(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｗ1及びＷ2は、これらと結合している炭素原子と一緒にフェニル基又はピリジニル基を表し、かつＷ1又はＷ2基の少なくとも一方は、ピリジニル基を表し；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ明細書中と同義の式：Ｕ−Ｖの基を表し；Ｘ及びＸ1は、それぞれ水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオ基を表し；Ｙ及びＹ1は、それぞれ水素原子を表すか；あるいはＸとＹ、Ｘ1とＹ1とは、これらが含む炭素原子と一緒にカルボニル又はチオカルボニル基を表し；Ｒ4及びＲ5は、明細書中と同義であり；Ｑ1、Ｑ2は、水素原子を表すか、あるいはＱ1とＱ2とは、これらが含む炭素原子と一緒に芳香族結合を形成する〕で示される化合物。本発明の化合物は、医薬において使用される。
2004535450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004535450.tif 000042
〔式中、
Ｗ1、Ｗ2は、それぞれ、これらと結合している炭素原子と一緒にフェニル基又はピリジル基を表し（ここで、Ｗ1又はＷ2基の少なくとも一方は、ピリジル基を表す）、
Ｒ1、Ｒ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、式：Ｕ−Ｖの基を表し、そしてここで、
Ｕは、単結合、あるいは場合によりハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ以上の同一若しくは異なる基により置換されており、かつ／又は場合により１つ以上の不飽和を含む、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｖは、水素及びハロゲン原子、並びにシアノ、ニトロ、アジド、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であってよい）、ホルミル、カルボキシ、アミノカルボニル、ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6−Ｔ1、−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ1、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｔ2−ＯＲ6、−Ｏ−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6−Ｔ2−ＯＲ6、−ＮＲ6−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ6及び−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ6基から選択される基を表し、そしてここで、
Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される基を表すか、あるいはＲ6＋Ｒ7は、これらと結合している窒素原子と一緒に５〜１０個の原子の飽和の単環式又は二環式複素環（場合により、環系内に酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含み、そして場合により、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖又は分岐のモノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される基により置換されている）を形成し、
Ｔ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）、及び直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン鎖（−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）から選択される基を表し、
Ｔ2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
ｔは、０〜２の整数を表し、
Ｒ3は、水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子、並びにシアノ、ニトロ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6基から選択される、１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）から選択される基を表し（基：Ｒ6、Ｒ7及びＴ2は、前記と同義である）、
Ｘは、水素原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基から選択される基を表し、
Ｙは、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ及びＹは、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ1は、水素原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基から選択される基を表し、
Ｙ1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ1及びＹ1は、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｑ1、Ｑ2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｑ1及びＱ2は、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成し、
Ｒ4は、式（ａ）：
【化２】
2004535450.tif 000043
（式中、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子及びハロゲン原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール、−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）、アジド、−Ｎ＝ＮＲ6（ここで、Ｒ6は、前記と同義である）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8基（ここで、Ｒ8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される１つ以上の基により置換されている）、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を表す）から選択される基を表し、
Ｒdは、メチリデン基又は式：−Ｕ1−Ｒa（式中、Ｕ1は、単結合又はメチレン基を表し、そしてＲaは、前記と同義である）の基を表し、
ｎは、０又は１の値を有する）で示される基を表し、
Ｒ5は、水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリールスルホニル基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル基、−ＯＲ6及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、前記と同義である）から選択される基を表すか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は、この場合にＱ1及びＱ2が、一緒に芳香族結合を形成するという条件で、一緒に式（ｂ）又は（ｃ）：
【化３】
2004535450.tif 000044
（式中、
炭素原子１は、（Ａ）環の窒素原子に結合し、かつ炭素原子２は、（Ｂ）環の窒素原子に結合しており、
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、前記と同義であり、
ｎは、０又は１の値を有する）で示される基を表す〕で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩（ただし、アリールは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びアミノ（場合により、１又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）。
【請求項２】
Ｘ及びＹが、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、かつＸ1及びＹ1が、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
式（IA）：
【化４】
2004535450.tif 000045
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
式（IB）：
【化５】
2004535450.tif 000046
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
式（IC）：
【化６】
2004535450.tif 000047
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
式（ID）：
【化７】
2004535450.tif 000048
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
式（IE）：
【化８】
2004535450.tif 000049
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
式（IF）：
【化９】
2004535450.tif 000050
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
式（IG）：
【化１０】
2004535450.tif 000051
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
式（IH）：
【化１１】
2004535450.tif 000052
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
式（IJ）：
【化１２】
2004535450.tif 000053
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１又は８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
ピリジン環が、非置換であることを特徴とする、請求項４、５、９又は１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、下記式：
【化１３】
2004535450.tif 000054
で示される基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
Ｒ2が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
６−メチル−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
６−メチル−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
９−ブロモ−６−メチル−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
９−ニトロ−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン、又は
１−メチル−３−〔１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１４】
2004535450.tif 000055
〔式中、ＢＯＭは、ベンジルオキシメチル基を表し、そしてＸ、Ｙ、Ｘ1及びＹ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用し、
式（II）の化合物を、式（III）：
【化１５】
2004535450.tif 000056
