(57)【要約】提出された化学構造と構造的に似た酵素基質と酵素阻害剤の構造を同定するための電子データベースが提供される。酵素基質と酵素阻害剤の構造は、酵素分類番号をはじめとする数多くの変数によって関連づけることができる。データベースは、新しく発見された酵素や酵素ファミリーに対して潜在的薬物治療法を同定するのに使うことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素基質構造を複数、酵素阻害剤構造を複数、および、酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造の同定と関連づけのためのデータの変数表を少なくとも一つ含む電子データベース。
【請求項２】
分子構造、構造的に似た基質と阻害剤の名前、構造の化学名、酵素名、既知の治療薬である酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造を同定するフィールド、その酵素基質または酵素阻害剤が結合する酵素の、タンパク質データバンク番号または酵素分類番号の形での識別標識、文献目録情報、分子の型、そして代謝経路を含むグループからデータが選ばれる、請求項１に従った電子データベース。
【請求項３】
関連づけが酵素分類番号、酵素名、酵素反応、または代謝経路によってなされる、請求項１に従った電子データベース。
【請求項４】
電子データベースに化学構造を提出するための窓をさらに含む、請求項１に従った電子データベース。
【請求項５】
酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造それぞれが二次元化学構造または三次元化学構造である、請求項１に従った電子データベース。
【請求項６】
一つまたはそれ以上の変数表がデータファイルに保管される、請求項１に従った電子データベース。
【請求項７】
すでに関連づけられた酵素基質と酵素阻害剤に関連づけられる複数の酵素構造をさらに含む、請求項１に従った電子データベース。
【請求項８】
酵素構造が、一次構造、二次構造、三次構造、四次構造から成るグループから選ばれる、請求項７に従った電子データベース。
【請求項９】
酵素基質と酵素阻害剤の電子データベースを作成する、以下の段階を含む方法：
以下を含む少なくとも一つのファイルを作成する：
複数の酵素基質の構造、
複数の酵素阻害剤の構造、および
酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造を記述する複数のデータ
複数の酵素基質の構造と複数の酵素阻害剤の構造を関連づける。
【請求項１０】
分子構造、構造的に似た基質と阻害剤の名前、構造の化学名、酵素名、既知の治療薬である酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造を同定するフィールド、その酵素基質または酵素阻害剤が結合する酵素の、タンパク質データバンク番号または酵素分類番号の形での識別標識、文献目録情報、分子の型、そして代謝経路を含むグループからデータが選ばれる、請求項９の方法。
【請求項１１】
関連づけが酵素分類番号、酵素名、酵素反応、または代謝経路によってなされる、請求項９の方法。
【請求項１２】
酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造それぞれが二次元化学構造または三次元化学構造である、請求項９の方法。
【請求項１３】
複数の酵素構造を、複数のすでに関連づけられた酵素基質の構造と複数の酵素阻害剤の構造に関連づけることをさらに含む、請求項９の方法。
【請求項１４】
酵素構造が、一次構造、二次構造、三次構造、四次構造から成るグループから選ばれる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
複数の酵素基質と酵素阻害剤の構造を含む電子データベースを、以下の段階を含み、使う方法：
電子データベースに化合物の化学構造を提出する；
提出された化合物の化学構造を複数の酵素基質と酵素阻害剤の構造に合致させる；そして
その合致した化学構造のリストを出力する。
【請求項１６】
合致する化学構造に関連づけられた一つまたはそれ以上の酵素を同定する段階をさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
酵素名、酵素分類番号、あるいはタンパク質データバンク番号を提出することによりデータベースを検索する段階をさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項１８】
構造相似検索または下位構造検索によって、提出された化学構造が酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造対して合致させられる、請求項１５の方法。
【請求項１９】
当該リストが提出された化学構造に合致する酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造のそれぞれに対して、少なくとも一つのデータ変数表を含む、請求項１５の方法。
【請求項２０】
分子構造、構造的に似た基質と阻害剤の名前、構造の化学名、酵素名、既知の治療薬である酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造を同定するフィールド、その酵素基質または酵素阻害剤が結合する酵素の、タンパク質データバンク番号または酵素分類番号の形での識別標識、文献目録情報、分子の型、そして代謝経路を含むグループからデータが選ばれる、請求項１９の方法。
【請求項２１】
提出された化合物の化学構造が二次元化学構造、あるいは三次元化学構造である、請求項１５の方法。
【請求項２２】
酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造それぞれが二次元化学構造または三次元化学構造である、請求項１５の方法。
【請求項２３】
以下を含む化学化合物同定のシステム：
利用者からの情報を受理する電子記録媒体；
関連づけられた酵素基質と酵素阻害剤のリストを含み、電子記録媒体上にある電子データベース；および
電子記録媒体および電子データベースの中の情報を処理する操作を行う少なくとも一つの応用プログラム。
【請求項２４】
酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造それぞれが二次元化学構造または三次元化学構造である、請求項２３のシステム。
【請求項２５】
ハードディスクドライブ、フロッピーディスク、コンパクトディスク、書き込み可のコンパクトディスク、再書き込み可のコンパクトディスク、テープカートリッジ、および他の電子記録媒体から成るグループから電子記録媒体が選ばれる、請求項２３のシステム。
【請求項２６】
少なくとも一つの応用プログラムが化学構造ドローイングソフトウェアプログラムを少なくとも一つ含む、請求項２３のシステム。
