(57)【要約】本発明は、新規アミノピペリジン誘導体、その製造法、医薬組成物、および医学におけるそのような化合物の使用に関するものである。特に、式（Ｉ）の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が細胞に進入するのを、ウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０と細胞表面のケモカイン受容体との相互作用を遮断することによって防ぐ。その結果、本発明の化合物は、好都合にも、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患を、単独でか、または他のＨＩＶウイルス複製阻害剤もしくは薬理増強物質と併用して、治療するための治療剤として用い得る。開示されるのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＡは、記載中に定義されるとおりである〕で示される化合物である。
2004528318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004528318.tif 000134
｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ａは、式Ａ１およびＡ２：
【化２】
2004528318.tif 000135
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′またはＳＯ2Ｒであり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである〕
からなる群から選ばれる｝
で示される化合物、および式Ｉの化合物のエーテルまたは加水分解できるエステル、ならびに薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化３】
2004528318.tif 000136
｛式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリール、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−または置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−または置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリール、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−または置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−または置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ6が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′またはＳＯ2Ｒ〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）〕を意味し；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し、
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換され、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｒ7およびＲ8が、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである｝
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換された、アリールを意味する〕を意味し；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化４】
2004528318.tif 000137
｛式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはアリールであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）を意味し；
置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味する〕を意味し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する）〕であり；
ＲおよびＲ′が、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルである｝
からなる群から選ばれる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、置換フェニルおよび置換ピリジルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルおよび置換ピリジルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、置換フェニルおよび置換ピリジルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルまたは置換ピリジルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化５】
2004528318.tif 000138
｛式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）〕であり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルである｝
からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化６】
2004528318.tif 000139
｛式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）〕であり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルである｝
からなる群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている）を意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されている）を意味し；
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化７】
2004528318.tif 000140
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′（ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ここで、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味する）であり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルである〕
からなる群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルで置換されている）を意味し、
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されている）を意味し；
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化８】
2004528318.tif 000141
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′（ここで、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル（ここで、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味する）であり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルである〕
からなる群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリル、置換されたＣ1アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジル〔ここで、置換Ｃ1アルキルは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルで置換されている）を意味し、
置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、塩素、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている〕であり；
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ1アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル〔ここで、置換Ｃ1アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキル（ここで、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されている）を意味し；
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれる〕であり；
Ｘが、ＳまたはＯであり；
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【化９】
2004528318.tif 000142
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換Ｃ1アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′（ここで、置換Ｃ1アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、塩素、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキルまたは置換Ｃ1アルキル（ここで、置換Ｃ1アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味する）であり；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである〕
からなる群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＡ１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＡ２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニルウレア、
３−メチル−１−〔１−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−フェニルウレア、
３−メチル−１−〔１−〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−フェニルウレア、
１，１−ジメチル−３−〔１−〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−フェニルウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−〔１−〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−〔〔５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
３−メチル−１−〔１−〔〔５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−フェニルウレア、
１−〔１−〔〔２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニルウレア、
３−メチル−１−フェニル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−〔１−〔〔２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニルウレア、
１−〔１−〔〔２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニルウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−〔〔５−フェニル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
３−メチル−１−フェニル−１−〔１−〔〔５−フェニル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
３−メチル−１−〔１−〔〔５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−フェニルチオウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔（２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−アリル−１−〔１−〔〔５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−ニトロベンジル）ウレア、
１−〔１−〔（２−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−ベンジル−３−メチルウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔（ＲＳ）−（ヒドロキシ）（フェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔１−ベンジル−５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔３−ベンジル−５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１，３−ジメチルウレア、
１−ブチル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−シクロヘキシル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−（２−フェネチル）ウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）ウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルウレア、
１−（４−クロロベンジル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチルウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕ウレア、
１−ベンジル−３−エチル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−プロピルウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−フェニルウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−トリフルオロメチル−フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−メトキシフェニル）ウレア、
１−ベンジル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１，３−ジベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（２−フェニルエチル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（３−フェニルプロピル）ウレア、
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−３−メチルウレア、
１−アリル−１−〔１−〔〔１−（２−クロロベンゾイル）−４（Ｒ）−フェニル−３（Ｒ）−ピロリジニル〕メチル〕−ピペリジン−４−イル〕−３−（４−ニトロベンジル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（２−メチルフェニル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（３−メチルフェニル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−メチルフェニル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア、
１−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−ニトロフェニル）ウレア、
１−ベンジル−３−（３−ブロモフェニル）−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−ベンジル−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕ウレア、
１−〔１−〔〔２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニルウレア、
メチル  ５−〔〔４−（１−ベンジル−３−メチルウレイド）ピペリジノ〕メチル〕−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
１−ベンジル−１−〔１−〔５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−４−ピペリジニル〕−３−フェニルウレア、
１−メチル−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−エチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−プロピル−ウレア、
１−イソプロピル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−アリル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−イソブチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−シクロプロピル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−シクロブチルメチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−シクロペンチルメチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イル−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イル−ウレア、
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレア、
１−ベンジル−３，３−ジエチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１，３−ジベンジル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ベンジル−３−シクロプロピル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ベンジル−１−〔１−（２−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル〕−３−メチル−ウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−（５−メチル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル〕−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔２−（４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−ウレア、
１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
４−（３−ベンジル−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレイド）−安息香酸、
４−（３−ベンジル−３−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレイド）−安息香酸メチルエステル
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−４−イル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリダジン−３−イル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリダジン−４−イル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−チオフェン−２−イル−ウレア、
１−ベンジル−３−フラン−２−イル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ベンジル−３−（５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−ベンジル−３−（１−ホルミル−ピペリジン−４−イル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（２−クロロ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（２−メトキシ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（２−メチル−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（３−メチル−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（４−メチル−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４イル｝−１−（３−ニトロ−ベンジル）−３−フェニル−ウレア、
１−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−（４−ニトロ−ベンジル）−３−フェニル−ウレア、
１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（４−アミノ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
４−（１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレイドメチル）−安息香酸メチルエステル、
１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−ビフェニル−３−イルメチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−ビフェニル−２−イルメチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−１−（４−フェノキシ−ベンジル）−３−フェニル−ウレア、
１−ビフェニル−４−イルメチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−（４−シアノ−ベンジル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−フェニル−ウレア、
１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル〕−ウレア、
１−ベンジル−１−｛１−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−ウレア、
１−シクロペンチル−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレア、又は
１−ベンジル−３−（４−ヨード−フェニル）−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−ウレアである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−ａ：
【化１０】
2004528318.tif 000143
で示される化合物を製造する方法であって、
式VI：
【化１１】
2004528318.tif 000144
で示される化合物を、
（ａ）式Ａ−ＣＨＯ（Ａは、式Ｉで定義されたとおりである）のカルボキシアルデヒドと反応させ、次いで、反応生成物を還元剤で還元するか、または
（ｂ）式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌで示されるハロゲン化メチレンと反応させる
工程を含む方法（上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、式Ｉで定義されたとおりであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【請求項１４】
式Ｉ−ａ：
【化１２】
2004528318.tif 000145
で示される化合物を製造する方法であって、
式Ｘ
【化１３】
2004528318.tif 000146
で示される化合物を、
（ａ）式Ｘ＝ＣＣｌ2のホスゲンまたはチオホスゲンと反応させて、式XI：
【化１４】
2004528318.tif 000147
で示される化合物を得て、次いで、式XIの化合物をＨＮＲ2Ｒ3と反応させるか、または
（ｂ）式XXIV：
【化１５】
2004528318.tif 000148
で示される化合物と反応させ、得られた式Ｉ−ｂ：
【化１６】
2004528318.tif 000149
で示される化合物を、さらに、Ｒ3−Ｈａｌと反応させる
工程を含む方法（上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、式Ｉで定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素または臭素である）。
【請求項１５】
ヒト又は動物の治療での使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患の治療薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患の治療における使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び必要ならば医薬用不活性担体を含む医薬用組成物。
【請求項１９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患の治療における使用のための請求項１８記載の医薬用組成物。
【請求項２０】
以上に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノピペリジン誘導体、それを製造する方法、医薬組成物、および医学におけるそのような化合物の使用に関するものである。特に、この化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が細胞に進入するのを、ウイルスエンベロープのタンパク質であるｇｐ１２０と細胞表面のケモカイン受容体との相互作用を遮断することによって防ぐ。その結果、本発明の化合物は、好都合にも、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患を、単独でか、または他のＨＩＶ複製阻害剤、もしくはシトクロムＰ４５０阻害剤のような薬理増強物質と併用して治療するための治療剤として用い得る。
