(57)【要約】本発明は、新規レチノイド化合物、その合成方法、ならびに気腫、癌および皮膚疾患を処置または予防用薬物を調製するための、およびそのような疾病のためのそうした化合物の使用、ならびに気腫、癌および皮膚疾患を処置または予防するために適切な医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2004510728.tif 000164
〔式中、
ｎは、０〜２の整数であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキルであるか、またはそれらが両方結合している炭素と一緒になってシクロアルキルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはアルキルであるが；但し、
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＲ４）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ａが、−Ｃ（＝ＣＨ２）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−Ｙｐ−Ｒ１２；
ｍは、１〜１０の整数であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または−ＮＲ１３−であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであるが；但し、
ｐ＝０のときには、Ｒ１２は、水素またはアルキルではなく；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）−Ｚ−Ｌ；
Ｚは、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｌは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルであるが；但し
Ａｃ−Ｂｄが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ７＝ＣＲ８−であるときには、Ｌはヘテロアルキルではなく；または
（ｄ）−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−Ｌ１
（式中、Ｌ１は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７またはＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１７は、アルキルであり、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはアルキルである）
であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；
ｔは、ｎが１または２に対して、１または２であり；
ｔは、ｎが０に対して、１である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｃが０であり；Ｒ３が水素であり；Ｂが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがフェニルまたはチエニルであり、ｃが０であり、Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり；ｃが０であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ９がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−Ｙｐ−Ｒ１２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０およびＲ１１が、水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１〜４である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１である、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１であり；ｐが１であり；Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ１２が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化２】
2004510728.tif 000165
を有する、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｑ−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化３】
2004510728.tif 000166
を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１２が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化４】
2004510728.tif 000167
を有する、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが３であり；ｐが１であり；Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ１２が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化５】
2004510728.tif 000168
を有する、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−ＮＲ１３−であり；Ｒ１２が、アシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化６】
2004510728.tif 000169
を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；Ｒ１２が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化７】
2004510728.tif 000170
を有する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが２であり、ｐが１であり、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ１２が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
下記式：
【化８】
2004510728.tif 000171
を有する、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；Ｒ１２が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
下記式：
【化９】
2004510728.tif 000172
を有する、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
ｍが４であり、ｐが１であり、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ１２が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３５】
下記式：
【化１０】
2004510728.tif 000173
を有する、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが１であり；ｐが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
下記式：
【化１１】
2004510728.tif 000174
を有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
下記式：
【化１２】
2004510728.tif 000175
を有する、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１２が、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
下記式：
【化１３】
2004510728.tif 000176
を有する、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ｍが２であり；ｐが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ１２が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４４】
下記式：
【化１４】
2004510728.tif 000177
を有する、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり；ｐが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ１２が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４６】
下記式：
【化１５】
2004510728.tif 000178
を有する、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
ｃが０であり；Ｒ２がヘテロアリールであり；Ｒ３が水素であり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
下記式：
【化１６】
2004510728.tif 000179
を有する、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ヘテロアリールアルキルまたは−Ｚ−ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、−Ｚ−ヘテロアリールまたは−Ｚ−ヘテロアリールアルキルであり；Ｚが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ１が４−カルボキシフェニルである、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
下記式：
【化１７】
2004510728.tif 000180
を有する、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ｃが０であり、ｄが１であり、Ｂが−ＣＲ７＝ＣＲ８−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘがアリールである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
下記構造式（Ｖ）：
【化１８】
2004510728.tif 000181
（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項８４記載の化合物。
【請求項５６】
下記構造式（ＶＩ）：
【化１９】
2004510728.tif 000182
（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘがヘテロアリールである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５８】
下記構造式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2004510728.tif 000183
（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
下記構造式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2004510728.tif 000184
｛式中、
Ｒ２０は、アルキルであり；
Ｒ２１は、
（ａ）へテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノもしくはヘテロアルキルチオ；または
（ｂ）Ｑ−Ｒ２２〔式中、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ２３−または−Ｓ−であり（式中、Ｒ２３は水素またはアルキルである）、Ｒ２２はカルボキシアルキルである〕であり；
ｎは、０〜２の整数である｝
を有する化合物。
【請求項６０】
Ｒ２０がｎ−ペンチルであり、Ｒ２１がヘテロアルキルオキシであり、ｎが１である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
薬物として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ。
【請求項６２】
気道障害処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６３】
気道障害がＣＯＰＤである、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
気道障害が気腫である、請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
薬物が経口投与によって送達される、請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
処置が、一つ以上の追加的治療法を含む、請求項６４記載の使用。
【請求項６７】
肺胞修復用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６８】
癌処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６９】
皮膚疾患処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項７０】
薬学的有効量の請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグおよび所望とあらば薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項７１】
下記式ＶＩ：
【化２２】
2004510728.tif 000185
（式中、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は、ヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、下記式ＶＩＩ：
【化２３】
2004510728.tif 000186
（式中、Ｇは離脱基である）
の化合物を、求核試薬Ｒ１２−Ｈで処理し、ＲがＣＯ２−アルキルであるときには、その後塩基で加水分解することを含む方法。
【請求項７２】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規レチノイド化合物およびその合成方法に関する。本発明は、異なる疾病を処置または予防するための薬物を調製するためのそうした化合物の使用、これらの新規レチノイド化合物を使用する方法、およびそれらの医薬組成物にも関する。
【０００２】
レチノイドは、ビタミンＡの構造類似体であり、天然化合物と合成化合物の両方を含む。全トランス−レチノイン酸（「ＡＴＲＡ」）、９−シス−レチノイン酸、トランス−３−４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイド化合物は、非常に多数の炎症細胞、免疫細胞および構造細胞に作用する多面発現性調節化合物である。
【０００３】
例えば、レチノイドは、上皮細胞増殖、肺における形態形成、およびステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属する一連のホルモン核受容体による分化を調節する。レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に類別され、それらは、各々、三つの異なるサブタイプ（α、βおよびγ）から成る。
【０００４】
ＡＴＲＡは、レチノイン酸受容体に対する天然のリガンドであり、α、βおよびγサブタイプに同様の親和性で結合する。定量的構造活性相関が、多数の合成ＲＡＲα、βおよびγレチノイド作動薬について確立されており、それによって、各ＲＡＲサブタイプに対する選択的親和性をもたらす主要な電気的特性および構造的特性が解明されている（Ｄｏｕｇｅｔら、Ｑｕａｎｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ａｃｔ． Ｒｅｌａｔ．， １８， １０７， １９９９）。
【０００５】
ＡＴＲＡはＲＸＲには結合せず、９−ｃｉｓ−レチノイン酸がＲＸＲの天然のリガンドである。多数の合成ＲＸＲα、βおよびγレチノイド作動薬も当技術分野において説明されている（例えば、Ｂｉｌｌｏｎｉら、米国特許第５，９６２，５０８号；Ｋｌａｕｓら、米国特許第５，９８６，１３１号を参照のこと）。
【０００６】
肺組織以外の組織において、レチノイドは、典型的に抗炎症作用を有し、上皮細胞の分化の進行を修飾し、間葉系細胞基質の生産を阻害することができる。レチノイドのこれらの生物学的作用は、乾癬、アクネおよび過形成性皮膚瘢痕などの皮膚疾患のための多数の局所薬の開発をもたらしている。レチノイドは、光線および加齢によって損傷した皮膚の処置に、例えば、外科手術および火傷によって生じた創傷の治癒に（Ｍｕｓｔｏｅら， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３７， １３３３， １９８７； Ｓｐｒｕｇｅｌら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １２９， ６０１， １９８７； Ｂｏｙｄ， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ８６， ５６８， １９８９）、および関節炎の処置用の抗炎症性薬としても用いられている。レチノイドの他の医薬用途には、急性前骨髄球性白血病、腺癌、扁平上皮癌および肝線維症の制御が挙げられる。レチノイドは、前悪性上皮障害および上皮由来の悪性腫瘍（癌腫）の治療にも広範に用いられている（Ｂｏｌｌａｇら、米国特許第５，２４８，０７１号；Ｓｐｏｒｎら，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１９７６，１３３２；Ｈｏｎｇら，“Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｒｎ，Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　Ｄ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ（ｅｄｓ．）Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９４，５９７−６３０）。しかし、以前に研究された多数のレチノイドは、多くの場合、選択性に欠け、その結果、有害な多面発現作用をもたらし、また、治療に有効な量で用いられたとき、患者を死なせることもある。それゆえ、癌以外の疾病におけるレチノイドの治療上の使用は、有毒副作用により制限されてきた。レチノイドの一般評論は、Ｇｏｏｄｍａｎ　＆　Ｇｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，９ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）Ｃｈａｐｔｅｒｓ　６３−６４において見出すことができる。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）は、正常な呼吸作用を妨げる肺疾患の大きな群を指す。米国の人口の約１１％がＣＯＰＤ患者であり、有効データは、ＣＯＰＤの発病率が増加していることを示唆している。現在、ＣＯＰＤは、米国における第四位の死因である。
【０００８】
ＣＯＰＤは、喘息、気腫および慢性気管支炎から選択される少なくとも一つの疾病の存在に起因して肺が閉塞される疾病である。ＣＯＰＤという用語が導入されたのは、これらの状態が多くの場合共存しており、どの疾病が肺の閉塞を引き起こす一因であるかを個々の場合において確認することが難しいためである（１９８７　Ｍｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ）。臨床上、ＣＯＰＤは、数ヶ月にわたって一定であり、慢性気管支炎の場合には二年以上連続して持続する、肺からの呼気流量の低下によって診断される。ＣＯＰＤの最も重い症状には、典型的に気腫特有の症状が挙げられる。
【０００９】
気腫は、肺のガス交換構造（例えば、肺胞）が破壊される疾病であり、これは、障害および死亡につながることもある不適当な酸素付加をもたらす。解剖学的には、気腫は、肺弾性の低下、肺胞表面積およびガス交換の減少ならびに肺胞の破壊を特徴とし、その結果呼吸が低下する、終末細気管支（例えば、呼吸管）よりの遠位部の永久気腔拡大によって定義される。したがって、気腫の特徴的な生理学的異常は、ガス交換および呼気流量の低下である。
【００１０】
喫煙が、他の環境毒も肺胞破壊の一因になりうるが、気腫の最も一般的な原因である。これらの有害物質中に存在する有害化合物は、例えば、肺中に存在するプロテアーゼ阻害剤などの正常な保護メカニズムを圧倒する過剰量のプロテアーゼの放出を含む、破壊プロセスを活性化することができる。肺の中に存在するプロテアーゼとプロテアーゼ阻害剤の不均衡は、エラスチン基質の破壊、弾性収縮の損失、組織損傷、および継続的な肺機能の減退を招きうる。肺損傷率は、肺の中の毒素の量を減少させることによって（すなわち、喫煙を止めることよって）低下させることができる。しかし、損傷した肺胞構造は修復されず、肺機能は回復されない。二次肺小葉内での位置に従って、少なくとも４つの異なるタイプの気腫が説明されている。すなわち汎小葉性肺気腫、小葉中心性肺気腫、遠位小葉性肺気腫および瘢痕周辺性気腫である。
【００１１】
気腫の主症状は慢性的な息切れである。気腫の他の重要な症状には、慢性咳、酸素欠乏に起因する皮膚の呈色、最小の身体活動での息切れ、および喘鳴音が挙げられるが、それらに限定されない。気腫に随伴し得るさらなる症状には、視力の異常、めまい、一時的な呼吸停止、不安、腫脹、疲労、不眠および記憶喪失が挙げられるが、それらに限定されない。気腫は、理学的検査により呼吸音の減少および異常、喘鳴音ならびに呼気延長が示されることで、典型的には診断される。肺機能試験、血中酸素レベルの低下および胸部Ｘ線を用いて、気腫の診断を確認することができる。
【００１２】
気腫の臨床的徴候を覆す有効な方法は、現在、当技術分野には存在しない。場合によっては、吸入器または噴霧器によって肺に送達される気管支拡張薬、β−作動薬、テオフィリン、抗コリン作動薬、利尿薬および副腎皮質ホルモンなどの薬物は、気腫によって損なわれた呼吸作用を改善することができる。肺機能が激しく損傷しているため、空気から充分な酸素を吸収することができない状況では、多くの場合、酸素療法が用いられる。肺減量術を用いて、重症の気腫患者を治療することができる。肺減量術では、肺の損傷部が除去され、その結果、肺の正常な部分をより完全に拡大させ、通気増加の恩恵を受けることができる。最後に、肺移植は、気腫患者である個体に利用可能なもう一つの外科的選択肢である。これは、生活の質を向上させるが、余命を有意には改善しない。
【００１３】
肺胞は、未熟肺のガス交換要素を構成する胞嚢の分裂によって、発育中に形成される。霊長類において、中隔の形成およびそれらの面間隔を司る正確なメカニズムは、現在、依然として不明である。細胞外基質の代謝および正常な上皮分化の両方を修飾することができる、細胞挙動の多機能修飾物質であるＡＴＲＡなどのレチノイドは、ラットなどの哺乳動物において、重要な調節的役割を有する。例えば、ＡＴＲＡは、選択的に時間的および空間的に発現される特定のレチノイン酸受容体に結合することによって、肺の分化の重要な側面を修飾する。ラット新生児では、異なるレチノイン酸受容体サブタイプの協調活性化が、肺の分枝形成、肺胞形成／区画化およびトロポエラスチンの遺伝子活性化に関係している。
【００１４】
肺胞区画化中、レチノイン酸貯蔵顆粒が肺胞壁周辺の繊維芽細胞間葉において増加し（Ｌｉｕら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３．２６５．Ｌ４３０；ＭｃＧｏｗａｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５．２６９．Ｌ４６３）、肺におけるレチノイン酸受容体の発現は頂点に達する（Ｏｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ｏｆ　Ｓｃｉ．，１９７６，７３，３９７６：Ｇｒｕｍｍｅｒら，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍ．１９９４，１７，２３４）。新しいエラスチン基質の堆積および区画化は、これらのレチノイン酸貯蔵顆粒の消耗と並行する。レチノイン酸の生後投与は、ラットの肺胞数を増加させることが確認されており、これは、ＡＴＲＡおよび他のレチノイドが肺胞形成を誘導するという概念を支持している（Ｍａｓｓａｒｏら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７０，Ｌ３０５，１９９６）。ラット新生児のデキサメタゾン、糖質副腎皮質ホルモンでの処置は、区画化を妨げ、一部のサブタイプのレチノイン酸受容体の発現を減少させる。ＡＴＲＡを追加することによって、肺胞形成のデキサメタゾン阻害を防止することが確認されている。さらに、ＡＴＲＡは、発育中のラットの肺において、デキサメタゾンがレチノイン酸受容体の発現およびその後の肺胞の区画化を低下させることを防止する。
【００１５】
ＡＴＲＡは、気腫の動物モデルにおいて、新しい肺胞の形成を誘導し、肺の弾性収縮をほぼ正常値に戻すことが報告されている（Ｍａｓｓａｒｏら，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．，１９９７，３，６７５；“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｔｏ　Ａｕｇｍｅｎｔ　Ａｌｖｅｏｌｉｚａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＲＦＡ：ＨＬ−９８−０１１，１９９８：Ｍａｓｓａｒｏら、米国特許第５，９９８，４８６号）。しかし、Ｍａｓｓａｒｏは、ＡＴＲＡが新しい肺胞を生じると報告しているが、これらの研究において、ＡＴＲＡの作用メカニズムは、依然として規定されていない。さらに重要なことに、ＡＴＲＡの使用は、いくつかの毒性作用または副作用に関わる問題をもたらす。
【００１６】
それゆえ、ＡＴＲＡまたは他のレチノイドの毒性問題を伴わない、皮膚疾患、気腫および癌の処置に有用な新規レチノイド作動薬は、非常に望ましい。
【００１７】
本発明は、新規レチノイド作動薬、それらの合成方法、気腫、癌および皮膚疾患の処置用または予防用の薬物を調製するためのこうした化合物の使用、そうした疾病を処置または予防する方法、そうした疾病の処置または予防に適する医薬組成物、ならびに気腫、癌および皮膚疾患を病む哺乳動物の肺に新規レチノイドの調合薬を送達するための方法を提供する。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、下記構造式（Ｉ）：
【００１９】
【化２４】
2004510728.tif 000002
【００２０】
〔式中、
ｎは、０〜２の整数であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキルであるか、またはそれらが両方結合している炭素と一緒になってシクロアルキルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはアルキルであるが；但し、
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＲ４）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ａが、−Ｃ（＝ＣＨ２）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、
（ａ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−Ｙｐ−Ｒ１２；
ｍは、１〜１０の整数であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または−ＮＲ１３−であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであるが；但し、
ｐ＝０のときには、Ｒ１２は、水素またはアルキルではなく；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）−Ｚ−Ｌ；
Ｚは、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｌは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルであるが；但し
Ａｃ−Ｂｄが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ７＝ＣＲ８−であるときには、Ｌは、ヘテロアルキルではなく；または
（ｄ）−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−Ｌ１
（式中、Ｌ１は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７またはＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１７は、アルキルであり、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはアルキルである）
であり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；
ｔは、ｎが１または２に対して、１または２であり；
ｔは、ｎが０に対して、１である〕
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００２１】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、本明細書に定義するとおりである）を意味する。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、本明細書に定義するとおりである）を意味する。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルキル基である）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルコキシである）を意味する。
【００２５】
「アルキル」は、炭素原子数１〜６の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子数３〜６の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基を表す）を意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
「アルキレン」は、炭素原子数１〜１０の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子数３〜１０の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基である）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどを意味する。
【００２９】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基である）、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルなどを意味する。
【００３０】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基である）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロヘキシルチオなどを意味する。
【００３１】
「アリール」は、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルである）、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ニトロおよびチオからなる群より好ましくは選択される、１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で場合により置換されている、単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。さらに具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナルチル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子１個がアリール基で置換されている、本明細書に定義するようなアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアリール基である）を意味する。
【００３４】
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなアリールアルキルである）を意味する。
【００３５】
「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２基（式中、Ｒは、独立して、水素、または本明細書に定義するようなアルキルもしくはアリール基である）を意味する。
【００３６】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００３７】
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル」は、環炭素数３〜７の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを指す。
【００３９】
「シクロアルキル−アルキル」は、−ＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義するようなシクロアルキル基である）、例えば、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４０】
「置換シクロアルキル」は、水素原子１、２または３個（好ましくは１個）が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｙは、不在であるかまたはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロまたはチオである）によって置換されている、本明細書に定義するようなシクロアルキル基を意味する。
【００４１】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′基（式中、ＲおよびＲ′は、独立して、本明細書に定義するようなアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基を表す）を意味する。代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１個以上の、同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される環へテロ原子を１、２または３個含有し、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも一つ有する、環原子数５〜１２の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上になることは言うまでもない。ヘテロアリール環は、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルである）、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、エチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、ニトロおよびチオから選択される１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で場合によっては独立して置換されている。さらに具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子１個がヘテロアリール基で置換されている、本明細書に定義するようなアルキル基を意味する。
【００４６】
「ヘテロアルキル」は、１個以上の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）からなる群より独立して選択される置換基で置換されている、本明細書に定義するようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子経由であることは言うまでもない。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなヘテロアルキル基である）を意味する。
【００４８】
「ヘテロアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなヘテロアルキル基である）を意味する。
【００４９】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基中の水素原子１、２または３個が、ヘテロアルキル基で独立して置換されている、本明細書に定義するようなシクロアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合していることは言うまでもない。代表例には、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基中の水素原子１、２または３個が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ′であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′は、Ｈまたはアルキルである）、またはｎが０であるとき、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであるような−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されている、本明細書に定義するようなシクロアルキル基を意味する。代表例には、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−または４−アミノシクロヘキシル、２−、３−または４−スルホンアミドシクロヘキシルなど、好ましくは、４−ヒドロシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、４−スルホンアミドシクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」は、−ＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、ヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒｂは、アルキレン基である）を意味する。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は、環原子１個または２個がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子数３〜８の飽和または不飽和非芳香族性環式基を意味し、この場合、炭素原子１個または２個は、場合により、カルボニル基によって置換されていてもよい。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ′であり、ｎは、０または１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′は、Ｈまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または場合により置換されているフェニルである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ〔式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒｄは、水素（但し、ｎは０である）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである〕から選択される置換基１、２または３個で、場合により、独立して置換されていてもよい。さらに具体的には、ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、上で定義するようなヘテロシクリル基である）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、１−、２−または３−ピペリジニルメチル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルなどを意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義するようなアルキル基を意味するが、但し、同じ炭素原子が、ヒドロキシ基を１個より多く有さない。代表例には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、それらに限定されない。従って、本明細中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル群の部分集合を定義するために用いられる。
【００５５】
「離脱基」は、合成有機化学における意味（すなわち、求核試薬によって置換されることが可能な原子または基）と通常関連した意味を有し、ハロ（クロロ、ブロモおよびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
【００５６】
「オキソ」は、二価基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないようなことがない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用に許容される賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は、一つおよび一つより多くのそうした賦形剤の両方を包含する。
【００５８】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。こうした塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸などを用いて生成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて生成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン）もしくはアンモニウムイオンのいずれかで置換されているとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合しているとき、生成される塩が挙げられる。
【００５９】
用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では区別なく使用され、このようなプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されたとき、構造式（Ｉ〜ＶＩＩ）にしたがう活性親化合物をインビボで放出するあらゆる化合物を指す。構造式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物のプロドラッグは、インビボで分解され、親化合物を放出することができるように、構造式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物中に存在する一つ以上の官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、構造式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフィドリル基が、インビボで分解され、遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフィドリル基を再び生じることができるいずれかの基に結合している、構造式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、構造式（Ｉ〜ＶＩＩＩ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体）およびカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基（Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ ｂａｓｅ）、シッフ塩基およびエナミノン；式Ｉ〜ＶＩＩの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、それらに限定されない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｈ． “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ１−９２， Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）などを参照のこと。
【００６０】
「保護基」は、分子マスク内で反応性基に結合したとき、その反応性を低下または妨害する原子団を指す。保護基の例は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｆｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｏｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， （Ｗｉｌｅｙ， ２ｎｄ ｅｄ． １９９１）およびＨａｒｒｉｏｓｎら、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”， Ｖｏｌｓ． １−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７１−１９９６）において見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられるが、それらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジルおよびトリチルエステル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
本明細書に用いられる用語「哺乳動物」はヒトを包含する。用語「ヒト」および「患者」は、区別なく用いられている。
【００６２】
気腫、癌または皮膚疾患の「処置する」または「処置」は、疾病の予防（すなわち、その疾病にさらされるまたはかかりやすい可能性があるが、その疾病の症状をまだ経験または示していない哺乳動物において、その疾病の少なくとも１つの臨床症状が発現しないようにすること）、疾病の抑制（すなわち、その疾病または少なくとも一つのその臨床症状の進行を阻止または低下させること）、または疾病の軽減（すなわち、その疾病または少なくとも一つのその臨床症状を退行させること）を包含する。予防すること、および予防は、疾病または疾患の症状発現前の投与を包含する。
【００６３】
「治療に有効な量」は、疾病を処置するために哺乳動物に投与したとき、その疾病に対してそうした処置を果たすために充分な化合物の量を意味する。「治療に有効な量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
【００６４】
本明細書に用いられる用語「本発明の化合物」は、一般式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物を意味し、本明細書に開示されている式の中の特定の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって本明細書中で同定されている。化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名が相容れない場合、その化学構造が、その化合物の同一性の決定力を有する。本発明の化合物は、一つ以上のキラル中心および／または二重結合を有することができ、そのため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。本発明によると、本明細書に示されている化学構造および従って本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体のすべて、言い換えれば、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な形態、エナンチオマー的に純粋な形態またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物のすべてを包含する。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当技術分野において知られている分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの構成要素エナンチオマーに分割することができる。
【００６５】
本発明の好ましい化合物は、ＲＡＲ作動薬、詳細には、ＲＡＲ−ガンマ選択的作動薬であり、ＲＡＲ−アルファ受容体に結合するより少なくとも５倍良好にＲＡＲ−ガンマ受容体に結合する。ＲＡＲ作動薬についての結合親和力は、典型的には１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満である。
【００６６】
一つの態様においてｎは１である。もう一つの態様においてＡは−Ｃ（＝Ｏ）−である。さらにもう一つの態様においてｃは０である。
【００６７】
好ましくは、Ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｏ−、最も好ましくは、−ＣＲ７＝ＣＲ８−であり、特に、Ｂが、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、すなわち、アルキレン部分がＥ−立体化学を有する場合、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００６８】
一つの態様においてＸはフェニルである。もう一つの態様においてＸはチエニルである。一つの態様においてＲ３は水素である。もう一つの態様においてＲ３はヒドロキシまたはオキソである。一つの態様においてＲ９は、アルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシである。もう一つの態様においてＲ９はヒドロキシである。
【００６９】
一つの好ましい態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）：
【００７０】
【化２５】
2004510728.tif 000003
【００７１】
（式中、Ａ、Ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、Ｙ、ｐおよびＲ１２は、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。好ましくはｍは１〜４である。一つの態様においてｐは０である。もう一つの態様においてｐは１である。
【００７２】
構造式（ＩＩ）を有する化合物の好ましい態様において、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｏ−である。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルである。表１中の化合物１、５および１５は、この態様を例示している。
【００７３】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のもう一つの好ましい態様において、ｍは１であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。一つの態様において、Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである。表１中の化合物２、３、４、９、１７および１８は、この態様を例示している。もう一つの態様において、Ｒ１２は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物８、１９、２２、２３、２５、３２、３４および３５は、この態様を例示している。
【００７４】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは３であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｏ−である。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルである。表１中の化合物１０、１１および１２は、この態様を例示している。
【００７５】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のもう一つの好ましい態様において、ｍは３であり、ｐは１であり、Ｙは−ＮＲ１３−である。好ましくは、Ｒ１２は、アシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。表１中の化合物３３は、この態様を例示している。
【００７６】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは３であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。好ましくは、Ｒ１２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物２４および２８は、この態様を例示している。
【００７７】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは２であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｏ−である。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルである。表１中の化合物３１は、この態様を例示している。
【００７８】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは２であり、ｐは１であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。好ましくは、Ｒ１２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物２６および２７は、この態様を例示している。
【００７９】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは４であり、ｐは１であり、Ｙは−（Ｏ）−である。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルである。表１中の化合物５１は、この態様を例示している。
【００８０】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは１であり、ｐは０である。一つの態様において、Ｒ１２は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物６、７、４４、４５、４７、５０、５３、５４、５５、１３８、１３９、１４３、１４６、１４９および１５０は、この態様を例示している。化合物６は、上記化合物群の中の特に好ましい構成員である。もう一つの態様において、Ｒ１２は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。表１中の化合物４２および５４は、この態様を例示している。
【００８１】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは２であり、ｐは０である。好ましくは、Ｒ１２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物２９、３７、３８、４０、４１、１３２、１３４、１４０、１４７および１５２は、この態様を例示している。
【００８２】
構造式（ＩＩ）を有する化合物のさらにもう一つの好ましい態様において、ｍは３であり、ｐは０である。好ましくは、Ｒ１２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。表１中の化合物３０、３６、４６、５２、１３０、１３１、１３５、１４１および１４２は、この態様を例示している。
【００８３】
もう一つの好ましい態様において、本発明は、下記構造式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化２６】
2004510728.tif 000004
【００８５】
（式中、Ａ、Ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。表１中の化合物４８、４９、１５６および１５７は、先行の態様を例示している。
【００８６】
もう一つの態様において、本発明は、下記構造式（ＩＶ）：
【００８７】
【化２７】
2004510728.tif 000005
【００８８】
（式中、Ａ、Ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、ＺおよびＬは、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。一つの態様においてＬはヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。もう一つの態様においてＺは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。表１中の化合物１５４、１５５、１５９および１６０は、この態様を例示している。
【００８９】
一般構造式（Ｉ）のもう一つの態様において、ｃは０であり、ｄは１であり、Ｂは−ＣＲ７＝ＣＲ８であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前に定義したとおりである。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は両方とも水素である。一つの態様においてＸはアリールである。さらに具体的な態様において、本発明は、下記構造式（Ｖ）：
【００９０】
【化２８】
2004510728.tif 000006
【００９１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。もう一つの態様において、本発明は、下記構造式（ＶＩ）：
【００９２】
【化２９】
2004510728.tif 000007
【００９３】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００９４】
もう一つの態様においてＸはヘテロアリールである。この態様において、本発明は、下記構造式（ＶＩＩ）：
【００９５】
【化３０】
2004510728.tif 000008
【００９６】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義したとおりである）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの態様は、下記構造式ＶＩＩＩ：
【００９８】
【化３１】
2004510728.tif 000009
【００９９】
｛式中、
Ｒ２０は、アルキルであり；
Ｒ２１は、
（ａ）へテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノもしくはヘテロアルキルチオ；または
（ｂ）Ｑ−Ｒ２２〔式中、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ２３−または−Ｓ−であり（式中、Ｒ２３は水素またはアルキルである）、Ｒ２２はカルボキシアルキルである〕であり；
ｎは、０〜２の整数である｝
の化合物によって表される。
【０１００】
これらの化合物は、Ｒ２１がヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物のプロドラッグであり、Ｒ２１がヒドロキシである化合物にインビボで変換する。化合物５６、５７、５８および５９は、この態様を例示している。
【０１０１】
一般式（Ｉ）のさらにもう一つの態様において、ｃは０であり、ｄは１であり、Ｂは−ＣＲ７＝ＣＲ８−であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、前に定義したとおりである。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１０２】
さらに具体的な実施例において、Ｘはアリールである。
【０１０３】
今までに記載したすべての態様において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２−アルキル、特に−ＣＯ２Ｈであるものも好ましい。さらに、Ｒ３が水素であり、ｎおよびｔが１である態様も好ましい。
【０１０４】
本発明の好ましい化合物には、下の表１に記載するものが挙げられる。
【０１０５】
【表１】
2004510728.tif 000010
2004510728.tif 000011
2004510728.tif 000012
2004510728.tif 000013
2004510728.tif 000014
2004510728.tif 000015
2004510728.tif 000016
2004510728.tif 000017
2004510728.tif 000018
2004510728.tif 000019
2004510728.tif 000020
【０１０６】
本発明は、治療用量で用いられたときに天然および合成レチノイドに関係する副作用を好ましくは低減または回避しながら、気腫および関連疾患、癌ならびに皮膚疾患を処置することを包含する。治療用量でのレチノイドに関係する副作用には、頭痛、発熱、皮膚および膜の乾燥、骨痛、悪心嘔吐、精神障害ならびに胃腸障害などのビタミンＡ過剰症の毒性作用が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
本発明は、一定の慢性閉塞性気道障害、詳細には、哺乳動物、具体的にはタバコを喫煙するまたは喫煙していたヒトにおける慢性気管支炎、気腫および喘息を含む慢性閉塞性肺疾患を処置または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。好ましい態様において、本発明は、治療に有効な用量の本発明の化合物を用いる、哺乳動物における汎小葉性肺気腫、小葉中心性肺気腫または遠位小葉性肺気腫の処置または予防を包含する。
【０１０８】
一つの態様において、本発明は、気腫を処置または予防するための本発明の化合物の使用を包含する。さらに、本発明は、気腫を処置または予防するための本発明の化合物の医薬組成物の使用を包含する。さらに、本発明は、気腫を病むまたは気腫のリスクがある哺乳動物の肺に本発明の化合物の調合薬を送達するための、電気流体力学的エーロゾル装置、エーロゾル装置および噴霧器の使用を包含する。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物の全身使用および局所使用または両方を組合せた使用を包含する。それらのいずれかまたは両方を経口、粘膜または非経口方式の投与によって達成することができる。上述したように、噴霧器、吸入器または他の知られている送達装置によって本発明の化合物を直接肺に送達する手段は、本発明に包含される。
【０１１０】
本発明の化合物を喫煙停止（適する場合）、気管支拡張薬、抗生物質、酸素療法などの一つ以上の追加的治療法と併用することによって気腫を処置するための方法も、本発明に包含される。
【０１１１】
もう一つの側面において、本発明は、気腫を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、気腫のリスクがあるヒトにおいて気腫を予防するための方法を包含する。もう一つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担体中の気腫を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、気腫のリスクがあるヒトにおいて気腫を予防するための医薬組成物を包含する。
【０１１２】
もう一つの側面において、本発明は、癌を処置または予防するための本発明の化合物の使用を包含する。さらに本発明は、癌を処置または予防するための本発明の化合物の医薬組成物の使用を包含する。さらに、本発明は、癌を病むまたは癌のリスクがある哺乳動物の肺に本発明の化合物の調合薬を送達するための、電気流体力学的エーロゾル装置、エーロゾル装置および噴霧器の使用を包含する。癌には、乳癌、肺癌、前立腺癌および肝臓癌などの充実性腫瘍、前骨髄性白血病、口、舌、咽頭、食道、膀胱、子宮頚および結腸における粘膜の前癌性変化が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物を一つ以上の追加的治療法と併用することによって癌を治療するための方法も、本発明に包含される。追加的治療法には、シスプラチンなどのＤＮＡ挿入剤、ならびにガンマインターフェロンおよび他のサイトカインなどの免疫治療薬が挙げられる。
【０１１４】
もう一つの側面において、本発明は、癌を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、癌のリスクがあるヒトにおいて癌を予防する方法を包含する。もう一つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担体中の癌を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、癌の恐れがあるヒトにおいて癌を予防するための医薬組成物を包含する。
【０１１５】
もう一つの側面において、本発明は、皮膚疾患を処置または予防するための本発明の化合物の使用を包含する。さらに本発明は、皮膚疾患を処置または予防するための本発明の化合物の医薬組成物の使用を包含する。皮膚疾患には、アクネ、乾癬、光線により損傷した皮膚、および角質化を伴う他の皮膚病が挙げられる。創傷治癒、例えば、切り傷、火傷、手術創および皮膚外傷を伴う他の創傷の治癒も包含される。
【０１１６】
本発明の化合物を一つ以上の追加的治療法などと併用することによって皮膚疾患を治療するための方法も本発明に包含される。
【０１１７】
もう一つの側面において、本発明は、皮膚疾患を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、皮膚疾患のリスクがあるヒトにおいて皮膚疾患を予防する方法を包含する。最後の側面において、本発明は、薬学的に許容される担体中の皮膚疾患を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、皮膚疾患のリスクがあるヒトにおいて皮膚疾患を予防するための医薬組成物を包含する。
【０１１８】
気腫、癌および皮膚疾患の処置用または予防用の薬物を調製するための式Ｉの化合物の使用も本発明の一部である。本発明の中で、上述の疾病の処置法または予防法に言及するときは、常に、上述の疾病の処置用または予防用の薬物を調製するための式Ｉの化合物の使用も本発明の一部となる。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面は、哺乳動物において気腫を処置する方法を包含し、この方法には、そうした処置が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することが含まれる。一つの態様において、気腫は、汎小葉性肺気腫、小葉中心性肺気腫または遠位小葉性肺気腫である。
【０１２０】
好ましくは、気腫を処置するための本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約０．１μｇ／ｑｄと約３０．０ｍｇ／ｑｄとの間、さらに好ましくは約１．０μｇ／ｑｄと約１．０ｍｇ／ｑｄとの間である。一つの態様において、特に経口投与のために、本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約１０．０μｇ／ｑｄと約３０ｍｇ／ｑｄとの間、好ましくは約３０．０μｇ／ｑｄと約３００．０μｇ／ｑｄとの間である。もう一つの態様において、特に吸入による投与のために、本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約０．１μｇ／ｑｄと約１００．０μｇ／ｑｄとの間、さらに好ましくは約１０．０μｇ／ｑｄと約１００．０μｇ／ｑｄとの間、最も好ましくは約１．０μｇ／ｑｄと約３０．０μｇ／ｑｄとの間である。
【０１２１】
本発明の側面は、哺乳動物において肺胞を修復することによって、哺乳動物において気腫を処置する方法を包含する。好ましい態様において哺乳動物はヒトである。好ましくは、ヒトは、現在喫煙者であるか、過去喫煙者だった者である。もう一つの好ましい態様において、電気流体力学的エーロゾル装置または噴霧装置またはエーロゾル装置を用いて、治療に有効な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与する。
【０１２２】
本発明のもう一つの側面は、薬学的に許容される担体中の一定量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを含む、気腫を病む哺乳動物の処置用医薬組成物を包含し、この化合物の量とは、気腫の一つの症状を緩和するために充分な量である。一つの態様において、気腫は、汎小葉性肺気腫、小葉中心性肺気腫または遠位小葉性肺気腫である。好ましい態様において哺乳動物はヒトである。好ましくは、ヒトは、過去喫煙者であったか、現在喫煙者である。
【０１２３】
気腫の主症状には、慢性的な息切れ、慢性咳、酸素欠乏に起因する皮膚の呈色、最小の身体活動での息切れ、および喘鳴音が挙げられるが、それらに限定されない。気腫に関係しうるさらなる症状には、視力の異常、めまい、一時的な呼吸停止、不安、腫脹、疲労、不眠および記憶喪失が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
好ましくは、医薬組成物中の本発明の化合物またはそのプロドラッグの量は、約０．１μｇと約３０．０ｍｇとの間、さらに好ましくは約１．０μｇと約１．０ｍｇとの間、最も好ましくは約１００．０μｇと約３００．０μｇとの間である。
【０１２５】
一つの態様において、薬学的に許容される担体は、電気流体力学的エーロゾル装置、噴霧装置またはエーロゾル装置に適する。一つの好ましい態様において、薬学的に許容される担体は、水、アルコール、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。この好ましい態様における医薬組成物中の本発明の化合物またはそのプロドラッグの量は、約０．１μｇと約１．０ｍｇとの間、さらに好ましくは約１．０μｇと約１００．０μｇとの間、最も好ましくは約５０．０μｇと約１５０．０μｇとの間である。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物またはそのプロドラッグの調合薬を哺乳動物の肺に送達することによって気腫および関連疾患を治療するための方法を包含する。好ましくは哺乳動物はヒトであり、さらに好ましくは、ヒトは、過去喫煙者であったか、または現在喫煙者である。一つの態様において、調合薬は、噴霧装置で哺乳動物の肺に送達される。第二の態様において、調合薬は、エーロゾル装置で哺乳動物の肺に送達される。第三の態様において、調合薬は、電気流体力学的エーロゾル装置で哺乳動物の肺に送達される。
【０１２７】
具体例としての態様において、調合薬は、本発明の化合物の医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物中の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの量は、約１．０μｇと約１０．０ｍｇとの間、さらに好ましくは約１０．０μｇと約１．０ｍｇとの間、最も好ましくは約５０．０μｇと約１５０．０μｇとの間である。一つの好ましい態様において、薬学的に許容されるビヒクルは、水、アルコール、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。もう一つの好ましい態様において、調合薬のエーロゾル特性を変化させる材料が調合薬に添加される。好ましくは、その材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸である。
【０１２８】
さらにもう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物の使用と一つ以上の追加的治療法とを併用する、気腫を治療するための方法を包含する。こうした追加的治療法には、喫煙停止、抗生物質、気管支拡張薬および酸素療法が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい態様において、本発明の化合物の医薬組成物は、他の療法と併用される。
【０１２９】
さらにもう一つの側面において、本発明は、気腫を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによって、気腫のリスクがあるヒトにおいて気腫を予防するための方法を提供する。好ましい態様において、ヒトは、過去喫煙者だったか、または現在喫煙者である。
【０１３０】
もう一つの側面において、本発明は、気腫のリスクがあるヒトにおいて気腫を予防する医薬組成物を提供する。この組成物は、気腫を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面は、哺乳動物において癌を治療する方法を包含し、この方法は、そうした治療が必要な哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む。好ましくは、癌は、上皮由来のものであり、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃腫瘍、喉頭癌および肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３２】