【請求項２７】
以下の段階を含む、構造に基づく薬剤デザインの方法：
酵素基質と酵素阻害剤の構造の電子データベースを供給する；
データベースに提出された化学構造に合致する電子データベース中の酵素基質と酵素阻害剤の構造をファイルに出力する；
出力された合致した化学構造を酵素とそれぞれドッキングする；そして
同定された合致結果に基づいて治療薬のデザインをする。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年９月５日に提出された米国特許出願第６０／２３０，５５１号に優先することを請求するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は酵素基質と酵素阻害剤に関するものであり、とりわけ酵素基質および酵素阻害剤の二次元および三次元化学構造を（その系に）送りこまれた化学構造に合致させる系に関するものである。
【０００３】
背景
構造に基づいた薬剤デザインにはいくつかの戦略が存在する。二つのよく使われるアプローチとしては、特異的酵素または酵素の活性部位について薬剤をデザインすることと、基質と酵素の阻害剤の構造に基づいて薬剤をデザインすることである。特異的酵素の活性部位のための薬剤をデザインする方法を使うためには、活性部位の三次元構造を知る必要がある。しかし、酵素の三次元構造を決定するのは簡単な課題ではなく、不可能である場合が多い。４０〜５０ｋＤａ以上の大きな酵素の構造は、双極性相互作用が多いために多次元核磁気共鳴を使って決定することができない。加えて、多くの酵素は、疎水的であり、しかも／あるいは膜にしばられており、Ｘ線結晶学研究のための結晶化が容易にできない。膜からの酵素を抽出すると、水性溶解剤とエントロピー的に望ましくない相互作用がおこるためにしばしば酵素の凝集を引き起こす。それゆえ、膜にしばられた酵素と受容体の多くは構造が未知のままである。酵素の構造についての情報を演繹するために、円偏光二色法や、電子常磁性共鳴とスピンプローブを組み合わせて使用するなど、他の方法が考案されてきた。しかし、多くの場合、これらの方法では、酵素の活性部位の忠実な表現の開発に必要な分析が得られない。
【０００４】
近年コンピュータの速度が増したことにより、多くの科学者が、未知の酵素の構造を予測したり計算するのに計算化学に注目してきている。引力と反発力により、酵素の未変性折り畳みプロセスと結果的構造は大部分決定する。正確な解のない計算結果となるため、多くの計算アルゴリズムはこれらの力の全部を考慮に入れることがない。例えば、多くの計算方法の目的は、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ等式を解くことによって酵素の最低のエネルギーコンフォーメーションを発見することにある。しかし、一水素原子（１プロトンのみ）より大きいどんな系についても、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ等式を解くことは不可能である。さらに、理論的計算方法（たとえばアブイニシオａｂ ｉｎｉｔｉｏ法）によって決定される酵素の構造は、Ｘ線結晶法やそれに類する方法によって決定される構造より、典型的には信頼度が低い。
【０００５】
構造に基づく薬剤デザインのために酵素の構造を決定する際に克服すべき障壁がいくつかあるため、多くの科学者は、酵素の基質の構造に基づく派生混合物の合成に集中してきた。薬理学者および化学者はこれらの方法を使って様々な病気や病状に関わる酵素を標的とする、あるいは阻害する潜在的な薬剤候補を同定する。この方法を使っての薬剤デザインの限界の一つは、合成する化合物の官能基と型を決定することにある。一般的に酵素基質についての構造情報は、一つまたはそれ以上の酵素を標的にする薬剤をデザインするのに使われる。例えば、酵素Ａの基質は還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）かもしれない。それゆえ、酵素Ａに結合するような可能な薬剤はＮＡＤＨに似た構造を持っているはずであるが、酵素Ａの阻害を促進するに十分な構造的差異をもっているはずである。例えば化合物の阻害効力を増大するためにどの官能基を追加、除外すべきかを決定すること、そしてこれら官能基の添付の部位を決定することは、試行錯誤プロセスに留まる。上述したＮＡＤＨの例では、潜在的薬物療法を形成する化合物の派生に関して、数多くの可能性が存在する。潜在的薬物療法のすべてを網羅するには、ニコチンアミド成分とアデノシン成分におけるあらゆる潜在的位置における、アセチル、メトキシ、フェニルなどの官能基を含む派生体のあらゆる可能な組み合わせを合成しなければならない。多くの場合、酵素に基質あるいは薬剤が結合する結果をもたらすのは、一つまたは複数の官能基の間の相互作用（つまり静電気的、共有結合的、ファンデルワールス的）である。それゆえ、一つまたはそれ以上の官能基を慎重に配置することにより、非常に効果的な薬物療法を得ることができる一方で、官能基を誤配置すると、まったくもって無効な、そして／あるいは毒性のある薬物療法が得られることになるかもしれない。
【０００６】
薬物療法のデザインと薬物療法の標的の同定を促進するためには、関心化合物と似た構造を持っている酵素基質、酵素阻害剤あるいはそれらの構造部分といった化合物が、一つまたはそれ以上の酵素を標的にするためにデザインされた好ましい薬剤候補の合成の目的のために、高速に同定されるとしたら、それは利点となるであろう。基質または阻害剤に作用を受ける酵素あるいは酵素のファミリーは普通既知であるので、合成化合物に結合するか否かを確認するためのスクリーニングを、生体内の酵素のすべてについて行う必要はない。それゆえ、結合しそうにない酵素を排除することによって化合物をスクリーニングするために必要とされる時間を減らすことは可能である。
【０００７】
本発明の目的は、提出された化学構造を酵素基質と酵素阻害剤の構造に関連づけるデータベースを供給することにある。少なくともいくつかの好ましい態様の特記的目的は、例えば酵素分類番号のような方式で関連づけられた酵素基質と酵素阻害剤の構造のデータベースを供給することである。発明における、そして発明のいくつかの好ましい態様におけるさらなる目的と様相は、次の開示および詳述によって明らかとなる。
【０００８】
要旨
