(57)【要約】本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬であるヌクレオシド誘導体を提供する。その化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。それは特に、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として、ＨＣＶ複製の阻害薬として、ないしはＣ型肝炎感染の治療に有用である。本発明はさらに、単独あるいはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にＨＣＶ感染に対して活性な他の薬剤との組み合わせで、そのようなヌクレオシド誘導体を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明のヌクレオシド誘導体を用いたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ阻害のまたはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害の処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の下記の立体化学配置を有する下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有するＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ阻害のまたはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害の方法。
【化１】
2004532184.tif 000187
［式中、
Ｂは、
【化２】
2004532184.tif 000188
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化３】
2004532184.tif 000189
であり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−１０アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルオキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。］
【請求項２】
処置を必要とする哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３】
前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩの構造のものである請求項１に記載の方法。
【化４】
2004532184.tif 000190
［式中、
Ｂは、
【化５】
2004532184.tif 000191
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−４アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。］
【請求項４】
前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩの構造のものである請求項２に記載の方法。
【化６】
2004532184.tif 000192
［式中、
Ｂは、
【化７】
2004532184.tif 000193
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−４アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。］
【請求項５】
前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩＩの構造のものである請求項３に記載の方法。
【化８】
2004532184.tif 000194
［式中、
Ｂは、
【化９】
2004532184.tif 000195
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−４アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−３アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）ｔ−ブチルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｉＰｒであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、Ｃ１−３アルキル、アミノおよびＣ１−３アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである場合、Ｒ３は水素およびフッ素のいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はβ−ヒドロキシではない。］
【請求項６】
前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩＩの構造のものである請求項４に記載の方法。
【化１０】
2004532184.tif 000196
［式中、
Ｂは、
【化１１】
2004532184.tif 000197
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−４アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−３アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）ｔ−ブチルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｉＰｒであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、Ｃ１−３アルキル、アミノおよびＣ１−３アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである場合、Ｒ３は水素およびフッ素のいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はβ−ヒドロキシではない。］
【請求項７】
Ｂが
【化１２】
2004532184.tif 000198
である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｂが
【化１３】
2004532184.tif 000199
である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｂが
【化１４】
2004532184.tif 000200
である請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
Ｂが
【化１５】
2004532184.tif 000201
である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−アデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−６−クロロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−シトシン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−３′−（フルオロメチル）−グアノシン、
２′−アミノ−２′−デオキシシチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２′−Ｏ−メチルアデノシン、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチル−アデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−ウリジン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン、
２′−アミノ−２′−デオキシ−ウリジン、
２−アミノ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−３′−メチルグアノシン、
２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１）ブチル］グアノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオログアノシン、
２′−デオキシグアノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−ヨード−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン、
５−エチニル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−シチジン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、
２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオロアデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチルアデノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ツベルシジン）、
４，６−ジアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
それらの相当する５′−三リン酸エステル、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル、５′−モノ−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステルおよび５′−ビス−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル；あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−アデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−６−クロロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−シトシン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−３′−（フルオロメチル）−グアノシン、
２′−アミノ−２′−デオキシシチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２′−Ｏ−メチルアデノシン、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチル−アデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−ウリジン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン、
２′−アミノ−２′−デオキシ−ウリジン、
２−アミノ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−３′−メチルグアノシン、
２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１）ブチル］グアノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオログアノシン、
２′−デオキシグアノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−ヨード−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン、
５−エチニル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−シチジン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、
２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオロアデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチルアデノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ツベルシジン）、
４，６−ジアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
それらの相当する５′−三リン酸エステル、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル、５′−モノ−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステルおよび５′−ビス−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル；あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；ならびに
それらの相当する５′−三リン酸エステル類、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル類、５′−モノ−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル類、および５′−ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル類；あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；ならびに
それらの相当する５′−三リン酸エステル類、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル類、５′−モノ−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル類、および５′−ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル類；あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
８−ブロモグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−アミノアデノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
［２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；ならびにそれらの相当する５′−三リン酸エステル類；
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；
あるいはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｃ−メチル−８−アミノ−アデノシン、
８−ブロモグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−アミノアデノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
［２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；ならびにそれらの相当する５′−三リン酸エステル類；
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；
あるいはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチルシチジン、
２′−Ｃ−メチルシチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
２′−Ｏ−メチルシチジン、
２′−Ｃ−メチルシチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−シアノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−（アミノカルボニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼがフラビウィルスポリメラーゼまたはピコルナウイルスポリメラーゼであり；前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製がフラビウィルス複製またはピコルナウィルス複製である請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記フラビウィルスポリメラーゼが、Ｃ型肝炎ウィルスポリメラーゼ、黄熱病ウィルスポリメラーゼ、デング熱ウィルスポリメラーゼ、西ナイルウィルスポリメラーゼ、日本脳炎ウィルスポリメラーゼ、バンジウィルスポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼからなる群から選択され；前記フラビウィルス複製が、Ｃ型肝炎ウィルス複製、黄熱病ウィルス複製、デング熱ウィルス複製、西ナイルウィルス複製、日本脳炎ウィルス複製、バンジウィルス複製およびウシウイルス性下痢ウィルス複製からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記フラビウィルスポリメラーゼがＣ型肝炎ウィルスポリメラーゼであり；前記フラビウィルス複製がＣ型肝炎ウィルス複製である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染がフラビウィルス感染またはピコルナウィルス感染である請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記フラビウィルス感染が、Ｃ型肝炎ウィルス感染、黄熱病ウィルス感染、デング熱ウィルス感染、西ナイルウィルス感染、日本脳炎ウィルス感染、バンジウィルス感染およびウシウィルス性下痢ウィルス感染からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記フラビウィルス感染がＣ型肝炎ウィルス感染である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＶの化合物。
【化１６】
2004532184.tif 000202
［式中、
Ｂは、
【化１７】
2004532184.tif 000203
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化１８】
2004532184.tif 000204
であり；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。］
【請求項２６】
示した立体化学配置の下記構造式Ｖを有する請求項２５に記載の化合物。
【化１９】
2004532184.tif 000205
［式中、
Ｂは、
【化２０】
2004532184.tif 000206
からなる群から選択され；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。］
【請求項２７】
下記構造式ＶＩを有する請求項２６に記載の化合物。
【化２１】
2004532184.tif 000207
［式中、
Ｂは、
【化２２】
2004532184.tif 000208
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−３アルコキシ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−３アルコキシ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）ｔ−ブチルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｉＰｒであり；ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。］
【請求項２８】
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
８−ブロモ−２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−リボフラノシル）４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−５−ブロモ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
５−ブロモ−２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］ホスフェート
からなる群から選択される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼがＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼであり；前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製がＨＣＶ複製であり；前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染がＨＣＶ感染である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療上有効な量のＨＣＶに対して活性な別の薬剤と組み合わせた請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記のＨＣＶに対して活性な薬剤が、単独あるいはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたリバビリン；レボビリン；チモシンα−１；ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬；イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬；インターフェロン−αまたはＰＥＧインターフェロン−αである請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害、ＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療の処置を必要とする哺乳動物において、治療上有効量のＨＣＶに対して活性な別の薬剤との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害、ＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療の方法。
【請求項３５】
前記のＨＣＶに対して活性な薬剤が、単独あるいはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたリバビリン；レボビリン；チモシンα−１；ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬；イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬；インターフェロン−αまたはＰＥＧインターフェロン−αである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害用の医薬製造における請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７および２５ないし２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療用の医薬製造における請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２５ないし２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
哺乳動物でのＨＣＶポリメラーゼの阻害またはＨＣＶ複製の阻害用の医薬製造における請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物でのＨＣＶ感染の治療用の医薬製造における請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
単独またはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたインターフェロン−αまたはＰＥＧインターフェロン−αと組み合わせた請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチル−アデノシン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
ならびに相当する５′−三リン酸エステル類；
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ阻害薬であるヌクレオシド誘導体を提供する。この化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。これは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として、ＨＣＶ複製の阻害薬として、ならびにＣ型肝炎感染の治療において特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染は、世界の人口の２〜１５％と推定される感染者のかなりの数において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患に至る主要な健康上の問題となっている。米国疾病管理センターによると、米国のみで感染者数は４５０万人と推定されている。世界保健機構によれば、世界的には感染者は２億人であり、毎年少なくとも３〜４００万人が感染している。感染すると、感染者の約２０％がウィルスを排除するが、それ以外の感染者ではそれ以降の生涯にわたってＨＣＶが常在することになる。慢性感染者の１０〜２０％が、最終的に肝臓破壊性の肝硬変または癌を発症する。このウィルス疾患は、汚染された血液および血液製品、汚染された針によって非経口的に、あるいは性的に、および感染した母親またはキャリアの母親から子供へと垂直に伝染する。組換えインターフェロン−α単独またはヌクレオシド類縁体であるリバビリンと併用したものを用いた免疫療法に制限される現行のＨＣＶ感染治療は、臨床的効果が限定されたものである。さらに、ＨＣＶには確立されたワクチンがない。従って、慢性ＨＣＶ感染と効果的に戦う改良された治療薬が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染治療における最新技術について総説が出されており、各種刊行物が参照される（B. Dymock, et al., ″Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection″, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, et al., ″Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies″, Molecular Medicine Today, 5: 393 399 (1999); D. Moradpour, et al., ″Current and evolving therapies for hepatitis C″, European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, ″Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy″, Intervirology, 40: 378-393 (1997); G. M. Lauer and B. D. Walker, ″Hepatitis C Virus Infection″, N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001); B. W. Dymock, ″Emerging therapies for hepatitis C virus infection″, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); and C. Crabb, ″Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C″, Science: 506-507 (2001)；これらの内容はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０００３】
ＨＣＶ療法に向けて各種アプローチが行われており、それにはウィルスセリンプロテイナーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発などがある。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、約３０１０アミノ酸のポリ蛋白をコードする約９６００塩基の単一のオリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有するエンベロープ正鎖（positive-strand）ＲＮＡウィルスである。ＨＣＶ遺伝子の蛋白産生物は、構造蛋白Ｃ、Ｅ１およびＥ２、ならびに非構造蛋白ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂ、そしてＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（ＮＳ）蛋白は、ウィルス複製の触媒機構を提供するものと考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ポリ蛋白鎖から、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを放出する。ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおける鋳型として作用する１本鎖ウィルスＲＮＡから二本鎖ＲＮＡを合成するのに必要である。従ってＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶ複製複合体において必須の構成要素であると考えられる［K. Ishi, et al., ″Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding″, Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) and V. Lohmann, et al., ″Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus″, Virology, 249: 108-118 (1998)参照］。ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、二本鎖ＨＣＶＲＮＡの形成を防止することから、ＨＣＶ特異的抗ウィルス療法開発に向けた注目すべきアプローチである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明のヌクレオシド化合物およびそれのある種の誘導体がＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にＨＣＶ複製の強力な阻害薬であることが認められた。そのヌクレオシド化合物の５′−三リン酸誘導体は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬である。本発明のヌクレオシド化合物およびそれの誘導体は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にＨＣＶ感染を治療する上で有用である。
【０００６】
従って本発明の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として、特にはＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として有用なヌクレオシド化合物およびそれのある種の誘導体を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスの複製の阻害薬として、特にＣ型肝炎ウィルスの複製の阻害薬として有用なヌクレオシド誘導体を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療において有用なヌクレオシド化合物およびある種の誘導体を提供することにある。
【０００９】
本発明の別の目的は、製薬上許容される担体とともに本発明の新規な化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として使用されるヌクレオシド化合物およびそれの誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬として、特にＨＣＶ複製の阻害薬として使用されるヌクレオシド化合物およびそれの誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療において、特にＨＣＶ感染の治療において使用されるヌクレオシド化合物およびそれの誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対して、特にＨＣＶに対して活性な他の薬剤と組み合わせて、ヌクレオシド化合物およびそれの誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、特にＨＣＶ複製の阻害方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法、特にＨＣＶ感染の治療方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対して活性な他の薬剤との併用でＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染を治療する方法、特にＨＣＶに対して活性な他の薬剤と併用してＨＣＶ感染を治療する方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療用、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療用の医薬として用いられるヌクレオシド化合物およびそれのある種の誘導体ならびにそれの医薬組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明の別の目的は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療用の医薬の製造における、本発明のヌクレオシド化合物およびそれのある種の誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供することにある。
【００２０】
上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、処置を必要とする哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ウィルス感染の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効量の示した立体化学配置を有する下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。
【００２２】
【化１】
2004532184.tif 000002
式中、
Ｂは、
【００２３】
【化２】
2004532184.tif 000003
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００２４】
【化３】
2004532184.tif 000004
であり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−１０アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルオキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。
【００２５】
本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用な指定の立体化学配置を有する構造式ＩＶの新規化合物をも提供する。式ＩＶの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。
【００２６】
【化４】
2004532184.tif 000005
式中、
Ｂは、
【００２７】
【化５】
2004532184.tif 000006
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００２８】
【化６】
2004532184.tif 000007
であり；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。
【００２９】
本発明はさらに、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として有用な指定の立体化学配置を有する下記構造式ＸＩＩの新規化合物を提供する。
【００３０】
【化７】
2004532184.tif 000008
式中、
ＲａおよびＲｈはそれぞれ独立に、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、または１〜３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒｂは、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたは１〜３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒｃは、水素、フッ素、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒｄは、水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲｊＲｊ、ＣＳＮＲｊＲｊ、ＣＯＯＲｊ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）または（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノまたはＣ４−６シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒｇは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたはＣ４−６シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒｉは、水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）ＲｍＲｎであり；
各Ｒｊは独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００３１】
【化８】
2004532184.tif 000009
であり；
ただし、ＲａおよびＲｃがα−ヒドロキシであり、Ｒｅがアミノであり、Ｒｂがβ−メチルであってＲｈが水素であるか、またはＲｈがβ−メチルであってＲｂが水素であり、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｉ、ＲｋおよびＲｌが水素である場合、ＲｄはシアノでもＣＯＮＨ２でもない。
【００３２】
式ＸＩＩの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害薬でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に有用である。
【００３３】
本発明の範囲には、前記化合物を単独でまたはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス、特にＨＣＶに対して活性な他の薬剤との組み合わせで含む医薬組成物も包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、処置を必要とする哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効量の示した立体化学配置を有する下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。
【００３５】
【化９】
2004532184.tif 000010
式中、
Ｂは、
【００３６】
【化１０】
2004532184.tif 000011
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００３７】
【化１１】
2004532184.tif 000012
であり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−１０アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルオキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。
【００３８】
本発明の１実施形態には、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩの化合物を用いるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００３９】
【化１２】
2004532184.tif 000013
式中、
Ｂは、
【００４０】
【化１３】
2004532184.tif 000014
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣ１−４アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はヒドロキシではない。
【００４１】
本発明の第２の実施形態には、示した立体化学配置を有する下記構造式ＩＩＩの化合物を用いるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００４２】
【化１４】
2004532184.tif 000015
式中、
Ｂは、
【００４３】
【化１５】
2004532184.tif 000016
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ１は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−４アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−３アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）ｔ−ブチルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｉＰｒであり；
ただし、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素である場合、Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、Ｃ１−３アルキル、アミノおよびＣ１−３アルコキシのいずれでもなく；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフッ素、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである場合、Ｒ３は水素およびフッ素のいずれでもなく；（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシである場合、Ｒ４はβ−ヒドロキシではない。
【００４４】
この実施形態の１群には、Ｂが
【００４５】
【化１６】
2004532184.tif 000017
であり；Ｗ、ＹおよびＲ置換基類がこの第２の実施形態下で定義の通りである構造式ＩＩＩの化合物を用いるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００４６】
この実施形態の第２の群には、Ｂが
【００４７】
【化１７】
2004532184.tif 000018
であり；Ｙ、ＤおよびＲ置換基類がこの第２の実施形態下で定義の通りである構造式ＩＩＩの化合物を用いるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００４８】
本発明の第３の実施形態では、前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼは、正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼである。この実施形態のある群では、前記正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼは、フラビウィルスポリメラーゼまたはピコルナウイルスポリメラーゼである。この群の１小群では、前記ピコルナウイルスポリメラーゼは、ライノウィルスポリメラーゼ、ポリオウィルスポリメラーゼまたはＡ型肝炎ウィルスポリメラーゼである。この群の第２の小群では、前記フラビウィルスポリメラーゼは、Ｃ型肝炎ウィルスポリメラーゼ、黄熱病ウィルスポリメラーゼ、デング熱ウィルスポリメラーゼ、西ナイルウィルスポリメラーゼ、日本脳炎ウィルスポリメラーゼ、バンジウィルスポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼからなる群から選択される。この小群の１小群では、前記フラビウィルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウィルスポリメラーゼである。
【００４９】
本発明の第４の実施形態では、前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製は、正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製である。この実施形態のある群では、前記正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製は、フラビウィルス複製またはピコルナウイルス複製である。この群の１小群では、前記ピコルナウイルス複製は、ライノウィルス複製、ポリオウィルス複製またはＡ型肝炎ウィルス複製である。この群の第２の小群では、前記フラビウィルス複製は、Ｃ型肝炎ウィルス複製、黄熱病ウィルス複製、デング熱ウィルス複製、西ナイルウィルス複製、日本脳炎ウィルス複製、バンジウィルス複製およびウシウイルス性下痢ウイルス複製からなる群から選択される。この小群の１小群では、前記フラビウィルス複製はＣ型肝炎ウィルス複製である。
【００５０】
本発明の第５の実施形態では、前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染は、正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染である。この実施形態のある群では、前記正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染は、フラビウィルス感染またはピコルナウイルス感染である。この群の１小群では、前記ピコルナウイルス感染は、ライノウィルス感染、ポリオウィルス感染またはＡ型肝炎ウィルス感染である。この群の第２の小群では、前記フラビウィルス感染は、Ｃ型肝炎ウィルス感染、黄熱病ウィルス感染、デング熱ウィルス感染、西ナイルウィルス感染、日本脳炎ウィルス感染、バンジウィルス感染およびウシウイルス性下痢ウイルス感染からなる群から選択される。この小群の１小群では、前記フラビウィルス感染はＣ型肝炎ウィルス感染である。
【００５１】
本発明の１例には、前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−アデノシン、
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−デオキシ−アデノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３′−デオキシグアノシン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシシチジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
３′−デオキシ−３′−フルオロシチジン、
３′−デオキシ−３′−フルオログアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−６−クロロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−シトシン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−３′−（フルオロメチル）−グアノシン、
２′−アミノ−２′−デオキシシチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２′−Ｏ−メチルアデノシン、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチル−アデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−ウリジン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−３′−フルオロウリジン、
３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
