(57)【要約】本発明は、吸入用プラスチックカプセル（２、３）を接合する新規方法、それにより得られる接合したカプセル及びその方法を行うための装置に関する。本発明の方法により得られるカプセルは、使い捨てカプセルであり、吸入により投与され得る一回量の医薬製剤を好ましく含み、その製剤は、粉末又は液体の形態である。そのカプセルの形状及び機能は、それらを、粉末吸入器又はエアロゾル発生用液体スプレーにおいて使用することを可能にする。このように製造されるエアロゾルは吸入可能であり、例えば、医薬製剤が肺の経路を介して投与され得る。
2004535961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用薬剤を含有する、吸入用プラスチックカプセルの部分エレメントをシールする方法であって、カプセルが少なくとも一つのカプセルキャップ及び一つのカプセルボディ及び所望により他の部分エレメントからなり、それらは互いに入れ子状に挿入され、また、溶接シームが部分エレメントの重なりの領域又は重なりの複数の領域において形成されており、
-  カプセルキャップ及びカプセルボディが、互いに同時にガイドされ得る二つの部分からなるカプセルホルダーにより保持され、
-  カプセルホルダーの一部がカプセルキャップをインターロックして取り囲むか、又はカプセルホルダーの他の部分がカプセルボディをインターロックして取り囲み、溶接シームが製造されるべき重なりの領域はカバーされないが、カプセルキャップ及びカプセルボディの他の領域がカプセルホルダーによりカバーされるようにされ、また
-  そのようにして保護されたシールカプセルが、熱風又はレーザー光のエネルギーの流れにもたらされ、
-  エネルギーの流れが、カプセルホルダーにより保護されていないカプセルエレメントの重なりの領域のまさに鉛直軸周りを、カプセルの相対運動において、少なくとも一度ガイドされ、又は
-  エネルギーの流れにおいて、カプセルが、カプセルホルダーの同期に可動する二つの部分により、いずれの捩り応力又は剪断応力もなくガイドされ、この領域においてカプセル材料が溶融し始めるが、破壊されず、また、重なりの領域が材料において形成されたシームによりしっかりとシールされる、
ことを特徴とする上記方法。
【請求項２】
カプセルが、カプセルホルダーにおいて、かみ合わせをインターロックすることにより保持され、溶接されるべき3 mmまでの幅、好ましくは0.5〜1 mm の幅の領域を暴露する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
カプセルホルダーの材料が、好ましくはアルニミウム、銅、ステンレススチール又は耐熱性プラスチック、例えばポリテトラフルオロエチレンである、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
カプセルが、エネルギーの流れにおいて溶接されるべきその領域で回転され、カプセルホルダーが好ましくは回転角度及びエネルギーの流れの同期化を可能にするように取り付けられる、請求項1〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
エネルギー・ビームが、溶接されるカプセルの領域の周りをガイドする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
カプセル材料及び加工温度が以下から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス：
ポリエチレン（低密度）： 160℃〜260℃、
ポリエチレン（高密度）： 260℃〜300℃、
ポリスチレン： 170℃〜280℃、
アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン： 210℃ 〜275℃、
ポリプロピレン： 250℃ 〜 270℃、
ポリメチルメタクリレート：210℃ 〜 240℃、
ポリ塩化ビニル： 170℃ 〜 210℃ 又は
ポリオキシメチレン：200℃ 〜 210℃。
【請求項７】
カプセル壁の厚さが0.05 mm〜0.5 mm、好ましくは0.1 mm〜0.4 mm、最も好ましくは0.2 mm 〜0.4 mmである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
カプセルの長さが、8 mm 〜30 mm、好ましくは13〜17 mm、最も好ましくは15.5 mm〜16mmであり、直径が4 mm 〜7 mm、好ましくは5.3mm〜6.3 mmである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
エネルギー・ビームにおけるカプセルの相対回転数が0.01回転／秒〜40回転／秒以下、好ましくは20回転／秒以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
カプセルの進行速度が、0.1 cm／秒〜10 cm／秒、好ましくは１ cm／秒〜 5 cm／秒である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
溶接の間、製造される溶接シームの鉛直軸がエネルギー・ビームに垂直であり、カプセル中の薬剤の充填レベルが、製造される溶接シームより低い、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
製造される溶接シームが、カプセルの上部三分の一に位置する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
冷却装置が、カプセルホルダーにおいて形成される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
冷却装置が、水冷装置又はペルティエ素子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
エネルギー・ビームが、焦点の合った又は焦点の合っていないレーザー・ビームである請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
少なくとも、製造される溶接シームの領域において、レーザー・ビームのエネルギーを吸収する染料で、カプセルを着色する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
染料が、施されるか、カプセル材料中に入れられる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
使用される染料が、食用色素であり、赤色Fe2O3,、赤色エリスロシン、黄色ベータ・カロチン、黄色FeO(OH)、青色インジゴチン、緑色クロロフィリン、ベージュカラメル又は白色二酸化チタンから好ましく選ばれる、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
レーザー・ビームが、鏡により、溶接されるべきカプセルの領域の周りをガイドする、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
カプセル及びエネルギー・ビームの間において回転速度を調節するか、又はレーザー出力を好ましく調節するビーム測定装置が提供される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
エネルギー・ビームが、3 mmまで、好ましくは0.5〜1 mmの、溶接されるべきカプセルの領域での衝撃の領域を有する熱風の流れである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
エネルギー・ビーム及び溶接されるカプセルの部分の間の相対移動が、溶接シームが完全に形成される前に少なくとも二回行われる、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