【０００２】
ＨＩＶは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、すなわち免疫系、特にＣＤ４+Ｔ細胞の破壊を、付随する日和見感染のし易さとともに特徴とする疾患の成因である。ＨＩＶ感染は、前駆体であるＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、すなわち持続的な全身性リンパ節障害、発熱および体重減少のような症状を特徴とする症候群も伴う。
【０００３】
報告されているのは〔Liu et al., Cell 86, 367-377 (1996)；Samson et al., Nature 382, 722-725 (1996)；Dean et al., Science 273, 1856-1862 (1996)〕、ＣＣＲ５遺伝子の欠失突然変異について同型接合である個体は、ＨＩＶ感染に非常に耐性であること、またこの突然変異について異型接合の個体は、遅い疾患の進行を示すことである〔Hunag et al., Nature Medicine 2, 1240-1243 (1996)；Dean et al., Science 273, 1856-1862 (1996)〕。ＨＩＶによる感染は、標的細胞へのウイルスの付着、すなわちｇｐ１２０とＣＤ４およびケモカイン受容体（共受容体とも呼ばれる）の双方との相互作用を必要とする過程で始まる。ＨＩＶ感染のための二つの重要な共受容体は、ＣＸＣＲ４〔Feng et al., Science 272, 872-877 (1996)；Berson et al., J. Virol. 70, 6288-6295 (1996)〕およびＣＣＲ５〔Alkhatib et al., Science 272, 1955-1958 (1996)；Dragic et al., Nature 381, 667-673 (1996)；Deng et al., Nature 381, 661-666 (1996)〕である。ＣＤ４との結合が、ｇｐ１２０の構造変化を引き起こし、次いで、それがケモカイン受容体との結合を許すと考えられる〔Deng et al., Nature 381, 661-666 (1996)〕。多くのケモカイン受容体が、ＨＩＶに対する共受容体としてin vitroで役立つことができるが、ＨＩＶの性的、非経口的および垂直的伝播に関与する主要な共受容体は、ＣＣＲ５受容体であると考えられる〔van't Wout et al., J. Clin. Invest. 94, 2060-2067 (1994)；Cornelissen et al., J. Virol. 69, 1810-1818 (1995)；Veenstra et al., Clin. Infect. Dis. 21, 556-560 (1995)〕。ＣＣＲ５を共受容体として利用するウイルスは、Ｒ５ウイルスと呼ばれ、これらが、患者の大多数におけるＨＩＶの枢要な病原性菌株であると考えられる。したがって、ＣＣＲ５とＨＩＶ感染との相互作用を遮断することは、健康な個体のＨＩＶ感染を予防し、感染個体におけるウイルスの蔓延および疾患の進行を遅滞または停止させるはずである。
【０００４】
環状アミン誘導体は、WO99/38514にケモカイン受容体活性のモジュレーターとして記載されている。
【０００５】
上記により、本発明の目的は、標的細胞へのＨＩＶの進入を、ＣＣＲ５受容体との結合によって、場合によりケモカイン結合の遮断なしに阻害し、それによってＨＩＶｇｐ１２０およびＣＤ４とこの受容体との相互作用を防止し、したがってＨＩＶ関連疾患の予防および治療に効果がある潜在的能力を示す、新規化合物を提供することである。
【０００６】
この目的は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１７】
2004528318.tif 000003
【０００８】
｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
【０００９】
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
【００１０】
Ｘは、ＳまたはＯであり；
【００１１】
Ａは、式Ａ１およびＡ２：
【００１２】
【化１８】
2004528318.tif 000004
【００１３】
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であり；
【００１４】
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であり；
【００１５】
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′またはＳＯ2Ｒであり；
【００１６】
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである〕
からなる群から選ばれる｝
【００１７】
で示される新規化合物、および式Ｉの化合物のエーテルまたは加水分解できるエステル、ならびに薬学的に許容され得るその塩により達成される。
【００１８】
本明細書に用いられる限りで、かつ炭素原子の数によって特定されない場合の用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素の残基、たとえば、その異なる異性体を包含する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、上記に定義されたとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素の残基を意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基を意味し、より好ましくは、用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基を意味する。
【００１９】
アルキル基に適する置換基は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基であって、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味し；１個より多くの置換基がアルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。アルキル基のための好適な置換基は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよびハロゲンから選ばれる、１〜３個の置換基であって；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味する。アルキル基により好適な置換基は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、置換フェニルおよび置換ピリジルから選ばれる、１〜３個の置換基であって、置換フェニルおよび置換ピリジルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されている。
【００２０】
置換アルキル基のための置換基を、下記に具体的に定義する。
【００２１】
Ｒ1中のアルキルは、好ましくは、１〜１２個の炭素原子を有する、上記に定義されたとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素の残基である。Ｒ1中の好ましいアルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基であり、より好ましくは、Ｒ1中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert.−ブチルである。
【００２２】
Ｒ2およびＲ3中のアルキルは、互いに独立して、１〜１２個の炭素原子を有する、上記に定義されたとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素の残基である。Ｒ2およびＲ3中の好ましいアルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基であり、Ｒ2およびＲ3中の、より好適なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert.−ブチルである。
【００２３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲおよびＲ′中のアルキル基は（互いに独立して）、１〜１２個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素の残基、たとえば、その異なる異性体を包含する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを意味する。好ましくは、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基を意味し、より好ましくは、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素の残基を意味する。
【００２４】
Ｒ7およびＲ8中のアルキルは、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert.−ブチルである。
【００２５】
本明細書に用いられる限りで、かつ炭素原子の数によって特定されない場合の用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００２６】
Ｒ1中のシクロアルキル基は、上記に定義されたとおりであり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
（互いに独立しての）Ｒ2およびＲ3中のシクロアルキルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２８】
（互いに独立しての）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲおよびＲ′中のシクロアルキルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２９】
ここで用いられる限りでの用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールまたは置換ヘテロシクリル中の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基である（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。好ましくは、ここで用いられる限りでの用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは１もしくは２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである。ここで用いられる限りでの用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」は、前記の置換基で置換された、上記に定義されたとおりのＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ2アルキル基を意味し；１個より多くの置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。好ましい置換基は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロシクリルであり、より好ましい置換基は、フェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルであって、これらの置換基は、上記のとおりに置換されている。例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−ピリジルブチル、メチル−２−ピリジル−メチル、メチル−２−ピリジル−エチル、ジメチル−２−ピリジル−メチル、エチル−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−エチル、ジメトキシ−２−ピリジル−メチル、フルオロ−２−ピリジル−メチル、ジフルオロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−エチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ブロモ−２−ピリジル−メチル、ジブロモ−２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、３−ピリジル−エチル、３−ピリジル−プロピル、３−ピリジル−ブチル、メチル−３−ピリジル−メチル、メチル−３−ピリジル−エチル、ジメチル−３−ピリジル−メチル、エチル−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−エチル、ジメトキシ−３−ピリジル−メチル、フルオロ−３−ピリジル−メチル、ジフルオロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−エチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ブロモ−３−ピリジル−メチル、ジブロモ−３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、４−ピリジル−エチル、４−ピリジル−プロピル、４−ピリジル−ブチル、メチル−４−ピリジル−メチル、メチル−４−ピリジル−エチル、ジメチル−４−ピリジル−メチル、エチル−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−エチル、ジメトキシ−４−ピリジル−メチル、フルオロ−４−ピリジル−メチル、ジフルオロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−エチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ブロモ−４−ピリジル−メチル、ジブロモ−４−ピリジル−メチル、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メチルフェニルエチル、３−メチルフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−エチルフェニルメチル、３−エチルフェニルメチル、４−エチルフェニルメチル、２，３−ジエチルフェニルメチル、２，４−ジエチルフェニルメチル、２，５−ジエチルフェニルメチル、２，６−ジエチルフェニルメチル、３，４−ジエチルフェニルメチル、３，５−ジエチルフェニルメチル、３，６−ジエチルフェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、３−トリフルオロメチル−フェニルエチル、４−トリフルオロメチル−フェニルエチル、２，３−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルメチル、３−メトキシ−フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、ジメトキシ−フェニルメチル、ジメトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリメトキシ−フェニルメチル、２−エトキシ−フェニルメチル、３−エトキシ−フェニルメチル、４−エトキシ−フェニルメチル、エトキシ−フェニルエチル、ジエトキシ−フェニルメチル、ジエトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリエトキシ−フェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル又は４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチル又は４−ブロモフェニルエチル。２−フェニル−フェニルメチル、３−フェニル−フェニルメチル、４−フェニル−フェニルメチル、２−フェノキシ−フェニルメチル、３−フェノキシ−フェニルメチル、４−フェノキシ−フェニルメチル、２−ニトロ−フェニルメチル、３−ニトロ−フェニルメチル、４−ニトロ−フェニルメチル、２−アミノ−フェニルメチル、３−アミノ−フェニルメチル、４−アミノ−フェニルメチル、２−ジメチルアミノ−フェニルメチル、３−ジメチルアミノ−フェニルメチル、４−ジメチルアミノ−フェニルメチル、２−シアノ−フェニルメチル、３−シアノ−フェニルメチル、４−シアノ−フェニルメチル、２−メタンスルホニル−フェニルメチル、３−メタンスルホニル−フェニルメチル、４−メタンスルホニル−フェニルメチル、２−酸メチルエステル−フェニルメチル、３−酸メチルエステル−フェニルメチル又は４−酸メチルエステル−フェニルメチルである。
【００３０】
Ｒ1についての用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、上記に定義されたとおりである。
【００３１】
（互いに独立しての）Ｒ2およびＲ3について、ここで用いられる限りでの用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリル中の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基である。好ましくは、ここで用いられる限りでの用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリル中の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基である（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）。ここで用いられる限りでの用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」は、前記の置換基で置換された、上記に定義されたとおりのＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ2アルキル基であり；１個より多くの置換基がＣ1〜Ｃ2アルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。好ましい置換基は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロシクリル、より好ましくは、フェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルであって、これらの置換基は、上記のとおりに置換されている。例は、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−ピリジルブチル、メチル−２−ピリジル−メチル、メチル−２−ピリジル−エチル、ジメチル−２−ピリジル−メチル、エチル−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−エチル、ジメトキシ−２−ピリジル−メチル、フルオロ−２−ピリジル−メチル、ジフルオロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−エチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ブロモ−２−ピリジル−メチル、ジブロモ−２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、３−ピリジル−エチル、３−ピリジル−プロピル、３−ピリジル−ブチル、メチル−３−ピリジル−メチル、メチル−３−ピリジル−エチル、ジメチル−３−ピリジル−メチル、エチル−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−エチル、ジメトキシ−３−ピリジル−メチル、フルオロ−３−ピリジル���メチル、ジフルオロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−エチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ブロモ−３−ピリジル−メチル、ジブロモ−３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、４−ピリジル−エチル、４−ピリジル−プロピル、４−ピリジル−ブチル、メチル−４−ピリジル−メチル、メチル−４−ピリジル−エチル、ジメチル−４−ピリジル−メチル、エチル−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−エチル、ジメトキシ−４−ピリジル−メチル、フルオロ−４−ピリジル−メチル、ジフルオロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−エチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ブロモ−４−ピリジル−メチル、ジブロモ−４−ピリジル−メチル、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メチルフェニルエチル、３−メチルフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−エチルフェニルメチル、３−エチルフェニルメチル、４−エチルフェニルメチル、２，３−ジエチルフェニルメチル、２，４−ジエチルフェニルメチル、２，５−ジエチルフェニルメチル、２，６−ジエチルフェニルメチル、３，４−ジエチルフェニルメチル、３，５−ジエチルフェニルメチル、３，６−ジエチルフェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、２，３−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルメチル、３−メトキシ−フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、ジメトキシ−フェニルメチル、ジメトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリメトキシ−フェニルメチル、２−エトキシ−フェニルメチル、３−エトキシ−フェニルメチル、４−エトキシ−フェニルメチル、エトキシ−フェニルエチル、ジエトキシ−フェニルメチル、ジエトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリエトキシ−フェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，���−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル又は４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチル又は４−ブロモフェニルエチル。２−フェニル−フェニルメチル、３−フェニル−フェニルメチル、４−フェニル−フェニルメチル、２−フェノキシ−フェニルメチル、３−フェノキシ−フェニルメチル、４−フェノキシ−フェニルメチル、２−ニトロ−フェニルメチル、３−ニトロ−フェニルメチル、４−ニトロ−フェニルメチル、２−アミノ−フェニルメチル、３−アミノ−フェニルメチル、４−アミノ−フェニルメチル、２−ジメチルアミノ−フェニルメチル、３−ジメチルアミノ−フェニルメチル、４−ジメチルアミノ−フェニルメチル、２−シアノ−フェニルメチル、３−シアノ−フェニルメチル、４−シアノ−フェニルメチル、２−メタンスルホニル−フェニルメチル、３−メタンスルホニル−フェニルメチル、４−メタンスルホニル−フェニルメチル、２−酸メチルエステル−フェニルメチル、３−酸メチルエステル−フェニルメチル又は４−酸メチルエステル−フェニルメチルである。
【００３２】
Ｒ4、Ｒ5またはＲ6についての用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、これらの置換基Ｒ2およびＲ3について定義されたとおりである（上記を参照されたい）。
【００３３】
ここで用いられる限りでの（互いに独立しての）ＲおよびＲ′についての用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリル中の置換基は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基であって；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味する（Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）。好ましくは、ここで用いられる限りでの用語「置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリル中の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基である（Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）。ここで用いられる限りでの用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」は、前記の置換基で置換された、上記に定義されたとおりのＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ2アルキル基であり；１個より多くの置換基がＣ1〜Ｃ2アルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。好ましい置換基は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロシクリルであり、より好ましい置換基は、フェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルであって、これらの置換基は、上記のとおりに置換されている。例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−ピリジルブチル、メチル−２−ピリジル−メチル、メチル−２−ピリジル−エチル、ジメチル−２−ピリジル−メチル、エチル−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−メチル、メトキシ−２−ピリジル−エチル、ジメトキシ−２−ピリジル−メチル、フルオロ−２−ピリジル−メチル、ジフルオロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−メチル、クロロ−２−ピリジル−エチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ジクロロ−２−ピリジル−メチル、ブロモ−２−ピリジル−メチル、ジブロモ−２��ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、３−ピリジル−エチル、３−ピリジル−プロピル、３−ピリジル−ブチル、メチル−３−ピリジル−メチル、メチル−３−ピリジル−エチル、ジメチル−３−ピリジル−メチル、エチル−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−メチル、メトキシ−３−ピリジル−エチル、ジメトキシ−３−ピリジル−メチル、フルオロ−３−ピリジル−メチル、ジフルオロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−メチル、クロロ−３−ピリジル−エチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ジクロロ−３−ピリジル−メチル、ブロモ−３−ピリジル−メチル、ジブロモ−３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、４−ピリジル−エチル、４−ピリジル−プロピル、４−ピリジル−ブチル、メチル−４−ピリジル−メチル、メチル−４−ピリジル−エチル、ジメチル−４−ピリジル−メチル、エチル−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−メチル、メトキシ−４−ピリジル−エチル、ジメトキシ−４−ピリジル−メチル、フルオロ−４−ピリジル−メチル、ジフルオロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−メチル、クロロ−４−ピリジル−エチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ジクロロ−４−ピリジル−メチル、ブロモ−４−ピリジル−メチル、ジブロモ−４−ピリジル−メチル、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メチルフェニルエチル、３−メチルフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−エチルフェニルメチル、３−エチルフェニルメチル、４−エチルフェニルメチル、２，３−ジエチルフェニルメチル、２，４−ジエチルフェニルメチル、２，５−ジエチルフェニルメチル、２，６−ジエチルフェニルメチル、３，４−ジエチルフェニルメチル、３，５−ジエチルフェニルメチル、３，６−ジエチルフェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、２，３−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、３，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルメチル、３−メトキシ−フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、ジメトキシ−フェニルメチル、ジメトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリメトキシ−フェニルメチル、２−エトキシ−フェニルメチル、３−エトキシ−フェニル��チル、４−エトキシ−フェニルメチル、エトキシ−フェニルエチル、ジエトキシ−フェニルメチル、ジエトキシ−フェニルエチル、２，４，６−トリエトキシ−フェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル又は４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチル又は４−ブロモフェニルエチル。２−フェニル−フェニルメチル、３−フェニル−フェニルメチル、４−フェニル−フェニルメチル、２−フェノキシ−フェニルメチル、３−フェノキシ−フェニルメチル、４−フェノキシ−フェニルメチル、２−ニトロ−フェニルメチル、３−ニトロ−フェニルメチル、４−ニトロ−フェニルメチル、２−アミノ−フェニルメチル、３−アミノ−フェニルメチル、４−アミノ−フェニルメチル、２−ジメチルアミノ−フェニルメチル、３−ジメチルアミノ−フェニルメチル、４−ジメチルアミノ−フェニルメチル、２−シアノ−フェニルメチル、３−シアノ−フェニルメチル、４−シアノ−フェニルメチル、２−メタンスルホニル−フェニルメチル、３−メタンスルホニル−フェニルメチル、４−メタンスルホニル−フェニルメチル、２−酸メチルエステル−フェニルメチル、３−酸メチルエステル−フェニルメチル又は４−酸メチルエステル−フェニルメチルである。
