(57)【要約】本発明は、組み合わせ物がキヌプリスチン／ダルフォプリスチンとセフピロームとの組み合わせ物からなることを特徴とする作用の相乗性を有する組み合わせ物、ならびにそれを含んでなる組成物および提供キットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組み合わせ物がキヌプリスチン／ダルフォプリスチンとセフピロームとの組み合わせ物からなることを特徴とする、相乗作用を有する組み合わせ物。
【請求項２】
セフピロームと組み合わせたキヌプリスチンおよびダルフォプリスチンの非経口投与のための注射可能な製薬学的組成物。
【請求項３】
組成物が静脈内投与のために意図されることを特徴とする、請求項２記載の注射可能な製薬学的組成物。
【請求項４】
キヌプリスチン／ダルフォプリスチンおよびセフピロームが同時にまたは連続して投与されることを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項５】
セフピロームとのキヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物のための提供キット。
【請求項６】
キットが非経口投与のために意図されることを特徴とする、請求項５記載の提供キット。
【請求項７】
ツイン−ボトル、有効成分を含有する注入バッグ、有効成分の１つを含有する注入バッグと他の有効成分を含有するボトルもしくはバイアル、有効成分の１つを含有する１つ以上のボトルと他の有効成分を含有するボトルもしくはバイアル、あるいはまたダブル−コンパートメント注射器であることを特徴とする、請求項６記載の提供キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、静菌性および殺菌性の両方である相乗作用を表す、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎｅ）およびダルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎｅ）とセフピローム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）との組み合わせ物に関する。
【０００２】
また、本発明は、セフピロームと組み合わせたキヌプリスチンおよびダルフォプリスチンの非経口投与のための注射可能な製薬組成物、ならびに本発明による組み合わせ物の実体である有効成分を提供するためのキットに関する。
【０００３】
欧州特許第２４８，７０３号は、一般式：
【０００４】
【化１】
2004505926.tif 000002
【０００５】
のＢ群ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）の誘導体、および構造：
【０００６】
【化２】
2004505926.tif 000003
【０００７】
のＡ群ストレプトグラミンの誘導体とのそれらの組み合わせ物を記述している。
【０００８】
Ａ群ストレプトグラミンの誘導体は、欧州特許第１９１，６６２号において、より詳細に記述されている。
【０００９】
プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）Ｉ（Ｂ群ストレプトグラミン）の誘導体であるキヌプリスチン、ならびにプリスチナマイシンＩＩ（Ａ群ストレプトグラミン）の誘導体であるダルフォプリスチンは、シネルシド（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）Ｒ：
【００１０】
【化３】
2004505926.tif 000004
【００１１】
の成分である。
【００１２】
シネルシドＲ（キヌプリスチン／ダルフォプリスチン）は、ほとんどのグラム陽性微生物、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミンＢ感受性（ＭＬＳＢ）スタフィロコッカス・アウレウスおよびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ）（ＶＲＥＦ）に有効である注射可能な３０／７０組み合わせ物である。特にバンコマイシン耐性微生物に対するそれの抗菌活性は、多くの出版物において引用されている［Ｔｈｅ　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２９，１０２２−１０２６（１９９５）；Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，１，２２３−２３４（１９９５）；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３９，１４１９−１４２４（１９９５）等々］。しかしながら、シネルシドは、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミンＢ群の抗生物質に対して構成的に耐性（Ｃ−ＭＬＳＢ耐性）であるブドウ球菌に対するその殺バクテリア活性を失っている。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ９８／２２１０７は、少なくとも化学量論的である量で、かつ範囲内に含まれるｐＨ［３．５；５］においてメタンスルホン酸もしくは塩酸を添加することによって得られる塩の形態における、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物を含んでなる安定な製薬組成物の調製を記述している。
