(57)【要約】本発明は、肥満、糖尿病、および男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な式（Ｉ）：【化１】2004524297.tif 000594により表されるメラノコルチン受容体アゴニストに関する。
2004524297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004524297.tif 000525
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニル（ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｔは、以下：
【化２】
2004524297.tif 000526
（Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環であり、
Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは、１または２であり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、０〜８であり、
ｐは、０〜４であり、
ｑは、０〜１である。）
である］
で表される化合物またはその製薬上許容されるその塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2004524297.tif 000527
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ１は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、
（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（式中、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は、他のものといっしょになって５、６または７員飽和または不飽和の、場合により置換されている窒素含有へテロ環を形成する）
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２は基ＣＲａ２を保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３’は、フェニル、アリール（ここで、フェニルおよびアリールは、場合により、各々、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび過フルオロアルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｒａ２は、以下：
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は、他のものといっしょになって４、５、６または７員飽和または不飽和の、場合により置換されている窒素含有へテロ環を形成する）
であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
Ｔ’は、以下：
【化４】
2004524297.tif 000528
から選択され、
Ｒは、
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール；
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールは、場合により、Ｒ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない。）
であり、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されている。ただし、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではハロおよびヒドロキシ基は置換されていない）
であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環
（ここで、Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８である）
であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｕは０、１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４であり、
ｑは０〜１である］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【請求項３】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロヘプタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロ環が、窒素原子を少なくとも１個およびＯまたはＳから選択される原子を０〜３個含有する５または６員環であって、ここで窒素は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される置換機で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロ環がピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７しくオアルキル、（Ｄ）ヘテロ環、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が場合により、クロロ、ブロモ、ベンジルオキシまたはメチるフェニルでパラ置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がクロロでパラ置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔが、以下：
【化５】
2004524297.tif 000529
［ここで、＊は、ＲまたはＳ配置を有するキラル炭素原子を示す。］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが以下の式の部分：
【化６】
2004524297.tif 000530
［式中、Ｒ’はＨまたはＯＨであり、ここで＊の印のついた炭素原子はキラルである］
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＬおよびＬ１が各々水素であり、Ｔが以下の式：
【化７】
2004524297.tif 000531
により表される部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
＊の印のついた炭素原子はＲまたはＳ配置を有する、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔ’が以下からなる群：
【化８】
2004524297.tif 000532
［式中、＊はキラル炭素原子を示し、これはＲまたはＳ配置を有する］
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａ３が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ３が、水素である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔが以下：
【化９】
2004524297.tif 000533
であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が４−クロロフェニルメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒａ３が水素であり、
Ｒａ１がｎ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、フェニルおよびベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａ２が、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミノ、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミド、Ｎ−メチルフタルイミド、メチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリノ、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルマレイミド、２−オキソ−Ｎ−メチルピロリジニル、カルボキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチルメタンスルホニルアミド、Ｎ−イソブチルメタンスルホニルアミドおよびＮ−イソブチル、Ｎ−カルボキシメチルアミンからなる群から選択される基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔが以下：
【化１０】
2004524297.tif 000534
であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が４−クロロフェニルメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒａ３が水素であり、
Ｒａ１がｎ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、フェニルおよびベンジルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａ２が、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミノ、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミド、Ｎ−メチルフタルイミド、メチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリノ、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルマレイミド、２−オキソ−Ｎ−メチルピロリジニル、カルボキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチルメタンスルホニルアミド、Ｎ−イソブチルメタンスルホニルアミドおよびＮ−イソブチル、Ｎ−カルボキシメチルアミンからなる群から選択される基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および薬学的なキャリアを含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
インスリンセンシナイザー、インスリン模倣物、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤、コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニストおよびホスホジエステルＶインヒビターからなる群から選択される第２の活性成分をさらに含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
以下からなる群から選択される化合物ならびにその製薬上許容される塩、立体異性体および溶媒和物：
【化１１】
2004524297.tif 000535
「Ａ」異性体２
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化１２】
2004524297.tif 000536
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化１３】
2004524297.tif 000537
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化１４】
2004524297.tif 000538
「Ａ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化１５】
2004524297.tif 000539
「Ａ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化１６】
2004524297.tif 000540
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ジプロピルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
【化１７】
2004524297.tif 000541
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化１８】
2004524297.tif 000542
「Ａ」異性体２
２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
【化１９】
2004524297.tif 000543
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化２０】
2004524297.tif 000544
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化２１】
2004524297.tif 000545
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化２２】
2004524297.tif 000546
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オン、
【化２３】
2004524297.tif 000547
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化２４】
2004524297.tif 000548
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  ｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
【化２５】
2004524297.tif 000549
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミド、
【化２６】
2004524297.tif 000550
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体１
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化２７】
2004524297.tif 000551
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化２８】
2004524297.tif 000552
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化２９】
2004524297.tif 000553
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−｛４−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
【化３０】
2004524297.tif 000554
［２−（４−｛３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−エチル−カルバミン酸メチルエステル、
【化３１】
2004524297.tif 000555
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化３２】
2004524297.tif 000556
「Ｃ」異性体２
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、および
【化３３】
2004524297.tif 000557
「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド。
【請求項２４】
肥満および／または糖尿病の治療用医薬の製造に有用な、式Ｉ：
【化３４】
2004524297.tif 000558
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニル（ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｔは、以下：
【化３５】
2004524297.tif 000559
（Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環であり、
Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは、１または２であり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、０〜８であり、
ｐは、０〜４であり、
ｑは、０〜１である。）
である］
で表される化合物またはその製薬上許容されるその塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、および薬学的なキャリアを含有する医薬組成物。
【請求項２６】
インスリンセンシナイザー、インスリン模倣物、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニストおよびホスホジエステルＶインヒビターからなる群から選択される第２の活性成分をさらに含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における肥満を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物を治療的に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項２８】
哺乳動物における真性糖尿病を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物を治療的に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項２９】
哺乳動物における男性または女性の性的機能不全を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物を治療的に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３０】
男性の性的機能不全が勃起不全である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化３６】
2004524297.tif 000560
［式中、−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、以下の基：
【化３７】
2004524297.tif 000561
（式中、Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール）である）
を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニルであり、ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４である］
で示される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）構造式１：
【化３８】
2004524297.tif 000562
により表される化合物を、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｘはハロである）と、適切な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下で反応させて式２：
【化３９】
2004524297.tif 000563
により表される化合物を得ること、
ｂ）アミンの存在下で式２の化合物を還元的にアミノ化して式３：
【化４０】
2004524297.tif 000564
により表される化合物を得ること、
ｃ）ミカエル付加により式３の化合物を環形成させて式４：
【化４１】
2004524297.tif 000565
により表される化合物またはその立体異性体を得ること、
ｄ）式４の化合物（式中、ＲａはＨである）またはその立体異性体を式５：
【化４２】
2004524297.tif 000566
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルである］
により表される化合物とカップリングさせて式６：
【化４３】
2004524297.tif 000567
により表される化合物を得ること、
ｅ）式６の化合物（式中、ＲａはＨである）を以下の構造式：
【化４４】
2004524297.tif 000568
で表される化合物とカップリングさせて式１の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３２】
工程（ａ）におけるＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａがメチルアクリレートである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ａ）における触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２／ＣｕＩ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐｈ３Ｐ−Ｂｕ４ＮＢｒ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４Ｃｌ２／Ｈ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３から選択され、工程（ａ）における塩基がＮ（Ｒ）３であり、ここでＲが水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）におけるアミンがベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびＢｏｃＮＨ２からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｂ）が、さらに、還元剤の存在下で中間体イミン化合物を還元する工程を含み、ここで還元剤が、ＣＨ３ＣＮまたはＣＨ２Ｃｌ２中のＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ４／Ｈ＋、ならびに、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｃ）における式（７）の立体異性体が式７ａ：
【化４５】
2004524297.tif 000569
により表される化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
【化４６】
2004524297.tif 000570
で表される化合物の非対称水素化により、式７ａの化合物が製造される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｃ）のミカエル付加が、塩基性後処理条件下で行なわれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｅ）がさらに、式（４）の化合物のＮＲ１０での脱保護を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
以下の式：
【化４７】
2004524297.tif 000571
［式中、−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、基：
【化４８】
2004524297.tif 000572
により表され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子の１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニルであり、ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４である］
で表される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式１：
【化４９】
2004524297.tif 000573
で表される化合物をアルコールＲａＯＨでエステル化して式２：
【化５０】
2004524297.tif 000574
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｄ）フェニルから選択される基である］
で表される化合物を形成すること、
ｂ）式２の化合物をＲ１１ＣＯＲ１１と反応させて式：
【化５１】
2004524297.tif 000575
［式中、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
によりあらわされる化合物を形成すること、
ｃ）式３の化合物を活性化剤と反応させて式４
【化５２】
2004524297.tif 000576
［式中、Ａは活性剤である］
で示される化合物を形成すること、
ｄ）式４の化合物を水素化により脱酸素化させて式５：
【化５３】
2004524297.tif 000577
により表される化合物を得ること、
ｅ）場合により、式５の化合物（式中、ＨＡは酸性である）を無機塩基と反応させて式６：
【化５４】
2004524297.tif 000578
［Ｍは、１価のカチオンである］
により表される化合物を形成すること、
ｆ）式５の化合物または式６の化合物（式中、Ｍは水素である）を分割して、式７：
【化５５】
2004524297.tif 000579
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
により表されるキラル化合物を得ること、
ｇ）式７の化合物を式８：
【化５６】
2004524297.tif 000580
で表される化合物とカップリングさせて式９：
【化５７】
2004524297.tif 000581
により表される化合物を得ること、
ｈ）式９により表される化合物を式１０：
【化５８】
2004524297.tif 000582
により表される化合物と反応させて式Ｉ：
【化５９】
2004524297.tif 000583
により表される化合物を得ること、を含む方法。
【請求項４１】
エステル化が、化合物（１）と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により形成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
トリフラートを形成するための活性化剤が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
式Ｉ：
【化６０】
2004524297.tif 000584
［式中、−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、基：
【化６１】
2004524297.tif 000585
により表され、
Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子の１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニルであり、ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４である］
で表される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）化合物式１：
【化６２】
2004524297.tif 000586
［式中、Ｘはハロであり、Ｒ１１は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で表される化合物を、ＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｒａ
（ここで、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルまたはベンジルである）
と反応させて、式２：、
【化６３】
2004524297.tif 000587
であらされる化合物を得ること、
ｂ）式２の化合物を保護して式３：
【化６４】
2004524297.tif 000588
で表される化合物を形成する工程、
ｃ）式３の化合物を水素化して式４：
【化６５】
2004524297.tif 000589
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
で表される化合物を得る工程、
ｄ）式４の化合物（Ｒａ’は水素である）を式５：
【化６６】
2004524297.tif 000590
で表される化合物とカップリングさせて式６：
【化６７】
2004524297.tif 000591
で表され瑠香号物を得る工程、
ｅ）式６の化合物を式７
【化６８】
2004524297.tif 000592
で表される化合物とカップリングさせて式Ｉ：
【化６９】
2004524297.tif 000593
で表される化合物を得る工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば、メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害（例えば、肥満、糖尿病および雄性および／または雌性性的機能不全）の治療に有用な、メラノコルチン受容体アゴニストの活性化に関する。
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を及ぼすことが知られている。幾つかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（これらの中には、脳で発現されるものもある）のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝のコントロールに関与するＰＯＭＣ誘導ペプチドの標的であるという見解を支持している。
【０００３】
ＭＣ−Ｒが肥満に関与しているという証拠として、以下の事柄が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所性で発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、このことは、これらの３つのＭＣ−Ｒの活動を遮断すると過食および代謝障害を導きうることを示す；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｈｕｓｚａｒら、  Ｃｅｌｌ、  ８８：１３１−１４１、  １９９７）が、アグーチマウスの表現型を繰り返しており、これらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）げっ歯類において脳室内注入された環式ヘプタペプチドＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニストであるメラノタニン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、幾つかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、空腹）において食物摂取を減少させるが、ＩＣＶ注入されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニスト）は、この効果を逆行させ、過食を誘発しうること；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性腹腔内処置が、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒを活性化させ、１２週間にわたって食物摂取および体重増加を減らすことが報告されている。
【０００４】
このように、５つのＭＣ−Ｒが広い範囲で確認されており、これらは、異なる組織に発現される。ＭＣ−１Ｒは、チロシナーゼのコントロールを介してフェオメラニンからユーメラニンへの変換をコントロールすることによって毛色に影響を及ぼす延長座（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｌｏｃｕｓ）における機能突然変異の優性獲得によって最初に特徴付された。ＭＣ−１Ｒは、主としてメラノサイトにおいて発現される。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨ受容体を提示する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤において発現され、食物摂取および熱産生のコントロールに関与する。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化が、肥満を引き起こすことが明らかにされた。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などを含む多くの組織において発現される。また、脳においても、低レベルの発現が見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺の脂質産生が低下している（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、９１：７８９−７９８、１９９７）。
【０００５】
男性および／または女性の性的機能不全におけるＭＣＲの関与の証拠は、ＷＯ００／７４６７０に詳述されている。
【０００６】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物はＷＯ  ９９／６４００２に開示されている。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2004524297.tif 000003
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニル（ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｔは、以下：
【化２】
2004524297.tif 000004
（Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環であり、
Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは、１または２であり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、０〜８であり、
ｐは、０〜４であり、
ｑは、０〜１である。）
であり、
アリールは、ベンジルまたはナフチルとして定義され、
ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１０個の炭素原子の、単環または二環式の芳香族環として定義され、そして
ヘテロ環は、芳香族または非芳香族であり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１４個の炭素原子の、単環、二環または三環式環として定義される］
で表される化合物またはその製薬上許容されるその塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【０００８】
また、本発明は式ＩＩ：
【化３】
2004524297.tif 000005
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ１は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、
（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（式中、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は、他のものといっしょになって５、６または７員飽和または不飽和の、場合により置換されている窒素含有へテロ環を形成する）
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２は基ＣＲａ２を保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３’は、フェニル、アリール（ここで、フェニルおよびアリールは、場合により、各々、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび過フルオロアルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｒａ２は、以下：
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は、他のものといっしょになって４、５、６または７員飽和または不飽和の、場合により置換されている窒素含有へテロ環を形成する）
であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
Ｔ’は、以下：
【化４】
2004524297.tif 000006
から選択され、
Ｒは、
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール；
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールは、場合により、Ｒ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない。）
であり、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されている。ただし、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではハロおよびヒドロキシ基は置換されていない）
であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環
（ここで、Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８である）
であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｕは０、１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４であり、
ｑは０〜１であり、
アリールは、ベンジルまたはナフチルとして定義され、
ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１０個の炭素原子の、単環または二環式の芳香族環として定義され、そして
ヘテロ環は、芳香族または非芳香族であり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１４個の炭素原子の、単環、二環または三環式環として定義される］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【０００９】
本発明の別の局面は、患者における肥満または真性糖尿病を治療する方法に関し、この方法は、患者に式ＩまたはＩＩの化合物、またはその薬学的な塩、溶媒和物、エナンチオマーまたはプロドラッグを有効量投与することを含む方法であり、この化合物は、メラノコルチン−４受容体のアゴニストである。
【００１０】
本発明の別の局面は、男性または女性の性的機能不全の治療方法に関し、この方法は、男性または女性に、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその薬学的な塩、溶媒和物、エナンチオマーまたはプロドラッグを有効量投与することを含む方法であり、この化合物は、メラノコルチン−４受容体のアゴニストである。
【００１１】
さらに、本発明は、患者における肥満または真性糖尿病を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用、ならびに男性または女性の性的機能不全（勃起不全を含む）の治療の際の式ＩまたはＩＩの化合物の使用に関し、この化合物は、メラノコルチン−４受容体のアゴニストである。
【００１２】
さらに、本発明は、ペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌ）（すなわち、イヌ、ネコなど）における肥満および／または糖尿病の治療における使用のための、式ＩまたはＩＩの化合物に関し、この化合物はメラノコルチン−４受容体のアゴニストである。
【００１３】
本発明のさらに別の局面は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、ならびに薬学的キャリアを含有する医薬組成物に関する。
【００１４】
また、本発明は、肥満および／または糖尿病の治療のための医薬の製造に有用な、式Ｉ
【化５】
2004524297.tif 000007
［式中、
ＬおよびＬ１は両方とも水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニル（ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上では置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｔは、以下：
【化６】
2004524297.tif 000008
（Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｒ１２は、独立して、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
フェニル、
アリール、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ−ヘテロ環、
（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロ環であり、
Ｒ１２に関しては、ｎは２〜８であり、
Ｒ１３は、独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）フェニル、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、または
ＳＯ２−フェニルであり、
Ｄは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは、１または２であり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、０〜８であり、
ｐは、０〜４であり、
ｑは、０〜１である。）
である］
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
【００１５】
また、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2004524297.tif 000009
［式中、
−ＣＬＬ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、以下：
【化８】
2004524297.tif 000010
（式中、
Ｒ１０はＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである）
であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニル（ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上では置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されている。ただし、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではハロおよびヒドロキシ基は置換されていない）であり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは、１または２であり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、０〜８であり、
ｐは、０〜４であり、
ｑは、０〜１である。］
により表される化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法を提供し、この方法は、
ａ）構造式１：
【化９】
2004524297.tif 000011
により表される化合物を、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｘはハロである）と、適切な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下で反応させて式２：
【化１０】
2004524297.tif 000012
により表される化合物を得ること、
ｂ）アミンの存在下で式２の化合物を還元的にアミノ化して式３：
【化１１】
2004524297.tif 000013
により表される化合物を得ること、
ｃ）ミカエル付加により式３の化合物を環形成させて式４：
【化１２】
2004524297.tif 000014
により表される化合物またはその立体異性体を得ること、
ｄ）式４の化合物（式中、ＲａはＨである）またはその立体異性体を式５：
【化１３】
2004524297.tif 000015
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルである］
により表される化合物とカップリングさせて式６：
【化１４】
2004524297.tif 000016
により表される化合物を得ること、
ｅ）式６の化合物（式中、ＲａはＨである）を以下の構造式：
【化１５】
2004524297.tif 000017
で表される化合物とカップリングさせて式１の化合物を得ること、を含む。
また、本発明は、式Ｉ：
【化１６】
2004524297.tif 000018
［式中、−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、基：
【化１７】
2004524297.tif 000019
により表され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子の１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニルであり、ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４である］
で表される化合物の製造方法を提供し、この方法は、
ａ）式１：
【化１８】
2004524297.tif 000020
で表される化合物をアルコールＲａＯＨでエステル化して式２：
【化１９】
2004524297.tif 000021
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｄ）フェニルから選択される基である］
で表される化合物を形成すること、
ｂ）式２の化合物をＲ１１ＣＯＲ１１と反応させて式：
【化２０】
2004524297.tif 000022
［式中、Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
によりあらわされる化合物を形成すること、
ｃ）式３の化合物を活性化剤と反応させて式４
【化２１】
2004524297.tif 000023
［式中、Ａは活性剤である］
で示される化合物を形成すること、
ｄ）式４の化合物を水素化により脱酸素化させて式５：
【化２２】
2004524297.tif 000024
により表される化合物を得ること、
ｅ）場合により、式５の化合物（式中、ＨＡは酸性である）を無機塩基と反応させて式６：
【化２３】
2004524297.tif 000025
［Ｍは、１価のカチオンである］
により表される化合物を形成すること、
ｆ）式５の化合物または式６の化合物（式中、Ｍは水素である）を分割して、式７：
【化２４】
2004524297.tif 000026
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
により表されるキラル化合物を得ること、
ｇ）式７の化合物を式８：
【化２５】
2004524297.tif 000027
で表される化合物とカップリングさせて式９：
【化２６】
2004524297.tif 000028
により表される化合物を得ること、
ｈ）式９により表される化合物を式１０：
【化２７】
2004524297.tif 000029
により表される化合物と反応させて式Ｉ：
【化２８】
2004524297.tif 000030
により表される化合物を得ること。
【００１６】
本出願を通して、以下の用語は下記の意味を有する。
【００１７】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、１〜８個の炭素原子を含む飽和炭化水素部分を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを意味する。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は、１個以上のハロ原子で置換されているＣ１−Ｃ８アルキル部分を意味する。ハロアルキル基の１例は、トリフルオロメチルである。「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」基または「Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル」基は、酸素リンカーを介して結合したＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。
【００１８】
本明細書中で用いる用語「ベンゾ縮合２環（式）」は、二環式の環系、または環のうちの１つがベンゼン環であり、本発明の化合物の骨格への結合点がベンゼン環以外にある基を意味する。特記しない限り、ベンゾ縮合２環の各環は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、置換アミノ、チオール、ホルミル、カルボキシアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミドおよびスルホンアミド基から選択される置換基で１〜３回置換されていることが理解される。
【００１９】
本明細書中で使用する用語「過フルオロアルコキシ」は、１〜５個のフッ素元素を有するＣ１−Ｃ４アルコキシ基を意味し、これには、たとえば、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシがあげられる。
【００２０】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【００２１】
用語「炭化水素ジラジカル」は、場合により２ヶ所以上の炭素で飽和していないかもしれない直鎖または分枝鎖の炭素原子を意味する。したがって、本発明の炭化水素ジラジカルとしては、アルキレン、、アルケニレンおよびアルキリデン部分が挙げられる。例としては、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定するわけではない）：メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＣＨ２−など。
【００２２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２３】
用語、ハロアルキルは、少なくとも１つの炭素原子および水素原子ありまたは無しで、化学的に理にかなう数だけのハロゲン原子を有する基、ならびにその位置異性体を意味する。従って、用語、ハロアルキルには以下のような基が挙げられる（しかし、これらに限定するわけではない）：トリフルオロメチル、メチルクロリド、ジクロロメチル、ペンチルクロリド、ブチルクロリド、イソプロピルクロリドなど。
【００２４】
本明細書中で用いる、分子の構造式、部分的な構造式またはそのフラグメントに結合している、基無しで末端に結合している線「−」は、特に記載しない限り、別の分子、フラグメントまたはラジカルへの結合点をあらわす。たとえば、基：
【化２９】
2004524297.tif 000031
は、結合手が許すピペラジン環の任意の位置（すなわち、炭素原子）で別の分子またはフラグメントに結合可能であるピペラジン基を示す。
【００２５】
特に記載しない限り、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」基は、５、６または７員の飽和、または部分的に不飽和、または芳香族の、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環またはベンゾ縮合した二環式環を意味し、このヘテロ環は、場合により、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、置換されていない単環式窒素含有へテロ環、（Ｄ）ＮＲ８Ｒ８、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）ＳＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ８Ｒ８または（Ｄ）フェニルで１〜４回置換されており、Ｒ８は本明細書中に記載のものであり、２個のＲ８基が同一の窒素原子に結合している場合、このＲ８基は、それらが結合して窒素原子とともに、いっしょになって窒素含有ヘテロ環を形成し得る。
【００２６】
変数「Ｄ」は、独立して、結合またはＣ１−Ｃ４炭化水素ジラジカルである。
【００２７】
特に記載しない限り、「窒素含有へテロ環」は、窒素原子１〜４個および場合により、ＯまたはＳから選択される他のヘテロ原子１個を含有するへテロ環をである。窒素含有へテロ環の例としては、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定するわけではない）：１、１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル、ピロール、チアゾール、オキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、１、２、３−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ポイペラジニル（ｐｏｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、１，３−４チアジアゾリル、イソチアゾリル。これらは各々、場合により、ハロ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキシアミド、Ｃ１−Ｃ８アルキルを含む置換基で１〜３回置換されている。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「オキソ」は、酸素への二重結合を生じる単結合の組合せにより形成される酸素原子を意味する。例えば、炭素原子上の一対の置換基により形成される「オキソ」基は、カルボニル基（すなわち、炭素へと結合したオキソ基）を示す。
【００２９】
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容されるキャリアを混合することにより作製される任意の組成物含む。
【００３０】
医薬組成物における用語「組成物」は、活性成分、およびキャリアを構成する不活性成分を含む生成物を包含することを企図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００３１】
本明細書中、形容詞として用いる用語「製薬上（薬学的）」は、実質的にレシピエント患者に対して有害ではないことを意味する。
【００３２】
用語「単位投与剤形」は、ヒト患者および他の非ヒト動物に対する１回投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように計算された予め決定された量の活性物質を、適切な医薬キャリアと共に含む。
【００３３】
本明細書で用いる用語「治療（する）」または「処置（する）」は、その一般的に容認された意味、すなわち、病的状態の進行、重篤度またはその後遺症を防止、予防、抑制、緩和、改善、遅延、停止または逆行させることを含む。
【００３４】
「勃起不全」は、男性の（雄性）哺乳動物が勃起、射精またはその両方に到達できないという不全に関与する障害である。勃起不全の症状として、勃起到達または維持不能、射精不全、早発射精およびオルガスム到達不能が挙げられる。勃起不全の増加は、年齢に関連することが多く、一般に身体疾患によって、あるいは薬物療法の副作用として引き起こされる。
【００３５】
「女性の（雌性）性的機能不全」には、性欲の欠乏および関連する性的興奮障害、抑制されたオルガスム、膣潤滑困難および膣痙攣のような状態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明の特定の化合物には、酸性部分（カルボキシなど）を含むものがあるので、式Ｉの化合物は、その薬学的塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が挙げられる。
【００３７】
本発明化合物には、塩基性部分（アミノなど）を含むものがあるので、式Ｉの化合物は、薬学的な酸付加塩として存在することができる。
【００３８】
このような塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で用いる場合、式ＩまたはＩＩの化合物への参照は、薬学的な塩をも含むようが意図されていることが理解される。本明細書に記載の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の種々の局面を記載する場合、用語「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」を以下で使用する。このドメインという概念を、以下に例示する。