【００３４】
本明細書に用いられる限りで、かつ炭素原子の数によって特定されない場合の用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである、その異なる異性体を包含する、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert.−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシのような、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基を意味する。本発明の範囲内での、より好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシまたはtert−ブチルオキシである。
【００３５】
本発明の範囲内での用語「ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ」、ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルであって、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されたアリールもしくはヘテロシクリルを意味を意味し、置換アリールは、１〜５個の置換基で置換され、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）。好ましくは、Ｒおよび／またはＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはアリール、より好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert.−ブチルまたはフェニルである。用語「ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ」の例は、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2Ｃ2Ｈ5、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸エチルエステル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフェニルアミノである。
【００３６】
本明細書に用いられる限りでの用語「アリール」は、ともに場合により、場合により置換された、飽和、部分飽和または芳香族の単環、二環もしくは三環複素環もしくは炭素環に、たとえばシクロヘキシルまたはシクロペンチルにベンズ融合した、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００３７】
Ｒ1中のアリールは、上記に定義されたとおりであり、最も好ましくはフェニルである。
【００３８】
Ｒ2およびＲ3中のアリールは、互いに独立して、上記に定義されたとおりであり、最も好ましくはフェニルである。
【００３９】
（互いに独立しての）Ｒ4、Ｒ5またはＲおよびＲ′中のアリールは、上記に定義されたとおりであり、最も好ましくはフェニルである。
【００４０】
Ｒ4またはＲ5についてここで用いられる限りでの用語「アリール−Ｃ（＝Ｏ）−」は、ケト官能である−Ｃ（＝Ｏ）−に結合した、上記に定義されたとおりのアリール基（たとえばフェニルおよびナフチル）を意味する。好ましい例は、ベンゾイルである。
【００４１】
Ｒ4またはＲ5についてここで用いられる限りでの用語「アリール−ＣＨ（ＯＨ）−」は、ヒドロキシメチル基に結合した、フェニルまたはナフチル基のようなアリール基、好ましくはフェニル基のようなアリール基を意味する。好ましいアリール−ＣＨ（ＯＨ）−は、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００４２】
ここで用いられる限りでの用語「置換アリール」は、ともに場合により、場合により置換された、飽和、部分飽和または芳香族の単環、二環もしくは三環複素環もしくは炭素環に、たとえばシクロヘキシルまたはシクロペンチルにベンズ融合した、置換されたフェニルおよびナフチルを意味する。アリールに適する置換基は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、または１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基、より好ましくは１もしくは２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；１個より多くの置換基がアリール基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。アリールのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。より好ましくは、アリールのための置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。置換アリール基の例は、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジ−トリ��ルオロメチル−フェニル、２，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，６−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、２−アミノ−フェニル、３−アミノ−フェニル、４−アミノ−フェニル、２，３−ジ−アミノ−フェニル、２，４−ジ−アミノ−フェニル、２，５−ジ−アミノ−フェニル、２，６−ジ−アミノ−フェニル、３，４−ジ−アミノ−フェニル、３，５−ジ−アミノ−フェニル、３，６−ジ−アミノ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２，３−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、２，４−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、２，５−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、２，６−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、３，４−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、３，５−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、３，６−ジ−ジメチルアミノ−フェニル、２−ニトロ−フェニル、３−ニトロ−フェニル、４−ニトロ−フェニル、２，３−ジ−ニトロ−フェニル、２，４−ジ−ニトロ−フェニル、２，５−ジ−ニトロ−フェニル、２，６−ジ−ニトロ−フェニル、３，４−ジ−ニトロ−フェニル、３，５−ジ−ニトロ−フェニル、３，６−ジ−ニトロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，３−ジ−シアノ−フェニル、２，４−ジ−シアノ−フェニル、２，５−ジ−シアノ−フェニル、２，６−ジ−シアノ−フェニル、３，４−ジ−シアノ−フェニル、３，５−ジ−シアノ−フェニル、３，６−ジ−シアノ−フェニル、２−カルボン酸−フェニル、３−カルボン酸−フェニル、４−カルボン酸−フェニル、２，３−ジ−カルボン酸−フェニル、２，４−ジ−カルボン酸−フェニル、２，５−ジ−カルボン酸−フェニル、２，６−ジ−カルボン酸−フェニル、３，４−ジ−カルボン酸−フェニル、３，５−ジ−カルボン酸−フェニル、３，６−ジ−カルボン酸−フェニル、２−カルボン酸メチルエステル−フェニル、３−カルボン酸メチルエステル−フェニル、４−カルボン酸メチルエステル−フェニル、２，３−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル、２，４−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル、２，５−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル、２，６−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル、３，４−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル、３，５−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニル又は３，６−ジ−カルボン酸メチルエステル−フェニルである。
【００４３】
（互いに独立しての）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、（互いに独立しての）Ｒ4、Ｒ5、ＲおよびＲ′のための置換アリールは、上記に定義されたとおりである。
【００４４】
Ｒ4またはＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−」は、ケト官能である−Ｃ（＝Ｏ）−に結合した、上記に定義されたとおりの置換アリール基を意味する。置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−に適する置換基は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、または１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基、より好ましくは１もしくは２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；１個より多くの置換基がアリール基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。アリールのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。より好ましくは、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−のための置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００４５】
Ｒ4またはＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−」は、ヒドロキシメチル基に結合した、置換フェニル基または置換ナフチル基、好ましくは置換フェニル基を意味する。置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−に適する置換基は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、または１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基、より好ましくは１もしくは２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；１個より多くの置換基がアリール基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。アリールのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。より好ましくは、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−のための置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。例は、ヒドロキシメチル基に結合した、上記の置換アリール基、たとえば、２−メチルフェニル−ヒドロキシメチル、３−メチルフェニル−ヒドロキシメチル、４−メチルフェニル−ヒドロキシメチル、２，３−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、２，４−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、２，５−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、２，６−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、３，４−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、３，５−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、３，６−ジメチルフェニル−ヒドロキシメチル、２−メトキシフェニル−ヒドロキシメチル、３−メトキシフェニル−ヒドロキシメチル、４−メトキシフェニル−ヒドロキシメチル、２，３−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、２，４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、２，５−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、２，６−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、３，４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、３，５−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル、３，６−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチルである。
【００４６】
ここで用いられる限りでの用語「ヘテロシクリル」は、１，２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含んで、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれる、芳香族もしくは非芳香族の単環もしくは二環の複素環系を意味する。ヘテロシクリルの例は、２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、またはテトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イルもしくはピロリジン−５−イルである。
【００４７】
Ｒ1についてのヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００４８】
（互いに独立しての）Ｒ2およびＲ3、（互いに独立しての）Ｒ4、Ｒ5、またはＲおよびＲ′のためのヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりである。例は、２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イルもしくはピロリジン−５−イルである。
【００４９】
Ｒ4またはＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−」は、ケト官能である−Ｃ（＝Ｏ）−に結合した、上記に定義されたようなヘテロシクリル基（たとえば２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イルもしくはピロリジン−５−イル）を意味する。
【００５０】
Ｒ4およびＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−」は、ヒドロキシメチル基に結合した、上記に定義されたようなヘテロシクリル基（たとえば２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イルもしくはピロリジン−５−イル）を意味する。
【００５１】
ここで用いられる限りでの用語「置換ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、置換された芳香族もしくは非芳香族の単環もしくは二環の複素環系、たとえば２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、またはピペリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イルを意味する。ヘテロシクリルに適する置換基は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、または１、２、３もしくは４個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基、より好ましくは１もしくは２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ（ＲおよびＲ′は、以下に定義されるとおりである）；１個より多くの置換基がヘテロシクリル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。ヘテロシクリルのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。ヘテロシクリルのためのより好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯＲ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、ヘテロシクリルのためのより好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。置換ヘテロシクリル基の例は、２−メチル−ピリジル、３−メチル−ピリジル、４−メチル−ピリジル、２，３−ジメチルピリジル、２，４−ジメチルピリジル、２，５−ジメチルピリジル、２，６−ジメチルピリジル、３，４−ジメチルピリジル、３，５−ジメチルピリジル、３，６−ジメチルピリジル、２−メトキシ−ピリジル、３−メトキシ−ピリジル、４−メトキシ−ピリジル、２，３−ジメトキシ−ピリジル、２，４−ジメトキシ−ピリジル、２，５−ジメトキシ−ピリジル、２，６−ジメトキシ−ピリジル、３，４−ジメトキシ−ピリジル、３，５−ジメトキシ−ピリジル、３，６−ジメトキシ−ピリジル、２−フルオロ−ピリジル、３−フルオロ−ピリジル、４−フルオロ−ピリジル、２，３−ジフルオロ−ピリジル、２，４−ジフルオロ−ピリジル、２，５−ジフルオロ−ピリジル、２，６−ジフルオロ−ピリジル、３，４−ジ��ルオロ−ピリジル、３，５−ジフルオロ−ピリジル、３，６−ジフルオロ−ピリジル、２−クロロ−ピリジル、３−クロロ−ピリジル、４−クロロ−ピリジル、２，３−ジクロロ−ピリジル、２，４−ジクロロ−ピリジル、２，５−ジクロロ−ピリジル、２，６−ジクロロ−ピリジル、３，４−ジクロロ−ピリジル、３，５−ジクロロ−ピリジル、３，６−ジクロロ−ピリジル、２−ブロモ−ピリジル、３−ブロモ−ピリジル、４−ブロモ−ピリジル、２，３−ジブロモ−ピリジル、２，４−ジブロモ−ピリジル、２，５−ジブロモ−ピリジル、２，６−ジブロモ−ピリジル、３，４−ジブロモ−ピリジル、３，５−ジブロモ−ピリジル、３，６−ジブロモ−ピリジル、２−トリフルオロメチル−ピリジル、３−トリフルオロメチル−ピリジル、４−トリフルオロメチル−ピリジル、２，３−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、２，４−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、２，５−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、２，６−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、３，４−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、３，６−ジ−トリフルオロメチル−ピリジル、５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、２−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、５−エチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、２−エチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イル、１−ホルミル−ピペリジン−４−イル、２−ホルミル−ピペリジン−４−イル又は３−ホルミル−ピペリジン−４−イルである。「ヘテロシクリル」のために引用されたすべての例について、これらの置換基は、化学的に可能ないかなる位置であることもできる。たとえば、メチルピリジルは、メチル置換基が、２−ピリジルの３、４、５もしくは６位でか、または３−ピリジルの２、４、５もしくは６位でか、または４−ピリジルの２、３、５もしくは６位で結合していてよいことを意味する。
【００５２】
Ｒ1中の置換ヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであって、上記に定義されたとおりのこれらの置換基で置換されている。
【００５３】
（互いに独立しての）Ｒ2およびＲ3、（互いに独立しての）ＲおよびＲ′、Ｒ4およびＲ5のための置換ヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりである。
【００５４】
Ｒ4またはＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−」は、ヒドロキシメチル基に結合した、上記に定義されたような置換ヘテロシクリル基を意味する。置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−に適する置換基は、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；１個より多くの置換基がヘテロシクリル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。ヘテロシクリルのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。より好ましくは、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−のための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００５５】
Ｒ4またはＲ5についてのここで用いられる限りでの用語「置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−」は、ケト官能である−Ｃ（＝Ｏ）−に結合した、上記に定義されたとおりの置換ヘテロシクリル基を意味する。置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−に適する置換基は、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選ばれることができて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；１個より多くの置換基がヘテロシクリル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。ヘテロシクリルのための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる（ＲおよびＲ′は、互いに独立して、以下に定義されるとおりである）。
より好ましくは、置換へテロシクロシル−Ｃ（＝Ｏ）のための好適な置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００５６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００５７】
用語「Ｘ」は、ＳおよびＯ、好ましくはＯを意味する。
【００５８】
本発明の化合物は、オレフィン的二重結合を有してよく、これは、（Ｅ）または（Ｚ）の立体配置を有することができる。これらの化合物のそのような異性体形態は、すべて、本発明に包含される。これらの化合物の独立した合成、またはそのクロマトグラフィーによる分離は、当技術に公知であるとおり、本明細書に開示される方法論の適切な変更によって達成し得る。
【００５９】
本発明の化合物のいずれにも存在する、いかなる官能（すなわち反応性に富む）基も、たとえば"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., T.W. Greene & P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991に記載されたとおり、それ自体は公知である保護基で保護してよい。保護しようとする基は、たとえば、「ヒドロキシル基」、「カルボン酸基」、「アミノ基」および「ケトン基」である。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基のプロトンを置き換えるのに常用される、保護基を包含する。用語「カルボン酸保護基」は、カルボキシル基のプロトンを置き換えるのに常用される、保護基を包含する。本明細書に用いられる限りでの用語「アミノ保護基」は、アミノ基の一つのプロトンまたは両プロトンを置き換えるのに常用される、保護基を包含する。そのような基は、ペプチド化学では頻用される。用語「ケトン保護基」は、ケタールまたはチオケタールのような、当技術に公知の保護基を包含する。