カプセルが、他の部分エレメントをもたず、カプセルボディ及びカプセルキャップのみからなる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
カプセルが、カプセルボディ及びカプセルキャップ及び円筒形で内部が中空の中心領域からなり、その二つの開口端がカプセルボディ及びカプセルキャップに入れ子状に連結され得る、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載のプロセスにより溶接されるカプセル。
【請求項２６】
請求項１、３、１３又は１４のいずれか１項に記載のカプセルホルダー。
【請求項２７】
レーザー・ビーム又は熱風のジェットの形態においてエネルギー・ビームを生産する装置、請求項２５又は２６に記載のカプセルホルダー、エネルギー・ビームに近接したカプセルホルダーをもたらす手段からなる、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のプロセスを行う装置。
【請求項２８】
カプセルホルダーをもたらす手段が、コンベヤーベルトからなる、請求項２７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスチックカプセルの新規シール方法又は吸入器、そのように製造された吸入用カプセル及び装置であって、本発明のプロセスを行うのに特に適合しているものに関する。本発明のプロセスにより製造されるカプセルは、使い捨てであり、好ましくは吸入により投与しようとする粉末又は液体の形態において医薬製剤の一回投与量を含み、粉末吸入器又はエアロゾル生成用液体噴霧器における使用に、それらの形態及び機能が好適なものである。そのように製造されたエアロゾルは、例えば、肺に医薬製剤を投与するために吸入され得る。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を含有するカプセルは、疾患の治療及び診断に広く使用されている。そのカプセルは、経口的に投与されてもよいか、又は特定の医薬用装置、例えば粉末吸入器において使用されている。一般的に、カプセルは、２つの部分、カプセルボディ（ボディ）及びカプセルキャップ（キャップ）からなり、それらは互いに入れ子状に押される。しかし、多部分（multi-sectional）のカプセルもまた知られている。一般的に、カプセルは、ゼラチン、具体的には硬ゼラチンからなる。いくつかの特別な目的のために、場合によって、カプセルは、患者により容易に消化される水溶性プラスチックから作られ、経口的に投与された時に活性成分が消化管の一定の部分において放出される。様々なカプセル材料のいくつかの例を以下に示す。
EP 0460921は、キトサン及びデンプン、粉末穀類、オリゴ糖、メタクリル酸−メタクリレート、メタクリル酸−エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテート、スクシネート又はフタレートからなるカプセルを記載している。そのカプセル材料は、内容物が大腸において単に放出されることに特徴づけられている。
GB 938828は、治療又は診断用の放射性物質用カプセルを開示している。そのカプセルは、水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性無毒性熱可塑性プラスチック(thermoplasts)からなる。
EP 0312760は、硬ゼラチン又はデンプンカプセルを特定のシール剤でシールする方法を記載している。カプセルにおけるシームは、 カプセルの縦軸の中心面からはずされていてもよい。
【０００３】
DE 3430764は、硬カプセルをシールする他の方法を開示している。この方法において、カプセルは、まず充填され、二つのカプセル部分が入れ子状に共に嵌合される。その後、カプセルのボディに相対性のキャップを持ち上げることにより、接触領域がカプセルボディ上に暴露されるが、カプセルは開けられてはならない。次の工程において、接触領域は、その後「粘着性」にされ、そうすることでその後キャップがその本来の位置に押し戻され、接触領域で接触するようにされ得る。このプロセスは、特にそれを行う場合に高い精密度が要求される。なぜなら、キャップがカプセルボディに押し戻される時にカプセルが変形するのを避けることが重要であり、カプセルボディは加熱により粘着性を生じ、それにより一層変形を起こしやすくなっている。その出願の32頁には、いずれかの種類の耐性又はあそびのないツールが、カプセル部分を支持及びカイドするために必要とされることが述べられている。
US 4991377は、 ケラチン又はゼラチンカプセルをシールする他のプロセスを開示している。このプロセスにおいて、入れ子状に連結された二つの部分からなるシールカプセルは、その溶接シームにおいて熱風で処理される。そのプロセスの間、カプセルの下部は、ホルダー上にある。その特許明細書は、熱の送風により軟化されたカプセルの変形をいかに避けるか又はシーム領域外のカプセルの他の部分の加熱又は炭化をいかに避けるかについて、いかなるヒントも示していない。また、カプセルの内容物の品質が、溶接により生じる熱により、どのように影響されるかについての記載もない。
【０００４】
WO 00/07572 は、本発明による種類の吸入器用のカプセルを開示し、それらは消化の悪いプラスチックからなっている。我々は、この特許書類及びここに開示されたものについて明白にここに言及する。ここに記載されたカプセルは、標準的な市販の硬カプセルと同様にシールされ、即ち、カプセルキャップは、カプセルボディに入れ子状に置かれる。キャップとボディの間に必然的に製造されるシームは、所望により溶接、接着又は結束されてもよく、蒸気透過性が低減される。或いは、キャップ全体を連続的な保護フィルムで覆うか、シームにおけるギャップを充填剤で充填してもよい。キャップをシールする方法の詳細はなく、具体的には、いかなる溶接プロセスの記載もない。
様々な熱による溶接プロセスは、溶接プラスチック材料に関する従来技術から公知である。これらとしては、溶接、熱板及び熱ジグ溶接、熱風溶接、回転溶接、高周波電圧溶接又は誘導溶接が挙げられる。
対照的に、医薬用吸入器用プラスチックカプセルをシールするこの種の方法であって、それらの使用に関して一定の制限条件を受けるものは知られていない。
これらの溶接プロセスは、WO 00/07572に記載されたカプセル部分の溶接に容易に導入され得ないことが、今見出された。上記の制限条件であって、吸入用カプセルに対して従来技術から公知の方法の単純な導入を妨げるものとしては、例えば、カプセルが、溶接プロセスの間に傷つけられてはならない医薬品質の医薬製剤で充填されていることが挙げられる。
【０００５】
他の条件は、溶接されるカプセルの寸法及び厚さ、具体的にはそのようなカプセルの薄い壁にある。そのカプセルを、現在一般的に使用される硬カプセルに類似した標準的な市販の吸入器において使用することを可能にする必要がある。実際、それは、簡単に開けることが可能でなければならない。もし、従来の方法がそのようなカプセルに適用されるならば、穴は、溶接プロセスの間に、カプセルに、具体的には、溶接される領域外のカプセルのそれらの部分において、直ちに焼き付けられるであろう。シームが形成されるべきこの領域は、接合されるべき二つの部分の壁が共に重なる領域において自然である。この領域の隣は、そのような重なりのない部分である。これらの部分において、カプセルは、溶接プロセスにより、一層簡単に損傷され得る。また、もしカプセル壁が非常に厚いならば、接合点でいずれの溶接シームも適切にシールされないという危険性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬吸入装置用のシールプラスチックカプセルであって、医薬製剤を含む上記カプセルを提供することを目的とする。好ましくは、これらのカプセルは、製剤の一回投与量を含む。また、カプセルは、本発明の文脈において一回投与量のカプセルを指称する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的のために好ましい吸入器は、例えばWO 94/28958 (HandiHaler登録商標) に記載されており、それはここに参考文献とみなされる。
