(57)【要約】本発明は、ある種の置換されたフェニルオキサゾリノンおよびその合成のためのプロセスに関する。また、本発明は本発明の化合物を抗微生物剤として含む医薬組成物に関する。該化合物は、多耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉおよびｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのごときグラム陰性好気性細菌ならびにＢａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ　ｓｐｐ．およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ　ｓｐｐ．種のごとき嫌気性生物、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐｐ．のごとき抗酸生物を含めた、多数のヒトおよび動物病原体に対して効果的な、有用な抗微生物剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2004504321.tif 000035
［Ｔはリンカーｗで環Ｃに結合した、５ないし７員の複素環、アリール、置換されたアリールであり、複素環およびアリール環はさらにＲによって表される基によって置換されており、
ここに、Ｒは−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ４はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じであり、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−５１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ｎは０ないし３の範囲の整数であり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり、
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ１はＲ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨ；Ｎ（Ｒ３，Ｒ４）；−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３で置換されたＣ１−６アルキルである−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２，Ｒ２が前記定義に同じであって、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択される−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ３よりなる群から選択される］
式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは代謝産物。
【請求項２】
式ＩＩの化合物であって、
【化２】
2004504321.tif 000036
［式中、Ｘは、ＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ｎは０ないし３の範囲の整数であり；および
ＱおよびＰは、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ４はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨ、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）で置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、ただし、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈは除かれ、式ＩＩ中の環Ｃは６−８員またはそれ以上のサイズであり、より大きな環は各窒素原子の間に２または３個の炭素を有し、
【化３】
2004504321.tif 000037
よりなり、架橋して以下に示す二環系を形成することができ；
【化４】
2004504321.tif 000038
環Ｃは、所望により、アルキル基、シクロアルキル基、フルオロ基、カルボン酸および対応するエステル、アミドでＹおよびＺにより置換されていてもよく、置換されたアルキルまたは架橋アルキル基は以下に示され：
【化５】
2004504321.tif 000039
Ｘ＝−ＣＨ−（ＮＨＲ１１）（ここに、Ｒ１１は前記定義に同じ）を持つ６員環Ｃは以下の環よりなる群から選択され；
【化６】
2004504321.tif 000040
ここに、Ｍ＝硫黄は化合物式ＩＩＩ：
【化７】
2004504321.tif 000041
によって示され、ここに、式ＩＩＩ中のＰ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎは前記定義に同じである］式ＩＩの構造を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグもしくは代謝産物。
【請求項３】
１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フロイル）ピペラジニル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−フォルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ブロモ−２−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−クロロメチル−２−フロイル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−（２−チエニル）ジカルボニル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−クロロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１１．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルメチル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１３．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（４−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの塩酸塩
１７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドのクエン酸塩、
１８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−ピロリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（３−メチル）メチル｝］ピペラジニル］］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２１．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−メチル）メチル｝］ピペラジニル］］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２２．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−ピロール（１−メチル）メチル｝］ピペラジニル］］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２３．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２４．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−チオモルフォリニル）メチル｝メチル］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２５．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−モリフォリニル）メチル｝メチル］］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アセトキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フリルメチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジニル］メチル］ジクロロアセトアミド、
２９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−チエノイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、
３０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２’，２’−ジフェニル−２’ヒドロキシアセチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−フロイル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−カルボキシエチル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２フリル（５ホルミル）メチルアミノピレリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４６．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，Ｎ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル　メチル］アセトアミド、
４７．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，２−チオフェンアセチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル　メチル］アセトアミド、
４８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フリル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５４．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，２−（５−ブロモ）チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル　メチル］アセトアミド、
５５．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５６．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５７．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ジフルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フリル−（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム（メチル−４−（Ｎ−カルボキシアミノフェニルアセテート）メチル｝）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ヒドラゾン）−メチル｝］−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ヒドロキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−シアノ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（１，３−ジオキサン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（ホルムアミド）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（モルフォリン−１−カルボニル）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−フリル）アセチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−チエノイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−フルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；
よりなる群から選択される化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
微生物感染を治療するための、医薬上許容される担体と共に、医薬上有効量の請求項１、２または３記載の化合物またはその生理学上許容される酸付加塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物に請求項５記載の医薬組成物を投与することを特徴とする哺乳動物において微生物感染を治療または予防する方法。
【請求項７】
式Ｉの製法であって、
【化８】
2004504321.tif 000042
［Ｔはリンカーｗで環Ｃに結合した、５ないし７員の複素環、アリール、置換されたアリールであり、複素環およびアリール環はさらにＲによって表される基によって置換されており、
ここに、Ｒは−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ４はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じであり、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ｎは０ないし３の範囲の整数であり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり、
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｒ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３；Ｒ２が前記定義に同じであって、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択される−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ３よりなる群から選択され］、
【化９】
2004504321.tif 000043
式Ｖのアミン化合物を式Ｒ−Ｔ−Ｗ−Ｒ１２（式Ｖのアミン中のＧはＮＨ、ＣＨ（ＮＨＲ１３）、−ＣＨ−ＣＨ２ＮＨＲ１３として定義され、ここに、Ｒ１３はＨ、エチル、メチル、イソプロピル、アセチル、シクロプロピル、アルコキシまたはアセチルであり、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、ｎ、Ｒ、ＴおよびＷは前記定義に同じであり、Ｒ１２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３またはＯＣ６Ｈ５よりなる群から選択される適当な脱離基である）の複素環化合物と反応させることを特徴とする式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは代謝産物の製法。
【請求項８】
ＷがＣＨ２であり、Ｒ−Ｔ−Ｗ−Ｒ１２がアルデヒド基を持つ５員複素環であって、式Ｉの化合物が還元的アミノ化によって製造される請求項７記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項９】
ＷがＣＯであり、Ｒ−Ｔ−Ｗ−Ｒ１２がカルボン酸を持つ５員複素環であって、式Ｖのアミノ化合物が、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を含む縮合剤の存在下で活性化されたエステルでアシル化される請求項７記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項１０】
式ＩＩの製法であって、
【化１０】
2004504321.tif 000044
［式中、ｎは０ないし３の範囲の整数であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
ＱおよびＰは、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ４は前記定義に同じであって、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）よりなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、ただし、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈは除かれ、
式ＩＩ中の環Ｃは６−８員またはそれ以上のサイズであり、より大きな環は各窒素原子の間に２または３個の炭素を有し、
【化１１】
2004504321.tif 000045
架橋して以下に示す二環系を形成することができ；
【化１２】
2004504321.tif 000046
環Ｃは、所望により、アルキル基、シクロアルキル基、フルオロ基、カルボン酸および対応するエステル、アミドでＹおよびＺにより置換されていてもよく、置換されたアルキルまたは架橋アルキル基は以下に示され：
【化１３】
2004504321.tif 000047
Ｘ＝−ＣＨ−（ＮＨＲ１１）（ここに、Ｒ１１は前記定義に同じ）を持つ６員環Ｃは以下の環よりなる群から選択され；
【化１４】
2004504321.tif 000048
ここに、Ｍ＝硫黄は化合物式ＩＩＩ
【化１５】
2004504321.tif 000049
［式中、Ｐ、Ｑ、Ｒ１２、Ｙ、Ｚ、Ｇ、ｎ、ＵおよびＶは前記定義に同じである］と、式Ｖの化合物と反応させる行程と、
【化１６】
2004504321.tif 000050
の化合物を式ＶＩ：
【化１７】
2004504321.tif 000051
によって示され、ここに、式ＩＩＩ中のＰ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎは前記定義に同じである］式ＩＩの化合物の製法。
【請求項１１】
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムよりなる群から選択される適当な塩基の存在下、−７０℃ないし１８０℃の範囲の適当な温度における、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびエチレングリコールよりなる群から選択される適当な溶媒中における、請求項１０記載の式ＩＩ化合物の製法。
【請求項１２】
式ＶＩがフルアルデヒドであって、式Ｖのアミンの還元的アルキル化が還元剤で行われる請求項１０記載の式ＩＩの化合物の製法。
【請求項１３】
式ＶＩがフロ酸である請求項１０記載の式ＩＩの化合物の製法。
【請求項１４】
カルボニルリンクを有する式ＩＩの化合物が、トリホスゲンまたはホスゲンの存在下にて、Ｎ−メチルピロールを含めた式ＶＩの複素芳香族化合物を式Ｖの中間体アミンと反応させることによって調製され、カルボニルリンカーが、３−ブロモチオフェンおよび式Ｖのアミンを一酸化炭素と反応させることを含む複素芳香族化合物の間に導入され、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２よりなる群から選択され、ジカルボニルリンカーを有する延長された鎖ピロールが塩化オキサリルおよび式Ｖのアミンの処理によって得られる請求項１０記載の式ＩＩの化合物の製法。
【請求項１５】
式ＶＩＩＩの製法であって、：
【化１８】
2004504321.tif 000052
「式中、ｎは０ないし３の範囲の整数であり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−，ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されてもよく；
ＱおよびＰは、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択される；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４で置換されたＣ１−１２アルキル（Ｒ４は前記定義に同じであり）、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）よりなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、所望により置換されていてよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、但し、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈは除かれ；
Ｍ＝硫黄は式ＩＩＩ：
【化１９】
2004504321.tif 000053
式ＶＩＩの化合物によって示され、およびＲ１５は前記定義のＱに同じである］
【化２０】
2004504321.tif 000054
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、Ｐ、ｎおよびＭは前記定義に同じであって、Ｒ１４は１ないし５工程で基Ｒ１５に変換することができるいずれかの基である］化合物を変換することを特徴とする、式ＶＩＩＩの化合物の製法。
【請求項１６】
式ＸＩの製法であって、
【化２１】
2004504321.tif 000055
［式中、Ｒ１６はーＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｆ２である］
式ＩＸ
【化２２】
2004504321.tif 000056
の化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させて式Ｘの化合物を得、
【化２３】
2004504321.tif 000057
さらに、この化合物をジエチルアミノスルファートリフルオライドと反応させて式ＸＩの化合物を得ることを特徴とする式ＸＩの化合物の製法。
【請求項１７】
式ＸＩＩの製法であって、
【化２４】
2004504321.tif 000058
「式中Ｒ１７は
2004504321.tif 000059
である］
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］アセトアミドの式ＩＸを
【化２５】
2004504321.tif 000060
ヒドロキシルアミンと反応させることを特徴とする式ＸＩＩの製法。
【請求項１８】
式ＸＩＩの製法であって、
【化２６】
2004504321.tif 000061
［式中、Ｒ１７は
2004504321.tif 000062
である］
（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロ−４［Ｎ−１−［４−｛２−フリル−（５−ヒドラゾン）−メチル｝］−ピペラジニル］−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］アセトアミドをヒドラジン水和物と反応させることを特徴とする式ＸＩＩの製法。
【請求項１９】
ＸＩＩ載せ違法であって、
