(57)【要約】本発明は、うつ病を処置する方法を提供し、この方法は患者に適切な抗うつ剤である第１成分を有効量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の有効量と組合わせて投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の適切な抗うつ剤である第１成分と、有効量の適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分とを組合わせて投与することを含む、うつ病の処置方法。
【請求項２】
第１成分がフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、レボキセチン、イミプラミン、ロリプラムおよびブプロプリオンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１成分がフルオキセチンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２成分が、
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミン、
｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン、
Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミド、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー１）および
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー２）
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有効量のフルオキセチンを、有効量の｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンと組合わせて患者に投与することを含む、うつ病の処置方法。
【請求項６】
適切な抗うつ剤である第１成分、および適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分を、これらの２成分がうつ病の処置に有効な量で存在するように含有する、医薬組成物。
【請求項７】
フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、レボキセチン、イミプラミン、ロリプラムおよびブプロプリオンから選択される第１成分を、［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミン、｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチルフェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン、Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミド、［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー１）および［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー２）から選択される第２成分と一緒に含有する請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口投与のために適合されている請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フルオキセチンおよび｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
イミプラミンおよび｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
うつ病の処置のための医薬の製造のための、有効量の適切な抗うつ剤である第１成分と、有効量の適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分との組合わせての使用。
【請求項１２】
第１成分がフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、レボキセチン、イミプラミン、ロリプラムおよびブプロプリオンから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
第１成分がフルオキセチンである請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
第２成分が、
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミン、
｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン、
Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミド、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー１）および
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー２）
から選択される、請求項１１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
パッケージ材料と、このパッケージ材料の中に含まれている、適切な抗うつ剤である第１成分および適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分を含有する医薬組成物からなる製品であって、このパッケージ材料がこの医薬組成物をうつ病の処置に使用することができることを示すラベルを有している、製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）では、神経インパルスの伝達は、送達ニューロン（ｓｅｎｄｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｎ）により遊離される神経伝達物質と、受容ニューロン（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｎ）上の表面レセプターとの間の相互作用により制御され、これはこの受容ニューロンの興奮または阻害のいずれかを引き起こす。ＣＮＳ中の最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、哺乳動物における興奮性伝達のほとんどを媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。一般に、グルタミンに応答するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Ｗａｔｋｉｎｓ＆Ｅｖａｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２１、１６５（１９８１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，ＢｒｉｄｇｅｓおよびＣｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１，２５（１９９０）を参照のこと。興奮性アミノ酸は生理学的に非常に重要なものであり、長期増強作用（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節ならびに知覚のような種々の生理学的プロセスにおいて役割を果たしている。
【０００２】
興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの細胞膜中のカチオンチャンネルの開口に直接共役するレセプターを「イオンチャネル型」と呼ぶ。このタイプのレセプターは、選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）により定義される、すくなくとも３つのサブタイプにさらに分割されている。レセプターの第２の一般的なタイプは、Ｇタンパク質または２次メッセンジャー結合型「代謝型」興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイプのＥＡＡレセプターは、複数の２次メッセンジャー系に共役しており、ホスホイノシチド加水分解の増加、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増加または減少およびイオンチャンネル機能の変化を導く。ＳｃｈｏｅｐｐおよびＣｏｎｎ，Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）。両方のタイプのレセプターは興奮性経路に沿って通常のシナプス伝達を媒介するだけではなく、発生および生存の間のシナプス連結の改変にも寄与するようである。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ　Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）。
【０００３】
グルタミン酸レセプターのＡＭＰＡサブタイプは、ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４（ＧｌｕＲＡ〜ＧｌｕＲＤとも称される）として公知の４つのタンパク質サブユニットから組立てられ、他方、カイニン酸レセプターはサブユニットＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７、ならびにＫＡ−１およびＫＡ−２から組立てられる。ＷｏｎｇおよびＭａｙｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　４４：５０５〜５１０，１９９３。これらのサブユニットが天然の状態でどのようにして組合わせられるかは未だ知られていない。しかしながら、各サブユニットの特定のヒト変異型の構造は解明されており、個々のサブユニット変異体を発現するセルラインがクローニングされ、それらのサブユニットと結合または相互作用し、その結果それらの機能を変化させ得る化合物を同定するように設計された試験系に組込まれている。従って、欧州特許出願公開番号ＥＰ−Ａ２−０５７４２５７はヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂを開示する。欧州特許出願公開番号ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７はヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂを開示する。
【０００４】
ＡＭＰＡおよびカイニン酸レセプターの特有の特性の１つは、グルタミン酸の適用に応答しての迅速な不活性化および脱感作である。ＹａｍａｄａおよびＴａｎｇ，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９９３，１３（９）：３９０４−３９１５ならびにＫａｔｈｒｙｎ　Ｍ．Ｐａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　１，１９９６，１６（２１）：６６３４−６６４７。迅速な脱感作および、もしあれば、不活性化の生理学的な関係は十分には理解されていない。
【０００５】
ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸レセプターのグルタミン酸に対する迅速な脱感作および不活性化は特定の化合物を使用して阻害され得ることが知られている。これらの化合物のこの作用は、別名で、しばしば、レセプターの「増強作用（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」と称される。選択的にＡＭＰＡレセプター機能を増強する化合物のうちの１つは、シクロチアジドである。Ｐａｒｔｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ．Ｖｏｌ．１１，１０６９−１０８２，１９９３。
【０００６】
さらに、哺乳動物のグルタミン酸レセプター機能を増強する特定のスルホンアミド誘導体は、以下の国際特許出願公報に開示されている。ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）；ＷＯ９９／４３２８５（１９９９年９月２日公開）およびＷＯ００／０６５３９；ＷＯ００／０６５３７、ＷＯ００／０６１７６、ＷＯ００／０６１５９、ＷＯ００／０６１５８、ＷＯ００／０６１５７、ＷＯ００／０６１５６、ＷＯ００／０６１４９、ＷＯ００／０６１４８およびＷＯ００／０６０８３（これらは全て２０００年２月１０日に公開されている）。さらに、国際特許出願公開ＷＯ９７／３９７５０（１９９７年１０月３０日公開）は、精神障害に罹患したヒトにおいてうつ病を処置する方法を開示し、この方法は、患者のＡＭＰＡの脳レセプターの、その天然のリガンドに対する選択的な増強を含み、この選択的増強はうつ病の改善に適した量で天然のリガンドの効果を増幅するのに足るものである。
【０００７】
近年、うつ病はいろいろな形で、一般公衆にとってこれまでよりもより目に見えるものとなってきた。現在、非常に有害な障害として認識されており、人口のうちの多数が罹患している。自殺はうつ病の最も極端な症状である。しかし、多数の人々が、これほど強烈に罹患するわけではないが、苦しみの中で生きており、部分的または完全に無能感の中で生きており、これらの苦痛により患者の家族も同様に苦しむ。フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の導入は、うつ病の処置の進展であり、現在では、うつ状態のヒトはほんの１０年前よりも診断され、治療される傾向が高い。
【０００８】
うつ病は、しばしば他の疾患および状態と関連しているか、またはそのような他の状態により引き起こされている。例えば、パーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、同化ステロイドの常用と関連している。うつ病はまた、何らかの物質の常用と関連しているかもしれず、また、頭部傷害、精神遅滞または発作と合わせて発生するか、または起こる挙動的な問題と関連しているかもしれない。
【０００９】
うつ病の処置におけるセロトニン再取りこみ阻害剤の性質の飛躍にもかかわらず、うつ病に罹患している患者の多数はセロトニン再取り込み阻害剤、または、例えば、他の伝統的なうつ病治療態様（モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）と称される昔からの三環系クラスの化合物を含む）での治療に反応しないかまたは部分的にのみ反応する。さらに、セロトニン再取り込み阻害剤での処置の前の重要な期間が治療効果を提供することがある。さらに、種々の副作用が現在の抗うつ治療に関連しており、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤に関連して胃腸系が影響を受けるかもしれず、この症状は吐き気、ときおり嘔吐として現れる。セロトニン再取りこみ阻害剤に関連する、さらなる問題となる副作用は性的機能不全である。このような性的機能不全は３４％もの高さにのぼると推定されている。［Ｆ．Ｍ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５３，１１９，（１９９２）を参照のこと］。これらの副作用により、しばしば、患者の状態に何らかの有意な改善を認識するために充分な期間に対するＳＲＩ治療を維持できないうつ病患者が生じる。
【００１０】
本発明は、うつ病の処置方法を提供し、この方法は、適切な抗うつ剤である第１成分を有効量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の有効量と組合わせて患者に投与することを含む。