【化３０】
2004524297.tif 000032
【００４０】
有用性
式ＩまたはＩＩの化合物は、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、ヒトＭＣ−４受容体のアゴニストとして有効である。メラノコルチン受容体アゴニストとして、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５（これらに限定されるものではない）を含む、１以上のメラノコルチン受容体の活性化に原因のある疾患、障害または身体状態の治療に有用である。ＭＣ−４アゴニストでの治療が受け入れられる疾患、障害または身体状態として、上述したものおよびＷＯ00/74679（この教示を本明細書中に参照して組み込む）に記載のものが挙げられる。
【００４１】
本発明の１態様は、式Ｉ：
【化３１】
2004524297.tif 000033
［式中、−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは、以下の基：
【化３２】
2004524297.tif 000034
（式中、Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール）である）
を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ２はＱを保有する窒素原子に隣接した環炭素原子のうちの１つの上にある。
Ｒ３は、フェニル、アリールまたはチエニルであり、ここで、フェニル、アリールおよびチエニルは、場合により、シアノ、過フルオロアルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｄ）フェニルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
（式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、（Ｄ）フェニル、アリール、５〜７員ベンゾ縮合２環式環またはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、フェニル、アリール、５−または７−員ベンゾ縮合２環式環およびヘテロアリールは、場合により各々、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されている）であり、
Ｒは、以下：
ヒドロキシ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ヘテロ環、
（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキル、または
（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２
（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によりＲ８から独立して選択される置換基で１〜５回置換されている。ただし、Ｒがハロまたはヒドロキシである場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上は置換されていない）であり、
Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリール、
（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ４アルキル、
（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって、場合により置換されている、飽和または不飽和の５、６または７員窒素含有へテロ環を形成し得る）であり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、
水素、
オキソ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
フェニル、
アリールまたは
ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているが、これはハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接した炭素上で置換されていない場合である。）であり、
Ｒ１１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり、
Ｄは結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｙは１または２であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０〜８であり、
ｐは０〜４である］
で示される化合物の新規な製造方法を提供し、この方法は、以下の工程：
ａ）化合物式１：
【化３３】
2004524297.tif 000035
［式中、Ｘはハロであり、Ｒ１１は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で表される化合物を、ＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｒａ
（ここで、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルまたはベンジルである）
と反応させて、式２：、
【化３４】
2004524297.tif 000036
であらされる化合物を得ること、
ｂ）式２の化合物を保護して式３：
【化３５】
2004524297.tif 000037
で表される化合物を形成する工程、
ｃ）式３の化合物を水素化して式４：
【化３６】
2004524297.tif 000038
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
で表される化合物を得る工程、
ｄ）式４の化合物（Ｒａ’は水素である）を式５：
【化３７】
2004524297.tif 000039
で表される化合物とカップリングさせて式６：
【化３８】
2004524297.tif 000040
で表され瑠香号物を得る工程、
ｅ）式６の化合物を式７
【化３９】
2004524297.tif 000041
で表される化合物とカップリングさせて式Ｉ：
【化４０】
2004524297.tif 000042
で表される化合物を得る工程を包含する。
【００４２】
本発明の好ましい化合物
以下の列挙は、ドメインにより系統立てた、種々のグループの好ましい化合物を記載する。この列挙は各々、他の列挙と組み合わせてさらなるグループの好ましい化合物が作製されることが理解される。
【００４３】
Ａドメイン
Ｑは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
［式中、Ｒａ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、フェニル、アリールまたはヘテロアリールは、各々、場合により、Ｒから独立して選択される置換基で１〜５回置換されており、Ｒは先に記載している］
である。
【００４４】
ａ）Ｑは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）（Ｒａ３）
［式中、Ｒａ１はフェニル、ベンジル、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロへプタンであり、各々、場合により、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される置換基（Ｒ）で１〜３回置換されている。
ｂ）Ｒａ２は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ１−Ｃ８アルケニル、
（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、
（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（Ｄ）ＮＲ８ＣＯＯＲ８、
（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２
（ここで、基またはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２に関して、各Ｒ８は他のものといっしょになって窒素含有ヘテロ環を形成する）
である］である。
ｃ）Ｒａ３水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される。
ｄ）Ｒａ３は水素である。
ｅ）式ＩＩの化合物に関しては、Ｚ環が飽和環であるか、またはＺはフェニルである。
ｆ）Ａドメインは、製造例および実施例のセクションに、以下の例示のものから選択される。
ｇ）Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）フェニル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである］である。
Ｂドメイン
ｈ）Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシでパラ置換されているフェニルである。  ｉ）Ｒ３はクロロでパラ置換されているフェニルである。
ｊ）Ｂドメインは、Ａ末端に結合するＣ末端と、Ｃドメインに結合するＮ末端を有するジラジカルであり、以下：
【化４１】
2004524297.tif 000043
からなる群から選択される。
ｋ）ＢドメインはＡ末端に結合するＣ末端と、Ｃドメインに結合するＮ末端を有するジラジカルであり、以下：
【化４２】
2004524297.tif 000044
からなる群から選択される。
【００４５】
Ｃドメイン
Ｃ−ドメインは、式−ＣＬＬ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｔまたは−ＣＬＬ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｔ’により表される。Ｃ−ドメインの好ましい態様またはその局面としては、以下のものが挙げられる。
ｌ）ＴまたはＴ’が以下の式：
【化４３】
2004524297.tif 000045
［式中、Ｒ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、先の定義に従う］
で表される部分であるＣドメイン。
ｍ）Ｃドメインに関してＴまたはＴ’は、以下の式：
【化４４】
2004524297.tif 000046
で表される部分である。
ｎ）Ｃドメインが以下：
【化４５】
2004524297.tif 000047
からなる群から選択される部分である。
最も好ましいＲ４基としては、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。
「Ｃ」ドメインに関して、ＬおよびＬ’の両方が水素であるか、またはいっしょになってオキソ基を形成することが好ましい。
【００４６】
塩形態
ｏ）式Ｉの化合物は酸付加塩である。
ｐ）式Ｉの化合物は塩酸塩である。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、以下の表Ａの化合物からなる群から選択される化合物である。
【表１−１】
2004524297.tif 000048
【表１−２】
2004524297.tif 000049
【表１−３】
2004524297.tif 000050
【表１−４】
2004524297.tif 000051
【表１−５】
2004524297.tif 000052
【表１−６】
2004524297.tif 000053
【表１−７】
2004524297.tif 000054
【表１−８】
2004524297.tif 000055
【表１−９】
2004524297.tif 000056
【表１−１０】
2004524297.tif 000057
【表１−１１】
2004524297.tif 000058
【表１−１２】
2004524297.tif 000059
【表１−１３】
2004524297.tif 000060
【表１−１４】
2004524297.tif 000061
【表１−１５】
2004524297.tif 000062
【表１−１６】
2004524297.tif 000063
【表１−１７】
2004524297.tif 000064
【表１−１８】
2004524297.tif 000065
【表１−１９】
2004524297.tif 000066
【表１−２０】
2004524297.tif 000067
【表１−２１】
2004524297.tif 000068
【表１−２２】
2004524297.tif 000069
【表１−２３】
2004524297.tif 000070
【表１−２４】
2004524297.tif 000071
【表１−２５】
2004524297.tif 000072
【表１−２６】
2004524297.tif 000073
【表１−２７】
2004524297.tif 000074
【表１−２８】
2004524297.tif 000075
【００４８】
以下からなる群から選択される化合物がより好ましい。
【化４６】
2004524297.tif 000076
【００４９】
「Ａ」異性体２
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化４７】
2004524297.tif 000077
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化４８】
2004524297.tif 000078
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化４９】
2004524297.tif 000079
「Ａ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化５０】
2004524297.tif 000080
「Ａ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化５１】
2004524297.tif 000081
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  ｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ジプロピルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
【化５２】
2004524297.tif 000082
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化５３】
2004524297.tif 000083
「Ａ」異性体２
２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
【化５４】
2004524297.tif 000084
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化５５】
2004524297.tif 000085
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化５６】
2004524297.tif 000086
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
１、１−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化５７】
2004524297.tif 000087
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［（１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オン、
【化５８】
2004524297.tif 000088
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２−メチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化５９】
2004524297.tif 000089
７−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  ｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
【化６０】
2004524297.tif 000090
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミド、
【化６１】
2004524297.tif 000091
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体１
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（１−メチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化６２】
2004524297.tif 000092
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  （１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、
【化６３】
2004524297.tif 000093
「Ａ」異性体２、「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化６４】
2004524297.tif 000094
１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  ［２−｛４−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
【化６５】
2004524297.tif 000095
［２−（４−｛３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−エチル−カルバミン酸メチルエステル
【化６６】
2004524297.tif 000096
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、
【化６７】
2004524297.tif 000097
「Ｃ」異性体２
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、ならびに
【化６８】
2004524297.tif 000098
「Ｃ」異性体２
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２、５−ジオキソ−ピロリジン−ｙｌ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、立体異性体および溶媒和物。
【００５０】
本発明化合物の製造
本発明化合物の製造は、順次または収束的合成経路を経て行うことができる。当業者であれば、一般に、式ＩまたはＩＩの化合物の３つのドメインが、アミド結合を介して連結されることを理解するであろう。したがって、当業者であれば、標準的ペプチドカップリング反応条件を介して３つのドメインを連結する多くの経路および方法を容易に思いつくことができる。
【００５１】
語句「標準的ペプチドカップリング反応条件」とは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＨＡＴＵなどの活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最少化するためのアミンおよびカルボン酸に対する保護基の使用は、数多く報告されている。存在し得る保護基の除去に必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ  １９９１に見出すことができる。ＣＢＺおよびＢＯＣ保護基が、合成において広範に用いられ、それらの除去条件は、当業者には公知である。たとえば、ＣＢＺ基の除去は、エタノールのようなプロトン性溶媒中、パラジウム担持炭素などの金属の存在下、水素での触媒的水素化によって達成することができる。他の反応性の可能性がある官能基の存在によって触媒水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中、臭化水素の溶液での処理により達成され得る。ＢＯＣ保護基の除去は、ＤＣＭ、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌまたはＨＣｌガスのような強酸を用いて行われる。しかし、製造した場合、式ＩまたはＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物で存在する場合、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーからなる一対のジアステレオマーに分離することができる。このようにして得られる一対のエナンチオマーは、分割剤試薬として光学的に活性な酸を用いることによる一般的な手段によって個々の立体異性体に分離することができる。別法として、光学的に純粋な出発物質または立体配置のわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって、式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることができる。さらに、任意のエナンチオマーの化合物をキラルクロマトグラフィーにより製造することができる。
【００５２】
本発明のＡドメインは、市販の出発物質をから、公知の化学変換を介して製造することができる。例えば、本発明の特定の「Ａ」ドメインの合成を、以下の反応式１〜２に例示する。
【００５３】
反応式１
【化６９】
2004524297.tif 000099
【００５４】
反応式２
【化７０】
2004524297.tif 000100
反応式１および２に示すように、内部アミド「Ａ」ドメインの合成は化合物１の適切なエステルを用いてはじめることができる。化合物１は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる臭素処理またはＬＤＡでの処理、続いて臭素での反応停止により、化合物２のαブロモエステルを得ることができる。化合物３の例は、化合物２をＮ−Ｂｏｃピペラジンおよび炭酸カリウムと反応させることにより製造する。ＥｔＯＨ中ＮａＯＨのような塩基を用いるエステルのケン化は、化合物２の酸、化合物５のジアルキルアミドを生じ、これは化合物４、適切なアミンおよびジエチルシアノホスフェートまたはＥＤＣのようなカップリング剤から製造した。次いで、アミドをＴＦＡで脱保護して化合物６を得るか、またはアミド（化合物５Ａ）へとαをアルキル化し、次いで脱保護する。次いで、化合物６のピペラジンアミンを、標準的なカップリング試薬（ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を用いて適切なＢＣドメインへとカップリングさせる。
【００５５】
具体的には、本発明の特定の化合物のＡドメインは、以下の反応式３に示すように製造され得る。
【００５６】
反応式３
【化７１】
2004524297.tif 000101
【００５７】
適切に置換されているベンジルニトリルまたはエステル（反応式３中の（１）または（２））に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加して臭化ベンジルまたは例えばのハロゲン化誘導体（３または４）を形成する。次いで、ハロゲン化物を．Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンとの置換反応に供してそれぞれ、化合物６または７を形成する。あるいは、化合物６または７は、化合物５および適切に保護されているピペラジン誘導体を用いるシュトレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）合成から形成することができる。
【００５８】
また、本発明の特定の化合物は、以下の反応式４のような反応式にしたがって製造することができる。
【００５９】
反応式４
【化７２】
2004524297.tif 000102
６のニトリル（反応式４）を、ＬＡＨまたは他の適切な還元剤を用いて還元して第１アミン（７）を形成し得る。次いで、このアミンをビスアルキル化し、次いで保護基を除去して（１６）または（１７）を形成することができる。また、第１アミン（７）をアシル化またはスルホニル化して、それぞれ、（９）または（１０）を形成することができる。スルホニル化アミン（１０）をアルキル化して（１３）を形成し、アシル化化合物（９）を還元して次いでスルホニル化して（１４）を形成することができる。式９、１０、１３および１４を脱保護して、それぞれ、式１１、１２、１３および１５の化合物を得ることができる。特に記載しない限り、本明細書中に記載の反応を達成するための試薬および方法は当業者に公知であり、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹおよびその中の参考文献のような一般的な参照本に見出すことができる。
【００６０】
反応式５は、式Ｉの化合物のＡドメイン片により形成されるエナンチオマーを分割する方法を示す。
【００６１】
反応式５
【化７３】
2004524297.tif 000103
適切に置換されているフェニルグリシン誘導体（すなわち、化合物（８）。反応式５）のキラル分割は、フタルイミド（２２）の形成、次いでキラルクロマトグラフィーにより達成することができる。早く溶出する異性体は、標識されている異性体１であり、次に異性体２が溶出する。フタル酸無水物を介する第１アミンのフタルイミド誘導体の製造方法は、当業者に公知である。同様に、キラルクロマトグラフィーおよび他の分割方法のプロトコルは、当業者に公知である。
【００６２】
非グリシン誘導体Ａ−ドメインの別の製造プロトコルを、以下の反応式６に示す。
【００６３】
反応式６
【化７４】
2004524297.tif 000104
例えば、ジアルキルピペラジン誘導体（２６）または（２７）（反応式６）は、ニトリル（２５）へのグリニャール付加から製造される。次いで、ニトリル（２５）は、適切なアルキルアルデヒド（すなわち、化合物（２４））およびＮ−Ｂｏｃピペラジンを用いるシュトレッカー反応から製造され得る。
【００６４】
Ａ−ドメインを製造するための別法を以下の反応式７に示す。
【００６５】
反応式７
【化７５】
2004524297.tif 000105
反応式７に示すように、適切に置換されているエステル（すなわち、化合物（２８））を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）プロトコルを用いて臭素処理して化合物（２９）を得ることができる。（２９）の臭化物をＢｏｃ−ピペラジンで置換して「Ａ」ドメインエステル（３０）を得る。次いで、エステル（３０）を加水分解してカルボン酸を得、続いて、これを標準的なアミド形成法を用いて適切なアミンで処理してジアルキルアミドを形成する（３２）。アミド（３２）を還元してジアルキルアミン（３１）を得ることができる。臭素処理、ピペラジン置換およびアルキル化プロトコルは当業者に公知である。
【００６６】
Ａ−ドメインに飽和を有する化合物は、以下の一般的な反応式８に示すように、製造することができる。
【００６７】
反応式８
【化７６】
2004524297.tif 000106
合成は、市販のシクロヘキシル酢酸の臭素処理ではじめ、これにより対応するα−ブロモ誘導体を得る。この物質は、モノ保護ピペラジンと反応させてα−ピペラジノエステルを得ることができる。この分子中のエステル部分は、一級アルコールまで還元され、次いで当業者に公知の標準的な反応条件下でフタルイミドとカップリングさせることができる。あるいは、フタルイミド化合物は、最初にアルデヒドへと還元し、次いでオキシム形成、アミンへの還元およびフタル酸無水物との縮合により、α−ピペラジノエステルから形成することができる。この中間体は、キラルクロマトグラフィーを用いて、各対照体（ａｎｔｉｐｏｄｅ）へと簡単に分割される。フタルイミド中間体の過剰のヒドラジンを用いる還元によるアミンの遊離、続いてのさらなる官能基化により、アシル、スルホニル、アルキル−アシル、アルキル−スルホニルおよびイミド誘導体を得る。これらの物質は、次いで標準的なペプチドカップリング方法を用いてＢおよびＣ断片へとカップリングすることにより所望の最終生成物へと変換される。本明細暑中に記載の反応プロトコルは当業者に公知であり、標準的な有機化学参照本（すなわち、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、上述）に見出され、実験の節に記載されている。
【００６８】
アリールグリシンのアナログを含む化合物は、フェニル酢酸の類似物ではじめることにより、類似の様式で製造することができる。臭素処理により、α−ブロモ物質（フェニル酢酸のホモログ）を得、これはピペラジン誘導体と反応して、α−ピペラジノ酸誘導体を生じ得る。これらの物質は、上記の飽和アナログに関して記載したプロトコルと類似のプロトコルを用いて、所望のアミン置換物質へと変換することができる。上記の方法の詳細は、実験のセクションに示し、また、標準的な参考文献においても示されている。
【００６９】
「Ａ」ドメイン片（ここで、「ｙ」は１または２である）は、対応するモノ−Ｂｏｃ−ホモピペラジンアナログ（すなわち、ジアゼピン（ｙは２である））を用いて製造する。これは、α−ブロモ物質と反応させると対応する「Ａ」ドメイン片を生じる。Ａ−ドメイン片をさらに処理して、本明細書中にピペラジン「Ａ」ドメイン化合物に関して記載したように、式ＩまたはＩＩの化合物を得る。
【００７０】
本明細書中で用いる「Ｂ」ドメイン片は、購入するか、または市販の出発物質から簡単に製造することができる。好ましい「Ｂ」ドメイン片は、市販の４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅである。
【００７１】
また、本発明は本発明の特定の中間体および／または化合物を製造する新規な方法を提供する。例えば、ヘックカップリング、次いで、還元的アミノ化、環形成および分割を介する重要な中間体イソインドリン（５）の収束的合成が開発されている（以下の反応式９を参照）。また、不斉マイケル付加および不斉水素化を含む別の不斉アプローチも本発明化合物および／またはその中間体を製造するために開発されている。
【００７２】
反応式９
【化７７】
2004524297.tif 000107
反応式９に示すように、本発明のイソインドリン化合物は、２−ハロベンズアルデヒド１またはその置換アナログから製造することができる（反応式９）。好ましい出発物質は、２−ブロモベンズアルデヒドまたはその置換アナログである。２−ブロモベンズアルデヒド（１）の、例えば、メチルアクリレートとのＰｄ−媒介性ヘックカップリングから、α、β−非置換メチルエステル２が得られ、これを還元的アミノ化に付して、アミン（またはＲ１がたとえばＢｏｃである場合、カルバメート）３を得る。カップリング反応を達成するのに適した種々のヘックカップリング試薬および条件が見出された。有用な触媒およびリガンドとして、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）ＰＰｈ３／ＢＵ４ＮＢｒ、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２／ＣＵＩ、Ｐｄ（ＯＡＣ）２／Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）３が挙げられる。ヘックカップリング反応に適した溶媒または溶媒系として、ＤＭＦ、トルエンおよび酢酸エチルが挙げられる。最も好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００７３】
２のアルデヒド官能基のアミンへの還元的アミノ化は、酸性条件下、ベンジルアミンまたはα−メチルベンジルアミンとの反応、およびそれに続く、ｐＨ約５におけるＮａＣＮＢＨ３との開始イミンのインサイチュ還元によって、良好な収率で行われる。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＢＨ４／Ｈなどの他の還元剤を用いて開始イミンの還元を達成してもよい。興味深いことには、得られるアミンは、還元のための同じ酸性条件下でイソインドリン化合物へすばやく環化した。還元的アミノ化工程において、ベンジルアミンの代りに、ＢｏｃＮＨ２を用いても、化合物４の直接製造を達成することができる。種々の還元剤のスクリーニングから、ＣＨ３ＣＮ中のＥｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡの組合せが、ＢｏｃＮＨ２を用いる還元的アミノ化を達成する方法にとって好ましいことが明らかになった。
【００７４】
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンカルボン酸５を、分子内マイケル付加およびエステル加水分解によって、カルバメートとして３から製造することもできる。結晶化によるイソインドリンカルボン酸４の分割から、エナンチオ純粋な化合物５が得られる。
【００７５】
イソインドリンカルボン酸５の合成のために、２つの別の不斉アプローチ、すなわち、不斉マイケル付加および不斉水素添加も開発されている。不斉マイケル付加アプローチにおいては、α−メチルベンジルアミンをエナンチオ選択性を誘発するためのキラル補助として用いる。不斉水素添加アプローチにおいては、キラルリガンドの存在下、化合物４’を立体選択的に５に変換することができる。
【００７６】
最終的に、化合物６（ＢＣ片）を得るための「Ｂ」ドメイン片、すなわちＤ−Ｃｌ−Ｐｈｅとのイソインドリン５のカップリングは、適切なジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、たとえば、ＥＤＣまたはＥＤＣＩまたは他の活性化剤の使用などの標準的アミノ酸カップリング反応によって達成される。次いで、生成物（６）を、本明細書に記載のように「Ａ」ドメイン片（例えば、４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０７、表Ｖ））と当業者に公知のカップリング反応によってカップリングさせて、式Ｉの標的ＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を得る。
【００７７】
好ましくは、イソインドールまたは他の「Ｃ」ドメイン片を「ＡＢ」カップリングドメイン片にカップリングさせて式Ｉの化合物を得る。
【００７８】
反応式１０
【化７８】
2004524297.tif 000108
反応式１０に示すように、酸ハライドを形成し、次いで、アルコール、すなわち、メタノールまたはエタノールなどからのアルコキシ基によるハライドの求核性置換を行うことによって、ｍ−チロシンエステルまたはその置換アナログを含むアナログをエステル化することができる。塩化チオニルまたは他のハライド源を用いる場合、生成物を酸付加塩（２）として単離してもよい。得られるエステル（２）を還流条件下で適当なケトンまたはアルデヒドと加熱することにより、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応に付す。たとえば、ピクテット−スペングラー反応において、ホルムアルデヒドを採用することにより、置換されていないイソキノリン骨格（３）を形成することができる。他方、ケトン源および溶媒としてアセトンを用いることにより、ｇｅｍ−ジメチル置換イソキノリン（ここで、Ｒ１１はメチルである）を形成することができる。本発明の実施について、他のより反応性の低い置換基をＲ１１基と置換してもよい。
【００７９】
生成物イソキノリン（３）を好ましくは酸付加塩として単離する。ｍ−チロシンを出発物質として用いる場合、たとえば、トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）またはメタンスルホン酸との反応のような良好な脱離基での保護／活性化により、遊離のヒドロキシル基を最初に除去して、塩基の存在下でトリフレートまたはメシレートを形成する。トリフルオロメタン置換基の特別の電子吸引効果ゆえに、脱酸素化のために化合物（３）をセットアップするのに用いる好ましい基は、トリフレートである。脱酸素化反応は、約５０ｐｓｉの圧力における水素化によって達成される。生成物（４）を酸付加塩として単離する。生成物（４）を塩基性条件下で加水分解して、酸塩を得る。上記の加水分解のための適切な塩基として、水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムナトリウムが挙げられる。反応を水性および有機溶媒の混合液中で行うのが好ましい。過熱または「暴走反応」を回避するために塩基の添加中の発熱を調節してもよい（すなわち、約３５℃以下に）。反応生物を水性処理によって単離することができる。別法として、全混合物を濃縮し、有機溶媒で洗浄して、結晶化して、所望生成物（６）を得る。
【００８０】
次いで、生成物（６）をたとえば、先述し、かつ実施例セクションに記載する４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンなどの「Ｂ」ドメイン基質と反応させる。次いで、得られる「ＢＣ」組合せ生成物を「Ａ」ドメイン部分（例えば、４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０７、表Ｖ））と反応させて、それぞれの式Ｉの化合物を形成する。別法として、生成物（６）を「ＡＢ」ドメイン組合せ生成物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８１】
当業者であれば、イソキノリニル窒素においてカルバメート、置換アミンまたは遊離アミンを形成するための反応式１０における中間体の特定の保護および脱保護が可能であり、本発明の範囲内であることが企図されることがわかる。他に特記しない限り、本明細書に記載の反応を達成するための試薬および手順は、当業者に周知であり、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹなどの一般的参考テキストおよびその参考文献に見出すことができる。
【００８２】
別の手順において、たとえば、Ｌ−酒石酸、デヒドロアビエチルアミンまたは他の当業者に公知の分割剤などの分割剤を用いる反応によって、イソキノリン生成物、すなわち、化合物（３）または（５）ならびにそのＮ−アナログを分割することができる。
【００８３】
別法として、不斉出発物質を用いることによって、生成物（６）の不斉アナログを製造することができる。たとえば、反応工程式１０および実施例において記載し、説明したものと本質的に同じ反応において、ｍ−チロシンエステルの代りにＬ−ＤＯＰＡを用いて、化合物（６）の不斉アナログを得ることができる。
【００８４】
テトラヒドロイソキノリン酢酸誘導体を製造し、下記反応式５に示すように利用することができる。
【００８５】
反応式１０ａ
【化７９】
2004524297.tif 000109
反応式１０ａに示すように、Ｘがハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロであり、ＲおよびＲ１１が先の定義に従う式１０ａの化合物（これは、市販のものを入手するか、または市販の出発物質から製造する）をシアノメチルエチルアセテートと反応させて、式１０ｂの化合物を得る。式１０ｂの化合物を式１０ｃの化合物のように適当な保護基（Ｐｇ）で保護し、次いで、たとえば、不斉水素化などの水素添加条件に付して、キラルでありうる（水素添加条件、すなわち、水素化が不斉であるか非不斉であるかに依存する）式１０ｄの化合物を得る。式１０ｄの化合物またはその立体異性体をたとえば、４−クロロ−Ｄ−ＰｈｅなどのＢ−ドメイン片と反応させて、ＢＣ片（１０ｅ）を得る。次いで、式１０ｅの化合物をＡ−ドメイン片と反応させて、式Ｉの化合物を得る。特定の反応工程の詳細は、本明細書中および実施例部分に教示した反応と同様あるいは類似である。さらに、当業者であれば、前記反応式のある工程において、加水分解および脱保護のような中間反応が、最適収量に到達するのに必要であることがわかる。当業者であれば、他の式（Ｉ）の化合物を得るためのＮ−アルキル化またはＮ−アシル化およびベンゼン環におけるアルキル化などのさらに一般的な操作についても承知している。
【００８６】
製剤
式ＩまたはＩＩの化合物は、投与前に単位投薬形態で製剤化するのが好ましい。したがって、本発明のさらに別の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物および製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物である。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の方法により製造される。本発明の製剤の製造においては、通常、活性成分（式ＩまたはＩＩの化合物）をキャリアと混合するか、またはキャリアで希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形体であるかもしれないキャリア内に封入する。キャリアが希釈剤として働く場合、活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質である。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【００８８】
適切なキャリア、賦形剤および希釈剤の幾つかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが挙げられる。製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含めることができる。本発明の組成物は、患者への投与後の活性成分の即放性、徐放性または遅延放出性を提供するように製剤化することができる。
【００８９】
用量
投与される具体的な用量は、それぞれの状況を取り巻く特定の環境によって決定される。これらの環境として、投与経路、レシピエントのこれまでの病歴、治療中の病気の状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかし、患者またはレシピエントの特定の環境を考慮して、医師（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）が治療投与用量を決定することが理解される。
【００９０】
一般に、式ＩまたはＩＩの化合物の有効最小日用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。的確な用量は、最初に低用量の化合物を投与し、次いで、所望の治療効果が見られるまで徐々に用量を増量するというレシピエントの「用量力価決定」に関する医学または獣医学分野における標準的実践にしたがって、決定され得る。
【００９１】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができる。
【００９２】
併用療法
式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物が有用である疾患または身体状態の治療に用いられる他の薬物と併用して使用することができる。このような他の薬物は、通例用いられる経路および量で、式ＩまたはＩＩの化合物と同時または連続的に投与することができる。式ＩまたはＩＩの化合物を１種またはそれ以上の他の薬物と同時に用いる場合、式ＩまたはＩＩの化合物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、１種以上の他の活性成分も含む組成物が包含される。別々に、あるいは同じ医薬組成物中、式ＩまたはＩＩの化合物と併用することができる他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）（ｉ）グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７およびＷＯ９７／２７８４７に記載の化合物のようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；および（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド、を含むインスリンセンシタイザー（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）などのスルホニルウレア；
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）など）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）；（ｉｉ）封鎖剤（セキストラント）（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩；（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル（（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのプロリフェレーター（増殖薬：ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）−アクチベーター受容体αアゴニスト；（ｖ）β−シトステロールなどのコレステロール吸収のインヒビターおよびメリナミドなどのアシルＣｏ−Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター；（ｖｉ）プロブコール；（ｖｉｉ）ビタミンＥ；および（ｖｉｉｉ）サイロミメティックス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）などのコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよび他のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、米国特許出願第６０／２１７，９６５号、同第６０／２４１，６１４号および同第６０／２４７，３０４号に記載のもの）などの抗肥満化合物；
（ｈ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示の神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドＹ５）などの節食行動改変剤；
（ｉ）ＷＯ９７／３６５７９に記載のもの（Ｇｌａｘｏ）のようなＰＰＡＲ−αアゴニスト；
（ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のＰＰＡＲ−γアゴニスト；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込みインヒビター；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬；および
（ｍ）シルデナフィルおよびＩＣＩ−３５１などのホスホジエステルＶインヒビター、フェントールアミンメシレートなどのα−２アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアポモルフィンなどのドーパミン受容体アゴニストのような男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な薬剤、ならびにアポモルフィンのようなドパミン受容体アゴニスト。
【００９３】
機能の実証
Ａ．結合アッセイ
クローニングされたヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競合的インヒビターを同定するために、安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞膜を用いて放射リガンド結合アッセイを行う。
【００９４】
ヒトまたはラットメラノコルチン受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を付着単層または懸濁培養のいずれかで増殖させる。３７℃および５％ＣＯ２／空気雰囲気にて、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）と２５  ｍＭのＬ−グルコース、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２５０ナノグラム／ｍｌのアンホテリンＢ、３００μｇ／ｍｌのゲンシチンを含み、５％のウシ胎仔血清を加えたハムＦ１２の３：１混合物中で、単層細胞を回転ボトル内で増殖させる。単層細胞を懸濁培養に付し（Ｂｅｒｇら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｖｏｌ．１４、Ｎｏ．６、１９９３）、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２％ウマ血清および細胞−細胞凝集を防ぐために１００μｇ／ｍｌのナトリウムヘパリンを含む改変ＤＭＥ／Ｆ１２培地中、スピナまたは振とうフラスコ（３７℃および７．５％ＣＯ２／空気オーバーレイ）のいずれかにおいて増殖させる。遠心分離によって細胞を採集し、ＰＢＳで洗浄し、膜調製まで、ペレットを−８０℃にて凍結保存する。
【００９５】
以下の組成、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、４℃、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）ＥＤＴＡ−フリープロテアーゼインヒビタータブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）および２４μｇ／ｍｌ  ＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を有する１０倍体積の膜調製緩衝液（すなわち、緩衝液１０ｍｌに対してペレット１ｇ）にペレットを再懸濁する。２０ストロークを用いる電動摩砕機（ｄｏｕｎｃｅ）で細胞をホモジナイズし、ホモジネートを４℃、３８，０００ｘｇにて４０分間遠心分離に付す。ペレットを２．５−７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で膜調製緩衝液に再懸濁し、膜ホモジネートの１ｍｌのアリコートを液体窒素ですばやく凍結し、次いで、−８０℃で貯蔵する。
【００９６】
式Ｉの化合物（３００ピコモル〜３０マイクロモル）または非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（１ピコモル〜１００ナノモル）の溶液を１５０μＬの膜結合緩衝液に加えて、最終濃度（括弧内）を得る。膜結合緩衝液の組成は、次の通りである：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；１０ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．３％ＢＳＡ。０．５−５．０μｇの膜タンパク質を含む膜結合緩衝液１５０μＬ、次いで、５０ナノモルの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを加え、最終濃度１００ピコモルにする。さらに１５μＬのＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ）を加え、得られる混合物を短時間振とうし、室温にて１０時間インキュベートする。Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を定量する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｄ／Ｋｄ）を用いて、競合アッセイにおいて得たＩＣ５０値を親和定数（Ｋｉ値）に換算する。
【００９７】
Ｂ．機能アッセイ
アゴニストおよびアンタゴニストを識別するために機能細胞ベースアッセイを展開する。
アゴニストアッセイ：トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ロックビル、ＭＤ）を用いてヒトメラノコルチン受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞（たとえば、Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１１（３）：２７４−８０、１９９７を参照）を組織培養フラスコから分離する。遠心分離によって細胞を集め、１％Ｌ−グルタミンおよび０．５％  ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）に再懸濁する。細胞を計数し、４．５ｘ１０５／ｍｌに希釈する。
【００９８】
式Ｉの化合物をＤＭＳＯ（最終濃度３×１０−５〜３×１０−１０Ｍ）で希釈し、０．０５体積の化合物溶液を０．９５体積の細胞懸濁液に加える；ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。３７℃／５％ＣＯ２にて５時間インキュベートした後、ルシフェリン溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｍＭ  ＤＴＴ、５００マイクロモル  補酵素Ａ、１５０マイクロモル  ＡＴＰおよび４４０マイクロモルルシフェリン）を加えて細胞を溶解し、レポーター遺伝子ルシフェラーゼの活性を定量して、細胞内ｃＡＴＰ産生の間接測定を行う。
【００９９】
Ｗａｌｌａｃｅ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２  照度計を用いて、細胞溶解液からのルシフェラーゼの活性を測定する。式Ｉの化合物から得られるルーメン産生の量を、１００％アゴニストとして定義するＮＤＰ−α−ＭＳＨに応答して産生されたルーメンの量と比較して、化合物の相対的効力を得る。それ自体の最大レベルの刺激と比較して、最大刺激の半分が得られる化合物濃度としてＥＣ５０を決定する。
【０１００】
メラノコルチン受容体全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
化合物の調製
アゴニストアッセイにおいて、化合物を１０ｍＭストック溶液として、ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（コントロール）を３３．３μＭストック溶液として、１００％ＤＭＳＯ中で調製する。これらを１００％ＤＭＳＯで系列希釈する。化合物プレートを化合物希釈緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２、１ｍＭ  アスコルビン酸、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．６％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ）中、さらに１：２００に希釈する。最終濃度範囲は、０．５％ＤＭＳＯ中、化合物については１０μＭ〜１００ｐＭであり、コントロールについては３３．３３ｎＭ〜０．３ｐＭである。このプレートから４つのＰＥＴ９６ウエルプレートに２０μＬ移す（すべてのアッセイは、各受容体について２回行う）。
【０１０１】
細胞培養および細胞刺激
ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒを安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／抗真菌薬物質溶液を含むＤＭＥＭ中で増殖させる。アッセイ当日、酵素フリーの細胞解離溶液（ＨＢＳＳ−０９２、０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で細胞を除去し、１×ｅ６細胞／ｍｌにて細胞緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２、０．１％ＢＳＡ、１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）に再懸濁する。２０μＬの希釈化合物およびコントロールを含むＰＥＴ９６ウエルプレートに４０μＬの細胞／ウエルを加える。水浴中、３７℃にて２０分間インキュベートする。５０μＬのクエンチ緩衝液（５０  ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を加えてアッセイを停止する。
放射性リガンド結合アッセイ
【０１０２】
ＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ）中で放射性リガンド結合アッセイを行う。ビーズ、抗体および放射性リガンドをＳＰＡ緩衝液で希釈して、９６ウエルプレートに対して十分な量を得る。各反応停止ウエルに３３．３３μＬのビーズ、３３．３３μＬの抗体および３３．３３μＬの１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含む１００μＬのカクテルを加える。これは、最終アッセイ体積２１０μＬ中、６．３ｍｇ／ｍｌのビーズ、０．６５％の抗ヤギ抗体および６１ｐＭの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（２５０００〜３００００ＣＰＭ）という最終濃度に基づく。１２時間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターでプレートを計数する。
【０１０３】
同じ条件下でアッセイした標準曲線を用いて、データをピコモルのｃＡＭＰに換算する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを用いてデータを分析して、アゴニスト効力（ＥＣ５０）およびＮＤＰ−α−ＭＳＨに対する相対効力％データを作成する。
【０１０４】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）一夜食物摂取