【化２７】
2004504321.tif 000063
［式中、Ｒ１７は
2004504321.tif 000064
である］
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フリル−（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドとイソシアネートを反応させることを特徴とする式ＸＩＩの製法。
【請求項２０】
式ＸＩＩの製法であって、
【化２８】
2004504321.tif 000065
［式中、Ｒ１７はＣＮである］
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−シアノ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドと無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させることを特徴とする式ＸＩＩの製法。
【請求項２１】
式ＸＩＩの製法であって、
【化２９】
2004504321.tif 000066
［式中、Ｒ１７は
2004504321.tif 000067
である］
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（１，３−ジオキサン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを１，３−プロパンジオールおよびＢＦ３エーテレートと反応させることを特徴とする式ＸＩＩの製法。
【請求項２２】
式ＩＸの製法であって、
【化３０】
2004504321.tif 000068
［式中、Ｒ１８は
2004504321.tif 000069
である］
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの式ＩＸと、
【化３１】
2004504321.tif 000070
Ａｇ２Ｏと反応させて、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの式ＸＩＩＩを得、続いて、式ＸＩＩＩ：
【化３２】
2004504321.tif 000071
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをアンモニア水と反応させて式ＸＩＶの化合物を得ることを特徴とする式ＸＩＶの製法。
【請求項２３】
式ＸＩＶの製法であって、
【化３３】
2004504321.tif 000072
［式中、Ｒ１８は
2004504321.tif 000073
である］
の（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの式ＩＸと、
【化３４】
2004504321.tif 000074
Ａｇ２Ｏと反応させて、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを得、続いて、式ＸＩＩＩ：
【化３５】
2004504321.tif 000075
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを塩化チオニルと反応させて式ＸＩＶの化合物を得ることを特徴とする式ＸＩＶの製法。
【請求項２４】
式ＸＩＶの製法であって、
【化３６】
2004504321.tif 000076
［式中、Ｒ１８は
2004504321.tif 000077
である］
式ＩＸの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをＡｇ２Ｏと反応させて、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−［フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドと、続いて、
【化３７】
2004504321.tif 000078
Ａｇ２Ｏと反応させて、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドと、
【化３８】
2004504321.tif 000079
モルホリンと反応させて式ＸＩＶの化合物を得ることを特徴とする式ＸＩＶの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ある種の置換されたフェニルオキサゾリジノンおよびその合成方法に関する。また、本発明は抗微生物剤としての本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。該化合物は、多耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉおよびｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好気性細菌ならびにＢａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ　ｓｐｐ．およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ　ｓｐｐ．種のごとき嫌気性生物、およびＭｙｃｏバクテリウム　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐｐ．のごとき抗酸性生物を含めた多数のヒトおよび動物病原体に対して効果的な有用な抗微生物剤である。
【０００２】
（発明の背景）
グラム陽性菌における増大する抗菌抵抗性は恐ろしい治療問題を提示している。ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、伝統的には非毒性病原体であるが、バンコマイシン抵抗性と組み合わせられると、ほぼ４０％の帰因する死亡率を有することが示されている。手術後創傷の伝統的な病原体であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓは、ペニシラーゼの生産のためペニシリンに対して抵抗性となった。この抵抗性は、種々のペニシラーゼ安定なβラクタムの開発によって克服された。しかしながら、該病原体は蛋白質−２’に結合する修飾された標的ペニシリンを合成し、βラクタム抗生物質およびメチシリン抵抗性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）として公知の表現型に対するより低い親和性に導くことによって応答した。これらの株は、現在まで、その種々の欠点にもかかわらず、ＭＲＳＡ感染に対する選択薬物となったバンコマイシンに対して感受性であった。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは主な病原体であり、肺炎、静脈洞炎および髄膜炎を引き起こす。非常に最近まで、それはペニシリンに対して高度に感受性であった。しかしながら、最近では、ペニシリンに対する異なる感受性を持つ異なるＰＢＰ２’株が世界中から報告されている。
【０００３】
オキサゾリジノンは、蛋白質合成の非常に初期の段階を阻害することによってグラム陽性病原体を殺す新しいクラスの合成抗微生物剤である。オキサゾリジノンは３０Ｓおよび５０Ｓリボソームを含むリボソーム開始複合体の形成を阻害し、開始複合体形成の妨げに導く。それらの新規な作用メカニズムのため、これらの化合物は他の臨床的に有用な抗生物質に対して抵抗性の病原体に対して活性である。
【０００４】
ＷＯ９３／２３３８４出願は、置換されたジアジン部位を含むフェニルオキサゾリジノンおよびその抗微生物剤としての使用を開示する。
【０００５】
ＷＯ９３／０９１０３出願は、抗菌剤として有用な置換されたアリールおよびヘテロアリール−フェニル−オキサゾリジノンを開示する。
【０００６】
ＷＯ９０／０２７４４出願は、抗菌剤として有用な５−インドリニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン、３−（縮合環置換）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノンを開示する。
【０００７】
欧州特許公開３５２，７８１はフェニルおよびピリジル置換フェニルオキサゾリジノンを開示する。
【０００８】
欧州特許出願３１２，０００はフェニルメチルおよびピリジニルメチル置換フェニルオキサゾリジノンを開示する。
【０００９】
米国特許第５，２５４，５７７号は、フェニルオキサゾリジノンに結合した窒素複素芳香族環を開示する。
【００１０】
また、米国特許第５，５４７，９５０号および第５，７００，７９９号はフェニルピペラジニルオキサゾリジノンを開示する。
【００１１】
種々のフェニルオキサゾリジノンを開示する他の文献は米国特許第４，８０１，６００号および第４，９２１，８６９号；Ｇｒｅｇｏｒｙ　Ｗ．Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１６７３−８１（１９８９）；Ｇｒｅｇｏｒｙ　Ｗ．Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　３３，２５６９−７８（１９９０）；Ｗａｎｇ　Ｃ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　４５，１３２３−２６（１９８９）；Ｂｒｉｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１１５６（１９９２）；ａｎｄ　Ｂｉｏ−ｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，９，ｐｐ．２６７９−２６８４，　１９９９を含む。
【００１２】
（発明の概要）
本発明の目的は、ＭＲＳＡ，ＶＲＥおよびＰＲＳＰのような多耐性グラム陽性病原体に対して良好な活性を有するオキサゾリジノン分子を合成し、同定し、およびそのプロフィールを得ることにある。これらの分子のいくつかはＭＤＲ−ＴＢおよびＭＡＩ株に対して活性を有し、他方、他のものは重要な嫌気性菌に対して有意な活性を有する。
【００１３】
本発明の化合物は、主題の化合物が、さらに複素環、アリール、置換されたアリール、複素芳香族環によって置換されたフェニルオキサゾリジノンに結合したジアジン部位を有し、従って、該化合物はユニークであって、優れた抗菌活性を有する以外は、前記した刊行物に開示された化合物におけるそれらの置換されたフェニルオキサゾリジノン環に関連する。
【００１４】
本発明のもう１つの目的は、ＭＤＲ−ＴＢおよびＭＡＩ株に対するＭＲＳＡ、ＶＲＥおよびＰＲＳＰのような多耐性グラム陽性病原体に対して、現在の化合物で利用できるよりもかなり大きな抗菌活性を呈する新規なフェニルオキサゾリジノン誘導体についての製法を提供して、細菌感染の安全かつ効果的な治療を供することにある。
【００１５】
前記目的を達成し、本明細書中に具体化し、広く記載する発明の目的に適合させるため、
式Ｉ：
【化３９】
2004504321.tif 000002
［式中、Ｔはリンカーｗで環Ｃに結合した、５ないし７員の複素環、アリール、置換されたアリールであり、Ｔの好ましい形態はさらにＲによって表される基によって置換されるアリールおよび５員のヘテロアリールから選択され、
ここに、Ｒは−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ５−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じであり、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ５−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ｎは０ないし３の範囲の整数であり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり、
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２およびシクロアルキルＣ０−３架橋基よりなる群から選択され；
ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＷはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１１は所望によりＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ１はＲ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３；Ｒ２が前記定義に同じであって、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキルよりなる群から選択される−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ３よりなる群から選択される］
によって表される新規なフェニルオキサゾリジノン誘導体の合成方法が提供される。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物はアセトアミドとしてＲ１を有し、このシリーズにおける最も好ましい化合物は、オキサゾリジノン環のＣ５において、カーン−インゴルド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）表記に従って（Ｓ）−立体配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーとして調製されるであろう。このシリーズの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは好ましい。というのは、それは、対応するラセミ化合物よりも２倍大きな抗菌活性を有するからである。構造式Ｉのエナンチオマーの個々の異性体および混合物の範囲も本発明に含まれる。
【００１７】
フラニル、チエニルおよびピロリル環系として環Ｄを含み、さらに置換基ＱおよびＰによって置換された式Ｉのなおさらに好ましい化合物は、
式ＩＩ：
【化４０】
2004504321.tif 000003
［式中、ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルから選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２およびシクロアルキルＣ０−３架橋基から選択され；および
Ｗは基ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨから選択され、ここに、Ｒ１１は所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールである］
によって表される。
【００１８】
本発明の式ＩＩの好ましい化合物は、ＱおよびＰが、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ただし、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈは除くものである。
【００１９】
式ＩＩによって表されるより好ましい化合物においては、環Ｃはサイズが６−８員であってよく、より大きな環は各窒素原子の間に２または３個の炭素を有することができ、例えば以下のものである：
【化４１】
2004504321.tif 000004
環Ｃは架橋して、以下に示す二環系を形成することができる：
【化４２】
2004504321.tif 000005
環Ｃが所望によりアルキル基、シクロアルキル基、フルオロ基で位置ＹおよびＺにおいて置換されていてもよい場合、カルボン酸および対応するエステル、アミド、置換されたアルキルまたは架橋アルキル基は以下に示す通りである。
【化４３】
2004504321.tif 000006
環Ｃがサイズが６員であって、Ｘが−ＣＨ−（ＮＨＲ）である場合、以下の環が好ましいものであり、ここに、Ｒ１１は前記定義に同じである。
【化４４】
2004504321.tif 000007
【００２０】
前記に加え、環Ｃは以下の構造も含む。
【化４５】
2004504321.tif 000008
Ｍ＝硫黄である場合の式ＩＩのなおより好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【化４６】
2004504321.tif 000009
［式中、ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルから選択され、好ましくは、ＵおよびＶは水素またはフルオロであり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２およびシクロアルキルＣ０−３架橋基から選択され；
Ｗは基ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨから選択され、ここに、Ｒ１１は所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；および
ＱおよびＰは、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６，Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、但し、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈを除く］
によって表される。
より好ましいＱ、Ｐ置換基はニトロ、アルデヒドおよびハライドである。
【００２１】
好ましくは、ＷはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２（ＣＨ３）Ｎ−、ＣＨ（ＣＨ３）、ＳおよびＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）、−ＮＨよりなる群から選択される。式ＩＩＩの最も好ましい化合物は以下の通りである：
−（Ｓ）−Ｎ［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジンー１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソーオキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
−（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−（２−チエニル）ジカルボニル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
−（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−チエノイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩。
【００２２】
式ＩＩのなおより好ましい化合物は、式ＩＩの環Ｄ中に酸素原子を含有する式ＩＶ：
【化４７】
2004504321.tif 000010
［式中、ＵおよびＶは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで置換されたＣ１−１２アルキルから選択され、好ましくは、ＵおよびＶが水素またはフルオロであり；
ＸはＣＨ、ＣＨ−Ｓ、ＣＨ−ＯまたはＮであり；
ＹおよびＺは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２およびシクロアルキルＣ０−３架橋基から選択され；
Ｗは基ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２−、ＣＨ２（Ｒ１１）Ｎ−、ＣＨ（Ｒ１１）、Ｓ、ＣＨ２（ＣＯ）、ＮＨから選択され、ここに、Ｒ１１は所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；および
ＱおよびＰは、独立して、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ６、Ｒ７）、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２Ｒ８、ＣＨＲ９、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０、Ｃ＝ＣＨ−Ｒ５よりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ６，Ｒ７）で置換されたＣ１−１２アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、所望により置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、但し、Ｗ＝（ＣＯ）、ＱおよびＰ＝Ｈは除かれる］
によって表される。
【００２３】
より好ましいＱおよびＰ置換基はニトロ、アルデヒドおよびハライドである。
【００２４】
好ましくは、ＷはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＨ、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２（ＣＨ３）Ｎ−、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｓ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）、および−ＮＨよりなる群から選択される。
【００２５】
式ＩＶの最も好ましい化合物は以下の通りである：
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
−（Ｓ）―Ｎ―［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソーオキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド。
【００２６】
本発明の化合物は、多数のヒトおよび動物病原体、特に、多抗生物質耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含めた好気性グラム陽性菌ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよび他のマイコバクテリウム種のごとき嫌気性生物に対して効果的な抗微生物剤として有用である。
【００２７】
本発明によって記載された化合物から医薬組成物を調製するには、不活性な医薬上許容される担体は固体または液体いずれかとすることができる。固体形態製剤は散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬および軟膏を含む。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用することができる１以上の物質であり得る；それは、微粉砕された活性化合物と混合された微粉砕固体でもあり得る。錠剤の調製では、活性な化合物を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、約５ないし約７０パーセントの有効成分を含有する。適当な固体担体はラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、（他の担体と共にまたはそれなくして）有効成分が担体によって囲まれ、かくして、それと合わされたカプセルを供する、担体としてのカプセル化物質を含む活性化合物の処方を含める意図である。同様に、カプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。
【００２８】