好ましくは、癌を治療するための本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約５０μｇ／ｑｄと約５００ｍｇ／ｑｄとの間、さらに好ましくは約３００μｇ／ｑｄと約３０ｍｇ／ｑｄとの間である。一つの態様において、特に経口投与のために、本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約３ｍｇ／ｑｄと約１２０ｍｇ／ｑｄとの間である。もう一つの態様において、特に吸入による投与のために、本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約５０μｇ／ｑｄと約５００μｇ／ｑｄとの間、さらに好ましくは約５０μｇ／ｑｄと約１５０μｇ／ｑｄとの間である。
【０１３３】
好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。もう一つの好ましい態様において、電気流体力学的エーロゾル装置または噴霧装置またはエーロゾル装置を用いて、治療に有効な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面は、薬学的に許容される担体中の一定量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを含む、癌を病む哺乳動物の治療用の医薬組成物を包含し、この化合物の量とは、癌の一つの症状を緩和するために充分な量である。好ましくは、癌は、上皮由来のものであり、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃腫瘍、喉頭癌および肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１３５】
好ましくは、この医薬組成物中の本発明の化合物またはそのプロドラッグの量は、約２５０μｇと約５００ｍｇとの間、さらに好ましくは約２．５ｍｇと約１００ｍｇとの間、最も好ましくは約１０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【０１３６】
一つの態様において、薬学的に許容される担体は、電気流体力学的エーロゾル装置、噴霧装置またはエーロゾル装置に適する。一つの好ましい態様において、薬学的に許容される担体は、水、アルコール、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンなどの液体である。この好ましい態様における医薬組成物中の本発明の化合物またはそのプロドラッグの量は、約５０μｇと約１．５ｍｇとの間、さらに好ましくは約１５０μｇと約１．５ｍｇとの間、最も好ましくは約１５０μｇと約３００μｇとの間である。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物またはそのプロドラッグの調合薬を哺乳動物の肺に送達することによって、癌を治療するための方法を包含する。好ましくは、哺乳動物はヒトであり、さらに好ましくは、ヒトは肺癌患者である。一つの態様において、調合薬は、噴霧装置で哺乳動物の肺に送達される。第二の態様において、調合薬は、エーロゾル装置で哺乳動物の肺に送達される。第三の態様において、調合薬は、電気流体力学的エーロゾル装置で哺乳動物の肺に送達される。
【０１３８】
具体例としての態様において、調合薬は、本発明の化合物の医薬組成物である。好ましくは、この医薬組成物中の本発明の化合物またはそのプロドラッグの量は、約５０μｇと約１．５ｍｇとの間、さらに好ましくは約５０μｇと約１．５μｇとの間、最も好ましくは約１００μｇと約３００μｇとの間である。一つの好ましい態様において、薬学的に許容されるビヒクルは、水、アルコール、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンなどの液体である。もう一つの好ましい態様において、調合薬のエーロゾル特性を変化させる材料が、調合薬に添加される。好ましくは、その材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸である。
【０１３９】
さらにもう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物の使用と一つ以上の追加的治療法とを併用する、癌を治療するための方法を包含する。こうした追加的治療法には、化学療法、放射線または外科手術が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい態様において、本発明の化合物の医薬組成物は、他の療法と併用される。
【０１４０】
さらにもう一つの側面において、本発明は、癌を予防するために充分な量の本発明の化合物またはプロドラッグを投与することによって、癌のリスクがあるヒト（例えば、喫煙者、アスベスト労働者およびウラニウム労働者）において癌を予防するための方法を提供する。本発明の化合物によって予防することができる前悪性および前癌性の病変または腫瘍の例には、光線性およびヒ素性角化症、粘膜の形成異常および乳頭腫、ならびに膀胱の前癌性変化が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４１】
本発明のもう一つの側面は、癌のリスクがあるヒトにおいて癌を予防する医薬組成物を提供する。この組成物は、癌を予防するために充分な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面は、哺乳動物において皮膚疾患を治療する方法を包含し、この方法は、そうした治療が必要な哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む。好ましくは、皮膚疾患には、光線および加齢に起因する皮膚への損傷、手術創、火傷創、皮膚外傷により生じた創傷、アクネおよび乾癬が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
好ましくは、皮膚疾患を治療するための本発明の化合物またはそのプロドラッグの治療に有効な量とは、約５μｇ／ｑｄと約５０ｍｇ／ｑｄとの間、さらに好ましくは約５０μｇ／ｑｄと５ｍｇ／ｑｄとの間である。局所（皮膚）軟化薬は、典型的には、約１％〜約０．００５％、好ましくは０．５％〜０．０１％、最も好ましくは０．０５％〜０．０１％を含有するクリーム、ローションまたは軟膏である。
【０１４４】
式（Ｉ〜ＶＩＩ）を有する本発明の化合物は、スキーム１〜７に図示されている合成方法論および当技術分野において説明されている方法（Ｄｏｕｇｅｔら、Ｑｕａｎｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ａｃｔ． Ｒｅｌａｔ． １８， １０７， （１９９９）およびその中で開示されている参照文献。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）によって得ることができる。本発明の化合物およびその中間体の調製に有用な出発原料は、市販されているか、またはよく知られている合成法によって調製することができる。
【０１４５】
【化３２】
2004510728.tif 000021
【０１４６】
式中のｎが０、１または２であり、ｍが１であり、Ｒがアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノなどである式（Ｉ）の化合物６７は、スキーム１に記載されているように調製することができる。臭素置換５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン６２および対応する５および７員環類似体は、当業者に知られている多数の方法によって合成することができる。好ましい態様において、２，４−ジクロロ−２，４−ジメチルペンタン、２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサンまたは２，６−ジクロロ−２，６−ジメチルヘプタン６０を用いる２−ブロモトルエン６１のフリーデル・クラフツのアルキル化によって、化合物６２を得る。臭化アリール６２は、ハロゲン金属交換（すなわち、ｎ−ブチルリチウム）を行って、中間体の有機リチウム化合物を生成し、その後、Ｎ−ホルミルピペリジンで反応停止させることによって、アルデヒド６３に同族体化することができる。または、還元され得る（すなわち、ジイソブチルアルミニウムヒドリド）シアノ化合物に臭化物６２を同族体化する（すなわち、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ）ことによって、アルデヒド６３を製造することができる。臭化物６２をアルデヒド６３に変換させるための他の合成法は、当業者には明らかであろう。
【０１４７】
適切なホスホン酸エステルによるアルデヒド６３のホーナー・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）のオレフィン化を用いて、Ｅ−オレフィン６４を得ることができる。対応するＺ−オレフィンは、通常のヴィッティヒ反応によって調製することができ、その後、必要ならば分離することができる。化合物６４の臭素化（すなわち、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイルおよび光）によって、臭化ベンジル６５を得る。この臭化物を窒素、硫黄または酸素求核試薬で置換することによって、対応する置換エステル６６を得、これを加水分解（酸または塩基）して、酸６７を得ることができる。よく知られている方法を用いて酸６７をエステル化して、非常に多数のエステルを得ることができる。
【０１４８】
【化３３】
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【０１４９】
式中のｎが０、１または２であり、ｍが２〜１０であり、Ｒ１２がアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノなどである式（Ｉ）の化合物７８は、スキーム２に記載されているように調製することができる。ヒドロキシアルキル置換５，５，８，８−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン６９は、２，４−ジクロロ−２，４−ジメチルペンタン、２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサンまたは２，６−ジクロロ−２，６−ジメチルヘプタン６０と、ヒドロアルキルベンゼン６８とのフリーデル・クラフツ反応によって、容易に入手できる。ヒドロキシアルキル５，５，８，８−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン６９の臭素化によって、臭化アリール７０を得る。７０のヒドロキシル基を保護して（すなわち、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾール）、化合物７１を得る。臭化物７１は、一工程でアルデヒド７２に変換させることができる（すなわち、ｎ−ブチルリチウムによるハロゲン金属交換、その後のＮ−ホルミルピペリジンでの処理）。または、アルデヒド７２は、二工程手順によって臭化物７０から製造することができる（すなわち、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮでニトリルを得、ジ−イソブチルアルミニウムヒドリドにより還元）。臭化物７０をアルデヒド７２に変換させるための他の方法は、当業者の能力の範囲内である。
【０１５０】
適切なホスホン酸エステルによるアルデヒド７２のホーナー・エモンズのオレフィン化を用いて、Ｅ−オレフィン７４を得ることができる。化合物７４から保護基を除去して（すなわち、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶液）、アルコール７６を得ることができる。好ましい態様において、アルコール７６は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）反応（すなわち、アルキルチオール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）によって、チオール類似体７８（Ｒ＝アルキルチオ）に変換させることができる。または、化合物７６のヒドロキシル官能基をメシレートに変換させることによって（ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ）活性化し、その後、窒素または酸素求核試薬との置換反応によって、化合物７８（Ｒ＝アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）を得ることができる。アルコール７６を本発明の化合物に変換させる他の方法は、当業者に知られている。エステルの加水分解を用いて、化合物７８の遊離酸を得ることができる。
【０１５１】
【化３４】
2004510728.tif 000023
【０１５２】
式中のｍが２である式Ｉの化合物のための別法をスキーム３ａに示す。スキーム１に記載されている臭素置換５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン６２は、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンジルでのベンジル臭素化により８０を得、その後、２−ニトロプロパンおよび水素化ナトリウムで処理することによって、ブロモアルデヒド８２に変換させることができる。トリメチルシリルアセチレン、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化第１銅およびトリエチルアミンでブロモアルデヒド８２を処理することによって、シリル化アセチレン化合物８４を生じる。塩基でトリメチルシリル基を除去することによって、８６を得、これをハロゲン化複素環式芳香族化合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化第１銅およびトリエチルアミンと反応させることによって、アセチレン性複素環式芳香族化合物中間体８８を得る。アセチレン８８の触媒水素化によって、飽和複素環式芳香族化合物中間体９０を得る。適切なホスホン酸エステルによる９０のホーナー・エモンズのオレフィン化によって、Ｅ−オレフィン９２を得る。その後、そのエステルを加水分解して、レチノイド類似体９４を得ることができる。
【０１５３】
【化３５】
2004510728.tif 000024
【０１５４】
式中のＺがアセチレンであり、Ｌがヘテロアリールである式１の化合物については、スキーム３ｂに示されているように、中間体８８をホーナー・エモンズのオレフィン化条件のもと、適切なホスホン酸エステルで処理することによって、Ｅ−オレフィンを得、その後、加水分解して、レチノイド類似体８１を得ることができる。
【０１５５】
式中のＺがオレフィンであり、Ｌがヘテロアリールである式１の化合物については、中間体８２を還流下、トルエン中のトランス−１，２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理し、その後、ハロ複素環式芳香族化合物を付加させることによって、オレフィン８３を得ることができる。適切なホスホン酸エステルでの８３のホーナー・エモンズのオレフィン化、その後の加水分解によって、レチノイド類似体８５を得る。または、Ｒ２がビニルスルホンであるためには、中間体８２をＤＭＦ中のメチルビニルスルホン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＴＥＡで処理して、ビニルスルホン中間体８７を得る。オレフィン化、その後の加水分解によって、レチノイド類似体８９を得る。または、Ｒ２がビニルスルホンアミドであるためには、中間体８２をＤＭＦ中の〔ジフェニルホスホリル）メチル〕スルホニルカルバミン酸ｔ−ブチルおよびＮａＨで処理することによって、ビニルスルホンアミド中間体９１を得る。９１をジオキサン中のトリブチルスタニルメタンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理することによって、ヒドロキシメチル中間体９３を得る。９３を１，１，１−トリアセトキシ−１，１，１−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンで酸化することによって、アルデヒド９５を得、オレフィン化、その後の加水分解によって、レチノイド類似体９７を得る。
【０１５６】
【化３６】
2004510728.tif 000025
【０１５７】
Ｒが、窒素が直接芳香族環に結合している窒素−複素環式芳香族化合物であるか、または硫黄が直接芳香族環に結合しているチオ−複素環式芳香族化合物である化合物１０８は、スキーム４に記載されている方法によって調製することができる。フッ素置換５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン９８は、２，３−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキシルと２−フルオロトルエン９６とのフリーデル・クラフツ反応によって調製することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルによる９８のベンジル臭素化により１００を得、その後、臭化物１００を２−ニトロプロパンのアニオンで処理することによって、フルオロアルデヒド１０２を製造することができる。非プロトン性溶媒中の塩基性条件下（炭酸カリウム）、加熱しながら窒素複素環式芳香族分子により１０２のフルオロ基を直接置換することによって、中間体１０４を得る。１０４のホーナー・エモンズのオレフィン化によって、エステル中間体１０６を得、エステルの加水分解によって、芳香族環が窒素複素環式芳香族環で置換されている生成物１０８を得る。
【０１５８】
あるいは、極性非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムでチオ−複素環式芳香族化合物を処理し、その後、フルオロアルデヒド１０２を付加させることによって、チオ複素環式芳香族基が芳香族環に直接結合している中間体１０４を得る。前記のように、１０４のホーナー・エモンズのオレフィン化によってエステル中間体１０６を得、その後、エステルの加水分解によって、芳香族環が硫黄複素環式芳香族環で置換された生成物１０８を得る。
【０１５９】
【化３７】
2004510728.tif 000026
【０１６０】
ｍが１であり、Ｒ１２が、炭素またはアリール基によって結合されているヘテロアリール基である化合物１１６は、スキーム５に示されている方法に従って調製することができる。ブロモアルデヒド中間体８４は、前に記載したように、アセタール１１０として保護することができる。ｎ−ＢｕＬｉなどの有機金属試薬で１１０を処理し、その後、ヘテロアリールアルデヒドを付加させることによって、アルコール１１２を得る。水素の存在下での貴金属触媒による触媒水素化によって、ヒドロキシル基とアセタール保護基を両方とも除去して、アルデヒド１１４を得る。適切なホスホン酸エステルでのホーナー・エモンズのオレフィン化、その後のエステルの加水分解によって、化合物１１６を得る。
【０１６１】
あるいは、酸性条件下でアセタールを除去した後、パラジウム触媒下でアリール亜鉛試薬により８４を処理することによって、Ｒが置換アリールであるアルデヒド１１４を得る。適切なホスホン酸エステルによる１１４のホーナー・エモンズのオレフィン化、その後のエステルの加水分解によって、化合物１１６を得る。
【０１６２】
あるいは、ジブロモ中間体８０をＮａＣＮで処理し、その後、有機金属複素環式芳香族試薬と反応させて、１１１を得る。１１１を対応する酸に加水分解し、その後、脱カルボキシル化することによって、中間体１１３を得る。先ずトリメトキシビニルシランによる、次にメチル−４−ブロモベンゾエートによるダブルヘク反応（Ｄｏｕｂｌｅ Ｈｅｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、その後の加水分解によって、レチノイド類似体１１６を得る。
【０１６３】
【化３８】
2004510728.tif 000027
【０１６４】
Ｒ１２が、テトラヒドロナフタレンの芳香族環に直接結合しているヘテロアリール基またはアリール基である化合物１２０は、スキーム６に示されている方法に従って調製することができる。適切なホスホン酸エステルによる８４のホーナー・エモンズのオレフィン化によって、臭化物１１８を得る。パラジウム触媒の存在下で１１８をボロン酸ヘテロアリールまたはボロン酸アリールで処理することによって、ヘテロアリール置換類似体またはアリール置換類似体をそれぞれ得、これをエステル加水分解すると、ヘテロアリール基またはアリール基が芳香族環に直接結合している化合物１２０が得られる。
【０１６５】
【化３９】
2004510728.tif 000028
【０１６６】
式中のＲ３がヒドロキシである式Ｉの化合物は、スキーム７および８に例示されているように調製することができる。テトラロン１２２は、ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノンとトルエンとの縮合によって調製することができる。標準的な試薬を用いて還元し、保護することによって、アセテート１２４を得る。４−ブロモ−エチル−ベンゾエートおよびトリメトキシビニルシランを用いるビス−パラジウムクロスカップリングによって化合物１２６を得、これをフリーラジカル臭素化によって臭化物１２８に変換させることができる。臭化物１２８を適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。
【０１６７】
【化４０】
2004510728.tif 000029
【０１６８】
あるいは、式中のＲ３がヒドロキシである式Ｉの化合物は、スキーム８に例示されているように調製することができる。中間体アセテート１２４を臭素化して、１６６を調製し、その後、２−ニトロプロパンから調製したアニオンで処理して、アルデヒド１６８を得ることができる。ホーナー・エモンズのオレフィン化によって化合物１７０を得、ヒドロキシメチルトリブチルスズとのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングによって、１７２を得る。１７２のＮＢＳ臭素化によって、臭化物１７４を得る。臭化物１７４を適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。
【０１６９】
【化４１】
2004510728.tif 000030
【０１７０】
式中のＲ３がオキソである式Ｉの化合物は、スキーム９および１０に例示されているように調製することができる。酢酸エステル１２６を塩基性条件下で分解し、その後、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて再びエステル化することによって、１７６を得る。デス・マーチン試薬で１７６を酸化することによって、ケトン１７８を得、これをフリーラジカル臭素化によって臭化物１８０に変換させることができる。臭化物１８０を適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、またはｍが１より大きい場合には、適切な炭素求核試薬で同族体化することができる。
【０１７１】
【化４２】
2004510728.tif 000031
【０１７２】
あるいは、式中のＲ３がオキソである式Ｉの化合物は、スキーム１０に例示されているように調製することができる。酸性触媒下でのエチレングリコールによる処理によって、アルデヒド１６８をアセタール１８２として保護し、そのアセテートを塩基性条件下で分解して、アルコール１８４を得ることができる。デス・マーチン試薬での酸化によって、ケトン１８６を得、酸性条件下でのアセタール分解によって、アルデヒド１８８を得る。適切なホスホン酸エステルでのホーナー・エモンズのオレフィン化によって１９０を得、ヒドロキシメチルトリブチルスズとのスティルカップリングによって１９２を得る。ＮＢＳ臭素化によって臭化物１９４を得、これを適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。
【０１７３】
スキーム１１
式中のＲ３がジオールである式Ｉの化合物は、スキーム１１および１２に例示されているように調製することができる。塩基性条件下でのアセテート中間体１２４のけん化によって、アルコール１９６を得、ＰＯＣｌ３およびピリジンでの処理による脱水によって、オレフィン１９８を得る。ＭＣＰＢＡによる１９８のエポキシ化によって２００を得る。そのエポキシドを酸性条件下で開環して、トランス−酢酸ジオールを得、その後、これを塩基性条件下で加水分解して、トランス−ジオール２０２を得る。酸性条件下で２，２−ジメトキシプロパンを用いてこのジオールをジメチルケタール２０４として保護し、その後、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ−ホルミルピペリジンで処理することによってアルデヒド２０６に変換させる。適切なホスホン酸エステルによるアルデヒド２０６のホーナー・エモンズのオレフィン化によって２０８を得、これをフリーラジカル臭素化によって臭化物２１０に変換させることができる。臭化物２１０を適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。
【０１７４】
【化４３】
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【０１７５】
あるいは、式中のＲ３がジオールである式Ｉの化合物は、スキーム１２に例示されているように調製することができる。オレフィン１９８を四酸化オスミウムで処理して、シス−ジオール２１２を得ることができる。２１２をケタール２１４として保護し、その後、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ−ホルミルピペリジンで順次処理することによって、アルデヒド２１６に変換させた。適切なホスホン酸エステルによるホーナー・エモンズのオレフィン化によって２１８を得、脱保護し、その後、ピリジン中の無水酢酸で再び保護してビスアセテート２２０にした。２２０をフリーラジカル臭素化することによって、臭化物２２２を得、これを適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。
【０１７６】
【化４４】
2004510728.tif 000033
【０１７７】
式中のＡがＣＨ２であり、ＢがＣＨ２Ｏである式Ｉの化合物は、スキーム１３に記載されているように調製することができる。塩基性条件下、適切な複素環式芳香族求核試薬（例えば、ピラゾール、およびＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド）で中間体８０を処理することによって、２２４を得る。２２４をトリメトキシビニルシラン、酢酸パラジウム、ＮＭＰ中のトリ−ｏ−トルイルホスフィンで処理することによって、ビニル中間体２２６を得る。２２６をＴＨＦ中の９ＢＢＮでヒドロホウ素化−酸化し、その後、３０％過酸化水素で酸化することによって、ヒドロキシエチル中間体２２８を得る。ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルによる２２８と４−ヒドロキシ安息香酸メチルとのミツノブカップリング、その後のエステルのけん化によって、レチノイド類似体２３０を生じる。
【０１７８】
下記式ＶＩ：
【０１７９】
【化４５】
2004510728.tif 000034
【０１８０】
（式中、ｎおよびｔは１であり、Ｒ１はＣＯ２ＨまたはＣＯ２−アルキルであり、Ｒ２は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−Ｒ１２であり、Ｒ３はＨであり、およびＲ１２はヘテロアリールである）
の化合物を調製する方法もまた提供される。この方法は、下記式ＶＩＩ：
【０１８１】
【化４６】
2004510728.tif 000035
【０１８２】
（式中、Ｇは、脱離基である）
の化合物を求核試薬Ｒ１２−Ｈで処理すること、およびＲがＣＯ２−アルキルのときには、塩基で加水分解することを含む。
【０１８３】
本明細書に開示されている本発明の化合物は、損傷した肺胞の修復および肺胞の区分化を促進するために有用である。それゆえ、本発明の方法を用いて、気腫などの肺疾患を治療することができる。本明細書中に開示されている本発明の化合物を用いる治療方法は、癌および皮膚疾患を治療するために用いることもできる。
【０１８４】
本発明の化合物のレチノイン酸受容体作動薬の選択性は、当業者に知られているリガンド結合アッセイ（Ａｐｆｅｌら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， （１９９２）， ８９， ７１２９； Ｔｅｎｇら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９７）， ４０， ２４４５； Ｂｒｙｃｅら、米国特許第５，８０７，９００号。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）を用いて判定することができる。ＲＡＲ作動薬、詳細には、ＲＡＲγ作動薬での治療は、肺胞基質の修復および区画化を促進することができ、これは、気腫の治療において重要である。好ましくは、本発明の化合物は、約２５ｎｍと約１０００ｎｍとの間の親和力でγ受容体に結合するγ選択的作動薬であり、ＲＡＲα受容体への結合に対して５から１０倍の選択性を示す。γ選択的ではないＲＡＲ作動薬が、気腫の治療において有効であり得ることは、注目すべきである。相互活性化は、遺伝子の転写が、試験される特定のレチノイン酸受容体にリガンドが結合することによって開始される場合、遺伝子の転写を活性化するレチノイドの能力であるが、当技術分野において説明されている方法（Ａｐｆｅｌら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， （１９９２）， ８９， ７１２９； Ｂｅｒｎａｒｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， （１９９２）， １８６， ９７７。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）を用いることによって判定することができる。
【０１８５】
光線または加齢に起因する皮膚疾患の治療および創傷治癒における本発明の化合物の適性は、当技術分野において説明されている方法（Ｍｕｓｔｏｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３７， １３３３（１９８７）； Ｓｐｒｕｇｅｌら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １２９， ６０１， （１９８７）。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）によって決定することができる。当技術分野において説明されている方法（Ｂｏｙｄ， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ８６， ５６８， （１９８９）およびその中の参照；Ｄｏｒａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １９０， ３４， （１９９０）。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）を用いて、アクネまたは乾癬などの皮膚疾患を治療するための本発明の化合物の有用性を判定することができる。最後に、癌を治療するための本発明の化合物の能力も、当技術分野において説明されている方法（Ｓｐｏｒｎら、Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ， （１９７６）， １３３２： Ｈｏｎｇら、“Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ” ｉｎ Ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ： Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｍ． Ｂ． Ｓｐｏｒｎ， Ａ． Ｂ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｄ． Ｓ． Ｇｏｏｄｍａｎ（ｅｄｓ．） Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４， ５７９−６３０。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）によって判定することができる。
【０１８６】
気腫もしくは関連疾病、癌または皮膚疾患を治療または予防するために用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤と組合せて、投与または適用することができる。本発明の化合物は、単独で、または本発明の他の化合物を含む他の薬学的に活性な薬剤と組合せて、投与または適用することができる。本発明の化合物は、それ自体で、または医薬組成物として投与または適用することができる。特定の薬学的調合は、所望の投与方式に依存し、当業者には明らかである。レチノイド作動薬を局所または全身投与するための非常に多数の組成物が当技術分野において知られている。これらの組成物は、いずれも、本発明の化合物で調合されることができる。
【０１８７】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣丸製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤への本発明の化合物の加工を助長する一つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または佐剤を用いて、通常の方法で調合することができる。適切な調合は、選択される投与経路に依存する。
【０１８８】
局所投与のために、本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られているような溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして調合することができる。
【０１８９】
全身用の調合薬には、注射、例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、脊髄内注射または腹腔内注射によって投与するために設計されたもの、ならびに経皮投与、粘膜内投与、経口投与または肺投与のために設計されたものが挙げられる。全身用の調合薬は、気道粘膜の粘液線毛クリアランスを向上させるか、または粘膜の粘度を低下させるさらなる活性薬剤と組合せて製造することができる。これらの活性薬剤には、ナトリウムチャンネル遮断薬、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９０】
注射のために、本発明の化合物は、水溶液中で、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学適合性緩衝液中で調合することができる。この溶液は、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調合用薬剤を含有することができる。
【０１９１】
あるいは、本発明の化合物が粉末形態であって、使用前に、適切なビヒクル、例えばピロゲン非含有滅菌水で構成してもよい。
【０１９２】
粘膜内投与用には、浸透する障壁に適する浸透剤が調合に用いられる。こうした浸透剤は、一般に当技術分野において知られている。
【０１９３】
経口投与用には、本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体を併用することによって、容易に調合することができる。こうした担体によって、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして本発明の化合物を調合することができる。例えば、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体調合薬に適する賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤；顆粒化剤ならびに結合剤といった充填剤が挙げられる。所望とあらば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加することができる。所望とあらば、標準的な技術を用いて、固体剤形に糖衣または腸溶コーティングを施すことができる。経口投与のためにレチノイド作動薬を調合するための方法は、当技術分野において説明されている（例えば、ｔｈｅ ｆｏｒｍｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）， Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ５４ｔｈ Ｅｄ．， ｐ．２６１０， ２０００を参照のこと）。
【０１９４】
例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの、経口液体製剤に適する担体、賦形剤または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油、アルコール、ｐＨ４とｐＨ６との間の弱酸性緩衝剤（例えば、約５．０ｍＭ〜約５０．０ｍＭの間の、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などが挙げられる。加えて、着香剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを添加することができる。