〔式中、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物の存在下でハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することにより、式（IV）：
【化１６】
2004535450.tif 000057
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、ＢＯＭ及びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（IV）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下でベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより、式（Ｖ）：
【化１７】
2004535450.tif 000058
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1及びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（Ｖ）の化合物を、リチウムヘキサメチルジシラザンの存在下で式（VI）：
【化１８】
2004535450.tif 000059
〔式中、Ｗ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
【化１９】
2004535450.tif 000060
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1及びＷ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（VII）の化合物を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で式（a1）：
【化２０】
2004535450.tif 000061
〔式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）：
【化２１】
2004535450.tif 000062
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/a）の化合物を、場合により、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/b）：
【化２２】
2004535450.tif 000063
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/b）の化合物を、場合により、ヨウ素の存在下で非極性非プロトン性溶媒中でＵＶランプで照射することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/c）：
【化２３】
2004535450.tif 000064
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/b）及び（I/c）の化合物は全体で、式（I/d）：
【化２４】
2004535450.tif 000065
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義であり、そしてＱ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/d）の化合物を、場合により、塩基性媒体中で、式（VIII）：
Ｒ′5−Ｈａｌ                  （VIII）
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′5は、水素原子の意味を除いて式（Ｉ）中のＲ5と同義である〕で示される化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/e）：
【化２５】
2004535450.tif 000066
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ′5は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/d）及び（I/e）の化合物は全体で、式（I/f）：
【化２６】
2004535450.tif 000067
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義であり、そしてＲ5は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/f）の化合物を、場合により、極性溶媒中で、パラジウム担持炭素の存在下で水素雰囲気下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/g）：
【化２７】
2004535450.tif 000068
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ5は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/g）の化合物を、場合により、次にプロトン性媒体中の水酸化アンモニウム溶液の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/h）：
【化２８】
2004535450.tif 000069
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ5は、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（I/d）の化合物を、Ｒaが、トシル基を表し、そしてＱ1及びＱ2が、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成している特定の場合に、場合により、アジ化ナトリウムで処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/i）：
【化２９】
2004535450.tif 000070
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/i）の化合物を、場合により、式（I/f）の化合物と同様に処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/j）：
【化３０】
2004535450.tif 000071
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/j）の化合物を、場合により、式（I/g）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/k）：
【化３１】
2004535450.tif 000072
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（I/d）の化合物を、Ｒdがトシル基を表し、そしてＱ1及びＱ2が、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成している特定の場合に、場合により、アジ化ナトリウムで処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/l）：
【化３２】
2004535450.tif 000073
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/l）の化合物を、場合により、式（I/f）の化合物と同様に処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/m）：
【化３３】
2004535450.tif 000074
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/m）の化合物を、場合により、式（I/g）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/n）：
【化３４】
2004535450.tif 000075
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/h）、（I/k）及び（I/n）の化合物は全体で、式（I/o）：
【化３５】
2004535450.tif 000076
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/o）の化合物を、場合により、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次に塩酸の存在下に置くことにより、式（IX）：
【化３６】
2004535450.tif 000077
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（IX）の化合物を、場合により、式（Ｘ）：
Ｒ3a−ＮＨ2                  （Ｘ）
〔式中、Ｒ3aは、水素原子の意味を除いて式（Ｉ）中のＲ3と同義である〕で示される化合物の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/p）：
【化３７】
2004535450.tif 000078
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/o）及び（I/p）の化合物は全体で、式（I/q）：
【化３８】
2004535450.tif 000079
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/q）の化合物を、場合により、当業者には周知の有機合成の通常条件による、芳香族求電子付加又は芳香族求核付加の反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/r）：
【化３９】
2004535450.tif 000080
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義であり、そしてＲ1a及びＲ2aは、Ｒ1a及びＲ2aが同時に水素原子を表し得ないことを除いて、それぞれＲ1及びＲ2と同義である〕で示される化合物を得、
式（Ｉ）の化合物全体を構成する式（I/a）〜（I/r）の化合物を、必要であれば、従来の精製法により精製し、これらを、所望であれば、従来の分離法によりその異なる異性体に分離し、これらの置換基：Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdを、所望であれば、糖化学の領域において使用される有機合成の従来法により修飾し、並びに、これらを、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１６のいずれか１項記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
癌の処置において医薬として使用するための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物の製造のための合成中間体として使用するための、式（IX）：
【化４０】
2004535450.tif 000081
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいピリド−ピリド−ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール及びピリド−ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール化合物、その製造方法並びにこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
抗癌療法においては、活性が高いと同時に忍容性の良好な医薬を入手することを目的として、新しい抗増殖剤の絶え間ない開発が求められている。本発明の化合物は、特に癌の処置において有用となる抗腫瘍性を有する。
【０００３】
特許出願WO 95/07910及びWO 96/04906は、インドール化合物を記述しており、一方では、その抗ウイルス活性に関して、そして他方では、再狭窄の治療及び予防に関して特許請求している。特許出願WO 00/47583、WO 97/21677及びWO 96/11933は、化合物のインドール部分及びシクロペンテン部分により、芳香族又は非芳香族環系に縮合しており、そして場合によりヘテロ原子を含む、シクロペンタ〔ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール化合物を記述している。これらの化合物は、薬理学的活性を有するため、癌細胞の処置において特に有用である。
