(57)【要約】本発明は、粒子が、少なくとも一部が非晶質添加剤、および、少なくとも一部が結晶性添加剤からなる微粒子形態のスプレー乾燥錠剤化用添加剤を準備すること；および該粒子を、撹拌下にて短時間、６０〜２５％の相対湿度にて３０〜１００℃の温度に暴露することにより非晶質添加剤を結晶化することを含む錠剤化用添加剤の製造方法に関する。特に、相対湿度と温度との関係は、式：相対湿度％ ＝ ２１８ − ４７ ＊ Ｌｎ（Ｔ（℃））［式中、Ｔ（℃）は、粒子が暴露される温度である］により定義される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤化用添加剤の製造方法であって、
ａ）粒子が、少なくとも一部が非晶質添加剤、および、少なくとも一部が結晶性添加剤からなる微粒子形態のスプレー乾燥錠剤化用添加剤を準備すること；および
ｂ）該粒子を、撹拌下にて短時間、６０〜２５％の相対湿度にて３０〜１００℃の温度に暴露することにより非晶質添加剤を結晶化すること
を含む方法。
【請求項２】
相対湿度が式：
相対湿度％ ＝ ２１８ − ４７ ＊ Ｌｎ（Ｔ（℃））
［式中、Ｔ（℃）は、粒子が暴露される温度である］
により定義される請求項１記載の方法。
【請求項３】
温度が３６℃であり、相対湿度が５０％を超える請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
温度が４０℃であり、相対湿度が５０％〜６５％の間である請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
温度が４７℃であり、相対湿度が約４８％である請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
温度が５３℃であり、相対湿度が５０％〜６５％の間である請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
温度が６０℃であり、相対湿度が３１および４４％である請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
温度が７５℃であり、相対湿度が２５％である請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
短時間が１０分未満である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１０】
短時間が５分未満である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
短時間が約２分である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
撹拌が流動層装置により行われる請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
撹拌が機械撹拌形態である請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１４】
添加剤がラクトースである請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１５】
粒子が非晶形の添加剤を実質上含まないかまたは全く含まない微粒子形態の錠剤化用添加剤。
【請求項１６】
請求項１〜１４記載の方法により得ることができる請求項１５記載の錠剤化用添加剤。
【請求項１７】
添加剤がラクトースである請求項１５または１６記載の錠剤化用添加剤。
【請求項１８】
添加剤が全ラクトース含量に基づいて５〜２０％のβ−ラクトースを含み、残部がラクトース・一水和物粒子および最大５％の水である請求項１７記載の錠剤化用添加剤。
【請求項１９】
β−ラクトースが実質上α／β混合結晶の形態である請求項１８記載の錠剤化用添加剤。
【請求項２０】
錠剤の調製のための請求項１５〜１９記載の錠剤化用添加剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、錠剤化用添加剤の製造方法、それにより得られる錠剤化用添加剤、および該添加剤の使用に関する。該添加剤は、特に、ラクトース添加剤である。
