(57)【要約】抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物であって、銀イオンと、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びその誘導体から成る群から選択される、親水性環境下での遊離銀への還元に対して銀イオンを安定化する配位子との錯体を含んでなり、且つ滅菌の間安定であり、そして保存の間包帯剤の黒色化又は変色を引き起こすことなく活性を保持することを特徴とする組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
銀イオンと配位子とを含んで成る、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物であって、銀と、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びその誘導体から成る群から選択され、親水性環境下で遊離銀への還元に対して銀イオンを安定化する配位子との錯体を含んで成り、且つ１０ｍｇ Ａｇ／Ｌ超の水における溶解度を有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
１０ｍｇ Ａｇ／Ｌ未満の溶解度を有する第二銀化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリマー組成物へと混合されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ポリマーが親水性ポリマーであることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーが、ゲル、フォーム又はキセロゲルを形成する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
アルギン酸塩へと混合されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
銀の濃度が乾燥重量あたり０．１〜２０％であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換ヒダントイン、バルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子と錯化した銀塩を含んで成る、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する組成物を製造する方法であって、銀塩が水に溶解され、その後、置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換ヒダントイン、バルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される化合物が銀塩の溶液に制御されたｐＨで添加され、そして生じた溶液が２〜１００時間放置され、任意に、その後ｐＨを７〜１１の値を用いて調整し、生じた混合物が単離され、そして任意に乾燥され、そして微粉化されることを特徴とする方法。
【請求項９】
医療装置、例えば創傷包帯又はストーマ装具、失禁防止の器具、他の医療装置、例えば抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物を含んで成る、親水性コーティングを含んで成るカテーテルであって、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物を含んで成り、銀と、置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換ヒダントイン、バルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体でコーティングされ、それらを含浸され、又は配合された医療装置。
【請求項１０】
医療装置、例えば創傷包帯又はストーマ装具、失禁防止の器具、他の医療装置、例えば抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物を含んで成る、親水性コーティングを含んで成るカテーテルであって、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物を含んで成り、銀と、置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換ヒダントイン、バルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体でコーティングされ、それらを含浸され、又は配合された医療装置を適用することによってヒトにおける感染を処置し、又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本発明は、抗菌活性、抗ウイルス活性及び／又は抗真菌活性を有する安定化組成物、その様な組成物を製造する方法、その様な組成物を含んで成るコーティングを有する医療装置、及び創傷包帯、ストーマ装具（ｏｓｔｏｍｙ ａｐｐｌｉａｎｃｅ）、失禁用の器具、他の医療装置又は親水性コーティングを作るための安定化組成物の使用に関する。
【０００２】
