(57)【要約】本発明は、トリメチルホスフィン化合物から３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質を製造するために有用な、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｘは、ハロである。］の化合物の製造方法に関する。本発明はまた、このような方法において有用な化合物に関する。
2004515503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004515503.tif 000041
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｘは、ハロである。］
の化合物の製造方法であって：
ａ）溶媒中で、式（ＩＩＩａ）
【化２】
2004515503.tif 000042
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
のトリメチルホスフィン化合物を環化して、式（ＩＩ）
【化３】
2004515503.tif 000043
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物を形成する工程；および
ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物と酸とを反応させる工程；とを含む方法。
【請求項２】
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩｂ）
【化４】
2004515503.tif 000044
［式中、前記Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、
前記Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され；
前記Ｘは、ハロである。］
の化合物とトリメチルホスフィンとを反応させることによって前記式（ＩＩＩａ）の化合物を製造する工程をさらに含み；前記溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは塩化メチレンであり；前記塩基は、イミダゾール、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン及び重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩｃ）
【化５】
2004515503.tif 000045
［式中、前記Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、前記Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物とハロゲン化試薬とを反応させることによって、前記式（ＩＩＩｂ）の化合物を製造する工程をさらに含み；前記ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リンまたは三臭化リンであり；前記塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン及びイミダゾールからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒中で、式（Ｖ）
【化６】
2004515503.tif 000046
［式中、前記Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、前記Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と式（ＩＶ）
【化７】
2004515503.tif 000047
［式中、Ｙは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード及びトシラートからなる群から選択される脱離基である。］
の化合物とを反応させることによって前記式（ＩＩＩｃ）の化合物を製造する工程をさらに含み、前記溶媒は、メタノール、エタノール及びプロパノールからなる群から選択されるアルコール；塩化メチレン；アセトン；ジメチルホルムアミド並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒の存在下で、式（ＶＩａ）
【化８】
2004515503.tif 000048
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と酸とを反応させることによって前記式（Ｖ）の化合物を製造する工程をさらに含み、前記酸は、パラ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であり、前記溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはこれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）溶媒中で、式（ＶＩｂ）
【化９】
2004515503.tif 000049
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と還元剤とを反応させることによって；または
（ｂ）溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【化１０】
2004515503.tif 000050
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と式（Ｘ）
【化１１】
2004515503.tif 000051
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルである。］
の化合物とを反応させることによって；
前記式（ＶＩａ）の化合物を製造する工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2004515503.tif 000052
［Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され；
Ｌ２は、ハロ、アジド及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される脱離基である。］
の化合物と式（ＶＩＩ）
【化１３】
2004515503.tif 000053
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルである。］
の化合物とを反応させることを含む前記式（ＶＩｂ）の化合物を製造する工程をさらに含み；
溶媒中、場合によっては塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【化１４】
2004515503.tif 000054
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と式（ＩＸ）
【化１５】
2004515503.tif 000055
［式中、前記Ｌ１及びＬ２の各々は、ハロ、アジド及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される。］
の化合物とを反応させることによって前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒中で、式（ＶＩｃ）
【化１６】
2004515503.tif 000056
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである。］
の化合物とオゾンとを反応させることを含む前記式（ＶＩｂ）の化合物を製造する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【化１７】
2004515503.tif 000057
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、及びジチアニルからなる群から選択される。］
の化合物と式（ＸＩＩ）
【化１８】
2004515503.tif 000058
［式中、前記Ｌ３は、ハロであり；
Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルである。］
の化合物とを反応させることを含む前記式（ＶＩｂ）の化合物を製造する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ１の各々が、記載箇所すべてにおいて、パラ−ニトロベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ１の各々が、記載箇所すべてにおいて、アリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化１９】
2004515503.tif 000059
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｘは、ハロである。］
の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２０】
2004515503.tif 000060
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルである。］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化２１】
2004515503.tif 000061
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｋは、ヒドロキシ、ハロまたは−Ｐ−（ＣＨ３）３であり；
Ｋがヒドロキシまたはハロである場合、Ｃ−Ｋ結合は単結合であり、Ｋが−Ｐ−（ＣＨ３）３である場合、二重結合である。］
の化合物において、
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＩＩｃ）
【化２２】
2004515503.tif 000062
の化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項１５】
式（Ｖ）
【化２３】
2004515503.tif 000063
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルである。］
の化合物。
【請求項１６】
式（ＶＩ）
【化２４】
2004515503.tif 000064
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；
Ｒ２は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｔは、ヒドロキシまたは＞Ｏであり；
Ｔがヒドロキシである場合、Ｃ−Ｔ結合は単結合であり；Ｔが＞Ｏである場合、二重結合である。］
の化合物において、
前記式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）
【化２５】
2004515503.tif 000065
の化合物からなる群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の製造において有用なパラ−ニトロベンジルエステル類及びアリルエステル類の新規な製造方法に関する。本発明はまた、トリメチルホスフィンの使用による上記のパラ−ニトロベンジルエステル類及びアリルエステル類の新規な製造方法に関する。本発明はまた、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質に関する。こうした化合物は、結晶形態及び高い鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）等の特定の有利な特性を有する。
【０００２】