暗サイクル（１２時間）の開始の１時間前に、スプラーグ・ドーリーラットに５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の試験化合物の脳血管注射を行う。各ラットの食物をコンピューターでモニターされた秤に置くコンピューター化システムを用いて、食物摂取を測定する。化合物投与後１６時間の累積食物摂取を測定する。
【０１０５】
２）食餌誘発性肥満マウスにおける食物摂取
４週齢から６．５ヶ月間高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持した雄性Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに式ＩまたはＩＩの化合物を腹腔内投与する。食物摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関連する生化学的パラメーターを測定する。
【０１０６】
Ｄ．ラットＥｘ  Ｃｏｐｕｌａアッセイ
ｅｘ  ｃｏｐｕｌａ評価中のペニス鞘へのペニスの収縮を防止するために提靭帯を外科的に除去した性的に成熟した雄性帝王切開分娩（Ｃａｅｓａｒｉａｎ  Ｄｅｒｉｖｅｄ：ＣＤ）スプラーグ・ドーリーラット（６０日齢）を用いる。動物は、食物および水を自由に摂取することができ、正常の明暗サイクルに維持する。実験は明サイクル中に行う。
【０１０７】
１）Ｅｘ  Ｃｏｐｕｌａ反射試験のための仰臥拘束の条件付け
この順化を約４日間行う。第１日、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日、拘束器内で仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第３日、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第４日、ペニスの応答が見られるまで、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を拘束する。動物の中には、手順に対して完全に順化するまで、さらに条件付けの日数を必要とするものもある；無応答のものは、続いての評価から除去する。いずれかの取り扱いまたは評価後、動物は、ポジティブ強化を確実にするために褒美を与えられる。
【０１０８】
２）Ｅｘ  Ｃｏｐｕｌａ反射試験
正常な頭部および足の毛繕いをさせるのに適切な大きさのシリンダーの内側に上部胴体を入れた仰臥位にラットを緩やかに拘束する。４００〜５００ｇのラットに対して、シリンダーの直径は、約８ｃｍである。下部胴体および後ろ足は非接着性の材料（ベトラップ）で拘束する。鞘を永続的に収縮位置に維持するために陰茎亀頭を通す穴をあけた一片のベトラップを動物の上に固定する。代表的には、ｅｘ  ｃｏｐｕｌｕ生殖器反射試験と呼ばれるペニスの応答が見られる。代表的には、鞘収縮後、２，３分以内に一連のペニスの勃起が自発的に起こる。正常な反射原的勃起応答のタイプとして、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体が伸びることとして分類される。充血は、陰茎亀頭の膨張である。カップは、陰茎亀頭の末端の縁が一瞬張り出してカップを形成するような強い勃起として定義される。フリップは、ペニス本体の背屈である。
【０１０９】
どのように動物が応答するか、および応答するかどうかを決定するためにベースラインおよび／またはビヒクル評価を行う。動物には、最初の応答までに長い期間があるものがあり、また、全く無応答のものもある。このベースライン評価中、最初の応答までの潜伏期間、応答の数およびタイプを記録する。試験時間枠は、最初の応答後１５分間である。
【０１１０】
評価中、最小で１日後、これらの同じ動物に式Ｉの化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、ペニスの応答を評価する。すべての評価は、ビデオテープに記録し、後で評点する。個々の動物に関して、データを集め、薬物処置評価に対して比較されたベースラインおよび／またはビヒクル評価についてペアード両側ｔ−検定を用いて分析する。最少４匹の動物群を用いて変動を減少させる。
【０１１１】
ポジティブ参照コントロールを各実験に含めて、実験の妥当性を確実にする。動物には、行う実験の性質に応じて、多くの投与経路によって投薬することができる。投与経路として、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および脳血管内（ＩＣＹ）が挙げられる。
【０１１２】
Ｅ．女性の性的機能不全のモデル
女性の性的感受性に関連するげっ歯類のアッセイとして、前湾姿勢挙動モデルおよび交尾活動の直接観察が挙げられる。また、雄性および雌性ラットの両方におけるオルガスムを測定するための麻酔した脊髄横切開を施したラットにおける尿道生殖器反射モデルがある。これらおよび他の確立された女性の性的機能不全の動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５、１９９１；ＭｃＫｅｎｎａら、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．、４０：１５１−１５６、１９９ｌ；およびＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、３５９：１９４−２０７、１９８５に記載されている。
【０１１３】
結果
ＭＣ４アゴニスト効力（ＥＣ５０）、ＭＣ４結合および本発明の化合物の相対効力を示すサンプルアッセイの結果を、以下の結果の表に示す。
【表２】
2004524297.tif 000110
【０１１４】
実験の章
本出願において、簡潔のために以下の略語を用いる。：
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ            ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ            ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ            （ＭｅＣｌ２）  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          アジジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン（またはＤＩＥＡ）
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ａｑ．            水性
ｅｑ．            当量
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳＩ−ＭＳ      電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ          １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ          高分解能質量分析
ＭＳ              質量分析
ＬＲＭＳ          低分解能質量分析
Ｍｅ              メチル
Ｍｓ              メチルスルホニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）
Ｐｈ              フェニル
Ｐｈｅ            フェニルアラニン
Ｐｒ              プロピル
ＴＢＳ            ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ            １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＴＬＣ            薄層クロマトトグラフィー
ｈ                時間
ｒｔ              室温（または、ＲＴまたはｒ．ｔ．）。
【０１１５】
【化８０】
2004524297.tif 000111
以下の実験は上記のモチーフのｍｃ４アゴニストの合成を記載し、ここで「ａ」ドメインはアミド結合により「ｂ」ドメインへと連結されており、「ｂ」ドメインはアミドまたはアミン連結により「ｃ」ドメインへと連結されている。
化合物１〜１９（以下の表Ｉに列挙）は、それぞれ市販の物質から、以下の手段と実質的に類似する手段で製造した。
【０１１６】
【化８１】
2004524297.tif 000112
手段Ａ
ブロモ−（２−クロロ−フェニル）−アセトニトリル  （１）の製造。
２−クロロベンジルシアニド（１．０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）（１．２９ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）（０．０５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間、還流させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（１．０ｇ，６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｎ／Ａ（Ｍ＋１）。
【０１１７】
【化８２】
2004524297.tif 000113
手段Ｃ
４−［シアノ−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の製造
エーテル（１０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ，８０．５７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＣＮ（９．９７ｇ，１００．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＺｎＩ２を加え、必要であれば溶液を氷浴で冷却しながら、触媒が溶解し、再度析出するまで攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−ピペラジン（１４．９ｇ，８０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で４時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、生成物をろ過により回収した。母液の濃縮およびメタノールからの再結晶化により、生成物を得た（２０．０ｇ，７８％）。
ＭＳ  Ｎ／Ａ［Ｍ＋１］。
【０１１８】
【表３−１】
2004524297.tif 000114
【表３−２】
2004524297.tif 000115
【表３−３】
2004524297.tif 000116
【０１１９】
化合物１０１−１１０（以下の表ＩＩＩに列挙）を、実質的に類似する手段を用いて、個々のブロモベンジルニトリルから製造した。
【０１２０】
【化８３】
2004524297.tif 000117
手段Ｂ
４−［（２−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１）の製造
ブロモ−（２−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（１）（１．５ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７８ｇ，１２．９１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間、還流させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して純粋な生成物を得た（１．４ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）３３６．１（Ｍ＋１）。
【０１２１】
【表４−１】
2004524297.tif 000118
【表４−２】
2004524297.tif 000119
【０１２２】
化合物２０１−２２３（以下の表Ｖに列挙）を、ニトリル、アミドまたはフタルイミド保護アミンの還元に関して、それぞれ、実質的に類似する手段を用いて製造した。
【０１２３】
【化８４】
2004524297.tif 000120
手段Ｄ
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）の製造
ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（２５０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−［シアノ−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（２０ｇ，６２．６６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗をかいしてゆっくりと加えた。反応混合物を２時間、−４０℃で攪拌し、次いで０℃まで昇温させた。反応の進行をＨ１  ＮＭＲによりモニターした。次いで、反応混合物を再度−４０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（９．５ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物をＴＨＦ（１Ｌ）で希釈し、続いて１５％ＮａＯＨ（９．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８．５ｍＬ）を加えた。次いで、溶液を室温まで昇温させた。アルミニウム塩をろ過により取り除き、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に採取し、２５％ＫＨＳＯ４水溶液を用心深く加えることにより水層を酸性（ｐＨ＝４）にした。次いで、水相を５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性（ｐＨ＝１０）にし、生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固させた。出発物質（ニトリル）は、最初の有機相の濃縮により回収し、ＭｅＯＨからの再結晶により精製することができる。収量は、純粋な生成物が９．２ｇ（４６％）である。
ＭＳ（ＥＳ）３２４．２［Ｍ＋１］。
【０１２４】
【化８５】
2004524297.tif 000121
手段Ｅ
４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１）の製造
ＮａＢＨ４（０．７９ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＦＡ（２．３８ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この冷却した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−［（２−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１）（１．４０ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間、攪拌した。反応系をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＥｔＯＡｃ中１０％ＴＥＡ／１０％ＭｅＯＨ）により精製して純粋な生成物を得た（０．４９ｇ，３４％）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｎ／Ａ［Ｍ＋１］。
【０１２５】
【化８６】
2004524297.tif 000122
手段Ｇ
４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１３）の製造
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２）（１．０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．６７ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１時間、加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて純粋な生成物を得た（０．７３ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）３４０．２［Ｍ＋１］。
【０１２６】
【化８７】
2004524297.tif 000123
手段ＢＢ
４−［２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１８）の製造
メタノール中２Ｍアンモニア（１００  ｍＬ）における４−［２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８）（１．０１ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケル（０．５０ｇ）を加えた。溶液を４０℃で水素雰囲気（６０ｐｓｉ）で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＥｔＯＡｃ中  ％ＴＥＡ／５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して純粋な精製物を得た（０．３８ｇ，３８％）。
ＭＳ（ＥＳ）３３６．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
【化８８】
2004524297.tif 000124
手段Ｊ
４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［カルバモイル−（２−クロロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４６２（０．４５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＨＦ中１．０Ｍ  ＢＨ３（５．１ｍＬ）を加えた。反応系を還流下で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に採取し、１時間、還流した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．１８ｇ，４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）３４０．１［Ｍ＋１］。
【０１２８】
【表５−１】
2004524297.tif 000125
【表５−２】
2004524297.tif 000126
【表５−３】
2004524297.tif 000127
【表５−４】
2004524297.tif 000128
【０１２９】
化合物３０１〜３０３（表ＶＩに列挙。以下）を、以下の手段Ｆに実質的に類似する手段で製造した。
【０１３０】
【化８９】
2004524297.tif 000129
手段Ｆ
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２）の製造および分割
４−２［−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０１）（４．３４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に、無水フタル酸（１．８９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた固体をＭｅＯＨから再結晶化した。フタルイミド−保護生成物エナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）カラム、ヘプタン中５％３Ａアルコール、１ｍＬ／分）により分離した。最初に溶離する異性体を異性体１と分類し、第２に溶離する異性体を異性体２と分類した。混合物（５．６ｇ，９５％）を単離し、分離した。
ＭＳ（ＥＳ）４７０．３［Ｍ＋１］。
【０１３１】
挿入表ＶＩ
【表６】
2004524297.tif 000130
【０１３２】
化合物３５１−３５２（表ＶＩＩに列挙。以下）を、以下の手段ＧＧに実質的に類似する手段で製造した。
【０１３３】
【化９０】
2004524297.tif 000131
手段ＧＧ
４−（カルボキシ−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５１）の製造
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１）（３０．４ｇ，８７．２５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１９２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＨ２Ｏに採取し、１０％  ＮａＨＳＯ４でゆっくりと酸性化（ｐＨ＝５〜６）した。次いで、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（２４．３ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）３１９．４［Ｍ−１］。
表ＶＩＩ
【表７】
2004524297.tif 000132
化合物３６１（表ＶＩＩＩに列挙。以下）を、以下の手段ＨＨに実質的に類似する手段で製造した。
【０１３４】
【化９１】
2004524297.tif 000133
手段ＨＨ
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１）の製造
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−（カルボキシ−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５１）（１０．７ｇ，３３．４３ｍｍｏｌ）に、０℃でゆっくりとＢＨ３−ＳＭｅ２（６．６９ｍＬ，６６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で９６時間、攪拌した。次いで、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンで溶出）により精製し、純粋な生成物を得た（３．７８ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）３０７．３［Ｍ＋１］。
【０１３５】
表ＶＩＩＩ
【表８】
2004524297.tif 000134
【０１３６】
化合物３７１（表ＩＸに列挙。以下）を、以下の手段ＩＩに実質的に類似する手段で製造した。
【０１３７】
【化９２】
2004524297.tif 000135
手段ＩＩ
４−（２−オキソ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７１）の製造
ＭｅＣｌ２（４０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（２．１９ｍＬ）に、−７８℃で（ＣＯＣｌ）２（１．２９ｍＬ，Ｘｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、ＭｅＣｌ２（８ｍＬ）中４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６４）（３．７８ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ＴＥＡ（８．６ｍＬ）アミンを加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３時間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５５ｍＬ）でクエンチした。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して純粋な生成物を得た（２．３７ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）３０３．４［Ｍ−１］。
【０１３８】
表ＩＸ
【表９】
2004524297.tif 000136
【０１３９】
化合物４０１〜４６３（表Ｘに列挙。以下）を、以下の、個々の１°アミンまたは酸のアルキル化、スルホニル化、アシル化などに関する手段ＨＨに実質的に類似する手段で製造した。
【０１４０】
【化９３】
2004524297.tif 000137
手段Ｈ
２−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（４６１）の製造
４−［（２−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（１．０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間、攪拌した。反応混合物を用心深く氷（５０ｍＬ）に注ぎ、５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にした。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．６４ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）２５４．１［Ｍ＋１］。
【０１４１】
【化９４】
2004524297.tif 000138
手段Ｉ
４−［カルバモイル−（２−クロロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６２）の製造
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１  混合物（５．０ｍＬ）中２−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（４６１）（０．６４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．７７ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１５分間、攪拌した。次いで、Ｂｏｃ−無水物（０．６０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＣＨＣｌ３中５％  ＭｅＯＨで溶離）により精製し、純粋な生成物を得た（０．５０ｇ，５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）３５４．２［Ｍ＋１］。
【０１４２】
【化９５】
2004524297.tif 000139
手段Ｋ
４−（カルボキシ−ｏ−トリル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５６）の製造
ＥｔＯＨ  （１０ｍＬ）中の４−（エトキシカルボニル−ｏ−トリル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２）（０．８３ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．４６ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に採取し、２５％ＫＨＳＯ４で酸性化（ｐＨ＝４〜６）し、所望の酸をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させて純粋な生成物を得た（０．６６ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）２７９．１［Ｍ＋１］。
【０１４３】
【化９６】
2004524297.tif 000140
手段Ｌ
４−（ジエチルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５７）の製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（カルボキシ−ｏ−トリル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２）（０．６５４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（０．２９ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．２４ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、５０％ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して純粋な生成物を得た（０．６０ｇ，７９％）。
【０１４４】
ＭＳ（ＥＳ）３９０．３［Ｍ＋１］。
【化９７】
2004524297.tif 000141
手段Ｍ
ジエチル−（２−ピペラジン−１−イル−２−ｏ−トリル−エチル）−アミン（４５９）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピペラジン−１−イル−２−ｏ−トリル−アセトアミド（５４８）（０．２２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で８時間、攪拌した。反応系を室温まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（０．０８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）および再度Ｈ２Ｏ（０．０８ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られたアルミニウム塩を室温で１時間攪拌し、次いで、ろ過により取り除いた。ろ液を濃縮乾固させて生成物を得た（０．２０ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）１９０．１［Ｍ＋１］。
【０１４５】
【化９８】
2004524297.tif 000142
手段Ｎ
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４９）の製造
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１）（２．１５ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．３８ｇ，３１．７１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（２．０７ｇ，１９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５％  ＭｅＯＨ  ｉｎ  ＣＨＣｌ３）により精製して純粋な生成物を得た（１．５５ｇ，６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）３９６．２［Ｍ＋１］。
【０１４６】
【化９９】
2004524297.tif 000143
手段Ｏ
４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−ｔｒｉフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０４）の製造
４−［２−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４）（０．７５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（３．３７ｍＬ，６０．３ｍｍｏｌ）を、ＲＴ蒸留を介して（フラスコを手で昇温させる）加えた。アセトアルデヒドの添加の半ばで、シアノホウ化水素ナトリウム（０．６３１ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．８６０ｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳ）４３０．２［Ｍ＋１］。
【０１４７】
【化１００】
2004524297.tif 000144
手段Ｐ
４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０７）の製造
ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（０．１０ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．０２ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（０．０７ｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間攪拌した。触媒量のＢｕ４Ｎ＋Ｉ−を添加し、反応系をさらに４時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ／５％ＴＥＡの勾配で溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．０６ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）３８０．３［Ｍ＋１］。
【０１４８】
【化１０１】
2004524297.tif 000145
手段Ｑ
４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１３）の製造
酢酸（３．０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８）（０．１０ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ４を注意深く加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。反応混合物を還流下で１８時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、冷却した３５％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。所望の生成物をＭｅＣｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．１１ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）３８０．３［Ｍ＋１］。
【０１４９】
【化１０２】
2004524297.tif 000146
手段Ｒ
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０）の製造
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物（３０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９）（０．３８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．０５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１１ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、５０％  ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．２３ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）４００．２［Ｍ＋１］。
【０１５０】
【化１０３】
2004524297.tif 000147
手段Ｓ
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３）の製造
ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３）（０．１８ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）に、０℃でホルムアルデヒド（０．６４ｇ，２１．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間かけて、室温まで昇温させた。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、所望の生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この水相を、５Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を用いてアルカリ性にし、所望の生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．１０ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳ）３６８．１［Ｍ＋１］。
【０１５１】
【化１０４】
2004524297.tif 000148
手段Ｔ
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０８）の製造
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（０．７１ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間、攪拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．８６ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）４０２．２［Ｍ＋１］。
【０１５２】
【化１０５】
2004524297.tif 000149
手段Ｕ
４−［２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０９）の製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０８）（１．４３ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％）（０．１６ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、ヨードエタン（０．３１ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１８時間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．５４ｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳ）４３０．２［Ｍ＋１］。
【０１５３】
【化１０６】
2004524297.tif 000150
手段Ｖ
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−エチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１８）の製造
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１）（０．６４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ  （１５．０２ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ錯体を加えた。反応系を６０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ）を加え、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（０．８４ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間、攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて純粋な生成物を得た（０．５３ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）３６８．２［Ｍ＋１］。
【０１５４】
【化１０７】
2004524297.tif 000151
手段Ｗ
４−［２−アセチルアミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１６）の製造
ピリジン（５ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１）（０．７５ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）に、Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応系を６０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（０．８５ｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳ）３８８．２［Ｍ＋１］。
【０１５５】
【化１０８】
2004524297.tif 000152
手段ＣＣ
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０８）の製造
ＭｅＣｌ２（１０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（１．４５ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．５１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびピリジンを加えた。反応系を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させて生成物を得た（１．４３ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）４０２．２［Ｍ＋１］。
【０１５６】
【化１０９】
2004524297.tif 000153
手段ＤＤ
４−［２−エトキシカルボニルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２４）の製造
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（１．０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）にエチルクロロホルメート（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間、還流する。次いで、反応混合物を濃縮乾固させて生成物を得る（１．０５ｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）３５２．２［Ｍ＋１］。
【０１５７】
【化１１０】
2004524297.tif 000154
手段ＥＥ
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエトキシカルボニルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＴＨＦ（４．５ｍＬ）中１Ｍボランを加えた。反応系を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた（２時間）。次いで、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを加え、反応系を２時間、攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて生成物を得た（０．９５ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｘ［Ｍ＋１］。
【０１５８】
【化１１１】
2004524297.tif 000155
手段ＦＦ
４−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２６）の製造
ＭｅＣｌ２（１０ｍＬ）中の４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５）（０．９５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、１５分間攪拌した。次いで、塩化アセチル（０．２０ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で３５分間、攪拌し、次いで室温で１３２時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１０％水性重硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性部分をジクロロメタンで抽出した（３×）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＭｅＣｌ２中２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）で溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．１７ｇ，１６％）。
ＭＳ（ＥＳ）３８０．３［Ｍ＋１］。
【０１５９】
【化１１２】
2004524297.tif 000156
手段ＪＪ
４−（２−ジプロピルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２７）の製造
ジクロロエタン（５ｍＬ）中４−（２−オキソ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６）（０．４７ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（０．２１ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（５．６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、１００％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．３０ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳ）３９０．４［Ｍ＋１］。
【０１６０】
【化１１３】
2004524297.tif 000157
手段ＫＫ
４−［２−（２−エチル−ブチルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３８）の製造
ＤＭＦ（３ｍＬ）中４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７）（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、１−ブロモ−２−エチル−ブタン（０．０８３ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＭｅＣｌ２中３％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））により精製して純粋な生成物を得た（０．１３ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）４０８．４［Ｍ＋１］。
【０１６１】
表Ｘ
【表１０−１】
2004524297.tif 000158
【表１０−２】
2004524297.tif 000159
【表１０−３】
2004524297.tif 000160
【表１０−４】
2004524297.tif 000161
【表１０−５】
2004524297.tif 000162
【表１０−６】
2004524297.tif 000163
【表１０−７】
2004524297.tif 000164
【表１０−８】
2004524297.tif 000165
【表１０−９】
2004524297.tif 000166
【表１０−１０】
2004524297.tif 000167
【０１６２】
化合物４９１〜４９２（表ＸＩに列挙。以下）を、適切な市販の材料からの「Ａ」片のキラル合成に関する以下の手段に実質的に類似する手段で製造した。
【０１６３】
【化１１４】
2004524297.tif 000168
手段ＬＬ
２−ジエチルアミノ−１−フェニル−エタノール（４９１）の製造
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−フェニルグリシノール（０．５０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．６６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．６０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２４時間、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡ／５％ＭｅＯＨを用いて溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．６７ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳ）１９４．２［Ｍ＋１］。
【０１６４】
表ＸＩ
【表１１】
2004524297.tif 000169
【０１６５】
化合物５０１〜５４９（ＸＩＩに列挙。以下）を、適切な「Ａ」片のＢｏｃ−脱保護またはキラル合成に関する以下の手段に実質的に類似する手段で製造した。
【０１６６】
【化１１５】
2004524297.tif 000170
手段ＭＭ
ジエチル−（２−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（５４５）の製造
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−ジエチルアミノ−１−フェニル−エタノール（４９１）（０．６８ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、攪拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．３０ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１８時間、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を中圧クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡ／５％ＭｅＯＨで溶離）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護精製物を＞９８％ＥＥで得た（キラルＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，ヘキサン−ＴＦＡ  ０．０５％，１ｍＬ／分、ｔ＝９．７４８により決定）。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．６８ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で１８時間、攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して生成物を得た（０．４８ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）２６２．２［Ｍ＋１］。
【０１６７】
【化１１６】
2004524297.tif 000171
手段Ｘ
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５１６）の製造
ＭｅＣｌ２（２．０ｍＬ）中の４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０）（０．２２５ｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に採取し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でアルカリ性にし、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮乾固させて純粋な生成物を得た（０．１４ｇ，８３％）。
ＭＳ（ＥＳ）３００．２［Ｍ＋１］。
【０１６８】
【表１２−１】
2004524297.tif 000172
【表１２−２】
2004524297.tif 000173
【表１２−３】
2004524297.tif 000174
【表１２−４】
2004524297.tif 000175
【表１２−５】
2004524297.tif 000176
【表１２−６】
2004524297.tif 000177
【表１２−７】
2004524297.tif 000178
【０１６９】
化合物６０１〜６２２（表ＸＩＩＩに列挙。以下）を、以下の、個々の脱保護「Ａ」片のＢｏｃ保護「Ｂ」片（すなわち、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）に対するアミドカップリング手段に実質的に類似する手段で製造した。
【化１１７】
2004524297.tif 000179
手段Ｙ
（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０８）の製造
ジエチル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−アミン（５１３）（０．２０６ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ（０．２２１ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１４１ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９９ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（０．２４３ｍＬ，２．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ／５％ＴＥＡで溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．４１ｇ，９９％）。
ＭＳ５６１．２［Ｍ＋１］。
【０１７０】
【化１１８】
2004524297.tif 000180
手段ＮＮ
（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２１）の製造
［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−ジエチル−アミン（５３８）から、手段Ｙに実質的に類似する手段で６２１を合成し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）カラムでのキラルクロマトグラフィー（５％３Ａアルコール，９５％ヘプタン（０．２％ＤＭＥＡ含有）、１ｍＬ／分）によりジアステレオマーを分離した。２番目に溶離した異性体を異性体２と分類した。
ＭＳ（ＥＳ）６２７．１［Ｍ＋１］。
【０１７１】
【表１３−１】
2004524297.tif 000181
【表１３−２】
2004524297.tif 000182
【表１３−３】
2004524297.tif 000183
【表１３−４】
2004524297.tif 000184
【表１３−５】
2004524297.tif 000185
【０１７２】
化合物７０１〜７２１（表ＸＩＶに列挙。以下）を、個々のＢｏｃ−保護連結型「Ａ−Ｂ」片のＢｏｃ−脱保護に関する上記の手段Ｘに実質的に類似する手段で製造した。
【０１７３】
【表１４−１】
2004524297.tif 000186
【表１４−２】
2004524297.tif 000187
【表１４−３】
2004524297.tif 000188
【表１４−４】
2004524297.tif 000189
【表１４−５】
2004524297.tif 000190
【０１７４】
化合物８０１〜８４９（表ＸＶに列挙。以下）を、個々の脱保護「Ａ−Ｂ」片の、個々の「Ｃ」片へのアミドカップリングに関する上記の手段Ｙに実質的に類似する手段で製造した（市販されていない各「Ｃ」片の合成は、本明細書中の「新規な「Ｃ」および「Ｂ−Ｃ」片の製造」と題した章および他の章に記載されている）。
【０１７５】
【表１５−１】
2004524297.tif 000191
【表１５−２】
2004524297.tif 000192
【表１５−３】
2004524297.tif 000193
【表１５−４】
2004524297.tif 000194
【表１５−５】
2004524297.tif 000195
【表１５−６】
2004524297.tif 000196
【表１５−７】
2004524297.tif 000197
【表１５−８】
2004524297.tif 000198
【表１５−９】
2004524297.tif 000199
【表１５−１０】
2004524297.tif 000200
【０１７６】
化合物９０１〜９０２（表ＸＶＩに列挙。以下）を、個々の脱保護「Ａ」片の、個々の予めカップリングさせた「Ｂ−Ｃ」片へのアミドカップリングに関する上記の手段Ｙに実質的に類似する手段で製造した（市販されていない各「Ｂ−Ｃ」片の合成は、本明細書中の「新規な「Ｃ」および「Ｂ−Ｃ」片の製造」と題した章および他の章に記載されている）。
【０１７７】
【化１１９】
2004524297.tif 000201
手段Ｚ
３−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１７）の製造