【０１９５】
口腔内投与のための本組成物は、通常の方法で調合された錠剤、ロゼンジなど形態をとることができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、気腫を治療するために、吸入法によって直接肺に投与することもできる（例えば、Ｔｏｎｇら、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９７／３９７４５号；Ｃｌａｒｋら、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９９／４７１９６号を参照のこと。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）。吸入による投与のために、本発明の化合物は多数の異なる装置によって適便に肺に送達されることができる。例えば、適切な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを収容するキャニスターを用いる用量計量吸入器（「ＭＤＩ」）を用いて、本発明の化合物を直接肺に送達することができる。ＭＤＩ装置は、３Ｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ、Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＰｌｏｕｇｈおよびＶｅｃｔｕｒａなどの多数の供給業者から入手できる。
【０１９７】
あるいは、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置を用いて、本発明の化合物を肺に投与することができる（Ｒａｌｅｉｇｈら、Ｐｒｏｃ． Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， （１９９９）， ４０， ３９７を参照のこと。これは、参照として本明細書に組み入れられる）。ＤＰＩ装置は、容器内部でガスを爆発させて、後で患者が吸引することができるドライパウダーの雲を生じるなどのメカニズムを典型的には用いる。ＤＰＩ装置も当技術分野においてよく知られており、例えば、Ｆｉｓｏｎｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＱｄｏｓｅおよびＶｅｃｔｕｒａを含む多数の供給業者から購入することができる。よく知られている変型は、１回分以上の治療量を送達することができる多重用量型ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）である。ＭＤＤＰＩ装置は、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＩＶＡＸ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａおよびＶｅｃｔｕｒａなどの会社から入手できる。例えば、吸入器または注入器内で使用するために、本発明の化合物と、これらのシステムに適するパウダー基剤、例えばラクトースまたはデンプンなどとのパウダーミックスが入っている、ゲラチンのカプセルおよびカートリッジを調合することができる。
【０１９８】
本発明の化合物を肺に送達するために用いることができる装置のもう一つのタイプは、例えば、Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが供給している液体スプレー装置である。液体スプレーシステムでは、極めて小さい噴口を利用して、液体調合薬をエーロゾル化し、その後、これを肺に直接吸入させることができる。
【０１９９】
一つの好ましい態様では、噴霧装置を用いて、本発明の化合物を肺に送達する。噴霧器は、例えば、超音波エネルギーを利用して、容易に吸入することができる微粒子を形成することにより、液体調合薬からエーロゾルを生じる（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， （１９９９）， ｕ， Ｓｕｐｐｌ． ２， ９６を参照のこと。これは、参照として本明細書に組み入れられる）。噴霧器の例には、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｌｔｄ．（Ａｒｍｅｒら、米国特許第５，９５４，０４７号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎら、米国特許第５，９５０，６１９号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎら、米国特許第５，９７０，９７４号を参照のこと。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）、ＡｖｅｎｔｉｓおよびＢａｔｅｌｌｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって供給されている装置が挙げられる。
【０２００】
もう一つの好ましい態様では、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エーロゾル装置を用いて、本発明の化合物を肺に送達する。ＥＨＤエーロゾル装置は、電気エネルギーを利用して、薬物の溶液または懸濁液をエーロゾル化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓら、米国特許第４，７６５，５３９号；Ｃｏｆｆｅｅ、米国特許第４，９６２，８８５号；Ｃｏｆｆｅｅ、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９４／１２２８５号；Ｃｏｆｅｅ、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９４／１４５４３号；Ｃｏｆｅｅ、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９５／２６２３４号；Ｃｏｆｅｅ、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９５／２６２３５号；Ｃｏｆｅｅ、ＰＣＴ出願、国際公開公報第９５／３２８０７号を参照のこと。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）。本発明の調合の化合物の電気化学的特性は、ＥＨＤエーロゾル装置で本化合物を肺に送達するときに最適化するための重要なパラメータであり、こうした最適化は、当業者によって日常的に行われている。ＥＨＤエーロゾル装置は、既存の肺送達技術より有効に薬物を肺に送達することができる。本発明の化合物を肺内に送達する他の方法は、当業者に知られているであろうし、本発明の範囲内である。
【０２０１】
噴霧器、液体スプレー装置およびＥＨＤエーロゾル装置での使用に適する液体調合薬は、典型的に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンなどの液体である。場合により、別の材料を添加して、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエーロゾル特性を変化させてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エーロゾル装置内での使用に適する薬物の溶液または懸濁液を調合する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，５５６，６１１号を参照のこと。これらは、参照として本明細書に組み入れられる）。
【０２０２】
本発明の化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を含有する、坐剤または停留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）などの直腸または膣用組成物に調合することもできる。
【０２０３】
前に記載した調合薬に加えて、本発明の化合物は、デポ製剤として調合することもできる。こうした持続性調合薬は、移植（例えば、皮下にまたは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて調合することができ、あるいはわずかに可溶性の誘導体、例えば、わずかに可溶性の塩として調合することができる。
【０２０４】
あるいは、他の薬学的送達系を用いることができる。リポソームおよび乳剤は、本発明の化合物を送達するために用いることができる送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を用いることもできるが、通常はより大きな毒性という犠牲をはらうこととなる。本発明の化合物は、制御放出系で送達することもできる。一つの態様では、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．， （１９８７）， ｕ， ２０１； Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ， （１９８０）， ｕ， ５０７； Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， （１９８９）， ３２１， ５７４）。もう一つの態様では、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ， Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９８３）， ２３， ６１を参照のこと。Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）， ２２８， １９０； Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， （１９８９）， ２５， ３５１； Ｈｏｗａｒｄら、（１９８９）， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１， １０５も参照のこと）。さらにもう一つの態様において、制御放出系は、本発明の化合物の標的、例えば、肺の付近に配置することができ、それゆえ、全身用量の一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， 上記， ｖｏｌ． ２， ｐｐ．１１５（１９８４）を参照のこと）。他の制御放出系を用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， （１９９０）， ２４９， １５２７を参照のこと）。
【０２０５】
本発明の化合物が酸性である場合、本発明の化合物は、上記調合薬のいずれにも、遊離酸、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物として含有されうる。薬学的に許容される塩は、遊離酸の活性を保持しており、塩基との反応によって調製することができる。薬学的に許容される塩には、哺乳動物に投与するために、当技術分野において知られているレチノイン酸のあらゆる知られている適切な塩が含まれる。薬学的塩は、対応する遊離酸形態より水性溶媒および他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。同様に、本発明の化合物は、上記調合薬のいずれにも、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして含有されうる。好ましいプロドラッグには、芳香族エステル、ベンジルエステルおよび低級アルキルエステル、例えばエチル、シクロペンチルなどの加水分解可能なエステル誘導体が挙げられる。他のプロドラッグは、薬学当業者に知られている。
【０２０６】
本発明の化合物またはその組成物は、一般に、所期の目的を達成するために充分な量で用いられる。この量が投与方法に依存することは理解される。
【０２０７】
気腫、癌または皮膚疾患を処置または予防するための使用については、本発明の化合物またはその組成物は、治療に有効な量で投与または適用される。全身投与のための本発明の化合物の治療に有効な量は、本明細書中に提供されている詳細な開示の中で見出すことができる。
【０２０８】
本発明の化合物の薬物動態学的プロファイルは、線形薬物速度論を用いて予測可能であり、説明することができる。重要なことに、当業者は、ヒトにおける本発明の化合物の薬物動態を容易に判定することができる。当業者は、当技術分野において説明されている手順を用いて、本発明の化合物を１回経口投与した後、一定範囲の基準薬物動態学的パラメータを決定することができる（例えば、Ｋｈｏｏら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ， （１９８２）， ２２， ３９５； Ｃｏｌｂｕｒｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ， Ｐｈａｒｍ， （１９８３）， ２３， ５３４； Ｃｏｌｂｕｒｎら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ， （１９）， ２３， ６８９を参照のこと）。当業者は、当技術分野において説明されている手順に従って、複数回投与した後、これらの薬物動態学的パラメータの値を測定して、本発明の化合物の誘導および蓄積がこれらの状況下で生じるか否かを判定することもできる（Ｂｒａｚｚｅｌら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ．， （１９８３）， ２４， ６９５； Ｌｕｃｅｋら、Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， （１９８５）， １０， ３８）。当業者は、上記手順とともに動物モデル投薬データによって決定された薬物動態学的パラメータを用いて、哺乳動物（好ましくは、ヒト）において気腫、癌または皮膚疾患を治療するために必要な本発明の化合物の適切な全身投薬濃度を概算することができる。
【０２０９】
投薬量および投薬間隔を個別に調整して、治療効果を維持するために充分な本発明の化合物の血漿中濃度を生じることができる。注射による投与のための患者用量は、０．１μｇ〜約１０．０ｍｇ、好ましくは約１．０μｇと約１．０ｍｇとの間、さらに好ましくは約１００．０μｇと約３００．０μｇとの間の範囲である。治療に有効な血漿中濃度は、１日１回量または各日複数回の用量を投与することによって達成することができる。
【０２１０】
投与される本発明の化合物の量は、数ある因子の中でも治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存する。例えば、用量は、１回の投薬、複数回の適用または制御放出によって、医薬組成物で送達することができる。投薬は、間欠的に繰り返すことができ、単独でまたは他の薬物と組合せて行うことができ、また、気腫の有効な治療に必要な限り継続する。
【０２１１】
好ましくは、本明細書に記載されている本発明の化合物の治療に有効な用量は、実質的な毒性を生じることなく治療の恩恵をもたらす。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて判定することができ、当業者はそれを容易に確認することができる。有毒作用と治療効果の間の用量比が治療係数である。本発明の化合物は、好ましくは、他のレチノイド作動薬と比較した際、気腫、癌または皮膚疾患の治療において特に高い治療係数を示す。本明細書に記載されている本発明の化合物の用量は、好ましくは、循環濃度がほとんどまたはまったく毒性を伴わない有効量を含む範囲内である。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化しうる。正確な調合、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５， Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈ．１， ｐ．１を参照のこと）。例えば、本発明の化合物の治療に有効な量は、経口的にまたは直接肺に投与することができる。
【０２１２】
本発明の化合物および組成物の調製法を詳細に説明する以下の実施例を参照することにより、本発明の意味をさらに明確にする。本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対して多くの変更を加えることができることは、当業者には明らかである。
【０２１３】
実施例１：本発明の化合物の経口用調合薬
表２は、錠剤形の本発明の化合物についての成分を提供するものである。
【０２１４】
【表２】
2004510728.tif 000036
【０２１５】
均質混合物が形成されるまで、有効成分（すなわち、本発明の化合物）をラクトースと混合した。残りの成分をそのラクトース混合物とよく混合し、その後、１分割錠にプレスした。
【０２１６】
実施例２：本発明の化合物の経口用調合薬
気腫の治療に適する本発明の化合物のカプセル剤は、表３に提供する成分を用いて製造することができた。
【０２１７】
【表３】
2004510728.tif 000037
【０２１８】
上記成分をよく混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２１９】
実施例３：本発明の化合物の懸濁液状調合薬
【０２２０】
【表４】
2004510728.tif 000038
【０２２１】
表４に列挙した上記成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【０２２２】
実施例４：本発明の化合物の注射用調合薬
【０２２３】
【表５】
2004510728.tif 000039
【０２２４】
表５に列挙した上記成分を混合して、注射用調合薬を生成した。
【０２２５】
実施例５：本発明の化合物の注射用調合薬
【０２２６】
【表６】
2004510728.tif 000040
【０２２７】
上記成分を混合して、注射用調合薬を生成した。
【０２２８】
実施例６：本発明の化合物の経鼻用調合薬
【０２２９】
【表７】
2004510728.tif 000041
【０２３０】
上記成分を混合して、経鼻投与用の懸濁剤を生成した。
【０２３１】
実施例７：本発明の化合物の吸入用調合薬
【０２３２】
【表８】
2004510728.tif 000042
【０２３３】
溶媒を一切蒸発させずに本発明の化合物を１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンに注意深く溶解し、得られた溶液を濾過して、シール容器内で保管した。得られた溶液および噴射剤ガスは、当業者に知られている方法を用いて、表８に示したパーセンテージで、投薬用エーロゾル缶に導入することができる。スプレー発射１回あたり１００μｇと３００μｇとの間を発射するように設計されている計量バルブを利用して、正確な用量の本発明の化合物を送達することができた。
【０２３４】
実施例８：本発明の化合物の吸入用調合薬
【０２３５】
【表９】
2004510728.tif 000043
【０２３６】
Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ ４０は、ＢＡＳＦ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入することができる。他の乳化剤またはソリュータイザーも当業者に知られており、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ ４０の代わりに水性溶媒に添加することができる。本発明の化合物、乳化剤、１，２−プロピレングリコールおよび水を混合して、溶液を生成した。上記の液体調合薬は、例えば、適切なキャリヤガス（例えば、窒素または二酸化炭素）を用いて加圧ガスエアゾールの形態で用いることができた。
【０２３７】
実施例９：本発明の化合物のＥＨＤ用調合薬
【０２３８】
【表１０】
2004510728.tif 000044
【０２３９】
本発明の化合物、乳化剤、ポリエチレングリコールおよび水を混合して、溶液を生成した。上記液体調合物は、当技術分野において知られている典型的なＥＨＤ装置に用いることができた。
【０２４０】
実施例１０：本発明の化合物によるラットの肺における肺胞修復の測定
本発明の化合物は、エラスターゼ誘発気腫のラットモデルにおいて、肺胞修復に対するそれらの効果について評価することができた（Ｍａｓｓａｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ， １９９７， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ６： ６７５； Ｍａｓｓａｒｏら、米国特許第５，９９８，４８６号）。好ましくは、動物を約８つの処置群に分けた。膵臓エラスターゼ（ブタ由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）約２Ｕ／１ｇ体重の点滴注入１回によって、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに肺の炎症および肺胞の損傷を誘発することができた。
【０２４１】
動物を、通常の経口用量範囲（好ましくは、約１０．０ｍｇ／ｋｇと０．０００１ｍｇ／ｋｇとの間）でのＣａｐｍｕｌ中で調製した本発明の化合物で処置することができ、損傷の２１日後に１日１回の経口投薬を開始した。対照群を、エラスターゼで誘発し、２１日後から１４日間、ビヒクル（Ｃａｐｍｕｌ溶液）で処置した。最終投薬の２４時間後、深麻酔のもと、瀉血によって動物を犠牲に供した。分析のため、瀉血時に血液を回収した。
【０２４２】
一定速度（１ｍｌ／体重１ｇ／分）での気管内点滴注入によって、肺を１０％中性緩衝ホルマリンで鼓張させた。肺を切除し、処理の前に２４時間、固定液に浸漬した。肺胞の測定は、ラット１匹あたり肺４領域で行った。処置群あたりの平均値を、エラスターゼ＋ビヒクルでの処置群に対して、ラット１匹あたりの平均面積をラット全８匹について合計することによって決定することができた。一部のケースでは、一つの処置群の中でのラットの間の変動が、その群の平均に対して大きすぎて、統計的に有意でありえなかった。標準的な方法を用いて、パラフィン切片５μｍを調製することができた。切片は、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。コンピュータ形態測定分析を行って、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した。
【０２４３】
確立されている手順を用いてラット血漿中に含有されるトリグリセリドの定量を行うことができた。簡単に言えば、トリグリセリド／ＧＰＯキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＃１４８８８７２）の製造業者によって記載された用法に従って、リパーゼおよびグリセロキナーゼで血漿を順次処理することによって、血漿トリグリセリドをジヒドロキシアセトンおよび過酸化水素に変換させることができた。過酸化水素を、日立９１１化学分析装置で比色定量することができた。ラットにおける正常トリグリセリド濃度は、約７５ｍｇ／ｄｌと約１７５ｍｇ／ｄｌとの間である。トリグリセリド値は、毒性の適便な尺度である。
【０２４４】
以下の実施例は、表１に図示した多数の化合物を含む、本発明の特定の化合物の合成を説明する。
【０２４５】
実施例１１：（Ｅ）−４−〔２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０２４６】
【化４７】
2004510728.tif 000045
【０２４７】
工程Ａ：２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルへキサンの調製
ＨＣｌガスを、ガス拡散管を通してバブリングすることによって、エタノール３００ｍＬ中の２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール１００ｇ（６８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を３時間かけて室温から６０℃にゆっくりと温めた。反応混合物を湿潤氷浴内で冷却し、白色の固体を濾過して除去した。その固体を水および冷エタノールで洗浄し、その後、乾燥して、２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルへキサン６５．２ｇ（６５％）を得た（Ｍ＋＝１８１）。
【０２４８】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０２４９】
【化４８】
2004510728.tif 000046
【０２５０】
ジクロロメタン１００ｍＬ中の２−ブロモトルエン２０ｇ（１１７ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン１４．４ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）との溶液に、塩化アルミニウム１．５６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流下加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、ヘキサン１５０ｍＬで希釈して、１ＮのＨＣｌ　１００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水性層をヘキサンで抽出した。混合有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルのパッドを通す濾過によって生成物を精製し、２−ブロモ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２３．９ｇ（８７％）を固体として生じた。（融点：８１．１〜８５℃）。
【０２５１】
工程Ｃ：２−ホルミル−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０２５２】
【化４９】
2004510728.tif 000047
【０２５３】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）２２．２ｍＬ（３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、Ｎ−ホルミルピペリジン３．９５ｍＬ（３５．５ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の２−ブロモ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ドライアイス／アセトン浴内で冷却した。３０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液３０ｍＬをその反応混合物に添加した。その反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離（ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン３．５ｇ（８５％）を得た（融点：８２．４〜８４．１℃）。
【０２５４】
２−ホルミル−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの別調製
シアン化銅（Ｉ）２８．９ｇ（３２２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン２７０ｍＬ中の２−ブロモ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２２．７ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）に添加した。その反応混合物を１７５℃で加熱した。１６時間後、その混合物を室温に冷却し、１０％水酸化アンモニウム水溶液４００ｍＬで処理した。その反応混合物を濾過して塩を取出し、その固体を熱酢酸エチルで抽出した。併せた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルのパッドを通す勾配溶離（ヘキサン〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−シアノ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１８ｇ（９５％）を得た（Ｍ＋＝２２７）。
【０２５５】
−７８℃に冷却したジクロロメタン２８０ｍＬ中の２−シアノ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１８．７ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ）１２３ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を撹拌し、放置して徐々に室温に温めた。１６時間後、その反応混合物に、酢酸３０ｍＬを滴加し、続いて水１５０ｍＬで処理した。有機相を分離し、ヘキサン２００ｍＬで希釈して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ホルミル−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１１．８ｇ（６３％）を得た。
【０２５６】
工程Ｄ：４−〔（Ｅ）−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０２５７】
【化５０】
2004510728.tif 000048
【０２５８】
０℃でトルエン８０ｍＬ中の４−メチルカルボキシルベンジルホスホン酸ジメチル３．５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ペンチレート（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． ）７．６ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、トルエン２０ｍＬ中の２−ホルミル−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応液を撹拌させておいて、室温に温めた。１６時間後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ　５０ｍＬに注入して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン１００ｍＬとともに撹拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメチルアルコール１００ｍＬとともに撹拌し、生成物を濾過して取出して、４−〔（Ｅ）−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２．３２ｇ（６４％）を得た（Ｍ＋＝３６２）。
【０２５９】
工程Ｅ：４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０２６０】
【化５１】
2004510728.tif 000049
【０２６１】
四塩化炭素２０ｍＬ中の（Ｅ）−４−〔２−（３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．６４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）と、過酸化ベンゾイル０．０３３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を高光度灯のもと、還流下で加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注入した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をメチルアルコールとともに撹拌して、４−〔２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．８８ｇ（７２％）を得た（Ｍ＋＝４４０）。
【０２６２】
実施例１２：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸（６）の調製
【０２６３】
【化５２】
2004510728.tif 000050
【０２６４】
Ｎ−メチルピロリジン１５ｍＬ中の（Ｅ）−４−〔２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）とピラゾール０．６５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンとともに撹拌し、生成物を濾過して取出して、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．６ｇ（８３％）を得た（Ｍ＋＝４２９）。
【０２６５】
エチルアルコール３００ｍＬ中の４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２７．６ｇ（６４．４ｍｍｏｌ）と２Ｎの水酸化ナトリウム９７ｍＬ（１９３ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で加熱した。１時間後、その反応混合物を室温に冷却し、水９００ｍＬで希釈した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を濾過によって単離して、水およびペンタンで洗浄し、乾燥させて、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸６（融点＝２４６．５〜２４８℃）２５．９ｇ（９７％）を得た。
【０２６６】
ピラゾールの代わりに、ピロール、４−メチルピラゾール、１，２，４−トリアゾール、モルホリン、２−ピロリドン、３，５−ジメチルピラゾール、δ−バレロラクトン、２−メチルイミダゾールおよび４−メチルイミダゾールを用いたことを除き、上記実施例に記載したとおりに進めて、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピロール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸７、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸２０、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸３９、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−モルホリン−４−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１３８、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１３９、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１４３、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１４６、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１４９および４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（４−メチルイミダゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５０をそれぞれ得た。
【０２６７】
実施例１３：４−〔（Ｅ）−２−（３−ブチルチオメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０２６８】
【化５３】
2004510728.tif 000051
【０２６９】
ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル４４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム４１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）と１−ブタンチオール１８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）との溶液を加熱して、還流させた。４０分後、その反応混合物を室温に冷却し、その後、水で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（３−ブチルチオメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２６３ｍｇ（５８％）を得た。
【０２７０】
この上記化合物をメチルアルコール１０ｍＬおよび１ＮのＬｉＯＨ　５ｍＬに取り、加熱して、還流させた。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈して、濃ＨＣｌで酸性化した。その混合物をエチルエーテルで抽出し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、４−〔（Ｅ）−２−（３−ブチルチオメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸２００ｍｇ（７８％）を得た（Ｍ＋＝４５６）。
【０２７１】