【００６０】
酸性である式Ｉの化合物は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム）のような塩基、及び有機塩基（たとえばＮ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）との、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。塩基性であるような式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などのような無機酸、ならびに有機酸（たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸など）との、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。
【００６１】
本発明の好適実施態様は、式Ｉ：
【００６２】
【化１９】
2004528318.tif 000005
【００６３】
｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【００６４】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【００６５】
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【００６６】
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【００６７】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、
【００６８】
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【００６９】
Ｘは、ＳまたはＯであり；
【００７０】
Ａは、式Ａ１およびＡ２：
【００７１】
【化２０】
2004528318.tif 000006
【００７２】
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【００７３】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【００７４】
置換アリール、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−または置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており、
【００７５】
置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−または置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されており；
【００７６】
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＲ、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−、置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【００７７】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【００７８】
置換アリール、置換アリール−Ｃ（＝Ｏ）−または置換アリール−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており、
【００７９】
置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−または置換ヘテロシクリル−ＣＨ（ＯＨ）−は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されており、
【００８０】
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒであって、
【００８１】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【００８２】
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【００８３】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、
【００８４】
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換され、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されており、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【００８５】
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである〕
からなる群から選ばれる｝
で示される新規化合物、および式Ｉの化合物のエーテルまたは加水分解できるエステル、ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【００８６】
本発明のその他の好適実施態様は、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクリルであって、
【００８７】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【００８８】
置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換された、アリールを意味し；
【００８９】
好ましくは、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであって；
【００９０】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、置換フェニルおよび置換ピリジルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルおよび置換ピリジルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【００９１】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【００９２】
より好ましくは、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであって、
【００９３】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【００９４】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【００９５】
最も好ましくは、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであって、
【００９６】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【００９７】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【００９８】
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【００９９】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【０１００】
置換アリールは、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【０１０１】
好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【０１０２】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、置換フェニルおよび置換ピリジルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルまたは置換ピリジルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１０３】
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【０１０４】
より好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【０１０５】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１０６】
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【０１０７】
最も好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【０１０８】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されており、
【０１０９】
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ；
【０１１０】
Ｘが、ＳまたはＯであり；
【０１１１】
好ましくは、Ｘが、Ｏであり；
【０１１２】
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【０１１３】
【化２１】
2004528318.tif 000007
【０１１４】
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはアリールであり；
【０１１５】
好ましくは、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
【０１１６】
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって；
【０１１７】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【０１１８】
置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し；
【０１１９】
好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【０１２０】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１２１】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１２２】
最も好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【０１２３】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１２４】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており、
【０１２５】
最も好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【０１２６】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１２７】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１２８】
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであって、
【０１２９】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールおよびヘテロシクリルを意味し；
【０１３０】
好ましくは、Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであって、
【０１３１】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１３２】
より好ましくは、Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであって、
【０１３３】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されており、
【０１３４】
最も好ましくは、Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであって、
【０１３５】
置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１３６】
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ12アルキルである〕
からなる群から選ばれる、式Ｉの新規化合物である。
【０１３７】
本発明のその他の好適実施態様は、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであって、
【０１３８】
置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルで置換されており、
【０１３９】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１４０】
好ましくは、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリル、置換Ｃ1アルキル、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであって、
【０１４１】
置換Ｃ1アルキルは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、フェニル、フェノキシ、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1アルキル、または１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルで置換されており、
【０１４２】
置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、塩素、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１４３】
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【０１４４】
置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されており、
【０１４５】
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれ；
【０１４６】
好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ1アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、
【０１４７】
置換Ｃ1アルキルは、フェニル、ピリジルおよび置換フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して、置換フェニルは、ＮＯ2で置換されており、
【０１４８】
置換フェニルは、１〜５個の置換基で置換されており、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し、これらの置換基は、Ｃ1アルコキシ、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＮＲＲ′、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれ；
【０１４９】
Ｘが、ＳまたはＯであり；
【０１５０】
Ａが、式Ａ１およびＡ２：
【０１５１】
【化２２】
2004528318.tif 000008
【０１５２】
〔式中、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＣＯ2Ｒまたはフェニルであり；
【０１５３】
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ2アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【０１５４】
置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１５５】
置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、塩素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１５６】
好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換Ｃ1アルキル、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲＲ′であって、
【０１５７】
置換Ｃ1アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１５８】
置換フェニルは、Ｃ1アルコキシ、塩素、Ｃ1アルキル、および１〜３個のフッ素で置換されたＣ1アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されており；
【０１５９】
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルであって、
【０１６０】
置換Ｃ1〜Ｃ2アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１６１】
好ましくは、Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキルまたは置換Ｃ1アルキルであって、
【０１６２】
置換Ｃ1アルキルは、フェニルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；
【０１６３】
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり、
【０１６４】
好ましくは、ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである〕
からなる群から選ばれる、式Ｉの新規化合物である。
【０１６５】
本発明のもう一つの好適実施態様は、ＸがＯであるか、または
【０１６６】
ＡがＡ１であるか、または
【０１６７】
ＡがＡ２である、式Ｉの新規化合物である。
【０１６８】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物のエーテルまたは加水分解できるエステル、および薬学的に許容され得るその塩の、より好適な実施態様を表１に列挙する。
【０１６９】
【表１】
2004528318.tif 000009
2004528318.tif 000010
2004528318.tif 000011
2004528318.tif 000012
2004528318.tif 000013
2004528318.tif 000014
2004528318.tif 000015
2004528318.tif 000016
2004528318.tif 000017
2004528318.tif 000018
2004528318.tif 000019
2004528318.tif 000020
2004528318.tif 000021
2004528318.tif 000022
2004528318.tif 000023
2004528318.tif 000024
2004528318.tif 000025
2004528318.tif 000026
2004528318.tif 000027
2004528318.tif 000028
2004528318.tif 000029
2004528318.tif 000030
2004528318.tif 000031
2004528318.tif 000032
2004528318.tif 000033
2004528318.tif 000034
2004528318.tif 000035
【０１７０】
ケモカインおよびその受容体は、白血球の下位集団や、いくつかの非造血細胞に対する強力な活性化因子および化学誘引物質である。異なる疾患に、どのケモカインおよび受容体が重要であるかをより詳しく記述するには、より多くの研究が必要であるが、それらは、自己免疫疾患〔Arimilli et al., Immunol. Rev., 177, 43-51 (2000)〕、アレルギー、乾癬、アテローム性硬化症およびマラリアのような疾患〔Murdoch et al., Blood 95, 3032-3043 (2000)〕、多発性硬化症〔Zhang et al., Mult. Scler. 6, 3-13 (2000)〕、腎疾患〔Wada et al., Clin. Exp. Nephrol. 4, 273-280 (2000)〕、ならびに同種移植片拒絶に〔Hancock et al., Curr. Opin. Immunol. 12, 511-516 (2000)〕関与している。
【０１７１】
具体的には、ＣＣＲ５が、ＨＩＶの性的、非経口的および垂直的伝播に関与する主要な共受容体であると考えられる〔van't Wout et al., J. Clin. Invest. 94, 2060-2067 (1994)；Cornelissen et al., J. Virol. 69, 1810-1818 (1995)；Veenstra et al., Clin. Infect. Dis. 21, 556-560 (1995)〕。具体的には、ＣＣＲ５は、大腸炎〔Ajuebor et al., J. Immunol. 166, 552-558 (2001)〕、多発性硬化症〔Simpson et al., J. Neuroimmunol. 108, 192-200 (2000)〕、糖尿病〔Cameron et al., J. Immunol. 165, 1102-1110 (2000)〕およびアルツハイマー病〔Xia & Hyman, J. Neurovirol. 5, 32-41 (1999)〕にも病因学的役割を有し得る。
【０１７２】
本発明が提供するアミノピペリジン誘導体は、ヒトまたは動物の身体の処置に役立つ。それらは、医薬品、特にウイルス性疾患（ＨＩＶ、ＨＣＶおよびＨＢＶ感染）、免疫が介在する状態または疾患、細菌性疾患、寄生生物疾患、炎症性疾患、過増殖性血管性疾患を処置するためのそれとして、抗抑うつ剤として、腫瘍および癌の処置のために、また同種移植片拒絶を予防するためにも、用いることができる。特に、本アミノピペリジン誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防および治療における治療活性物質であり、そのような疾患の処置のための医薬品として用いることができる。
【０１７３】
とりわけ、本発明の化合物、およびそれを含有する医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤、および免疫系の調整物質として役立つ。それらは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなレトロウイルスが介在する疾患の、単独でか、またはプロテアーゼ阻害剤、逆転写阻害剤および融合阻害剤のような、その他のＨＩＶ複製阻害剤、もしくはシトクロムＰ４５０阻害剤のような薬理増強物質と併用しての処置のいずれのためにも用いることができる。
【０１７４】
本発明が提供するアミノピペリジン誘導体は、単独でか、または他の治療活性剤、たとえば免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生生物剤、抗炎症剤、抗真菌剤および／または抗血管過増殖剤と併用して用いることができる。
【０１７５】
本発明の方法によって製造される限りのあらゆる化合物も、本発明の対象である。
【０１７６】
アッセイ方法：
共鳴エネルギー移動アッセイ（ＲＥＴ）：
化合物の活性を、共鳴エネルギー移動の原理に基づいて開発された融合アッセイを用い、以前に記載されたとおり〔Litwin, V. et al., (1996) "Human immunodeficiency virus type 1 membrane fusion mediated by a laboratory-adapted strain and a primary isolate analyzed by resonance energy transfer" J. Virol. 70(9), 6437-6441〕、マクロファージ指向性初代単離株ＨＩＶ−１ＪＲＦＬおよびＰＭ１細胞株からの、ｇｐ１２０／ｇｐ４１を安定的に移入したＨｅＬａ細胞を用いて決定した。下記の多少の変更を加えた：用いたアッセイ緩衝液は、ＰＢＳ／１５％ＦＣＳ（０．２μMフィルター越しに濾過）を含んだ；細胞は、ＰＢＳで３回洗浄せずに読み取った；化合物は、すべて、１％ＤＭＳＯの最終濃度で試験した；モノクローナル抗体Ｌｅｕ３ａ（３３０ng/ml）は、（細胞融合の１００％阻害についての）正の対照として、各プレートに加えた。
【０１７７】
ｇｐ１２０−ｓＣＤ４−ＣＣＲ５結合アッセイ
ｇｐ１２０−ｓＣＤ４−ＣＣＲ５結合アッセイを、以前に記載されたとおり〔Dragic, T., A. Trkola, et al., (2000) "A binding pocket for a small molecule inhibitor of HIV-1 entry within the transmembrane helices of CCR5", Proc. Natl. Acad. Sci. USA97: 5639-44〕ではあるが、下記の多少の変更を加えて実施した：これらの実験に用いた細胞株は、ヒトＣＣＲ５遺伝子を安定的に移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞系であった；ｇｐ１２０−ＣＤ４複合体は、組換えビオチン化ｇｐ１２０（ＪＲＦＬ株）と、可溶性組換えＣＤ４とを含んだ；化合物は、すべて、１％ＤＭＳＯの最終濃度で試験した。
【０１７８】
試薬および細胞株は、すべて、Progenics Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY、米国から入手し、商業的に入手できるか、または上記の論文中に記載された方法および与えられた情報に従って製造することができる。
【０１７９】
アッセイでは、式Ｉの化合物は、活性がＩＣ50で約０．５〜約１，５００nMの範囲にわたったが、好適化合物は、活性範囲が約０．５〜約７５０nM、より好ましくは約０．５〜３００nM、最も好ましくは約０．５〜５０nMであった。
【０１８０】
【表２】
2004528318.tif 000036
2004528318.tif 000037
【０１８１】
本発明が提供するアミノピペリジン誘導体はもとより、薬学的に用い得るその塩も、薬学的調製品の形態で医薬品として用いることができる。該薬学的調製品は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態で経口的にか、またはたとえば坐薬の形態で経直腸的にかのいずれでも、経腸的に投与することができる。また、たとえば注射液の形態で非経口的（筋内、静脈内または皮下）にか、またはたとえば経鼻噴霧剤の形態で経鼻的に投与することもできる
【０１８２】
薬学的調製品を製造するには、アミノピペリジン誘導体はもとより、薬学的に許容され得るその塩も、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の製造向けの、治療上不活性な無機または有機賦形剤とともに処方することができる。
【０１８３】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤は、たとえば、乳糖、トウモロコシ澱粉およびその誘導体、タルク、ならびにステアリン酸またはその塩である。
【０１８４】
軟ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体のポリオールである。
【０１８５】
注射液に適する賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリンまたは植物油である。
