0, 47.0, 43.2, 43.1, 40.6, 24.09, 24.06, 23.0, 21.0。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.41; H, 8.33; N, 3.67。
【化６０】
2004523495.tif 000063
【０２１４】
Cis-(1S)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル]-3-メチルブチル}-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃のTHF(150mL)中、cis-30(6.86g, 21.9ミリモル)の溶液に、三フッ化ホウ素エテレート(9.97g, 8.9mL, 70.0ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌した後、イソブチルリチウム(60.9mL, ヘキサン中1.15M, 70.0ミリモル)をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。次に、この反応物をメタノール(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。反応混合物を室温まで温めた。HPLCは生成物の比率が96.4:3.6であることを示した。二相を分離した。水相をTBME(2×30mL)で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、溶媒混合物:酢酸エチル/ヘプタン=7/3(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、15:7.88gを97%の収率で得た。15の1H NMRおよび13C NMRデータは鏡像異性体13に同じ。C19H30ClNO2Sの理論値: C, 61.35; H, 8.13; N, 3.77。測定値: C, 61.05; H, 8.18; N, 3.63。
【化６１】
2004523495.tif 000064
【０２１５】
Trans-(1R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル]-3-メチルブチル}-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
trans-30とイソブチルリチウムの反応(表3)：一般法：-78℃の種々の溶媒(5mL)中、trans-30(25mg, 0.08ミリモル)の溶液に、ヘキサン中イソブチルリチウムの溶液(3.2または2.2当量)を加えた。反応混合物を-78℃で攪拌し続けた。この付加生成物の収率およびジアステレオ選択性は非キラルHPLC法によって得た。ルイス酸の存在下での反応手順(エントリー4〜6)：-78℃のTHF(5mL)およびルイス酸中、trans-11(25mg, 0.08ミリモル)の混合物に、イソブチルリチウム溶液(0.18mL, ヘキサン中1.47M, 0.26ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で攪拌し続けた。この付加生成物の収率およびジアステレオ選択性は非キラルHPLC法によって得た。主生成物17(収率74%, 表3, エントリー1)がヘプタン/酢酸エチル=1/1(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離された。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.40 (brs, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 7.0, 11.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 7.0, 12.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36-0.70 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 144.0, 132.2, 129.5, 128.3, 62.6, 62.4, 57.1, 44.1, 43.2, 42.6, 42.0, 24.3, 24.1, 23.1, 21.1。
【化６２】
2004523495.tif 000065
【０２１６】
Trans-N-(1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシメトキシ-シクロブタンメチレン)-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
0℃のジクロロメタン(100mL)中、trans-11(6.45g, 20.6ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(28.8mL, 165.4ミリモル)の混合物に、臭化メトキシメチル(10.6g, 82.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。回転蒸発装置でジクロロメタンを除去した後、トルエン(30mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCで反応混合物を確認したところ、約10%の出発材料が残っていることを示した。この反応混合物に0℃でジイソプロピルエチルアミン(2.5mL, 14.3ミリモル)および臭化メトキシメチル(1.5 g, 12.0ミリモル)を追加した。次に、反応混合物を室温で12時間攪拌した。TLCは出発材料が残っていないことを示した。通常の後処理の後、生成物:19(5.45g,収率74%)がヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離された。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 8.01 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.17 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): d 170.7, 142.4, 133.0, 129.1, 127.7, 95.5, 66.6, 57.5, 55.8, 45.1, 40.0, 22.6。C17H24ClNO3Sの理論値: C, 57.05; H, 6.76; N, 3.91。測定値: C, 57.11; H, 6.75; N, 3.87。
【化６３】
2004523495.tif 000066
【０２１７】
Trans-N-(1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシメトキシ-シクロブタンメチレン)-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