１−ブタンチオールの代わりに、フルフリルメルカプタン、１−メルカプト−２，３−プロパンジオール、１−メルカプト−２−メチルブタン、シクロペンチルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、３−メチルブチルメルカプタン、２−ジエチルアミノエチルメルカプタン、２−シクロヘキシルアミノエチルメルカプタン、２−メルカプトピリミジン、プロピルメルカプタン、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−チオール、５−メルカプト−１−メチルテトラゾール、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール、２−メルカプトチアゾリンおよび２−メルカプトベンゾチアゾールを用いたことを除き、上記実施例に記載したとおり進めて、８、９、３、４、１３、１４、１６、１７、１８、１９，２１、２２、２３、２５、３２、３４および３５をそれぞれ得た。
【０２７２】
実施例１４：２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０２７３】
【化５４】
2004510728.tif 000052
【０２７４】
ＮａＨ　８４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％）を１０ｍｇずつ用い、１０分かけて、２−ホルミル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン３５０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−カルボメトキシベンジルホスホン酸ジエチル５４１ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）との０℃、３Ｍテトラヒドロフラン溶液を処理した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、メタノールで研和して、２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル３３０ｍｇ（５４％）を得た。
【０２７５】
２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル３１５ｍｇ（．８２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１４７ｍｇ、および四塩化炭素６ｍＬ中の過酸化ベンジル１０ｍｇのスラリーを加熱して還流させ、タングステンフィラメント太陽灯からの照射に１．５時間暴露した。その後、その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中２％の酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２４７ｍｇ（６５％）を得た。
【０２７６】
２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル２３１ｍｇ（．５０３ｍｍｏｌ）と、ピラゾール１２０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピロリジン１．５ｍＬとの混合物を６時間、１２５℃に加熱した。得られたスラリーを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル２０７ｍｇ（９２％）を得た。
【０２７７】
２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１９９ｍｇ（．４４６ｍｍｏｌ）と、エタノール１．５ｍＬと、水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液１ｍＬとのスラリーを１６時間撹拌した。その混合物を塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残留物１４５ｍｇをメタノール中で研和して、２−フルオロ−４−〔（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸４７　８５ｍｇ（４４％）を得た。
【０２７８】
実施例１５：５−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２７９】
【化５５】
2004510728.tif 000053
【０２８０】
ＮａＨ　７６ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％）を５ｍｇずつ用い、１０分かけて、０℃で、２−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン４３４ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）と（５−カルボエトキシチオフェン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル４９４ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）との３Ｍテトラヒドロフラン溶液を処理した。その後、そのスラリーを室温で２時間撹拌した。その後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールで研和して、４５を得た。
【０２８１】
実施例１６：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０２８２】
【化５６】
2004510728.tif 000054
【０２８３】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム６３ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の混合物に２−メトキシエタノール１１０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化カリウム１６ｍｇ（．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−３０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル４３４ｍｇ（．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を放置して、ゆっくりと室温に温めた。５時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１３％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８４】
上記の生成物をメチルアルコール１０ｍＬおよび１ＮのＬｉＯＨ　５ｍＬに取った。その反応混合物を加熱して、還流させた。４時間後、反応混合物を室温に冷却して、水およびエチルエーテルで希釈し、その後、濃ＨＣｌで酸性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出して、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸５（融点＝５５．９〜５８．２℃）５０ｍｇ（１２％）を得た。
【０２８５】
実施例１７：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０２８６】
【化５７】
2004510728.tif 000055
【０２８７】
工程Ａ：２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの調製
【０２８８】
【化５８】
2004510728.tif 000056
【０２８９】
ジクロロメタン１００ｍＬ中の３−フェニル−１−プロパノール１４ｇ（１０３ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン１８．２ｇ（１２３ｍｍｏｌ）との溶液に塩化アルミニウム１５ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アルミニウムの添加が完了した後、その反応液を加熱して、還流させた。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍＬを、続いて１ＮのＨＣｌ　１００ｍＬを添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出して、混合有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１３．４５ｇ（５３％）を得た。
【０２９０】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの調製
【０２９１】
【化５９】
2004510728.tif 000057
【０２９２】
０℃で四塩化炭素１００ｍＬ中の２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１２．３ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に極微量の鉄粉を添加し、続いて、四塩化炭素８０ｍＬ中の臭素８．７６ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で４．５時間後、その反応混合物を室温に温めた。室温で３時間後、反応混合物を氷水に注入し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１０．２ｇ（６３％）を得た。（Ｍ＋＝３２４）。
【０２９３】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの調製
【０２９４】
【化６０】
2004510728.tif 000058
【０２９５】
ジメチルホルムアミド８０ｍＬ中の２−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１０．２ｇ（３１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール９．４６ｇ（１３８．８ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１０．４６ｇ（６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離：１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン９．１７ｇ（６６％）を生じた。
【０２９６】
工程Ｄ：２−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの調製
【０２９７】
【化６１】
2004510728.tif 000059
【０２９８】
Ｎ−メチルピロリジン７０ｍＬ中の２−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン９．０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（Ｉ）７．３６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。得られた塩を濾過によって除去して、熱酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出して、併せた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離：３〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン４．８ｇ（６１％）を得た。
【０２９９】
工程Ｅ：２−ホルミル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの調製
【０３００】
【化６２】
2004510728.tif 000060
【０３０１】
−７８℃でジクロロメタン４０ｍＬ中の２−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン４．６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ）１７．９ｍＬ（１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を撹拌し、放置して、ゆっくりと室温に温めた。１６時間後、酢酸を一滴ずつ添加し、続いて水およびジクロロメタンを添加した。有機画分を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離：４〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン２．４８ｇ（５３％）を得た。（Ｍ＋＝３８９）。
【０３０２】
２−ホルミル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンの別調製
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の２−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１４ｇ（３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）２４．９ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）を、注射器によって添加した。その反応混合物をこの条件で１時間撹拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のＮ−ホルミルピペリジン７ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）の溶液で反応を停止させた。得られた溶液をさらに３０分間撹拌し、その時、ＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍＬで反応を停止させた。その反応混合物を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル（勾配溶離：３０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１１．１ｇ（９０％）を得た。（Ｍ＋＝３８６）。
【０３０３】
工程Ｆ：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチルの調製
【０３０４】
【化６３】
2004510728.tif 000061
【０３０５】
０℃でジメチルスルホキシド２０ｍＬ中の２−ホルミル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン０．８５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中の４−メチルカルボキシベンジルホスホン酸ジメチル６．２５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、ジメチルスルホキシド１０ｍＬ中の４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３．５時間後、その反応混合物を氷に注入した。その水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのショートプラグを通すクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル４．２２ｇ（７８％）を得た（融点：７３．２〜７６．５℃）。
【０３０６】
工程Ｇ：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチルの調製
【０３０７】
【化６４】
2004510728.tif 000062
【０３０８】
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル４．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）８ｍＬ（８．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル２．６７ｇ（８５％）を得た（融点＝１０９〜１１５．５℃）。
【０３０９】
工程Ｈ：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３１０】
【化６５】
2004510728.tif 000063
【０３１１】
メチルアルコール１０ｍＬ中の４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル２７．０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ　５ｍＬを添加した。その反応混合物を加熱して、還流させた。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、濃ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１２（融点：２１２．８〜２１３．２℃）２００ｍｇ（７６％）を得た。
【０３１２】
３−ヒドロキシプロピルベンゼンの代わりに２−ヒドロキシエチルベンゼンを用いたことを除き、上記実施例に記載したとおりに進めて、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（２−ヒドロキシエチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸３１を得た。
【０３１３】
実施例１８：４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−メトキシ−プロピル｝）５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３１４】
【化６６】
2004510728.tif 000064
【０３１５】
ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル３９０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）に０℃でヨウ化メチル４８０ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、水素化ナトリウム（６０％油分散液）３８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（６％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２００ｍｇを得た。この材料をメチルアルコール１０ｍＬおよび１ＮのＬｉＯＨ　５ｍＬに取り、加熱して、還流させた。２時間後、その反応液を室温に冷却し、水で希釈して、濃ＨＣｌで酸性化した。その反応液を酢酸エチルで抽出して、有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン／０．５％酢酸）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−メトキシプロピル）−５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１１　１００ｍｇにした。
【０３１６】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いたことを除き、上記実施例にあるとおりに進めて、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−エトキシプロピル｝−５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１０を得た。
【０３１７】
実施例１９：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピリミジン−２−イルチオプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３１８】
【化６７】
2004510728.tif 000065
【０３１９】
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン１．３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）と２−メルカプトピリミジン５５０ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で撹拌した。４８時間後、その反応混合物をブラインに注入し、酢酸エチルで抽出して、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２０】
精製した材料をメチルアルコール２０ｍＬおよび１ＮのＬｉＯＨ　１０ｍＬに取り、加熱して、還流させた。１時間後、その反応混合物を冷却し、減圧下でメタノールを除去した。その溶液を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離：１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その生成物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピリミジン−１−イルチオプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸２４（融点＝１７７〜１７７．５℃）１６０ｍｇ（５５％）を得た。
【０３２１】
２−メルカプトピリミジンの代わりに５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールを用いたことを除き、上記のとおりに進めて、４−（（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔３−（５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝ビニル）安息香酸２８を得た。
【０３２２】
（Ｅ）−４−〔２−（３−｛３−ヒドロキシプロピル｝−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの代わりに（Ｅ）−４−〔２−（３−｛２−ヒドロキシエチル｝−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルを用いたことを除き、上記のとおりに進めて、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピリミジン−２−イルチオメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸２６および４−（（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔３−（５−メチル−〔１，３，４〕チアジアゾール−２イルスルファニル）−エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝ビニル）安息香酸２７を得た。
【０３２３】
実施例２０：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３２４】
【化６８】
2004510728.tif 000066
【０３２５】
０℃でジクロロメタン２０ｍＬ中の４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチル２１０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．０８３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３時間後、その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグを通すクロマトグラフィーによって精製した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中のその生成物の混合物に、０℃でテトラヒドロフラン５ｍＬ中の１８−クラウン−６　６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とカリウム−ｔ−ブトキシド２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。その反応混合物を撹拌し、放置して、一晩、室温に温めた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を分離して、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をメチルアルコール１０ｍＬおよび１ＮのＬｉＯＨ　５ｍＬに溶解した。その反応混合物を還流温度で加熱した。１．５時間後、反応液を室温に冷却し、水で希釈して、１ＮのＨＣｌで酸性化した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸３０（融点＝１８１．５〜１８２．５℃）８４ｍｇ（２４％）を得た。
【０３２６】
ピラゾールの代わりにピロール、３−アミノプロパン、４−ブロモピラゾール、３−メチルピラゾール、４−メチルピラゾールおよびテトラゾールを用いたことを除き、上記実施例にあるとおりに進めて、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−ピロール−１−イルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸３６、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−プロピルアミノプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸３３、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔３−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−プロピル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１３０、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔３−（３−メチルピラゾール−１−イル）−プロピル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１３１、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−プロピル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１３５、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−テトラゾール−３−イル）−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１４１、および４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−テトラゾール−１−イル）−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１４２をそれぞれ得た。
【０３２７】
４−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチルの代わりに４−｛（Ｅ）−２−〔３−（２−ヒドロキシエチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸メチルを用いたことを除き、ピラゾール、４−メチルピラゾール、４−ブロモピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、３−メチルピラゾールおよび３，５−ジメチルピラゾールを用い、上記実施例にあるとおりに進めて、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸２９、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸３８、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔２−（４−ブロモピラゾール−１−イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸１３４、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔２−（イミダゾール−１−イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸１３２、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸１３６、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸１４０、および４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−〔２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］ビニル｝安息香酸１４７をそれぞれ得た。
【０３２８】
実施例２１：３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３２９】
【化６９】
2004510728.tif 000067
【０３３０】
工程Ａ
四塩化炭素８４ｍＬ中の２−ブロモ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１２．０ｇ（２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．５９ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル０．３１０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。これを加熱して４０分間還流させ、その後、室温に冷却した。冷却した溶液に石油エーテル１７０ｍＬを添加して、その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１７．３ｇを得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３３１】
工程Ｂ
ナトリウム０．９８１ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解した。この溶液に２−ニトロプロパン４．９４ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エタノール７５ｍＬ中の粗２−ブロモ−３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１７．３ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、この混合物を真空下で濃縮し、その後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、ブラインで順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、勾配溶離（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）によるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド７．６３ｇ（６１％）を得た（融点＝１１３．９〜１１４．３℃）。
【０３３２】
実施例２２：３−（２−トリメチルシリルエチニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３３３】
【化７０】
2004510728.tif 000068
【０３３４】
ジメチルホルムアミド９５ｍＬ中の３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド６．９７ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン４．６６ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）と、ジクロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）７００ｍｇ（０．９９７ｍｍｏｌ）と、ヨウ化第一銅３５０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）との溶液を２．５時間、４５℃に加熱して、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのパッドを通す濾過によって生成物を精製し、３−（２−トリメチルシリル−エチニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド７．２３ｇ（９８％）を得た（融点＝７８．４〜８２．０℃）。
【０３３５】
実施例２３：３−エチニル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３３６】
【化７１】
2004510728.tif 000069
【０３３７】
メタノール１５０ｍＬ中の３−（２−トリメチルシリル−エチニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド７．２１ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム６．３８ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル（３％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−エチニル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド４．０４ｇ（７３％）を得た（融点＝９４．０〜９４．６℃）。
【０３３８】
実施例２４：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０３３９】
【化７２】
2004510728.tif 000070
【０３４０】
工程Ａ：５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルエチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３４１】
【化７３】
2004510728.tif 000071
【０３４２】
ジメチルホルムアミド１２ｍＬ中の３−エチニル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．４００ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）と、２−ブロモピリミジン０．２７８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０５３ｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化第一銅０．０２６ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）との溶液を３時間、４５℃に加熱し、室温に冷却して、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル（２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルエチニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．３７２ｇ（７０％）を得た。（Ｍ＋＝３１８）。
【０３４３】
工程Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０３４４】
【化７４】
2004510728.tif 000072
【０３４５】
テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中の６０％ＮａＨ　０．０５７ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ　２．５ｍｌ中の４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル０．１８０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で撹拌した。２０分後、ＴＨＦ　３ｍｌ中の３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．１８２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応液を室温で撹拌した。１時間２０分後、１Ｍの塩酸６ｍｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０５５ｇ（２１％）を得た（Ｍ＋１＝４５１）。
【０３４６】
工程Ｃ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０３４７】