本発明は、新規溶接方法を提供することにより、上記課題を解決する。その方法において、溶接される吸入用カプセルのわずか一部が、熱風の噴射の形成又はレーザー・ビームにおけるエネルギー・ビームにより溶接される。その時点で、カプセル材料は、シームにおいてのみ好ましく温められる。
従って、本発明の一つの目的は、溶接されないプラスチックカプセルの部分が、プラスチックの融点まで加熱されない溶接プロセスを提供することである。
さらなる目的は、吸入器用のこの種のプラスチックカプセルの個々の部分が共にしっかりと保持されている、プラスチックカプセルの溶接プロセスを提供することである。
さらなる目的は、プラスチックカプセルの個々の部分を互いに連結し、カプセルを損傷することなしに、それらが再び分離され得ないようにすることである。これは、カプセルは既に開いていなかったとユーザーに言わせ易くするものである。
【０００８】
さらなる目的は、溶接プロセスによりカプセルにおいて産生される超過圧力によるカプセルに対する損傷がないか、又はそのような超過圧力が最小限に抑えられた、プラスチックカプセルの溶接プロセスを提供することである。
さらなる目的は、カプセル中の医薬製剤であって、本発明の吸入のための製剤の医薬品質が、溶接の間に危険にさらされない、プラスチックカプセルの溶接プロセスを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記の種類の吸入用カプセルのシームを、工業規範のGMP (優良製造規範) 条件下において溶接することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
溶接されるカプセルは、非水溶性、好ましくは撥水性プラスチックからなり、それら自体が、内容物の医薬品質に実質的に影響を与えないが、それらの機能、それらの使用期間及び／又は気候範囲の点から、充填されたカプセルの有用性を向上させ、また、製造から使用に至る様々な段階において好都合なものである。
本発明のカプセルは、少なくとも２つの部分、カプセルボディ（ボディ）及び少なくとも一つのカプセルキャップ（キャップ）からなり、それらは、医薬製剤を含有する所定の容量の安定したシールキャビティを形成するような方法で一緒に接合される。カプセルの寸法は、例えば、特許DE 3345722 (Ingelheim M Inhaler )、 EP 0591136 (Ingelheim Inhaler) 又は公開されたGerman application DE 4318455 (“HandiHaler（登録商標）”)に記載されるようなカプセル用の一般的な粉末吸入器において使用できるものである。サイズ３のカプセルは、特に好ましい。一つの態様において、カプセルのプラスチックは、ヒトによる消化が悪く、そのために、もし経口的に投与されたならば、活性成分は放出されない。この利点は、カプセルの不慮の嚥下が、健康に対するいかなる永続的な影響も導かないことである。これは、特に、小さい子供又は年長の人々に当てはまる。
【００１０】
好ましくは、射出又は吹込成形により加工されてもよいプラスチック及び／又は加工されてカプセルキャップ又はボディを、カプセル壁に内容物を付着させるかもしれないいずれの成形剥離剤も使用せずに形成可能なプラスチックを使用する。この利点は、キャップ又はボディの内部を洗浄し、成形剥離剤を除去して公式基準(例えばDAB (Deutsches Arzneibuch)によるもの)に適合するようにしなくてもよいことであり、その基準は一次包装のための成形剥離剤の使用を制限している。カプセルの部分の溶接を可能にする熱可塑性プラスチックが好ましい。
好ましい材料は、それらに付着する粉末が可能なかぎり少なく、好ましくは粉末がないという性質を有する。
本発明のプロセスのための好適なプラスチックとしてはポリエチレンLD (低密度)、ポリエチレンHD (高密度)、ポリスチレン、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリエステル又はポリエチレンテレフタレートが挙げられる。
好ましい態様において、プラスチックはポリエチレン、具体的には密度900〜1000 kg/m3、好ましくは960 kg/m3 のポリエチレン(高密度ポリエチレン)である。
好ましい態様において、プラスチックは、医薬／化学物質、特に肺に入り得る粒子に関して著しい付着性を持たず、その結果、カプセルを上記の吸入器の一つに使用する場合に、カプセルの全含有物が放出され得る。このことは、特に肺に向かう微細な部分のより正確な投薬を可能にするという利点を有する。
【００１１】
他の態様において、カプセルは、ショア硬さD65〜73のプラスチックからなる。この硬さのプラスチックは、穴を開けるか切開した場合に粉砕されず、同時に十分硬く、形成された穴はそこにおいて閉鎖しない。そのような材料の利点は、粉末吸入器においてカプセルの開口（opening）、穿孔又は切開の間に、その後の吸入の間に吸入されるかも知れない少しのカプセル片も折り取られ得ないことである。
一つの態様において、プラスチックカプセルは、非常に安定であり、縦軸又は横軸に沿って15 Nまでの力に耐えるであろう。この利点は、製造、充填、包装及び運搬等の間に、カプセルに働くストレスに、そのカプセルがより適合することである。
他の態様において、カプセル材料のスチームの浸透係数は、10-13 kg/(m s Pa)より少なく、好ましくは1.3 x 10-14 kg/(m s Pa)より少ない。好ましくは、その係数は、10-15 〜5 x 10-16 kg/(m s Pa)であり、最も好ましくは5 x 10-16 〜2 x 10-16 kg/(m s Pa)である。この特性の利点は、カプセル含有物が相対湿度の高い地理的領域においてでさえ、水分から保護されることである。
本発明のカプセルは、すべての種類の粉末吸入器において使用可能であり、ここで、吸入される調製品はカプセルにより導入される。
好ましい態様において、カプセルのキャップ及びボディは、同様に円筒形であり、一端は閉じ、もう一端は開口している本質的に閉じられたケージング（inherently closed casing）からなっている。キャップ及びカプセルの形及びサイズは、ボディの開口端がキャップの開口端に入れ子状に押され、キャップがボディにしっかりと付着され得るようなものである。
【００１２】
好ましい態様において、キャップ及びボディは、凸形、実質的に半球状、閉鎖した底面の円形断面のシリンダーの形状をしており、共に密度950〜1000 kg/m3の高密度ポリエチレンからなる。
特別な態様において、キャップ及びボディには、クロージャー(closure)が与えられ、それらは、一時的及び／又は最終的にカプセルを閉じるのに都合のよいものである。そのような一つの態様において、キャップの内面に点状の隆起及び幾分大きい点状陥没がボディの外面にあってもよく、それらは、カプセルが閉じられる時に隆起が陥没に掛けられるように配置されている。或いは、隆起がボディの外面に、陥没がキャップの内面に提供されてもよい。隆起又は陥没がケージングの周りに環状又は螺旋状に置かれた配置が好ましい。隆起及び陥没の点状形状の変わりに、これらをキャップ又はボディの表面の周辺に連続的な環に延長してもよい。後者の配置手段が好ましい。一つ又はそれ以上の取り囲んでいる環状の隆起は、キャップの内面及びボディの外面に形成され、カプセルの閉じられた部位においてキャップ上の隆起が、いずれの場合にもボディ上の隆起に隣接するようになる。
これらの環状の陥没及び／又は隆起の態様において、後者は連続的又は遮断されていてもよい。他の態様において、隆起は、その開口端近くのボディの外部に形成され、穴は開口端近くのキャップにおいて形成され、ボディ上の隆起は、カプセルの閉じられた部位においてキャップの穴に掛けられる。隆起は、キャップがカプセルの損傷なしにいつでも開けることができるようなものか、又は既にシールされ、それを破壊することなしにカプセルを開けることができないものであってもよい。