0℃のエーテル(10mL)およびジクロロメタン(10mL)中、trans-12(4.42g, 14.1ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(10.1mL, 58ミリモル)の混合物に塩化メトキシメチル(2.30g, 28.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。TLCは出発材料が残っていないことを示した。通常の後処理の後、生成物:20(4.51g,収率89%)がヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離された。20の1H NMRおよび13C NMRデータは鏡像異性体19に同じ。C17H24ClNO3Sの理論値: C, 57.05; H, 6.76; N, 3.91。測定値: C, 56.98; H, 6.75; N, 3.80。
【化６４】
2004523495.tif 000067
【０２１８】
Trans-N-(1-(4-クロロフェニル)-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-シクロブタンメチレン)-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
DMF(10mL)中、cis-11(0.116g, 0.37ミリモル)およびイミダゾール(0.101g, 1.48ミリモル)の溶液に、TBDMSCl(0.112g, 0.74ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、10%酢酸エチルを溶媒とする分取TLCによって精製し、19a:0.106gを67%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 8.02 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。13C NMR (CDCl3): δ 171.0, 142.3, 132.7, 128.8, 127.6, 62.2, 57.2, 44.2, 42.6, 42.4, 25.7, 22.4, 17.9, -4.9。
【０２１９】
一般法：-78℃で、ルイス酸(2.0当量)の存在下または不在下でTHF(2mL)中30(0.06〜0.07ミリモル)の溶液に、ヘキサン中イソブチルリチウム溶液(〜3.0当量)を加えた。反応混合物を-78℃で攪拌し続けた。この付加生成物の収率およびジアステレオ選択性は非キラルHPLC法によって得た。
【化６５】
2004523495.tif 000068
【０２２０】
Trans-(1R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-シクロブチル]-3-メチルブチル}-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
この化合物は上記の手順により84%の収率で製造された。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 7.2, 11.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20-0.60 (m, 8H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。13C NMR (CDCl3): δ 144.3, 132.1, 129.6, 128.1, 62.9, 62.4, 57.0, 44.2, 43.5, 43.2, 42.0, 25.9, 24.4, 24.1, 23.1, 21.2, 18.1, -4.5, -4.6。
【化６６】
2004523495.tif 000069
【０２２１】
Trans-(1R)-N-1-[1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシメトキシ-シクロブチル]-3-メチルブチル}-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、-78℃のTHF(170mL)中、MOM保護trans-スルフィンアミド19(4.77g, 13.3ミリモル)の溶液に、ヘキサン中イソブチルリチウム溶液(23.1mL, 1.15M, 26.6ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した後、TLCは反応が完了したことを示した。次に、反応を-78℃のメタノール(10mL)および水(10mL)でクエンチした。氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。HPLCは生成物の比率が99.3:0.7であることを示した。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン中30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、21（5.53g）を100%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 7.2, 12.1 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 7.1, 12.6 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.36-0.70 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.9, 132.3, 129.6, 128.3, 95.1, 66.8, 62.5, 57.1, 55.7, 44.0, 41.9, 41.4, 40.5, 24.3, 24.2, 23.1, 21.2。C21H34ClNO3Sの理論値: C, 60.63; H, 8.24; N, 3.37。測定値: C, 60.54; H, 8.24; N, 3.17。
【化６７】
2004523495.tif 000070
【０２２２】
Trans-(1S)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシメトキシ-シクロブチル]-3-メチルブチル}-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、-78℃のTHF(150mL)中、MOM保護trans-スルフィンアミド(4.44g, 12.4ミリモル)の溶液に、ヘキサン中イソブチルリチウム溶液(23.7mL, 1.15M, 27.3ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した後、TLCは反応が完了したことを示した。次に、反応を-78℃のメタノール(10mL)および水(10mL)でクエンチした。氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。HPLCは生成物の比率が99.8:1.2であることを示した。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン中30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、23（4.86g）を94%の収率で得た。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは鏡像異性体21に同じ。C21H34ClNO3Sの理論値 : C, 60.63; H, 8.24; N, 3.37。測定値: C, 60.47; H, 8.33; N, 3.06。