３′−デオキシ−５−メチル−ウリジン、
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン、
２′−アミノ−２′−デオキシ−ウリジン、
２−アミノ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−３′−メチルグアノシン、
２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１）ブチル］グアノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオログアノシン、
２′−デオキシグアノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−ヨード−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン、
５−エチニル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−シチジン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、
５−メチル−３′−デオキシシチジン、
２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン、
２′−デオキシ−２′−フルオロアデノシン、
３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチルアデノシン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ツベルシジン）、
４，６−ジアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
それらの相当する５′−三リン酸エステル、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル、５′−モノ−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステルおよび５′−ビス−（Ｓ−Ｃ１−４アルカノイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル；あるいはそれらの製薬上許容される塩
から選択されるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００５２】
本発明のさらに別の例には、前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−デオキシアデノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３′−デオキシグアノシン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２′−Ｏ−メチルグアノシン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３′−デオキシ−シチジン、
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−アジドグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−ブロモアデノシン、
８−アミノアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
３′−デオキシ−３′−フルオロシチジン、
３′−デオキシ−３′−フルオログアノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルならびに
それらの相当する５′−三リン酸エステル、５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］モノリン酸エステル、５′−モノ−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステルおよび５′−ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）モノリン酸エステル；あるいはそれらの製薬上許容される塩
から選択されるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００５３】
本発明のさらに別の例には、前記化合物が、
２′−Ｏ−メチル−シチジン、
２′−Ｃ−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン、
８−ブロモグアノシン、
８−アミノグアノシン、
８−アミノアデノシン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルならびに
これらの相当する５′−三リン酸エステル；
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；
あるいはこれらの製薬上許容される塩
から選択されるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００５４】
本発明のさらに別の例には、前記化合物が、
２′−Ｏ−メチルシチジン、
２′−Ｃ−メチルシチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２′−Ｃ−メチルアデノシン、
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン、
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］；あるいは
これらの製薬上許容される塩
から選択されるＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法がある。
【００５５】
本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用な指定の立体化学配置を有する下記構造式ＩＶの新規化合物をも提供する。
【００５６】
【化１８】
2004532184.tif 000019
式中、
Ｂは、
【００５７】
【化１９】
2004532184.tif 000020
からなる群から選択され；
Ａ、ＧおよびＬはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
Ｃ１−３アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボニルまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−１０アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニルオキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００５８】
【化２０】
2004532184.tif 000021
であり；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。
【００５９】
式ＩＶの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。
【００６０】
１実施形態においては、下記の立体化学配置を有する下記構造式Ｖの新規化合物が提供される。
【００６１】
【化２１】
2004532184.tif 000022
式中、
Ｂは、
【００６２】
【化２２】
2004532184.tif 000023
からなる群から選択され；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノおよび
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。
【００６３】
第２の実施形態においては、下記構造式ＶＩの新規化合物が提供される。
【００６４】
【化２３】
2004532184.tif 000024
式中、
Ｂは、
【００６５】
【化２４】
2004532184.tif 000025
であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＳＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ−ＣＯＯＲ１１、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−３アルコキシ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されていても良い水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ３の一方がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
Ｃ１−３アルキル、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−３アルコキシ、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
各Ｒ１１は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）ｔ−ブチルまたはＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｉＰｒであり；ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方がヒドロキシではない。
【００６６】
本発明の構造式ＶＩの新規化合物の例としては、
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
８−ブロモ−２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−リボフラノシル）４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
２−アミノ−５−ブロモ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
５−ブロモ−２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］、
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］および
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］ホスフェートがある。
【００６７】
本発明はさらに、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用な指定の立体化学配置を有する下記構造式ＸＩＩの新規化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【００６８】
【化２５】
2004532184.tif 000026
式中、
ＲａおよびＲｈはそれぞれ独立に、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、または１〜３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒｂは、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルキルであり；その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたは１〜３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒｃは、水素、フッ素、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ０−４アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い３〜６員の飽和単環式環系を形成しており；
Ｒｄは、水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲｊＲｊ、ＣＳＮＲｊＲｊ、ＣＯＯＲｊ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）または（イミダゾール−２−イル）であり；その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノまたはＣ４−６シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒｇは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたはＣ４−６シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒｉは、水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）ＲｍＲｎであり；
各Ｒｊは独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立に、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【００６９】
【化２６】
2004532184.tif 000027
であり；
ただし、ＲａおよびＲｃがα−ヒドロキシであり、Ｒｅがアミノであり、Ｒｂがβ−メチルであってＲｈが水素であるか、またはＲｈがβ−メチルであってＲｂが水素であり、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｉ、ＲｋおよびＲｌが水素である場合、ＲｄはシアノでもＣＯＮＨ２でもない。
【００７０】
式ＸＩＩの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。
【００７１】
構造式ＸＩＩの新規化合物の１実施形態には、下記構造式ＸＩＩＩの化合物がある。
【００７２】
【化２７】
2004532184.tif 000028
式中、
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−３アルコキシであり；
ＲｂはＣ１−３アルキルであり；その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオまたは１〜３個のフッ素原子によって置換されており；
Ｒｃは、ヒドロキシ、フッ素またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｄは、水素、シアノ、メチル、ハロゲンまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｒｇは、水素、アミノまたはＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒｉは、水素、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ３−６シクロアルキルアミノであり；
ただし、ＲａおよびＲｃがα−ヒドロキシであり、Ｒｅがアミノであり、Ｒｂがメチルであり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉが水素である場合、ＲｄはシアノでもＣＯＮＨ２でもない。
【００７３】
構造式ＸＩＩの化合物の第２の実施形態には、下記構造式ＸＩＩＩの化合物がある。
式中、
Ｒｂは、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシであり；
Ｒａは、水素、フッ素、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシであり；
Ｒｉは、水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４であり；
Ｒｇは、水素またはアミノであり；
Ｒｄは、水素、シアノ、メチル、ハロゲンまたはＣＯＮＨ２であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、フッ素、ヒドロキシまたはアミノであり；
ただし、Ｒｂがβ−メチルであり、ＲａおよびＲｃがα−ヒドロキシであり、Ｒｅがアミノであり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉが水素である場合、ＲｄはシアノでもＣＯＮＨ２でもない。
【００７４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用である構造式ＸＩＩＩの本発明の新規化合物の例には、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンならびに
相当する５′−三リン酸エステル；
あるいはこれらの製薬上許容される塩がある。
【００７５】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用である構造式ＸＩＩＩの本発明の新規化合物の別の例には、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ならびに相当する５′−三リン酸エステル
あるいはそれらの製薬上許容される塩がある。
【００７６】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として有用であるさらに別の本発明の構造的に新規なヌクレオシド誘導体には、
３′−デオキシ−３′−メチル−シチジン、
３′，５′−ジ−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
３′−Ｏ−オクタノイル−２′−Ｏ−メチル−シチジン、
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン、
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチル−アデノシン、
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン、
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ならびに相当する５′−三リン酸エステル
あるいはそれらの製薬上許容される塩がある。
【００７７】
さらに別の実施形態において本発明の新規化合物は、正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬として、正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬として、ないしは正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。この実施形態のある群では、前記正センス一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスは、フラビウィルスまたはピコルナウイルスである。この群の１小群では、前記ピコルナウイルスは、ライノウィルス、ポリオウィルスまたはＡ型肝炎ウィルスである。この群の第２の小群では、前記フラビウィルスは、Ｃ型肝炎ウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、西ナイルウィルス、日本脳炎ウィルス、バンジウィルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）からなる群から選択される。この小群の１小群では、前記フラビウィルスはＣ型肝炎ウィルスである。
【００７８】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００７９】
上記で記載のアルキル基は、直鎖または分岐形状を有する指定長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００８０】
「アルケニル」という用語は、合計炭素数２〜６個またはその範囲内のいずれかの数字である直鎖または分岐のアルケンを意味するものとする（例：エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）。
【００８１】
「アルキニル」という用語は、合計炭素数２〜６個またはその範囲内のいずれかの数字である直鎖または分岐のアルキンを意味するものとする（例：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなど）。
【００８２】
「シクロアルキル」という用語は、合計炭素数３〜８個またはその範囲内のいずれかの数字であるアルカンの環状部分を意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００８３】
「シクロヘテロアルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。４〜６員シクロヘテロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニルなどがある。
【００８４】
「アルコキシ」という用語は、指定数（例えば、Ｃ１−４アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖または分岐のアルコキシドを指す。
【００８５】
「アルキルチオ」という用語は、指定数（例えば、Ｃ１−４アルキルチオ）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖または分岐のアルキルスルフィドを指す。
【００８６】
「アルキルアミノ」という用語は、指定数（例：Ｃ１−４アルキルアミノ）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖または分岐のアルキルアミンを指す。
【００８７】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定数（例：Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖または分岐のアルキルスルホンを指す。
【００８８】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定数（例：Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分岐のエステルを指す。
【００８９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびピリジルの両方を含む。アリール基は、独立にＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００９０】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００９１】
「置換（された）」という用語は、指定された置換基による複数置換を含むものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は独立に、１以上の開示または特許請求された置換基部分によって１個または複数個置換されていることができる。
【００９２】
「５′−三リン酸エステル」という用語は、下記一般構造式ＶＩＩを有する本発明のヌクレオシド化合物の５′−水酸基の三リン酸エステル誘導体を指す。
【００９３】
【化２８】
2004532184.tif 000029
式中、Ｂ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は上記で定義の通りである。本発明の化合物は、その三リン酸エステルの製薬上許容される塩ならびにそれぞれ下記構造式ＶＩＩＩおよびＩＸの５′−モノリン酸エステルおよび５′−二リン酸エステルの製薬上許容される塩をも含むものとする。
【００９４】
【化２９】
2004532184.tif 000030
「５′−（Ｓ−アシル−２−チオエチル）リン酸エステル」または「ＳＡＴＥ」という用語は、それぞれ構造式ＸおよびＸＩの本発明の５′−モノリン酸ヌクレオシドのモノエステルもしくはジエステル誘導体、ならびに製薬上許容されるモノエステルの塩を指す。
【００９５】
【化３０】
2004532184.tif 000031
「医薬組成物」での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含むもの、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集、または１以上の成分の溶解、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に得られるものを包含するものとする。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体とを混合することで得られるあらゆる組成物を包含する。
【００９６】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、必要とする個体に提供することを意味するものと理解すべきである。
【００９７】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ感染の治療に有用な１以上の薬剤と併用した本発明の化合物によって、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法、あるいはＨＣＶ感染を治療する方法に関する。そのようなＨＣＶに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン（levovirin）、ビラミジン（viramidine）、チモシンα−１、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（ホフマン−ラロッシュ社（Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ）から入手可能なロフェロン（Roferon）インターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（Pegasys（商標名））、インターフェロン−α２ｂ（シェリング社（Schering Corp., Kenilworth, NJ）から入手可能なイントロン（Intron）−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ｂ（PegIntron（商標名））、組換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロン・アルファコン（alphacon）−１など）および精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。アムゲン社（Amgen）の組換えコンセンサスインターフェロンは、インフェルゲン（Infergen；登録商標）の商品名を有する。レボビリンはリバビリンのＬ−エナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性が示されている。ビラミジンは、ＷＯ  ０１／６０３７９（ICN Pharmaceuticalsに譲渡）に開示のリバビリンのアミジノ類縁体である。本発明のこの方法によれば、組み合わせの個々の成分は、分割または単一の組み合わせの形態で、治療の過程における異なる時点で別個に、または同時に投与することができる。従って本発明は、そのような全ての同時または交互の投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに準じて解釈すべきである。本発明の化合物とＨＣＶ感染の治療に有用な他の薬剤との組み合わせの範囲には基本的に、ＨＣＶ感染治療用のあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれることは明らかであろう。本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩をＨＣＶに対して活性な第２の治療剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合と同じであるか、異なっていることができる。
【００９８】
ＨＣＶ感染の治療においては、本発明の化合物は、ＬＹ５７０３１０（ＶＸ−９５０）などのＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用して投与することもできる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは必須のウィルス酵素であり、ＨＣＶ複製阻害の良好な標的であることが報告されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の基質性および非基質性の両方の阻害薬が、ＷＯ  ９８／１７６７９、ＷＯ  ９８／２２４９６、ＷＯ  ９８／４６６３０、ＷＯ  ９９／０７７３３、ＷＯ  ９９／０７７３４、ＷＯ  ９９／３８８８８、ＷＯ  ９９／５０２３０、ＷＯ  ９９／６４４４２、ＷＯ  ００／０９５４３、ＷＯ  ００／５９９２９、ＷＯ  ０１／７４７６８、ＷＯ  ０１／８１３２５およびＧＢ２３３７２６２に開示されている。ＨＣＶ複製阻害薬の開発およびＨＣＶ感染治療の標的としてのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼについては、ディモックの報告に記載されている（B. W. Dymock, ″Emerging therapies for hepatitis C virus infection″, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001)）。
【００９９】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内蓄積を調節することで、抗ＨＣＶ効果を発揮することができる。ＩＭＰＤＨは、デ・ノボのグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路に対する速度抑制酵素である。リバビリンは細胞内で容易にリン酸エステル化され、モノリン酸エステル誘導体がＩＭＰＤＨの阻害薬である。そこでＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製阻害薬を発見する上での別の有用な標的を代表するものである。従って本発明の化合物は、ＷＯ  ９７／４１２１１およびＷＯ  ０１／００６２２（Vertexに譲渡）に開示のＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害薬；ＷＯ  ００／２５７８０（Bristol-Myers Squibbに譲渡）に開示のものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害薬；またはミコフェノレート・モフェチル（mofetil）［A. C. Allison and E. M. Eugui, Agents Action, 44 (Suppl.) : 165 (1993)参照］と併用して投与することもできる。
【０１００】
ＨＣＶ感染治療の場合、本発明の化合物は抗ウィルス剤であるアマンタジン（１−アミノアダマンタン）［この薬剤についての詳細な説明については、J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)参照］との併用で投与することもできる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療を目的として、文献（R. E. Harry-O′Kuru, et al., J. Org. Chem., 62: 1754-1759 (1997)；M. S. Wolfe, et al., Tetrahedron Lett., 36: 7611-7614 (1995)；米国特許第３４８０６１３号（１９６９年１１月２５日）；これらの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の抗ウィルス性２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類と組み合わせることもできる。そのような２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類には、２′−Ｃ−メチル−シチジン、２′−Ｃ−メチル−アデノシン、２′−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、それの被投与者に対して有害であってはならないことを意味する。
【０１０３】
製薬上許容される担体とともに、本発明の新規なヌクレオシド化合物およびそれの誘導体を含む医薬組成物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の別の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の別の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【０１０４】
本発明の範囲には、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物も含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にＨＣＶ感染の治療に有用な医薬組成物も本発明に含まれ、さらにはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法およびＲＮＡ依存性ウィルス複製、特にＨＣＶ複製の治療方法も含まれる。さらに本発明は、治療上有効量のＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス、特にＨＣＶに対して活性である別の薬剤と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。ＨＣＶに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、ならびにＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（ホフマン−ラロッシュ社（Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ）から入手可能なロフェロン（Roferon）インターフェロンなど）、インターフェロン−α２ｂ（シェリング社（Schering Corp., Kenilworth, NJ）から入手可能なイントロン（Intron）−Ａインターフェロンなど）、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびそれのＨＣＶに対する活性についての議論は、サンダースらの報告（J. O. Saunders and S. A. Raybuck, ″Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics, and Therapeutic Potential″, Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000)）を参照する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にＨＣＶ感染の治療用の医薬製造における、ヌクレオシド化合物およびそれの誘導体ならびにそれの医薬組成物の使用を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にＨＣＶ感染の治療用の医薬としての、ヌクレオシド化合物およびそれの誘導体ならびにそれの医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての構造式Ｉ、ＩＶまたはＸＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。
【０１０７】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈）、眼球（眼科）、肺（経鼻もしくは口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合における最も好適な経路は、治療対象となる状態の性質および重度、ならびに有効成分の性質によって決まる。その組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１０８】
実際の使用において構造式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体と十分に混和して有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口または非経口（静脈投与を含む）などの投与に望まれる剤型に応じて、非常に多様な形態を取り得る。経口製剤用組成物の製造においては、通常の医薬媒体を用いることができ、それには例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などがあり；あるいは例えば粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体があり、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。
【０１０９】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には固体の医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、その組成物注の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便にはその単位の重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られる程度のものである。活性化合物はまた、例えば液体滴剤または噴霧剤として経鼻投与することもできる。
【０１１０】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤も含むことができる。単位製剤がカプセルである場合にそれは、上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【０１１１】
各種の他の材料が、コーティング剤として、あるいは単位製剤の物理形状を変えるために存在していても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方によってコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーもしくはオレンジ香味などの香味剤を含むことができる。
【０１１２】
構造式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物は、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合して水で調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびオイル中でのそれの混合物で、分散液を調製することもできる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０１１３】
注射に好適な医薬剤型には、無菌の水溶液または分散液ならびに無菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【０１１４】
哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を提供するため、いずれかの好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物は、経口投与する。
【０１１５】
ヒトへの経口投与の場合に用量範囲は、分割投与で０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇである。１実施形態において用量範囲は、分割投与で０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では用量範囲は、分割投与で０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には治療対象患者への用量を症状に応じて調節するために、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤またはカプセルの形態で提供される。
【０１１６】
使用される有効成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与形態、治療される状態ならびに治療される状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。その投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、下記の構造式で示したような５員フラノース環についてＤ−立体化学配置を有するヌクレオシド誘導体、すなわち、５員フラノース環のＣ−１およびＣ−４での置換基がβ−立体化学配置（太字線によって示した「上」向き）を有するヌクレオシド化合物を包含するものである。
【０１１８】
【化３１】
2004532184.tif 000032
本発明の化合物のフラノース環のＣ−２位およびＣ−３位にある置換基の立体化学は、置換基（例えば、構造式ＶＩにおけるＲ２）がα（置換基「下向き」）配置を有することを意味する点線、あるいは置換基（例えば、構造式ＶＩにおけるＲ３）がα（置換基「下向き」）もしくはβ（置換基「上向き」）配置のいずれかを取り得ることを意味する波線によって示してある。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン二重結合を有するものであり、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【０１２０】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在する場合がある。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物に包含される。本発明の化合物に包含されるケト−エノール互変異体の例には、以下のものなどがある。
【０１２１】
【化３２】
2004532184.tif 000033
構造式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物のような好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオマーに分離することができる。
【０１２２】
別法として、構造式Ｉ、ＩＶおよびＸＩＩの化合物の立体異性体は、光学的に純粋な原料または配置が既知の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１２３】
構造式ＸＩＩの本発明の新規化合物のフラノース環のＣ−２位およびＣ−３位にある置換基の立体化学は、置換基Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｈが互いに独立に、α（置換基「下向き」）またはβ（置換基「上向き」）のいずれかの配置を取り得ることを意味する波線によって示してある。
【０１２４】
【化３３】
2004532184.tif 000034
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。「製薬上許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。
【０１２５】
さらに、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の製薬上許容されるエステル、あるいは酢酸エステルもしくはマレイン酸エステルなどのアルコールのアシル誘導体を用いることができる。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解度もしくは加水分解特性を変える上で当業界で公知のエステルおよびアシル基などがある。
【０１２６】
本発明のヌクレオシド化合物および誘導体の製造
本発明のヌクレオシド化合物および誘導体は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの化学の実施において確立された合成法に従って製造することができる。本発明の化合物の製造において用いられる合成方法についての説明に関しては、タウンゼントの編著（″Chemistry of Nucleosides and Nucleotides″, L. B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物の代表的な一般的製造方法を、下記の図式１に示してある。この図式には、フラノース環がβ−Ｄ−リボ配置を有する構造式１−７の本発明の化合物の合成を示してある。原料は、構造式１−１のメチルフラノシドなどの３，５−ビス−Ｏ−保護アルキルフラノシドである。次に、Ｃ−２水酸基を三酸化クロムもしくはクロム酸塩試薬またはデス−マーチンペルヨージナンなどの好適な酸化剤で、あるいはスウェルン酸化によって酸化することで、構造式１−２のＣ−２ケトンを得る。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの好適な有機溶媒中、１−２のカルボニル二重結合にアルキル、アルケニルもしくはアルキニルマグネシウムハライド（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒおよびエチニルＭｇＢｒ）などのグリニャル試薬あるいはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルリチウム（ＭｅＬｉなど）を付加させることで、構造式１−３のＣ−２三級アルコールを得る。次に、好適な有機溶媒中のハロゲン化水素、例えば酢酸中の臭化水素で式１−３のフラノシドを処理することで、フラノース糖誘導体のＣ−１（アノマー性）位に良好な脱離基（Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を導入して、中間体のフラノシルハライド１−４を得る。メタンスルホネート（ＭｅＳＯ２Ｏ−）、トリフルオロメタンスルホネート（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−）またはｐ−トルエンスルホネート（−ＯＴｓ）などのＣ−１スルホネートも、後段階でグリコシド（ヌクレオシド）連結を形成する反応において有用な脱離基として機能し得る。ヌクレオシド連結は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な脱水有機溶媒中にて水素化アルカリ（水素化ナトリウムなど）、水酸化アルカリ（水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ（炭酸カリウムなど）もしくはアルカリヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳなど）で処理することでin situで発生させることができる適切に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１−５、例えば適切に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）で、構造式１−４の中間体を処理することで形成される。この置換反応は、２相系（固−液または液−液）でＴＤＡ−１もしくは塩化トリエチルベンジルアンモニウムなどの相間移動触媒を用いることで触媒することができる。次に、構造式１−６の保護ヌクレオシドにおける適宜の保護基を、グリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ″Protective Groups in Organic Synthesis″, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999）に記載のものなどの、確立された脱保護法に従って開裂させる。アルコール性アンモニアまたは液体アンモニアなどの適切なアミンによって４−ハロ中間体１−６を処理することで、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン核の４位にアミノ基を適宜導入することにより、Ｃ−４位に１級アミン（−ＮＨ２）を形成し、アルキルアミンで処理した場合は２級アミン（−ＮＨＲ）を形成し、あるいはジアルキルアミンで処理した場合には３級アミン（−ＮＲＲ′）を形成する。水酸化ナトリウム水溶液などの水系塩基で１−６を加水分解することで、７Ｈ−ピロ���［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン化合物を誘導することができる。１−６のアルコール分解（メタノール分解など）によってＣ−４アルコキシド（−ＯＲ）が得られ、一方でアルキルメルカプチドで処理することでＣ−４アルキルチオ（−ＳＲ）誘導体が得られる。有機化学／医薬化学の当業者には公知のその後の化学的処理を行って、本発明の所望の化合物を得る必要がある場合がある。
【０１２８】
【化３４】
2004532184.tif 000035
以下の実施例では、最終化合物あるいは本発明の最終化合物の製造で用いられる中間体の製造に関する詳細が記載された刊行物を引用している。下記の実施例に詳細に記載された手順に従って、本発明のヌクレオシド化合物を製造した。これらの実施例は、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈すべきではない。ヌクレオシドおよびヌクレオチド合成の当業者には、下記の製造手順の条件および工程において公知の変更を行って、上記および他の本発明の化合物を製造可能であることは明らかであろう。別段の断りがない限り、温度は全て℃単位である。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
３′−デオキシグアノシン
【０１３０】
【化３５】
2004532184.tif 000036