液体形態製剤は液剤、懸濁剤および乳剤を含む。その例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。そのような溶液は、生物学的系に許容されるように調製される（等張性、ｐＨ等）。液体製剤は、ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することもできる。経口用途に適した水溶液は、有効成分を水に溶解させ、所望により適当な着色剤、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口用途に適した水性懸濁剤は、粘性物質、すなわち、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られた懸濁化剤と共に微粉砕有効成分を水に分散させることによって作成することができる。
【００２９】
軟膏製剤は、生理学上許容される担体と共に式Ｉの化合物の重金属塩を含む。担体は、望ましくは、慣用的水分散性の親水性または水中油型の担体、特に、不快感を最小とした慣用的半柔軟またはクリーム−様の水−分散性または水溶性の水中油型エマルジョン混入表面である。適当な組成物は、単に、微粉砕化合物を親水性担体または基剤もしくは軟膏と共に一体化させるか、またはそれらを均一に混合することによって調製することができる。
【００３０】
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態とする。そのような形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に分割される。単位投与形態は、パッケージされた製剤とすることができ、該パッケージは区別されるカプセル、バイヤルまたはアンプル中の粉末、および軟膏カプセル、カシェ剤、錠剤、ゲルまたはクリームそれ自体を含むか、あるいはそれは適当な数のこれらのパッケージ形態のいずれかであり得る。
【００３１】
製剤の単位用量中の有効成分の量は、特定の適用および有効成分の能力に従って、１ｍｇ未満ないし１００ｍｇで変化させることができるか、または調整することができる。
【００３２】
細菌感染を治療するための剤としての治療的用途において、本発明の医薬方法で利用される化合物は、毎日、１キログラム当たり約３ｍｇないし約４０ｍｇの初期投与量にて投与される。しかしながら、投与量は、患者の要求および使用すべき化合物に応じて変化させることができる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、最適用量未満であるより小さな投与量内である。毎日の投与下での最適効果に至るまでの小さな増分を分割し、所望であればその日の間に少量ずつ投与することができる。
【００３３】
本明細書中に具体化し、広く記載した本発明の目的に適合させて前記目的を達成するために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の合成方法が提供される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの本発明の化合物の医薬上許容される非毒性酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法によって、無機または有機酸とで形成することができる。
【００３４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のプロドラッグもその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、生体内で定義された化合物に容易に変換されるこれらの化合物の機能的誘導体であろう。適当なプロドラッグの選択および調製のための慣用的手法は知られている。
【００３５】
また、本発明は、医薬上許容される担体および所望により含めてもよい賦形剤と組み合わせた医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物を含む。
【００３６】
本発明の他の目的および利点は以下に記載し、部分的には、その記載から明らかであるか、または本発明を実施することによって学ぶことができる。本発明の目的および利点は、添付の請求の範囲に指摘されたメカニズムおよび組合せによって明らかとなり、得ることができる。
【００３７】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、以下の反応図式に示された反応系列に従って調製することができる。
【００３８】
５つの異なるコアとして同定される式Ｖ：
【化４８】
2004504321.tif 000011
の主に５つの異なるアミン、すなわち、
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩ）；
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α、５α、６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩ）；
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α、５α、６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩＩ）；
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチルアセトアミド（コアＩＶ）；および
−（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＶ）
を類似の目的で用いた。
【００３９】
類似の調製のための式Ｖの鍵となる中間体アミンは、式ＶのアミンにおけるＧがＮＨ、ＣＨ（ＮＨＲ）、−ＣＨ−ＣＨ２ＮＨＲと定義され、ここに、ＲはＨ、エチル、メチル、イソプロピル、アセチル、シクロプロピル、アルコキシ、アセチルであって、Ｕ、Ｖ、ＹおよびＺが式ＩＩで定義した通りである商業的に入手可能な剤から調製した。式Ｖのいくつかのアミンは文献で既に知られており、引用により与え、もしそれらが最初に作成されたか、または異なる手法または公知の手法の変形によるものであれば、それらは実験セクションに詳細に記載する。
【００４０】
式Ｖの光学的純粋なアミンは、多数の不斉合成のうちの１つによって、別法として、コハク酸ジベンゾイルまたは１０−ショウノウスルホン酸のごとき適当な光学的に活性な酸での、調整された塩の選択的結晶化、続いての塩基での処理によって光学的に純粋なアミンを得ることによるラセミ混合物からの分割によって得ることができた。
【００４１】
一般式Ｉによって表される本発明の化合物は反応図式Ｉにおける反応の方法によって調製することができる。
反応図式−Ｉ
【化４９】
2004504321.tif 000012
反応図式Ｉにおいて、与えられた式Ｉに対して、後記する１つの方法によって、対応する付加物を持つ複素環芳香族基を式Ｖの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することができ、ここに、Ｒ１２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３またはＯＣ６Ｈ５等のごとき当業者によく知られた適当な脱離基であり、式ＶのアミンにおけるＧは、ＮＨ、ＣＨ（ＮＨＲ１３）、−ＣＨ−ＣＨ２ＮＨＲ１３と定義され、ここに、Ｒ１３は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、アセチル、シクロプロピル、アルコキシまたはアセチルであり、Ｕ、Ｖ、ＹおよびＺは式Ｉにつき前記定義の通りである。
【００４２】
式Ｖの構造のアミンを式Ｒ−Ｔ−Ｗ−Ｒ１２の複素芳香族化合物と反応させ、ここに、Ｒ、Ｔ、Ｗは式Ｉにつき前記定義の通りである。ＷがＣＨ２に等しい場合の式Ｉの化合物の調製には、還元的アミノ化のプロセスを通じて対応するアルデヒドを用いることができ、式Ｖのアミンに結合させる。
【００４３】
同様に、ＷがＣ＝Ｏに等しい式Ｉの化合物の調製には、対応する酸を用いることができ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のごとき縮合剤の存在下にて、活性化されたエステルを介して式Ｖのアミノをアシル化することができる。他のアシル化方法も使用することができる。
【００４４】
別法として、カルボニルリンクを有する化合物は、Ｎ−メチルピロールのごとき式ＶＩ：
【化５０】
2004504321.tif 000013
の複素芳香族化合物を、トリホスゲンまたはホスゲンの存在下にて式Ｖの中間体アミンと反応させることによって作成することもできる。また、カルボニルリンカーは、一酸化炭素およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のごとき触媒にて、３−ブロモチオフェンのごとき複素芳香族化合物および式Ｖのアミンの間に導入することもできる。また、ジカルボニルリンカーを有する延長された鎖のピロールを、塩化オキサリルおよび式Ｖのアミンでの処理から得ることができる。
【００４５】
標準的な還元剤を用いるカルボニルリンカーの還元の結果、メチレンリンカーが形成される。
【００４６】
（複素環が５員環である）式ＩＩによって表される式Ｉの化合物の調製は、反応図式ＩＩに示された３つの方法Ａ，ＢおよびＣによって以下に例示するごとく達成される。
反応図式−ＩＩ
【化５１】
2004504321.tif 000014
【００４７】
方法Ａ：
構造Ｖのアミンを、反応図式Ｉにつき、前記で定義した適当な脱離基としてのＲ１２を有する式ＶＩの複素芳香族化合物と反応させる。Ｑ、ＰおよびＭは式ＩＩで定義した通りである。
【００４８】
該反応は、−７０℃ないし１８０℃の範囲の適当な温度にて、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノールまたはエチレングリコールのごとき適当な溶媒中で行って、式Ｉの化合物を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのごとき適当な塩基の存在は、いくつかの場合において、反応の収率を向上させるのに有用である。
【００４９】
方法Ｂ：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき当業者によく知られた公知の還元剤を用いるフルアルデヒドのごとき式ＶＩの対応する複素環アルデヒドでの式Ｖのアミン中間体の還元的アルキル化（Ｑ、Ｐ＝Ｈ、Ｍ＝Ｏ；Ｒ１２はＣＨＯである）により、反応図式ＩＩに示すごとく、Ｗ＝ＣＨ２である式ＩＩの生成物が得られた。
【００５０】
方法Ｃ：
２−フロ酸のごとき、式ＶＩの複素環酸での式Ｖの中間体アミンのアシル化（Ｑ、Ｐ＝Ｈ；Ｍ＝Ｏ、Ｒ１２＝ＣＯＯＨ）により、反応図式ＩＩ（ここに、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ，Ｍ、Ｐ、ＱおよびＲ１２は同一である）に示すごとく、Ｗ＝ＣＯである式ＩＩの生成物が得られた。
【００５１】
この方法を用いて、−（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−チエノイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩が調製された。
【００５２】
別法として、カルボニルリンクを有する化合物は、トリホスゲンまたはホスゲンの存在下にて、Ｎ−メチルピロールのごとき式ＶＩの複素芳香族化合物を式Ｖの中間体アミンと反応させることによって作成することもできる。また、カルボニルリンカーは、一酸化炭素およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のごとき触媒にて、３−ブロモチオフェンのごとき複素芳香族化合物および式Ｖのアミンの間に導入することもできる。また、塩化オキサリルおよび式Ｖのアミンでの処理から、ジカルボニルリンカーを有する延長された鎖ピロールを得ることもできる。
【００５３】
標準的還元剤を用いるカルボニルリンカーの還元の結果、メチレンリンカーが形成される。
反応図式−ＩＩＩ
【化５２】
2004504321.tif 000015
Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、Ｐ、Ｑ、ｎおよびＭは前記定義に同じである反応図式ＩＩＩによって表されるごとく、さらなる誘導体化のための出発化合物として、式ＶＩＩ：
【化５３】
2004504321.tif 000016
によって表される反応図式Ｉによって調製された化合物をさらに用いた。基Ｒ１４は、変換された基Ｒ１５を含む、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｘ、Ｗ、ＰおよびＭが前記定義に同じである式ＶＩＩＩ：
【化５４】
2004504321.tif 000017
の最終化合物に１ないし５工程にて変換した。ほとんどの場合、出発化合物におけるＲ１４基はアルデヒドおよびケトンとしてのＲ１４を含む化合物であった。
【００５４】
以下の化合物が反応図式−ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢおよびＩＩＩＣにおいて例示される。
反応図式−ＩＩＩＡ
【化５５】
2004504321.tif 000018
式Ｘによって表される（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛
２−フリル−［４−（５−ヒドロキシメチル）メチル｝］ピペラジイル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アセトアミドは、式ＩＸのアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製した。
【００５５】
式ＸＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−フルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１６Ｉ＝ＣＨ２Ｆ）は、式Ｘをジエチルアミノスルファートリフルオライドと反応させることにより（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ヒドロキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを反応させることによって調製した。
【００５６】
式ＸＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ジフルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（Ｒ１６＝ＣＨ２Ｆ２）は、反応図式ＩＩＩＡに示すごとく、式ＩＸの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをジエチルアミノスルファートリフルオライドと反応させることによって調製した。
反応図式−ＩＩＩＢ
【化５６】
2004504321.tif 000019
【００５７】
式ＩＸの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをヒドロキシルアミンおよびヒドラジン水和物と反応させて式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フリル−（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は
2004504321.tif 000020
である）および式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロー４［Ｎ−１−［４−｛２−フリル−（５−ヒドラゾン）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は
2004504321.tif 000021
である）が得られ、式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム（メチル−４−（Ｎ−カルボキシアミノフェニルアセテート）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は
2004504321.tif 000022
である）は、式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フリルー（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は
2004504321.tif 000023
である）で出発し、イソシアネートと反応させることによって作成した。
【００５８】
式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−シアノ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７＝ＣＮ）は、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンの使用によって、式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロー４−「Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル」フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は
2004504321.tif 000024
である）から調製した。
【００５９】
式ＸＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（１，３−ジオキサン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１７は、
2004504321.tif 000025
である）は、１，３−プロパンジオールおよびＢＦ３エーテレートと共に式ＩＸの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを用いて作成した。
反応図式−ＩＩＩＣ
【化５７】
2004504321.tif 000026
【００６０】
式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドは、Ａｇ２Ｏでの酸化によって、式ＩＸの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを用いて作成した。
【００６１】
式ＸＩＶの［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（ホルムアミド）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１８は
2004504321.tif 000027
である）は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをアンモニア水と反応させることによって作成した。
【００６２】
式ＸＩＶの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１８は
2004504321.tif 000028
である）は、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシ）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを塩化チオニルおよび４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジンと反応させることによって作成した。
【００６３】
式ＸＩＶの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（モルホリン−１−カルボニル）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｒ１８は、
2004504321.tif 000029
である）は、式ＸＩＩＩの（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシ）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを塩化オキサリルの存在下にてモルホリンと反応させることによって作成した。
【００６４】
行った変換は実験セクションに記載する。具体的酸、塩基、溶媒、触媒、酸化剤、還元剤等を述べる前記合成方法において、他の酸、塩基、溶媒、触媒、酸化剤、還元剤等を用いることもできるのは理解されるべきである。同様に、還元温度および反応の持続は必要性に応じて調整することができる。
【００６５】
本発明に従い、前記した反応図式によって製造することができる特定の化合物の例示的リストは以下のものを含む：
化合物番号　　　　　　化学名称
１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フロイル）ピペラジニル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−フォルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ブロモ−２−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−クロロメチル−２−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−（２−チエニル）ジカルボニル｝］ピペラジニル］］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−クロロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１１．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルメチル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１３．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（４−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの塩酸塩
１７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドのクエン酸塩、
１８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−ピロリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
１９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（３−メチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２１．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−メチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２２．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−ピロール（１−メチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２３．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２４．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−チオモルフォリニル）メチル｝メチル］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２５．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−モリフォリニル）メチル｝メチル］］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アセトキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
