(57)【要約】（Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び（Ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される組合せ製品、並びに、抗凝固療法が必要とされる病態の処置におけるそのような組合せ製品の使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び、
（Ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品。
【請求項２】
メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を含む、請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項３】
成分：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤；及び、
（ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を含んでなるパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）が他方と関連した投与に適している形態でそれぞれ提供される、請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項４】
成分（ａ）及び（ｂ）が、抗凝固療法が必要とされる病態の処置における逐次的、別々のおよび／または同時の使用に適している、請求項３に記載のパーツのキット。
【請求項５】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項６】
プロドラッグが式：
Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
のものであり、ここでＲ１は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−６アルキルを表し、ＯＨ基はＰａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる、請求項５に記載の組合せ製品。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチルを表す、請求項６に記載の組合せ製品。
【請求項８】
Ｘａ因子阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項９】
請求項３〜８のいずれか１項に記載のパーツのキットを製造する方法であって、請求項３〜８のいずれか１項に記載の成分（ａ）を、請求項３〜８のいずれか１項に記載の成分（ｂ）と組合せることによりこの２つの成分を互いと関連した投与に適合させることを含む、前記方法。
【請求項１０】
（Ｉ）請求項３〜８のいずれか１項に記載の成分（ａ）及び（ｂ）の１つを；
（ＩＩ）この２つの成分の他方と関連させてその成分を使用するための指示書とともに含んでなる、パーツのキット。
【請求項１１】
抗凝固療法が必要とされる病態の処置の方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ製品、又は請求項１０に記載のパーツのキットを、そのような病態に罹患しているか又は罹患しやすい患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ製品、又は請求項１０に記載されるパーツのキットの、抗凝固療法が必要とされる病態の処置若しくは予防への医薬品を製造するための使用。
【請求項１３】
メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体の、抗凝固療法が必要とされる病態の処置若しくは予防への医薬品を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬活性化合物の新規組合せ物に関する。
【０００２】
背景技術と先行技術
血液凝固は、止血（即ち、損傷血管からの血液損失の予防）と血栓（即ち、血塊の血管中での形成、血管閉塞をもたらすことがある）の両方に関わる重要なプロセスである。
【０００３】
凝固は、複雑な連続した酵素反応の結果である。
この連続した反応における最終工程の１つは、プロ酵素のプロトロンビンの、活性酵素のトロンビンへの変換である。
【０００４】
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化し、血小板凝集をもたらし、フィブリノゲンをフィブリンモノマーへ変換し、これが自発的にフィブリンポリマーへ重合化するとＸＩＩＩ因子を活性化し、次にはそれがこのポリマーを架橋結合して不溶性のフィブリンを形成させる。さらに、トロンビンはＶ因子とＶＩＩＩ因子を活性化し、プロトロンビンからのトロンビンの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６は、一群のトロンビン阻害化合物を開示し、それにはメラガトランとしても知られている、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（ここで、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシンを表し、ＡｚｅはＳ−アゼチジン−２−カルボン酸を表し、Ｐａｂ−Ｈは４−アミノメチルアミジノベンゼンを表す）が含まれる（ＷＯ９４／２９３３６の実施例１を参照のこと）。国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、特にメラガトランのプロドラッグを開示する。
