(57)【要約】本発明は、生物活性物質で浸漬されたｅ−ＰＴＦＥ（発泡ポリテトラフルオロエチレン）ホイル、そのようにホイルを浸漬する方法、及びｅ−ＰＴＦＥ浸漬ホイルを含み、それによって遊離性生物活性物質を有する補綴に関する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル封入された生物活性物質で浸漬されたｅ−ＰＴＦＥホイル。
【請求項２】
生物活性物質が、ナノ粒子中にカプセル封入されている、請求項１記載のホイル。
【請求項３】
ナノ粒子が概して球状である、請求項２に記載のホイル。
【請求項４】
概して球状のナノ粒子が、平均して、１０ｎｍ〜５μｍの範囲にある直径を有する、請求項３に記載のホイル。
【請求項５】
平均直径の範囲が、１００〜８００ｎｍである、請求項４に記載のホイル。
【請求項６】
生物活性物質が、生分解性物質中にカプセル封入されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載のホイル。
【請求項７】
生分解性物質が、ラクチド含有ポリマーからなる請求項６に記載のホイル。
【請求項８】
ラクチド含有ポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）である、請求項７に記載のホイル。
【請求項９】
生物活性物質が、生体適合性で、非生分解性の物質の材料にカプセル封入されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載のホイル。
【請求項１０】
生体適合性で、非生分解性の物質が、合成ポリマー物質である、請求項９に記載のホイル。
【請求項１１】
ｅ−ＰＴＦＥホイルを生物活性物質で浸漬する方法であって、以下の工程：
１．ナノ粒子の生体適合性物質の表面層によってナノ粒子中にカプセル封入した物質を提供する工程；
２．ナノ粒子を流体媒体中に懸濁する工程；
３．圧力差をホイルにわたってかけて、ナノ粒子を隙間に運ぶ前記流体媒体の流れをホイルの隙間に押し込む工程、
を含む方法。
【請求項１２】
圧力差が、１０バールまでの範囲にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、ナノ粒子を塊にして、ホイル隙間中に圧力差によって押し込まれるナノ粒子の材料をホイル中にアンカーする工程を含む請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
塊にする工程が、ホイルを加熱することによって達成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、生体適合性物質の表面層を溶解し、圧力差によってホイル隙間に押し込まれたナノ粒子の材料を、液体剤中に溶解する物質を生体適合性物質として選択することによって、ホイルにアンカーする工程；ナノ粒子と液体剤を接触させる工程、及び、溶融構造物を作ってｅ−ＰＴＦＥホイルの隙間中に押し込まれる物質をアンカーする工程、を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１６】
液体剤が超臨界ＣＯ２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、ｅ−ＰＴＦＥホイルを超臨界ＣＯ２で処理する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ナノ粒子と液体剤を接触させる工程が、３０分間、３０５バールの圧力で行われる、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｅ−ＰＴＦＥ浸漬ホイルを含み、遊離性生物活性物質を保有する補綴。
【請求項２０】
補綴が、ｅ−ＰＴＦＥ浸漬ホイルの層を含むステントである、請求項１９に記載の補綴。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物活性物質で浸漬されたｅ−ＰＴＦＥ（発泡ポリテトラフルオロエチレン）ホイル、そのようにホイルを浸漬する方法、及びｅ−ＰＴＦＥ浸漬ホイルを含み、それによって遊離性生物活性物質を有する補綴に関する。
この特許出願は、２０００年９月２８日に出願された英国特許出願第００２３８０７．１号の優先権を主張する。
本発明の分野