銀化合物の殺菌活性は周知の特性であり、これは長年利用されているものである。静菌効果及び静真菌効果は銀イオンによって引き起こされ、そして臨床的に使用されている単純な化合物は、例えば硝酸銀である。水中で０．５〜１％の濃度の硝酸銀は消毒特性を示し、そして火傷における感染の予防又は新生児結膜炎の予防に使用される。別の銀化合物、スルファジアジン銀の場合、スルファジアジン分子の抗菌効果が、消毒性の銀イオンと複合することによって更に増強される。硝酸銀と対照的に、スルファジアジン銀錯体の溶解度は低く、そしてそれ故に２つの活性部分は共に、溶液中には低濃度でしか存在しないが、処置される部位では、洗浄される前により長期間存在しうる。スルファジアジン銀は、創傷、特に火傷の処置において、Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ（商標）及びＦｌａｍａｚｉｎｅ（商標）の商品名のもと、手中的に使用される。銀とタンパク質の組合せとして、更に他の殺菌製剤が存在しており、これは点眼薬として低濃度で使用されている。
【０００３】
２．関連技術の説明
銀イオンに基づく静菌性はまた、種々の医療装置において使用される。その様な利用の一例は、活性炭の布の包帯であって、Ａｃｔｉｓｏｒｂ（商標）の商品名のもとＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎによって販売されている創傷包帯において使用されている。別の例としては、Ｇｅｎｅｔｉｃ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによってＥＺ−Ｄｅｒｍの商品名のもと販売されている創傷包帯であって、火傷の処置を意図して可溶性銀化合物を含浸した、改良されたブタ皮膚の包帯がある。多数の特許が、銀化合物の含量に基づいた殺菌特性を示す組成物又は装置を開示しているＥＰ ２７２ １４９ Ｂ１は、活性成分を含有し、そして放出する「ハイドロコロイド」型の医療用包帯を開示している。
【０００４】
静菌剤として銀イオンを用いる際の具体的な利点は、当該化合物に対する細菌の耐性の形成を全般的に欠いていることである。このことは、多くの抗生物質の型とは対照的である。しかしながら、静菌目的でイオンの銀を用いる場合の重大な欠点は、黒ずんだ染みをもたらす、遊離銀への当該イオンの還元である。そのような染みは、潜在的に、皮膚の色素沈着、いわゆる銀沈着症をもたらすことが報告されている。一般的に、銀含有化合物は光及び／又は熱の影響によって変色することが認識されており、そして放射線による滅菌が、溶液、クリーム又はゲルあるいは医療装置中での使用に関わらず、それが含まれている組成物の色の不所望な変化を導きうることはしばしばみられる。更に、そのような抗菌組成物は、変色が非常に不適当であり、且つ使用にとって潜在的に妨げとなるような状況において、医療用又は化粧用製品と一緒に使用されることがしばしば意図される。
【０００５】
近年、光安定性な抗菌性の金属を基にした組成物の原理が、Ｃａｐｅｌｌｉに対する米国特許第５，３２６，５６７号及びＯｋａに対する米国特許第５，４２９，８１９号において開示されている。米国特許第５，３２６，５６７号における、銀イオンと非環式ポリエーテルとの間の「ホスト−ゲスト」関係は、過剰のハロゲン化物イオンの使用を介して達成される。米国特許第５，４２９，８１９号においては、多孔性の粒子担体上に坦持されたチオ硫酸塩と銀イオンとの錯体を含んで成る光安定性組成物が開示されている。米国特許第３，９１１，１１５号（ドイツ特許第２２ ６０ ５３６号）においては、シクロヘプタアミロース（β−シクロデキストリン）アルカノールアミン化合物が、銀に対する安定化作用を持つことが特許請求の範囲に記載されている。しかしながら、実際には、シクロヘプタアミロースアルカノールアミン錯体は、変色を防ぐのに有効ではない。米国特許第５，２９８，６２４号において、Ｌａｓｋｅｒは、殺菌剤として使用される５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリデンジオン（ジフェニルヒダントイン）の安定な有機金属錯体を特許請求の範囲に記載している。その様な金属の１つに、銀−ジフェニルヒダントイン錯体があるが、これはほとんど水に溶解しない。米国特許第２，３３６，１３１号において、Ｓｃｈａｆｆｅｒは抗菌目的の銀アラントイネートの式を開示している。当該化合物は、医療上の使用が意図される。しかしながら、当該化合物は光に対して高度の安定性を示さない。米国特許第３，９３０，０００号において、Ｍａｒｇｒａｆは、細菌及び真菌の制御のための局所的使用のための銀−亜鉛アラントイネートを開示している。しかしながら、これらの化合物は低い溶解性を示す。国際公開公報ＷＯ ００／０９１７３において、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等は、孤立電子対を示すアミンとの錯体化による銀の安定化を教示している。
【０００６】
銀含有化合物が光及び熱の存在下で変色することは一般に認識されており、同様に、放射線の殺菌方法が、クリーム又はゲル又は医療装置内のいずれかに含まれる組成物の色の不満足な変色をもたらすことはしばしばみられる。更に、そのような抗菌組成物が、変色が非常に不適当であり、且つ前記使用目的の銀イオンの使用にとって潜在的に妨げとなるような状況において、医療用又は化粧用製品と一緒に使用されることがしばしば意図される。
【０００７】
本発明の目的として、殺菌活性の損失及び、銀イオンの還元又は黒く変色したやや不溶性又は不溶性の銀化合物の形成に起因する黒色化に対する安定性を銀イオンに賦与する錯体構造を提供することがある。更なる本発明の目的として、銀イオンを十分に素速く且つ十分に多く利用可能にし、且つ有効な殺菌活性が得られることを保証する濃度を持続する錯体構造を提供することがある。更に別の本発明の目的として、銀イオンの殺菌活性を失うこと無しにその様な錯体を調製する方法を提供することがある。更に、親水性ポリマー、例えばハイドロコロイド粒子又は殺菌剤の拡散の確立のための銀の十分な放出を可能にするコーティングと組み合わせた存在物に対し前記のものを組み込むことを目的とする。
【０００８】
その様な存在物は、カテーテル、ガイドワイヤー、創傷包帯又はそれらと同等のもののような医療装置又は機器であってもよい。