【００１１】
さらに、本発明は不応性うつ病の処置方法を提供し、この方法は、適切な抗うつ剤である第１成分を有効量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の有効量と組合わせて患者に投与することを含む。
【００１２】
本発明は、さらに、うつ病に伴う有害な事象の緩和方法を提供し、この方法は、適切な抗うつ剤である第１成分を有効量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の有効量と組合わせて患者に投与することを含む。
【００１３】
本発明はまた、うつ病の迅速な初期（ｒａｐｉｄ　ｏｎｓｅｔ）処置を提供する方法を提供し、この方法は、適切な抗うつ剤である第１成分を有効量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の有効量と組合わせて患者に投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、適切な抗うつ剤である第１成分、および適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分を含有する医薬組成物を提供し、この２つの成分はうつ病の処置に有効量で存在する。
【００１５】
さらに、本発明は、パッケージ材料と、このパッケージ材料内に含まれる適切な抗うつ剤である第１成分および適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分を含む医薬組成物からなる製品を提供し、このパッケージ材料はこの医薬組成物をうつ病の処置に使用し得ることを示すラベルを備える。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する用語「グルタミンレセプター機能の増強」とは、グルタミンレセプター（例えば、ＡＭＰＡレセプター）の、グルタミン酸またはアゴニストへの何らかの増大した応答性を意味し、ＡＭＰＡレセプターのグルタミン酸に対する迅速な脱感作または不活性化の阻害を意味を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
本明細書中で使用する用語「ＡＭＰＡレセプター増強剤」は、ＡＭＰＡレセプターのグルタミン酸に対する迅速な脱感作または不活性化を阻害する化合物を意味する。
【００１８】
本明細書中で使用する用語「緩和する」は、通常の抗うつ剤の投薬（例えば、ＳＲＩ）が疾患の症状に対して有益な効果を生じる用量で使用される場合の、このような製品を用いたうつ病の処置に伴う副作用または有害な事象の数、重篤度または頻度の減少を意味する。
【００１９】
本明細書中で使用する数「３９２０９８」は、実施例２の化合物Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミドを意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「ＩＭＩ」は、イミプラミンを意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「ＦＳＴ」は強制水泳試験を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「ｉ．ｐ．」は、腹膜内の、または腹膜内に、を意味する。
【００２３】
本発明は、第１および第２成分のいずれかまたは両方の製薬上許容可能な塩を含むことを当業者は理解する。本発明で使用する化合物は、充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の官能基を有し、それゆえ任意の多数の有機および無機の塩基、ならびに無機および有機の酸と反応して製薬上許容可能な塩を形成し得る。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」は、本発明で使用する化合物の塩を意味し、これは生きた生物に対して実質的に非毒性である。代表的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と製薬上許容される無機または有機の酸との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩はまた、酸付加塩として公知である。このような塩としては、当業者に公知のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に列挙されている製薬上許容される塩が挙げられる。
【００２５】
酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、ジヒドロ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テトラフタル酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）などのような有機酸である。好ましい製薬上許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸を用いて形成されるもの、およびマレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸のような有機酸を用いて形成されるものである。
【００２６】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基由来のものが挙げられる。それゆえ、本発明の塩の製造に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウムおよびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００２７】
通常、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬理学的に許容可能である限り、およびその対イオンがその塩に対して全体として望ましくない特性を与えない限り、重要な性質のものではないと認識されるべきである。さらに、上記の塩は水和物を形成し得るかまたは実質的に無水形態で存在し得ることがさらに理解される。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により同一の原子から作製されるが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配座と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、互いにその上に重ね合わせることができない鏡像である分子である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等しい部の混合物を意味する。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、あるエナンチオマーの他方との比較しての量の増加を意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ｅｅ」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される：
【数１】
2004509843.tif 000002
（式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である）。従って、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０（例えば、ラセミ混合物で存在する）であり、７０：３０の最終的な比を生じるに充分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、第１のエナンチオマーに関してのｅｅは４０％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。ｅｅは、９０％より高いことが好ましく、９５％より高いことが最も好ましく、９９％より高いことが特に最も好ましい。
【００３０】
エナンチオマー濃縮は、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて当業者により簡単に決定される。さらに、本発明の化合物の個々のエナンチオマーへの分離および単離は、同様に、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて、あるいは他の標準的な分割技術を用いて当業者により行われる。エナンチオマー対の分離をもたらすために必要なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、当業者に周知である。さらに、本発明の化合物のエナンチオマーは、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ　ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　１９９４）および欧州特許出願番号ＥＰ−Ａ−８３８４４８（１９９８年４月２９日公開）に記載されるような標準的な技術を用いて分割され得る。
【００３１】
本発明の化合物のうちのいくつかは１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物を生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００３２】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（ｒｅｃｔｕｓ））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配座を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（ｓｉｎｉｓｔｅｒ））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配座を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号の減少の順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４、１０３−１２０頁）に含まれている。
【００３３】
以下の記号
【化１】
2004509843.tif 000003
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
【００３４】
以下の記号
【化２】
2004509843.tif 000004
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００３５】
以下の記号
【化３】
2004509843.tif 000005
は、立体化学的に規定されていない結合を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「ＣＸ５１６」は以下の構造：
【化４】
2004509843.tif 000006
により表される化合物を意味する。
【００３７】
第１成分は、適切な抗うつ剤として機能する化合物である。本明細書中で使用する用語「適切な抗うつ剤」とは、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、混合型のセロトニン−ノルエピネフリン再取りこみ阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤（ＰＤＥ−４）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ＳＲＩおよびＳＮＲＩは、好ましい適切な抗うつ剤であり、ＳＲＩが最も好ましい。
【００３８】
より具体的には、適切な抗うつ剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、塩酸塩の形態で、２つのエナンチオマーのラセミ混合物として市販されている。米国特許第４，３１４，０８１号がこの化合物の初期の参考文献である。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１４１２（１９８８）はフルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離を教示しており、セロトニン再取り込み阻害剤としてのそれらの活性が互いに類似してることを教示した。この文献において、用語「フルオキセチン」は任意の酸付加塩または遊離の塩基を意味するように用いられており、ラセミ混合物のいずれかまたはＲおよびＳエナンチオマーのいずれかを含むように用いられている。
【００４０】
デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミドは、通常、塩酸塩および（＋）エナンチオマーとして投与される。米国特許第４，９５６，３８８号により最初に教示され、これはこの化合物の高い効力を示す。用語「デュロキセチン」は、本明細書中において、この分子の任意の酸付加塩または遊離の塩基を意味するために使用する。
【００４１】
ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）は文献公知であり、合成方法およびそのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害剤としての活性は米国特許第４，７６１，５０１号に教示されている。ベンラファキシンはこの特許の中で化合物Ａとして同定されている。
【００４２】
ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）は米国特許第４，４７８，８３６号に教示されており、これはミルナシプランを実施例４として製造している。この特許はこの化合物を抗うつ剤として記載している。Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２４，１２１１−１９（１９８５）は、その薬理学的活性をセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みの阻害剤として記載している。
【００４３】
シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは米国特許第４，１３６，１９３号にセロトニン再取り込み阻害剤として開示されている。その薬理学特性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）はＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，１５３（１９７７）に開示されており、うつ病における臨床学的有効性の報告はＤｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２，２２５（１９８７）およびＴｉｍｍｅｒｍａｎら（同上），２３９に見出すことができる。
【００４４】
フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン　Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムは、米国特許第４，０８５，２２５号に教示されている。この薬物についての化学文献は、Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０，５０５（１９７７）およびＤｅ　Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉｓｏｒｄ．４，２４９（１９８２）およびＢｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ３２，３１３（１９８６）により公開されている。
