(57)【要約】本発明は、診断および治療への適用のための放射性医薬品、抗酸化物の金属キレート配位子との結合体、中間化合物、そのような放射性医薬品、配位子、および中間化合物の製造法、ならびに放射性医薬品錯体を調製するためのキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学構造を有する化合物：
【化１】
2004526671.tif 000034
式中、Ｍは９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、またはイッテルビウム（ＩＩＩ）であり；かつ
ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【請求項２】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが
【化２】
2004526671.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１７７Ｌｕ、またはガドリニウム（ＩＩＩ）である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化３】
2004526671.tif 000036
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を、９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）から選択される金属と接触させる段階を含む方法。
【請求項６】
金属がガドリニウム（ＩＩＩ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ガドリニウム（ＩＩＩ）がＧｄ（ＯＡｃ）３として提供される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＸがＣＨ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが
【化４】
2004526671.tif 000037
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
下記の構造：
【化５】
2004526671.tif 000038
を有する化合物を脱保護して、下記の構造：
【化６】
2004526671.tif 000039
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
脱保護段階が６Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ（１／１（ｖ／ｖ））を加えること、および約４５℃で約７時間撹拌することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
下記の構造：
【化７】
2004526671.tif 000040
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を塩基により加水分解して、下記の構造：
【化８】
2004526671.tif 000041
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が水酸化リチウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下記の構造：
【化９】
2004526671.tif 000042
（式中、Ｒは水素、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、抗体、または
【化１０】
2004526671.tif 000043
である）
を有する化合物を、下記の構造：
【化１１】
2004526671.tif 000044
を有する化合物と接触させて、下記の構造：
【化１２】
2004526671.tif 000045
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒが水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒが
【化１３】
2004526671.tif 000046
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
下記の構造：
【化１４】
2004526671.tif 000047
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化１５】
2004526671.tif 000048
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下記の構造：
【化１６】
2004526671.tif 000049
を有する化合物を、下記の構造：
【化１７】
2004526671.tif 000050
を有する化合物およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと接触させて、下記の構造：
【化１８】
2004526671.tif 000051
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸をクロロギ酸ベンジルと接触させて、下記の構造：
【化１９】
2004526671.tif 000052
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
下記の構造：
【化２０】
2004526671.tif 000053
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化２１】
2004526671.tif 000054
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１５または請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
下記の構造：
【化２２】
2004526671.tif 000055
を有する化合物を、アセトニトリル中のアジ化ナトリウム、および（ＣＨ３）４Ｎ＋Ｃｌ−と接触させて、下記の構造：
【化２３】
2004526671.tif 000056
を有するアジド化合物を生成し、このアジド化合物を加水分解して下記の構造：
【化２４】
2004526671.tif 000057
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
下記の構造：
【化２５】
2004526671.tif 000058
を有する化合物を酸化して、下記の構造：
【化２６】
2004526671.tif 000059
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
下記の構造：
【化２７】
2004526671.tif 000060
を有する化合物をトリエチルアミンおよび塩化チオニルと接触させて、下記の構造：
【化２８】
2004526671.tif 000061
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
下記の構造：
【化２９】
2004526671.tif 000062
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化３０】
2004526671.tif 000063
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
下記の構造：
【化３１】
2004526671.tif 000064
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化３２】
2004526671.tif 000065
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
下記の構造：
【化３３】
2004526671.tif 000066
を有する化合物をアジ化ナトリウムと接触させて、下記の構造：
【化３４】
2004526671.tif 000067
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
下記の構造：
【化３５】
2004526671.tif 000068
を有する化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、下記の構造：
【化３６】
2004526671.tif 000069
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
下記の構造：
【化３７】
2004526671.tif 000070
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化３８】
2004526671.tif 000071
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
下記の構造：
【化３９】
2004526671.tif 000072
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化４０】
2004526671.tif 000073
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
下記の構造：
【化４１】
2004526671.tif 000074
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物。
【請求項３４】
ＸがＣＨ２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが
【化４２】
2004526671.tif 000075
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化４３】
2004526671.tif 000076
を有する化合物を脱保護して、下記の構造：
【化４４】
2004526671.tif 000077
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項３７】
ＸがＣＨ２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘが
【化４５】
2004526671.tif 000078
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
下記の構造：
【化４６】
2004526671.tif 000079
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物。
【請求項４０】
ＸがＣＨ２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが
【化４７】
2004526671.tif 000080
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化４８】
2004526671.tif 000081
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を塩基により加水分解して、下記の構造：
【化４９】
2004526671.tif 000082
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項４３】
ＸがＣＨ２である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｘが
【化５０】
2004526671.tif 000083
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
下記の構造：
【化５１】
2004526671.tif 000084
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物。
【請求項４６】
ＸがＣＨ２である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘが
【化５２】
2004526671.tif 000085
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項４５に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化５３】
2004526671.tif 000086
（式中、Ｒは水素または
【化５４】
2004526671.tif 000087
である）
を有する化合物を、下記の構造：
【化５５】
2004526671.tif 000088
を有する化合物と接触させて、下記の構造：
【化５６】
2004526671.tif 000089
（式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である）
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項４９】
ＸがＣＨ２である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが
【化５７】
2004526671.tif 000090
である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
下記の構造：
【化５８】
2004526671.tif 000091
を有する化合物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化５９】
2004526671.tif 000092
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化６０】
2004526671.tif 000093
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項５３】
下記の構造：
【化６１】
2004526671.tif 000094
を有する化合物を、下記の構造：
【化６２】
2004526671.tif 000095
を有する化合物およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと接触させて、下記の構造：
【化６３】
2004526671.tif 000096
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸をクロロギ酸ベンジルと接触させて、下記の構造：
【化６４】
2004526671.tif 000097
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
下記の構造：
【化６５】
2004526671.tif 000098
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化６６】
2004526671.tif 000099
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
下記の構造：
【化６７】
2004526671.tif 000100
を有する化合物を、アセトニトリル中のアジ化ナトリウム、および（ＣＨ３）４Ｎ＋Ｃｌ−と接触させて、下記の構造：
【化６８】
2004526671.tif 000101
を有するアジド化合物を生成し、このアジド化合物を加水分解して下記の構造：
【化６９】
2004526671.tif 000102
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
下記の構造：
【化７０】
2004526671.tif 000103
を有する化合物を酸化して、下記の構造：
【化７１】
2004526671.tif 000104
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
下記の構造：
【化７２】
2004526671.tif 000105
を有する化合物をトリエチルアミンおよび塩化チオニルと接触させて、下記の構造：
【化７３】
2004526671.tif 000106
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
下記の構造：
【化７４】
2004526671.tif 000107
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化７５】
2004526671.tif 000108
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
下記の構造：
【化７６】
2004526671.tif 000109
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化７７】
2004526671.tif 000110
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
下記の構造：
【化７８】
2004526671.tif 000111
を有する化合物をアジ化ナトリウムと接触させて、下記の構造：
【化７９】
2004526671.tif 000112
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
下記の構造：
【化８０】
2004526671.tif 000113
を有する化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、下記の構造：
【化８１】
2004526671.tif 000114
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
下記の構造：
【化８２】
2004526671.tif 000115
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化８３】
2004526671.tif 000116
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
下記の構造：
【化８４】
2004526671.tif 000117
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化８５】
2004526671.tif 000118
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
下記の構造：
【化８６】
2004526671.tif 000119
を有する化合物。
【請求項６９】
請求項６８に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化８７】
2004526671.tif 000120
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化８８】
2004526671.tif 000121
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項７０】
水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
下記の構造：
【化８９】
2004526671.tif 000122
を有する化合物を、アセトニトリル中のアジ化ナトリウム、および（ＣＨ３）４Ｎ＋Ｃｌ−と接触させて、下記の構造：
【化９０】
2004526671.tif 000123
を有するアジド化合物を生成し、このアジド化合物を加水分解して下記の構造：
【化９１】
2004526671.tif 000124
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
下記の構造：
【化９２】
2004526671.tif 000125
を有する化合物を酸化して、下記の構造：
【化９３】
2004526671.tif 000126
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
下記の構造：
【化９４】
2004526671.tif 000127
を有する化合物をトリエチルアミンおよび塩化チオニルと接触させて、下記の構造：
【化９５】
2004526671.tif 000128
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
下記の構造：
【化９６】
2004526671.tif 000129
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化９７】
2004526671.tif 000130
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
下記の構造：
【化９８】
2004526671.tif 000131
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化９９】
2004526671.tif 000132
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
下記の構造：
【化１００】
2004526671.tif 000133
を有する化合物をアジ化ナトリウムと接触させて、下記の構造：
【化１０１】
2004526671.tif 000134
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
下記の構造：
【化１０２】
2004526671.tif 000135
を有する化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、下記の構造：
【化１０３】
2004526671.tif 000136
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
下記の構造：
【化１０４】
2004526671.tif 000137
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化１０５】
2004526671.tif 000138
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
下記の構造：
【化１０６】
2004526671.tif 000139
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化１０７】
2004526671.tif 000140
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
下記の構造：
【化１０８】
2004526671.tif 000141
を有する化合物。
【請求項８３】
請求項８２に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化１０９】
2004526671.tif 000142
を有する化合物を、アセトニトリル中のアジ化ナトリウム、および（ＣＨ３）４Ｎ＋Ｃｌ−と接触させて、下記の構造：
【化１１０】
2004526671.tif 000143
を有するアジド化合物を生成し、このアジド化合物を加水分解して下記の構造：
【化１１１】
2004526671.tif 000144
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項８４】
下記の構造：
【化１１２】
2004526671.tif 000145
を有する化合物を酸化して、下記の構造：
【化１１３】
2004526671.tif 000146
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
下記の構造：
【化１１４】
2004526671.tif 000147
を有する化合物をトリエチルアミンおよび塩化チオニルと接触させて、下記の構造：
【化１１５】
2004526671.tif 000148
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
下記の構造：
【化１１６】
2004526671.tif 000149
