(57)【要約】本発明はＮＭＤＡ受容体アゴニスト、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの安定な医薬組成物、上記医薬組成物の調製方法及び上記医薬組成物を用いる、卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病の如きＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁、及びＣＮＳ手術、開心術又は心血管系の機能が危険にさらされる手順から起こる虚血性の事件の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として有効な量の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩及び水を含む医薬組成物であって、ここで前記組成物は約１００万分の２部未満の遊離銅イオン及び約１００万分の２部未満の遊離鉄イオンを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が遊離銅イオン及び遊離鉄イオンを実質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が約１００万分の２部未満の遊離微量金属イオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が遊離微量金属イオンを実質的に含まない、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩、水及び前記組成物中に存在する微量金属イオンとキレートするのに有効な濃度の医薬として許容されるキレート化剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記キレート化剤はエチレンジアミン四酢酸、クエン酸、琥珀酸及び酒石酸及びそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物のｐＨを約３．８〜約５．０に保つのに有効な濃度の医薬として許容される緩衝液をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記緩衝液は前記組成物のｐＨを約４．０〜約４．５に保つのに有効な濃度である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記緩衝液の陰イオンは酢酸、クエン酸、酒石酸、蟻酸及び乳酸から選ばれる、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記緩衝液の陰イオンは乳酸である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物は酸素を実質的に含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
水性溶液中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物であって、その分解産物、４−ヒドロキシベンズアルデヒドのパーセントが５０℃で１２週間保存後、前記組成物の約０．１５パーセント未満である、前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記分解産物のパーセントは約０．０７パーセント未満である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記分解産物のパーセントは約０．０４パーセント未満である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記治療を必要とする哺乳類に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳類における、卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病の如きＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁、及びＣＮＳ手術、開心術又は心血管系の機能が危険にさらされる手順から起こる虚血性の事件の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの安定な医薬組成物、上記医薬組成物の製造方法及び本発明に係る医薬組成物を用いた、卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病の如きＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁、及びＣＮＳ手術、開心術又は心血管系の機能が危険にさらされる手順から起こる虚血性の事件の治療方法を提供する。