【０１８６】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば、天然および硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオールである。
【０１８７】
経腸的使用向けの溶液およびシロップ剤に適する賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびブドウ糖である。
【０１８８】
本発明の薬学的調製品は、徐放性処方物その他の適切な処方物として供してもよい。
【０１８９】
該薬学的調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を調整するための塩、緩衝液、マスキング剤または酸化防止剤を含有することもできる。
【０１９０】
該薬学的調製品は、当技術に公知のその他の治療上活性である薬剤も含有してよい。
【０１９１】
本発明が提供するアミノピペリジン誘導体は、免疫が介在する状態および疾患、ウイルス性疾患、細菌性疾患、寄生生物疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、同種移植片拒絶、腫瘍および癌の処置に役立つ。
【０１９２】
投与量は、広い限度内で変動することができ、当然、特定の症例のそれぞれにおける個々の必要条件に対して調整されることになる。経口投与のためには、１日あたり約０．０１〜約１００mg／体重kgの日次投与量が、単剤療法および／または併用療法に適切であると思われる。代表的な調製品は、約５〜約９５重量％の活性化合物を含有することになる。日次投与量は、１回投与量としてか、または分割投与量として、代表的には１日あたり１〜５回の投与量として投与することができる。
【０１９３】
本発明が提供するアミノピペリジン誘導体またはその医薬品は、単剤療法または併用療法に用いてよい；すなわち、処置は、１種類またはそれ以上の追加的な治療上活性物質の投与と組み合わせてもよい。処置が併用療法であるとき、そのような投与は、本発明のアミノピペリジン誘導体のそれに関して同時であるか、または逐次的であってよい。したがって、本明細書に用いられる限りでの同時投与は、同時のか、または異なる時点での薬剤の投与を包含する。
【０１９４】
理解されると思われるが、処置に対する本明細書における言及は、予防はもとより、現存する状態の治療にも拡大される。疾患または状態の処置は、本明細書に用いられる限りで、該疾患もしくは状態、またはその臨床的症状を予防し、阻害し、退行させ、逆転させ、軽減するか、または救済することも包含する。本明細書に用いられる限りでの用語「対象者」は、ヒトその他の哺乳動物を包含する、動物を意味する。
【０１９５】
本発明の化合物は、下記のスキームに示したとおりに製造することができる：
【０１９６】
【化２３】
2004528318.tif 000038
【０１９７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＡは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１９８】
また、本発明の一部は、式Ｉ−ａ：
【０１９９】
【化２４】
2004528318.tif 000039
【０２００】
で示される化合物の製造であって、式VI：
【０２０１】
【化２５】
2004528318.tif 000040
【０２０２】
で示される化合物を、
（ａ）式Ａ−ＣＨＯ（Ａは、式Ｉで定義されたとおりである）のカルボキシアルデヒドと反応させ、次いで、反応生成物を還元剤で還元するか、または
【０２０３】
（ｂ）式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌで示されるハロゲン化メチレンと反応させる
工程を含む方法である（上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、式Ｉで定義されたとおりであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。
【０２０４】
この反応は、反応スキーム１の工程５を表し、より詳しく下記に説明する。
【０２０５】
反応スキーム１で、工程１は、式IIのＮ保護されたピペリドン誘導体（商業的に入手できる）と、Ｒ1が式Ｉの化合物について定義されたとおりである、式Ｒ1ＮＨ2のアミン（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って合成される）とを、適切な還元剤、および場合により適切な酸の存在下で反応させて、文献、たとえばRyder et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 2453-8 (1999)またはAbdel-Magid et al., J. Org. Chem., 61, 3849-62 (1996)に記載されたとおり、式IIIのアミノピペリジン誘導体を得る工程である。
【０２０６】
この反応のための適切な還元剤は、当技術に公知であり、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、および好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、適切な酸は、酢酸のようなカルボン酸、または塩酸のような鉱酸である。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で、０℃ないし反応混合物の沸点までの反応温度、最も好ましくは環境温度で実施する。
【０２０７】
この反応は、適切な触媒（たとえば、パラジウム担持炭のようなパラジウム触媒）の存在下、水素雰囲気下で実施することもできる。この反応は、有機溶媒中、好ましくは環境温度で実施する。
【０２０８】
これに代えて、イミンを、予め形成し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてか、または上記のような適切な触媒の存在下、水素雰囲気下で還元することもできる。
【０２０９】
反応スキーム１で、式IIの誘導体のＮ−tert.−ブトキシカルボニル保護基を、他の公知のＮ保護基、たとえば"Protecting groups in organic synthesis", 3rd ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts; Wiley-Interscience, New York 1999から公知であるそれで置き換えることができる。
【０２１０】
反応スキーム１の工程２では、式IIIのアミノピペリジン誘導体を、たとえばTsai et al., Biorg. Med. Chem., 7, 29-38 (1999)に記載されたとおりに、式IVの対応するピペリジンカルバモイル＝クロリドまたはピペリジンチオカルバモイル＝クロリド誘導体へと転換する。ピペリジンカルバモイル＝クロリドを得るための反応は、好都合には、ジホスゲン、トリホスゲン、または好ましくはホスゲンにより実施し、ピペリジンチオカルバモイル＝クロリドを得るための反応は、ジチオホスゲン、トリチオホスゲンまたはチオホスゲンにより、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、好ましくは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で実施する。反応は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは−１０〜６０℃の反応温度、最も好ましくは０℃で実施する。この反応に適切な溶媒は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物である。
【０２１１】
反応スキーム１の工程３では、式IVのピペリジンチオカルバモイル＝クロリド誘導体をＨＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）と反応させて、式Ｖのピペリジニル尿素誘導体を得る。この反応は、たとえば、Richard C. Larock; Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations, 2nd ed., 1999, John Wiley and Sons, Inc., New YorkまたはJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに記載されたのと同様の方法を用い、たとえば、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは−１０〜６０℃の反応温度、最も好ましくは０℃の適切な溶媒中で試薬を組み合わせることによって実施する。反応に適切な溶媒は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、または上記溶媒の混合物である。反応に好適な溶媒は、上記のエーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランである。
【０２１２】
場合により、反応スキーム１の工程２および３は、反応スキームの工程２．１に、反応スキーム７（イソシアナートおよびイソチオシアナート誘導体を経由する合成）の工程１に説明した反応条件を追うことによって置き換えることができる。この反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンであり、反応は、好ましくは、環境温度で実施する。これに代えて、誘導体Ｖは、誘導体IIIと、適切に活性化したカルバマートとを反応させることによって（工程２．２）か、または誘導体IIIを、活性化カルバマート誘導体へと転換し、これを適切なアミンと反応させる（工程２．３）ことによってかのいずれかで得ることができる。反応は、文献、たとえば、Lagu et al., J. Med. Chem., 42, 4794-803 (1999)、Rodriguez et al., J. Med. Chem., 27, 1222-1225 (1984)、Sen et al., IzvAkad. Nauk SSSR, Ser Khim, 3, 548-51 (1993)、Corriu et al., J. Organomet. Chem., 419, 9-26 (1991)、およびTakatari et al., J. Med. Chem., 32, 56-64 (1989)に記載されたとおりに実施してもよい。
【０２１３】
反応スキーム１の工程４では、式Ｖのピペリジニル尿素誘導体の保護基を、トリフルオロ酢酸の存在下で切断して、式VIの脱保護されたピペリジニル尿素誘導体を得る。これに代えて、反応を、'Protecting groups in organic synthesis' 3rd ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts; Wiley-Interscience, New York 1999に記載されたとおりのその他の酸で実施することもできる（その他の酸の例は、塩酸、塩化アセチル／メタノール、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリメチルシリル＝ヨージド、トリメチルシリル＝トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液、硝酸アンモニウムセリウムである）。この反応は、好都合には、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）のような有機溶媒、または上記溶媒の混合物中で実施する。反応に好適な溶媒は、上記のハロゲン化炭化水素であり；最も好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。反応は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは−１０〜６０℃の反応温度、最も好ましくは０〜６０℃の反応温度で実施する。
【０２１４】
反応スキーム１の工程５では、式VIの脱保護されたピペリジニル尿素誘導体を、式Ａ−ＣＨＯ（Ａは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）のカルボキシアルデヒド（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って合成される）と反応させ、次いで、適切な還元剤で還元して、式Ｉ−ａの１−置換ピペリジニル尿素を得る。この反応に適切な還元剤は、当技術から公知であり、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、および好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン中で、０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２１５】
この反応は、適切な触媒（たとえば、パラジウム担持炭のようなパラジウム触媒）の存在下で、水素雰囲気下で実施することもできる。この反応は、有機溶媒中、好ましくは環境温度で実施する。
【０２１６】
これに代えて、イミンを、予め形成し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてか、または上記のような適切な触媒の存在下、水素雰囲気下で還元することもできる。
【０２１７】
反応スキーム１の工程５を実施することの代替的な方法は、式VIの脱保護されたピペリジニル尿素誘導体を、式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌ（Ａは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である）のハロ化合物と反応させて、式Ｉ−ａの１−置換ピペリジニル尿素を得る方法である。式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌの化合物は、商業的に入手できるか、または当技術に公知の方法に従って、たとえば、アルコールから対応する塩化物への、たとえば塩化チオニルによる転換を経由してか、または有機化学に関する教科書から、たとえば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知であるその他の方法に従って、合成することができる。この反応は、場合により、適切な塩基の存在下、かつ適切な溶媒中で実施する。適切な塩基は、たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）3（異なるか、または同一のＣ1〜Ｃ4アルキル基がＮ原子に結合している）である。上記アミンの例は、Ｎ（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）3、Ｎ（イソＣ3Ｈ7）3、および好ましくはＮ（Ｃ2Ｈ5）（イソＣ3Ｈ7）2である。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような適切な不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン中で、０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２１８】
【化２６】
2004528318.tif 000041
【０２１９】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＡは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２２０】
本発明によれば、式Ｉ−ａ：
【０２２１】
【化２７】
2004528318.tif 000042
【０２２２】
で示される化合物を製造する方法であって、
式Ｘ
【０２２３】
【化２８】
2004528318.tif 000043
【０２２４】
で示される化合物を、
（ａ）式Ｘ＝ＣＣｌ2のホスゲンまたはチオホスゲンと反応させて、式XI：
【０２２５】
【化２９】
2004528318.tif 000044
【０２２６】
で示される化合物を得て、次いで、式XIの化合物をＨＮＲ2Ｒ3と反応させるか、または
（ｂ）式XXIV：
【０２２７】
【化３０】
2004528318.tif 000045
【０２２８】
で示される化合物と反応させ、さらに、得られた式Ｉ−ｂ：
【０２２９】
【化３１】
2004528318.tif 000046
【０２３０】
で示される化合物を、Ｒ3−Ｈａｌと反応させる
工程を含む方法（上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＡは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素または臭素である）が提供される。
【０２３１】
この反応は、反応スキーム２の工程４および５、または反応スキーム７の工程１を表し、より詳しく下記に説明する。
【０２３２】
反応スキーム２で、工程１は、式VIIの保護されたピペリジノン（商業的に入手できる）を、式Ａ−ＣＨＯ（Ａは、式Ｉで定義されたとおりである）のカルボキシアルデヒドと反応させ、次いで、適切な還元剤で還元して、式VIIIの１−置換ピペリジン誘導体を得るという点では、反応スキーム１の工程５について説明したのと同様にして実施する。式Ａ−ＣＨＯの化合物は、商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書から、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知であるその他の方法に従って、合成することができる。
【０２３３】
反応スキーム２の工程１では、式VIIの保護されたピペリジニル誘導体を、式Ａ−ＣＨＯ（Ａは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）のカルボキシアルデヒド（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書から、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って合成される）と反応させ、次いで、適切な還元剤で還元して、式VIIIの置換ピペリジニルを得る。この反応に適切な還元剤は、当技術に公知であり、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、および好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン中で、０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２３４】
この反応は、適切な触媒（たとえば、パラジウム担持炭のようなパラジウム触媒）の存在下で、水素雰囲気下で実施することもできる。この反応は、有機溶媒中、好ましくは環境温度で実施する。
【０２３５】
これに代えて、イミンを、予め形成し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてか、または適切な触媒の存在下、水素雰囲気下でか、または上記のようなパラジウム触媒の存在下、ギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンのような水素移動型条件下で還元することもできる。
【０２３６】
反応スキーム２の工程１を実施することの代替的な方法は、式VIIの保護されたピペリジニル誘導体を、式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌ（Ａは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である）のハロ化合物と反応させて、式VIIIの１−置換ピペリジニルを得る方法である。式Ａ−ＣＨ2Ｈａｌの化合物は、商業的に入手できるか、または当技術に公知の方法に従って、たとえば、アルコールから対応する塩化物への、たとえば塩化チオニルによる転換を経由してか、または有機化学に関する教科書から、たとえば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知であるその他の方法に従って、合成することができる。この反応は、場合により、適切な塩基の存在下、かつ適切な溶媒中で実施する。適切な塩基は、たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）3（異なるか、または同一のＣ1〜Ｃ4アルキル基がＮ原子に結合している）である。上記アミンの例は、Ｎ（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）3、Ｎ（イソＣ3Ｈ7）3である。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような適切な不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン中で、０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２３７】
反応スキーム２の工程２では、式VIIIの化合物の保護されたケトン官能を、適切な酸の存在下で脱保護して、式IXの１−置換ピペリジン−４−オンを得る。脱保護反応に適切な酸は、たとえば"Protecting groups in organic synthesis", 3rd ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts; Wiley-Interscience, New York 1999に記載されたとおり、鉱酸、トシル酸およびルイス酸である。適切な酸の例は、ピリジニウム＝トシラート、酢酸、過塩素酸、ブロモジメチルボラン、トリメチルシリル＝ヨージド、塩化チタン（IV）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、塩化サマリウム（III）、ヨウ化ナトリウム／塩化セシウム（III）、好ましくは鉱酸、最も好ましくは塩酸である。反応は、水中でか、またはエーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性有機溶媒、もしくは上記有機溶媒の混合物中で実施する。反応温度は、好ましくは、−２０℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは５０〜１５０℃、最も好ましくは８０〜１２０℃である。
【０２３８】
反応スキーム２の工程３では、反応を、式IXの１−置換ピペリジノンを式Ｒ1ＮＨ2（Ｒ1は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）のアミンと、適切な還元剤および適切な酸の存在下で反応させて、式Ｘのアミノピペリジン誘導体を得るという点で、反応スキーム１の最初の工程について説明したのと同様にして実施する。式Ｒ1ＮＨ2のアミンは、商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って合成することができる。これに代えて、反応スキーム１の工程５におけるとおり、イミンを、予め形成し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてか、または上記のような適切な触媒の存在下、もしくは水素雰囲気下で還元することもできる。
【０２３９】
反応スキーム２の工程４では、式Ｘのアミノピペリジン誘導体を、たとえばTsai et al., Biorg. Med. Chem., 7, 29-38 (1999)に記載されたとおりに、式XIの対応するピペリジンカルバモイル＝クロリド誘導体へと転換する。この反応は、反応スキーム１の工程２について説明したとおりに実施する。
【０２４０】
反応スキーム２の工程５では、式XIのピペリジンカルバモイル＝クロリド誘導体を、ＨＮＲ2Ｒ3（Ｒ2およびＲ3は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）と反応させて、式Ｉ−ａのピペリジン化合物を得る。この反応は、反応スキーム１の工程３について説明したとおりに実施する。場合により、反応スキーム２の工程４および５は、反応スキームの工程４．１に、反応スキーム７（イソシアナートおよびイソチオシアナート誘導体を経由する合成）の工程１で説明した反応条件を追うことによって置き換えることができる。この反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンであり、反応は、好ましくは、環境温度で実施する。これに代えて、誘導体Ｉ−ａは、誘導体IIIと、適切に活性化したカルバマートとを反応させることによって（工程４．２）か、または誘導体IIIを、活性化カルバマート誘導体へと転換し、これを適切なアミンと反応させる（工程４．３）ことによってかのいずれかで得ることができる。反応は、文献、たとえば、Lagu et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4794-803；Rodriguez et al., J. Med. Chem., 27, 1222-1225 (1984)、Sen et al., IzvAkad. Nauk SSSR, Ser Khim, 3, 548-51 (1993)、Corriu et al., J. Organomet. Chem., 419, 9-26 (1991)、およびTakatari et al., J. Med. Chem., 32, 56-64 (1989)に記載されたとおりに実施してもよい。これに代えて、式Ｉｂの化合物は、フランス国特許のFR2234293に従って製造した、適切な塩化カルバモイルおよび式Ｘの化合物を反応させることによって得てもよい（工程４．４）。
【０２４１】
【化３２】
2004528318.tif 000047
【０２４２】
式中、Ｒ5は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２４３】
反応スキーム３で、工程１は、たとえば、Judkins et al., Syn. Com., 26, 4351-67 (1996)に記載されたとおり、式XIIのニトリル誘導体（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに公知の方法に従って合成される）を、塩酸ヒドロキシルアミン、および適切な塩基と反応させて、式XIIIのアミドオキシムを得る工程である。この反応に適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムおよびアルコキシド、好ましくは炭酸ナトリウム、最も好ましくはカリウムtert.−ブトキシドである。反応は、好都合には、水中でか、またはエーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような有機溶媒、もしくは上記溶媒の混合物、好ましくは上記のアルコール、最も好ましくはメタノールまたはエタノール中で実施する。反応温度は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは３０〜１５０℃、最も好ましくは５０〜１３０℃の環境温度である。
【０２４４】
反応スキーム３の工程２では、式XIIIのアミドオキシムを、たとえば、Judkins et al., Syn. Com., 26, 4351-67 (1996)に記載されたとおり、式XIVの対応する酢酸アミジンへと転換する。アミドオキシムを、アルコール性溶媒またはカルボン酸、好ましくは酢酸に溶解し、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム担持炭）の存在下、水素雰囲気下での還元性条件下で、またはたとえばギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンおよびパラジウム触媒（たとえばパラジウム担持炭）の水素移動型の条件下で、無水酢酸、もしくは場合によりカルボン酸またはその他の当技術に公知の還元剤と反応させる。たとえば塩化スズ（II）および塩化水素を用いた、異なる反応条件は、対応する塩酸アミジンへと導くであろう。これに代えて、式XIVのアミジンを、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに記載されたとおり、対応するニトロおよびニトロソ化合物の還元によって製造することもできる。反応は、好ましくは、−２０℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは０〜７０℃の反応温度、最も好ましくは環境温度で実施する。
