(57)【要約】【課題】【解決手段】式（Ｉ）の化合物は、うつ病、および強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患などの疾患の治療に有用である。
2004528352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって
【化１】
2004528352.tif 000011
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
Ｒ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
破線は任意の二重結合を表し；
ＺはＣＲ７またはＮであり；
ｎは０、１または２の整数である；
その化合物または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノまたはジ−アルキルアミノである、請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシから選択された、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素あるいはアルキルである請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、ハロ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−またはジ−アルキルアミノであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシから選択され、ＺがＣＲ７、Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、ｎは０または１の整数である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノから選択され、ＺがＣＲ７、Ｒ７は水素、ハロ、またはシアノであり、Ｒ６が水素、ｎは０で、破線は二重結合を表す請求項１の化合物。
【請求項８】
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物、またはその薬剤として許容される塩形態。
【請求項９】
８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物、またはその薬剤として許容される塩形態。
【請求項１０】
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物、またはその薬剤として許容される塩形態。
【請求項１１】
３−［１−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルである請求項１の化合物、またはその薬剤として許容される塩形態。
【請求項１２】
８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物。
【請求項１３】
８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物。
【請求項１４】
８−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである請求項１の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物であって：
【化２】
2004528352.tif 000012
式ＩＩ中、
Ｒ１、Ｒ２は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
Ｘはヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、またはベンゼンスルホナートであり、ベンゼン環は任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、もしくは炭素原子１〜６のアルコキシで置換される。
【請求項１６】
うつ病、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、血管運動障害による紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ）、コカインおよびアルコール依存症、および性的機能不全から成る群から選択された疾患に罹患した被験者を治療する方法であって、治療学的に効果的な量の、請求項１〜１４のいずれかで請求した化学式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態を上記疾患に罹患した被験者に与える工程を有する。
【請求項１７】
疾患がうつ病である請求項１６の方法。
【請求項１８】
被験者がヒトである請求項１６あるいは請求項１７の方法。
【請求項１９】
医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか１つで請求した化学式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態と、薬剤として許容されるキャリアあるいは充填剤を有する医薬組成物。
【請求項２０】
以下の方法のいずれか１つを有する、請求項１の化合物を調整する工程：
ａ）下記式の化合物を反応させる方法
【化３】
2004528352.tif 000013
式（ＩＩ）中、
Ｒ１、Ｒ２は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
Ｘはヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、またはベンゼンスルホナートであり、ベンゼン環は任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、もしくは炭素原子１〜６のアルコキシで置換される。
式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応する：
【化４】
2004528352.tif 000014
式（ＩＩＩ）中、破線、ｎ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１で定義した通りとし、反応の結果、式（Ｉ）の化合物を与える；
または
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法。
または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその化合物の塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を持つ７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザヘテロ環メチル誘導体、その調整プロセス、利用法、それらを含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は重大な健康問題であり、人口の５％以上が罹患し、生涯での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連する疾患の治療において顕著な成功を収め、最も処方される薬物の一つとなった。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用発現までに時間がかかり、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果がみられるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）はうつ病などの疾患治療薬として有名である。ＳＳＲＩｓは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進して作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると考えられる神経のセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰のセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳の広範にわたりセロトニンの放出を抑制するということが指摘されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬で誘導されるシナプスのセロトニン上昇を制限している。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬はこの負のフィードバックを抑制し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善すると考えられる。（Ｐｅｒｅｚ，  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  ３４９：１５９４−１５９７  （１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が促進されると予想される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物の供給は非常に価値がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、式Ｉの新規化合物群であって：
【００１０】
【化５】
2004528352.tif 000003
【００１１】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドでから選択され；
Ｒ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
破線は任意の二重結合を表し；
ＺはＣＲ７またはＮであり；
ｎは０、１または２の整数である；
