(57)【要約】本発明は、シンバスタチンの改善された製造方法に関するものであって、さらに詳細には、(i)出発物質としてのロバスタチンを、有機溶媒及び少量の水中、カリウムｔ−ブトキシドで温和な反応条件下で加水分解反応を行い、得られた固体状の中間体のラクトン化反応を副生成物の生成を抑制しながら行い、(ii)アルコール基の保護を、濃塩酸によって容易に除くことができるｔ−ブチルジメチルシリル基で副生成物を生成させることなく行い、(iii)得られた保護された中間体のアシル化反応を、アシル化剤としてアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩を使用し、温和な条件下で行い、(iv)シリル保護基の除去を濃塩酸で行う工程とを含む一連の工程を実施することにより高純度且つ高収率で式１で表されるシンバスタチンを製造するための改善された方法に関する。本発明は、環境保全型で、経済的に効率的で、工業的に有利な式１で表されるシンバスタチンの改善された製造方法を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式２で表されるｔ−ブチルジメチルシリル基により保護されたシンバスタチン中間体をテトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、メトキシエタン及びジエチルエーテルの中から選ばれた単一溶媒または混合溶媒の中で濃い塩酸を使用し脱保護化反応を行って製造することを特徴とする、次の構造式１で表されるシンバスタチンの製造方法。
【化１】
2004524260.tif 000012
【請求項２】
前記溶媒がテトラヒドロフランと1,4−ジオキサンとの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項３】
前記脱保護化反応を行って得られた化合物を更に４０〜６０℃で酢酸エチル溶媒に溶解させた後、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化することを特徴とする、請求項１に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項４】
前記構造式２で表されるｔ−ブチルジメチルシリル基により保護されたシンバスタチン中間体は、
(i)構造式１０で表されるロバスタチンをカリウムｔ−ブトキシドで有機溶媒及び少量の水の中で、−６０〜２５℃の温度範囲内で加水分解反応を行った後、有機溶媒中、酸触媒存在下でラクトン化反応を行って次の構造式１２で表される化合物を製造する工程；
(ii)構造式１２で表される化合物のアルコール基を塩基の存在下でｔ−ブチルジメチルシリル基によって保護して次の構造式１３で表される化合物を製造する工程；及び
(iii)構造式１３で表される化合物を塩基の存在下で構造式１４で表されるアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩によって、０〜２５℃の温度範囲内でアシル化反応を行い、次の構造式２で表される化合物を製造する工程により製造されたことを特徴とする、請求項１に記載のシンバスタチンの製造方法。
【化２】
2004524260.tif 000013
【請求項５】
前記(i)加水分解反応を、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、カリウムｔ−ブトキシドと２〜４当量の水で行うことを特徴とする、請求項４に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項６】
前記(ii)保護をジクロロメタン中で行うことを特徴とする、請求項４に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項７】
前記(iii)アシル化工程でのアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩は、2,2−ジメチルブタン酸にトリフェニルホスフィンとハロゲン化剤を反応させて製造したものであることを特徴とする、請求項４に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化剤がN−ブロモアセトアミド、N−ブロモサクシンイミド、N−クロロサクシンイミド、N−ブロモフタルイミド、N−クロロフタルイミド及び1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインの中から選択されたことを特徴とする、請求項７に記載のシンバスタチンの製造方法。
【請求項９】