【化６８】
2004523495.tif 000071
【０２２３】
Trans-(1R)-3-(1-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-シクロブタノール
21(2.00g, 4.8ミリモル)およびメタノール(10mL)中2NのHClの混合物を30分間加熱還流した。これを冷却した後、溶媒を除去し、残渣を水(150mL)に溶解し、TBME(30mL)で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム(1.2g, 30ミリモル)で塩基性とし、TBME(3×50mL)で抽出した。このTBME溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をD-酒石酸(0.72g, 4.8ミリモル)とともにメタノール(10mL)およびトルエン(20mL)に溶解した。メタノールを蒸発させると、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサン(2×10mL)ですすぎ、真空乾燥した。1.69g(収率82%)のD-酒石酸塩が得られた。1H NMR (DMSO): δ 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.04 (brs, 9H), 4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.28 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 174.3, 143.8, 131.1, 129.3, 127.9, 71.6, 60.4, 55.1, 42.9, 42.4, 41.1, 38.3, 23.8, 23.4, 20.9。C19H28ClNO7-1.5 H2Oの理論値: C, 52.90; H, 6.89; N, 3.25。測定値: C, 53.11; H, 6.81; N, 3.11。
【化６９】
2004523495.tif 000072
【０２２４】
Trans-(1S)-3-(1-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-シクロブタノール
32(1.87g, 4.5ミリモル)およびメタノール(10mL)中2NのHClの混合物を30分間加熱還流した。これを冷却した後、溶媒を除去し、残渣を水(150mL)に溶解し、TBME(30mL)で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム(1.2g, 30ミリモル)で塩基性とし、TBME(3×50mL)で抽出した。このTBME溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をL-酒石酸(0.68g, 4.5ミリモル)とともにメタノール(10mL)およびトルエン(20mL)に溶解した。メタノールを蒸発させると、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサン(2×10mL)ですすぎ、真空乾燥した。1.56g(収率80%)のL-酒石酸塩が得られた。1H NMRおよび13C NMRデータは1に同じ。C19H28ClNO7-0.75H20の理論値: C, 52.90; H, 6.89; N, 3.25。測定値: C, 52.91; H, 6.86; N, 2.96。
【化７０】
2004523495.tif 000073
【０２２５】
Cis-(1R)-3-(1-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-シクロブタノール
メタノール(10mL)中の溶液(2.08g, 5.6ミリモル)をメタノール(15mL)中2NのHClで処理した。反応混合物を室温で22時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を水(150mL)に溶解し、TBME(30mL)で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム(2.0g, 50ミリモル)で塩基性とし、TBME(3×50mL)で抽出した。このTBME溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をL-酒石酸(0.84g, 5.6ミリモル)とともにメタノール(10mL)に溶解した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。白色固体を濾過し、ヘキサン(2×10mL)ですすぎ、真空乾燥した。1.87g(収率82%)のL-酒石酸塩が得られた。1H NMR (DMSO): δ 7.42 (m, 4H), 6.35 (brs, 7H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 7.4, 10.9 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 7.8, 10.9 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.11 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 0.90-0.60 (m, 7H)。13C NMR (DMSO): δ 174.3, 140.2, 131.4, 130.4, 128.1, 71.5, 60.4, 58.0, 43.5, 43.2, 41.5, 38.0, 23.6, 23.2, 21.1。C19H28ClNO7の理論値: C, 54.61; H, 6.75; N, 3.35。測定値: C, 54.58; H, 6.79; N, 3.44。
【化７１】
2004523495.tif 000074
【０２２６】
Cis-(1S)-3-(1-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-シクロブタノール