その化合物または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態が提供される。
【００１２】
本発明の好適な実施例にでは、Ｒ１を水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシとする。本発明のより好適な実施例では、Ｒ１が水素である。
【００１３】
本発明の別の好適な実施例では、Ｒ２が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−またはジ−アルキルアミノである。本発明のより好適な実施例にでは、Ｒ２は水素または低級アルキルである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施例では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシから個別に選択される。本発明のさらに別の実施例では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、シアノ、またはハロゲンから選択される。
【００１５】
Ｒ６は好ましくは水素またはアルキルである。Ｒ６は水素であることが最も好ましい。
【００１６】
Ｚは例えばＣＲ７としてもよく、例えばここでＲ７は水素、ハロ、またはシアノである。
【００１７】
ｎの例は０または１で、例えば１である。
【００１８】
さらに好ましい化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、ハロ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−またはジ−アルキルアミノであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、および炭素原子１〜６のアルコキシから選択され、ｎは０または１の整数、Ｒ６および破線は上述した通りである。
【００１９】
最も好ましい化合物群の例は、Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜６のアルキル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノから個別に選択され、Ｒ６が水素、ＺがＣＲ７、Ｒ７が水素、ハロ、またはシアノ、ｎは０で、破線は二重結合である。
【００２０】
本発明は、８−アミノメチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンのＲ、Ｓ立体異性体の両方、およびＲ、Ｓ立体異性体の混合物に関するものである。本応用中、８−アミノメチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称はＲ、Ｓ鏡像異性体それぞれとその２種類の混合物を含むこととする。本発明では、Ｓ立体異性体が優先する。
【００２１】
一方の立体異性体が優先する場合、実施例によっては対応する鏡像異性体が実質的にない状態と考えられる。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。ここで用いる「実質的にない」とは、その化合物が非常に高い割合の立体異性体１種類で構成されることを意味する。好適な実施例では、化合物が少なくとも約９０％の重量の優先する立体異性体で構成される。本発明の別の実施例では、化合物が少なくとも約９９％の重量の優先する立体異性体で構成される。優先する立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の生成と結晶化などの当業者に知られている方法、またはここに説明する方法でラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照していただきたい。
【００２２】
ここで用いるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３のアルキルを指す。
【００２３】
ここで用いるアルカナミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２４】
ここで用いるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２５】
ここで用いるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２６】
ここで用いるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２７】
ここで用いるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００２８】
ここで用いるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２９】
ここで用いるハロゲン（またはハロ）とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００３０】
薬剤として許容される塩とは、有機酸または無機酸の誘導体であり、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、また同様に既知の許容される酸などである。
【００３１】
本発明の具体的な化合物は、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
３−［１−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
８−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；およびその薬剤として許容される塩形態である。
【００３２】
本発明のいくつかの実施例では、新規の中間体が合成された。この中間体の化学式は以下の通りである：
【００３３】
【化６】
2004528352.tif 000004
【００３４】
式ＩＩ中、
Ｒ１、Ｒ２は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドでから選択され；
Ｘはヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、またはベンゼンスルホナートであり、ベンゼン環は任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシで置換される。
【００３５】
本発明では、以下の方法のいずれかで構成される、式（Ｉ）の化合物の調整法も示す。
ａ）下記式の化合物を反応させる方法
【００３６】
【化７】
2004528352.tif 000005
【００３７】
式ＩＩ中、
Ｒ１、Ｒ２は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり；
Ｘはヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、またはベンゼンスルホナートであり、ベンゼン環は任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシで置換される；
式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）と反応する：
【００３８】
【化８】
2004528352.tif 000006
【００３９】
式（ＩＩＩ）中、破線、ｎ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はここで定義した通りとし、反応の結果、式（Ｉ）の化合物を与える。
または
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物から薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法。
または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【００４０】
ここに説明した反応では常に、活性な置換基／置換部位を反応前に保護し、その後外すこともできる。
【００４１】
本発明の８−アザヘテロシクリルメチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］−ナフタレンはスキームＩ、ＩＩ、ＩＩに示すように調整される。具体的には、スキームＩに示す通り、適切に置換されたニトログアヤコール（１）を水素化ナトリウムなどの適切な塩基存在下、アリルブロマイドによりアルキル化すると（２）が生成し、次にこれを水酸化ナトリウムなどの試薬で脱メチル化する。得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（３）を水素化ナトリウムなどの塩基存在下、トシル酸グリシジルあるいはエピハロヒドリンを用いてアルキル化すると（４）が生じ、メシチレン、キシレンなどの高沸点溶媒中で加熱するとアリル基の転移とジオキサン環の環化が同時に起こる。得られた第１級アルコール（５）は、第３級アミンあるいはピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることでトシレート（６）に変換するか、四臭化炭素または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを同時に反応させてハライドに変換する。
【００４２】
【化９】
2004528352.tif 000007
【００４３】