【０２４５】
【化３３】
2004528318.tif 000048
【０２４６】
式中、Ｒ5は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２４７】
反応スキーム４では、式XIIのニトリル誘導体（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに公知の方法に従って合成される）を、たとえばMoss et al., J.A.C.S., 107, 2743-8 (1985)に記載されたとおりの適切な塩基の存在下で、塩化アンモニウムと反応させて、式XVの塩酸アミジンを得る。この反応に適切な塩基は、アルコキシド、好ましくはメトキシド、最も好ましくはナトリウムメトキシドである。反応は、好都合には、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）のような不活性有機溶媒、または上記不活性有機溶媒の混合物、好ましくは上記のアルコール、最も好ましくはメタノール中で実施する。この反応は、好ましくは、−２０℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは０〜７０℃の反応温度、最も好ましくは環境温度で実施する。
【０２４８】
【化３４】
2004528318.tif 000049
【０２４９】
式中、Ｒ5は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味し；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味するか、あるいは置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２５０】
反応スキーム５で、工程１は、式XVの塩酸アミジンまたは式XIVの酢酸アミジンを、式XVIのジオン誘導体（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに公知の方法に従って合成される）と、適切な塩基の存在下で反応させた後、文献、たとえば米国特許第4,126,444号明細書、またはMcNab et al., J.C.S. Perkin Trans. 1, 15, 2203-2210 (1993)に記載されたとおり、適切な酸と反応させて、式XVIIの置換イミダゾール化合物を得る反応である。この反応は、好都合には、初めに、−２０〜５０℃、好ましくは０℃の反応温度で、次いで（酸性反応のために）５０℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは反応混合物の沸点の反応温度で実施する。反応に適切な塩基は、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。その後の反応に適切な酸は、鉱酸（たとえば塩酸、硫酸および過塩酸）、カルボン酸（たとえば酢酸）、およびｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは塩酸である。さらに、反応は、水中でか、またはアルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような有機溶媒、水、もしくは上記有機溶媒の混合物、好ましくは水中で実施する。
【０２５１】
反応スキーム５の工程２．１では、式XVIIの置換イミダゾール化合物のヒドロキシメチル基を、適切な酸化剤で酸化して、式XVIIIの対応するアルデヒドイミダゾール化合物を得る。この反応は、ベンジル性アルコールを、対応するベンジル性アルデヒド、たとえばSwern（塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシド）、Dess-Martinペルヨージナン、過ルテニウム酸アンモニウムテトラプロピルまたはクロロクロム酸ピリジニウムへと酸化する公知のいかなる方法にも従って実施する。反応は、好都合には、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような酸化されない有機溶媒、または上記有機溶媒の混合物、好ましくは１，４−ジオキサン中で、酸化剤としての二酸化マンガンにより実施する。反応温度は、好ましくは、−７８℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは５０〜１４０℃、最も好ましくは６０〜１２０℃である。
【０２５２】
反応スキーム５の工程２．２では、式XVIIのヒドロキシメチル置換イミダゾール化合物を、適切な塩素化剤で処理して、式IXXの対応するクロロメチル置換イミダゾール化合物を得る。反応は、ヒドロキシメチル基を対応するクロロメチル基へと転換する公知の方法に従って、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンおよびトリフェニルホスフィン／四塩化炭素のような塩素化剤、好ましくは塩化チオニルによる処理によって実施する。反応は、場合により、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記有機溶媒の混合物中で、好ましくは溶媒を全く加えずに実施する。反応温度は、好ましくは、−７８℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは５０〜１４０℃、最も好ましくは６０〜１２０℃である。
【０２５３】
【化３５】
2004528318.tif 000050
【０２５４】
式中、Ｒ5は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２５５】
反応スキーム６で、工程１は、式XVの塩酸アミジンまたは式XIVの酢酸アミジンを、たとえば、Thurkauf et al., J. Med. Chem., 38, 2251-2255 (1995)に記載されたとおり、式XXの１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と反応させて、式XXIのイミダゾール化合物を得る工程である。この反応は、液体アンモニアまたはアンモニア溶液、好ましくは０．８８０アンモニア溶液の存在下、−８０℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは７０〜９０℃の反応温度、最も好ましくは８０℃で実施する。
【０２５６】
反応スキーム６の工程２．１では、式XXIの置換イミダゾール化合物のヒドロキシメチル基を、適切な酸化剤で酸化して、式XXIIの対応するアルデヒドイミダゾール化合物を得る。この反応は、反応スキーム５の工程２．１について記載したとおりに実施する。
【０２５７】
反応スキーム６の工程２．２では、式XXIの置換イミダゾール化合物のヒドロキシメチル基を、適切な塩素化剤で処理することによって、対応するクロロメチル基へと転換して、式XXIIIの対応するクロロメチルイミダゾール化合物を得る。この反応は、反応スキーム５の工程２．２について記載したとおりに実施する。
【０２５８】
【化３６】
2004528318.tif 000051
【０２５９】
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２６０】
反応スキーム７では、式IIIのアミノピペリジン誘導体を、式XXIVのイソチオシアナートまたはイソシアナート（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsに公知の方法に従って合成される）と反応させて、式XXVのピペリジニルチオ尿素またはピペリジニル尿素誘導体を得る。この反応に適切な溶媒は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）のような有機溶媒、または上記有機溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン、またはトルエンおよびエタノールの混合物である。反応は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは０〜１１０℃の反応温度、最も好ましくは、ジクロロメタンに対しては環境温度で、トルエン／エタノールに対しては６０〜１００℃で実施する。
【０２６１】
式XXVのピペリジニルチオ尿素またはピペリジニル尿素誘導体の合成のための代替的方法は、式IIIのアミノピペリジン誘導体と、適切に活性化されたチオカルバマートまたはカルバメートとの反応である。
【０２６２】
場合により、式XXVのピペリジニルチオ尿素またはピペリジニル尿素誘導体のＮＨＲ2という官能を、当技術に公知の方法、たとえばホフマンのアルキル化に従って、Ｒ3−Ｈａｌ（Ｒ3は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素または臭素である）と反応させて、式Ｖのピペリジン化合物を得てもよい。この反応は、有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である。
【０２６３】
その後、式XXVのピペリジニルチオ尿素またはピペリジニル尿素誘導体を、反応スキーム１の工程４に記載されたとおりに脱保護する。
【０２６４】
【化３７】
2004528318.tif 000052
【０２６５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味し；置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルでから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されており、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０２６６】
反応スキーム８で、工程１は、式XXVIの置換イミダゾール誘導体を、適切な溶媒中で式XXVIIの塩化物誘導体と反応させ、次いで、たとえばBastiaansen et al., Synthesis, 675-6 (1978)に記載されたとおり、適切な塩基と反応させて、式XXVIIIの置換イミダゾリルフェニルメタノン誘導体を得る工程である。式XXVIの置換イミダゾール誘導体と式XXVIIの塩化物誘導体との反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下、ピリジンまたは第三級アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミン）のような塩基の存在下で実施する。場合により、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記有機溶媒の混合物を用いてもよい。好ましくは、反応は、ピリジンおよびトリエチルアミンの混合物を溶媒として用いて実施する。反応のこの部分は、好都合には、−２０〜７０℃の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。反応の第二の部分に適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。適切な溶媒は、水である。反応のこの部分は、５０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは反応混合物の沸点で実施する。
【０２６７】
この反応は、上記のとおりにか、またはGompper et al., Chem. Ber., 92, 550 (1959)もしくはHlasta et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 89-94 (1997)に従って実施してよい。
【０２６８】
反応スキーム８の工程２では、式XXVIIIの置換イミダゾリル誘導体を、たとえばWatson et al., Syn. Com., 22, 2971-7 (1992)に記載されたとおり、適切な塩基の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させて、式XXIXの対応する置換イミダゾリルメタノール化合物を得る。反応に適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。この反応は、好ましくは、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは０〜１００℃、最も好ましくは３０〜７０℃の反応温度で実施する。さらに、反応は、水中でか、またはエーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、ピリジン、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）のような有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくは水およびエタノール中で実施する。
【０２６９】
反応スキーム８の工程３では、式XXIXの置換イミダゾールメタノール化合物を、適切な酸化剤で酸化して、式XXXの対応するイミダゾールアルデヒド化合物を得る。この反応は、反応スキーム５の工程２．１について記載したとおりに実施する。
【０２７０】
反応スキーム８の工程４では、式XXXのイミダゾールアルデヒド化合物を、式VIのピペリジン誘導体（反応スキーム１に記載されたとおりにか、または反応スキーム７からの式XXVの化合物の脱保護によって合成される）と反応させて、式Ｉ−ｃのピペリジニル尿素を得る。この反応は、反応スキーム１の工程５について記載したとおりに実施する。
【０２７１】
式Ｉ−ｃの化合物中のＲ5が、場合により置換されたフェニルカルボニル基であるならば、カルボニル基は、たとえばOoi & Suschitzy, J. Chem. Soc., 2871 (1982)に記載されたとおり、適切な還元剤で、対応するフェニルヒドロキシメチル基へと還元してよい。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、アラン（in situでの製造は、当技術に公知の方法による）、その他の当技術に公知の水素化物還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、−７８℃ないし反応混合物の沸点、好ましくは０〜７０℃の反応温度、最も好ましくは環境温度で実施する。さらに、反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、ピリジン、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような有機溶媒、または上記有機溶媒の混合物、好ましくはイソプロピルアルコール中で実施する。
【０２７２】
【化３８】
2004528318.tif 000053
【０２７３】
式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであって、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味し；置換アリールは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルでから選ばれる、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味する。
【０２７４】
反応スキーム９で、工程１は、式XXXIのラセミ酒石酸（商業的に入手できる）を、１０〜６０℃の反応温度、好ましくは２０〜５０℃の反応温度で、濃硝酸、次いで発煙硝酸および硫酸と反応させる工程である。次いで、反応混合物を、−２０〜０℃、好ましくは−１０℃の温度に冷却して、固体の中間体を得て、これを、６〜８、好ましくは７のpH、アンモニア溶液、好ましくは濃アンモニア溶液の存在下で式XXXIIの置換アルデヒド誘導体（商業的に入手できるか、または当技術に公知の方法に従って合成される）と反応させて、式XXXIIIのフェニル置換イミダゾール誘導体を得る。反応温度は、好ましくは、−２０〜２０℃の範囲、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲内である。この種の反応は、Tetrahedron, 54, 9837-48 (1998)に、MacKinnonらが記載している。
【０２７５】
反応スキーム９の工程２では、式XXXIIIのジカルボン酸誘導体を、適切な鉱酸の存在下で低級アルコール、たとえばメタノールを用いて、エステル化して、式XXXIVの対応するジエステルを得る。エステル化反応は、有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って実施する。エステル化反応に適切な酸は、鉱酸（たとえば塩酸および硫酸）およびｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは硫酸である。反応は、環境温度ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは反応混合物の沸点で、場合により、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）または炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような有機溶媒の存在下で実施する。
【０２７６】
反応スキーム９の工程３では、式XXXIVのジエステルを、適切な還元剤で処理して、式XXXVの対応するホルミルイミダゾール化合物を得る。反応に適切な還元剤は、当技術に公知であり、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムである。反応は、水素化ナトリウムの存在下、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）またはハロゲン化芳香族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点の反応温度で、好ましくは５０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度から出発して（水素化ナトリウムの添加後に）、還元剤の添加に向けて−７８〜０℃の反応温度で実施する。この種の反応は、当技術に公知であり、たとえば、WO 9119715に記載されたとおりに実施する。
【０２７７】
【化３９】
2004528318.tif 000054
【０２７８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒであって、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたアルキルを意味して；置換アリールおよび置換ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲＲ′、ＮＲＲ′、ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、ＳＯ2Ｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルで置換された、アリールもしくはヘテロシクリルを意味し；置換アリールは、１〜５個の置換基で置換され、置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で置換されていて、これらの置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０２７９】
反応スキーム１０で、工程１は、式XVIIIのイミダゾール化合物を、Ｒ6−Ｈａｌ（Ｒ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである）（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., John Wiley and Sonsから公知である方法に従って合成される）と、適切な塩基の存在下で反応させて、対応するＮアルキル化またはアリール化イミダゾールの混合物を得る工程である。この反応に適切な塩基は、当技術から公知であり、たとえば、第三級アミン、炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム）、アルキルリチウム（たとえばメチルリチウムまたはエチルリチウム）、金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カルシウム）、好ましくは水素化ナトリウムである。反応は、極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、塩素化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジメチルホルムアミド中で実施する。反応は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２８０】
反応スキーム１０の工程２では、式XXXVI−ａおよびXXXVI−ｂの置換イミダゾール誘導体を、式VIのピペリジン誘導体と反応させ、次いで、適切な還元剤で還元して、式Ｉ−ｄａおよびＩ−ｄｂの置換ピペリジン誘導体を得る。反応に適切な還元剤は、当技術に公知であり、たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）のような不活性有機溶媒、または上記の溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン中で、０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度で、好ましくは環境温度で実施する。
【０２８１】
反応は、また、適切な触媒（たとえばパラジウム担持炭のようなパラジウム触媒）の存在下、水素雰囲気下で実施する。この反応は、有機溶媒中で、好ましくは環境温度で実施する。
【０２８２】
これに代えて、イミンを、予め形成し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてか、または上記のような適切な触媒の存在下、水素雰囲気下で還元することもできる。
【０２８３】
【化４０】
2004528318.tif 000055
【０２８４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０２８５】
反応スキーム１１の工程１では、式Ｉ−ｅのイミダゾール誘導体（商業的に入手できるか、または上記の方法に従って合成される）を、適切な塩基の存在下で、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素で処理して、式Ｉ−ｆの対応するヨードイミダゾール誘導体を得る。この反応に適切な塩基は、当技術から公知であり、たとえば炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）、水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウム）、好ましくは水酸化ナトリウムである。反応は、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、塩素化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）のような不活性有機溶媒、または上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタンおよび水の混合物中で実施する。反応は、−２０℃ないし反応混合物の沸点の反応温度、好ましくは環境温度で実施する。
【０２８６】
下記の実施例は、本発明を例示する：
【０２８７】
下記の実施例中、用いられる略号は、下記の意味を有する：
min：      分
h：        時間
d：        日
【０２８８】
ＤＭＡＷ１２０は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸および水を、それぞれ、１２０：１５：３：２の比率で含有する溶媒混合物を意味する。
【０２８９】
ＤＭＡＷ２４０は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸および水を、それぞれ、２４０：２４：３２：２１の比率で含有する溶媒混合物を意味する。
【０２９０】
温度は、すべて、摂氏の度（℃）で示される。
【０２９１】
質量スペクトルは、THERMOQUEST MAT95 Sでの電子衝撃条件下、２００℃の線源温度でか、またはTHERMOQUEST SSQ 7000〔溶媒：９０％アセトニトリル／水中０．０８５％のＴＦＡ；流速：１００μl／分；毛細管２５０℃；吹付け電圧：５KV；シースガス：約５．６kg/cm3（８０psi）〕、もしくはＬＣ−ＭＳシステム（液体クロマトグラフ結合質量スペクトル）のTHERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAYもしくはMICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY〔溶媒：水中０．１％のＴＦＡ、または９０％アセトニトリル／水中０．０８５％のＴＦＡ、またはアセトニトリル中０．０８５％のＴＦＡ〕のいずれかでの電子吹付け電離スペクトルの条件下で記録した。公知の出発材料に関しては、これらのいくつかは、商業的供給者から購入し得る。商業的に入手できる出発材料に対するカタログ番号を示す。その他の公知出発材料およびその類似体は、当技術に公知の方法によって製造することができる。商業的供給者から入手できる化合物、ならびにその他の化合物およびその類似体に対する引用の例を下記に示す：
【０２９２】
本発明の方法によって製造される限りのすべての化合物も、本発明の対象である。
【０２９３】
反応スキーム１による実施例：
反応スキーム１、工程１
４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０２９４】
【化４１】
2004528318.tif 000056
【０２９５】
ジクロロメタン（２００ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（Lancaster 13361、７g）およびアニリン（Aldrich 24228-4、３．３g）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Aldrich 31639、１０．４g）、次いで酢酸（２．１g）で処理し、混合物を、環境温度で２時間撹拌した。１Mの水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）、次いでジエチルエーテル（２００ml）を加え、混合物を活溌に５分間撹拌した。有機相を分離し、水（１００ml）、次いで食塩水（１００ml）で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させて、標記化合物を白色固体（９．５g、９８％）として得た。質量スペクトル：２７７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２９６】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、アニリンを適切なアミンに置き換えることによって製造した。
【０２９７】
【表３】
2004528318.tif 000057
【０２９８】
反応スキーム１、工程２
４−フェニルアミノカルバモイルクロリド−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９９】
【化４２】
2004528318.tif 000058
【０３００】
ジクロロメタン（５００ml）中の４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル（５g）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ml）の、急速に撹拌中の氷冷溶液に、トルエン（Fluka 79380、５０ml）中２０％のホスゲンを加えた。１時間後、有機相を分離、乾燥（無水炭酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体（６．２g、１００％）として得た。質量スペクトル：３３９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３０１】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルを適切なアミンに置き換えることによって製造した。
