(57)【要約】エストロゲン受容体−β−選択的リガンドとして使用される式（Ｉ）で示される化合物を説明しており、式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は本明細書で説明される通りである。アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎および前立腺ガンの治療におけるこれら化合物の使用が説明されており、同様に、それらの製造方法も説明される。【化１】2004524289.tif 000085
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＲ−β−選択的リガンドとして用いられる式（Ｉ）：
【化１】
2004524289.tif 000078
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ６は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；および、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンを治療するのに用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が非置換または置換フェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が非置換または置換された５または６員環の複素環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１がヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルコキシフェニル、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ３がハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ４がハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５がハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロメチル、シアノＣ１−４アルキル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ３がクロロまたはブロモであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４およびＲ６がいずれも水素である、請求項４に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１７】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ６がシアノまたはカルボキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ３およびＲ５がいずれも水素である、請求項３に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化２】
2004524289.tif 000079
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ６は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；および、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩であって、ただし上記化合物が遊離塩基形態である場合、ＸがＳであり、また：
ａ）Ｒ１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
ｂ）Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
ｃ）Ｒ１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
ｄ）Ｒ１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
ｅ）Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
ｆ）Ｒ１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
ｇ）Ｒ１は、２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
ｈ）Ｒ１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
ｉ）Ｒ１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではなく、ならびに、ＸがＳまたはＯである場合、Ｒ１は、４−クロロ−または４−フルオロフェニルではなく、その際ベンズチアゾールのベンゼン環が、５−ヒドロキシまたは５−メルカプトで置換される、
上記化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１９】
ＸがＳである、請求項１８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２０】
ＸがＯである、請求項１８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、非置換または置換フェニルである、請求項１９または２０に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、非置換または置換された５もしくは６員環の複素環である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルコキシフェニル、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２５】
Ｒ３が水素である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２７】
Ｒ３が水素である、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２８】
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２９】
Ｒ５が水素である、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３０】
Ｒ６が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロメチル、シアノＣ１−４アルキル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３１】
Ｒ６が水素である、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ３が、クロロまたはブロモであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４およびＲ６がいずれも水素である、請求項２０に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３３】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ６がシアノまたはカルボキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ３およびＲ５がいずれも水素である、請求項１９に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３４】
請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容できる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、β−エストロゲン受容体に関連する病状の治療方法。
【請求項３７】
アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療のための請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療的処理の方法で用いられる式（Ｉ）：
【化３】
2004524289.tif 000080
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ６は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；および、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
で示される化合物、または、その製薬上許容できる塩であって、ただし上記化合物が遊離塩基形態である場合、ＸがＳであり、また：
ａ）Ｒ１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
ｂ）Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
ｃ）Ｒ１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
ｄ）Ｒ１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
ｅ）Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
ｆ）Ｒ１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
ｇ）Ｒ１は、３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
ｈ）Ｒ１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
ｉ）Ｒ１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではない、
上記化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３９】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩の調製方法であって、
ａ）式：
【化４】
2004524289.tif 000081
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、請求項１に記載のとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｂ）ＸがＯである化合物を調製するために、式：
【化５】
2004524289.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、請求項１に記載の通り）で示される化合物を環化すること、または、
ｃ）式：
【化６】
2004524289.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、請求項１に記載のとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｄ）式：
【化７】
2004524289.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、請求項１に記載の通り）で示される化合物を環化すること
を含み、その後、必要に応じて、
ｉ）製薬上許容できる塩を形成すること；
ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること
を含む、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、一連のリガンド、より特定には、エストロゲン受容体βリガンドを目的とし、当該エストロゲン受容体βリガンドは、エストロゲン受容体αよりエストロゲン受容体βに対して、エストロゲンより優れた選択性を有し、また同様に、それらの生産方法、および、エストロゲン受容体βに関連する病気、特にアルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、または、前立腺ガンの治療における使用を目的とする。
【０００２】
【背景】
エストロゲン置換療法（「ＥＲＴ」）は、アルツハイマー病の発病率を減少させ、アルツハイマー病患者における認識機能を改善する（Ｎｉｋｏｌｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， ３４（１１）、９２７−９３３（１９９８））。ＥＲＴはまた、骨粗鬆症および心臓血管疾患において有益な効果を示し、抗不安および抗うつの治療特性を有するものがある。しかしながら、ＥＲＴは、子宮および乳房への有害な副作用を示すため、その使用は制限される。
【０００３】
閉経後の女性におけるＥＲＴの有益な効果は、卵巣摘出されたラットにおける認識機能、不安、うつ、骨量減少、および心臓血管のダメージに関連するモデルのエストロゲンの有益な効果を反映している。エストロゲンはまた、動物モデルにおいて子宮および乳房肥大をもたらし、これは、ヒトのこれら組織におけるそのマイトジェン効果を連想させる。特に、実証研究により、数ある作用のなかでも、コリン作用性の機能を増加させること、ニューロトロフィン／ニューロトロフィン受容体発現を増加させること、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを改変すること、多種多様の発作に対する神経防護作用を提供すること、および、グルタミン酸作動性のシナプス伝達を増加させることにより、エストロゲンは中枢神経系（「ＣＮＳ」）に作用することが示された。前臨床研究におけるエストロゲン効果の全てのＣＮＳプロファイルは、認識機能を改善し、アルツハイマー病進行を遅延させる点において、その臨床的有用性と一致する。エストロゲンはまた、子宮および乳房組織でマイトジェン効果をもたらすが、これは、ヒトのこれら組織において有害な副作用を示す。
【０００４】
ヒト、ラットおよびマウスのエストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、２種のサブタイプ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βがあり、これらは、リガンド−結合ドメインにおいて約５０％の同一性を有する（Ｋｕｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９（１０） ４２５２−４２６３（１９９８））。上記サブタイプの同一性における差異（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）は、いくつかの低分子化合物が、一方のサブタイプに他方より優先的に結合することを示した事実を説明する（Ｋｕｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．）。
【０００５】
ラットにおいて、ＥＲ−βは、脳、骨および血管上皮で強く発現されるが、子宮および乳房では、ＥＲ−αより弱くしか発現されない。その上、ＥＲ−αノックアウト（ＥＲＫＯ−α）マウスは不妊性であり、さらに、生殖組織のホルモン反応性の徴候をわずかしか示さないか、または、全く示さない。それにひきかえ、ＥＲ−βノックアウト（ＥＲＫＯ−β）マウスは妊性であり、乳房および子宮組織の正常な発達および機能を示す。これら観察により、ＥＲ−αよりもＥＲ−βに選択的なターゲティングは、数種の重要なヒトの病気、例えばアルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、および、心臓血管疾患において、生殖系への副作用を生じる恐れなく有益な効果を付与することが可能である、ということが示される。子宮および乳房に対してＥＲ−β−発現組織（ＣＮＳ、骨など）に選択的な効果は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βと選択的に相互作用する薬剤により達成することができる。
【０００６】
本発明の目的は、ＥＲＴが治療的に有益である病気の治療において有用な、ＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
本発明の他の目的は、脳、骨および心臓血管の機能におけるＥＲＴの有益な効果を模倣するＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
本発明の他の目的は、認識機能を増し、アルツハイマー病進行を遅延させるＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、一般構造：
【化８】
2004524289.tif 000002
を有する化合物を目的とする。
【０００８】
これら化合物は、ＥＲ−β−選択的リガンドであって、ＥＲＴを模倣するが、望ましくないＥＲＴの副作用がなく、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防に有用である。
【０００９】
【発明の詳述】
本発明は、ＥＲ−β−選択的リガンドとして用いるための式（Ｉ）：
【化９】
2004524289.tif 000003
で示される化合物、および、その製薬上許容できる塩を提供し、式中、
【００１０】
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；
【００１１】