メタノール(15mL)中の化合物(2.08g, 5.6ミリモル)をメタノール(20mL)中2N HClで処理した。反応混合物を室温で22時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を水(150mL)に溶解し、TBME(30mL)で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム(2.0g, 50ミリモル)で塩基性とし、TBME(3×50mL)で抽出した。このTBME溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をD-酒石酸(0.84g, 5.6ミリモル)とともにメタノール(10mL)に溶解した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。白色固体を濾過し、ヘキサン(2×10mL)ですすぎ、真空乾燥した。1.96g(収率85%)のD-酒石酸塩が得られた。1H NMRおよび13C NMRデータは3に同じ。C19H28ClNO7の理論値: C, 54.61; H, 6.75; N, 3.35。測定値: C, 54.31; H, 6.82; N, 3.29。
【化７２】
2004523495.tif 000075
【０２２７】
Trans-(1R)-3- (1-メチルアミノ-3-メチル-ブチル)-3- (4-クロロフェニル)-シクロブタノール
7-OH DMSを製造するための典型的な手順：30(2.60g, 6.2ミリモル)の脱保護から調製した粗アミノアルコールをトルエン(30mL)に溶解した。得られた溶液に蟻酸(2.85g, 62ミリモル)を加えた。次に、反応混合物を5時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣を0℃のボラン-THF(20mL, THF中1.0M, 20.0ミリモル)と混合した。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、反応を2N HCl(10mL)でクエンチし、水(150mL)で希釈した。分離後、水相をKOHで塩基性とし、TBME(3×50mL)で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、粗アミノアルコール1.33gを収率76%で得た。この粗生成物(1.33g, 4.7ミリモル)を(R)-マンデル酸(0.715g, 4.7ミリモル)とともにメタノール(5mL)に溶解した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、TBME(10mL)、ヘキサン(10mL)ですすぎ、真空乾燥させ、1.60g(収率78%)の(R)-マンデル酸塩を得た。1H NMR (DMSO): δ 7.60-7.00 (m, 9H), 4.75 (s, 1H), 4.70 (brs, 5H), 4.25 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.0-0.6 (m, 7H)。13C NMR (DMSO): δ 174.3, 145.6, 142.1, 130.6, 129.1, 127.7, 126.8, 126.4, 73.0, 63.4, 60.8, 43.2, 42.5, 35.4, 25.5, 23.5, 21.6。C24H32ClNO4-0.5 H2Oの理論値: C, 65.07; H, 7.51; N, 3.16。測定値: C, 64.90; H, 7.38; N, 3.07。
【化７３】
2004523495.tif 000076
【０２２８】
Trans-(1S)-3- (1-メチルアミノ-3-メチル-ブチル)-3- (4-クロロフェニル)-シクロブタノール
上記に概説した典型的な手順によって38(2.71g, 6.5ミリモル)から製造した粗アミノアルコール32(0.96g, 収率52%)をメタノール(5mL)中の(S)-マンデル酸(0.52g, 3.4ミリモル)と混合した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、TBME(10mL)、ヘキサン(10mL)ですすぎ、真空乾燥させ、1.15g(収率78%)の(S)-マンデル酸塩を得た。1H NMRおよび13C NMRデータは(R)-マンデル酸塩鏡像異性体に同じ。C24H32ClNO4の理論値: C, 66.42; H, 7.43; N, 3.23。測定値: C, 66.07; H, 7.38; N, 3.07。
【化７４】
2004523495.tif 000077
【０２２９】
Cis-(1R)-3- (1-メチルアミノ-3-メチル-ブチル)-3- (4-クロロフェニル)-シクロブタノール
上記に概説した典型的な手順によって製造した(3.41g, 9.16ミリモル)粗アミノアルコール(2.17g, 収率84%)をメタノール(5mL)中の(R)-マンデル酸(1.065g, 7.0ミリモル)と混合した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、TBME(10mL)、ヘキサン(10mL)ですすぎ、真空乾燥させ、2.32g(収率77%)の(R)-マンデル酸塩を得た。1H NMR (DMSO): δ 7.40-7.20 (m, 9H), 5.90 (brs, 4H), 4.76 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 8.4, 10.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 8.1, 10.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.9-0.6 (m, 7H)。13C NMR (DMSO): δ 174.2, 142.0, 141.7, 130.8, 130.3, 127.7, 126.8, 126.4, 72.9, 66.7, 61.0, 43.9, 43.5, 42.4, 38.6, 34.8, 24.4, 23.2, 22.0。C24H32ClNO4の理論値: C, 66.42; H, 7.43; N, 3.23。測定値: C, 66.29; H, 7.47; N, 3.13。
【化７５】
2004523495.tif 000078
【０２３０】
Cis-(1S)-3-(1-メチルアミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-シクロブタノール
上記に概説した典型的な手順によって製造した(3.97g, 10.7ミリモル)粗アミノアルコール32(2.01g, 収率67%)をメタノール(5mL)中の(S)-マンデル酸(1.02g, 6.7ミリモル)と混合した。混合物を室温で30分間攪拌した後、TBME(10mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、TBME(10mL)、ヘキサン(10mL)ですすぎ、真空乾燥させ、2.25g(収率78%)の(S)-マンデル酸塩を得た。1H NMRおよび13C NMRデータは(R)-マンデル酸塩鏡像異性体に同じ。C24H32ClNO4-0.5H2Oの理論値: C, 65.07; H, 7.51; N, 3.16。測定値: C, 65.33; H, 7.28; N, 3.04。
