(57)【要約】特に太りすぎの個体における血圧を下げるための式（Ｉ）：【化１】2004505004.tif 000009式中、ＸはＣＨ２または酸素であり；Ｒ１は水素またはアルキルであり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素またはアルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４及びＲ５はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２とＲ３及び／またはＲ４とＲ５は一緒に式（ＩＩ）：【化２】2004505004.tif 000010式中、Ｒ６及びＲ７は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の抗痙攣薬誘導体の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004505004.tif 000007
式中：
ＸはＣＨ２または酸素であり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素またはアルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４及びＲ５はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２とＲ３及び／またはＲ４とＲ５は一緒に以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004505004.tif 000008
式中、
Ｒ６及びＲ７は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる、
の化合物の当該症状を処置するために治療的に有効な量を当該哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における血圧を下げる方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
【請求項３】
治療的に有効な量が約１００〜４００ｍｇ／日のものである請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
式Ｉ：
【０００２】
【化３】
2004505004.tif 000002
【０００３】
の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲癇薬化合物である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ， Ｂ．Ｅ．， Ｎｏｒｔｅｙ， Ｓ．Ｏ．， Ｇａｒｄｏｃｋｉ， Ｊ．Ｆ．， Ｓｈａｎｋ， Ｒ．Ｐ． ａｎｄ Ｄｏｄｇｓｏｎ， Ｓ．Ｐ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３０， ８８０−８８７， １９８７； Ｍａｒｙａｎｏｆｆ， Ｂ．Ｅ．， Ｃｏｓｔａｎｚｏ， Ｍ．Ｊ．， Ｓｈａｎｋ， Ｒ．Ｐ．， Ｓｃｈｕｐｓｋｙ， Ｊ．Ｊ．， Ｏｒｔｅｇｏｎ， Ｍ．Ｅ．， ａｎｄ Ｖａｕｇｈｔ Ｊ．Ｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３， ２６５３−２６５６， １９９３）。これらの化合物は米国特許第４，５１３，００６号により包含される。これらの化合物の一つ、トピラメートとして知られている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般化強直・間代発作を処置することにおける補助治療（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）としてまたは単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることがヒト癲癇の臨床試験において示されており（Ｅ． ＦＡＵＧＨＴ， Ｂ．Ｊ． ＷＩＬＤＥＲ， Ｒ．Ｅ． ＲＡＭＳＥＹ， Ｒ．Ａ． ＲＥＩＦＥ， Ｌ．Ｄ． ＫＲＡＭＥＲ， Ｇ．Ｗ． ＰＬＥＤＧＥＲ， Ｒ．Ｍ． ＫＡＲＩＭ ｅｔ． ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３， １９９５； Ｓ．Ｋ． ＳＡＣＨＤＥＯ， Ｒ．Ｃ． ＳＡＣＨＤＥＯ， Ｒ．Ａ． ＲＥＩＦＥ， Ｐ． ＬＩＭ ａｎｄ Ｇ． ＰＬＥＤＧＥＲ， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３， １９９５）、現在、米国を含む約２０の国において二次性全般化強直・間代発作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。
【０００４】
式Ｉの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）において抗痙攣薬活性を有することが見出された（ＳＨＡＮＫ， Ｒ．Ｐ．， ＧＡＲＤＯＣＫＩ， Ｊ．Ｆ．， ＶＡＵＧＨＴ， Ｊ．Ｌ．， ＤＡＶＩＳ， Ｃ．Ｂ．， ＳＣＨＵＰＳＫＹ， Ｊ．Ｊ．， ＲＡＦＦＡ， Ｒ．Ｂ．， ＤＯＤＧＳＯＮ， Ｓ．Ｊ．， ＮＯＲＴＥＹ， Ｓ．Ｏ．， ａｎｄ ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ， Ｂ．Ｅ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３５ ４５０−４６０， １９９４）。その後の研究により、式Ｉの化合物は、ラットにおけるＭＥＳ試験においても非常に有効であることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類動物モデルにおいて（Ｊ． ＮＡＫＡＭＵＲＡ， Ｓ． ＴＡＭＵＲＡ， Ｔ． ＫＡＮＤＡ， Ａ． ＩＳＨＩＩ， Ｋ． ＩＳＨＩＨＡＲＡ， Ｔ． ＳＥＲＩＫＡＷＡ， Ｊ． ＹＡＭＡＤＡ， ａｎｄ Ｍ． ＳＡＳＡ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５４ ８３−８９， １９９４）、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて（Ａ． ＷＡＵＱＵＩＥＲ ａｎｄ Ｓ． ＺＨＯＵ， Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２４， ７３−７７， １９９６） 発作を効果的に阻止することが見出された。
【０００５】
トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートがヒトにおける、特に太りすぎの個体における収縮期及び拡張期の両方の血圧を下げることに有効であることを示唆する以前に認識されていない薬理学的特性が明らかにされている。
発明の開示
従って、以下の式Ｉ：
【０００６】
【化４】
2004505004.tif 000003
【０００７】
式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は以下に定義したとおりである、
の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。
好ましい態様の詳細な記述
本発明のスルファメートは、以下の式（Ｉ）のものである：
【０００８】
【化５】
2004505004.tif 000004
【０００９】
式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素またはアルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４及びＲ５はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２とＲ３及び／またはＲ４とＲ５は一緒に以下の式（ＩＩ）：
【００１０】
【化６】
2004505004.tif 000005
【００１１】
式中、
Ｒ６及びＲ７は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる。
【００１２】
