(57)【要約】治療を要する患者にＥ−メタニコチンの２，３−ジアシル酒石酸塩である組成物を投与することにより中枢神経系疾患等の病態及び疾患をもつか又はその恐れのある患者を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ−メタニコチンと第２の化合物：
【化１】
2004503589.tif 000006
（式中、Ｒ”’及びＲ””はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである）を含む塩形態の組成物。
【請求項２】
Ｅ−メタニコチンと第２の化合物の化学量論的モル比が１：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第２の化合物がジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸及びジピバロイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸から構成される群から選択される化合物を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｅ−メタニコチンと第２の化合物：
【化２】
2004503589.tif 000007
（式中、Ｒ”’及びＲ””はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである）を含む塩形態の有効量の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
Ｅ−メタニコチンと第２の化合物の化学量論的モル比が１：１である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第２の化合物がジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸及びジピバロイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸から構成される群から選択される化合物を含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
正常な神経伝達物質放出の変異を特徴とする疾患の治療方法であって、治療を要する対象にＥ−メタニコチンと第２の化合物：
【化３】
2004503589.tif 000008
（式中、Ｒ”’及びＲ””はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである）を含む塩形態の有効量の組成物を投与する前記方法。
【請求項８】
Ｅ−メタニコチンと第２の化合物の化学量論的モル比が１：１である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第２の化合物がジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸及びジピバロイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸から構成される群から選択される化合物を含む請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は医薬組成物、特にニコチン様コリン作動性受容体に作用することが可能な化合物を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は例えば特定ニコチン受容体サブタイプのアゴニストとしてニコチン様コリン作動性受容体を活性化することが可能な化合物の塩に関する。本発明は多種多様の病態及び疾患、特に中枢及び自律神経系障害に関連する病態及び疾患の治療方法にも関する。
【０００２】
ニコチンは多数の薬理効果をもつことが示されている。例えば、Ｐｕｌｌａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１９９４）参照。これらの効果のうちには神経伝達物質放出に及ぼす効果に関連すると思われるものがある。例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）にはニコチンの神経保護効果が示されている。ニコチンを投与するとニューロンによりアセチルコリンとドーパミンが放出されることはＲｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）及びＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりノルエピネフリンが放出されることはＨａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりセロトニンが放出されることはＨｅｒｙら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）により報告されている。ニコチンを投与するとニューロンによりグルタミン酸塩が放出されることはＴｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）により報告されている。更に、ニコチンは所定疾患の治療に使用されている所定医薬組成物の薬理作用を増強することも報告されている。Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）及びＨｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｆｒｏｍ　Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）参照。更に、ニコチンの種々の他の有益な薬理効果も示されている。Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ　９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら，ＪＰＥＴ　２２１：９１−９６（１９８２）及びＨａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６参照。
【０００３】
種々のニコチン化合物が多種多様の病態及び疾患の治療に有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ　５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，ＪＰＥＴ　２７９：１４１３−１４２１（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，ＪＰＥＴ　２７９：１４２２−１４２９（１９９６）、Ｄａｍａｊら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ　ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ　ＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴ　ＷＯ９７／１９０５９、ヨーロッパ特許出願第８５７，７２５号、並びに米国特許第５，２７８，１７６号（Ｌｉｎ）、５，５８３，１４０号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら）、５，５９７，９１９号（Ｄｕｌｌら）、５，６０４，２３１号（Ｓｍｉｔｈら）、５，６１６，７１６号（Ｄｕｌｌら）、５，８１１，４４２号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら）及び５，８５２，０４１号（Ｃｏｓｆｏｒｄら）参照。
【０００４】
ニコチン化合物等の化合物は塩形態で利用及び投与することが通例である。代表的な医薬的に許容可能な塩とその特性はＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）及びＡｎｄｅｒｓｏｎら，Ｉｎ：Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３４：７３９−７５４（１９９６）に記載されている。米国特許第３，９５２，０５０号（Ｐｒｉｃｅ）及び５，３２６，７８２号（Ｂａｒｒｉｅｒｅら）も参照されたい。ニコチン化合物の代表的な塩としては米国特許第５，６６３，３５６号（Ｒｕｅｃｒｏｆｔら）、５，８６１，４２３号（Ｃａｌｄｗｅｌｌら）及び５，９８６，１００号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら）に記載されている型の有機又は無機酸付加塩が挙げられる。
【０００５】
ＣＮＳ疾患は神経疾患の１種である。ＣＮＳ疾患は薬物に誘発されるものや、遺伝素因、感染又は外傷に起因するものや、病因不明のものがある。ＣＮＳ疾患は神経精神障害、神経障害及び精神障害を含み、神経変性疾患、行動障害、認知障害及び認知感情障害が挙げられる。数種のＣＮＳ疾患の臨床徴候はＣＮＳ障害に起因するとされている（即ち、不適切な神経伝達物質放出レベル、不適切な神経伝達物質受容体の性質及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体の不適切な相互作用に起因する疾患）。数種のＣＮＳ疾患はコリン作動欠損、ドーパミン作動欠損、アドレナリン作動欠損及び／又はセロトニン作動欠損に起因すると考えられる。比較的頻発するＣＮＳ疾患としては初老期痴呆（早発アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病をはじめとするパーキンソン症候群、不安、注意欠乏活動亢進障害、鬱病、読字障害、癲癇、ハンチントン舞踏病、多動、躁病、神経内分泌障害、精神分裂病、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、トゥーレット症候群及び摂食調節障害が挙げられる。
【０００６】
ある病態又は疾患をもつか又はその恐れのある患者にニコチン化合物を投与することによりこのような病態又は疾患を予防及び治療する有用な方法を提供することが望ましい。ニコチン薬理作用をもつ活性成分を含み、（例えばＣＮＳの機能に対して）有益な効果があるが、副作用の少ない医薬組成物を投与することにより所定疾患（例えばＣＮＳ疾患）をもつ個体で前記疾患の症状を止めることができるならば極めて有益である。ニコチン受容体と相互作用する化合物（例えばＣＮＳの機能を発現させることが可能な化合物）でありながら、ＣＮＳの機能を発現させるために十分な量で使用した場合に望ましくない副作用（例えば骨格筋部位の相当な活性）を誘発し得るニコチン受容体サブタイプを有意に発現させない化合物を含む医薬組成物を提供できるならば極めて望ましい。
【０００７】
発明の要約
本発明はニコチン化合物、特にアリール置換アミン（例えばアリール置換オレフィンアミン）の特徴をもつニコチン化合物の２，３−ジアシル酒石酸塩である組成物に関する。好ましいニコチン化合物はメタニコチン型化合物の特徴をもつ。本発明は本発明の組成物のプロドラッグ誘導体にも関する。
【０００８】
本発明は多種多様の病態又は疾患、特にドーパミン放出等の神経伝達物質放出の神経調節に関する疾患をはじめとするニコチンコリン作動性神経伝達の障害を特徴とする疾患の予防又は治療方法にも関する。本発明は正常神経伝達物質放出の変異を特徴とする中枢神経系（ＣＮＳ）疾患等の疾患の予防又は治療方法にも関する。本発明は所定病態の治療方法（例えば疼痛緩和方法）にも関する。本方法は有効量の本発明の組成物を対象に投与する。
【０００９】
本発明は別の側面ではニコチン化合物を含む有効量の塩組成物を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は有効量で使用した場合に対象の該当ニコチン受容体部位と相互作用することが可能であり、従って、多種多様の症状及び疾患、特に正常神経伝達物質放出の変異を特徴とする疾患の予防又は治療において治療剤として作用することが可能な化合物を含む。好ましい医薬組成物は本発明の組成物を含む。
【００１０】
本発明の医薬組成物は正常神経伝達物質放出の変異を特徴とするＣＮＳ疾患等の疾患の予防及び治療に有用である。前記医薬組成物はこのような疾患をもち、このような疾患の臨床徴候を示す個体に治療効果があり、即ち前記組成物内の化合物は有効量で使用した場合に（ｉ）ニコチン薬理作用を示し、該当ニコチン受容体部位に作用する（例えば薬理アゴニストとして作用し、ニコチン受容体を活性化する）と共に、（ｉｉ）神経伝達物質分泌を促し、従ってこれらの疾患に関連する症状を予防及び抑制することができる。更に、前記化合物は（ｉ）患者の脳のニコチンコリン作動性受容体数を増し、（ｉｉ）神経保護効果を示し、（ｉｉｉ）有効量で使用した場合に目立った副作用（例えば血圧及び心拍数の有意増加、消化管への有意なマイナス効果、並びに骨格筋への有意影響）を生じないと予想される。本発明の医薬組成物は多種多様の病態及び疾患の予防及び治療に関して安全且つ有効であると考えられる。
【００１１】
本発明の上記及び他の側面を以下の詳細な説明と実施例に詳細に説明する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の化合物はアリール置換アミンのジアシル酒石酸塩である。本発明のアリール置換アミン塩基は式：
【００１３】
【化４】
2004503589.tif 000002
の化合物を含む。式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”は各々窒素、酸素に結合した窒素（例えばＮ−酸化物（Ｎ−Ｏ）官能基）又はＨａｎｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）に従って決定したσｍ値が０よりも大きく、多くの場合には０．１よりも大きく、一般に０．２よりも大きく、更には０．３より大きいか、０未満であり、一般に−０．１未満であるか、又は０であることを特徴とする置換基種に結合した炭素である。窒素又は酸素に結合した窒素はＸ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”の３種以下が好ましく、２種以下がより好ましく、１又は２種が最も好ましい。更に、酸素に結合した窒素はＸ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”の１種以下が非常に好ましく、これらの種の１種が酸素に結合した窒素である場合には、その種はＸ”であることが好ましい。一般に、Ｘ’はＣＲ’、ＣＢｒ、ＣＯＲ’、ＣＳＲ’ 又はＣＮＲ’Ｒ”である。一般に、ＸはＣＨである。Ｘ”は窒素が最も好ましい。所定の好ましい場合には、Ｘ’とＸ”はいずれも窒素である。一般に、Ｙ’とＹ”は各々置換基種に結合した炭素であり、Ｙ’とＹ”はいずれも置換基種（例えば水素）に結合した炭素であることが好ましい。更に、ｍとｎはｍとｎの和が１、２、３、４、５又は６、好ましくは１、２又は３、最も好ましくは２又は３となるような整数である。ｍは１であり、ｎは１であると非常に好ましい。Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”のいずれかが置換基種に結合した炭素であるとき、これらの置換基種のσｍ値は多くの場合には約−０．３〜約０．７５であり、大抵は約−０．２５〜約０．６であり、σｍ値は各々０でも０以外でもよい。
【００１４】
Ｂ’は置換されていてもいなくてもよい２個の炭素原子を架橋する種であり、下記種：
【００１５】
【化５】
2004503589.tif 000003
から選択することができる。Ｂ’は（例えばＲ’とＲ”で）飽和していてもいなくてもよいし、置換又は非置換シクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）の一部でもよい。Ｂ’の置換基（例えばＲ’又はＲ”）とＸ又はＹ”の介在置換基種（即ち、各該当Ｘ及びＹ”が置換基種に結合した炭素原子である場合）は一緒になって５又は６員環構造（例えばシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル）等の環構造を形成してもよい。一般にこのような場合には、芳香族環にすぐ隣接する架橋種の炭素原子の置換基種はＸ又はＹ”と共に一緒になってこのような環を形成する。更に、Ｂ’の置換基とＥ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’の少なくとも１種と介在原子も一緒になって単環式環構造（例えば、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル構造）又は二環式環構造を形成してもよい。
【００１６】
Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’は各々水素、アルキル（例えばＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル又はイソプロピル）、置換アルキル、ハロ置換アルキル（例えばＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばトリフルオロメチル又はトリクロロメチル）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルを表し、Ｅ、Ｅ’、Ｅ、Ｅ”’の全部が水素でもよいし、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”、Ｅ”’の少なくとも１種が水素以外のもの（例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキル）であり、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”、Ｅ”’のその他のものが水素でもよいし、ＥとＥ’又はＥ”とＥ”’とその介在炭素原子が一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の環構造を形成してもよいし、ＥとＥ”又はＥ’とＥ”’ とその介在炭素原子が一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の環構造を形成してもよく、Ｚ及びＺ’は各々水素又はアルキル（例えばＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル又はイソプロピル）を表し、好ましくはＺ及びＺ’の少なくとも一方が水素であり、最も好ましくはＺが水素であり、Ｚ’がメチルであるか、あるいはＺが水素であり、Ｚ’がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジニル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジル、チアゾリル又はオキサゾリル、メチルピリジン、エチルピリジン、メチルピラジン又はエチルピラジン（これらはいずれもアルキル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基等の少なくとも１個の置換基で適切に置換することができる）等の環構造（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアルキルアリール）を表すか、あるいはＺが水素であり、Ｚ’がプロパルギルであるか、あるいはＺ、Ｚ’及び介在窒素原子が（場合により３−ピリジニル等のピリジニル又は５−ピリミジニル等のピリミジニルで置換された）アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミノチアゾリニル又はイミノオキサゾリニル等の環構造を形成してもよいし、Ｚ’とＥ’と介在炭素及び窒素原子が一緒になってピラゾリル又はイソキサゾラミニル等の単環式環構造を形成してもよいし、Ｚ’とＥ”’と介在炭素及び窒素原子が一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはピペラジニル等の単環式環構造又は３−（［４．２．０］−２−アザビシクロオクチル）、３−（［２．２．２］−２−アザビシクロオクチル）もしくは３−（［２．２．１］−２−アザビシクロヘプチル）等の二環式環構造を形成してもよいし、Ｚ、Ｚ’及びＥ”’と介在炭素及び窒素原子が一緒になってキヌクリジニル、２−��［２．２．１］−１−アザビシクロヘプチル）もしくは２−（［３．３．０］−１−アザビシクロオクチル）等の二環式環構造又はアザアダマンチル等の三環式環構造を形成してもよいし、Ｚ’、Ｅ”及びＥ”’と介在炭素及び窒素原子が一緒になって１−（［２．２．１］−２−アザビシクロヘプチル）等の二環式環構造を形成してもよいし、Ｚ、Ｚ’、Ｅ”及びＥ”’と介在炭素及び窒素原子が一緒になって三環式環構造を形成してもよい。Ｂ’がオレフィンであり、その介在Ｒ’置換基がＸ又はＹ’と一緒になって５員芳香族複素環（例えばフラン、ピロール又はチオフェン）を形成する場合には、Ｚ、Ｚ’、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’は一緒になって環構造を形成しないことが最も好ましく、即ちこのような場合には、ＺとＺ’は独立して水素又はアルキルであることが最も好ましく、ＺとＺ’は介在窒素原子のみと一緒になって環構造を形成してもよいが、あまり好ましくない。より具体的は、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”は各々Ｎ、Ｎ−Ｏ、以下の置換基種、即ちＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ”、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ”）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＣ（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ （ＣＲ’Ｒ”）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）ｑＮＲ’Ｒ”、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”及びＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”［式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ’及びＲ”は各々水素、アルキル（例えばＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、第３ブチル又はイソブチル）又はシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル）である］の１種をもつ芳香族炭素原子、複素環部分のヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により他の窒素、酸素又は硫黄原子から分離された非芳香族複素環（例えばキヌクリジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、芳香族基含有種（例えばピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジルであり、これらはいずれもアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ、又はアミノ置換基等の少なくとも１個の置換基で適切に置換することができる）を含む。他の代表的な芳香族環系はＧｉｂｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に記載されている。Ｒ’及びＲ”は直鎖又は分枝鎖アルキルでもよいし、Ｒ’とＲ”と介在原子は一緒になって環構造（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル又はキヌクリジニル）を形成してもよい���Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’及びＹ”について上述した芳香族炭素原子の置換基種はそれらが隣接する場合には一緒になって１個以上の飽和又は不飽和、置換又は非置換炭素環又は複素環を形成してもよく、前記環はエーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメート又は尿素官能基を含むが、これらに限定されない。更に、Ｙ’は水素に結合した炭素であると非常に好ましく、ＸはＣ−Ｈであると好ましい。Ｅ、Ｅ’及びＥ”は水素が好ましい。１好適態様では、ｎは１であり、ｍは１又は２であり、Ｅ、Ｅ’及びＥ”は各々水素であり、Ｅ”’はアルキル（例えばメチル）である。別の好適態様では、ｎは１であり、ｍは１又は２であり、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”、Ｅ”’は各々水素である。各Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’の種類と配置によっては化合物が光学活性となることがある。更に、本発明の化合物のアリール置換アミン成分はキラル中心をもつことがある（例えば化合物はＲ又はＳ配置をとることがある）。Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’に応じて本発明の化合物はキラル中心をもち、本発明はこのような化合物のラセミ混合物と個々のエナンチオマー化合物に関する。一般に、ｎ、ｍ、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’の選択はＥ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’として示す置換基の約４種まで、大抵は３種まで、通常は０、１又は２種が水素以外の置換基（即ちアルキル又はハロ置換アルキル等の置換基）となるように行う。
【００１７】
本明細書で使用する「アルキル」とはメチル、エチル又はイソプロピル等のＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、「置換アルキル」とは更にヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノ等の１個以上の置換基をもつアルキル基を意味し、「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、「置換アルケニル」とは更に１個以上の上記置換基をもつアルケニル基を意味し、「アルコキシ」とはメトキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ等の有機オキシ部分を意味し、「シクロアルキル」とは炭素原子数３〜８、好ましくは３〜６の飽和又は不飽和環含有基を意味し、「置換シクロアルキル」とは更に１個以上の上記置換基をもつシクロアルキル基を意味し、「アリール」とはフェニル、ナフチル等の炭素原子数６〜１０の芳香族基を意味し、「置換アリール」とは更に１個以上の上記置換基をもつアリール基を意味し、「アルキルアリール」とはアルキル置換アリール基を意味し、「置換アルキルアリール」とは更に１個以上の上記置換基をもつアルキルアリール基を意味し、「アリールアルキル」とはアリール置換アルキル基を意味し、「置換アリールアルキル」とは更に１個以上の上記置換基をもつアリールアルキルを意味し、「ヘテロシクリル」とは環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ）を含み、環内に２〜７個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和環状基（例えばピリジニル、イソアゾリル、テトラヒドロフラニル等）を意味し、「置換ヘテロシクリル」とは更に１個以上の上記置換基をもつヘテロシクリル基を意味する。
【００１８】
式：
【００１９】
【化６】
2004503589.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ’、Ｙ”、Ｅ、Ｅ’、Ｚ、Ｚ’ｍ及びＲ’は上記に定義した通りである）のアリール置換アミン化合物が特に有利である。構造中の波線は化合物がシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形をとり得ることを示し、トランス（Ｅ）形が好ましい。Ｒ’はいずれも水素であるか、又はＲ’の一方もしくは両方がメチルであることが好ましい。Ｚは水素であり、Ｚ’は水素又はメチルであることが好ましい。ｍは１又は２が好ましい。Ｅは各々水素であり、Ｅ’は各々水素又はメチルであることが好ましいが、ＥとＥ’が全て水素であることが最も好ましい。Ｙ”は置換基種に結合した炭素が好ましく、置換基種は水素、ハロ、ＮＲ’Ｒ”又はＯＲ”が最も好ましい。Ｘ”は窒素又はＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２もしくはＯＲ”等の置換基種に結合した炭素が好ましいが、窒素が最も好ましい。Ｘ’は窒素が好ましいが、水素、Ｒ’、ハロ，ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＮ、Ｃ２Ｒ’又はＣＨＣＨＲ’等の置換基種に結合した炭素も好ましい。Ｘは水素等の置換基種に結合した炭素が好ましい。
【００２０】
アリール置換アミン化合物の典型種は米国特許第５，２１２，１８８号（Ｃａｌｄｗｅｌｌら）、５，６０４，２３１号（Ｓｍｉｔｈら）、５，６１６，７０７号（Ｃｒｏｏｋｓら）、５，６１６，７１６号（Ｄｕｌｌら）、５，６６３，３５６号（Ｒｕｅｃｒｏｆｔら）、５，７２６，３１６号（Ｃｒｏｏｋｓら）、５，８１１，４４２号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら）及び５，８６１，４２３号（Ｃａｌｄｗｅｌｌら）、ＰＣＴ　ＷＯ９７／４００１１、９９／６５８７６及び００／００７６００、並びに１９９９年９月８日付け米国特許出願シリアル番号０９／３９１，７４７号に記載されているようなものである。上記文献は本発明の実施に有用な代表的化合物を開示する目的で参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。
【００２１】
本発明により有用な典型的化合物としてはメタニコチン型化合物が挙げられる。代表的な好適化合物の１例は（Ｅ）−メタニコチンである。他の代表的な好適化合物としては（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキサミド）ピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−（（カルボキシメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物のアリール置換オレフィンアミン化合物は種々の方法で合成される。
【００２３】
（Ｅ）−メタニコチン型化合物はＬｏｆｆｌｅｒら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，４２，ｐｐ．３４３１−３４３８（１９０９）及びＬａｆｏｒｇｅ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，５０，ｐ．２４７７（１９２８）に記載の方法を使用して置換ニコチン型化合物から製造することができる。所定の６置換メタニコチン型化合物はＡｃｈｅｓｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，２，ｐｐ．５７９−５８５（１９８０）の一般方法を使用して対応する６置換ニコチン型化合物から製造することができる。このような化合物の必要な前駆体である６置換ニコチン型化合物はＲｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１４，ｐｐ．１１３−１１８（１９７７）に開示されている一般方法を使用して６置換ニコチン酸エステルから合成することができる。所定の５置換メタニコチン型化合物の製造はＡｃｈｅｓｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，２，ｐｐ．５７９−５８５（１９８０）により教示されている一般方法を使用して対応する５置換ニコチン型化合物から行うことができる。５−ハロ置換ニコチン型化合物（例えばフルオロ及びブロモ置換ニコチン型化合物）及び５−アミノニコチン型化合物はＲｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１４，ｐｐ．１１３−１１８（１９７７）に開示されている一般手順を使用して製造することができる。５−トリフルオロメチルニコチン型化合物はＡｓｈｉｍｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８（９），ｐｐ．２４４６−２４５８（１９９０）及びＲｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１４，ｐｐ．１１３−１１８（１９７７）に記載されている方法と材料を使用して製造することができる。
【００２４】