この化合物は、文献（Nucleosides Nucleotides, 13:1049 (1994)）に記載の手順に従って製造した。
【０１３１】
（実施例２）
３′−デオキシ−３′−フルオログアノシン
【０１３２】
【化３６】
2004532184.tif 000037
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 34: 2195 (1991)）に記載の手順に従って製造した。
【０１３３】
（実施例３）
８−アジドグアノシン
【０１３４】
【化３７】
2004532184.tif 000038
この化合物は、文献（Chem. Pharm. Bull. 16: 1616 (1968)）に記載の手順に従って製造した。
【０１３５】
（実施例４）
８−ブロモグアノシン
【０１３６】
【化３８】
2004532184.tif 000039
この化合物は、市販入手源から得た。
【０１３７】
（実施例５）
２′−Ｏ−メチルグアノシン
【０１３８】
【化３９】
2004532184.tif 000040
この化合物は、市販入手源から得た。
【０１３９】
（実施例６）
３′−デオキシ−３′−グアノシン
【０１４０】
【化４０】
2004532184.tif 000041
１，２−Ｏ−ジアセチル−５−Ｏ−（β−トルオイル）−３−デオキシ−３−（フルオロメチル）−Ｄ−リボフラノース（２５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）［J. Med. Chem. 36: 353 (1993)における相当する５−Ｏ−ベンジル誘導体について記載の方法と同様の方法によって製造］およびＮ２−アセチル−Ｏ６−（ジフェニルカルバモイル）グアニン（５５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（６．３ｍＬ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流撹拌し、浴を外した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＭＳ−トリフレート（２８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。添加終了後、反応液を２時間加熱還流し、反応混合物を氷に投入し、クロロホルムで抽出した（１０ｍＬで５回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について溶離液として５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、完全に保護された相当するヌクレオシド誘導体を得た。それを１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、それに４０％ＭｅＮＨ２／Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日間撹拌し、溶媒留去し、残留物をエーテル／ＭｅＯＨで結晶化させて、標題化合物を得た（５８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７６〜２．６７（ｍ、１Ｈ）；３．５５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６７（ｍ、１Ｈ）；３．７１〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７７〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−２２１．４６（ｍ、Ｆ）。
【０１４１】
（実施例７）
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１４２】
【化４１】
2004532184.tif 000042
この化合物は、文献（Tetrahedron. Lett. 25: 4793 (1983)）に記載の手順に従って製造した。
【０１４３】
（実施例８）
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１４４】
【化４２】
2004532184.tif 000043
この化合物は、文献（J. Am. Chem. Soc. 98: 7870 (1976)）に記載の手順に従って製造した。
【０１４５】
（実施例９）
２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１４６】
【化４３】
2004532184.tif 000044
段階Ａ：２−アミノ−７−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［ＥＰ８６６０７０（１９９８）に記載］（１．５７ｇ、８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（４８ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品；０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノシルクロライド［Wilcox et al., Tetrahedron Lett., 27: 1011 (1986)に従って相当するラクトール（１．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）からin situで形成］の脱水ＴＨＦ（９．６ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を終夜撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００＋１５０ｍＬ）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物（１．４ｇ）を無色泡状物として得た。
【０１４７】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（１．１９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を、ＤＯＷＥＸ  Ｈ＋（混合物のｐＨを５に調節するため）とともに室温で２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を溶媒留去し、残留物を水とともに数回共留去して、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ）。
【０１４８】
段階Ｃ：２−アミノ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの化合物（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中混合物を、還流温度で１５分間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１の溶媒混合液で充填）に乗せ、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１および５／１の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させ、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｔ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、３．６９，３．８０（２ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１４９】
（実施例１０）
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１５０】
【化４４】
2004532184.tif 000045
段階Ａ：２−アミノ−７−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９、１．０８ｍＬ）の溶液を加え、次にα−アセトキシイソブチリルブロマイド（３．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００＋２００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して淡黄色泡状残留物を得た。それを脱水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＯＷＥＸ  ＯＨ−樹脂（予め脱水ＭｅＯＨで洗浄したもの）２５ｍＬとともに終夜撹拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去して、淡黄色泡状物を得た（１．９２ｇ）。
【０１５１】
段階Ｂ：２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＬｉＥｔ３ＢＨ／ＴＨＦ溶液（１Ｍ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、段階Ａからの化合物（１．９２ｇ）の冷（氷浴）脱酸素（Ａｒ、１５分）溶液にＡｒ下で滴下した。０℃での撹拌を４時間続けた。その時点で、反応混合物を５％酢酸水溶液（１１０ｍＬ）で酸性とし、Ａｒで１時間パージし、最終的に溶媒留去して固体残留物を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでの精製によって、標的化合物を無色泡状物として得た（１．０１ｇ）。
【０１５２】
段階Ｃ：２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの化合物（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中混合物を、還流温度で３時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、シリカと混合し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１および５／１で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（０．３ｇ）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ［（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５，２．１２（２ｍ、２Ｈ）、３．５５，３．４６（２ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８５（７，１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１１）
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１５５】
【化４５】
2004532184.tif 000046
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−（５−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（１３．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ（１３５ｍＬ）、ＣＣｌ４（５．６２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃でＮ２下にて、ＨＭＰＴ（１０．６５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。３０分後、昇温させて−２０℃とした。別のフラスコで、２−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）懸濁液を、１５℃で６０％ＮａＨ（３．６０ｇ、９０ｍｍｏｌ）によって処理した。反応液を３０分間撹拌し、その後、高撹拌しながら前記の反応混合物をカニューレを用いて加えた。反応液を１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた半固体を氷／水／ＥｔＯＡｃに加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた油状物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）でのクロマトグラフィーを行って、生成物を油状物として得た（９．０ｇ）。
【０１５６】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（５．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ／６００ｍＬ）溶液およびＤｏｗｅｘ  ＷＸ８−４００（４．８ｇ）を、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。収量：３．４７ｇ。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｃ：２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１５℃の段階Ｂからの化合物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、６０％ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ヨウ化メチル（４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌し、４０℃以下の温度で溶媒留去した。得られた固体について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を白色固体として得た。収量：０．８１ｇ。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトラム：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
段階Ｄ：２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｃからの化合物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．６ｇ／２０ｍＬ）溶液を７時間加熱還流してから、溶液を希ＨＣｌでｐＨ７に調節し、溶媒留去した。得られた固体についてのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８／２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物を白色固体として得た。収量：６４ｍｇ。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓｂｒ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、１０．５５（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１２）
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６３】
【化４６】
2004532184.tif 000047
この化合物は文献（Biochemistry, 33: 2703 (1994)）に記載されており、以下の手順によって合成した。
【０１６４】
段階Ａ：２−アミノ−７−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Liebigs Ann. Chem. 1984, 4, 708）（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品；０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノシルクロライド［Tetrahedron Lett. 27: 1011 (1986)に従って、相当するラクトール（１．２２ｇ、４ｍｍｏｌ）からin situで形成］の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を終夜撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／１および５／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して乾固させることで、標題化合物（０．７ｇ）を無色泡状物として得た。
【０１６５】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの中間体（０．６７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間にわたりＤＯＷＥＸ  Ｈ＋（混合物のｐＨを５に調節するため）とともに撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を溶媒留去し、残留物を水と数回共留去して、標題化合物を白色固体として得た（０．３７ｇ）。
【０１６６】
段階Ｃ：２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの中間体（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中混合物を、還流温度で１．５時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１の溶媒混合液で充填）に乗せ、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１および５／１の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ）。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１５（ｄ、３Ｈ）、３．４７，３．５０（２ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１３）
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１６９】
【化４７】
2004532184.tif 000048
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
この中間体は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989)に従って製造した。
【０１７０】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
段階Ａからの化合物（１．６４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．６８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１．５８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。浴を外し、溶液を室温で３０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た（２．０５ｇ）。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０３（ｍ、２８Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｃ；２−アミノ−４−クロロ−７−［２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
段階Ｂからの化合物（１．７０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を予め冷却し（０℃）、それにヨウ化メチル（４２６、ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および次にＮａＨ（鉱油中６０％品）（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に投入した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）と３回共留去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に取り、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｍｍｏｌ／ｇシリカ）（４．４５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（７：９３）を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た（３５９ｍｇ）。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｂｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｄ：２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
段階Ｄからの化合物のＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、ｓｙｎ−ピリジンアルドキシム（３３６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および次にテトラメチルグアニジン（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリル（２０ｍＬ）から３回共留去した。油状残留物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（７：９３）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た（１０３ｍｇ）。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｂｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１４）
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１７７】
【化４８】
2004532184.tif 000049
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２段階Ｂからの化合物（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品；２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、冷却した。ＭｅＩ（４５μＬ）を０℃で加え、反応混合物を５時間で昇温させて１５℃とした。混合物を氷水（２０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００＋５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（ＮａＳＯ４）。溶媒留去した残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：３０／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（５０ｍｇ）。
【０１７８】
段階Ｂ：２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ａからの化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、還流温度で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲルと混合し、溶媒留去して乾固させた。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：３０／１の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して、２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。それを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）と混合し、還流温度で１０時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去した。固体残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５／１の溶媒系で溶離した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４５，３．５２（２ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．１９（ｂｓ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１５）
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８１】
【化４９】
2004532184.tif 000050
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 38: 3957 (1995)）に記載の手順に従って製造した。
【０１８２】
（実施例１６）
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８３】
【化５０】
2004532184.tif 000051
この化合物は、文献（J. Org. Chem. 47: 226 (1982)）に記載の手順に従って製造した。
【０１８４】
（実施例１７）
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１８５】
【化５１】
2004532184.tif 000052
段階Ａ：２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
この中間体は、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989)）に従って製造した。
【０１８６】
段階Ｂ：２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
段階Ａからの化合物（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、ｓｙｎ−ピリジンアルドキシム（３３６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および次にテトラメチルグアニジン（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリル（２０ｍＬ）から３回共留去した。油状残留物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：４）を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た（７２ｍｇ）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１８）
２−アミノ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８９】
【化５２】
2004532184.tif 000053
段階Ａ：２−アミノ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１−Ｏ−β−ニトロベンジル−Ｄ−アラビノフラノース（３．８１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））で反応が完結したことが示されるまで（約３０分）、ＨＢｒを吹き込んだ。反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去した。油状残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Liebigs Ann. Chem. (1984), 4, 708）（１．１１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．２１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）懸濁液を高撹拌したものに加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た（１．１３ｇ）。
【０１９０】
段階Ｂ：２−アミノ−７−β−Ｄ−アラビノフラノシル−４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（０．９９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を予め冷却し（−７８℃）、それに三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて−１５℃とし、さらに３時間撹拌した。メタノール／塩化メチレン（１：１）（１５ｍＬ）を加えることで反応停止し、−１５℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４ＯＨを加えることでｐＨを７．０に調節した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた油状物を溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：９）を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た（２５７ｍｇ）。
【０１９１】
段階Ｃ：２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの化合物（１５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（２Ｍ、水溶液）（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌還流し、冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）を加えることで中和した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を溶離液としてメタノール／塩化メチレン（２：８）を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色粉末として得た（５３ｍｇ）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１３（ｄ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｂｓ、２Ｈ）、５．５０（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１９）
２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９４】
【化５３】
2004532184.tif 000054
１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−β−トルオイル）−３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノース（４１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（Helv. Chim. Acta 82: 2052 (1999)およびJ. Med. Chem. 1991, 34, 2195における類似の糖誘導体について記載の方法の変法によって製造）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を、ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴で冷却して−１５℃とした。反応混合物を１０分間冷却後、アルゴン雰囲気下で、３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３７０μＬ、１．５当量）を、浴温を約−１５℃に維持しながら２０分間かけてゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を脱水トルエンと共沸させた（１０ｍＬで５回）。別のフラスコで、２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、−１０℃まで冷却した。それに、オイル中６０％ＮａＨ分散品（５７ｍｇ）を２回に分けて加え、反応混合物を４５分間撹拌した。その間に固体が溶解し、浴温を０℃まで上昇させた。浴を外し、撹拌をさらに２０分間続けた。それを再度冷却して−１０℃とし、上記で得たブロモ糖を脱水ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に取り、ヌクレオ塩基のアニオンにゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物をさらに４５分間撹拌しながら、反応液の温度を上昇させて０℃とした。浴を外し、反応液を室温で３時間撹拌させた。メタノールを反応混合物に注意深く加え、分離した固体を濾去した。溶媒を減圧下に除去し、残留油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、完全に保護された２−アミノ−７−（５−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−２−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ）をα／β混合物（１：１）として得た。その化合物を２Ｎ  ＮａＯＨ／ジオキサン混合物と１０５℃で加熱することで４−クロロ体から４−オキソ体に変換し、通常の後処理を行った後に、残留物を還流メタノール中で２０ｍｏｌ重量％の１０％Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムを用いて脱ベンジル化することで、ＨＰＬＣ精製後に標題化合物を得た。収率：１０％。ＥＳＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ４Ｏ４の計算値２８４．２４、実測値２８３．０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例２０）
２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１９６】
【化５４】
2004532184.tif 000055
この化合物は、文献（Synthesis 1327 (1998)）に記載の手順に従って製造した。
【０１９７】
（実施例２１）
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９８】
【化５５】
2004532184.tif 000056
この化合物は、文献（J. Am. Chem. Soc. 97: 2916 (1975)）に記載の条件に従って製造した。
【０１９９】
（実施例２２）
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン
【０２００】
【化５６】
2004532184.tif 000057
２−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９−デアザグアニン）（０．４５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem. 1987, 43, 2536に従って製造）および２−Ｏ−メチル−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の脱水ニトロメタン（２３ｍＬ）懸濁液に６０℃で、を加え塩化第二スズ（０．５４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその温度に０．５時間維持し、冷却し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）に投入した。不溶物をフロリジル（florisil）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで３回）。濾液を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた泡状物のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１４：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、ベンゾイル化生成物を得た（０．４１９ｇ、収率３０％）。ベンゾイル化生成物（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ブチルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、室温での撹拌を２４時間続け、次に追加のｔ−ブチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５：１５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を泡状物として得た（０．８０ｇ）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨｚ３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．８７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．６２および５．５０（２ｂｓ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトラム：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ５の計算値：２９６．２８；実測値：２９５．１１。
【０２０２】
（実施例２３）
６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（３′−デオキシ−３−デアザ−グアノシン）
【０２０３】
【化５７】
2004532184.tif 000058
段階Ａ：３−デオキシ−４−Ｏ−β−トルオイル−２−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシルアセテート
３−デオキシ−４−Ｏ−β−トルオイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1425およびNucleosides Nucleotides 1992, 11, 787）（５．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（６４ｍＬ）溶液を、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共留去した。残留物をピリジン９０ｍＬに溶解させた。無水酢酸（６ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。溶離液として３：１および２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー精製によって、標題化合物５．５１ｇを透明油状物として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２７〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜８．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｂ：５−シアノメチル−１−（３−デオキシ−４−Ｏ−ｐ−トルオイル−２−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
５（４）−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−カルボン酸メチル（J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1492およびJ. Org. Chem. 1963, 28, 3041）（１．４１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２０．５ｍＬ）および硫酸アンモニウム（４１ｍｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に１２５℃で１８時間還流させた。溶媒留去後、残留物をジクロロエタン１０ｍＬに溶解させた。段階Ａからの化合物（２．８６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を加え、次にＳｎＣｌ４（１．４４ｍＬ、３．２０ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、クロロホルムで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。溶離液として１：１、１：２および１：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで残留物のクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２．０６ｇを白色泡状物として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３，８７（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）、４．５０〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．９０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．１、２０．７、２１．６、３１．５、５１．８、６３．５、７７．９、７９．２、８９．８、１１５．１、１２６．２、１２９．３、１２９．５、１３１．７、１３５．１、１４４．３、１６３．１、１６６．１、１７０．３。
【０２０７】
段階Ｃ：６−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
段階Ｂからの化合物２．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、０℃でアンモニアによって飽和させた。濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、密閉した金属リアクターを８５℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接移し入れた。４：１、３：１および２：１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで溶離することで、標題化合物０．７９ｇを白色固体として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、５．６６、（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３４．１、６２．４、７０．４、７４．７、８０．４、９１．６、１２３．０、１３６．３、１４１．９、１４７．６、１５６．５。
【０２０９】
（実施例２４）
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１０】
【化５８】
2004532184.tif 000059
この化合物は、２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３）の製造と同様にして製造した。
【０２１１】
（実施例２５）
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（アロプリノールリボシド）
【０２１２】
【化５９】
2004532184.tif 000060
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２１３】
（実施例２６）
９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン
【０２１４】
【化６０】
2004532184.tif 000061
この化合物は、文献（J. Med. Chem., 18: 721 (1975)）に記載の条件に従って製造した。
【０２１５】
（実施例２７）
２−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン
【０２１６】
【化６１】
2004532184.tif 000062
実施例１１段階Ｃからの化合物（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ溶液を１６時間還流させた。溶液を溶媒留去し、得られた油状物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９／１）でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を泡状物として得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、５．００〜５．０６（ｔ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、（ｄ、１Ｈ）。
【０２１８】
（実施例２８）
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２１９】
【化６２】
2004532184.tif 000063
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２２０】
（実施例２９）
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２２１】
【化６３】
2004532184.tif 000064
この化合物は、実施例１３段階Ａ〜Ｃに記載の方法に従って製造した。
【０２２２】
（実施例３０）
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２２３】
【化６４】
2004532184.tif 000065
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−［３，５−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３００ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０．３１７ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物を得て、アセトニトリルから繰り返し溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た（２５４ｍｇ）。
【０２２４】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リブフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（１９２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を予め冷却し（０℃）、それにヨウ化メチル（４５．４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および次にＮａＨ（鉱油中６０％品）（８．１０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の撹拌混合物に投入した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に取り、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｍｍｏｌ／ｇシリカ）（０．５２９ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た（６６ｍｇ）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｔ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０２２６】
（実施例３１）
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２２７】
【化６５】
2004532184.tif 000066
この化合物を、実施例１４段階Ａに記載の方法に従って製造した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７２，３．８３（２ｄｄ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．７（ｂｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例３２）
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２３０】
【化６６】
2004532184.tif 000067
この化合物を、実施例１１段階Ａ〜Ｃに記載の方法に従って合成した。
【０２３１】
（実施例３３）
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２３２】
【化６７】