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化１１７】
2004526671.tif 000150
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
下記の構造：
【化１１８】
2004526671.tif 000151
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化１１９】
2004526671.tif 000152
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
請求項８２に記載の化合物の合成法であって、下記の構造：
【化１２０】
2004526671.tif 000153
を有する化合物をアジ化ナトリウムと接触させて、下記の構造：
【化１２１】
2004526671.tif 000154
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項９０】
下記の構造：
【化１２２】
2004526671.tif 000155
を有する化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、下記の構造：
【化１２３】
2004526671.tif 000156
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
下記の構造：
【化１２４】
2004526671.tif 000157
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化１２５】
2004526671.tif 000158
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
下記の構造：
【化１２６】
2004526671.tif 000159
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化１２７】
2004526671.tif 000160
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
下記の構造：
【化１２８】
2004526671.tif 000161
を有する化合物。
【請求項９５】
請求項９４に記載の化合物の製造法であって、下記の構造：
【化１２９】
2004526671.tif 000162
を有する化合物を、下記の構造：
【化１３０】
2004526671.tif 000163
を有する化合物およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと接触させて、下記の構造：
【化１３１】
2004526671.tif 000164
を有する化合物を生成する段階を含む方法。
【請求項９６】
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸をクロロギ酸ベンジルと接触させて、下記の構造：
【化１３２】
2004526671.tif 000165
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
下記の構造：
【化１３３】
2004526671.tif 000166
を有する化合物を水素添加して、下記の構造：
【化１３４】
2004526671.tif 000167
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
下記の構造：
【化１３５】
2004526671.tif 000168
を有する化合物を、アセトニトリル中のアジ化ナトリウム、および（ＣＨ３）４Ｎ＋Ｃｌ−と接触させて、下記の構造：
【化１３６】
2004526671.tif 000169
を有するアジド化合物を生成し、このアジド化合物を加水分解して下記の構造：
【化１３７】
2004526671.tif 000170
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
下記の構造：
【化１３８】
2004526671.tif 000171
を有する化合物を酸化して、下記の構造：
【化１３９】
2004526671.tif 000172
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
下記の構造：
【化１４０】
2004526671.tif 000173
を有する化合物をトリエチルアミンおよび塩化チオニルと接触させて、下記の構造：
【化１４１】
2004526671.tif 000174
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
下記の構造：
【化１４２】
2004526671.tif 000175
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化１４３】
2004526671.tif 000176
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
下記の構造：
【化１４４】
2004526671.tif 000177
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化１４５】
2004526671.tif 000178
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
下記の構造：
【化１４６】
2004526671.tif 000179
を有する化合物をアジ化ナトリウムと接触させて、下記の構造：
【化１４７】
2004526671.tif 000180
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０６】
下記の構造：
【化１４８】
2004526671.tif 000181
を有する化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、下記の構造：
【化１４９】
2004526671.tif 000182
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
下記の構造：
【化１５０】
2004526671.tif 000183
を有するエステル化合物を脱保護して、下記の構造：
【化１５１】
2004526671.tif 000184
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
脱保護段階がエステル化合物をＣｕ（ＯＡｃ）２と接触させることを含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
下記の構造：
【化１５２】
2004526671.tif 000185
を有する化合物をメチル化して、下記の構造：
【化１５３】
2004526671.tif 000186
を有する化合物を生成する段階をさらに含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
放射性医薬品を調製するためのキットであって、錯体配位子に共有結合された抗酸化剤を含むキット。
【請求項１１１】
錯体配位子に共有結合された標的指向分子をさらに含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１２】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１３】
抗酸化剤に共有結合された標的指向分子をさらに含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１４】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１１３に記載のキット。
【請求項１１５】
抗酸化剤および錯体配位子の両方に結合された標的指向分子をさらに含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１６】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１１５に記載のキット。
【請求項１１７】
抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１８】
錯体配位子がＯｘａ−ＰｎＡＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−ｔ−ブチルＧｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、またはＤＯＴＡである、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１９】
放射性医薬品が９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）から選択される金属を含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１２０】
抗酸化剤がアスコルビン酸であり、錯体配位子がＤＯＴＡであり、かつ金属が９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１７７Ｌｕ、またはガドリニウム（ＩＩＩ）である、請求項１１９に記載のキット。
【請求項１２１】
抗酸化剤および錯体配位子の両方に結合された標的指向分子をさらに含む、請求項１２０に記載のキット。
【請求項１２２】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２３】
放射性医薬品を調製するためのキットであって、下記の構造を有する化合物を含むキット：
【化１５４】
2004526671.tif 000187
式中、ＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【請求項１２４】
ＸがＣＨ２である、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１２５】
Ｘが
【化１５５】
2004526671.tif 000188
である、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１２６】
放射性医薬品が９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）から選択される金属を含む、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１２７】
金属が９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１７７Ｌｕ、またはガドリニウム（ＩＩＩ）である、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１２８】
放射性医薬品配位子の安定化法であって、標的指向分子を任意に含む放射性医薬品配位子に抗酸化剤を共有結合させる段階を含む方法。
【請求項１２９】
抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
放射性医薬品配位子がＯｘａ−ＰｎＡＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｇｌｙ−ｔ−ブチルＧｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、またはＤＯＴＡである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
放射性医薬品配位子が標的指向分子に共有結合されている、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
抗酸化剤が標的指向分子に共有結合されている、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
抗酸化剤および放射性医薬品配位子の両方が標的指向分子に共有結合されている、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３６】