【０２３１】
5.1.3. 3-ヒドロキシルの実験データ
【化７６】
2004523495.tif 000079
【０２３２】
(R)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロブタンメチレン)-t-ブタンスルフィンアミド
THF(60mL)中、1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルバルデヒド(10.0g, 51.0ミリモル)、(R)-t-ブタンスルフィンアミド(5.0g, 41.0ミリモル)の溶液に、Ti(OEt)4(46.8g, 205ミリモル)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾去した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル=8.5/1.5(v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物12.02gを98.5%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): δ 170.6, 142.5, 132.5, 128.7, 127.5, 57.0, 51.8, 31.1, 30.8, 22.3, 15.9。C15H20ClNOSの理論値: C, 60.49; H, 6.77; N, 4.70。測定値: C, 60.61; H, 6.80; N, 4.64。
【化７７】
2004523495.tif 000080
【０２３３】
(S)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロブタンメチレン)-t-ブタンスルフィンアミド
イミン(R)-スルフィンアミド(7)の製造に記載の手順によって11.36g(収率93%)を製造した。8の1H NMRおよび13C NMRデータは上記に同じ。
【化７８】
2004523495.tif 000081
【０２３４】
(1S)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メトキシメトキシエチル}-(R)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃でアルゴン雰囲気下、THF(20mL)中、(メトキシメトキシメチル)-tri-n-ブチルスタンナン(4.02g, 11ミリモル)の溶液に、n-BuLi(6.88mL, ヘキサン中1.6M, 11ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で5分間攪拌した後、有機リチウム溶液を両頭ニードルで-78℃のTHF(20mL)中(R)-イミンスルフィンアミド(7)(2.98g, 10ミリモル)の溶液へ移した。反応混合物を-78℃で2時間攪拌した。HPLC分析は反応物の選択性は88:12であることを示した。反応をメタノール(1mL)および水(3mL)でクエンチした。室温まで温めた後、反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘプタン中40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、さらなる生成物9:3.04gを81%の収率で得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.17 (s, 9H)。13C NMR (CDCl3): δ 142.9, 132.4, 129.2, 128: 4, 96.9, 69.1, 63.8, 56.6, 55.6, 49.1, 33.5, 32.3, 22.8, 15.8。C18H28ClNO3Sの理論値: C, 57.82; H, 7.55; N, 3.75。測定値: C, 57.67; H, 7.60; N, 3.59。
【化７９】
2004523495.tif 000082
【０２３５】
(1R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メトキシメトキシエチル}-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃でアルゴン雰囲気下、THF(20mL)中、(メトキシメトキシメチル)-tri-n-ブチルスタンナン(4.38g, 12ミリモル)の溶液に、n-BuLi(7.5mL, ヘキサン中1.6M, 12ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で5分間攪拌した後、-78℃のTHF(20mL)中(S)-イミンスルフィンアミド(8)(2.98g, 10ミリモル)の溶液。反応混合物を-78℃で2時間攪拌した。HPLC分析は反応物の選択性は86:14であることを示した。反応をメタノール(1mL)および水(3mL)でクエンチした。通常の後処理の後、ヘプタン中40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、さらなる生成物11(3.14g, 収率81%)を単離した。1H NMRおよび13C NMRデータは9に同じ。C18H28ClNO3Sの理論値: C, 57.82; H, 7.55; N, 3.75。測定値: C, 57.92; H, 7.61; N, 3.59。
【化８０】
2004523495.tif 000083
【０２３６】
(2S)-2-アミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-エタノール塩酸塩
メタノール(20mL)中スルフィンアミド(3.66g, 9.8ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(10mL)中5〜6NのHCl溶液を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。HPLCにより脱保護が完了したことを確認した。溶媒を除去した後、残渣を2N NaOH水溶液で塩基性とし、TBMEで抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、酢酸エチル中2%のトリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離アミノアルコール(1.68g, 収率76%)を得た。この遊離アミノアルコール(1.68g, 7.4ミリモル)をジエチルエーテル(5mL, 10ミリモル)中2NのHCl溶液と混合し、混合物を室温で30分間攪拌した。白色固体を濾過し、エーテル(3×5mL)ですすぎ、真空乾燥して生成物(1.82g, 収率93%)を得た。1H NMR (DMSO/TMS): δ 8.03 (brs, 3H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)。13C NMR (DMSO): δ 142.5, 131.1, 129.3, 128.0, 59.3, 58.8, 46.5, 31.6, 30.9, 15.5。C12H17Cl2NOの理論値: C, 54.97; H, 6.54; N, 5.34。測定値: C, 55.08; H, 6.46; N, 5.23。