【００４５】
パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ｔｒａｎｓ−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特許第３，９１２，７４３号および同第４，００７，１９６に見出すことができる。薬物の活性の報告は、Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７，３５１（１９７８）；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９，７０５（１９８５）；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１，２４９（１９８５）；およびＢａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ　１３，３１（１９８５）中にある。
【００４６】
セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗うつ剤として市販されているセロトニン再取り込み阻害剤である。米国特許第４，５３６，５１８号に開示されている。
【００４７】
ブプロプリオン（Ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）（Ｗｅｌｉｂｕｔｒｉｎｅ（登録商標））、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノンは、うつ病の処置のために示されている。用語「ブプロプリオン」は、ラセミ体またはいずれかのエナンチオマーとして存在する分子の任意の酸付加塩または遊離の塩基を意味するために、本明細書中において使用する。ＨＣｌ塩が特に好ましい。
【００４８】
レボキセチン（Ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）（ＥｄｒｏｎａｘＴＭ）、２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリンは、通常、ラセミ体として投与される。うつ病の処置のための用途を記載する米国特許第４，２２９，４４９号により最初に教示された。レボキセチンは選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。用語「レボキセチン」は、ラセミ体またはいずれかのエナンチオマーとして存在する分子の任意の酸付加塩または遊離の塩基を意味するために本明細書中において使用する。
【００４９】
モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンゾアミド。米国特許第４，２１０，７５４号を参照のこと。
【００５０】
イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）。米国特許第２，５５４，７３６号を参照のこと。
【００５１】
ロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）。米国特許第４，１９３，９２６号を参照のこと。
【００５２】
第２の化合物は、適切なＡＭＰＡ増強剤である化合物である。適切なＡＭＰＡレセプター増強剤の例は、以下の文献に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）、
ＷＯ９９／４３２８５（１９９９年９月２日公開）、
ＷＯ００／０６５３９（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６５３７（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１７６（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１５９（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１５８（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１５７（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１５６（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１４９（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６１４８（２０００年２月１０日公開）、
ＷＯ００／０６０８３（２０００年２月１０日公開）、
米国特許第５，８９１，８７１号（１９９９年４月６日公開）、
米国特許第５，８５２，００８号（１９９８年１２月２２日公開）、
米国特許第５，７４７，４９２号（１９９８年５月５日公開）、
米国特許第５，６５０，４０９号（１９９７年７月２２日公開）。
これらの開示を本明細書中に参照して組込む。上記の適切なＡＭＰＡレセプター増強剤は、例えば、本明細書中に記載の手順に従って当業者により容易に製造される。
【００５４】
適切なＡＭＰＡレセプター増強剤の具体例を表１に列挙する。
【表１】
2004509843.tif 000007
【００５５】
本発明で使用される化合物に関して上に記載した米国特許の全てを参照して本明細書中に組込む。
【００５６】
第１および第２の化合物の組合わせの全ては有用であり、価値があると同時に、表ＩＩに記載のような特定の組合わせが特に価値があり、好ましい。
【表２】
2004509843.tif 000008
【００５７】
以下の実施例および製造は、上に一般的に記載した特定のＡＭＰＡレセプター増強剤の代表的な合成を表す。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明を制限することを意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって簡単に入手可能である。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「ｅｑ」は、当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモルを意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する。「ｐｓｉ」は１インチ平方あたりのポンドを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒｆ」は保持因子（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ）を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の１／１００万分の１を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はメチルスルホキシドを意味する。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ａｑ」は水性を意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「メチルＤＡＳＴ」はジメチルアミノ硫黄三フッ化物を意味する。「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄三フッ化物を意味する。「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。本明細書中で使用する場合、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２触媒」はＣＨ２Ｃｌ２との［１，１’−ビス（ジフェニルホスホノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」および「Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
【００５８】
実施例１
［（メチルエチル）スルホニル］｛２−［４−（４−｛２［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化５】
2004509843.tif 000009
表題化合物を、ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）、実施例５１に開示される手順に従って製造することができる。より具体的には、Ｎ−２−（４−（４−（２−アミノエチル）フェニル）フェニル）プロピル　２−プロパンスルホンアミド（１９９８年８月６日公開のＷＯ９８／３３４９６、実施例５０に開示される手順に従って製造）（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）室温溶液を塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物のクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）から表題化合物を得た（０．１ｇ、９４％）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２について）：
理論値：　％Ｃ，５７．５１；％Ｈ，６．８９；％Ｎ，６．３９。
実測値：　％Ｃ，５７．９０；％Ｈ，６．７２；％Ｎ，６。
【００５９】
実施例１ａ
｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６】
2004509843.tif 000010
【００６０】
２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌの製造
【化７】
2004509843.tif 000011
オートクレーブ水素化装置に、窒素下で水で湿潤させた（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）５％炭素担時パラジウム（４５３ｇ）、エタノール（６．３６Ｌ）、２−フェニルプロピオンニトリル（６３６ｇ、４．８５ｍｏｌ）および最後に濃塩酸（１２Ｍ）（６１３ｇ、５．６ｍｏｌ）を充填した。混合物を迅速に攪拌し、７５〜７８ｐｓｉまで水素を用いて圧力をかけた。次いで、混合物を５０〜６４℃まで３時間加熱した。アリコートの１Ｈ　ＮＭＲ分析は、５％未満の出発物質を示した。反応混合物を減圧し、ろ過して、減圧下で各々約４００ｍＬまで濃縮した２つのロットのろ液を得た。各ロットにメチルｔｅｒ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（各々２．２Ｌ）を加え、析出した固体を一晩攪拌した。各ロットをろ過し、回収した固体をそれぞれ、新しいＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させた。ロットを合わせ、２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌを白色の粉末として得た（６３４．４ｇ、７６．２％）。
【００６１】
遊離塩基の１Ｈ　ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．０２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）。
【００６２】
（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンリンゴ酸塩の製造
【化８】
2004509843.tif 000012
乾燥した３リットルの丸底フラスコに、窒素下で２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌ（３１７．２ｇ，１．８５ｍｏｌ）、乾燥エタノール（２．０Ｌ）およびＮａＯＨビーズ（７５．４ｇ、１．８９ｍｏｌ）を入れ、その中で追加のエタノール（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。混合物を１．６時間攪拌し、得られた乳白色のＮａＣｌ塩をろ過した。ろ液のアリコートをガスクロマトグラフィーにより分析して遊離アミンである２−フェニル−１−プロピルアミンの量を得た（１．８５ｍｏｌ）。Ｌ−リンゴ酸（６２．０ｇ、０．４６２ｍｏｌ、０．２５当量）のエタノール（３２０ｍＬ）溶液を黄色のろ液に滴下し、溶液を７５℃まで過熱した。溶液を７５℃で３０分間攪拌した。熱を取り除き、溶液をゆっくりと冷却させた。得られた大量の析出物を一晩攪拌した。析出物をろ過し、エタノール（３２５ｍＬ）を用いてリンスした後に減圧下で乾燥させて（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンリンゴ酸塩を白色結晶固体として得た（１４７．６ｇ、３９．５％）。遊離塩基である２−フェニル−１−プロピルアミンのキラルＧＣ分析は、Ｒ−異性体（立体配座は市販の２−フェニル−１−プロピルアミンとの分光分析的な比較により割り当てられる）が豊富な８３．２％ｅ．ｅ．を示した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．０２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）。
【００６３】
（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンリンゴ酸塩（１４７．１ｇ，８３．２％ｅ．ｅ．）のエタノール（１３２５ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）中のスラリーを、固体が溶液になるまで加熱還流（約７９．２℃）した。均一な溶液を攪拌しながらゆっくりと一晩冷却した。析出した白色の固体を冷却（０〜５℃）し、ろ過した。回収した固体をエタノール（１５０ｍＬ）でリンスし、３５℃で乾燥させて白色粉末として（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンリンゴ酸（１２５．３ｇ、８５．２％回収）を白色粉末として得た。遊離の塩基である（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンのキラルＧＣ分析は、Ｒ異性体が豊富な９６．７％ｅ．ｅ．を示した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，１０Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，９．９），３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１５．３），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１５．６），１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【００６４】
（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９】
2004509843.tif 000013
（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンリンゴ酸塩（２００ｇ、０．４９４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中のスラリーに、１．０Ｎ　ＮａＯＨ（１０５０ｍＬ，１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、有機相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２リンス液（２００ｍＬ）をいれた３．０Ｌ丸底フラスコに自然ろ過した。得られた遊離塩基である（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンを共沸蒸留により乾燥させた。従って、清澄なろ液を６００ｍＬまで、単純蒸留ヘッド（ｓｉｍｐｌｅ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）での蒸留を介して大気圧で濃縮した。ヘプタン（１０００ｍＬ）を添加し、溶液を大気圧で再度、６００ｍＬまで、窒素パージを用いて濃縮して蒸留率を上昇させた。最終的なポット温度は１０９℃であった。