次に、塩化メチレンまたはベンゼンを還流させて触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライドを用いて側鎖のアリル基を異性化し、塩化スズ（ＩＩ）など、適切な還元剤を用いてニトロ基をアニリンに還元する。このアニリンを適当なアシルハライドまたはその無水物でアシル化すると（７）が生成し、そのオレフィンを、過ヨウ素酸ナトリウム存在下、触媒量の四酸化オスミウムを処理して、対応するｏ−アミドベンズアルデヒド（８）に開裂する。このアルデヒドは、バイヤービリガー反応にてメタ−クロロペルオキシ安息香酸を処理することでフェノール（９）に変換し、新規中間体である７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリアザ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（式ＩＩ）への環化は、還流にてオルトエステルなどの適切な脱水試薬を処理することで行う。ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中、トシレートまたはハライドを適切に置換したアザへテロ環（特に断らない限り、式中、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり、Ｒ４が水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、破線は任意の二重結合を表し、ｎは整数０、１、または２である）と置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４４】
代わりに、スキームＩで説明し、塩化スズ（ＩＩ）の還元によって生成したオレフィン（７）をカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）などの適当な保護基で保護して（１０）を生成させてから、そのオレフィンを四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで処理してアルデヒド（１１）に開裂し、そのアルデヒドをバイヤービリガーの手順でフェノール（１２）に変換してもよい。パラジウム−炭素を用いて水素処理により脱保護するとｏ−アミノフェノール（１３）が得られ、これは適当なオルトエステル、カルボン酸、またはカルボン酸無水物で処理すると、式ＩＩの新規７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンに環化する。
【００４５】
【化１０】
2004528352.tif 000008
【００４６】
このｏ−アミノフェノールと臭化シアンまたは塩化シアン、あるいは適切に置換したカルバモイルクロライドを処理すると、Ｒ２がアミノである本発明の化合物となる。このo−アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールと処理するとオキサゾロンが得られ、これは、ホスホリルクロライドまたはブロマイドなどの無機無水物と処理する工程を経るとＲ２がハロゲンである本発明の化合物となり、適当なアルキル化試薬で処理する工程を経るとＲ２がアルコキシである本発明の化合物となる。このトシレートを上述の適切に置換したアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２がアルキルである。本発明の化合物は、スキームＩＩＩに沿って最も簡便に調整することができる。適当な２’，３’，４’−トリヒドロキシアシルフェノン（１４）は、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンで位置選択的にアルキル化すると、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（１５）が得られる。塩酸ヒドロキシアミンと酢酸ナトリウムを反応させてケトンをオキシムに変換し、（１６）を得た後、適当なジメチル脂肪酸アミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）存在下でホスホリルクロライドと処理してオキサゾール（１７）へ環化する。得られた７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールをピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと処理してトシレート（ＩＩ）に変換し、記述の適当なアザへテロ環と結合させると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４８】
【化１１】
2004528352.tif 000009
【００４９】
上述の化学に適したグアヤコール、２’，３’，４’−トリヒドロキシアシルフェノン、およびアザへテロ環は、既知の化合物であるか、本分野で知られた方法より調整できる。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分割してもよく、好ましくは、上述の方法におけるエピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルの代わりに、（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を置換することで、個々の鏡像異性体を直接調整してもよい。
【００５０】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３２：７３７，  １９９３）と同様のプロトコールを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ)からの本化合物の３Ｈ−パロキセチンを置換活性を測定した。従って、標準的な臨床抗うつ薬に対して求められたＫｉは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５１】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高親和性は、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体と安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用した、Ｈａｌｌら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ４４，  １６８５  （１９８５）の手順を修正したものに従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を置き換える、本発明の化合物の活性を検討することで確立した。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告する。
【００５２】
５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １０９：  １１２０，  １９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して確立し、この方法により、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合に作用する、被検化合物の活性を測定した。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは促進させず、むしろ標準的なアゴニスト８−ＯＨＤＰＡＴの作用を弱める。被検化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０とした。
【００５３】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果は、以下の通りである。
【００５４】
【表１】
2004528352.tif 000010
【００５５】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強力に遮断する能力を有する。従って本発明の化合物は、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病と気分変調を含むがこれだけに限らない）、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）、（多動の有無に関わらず）注意欠陥障害、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、拒食症や過食症などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連する疾患など、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対し強い親和性があり、またこの受容体で拮抗活性を示す。複数の薬物（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  １９９５；  Ｆ．  Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９６；  Ｍ．  Ｂ．  Ｔｏｍｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００５６】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法、つまり、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に与える方法を示している。
【００５７】