【０００９】
Ｌａｓｋｅｒによって教示されたジフェニルヒダントインの銀錯体の使用は、加工が容易で、利用によっては徐放という利点を有する。しかしながら、当該化合物は、低い溶解性を有し、そして放射線及び光に対する十分な安定性を欠くという重大な欠点がある。銀アラントイネートも同様に、光に対して低い安定性を示し、且つ限定された溶解度を有する。特に、当該化合物が、医療装置の文脈でしばしば使用される親水性ポリマーと組み合わせて使用される場合、生体内の環境における当該化合物の低い安定性により銀の高度な放出を得ることが不可能なことがあり、そして同様にそれらを当該装置に組み込むことも不可能なことがある。
【００１０】
驚いたことに、銀と、置換基が共役した不飽和結合を含まない、５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子とを含んで成るある銀錯体が非常に良好な安定性を保持することが明らかとなった。
【００１１】
本発明の要約
本発明は、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物に関する。
【００１２】
更に、本発明は、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する組成物を製造する方法に関する。
【００１３】
また更に、本発明は、製造の間に、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物でコーティングされ、それらを含浸され、又はそれらを配合された医療装置に関する。
【００１４】
本発明はまた、医療装置、例えば創傷包帯又はストーマ装具、失禁防止の器具、他の医療装置、例えば抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物を含んで成る、親水性コーティングを含んで成るカテーテルに適用することによってヒトを処置し又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明の詳細な説明
本発明は、その広い観点において、抗菌性、抗ウイルス性及び／又は抗真菌性の活性を有する安定化組成物であって、銀イオンと、置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びその誘導体から成る群から選択される配位子との錯体であって、ＵＶ光による黒色化に対して銀イオンを安定化することが明らかとなっている１５ｍｇ Ａｇ／Ｌ以上の水溶性を有する錯体を含んで成ることを特徴とする組成物に関する。
【００１６】
適当な化合物は、置換基が、共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントインであり、好ましくは５，５−ジアルキル置換ヒダントイン及びバルビツール酸及びそれらの誘導体であり、好ましくはジアルキルバルビツール酸塩である。
【００１７】
本文中の「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、更に好ましくは１〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表すことが意図される。「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜１０個の炭素原子、そして最も好ましくは５〜７個の炭素原子を含んで成る環状アルキル基を表すことが意図される。上記２つの部分は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１８】
本発明における使用に適したヒダントイン及びバルビツール酸誘導体は、アルケニル、アルキニル、アシル部分の更なる置換を含んで成るものでもある。
【００１９】
「アルケニル」又は「アルキニル」は、炭素間の二重又は三重結合を含んで成り、且つ２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すことが意図される。「アシル」は、Ｃ２−Ｃ１０アルカノイル、アルケノイル又はアルキノイル基、好ましくは２〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは２〜４個の炭素原子を含んで成るそのような基又は側鎖に１〜４個の炭素原子を有するアロイルを表すことが意図される。特に好ましいアシル基はエタノイル基である。
【００２０】
好ましい組成物は、配位子が脂肪族又は脂環式の置換ヒダントインである組成物である。
【００２１】
上記のものの中で好ましい化合物は、５，５−ジメチルヒダントイン、５，５−ジエチルヒダントイン、５，５−ジプロピルヒダントイン、１−アセチル−５，５−ジメチルヒダントイン、５，５−ジメチルバルビツール酸、及び１，５，５−トリメチルバルビツール酸である。これら全ての錯体が、２０ｍｇ Ａｇ／Ｌ超の水溶性を示した。
【００２２】
特に好ましいのは、５，５−ジメチルヒダントインである。
【００２３】
本発明のこれらの組成物は、１０ｍｇ Ａｇ／Ｌ超の、好ましくは１５ｍｇ Ａｇ／Ｌ超、そして更に好ましくは２５ｍｇ Ａｇ／Ｌ超のにおける溶解度を有する。溶解度は、好ましくは５０ｍｇ Ａｇ／Ｌ超であり、そして最も好ましくは１００ｍｇ Ａｇ／Ｌ超である。
【００２４】
本発明の別の好ましい態様において、組成物は、１０ｍｇ Ａｇ／Ｌ未満の溶解度を有する第二の銀化合物を含む。その様な組成物は、銀の大量の初期放出及び高レベルでの長期間の銀の放出を示す徐放特性を提供する。
【００２５】
本発明の組成物は典型的に、１：１の比率の、銀と式（Ｉ）の化合物との錯体を含んで成る。好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は過剰に、すなわち１：１超、好ましくは１：２の比率で存在する。その様な錯体は増大した水溶性を示す。