【０００４】
本出願の化合物は、先行技術において報告されたこれらとは大いに異なり、特別な薬理学的性質、そして特に、種々の細胞系に対する驚くべきインビボ及びインビトロ活性を有するため、癌の処置において有用である。
【０００５】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化４１】
2004535450.tif 000003
【０００７】
〔式中、
Ｗ1、Ｗ2は、それぞれ、これらと結合している炭素原子と一緒にフェニル基又はピリジル基を表し（ここで、Ｗ1又はＷ2基の少なくとも一方は、ピリジル基を表す）、
Ｒ1、Ｒ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、式：Ｕ−Ｖの基を表し、そしてここで、
Ｕは、単結合、あるいは場合によりハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ以上の同一若しくは異なる基により置換されており、かつ／又は場合により１つ以上の不飽和を含む、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｖは、水素及びハロゲン原子、並びにシアノ、ニトロ、アジド、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であってよい）、ホルミル、カルボキシ、アミノカルボニル、ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6−Ｔ1、−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ1、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｔ2−ＯＲ6、−Ｏ−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6−Ｔ2−ＯＲ6、−ＮＲ6−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ6及び−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ6基から選択される基を表し、そしてここで、
Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される基を表すか、あるいはＲ6＋Ｒ7は、これらと結合している窒素原子と一緒に５〜１０個の原子の飽和の単環式又は二環式複素環（場合により、環系内に酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含み、そして場合により、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖又は分岐のモノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される基により置換されている）を形成し、
Ｔ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）、及び直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン鎖（−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）から選択される基を表し、
Ｔ2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
ｔは、０〜２の整数を表し、
Ｒ3は、水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6−Ｔ2−ＮＲ6Ｒ7、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、−Ｃ−（Ｏ）−Ｒ6及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子、並びにシアノ、ニトロ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6基から選択される、１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）から選択される基を表し（基：Ｒ6、Ｒ7及びＴ2は、前記と同義である）、
Ｘは、水素原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基から選択される基を表し、
Ｙは、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ及びＹは、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ1は、水素原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基から選択される基を表し、
Ｙ1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ1及びＹ1は、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｑ1、Ｑ2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｑ1及びＱ2は、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成し、
Ｒ4は、式（ａ）：
【０００８】
【化４２】
2004535450.tif 000004
【０００９】
（式中、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、水素原子及びハロゲン原子、並びにヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール、−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は、前記と同義である）、アジド、−Ｎ＝ＮＲ6（ここで、Ｒ6は、前記と同義である）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8基（ここで、Ｒ8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐であってよい）から選択される１つ以上の基により置換されている）、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を表す）から選択される基を表し、
Ｒdは、メチリデン基又は式：−Ｕ1−Ｒa（式中、Ｕ1は、単結合又はメチレン基を表し、そしてＲaは、前記と同義である）の基を表し、
ｎは、０又は１の値を有する）で示される基を表し、
Ｒ5は、水素原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリールスルホニル基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル基、−ＯＲ6及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、前記と同義である）から選択される基を表すか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は、この場合にＱ1及びＱ2が、一緒に芳香族結合を形成するという条件で、一緒に式（ｂ）又は（ｃ）：
【００１０】
【化４３】
2004535450.tif 000005
【００１１】
（式中、
炭素原子１は、（Ａ）環の窒素原子に結合し、かつ炭素原子２は、（Ｂ）環の窒素原子に結合しており、
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、前記と同義であり、
ｎは、０又は１の値を有する）で示される基を表す〕で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩（ただし、アリールは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びアミノ（場合により、１又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）に関する。
【００１２】
薬学的に許容しうる酸としては、特に限定するわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができよう。
【００１３】
薬学的に許容しうる塩基としては、特に限定するわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができよう。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ及びＹが、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、かつＸ1及びＹ1が、これらと結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するものである。
【００１５】
有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、特に式（IA）：
【００１６】
【化４４】
2004535450.tif 000006
【００１７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕に対応する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
第２の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、特に式（IB）：
【００１９】
【化４５】
2004535450.tif 000007
【００２０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕に対応する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
第３の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、特に式（IC）：
【００２２】
【化４６】
2004535450.tif 000008
【００２３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕に対応する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
第４の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、特に式（ID）：
【００２５】
【化４７】
2004535450.tif 000009
【００２６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕に対応する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
第５の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、式（IE）：
【００２８】
【化４８】
2004535450.tif 000010
【００２９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物である。
【００３０】
第６の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、式（IF）：
【００３１】
【化４９】
2004535450.tif 000011
【００３２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｗ1及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物である。
【００３３】
第７の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、式（IG）：
【００３４】
【化５０】
2004535450.tif 000012