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５１６）（０．１４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１７８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣｌ２（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４時間、攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡ／５％ＭｅＯＨの勾配で溶離）により精製して純粋な生成物を得た（０．３４ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）７４０．２［Ｍ＋１］。
【０１７８】
【表１６】
2004524297.tif 000202
【０１７９】
化合物１００１〜１１０５のＴＦＡまたはＨＣｌ塩（表ＸＶＩＩに列挙。以下）を、それらの個々のＢｏｃ保護「Ａ−Ｂ−Ｃ」前駆体の脱保護および精製に関する以下の手段に実質的に類似する手段で製造した。記載のＨＰＬＣ精製により、ラセミ化合物の分割を可能とすることができる。
【０１８０】
【化１２０】
2004524297.tif 000203
手段ＡＡ
５［２−（４−｛３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（１０３５）の製造
ＭｅＣｌ２（１．０ｍＬ）中の３−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２，４−ｄｉフルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１７）（０．３４０ｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応系を室温で１時間、攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏでのトリチュレーションおよびろ過によりＴＦＡ塩として単離した。化合物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム−Ｐａｒｔ  ＃  ＷＡＴ０６６２４５、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１０％ＭｅＣＮ（ＴＦＡ重合調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）中）〜Ｈ２Ｏ中４０％ＭｅＣＮ）によりさらに精製した。所望の生成物の純粋なＴＦＡ塩（０．３２０ｇ，８０％）を単離した。
ＭＳ（ＥＳ）６４０．２［Ｍ＋１］。
ＴＦＡ塩は、ＨＰＬＣ実行の間にＨＣｌ重調整剤／緩衝液を用いることにより、またはＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、必要に応じて一晩凍結乾燥することにより、ＨＣｌ円に変換することができる。
【０１８１】
【表１７−１】
2004524297.tif 000204
【表１７−２】
2004524297.tif 000205
【表１７−３】
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【表１７−４】
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【表１７−５】
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【表１７−６】
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【表１７−７】
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【表１７−８】
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【表１７−９】
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【表１７−１０】
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【表１７−１１】
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【表１７−１２】
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【表１７−１３】
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【表１７−１４】
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【表１７−１５】
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【表１７−１６】
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【表１７−１７】
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【表１７−１８】
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【表１７−１９】
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【表１７−２０】
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【表１７−２１】
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【０１８２】
新規Ｃ−ドメイン片の製造
ヘックカップリング：
【化１２１】
2004524297.tif 000225
製造例ＰＰ１
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチル（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３）とのヘックカップリングによる化合物（２ａ）の合成：
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）（２４．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．９ｍＬ，１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９０ｍｇ，２．６５ｍｍｏ，２ｍｏｌ％），ＰＰｈ３（１．３９ｇ，５．３０ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）およびＥｔ３Ｎ（４６ｍＬ，３３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間、攪拌した。反応を行なった後、黄色固体が大量に生じた。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合する。有機固体をろ過により回収し、次いで、シリカゲルのプラグ（２５ｇ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）にかけて暗黄色の固体を得た。固体を結晶化（１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ底部層、１２０ｍＬヘキサン上層）により精製して２ａの第１群（ＮＭＲによると１００％純粋）（１７．５７ｇ，７０％）および第２群（ＮＭＲによると９５％純粋）（５．２３ｇ，２１％）を得た。
【０１８３】
製造例ＰＰ２
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）とアクリル酸メチル（Ｒ＝Ｈ）（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−トリル）３）とのヘックカップリングによる化合物（２ａ）の合成：
化合物１ａ（９．９９８ｇ，５４．０４ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アクリル酸メチル（５．９９６ｇ，６９．６５ｍｍｏｌ，１．２９ｅｑ．）、ＮＥｔ３（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（Ｏ−トリル）３を、連続的に加え、混合物を還流下で攪拌した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、析出した黄色の触媒をろ過により取り除いた。触媒をトルエン（２×１０ｍＬ）でリンスし、ろ液を減圧下で濃縮乾固させた。残留した油状物を週末にかけて減圧下で乾燥させて粗固体を得た（１１．４４９ｇ）。固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）中に採取し、一晩、室温で攪拌した。次いで、析出物をろ過し、イソプロパノール（５ｍＬ）でリンスし、湿潤ケーク（８．２４０ｇ）を室温で一晩乾燥させて非常に純粋な２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート（ｃｉｎｎａｍａｔｅ）を７４％の収率で得た（７．６２７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）。
【０１８４】
製造例ＰＰ３
２ｂ（Ｒ＝５−ＯＭｅ）を形成するための１ｂおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｂ）（４．５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、アクリル酸メチル（２．７ｇ，１．５ｅｑ，２．８３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（７．４ｇ，３．５ｅｑ，１０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ，０．０２ｅｑ）およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）３の混合物を攪拌し、２〜３日にわたり、８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄いろがかった茶色の油状物を得た（５．０１ｇ，１０９％）。この粗油状物を熱溶媒（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ／１５ｍＬ））中で精製して２ｂを淡黄色の固体として得た（３．５ｇ，７６％）。
【０１８５】
製造例ＰＰ４
２ｃ（Ｒ＝４，５−ＯＭｅ）を形成するための１ｃおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング
１ｃ（９０６ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（４５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２１時間攪拌し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）と混合した。有機化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１ｃを回収し（４６６ｍｇ，４７％）、続いて２ｃを得た（４５０ｍｇ，４９％）（４，５−Ｏｍｅ）。
【０１８６】
製造例ＰＰ５
２ｄ（Ｒ＝５−ＮＯ２）を形成するための１ｄおよびアクリル酸メチル
手段は２ｃの手段と同一であり、精製後、２ｄ（８２％）を得た。
【０１８７】
製造例ＰＰ６
還元的アミノ化
【化１２２】
2004524297.tif 000226
イソインドリン（１０ａ）を形成するための、（２ａ）のベンジルアミンとの還元的アミノ化
２ａ（１１．２７ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６０ｍＬ）溶液に、ＢｎＮＨ２（６．４７ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＡｃ（５．１ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（５．５８ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を上記の溶液に加えた。得られた混合物をさらに２時間、室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮させて１０ａの粗生成物（１５．３ｇ）を得、これを次の水素化分解反応に用いた。
【０１８８】
製造例ＰＰ７
【化１２３】
2004524297.tif 000227
ＮａＢＨ３ＣＮを用いる２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートから標的環化イソインドリン生成物へのワンポットプロセス
２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（３．２５４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を、室温で、１：１  ＭｅＯＨ：ＰｈＣＨ３混合物（２０ｍＬ）に溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（２．０７３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間、加熱還流した。プロセス制御においてＨＰＬＣは、イミン形成は完了していることを示した。次いで、ＡｃＯＨ（２．０５５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．１５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加え、反応混合物を水浴で冷却した。反応混合物を、一晩、攪拌（ｐｏｓｔ−ａｇｉｔａｔｅ）した。水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を連続的に加え、有機層を抽出した。水層をＰｈＣＨ３（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨで塩基性にし、濃縮してＭｅＯＨを部分的に除去した。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）での抽出を行なった。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、残留油状物を減圧下で一晩、室温にて乾燥させて標的環化イソインドリン生成物１０ｂを収率９２％で得た（４．６４２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣ％領域は、２個のジアステレオマーが５５：４５の比で生じたことを示した。１Ｈ  ＮＭＲにより、フェネチル置換基のメチル基の積分により、この結果を確認した。
注：ヘックまたはヘック型のカップリングはトルエン中、わずかに過剰のアクリル酸メチル（これはＭｅＯＨおよび−（＋）−フェネチルアミン添加の前に、蒸留により除去した）を用いて行なった。
【０１８９】
製造例ＰＰ８
【化１２４】
2004524297.tif 000228
（１１ａ）を形成するための、（２ａ）のｔ−ブチルカーボネートとの還元的アミノ化
アルデヒド２ａ（２３８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルカーボネート（４３９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルシラン（０．６ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して１１ａを得た（３１７ｍｇ，８７％）。
【０１９０】
製造例ＰＰ９
【化１２５】
2004524297.tif 000229
１１ｂを形成するための、２ｂのｔ−ブチルカーボネートとの還元的アミノ化
アルデヒド２ｂ（６００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９５５ｍｇ，３ｅｑ，１．３１ｍＬ）、ＴＦＡ（６２０ｍｇ，２ｅｑ，４２０μＬ）、ｔ−ブチルカーボネート（９８０ｍｇ，３ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２日間にわたり攪拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュカラム（１００ｇＳｉＯ２、７：１→６：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。回収：良好な所望の生成物１１ｂ（３０７ｍｇ，３５％）；アルデヒドＳＭが混入した生成物（１９５ｍｇ，２２％）。
【０１９１】
製造例ＰＰ１０
【化１２６】
2004524297.tif 000230
（１１ｃ）を形成するための、（２ｃ）のｔ−ブチルカーボネートとの還元的アミノ化
アルデヒド２ｃ（４１１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルカーボネート（５８０ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（０．８ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製して１１ｃを得た（５３５ｍｇ，９３％）。
【０１９２】
製造例ＰＰ１１
【化１２７】
2004524297.tif 000231
２ｄ（１．０２ｇ，４．３４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１：１  ２４ｍＬ）溶液に、ＢｏｃＮＨ２（１．５ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．１ｍＬ，１３．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６７ｍＬ，８，６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間、攪拌した。反応の間に析出物が形成した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製して、黄色固体（これはやはりＢｏｃＮＨ２を含有する）を得た（２．０８ｇ）。生成物は、所望のＢｏｃ−カーボネート１４ｃではない。ＬＣ−ＭＳの結果は、生成物がシッフ塩基中間体であることを示した。
【０１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記の生成物（４２０ｍｇ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、少量のサンプルをＮＭＲのために採取した。ＮＭＲ分析は、出発物質が消費されていること、および生成物が１４ｃであることを実証した。次いで、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を上記の混合物に加え、得られた溶液を室温でさらに５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性にし、有機化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して環化化合物１４ｃを得た（２１８ｍｇ）。
【０１９４】
製造例ＰＰ１２
【化１２８】
2004524297.tif 000232
イミン９を形成するための２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合
２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（０．８９７ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（０．５７７ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間、加熱還流した。プロセス制御においてＨＰＬＣは、イミン形成は完了していることを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで取り除き、得られた油状物を減圧下で一晩、室温で乾燥させた。シッフ塩基９を、ほぼ定量的に得た（１．４１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）。
【０１９５】
製造例ＰＰ１３
ミカエル付加
【化１２９】
2004524297.tif 000233
α−メチルベンジルアミン化合物を助剤として適用した。上記のように、アルデヒド２ａおよびα−メチルベンジルアミンの１ポット反応により、１０ｂを９０％、１．２：１の比で得た。
段階的な還元、アミノ化および環化。
アルデヒド２ａのα−メチルベンジルアミンとのアセトニトリル、メタノール、メタノール／トルエン（１：１）またはトルエン中での縮合により、優れた収率でイミン９を得た。イミンの還元は、最初に室温でＮａＣＮＢＨ３／ＨＯＡｃを用いて行なわれる。結果として、良好ではないｅｅ比（１．２：１）が得られｒ、これは上記の１ポット法に類似する。しかし、反応をＮａＢＨ４／ＴＦＡを用いて室温で行なうと、比は２：１に上昇する。反応温度を−７８℃まで低下させることにより、比は５〜６：１まで上昇する。
【０１９６】
製造例ＰＰ１４
ｔ−ブチルカーボネート（１１ａ）の環化
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンメチルエステル１２を、最初は、ＢｏｃのＴＦＡを用いての脱保護、続いて塩基性での後処理、およびＢｏｃ基での保護を介して合成した。この手段は、１ポット法により非常に改善されていてる。
【０１９７】
製造例ＰＰ１５
【化１３０】
2004524297.tif 000234
窒素吸気口、熱電対および機械スターラーを備えた３ツ首丸底フラスコ（３Ｌ）中で、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｇ，１．１５ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。固体のＢＯＣ無水物（１２０ｇ，０．５５ｍｏｌ）を一度に加え、半溶液を形成した。反応混合物に、粗アミノエステル出発物質（８７ｇ，０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、内部温度が３５℃未満を維持するような速度でゆっくりと加えた。緩和な発泡が観察した。反応混合物１８時間、室温で撹拌した。反応系のアリコートのＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）を介しての分析は、所望の生成物を示す。反応系をブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して暗色色の油状物を得た（１５０．１ｇ，収率＞１００％）。粗物質を次の工程に採用した。
【０１９８】
製造例ＰＰ１６
【化１３１】
2004524297.tif 000235
機械スターラー、熱電対および還流冷却器を備えた３ツ首丸底フラスコ（３Ｌ）中で、粗Ｎ−ＢＯＣエステル出発物質（１５０ｇ，約０．４６ｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。溶液に、水（７５０ｍＬ）を加え、にごった混合物を激しく撹拌した。固体のＬｉＯＨ（２５ｇ，１．０３ｍｏｌ）を、内部温度が４５℃未満を維持するような速度で少量ずつ加えた。添加の完了の際に、反応系を一晩、室温で撹拌すると、暗緑色になった。１８時間後、反応系を濃縮して粘性のある半固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌですばやく洗浄し、続いてブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して暗緑色の固体を得た（８１ｇ）。水層を合わせ、塩化メチレンで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して暗緑色の固体を得た（６ｇ）。両方の固体を合わせて、所望の生成物（８７ｇ）を得、これをＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）により確認した。
【０１９９】
製造例ＰＰ１７
【化１３２】
2004524297.tif 000236
１４ｂの合成：Ｎ−ｂｏｃ化合物１１ｂ（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。清澄な明るい黄色の溶液を０度に冷却した。シリンジを介してゆっくりとＴＦＡ（約７１０ｍｇ、１０当量、約５００μＬ）を加えた。冷却浴を取り外し、清澄な明るい茶色の溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（３：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ，ＵＶ）により、反応の完了を確認した。ロータボーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でＴＦＡを取り除いた。ＥｔＯＡｃを加え、再度、濃縮した（２回）。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１０〜１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０〜１５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して明るい茶色の湿潤固体を得た（２１２ｍｇ，１３８％）。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）により、所望のイソインドリン１４ｂを確認した。この粗イソインドリンを次の保護工程で精製することなく用いた。
【０２００】
製造例ＰＰ１８
１２ｂの合成
イソインドリン１４ｂ（１９０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ，１．５ｅｑ）の溶媒（１：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ，１．０ｍＬ）中の混合物に、室温でＢＯＣ２Ｏ（２１０ｍｇ，１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（３：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ，ＵＶ）により、反応の完了を確認した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して清澄な茶色の油状物を得た（３４０ｍｇ，１２３％）。この粗油状物を分取（ｐｒｅｐ）ＴＬＣプレート（２×１，０００ミクロン、溶媒  ２：１．５：０．５  ＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して清澄な黄色油状物の１２ｂを得た（１９０ｍｇ，６９％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を得た。
【０２０１】
手段ＰＰ１９
Ｂｏｃ保護による１２ｄ（５−ＮＯ２）の合成
化合物を、１２ｂに関して記載した手段と同一の手段に従うことにより製造した。
【０２０２】
製造例ＰＰ２０
【化１３３】
2004524297.tif 000237
イミン９（１．４１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。次いで、黒色の溶液を−７８℃まで冷却し（乾燥氷浴）、ＮａＢＨ４（０．８９３ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を２回に分けて、５分かけて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、一晩かけてゆっくりと室温まで昇温させた。水（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を連続的に加え、有機層を抽出し、廃棄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性にし、２：１  ＥｔＯＡＣ／ＰｈＣＨ３混合物（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、残留油状物を減圧下で一晩、室温で乾燥させて標的環化イソインドリン生成物１０ｂ（１．２７３ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を９１．４％の収率で得た。ＨＰＬＣ％領域は、２個のジアステレオマーが８４：１６の比（ｄｅ  ６８％）で生じたことを示した。１Ｈ  ＮＭＲは、フェネチル置換基のメチル基の積分によりこの結果を確認した。
【０２０３】
製造例ＰＰ２０
【化１３４】
2004524297.tif 000238
Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル１１ａ（３６．３ｇ，０．１２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を焼く０℃までまで冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．２４ｇ，０．０５ｍｏｌ．Ｅｑ．）の溶液をシリンジを介して、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。添加の間に温度は約８℃上昇した。冷却浴を取り外し、溶液を室温で約３０〜４５分撹拌した。清澄な茶色の溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）を含む分離ろうとに注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターデ濃縮して清澄な黄色の油状物を得た（３７．３ｇ）。この粗油状物をフラッシュカラム（６００ｇＳｉＯ２、勾配溶媒  ６：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）、５：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）、４：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ））で精製して、清澄な黄色の油状物として１２ａを得た（３４．５ｇ，９５％）。
【０２０４】
製造例ＰＰ２１
【化１３５】
2004524297.tif 000239
１１ｃ（５３５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で２０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグでろ過（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）して１２ｃをオフホワイトの固体として得た（５３０ｍｇ，９９％）。
【０２０５】
製造例ＰＰ２２
脱保護
【化１３６】
2004524297.tif 000240
（１４ａ）を形成するための１０ａ（Ｒ＝Ｂｎ）の水素化分解：
パーシェーカー瓶中で、粗１０ａ（１５．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒，１．０２ｇ，６ｍｏｌ％）を加えた。懸濁液をＨ２圧（３０ｐｓｉ）下で一晩、パーシェーカーで振とうし、セライトのプラグでろ過した。ろ液を濃縮して粗１４ａを茶色の油状物として得た（１０．１ｇ）（手段はメチルベンジルアミンイソインドリン置換基１０ｂに関するものと同一である）。
【０２０６】
製造例ＰＰ２３
【化１３７】
2004524297.tif 000241
代表的な反応において、イソインドリンエステル１２ａ（９２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中の混合物をＬｉＯＨ（１５ｍｇ，２ｅｑ）で室温で一晩処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ４溶液を用いてｐＨ１〜３に調節した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して１６ａを淡黄色泡状態として得た（７６ｍｇ，８７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、清澄な所望の酸生成物を示した。
【０２０７】
反応時間は６時間以上でなければならないことに留意のこと。粗泡状物は温ヘキサン中でのスラリー化、次いでろ過により精製して褐色固体を得ることができる。一晩の１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中でのＫＯＨ（２−５ｅｑ）を用いる加水分解により、同一の結果を生じる。
【０２０８】
製造例ＰＰ２４
分割
【化１３８】
2004524297.tif 000242
部分的に分割したイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの精製
イソインドリンカルボン酸メチルエステルの粗物質（９７．６２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ，２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３溶液（水（１５０ｍＬ）中８５ｇ）で塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して部分的に分割したイソインドリンカルボン酸メチルエステルを油状物として得た（３３．２ｇ）。キラルＣＥにより６０％ｅｅ。
【０２０９】
製造例ＰＰ２５
【化１３９】
2004524297.tif 000243
部分的に分割したイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの分割
部分的に分割したイソインドリン−カルボン酸メチルエステル（３３．２４ｇ，０．１７４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５６．０６ｇ，０．１５６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）でゆっくりと処理した。溶液に、生成物で種結晶を入れ、室温で４時間撹拌した。純粋な生成物をろ過により回収し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイトの結晶になるまで乾燥した（６０．４９ｇ）。キラルＣＥにより９６．５％ｅｅ。
【０２１０】
製造例ＰＰ２６
【化１４０】
2004524297.tif 000244
Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸の分割
ラセミ体Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸（１１４．５ｇ，０．４１３ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中の溶液／スラリーをゆっくりとトリエチルアミン（２８．８ｍＬ，０．２０６ｍｏｌ）で処理し、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンで処理した。溶液に、生成物で種結晶を入れ、室温で一晩撹拌した。生成物をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、白色の粉末まで乾燥させた（６２．９８ｇ）。キラルＣＥにより９７．６％ｅｅ。
【０２１１】
非対称水素化経路
Ｉ部：Ｚ−異性体の合成（非対称水素化の前駆体）
反応式Ｐ１
【化１４１】
2004524297.tif 000245
製造例ＰＰ２７
Ｚ−異性体５を反応式Ｐ１に概説するように合成した。化合物５は、ＨＰＬＣおよびＨ−１  ｎｍｒにより単一の異性体であることが示された。二重結合立体化学は、予想（ｐｕｒｐｏｒｔｅｄ）Ｅ−異性体（反応式Ｐ１）を用いての比較ＮＯＥデータに由来する。最もよいキラル誘導は、化合物８／フェロタン（Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ）／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成した。イソインドリン１０の正式な非対称合成を構成する、９の１０への変換に関して、これは、超（Ｓｕｐｅｒ）水素化物−ＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて達成されている。しかしながら、生成物は１０と対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物との混合物であった。
【０２１２】
製造例ＰＰ２８
化合物２（反応式Ｐ１）
無水フタル酸（７５１．５ｇ，５．０１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９８ｇ，５．０１４ｍｏｌ）および無水酢酸（１Ｌ）を一緒に窒素下で攪拌した。混合物を１４５〜１５０℃までゆっくりと昇温させ、１０分間攪拌し、次いで１４０℃で２０分間、攪拌した。混合物をゆっくりと８０℃まで１時間かけて冷却した。３倍容量の水を加えて固体を析出させた。ろ過後、ろ過固体を温水で洗浄し、３０分間、吸引（ｐｕｌｌ）して、可能な限り乾燥させた。次いで、固体をエタノールおよびアセトンで、それぞれ、洗浄した。必要な場合には、アセトン中、室温で１５分間、固体をスラリー化し、次いでろ過することによりさらなる生成を達成することができる。減圧下、５０℃で２０分間乾燥させることにより、化合物２をオフホワイトの固体として得た（４７０ｇ，４８％，ＮＭＲ純度は約９０％）。
【０２１３】
製造例ＰＰ２９
化合物３（反応式Ｐ１）
化合物２（４７０ｇ，２．４７ｍｏｌｅ）を攪拌した水性アンモニア（４７０ｍｌ、水（４．７Ｌ）中濃ＮＨ３）に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ろ過した。ろ過した固体を水で洗浄した。合わせた水性ろ液をおよび洗浄液を６Ｍ水性ＨＣｌ（２．３５Ｌ）で注意深く酸性化した。析出物をろ過により取り除き、減圧下、５０℃で乾燥させて化合物３を黄色固体として得た（２５９ｇ，５２％）。
【０２１４】
製造例ＰＰ３０
化合物４（反応式Ｐ１）
化合物３（５１１ｇ，２．７ｍｏｌ）をトルエン（１０倍容量）中でスラリー化した。塩化チオニル（３８５ｇ，３．２４ｍｏｌ）を攪拌混合物に１０分かけて加え、次いで、１．５時間、加熱還流させた。Ｈ−１  ＮＭＲ分析は、約８０％の酸塩化物への変換を示した。ＤＭＦ（３．７ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。得られた混合物を３５℃まで冷却させ、メタノール（１．２７Ｌ）を、反応温度が約３０〜３５℃に維持されるような速度で加えた。さらに１５分間、反応混合物をこの温度で維持し、次いで減圧下で濃縮して化合物４うぃ茶色の固体として得た（５３６ｇ，定量的）。
【０２１５】
製造例ＰＰ３１
化合物５（反応式Ｐ１）
化合物４（７５０ｇ，３．６５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５Ｌ）に溶解した。攪拌混合物を０〜５℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（６２４ｇ，５．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、Ｂｏｃ無水物（１１１５ｇ，５．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。ここでわずかに発熱し、気体の発生が伴った。混合物を室温で５時間、攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％水性クエン酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で、個別に洗浄した。乾燥後、有機層の濃縮により、粘性シロップを得た。この物質をシリカゲルのプラグ（１．５ｋｇ）にかけ、１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離させた。化合物５を暗色の固体として単離した（６１９ｇ，５５％）。シリカゲルでのクロマトグラフィーに注意深くかけ、２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの溶離により、綿毛状の白色固体として５を得た。
【０２１６】
反応式Ｐ２
ＩＩ部：Ｅ−異性体の合成（非対称水素化の前駆体）
【化１４２】
2004524297.tif 000246
【０２１７】
製造例ＰＰ３２
化合物８のＥ−異性体（反応式Ｐ２）を反応式Ｐ２に示すように製造した。
【０２１８】
製造例ＰＰ３３
化合物７（反応式Ｐ２）
化合物７を、Ｅｉｎｈｏｒｎら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，３１（５），７４１−７４８の手段にしたがって製造した。
【０２１９】
製造例ＰＰ３４
化合物８（反応式Ｐ２）
化合物７（１５．００ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（４１．４０ｇ，１２１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を還流下で攪拌し、ＧＣにより７の反応をモニターした。１．５時間後、ＧＣによると反応は完了している。室温まで冷却後、混合物をろ過した。無色になるまで固体をトルエンで洗浄した。合わせた有機層／洗浄液を減圧下で濃縮して褐色固体を残留させた。この物質をシリカゲル上でコーティングし、シリカゲル（１ｋｇ）のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）にかけた。化合物８を白色または淡黄色の粉末として単離した（５．５２ｇ，３０％）。
【０２２０】
反応式Ｐ３
非対称水素化
【化１４３】
2004524297.tif 000247
【０２２１】
製造例ＰＰ３５
キラル水素化条件のスクリーニングにより、最も良いキラル誘導は化合物８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成されることが示された。イソインドリン１０の正式な非対称合成を構成する、９の１０への変換に関して、これは、超（Ｓｕｐｅｒ）水素化物−ＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて達成されている。しかしながら、生成物は１０と対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物との混合物であった。
【０２２２】
反応式Ｐ４
酒石酸塩を用いるキラルイソインドリンとｄ−４−クロロ−フェニル−アラニンとのカップリング
【化１４４】
2004524297.tif 000248
【０２２３】
製造例ＰＰ３６
化合物１５（反応式Ｐ４）
酒石酸塩１４（５８．００ｇ，１００．２７ｍｍｏｌ）を水（５８０ｍｌ）中でスラリー化した。固体のＮａＨＣＯ３（２５．２７ｇ，３００．８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。ＢＯＣ無水物（２２．９８ｇ，１０５．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行を逆層ＨＰＬＣによりモニターした。１時間後、さらなるＢＯＣ無水物（２．１８ｇ，１０．００ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間後、反応は完了した（ＨＰＬＣ）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下でのろ過および濃縮により、１５を清澄な明るい茶色の油状物として得た（３１．３３ｇ）。少量のｔ−ＢｕＯＨおよびＢＯＣ無水物が混入していた。この物質を、次の反応に直接用いた。
【０２２４】
製造例ＰＰ３７
化合物１６（反応式Ｐ４）
エステル１５（２９．２１ｇ，１００．２６ｍｍｏｌ）を３：１  ＴＨＦ−水（１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（６．００ｇ，２５０．６５ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に一度に加えた。１７時間後、混合物を乾燥するまで揮散させ、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡ（２５０ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＳＯ４を、ｐＨ＝３になるまで加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下でのろ過および濃縮により、酸１６を明るい褐色の固体とし得た（２７．１０ｇ，９７％）。
【０２２５】
反応式Ｐ５
α−メチルベンジルアミン塩から
【化１４５】
2004524297.tif 000249
用いた化学反応を反応式Ｐ５に示す。２個のプロトコルを用いた。手段Ａは単離した１６を用い、手段Ｂは分割塩１９に由来する１６の溶液を用いた。
【０２２６】
製造例ＰＰ３８
化合物１７（反応式Ｐ５，方法Ａ）
酸１６（２４．１８ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）およびＤ−クロロ−フェニルアラニン塩酸塩（２１．８１ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を周囲温度で攪拌した。ＨＯＢＴ（１３．５５ｇ，１００．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４５．６ｍｌ，３３．８１ｇ，２６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（３８．１３ｇ，１００．３ｍｍｏｌｅ）一度に加えた（５０℃までの迅速な発熱が生じた）。混合物を９０分間、攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水、５％ＫＨＳＯ４、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で、個々に洗浄し、次いで乾燥させた。減圧下でのろ過および濃縮により、粗１７を茶色の泡状物として得た。生成物をシリカゲル（１ｋｇ）でクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）により得た。エステル１７を褐色の粉末として得た（３８．８５ｇ，９４％）。
【０２２７】
製造例ＰＰ３９
化合物１７（反応式Ｐ５，方法Ｂ）
分割した塩１９（９６．２７ｇ，２３２．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）の間で分配した。固体のＫＨＳＯ４を、ｐＨ＝２．５まで段階的に加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで、ろ過した。この溶液に、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５８．１６ｇ，２３２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．５７ｇ，２５５．８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９３．２ｍｌ，６９．１３ｇ，５３４．９ｍｍｏｌ）および最後にＨＡＴＵ（９７．２６ｇ，２５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間、攪拌し、次いでシリカゲルのプラグ（１ｋｇ）に注いだ。これを、さらなる生成物が溶出しなくなるまで１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄した。エステル１７を桃色の泡状物として単離した（１０１．７９ｇ，９３％、約１％の未反応の１６を含有）。
【０２２８】
製造例ＰＰ４０
化合物１８（反応式Ｐ５）
エステル１７（３８．６４ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）を３：１  ＴＨＦ−水（２００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２．１５ｇ，８９．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で２時間、攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り除き、残留した固体を水（６００ｍｌ）中に採取した。これをＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と共に攪拌し、固体のＫＨＳＯ４を、ｐＨ＝３になるまで徐々に加えた。この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下でのろ過および濃縮により、酸１８を明るい桃色の泡状物として得た（３８．４１ｇ，３５．７１ｇ，残留した溶媒に関する校正９５％）。
【０２２９】
製造例ＰＰ４１
工程１：エステル化
【化１４６】
2004524297.tif 000250
還流冷却器、熱電対および窒素吸入口を備えた４ツ首丸底フラスコ（２２Ｌ）中で、ｍ−チロシンの２Ｂ−３  ＥｔＯＨａ（１０Ｌ）中のスラリー（１０００ｇ，５．４ｍｏｌ）を５℃まで冷却した。スラリーに、反応系の温度が２０℃未満に保たれるような速度で塩化チオニル（３５０ｍＬ，１２．４ｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴下した。添加の完了の際に、反応系を還流温度まで加熱し、１８時間、攪拌した。反応系を１／３の体積まで濃縮し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）を充填した。得られた粘性スラリーをロータリーエバポレーター中で１４時間、室温で攪拌した。得られた固体をろ過パッドで単離し、４０℃で４８時間、攪拌して記載の所望の物質を得た（１２８８ｇ，９５％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）は所望の物質を示した。
【０２３０】
製造例ＰＰ４２
工程２：ピクテ−シュペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）
【化１４７】
2004524297.tif 000251
機械スターラー、熱電対および４°Ａシーブを入れたソックスレー抽出機の上部に配置した還流冷却器を備えた４ツ首丸底フラスコ（２２Ｌ）中で、ｍ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１２８８ｇ，５．２６ｍｏｌ）のアセトン（１３Ｌ）中の半溶液を還流温度まで加熱した。濃縮物をシーブでろ過して水を取り除いた。反応系を還流温度で４８時間、激しく攪拌した。ＤＭＳＯｄ６中のＮＭＲサンプルは、出発物質が存在しないことを示した。反応系を室温まで冷却し、濃縮してオフホワイトの固体を得た（１４１１ｇ，９４％）。
製造例ＰＰ４３
工程３：トリフラート化（Ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）
【化１４８】
2004524297.tif 000252
還流冷却器、機械スターラー、窒素吸入口および熱電対を備えた４ツ首丸底フラスコ（２２Ｌ）中で、塩化メチレン（１２．４Ｌ）中の出発物質の塩（１２４０ｇ，４．３５ｍｏｌ）を４℃まで冷却した。混合物に、トリエチルアミン（１４５２ｍＬ，１０．４ｍｏｌ）を加え、溶液中で攪拌した。トリフラート無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１４７２ｍＬ，５．２２ｍｏｌ）を反応系に、内部温度を１０℃未満に維持するような速度で滴下した。氷浴を取り除き、反応系を室温まで昇温させ、１８時間、攪拌した。反応系を濃縮して油状物を得、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、再度、過剰なトリフラート無水物を取り除くために油状物まで濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して暗色の粗油状物を得（１７２０ｇ，＞１００％）、これをさらに精製することなく用いた。
製造例ＰＰ４４
工程４：脱酸素化
【化１４９】
2004524297.tif 000253
粗出発物質（１７２０ｇ，４．３５ｍｏｌ）のアセトン（１４Ｌ）溶液を１０ガロンのステンレス鋼オートクレーブに入れた。溶液に、トルエン（１．２Ｌ）中５％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を真空にし、Ｈ２ガスを５０ｐｓｉで２回充填した。反応系を５０℃、５０ｐｓｉのＨ２で一晩攪拌した。サンプルのアリコートは、反応が生じていないことを示した。混合物をろ過し、粘性の油状物まで濃縮して再度反応条件に供した。１８時間後、サンプルアリコートのＮＭＲは出発物質が存在しないことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮してオフホワイトの固体を得た（１５８１ｇ，９５％）。
製造例ＰＰ４５
工程５：加水分解／塩形成
【化１５０】
2004524297.tif 000254
機械スターラー、熱電対および窒素吸入口を備えた３ツ首丸底フラスコ（２Ｌ）に、トリフラート塩出発物質の混合物（７００ｇ，１．８３ｍｏｌ）を入れた。出発物質遊離塩基（４２７ｇ，１．８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３Ｌ）溶液を加え、続いて水（７００ｍＬ）を加えた。半溶液を室温で激しく攪拌した。反応フラスコに、内部温度が３５℃未満を維持するような速度で固体ＬｉＯＨ（４３．７ｇ，１．８３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応系を１８時間、室温で攪拌し、濃縮して粘性の油状物を得た。ＴＨＦ（４Ｌ）を加え、半溶液を濃縮した。これをトルエンを用いて繰り返し、半固体を回転エバポレーター（ｒｏｔｏ  ｖａｐ）上のハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下に置き、１８時間、攪拌して粗固体を得た（６５０ｇ）。固体をＥｔＯＡｃ中で再度スラリー化し、ろ過し、単離し、乾燥させてリチウム塩をオフホワイトの固体として得た（５２５ｇ，６８％）。
製造例ＰＰ４６
工程６：カップリング
【化１５１】
2004524297.tif 000255
機械スターラー、水冷還流冷却器、熱電対および窒素吸入口を備えた４ツ首フラスコ（１２Ｌ）中で、出発物質遊離酸（４００ｇ，１．６２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２Ｌ）および塩化メチレン（２Ｌ）の混合物を激しく攪拌した。固体のｄ−クロロ−フェニルアラニン（４４６ｇ，１．７８ｍｏｌ）を半溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（２０ｇ，０．１６２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間、攪拌し、次いで固体のＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）（３９０ｇ，２．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間、攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）は、非常に少量の出発物質の存在を示した。反応系を室温まで冷却し、濃縮して粘性の油状物を得た。粗油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粘性の油状物を得た（４２６ｇ）。粗油状物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ５００クロマトグラフィー装置を用いて数回のロットでクロマトグラフィーにかけた。溶離液は、ヘプタン中５％〜８０％  ＥｔＯＡｃの勾配系、流速２４０ｍｌ／分で３８分で構成した。２個のジアステレオマーを分離し、単離して上方のスポットに関しては１１９．０４ｇ、下方のスポットに関しては１１１．３ｇを得た。両方の所望のジアステレオマーの確認は、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）により行なった。
製造例ＰＰ４７
ｌ−酒石酸塩を製造するためのテトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチルエステルの分割
【化１５２】
2004524297.tif 000256
遊離塩基の製造
テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（７．４３ｇ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のラセミ混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を攪拌し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して対応する遊離塩基を油状物として得た（４．８５ｇ）。
分割
上記遊離塩基（４６７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。表題Ｌ−酒石酸塩をろ過により回収し、アセトン（約２ｍＬ）で洗浄し、白色の粉末まで乾燥させた（３６７ｍｇ）。キラルＣＥによると１００％ｅｅ。
製造例ＰＰ４８
Ｎ−ＢＯＣテトラヒドロイソキノリンカルボン酸の分割
【化１５３】
2004524297.tif 000257