【００２６】
上述の配位子と銀の錯体を提供する場合、第二の陽イオンが、配位子の電荷を平衡にするために存在することがある。その様な対イオンは、好ましくはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム、好ましくはナトリウムのイオン；又はアンモニウムイオンである。
【００２７】
更に、本発明の銀錯体が、親水性組成物におけるＵＶ光及び放射線に由来する影響による還元に対して安定であることが明らかとなっている。
【００２８】
本発明の目的に特に適した配位子は、置換基がＵＶ光を吸収しない、すなわち置換基が共役した不飽和結合を含まない、５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸塩であることが明らかとなっている。
【００２９】
好ましい錯体の型は、ヒダントイン又はバルビツール酸塩との錯体である。ヒダントインの基においては、脂肪族又は脂環式の置換ヒダントイン、例えば５，５−ジメチルヒダントイン及び５，５−ジエチルヒダントインが、非常に高い安定性により好まれる。
【００３０】
本文中の用語「安定」は、一般に黒く汚れた遊離銀の形成へと導くＵＶ光の影響に対する銀イオンの安定性の向上を網羅することが意図される。好ましい安定性は、２５未満、好ましくは１０未満のＣＩＥ−ｌａｂ Ｃｏｌｏｒ Ｓｐａｃｅにおける距離として表現されうる。
【００３１】
固形の銀又は銀塩の溶液は、デキストリン及びチオ硫酸塩で安定化された場合に熱及びＵＶ光に対して等しく容易に安定化されうる。しかしながら、これらの錯体の型は、親水性ポリマー、特に強力に極性又はイオン性のポリマーの存在下で安定性でないことが示されている。本発明に従う銀の安定化はまた、そのようなポリマーの存在下での安定性を提供する。イオン性ポリマー及び極性ポリマーが医療装置内で徐々に使用され、そして銀化合物が有効な抗菌剤である場合、これらの組合せは非常に望ましい。本発明は、変色の危険にさらすことなくそのような組合せを用いる選択肢及びそのような組合せ及びそれらを含んで成る医療装置を製造する方法を提供する。
【００３２】
本発明の組成物は、例えば創傷包帯において使用され得る。特に、当該材料は、伝統的なガーゼ及び圧迫包帯、ハイドロコロイド包帯又はキセロゲル包帯への組み込みに適している。そのような包帯において、本発明に従う銀組成物は、水の中での溶解及びガーゼのような包帯への浸透によって容易に取り込まれ、あるいは、それらは前記包帯の成分、例えば接着組成物の成分として、本質的に知られている方法によって導入されうる。ハイドロコロイド包帯への取り込みのための方法は、Ｓａｍｕｅｌｓｅｎ等の欧州特許第５９１，４４０号に開示されている。アルギン酸繊維包帯又は類似の包帯への当該組成物の取り込み方法は、これが更に繊維性の材料に加工される前に、アルギン酸塩を含んで成る、水を基にした溶液に対し単純に加えることによる。導入はまた、例えば凍結乾燥材料又はスプレー乾燥材料を粉砕することによって容易に得られる粉末の形態で行われる。創傷包帯において、当該組成物は、創傷部位に包帯を固定するための接着剤中に、又は当該包帯の別の部分、例えばフォームパッド中に導入されうる。
【００３３】
本発明の組成物及びそれらの製剤は、ヒト又は獣医の医薬の領域における抗菌的、抗ウイルス的又は抗真菌的な使用に使用され得る。その様な製剤は、創傷又は他の身体の腔における皮膚科学的な使用が意図される、クリーム又はゲルの形態であってもよい。製剤はまた、同様の目的のために、又は獣医の分野における皮膚のひだ若しくは水虫等のために、粉末の形態であってもよい。
【００３４】
包帯だけでなく、他のタイプの製品も、本発明の銀組成物の組み込みに適しており、例えば禁欲の管理における使用のための膣の挿入物、例えばコンドーム、男性用の外付け尿カテーテル、皮膚用接着剤等である。
【００３５】
更に、当該組成物は、身体と必ずしも直接接触しない製品において使用されることがあり、例えば失禁用パッドにおける臭気の除去のための又はオストミーパウチへの組み込みのための粉末である。
【００３６】
本発明の銀組成物はまた、インプラント及び縫合糸、又は身体の腔に一定期間放置されることが意図される材料に使用され得る。このことは、感染の危険性が常に潜在する手術と関連して有益である。皮膚の適切な殺菌処置と組み合わせた、抗生物質を用いる全身性の予防的処置は、多くの場合において一般的な方法である。インプラントされ、又は他の理由で手術の開口部に放置される医学的な商品はしばしば、殺菌剤を、又は抗生物質さえも坦持している。本発明は、本発明の組成物が幅広い抗菌特性を有し、且つ保存の間及び使用において安定であることが明らかとなっている場合、銀を含んで成る既知の組成物に代わる利点を提供する。更に、本発明の組成物は、例えば、縫合糸又はインプラントのためのポリ乳酸に組み込まれ、あるいはヒドロキシルアパタイトを基にしたインプラントに組み込まれる場合、制御放出に非常に適している。更に、本発明の銀組成物は、例えばアルギン酸繊維を基にした止血剤、又はフォームドレッシング並びにコラーゲン又はゼラチンを基にした材料に組み込むのに適している。また更には、当該組成物は、例えば、腸又は血管の手術において形成される縫合のために、保護して被うことが意図されるゲル様の材料に導入されうる。
【００３７】
本発明はまた、銀と、置換基が共役した不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン、及びバルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体の形態で銀化合物を含んで成る含浸又はコーティングを含んで成る医療装置に関する。