本発明の方法によって製造された３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質は、ヒト及び動物における持続性でかつ高レベルの抗菌活性を有し、非経口で（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）良好な吸収を有する。本発明の方法によって製造された３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質は、セファロスポリン核の３位において環状エーテル置換基を含む。
【０００３】
ＧＢ １４０５７５８は、特定の３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の他の製造方法を説明している。
【０００４】
Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ （１９９４）， ｖｏｌ． ４７ （２）， ２５３頁、及びＷＯ ９２／０１６９６はまた、本明細書において下記に定義する式（Ｉ）の化合物の他の製造方法及び該方法において有用な化合物を説明している。
【０００５】
米国特許第６，０２０，３２９号及び同第６，０７７，９５２号は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の塩、多形体、溶媒和物及び水和物を説明している。
【０００６】
米国特許第６，００１，９９７号は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の他の製造を説明している。
【０００７】
２０００年１１月３０日に出願された”Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ”と称する米国仮特許出願は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質を製造するための中間体及び方法に言及している。
【０００８】
上記に参照した刊行物、特許及び特許出願の各々を、本明細書において参考のためにその全体を引用する。
【０００９】
本願発明者らは、本明細書において下記に定義する式（Ｉ）の化合物の製造のために有用な、本明細書において下記に定義する式（ＩＩＩａ）の新規な化合物を発見した。本願発明者らはまた、前記式（Ｉ）の化合物の高収率製造方法を発見した。
【００１０】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化２６】
2004515503.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードからなる群から選択されるハロであり、好ましくはクロロである。］
の化合物の製造方法であって：
ａ）溶媒中で、式（ＩＩＩａ）
【００１３】
【化２７】
2004515503.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどの、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
のトリメチルホスフィン化合物を環化して、式（ＩＩ）
【００１５】
【化２８】
2004515503.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどの、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物を形成すること；
および、必要に応じて、
ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物と酸とを反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成することによる、方法に関する。
【００１７】
本明細書において使用する“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、枝分れ部分またはこれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカル類を含む。アルキル基は、出現する場合は常に、所望により適切な置換基で置換されてよい。
【００１８】
本明細書において使用する“シクロアルキル”という用語は、特に断らない限り、単環系または二環系炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を含み；１個または２個の二重結合を場合によっては含み、１つ〜３つの下記に定義する適切な置換基の、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−４）アルキル、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシで場合によっては置換されている。
【００１９】
本明細書において使用する“アルコキシ”という用語はＯ−アルキル基を含み、ここで“アルキル”は上記に定義した通りである。
【００２０】
本明細書において使用する“ハロ”という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、好ましくは臭素または塩素である。
【００２１】
本明細書において使用する“アリール”という用語は、特に断らない限り、１個以上の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルの、例えばフェニルまたはナフチルを含み、１つ〜３つの適切な置換基の、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されている。
【００２２】
本明細書において使用する“ヘテロアリール”という用語は、特に断らない限り、１個以上の水素の除去によって芳香族複素環式化合物から誘導される有機ラジカルの、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルを含み、ここで、前記（Ｃ１−１０）ヘテロアリールは、さらなる結合を形成できる任意の環炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ３−８）シクロアルキルオキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で所望により置換されている。上記に列記した化合物から誘導される前述の基は、可能な場合にはＣ−結合またはＮ−結合することがある。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）となることがある。
【００２３】
本明細書において使用する“ヘテロシクリル”という用語は、特に断らない限り、１個以上の水素の除去によって非芳香族複素環式化合物から誘導される有機ラジカルの、例えば３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルを含む。上記に列記した化合物から誘導される前述の基は、可能な場合にはＣ−結合またはＮ−結合することがある。例えば、ピペリジンから誘導される基は、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）となることがある。上記に列記した化合物から誘導される前述の基は、可能な場合には、適切な置換基の、例えばオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルオキシで所望により置換されてよい。
【００２４】
“適切な置換基”という句は、化学的に及び薬学的に許容可能な官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味することを意図している。このような適切な置換基は、当業者であれば通常通り選択することができる。適切な置換基の例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基並びにその他同様なものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
“塩”という用語は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を意味することを意図する。
【００２６】
本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造するために使用する酸類は、非毒性酸付加塩類を形成するものであり、すなわち、薬理学的に許容可能な陰イオン類を含有する塩類、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩である。
【００２７】
事実上酸性である式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を製造するために試薬として使用してよい塩基は、このような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩としては、このような薬理学的に許容可能な陽イオンの、例えばアルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）から誘導されるもの、アンモニウム塩または水溶性アミン付加塩の、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、並びに低級アルカノールアンモニウム塩及び薬学的に許容可能な有機アミンの他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
式（Ｉ）の幾つかの化合物はキラル中心を含み、従って、様々な鏡像異性形態で存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び立体異性体並びにこれらの混合物に関する。本発明の化合物はまた、様々な互変異性形態で存在する。本発明は、式（Ｉ）の全ての互変異性体に関する。当業者であれば、セファロスポリン核は溶液中の互変異性体の混合物として存在することを十分に認識できよう。固体及び液体形態である互変異性体同士の個々の比は、分子上の個々の置換基並びに化合物を単離するために使用する特定の結晶化手法に依存する。
【００２９】
式（ＩＩＩａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への転換の本発明の方法の１具体例においては、前記Ｒ１は、アリルである。
【００３０】
前述の転換の本発明の別の具体例においては、前記Ｒ２は、例えばメチルまたはエチルなどのＣ１−６アルキルである。別の具体例においては、前記Ｒ２は、例えばフェニルなどのＣ６−１０アリールである。さらに別の具体例においては、前記Ｒ２は、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００３１】
前述の転換の好適な具体例においては、Ｒ１は、記載箇所すべてにおいて、パラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、記載箇所すべてにおいて、ベンジルである。
【００３２】
前述の転換のための適切な溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはアセトニトリルが挙げられる。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００３３】
式（ＩＩＩａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への前述の転換を、温度約４０℃〜約１６０℃で；好ましくは約６５℃で行ってよい。前述の転換を、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１６時間行ってよい。
【００３４】
本発明の方法の前述の工程ｂ）の好適な具体例においては、Ｒ１は、記載箇所すべてにおいて、パラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、記載箇所すべてにおいて、ベンジルである。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換の本発明の前記方法において適切な酸としては、例えば五塩化リンまたは五臭化リンなどのルイス酸が挙げられ；好ましくは五塩化リンである。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換の本発明の前記方法を、温度約−４０℃〜約＋４０℃で；好ましくは約−４０℃〜約＋３０℃で行う。前述の転換を、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間行ってよい。