【０００６】
Ｘａ因子は、血液凝固のプロセスに関与するカスケードのプロテアーゼの１つである。Ｘａ因子は、プロトロンビンを開裂してトロンビンを産生させる、先行のプロテアーゼである。
【０００７】
ある種の化合物はＸａ因子阻害特性を保有することが知られていて、この分野は Ｒ． Ｂ． Ｗａｌｌｉｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９３， １１７３−１１７９ により概説されている。一方は抗スタチンとして知られていて、他方はチック抗凝固タンパク質（ＴＡＰ）として知られている２種のタンパク質が、血栓症の様々な動物モデルにおいて抗血栓特性を保有する特異的なＸａ因子阻害剤であることが知られている。
【０００８】
また、ある種の非ペプチド化合物がＸａ因子阻害特性を保有することも知られている。
上記文書のなかで、メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体のＸａ因子阻害剤と関連した投与を開示するか又は示唆するものは１つもない。我々は、ここに、驚くべきことに、まさにそのような組合せ物の投与が著しく相乗的な抗凝固効果を生じることを見出した。
【０００９】
発明の開示
本発明の第一の側面によれば、
（Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び、
（Ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品が提供される。
【００１０】
本発明による組合せ製品は、メラガトラン（又はその誘導体）の、Ｘａ阻害剤（又はその誘導体）と関連した（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）投与を提供し、従って、製剤の少なくとも１つがメラガトランを含み、少なくとも１つがＸａ因子阻害剤を含む分離した製剤として提示してもよく、又は組合せた調製物として提示（即ち、製剤化）してもよい（即ち、メラガトラン及びＸａ阻害剤を包含する単一製剤として提示してもよい）。
【００１１】
従って、さらに下記が提供される：
（１）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体とを、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤（以下、この製剤を「組合せ調製物」と呼ぶ）；及び
（２）下記成分（ａ）と（ｂ）とを含むパーツのキット（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）、ここで下記成分（ａ）及び（ｂ）は他方と関連した投与に適している形態でそれぞれ提供される：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤；及び、
（ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤。
【００１２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるようなパーツのキットを製造する方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような成分（ａ）を、上記に定義されるような成分（ｂ）と組合せることによりこの２つの成分を互いに連した投与に適合させることを含む。
【００１３】
２つの成分を互いに「組合せる（ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」ことには、パーツのキットの成分（ａ）及び（ｂ）が：
（ｉ）別々の製剤として（即ち、互いに独立している）として提供され、後に、組合せ療法において、互いに関連した使用のために一緒にされてもよく；又は
（ｉｉ）組合せ療法において互いに関連して使用するために「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提示されてもよい
ことが含まれる。
【００１４】
従って、さらに：
（Ｉ）本明細書に定義されるような成分（ａ）及び（ｂ）の１つを；
（ＩＩ）この２つの成分の他方と関連してその成分を使用するための指示書とともに含んでなる、パーツのキットがさらに提供される。
【００１５】
本明細書に記載のパーツのキットは、反復投薬を提供するために、適正な量／用量のメラガトラン又はその誘導体を包含する１より多い製剤、及び／又は適正な量／用量のＸａ因子阻害剤又はその誘導体を包含する１より多い製剤を含む場合がある。（いずれかの活性化合物を含んでなる）１より多い製剤が存在する場合、そのような製剤は、メラガトラン（もしくは誘導体）またはＸａ因子阻害剤（もしくは誘導体）の用量、化学組成、及び／又は物理形態に関して、同じであってもよく異なっていてもよい。
【００１６】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置の方法を提供し、これは、メラガトラン（又は製剤的に許容されるその誘導体）とＸａ因子阻害剤（又はその製剤的に許容される誘導体）を包含する医薬製剤を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して投与することを含む。