【００３８】
その様な錯体は、有利には、１又は複数の親水性ポリマーと会合され得る。
【００３９】
本発明に従う組成物に使用され得る親水性ポリマーは、合成親水性ポリマー及び動物性又は植物性親水性ポリマーの誘導体から適当に選択される。本発明の好ましい態様において、親水性ポリマーは多糖から選択される。本発明に従い使用され得る多糖は、好ましくはセルロース誘導体である。好ましいセルロース誘導体はカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースである。
【００４０】
本発明の別の態様において、親水性ポリマーはアルギン酸塩から選択される。アルギン酸塩は、好ましくはアルギン酸ナトリウム及び／又はカルシウムである。当該アルギン酸塩が、難溶性の塩化銀の形態で銀を沈澱させる塩素イオンの存在の原因とならないように、硝酸カルシウムを用いるイオン交換にかけられる、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、又はカリウムイオン、好ましくはナトリウムイオン；又はアンモニウムイオンを含んで成るアルギン酸塩から形成された場合が特に適当であることが明らかとなっている。
【００４１】
本発明の更に別の態様において、親水性ポリマーは、コラーゲン又はそのフラグメントから選択される。好ましくは、ブタコラーゲンが使用される。
【００４２】
本発明のより更なる態様において、親水性ポリマーは、グリコサミノグリカン及びプロテオグリカンから選択される。
【００４３】
更に別の好ましい態様において、本発明に従う組成物は、ゲル又はキセロゲルを形成する親水性ポリマーである。
【００４４】
本発明の組成物に使用され得るポリマーは、架橋型又は非架橋型の親水性ポリマーのネットワークを形成するポリマーの形態であってもよい。
【００４５】
好ましい親水性ポリマーは、任意に修飾された多糖であって、好ましくは種々の置換基を有するセルロース誘導体群由来のものである。これらのポリマーは、天然の又は合成的な修飾から容易に得られる。他の好ましいポリマーは、ポリ乳酸、ヒドロキシポリエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、親水性ポリウレタン、ポリマレイン酸、天然の無水物とポリマーのコポリマー、例えばグルコサミノグリカン、コラーゲン、ゼラチン及びフィブリン等並びにそれらのコポリマー又は誘導体である。
【００４６】
更に、その様なポリマーは三次元ネットワークへと架橋化され得る。
【００４７】
本発明に従う親水性ポリマーを含む組成物中の銀の濃度は、好ましくは乾燥重量当たり０．０５〜２０％、更に好ましくは乾燥重量当たり０．５〜５％である。
【００４８】
更に、本発明は、抗菌活性、抗ウイルス活性及び／又は抗真菌活性を有し、且つ、銀と、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸並びにそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体を含んで成る組成物を製造する方法であって、銀塩が水中で溶解され、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン又はバルビツール酸又はそれらの誘導体が、水中で溶解され、そして制御されたｐＨの銀塩の溶液に加えられ、そして生じた溶液が、任意にｐＨを７〜１１に調整した後、２〜１００時間放置され、生じた混合物が単離され、そして任意に乾燥され、そして微粉化される方法に関する。単離は、類似の化合物の標準的な単離法と同様に実施され得る。
【００４９】
本発明に従う組成物は、中間の乾燥及び任意の微粉化無しに利用されることがあり、例えば、親水性ポリマーに直接添加されることがある。
【００５０】
また更に、本発明は、医療装置、例えば創傷包帯又はストーマ装具、失禁防止用装置、又は他の装置、例えば親水性コーティングを含むカテーテルの様な医療装置であって、抗菌活性、抗ウイルス活性及び／又は抗真菌活性を有する安定化組成物を含み、銀と、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体でコーティングされ、それらを含浸され、又は配合された装置に関する。
【００５１】
また更に、本発明は、医療装置、例えば創傷包帯又はストーマ装具、失禁防止用装置、又は他の装置、例えば親水性コーティングを含むカテーテルの様な医療装置であって、抗菌活性、抗ウイルス活性及び／又は抗真菌活性を有する安定化組成物を含んで成り、銀と、置換基が共役型の不飽和結合を含まない５，５−二置換型ヒダントイン及びバルビツール酸及びそれらの誘導体から成る群から選択される配位子との錯体でコーティングされ、含浸され、又はそれらを配合された装置に関する。
【００５２】
本発明の失禁防止用装置は、本発明に従う組成物を含んで成る親水性コーティング又は接着剤を含んで成るウリシース（ｕｒｉｓｈｅａｔｈ）又はカテーテル又はガイドワイヤーであってもよい。
【００５３】
本発明のストーマ装具は、オストミーバッグ又はボディサイドメンバー又は任意のストーマ装置、例えば本発明に従う組成物を含んでなる閉鎖（ｃｌｏｓｕｒｅ）であってもよい。
【００５４】
本発明は、本発明の組成物の態様及び特性を開示する以下の実施例において更に詳細に説明される。多くの変更が、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく行われうることは自明である。
【００５５】
材料と方法
９７％ ５，５−ジメチルヒダントイン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入可）
９８％ ５，５−ジメチルバルビツール酸（Ｆｌｕｋａから購入可）
水酸化ナトリウム（研究用、Ｍｅｒｃｋから購入可）
