(57)【要約】薬学的に許容されるマトリックス中に分散された生物学的利用能に乏しい薬学的活性成分を含む口腔内に適用するための固体剤形。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるマトリックス中に分散された生物学的利用能に乏しい薬学的活性成分を含む口腔内適用固体剤形。
【請求項２】
活性成分がマトリックス中に分子状に分散されている、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
水中の薬学的活性成分の溶解度が、活性成分１部に対し水１０，０００部以上が必要とされるものである、請求項１または２記載の剤形。
【請求項４】
活性成分としてイトラコナゾールを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の剤形。
【請求項５】
トローチ剤の形態である、請求項１ないし４のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
マトリックス成分として１種以上の糖アルコールを含む、請求項５記載の剤形。
【請求項７】
粘膜付着性ポリマーを含む、請求項１ないし４のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
粘膜付着性ポリマーが架橋ポリアクリル酸である、請求項７記載の剤形。
【請求項９】
粘膜付着性ポリマーがポリ（メタ）アクリレートである、請求項７記載の剤形。
【請求項１０】
頬、舌下、歯肉または口蓋適用のための錠剤の形態である、請求項７ないし９のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１】
レンズ状または半レンズ状錠剤からなる、請求項１０記載の剤形。
【請求項１２】
溶融押出し法によって得られた、請求項１ないし１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
真菌症治療用薬剤の製造のための請求項１ないし１２のいずれかに記載の剤形の使用。
【請求項１４】
口内真菌症治療用薬剤製造のための請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、抗真菌活性成分の製剤が、薬学的に許容されるマトリックス中に活性成分の固体分散体の形態で含まれている、口腔内適用固体薬学的剤形に関する。
【０００２】
本発明はまた、真菌症、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって引起される真菌症の治療において口腔内に適用するための薬剤の製造に、このような製剤を使用することに関する。
【０００３】
さらに、本発明はこのような製剤の製造方法に関する。
【０００４】
（背景技術）
頚部から上位の全ての部位に医薬を投与することは、初回通過代謝を避けることになるので、口腔内投与は全身薬を送達する非常に有効な方法であると考えられる。
【０００５】
これは初回通過代謝の結果、生物学的利用能が乏しいことが示される、および／または水溶性が低いことが示される、薬学的に活性な成分の場合、特に重要である。
【０００６】
経口真菌症の治療では、口腔内に比較的高い局所濃度の活性成分を供給することは特に有効である。
【０００７】
イトラコナゾール、（±）−ｃｉｓ−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよびその薬学的に許容できうる塩は、種々のタイプの真菌症を経口、非経口および局所的に治療する有効活性成分として公知である。主に、イトラコナゾールは大きな組織分布の傾向があるから、経口的に投与されている。
【０００８】
しかしながら、イトラコナゾールはほとんど水に不溶性（１μｇ／ｍｌ以下）であるから、生物学的利用能が大きな問題である。
【０００９】
ほとんど不溶性である薬剤化合物の生物学的利用能を改良するために、多くの試みがなされてきている。その中で、薬剤と親水性ポリマーとの固体分散体が薬剤の溶解性を増すと示唆されている。
【００１０】
ＷＯ９７／４４０１４には、イトラコナゾールと水溶性ポリマーの製剤を含む粒子が記載されている。この製剤は、溶融押出し法によって、好ましくは水溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して得られる。この文献に記載されている経口剤は著しく低い摂食効果を示す。
【００１１】
ＷＯ９５／３１１７８によると、イトラコナゾールとシクロデキストリンからなる粘膜付着性乳化製剤は、膣内感染症の治療に有用である。
【００１２】
（発明の開示）
本発明の目的は、真菌症、特に口腔内の真菌症の治療のために口腔内に適用する製剤および剤形を提供することにある。
【００１３】
本発明の製剤は、薬学的に許容されるマトリックス中に活性成分の固体分散体の形態で、特にポリマー中に活性成分の分子状分散体の形態で抗真菌活性成分を含有する。
【００１４】