Ｒ１は特に水素またはメチル、エチル及びイソ−プロピルのような約１〜４個の炭素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖のアルキルが包含される。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルキル基は、約１〜３個の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルが包含される。ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は、Ｘを含有する６員環に縮合したベンゼン環を形成するように結合することができ、すなわち、Ｒ４及びＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の特定の群は、Ｘが酸素であり、そしてＲ２とＲ３及びＲ４とＲ５の両方が一緒に式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここで、Ｒ６及びＲ７が両方とも水素、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するように結合し、特にＲ６及びＲ７が両方ともメチルのようなアルキルであるものである。化合物の第二の群は、ＸがＣＨ２であり、そしてＲ４及びＲ５がベンゼン環を形成するように連結されるものである。式（Ｉ）の化合物の第三の群は、Ｒ２及びＲ３の両方が水素であるものである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は以下の方法により合成することができる：
（ａ） 約−２０°〜２５℃の温度で且つトルエン、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中でカリウムａ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１のクロロスルファメートと式ＲＣＨ２ＯＨのアルコールとの反応、ここで、Ｒは以下の式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化７】
2004505004.tif 000006
【００１６】
の成分である。
（ｂ） 式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような溶媒中で約−４０°〜２５℃の温度でトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で式ＳＯ２Ｃｌ２のスルフリルクロリドと式ＲＣＨ２ＯＨのアルコールとの反応。
【００１７】
次いで式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で約４０°〜２５℃の温度で式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。（ｂ）の反応条件は、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｎｏ． ３６， ｐ． ３３６５−３３６８ （１９７８） にＴ． Ｔｓｕｃｈｉｙａ ｅｔ ａｌ．によっても記述されている。
（ｃ） Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ｐ． ２４５５−２４５８ （１９７５） にＭ． Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記述されているように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジ化金属とクロロスルフェートＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌとの反応により、式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば貴金属及びＨ２での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と加熱することによりＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００１８】
式ＲＣＨ２ＯＨの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知である。例えば、Ｒ２とＲ３及びＲ４とＲ５が両方とも同一であり、式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ２ＯＨの出発原料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． １４， ｐ． ３５−４０ （１９７０） のＲ．Ｆ． Ｂｒａｄｙの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約２５℃の温度でフルクトースとＲ６ＣＯＲ７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌａａ ３８， Ｎｏ． ２２， ｐ． ３９３５ （１９７３） にＧ．Ｌ． Ｌａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌにより記述されている。
【００１９】
さらに、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術、例えば、”Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， 第２版， ４５−１４４頁 （１９７２）にＨ．Ｏ． Ｈｏｕｓｅにより記述されているように、例えば、約０°〜１００℃の温度でジグリム、ＴＨＦまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体との反応により式ＲＣＨ２ＯＨの化合物に還元することができる。
【００２０】
式Ｉの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる５，３８７，７００に開示されている方法により製造することもできる。
【００２１】
式Ｉの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、６員環上のＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は、６員環の同じ側で結合している。
【００２２】
トピラメート安全性データベースの回顧的分析において、それぞれ３．８ｍｍＨｇ及び２．６ｍｍＨｇの収縮期及び拡張期血圧の平均減少が全ての被験体（ｎ＝１１６０）において認められた。基準で１００ｋｇより多い体重を有する被験体（ｎ＝１１４）は、それぞれ４．０ｍｍＨｇ及び３．５ｍｍＨｇのさらに大きい減少を有した。異常に高い血圧（＞１４０ｍｍＨｇ収縮期または＞９０ｍｍＨｇ拡張期として定義される）及び１００ｋｇより多い体重の両方を有する被験体（ｎ＝３９）において、収縮期及び拡張期血圧は、それぞれ１１．６ｍｍＨｇ及び８．５ｍｍＨｇ減少した。
【００２３】
血圧を下げるために、式（Ｉ）の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通常２つの日分割用量で、約１００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の日量で用いることができる。単位用量は、約１５〜２００ｍｇの有効成分を含有する。
【００２４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、式（Ｉ）の１またはそれ以上のスルファメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合され、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤を標準的な技術により糖衣状にするかまたは腸溶コーティングすることができる。座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いることができるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的のためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水を含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安定剤を用いることができる。トピラメートは、現在、２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以下の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
【００２５】
本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、茶さじ一杯量、座薬等当たり約２５〜約２００ｍｇの有効成分を含有する。
【国際公開パンフレット】
2004505004.tif 000011
2004505004.tif 000012
2004505004.tif 000013
2004505004.tif 000014
2004505004.tif 000015
2004505004.tif 000016
2004505004.tif 000017
2004505004.tif 000018
2004505004.tif 000019
【国際調査報告】
2004505004.tif 000020
2004505004.tif 000021
2004505004.tif 000022