本発明は、電子データベースを含むシステムを持ちいて、酵素基質、酵素阻害剤、および関心化合物の化学構造の間の新しい関連を提供する。好ましくは、システムは利用者の情報入力を受けとる記録可能な電子媒体、電子データベース、そして少なくとも一つの応用プログラムを含む。記録媒体は情報を受理でき、情報を保管（一時的に、あるいは永続的に）でき、データベースへのアクセスが可能な媒体ならば何でも良い。好ましくは、記録媒体は、情報を保管し情報へのアクセスを可能にするようにデザインされたＳＤＲＡＭやその類のメモリーユニット、フロッピーディスク、ハードディスクドライブ、コンパクトディスク、書き込み可能コンパクトディスク、再書き込み可能コンパクトディスク、もしくは他の似た電子装置や磁気媒体である。電子データベースは下に詳述するいくつかの異なった検索方法論を用いて検索可能である。好ましくは、電子データベースには、関連づけられた酵素基質または酵素基質の構造、そして酵素阻害剤または酵素阻害剤構造のリストが含まれる。応用プログラムは、利用者からの情報入力を処理する手段として機能し、データベースへの、あるいはデータベースからの出力情報（例えば化学構造）に対して操作を加える。これら化学構造には、データベースの中の、構造の似た化合物を同定するためにデータベースに提出される化合物を含むかもしれず、またはデータベースに加えられつつある酵素基質と酵素阻害剤の化学構造をさらに含むかもしれない。加えて、応用プログラムには、データベース利用者または操作者によって関連が認められるどんな情報をも含む一つまたはそれ以上の変数表を表示する機能がある。この情報には、酵素を記述する情報、酵素に構造が存在する場合は酵素のタンパク質データバンク番号、ＣＡＳ番号、および構造に基づく薬剤デザインに役立つ他のあらゆる変数が含まれているかもしれない。
【０００９】
第一の様相において、酵素基質および酵素阻害剤の構造、および同等物を想像する方法を含む電子データベースが供給される。そのデータベースは、酵素基質および酵素阻害剤の構造を含む一つまたはそれ以上のファイルを含む。そのファイルは酵素基質および酵素阻害剤の構造のそれぞれについての情報を含むかもれない。酵素基質そして酵素阻害剤は、それらがあらゆる数の配置で結合する酵素に関連づけられるかもしれない。好ましくは、酵素基質と酵素阻害剤は、酵素名あるいは酵素分類（Ｅ．Ｃ．）番号を使って、結合する酵素に関連づけられる。Ｅ．Ｃ．番号は、酵素または酵素ファミリーに割り当てられる番号である。この番号は定数であるため、基質と阻害剤をそれらが結合する酵素に関連づける土台となる。実例では、データベースは、酵素名および相当するＥ．Ｃ．番号を酵素基質と酵素阻害剤の構造を最終的には含むことになるファイルへと提出することによってつくられる。酵素に結合する酵素基質と酵素阻害剤の構造は、続いて、そのファイルに提出され、酵素名またはＥ．Ｃ．番号に関連づけられる。それゆえ、データベースの検索を行うと、提出された化学構造に合致する酵素基質が返ってくるだけでなく、酵素名および／あるいはＥ．Ｃ．番号といった情報も返ってくるかもしれない。酵素の一次、二次、三次、あるいは四次構造もまた、既知であれば、返ってくるようにすることもできる。加えて、酵素名またはＥ．Ｃ．番号に関連づけられる他のどの基質および阻害剤も返ってくるかもしれない。それゆえ、一つの化学構造を提出すると、酵素または酵素ファミリーに結合する多数の潜在的薬剤候補が返ってくる結果になるかもしれない。
【００１０】
第二の様相において、酵素基質と酵素阻害剤の構造は、いくつかの自由に入手可能なソースから輸入することができる。酵素基質と酵素阻害剤の構造はまた、作成し、続いて、ＭＤＬ， Ｉｎｃ．社（サン・レアンドロ、カリフォルニア）から入手可能なＩＳＩＳ／ＤｒａｗＴＭやＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ， Ｉｎｃ． 社（ケンブリッジ、マサチューセッツ）から入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗＴＭなど、どんな市販のドローイングソフトウェアを使ってもデータベースに提出することができる。ファイルに含まれる酵素についての情報には、典型的には、構造に基づく薬剤デザインの助けとするのに有益な数多くの変数が含まれる。例えば、この情報には、化学名、代謝経路、基質または阻害剤が結合する酵素、基質または酵素が結合する酵素の酵素分類番号、およびデータベース操作者に必要と認定される他のあらゆる情報が含まれるかもしれないが、これらに限定されるものではない。情報には、選択的には、基質または阻害剤が結合する酵素のタンパク質データバンク番号を含むかもしれない。したがって、利用者は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ社（サンディエゴ、カリフォルニア）から入手可能なＩｎｓｉｇｈｔ ＩＩＴＭやＴｒｉｐｏｓ社（セントルイス、ミズーリ）から入手可能なＳＹＢＹＬＴＭやそれに類するどんな市販の分子モデリングソフトウェアを使っても、酵素に提出された化学構造をドッキングする目的で、タンパク質データバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／）から酵素構造を引き出すことができる。
【００１１】
さらなる様相において、酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造を含むデータベースは、データベースに含まれる酵素基質と酵素阻害剤の構造と似た化学構造を同定するのに使うことができる。提出された化学構造に似た酵素基質と酵素阻害剤の構造を得るためにデータベースに提出する化学構造は、二次元でも三次元でも良い。提出した構造とそっくりそのまま合致するデータベースの化学構造が返ってくるかもしれない。この種の検索は、本明細書においては相似検索と呼び、下に詳述する。データベースの化合物が提出された化学構造と合致するその程度を決定するために、その化学構造の提出に先立って相似の度合を指定することができる。例えば、提出された化学構造に９５％以上の相似性を持つ化合物のみを合致結果として返すように指定することができる。この場合は必ず、合致結果は提出した化合物と非常に構造的に近いものとなる。提出した化学構造に合致する化合物の範囲を広げたい場合は、例えば提出した化学構造と４０〜６０％合致する化合物を指定する。よって、後者の例では、より多くの化合物が合致結果として返ってくることになろうが、返された化合物のうちのいくつかは薬学治療の良い候補とはならないかもしれない。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、本明細書に記載の態様において、相似検索をデザインし執り行なうことができるであろう。
【００１２】
他の様相において、合致または当たりだと見なされるために、データベースの基質または阻害剤の構造全体が、提出された化学構造と合致する必要がない。データベースを利用する一つの様相においては、酵素基質と酵素阻害剤の部分的構造が合致結果として返されることができる。酵素基質と酵素阻害剤の部分的構造が合致する場合に得られる検索は本明細書においては下位構造検索と呼び、下に詳述する。下位構造検索の特色は、提出された化学構造を、酵素基質と酵素阻害剤の構造に含まれる官能基に対して合致させることができるところにある。したがって、鍵となる官能基、およびこれら鍵となる官能基を持つ化合物を結合する酵素を、このシステムを用いて高速に同定することができる。化学構造の酵素への結合を促進するのは普通、官能基であるため、当システムのこの特色は特に有利である。