精製水（脱塩水、伝導度０．０４ｍＳ）
ポリビニルピロリドン−ＰＶＰ Ｋ９０（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入可）
Ｈｙｐｏｌ ２００２（イソシアネートプレポリマー、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｉｎｃ．から購入可）
ＰＥ ６２００（界面活性剤）（ＢＡＳＦから購入可）
硝酸銀の粉末（６３．５％の純度の銀、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから購入可）
【００５６】
銀との錯化のための配位子の合成
１−アセチル−５，５−ジメチルヒダントイン
２５．６ｇの５，５−ジメチルヒダントイン、５０ｇの無水酢酸及び５滴の濃硫酸を１時間還流し、そして減圧で乾燥するまで蒸発させる。１０ｍｌのエタノールを添加し、スラリーを最初に加熱し、続いて氷槽中で冷却し、そして濾過する。固体の残査を１０ｍｌのエタノール中で再結晶し、そして乾燥させる。収量１２．３ｇ（３６％）
【００５７】
５，５−ジエチルヒダントイン
１３５ｇの炭酸アンモニウム、５８．５ｇのシアン化カリウム、５２５ｇの精製水及び６４．５ｇの３−ペンタノンを、密閉容器中で激しく攪拌しながら、２４時間／７５℃で加熱する。当該容器を氷槽で冷却し、そして反応混合物を濾過し、結晶を氷水ですすぎ、そして乾燥させる。収量４５ｇ（３８％）。
【００５８】
５，５−ジプロピルヒダントイン
２７ｇの炭酸アンモニウム、１１．７ｇのシアン化カリウム、１０５ｇの精製水及び１７．１ｇの４−ヘプタノンを、密閉容器中で激しく攪拌しながら、２４時間／７５℃で加熱した。当該容器を氷槽で冷却し、そして反応混合物を濾過し、結晶を氷水ですすぐ。結晶をエタノールに溶解し、３ｇの活性炭を添加し、混合物を１時間攪拌し、そして濾過する。生成物をエタノール／精製水から再結晶化し、そして乾燥させる。収量２４．２ｇ（８８％）
【００５９】
５−メチル−５−イソブチルヒダントイン
２７ｇの炭酸アンモニウム、１１．７ｇのシアン化カリウム、１０５ｇの精製水及び１５．０ｇのメチルイソブチルケトンを、密閉容器中で激しく攪拌しながら、２４時間／７５℃で加熱した。当該容器を氷槽で冷却し、そして反応混合物を濾過し、結晶を氷水ですすぎ、そして乾燥させる。結晶を１００ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに溶解し、そして２０％のＨＮＯ３をゆっくり添加しながら沈殿させる。固体を１００ｍｌの精製水中で懸濁し、激しく１時間攪拌し、濾過し、そして精製する。収量１３．８ｇ（５４％）。
【００６０】
ＵＶ光安定性試験
１．５ｇの錯体を５０ｍｍのパイレックスのペトリ皿に据えた。これを２８０ｎｍのＵＶを遮断する５６ｍｍのパイレックスの蓋で覆い、そして１００ｍｍのＵＶランプ（ＵＶＡＳＰＯＴ）（４００／Ｔ ４５０Ｗのハロゲン化金属の高圧ランプ，Ｄｒ．Ｋ． Ｈｏｎｌｅ ＧｍｂＨ）のもとに３０分据えた。
【００６１】
色は、放射の前（１）及び後（２）に、Ｍｉｎｏｌｔａ ＣＲ３００カラー測定装置で測定した。測定は、錯体から１ｍｍ上方で行った。色空間の距離は、式
【数１】
2004509907.tif 000002
（ここで、「Ｌ」、「ａ」、及び「ｂ」はＣＩＥ−Ｌａｂカラーコーディネートである）を用いて計算した。
【００６２】
１：１錯体の溶解度
溶解度の決定手順：試験される２５０ｍｇの物質は、１５ｍｌのＰＰ遠心チューブ中に据えられ、そして１０ｍｌの精製水が加えられる。当該チューブは、ボルテックスミキサー上に１時間据えられ（毎分１５００）、そして当該チューブは遠心される（毎分３０００／３０分）。水をデカントし、そして廃棄し、そして別の１０ｍｌの精製水を加える。これを２回繰り返し、そして第三回目の遠心後、デカントした液体を濾過し（０．２２ｍｍ ＰＶＤＦ）、硝酸を用いて保存し、そして銀濃度を、適当に希釈した後に原子吸光分析によって決定する。
【００６３】
１：Ｘ錯体の溶解度（ここで、Ｘは１よりも大きい）
０．１５ｇの１：１錯体を１０ｍｌの相当する０．１Ｍヒダントイン酸ナトリウム溶液中で懸濁し（配位子は１：１錯体のものよりモル過剰で存在する）、そしてＣＡｇは、濾過及び周囲温度での適当な希釈後に、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ａ−Ａｎａｌｙｓｔ １００装置を用いて原子吸光分析（ＡＡＳ）で決定される。これにより透明な溶液が生じる場合、溶解度は＞５．０００ｍｇ Ａｇ／ｌとして単純に報告される。
【００６４】
実験の項目
実施例１：
銀と様々な配位子との錯体の溶解度の決定。溶解度は上文で述べたように決定し、そして結果を以下の表１で述べる。
【００６５】
【表１】
2004509907.tif 000003
【００６６】
実施例２：銀錯体の調製
ヒダントイン酸銀：１２ｇのヒダントインと１００ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを１００ｍｌの精製水中に溶解する。５０ｍｌの精製水中に溶解した１６．３ｇのＡｇＮＯ３を、攪拌しながらゆっくりと添加する。懸濁液を攪拌しながら２時間放置し、そして濾過する。白色固体を２００ｍｌの精製水中で再懸濁し、２時間攪拌し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させる。収量１９．０ｇ（９６％）。
【００６７】
５，５−ジメチルヒダントイン酸銀：１２．３ｇの５，５−ジメチルヒダントイン酸及び４．２ｇのＮａＯＨを１５０ｍｌの精製水中に溶解する。５０ｍｌの精製水中に溶解した１６．３ｇのＡｇＮＯ３を、攪拌しながらゆっくりと添加する。懸濁液を攪拌しながら２時間放置し、そして濾過する。白色固体を２００ｍｌの精製水中で再懸濁し、２時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させる。