【００１３】
そのようなかみ合わせ構造（戻り止め）（例えば二つの巻き溝（two encircling grooves））の一つ又はそれ以上を有するカプセルが好ましい。
少なくとも二つのそのようなかみ合わせ手段を有するカプセルであって、異なる強度の二つのカプセル部分を固定するものが特に好ましい。そのような一つの部分において、第一のラッチ手段を、キャップ及びボディの開口部の近くに提供してもよく、また、第二をカプセル部分の閉鎖端のやや近くに提供してもよい。第一のかみ合わせ手段は、第二のものよりも、より低い強度で二つのカプセル部分を固定する。
この態様の利点は、カプセルのキャップ及びボディが、カプセルを充填する前に第一のかみ合わせ手段を使用して一緒に一時的に接合できることである。その後、カプセルを充填するために、二つの部分は再び分離される。充填後、ラッチ手段の第二のセットはカプセル部分がしっかりと固定するまで、二つのカプセル部分は一緒に押される。
他の態様において、ビードは、ボディの外部に、キャップとボディの間の連結軸に垂直にボディ周辺に走り形成されている。ビードは、後者がボディ上で押される場合にカプセル用の停止部分として作用し、キャップとボディの間の衝撃を防ぐ。ボディの開口端とビードの間の領域は、キャップが押され得るボディの部分に相当する。ビードは、ボディ上に位置し、それはキャップがボディ上で十分遠くに押され、キャップとボディの間にしっかりとしたシールが達成される。即ち、ビードは、例えば、ボディの開口端のすぐ側には位置しない。ボディの開口端の方に向いたビードの側は、ボディの外壁上に垂直エッジとして立ち、カプセルを閉じた時にキャップがビードを超えて押され得ないようにする。ボディの閉鎖端に向いたビートの側は、実質的に直角のエッジの形態をとるか、ボディの閉鎖端の方に向かって扁平にしてもよい。実質的に直角エッジの設備は、カプセルがカプセルホルダーにゆるく嵌合されている場合に好都合であるかも知れず、一方、扁平なビードを有する変形は、カプセルのしっかりとした嵌合に好適である。ビードは、連続的でも遮断されていてもよい。
【００１４】
好ましい態様において、ビードは、ボディの閉鎖端の方に連続的に扁平であり、ボディの開口端の方に向いた側が垂直にカプセルボディ上に立っている。このように形成されたエッジの高さは、カプセルを閉じた状態において、エッジがキャップを超えて突出しないものであり、その結果としてキャップからボディへの移行(transition)は滑らかである。
或いは、ビードの代わりに、カプセルボディの直径がある点で急に減少し、開口部の方に向かう直径が、ボディの閉鎖端の方に向かう直径よりも小さく（又は大きく）なるようにしてもよい。キャップ及びボディは、閉じた状態において、カプセルがシームで滑らかなように構築してもよい。
他の代替法において、開口領域におけるキャップの壁の形状は、カプセルの開口部の壁の形状とまさに逆である。即ち、カプセルの壁は、開口部の領域において広くなり、内部エッジを形成する。この態様においても、外側のケージングは好ましく滑らかである。この態様において、キャップは、キャップのエッジ及びカプセルのエッジが互いに接触するまで、カプセルに押される。
【００１５】
他の好ましい態様において、ビードは、カプセルボディ内部に位置する。キャップの閉鎖位置において、キャップがおかれるビードのエッジは、カプセルボディの外側に面する。そのような場合、キャップは、カプセルボディ上に嵌合されないが、カプセルボディ内に挿入される。キャップ及びボディは、閉じた状態において、カプセルがそのシームにおいて滑らかであるように構築してもよい。本発明の範囲内で、カプセルキャップをカプセル上又は内に嵌合する二つの可能な方法は、同等の価値であると記され、即ち、二つの可能性の一つが記載されている場合は、他の方も応用可能である。
他の態様において、カプセルボディのエッジは、U形の返し(U-shaped return)の形状であり、そこにおいてカプセルキャップの開口部エッジが挿入される。
他の態様において、両方の開口部はこの種のU形の返しを有している。
さらに他の態様において、キャップ及びボディの開口部のエッジは、広がり、また、開口部を指す方向において滑らかである。キャップ及びボディの壁の厚さは全領域に渡って変化してもよい。従って、一般的に、壁の厚さは、キャップ又はボディの周りの部分又はビードが形成されるボディ上の点において、壁が直線状に延びる領域よりも厚い。一つの態様において、キャップ及びボディの壁の厚さは、0.1ｍｍ〜0.5ｍｍカプセルの平均の厚さは、0.1 mm 〜0.4 mm、より好ましくは0.2 mm〜0.4 mmである。
【００１６】
カプセルボディの厚さは、その開口部領域、特にそのエッジにおいて、0.15 mm〜0.35 mm、好ましくは0.225 mm〜0.275 mm、最も好ましくは0.25 mmである。
カプセルキャップの厚さは、その開口部領域、特にそのエッジにおいて、0.25 mm〜0.45 mm、好ましくは0.325 mm〜0.375 mm、最も好ましくは0.35 mmである。
カプセルの長さは、8 mm〜30 mm、好ましくは13〜17 mm、最も好ましくは15.5 mm 〜16 mmである。カプセルの直径は、4 mm〜7 mm、好ましくは5.3 mm 〜6.3 mmである。直径5.75〜5.95 mmが特に好ましい。
好ましいカプセルは、長さ15.9 mm 、ボディの直径5.57 mm及びキャップの直径5.83 mm である。カプセルボディの好ましい壁の厚さは0.25 mmであり、キャップの厚さは0.35 mmである。
【００１７】
一つの可能な態様において、突出がカプセルの外側に形成され、一方、他の態様において、三つ又はそれより多いリブが、カプセルの縦軸に平行に延びて提供される。これらの配置の利点は、例えば、上記の粉末吸入器において使用されるように、損傷しないか又は引いて開けられないような方法において、カプセルがカプセルホルダーから除去可能であるという点である。リブ又は突出は、カプセル外面全体に延びていても又はその一部分のみをカバーしていてもよい。或いは、それらは、キャップ上にのみ、又はボディのその部分においてのみ形成されてもよく、それは閉じた状態において外面的に可視的である。リブは、カプセルの縦軸に平行に走り、また、カプセルが該カプセルホルダーに垂直に固定されるのを確実にする。円形断面のカプセルの場合、リブは、カプセルの断面が中心軸について回転対称でないように、好ましく配置される。そのような態様において、リブは、カプセルを閉じた状態において可視的なボディの一部においてのみ形成されてもよい。この態様は、カプセルがカプセルホルダーにおいてロックされるのを防ぐ。
ビードはないが、ボディのその一部にリブがあり、それがキャップの閉鎖位置において可視的である態様において、ボディの開口端の方に向けられたリブの末端が、ビードと同じ機能を果たすように、リブは形成され、即ち、キャップをボディと合わせた時にキャップの止めとして作用する。
他の態様において、キャップ及びボディの外面は、円形、卵形、三角形、長方形、六角形、八角形又は多角形の断面の中空シリンダーを表し、ここで、いずれの場合にも上部は開口し、下部は閉鎖している。閉鎖した底面は、平坦か凸状であってもよい。角のある態様は 、円形ものよりもより密集して貯蔵できるという利点がある。
【００１８】
一つの態様において、カプセルの伸び（elongation）（カプセルが閉じられた時の直径に関してボディの閉鎖端からキャップの閉鎖端までの距離）は、１より大きく、他の態様において、伸びは１と等しく、さらに他の態様において、伸びは１より小さい。後者の利点は、ボディが充填用の大きな開口部を有することである。伸びが１と等しい態様の一つにおいて、キャップ及びボディは、閉じたカプセルが球形のようであり、それは粉末吸入器にリザーバからカプセルを自動的に装填するのに好都合であるかも知れない。