【０００２】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（本明細書中後に「化合物」と呼ばれる）を卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病の如きＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁、及びＣＮＳ手術、開心術又は心血管系の機能が危険にさらされる手順から起こる虚血性の事件の治療に有用である神経保護剤である。上記化合物はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしての活性を示す。ＮＭＤＡは中枢神経系において興奮性神経伝達に関与する興奮性アミノ酸である。ＮＭＤＡアンタゴニストは受容体の結合部位と相互作用することによりＮＭＤＡ受容体をブロックする化合物である。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体での神経伝達のアンタゴニストは神経障害の治療のための有用な治療用剤である。米国特許第４，９０２，６９５号は癲癇、卒中、不安、大脳虚血、筋肉痙攣、及びアルツハイマー病及びハンチントン病の如き神経変性障害を含む神経障害の治療に有用な一連の競合性ＮＭＤＡアンタゴニストに方向付けられる。米国特許第４，９６８，８７８号は同じ神経障害及び神経変性障害の治療に有用な第二の一連の競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに方向付けられる。米国特許第５，１９２，７５１号は、有効な量の競合性ＮＭＤＡアンタゴニストを投与することを含む、哺乳類における泌尿器系失禁の治療方法を開示する。
【０００４】
共通して指定された米国特許第５，２７２，１６０号及び共通して指定された米国特許第５，７１０，１６８号（その開示は本明細書中に援用する）は上記化合物及び卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、ＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁及び虚血性の事件を含む、ＮＭＤＡ受容体部位をブロックすることにより治療にかかりやすい疾患又は状況の治療のための上記化合物の使用方法を開示する。
【０００５】
共有譲渡された米国特許第６，００８，２２３号（その開示は本明細書中に援用する）は上記化合物のメタンスルフォン酸三水和物及び上記疾患及び状態の治療のためのその使用を開示する。
【０００６】
上記化合物は何時間か続く静注として好ましく投与される。上記投与は治療の期間中の上記化合物の所望の血液値を維持するよう意図される。典型的に、上記化合物での治療は病院の緊急治療室において開始され、そしてＩＣＵ又は他の臨床処置単位において所望の時間続く。
【０００７】
上記化合物の調剤及び投与提示は便利な及び十分な投与に設計されるべきであり、そして緊急の状況に特に適合されるべきである。上記調剤における上記化合物の分解は最小限にされるべきである。
【０００８】
発明の要約
本発明は上記溶液中に微量金属イオンの存在を減少させる又は除去することにより作成した水溶液中の上記化合物の比較的安定な調剤を提供する。安定性は医薬として許容される緩衝液の使用をとおしてさらに改善される。追加の安定性は上記調剤中の酸素の存在を減少させることにより得られる。
【０００９】
本発明の１の局面は医薬として有効な量の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩及び水を含む医薬組成物であって、ここで、前記組成物は約１００万分の２部（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）未満の遊離銅イオン及び約１００万分の２部未満の遊離鉄イオンを含む。
【００１０】
本発明の他の局面は、前記組成物中に存在する微量金属イオンとキレートするのに有効な濃度で、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩、水及び医薬として許容されるキレート化剤、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸、琥珀酸又は酒石酸又はそれらの医薬として許容される塩を含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明のさらなる局面は水溶液中に（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物であって、ここで上記分解産物、４−ヒドロキシベンズアルデヒドのパーセントは５０℃で１２週間の保存の後前記組成物の約０．１５パーセント未満、好ましくは約０．０７パーセント未満及び最も好ましくは約０．０４パーセント未満である。
【００１２】
本発明の追加の局面は水溶液中に（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物であって、ここで上記分解産物、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンのパーセントは５０℃で１２週間の保存の後前記組成物の約０．２パーセント未満、好ましくは約０．１パーセント未満及び最も好ましくは約０．０５パーセント未満である。
【００１３】
本発明の追加の局面は、上記治療の必要のある哺乳類に本発明に係る医薬組成物を投与することを含む、哺乳類における、卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病の如きＣＮＳ変性疾患、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性の状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状況、泌尿器系失禁、及びＣＮＳ手術、開心術又は心血管系の機能が危険にさらされる手順から起こる虚血性の事件の治療方法である。
【００１４】