【００６８】
５，５−ジエチルヒダントイン酸銀：１．８７ｇの５，５−ジエチルヒダントイン及び１０．０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを２０ｍｌの精製水中に溶解する。１０ｍｌの精製水に溶解した１．７０ｇのＡｇＮＯ３を攪拌しながらゆっくりと添加する。懸濁液を攪拌しながら一晩放置し、濾過し、精製水及びアセトンで洗浄し、そして乾燥させる。収量２．５４ｇ（９７％）
【００６９】
５，５−ジプロピルヒダントイン酸銀：２．２１ｇの５，５−ジプロピルヒダントイン及び１０．０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを４０ｍｌの精製水中に溶解した。１０ｍｌの精製水に溶解した１．７０ｇのＡｇＮＯ３を、攪拌しながらゆっくりと添加する。懸濁液を一晩攪拌し、そして精製水を減圧下で除去する。固体を精製水に溶解し、濾過し、そして精製水及びアセトンで洗浄し、そして乾燥させる。収量２．６９ｇ（９７％）
【００７０】
１−アセチル−５，５−ジメチルヒダントイン酸銀：８．５１ｇの１−アセチル−５，５−ジメチルヒダントインを５５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ及び１００ｍｌの精製水に溶解した。４０ｍｌの精製水中の８．４９ｇのＡｇＮＯ３を攪拌しながらゆっくり添加する。懸濁液を更に２０分間攪拌し、氷で冷却し、濾過し、冷却した精製水で洗浄し、そして乾燥させる。
【００７１】
アラントイン酸銀：１．９０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のアラントインを２０ｍｌの蒸留した精製水中に溶解し、そして１０．０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを、周囲温度で攪拌しながら添加する。アラントインは、強力なアルカリ性を防ぐために若干過剰とした。精製水中の１．７０ｇの硝酸銀（１０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら添加し、同時に銀錯体の沈殿が形成する。これを濾過し、乾燥させ、そして粉砕する。
【００７２】
実施例３：
錯体の相対的なＵＶ光安定性の決定
アラントイン酸銀：米国特許第２，３３６，１３１号による錯体を作成する試みが、極度に容易に脱色される生成物を与えた（ＵＶ光安定性試験を無意味なものとした）ので、変更を加えた方法が採用された。
【００７３】
１．８９７ｇのアラントイン（１２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの精製水中で懸濁し、そして１０．０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。１０ｍｌの精製水中の１．７０ｇのＡｇＮＯ３を、攪拌しながらゆっくりと添加し、そして懸濁液を濾過し、精製水及びアセトンですすぎ、そして乾燥させ、全く脱色しない白色の堅い固体を生成せしめた。これを乳鉢において粉砕し、そして上述のとおり使用した。
【００７４】
ＵＶ安定性についての試験結果を、以下の表２及び３で述べる。
【００７５】
【表２】
2004509907.tif 000004
【００７６】
【表３】
2004509907.tif 000005
【００７７】
例４での製造に従う化合物は、ＵＶ光（波長＞２８０ｎｍ）に対する安定性について評価された。微粉砕した粉末を、常用のペトリ皿中の１ｍｍの厚い層に拡げ、そしてＵＶ光を３０分間照射する。
【００７８】
結果は、本発明の化合物が、既知の化合物よりも脱色に対して明らかに優れた安定性を示すこと、すなわち２５未満のＣＩＥ−ｌａｂの色距離の距離を有することを示す。
【００７９】
実施例４：
安定化した銀溶液（ＳＳＳ）の調製
１Ｌの精製水に、７９．２ｇ（０．６モル）の５，５−ジメチルヒダントイン、１７．２ｇ（０．４３モル）の水酸化ナトリウム及び３４ｇ（０．２モル）の硝酸銀を溶解した（硝酸銀及び５，５ジメチルヒダントインを別々に溶解し、そして２つの溶液が、沈殿を回避するために透明となったときに混合した。この溶液を安定化銀溶液（ＳＳＳ）と表した。ＳＳＳ中の銀濃度は、約２％ ｗ／ｗであった。
【００８０】
ＳＳＳは、抗菌性の創傷治療包帯を得る場合のＳＳＳの安定性に起因して、湿った創傷治療製品及び乾燥した創傷治療製品の両方に組み込むのが容易である。
【００８１】
以下の４つの実施例において、ＳＳＳが、どのようにフォーム、無定形のヒドロゲル及びヒドロゲルシートに組み込まれうるかが証明される。上文で言及した合計で３つの製品のカテゴリー内にある製品を調製する場合に、他の調製物を使用することは簡単である。ＳＳＳは、大概の任意な他の製品のカテゴリー、例えばフィルム、アルギン酸塩、ハイドロファイバー、ガーゼ等に含まれうる。
【００８２】
実施例５：
フォームにおけるＳＳＳの組み込み
この例は、ＳＳＳが、コロニー形成した傷を処置するのに適したフォーム製品中にどのように組み込まれるかを示す。
【００８３】
実施例５Ａ
発泡工程の間におけるフォーム中のＳＳＳの組み込み
上文で製造したＳＳＳは、発泡反応のための均一な水相を形成するために、精製水及びＰＥ ６２００と混合した。水をＨｙｐｏｌ ２００２と混合し、この間混合物はなおも液体のままであり、当該液体はシートへと変換され、そして混合物をフォームドレッシングへと昇華させた。発泡反応が終了した後（約１５分後）、フォームシートを１１０℃のオーブンで１０分間乾燥させた。
【００８４】