本発明に含まれる事項として、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物もあり、これには式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、その薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを含む。そのような化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９８５）で述べられているような、許容される薬学的手順に沿って調整することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００５８】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口、非経口投与することができる。適切な固体キャリアとは、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤粉砕試薬、カプセル物質などとしても作用する、１つ以上の物質を含む。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、細かく粉砕した有効成分との混合物となっている。錠剤では、有効成分を必要な圧縮性を持つキャリアと適当な割合で混合し、望みの形と大きさに固形化される。散剤と錠剤には最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００５９】
液体キャリアは、調整した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤において用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解、懸濁することができる。液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口、非経口投与に用いる適切な液体基材の例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）、その誘導体、油（ヤシ油やラッカセイ油など）などがある。非経口投与では、基材をオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルとすることもできる。無菌液体基材は、非経口投与製剤の無菌液として用いる。
【００６０】
無菌溶液または懸濁液の液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下注射により利用できる。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は液体または固体の組成とすることができる。
【００６１】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、その配合をさらに適切な量の有効成分を含んだ単位量に分ける；単位剤形は、例えば分包した散剤、バイヤール、アンプル剤、事前に注入されたシリンジ、液体を含む小袋などとして、包装することができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような配合の適当数を包装することもできる。
【００６２】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物が与えられる。これを達成するのに十分適切な量を「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日量を１日約１５０ｍｇまで漸増すると、ヒトにおいて望ましい用量を与える。
【００６３】
ここで用いた「与える」とは、本発明の化合物あるいはある化合物を直接投与するか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００６４】
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。ここで用いる「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝（加水分解など）により、式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。本分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，  （ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （ｅｄ）．  "Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）で考察されている通り、様々な形態のプロドラッグが知られている。
【００６５】
以下の例では、本発明の代表化合物の合成法を示す。
【００６６】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアヤコールのナトリウム塩９７．５ｇ（０．５１ｍｏｌｅ）をＤＭＦ１リットルに溶解し、１．５当量のアリルブロマイドを加えた。６５℃で２時間加熱した後、濃い色はほとんどなくなり、ＴＬＣ（１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）では出発物質がなくなったことが示された。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水で洗った。生成物をろ過により単離し、減圧乾燥した。これにより淡黄色の固体１１２ｇが得られた。メタノールから再結晶したサンプルの融点は９３−９４℃であった。
【００６７】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
ジメチルスルホキシド１リットルに２Ｎ水酸化ナトリウム７５０ｍＬを加え、この混合液を６５℃に加熱した。上記で調整した淡黄色固体の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを３０分かけて数回に分けて加え、温度を９５℃に上げて３時間維持すると出発原料が消費された。混合液を冷却し、１Ｌの氷と１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合液に注いだ。ろ過により淡褐色の固体として、粗成生物であるが（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによるＴＬＣで）均質な、望みの生成物７３グラムが単離された。その後、この物質を１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルでろ過すると淡黄色の固体６８ｇが得られ、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると融点６１−６２℃であった。上記の最初の結晶化で得られた母液の水層を酢酸エチル２Ｌで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去すると濃い油状物質となった。１：１の塩化メチレン／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の固体として表題化合物がさらに１２ｇが得られた。２％メタノール／クロロホルムで溶出すると１２ｇの濃い油状物質が得られ、これは減圧するとゆっくりと結晶化した。これはクライゼン生成物の３−アリル−４−ニトロカテコールであることが証明された。
【００６８】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０．５０ｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨ／鉱油を２リットルのフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗った。１ＬのＤＭＦを加え、次に前の工程で調整した７７ｇ（０．４０ｍｏｌｅ）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを加えた。アルゴン雰囲気下で数回に分けてフェノールを加えた。アルゴン雰囲気下、室温で３０分混合液を撹拌した後、１０８ｇ（０．４８ｍｏｌｅｓ）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、窒素雰囲気下、７０−７５℃で一晩混合液を加熱した。冷却後、ＤＭＦを減圧除去し、塩化メチレン１Ｌで置き換えた。これを２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水５００ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過、減圧濃縮すると油状物質が得られ、溶出液として１：１のヘキサン／塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。微量の出発物質２種類が混入した生成物４３ｇが得られ、次に淡黄色固体として純粋な生成物が２１ｇ得られた。この不純な物質を１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると、純粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いたシリカゲルＴＬＣで均質な）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）３４ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
【００６９】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
上述の通り調整した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅｓ）を窒素雰囲気下、１５５℃でメシチレン中２４時間加熱した。生成した黒色固体をろ過すると、非常に極性の高い物質が１．５ｇ得られた。溶媒を減圧留去し、溶出液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、出発物質１０ｇが回収でき、望みの転位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール７．５ｇが得られ、これは減圧で放置するとゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収した出発物質をもとに計算した収率は７５％である。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