ステント移植片のような補綴は、通常、ｅ−ＰＴＦＥ膜を含み、これは、体内において不活性であり、及び有用なバリア機能を提供し得るものである。近年、ステント、移植片及び他の補鉄において生物活性物質を取り込む方法を発明するように、補綴の製造者に対して要求してきた。成長因子は、組み入れるのに有利な生物活性物質の１つである。他は、細胞増殖調節剤又は転位調節剤、及び血栓症を抑制する剤を含んでもよい。ｅ−ＰＴＦＥホイル（又は、ここで「膜」又は「フィルム」と称する）の数え切れない隙間（ｉｎｔｅｒｓｔｉｃｓ）は、生物活性物質の配置にとって魅力的な位置を提供するが、方法は、活性物質を有するこの隙間をロードする方法を見いだす必要がある。
本発明の目的は、そのようなロードを達成する一つのルートを提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
技術的背景
ＵＳ−Ａ−５４８０７１１は、ナノ多孔性ＰＴＦＥ及びその生物材料としての使用を開示する。
ＵＡ−Ａ−５７１６６６０は、固体不溶性生体適合性物質で浸漬したｅ−ＰＴＦＥ補綴、具体的に、細胞外マトリックスタンパク質、たとえば、コラーゲン又はゼラチンを開示する。
ＵＳ−Ａ−５９７２０２７は、多孔性ステントを生物材料、例えば、薬剤でロードすることを提案する。この薬剤は、溶液中で運ばれ、その溶液に圧力勾配をかけることによって隙間にロードしてもよい。ステントは、金属粉末からできていてもよいが、ＰＴＦＥ粉末から作られるステントの可能性も、言及される。
ＥＰ−Ａ−０７０６３７６は、ステントの製造におけるタキソールの使用を開示する。タキソールは、抗血管形成因子として開示されている。
発明の概要
本発明の目的は、生物活性物質で浸漬したｅ−ＰＴＦＥホイルを提供することにある。
この目的は、独立請求項１の主題によって解決される。さらに、態様は従属請求項２〜１０に記載されている。
本発明の他の目的は、ｅ−ＰＴＦＥホイルを生物活性物質で浸漬する方法を提供することにある。
この目的は、独立請求項１１によって解決される。さらなる態様は、従属請求項１３〜１８に記載されている。
本発明のさらなる目的は、遊離性生物活性物質を有する浸漬したｅ−ＰＴＦＥホイルを含むステントのような補綴を提供することにある。
この目的は、独立請求項１９によって解決される。さらなる態様は、従属請求項２０に記載されている。
本発明の一つの態様において、ｅ−ＰＴＦＥホイルを生物活性物質で浸漬する方法が適用される。これは、ホイルにわたって、ホイルの隙間に液体媒体中のナノ粒子の懸濁液を押し込む（ｕｒｇｅ）のに十分な圧力差をかけることを含む。他の態様において、本発明は、そのように浸漬したｅ−ＰＴＦＥホイルを提供する。さらに他の態様において、本発明は、そのように浸漬したｅ−ＰＴＦＥホイルを含む補綴を提供する。
【０００３】
ｅ−ＰＴＦＥホイルの隙間の典型的な寸法を考えると、そのような浸漬に役に立つナノ粒子の大きさの範囲は、概して、典型的な球状ナノ粒子（ナノ球体）の平均寸法として、１０ｎｍ〜５μｍの範囲にある。好ましい寸法範囲は、１００〜８００ｎｍである。
都合よく、ナノ粒子は、興味の活性物質をカプセル封入する表面層を有し、この表面層は、都合よく生物吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）であり、ラクチド含有ポリマー、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコリド）、及びポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）であり得、後者は、以下、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−ＴＭＣ）と略す。
【０００４】
ひとたび、ナノ粒子がホイル隙間に押し込まれると、ナノ粒子によって届けられた生物活性物質は、そこにアンカーされるべきである。本発明者がナノ粒子ロードをアンカーすることを見いだした一つの方法は、浸漬したホイルの熱処理を行ってナノ粒子を塊にすることである。他は、Ｗａｌｔｅｒ Ｍｉｃｈａｅｌｉの「Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ， ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＣＥＳＰ ｐｒｏｃｅｓｓ」と題するＡｄｖａｎｃｅｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９９年、ｖｏｌ．１、Ｎｏ．３−４、２０６〜２０８頁、及びＯｌｉｖｅｒ Ｐｆａｎｎｓｃｈｍｉｄｔの「Ｉｎｓｔｒｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆｖｅｒａｒｂｅｉｔｕｎｇ， Ｒｈｅｉｎｉｓｃｈ−Ｗｅｓｔｆａｌｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ， Ｄ−５２０６２ Ａａｃｈｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ」に記載されたＣＥＳＰ法に従うＣＯ２手法を行うことである。その内容は、本明細書に参照として取り入れられる。そのコピーは、優先権証明書、つまりＧＢ ００２３８０７．１に添付されている。