２８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フリルメチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジニル］メチル］ジクロロアセトアミド、
２９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−チエノイエル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、
３０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２‘，２’−ジフェニル−２‘ヒドロキシアセチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３１．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フルオイル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３２．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−フロイル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３３．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３４．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３５．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３６．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３７．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−カルボキシエチル−２−フリルメチル）Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
３９．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４０．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）Ｎ−メチル］アミノ−メチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
４１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２フリル（５ホルミル）メチルアミノピレリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４６．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，Ｎ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
４７．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，２−チオフェンアセチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
４８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリルメチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
４９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フリル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド、
５４．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，２−（５−ブロモ）チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
５５．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５６．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５７．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５８．（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
５９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ジフルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フリル−（５−アルドキシム）メチル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム（メチル−４−（Ｎ−カルボキシアミノフェニルアセテート）メチル））ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ヒドラゾン）−メチル｝］−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−ヒドロキシメチル）メチル］｝ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−シアノ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６５．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６６．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（１，３−ジオキサン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６７．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（ホルムアミド）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６８．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（モルフォリン−１−カルボニル）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
６９．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［５−（４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７０．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−フリル）アセチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−チエノイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
７４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１｛２−フリル−［４−（５−フルオロメチル）メチル］｝ピペラジニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。
【００６６】
薬理学的試験
寒天取り込み方法によってテストすると、本発明の化合物は抗菌活性を呈する。以下の最小阻止濃度（μｇ／ｍｌ）は、以下の表に掲げる本発明の代表的な化合物につき得た。
略語を掲げるガイド：
１） Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２５９２３ −Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２５９２３
２） ＭＲＳＡ １５１８７ −Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
３） Ｅｎｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２１２ −Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ Ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２１２
４） Ｅｎｔ．ｆａｅｃｉｕｍ ６Ａ −Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ６Ａ ＶａｎＲ， ＣｉｐｒｏＲ
５） Ｓｔｒｅｐ．ｐｎｅ．ＡＴＣＣ ６３０３ −Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ ６３０３
６） Ｓｔｒｅｐ．ｐｙｏｇ．ＡＴＣＣ １９６１５ −Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ
７） Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ −Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＡＴＣＣ １２２２８
【表１】
2004504321.tif 000030
【表２】
2004504321.tif 000031
【表３】
2004504321.tif 000032
【表４】
2004504321.tif 000033
【表５】
2004504321.tif 000034
【００６７】
化合物のイン・ビトロ抗菌活性は、寒天取り込み方法（ＮＣＣＬＳ　Ｍ７およびＭ　１００−Ｓ８書類）によって証明した。簡単に述べれば、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、化合物の二重希釈を固化前にミューラーヒルトン寒天に一体化させた。接種物は、４ないし５コロニーを５ｍｌの標準生理食塩水に懸濁させ、濁度を０．５マクファーランド濁度標準テーブル（１．５×１０８ＣＦＵ／ｍｌ）まで調整することによって調製し、適当な希釈の後に、１０４ＣＦＵ／スポットを乾燥したプレートの表面に移し、１８時間インキュベートした（ＭＲＳＮ実験では２４時間）。接種された培養の増殖を示さない濃度をＭＩＣとして記録した。適当なＡＴＣＣ標準株を同時にテストし、標準抗生物質に対するＭＩＣが許容される範囲内にある場合のみ結果を記録した。
【００６８】
一般式Ｉによって表される本発明の化合物は反応図式Ｉにおける反応の方法によって調製することができる。アナログ調製のための式Ｖの鍵となる中間体アミンは、商業的に入手可能な試薬から後記する合成手法によって調製した。式Ｉの化合物は方法Ａ、ＢまたはＣいずれかによって作成した。
【００６９】
文献ですでに知られたアミンを引用により掲げ、もしそれらが異なる手法によって作成されたならば、それらを詳細に記載する。
【００７０】
５つの異なるコア、すなわち、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩ）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α、５α、６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビジシクロ［３．１．０］ヘキサン］ベンジル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩ）、
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α、５α、６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビジクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩＩ）、
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチルアセトアミド（コアＩＶ）、および
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］アセトアミド（コアＶ）
として同定された式Ｖの主たる５つの異なるアミンを以下の実施例に示す。
【００７１】
化合物のほとんどはＮＭＲ、ＩＲを用いて特徴付けし、クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、固定相としてシリカゲル（１００−２００または６０−１２０メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィー精製に付した。
【００７２】
以下に述べる実施例は、一般的な合成手法ならびに好ましい化合物についての調製のための具体的調製を示す。実施例は本発明の詳細を説明するために掲げ、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７３】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩ）のアナログ
対応する付加物を持つ複素芳香族基は、以下に記載する方法のうちの１つによって、式Ｉの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することができる。
【００７４】
方法Ａ：
一般的手法：
式Ｖの構造のアミンを、−ＣＨ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１３（ここに、Ｒ１３はフルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３またはＯＣ６Ｈ５等のごとき当業者によく知られた適当な脱離基である）のような対応するＲ１２付加物を有する式ＶＩの複素芳香族化合物と反応させる。
−７８℃ないし１８０℃の範囲の適当な温度にて、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノールまたはエチレングリコールのごとき適当な溶媒中で反応を行って、式ＩＩの化合物を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基の存在は、ある場合には、反応の収率を向上させるのに有用である。
この方法に従って以下の化合物を作成した：
【００７５】
化合物番号０１　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−（２−フロイル）ピペラジニル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
米国特許第５，７００，７９９号に掲げられた方法によって調製した（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を乾燥したジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解させた。これにＫ２ＣＯ３（２．４７ｇ；１７．８７ｍｍｏｌ）および塩化フロイル（０．５６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物のＴＬＣをモニターした。反応混合物を２５℃にて５．０時間攪拌した。より速く移動するスポットを観察した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をエーテルで熟成してろ過し、８００ｍｇの白色結晶性固体を得た。２２５．５−２２６．５℃
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ、１Ｈ）６．５０（ｂＳ、１Ｈ）４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．０５−３．１９（ｍ、９Ｈ）、３．０９（ｂｓ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）
【００７６】
化合物番号０２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−クロロフェニル２−フルフルアルデヒドで作成した。
【００７７】
化合物番号０３：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリル−（５−カルボキシエチル）メチル）−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［
フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよびエチル−５−クロロメチル−２−フラン−カルボキシレートで作成した。
【００７８】
化合物番号０４：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ブロモ−２−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化５−ブロモ−２−フロイルで作成した。
【００７９】
化合物番号０５：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−クロロメチル−２−フロイル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化５−クロロメチル−２−フロイルで作成した。
【００８０】
化合物番号０６：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化５−ニトロ−フロイルで作成した。
【００８１】
化合物番号０７：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−（２−チエニル）ジカルボニル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化２−チオヘングリオキシリルで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ，ＮＨ）、４．７６（ｍ、１Ｈ，ＣＨ）、４．０（ｔ、１Ｈ，ＣＨ）、３．５−３．９５（ｍ、７Ｈ，ＣＨ２）、３．１５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、３．０６（ｍ、２Ｈ，Ｃｌ２）、２．０２（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）
【００８２】
化合物番号０８：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フロイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化３−フロイルで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｓ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２−３．５（ｍ、８Ｈ、ＣＨ２）、３．０６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８３】
化合物番号０９：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−ブロモ−２−クロロメチルフランで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０２（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、３．４−３．８５（ｍ、９Ｈ、ＣＨ２）、３．０７（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８４】
化合物番号１０：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−クロロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−クロロ−２−クロロメチルチオフェンで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．７４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０１（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、３．３−３．８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２）、３．０８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．６６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８５】
化合物番号１１：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い，（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび２−クロロメチルフランで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１−３．２５（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２）、３．０６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０３（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）
【００８６】
化合物番号１２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルメチル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび２−クロロメチルチオフェンで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１−３．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．０８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．７３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．９８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８７】
化合物番号１３：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび塩化２−チオフェンアセチルで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．０５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、４．７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７５−４．１（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２）、３．０１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８８】