【化７５】
2004510728.tif 000073
【０３４８】
１ＭのＬｉＯＨ　２．５ｍｌとエチルアルコール５ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０５５ｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、還流させた。５５分後、その反応液を室温に冷却し、１Ｍの塩酸４ｍｌで酸性化した。その水溶液をエチルエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下でストリップして、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イル）エチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５９（Ｍ＋＝４３６）０．０５４ｇ（９９％）を得た。
【０３４９】
実施例２５：５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−ピリミジン−２−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３５０】
【化７６】
2004510728.tif 000074
【０３５１】
エタノール２０ｍＬ中の３−（２−（２−ピリミジル）エチニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．３６２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上１０％パラジウム０．０６０ｇを添加し、その懸濁液を４０ｐｓｉの水素ガスのもとで３時間、振盪した。得られた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−（２−ピリミジル）エチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２５１ｇ（６８％）を得た（融点＝７８．０〜８４．５℃）。
【０３５２】
２−ブロモ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−チアゾールを用いることによって、２−ホルミル−３−〔２−（チアゾール−２−イル）エチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンを得た。
【０３５３】
実施例２６：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３５４】
【化７７】
2004510728.tif 000075
【０３５５】
工程Ａ：エチル−４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝ベンジルエステルの調製
ＮａＨ　３０ｍｇ（．７６８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％）を５ｍｇずつ用い、１０分かけて、２−ホルミル−３−〔２−（チアゾール−２−イル）エチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン２２９ｍｇ（．６９９ｍｍｏｌ）および４−カルボエトキシベンジルホスホン酸ジエチル２０２ｍｇ（．７０６ｍｍｏｌ）の０℃、０．３Ｍテトラヒドロフラン溶液を処理した。その溶液を放置して室温に温め、２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、得られた残留物をメタノールで研和して、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチル２７８ｍｇ（８６％）を得た。
【０３５６】
工程Ｂ：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝ベンジル酸の調製
エタノール２．３ｍＬと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍＬ中の４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチル２７８ｍｇ（．６０４ｍｍｏｌ）を含有するスラリーを７時間撹拌した。その反応混合物を中和し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。得られた沈殿を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物（９５ｍｇ）を、その後、ジクロロメタンに溶解し、過剰のヘキサンを添加することによって沈殿させて、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸４０（融点＝２１５．８〜２１７．５℃、Ｍ＋＝４４６）２５ｍｇ（１０％）を得た。
【０３５７】
実施例２７：２−フルオロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０３５８】
【化７８】
2004510728.tif 000076
【０３５９】
ジクロロメタン１２０ｍＬ中の２−フルオロトルエン１５ｇ（１３６ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン２４．９ｇ（１３６ｍｍｏｌ）との溶液に塩化アルミニウム１．８２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を還流温度で加熱した。１８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を添加した。これをヘキサンと水との間で分配した。水性相をヘキサンで１回洗浄した。混合有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２５．８ｇ（８６％）を得た（融点＝９０．０〜９１．８℃）。
【０３６０】
実施例２８：３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３６１】
【化７９】
2004510728.tif 000077
【０３６２】
工程Ａ
四塩化炭素９１ｍＬ中の２−フルオロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１０．０ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド８．４８ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル０．３３０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を還流温度で３５分間加熱し、その後、室温に冷却した。石油エーテル２００ｍＬを添加して、その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、２−フルオロ−３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１６．９ｇを得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３６３】
工程Ｂ
ナトリウム１．０４ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに溶解することによって調製した溶液に２−ニトロプロパン５．２６ｇ（５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、エタノール６０ｍＬ中の粗２−フルオロ−３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１６．９ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル（１％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド６．１７ｇ（５８％）を得た（融点＝１１９．４〜１２０．０℃）。
【０３６４】
実施例２９：５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３６５】
【化８０】
2004510728.tif 000078
【０３６６】
ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２００ｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）と、ピラゾール０．０５８ｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．１３０ｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）との溶液を１８時間、９５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．１０１ｇ（４２％）を得た（融点＝９５．７〜９７．６）。
ホーナー・エモンズのオレフィン化、それに続くエステルけん化によって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５６を得た（ＭＨ＋＝４０１）。
ピラゾールの代わりに３−メチルピラゾールを用いることによって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（３−メチルピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５７を得た（ＭＨ＋＝４１５）。
【０３６７】
実施例３０：５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピリミジン−２−イル−チオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０３６８】
【化８１】
2004510728.tif 000079
【０３６９】
ジメチルホルムアミド１１ｍＬ中の２−メルカプトピリミジン０．４７９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に９５％水素化ナトリウム０．１０８ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、３−フルオロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド１．００ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流温度で加熱した。１８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をシリカ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピリミジン−２−イル−チオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２１９ｇ（１６％）を得た（融点＝１４３．２〜１４５．８）。ホーナー・エモンズのオレフィン化、それに続くエステルけん化によって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（メルカプトピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５５を得た（融点２８３〜２８３．５）。２−メルカプトピリミジンの代わりに２−メルカプトチアゾールを用いることによって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（メルカプトチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１５４を得た（ＭＨ＋＝４５０）。
【０３７０】
実施例３１：２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０３７１】
【化８２】
2004510728.tif 000080
【０３７２】
ベンゼン７０ｍＬ中の２−ホルミル−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の溶液にエチレングリコール３．５ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）を、続いてｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流温度で約３時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ　４０Ｍ　ＳｉＯ２カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（１．４％酢酸エチル／）によって精製して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１．５ｇ（７２％）を結晶質固体として生じた。
【０３７３】
実施例３２：２−ホルミル−３−〔（チオフェン−２−イル）メチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４９ｍＬ）を添加した。その反応混合物は、４５分間にわたり次第に増粘した。テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．０９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を上記スラリーに一滴ずつ添加した。反応混合物は、急速に均質になり、それを−７８℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−〔１−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−イル）メチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを蝋様固体（１９０ｍｇ、６７％）として得た。
【０３７４】
上で調製したアルコールを酢酸エチル７ｍＬに溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ　７５ｍｇを添加し、その反応混合物を水素雰囲気下で約４時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ホルミル−３−〔（チオフェン−２−イル）メチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（９４ｍｇ、６２％）を直接得た。
【０３７５】
実施例３３：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０３７６】
【化８３】
2004510728.tif 000081
【０３７７】
２−ホルミル−３−〔（チオフェン−２−イル）メチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のホーナー・エモンズのオレフィン化、それに続く（Ｅ）−４−｛２−〔３−（（チオフェン−２−イル）メチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエステル加水分解（実施例の手順に従う）によって、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸（３０ｍｇ、６３％）を白色の結晶質固体４４として生じた（融点：２２９．１〜２２９．６℃）。
【０３７８】
実施例３４：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３７９】
【化８４】
2004510728.tif 000082
【０３８０】
アルゴン雰囲気下で、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化４−メチルベンジル亜鉛の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサン）での分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（４−メチルベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを白色の結晶質固体（２４０ｍｇ、８９％）として得た。
【０３８１】
テトラヒドロフラン３ｍＬ中の上で調製したアセタール（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭＨＣｌ　２ｍＬで処理した。その反応液を室温で１．５時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−ホルミル−３−（４−メチルベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを透明な油として得、これを放置すると、ゆっくりと結晶化させた（２１０ｍｇ、９９％）。
【０３８２】
２−ホルミル−３−（４−メチルベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のホーナー・エモンズのオレフィン化（実施例に従う）、それに続く４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチルのエステル加水分解（実施例の手順に従う）によって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸（１８５ｍｇ、６４％）を白色の結晶質固体４２として得た（融点２１６．３〜２１７．３℃）（ＣＨ２ＣＬ２／ヘキサン）。
【０３８３】
実施例３５：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３８４】
【化８５】
2004510728.tif 000083
【０３８５】
アルゴン雰囲気下で、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を還流温度で一晩撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサン）での分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを白色の結晶質固体（２４５ｍｇ、９６％）として得た。
【０３８６】
テトラヒドロフラン３ｍＬ中の上記アセタール（２４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍＬで処理した。その反応液を室温で１．５時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２−ホルミル−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを透明な油として得た（２３９ｍｇ、９７％）。
【０３８７】
２−ホルミル−３−（４−メチルベンジル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のホーナー・エモンズのオレフィン化（実施例に従う）、それに続く４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチルのエステル加水分解（実施例の手順に従う）によって、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸（２３０ｍｇ、７２％）を白色の結晶質固体（融点２０４．３〜２０５．７℃）結晶化形態（ＣＨ２ＣＬ２／ヘキサン）４３として得た。
【０３８８】
実施例３６：４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０３８９】
【化８６】
2004510728.tif 000084
【０３９０】
ＮａＨ　３０１ｍｇ（７．５１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％）を３０ｍｇずつ用い、１０分かけて、２−ホルミル−３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン１．８３２ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）と４−カルボエトシベンジルホスホン酸ジエチルとの０℃、０．３Ｍテトラヒドロ溶液を処理した。その後、その混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールで研和して、４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル１．３３４ｇ（５０％）を生じた。
【０３９１】
トルエン１７ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル３７５ｍｇ（．８２５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４８ｍｇ（．０４１３ｍｍｏｌ）との溶液に、エタノール５ｍＬ中の３−チオフェンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１５８ｍｇを、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液８．５ｍＬを添加した。その混合物を１６時間還流させた後、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物５０４ｍｇを生じた。その粗混合物をシリカゲル（ヘキサン中２％の酢酸エチル）での分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチル１６０ｍｇ（４４％）を得た。
【０３９２】
４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸エチル１６０ｍｇ（．３５９ｍｍｏｌ）と、エタノール１．５ｍＬと、２ＭＮａＯＨ水溶液１ｍＬとのスラリーを１６時間撹拌した後、塩化アンモニウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物１１５ｍｇを生じた。その残留物をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）での分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−｛（Ｅ）−２−〔５，５，８，８−テトラメチル−３−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸４８　４２ｍｇを得た。
【０３９３】
実施例３７：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０３９４】
【化８７】
2004510728.tif 000085
【０３９５】
工程Ａ：１，１，４，４，７−ペンタメンチル−２−テトラロンの調製
【０３９６】
【化８８】
2004510728.tif 000086
【０３９７】
湿潤氷浴内で冷却した、トルエン２４０ｍＬ中のジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノン２０ｇ（１４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アルミニウム３８．４ｇ（２８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温に温めた。１６時間後、その反応液を氷の上に注意深く注ぎ入れ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶離）によって精製して、１，１，４，４，７−ペンタメンチル−２−テトラロン２６ｇ（８６％）を生じた（Ｍ＋＝２１６）。
【０３９８】
工程Ｂ：３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０３９９】
【化８９】
2004510728.tif 000087
【０４００】
エチルアルコール１００ｍＬ中の１，１，４，４，７−ペンタメンチル−２−テトラロン１０ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム７ｇ（１８５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。添加が完了した後、反応液を室温で撹拌した。１６時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離）、続いてヘキサンからの結晶化によって精製して、３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン４ｇ（４０％）を得た。（Ｍ＋＝２１８）。
【０４０１】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−メチル−６−アセトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４０２】
【化９０】
2004510728.tif 000088
【０４０３】
酢酸２０ｍＬ中の３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン４ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に臭素３．２５ｇ（２０．１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をブラインに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離）によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−６−アセトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン６ｇ（９７％）を得た（Ｍ＋＝３３８）。
【０４０４】
工程Ｄ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４０５】
【化９１】
2004510728.tif 000089
【０４０６】
Ｎ−メチルピロリジン１０ｍＬ中の２−ブロモ−３−メチル−６−アセトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１ｇ（３ｍｍｏｌ）と、トリメトキシビニルシラン０．６８ｍｌ（４．４２ｍｍｏｌ）と、０．１２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．３６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で加熱した。３時間後、その反応液を室温に冷却し、４−ブロモ安息香酸エチル０．５７ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び９０℃に加熱した。２．５時間後、反応液を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル０．２ｇ（２０％）を得た（Ｍ＋＝４３４）。
【０４０７】
工程Ｅ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４０８】
【化９２】
2004510728.tif 000090
【０４０９】
四塩化炭素１５ｍＬ中の、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル０．６８ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．３６ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル０．０１９ｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）との溶液を還流温度で加熱した。３時間後、その反応液を室温に冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル０．４５ｇ（５６％）を得た（Ｍ＋＝５１２）。
【０４１０】
工程Ｆ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３ピラゾール−１−イルメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４１１】
【化９３】
2004510728.tif 000091
【０４１２】
Ｎ−メチルピロリジン１５ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル０．４５ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とピラゾール０．２４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃に加熱した。２時間後、その反応液を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３ピラゾール−１−イルメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル３２ｇ（７３％）を得た（Ｍ＋＝５００）。
【０４１３】
工程Ｇ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４１４】
【化９４】
2004510728.tif 000092
【０４１５】
１ＮのＬｉＯＨ溶液１０ｍＬおよびエチルアルコール２０ｍＬ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３ピラゾール−１−イルメチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル０．３２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して還流させた。１時間後、その反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、２ＮのＨＣｌで酸性化した。その水溶液を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸５５（融点＝２４１．６〜２４２．０℃）０．２２ｇ（８２％）を生じた。
【０４１６】
実施例３８：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３ピラゾール−１−イルメチル−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４１７】
【化９５】
2004510728.tif 000093
【０４１８】
工程Ａ：７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４１９】
【化９６】
2004510728.tif 000094
【０４２０】
少量の２−デス−ブロモ誘導体を含有する７−アセトキシ−３−ブロモ−２，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの混合物（１０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、水から再結晶したもの）を添加し、その溶液を５０℃に温めた。過酸化ベンゾイル（０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を還流させ、その間、タングステン電球で照射した。反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニターし、追加のＮ−ブロモスクシンイミド合計０．１５ｇを３時間かけて添加した。その反応液を室温に冷却して、濾過し、蒸発させて、半固体の残留物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンとその対応する３−デス−ブロモ誘導体との不可分混合物からなる油（９．８５ｇ）を得、これを次の反応に直接持ち越した。
【０４２１】
工程Ｂ：７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４２２】
【化９７】
2004510728.tif 000095
【０４２３】
追加のメタノール７ｍＬで希釈したナトリウムメトキシドの溶液（７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％溶液）に、メタノール３ｍＬ中の２−ニトロプロパン（３．６３ｍＬ、３５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応液を１０分間撹拌し、メタノール８４ｍＬ中の前の反応からの生成物の混合物（９．８５ｇ）の溶液を撹拌しながらゆっくりと添加した。反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって追跡し、室温で５時間後に反応の完了を判定した。その反応混合物を濃縮して、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、濃厚な油を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（３ｇ、３６％）を透明な油として得たが、これは放置すると、ゆっくりと固化した。
【０４２４】
工程Ｃ：７−アセトキシ−３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４２５】
【化９８】
2004510728.tif 000096
【０４２６】
前の反応からの７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（０．３ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をベンゼン２ｍＬに溶解した。エチレングリコール（０．１０４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．０２４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・シュタルク装置を反応フラスコに取付け、反応液を数時間還流させた。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって反応が完了したと判定した時、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタンでもう一度抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７−アセトキシ−３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを油性残留物として得、これを直接次の工程で用いた。
【０４２７】
工程Ｄ：３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４２８】
【化９９】
2004510728.tif 000097
【０４２９】
前工程からの粗アセタールを１：１のテトラヒドロフラン／メタノール８ｍＬに溶解し、水２ｍＬ中のＬｉＯＨ（０．１７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その反応液を２時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水との間で分配した。水性相を１ＭのＨＣｌでｐＨ６に調節した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（０．２９ｇ、９６％）を泡沫状残留物として得た。
【０４３０】
工程Ｅ：３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４３１】
【化１００】
2004510728.tif 000098
【０４３２】
上記アルコール（０．２９ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍＬに溶解した。デス・マーチンパーヨージナン（０．３８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を添加した。その反応液を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および１Ｍのチオ硫酸ナトリウムに注入することによって処理した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機層を水、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２００ｍｇ、６９％）を透明な油として得た。
【０４３３】
工程Ｆ：３−ブロモ−２−ホルミル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４３４】
【化１０１】
2004510728.tif 000099
【０４３５】
上記ケトンをテトラヒドロフラン約５ｍＬに溶解し、３ＭのＨＣｌ　０．７５ｍＬを添加した。その混合物を３時間室温で、続いて１時間４０℃で撹拌した。その反応液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−ブロモ−２−ホルミル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを固体として得、それを次の反応に直接持ち越した。