調製技術の議論及びあらかじめ形成されたポリマーから生分解性ナノ粒子を形成するメカニズムに対し、読み手はＱｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ， Ａｌｌｅｍａｎ， Ｆｅｓｓｉ及びＤｏｅｌｋｅｒによる論文「Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２４（１２）， １１１３〜１１２８頁（１９９８年）」に言及してもよい。この内容も、本明細書に参照として取り入れられる。コピーは、優先権証明書、つまりＧＢ ００２３８０７．１に添付されている。
【０００５】
要するに、ここにおいて好ましい方法は、ナノ粒子生産工程、その後のｅ−ＰＴＦＥホイルを圧力セル中で、ナノ粒子の懸濁液で浸漬するためのロード工程、その後のナノ粒子によってホイル中に運ばれる生物活性物質をホイルに固定するためのアンカー工程を含む。
都合よく、ポリマーのナノ粒子は、溶媒蒸発又は溶媒置換技術によって生産される。ナノ粒子を薬品又は他の生物活性物質でロードすることは、ナノ粒子生産工程中に行われる。
より特別に、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコリド）、又はポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）であり得るベースポリマーは、溶媒中に溶解される。この溶媒は、この方法が溶媒置換方法であるときは、アセトンのような水混和性溶媒であり得る。
これとは別に、溶媒は、この技術が溶媒蒸発技術であるときは、ＣＨ２Ｃｌ２のような水非混和性溶媒であり得る。
【０００６】
第２の工程において、生物活性物質、例えば、薬又は薬品は、ポリマー溶液中に溶解又は費やされ、その後、溶液は、連続的に撹拌しながら水相中に注がれる。水相は、界面活性剤又は安定化剤を含んでいるだろう。その後、溶媒は、水相から真空蒸留される。
得られるナノ粒子の懸濁液は、連続的に撹拌しながら圧力チャンバーに移動される。撹拌を続けながら、都合よく１０バールまでの範囲の圧力差を、圧力セル内でホイルワークピースにわたってかけ、圧力差が懸濁液をホイルで形成されたｅ−ＰＴＦＥの隙間に押し込む。この手法を必要な回数だけ繰り返し、ホイルワークピースを特定量のナノ粒子材料でロードする。
ナノ粒子材料をホイルの隙間にアンカーすることにつき、浸漬したホイルを、ナノ粒子の凝集又は溶融を隙間の中で引き起こすための上昇した温度で処理し得る。これとは別に、超臨界ＣＯ２で処理することを利用し得る。この超臨界ＣＯ２は、ナノ粒子に溶解し、それによって流動するようになり、ナノ粒子が個々の形を失ってｅ−ＰＴＦＥホイル中に溶融構造物を形成する。この溶融構造物を得る一つの方法は、上述したＣＥＳＰ法におけるＲＷＴＨ−Ａａｃｈｅｎによって提唱された手法に従うことである。
【０００７】
ｅ−ＰＴＦＥホイルのナノ粒子によるロードは、ホイル材料で達成され得、その後医療デバイス中に取り入れられ、又はすでに医療デバイスに取り入れられているホイル中に取り入れられてもよい。医療デバイスは、補綴、例えば、血管の補綴であり得る。発明者にとって特別な興味の血管の補綴は、血管ステントである。本発明は、血管ステントでないステント、例えば、胆管、尿管、尿道（ｕｒｅｔｈｅｒａｌ）、食道、気管−気管支、結腸直腸、前立腺、肝のステントに対する適用を見いだすだろう。
圧力セル中のホイルにかけた圧力差は、ナノ粒子懸濁液の正の加圧をホイルの上流側にかけることによって、あるいは、十分に低い真空をホイルワークピースの下流側にかけることによって達成され得る。
ナノ粒子がロード工程において圧力セル中に懸濁されているときの流体媒体は、ナノ粒子が作られる流体媒体と同じである必要はない。