【００６５】
溶液を窒素下で攪拌しながら室温まで冷却して、清澄な無色の（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンのヘプタン溶液（６００ｍＬ）を得た。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（６．０４ｇ，０．０４９４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｇ，１．９８ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加した。混合物を清澄な溶液が得られるまで室温で攪拌した。この溶液を５℃まで冷却し、塩化イソプロピルスルホニル（１４８ｇ，１．０４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、攪拌しながら２時間かけて滴下した。混合物を１６時間かけて、室温まで徐々に昇温させた。ＧＣ分析により、（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミン出発物質の完全な消費を示した。
【００６６】
攪拌混合物を８℃まで冷却し、２Ｎ　ＨＣｌ（５００ｍＬ）を滴下した。有機相を分離し、水（１×５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を単離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、自然ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２３０ｇ，９６％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【００６７】
［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化１０】
2004509843.tif 000014
（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３７．１ｇ，０．１５４ｍｏｌ）の室温での氷酢酸（１８５ｍＬ）中の攪拌溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（１６．０ｇ，０．１６３ｍｏｌ）で処理し、緩やかに攪拌しながら（ｉｎ　ａ　ｓｌｏｗ　ｓｔｒｅａｍ）滴下し、続いてＨ２Ｏリンス液（３７ｍＬ）を滴下した。この溶液に、（約３０℃で）Ｈ５ＩＯ６（８．２９ｇ，０．０３６９ｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ素（１７．９ｇ，０．０７０７ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を加熱し、６０℃で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により出発物質の消費を実証した後、反応混合物を３０℃まで冷却し、ＮａＨＳＯ３の１０％水溶液（２２０ｍＬ）を、温度を２５℃〜３０℃の間に保ちながら滴下した。０〜５℃まで冷却すると、混合物は固体の塊に結晶化した。
【００６８】
固体を吸引ろ過し、Ｈ２Ｏでリンスして粗固体（６１．７ｇ）を得た。これは温ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に再溶解した。この溶液をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で約２００ｍＬまで濃縮した。結晶化が始まるまで、ヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと攪拌しながら生成溶液に滴下した。さらに１００ｍＬのヘプタンを添加し、得られた懸濁液をゆっくりと一晩、室温で攪拌した。次いで、混合物を冷却し（０℃）、ろ過し、回収した固体をヘプタンでリンスした。次いで、固体を空気乾燥させて、中間体である表題化合物、［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３３．７ｇ、５９．８％）を白色粉末として得た。このロットのキラルクロマトグラフィーは１００％ｅ．ｅ．を示した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），３．８６（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【００６９】
（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミンの製造
【化１１】
2004509843.tif 000015
フェニルエチルアミン（１２．１ｇ，０．１００ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ，０．１１０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液（１０℃）に、メタンスルホニル塩化物（１２．６ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで１Ｎ　ＨＣｌ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を直接濃縮して中間体である表題化合物、（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミン（２１．２ｇ，９３．３％）を油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【００７０】
［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミンの製造
【化１２】
2004509843.tif 000016
（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミン（２０５ｇ，１．０３ｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）、９５％硫酸（１１１ｇ，１．０８ｍｏｌ）の酢酸（１Ｌ）攪拌溶液（室温）に、ヨウ素（１１１ｇ，０．４３８ｍｏｌ）および過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６，４５．６ｇ，０．２０６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０−７５℃で、３時間、加温した。熱を取り除き、暗い紫色の反応混合物を一晩かけて室温で生じさせた。水酸化ナトリウムのペレット（８５％，１４３ｇ，２．１６ｍｏｌ）を添加して硫酸を中和し、次いで充分な飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加して混合物を脱色し、白色の懸濁物を得た。懸濁液を１５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケークを、水と共に徹底的に粉末化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、さらに水で抽出した（２×２００ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮して中間体である表題化合物、［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミンを白色粉末として得た（２０１ｇ，６０．２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１），４．３７（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．３６（ａｐｐ．ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９）。
【００７１】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボキサミドの製造
【化１３】
2004509843.tif 000017
［２−（４−ヨードフェニル）エチル］（メチルスルホニル）アミン（２０１ｇ，０．６１８ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｇ，０．０３１ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６２ｇ，０．７４４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液（室温）を、一晩攪拌した。反応混合物を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、有機相を約６００ｍＬまで濃縮し、ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。この合わせた溶液を再度水（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して固体を得、これをヘキサン（６００ｍＬ）中に懸濁してろ過した。回収した固体を減圧下で乾燥し、中間体である表題化合物、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボキサミド（２４１．５ｇ，９１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【００７２】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミドの製造
【化１４】
2004509843.tif 000018
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボキサミド（１２８ｇ，０．３００ｍｏｌ、トリエチルアミン（９１．１ｇ，０．９００ｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２．９ｇ，０．００３５ｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）脱気溶液に、ピナコールボラン（５０ｇ，０．３９１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０〜７４℃で８時間、攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を流動的な油状物まで濃縮し、これをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、残渣になるまで濃縮し、これを一部、ヘプタン（１Ｌ）に溶解した。ヘプタン可溶性画分を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５２１を介してろ過し、油状物まで濃縮した（９５ｇ）。残渣をアセトン（６００ｍＬ）およびヘプタン（６００ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｉｌｉｔｅ（登録商標）５２１でろ過した。合わせたろ液を中間体である表題化合物、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミドおよびプロチオ（ｐｒｏｔｉｏ）誘導体の３：１モル比の混合物（１Ｈ　ＮＭＲ，８１．０重量％）の混合物（９５ｇ）（収率で校正して６０．３％の効力）になるまで濃縮した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【００７３】
（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝アミンの製造
【化１５】
2004509843.tif 000019
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミド（９８．７ｇ，０．２３２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）攪拌溶液を充填した２Ｌのフラスコに、添加漏斗よりトリフルオロ酢酸（８２ｍＬ，１２１．４ｇ，１．０６ｍｏｌ）を滴下した。発熱は観察されず、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。
【００７４】
ＨＰＬＣ分析は９８％完了したことを示し、その結果、冷却した（５℃）反応混合物を５Ｎ　ＮａＯＨ（１７５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより中和した。水相のｐＨは１０．５であった。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２相をブライン（２×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相をヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して懸濁物を得、これをろ過により単離した。回収した固体をペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて中間体である表題化合物、（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝アミン（６９．０ｇ，９１．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），４．２６（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６），３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【００７５】
４−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸の製造
【化１６】
2004509843.tif 000020
（メチルスルホニル）｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝アミン（６８．０ｇ，０．２０９ｍｏｌ）を２Ｌのフラスコに入れ、アセトン（６００ｍＬ）、１Ｎ　酢酸アンモニウム（６００ｍＬ）およびＮａＩＯ４（１６８．１ｇ，０．７８６ｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して不溶性の物質を取り除き、ろ液Ａを得た。回収した固体をアセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液をろ液Ａと合わせた。合わせたろ液を減圧下で６００ｍＬまで濃縮して析出物を得、これをろ過により取り除いた。回収した固体を空気乾燥させて粗物質１１０ｇを得た。この粗物質を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、ｐＨが１２．５になるまで５Ｎ　ＮａＯＨを添加した。得られた懸濁物をろ過し、ろ液を脱色カーボン（Ｄａｒｃｏ　６−６０）で処理した。混合物をろ過し、ろ液を１０Ｎ　Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ５．０になるまで希釈して中間体である表題化合物を析出させた。析出物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて中間体である表題化合物、４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（４１．９ｇ，８２．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