化合物番号１４：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（４−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用いて（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび４−ブロモ−２−クロロメチルチオフェンで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２−６．８（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０２（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、３．８５−３．３５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２）、３．１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．６９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
【００８９】
方法Ｂ：
化合物番号１５：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
ガードチューブを満たした丸底フラスコ（１００ｍｌ）中のジクロロメタンまたはＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（７７０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モレキュラシーブ（４Ａ）、続いて５−ニトロ−２−フルフラール（４２０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１．５時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）　を反応混合物に添加した。全反応混合物を２５℃にて一晩攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、ピペラジン誘導体と比較してより速く移動するスポットを示した。反応混合物をブックナー漏斗を通して濾過した。それをジクロロメタンで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して粗生生物が得られ、次いで、溶離剤としてクロロフォルム中の２％メタノールを用いるシリカゲルカラムによって精製して融点１０４−１０５℃の表記化合物４１７ｍｇを得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣＬ３）：７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｔ，１Ｈ），６，５６（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ．１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，５Ｈ）３．１６（ｂｓ，４Ｈ），２．７８（ｂｓ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
【００９０】
化合物番号１６：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ニトロ）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ニトロ）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル−（５−ニトロ）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドのエタノール溶液（７ｍｌの無水エタノール中３６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に、冷（５℃）条件で、エタノール中の０．３０ｍｌのＨＣｌ（２．６Ｎ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。全反応混合物を５ないし１０℃にて２．０時間攪拌した。ＴＬＣにおいて変化は観察されなかった。
溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンで熟成し、メタノールおよびイソプロピルアルコールの混合液から固体を結晶化して、ＨＰＬＣによると９７％純度の１１１ｍｇの所望の化合物を得た。質量：４６１．８（Ｍ＋Ｈ＋），　４８３．９（Ｍ＋Ｎａ＋）
【００９１】
化合物番号１７：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（４−ニトロ）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドのクエン酸塩
化合物番号１５のクエン酸塩は、モル割合のクエン酸を用いることによって、化合物番号１６につき記載した方法に従って作成した。
【００９２】
化合物番号１８：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２−ピロリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび２−ピロールカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣＬ３）：８．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ），　７．３８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．１１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），　３．８−３．５（ｍ、５Ｈ，　ＣＨ２），　３．０８（ｍ，４Ｈ，　ＣＨ２），　２．６５（ｍ，４Ｈ，　ＣＨ２），　２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９３】
化合物番号１９：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（３−メチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣＬ３）：７．４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ、Ａｒ−Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．５５−３．９５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），３．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．６９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９４】
化合物番号２０：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルサセトアミドおよび３−フルアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８−３．５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．６６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９５】
化合物番号２１：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３［フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−メチル、メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）６．９２（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８−３．５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２），３．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９６】
化合物番号２２：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−ピロール（１−メチル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ），４．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８−３．５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），３．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）．２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９７】
化合物番号２３：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２−３．５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），３．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）２．７３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９８】
化合物番号２４：［Ｓ］−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−チオモルフォリニル）−メチル｝メチル］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−（Ｎ−チオモルホリニルメチル）−２−フラン−カルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．１８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．３５−３．９（ｍ，７Ｈ，ＣＨ２），３．１２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９９】
化合物番号２５；（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−［２−フリル｛５−（Ｎ−モルホリニル）−メチル｝メチル］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−（Ｎ−モルホリニルメチル）２−フランカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．５−６．３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．１９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．００（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．３−３．８（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），３．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）２．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）２．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１００】
化合物番号２６：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アセトキシメチル）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−（Ｎ−モルホリニルメチル）−２−フリルカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣＬ３）：７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｓ，４Ｈ，ＣＨ２），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．７５−３．６（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｂｓ，４Ｈ）２．７０（ｂｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２（Ｓ，３Ｈ）
【０１０１】
化合物番号２７：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−チエニル（５−ブロモ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−アセトキシメチル−２−フラン−カルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．００（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．４−３．８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２），３．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）．
【０１０２】
化合物番号２８：（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−フリルメチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ジクロロアセトアミド
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−６．５１（ｍ，６Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．１１−２．７１（ｍ，８Ｈ）
方法Ｃ：
【０１０３】
化合物番号２９：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（５−ニトロ−２−チエノイル）］ピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩
５℃まで冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．１４ｍｍｏｌ）に、５−ニトロ−２−チエン酸（０．１６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。それに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、それを室温まで加温した。次いで、反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して０．１９ｇの生成物を得た。この生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却した。それに１ｍＬの飽和エタノール性塩酸溶液を添加し、１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、エーテルで共蒸発させ、真空中で乾燥して０．１９ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：８．２（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０８（ｔ，１ｈ，ＣＨ），３．７３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），３．０５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２），１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１０４】
化合物番号３０：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−（２’，２’−ジフェニル−２’ヒドロキシアセチル）］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジイル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｃを用い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドおよび２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ酢酸で作成した。
【０１０５】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩ）のアナログ
対応する付加物を持つ複素芳香族基は、後記する方法の１つによって、式Ｉの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することができる。
【０１０６】
方法Ａ：
一般的手法は前記した通りである（方法Ａ）。式Ｖのコアアミンのみがここでは（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【０１０７】
化合物番号３１：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＩＩ）の調製
【０１０８】
（ａ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼンの調製
（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７．０ｇ，０．０３５３５ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に取り、ジイロプロピルエチルアミン（４．５６０６ｇ，０．０３５３５ｍｏｌ）を添加し、続いて、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．６２１２ｇ，０．０３５３５ｍｏｌ）を添加し、７０℃にて４時間加熱した。ＴＬＣ（溶離剤ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１９．１））での出発物質の消失によって反応をモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して表記化合物を得た。収率：１０ｇ
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．９４−６．５０（ｍ．３Ｈ），４．８０（５，１Ｈ）３．９５−３．６３（ｍ，４Ｈ）２．４３（Ｓ，１Ｈ），１．９２（５，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１０９】
（ｂ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼンの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼン（１９ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を０℃にて６０ｍｌのＴＨＦ中に取った。水素化ナトリウム（１．０６ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を少量ずつ５分間にわたって添加した。添加完了後、反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（８．４２ｇ，０．０５９ｍｏｌ）を０℃にて１０分間にわたって添加し、ヨウ化ｔｅｒｔ　Ｎ−ブチルアンモニウム（１ｇ）を添加した。反応混合物を４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、続いて、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した表記化合物を得た。収率：１０．２５ｇ
δｐｐｍ（ＭｅＯＤ）：７．９１−６．４７（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．６１（ｍ，４Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４６（５．９Ｈ）
【０１１０】
（ｃ）３−フルオロ［４−｛３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン｝アニリンの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼン（２６ｇ，０．０７４ｍｏｌ）を７５ｍＬのＴＨＦおよび７５ｍＬのＭｅＯＨ中に取った。１０％ＰＤ／Ｃ（乾燥）（３ｇ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉにてパール水素化器中で３時間震盪した。反応混合物をセライトベッドを通じて濾過した。濾液を濃縮して表記化合物を得た。収率：２１．２ｇ
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）（ＭｅＯＤ）：６．５５−６．３３（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．００（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０１１１】
（ｄ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル，−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ベンジルオキシカルバメートの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．０．１］ヘキサン］アニリン（２１ｇ，０．０６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に取り、−１５℃まで冷却した。炭酸水素ナトリウム（２７．４７ｇ，０．３２ｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸ベンジル（１４．５ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。添加完了後、温度を０ないし５℃の間に維持するために攪拌を継続した。ＴＬＣ（溶離剤ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：９：１）での反応混合物の消失によって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した。半固体をＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾過して表記化合物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４：６．５（ｍ，８Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８−３．３（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）．