その記載は、本発明のカプセルが、吸入に適するいずれかの種類の粉末状医薬製剤を保持するのに特に適していることを示している。一つの特定の態様において、カプセルは、活性成分として、クロモグリク酸、レプロテロール（reproterol）、ベクロメタゾン、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ケトチフェン、オルシプレナリン、フルチカゾン、インシュリン、イプラトロピウム、チオトロピウム、デキサメタゾン、バンブテロール（bambuterol）、チオトロピウム（tiotropium）、ブデソニド、フェノテロール、クレンブテロール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン（prednylidene）、メチルプレドニゾロン、フォルモテロール又はネドクロミル、それらの薬理学的に許容されうる塩又は混合物又は吸入に適した他のコルチゾン製剤又はアトロピン誘導体を含有する。
【００１９】
好ましい態様において、カプセルは、臭化イプラトロピウム又は臭化チオトロピウムを含有する。
粉末の充填物以外に、溶接したカプセルは、液体を保持してもよく、また、その結果、最新の液体吸入器に適している。
入れ子状に嵌合したカプセルの二つの部分の最小限のシーリングは、熱風又はレーザー光からなるエネルギーの局所的にしっかりと制限された流れが、カプセルエレメントの重なりの領域の垂直軸周りを少なくとも一度、相対運動においてガイドされるプロセスを使用して好ましく行われ、その結果、この領域においてカプセル材料は溶融されるが破壊されず、また溶接シームがこの領域に製造される。
【００２０】
回転運動は、溶接シームの平面に垂直な軸周りをエネルギー・ビーム中においてカプセルが回転することにより、又はカプセルの周りにおいてエネルギー・ビームをガイドすることにより生ずることができる。
カプセルシームは、その後、１回転又は数回転内に溶接される。
カプセル材料の溶接シームが数回転内に製造される溶接プロセスが好ましく、それはこれが溶接プロセスの、よりよいコントロールを可能にするからである。例えば、これは、穴が、カプセル壁に焼きつけられることを防ぐであろう。
好ましくは、本発明によるプロセスにおいて、熱風及びレーザー光は、エネルギー源として使用される。もし、レーザー光が使用されるならば、溶接に要求される熱エネルギーは、カプセル材料に吸収により誘導される。
溶接プロセスそれ自体は、二つのカプセル部分間のシームにおいて直接的に、又は二つのカプセル部分間の重なりのいずれかにおいて行われてもよい。
【００２１】
このようにして形成される溶接シームは、二つの平面に、平行かつその間のカプセルの周囲に沿う一つ又はそれより多い実線として製造され、それはキャップ及びボディの開口部にかかる。好ましくは、シームは本発明のプロセスにより全体的にしっかりとシールされる。
溶接シームを形成する閉じた線（closed lines）の他に、螺旋線を使用することも可能である。しかしながら、溶接シームの配置は、直線形に制限されず、ジグザグ又は曲線又はカプセルの外周を走るいずれかの他の形状であってもよい。溶接シームは、スポット溶接の形状であってもよい。
好ましくは、溶接シームは、カプセルボディ及びキャップがちょうど重なり始める点で形成される。使用される方法に依存して、幾つかの溶接シームが提供されてもよい。これらは、例えば、互いに平行に形成されてもよい。
多部分カプセルにおいて、溶接シームは、全ての連結ポイントで必要とされ、要求される安定性及びシールを達成する。2部分及び多部分カプセルにおいて、多くの隣接した溶接シームは、シールの確実性を増加する。
カプセルボディ及びキャップのサイズに依存して、溶接シームの位置は、縦軸に関して中心に位置してもよい。しかし、非対称的な位置は、カプセル含有物から最大限可能な間隔を得るために好ましい。
【００２２】
また、これは、例えば、カプセルボディがカプセルキャップよりも長いか、又はその逆のいずれかの場合に達成されてもよい。この文脈において、長さは、二つのカプセル部分のそれぞれの開口部と反対の閉鎖側の距離を示す。好ましくは、シームは、閉じたカプセルの上部の三分の一のところに位置する。これは、閉鎖した下部から、上記ビードが形成される点（それはカプセルキャップの開口端が該ボディ上のカプセルボディの開口部を押すまでの点を示す）までのカプセルの比率が、シールカプセルの全長の約三分の二であることを意味する。
この種類のカプセルは、カプセル内の製剤の充填の高さがシームより低くてもよいという利点を有し、溶接プロセスにより製剤の品質を損なう危険性が明らかに減少する。
カプセルの充填レベルは、医薬製剤の溶融温度及び感温性に合わせて適合されてもよい。
従って、本発明は、非対称的に位置するその溶接シームを有するこの種のプラスチックカプセルにも関する。本発明のカプセルの他の特徴は、最初に詳細に記載した。
測定装置の使用は、溶接プロセスの間に溶接温度及びカプセル材料の流動性を測定すること、及び、それ故にそのプロセスを制御することを可能にする。溶接プロセスは、測定装置からデータのフィードバックを好ましく行い、溶接シームに常に高い品質を達成する。この方法において、溶接シームにおけるエネルギーの均一な流入を確実にすることが可能である。そのフィードバックは、材料の厚さにおける変動、及び、例えば相対回転(relative rotation)の回転速度又は供給されるエネルギーを調節することによるいずれかの周囲条件の影響を釣り合わせる。この文脈において、可能な限り小さな領域を溶融し、かつ、正確にこの点で温度又は放射（radiation）を測定することが好ましい。その後、その溶接シームは、回転により製造される。
【００２３】
本発明によるプロセスにおいて、供給されるエネルギー及び回転の相対速度は、互いに好ましく適合され、カプセル材料がちょうど溶融し始める点にされる。このプロセスを一度又は幾度か繰り返すことにより、材料から形成される溶接シームが製造される。
以下に、好ましいカプセル材料が溶融し始める点に、それらを至らせるのに要求される温度を示す：その例は、材料を制限するものと解釈されてはならない：
2004535961.tif 000003
【００２４】
溶融温度、エネルギー・ビーム、カプセル表面からのその距離及びその手段により、カプセル表面における遅延時間が調節され、カプセル材料が、カプセル壁において焼き付けられて穴ができることなしに溶融される。
カプセルの周りのエネルギー・ビーム又はエネルギー・ビームにおけるカプセルの回転速度は、0.01回転／秒〜最大40回転／秒であってもよい。レーザー溶接の場合、0.1〜20回転／秒が好ましいが、熱風溶接の場合は、0.2 〜2回転／秒が好ましい。
これは、長さ15.9 mm及びキャップの直径5.83 mm及びボディの直径5.57 mm の好ましいカプセルの周速、約0.18 mm／秒〜732 mm／秒になる。レーザー溶接プロセスにおいて、周速は、好ましくは1.8 mm／秒〜366 mm／秒であり、熱風溶接の場合は、3.7 mm 〜37 mm／秒である。
【００２５】
カプセル／エネルギー・ビームの回転数は、１溶接プロセス当たり40まで、好ましくは20までである。レーザー溶接において、2〜3が好ましく、熱風溶接においては5〜8である。
本発明の溶接プロセスにおいて、カプセル及びエネルギー源は、特定の進行速度で好ましく一致する。進行速度0.1 cm／秒〜10 cm／秒が好ましいが、進行速度1 cm／秒〜 5 cm／秒が特に好ましい。
本発明のプロセスを使用して、カプセルを、好ましい10秒より少ないサイクル時間において溶接することができる。カプセルが5秒以内に溶接されるプロセスがより好ましいが、溶接が1秒以内で行われる方法がさらにより好ましい。
このようにして、本発明のプロセスのさらなる利点が達成される：短い溶接時間は、カプセルに入れられたガスの加熱により生じるバブルの形成を避ける。本発明のプロセスにより製造されるカプセルは、対称軸Cn (n=対象数)及びそれらに理想的に垂直である対称面を好ましく有する。この後者の特徴は、その溶接シームが縦軸に関して中心にある円筒型カプセルに制限されている。回転対称のカプセルが特に好ましい。