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）塩
ラセミ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝酢酸（３０．１５ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰＡ（３００ｍＬ）に溶解した。デヒドロアビエチルアミン（２２．１１ｇ，５２．７ｍｍｏｌ、６８重量％混合物）を溶液に加え、次いで、これをマルチアームシェーカー上で６３時間、攪拌した。得られた粘性のペーストをろ過し、ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ，２５ｍＬ）でリンスした。５０℃のバキュームオーブンで乾燥させて白色の固体を得た（２７．７３ｇ，キラルＣＥ分析によると５２％ｅｅ）。生成物をｉ−ＰＡ（２６６ｍＬ）中で再度スラリー化し、マルチアームシェーカーで２３．５時間、攪拌した。粘性スラリーをろ過し、冷却ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ，３０ｍＬ）でリンスした。ケークを５０℃のバキュームで乾燥させ、生成物を白色固体として得た（２３．６３ｇ，収率４０％、キラルＣＥ分析により９４％ｅｅ）。
反応式Ｐ６
非対称水素化
【化１５４】
2004524297.tif 000258
製造例ＰＰ４９
エナミン２１（反応式Ｐ６）を、非対称水素化スクリーニング研究に関する基質として製造した。イミン２２との約１０：１の混合物として形成した。エナミン（２１）は、ＮＨ−保護型（すなわち、Ｂｏｃ保護基による）であり得る。得られた化合物２３を非対称水素化に供して酢酸またはメチルアセテート置換型イソキノリンを得ることができ、これは、先に記載の式Ｉの化合物へと処理することができる。
製造例ＰＰ５０
化合物２１（反応式Ｐ６）
Ｗ  Ｓｏｂｏｔｋａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，３６６７に公表されるように、製造した。
反応式Ｐ７
Ｇｅｍ−ジメチルＴＩＣの製造
【化１５５】
2004524297.tif 000259
製造例ＰＰ５１
出発物質としてチロシンの変わりにＬ−ドパを用いてのｇｅｍ−ジメチルＴＩＣのキラル合成を、Ｌ−ＤＯＰＡおよびアセトンを用いるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応まで首尾よく実証した。生成物は出発物質２４と生成物２５（主要成分）との混合物である。生成物を一般的な単離方法により単離した。別の単離方法は、混合物（２４および２５）をＢＯＣ無水物と反応させることであり、ここで、２４における、妨害の少ないＮ−Ｈは、２４の選択的なＢＯＣ保護を導き、２５の簡単な分離を可能とする。一連の化学反応の残り（すなわち、脱酸素化）は、本明細書中に記載する。
【０２３１】
新規な「Ｂ−Ｃ」ドメイン片の製造例
製造例ＢＣ１
【化１５６】
2004524297.tif 000260
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．  ４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（２３．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護Ｄ−Ｔｉｃ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（７５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液（０℃）に、ＥＤＣ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。氷浴を取り除き、混合物を室温で４時間、撹拌した。水での洗浄（４×２００ｍＬ）後、合わせた水性部分をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機性部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製してエステルを得た（４３．０ｇ，８３％）。ＥＩＳ  ＭＳ  ４７３［Ｍ＋１］。
【０２３２】
Ｂ．  ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の上記で形成したエステル（４３．０ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（２２７．０ｍＬ，２２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間、撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を水（２００ｍＬ）に懸濁した。水層を５Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮乾固させて表題化合物を得た（３９．０ｇ，９３％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］。
【０２３３】
製造例Ｃ１
【化１５７】
2004524297.tif 000261
１−メトキシカルボニルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．  （２−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ／水（１：１，３００ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミンヒドロクロリド（１２５．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１７０．７ｇ，１２３６．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３４．９ｇ，６１８．０ｍｍｏｌ）を、２０分かけて４回で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機性部分を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を１０％水性重硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（１６１．０ｇ）。
【０２３４】
Ｂ．  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のＡ部由来の生成物（１６１．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）に、アクリル酸メチル（５８．０ｇ，６７４．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７０．５ｇ，１６８５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３２時間、加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、焼結ガラスろうと（２Ｌ）中の７インチ（ｉｎ．）のシリカゲルを通してろ過し、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。溶離液を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて表題化合物を得た（１１６．９ｇ，７１％）。
【０２３５】
Ｃ．  Ｂ部由来の物質（１１６．９ｇ，４０１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＦＡ（２００ｍＬ）を１５分かけて滴下した。冷却浴を取り除いた後、混合物を２．５時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、混合物がわずかに塩基性になるまで飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。有機性部分を分離し、水性部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、混合物にＤＩＰＥＡ（５７．０ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９６．３ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）を５回で４５分かけて加え、混合物を室温で１６時間、撹拌した。混合物を１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄し、有機性部分を分離し、水性部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、焼結ガラスろうと（２Ｌ）中の７インチ（ｉｎ．）のシリカゲルを通してろ過し、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。溶離液を濃縮乾固させ、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）により分離した。最初に溶離する異性体を異性体１と分類し、２番目に溶離するものを異性体２と分類した。表題化合物（異性体２）を得た（５２．６ｇ，４５％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］。
【０２３６】
製造例Ｃ２
【化１５８】
2004524297.tif 000262
１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の製造例Ｃ１由来の生成物（５２．６ｇ，１８０．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１９９ｍＬ，１９９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間、撹拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水性部部分を１０％水性重硫酸ナトリウムを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。収率：４９．８ｇ，９９％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２７６［Ｍ−１］。
【０２３７】
製造例ＢＣ２
【化１５９】
2004524297.tif 000263
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．  ４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステルヒドロクロリド（４０．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間、撹拌した。有機性部分を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の遊離アミンに、０℃で、実施例Ｃ２（異性体２，４４．８ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、撹拌し、この際に冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに５時間、室温で撹拌した。次いで、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、１０％水性重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、有機相を濃縮乾固させてエステルを得た（７６．４ｇ，１００％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４７１［Ｍ−１］。
【０２３８】
Ｂ．  ＭｅＯＨ（７６０ｍＬ）中のＡ部由来のエステル（７６．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２４２．０ｍＬ，２４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間、加熱し、次いでさららに１６時間、室温で撹拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を水（５００ｍＬ）中に採取し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水性部分を１０％水性重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた固体をヘキサン中で懸濁し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た（６７．７ｇ，９１％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４５７［Ｍ−１］。
【０２３９】
製造例Ｃ３
【化１６０】
2004524297.tif 000264
１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、リチウム塩
Ａ．  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−テトラヒドイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ）−１−酢酸（１００．４ｇ，５２０．０ｍｍｏｌ）に、メタノール中２．３Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させてエステルを得た（１０９．５ｇ，１００％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］。
【０２４０】
Ｂ．  １−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ部由来の物質（５０．５ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９．３ｇ，２７０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間、撹拌後、混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ）の残渣により両方のエナンチオマーを得、最初に溶出する異性体を異性体１と分類し、２番目に溶出する異性体を異性体２と分類した。ＥＩＳ−ＭＳ  ３０６［Ｍ＋１］。
【０２４１】
Ｃ．  Ｂ部由来の物質（１０．２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２０ｍＬ）溶液に、リチウムヒドロキシド一水和物（１．６７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍＬ）溶液を、徐々に、３０℃未満の温度を維持するように加えた。混合物を１６時間、撹拌し、次いで濃縮乾固させてリチウム塩を得た（１１．２ｇ）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］。
【０２４２】
製造例ＢＣ３
【化１６１】
2004524297.tif 000265
リチウム  ２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオネート
Ａ．  ３−（メトキシ−ｍエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１４．９ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．２４ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．３ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９８ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８３ｍｌ，５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間、窒素下で室温で撹拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に採取し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮乾固後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製してエステルを得た（１２．３ｇ，７１％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ３２１［Ｍ＋１］。
【０２４３】
Ｂ．  ３−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ部由来の物質（１．２８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液（０℃）に、ゆっくりと１．０Ｍ  ＬＡＨ（ＴＨＦ中、５．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物に、ゆっくりと５％水性一水素硫酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆａｔｅ）カリウム（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機性部分を１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．７８ｇ，７５％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２６２［Ｍ＋１］。
【０２４４】
Ｃ．  ３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（６．２７ｇ,２５．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．２３ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に加え、乾燥（８５０ｍｌＭｅＯＨ）させ、Ｂから５０ｍｌ  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の物質（９．８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。．１５分間、撹拌し、次いで、混合物を１５分間、撹拌し、シアノボロヒドリドナトリウム（２．３７ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応系を室温で１６時間、撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を水および１Ｍ  ＨＣｌ中に採取した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して表題化合物を得た（８．６２ｇ，７５％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］Ｄ。  Ｃ部由来の物質（１．１１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液（１２℃）に、水酸化リチウム（０．１０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１６時間、撹拌し、次いで濃縮乾固させて表題化合物を得た（１．０８ｇ，１００％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４４５［Ｍ＋１］。
【０２４５】
製造例Ｃ４
【化１６２】
2004524297.tif 000266
Ａ．  （１，２，３，４−テトラヒドロ−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−イル）−酢酸メチルエステル
Ｔｏ  生成物を  ｆｒｏｍ  製造例Ｃ３、Ｂ部の生成物（９．９８ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の冷却４Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させてアミンを得た（６．９ｇ，１００％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］。
【０２４６】
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
Ｂ．  ジクロロエタン（１７５ｍＬ）中のＡ部からの生成物（６．７１ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）に、３７％水性ホルムアルデヒド（２２．６ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリアセトキシボロヒドリド（３１．２ｇ，１４７．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度を維持するように冷却を維持しながら、２〜３ｇに分けて加えた。添加の完了の際に、混合物を１６時間、室温で撹拌した。次いで、ＤＣＭおよび水を加え、混合物を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール中２Ｎアンモニア、９５：５で溶離）により精製して表題化合物を得た（６．９ｇ，９６％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２２０［Ｍ＋１］。
【０２４７】
Ｃ．  ジオキサン（１２０ｍＬ）中のＢ部（４．４５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）に、水（６５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を、徐々に加え、これにより温度を３０℃未満に維持した。１６時間後、混合物を濃縮乾固させて表題化合物を得た（８．１２ｇ）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］。
【０２４８】
製造例Ｃ５
【化１６３】
2004524297.tif 000267
Ａ．  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の製造例Ｃ１由来の生成物（１１．７５ｇ，４０．４１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴下した。２時間後、溶液を濃縮乾固させ、得られた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機性部分を分離し、水層をＤＣＭ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（３．９７ｇ，５１％）。
【０２４９】
Ｂ．  （２−Ｉｓｏプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
ジクロロエタン（４６ｍＬ）中のＡ部由来の生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）に、アセトン（１．７６ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、有機性部分を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．６０ｇ，９９％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２３５［Ｍ＋１］。
【０２５０】
Ｃ．  ＭｅＯＨ（５．１ｍＬ）中のＢ部由来の生成物（０．５３ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５３ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮乾固させた。得られた残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌおよび水で希釈し、ついで、強カチオン交換樹脂にかけた。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物を樹脂からピリジン／水（１：９）で溶離した。溶離液を濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．４３ｇ，８５％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２２０［Ｍ＋１］。
【０２５１】
製造例Ｃ６
【化１６４】
2004524297.tif 000268
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸
Ａ．  （２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
製造例Ｃ５の工程Ａに記載のようにＢｏｃカーボネートを除去した、ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の製造例Ｃ１の生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．８０ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリド（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。有機性部分を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製してアルキル化イソインドールを得た（０．４３ｇ，７９％）ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］。
【０２５２】
Ｂ．  ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中のＡ部由来の生成物（０．３４ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮乾固させた。得られた残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌおよび水で希釈し、ついで、強カチオン交換樹脂にかけた。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物をで樹脂から溶離させた。溶離液を濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．３１ｇ，９８％）。ＥＩＳ−ＭＳ  １９２［Ｍ＋１］。
【０２５３】
製造例Ｃ７
【化１６５】
2004524297.tif 000269
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸
Ａ．  （２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
製造例Ｃ５の工程Ａに記載のようにＢｏｃカーボネートを除去した、ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の製造例Ｃ１の生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）に、ブチルアルデヒド（２．１６ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。有機性部分を分離し、水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：３，ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製してアルキル化イソインドールを得た（０．５１ｇ，７７％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２４９［Ｍ＋１］。
【０２５４】
Ｂ．  ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）中のＡ部由来の生成物（０．４７ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．０８ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮乾固させた。残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌおよび水で希釈し、ついで強カチオン交換樹脂にかけた。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）を用いて樹脂から溶離させた。溶離液を濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．２８ｇ，６４％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２３４［Ｍ＋１］。
【０２５５】
製造例Ｃ８
【化１６６】
2004524297.tif 000270
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸カリウム
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の製造例Ｃ６、Ａ部（２．６５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）に、トリメチルシラノレートカリウム（１．６６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２日間、撹拌した。濃縮乾固後、得られた粘性の固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で乾燥させて表題化合物を得た（２．７３ｇ，９２％）。ＥＩＳ−ＭＳ  １９２［Ｍ＋１］。
【０２５６】
製造例Ｃ９
【化１６７】
2004524297.tif 000271
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ．  ２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ中のＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ（２．３７ｇ，８．３６６ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩、加熱還流し、濃縮乾固させて表題化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  １９８  ［Ｍ＋１］。
【０２５７】
Ｂ．  ２−エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
Ａ部由来の物質（１．６５ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３５ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物（０℃）に、ゆっくりとクロロギ酸エチル（０．８５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（２．１７ｇ，９６％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２７０［Ｍ＋１］。
【０２５８】
Ｃ．  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−エチルエステル
Ｂ部由来の物質（２．１７ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．２５４ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）および３：１  氷酢酸／濃硫酸（１０ｍｌ）の混合物を室温で４８時間、撹拌した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機性部分を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、表題化合物を得た（１．３１ｇ，５８％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２８２［Ｍ＋１］。
【０２５９】
Ｄ．  ７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸
５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＣ部由来の生成物（１．３１ｇ，４．６５６ｍｍｏｌ）を２４時間、加熱還流した。次いで、溶液を濃縮乾固させた。得られた白色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を得た（０．８７ｇ，８１％）。ＥＩＳ−ＭＳ  １９６［Ｍ＋１］。
【０２６０】
Ｅ．  １：１  ジオキサン／水（２０ｍｌ）中のＤ部由来の生成物（０．８７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（０．９０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３６ｍＬ，１６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機性部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．６４ｇ，５８％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４［Ｍ＋１］。
【０２６１】
製造例Ｃ１０
【化１６８】
2004524297.tif 000272
３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ｄｉカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例Ｃ１０の化合物を、製造例Ｃ９に記載の手段と実質的に類似の手段に従うことによりα−メチル−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅから製造し、表題化合物を得た（１．７ｇ）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］。
【０２６２】
製造例Ｃ１１
【化１６９】
2004524297.tif 000273
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−ブタ−２−エノイン酸（ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモベンジルアミン（７．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）をトリブチルアミン（１２ｍＬ）に溶解し、減圧下で脱気した。次いで、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で脱気した。次いで、ｔｒａｎｓ−エチルクロトネート（ｃｒｏｔｏｎａｔｅ）（６．２５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。チューブをシールし、混合物を１１０℃まで４８時間、加熱した。溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、表題化合物を黄色油状物として得た（１．６ｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
製造例Ｃ１２
【化１７０】
2004524297.tif 000274
（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の製造例Ｃ１１（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌し、黄色油状物まで濃縮した。ＴＥＡ（５ｍＬ）を加え、溶液を１５分間撹拌し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２
、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中５％２Ｎ  ＮＨ３で溶離）による精製により、表題化合物を清澄な油状物として得た（１．０ｇ，９２％）。
【０２６４】
製造例Ｃ１３
【化１７１】
2004524297.tif 000275
１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、続いてＴＥＡ（０．７１ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで昇温させ、７２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、清澄な油状物まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、表題化合物を清澄な油状物として得た（１．１８ｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１．５Ｈ），１．７５（ｓ，１．６Ｈ），１．６８（ｓ，１．４Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）。
【０２６５】
製造例Ｃ１４
【化１７２】
2004524297.tif 000276
１−カルボキシメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例Ｃ１３の化合物（１．１４ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水酸化リチウム（４７０ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間、撹拌した。水酸化リチウム（３４０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約２４時間、撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体まで濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶化して表題化合物を得た（８５０ｍｇ，８２％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，０．４Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−７５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，９Ｈ）。
【０２６６】
製造例Ｃ１５
【化１７３】
2004524297.tif 000277
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ｄｉカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ｃ１５を、製造例Ｃ９に記載の手段と同一の手段に従うことにより、Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−Ｄ−Ｐｈｅから製造した。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４  ［Ｍ＋１］。
【０２６７】
製造例ＢＣ４
【化１７４】
2004524297.tif 000278
４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド（０．４３２ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）に、製造例Ｃ１３の化合物（０．５０４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２３３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。これを、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５２ｍＬ）を添加した。溶液を、３時間、撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、８０：２０）により精製して表題化合物を白色固体として得た（０．７２４ｇ，８６％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４８７．２［Ｍ＋１］。
【０２６８】
製造例ＢＣ５
【化１７５】
2004524297.tif 000279
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
ＤＣＭ製造例ＢＣ４中の化合物（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を２時間、静置した。濃縮乾固後、ジアステレオマーを逆層ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）／ＣＨ３ＣＮ，９０：１０〜６０：４０、続いて直線勾配で溶離］により分離した。最初に溶離した異性体を異性体１と分類し、２番目のものを異性体２と分類した。両方の異性体についてＥＩＳ−ＭＳ  ３８７．１［Ｍ＋１］。
【０２６９】
製造例ＢＣ６
【化１７６】
2004524297.tif 000280
１−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−メチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １：１（４ｍＬ）中の製造例ＢＣ５の化合物（異性体１，０．３２１ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５３ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏを加えた。混合物を１２時間、撹拌し、次いで粗混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．３３ｇ，８１％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４８７．１［Ｍ＋１］。
【０２７０】
製造例ＢＣ７
【化１７７】
2004524297.tif 000281
１−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−メチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
製造例ＢＣ７の化合物を、製造例ＢＣ６に記載の手段と実質的に同一の手段に従うことにより製造例ＢＣ５の化合物から製造した（異性体２）。
【０２７１】
製造例ＢＣ８
【化１７８】
2004524297.tif 000282
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，異性体１
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ  １：１（１０ｍＬ）中の製造例ＢＣ６由来の生成物（異性体１，０．３３０ｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間、撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、２５％  ＫＨＳＯ４でｐＨ４まで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固させて表題化合物を得た（０．３３５ｇ）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４７３．２［Ｍ＋１］。
【０２７２】
製造例ＢＣ９
【化１７９】
2004524297.tif 000283
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
製造例ＢＣ９を、製造例ＢＣ８に記載の手段と実質的に類似の手段に従うことにより、製造例ＢＣ７（異性体２）の化合物から製造した（収率、０．２６ｇ，９５％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４７３．３［Ｍ＋１］。
【０２７３】
製造例ＢＣ１０
【化１８０】
2004524297.tif 000284
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
１，１−ジメチルＴＩＣ（２４０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（３２２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ，４４．６８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇＳｉＯ２、直線勾配、４０ｍＬ／分、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分、および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７分）によるジアステレオマーの精製および分離により、表題化合物を得た。
【０２７４】
製造例ＢＣ１１
【化１８１】
2004524297.tif 000285
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の１：１混合物中の製造例ＢＣ１０（５．９５ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水素化物（０．７５ｇ，１７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間、攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で乾固させて表題化合物を得た（６．１８ｇ，９８％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ３８７［Ｍ＋１］。
【０２７５】
製造例ＢＣ１２
【化１８２】
2004524297.tif 000286
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
Ａ．  Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド（８８３ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、製造例Ｃ３（異性体１）（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９２ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（８０５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間、攪拌した。反応混合物を混合物、ＣＨ２Ｃｌ２−水（１：１）に注ぎ、有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））による最終的な精製により、所望の化合物を白色固体として得た（１．３８ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋−１）。
Ｂ．  上記で形成したエステル（１．３８ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．１５ｍＬ，１４．１５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応系を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌの際にｐＨを約１に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートさせて表題化合物を白色固体として得た（１．３２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋−１）。
【０２７６】
製造例ＢＣ１３
【化１８３】
2004524297.tif 000287
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
製造例ＢＣ１３の化合物を、製造例ＢＣ１２に記載の手段と実質的に類似する以下の手段により製造例Ｃ３（異性体２）から製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋−１）。
【０２７７】
製造例ＢＣ１４
【化１８４】
2004524297.tif 000288
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
Ａ．  Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド（１．３７ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、製造例Ｃ６（１．２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８３ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５５ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間、撹拌した。反応混合物を、混合物ＣＨ２Ｃｌ２−水（１：１）に注ぎ、有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９５：５：５）による最終的な精製により、所望の化合物を固体として得た（１．７１ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
Ｂ．  上記で形成したエステル（１．７１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．１ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、混合物を室温で１時間、撹拌した。反応系を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌの添加の際にｐＨを約１に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートさせて表題化合物を固体として得た（１．６ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋＋１）。
【０２７９】
化合物３０００の製造
手段ＡＡＡ
【化１８５】
2004524297.tif 000289
【０２８０】
化合物３０００
化合物３０２５（４．００ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍイソ−ブチルマグネシウムブロミド（２１．３４ｍＬ，４２．６９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔｏＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固させた。表題化合物を精製することなくきれいに回収した。収率：３．７１ｇ，８４％，ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．３。
【０２８１】
化合物３００１の製造例
手段ＢＢＢ
【化１８６】
2004524297.tif 000290
【０２８２】
化合物３００１
４−ヘプタナール（ｈｅｐｔａｎａｌ）（５．００ｇ，４３．８６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（８．１６ｇ，４３．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、酢酸（２．６３ｇ，４３．８６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮＢＨ３（２．７６ｇ，４３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、濃縮して粘性の油状物を得た。粗物質を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ）（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（８０／２０）で溶離）により精製した。収率５．１ｇ，４１％，ＥＳ  ＭＳ（ｍ＋１）２８５．３。
【０２８３】
特定のＡドメイン片の製造手段を、以下に記載する。
【０２８４】
化合物３００２の製造
手段ＣＣＣ
【化１８７】
2004524297.tif 000291
【０２８５】
化合物３００２
α−ブロモエチルバレエート（２２．６６ｇ，１０８．３７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０．１５ｇ，１０８．３７）、Ｅｔ３Ｎ（１５．２ｍＬ，１０８．３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１６時間、加熱還流した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５倍）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、および濃縮乾固させた。粗物質をＴＦＡ（２５ｍＬ）中に採取し、３０分間攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。得られた残渣をＨ２Ｏ中に採取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、所望のアミンをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固させ、得られた残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，５０ｍＬ）中に採取し、Ｂｏｃ２Ｏ（７．２５ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５９ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈（１０倍）後、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：２５．４ｇ，７５％。イオンスプレーＭＳ：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
化合物３００３の製造例
【０２８６】
手段ＤＤＤ
【化１８８】
2004524297.tif 000292
化合物３００３
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物３００２（２．２６ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）に、０℃でＬＡＨ（０．５７１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加の完了の際に、混合物を１時間撹拌し、次いで連続的に、Ｈ２Ｏ（０．５７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）を用いてクエンチした。得られたアルミニウム塩を室温で１時間撹拌し、次いでろ過により取り除いた。ろ液を濃縮乾固させた。収率、１．６５ｇ，８５％。イオンスプレーＭＳ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
化合物３００４の製造例
手段ＥＥＥ
【化１８９】
2004524297.tif 000293
化合物３００４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３００３（１．６３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）（０℃）に、ＰＰｈ３（１．７２ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を加え、フタルイミド（１．１５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および混合物を１０分間攪拌し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．０４ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）加えた。攪拌を１時間続け、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで１０倍に希釈し、有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率２．１６ｇ、９０％。イオンスプレーＭＳ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
化合物３００５の製造例
手段ＦＦＦ
【化１９０】
2004524297.tif 000294
化合物３００５