更に、所定のメタニコチン型化合物の製造は芳香族ハロゲン化物と保護アミン置換基を含む末端オレフィンのパラジウム触媒カップリング反応を使用し、保護基を除去して第１アミンを得、場合によりアルキル化して第２アミン又は第３アミンを得ることにより実施することができる。特に、所定のメタニコチン型化合物は保護アミン官能基をもつオレフィン（例えばフタルイミド塩と３−ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテン又は６−ハロ−１−ヘキセンの反応により得られるようなオレフィン）を使用して３−ハロ置換、５置換ピリジン化合物又は５−ハロ置換ピリミジン化合物をパラジウム触媒カップリング反応させることにより製造することができる。Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３（１５），ｐｐ．２９４７−２９４９（１９７８）及びＭａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐｐ．５３９５−５３９７（１９８２）参照。あるいは、所定のメタニコチン型化合物は４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステル等のＮ保護修飾アミノ酸残基を適切なハロゲン化アリールとブチルリチウムから誘導可能なアリールリチウム化合物とカップリングすることにより製造することができる。得られたＮ保護アリールケトンをその後、対応するアルコールに還元し、ハロゲン化アルキルに変換した後、脱ハロゲン化水素し、オレフィン官能基を導入する。その後、Ｎ保護基を除去すると、所望メタニコチン型化合物が得られる。
【００２５】
（Ｚ）−メタニコチン型化合物は多数の異なる方法で得られる。１方法では、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物としてのニコチン型化合物から（Ｚ）−メタニコチン型化合物を合成した後、Ｓｐｒｏｕｓｅら，Ａｂｓｔａｃｔｓ　ｏｆ　Ｐａｐｅｒｓ，ｐ．３２，Ｃｏｒｅｓｔａ／ＴＣＲＣ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　（１９７２）により開示されている型の方法を使用してクロマトグラィーにより（Ｚ）−メタニコチン型化合物を分離することができる。別法では、対応するアセチレン化合物（例えばＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミン型化合物）を制御下に水素化することによりメタニコチン型化合物を製造することができる。例えば、所定の５置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物と所定の６置換（Ｚ）−メタンニコチン型化合物は夫々５置換−３−ピリジンカルボキサルデヒドと６置換−３−ピリジンカルボキサルデヒドから製造することができる。（Ｚ）−メタニコチン型化合物の代表的な合成方法は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＤｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている。
【００２６】
アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体は多数の方法で合成することができる。１つのアプローチでは、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）異性体はＨ．Ｌｉｎｄｌａｒら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４６：８９（１９６６）に記載の方法を使用し、市販リンドラー触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して対応するアルキニル化合物（例えばＮ−メチル−５−（３−ピルジル）−４−ブチン−２−アミン型化合物）を制御下に水素化することにより製造することができる。必要なアルキニル化合物は芳香族ハロゲン化物、好ましくは３−ブロモピリジン型又は３−ヨードピリジン型化合物をアルキニル側鎖化合物（例えばＮ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物）とパラジウム触媒カップリングすることにより製造することができる。一般に、Ｌ．Ｂｌｅｉｃｈｅｒら，Ｓｙｎｌｅｔｔ．１１１５（１９９５）に記載の方法を使用してヨウ化銅（Ｉ）とトリフェニルホスフィンと塩基として炭酸カリウムの存在下にハロゲン化アリールをモノ置換アルキンとパラジウム触媒カップリングする。Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミン等のアルキニル化合物は市販４−ペンチン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）をピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理した後、得られたｐ−トルエンスルホン酸４−ペンチン−２−オールを４０％水溶液又は２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液として過剰のメチルアミンと反応させることにより製造することができる。場合により、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミン型化合物とすることによりＮ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物のアミノ官能基を保護することが必要な場合がある。このような保護アミン化合物は未保護アミン化合物よりも容易にハロゲン化アリールとパラジウム触媒カップリングした後、得られたアルキニル化合物を制御下に水素化できる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基はトリフルオロ酢酸等の強酸を使用して容易に除去し、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体を得ることができる。
【００２７】
本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物は種々の方法で合成することができる。４−ペンテン−２−オール等のオレフィンアルコールを３−ブロモピリジン又は３−ヨードピリジン等の芳香族ハロゲン化物と縮合する。一般に、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを伴うＦｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐｐ．２９４７−２９４９（１９７８）及びＭａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐｐ．５３９５−５３９７（１９８２）に記載の型の手順を使用する。場合によりカップリング前にオレフィンアルコールをｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護してもよい。その後、脱シリル化してオレフィンアルコールとする。その後、ｄｅＣｏｓｔａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，ｐｐ．４３３４−４３４３（１９９２）に記載の型の手順を使用してアルコール縮合物をアミンに変換する。一般に、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用してアルコールの活性化によりアルコール縮合物をアリール置換オレフィンアミンに変換した後、アンモニア又は第１もしくは第２アミンを使用してメシラート又はトシラートを置換する。従って、アミンがアンモニアである場合にはアリール置換オレフィン第１アミン化合物が得られ、アミンがメチルアミンやシクロブチルアミン等の第１アミンである場合にはアリール置換オレフィン第２アミン化合物が得られ、アミンがジメチルアミンやピロリジン等の第２アミンである場合にはアリール置換オレフィン第３アミン化合物が得られる。他の代表的なオレフィンアルコールとしては４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−３−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−２−オール、１−オクテン−４−オール、５−メチル−１−ヘプテン−４−オール、４−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−２−オール及び５−メチル−５−ヘキセン−３−オールが挙げられる。１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オール等のトリフルオロメチル置換オレフィンアルコールはＫｕｂｏｔａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３（１０），ｐｐ．１３５１−１３５４（１９９２）の手順を使用して１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノールとアリルトリメチルシランから製造するか、又はＩｓｈｉｈａｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４（５６），ｐｐ．５７７７−５７８０（１９９３）の手順を使用してトリフルオロ酢酸エチルエステルとアリルトリブチルスタンナンから製造することができる。所定のオレフィンアルコールは光学活性であり、アリール置換オレフィンアミン化合物の対応する光学活性形を提供するためにエナンチオマー混合物又は純エナンチオマーとして使用することができる。メタリルアルコール等のオレフィンアリルアルコールを芳香族ハロゲン化物と反応させるとアリール置換オレフィンアルデヒドが得られ、得られたアルデヒドを（例えばアルキルアミンとシアノホウ水素化ナトリウムを使用して処理することにより）還元アミノ化によりアリール置換オレフィンアミン化合物に変換することができる。好ましい芳香族ハロゲン化物は３−ブロモピリジン型化合物と３−ヨードピリジン型化合物である。一般に、このような３−ハロピリジン型化合物の置換基は薬品（例えばトシルクロリドやメチルアミン）との接触とアリール置換オレフィンアミン化合物の製造中に受ける反応条件に耐えられるように選択する。あるいは、−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＳＨ等の置換基を対応するアシル化合物として保護するか、−ＮＨ２等の置換基をフタルイミド官能基として保護してもよい。ジハロ芳香族の場合には、２種の異なるオレフィン側鎖に順次パラジウム触媒（ヘック型）カップリングすることができる。
【００２８】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン等の分枝側鎖をもつ所定のアリール置換オレフィンアミン化合物は種々の方法で得られる。１合成アプローチを使用すると、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンをヘック反応条件下に３置換５−ハロ置換ピリジンである５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンとカップリングした後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、前記化合物を集中的に合成することができる。一般に、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを伴うＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９４７（１９７８）及びＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５３９５（１９８２）に記載の型の手順を使用する。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは次のように合成することができる。（ｉ）市販４−ペンテン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｉｎｃ．）をピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理すると、Ｔ．Ｍｉｃｈｅｌら，Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．１１：１８１１（１９９６）により従来記載されているｐ−トルエンスルホン酸４−ペンテン−２−オールが得られる。（ｉｉ）得られたトシラートを４０％水溶液としてのメチルアミン２０モル当量と共に加熱すると、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが得られる。（ｉｉｉ）得られたアミンはＡ．Ｖｉｏｌａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２１）：１４２９（１９８４）により従来記載されており、無水テトラヒドロフラン中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．２モル当量と反応させると、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ハロ置換ピリジン（例えば５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン）は２種の異なる経路により合成することができる。第１の製法では、３，５−ジブロモピリジンを密閉ガラス管で銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）の存在下に無水イソプロパノール中、カリウムイソプロポキシド２モル当量と共に１４０℃で１４時間加熱すると、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが得られる。５−ブロモニコチン酸から５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを製造する第２の製法は次のように実施することができる。（ｉ）５−ブロモニコチン酸を塩化チオニルで処理した後に中間酸塩化物をアンモニア水と反応させて５−ブロモニコチンアミドに変換する。（ｉｉ）得られた５−ブロモニコチンアミドはＣ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）により従来記載されており、水酸化ナトリウムと次亜塩素酸カルシウムの７０％溶液で処理してホフマン分解させる。（ｉｉｉ）得られた３−アミノ−５−ブロモピリジンはＣ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）により従来記載されており、酸性条件下に亜硝酸イソアミルでジアゾ化することにより５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンに変換することができ、その後、中間ジアゾニウム塩をイソプロパノールで処理すると５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが得られる。５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンとＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンのパラジウム触媒カップリングは酢酸パラジウム（ＩＩ）１モル％とトリ−ｏ−トリルホスフィン４モル％から構成される触媒を使用してアセトニトリル−トリエチルアミン（２：１，ｖ，ｖ）中で実施される。反応は成分を８０℃で２０時間加熱することにより実施することができ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は０℃のアニソール中、トリフルオロ酢酸３０モル当量で処理することにより実施することができ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。この種の方法（即ちナトリウム又はカリウムアルコキシド又はアリールオキシドで処理後、ヘックカップリングと脱保護）を使用すると、３，５−ジブロモピリジンから種々のＮ−メチル−５−（５−アルコキシ又は５−アリールオキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００２９】