前記(iii)アシル化反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン及びアセトンの中から選択された有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求項４に記載のシンバスタチンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンバスタチン(Simvastatin)の改善された製造方法に関するものであって、さらに詳細には、(i)出発物質としてのロバスタチン(Lovastatin)を、有機溶媒及び少量の水中、カリウムｔ−ブトキシドで温和な反応条件下で加水分解反応を行い、得られた固体状の中間体のラクトン化反応を副生成物の生成を抑制しながら行い、(ii)アルコール基の保護を、濃塩酸によって容易に除くことができるｔ−ブチルジメチルシリル基で副生成物を生成させることなく行い、(iii)得られた保護された中間体のアシル化反応を、アシル化剤としてアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩を使用し、温和な条件下で行い、(iv)シリル保護基の除去を濃塩酸で行う工程とを含む一連の工程を実施することにより高純度且つ高収率で式１で表されるシンバスタチンを製造するための改善された方法に関する。
【０００２】
本発明は、環境保全型で、経済的に効率的で、工業的に有利な式１で表されるシンバスタチンの改善された製造方法を提供することができる。
【化１】
2004524260.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
前記構造式１で表されるシンバスタチン(Simvastatin)は、HMG -Co A 還元酵素阻害活性が優秀で、高脂血症治療剤としてよく知られており、また、その製造方法に対して多様な研究が継続されてきた。前記構造式１で表されるシンバスタチン(Simvastatin)の一般的な製造方法は、ロバスタチン(Lovastatin)の加水分解反応、ラクトン化反応、ラクトン環部分のアルコールの保護反応、アシル化反応及び脱保護反応を含み、工程ごとに工程上の特徴を強調した改善された製造方法に関する特許がたくさん公開されている。各製造工程の中でも特に、最後の工程として行われる脱保護反応が最終目的とするシンバスタチンの製品純度を大きく左右する。
【０００４】
保護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基を導入して前記構造式２で表される化合物を得る場合、脱保護化反応は、次の構造式３または構造式４で表される化合物が副反応物として生成するため、シンバスタチンへの転化率が低くなってしまう。
【０００５】
【化２】
2004524260.tif 000003
【０００６】
副生成物として生成した前記構造式３と前記構造式４で表される化合物は、通常の精製除去方法を行っても容易に除去されず、これにより前記構造式１で表される目的生成物のシンバスタチンの収率及び純度が大きく影響を受ける。ラクトン環でのｔ−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基の脱保護反応において、フルオロアニオン(F-)を含むｔ−ブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)またはフッ化水素(HF)を利用する方法が報告されている(J. Org. Chem. 1991, 56, 4929〜4932)。しかしながら、スキーム１のように、フルオロイオン(F-)と前記構造式２で表される化合物の酸性のα−水素(acidic α−proton)との間での反応によって、長期の反応の間に前記構造式３で表される副生成物が生成しうる。TBAFを用いて脱保護反応を行うと、脱保護化反応収率が72%である(J. Org. Chem. 1991, 56, 4929〜4932)。
【０００７】
【化３】
2004524260.tif 000004
【０００８】
また、米国特許第４８４５２３７号、大韓民国特許第１３３５９９号にも前記構造式３で表される化合物または前記構造式４で表される化合物が反応中に副生成物として０．４〜０．８％生成して純度を低下させることが記載されている。
【０００９】
このような副生成物が生成する問題点を改善するために、次のスキーム２のようにラクトン環を開環しアミド基に変換させた後、構造式１のシンバスタチンを製造する方法が開示されている(J. Org. Chem. 1991, 56, 4929〜4932)。
【００１０】
【化４】
2004524260.tif 000005
【００１１】
しかし、前記反応式２に示した製造方法も次のような短所を有している；(i)前記構造式５で表される化合物の置換されたブチルエステル基のα位にメチル基を導入するために、前記構造式６で表される化合物のような産業的に使用困難な不安定な強塩基を使用しなければならない。(ii)前記構造式７で表される化合物を加水分解した後、塩酸により酸性化反応を行う過程で、前記構造式３で表される化合物の前駆体である次の構造式９のような脱水化された不飽和酸等の副生成物が生成する。(iii)前記構造式８で表される化合物から目的とする前記構造式１で表される化合物を得るためには高温の反応条件が必要となり、この際、分子間反応により前記構造式４で表される二量体が副生成物として生成する。
【００１２】
【化５】
2004524260.tif 000006
【００１３】
前記したように、数多い先行技術が依然として前記構造式３で表される化合物と前記構造式４で表される二量体のような副生成物の生成を抑制することができず、このような副生成物は従前の除去方法では容易に除去できないため、前記構造式１で表されるシンバスタチンの純度が低下する原因となる。