【００３７】
前述の転換のための適切な溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはアセトニトリルが挙げられる。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００３８】
本発明はまた、溶媒中、所望により塩基の存在下で、式（ＩＩＩｂ）
【００３９】
【化２９】
2004515503.tif 000006
【００４０】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり；Ｘは、ハロであり、好ましくはクロロである。］
の化合物とトリメチルホスフィンとを反応させることを含む、上記に定義した式（ＩＩＩａ）の化合物の製造方法に関する。
【００４１】
適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはこれらの混合物が挙げられ；好ましくはテトラヒドロフランである。
【００４２】
後処理のための適切な塩基としては、イミダゾール、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは重炭酸ナトリウムが挙げられる。本発明の１具体例においては、塩基は、２，６−ルチジンまたはＮ−メチルモルホリンである。本発明の別の具体例においては、塩基はピリジンである。本発明の好適な具体例においては、塩基は重炭酸ナトリウムである。好ましくは、前述の転換を、後処理の最中に適切な塩基を用いて行う。
【００４３】
式（ＩＩＩｂ）の化合物から式（ＩＩＩａ）の化合物への前述の転換の本発明の前記方法を、温度約−４０℃〜約−２０℃で；好ましくは約−４０℃で行ってよい。前述の転換を、約３０分間〜約１時間、好ましくは約１時間行ってよい。
【００４４】
本発明はまた、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩｃ）
【００４５】
【化３０】
2004515503.tif 000007
【００４６】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物とハロゲン化試薬とを反応させることによる、式（ＩＩＩｂ）の化合物の製造方法に関する。
【００４７】
式（ＩＩＩｃ）の化合物から本発明の式（ＩＩＩｂ）の化合物への転換の前述の方法の適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リンまたは三臭化リンが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化試薬は塩化チオニルである。
【００４８】
本発明の前述の転換の適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランが挙げられる。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００４９】
本発明の前述の転換の適切な塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはイミダゾールが挙げられる。本発明の１具体例においては、塩基は、２，６−ルチジンまたはＮ−メチルモルホリンである。本発明の別の具体例においては、塩基はピリジンである。本発明の別の具体例においては、塩基はイミダゾールである。好適な具体例においては、塩基は２，６−ルチジンである。
【００５０】
前述の転換の本発明の前記方法を、温度約−４０℃〜約−２０℃で、好ましくは約−２０℃で行う。前述の転換を、約１５分間〜約１時間、好ましくは約１時間行ってよい。
【００５１】
本発明はまた、溶媒の存在下、所望により塩基の存在下で、式（Ｖ）
【００５２】
【化３１】
2004515503.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と式（ＩＶ）
【００５４】
【化３２】
2004515503.tif 000009
【００５５】
［式中、Ｙは、脱離基である。］
の化合物とを反応させることによる、上記に定義した式（ＩＩＩｃ）の化合物の製造方法に関する。
【００５６】
前述の式（ＩＶ）の化合物の適切な脱離基としては、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード及びトシラートが挙げられ、好ましくはブロモまたはクロロ、最も好ましくはブロモである。
【００５７】
式（Ｖ）の化合物から本発明の式（ＩＩＩｃ）の化合物への転換の前述の方法のための適切な溶媒は、メタノール、エタノール及びプロパノール；塩化メチレン；アセトン；ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物からなる群から選択されるアルコールを含む。本発明の別の具体例においては、溶媒は、塩化メチレンである。本発明の別の具体例においては、溶媒は、アセトンと、例えばメタノールなどのアルコールのとの混合物である。好ましくは、溶媒はアセトンである。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩｃ）の化合物への転換の前記方法を、温度約１０℃〜約２５℃で、好ましくは約２０℃で行ってよい。前述の転換を、約２時間〜約２４時間、好ましくは約４時間行ってよい。
【００５９】
前述の転換の１具体例においては、反応を、例えばイソプロピルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムなどの塩基；好ましくはピリジンの存在下で実行する。好ましくは、前述の転換を塩基を用いずに行う。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩｃ）の化合物への転換の本発明の前述の方法の別の具体例においては、式（Ｖ）の化合物と、式（ＩＶａ）
【００６１】
【化３３】
2004515503.tif 000010
【００６２】
の化合物と、臭素、塩素若しくはヨウ素の水溶液またはアルコール性溶液とを反応させることと；水溶液またはアルコール性溶液を酸にさらすことと；によって式（ＩＶ）の化合物をインシトゥで製造してよい。適切な酸としては、パラ−トルエンスルホン酸、過塩素酸または希リン酸が挙げられ；好ましくはパラ−トルエンスルホン酸である。前記インシトゥの製造においては、好ましい溶媒は、例えばメタノールなどのアルコールである。前述の製造を、２時間、６０℃で行ってよい。
【００６３】
本発明はまた、溶媒中で、式（ＶＩａ）
【００６４】
【化３４】
2004515503.tif 000011
【００６５】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と酸とを反応させることによる、式（Ｖ）の化合物の製造方法に関する。
【００６６】
式（ＶＩａ）の化合物から式（Ｖ）の化合物への前述の転換の本発明の前記方法を、温度約２０℃〜約２５℃で、好ましくは約２０℃で行う。前述の転換を、約２時間〜約２４時間、好ましくは約２時間行ってよい。
【００６７】
前述の方法の適切な酸としては、パラ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、パラ−トルエンスルホン酸である。
【００６８】
前述の方法の適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒はアセトンである。
【００６９】
本発明はまた、溶媒中で、式（ＶＩｂ）
【００７０】
【化３５】
2004515503.tif 000012
【００７１】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と還元剤とを反応させることによる、式（ＶＩａ）の化合物の製造方法に関する。
【００７２】
式（ＶＩｂ）の化合物から式（ＶＩａ）の化合物への前述の転換の本発明の前述の方法のための適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボランまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。本発明の１具体例においては、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好ましくは、還元剤は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムである。最も好ましくは、還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
【００７３】
前述の転換のための適切な溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである場合、好ましい溶媒は酢酸である。
【００７４】
前述の転換を、温度約２０℃〜約６６℃で行ってよい。前述の転換を、約４時間〜約２４時間行ってよい。
【００７５】
本発明はまた、溶媒中、塩基、好ましくは触媒量の塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【００７６】
【化３６】
2004515503.tif 000013
【００７７】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と式（Ｘ）
【００７８】
【化３７】
2004515503.tif 000014
【００７９】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］
の化合物とを反応させることによる、式（ＶＩａ）の化合物の他の製造方法に関する。
【００８０】
式（ＸＩ）の化合物から式（ＶＩａ）の化合物への転換の本発明の前述の方法のための適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられる。本発明の１具体例においては、溶媒は、塩化メチレンとテトラヒドロフランとの１：１混合物である。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００８１】
前述の転換の適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたは２，６−ルチジンが挙げられる。好ましくは、塩基はトリエチルアミンである。より好ましくは、塩基は触媒的トリエチルアミンである。
【００８２】
前述の転換を、温度約２０℃〜約２５℃で行ってよい。前述の転換を、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間行ってよい。
【００８３】
本発明はまた、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【００８４】
【化３８】
2004515503.tif 000015
【００８５】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり；Ｌ２は、脱離基である。］
の化合物と式（ＶＩＩ）
【００８６】
【化３９】
2004515503.tif 000016
【００８７】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］
の化合物を反応させることを含む、式（ＶＩｂ）の化合物の製造方法に関する。
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物の適切なＬ２脱離基としては、ハロ、アジドまたはＣ１−６アルコキシが挙げられ；好ましくは、例えばクロロまたはブロモなどのハロのである。
【００８９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物から本発明の式（ＶＩｂ）の化合物への前述の転換の適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられ；好ましくは塩化メチレンである。
【００９０】