標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
放射性医薬品配位子が９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）から選択される金属をさらに含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３８】
金属が９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１７７Ｌｕ、またはガドリニウム（ＩＩＩ）である、請求項１３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、診断および治療のための組成物、それらの使用法、およびそれらの調製法に関する。
【０００２】
発明の背景
アスコルビン酸（ビタミンＣ）、およびα−トコフェロールなどの他の抗酸化剤は、酸化的代謝過程によって引き起こされる組織の損傷を最小限にとどめ、また許容できる生物学的耐容性を有している。最近、抗酸化性を有するアスコルビン酸誘導体、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸が調製され、ラットにおいて虚血−再灌流治療による心筋の損傷を顕著に阻害することが明らかにされている。アスコルビン酸はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に約３．５×１０４Ｍ−１の結合定数で弱く結合することもできる。アスコルビン酸および他の抗酸化剤は、放射性核種の崩壊によって引き起こされるラジカル反応による置換基の酸化を減少させることによって、放射性医薬品を安定化するために用いられている。
【０００３】
金属キレート配位子は、核医学、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、および中性子捕獲療法への適用において用いるためにデザインされる。磁気共鳴（以下、ＭＲとすることもある）画像法は、臨床診断のための患者の部分の空間像を得るために広く用いられている。典型的には画像は、患者を強い外部磁場に置き、患者の臓器または組織に含まれるか、またはそれを取り巻くプロトンの磁気特性に対する外部磁場の影響を観察することによって得る。Ｔ１すなわちスピン−格子または縦緩和時間、およびＴ２すなわちスピン−スピンまたは横緩和時間と呼ばれるプロトン緩和時間は、撮像する臓器または組織の化学的および物理的環境に応じて異なる。画像の鮮明度を改善するために、診断薬を静脈内（以下、Ｉ．Ｖ．とすることもある）投与し、これが肝臓、脾臓、およびリンパ節などの臓器に取り込まれて、健常組織と患部組織との間のコントラストを増強する。
【０００４】
ＭＲ画像法で用いられる造影剤は、常磁性、フェリ磁性、強磁性、または超常磁性挙動を示す物質を含むことから、そのシグナル増強効果を引き出す。これらの物質は、それらが分布する体内の領域における撮像核の特徴的な緩和時間に影響をおよぼし、ＭＲシグナル強度の増減を引き起こす。ほとんどのＭＲ造影剤は分布が比較的非特異的であるため、特定の種類の組織でシグナル強度を選択的に増強する、本発明のものなどの造影剤が必要とされている。
【０００５】
核医学における手技および治療は、放射性医薬品または放射性核種などの体内に分布した放射性物質に基づいており、これらはアルファもしくはベータ粒子として、またはガンマ線もしくは光子として電磁放射線を放射する。Ｉ．Ｖ．、経口または吸入投与後、ガンマ線はシンチレーションおよびガンマカメラなどの装置を用いて、体内で容易に検出・定量される。アルファまたはベータ放射体で誘導体化された化合物を、放射線治療への適用のために用いて、一つまたは複数の標的組織での細胞障害性放射線の内部投与を提供することができる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、抗酸化物と、放射性または非放射性金属をキレート化することができる一つまたは複数の金属キレート配位子との結合体、および例えば：
ａ）金属キレートに結合された抗酸化剤を結合または利用する組織および区画を可視化するための磁気共鳴診断組成物；
ｂ）放射性ガンマ放射金属をキレート化し、かつ該抗酸化剤結合体に結合された配位子を含む、組織を可視化するための放射性診断組成物；ならびに
ｃ）放射性アルファもしくはベータ放射金属、または中性子捕獲療法に適した金属をキレート化し、かつ該抗酸化剤結合体に結合された配位子を含む、放射線療法または中性子捕獲療法のための組成物などの、そのような金属をキレート化した結合体の使用に関する。
【０００７】
一つの態様において、本発明は抗酸化物および金属キレート配位子の新規結合体を提供する。本発明はまた、新規中間体、結合体および中間体の製造法、放射性医薬品配位子の安定化法、ならびに放射性医薬品を調製するためのキットも提供する。本発明において用いることができる抗酸化剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、システイン、モノチオグリセロール、およびゲンチシン酸が含まれる。アスコルビン酸が本発明の好ましい抗酸化剤である。
【０００８】
好ましい態様において、本発明は下記の化学構造を有する化合物を提供する：
【化１５６】
2004526671.tif 000002
式中、Ｍは９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、１７７Ｌｕ、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、またはイッテルビウム（ＩＩＩ）であり；かつＸはＣＨ２、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【０００９】
一つの好ましい態様において、ＸはＣＨ２である。もう一つの好ましい態様において、Ｘは下記の化学構造：
【化１５７】
2004526671.tif 000003
で表されるアミノ酸である。
【００１０】
特定の好ましい態様において、金属（Ｍ）は９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１７７Ｌｕ、またはガドリニウム（ＩＩＩ）である。
【００１１】
もう一つの態様において、本発明は放射性医薬品を調製するためのキットを提供する。本発明のキットは、錯化（または放射性医薬品配位子）に共有結合された酸化剤を含む。好ましい態様において、キットは抗酸化剤、配位子、または最も好ましくは両方に結合された標的指向分子を含む。これらのうちの特定の態様において、標的指向分子はアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【００１２】
さらにもう一つの態様において、本発明は、標的指向分子を任意に含む放射性医薬品配位子の安定化法であって、放射性医薬品配位子を抗酸化剤と結合させることによる方法を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書では下記の略語を用いる：「ＤＯＴＡ」は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を意味し；「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＴｓＣｌ」は塩化ｐ−トルエンスルホニルを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；かつ「ＲＴ」は室温を意味する。加えて、「キレート配位子」、「錯体配位子」、および「放射性医薬品配位子」なる用語は、文脈からそうではないことが求められる場合を除き、本明細書の全体を通じて互換的に用いられる。
【００１４】
本発明は、部分的には、アスコルビン酸などの抗酸化剤と、診断用の撮像手段によって検出可能、または治療もしくは放射線治療効果を提供可能な放射性または非放射性金属を任意にキレート化する一つまたは複数の多座大環状または非大環状金属キレート配位子との結合体を目的とする。金属キレート基は大環状または非大環状多座金属キレート配位子であってもよく、これらの配位子の構造および配位子にキレート化される金属は、その構想される使用に応じて変動しうる。例えば、磁気共鳴画像法への適用のために用いられる本出願の化合物に対しては、超常磁性または常磁性金属と安定な化合物を形成するポリアザ大環状キレート配位子、および緩和性の増強を提供するキレート配位子（下記参照）が好ましい。そのような適用に対しては、ガドリニウムが好ましい金属である。
【００１５】
さらなる態様において、本発明の結合体を放射線診断または放射線療法のために用いることもできる。この適用において、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、放射性金属と安定な錯体を形成するキレート配位子に結合される。本発明の実施において用いることができるキレート配位子は特に限定されることはなく、当業者には公知である。そのような配位子には、例えば、Ｏｘａ−ＰｎＡＯ配位子およびＮ３Ｓ構造を持つものなどのペプチド類似体キレート化剤が含まれる。放射性金属には２２から２９、４２、４４および５８〜７０の原子番号を有する元素が含まれる。例えば、放射性同位体には９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、８６Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、２１５Ｂｉ、および１７７Ｌｕが含まれる。金属イオンの選択は、所望の治療または診断への適用に基づいて決定されることになる。９９ｍＴｃが放射性金属として用いられる場合、アスコルビン酸などの抗酸化剤との結合体を形成するために、好ましくはＯｘａ−ＰｎＡＯ配位子またはＮ，Ｎ−Ｍｅ２−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙが用いられる。
【００１６】
本発明において用いられる抗酸化剤は、本明細書に記載の配位子および／または標的指向分子に結合しうるものであれば、特に限定されることはない。例えば、本発明において用いることができる抗酸化剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、システイン、モノチオグリセロール、およびゲンチシン酸が含まれる。これらのうち、アスコルビン酸が好ましい。
【００１７】
結合体は、例えば、体内の所望の領域に局在する蛋白質、ペプチドおよび抗体などの標的指向分子をさらに含むこともできる。好ましい標的指向分子はペプチドまたはその類似体であり、一つまたは複数のペプチドの単量体または多量体を含むこともできる。適当な標的指向分子の例には、米国特許第６，２００，５４６号に開示されているものなどのガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）アゴニストが含まれ、前述の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。他の有用な標的指向分子には、米国特許第５，６６２，８８５号；第５，７８０，００６号；および第５，９７６，４９５号に開示されているもの、特にＴＫＰＰＲまたはその類似体の単量体または多量体が含まれ、前述の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。ペプチドの類似体には、同等またはより大きい結合力でペプチドの受容体を標的とする分子、ならびに突然変異蛋白質、レトロペプチド、およびレトロ逆転ペプチドが含まれる。当業者であればこれらの類似体は、修飾がペプチドの生物活性を著しく負の様式で変更しない限り、一つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、および／または付加などの修飾も含みうることを理解すると思われる。
【００１８】
Ｏｘａ−ＰｎＡＯ配位子の一般構造は、米国特許第６，０９３，３８２号に詳細に記載されており、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。これらの結合体は、核医学および放射線療法への適用において用いる化合物を調製するためのもので、米国特許第５，６０８，１１０号に記載の一般的ｏｘａ−ＰｎＡＯ配位子クラスに基づいており、前述の開示は参照として本明細書に組み込まれる。診断への適用のためには、９９ｍＴｃが好ましい金属である。