分枝側鎖をもつ所定のアリール置換オレフィンアミン化合物は種々の方法で得られる。１合成アプローチを使用すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン等の化合物は第２アルコール官能基４−ペンテン−２−オールを含むオレフィンとハロ置換ピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンをヘック反応条件下にカップリングした後、得られたピリジルアルコール中間体をそのｐ−トルエンスルホン酸エステルに変換した後、メチルアミンで処理することにより合成することができる。一般に、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを伴うＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９４７（１９７８）及びＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５３９５（１９８２）に記載の型の手順を使用する。必要なハロ置換ピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンはＨ．Ｊ．ｄｅｎ　Ｈｅｒｔｏｇら，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ　６７：３７７（１９４８）に記載の方法に類似の方法を使用して合成され、即ち密閉ガラス管で銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）の存在下に無水メタノール中、ナトリウムメトキシド２．５モル当量と共に３，５−ジブロモピリジンを１５０℃で１４時間加熱すると５−ブロモ−３−メトキシピリジンが得られる。得られた５−ブロモ−３−メトキシピリジンはＤ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９（１９９０）により従来記載されており、酢酸パラジウム（ＩＩ）１モル％とトリ−ｏ−トリルホスフィン４モル％から構成される触媒を使用してアセトニトリル−トリエチルアミン（１：１：１，ｖ／ｖ）中で４−ペンテン−２−オールとカップリングすることができる。反応は密閉ガラス管で成分を１４０℃で１４時間加熱することにより実施され、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールが得られる。得られたアルコールを０℃の無水ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２モル当量で処理するとｐ−トルエンスルホン酸（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールが得られる。補助溶媒として少量のエタノールを含有する４０％水溶液としてメチルアミン１２０モル当量でトシラート中間体を処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。３，５−ジブロモピリジンを上記条件下にＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとヘックカップリングすると、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。これを後続ヘック反応でスチレンとカップリングし、上述したように脱保護（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去）すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−トランス−β−スチリルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが得られる。同様にエチニルベンゼンと第２のカップリング後に脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェニルエチニルピリジン）イル］−���−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００３０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン等の所定アリール置換オレフィンアミン化合物の光学活性形は種々の方法で得られる。１合成アプローチでは、前記型の化合物はキラル第２アルコール官能基（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールをもつオレフィンとハロ置換ピリジンである３−ブロモピリジンをヘック反応条件下にカップリングすることにより合成される。得られたキラルピリジルアルコール中間体（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールをその対応するｐ−トルエンスルホン酸エステルに変換した後にメチルアミンで処理すると、トシラートが置換し、配置が逆転する。一般に、芳香族ハロゲン化物とオレフィンのパラジウム触媒カップリングを伴うＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９４７（１９７８）及びＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５３９５（１９８２）に記載の型の手順を使用する。キラル側鎖（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールはＡ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ及びＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）の一般合成法を使用して低温（−２５〜−１０℃）のテトラヒドロフラン中、キラルエポキシド（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販）を臭化ビニルマグネシウムで処理し、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを得ることにより製造することができる。得られたキラルアルコールを酢酸パラジウム（ＩＩ）１モル％とトリ−ｏ−トリルホスフィン４モル％から構成される触媒を使用してアセトニトリル−トリエチルアミン（１：１，ｖ／ｖ）中で３−ブロモピリジンとヘック反応させる。反応は密閉ガラス管で成分を１４０℃で１４時間加熱することにより実施し、（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールが得られる。得られたキラルピリジルアルコールを０℃の無水ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３モル当量で処理するとトシラート中間体が得られる。補助溶媒として少量のエタノールを含有する４０％水溶液としてのメチルアミン８２モル当量と共にｐ−トルエンスルホン酸エステルを加熱すると、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００３１】
同様に、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン等の対応するアリール置換オレフィンアミンエナンチオマーは３−ブロモピリジンと（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールのヘックカップリングにより合成することができる。得られた中間体（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールをそのｐ−トルエンスルホン酸塩に変換し、メチルアミンで置換する。キラルアルコール（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールはＡ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ及びＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）により報告されているような（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの合成について記載されている方法と同様の方法を使用して（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販）から製造される。
【００３２】
本発明の化合物の別のアプローチでは、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン等の化合物はＮ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミド等の保護アミン官能基をもつオレフィンと２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）等の３−ハロ置換ピリジンをパラジウム触媒カップリング反応させることにより製造することができる。得られたヘック反応物を酸水溶液と共に加熱してベンゾイル保護基を除去すると、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンが得られる。必要なオレフィンであるＮ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドは４−ブロモ−１−ブテンを炭酸カリウムの存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で過剰の縮合メチルアミンと反応させてＮ−メチル−３−ブテン−１−アミンを得ることにより製造することができる。トリエチルアミンを加えたジクロロメタン中で前記化合物を塩化ベンゾイルで処理すると、オレフィン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドが得られる。
【００３３】
本発明の化合物はピロリジン又はキヌクリジン等のアザ環状官能基を含む場合がある。このような化合物は種々の方法で合成される。１方法では、ヘック反応を使用してビニル置換又はアリル置換窒素複素環を３−ハロピリジンにカップリングすることができる。例えば、パラジウム触媒反応を伴うＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９４７（１９７８）及びＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５３９５（１９８２）に記載の条件下にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルピロリジンと３−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）をカップリングすることができる。トリフルオロ酢酸を使用して保護基を除去すると、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）ピロリジンが得られる。必要なＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルピロリジンは市販２−ピロリジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から製造することができる。２−ピロリジンメタノールをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理すると、アミンがそのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護される。次いでピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させた後、アセトン中でヨウ化ナトリウムと反応させると、２−（ヨードメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンが得られる。この化合物をヨウ化第１銅の存在下に臭化ビニルマグネシウムとカップリングすると、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルピロリジンが得られる。エナンチオ的に純粋な２−ピロリジンメタノール（Ｒ及びＳ異性体はいずれもＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている）を使用してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルピロリジンの各エナンチオマーを製造する。次いで上記に要約したように反応させ、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）ピロリジンの各エナンチオマーを製造する。Ｍ．Ａ．Ａｂｒｅｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：８１７−８２５（１９９６）に記載の方法に類似の方法を使用してホルムアルデヒド水溶液とシアノホウ水素化ナトリウムを使用して第２アミノ化合物をＮ−メチル化すると、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）−１−メチルピロリジンの各エナンチオマーが得られる。
【００３４】
同様に、２−アリルキヌクリジンをヘック条件下に３−ブロモピリジンとカップリングすると、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）キヌクリジンが得られる。必要な２−アリルキヌクリジンは３−キヌクリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からアルキル化と脱酸素により製造することができる。例えば、イソプロピルアミンとモレキュラーシーブを用いて３−キヌクリジノンをそのイソプロピルイミンに変換することができる。イミンをリチウムジイソプロピルアミドと臭化アリルで処理した後、加水分解すると、２−アリル−３−キヌクリジノンが得られる。ケトンをそのｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンに変換し、ホウ水素化ナトリウムで還元することにより脱酸素すると、２−アリルキヌクリジンが得られる。
【００３５】
本発明の化合物はピラジン又はピリダジン環を含む場合がある。Ｍ．Ｈａｓｅｇａｗａら（ヨーロッパ特許出願５６１４０９　Ａ２　９２１２０２）により報告されている手順を使用すると、２−メチルピラジン又は３−メチルピリダジン（いずれもＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販）をＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタナールと縮合すると、夫々（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン−２−アミンと（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸で除去すると、夫々（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン−２−アミンと（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタナールはＭ．ＡｄａｍｃｚｙｋとＹ．Ｙ．ＣｈｅｎによりＰＣＴ国際出願ＷＯ９２１２１２２に記載されている方法を使用して対応するアルコールから製造することができる。アルコールであるＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−１−ブタノールは（Ｒ．Ｆ．ＢｏｒｃｈによりＯｒｇ．Ｓｙｎ．５２，１２４（１９７４）に報告されている化学反応を使用してメチルアミンとシアノホウ水素化ナトリウムで）順次還元アミノ化し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護することにより市販４−ヒドロキシ−２−ブタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．）から製造することができる。
【００３６】