実測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
【００７０】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水を加えて過剰のトシルクロライドをクエンチし、溶媒を減圧除去して塩化メチレンで置き換えた。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧留去、溶出液として１：１のヘキサン／塩化メチレンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルが１２．６ｇ（９２％）得られ、これを放置すると黄褐色の固体（融点６０−６２℃）にゆっくりと結晶化した。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
実測値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
【００７１】
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）をベンゼン７００ｍＬに溶解し、この溶液に１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合液を窒素雰囲気下で４８時間還流した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮すると褐色の油状物質が得られた。溶出液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、Ｅ、Ｚ異性体の混合物として表題化合物７．２ｇが得られた。純粋なＥ異性体を含むフラクションを留去すると、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ−ジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナートが黄色の固体（融点１０５−１０６℃）として得られた。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
実測値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
【００７２】
中間体７
｛７−アミノ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナートおよび２８．０ｇ（１２３ｍｍｏｌｅ）の塩化スズ二水和物を合わせ、窒素雰囲気下、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中、７０℃で６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。次に酢酸エチルで抽出、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、留去すると、褐色の油状物質が得られた。５０％ヘキサン／塩化メチレンを用い、粗成生物の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して不純物を除き、望みの生成物を０．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させると、黄色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体８．１６ｇ（９１％）が得られた。分析を行うため、フマル酸を加えて黄色の油状物質５０ｍｇをエタノールから結晶化すると、表題化合物のフマル酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５Ｓ・１．００Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．１３；Ｎ，２．８５
実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，４．９９；Ｎ，２．９１
【００７３】
中間体８
｛７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−アミノ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．２０ｇ、１１．２ｍｍｏｌｅ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にクロロ蟻酸ベンジル（８．００ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合液を窒素雰囲気下で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５６ｍｍｏｌｅ）を加えた溶液を０．５時間かけて１滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を３５０ｍｌの容積に希釈し、次に２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、そして食塩水（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、留去すると油状物質が得られた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、粗成生物の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して不純物を除き、生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、黄色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体が得られた（４．５ｇ，７９％）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）ダブレット７．８δ（２）；マルチプレット７．４δ（７Ｈ）；ダブレット６．７δ（２Ｈ）；マルチプレット６．０−６．２δ（２Ｈ）；シングレット５．２δ（２Ｈ）；マルチプレット４．４δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；マルチプレット４．０δ（１Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）；ダブレット１．９δ（３Ｈ）。
【００７４】
中間体９
｛７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．５ｇ、８．８４ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）溶液にＯｓＯ４（１．６５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、ＮａＩＯ４（９．４５ｇ、４４．２ｍｍｏｌｅ）を水（１００ｍＬ）に溶解た溶液を１滴ずつ加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水（２５０ｍＬ）をこの混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、留去すると、黄色の固体として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．４５ｇ（＞９５％）が得られた。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）ブロードシングレット１０．８δ（１Ｈ）；シングレット１０．１δ（１Ｈ）；ダブレット７．９δ（１Ｈ）；ダブレット７．８δ（２Ｈ）；マルチプレット７．４δ（７Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；シングレット５．２δ（２Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；マルチプレット４．１δ（１Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７５】
中間体１０
｛７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．４５ｇ、８．９５ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、これをｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．４５ｇ、２２．４ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。容積で３００ｍＬに希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。粗成生物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをとり、これはギ酸エステルであることが判明した。塩基性アルミナを用いてメタノール中、一晩撹拌することで開裂を行った。ろ過および留去後、ヘキサンを用い、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して不純物を除き、生成物を塩化メチレンで溶出すると、黄色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体が得られた（１．８０ｇ、４０％）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）ダブレット７．８δ（２Ｈ）；マルチプレット７．２−７．４δ（７Ｈ）；ブロードシングレット７．０δ（１Ｈ）；ダブレット６．４δ（１Ｈ）；シングレット５．２δ（２Ｈ）；マルチプレット４．４δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；マルチプレット４．０δ（１Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７６】