【０４３６】
工程Ｇ：（Ｅ）−４−〔２−（３−ブロモ−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４３７】
【化１０２】
2004510728.tif 000100
【０４３８】
テトラヒドロフラン３ｍＬ中の上記アルデヒド（０．１９ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）に４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香酸エチル（０．２７５ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷／水の中で冷却し、ＮａＨ（０．０２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）を添加した。その反応液を撹拌しながら、２．５時間かけて室温に温めた。反応の完了をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって判定して、１ＭのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて泡沫にし、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−４−〔２−（３−ブロモ−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル（２３０ｍｇ、８２％）を得た。
【０４３９】
工程Ｈ：（Ｅ）−４−〔２−（３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４４０】
【化１０３】
2004510728.tif 000101
【０４４１】
上記ブロモ−エステル（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン２ｍＬに溶解して、反応溶液をアルゴンで脱気しながらヒドロキシメチルトリブチルスズ（２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、参照：Ｓｅｉｔｚ， Ｄ． Ｅ． ら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １９８３， １３（２）， １２９； Ｋｏｓｕｇｉ， Ｍら、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ９９７）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を還流温度で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−４−〔２−（３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル（１５０ｍｇ、７３％）を得た。
【０４４２】
工程Ｉ：４−〔２−（３−ブロモメチル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４４３】
【化１０４】
2004510728.tif 000102
【０４４４】
上記ヒドロキシメチル原料（０．１５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．０７６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮して、泡沫状残留物を得、これをクロマトグラフ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−〔２−（３−ブロモメチル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル（１３０ｍｇ、７５％）を油として得た。
【０４４５】
工程Ｊ：（Ｅ）−４−〔２−（３−ピラゾール−１−イルメチル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルの調製
【０４４６】
【化１０５】
2004510728.tif 000103
【０４４７】
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の１８−クラウン−６（０．０９２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にピラゾール（０．０２４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン１ｍＬ中の上記ブロモメチル原料（０．１３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて１滴ずつ添加した。その反応液を室温で４５分間撹拌し、その後、酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液との間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（Ｅ）−４−〔２−（３−ピラゾール−１−イルメチル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル（１２０ｍｇ、９４％）を得た。
【０４４８】
工程Ｋ：（Ｅ）−４−〔２−（３−ピラゾール−１−イルメチル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４４９】
【化１０６】
2004510728.tif 000104
【０４５０】
エタノール４ｍＬ中の上記エステル（０．１２ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水０．６５ｍＬ中のＬｉＯＨ（０．０５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その濁った反応混合物を５０℃に加熱し、この時点で反応液は、均質になった。その反応液を５０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液１．１ｍＬを添加して処理した。白色の固体が分離し、撹拌を３０分間継続した。その固体を濾過して、２０％エタノール／水ですすぎ、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−４−〔２−（３−ピラゾール−１−イルメチル）−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸（７１ｍｇ、６３％）１４４を白色の固体として得た：Ｍ−Ｈ＝４２７；融点２６４．８〜２６５．９℃。
【０４５１】
実施例３９：（Ｅ）−４−〔２−（３−（ピラゾール−１−イルメチル）−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４５２】
【化１０７】
2004510728.tif 000105
【０４５３】
工程７の最初で３−ブロモ−２−ホルミル−７−オキソ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの代わりに７−アセトキシ−３−ブロモ−２−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを用いたことを除き、上記工程７〜１１にあるとおりに進めて、（Ｅ）−４−〔２−（３−（ピラゾール−１−イルメチル）−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１３７（１５８ｍｇ、８１％）を白色の固体として導いた：Ｍ−Ｈ＝４２９；融点２４７．６〜２４８．４℃。
【０４５４】
実施例４０：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−ケト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４５５】
【化１０８】
2004510728.tif 000106
【０４５６】
工程Ａ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４５７】
【化１０９】
2004510728.tif 000107
【０４５８】
実施例３７の工程Ｄから得た４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチル６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度で１ＮのＬｉＯＨ　３０ｍｌおよびＭｅＯＨ　３０ｍＬと共に撹拌した。１．５時間後、その反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機画分をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２イル）ビニル〕安息香酸３．５ｇ（７０％）を得た。
【０４５９】
工程Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０４６０】
【化１１０】
2004510728.tif 000108
【０４６１】
１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸３．４ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、２Ｍ（１１．２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルジアゾメタン５．４ｍｌを添加した。０．５時間後、追加のトリメチルシリルジアゾメタン５．４ｍｌを添加した。１６時間後、酢酸０．５ｍｌを添加し、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機画分を分離して、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．８ｇ（５１％）を得た。（Ｍ＋＝３７８）。
【０４６２】
工程Ｃ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０４６３】
【化１１１】
2004510728.tif 000109
【０４６４】
室温で、塩化メチレン５０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチンパーヨージナン１．９７ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物をブラインに注入し、塩化メチレンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．４５ｇ（９２％）を得た（Ｍ＋＝３７６）。
【０４６５】
工程Ｄ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０４６６】
【化１１２】
2004510728.tif 000110
【０４６７】
四塩化炭素５０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド０．８６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）との溶液に過酸化ベンゾイル４５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流温度に加熱した。１時間後、追加の過酸化ベンゾイル４５ｍｇおよび四塩化炭素２５ｍｌを添加した。合計３時間の後、Ｎ−ブロモスクシンイミドを０．２ｇ添加した。合計６時間の後、室温に冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．０ｇ（５９％）を得た。
【０４６８】
工程Ｅ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４６９】
【化１１３】
2004510728.tif 000111
【０４７０】
Ｎ−メチルピロリドン１５ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とピラゾール０．６ｇ（８．８ｍｍｏｌ）との溶液を１００゜で加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．７１ｇ（７３％）を得た。（ＭＨ＋＝４４３）。
【０４７１】
ＭｅＯＨ　４０ｍｌおよび１ＮのＬｉＯＨ　２０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．７ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に加熱した。１時間後、その反応液を室温に冷却し、減圧下でＭｅＯＨを除去した。その水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１０〜３０％酢酸エチル／（０．２％酢酸を含むヘキサン））および再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１３３（融点２３３〜２３３．５）１００ｍｇ（１５％）を得た。
【０４７２】
実施例４１：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−トランス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０４７３】
【化１１４】
2004510728.tif 000112
【０４７４】
工程Ａ：２−ブロモ−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４７５】
【化１１５】
2004510728.tif 000113
【０４７６】
２−ブロモ−３−メチル−６−アセトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２０ｇ（５９ｍｍｏｌ）と、１ＮのＬｉＯＨ　１７７ｍｌとメチルアルコール３５０ｍｌとの混合物を還流温度で加熱した。１時間後、その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、２ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１５．３ｇ（８７％）を得た。
【０４７７】
工程Ｂ：２−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，８−ジヒドロナフタレンの調製
【０４７８】
【化１１６】
2004510728.tif 000114
【０４７９】
ピリジン１２０ｍｌ中の２−ブロモ−３−メチル−６−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１５．３ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン１７．９ｍｌ（１９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃に加熱した。６時間後、室温に冷却し、撹拌しながら氷上に注意深く注ぎ入れた。１時間後、酢酸エチルで抽出して、２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を重力クロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，８−ジヒドロナフタレン１２．５ｇ（８７％）を得た。
【０４８０】
工程Ｃ：４−ブロモ−２，２，５，７，７−ペンタメチル−１Ａ，２，７，７Ａ−テトラヒドロ−１−オキサ−シクロプロパ〔ｂ〕ナフタレンの調製
【０４８１】
【化１１７】
2004510728.tif 000115
【０４８２】
０℃でジクロロメタン３００ｍｌ中の２−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，８−ジヒドロナフタレン１０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロ過安息香酸１２．４ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。添加が完了した１時間後、その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２，２，５，７，７−ペンタメチル−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１−オキサ−シクロプロパ〔ｂ〕ナフタレン９ｇ（８．５％）を得た。
【０４８３】
工程Ｄ：２−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０４８４】
【化１１８】
2004510728.tif 000116
【０４８５】
Ｈ２ＳＯ４　０．２ｍｌを含有する酢酸２０ｍｌ中の４−ブロモ−２，２，５，７，７−ペンタメチル−１ａ，２．７，７ａ−テトラヒドロ−１−オキサ−シクロプロパ〔ｂ〕ナフタレン２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度に加熱した。０．５時間後、その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、減圧下で再び濃縮した。生成物をメチルアルコール４０ｍｌに溶解し、１ＮのＬｉＯＨ　２０ｍｌを添加した。その反応溶液を還流温度で加熱した。１時間後、その反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１．２ｇ（５６％）を得た。
【０４８６】
工程Ｅ：６−ブロモ−２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソールの調製
【０４８７】
【化１１９】
2004510728.tif 000117
【０４８８】
２，２−ジメトキシプロパン３０ｍｌ中の２−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加した。その反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜５％酢酸エチル）によって精製して、６−ブロモ−２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール１．２ｇ（９７％）を得た。
【０４８９】
工程Ｆ：２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−カルバルデヒドの調製
【０４９０】
【化１２０】
2004510728.tif 000118
【０４９１】
−７８℃でＴＨＦ　５０ｍｌ中の６−ブロモ−２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール３．８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に１．６Ｍ（２１．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ　１３．５ｍｌを添加した。１時間後、ＴＨＦ　１０ｍｌ中のＮ−ホルミルピペリジン２．４ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、室温に温めて、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜３％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−カルバルデヒド２．１ｇ（６４％）を単離した（Ｍ＋＝３０２）。
【０４９２】
工程Ｇ：４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０４９３】
【化１２１】
2004510728.tif 000119
【０４９４】
０℃でトルエン５０ｍｌ中の２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−カルバルデヒド２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）と４−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル２．２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）との溶液に、トルエン中１．７Ｍのカリウムｔ−ペンチレート５．６ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、ブラインに注入し、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜２％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル２．５ｇ（８７％）を得た。
【０４９５】
工程Ｈ：４−〔（Ｅ）−２−（７−ブロモメチル−２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０４９６】
【化１２２】
2004510728.tif 000120
【０４９７】
ＣＣｌ４　５０ｍｌ中の４−〔２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル２．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．４７ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル６７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）との溶液を還流温度で加熱した。２時間後、追加の過酸化ベンゾイル３４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。合計３時間の後、その反応液を濾過し、濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（７−ブロモメチル−２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル１．７ｇを得た。
【０４９８】
工程Ｉ：４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−７−ピラゾール−１−イルメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０４９９】
【化１２３】
2004510728.tif 000121
【０５００】
ＮＭＰ　１０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（７−ブロモメチル−２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル１７０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とピラゾール４７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−７−ピラゾール−１−イルメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル７５ｍｇ（４５）を得た。
【０５０１】
工程Ｊ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−トランス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸の調製
【０５０２】
【化１２４】
2004510728.tif 000122
【０５０３】
１ＮのＨＣｌ　１０ｍｌおよびＴＨＦ　１０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘキサメチル−７−ピラゾール−１−イルメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−トランス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、減圧下で濃縮し、メチルアルコール２０ｍｌおよびＬｉＯＨ　１０ｍｌに取った。その反応混合物を加熱して、還流させた。１時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−トランス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸１４５（ＭＨ＋＝４４７）６０ｍｇ（９０％）を得た。
【０５０４】
実施例４２：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸の調製
【０５０５】
【化１２５】
2004510728.tif 000123
【０５０６】
工程Ａ：２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５０７】
【化１２６】
2004510728.tif 000124
【０５０８】
ピリジン１１０ｍｌ中の２−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，８−ジヒドロナフタレン９．４１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、四酸化オスミウム８．６５ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、水１１０ｍｌ中の亜硫酸水素ナトリウム１７．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、得られた溶液を酢酸エチルと塩酸水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗材料を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン７．９７ｇ（７５％）を白色の固体として得た（Ｍ＋＝３１２）。
【０５０９】
工程Ｂ：２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンアセトニドの調製
【０５１０】
【化１２７】
2004510728.tif 000125
【０５１１】
２，２−ジメトキシプロパン１００ｍｌ中の２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン７．７３ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物４４５ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）との溶液を加熱して、９０分間還流させた。得られた溶液を冷却し次第、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム希薄水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、無水炭酸水素ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンアセトニド（Ｍ＋＝３５２）９．１０ｇを得、これをさらに精製せずに用いた。
【０５１２】
工程Ｃ：３−メチル−シス−６，７−ジヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドアセトニドの調製
【０５１３】
【化１２８】
2004510728.tif 000126
【０５１４】
テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中の２−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンアセトニド９．０４ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３２．０ｍｌ（５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、１−ホルミルピペリジン５．７９ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２０分後、得られた混合物の反応を水で停止させた。その混合物を室温に温め次第、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−シス−６，７−ジヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドアセトニド５．６５ｇ（７３％）を得た（ＭＨ＋＝３０３）。
【０５１５】
工程Ｄ：４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−シス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０５１６】
【化１２９】
2004510728.tif 000127
【０５１７】
０℃でトルエン５０ｍｌ中の２，２，４，４，７，９，９−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕−シス−ジオキソール−６−カルバルデヒド５．３ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）と４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル５．９ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）との溶液に１．７Ｍのカリウム−ｔ−ペンチレート１３．４ｍｌ（２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応液をブラインに注入し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−シス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル６．０ｇ（７９％）を得た。
【０５１８】
工程Ｅ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０５１９】
【化１３０】
2004510728.tif 000128
【０５２０】
ＴＨＦ　５０ｍｌおよび１ＮのＨＣｌ　５０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７，９，９）−ヘプタメチル−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト〔２，３ｄ〕〔１，３〕−シス−ジオキソール−６−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル４．７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３時間後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をピリジン５０ｍｌに取り、無水酢酸５ｍｌ（５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機画分を２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル５．２ｇ（１００％）を得た。
【０５２１】
工程Ｆ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０５２２】
【化１３１】
2004510728.tif 000129
【０５２３】
四塩化炭素５０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル５．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と、過酸化ベンゾイル１２４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を含有するＮ−ブロモスクシンイミド２．４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）との溶液を還流温度に加熱した。５時間後、室温に冷却し、濾過して、濾液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル４．０ｇ（６６％）を得た。
【０５２４】
工程Ｇ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステルの調製
【０５２５】
【化１３２】
2004510728.tif 000130
【０５２６】
ＴＨＦ　３０ｍｌ中の１８−クラウン−６　７３０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド３３８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）との溶液にピラゾール２０５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、その反応液を０℃に冷却し、ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル１．４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３時間後、その反応混合物をブラインに注入し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル１．０５ｇ（７７％）を得た。
【０５２７】
工程Ｈ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸の調製
【０５２８】
【化１３３】
2004510728.tif 000131
【０５２９】
メチルアルコール２０ｍｌおよび１ＮのＬｉＯＨ　１０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジアセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸メチルエステル１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で加熱した。１時間後、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、２ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２０〜６０％酢酸エチル／０．２％酢酸を含有するヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−６，７−シス−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸１４８（融点２３８．３〜２４１．５）５６０ｍｇを得た。
【０５３０】
実施例４３：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕−安息香酸の調製
【０５３１】
【化１３４】
2004510728.tif 000132
【０５３２】
工程Ａ：３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０５３３】
【化１３５】
2004510728.tif 000133
【０５３４】
トルエン２０ｍｌ中の３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．８７４ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）と、トランス−１，２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレン１．８８６ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０６８ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）との溶液をアルゴン下で１．７５時間加熱して還流させた。その反応液を少し冷却し、２−ブロモピリミジン０．５１８ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０６８ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をトルエン３．５ｍｌに添加した。反応液を還流温度で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、５％フッ化カリウムで反応を停止させて、酢酸エチルで希釈した。二相を１６時間、激しく撹拌した。セライトを通してその混合物を濾過して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離）によって精製して、３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２５４ｇ（２７％）を得た（Ｍ＋１＝３２１）。
【０５３５】
工程Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０５３６】
【化１３６】
2004510728.tif 000134
【０５３７】
テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中の６０％ＮａＨ　０．０７９ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ　２．５ｍｌ中の４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル０．２４８ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で１時間２０分撹拌した。ＴＨＦ　３ｍｌ中の３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２５４ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。１７時間後、１Ｍの塩酸５ｍｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．１８０ｇ（５０％）を得た（Ｍ＋１＝４５３）。
【０５３８】
工程Ｃ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０５３９】
【化１３７】
2004510728.tif 000135
【０５４０】
１ＭのＬｉＯＨ　５ｍｌおよびエチルアルコール１０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．１８０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させた。５０分後、その反応液を室温に冷却し、１Ｍの塩酸で酸性化した。その水溶液をエチルエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下でストリップして、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１６０　０．１６０ｇ（９１％）を得た（Ｍ−１＝４３７）。
【０５４１】
実施例４４：５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−チアゾール−２−イル−ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０５４２】
【化１３８】
2004510728.tif 000136
【０５４３】
トルエン５ｍｌ中の３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．１４７ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）と、トランス−１，２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレン０．３０２ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０１２ｇ（０．００９９６ｍｍｏｌ）との溶液をアルゴン雰囲気下で１時間加熱して還流させた。これを冷却した。２−ブロモチアゾール０．０８２ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０１２ｇ（０．００９９６ｍｍｏｌ）を添加した。これを還流温度で２時間、室温で１６時間撹拌した。フッ化カリウム５％水溶液２０ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌを添加した。得られた混合物を２時間激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−チアゾール−２−イル−ビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．０６５ｇ（４０％）を得た（Ｍ＋Ｈ＝３２６）。
【０５４４】
実施例４５：（Ｅ）−４−｛２−〔３−（（チオフェン−３−イル）オキシメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸の調製
【０５４５】
【化１３９】
2004510728.tif 000137
【０５４６】
無水ジクロロメタン１３ｍｌ中の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−〔（チオフェン−３−イル）ヒドロキシメチル〕−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１．３１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−〔（チオフェン−２−イル）ヒドロキシメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製のために前に説明したとおりに、３−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンおよび３−チオフェンカルボキシアルデヒドから調製したもの〕の溶液を０℃に冷却し、デス・マーチンパーヨージナン（１．８０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。その反応液を室温に温め、４時間撹拌した。その濁った溶液をジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その後、この残留物をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、激しく撹拌しながら１ＮのＨＣｌ水溶液１０ｍｌを添加した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で乾燥させた。２％酢酸エチル／ヘキサンで始めて８％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配で溶離する、シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフ分離を遂行して、２−ホルミル−〔３−（（チオフェン−３−イル）オキソメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（３８６ｍｇ）を得た。
【０５４７】
標準的なホーナー・エモンズ／加水分解手順に従って、２−ホルミル−〔３−（（チオフェン−３−イル）オキソメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを白色の固体（Ｅ）−４−｛２−〔３−（（チオフェン−３−イル）オキソメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル〕ビニル｝安息香酸１５１に変換させた：Ｍ＋＝４４４。
【０５４８】
実施例４６：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０５４９】
【化１４０】
2004510728.tif 000138
【０５５０】
工程Ａ：３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０５５１】
【化１４１】
2004510728.tif 000139
【０５５２】
ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．５３７ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）と、メチルビニルスルホン０．５７９ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１９１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．２３ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）との溶液をアルゴン下で５時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、３−（２−メチルスルホニルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．３５９ｇ（６２％）を得た（Ｍ＋１＝３２１）。
【０５５３】
工程Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０５５４】
【化１４２】
2004510728.tif 000140
【０５５５】
テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中の６０％ＮａＨ　０．０６５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ　２．５ｍｌ中の４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル０．２０５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で３５分間撹拌した。ＴＨＦ　２ｍｌ中の３−（２−メチルスルホニルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．２０９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、１Ｍの塩酸４ｍｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０８５ｇ（２９％）を生じた（Ｍ＋１＝４５３）。
【０５５６】
工程Ｃ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０５５７】
【化１４３】
2004510728.tif 000141
【０５５８】
１ＭのＬｉＯＨ　５ｍｌおよびエチルアルコール１０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０８５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させた。３０分後、その反応液を室温に冷却し、１Ｍの塩酸で酸性化した。その水溶液をエチルエーテルで抽出して、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／０．５％酢酸を含有するヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−メチルスルホニルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１６１（Ｍ−１＝４３７）０．０１３ｇ（１５％）を生じた。
【０５５９】
実施例４７：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０５６０】
【化１４４】
2004510728.tif 000142
【０５６１】
工程Ａ：２−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５６２】
【化１４５】
2004510728.tif 000143
【０５６３】
０℃でジメチルホルムアミド６ｍｌ中の〔（ジフェニルホスホリル）メチル〕スルホニルカルバミン酸ｔ−ブチル０．９４３ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に９５％水素化ナトリウム０．１３３ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温に温めた。１５分後、３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．７０４ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに添加した。１８時間撹拌した後、得られた溶液を塩酸５％水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン１０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５ｍｌに取り、室温で３時間撹拌した。その反応液を真空下で濃縮し、トルエンとともに一度、共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、２−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．４１７ｇ（４７％）を得た（Ｍ＋Ｎａ＝３９６）。
【０５６４】
工程Ｂ：２−ヒドロキシメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５６５】
【化１４６】
2004510728.tif 000144
【０５６６】
１，４−ジオキサン１０ｍｌ中の２−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．４１２ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）と、トリブチルスタニルメタノール０．５３３ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０６０ｇとの溶液を３．５時間、アルゴン雰囲気下で加熱して還流させた。その反応液を冷却し、室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、２−ヒドロキシメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．１６２ｇ（４５％）を得た（Ｍ−Ｈ＝３２２）。
【０５６７】
工程Ｃ：３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドの調製
【０５６８】
【化１４７】
2004510728.tif 000145
【０５６９】
ジクロロメタン４ｍｌ中の２−ヒドロキシメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．１５５ｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン０．２２５ｇ（０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を室温で撹拌した。３．５時間後、その溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．１１７ｇ（７６％）を得た（Ｍ＋Ｈ＝３２２）。
【０５７０】
工程Ｄ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０５７１】
【化１４８】
2004510728.tif 000146
【０５７２】
テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中の６０％ＮａＨ　０．０３６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ　２．５ｍｌ中の４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル０．１１４ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で３５分間撹拌した。ＴＨＦ　２ｍｌ中の３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド０．１１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で撹拌した。１７時間後、１Ｍの塩酸２ｍｌで反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調節して、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０１５ｇ（９％）を得た（Ｍ−１＝４５２）。
【０５７３】
工程Ｅ：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸の調製
【０５７４】
【化１４９】
2004510728.tif 000147
【０５７５】
１ＭのＬｉＯＨ　０．５ｍｌおよびエチルアルコール１ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル０．０１５ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に加熱した。１５分後、その反応液を室温に冷却し、１Ｍの塩酸で酸性化した。その水溶液をエチルエーテルで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、４マイクロメートルのフィルタに通した。濾液を真空下でストリップして、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（Ｅ）−２−スルホンアミジルビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸１６２（Ｍ−１＝４３８）０．０１２ｇ（８２％）を生じた。
【０５７６】
実施例４８：４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸の調製
【０５７７】
【化１５０】
2004510728.tif 000148
【０５７８】
工程Ａ：２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５７９】
【化１５１】
2004510728.tif 000149
【０５８０】
テトラヒドロフラン３５ｍｌ中のカリウムｔ−ブトキシド０．９５５ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６エーテル１．８７７ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）との懸濁液にピラゾール０．５８０ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−３−ブロモメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２．５５７ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　１５ｍｌに添加した。１７時間後、その反応液を減圧下で濃縮し、１Ｍの塩酸で酸性化した。その水溶液をエチルエーテルで抽出して、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離）によって精製して、２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１．１８５ｇ（４８％）を得た（Ｍ＋１＝３４８）。
【０５８１】
工程Ｂ：２−ビニル−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，５，８，８−テトラメチルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５８２】
【化１５２】
2004510728.tif 000150
【０５８３】
Ｎ−メチルピロリジノン８ｍｌ中の２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．０７６ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム０．０４５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トルイルホスフィン０．１２２ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）とトリメトキシビニルシラン１．２２ｍｌ（７．９７ｍｍｏｌ）との懸濁液に、トリエチルアミン１．８０ｍｌ（１２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気して、窒素を３回満たし、その後、１．５時間、９０℃に加熱した。その反応液を冷却し、室温で１７時間撹拌した。得られた懸濁液の反応を１Ｍの塩酸で停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、２−ビニル−５，５，８，８−テトラメチルメチル）−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．２４９ｇ（２１％）を得た（Ｍ＋１＝２９５）。
【０５８４】
工程Ｃ：２−（２−ヒドロキシ）エチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５８５】
【化１５３】
2004510728.tif 000151
【０５８６】
テトラヒドロフラン３ｍｌ中の２−ビニル−５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．２４９ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液として９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン１．８６ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を室温で撹拌した。７時間後、その溶液の反応を水２ｍｌおよび１Ｍの水酸化ナトリウム４ｍｌで停止させた。１５分後、３０％過酸化水素１０ｍｌを添加し、その反応液を室温で撹拌した。３０分後、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％亜硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、２−（２−ヒドロキシ）エチル−３−（（ピラゾール−１−イルメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．１０６ｇ（４０％）を得た（Ｍ＋１＝３１３）。
【０５８７】
工程Ｄ：４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸メチルの調製
【０５８８】
【化１５４】
2004510728.tif 000152
【０５８９】
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の２−（２−ヒドロキシ）エチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．１０６ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．０９７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）との溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル０．０６６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を７０℃で加熱した。２時間後、反応液を室温に冷却し、水で反応を停止させた。その水溶液をエチルエーテルで抽出して、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸メチル０．１３１ｇ（８６％）を得た（Ｍ＋１＝４４７）。
【０５９０】
工程Ｅ：４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸の調製
【０５９１】
【化１５５】
2004510728.tif 000153
【０５９２】
１ＭのＬｉＯＨ　３ｍｌおよびエチルアルコール１０ｍｌ中の４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸メチル０．１３１ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させた。２時間後、その反応液を室温に冷却し、１Ｍの塩酸で酸性化した。水性層をエチルエーテルで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／５％酢酸を含有するジクロロメタンでの勾配溶離）によって精製して、４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−（（ピラゾール−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル〕フェノキシ安息香酸１５８（Ｍ＋１＝４４３）０．１０１ｇ（７９％）を得た。
【０５９３】
実施例４９：４−〔２−５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０５９４】
【化１５６】
2004510728.tif 000154
【０５９５】
工程Ａ：２−ブロモ−３−シアノメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５９６】
【化１５７】
2004510728.tif 000155
【０５９７】
ＤＭＦ　５０ｍｌ中の２−ブロモ−３−ブロモメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（調製については実施例５．２１の工程Ａを参照のこと）１４．２ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）とシアン化テトラエチルアンモニウム６．１５ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で撹拌した。４８時間後、その反応液をブラインに注入し、２ＮのＨＣｌ　５０ｍｌを添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−シアノメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン９．２ｇ（７５％）を得た。
【０５９８】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−〔１，１−（２−ピリミジニル）−シアノ〕メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０５９９】
【化１５８】
2004510728.tif 000156
【０６００】
湿潤氷浴内のＤＭＦ　８０ｍｌ中の水素化ナトリウム１．５ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＭＦ　２０ｍｌ中の２−ブロモ−３−シアノメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン９．２ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応液を室温に温めた。１時間後、ＤＭＦ　２０ｍｌ中の２−ブロモピリミジン１０．４ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１２時間後、反応混合物を氷水に注入し、２ＮのＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−〔１，１−（２−ピリミジニル）−シアノ〕メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン５．５ｇ（４７％）を得た。
【０６０１】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−（２−ピリミジニル）メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調製
【０６０２】
【化１５９】
2004510728.tif 000157
【０６０３】
２−ブロモ−３−〔１，１−（２−ピリミジニル）−シアノ〕メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン５．５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ　４０ｍｌと、酢酸２０ｍｌと水２０ｍｌとの混合物を加熱して還流させた。１５時間後、その反応液を氷上に注ぎ入れ、ブラインを添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−３−（２−ピリミジニル）メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２．８ｇ（５４％）を得た。
【０６０４】
工程Ｄ：４−〔２−５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチルの調製
【０６０５】
【化１６０】
2004510728.tif 000158
【０６０６】
ＮＭＰ　３０ｍｌ中の２−ブロモ−３−（２−ピリミジニル）メチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とビニルトリメチルシラン１０６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）と１５０μｌ（１．１ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン雰囲気下に置き、トリ−ｏ−トリルホスフィン６４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム２４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液を９０℃に加熱した。２時間後、反応液を室温に冷却し、トリ−ｏ−トリルホスフィン６４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２４ｍｇ、４−ブロモ安息香酸エチル１０６μｌ（０．６６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム９００μｌ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で加熱した。６時間後、反応液を室温に冷却し、ブラインに注入して、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔２−５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸メチル３８ｍｇ（１５％）を得た。エステルけん化によって、４−〔２−５，５，８，８−テトラメチル−３−ピリミジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸を得た（ＭＨ＋＝４２７）。
【０６０７】
実施例５０：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸グリセロールの調製
【０６０８】
【化１６１】
2004510728.tif 000159
【０６０９】
ベンゼン３０ｍｌ中の４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸　２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル０．１７ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン１滴を添加した。３０分後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、追加のベンゼンを添加して、混合物を再び濃縮した。その酸塩化物をベンゼンに取り、ベンゼン中のソルケタール０．３ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ　２９３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ　０．１４ｍｌ（１ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。その反応液を室温で撹拌した。８時間後、１ＮのＨＣｌで反応を停止させて、ブラインで希釈し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。精製した生成物を１：１の塩化メチル、ＴＨＦに取り、室温で過剰のｐ−ＴｓＯＨを用いて処理した。２時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸グリセロール１６４（ＭＨ＋＝４８９）６２ｍｇ（２７％）を得た。
【０６１０】
実施例５１：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕ベンズアミドの調製
【０６１１】
【化１６２】
2004510728.tif 000160
【０６１２】
ＴＨＦ中、同じスケールで、グリセロールエステルについての上の実施例に記載したとおりに調製した酸塩化物を濃水酸化アンモニウム１５ｍｌに添加した。１時間後、その反応混合物をブラインで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％メチルアルコール／ジクロロメタン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕ベンズアミド１６５（融点＝２４８〜２４９）１５６ｍｇ（７８％）を得た。
【０６１３】
実施例５２：４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸ピペリジンアミドの調製
【０６１４】
【化１６３】
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【０６１５】
ＴＨＦ中、同じスケールで、グリセロールエステルについての上の実施例に記載したとおりに調製した酸塩化物をＴＨＦ中のピペリジンの溶液０．１２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）に添加した。０．５時間後、その反応混合物をブラインで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸ピペリジンアミド１６６（融点＝１７１．６〜１７２．５）１２５ｍｇ（５４％）を得た。
【０６１６】
実施例５３：４−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸・２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステルの調製
【０６１７】
【化１６４】
2004510728.tif 000162
【０６１８】
４−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸（１００ｍｇ）をベンゼン（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に塩化オキサリル（４４μｌ）およびジメチルホルムアミド（５μｌ）を添加して、急速なガス発生を観察した。その反応液を室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（７０μｌ）を添加し、続いて、ベンゼン（３ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ）およびソルケタール（１４９μｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸で酸性化し、エチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。併せた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／１０％酢酸エチル）によって精製して、４−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸・２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキサラン−４−イルエステル９７ｍｇを透明なガラスとして得た。そのエステルをジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈して、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／６％ＭｅＯＨ）によって精製して、収率４２％で（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸・２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル５６　４９ｍｇを透明ガラス５６として得た（Ｍ＋４９２）。
【０６１９】
実施例５４　レチノイド受容体に対する結合親和性
Ｃ． Ａｐｆｅｌら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ｓｃｉ． Ａｃａｄ． （ＵＳＡ）， ８９： ７１２９−７１３３（１９９２）に記載されているリガンド結合アッセイによって、本発明の化合物のＲＡＲα作動薬選択性を判定した。表１から選択した化合物についてのデータを下に示す。
【０６２０】
【表１１】
2004510728.tif 000163
【０６２１】
上記の本発明の態様は、単に例を示すためのものであり、当業者は、本明細書に記載されている特定の手順と同等のものを非常に多数承知であろうし、またはせいぜい日常的な実験を用いるだけで確認することができるであろう。こうした同等のものすべてが本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。
【０６２２】
本明細書は、本出願中で引用したすべての特許、特許出願および出版物は、それら全文、個々の特許、特許出願または出版物各々をそのように個々に示したかのように、同程度、あらゆる目的のために、本明細書に参照として組み入れられる。
【国際公開パンフレット】
2004510728.tif 000187
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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