【００１４】
前記脱保護反応に対しての公知技術を比較すると、産業的な適用には前記スキーム１による製造方法が比較的望ましいが、スキーム１による先行技術においても、構造式３と構造式４のような副生成物を生成することなく前記構造式１の化合物を高い純度及び高い収率で収得する過程には改善の余地がある。
【００１５】
一方、ロバスタチンを出発物質として使用し前記構造式１で表されるシンバスタチンを製造する一連の特許があるが、加水分解工程、アシル化工程などに依然として改善の余地がある。
【００１６】
（発明の概要）
本発明者らは、前記した先行技術の問題点を改善するために長期間に亘って組織的な研究を行った結果、アルコール保護基としてｔ−ブチルメチルシリル(TBDMS)基を導入して、これの脱保護反応では前記構造式３と前記構造式４で表される副生成物が生成しないように特定の脱保護反応条件を設計することにより、高純度の前記構造式１で表されるシンバスタチンを高い収率で収得できる方法を開発して本発明を完成した。
【００１７】
また、本発明は、前記脱保護反応以外にもロバスタチンからシンバスタチンを製造する一連の製造方法にもその特徴があって、全反応工程が温和な条件下で行われて、また使用試薬の取り扱いが容易であるため、産業的に適用が容易である。
【００１８】
従って、本発明は、高脂血症治療剤として有効な前記構造式１で表されるシンバスタチンを工業規模で経済的且つ効率的に製造する方法を提供することにその目的がある。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、次の構造式２で表されるｔ−ブチルジメチルシリル基により保護されたシンバスタチン中間体をテトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、メトキシエタン及びジエチルエーテルの中から選ばれた単一溶媒または混合溶媒の中で濃い塩酸を使用し脱保護化反応を行って、次の構造式１で表されるシンバスタチンを製造することを特徴とする。
【００２０】
【化６】
2004524260.tif 000007
【００２１】
本発明を以下にさらに詳細に説明する。
【００２２】
本発明は、選択された溶媒中で濃塩酸を用いて脱保護化反応を行って前記構造式１で表されるシンバスタチンを製造する工程と、得られたシンバスタチンを引き続き結晶化して最終生成物を高収率(92%)、高純度(99.5%：HPLCの面積比)で生成する工程とを提供する。
【００２３】
本発明による脱保護化反応は、構造式２で表される化合物が溶けている反応溶液の中に濃い塩酸を加えて−５〜１０℃で６〜７時間行う。前記構造式２で表される化合物の前記構造式１で表される化合物への脱保護化反応においては、副生成物を生成することがない。
【００２４】
本発明者らの実験結果によると、TBDMS基により保護された前記構造式２で表される中間体を脱保護化する反応においては、反応条件(例えば、酸の種類、酸の量、反応溶媒、反応温度、反応時間など)によりシンバスタチンの純度及び収率が大きく変動することを確認することができた。
【００２５】
前記酸の例は、濃い塩酸、薄い塩酸(濃い塩酸を蒸留水で希釈した希釈塩酸)、酢酸、硝酸、硫酸、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸である。酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用した場合、反応が全く進行しなかった。硝酸、硫酸またはメタンスルホン酸を使用した場合は、出発物質が時間とともに消失したが最終物質であるシンバスタチンが生成せず、同定不能な副産物のみが生成した。また、フッ化水素酸または薄い塩酸(希釈塩酸)を使用した場合、前記構造式３で表される化合物と前記構造式４で表される化合物のような副産物の生成により、シンバスタチンを充分な純度で収得することができなかった。一方、濃塩酸を使用した場合、副生成物を生成させることなく高純度且つ高収率でシンバスタチンを収得することができた。従って、脱保護反応において、使用する酸としては濃塩酸が最も望ましい。
【００２６】
また、好適反応条件においては、濃塩酸の使用量は使用する反応溶媒の量に対して５〜１０％(v/v)、反応時間は６〜７時間、反応温度は−５〜１０℃である。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、メトキシエタン、ジエチルエーテルの中から選択された単一溶媒または混合溶媒である。その中でも、テトラヒドロフランと1,4−ジオキサンの混合溶媒(混合比率０〜１００：１００〜０)が望ましく、テトラヒドロフランと1,4−ジオキサンの混合比率が９５：５である混合溶媒がより望ましい。
【００２７】
前記脱保護化反応工程の後、得られたシンバスタチンを以下の工程：(i)酢酸エチル溶媒の中に４０〜６０℃で溶解させる工程、(ii)ｎ−ヘキサンを加える工程、(iii)室温に冷却して高純度(99.5%)且つ高収率(92%)でシンバスタチンを生成させる工程によって結晶化する。結晶化工程で高純度のシンバスタチンが得られる原因は、前記構造式３または構造式４で表される副生成物が生成しないことにあり、前記構造式３または構造式４で表される化合物は、綿毛様の比較的不安定な結晶であってシンバスタチンの結晶化を妨げる。