抗真菌活性成分は、好ましくは水への溶解度が溶質１に対して、溶媒１０００部以上、より好ましくは溶媒１０，０００部以上が必要とされるような化合物である。（米国薬局方ＸＸＩＩＩによる）
【００１５】
好ましい活性成分は、上記のイトラコナゾールである。他の好適な活性成分としては、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾールまたはフルコナゾールがある。
【００１６】
本発明の１つの好ましい態様はトローチ剤に関する。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様は、粘膜付着性ポリマーを含む固体剤形、好ましくは舌下または頬適用の錠剤に関する。歯肉または口蓋適用の錠剤もまた本発明の範囲内にある。
【００１８】
本発明によると、活性成分は薬学的に許容されるマトリックス中に均質に分散されている。好ましくは、固体分散体は活性成分の分子状分散体の形態、すなわち、いわゆる「固溶体」である。「固溶体」という用語は当業者にはよく知られている。
【００１９】
薬学的に許容されるマトリックスはマトリックス構築成分として、例えば糖または糖アルコールなどといった錠剤化のための充填剤として通常使用されるポリマーまたは低分子賦形剤に基づく。
【００２０】
好適なポリマーは、下記の群から選択される：
【００２１】
セルロース誘導体、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース
【００２２】
メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルに基づくコポリマーの様な、商標名オイドラギット型のアクリル系ポリマー
【００２３】
フィケンチャーＫ値１７〜１００を有するＮ−ビニルピロリドンのホモおよびコポリマーであり、ビニルアセテートが好ましいコモノマーであり、例えば、６０重量％のｎ−ビニルピロリドンと４０重量％のビニルアセテートから得られたコポリマー
【００２４】
６０００〜１００，０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー
【００２５】
好適な低分子量マトリックス成分は、糖および糖アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトなどからなる群から選択される。
【００２６】
トローチ製剤の場合、糖アルコールが好ましいマトリックス成分である。
【００２７】
製剤に使用されるマトリックス構築成分の量は、５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲である。
【００２８】
前記したマトリックス構築ポリマーのいくつかが粘膜付着性であるにもかかわらず、このようなポリマーはもっぱらトローチ製剤にて所望により使用される。しかしながら、頬、舌下、歯肉または口蓋適用のための製剤または完成剤形は、好ましくはこのような粘膜付着性ポリマーを所望により他のポリマーと組み合わせて含有する。このような粘膜付着性ポリマーは下記のものからなる群から選択される：
【００２９】
オイドラギット型のアクリル系コポリマー
架橋ポリアクリル化合物（ＣＴＦＡ名：カルボマー）
カルボキシメチルセルロースナトリウム
トラガントゴム
ポリ（メチル）ビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体
アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース
アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩
ポリビニルピロリドン
【００３０】
本発明の１つの実施態様では、粘膜付着性ポリマーは溶融処方中に混合される。
【００３１】
本発明の他の実施態様では、溶融処方で得られた活性成分の固体分散体は、１種以上の粘膜付着性ポリマーとともに混合され、続いて完成剤形（錠剤）に加工される。例えば、上記の薬学的に許容されるマトリックス中の１０〜７０重量％の活性成分の固体分散体は、３０〜９０重量％の粘膜付着性ポリマーとともに混合され得る。
【００３２】
さらに、マトリックス製剤または完成剤形は、従来の薬学的補助物質、例えば、シリカまたは珪藻土などの増量剤、ステアリン酸またはその塩などの鋳型遊離薬、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤などを含んでいてもよい（参照　例：Ｈ． Ｓｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｈｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７８）。補助物質はここで使用される製造過程において用いられる温度で熱的に安定でなければならない。
【００３３】