本発明の所定化合物は種々の方法で製造することができる。例えば、所定縮合環複素環をもつ化合物はヘック反応により製造することができる。このような化合物は６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン等のブロモ複素環化合物を上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとパラジウム触媒カップリングすることにより合成することができる。一般に、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを伴うＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９４７（１９７８）及びＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５３９５（１９８２）に記載されている型の手順を使用する。得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護（Ｂｏｃ保護）中間体をトリフルオロ酢酸等の強酸で処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なブロモイミダゾピリジンである６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンはＰ．Ｋ．Ｄｕｂｅｙら，Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．１６Ｂ（６）：５３１−５３３（１９７８）に記載の方法に従って２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンをポリリン酸中で酢酸と共に加熱することにより８２％収率で製造することができる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンはＳ．Ｘ．Ｃａｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９−３６８６（１９９７）に記載の方法に従って２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣｏｍｐａｎｙとＬａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから市販）を沸騰エタノール中で塩化錫（ＩＩ）・２水和物と共に加熱することにより９７％収率で製造することができる。
【００３７】
別例では、ヘック反応を使用して６−ブロモ−１，３−ジオキソ［４，５−ｂ］ピリジン等のブロモ縮合環複素環を上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとカップリングすることができる。得られたＢｏｃ保護中間体をトリフルオロ酢酸等の強酸で脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（１，３−ジオキソ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なブロモ化合物である６−ブロモ−１，３−ジオキソ［４，５−ｂ］ピリジンはＦ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４ｂ：１７２９−１７３６（１９７９）の方法に従って炭酸カリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にブロモクロロメタンを使用するメチレン化法により５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジン（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノンとしても知られる）から合成することができる。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンはＦ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４ｂ：１７２９−１７３６（１９７９）に記載の方法を使用してフルフラール（２−フルアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣｏｍｐａｎｙとＬａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから市販）から製造することができる。あるいは、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンはＤ．ＲｏｓｅとＮ．ＭａａｋのＥＰ００８１７４５に記載の方法に従って製造することもできる。
【００３８】
縮合環複素環をもつ化合物の別例では、ヘック反応を使用してブロモ化合物である７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（７−ブロモ−５−アザ−４−オキサクロマンとしても知られる）を上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンと縮合することができる。得られたＢｏｃ保護化合物をトリフルオロ酢酸等の強酸で脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なブロモ化合物である７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンはＦ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４ｂ：１７２９−１７３６（１９７９）の方法に従って５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１，２−ジブロモエタンと炭酸カリウムで処理することにより製造することができる。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは上述のようにフルフラールから製造することができる。
【００３９】
本発明の他の多環式芳香族化合物はヘック反応により製造することができる。例えば、所定化合物は６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール等のブロモ縮合環複素環を上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとパラジウム触媒カップリングすることにより合成することができる。ヘック反応から得られたＢｏｃ保護中間体をトリフルオロ酢酸等の強酸で脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−チオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なブロモ化合物である６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールはＹ．Ｍ．Ｙｕｔｉｌｏｖ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ　Ｄｏｅｄｉｎ，６：７９９−８０４（１９８８）に記載の方法に従って６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを２３０〜２６０℃で硫黄で処理することにより製造することができる。６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる。あるいは、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンはＰ．Ｋ．Ｄｕｂｅｙら，Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．１６Ｂ（６）：５３１−５３３（１９７８）に記載の方法と同様の方法を使用して２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンをポリリン酸中ギ酸で処理することにより製造することもできる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンはＳ．Ｘ．Ｃａｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９−３６８６（１９９７）に記載の方法に従って２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣｏｍｐａｎｙとＬａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから市販）を沸騰エタノール中で塩化錫（ＩＩ）・２水和物と共に加熱することにより９７％収率で製造することができる。あるいは、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールはＴ．Ｃ．Ｋｕｈｌｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．３８（２５）：４９０６−４９１６（１９９５）に記載の方法に類似の方法を使用して２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンをエタノール水溶液中でＫ＋ＳＣＳＯＥｔと共に加熱することにより製造することもできる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは上述のように２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから製造することができる。
【００４０】
関連例では、６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをヘック反応により上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとカップリングすることができる。得られたＢｏｃ保護中間体をトリフルオロ酢酸等の強酸で処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要なブロモ化合物である６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは上記６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールを炭酸カリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に臭化ベンジルでアルキル化することにより製造することができる。
【００４１】
別例では、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを順次Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとパラジウム触媒カップリング及びトリフルオロ酢酸で脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンはＭ−Ｃ．Ｖｉａｕｄら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　４１：２７９９−２８０９（１９９５）の方法に類似の方法を使用してギ酸又はオルトギ酸トリアルキルと縮合することにより２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールから製造することができる。他のカルボン酸を使用しても同様にヘック反応の基質である２置換−６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが得られる。２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールはフルフリルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から合成する。例えば、Ｖ．Ｋｏｃｈら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９９（１９９０）に記載の方法を使用して（米国特許第４，１９２，９４６号に従ってフルフリルアミンから製造した）５−ブロモ−３−ピリジノールを塩素化すると２−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジノールが得られ、アンモニア処理により２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールに変換することができる。
【００４２】
上記６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンに対して環縮合位置が異性の５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのヘックカップリングで使用してもよい。その後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンは上述のようにギ酸（又はその誘導体）との縮合により３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノール（３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリドン）から合成される。３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノールは市販３−ニトロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）を（Ｔ．Ｂａｔｋｏｗｓｋｉ，Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．４１：７２９−７４１（１９６７）に記載の方法を使用して）臭素化後に（Ｓ．Ｘ．Ｃａｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９−３６８６（１９９７）に記載の方法に従って）塩化錫（ＩＩ）還元することにより製造することができる。
【００４３】
本発明の他の多環式芳香族化合物もヘック反応により製造することができる。例えば、５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを上記オレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとパラジウム触媒カップリングすると、夫々（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンと（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。その後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸で除去すると、夫々（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−５−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンと（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−５−（５−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはＥ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３：５１４５−５１５８（１９８７）に記載の化学反応を使用して臭素化（メタノール中の臭素と重炭酸ナトリウム）と脱水素（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）により夫々２，３−ジヒドロ［２，３−ｂ］ピリジンと２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから製造することができる。２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンと２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはＡ．Ｅ．Ｆｒｉｓｓｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４５：８０３−８１２（１９８９）に記載されているように（３−ブチン−１−オールのナトリウム塩又は４−アミノ−１−ブチンによる）塩化物の求核置換と後続分子内ディールス−アルダー反応により２−クロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から製造される。同様の化学反応を使用して、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンと２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは３−メチルチオ−１，２，４−トリアゼンからも製造され（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３：５１４５−５１５８（１９８７））、３−メチルチオ−１，２，４−トリアゼンはグリオキサールとＳ−メチルチオセミカルバジドから製造される（Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．７：７６７−７７１（１９７０））。
【００４４】