Ｒ４は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ６は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルであり；および、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
上記の定義において、１つの基の中にＲａが２回示される場合、それぞれ別々に可能なものから選択することができる。
【００１２】
これら化合物は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療するのに有用であり、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療するのに有用である。
【００１３】
他の形態において、本発明は、β−エストロゲン受容体に関連する病状の治療のための（予防を含む）薬剤の製造、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療する薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容できる塩の使用を提供する。
さらなる形態において、本発明は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療する方法、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療する方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５または６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｒａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−３ハロアルキルである。
【００１７】
他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ６は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ１−３アルキルである。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該フェニルまたはベンジルは、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換される。より特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基で置換される４−ヒドロキシフェニルである。
【００１９】
一つの形態において、ＸはＳである。他の形態において、ＸはＯである。
Ｒ１は、上記で定義された非置換または置換された５または６員環の複素環であり、例えば、当該５または６員環は、チオフェン、フラン、ピロリジノン、ピリジン、インダゾールまたはチアゾリジノンであり得る。好ましい形態において、Ｒ１は、上記で定義された非置換または置換フェニルである。Ｒ１が置換フェニルである場合の例としては、ヒドロキシフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−４アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニルまたは３−メトキシフェニル）、ハロフェニル（例えば、ブロモフェニル、例えば２−ブロモフェニル、または、クロロフェニル、例えば２−クロロフェニル）、Ｃ１−４アルキルフェニル（例えば、メチルフェニル、例えば２−メチルフェニル、または、３−メチルフェニル、または、エチルフェニル、例えば２−エチルフェニル、または、プロピルフェニル、例えば２−イソプロピルフェニル）、シアノフェニル（例えば、２−シアノフェニル）、または、トリフルオロメチルフェニル（例えば、４−トリフルオロメチルフェニル）が挙げられる。
特に、Ｒ１は、ヒドロキシフェニルである。
【００２０】
特定の形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルであり、より特定には、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、シアノ、または、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。他の特定の形態において、Ｒ３は水素である。
特定の形態において、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、または、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、より特定には、Ｒ４は、ヒドロキシまたはメトキシ、例えばヒドロキシである。他の特定の形態において、Ｒ３は水素である。
特定の形態において、Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、より特定には、Ｒ５は、ヒドロキシまたはメトキシ、例えば、ヒドロキシである。他の特定の形態において、Ｒ５は水素である。
【００２１】
特定の形態において、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、シアノ、ハロメチル（例えば、ブロモメチル）、シアノＣ１−４アルキル（例えば、シアノメチル）、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。他の特定の形態において、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ６は、ハロ、シアノ、または、Ｃ１−６アルキルである。
【００２２】
好ましいベンゾオキサゾールとしては、Ｒ１が、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ３が、クロロまたはブロモであり、Ｒ５が、ヒドロキシであり、Ｒ４およびＲ６がいずれも水素であるベンゾオキサゾールである。
好ましいベンズチアゾールとしては、Ｒ１が、４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ６が、シアノまたはカルボキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシであり、Ｒ３およびＲ５がいずれも水素であるベンズチアゾールである。
【００２３】
式（Ｉ）に含まれる化合物は、以下の文献、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ３７（１９９７） ｐａｇｅｓ １６８９−１６９５； Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， ７７（１９９８） ｐａｇｅｓ ７４５−７５２； Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ， ４０（１９９５） ｐａｇｅｓ ２３８７−２３９０；ＥＰ４８３５０２、米国特許第５２１６１１０号、および、日本国特許第２３０６９１６号で開示されている。
【００２４】
他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその製薬上許容できる塩を提供するが、ただしこの化合物が遊離塩基形態である場合；
ＸがＳであり、および：
ａ）Ｒ１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
ｂ）Ｒ１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
ｃ）Ｒ１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
【００２５】
ｄ）Ｒ１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
ｅ）Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
ｆ）Ｒ１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
【００２６】
ｇ）Ｒ１は、２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
ｈ）Ｒ１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
ｉ）Ｒ１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
【００２７】
ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではなく、ならびに、ＸがＳまたはＯである場合、Ｒ１は、４−クロロ−または４−フルオロフェニルではなく、その際ベンズチアゾールのベンゼン環が、５−ヒドロキシまたは５−メルカプトで置換される。
【００２８】
本発明の化合物の特定の実施形態、特定の形態および好ましい特徴は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療するのに用いられる化合物に関して上述したとおりである。
【００２９】
特に有用な化合物は、上記実施形態のいずれかであり、かつ、式：
（ＫｉαＡ／ＫｉβＡ）／（ＫｉαＥ／ＫｉβＥ）＞１００
を満たし、ここで式中、
ＫｉαＡは、ＥＲ−αのアゴニストに関するＫｉ値であり；
ＫｉβＡは、ＥＲ−βのアゴニストに関するＫｉ値であり；
ＫｉαＥは、ＥＲ−αのエストロゲンに関するＫｉ値であり；および、
ＫｉβＥは、ＥＲ−βのエストロゲンに関するＫｉ値である。
【００３０】
本発明の他の形態は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための薬剤を製造するため、上記化合物の実施形態のいずれか一つを使用することである。
本発明の他の形態は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害（分娩後および閉経後のうつを含む）、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防において、上記化合物の実施形態のいずれか一つを使用することである。
【００３１】
Ｃｙ−ｚアルキルは、特に他の規定がない限り、最低Ｙ個の総炭素原子〜最高Ｚ個の総炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。これらアルキル鎖は、分岐もしくは非分岐、環式、非環式、または、環式と非環式との組み合わせのいずれでもよい。また、これらアルキル鎖としては、飽和および不飽和アルキル、例えばエチニルおよびプロペニルも挙げられる。例えば、「Ｃ４−７アルキル」という概要に、以下の置換基が含まれ得る：
【化１０】
2004524289.tif 000004
【００３２】
用語「オキソ」は、二重結合の酸素（＝Ｏ）を意味する。
本発明の化合物は、複素環式の置換基を含んでよく、当該複素環式の置換基は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有する５または６員環の複素環である。このような複素環の特定の例を含む包括的なリストを以下に示す：
【００３３】
【化１１】
2004524289.tif 000005
式中、交叉する線で示した結合は、複素環が、複素環またはベンゾ環のいずれかにある任意の可能な位置に結合し得る、ということを示す。
【００３４】
本発明の化合物のいくつかは、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、このような塩も本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、および、ウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびに、アミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシン、オルニチン、などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、以下のような試薬（ａｇｅｎｔ）で、四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル、および、ハロゲン化ブチル；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキル硫酸塩；ジアミル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、および、ステアリルハロゲン化物；アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルなど。非毒性の生理的に許容できる塩が好ましいが、例えば生成物を単離または精製する場合においてはその他の塩も有用である。
【００３５】
当該塩は、従来の方法で形成することができ、例えば、溶媒または媒体中で（この場合、塩は不溶性である）もしくは水などの溶媒中で（この溶媒は減圧下で除去される）、生成物の遊離塩基形態と１またはそれ以上の等価の適切な酸とを反応させることにより、または、凍結乾燥することにより、または、適切なイオン交換樹脂上で、既存の塩のアニオンを他のアニオンで交換すること、によって塩を形成することができる。
【００３６】
エストロゲン受容体の結合測定
蛍光偏光法によるエストロゲン受容体（ＥＲＦＰ）結合分析の方法の概略
蛍光偏光法（ＦＰ）技術を利用する、均一な混合・測定エストロゲン受容体（ＥＲ）結合分析は、エストロゲン受容体に対する親和性を有する化合物を同定することに用いられる。パンベラ社（ＰａｎＶｅｒａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）から購入した分析試薬は、精製ヒト組換えＥＲα、ヒト組換えＥＲβ、ＥＳ２スクリーニング緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１００μｇ／ｍＬのウシγグロブリン）、およびＦｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）ＥＳ２を含む。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）ＥＳ２は、この製剤の工業所有権はパンベラ社が持っているが、これは、フルオレセインで標識されたエストロゲン様分子であり、ＥＲαおよびＥＲβとほぼ等しい親和性を示す。
【００３７】
競合結合実験に関して、ＴＥＣＡＮ社製のＧｅｎｏｓｙｓ用に、試験化合物の希釈物を、０．２％ＤＭＳＯを含むＥＳ２スクリーニング緩衝液で、２×最終分析濃度に調製し、１ウェルあたり２５μＬの化合物を、コースター社製の黒い１／２体積の９６ウェルプレートに分配した。次に、ロット固有のＫｄ測定に応じて、１０〜４０ｎＭのＥＲαまたは１０〜４０ｎＭのＥＲβおよび１ｎＭのＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２を、５０μＬ／ウェルの最終分析体積で、これらのプレートに加える。プレートを穏やかに少なくとも５分間振盪して混合し、平衡状態になるまで少なくとも１時間４５分インキュベートする。（反応混合物は最大５時間安定である）。遠心分離して気泡を除去した後、プレートを、以下の設定で、クライテリオンソフトウェア（Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を備えたＬＪＬ ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔで読み取る：蛍光偏光法モード；励起側における静的な偏光板（Ｓｔａｔｉｃ Ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）；発光側における動的偏光板（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）；励起λ＝４８５＋／−１０ｎｍ；発光λ＝５２０＋／−１２．５ｎｍ。
【００３８】
偏光蛍光強度値を回収し、その後、電子的にミリ偏光（ｍｉｌｌｉ ｐｏｒａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ｍｐ）値に変換する。エクセルおよび／またはプリズムソフトウェアを用いたデータ縮約および正規化の後、様々な試験濃度での％Ｃｔｒｌ値を用いて、４つのパラメーターのロジスティック方程式の非線形回帰分析により、ＩＣ５０値を得る。
この分析において、リガンドの減少（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）が考察対象であるため（当該分析において、投入されたＥＳ２の〜４０〜６０％が結合する）、より慣例的に用いられるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式よりむしろ、Ｋｅｎａｋｉｎの式（以下の文献に概要が述べられている）を適用することにより、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換する。
参考文献：Ｂｏｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｐｉｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ， Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓ： １０６（１９９８）， １−７。
【００３９】
ＥＲ転写活性に関する細胞に基づく分析：