好ましい補助物質は、薬剤化合物の時には好ましくない味を遮蔽するための芳香剤および合成甘味剤である。好適な合成甘味料は、例えばサッカリンナトリウム塩、アスパルテーム、ネオヘスペリジンまたはアセスルファム、好ましくはアセスルファムまたはアセスルファムとアスパルテームを含む混合物である。これらの甘味剤は０．０５〜１．０重量％、このましくは０．２〜０．５重量％の量にて使用される。他の好ましいタイプの甘味剤は糖アルコール、好ましくはキシリトール、マルチトールまたはイソマルトである。糖アルコールがマトリックス成分として使用される場合、さらに甘味剤を追加する必要は通常はない。糖アルコールは２〜６０重量％、好ましくは５〜４０重量％の量にて使用され得る。
【００３４】
本発明の製剤および完成剤形を製造する好ましい方法は、溶融押出し方法である。このような方法における好ましい装置は１つ以上のスクリューを備えた押出し機、好ましくはツインスクリュー押出し機である。薬学的製剤の全ての成分を含む混合物は５０〜１８０℃、好ましくは８０〜１６０℃の範囲の温度で加工され得る。好ましくは、この方法は溶媒、例えば水または有機溶媒の不在下に実施される。
【００３５】
さらに、少量の架橋ポリビニルピロリドン（商標名コリドン ＣＬ）は味覚のマスキング剤として使用され得る。
【００３６】
溶融された薬の混合物は押出され、なおも熱可塑性である塊が次いで成形される。成形は、例えば押出された線状物を、熱的に切断して、顆粒またはペレットを与えることが出来る。これは従来の方法で錠剤に打錠されうる。
【００３７】
好ましい成形方法は、例えば、ＥＰ−Ａ２４０９０６に記載されているようなカレンダー法である。この方法は、なおも変形可能な押出し物を２つの対抗する回転成形ロールの表面の間に供給することを含む。該ロールの表面は対抗する陥凹を有し、その際、この陥凹の形を有する個々の錠剤が形成される。本発明において有用であるカレンダーおよび成形ロールは、それ自体、冷却または加熱され、関連する加工工程におけるロールの最適表面温度は、このようにして調整され得る。
【００３８】
本発明はまた、粘膜付着性ポリマーを含むこれらの製剤における特に成形された剤形に関する。
【００３９】
好ましい剤形は、丸形または卵形であり、錠剤の横断面と凸状の錠剤本体（接線の領域）との間の角度（図参照）が９０°以下であるレンズ状または半レンズ状錠剤である。図１および２は錠剤の長さ（ａ）、錠剤の幅（ｂ）および厚さ（ｃ）を有する、このような卵形レンズ状錠剤を示す。図３および４は、錠剤の直径（ｄ）および厚さ（ｃ）を有する丸型レンズ状錠剤を示す。
【００４０】
例えば、卵形トローチ剤は長さ１０〜２０ｍｍ、幅６〜１２ｍｍおよび厚さ３〜１２ｍｍを有することができる。丸形トローチ剤は直径５〜１４ｍｍおよび厚さ３〜１０ｍｍを有することができる。
【００４１】
半レンズ状錠剤の場合、錠剤の下半部は本質的に平面である。図５は丸形半レンズ状錠剤、図６は卵形半レンズ状錠剤を示す。このような錠剤形態は、口腔内に配置した際、炎症を引き起こすことが少ないから、特に頬、歯肉、舌下または口蓋適用に適している。また、頬用の剤形に一般的に受け入れられる錠剤の重量が少ないことを考慮すると（錠剤当たり２００ｍｇまで）、錠剤の体積に対する表面の割合が大きい表面ゆえに特に有利である。このような錠剤は長さ３〜１０ｍｍ、幅２〜６ｍｍ、厚さ１．５〜５ｍｍを有するか（卵形）、あるいは直径３〜１０ｍｍおよび厚さ１．５〜５ｍｍを有する（丸形）。丸形半レンズ状錠剤が好ましい。
【００４２】
このような剤形は上記のようなカレンダー法を使用して製造され得る。半レンズ状錠剤の場合、カレンダーロールの１つのみが陥凹を有し、他のロールは平面である。
【００４３】
半レンズ状錠剤を製造する他の方法は、溶融物を回転穴あきロールを使用して滴とし、続いて冷却によって固化することによって成形する。
【００４４】
本発明によって得られる剤形は、特に口内真菌症の治療に有用である。
【００４５】
驚くべきことに、本発明の固溶体は口腔のような水溶性環境内で実質的に再結晶化することなく、活性成分を送達し、充分な血漿濃度を達成する。
【００４６】
したがって、本発明の剤形は口腔疾患治療において高い局所濃度を送達することにより、全身性治療におけるのと同様に有用である。
【００４７】
（実施例）
一般的方法
錠剤は、その構成成分の溶融混合物から出発し、ツインスクリュー押出し機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８）を使用して、この混合物を押出して製造した。なおも熱可塑性である押出し物はＥＰ−Ａ２４０９０６に記載されるようにカンレダー法によって、平均錠剤重量が４５０ｍｇであり長さ１７．４ｍｍ、幅８．５ｍｍおよび厚さ４．７ｍｍの卵形レンズ状体を得た。
【００４８】
溶解速度はＵＳＰ−パドルモデルに従い、５０ｒｐｍ．３７℃、ｐＨ１．０変化なし（０．５％ＳＤＳ）で測定した。
【００４９】
固溶体の形成は、ＭｅｔｔｌｅｒＴＡ４０００システムを使用して、ＤＳＣ（示差走査熱量測定法）によって測定した。
