(57)【要約】本発明は、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼおよび発癌遺伝子Ｒａｓのプレニル化を阻害する縮合二環式化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物含有する化学療法用組成物、ならびにプレニル−蛋白質トランスフェラーゼおよび発癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのプレニル化を阻害するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004510762.tif 000095
（式中、
下記式：
【化２】
2004510762.tif 000096
は、下記：
【化３】
2004510762.tif 000097
から選択され、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、
ｐ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｑ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
下記式Ａ：
【化４】
2004510762.tif 000098
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、または
ｅ）非置換または置換複素環
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、
ｐ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｑ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
下記式Ａ：
【化５】
2004510762.tif 000099
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｍ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｎ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１０）ＣＮ、
１１）ＮＯ２、または
１２）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｆ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｊ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
下記式Ｂ：
【化６】
2004510762.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）２
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または
１０）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｇ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｒ１０）２
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチオフラニルから選択される複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（７−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
１−ベンジル−４−｛［［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］（イソプロピル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
（＋）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン酸メチル；
Ｎ−イソプロピル−２−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルイミドカルバミン酸（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
下記式：
【化７】
2004510762.tif 000101
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
下記式：
【化８】
2004510762.tif 000102
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
下記式：
【化９】
2004510762.tif 000103
の２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
下記式：
【化１０】
2004510762.tif 000104
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
下記式：
【化１１】
2004510762.tif 000105
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
下記式：
【化１２】
2004510762.tif 000106
のＮ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
下記式：
【化１３】
2004510762.tif 000107
のＮ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
下記式：
【化１４】
2004510762.tif 000108
のＮ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
下記式：
【化１５】
2004510762.tif 000109
のＮ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ニューロフィブロミン良性増殖性障害を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
網膜血管新生に関連した失明を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
デルタ肝炎ウイルスおよび肝炎関連ウイルスによる感染症を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
再狭窄を予防するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
腎嚢胞を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を放射線療法と併用して腫瘍細胞に放射線感受性を授ける方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と抗腫瘍薬とを併用して癌を治療する方法。
【請求項３１】
抗腫瘍薬がパクリタキセルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体を併用することによって製造される医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体を併用することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
Ｒａｓ蛋白質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ＲａｓおよびＮ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始させる核シグナルの細胞表面増殖因子受容体に結合するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的および生化学的研究は、Ｒａｓの機能がＧ−調節蛋白質を嗜好することを示している。不活性状態では、Ｒａｓは、ＧＤＰに結合しているが、増殖因子受容体が活性化すると、Ｒａｓは、ＧＤＰをＧＴＰに交換することとなり、構造変化を受ける。ＲａｓのＧＴＰ結合形は、その増殖し刺激シグナルが、Ｒａｓ蛋白質をその不活性ＧＤＰ結合形に戻すＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性によって停止させられるまで、増殖刺激シグナルを伝播する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ　ａｎｄ　Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：８５１−８９１（１９９３））。突然変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ）は、結腸直腸癌、膵臓外分泌腺癌および骨髄性白血病を含む多数のヒト癌において見出される。これらの遺伝子の蛋白質産物は、ＧＴＰアーゼ活性に欠陥があり、増殖刺激シグナルを構成的に伝達する。
【０００２】