【化８１】
2004523495.tif 000084
【０２３７】
(2R)-2-アミノ-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-エタノール塩酸塩
メタノール(15mL)中スルフィンアミド(2.99g, 8.0ミリモル)の溶液に、イソプロパノール(8mL)中5〜6NのHCl溶液を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。HPLCにより脱保護が完了したことを確認した。溶媒を除去した後、残渣を2N NaOH水溶液で塩基性とし、TBMEで抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル(8mL, 10ミリモル)中2NのHCl溶液と混合し、室温で30分間攪拌した。白色固体を濾過し、エーテル(3×5mL)ですすぎ、真空乾燥して生成物(1.86g, 収率89%)を得た。1H NMRおよび13C NMRデータは1に同じ。C12H17Cl2NOの理論値: C, 54.97; H, 6.54; N, 5.34。測定値: C, 54.11; H, 5.65; N, 5.17。
【化８２】
2004523495.tif 000085
【０２３８】
(4S,5R)-4-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-5-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オンおよび
(4S,5S)-4-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-5-イソプロピル-オキサゾリジン-2-オン
-78℃のTHF(150mL)中ラセミ(1-メトキシメトキシ-2-メチル-プロピル)トリ-n-ブチルスタンナン(36.6g, 90ミリモル)の溶液に、ヘキサン中 n-BuLiの溶液(56.3mL, 1.6M, 90ミリモル)を加えた。混合物を-78℃で20分間攪拌した後、-78℃のTHF(200mL)中アルジミン(14.6g, 50ミリモル)の溶液に移し加えた。反応混合物を-78℃で1時間攪拌し続けた。TLCおよびHPLCは出発材料が残っていないことを示した。反応をメタノール(10mL)でクエンチした。反応混合物を水(50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー(13)混合物（16.46g, 収率79%）を得た。HPLCは生成物(1S,2R)対(1S,2S)の比率が72:28であることを示した。
【０２３９】
13(4.80g, 11.5ミリモル)とメタノール(20mL)中2NのHClとの混合物を30分間加熱還流した。HPLCは脱保護が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン(150mL)に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン(15mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.8g, 30ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。HPLCにより反応が完了したことを確認した。溶媒を除去し、残渣を、ヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た:(1S,2R)0.94gおよび(1S,2S)0.52g、総収率73%。(1S,2R): 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.56 (brs, 1H), 7.35 (s, 4H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 161.0, 143.6, 132.4, 128.8, 128.7, 87.6, 63.3, 48.5, 33.8, 28.9, 26.9, 20.0, 19.5, 16.6。C16H20ClNO2の理論値: C, 65.41; H, 6.86; N, 4.77。測定値: C, 65.12; H, 7.01; N, 4.60。(1S, 2S): 1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.75 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H), 2.15-1.70 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 160.7, 143.6, 132.7, 128.7, 128.3, 83.3, 62.4, 48.7, 32.5, 30.8, 28.5, 17.9, 16.1, 15.6。C16H20ClNO2の理論値: C, 65.41; H, 6.86; N, 4.77。測定値: C, 65.21; H, 6.86; N, 4.55。
【化８３】
2004523495.tif 000086
【０２４０】
(1S,2S)-1-アミノ-1-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-3-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩
エチレングリコール(10mL)および水(2mL)中、置換オキサゾリジン-2-オン15(0.343g, 1.17ミリモル)、KOH(2.0g)およびNH2NH2 x H2O(0.3mL)の溶液を150℃の油浴中で6時間加熱した。HPLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、TBME(3×20mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を2N HCl/エーテル(3mL)と混合し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、エーテル(3×3mL)ですすぎ、真空乾燥して生成物（0.203g, 収率57%）を得た。1H NMR (DMSO/TMS): δ 7.75 (brs, 3H), 7.40 (s, 4H), 5.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.35 (brs, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 143.3, 131.0, 129.5, 128.1, 71.5, 57.9, 48.0, 31.9, 30.6, 29.7, 19.1, 18.2, 15.5。C15H23Cl2NOの理論値: C, 59.21; H, 7.62; N, 4.60。測定値: C, 58.86; H, 7.62; N, 4.52。