前述の転換の適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及び２，６−ルチジンが挙げられ；好ましくはトリエチルアミンである。
【００９１】
前述の転換を、温度約−７８℃〜約２５℃で、好ましくは約−７８℃で行ってよい。前述の転換を、約５分間〜約１０分間、好ましくは約５分間行ってよい。
【００９２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物から本発明の式（ＶＩｂ）の化合物への転換の前述の方法においては、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【００９３】
【化４０】
2004515503.tif 000017
【００９４】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と式（ＩＸ）
【００９５】
【化４１】
2004515503.tif 000018
【００９６】
［式中、前記Ｌ１及びＬ２の各々は、脱離基である。］
の化合物とを反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００９７】
式（ＩＸ）の化合物の適切なＬ１及びＬ２脱離基としては、ハロ、アジド及びＣ１−６アルコキシが挙げられ；好ましくは、例えばブロモ及びクロロなどのハロである。
【００９８】
式（ＸＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への転換の本発明の前述の方法のための適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられ；好ましくは塩化メチレンである。
【００９９】
前述の方法の適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及び２，６−ルチジンが挙げられ；好ましくはトリエチルアミンである。
【０１００】
前記の前述の方法を、温度約−７８℃〜約２５℃で、好ましくは約−７８℃で行う。前述の転換を、約５分間〜約１０分間、好ましくは約５分間行ってよい。
【０１０１】
式（ＸＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への前述の転換においては、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離してよく、または、直接に導入してワンポット反応で式（ＶＩｂ）の化合物を形成してよく、これは上記に説明した通りである。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離し、その後、式（ＶＩｂ）の化合物に転換する。
【０１０２】
本発明はまた、溶媒中で、式（ＶＩｃ）
【０１０３】
【化４２】
2004515503.tif 000019
【０１０４】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され；好ましくは例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；好ましくは、例えばメチルなどのＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；好ましくは、例えばメチルなどのＣ１−６アルキルである。］
の化合物と酸化剤とを反応させることによる、式（ＶＩｂ）の化合物の他の製造方法に関する。
【０１０５】
式（ＶＩｃ）の化合物から式（ＶＩｂ）の化合物への前述の転換のための適切な酸化剤としては、オゾンが挙げられる。
【０１０６】
前述の転換の適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、イソプロパノール）またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は、塩化メチレンとイソプロパノールとの混合物である。
【０１０７】
前述の転換を、温度−７０℃で行ってよい。前述の転換を、約１時間〜約２４時間、好ましくは約６時間行ってよい。
【０１０８】
本発明はまた、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）
【０１０９】
【化４３】
2004515503.tif 000020
【０１１０】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル及びジチアニルからなる群から選択され；好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物と式（ＸＩＩ）
【０１１１】
【化４４】
2004515503.tif 000021
【０１１２】
［式中、Ｌ３は、例えばクロロまたはブロモなどのハロであり、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］
の化合物とを反応させることによる、上記に定義した式（ＶＩｂ）の化合物のさらに別の他の製造方法に関する。
【０１１３】
式（ＸＩ）の化合物から式（ＶＩｂ）の化合物への転換の前述の方法のための適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられ；好ましくは塩化メチレンである。
【０１１４】
前述の転換の適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたは２，６−ルチジンが挙げられる。好ましくは、塩基はトリエチルアミンである。
【０１１５】
前記転換を、温度約−４０℃〜約２５℃で；好ましくは約２０℃〜約２５℃で行ってよい。前述の転換を、約５分間〜約１５分間、好ましくは約１０分間行ってよい。
【０１１６】
本発明はまた、式（Ｉ）
【０１１７】
【化４５】
2004515503.tif 000022
【０１１８】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｘは、ハロである。］
の化合物に関する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の高収率製造において有用である。こうした化合物は、結晶形態及び高い鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）等の特定の有利な特性を有する。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の一具体例においては、Ｒ１は、アリルである。本発明の別の具体例においては、Ｒ１は、アリルであり、Ｘは、例えばクロロまたはブロモなどのハロであり、好ましくはクロロである。
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルである。本発明のより好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｘは、クロロである。
【０１２２】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【０１２３】
【化４６】
2004515503.tif 000023
【０１２４】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり；好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物に関する。
【０１２５】
本発明の式（ＩＩ）の化合物の一具体例においては、Ｒ１は、アリルである。本発明の別の具体例においては、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、例えばメチルなどのＣ１−６アルキルのである。
【０１２６】
本発明の式（ＩＩ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルである。本発明の最も好適な具体例においては、Ｒ２は、ベンジルである。
【０１２７】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）
【０１２８】
【化４７】
2004515503.tif 000024
【０１２９】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり；Ｋは、ヒドロキシ、ハロまたは−Ｐ−（ＣＨ３）３であり；Ｋがヒドロキシまたはハロである場合、Ｃ−Ｋ結合は単結合であり、Ｋが−Ｐ−（ＣＨ３）３である場合、二重結合である。］
の化合物に関する。
【０１３０】
従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＩＩｃ）の化合物を含む。
【０１３１】
【化４８】
2004515503.tif 000025
【０１３２】
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の１具体例においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルである。］を有する。式（ＩＩＩａ）の化合物の別の具体例においては、Ｒ１は、アリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩａ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１３３】
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の別の具体例においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルである。］を有する。式（ＩＩＩｂ）の化合物の１具体例においては、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩｂ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１３４】
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の別の具体例においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルである。］を有する。式（ＩＩＩｃ）の化合物の１具体例においては、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩｃ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１３５】
本発明はまた、式（Ｖ）
【０１３６】
【化４９】
2004515503.tif 000026
【０１３７】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり；好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］
の化合物に関する。
【０１３８】
本発明の式（Ｖ）の化合物の１具体例においては、Ｒ１は、アリルである。本発明の別の具体例においては、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルである。本発明の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１３９】
本発明はまた、式（ＶＩ）
【０１４０】
【化５０】
2004515503.tif 000027
【０１４１】
［式中、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルまたはアリルであり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり；Ｔは、ヒドロキシまたは＞Ｏであり；Ｔがヒドロキシである場合、Ｃ−Ｔ結合は単結合であり；Ｔが＞Ｏである場合、二重結合である。］
の化合物に関する。
【０１４２】
従って、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の化合物からなる群から選択される。
【０１４３】
【化５１】
2004515503.tif 000028