【０１１２】
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボキシ−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアルコールの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］ベンジルオキシカルバメート（２１ｇ，０．０４６１５ｍｏｌ）を新たに蒸留したＴＨＦ（２００ｍＬ）中に取った。系をＮ２で徹底的にフラッシュした。次いで、温度をアセトンドライアイス中にて−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％溶液の５９．１３ｍＬ，０．１３８４６ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加し、温度を−７８℃に維持した。−７８℃にて攪拌を２．５時間継続した。Ｒ（−）酪酸グリシジルを一度に添加し、−７８℃にてさらに１．５時間攪拌した。温度を徐々に室温まで上昇させ、一晩攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）の２０％水溶液を１０分間にわたって徐々に添加した。３０分間の攪拌の後、有機層を分離した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤（２％ＭｅＯＨ：９８％ＣＨＣｌ３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００）によって生成物を収率１４ｇまで精製した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７−３．２（ｍ，４Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３），２．５（Ｓ，１Ｈ），１．８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１１３】
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネートの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルアルコール（１６ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を５ないし１０℃にて５０ｍｌのピリジン中に取り、塩化メタンスルホニル（１２．７１ｇ，０．１４ｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。攪拌を４時間継続した。ＴＬＣ（溶離剤１０％ＣＨＣｌ３：１０％ＭｅＯＨ）での出発物質の消失によって反応の進行をモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。これを真空下で徹底的に乾燥した。
【０１１４】
（ｇ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルアジドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネート（１５ｇ，０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に取り、ＮａＮ３（９．７６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を添加し、７０℃にて４時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによる出発物質の消失によってモニターした。反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。これをＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。収率１１．５ｇ
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３，：７．３−６．５（ｍ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ）
【０１１５】
（ｈ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミンの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（１１．３ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を７５ｍｌのＭｅＯＨおよび７５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を５０ｐｓｉにて６時間震盪した。反応の進行は、ＴＬＣによる出発物質の消失によってモニターした。反応混合物をセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して表記化合物を得た。収率７．６ｇ
【０１１６】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミン（７．６ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を０ないし１０℃にてピリジン（８ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および無水酢酸（２．２１４ｇ，０．０２１７ｍｏｌ）中に取った。反応混合物を攪拌し、反応の進行を、ＴＬＣ溶離剤（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：：９：１）の出発物質の消失によってモニターした。反応混合物を真空化で濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して表記化合物を得た。収率：６．６ｇ
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．２（ｍ，７Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．９６（Ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０１１７】
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミド（１ｇ）を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、４時間攪拌した。反応混合物を真空化で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、濾液を濃縮して表記化合物を得た。
【０１１８】
化合物番号３１：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化５−ニトロ−フロイルを用いて作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．７−６０（ｍ，６Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０−２．９（ｍ，１１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ）
【０１１９】
化合物番号３２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよびフラン−３−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１２０】
化合物番号７１：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化２−チオフェンアセチルを用いて作成した。
【０１２１】
化合物番号７２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリル−メチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化５−ホルミル−２−フリルメチルを用いて作成した。
【０１２２】
化合物番号７３：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（３−チエノイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化３−クロロチエノイルを用いて作成した。
【０１２３】
化合物番号３３：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化５−ブロモ２−フロイルを用いて作成した。
【０１２４】
方法Ｂ：
一般的手法は、実施例、Ｒｂｘ−６２４７について記載されたセクション７．１．１．２．（方法Ｂ）に前記したのと同一であった。式Ｖのコアアミンのみは、ここに、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【０１２５】
化合物番号３４：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび５−ニトロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１２６】
化合物番号３５：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび５−ニトロ−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１２７】
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミド（コアＩＩＩ）のアナログ
以下に記載する方法の１つによって、対応する付加物を持つ複素芳香族基を式Ｉの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することができる。
【０１２８】
方法Ａ：
一般的手法は、実施例、Ｒｂｘ−６４０８について記載されたセクション７．１．１．１（方法Ａ）に前記したのと同一であった。式Ｖのコアアミンのみは（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミド（コアＩＩＩ）である。
【０１２９】
化合物番号３６：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（ａ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼンの調製
（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７．０ｇ，０．０３５３５ＭＨ）をＣＨ３ＣＮ　５０ｍＬ中に取り、ジイソピルピルエチルアミン（４．５６０６ｇ，０．０３５３５ｍｏｌ）、続いて、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．６２１２ｇ，０．０３５３５ｍｏｌ）を添加し、７０℃にて４時間加熱した。反応は、（溶離剤ＣＨＣｌ３（１９）：ＭｅＯＨ（１））での出発物質の消失によってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して表記化合物を得た。
【０１３０】
（ｂ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼンの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼン（１０ｇ，０．０２９）を０℃にて６０ｍｌのＴＨＦ中に取った。水素化ナトリウム（１．０６ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を何回かに分けて５分間にわたって添加し、添加完了後、反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（８．４２ｇ，０．０５９ｍｏｌ）を０℃にて１０分間にわたって添加し、続いて、ヨウ化ｔｅｒｔ　ｎ−ブチルアンモニウム（１ｇ）を添加した。反応混合物を４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。
【０１３１】
（ｃ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−メチル］−アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］アニリンの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ニトロベンゼン（２６ｇ，０．０７４ｍｏｌ）を７５ｍＬのＴＨＦおよび７５ｍＬのＭｅＯＨ中に取った。１０％Ｐｄ／乾燥（３ｇ）を７５ｍｌのＴＨＦおよび７５ｍＬのＭｅＯＨ中に取った。１０％Ｐｄ／Ｃ乾燥（３ｇ）を添加し、反応混合物を４０℃にてパール水素化器中で３時間震盪した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮して表記化合物を得た。
【０１３２】
（ｄ）３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−［ｔｅｒｔブトキシカルボニル］−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］ベンジルオキシカルバメートの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］アニリン（２１ｇ，０．０６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に取り、−１５℃まで冷却した。炭酸水素ナトリウム（２７．４７ｇ，０．３２ｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸ベンジル（１４．５ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくり添加した。添加完了後、温度を０ないし５℃の間に維持するために攪拌を継続した。ＴＬＣ（溶離剤ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：９：１）での反応混合物の消失によって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した。半固体をＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾過して表記化合物を得た。
【０１３３】
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボキシ−Ｎ−メチル）アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアルコールの調製
３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル）アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］ベンジルオキシカルバメート（２１ｇ，０．０４６１５ｍｏｌ）を新たに蒸留したＴＨＦ（２００ｍＬ）中に取った。系を徹底的にＮ２でフラッシュした。次いで、温度をアセトンドライアイスで−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％溶液の５９．１３ｍＬ，０．１３８４６ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加し、温度を−７８℃に維持した。攪拌を−７８℃にて２．５時間継続した。Ｒ（−）酪酸グリシジルを一度に添加し、−７８℃にてさらに１．５時間攪拌した。温度を徐々に室温まで上昇させ、一晩攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの２０％溶液（２００ｍｌ）を１０分間にわたって徐々に添加し、３０分の攪拌の後に、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００）溶離剤（２％ＭｅＯＨ；９８％ＣＨＣｌ３）によって生成物を収率１４ｇまで精製した。
【０１３４】
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネートの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルアルコール（１６ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を５ないし１０℃にて５０ｍｌのピリジン中に取り、塩化メタンスルホニル（１２．７１ｇ，０．１４ｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。攪拌を４時間継続した。ＴＬＣ（溶離剤１０％ＣＨＣｌ３：１０％ＭｅＯＨ）での出発物質の消失によって反応の進行をモニターした。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。これを真空下で徹底的に乾燥した。
【０１３５】
（ｇ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−「３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル」−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルアジドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネート（１５ｇ，０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に取り、ＮａＮ３（９．７６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を添加し、７０℃にて４時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣでの出発物質の消失によってモニターした。反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。これをＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。収率：１１．５ｇ
【０１３６】
（ｈ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミンの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（１１．３ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を７５ｍｌのＭｅＯＨおよび７５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、１０％ＰＤ／Ｃを添加した。反応混合物を５０ｐｓｉにて６時間震盪した。反応の進行は、ＴＬＣでの出発物質の消失によってモニターした。反応混合物をセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して表記化合物を得た。収率−７．６ｇ
【０１３７】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミン（７．６ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を０ないし１０℃にてピリジン（８ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および無水酢酸（２．２１４ｇ，０．０２１７ｍｏｌ）中に取った。反応混合物を攪拌し、ＴＬＣ溶離剤（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：：９：１）での出発物質の消失によって、反応の進行をモニターした。反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して表記化合物を得た。収率−６．６ｇ
【０１３８】
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミド（１ｇ）を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、濾液を濃縮して表記化合物を得た。
【０１３９】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ホルミル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化５−ホルムアミド−２−フリルメチレンを用いて作成した。
【０１４０】
化合物３７：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−カルボキシエチル−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよびエチル−５−（クロロメチル）−２−フランカルボキシレートを用いて作成した。
【０１４１】
化合物３８：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（２−チオフェンアセチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび塩化２−チオフェンアセチルを用いて作成した
【０１４２】
方法Ｂ：
一般的手法は、前記したセクション７．１．１．２．（方法Ｂ）に記載したのと同一であった。式Ｖのコアアミンのみは（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α，６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミド（コアＩＩＩ）である。
【０１４３】
化合物番号３９：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−チエニルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、実施例ｒｂｘ−６４０８におけるごとく方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１４４】
化合物番号４０：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−（５−ニトロ−２−フリルメチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ−［３−フルオロ［４−［３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル］アミノメチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン］フェニル］−２−オキサ−５−オキサゾリジニル］アセトアミドおよび５−ニトロ−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１４５】
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチルアセトアミド（コアＩＶ）のアナログ