本発明に係る組成物の局面の好ましい態様においては、上記組成物は遊離銅イオン及び遊離鉄イオンを実質的に含まない。
【００１５】
本発明に係る組成物の局面の他の好ましい態様においては、上記組成物は約１００万分の２部分未満の遊離微量金属イオンを含み、そしてより好ましくは遊離微量金属イオンを実質的に含まない。
【００１６】
本発明に係る組成物の局面の他の好ましい態様は、上記組成物が約３．８〜約５．０の間に及びより好ましくは約４．０〜約４．５の間に上記組成物のｐＨを維持するのに有効な濃度の医薬として許容される緩衝液を含むことを提供する。より好ましい態様においては、上記緩衝液の陰イオンは酢酸、クエン酸、酒石酸、蟻酸及び乳酸から選ばれ、最も好ましくは乳酸である。
【００１７】
本発明に係る組成物の局面のさらに好ましい態様は、上記組成物が実質的に酸素を含まないことを提供する。
本発明に係る治療方法の局面の好ましい態様においては、上記哺乳類はヒトである。
【００１８】
本明細書中で使用される上記用語「キレート化剤」は可溶状態にとどめておく、複合体を形成する又はそうでなければ水溶液中の上記化合物への上記金属イオンの不安定化効果が最小限にされるように微量金属イオンと相互作用する化合物を意味する。例示的なキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）及びその塩、ビス−（２−アミノエチル）エチレングリコール−ＮＮＮ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）及びその塩、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）及びその塩、トリ−（２−アミノエチル）アミン（トレン）、ＮＮＮ’Ｎ’−テトラ−（２−アミノエチル）エチレンジアミン（ペンテン）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）及びその塩、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルフォン酸（ＤＭＰＳ）及びその塩、メソ−２，３−ジメルカプト琥珀酸（ＤＭＳＡ）及びその塩、クエン酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸等の如きヒドロキシル酸、及びそれらの塩、及びグリシン、ヒスチジン、及びグルタミン酸の如きいくつかのアミノ酸及びそれらの塩を含む。
【００１９】
上記用語「分解物（１）」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合物の分解産物、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをいう。
【００２０】
上記用語「分解物（２）」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合部物の分解産物、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンをいう。
【００２１】
上記用語「遊離銅イオン」、「遊離鉄イオン」及び「遊離微量金属イオン」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合物を含む水性組成物中に存在するとき、それらが上記化合物の分解を引き起こす、開始する、促進する又は触媒することができるようにさせる形態又は状態である、それぞれ、銅イオン、鉄イオン又は微量金属イオンを意味する。
【００２２】
「ヘッドスペース」は閉められた容器（例えば、バイアル）及びその容器中に含まれる液体の容量の間の容量の差をいう。上記ヘッドスペースは閉められた容器の総容量のパーセントとして定量されうる。
【００２３】
上記表現「微量金属イオンを除去する方法」は、本明細書中で使用されるとき、水溶液から微量金属イオンを除去するのに使用されうる方法を意味する。例えば、上記方法は金属キレート化樹脂又は当業者に知られる他のキレート化試薬の使用を含みうる。
【００２４】
上記用語「非反応性の気体」は、本明細書中で使用されるとき、医薬組成物又はその成分のいずれとも反応又は化学的に相互作用しない気体を意味する。上記気体は好ましくは窒素であるが、アルゴン、ヘリウム又はその非反応性特定について当業者に知られる他の気体でもありうる。
【００２５】
上記表現「分解物（１）のパーセント」及び「分解物（２）のパーセント」は重さ対重さ（ｗ／ｗ）での上記化合物の医薬組成物中に存在する適用可能な分解産物のパーセントを意味する。上記パーセントは式：
【００２６】
分解物のパーセント＝［（ＡＳＡＭＰ×ＤＳＡＭＰ）／（ＲＡＶＧ×ＣＬＡＢ）］×１００
【００２７】
｛式中：
ＡＳＡＭＰ＝不純物ピーク領域
ＤＳＡＭＰ＝希釈因子、
ＤＳＡＭＰ＝ＣＬＡＢ／ＣＳＡＭＰ：として計算される
【００２８】
ここで：
ＣＬＡＢ＝試験される調剤中の化合物の標識濃度（遊離塩基濃度）
ＣＳＡＭＰ＝試験されるサンプル中での化合物の遊離塩基の濃度（上記サンプルを作出するのに使用される標識濃度の希釈に基づく）
【００２９】
ＲＡＶＧ＝
Ｒ＝ＡＳＴＤ／（ＣＳＴＤ×ＰＦ）
ここで：
ＡＳＴＤ＝標準溶液中の化合物のピーク領域
ＣＳＴＤ＝標準溶液中の化合物の濃度
ＰＦ＝標準溶液中の実際の化合物のモル重量で割った化合物の遊離塩基のモル重量として計算される、標準溶液中の化合物の潜在因子：
として計算される、標準溶液の分析から得られる平均標準応答因子（「Ｒ」）である｝にしたがって、ＨＰＬＣ分析に由来するピーク領域から計算される。