カプセルの周囲が円形であるのは必須ではない。周囲は、多角形又は楕円形であってもよい。
【００２６】
カプセルの好ましい外形は、平滑である。公開されたGerman application DE 198 35 346 A1によるプラスチックカプセルが特に好ましい。
レーザー溶接、及び多角形又は楕円形断面のカプセルの態様の場合、カプセルシームは、平均量、平均作動距離で、焦点の合っていないビームで、又は好ましくは有効なビーム調整でカプセルの形状寸法により同調して回転に従って焦点を合わせて、又は最も好ましくは動力を増強することにより焦点のいずれのロスも平等にする強度調節のいずれかにより照射される。
実際の溶接プロセスの前に、予備的な測定がされなければならない。これらは、使用されるエネルギー源、幾何学的観点からのカプセルの構成及び材料の選択及び添加剤の選択、例えば染料に関して溶接必要条件を考慮するために必要であり、ここで添加剤は、カプセルの一つ又はそれより多い部分に添加されてもよい。染料は、レーザー溶接において好ましく使用される。
プラスチック中に染料を有する利点は、染料がプラスチック中でレーザー光を吸収し、それによりプラスチックを局所的に加熱し、材料を溶融させることである。
使用される染料は、レーザー光の周波数及び要求される熱量に適合される。
使用される染料は、カプセル中の製剤の医薬品質に影響しないと思われるものである。好ましくは食用色素が使用される。
特に好ましい染料の例を以下に示す：
【００２７】
2004535961.tif 000004
【００２８】
これらのうち、無機顔料が特に好ましい。
添加剤を、完成したカプセル部分に（例えば、スプレー、プリント、塗装又は浸漬により）施し、その後溶接プロセス中に溶融してもよいか、又はそれらをカプセルの製造中にカプセル材料にマスターバッチ法により入れてもよい。
レーザー溶接において、カプセルの全周囲が完全に溶接されるのを確実にするように全体的に照射されなければならない。全周囲を同時に溶接する線状（linear）光学装置を使用することが可能である。好ましくは、カプセル及び光線を互いに関連して移動させ、その結果として、焦点をカプセルの周囲に沿ってガイドする。これは、例えば、レーザーの光線においてカプセルを回転することにより行ってもよい。
また、レーザー・ビームは、回転ミラーによりカプセルの周囲にガイドされてもよい。回転角度及びレーザー活性を同期させるホルダーによるカプセル及びレーザー・ビームの相対回転が特に好ましい。
好ましくは、照射測定装置を、レーザー溶接において、溶接装置のフィードバックコントロール用測定装置として使用する。
そのフィードバックは、いずれの変動も、例えば材料の厚さ、その反射能、その焦点及び他の周囲の影響も、回転速度又は好ましくはレーザー出力を調節することにより平等化する。この文脈において、温度又は照射を測定する一方で、シーム材料の可能な限り小さいスポットを溶融することが好ましい。その後、溶接シームは、上記のようなレーザー・ビームの周りでのカプセルの相対回転により製造される。
【００２９】
溶接に要求されるレーザー出力は、使用される光学装置（焦点のサイズ）、進行速度、材料の表面品質（例えば、その粗さ）、材料の光学的品質（例えば透明度）及び材料の必要な融解温度に依存する。例えば、緑色プラスチックカプセルは、5ワットアルゴンイオンのレーザー・ビーム（波長の全ライン(all line)、514 nm 及び488 nm)で溶接され、顕微鏡レンズで焦点を合わせた（倍率10X)。同じカプセルは、赤外線レーザー（波長  約900 nm)を使用し、約100ワットの照射出力で溶接することができた。
本発明によるレーザー溶接プロセスを使用して、溶接シームを、直ちに又は第二又はさらにその後の反復照射の間のいずれかにおいて製造することができる。そのプロセスが繰り返される時、カプセル及び光源は、他に関連して好ましく回転され、一度照射された点は、それが再びレーザー・ビームに合う時に、未だ再び冷却されていない。レーザー・ビームの焦点は、好ましくは、正しいサイズに正確に選択され、カプセル壁の内部にわずか少しの加熱を生じ、またカプセルのシームを局部化する。
【００３０】
溶接シームの幅は、焦点のすばやい振動動作により、溶接の前進の方向以外の方向において調節され得る。好ましくは、幅は、1 mmサイズよりも好ましく小さい焦点においてレーザー照射を光学的に画像化することにより調節される。0.5 mmより小さい直径の焦点が特に好ましい。
熱風溶接において、カプセルの全周囲の全体的な溶接により、その周囲において均一にカプセルが加熱されることが要求される。これは、一つ又はそれより多いノズルの使用により達成することができ、それは三日月形又は環状であってもよく、例えば、それは全周囲を同時に溶接するものである。しかし、カプセル及び、扁平な長方形の開口部を有する相当するノズルにより生じるフラットビームの相対的な移動が好ましい。このようにして製造された溶融領域は、その後、溶接が完了するまで、カプセルの周囲にガイドされ得る。回転角度及び熱風の流入を同期にさせることを可能にするホルダーにより、カプセルを回転することが特に好ましい。
個々のカプセルを製造する場合、一つのノズル又は小さな断面の多数のノズルを使用することが好都合である。工業用大量生産のために、一つ（又は二つ）の長いスロットノズルを使用すべきであり、多数のカプセルは、上述のノズル又は複数のノズルを超えて（past）連続回転で同時にガイドされる。
熱風溶接の場合、もしそのプロセスがガスの熱い流れ中でカプセルを回転することを含むならば、三日月形スロットノズルは、都合よく使用されてもよい。
【００３１】
ノズルのスロットの寸法は、熱の流れがその高さにおいて非常に制限されて得られるように設計される。好ましくは、スロット開口部の高さは、3 mmまで、好ましくは 2 mmまで、最も好ましくは1 mmまでである。開口部の長さは変えられる。 ノンラジアル(non-radial)の溶接シームの場合、高さ様の長さは、3 mmまで、好ましくは2 mmまで、最も好ましくは1 mmまでに制限されるべきである。カプセルの周りを、ラジアルに又は螺旋状に走る溶接シームの場合、ノズルスロットの長さは、重要性が低い。溶接シームの高さは、ノズルジェットの高さにより決定される。カプセルの周りを半径方向に走る溶接シームの場合、溶接シームが形成されるカプセルの領域は、エネルギーの流れにおけるノズル装置(arrangement)の縦側に平行に走る。ノズル装置の長さ及びカプセル材料の融点と共にエネルギーフローの温度は、エネルギー・ビームにおけるカプセルの保持時間を決定する。言い換えると、ノズル開口部が長ければ及びエネルギー・ビームが熱ければ、より速くカプセルはこの方向に平行に回転されなければならない。即ち、カプセル周囲の溶接シームは、ノズル装置の長さに平行に延びる。
【００３２】
そのような場合において、スロットノズルの長さは、数センチメートルであってもよいか、又はメートルにまで至ってもよい。この種の細長いスロットノズルは、もし多数のカプセルがコンベヤーベルト上で次々に溶接されるならば、特に好都合である。
本発明のプロセスは、完全に制御され、溶接シームが直ちにばかりでなく、第二又はその後の繰り返しの熱風への暴露により製造される。この繰り返しは、過熱した点が再び冷却される前に、互いに関連したカプセル及び熱風ノズルを回転することにより好ましく達成される。
溶接に要求されるガスの温度は、使用されるプラスチックの溶融範囲及び熱風ノズルからのそれらの距離に依存する。しかし、シームに最も細い可能な熱風のジェットを施すために、カプセルは、ノズルを過ぎて、それから非常に短い距離において、好ましくは5 mmの距離で、動かされる。
溶接ポイントでの熱風ジェットの幅は、1 mm 〜2 mmである。
他の態様において、本発明は、溶接プロセス及びそのようにして得られるカプセルに加えて、溶接プロセスに適合したカプセルホルダーに関する。
【００３３】