以下の表４において、異なる構成成分のグラム重量あたりの組成物を述べる。
【００８５】
【表４】
2004509907.tif 000006
【００８６】
生じた抗菌性のフォームは、３０ｋＧｙで滅菌した。
【００８７】
実施例５Ｂ
発泡工程後のフォームへのＳＳＳの組み込み
フォームシートは、前記工程におけるＳＳＳの添加を除き、上述のとおりに調製した。異なる成分の量（グラム）を以下の表５で述べる。
【００８８】
【表５】
2004509907.tif 000007
【００８９】
上文で調製したフォームは、異なる濃度のＳＳＳ溶液（ＳＳＳを異なる量の精製水と混合することによって調製した）中に含浸させ、そしてそれが完全に飽和するまで液体を吸収させた。続いて、当該液体をフォームから絞り出し、フォームの乾燥重量と比較して、２００％の液体を吸収したまま維持した。最後に、当該フォームを１１０℃のオーブンで乾燥させ、１０％ ｗ／ｗの水分含量にした（１５分）。ＳＳＳ／水の混合物の組成は以下の表６のとおりである。
【００９０】
【表６】
2004509907.tif 000008
【００９１】
最終的な抗菌性のフォームを３０ｋＧｙで滅菌した。
【００９２】
原子吸光によって決定した各フォーム試料の銀含量は以下の表７のとおりである。
【００９３】
【表７】
2004509907.tif 000009
【００９４】
実施例６：
無定形のヒドロゲルへのＳＳＳの組み込み
この例は、安定化した銀溶液が創傷の処置のための無定形のヒドロゲルにどのように組み込まれうるかを示す。抗菌性の無定形ヒドロゲルを得るために、他のヒドロゲル製剤を使用することも可能である。
【００９５】
本発明に従う無定形ヒドロゲルの調製
ヒドロゲルは、上文で調製したＳＳＳと、ＰＶＰと、精製水とをビーカー内で混合することによって調製した。調製したヒドロゲルの組成を以下の表８に示す。
【００９６】
【表８】
2004509907.tif 000010
【００９７】
ＰＶＰの完全な溶解の後、溶液をシリンジに移し、そして電子ビーム照射（２ｘ２０ ｋＧｙ）へと回した。滅菌後、ゲルをシリンジから絞り出し、そしてゲル粒子の形態にした（無定形ゲル）。
【００９８】
実施例７：
ジエチルヒダントイン及びバルビツール酸ジメチルを含んで成るヒドロゲルシートの調製
実施例７Ａ
ジエチルヒダントインを含んでなる安定化銀溶液の調製
安定化銀溶液を、ジメチルヒダントインの代わりに同一のモル量の５，５−ジエチルヒダントインを用いることを除き、例４に記載のとおりに調製した。銀濃度は、２％ ｗ／ｗの代わりに０．２５％であった（銀と、ジエチルヒダントインと、水酸化ナトリウムとの間の、例５と同じ比率を与える過剰な精製水で調整した）。
【００９９】
例７Ｂ
バルビツール酸ジメチルを含んで成る安定化銀溶液の調製
安定化銀溶液を、ジメチルヒダントインの代わりに同一のモル量の５，５−バルビツール酸ジメチルを用いることを除き、例４に記載のように調製した。銀濃度は、２％ ｗ／ｗの代わりに０．２５％であった。水酸化ナトリウムの量は、水酸化ナトリウムと硝酸銀との間のモル比が３であることを保証するレベルに調整された。
【０１００】
本発明に従うヒドロゲルシートは、上文で得られた５，５−ジエチルヒダントイン又は５，５−バルビツール酸ジメチルの安定化溶液と、ＰＶＰと精製水とをビーカー内で混合することによって調製した。
【０１０１】
安定化した銀溶液と精製水の中でのＰＶＰの完全な溶解の後、溶液をシート状（５ｍｍの厚さ）にトランスファー成形し、そして電子ビーム照射（２ｘ２０ｋＧｙ）に回した。
【０１０２】
ヒドロゲルシートの組成を以下の表９で述べる。
【表９】
2004509907.tif 000011
【０１０３】
実施例８
アルギン酸繊維へのＳＳＳの組み込み
安定化銀溶液を、６３．８ｇの水、２１．９０ｇの５，５−ジメチルヒダントイン、４．８０ｇの水酸化ナトリウム及び９．５０ｇの硝酸銀を用いることを除き、例５のとおりに調製した。
【０１０４】
この溶液に対し、５０ｇのＰＥＧ ６００及び４５０ｇの９６％エタノールを添加し、１ｗ／ｗ％の最終的な銀濃度を与えた。
【０１０５】
１００ｃｍ２のアルギン酸塩の不織布（Ｓ＋ＮのＡｌｇｉｓｉｔｅ Ｍ）の断片を飽和するまで上記溶液に浸し（断片あたり約２０ｇの溶液）、そして当該断片が５０ｍｇの銀に相当する５ｇの溶液を保持するように絞り出した。
【０１０６】
例９：
抗菌効果
本発明に従う化合物の抗菌効果の証明
ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔアガープレートをＰｓ．アエルノギノサ（ａｅｒｎｏｇｉｎｏｓａ）又はＳｔ．アウレウス（ａｕｒｅｕｓ）で接種し、そして３７℃で２４時間インキュベートした。本発明に従う組成物の試料の１０ｍｍの円をアガープレートに据えた（無定形のヒドロゲルを試験する場合、１０ｍｍの直径の環状の穴をアガープレートから切り出し、そしてヒドロゲルを充填した）。２４時間後、阻害領域を測定し、そして当該試料を、新たな接種済みで且つインキュベート済みのアガープレートに移した。阻害領域は、更に２４時間経過した後に測定した（４８時間のサービスタイムに相当する）。これを更に２４時間繰り返した（７２時間のサービスタイムに相当する）。結果を表１０に要約する。
【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
当該結果は、本発明の銀錯体を含んで成る創傷治療製品が７２時間以上の抗菌活性を示すことを証明する。
【０１０９】
実施例５Ａ及び５Ｂから、銀の合計の充填量は抗菌特性に影響を及ぼすことが明らかである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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