【００１９】
ペプチド由来Ｎ３Ｓ放射性核種キレート化剤の構造および調製が米国特許第５，６６２，８８５号；第５，７８０，００６号および第５，９７６，４９５号に論じられており、各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。特に好ましいＮ３Ｓキレート化剤はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＧｌｙおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｇｌｙ−ｔ−ブチルＧｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙである。
【００２０】
本発明の放射性医薬品結合体（診断用または治療用のいずれか）は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を放射性医薬品（診断用または治療用のいずれか）上の酸化可能な基のきわめて近くに導入するという、追加の利点を与える。そのような酸化可能な基には、例えば、メチオニンまたは遊離チオールを含むペプチドが含まれうる。さらに、そのような酸化可能な基は、配位子上または標的指向分子上のいずれに位置していてもよい。この抗酸化剤とキレート化剤（標的指向配位子に任意に結合されている）との共有結合は、放射性核種の崩壊によって誘発される酸化に感受性の、放射性医薬品上の置換基のきわめて近くに抗酸化剤が位置することから、さらなる安定性を提供する。事実、６−ヒドロキシアスコルビン酸のエステルはいくつかの有用な抗酸化剤特性を保持していることが報告されている。本明細書において開示される化合物における６−ヒドロキシアスコルビン酸に導入されたアミド結合は、以前に開示されたエステル化合物よりも血清中での安定性が高く、したがって、抗酸化剤としての挙動を示すことが予想される。したがって、本発明のアスコルビン酸または他の抗酸化剤誘導体は、キレート化剤および／または標的指向分子に結合され、それによって結合体の安定性が改善された場合にも、その抗酸化剤特性を保持していると予想される。
【００２１】
特に、標的指向配位子を用いる場合、キレート配位子に結合された標的指向分子に抗酸化剤を結合することもできる。例えば、アスコルビン酸が用いる抗酸化剤である場合、６−アミノアスコルビン酸をペプチド標的指向分子のＣ−末端に、またはペプチド内のアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のベータもしくはガンマカルボキシル基を介して結合してもよい。同様に、６−アミノアスコルビン酸をペプチドのＮ−末端にコハク酸などのジカルボン酸を介して結合することもできる。
【００２２】
または、標的指向分子非存在下で、本明細書に示すとおり、または当業者には公知の方法を用いて、抗酸化物をキレート配位子に結合することもできる。
【００２３】
常磁性金属の例には、２２から２９、４２、４４および５８〜７０の原子番号を有する元素が含まれる。そのような金属の例は、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）である。クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびガドリニウム（ＩＩＩ）が好ましい。
【００２４】
本発明の一つの態様において、アスコルビン酸とＤＯＴＡとの二つの結合体、すなわち結合体２２ａおよび２２ｂが調製された。これらの結合体は下記の構造を有する：
【化１５８】
2004526671.tif 000004
【化１５９】
2004526671.tif 000005
【００２５】
これら二つの結合体は下記のとおりに合成した。
【化１００】
スキーム１
2004526671.tif 000006
【００２６】
結合体２２の合成における中間化合物、ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチルエステル４を、スキーム１に記載のとおり、グリシンベンジルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して合成した。クロロアセチルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）をグリシンベンジルエステル塩酸塩にＫ２ＣＯ３存在下で加えて、Ｎ−（クロロアセチル）−グリシンベンジルエステル１を得た。エステル１をＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩２（米国特許第５，５７３，７５２号参照）のＫ２ＣＯ３懸濁液に加えて、ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチル−ベンジルエステル３を得た。続いて接触水素化を行い、ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチルエステル４を得た。
【００２７】
結合体２２合成の主要な保護中間体である、６−アミノ−６−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸メチル１６を、（２Ｓ，８Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−４，４，１１，１１−テトラメチル−３，５，７，１０，１２−ペンタオキサトリシクロ［６．４．０．０＜２，６＞］ドデカン−６−カルボン酸９から出発して合成した。この化合物はスキーム２に記載のとおりに合成した。市販の酸９をＫ２ＣＯ３存在下、ＭｅＩによりメチル化した。メチルエステル１０をＨ２Ｏ中、Ｃｕ（ＯＡｃ）２によりモノ脱保護してジオール１１を得た。亜硫酸エステル１２をジオール１１から、Ｅｔ３Ｎ存在下、塩化チオニルを用いて調製した。亜硫酸エステル１２をＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３で酸化して環状硫酸エステル１３を得た。硫酸エステル１３をＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）中、相転移触媒としてのＭｅ４Ｎ＋Ｃｌ−存在下、ＮａＮ３で処理してＮ３−置換による開環を行い、アジド１４を得た。続くアジド１４の加水分解および接触水素化により、所望のアミン１６を全収率６．９％で得た。
【００２８】
【化１０１】
スキーム２
2004526671.tif 000007
【００２９】
化合物１６を合成するための代替態様において、６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−４−ヒドロキシ−グロン酸エステル１７の−ＯＴｓ基のＮ３−による置換を行い、これをスキーム３に示している。モノ−トシレート１７を、ジオール１１をピリジン中、１当量のＴｓＣｌで処理することにより、６３％の収率で調製した。トシレート１７をＤＭＦ中ＮａＮ３で１００℃、１６時間処理して、置換アジド１５をＴＬＣによりきれいな生成物として得た。純粋な物質１５をシリカカラムクロマトグラフィで単離し、５２％の収率で得た。続く接触水素化により所望のアミン１６を全収率１６．８％で得た。
【００３０】
【化１０２】
スキーム３
2004526671.tif 000008
【００３１】
（５Ｓ，７Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−７−（アミノメチル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，４，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタンカルボン酸メチル１６からのアスコルビン酸結合体の合成法をスキーム４に示す。所望の結合体２２ａを得るために、アミン１６をまずＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチルエステル４（スキーム１のとおりに合成した）とＨＡＴＵ／Ｅｔ３Ｎ存在下でカップリングさせて、化合物１９ａを得た。化合物１９ａの塩基加水分解により、トリス−ｔ−Ｂｕ−ＤＯＴＡ−Ｇ−ＣＨ２−グロン酸結合体２０ａを生成した。化合物２０ａのさらなる脱保護を、次のいくつかの条件下で検討した：１）６Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ １／１（ｖ／ｖ）、４５℃、７時間；２）４．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４／ＴＨＦ １／１（ｖ／ｖ）、室温、１６時間；３）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ７／１（ｖ／ｖ）、室温、１６時間。これらの方法のうち、方法１でＨＰＬＣ精製後に結合体２１ａの最高収率３０％が得られた。ガドリニウムとのキレート化により、アスコルビン酸−Ｇｄキレート結合体２２ａを化合物１６からの全収率１３％で得た。
【００３２】
【化１０３】
スキーム４
2004526671.tif 000009
【００３３】
同様のアプローチに従うが、６−［トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキシル−１−カルボニル］−アミノ−６−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−２−ケト−グロン酸エステル１８から出発して、より長いリンカー残基を含むアスコルビン酸−Ｇｄキレート結合体２２ｂを全収率４．８％で得た。最終生成物および中間体について、下記の実施例の項で詳細に示すとおり、質量分析、元素分析、およびＮＭＲによる特徴分析を行った。６−［トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキシル−１−カルボニル］−アミノ−６−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−２−ケト−グロン酸エステル１８をスキーム５に示すとおりに合成した。
【００３４】
【化１０４】
スキーム５
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【００３５】
ヒト血清アルブミンなどの大きい蛋白質存在下での常磁性物質の緩和性を用いて、本発明の化合物が標的蛋白質と結合する能力を調べることができる。したがって、小分子が大きい蛋白質に結合する場合、小分子の回転相関時間が増大するため、その緩和性は増大すると考えられる。この緩和性の増大は、結合の程度を調べるためだけでなく、常磁性物質の血液プール造影剤としての可能性を評価するためにも用いることができる。
【００３６】
結合体２２ａおよび２２ｂの、水中ならびに既知の量（２０％、ｖ／ｖ）のセロノム（ｓｅｒｏｎｏｍ）として知られているＨＳＡ調製物を含む水中での緩和性（表１）を調べた。
【００３７】
セロノム中（Ｔ１Ｇｄ−配位子／セロノム）および水中（Ｔ１Ｇｄ−配位子／水）の試料（２２ａまたは２２ｂ）の緩和時間を、３８℃でＩＢＭ ＰＣ／２０マルチスペックリラクソメータ（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃ ｒｅｌａｘｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定した。セロノム中（ｒ１Ｇｄ−配位子／セロノム）および水中（ｒ１Ｇｄ−配位子／水）の試料の緩和性を、次の式により計算した：
ｒ１Ｇｄ−配位子／セロノム＝（１／Ｔ１Ｇｄ−配位子／セロノム−１／Ｔ１セロノム）／［Ｇｄ−配位子］
ｒ１Ｇｄ−配位子／水＝（１／Ｔ１Ｇｄ−配位子／水−１／Ｔ１水）／［Ｇｄ−配位子］
式中、［Ｇｄ−配位子］はＩＣＰ１１によって定量したキレート２２ａまたは２２ｂの濃度であり；Ｔ１セロノムは純粋な水性セロノムの緩和時間であり；Ｔ１水は純粋な水の緩和時間である。
【００３８】