最終表題化合物の製造
ギ酸カリウム水溶液を以下の様式で製造した。水（１５ｍＬ）に、ＫＯＨ（８５％フレーク、６．７３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を添加し、次いで９８％ギ酸（４．７０ｇ，０．１０２ｍｏｌ）を添加した。あるいは、市販のギ酸カリウムを使用してもよい。次いで、この溶液にＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ，０．０２１０ｍｏｌ）、４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（４．６２ｇ，０．１９０ｍｏｌ）、１−プロパノール（１００ｍＬ）および［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（７．３５ｇ，０．２００ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３回の減圧／Ｎ２再充填サイクルにより酸素を除去した。パラジウムブラック（０．０２１５ｇ，０．０００２ｍｏｌ）を添加し、混合物を再度、３回の減圧／Ｎ２再充填サイクルにより酸素を除去した。反応フラスコを予め８８℃に加熱しておいた油浴中で加熱し、混合物を一晩攪拌した。
【００７７】
ＨＰＬＣ分析は４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸の完全な消費を示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過してパラジウムを取り除いた。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮し、固体残渣を回収し、１：１アセトン／水から再結晶化させて最終的な表題化合物｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（６．２ｇ，７５％）を白色結晶粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１），７．２９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１），４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，７．５），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【００７８】
｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンのさらなる製造
磁性スターラーバーを備えた１つ口の３Ｌ丸底フラスコの中に、ギ酸カリウム（１１２．８ｇ，１．３４ｍｏｌ，５．１当量）および水（２００ｍＬ）を入れてｐＨ８の溶液を得た。１−プロパノール（７２０ｍＬ）を添加した際に、炭酸カリウム（７２．７ｇ，０．５２６ｍｏｌ，２．０当量）および４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（６０．８ｇ，０．２５０ｍｏｌ，０．９５当量）を添加して攪拌懸濁物を形成させた。［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（９６．６ｇ，０．２６３ｍｏｌ，１．０当量）を添加し、続いて追加の１−プロパノール（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３分間攪拌すると同時に、反応フラスコを加熱マントルおよびグリコール冷却還流コンデンサーに取りつけた。系に減圧（１０−２０ｔｏｒｒ）をゆっくりと１０分かけて適用した。冷却系のさらなる析出のために、攪拌を停止したが、やはり、３０分後に窒素で系を大気圧まで戻した。穏やかに加熱しながら、フラスコを排気し、さらに２倍の窒素を再充填した。攪拌を停止し、パラジウムブラック（０．２８ｇ，０．００２６ｍｏｌ，０．０１当量）をフラスコにすばやく添加した。攪拌を再開し、系を再び排気し、そして２分間のサイクルにわたって大気圧まで戻した。この排気／窒素パージを１５秒のサイクルにわたり、さらに２回繰り返し、混合物を加熱還流した。
【００７９】
１６時間後、アリコートを取りだし、ＨＰＬＣ（２７５ｎｍ検出）により分析した。分析により、所望の生成物である｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンと比較して、非キラル二量体である（メチルスルホニル）｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］エチル｝アミンを０．０７％示した。反応混合物を５０℃まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで冷却すると、生成物である｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンが析出し始めた。追加の酢酸エチル（１Ｌ）を導入して生成物を再び溶解し、上方の有機相をデカントし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過してパラジウム金属を取り除いた。ろ過ケークを１−プロパノールでリンスした。均一なろ液を減圧下で濃縮してｎ−プロパノールを取り除き、１．５Ｌの蒸留物を取り除いた後、生成した懸濁物をろ過した。合わせたろ過ケークを乾燥させて粗最終表題化合物（１０９．８ｇ）を得た。
【００８０】
再結晶化：粗最終表題化合物（１０９．８ｇ）をアセトン（４９０ｍＬ）に溶解した。この溶液をガラスフィルターを介してろ過して少量の黒い不溶性物質を捕獲した。ゆっくりと攪拌したろ液に、１５分かけて水（３００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を１５分間攪拌し、追加の水（２０ｍＬ）を１０分かけて導入した。続いて、懸濁物を３０分間、室温で攪拌し、ろ過した。ケークを１：１のアセトン／水（６００ｍＬ）で洗浄し、３５℃で一晩乾燥させた。このプロセスにより、｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（８０．３ｇ、８１．１％）を、白色結晶粉末として、平均粒子サイズ、約２９〜約３４ミクロンで得た。ＨＰＬＣ分析は、非キラル二量体である（メチルスルホニル）｛２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］エチル｝アミンが０．０１％、およびキラル二量体である（（２Ｒ）−２−｛４−［４−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝プロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンが０．０２％であることを示した。
【００８１】
実施例２
｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの別の製造
【００８２】
４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボニルアミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸の製造
【化１７】
2004509843.tif 000021
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］エチル｝カルボキサミド（８１．０％効力，９５ｇ，０．１８ｍｏｌ、実施例１で製造）のアセトン（２Ｌ）室温溶液に、１Ｎ酢酸アンモニウム（１Ｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１４５ｇ，０．６７８ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。反応を一晩進行させた。反応混合物を濃縮してアセトンを取り除き、水相をデカントして油状生成物から取り除いた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた油状生成物および有機相を、１Ｎ　ＮａＯＨを添加することによりｐＨ１２．５に調整した。相を分離し、有機相を１Ｎ　ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相のＨＰＬＣ分析（６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％Ｈ２Ｏ、２ｍＬ／分、Ｚｏｒｂａｘ　Ｃ−１８，２０５ｎｍ）は、生成物がこの相から取り除かれていることを示した。水相（生成物を含む）を最終的に合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）に添加し、水相がｐＨ３．０５になるまで１Ｎ　Ｈ２ＳＯ４を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物（生成物を含む）を油状物（５８．５ｇ）になるまで濃縮し、一晩結晶化させた。得られた固体の塊をヘプタン（１００ｍＬ）中で１０％ＭＴＢＥを用いて粉末化し、ろ過および減圧下で乾燥後、中間体である表題化合物、４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボニルアミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（４７．７ｇ，７７．２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【００８３】
最終的な表題化合物の製造
Ｒｕｎ１．３つ口の１０００ｍＬ丸底フラスコ内に［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５．０ｇ，０．０４０８ｍｏｌ、実施例１で製造）、４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボニルアミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（１９．１ｇ，０．０５５７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ，０．０４９０ｍｏｌ）および１−プロパノール（３００ｍＬ）を入れた。次いで、この混合物に水（４２ｍＬ）を添加し、最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ，８．１７×１０−５ｍｏｌ，０．２ｍｏｌ％）を添加した。得られた清澄な淡い琥珀色の溶液を加熱還流（８７℃）して、暗い琥珀色にし、次いで黒い粒子（Ｐｄ°）が攪拌している清澄なオリーブ色の溶液にした。反応系を２０時間攪拌し、室温まで冷却した。得られたオフホワイトの懸濁物のＴＬＣ分析（１：９　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、所望の生成物（Ｒｆ０３２）、［（２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（Ｒｆ０．６０）の完全な消費および４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）カルボニルアミノ］エチル｝ベンゼンボロン酸（Ｒｆ０．４９）のほんのわずかな痕跡を示した。懸濁物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して清澄な淡黄色の溶液を得、これを（ＥｔＯＡｃで予め飽和させた）Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。
【００８４】
ＥｔＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を洗浄した後、ろ液を、上記と同様にして行った同一のＲｕｎ２のものと合わせた。両方のＲｕｎ由来の合わせたろ液を減圧下で濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈して、清澄な琥珀色の二相溶液を形成させ、これを激しく攪拌した。水相（明るいピンク）を分離し、有機相を追加の１０％Ｋ２ＣＯ３（４×３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて逆抽出し、合わせた有機相（１５００ｍＬ）を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、３Ｌの丸底フラスコ内で約６２０ｍＬの体積まで濃縮した。清澄な淡黄色の溶液をゆっくりと、６０℃まで過熱しながら攪拌した。ヘプタン（４００ｍＬ）を分離漏斗から、攪拌ＥｔＯＡｃ溶液に６０℃で滴下した（１７体積のＥｔＯＡｃ／１１体積のヘプタン）。ヘプタンを１．５時間かけて添加し、清澄な淡黄色の溶液をゆっくりと攪拌しながら、一晩ゆっくりと冷却した。得られた白色の結晶固体を０℃まで冷却し、ろ過し、最小限の１：１　ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて洗浄して最終的な表題化合物｛（２Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２７．１ｇ，７５．７％）を白色結晶粉末として得た。
【００８５】
（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの別の製造
【化１８】
2004509843.tif 000022
（２Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−オールの製造
機械式スターラー、温度計、連続的な窒素ブランケットの添加漏斗を備えた、オーブンで乾燥させた５００．０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、トリメチルアルミニウム（６５．６ｍＬ，１３１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（７５．０ｍＬ）の２．０Ｍ溶液を充填する。次いで、反応溶液をドライアイス／アセトン浴を用いて−６０℃に冷やした。次いで、この溶液にトルエン（１００．０ｍＬ）中に溶解したＲ−スチレン酸化物を５０分かけて添加した（反応は完全に発熱性であり、基質の添加速度により制御することができる）。この温度で６０．０分攪拌した後、反応系を室温にし、４．０時間攪拌した。反応系を室温でＴＨＦ（１００．０ｍＬ）および硫酸ナトリウム１０水和物（４６．０ｇ）のスラリー中に、非常に注意深く、９０．０分かけて逆クエンチした（クエンチングは完全に発熱性であり、気体の発生を伴った）。ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で形成された析出物をろ過し、次いでろ液を濃縮して中間体である表題化合物（２Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−オール（１１．０３ｇ，９２．６％）を油状物として得た；１Ｈ　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５（ｂ，１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），７．２４−７．３５（芳香族）；１３Ｃ　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１８．３１，４３．１５，６９．４０，１２７．３８，１２８．２０，１２９．２６，１４４．３９。