【００２８】
従来のシンバスタチンの合成方法は、脱保護化反応において、結晶化に影響を及ぼす前記構造式３と前記構造式４で表される化合物を副生し最終目的物の収率、純度を低下させていた。しかし、本発明は、濃塩酸で脱保護化反応を行うことにより、副生成物を生成せず、結晶化工程後、高純度(99.5%、HPLCの面積比)のシンバスタチンを高収率(92%)で得ることができる。
【００２９】
また、本発明は、以下の一連の工程、即ち、ロバスタチンを出発物質として、これを加水分解反応、ラクトン化反応、ラクトン環上のアルコールの保護反応、アシル化反応及び脱保護反応を一定反応条件下で行って前記構造式１で表されるシンバスタチンを製造する工程にも特徴がある。
【００３０】
ロバスタチンを出発物質として使用しシンバスタチンを製造する方法は、次のスキーム３のようである；
(i)構造式１０で表されるロバスタチンをカリウムｔ−ブトキシド、有機溶媒及び少量の水によって、−６０〜２５℃の温度範囲内で加水分解反応を行った後；
(ii)構造式１１で表される加水分解された中間体を有機溶媒中、酸触媒存在下でラクトン化反応を行い；
(iii)構造式１２で表される化合物のアルコール基を塩基の存在下でシリル化剤で保護して、ｔ−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基で保護された次の構造式１３で表される中間体にして；
(iv) 塩基の存在下、構造式１３で表される化合物を構造式１４で表されるアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩で０〜２５℃の温度範囲内でアシル化反応を行い；
(v)構造式２で表されるアシル化された化合物を脱保護する。
【００３１】
【化７】
2004524260.tif 000008
【００３２】
以下に、前記スキーム３の製造方法をより詳細に記載する。
【００３３】
本発明による加水分解過程では、公知物質である前記構造式１０で表されるロバスタチンを−６０〜２５℃に維持しながら有機溶媒の中でカリウムt−ブトキシドと少量の水の存在下で８時間反応させて、前記構造式１１で表される化合物を９４％の高い収率で得る。前記加水分解反応における有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランを使用することができ、望ましくはテトラヒドロフランを使用する。カリウムt−ブトキシドを、構造式１０で表されるロバスタチンに対して３〜１０当量使用することができ、望ましくは５〜８当量使用し、さらに望ましくは８当量使用する。また、前記加水分解反応では、水がカリウムt−ブトキシドと反応して、式１０の化合物のエステル環を開環させるために必要なＯＨ−を生成するので、少量の水を添加することが重要である。水の添加量か少なすぎるか多すぎると、加水分解反応が完全に進行しない。
【００３４】
そのため、構造式１０で表されるロバスタチンに対して、水は２〜４当量使用することが望ましく、最も望ましくは２．２当量使用する。本発明での加水分解反応は、水溶液下でＬｉＯＨを使用する公知の加水分解方法とは違って、前記構造式１１で表される化合物を固体状態で生成し、副生成物である2−メチルブチル酸を完全に除去することができる。そのため、ラクトン化反応において、2−メチルブチル酸による分子間エステル化反応を防止することによって式１１の固体の化合物を得て、収率を最大化することができる。
【００３５】
構造式１１で表される固体状化合物を、公知の方法によりトルエンの中で加熱還流するか、または有機溶媒の中で、酸触媒下、室温でラクトン化して、前記構造式１２で表されるラクトン化合物を９８％の高い収率で生成させることができる。前記ラクトン化反応で使用される有機溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル及びジエチルエーテルの中から選ばれた単独溶媒またはこれの混合溶媒である。酸触媒としては、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸を使用することができる。また、構造式１２で表されるラクトン化合物は、分離して使用してもよく、または分離精製せず直ちにシリル化反応に用いてもよい。
【００３６】
前記構造式１２で表される化合物のラクトン環に存在するアルコール基をt−ブチルジメチルシリルクロライドでシリル化して、シリル基により保護された前記構造式１３で表される中間体を９５％の高い収率で得ることができる。アルコール基を選択的に保護するためには、塩基の存在下、有機溶媒の中でt−ブチルメチルシリルクロライドを1〜4当量使用する。前記保護基導入反応で使用する塩基としては、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、モルホリンなどがあり、有機溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどを使用することができ、望ましくはジクロロメタンを使用する。