臭素化ジヒドロフロピリジン、ジヒドロピロロピリジン及びジヒドロピラノピリジンもパラジウム触媒カップリングの基質である。例えば、（上述のように２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンと２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの臭素化から得られた）５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをヘック法で上記オレフィンアミン側鎖とカップリングすることもできる。その後、脱保護すると、対応する（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンと（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。（［２，３−ｂ］系に対して環縮合位置が異性の）６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジンを同様に処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジンはリチウムジイソプロピルアミド２当量（２−メチレニル、３−オキシジアニオンを生成）とジブロモメタン１当量で順次処理することにより５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールから製造することができる。あるいは、Ｍ．Ｕ．Ｋｏｌｌｅｒら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５：２９６３−７４（１９９５）に記載の化学反応に類似の化学反応を使用してシリル保護ピリジノール（５−ブロモ−２−メチル−３−トリメチルシリルオキシピリジン）をリチウムジイソプロピルアミド１当量とアルキル又はアリールアルデヒドで順次処理すると、２−（２−（１−アルキル又は１−アリール−１−ヒドロキシ）エチル）−５−ブロモ−３−（トリメチルシリルオキシ）ピリジンが得られる。このような物質は（酸触媒環化又はウィルアムソン合成等の）当業者に公知の方法により対応する環状エーテル（２−アルキル又は２−アリール−６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン）に変換することができる。同様の化学反応でピリジルメチルカルボアニオンとの反応に（アルデヒドの代わりに）エポキシドを使用すると、２−アルキル及び２−アリール−７−ブロモ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジンが得られる。これらの２置換臭素化ジヒドロフロ及びジヒドロピラノピリジンもヘック反応の基質である。例えば、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンをパラジウム触媒法でＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとカップリングし、カップリング産物をトリフルオロ酢酸で処理（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去）すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００４５】
臭素化ジヒドロフロ及びジヒドロピラノピリジンの合成に必要な５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールは市販材料の標準変換により製造される。例えば、塩化チオニル、臭素及びアンモニアで順次処理（Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１−７６６（１９７０）に記載の方法）することにより２−メチルニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）を５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドに変換することができる。５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドを次亜塩素酸塩でホフマン転位させると、３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジンが得られ、硫酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化することにより５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールに変換することができる。あるいは、（ギ酸エチルを使用して）アラニンエチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）をそのＮ−ホルミル誘導体に変換した後、五酸化リンを使用して５−エトキシ−４−メチルオキサゾールに変換する（Ｎ．Ｔａｋｅｏら，日本特許第４５，０１２，７３２号）。５−エトキシ−４−メチルオキサゾールをアクリルニトリルとディールス−アルダー反応させると５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルが得られ（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｋａｗａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１３：８７３（１９６５））、水和（ニトリル⇒アミド）とホフマン転位により５−アミノ−２−メチル−３−ピリジノールに変換する（Ｙ．Ｍｏｒｉｓａｗａら，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３９：１２７５−１２８１（１９７５））。その後、５−アミノ−２−メチル−３−ピリジノールを臭化第１銅の存在下にジアゾ化すると、所望５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールに変換することができる。
【００４６】
あるいは、本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物は４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナール等のＮ保護アミノアルデヒドをアリールリチウムとカップリングすることにより製造することもできる。必要なアルデヒドはＯｔｓｕｋａら，Ｊ．Ａｍ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：８３８−８４５（１９９０）に記載の方法に従って市販１，５−ジメチル−２−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から製造することができる。例えば、１，５−ジメチル−２−ピロリジノンを６Ｎ塩酸と共に加熱すると４−（メチルアミノ）ペンタン酸が形成され、容易に４−（メチルアミノ）ペンタン酸エチルにエステル化することができる。この化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１当量で処理すると、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸エチルが得られ、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元すると、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールが得られる。このアルデヒドをアリールリチウムと反応させてアルコールを生成し、更にアルコールを（例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィンで）ハロゲン化アルキルに変換した後に（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで）脱ハロゲン化水素することによりＮ保護オレフィンアミンに変換することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で除去すると、所望（Ｅ）−５−アリール−４−ペンテン−２−アミンが得られる。例えば、（３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンとｎ−ブチルリチウムから得られた）３−リチオ−５−イソプロポキシピリジンを４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールと縮合すると、１−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ペンタナールが得られ、その後、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンに変換することができる。
【００４７】
１，５−ジメチル−２−ピロリジノンのＲ及びＳエナンチオマーは市販（Ｒ）−及び（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から製造することができる。例えば、エナンチオ的に純粋なヒドロキシメチルピロリジノンをアセトニトリル中で四臭化炭素とトリフェニルホスフィンと反応させると、対応する５−（ブロモメチル）−２−ピロリジノンが得られ（Ｐｆａｌｔｚら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　７９：９６１（１９９６））、トルエン中で水素化トリ−ｎ−ブチル錫により５−メチルピロリジノンに還元する（Ｏｔｓｕｋａら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：８３８（１９９０）。その後、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムとヨウ化メチルを使用してメチル化すると、エナンチオ的に純粋な１，５−ジメチル−２−ピロリジノンが得られる。
【００４８】
エナンチオ的に純粋な４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールは種々の方法で合成される。Ｓｃｈｅｓｓｉｎｇｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．２８：２０８３−２０８６（１９８７）により報告されている方法に類似の方法を使用すると、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン又はＮ−メチル−Ｄ−アラニン（Ｓｉｇｍａから市販）を水素化アルミニウムリチウム（対応するＮ−メチルアミノプロパノールを得る）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（アミノ基を保護）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（アルコールをエステル化）と順次反応させることができる。得られた（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−プロパンアミンを使用してリチウムアセチリドをアルキル化すると、対応する（Ｓ）−又は（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンチン−２−アミンが得られる。これらをＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７：５２４９（１９７５）に記載の方法によりヒドロホウ素化及び酸化すると、（Ｓ）−又は（Ｒ）−４（−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールが得られる。
【００４９】
縮合環複素環をリチウム化して４（−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールと縮合させてもよい。例えば、６−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンをｎ−ブチルリチウムと４（−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールで順次処理すると、１−（６−（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ペンタノールが得られる。アルコールをハロゲン化アルキルに変換した後、脱ハロゲン化水素及び脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な６−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンはＡ．Ａｒｃａｄｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７４９（１９８６）に記載の方法に類似の方法を使用し、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールを酢酸パラジウム（ＩＩ）とヨウ化第１銅の存在下にフェニルアセチレンと反応させることにより製造することができる。他方、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールはＶ．Ｋｏｃｈら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９７（１９９０）に記載の方法を使用して市販５−クロロ−３−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）のヨウ化により製造することができる。
【００５０】
本発明の組成物は２，３−ジアシル酒石酸から誘導されるアニオンをもつアリール置換アンモニウム塩組成物である。この種の酸は下記一般式：
【００５１】
【化７】
2004503589.tif 000005
（式中、Ｒ”’及びＲ””はアルキル（好ましくは低級アルキル）、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである（用語の定義は上記の通りである））をもつ。２，３−ジアシル酒石酸型の酸は炭素２及び３の立体異性体として存在する。従って、Ｒ”’とＲ””が同一である場合には、ＤＬ対（エナンチオマー対）とメソ化合物が存在する。Ｄ異性体はＳ，Ｓ絶対配置をもち、Ｌ異性体はＲ，Ｒ絶対配置をもつ。メソ化合物はＲ，Ｓ絶対配置をもつ。Ｒ”’とＲ””が相互に異なる場合には、Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ対とＲ，Ｓ／Ｓ，Ｒ対の２種のエナンチオマー対が存在する。本発明は塩製造におけるこれらの立体異性酸の任意のものとアリール置換アミンの併用に関する。本発明の所定の好適態様では、Ｒ”’とＲ””は各々フェニルであり、酸のＤ又はＬ異性体を使用するが、Ｒ”’とＲ””が各々ｐ−トリルであり、酸のＤ又はＬ異性体を使用することが最も好ましい。
【００５２】
本発明の塩の化学量は種々の選択が可能である。一般に酸（２，３−ジアシル酒石酸型）と塩基（アリール置換アミン型）のモル比は１：２又は１：１であるが、他の比（例えば３：２や２：１）も可能である。酸と塩基のモル比は１：２が好ましい。本発明の塩の形成方法により、これらの塩は結晶構造をとり、塩形成中に存在する溶媒を吸蔵することがある。従って、本発明の塩はアリール置換アミンに対して種々の化学量の溶媒の水和物及び他の溶媒和物として存在することができる。
【００５３】
多数のアシル酒石酸をアリール置換アミンと併用して本発明の塩化合物を形成することができる。これらのアシル酒石酸は市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ市販品であるジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸及びジピバロイル−Ｄ−酒石酸）でもよいし、Ｆｕｒｕｔａら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ　ＶＩＩ，７２２−７２７（１９９０）に記載の方法に従って容易に合成することもできる。例えば、アシル酒石酸を製造するにはまずＤ−又はＬ−酒石酸をベンジルアルコールでエステル化し、Ｄ−又はＬ−酒石酸ジベンジルとする。酒石酸ジベンジルを有機酸塩化物２当量で処理すると、対応する２，３−ジアシル酒石酸ジベンジルが得られる。次に水素と炭素に担持したパラジウムを使用してジベンジルエステルを水素化分解すると、２個のアシル基が同一である２，３−ジアシル酒石酸が得られる。酒石酸ジベンジルを酸塩化物１当量で処理すると、水素化分解後に２−アシル酒石酸が得られる。あるいは、酒石酸ジベンジルを２種の異なる酸塩化物各１当量で順次処理すると不斉２，３−ジアシル酒石酸ジベンジルが得られ、水素化分解後に不斉２，３−ジアシル酒石酸が得られる。これらの方法はＤ−、Ｌ−又はメソ酒石酸を出発材料として利用することができる。
【００５４】