【化８４】
2004523495.tif 000087
【０２４１】
(1S,2R)-1-アミノ-1-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-3-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩
エチレングリコール(10mL)および水(2mL)中、置換オキサゾリジン-2-オン(1.176g, 4.0ミリモル)、KOH(1.71g)およびNH2NH2 x H2O(0.25mL)の溶液を120℃の油浴中で2時間加熱した。HPLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、TBME(3×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を2N HCl/エーテル(5mL)と混合し、室温で30分間攪拌した。固体を濾過し、エーテル(3×5mL)ですすぎ、真空乾燥して生成物（1.02g, 収率84%）を得た。1H NMR (DMSO/TMS): δ 7.72 (brs, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38 (brs, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO): δ 141.1, 131.3, 130.5, 127.8, 73.2, 59.1, 48.4, 34.6, 33.3, 27.9, 20.2, 16.2, 14.5。C15H23Cl2NOの理論値: C, 59.21; H, 7.62; N, 4.60。測定値: C, 59.16; H, 7.79; N, 4.50。
【化８５】
2004523495.tif 000088
【０２４２】
(1R,2S)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メトキシメトキシ-3-メチル-プロピル}-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃のTHF(10mL)中(R)-(1-メトキシメトキシ-2-メチル-プロピル)-トリ-n-ブチルスタンナン(0.92g, 2.26ミリモル)の溶液に、ヘキサン中n-BuLiの溶液(1.41mL, 1.6M, 2.26ミリモル)を加えた。混合物-78℃で10分間攪拌した後、THF(5mL)中アルジミン8(0.672g, 2.26ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で3時間攪拌し続けた。HPLCは、約14%の出発材料が残っており、この反応のジアステレオ選択性が99:1であることを示した。次に、反応混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物（0.745g、収率92%）を得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 4.9, 10.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 3.7, 4.8 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.2, 132.3, 130.4, 128.3, 98.6, 87.0, 67.3, 57.1, 56.3, 50.4, 35.7, 33.5, 29.4, 23.0, 21.7, 17.3, 16.7。C21H34ClNO3Sの理論値: C, 60.63; H, 8.24; N, 3.37。測定値: C, 60.46; H, 8.19; N, 3.16。
【化８６】
2004523495.tif 000089
【０２４３】
(1R,2R)-N-{1-[1-(4-クロロフェニル)-シクロブチル]-2-メトキシメトキシ-3-メチル-プロピル}-(S)-tert-ブタンスルフィンアミド
-78℃のTHF(10mL)中(S)-(1-メトキシメトキシ-2-メチル-プロピル)-トリ-n-ブチルスタンナン(0.64g, 1.6ミリモル)の溶液に、ヘキサン中n-BuLiの溶液(1.0mL, 1.6M, 1.6ミリモル)を加えた。混合物-78℃で10分間攪拌した後、THF(5mL)中アルジミン8(0.47g, 1.6ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で3時間攪拌し続けた。HPLCは、約11%の出発材料が残っており、この反応のジアステレオ選択性が99:1であることを示した。次に、反応混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をヘプタン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物（0.356g、収率61%）を得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.47-2.17 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 143.7, 132.1, 129.8, 128.0, 98.0, 82.9, 63.8, 57.3, 55.8, 50.6, 34.3, 32.7, 31.2, 23.4, 19.0, 18.7, 15.5。C21H34ClNO3Sの理論値: C, 60.63; H, 8.24; N, 3.37。測定値: C, 59.02; H, 8.11; N, 3.08。
【化８７】
2004523495.tif 000090
【０２４４】
(1R,2R)-1-アミノ-1-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-3-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩
メタノール(5mL)中2NのHClを含む17(0.336g, 0.81ミリモル)の溶液を30分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を2N NaOH水溶液で塩基性とし、TBME(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を真空乾燥して粗遊離アミノアルコールを得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.46-2.20 (m, 4H), 2.24-1.75 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 1H), 1.46 (brs, 3H), 0.94-0.86 (m, 6H)。13C NMR (CDCl3): δ 145.3, 131.9, 128.4, 128.3, 74.1, 58.2, 50.2, 32.3, 32.1, 31.5, 19.6, 18.3, 15.8。