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３００４（２．１５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（１．７ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、懸濁液を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機物を濃縮乾固させてた。収率：１．３６ｇ，９４％。イオンスプレーＭＳ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
化合物３００６の製造例
手段ＧＧＧ
【化１９１】
2004524297.tif 000295
化合物３００６
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物３００５に、Ｋ２ＣＯ（３．４３ｇ，２４．８５ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．９３ｍＬ，１２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で４８時間攪拌し、次いでＥｔＯＨで１０倍に希釈した。有機物をＨ２Ｏで希釈し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：５：５，ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ−ＭｅＯＨで溶出）により精製した。収率：１．２３ｇ，７６％。イオンスプレーＭＳ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
化合物３００７の製造例
手段ＨＨＨ
【化１９２】
2004524297.tif 000296
化合物３００７
ＫＣＮ（１．６１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．６ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。次いで、１Ｍ水性ＨＣｌ（２３．９ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（２．０ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）および混合物を２０時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを注ぎ、水相をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：１→３：１）により精製して３００７を得た（４．２ｇ）。
【０２９１】
化合物３２００の製造例
手段ＩＩＩ
【化１９３】
2004524297.tif 000297
化合物３２００
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３１０２（２塩酸塩）（３３２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＢＣ２（６３８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を、２３℃で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製してカップリングした生成物を生じさせた。塩化メチレン／ＴＦＡ（１：１，２０ｍＬ）中、Ｂｏｃ基を室温で２時間、攪拌することにより取り除いた。溶媒を取り除き、残渣をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ→ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）で精製した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ中０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、１０分間攪拌した。溶媒の最終的なエバポレーションにより、所望の生成物３２００を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋＋１）。
【０２９２】
以下の化合物は、実質的に手段ＣまたはＨＨＨに類似する手段を用いて（適切な場合）、モノ保護ピペラジンおよび適切なケトンまたはアルデヒドから製造した。
【０２９３】
【表１８】
2004524297.tif 000298
【０２９４】
以下の化合物は、適切な手段（表を参照のこと）および実質的にＡＡＡ、ＢＢＢまたはＧＧＧに類似する手段（適切な場合）から製造した。
【０２９５】
【表１９−１】
2004524297.tif 000299
【表１９−２】
2004524297.tif 000300
【０２９６】
化合物３１００〜３１０６は、実質的にＸに類似する手段により置換Ｂｏｃ−保護ピペラジンから製造した。
【０２９７】
【表２０−１】
2004524297.tif 000301
【表２０−２】
2004524297.tif 000302
【０２９８】
化合物３０００、３００１、３１０５および３００６は、適切に置換したピペラジンから、実質的にＺに類似する手段から製造した。
【０２９９】
【表２１】
2004524297.tif 000303
【０３００】
化合物３０００および３２０２は、適切に置換したピペラジンから、実質的に手段ＩＩＩに類似する手段を用いて製造した。
【０３０１】
【表２２】
2004524297.tif 000304
化合物３２５０〜３２５３は、実質的にＡＡに類似する手段によりＢｏｃ−保護前駆体から製造した。
【０３０２】
【表２３】
2004524297.tif 000305
【０３０３】
製造例Ｇ１
【化１９４】
2004524297.tif 000306
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中２−フルオロフェニル酢酸エステル（５．３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）および触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを加えた。混合物を１２時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却させた。得られた析出物をろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。
収率：７．５２ｇ，９７％。ＥＩＳ−ＭＳ２４８．１［Ｍ＋１］。
【０３０４】
製造例Ｇ２
【化１９５】
2004524297.tif 000307
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の製造例Ｇ１の化合物（７．５２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（８．５ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペラジン（５．６７ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。濃縮乾固した後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に採取し、有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で濃縮した。収率：１０．２ｇ，９５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３５３．２［Ｍ＋１］。
【０３０５】
製造例Ｇ３
【化１９６】
2004524297.tif 000308
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中製造例Ｇ２の化合物（１．５７ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（４．４５ｇ，１１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮乾固させた。得られた酸生の塩をＨ２Ｏ中に採取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、水層を、５Ｎ  ＨＣｌを注意深く添加することによりわずかに酸性にした（ｐＨ４−５）。所望の酸をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮乾固した。収率：１．２ｇ，８０％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３３９．２［Ｍ＋１］。
【０３０６】
製造例Ｇ４
【化１９７】
2004524297.tif 000309
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ３の化合物（１．１１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノホスフェート（０．５５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４０ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。収率：１．２５ｇ，９７％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３９４．３［Ｍ＋１］。
【０３０７】
製造例Ｇ５
【化１９８】
2004524297.tif 000310
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の製造例４の化合物（０．６９８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固した後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに採取し、所望の「遊離」アミンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮乾固させた。収率：５０８ｍｇ，９８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋１］。
【０３０８】
製造例Ｇ６
【化１９９】
2004524297.tif 000311
製造例１〜５に実質的に記載されている手段に従うことにより、製造例Ｇ６の化合物を２，４−ジフルオロフェニル酢酸エステルから製造した。ＥＩＳ−ＭＳ  ３１２．２［Ｍ＋１］。
【０３０９】
実施例Ｇ１
【化２００】
2004524297.tif 000312
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ５の化合物（０．３４４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ２の化合物（異性体２，０．５３８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４４６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に採取し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：０．６５４ｇ，７４％。ＥＩＳ−ＭＳ  ７３４．１［Ｍ＋１］。
【０３１０】
実施例
実施例Ｇ２
【化２０１】
2004524297.tif 000313
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ１の化合物（０．６５４ｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固した後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させた。収率：０．５４０ｇ，８５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ６３４．３［Ｍ＋１］。
【０３１１】
実施例Ｇ３
【化２０２】
2004524297.tif 000314
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ６の化合物（０．２９８ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ２の化合物ＢＣ２（異性体２，０．４３９ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６４ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に採取し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：０．６３７ｇ，８９％。ＥＩＳ−ＭＳ  ７５２．２［Ｍ＋１］。
【０３１２】
実施例Ｇ４
【化２０３】
2004524297.tif 000315
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ３の化合物（０．６３５ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固させた後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させた。収率：６６９ｍｇ，９０％。ＭＳ（ＥＳ）６５２．２［Ｍ＋１］。
【０３１３】
実施例Ｇ５
【化２０４】
2004524297.tif 000316
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の製造例Ｇ５の化合物（０．０４７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ１（０．０８ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に採取し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：０．１００ｇ，８５％。ＭＳ（ＥＳ）ＮＡ［Ｍ＋１］。
【０３１４】
実施例Ｇ６
【化２０５】
2004524297.tif 000317
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例５の化合物（０．１０ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させた。収率：６５ｍｇ，５５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ＮＡ［Ｍ＋１］。
【０３１５】
製造例Ｇ７
【化２０６】
2004524297.tif 000318
製造例Ｇ６の化合物（０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）にＮ−Ｂｏｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ（０．３２５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２０９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濃縮した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。収率：３０８ｍｇ，４８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ５９３．２［Ｍ＋１］。
【０３１６】
製造例Ｇ８
【化２０７】
2004524297.tif 000319
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の製造例Ｇ７の化合物（０．６９８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに採取し、所望の「遊離」アミンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を濃縮乾固させた。収率：５０８ｍｇ，９８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋１］。
【０３１７】
実施例Ｇ７
【化２０８】
2004524297.tif 000320
製造例Ｇ８の化合物（０．１９６ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）に、イソキノリン  ３−カルボン酸（０．０７６ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７７ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６２ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出）により精製した。収率：２５３ｍｇ，９８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ６４８．３［Ｍ＋１］。
【０３１８】
製造例Ｇ９
【化２０９】
2004524297.tif 000321
製造例Ｇ９の化合物を、製造例Ｇ１〜Ｇ５に記載の手段と実質的に類似の手段に従って、２，４−ジフルオロフェニル酢酸エステルから製造した。ＥＩＳ−ＭＳ３２６．２［Ｍ＋１］。
【０３１９】
実施例Ｇ８
【化２１０】
2004524297.tif 000322
ＤＣＭ（４ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中の製造例Ｇ９の化合物（０．２５２ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ２の化合物（異性体２，０．３５５ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９５ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に採取し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：５：５で溶離，ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ−ＭｅＯＨ）により精製した。収率：０．４３８ｇ，７４％。ＥＩＳ−ＭＳ７６６．３［Ｍ＋１］。
【０３２０】
実施例Ｇ９
【化２１１】
2004524297.tif 000323
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ８の化合物（０．４３８ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させた。収率：３８８ｍｇ，９６％。ＥＩＳ−ＭＳ６６６．３［Ｍ＋１］。
【０３２１】
製造例Ｇ１０
【化２１２】
2004524297.tif 000324
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の製造例Ｇ４の化合物（０．４０７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１．３ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を、温度が−７０℃を超えないように加えた。添加の完了の際に、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１３ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ、これを塩基アルミナのショートカラムに通した）を加えた。混合物を３０分かけて室温まで昇温させ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：２２０ｍｇ，５２％。ＥＩＳ−ＭＳ  ４０８．３［Ｍ＋１］。
【０３２２】
製造例Ｇ１１
【化２１３】
2004524297.tif 000325
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ１０の化合物（０．２２０ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに採取し、所望の「遊離」アミンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮乾固させた。収率：１３７ｍｇ，８３％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３０８．２［Ｍ＋１］。
【０３２３】
実施例Ｇ１０
【化２１４】
2004524297.tif 000326
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ１１の化合物（０．１３６ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ２（異性体２，０．２０３ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６８ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に採取し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで乾燥させ、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：０．３１０ｇ，９４％。ＥＩＳ−ＭＳ  ７４８．３［Ｍ＋１］。
【０３２４】
実施例Ｇ１１
【化２１５】
2004524297.tif 000327
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ１０の化合物（０．３０８ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させた。収率：３２４ｍｇ，９０％。ＥＩＳ−ＭＳ  ６４８．３［Ｍ＋１］。
【０３２５】
製造例Ｇ１２
【化２１６】
2004524297.tif 000328
製造例Ｇ４のエナンチオマー（５．２５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）カラムを用いてキラルクロマトグラフィー（７％ＩＰＡ、９３％ヘプタン、０。２％ＤＭＥＡ含有、１ｍＬ／分で溶出）により分離した。最初に溶離する異性体を異性体１と分類し（２．４９ｇ）、第２に溶離する異性体を異性体２と分類する（２．３４ｇ）。
【０３２６】
製造例Ｇ１３
【化２１７】
2004524297.tif 000329
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の製造例Ｇ１２の化合物の異性体１（２．４９ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をＮａＯＨに採取し、所望の「遊離」アミンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮乾固させた。収率：１．５５ｇ，８３％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋１］。
【０３２７】
製造例Ｇ１４
【化２１８】
2004524297.tif 000330
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の製造例Ｇ１２の化合物の異性体２（２．３４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに採取し、所望の「遊離」アミンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮乾固させた。収率：１．６６ｇ，９５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋１］。
【０３２８】
実施例Ｇ１２〜Ｇ１３
実施例Ｇ１２〜Ｇ１３の化合物を、実施例Ｇ１０〜Ｇ１１に実質的に類似する手段に従って、適切なＡドメインおよび製造例ＢＣ２の化合物（異性体２）から製造した。
【化２１９】
2004524297.tif 000331
【表２４】
2004524297.tif 000332
【０３２９】
製造例Ｇ１５
【化２２０】
2004524297.tif 000333
エステル（製造は、製造例Ｇ２に記載）（４．６８ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２．９７ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、さらに２０当量のＮａＯＨを加えた。混合物を２４時間以上攪拌し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＨ２Ｏに採取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ５−６）を用いて水層をわずかに酸性にした。所望の酸をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。収率：１．６ｇ，３８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２８７．２［Ｍ＋１］。
【０３３０】
製造例Ｇ１６
【化２２１】
2004524297.tif 000334
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ１５の化合物（１．５９ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（０．８４ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．６９ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９３ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈（１０倍）した後、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。収率：１．５１ｇ，８０％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３４２．３［Ｍ＋１］。
【０３３１】
製造例Ｇ１７
【化２２２】
2004524297.tif 000335
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ１６の化合物（０．５５ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに採取し、所望のアミンをＥｔＯＡｃに抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。収率：定量分析（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２４２．２［Ｍ＋１］。
【０３３２】
実施例Ｇ１４
【化２２３】
2004524297.tif 000336
上記の表題化合物を、実施例Ｇ５に記載の手段と実質的に類似の手段に従うことにより、製造例Ｇ１７の化合物（０．２８１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および製造例ＢＣ１の化合物から製造した。収率：６７０ｍｇ，８５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ６８３．４［Ｍ＋１］。
【０３３３】
実施例Ｇ１５
【化２２４】
2004524297.tif 000337
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ１４の化合物（０．６６５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＨＣＬ  ９０：１０〜６０：４０、続いて、直線勾配で溶離）により精製した。収率：５４０ｍｇ，８５％。ＥＩＳ−ＭＳ  ５８２．３［Ｍ＋１］。
【０３３４】
製造例Ｇ１８
【化２２５】
2004524297.tif 000338
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル−４−メチルバレエート（２．５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、カニューレ針により−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭素（１．１８ｍＬ，２３．０４ｍｍｏｌ）溶液に移し、得られた混合物を室温まで昇温させる（３０分間）。ｐＨ７緩衝液（２０ｍＬ）でクエンチした後、有機相を飽和メタ重硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮乾固させた。粗物質を、さらに精製することなく採取した。
【０３３５】
製造例Ｇ１９
【化２２６】
2004524297.tif 000339
製造例Ｇ１８の化合物（１９．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．５７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を加え、混合物を４時間、加熱還流した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで１０倍に希釈し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。収率：１．４１ｇ，２３％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３１５．２［Ｍ＋１］。
【０３３６】
製造例Ｇ２０
【化２２７】
2004524297.tif 000340
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１，１１ｍＬ）中の製造例Ｇ１９の化合物（１．４１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（１．７９ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をＨ２Ｏに採取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで水層を５Ｎ  ＨＣｌでわずかに酸性にした（ｐＨ４〜６）。所望の酸をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮乾固させた。収率：１．０５ｇ，７８％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３０１．２［Ｍ＋１］。
【０３３７】
製造例Ｇ２１
【化２２８】
2004524297.tif 000341
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ２０の化合物（１．０３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノホスホネート（０．５７ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４２ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０倍）で希釈後、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製した。収率：０．９ｇ，７４％。ＥＩＳ−ＭＳ  ３５６．３［Ｍ＋１］。
【０３３８】
製造例Ｇ２２
【化２２９】
2004524297.tif 000342
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の製造例Ｇ２１の化合物（０．９ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ中に採取し、所望のアミンをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。収率：４８５ｍｇ，７５％。ＥＳＩ−ＭＳ  ２５６．２［Ｍ＋１］。
【０３３９】
実施例Ｇ１６
【化２３０】
2004524297.tif 000343
実施例Ｇ１６の化合物を、製造例Ｇ１４に記載の手段と実質的に類似する手段に従って、製造例Ｇ２２の化合物（０．１９３ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）および製造例ＢＣ２（異性体２，０．３４６ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）から製造した。。収率：４２０ｍｇ，８０％。ＥＩＳ−ＭＳ  ６９６．３［Ｍ＋１］。
【０３４０】
実施例Ｇ１７
【化２３１】
2004524297.tif 000344
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例Ｇ１６の化合物（０．４２０ｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を逆相ＨＰＬ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．０５％ＨＣＬ／ＣＨ３ＣＮ，９０：１０〜６０：４０、続いて直線勾配）により精製した。収率：３６２ｍｇ，９０％。ＥＩＳ−ＭＳ  ５９６．３［Ｍ＋１］。
【０３４１】
製造例Ｇ２３
【化２３２】
2004524297.tif 000345
シクロヘキシル酢酸（２５．０ｇ，１７５．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５１．３ｍＬ，７０３．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。次いで、ＮＢＳ（３７．５ｇ，２１１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の懸濁液を加え、ＨＢｒ（４８％）（１５滴）を加えた。反応系を８５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を注意深く冷ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに採取した。得られた溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離、３０：１）により精製してα−ブロモエステル（９５％）を淡黄色油状物として得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２３５．１［Ｍ＋＋１］。
【０３４２】
製造例Ｇ２４
【化２３３】
2004524297.tif 000346
無水ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の製造例Ｇ２３の化合物（２５．０ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２９．３ｇ，２１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０．８ｇ，１１１．６ｍｍｏｌ）および触媒量のｎＢｕ４ＮＩ（７．８５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，９：１で溶離）により精製して表題化合物を白色固体として得た（３４％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ３４１．２［Ｍ＋＋１］。
【０３４３】
製造例Ｇ２５
【化２３４】
2004524297.tif 000347
アセトン（２２ｍＬ）中の製造例Ｇ２４の化合物（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）に、０℃でジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間反応させ、次いで室温で２．５時間反応させる。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＫＯＨを加えてｐＨを６〜７に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて固体として表題化合物を得た（７０％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ３２６．７［Ｍ＋＋１］。
【０３４４】
製造例Ｇ２６
【化２３５】
2004524297.tif 000348
ＤＣＭ（４．８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の製造例Ｇ２５の化合物（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１１４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１５５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（２２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩、室温で攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７：３で溶離）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護アミドを油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌した。濃縮乾固後、得られた固体を２回、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（５８％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２８１．９［Ｍ＋＋１］。
【０３４５】
製造例Ｇ２７
【化２３６】
2004524297.tif 000349
製造例Ｇ２６に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてピロリジンおよび製造例Ｇ２５の化合物を用いて、表題化合物を製造した（４０％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ２７９．８［Ｍ＋＋１］。
【０３４６】
実施例Ｇ１８〜Ｇ１９
実施例Ｇ１８〜Ｇ１９の化合物を、実施例Ｇ３〜Ｇ４に記載の手段に実質的に類似する手段に従って、適切なＡドメインおよび製造例ＢＣ２の化合物から製造した。
【化２３７】
2004524297.tif 000350
【表２５】
2004524297.tif 000351
【０３４７】
製造例Ｇ２７．５
【化２３８】
2004524297.tif 000352
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．  ４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（２３．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（７５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液（０℃）に、ＥＤＣ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温で４時間攪拌した。水（４×２００ｍＬ）で洗浄後、合わせた水性部分をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機性部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製してエステルを得た（４３．０ｇ，８３％）。ＥＩＳ  ＭＳ４７３［Ｍ＋１］。
【０３４８】
Ｂ．  ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の上記の形成したエステル（４３．０ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）（０℃）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２２７．０ｍＬ，２２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を水（２００ｍＬ）中で懸濁した。水層を５Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮乾固させて表題化合物を得た（３９．０ｇ，９３％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］。
【０３４９】
製造例Ｇ２８
【化２３９】
2004524297.tif 000353
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．  ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル塩酸塩（４０．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。有機性部分を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の遊離アミン（０℃）に、実施例８２（異性体２，４４．８ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、この時点で冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに５時間、室温で攪拌した。次いで、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、１０％水性重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させてエステルを得た（７６．４ｇ，１００％）。ＥＩＳ−ＭＳ  ４７１［Ｍ−１］。
【０３５０】
Ｂ．ＭｅＯＨ（７６０ｍＬ）中のＡ部（７６．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）由来のエステルに、１Ｎ  ＮａＯＨ（２４２．０ｍＬ，２４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱し、次いでさらに１６時間、室温で攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣を水（５００ｍＬ）中に採取し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水性部分を１０％水性重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。得られた固体をヘキサン中で懸濁し、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得た（６７．７ｇ，９１％）。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４５７［Ｍ−１］。
【０３５１】
スルホン化誘導体およびそれ以上の製造例
製造例ＳＭ１
【化２４０】
2004524297.tif 000354
Ａ．  （２−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｔｏ  ａ  混合物  ｏｆ  ２−ブロモベンジルアミンヒドロクロリド（１２５．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０．７ｇ，１２３６．０ｍｍｏｌ）の５０％テトラヒドロフラン／水中の混合物（３００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３４．９ｇ，６１８．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて２０分かけて加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機性部分を分離し、水性部分を酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。合わせた酢酸エチル部分を１０％水性重硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機性部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１６１．０ｇ）。
【０３５２】
Ｂ．  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル：
Ａ部由来の物質（１６１．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５８．０ｇ，６７４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７０．５ｇ，１６８５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄した。水性部分を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、燒結ガラス漏斗（２Ｌ）中のシリカゲル（７インチ（ｉｎ．））（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）でろ過した。溶離物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて表題化合物を得た（１１６．９ｇ，７１％）。
【０３５３】
Ｃ．  Ｂ部由来の物質（１１６．９ｇ，４０１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸を１５分かけて滴下した。冷却浴を取り除いた後、混合物を２．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、混合物がわずかに塩基性になるまで飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。有機性部分を分離し、水性部分をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．０ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９６．３ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）を５回に分けて、４５分かけて添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄した。有機性部分を分離し、水性部分をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、燒結ガラス漏斗（２Ｌ）中のシリカゲル（７インチ）によりろ過した（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）。溶離物を減圧下で濃縮し、残渣のキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）により表題化合物を得た（５２．６ｇ，４５％）。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝２９２。
【０３５４】
製造例ＳＭ２
【化２４１】
2004524297.tif 000355
メチルアルコール（５００ｍＬ）中の製造例ＳＭ１由来の物質（５２．６ｇ，１８０．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１９９．０ｍＬ，１９９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出した。水性部分を１０％銃硫酸ナトリウムを用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、減圧下で２回濃縮して表題化合物を得た（４９．８ｇ，９９％）。
質量スペクトル：Ｍ−１＝２７６。
【０３５５】
製造例ＳＭ３
【化２４２】
2004524297.tif 000356
Ａ．  ３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（２３．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（３０．８ｇ，１１１．０）および４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液（０℃）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌する。氷浴を取り除き、室温で４時間攪拌する。水（各２００ｍＬ）で４回洗浄する。合わせた水性部分をジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機性部分をブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を得る（４３．０ｇ，８３％）。
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝４７３。
【０３５６】
Ｂ．  Ａ部由来の物質（４３．０ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１７０ｍＬ）中の溶液（０℃）に、１Ｎ水酸ナトリウム（２２７．０ｍＬ，２２７．０ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分後氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）中で懸濁する。５Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調整し、酢酸エチルを用いて水層を４回（各２００ｍＬ）抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（３９．０ｇ，９３％）。
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝４５９。
【０３５７】
実施例Ｓ１
【化２４３】
2004524297.tif 000357
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−｛４−［２−アセチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミドヒドロクロリド
Ａ．  ４−［２−アセチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液（３ｍＬ）に、ゆっくりと塩化アセチル（０．０６ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、有機性部分を分離する。水性部分を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（０．２８ｇ，１００％）。
【０３５８】
Ｂ．  Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−アセトアミド：
Ａ部由来の物質（０．２８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。１時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配する。有機性部分を分離し、水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（０．１５ｇ，７３％）。
【０３５９】
Ｃ．  ３−［２−｛４−［２−アセチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造例ＳＭ３由来の生成物（０．２８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｂ部由来の物質（０．１５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスフェート（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間攪拌し、１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄する。有機性部分を分離し、水性部分を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮し．クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５％エタノール，酢酸エチル）により表題化合物を得る（０．２３ｇ，５２％）。
【０３６０】
Ｄ．  Ｃ部由来の物質（０．２２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。１時間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ  塩酸（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させる。得られた固体を逆層分取ＨＰＬＣにかけ、減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を得る（８９ｍｇ，４５％）。
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝６０６。
【０３６１】
実施例Ｓ２
【化２４４】
2004524297.tif 000358
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（1-（4-クロロ-ベンジル）-2-{4-[1-（2-フルオロ-フェニル）-2-プロピオニルアミノ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル）-アミド塩酸塩
Ａ．  ４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（０．０７ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１時間後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．２９ｇ，９９％）を得る。
【０３６２】
Ｂ．Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−プロピオンアミド：
Ａ部由来の物質（０．２９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。３０分間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの間で分配する。有機性部分を分離し、水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（０．１７ｇ，７７％）。
【０３６３】
Ｃ．  ３−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造例ＳＭ３由来の生成物（０．３０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｂ部由来の物質（０．１７ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間攪拌し、１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄する。有機性部分を分配し、水性部分を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５％エタノール，酢酸エチル）により混合物を得、これを再度クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，０．２５％ＮＨ４ＯＨ／２．２５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得る（０．２３ｇ，５３％）。
【０３６４】
Ｄ．  Ｃ部由来の物質（０．２１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。３０分間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させる。得られた固体をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，２％（９：１  メタノール：ＮＨ４ＯＨ）／ジクロロメタン〜１００％メタノール）にかけて、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を得る（７３ｍｇ，３８％）。
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝６２０。
【０３６５】
実施例Ｓ３
【化２４５】
2004524297.tif 000359
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（1-（4-クロロ-ベンジル）-2-{4-[1-（2-フルオロ-フェニル）-2-イソブチリルアミノ-エチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル）-アミド塩酸塩
Ａ．  ４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソブチリルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０９ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１時間後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（０．２６ｇ，８６％）。