本発明の化合物は種々の方法で得られる。ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩形の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを製造するには、（ｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．５〜１当量）のエタノール溶液に適切な純度の化合物のエタノール溶液を加熱還流下に加えて沈澱を形成し、（ｉｉ）熱及び／又は水とエタノール（水は１０％以下）を加えて沈澱を溶かし、（ｉｉｉ）必要に応じて形成された溶液を冷却して塩を沈澱させ、（ｉｖ）塩を濾過及び収集する。使用する化学量、溶媒混合物、溶質濃度及び温度は種々の選択が可能である。本発明で塩形成に使用するアシル化酒石酸としては、市販品（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）であるジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジピバロイル−Ｌ−酒石酸及びジピバロイル−Ｄ−酒石酸や、酒石酸ジベンジルと適当な酸塩化物２当量から合成後に水素化してベンジル保護基を除去することにより容易に合成されるジ−ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｏ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−メトキシベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びジ−ｍ−ブロモベンゾイル−Ｌ−酒石酸が挙げられる。あるいは、Ｂａｒｒｉｅｒｅらの米国特許第５，３２６，７８２号に記載されているような酒石酸ジ−ｔ−ブチルアセチル、酒石酸ジブチリル及び酒石酸ジ−ｉ−バレリルを対イオンとして使用してもよい。更に、米国特許第５，９６２，７３７号、４，８０３，２０７号（Ｗｈｉｔｅら）及び４，５２８，２９０号（Ｗｏｎｇら）も参照されたい。
【００５５】
本発明はある病態又は疾患の予防をその恐れのある対象に提供すると共に、このような病態又は疾患をもつ対象に治療を提供する方法に関する。例えば、本方法はＣＮＳ疾患の進行をある程度まで予防し（即ち保護効果を提供）、ＣＮＳ疾患の症状を改善し、ＣＮＳ疾患の再発を改善するために有効な量の化合物を患者に投与する。本方法は上記一般式から選択される有効量の化合物を投与する。本発明は上記一般式から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は本発明の化合物のプロドラッグ誘導体にも関する。前記化合物は通常は非光学活性である。しかし、化合物によっては化合物が光学活性をもつような性質の置換基をもつ場合がある。光学活性化合物はラセミ混合物又はエナンチオマーとして利用することができる。
【００５６】
アリール置換アミンと２，３−ジアシル酒石酸から誘導される本発明の塩はアリール置換アミンと他の酸（例えばフマル酸又はガラクタル酸）から誘導される他の塩に勝る多数の利点がある。一般に、アリール置換アミンの２，３−ジアシル酒石酸塩は水溶性物質であり、他の塩よりも結晶し易く、本質的に低吸湿性である。例えば、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩は水溶性で高度に結晶質で非多形であり、ガラクタル酸（粘液酸）から誘導される対応する塩よりも低吸湿性である。例えば、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの１／２ガラクタル酸塩の４０℃、７０％相対湿度における吸水量は１１．８％であったが、対応する１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩）の室温、９０％相対湿度における吸水量は３．２％であった。従って、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩はさらさらした結晶質粉末であり、このような性質は薬剤開発及び医薬製造に明白な利点である。必要に応じてこの塩を医薬加工に許容可能な粒度範囲まで粉砕してもよい。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩は融点が高く、物理化学的に安定であり、非反応性である。前記塩は固体経口剤形の製造に選択される広範な賦形剤に相溶性である。このような特徴は特に医薬用に精製された水和物である多糖誘導体等の賦形剤や、表面水が疎結合しているだけの賦形剤について顕著である。１例として、Ｅ−メタニコチン等の所定アリール置換アミンとフマル酸から誘導される塩は塩内部に不純物が形成し易い。例えば、Ｅ−メタニコチン中の第２アミンがフマル酸中のオレフィンにマイケル付加反応するのに伴って不純物が生じる。これらの不純物は塩の化学的純度を低下させ、長期保存後に塩の化学的完全性を悪化させる。上記塩の酸成分であるジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸は光学純度の高い塩を生成する非ラセミアミンの分割剤として多用されている。上記非ラセミアミン（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの場合には、対応するジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を形成すると、光学純度の高い塩が得られる。光学純度が高いと、より高純度のニコチンアゴニストが得られ、従って、所定ニコチン酸受容体に対する結合親和性を増加できる。
【００５７】
本発明の化合物は他の型のニコチン化合物が治療薬として提案されているような病態及び疾患の治療に有用である。例えば、参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＷｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ　７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，Ｄｒｕｇｓ　５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，ＪＰＥＴ　２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，ＪＰＥＴ　２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ　ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ　ＷＯ９６／３１４７５、並びに米国特許第５，５８３，１４０号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら）、５，５９７，９１９号（Ｄｕｌｌら）及び５，６０４，２３１号（Ｓｍｉｔｈら）を参照されたい。本発明の化合物は潰瘍性大腸炎を治療するため、種々の神経変性病を治療するため及び癲癇症状等の痙攣を治療するために鎮痛薬として使用することができる。本発明により治療することができるＣＮＳ疾患としては、初老期痴呆（早発アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病をはじめとするパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、多動、躁病、注意欠乏障害、不安、鬱病、軽度認知障害、読字障害、精神分裂病及びトゥーレット症候群が挙げられる。本発明の化合物は梅毒やクロイツフェルト−ヤコブ病等の病態の治療にも使用できる。本化合物は公知方法を使用して投与する。本発明の組成物は診断用組成物の処方に有用な型の成分等の他の成分を加えた製剤組成物として投与することもできる。診断薬としての組成物は米国特許第５，８５３，６９６号（Ｅｌｍａｌｃｈら）及び５，９６９，１４４号（Ｌｏｎｄｏｎら）に記載されているように使用する。本発明の塩は治療用途で有用であることが望ましい。例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）及びＡｎｄｅｒｓｏｎら，Ｉｎ：Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３４：７３９−７５４（１９９６）参照。
【００５８】
上記組成物はプロドラッグ形態で投与することができる。「プロドラッグ」とは例えば血液中での加水分解により迅速にｉｎ　ｖｉｖｏ変換して親ペプチド化合物となる化合物を意味する。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」とは妥当な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を生じずに患者で医薬として使用するのに適しており、所期用途に有効な化合物を意味し、本発明のペプチド化合物の医薬的に許容可能なエステルや可能な場合には両性イオン形態を含む。本発明の医薬的に許容可能なプロドラッグはいずれも参考資料本明細書に組込むＴ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００５９】
医薬組成物は添加剤又は補助剤として種々の他の成分を加えることができる。該当ケースで使用される典型的な医薬的に許容可能な成分又は補助剤としては酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、持効性結合剤、麻酔剤、ステロイド及びコルチコステロイドが挙げられる。このような成分は付加治療効果を提供したり、医薬組成物の治療作用を変えるように作用したり、医薬組成物の投与に付随する副作用の危険を防止するように作用することができる。場合により、特定疾患を予防又は治療することを目的とした他の化合物と共に医薬組成物の一部として本発明の化合物を利用することもできる。
【００６０】
組成物の投与方法は種々の選択が可能である。化合物は（例えば参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＢｒｏｏｋｓらの米国特許第４，９２２，９０１号に記載されているような送達装置を使用するか又は鼻腔内にエアゾール形態で）吸入、（例えばローション形態で）局所、（例えば水性もしくは非水性液体等の溶媒又は固体キャリヤーに加えた液体形態で）経口、（例えばデキストロース又は塩類溶液に加えて）静脈内、（例えば医薬的に許容可能な液体又は液体混合物中の懸濁液又はエマルションとして）注入もしくは注射、髄腔内、脳室内、又は（例えば経皮パッチを使用して）経皮の各経路で投与することができる。バルク活性剤形態で組成物を投与することも可能であるが、効率的で有効な投与には各化合物を医薬組成物又は製剤形態に処方することが好ましい。このような化合物の典型的投与方法は当業者に自明である。例えば、組成物は錠剤、ハードゼラチンカプセル又は持効カプセル形態で投与することができる。別例として、Ｎｏｖａｒｔｉｓ　ａｎｄ　Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒｔｉｏｎから入手可能な型のパッチ技術を使用して化合物を経皮投与することもできる。本発明の医薬組成物の投与は断続的でもよいし、漸進、連続、一定又は制御速度で行ってもよく、温血動物（例えばマウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ又はサル等の哺乳動物）に投与できるが、有利な態様ではヒトに投与することが好ましい。更に、医薬製剤を投与する時間と１日の回数も種々の選択が可能である。医薬製剤の活性成分がＣＮＳの機能を発現する対象体内受容体部位と相互作用するように投与することが好ましい。より具体的には、ＣＮＳ疾患を治療する場合には、筋肉型受容体サブタイプに及ぼす作用を最小にしながら、ＣＮＳの機能を発現する該当受容体サブタイプに及ぼす作用を最適化するように投与することが好ましい。本発明の組成物の他の適切な投与方法はＳｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号に記載されている。
【００６１】
化合物の適切な用量は疾患の症状の発生を予防するか又は患者が罹患している疾患の何らかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効用量」とは、所望薬理又は治療効果を導き、疾患の有効な予防又は治療をもたらすために十分な量を意味する。例えば、ＣＮＳ疾患を治療する場合には、化合物の有効量は対象の血液脳関門を通過し、対象の脳内の該当受容体部位に結合し、該当ニコチン受容体サブタイプを活性化する（例えば神経伝達物質分泌を可能にし、疾患を有効に予防又は治療する）ために十分な量である。疾患の予防は疾患の症状の発病を遅延させることにより発現される。疾患の治療は疾患に関連する症状の減少又は疾患の症状の再発の改善により発現される。
【００６２】
有効用量は患者の状態、疾患の症状の重度及び医薬組成物の投与方法等の因子に応じて種々の選択が可能である。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量は一般に神経伝達物質（例えばドーパミン）放出を可能にするように該当受容体を活性化させるために十分な量の化合物を投与するが、骨格筋と神経節に及ぼす作用を有意程度まで誘導するには不十分な量とする。化合物の有効用量は当然のことながら患者毎に異なるが、一般にはＣＮＳ効果又は他の所望治療効果が生じる量以上で筋肉効果が観察される量以下とする。
【００６３】
通常、化合物の有効用量は一般に５ｍｇ未満／ｋｇ患者体重の量の化合物を投与する必要がある。多くの場合には、本発明の化合物は約１ｍｇ未満／ｋｇ患者体重、通常は約１００μｇ未満／ｋｇ患者体重であるが、大抵は約１０μｇ〜１００μｇ未満／ｋｇ患者体重の量を投与する。低濃度で筋肉型ニコチン受容体への作用を誘導しない本発明の化合物の場合、有効用量は５ｍｇ未満／ｋｇ患者体重であり、多くの場合にはこのような化合物を５０μｇ〜５ｍｇ未満／ｋｇ患者体重の量で投与する。上記有効用量は通常は一度に投与するか又は２４時間の間に１回以上に分けて投与する量である。
【００６４】
ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量は一般に少なくとも約１、多くの場合には少なくとも約１０、大抵は少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の化合物を投与する必要がある。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量は一般に約５００、多くの場合には約４００、大抵は約３００μｇ／２４時間／患者を越えない化合物を投与する必要がある。更に、有効用量の投与は患者の血漿中の化合物の濃度が一般に５００ｎｇ／ｍｌ、大抵は１００ｎｇ／ｍｌを越えないようにする。
【００６５】
本発明の方法により有用な化合物は患者の血液脳関門を通過することができる。従って、このような化合物は患者の中枢神経系に侵入することができる。本発明の実施に有用な典型的化合物の対数Ｐ値は一般に約−０．５よりも大きく、多くの場合には約０よりも大きく、大抵は約０．５よりも大きい。このような典型的化合物の対数Ｐ値は一般に約３未満、多くの場合には約２未満、大抵は約１未満である。対数Ｐ値は化合物が生体膜等の拡散隔膜を通過する能力の尺度となる。Ｈａｎｓｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）参照。
【００６６】
本発明の方法により有用な化合物は患者の脳のニコチンドーパミン作動性受容体に結合し、殆どの場合にはこれを活性化させることができる。従って、このような化合物はニコチン薬理作用を発現することができ、特にニコチンアゴニストとして作用することができる。本発明の実施に有用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約０．１ｎＭを上回り、多くの場合には約１ｎＭを上回り、大抵は約１０ｎＭを上回る。所定化合物の受容体結合定数は約１００μＭ未満であり、多くの場合には約１０μＭ未満であり、大抵は約５μＭ未満であり、好適化合物の受容体結合定数は一般に約１μＭ未満、多くの場合には約１００ｎＭ未満、大抵は約５０ｎＭ未満である。好ましくはないが、化合物によっては受容体結合定数が１０μＭ未満、更には１００μＭ未満のものもある。受容体結合定数は化合物が患者の所定脳細胞の該当受容体部位の２分の１に結合する能力の尺度となる。Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）参照。
【００６７】
本発明の方法により有用な化合物は神経末端物質（即ちシナプトソーム）からの神経伝達物質分泌を有効に活性化することによりニコチン機能を示すことができる。従って、このような化合物は該当ニューロンを活性化してアセチルコリン、ドーパミン及び他の神経伝達物質を放出又は分泌させることができる。一般に、本発明の実施に有用な典型的化合物は筋肉型ニコチン受容体の活性化に必要な量の少なくとも３分の１、典型的には少なくとも約１０分の１、大抵は少なくとも約１００分の１、場合によっては少なくとも約１０００分の１の量でドーパミン分泌を活性化することができる。本発明の所定の化合物は等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導されると同等の量のドーパミンを分泌させることができる。