生物活性物質、例えば、薬又は薬品のナノ粒子内へのカプセル封入は、生分解性合成ポリマー物質、例えば、ポリラクチド及びそのコポリマー、ポリエステル、ポリエーテル、ポリシアノアクリレート、ポリヒドロキシカルボン酸、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシアルカノエートで行う必要はないが、その代わりに生体適合性で非生分解性の物質で行い、例えば、薬が患者の体に拡散することを介してもよい。この課題に対して考えられることは、例えば、生体適合性の合成ポリマー物質である。これらは、シリコーン、ポリアルカン（ｐｏｌｙａｌｃａｎｅ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、ｅ−ＰＴＦＥ）、ポリエチレン、例えば、超純粋ポリエチレン（ＨＯＳＴＡＬＯＮＴＭ（ＧＵＲ）、ＬＵＰＵＬＥＮＴＭ（ＵＨＭ））、ポリプロピレン、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート又はＤＡＣＲＯＮＴＭ、ＴＥＲＹＬＥＮＥＴＭ）、ポリウレタン、並びに、ポリアミド、例えば、ＮＹＬＯＮＴＭ、脂肪族及び芳香族ポリアミド（ＮＯＭＥＸ、ＫＥＶＬＡＲ）を含む。
本発明は、例示目的で、添付の図面を参照することによって説明される。
【０００８】
様式の概要／好ましい態様
（ｏ／ｗ）エマルション溶媒蒸発技術による生分解性球体ナノ粒子の生成を以下に示す。
粒子製造：
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）（９０：１０）で作られた球体ナノ粒子を、（ｏ／ｗ）エマルション溶媒蒸発技術によって調製した。ポリマー２００ｍｇ、５ｍｌメチレンクロライド中モデル物質デキサメサゾン４０ｍｇを混合し、０℃に冷却した。水性４％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール溶液（Ｍ＝６１，０００）５０ｍｌを添加した。この混合物を、３０秒間ボルテックス（Ｉｋａ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ ２５ Ｔベーシック、Ｓｔａｕｆｅｎ ｉｍ Ｂｒｅｉｓｇａｕ， ドイツ）によって、１５０，０００ｒｐｍ、０℃で分散させ、その後、超音波発生装置（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ４５０、Ｄａｎｂｕｒｙ， ＣＴ， ＵＳＡ）を使用して１２０秒間超音波処理し、水中油エマルションを生成した。この溶液は、５００ｍｌフラスコに注がれ、有機相を３０分間圧力の段階的減少の下（大気圧から＞６０ミリバールまで低い）で除去した。
【０００９】
粒子ロード：
次に、ナノ球体懸濁液を直接使用して、この球体をｅ−ＰＴＦＥ層に、ｅ−ＰＴＦＥ被覆ステントを通した圧力下で加圧することによってナノ球体懸濁液を取り入れ、ホイルをナノ粒子でロードしたものを得た。このステントをフリーズドライして、ＲＥＭで分析した。図１Ａおよび１Ｂは、未処理で未ロードのｅ−ＰＴＦＥホイルを２５００倍（図１Ａ）及び５０００倍（図１Ｂ）で拡大したＲＥＭ写真を示す。図２Ａ及び２Ｂは、それぞれ２５００倍（図２Ａ）及び５０００倍（図２Ｂ）の拡大レベルでの、ナノ球体でロードしたｅ−ＰＴＦＥ層を示す。
残りの懸濁液及び濾液の粒子サイズ分布を、粒子サイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、分散ユニットＨｙｄｒｏ ２０００付き Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００， Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， 英国）を使用して測定した（以下の表１参照）。表１は、粒子分布のメジアン粒子（ｎ＝０．５）の算出した直径を示す。
表１：残りの懸濁液及び濾液のｄ（ｎ＝０．５）値と、初期のｄ（ｎ＝０．５）値との対比
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残りの懸濁液は、新しく生産された初期の懸濁液と比べて、より高いｄ（ｎ，０．５）値を示した。小さな球体の量は、懸濁液中においてロードプロセスの間に減少する。濾液は、直径約３００ｎｍを超える球体を残すｅ−ＰＴＦＥ層のフィルター効果のため、２５６ｎｍの低い媒体ｄ（ｎ，０．５）値を示す。
【００１０】
アンカー：