【００５０】
実施例１
イトラコナゾール　　　　　　　２０重量％
ヒドロキシプロピルセルロース　８０重量％
溶融点　　　　　　　　　　　　１３３℃
溶解性：　　　　　　　　　　　８時間後、９５％
【００５１】
実施例２
イトラコナゾール　　　　　　　　　　２０重量％
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　７０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０重量％
溶融点：　　　　　　　　　　　　　　１３５℃
溶解性：　　　　　　　　　　　　　　８時間後、７７％
【００５２】
実施例３
イトラコナゾール　　　　　　　　　　２０重量％
Ｎ−ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＶＰ／Ｖａｃ６０／４０）
６０重量％
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１０重量％
溶融点：　　　　　　　　　　　　　　１５２℃
溶解性：　　　　　　　　　　　　　　８時間後、９３％
【図面の簡単な説明】
【図１】
この発明にかかる卵型レンズ状錠剤を示す。（ａ）は錠剤の長さ、（ｂ）は錠剤の幅を示す。
【図２】
この発明にかかる卵型レンズ状錠剤を示す。（ｃ）は錠剤の厚さ、αは錠剤の横断面と凸状の錠剤本体との間の角度を示す。
【図３】
この発明にかかる丸型レンズ状錠剤を示す。（ｄ）は錠剤の直径を示す。
【図４】
この発明にかかる丸型レンズ状錠剤を示す。（ｃ）は錠剤の厚さ、αは錠剤の横断面と凸状の錠剤本体との間の角度を示す。
【図５】
この発明にかかる丸型半レンズ状錠剤を示す。（ａ）は錠剤の長さ、（ｂ）は錠剤の幅、（ｃ）は錠剤の錠剤の厚さを示す。
【図６】
この発明にかかる卵型半レンズ状錠剤を示す。（ｄ）は錠剤の直径、（ｃ）は錠剤の厚さを示す。
【図１】
2004505905.tif 000002
【図２】
2004505905.tif 000003
【図３】
2004505905.tif 000004
【図４】
2004505905.tif 000005
【図５】
2004505905.tif 000006
【図６】
2004505905.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004505905.tif 000008
2004505905.tif 000009
2004505905.tif 000010
2004505905.tif 000011
2004505905.tif 000012
2004505905.tif 000013
2004505905.tif 000014
2004505905.tif 000015
2004505905.tif 000016
2004505905.tif 000017
2004505905.tif 000018
2004505905.tif 000019
2004505905.tif 000020
2004505905.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505905.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月23日(2002.9.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内真菌症治療に用いる、口腔内適用薬剤の製造のための、溶融押出し法によって得られる、薬学的に許容されるマトリックス中に分子状に分散されたイトラコナゾールを含有する、固体剤形の使用。
【請求項２】
剤形がトローチ剤の形態である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
剤形がマトリックス成分として１種以上の糖アルコールを含有する、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
剤形が粘膜付着性ポリマーを含有する、請求項１ないし３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
粘膜付着性ポリマーが架橋ポリアクリル酸である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
粘膜付着性ポリマーがポリ（メタ）アクリレートである、請求項４記載の使用。
【請求項７】
剤形が、頬、舌下、歯肉または口蓋適用のための錠剤の形態である、請求項４ないし６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
剤形がレンズ状または半レンズ状錠剤からなる、請求項７記載の使用。
【国際調査報告】
2004505905.tif 000023
2004505905.tif 000024
2004505905.tif 000025
2004505905.tif 000026