ＥＲは、エストロゲン応答性エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれるコンセンサスＤＮＡ配列における遺伝子のプロモーター領域に結合するリガンド依存性の転写因子である。一時的にＥＲおよびレポータープラスミドをトランスフェクトした細胞を薬剤に晒し、エストロゲン応答性エレメントの制御下でプラスミドから発現されたレポーター酵素活性の量を測定することによって、薬剤のＥＲアゴニストまたはアンタゴニスト活性を測定し、。以下の方法に従ってこれら実験を行った。
【００４０】
プラスミド：
エストロゲン受容体α（αＥＲ、ＧｅｎＢａｎｋの登録番号＃Ｍ１２６７４）、および、β（βＥＲ、ＧｅｎＢａｎｋ ＃Ｘ９９１０１）を発現ベクターｐＳＧ５（ストラタジーン社製）およびｐｃＤＮＡ３．１にクローニングした。ビテロゲニン遺伝子エストロゲン応答エレメント（ｖｉｔＥＲＥ）の三量体をオリゴヌクレオチドとして合成し、ｐＥＲＥ３ｇａｌという名称の構造物中のβ−グロビンを基礎とするプロモーターに付着させた。この応答エレメントおよびプロモーターを、エンドヌクレアーゼＳｐｅＩ（クレノー断片で充填）およびＨｉｎｄ ＩＩＩ で消化することによってｐＥＲＥ３ｇａｌから除去した。この平滑／Ｈｉｎｄ ＩＩＩ 断片を、β−ガラクトシダーゼ（（β−ｇａｌ）エンハンサーレポータープラスミド（ｐＢＧＡＬｅｎｈ、ストラタジーン社製）にクローニングした。αＥＲおよびβＥＲプラスミドを、エンドフリーマキシキット（Ｅｎｄｏ Ｆｒｅｅ Ｍａｘｉ Ｋｉｔ）（キアゲン社製）を用いて精製し、ＤＮＡ濃度および純度（Ａ２６０／２８０比）を分光光度分析により（ファルマシア社製）測定した。Ａ２６０／２８０比が１．８であり、濃度が＞１μｇ／μＬであるＤＮＡだけをトランスフェクションに用いた。
【００４１】
ビテロゲニン応答エレメント配列：
【化１２】
2004524289.tif 000006
【００４２】
細胞：
全てのトランスフェクションを、２９３細胞（ヒト胎児性腎臓細胞 ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）で行う。１０％ＦＢＳ、グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭで細胞を培養する。細胞を８０％の集団（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）になるまで培養し、１：１０または１：２０に分配する。
【００４３】
トランスフェクション：
１．前の晩に、２９３Ｔ細胞を、１プレートあたり５００万個の細胞数で、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ（メディアテック １７−２０５−ＣＶ）１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）（バイオセル、＃６２０１−３１）（サプリメントを含む）中、コラーゲンＩの１５０ｍｍプレートに分配する（バイオコート、ベクトン・ディッキンソン社製、＃３５４５５１）。
２．次の日、トランスフェクションの１時間前に、培地を、新鮮なフェノールレッド非含有ＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）およびサプリメントで交換する。
３．プロメガ社製のプロフェクションキット（＃Ｅ１２００）を用いてトランスフェクションを行う（このキットはリン酸カルシウム仲介トランスフェクションに基づく）。試薬を以下の順番で滅菌ポリスチレンチューブに加える：
【００４４】
溶液Ａ
２０μｇのＥＲαまたはβ（ｐｃＤＮＡ３．１中）
５０μｇのレポーター（ｐＥＲＥ３βＧａｌ）
１．５ｍＬの滅菌水
１８６μＬのＣａＣｌ２
＊穏やかに混合する。
溶液Ｂ
１．５ｍＬの２×ＨＢＳＳ。
【００４５】
４．低く設定されたボルテックスを用いて、溶液Ａを溶液Ｂに滴下して加える。得られた溶液の色は乳白色になるはずである。このようになるまで徹底的に混合することが重要である。溶液を３０分間放置する。細胞に加える前にボルテックス処理する。
５．その混合物を、１５０ｍｍプレートに滴下して加える。プレートを前後左右に穏やかに揺らしてよく混合する。１時間後、２０倍の倍率で細胞を観察し、非常に微細な沈殿が細胞表面とその上に浮いているのがわかるはずである。これが観察されない場合、トランスフェクションがうまくいっていない可能性がある。１８〜２０時間インキュベートする。
【００４６】
受容体への刺激：
６．トランスフェクションの次の日、１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ＝７．６）を含むＣａ・Ｍｇ非含有ＰＢＳで細胞を２回洗浄する。細胞を、４ｍＬのトリプシン（０．２５％）−ＥＤＴＡで５分間トリプシン処理する。６ｍＬのＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）＋１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）で、トリプシンを中和する。細胞を１０００×ｇ、５分間でペレット化する。細胞のペレットを、グルタミンおよびＰｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐを添加した１０ｍＬのＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）＋２％ＦＢＳ（チャコール処理済）に再懸濁し、細胞を数える。追加の培地を加えて、細胞密度を５００，０００細胞／ｍＬに希釈する。
【００４７】
７．１ウェルあたり５０μｌの細胞（＝２５，０００細胞／ウェル）で、マルチチャンネルピペッターを用いて、細胞を９６ウェル培養皿（バイオコートＢＤ＃３５４４０７）に播種する。プレートを約２〜４時間インキュベートし、細胞を付着させる。
【００４８】
８．１００％ＤＭＳＯ中で４ｍＭ濃度に化合物を調製し、次に、培地（サプリメント含有、血清非含有）に希釈する。最初の２種の希釈を、ＤＭＳＯを含まない培地で行い、次に、残りの希釈を０．５％ＤＭＳＯを加えた培地で行い、媒介物を一定に保つ。最大コントロールは１０ｎｍのβ−エストラジオールであり、バックグラウンドコントロールは０．５％ＤＭＳＯである。化合物は、通常、１０μＭ〜１ｎｍの範囲で試験され、試験される濃度を２倍に調製する。化合物を、１ウェルあたり５０μｌで細胞プレートに加える。全ての化合物を、シングルポーク（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｋｅ）に対してｎ＝４ウェル、および、９−ｐｔ曲線に対してｎ＝２で、試験する。
９．化合物と共に、細胞を３７℃で一晩インキュベートする。
【００４９】
レポーター分析：
１．刺激の１８〜２４時間後、１００μｌの７％ＣＰＲＧカクテルを各ウェルに加え、プレートを３７℃でほぼ３０分間〜２時間インキュベートするか、または、ＯＤが１．０〜２．０になるまでインキュベートする。ＣＰＲＧ（Ｒｏｃｈｅ  ０８８４３０８）は、β−Ｇａｌにより開裂するため、鮮紅色になる。
２．プレートを、５７０ｎｍで分光光度プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、モレキュラーデバイス社製）で読み取り、未処理の吸光度を得る。
データを集め、ＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてエクセルにより解釈し、濃度−応答曲線に適合させる。ＥＣ５０は、化合物に対して、適合させた最大値の５０％が達成された時点の濃度として定義される。
【００５０】
１０×Ｚ緩衝液
リン酸ナトリウム（二塩基）１．７ｇ              ６００ｍＭ
リン酸ナトリウム（一塩基）０．９６ｇ            ４００ｍＭ
塩化カリウム１４９ｍｇ                           １００ｍＭ
１モル濃度のストックの硫酸マグネシウム０．２ｍＬ  １００ｍＭ
ＢＭＥ ０．７８ｍＬ                               ５００ｍＭ
脱イオン水で最終体積を２０ｍＬにする
【００５１】
７％ＣＰＲＧカクテル
５０ｍＬの場合：
５０ｍＬのＣＰＲＧの３．５ｍＬを加える、
３．５ｍＬの１０×Ｚ緩衝液を加える、
１ｍＬの１０％ＳＤＳを加える、
ＤＩ水で５０ｍＬにする。
【００５２】
代表的な結果：
ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）、および、ＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）に関して得られた代表的な濃度−応答曲線を示す吸光度の値がαＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対してプロットされ、図１〜３に示される。
【００５３】
投与および使用
本発明の化合物は、ＥＲ−αよりＥＲ−βに対して高い選択性を有することが示され、望ましくない子宮への作用を起こすことなく、ＥＲ−βにアゴニスト活性を有する可能性がある。従って、これら化合物およびそれを含む組成物は、ＥＲ−βに関連する様々なＣＮＳ病、例えば、アルツハイマー病の治療において治療剤として用いることができる。
また、本発明は、有効量の本発明の化合物を含む組成物を提供し、当該組成物は、それらの非毒性の付加塩、アミドおよびエステルを含み、上述の治療上の利点を提供するのに役立つ可能性がある。また、このような組成物は、生理的に許容できる液体、ゲルまたは固体希釈剤、アジュバントおよび賦形剤と共に提供することもできる。本発明の化合物はまた、上記適用またはその他の適用に関する治療剤として用いられることが知られている他の化合物と併用して用いることもできる。
【００５４】
これら化合物および組成物は、資格を有する健康管理の専門家により、他の治療剤と同様の方法で、ヒトに投与することができ、加えて、例えば家畜を用いた獣医学的用途のため、他の動物にも投与できる。典型的には、このような組成物は、液状溶液または懸濁液の注入物質として調製することができ、さらに、注入前に、液体へ溶解または懸濁するのに適した固体形状も調製することができる。また、本製剤は、乳化されてもよい。本活性成分は、多くの場合、希釈剤または賦形剤と共に混合され、これらは生理的に許容可能であり、本活性成分に適合するものである。適切な希釈剤および賦形剤としては、例えば、水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。加えて、必要に応じて、本組成物は、少量の助剤物質、例えば潤滑剤または乳化剤、安定剤またはｐＨ緩衝剤などを含んでよい。
【００５５】
本組成物は、通常、例えば、皮下または静脈内のいずれかに注入することにより、非経口的に投与される。他の投与様式に適したさらなる製剤としては、坐剤、鼻腔内用エアロゾル、場合によっては、口用製剤が挙げられる。坐剤に関しては、従来の結合剤および賦形剤としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、このような坐剤は、本活性成分を含む混合物から形成することができる。口用製剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの、通常使用される賦形剤を含む。これら組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、持続放出性製剤または粉末の形態をとる。
ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物に加えて、本発明の化合物はまた、このような有用な化合物の合成における中間体として用いることができる。
【００５６】
合成
本発明の範囲内の化合物は、当業界周知の方法で化学合成することができる。以下の例において一般的な合成スキームを示すつもりであり、当該スキームは、様々な市販の出発原料を用いることによって多くの異なる改変種を生成するのに用いることができる。これらの例は、本発明の範囲内の化合物のいくつかをどのように生成するかに関する指針を単に示すものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００５７】
他の観点において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその製薬上許容できる塩の調製方法を提供し、当該方法は、
ａ）式：
【化１３】
2004524289.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義されたとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｂ）ＸがＯである化合物を調製するために、式：
【化１４】
2004524289.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を環化すること；または、
【００５８】
ｃ）式：
【化１５】
2004524289.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義されたとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｄ）ＸがＳである化合物を調製するために、式：
【化１６】
2004524289.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を環化すること
を含み、その後、必要に応じて：
ｉ）製薬上許容できる塩を形成すること、
ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、
を含む。
【００５９】
【実施例】
【表１】
2004524289.tif 000011
【００６０】
【表２】
2004524289.tif 000012
【００６１】
【表３】
2004524289.tif 000013
【００６２】
【表４】
2004524289.tif 000014
【００６３】
【表５】
2004524289.tif 000015
【００６４】
本発明の代表的な化合物の生物学的データ：
【表６】
2004524289.tif 000016
【００６５】
化学合成
用いられたＨＰＬＣ条件は、特に規定されない限り以下の通りとした：ＨＰＬＣは２．１×５０ｍｍのＣ８５μｍのＺｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄカラム；流速は１．４ｍＬ／分、直線的な勾配は４．０分にわたり１５％Ｂ〜９０％Ｂ；Ａ＝水、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ検出は２５４ｎｍまたはＤＡＤ、および、陽イオン化マススペクトロメトリー検出。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｘｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
【００６６】
実施例１：４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
１）合成方法Ａ：２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノールの合成
３−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール［１］（４５０ｍｇ）、および、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２ｇ，４当量）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を還流下で４時間熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルとフッ化カリウム水溶液とで希釈した。その混合物をセライトでろ過した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物（２８０ｍｇ）を淡色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。
参考文献１：Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｗｉｇｎａｌｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９２８， ３３０。無水酢酸中、１０℃未満で濃硝酸を用いてニトロ化することにより、１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンから調製し、１−クロロ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼンを得て、続いて、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素（１当量）と反応させた。
【００６７】
２）合成方法Ｂ：４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾオキサゾールの合成（実施例２）
２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノール（２７０ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリド（３７６ｍｇ，１．２当量）との、無水エタノール（５ｍＬ）の溶液を還流下で４時間熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をメタノールで粉砕し、表題の化合物（１３０ｍｇ）を、明るいオレンジ色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２７６（ＭＨ＋）。