【０１４４】
本発明の式（ＶＩ）の化合物の１具体例においては、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）［式中、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］を有する。本発明の式（ＶＩａ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１４５】
本発明の式（ＶＩ）の化合物の別の具体例においては、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ１は、アリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはジチアニルであり、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］を有する。本発明の式（ＶＩｂ）の化合物の好適な具体例においては、Ｒ１は、パラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【０１４６】
本発明の具体的な化合物は、次のものを含む：
式（Ｉ）の化合物は、次のものを含む：
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル；
及びその塩。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物は、次のものを含む：
８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル；
及びその塩。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、次のものを含む：
｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸アリルエステル；
クロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
クロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステル；
ヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
ヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステル；
及びその塩。
【０１４９】
式（Ｖ）の化合物は、次のものを含む：
ヒドロキシ−（２−メルカプト−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
ヒドロキシ−（２−メルカプト−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−酢酸アリルエステル；
及びその塩。
【０１５０】
式（ＶＩ）の化合物は、次のものを含む：
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸アリルエステル；
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−オキソ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−オキソ−酢酸アリルエステル；
及びその塩。
【０１５１】
前述の新規な化合物は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン系抗生物質の製造において有用である。
【０１５２】
発明の詳細な説明
本発明の方法及び本発明の化合物の製造を、以下の反応スキームに示す。特に断らない限り、下記の反応スキーム及び検討において、置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、上記に定義した通りである。
【０１５３】
スキーム１
【０１５４】
【化５２】
2004515503.tif 000029
【０１５５】
スキーム２
【０１５６】
【化５３】
2004515503.tif 000030
【０１５７】
スキーム３
【０１５８】
【化５４】
2004515503.tif 000031
【０１５９】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の製造に関連する。スキーム１を参照すると、溶媒中で、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と酸との反応によって、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］の化合物を製造することができる。適切な酸としては、例えば五塩化リンまたは五臭化リンなどのルイス酸が挙げられ、好ましくは五塩化リンである。適切な溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはアセトニトリルが挙げられ；好ましくは塩化メチレンである。前述の方法を、温度約−４０℃〜約＋４０℃で行うことができる。前述の方法を、約１時間〜約２４時間行う。
【０１６０】
溶媒中で、式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を加熱することで、該式（ＩＩＩａ）の化合物を環化することによって、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。
【０１６１】
式（ＩＩＩａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への転換の前述の方法は、いわゆる分子内ウィッティヒタイプ反応であり、典型的には上記の式（ＩＩＩａ）の化合物を加熱することで行う。適切な溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン及びアセトニトリルが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の方法を、温度約４０℃〜約１６０℃で行う。前述の方法を、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１６時間行う。
【０１６２】
式（ＩＩＩａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への前述の転換を、式（ＩＩ）の化合物を単離してよい二段法として実行することができるが、好ましくはリンイリドを単離せずに一段反応として実行する。
【０１６３】
式（ＩＩＩａ）の化合物を、スキーム２の方法によって製造することができる。
【０１６４】
スキーム２は、本発明の方法による式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物の製造に関連する。式（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム１の式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体である。
【０１６５】
スキーム２を参照すると、溶媒中、所望により適切な塩基の存在下で、式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり；Ｘは、好ましくはクロロである。］の化合物とトリメチルホスフィンとを反応させることによって、前述の式（ＩＩＩａ）の化合物を製造することができる。
【０１６６】
適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び塩化メチレンが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。適切な塩基としては、イミダゾール、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは重炭酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは重炭酸ナトリウムである。好ましくは反応を、後処理の最中に適切な塩基を用いて行う。前述の方法を、温度約−４０℃〜約−２０℃で行う。前述の方法を、約３０分間〜約１時間行う。
【０１６７】
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩｃ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルである。］の化合物とハロゲン化試薬とを反応させることによって、式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたは三塩化リンが挙げられ、好ましくは塩化チオニルである。適切な塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはイミダゾールが挙げられ、好ましくは２，６−ルチジンである。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の方法を、温度約−４０℃〜約−２０℃で、好ましくは約−２０℃で行う。前述の方法を、約１５分間〜約１時間、好ましくは約１時間行う。
【０１６８】
溶媒中で、式（Ｖ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と式（ＩＶ）
【０１６９】
【化５５】
2004515503.tif 000032
【０１７０】
［式中、Ｙは、脱離基の、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードまたはトシラート、好ましくはブロモである。］
の化合物とを反応させることによって、式（ＩＩＩｃ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切な溶媒としては、アルコールの、例えばメタノール、エタノール及びプロパノール；塩化メチレン；アセトン；ジメチルホルムアミド；またはこれらの混合物が挙げられる。前述の方法を、温度約１０℃〜約２５℃で行う。前述の方法を、約４時間〜約２４時間行う。
【０１７１】
式（ＩＶ）の化合物は周知の化合物であり、標準的な方法によって製造することができる。例えば、式（ＩＶａ）
【０１７２】
【化５６】
2004515503.tif 000033
【０１７３】
の化合物から、該式（ＩＶａ）の化合物とハロゲン化試薬の例えば塩化チオニルまたは三臭化リンとを反応させて、対応する酸ハロゲン化物（例えば、クロロホルミルテトラヒドロフランまたはブロモホルミルテトラヒドロフラン）を形成することによって、式（ＩＶ）［式中、Ｙは、クロロまたはブロモである。］の化合物を製造することができる。前記酸ハロゲン化物をジアゾメタンと反応させて、ジアゾ化合物を形成する。得られたジアゾ化合物を次に塩化水素または臭化水素を用いて処理して、対応する式（ＩＶ）の化合物を形成する。
【０１７４】
式（ＩＶａ）の化合物、対応する酸ハロゲン化物、及びジアゾメタンは、市販されている。
【０１７５】
他に、メタノールまたは水溶液中で、式（ＩＶｂ）
【０１７６】
【化５７】
2004515503.tif 000034
【０１７７】
の対応するカルボン酸とハロゲン化試薬とを反応させ；続いて溶液を酸、好ましくはパラ−トルエンスルホン酸にさらすことによって、式（ＩＶ）の化合物をインシトゥで製造することができる。適切なハロゲン化試薬としては、臭素、塩素またはヨウ素が挙げられ、好ましくは臭素である。
【０１７８】
本発明の方法において、インシトゥで製造した式（ＩＶ）の化合物を次に、上記に説明した方法によって式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩｃ）の化合物を製造することは、当業者であれば理解できよう。
【０１７９】
式（Ｖ）の化合物を、スキーム３の方法によって製造することができる。