Ｒａｓは、正常な機能のためにも、発癌機能のためにも、細胞膜に局在化されていなければならない。少なくとも３つの翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関与し、３つの修飾のすべてが、ＲａｓのＣ末端で発生する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ１−Ａａａ２−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓは、システインであり、Ａａａは、脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは、いずれかのアミノ酸である）と呼ばれる配列モチーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ　３１０：５８３−５８６（１９８４））。特定の配列に依存して、このモチーフは、酵素、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型（これらは、それぞれ、Ｃ１５またはＣ２０イソプレノイドで、ＣＡＡＸのシステイン残基のアルキル化を触媒する）についてのシグナル配列としての役割を果たす（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ　ａｎｄ　Ｊ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　３０：２０９−２３７（１９９２））。プレニル−蛋白質トランスフェラーゼという用語は、一般にはファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型を指すために用いることができる。Ｒａｓ蛋白質は、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られているいくつかの蛋白質のうちの一つである。他のファルネシル化蛋白質には、Ｒｈｏ（真菌交配因子）、核ラミン、およびトランスデューシンのγ−サブユニットなどのＲａｓに関連したＧＴＰ結合蛋白質が挙げられる。Ｊａｍｅｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１４１８２（１９９４）は、同じくファルネシル化されているペルオキソーム随伴蛋白質Ｐｘｆを特定している。Ｊａｍｅｓらは、上に挙げたものに加えて未知の構造および機能のファルネシル化蛋白質があることも示唆している。
【０００３】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天中でのＲａｓ形質転換細胞の増殖を阻害することおよびそれらの形質転換表現型の他の側面を修飾することが知られている。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの一定の阻害剤が、Ｒａｓオンコプロテインのプロセッシングを細胞内で選択的に阻害することも実証されている（Ｋ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）およびＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３））。最近、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤は、ヌードマウスにおいてｒａｓ依存性腫瘍の増殖を阻害すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ　Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４））およびｒａｓトランスジェニックマウスにおいて乳癌および唾液腺癌の退行させること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５））が、確認されている。
【０００４】
インビボでのファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの間接的阻害は、ソバスタチン（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）およびコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋら、同書；Ｃａｓｅｙら、同書；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２４５：３７９（１９８９））で実証されている。これらの薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイドの生産についての律速酵素）を阻害する。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸を利用して、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合変性する（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ　ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによるファルネシルピロリン酸生合成の阻害によって、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化が阻害される。しかし、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの直接阻害はより特異的であり、それに伴う副作用は、イソプレン生合成の一般的な阻害に必要な用量で生じるものより少ない。
【０００５】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、二つの一般的種類で記載されている。第一は、ファルネシル２リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、一方、第二の種類の阻害剤は、酵素のための蛋白質基質（例えば、Ｒａｓ）に関わる。記載されているペプチド由来阻害剤は、一般に、蛋白質プレニル化についてのシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関わる分子を含有するシステインである（Ｓｃｈａｂｅｒら、同書；Ｒｅｉｓｓら、同書；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１））。こうした阻害剤は、蛋白質プレニル化を阻害すると同時に、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素に対する修飾物質としての役割を果たすことができ、または純然たる拮抗阻害剤であることもあてもよい（米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，７２５（１９９４））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からのチオールの欠失によって、その化合物の阻害能が劇的に低下すことが確認されている。しかし、チオール基は、薬物動力学、薬力学および毒性の点で、ＦＰＴアーゼ阻害剤の治療適用を制限する。それ故、チオールを官能基置換することが望ましい。
【０００６】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、そのため、動脈硬化および血管の糖尿病性障害の予防および治療に有用であることが、最近報告されている（特開平７−１１２９３０）。
【０００７】
場合によってはピペリジン部分が組み込まれている一定の三環式化合物は、ＦＰＴアーゼの阻害剤であることが、最近開示されている（国際公開公報第９５／１０５１４号、同第９５／１０５１５号および同第９５／１０５１６号）。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示されている（国際公開公報第９５／０９００１号および欧州特許第０　６７５　１１２号Ａ１）。
【０００８】
従って、本発明の目的は、チオール部分を有さない、且つ、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害し、故に蛋白質の翻訳後プレニル化を阻害するであろう化合物を開発することである。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物および本発明の化合物を製造する方法の開発である。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害する縮合二環式化合物を含む。さらに、これらのプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物およびそれらを製造するための方法が、本発明に含まれる。
【００１０】
本発明の化合物は、下記式Ｉ：
【００１１】
【化１６】
2004510762.tif 000002
によって説明される。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害および発癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのプレニル化の阻害に有用である。第一の実施形態において、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体は、下記式Ｉ：
【００１３】
【化１７】
2004510762.tif 000003
（式中、
下記式：
【００１４】
【化１８】
2004510762.tif 000004
は、下記：
【００１５】