【００１７】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が適応となる（抗凝固が要求されることを意味する）病態の処置の方法を提供し、これは：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を；
（ｂ）Ｘａ因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤と関連させて、そのような病態に罹患しているか又は罹患しやすい患者へ投与することを含む。
【００１８】
疑念の回避のために言えば、本明細書で使用されるように、「処置」という用語には、治療的、及び／又は予防的処置が含まれる。
本明細書に記載のパーツのキットに関して「〜と関連した投与」には、メラガトラン（又はその誘導体）及びＸａ因子阻害剤（又はその誘導体）を含んでなるそれぞれの製剤が、急性又は慢性であり得る関連病態の処置の経過にわたり、逐次的に、別々に、及び／又は同時に投与されることが含まれる。
【００１９】
このように、本発明による組合せ製品に関して「〜と関連させた投与」という用語には、この組合せ製品（メラガトラン／誘導体とＸａ阻害剤／誘導体）の２つの成分が、（組合せ調製物の場合）一緒にか、又は（パーツのキットの場合）十分近い時間の間に（所望により反復的に）投与されることで、関連病態の処置の経過にわたり、メラガトラン／誘導体を含んでなる製剤、又はＸａ因子阻害剤／誘導体を含んでなる製剤のいずれか一方が、他方の成分がないまま単独で（所望により反復的に）同一の処置の経過にわたり投与されるよりも、患者への有益効果をより大きくできることが含まれる。組合せ物が特定の病態に関して、そしてその処置の経過にわたりより大きな有益効果を提供するかどうかの決定は、処置又は予防される病態に依存するが、通常は当業者によって達成され得る。
【００２０】
さらに、本発明によるパーツのキットの文脈では、「〜と関連した（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」という用語には、２つの製剤の一方若しくは他方が、他方の成分の投与に先立って、又はその後で、及び／又はそれと同時に（所望により反復的に）投与され得ることが含まれる。この文脈で使用される場合、「同時に投与される」及び「〜と同じときに投与される」という用語には、メラガトラン（又はその誘導体）及びＸａ因子阻害剤（又はその誘導体）の個別用量が互いの４８時間以内（例えば、２４時間）に投与されることが含まれる。
【００２１】
メラガトラン及びＸａ因子阻害剤の「製剤的に許容される誘導体」には、塩（例、製剤的に許容される無毒の有機若しくは無機酸付加塩）と溶媒和物が含まれる。この用語には、メラガトラン、又はＸａ因子阻害剤と同一の生物学的機能及び／又は活性を有する誘導体が適宜含まれると理解されよう。さらに、本発明の目的では、この用語にはメラガトラン若しくはＸａ因子阻害剤のプロドラッグも含まれる。メラガトラン若しくはＸａ因子阻害剤の「プロドラッグ」には、経口若しくは非経口投与の後で、ｉｎ ｖｉｖｏ で代謝されてメラガトラン若しくは各Ｘａ因子阻害剤を、実験的に検出可能な量で、そして前決定された時間以内に（例、６〜２４時間の投薬間隔（即ち、１日１〜４回）以内に）適宜形成する組成の物質が含まれる。疑念の回避のために言えば、「非経口」投与には、経口投与以外のあらゆる投与形態が含まれる。
【００２２】
言及され得るメラガトランのプロドラッグには、国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９に開示されるものが含まれる。好ましいプロドラッグは、式：Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上記又はＷＯ９７／２３４９９の略号リストを参照のこと）のものであり、ここでＲ１は、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−６アルキル（例、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、そして特別に、エチル）のような、Ｃ１−１０アルキル又はベンジルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる。
【００２３】
本発明による組合せ製品に利用され得るＸａ因子阻害剤には、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９３， １１７３−１１７９ と、国際特許出願ＷＯ００／２０４１６、ＷＯ００／１２４７９、ＷＯ００／０９４８０、ＷＯ００／０８００５、ＷＯ９９／６４３９２、ＷＯ９９／６２９０４、ＷＯ９９／５７０９６、ＷＯ９９／５２８９５、ＷＯ９９／５０２６３、ＷＯ９９／５０２５７、ＷＯ９９／５０２５５、ＷＯ９９／５０２５４、ＷＯ９９／４８８７０、ＷＯ９９／４７５０３、ＷＯ９９／４２４６２、ＷＯ９９／４２４３９、ＷＯ９９／４００７５、ＷＯ９９／３７３０４、ＷＯ９９／３６４２８、ＷＯ９９／３３８０５、ＷＯ９９／３３８００、ＷＯ９９／３２４７７、ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ９９／３１０９２、ＷＯ９９／２６９４１、ＷＯ９９／２６９３３、ＷＯ９９／２６９３２、ＷＯ９９／２６９１９、ＷＯ９９／２６９１８、ＷＯ９９／２５７２０、ＷＯ９９／１６７５１、ＷＯ９９／１６７４７、ＷＯ９９／１２９３５、ＷＯ９９／１２９０３、ＷＯ９９／１１６５８、ＷＯ９９／１１６１７、ＷＯ９９／１０３１６、ＷＯ９９／０７７３２、ＷＯ９９／０７７３１、ＷＯ９９／０５１２４、ＷＯ９９／００３５６、ＷＯ９９／００１２８、ＷＯ９９／００１２７、ＷＯ９９／００１２６