【０３６６】
Ｂ．  Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−イソブチルアミド（ｉｓｏｂｕｔｙｒアミド）：
Ａ部由来の物質（０．２５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。２０分間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配する。有機性部分を分配し、水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（０．１５ｇ，６０％）。
【０３６７】
Ｃ．  ３−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソブチリルアミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造例ＳＭ３由来の生成物（０．２６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｂ部由来の物質（０．１５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間攪拌し、１０％水性重硫酸ナトリウムで洗浄する。有機性部分を分離した後、水性部分を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５％エタノール，酢酸エチル）により表題化合物（０．１７ｇ，４２％）を得る。
【０３６８】
Ｄ．  Ｃ部由来の物質（０．１７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。１時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥する。得られた固体をクロマトグラフィー（逆相分取ＨＰＬＣ）にかけ、減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて表題化合物を得る（９０ｍｇ，５８％）。
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝６３４。
【０３６９】
実施例Ｓ４
【化２４６】
2004524297.tif 000360
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド２塩酸塩
Ａ．  ４−（２−アミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を取り除き、混合物を１６時間攪拌する。混合物を１０％水性重硫酸ナトリウムで１回洗浄し、有機性部分を分離する。水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて表題化合物（０．２５ｇ，５７％）を得る。
質量スペクトル：Ｍ−１＝４５０。
【０３７０】
Ｂ．  ４−［１−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ部由来の物質（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで１時間加熱還流する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機性部分を分離し、水性部分を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル，６０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物（０．１０ｇ，４５％）を得る。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝４１６。
【０３７１】
Ｃ．  １−［１−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン：
Ｂ部由来の物質（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配する。有機性部分を分離し、水性部分をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（７６ｍｇ，１００％）。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝３２８。
【０３７２】
Ｄ．  １−［（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−メチル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｃ部由来の物質（０．０７４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、混合物を１０％水性重硫酸ナトリウムで１回洗浄する。有機性部分を分離し、塩化ナトリウムを加えることにより水性部分を飽和させる。水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機性部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮しする。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて表題化合物を得る（０．１０ｇ，５６％）。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝７５６。
【０３７３】
Ｅ．  Ｄ部由来の物質（０．１０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。１時間後、混合物を減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、０．２％水酸化アンモニウム／１．８％メタノール／ジクロロメタン）により固体を得、これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得る（７０ｍｇ，７４％）。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝６５６。
【０３７４】
他の非グリシン性（ｎｏｎ−ｇｌｙｃｉｎｉｃ）Ａ−ドメインの製造例
製造例ＮＡ１
【化２４７】
2004524297.tif 000361
４−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｉ：ブロモ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルの製造
【化２４８】
2004524297.tif 000362
方法Ａ
シクロヘキシル酢酸（２５．０ｇ，１７５．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５１．３ｍＬ，７０３．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の混合物を６５℃で３０分間加熱した。次いで、ＮＢＳ（３７．５ｇ，２１１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の懸濁液を加え、続いてＨＢｒ（４８％）（１５滴）を加えた。反応系を８５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を注意深く冷ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ中に採取する。得られた溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３０：１）により精製してα−ブロモエステルを淡黄色油状物として得る（９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋＋１）。
【０３７５】
方法Ｂ
窒素雰囲気下無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のメチルシクロヘキシルアセテート（１４．０ｍＬ，８５．１ｍｍｏｌ）（−７８℃）に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（９３．６ｍＬ，９３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（１９．４ｍＬ，１５３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を−７８℃でカニューレを介して加えた。３０分後、ＮＢＳ（１７．６ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応混合物を室温で３．５時間反応させる。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、出発物質およびα−ブロモエステルの分離できない１：１．４混合物をそれぞれ得た。（１４．６ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋＋１）。
【０３７６】
工程ＩＩ：４−（シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２４９】
2004524297.tif 000363
工程Ｉの生成物（２５．０ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９．３ｇ，２１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０．８ｇ，１１１．６ｍｍｏｌ）および触媒量のｎＢｕ４ＮＩ（７．８５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して表題化合物（３４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７７】
工程ＩＩＩ：４−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５０】
2004524297.tif 000364
窒素下の工程ＩＩの生成物（９．７５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２．１８ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２０分間反応させた。反応系を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を１時間攪拌し、シリカゲルおよびセライトのパッドを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して表題化合物（９６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７８】
製造例ＮＡ２
【化２５１】
2004524297.tif 000365
４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル（１．６１ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（２．８ｍＬ，３９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、１０分間攪拌した。この混合物に、製造例ＮＡ１の生成物（４．９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ，７８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で反応させた。３０分後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートさせて表題化合物（８２％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３１１．４（Ｍ＋＋１）。
【０３７９】
製造例ＮＡ３
【化２５２】
2004524297.tif 000366
４−（カルボキシ−シクロヘキシル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ１の生成物（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のアセトン（２２ｍＬ）溶液に、０℃でジョーンズ試薬（５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間反応させ、室温で２．５時間反応させた。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＫＯＨの添加の際にｐＨを６〜７に調整した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（７０％）を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．７（Ｍ＋＋１）。
【０３８０】
製造例ＮＡ４
【化２５３】
2004524297.tif 000367
４−［（１−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ
製造例ＮＡ１（５．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＤＥＡＤ（２．８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して表題化合物（８０％）を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋＋１）。
【０３８１】
方法Ｂ
工程Ｉ：４−［（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５４】
2004524297.tif 000368
製造例ＮＡ２（１．０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．２７ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６２ｍＬ，７．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製してオキシムを白色固体として得た（６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．４（Ｍ＋＋１）。
【０３８２】
工程ＩＩ：４−［（１−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５５】
2004524297.tif 000369
ＮｉＣｌ２  ６Ｈ２Ｏ（４０２ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色の溶液に、工程Ｉの生成物（５５０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加え、続いてＮａＢＨ４（３５１ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を５分間攪拌し、セライトを通してろ過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、４％ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エバポレートさせて第１アミンを得た。この粗物質および無水フタル酸（２４３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。溶液をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製して表題化合物を固体として得た（１５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋＋１）。
【０３８３】
この生成物のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２０μｍ，１００％メタノール／ＤＭＥＡ  ０．１％定組成モード，１ｍＬ／分）により分離した。異性体１  ｔ＝８．５分；異性体２  ｔ＝１０．４分。
【０３８４】
製造例ＮＡ５
【化２５６】
2004524297.tif 000370
４−（２−アミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ
ＭｅＯＨ（０．５１Ｌ）中０．２Ｎヒドラジン一水和物溶液（０．２Ｍ）中の製造例ＮＡ４の生成物（３．０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。不溶性物質をろ過して取り除き、ろ液を濃縮乾固させて表題化合物を黄色油状物として得た（９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ＋＋１）。エナンチオマーＩを製造例ＮＡ４の異性体１から得た。エナンチオマーＩＩを製造例ＮＡ４の異性体２から得た。
【０３８５】
方法Ｂ
工程Ｉ：４−［（１−シクロヘキシル−２−ニトロ−エチル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５７】
2004524297.tif 000371
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３８５０に記載のように製造した（２−ニトロビニル）−シクロヘキサン（２．６３ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．６３ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応系を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して付加生成物を油状物として得た（９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．４（Ｍ＋＋１）。
【０３８６】
工程ＩＩ：４−［（２−アミノ−１−シクロヘキシル−エチル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５８】
2004524297.tif 000372
サマリウム粉末４０メッシュ（１０．７２ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）および１，２−ジヨードエタン（１８．６７ｇ，６６．２４ｍｍｏｌ）を、炎で乾燥させた丸底フラスコ（１０００ｍＬ）に入れた。トリプルエバキュレーテッドフィルシステム（ｔｒｉｐｌｅ  ｅｖａｃｕａｔｅｄ  ｆｉｌｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ）によりフラスコに窒素を充填する。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌する。次いで、さらなる乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、１時間４５分間、攪拌する。この混合物に、工程Ｉの生成物（３．５ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液をカニューレを介して加え、反応系を室温で一晩攪拌した。シュウ酸二水和物（１５．４ｇ，１２２．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）溶液を加えて反応系をクエンチし、得られた懸濁液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過した。有機溶媒を減圧下で除去し、水溶液をＮａＯＨ（９．７８ｇ，２４４．６ｍｍｏｌ）で中性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣ１８カートリッジにより精製して表題化合物を得た（１４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ＋＋１）
【０３８７】
製造例ＮＡ６
【化２５９】
2004524297.tif 000373
（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ジエチル−アミン三塩酸塩
方法Ａ
製造例ＮＡ２の生成物（２．４ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミンを室温で加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．４６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護精製物を油状物として得た。このＮ−Ｂｏｃ保護生成物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ），ヘキサン−ＴＦＡ０．０５％／イソプロパノール（９：１）定組成モード、１ｍＬ／ｍｉｎ）により分離することができる。異性体１  ｔ＝７．１２分；異性体２  ｔ＝７．５９分。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を一晩、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．４（Ｍ＋＋１）。
【０３８８】
方法Ｂ
製造例ＮＡ５の生成物（０．７５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．５４ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で６０時間、攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートした。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を黄色油状物として得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４，Ｍ＋＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（５５１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を２時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を淡黄色固体として得た（６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．３（Ｍ＋＋１）。エナンチオマーＡは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩから得た。エナンチオマーＢは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。
【０３８９】
製造例ＮＡ７
【化２６０】
2004524297.tif 000374
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩
方法Ａ
製造例ＮＡ２の生成物（２．８２ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．９５ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．８５ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ，１８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いでＡｃＯＨ（１．３ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．９３ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護精製物を油状物として得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．６（Ｍ＋１））。このＮ−Ｂｏｃ保護生成物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）、ヘキサン−ＴＦＡ  ０．０５％／イソプロパノール（９：１）定組成モード、１ｍＬ／分）により分離され得る。異性体１  ｔ＝１０．９分；異性体２  ｔ＝１１．９分。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（１９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を淡黄色固体として得た（１４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．６（Ｍ＋１）。
【０３９０】
方法Ｂ
製造例ＮＡ５の生成物（１．０８ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でＥｔ３Ｎ（０．９７ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．２７ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分（室温）後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．１８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩した。白色固体が現れた。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、表題化合物（７０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．６（Ｍ＋＋１）。エナンチオマーＡを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エタンチオマーＢを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
【０３９１】
製造例ＮＡ８
【化２６１】
2004524297.tif 000375
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩
方法Ａ
工程Ｉ：４−（１−シクロヘキシル−２−エチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６２】
2004524297.tif 000376
製造例ＮＡ２の生成物（１．４８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔＮＨ２（Ｈ２Ｏ中７０％，０．３ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た（９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．３（Ｍ＋＋１）。
【０３９２】
工程ＩＩ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩の製造
【化２６３】
2004524297.tif 000377
工程Ｉの生成物（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でＥｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．７ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））中に懸濁することにより得た。不溶性固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護精製物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋＋１）。このＮ−Ｂｏｃ保護生成物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２０μｍ，ヘキサン／イソプロパノール（７：３）、定組成モード、１ｍＬ／分）により分離することができる。異性体１  ｔ＝４．１８分；異性体２  ｔ＝４．６７分。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。白色固体が現れた。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔＯＡｃで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．３（Ｍ＋＋１）。
【０３９３】
方法Ｂ
エナンチオマーＡを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
工程Ｉ：４−（２−アセチルアミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６４】
2004524297.tif 000378
製造例ＮＡ５の生成物（２．１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．８３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートして表題化合物（６３％）を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋＋１）。
【０３９４】
工程ＩＩ：４−（１−シクロヘキシル−２−エチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６５】
2004524297.tif 000379
工程Ｉの生成物（３９７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（３．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６０ｍＬ）を加えた。この混合物に、無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のヨウ素（５６２ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）溶液を注意深く加え、室温で３０分間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、有機相を１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムを通して精製して表題化合物を油状物として得た（８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．３（Ｍ＋＋１）。
【０３９５】
工程ＩＩＩ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩の製造
【化２６６】
2004524297.tif 000380
製造例ＮＡ８の方法Ａの工程ＩＩに記載の一般的な手段に従って、および工程ＩＩの生成物を出発物質として用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．３（Ｍ＋＋１）。エナンチオマーＡは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
【０３９６】
製造例ＮＡ９
【化２６７】
2004524297.tif 000381
１−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン三塩酸塩
製造例ＮＡ６の方法Ａに記載の一般的な手段に従って、およびピロリジンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を出発物質として用いて、表題化合物を製造した（１９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９７】
製造例ＮＡ１０
【化２６８】
2004524297.tif 000382
２−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン二塩酸塩
製造例ＮＡ４の生成物（０．５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．３（Ｍ＋＋１）。
【０３９８】
製造例ＮＡ１１
【化２６９】
2004524297.tif 000383
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ８の方法Ａに記載の一般的な手段に従って、およびベンジルアミンおよび製造例ＮＡ２の工程１の生成物を出発物質として用いて、表題化合物を製造した。（１２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．６（Ｍ＋＋１）。
【０３９９】
製造例ＮＡ１２
【化２７０】
2004524297.tif 000384
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセトアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ５の生成物（２．１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．８３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートしてＮ−Ｂｏｃ保護アミドを油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４００】
製造例ＮＡ１３
【化２７１】
2004524297.tif 000385
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−エチル−アセトアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ８の手段Ｂの工程ＩＩの生成物（３２５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．８ｍＬ）溶液に、室温でＡｃ２Ｏ（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護アミドを油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（１０９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（３０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４０１】
エナンチオマーＡを製造例ＮＡ８の手段Ｂの工程ＩＩのエナンチオマーＡから得た。エナンチオマーＢを、製造例ＮＡ８の手段Ｂの工程ＩＩのエナンチオマーＢから得た。
【０４０２】
製造例ＮＡ１４
【化２７２】
2004524297.tif 000386
１−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オン二塩酸塩
エナンチオマーＡを、製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
【０４０３】
工程Ｉ：４−［２−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２７３】
2004524297.tif 000387
製造例ＮＡ５の生成物（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）およびＤＭＦ（４．４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ，１６．０５ｍｍｏｌ）、４−クロロ酪酸（０．３８１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５４６ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５２ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏを加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して表題化合物を油状物として得た（６９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４０４】
工程ＩＩ：１−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の製造
【化２７４】
2004524297.tif 000388
工程Ｉの生成物（５３８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．７ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１４５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間の攪拌後、追加のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１４５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分攪拌した。反応系をＨ２Ｏでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２６６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（５４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４０５】
製造例ＮＡ１５
【化２７５】
2004524297.tif 000389
１−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン二塩酸塩
方法Ａ
製造例ＮＡ１の生成物（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．８ｍＬ）溶液に、０℃でスクシンイミド（１０５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＥＡＤ（０．１６７ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応系を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２９１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た（７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．９（Ｍ＋＋１）。
【０４０６】
方法Ｂ
エナンチオマーＡは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢは製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
製造例ＮＡ５の生成物（０．６４１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶液に、無水琥珀酸（２０５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流下で１時間攪拌し、次いでさらに２時間、１２０℃まで加熱した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を白色固体として得た（６４５ｍｇ，８３％）。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（６４５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．９（Ｍ＋＋１）。
【０４０７】
製造例ＮＡ１６
【化２７６】
2004524297.tif 000390
２−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ３の生成物（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１１４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１５５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、ＥＤＣＩ（２２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩室温で攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護アミドを油状物として得た。このＮ−Ｂｏｃ保護生成物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）、ヘキサン−ＴＦＡ  ０．０５％／イソプロパノール（２０：１）定組成モード、１ｍＬ／分）により分離することができる。異性体１  ｔ＝７．５９分；異性体２  ｔ＝８．８１分。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。（５８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．９（Ｍ＋＋１）。
【０４０８】
製造例ＮＡ１７
【化２７７】
2004524297.tif 000391
２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（ｅｔｈａｎｏｎｅ）二塩酸塩
製造例ＮＡ１６に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてピロリジンおよび製造例ＮＡ３の生成物を用いて、表題化合物を製造した（４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．８（Ｍ＋＋１）。
【０４０９】
製造例ＮＡ１８
【化２７８】
2004524297.tif 000392
４−（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ１に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として３−シクロヘキシルプロピオン酸を用いて、表題化合物を製造した（４９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１０】
製造例ＮＡ１９
【化２７９】
2004524297.tif 000393
４−（１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ２に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ１８の生成物を用いて、表題化合物を製造した（９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．４（Ｍ＋＋１）。
【０４１１】
製造例ＮＡ２０
【化２８０】
2004524297.tif 000394
（２−シクロヘキシルメチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ジエチル−アミン三塩酸塩
製造例ＮＡ６に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（６８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４１２】
製造例ＮＡ２１
【化２８１】
2004524297.tif 000395
１−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン三塩酸塩
製造例ＮＡ６の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてピロリジンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４１３】
製造例ＮＡ２２
【化２８２】
2004524297.tif 000396
１−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン三塩酸塩
製造例ＮＡ６の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてピペリジンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１４】
製造例ＮＡ２３
【化２８３】
2004524297.tif 000397
４−（３−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−モルホリン三塩酸塩
製造例ＮＡ６の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてモルホリンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．６（Ｍ＋＋１）。
【０４１５】
製造例ＮＡ２４
【化２８４】
2004524297.tif 000398
Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ｉ：４−［（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２８５】
2004524297.tif 000399
製造例ＮＡ４の方法Ｂの工程１に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてモルホリンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（４６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．３（Ｍ＋＋１）。
【０４１６】
工程ＩＩ：Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩の製造
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５３３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色溶液に、工程Ｉの生成物（７６０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加え、続いてＮａＢＨ４（４６５ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を５分間攪拌し、セライトを通してろ過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４ＯＨの５％水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エバポレートして第１アミンを得た。このアミン（６７６ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．２４ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、室温で、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（４４０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。白色固体が現れた。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を固体として得た（３５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．６（Ｍ＋＋１）。
【０４１７】
製造例ＮＡ２５
【化２８６】
2004524297.tif 000400
Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ８の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてエチルアミンおよび製造例ＮＡ１９の生成物を用いて、表題化合物を製造した（５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４１８】
製造例ＮＡ２６
【化２８７】
2004524297.tif 000401
４−（１−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ１に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてシクロペンチル酢酸を用いて、表題化合物を製造した（１６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１９】
製造例ＮＡ２７
【化２８８】
2004524297.tif 000402
４−（１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ２に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ２６の生成物を用いて、表題化合物を製造した（９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４２０】
製造例ＮＡ２８
【化２８９】
2004524297.tif 000403
（２−シクロペンチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ジエチル−アミン三塩酸塩
製造例ＮＡ６に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてモルホリンおよび製造例ＮＡ２７の生成物を用いて、この中間体を製造した（８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４２１】
製造例ＮＡ２９
【化２９０】
2004524297.tif 000404
Ｎ−（２−シクロペンチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩
製造例ＮＡ８に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ２７の生成物を用いて、表題化合物を製造した（２４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ＋＋１）。
【０４２２】
製造例ＮＡ３０
【化２９１】
2004524297.tif 000405
４−（１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ１に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてシクロヘプチル酢酸を用いて、表題化合物を製造した（４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．４（Ｍ＋＋１）。
【０４２３】
製造例ＮＡ３１
【化２９２】
2004524297.tif 000406
４−（１−シクロヘプチル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ２に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ３０の生成物を用いて、表題化合物を製造した（９１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．４（Ｍ＋＋１）。
【０４２４】
製造例ＮＡ３２
【化２９３】
2004524297.tif 000407
（２−シクロヘプチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ジエチル−アミン三塩酸塩
製造例ＮＡ６に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として製造例ＮＡ３１の生成物を用いて、表題化合物を製造した（４４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．６（Ｍ＋＋１）。
【０４２５】
製造例ＮＡ３３
【化２９４】
2004524297.tif 000408
（２Ｓ）−ジエチル−（２−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン三塩酸塩
工程Ｉ：（２Ｒ）−２−ジエチルアミノ−２−フェニル−エタノールの製造
【化２９５】
2004524297.tif 000409
（Ｒ）−フェニルグリシノール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）（０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．６６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．６ｍｍｏｌ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を還流下で２４時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、固体をろ過して取り除く。ろ液を減圧下で濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製して表題化合物を得た（９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．２（Ｍ＋＋１）。
【０４２６】
工程ＩＩ：（２Ｓ）−ジエチル−（２−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン三塩酸塩の製造
【化２９６】
2004524297.tif 000410
工程Ｉの生成物（０．６８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で反応させ、３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣を中圧クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を得た（＞９８％  ｅｅ（キラルＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，ヘキサン−ＴＦＡ  ０．０５％，１ｍＬ／分、ｔ＝９．７４８により測定）。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（０．６８ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を白色固体として得た（５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４２７】
製造例ＮＡ３４
【化２９７】
2004524297.tif 000411
（２Ｒ）−ジエチル−（２−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン三塩酸塩
製造例ＮＡ３７に記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として（Ｓ）−フェニルグリシノールを用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４２８】
製造例ＮＡ３５
【化２９８】
2004524297.tif 000412
４−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｉ：３−ブロモ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
【化２９９】
2004524297.tif 000413
製造例ＮＡ１の工程１の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として３−フェニルプロピオン酸を用いて、表題化合物を製造した（３７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．０（Ｍ＋＋１）。
【０４２９】
工程ＩＩ：４−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３００】
2004524297.tif 000414
製造例ＮＡ１の工程ＩＩに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質として工程１の生成物を用いて、表題化合物を製造した（２４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４３０】
製造例ＮＡ３６
【化３０１】
2004524297.tif 000415
４−（１−ホルミル−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例ＮＡ３９の生成物（下記）（２．４１ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１Ｍ溶液（１７．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１時間−７８℃で攪拌し、飽和酒石酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を１時間攪拌し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（５６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．４（Ｍ＋＋１）。
【０４３１】
製造例ＮＡ３７
【化３０２】
2004524297.tif 000416
ジエチル−（３−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン三塩酸塩