【００１３】
さらなる様相において、データベースは、新たに発見された酵素に結合するかもしれない潜在的化学構造を同定するのに使うことができる。入手可能になりつつあるゲノム情報の量が爆発的に増えている現在、何千もの新しい酵素が同定されることが期待されている。本明細書で開示されている検索可能なデータベースはこれら新酵素に対しても潜在的治療薬または阻害剤を同定するのに利用できる。例えば、新しく発見された酵素の一つまたはそれ以上の特性は、データベースに提出することができる。好ましくは、これらの特性には、新しく発見された酵素の構造、新しく発見された酵素が触媒する反応、あるいは新しく発見された酵素が関わる代謝経路といったものが含まれるがこれらに限定されない。前述した特性は、核磁気共鳴法、光分散法、円偏光二色法といった分光技術、Ｘ線結晶法などの結晶技術、分子モデリングなどの計算技術、あるいはタンパク質の構造と機能を解きあかすために一般に用いられるその他の技法など、当分野に熟練した者にとって既知の方法を使って解明することができる。データベースは、新しく発見された酵素と似た特性を持つ酵素を検索することができる。データベースに含まれるいかなる似た酵素に結合する基質および阻害剤も、合致結果として返されるかもしれない。基質および阻害剤に合致する構造は、新しく発見された酵素を標的にする治療薬をデザインして合成するのに利用できるかもしれない。
【００１４】
データベースを下位構造および／または分子の相似性をもとに検索することができることにより、異なった代謝経路の枝の中の酵素基質や酵素阻害剤の間の新しいつながりを見いだすことができる。このデータベースのなかの二次元構造は、それぞれの構造の三次元配座異性体を生成するための出発点として利用され、創薬の強力なツールとなる。三次元構造の生成は、分子モデリング、計算化学やその類をはじめとする分野に熟練した者に既知のどんな方法でも執り行うことができる。本明細書で開示されるテクノロジーの、そしてそのようなテクノロジーの好ましい態様における、これらの、そしてその他の目的は、いくつかの好ましい態様の以下の開示および詳述によって理解されるだろう。
【００１５】
本発明における、前述の、そしてその他の特色と利点は、下に詳述するいくつかの好ましい態様に、付随する図を組み合わせることによってより完全に理解されるだろう。
【００１６】
いくつかの好ましい態様の詳細な記述
上記から認識できるように、本明細書で開示される新しいデータベースとシステムは、無数の異なった形で形成されうる。酵素基質と酵素阻害剤の構造、酵素基質と酵素阻害剤の構造の関連づけの性質、文献目録情報、およびその類したものを含むデータベースが正確にどういう形となるかは、意図された特定の応用と用途に大きく左右される。いくつかの好ましい態様をより詳細に記述する本節においては、便宜上、一つまたはそれ以上の酵素あるいはタンパク質に結合または潜在的に阻害するかもしれない潜在的薬剤候補を同定するのに使うのに適した型のデータベースとデータベースを含むシステムについて述べる。しかし、当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、これら及びその他の型の応用に適した、本発明の原理に沿ったデータベースの作成のための適切な形とデザインを選ぶことができるであろう。
【００１７】
いくつかの好ましい態様において、データベースを検索するために提出される化学構造に化学的に似た構造を同定するために、酵素基質と酵素阻害剤を検索するシステムが供給される。システム（１）は、電子記録媒体（２）、酵素基質と酵素阻害剤の構造を含む電子データベース（４）、および化学構造を入出力するための応用プログラム（５）を含む（図１参照）。電子記録媒体（２）は、ＤＩＭＭ、ＳＩＭＭ、コンピュータ・プロセッサ、コンピュータ・システムといった記憶ユニット、あるいは電子情報を保持し、その電子情報にアクセス可能な他のいかなるメモリー装置でもありうる。電子記録媒体（２）は、コンパクト・ディスク、書き込み可能コンパクトディスク、再書き込み可能コンパクトディスク、ハードディスクドライブ、フロッピーディスク、テープカートリッジ、あるいはその他の、アクセス可で読み込み可、そして／または書き込み可な磁気媒体などを含むがそれらに限定されないいかなるデータ保管装置でもありうる。酵素基質と酵素阻害剤の構造を含むデータベース（４）は、市販のものであれ書かれたものであれ、いかなるデータベースでもかまわないが、いくつかの態様においては、下記するように、好ましくはＩＳＩＳ／ＢａｓｅＴＭを使って作成されたデータベースである。応用プログラム（５）は、化学構造のようなデータを入出力するどのような手段でもかまわないが、いくつかの態様においては、好ましくは、本明細書に記述されているような市販のデータベースまたは化学ドローイングプログラムである。
【００１８】
いくつかの好ましい態様において、図２において、提出された化学構造に構造的に似ている酵素基質と酵素阻害剤の構造を同定するために、システムを利用するプロセスが概観されている。提出された化学構造（１０）は、本明細書におけるいくつかの例において、関心化合物と呼ばれる。化学構造（１０）は、データベースに提出できる。データベース（４）は、提出された化学構造（１０）に合致する酵素基質と酵素阻害剤の構造に対して検索を執り行うことができる。データベース（４）を利用して、関心化合物を、データベースに含まれる酵素基質と酵素阻害剤の構造の構造または一部に対して比較や合致検索を執り行うことができる。合致結果または当たり（１３）は、選択的に、既定の順序でリスト化することができる。本明細書で言うところの当たりとは、関心化合物にある形で（例えば、構造的に）合致するような、データベースに含まれる酵素基質と酵素阻害剤のいかなる構造あるいはその部分をも指す。選択的に、合致結果は既定の順番で返させることができる。この既定の順番は、いかなる順序でもありうるが、好ましくは、データベース中の化学構造が提出された化学構造に合致する、その相似の度合にしたがってリストされる。例えば、そのような場合、関心化合物とまったく同じ化学構造を持ったデータベース中の化学構造が最初に返ってくる。関心化合物と少しだけ、例えば一つの官能基だけ異なる化学構造は、提出された化学構造に完全に合致する化合物より下にリストされる。関心化合物と、相似化合物との全体的な合致を調べる型の検索、本明細書のいくつかの例においては相似検索と呼ばれる。提出された化学構造の部分のみを含む構造も当たりとして返させるようにすることもできる。この種の検索は下記のいくつかの例においては下位構造検索と呼ばれる。相似検索からの当たりと下位構造検索からの当たりは別のリストにするのことは、必須ではないが、より好ましい。