【００１４】
臨床環境において、ある種の細菌（例えばＣ−ＭＬＳＢ−耐性ＭＲＳＡ）は、適当な濃度のダルフォプリスチンが感染部位に存在しない場合には、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物の効力を損なうであろう。その問題を解決するための１つの手段は、２４時間内のキヌプリスチン／ダルフォプリスチン用量の増量を使用するか、または連続的な注入システムを使用することであった。
【００１５】
セフピローム：（Ｚ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジノメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸サルフェート［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，３２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋａｔｈｌｅｅｎ　Ｐａｒｆｉｔｔ　Ｅｄ．］は、第４世代セファロスポリン類のβ−ラクタムであり、これはこの種類の他の生産物に較べて、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）株に対する良好な活性に恵まれている。それは慣例的には、感染の重篤度に応じてセフピロームサルフェート用量１２時間当たり１〜２ｇにおいて、３〜５分内のｉ．ｖ．注射によるか、または２０〜３０分間にわたる注入によって非経口的に投与される。それは、特に、尿路と気道感染症および皮膚感染症の治療において、そしてまた敗血症および免疫低下した人での感染症の治療において指示される。
【００１６】
これが本発明の主題であるが、キヌプリスチン／ダルフォプリスチンとセフピロームとの組み合わせ物は、細菌に対して相乗作用を示す組み合わせ物の場合にそうであるように、治療が非常に困難であるか、または患者の生命が危険に置かれている感染症、そして迅速で有効な殺バクテリア活性を要する感染症の治療において、特に利点を有することができるということが、ここに見い出された。
【００１７】
本相乗効果は、はるかに高い効力を生じ、そして例えば、キヌプリスチン／ダルフォプリスチンもしくはセフピローム濃度を減少させるか、または該細菌（より特別には多剤耐性ブドウ球菌、例えば特にメチシリン耐性株に関して）を阻止もしくは絶滅するのに必要な用量の投与間の時間を増大することを可能にする。また、相乗効果は、一剤療法において投与された各有効成分が有効ではなかった感染症の治療も可能にさせる。
【００１８】
シネルシドＲ（キヌプリスチン／ダルフォプリスチン−以後Ｑ−Ｄ）およびセフピロームは、Ｃ−ＭＬＳＢ耐性ＭＲＳＡ株による実験的心内膜炎においてラットで別々に試験された。
【００１９】
いずれの生産物も、研究された微生物への一剤療法ではイン・ビボでいかなる効力も示さなかった。これに対して、セフピロームとのキヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物は、処置したラットの９０％以上において有効であった。
【００２０】
セフピロームとのキヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物は、それがグラム陽性およびグラム陰性の微生物に対して同時に治療を必要とする患者のために選択される治療になるよう決定されるという事実によって特に有利である。
【００２１】
実験的決定
材料および方法
イン・ビトロおよび動物におけるイン・ビボで実施された研究が以下に記述される。
【００２２】
試験された微生物は、イン・ビトロおよびラットの実験的心内膜炎においてイン・ビボで既に特性決定された、Ｃ−ＭＬＳＢ耐性ＭＲＳＡの２種の臨床分離株：菌株ＡＷ７およびＰ８である。
【００２３】
イン・ビトロの研究およびＭＩＣ（最小阻止濃度）の決定は、寒天プレートにおける培養を使用して実施される［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３９，１４１９−１４２４（１９９５）］。
【００２４】
実験的心内膜炎研究では、大動脈瘤を有する体重２００ｇのＷｉｓｔａｒメスラット［Ｈｅｒａｉｅｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３７，１２７−３１（１９８２）によって記述された方法にしたがって作られる］が、試験される微生物１０５ＣＦＵ／ｍｌの種菌により感染されたが、これは、未処置対照の少なくとも９０％において心内膜炎を生じる最小種菌の１０倍に相当する。
【００２５】
治療は細菌の感染後１２時間に開始される；それは５日間継続される。抗生物質は、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３９，１４１９−１４２４（１９９５）に記述される方法にしたがって、プログラム可能なポンプ（ポンプ４４；Ｈａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ｉｎｃ．）により常置静脈カテーテルの手段によって投与される。実施された処置は、１２時間毎のキヌプリスチン／ダルフォプリスチン７ｍｇ／ｋｇ、または１２時間毎のｉ．ｖ．経路によるセフピローム２ｇの静脈内投与によってもたらされるヒトの動力学をシミュレートした。比較的低用量のキヌプリスチン／ダルフォプリスチンが、適当であれば、セフピロームとの相乗効果を例証するために選ばれた。
【００２６】