2004532184.tif 000068
この化合物は、文献（Helv. Chim. Acta 73: 1879 (1990)）に記載の手順に従って製造した。
【０２３３】
（実施例３４）
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２３４】
【化６８】
2004532184.tif 000069
この化合物を、実施例１２段階Ａ〜Ｂに記載の方法に従って製造した。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝３．０、Ｊ２＝４．９Ｈｚ）、４．８０〜５．５０（ｂｓ、３Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．７（ｂｓ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
（実施例３５）
２−アミノ−４−クロロ−５−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２３７】
【化６９】
2004532184.tif 000070
この化合物を、実施例９段階Ａ〜Ｂに記載の方法に従って製造した。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００（ｔ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝１１．８Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ２＝１１．８Ｈｚ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝３．１Ｈｚ、Ｊ２＝５．０Ｈｚ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、２Ｈ）、５．２（ｂｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．６１（ｂｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３９】
（実施例３６）
２−アミノ−６−クロロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン
【０２４０】
【化７０】
2004532184.tif 000071
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２４１】
（実施例３７）
２−アミノ−４−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２４２】
【化７１】
2004532184.tif 000072
この化合物は、文献（Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989)）に記載の手順に従って製造した。
【０２４３】
（実施例３８）
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２３−ｄ］ピリミジン
【０２４４】
【化７２】
2004532184.tif 000073
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 38: 3957 (1995)）に記載の手順に従って製造した。
【０２４５】
（実施例３９）
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２４６】
【化７３】
2004532184.tif 000074
この化合物は、実施例１８段階Ａ〜Ｂに記載の方法に従って製造した。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｂｓ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｂｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
（実施例４０）
２′−Ｏ−メチルシチジン
【０２４９】
【化７４】
2004532184.tif 000075
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２５０】
（実施例４１）
３′−デオキシ−３′−メチルシチジン
【０２５１】
【化７５】
2004532184.tif 000076
この化合物は、文献（米国特許第３６５４２６２号（１９７２）；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って製造した。
【０２５２】
（実施例４２）
３′−デオキシシチジン
【０２５３】
【化７６】
2004532184.tif 000077
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２５４】
（実施例４３）
３′−デオキシ−３′−フルオロシチジン
【０２５５】
【化７７】
2004532184.tif 000078
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 34: 2195 (1991)）に記載の手順に従って製造した。
【０２５６】
（実施例４４）
１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−１Ｈ−シトシン
【０２５７】
【化７８】
2004532184.tif 000079
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２５８】
（実施例４５）
２′−アミノ−２′−デオキシシチジン
【０２５９】
【化７９】
2004532184.tif 000080
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２６０】
（実施例４６）
３′−デオキシ−３′−メチルウリジン
【０２６１】
【化８０】
2004532184.tif 000081
この化合物は、米国特許第３６５４２６２号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って製造した。
【０２６２】
（実施例４７）
３′−デオキシ−３′−フルオロウリジン
【０２６３】
【化８１】
2004532184.tif 000082
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 34: 2195 (1991)およびFEBS Lett. 250: 139 (1989)）に記載の手順に従って製造した。
【０２６４】
（実施例４８）
３′−デオキシ−５−メチルウリジン
【０２６５】
【化８２】
2004532184.tif 000083
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２６６】
（実施例４９）
３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−メチル−５−メチルウリジン
【０２６７】
【化８３】
2004532184.tif 000084
段階Ａ：５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−Ｏ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシチオカルボニル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
３′−フェノキシチオカルボニル−２′−デオキシ誘導体（Synthesis 1994,1163）の製造と同様の手順に従って、相当する５′−保護−２′−置換−５−メチルウリジンの３′−ｔ−ブチルフェノキシクロロチオノホルメートとの反応によって、この化合物を合成した。
【０２６８】
段階Ｂ：５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−（２−フェニルエテニル）−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−Ｏ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシチオカルボニル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（１５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に、ＰｈＣＨ＝ＣＨＳｎＢｕ３（１８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温および４５℃でアルゴンによって３回脱気した。ＡＩＢＮ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた溶液を２時間還流した。約４０℃まで冷却した後、追加のＡＩＢＮ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。原料が消失するまで、この手順を繰り返した。溶媒を留去し、残留物を溶離液として１０：１および５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５′−［Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−（２−フェニルエテニル）−５−メチルウリジン１．７４ｇを白色泡状物として得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３、（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．３７（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．２５〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２７〜７．７１（ｍ、１６Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９、１９．６、２７．２、４５．３、５９．０、６２．１、７０．２、７２．０、８４．６、８７．１、９０．２、１１０．４、１２２．８、１２６．４、１２７．８、１２８．０、１２８．３、１２８．６、１３０．０、１３２．７、１３３．５、１３４．７、１３５．３、１３５．４、１３６．９、１５０．３、１５４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４１．３０２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３７Ｈ４５Ｎ２Ｏ６Ｓｉの理論値６４１．３０４）。
【０２７０】
段階Ｃ：５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヒドロキシメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３′−（２−フェニルエテニル）−５−メチルウリジン（５．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＯ）（１．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、触媒量の四酸化オスミウム（４％水溶液、２．１２ｍＬ、８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルミニウムホイルで覆い、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＩＯ４（５．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を、上記の撹拌反応混合物に加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌してから、酢酸エチル１０ｍＬを加えた。混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水相の色が消えるまで、濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で３回洗浄した。有機相をさらに水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。そうして得られたアルデヒドをエタノール−水（体積比４：１）１３０ｍＬに溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．５８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水２００ｇで処理した。混合物をで酢酸エチル抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、溶離液として２：１、１：１および１：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヒドロキシメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン１．６ｇを白色泡状物として得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．５２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜４．２５（ｍ、１０Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．７０（ｍ、１１Ｈ）、９．９５（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１、１９．５、２７．１、４３．１、５８．２、５８．８、６３．１、６９．５、７１．６、８２．３、８６．１、８９．８、１１０．５、１２８．０、１３０．２、１３２．５、１３３．２、１３５．１、１３５．３、１３６．５、１５０．５、１６４．４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６９．２６８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ７Ｓｉの理論値５６９．２６８）。
【０２７２】
段階Ｄ：５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヒドロキシメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（１．３４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に撹拌下で０℃にて、２，６−ルチジン（０．５５ｍＬ、０．５１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメチルトリフェノキシ−ホスホニウムヨージド（１．２８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、０．１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で２回洗浄してヨウ素を除去した。有機相をさらにＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、５：１、３：１および次に１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン１．２４ｇを白色泡状物として得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６４〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜４．２５（ｍ、８Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．４、１９．５、２７．２、４５．０、５８．０、６２．５、７０．３、７１．９、８３．３、８５．６、８８．９、１１０．５、１２８．１、１２８．２、１３０．１、１３０．３、１３２．４、１３２．９、１３５．０、１３５．４、１３５．６、１５０．７、１６４．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７９．１７２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３０Ｈ４０ＩＮ２Ｏ６Ｓｉの理論値６７９．１７０）。
【０２７４】
段階Ｅ：３′−デオキシ−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３′−デオキシ−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（１．１２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン・３フッ化水素酸塩（１．１ｍＬ、１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２：１、１：２、次に１：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離によって、標題化合物５０４ｍｇを白色泡状物として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９２〜４．１７（ｍ、４Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１２．５、４５．２、５９．２、６０．９、７１．０、７２．９、８５．４、８７．３、８９．７、１１０．５、１３８．０、１５２．１、１６６．６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４１．０５３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１４Ｈ２２ＩＮ２Ｏ６の理論値４４１．０５２）。
【０２７６】
段階Ｆ：３′−デオキシ−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
３′−デオキシ−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（４７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、０．５８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（４′−メトキシトリチルクロライド、ＭＭＴ−Ｃｌ）（１．３２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３：１、２：１、１：１、次に１：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離によって、標題化合物６９０ｍｇを白色泡状物として得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．４８（ｍ、１２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．３、４５．３、５５．３、５８．９、６１．６、７０．２、７１．９、８２．６、８５．６、８７．１、８９．１、１１０．５、１１３．４、１２７．４、１２８．２、１２８．４、１３０．５、１３４．７、１３５．３、１４３．６、１４３．７、１５０．５、１５８．９、１６４．６。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７３５．１５５（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｃ３４Ｈ３７ＩＮ２Ｏ７Ｎａの理論値７３５．１５４）。
【０２７８】
段階Ｇ：３′−デオキシ−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）−３′−メチル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
ホスフィン酸アンモニウム（４１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１８ｍＬ、０．９０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、冷却管を取り付けて、窒素雰囲気下に１００〜１１０℃で２時間加熱した。中間体ＢＴＳＰ（ホスフィン酸ビス［トリメチルシリル］）を冷却して０℃とし、塩化メチレン５ｍＬを注入した。その混合物に、３′−デオキシ−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）−３′−（ヨードメチル）−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（０．７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２８７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を注入した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ３（３／６／０．３ｍＬ）の混合物を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物をセライト層で濾過し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を留去し、残留物を溶離液として２：１、１：１、次に１：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３８０ｍｇを得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０３〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７、１２．１、３５．６、５５．３、５９．０、６１．７、６９．８、７２．１、８５．４、８６．４、８６．７、８９．８、１１０．０、１１３．３、１２７．２、１２８．０、１２８．４、１３０．４、１３５．０、１３５．７、１４３．９、１５０．５、１５８．８、１６４．６。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０９．２５６（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｎａの理論値６０９．２５７）。
【０２８０】
段階Ｈ：３′−デオキシ−３′−メチル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン
３′−デオキシ−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）−３′−メチル−２′−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン（３７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶かした。溶液を希重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１：１、１：３、次に０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離を行うことで、標題化合物１７０ｍｇを白色泡状物として得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜４．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９、１２．４、３４．７、５９．０、６０．６、６９．７、７２．０、８６．３、８９．８、１０９．７、１３６．９、１５０．４、１６４．７。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１５．１５４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏ６の理論値３１５．１５５）。
【０２８２】
（実施例５０）
２′−アミノ−２′−デオキシウリジン
【０２８３】
【化８４】
2004532184.tif 000085
この化合物は、文献（J. Org. Chem. 61 : 781 (1996)）に記載の手順に従って製造した。
【０２８４】
（実施例５１）
３′−デオキシウリジン
【０２８５】
【化８５】
2004532184.tif 000086
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２８６】
（実施例５２）
２′−Ｃ−メチルアデノシン
【０２８７】
【化８６】
2004532184.tif 000087
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 41: 1708 (1998)）に記載の条件に従って製造した。
【０２８８】
（実施例５３）
３′−デオキシアデノシン（コルジセピン）
【０２８９】
【化８７】
2004532184.tif 000088
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２９０】
（実施例５４）
３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン
【０２９１】
【化８８】
2004532184.tif 000089
この化合物は、文献（Tetrahedron Lett. 30: 2329 (1989)）に記載の条件に従って製造した。
【０２９２】
（実施例５５）
８−ブロモアデノシン
【０２９３】
【化８９】
2004532184.tif 000090
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２９４】
（実施例５６）
２′−Ｏ−メチルアデノシン
【０２９５】
【化９０】
2004532184.tif 000091
この化合物は、市販入手源から得た。
【０２９６】
（実施例５７）
３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン
【０２９７】
【化９１】
2004532184.tif 000092
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 34: 2195 (1991)）に記載の手順に従って製造した。
【０２９８】
（実施例５８）
６−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン
【０２９９】
【化９２】
2004532184.tif 000093
この化合物は、文献（Nucleoside, Nucleotides, Nucleic Acids 19: 1123 (2000)）に記載の手順に従って製造した。
【０３００】
（実施例５９）
２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−８−メチルスルホニルアデノシン
【０３０１】
【化９３】
2004532184.tif 000094
（実施例６０）
１−メチル−９−［２，３，５−トリ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−チオン
【０３０２】
【化９４】
2004532184.tif 000095
（実施例６１）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３０３】
【化９５】
2004532184.tif 000096
三酸化クロム（１．５７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）溶液に０℃で、無水酢酸（１４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、７−［３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトラキス（１−メチルエチル）−１，３−ジシロキサンジイル］−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［製造については、J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)参照］（５０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に投入し、次に溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、ジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）に取り、冷却して−７８℃とし、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３．３０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を溶離液として５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に取り、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）／シリカ（１．１ｍｍｏｌ／ｇシリカ）（１５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の化合物（４９ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．０８（１Ｈ、s）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｂｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０３０５】
（実施例６２）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３０６】
【化９６】
2004532184.tif 000097
段階Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
２−Ｏ−アセチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース［製造については、Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)参照］（５２．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）のメタノール性Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ、室温で飽和）中混合物を、室温で４５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に懸濁させ、水（３００ｍＬ＋５×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物（４９．０ｇ）を無色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに、下記の段階Ｂで用いた。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ５，４＝４．５Ｈｚ、Ｈ−５ａ、Ｈ−５ｂ）、３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．６Ｈｚ、Ｊ３，２＝６．６Ｈｚ、Ｈ−３）、３．９９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，１＝４．５Ｈｚ、Ｊ２，ＯＨ−２＝９．６Ｈｚ、Ｈ−２）、４．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．５２，４．６０（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１３．６Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、ＯＨ−２）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１）、７．３２〜７．４５，７．５２〜７．５７（２ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）。
【０３０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５５．４０、６９．０５、６９．７４、７１．２９、７２．０２、７８．４１、８１．４５、１０３．４４、１２７．８３、１２７．９５、１２９．０５、１２９．２８、１３１．２７、１３１．３０、１３３．２２、１３３．２６、１３３．５５、１３３．６７、１３５．４５、１３５．９２。
【０３０９】
段階Ｂ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−２−ウロース
デス−マーチンペルヨージナン（５０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）懸濁液をアルゴン（Ａｒ）下で氷冷し、それに段階Ａからの化合物（３６．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で３日間撹拌した。混合物を脱水Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１８０ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１４００ｍＬ）中混合物を氷冷したものに投入した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（３４．２ｇ）を無色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに、下記の段階Ｃで用いた。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５ａ，５ｂ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ５ａ，４＝３．５Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５ｂ，４＝２．３Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，１＝１．３Ｈｚ、Ｊ３，４＝８．４Ｈｚ、Ｈ−３）、４．３７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．５８，４．６９（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１３．０Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．７８，５．０３（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１９〜７．２６，７．３１〜７．４２（２ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）。
【０３１１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５５．７２、６９．４１、６９．８１、６９．９８、７７．４９、７８．００、９８．５４、１２７．９９、１２８．０６、１２９．３３、１２９．３８、１３１．３６、１３１．７２、１３３．６１、１３３．６３、１３３．８５、１３３．９７、１３４．７２、１３５．３２、２０８．２１。
【０３１２】
段階Ｃ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
ＭｅＭｇＢｒの脱水Ｅｔ２Ｏ溶液（０．４８Ｍ、３００ｍＬ）に−５５℃で、段階Ｂからの化合物（１７．４０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて−３０℃とし、−３０℃〜−１５℃で７時間撹拌し、氷冷水に投入し（５００ｍＬ）、混合物を室温で０．５時間高撹拌した。混合物をセライト層（１０×５ｃｍ）で濾過し、その層をＥｔ２Ｏで十分に洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を（約３０ｍＬ）に溶解させヘキサン、シリカゲルカラム（１０×７ｃｍ、ヘキサンで充填）に乗せ、ヘキサンおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で溶離して、標題化合物（１６．７ｇ）を無色シロップとして得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｄ、３Ｈ、ＪＭｅ，ＯＨ＝０．９Ｈｚ、２Ｃ−Ｍｅ）、３．３３（ｑ、１Ｈ、ＯＨ）、３．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．３Ｈｚ）、３．４６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ５，４＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５ａ、Ｈ−５ｂ）、４．１８（見かけのｑ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．５２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．６０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．６３，４．８１（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１３．２Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１９〜７．２６，７．３４〜７．４３（２ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）。
【０３１４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２４．８８、５５．４５、６９．９５、７０．２４、７０．８８、７７．０６、８２．１８、８３．０１、１０７．６３、１２７．３２、１２９．３６、１３０．０１、１３０．３２、１３３．６８、１３３．７８、１３４．１３、１３４．１８、１３４．４５、１３４．５８。
【０３１５】
段階Ｄ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（９．４２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２８５ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液２０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温で３時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した（４０ｍＬで３回）。油状残留物を脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、J. Chem. Soc., 131 (1960)参照］のナトリウム塩のアセトニトリル溶液［４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８．７６ｇ、５７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０００ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中６０％品、２．２８ｇ、５７ｍｍｏｌ）から、室温で４時間高撹拌することでin situで形成］に加えた。合わせた混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：３および１：２）を用いるシリカゲルカラム（１０ｃｍ×１０ｃｍ）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た（５．０５ｇ）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．０９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５′，５″＝１０．９Ｈｚ、Ｊ５′，４＝２．５Ｈｚ、Ｈ−５′）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５″，４＝２．２Ｈｚ、Ｈ−５″）、４．２３〜４．３４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３′、Ｈ−４′）、４．６３，４．７０（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．７１，４．８０（２ｄ、２Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．１Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ、Ｈ−５）、７．２３〜７．４４（ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）。
【０３１７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１．３１、６９．１０、７０．４１、７０．７７、７９．５６、８０．４１、８１．０５、９１．１１、１００．５７、１１８．２１、１２７．０４、１２７．４６、１２７．５７、１２９．７３、１２９．７７、１３０．５７、１３０．９９、１３３．５１、１３３．９９、１３４．３３、１３４．３８、１３４．７４、１３５．２１、１５１．０７、１５１．１５、１５２．４７。
【０３１８】
段階Ｅ：４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｄからの化合物（５．４２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７５ｍＬ）溶液に−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、−３０℃〜−２０℃で３時間撹拌した。メタノール／塩化メチレン（１：１）（９０ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、０℃でアンモニア水によって中和し、室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を勾配溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１、９８：２、９５：５および９０：１０）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１．７３ｇ）を無色泡状物として得た。それはＭｅＣＮで処理すると非晶質固体となった。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．６１〜３．７１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７９〜３．８８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５″）、３．８９〜４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３′、Ｈ−４′）、５．１５〜５．２３（ｍ、３Ｈ、２′−ＯＨ、３′−ＯＨ、５′−ＯＨ）、６．２４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ、Ｈ−５）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０３２０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．２０、５９．９５、７２．２９、７９．３７、８３．１６、９１．５３、１００．１７、１１７．６３、１２８．８６、１５１．１３、１５１．１９、１５１．４５。
【０３２１】
段階Ｆ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピペリジン
段階Ｅからの化合物（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和、１５０ｍＬ）を加えた。混合物をステンレス製オートクレーブ中にて８５℃で１４時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物として得た（０．８ｇ）。それをＭｅＣＮで処理することで、非晶質固体として分離した。得られた非晶質固体をメタノール／アセトニトリルから再結晶した。融点：２２２℃。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．５７〜３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７５〜３．９７（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、５．００（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、５．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ３′ＯＨ，３′＝６．８Ｈｚ、３′−ＯＨ）、５．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ５′ＯＨ，５′，５″＝５．１Ｈｚ、５′−ＯＨ）、６．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ、Ｈ−５）、６．９７（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０３２３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．２６、６０．４２、７２．７２、７９．３０、８２．７５、９１．２０、１００．１３、１０３．０８、１２１．９６、１５０．３７、１５２．３３、１５８．１５。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２７９．１０（Ｍ−Ｈ＋）；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２７９．１１。
【０３２５】
（実施例６３）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３２６】
【化９７】
2004532184.tif 000098
段階Ａ：４−アミノ−６−ブロモ−７−（２−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ；Nucleic Acid Chemistry, Part IV, Townsend, L. B. and Tipson, R. S.; Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1991, pp. 16-17 and Synthetic Commun. 1998, 28, 3835に従って製造）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴン下に室温で撹拌しながら、それにＢＳＡ（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−メチル−Ｄ−リボフラノース（J. Med. Chem. (1976), 19,1265）（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳＯＴｆ（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）とともに加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に８０℃で０．５時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に投入した。層を分離した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た（０．２１ｇ）。
【０３２７】
段階Ｂ：４−アミノ−７−（２−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
段階Ａからの標題化合物（１８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）懸濁液に、ギ酸アンモニウム（０．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。熱反応混合物をセライトで濾過し、熱ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨで処理した。淡黄色固体を濾過して、純粋な標題化合物１０５ｍｇを得た。濾液を溶媒留去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５０／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、追加の標題化合物６３ｍｇを白色固体として得た。
【０３２８】
段階Ｃ：４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
段階Ｂからの化合物（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エタノール性アンモニア（５ｍＬ、０℃で飽和）、アンモニア水（５ｍＬ、３０％）および過酸化水素水（１ｍＬ、３５％）の混合物を、室温で８時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ）。
【０３２９】
１Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ）、３．９４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
（実施例６４）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３３１】
【化９８】
2004532184.tif 000099
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 26: 25 (1983)）に記載の手順に従って製造した。
【０３３２】
（実施例６５）
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（サンギバマイシン）
【０３３３】
【化９９】
2004532184.tif 000100
この化合物は、市販入手源から得た。
【０３３４】
（実施例６６）
７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３３５】
【化１００】
2004532184.tif 000101
この化合物は、文献（J. Org. Chem. 39: 1891 (1974)）に記載の手順に従って製造した。
【０３３６】
（実施例６７）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５− カルボキサミド
【０３３７】
【化１０１】
2004532184.tif 000102
この化合物は、文献（Chem. Pharm. Bull. 41: 775 (1993)）に記載の手順に従って製造した。
【０３３８】
（実施例６８）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３３９】
【化１０２】
2004532184.tif 000103
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 30: 481 (1987)）に記載の手順に従って製造した。
【０３４０】
（実施例６９）
４−アミノ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３４１】
【化１０３】
2004532184.tif 000104
この化合物は、文献（J. Org. Chem. 39: 1891 (1974)）に記載の手順に従って製造した。
【０３４２】
（実施例７０）
３′−アミノ−３′−デオキシ−２′−Ｏ−メチルアデノシン
【０３４３】
【化１０４】
2004532184.tif 000105
この化合物は、適切に保護された３′−アミノ−３′−デオキシアデノシン誘導体（実施例５４）のメチル化によって得られる。
【０３４４】
（実施例７１）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３４５】
【化１０５】
2004532184.tif 000106
この化合物は、文献（Can. J. Chem. 55: 1251 (1977)）に記載の手順に従って製造した。
【０３４６】
（実施例７２）
ＳＡＴＥプロドラッグ部分を得る一般法
Ｓ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）プロヌクレオチドについては、文献（C. R. Wagner, V. V. Iyer, and E. J. McIntee, ″Pronucleotides : Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides″, Med. Res. Rev., 20: 1-35 (2000)；参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載がある。ヌクレオシドのＳＡＴＥ誘導体についても、米国特許第５７７０７２５号、同５８４９９０５号および同６０２０４８２号（これら各特許は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０３４７】
ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト
２−メルカプトエタノール（５ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、トリエチルアミン（７．６７ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴（０℃）で冷却した。無水酢酸（４．５４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を１０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得た。油状物を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、脱水トリエチルアミン（７．７６ｍＬ）を加えた。その混合物に、活性化モレキュラーシーブス（４Å）を加え、１０分間室温に維持した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、ジイソプロピルホスホルアミダス・ジクロライド（６．４７ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間不活性雰囲気下にて撹拌した。ヘキサン（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を濃縮して容量を１／４とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに乗せ、３％トリエチルアミンおよび勾配で増量させた酢酸エチル（０％から７％）を含むヘキサンで溶離して精製することで、標題化合物を油状物として得た（２．３６ｇ）。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ）、３．５１〜３．８４（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２４．４７、２４．６１、３０．４８、４２．８５、４３．１、６１．８８、６２．２３、１９５．２６；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９６。
【０３４９】
（実施例７３）
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３５０】
【化１０６】
2004532184.tif 000107
段階Ａ：Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］
Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン（０．７４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０６１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と混合し、減圧下にＰ２Ｏ５で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル（８ｍＬ）を加えた。その濁った溶液に、ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を不活性雰囲気下にて２時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を加えた。溶液を１時間かけて昇温させて室温とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、勾配で増量させたＭｅＯＨ（５％から１０％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として溶離して、標題化合物を泡状物として得た（０．３６ｇ）。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜４．１１（ｍ、６Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１５〜７．３７（ｍ、１２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３０．３６、５５．３８、５７．９９、６６．０８、６６．１９、６７．２２、６９．１５、７０．４９、８１．１８、８１．５７、８６．６４、１１３．０４、１１７．９９、１２６．６６、１２７．７１、１２８．６７、１３０．０４、１３６．０９、１３６．５６、１４４．５１、１４４．８２、１４９．５２、１５１．２９、１５８．１５、１９４．５６；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−２．０４；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）８５２．１０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３５２】
段階Ｂ：２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］
Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］（０．２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、３：６：１に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相カラムでのＨＰＬＣ（ハミルトン（Hamilton）ＰＲＰ−１、２５０×２２ｍｍ、Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、６５分間で２０〜１００Ｂ、流量１０ｍＬ／分）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を得た（収率４０％）。
【０３５３】
１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−０．７２；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（実施例７４）
２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３５５】
【化１０７】
2004532184.tif 000108
段階Ａ：ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト
Ｓ−ピバロイル−２−チオエタノール（６．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、活性化モレキュラーシーブス（４Å）を加え、室温に３０分間維持した。脱水トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却して０℃とした。その混合物に、ジイソプロピルホスホルアミダウス・ジクロリド（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、不活性ガス雰囲気下に０℃で２時間撹拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を濃縮して容量を１／４とした。それを、溶離液として２％トリエチルアミンおよび勾配で増量した酢酸エチル（０％から３％）を含むヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（５．２３ｇ）。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３〜１．３１（ｍ、３０Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１〜３．８４（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２４．４７、２４．６１、２７．３２、３０．００、４２．８５、４３．１、４６．３２、６１．９８、６２．３３、２０６．１；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．５１。
【０３５７】
段階Ｂ：２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート
Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン（０．６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と混合し、減圧下にＰ２Ｏ５で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル（１３．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却して０℃とし、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．３２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物を不活性雰囲気下に２時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を１時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、１０ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたＭｅＯＨ（０％から５％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸／水／メタノール（１０ｍＬ、３：１：６）の溶液に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶液を減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナ（Luna）Ｃ−１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５分間で２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０８２ｇ）。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｓ、１８Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）３．９４〜４．１０（ｍ、６Ｈ）、４．１４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．７１；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ６６４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
（実施例７５）
８−ブロモ−２′−Ｏ−メチルグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３６０】
【化１０８】
2004532184.tif 000109
この化合物は、８−ブロモ−Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン（０．４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７４の合成で用いた手順に従って合成した。使用した他の試薬は、１Ｈ−テトラゾール（０．０３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８．３ｍＬ）、３−クロロ過安息香酸（０．１７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液であった。標題化合物を、収率１３％（０．０６１ｇ）で単離した。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４および１．１６（ｍ、１８Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９６〜４．０６（ｍ、５Ｈ）、４．１８〜４．３（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６２（ｂｓ、２Ｈ）、１０．９９（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−０．７９；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ７４２．１３および７４４．１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６２】
（実施例７６）
２−アミノ−３、４−ジヒドロ−７−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３６３】
【化１０９】
2004532184.tif 000110
この化合物は、７−デアザ−Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルグアノシン（０．４７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７４の合成で用いた手順に従って合成した。使用した他の試薬は、１Ｈ−テトラゾール（０．０４４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１１ｍＬ）、３−クロロ過安息香酸（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（５．２ｍＬ）溶液であった。標題化合物を、収率２９％（０．１５８ｇ）で単離した。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｓ、１８Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９６〜４．２６（ｍ、９Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．２７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．７２；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ６６３．２０［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０ＰＳ２の計算値６６５．２０７４、実測値：６６５．２０７１。
【０３６５】
（実施例７７）
３′−デオキシグアノシン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３６６】
【化１１０】
2004532184.tif 000111
Ｎ２−（４−モノメトキシトリチル）−３′−デオキシグアノシン（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０１９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と混合し、減圧下にＰ２Ｏ５で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル（４．７ｍＬ）を加えて、濁った溶液を得た。反応混合物を氷浴で冷却して０℃とし、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を不活性ガス雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を１時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたＭｅＯＨ（０％から５％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸／水／メタノール（５ｍＬ、３：１：６）の溶液に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶液を減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ−１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５分間で２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０２７ｇ）。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｓ、１８Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９１〜４．２３（ｍ、６Ｈ）、４．３７〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．７５；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ６３４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６８】
（実施例７８）
２−アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３６９】
【化１１１】
2004532184.tif 000112
２−（４−モノメトキシトリチル）アミノ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０２８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と混合し、減圧下にＰ２Ｏ５で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル（７ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で冷却して０℃とした。ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、不活性ガス雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．１４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、５ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたＭｅＯＨ（０％から５％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸／水／メタノール（１０ｍＬ、３：１：６）の溶液に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶液を溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５ｍＬで２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０５３ｇ）。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｓ、１８Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９２〜４．２（ｍ、６Ｈ）、４．３５（ｂｓ、２Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．２４（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．８９；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２５Ｈ３９Ｎ４Ｏ９ＰＳ２の計算値６３５．１９６９、実測値：６３５．１９６４。
【０３７１】
（実施例７９）
２−アミノ−５−ブロモ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３７２】
【化１１２】
2004532184.tif 000113
２−（４−モノメトキシトリチル）アミノ−５−ブロモ−７−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０６６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をイミダゾール・トリフレート（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と混合し、Ｐ２Ｏ５で減圧下に終夜乾燥した。その混合物に、脱水アセトニトリル（７ｍＬ）およびビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．９７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を不活性雰囲気下に１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．０５９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、５ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたＭｅＯＨ（０％から５％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸／水／メタノール（３ｍＬ、３：１：６）の溶液に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶液を溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５ｍＬで２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０３６ｇ）。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ、１８Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９２〜４．２（ｍ、６Ｈ）、４．３７（ｂｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．３６（ｂｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．８９；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ７１１．１１および７１３．０９［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２５Ｈ３８ＢｒＮ４Ｏ９ＰＳ２の計算値７１３．１０７４および７１５．１０７４、実測値：７１３．１０８１および７１５．１０２。
【０３７４】
（実施例８０）
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３７５】
【化１１３】
2004532184.tif 000114
Ｎ４−（４，４′−ジメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルシチジン（０．４９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と混合し、Ｐ２Ｏ５で減圧下に終夜乾燥した。その混合物に、脱水アセトニトリル（６ｍＬ）およびビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．３９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、不活性雰囲気下に１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、５ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたＭｅＯＨ（０％から１０％）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸／水／メタノール（１０ｍＬ、３：１：６）の溶液に溶解させ、５５℃で２４時間加熱した。溶液を溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５ｍＬで２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０７６ｇ）。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｓ、１８Ｈ）、３．１２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．９３〜４．３（ｍ、８Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２１（ｂｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−０．６４；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ６２５．６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ３Ｏ１０ＰＳ２Ｎａの計算値６４８．１７８５、実測値：６４８．１８０４。
【０３７７】
（実施例８１）
５−ブロモ−２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３７８】
【化１１４】
2004532184.tif 000115
段階Ａ：５−ブロモ−３′−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−２′−Ｏ−メチルシチジン
２′−Ｏ−メチルシチジン（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をイミダゾール（３．９７ｇ、５８．３２ｍｍｏｌ）と混合し、減圧下に乾燥した。その混合物を脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．４１ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を不活性雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで２回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン６：４で溶離した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。得られた生成物（２．７６ｇ）をアセトニトリル（１９．４３ｍＬ）、ＬｉＢｒ（０．６２３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）に溶解させ、撹拌して透明溶液を得た。それに、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６．２４ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分液し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。得られた生成物（２．６６ｇ）を８０％酢酸／水に溶解させ、５０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、標題化合物を得た（０．８５ｇ）。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０３８０】
段階Ｂ：５−ブロモ−２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
５−ブロモ−３′−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−２′−Ｏ−メチルシチジン（０．０９３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１Ｈ−テトラゾール（０．０３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と混合し、Ｐ２Ｏ５で減圧下に終夜乾燥した。その混合物に、脱水アセトニトリル（２ｍＬ）、ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、不活性雰囲気下に４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−４０℃とし、３−クロロ過安息香酸（０．０７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２時間かけて昇温させて−１０℃とした。亜硫酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）およびトリエチルアミン・３フッ化水素酸塩（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を溶媒留去して油状物を得た。その油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶かし、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５ｍＬで２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（０．０５４ｇ）。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ、１８Ｈ）、３．１１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９３〜４．３（ｍ、８Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−０．３４；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ７０２．００および７０４．００［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２４Ｈ３９ＢｒＮ３Ｏ１０ＰＳ２Ｎａの計算値：７２６．０８９０および７２８．０８９０、実測値：７２６．０８９３および７２８．０８６。
【０３８２】
（実施例８２）
３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート］
【０３８３】
【化１１５】
2004532184.tif 000116
段階Ａ：Ｎ４−（４，４′−ジメトキシトリチル）−３′−デオキシシチジン
３′−デオキシシチジン（０．８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をイミダゾール（２．４１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）と混合し、４０℃で減圧下にＰ２Ｏ５で終夜乾燥させた。混合物を脱水ＤＭＦに溶解させ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．６８ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶離して、２′，５′−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３′−デオキシシチジン（１．２７ｇ）を得た。それを次にＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と混合し、真空乾燥させた。その混合物を脱水ピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、４，４′−ジメトキシトリチルクロライド（１．８９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解させた。それに、トリエチルアミン・３フッ化水素酸塩（２．２６ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、標題化合物を得た（０．６６ｇ）。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、４．００（ｂｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．３９（ｂｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４〜７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２７（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８５】
段階Ｂ：３′−デオキシシチジン−５′−［ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスフェート
この化合物は、Ｎ４−（４，４′−ジメトキシトリチル）−３′−デオキシシチジン（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を原料として、実施例８０の合成で用いたものと同様の合成手順に従って合成した。この合成に用いた他の試薬は、１Ｈ−テトラゾール（０．０４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ビス−（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．５２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（０．２g、１．１４ｍｍｏｌ、５７〜８０％）のＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）溶液であった。ＨＰＬＣ精製後、生成物を収率２２％（０．０７３ｇ）で単離した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ、１８Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９３〜４．３１（ｍ、８Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．６７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４および１．８Ｈｚ）、７．１（ｂｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−０．７１；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ３Ｏ９ＰＳ２Ｎａの計算値６１８．１６７９、実測値６１８．１６００。
【０３８７】
（実施例８３）
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］ホスフェート
【０３８８】
【化１１６】
2004532184.tif 000117
ホスホノメトキシヌクレオシド類縁体については、文献（C. R. Wagner, V. V. Iyer, and E. J. McIntee, ″Pronucleotides : Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides″, Med. Res. Rev., 20: 1-35 (2000)；参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。それらは、米国特許第５９２２６９５号、同５９７７０８９号、同６０４３２３０号および同６０６９２４９号（これら各特許は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）にも開示されている。
【０３８９】
段階Ａ：炭酸イソプロピルクロロメチル
これは、文献（Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8: 557 (1997)）に従って製造した。
【０３９０】
段階Ｂ：２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−ホスフェート
この中間体は、文献（Tetrahedron Lett., 50: 5065 (1967)）に記載の方法に従って製造した。
【０３９１】
段階Ｃ：２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）］ホスフェート
２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−ホスフェート（０．４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、４０℃でＰ２Ｏ５によって終夜真空乾燥した。次にそれを、脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させた。その混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）および炭酸イソプロピルクロロメチル（１．５６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温とした。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を２０％ＭｅＯＨ／水に溶解させ、Ｃ−１８カラムでのＨＰＬＣ（ルナＣ１８、２５０×２．１２ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、６５ｍＬで２０から１０％Ｂ、流量１０ｍＬ／分、λ２６０ｎｍ）によって精製して、標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
【０３９２】
１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−３．０９；ＭＳ（ＡＰ−ＥＳ）ｍ／ｚ５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（実施例８４）
２′−Ｏ−メチルシチジン−５−［（２−デシロオキシ−３−ドデシルチオ−１−プロピル）ホスフェート］
【０３９４】
【化１１７】
2004532184.tif 000118
この手順は、ドイツ特許第４０８３６６号（１９９２）および文献（J. Acquired Immune Defic. Syndr. 2000, 23, 227）におけるものと同様のヌクレオチド類縁体について記載されている。トルエン−エーテル混合物中還流条件下で、適切に保護された２′−Ｏ−メチルシチジンと（２−デシロキシ−３−ドデシルチオ−１−プロピル）ホスフェート［トリエチルアミン存在下、エーテル中での２−デシロキシ−３−ドデシルチオ−１−プロパノールとＰＯＣｌ３の反応によって製造］との反応によって、所望の化合物が得られる。
【０３９５】
（実施例８５）
２′−Ｏ−メチルシチジン−５−［ｒａｃ−（３−オクタデシルチオ−２−パルミトイルオキシ−１−プロピル）ホスフェート］
【０３９６】
【化１１８】
2004532184.tif 000119
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 39: 1771 (1996)）にＡＺＴおよびｄｄＣについて記載されているものと同様の手順に従って、２′−Ｏ−メチルシチジン−５′−モノホスホロモルホリデートとｒａｃ−１−Ｓ−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイル−１−チオグリセリンのピリジン中での反応によって合成される。
【０３９７】
（実施例８６）
ヌクレオシド５′−三リン酸エステル類
本発明のヌクレオシド５′−三リン酸エステル類を、文献（Chem. Rev. 100: 2047 (2000)）に記載の一般手順に従って製造した。
【０３９８】
（実施例８７）
５′−三リン酸エステル類の精製および純度分析
三リン酸エステルを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８の緩衝系で３０×１００ｍｍモノＱ（Mono Q）カラム（Pharmacia）を用いるアニオン交換（ＡＸ）クロマトグラフィーを用いて精製した。溶離勾配は代表的には、流量６．５ｍＬ／分で、２倍カラム容量にて４０ｍＭ  ＮａＣｌから０．８Ｍ  ＮａＣｌとした。アニオン交換クロマトグラフィーからの適切な分画を回収し、流量１０ｍＬ／分でのルナＣ１８  ２５０×２１ｍｍカラム（フェノメネックス（Phenomenex））を用いる逆相（ＲＰ）クロマトグラフィーによって脱塩を行った。溶離勾配は、一定濃度の５ｍＭ  酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）にて、１４分間で１％から９５％メタノールとした。
【０３９９】
精製した三リン酸エステルの質量分析スペクトラムを、ヒューレット−パッカード（Hewlett-Packard (Palo Alto, CA)）ＭＳＤ１１００でのオンラインＨＰＣＬ質量分析を用いて得た。フェノメネックスのルナ（Ｃ１８（２））、１５０×２ｍｍと３０×２ｍｍの保護カラム、粒径３μｍを、ＲＰ  ＨＰＬＣに用いた。アセトニトリル／２０ｍＭ  ＴＥＡＡ（酢酸トリエチルアンモニウム）ｐＨ７の０％から５０％直線勾配（１５分間）を、インイオン化モードでの質量スペクトル検出を用いて連続して行った。窒素ガスおよび空気式ネブライザーを用いて、電気スプレーを発生させた。質量範囲１５０〜９００をサンプリングした。ＨＰケムステーション（HP Chemstation）分析ソフトを用いて、分子量を求めた。
【０４００】
精製三リン酸エステルの純度を、分析用ＲＰおよびＡＸ  ＨＰＬＣによって求めた。フェノモネックス（Phenomonex）のルナもしくはジュピター（Jupiter）カラム（２５０×４．６ｍｍ）、５μｍ粒径を用いるＲＰ  ＨＰＬＣは通常は、１５分間で１００ｍＭ  ＴＥＡＡ（ｐＨ７）中２％から７０％アセトニトリルの勾配を用いて行った。ＡＸ  ＨＰＬＣは、１．６×５ｍｍモノＱカラム（Pharmacia）で行った。三リン酸エステルを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）の一定濃度とする０Ｍから０．４Ｍ  ＮａＣｌの勾配で溶離した。三リン酸エステルの純度は＞８０％であった。
【０４０１】
（実施例８８）
ヌクレオシド５′−モノホスフェート類
本発明のヌクレオシド５′−モノリン酸エステル類は、文献（Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967)）に記載の一般手順に従って製造した。
【０４０２】
（実施例８９）
２−アミノ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６（１Ｈ）−オン
【０４０３】
【化１１９】
2004532184.tif 000120
この化合物は、市販入手源から得た。
（実施例９０）
３′−デオキシ−３′−メチルグアノシン
【０４０４】
【化１２０】
2004532184.tif 000121
この化合物は、米国特許第３６５４２６２号（１９７２）に記載の手順に従って製造した。
【０４０５】
（実施例９１）
２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１−）ブチル］グアノシン
【０４０６】
【化１２１】
2004532184.tif 000122
段階Ａ：２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１）ブチル］−２−アミノアデノシン
２−アミノアデノシン（７．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２６０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（３．９２ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、ブロモブチルイミダゾール（９．４ｇ、２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後、溶液を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分配し、分離した。水層を留去し、残留物についてシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーを行って、標題ヌクレオシドを白色固体として得た。収量：４．２ｇ。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、２Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（５，１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｂｓ、２Ｈ）、６．７２（ｂｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０４０８】
段階Ｂ：２′−Ｏ−［４−（イミダゾリル−１）ブチル］グアノシン
段階Ａからの中間体（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、リン酸三ナトリウム（１０ｇ）およびアデノシンデアミナーゼ（０．３ｇ）の混合物を、室温およびｐＨ７で撹拌した。その溶液を濾過し、溶媒留去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから結晶化させ、標題化合物を白色固体として得た。収量：２．６ｇ。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、２Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０４１０】
（実施例９２）
２′−デオキシ−２′−フルオログアノシン
【０４１１】
【化１２２】
2004532184.tif 000123
この化合物は、文献（Chem. Pharm. Bull. 29: 1034 (1981)）に記載の条件に従って製造した。
【０４１２】