例えば、第一のリスト（１５）は、相似検索によって合致した酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造のために作成されるかもしれない（図３参照）。第二のリスト（１６）は、下位構造検索によって合致した酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造のために作成されるかもしれない（図３参照）。例えば、化合物Ｓアデノシル−メチオニンが、Ｓアデノシル−Ｌホモシステイン（ＳＡＨ）といったデータベースの化合物と比較される場合、両者が一つのメチル基分だけ異なる以外はほとんど完璧に合致することが分かるだろう、そして、ＳＡＨの合致結果は相似検索リスト（１５）に置かれるだろう。しかし、Ｌメチオニンだけがデータベースに提出されてＳＡＨと比較された場合は、ＳＡＨ分子の一部分のみが合致し、ＳＡＨの合致結果は下位構造検索リスト（１６）に置かれるだろう。相似検索と下位構造検索は、本明細書では別個の独立した検索として記述されているが、両者はシステムによって同時に執行することができ、合致結果は一つのリストまたは複数のリストに出力することができる。
【００１９】
いくつかの好ましい態様において、データの一つまたはそれ以上の変数表（１４）は、それぞれの合致結果について返すことができる（図２参照）。変数表のデータは、似た酵素基質と酵素阻害剤の構造の名前、化学名、既知の治療薬である基質と阻害剤の構造のフィールド、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）番号、酵素分類（Ｅ．Ｃ．）番号、あるいはそれに類する形での化合物が結合する酵素の化合物の識別標識、文献目録情報、分子の型、そして化合物を包囲する代謝経路など、これらに限らずどんな情報を含んでもよい。Ｅ．Ｃ．番号は、酵素が触媒する反応の型を示す、酵素に割り当てられる番号である。酵素の異なったファミリーとそれらが触媒する反応は表１に示されている。
【００２０】
【表１】
2004523023.tif 000003
それぞれのＥ．Ｃ．番号ファミリーの中には多数の酵素が存在する。例えば、ヘキソキナーゼのＥ．Ｃ．番号はＥ．Ｃ． ２．７．１．１であり、それが転移基（Ｅ．Ｃ． ２ファミリー）に属しており、より特異的には、リン酸基を転移する。それゆえ、酵素基質あるいは阻害剤をそれらが結合する酵素に従って分類すること（つまり、基質に一つまたはそれ以上のＥ．Ｃ．番号を割り当てること）ができる。関心化合物の構造み合致する当該基質または阻害剤にＥ．Ｃ．番号を返すことにより、機能や局在性（つまり、生体のどこで発見できるか）を得ることができる。当該ファミリーに属する酵素は、関心化合物の潜在的標的としてスクリーニングできる。
【００２１】
いくつかの好ましい態様において、酵素基質と酵素阻害剤の構造の電子データベースが供給される。そのデータベースには、酵素基質と酵素阻害剤の構造を含む少なくとも一つのファイルが含まれる。好ましくは、データベースには、酵素基質と酵素阻害剤の二次元および／または三次元化学構造が含まれる。ファイルにはまた、酵素基質と酵素阻害剤の構造それぞれについての情報も含まれる。この情報には、酵素基質または酵素阻害剤が結合する酵素の分子構造、化学名、エントリー名、ＣＡＳ番号、分子型、代謝経路、Ｅ．Ｃ．番号またはＰＤＢ番号、 ＫＭ， Ｖｍａｘ， ＫＩ， ＫＳ， あるいはｋｃａｔといった動力変数どれでも、阻害の型、そして関係するいかなる実験条件などが含まれるがそれらに限定されない。当分野に熟練した者ならば、データベースが多くの形をとることができることを認識するであろう。好ましくは、酵素基質と酵素阻害剤は、それらが結合する酵素に関連づけられる。より好ましくは、酵素基質と酵素阻害剤は、酵素名またはＥ．Ｃ．番号を使って、それらが結合する酵素に関連づけられる。Ｅ．Ｃ．番号は定数であるので、基質と阻害剤をそれらが結合する酵素に関連づける土台が得られる。単一の酵素が単一の阻害剤と単一の基質を持っている状態を示す例証的例においては、データベースは、基質を酵素に関連づけ、阻害剤を酵素に関連づけることによって構築することができる。それゆえ、化学構造が検索目的でデータベースに提出されて、基質がその提出された化学構造に合致する場合、その基質が合致結果として返ってくる。しかし、その基質はその阻害剤に関連づけられているので、基質が結合する酵素を通して、当該阻害剤の構造もまた合致結果として返ってくる。この種のデータベース組織により、提出された化学構造に対してデータベース検索が執行された時、数多くの化合物を引き出すことができる。よって、酵素を標的にしたり、または阻害する効果的治療薬をデザインできる確率は高まることになる。
【００２２】
いくつかの好ましい態様において、データベースは酵素名や対応するＥ．Ｃ．番号のファイルへの提出によって形成される。続いて、その酵素に結合する酵素基質と酵素阻害剤の構造をファイルに提出、その酵素名またはＥ．Ｃ．番号に関連づけることができる。それゆえ、データベースの検索を執り行うと、提出された化学構造に合致する酵素基質が返ってくるだけでなく、酵素名および／またはＥ．Ｃ．番号も返ってくるかもしれない。加えて、その酵素名あるいはＥ．Ｃ．番号に関連づけられるその他のどんな基質や阻害剤もまた返ってくるかもしれない。それゆえ、上述したように、一つの化学構造を提出すると、酵素または酵素ファミリーに結合する潜在的薬剤候補がいくつか返ってくる結果になるかもしれない。
【００２３】
データベースは、ＯｒａｃｌｅＴＭ、ＡｃｃｅｓｓＴＭ、ＰａｒａｄｏｘＴＭやそれの類などを含む（がそれらに限らない）市販のデータベースソフトウェアを使って作成することができる。あるいは、データベースは、Ｃ＋＋、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ、Ｊａｖａや類似したプログラミング言語を使って作成することもできる。いくつかの好ましい態様において、データベースは、ＭＤＬ， Ｉｎｃ．社（サン・レアンドロ、カリフォルニア）から入手可能なＩＳＩＳ／ＤｒａｗＴＭを使って作成する。データベースには、典型的には、データベースの中の分子を同定する情報を供給する目的で作られる一つまたはそれ以上のフィールドが含まれる。これらフィールド表は次の三つの窓に並べることができる：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（５０）、ＥＣｓ（５１）、そしてＢｉｂｌｉｏｓ（５２）。多くの可能な形の一つにおいては、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ窓（５０）には以下のフィールド変数が含まれる：分子構造を表わすＳｔｒｕｃｔｕｒｅ（５３）、分子（基質または阻害剤）の型を表わすＳｏｒｌ（５４）、化学名を表わすＡｄｄ（５５）、エントリー名を表わすＥＮＴ（５６）、ＣＡＳ番号を表わすＣＡＳ（５７）、および代謝経路を表わすＰａｔｈｗａｙ（５８）（図４参照）。ＥＣｓ窓（５１）には以下のフィールド変数が含まれる：Ａｄｄ（５５）、ＥＮＴ（５６）、Ｐａｔｈｗａｙ（５８）、および酵素分類番号を表わすＥＣＮｕｍ（５９）（図５参照）。Ｂｉｂｌｉｏｓ窓（５２）は、データベースの分子それぞれについての文献目録情報を追加する目的でデザインされている（図６参照）。基質または阻害剤が結合する酵素に対応するタンパク質データバンク番号など（それに限らないが）のオプションのフィールドはＳｔｒｕｃｔｕｒｅ窓（５１）、ＥＣｓ窓（５２）、あるいはＢｉｂｌｉｏｓ窓（５３）に追加することができる。