、ＷＯ９９／００１２１、ＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ９８／５７９３７、ＷＯ９８／５７９３４、ＷＯ９８／５４１６４、ＷＯ９８／４６５９１、ＷＯ９８／３１６６１、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／２５６１１、ＷＯ９８／２４７８４、ＷＯ９８／２２４８３、ＷＯ９８／１６５４７、ＷＯ９８／１６５２５、ＷＯ９８／１６５２４、ＷＯ９８／１６５２３、ＷＯ９８／１５５４７、ＷＯ９８／１１０９４、ＷＯ９８／０７７２５、ＷＯ９８／０６６９４、ＷＯ９８／０１４２８、ＷＯ９７／４８７０６、ＷＯ９７／４６５７６、ＷＯ９７／４６５２３、ＷＯ９７／３８９８４、ＷＯ９７／３０９７１、ＷＯ９７／３００７３、ＷＯ９７／２９０６７、ＷＯ９７／２４１１８、ＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９７／２１４３７、ＷＯ９７／０８１６５、ＷＯ９７／０５１６１、ＷＯ９６／４０７４４、ＷＯ９６／４０７４３、ＷＯ９６／４０６７９、ＷＯ９６／４０１００、ＷＯ９６／３８４２１、ＷＯ９６／２８４２７、ＷＯ９６／１９４９３、ＷＯ９６／１６９４０、ＷＯ９５／２８４２０、ＷＯ９４／１３６９３、ＷＯ００／２４７１８、ＷＯ９９／５５３５５、ＷＯ９９／５１５７１、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／２６９２６、ＷＯ９８／５１６８４、ＷＯ９７／４８７０６、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ００／０１７０４、ＷＯ００／７１４９３、ＷＯ００／７１５０７、ＷＯ００／７１５０８、ＷＯ００／７１５０９、ＷＯ００／７１５１１、ＷＯ００／７１５１２、ＷＯ００／７１５１５、ＷＯ００／７１５１６、ＷＯ００／１３７０７、ＷＯ００／３１０６８、ＷＯ００／３２５９０、ＷＯ００／３３８４４、ＷＯ００／３５８５９、ＷＯ００／３５８８６、ＷＯ００／３８６８３、ＷＯ００／３９０８７、ＷＯ００／３９０９２、ＷＯ００／３９１０２、ＷＯ００／３９１０８、Ｗ��００／３９１１１、ＷＯ００／３９１１７、ＷＯ００／３９１１８、ＷＯ００／３９１３１、ＷＯ００／４０５４８、ＷＯ００／４０５７１、ＷＯ００／４０５８３、ＷＯ００／４０６０１、ＷＯ００／４７２０７、ＷＯ００／４７５５３、ＷＯ００／４７５５４、ＷＯ００／４７５６３、ＷＯ００／４７５７８、ＷＯ００／５１９８９、ＷＯ００／５３２６４、ＷＯ００／５９８７６、ＷＯ００／５９９０２、ＷＯ００／７１５１０、ＷＯ００／７６９７０、ＷＯ００／７６９７１、ＷＯ００／７８７４７、ＷＯ０１／０２３５６、ＷＯ０１／０２３９７、ＷＯ０１／０５７８４、ＷＯ０１／０９０９３、ＷＯ０１／１２６００、ＷＯ０１／１９７８８、ＷＯ０１／１９７９５、ＷＯ０１／１９７９８、ＷＯ９３／１５７５６、ＷＯ９４／１７８１７、ＷＯ９５／２９１８９、ＷＯ９６／１８６４４、ＷＯ９６／２０６８９、ＷＯ９６／３９３８０、ＷＯ９７／２２７１２、ＷＯ９７／３６５８０、ＷＯ９７／３６８６５、ＷＯ９７／４８６８７、ＷＯ９８／０９９８７、ＷＯ９８／４６６２６、ＷＯ９８／４６６２７、ＷＯ９８／４６６２８、ＷＯ９８／５４１３２、ＷＯ９９／０７７３０、ＷＯ９９／３３４５８、ＷＯ９９／３７６４３、及びＷＯ９９／６４４４６；米国特許第６，０３４，０９３号、６，０２０，３５７号、５，９９４，３７５号、５，８８６，１９１号、５，８４９，５１９号、５，７８３，４２１号、５，７３１，３１５号、５，７２１，２１４号、５，６９３，６４１号、５，６３３，３８１号、５，６１２，３７８号、６，０３４，１２７号、５，６７０，４７９号、５，６５８，９３９号、５，６５８，９３０号、５，６５６，６４５号、５，６５６，６００号、５，６３９，７３９号、５，７４１，８１９号、６，０５７，３４２号、６，０６０，４９１号、６，０８０，７６７号、６，０８７，４８７号、６，１４０，３５１号、及び５，６４６，１６５号；日本特許出願ＪＰ　９９１５２２６９、ＪＰ　１００１７５４９、ＪＰ　１０００１４６７、ＪＰ　９８０１７５４９、ＪＰ　００１７８２４３、ＪＰ　１１１４００４０、ＪＰ　１２１４３６２３、ＪＰ　１２２０４０８１、ＪＰ　１２３０２７６５、ＪＰ　６３２７４８８、及びＪＰ　９８００１４６７；ヨーロッパ特許出願ＥＰ　９３７　７２３、ＥＰ　９３７　７１１、ＥＰ　８７４　６２９、ＥＰ　８４２　９４１、ＥＰ　７２８　７５８、ＥＰ　５４０　０５１、ＥＰ　４１９　０９９、ＥＰ　６８６　６４２、ＥＰ　１　０１６　６６３、及びＥＰ　５２９　７１５；及びドイツ特許出願ＤＥ　１９８４５１５３、ＤＥ　１９８３５９５０、ＤＥ　１９７４３４３５、ＤＥ　１９８２９９６４、ＤＥ　１９８３４７５１、ＤＥ　１９８３９４９９、ＤＥ　１９９００３５５、ＤＥ　１９９００４７１、及びＤＥ　１９５３０９９６号に記載されるものが含まれ、これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる。
【００２４】
言及され得るＸａ因子阻害剤には、国際特許出願ＷＯ９６／１００２２、ＷＯ９７／２８１２９、ＷＯ９７／２９１０４、ＷＯ９８／２１１８８、ＷＯ９９／０６３７１、ＷＯ９９／５７０９９、ＷＯ９９／５７１１２、ＷＯ００／４７５７３、ＷＯ００／７８７４９、ＷＯ９９／０９０２７、及びＷＯ９９／５７１１３に開示されるもの（これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる）、並びに以下の実施例１に記載の方法に従って製造され得る、４−｛４−［４−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル｝ピリジン−１−オキシドとその製剤的に許容される誘導体も含まれる。