【００３５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物である。
【００３６】
第８の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、式（IH）：
【００３７】
【化５１】
2004535450.tif 000013
【００３８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物である。
【００３９】
第９の有利な実施態様により、本発明の好ましい化合物は、式（IJ）：
【００４０】
【化５２】
2004535450.tif 000014
【００４１】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物である。
【００４２】
有利には、本発明により好ましいピリジン環は、非置換である環である。
【００４３】
有利には、本発明により好ましいＲ4基は、下記式：
【００４４】
【化５３】
2004535450.tif 000015
【００４５】
で示されるグルコピラノシル基である。
【００４６】
非常に有利には、本発明により好ましいＲ2基は、水素原子である。
【００４７】
本発明により好ましいＲ1基は、水素原子、ハロゲン原子及びニトロ基である。
【００４８】
本発明により好ましい化合物は、下記である：
６−メチル−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
６−メチル−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
９−ブロモ−６−メチル−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
９−ニトロ−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、
１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン、及び
１−メチル−３−〔１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン。
【００４９】
好ましい化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、この製造方法は、式（II）：
【００５１】
【化５４】
2004535450.tif 000016
【００５２】
〔式中、ＢＯＭは、ベンジルオキシメチル基を表し、そしてＸ、Ｙ、Ｘ1及びＹ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用し、
式（II）の化合物を、式（III）：
【００５３】
【化５５】
2004535450.tif 000017
【００５４】
〔式中、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物の存在下でハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することにより、式（IV）：
【００５５】
【化５６】
2004535450.tif 000018
【００５６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、ＢＯＭ及びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（IV）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下でベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより、式（Ｖ）：
【００５７】
【化５７】
2004535450.tif 000019
【００５８】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1及びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（Ｖ）の化合物を、リチウムヘキサメチルジシラザンの存在下で式（VI）：
【００５９】
【化５８】
2004535450.tif 000020
【００６０】
〔式中、Ｗ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
【００６１】
【化５９】
2004535450.tif 000021
【００６２】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1及びＷ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（VII）の化合物を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で式（a1）：
【００６３】
【化６０】
2004535450.tif 000022
【００６４】
〔式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）：
【００６５】
【化６１】
2004535450.tif 000023
【００６６】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/a）の化合物を、場合により、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/b）：
【００６７】
【化６２】
2004535450.tif 000024
【００６８】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/b）の化合物を、場合により、ヨウ素の存在下で非極性非プロトン性溶媒中でＵＶランプで照射することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/c）：
【００６９】
【化６３】
2004535450.tif 000025
【００７０】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/b）及び（I/c）の化合物は全体で、式（I/d）：
【００７１】
【化６４】
2004535450.tif 000026
【００７２】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義であり、そしてＱ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/d）の化合物を、場合により、塩基性媒体中で、式（VIII）：
Ｒ′5−Ｈａｌ                  （VIII）
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′5は、水素原子の意味を除いて式（Ｉ）中のＲ5と同義である〕で示される化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/e）：
【００７３】
【化６５】
2004535450.tif 000027
【００７４】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ′5は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/d）及び（I/e）の化合物は全体で、式（I/f）：
【００７５】
【化６６】
2004535450.tif 000028
【００７６】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義であり、そしてＲ5は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/f）の化合物を、場合により、極性溶媒中で、パラジウム担持炭素の存在下で水素雰囲気下に置くことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/g）：
【００７７】
【化６７】
2004535450.tif 000029
【００７８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ5は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/g）の化合物を、場合により、次にプロトン性媒体中の水酸化アンモニウム溶液の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/h）：
【００７９】
【化６８】
2004535450.tif 000030
【００８０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、ｎ、Ｑ1、Ｑ2及びＲ5は、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（I/d）の化合物を、Ｒaが、トシル基を表し、そしてＱ1及びＱ2が、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成している特定の場合に、場合により、アジ化ナトリウムで処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/i）：
【００８１】
【化６９】
2004535450.tif 000031
【００８２】
〔式中、ＢＯＭ、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/i）の化合物を、場合により、式（I/f）の化合物と同様に処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/j）：
【００８３】
【化７０】
2004535450.tif 000032
【００８４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/j）の化合物を、場合により、式（I/g）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/k）：
【００８５】
【化７１】
2004535450.tif 000033
【００８６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（I/d）の化合物を、Ｒdがトシル基を表し、そしてＱ1及びＱ2が、これらと結合している炭素原子と一緒に芳香族結合を形成している特定の場合に、場合により、アジ化ナトリウムで処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/l）：
【００８７】
【化７２】
2004535450.tif 000034
【００８８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/l）の化合物を、場合により、式（I/f）の化合物と同様に処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/m）：
【００８９】
【化７３】
2004535450.tif 000035
【００９０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/m）の化合物を、場合により、式（I/g）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/n）：
【００９１】
【化７４】
2004535450.tif 000036
【００９２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/h）、（I/k）及び（I/n）の化合物は全体で、式（I/o）：
【００９３】
【化７５】
2004535450.tif 000037
【００９４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/o）の化合物を、場合により、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次に塩酸の存在下に置くことにより、式（IX）：
【００９５】
【化７６】
2004535450.tif 000038
【００９６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（IX）の化合物を、場合により、式（Ｘ）：
Ｒ3a−ＮＨ2                  （Ｘ）