【００８６】
２−（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
機械式スターラー、温度計、連続的な窒素ブランケットの添加漏斗を備えた、オーブンで乾燥させた２５０．０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−オール（２．０ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．１ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．６３ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７０．０ｍＬ）を入れた。次いで、室温でこの溶液に、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート（３．３８ｍＬ，２１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５〜２０分かけて添加した（添加が終わるまでに５０℃までわずかに発熱した反応系は、透明から赤みがかった色になった）。反応系を室温まで一晩攪拌した。赤い溶液に水（５０．０ｍＬ）を添加し、有機系をクロロホルム（１４０．０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で油状物まで濃縮した。攪拌しながら、油状物にヘプタン（１５０．０ｍＬ）を添加した。析出物をろ過し、次いで、ろ液を油状物まで濃縮した。１：１　酢酸エチル／ヘキサンを用いての油状物のシリカゲルでのプラグろ過（ｐｌｕｇ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）および生成物画分の濃縮により、中間体である表題化合物、２−（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．２７ｇ，９６％）を油状物として得た。これは室温に平衡化すると固化した。１Ｈ　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｄ，３Ｈ），３．３−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（芳香族、ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７（芳香族、ｍ，２Ｈ），７．８−７．８５（芳香族、ｍ，４Ｈ）。
【００８７】
（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンの製造
機械式スターラー、温度計および添加漏斗を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．５４ｇ，４３．４９ｍｍｏｌ）、トルエン（２００．０ｍＬ）および無水ヒドラジン（２．７３ｍＬ，８６．９９ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、反応系を室温で３．０時間攪拌し、次いで９０℃〜９５℃まで２．０時間加熱した。スラリーを室温まで冷却し、析出物をろ過し、次いでろ液を濃縮させて中間体である表題化合物、（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミン（５．５８ｇ，９４．９％）を油状物として得た；１Ｈ　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｂ，２Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
最終的な表題化合物の製造
（２Ｒ）−２−フェニルプロピルアミン（１．２ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）のヘキサン（１６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４７ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を５℃まで冷却し、次いで塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶解したイソプロピルスルホニル塩化物（０．９７ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ）溶液を１５．０分かけて添加した。４５．０分間攪拌し、次いで室温で１２０．０分、攪拌した。反応系を１Ｎ　ＨＣｌ（２０．０ｍＬ）でクエンチし、有機系を塩化メチレン（２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して最終的な表題化合物である（（２Ｒ）−２−フェニルプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．９３ｇ，９０．１％）を油状物として得た；１Ｈ　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
実施例２
Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミド（３９２０９８）の製造
【化１９】
2004509843.tif 000023
表題化合物を、ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）の実施例２８に記載の方法と類似の方法で製造する。
【００９０】
実施例３
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２０】
2004509843.tif 000024
１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールの製造
【化２１】
2004509843.tif 000025
４−ヨードアセトフェノンのトリメチルシリル保護シアノヒドリン誘導体をＧｒｅｅｎｌｅｅおよびＨａｎｇａｕｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２４（４２），４５５９（１９８３）により開示されている一般的な方法にしたがってインサイチュで製造した。次いで、シアノトリメチルシラン（２１．４ｇ，０．２１６ｍｏｌ）を、４−ヨードアセトフェノン（４４．３ｇ，０．１８０ｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ−６（１．６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．１７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を含む、室温の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５分かけて滴下した。得られた溶液を２．５時間、攪拌した。ＴＬＣ分析（３：７　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発アセトフェノンの消費を示した。
【００９１】
ボランの１０Ｍジメチルスルフィド溶液（２５ｍＬ，０．２５ｍｏｌ）を反応溶液にすばやく添加し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、無水１０（重量）％のＨＣｌのメタノール溶液をゆっくりと１時間かけて添加した（気体発生）。溶液をさらに１時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を白色固体および塩酸塩として得た。この塩をメチルｔ−ブチルエーテルを用いて粉末化し、ろ過した。ＨＣｌ塩のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）の懸濁液に、ｐＨが１２．３に達するまで１Ｎ　ＮａＯＨを添加することにより、遊離の塩基を製造した。相を分離し、有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。遊離のアミンを含有する有機相を減圧下で濃縮して得られた固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて粉末化し、減圧乾燥の後に１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（３５．６ｇ，７１．３％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２２】
2004509843.tif 000026
スターラーおよび温度計を取りつけた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、２−プロパンスルホニル塩化物（１．６０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を、窒素下で０℃で攪拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（２．７７ｇｍ，０．０１ｍｏｌ）に滴下した。次いで、反応系を室温まで加温し、一晩この温度で攪拌した。午前中に混合物をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層を、一旦、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた半固体を、Ｐｒｅｐ．ＬＣ−２０００を用い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１の溶媒を用いて溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（７４４ｍｇ，１９％）を固体物質として得た。
ＦＤＭＳ　３８２　（Ｍ＊）
Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３ＳＩについての分析：
理論値：Ｃ，３７．６１　Ｈ，４．７３　Ｎ，３．６５
実測値：Ｃ，３８．０８　Ｈ，４．２６　Ｎ，３．５５。
【００９３】
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの別の製造
スターラーおよび温度計を取りつけた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、プロパンスルホニル塩化物（２．１０ｇ）を、０℃で、窒素雰囲気下で攪拌しながら１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（２．７７ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＤＢＵ（２．３０ｇ）に滴下した。反応系を室温まで昇温させ、この温度で一晩攪拌した。午前中に、反応系をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。この物質を、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、４０００マイクロローターを用い、塩化メチレン／メタノール１９：１の溶媒を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．０ｇ，３１％）を粘性の油状物として得た。イオンスプレーＭ．Ｓ．３８２（Ｍ＊−１）。
【００９４】
［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニルプロピル］［［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２３】
2004509843.tif 000027
１つ口の１０ｍＬフラスコに、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）溶液をシリンジを用いて（ｓｙｒｉｎｇｅ　ｗｉｓｅ）、ＤＡＳＴ（６６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）溶液に、窒素下で−７８℃で攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、反応系を室温まで加温し、混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して［２−フルオロ−２（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１１３ｍｇ）を固体として得た。イオンスプレーＭ．Ｓ．３８４（Ｍ＊−１）。
【００９５】
［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル）］アミンの補助的な製造
スターラーおよび温度計を取りつけた１００ｍＬの３つ口フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．０ｇ）を、窒素雰囲気下で−７８℃で攪拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）に滴下した。反応系を室温まで加温し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。この有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この物質を、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、４０００ミクロンローターを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを介して、ヘキサン／酢酸エチル　９：１〜ヘキサン／酢酸エチル　３：１の勾配溶媒で溶離しながら、精製して、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（０．９０６ｇ）を白色固体として得た。イオンスプレーＭ．Ｓ．３８４（Ｍ＊−１）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２ＳＦＩについて）：
理論値：Ｃ，３７．４２　Ｈ，４．４４　Ｎ，３．６４
実測値：Ｃ，３７．２７　Ｈ，４．３３　Ｎ，３．６１。
【００９６】
｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２４】
2004509843.tif 000028
５０ｍＬの１つ口フラスコ中で、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンホロン酸（１８８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（２０ｍＬ，３：１）中で合わせた。混合物を攪拌しながら１８時間の間、１００℃で加熱した。反応系を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して暗色の油状物として粗物質（２７６ｍｇ）を得た。得られた油状物を、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、４０００ミクロンローターを用い、ヘキサン／酢酸エチル　１：１の溶媒で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して表題化合物を粘性の油状物として得た（１６４ｍｇ，９０％）。イオンスプレーＭ．Ｓ．３５１．４（Ｍ＊＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦについて）：
理論値：　Ｃ，６１．６９　Ｈ，６．６２　Ｎ，７．９９
実測値：　Ｃ，６１．５３　Ｈ，６．５５　Ｎ，８．１３。
【００９７】
最終表題化合物の製造