製造例ＮＡ６の方法Ａに記載の一般的な手段に従い、そして出発物質としてジエチルアミンおよび製造例ＮＡ４０の生成物を用いて、表題化合物を製造した（４１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．５（Ｍ＋＋１）。
【０４３２】
製造例ＮＡ３８
【化３０３】
2004524297.tif 000417
ジエチル−（２−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン四塩酸塩
工程Ｉ：４−（エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３０４】
2004524297.tif 000418
エチル２−ピリジルアセテート（３．０ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２６ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３．５６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ），ＡＩＢＮ（１４９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流下で５時間攪拌した。得られた茶色の懸濁液を室温まで冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して臭化物誘導体を茶色の油状物として得た。この生成物（３．６９ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）無水ＣＨ３ＣＮ（３６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１９ｇ，３０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０９ｇ，１６．６３ｍｍｏｌ）および触媒量のｎＢｕ４ＮＩ（５５９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して表題化合物を黄色油状物で得た（１７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４３３】
工程ＩＩ：４−（２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３０５】
2004524297.tif 000419
工程Ｉの生成物（８０３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１．０Ｍ溶液（５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で約３０分間、攪拌した。次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．４（Ｍ＋＋１）。
【０４３４】
工程ＩＩＩ：ジエチル−（２−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン四塩酸塩の製造
【化３０６】
2004524297.tif 000420
工程ＩＩの生成物（６２４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（７．２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．２５４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６５２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護生成物を油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２０８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の飽和ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を白色固体として得た（２６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．４（Ｍ＋＋１）。
【０４３５】
製造例ＮＡ３９
【化３０７】
2004524297.tif 000421
１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブタ（ｂｕｔ）−２−エニル）−ピペラジン二塩酸塩
工程Ｉ：４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブタ−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３０８】
2004524297.tif 000422
−７８℃に冷却したイソプロピルトリフェニルホスホニウムイオジド（７０９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．９８ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、１時間、０℃まで加温しながら攪拌した。混合物を−７８℃で製造例ＮＡ２の生成物（４４３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２３℃で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡＣで希釈し、ブラインで洗浄し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、乾燥させ、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １５：１）により精製して表題化合物を得た（３８５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４３６】
工程ＩＩ：１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブタ−２−エニル）−ピペラジン二塩酸塩の製造
【化３０９】
2004524297.tif 000423
Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４３７】
製造例ＮＡ４０
【化３１０】
2004524297.tif 000424
１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン二塩酸塩
工程Ｉ：４−（シアノ−シクロヘキシル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３１１】
2004524297.tif 000425
ＫＣＮ（１．６１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．６ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。次いで、１Ｍ水性ＨＣｌ（２３．９ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（２．０ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）および混合物を２０時間、攪拌した。Ｅｔ２Ｏに注ぎ、水相をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１→３：１）により精製して表題化合物４．２ｇを得た。
【０４３８】
工程ＩＩ：４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１２】
2004524297.tif 000426
工程Ｉの生成物（７５０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液およびイソブチルマグネシウムブロミド（６．１ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を、７０℃で２４時間加熱した。反応系をＥｔＯＡｃでクエンチし、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２５：１）による最終的な精製により、表題化合物を得た（４０６ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．３（Ｍ＋＋１）。
【０４３９】
工程ＩＩＩ：１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン二塩酸塩の製造
【化３１３】
2004524297.tif 000427
工程ＩＩの生成物（４０６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４０】
製造例ＮＡ４１
【化３１４】
2004524297.tif 000428
１−（２−シクロヘキシル−１−シクロヘキシルメチル−エチル）−ピペラジン二塩酸塩
工程Ｉ：４−（１−シアノ−２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３１５】
2004524297.tif 000429
シクロヘキサンアセトアルデヒド（８．４５ｇ，６６．９６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（１７．９ｍＬ，１３３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を２時間、２３℃で攪拌し、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（１３．７２ｇ，７３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒をエバポレートして表題化合物を得た。
工程ＩＩ：４−（２−シクロヘキシル−１−シクロヘキシルメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３１６】
2004524297.tif 000430
４−（１−シアノ−２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１，５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミド（１．５１ｇ，２２．６０ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中０．４Ｍ溶液）を、２３℃で２４時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃでクエンチし、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １５：１）による最終的な精製により、表題化合物をえた（１０２０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４１】
工程ＩＩＩ：１−（２−シクロヘキシル−１−シクロヘキシルメチル−エチル）−ピペラジン二塩酸塩の製造
【化３１７】
2004524297.tif 000431
Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（１０２０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４２】
製造例ＮＡ４２
【化３１８】
2004524297.tif 000432
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩
エナンチオマーＡを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢを製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
【０４４３】
工程Ｉ：４−（１−シクロヘキシル−２−イソブチリルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３１９】
2004524297.tif 000433
製造例ＮＡ５の生成物（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、イソブチリルクロリド（０．４ｍｌ，３．８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２３℃に昇温するまで１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートして表題生成物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４４】
工程ＩＩ：４−（１−シクロヘキシル−２−イソブチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３２０】
2004524297.tif 000434
工程Ｉの生成物（１．２３ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）およびボラン−テトラヒドロフラン錯体（９．６ｍＬ，９．６３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（１．６２ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ３  ９０：５：５）により精製して表題化合物を黄色油状物として得た（９０４ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４５】
工程ＩＩＩ：４−［１−シクロヘキシル−２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３２１】
2004524297.tif 000435
工程ＩＩの生成物（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３０分攪拌後、反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートして表題生成物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４６】
工程ＩＶ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド二塩酸塩の製造
【化３２２】
2004524297.tif 000436
工程ＩＩＩの生成物（４４６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４７】
製造例ＮＡ４３
【化３２３】
2004524297.tif 000437
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−イソブチル−アセトアミド二塩酸塩
エナンチオマーＡは、製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩから得た。エナンチオマーＢは、製造例ＮＡ５のエナンチオマーＩＩＩから得た。
【０４４８】
工程Ｉ：４−［２−（アセチル−イソブチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３２４】
2004524297.tif 000438
製造例ＮＡ４２の工程ＩＩの生成物（４５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アセチル（０．１ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応系を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートして表題化合物を得た（５００ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．３（Ｍ＋＋１）。
工程ＩＩ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−Ｎ−イソブチル−アセトアミド二塩酸塩の製造
【化３２５】
2004524297.tif 000439
工程Ｉの生成物（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．３（Ｍ＋＋１）。
【０４４９】
製造例ＮＡ４４
【化３２６】
2004524297.tif 000440
１−ジシクロヘキシルメチル−ピペラジン二塩酸塩
工程Ｉ：４−ジシクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３２７】
2004524297.tif 000441
製造例ＮＡ４０の工程１の生成物（１．０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液およびシクロヘキシルマグネシウムクロリド（８．１ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を７０℃で７２時間、加熱した。０℃まで冷却した後、反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １５：１）による最終的な精製により表題化合物を得た（２０５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．９（Ｍ＋＋１）。
【０４５０】
工程ＩＩ：１−ジシクロヘキシルメチル−ピペラジン二塩酸塩の製造
【化３２８】
2004524297.tif 000442
Ｉの生成物（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．９（Ｍ＋＋１）。
【０４５１】
実施例Ｎ１
【化３２９】
2004524297.tif 000443
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロアセテート）塩
【０４５２】
製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメイン化合物（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、製造例ＢＣ１ＢＣドメイン組合せ（２７３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、ＨＯＡＴ（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，ｖ：ｖ）（３．０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃでの抽出処理により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−Ｂｏｃ保護生成物の塩化メチレン／ＴＦＡ（１：１，ｖ：ｖ）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を得た（５１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８．６（Ｍ＋＋１）。
【０４５３】
実施例Ｎ２
【化３３０】
2004524297.tif 000444
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロペンチル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．４（Ｍ＋＋１）。
【０４５４】
実施例Ｎ３
【化３３１】
2004524297.tif 000445
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘプチル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド三塩酸塩
製造例ＮＡ３２のラセミ体Ａドメイン化合物（４２１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、製造例ＢＣ１ＢＣドメイン組合せ（５６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、ＨＯＡＴ（１８３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，  ｖ：ｖ）（７．５ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃでの抽出後処理により、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−Ｂｏｃ保護生成物の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して表題化合物（７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．５（Ｍ＋＋１）。
【０４５５】
実施例Ｎ４
【化３３２】
2004524297.tif 000446
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２０のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４５６】
実施例Ｎ５
【化３３３】
2004524297.tif 000447
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０４５７】
実施例Ｎ６
【化３３４】
2004524297.tif 000448
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロペンチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２９のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．４（Ｍ＋＋１）。
実施例Ｎ６
【化３３５】
2004524297.tif 000449
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシルメチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物製造例ＮＡ２５のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４５８】
実施例Ｎ７
【化３３６】
2004524297.tif 000450
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸  ｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドジ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４５９】
実施例Ｎ８
【化３３７】
2004524297.tif 000451
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ９のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０６．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６０】
実施例Ｎ９
【化３３８】
2004524297.tif 000452
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−｛４−［２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ１１のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６１】
実施例Ｎ１０
【化３３９】
2004524297.tif 000453
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドジ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ１０のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６２】
実施例Ｎ１１
【化３４０】
2004524297.tif 000454
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−［（２−アセチルアミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミドジ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ１２のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４６３】
実施例Ｎ１２
【化３４１】
2004524297.tif 000455
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドジ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２４ｍｐラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４６４】
実施例Ｎ１３
【化３４２】
2004524297.tif 000456
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２３のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６５】
実施例Ｎ１４
【化３４３】
2004524297.tif 000457
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド  トリ（トリフルオロアセテート）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、この化合物を製造例ＮＡ２１のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６６】
実施例Ｎ１５
【化３４４】
2004524297.tif 000458
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２２由来のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６７】
実施例Ｎ１６
【化３４５】
2004524297.tif 000459
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６由来のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６０８．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６８】
実施例Ｎ１７
【化３４６】
2004524297.tif 000460
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド三塩酸塩
製造例ＮＡ６のＡドメイン化合物（手段Ａの異性体Ｉ）（４４１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１当量）、製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せ（６４４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．２当量），ＨＯＡＴ（１９９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．２５当量．），ＨＡＴＵ（５５５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．２５当量．）およびＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ，１０当量．）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，ｖ：ｖ）（７．５ｍＬ）中で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−ＢＯＣ保護生成物のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，ｖ：ｖ）溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０当量）中に採取した。溶液を７８℃で固化させ、固体を凍結乾燥して表題化合物を得た（３３１ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ６０８．４（Ｍ＋＋１）。
【０４６９】
実施例Ｎ１８
【化３４７】
2004524297.tif 000461
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド三塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のＡドメイン（手段Ａの異性体２Ａ）および製造例ＢＣ２のＢＣ組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６０８．４（Ｍ＋＋１）。
【０４７０】
実施例Ｎ１９
【化３４８】
2004524297.tif 000462
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
実施例Ｎ２０
【化３４９】
2004524297.tif 000463
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例Ａ８のＡドメイン（手段Ａの異性体１）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７１】
実施例Ｎ２１
【化３５０】
2004524297.tif 000464
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のＡドメイン（手段Ａの異性体２）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７２】
実施例Ｎ２２
【化３５１】
2004524297.tif 000465
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０．３  （Ｍ＋＋１）。
【０４７３】
実施例Ｎ２３
【化３５２】
2004524297.tif 000466
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３０．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７４】
実施例２４
【化３５３】
2004524297.tif 000467
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７５】
実施例Ｎ２５
【化３５４】
2004524297.tif 000468
Ｎ−［２−｛４−（アセチル−エチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１３のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４７６】
実施例Ｎ２６
【化３５５】
2004524297.tif 000469
Ｎ−［２−｛４−（アセチル−エチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１３のＡドメイン（エナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４７７】
実施例Ｎ２７
【化３５６】
2004524297.tif 000470
Ｎ−［２−｛４−（アセチル−エチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１３のＡドメイン（エナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４７８】
実施例Ｎ２８
【化３５７】
2004524297.tif 000471
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１５のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７９】
実施例Ｎ２９
【化３５８】
2004524297.tif 000472
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ｅＡ１５のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４８０】
実施例Ｎ３０
【化３５９】
2004524297.tif 000473
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１５のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４８１】
実施例Ｎ３１
【化３６０】
2004524297.tif 000474
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１４のＡドメイン（エナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４８２】
実施例Ｎ３２
【化３６１】
2004524297.tif 000475
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１４（エナンチオマーＢ）のＡドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２０．２（Ｍ＋＋１）
【０４８３】
実施例Ｎ３３
【化３６２】
2004524297.tif 000476
２−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８４】
【化３６３】
2004524297.tif 000477
２−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１６のＡドメイン（エナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
実施例Ｎ３５
【化３６４】
2004524297.tif 000478
２−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル−アセチルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１６のＡドメイン（エナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８６】
実施例Ｎ３６
【化３６５】
2004524297.tif 000479
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）２−［４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−ピロリジン−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ１７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ６２０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８７】
実施例Ｎ３７
【化３６６】
2004524297.tif 000480
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２０のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８８】
実施例Ｎ３８
【化３６７】
2004524297.tif 000481
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２３のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８９】
実施例Ｎ３９
【化３６８】
2004524297.tif 000482
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２２のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９０】
実施例Ｎ４０
【化３６９】
2004524297.tif 000483
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２１のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９１】
実施例Ｎ４１
【化３７０】
2004524297.tif 000484
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシルメチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２５のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９２】
実施例Ｎ４２
【化３７１】
2004524297.tif 000485
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ２４のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
実施例Ｎ４３
【化３７２】
2004524297.tif 000486
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１３のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９４】
実施例Ｎ４４
【化３７３】
2004524297.tif 000487
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９５】
実施例Ｎ４５
【化３７４】
2004524297.tif 000488
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドトリ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１４のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９６】
実施例Ｎ４６
【化３７５】
2004524297.tif 000489
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド三塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー１）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４９７】
実施例Ｎ４７
【化３７６】
2004524297.tif 000490
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド三塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー２）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４９８】
実施例Ｎ４８
【化３７７】
2004524297.tif 000491
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、製造例ＮＡ６のラセミ体Ａドメイン（エナンチオマーＢ手段Ｂ）および製造例ＢＣ１５のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９９】
実施例Ｎ４９
【化３７８】
2004524297.tif 000492
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０５００】
実施例５０
【化３７９】
2004524297.tif 000493
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１３のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０１】
実施例Ｎ５１
【化３８０】
2004524297.tif 000494
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１４のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０２】
実施例Ｎ５２
【化３８１】
2004524297.tif 000495
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−アミド
製造例ＮＡ８のラセミ体Ａドメイン（１当量）、製造例ＢＣ１５のＢＣドメイン組合せ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２５当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，ｖ：ｖ）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４．２（Ｍ＋＋１）。
【０５０３】
実施例Ｎ５３
【化３８２】
2004524297.tif 000496
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシルメチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した（ジアステレオマー２）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０４】
実施例Ｎ５４
【化３８３】
2004524297.tif 000497
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシルメチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー１）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０５】
実施例Ｎ５５
【化３８４】
2004524297.tif 000498
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシルメチル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ８のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー１）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０６】
実施例Ｎ５６
【化３８５】
2004524297.tif 000499
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニル−アミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメインおよび製造例ＢＣ１２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３。（Ｍ＋＋１）。
【０５０７】
実施例Ｎ５７
【化３８６】
2004524297.tif 000500
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニル−アミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１３のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー２）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０８】
実施例Ｎ５８
【化３８７】
2004524297.tif 000501
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニル−アミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ１３のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
実施例Ｎ５９
【化３８８】
2004524297.tif 000502
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニル−アミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ１３のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１０】
実施例Ｎ６０
【化３８９】
2004524297.tif 000503
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニル−アミノ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドジ（トリフルオロ酢酸）塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１４のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１１】
実施例Ｎ６１
【化３９０】
2004524297.tif 000504
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー１）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１２】
実施例Ｎ６２
【化３９１】
2004524297.tif 000505
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ２１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）１）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１３】
実施例Ｎ６３
【化３９２】
2004524297.tif 000506
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−［１−シクロヘキシル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ７のＡドメイン（手段ＢのエナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ１１のＢＣドメイン組合せ（ジアステレオマー２）からこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１４】
実施例Ｎ６４
【化３９３】
2004524297.tif 000507
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−ジエチルアミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド三塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、製造例ＮＡ３３のＡドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１５】
実施例Ｎ６５
【化３９４】
2004524297.tif 000508
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−ジエチルアミノ−１−フェニルフェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド三塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、製造例ＮＡ３４のＡドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１６】
実施例Ｎ６６
【化３９５】
2004524297.tif 000509
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（１−ベンジル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド三塩酸塩
実施例Ｎ３に記載の手段に従って、製造例ＮＡ３７のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１７】
実施例Ｎ６７
【化３９６】
2004524297.tif 000510
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドテトラ塩酸塩
実施例Ｎ１に記載の手段に従って、製造例ＮＡ３８のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ１のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３．６（Ｍ＋＋１）。
【０５１８】
実施例Ｎ６８
【化３９７】
2004524297.tif 000511
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブタ−２−エニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ３９のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７．３（Ｍ＋＋１）。
【０５１９】
実施例Ｎ６９
【化３９８】
2004524297.tif 000512
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４０のラセミ体Ａドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．４（Ｍ＋＋１）。
【０５２０】
実施例Ｎ７０
【化３９９】
2004524297.tif 000513
Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−シクロヘキシル−１−シクロヘキシルメチル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４１のＡドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３．４（Ｍ＋＋１）。
【０５２１】
実施例Ｎ７１
【化４００】
2004524297.tif 000514
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４２のＡドメイン（エナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２２】
実施例Ｎ７２
【化４０１】
2004524297.tif 000515
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４２のＡドメイン（エナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２３】
実施例Ｎ７３
【化４０２】
2004524297.tif 000516
Ｎ−［２−｛４−［２−（アセチル−イソブチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４３のＡドメイン（エナンチオマーＡ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０．４（Ｍ＋＋１）。
【０５２４】
実施例Ｎ７４
【化４０３】
2004524297.tif 000517
Ｎ−［２−｛４−［２−（アセチル−イソブチル−アミノ）−１−シクロヘキシル−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４３のＡドメイン（エナンチオマーＢ）および製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０．４（Ｍ＋＋１）。
【０５２５】
実施例Ｎ７５
【化４０４】
2004524297.tif 000518
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−ジシクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩
実施例Ｎ１７に記載の手段に従って、製造例ＮＡ４４のＡドメインおよび製造例ＢＣ２のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２６】
実施例７６
【化４０５】
2004524297.tif 000519
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
製造例Ａ６のラセミ体Ａドメイン（エナンチオマーＡ，手段Ｂ）（１当量），実施例ＢＣ１５のＢＣドメイン（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２５当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，ｖ：ｖ）中、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃでの抽出後処理により、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−Ｂｏｃ保護生成物の１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た（７９％）。ＭＳｍ／ｚ  ６０４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２７】
実施例７７
【化４０６】
2004524297.tif 000520
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−シクロヘキシル−２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド二塩酸塩
実施例Ｎ７６に記載の手段に従って、製造例Ａ６のＡドメイン（エナンチオマーＢ、方法Ｂ）および実施例ＢＣ１５のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２８】
実施例Ｎ７８
【化４０７】
2004524297.tif 000521
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−アミド
製造例Ａ８のラセミ体Ａドメイン化合物（１当量）、実施例ＢＣ１５のＢＣドメイン組合せ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２５当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１，ｖ：ｖ）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４．２（Ｍ＋＋１）。
【０５２９】
実施例７９
【化４０８】
2004524297.tif 000522
イソキノリン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［１−シクロヘキシル−２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−アミド
実施例Ｎ７８に記載の手段に従って、製造例Ａ７のＡドメインおよび実施例ＢＣ１５のＢＣドメイン組合せからこの化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３０】
実施例Ｎ８０
【化４０９】
2004524297.tif 000523
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−ジエチルアミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
「Ａ−Ｂ」片（化合物７０７、表ＸＩＶ）（１当量）、市販のイソキノリン−３−カルボン酸水和物（１当量）、ＥＤＣ（１当量）およびＨＯＢＴ（１当量）に、（０．５Ｍ溶液を製造するために）ＭｅＣｌ２を加えた。次いで、ＮＭＭ（３当量）を加え、反応系を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を回収し、濃縮乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ、１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ／５％ＴＥＡの勾配で溶出）によりさらに精製し、表題化合物の遊離塩基を得た（収率８０％）。表題化合物のＨＣｌ塩を、遊離塩基を１Ｎ  ＨＣｌ中に採取し、一晩凍結乾燥させることにより得た。ＭＳ（ＥＳ）  ６１６．３  ［Ｍ＋１］。
【０５３１】
実施例８１
【化４１０】
2004524297.tif 000524
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［ジエチルカルバモイル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
実施例８０に記載の手段に従って、表題化合物を「Ａ−Ｂ」片（製造例Ｇ８の化合物）および市販のイソキノリン−３−カルボン酸水和物から製造した。
ＭＳ（ＥＳ）  ６４８．３［Ｍ＋１］。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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