〔式中、Ｒ3aは、水素原子の意味を除いて式（Ｉ）中のＲ3と同義である〕で示される化合物の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/p）：
【００９７】
【化７７】
2004535450.tif 000039
【００９８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
式（I/o）及び（I/p）の化合物は全体で、式（I/q）：
【００９９】
【化７８】
2004535450.tif 000040
【０１００】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を形成するが、
式（I/q）の化合物を、場合により、当業者には周知の有機合成の通常条件による、芳香族求電子付加又は芳香族求核付加の反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/r）：
【０１０１】
【化７９】
2004535450.tif 000041
【０１０２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ1及びＱ2は、前記と同義であり、そしてＲ1a及びＲ2aは、Ｒ1a及びＲ2aが同時に水素原子を表しえないことを除いて、それぞれＲ1及びＲ2と同義である〕で示される化合物を得、
式（Ｉ）の化合物全体を構成する式（I/a）〜（I/r）の化合物を、必要であれば、従来の精製法により精製し、これらを、所望であれば、従来の分離法によりその異なる異性体に分離し、これらの置換基：Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdを、所望であれば、糖化学の領域において使用される有機合成の従来法により修飾し、並びに、これらを、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【０１０３】
式（II）、（III）、（VI）、（a1）、（VIII）及び（Ｘ）の化合物は、市販されている化合物であるか、又は当業者には容易に利用しやすい有機合成の従来法により入手されるかのいずれかである。
【０１０４】
式（IX）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のための合成中間体として有用である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、特に有用な抗腫瘍性を有する。これらの化合物のこの特性により、これらを抗腫瘍剤として処置に使用することができる。
【０１０６】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組成物に関する。
【０１０７】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エーロゾル、点眼又は点鼻剤などを挙げることができよう。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の特徴的な薬理学的性質により、活性成分として式（Ｉ）の該化合物を含む医薬組成物は、したがって癌の処置において特に有用である。
【０１０９】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、障害の性質及び重篤度、並びに何らかの併用療法の適用により変化し、そして１日当たり１回以上の投与で１mg〜５００mgの範囲である。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、これを何ら限定するものではない。使用される出発物質は、既知の物質であるか、又は既知の方法により調製される物質である。
【０１１１】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量分析・・・）により決定されている。
【０１１２】
調製Ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ブロモエタン（６．７５mmol）及び無水テトラヒドロフラン（５ml）に懸濁したマグネシウム（６．７５mmol）から出発して、臭化エチルマグネシウムの溶液を調製した。この溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次に４０℃で２０分間加熱した。次いで無水テトラヒドロフラン４０ml中のインドール（６．７５mmol）の溶液を滴下により加えた。４０℃で１時間撹拌後、反応混合物を冷却し、次に無水テトラヒドロフラン４０ml中のＮ−ベンジルオキシメチル−２，３−ジブロモマレイミド（３．３８mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：４／１）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１１５〜１１７℃。
【０１１３】
工程Ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−ブロモ−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
０℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン１０ml中の水素化ナトリウム（５．４５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２０ml中の工程Ａの化合物（２．５３mmol）の溶液を滴下により加えた。０℃で１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（４．０４mmol）を滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝４９〜５１℃。
【０１１４】
工程Ｃ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
−１５℃に保持した、無水トルエン１０mlに溶解した７−アザインドール（１．５４２mmol）の溶液に、ヘキサン中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１．７８mmol）を滴下により加えた。−１５℃で１時間撹拌後、無水トルエン１０mlに溶解した工程Ｂの化合物（０．６３７mmol）の溶液を−２０℃で滴下により加えた。周囲温度で２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解して、次にｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）により精製後、目的生成物を単離した。
融点＝９４〜９６℃。
【０１１５】
調製Ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−ブロモ−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ブロモエタン（６．００mmol）及び無水テトラヒドロフラン（２．５ml）に懸濁したマグネシウム（６．００mmol）から出発して、臭化エチルマグネシウムの溶液を調製した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に無水トルエン２０mlに溶解した７−アザインドール（６．００mmol）を滴下により加えた。周囲温度で１時間３０分間撹拌後、無水トルエン２０ml中のＮ−ベンジルオキシメチル−２，３−ジブロモマレイミド（２．０１mmol）の溶液を滴下により加えた。２０分後、無水ジクロロメタン３０mlを加えた；次に反応混合物を４０℃で６５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２、次いでトルエン／酢酸エチル：７／３）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１６８〜１７０℃。
【０１１６】
工程Ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−ブロモ−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として上記工程Ａで得られた生成物を使用して、調製Ａの工程Ｂの方法により生成物を得た。
融点＝１２３〜１２５℃。
【０１１７】
工程Ｃ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ブロモエタン（０．６２mmol）及び無水テトラヒドロフラン（０．４ml）に懸濁したマグネシウム（０．６２mmol）から出発して、臭化エチルマグネシウムの溶液を調製した。この溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次に４０℃で２０分間加熱した。次いで無水トルエン３ml中のインドール（０．６５mmol）の溶液を滴下により加えた。４０℃で１時間撹拌後、反応混合物を冷却し、次に無水トルエン５ml中の工程Ｂで得られた化合物（０．２５４mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝８６〜８８℃。
【０１１８】
調製Ｃ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｂの工程Ｂで得られた化合物を使用して、調製Ａの工程Ｃの方法により生成物を得た。
融点＝１１５〜１１７℃。
【０１１９】
調製Ｄ：１−メチル−３−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ブロモエタン（１２．７mmol）及び無水テトラヒドロフラン（５ml）に懸濁したマグネシウム（１２．７mmol）から出発して、臭化エチルマグネシウムの溶液を調製した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に無水トルエン４０mlに溶解した７−アザインドール（１２．７mmol）を滴下により加えた。周囲温度で１時間３０分間撹拌後、無水トルエン４０ml中のＮ−メチル−２，３−ジブロモマレイミド（３．５３mmol）の溶液を滴下により加えた。２０分後、無水ジクロロメタン６０mlを加えた；次に反応混合物を４０℃で７５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１５８℃。
【０１２０】
工程Ｂ：３−ブロモ−１−メチル−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
０℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン１０ml中の水素化ナトリウム（４．００mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン４０ml及びジメチルホルムアミド５ml中の工程Ａで得られた化合物（１．８９mmol）の溶液を滴下により加えた。０℃で１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（３．０２mmol）を滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：４／１）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１９８℃。
【０１２１】
工程Ｃ：１−メチル−３−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として上記工程Ｂで得られた生成物を使用して、調製Ａの工程Ｃの方法により生成物を得た。
融点＝１８０℃。
【０１２２】
調製Ｅ：３−〔１−メチル−２，５−ジオキソ−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン２９mlに溶解したインドール１．４４５ｇを含む溶液を、アルゴン下−２０〜−１０℃の間で保持し、次にＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ）２６mlを１５分の間に滴下により加えた。−１０℃で４５分後、この溶液を追加のテトラヒドロフラン１５mlで希釈して、テトラヒドロフラン１７mlに溶解したＮ−メチル−２，３−ジブロモマレイミド２ｇを含む溶液を３０分の間に滴下により加えた。−１０℃で１５分及び０℃で１５分後、０℃で０．３Ｎ塩酸溶液５０mlの添加により、反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次に減圧下で溶媒を留去した。メタノールを用いて目的生成物を沈殿させた。