（実施例９３）
２′−デオキシグアノシン
【０４１３】
【化１２３】
2004532184.tif 000124
この化合物は、市販入手源から得た。
【０４１４】
（実施例９４）
２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１５】
【化１２４】
2004532184.tif 000125
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［Liebigs Ann. Chem. 1: 137 (1983)］（３．０３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）懸濁液に、粉砕ＫＯＨ（８５％；４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］アミン（０．６６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド［文献（Seela et al., J. Org. Chem. (1982), 47, 226）に従って、相当する１−Ｏ−β−ニトロベンゾエート（１１．４３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）から製造］のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を加え、撹拌をさらに４０分間続けた。固体を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し（２５ｍＬで２回）、合わせた濾液を溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／１、６／１および５／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。２つの主要な領域を分離した。移動速度が大きい方の領域から、αアノマー（０．７４ｇ）を単離し、遅い方の領域から所望のβアノマー（４．０１ｇ）を得た。
【０４１６】
段階Ｂ：２−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（４．０ｇ、７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、１．０Ｍ  ＢＣｌ３のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）溶液を４５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３時間、−２０℃で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ、１：１）を混合物に加え、それを次に−２０℃で０．５時間撹拌し、濃ＮＨ３水溶液によって０℃で中和した。混合物を室温で１０分間撹拌し、濾過した。固体をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ、１：１）で洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：２０／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望のヌクレオシド（１．１８ｇ）を白色固体として得た。
【０４１７】
段階Ｃ：２−アミノ−７−［３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（０．８７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶かした。１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１．０ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。層の分液を行った。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／１および５／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た（１．０４ｇ）。
【０４１８】
段階Ｄ：２−アミノ−７−［２−Ｏ−アセチル−３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（０．９８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（０．２１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．２５当量）の混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒留去した。油状残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して純粋な標題化合物を得た（１．１２ｇ）。
【０４１９】
段階Ｅ：２−アミノ−７−［２−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｄからの化合物（０．９５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１９ｍＬ）溶液を氷冷し、それに１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（３．４ｍＬ）を滴下し、０℃で１５分間撹拌した。溶液を濃縮し、油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２で充填したシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５０／１、２５／１および２０／１で溶離した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題ヌクレオシド（０．５６ｇ）を白色固体として得た。
【０４２０】
段階Ｆ：２−アミノ−７−［２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｅからの化合物（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン（０．６７ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒留去した。油状残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ：７５／２５／１の溶媒系で充填したシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して所望の化合物を得た（０．６０ｇ）。
【０４２１】
段階Ｇ：２−アミノ−７−［３，５−ジ−Ｏ−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｆからの化合物（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（０℃で飽和；１０ｍＬ）の混合物を０℃に終夜維持した。溶媒留去によって、所望の化合物を得た（０．２５ｇ）。
【０４２２】
段階Ｈ：２−アミノ−７−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｇからの化合物（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ）溶液に−６０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；０．２７ｍＬ）をＡｒ下で滴下した。溶液を−６０℃で０．５時間、０℃で終夜、室温で３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に投入した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４５ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
【０４２３】
段階Ｉ：２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｈからの化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とともに６０℃で３時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１および１／２の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の化合物を得た（２４ｍｇ）。
【０４２４】
段階Ｊ：２−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｉからの化合物（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）中混合物を、還流温度で１．５時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１の溶媒系で充填）に乗せ、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させることで、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７３，３．８８（２ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４，３．８，２．６Ｈｚ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ）、５．１４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３，４．７Ｈｚ）、６．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８、３．０Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）。
【０４２６】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−２０６．５３（ｄｔ）。
【０４２７】
（実施例９５）
２−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２８】
【化１２５】
2004532184.tif 000126
この化合物は、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989)）に記載の手順に従って製造した。
【０４２９】
（実施例９６）
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４３０】
【化１２６】
2004532184.tif 000127
この化合物は、文献（Tetrahedron Lett. 28: 5107 (1987)）に記載の手順に従って製造した。
【０４３１】
（実施例９７）
６−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０４３２】
【化１２７】
2004532184.tif 000128
この化合物は、２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３）の製造と同様にして製造した。
【０４３３】
（実施例９８）
６−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０４３４】
【化１２８】
2004532184.tif 000129
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 26: 286 (1983)）に記載の手順に従って製造した。
【０４３５】
（実施例９９）
６−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０４３６】
【化１２９】
2004532184.tif 000130
この化合物は、２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３）の製造と同様にして製造した。
【０４３７】
（実施例１００）
６−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０４３８】
【化１３０】
2004532184.tif 000131
この化合物は、２−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３）の製造と同様にして製造した。
【０４３９】
（実施例１０１）
６−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０４４０】
【化１３１】
2004532184.tif 000132
この化合物の製造は、欧州特許出願４３７２２Ａ１（１９８２）に記載されている。
【０４４１】
（実施例１０２）
２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン
【０４４２】
【化１３２】
2004532184.tif 000133
段階Ａ：５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルウリジン
２リットルのステンレス製の非撹拌圧力リアクターに、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．０当量、６２２ｍＬ）を加えた。ヒューム・フード中、手動で撹拌しながら、水素ガスの発生が止むまで、エチレングリコール（３５０ｍＬ、過剰量）を最初は注意しながら加えた。５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｏ２−２′−アンヒドロ−５−メチルウリジン（１４９ｇ、０．３１１ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０７４ｇ）を、手動で撹拌しながら加えた。リアクターを密閉し、内部温度が１６０℃に達するまで油浴で加熱し、１６時間維持した（圧力＜約０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ））。反応溶液を冷却して室温とし、開放した。反応混合物を温水浴（４０〜１００℃）で減圧下に濃縮し（１０〜１ｍｍＨｇ）、より厳しい条件を用いてエチレングリコールを除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｋｇ、酢酸エチル：ヘキサン勾配１：１から４：１）によって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒除去し、乾燥して、白色の砕けやすい泡状物としての生成物（８４ｇ）、純度の低い原料（１７．４ｇ）および純粋で再使用可能な原料（２０ｇ）を得た。ＴＬＣおよびＮＭＲは、純度９９％の生成物と一致した。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜４．１（ｍ、８Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．７５（ｍ、１１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０４４４】
段階Ｂ：２′−Ｏ−［２−（２−フタルイミドキシ）エチル］−５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルウリジン（２０ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１１．６３ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（７．２４ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）と混合した。それを次に、４０℃で高真空下にてＰ２Ｏ５で乾燥した。反応混合物にアルゴンを流し、脱水ＴＨＦ（３６９．８ｍＬ）を加えて透明溶液を得た。ジエチルアゾジカルボキシレート（６．９８ｍＬ、４４．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。生じる深赤色が次の液滴を加える直前に消えるように、添加速度を維持した。添加終了後、反応液を４時間撹拌した。それまでにＴＬＣで、反応が完結していることが示された（酢酸エチル／ヘキサン、６０：４０）。溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル−ヘキサン（６０：４０）で溶離して、標題化合物を白色泡状物（２１．８ｇ）として得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．６〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３１（ｂｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８１〜３．９４（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８、１９．４０、２６．９９、６２．６２、６８．３６、６８．５６、７７．６４、８３．０４、８４．１４、８７．５０、１１０．９３、１２３．５９、１２７．８６、１２９．８９、１３２．４５、１３４．５９、１３４．８９、１３５．１７、１５０．５０、１６３．６３、１６３．９７；ＭＳ［ＦＡＢ］ｍ／ｚ６８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４６】
段階Ｃ：５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−［２−（アセトアルドキシイミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン
２′−Ｏ−［２−（２−フタルイミドキシ）エチル］−５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−５−メチルウリジン（１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４６ｍＬ）に溶解させ、イソプロパノール−ドライアイス浴で冷却して−１０℃とした。それに、メチルヒドラジン（１．０３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（氷冷）で十分に洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物をメタノール（２１０ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（０．８９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶媒系として酢酸エチル／ヘキサン（６：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．６４ｇ）。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．６３（ｍ、５Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８４、１５．０５、１９．３８、２６．９７、６３．０２、６８．６２、７０．２６、７１．９８、７２．１４、８２．７２、８４．３４、８７．０２、１１１．０７、１２７．８９、１３０．０２、１３４．９８、１３５．１３、１３５．４２、１４７．８５、１５０．５１、１６４．１２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ７ＳｉＮａ＋の計算値６０４．２４５５、実測値６０４．２４７１。
【０４４８】
段階Ｄ：５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン
５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−［２−（アセトアルドキシイミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン（４．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、１Ｍｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）のＭｅＯＨ（７７．４ｍＬ）溶液に溶解させた。それを氷浴で冷却して１０℃とした。その混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温とし、４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物を１Ｍ  ＰＰＴＳのＭｅＯＨ溶液（７７．４ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（０．４８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して１０℃とし、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．９７ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温とし、４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（７５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、９４：５：１で溶離して、標題化合物（３．５５ｇ）を白色泡状物として得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８４、１９．３５、２６．９７、５２．２７、６３．２７、６８．８１、７０．２７、７２．２７、８２．６４、８４．４７、８６．７７、１１１．０４、１２７．８７、１３０．０１、１３５．１１、１３５．４１、１４１．３２、１５０．４８、１６４．０４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）、Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７ＳｉＣｓ＋の計算値７４４．２０８１、実測値７４４．２０６７。
【０４５０】
段階Ｅ：２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン
トリエチルアミン・３フッ化水素酸塩（４．３９ｍＬ、２６．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３．６ｍＬ）中混合物を、５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシ）エチル］−５−メチルウリジン（３．２８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、８９：１０：１で溶離して、標題化合物を得た（１．４９ｇ）。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚおよび５．６Ｈｚ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．７５、１２．２７、５２．２４、６１．３１、６８．８６、７０．１９、７２．２５、８１．４９、８５．１０、９０．２９、１１０．６０、１３７．７９、１５０．５７、１６４．３７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）、Ｃ１６Ｈ２ＳＮ３Ｏ７＋の計算値３７４．１９２７、実測値３７４．１９１９。
【０４５２】
（実施例１０３）
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
【０４５３】
【化１３３】
2004532184.tif 000134
この化合物は、文献（Chem. Pharm. Bull. 35: 2605 (1987)）に記載の手順に従って製造した。
【０４５４】
（実施例１０４）
５−メチル−３′−デオキシシチジン
【０４５５】
【化１３４】
2004532184.tif 000135
この化合物は、文献（Chem. Pharm. Bull. 30 : 2223 (1982)）に記載の手順に従って製造した。
【０４５６】
（実施例１０５）
２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン
【０４５７】
【化１３５】
2004532184.tif 000136
この化合物は、市販入手源から得た。
【０４５８】
（実施例１０６）
２′−デオキシ−２′−フルオロアデノシン
【０４５９】
【化１３６】
2004532184.tif 000137
この化合物は、市販入手源から得た。
【０４６０】
（実施例１０７）
３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン
【０４６１】
【化１３７】
2004532184.tif 000138
この化合物は、文献（Nucleosides Nucleotides 10: 719 (1991)）に記載の手順に従って製造した。
【０４６２】
（実施例１０８）
３′−デオキシ−３′−メチルアデノシン
【０４６３】
【化１３８】
2004532184.tif 000139
この化合物は、文献（J. Med. Chem. 19: 1265 (1976)）に記載の手順に従って製造した。
【０４６４】
（実施例１０９）
２−アミノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４６５】
【化１３９】
2004532184.tif 000140
この化合物は、文献（J. Am. Chem. Soc. 106: 6379 (1984)）に記載の手順に従って製造した。
【０４６６】
（実施例１１０）
４−アミノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４６７】
【化１４０】
2004532184.tif 000141
この化合物は、米国特許第４４３９６０４号（参照によって、その全内容が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０４６８】
（実施例１１１）
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４６９】
【化１４１】
2004532184.tif 000142
この化合物は、ヌクレオ塩基を３−デアザアデニンとする以外、実施例２４の製造に記載のものと同様の方法によって容易に製造することができる。
【０４７０】
（実施例１１２）
４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ツベルシジン）
【０４７１】
【化１４２】
2004532184.tif 000143
この化合物は、市販入手源から得た。
【０４７２】
（実施例１１３）
４−アミノ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４７３】
【化１４３】
2004532184.tif 000144
この化合物は、文献（Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. C43: 1790 (1987)）に記載されている。
【０４７４】
（実施例１１４）
４−アミノ−１−（３−デオキシ−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４７５】
【化１４４】
2004532184.tif 000145
実施例２３について前述の手順を用いて、適切に置換された３−Ｃ−メチル−糖中間体を保護３−デアザアデニン誘導体と反応させることで、この実施例の化合物が合成される。
【０４７６】
（実施例１１５）
４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４７７】
【化１４５】
2004532184.tif 000146
この化合物は、市販入手源から得た。
【０４７８】
（実施例１１６）
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
【０４７９】
【化１４６】
2004532184.tif 000147
この化合物は、実施例６１に記載のＭｅＭｇＢｒとの反応および脱保護によって、４−アミノ−９−（３，５−ビス−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）プリン（J. Med. Chem. 1992, 35, 2283）から製造される。
【０４８０】
（実施例１１７）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８１】
【化１４７】
2004532184.tif 000148
段階Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−エチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
−７８℃のジエチルエーテル（３００ｍＬ）に、ＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ、１６．６ｍＬ）を徐々に加え、実施例６２段階Ｂからの化合物（４．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて−１５℃とし、さらに２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）の撹拌混合物に投入した。有機相を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物（３．８７ｇ）を無色油状物として得た。
【０４８２】
段階Ｂ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（１．０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液）（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、トルエン（１０ｍＬ）から２回共留去した。油状残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３３７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を高撹拌したものに加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の撹拌混合物に投入した。有機層を分液し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いるシリカゲルで精製して、所望の生成物（３０７ｍｇ）を無色泡状物として得た。
【０４８３】
段階Ｃ：４−クロロ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（３０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に−１０℃で３時間撹拌した。メタノール／塩化メチレン（１：１）（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、−１５℃で３０分間撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液を加えることで中和した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた油状物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：９）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物（１１２ｍｇ）を無色泡状物として得た。
【０４８４】
段階Ｄ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、飽和アンモニアのメタノール溶液（４ｍＬ）を加えた。密閉容器中、混合物を７５℃で７２時間撹拌し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：９）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色粉末として得た（２９ｍｇ）。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５２（ｔ、３Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．２４（ｍ、６Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０４８６】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２９５．１４。
【０４８７】
（実施例１１８）
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８８】
【化１４８】
2004532184.tif 000149
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｃからの生成物（１．２７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（１５ｍＬで２回）。得られた油状物をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、Heterocycles 35: 825 (1993)参照］（４３３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８５％、粉砕）（０．５１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、トリス−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（１６５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を十分に撹拌したものに滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／１、３／１および２／１を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物（０．６５ｇ）として得た。
【０４８９】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの生成物（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、三フッ化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃で２．５時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）で停止し、−２０℃で０．５時間撹拌し、０℃でアンモニア水によって中和した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１および２０／１を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物として得た（２５０ｍｇ）。
【０４９０】
段階Ｃ：２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの生成物（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（２Ｎ、９ｍＬ）中混合物を、還流温度で５時間加熱し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で０℃にて中和し、溶媒留去して乾固させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ５／１を用いるシリカゲルカラムでの精製によって、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ）。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（m１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、７＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９２】
（実施例１１９）
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９３】
【化１４９】
2004532184.tif 000150
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１１８、段階Ｂ）（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミン（０．５ｍＬ）溶液を７０℃で２日間加熱し、溶媒留去して油状残留物を得て、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０／１を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ）。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９５】
（実施例１２０）
３′，５′−ビス−［Ｏ−（１−オキソオクチル）］−２′−Ｏ−メチルシチジン
【０４９６】
【化１５０】
2004532184.tif 000151
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１．４８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、オクタン酸（５．４９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、室温でモレキュラーシーブス４Åを入れて終夜維持することで脱水したもの）を加え、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で６時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を脱水ピリジンに溶解させ、Ｎ４−（４，４′−ジメトキシトリチル）−２′−Ｏ−メチルシチジン（０．４３ｇ、０．７７）に加えた。ＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（５％、５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶離した。得られた生成物を、酢酸：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、３：６：１）の混合物に溶解させた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から５％のＭｅＯＨを含む塩化メチレンで溶離して、標題化合物（０．２２ｇ）を得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｂｒｓ、１６Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９８】
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ３Ｏ７の計算値５１０．３１７９；実測値５１０．３１７０。
【０４９９】
（実施例１２１）
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０５００】
【化１５１】
2004532184.tif 000152
この化合物は、文献（Nucleic Acids Res., 11 : 871-872 (1983)）に記載の手順に従って製造した。
【０５０１】
（実施例１２２）
２′Ｃ−メチル−シチジン
【０５０２】
【化１５２】
2004532184.tif 000153
この化合物は、文献（L. Beigelman et al., Carbohyd. Res. 166: 219-232 (1987)または X-Q Tang, et al., J. Org. Chem. 64: 747-754 (1999)）に記載の手順に従って製造した。
【０５０３】
（実施例１２３）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５０４】
【化１５３】
2004532184.tif 000154
この化合物は、文献（Y. Murai et al., Heterocycles 33: 391-404 (1992)）に記載の手順に従って製造した。
【０５０５】
（実施例１２４）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０５０６】
【化１５４】
2004532184.tif 000155
この化合物は、文献（Y. Murai et al., Heterocycles 33: 391-404 (1992)）に記載の手順に従って製造した。
【０５０７】
（実施例１２５）
８−アミノアデノシン
【０５０８】
【化１５５】
2004532184.tif 000156
この化合物は、文献（M. Ikehara and S. Yamada, Chem. Pharm. Bull., 19: 104 (1971)）に記載の手順に従って製造した。
【０５０９】
（実施例１２６）
ヌクレオシド５′−三リン酸エステル類の質量分析スペクトラム特性決定
ヌクレオシド５′−三リン酸エステルの質量分析スペクトラムを、実施例８７に記載の方法に従って得た。以下の表に、実施例８６の手順に従って製造したヌクレオシド５′−三リン酸エステルの計算質量および実験質量を示してある。実施例番号は、ヌクレオシド５′−三リン酸エステルの親ヌクレオシドに相当する。
【０５１０】
【表１】
2004532184.tif 000157
2004532184.tif 000158
2004532184.tif 000159
（実施例１２７）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ジ−ピリミジン］−５′−モノリン酸エステル
【０５１１】
【化１５６】
2004532184.tif 000160
実施例６２段階Ｆからの化合物（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（ピリジンとの共留去およびトルエンとの数回の共留去によって脱水）に、リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、密閉容器中で終夜撹拌した。次に、それを冷却して０℃とし、オキシ塩化リン（０．００７０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、重炭酸テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）（１Ｍ）（０．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。実施例８７に記載の手順に従って、反応混合物を精製および分析した。
【０５１２】
電子スプレー質量分析スペクトラム（ＥＳ−ＭＳ）：実測値：３５９．２（Ｍ−Ｈ＋）、Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ７Ｐ−Ｈ＋の計算値：３５９．１。
【０５１３】
（実施例１２８）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン］−５′−二リン酸エステル
【０５１４】
【化１５７】
2004532184.tif 000161
実施例６２段階Ｆからの化合物（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（ピリジンとの共留去とトルエンとの数回の共留去によって脱水）に、リン酸トリメチル（モレキュラーシーブスを入れて保存）（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を密閉容器で終夜撹拌した。それを冷却して０℃とし、オキシ塩化リン（０．０２３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にトリブチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびリン酸トリブチルアンモニウム（ピリジン中のリン酸およびトリブチルアミンから、ピリジンおよびアセトニトリルと共沸蒸留を繰り返すことで得たもの）（アセトニトリル（３．３０ｍＬ）中１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、密閉バイアルを開け、ＴＥＡＢ（１Ｍ）（１．０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。実施例８７に記載の手順に従って、反応混合物を精製および分析した。
【０５１５】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：４３９．０（Ｍ−Ｈ＋）、Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ１０Ｐ２−Ｈ＋の計算値：４３９．０４。
【０５１６】
（実施例１２９）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン］−５′−三リン酸エステル
【０５１７】
【化１５８】
2004532184.tif 000162
実施例６２段階Ｆからの化合物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（ピリジンとの共留去とトルエンとの数回の共留去によって脱水）に、リン酸トリメチル（モレキュラーシーブスを入れて保存）（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を密閉容器で終夜撹拌した。それを冷却して０℃とし、オキシ塩化リン（０．００７０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次にトリブチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ、１２７ｍｇ）、ピロリン酸トリブチルアンモニウム（１２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（モレキュラーシーブスを入れて保存）（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、密閉バイアルを開け、ＴＥＡＢ（１Ｍ）（０．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。実施例８７に記載の手順に従って、反応混合物を精製および分析した。
【０５１８】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：５１９．０（Ｍ−Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ１３Ｐ３−Ｈ＋の計算値：５１９．０１。
【０５１９】
（実施例１３０）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２０】
【化１５９】
2004532184.tif 000163
実施例６２段階Ｅからの化合物（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で中和し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（４：１）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色油状物として得た（５３ｍｇ）。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３４〜４．１５（重複ｍ、７Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０５２２】
（実施例１３１）
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２３】
【化１６０】
2004532184.tif 000164
実施例６２段階Ｆからの化合物（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を予め冷却したもの（０℃）に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．０７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、メタノール（４ｍＬ）を加えることで反応停止し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：９）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た（５５ｍｇ）。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜４．１４（重複ｍ、７Ｈ）、５．９７（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；
ＥＳ−ＭＳ：実測値：３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：３１５．０９。
【０５２５】
（実施例１３２）
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２６】
【化１６１】
2004532184.tif 000165