測定後、水性セロノム中の試料をセントリフリー（ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ）微量分配装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ベバリー）中に置いた。装置を角度固定ローター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｏｄｅｌ Ｊ２−２１Ｍ、ＪＡ−２０ローター）内、５００ｘｇで４５分間遠心分離した。［Ｇｄ］ＩＣＰ測定のために溶液（０．５ｍＬ）をフィルターの下から採取した（未結合Ｇｄ−配位子）。対照として、遠心分離していない試料の［Ｇｄ］も測定した。結合分画を次の式により計算した：
結合分画＝（［Ｇｄ−配位子］対照−［Ｇｄ−配位子］未結合）／［Ｇｄ−配位子］対照。表１に試験結果の詳細を示す。
【００３９】
【表１】
2004526671.tif 000011
【００４０】
表１は、セロノム存在下での２２ａおよび２２ｂの緩和性増大はそれぞれ３２％および１４％であることを示している。これらの結果に基づき、これらの結合体とＨＳＡとの結合は、商業的血液プールＭＲＩへの適用にとって十分強くはないと考えられる。しかし、前述の結合体２２ａおよび２２ｂは、血管外ＭＲＩ造影剤として有用でありうる。さらに、前述の化学および本明細書において製造された結合体は、本明細書において論じられているような他の適用において用いることもでき、またアスコルビン酸の抗酸化性が必要とされる場合に特に有用であると考えられる。
【００４１】
放射性医薬品または放射線療法への適用のために、本発明の錯体が用いられる部位、またはその近辺で本発明の錯体を調製することが好都合であると考えられる。放射性核種イオン自体の他に、本発明の錯体を調製するために必要なすべての成分を含む単一または複数バイアルのキットは、本発明の不可欠な部分である。投与量は、被検者の臓器もしくは他の部位の診断像を作成するなどの所望の使用、または所望の放射線療法の効果に基づいて、当技術分野において公知の方法により選択することができる。例示的用量は約２〜２００ｍＣｉのレニウム、ルテチウム、もしくはイットリウム（放射線療法用）、または約１０〜６０ｍＣｉのテクネチウム（撮像用）を用いるものである。
【００４２】
本発明のキットは、あらかじめ決められた量の錯体配位子、抗酸化剤ならびに任意に還元剤、転移配位子、緩衝剤、凍結乾燥補助剤または充填剤、安定化補助剤、可溶化補助剤および静菌剤などの他の成分の滅菌調合物を含む、一つまたは複数のバイアルを含む。調合物中に一つまたは複数の任意の成分を含むことにより、実施最終使用者による放射性医薬品合成の容易さ、キット製造の容易さ、キットの保存有効期間、または放射性医薬品の安定性および保存有効期間が改善されることが多い。調合物中に任意の成分を含むことにより達成される改善は、調合物に追加される複雑性、およびキットを製造するために追加される費用と比較検討しなければならない。調合物のすべて、または一部を含む一つまたは複数のバイアルは独立に滅菌溶液または凍結乾燥固体の形でありうる。
【００４３】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩が含まれるが、これらに限定されることはない。より完全なリストは、米国薬局方において見いだすことができる。
【００４４】
放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な凍結乾燥補助剤または充填剤は、当技術分野において公知で、乳糖、塩化ナトリウム、麦芽糖、ショ糖、ＰＥＧ８０００、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）などのシクロデキストリン、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれる。
【００４５】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品調製のための診断キットにおいて有用な、抗酸化剤などの安定化補助剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸、およびイノシトールが含まれるが、これらに限定されることはない。当業者であれば、アスコルビン酸の結合体が例示されてはいるが、本発明は他の抗酸化剤の結合体を含むことを理解すると思われる。同様に、本明細書において論じられている抗酸化剤の錯体配位子への共有結合に加えて、一つまたは複数の追加の安定化補助剤を本発明の結合体の調合物に加えることもできる。
【００４６】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ツイーン８０、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）およびレシチンが含まれるが、これらに限定されることはない。好ましい可溶化補助剤はポリエチレングリコール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃｓである。
【００４７】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４８】
診断キットの成分は複数の機能を果たすこともできる。還元剤は安定化補助剤としても役立ち、緩衝剤は転移配位子としても役立ち、凍結乾燥補助剤は転移、補助または共配位子などとしても役立ちうる。
【００４９】
調合物中の各成分の所定量は、当業者にはよく知られている様々な考察によって決定される。これらの考察は、その成分に特異的であることもあれば、他の成分の量または任意の成分の有無および量に依存することもある。一般に、調合物の所望の効果を与えることになる各成分の最少量を用いる。調合物の所望の効果とは、実施最終使用者が放射性医薬品を合成することができ、かつ放射性医薬品を安全に患者に注入することができ、その患者の疾患状態に関する診断情報を提供することになる高度の確実性を有することである。
【００５０】
本発明は以下の具体的な実施例によってさらに詳細に例示される。これらの実施例は例示のために提供され、特許の開示または特許請求の範囲を限定するものではないことが理解される。さらに、これらの実施例は、アスコルビン酸と大環状ポリアミノポリカルボン酸エステルキレートとの結合体の合成をさらに示すためのものである。本明細書の実施例または他の箇所におけるすべてのパーセンテージは、特に記載がないかぎり重量パーセントである。
【００５１】
実施例１
（３ａＳ，３ｂＲ，７ａＳ，８ａＲ）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロ−８ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８ａ−カルボン酸メチル１０の合成を詳細に述べる。
【００５２】
（３ａＳ，３ｂＲ，７ａＳ，８ａＲ）−２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロ−８ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８ａ−カルボン酸一水和物９（１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（無水、３２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液をＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。ＭｅＩ（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下漏斗から滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。これをＨ２Ｏ（２ｘ６０ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、生成物１０を得た（５．６ｇ；収率５７％）。
【００５３】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．４５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４。
2004526671.tif 000012
【００５４】
実施例２
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１１の合成を詳細に述べる。
【００５５】
化合物１０（５．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６５ｍＬ）懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。これを１５分間還流（油浴）させた。溶液は澄明となった。この溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、生成物１１をろう状固体として得た（４．１ｇ；収率９０．３％）。
【００５６】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７０、ＥｔＯＡｃ。
2004526671.tif 000013
【００５７】
実施例３
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（アジドメチル）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１５の二つの異なる合成法を詳細に述べる。
【００５８】
実施例３Ａ：亜硫酸エステル１２および硫酸エステル１３から（スキーム２）
ｉ）（４ａＳ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−７，７−ジメチルテトラヒドロ−５ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサチイン−５ａ−カルボン酸メチル２−オキシド１２
ジオール１１（３．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍｏｌ、８０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。これを０℃で１５分間撹拌した。次いで冷水（８０ｍＬ）で希釈し、冷水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物１２を得た（１ｇ、収率２５％）。
【００５９】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１。
2004526671.tif 000014
【００６０】
ｉｉ）（４ａＳ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−７，７−ジメチルテトラヒドロ−５ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサチイン−５ａ−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド１３
亜硫酸エステル１２（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ、１／１（ｖ／ｖ））溶液に、ＲｕＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（１ｍｇ）およびＮａＩＯ４（２．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃で滴加した。混合物を室温で７時間激しく撹拌した。これをエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させて、生成物１３を白色結晶性固体として得た（１ｇ、収率９５％）。この物質を精製せずに直接用いた。
【００６１】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．６０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１。
2004526671.tif 000015
【００６２】
ｉｉｉ）硫酸エステル１３のアジド１５への変換