【００２４】
いくつかの好ましい態様において、上記の窓を作成した後、酵素基質と酵素阻害剤の構造といった化合物を輸入して登録することができる。構造は、検索可能ないかなるファイルにも保管しておくことができる。いくつかの態様において、分子は構造データファイル（ｓｄｆ）と呼ばれるファイルに保管することができる。ｓｄｆファイルには、上述したフィールド変数全部が含まれ、選択的に、酵素についての他の情報が含まれる。例証的例として、図７では、分子酸素についてのｓｄｆファイルの内容が示されている。ファイルの内容には、分子の二次元デカルト座標、分子名、エントリー名、分子の型、および酸素が関わる代謝経路が含まれている。その分子がいったんデータベースに入力されると、ｓｄｆファイルの情報が抽出され、関連するフィールド変数の中に表示される（図８参照）。その分子は、図８に示されるように、二次元化学構造の形をとるかもしれないし、あるいは、選択的に、三次元化学構造の形をとるかもしれない（図なし）。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、当明細書に記述するデータベースへに輸入するための適切なファイルを選ぶことができるだろう。
【００２５】
いくつかの好ましい態様において、データベースに輸入されるか含まれている酵素基質と酵素阻害剤の構造はＥ．Ｃ．番号によって関連づけられる。例えば、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）（Ｅ．Ｃ． １．１．１．１）は、例えばエタノールを初めとする多様な一次および二次アルコールに作用することができる。ＡＤＨの阻害剤としては、重金属や４メチルピラゾールなどがある。基質エタノールに対するデータベースエントリーを構築する多くの可能な形の一つが図９に示されている。阻害剤（９２）と基質（９０）は、アルコール脱水素酵素（９１）のＥ．Ｃ．番号によって関連づけられている。それゆえ、エタノール（９０）が提出された化学構造の合致結果として返ってくる場合、アルコール脱水素酵素と阻害剤の４メチルピラゾールも返ってくるかもしれない。加えて、同じファミリーの中の諸酵素およびそれらに対応する基質と阻害剤も関連づけることができるので、潜在的治療薬としての化合物のより広い選択肢が得られるようになる。
【００２６】
いくつかの好ましい態様において、電子データベースを使って提出された化学構造に合致する酵素基質と酵素阻害剤の構造を検索することができる。数多くのデータベースの利用法が可能であり、データベースのいくつかの使用例を下に述べるが、それに限定されることはない。データベースは、当分野に熟練した者にとって既知のいかなる方法を使っても検索することができるが、好ましくは、データベースは、相似検索か下位構造検索によって検索される。当分野に熟練した者ならば、このデータベースは、酵素名、酵素分類番号、ＰＤＢ番号、あるいは酵素基質と酵素阻害剤の構造を含むファイルまたは構造データファイルに含まれる他のいかなるデータを用いても検索できるであろう。相似検索を執り行う場合のデータベース利用の例証的例は図１０に示されている。化学構造（１３０）は、酵素基質と酵素阻害剤の構造のデータベースに提出することができる。データベースは酵素基質と酵素阻害剤の構造のリストの諸構造を検索し、提出された化合物（１３０）に似た構造をもつあらゆる化合物を返してくる。この例では、データベースは、提出された関心化合物（１３０）に構造的に非常に似た二つの化合物、コハク酸塩（１３１）とフマル酸塩（１３３）を返してきた。加えて、データベースは、コハク酸塩とフマル酸塩が結合する一つまたはそれ以上の酵素（この場合は、クエン酸回路の酵素であるコハク酸脱水素酵素（ＳＤＨ）（１３２））を供給することができる。Ｅ．Ｃ．番号（この例では１．３．９９．１）も、データベースによって返されるかもしれない。返されたＥ．Ｃ．番号に基づけば、化合物（１３０）は、オキシドレダクターゼ（表１、Ｅ．Ｃ．ファミリー１を参照）として知られる酵素のファミリーに結合する可能性がもっとも高い。それゆえ、この化合物を、潜在的標的酵素を同定するために、異なったオキシドレダクターゼに対してスクリニーングすることができるかもしれない。酵素とＥ．Ｃ．番号を供給するだけでなく、データベースは酵素に結合する阻害剤のリストをも供給する。この例では、データベースは、ＳＤＨ（１３２）の阻害剤であるマロン酸塩をを返している。マロン酸塩の存在下における阻害定数や阻害様式などを含むがそれらに限定されるわけではない阻害剤情報に基づくと、選択されたオキシドレダクターゼに対してスクリーニングする目的で、マロン酸塩の構造に基づいて、さらなる化合物をデザインすることが望まれるかもしれない。
【００２７】
いくつかの好ましい態様において、下位構造検索を執り行う場合のデータベース利用の例証的例が図１１に示されている。アミノ酸Ｌメチオニン（１４０）が関心化合物として使われている。データベースへの提出の後、いくつかの化合物の部分的構造（図１１で丸で囲まれた部分）が提出された化合物（１４０）に合致する。これら化合物には、Ｓアデノシル−Ｌメチオニン（ＳＡＭ）（１４１）、Ｓアデノシル−Ｌホモシステイン（ＳＡＨ）（１４２）、そしてＬホモシステイン（ＨＣｙｓ）（１４３）が含まれる。データベースはまた、これら化合物の一つまたはそれ以上に結合する一つまたはそれ以上の酵素の名前とそれらのＥ．Ｃ．番号を返すかもしれない。例えば、図１２に示されているように、データベースは、Ｓアデノシル−Ｌメチオニン加水分解酵素（１４５）（Ｅ．Ｃ． ３．３．１．２）のような加水分解酵素ＳＡＭや、Ｓアデノシル−Ｌメチオニン脱炭酸酵素（１４６）（Ｅ．Ｃ． ４．１．１．５０）のようなリアーゼや、Ｓアデノシル−Ｌメチオニンシクロトランスフェラーゼ（１４７）（Ｅ．Ｃ． ２．５．１．４）のようなトランスフェラーゼを含む、ＳＡＭを結合するいくつかの酵素を返す。それゆえ、返されたＥ．Ｃ．番号に基づけば、酵素標的を探究するための官能基としてＬメチオニンを含む化合物を使用して、加水分解酵素（Ｅ．Ｃ．番号 ３．ｘ．ｘ．ｘ）、リアーゼ（Ｅ．Ｃ．番号 ３．ｘ．ｘ．ｘ）、および／またはトランスフェラーゼ（Ｅ．Ｃ．番号 ２．ｘ．ｘ．ｘ）をスクリーニングできる。データベースは酵素名を返すだけでなく、それら酵素の阻害剤（図はないが、この例では例えば１アミノシクロペンタンカルボン酸）を返すことができ、それゆえこれら酵素を標的にする他の潜在的治療薬の合成が可能になるかもしれない。選択的に、酵素と薬剤候補の結合相互作用をモデリングするための雛型として、返された酵素のタンパク質構造を使いたいこともあるかもしれない。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、一つまたはそれ以上の酵素または酵素ファミリーに結合する潜在的化学構造を同定するために本明細書に記述されるデータベースを使うことができるだろう。