【００６８】
３）合成方法Ｃ；４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールの合成
−７８℃に冷却した４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾオキサゾール（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（５ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液、５．７当量）を加えた。その混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌した。その混合物を氷／水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：アセトン−ジクロロメタン、勾配０：１００〜５：９５）と、ジクロロメタン中で得られた固体を粉砕することにより、表題の化合物（５３ｍｇ）を、固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ｔＲ：１．９９分。
【００６９】
実施例３：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾール
１）２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−４−メチルベンゾオキサゾールの合成（実施例４）
合成方法Ｂに従って、２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルフェノール［２］（４４０ｍｇ）から、表題の化合物（３４０ｍｇ）を、明るいオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：２５６（ＭＨ＋）。
参考文献２：Ｍｕｓｓｏ Ｈ； Ｂｅｅｃｋｅｎ Ｈ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６１， ９４， ５８５； 参考文献１と同様にして、ニトロ化と、３−メトキシのＢＢｒ３での単一脱保護（ｍｏｎｏｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）とにより、３，５−ジメトキシトルエンから製造し、続いて、チャコールに担持させたパラジウムを用いて水素添加することによって、ニトロ基をアミノに還元した。
【００７０】
２）合成方法Ｃに従って、上記化合物（２２０ｍｇ）を、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾール（１１２ｍｇ）に変換し、明るいピンク色がかった粉末を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２４２（ＭＨ＋）。
【００７１】
実施例５：４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
１−ニトロ−２，４，６−トリヒドロキシベンゼン（１ｇ）と、チャコールに担持させた１０％パラジウム（２００ｍｇ）と、無水エタノール（１０ｍＬ）との混合物を、５０ＰＳＩの水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。その固体を迅速にろ過した。得られたろ過物に、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリド（１．１７ｇ）を加えた。その混合物を、窒素下に、還流下で５時間熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で分離した。その有機層を水とブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：アセトン−ジクロロメタン、勾配１０：９０〜２０：８０）と、得られた固体をエーテルで粉砕することにより、表題の化合物（２８ｍｇ）を、明るいピンク色がかった固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１５（ｍ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＭＳ：２４４（ＭＨ＋）。
【００７２】
実施例６：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール  ピリジン（３００μＬ）を加えたこと以外は合成方法Ｂに従って、４−アミノレソルシノールヒドロクロリド（４３５ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリドとから、表題の化合物（４３２ｍｇ）を灰白色の固体として得た。その反応の過程は、以下のように改変された：その反応が完了した後、その混合物をエーテルと水とで希釈し、ろ過した。その固体を水とエーテルとで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ′＝１．８Ｈｚ）；ＭＳ：２２８（ＭＨ＋）。
【００７３】
実施例７：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
合成方法Ｂに従って、２−アミノ−４−メトキシフェノール［３］（５００ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリドとから、２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシベンゾオキサゾール（６７６ｍｇ；実施例８）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２４２（ＭＨ＋）。合成方法Ｃに従って、この化合物（４５２ｍｇ）を表題の化合物（１２１ｍｇ）に変換した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ′＝２．１Ｈｚ）；ＭＳ：２２６（Ｍ−Ｈ−）。
参考文献３：Ｌｏｋ Ｒ， Ｌｅｏｎｅ ＲＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＡＪ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ３２８９。
【００７４】
【化１７】
2004524289.tif 000017
【００７５】
実施例９：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
合成方法Ｄ：２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸水和物（１．１ｇ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ）と、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ）とを加えた。２時間後、その反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブライン（３Ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーと、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させることにより、１．１３ｇ（９５％）の表題の化合物を油状物として得た。ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．５２分。
【００７６】
合成方法Ｅ：２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ）に、水に溶解したＬｉＯＨ（４６１ｍｇ）を室温で加えた。２時間後、その反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチルおよび水で分離した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。得られた固体をエーテル中で粉砕することにより、１．０ｇ（９８％）の表題の化合物を得た。ＭＳ：１８７（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．０４分。
【００７７】
合成方法Ｆ：２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノールの合成
９５％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール、合成方法Ａ［１］（２００ｍｇ）に、５％Ｒｕ／Ｃ（２０ｍｇ）とヒドラジン（０．３６ｍＬ）とを加えた。その混合物をオイルバス中に置き、８５℃で２時間熱した。反応物を冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドによりろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、１３８ｍｇ（７６％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：１７４（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：０．８４分。
【００７８】
合成方法Ｇ：２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸（１００ｍｇ）に、塩化オキサリル（０．０５ｍＬ）と、２滴のＤＭＦとを加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中に得られた酸塩化物を取り出し、氷水浴に置かれた２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノール（９４ｍｇ）、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）、および、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の冷混合物に、滴下して加えた。２時間後、その反応物に水を加え、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。０％〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、１００ｍｇ（５４％）の表題の化合物を固体として得た。ＭＳ：３４２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．５４分。
【００７９】
合成方法Ｈ：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾールの合成
参考文献４：Ｗａｎｇ， Ｆ．； Ｈａｕｓｋｅ， Ｊ． Ｒ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８（３７） ６５２９−６５３２
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（４０ｍｇ）を完全にＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＰＰｈ３（４６ｍｇ）を加え、全てのＰＰｈ３が溶解するまでその混合物を撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）で希釈したＤＥＡＤ（０．０３ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。１０％〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、３２ｍｇ（８５％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：３２４（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：３．１８分。
【００８０】
合成方法Ｉ：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−オールの合成
氷水浴に置かれたＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール（５２ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．９６ｍＬ、６当量）中の１．０ＭのＢＢｒ３を滴下して加えた。その反応物を一晩撹拌した後、その混合物を氷水浴に置き、過剰のＭｅＯＨを、過剰のＢＢｒ３をクエンチするために滴下して加えた。その混合物をさらに２０分間撹拌し、濃縮した。０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより３５ｍｇ（７４％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２９６（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．３２分。
【００８１】
実施例１０：７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｊ：２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノールの合成
４−メトキシ−２−ニトロ−フェノール（１０ｇ）を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（８．２ｇ）を加えた。次に、氷酢酸（１２ｍＬ）に溶解した臭素（３ｍＬ）を、撹拌溶液に、室温で滴下して加えた。臭素の添加が完了した後、その混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、７５℃で２時間オイルバス中に置いた。反応混合物を室温に冷却した後、濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）をその混合物にゆっくり加え、続いて、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、８．８ｇ（６０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２１８（ＭＨ＋−３０），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．４０分。
合成方法Ｆ、Ｇ、Ｈ（８５℃で２時間オイルバス中でその反応混合物を熱したことを除く）およびＩに従って、７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．２９分。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５〜７．０４（ｍ，４Ｈ）。
【００８２】
実施例１２：７−ブロモ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｊ（４−メトキシ−２−ニトロ−フェノールを用いた）、Ｆ、Ｇ（３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸を用いた）、Ｈ（８５℃で２時間オイルバス中でその反応混合物を熱したことを除く）およびＩに従って、表題の化合物を得た。ＭＳ：３４１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．３０分間。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
実施例１３：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｋ：７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾールの合成
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ，実施例１０、合成方法Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊより）に、ＣｕＩ（２８５ｍｇ）に、ＫＩ（４９７ｍｇ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）とを加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１８０℃に４時間熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗固体を酢酸エチル中に取り出し、セライトのパッドによりろ過し、そのろ過物を乾燥するまで濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、８０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：３８２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：３．００分。
合成方法Ｉに従って、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール。を得た。ＭＳ：３５４（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．２６分。
【００８４】