スターラーおよび温度計を備えた５０ｍＬフラスコに、大気圧の窒素下でＤＢＵ（６７ｍｇ，１．１当量）、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を入れ、０℃まで冷却した。この攪拌溶液に塩化クロロメタンスルホニル（６９ｍｇ，１．５当量）を滴下した。反応系を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。午前中に、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで一回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を黄色油状物として得た（１９２ｍｇ）。この粗物質を、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、４０００ミクロンローターを用い、塩化メチレン／酢酸エチル　９：１の溶媒で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して最終表題化合物である［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（５０ｍｇ，２９％）を白色の泡状体として得た。イオンスプレー質量スペクトル４２７．１（Ｍ＊−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆについて）：
理論値：Ｃ，５３．２５　Ｈ，５．８８　Ｎ，６．５４
実測値：Ｃ，５３．５６　Ｈ，６．１１　Ｎ，６．２９。
【００９８】
実施例３ａ
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー１）の製造
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンおよび（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２．０ｇ，実施例３で製造）を３Ａエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、さらにヘプタン（２０ｍＬ）で希釈した。［本明細書中で使用する用語「３Ａエタノール」は、５％メタノールを含有するエタノールを意味する。］混合物を超音波を使用して激しく攪拌して清澄な無色の溶液を形成した。このロットを、６０％３Ａエタノール／４０％ヘプタンで予め平衡化した８×２８ｃｍ分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤクロマトグラフィーカラムにロードした。溶離フローは３００ｍＬ／分であり、検出波長は２４０ｎｍであった。第１の溶離物質は（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、［α］Ｄ＝＋１８．５（ｃ＝１．０８，ＭｅＯＨ）であり、続いて溶離する物質が（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、［α］Ｄ＝−２３．５（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）であった。上記の手順を、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンを用いて類似の様式で２回繰り返した（２回目のｒｕｎ，３Ａエタノール／ヘプタン　３：２（５０ｍＬ）に３．０ｇ溶解、３回目目のｒｕｎ、３Ａエタノール／ヘプタン　３：２（４０ｍＬ）に０．８ｇ溶解）。従って、３回のｒｕｎで合計５．８ｇの［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンを構成成分のエナンチオマーに、画分の（減圧）濃縮後に以下の収率で分割した。
【００９９】
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２．３８ｇ，４１．０％）；
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．２ｇ，２０．７％）。
分析条件：０．４６×３５ｃｍ　Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ　６０％エタノール（５％メタノール）／４０％ヘプタン；フロー：１．０ｍＬ／分，検出波長：２４０ｎｍ。
（＋）−［２−フルオロオ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン：Ｒｔ＝５．４分、ＭＳ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ−１）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ｝，１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓについて）：
理論値：Ｃ　３７．４１，Ｈ　４．４５，Ｎ　３．６４、
実測値：Ｃ　３７．５４，Ｈ　４．４３，Ｎ　３．６４。
【０１００】
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン：Ｒｔ＝１０．１分。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ−１）。
１Ｈ　ＮＭＲはスペクトルは（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンのものと同一。
Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓについての分析：
理論値：Ｃ　３７．４１，Ｈ　４．４５，Ｎ　３．６４、
実測値：Ｃ　３７．５６，Ｈ　４．４３，Ｎ　３．５９。
【０１０１】
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、以下の式：
【化２５】
2004509843.tif 000029
により表されるボレート（３４７ｍｇ，１．５当量）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ，１．５当量），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（３６ｍＬ，３：１）を共に、１つ口の１００ｍＬフラスコ中で混合し、８０℃で４時間攪拌した。反応系を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１回、Ｈ２Ｏで逆洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性油状物（１９１ｍｇ）を得た。この物質をｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、２０００ミクロンローターを用い、ヘキサン／酢酸エチル　１：１の溶媒を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して表題化合物を白色の固体として得た（８６ｍｇ，２６％）。イオンスプレーＭ．Ｓ．４２７．１（Ｍ＊−１）。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏについての計算値：
理論値：Ｃ　５１．０８，Ｈ　６．０９，Ｎ　６．２７、
実測値：Ｃ　５１．２９，Ｈ　５．６３，Ｎ　６．２９。
【０１０２】
実施例３ｂ
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー２）
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４９３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，実施例３ａで製造）、以下の式：
【化２６】
2004509843.tif 000030
により表されるボレート（３８５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ，過剰）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を共に、１つ口の５０ｍＬフラスコ中で混合し、８０℃で一晩攪拌した。午前中に反応系を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１回、Ｈ２Ｏを用いて逆抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して泡状物を得た（５７１ｍｇ）。この物質をｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、４０００ミクロンローターを用い、ヘキサン／酢酸エチル　１：１の溶媒を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して表題化合物を褐色の固体として得た（２９４ｍｇ，５６％）。イオンスプレーＭ．Ｓ．４２７．３（Ｍ＊−１）。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏについての計算値：
理論値：Ｃ　５１．０８，Ｈ　６．０９，Ｎ　６．２７、
実測値：Ｃ　５１．２９，Ｈ　５．６３，Ｎ　６．２９。
【０１０３】
化合物がグルタミン酸レセプター媒介性応答を増強する能力は、以下により詳細に記載するように、蛍光カルシウムインジケーター色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ，Ｆｌｕｏ−３）を使用して、ＧｌｕＲ４トランスフェクト型ＨＥＫ２９３細胞へのグルタミン酸誘起カルシウム流出を測定する。
【０１０４】
１つの試験では、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するコンフルエントな単層ＨＥＫ２９３細胞（欧州特許出願公開番号ＥＰ−Ａ１−５８３９１７）を有する９６ウェルプレートを作製する。次いで、ウェル中の組織培養培地を廃棄し、それぞれ、ウェルを緩衝液（グルコース１０ｍＭ、塩化ナトリウム１３８ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、塩化カリウム５ｍＭ、塩化カルシウム５ｍＭ、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］１０ｍＭ，ｐＨ７．１〜７．３）２００μｌを用いて１回洗浄する。次いで、プレートを、暗所で、各ウェルの緩衝液中で、２０μＭ　Ｆｌｕｏ３−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎから入手）と共に６０分間インキュベートする。インキュベーションの後、各ウェルを緩衝液１００μｌで１回洗浄し、緩衝液２００μｌを加え、プレートを３０分間インキュベートする。
【０１０５】
また、試験に使用するための溶液を以下のようにして製造する。試験化合物の３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ希釈物を、試験化合物の１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液から緩衝液を使用して製造する。１００μＭシクロチアジド溶液は、１００ｍＭシクロチアジド３μｌを緩衝液３ｍｌに加えることにより製造する。コントロール緩衝液は、ＤＭＳＯ、１．５μｌを、緩衝液４９８．５μｌ加えることにより製造する。
【０１０６】
次いで、各試験を以下のようにして行った。各ウェル中のコントロール緩衝液２００μｌを廃棄し、コントロール緩衝液４５μｌと置き換えた。ベースライン蛍光測定を、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ　ＩＩ蛍光計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎｅｅｄｈａｍ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＡ，ＵＳＡ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｌｃから入手）を用いて計測した。次いで、適当なウェル中の緩衝液を取り除き、緩衝液４５μｌおよび緩衝液中の試験化合物４５μｌで置き換えた。５分間のインキュベーションの後、第２の蛍光読み取りを行った。次いで、４００μＭグルタミン酸溶液１５μｌを各ウェルに添加し（最終グルタミン酸濃度１００μＭ）、３回目の読み取りを行った。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性を、２回目の読み取りを３回目の読み取り（試験化合物またはシクロチアジドの存在または非存在におけるグルタミン酸添加に起因する蛍光）から減算することにより決定し、１００μＭシクロチアジドにより生じる増強蛍光に関して表した。
【０１０７】
別の試験において、安定にヒトＧｌｕＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７に記載のように入手した）を、ＡＭＰＡレセプター増強剤の電気生理学的特徴付けで使用する。細胞外記録溶液は、以下を含有する：１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＫＣｌ、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＣａＣｌ２、１０ｍＭ　グルコース、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７．４、２９５ｍＯｓｍ　ｋｇ−１。細胞内記録溶液は以下を含有する：１４０ｍＭ　ＣｓＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］）１０ｍＭ　ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）テトラ酢酸）、ＣｓＯＨを用いてｐＨ＝７．２、２９５ｍＯｓｍ　ｋｇ−１。これらの溶液を用いると、記録ピペットは２〜３Ｍオームの抵抗を有する。全細胞電位固定法（Ｈａｍｉｌｌら、（１９８１）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈ．，３９１：８５〜１００）を使用して、細胞を−６０ｍＶで電位固定し、１ｍＭグルタミン酸に対するコントロール電流反応を誘発する。次いで、１ｍＭグルタミン酸に対する反応を試験化合物の存在下で測定する。この試験において、１０μＭ以下の試験濃度で、１ｍＭグルタミン酸により誘発される電流値に１０％より高い増加が生じれば、化合物は活性であると考え、この効果は特定のＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＢＱＸ）により遮断され得る。
【０１０８】
試験化合物の効力を測定するために、浴溶液中およびグルタミン酸と同時に適用した試験化合物の濃度は、最大効果が見出されるまで片対数単位で増加する。この様式で回収したデータはＨｉｌｌ等式に一致し、これによりＥＣ５０値を得る。これは試験化合物の効力の指標である。試験化合物の活性の可逆性は、コントロールのグルタミン酸１ｍＭ反応を評価することにより測定する。グルタミン酸適用（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）に対するコントロール反応が再度確立されると、１００μＭシクロチアジドによるこれらの反応の増強は、浴溶液およびグルタミン酸含有溶液の両方を包含することにより測定される。この様式で、シクロチアジドの有効性と比較しての試験化合物の効力を測定することができる。
【０１０９】