スキーム３は、本発明の方法による式（Ｖ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物の製造に関連する。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物を経た式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体である。式（Ｖ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換を、スキーム１及び２に説明する。スキーム３を参照すると、溶媒中で、式（ＶＩａ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と酸とを反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。適切な酸としては、パラ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられ、好ましくはパラ−トルエンスルホン酸である。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の方法を、温度約２０℃〜約２５℃で行う。前述の方法を、約２時間〜約２４時間行う。
【０１８０】
溶媒中で、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と還元剤とを反応させることによって、式（ＶＩａ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムである。適切な溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、イソプロパノール）またはこれらの混合物が挙げられる。還元剤が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである場合、好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである場合、好ましくは、溶媒は酢酸である。前述の方法を、温度約２０℃〜約６６℃で行う。前述の方法を、約４時間〜約２４時間行う。
【０１８１】
他に、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）［式中、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と式（Ｘ）
【０１８２】
【化５８】
2004515503.tif 000035
【０１８３】
［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］
の化合物とを反応させることによって、式（ＶＩａ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及び２，６−ルチジンが挙げられ；好ましくはトリエチルアミンであり；より好ましくはトリエチルアミンは触媒的である。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられる。前述の方法を、温度約２０℃〜約２５℃で行う。前述の方法を、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間行う。
【０１８４】
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は各々周知であり、市販されている。
溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり、前記Ｌ２は、例えばブロモまたはクロロなどのハロである。］の化合物と式（ＶＩＩ）
【０１８５】
【化５９】
2004515503.tif 000036
【０１８６】
［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルである。］
の化合物とを反応させることによって、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。
【０１８７】
溶媒中、所望により塩基の存在下で、前記式（ＸＩ）の化合物と式（ＩＸ）
【０１８８】
【化６０】
2004515503.tif 000037
【０１８９】
［式中、Ｌ１及びＬ２の各々は、例えばハロなどの脱離基であり、好ましくはクロロである。］
の化合物とを反応させることによって、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン及び２，６−ルチジンが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の方法を、温度約−７８℃〜約２５℃で、好ましくは約−７８℃で行う。前述の方法を、約５分間〜約１０分間、好ましくは約５分間行う。
【０１９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離してよく、または、単離せずに次の工程に導入してよい。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離する。
【０１９１】
式（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、市販されている。
他に、溶媒中で、式（ＶＩｃ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、好ましくは、例えばメチルなどのＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、好ましくは、例えばメチルなどのＣ１−６アルキルである。］の化合物と酸化剤とを反応させることによって、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり；Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切な酸化剤としては、オゾンが挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の方法を、温度約−７０℃で行う。前述の方法を、約１時間〜約２４時間行う。
【０１９２】
式（ＶＩｃ）の化合物は、市販されている。
他に、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＸＩ）［式中、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物と式（ＸＩＩ）
【０１９３】
【化６１】
2004515503.tif 000038
【０１９４】
［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり、Ｌ３は、例えばハロなどの脱離基であり、好ましくはクロロである。］
の化合物とを反応させることによって、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ１は、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、好ましくは、例えばベンジルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。］の化合物を製造することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が挙げられる。適切な塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたは２，６−ルチジンが挙げられる。前述の方法を、温度約−４０℃〜約２５℃で行う。前述の方法を、約５分間〜１５分間行う。
【０１９５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されている。
式（Ｉ）の化合物は、３−環状エーテル−置換セファロスポリン、すなわち、式（Ｉａ）
【０１９６】
【化６２】
2004515503.tif 000039
【０１９７】
［式中、基ＣＯ２Ｒ５は、カルボン酸またはカルボン酸塩であり；
Ｒ６は、式
【０１９８】
【化６３】
2004515503.tif 000040
【０１９９】
［式中、Ａ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールまたはＣ１−１０ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−６）アルキル、モノ−（Ｃ６−１０アリール）（Ｃ１−６アルキル）、ジ−（Ｃ６−１０アリール）（Ｃ１−６アルキル）またはトリ−（Ｃ６−１０アリール）（Ｃ１−６アルキル）である。］
を有する。］
の活性化合物の製造のために有用である。
【０２００】
前述の式（Ｉ）の化合物から前述の式（Ｉａ）の化合物への転換方法は、２０００年１１月３０日に出願された”Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ”と称する米国仮特許出願において言及されている。この活性化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する活性を有する。活性を検定する方法並びにこの活性化合物を製剤化及び投与する方法は、２０００年２月１日に発行された米国特許第６，０２０，３２９号に開示されている。治療方法もまた前述の特許に説明されており、これを本明細書において参考のために引用する。
【０２０１】
本発明の方法によって製造された化合物は、有機溶媒等の溶媒から結晶化または再結晶化できる。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、凍結乾燥等の方法によって製造することができる水和物並びに可変量の水を含む化合物を含む化学量論的溶媒和物を含む。
【０２０２】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を示す。融点は補正していない。ＮＭＲデータは、百万分の一（ｐｐｍ）で報告し、また、試料溶媒（特に断らない限り、ジュウテリオクロロホルム）から得られた重水素ロック信号を基準とする。市販の試薬はそれ以上精製せずに利用した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。便宜上かつ収率を最大にするために、全ての非水性反応を、窒素雰囲気下で実行した。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。ＴＬＣは薄液クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を表す。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表す。ＧＣはガスクロマトグラフィーを表す。ＣＡＭはセリックアンモニウムモリブデートを表す。ＵＶは紫外を表す。
【０２０３】
実施例１
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
塩化チオニル（４５ｍｌ、０．６１５ｍｏｌ）を、−２０℃でジクロロメタン（４リットル）中のヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２０２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）と２，６−ルチジン（５８ｍｌ、０．５００ｍｏｌ）との溶液に滴下した。１時間撹拌した後、溶液を、飽和塩化ナトリウム（１リットル）を用いて２回洗浄し、濃縮してクロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステルを形成し、これを単離せずに次の工程に導入した。濃縮した溶液に、テトラヒドロフラン溶液中のトリメチルホスフィン（１１０ｍｌ、３Ｍ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌し、希炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄して、｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステルを形成し、これを単離せずに次の工程に導入した。還流にて１６時間撹拌した後、溶液を、水及び飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄して、８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルを形成し、これを単離せずに次の工程に導入した。溶液を濃縮し、−４０℃に冷却し、続いて五塩化リン（１０４ｇ、０．５ｍｏｌ）を滴下した。ジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液中のα−ピコリン（９２ｍｌ）を加え、その間、温度を−４０℃〜−３０℃に維持した。混合物を１時間撹拌し、続いてイソプロパノール（６６０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２２℃に温め、粒状化し、ろ過し、乾燥して、標題化合物（２５０ｇ、４５％）を与えた。