【００２５】
好ましいＸａ因子阻害剤には、抗スタチン、チック抗凝固タンパク質、及び、ＳＱ−３１１及びＳＱ−３１５（国際特許出願ＷＯ９８／５７９５１を参照のこと）；ＳＮ−２９２（国際特許出願ＷＯ９８／２８２８２を参照のこと）；ＳＮ−４２９及びＳＮ−１１６（国際特許出願ＷＯ９８／２８２６９を参照のこと）；ＲＰＲ−２０８７０７（国際特許出願ＷＯ９８／２５６１１、実施例４８を参照のこと）；ＸＵ−８１７（国際特許出願ＷＯ９８／０１４２８を参照のこと）；ＳＦ−３２４及びＳＦ−３０３（国際特許出願ＷＯ９７／２３２１２を参照のこと）；ＹＭ−６０８２８（国際特許出願ＷＯ９６／１６９４０、実施例７５を参照のこと）；ＦＡＣＴＯＲＥＸ（米国特許第５，７８３，４２１号を参照のこと）；ＳＦ−３２４（ヨーロッパ特許出願ＥＰ　８７４　６２９を参照のこと）；ＤＸ９０６５Ａ（ヨーロッパ特許出願ＥＰ　５４０　０５１、実施例３９を参照のこと）；１−（４−アミジノベンジル）−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−オン（ＪＰ　１２２０４０８１、実施例２を参照のこと）；Ｍ５５５５５（国際特許出願ＷＯ９９／３３８０５、実施例３９を参照のこと）；ＤＰＣ４２３（１−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−アミノスルホニル［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノカルボニル）−４−ブロモピロール、国際特許出願ＷＯ９８／２８２６９を参照のこと）；３−（３，５−ジフルオロ−６−［３−（４，５−ジヒドロ−１−メチルイミダゾル−２−イル）フェノキシ］−４−［２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−ピリジン−２−イルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアミジン（国際特許出願ＷＯ００／３１０６８を参照のこと）；ＺＫ−８０７８３４（国際特許出願ＷＯ９７／２９０６７を参照のこと）；１，４−ジアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（ピリジン−４−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］−ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（国際特許出願ＷＯ０１／０２３９７を参照のこと）；（Ｓ）−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチエン−２−イルオキシ）アセチル］−３−メトキシメチルピペラジン−２−オン（国際特許出願ＷＯ００／３２５９０を参照のこと）；３−（２−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）ベンゾイル−アミノ］フェノキシ）ベンズアミジン（国際特許出願ＷＯ０１／１９７８８を参照のこと）；及び、４−（２−［４−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル］チアゾル−５−イル）ピリジン・Ｎ−オキシド（日本特許出願ＪＰ　１２１４３６２３を参照のこと）として知られるもの、並びに、国際特許出願ＷＯ９８／２１１８８の実施例７、ＷＯ９９／５７１１３の実施例３及び６、国際特許出願ＷＯ００／７８７４７の実施例６、米国特許第６，０８０，７６７号の実施例１８８、２１１、及び１６７、国際特許出願ＷＯ９９／３３８０５の実施例４０、５４、及び５５、国際特許出願ＷＯ０１／０５７８４の実施例５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、及び１７、国際特許出願ＷＯ０１／１２６００の実施例６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２２、２３、２５、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３８、３９、４０、４１、４２、及び４３、及び、国際特許出願ＷＯ００／３５８８６の実施例８０２及び８７７の化合物が含まれる。
【００２６】
「抗凝固療法が適応となる病態」という用語には、当業者により、以下が含まれると理解される：
ヒトを含む動物の血液及び／又は組織における血栓症及び凝固能亢進の処置及び／又は予防。凝固能亢進が血栓−塞栓症をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連した病態には、Ｖ因子突然変異（Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）のような遺伝的若しくは後天的活性化プロテインＣ抵抗性、及び、抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、又はヘパリン補因子ＩＩの遺伝的若しくは後天的欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連していることが知られている他の病態には、循環性の抗リン脂質抗体（ループス抗凝固薬）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及びフィブリン溶解の障害、並びに凝固症候群（例、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び（例えば、手術による）血管損傷全般が含まれる。