うつ病の診断は、主に、患者の気分の変化の定量により行われる。これらの気分の評価は、一般的に、医師により行われるか、または有効性がみとめられている評価スケール（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｒａｔｉｎｇ　ＳｃａｌｅまたはＢｒｉｅｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ。これらは当業者に周知である。）を使用して神経心理学者により定量される。うつ病を持つ患者の気分の変化（例えば、不眠症、集中し辛さ、気力の欠如、無益感および罪悪感）の程度を定量し測定するために、多数の他のスケールが開発されている。うつ病の診断ならびに精神医学診断のための基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版）に集められており、これはＤＳＭ−ＩＶマニュアル（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４により発行）と称されている。
【０１１０】
特定の行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ｄｅｓｐａｉｒ）動物モデルにより、ヒトにおける抗うつ活性を推定する（例えば、強制水泳試験および尾部懸垂試験）。例えば、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ａｎｘｉｅｔｙ　ａｎｄ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｍ．Ｅｌｌｉｏｔｔら編（１９９２）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ　Ｌｔｄ．，第５章、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｐｏｒｓｏｌｔ　ａｎｄ　Ｌｅｎｅｇｒｅ、７３〜８５頁を参照のこと。強制水泳試験および尾部懸垂試験を以下に詳細に記載する。
【０１１１】
強制水泳試験（ＦＳＴ）：代表的に、２５〜３０ｇの雄性マウス（例えば、ＮＩＨ−Ｓｗｉｓｓ系統、Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ由来）を、水（２２〜２５℃）を６ｃｍいれた透明なプラスチックのシリンダー（直径：１０ｃｍ、高さ２５ｃｍ）に、６分間入れる。６分間の試験時間のうち最後の４分間における無動時間をスコアする。頭を水の上に出すため、動くことなく浮いている場合または必要な動きのみ行われている場合にはマウスは無動であると記録する。この試験の前の臨床的に有効な抗うつ剤の投与（例えば、イミプラミン、１５ｍｇ／ｋｇ、試験の１５分前に腹膜内投与）は、一般的には無動時間の減少を生じる（例えば、ＴｒｕｌｌａｓおよびＳｋｏｌｎｉｃｋ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１８５，１−１０（１９９０））。
【０１１２】
本明細書中に定義される適切なＡＭＰＡレセプター増強剤および適切な抗うつ剤の組合わせを用いて作用の増加が生じるかどうかを決定するために、個別的には顕著な無動の減少を生じない投与量で、適切なＡＭＰＡレセプター増強剤（例えば、０．１ｍｌ）および適切な抗うつ剤（例えば、０．１ｍｌ）をマウスに腹膜内に注射し得る。これらの化合物の併用は、増加（相乗的）が生じる場合には、各薬剤単独よりも優れた効果を生じる。この手順の変形において、化合物のいずれかの用量の増加は、固定（有効ではない、またはわずかに有効）用量の第２の化合物の存在下で注射される。作用の増加は、各薬剤単独の効果の数的な（ａｒｉｔｈｉｍｅｔｉｃ）和よりも高い、無動の減少により反映される。仮定上の例は以下の通りである：ビヒクルを注射した動物は１３０秒の平均無動時間を有し、臨床的に有効な抗うつ剤を標準用量で注射した動物は９０秒の無動を有する。適切なＡＭＰＡレセプター増強剤を、単独では無動時間を有意には変更しない（例えば１２８秒）用量での注射は、標準用量の臨床的に有効な抗うつ剤と組合わせると、無動時間は６５秒へと減少する。すなわち、推定される数的変化は、（１３０−９０）＋（１３０−１２８）＝４２秒であるが、薬剤の併用は１３０−６５＝６５秒の減少を生じる。標準的な統計試験を使用して、差異が有意であるかどうかを決定することができる。また、以下に記載するラット（以下）で行った強制水泳試験ならびに尾部懸垂試験に、同一の一般的なストラテジーを適用することができる。
【０１１３】
ラットを用いる強制水泳試験手順の変更法では、重量２００〜３００ｇのラット（例えば、Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙからの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット）を、水（２２〜２５℃）を１６ｃｍの深さまでいれた透明なプラスチックのシリンダー（直径：１８ｃｍ、高さ４０ｃｍ）に、１５分間入れる。試験の後、ラットを紙タオルで乾かし、保持ケージに入れる。５分後に、動物に薬物またはビヒクルの腹膜内注射（０．１ｍｌ）を行い、次いでそれらをホームケージ（ｈｏｍｅ　ｃａｇｅ）に戻す。次の日に、試験の１時間前にラットに２回目の用量の化合物またはビヒクルを投与した。ラットを本明細書中上記のようなシリンダー内に５分間置き、無動時間を記録する。
【０１１４】
図１は、低用量の３９２０９８（０．０２５〜０．１ｍｇ／ｋｇ）がそれ自体ではマウスの強制水泳試験に効果を生じないことを示す。３９２０９８の最小有効用量（ＭＥＤ）は、ｉ．ｐ．で０．５ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、図１はさらに、３９２０９８を２５マイクログラム／ｋｇもの低い用量で有効用量未満のイミプラミン（５ｍｇ／ｋｇ）と併用すると、統計的に有意なマウスの無動の減少が得られたことを示す。さらに、図１は、有効量未満の用量のイミプラミンと併用して投与した場合に少なくとも２０倍の３９２０９８の用量応答曲線における予想外のシフトを示す。
【０１１５】
投与
本発明で使用した薬物の投薬は、最終的な分析では、その症例の担当の医師により、薬物、臨床試験において決定された組合わせでの薬物の特性および患者の特徴（その医師がその患者を処置しているもの以外の疾患を含む）の知見により設定されなければならない。本明細書中で使用される用語「有効量」とは、診断または特定の処置（例えば、うつの処置）下の患者において所望の効果を提供する各成分、適切な抗うつ剤および適切なＡＭＰＡレセプター増強剤の量または用量である。
【０１１６】
有効量は、当業者として、かかり付けの診断医により、公知の技術の使用および類似する状況下で得られた観察（ｏｂｓｅｒｖｉｎｇ）結果により、簡単に決定され得る。有効量または用量の決定の際に、かかり付けの診断医により以下を含む多数の因子が考慮されるが、これらに限定されるわけではない：哺乳動物の種；そのサイズ、年齢および全体的な健康状態；関連する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関連するもの（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）または重篤度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与態様；投与される製剤のバイオアベイラビリティの特徴；選択された投薬レジメ；付随の薬物療法の使用および他の関連する事情。
【０１１７】
投薬量の一般的な概説およびいくつかの好ましい投薬量を以下に記載する。
【０１１８】
適切な抗うつ剤である第１成分の代表的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの第１成分を含有する。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。特定の適切な抗うつ剤のより具体的な用量は、以下の通りである。
【０１１９】
フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇ　１回／日、好ましくは、約１０〜約４０ｍｇ　１回／日。
デュロキセチン：約１〜約３０ｍｇ　１回／日、好ましくは、約５〜約２０ｍｇ　１回／日。
ベンラファキシン：約１０〜約１５０ｍｇ　１〜３回／日、好ましくは約２５〜約１２５ｍｇ　３回／日。
ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇ　１〜２回／日、好ましくは、約２５〜約５０ｍｇ　２回／日。
シタロプラム：約５〜約５０ｍｇ　１回／日、好ましくは、約１０〜約３０ｍｇ　１回／日。
フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇ　１回／日、好ましくは、約５０〜約３００ｍｇ　１回／日。
パロキセチン：約２０〜約５０ｍｇ　１回／日、好ましくは、約２０〜約３０ｍｇ　１回／日。
セルトラリン：約２０〜約５００ｍｇ　１回／日、好ましくは、約５０〜約２００ｍｇ　１回／日。
レボキセチン：約１〜約３０ｍｇ　１〜４回／日、好ましくは、約５〜約３０ｍｇ　１回／日。
ブプロプリオン：約１００〜約３００ｍｇ／日。
【０１２０】
適切なＡＭＰＡレセプター増強剤である第２成分の代表的な日用量は、約５マイクログラム〜約１５０ｍｇの適切なＡＭＰＡレセプター増強剤を含有し、好ましくは約５マイクログラム〜約５０ｍｇの適切なＡＭＰＡレセプター増強剤を含有する。
【０１２１】
より一般的な用語では、上記の指針の精神に従い、第１および第２成分の用量を選択することにより本発明の組合わせが作製される。
【０１２２】
本明細書中で使用される用語「患者」は、犬、ラット、マウス、ヒトなどのような哺乳動物を意味する。好ましい患者はヒトである。
【０１２３】
本発明のさらなる治療は、第１成分を第２成分と共に、有効なレベルの化合物を同時に体内に提供するような任意の様式で、投与されることにより行われる。関連の化合物は、通常、経口的に投与され、そのようなさらなる組合わせの経口投与が好ましい。これらは、単一の投薬形態でか共に投与されるか、または個別に投与され得る。
【０１２４】
しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。例えば、経口医薬の摂取を忘れやすい、または短気な患者に関しては、経真皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与が非常に望ましいかもしれない。薬物のうちの１つは経口のような１つの経路により投与されるかもしれないし、他のものは特定の状況に置いて、経真皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、静脈内、筋肉内、鼻内または直腸内経路により投与されるかもれない。投与経路は、薬物の物理的特性ならびに患者および介護人の都合により制限され、任意の様式で変更され得る。
【０１２５】
さらなる組合わせは、単独の医薬組成物として投与され得、両方の化合物を組込んでいるそのような医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容可能である任意の物理的形態を取り得るが、経口的に使用可能な医薬組成物であることが特に好ましい。このようなさらなる医薬組成物は各化合物を有効量で含有し、この有効量とは投与される化合物の日用量に関連している。さらなる投薬単位の各々は化合物の日用量の全てを含有しても良いし、または１／３の用量のように、日用量の１部を含有しても良い。あるいは、各投薬単位は化合物のうちの１つの全用量を含有しても良いし、他の化合物の用量の１部を含有しても良い。このような場合、患者は毎日、併用投薬単位体のうちの１つ、および他の化合物のみを含有する１つ以上の投薬単位体を摂取する。各投薬単位に含まれる各薬物の量は、治療のために選択される薬物の同一性、および他の因子（例えば、さらなる治療が提供される徴候）に依存する。
【０１２６】
さらなる医薬組成物の製剤の不活性成分および様式は、本発明の組合わせの存在を除いては従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経（真）皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は有効量として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。さらなる組合わせの活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化され得る。任意の組合わせが任意の所望の形態の組成物に処方され得る。異なる組成物のいくつかについての考察、続いていくつかの代表的な製剤の考察を示す。
【０１２７】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質（例えば、多数の異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉（ｇｒａｉｎ　ｆｌｏｕｒｓ）および類似の食用粉末）が挙げられる。
【０１２８】
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
【０１２９】
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
【０１３０】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ（ｃｌａｙ）、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース（ｗｏｏｄ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末天然界面（ｐｏｗｄｅｒｅｄ　ｎａｔｕｒａｌ　ｓｐｏｎｇｅ）、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプ（ｃｉｔｒｕｓ　ｐｕｌｐ）およびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。
【０１３１】
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。デュロキセチンおよびデュロキセチン含有併用物を腸溶性組成物として製剤化することが好ましく、腸溶性ペレットとして製剤化することがさらになお好ましい。
【０１３２】
好ましいデュロキセチン腸溶性製剤は、ａ）デュロキセチンおよび製薬上許容される賦形剤からなるコア、ｂ）場合により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含有する腸溶層および製薬上許容される賦形剤、ｄ）場合により仕上層（ｆｉｎｉｓｈｉｎｇ　ｌａｙｅｒ）を含有するペレット製剤である。この腸溶性製剤は、米国特許第５，５０８，２７６号に記載されており、これは本明細書中においてその全体を参照して組込む。
【０１３３】
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
【０１３４】
坐剤として併用物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【０１３５】
経（真）皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、マウスでの強制水泳試験（Ｆｏｒｃｅｄ　Ｓｗｉｍ　Ｔｅｓｔ）における、イミプラミンおよびＮ−２−（４−（３−チエニル）フェニルプロピル　２−プロパンスルホンアミド（３９２０９８）の併用効果を示す。より具体的には、低用量の３９２０９８は、単独では強制水泳試験に何の効果も生じない。図１はさらに、３９２０９８を２５μｇ／ｋｇもの低さでの有効量未満のイミプラミン（５ｍｇ／ｋｇ）と組合わせた場合に、マウスの非移動性に統計的に有意な減少が生じたことを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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