【化１９】
2004510762.tif 000005
から選択され、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、
ｐ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｑ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
によって説明される。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態において、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体は、下記式Ａ：
【００１７】
【化２０】
2004510762.tif 000006
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、または
ｅ）非置換または置換複素環
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、
ｐ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｑ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
によって説明される。
【００１８】
本発明のもう一つの実施形態において、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体は、下記式Ａ：
【００１９】
【化２１】
2004510762.tif 000007
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｍ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｎ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１０）ＣＮ、
１１）ＮＯ２、または
１２）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｆ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｊ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
によって説明される。
【００２０】
本発明のもう一つの実施形態において、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体は、下記式Ｂ：
【００２１】
【化２２】
2004510762.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）２
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または
１０）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｇ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｒ１０）２
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチオフラニルから選択される複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
によって説明される。
【００２２】
本発明の化合物の例は、
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（７−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−フェニル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
１−ベンジル−４−｛［［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］（イソプロピル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
（＋）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン酸メチル；
Ｎ−イソプロピル−２−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルイミドカルバミン酸（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
またはこれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００２３】
本発明の化合物の特定の例は、下記式：
【００２４】
【化２３】
2004510762.tif 000009
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
下記式：
【００２５】
【化２４】
2004510762.tif 000010
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
下記式：
【００２６】
【化２５】
2004510762.tif 000011
の２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
下記式：
【００２７】
【化２６】
2004510762.tif 000012
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
下記式：
【００２８】
【化２７】
2004510762.tif 000013
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
下記式：
【００２９】
【化２８】
2004510762.tif 000014
のＮ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
下記式：
【００３０】
【化２９】
2004510762.tif 000015
のＮ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
下記式：
【００３１】
【化３０】
2004510762.tif 000016
のＮ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
下記式：
【００３２】
【化３１】
2004510762.tif 000017
のＮ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって説明される。
【００３３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができ、光学異性体を含む可能なすべての異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ　ａｎｄ　Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９９４）の特に１１１９〜１１９０ページを参照のこと）。なんらかの可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ１ａ、Ｒ３など）が、いずれかの成分において１回以上出現する時、各出現におけるその定義は、その他すべての出現時のものとは無関係である。また、置換基／または可変項の組合せは、そうした組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ可能である。
【００３４】
本明細書中で用いられる「アルキル」は、別様に指示しない限り、炭素原子１個から６個を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとし、「アルコキシ」は、別様に指示しない限り、酸素架橋によって結合されている、炭素原子１個から６個を有するアルキル基を表す。本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」は、別様に指示しない限り、炭素原子３個から１０個を有する非芳香族炭化水素基を包含するものとする。こうしたシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、シクロアルキル中の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳなどのへテロ原子で置換されていてもよい。
【００３６】
炭素原子数が特定されていない場合、用語「アルキニル」は、別様に指示しない限り２個から１０個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを有する直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素を指す。好ましくは一つの炭素−炭素二重結合が存在するが、４つ以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在しうる。従って、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、炭素原子２から８個を有するアルケニルラジカルを意味する。こうしたアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキルに関して上で記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含むことができ、置換アルケニル基と示されている場合には、置換されていてもよい。