【００３０】
上記希釈因子、ＤＳＡＭＰは試験されるサンプルがＨＰＬＣ法の有効濃度限界内であるために必要でありうる希釈の原因である。
【００３１】
上記表現「医薬として許容される」は、本明細書中で使用されるとき、上記調剤の他の成分と反応しない及びその受容者に有害でない担体、希釈剤、賦形剤、緩衝剤及び／又は塩をいう。
【００３２】
上記用語「実質的に含まない」は、上記化合物を含む医薬組成物における微量金属イオンの存在について本明細書中で使用されるとき、上記組成物中の上記化合物の分解に実施的な影響を有するであろう量よりも少ない量を意味する。上記にもかかわらず、上記量はどの適用可能な微量金属イオンについても約２ｐｐｍ未満である。上記用語「実質的に含まない」は、上記化合物を含む医薬組成物中での又はとの接触における酸素の存在について本明細書中で使用されるとき、上記組成物中の上記化合物の分解に実質的な影響を有するであろう量よりも少ない酸素の量を意味する。例えば、上記ヘッドスペースが容器又はバイアルの容量の２５％以下である、ヘッドスペースを有する閉められた容器又はバイアル中に詰められた組成物中で、上記用語「実質的に含まない」は上記ヘッドスペース中に酸素が１０％未満であることを意味する。
【００３３】
上記用語「微量金属イオン」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合物を含む水性医薬組成物中に存在するとき、上記化合物の分解を引き起こす、開始する、促進する又は触媒する金属イオン、特に遷移金属イオン及び最も特には鉄及び銅イオンを意味する。
【００３４】
発明の詳細な説明
本医薬組成物中の活性成分は、その遊離塩基として又は医薬として許容される塩、好ましくはメタンスルフォン酸（メシレート）塩として存在しうる、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールである。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの調製は米国特許第５，２７２，１６０号中及び米国特許第６，００８，２３３号中に示される。上記メシレート塩三水和物の調製は米国特許第６，００８，２３３号中に示される。
【００３５】
代表的な例においては、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールは静注により緊急の場で又は病院の緊急治療室で卒中又は頭の外傷の患者に投与される。治療はＩＣＵ又は他の臨床処置単位において続くであろう。投与されるべき上記化合物の量は、部分的には、上記患者の体重に因るであろう。
【００３６】
上記患者の必要に応じて容易に希釈されうる、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの濃縮された溶液は必要とされる投与の順応性を提供する。上記濃縮された溶液は、必要であれば、上記患者への投与のために適切な濃度に希釈されるであろう。
【００３７】
本医薬組成物の調剤は投与の前に好適なＩＶ希釈剤中に希釈されるよう意図される濃縮された溶液の形態でありうる。上記調剤はさらなる希釈なしに投与されうる濃度である既成の形態としても調製されうる。濃縮物形中の組成物の好ましい濃度は溶液１ミリリットル当たり１０ミリグラムの上記活性化合物、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの遊離塩基（すなわち、１０ｍｇＡ／ｍＬ）である。既成の形態の好ましい濃度は１．２５ｍｇＡ／ｍＬである。
【００３８】
上記組成物は最大限の強さで投与される又は必要に応じて希釈される。上記患者への投与に好ましい用量濃度は０．１ｍｇＡ／ｍＬ〜１０ｍｇＡ／ｍＬである。投与へのより好ましい用量は０．５ｍｇＡ／ｍＬ〜２．０ｍｇＡ／ｍＬの濃度である。さらにより好ましい用量濃度は１．２５ｍｇＡ／ｍＬである。上記組成物の好ましいＩＶ希釈剤は通常の塩溶液（０．９％  ＮａＣｌ）である。
【００３９】
水溶液中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの化学分解により作られる２つの分解物は上記化合物４−ヒドロキシベンズアルデヒド（本明細書中後に「分解物（１）」）及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（本明細書中後に「分解物（２）」）である。本発明の実施に重要でない及びそれによりどんな様式にも限定されることが意図されないが、上記分解は（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの酸化の結果であると考えられている。
【００４０】
微量金属イオン汚染は上記化合物の分解における重要な因子であることがわかっている。上記効果は鉄又は銅イオンで上記化合物を含む溶液の実験を抑圧することにより例示される。以下の表１は分解産物形成への緩衝していない注入水（ＷＦＩ）溶液中の鉄及び銅イオンの効果を示す。
【００４１】
【表１】
2004515529.tif 000002
【００４２】
上記化合物の化学安定性を改善する効果的な方法は水性調剤から微量金属イオンを除去することにより達成される。１の金属イオン除去方法はこの目的のために特に設計された剤を使用することによる。例示的な金属イオン除去剤はＣｈｅｌｅｘ（商標）（ＣｈｅｌｅｘはＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  ＣＡのＨｅｒｃｕｌｅｓ  の商標である）の如きキレート化樹脂を含む。しかしながら、他の医薬として許容されるキレート化樹脂又は同じ機能を達成する試薬はそれらが上記化合物又は上記調剤の他の成分に有害に影響しない限りは許容されるであろう。