対応する付属物を持つ複素芳香族基は、後記する方法のうちの１つによって、式Ｉの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することができる。
【０１４６】
方法Ａ：
一般的手法は前記したのと同一である（方法Ａ）。式Ｖのアミンのみは（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メチルアセトアミド（コアＩＶ）である。
【０１４７】
化合物番号：７４（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２フリル（５−ホルミル）−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリン−５−イル］メチルアセトアミド（コアＩＶ）の調製
【０１４８】
（ａ）１−［４（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ］ニトロベンゼン
アセトニトリル（４００ｍｌ）中のジフルオロニトロベンゼン（４０ｇ；２００ｍｍｏｌ）の溶液をエチルジイソプロピルアミン（２８．４ｇ；２１９．７２ｍｍｏｌ）および４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノピペリジン（３１．８ｇ；１９９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、全反応混合物を６０℃にて６．０時間加熱した。溶液を雰囲気温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して黄色固体（６０ｇ）を得た。
δｐｐｍ−（ＣＤＣｌ３）：７．９８−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）４，５３（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）
【０１４９】
（ｂ）１−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アメノピペリジン−１−イル］−３−フルオロ］ニトロベンゼン（Ｂ）
乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の中間体Ａ（８９ｍｍｏｌ）の溶液に、冷条件（０℃）において水素化ナトリウム（６０％，１０６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラヒドロアンモニウム（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷却し室温まで２．０時間攪拌した。ヨウ化メチル（２６７ｍｍｏｌ）を次いで０℃にて添加した。反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。より速く移動するスポットが出現した。過剰の水素化ナトリウムは水で分解した。テトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。黄色の固体（３２ｇ）が得られた。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：６．８１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．４４−６．３７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
【０１５０】
（ｃ）１−［４−［（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−フルオロ］アニリン（Ｃ）
ニトロ化合物Ｂ（３２．０ｇ）、７５ｍｌ中の炭素上の１０％パラジウム３．２ｇの混合物を、４０Ｐｓｉ水素下でパールシェーカーフラスコ中にて６．０時間震盪した。ＴＬＣはより遅く動くスポットを示した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を除去した。暗色固体が得られ（２８．６ｇ）、それをさらに特徴付けすることなく次の工程に付した。
【０１５１】
（ｄ）１−｛Ｎ−カルボベンジルオキシ−［４−［（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）−ピペリジン−１−イル］］−３−フルオロ｝アニリン（Ｄ）
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のアニリン誘導体Ｃ（１９．０ｇ，５８．８２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（１９．７６ｇ，　２３５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１２．９ｍｌ，５０％トルエン溶液）を添加した。全反応混合物を０℃ないし室温にて６．０時間攪拌した。ＴＬＣは、アンリン誘導体と比較してより速く移動するスポットを示した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を除去した。残渣をヘキサンで熟成し、溶媒を除去して２３．４ｇのＣＢｚ誘導体を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３８（ｍ，６Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１５２】
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メタノール（Ｅ）
−７８℃の窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン中のＣＢｚ誘導体（Ｄ：２４．０ｇ，５２．５１６ｍｍｏｌ）の溶液（２００ｍｌ）に、ＢｕＬｉ（６７ｍｌ，１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて２．０時間攪拌した。次いで、−７８℃にて、酪酸グリシジル（９．０７ｇ，６２．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。それを−７８℃にて１時間攪拌し、次いで、室温に達した。反応混合物のＴＬＣはより遅く移動するスポットを示した。塩化アンモニウム（３０ｍｌ）を反応混合物に添加した。それを５分間攪拌した。塩化アンモニウム層を分離し、酢酸エチルで抽出した。テトラヒドロフランおよび酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１．５％ないし２．５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して１０ｇの所望のアルコールを得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．０７−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１５３】
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メチルメタンスルホネート（Ｆ）
０℃にて、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のヒドロキシメチル化合物（Ｅ，２４ｇ，５６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．４６ｇ，１１３．４６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メタンスルホニルを添加した。反応混合物を０℃ないし室温にて３．０時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣはより速く移動するスポットを示した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して２８．４ｇの化合物（Ｆ）を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０１５４】
（ｇ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メチルアジド（Ｇ）
ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）中のメシル誘導体（Ｆ，２８．４ｇ，５６．６８ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１１．０５９ｇ，７０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。全反応混合物を８０℃にて９．０時間加熱した。ＴＬＣはより速く移動するスポットを示した。反応混合物を濾過した。ジメチルホルムアミドを減圧中で除去した。残渣をヘキサン中で熟成して所望のアジド２６．０ｇを得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．０９−３．４９（ｍ，７Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１５５】
（ｈ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メチルアミン（Ｈ）
メタノール（５０ｍｌ）中のアジド化合物（ｇ，２５．５ｇ，５６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／ｃ（２．５ｇ）を添加した。全反応混合物を４０Ｐｓｉにて１０時間水素化した。ＴＬＣはより遅く移動するスポットを示した。それをセライトベッドを通して濾過し、溶媒を除去して所望の生成物２４．５ｇを得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（３，３Ｈ），２．７３（ｂｓ，１Ｈ），１，４８（ｓ，９Ｈ）
【０１５６】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル，Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチルアセトアミド（Ｉ）
ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のメチルアミド誘導体（７．０ｇ，１６．５８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．１８ｇ；２１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、無水酢酸をゆっくり添加した。それを０℃ないし室温にて５．０時間攪拌した。ＴＬＣはより速く移動するスポットを示した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して７．１ｇの所望の組成生物が得られ、これを精製して４．１ｇの純粋な生成物が得られた。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１５７】
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチル］アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチルアセトアミド（Ｊ）
０℃にて、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中のＢｏｃ保護化合物（Ｉ，２．０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。全反応混合物を０℃ないし室温にて３時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣはより遅く移動するスポットを示した。溶媒を除去し、残渣をアセトン無水スポットに溶解させた。炭酸塩を添加してトリフルオロ酢酸を中和した。それを室温にて２．０分間攪拌し、次いで、ブックナー漏斗を通して濾過した。溶媒を除去し、表記化合物が得られた。収率：１．５ｇ
化合物番号４１：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２フリル（５ホルミル）メチル−アミノピペリジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび５−クロロメチル−２−フルフラールを用いて作成した。
【０１５８】
化合物番号４２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化３，５−ジフルオロベンゾイルを用いて作成した。
【０１５９】
化合物番号４３：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化５−ブロモ−２−フロイルを用いて作成した。
【０１６０】
化合物番号４４：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化５−ニトロ−２−フロイルを用いて作成した。
【０１６１】
化合物番号４５：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フロイル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化３−フロイルを用いて作成した。
【０１６２】
化合物番号４６：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フロイル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化２−フロイルを用いて作成した。
【０１６３】
化合物番号４７：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−２−チオフェンアセチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび塩化２−チオフェンアセチルを用いて作成した。
【０１６４】
方法Ｂ−
一般的手法はセクション（方法Ｂ）において前記したのと同一であり、式Ｖのアミンのみは（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド（コアＩＶ）である。
【０１６５】
化合物番号４８：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２フリルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［−４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよびフラン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１６６】
化合物番号４９：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フリル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［−４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよびフラン−３−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１６７】
化合物番号５０：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フリル）５−ニトロ）メチル］アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［−４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび５−ニトロフラン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ、１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ）、４．７６（ｂｓ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、５Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｔ，３Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｔ、３Ｈ），６．２６（ｂＳ、１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ．５Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），２．６６（５，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ０，１．９３−１．２５（ｍ，４Ｈ）．
【０１６８】
化合物番号５１：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニル（５−ニトロ）メチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，７Ｈ），２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．２５（ｍ，４Ｈ）
【０１６９】
化合物番号５２：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよびチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１７０】
化合物番号５３：（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび５−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
【０１７１】
化合物番号５４：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−（Ｎ−メチル−２−（５−ブロモ）チエニルメチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂに従い、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ−メチル−）アミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドおよび５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて作成した。
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（コアＶ）のアナログ
対応する付加物を持つ複素芳香族基は、後記する方法の１つによって、式Ｉの化合物の環Ｃの窒素原子に導入することガでできる。
【０１７２】
方法−Ａ：
一般的手法は、例えば、Ｒｂｘ−６４０８に既に記載されたセクション７．１．１．１（方法Ａ）に記載したのと同一であった。式Ｖのコアアミンのみは（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−［４−Ｎ−メチルアミノピペリジン−１−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝メチルアセトアミド（コアＶ）である。
【０１７３】
化合物番号５５：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
【０１７４】
（ａ）１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ホモピペラジンの調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のホモピペラジン（５ｇ，０．０５ｍｏｌ）に、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．１７ｇ，０．０２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、水およびブライン溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテル−ヘキサン（１：２０）で熟成させ、デカントし、真空中で乾燥して３．７ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）３．６４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９１（ｍ，２Ｈ，Ｃ２），１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．
【０１７５】
（ｂ）１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモピペラジンの調製
５℃まで冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ホモピペラジン（３．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート（４．１５ｇ，１９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にヘキサンを添加した。沈殿する生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥して４．０ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ，Ａｆ−Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）
（ｃ）３−フルオロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジニル）アニリン
メタノール（３０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルホモピペラジン（３．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム／炭素を添加し、４０ｐｓｉの水素ガス下で、パール水素化装置中で３時間震盪した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて２．６４ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：６．８１（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）３．５３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）３．２１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．８６（ｂｒ　ｓ，ＮＨ２），１．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ＝Ｂｕ）．
【０１７６】
（ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジニル）アニリン