中間体１１
［７−アミノ−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（２Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル}メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）と０．２５ｇの１０％パラジウム−炭素を２００ｍＬのメタノールに混合し、Ｐａｒｒシェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）を用いて、この混合液に４０ｐｓｉの水素を３時間処理した。触媒をろ過し、さらにメタノールで洗った。溶媒を減圧留去すると、ベージュ色の泡状物質として、表題化合物の塩酸塩半水和物の（Ｒ）−鏡像異性体１．２５ｇ（８７％）が得られた。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・１．００ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４８．４３；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．５３
実測値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，４．３４；Ｎ，３．５８
【００７７】
中間体１２
７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
０．２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸存在下、［（２Ｒ）−７−アミノ−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチル−ベンゼンスルホナート塩酸塩（１．０５ｇ、２．９９ｍｍｏｌｅ）をオルト蟻酸トリメチル（７ｍＬ）中で３時間加熱還流した。溶媒を高真空で除去すると、ベージュ色の固体が得られた。この粗生成物をエタノールから再結晶すると、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．８１ｇ（７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５Ｓ
計算値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，４．１８；Ｎ，３．８８
実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，４．３７；Ｎ，３．６９
【００７８】
例１
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
（８Ｒ）−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチル４−メチル−ベンゼンスルホナート（０．８１ｇ、２．２４ｍｍｏｌｅ）と３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．９７ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、２０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、７５−８０℃で４時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。粗生成物の油状物質のシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、まず塩化メチレンで不純物を除去し、次に１％メタノール／塩化メチレンで表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体を溶出した。これは溶媒を留去すると白色の固体となり（０．０５ｇ、１０％）、融点２２３−２２４℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７０．４８；Ｈ，５．５３；Ｎ，１０．７２
実測値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．５５
【００７９】
中間体１３
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン
２’，３’，４’−トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後、（Ｒ）−トシル酸グリシジル（９．６７ｇ、４２．３ｍｍｏｌｅ）を加え、この均一な混合液を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧除去した後、残渣を水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物の褐色油状物質は、溶出液として４０％ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の油状物質として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体が得られ、これは放置すると凝固した（７．５ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ−Ｈ）−。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ５・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．４４
実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０９
【００８０】
中間体１４
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（２．３８ｇ、３４．２ｍｍｏｌｅ）を１：１エタノール／ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン（１．９２ｇ、８．５７ｍｍｏｌｅ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加えた。次にこれを窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、酢酸エチルで置き換えた。この溶液を水（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去すると、融点１６２℃の灰色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体１．８９ｇ（９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５・０．３５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７１
実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．５８
【００８１】
中間体１５
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メタノール
３．０３ｇ（１２．６ｍｍｏｌｅ）の１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシムを、１：３のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（１００ｍＬ）混合液に溶解した。溶液を氷／水浴で冷却し、オキシ塩化リン（１．２６ｍＬ、３５ｍｍｏｌｅ）の１：３Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトニトリル／アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。これを次に氷冷した酢酸ナトリウムの飽和溶液に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去した。得られた粗生成物の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、６０％ヘキサン／酢酸エチルで不純物を除去、４０％ヘキサン／酢酸エチルで生成物を溶出した。溶媒を減圧留去した後、融点１２０℃の白色固体として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体２．０８ｇ（７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．２３
実測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．１４
【００８２】
中間体１６