【００４３】
微量金属イオンの除去のための処置は最終調剤の前に上記調剤の個々の成分について行われうる又は上記処置は上記調剤自体について行われうる。例えば、上記調剤において使用されるべき水は微量金属を除去するよう処置されうる。あるいは、濃縮された緩衝溶液は水での希釈及び調合の前に上記活性成分で処置されうる。他の代替においては、上記活性医薬成分を除いては上記調剤の全ての成分を含む水溶液は金属イオンを除去するために処置されうる。またさらなる代替は上記活性成分を含む全ての成分を含む完全な調剤を処置することである。
【００４４】
微量金属イオンの除去の代替は調剤中に上記微量金属イオンとキレートを形成するであろういくつかの化合物を導入し、それによりそれらの分解効果を最小限にすることである。上記キレート化剤の例はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ニナトリウム及びクエン酸及び酒石酸緩衝液を含む。ＥＤＴＡニナトリウム、クエン酸緩衝液及び酒石酸緩衝液の好ましい濃度はそれぞれ１０ｍＭである。クエン酸及び酒石酸は微量金属イオンのキレート化剤としてはたらくと考えられている。さらに、琥珀酸はキレート化剤としてはたらくと考えられている。他のキレート化剤は本開示に照らして当業者に明らかであろう。
【００４５】
上記化合物の水性溶液はｐＨシフトにかかりやすい。上記化合物はｐＨ４．０〜４．５の間で最もよい化学安定性を示すと考えられている。上記化合物が水のみで調合されるとき、上記調剤のｐＨは５超に上がる。このｐＨシフトは酸化的分解反応に好ましい条件をもたらし、したがって水性調剤の分解を促進する。ｐＨにおける増大は上記化合物の溶解性を減少させ、それにより溶液からの沈殿の可能性を増大させる。
【００４６】
上記ｐＨシフトは好適な緩衝液を用いることにより最小限にされうる。当業者はある範囲内に上記調剤のｐＨを保つ医薬として許容される緩衝液が使用されうることを理解するであろう。上記緩衝液のｐＨ範囲は好ましくは約３．８〜約５．０、及び最も好ましくは４．０〜４．５である。好適な緩衝液は、非限定的に、酢酸、ベンゾエート、クエン酸、蟻酸、乳酸及び酒石酸緩衝液、好ましくは乳酸を含む。
【００４７】
以下の表２は１０ｍｇＡ／ｍｌの上記化合物を含む調剤のｐＨを安定化させるためのさまざまな緩衝液の使用を例示する。
【００４８】
【表２】
2004515529.tif 000003
【００４９】
上記活性化合物の安定性をさらに改善するために、上記調剤中の酸素含有量を減少させることが好ましい。このことは窒素、アルゴン又は他の非反応性気体で上記調剤溶液を噴霧すること及び、本発明に係る組成物がヘッドスペースを含むバイアル又は同様の容器中に包装されるとき、上記不活性の気体を上記ヘッドスペースに使用することにより行われうる。本発明に係る組成物が、それらがヘッドスペースを含むように包装されるとき、上記ヘッドスペース中の酸素含有量は約１２％未満及び最も好ましくは約８％未満であることが好ましい。酸素は、空気及び酸素を除去する吸引の使用を含む、他の方法によっても除去されうる。酸素除去の他の方法は当業者に明らかであろう。
【００５０】
本発明に係る組成物の局面の好ましい提示は１０ｍｇＡ／ｍＬの濃度での上記化合物を含む。この濃度は上記化合物の最大溶解度（５℃で約１２ｍｇＡ／ｍＬ）に近い。上記組成物の好ましい溶液は１０ｍＭ乳酸緩衝液である。しかしながら、当業者は、非限定的に、陰イオン酢酸、クエン酸、酒石酸及び蟻酸の緩衝溶液を含む、他の陰イオンの緩衝溶液が使用されうることを理解するであろう。
【００５１】
上記組成物の好ましい包装はゴムのストッパー及びアルミニウムの外壁を有する、４０ｃｃ、Ｆｌｉｎｔ  Ｔｙｐｅ  Ｉモデルのガラスバイアルである。代替の提示は他のバイアル又は容器型、事前充填シリンジ又は事前充填ＩＶバッグを含みうる。他の包装提示は当業者に明らかであろう。
【００５２】
バイアルはオートクレーブを使用して最終的な滅菌方法により好ましく滅菌される。好ましくは、滅菌は１２１℃で８分間である。滅菌はｐＨのわずかなシフトを引き起こしうる。上記乳酸緩衝調剤においては、ｐＨはわずかに下がる。好ましいｐＨ範囲内における中点を達成させるために、上記はじめのｐＨは好ましくは４．５に設定される。上記最終滅菌周期は上記ｐＨを約４．２まで下げる。
【００５３】
実施例
本発明は以下の実施例により例示されるが、その細目に限定されない。
分解物（１）及び分解物（２）のパーセントは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（商標）Ｃ４カラム、５μｍ、２５ｃｍ長さ×４．６ｍｍ  ＩＤ（ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｈｕｓ  Ｓｗｅｄｅｎ）上での逆相ＨＰＬＣ分析を用いて計測された。カラム温度は３０℃±５℃であった。移動相Ａ：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。移動相Ｂ：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、４０／６０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）。勾配プロファイル：直線。検出：ＵＶ＠２１５ｎｍ。流速：１．５ｍＬ／分。注入容量：１０μＬ。