【０００２】
通常、ラクトースのようなスプレー乾燥物は、結晶質および非晶質からなる。ラクトースの場合、スプレー乾燥粒子は、ラクトース・一水和物および非晶質ラクトースを含む。非晶質ラクトースは、結晶性ラクトースとは異なり、吸湿性物質である。それは、周囲大気から湿気を容易に吸収する。この吸湿性は、非晶質ラクトースのガラス転移温度を強烈に低下させる：非晶質において含水率０％での１０４℃から、例えば、含水率７．２％での３７℃へ低下、さらに、含水率約１４％での５℃へ低下。したがって、非晶質における含水量が臨界値に達すると、ガラス転移温度Ｔｇは、周囲温度よりも低くなり、非晶質は、ガラス状態からゴム状態に変わる。次いで、分子転位が生じ、非晶質が結晶化する。
【０００３】
かくして、非晶形は、安定ではなく、一水和物形態に結晶化し得る。この結晶化が薬物のような活性成分の存在下で生じると、それが結晶中に結合されることがある。錠剤については、崩壊性が重要である。錠剤中の非晶質ラクトースの吸湿特性により徐々に結晶化が生じると、これは、崩壊性および活性成分の生物学的利用能に影響を及ぼすことがあり、かくして、錠剤の性能を変えることがある。
【０００４】
したがって、生物学的利用能および崩壊作用の変化を回避するためには、ラクトースのような錠剤化用添加剤を安定化させるのが望ましい。
【０００５】
本発明によると、
ａ）粒子が、少なくとも一部が非晶質添加剤、および、少なくとも一部が結晶性添加剤からなる微粒子形態のスプレー乾燥錠剤化用添加剤を準備すること；および
ｂ）該粒子を、撹拌下にて短時間、６０〜２５％の相対湿度にて３０〜１００℃の温度に暴露することにより非晶質添加剤を結晶化すること
を含む方法により、湿気に対して安定な錠剤化用添加剤が得られることが見出された。
【０００６】
湿度（ＲＨ）は、温度に反比例するように選択されるべきである。本発明によると、相対湿度が、好ましくは、式：
相対湿度％ ＝ ２１８ − ４７ ＊ Ｌｎ（Ｔ（℃））
［式中、Ｔ（℃）は、処理の間に粒子が暴露される温度である］
により定義されるものであることが見出された。
【０００７】
特に、温度が３６℃である場合、相対湿度は、５０％よりも高くするべきであり、温度が４０℃である場合、相対湿度は、５０％〜６５％の間であるべきであり、温度が４７℃である場合、相対湿度は、４８％であるべきであり、温度が５３℃である場合、相対湿度は、好ましくは、５０％〜６５％の間であり、温度が６０℃である場合、相対湿度は、３１〜４４％の間であり、温度が７５℃である場合、相対湿度は、約２５％であるべきである。
【０００８】
本発明によると、良好なまたは優れた錠剤化特性を得るために早い結晶化が必要とされることが見出された。このように早い結晶化は、添加剤を短時間で処理することにより得られる。好ましくは、短時間とは、１０分未満であり、より好ましくは、５分未満であり、最も好ましくは、短時間とは約２分またはそれ以下である。
【０００９】
結晶化処理の間、ある種の撹拌が必要とされる。撹拌が流動層装置により提供される場合に良好な結果が得られることが見出された。しかしながら、スターリングのようなある種の機械撹拌形態を使用することもできる。
【００１０】
本明細書に記載する方法は、添加剤がラクトースである場合に特に適していることが見出された。実施例では、本発明をラクトースに関して例示する。これは、ラクトースが本発明で使用することができる唯一の添加剤であることを意味するわけではない。他の物質は、グルコース、フルクトース、マンノースなどの単糖類、およびソルビトール、マンニトールなどのそれらから誘導されるポリオール、マルトース、シュークロースのような二糖類、およびマルチトール、ラクチトール（ラクトースからの誘導体）のようなそれらの誘導体、ならびにデキストリン、ガラクト−オリゴ糖およびフルクト−オリゴ糖およびデンプンのようなオリゴ糖および多糖類である。
【００１１】