【００３７】
用語「アルキニル」は、別様に指示しない限り２個から１０個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。三つ以下の三重結合が存在しうる。従って、「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、炭素原子２から８個を有するアルキニルラジカルを意味する。こうしたアルキニル基の例には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキルに関して上で記載したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を含むことができ、置換アルキニル基と示されている場合には、置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中で用いられる「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である各環７員以下のあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味する。こうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で用いられる「アラルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカー（この場合のアルキルは、上で定義されている）によって結合されている、上で定義したようなアリール部分を意味する。あるアルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチル、フェニルブチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で用いられる「複素環」または「複素環の」という用語は、飽和されているかまたは不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子１から４個とから成る安定な５〜７員単環式複素環または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、前で定義したいずれかの複素環が、ベンゼン環と縮合しているあらゆる二環式の基を包含する。複素環は、結果的安定な構造を生じるあらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合されうる。「複素環」または「複素環の」という用語は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフラリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、２−ピリジノニルピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびチアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子によって炭素原子１から４個が置換されている、各環７員以下のあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味するものとする。こうした複素環要素の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で用いられる「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカー（この場合のアルキルは、上で定義されている）によって結合されている、上で定義したような複素環部分を意味するものとする。ヘテロシクリルアルキルの例には、２−ピリジルメチル、２−イミダゾリルエチル、２−キノリニルメチル、２−イミダゾリルメチル、１−ピペラジンエチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルコキシ」は、別様に定義されていない限り、炭素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、オキソ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、複素環、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていることが可能である、特定の炭素原子数の分枝鎖または直鎖アルキル基を包含するものとする。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「置換アリール」、「置換複素環」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換ベンジル」、「置換アラルキル」および「置換ヘテロシクリルアルキル」は、別様に定義されていない限り、置換基１個から３個に加えてその化合物の残部に対する結合点を有する環状の基を包含するもとのとする。こうした置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ複素環、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノヘテロシクリルアルキルを含む（しかし、これらに限定されない）基から選択される。
【００４５】
置換基（Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３などから）から環構造へと描かれている線は、示されている結合が置換可能な環炭素原子または窒素原子のいずれに結合されていてもよいことを示す。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１は、水素、ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択される。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択される。
【００４８】
好ましくは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換アリール、オキソまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独自に選択される。最も好ましくは、Ｒ２ａは、非置換もしくは置換アリールである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換アリール、およびＲ１０から独自に選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜８アルケニル、または非置換もしくは置換Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｙは、複素環、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）、ＣＮ、または−ＯＲ１０から選択される。Ｙが複素環である場合、好ましくは、その複素環は、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチオフラニルから選択される。Ｙが複素環である場合、最も好ましくは、その複素環は、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択される。
【００５２】
好ましくは、ｍは、０または１である。
好ましくは、ｎは、０、１または２であり、最も好ましくは、ｎは、１である。
好ましくは、ｐは、０、１または２である。
好ましくは、ｓは、０または１である。
好ましくは、下記の部分：
【００５３】
【化３２】
2004510762.tif 000018
は、下記：
【００５４】
【化３３】
2004510762.tif 000019
から選択される。
さらに好ましくは、下記：
【００５５】
【化３４】
2004510762.tif 000020
は、下記：
【００５６】
【化３５】
2004510762.tif 000021
から選択される。
【００５７】
分子中の特定の位置におけるあらゆる置換基または可変項（例えば、Ｒ１ａ、Ｒ３、ｎなど）の定義は、その分子の中でのほかの場合におけるその定義とは無関係であるものとする。従って、−Ｎ（Ｒ１０）２は、−ＮＨＨ、―ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。本発明の化合物に関する置換基および置換パターンは、化学的に安定であるとともに、容易に入手できる出発原料から当該技術において知られている技術ならびに下に記載する方法によって容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるものと思われる。
【００５８】
本発明の化合物の医薬適合性の塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。例えば、こうした通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するものなどの無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものなどの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、本塩は、イオン交換樹脂によって調製されるか、または適する溶媒もしくは多様な組合せの溶媒の中で、遊離塩基を、所望の塩を形成する理論量のもしくは過剰の無機酸もしくは有機酸と反応させることによって調製される。