【００５４】
実施例１
キレート樹脂での処理の効果
０．３、０．６及び０．９％の塩化ナトリウムの溶液を５％のｗ／ｗのＣｈｅｌｅｘ（商標）樹脂で処理し、そして１時間ゆっくり攪拌した。上記溶液のｐＨを、上記Ｃｈｅｌｅｘ樹脂で攪拌しながら４．６に調節した。上記混合物をその後ろ過した。上記Ｃｈｅｌｅｘ樹脂で処理していない、０．３、０．６及び０．９％の塩化ナトリウム溶液のコントロールサンプルを調製した。処理済み及び無処理の溶液を１．２５ｍｇＡ／ｍｌの濃度での（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールで混合し、そして４．０ｍｌの溶液充填及び２．０ｍｌの空気ヘッドスペースを含む密閉した５ｃｃ  Ｆｌｉｎｔ  ｔｙｐｅ  Ｉモデルのバイアル中に７０℃で７日間保存した。本実験の結果を以下の表３に示す。
【００５５】
【表３】
2004515529.tif 000004
【００５６】
実施例２
キレート化剤での調合の効果
以下の溶液：
１．  無緩衝普通塩水（０．９％  ＮａＣｌ）；
２．  普通塩水（０．９％  ＮａＣｌ）中の１０ｍＭ  クエン酸緩衝液；
３．  普通塩水（０．９％  ＮａＣｌ）中の１０ｍＭ  酒石酸緩衝液；及び
４．  普通塩水（０．９％  ＮａＣｌ）中の１０ｍＭ  ＥＤＴＡニナトリウム：
をそれぞれｐＨ４．２で１０ｍＭの濃度に作った。
【００５７】
それぞれの溶液を（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールと混合し、１．２５ｍｇＡ／ｍｌの濃度にし、そして上記ｐＨを４．２に調節した。それぞれの調剤を１２１℃で８分間オートクレーブ周期にかけ、そしてその後７０℃で保存した。本実験の結果を以下の表４に示す。
【００５８】
【表４】
2004515529.tif 000005
【００５９】
実施例３
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（分解物（１））
ＮＭＲ分析はＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ勾配ブロードバンド逆プローブ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  ＭＡ）を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で環境温度で行った。サンプルを９９．９％の重水素化したジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した。
【００６０】
【表５】
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【００６１】
実施例４
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（分解物（２））
ＮＭＲ分析はＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ勾配ブロードバンド逆プローブを用いてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で環境温度で行った。サンプルを９９．９％の重水素化したジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した。
【００６２】
【表６】
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【００６３】
実施例５
乳酸緩衝液中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの調剤
【００６４】
【表７】
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【００６５】
上記はじめの調剤のｐＨは最終的な滅菌に際してのわずかなｐＨ降下シフトを適応させるためにｐＨ４．５に設定される。上記最終滅菌周期は上記ｐＨを約４．２まで下げる。ナトリウムヒドロキシド及び塩酸は上記溶液を所望のｐＨに調節するために必要とされるとき使用される。
【００６６】
実施例６
促進された安定性研究
１０ｍＭ乳酸緩衝液中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの１０ｍｇＡ／ｍｌ溶液を調製した。３の別々の部分のｐＨを、上記はじめの最終滅菌後ｐＨが３．９、４．２又は４．６であるように調節した。上記調剤をさまざまな濃度の酸素又は空気を含むバイアルに包装した。最終滅菌は１２１℃で８分間オートクレーブにより行った。サンプルを４０ｍｌの充填及び１０ｍｌのヘッドスペースを有する、４０ｍｌ  Ｆｌｉｎｔ  ｔｙｐｅ  Ｉバイアル中に３０℃、４０℃及び５０℃で１２週間保存した。
本実験の結果は以下の表５及び表６に示す。
【００６７】
【表８】
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【００６８】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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