【００２７】
凝固能亢進の徴候がないまま望ましくない過剰なトロンビンが存在する病態、例えばアルツハイマー病のような神経退行疾患の処置。
言及され得る特有の病態には、静脈血栓症（例、ＤＶＴ）及び肺塞栓症、（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症が基礎にある卒中、及び末梢動脈血栓症における）動脈血栓症、及び、通常、心房細動の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び／又は予防的処置；血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、及び冠バイパス手術の後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【００２８】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の治療的及び／又は予防的処置；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療器具のように、血液が身体の中で異物表面と接触している場合の抗凝固療法；及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析のように、血液が身体の外側で医療器具と接触している場合の抗凝固療法；特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線療法若しくは化学療法に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答（限定されないが浮腫を含む）、冠状動脈疾患のような急性若しくは慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム性硬化巣の形成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血症、狭心症（不安定狭心症を含む）、再灌流損傷、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び／又は予防的処置が含まれる。
【００２９】
好ましい病態には血栓症が含まれる。
本発明によれば、メラガトラン、Ｘａ因子阻害剤、及びいずれもの誘導体は、メラガトラン及び／又はＸａ因子阻害剤を製剤的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸内、皮内、経鼻、気管内、気管支内、局所的、他の非経口経路によるか、又は吸入により投与され得る。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与され得る。
【００３０】
好ましいデリバリーの形式は全身である。メラガトランとその誘導体では、好ましい投与の形式は非経口的、より好ましくは静脈内、そして特に皮下である。メラガトランのプロドラッグでは、好ましい投与の形式は経口である。
【００３１】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置では、メラガトラン、Ｘａ因子阻害剤、及びいずれもの誘導体は、意図される投与経路と標準的な製剤法を考慮して選択され得る、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した医薬製剤として一般に投与され得る。
【００３２】
メラガトラン及びその（プロドラッグを含む）誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、特に国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９６／１４０８４、ＷＯ９６／１６６７１、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３９７７０、ＷＯ９７／４５１３８、ＷＯ９８／１６２５２、ＷＯ９９／２７９１２、ＷＯ９９／２７９１３、ＷＯ００／１２０４３、及びＷＯ００／１３６７１に記載のような文献に記載され、その文書の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【００３３】
同様に、Ｘａ因子阻害剤とその（プロドラッグを含む）誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、上記に示されるＸａ因子阻害剤に関連した先行技術の文献に記載されるように文献に記載され、その文書中の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。他のやり方では、好適な製剤、特にメラガトラン／誘導体とＸａ因子阻害剤／誘導体の両方を含む組合せ調製物の製造は、当業者により、定常的な技術を使用して非独創的に実施され得る。
【００３４】
それぞれの製剤中のメラガトラン、Ｘａ因子阻害剤、又は両者の誘導体の量は、病態の重症度や治療される患者、並びに利用される化合物に依存するが、当業者により非独創的に決定され得る。
【００３５】
哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び／又は予防的処置におけるメラガトラン、Ｘａ因子阻害剤、及び両者の誘導体に適した量は、医師又は他の専門家により定常的に決定され得て、上記に示されるメラガトラン（又はその（プロドラッグを含む）誘導体）とＸａ因子阻害剤に関連した先行技術の文書に論じられているそれぞれの量が含まれる。この文献の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【００３６】
メラガトランの場合、哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び／又は予防的処置における活性化合物、そのプロドラッグ及び誘導体に適した用量には、５μモル／Ｌまで、例えば、関連病態の処置の経過にわたり０．００１〜０．５μモル／Ｌの範囲にある平均血清濃度を与えるものが含まれる。従って、好適な用量は、メラガトランでは、「０．１ｍｇ、１日１回」〜「２５ｍｇ、１日３回」の範囲、及び／又は、「２４時間にわたり１００ｍｇまで非経口注入」であり、特に上記に記載のものを含むメラガトランのプロドラッグでは、「０．１ｍｇ、１日１回」〜「１００ｍｇ、１日３回」の範囲であり得る。
【００３７】
Ｘａ因子阻害剤の場合、治療若しくは予防の目的に適した用量は、分割用量で必要とされるならば、例えば１０〜５００ｍｇが服用されるような範囲である。一般に、非経口ル−トが利用される場合はより低い用量が投与され、例えば、静脈内投与では、例えば１〜５０ｍｇの範囲の用量が一般に使用される。連続注入では、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／時間の用量が一般に使用される。
【００３８】
どんな場合でも、個々の患者に最も適している現実の投与量を決定し得るのは医師、又は熟練者であり、それは、処置されるべき病態、並びに、処置される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答により変化するものである。上記の投与量は平均的な症例の典型であり、当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得て、それらも本発明の範囲内にある。
【００３９】
分離製剤が投与される場合、メラガトラン（又はその誘導体）を含んでなる製剤とＸａ因子阻害剤（又はその誘導体）を含んでなる製剤とが投与される順序（即ち、逐次的、別々のおよび／または同時投与のどれがどの時点でなされるのか）は、医師若しくは熟練者により決定され得る。例えば、この順序は、処置の経過若しくは期間のいつでも、現実的な理由のために特定の患者へある製剤を投与し得ないこと（例えば、その患者は意識がないので、メラガトラン若しくはＸａ因子阻害剤を含んでなる経口製剤を服用し得ないこと）といった、熟練者には明白である多くの要因に依存し得る。
【００４０】
本明細書に記載の方法は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置において、そのような病態の処置のために先行技術で知られている同様の方法よりも、医師及び／又は患者にとってより簡便であり、より有効であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用をより生じないか、又は他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという点で、利点を有する可能性がある。
【００４１】
本発明を以下の実施例により例示するが、本発明はそれにより決して制限されるものではない。
図１は，プロトロンビン時間凝固アッセイにおける、メラガトラン（円●）、Ｘａ因子阻害剤のＹＭ　６０８２８（四角■）、及び、メラガトラン及びＹＭ　６０８２８の５０／５０混合物（三角▲）の用量応答曲線を図示する。
【００４２】
【実施例】
実施例１
４−｛４−［４−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル｝ピリジン−１−オキシド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（５００ｍｇ，１．０４ミリモル）の撹拌された懸濁液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０〜７５％強度の６４０ｍｇ，２．６ミリモル、２．５モル当量）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌すると、この時点での薄層クロマトグラフィーの使用は完全な反応を示した。この反応混合物をメタ酸性亜硫酸ナトリウム（１Ｍの２ｘ２０ｍＬ）及び塩水で順に洗浄し、乾燥（相分離紙）させた。蒸発により、粗生成物を褐色の固形物として得た；エタノールからの再結晶により、４−｛４−［４−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル｝ピリジン−１−オキシドを薄黄色の結晶性固形物として得た。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： ３．０−３．３ （ブロード ｓ， ４Ｈ）， ３．４−３．９ （ブロード ｄ， ４Ｈ）， ７．０ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．３ （ｄ， ２Ｈ）， １２．４ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４９５／４９７
ｍｐ ２６５−２６７℃
１−（５−クロロインドル−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの製法は国際特許出願ＷＯ９９／５７１１３の実施例３に記載されている。