【００６０】
化学の記載においてまたは後続の実施例中で用いることができる略語には、次にものが挙げられる：
Ａｃ２Ｏ　　　　　無水酢酸；
ＡＩＢＮ　　　　　２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；
ＢＩＮＡＰ　　　　２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
Ｂｎ　　　　　　　ベンジル；
ＢＯＣ／Ｂｏｃ　　ｔ−ブトキシカルボニル；
ＣＢｚ　　　　　　カルボベンジルオキシ；
ＤＢＡＤ　　　　　アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル；
ＤＢＵ　　　　　　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＥ　　　　　　１，２−ジクロロエタン；
ＤＩＥＡ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ　　　　　４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ　　　　　　１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ　　　　　メチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ　　　　　ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＴＴ　　　　　　ジチオトレイトール；
ＥＤＣ　　　　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩；
ＥＤＴＡ　　　　　エチレンジアミン四酢酸；
Ｅｔ２　　　　　　ジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ　　　　　トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ　　　　酢酸エチル；
ＥｔＯＨ　　　　　エタノール；
ＦＡＢ　　　　　　高速原子衝撃；
ＨＥＰＥＳ　　　　４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＯＡｃ　　　　　酢酸；
ＨＯＢＴ　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリザゾール水和物；
ＨＯＯＢＴ　　　　３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ　　　　　高速液体クロマトグラフィー；
ＫＯｔＢｕ　　　　カリウムｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ　　　　　　水素化アルミニウムリチウム；
ＭＣＰＢＡ　　　　ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ　　　　　　　メチル；
ＭｅＯＨ　　　　　メタノール；
Ｍｓ　　　　　　　メタンスルホニル；
ＭｓＣｌ　　　　　塩化メタンスルホニル；
ｎ−Ｂｕ　　　　　ｎ−ブチル；
ｎ−Ｂｕ３Ｐ　　　トリ−ｎ−ブチルホスフィン；
ＮａＨＭＤＳ　　　ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＢＳ　　　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミド；
Ｐｄ（Ｐｈ３）４　テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
Ｐｄ２（ｄｂａ）２　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｈ　　　　　　　フェニル；
ＰＭＳＦ　　　　　塩化ａ−トルエンスルホニル；
Ｐｙまたはｐｙｒ　ピリジン；
ＰＹＢＯＰ（またはＰｙＢＯＰ）　　ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム；
ｔ−Ｂｕ　　　　　ｔ−ブチル；
ＴＢＡＦ　　　　　フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＲＰＬＣ　　　　　逆相液体クロマトグラフィー；
ＲＴ　　　　　　　室温；
ＴＢＳＣｌ　　　　塩化ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ　　　　　トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ　　　　　　テトラメチルシラン；および
Ｔｒ　　　　　　　トリチル。
【００６１】
これらの反応を直線的な順番で用いて本発明の化合物を生じてもよいし、またはこれらの反応を用いてフラグメントを合成し、その後、スキームに記載されているアルキル化反応によってそれらを結合してもよい。
【００６２】
スキーム１から６の概要
下のスキームに図示されている置換基および可変項（ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ８、Ｙ、その他など）は、式Ｉにおいて定義されている。置換基Ｒは、式Ｉの置換基Ｒ２ａまたはＲ２ｂが置換されている時、利用できる可能性がある１個から３個の置換基を示す。
【００６３】
必要な中間体は、場合によっては市販されており、またはその大部分について文献手順に従って調製することができる。例えば、スキーム１には、２−フェニルインドール−３−アセトアミドの合成を記載する。０℃で、メタノール中のアルデヒド１とアミン２の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。その後、還元アミノ化生成物３を２−フェニルインドール−３−酢酸（４）とカップリングさせて、目的のアミド５を得る。カリウムｔ−ブトキシドおよびヨウ化アルキルで処理することによりアミド５のＮ−アルキル化を行って、化合物６を生じることもできる。
【００６４】
多様な置換基が位置２に結合しているインドール−３−アセトアミドの調製法をスキーム２に示す。インドール−３−アセトニトリル（７）を臭素化して、中間体８を得る。その後のスズキカップリングによって、２−置換化合物９を生じる。シアノ基を加水分解することによって酸１０を生じ、その後、これをアミン３とカップリングさせて、化合物１１を生じる。
【００６５】
スキーム３は、位置４、５、６および／または７で置換されているインドールの調製法を示している。アシル置換されている酸１２を標準的な条件下でアミン３とカップリングさせて、アミン１３を生じる。ヒドラジン１５の生成、その後のフィッシャーのインドール化によって、インドール１６を得る。２−アルキル位置で置換されているタイプ１２の酸を用いて、対応するα−置換インドールアセトアミドを生じる。
【００６６】
スキーム４は、Ｎ−アリールメチル置換インドールアセトアミドの合成を詳述している。インドール−３−酢酸（１７）をアミン３にカップリングさせて、アミド１８を生じる。臭化物１９でのその後のアルキル化によって、Ｎ−アルキル化生成物２０を生じる。
【００６７】
インドール異性体２４は、スキーム５に記載されているように調製することができる。湿潤ＤＭＳＯ中の水酸化カリウムおよびブロモ酢酸メチルで２−置換インドール２２を処理することによりアルキル化およびエステル分解を行って、酸２３を生じる。アミン３を用いるペプチドカップリングによって、化合物２４を得る。
【００６８】
２−置換アゾインドール−３−アセトアミドの合成をスキーム６に概説する。Ｈａｎｄｓらの方法（Ｈａｎｄ，Ｄ．；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｂ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｍ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｈ．Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９６，８７７−８８２）を用いて、アミノピリジン２５およびワイナレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド２６からアザインドール２７を調製する。アミン成分としてのパラホルムアルデヒドとのマンニッヒ反応によって、アザグラミン２８を生じる。インシトゥでの四級化およびシアン化物置換によって、インドリルアセトニトリル２９を生じる。その後、上で説明したような塩基性加水分解およびペプチドカップリングによって、アセトアミド３１を生じる。
【００６９】
【化３６】
2004510762.tif 000022
【００７０】
【化３７】
2004510762.tif 000023
【００７１】
【化３８】
2004510762.tif 000024
【００７２】
【化３９】
2004510762.tif 000025
【００７３】
【化４０】
2004510762.tif 000026
【００７４】
【化４１】
2004510762.tif 000027