【００６８】
本発明の化合物は本発明の方法に従って有効量で使用した場合に所定該当ニコチン受容体に選択的であるが、少なくともドーパミン放出の活性化に必要な濃度よりも高い濃度で望ましくない副作用を伴う受容体の有意活性化を生じない。これは、ＣＮＳ疾患の予防及び／又は治療をもたらす化合物の特定用量がドーパミン放出の活性化に必要な濃度の＞５倍、好ましくは＞１００倍、より好ましくは＞１０００倍の濃度で所定の筋肉型ニコチン受容体の活性化を誘発するには基本的に無効であることを意味する。心血管副作用の原因となる神経節型受容体に対する本発明の所定化合物のこの選択性は、これらの化合物がドーパミン放出の活性化に必要な濃度よりも高い濃度で副腎クロム親和組織のニコチン機能を活性化できないことにより裏付けられる。
【００６９】
本発明の化合物は本発明の方法に従って有効量で使用した場合にある程度までＣＮＳ疾患の進行を予防し、ＣＮＳ疾患の症状を改善し、ＣＮＳ疾患の再発を改善するために有効である。他方、前記化合物のこのような有効量は骨格筋に関する作用の増加により判断されるような目立った副作用を生じるには不十分である。従って、本発明の所定化合物を投与すると、所定副作用を避けながら所定ＣＮＳ疾患の治療を提供する治療窓が得られる。即ち、本発明の化合物の有効用量はＣＮＳに所望作用を生じるには十分であるが、望ましくない副作用を生じるには不十分である（即ち十分高いレベルにない）。ＣＮＳ疾患の治療をもたらす本発明の化合物の有効な投与は、所定副作用を有意程度まで生じるために十分な量の１／５未満、多くの場合には１／１０未満を投与した場合に得られることが好ましい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は所定の他の病態、疾病及び疾患を予防又は治療するためにも利用できる。このような疾病及び疾患の例としては炎症性腸疾患、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎（例えばリウマチ様関節炎や骨関節炎）、神経変性病、（例えばＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群及び新形成で生じるような）感染続発性カヘキシー、及びＰＣＴ　ＷＯ９８／２５６１９に記載されている適応症が挙げられる。本発明の医薬組成物はこれらの病態、疾病及び疾患に付随する可能性のある症状を改善するために利用することができる。例えば、本発明の医薬組成物は遺伝病及び障害の治療、狼瘡等の自己免役疾患の治療、（例えば細菌、真菌及びウイルス感染や、敗血症等の他の型の毒素の作用を治療するための）抗感染剤として、（例えば急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息及び潰瘍性大腸炎を治療するための）抗炎症剤として、及び（例えばカヘキシー、炎症、神経変性病、ウイルス感染及び新形成の治療に望ましい）サイトカイン放出阻害剤として使用することができる。本発明の化合物は上記型の疾病及び疾患の管理において既存療法と併用して補助療法として使用することもできる。このような場合には、医薬製剤の活性成分が筋肉及び神経節に関連するもの等の受容体サブタイプに及ぼす作用を最小限にしながら異常サイトカイン産生に及ぼす作用を最適にするように作用するように投与することが好ましい。サイトカイン産生に変化させるか又はサイトカイン産生を生じる領域と活性成分が相互作用するように投与することが好ましい。このような病態又は疾患の治療には、本発明の化合物は非常に強力であり（即ち非常に低濃度でサイトカイン産生及び／又は分泌に作用する）、非常に有効である（即ちサイトカイン産生及び／又は分泌を比較的高度まで有意に抑制する）。
【００７１】
有効用量は最大効果の出現が認められる非常に低濃度であることが最も好ましい。該当組織容量当たりの化合物の量として測定した濃度は一般に化合物がサイトカイン産生にどの程度まで作用するかを表す尺度となる。通常、このような化合物の有効用量は一般に１００μｇ／ｋｇ患者体重を大きく下回る量、更には１０μｇ／ｋｇ患者体重よりも少量の化合物を投与する必要がある。上記有効用量は通常は一度に投与するか又は２４時間の間に１回以上に分けて投与する量である。
【００７２】
ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量は一般に少なくとも約１、多くの場合には少なくとも約１０、大抵は少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の化合物を投与する必要がある。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量は一般に約１、多くの場合には約０．７５、大抵は約０．２５ｍｇ／２４時間／患者を越えない化合物を投与する必要がある。更に、有効用量の投与は患者の血漿中の化合物の濃度が一般に５００ｐｇ、多くの場合には３００ｐｇ／ｍｌ、大抵は１００ｐｇ／ｍｌを越えないようにする。このように使用すると、本発明の化合物は用量依存的であり、従って、低濃度で使用した場合にはサイトカイン産生及び／又は分泌を抑制するが、高濃度ではこれらの抑制効果を示さない。本発明の化合物は該当ニコチン受容体サブタイプの活性化を有意程度まで誘発するために必要な量よりも少量で使用した場合にサイトカイン産生及び／又は分泌抑制効果を示す。
【００７３】
以下、実施例により本発明を説明するが、これらの実施例は発明を限定するものではない。これらの実施例において部及び百分率は特に指定しない限り、全て重量に基づく。
【００７４】
実施例
実施例１
該当受容体部位に対する結合の測定
Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の方法に従って該当受容体部位に対する化合物の結合を測定した。Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用してＩＣ５０値から阻害定数（Ｋｉ値）を計算し、ｎＭとして報告した。結合定数が低いことから明らかなように、本発明の化合物は所定ＣＮＳニコチン受容体に対して良好な高親和性結合を示す。
【００７５】
実施例２
試料番号１は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）であり、次のように製造する。
【００７６】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンはＣａｌｄｗｅｌｌらのＰＣＴ　ＷＯ９９／６５８７６に記載の手順に従って製造した。
【００７７】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）は以下の手順を使用して製造する。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．４０６６ｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液を還流温度付近に維持して撹拌しながら、これに（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン（０．２４６６ｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６ｍＬ）溶液を滴下した。得られた淡黄色溶液を周囲温度まで放冷させ、１５時間放置した。固体は沈澱しなかった。従って、溶液をロータリー・エバポレーターにより濃縮した後、高減圧下に乾燥した。得られたオフホワイトフォームを還流温度付近まで加熱下にイソプロパノール（３ｍＬ）に溶かした。周囲温度まで冷却後、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を５℃に１６時間維持した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥すると、白色粉末０．２３８３ｇ（５３．０％）が得られた。この材料０．１６７ｇを加熱下に最小量の酢酸エチルに溶かした。得られた溶液を周囲温度まで放冷させ、更に５℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥すると、白色粉末０．１３９３ｇ（回収率８３．４％）が得られた（ｍｐ１５９〜１６１℃）。
【００７８】
試料番号１はＫｉ＝６ｎＭを示した。結合定数が低いことから明らかなように、この化合物は所定ＣＮＳニコチン受容体に対して良好な結合親和性をもつ。
【００７９】
実施例３
試料番号２は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩）であり、次のように製造する。
【００８０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩）は次のように製造した。ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（０．０８５ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液を還流温度付近に維持して撹拌しながら、これに（上記のように製造した）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン（０．１２７２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。黄色溶液を室温まで２時間放冷させ、０℃まで１時間冷却し、得られた固体を濾取した。固体を４０℃で減圧乾燥すると、白色粉末０．１６９５ｇ（７３．０％）が得られた（ｍｐ１９７〜２０１℃）。
【００８１】
試料番号２はＫｉ＝５ｎＭを示した。結合定数が低いことから明らかなように、この化合物は所定ＣＮＳニコチン受容体に対して良好な結合親和性をもつ。
【００８２】
実施例４
試料番号２の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩）は以下の手順でも得られる。（上記のように製造した）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶液（遊離塩基１９．４ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）を含む溶液１６５．５ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を加熱し、ＴＢＭＥとメタノールを留去すると同時にメタノールを加えて容量を維持した。合計２２５ｍＬを加えると同時に留去した。バッチを約４０℃まで冷却し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１９．２ｇ）を加えて沈澱を形成した。混合物を計量し、存在するメタノールの量を測定した。更にメタノール（３３ｍＬ）を加えて塩濃度を１４％ｗ／ｗに調節した。溶液が形成されるまで（約６８℃）混合物を加熱した後、結晶点まで冷却した。メタノール（１３７ｍＬ）を減圧留去すると同時に等容量のイソプロパノールを加えた。スラリーを０〜５℃まで（４５分間かけて）冷却した。得られた生成物を濾取し、冷イソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥すると、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン・１／２（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩）（３２．６ｇ；９２．１％）が得られた。
【００８３】
実施例５
試料番号３は（Ｅ）−メタニコチン・１（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）であり、次のように得られる。
【００８４】
（Ｅ）−メタニコチンはＲｕｅｃｒｏｆｔとＷｏｏｄｓの米国特許第５，６６３，３５６号に記載の手順に従ってニコチンから製造した。
【００８５】
（Ｅ）−メタニコチン・１（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）は次のように製造した。（Ｅ）−メタニコチン（０．２００ｇ，１．２３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）溶液を３分間かけて滴下しながら、ＴＨＦ（３．７ｍＬ）及びエタノール（０．８ｍＬ）中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．４９１ｇ，１．２３３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌下に窒素雰囲気下で加熱還流した。混合物を周囲温度まで放冷させた後、５℃で４８時間保存した。沈澱を濾過し、冷ＴＨＦ−エタノール（９：１ｖ／ｖ）（２×１ｍＬ）、次いで冷ＴＨＦ（２×３ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で３時間減圧乾燥すると白色粉末０．６４２ｇ（９４．９％）が得られた。この材料を熱エタノール（５ｍＬ）に溶かし、熱溶液をグラスウールで濾過し、濾液を周囲温度まで冷却した後、５℃に２４時間冷却することにより再結晶させた。得られた固体を濾過し、冷エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、４５℃で２４時間減圧乾燥すると白色粉末０．５７５ｇ（回収率９１．０％、総収率８５．１％）が得られた（ｍｐ１５７．５〜１５９．５℃）。
【００８６】
試料番号３はＫｉ＝１４ｎＭを示した。結合定数が低いことから明らかなように、この化合物は所定ＣＮＳニコチン受容体に対して良好な結合親和性をもつ。
【００８７】
以上、本発明を説明したが、これにより発明を限定するものではない。本発明は請求の範囲により定義され、請求の範囲の等価物も含むものとする。
【国際公開パンフレット】
2004503589.tif 000009
2004503589.tif 000010
2004503589.tif 000011
2004503589.tif 000012
2004503589.tif 000013
2004503589.tif 000014
2004503589.tif 000015
2004503589.tif 000016
2004503589.tif 000017
2004503589.tif 000018
2004503589.tif 000019
2004503589.tif 000020
2004503589.tif 000021
2004503589.tif 000022
2004503589.tif 000023
2004503589.tif 000024
2004503589.tif 000025
2004503589.tif 000026
2004503589.tif 000027
2004503589.tif 000028
2004503589.tif 000029
2004503589.tif 000030
2004503589.tif 000031
2004503589.tif 000032
2004503589.tif 000033
2004503589.tif 000034
2004503589.tif 000035
2004503589.tif 000036
2004503589.tif 000037
2004503589.tif 000038
2004503589.tif 000039
2004503589.tif 000040
2004503589.tif 000041
2004503589.tif 000042
2004503589.tif 000043
2004503589.tif 000044
2004503589.tif 000045
2004503589.tif 000046
2004503589.tif 000047
2004503589.tif 000048
2004503589.tif 000049
2004503589.tif 000050
2004503589.tif 000051
2004503589.tif 000052
2004503589.tif 000053
2004503589.tif 000054
2004503589.tif 000055
2004503589.tif 000056
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503589.tif 000057
【国際調査報告】
2004503589.tif 000058
2004503589.tif 000059
2004503589.tif 000060