【０３０２】
【表４】
2004528318.tif 000059
【０３０３】
反応スキーム１、工程３
４−（３−メチル−１−フェニルウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０３０４】
【化４３】
2004528318.tif 000060
【０３０５】
エタノール（３０ml）中のメチルアミン（Fluka 65590、エタノール中３３％、２．５ml）の氷冷溶液に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−フェニルアミノカルバモイル＝クロリド−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル（３g）の溶液を徐々に加え、混合物を１時間撹拌した。揮発性の溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン（４０ml）と水（３０ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣をトルエンから再結晶させて、標記化合物を白色の結晶質固体（２．１g、７１％）として得た。質量スペクトル：３３４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３０６】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、メチルアミンを適切なアミンに、また４−フェニルアミノカルバモイル＝クロリド−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルを適切な塩化カルバモイルに置き換えることによって製造した。
【０３０７】
【表５】
2004528318.tif 000061
【０３０８】
反応スキーム１、工程４
３−メチル−１−フェニル−１−ピペリジン−４−イル尿素
【０３０９】
【化４４】
2004528318.tif 000062
【０３１０】
ジクロロメタン（８０ml）中の４−（３−メチル−１−フェニルウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル（１５．２g）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ml）で処理し、混合物を、環境温度で１時間撹拌した。混合物を、蒸発させ、残渣を、２Mの水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）とジクロロメタン（２００ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）濾過、かつ蒸発させて、標記化合物を白色固体（１０．１g、９５％）として得た。質量スペクトル：２３４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３１１】
下記の化合物を、上記のと同様にして、４−（３−メチル−１−フェニルウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルを適切なtert−ブトキシカルボニル誘導体に置き換えることによって製造した。
【０３１２】
【表６】
2004528318.tif 000063
【０３１３】
反応スキーム１、工程５
３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−１−フェニル尿素
【０３１４】
【化４５】
2004528318.tif 000064
【０３１５】
ジクロロメタン（１０ml）中の３−メチル−１−フェニル−１−ピペリジン−４−イル尿素（５５mg）および５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（６０mg）の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Aldrich 31639-3、７０mg）で処理し、環境温度で２時間撹拌した。酢酸エチル（４０ml）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣を、ＤＭＡＷ２４０で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた酢酸塩を、ジクロロメタン（１０ml）と２Mの水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させて、標記化合物を白色固体（３０mg、２６％）として得た。質量スペクトル：４７２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３１６】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドに代えて、反応スキーム５、６、８または９に記載したとおりに製造した、適切なアルデヒドを、及び３−メチル−１−フェニル−１−ピペリジン−４−イル尿素に代えて、反応スキーム１または７に記載したとおりに製造した、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０３１７】
【表７】
2004528318.tif 000065
2004528318.tif 000066
2004528318.tif 000067
2004528318.tif 000068
【０３１８】
反応スキーム１工程５の代替的方法：クロロメチルイミダゾール中間体を経由するアルキル化
１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニル尿素
【０３１９】
【化４６】
2004528318.tif 000069
【０３２０】
２−〔４′−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４−メチルイミダゾール−５−メタノール（７７０mg）を、塩化チオニル（５ml）で注意深く処理し、得られた溶液を７０℃に１５分間加熱し、次いで冷却かつ蒸発させた。残渣を、トルエン（１０ml）とともに２回再蒸発させた。得られた粘稠な油状物を、ジクロロメタン（３０ml）に溶解し、氷／水浴中で冷却し、次いで４−（３′−メチル−１′−フェニルウレイド）ピペリジン（７００ml）で処理し、次いでジクロロメタン（５ml）中のエチルジイソプロピルアミン（２ml）の溶液で一滴ずつ処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）で処理した。有機溶液を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣を、勾配溶出〔ジクロロメタン／メタノール（９７：３）からジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）まで〕を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させた。残渣を、トルエン（２０ml）とともに２回蒸発させ、次いでジクロロメタン（４０ml）に溶解した。溶液を、２Mの水酸化ナトリウム水溶液（４０ml）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ減圧下で約５mlまで濃縮した。ヘキサン（３０ml）を注意深く加えて、１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル−１−フェニル尿素を白色固体（３３０mg、２３％）として沈澱させた。質量スペクトル：４７２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３２１】
反応スキーム２による実施例：
反応スキーム２、工程１：
８−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
【０３２２】
【化４７】
2004528318.tif 000070
【０３２３】
ジクロロメタン（６０ml）中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１．６g）および４−ピペリドンエチレンケタール（Avocado、０．９g）の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Aldrich、１．８６g）で処理し、環境温度で１２時間撹拌させた。２Mの水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、混合物を５分間活溌に撹拌した。有機相を、分離、水（５０ml）で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、勾配溶出（ジクロロメタン／メタノール１００：０〜９８：２）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。これによって、標記化合物を白色固体（１．２１g、５０％）として得た。質量スペクトル：３８２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３２４】
反応スキーム２、工程２
１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジノン
【０３２５】
【化４８】
2004528318.tif 000071
【０３２６】
８−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン（１６．４g）および６M塩酸（２００ml）の混合物を、９０℃に３０分間加熱し、冷却し、８Mの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（２ｘ２５０ml）で抽出し、有機相抽出物を併せ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣を、勾配溶出（ＤＭＡＷ２４０からＤＭＡＷ１２０まで）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、得られた酢酸塩を、ジクロロメタン（１００ml）と２Mの水酸化ナトリウム水溶液（７５ml）とに分配した。有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色固体（９．６５g、６６％）として得た。質量スペクトル：４３８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３２７】
反応スキーム２、工程３
Ｎ−ベンジル−１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジンアミン
【０３２８】
【化４９】
2004528318.tif 000072
【０３２９】
ジクロロメタン（１０ml）中の１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジノン（５７０mg）の溶液を、ベンジルアミン（１６４mg）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８８mg）、およびジクロロメタン（５ml）中の酢酸（９２mg）の溶液で処理し、環境温度で１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（４０ml）で希釈し、１Mの水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）、水（２ｘ４０ml）および食塩水（３０ml）で洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を、白色固体（６４５mg、９９％）として得た。質量スペクトル：４２９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３３０】
【表８】
2004528318.tif 000073
2004528318.tif 000074
2004528318.tif 000075
2004528318.tif 000076
2004528318.tif 000077
2004528318.tif 000078
2004528318.tif 000079
2004528318.tif 000080
2004528318.tif 000081
2004528318.tif 000082
【０３３１】
反応スキーム２、工程３．１
１−ベンジル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕尿素
【０３３２】
【化５０】
2004528318.tif 000083
【０３３３】
Ｎ−ベンジル−１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジンアミンを、ジクロロメタン（１ml）に溶解し、ジクロロメタン（１ml）中の４−（トリフルオロメチル）フェニル＝イソシアナート（Lancaster Synthesis 12576、３１mg）で処理した。混合物を、環境温度で１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。勾配溶出〔ジクロロメタン／メタノール（９５：５）からジクロロメタン／メタノール（９０：１０）まで〕を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物含有画分の蒸発後に、１−ベンジル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕尿素を白色固体（６９mg、７５％）として得た。質量スペクトル：６１６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３３４】
反応スキーム２、工程４．１
１，３−ジベンジル−１−〔１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕尿素
【０３３５】
【化５１】
2004528318.tif 000084
【０３３６】
ジクロロメタン（１ml）中のベンジル−｛１−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝アミン（６４mg）の溶液を、ジクロロメタン（２ml）中のイソシアン酸ベンジル（２０mg）の溶液に加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、パック済みのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに直接かけ、ジクロロメタン中２０％のメタノールで溶離した。これによって、標記化合物を白色固体（５９mg、７２％）として得た。質量スペクトル：５４８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３３７】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、適切なイソシアン酸エステル、および適切に置換されたアミノピペリジンを用いることによって製造した。
【０３３８】
【表９】
2004528318.tif 000085
2004528318.tif 000086
2004528318.tif 000087
2004528318.tif 000088
2004528318.tif 000089
2004528318.tif 000090
2004528318.tif 000091
2004528318.tif 000092
2004528318.tif 000093
2004528318.tif 000094
【０３３９】
反応スキーム２、工程４．４
１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−｛１−〔５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝尿素
【０３４０】
【化５２】
2004528318.tif 000095
【０３４１】
ジクロロメタン（１０ml）中のｐ−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（２８２mg）の溶液を、ピリジン（０．９６ml）、次いでトルエン（３．１ml）中２０％のホスゲン溶液で処理し、環境温度で１６時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（１０ml）の添加によって反応停止させ、次いで、有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ジクロロメタン（１０ml）中のＮ−ベンジル−１−〔〔２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジンアミン（６５７mg）、次いで、より多くのピリジン（０．９６ml）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（４０ml）、次いで食塩水（２ｘ２０ml）で希釈した。有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物（５１２mg、５６％）を得た。質量スペクトル：５９７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３４２】
【表１０】
2004528318.tif 000096
【０３４３】
反応スキーム３による実施例：
反応スキーム３、工程１：
４−トリフルオロメチルフェニルアミドオキシム
【０３４４】
【化５３】
2004528318.tif 000097
【０３４５】
トルエン（２００ml）中の４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（Avocado 14514、１５g）の溶液を、メタノール（１５ml）、次いで塩酸ヒドロキシルアミン（２．２５g）およびカリウムtert−ブトキシド（３．５２g）で処理した。混合物を、８０℃に加熱し、２、４および６時間後に、さらに塩酸ヒドロキシルアミン（１．０７g）およびカリウムtert−ブトキシド（３．５２g）で一部分ずつ処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ml）とジクロロメタン（２００ml）とに分配した。水層を、さらに２回に分けたジクロロメタン（２ｘ２００ml）で抽出した。有機溶液を併せ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させて、標記化合物を白色固体（１６．７g、９３％）として得た。質量スペクトル：２１５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３４６】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、４−トリフルオロメチルベンゾニトリルに代えて適切に置換されたベンゾニトリルを用いることによって製造した。
【０３４７】
【表１１】
2004528318.tif 000098
2004528318.tif 000099
【０３４８】
反応スキーム３、工程２
酢酸４−トリフルオロメチルフェニルアミジン
【０３４９】
【化５４】
2004528318.tif 000100
【０３５０】
酢酸（４００ml）中の４−トリフルオロメチルアミドオキシム（１６．７g）の溶液を、無水酢酸（１１．６ml）で処理した。１５分後、１０％パラジウム担持炭（Fluka、２．５g）を加え、混合物を、水素雰囲気下で２時間振盪した。混合物を、Hyflo越しに濾過し、蒸発させ、次いでトルエンと２回共沸蒸留した。得られた白色固体を、ヘキサンとともに摩砕して、標記化合物を白色固体（１９．１g、９４％）として得た。質量スペクトル：１８９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３５１】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、４−トリフルオロメチルアミドオキシムを適切なアミドオキシムに置き代えることによって製造した。
【０３５２】
【表１２】
2004528318.tif 000101
2004528318.tif 000102
【０３５３】
方法の反応スキーム４からの実施例：
塩酸４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
【０３５４】
【化５５】
2004528318.tif 000103
【０３５５】
無水メタノール（９０ml）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Avocado 14514、１５g）の溶液を、ナトリウムメトキシド（０．５０g）で処理し、得られた溶液を、環境温度で４日間撹拌した。この時間の後、塩化アンモニウム（４．７g）を加え、混合物を、さらに１日間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、残留した白色固体を、ジエチルエーテル中で摩砕し、濾過かつ乾燥して、塩酸４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジンを白色固体（１４．２g、７２％）として得た。質量スペクトル：１８８〔Ｍ〕+。
【０３５６】
反応スキーム５による実施例：
反応スキーム５、工程１
〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノール
【０３５７】
【化５６】
2004528318.tif 000104
【０３５８】
水（４０ml）中の酢酸４−トリフルオロメチルベンズアミジン（２０g）および２，３−ブタンジオン（８g）の懸濁液を、２Mの水酸化ナトリウム水溶液で、pH８に達するまで処理した。混合物を、氷浴中で冷却し、２時間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過によって捕集し、水洗した。湿った固体を、４Mの塩酸水溶液（１５０ml）で処理し、還流下で４時間加熱し、氷浴中で冷却し、８Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH９に調整した。得られた固体を、濾過によって捕集し、水および５０％エタノール水溶液で順次洗浄し、乾燥して、標記化合物を白色固体（１６．９g、８２％）として得た。質量スペクトル：２５７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３５９】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、反応スキーム３または反応スキーム４に記載のとおりに製造した、適切な酢酸アミジンまたは塩酸アミジンを酢酸４−トリフルオロメチルベンズアミジンに代えて用いることによって製造した。
【０３６０】
【表１３】
2004528318.tif 000105
2004528318.tif 000106
【０３６１】
反応スキーム５、工程２．１
【０３６２】
【化５７】
2004528318.tif 000107
【０３６３】
５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
１，４−ジオキサン（５０ml）中の〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノール（１．２g）および二酸化マンガン（４g）の混合物を、還流下で１．５時間加熱した。熱い混合物をHyflo越しに濾過し、濾過された固体を、熱１，４−ジオキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、標記化合物を淡黄色固体（０．６g、５０％）として得た。質量スペクトル：２５５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３６４】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、反応スキーム５、工程１に記載されたとおりに製造した、適切なヒドロキシメチルイミダゾールを、〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノールに代えて用いることによって合成した。
【０３６５】
【表１４】
2004528318.tif 000108
【０３６６】
反応スキーム５、工程２．２
４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３６７】
【化５８】
2004528318.tif 000109
【０３６８】
〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノール（２０g）を、塩化チオニル（２５０ml）で処理し、８５℃に２０分間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸蒸留して、標記化合物を淡黄色固体（１４．５g、６８％）として得た。質量スペクトル：２７４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３６９】
下記の化合物を、上記のそれと同様にして、反応スキーム５、工程１に記載されたとおりに製造した、適切なヒドロキシメチルイミダゾールを、〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノールに代えて用いることによって合成した。
【０３７０】
【表１５】
2004528318.tif 000110
2004528318.tif 000111
【０３７１】
反応スキーム６による実施例
反応スキーム６、工程１
〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノール
【０３７２】
【化５９】
2004528318.tif 000112
【０３７３】
塩酸４−トリフルオロメチルベンズアミジン（２．５g）および１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（Avocado 14189、２g）の混合物を、濃アンモニア溶液（２０ml）中で８０℃に１時間加熱した。混合物を冷えるに任せ、生成物を酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機相を、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、標記化合物を白色固体（１．２g、４４％）として得た。質量スペクトル：２４３〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３７４】
下記の化合物を、上記のそれと同様の方法を用いて、反応スキーム４に記載されたとおりに製造した適切な塩酸アミジン、または反応スキーム３に記載されたとおりに製造した酢酸アミジンを、塩酸４−トリフルオロメチルベンズアミジンに代えて用いることによって合成した。
【０３７５】
【表１６】
2004528318.tif 000113
【０３７６】
反応スキーム６、工程２．２
下記の化合物を、反応スキーム５、工程２．２に記載されたのと同様にして、反応スキーム６、工程１に記載されたとおりに製造した、適切なヒドロキシメチルイミダゾールを、〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メタノールに代えて用いることによって合成した。
【０３７７】
【表１７】
2004528318.tif 000114
【０３７８】
反応スキーム７による実施例
反応スキーム７、工程１
４−（３−メチル−１−フェニルチオウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７９】
【化６０】
2004528318.tif 000115
【０３８０】