ｅ−ＰＴＦＥマトリックス中のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−ＴＭＣ）（９０：１０）ナノ球体によって保有されるデキサメサゾンをアンカーするために、ナノ球体ロードｅ−ＰＴＦＥホイルを、引き続いて超臨界のＣＯ２で３０分間、３０５バールの圧力下で処理した。ＲＥＭ写真を撮り、ここに、それぞれ２５００倍（図３Ａ及び４Ａ）及び５０００倍（図３Ｂ及び４Ｂ）の２つの異なる拡大レベルで示し、図３Ａ及び３Ｂは、ナノ球体ロードｅ−ＰＴＦＥを有さず、図４Ａ及び４Ｂは、ナノ球体ロードｅ−ＰＴＦＥを有する。ナノ球体は、これらの超臨界ＣＯ２への溶解性のためにその球形を失う。
残りのｅ−ＰＴＦＥマトリックスは、超臨界ＣＯ２に不溶であり、溶解したポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−ＴＭＣ）によって囲まれている。
加えて、疎水性モデル物質デキサメサゾンのポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−ＴＭＣ）（９０：１０）からの遊離実験を行った。ここで、（９０：１０）の比は、ラクチド対ＴＭＣの質量比である。デキサメサゾンでロードされたナノ球体を遊離実験に使用した。ナノ球体の媒体ｄ（ｎ＝０．５）は、２１６ｎｍだった。
ナノ球体を、ポリマーの初期量に対して２０％（ｗ／ｖ）のデキサメサゾン含量を有するｏ／ｗ溶媒蒸発技術によって製造した。図５は、遊離パターンを示す。直線の実線はベストフィットの線、実験的データポイントの少なくとも平方分析（ｓｑｕａｒｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）の結果を示す。Ｒ２＝０．９９２７の分散も示す。分散が１．０に非常に近いこと、及び実験データポイントと直線との非常に良好な一致は、デキサメサゾンがナノ球体から遊離する割合が時間によって変化しないことを示唆している。従って、定常的な量のデキサメサゾンが、ナノ球体のカプセル封入を通して移動する。
【００１１】
次に、ナノ球体に取り入れられたデキサメサゾンの量を測定し、効果的な薬ロードを算出した。ロードは、１１．３９％と決定された。
エマルション溶媒蒸発プロセスに従って、薬をナノ粒子に取り入れる間、大量の薬が水性ＰＶＡ−溶液中に移動する。また、続く溶媒洗浄の間、水相への移動が起こる。デキサメサゾンのＰＶＡ溶液中及び洗浄水中の量は、ＵＶ分光法を使用して測定した。図６は、デキサメサゾンを含むナノ球体の生産に使用されるＰＶＡ溶液のＵＶスペクトル（実線）を示す。
４％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ溶液（Ｍ＝６１，０００）を標準として測定した。純粋なＰＶＡ溶液の測定は、著しい吸光を生ずる。このため、溶液を２−８の割合（ＰＶＡ溶液を含むデキサメサゾン２部に対して４％ＰＶＡ溶液８部）で希釈した。図６（ＰＶＡ−２−１０曲線）参照のこと。デキサメサゾンのλｍａｘ値を２４２．３ｎｍとして測定した。
【００１２】
図７は、４％ＰＶＡ溶液（Ｍ＝６１，０００）中のデキサメサゾンに対する検量線を示す。λｍａｘにおけるそれぞれの吸光度を異なるデキサメサゾン濃度に対して測定した。直線は、実験的データポイントのベストフィットの少なくとも平方分析線を示す。直線回帰の方程式も示した。実験値の良好な一致が直線回帰フィットで得られた。
続いて、デキサメサゾンの洗浄水溶液中の量を測定した。
図８は、洗浄水溶液中のデキサメサゾンのＵＶスペクトルを示す。試料は、水を標準として測定した。溶液中のデキサメサゾンの量は、また、著しい吸収を生ずる。試料を２−８の割合（洗浄水２部に対して蒸留水８部）で希釈した。
図９は、蒸留水中のデキサメサゾンに対する検量線を示す。λｍａｘ＝２４２ｎｍでのそれぞれの吸光度を異なるデキサメサゾン濃度に対して測定した。直線は、実験的データポイントのベストフィットの少なくとも平方分析線を示す。直線回帰の方程式も示した。さらに、直線回帰フィットを有する実験値の良好な一致が得られた。
ＰＶＡ−２−１０試料中のデキサメサゾンの濃度を測定した（ｃ＝２９．５３＊１０−３ ｇ／ｌ）。それゆえ、希釈ＰＶＡ−２−１０試料（＝１０ｍｌ）中のデキサメサゾンの量は、２．９６３＊１０−４ｇに達した。結果、同一の量が２ｍｌ未希釈ＰＶＡ溶液中に存在する。ＰＶＡ溶液５０ｍｌを生産プロセス中に使用し、及びデキサメサゾンの量を算出し得る（表２で言及）。洗浄溶液中のデキサメサゾンの量は、同様の方法で算出した。
【００１３】
表２：ＰＶＡ溶液中及び洗浄溶液中のデキサメサゾンの量の算出
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【００１４】