治療実験の前に、ラットにおいて、セフピロームとのキヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物のヒトの動力学のシミュレーションの設定が、カテーテル挿入されているが感染されてない動物で実施される。これらの予備実験では、薬物動力学曲線の各点は、６匹の異なるラットで測定された濃度の平均値（±標準偏差）である。血清中の生産物濃度は、バイオアッセイにおいて測定される（キヌプリスチン／ダルフォプリスチンではミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｌｕｔｅｕｓ）、およびセフピロームではバチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ６６３３）。
【００２７】
ラットの血清中のキヌプリスチン／ダルフォプリスチン濃度は、治療開始後１時間目には５ｍｇ／ｌであり、そして６時間後の検出不能な濃度まで徐々に減少する。セフピローム濃度は、治療開始後５分では１６０．６±１９．７ｍｇ／ｌであり、そして１２時間後の２．２±１．４ｍｇ／ｌまで徐々に減少する。これらの値は、これらの有効成分についてヒトで観察された治療レベルと一致している。さらに、各治療実験の間、これらの濃度は薬物動力学の各参照時間について任意に採られた３ラットにおいて調節される。
【００２８】
対照ラットは治療の開始時に屠殺され、そして処置ラットは最終の抗生物質投与後２４時間目に屠殺される。瘤中の細菌密度は、無菌条件下で瘤を切開し、秤量し、生理食塩水１ｍｌ中でホモジナイズし、次いで、コロニーのカウントのためにプレート上にそれを塗布する前にその溶液を希釈（連続希釈）した後に測定される。プレート上で生育するコロニー数は、３５℃で４８時間の培養後に測定される。瘤中の細菌密度は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／組織１ｇとして表される。最小検出レベルは、≧２　ｌｏｇ１０ＣＦＵ／瘤１ｇである。また、耐性出現の可能性が証明される。種々の群の瘤中の平均細菌密度が、Ｄｕｎｎ法により補足されるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ法によって比較される。差異は、Ｐが≦０．０５である場合に有意であると見なされる。
【００２９】
結果
ＭＲＳＡ菌株ＡＷ７およびＰ８に対するキヌプリスチン／ダルフォプリスチンの最小阻止濃度（ＭＩＣ）は各菌株について０．５ｍｇ／ｌであり、そしてセフピロームについてのＭＩＣは、それぞれＡＷ７では４ｍｇ／ｌおよびＰ８では２ｍｇ／ｌである。
【００３０】
ＭＲＳＡ菌株ＡＷ７およびＰ８の細菌集団はセフピローム６０ｍｇ／ｌまでを含有するプレートにおいて生育することができる。阻止以下の濃度（１／４ＭＩＣ−無効果濃度）のプレートへの添加後には、セフピローム濃度≧１５ｍｇ／ｌを含有するプレート上で生育できないことが観察される。
【００３１】
以下に添付した図Ｉはこの相乗作用を具体的に説明している。
【００３２】
また、ラットの実験的心内膜炎におけるイン・ビボでの研究は、相乗効果を例証することを可能にした。
【００３３】
以下に添付した図ＩＩは、一剤療法においてキヌプリスチン／ダルフォプリスチンまたはセフピロームのいずれもＭＲＳＡ菌株ＡＷ７およびＰ８による大動脈心内膜炎には有意に有効ではないことを示している（ｐ＞０．０５）；反対に、キヌプリスチン／ダルフォプリスチンとセフピロームとの組み合わせ物は、以下の表においてもまた示されるように、それらの各々に対して有意に有効である（Ｐ＜０．０５）ことが示された（症例の８０％以上においてｌｏｇ１０ＣＦＵ／瘤１ｇ　≦２）。
【００３４】
【表１】
2004505926.tif 000005
【００３５】
【表２】
2004505926.tif 000006
【００３６】
結果として、そのような組み合わせ物による治療は、一方では、一剤療法において得られなかった効力を得ることを可能にし、そして／または他方では、一剤療法で得られた効力よりも大きい効力（静菌性および殺菌性）とともに、組み合わせた生産物のより低い用量の使用または投与間のより長い間隔の選択を可能にする。特に、重い感染症（例えば心内膜炎のような）の場合、相乗効果を生じる組み合わせ物の不在下で、セフピロームが使用できなかったようなレベルまで用量を増大することが効力を得るために必要であったのに対して、相乗効果は、通常の用量においてセフピロームを使用することを可能にする。
【００３７】
患者に投与される有効成分（シネルシドＲ：キヌプリスチン＋ダルフォプリスチン組み合わせ物）の用量は、１２時間毎に５〜１５ｍｇ／ｋｇであるが、一般に、そして好ましくは８時間毎に５〜７．５ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
患者に慣用的に投与されるセフピロームの用量は、２回の注入もしくは２回の直接静脈内注射において１日当たり２〜４ｇであるか、または感染の重篤度に応じて１２時間毎に１〜２ｇである。
【００３９】
前記組み合わせ物では、セフピロームとのキヌプリスチン／ダルフォプリスチン組み合わせ物は、患者を治療するために、連続的な注射として、または数回の投与において有利に使用することができる。選ばれる用量は、治療されるべき細菌感染および所望される相乗効果に依存する。
【００４０】