硫酸エステル１３（２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｍｅ４Ｎ＋Ｃｌ−（３５ｍｇ）およびＮａＮ３（２．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを４時間還流させた。反応をＴＬＣにより、出発物質である硫酸エステルの消失についてモニターした。反応終了時、溶媒を蒸発させた。この残渣にジオキサン（２８ｍＬ）および希Ｈ２ＳＯ４（濃Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ １／５（ｖ／ｖ）、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させて、１５を得た（１ｇ、収率５７％）。
【００６３】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７。
2004526671.tif 000016
【００６４】
実施例３Ｂ：トシレート１７から（スキーム３）
ｉ）（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１７
１１（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に、ＴｓＣｌ（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃（氷浴）で分割して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。生成物１７を白色固体として得た（１．０ｇ；収率６３％）。
【００６５】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．８５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ７／３。
2004526671.tif 000017
【００６６】
ｉｉ）トシレート１７のアジド１５への変換
１７（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃（油浴）で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。生成物１５を白色固体として得た（１４０ｍｇ；収率５２％）。
【００６７】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７。
2004526671.tif 000018
【００６８】
実施例４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（アミノメチル）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１６の合成を詳細に述べる。
【００６９】
１５（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（濃、０．３２ｍＬ）および１０乾燥重量％パラジウム／活性炭（湿性、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ、３０７ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。これを２２ｐｓｉで０．５時間水素添加した。混合物をセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。生成物１６をオフホワイト色の固体として得た（１．０ｇ；収率９１．０％）。
2004526671.tif 000019
【００７０】
実施例５
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１９ａの合成を詳細に述べる。
【００７１】
ｉ）ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチルエステル（４）の合成
Ｎ−（クロロアセチル）−グリシンベンジルエステル（１）の調製
グリシンベンジルエステル塩酸塩（２５．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（７７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（２１．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５分間で滴加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。二層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて、淡黄色ガラス状固体を得た。これを２５０ｍｌのヘキサンで粉砕した。無色固体を回収し、乾燥して物質１を得た（３０．０ｇ）。
【００７２】
収率：１００％
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
2004526671.tif 000020
【００７３】
ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチル−ベンジルエステル（３）の調製
ＤＯ３Ａトリ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩２（５５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）懸濁液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、１（２９．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を１５分間で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ＥｔＯＡｃ溶液を１５０ｍｌまで減圧濃縮し、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間放置することにより、生成物が晶出した。結晶を濾過して乾燥した。物質３が無色結晶性固体として得られた（５１．５ｇ）。
【００７４】
収率：７３％
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。
2004526671.tif 000021
【００７５】
ＤＯＴＡ−Ｇ−トリ−ｔ−ブチル−エステル（４）の調製
３（１０．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、１０乾燥重量％パラジウム／活性炭（湿性、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ、２．０ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで４時間水素添加した。触媒をセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、４を無色固体として得た（８．８ｇ）。
【００７６】
収率：９４％
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。
ＨＰＬＣ系：保持時間１８．６３分；アッセイ：＞１００％（面積％）；カラムＹＭＣ、Ｃ１８；０．４６ｘ２５ｃｍ；溶媒：水（０．１％ＴＦＡ）−アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、初期条件、１５％ＡＣＮから５５％ＡＣＮまで２０分間と、次いで９９％ＣＨ３ＣＮまで４０分間の直線勾配；流速：１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ λ＝２２０。
2004526671.tif 000022
【００７７】
（ｉｉ）（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１９ａの合成
１６（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、４（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、およびトリエチルアミン（０．６４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。澄明な溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）、０．０５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて、生成物１９ａを得た（２．３ｇ；収率８４％）。
【００７８】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７０、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １／４。
2004526671.tif 000023
【００７９】
実施例６
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸２０ａの合成を詳細に述べる。
【００８０】
１９ａ（１．０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカカラムクロマトグラフィで精製した。生成物２０ａを白色固体として得た（０．８ｇ；収率８１％）。
【００８１】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．２５、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １／９。
2004526671.tif 000024
【００８２】
実施例７
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸，１０−［２−［［２−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−２−フラニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］２−オキソエチル］−２１ａの合成を詳細に述べる。
【００８３】
２０ａ（１．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ（１／１（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）に溶解した。溶液を４５℃で６．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラムを用いての調製用ＨＰＬＣで精製した。カラムを１５ｍＬ／分、０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．１％ＴＦＡを含む）で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な２１ａを白色飛散性固体として得た（０．３ｇ；収率３０．２％）。
2004526671.tif 000025
【００８４】
実施例８
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸，１０−［２−［［２−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−２−フラニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］２−オキソエチル］−，ガドリニウム塩２２ａの合成を詳細に述べる。
【００８５】
２１ａ（８６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えて、ｐＨを５に調節した。Ｇｄ（ＯＡｃ）３（６２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物に１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりｐＨを６に維持した。混濁溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで５０℃で４時間加温した。懸濁液を濾過し、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラムを用いての調製用ＨＰＬＣで精製した。カラムを１５ｍＬ／分、０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な物質２２ａを白色飛散性固体として得た（５０ｍｇ；収率６３．３％）。