５℃まで冷却したＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジニル）アニリン（２．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（０．８５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸ベンジル（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて５．０４ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７，３５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２−３．６１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）
【０１７７】
（ｅ）（Ｒ）−［Ｎ−３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノール
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させたＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジニル）アニリン（２．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（４．８ｍＬ），ヘキサン中（１５％溶液，１１．３ｍｍｏｌ）を窒素の加圧下で添加した。反応混合物を−７８℃にて１．５時間攪拌した。次いで、酪酸Ｒ−グリシジル（０．８９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をー７８℃にて１時間、次いで、室温にて１８時間攪拌した。それに２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブライン水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。組成生物（〜３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して０．４１ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），４．１−３．２（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ２），２．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）．
【０１７８】
（ｆ）（Ｒ）−［Ｎ−３［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネート
５℃まで冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［Ｎ−３［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（１．５５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．７６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて１．３９ｇの生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０９（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６２−３．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），３．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）．
【０１７９】
（ｇ）（Ｒ）−［Ｎ−３［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［Ｎ−３［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジニル］メチルメタンスルホネート化合物（１．２１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（０．８１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間で８０℃まで加熱した。固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解させ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて１．２ｇの生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８−３．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．９２（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）．
【０１８０】
（ｈ）（Ｒ）−［Ｎ−３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミン
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［Ｎ−３［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム／炭素（０．２２ｇ）を添加し、４０ｐｓｉの水素圧力下で、パール水素化装置中、反応混合物を５時間震盪した。反応をセライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて０．９ｇの生成物を得た。生成物をさらに精製および特徴付けすることなくそれ自体を次の工程で用いた。
【０１８１】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［Ｎ−３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアミン（０．７７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２１ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって残渣を精製して０．４８ｇの最終生成物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９９（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５−３．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）．
【０１８２】
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３［フルオロ−４−（Ｎ−１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（０．５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、真空中で乾燥した。アセトン（１０ｍＬ）中の残渣に炭酸カリウム（０．７８ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を添加し１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濾液を蒸発させて、生成物を定量的収率で得た。この生成物をさらに特徴付けることなくそれ自体を次の工程でも用いた。
【０１８３】
化合物番号５５：（Ｓ）−Ｎ［３−３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎー［［３−［３［フルオロ４−（Ｎ―１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび２−ホルミルー５−クロロメチルフランを用いて作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：９．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），３．２−３．８（ｍ，７Ｈ，ＣＨ２），２．８−３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０９（ｓ，５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３）
【０１８４】
化合物番号５６：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−（２−チエニルアセチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ａを用い、（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３「フルオロー４−（Ｎ―１−ホモピペライジニル）フェニル」−２−オキソー５−オキサゾリジニル」メチル」アセトアミドおよび塩化２−チオフェンアセチルを用いて作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２−６．７８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２−３．５２（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），３．５２−３．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３）
【０１８５】
化合物番号５７：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ―１［４−｛２−チエニル（５−ニトロ）メチル｝］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３［フルオロー４−（Ｎ―１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび５−ニトロー２−チオフェンカルボキシアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５２−３．８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），３．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．９−２．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３）
【０１８６】
化合物番号５８：（Ｓ）−Ｎ［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−（３−フリルメチル）］ホモピペラジニル］フェニル］２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、方法Ｂを用い、（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３［フルオロー４−（Ｎ―１−ホモピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドおよび３−フルアルデヒドで作成した。
δｐｐｍ（ＭｅＯＤ）：７．７１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．５３（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），４．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３．７５−３．４５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
反応図式―ＩＩ
【０１８７】
化合物番号５９：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ―１｛２−フリルー［４−（５−ジフルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミノスルファーフルオライド（５８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。全反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、より速く移動するスポットを示した。それを容器中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。ガム状化合物（６０ｍ）が得られた。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．７４），２．７４（ｂｓ，４Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１８８】
化合物番号７４：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１｛２−フリルー［４−（５−フルオロメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
表記化合物は、前記した手法を用いることによって、（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１｛２−フリルー４−（５−ヒドロキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから作成した。
【０１８９】
化合物番号６０：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１｛２−フリルー（５−アルドキシム）メチル｝］ピペリジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
乾燥ピリジン中の５−ホルミルフリル誘導体（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。全反応混合物を２５℃にて４．０時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣをモニターした。より遅く移動するスポットを観察して出発化合物と比較した。減圧下でピリジンを除去し、痕跡量のピリジンをトルエンで除去して１４０ｍｇの表記化合物を得た。
δｐｐｍ１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（ｄ，２Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５３−２．８８（ｍ，９Ｈ）．
【０１９０】
化合物番号６１：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム（メチル−４−（Ｎ―カルボキシアミノフェニルアセテート）メチル｝］ピペラジニル］フェニル）−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、該手法を用いることによって調製した。
【０１９１】
化合物番号６２：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリルー（５−ヒドラゾン）−メチル｝］ピペラジニル］フェニル）−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
エタノール（４．０ｍｌ）中の５−ホルミルフリル誘導体（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１００ｍｇ）および触媒量の濃硫酸を添加した。全反応混合物を２５℃にて４８時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣは変化を示さなかった。攪拌をさらに１２時間継続した。ＴＬＣで変化は観察されなかった。
溶媒を蒸発乾固し、固体残渣をエーテルで熟成して融点７８ないし１８１℃の１００ｍｇの表記化合物を得た。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
化合物番号６３：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１｛２−フリルー［４−（５−ヒドロキシメチル）メチル｝］ピペラジニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
エタノール中の５−ホルミルー２−誘導体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（固体，１７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。全反応混合物を２５℃にて６０時間攪拌した。クロロホルム：メタノール（９：１）での反応混合物のＴＬＣはより遅く移動するスポットを示した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して７０ｍｇの表記化合物をガムとして得た。
δｐｐｍ（ＤＣＤｌ３）：７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｂｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｓ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．４（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
化合物番号６４：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−シアノ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−アルドキシム）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（６１２６，３．５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り、トリエチルアミン（１，５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温を−７８℃に維持した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（４．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了の後、反応混合物の温度を２時間以内に室温まで上昇させた。ｒ．ｍ．を真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；７．４４−６．１０（ｍ、６Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．０９−２．６８（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
化合物番号６５：（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−カルボキシ）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
新たに調製したＡｇ２Ｏの溶液中の（Ｓ）−Ｎ―［［３−［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを用い、３０分間攪拌して表記化合物を作成した。ｒ．ｍ．をろ過し、ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）８．０１−７．０３（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．８−３．３ｖ（ｍ，５Ｈ），３．０（ｓ，４Ｈ），２．７（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）
【０１９４】
化合物番号６６：（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［５−（１，３−ジオキサン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、標準的な文献手法を用い、１，３−プロパンジオールおよびＢＦ３エーテレートと共に（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−｛２−フリル（５−ホルミル）メチル｝］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを用いて作成した。
【０１９５】
化合物番号６７：（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−フリル−（５−カルボキシメチル）メチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［５−（ホルムアミド）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをアンモニア水と反応させ、続いて、酢酸エチルで湿式抽出することによって作成した。
δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４６−６．３７（ｍ、６Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．０−３．４（ｍ，５Ｈ），２．９（ｓ，４Ｈ）、２．４（ｓ、４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
化合物番号６８：（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［５−（モルホリンー１−カルボニル）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、標準的な文献手法を用い、（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−（２−フリル（５−カルボキシエチル）メチル）ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをモルホリンと反応させることによって作成した。
【０１９７】
化合物番号６９：（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［５−（４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジン）−２−フリルメチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
表記化合物は、（Ｓ）−Ｎ―［［３−フルオロー４−［Ｎ−１［４−（２−フリル（５−カルボキシ）メチル］ピペラジニル］フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを塩化チオニルおよび４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノピペリジンと反応させることによって作成した。
本発明をその特別の具体例により記載してきたが、ある種の修飾および同等物は当業者に明らかであり、それらは本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【国際公開パンフレット】
2004504321.tif 000080
2004504321.tif 000081
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【国際調査報告】
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