【００２８】
いくつかの好ましい態様において、データベースを検索する典型的な必要前提条件は、関心化合物の二次元構造が存在することである。例えばＣｈｅｍＤｒａｗＴＭ、ＡＣＤ Ｌａｂｓ ＣｈｅｍｓｋｅｔｃｈＴＭ、ＩＳＩＳ／ＤｒａｗＴＭのような、二次元構造を作成するプログラムがいくつか存在する。図１３では、Ｌメチオニンの化学構造の二次元表示が示されている。二次元構造は、データベース中の酵素基質と酵素阻害剤の構造に対する潜在的合致結果を見つけるために、データベースに提出することができる。Ｌメチオニン構造の全てまたは一部を含むあらゆる分子が合致結果として返されるかもしれない。この例では、１６を超える当たりがデータベースから返ってきた。そのうちの一つ、Ｓアデノシル−Ｌホモシステイン（ＳＡＨ）が図１４に示されている。しかしながら、ＳＡＨの丸で囲まれた部分のみがＬメチオニンと合致している。それゆえ、この種の検索は下位構造検索と考えられるであろう。さらに、他の基質やこれら基質が結合する酵素もまた返されるかもしれない。この検索の結果は、一つまたはそれ以上の酵素を標的にするＬメチオニンに基づいた治療薬のデザインに使うことができよう。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、一つまたはそれ以上の酵素または酵素ファミリーに結合する化学構造を同定するために下位構造検索を執り行うことができるであろう。
【００２９】
いくつかの好ましい態様において、上述したように、データベースを含んだシステムは、提出された化学構造を、その提出された化学構造に似た構造を持つ酵素基質と酵素阻害剤の構造に合致させることができる。しかし、このシステムは他の数多くの応用例において利用することができる。例えば、同じファミリーに属する酵素は、似た触媒機序と活性部位幾何学を持つ可能性が高い。それゆえ、関連する酵素に結合する一つまたはそれ以上の酵素阻害剤あるいは酵素基質は、高親和性を持って標的酵素にも結合するかもしれない。多くの場合、最初の酵素に対する酵素阻害剤あるいは酵素基質は、二番目の酵素と同じ生物学的区画（例えばミトコンドリア、ゴルジ体など）には存在せず、結合が不可能である。好ましい態様において、データベースの検索によって、酵素基質と酵素阻害剤の酵素への関連づけを使って複数の合致結果が返ってくることもあるかもしれない。図１５において、酵素基質と酵素阻害剤の構造のデータベースの検索のようすが示されている。構造（１５０）がデータベース検索のために提出され、合致結果として、合致した最初の化合物（１５１）および合致した二番目の化合物（１５２）が返されている。第一合致（１５１）は酵素Ｅ．Ｃ． ｘ．ｘ．ｘ．ｘ（１５３）と結合する。阻害剤Ａ（１５５）および阻害剤（１５６）もまた酵素Ｅ．Ｃ． ｘ．ｘ．ｘ．ｘ（１５３）に結合する（図１５参照）。第二合致（１５２）は酵素Ｅ．Ｃ． ｙ．ｙ．ｙ．ｙに結合し、この酵素は基質Ｃ（１５７）および阻害剤Ｄ（１５８）を持っている。それゆえ、６つの可能な化合物（第一合致（１５１）、第二合致（１５２）、阻害剤Ａ（１５５）、阻害剤Ｂ（１５６）、基質Ｃ（１５７）および阻害剤Ｄ（１５８））がデータベースの一回の検索で得られたことになる。当分野に熟練した者ならば、数多くのその他の形、結果が可能であることを認識するだろう。例えば、得られた６つの合致化合物は、Ｅ．Ｃ． ｘ．ｘ．ｘ．ｘとＥ．Ｃ． ｙ．ｙ．ｙ．ｙ以外の酵素にも結合するかもしれない。阻害剤Ａ（１５５）が酵素Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．ｚ（１６０）にも結合すると仮定すると（図１６参照）、治療薬をデザインするのに使うデータベースから他の阻害剤と基質の構造を得るかもしれない。図１６においては、酵素Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．ｚ（１６０）に結合する三つの化合物、阻害剤Ｅ（１６１）、基質Ｆ（１６２）および基質Ｇ（１６３）が示されている。それゆえ、この一回の検索によって、全部で９つの化学構造と３つの酵素ファミリーが返されたことになる。得られた情報は、一つまたはそれ以上の酵素を標的にする治療法をデザインするのに使うことができる。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、一つまたはそれ以上の酵素あるいは酵素ファミリーを阻害する適切な薬物治療を選択してデザインすることができるだろう。
【００３０】
いくつかの好ましい態様において、データベースは、一つのＥ．Ｃ．ファミリーの中の酵素の関係性を利用することによって、潜在的な薬剤候補を同定するのに使うことができる。なぜなら、同じファミリーの酵素が似た触媒機序や似た活性部位幾何学を持っている可能性は高いからである。酵素を標的にするか阻害する可能性の高い潜在的治療薬の数が大きいことは利点であるので、同じファミリーの中の異なる酵素を関連付けるによって、酵素標的に結合するかもしれない化学構造をもっと得られるだろう。化学構造が検索のためにデータベースに提出されると、一つの合致（合致α）は、上に詳しく例示したように、一つの酵素（酵素α）に関連づけられるかもしれない。加えて、合致結果に関連づけられたその酵素（酵素α）は、同じファミリーの中の他の酵素ら（酵素β）にも関連づけられるかもしれない。酵素βは、それに関連づけられる自身の基質および阻害剤を持っているかもしれないので、また、酵素βは酵素αにも関連づけられているので、酵素βの阻害剤と基質は合致αとともに返されるかもしれない。この特色をさらに明確にするような例証的例が図１７に示されている。阻害剤Ａ（１５５）は、提出された化学構造への合致結果として返される。この例においては、阻害剤Ａ（１５５）は酵素Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．ｚ（１６０）に関連づけられている。酵素ファミリーＥ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．ｚを含む数多くの酵素が存在するだろう。これら酵素のうちの三つ、Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．１（１７０）、Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．２（１７１）、およびＥ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．３（１７２）が図１７に示されている。Ｅ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．ｚに関連づけられるこの三つの酵素のそれぞれは、一つまたはそれ以上の酵素阻害剤あるいは酵素基質と関連づけられているかもしれない。阻害剤Ｈ（１７３）と阻害剤Ｉ（１７４）はＥ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．１に結合する。阻害剤Ｉ（１７４）はＥ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．２に結合し、阻害剤Ｊ（１７５）はＥ．Ｃ． ｚ．ｚ．ｚ．３に結合する。したがって、阻害剤Ａ（１５５）が合致結果として返されたデータベース検索によって、阻害剤Ｈ（１７３）、阻害剤Ｉ（１７４）、阻害剤Ｊ（１７５）もまた合致結果として返ってくるかもしれない。