融点＝１６７〜１６８℃。
【０１２３】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、工程Ａで得られた生成物１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン３０mg、Ｂｏｃ2Ｏ  １．５８ｇ及び無水テトラヒドロフラン１５mlを含む溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、粗反応生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ3：８／２／１％）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝１３７〜１３８℃。
【０１２４】
工程Ｃ：３−〔１−メチル−２，５−ジオキソ−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−１０℃に維持した、無水トルエン１０mlに溶解した７−アザインドール（１．７８mmol）の溶液に、市販のＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１Ｍ）（４．６mmol）を滴下により加えた。−１０℃で１時間撹拌後、無水トルエン１０mlに溶解した工程Ｂで得られた生成物（０．８５mmol）の溶液を周囲温度で滴下により加えた。周囲温度で２４時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、次にｐＨを７に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン：７／３／１％）による精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１８０℃。
【０１２５】
調製Ｆ：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロフロ〔３，４−ｃ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕カルバゾール−５，７−ジオン
工程Ａ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−フラン−２，３−ジオン
水４０ml中の実施例１６ｂの化合物（０．４８８mmol）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（７mmol）及びテトラヒドロフラン３０mlを加えた。反応混合物を周囲温度で１時間３０分間撹拌し、次に２Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ＝１まで酸性にして、更に３０分間撹拌した。反応混合物を水／酢酸エチル混合物にとって、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９５／５）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝１８２〜１８３℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７５５、１８２０ｃｍ-1；νNH＝３０００〜３６００ｃｍ-1；
【０１２６】
工程Ｂ：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロフロ〔３，４−ｃ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕カルバゾール−５，７−ジオン
基質として上記工程Ａの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
融点：＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７５５、１８２５ｃｍ-1；νNH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１２７】
調製Ｇ：１−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｄの工程Ｂで得られた生成物を使用して、調製Ｂの工程Ｃの方法により生成物を得た。
【０１２８】
調製Ｈ：３−〔１−メチル−２，５−ジオキソ−４−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
周囲温度に維持した、無水トルエン１５mlに溶解した５−アザインドール（７．８９mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ヘキサン中１Ｍ）（６．２５mmol）を滴下により加えた。周囲温度で１時間１５分間撹拌後、トルエン１０ml及びジクロロメタン１５mlに溶解した調製Ｅの工程Ｂで得られた生成物（３．７７mmol）の溶液を周囲温度で加えた。周囲温度で１２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン：１／１／１％、次に酢酸エチル／トリエチルアミン：９／１）による精製後、目的生成物を単離した。
融点＝２１８℃ 分解
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７０３、１７３５ｃｍ-1；νNH＝３２００〜３３００ｃｍ-1。
【０１２９】
実施例１ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン４０mlに溶解した調製Ａの化合物（０．９２７mmol）の溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノース（１．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．９５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、次にＤＥＡＤ（１．９５mmol）を滴下により加えた。温度をゆっくり周囲温度まで上昇させ、次に反応混合物を更に１５時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６５／３５、次にトルエン／酢酸エチル：３／２）による精製後、β−グリコシル化化合物は、黄色の結晶の形で得て、そしてα−グリコシル化化合物は、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得た。
融点＝１０５〜１０７℃（β−グリコシル化化合物）。
【０１３０】
実施例１ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した実施例１ａのβ−グリコシル化化合物（０．５６５mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．１Ｍ）（１．８６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．３０時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２／３）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝１１７〜１１９℃。
【０１３１】
実施例１ｃ：６−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
ベンゼン５００mlに溶解した実施例１ｂの化合物（０．４０９mmol）の溶液に、ヨウ素（４．９０mmol）を加えた。この混合物を、４００Ｗの浸水可能な中圧水銀紫外線灯を取り付けた石英反応器中で１時間３０分間照射した。溶媒を留去した；粗反応生成物を酢酸エチルにとり、チオ亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）による精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１０９〜１１１℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３５００ｃｍ-1。
【０１３２】
実施例２：６−（ヒドロキシメチル）−１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
無水メタノール３ml及び無水酢酸エチル１ml中の実施例１ｃの化合物（０．０６７mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１８．１mg）を加えた。反応混合物を２回脱気し、次に周囲温度で水素雰囲気（１bar）下で撹拌した。２４時間後、更に１０％パラジウム担持炭素（２１．０mg）を加えた。反応混合物を再度脱気し、次に水素雰囲気下で４８時間保持した。この混合物をセライトで濾過し、次に固体をメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６５／３５）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１５４〜１５６℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７０５、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１３３】
実施例３：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール９．４mlに溶解した実施例２の化合物（０．０３０mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（８ml）を加えた。この混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチルの混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。目的化合物は、黄色の結晶の形で得た。
融点：＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７４０ｃｍ-1；νNH,OH＝３１００〜３６００ｃｍ-1。
【０１３４】
実施例４：９−ブロモ−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン２ml中の実施例３の化合物（０．０４３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン１．５mlに溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（０．８６６mmol）の溶液を滴下により加えた。この混合物を、遮光して周囲温度で５日間撹拌した。１５分間加水分解後、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。次に残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール８mlに溶解し、次に２８％水酸化アンモニウム水溶液（９ml）を加えた。混合物を、遮光して周囲温度で２２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、目的生成物が得られた。
融点：＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７５０ｃｍ-1；νNH,OH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１３５】
実施例５：９−ニトロ−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
０℃でマリンクロットエーテル（Mallinckrodt's ether）の溶液（テトラヒドロフラン１３ml、発煙硝酸２．１ml）（１４ml）を０℃に冷却した実施例３の化合物（０．０６１mmol）に滴下により加えた。１０分後、この混合物を周囲温度まで温度上昇させ、２１時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。残渣をメタノール１０mlに溶解し、次に２８％水酸化アンモニウム水溶液（１７ml）を滴下により加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点：＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1；νNH,OH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１３６】