実施例２１：７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｌ：７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾールの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ）に、ＣｕＣｌ（１９５ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１５０℃で３時間熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、１００ｍｇ（８８％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２９０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．８９分。
合成方法Ｉに従って、７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：２６２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．０９分。
【００８５】
実施例２２：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
合成方法Ｍ：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール（９６ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（８４ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、３時間、１５０℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＥＤＴＡ水溶液、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、２０ｍｇ（２５％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２５３（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．０６分。
【００８６】
実施例２３：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸アミド
合成方法Ｎ：５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（８０ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１５０℃に３時間熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、８５ｍｇ（５０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２８１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．７１分。
合成方法Ｉに従って、その粗反応混合物の濃度でニトリル置換基の残りの酸の加水分解によって、５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸アミドを得た。ＭＳ：２７１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．０４分。
【００８７】
実施例３０：２−（２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
合成方法Ｏ：２−（２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール（２７９ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（９７ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、３時間、１５０℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＥＤＴＡ水溶液、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。物質を分取用ＬＣ／ＭＳで精製した。ＭＳ：２７８（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ｔＲ：１．９２分。用いられたＨＰＬＣ条件を以下に示す：ＨＰＬＣは、ウォーターズ社製のＮｏｖａｐａｋ ＨＲＴＭ Ｃ１８ＲＣＭ４０×１００ｍｍ，６μｍ粒子；流速４０ｍＬ／分、直線的な勾配は、１５分にわたり３５％Ｂ〜６５％Ｂ；Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５４ｎｍでのＵＶ検出、および、陽イオン化マススペクトロメトリー検出。
【００８８】
実施例３１：６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｐ：１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンの合成
参考文献５：Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ Ｇｒｅｎｉｅｒ， Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｃａｔｔｅａｕ ａｎｄ Ｐｈｉｌｉｐｐｅ Ｃｏｔｅｌｌｅ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２９（７）， １２０１−１２０８（１９９９）に記載の方法に従って、表題の化合物を合成した。
合成方法Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに従って、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ｔＲ：２．１８分。
【００８９】
実施例３２：４−（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オン
参考文献６：Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ． Ｇｏｌｄｓｔｉｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｊ． Ｄａｍｂｅｋ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９０， ２７， ２２５．
合成方法Ｑ：２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（４９２ｍｇ）に、塩化オキサリル（０．３５ｍＬ）と、２滴のＤＭＦとを加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、氷水浴中に置かれた２−アミノ−５−メトキシ−フェノール（４９０ｍｇ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．５６ｍＬ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との冷混合物に滴下して加えた。２時間後、水とＣＨ２Ｃｌ２とをその反応混合物に加え、層分離した。その有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した。ＨＣｌの水層にブラインとＣＨ２Ｃｌ２とを加え、表題の化合物を塩析し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４４８ｍｇ（６０％）の表題の化合物を得た。その粗アミドを、直接、次の工程に用いた。ＭＳ：２６９（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：１．３７分。
【００９０】
合成方法Ｒ：４−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オンの合成
ｐ−キシレン（３ｍＬ）中の２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を２時間還流し、次に、室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水を加えた。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。３％メタノール−塩化メチレンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、４２ｍｇ（９０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２５１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ｔＲ：１．６０分。
合成方法Ｉに従って、４−（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オン３０ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ：２３７（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ｔＲ：１．２０分。
【００９１】
実施例３３：７−ブロモ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−オール
ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−シラン（０．２５ｍＬ）を、２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール（０．１２４ｇ）と、塩化クロム（ＩＩ）（０．０１２ｇ）と、マンガン（０）粉末（０．１３７ｇ）と、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）との混合物に加えた。その混合物を、１５０℃で４分間マイクロ波処理した。ベンズアルデヒド（０．０６ｍＬ）を加え、その反応物を、１５０℃で６分間マイクロ波処理した。次に、水（０．５ｍＬ）を加え、３０分間後、その混合物をセライトのパッドによりろ過した。上記方法を３回以上繰り返した。合わせたろ過物を希塩酸水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分離した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：勾配０〜３０％の酢酸エチル：ヘキサン）により、７−ブロモ−５−メトキシ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール（０．１３ｇ）を得た。ＭＳ：３０４（９５％）、３０６．４（１００％）（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．７９分。
参考文献７：Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ６６， ９９１−９９６．７−ブロモ−５−メトキシ−２−フェニル−ベンゾオキサゾールを合成方法Ｃを用いて脱保護し、シリカゲルで精製（溶離液：５〜３０％酢酸エチル：ヘキサン）した後、表題の化合物（０．０６０ｇ）を得た。ＭＳ：２９０．３，２９２．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ｔＲ：２．４４分。
【００９２】
実施例３５：２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド（１．５ｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）に０℃で懸濁した。その混合物を、温度を室温に上げながら、塩化水素で飽和させた。次に、その反応物を一晩放置した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミド酸エチルエステル・２ＨＣｌ（１．３９ｇ）を回収し、高真空下で乾燥した。ピリジン（５４０μＬ）を加えたこと以外は合成方法Ｂに従って、４−アミノ−ベンゼン−１，３−ジオールヒドロクロリド（０．３６ｍｇ）と、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（０．７１ｇ）とから、表題の化合物（０．３４ｍｇ）を灰白色の固体として得た。その反応の過程を以下のように改変した：その反応が完了した後、その混合物をエーテルと水とで希釈し、ろ過した。その固体を水とエーテルとで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＭＳ：２５２．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８０分。
【００９３】
実施例３６：５−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−２−オン
２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシ−フェノール（０．４０ｇ）、１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ）、および、ＤＬ−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２５ｇ）を、塩化メチレン（７．３ｍＬ）中で共に反応させた。３時間後、その反応を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％メタノール：塩化メチレン）により、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１８ｇ）を得た。ＭＳ：３７０．２（１００％）、３７２．２（９０％）（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５１分。合成方法Ｒに従って、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−アミドを環化し、シリカゲルで精製した後（溶離液：０〜３０％メタノール：塩化メチレン）、表題の化合物（０．０９ｇ）を得た。ＭＳ：３５２．２（１００％）、３５４．２（９５％）（ＭＨ＋＋ＣＨ３ＣＮ），３１１．２（２０％），３１３．２（２０％）（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８４分。
【００９４】
参考実施例３７：５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド
文献の方法：Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ４３， １９６５， ２６１０に従って調製した。
【００９５】
実施例３８：６−ヒドロキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾール
【化１８】
2004524289.tif 000018
５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリドを、１−メチル−２−ピロリジノンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。酸塩化物（１当量）を次に加え、その混合物を１００℃で１時間熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、ｐＨ９になるまで１ＮのＮａＯＨを加えた。その固体をろ過により回収し、水で洗浄した。その固体をさらに減圧下で乾燥し、６−メトキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾールを得て（製造工程１）、これを、標準的な方法により三臭化ホウ素で処理し、６−ヒドロキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾールを得た（製造工程２）。
【００９６】
【表７】
2004524289.tif 000019
【００９７】
実施例３９：４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化１９】
2004524289.tif 000020
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（０．９２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、２４時間、１００℃に熱し、次に、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを白色固体として得た（０．６３ｇ，７７％の収率）。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２８６。
【００９８】
実施例４０：４−メチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２０】
2004524289.tif 000021
４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１７４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−メチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１０５ｍｇ，６７％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２５８。
【００９９】
実施例４１：４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２１】