2004526671.tif 000026
【００８６】
実施例９
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（｛［（４−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝メチル）ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１９ｂの合成を詳細に述べる。
【００８７】
ｉ）６−［トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキシル−１−カルボニル］−アミノ−６−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−２−ケト−グロン酸エステル１８の合成
４−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸２３の調製
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）に０℃でクロロギ酸ベンジル（１１．９ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応温度を１０℃未満に維持した。混濁混合物を室温で０．５時間撹拌した。これを次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。澄明な溶液をエーテル（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。水層に６Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを２に調節した。沈殿を濾過し、減圧乾燥した。２３を白色固体として得た（１７．８ｇ）。
【００８８】
収率：９６％
2004526671.tif 000027
【００８９】
（１Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，４，８−トリオキサ−７−｛［（４−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニルアミノ］メチル｝ビシクロ［３．３．０］オクタンカルボン酸メチル２４の調製
１６（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に、２３（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を加えた。これを氷水浴により０℃に冷却した。この混合物にトリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。これを５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍｌ）、０．０５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてのシリカゲルクロマトグラフィ精製により、２４を白色固体として得た（３ｇ）。
【００９０】
収率：８１％
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．５０、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １／２０。
2004526671.tif 000028
【００９１】
６−［トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキシル−１−カルボニル］−アミノ−６−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−２−ケト−グロン酸エステル１８の調製
２４（２．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、１０乾燥重量％パラジウム／活性炭（湿性、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ、１．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで１６時間水素添加した。Ｐｄ／Ｃをセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、物質１８を得た（２．０ｇ）。
【００９２】
収率：９３％
2004526671.tif 000029
【００９３】
ｉｉ）（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（｛［（４−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝メチル）ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸メチル１９ｂの合成
１８（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、６（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を加えた。混合物を氷水浴により０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。澄明溶液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。これを５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）、０．０５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてのシリカゲルクロマトグラフィ精製により、生成物１９ｂを得た（１．５ｇ；収率２９％）。
【００９４】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．７５、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １／１０。
2004526671.tif 000030
【００９５】
実施例１０
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（｛［（４−｛［（Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセチル｝グリシル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝メチル）ジヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−３ａ（５Ｈ）−カルボン酸２０ｂの合成を詳細に述べる。
【００９６】
１９ｂ（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。３０ｍｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、室温でさらに２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物２０ｂを得た（１．４５ｇ；粗収率９９％）。この物質をそれ以上精製せずに用いた。
【００９７】
ＴＬＣ：シリカゲル、Ｒｆ ０．２０、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ １５／１００。
2004526671.tif 000031
【００９８】
実施例１１
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸，１０−［２−［［２−［［［４−［［［（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−２−フラニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］メチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］２−オキソエチル］−２１ｂの合成を詳細に述べる。
【００９９】
２０ｂ（１．４１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ（１／１（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）に溶解した。溶液を４５℃で６．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラム（２５０ｘ３０ｍｍ）を用いての調製用ＨＰＬＣで精製した。カラムを２５ｍＬ／分、０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．１％ＴＦＡを含む）、１５分間、次いで０％〜２０％、６０分間で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な２１ｂを白色飛散性固体として得た（３２５ｍｇ；収率３０％）。
2004526671.tif 000032
【０１００】
実施例１２
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸，１０−［２−［［２−［［［４−［［［（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−２−フラニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］メチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］２−オキソエチル］−，ガドリニウム塩２２ｂの合成を詳細に述べる。
【０１０１】
２１ｂ（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えて、ｐＨを５に調節した。Ｇｄ（ＯＡｃ）３（５８．９９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物に１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりｐＨを６に維持した。混濁溶液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＹＭＣ  Ｃ−１８カラム（２５０ｘ２０ｍｍ）を用いての調製用ＨＰＬＣで精製した。カラムを２０ｍＬ／分、０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで０％〜２０％、６０分間で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な物質２２ｂを白色飛散性固体として得た（６８ｍｇ；収率５６．４％）。
2004526671.tif 000033
【０１０２】
前述のとおり、本発明の詳細な態様が本明細書において開示されている。しかし、開示された態様は本発明の単なる例示であり、本発明は様々な形式で具現化されうることが理解されるべきである。当業者には理解されると思われる多くの改変および他の変更は、本発明の開示、精神および意図する範囲から逸脱することなく、特許請求の範囲で主張される本発明の意図する範囲内であることが理解されると思われる。
【０１０３】
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許明細書は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許明細書が明確に、かつ個別に参照として組み入れられると示されるのと同程度に、参照として本明細書に組み入れられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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