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］−ベンゾキサゾール−８−イル］メタノール（１．８０ｇ、８．１４ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温まで上昇させ、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで５００ｍＬの容積に希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去すると黄色の油状物質が得られた。粗生成油状物質のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、塩化メチレンを用いて不純物を除去し、そして３％メタノール／塩化メチレンを用いて表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体を溶出した。これは減圧下で白色の固体となり（２．５６ｇ、８４％）、融点１２３℃であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．７０
実測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．５１
【００８３】
例２
８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌｅ）と５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．８６ｇ、３．９８ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、３０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、７５−８０℃で加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。粗生成物の残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、まず塩化メチレンで不純物を除去し、次に４％メタノール／塩化メチレンで表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１６ｇ（３０％）を溶出した。これは溶媒を留去すると黄色の固体となった（融点９５℃）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．９１
実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．６０
【００８４】
例３
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌｅ）と３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．９７ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、３０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、７５−８０℃で加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。粗生成物の残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、８５％ヘキサン／塩化メチレンで不純物を除去し、塩化メチレンで生成物である表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体を溶出した。これは溶媒を留去すると黄色の固体（融点１９６℃）となった（０．２１ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．０２
実測値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，５．５３；Ｎ，９．６８
【００８５】
例４
３−［１−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）と３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、７０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、７５−８０℃で加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。粗生成物の残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、３０％ヘキサン／酢酸エチルを用いて不純物を除去した。酢酸エチルで生成物を溶出し、これは黄色の油状物質であった（０．２４ｇ、４２％）。温エタノール中フマル酸（０．１２ｇ，１．０２ｍｍｏｌｅ）溶液を加えて、この油状物質をエタノールから結晶化すると、融点１１９℃の黄色固体のジフマル酸塩０．５０水和物として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２０ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・２Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．３９
実測値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，４．７１；Ｎ，８．０２
【００８６】
例５
８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌｅ）と７−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、１０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで４００ｍＬに希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水４００ｍＬずつで洗い、減圧濃縮した。１％メタノール／クロロホルムを用いて粗生成物残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．５０ｇが得られ、これは溶媒を留去すると黄色の固体となった（融点２０８−２１０℃）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．８１
実測値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，５．１７；Ｎ，９．５９
【００８７】
例６
８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌｅ）と６−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、１０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、８０℃で加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル４００ｍＬで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水４００ｍＬずつで洗い、減圧濃縮した。１％メタノール／塩化メチレンを用いて粗生成物残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．５２ｇが得られ、これは溶媒を留去すると黄色の固体となった（融点１８８−１９０℃）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３
計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，５．２９；Ｎ，１０．０２
実測値：Ｃ，６８．６３；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．１２
【００８８】
例７
８−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）と５−クロロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、１０ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせた。この溶液を窒素雰囲気下、８０℃で加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで４００ｍＬに希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水４００ｍＬずつで洗い、減圧濃縮した。１％メタノール／クロロホルムを用いて粗生成物残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物を溶出すると、赤褐色の油状物質が得られた（０．４２ｇ）。１当量のフマル酸溶液を加えてエタノール４０ｍＬからこの油状物質を結晶化すると、融点１４４−１４５℃の黄色固体である半フマル酸塩として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体が０．０７ｇ得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７５Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．８２
実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，５．２７；Ｎ，７．６８
【国際公開パンフレット】
2004528352.tif 000015
2004528352.tif 000016
2004528352.tif 000017
2004528352.tif 000018
2004528352.tif 000019
2004528352.tif 000020
2004528352.tif 000021
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【国際調査報告】
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