本発明の方法において出発物質として使用されるラクトースは、スプレー乾燥ラクトースである。かかるスプレー乾燥ラクトースは、例えば、ＥＰ−２３９ １７２ に記載されている方法（出典明示により本明細書の一部とする）により得ることができる。概して、本明細書に記載する方法は、結晶性α−ラクトース・水和物のラクトース飽和溶液中スラリーを供給すること、およびそれを乾燥させることを含んでおり、ここで、結晶質の量とスラリー中に溶解したラクトースの量との比率の選択は、スプレー乾燥生成物における結晶性ラクトースの量と非晶質ラクトースの量との比率を決定する。スプレー乾燥の技術分野における当業者は、該当業者のスプレー乾燥に関する常識に基づいて、適当なスプレー乾燥生成物が得られるようにプロセス条件を変更することができる。製薬用の錠剤化目的のために、該ラクトースは製薬用のラクトースであり、これは、欧州薬局方、米国薬局方および日本薬局方のラクトース・一水和物に対する要件、特に、純度および含水量に関する要件を満たしていることを意味する。
【００１２】
本発明の方法により得られた錠剤化用添加剤は、非晶質を実質上含まず、好ましくは、完全に結晶質であり、これは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により試験することができ、該ラクトースのサーモグラムは結晶化ピークを示さない。
【００１３】
本発明の方法で製造された全ラクトース添加剤の約５〜２０％は、β−ラクトースを構成する。このβ−ラクトースは、α／β混合結晶の形態で存在しており、これは、該添加剤のＤＳＣサーモグラムと純粋なα／β混合結晶のＤＳＣサーモグラムとを比較することにより示される。両方のサーモグラムは、α／β混合結晶構造の融点（２３０℃）と一致する同一のピークを示している（図７）。このピークは、慣用のスプレー乾燥ラクトースまたは自然に結晶化したラクトースのサーモグラムには存在しない。
【００１４】
３５℃以下の温度でβ−ラクトースの含量が減少することが見出された。なおも多少の混合結晶が形成されることもあるが、許容される錠剤化特性を得るには十分ではない。当該生成物の錠剤化能は、β−ラクトース含量の変化に従うと考えられる。この含量が低下すると、錠剤化能もまた低下するであろう。結晶化後、β−ラクトース含量が一定のままであるならば、良好な錠剤化特性が得られる。
【００１５】
結晶化前、非晶質ラクトースは、α−ラクトースおよびβ−ラクトースからなる。α−ラクトースとβ−ラクトースとの比率は、スプレー乾燥したラクトース溶液中に元来存在する比率に依存する。原則として、溶液中の２つの形態の間には永久変旋光があるが、この平衡は、温度、ｐＨなどのような特定のパラメーターによる影響を受ける。かくして、スプレー乾燥温度は、出発物質中のα−ラクトースとβ−ラクトースとの比率に影響を及ぼす。
【００１６】
錠剤化プロフィルは、錠剤化プレスまたは圧縮シミュレーター上での圧縮力または圧力の関数としての錠剤圧潰強さまたは引張強さの間の関係と定義される。
【００１７】
当該方法に加えて、本発明は、また、当該方法により得ることができる添加剤に関する。この添加剤は、非晶質添加剤を実質上含まず、好ましくは、全く含まない。元来存在している非晶質は、少なくとも部分的にα−ラクトースおよびβ−ラクトースの混合結晶に転換される。この添加剤の利点は、該添加剤が慣用のスプレー乾燥ラクトースのものと同等またはそれよりも良好な錠剤化能をもたらすこと、加えて、該添加剤が慣用のスプレー乾燥ラクトースよりも湿度に対して安定であるということである。
【００１８】
さらにまた、本発明は、錠剤の調製のための当該添加剤の使用に関する。
さらに、以下の実施例において本発明を例示する。本明細書において図面を参照する。
【００１９】
実施例
実施例１
結晶化条件
本発明の方法によるスプレー乾燥添加剤の安定化は、スプレー乾燥ラクトース試料を種々の相対湿度条件で３０℃〜８０℃の様々な温度に調整することにより得られる。図１は、試験条件のマップを示す。黒塗りの記号は、最適条件を示し、白抜きの記号は、非最適条件を示す。
【００２０】
図２を用いて、処理条件の温度と相対湿度との関係を決定するために用いることができる式を計算した。
【００２１】
実施例２