本発明によるカプセルホルダーは、内部構造が皿形の二つの個々の型(mould)からなる。皿形の型は、一つの型がカプセルボディをしっかりと保持する一方で他の型がキャップを保持し、また、閉じた状態において、溶接されるシーム領域のみがホルダーにより覆われないように構築される。
この装置の利点は、溶接されるべきカプセルの領域のみが、エネルギー・ビームと接触可能であり、カプセルの他の領域はビームから保護されることである。
シームを提供するカプセル部分のエッジの好ましくは3 mmまで、最も好ましくは0.5〜1 mmが暴露されたままになっている。
ホルダーの外形は重要ではないが、熱風を離れた所で流すようにしなければならない。例えば、二つの部分のホルダーは、円筒型の形であってもよい。
カプセルホルダーの上部及び下部は接合され、個々の部分間の連結がちょうど溶融され始める時でさえ、カプセルをねじれ又は張りのいずれにもさらすことなしに、ツールの位置が、維持されるようにする。これは、もしカプセルの寸法的な安定性が、部分的な領域を加熱することにより、低下されるならば、溶接プロセスにとって特に重要である。
カプセルホルダーの目的は、カプセルを保持し、溶接プロセスのためのエネルギー源を越えてそれらをガイドすることである。同時に、それらを使用し、溶接されないカプセル壁の領域を冷却し、また、そのようにしてカプセル中の製剤を保護する。
【００３４】
溶接プロセスの状態から製剤を保護するために、カプセルの充填レベルは、保護される領域において、溶接シームより低いのが好ましい。
カプセルホルダーは、カプセルを冷却するために構築されてもよい。水冷又はペルティエ素子を用いたシステムは、例として、このために好適かもしれない。
カプセルホルダーは、金属、例えばアルニミウム、銅、ステンレススチール又は耐熱性プラスチック、例えばポリテトラフルオロエチレン (=Teflon（登録商標）)から作られてもよい。
好ましくは、カプセルホルダーの二つの部分の少なくとも一部を回転装置に連結し、カプセルをエネルギー源の辺りを回転できるようにする。好ましくは、カプセルホルダーは、ホルダーの上部と下部にまたがる、それ自身の軸周りを回転する。
【００３５】
複数のカプセルホルダーは、一つのコンベヤー上に、好ましくは一列に並べられてもよい。この場合、カプセルボディ用のホルダーは、コンベヤーに連結される。その上及びそれに平行に、第二のコンベヤーを走らせ、それにカプセルキャップ用のホルダーが付けられており、そのボディを有するそれぞれのカプセルは、提供されるホルダー中に置かれ、またカプセルキャップはそのために提供されるホルダーに置かれる。そのコンベヤーは、カプセルホルダーの二つの部分が、溶接後に別々に移動し、カプセルが二つの部分の一つ、好ましくは元のカプセルボディ用のものの後ろに置かれるように構築される。これは、例えば、初期に同じ平面において、溶接ステーション後には分かれるコンベヤーベルトからなるコンベヤーを有することにより、行われてもよい。その後、カプセルをホルダーから取り除くことができる。
【００３６】
他の態様において、ホルダーは、入れ子状に延長可能なアームによりコンベヤーに着けられてもよい。これらのアームは、カプセルが溶接される時、いずれの場合にも他のアームの方に延長し、上記の方法においてカプセルがホルダーの二つの端(extremities)により保護される。溶接プロセスの後、アームは、ホルダーの二つの部分が別々に移動するように再び収縮される。
このような方法において、カプセルはエネルギー源に送り込まれ得る。
好ましくは、ホルダーは、コンベヤー上でそれらの周りを回転可能なように取り付けられる。カプセルが、エネルギー・ビームに運ばれるとすぐに、カプセルホルダーは、全体としてそれ自体回転し、それによりエネルギー・ビーム中においてカプセルが回転し、溶接シームがカプセルの周りに形成される。
回転可能に取り付けられないカプセルホルダーの場合において、エネルギー・ビームは、しかるべくカプセルの周囲を移動してもよい。
溶接の間、超過圧力がカプセル中に加熱により生じる。この圧力は、かなりのリスクを与え、それはもしカプセルが過度に加熱されるならばカプセルの加熱された壁においてバブルの形成を導くかもしれないからである。本発明のカプセルホルダーは、危険のこの源に対する改善法を都合よく提供する。
さらに、カプセルホルダーは、溶接されないカプセルの一部及びカプセルにおける製剤を、また保護する。
【００３７】
本発明のプロセスは、吸入器用の医薬組成物を含むカプセルを製造し、それはカプセルが破壊されない限り、医薬物質がカプセルから脱出できないように全体的にシールされている。本発明のカプセルの利点は、非常に低いスチーム透過性を、特にシームにおいて有すること及びそれ故に様々な気候領域、例えば高い相対湿度の気候領域３において、製剤の医薬品質のいかなる欠陥もなしに使用するのに適している。また、これらのカプセルはその製造からその使用まで、カプセルの寿命の他の段階において、医薬製剤の担体としてのその有用性、内容物の投与方法、内容物の耐久性及び／又は様々な国における使用のためのカプセルの適性の点から、様々な利点を有する。本発明のカプセル材料の一つの他の利点は、粉状物質をそれら自体に結合する傾向を持たないことであり、そのために肺に向かうことになっている微細な分画の正確な測定が容易になされる。
また、これらのカプセルは、非医薬のエアロゾルにおいて使用されてもよい。
【００３８】
添付の図は、本発明によるカプセルの様々な態様を例示しているが、それらは単に説明図として提供するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
球状のカプセルの態様は示していない。図１は、本発明によるカプセル１の最も単純な態様を断面において示している。カプセル１は、キャップ2及びボディ３からなり、それらは、一方が他方の内部に入れ子状に嵌合される。キャップ2及びボディ３は、同じ形態をしており、それぞれ凸状の底面４を有している。図2aは、ビード５がカプセル１のボディ３上に形成された態様による断面を示し；このビードは、ボディの閉鎖端の方向にテーパになっている。ボディの開口端の方向に向いたその側において、ビード５はボディ上に実質的に垂直に立っている。このようにして形成されたエッジは、キャップ２が入れ子状に押され得るボディの部分を制限する。他の態様を、図2bに示した。その断面は、この態様が図2aに示されるものとは異り、キャップ２又はボディ３の壁の厚さは、全体の領域で同じではなく、個々のセクションで変化していることを示している。さらに、キャップ又はボディそれぞれの凸状底面４は、先端におい凹状のくぼみを有する。図3 は、ビード5が、ボディに対して、ボディの先端の方向及びその底面の方向の両方に、おおよそ直角に置かれる態様を示している。
【００３９】
図4における態様は、図2aにおける態様のさらなる発展形であり、環状のくぼみ6又は7 は、キャップ2又はボディ3において形成され、カプセル１のクロージャーを改良している。
図5 は、図4の断面図に示される態様の正面図を示している。
図6は、点形のくぼみ8及び9を有する本発明の他の変形を示す正面図である。
図7は、カプセル１の別の形態を示し、隆起10 がボディ上に開口端の近辺に形成され、穴11がキャップ2において開口端の近辺に形成され、カプセルが閉じられた時に隆起10が穴11にかみ合うようにされる。
図8は、外側からみたカプセル1の態様を示し、リブ12がボディ3上に形成されている。
図9 は、図7において断面図に示された態様のボディ3を示している。その断面図は、三つのリブ12がボディの中心軸周りに回転対称的でないことを示している。図10aは、長方形断面のカプセル１を示し、一方図10bは、三角形断面のものを示し、図10cは、八角形断面のものを示している。
【００４０】