生産中、ポリマー２００ｍｇ及びデキサメサゾン４０ｍｇを使用した。１２．６６ｍｇが水相中に移動し、そのため、デキサメサゾン２７．３４ｍｇが、１１．３９％に相当する球体中に取り入れられたと思われる。
前記において、以下の略語を使用した：
ｏ／ｗ：水中油
ｗ／ｖ：体積あたりの質量
ＲＥＭ：ラスター電子顕微鏡
【００１５】
本発明のベストモードは、モデル物質デキサメサゾンに対してのみ上述されている。ｅ−ＰＴＦＥマトリックス中に、疎水性デキサメサゾンの代わりにアンカーされる生物学的に活性な物質の例は、親水性物質、例えば、アクリフラビンヒドロクロライド（ａｃｒｙｆｌａｖｉｎｅ−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ラパマイシン（シロリマス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ））；タキソール（パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））；ＮＯ供与体又は局所的ＮＯ濃度の増加を直接的又は間接的に引き起こす他の剤；内皮化（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｓａｔｉｏｎ）を亢進する成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）；成長抑制物質；成長受容体拮抗物質；抗血栓剤（例えば、ヘパリン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗物質、ヒルジン）；マトリックスメタロプロテイナーゼ抑制物質；抗炎症剤；抗増殖剤（例えば、抗腫瘍剤、例えば、ミトマイシンＣ、５−ＦＵ、シスプラチン、ジェムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、放射性核種、アドリアマイシン、ミトキサントロン）；アンチセンス剤（オグリゴヌクレオチド（ｏｇｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）又は転写／翻訳プロセスをブロックする関連する化合物）；抗転位薬；抗酸化剤；アポトーシスを促進又は抑制する剤；遺伝子導入に対する遺伝子（ベクター中にむき出し又はパックされて）；ホルモン、ソマトスタチン類似体；抗体；血管形成抑制物質／促進物質である。
【００１６】
超臨界ＣＯ２は、ｅＰＴＦＥホイル中の生物活性物質をアンカーするために使用される。しかしながら、臨界窒素のような生物活性物質を害さない他の臨界剤を使用することも考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａ及び図１Ｂは、未処理かつ未ロードのｅ−ＰＴＦＥ試料の２つの倍率のＲＥＭ写真である（１Ａ：２５００倍、１Ｂ：５０００倍）。
【図２】
図２Ａ及び図２Ｂは、ナノ球体でロードしたｅ−ＰＴＦＥ層の２つの倍率のＲＥＭ写真である（２Ａ：２５００倍、２Ｂ：５０００倍）。
【図３】
図３Ａ及び図３Ｂは、ＣＯ２処理した後のｅ−ＰＴＦＥ層のＲＥＭ写真である（３Ａ：２５００倍、３Ｂ：５０００倍）。
【図４】
図４Ａ及び図４Ｂは、ＣＯ２処理した後のナノ球体でロードしたｅ−ＰＴＦＥ層のＲＥＭ写真である（４Ａ：２５００倍、４Ｂ：５０００倍）。
【図５】
図５は、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＴＭＣ）（９０：１０）からのデキサメサゾンをロードしたナノ球体の遊離パターンをしめすダイアグラムを示す。
【図６】
図６は、デキサメサゾン含有ＰＶＡ溶液のＵＶスペクトルを示す。
【図７】
図７は、４％ＰＶＡ溶液（Ｍ＝６１０００）中のデキサメサゾンに対する検量線を示す。
【図８】
図８は、デキサメサゾンで汚染された洗浄溶液のＵＶスペクトルを示す。
【図９】
図９は、水中デキサメサゾンに対する検量線を示す。
【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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2004509704.tif 000012
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【国際調査報告】
2004509704.tif 000034
2004509704.tif 000035