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である。化合物は、例えば、そのインビトロでのファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害活性が、実施例６７に記載のアッセイにより評価分析して、実施例６８に記載のアッセイにおける同化合物のゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型に対するインビトロでの活性より少なくとも１００倍大きい時、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤であると考えられる。好ましくは、選択的化合物は、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型の阻害とファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害とを比較した時、それらの酵素活性の一方に対して少なくとも１０００倍大きい活性を示す。
【００７６】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤が、
ａ）ｈＤＪ蛋白質のファルネシル化の阻害についてのＥＣ５０より約１００倍を越えて高い、新しく合成されたＫ−Ｒａｓ蛋白質のプレニル化の阻害についてのＩＣ５０によってさらに特徴づけられることも好ましい。こうしたＩＣ５０およびＥＣ５０を測定する時には、実施例７２に記載のアッセイを用いることができる。
【００７７】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤が、
ｂ）細胞内の蛋白質ｈＤＪのファルネシル化の阻害についてのＥＣ５０より少なくとも１００倍大きい、細胞内のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化の阻害についてのＩＣ５０（インビトロでの阻害活性の測定値）
によってさらに特徴づけられることも好ましい。
【００７８】
ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤が、
ｃ）細胞内のＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ５０）より少なくとも１０００倍低い、細胞内のＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定値）によってさらに特徴づけられることも好ましい。細胞内のＭＡＰキナーゼのＲａｓ依存性活性化を測定する時には、実施例７１に記載のアッセイを用いることができる。
【００７９】
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼとゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼの二重阻害剤である。こうした二重阻害剤は、ＩＩ型プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤と呼ぶことができ、用いられるアッセイのタイプに依存するインビトロアッセイにおいて評価検定した時、一定の特徴を示す。
【００８０】
実施例７１に記載のものなどのＳＥＡＰアッセイにおいて、二重阻害剤化合物は、細胞内のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性に対して約１２μＭ未満のインビトロ阻害活性（ＩＣ５０）を有することが好ましい。
【００８１】
ＩＩ型プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、
ａ）細胞内で蛋白質ｈＤＪのファルネシル化を阻害するためのＩＣ５０の０．１倍から１００倍の間である、細胞内でＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性を阻害するためのＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定値）；および
ｂ）ＳＥＡＰ蛋白質を構成的に発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドでトランスフェクトされた細胞内でのＳＥＡＰ蛋白質の発現に対する阻害活性（ＩＣ５０）より５倍を越えて低い、細胞内のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性を阻害するためのＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定）によって特徴づけることもできる。
【００８２】
ＩＩ型プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、
ａ）細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ５０）より２倍を越えて低いが２０，０００倍までは低くない、細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定値）；および
ｂ）ＳＥＡＰ蛋白質を構成的に発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドでトランスフェクトされた細胞内でのＳＥＡＰ蛋白質の発現に対する阻害活性（ＩＣ５０）より５倍を越えて低い、細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存性活性に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定）によって特徴づけることもできる。
【００８３】
ＩＩ型プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、
ａ）細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ５０）より１０倍を越えて低いが２５００倍までは低くない、細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定値）；および
ｂ）ＳＥＡＰ蛋白質を構成的に発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドでトランスフェクトされた細胞内でのＳＥＡＰ蛋白質の発現に対する阻害活性（ＩＣ５０）より５倍を越えて低い、細胞内でのＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存性活性に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の測定）によって特徴づけることもできる。
細胞内でのＭＡＰキナーゼのＲａｓ依存性活性化に対して本方法で用いられるプレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤および混合型組成物の活性を測定する方法は、実施例７１に記載する。
【００８４】
さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤であるより大きい効力の、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型の阻害剤であることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのための薬剤として有用である。これらの化合物は、癌の治療に用いるために、患者に投与することができる。本発明の化合物で治療することができるタイプの癌の例には、結腸直腸癌、膵臓外分泌腺癌、骨髄性白血病および神経腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。こうした腫瘍は、ｒａｓ遺伝子それら自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調節することができる蛋白質（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂ１、ｌｃｋ、ｆｙｎ）における突然変異または他のメカニズムによって発生しうる。
【００８６】
本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよび発癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は、腫瘍脈管形成も阻害し、その結果、腫瘍の増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明のこうした抗脈管形成特性は、網膜脈管形成に関連した一定の形態の視覚障害の治療にも有用でありうる。
【００８７】
本発明の化合物は、Ｒａｓ蛋白質が他の遺伝子における発癌性突然変異の結果として異常に活性される（すなわち、Ｒａｓ遺伝子それ自体は、突然変異によって発癌性形態に活性化されない）、良性、悪性、両方の他の増殖性障害を抑制するためにも有用であり、前記の抑制は、有効量の本発明の化合物をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することによって達成される。例えば、本組成物は、良性増殖性障害である神経線維腫症の治療に有用である。
【００８８】