【００３７】
その後、得られた構造式１３で表される化合物を塩基の存在下、有機溶媒中、温和な反応条件で、アシルオキシトリフェニルホスホニウム塩でアシル化反応して、副生成物の生成無しに前記構造式２で表される化合物を９７％の高い収率で生成させる。前記アシル化反応で使用される有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどがあり、望ましくはジクロロメタンを使用する。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、モルホリン、2,6−ルチジンなどを使用することができる。反応温度は−３０℃乃至室温で行うことが望ましく、無水条件で反応させることがさらに望ましい。
【００３８】
本発明のアシル化反応で使用された、構造式１４で表されるアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩は、次のスキーム４に示すように、2,2−ジメチルブタン酸をトリフェニルホスフィンとハロゲン化剤で活性化して製造する。
【００３９】
【化８】
2004524260.tif 000009
前記スキーム４中、Xはハロゲン原子を示す。
【００４０】
前記スキーム４の反応におけるハロゲン化剤としては、N-ハロイミド類が望ましく、その具体例としては、N−クロロサクシンイミド、N−ヨードサクシンイミド、N−ブロモサクシンイミド、N−クロロフタルイミド、N−ヨードフタルイミド、N−ブロモフタルイミド、N−ブロモアセトアミド、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインが挙げられる。
【００４１】
前記アシル化反応により生成された前記構造式２で表される化合物を、前述した脱保護反応及び結晶化工程を行って、本発明の目的とする前記構造式１で表されるシンバスタチンを得る。脱保護反応及び結晶化方法は、本発明において最も特徴的である。
【００４２】
以上の製造工程を行った結果、ロバスタチンを出発物質として使用しシンバスタチンを製造する一連の製造工程を行った場合、全体の総収率は80%以上であって、従来のどんな製造方法に比べても収率が著しく高い。特に高純度のシンバスタチンを経済的に合成することができるという点が本発明のもう一つの特徴的な点である。
【００４３】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１：7-[1’,2’,6’,7’,8’,8a’(R)-ヘキサヒドロ-2’(S)，6’(R)-ジメチル-8’(S)-ヒドロキシ-1’(S)-ナフチル]-3(R)，5(R)-ジヒドロキシヘプタン酸の製造
テトラヒドロフラン(500ml)と水(4.7ml)の混合溶液を−３０℃に冷却してカリウムt-ブトキシド(111g)を加えた後、これにロバスタチン(50g)を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し反応を完了させて0℃に冷却した後、水２００ｍｌを加えて濃縮した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ２．０に酸性化し、冷却条件下で1時間攪拌した。反応混合物を濾過して、水(100ml)とジクロロメタン(100ml)で洗浄した後乾燥して、標題の化合物３９．３ｇ(94％)を白色固体として得た。
融点127〜128℃；IR(KBr) 3453, 3389, 1720, 1649cm-1; 1H NMR(DMSO, 400MHz) δ 0.79(d, J=6.9Hz, 3H), 1.11(d, J=7.30Hz, 3H), 1.10〜2.36(m, 14H), 3.56(brs, 1H), 3.99(brs, 2H), 4.06(brs, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.70(brs, 1H), 5.37(brs, 1H), 5.68〜5.73(m, 1H), 5.86(d, J=9.60Hz, 1H), 11.96(brs, 1H)
【００４５】
実施例２：6(R)-[2-[8’(S)-ヒドロキシ-2’(S)，6’(R)-ジメチル-1’,2’,6’,7’,8’,8a’(R)-ヘキサヒドロナフチル-1’(S)]エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3，4，5，6，-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの製造
前記実施例１で製造したトリオール酸(10g)をジクロロメタン(100ml)に懸濁させた後、p-トルエンスルホン酸(112mg)を加えて室温で1時間攪拌しラクトン化反応を完了させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し乾燥した後濃縮して、目的とする標題の化合物９．２ｇ(97%)を得た。