2004524289.tif 000022
４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．５３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（９ｍｇ）を、四塩化炭素（６ｍＬ）に懸濁し、３．５時間還流し、次に、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その混合物をクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．４７ｇ，７０％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３６４。
【０１００】
実施例４２：４−シアノメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２２】
2004524289.tif 000023
４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．４７ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（０．１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１．５時間還流し、次に、室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーで精製した後、４−シアノメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを黄色固体として得た（０．２９ｇ，７３％の収率）。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３１１。
【０１０１】
実施例４３：４−シアノメチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２３】
2004524289.tif 000024
４−メチルシアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−シアノメチル−６−ヒドロキシ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１１６ｍｇ，４４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２８３。
【０１０２】
実施例４４：４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２４】
2004524289.tif 000025
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（０．４８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中でＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁し、７０℃に２４時間熱し、次に、室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層をブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１３２ｇ，４２％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３６８。
【０１０３】
実施例４５：４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２５】
2004524289.tif 000026
４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２１６ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．１８ｍＬ、１．１８ｇｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＴＨＦを蒸発させた。水および酢酸エチルを加えた。合わせた酢酸エチルを濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１１３ｇ，６５％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２９６。
【０１０４】
実施例４６：４−アセチレン−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２６】
2004524289.tif 000027
４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（９３ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−アセチレン−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（４７ｍｇ，４６％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２６８。
【０１０５】
実施例４７：４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２７】
2004524289.tif 000028
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）パラジウムアセテート（３１ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、および、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５７ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）と、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）とに懸濁した。その混合物を７５℃に熱し、ＣＯで２０分間泡立てた。次に、その混合物をＣＯ下で４８時間熱した。室温まで冷却した後、ブラインを加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルを濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３７ｇ，３９％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３３０。
【０１０６】
実施例４８：４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２８】
2004524289.tif 000029
４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３７ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、ＴＨＦを蒸発させた。１ＮのＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。その固体をろ過により回収し、水で洗浄し、４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２９ｇ，８２％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３１６。
【０１０７】
実施例４９：４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２９】
2004524289.tif 000030
４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３４ｍｇ，７４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２８８。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
実施例５０：４−カルボキシアミド−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３０】
2004524289.tif 000031
４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４当量）、ジメチルアミンまたはメチルアミン（３．７当量）、および、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２．３当量）をＤＭＦに懸濁し、室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（４．１当量）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈの場合、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２．０５当量）、および、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア（２．４６当量）だけを加えた］。飽和重炭酸ナトリウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー精製により生成物を得た後（製造工程１）、これをさらに三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−カルボキシアミド−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを得た（製造工程２）。
【表８】
2004524289.tif 000032
【０１０９】
実施例５１：６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３１】
2004524289.tif 000033
５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド（８３ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシベンゾイルクロリド（１．０８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、４０分間、１００℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨをｐＨ９になるまで加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．９８ｇ，６５％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３５０。
【０１１０】
実施例５２：６−ヒドロキシ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３２】
2004524289.tif 000034
６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１４４ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ，２６％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３２２。
【０１１１】
実施例５３：６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３３】
2004524289.tif 000035
６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１２８，０．３６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（８８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、３時間、１００℃に熱し、次に、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６６ｍｇ，６３％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２８６。
【０１１２】
実施例５４：６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３４】
2004524289.tif 000036
６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾトリアゾール（６４ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５２ｍｇ，９０％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２５８。
【０１１３】
実施例５５：６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３５】
2004524289.tif 000037
６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１８２、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）と、トリエチルボラン（０．５８ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液、０．５８ｍｍｏｌ）と、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン（１８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、２４時間、５０℃に熱し、次に、室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５４ｍｇ，３８％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２７２。
【０１１４】
実施例５６：６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３６】
2004524289.tif 000038
６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５４ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１５ｍｇ，３１％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２４４。
【０１１５】
実施例５７：６−ヒドロキシ−２−（２−Ｒ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３７】
2004524289.tif 000039
５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド（１当量）を、１−メチル−２−ピロリジノンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリジノン中の２−Ｒ−３−メトキシベンゾイルクロリド（１当量）を加え、その混合物を１００℃に熱した（反応時間は表に記載）。その混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨをｐＨ９になるまで加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー精製により、６−メトキシ−２−（２−Ｒ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（製造工程１）を得た後、これを三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物を得た（製造工程２）。
【０１１６】
【表９】
2004524289.tif 000040
【０１１７】
実施例５８：４−シアノ−６−メトキシ−２−（２−エチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３８】
2004524289.tif 000041
塩化ｐ−アニソイルの代わりに２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いたことを除いては、４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールと同様の方法で行った。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３２５。
【０１１８】
実施例５９：４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（２−エチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３９】
2004524289.tif 000042
４−シアノ−６−メトキシ−２−（２−エチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物（３０ｍｇ，３３％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２９７。
【０１１９】
実施例６０：４−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化４０】
2004524289.tif 000043