実施例６ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン３ml中の実施例１ａのα−グリコシル化化合物（０．０３４mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．１Ｍ）（０．１３２mmol）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２．３０時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２／３）により精製して、目的生成物が得られた。
【０１３７】
実施例６ｂ：６−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
実施例１ｃの方法により生成物を得た。
【０１３８】
実施例７ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｂの化合物を使用して、実施例１ａの方法によりシリカゲルのクロマトグラフィー後、生成物を得た。
融点＝８０〜８２℃（β−グリコシル化化合物）
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1。
【０１３９】
実施例７ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として実施例７ａの化合物を使用して、実施例１ｂの方法により生成物を得た。
融点＝１１５〜１１７℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３１００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４０】
実施例７ｃ：６−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例７ｂの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
融点＝１６６〜１６８℃。
赤外吸収（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０cm-1；νNH＝３３６０〜３４２０cm-1。
【０１４１】
実施例８：６−（ヒドロキシメチル）−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
無水メタノール４０ml及び無水酢酸エチル２０ml中の実施例７ｃの化合物（０．０９０mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（６０mg）を加えた。反応混合物を２回脱気し、次に周囲温度で水素雰囲気（１bar）下で撹拌した。１７時間後、更に１０％パラジウム担持炭素（３１mg）を加えた。反応混合物を再度脱気し、次に水素雰囲気下２１時間保持した。この混合物をセライトで濾過し、次に固体をメタノール及びクロロホルムで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点＝２６４〜２６６℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４２】
実施例９：１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール１３mlに溶解した実施例８の化合物（０．０４０mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（９ml）を加えた。この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点＝２５０℃、分解
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７２０、１７６０ｃｍ-1；νNH,OH＝３１００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４３】
実施例１０ａ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｃの化合物を使用して、実施例１ａの方法により、シリカゲルでの分離後に生成物を得た。
融点＝１０８〜１１０℃（β−グリコシル化化合物）
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７２０、１７６０ｃｍ-1。
【０１４４】
実施例１０ｂ：１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として実施例１０ａの化合物を使用して、実施例１ｂの方法により生成物を得た。
融点＝１２７〜１２９℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７５０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３５００ｃｍ-1。
【０１４５】
実施例１０ｃ：６−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例１０ｂの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
融点＝１９４〜１９６℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１６９０、１７３０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３４００ｃｍ-1。
【０１４６】
実施例１１：６−（ヒドロキシメチル）−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
無水メタノール４．５ml及び無水酢酸エチル１．５ml中の実施例１０ｃの化合物（０．０９０mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（８４．０mg）を加えた。この反応混合物を２回脱気し、次に周囲温度で水素雰囲気（１bar）下で２４時間撹拌した。２４時間後、更に１０％パラジウム担持炭素（４２．０mg）を加えた。反応混合物を再度脱気し、次に水素雰囲気下で２４時間保持した。この混合物をセライトで濾過し、固体をメタノール及びクロロホルムで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）により残渣を精製後、目的生成物を単離した。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４７】
実施例１２：１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール１５mlに溶解した実施例１１の化合物（０．０５３mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１３ml）を加えた。この混合物を４０℃で２１時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７１０、１７６０ｃｍ-1；νNH,OH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４８】
実施例１３：６−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール１３mlに溶解した実施例１０ｃの化合物（０．０５４mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１３ml）を加えた。この混合物を４０℃で１９時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７５０ｃｍ-1；νNH,OH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１４９】
実施例１４ａ：３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｄの化合物を使用して、実施例１ａの方法により、シリカゲルのクロマトグラフィー後に生成物を得た。
融点＝１１６〜１１８℃（β−グリコシル化化合物）。
【０１５０】
実施例１４ｂ：３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した実施例１４ａの化合物（０．０４６mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．１Ｍ）（０．１３７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．３０時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝１４８〜１５０℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１５１】
実施例１４ｃ：１−メチル−３−〔１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
メタノール１４mlに溶解した実施例１４ｂの化合物（０．０５４mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１０ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２６時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝１９５〜１９７℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７１０ｃｍ-1；νNH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１５２】
実施例１４ｄ：６−メチル−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例１４ｂの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７０３、１７５７ｃｍ-1；νNH＝３３７３ｃｍ-1。
【０１５３】
実施例１５：６−メチル−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール４０mlに溶解した実施例１４ｃの化合物（０．０６６mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（２８ml）を加えた。この混合物を５５℃で２６時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１６５０、１７００ｃｍ-1；νNH,OH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１５４】
実施例１６ａ：３−｛４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解した調製Ｅの化合物（０．４９１mmol）の溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノース（１．０９mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．０９mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、次にＤＥＡＤ（１．０９mmol）を滴下により加えた。温度をゆっくり周囲温度まで上昇させて、反応混合物を更に１５時間撹拌した。加水分解後、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン：４／１／１％）による精製後、目的生成物を単離した。
融点＝８９〜９１℃。
【０１５５】
実施例１６ｂ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