図11 a〜gは、キャップ及びボディの間に非中心的に配置されたクロージャーを有し、溶接シーム13を形成するカプセル１の様々な態様を示している。図11aは、内部へのオフセットエッジ5がボディの外側に形成され、外側に向いたエッジ5がキャップの内側に形成されているクロージャーを示している。連結は、戻り止め、好ましくは二つの戻り止めにより強化される。図11bは、単にボディが内部へのオフセットエッジ5を有する態様を示している。キャップ及びボディは、互いに平滑に隣接する。図11cは、内部へのオフセットエッジ5がキャップ上においてのみ形成される態様を示している。ボディはこの特徴を持っていない。キャップ及びボディは互いに平滑に隣接する。図11dは、類似の態様を示し、キャップ及びボディの重なりの領域において、一つ又はそれより多い 隆起及びそれらの対応する一つ又はそれより多いくぼみが対応する部分に形成され、溶接前に、よりよい一時的なクロージャーを達成する。図11eは、クロージャーが、ボディがいかなるクロージャーの特徴も持たず、キャップがU形の返し21をその開口端に持ち、それがボディの壁の開口エッジを覆って嵌合され得るものである態様を示している。図11 f及び gは、壁の厚さが、ボディ及びキャップの開口端22 で厚くなり、二つのカプセル部分間でのクロージャー領域において、より広い接触領域を製造する態様を示している。
【００４１】
図12 a 〜iは、溶接シーム13の様々な形態を有するカプセル１を示している： a), c) 及びd) は、ストレート、e)スポット溶接、f)ジグザグ形状、g)及びh)平行、対角線上に延長した、非連続的溶接シーム、b)、i)螺旋形状。
図13は、カプセルボディ３用のホルダー15及びカプセルキャップ２用のホルダー16からなるカプセルホルダー14を示している。
図14は、レーザー17のエネルギー・ビーム18におけるカプセルホルダー14を示している。
【００４２】
図15は、レーザービーム18が二つの鏡19によりガイドされるカプセル１を有するカプセルホルダー14を示している。
図16は、熱風ノズル20のエネルギー・ビームにおけるカプセルホルダー14を示している。また、ノズルは、列になった多数のカプセルが、同時にスロット形ノズルを通過して移動できるように、広くてもよい。
図17は、キャップ2及びボディ3の間のシームが、カプセルの縦軸に垂直に形成されるカプセルを示している。
図18は、二つのキャップ2及びボディ3からなるカプセルを示している。この場合、ボディは二つの側において開くチューブであり、それぞれの開口部はキャップ2により閉じられる。
すべての態様において、キャップ及びボディに関してカプセルを閉じて記載された特徴は、相互に配置されてもよく、即ち、キャップ上にあるクロージャーの特徴は、ボディに提供されてもよく、その逆もまた同様である。
【実施例】
【００４３】
熱風送風機に関する一般的な作業データ：
電子的に規制された、ステイネル（Steinel）熱風送風機1800 W。ノズル開口部 1 mm x 7 mm、ノズル出口の熱風温度約250℃の特別なノズル。距離10mmでのステッピングモーターによるカプセルの回転は３回転／秒よりも遅い。
レーザーに関する作業データ：
作業データは、使用される特定のレーザーにより測定された。0.75秒／カプセルの速度が約30ワットの光出力で達成された。
溶接ステーションでの平均滞留時間は、直径において焦点0.1mmのレーザー溶接の場合、約22ミリセカンドであり、もしカプセルが8秒以内に2回転行うならば、周囲速度4.6 mm／秒に相当する。カプセルの長さ15.9 mm、ボディの直径5.57 mm、キャップの直径5.83 mmのもの使用した。カプセルボディの壁の厚さ0.25 mm及びキャップの厚さ0.35 mmであった。
1.5ワットのアルゴンイオンレーザーの場合、緑のカプセルを使用した。
熱風溶接において、熱風のジェット約１mm高さ及び7mm幅を使用し、カプセルを8秒以内にジェットにおいて12回回転させた場合、平均滞留時間約0.26秒を同じカプセルに関して得た。カプセル周囲での速度は、その後、約27mm／秒であった。
【００４４】
カプセルの例：
カプセルボディの長さ:22.2 0.46 mm;20.22 ±0.46 mm; 20.98 ±0.46 mm; 18.4 ±0.46 mm; 16.61 ±0.46 mm; 15.27 ±0.46 mm; 13.59 ±0.46 mm; 12.19 ±0.46 mm; 9.3 ±0.46 mm。
カプセルキャップの長さ: 12.95 ±0.46 mm; 11.74 ±0.46 mm; 11.99 ±0.46 mm; 10.72 ±0.46 mm; 9.78 ±0.46 mm; 8.94 ±0.46 mm; 8.08 ±0.46 mm; 7.21 ±0.46 mm; 6.2 ±0.46 mm。
カプセルボディの外径: 9.55 mm; 8.18 mm; 7.36 mm; 7.34 mm; 6.63 mm; 6.07 mm; 5.57 mm; 5.05 mm; 4.68 mm。
カプセルキャップの外径: 9.91 mm; 8.53 mm; 7.66 mm; 7.64 mm; 6.91 mm; 6.35 mm; 5.83 mm; 5.32 mm; 4.91 mm。
シールカプセルの全長: 26.1 ±0.3 mm; 23.3 ±0.3 mm; 24.2±0.3 mm; 21.7 ±0.3 mm; 19.4 ±0.3 mm; 18.0 ±0.3 mm; 15.9 ±0.3 mm; 14.3 ±0.3 mm; 11.1 ±0.3 mm。
カプセル容量: 1.37 ml; 0.95 ml; 0.78 ml; 0.50 ml; 0.37 ml; 0.30 ml; 0.21 ml; 0.13 ml。
カプセル重量: 163 mg; 118 mg; 110 mg; 96 mg; 76 mg; 61 mg; 48mg; 38 mg; 28 mg。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明のカプセルの最も単純かつ最も好ましい態様を示す横断面図である。
【図２ａ】ボディ上にテーパになっているビードを有するカプセルの異なる態様を示す横断面図である。
【図２ｂ】ボディ上にテーパになっているビードを有するカプセルの異なる態様を示す横断面図である。
【図３】ボディ上にエッジ形状のビードを有するカプセルの態様を示す横断面図である。
【図４】ボディ上にテーパになっているビード及びボディ及びキャップ上に環状のくぼみを有するカプセルの態様を示す横断面図である。
【図５】ボディ上にテーパになっているビード及びボディ及びキャップ上に環状のくぼみを有するカプセルの態様を示す正面図である。
【図６】ボディ上にテーパになっているビード及びボディ及びキャップ上に点状のくぼみ又は隆起を有するカプセルの態様を示す正面図である。
【図７】ボディ上にテーパになっているビード及びボディ上に点状の隆起及びキャップ上に点状の穴を有するカプセルの態様を示す正面図である。
【図８】ボディにおいてリブを有するカプセルの態様を示す正面図である。
【図９】図７のカプセルの水平断面図である。
【図１０ａ】カプセルの態様を異なる断面図により示している。
【図１０ｂ】カプセルの態様を異なる断面図により示している。
【図１０ｃ】カプセルの態様を異なる断面図により示している。
【図１１ａ−ｇ】キャップとボディの間に非中心的に配置されたクロージャーポイントを有し、溶接シーム13を形成するカプセル１の異なる態様を示している。
【図１２ａ−ｈ】様々な形態の溶接シーム（ストレート、螺旋、曲折、ジグザグ、スポット溶接、平行対角に伸びた非連続的溶接シーム）を有するカプセルを示している。
【図１３】カプセルホルダーを示している。
【図１４】レーザーのエネルギー・ビームにおけるカプセルホルダーを示している。
【図１５】レーザービームがガイドされたカプセルを有するカプセルホルダーを示している。
【図１６】熱風ノズルのエネルギー・ビームにおけるカプセルホルダーを示している。
【図１７】キャップ２とボディ３の間のシームがカプセルの縦軸に対して垂線に形成されたカプセルを示している。
【図１８】二つのキャップ2及びボディ３からなるカプセルを示している。
【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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