塩化ｐ−アニソイルの代わりに、２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いたことを除いては、４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールと同様の方法で行った。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３９２。
【０１２０】
実施例６１：４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化４１】
2004524289.tif 000044
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物（３０ｍｇ，５４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３６４。
【０１２１】
【化４２】
2004524289.tif 000045
実施例６２：４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注いだ。固体をろ過により回収し、水で洗浄した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。ＭＨ＋＝２６９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２２】
出発の４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化４３】
2004524289.tif 000046
ａ．Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
２−ブロモ−４−メトキシ−アニリン１．（３．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２５ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化ｐ−アニソイル（２．８２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この淡褐色の固体を、メタノール（１０ｍＬ）と、塩化メチレン（３０ｍＬ）と、酢酸エチル（５ｍＬ）とを含む溶液に懸濁し、５分間混合し、次に、１５分間放置し、白色固体を得た。この固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９７ｇ，３７％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３３６。
１．；文献の方法：Ｔｅｔ．（５６） ２０００，１４６９に従って調製した。
【０１２３】
【化４４】
2004524289.tif 000047
ｂ．Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．８７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、および、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．３５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄〜オレンジ色の固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、１）１ＮのＨＣｌ、２）飽和ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９３ｇ，９８％）を、オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３５２。
【０１２４】
【化４５】
2004524289.tif 000048
ｃ．４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（１．５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，３．４ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（６．８ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（５０ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（５．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）を含む熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を、８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間静置した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をエーテルで洗浄し、次に、減圧下で、３５℃で乾燥し、表題の化合物（１．２ｇ，８０％）を、薄い淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３５０。
【０１２５】
【化４６】
2004524289.tif 000049
ｄ．４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．８６ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（４．０８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に懸濁し、窒素下で４時間、１７５℃に熱し、次に、室温に冷却した。反応物を塩酸水溶液（１．０Ｍ）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和チオ硫酸ナトリウム、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体を塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．８７ｇ，８９％）を、薄いオレンジ色の固体として得た。ＭＨ＋＝３９８。
【０１２６】
【化４７】
2004524289.tif 000050
ｅ．４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（２５８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、シアン化銅（Ｉ）（８７ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）とを、窒素下で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に懸濁し、２．０時間、１５０℃に加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体をエーテル／ヘキサン（１：２）で洗浄し、次に、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．１８５ｇ，９６％）を、薄い淡褐色の固体として得た。ＭＨ＋＝２９７。
【０１２７】
【化４８】
2004524289.tif 000051
実施例６３：４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．５ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で３．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１８４ｍｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＭＨ＋＝３２２。
【０１２８】
【化４９】
2004524289.tif 000052
実施例６４：４−ヨード−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）［実施例１ｄの化合物］を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、３．５ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温に７２．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５８ｍｇ，９７％）を黄色固体として得た。ＭＨ＋＝３７０。
【０１２９】
【化５０】
2004524289.tif 000053
実施例６５：４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノール（９７：３，１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．２４０ｇ，９８％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２７８。
【０１３０】
出発の４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化５１】
2004524289.tif 000054
ａ．Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中に２−クロロ−４−ヒドロキシ−アニリンヒドロクロリド（１．４４ｇ，８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化ｐ−アニソイル（１．３８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下して加えた。その反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．６８ｇ，７６％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２７８。
【０１３１】
【化５２】
2004524289.tif 000055
ｂ．Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．８３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。ヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下に、室温に１５分間撹拌し、次に、１８時間、９５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、次に、１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。
洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．３１ｇ，６８％）を白色固体として得た。ＭＨ＋＝２９２。
【０１３２】
【化５３】
2004524289.tif 000056
ｃ．Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．６２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．５２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）とをクロロベンゼン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄〜オレンジ色の固体を得て、それをさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．６０ｇ，９２％）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３０８。
【０１３３】
【化５４】
2004524289.tif 000057
ｄ．４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（０．３０７ｇ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，０．８ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（２．４ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（２０ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（１．３２ｇ，４ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を、８５℃で３０分間維持し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．２８５ｇ，９３％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３０６。
【０１３４】
【化５５】
2004524289.tif 000058
実施例６６：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール（０．０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注いだ。固体をろ過により回収し、水で洗浄した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２１ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。ＭＨ＋＝３１１。
出発の６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【０１３５】
【化５６】
2004524289.tif 000059
ａ．６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）［実施例１ｄの化合物］と、銅（０）粉末（１５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）とを、窒素下に、ピリジン（１５．０ｍＬ）に、ガス注入口を備えたパールボンベ（Ｐａｒｒ ｂｏｍｂ）で懸濁した。ヨウ化トリフルオロメチル（６．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を、ガス注入口を介して加えた。反応物を、４８．０時間、１６５℃に熱し、次に、室温に冷却した。減圧下でピリジンを除去し、反応物を酢酸エチル／１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ、１：１）に懸濁し、ろ過した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和チオ硫酸ナトリウム、４）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．１６ｇ，４７％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３３９。
【０１３６】
【化５７】
2004524289.tif 000060
実施例６７：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および、ピリジンヒドロクロリド（１．３４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２００℃に４０分間加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（１：４）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１１９ｍｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＭＨ＋＝２４４。
【０１３７】
出発の６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化５８】
2004524289.tif 000061
ａ．２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール
乾燥臭化銅（ＩＩ）（２．６８ｇ，１２ｍｍｏｌ）と、トリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（５ｇ）とを含むアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素下に、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、トリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（５ｇ）とを含むアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液（超音波処理により得られた）を滴下して加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次に、３時間、５０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（１：１０）から結晶化し、表題の化合物（１．４８ｇ，６１％）を得た。ＭＨ＋＝２４４。
上清溶液を濃縮し、減圧下で乾燥し、２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（０．４５ｇ，１４％）を黄色固体として得た。ＭＨ＋＝３２２。
【０１３８】
【化５９】
2004524289.tif 000062