実施例６２段階Ｆからの化合物（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を冷却したもの（０℃）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．０１８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に室温で１０分間撹拌した。メタノール（４ｍＬ）を加えることで反応停止し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール／塩化メチレン（１：９）を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た（１３．０ｍｇ）。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４６〜４．００（重複ｍ、７Ｈ）、５．８３（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）；
ＥＳ−ＭＳ：実測値：３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：３５９．０４。
【０５２８】
（実施例１３３）
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２９】
【化１６２】
2004532184.tif 000166
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１１８、段階Ｂ）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）との混合物をＨ２（大気圧）下にて、室温で終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、その層をＥｔＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０／１および１０／１を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（ｓ、３Ｈ、２′Ｃ−Ｍｅ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ５′，４′＝３．６Ｈｚ、Ｊ５′，５″＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．９４〜４．０３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′、Ｈ−４′）、４．１０（ｄ、Ｊ３′，４′＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３′）、６．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．４１（ｄ、Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．４３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）。ＥＳＭＳ：２８１．４（ＭＨ＋）。
【０５３１】
（実施例１３４）
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３２】
【化１６３】
2004532184.tif 000167
段階Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｃからの生成物（１．５７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；３．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（２０ｍＬで２回）。得られた油状物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩のアセトニトリル溶液［２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721参照］（１．１３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液およびＮａＨ（鉱油中６０％品２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）から、室温で２時間高撹拌することでin situで形成］に滴下した。合わせた混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００＋１５０ｍＬ）。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０％から３０％ＥｔＯＡｃの５％の段階的勾配）を用いるシリカゲルカラム（５×７ｃｍ）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た（０．９６ｇ）。
【０５３３】
段階Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの生成物（４７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物を氷冷し、それにＮａＨ（鉱油油中６０％品、２９ｍｇ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（４８μＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止し、混合物を溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９／１，７／１、５／１および３／１）を用いるシリカゲルカラム（５×３．５ｃｍ）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、所望の化合物（２００ｍｇ）を無色泡状物として得た。
【０５３４】
段階Ｃ：２−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）中混合物を圧力瓶中で、１３５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して０℃とし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、固体をＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０／１、３０／１および２０／１）を用いるシリカゲルカラム（５×５ｃｍ）で精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
【０５３５】
段階Ｄ：２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
段階Ｃからの生成物（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）溶液ならびに１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）の混合物を、パールの水素化装置で、室温で１．５日間にわたり約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で水素化し、セライト層で濾過し、その層をＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１、２０／１）を用いるシリカゲルカラム（３×４ｃｍ）で精製して、２−アミノ−５−メチル−７−（５−Ｏ−ベンジル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。得られた化合物（３７ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃで、大気圧の水素下にてＥｔＯＨ（２ｍＬ）中でさらに水素化した。室温で２日間撹拌した後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を溶媒留去し、粗生成物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１、２０／１および１０／１）を用いるシリカゲルカラム（１×７ｃｍ）で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１（ｓ、３Ｈ、２′Ｃ−Ｍｅ）、２．１６（ｄ、ＪＨ−６，Ｃ５−Ｍｅ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ、Ｃ５−Ｍｅ）、３．４１（ｓ、３Ｈ、２′−ＯＭｅ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ５′，４′＝３．４Ｈｚ、Ｊ５′，５′＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．８１〜３．９１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、６．１０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）；
ＥＳＭＳ：３２３．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５３７】
（実施例１３５）
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３８】
【化１６４】
2004532184.tif 000168
段階Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｃからの生成物（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；２．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（１５ｍＬで２回）。得られた油状物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩のアセトニトリル溶液［４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、J. Med. Chem. 33: 1984(1990)参照］（０．６２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（７０ｍＬ）溶液およびＮａＨ（鉱油中６０％品１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、室温で２時間高撹拌することでin situで形成］に滴下した。合わせた混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２５０＋１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９／１、５／１、３／１）勾配を用いるシリカゲルカラム（５×５ｃｍ）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た（０．８７ｇ）。
【０５３９】
段階Ｂ：４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（０．８７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次に−３０℃〜−２０℃で３時間撹拌した。メタノール／塩化メチレン（１：１）（９ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、０℃でアンモニア水にて中和し、室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０／１および３０／１）勾配を用いるシリカゲルカラム（５×５ｃｍ）で精製して、所望の化合物（０．２２ｇ）を無色泡状物として得た。
【０５４０】
段階Ｃ：４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和；４０ｍＬ）を加えた。混合物を、ステンレス製オートクレーブ中１００℃で１４時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１、３０／１、２０／１）勾配を用いるシリカゲルカラム（５×５ｃｍ）で精製して、標題化合物を白色固体（０．１２ｇ）として得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６０（ｓ、３Ｈ、２′Ｃ−Ｍｅ）、２．２６（ｓ、３Ｈ、５Ｃ−Ｍｅ）、３．５２〜３．６１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７０〜３．８８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、５．００（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、４．９１〜４．９９（ｍ、３Ｈ、２′−ＯＨ、３′−ＯＨ、５′−ＯＨ）、６．０４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．４８（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．９４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。ＥＳＭＳ：２９５．２（ＭＨ＋）。
【０５４２】
（実施例１３６）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０５４３】
【化１６５】
2004532184.tif 000169
実施例１２３の化合物（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アンモニア水（４ｍＬ、３０重量％）および飽和メタノール性アンモニア（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、Ｈ２Ｏ２水溶液（２ｍＬ、３５重量％）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相カラム（アルテック・アルティマ（Altech Altima）Ｃ−１８、１０×２９９ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、５０分で１０％から６０％Ｂ、流量２ｍＬ／分）でのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９９〜４．８６（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２０．１３、６１．３７、７３．７９、８０．４２、８４．０１、９３．００、１０２．６６、１１２．０７、１３０．０７、１５１．４０、１５２．７４、１５９．１２、１６９．３０。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ６＋の計算値３２５．１１４８、実測値３２５．１１４３。
【０５４５】
（実施例１３７）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５４６】
【化１６６】
2004532184.tif 000170
段階Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
塩化セリウム・７水和物（５０ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）を、予備加熱した乳鉢で微粉砕し、撹拌機を取り付けた丸底フラスコに移し入れた。フラスコを高真空下に１６０℃で終夜加熱した。アルゴン下に真空を解除し、フラスコを冷却して室温とした。脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）をフラスコにカニューレで加えた。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、冷却して−７８℃とした。ビニルマグネシウムブロマイド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で２時間撹拌した。その懸濁液に、一定速度で撹拌しながら、３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−２−ウロース（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）［実施例２段階Ｂから］の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、室温とした。混合物をセライト層で濾過し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した（５００ｍＬで２回）。有機層を分液し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粘稠黄色油状物を得た。その油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。標題化合物（６．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
【０５４７】
段階Ｂ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（６．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に−２０℃で、ＨＢｒ（３０％のＡｃＯＨ溶液２０ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−１０℃〜０℃で４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した（４０ｍＬで３回）。油状残留物を脱水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃とした４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩（５．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（実施例６２に記載の方法に従ってin situで形成）に加えた。得られた混合物を室温とし、室温で２４時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．７５ｇ）を白色泡状物として単離した。
【０５４８】
段階Ｃ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（８０ｍｇ）を少量の１，４−ジオキサンに溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−７８℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４９】
段階Ｄ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（６０ｍｇ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）を滴下した。混合物を−７８℃で２．５時間、次に−３０℃〜−２０℃で３時間撹拌した。メタノール／塩化メチレン（１：１）を加えることで反応停止し、得られた混合物を−１５℃で０．５時間撹拌し、０℃でアンモニア水溶液にて中和し、室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、メタノール／塩化メチレン（１：１）で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％トリエチルアミンを含む１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む分画を溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ）。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５″）、３．９（ｍｄ、１−Ｈ、Ｈ−４′）、４．３（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３′）、４．８〜５．３（ｍ、６Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２、２′−ＯＨ、３′−ＯＨ、５′−ＯＨ）、６．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）、７．１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：実測値：２９１．１（Ｍ−Ｈ−）；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ４−Ｈ−の計算値：２９１．２。
【０５５１】
（実施例１３８）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５５２】
【化１６７】
2004532184.tif 000171
段階Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１３７段階Ｂからの化合物（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４％水溶液、０．３ｍＬ）を加えた。混合物を暗所で１４時間撹拌した。沈殿をセライト層での濾過によって除去し、水で希釈し（３回）、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。油状残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に取り、ＮａＩＯ４／シリカゲル（３ｇ、１０％ＮａＩＯ４）を入れて１２時間撹拌した。シリカゲルを濾去し、残留物を溶媒留去し、純粋エタノール（５ｍＬ）に取った。溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色フレークとして得た。
【０５５３】
段階Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を少量の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−７８℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５５４】
段階Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／塩化メチレンに溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、懸濁液をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、多量のメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％トリエチルアミン含有１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（ｄ、１Ｈ、ＣＨ２′）、３．３３（ｄ、１Ｈ、ＣＨ２″）、３．８２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．９９〜４．１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４′、Ｈ−５″）、４．３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３′）、６．２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．０５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０５５６】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ＋の計算値：２９７．３。
【０５５７】
（実施例１３９）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５５８】
【化１６８】
2004532184.tif 000172
段階Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１３８段階Ａからの化合物（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にアルゴン下で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してピンク固体を得た。固体を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに取り、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
【０５５９】
段階Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を少量の１，４−ジオキサンに溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−７８℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５６０】
段階Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（１６ｍｇ）を１：１メタノール／塩化メチレンに溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、懸濁液をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、多量のメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％トリエチルアミン含有１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６〜３．７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．８〜４．３（ｍ、５Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′、ＣＨ２）、５．１２（ｔ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、３′−ＯＨ）、５．４８（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、６．２１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）、６．９８（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０５６２】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−２３０．２（ｔ）。
【０５６３】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２９９．２７。
【０５６４】
（実施例１４０および１４１）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５６５】
【化１６９】
2004532184.tif 000173
段階Ａ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル］−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ツベルシジン（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１８．５ｍＬ）混合液中溶液を撹拌しながら、それに硝酸銀（６．３６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。それを氷浴で冷却し、ＴＨＦ（３７．４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液および洗浄液を、少量のクロロホルムを含むエーテルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび水（５０ｍＬで３回）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。ピリジンをトルエンとの濃縮によって除去し、残留物を溶離液として５％から７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇを得た。
【０５６６】
段階Ｂ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）］−４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−（ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物の混合物（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（３０ｍＬ）溶液に、４，４′−ジメトキシトリチルクロライド（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をピリジン水溶液で磨砕し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して黄色泡状物を得た（５．６ｇ）。残留物を、溶離液として２０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を回収し、濃縮して、２′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−および３′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシドを無色泡状物として得た（それぞれ、２．２ｇおよび１．０ｇ）。
【０５６７】
段階Ｃ：７−［２，５−ビス−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−リボフラノシル）］−４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの２′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシド（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２２ｍＬ）溶液を氷冷し、それにｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。それをピリジン水溶液（５０％、１０ｍＬ）で磨砕し、少量のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を含むエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を重炭酸ナトリウムおよび水（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ピリジンをトルエンとの共留去によって除去した（２５ｍＬで３回）。残留油状物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を用いるシリカゲル層で濾過した。収量：１．４ｇ。
【０５６８】
段階Ｄ：４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７−［３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ）とともに０．５時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル層に通すことで精製した。収量：７８０ｍｇ。
【０５６９】
段階Ｅ：４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジンおよび４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン
ＣＨ３ＭｇＩ（３．０Ｍエーテル溶液、３．０ｍＬ）の脱水トルエン（３．７５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。それに、段階Ｄからの化合物（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３．７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。それを冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、エーテル（ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬを含有する５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分液し、ブライン（３０ｍＬで２回）および水（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。それを、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−Ｃ−α−メチル化合物（１４９ｍｇ）および２−Ｃ−β−メチル化合物（３４ｍｇ）を得た。これらの誘導体を８０％酢酸で別個に処理し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。酢酸を、エタノールおよびトルエンとの共留去を繰り返すことで除去した。残留物を、クロロホルムと水との間で分配した。水層をクロロホルムで洗浄し、濃縮した。溶媒留去した残留物を、溶離液として５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルで精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
【０５７０】
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（９．０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−３′）、２．０８（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３″）、３．５９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５″）、４．１５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４′）、５．０２（ｔ、１Ｈ、ＯＨ−５′）、５．３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−２′）、６．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−７）、６．９５（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−８）、８．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；ＥＳ−ＭＳ：２６３．１［Ｍ−Ｈ］。
【０５７１】
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（１５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．０８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｈ−３′および３″）、３．５７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′および５″）、４．０６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）、５．１０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−２′）、５．２４（ｔ、１Ｈ、ＯＨ−５′）、６．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−７）、６．８９（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−８）、８．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７２】
（実施例１４２）
４−アミノ−７−（２，４−Ｃ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５７３】
【化１７０】
2004532184.tif 000174
段階Ａ：５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（３８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｇ）、トリエチルアミン（５５．７ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３８．１３ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に投入し、２層を分液した。有機層を、クエン酸水溶液（２０％、２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して固体（７０．０ｇ）を得た。固体を、脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（１６．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を３０分かけて滴下し、混合物をシリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物についてシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４）でのクロマトグラフィーを行って、生成物を固体として得た（３２．５ｇ）。
【０５７４】
段階Ｂ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−４−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
酸化クロム（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）、無水酢酸（５０ｍＬ、０．５３ｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）を、氷水浴中の塩化メチレン（１リットル）に加え、混合物を１５分間撹拌した。５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（３２ｇ、０．１８ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１リットル）で希釈し、シリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。油状物を、１，４−ジオキサン（１リットル）およびホルムアルデヒド（３７％、２００ｍＬ）に溶解させた。溶液を冷却して０℃とし、固体ＫＯＨ（５０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで６回）。濃縮後、残留物についてシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーを行い、生成物を油状物として得た（１．５ｇ）。油状物を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解させ、２，４−ジクロロフェニルメチルクロライド（４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．８ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。溶液を終夜撹拌し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を油状物（２．０１ｇ）として得た。
【０５７５】
段階Ｃ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジ−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
段階Ｂからの生成物（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２．０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルエーテル（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。濾液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（２．５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を脱水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）に滴下した。反応混合物を昇温させて−３０℃とし、−３０℃〜−１５℃で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に投入した。２層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物をシロップ（１．４０ｇ）として得た。
【０５７６】
段階Ｄ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの化合物（０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した（１０ｍＬで３回）。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および粉砕ＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中で３０分間撹拌し、混合物をトルエンと共留去した（１０ｍＬ）。得られた溶液を上記のブロモ糖残留物に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、減圧下に濃縮した。残留物について、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５／８５）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、固体を得た（２７０ｍｇ）。
【０５７７】
段階Ｅ：４−アミノ−７−（２，４−Ｃ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ステンレス製オートクレーブ中にて、段階Ｄからの化合物（２７０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、液体アンモニア（２０ｇ）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーを行って固体を得た（２００ｍｇ）。その固体（１５０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物をＨ２下（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で３時間振盪し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／９）でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を固体として得た（３５ｍｇ）。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．３Ｈｚ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．３Ｈｚ）、５．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ３．０Ｈｚ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ３．５Ｈｚ）、６．９７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ３．４Ｈｚ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０５７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．１９、２１．３２、６５．３８、７３．００、７９．３３、８４．８０、９０．６６、９９．０９、１０２．４１、１２１．９０、１４９．５８、１５１．４８、１５７．３８。
【０５８０】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２９５．１。
【０５８１】
（実施例１４３）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５８２】
【化１７１】
2004532184.tif 000175
段階Ａ：３−デオキシ−３−フルオロ−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トルオイル−α−Ｄ−リボフラノース
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液を水（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。２層を分離し、有機層を溶媒留去した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）でのクロマトグラフィーを行って油状物を得た（１０．１ｇ）。油状物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（５．７ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入した。混合物をトルエンで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を濃縮した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た（１．５０ｇ）。
【０５８３】
段階Ｂ：３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トルオイル−α−Ｄ−リボフラノース
段階Ａからの生成物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２．５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＴｉＣｌ４（３ｍＬ）およびメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を−７８℃で加え、混合物を−５０〜−３０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、セライトで濾過した。濾液をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た（１５０ｍｇ）。
【０５８４】
段階Ｃ：４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（３０％）の酢酸溶液（２ｍＬ）に溶解させた。１時間後、混合物を減圧下に溶媒留去し、トルエン（１０ｍＬ）と共留去した。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および粉砕ＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌し、混合物をトルエン（２ｍＬ）と共留去した。得られた溶液を上記のブロモ糖に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）でのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（６０ｍｇ）。ステンレス製オートクレーブ中にて、油状物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、液体アンモニア（２０ｇ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（メタノール／塩化メチレン：１／９）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体として得た（２９ｍｇ）。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５３．２，７．８Ｈｚ）、５．２６（ｂｒ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ２．９Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ３．４Ｈｚ）、７．０２（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ３．４Ｈｚ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０５８６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．４０、５９．５６、７７．２４、７９．２９、９０．１５、９１．９２、９９．８８、１０２．３９、１２１．１７、１４９．８０、１５１．７７、１５７．４７。
【０５８７】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．６６（ｍ）。