【０２０４】
実施例２
８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
標題化合物を実施例１において製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２０５】
実施例３
｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
標題化合物を実施例１において製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２０６】
実施例４
クロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
標題化合物を実施例１において製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２０７】
実施例５
ヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
臭素（５１ｇ）とメタノール（２７０ｍｌ）とを合わせ、続いて３０℃でメタノール（３０ｍｌ）溶液中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２−フラニル）−エタノン（３０ｇ）を滴下した。次に水性チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、続いて塩化メチレン（３００ｍｌ）を加えた。各層を分離し、有機層を、重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）の水溶液を用いて２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、続いてアセトン（６００ｍｌ）及びパラ−トルエンスルホン酸（６ｇ）を加えた。加熱して２時間還流させた後、反応を冷却し、（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１００ｇ）及び追加のパラ−トルエンスルホン酸（６ｇ）を充填した。ヒドロキシ−（２−メルカプト−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステルが形成され、これを単離せずに次の工程に導入した。得られた溶液を２時間撹拌し、続いてピリジンを使用してｐＨを３〜４の間に調節した。反応を濃縮し、続いて水（１８０ｍｌ）、塩化メチレン（６００ｍｌ）及び塩酸（９ｍｌ、１５％）を加えてｐＨを１〜２の間に調節した。各層を分離し、塩化メチレンをメタノール（６００ｍｌ）に代えた。イソプロパノール（３００ｍｌ）を加えて沈殿を完了させ、得られたスラリーを粒状化し、ろ過し、ケーキを、イソプロパノールを用いて洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、標題化合物を与えた。
【０２０８】
実施例６
ヒドロキシ−（２−メルカプト−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
標題化合物を実施例５において製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２０９】
実施例７
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−オキソ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
方法Ａ：
マグネティックスターラーで撹拌しかつ窒素ブランケットを施した２５０ｍｌの丸底フラスコに、５．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン、５．９８ｇ（２６．３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）のパラ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物及び７５ｍｌの塩化メチレンを加えた。撹拌中のスラリーに、０．２２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）のトリエチルアミンを加えた。トリエチルアミンを加えた後に、固形物は徐々に溶解する。約１時間撹拌する。典型的には、全ての固形物が溶解し、酢酸エチル（酢酸エチル、ＣＡＭステイン）は、残存している３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オンを示さない。
【０２１０】
溶液を、０．１Ｍ塩酸を用いてｐＨ４〜５に酸性化する。各層を沈降させ、分離する。下部（有機）層を、５０ｍｌの水（永続性のエマルション（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の場合にはブラインを加えてよい）を用いて２回洗浄する。溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮する。９．３７ｇの油性の泡状物である、収率９６％の標題化合物が得られる。
【０２１１】
方法Ｂ：
イソプロパノール（５００ｍｌ）と塩化メチレン（１８００ｍｌ）と（１Ｒ）−（４−ニトロフェニル）メチルエステル−α，１−メチルエチリデン）−７−オキソ−３−（フェニルメチル）−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−酢酸（２５０ｇ）とを合わせ、反応混合物を−７０℃で冷却した。冷却した反応混合物にオゾンを通気してオゾン分解を完了させ、３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステルを形成し、これを単離せずに次の工程に導入した。得られた溶液に、氷酢酸（６２５ｍｌ）とイソプロパノール（７５０ｍｌ）との混合物を加え、続いてイソプロパノール（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ）との混合物を加えた。還元が完了した後、水溶液中のメタ重亜硫酸ナトリウムを加え、続いて塩酸（１５％）を用いてｐＨを１．５〜２．５に調節した。各層を分離し、有機層を、水性塩化ナトリウム（１０００ｍｌ）を用いて２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、得られたスラリーを粒状化し、ろ過し、ケーキを、イソプロパノールを用いて洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、標題化合物を与えた。
【０２１２】
実施例８
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−３−メチル−ブト−２−エン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
方法Ａ：
マグネティックスターラーを備えかつ窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコに、３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化メチレン（８．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。スラリーを−７８℃に冷却し、その後、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１．８５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１分間にわたって加えた。溶液の色は暗赤色／茶色になった。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、ＵＶ、ＣＡＭステイン）は、反応が５分間後に完了したことを示した。次に塩化メチレン（５．０ｍｌ）中の（４−ニトロ−フェニル）メタノール（０．５４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）との溶液を一度に（ｉｎ ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）加えた。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、ＵＶ、ＣＡＭステイン）は、反応が５分間後に完了したことを示した。反応を、水（１５ｍｌ）を用いてクエンチした。次に有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）及び飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍｌ）を逐次用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、木炭処理した後、有機溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率６７％）を暗褐色の固体として得た。
【０２１３】
方法Ｂ：
マグネティックスターラーを備えかつ窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコに、３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン（１６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化メチレン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を加えた。溶液を２０〜２５℃で撹拌し、クロロ−オキソ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。最初に淡黄色だった溶液は、約１０分間で淡いオレンジ色に変化した。反応を次に、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び飽和水性塩化ナトリウムを逐次用いて洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【０２１４】
製造例１：クロロ−オキソ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
マグネティックスターラーを備えかつ窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコに、塩化メチレン（６０ｍｌ）を加え、続いて、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１５．０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を氷水中で０〜５℃に冷却した。次に（４−ニトロ−フェニル）−メタノール（４．５９ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化オキサリル溶液に一度に加えた。パラ−ニトロベンジルアルコールを加え終わった後、反応を２０〜２５℃で２４時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮し、高温のヘキサンを用いて滴定して、標題化合物（５．６ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色の固体として得た。