【００４４】
実施例２
プロトロンビン時間凝固アッセイにおけるメラガトラン及びＸａ因子阻害剤の相乗効果
健常ボランティア（男性と女性両方）からのヒト血液を、０．１３モル／Ｌの緩衝化クエン酸三ナトリウムの５ｍＬを含有する５０ｍＬのコニカル・プラスチック管に採取した。この血液をすぐに氷上で冷やし、２０００ｘｇで２０分遠心分離させた。次いで、血小板がほとんどない血漿をそれぞれ１０ｍＬの分画へ分割し、メラガトラン（化合物Ａ）又はＹＭ　６０８２８（直接的なＸａ因子阻害剤；国際特許出願ＷＯ９６／１６９４０の実施例７５を参照のこと）で「スパイク（ｓｐｉｋｅｄ）」して、２．３３μモル／Ｌの最終濃度にした。次いで、メラガトラン溶液を、表１に明示されるように、ＹＭ　６０８２８と系列比率（９：１、８：２、７：３、等）で混合した。
【００４５】
【表１】
2004503508.tif 000002
【００４６】
１００μＬのヒト血漿を３７℃まで１８０秒間インキュベートしてから、予め加温した２００μＬのアッセイ試薬（トロンボプラスチン−Ｓ，ＩＳＩ　１．１，Ｂｉｏｐｏｏｌ Ｕｍｅａ， スウェーデン）の追加により凝固を開始させた。ＣＲ−Ａ計算機、ＣＲ１０プリンター、及びＰＲ６０熱遮断器が連結した機械凝固計（ＫＣ１０Ａ、アメルング、ドイツ）でプロトロンビン時間（ＰＴ）を決定した。各凝固試験を同一２検体で実施した。メラガトラン及びＹＭ　６０８２８（２．３３μモル／Ｌ）のプロトロンビン時間がそれぞれ９５．２及び６４．９秒であったのに対し、これら阻害剤のすべての混合物（それでも２．３３μモル／Ｌの全体濃度）は、この阻害剤が６０〜４０％のトロンビンと４０〜６０％のＸａ因子阻害剤の比率で混合された場合、最大約３００〜３１０秒の驚くほど延長されたＰＴを示した。すべての結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
2004503508.tif 000003
【００４８】
これが「真の」相乗効果であるかどうかを検証するために、それぞれの阻害剤、並びにメラガトラン及びＹＭ　６０８２８の５０：５０混合物についての全用量応答曲線を作成した。それぞれの阻害剤を、表３（メラガトランとＹＭ　６０８２８）と表４（メラガトラン及びＹＭ　６０８２８の５０：５０混合物）に示すように、０〜２．３３μモル／Ｌの範囲の濃度で試験した。
【００４９】
【表３】
2004503508.tif 000004
【００５０】
【表４】
2004503508.tif 000005
【００５１】
それぞれの阻害剤とその５０：５０混合物の相対効力を決定するために、プロトロンビン時間を倍にするのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を以下のように決定した：様々な阻害剤濃度の存在下でのプロトロンビン時間（ＰＴ阻害剤）に対する対照血漿中でのプロトロンビン時間（ＰＴ０）の比を、（対数変換した）阻害剤濃度に対してプロットし、Ｓ字状の用量応答曲線へ適合させ、それから以下の式に従ってＩＣ５０値を計算した：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
ここでｙ＝（ＰＴ０）／（ＰＴメラガトラン）は１〜０の範囲であり；ＰＴメラガトランがＰＴ０に等しい場合、ａ＝最大範囲、即ち１であり；ｓ＝用量応答曲線の傾き、ｘ＝阻害剤の対数濃度、ＩＣ５０＝プロトロンビン時間を倍にするメラガトランの濃度である。この計算は、ソフトウェア・プログラムのＧｒａＦｉｔ（登録商標）Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ　バージョン３．０（ロビン・レザーバロウ、帝国科学技術・医科大学［Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ］、ロンドン）を使用してＰＣで処理した。
【００５２】
メラガトラン、ＹＭ　６０８２８、及びこれら阻害剤の５０：５０混合物についての用量応答曲線を図１に示し、これからＩＣ５０値をそれぞれ０．７４、０．５４、及び０．３４μモル／Ｌであると算出した。
【００５３】
メラガトランとＹＭ　６０８２８の両方の単独と比較した、この混合物のより低いＩＣ５０値が真の相乗効果を反映するかを検証するために、この結果をＢｅｒｅｎｂａｕｍにより定義されるような相乗の式へ適用した：
用量Ａ／ＡＥ＋用量Ｂ／ＢＥ＜１
ここでＡＥとＢＥは、メラガトラン及びＹＭ　６０８２８の等力濃度（即ち、これら化合物のＩＣ５０値であり、それぞれ０．７４及び０．５４であった）である。用量Ａ及びＢは、０．３４μモル／ＬのＩＣ５０値を与える５０：５０混合物中のメラガトラン及びＹＭ　６０８２８の濃度であり、即ち、Ａ及びＢは０．１７μモル／Ｌである。これらの定数を上記の式へ代入すると、０．５４の値となるが、これにより、相乗の判定基準が満たされ、メラガトランとＹＭ　６０８２８が、プロトロンビン時間凝固アッセイで試験される場合、真の相乗効果を ｉｎ ｖｉｔｒｏ で発揮することが証明される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は，プロトロンビン時間凝固アッセイにおける、メラガトラン（円●）、Ｘａ因子阻害剤のＹＭ　６０８２８（四角■）、及び、メラガトラン及びＹＭ　６０８２８の５０／５０混合物（三角▲）の用量応答曲線を図示する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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