融点127〜128℃；IR(KBr) 3374, 2972, 2912, 1704cm-1; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 0.89(d, J=7.0Hz, 3H), 1.18(d, J=7.5Hz, 3H), 1.40〜2.75(m, 14H), 4.24(brs, 1H), 4.34〜4.38(m, 1H), 4.68〜4.73(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 5.77〜5.81(m, 1H), 5.97(d, J=9.60Hz, 1H)
【００４６】
実施例３：6(R)-[2-(8’(S)-ヒドロキシ-2’(S)，6’(R)-ジメチル-1’,2’,6’,7’,8’,8a’(R)-ヘキサヒドロナフチル-1’(S))エチル]-4(R)-(ジメチル-tert-ブチルシリルオキシ)-3，4，5，6，-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの製造
前記実施例２で製造したラクトン化合物(9.2g)をジクロロメタン(80ml)に溶かして、これにイミダゾール(8.0g)とt-ブチルジメチルシリルクロライド(8.9g)を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応液を５％塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、これにヘキサン(200ml)を加えて冷却条件下で1時間攪拌し濾過した後、ヘキサンで洗浄して乾燥し、標題の化合物１２．３ｇ(95%)を白色固体として得た。
融点133〜134℃；IR(KBr) 3483, 1712cm-1; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.89(d, J=7.22Hz, 3H), 1.18(d, J=7.51Hz, 3H), 1.48〜2.60(m, 14H), 4.24(brs, 1H), 4.28〜4.30(m, 1H), 4.66〜4.69(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 5.77〜5.82(m, 1H), 5.97(d, J=9.64Hz, 1H)
【００４７】
実施例４：6(R)-[2-(8’(S)-2”，2”-ジメチルブチリルオキシ-2’(S)，6’(R)-ジメチル-1’,2’,6’,7’,8’,8a’(R)-ヘキサヒドロナフチル-1’(S))エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3，4，5，6，-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの製造
2，2-ジメチルブタン酸(5.34g)をジクロロメタン(100ml)に溶解させて、トリフェニルホスフィン(13.3g)を加えた後、０℃に冷却した。これにN-ブロモサクシンイミド(8.6g)を加えて室温で３０分間攪拌し、アシルオキシトリフェニルホスホニウム塩を製造した。
【００４８】
反応液を０℃に冷却して、これに前記実施例３で製造した化合物(5g)とN,N-ジメチルアニリン(6.2ml)を加えた後、徐々に反応温度を室温に上げて１０時間攪拌し反応を完了させた。反応液を５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順に洗浄した後濃縮するとケーキ(cake)が得られ、これにヘキサン(100ml)を加えて０℃で３０分間攪拌した後、固形物質を濾過して除去し、濾液を濃縮してアシル化されたオイル状化合物６．０ｇ(収率97%)を得た。合成されたアシル化化合物は高い純度を有するため、更に精製すること無く次の反応に使用した。
【００４９】
前記合成したアシル化化合物をテトラヒドロフラン(48ml)と1,4-ジオキサン(2.5ml)に溶解させて０℃に冷却した後、濃い塩酸(3.5ml)を加えて６時間攪拌し反応を完了させた。反応液にトリエチルアミンを加えてｐＨ１．５に調節し濃縮した後、酢酸エチル(40ml)を加えて、水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチルの層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色のケーキを得た。このケーキを再びジクロロメタン(35ml)で溶解させた後p-トルエンスルホン酸(0.07g)を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル(15ml)を加えて４０〜６０℃で加熱した後、n-ヘキサン(60ml)を徐々に添加して室温に冷却し１時間攪拌した。再び０℃に冷却して２時間攪拌した後、生成した白色固体を濾過して乾燥した。収得した白色固体をメタノール(50ml)に溶かした後、活性炭を少量加えて３０分間攪拌し濾過した。得られた濾液に水(50ml)を加えた後、０℃に冷却して２時間攪拌して白色沈殿を生成させた。沈殿物を濾過で回収した後真空乾燥して、高純度(99.5%以上、HPLCの面積比)のシンバスタチンを４．４ｇ(92%)収得した。