実施例１６ａの化合物（０．１１４mmol）をギ酸２０mlに溶解した。周囲温度で２４時間撹拌後、トリエチルアミン、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下で加えることによって、この溶液を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した；溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）による精製後、目的生成物を単離した。
融点＝１１９〜１２１℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７５２ｃｍ-1；νNH＝３３００〜３５００ｃｍ-1。
【０１５６】
実施例１６ｃ：１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例１６ｂの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
融点＝３０２〜３０４℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７５０ｃｍ-1；νNH＝３２００〜３６００ｃｍ-1。
【０１５７】
実施例１７：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
メタノール２０mlに溶解した実施例１６ｃの化合物（０．０６７mmol）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（３１ml）を加えた。この混合物を６５℃で２２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１６９０、１７５０ｃｍ-1；νNH,OH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１５８】
実施例１８：１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−９−ブロモ−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例１６ｃの化合物を使用して、実施例４の方法により生成物を得た。
融点＝２８０〜２８２℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７６０ｃｍ-1；νNH＝３３６０〜３４００ｃｍ-1。
【０１５９】
実施例１９：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−９−ブロモ−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例１７の化合物を使用して、実施例４の方法により生成物を得た。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１６８０、１７６０ｃｍ-1；νNH,OH＝３３００〜３６００ｃｍ-1。
【０１６０】
実施例２０：１２，１３−（β−Ｄ−マンノピラノシル）−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′；４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
工程１：１２−（２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
テトラヒドロフラン１０ml中の実施例１２の化合物（０．１７mmol）の溶液に、炭酸カリウム２３．５mg及びパラ−トルエンスルホン酸塩化物１．７mmolを加えた。この混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、次にフリットで濾過した。この結晶を、順に酢酸エチル及びメタノールで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
【０１６１】
工程２：１２，１３−（β−Ｄ−マンノピラノシル）−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール−５，７（６Ｈ）−ジオン
ジメチルホルムアミド１．６ml中の工程１で得られた化合物（０．０６２mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム０．６２mmolを加えた。この混合物を７０℃で６日間撹拌し、次に冷却し、水中に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を再結晶することにより、目的生成物を単離できた。
【０１６２】
実施例２１：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン塩酸塩
ＴＨＦ  ６mlに溶解した調製Ｆの化合物（０．１０２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．１５３mmol）を滴下により加えた。この混合物を、遮光して５日間加熱還流し、次に冷却して１Ｎ塩酸水溶液（４０mL）にとった。有機生成物を酢酸エチルで抽出した。水相を集めて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを１２に調整した。有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。０℃に冷却した、メタノール５００μlに溶解した得られたアミンの溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（２００μl）を滴下により加えた。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を留去することにより、目的生成物を単離できた。
融点：＞３００℃
【０１６３】
実施例２２ａ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−〔１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として調製Ｇの化合物を使用して、実施例１ａの方法により生成物を得た。
【０１６４】
実施例２２ｂ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として実施例２２ａの化合物を使用して、実施例１ｂの方法により生成物を得た。
【０１６５】
実施例２２ｃ：６−メチル−１２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例２２ｂの化合物を使用して、実施例１ｃの方法により生成物を得た。
【０１６６】
実施例２３：６−メチル−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例２２ｃの化合物を使用して、実施例１５の方法により生成物を得た。
【０１６７】
実施例２４ａ：３−｛４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
基質として調製Ｈの化合物を使用して、実施例１６ａの方法により生成物を得た。
【０１６８】
実施例２４ｂ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
基質として実施例２４ａの化合物を使用して、実施例１６ｂの方法により生成物を得た。
【０１６９】
実施例２４ｃ：１３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例２４ｂの化合物を使用して、実施例１６ｃの方法により生成物を得た。
【０１７０】
実施例２５：１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
基質として実施例２４ｃの化合物を使用して、実施例１７の方法により生成物を得た。
【０１７１】
実施例２６：６−アミノ−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
調製Ｆの化合物（０．０４mmol）とヒドラジン水和物（３８４μl）との混合物を２４時間撹拌した。水（１５ml）を加え、続いて１Ｎ塩酸水溶液（２０ml）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点 ＞３００℃
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１７００、１７５０ｃｍ-1；νNH,OH＝３３２０〜３５００ｃｍ-1。
【０１７２】
実施例２７：１３−（６−クロロ−６−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン
ピリジン２．５mlに溶解した実施例１７の化合物（０．３５３mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン溶液（１．４１５mmol）及び四塩化炭素（０．７０７mmol）を加えた。この混合物を室温で２．３０時間撹拌し、次に水中に注ぎ入れた。次いでこの混合物を酢酸エチルにとり、有機層を、順に１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、目的生成物を単離できた。
融点＝２７５〜２８０℃、分解
赤外（ＫＢｒ）、νC=O＝１６９５、１７５０ｃｍ-1；νNH,OH＝３１００〜３６００ｃｍ-1。
【０１７３】
本発明化合物の薬理学的試験
実施例２８：インビトロ活性
ネズミ白血病Ｌ１２１０
ネズミ白血病Ｌ１２１０をインビトロで使用した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン及び１０mMヘペス（ｐＨ７．４）を含むＲＰＭＩ１６４０完全培地で培養した。細胞をマイクロプレートに分配して、４倍加時間（即ち、４８時間）細胞障害性化合物に曝露した。次に生存細胞の数を比色法のマイクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Microculture Tetrazolium Assay）（J. Carmichaelら、Cancer Res., 47, 936-942, (1987)）により定量した。結果は、処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞障害剤の濃度であるＩＣ50として表した。本発明の全化合物は、この細胞株に関して良好な細胞障害性を示した。実例として、実施例４、５、９及び１２の化合物は、全て１０-7Ｍより良好なＩＣ50値を示した。
【０１７４】
ヒト細胞株
本発明の化合物はまた、インキュベーション時間を２日間でなく４日間にした他は、ネズミ白血病Ｌ１２１０について記載されたのと同じ実験プロトコールにより、ヒト細胞株で試験した。一例として、実施例３、４、５、１５、１７及び１９の化合物は、以下の細胞株に関して全て１μMより小さなＩＣ50値を示した：神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、類表皮癌Ａ４３１及び小細胞肺癌Ｈ６９。
【０１７５】
種々の結果は、本発明化合物の強い抗腫瘍性のポテンシャルを明瞭に証明する。
【０１７６】
実施例２９：細胞周期に及ぼす作用
Ｌ１２１０細胞を、種々の濃度の試験化合物の存在下で３７℃で２１時間インキュベートした。次に細胞を７０％（v/v）エタノールにより固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、そして１００μg/mlのＲＮＡｓｅ及び５０μg/mlのヨウ化プロピジウムを含むＰＢＳ中で２０℃で３０分間インキュベートした。結果は、対照（対照：２０％）に比較した、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積した細胞の百分率に関して表した。本発明化合物は、特に興味深かった。一例として、実施例３、４及び５の化合物は、０．５μM未満の濃度で、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に少なくとも８０％の細胞の蓄積を引き起こした。
【０１７７】
実施例３０：医薬組成物：注射液
実施例３の化合物                  １０mg
注射剤用の蒸留水                  ２５ml
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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