エタノール（１０ml）およびトルエン（１０ml）の混合物中の４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４g）の溶液を、イソチオシアン酸メチル（Aldrich 11277、０．１１g）で処理し、８０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンとともに摩砕して、標記化合物を白色固体（０．２７g、５３％）として得た。質量スペクトル：３４０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８１】
４−（３−メチル−１−フェニルチオウレイド）ピペリジン
【０３８２】
【化６１】
2004528318.tif 000116
【０３８３】
ジクロロメタン（１０ml）中の４−（３−メチル−１−フェニルチオウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ml）で処理し、環境温度で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（５０ml）と水酸化ナトリウム水溶液（１M、４０ml）とに分配した。有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色固体（８０mg、５６％）として得た。質量スペクトル：２５０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８４】
３−メチル−１−〔１−〔〔５−メチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−フェニルチオ尿素
【０３８５】
【化６２】
2004528318.tif 000117
【０３８６】
ジクロロメタン（１０ml）中の４−（３−メチル−１−フェニルチオウレイド）ピペリジン（６０mg）および５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（６５mg）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５mg）、次いで酢酸（２滴）を加え、混合物を、環境温度で４時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ml）を加え、混合物を、１Mの水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）、次いで食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体（３０mg、２６％）として得た。質量スペクトル：４８８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８７】
反応スキーム８による実施例
反応スキーム８、工程１
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルメタノン
【０３８８】
【化６３】
2004528318.tif 000118
【０３８９】
塩化ベンゾイル（１７g）を、ピリジン（５ml）およびトリエチルアミン（１７ml）の混合物中の４−メチルイミダゾール（Aldrich 19988-5、５g）の、窒素雰囲気下の撹拌溶液に滴加し、撹拌を２時間継続した（機械的撹拌を要する）。７．５Mの水酸化ナトリウム水溶液（６ml）を加え、混合物を、還流下で４０分間加熱した。混合物を、冷えるに任せ、水（４０ml）で希釈した。得られた沈澱を、濾過によって捕集し、水洗、乾燥、かつトルエンから再結晶させて、標記化合物を白色固体（１．７g、１５％）として得た。質量スペクトル：１８７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３９０】
反応スキーム８、工程２
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルメタノール
【０３９１】
【化６４】
2004528318.tif 000119
【０３９２】
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルメタノン（１g）、水（６．４ml）中３６重量％のホルムアルデヒド、２Mの水酸化ナトリウム水溶液（２ml）、エタノール（３０ml）、および水（１５ml）の混合物を、５５℃に４８時間加熱した。揮発性有機物を、減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ml）と、さらに一部分の水（１０ml）とに分配した。水層を、ジクロロメタン（２ｘ２０ml）で再抽出した。併せた有機溶液を、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色固体（０．６９g、６０％）として得た。質量スペクトル：２１７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３９３】
反応スキーム８、工程３
２−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【０３９４】
【化６５】
2004528318.tif 000120
【０３９５】
ジクロロメタン（２５ml）および１，４−ジオキサン（２５ml）中の（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルメタノールの溶液を、二酸化マンガン（２．６g）で処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物をセライト越しに濾過し、有機溶液を、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色固体（３０８mg、４８％）として得た。質量スペクトル：２１５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３９６】
反応スキーム８、工程４
この反応は、反応スキーム１、工程５に記載されたのと同様にして実施した。
【０３９７】
１−〔１−〔（２−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１−ベンジル−３−メチル尿素
【０３９８】
【化６６】
2004528318.tif 000121
【０３９９】
ジクロロメタン（２５ml）中の２−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（３００mg）および１−ベンジル−３−メチル−１−ピペリジニル尿素（３５０mg）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０mg）を加え、混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０ml）および食塩水（２ｘ２０ml）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体（４０５mg、６５％）として得た。質量スペクトル：４４６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４００】
反応スキーム８、工程５
１−ベンジル−１−〔１−〔〔２−〔（ＲＳ）−（ヒドロキシ）（フェニル）メチル〕−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−メチル尿素
【０４０１】
【化６７】
2004528318.tif 000122
【０４０２】
イソプロピルアルコール（８ml）中の１−ベンジル−１−｛１−〔２−（ヒドロキシフェニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−３−メチル尿素（０．０６g）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３g）を加え、混合物を、環境温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ml）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２０ml）で抽出した。併せた有機溶液を、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。残渣を、ＤＭＡＷ２４０で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた酢酸塩を、ジクロロメタン（１００ml）と２Mの水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色固体（３３mg、５４％）として得た。質量スペクトル：４４８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４０３】
反応スキーム９、工程１
２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸メチル
【０４０４】
【化６８】
2004528318.tif 000123
【０４０５】
ｄ−酒石酸（６．０g）に、濃硝酸（７０％、７ml）、次いで注意深く発煙硝酸（１００％、１７ml）を加えた。濃硫酸（２６ml）を、必要に応じて混合物を冷却するために、氷／水浴を適宜用いることによって、温度が３０〜４０℃に保たれるのを確保しつつ、滴加した。添加したならば、氷／水浴を用いて、混合物を０℃に冷却した。沈澱した固体を、濾取かつ乾燥した。乾燥した固体を、砕氷（１００g）に加え、混合物を−１０℃に冷却し、濃アンモニア水の添加によって中和した。さらに１２mlの濃アンモニア水、次いで４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Avocado 15276、６．９６g）を加えた。混合物を、０℃で６時間、次いで環境温度で１８時間撹拌した。混合物を、濃塩酸で中和し、沈澱した生成物を、濾過、水洗かつ乾燥して、２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸を白色固体（７４０mg、６％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ〔ppm〕7.89 (2H, d), 8.36 (2H, d)；質量スペクトル：３４２〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ〕+。
【０４０６】
反応スキーム９、工程２
２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル
【０４０７】
【化６９】
2004528318.tif 000124
【０４０８】
メタノール（３０ml）中の２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（６００mg）の溶液を、濃硫酸（０．５ml）で処理し、混合物を、還流下で５時間加熱し、次いで冷却し、１８時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２０ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水炭酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させて、２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルを白色固体（３２０mg、４９％）として得た。質量スペクトル：３２９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４０９】
反応スキーム９、工程３
２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４−ホルミルイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０４１０】
【化７０】
2004528318.tif 000125
【０４１１】
テトラヒドロフラン（２０ml）中の２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（３００mg）の溶液を、６０重量％の水素化ナトリウム（４４mg）で注意深く処理し、混合物を６０℃に５分間加熱した。次いで、混合物を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７０℃に冷却し、ジクロロメタン（１．１ml）中１Mの水素化ジイソブチルアルミニウムで滴加処理した。１．５時間後、さらに１．１mlの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を滴加した。さらに２時間後、反応混合物を、５０重量％の酢酸水溶液（２ml）で注意深く処理し、次いで環境温度まで暖まるに任せた。混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２０ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）とに分配した。有機相を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過かつ蒸発させた。生成物を、ジエチルエーテル／イソヘキサン（２：１）を溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４−ホルミルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体（４０mg、１５％）として得た。質量スペクトル：２９９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４１２】
反応スキーム１０による実施例：
反応スキーム１０、工程１
１−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【０４１３】
【化７１】
2004528318.tif 000126
【０４１４】
ジメチルホルムアミド（１０ml）中６０重量％の水素化ナトリウム（４７mg）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（２ml）中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２５０mg）の溶液を加え、混合物を環境温度で４５分間撹拌した。臭化ベンジル（１６μl）を加え、撹拌をさらに２時間継続した。ジメチルホルムアミドを、減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（５０ml）と水とに分配した。有機溶液を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で蒸発させて、標記化合物を１：１混合物（２８０mg、８４％）として得た。この混合物を、次の工程に直接用いた。質量スペクトル：３４５〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０４１５】
反応スキーム１０、工程２
１−ベンジル−１−｛１−〔１−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−３−メチル尿素および１−ベンジル−１−｛１−〔３−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−３−メチル尿素
【０４１６】
【化７２】
2004528318.tif 000127
【０４１７】
ジクロロメタン（１０ml）中の１−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（８０mg）の混合物に、１−ベンジル−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル尿素（５７mg）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０mg）を加え、混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、次いで、有機層を、分離、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で濃縮させた。残渣を、ＹＭＣ−ＯＤＳＡのＣ−１８逆相カラムによる、１５分間にわたる勾配溶出を用いた、分取液体クロマトグラフィー−質量分析システムを用いて精製した。ｔ＝０分でＡ＝９５％、Ｂ＝５％、ｔ＝１５分でＡ＝５％、Ｂ＝９５％（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝９０％メタノール／１０％水／０．１％ギ酸）であった。これによって、１−ベンジル−１−｛１−〔３−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−３−メチル尿素（Ｒｔ＝４．０８分、９mg、７％）、および１−ベンジル−１−｛１−〔１−ベンジル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−３−メチル尿素（Ｒｔ＝６．６０分、１４mg、１１％）を、ともに白色固体として得た。質量スペクトル：５７７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４１８】
反応スキーム１１による実施例
反応スキーム１１、工程１
１−ベンジル−１−〔１−（２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−メチル尿素
【０４１９】
【化７３】
2004528318.tif 000128
【０４２０】
ジクロロメタン（２０ml）および水（２０ml）の混合物中の１−ベンジル−３−メチル−１−〔１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル〕尿素（２００mg）の溶液を、ジクロロメタン（１０ml）中のヨウ素（１５０mg）の溶液で滴加処理し、環境温度で１５分間撹拌した。混合物のpHを、２Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９に調整し、撹拌を２４時間継続した。有機溶液を、分離、水（５０ml）で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、かつ減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＡＷ２４０で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（３５mg、１２％）として得た。質量スペクトル：４６８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４２１】
反応スキーム１〜１１によるそれ以上の実施例を、対応する質量データとともに示す。
【０４２２】
【表１８】
2004528318.tif 000129
2004528318.tif 000130
【０４２３】
実施例  Ｉ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
2004528318.tif 000131
【０４２４】
実施例II
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
2004528318.tif 000132
【０４２５】
実施例III
以下の組成のカプセル剤を製造した：
2004528318.tif 000133
【国際公開パンフレット】
2004528318.tif 000150
2004528318.tif 000151
2004528318.tif 000152
2004528318.tif 000153
2004528318.tif 000154
2004528318.tif 000155
2004528318.tif 000156
2004528318.tif 000157
2004528318.tif 000158
2004528318.tif 000159
2004528318.tif 000160
2004528318.tif 000161
2004528318.tif 000162
2004528318.tif 000163
2004528318.tif 000164
2004528318.tif 000165
2004528318.tif 000166
2004528318.tif 000167
2004528318.tif 000168
2004528318.tif 000169
2004528318.tif 000170
2004528318.tif 000171
2004528318.tif 000172
2004528318.tif 000173
2004528318.tif 000174
2004528318.tif 000175
2004528318.tif 000176
2004528318.tif 000177
2004528318.tif 000178
2004528318.tif 000179
2004528318.tif 000180
2004528318.tif 000181
2004528318.tif 000182
2004528318.tif 000183
2004528318.tif 000184
2004528318.tif 000185
2004528318.tif 000186
2004528318.tif 000187
2004528318.tif 000188
2004528318.tif 000189
2004528318.tif 000190
2004528318.tif 000191
2004528318.tif 000192
2004528318.tif 000193
2004528318.tif 000194
2004528318.tif 000195
2004528318.tif 000196
2004528318.tif 000197
2004528318.tif 000198
2004528318.tif 000199
2004528318.tif 000200
2004528318.tif 000201
2004528318.tif 000202
2004528318.tif 000203
2004528318.tif 000204
2004528318.tif 000205
2004528318.tif 000206
2004528318.tif 000207
2004528318.tif 000208
2004528318.tif 000209
2004528318.tif 000210
2004528318.tif 000211
2004528318.tif 000212
2004528318.tif 000213
2004528318.tif 000214
2004528318.tif 000215
2004528318.tif 000216
2004528318.tif 000217
2004528318.tif 000218
2004528318.tif 000219
2004528318.tif 000220
2004528318.tif 000221
2004528318.tif 000222
2004528318.tif 000223
2004528318.tif 000224
2004528318.tif 000225
2004528318.tif 000226
2004528318.tif 000227
2004528318.tif 000228
2004528318.tif 000229
2004528318.tif 000230
2004528318.tif 000231
2004528318.tif 000232
2004528318.tif 000233
2004528318.tif 000234
2004528318.tif 000235
2004528318.tif 000236
2004528318.tif 000237
2004528318.tif 000238
2004528318.tif 000239
2004528318.tif 000240
2004528318.tif 000241
2004528318.tif 000242
2004528318.tif 000243
2004528318.tif 000244
2004528318.tif 000245
2004528318.tif 000246
2004528318.tif 000247
2004528318.tif 000248
2004528318.tif 000249
2004528318.tif 000250
2004528318.tif 000251
2004528318.tif 000252
2004528318.tif 000253
2004528318.tif 000254
2004528318.tif 000255
2004528318.tif 000256
2004528318.tif 000257
2004528318.tif 000258
2004528318.tif 000259
2004528318.tif 000260
2004528318.tif 000261
2004528318.tif 000262
2004528318.tif 000263
2004528318.tif 000264
2004528318.tif 000265
2004528318.tif 000266
2004528318.tif 000267
2004528318.tif 000268
2004528318.tif 000269
2004528318.tif 000270
2004528318.tif 000271
2004528318.tif 000272
2004528318.tif 000273
2004528318.tif 000274
2004528318.tif 000275
2004528318.tif 000276
2004528318.tif 000277
2004528318.tif 000278
2004528318.tif 000279
2004528318.tif 000280
2004528318.tif 000281
2004528318.tif 000282
2004528318.tif 000283
2004528318.tif 000284
2004528318.tif 000285
2004528318.tif 000286
2004528318.tif 000287
2004528318.tif 000288
2004528318.tif 000289
2004528318.tif 000290
2004528318.tif 000291
2004528318.tif 000292
2004528318.tif 000293
2004528318.tif 000294
2004528318.tif 000295
2004528318.tif 000296
2004528318.tif 000297
2004528318.tif 000298
2004528318.tif 000299
2004528318.tif 000300
2004528318.tif 000301
2004528318.tif 000302
2004528318.tif 000303
2004528318.tif 000304
2004528318.tif 000305
2004528318.tif 000306
2004528318.tif 000307
2004528318.tif 000308
2004528318.tif 000309
2004528318.tif 000310
2004528318.tif 000311
2004528318.tif 000312
2004528318.tif 000313
2004528318.tif 000314
2004528318.tif 000315
2004528318.tif 000316
2004528318.tif 000317
2004528318.tif 000318
2004528318.tif 000319
2004528318.tif 000320
2004528318.tif 000321
2004528318.tif 000322
2004528318.tif 000323
2004528318.tif 000324
2004528318.tif 000325
2004528318.tif 000326
2004528318.tif 000327
2004528318.tif 000328
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528318.tif 000329
【国際調査報告】
2004528318.tif 000330
2004528318.tif 000331
2004528318.tif 000332