本化合物は、一定のウイルス感染症の治療、詳細には、デルタ肝炎ウイルスおよび肝炎関連ウイルス感染症の治療にも有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。
【００８９】
本発明の化合物は、新内膜形成を阻害することにより、経皮的経管的冠動脈形成術後の再狭窄の予防にも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａｔｕｒｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。
【００９０】
本化合物は、腎嚢胞の治療および予防にも有用でありうる（Ｄ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）およびＢ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら　ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８））。
【００９１】
本化合物は、真菌感染症の治療にも有用でありうる。
【００９２】
本化合物は、血管平滑筋細胞の増殖の阻害剤としても有用であり、従って、動脈硬化および糖尿病性血管病理の予防および治療においても有用でありうる。
【００９３】
本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮フィブロイド、不正子宮出血および内膜増殖症の予防および治療にも有用でありうる。
【００９４】
本明細書中に記載されているような予防法および治療法において、本発明のプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、治療を受けている状態に対してそれらが特に有用であるため選択される他のよく知られている治療薬とともに共同投与することもできる。例えば、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、卵巣の活動を抑制することが知られている薬物とさらなに併用しても有用であり、子宮内膜組織の増殖を遅らせることができる。こうした薬物には、経口避妊薬、プロゲスチン、ダナゾールおよびＧｎＲＨ（ゴナドドロピン放出ホルモン）作動薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の投与は、適切な場合には子宮内膜症の外科処置（誤った位置の子宮内膜組織の外科的除去など）と組合わせることもできる。
【００９６】
本化合物は、角膜炎の抑制剤としても有用でありうる。これらの化合物は、焼灼誘発角膜炎によって生じた角膜混濁の治療を改善することができる。本化合物は、角膜浮腫および血管新生を減少させることにも有用でありうる（Ｋ．Ｓｏｎｏｄａら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９８，ｖｏｌ．３９，ｐ２２４５−２２５１）。
【００９７】
本発明の化合物は、標準的な薬事行為に従って、医薬組成物中、単独で、または好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤と組合せた形で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与（静脈経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路の投与を含む）することができる。
【００９８】
さらに、本発明の化合物は、その必要がある哺乳動物に、１９９９年７月２０日出願の米国特許出願第６０／１４４，６４３号に記載されているものなどのゲル押出機構（ＧＥＭ）装置を用いて投与することができる。本明細書は、この特許出願を参照として取り入れる。
【００９９】
本明細書中で用いられる用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品、ならびに特定量の特定成分を組合せたものから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものとする。
【０１００】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であることができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術において知られているあらゆる方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、または薬物の不快な味を隠すために、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によりコーチングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性味隠蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸セルロース酪酸塩などの時間遅延材料を用いることができる。
【０１０１】
経口使用のための調合薬は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分がポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供することができる。
【０１０２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含有することができる。
【０１０３】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または液体パラフィンなどの鉱物油に有効成分を懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１０４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および分散性顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物で有効成分を提供する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例は、すでに上で言及したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在しうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。その油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。乳剤は、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤も含有することができる。
【０１０６】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合薬は、粘滑薬、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有することができる。
【０１０７】
本医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることができる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張食塩水などである。
【０１０８】
無菌注射用製剤は、有効成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。例えば、有効成分を、ダイズ油とレシチンの混合物に先ず溶解することができる。次に、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、加工して、マイクロエマルジョンを生成する。
【０１０９】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所大量注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で、注射用溶液またはマイクロエマルジョンを投与すると有利でありうる。こうした一定濃度を維持するために、継続性静脈内送達装置を用いることができる。こうした装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ　ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１１０】
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上で言及した適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることができる。加えて、固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用薬物の調製に用いられる。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投するために坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出することとなる適する無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。こうした材料には、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１１２】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（この適用目的のために、局所適用は、含そう薬およびうがい薬を含む。）