走査電子顕微鏡
図３は、種々の試料のＳＥＭ（走査電子顕微鏡）写真を示す。図３ＡおよびＣは、慣用のスプレー乾燥ラクトースを異なる倍率で示しており、下にあるラクトース・一水和物結晶を埋封する非晶質ラクトースの層の存在のためによごれた表面を示している。いくつかの凝集塊上では、いくつかの非常に小さい球体（典型的には、＜１０μｍ）の非晶質ラクトースも見られ得る。図３ＢおよびＤは、本発明の安定化スプレー乾燥ラクトースを異なる倍率で示しており、同一の凝集塊形状を示しているが、異なる下部構造を有する。非晶質は、もはや存在しておらず、鮮明な写真が得られた。結晶化した非晶質は、ラクトース・一水和物の結晶を覆う微結晶構造を形成した。
【００２２】
実施例３
錠剤化特性
Ｋｉｌｉａｎ回転式プレス１５ステーションにて３０，０００錠／時で種々の錠剤試料を調製した。該錠剤は、９ｍｍフラットパンチおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムでの潤滑剤処理により成型された２５０ｍｇ錠剤である。
【００２３】
図４は、以下のとおり異なる条件下で処理された種々のスプレー乾燥ラクトース試料の錠剤化能を示す：
−　未処理のスプレー乾燥ラクトース
−　周囲条件（温度２０〜２５℃、ＲＨ４０〜５０％、「自然に結晶化した」）で結晶化するように開放バッグ中に放置したスプレー乾燥ラクトース
−　気温および湿度の種々の条件（２５℃／５１％ＲＨ；７５℃／２５％ＲＨ；６０℃／３５％ＲＨ；４０℃／５５％ＲＨ）を有する流動層中で結晶化されたスプレー乾燥ラクトース。
【００２４】
一般に、本発明により処理された試料の錠剤化能は、未処理のものと比較して同等であるか、または、改良されている。
【００２５】
スプレー乾燥ラクトースは、潤滑剤処理の程度に少しだけ敏感であるという欠点を有する。錠剤化の前に、粉末を常に潤滑剤処理して圧縮を促進する（ダイとパンチとの間の摩擦を減少させる）。潤滑剤処理の程度は、混合において使用される潤滑剤％および粉末を潤滑剤処理するために用いられるブレンド時間により決定される。長いブレンド時間は、粒子の全ての外面上での潤滑剤の連続フィルムの形成に好都合である。錠剤化用賦形剤は、理論上、潤滑剤処理に対して敏感ではなく、これは、潤滑剤処理の程度が処方物の頑強さを危うくしない（すなわち、潤滑剤レベルまたは混合強さの変化が錠剤化特性に対して制限された効果を及ぼす）ことを意味している。図５は、ラクトース・一水和物のような本発明の添加剤が潤滑剤処理度に対して事実上鈍感であることを示す。
【００２６】
実施例４
安定性
安定化スプレー乾燥ラクトースは吸湿性ではない。この生成物の吸湿は、広範囲に及ぶ相対湿度にわたってほとんどない。これは、生成物中の非晶質ラクトースの存在のために、標準的なスプレー乾燥ラクトースには当てはまらない。
【００２７】
２０℃での異なるラクトースの吸湿等温線を図６に示す。スプレー乾燥ラクトースについてのＲＨ４０〜５０％でのピークは、非晶質部分における吸湿、次いで、結晶化および湿分の結晶格子からの排除を特徴付けている。本発明の添加剤は、慣用のスプレー乾燥ラクトースとは異なり、さらなる湿分を吸収しない。
【図面の簡単な説明】
【図１】温度と相対湿度との関係を示す、スプレー乾燥ラクトースを安定化するための結晶化条件のマップ。
【図２】混合結晶への制御結晶化に必要される気温と最低湿度との関係のマップ。
【図３】慣用のスプレー乾燥ラクトースおよび本発明の安定化スプレー乾燥ラクトースの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。
【図４】所定のスプレー乾燥ラクトース試料に対する本発明の処理の効果を示すグラフ。
【図５】所定のスプレー乾燥ラクトース試料の潤滑剤感受性を示すグラフ。
【図６】２０℃での種々のラクトース試料の吸湿等温線。
【図７】種々の試料のＤＳＣサーモグラム
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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