【００３１】
他の好ましい態様において、本明細書で開示されている電子データベースは、新しく発見された酵素の潜在的治療薬または阻害剤を同定するのに使うことができる。例証的例は下に記述されており、図１８に示してある。新しく同定された酵素（１８０）の諸特性は、当分野に熟練した者に既知の方法を使えば決定することができる。これら特性には、核磁気共鳴法、Ｘ線結晶学、分子モデリングなどの方法で解明される二次、三次構造、一次配列、酵素が触媒するあらゆる反応、あるいは、タンパク質が所有されるその他の特徴が含まれる。いったんこれら特性のうち一つまたはそれ以上が知られれば、その酵素は、同じ構造を持っていたり、同じ反応を触媒したり、同じ代謝経路に局在化されたり、あるいは他の酵素特性を共有するような酵素との合致検索のために、データベースに提出することができる。例えば、新しく発見された酵素（１８０）はデータベースに提出することができる（図１８参照）。データベースを検索した結果、似た構造を持つ酵素（１８１）、似た反応を触媒する酵素（１８２）、および同じ代謝経路に局在化される酵素（１８３）が返される。阻害剤Ｈ（１８４）およびＫ（１８５）は提出された酵素（１８０）と似た構造を持つ酵素（１８１）に結合する。基質Ｍ（１８６）および阻害剤Ｎ（１８７）は提出された酵素（１８０）と似た反応を触媒する酵素（１８２）に結合する。阻害剤Ｏ（１８８）およびＰ（１８９）は、提出された酵素（１８０）と同じ代謝経路に局在化される酵素（１８３）に結合する。したがって、システムとデータベースは、新しく発見され提出された酵素（１８０）に結合する潜在的化合物を高速に発見したことになり、試験のための最初の諸化合物が得られる。いくつかの態様において、データベースは既知の治療薬に結合する既知の治療薬と酵素を同定するのに使われるかもしれない。例えば、アスピリンの構造をデータベースに提出してアスピリンやアスピリンに似た構造に結合する酵素を同定することができる。次にアスピリンの変種を合成し、一つまたはそれ以上の酵素に結合する好ましい変種を、当分野に熟練した者に既知のいかなる技術をも利用して選択することができるだろう。好ましくは、それら変種は、ＡＣＴＴを使って選択される。ＡＣＴＴは「Ｔｈｅｒｍｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ（熱化学センサーとその使用）」と題された米国特許出願第０９／４５３，１２２号に詳述されており、その全開示内容はあらゆる目的においてこれにより参照として組み入れられる。既知の治療薬の変種はより対費用効果が高いかもしれず、より密接に結合するかもしれず、あるいはその変種を治療法として有用にするその他の利点を持つかもしれない。当分野に熟練した者は、当開示の恩恵を以ってすれば、潜在的酵素標的を同定するため、そして既知の治療薬の変種を同定するために、いかなる既知の治療薬の構造をもデータベースに提出できると認識するであろう。
【００３２】
本発明は、その例示的態様に関して示され記述されてきたが、その形式や詳細は、本発明の精神と視野から離れることなく様々に変更を加えられたり、省略や追加をされたりするかもしれない。下記の諸請求において、名詞は単数複数の指定の有無に関わらず単数と複数の療法を含むものと理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】好ましい態様において、酵素基質の構造と酵素阻害剤の構造のデータベースを検索するシステムを表わしたもの。
【図２】好ましい態様において、データベースを検索し、合致結果を得るプロセスを概観したもの。
【図３】好ましい態様において、データベースの検索結果から相似検索リストと下位構造検索リストの作成の例を示したもの。
【図４】好ましい態様において、三つの窓を持つデータベースのスクリーンショット。
【図５】好ましい態様において、化合物の化学名（Ａｄｄ）、酵素分類番号（ＥＣＮｕｍ）、エントリー番号（ＥＮＴ）、および代謝経路（Ｐａｔｈｗａｙ）をリストできるデータベースのＥＣｓ窓のスクリーンショット。
【図６】好ましい態様において、化合物についての文献目録情報を入力するのに使うことができるデータベースのＢｉｂｌｉｏｓ窓のスクリーンショット。
【図７】好ましい態様において、分子酸素の変数表を示したもの。
【図８】好ましい態様において、データベースのＳｔｒｕｃｔｕｒｅ窓へ分子酸素の変数表を輸入した結果を示したもの。
【図９】好ましい態様において、酵素基質、酵素阻害剤および酵素を関連づける多くの可能な配置の一つを示したもの。
【図１０】好ましい態様において、提出された化学構造に対する相似検索の結果を示したもの。
【図１１】好ましい態様において、下位構造検索の結果を示したもの。
【図１２】好ましい態様において、下位構造検索から得た基質を、その基質それぞれが結合する酵素に関連づけたようすを示したもの。
【図１３】好ましい態様において、Ｌメチオニンの二次元表示を示したもの。
【図１４】好ましい態様において、関心化合物としてＬメチオニンを利用してデータベースを検索し、一つの合致結果を得たようすを示したもの。
【図１５】好ましい態様において、酵素阻害剤および酵素基質を酵素に関連づけるような多くの可能な配置の一つを示したもの。
【図１６】好ましい態様において、阻害剤を一つまたはそれ以上の酵素に関連づけたようすを示したもの。
【図１７】好ましい態様において、酵素を、同じ酵素ファミリーの他のメンバーに関連づけるような多くの可能な配置の一つを示したもの。
【図１８】好ましい態様において、新しく発見された酵素を標的にする潜在的治療薬を同定するような多くの可能な配置の一つを示したもの。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004523023.tif 000069
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