組み合わせ物によって、相乗効果が、有効成分の一方もしくは他方による一剤療法では治療できなかった微生物への効果を得ることを可能にする場合、組み合わされる用量は、一剤療法で慣用的に使用される用量の範囲内で選択できるか、または適当ならば、感染の性質に応じてより低い用量であってもよい；すなわち、分割用量においてまたは連続的な注射として、範囲１５〜３０もしくは６０ｍｇ／ｋｇ内か、または範囲１０〜３０もしくは６０ｍｇ／ｋｇ内のキヌプリスチン／ダルフォプリスチンの一日用量、ならびに２回の注入もしくは２回の直接静脈内注射において２〜４ｇのセフピロームの一日用量。
【００４１】
かくして、より少ない副作用の危険性（例えば、微生物の示すより低い耐性の場合における）とともに、組み合わせ物によって、相乗作用が、キヌプリスチン／ダルフォプリスチンおよび／またはセフピロームのより低い用量において細菌感染症を治療することを可能にする場合、組み合わされるキヌプリスチン／ダルフォプリスチンおよびセフピロームの用量は、一剤療法で最大使用できる用量に関して、より小さい範囲内で選択することができる；すなわち、分割用量においてまたは連続的な注射として、１〜２２．５の間ないし最大３０ｍｇ／ｋｇのキヌプリスチン／ダルフォプリスチンの用量、ならびに２回の注入もしくは２回の直接静脈内注射において２〜４ｇのセフピロームの用量。
【００４２】
本組み合わせ物が、数種の投与形式、例えば同時投与、遅れた時間での継続投与または多管（多チャンネル）カテーテルによる投与を含むことは理解される。
【００４３】
治療のために、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン製剤は、液体、凍結乾燥もしくは凍結形態において存在する。
【００４４】
凍結乾燥組成物は、使用時に、注射用の水（ｗｆｉ）またはいずれか他の適合性の注射可能な媒質、特にグルコース媒質（例えば５％グルコース水溶液）中に、あるいは、いかなる限定をも伴うことなく、デキストラン溶液、ポリビニルピロリドン溶液もしくはポリソルベート８０溶液中に取り上げることができる。本発明の１つの好適な実施態様によれば、製剤は、これ以降「コンセントレート」と呼ばれる濃厚溶液（５０〜２５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１００ｍｇ／ｍｌの）を経る中間経路によって再溶解される；この溶液は、注入形態における投与のためには、前記注射のための媒質において使用時に希釈される；また、凍結乾燥物をｗｆｉ中に取り上げ、次いで、こうして得られたコンセントレートを選択された注射媒質中に希釈することも可能である。
【００４５】
製薬組成物は、最初に調製された溶液（５〜２５０ｍｇ／ｍｌ）または予備希釈溶液（例えば凍結バッグの製造のための）から凍結することができる。それらは使用時に融解され、次いで必要ならば希釈される。液体形態で提供される溶液は、有効成分５〜２５０ｍｇ／ｍｌを含有する。それらは使用時に濃度０．５〜１０ｍｇ／ｍｌに希釈される。
【００４６】
本発明によれば、場合によっては濃縮溶液形態または希釈溶液形態で存在するキヌプリスチン／ダルフォプリスチン製剤は、同時投与のためには、注射の時点でセフピロームの溶液と合わせることができる。組み合わせは、１つはその注射媒質中にキヌプリスチン／ダルフォプリスチンを含有し、そして他方はセフピロームの溶液を含有する２つの注入バッグの形態においてか、または１つはキヌプリスチン／ダルフォプリスチンを含有し、そして他方はセフピロームの溶液を含有する２本の注射器を用いることによって実施することができるか、あるいはまた、組み合わせ物は、注入バッグ中の有効成分の１つと、注射器中の他方を用いることによって実施することもできる。
【００４７】
キヌプリスチン／ダルフォプリスチンおよびセフピロームの製剤のためのキットとしての提供は、また本発明の文脈内に入ると理解される。
【００４８】
いずれの形態の提供キット、特に、例えばツイン−ボトルの形態での提供、有効成分を含有する注入バッグの形態での提供、および有効成分の１つを含有する注入バッグと他の有効成分を含有するボトルもしくはバイアルの形態、有効成分の１つを含有する（例えばキヌプリスチン／ダルフォプリスチン凍結乾燥物を含有する）１つ以上のボトルと他の有効成分を含有するボトルもしくはバイアルの形態での提供も適当である。ダブル−コンパートメント注射器のような器具もまた、特に適当であることが分かった。
【００４９】
また本発明が、プリスチナマイシンの他の誘導体、例えば欧州特許第１３３，０９７号、同第１３５，４１０号、同第１９１，６６２号、同第２４８，７０３号、ＷＯ９９／４３６９９およびＷＯ９９／０５１６５に記述されている誘導体にも適合できることが理解される。
【図１】
2004505926.tif 000007
【図２】
2004505926.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2004505926.tif 000009
2004505926.tif 000010
2004505926.tif 000011
2004505926.tif 000012
2004505926.tif 000013
2004505926.tif 000014
2004505926.tif 000015
2004505926.tif 000016
2004505926.tif 000017
2004505926.tif 000018
2004505926.tif 000019
2004505926.tif 000020
2004505926.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505926.tif 000022
【国際調査報告】
2004505926.tif 000023
2004505926.tif 000024