ｂ．６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（１９８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で９０分間熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２７１ｍｇ，１００％）を、薄い黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝２７２。
【０１３９】
【化６０】
2004524289.tif 000063
実施例６８：７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ））、および、ピリジンヒドロクロリド（１．６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２００℃に４５分間加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（５１ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。ＭＨ＋＝２７８。
【０１４０】
出発の７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化６１】
2004524289.tif 000064
ａ．７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（１１０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して９０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（７１ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。ＭＨ＋＝３５０。
【０１４１】
【化６２】
2004524289.tif 000065
実施例６９：７−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル（０．０４ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で４８時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１４ｍｇ，３９％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２９６。
またこのクロマトグラフィーから、５−メトキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル（７ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
【０１４２】
出発の７−シアノ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化６３】
2004524289.tif 000066
ａ．３−アミノ−５−メトキシ−フェノール
３，５−ジメトキシ−アニリン（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、ピリジンヒドロクロリド（６．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）とを、窒素下で、１９０℃に６０分間熱し、次に、室温に冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６００ｍｇ，４４％）を、淡褐色の油状物として得た。ＭＨ＋＝１３９。
【０１４３】
【化６４】
2004524289.tif 000067
ｂ．Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ピリジン（５ｍＬ）中に３−アミノ−５−メトキシ−フェノール（０．５９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化ｐ−アニソイル（０．７７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、滴下して加えた。その反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この淡褐色の固体をシリカを用いたクロマトグラフィーでさらに精製し、表題の化合物（０．９７ｇ，８３％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２７４。
【０１４４】
【化６５】
2004524289.tif 000068
ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニルエステル
Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．５４６ｇ，２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）とを含む冷却した（０℃）塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（０．８４６ｇ，３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。その反応を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温に１８時間温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．４４ｇ，５４％）を、淡褐色の油状物として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝４０６。
【０１４５】
【化６６】
2004524289.tif 000069
ｄ．Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニルエステル（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）、および、シアン化カリウム（０．１６３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、１８時間、１２０℃に熱した。反応物を室温まで冷却し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）塩酸（１Ｍ）、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．１７ｇ，６０％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２８３。
【０１４６】
【化６７】
2004524289.tif 000070
ｅ．Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とを、クロロベンゼン（５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、表題の化合物（８３ｍｇ，１００％）を、黄〜オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２９８。
【０１４７】
【化６８】
2004524289.tif 000071
ｆ．７−シアノ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２．４ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（４．８ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（６ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（３９８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応を、８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４４ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２９６。
【０１４８】
実施例７０：２−（４−アミノ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
【化６９】
2004524289.tif 000072
４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニルアミン（２７ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、３．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２５ｍｇ，１００％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝２４３。
【０１４９】
出発の４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニルアミンを以下のように調製した：
【化７０】
2004524289.tif 000073
２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）［実施例６７］と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボララン（ｄｉｏｘｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−アニリン（２８５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して９０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１９０ｍｇ，７４％）を、薄い黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝２７２。
【０１５０】
実施例７１：６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化７１】
2004524289.tif 000074
６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１２０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１１５ｍｇ，１００％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３０６。
【０１５１】
出発の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化７２】
2004524289.tif 000075
ａ．Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
４−ブロモ−アニリン（１．０ｇ，７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（７ｍＬ）溶液に、窒素下で、ｐ−アニソイル塩化物（０．７７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この固体をエーテル／ヘキサン（１：５、１０ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９７ｇ，９２％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３０６。
【０１５２】
【化７３】
2004524289.tif 000076
ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．５５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）とを、クロロベンゼン（２５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．８５ｇ，９０％）を、黄〜オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３２２。
【０１５３】
【化７４】
2004524289.tif 000077
ｃ．６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（４８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，１．２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（２．４ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（２５ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（１．９８ｇ，６ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間静置した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体を減圧下で３７℃で乾燥し、表題の化合物（０．４５，９３％）を、薄い黄色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ＋＝３２０。
【図面の簡単な説明】
【図１】
βＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図２】
αＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図３】
αＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）に関する濃度−応答曲線である。
【図１】
2004524289.tif 000086
【図２】
2004524289.tif 000087
【図３】
2004524289.tif 000088
【国際公開パンフレット】
2004524289.tif 000089
2004524289.tif 000090
2004524289.tif 000091
2004524289.tif 000092
2004524289.tif 000093
2004524289.tif 000094
2004524289.tif 000095
2004524289.tif 000096
2004524289.tif 000097
2004524289.tif 000098
2004524289.tif 000099
2004524289.tif 000100
2004524289.tif 000101
2004524289.tif 000102
2004524289.tif 000103
2004524289.tif 000104
2004524289.tif 000105
2004524289.tif 000106
2004524289.tif 000107
2004524289.tif 000108
2004524289.tif 000109
2004524289.tif 000110
2004524289.tif 000111
2004524289.tif 000112
2004524289.tif 000113
2004524289.tif 000114
2004524289.tif 000115
2004524289.tif 000116
2004524289.tif 000117
2004524289.tif 000118
2004524289.tif 000119
2004524289.tif 000120
2004524289.tif 000121
2004524289.tif 000122
2004524289.tif 000123
2004524289.tif 000124
2004524289.tif 000125
2004524289.tif 000126
2004524289.tif 000127
2004524289.tif 000128
2004524289.tif 000129
2004524289.tif 000130
2004524289.tif 000131
2004524289.tif 000132
2004524289.tif 000133
2004524289.tif 000134
2004524289.tif 000135
2004524289.tif 000136
2004524289.tif 000137
2004524289.tif 000138
2004524289.tif 000139
2004524289.tif 000140
2004524289.tif 000141
2004524289.tif 000142
2004524289.tif 000143
2004524289.tif 000144
2004524289.tif 000145
2004524289.tif 000146
2004524289.tif 000147
2004524289.tif 000148
2004524289.tif 000149
2004524289.tif 000150
2004524289.tif 000151
2004524289.tif 000152
2004524289.tif 000153
2004524289.tif 000154
2004524289.tif 000155
【国際調査報告】
2004524289.tif 000156
2004524289.tif 000157
2004524289.tif 000158
2004524289.tif 000159