融点134〜136℃；IR(KBr) 3552, 1730〜1698cm-1; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 0.83(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88(d, J=7.0Hz, 3H), 1.08(d, J=7.4Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.20〜1.96(m, 10H), 2.28〜2.76(m, 6H), 4.37(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.51(bt, J=3.3Hz, 1H), 5.77(dd, J=6.1, 9.6Hz, 1H), 5.98(d, J=9.6Hz, 1H)
【００５０】
脱保護反応に使用する酸の種類を変化させながら、前記実施例４の方法により脱保護反応及び結晶化過程を実施し、その反応結果を次の表１に示す。
【００５１】
【表１】
2004524260.tif 000010
【００５２】
脱保護反応に使用する反応溶媒の種類を変化させながら、前記実施例４の方法により脱保護反応及び結晶化過程を実施し、その反応結果を次の表２に示す。
【００５３】
【表２】
2004524260.tif 000011
【００５４】
以上の実施例を通じて本発明の優秀性は立証されたが、本発明の優秀性をさらに具体的に説明すると次のようである。
【００５５】
第一に、前記構造式２で表されるTBDMSにより保護されたシンバスタチン中間体の脱保護化反応において、従来の方法ではテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)／酢酸またはHFの存在下で長時間(18時間以上)反応させることにより、前記構造式３と前記構造式４で表される副生物が生成するため、半-純粋-生成物(semi-pure-product)を低収率(72%、総収率：48%)で生成していた。これに比べ、本発明では、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの特定溶媒の中で少量の濃い塩酸を使用して、短い反応時間(6〜7時間)で反応を行って、前記構造式３と前記構造式４で表される副生物を生成することなく、高い純度(99.5%以上)のシンバスタチンを高い収率(92%)で得ることができる。
【００５６】
第二に、前記構造式１１で表される化合物の製造のための加水分解反応において、従来の方法では激烈な反応条件下で56時間反応を行うので、副反応物質の生成が不可避であって、特に加水分解生成物をオイル状にしか得られないため、反応中の他の生成物である2-メチルブチル酸の除去が不可能であった。これにより、2-メチルブチル酸が分子間エステル化反応に関与するため、この反応の収率が８１％を超えることができない。これに比べ、本発明による加水分解反応は、-60〜25℃の温度で短時間(8時間)行うことにより、副生物の生成を画期的に最少化すると共に、特に、構造式１１で表される化合物を、2-メチルブチル酸を含むことなく固体状で収得することができ、副反応を起こすことがない。これにより、本発明による加水分解方法を利用して、構造式１１で表される化合物を９４％の高い収率で製造することができ、また、構造式１２で表される化合物の合成の総収率は92%である。
【００５７】
第三に、アルコール基を保護するための先行技術における代表的な溶媒は、反応後除去し難いN,N-ジメチルホルムアミドであるため、収率が約６９％であり、一方、本発明では、除去の容易な有機溶媒を使用することにより、９５％以上の高収率を実現した。
【００５８】
第四に、従来方法のアシル化反応は、酸塩化物の生成を必要とし、該酸塩化物の生成のために塩化チオニルを使用するため、二酸化硫黄や塩化水素ガスの生成等の環境問題を有していた。しかしながら、本発明では、反応性の優れた前記構造式１４で表されるアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩を使用して簡便にアシル化反応を行い、酸塩化物を生成することがない。特に、従来の方法において100℃の高温で有毒なピリジン溶媒を用いるのに代わって、本発明では、0〜25℃でジクロロメタン中で反応を行うため、工業規模で行うのに有利である。先行技術では、構造式１３で表される化合物のアシル化反応及び脱保護反応を経て構造式１で表されるシンバスタチンを製造することにおいて、その総収率が７６％であったが、本発明では、９０％以上の収率で構造式１で表される化合物を合成することができる。
【００５９】
これにより、前記構造式２で表されるロバスタチンから本発明の目的とする前記構造式１で表されるシンバスタチンへの総収率は、先行技術では４８％であるのに対し、本発明では８０％以上である。
【００６０】
従って、本発明は、高脂血症治療剤として有効な前記構造式１で表される化合物を工業規模で合成するための改善された製造方法を提供するものと期待される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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