【０２１５】
実施例９
３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
標題化合物を実施例８の方法Ｂにおいて製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２１６】
実施例１０
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル
１０リットルのガラス容器に、塩化メチレン（４．５０リットル）を加え、続いて五塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２７７．０ｇ、１．３３モル）を加えた。容器を窒素を用いてパージし、ピリジン（３５０．４ｇ、４．４３モル）を最高温度２５℃で加えた。次に溶液を冷却して−２０℃に戻した。８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル（１９０．０ｇ、０．４４３モル）を塩化メチレン（３５０ｍｌ）中に溶解させ、ヘッダー容器に加え、−２０℃で約２０分間塩化メチレン溶液に充填した。溶解のために使用するビーカー及びヘッダーフラスコを、塩化メチレンで濯いだ。溶液を０℃に温め、この温度で１時間撹拌した。
【０２１７】
次に溶液を分析のためにサンプリングした。完了時に−２０℃でメタノール（３．７０リットル）を加え、その間、塩化メチレン溶液が１０℃を超えて温まらないことを確実にした。クエンチングプロセスは典型的には９０分間を要し、その後、温度を０℃に上昇させ、次いで溶液を３０分間撹拌した。７％炭酸ナトリウム溶液（１０リットル）を、最高温度５℃でメタノール溶液に加え、ｐＨを７〜７．５にした。若干の発泡が観察された。次に、溶液を２０リットルの分液漏斗に移し、２相を分離した。次いで水性相を、塩化メチレン（１．５リットル）を用いて抽出した。その後、合わせた塩化メチレン相を、２０％飽和塩化ナトリウム（１．５ｋｇ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）上で乾燥して、標題化合物を与えた。
【０２１８】
実施例１１
８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル
１００リットルのガラス容器に、トルエン（４７リットル）及び｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸アリルエステル（１９９０ｇ）を加えた。溶液を窒素を用いてパージし、還流させた。存在するいかなる水も集め、溶液を２０時間還流した。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした後、溶液を冷却して周囲温度に戻した。次に溶液をシリカゲル６０（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０）（４．５ｋｇ）を通して流し、シリカを追加のトルエン（３３リットル）を用いてさらに溶出した。次いでトルエンを、最高温度６０℃、真空下で分離除去した。次に酢酸エチルを加え、次いで最高温度６０℃、真空下で分離除去した。半固体の油状物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５リットル）を加え、溶液を一晩撹拌した。結晶性生成物をろ別し、さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．３リットル）を用いて洗浄した。母液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーを再度行い（５リットルのトルエン中に溶解させ、シリカ上に加え、１５リットルのトルエンを用いて溶出した）、同じように結晶化して第２の収量を与えた。生成物を白色の結晶として単離した。収率範囲は７０％〜８０％だった。
【０２１９】
実施例１２
｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−（トリメチル−α−ホスファニリデン）−酢酸アリルエステル
実施例１４から得られるテトラヒドロフラン中のヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステルの溶液を、追加のテトラヒドロフラン（合計のテトラヒドロフランは１２リットルだった）を用いてさらに希釈した。窒素下で溶液を冷却して−２０℃に戻し、２，６−ルチデン（２，６−ｌｕｔｉｄｅｎｅ）（６５４．０ｇ、６．０９モル）を加え、続いて塩化チオニル（７２４．０ｇ、６．０９モル）を最高温度−２０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、溶液を−１０℃に温め、ＴＬＣのためにサンプリングした。ＴＬＣは、出発物質がクロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステルへと転換され、これが完了したことを示した。沈殿した化合物を次にろ別し、テトラヒドロフランを用いてさらに洗浄した。次いでテトラヒドロフラン溶液を最高温度３０℃、真空下で濃縮し、新たなテトラヒドロフラン（６リットル）中に再溶解させ、冷却して−１０℃に戻した。一晩周囲温度で撹拌した後、完了したかどうかを調べるために溶液をサンプリングし、酢酸エチル（３５リットル）を用いて希釈し、５％重炭酸ナトリウム（２０リットル）及び２０％飽和塩化ナトリウム（２０リットル）を用いて洗浄した。次に、酢酸エチルを最高温度４０℃、真空下で分離除去して、濃厚な暗色の油状物を与えた。収率範囲は８８％〜９０％だった。
【０２２０】
実施例１３
クロロ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステル
標題化合物を実施例１２において製造し、単離せずに次の工程に導入した。
【０２２１】
実施例１４
ヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸アリルエステル
２０リットルのフラスコに、塩化メチレン（１０．０リットル）、テトラヒドロフラン（１．０リットル）及び実施例１５から得られる（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸アリルエステル（２０１６ｇ、６．０５モル）を加えた。この溶液に、４５％水性パラ−トルエンスルホン酸溶液（５００．０ｇ）を加えた。３時間撹拌した後、完了したかどうかをＴＬＣを用いて調べるために溶液をサンプリングした。次に溶液を５０リットルのガラス分離容器に移し、塩化メチレン（５リットル）を加え、続いて水（２リットル）を加えた。分離した有機相を次に、水（４リットル）を用いて洗浄した。次いで塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、塩化メチレン中のヒドロキシ−（２−メルカプト−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−酢酸アリルエステルの無水溶液を与え、これを次に直ちに使用した。上記の溶液に、塩化メチレン中の２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン（６．３モル）の８６％溶液を加えた。生成した溶液を、最高温度３０℃、真空下で分離除去して、その体積の５０％にした。ピリジン（５０３．１ｇ、６．３６モル）を最高温度１０℃で加えた。溶液を一晩撹拌し、塩化メチレン（１０リットル）を用いて希釈し、水（合計１０リットル）を用いて２回、次に飽和塩化ナトリウム（１０％、１０リットル）を用いて１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶液を、最高温度４０℃、真空下で濃縮して、乾燥を確実にした。次の工程で使用するために、溶液をテトラヒドロフラン（５リットル）中に再溶解させた。保管を必要とする場合、テトラヒドロフラン溶液を保管し、使用する前に乾燥させた。
【０２２２】
製造例１：２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン
２０リットルのガラス容器に、塩化メチレン（１０．０リットル）を加え、続いてアセチルテトラヒドロフラン（８３８．０ｇ、７．３４モル）を加えた。次に溶液を冷却して−１０℃に戻し、トリエチルアミン（８５４．０ｇ、８．４４モル）を加えた。容器を窒素を用いてパージし、トリメチルシラントリフラート（１７１３．０ｇ、７．７１モル）を、最高温度−８℃で滴下した。典型的には４５分間で加え終わった。１５分間撹拌した後、試料をＴＬＣ及びＧＣ分析のために除去し、こうした分析は反応が完了したことを示した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３４０ｇ、７．５３モル）を、最高温度−５℃で約４５分間にわたって６回に分けて溶液に加えた。３０分間撹拌した後、溶液をＧＣ及びＴＬＣ分析のためにサンプリングし、こうした分析は反応が完了したことを示した。次に溶液を５０リットルの分離容器に移し、５％重炭酸ナトリウム（５リットル）を注意深く加えた。溶液を撹拌し、分離した。上部水性相を廃棄し、塩化メチレン相を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次の工程で使用するまで冷凍庫に保管した。
【０２２３】
実施例１５
（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸アリルエステル
５０リットルのガラス容器に、塩化メチレン（２０．６リットル）を加え、続いて３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン（１７００ｇ、７．７９モル）を加えた。この懸濁液にアリルグリオキシレート一水和物（１２８５ｇ、９．７４モル）を加え、続いて十分なトリエチルアミン（約１７５ｇ）を加えて、溶液のｐＨを７．５〜７．９にした。１時間撹拌した後、溶液をＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。完了時に、溶液を、０．１Ｍの塩酸（２．７５リットル）を用いてクエンチしてｐＨを４．５０〜５．００にした。上部水性相を廃棄し、塩化メチレン相を、水（８リットル）及び飽和塩化ナトリウム（８リットル）を用いて洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、濃厚な油状物にした。油状物をヘキサン（５リットル）中に分散させ、ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５リットル）中に再度スラリーにし、その後ろ過し、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄した。空気乾燥はオフホワイトの結晶性生成物を与えた。収率範囲は７２〜９９％だった。
【０２２４】
本発明を、その特定の個々の具体例に関連して説明し、示してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコールの様々な適合、変更、修正、置換、削除、または付加を行ってよいことは了解できよう。従って、本発明が請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲が合理的な程度でできる限り広く解釈されることを意図するものである。
【国際公開パンフレット】
2004515503.tif 000066
2004515503.tif 000067
2004515503.tif 000068
2004515503.tif 000069
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2004515503.tif 000108
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004515503.tif 000109
【国際調査報告】
2004515503.tif 000110
2004515503.tif 000111
2004515503.tif 000112
2004515503.tif 000113