【０５８８】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＋の計算値：２８３．１。
【０５８９】
（実施例１４４）
８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン
【０５９０】
【化１７２】
2004532184.tif 000176
段階Ａ：８−ブロモ−２′−Ｃ−メチルアデノシン
２′−Ｃ−メチルアデノシン［製造については、J. Med. Chem. 41: 1708 (1998)参照］（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２３１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。遮光しながら、溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（２５／１、２０／１および１５／１）を用いるシリカゲルカラム（３×９ｃｍ）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を白色固体として得た（３８ｍｇ）。
【０５９１】
段階Ｂ：８−アミノ−２′−Ｃ−メチルアデノシン
段階Ａからの化合物（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の液体アンモニア（１０ｍＬ）溶液を、ステンレス製オートクレーブ中にて１０５℃で１日間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物をＨＰＬＣ［Ｃ−１８フェノメネックスルナ（１０μ；２５０×２１．２ｍｍ）ＲＰ−カラム；溶媒：（Ａ）水、（Ｂ）アセトニトリル；直線勾配：７６分で２％から３５％Ｂ］によって精製して、凍結乾燥後に、標題化合物を白色綿毛状物として得た（１２ｍｇ）。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、３．５５〜３．７５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５′、Ｈ−５″、Ｈ−４′）、４．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３′）、４．８１（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、３′−ＯＨ）、５．４５（ｔ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、５．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．３０，６．３９（２s、６Ｈ、２ＮＨ２）、７．７８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０５９３】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２９５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５９４】
（実施例１４５）
４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５９５】
【化１７３】
2004532184.tif 000177
段階Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｄからの化合物（６１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を予め冷却し（０℃）、それにヨウ化メチル（７０９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％品）（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の撹拌混合物に投入した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た（７３５ｍｇ）。
【０５９６】
段階Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（７３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和）（２０ｍＬ）を加えた。混合物をステンレス製オートクレーブ中にて８０℃で終夜加熱し、冷却し、内容物を減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して所望の生成物を無色泡状物として得た（５０４ｍｇ）。
【０５９７】
段階Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの生成物（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ）の混合物を、パールの水素化装置にて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）下に室温で終夜水素化した。混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去し、溶離液として２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル層で濾過した。所望の生成物を回収し、減圧下に溶媒留去した。その化合物をメタノール（１０ｍＬ）に再度溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ）を加えた。混合物を、パールの水素化装置にて、約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）下室温で２週間水素化した。混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去し、溶離液として１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た（１１０ｍｇ）。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．９９（重複ｍ、４Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９３．１（Ｍ−Ｈ＋）；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４−Ｈ＋の計算値：２９３．１２。
【０６００】
（実施例１４６）
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６０１】
【化１７４】
2004532184.tif 000178
実施例６２段階Ｅからの化合物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（小型のステンレス製オートクレーブ中で凝縮させたもの５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてエタノールを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。それをＭｅＣＮで処理することで非晶質固体として分離した。得られた非晶質固体を水に溶解させ、凍結乾燥して、無色粉末（１４４ｍｇ）を得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．３２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．５８〜３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７９〜３．３９（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、５．０３（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、５．０４〜５．１１（１Ｈ、３′−ＯＨ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、６．１４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０６０３】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９５．１（Ｍ−Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２９４．３。
【０６０４】
（実施例１４７）
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６０５】
【化１７５】
2004532184.tif 000179
実施例６２段階Ｅからの化合物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（小型のステンレス製オートクレーブ中で凝縮させたもの５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてエタノールを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。それをＭｅＣＮで処理することで非晶質固体として分離した。得られた非晶質固体を水に溶解させ、凍結乾燥して、無色粉末（１６４ｍｇ）を得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２９（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．３２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．６０〜３．６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７７〜３．９７（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、５．０４（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、５．０６〜５．１１（１Ｈ、３′−ＯＨ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、６．２１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０６０７】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：３０９．３（Ｍ−Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：３０８．３３。
【０６０８】
（実施例１４８）
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６０９】
【化１７６】
2004532184.tif 000180
実施例６２段階Ｅからの化合物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（小型のステンレス製オートクレーブ中で凝縮させたもの５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてエタノールを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。それをＭｅＣＮで処理することで非晶質固体として分離した。得られた非晶質固体を水に溶解させ、凍結乾燥して、無色粉末（１４８ｍｇ）を得た。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５１〜０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７４〜０．０７６（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．７９〜３．８２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５″）、３．９２〜３．９６（ｍ、Ｈ−４′、Ｈ−３′）、５．０３（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、５．０５〜５．１０（１Ｈ、３′−ＯＨ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、６．１５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。
【０６１１】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：３２１．１（Ｍ−Ｈ＋）；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：３２０．３。
【０６１２】
（実施例１４９）
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６１３】
【化１７７】
2004532184.tif 000181
段階Ａ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１４０および１４１の段階Ａからの化合物の混合物（０．３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（６ｍＬ）溶液に、モノメトキシトリチルクロライド（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液として５％から１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、濃縮して、２′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−および３′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシドを無色泡状物として得た（それぞれ、３４３ｍｇおよび８４ｍｇ）。
【０６１４】
段階Ｂ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−３−ウロシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
三酸化クロム（９１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）懸濁液を０℃で高撹拌しながら、それにピリジン（１４７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および次に無水酢酸（８６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、段階Ａからの２′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシド（３４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に投入し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる短いシリカゲルカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてヘキサンおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
【０６１５】
段階Ｃ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍエーテル溶液０．１７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ヘキサン（１．５ｍＬ）中混合物に室温で、段階Ｂからの化合物（７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱水ヘキサン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。層を分液し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液として８％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、３−Ｃ−メチルキシロ−（６０ｍｇ）および３−Ｃ−メチルリボ−異性体（２０ｍｇ）を得た。
【０６１６】
段階Ｄ：４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｃからの３−Ｃ−メチル−キシロ異性体（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、それにＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、脱水し、溶媒留去した。残留物をジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、８０％酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をジオキサンと共留去し、水（５０ｍＬ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１０ｍＬで２回）。水層を濃縮し、凍結乾燥した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１および１０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、凍結乾燥後に標題化合物を白色綿毛状化合物として得た（１０ｍｇ）。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．２８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４′、Ｈ−５′、Ｈ−５″）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ２′，１′＝３．９Ｈｚ、Ｈ−２′）、５．５８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′）、５．８５（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．１５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２８１［ＭＨ］＋。
【０６１８】
（実施例１５０）
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６１９】
【化１７８】
2004532184.tif 000182
実施例１４９段階Ｃからのリボ−異性体（２０ｍｇ）を、実施例３２段階Ｄに記載の手順を用いて脱保護して、標題化合物を得た（４ｍｇ）。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．５８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５′、Ｈ−５″）、３．９９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４′）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ２′，１′＝８．１Ｈｚ、Ｈ−２′）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１′）、５．８８（ｂｒｓ、３Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ、６＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２８１［ＭＨ］＋。
【０６２１】
（実施例１５１）
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６２２】
【化１７９】
2004532184.tif 000183
実施例１１８段階Ｂからの生成物（２４ｍｇ）のアンモニア水（３０％、１０ｍＬ）中混合物を、ステンレス製オートクレーブ中にて１００℃で終夜加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１および５／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た（１５ｍｇ）。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．４８〜３．５８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５′）、３．６８〜３．７３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５″、Ｈ−４′）、３．８４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３′）、４．７２（ｓ、１Ｈ、２′−ＯＨ）、４．９７〜５．０３（ｍ、２Ｈ、３′−ＯＨ、５′−ＯＨ）、５．４５（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１′）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５）、６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｈ−６）。
【０６２４】
ＥＳＭＳ：２９４．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０６２５】
（実施例１５２）
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６２６】
【化１８０】
2004532184.tif 000184
ピリジン（１ｍＬ）で希釈したＨＦ／ピリジン溶液（７０％、２ｍＬ）に−３０℃で、実施例１５１の化合物（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加え、次にｔｅｒｔ−ブチルニトリル（３６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を−２５℃で５分間続ける。次に、溶液を氷水（５ｍＬ）に投入し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させる。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１および１０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得る。
【０６２７】
（実施例１５３）
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０６２８】
【化１８１】
2004532184.tif 000185
段階Ａ：４−アセチルアミノ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｆからの化合物（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、無水酢酸（６１３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、得られた粗混合物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を得る。
【０６２９】
段階Ｂ：４−アセチルアミノ−５−ブロモ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（４６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を予め冷却し（０℃）、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加える。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに３０分間撹拌する。メタノールを加えることで反応停止し、減圧下に溶媒留去する。得られた粗混合物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を得る。
【０６３０】
段階Ｃ：４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂからの化合物（５２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を予め冷却し（−７８℃）、それにブチルリチウム（２Ｍヘキサン溶液）（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で反応停止する。得られた溶液を非常にゆっくり昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化メチレンの撹拌混合液に投入する。有機相を減圧下に溶媒留去し、密閉容器中、５５℃にて水酸化アンモニウムで終夜処理する。得られた粗混合物を、溶離液として塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を得る。
【０６３１】
（実施例１５４）
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６３２】
【化１８２】
2004532184.tif 000186
段階Ａ：４−アミノ−１−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例６２段階Ｃからの化合物（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、飽和するまでＨＢｒガスを５分間吹き込んだ。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエン（１０ｍＬ）と共留去した。４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（アルドリッチ（Aldrich）、０．４３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた溶液を、上記のブロモ糖残留物に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１０％、５０ｍＬで３回）、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（溶離液としてＥｔＯＡｃ）、固体を得た（４００ｍｇ）。
【０６３３】
段階Ｂ：４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
段階Ａからの化合物（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、−４５℃〜−３０℃で２時間撹拌した。酢酸ナトリウム（１．０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。溶液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５から９０：１０）勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（６０ｍｇ）を固体として得た。それをメタノールおよびアセトニトリルから再結晶して、標題化合物をオフホワイト固体（４０ｍｇ）として得た。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ５．１Ｈｚ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０６３５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．３２、６２．７８、７４．１１、７８．６０、８３．６５、９０．７２、９９．７９、１３３．５０、１５３．８９、１５６．２１、１５８．０５。
【０６３６】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＋の計算値：２８２．１。
【０６３７】
生物アッセイ
ＨＣＶＮＳ５ＢポリメラーゼおよびＨＣＶ複製の阻害を測定するのに用いたアッセイについて、以下に説明する。
【０６３８】
本発明の化合物のＨＣＶＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害薬としての有効性を、以下のアッセイで測定した。
【０６３９】
Ａ．ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
このアッセイを用いて、本発明のヌクレオシド誘導体がヘテロメリックＲＮＡ鋳型上のＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する能力を測定した。
【０６４０】
手順
アッセイ緩衝液条件：（５０μＬ−総量／反応）
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５
５０μＭ  ＥＤＴＡ
５ｍＭ  ＤＴＴ
２ｍＭ  ＭｇＣｌ２
８０ｍＭ  ＫＣｌ
０．４Ｕ／μＬ  ＲＮＡｓｉｎ（Promega、原液は４０単位／μＬである）
０．７５μｇ  ｔ５００（Ｃ型肝炎ゲノムのＮＳ２／３領域からの配列によるＴ７流出（runoff）転写を用いて得た５００−ｎｔＲＮＡ）
１．６μｇ  精製Ｃ型肝炎ＮＳ５Ｂ（Ｃ−末端切断した２１アミノ酸で形成）
１μＭＡ、Ｃ、Ｕ、ＧＴＰ（ヌクレオシド三リン酸混合物）
［α−３２Ｐ］−ＧＴＰまたは［α−３３Ｐ］−ＧＴＰ。
【０６４１】
化合物については、最終濃度１００μＭまでの各種濃度で試験を行った。
【０６４２】
酵素および鋳型ｔ５００を含む適切な容量の反応緩衝液を調製した。本発明のヌクレオシド誘導体をピペットを用いて９６ウェルプレートのウェルに入れた。放射能標識したＧＴＰを含むヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）の混合物を調製し、ピペットで９６ウェルプレートに入れた。酵素−鋳型反応溶液を加えることで反応開始し、室温で１〜２時間反応を進行させた。
【０６４３】
０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０  ２０μＬを加えることで反応を停止した。反応停止溶液をＮＴＰに加えてから反応緩衝液を加えるブランク反応を含めた。
【０６４４】
反応停止した反応液５０μＬをＤＥ８１フィルター円板（ワットマン（Whatman））にスポット添加し、３０分間乾燥させた。フィルターを０．３Ｍギ酸アンモニウムｐＨ８で洗浄した（洗浄液１ｍＬ中のｃｐｍが１００未満となるまで１５０ｍＬ／洗浄で実施する。通常は６回の洗浄）。フィルターについて、シンチレーションカウンターにおいて５ｍＬシンチレーション液中でのカウンティングを行った。
【０６４５】
阻害パーセントを、阻害％＝［１−（試験反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（対照反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］×１００という式に従って計算した。
【０６４６】
ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイで調べた代表的化合物は、１００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０６４７】
Ｂ．ＨＣＶＲＮＡ複製阻害アッセイ
本発明の化合物について、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含む培養肝癌（ＨｕＨ−７）細胞におけるＣ型肝炎ウィルスＲＮＡの複製に影響する能力も評価した。このアッセイの詳細について、以下に説明する。このレプリコンアッセイは、ローマンらの報告に記載の方法の変法である（V. Lohmann, F. Korner, J-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager, ″Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line″, Science 285: 110 (1999)）。
【０６４８】
プロトコール
このアッセイは、in situでのリボヌクレアーゼ保護、シンチレーション近似に基づくプレートアッセイ（ＳＰＡ）であった。細胞１００００〜４００００個を、９６ウェルのサイトスター（cytostar）プレート（Amersham）で、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培地１００〜２００μＬ中で平板培養した。０〜１８時間の時点で、１％ＤＭＳＯ中１００μＭまでの各種濃度で化合物を細胞に加え、次に２４〜９６時間培養を行った。細胞を固定し（２０分、１０％ホルマリン）、浸透性とし（２０分、０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ）、ＲＮＡウィルスゲノムに含まれている（＋）鎖ＮＳ５Ｂ（または他の遺伝子）に対して相補性である一本鎖３３ＰＲＮＡプローブでハイブリダーゼーションを行った（終夜、５０℃）。細胞を洗浄し、ＲＮＡｓｅで処理し、洗浄し、加熱して６５℃とし、トップカウント（Top-Count）でカウンティングを行った。複製の阻害を、毎分カウント数（ｃｐｍ）における低下として読み取った。
【０６４９】
サブゲノムレプリコンを含むように選択したヒトＨｕＨ−７肝癌細胞は、ＨＣＶ５′非翻訳領域（ＮＴＲ）、ネオマイシン選択可能マーカー、ＥＭＣＶＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）およびＨＣＶ非構造蛋白ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂからなる細胞質ＲＮＡとそれに続く３′ＮＴＲを有する。
【０６５０】
複製アッセイで調べた代表的な化合物は、１００μＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０６５１】
本発明のヌクレオシド誘導体について、以下に記載のカウンタースクリーニング（counterscreen）で、細胞傷害性および抗ウィルス特異性の評価も行った。
【０６５２】
Ｃ．カウンタースクリーニング
本発明のヌクレオシド誘導体がヒトＤＮＡポリメラーゼを阻害する能力を、以下のアッセイで測定した。
【０６５３】
ａ．ヒトＤＮＡポリメラーゼαおよびβの阻害
反応条件
反応容量５０μＬ。
【０６５４】
反応緩衝液成分
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５
２００μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン
１００ｍＭ  ＫＣｌ
２ｍＭ  ｐ−メルカプトエタノール
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１．６μＭ  ｄＡ、ｄＧ、ｄＣ、ｄＴＴＰ
α−３３Ｐ−ｄＡＴＰ。
【０６５５】
酵素および鋳型
０．０５ｍｇ／ｍＬギャップ（gapped）魚精子ＤＮＡ鋳型
０．０１Ｕ／μＬ  ＤＮＡポリメラーゼαまたはβ。
【０６５６】
ギャップ魚精子ＤＮＡ鋳型の製造
活性化魚精子ＤＮＡ（ＵＳＢ７００７６）５００μＬに、１Ｍ  ＭｇＣｌ２  ５μＬを加える。
【０６５７】
昇温させて３７℃とし、６５Ｕ／μＬのエキソヌクレアーゼＩＩＩ（ギブコＢＲＬ（GibcoBRL）１８０１３−０１１）３０μＬを加える。
【０６５８】
３７℃で５分間インキュベートする。
【０６５９】
６５℃で１０分間加熱することで、反応を終了させる。
【０６６０】
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で平衡としたバイオ−スピン（Bio-spin）６クロマトグラフィーカラム（バイオ−ラッド（Bio-Rad）７３２６００２）に小分けサンプル５０〜１００μＬを負荷する。
【０６６１】
１０００×ｇで４分間遠心することで溶離を行う。
【０６６２】
溶出液を合わせ、２６０ｎｍでの吸光度を測定して、濃度を求める。
【０６６３】
ＤＮＡ鋳型を適切な容量の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で希釈し、酵素を２ｍＭ  β−メルカプトエタノールおよび１００ｍＭ  ＫＣｌを含む適切な容量の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで希釈した。鋳型および酵素をピペットで微量遠心管または９６ウェルプレートに入れた。酵素を含まないブランク反応液および被験化合物を含まない対照反応液も、それぞれ酵素希釈緩衝液および被験化合物溶媒を用いて調製した。上記のような成分を含む反応緩衝液によって、反応を開始した。反応液を３７℃で１時間インキュベートした。０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  ２０μＬを加えることで反応停止した。反応停止した反応液５０μＬをワットマンＤＥ８１フィルター円板にスポット添加し、風乾させた。洗浄液１ｍＬが＜１００ｃｐｍとなるまで、フィルター円板を０．３Ｍギ酸アンモニウム１５０ｍＬで繰り返し洗浄した。円板を純粋エタノール１５０ｍＬで２回、脱水エーテル１５０ｍＬで１回洗浄し、乾燥し、シンチレーション液５ｍＬ中でカウンティングした。
【０６６４】
阻害％＝［１−（試験反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（対照反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］×１００という式に従って、阻害パーセントを計算した。
【０６６５】
ｂ．ヒトＤＮＡポリメラーゼγの阻害
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８，２ｍＭメルカプトエタノール、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１μｇ／μＬ  ＢＳＡを含む緩衝液中で０．５ｎｇ／μＬ酵素；１０μＭ  ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰおよびＴＴＰ；２μＣｉ／反応［α−３３Ｐ］−ｄＡＴＰおよび０．４μｇ／μｇＬ活性化魚精子ＤＮＡ（US Biochemicalから購入）を含む反応で、ヒトＤＮＡポリメラーゼγ阻害の能力を測定した。反応を３７℃で１時間進行させ、最終濃度１４２ｍＭまで０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加えることで停止した。アニオン交換フィルター結合およびシンチレーションカウンティングによって、生成物形成を定量した。化合物について、５０μＭまで試験を行った。
【０６６６】
阻害％＝［１−（試験反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（対照反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］×１００という式に従って、阻害パーセントを計算した。
【０６６７】
本発明のヌクレオシド誘導体がＨＩＶ感染力およびＨＩＶ伝播を阻害する能力を、以下のアッセイで測定した。
【０６６８】
ｃ．ＨＩＶ感染力アッセイ
低バックグラウンドβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）発現に関して選択したＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５の両方を発現するＨｅＬａ  Ｍａｇｉ細胞の変異株を用いてアッセイを行った。細胞を４８時間感染させ、組み込まれたＨＩＶ−１  ＬＴＲプロモーターからのβ−ｇａｌ産生を、化学発光基質（Galactolight Plus, Tropix, Bedfordm, MA）を用いて定量した。１００μＭから開始する２倍連続希釈で、阻害薬の力価測定を行った（２連で）。各濃度での阻害パーセントを、対照感染との関連で計算した。
【０６６９】
ｄ．ＨＩＶ伝播の阻害
本発明の化合物がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の伝播を阻害する能力を、米国特許第５４１３９９９号（１９９５年５月９日）およびバッカらの報告（J. P. Vacca, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994)）（これらは参照によって、その全内容が本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって測定した。
【０６７０】
本発明のヌクレオシド誘導体については、下記のアッセイに記載の方法に従って、ＭＴＳ細胞に基づくアッセイでサブゲノムＨＣＶレプリコンを含む培養肝癌（ＨｕＨ−７）細胞に対する細胞傷害性のスクリーニングも行った。ＨｕＨ−７細胞系については、ナカバヤシらの報告（H. Nakabayashi, et al., Cancer Res., 42: 3858 (1982)）に記載されている。
【０６７１】
ｅ．細胞傷害性アッセイ
３日間のインキュベーションでの懸濁培養用には細胞約１．５×１０５個／ｍＬ、３日間のインキュベーションでの付着培養用には細胞５．０×１０４個／ｍＬの濃度で、細胞培養物を適切な培地中で製造した。細胞培養物９９μＬを９６ウェル組織培養液処理プレートのウェルに移し入れ、１００倍最終濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液１μＬを加えた。プレートを、所定の期間にわたって３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション期間終了後、アッセイ試薬（CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay reagent）（ＭＴＳ）（Promega）２０μＬを各ウェルに加え、さらに３時間までの期間にわたって、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。プレートを撹拌して十分に混和し、４９０ｎｍでの吸光度をプレート読取装置を用いて読み取った。懸濁培養細胞の標準曲線を、ＭＴＳ試薬添加直前の既知細胞数で作成した。代謝活性細胞は、ＭＴＳをホルマザンに還元する。ホルマザンは、４９０ｎｍで吸収を示す。化合物存在下での４９０ｎｍでの吸光度を、化合物を添加しなかった細胞での吸光度と比較した。
【０６７２】
参考文献：Cory, A. H. et al., ″Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture″, Cancer Commun. 3: 207 (1991)。
【０６７３】
以下のアッセイを用いて、他のＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対する本発明の化合物の活性を測定した。
【０６７４】
ａ．ライノウィルスに対する化合物のin vitro抗ウィルス活性の測定（細胞変性効果阻害アッセイ）
アッセイ条件は、シドウェルおよびハフマンによる論文（Sidwell and Huffman, ″Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies″, Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971)）に記載されている。
【０６７５】
ウィルス
シドウェルおよびハフマンの参考文献に記載の方法に従って、ライノウィルス２型（ＲＶ−２）ＨＧＰ株を、ＫＢ細胞および培地（０．１％ＮａＨＣＯ３、抗生物質なし）とともに用いた。ＡＴＣＣから入手したウィルスは、軽度の急性熱性上気道病の成人男性の咽頭スワブからのものであった。
【０６７６】
ライノウィルス９型（ＲＶ−９）２１１株およびライノウィルス１４型（ＲＶ−１４）Ｔｏｗ株も、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Rockville, MD）から入手した。ＲＶ−９は、ヒト咽頭うがい液からのものであり、ＲＶ−１４は気道病の成人男性の咽頭スワブからのものであった。これらのウィルスはいずれも、ヒト頸部類上皮癌細胞であるＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ−１細胞（Dr. Fred Hayden, Univ. of VA）とともに用いた。５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および０．１％ＮａＨＣＯ３を含むＭＥＭ（イーグル最小必須培地）を、増殖培地として用いた。
【０６７７】
これら３種類のウィルスについての抗ウィルス試験培地は、５％ＦＢＳ、０．１％ＮａＨＣＯ３、５０μｇゲンタマイシン／ｍＬおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むＭＥＭとした。
【０６７８】
本発明の化合物のアッセイを行う上での最高濃度は、２０００μｇ／ｍＬとした。被験化合物から約５分後に、アッセイプレートにウィルスを加えた。適切な対照についても行った。アッセイプレートを、加湿空気および５％ＣＯ２で３７℃にてインキュベートした。形態変化に関して顕微鏡観察にて、対照細胞で細胞傷害性をモニタリングした。ウィルスＣＰＥデータおよび細胞傷害性対照データの回帰分析によって、ＥＤ５０（５０％有効用量）およびＣＣ５０（５０％細胞傷害性濃度）を得た。ＳＩ＝ＣＣ５０÷ＥＤ５０という式によって、選択性指数（ＳＩ）を計算した。
【０６７９】
ｂ．デング熱ウィルス、バンジウィルスおよび黄熱病ウィルスに対する化合物のin vitro抗ウィルス活性の測定（ＣＰＥ阻害アッセイ）
アッセイの詳細については、上記のシドウェルおよびハフマンの参考文献に記載されている。
【０６８０】
ウィルス
デング熱ウィルス２型ニューギニア株を、疾病対策センターから入手した。２系統のアフリカミドリザル腎臓細胞を用いて、ウィルスを培養し（ベロ）、抗ウィルス試験を行った（ＭＡ−１０４）。感染マウス脳から得た黄熱病ウィルス１７Ｄ株および南アフリカの発熱した少年の血清から単離したバンジウィルスＨ３３６株のいずれも、ＡＴＣＣから入手した。ベロ細胞を、これら両方のウィルスとともに用い、アッセイに供した。
【０６８１】
細胞および培地
ＭＡ−１０４細胞（BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD）およびベロ細胞（ＡＴＣＣ）を、５％ＦＢＳおよび０．１％ＮａＨＣＯ３を含み、抗生物質を含まない培地１９９中で用いた。デング熱ウィルス、黄熱病ウィルスおよびバンジウィルス用のアッセイ培地は、ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、０．１８％ＮａＨＣＯ３および５０μｇゲンタマイシン／ｍＬとした。
【０６８２】
本発明の化合物の抗ウィルス試験を、シドウェルおよびハフマンの参考文献に従い、上記のライノウィルス抗ウィルス試験と同様にして行った。これら各ウィルスについて、５〜６日後に十分な細胞変性効果（ＣＰＥ）読取が行われた。
【０６８３】
ｃ．西ナイルウィルスに対する化合物のin vitro抗ウィルス活性の測定（ＣＰＥ阻害アッセイ）
アッセイの詳細については、上記で引用のシドウェルおよびハフマンの参考文献に記載されている。カラス脳由来の西ナイルウィルスニューヨーク単離株を、疾病対策センターから入手した。上記の方法に従って、ベロ細胞を増殖させ、使用した。試験培地は、ＭＥＭ、１％ＦＢＳ、０．１％ＮａＨＣＯ３および５０μｇゲンタマイシン／ｍＬとした。
【０６８４】
ライノウィルス活性についてのアッセイに用いたものと同様であるシドウェルおよびはハフマンの方法に従って、本発明の化合物の抗ウィルス試験を行った。５〜６日後に、十分な細胞変性効果（ＣＰＥ）読取が行われた。
【０６８５】
ｄ．ライノウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、バンジウィルスおよび西ナイルウィルスに対する化合物のin vitro抗ウィルス活性の測定（ニュートラルレッド取り込みアッセイ）
上記のＣＰＥ阻害アッセイを行った後、文献（″Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect″, Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976)）に記載の別の細胞変性検出法を用いた。ＥＬ３０９型微量プレート読取装置（Bio-Ｔek Instruments Inc.）を用いて、アッセイプレートの読取を行った。ＥＤ５０およびＣＤ５０を上記の方法に従って計算した。
【０６８６】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例６１または実施例６２の化合物５０ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズＯ硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０６８７】
以上、本発明の具体的な実施形態を参照しながら、本発明についての説明を行ったが、当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、ＨＣＶ感染の重度に関して治療対象のヒトの応答における変動の結果として、上記のような好ましい用量以外の有効用量が適用可能な場合がある。同様に、認められる薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに製剤の種類および用いられる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差異は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【国際公開パンフレット】
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