【０２４５】
この粗遊離アミノアルコールをエーテル(2mL)中2NのHClと混合した。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、乾燥エーテル(3×1mL)ですすぎ、真空乾燥してHCl塩（0.22g、収率89%）を得た。1H NMR(DMSO/TMS)および13C NMR(DMSO)データは3に同じ。C15H23Cl2NOの理論値: C, 59.21; H, 7.62; N, 4.60。測定値: C, 59.33; H, 7.68; N, 4.40。
【化８８】
2004523495.tif 000091
【０２４６】
(1R,2S)-1-アミノ-1-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-3-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩
メタノール(5mL)中2NのHClを含むSM(0.712g, 1.7ミリモル)の溶液を30分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を2N NaOH水溶液で塩基性とし、TBME(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を真空乾燥して粗遊離アミノアルコールを得た。1H NMR (CDCl3/TMS): δ 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 2.64-2.26 (m, 4H), 1.98-1.68 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。13C NMR (CDCl3): d 143.2, 131.8, 129.8, 127.9, 78.2, 61.2, 51.3, 34.7, 33.7, 28.9, 20.3, 16.8, 14.1。
【０２４７】
この粗遊離アミノアルコールをエーテル(3mL)中2NのHClと混合した。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、乾燥エーテル(3×1mL)ですすぎ、真空乾燥してHCl塩（0.43g、収率83%）を得た。1H NMR(DMSO/TMS)および13C NMR(DMSO)データは上記に同じ。C15H23Cl2NOの理論値: C, 59.21; H, 7.62; N, 4.60。測定値: C, 59.37; H, 7.59; N, 4.42。
【０２４８】
5.2. 薬理学的アッセイ
本発明の化合物は医薬剤としての有効性を証明するため容易に試験することができる。実際に特定の化合物について試験を行った。それぞれラット全脳、海馬、または線条体から調製したシナプトソームへのセロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)またはドーパミン(DA)の機能的取り込み能力を調べるため、N-ジデスメチルシブトラミンの1-OH代謝産物(1-OH-DDMS)を試験した。さらに、それぞれラット大脳皮質およびラット脂肪組織由来の非選択性ムスカリン作動性受容体およびβ3-受容体における結合を調べた。供試した1-OH-DDMS化合物は2つのキラル中心(C2,C4):(2R,4R)、(2S,4R)、(2R,4S)および(2S,4S)を含んでいる。
【０２４９】
化合物はまず10μMで2回試験し、取り込みまたは結合に50%以上の阻害が認められた場合には、最大阻害率または競合曲線を得るためにさらに10段階の異なる濃度で2回試験した。次に、IC50値(対照活性を50%阻害する濃度)を阻害曲線の非線形回帰分析によって求め、以下の表にした。
【化８９】
2004523495.tif 000092
【表３】
2004523495.tif 000093
【０２５０】
(R,R)-および(S,R)-ヒドロキシ代謝産物は(R)-DDMSの代謝産物であり、(S,S)-および(R,S)-ヒドロキシ代謝産物は(S)-DDMSの代謝産物である。比較の基礎として、5-HT、NEおよびDA取り込みの阻害に関する(R)-DDMSのIC50値はそれぞれ140、13および8.9nMであると報告され、(S)-DDMSに関しては4,300、62および12nMであった。
【０２５１】
また、それぞれラット全脳、海馬、または線条体から調製したシナプトソームへのセロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)またはドーパミン(DA)の機能的取り込み阻害能を調べるため、N-デスメチルシブトラミン(DMS)の1-OH代謝産物を試験した。さらに、それぞれラット大脳皮質およびラット脂肪組織由来の非選択性ムスカリン作動性受容体およびβ3-受容体における結合を調べた。供試した1-OH-DMS化合物は2つのキラル中心(C2,C4):(2R,4R)、(2S,4S)、(2R,4S)および(2S,4R)を含んでいる。
【０２５２】
化合物はまず10μMで2回試験し、取り込みまたは結合に50%以上の阻害が認められた場合には、最大阻害率または競合曲線を得るためにさらに10段階の異なる濃度で2回試験した。次に、IC50値(対照活性を50%阻害する濃度)を阻害曲線の非線形回帰分析によって求め、以下の表にした。
【表４】
2004523495.tif 000094
【０２５３】
(2R,4R)-および(2S,4R)-ヒドロキシ代謝産物は(R)-DMSの代謝産物であり、(2S,4S)-および(2R,4S)-ヒドロキシ代謝産物は(S)-DMSの代謝産物である。比較の基礎として、5-HT、NEおよびDA取り込みの阻害に関する(R)-DMSのIC50値はそれぞれ44、4および12nMであり、(S)-DMSに関しては9,200、870および180nMであることが報告された。
【０２５４】
示された構造とその構造に付けられた名称が矛盾する場合は、示された構造を重視して判断すべきであることに注意を要する。さらに、構造の立体化学または構造の一部が、例えば太線や破線で示されていない場合には、その構造またはその構造の一部がその全ての立体異性体を含むものとする。
【０２５５】
上記の本発明の実施形態は単に例を示すものであり、当業者ならば通常の実験手法だけを用いて、本明細書に記載の特定の手順と同等な多くのものを認識、または確認することができよう。かかる同等なものは全て本発明の範囲内にあると考えられ、本願特許請求の範囲に包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004523495.tif 000247
2004523495.tif 000248
2004523495.tif 000249
2004523495.tif 000250
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