本発明の化合物は、適する鼻腔内用ビヒクルおよび送達装置の局所使用によって鼻腔内形態で、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形を用いる経皮的経路によって、投与することができる。経皮送達系の形態で投与するための薬物投与は、勿論、薬物投与計画を通して断続的ではなく継続的である。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼタチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を用いて坐薬として送達することもできる。
【０１１３】
本発明の化合物をヒト被験者に投与する時、日用量は、処方する医師によって通常決定され、その用量は、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにその患者の重症度に従って一般に変化するだろう。
【０１１４】
一つの模範的適用では、適量の化合物が、癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は、一日に約０．１ｇｍ／（体重１ｋｇ）〜約６０ｍｇ／（体重１ｋｇ）の間の量、好ましくは一日に０．５ｍｇ／（体重１ｋｇ）〜約４０ｍｇ／（体重１ｋｇ）の間の量で行われる。
【０１１５】
本発明の化合物は、治療を受けている状態に対してそれらが特に有用であるため選択される他のよく知られている治療薬とともに共同投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、治療を受けている状態に対してそれらが特に有用であるため選択される他のよく知られている癌治療薬とともに共同投与することもできる。こうした治療薬の組合せには、本プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍薬とを組合せたものも含まれる。言うまでもないが、抗腫瘍薬とプレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤のこうした組合せは、放射線療法および外科手術を含む癌および／または腫瘍を治療する他の方法とともに用いることもできる。さらに言うまでもないが、本明細書中に記載されているいずれの治療薬も本発明の化合物および抗腫瘍薬と併用することができる。
【０１１６】
抗腫瘍薬の例には、一般に、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）としても知られている）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）としても知られている）、エピチロンＡ、エポチロンＢ、デゾキシエポチロンＡ、デゾキシエポチロンＢまたはそれらの誘導体などの微小管安定剤；微小管破壊剤；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸塩、およびアルキル化作用のある他の化合物（ニトロソウレア、シスプラチンおよびダカルバジンなど）；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬；エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生物学的応答調節剤および増殖阻害物質；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、およびポドフィロトキシンの誘導体；細胞毒性抗生物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子および抗生物質（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）としても知られているトラスツズマブなど）が挙げられる。
【０１１７】
抗腫瘍薬の種類の例には、例えば、アントラサイクリン系統の薬物、ビンカ類の薬物、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類、エポチロン類、ディスコデルモリド、プテリジン系統の薬物、ジイネンおよびポドフィロトキシンが類挙げられる。これらの種類の中で特に有用な構成員には、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポド−フィロトキシン誘導体（エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなど）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン、ビンデシン、リューロシン、パクリタキセルおよびこれらに類するものが挙げられる。他の有用な抗腫瘍薬には、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、ブレオマイシン、クロラムブシル、カムプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、シトシンアラビノシド、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが挙げられる。抗腫瘍薬、すなわち化学療法薬の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔによって、「悪心嘔吐：近年の研究および臨床上の進展（Ｎａｉｓｅａ　ａｎｄ　Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｄｖａｎｃｅｓ）」、編集　Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら、ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．米国フロリダ州ボカラトン（１９９１）の１７７〜２０３頁、特に１８８頁に記載されている。Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ，６８（１），１６３−１７２（１９８４）も参照のこと。
【０１１８】
抗腫瘍薬の好ましい種類は、タキサン類であり、好ましい抗腫瘍薬は、パクリタキセルである。
【０１１９】
本発明の化合物は、ヒトｒａｓ遺伝子由来のＲＮＡまたはＤＮＡで特異的にハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドと共同投与することもできる。こうしたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、米国特許第５，５７６，２０８号およびＰＣＴ国際公開公報第９９／２２７７２号に記載されている。本化合物は、米国特許第５，５７６，２０８号の配列番号２のアミノ酸配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドと共同投与した時、特に有用である。
【０１２０】
本発明の一定の化合物は、その化合物の血漿中レベルに関して、非常に低い血漿中濃度および有意な個人間の変動を示すことがある。一定のプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与した後に達成される非常に低い血漿中濃度および高い被験者間の可変性は、薬物が体循環に入る前のシトクロムＰ４５０による高い代謝に起因しうると考えられる。プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９などのシトクロムＰ４５０酵素系、または他のシトクロムＰ４５０アイソフォームによって代謝されうる。本発明の化合物が、一つ以上のシトクロムＰ４５０酵素系に対して親和性を示す場合、代謝に関わるＰ４５０酵素（複数を含む）に対してより高い親和性を有する別の化合物を相伴って投与すべきである。ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９または他のＰ４５０アイソフォームに対して比較上非常に高い親和性を有する化合物の例には、ピペロニルブトキシド、トロレアンドマイシン、エリスロマイシン、プロアジフェン、イソニアジド、アリルイソプロピルアセトアミド、エチニルエストラジオール、クロラムフェニコール、２−エチニルナフタレンおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。こうした高親和性化合物は、式Ｉの化合物と併用した時、式Ｉの化合物の代謝を阻害することによって、個人間の変動を低下させ、実質的な治療活性を有するレベルに式Ｉの化合物の血漿中濃度を上昇させることができる。加えて、本発明の化合物の代謝を阻害すると、化合物の薬物動態学的半減期が延長され、故に、薬力学的効果が延長される。
【０１２１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を単独でまたは放射線療法とともに用いることによって生じうる、急性、遅延型、後期および期待悪心を含む悪心または嘔吐を治療するために、抗嘔吐薬と併用することができる。嘔吐の予防および治療のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬（バクロフェンなど）、または副腎皮質ホルモン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）、またはその他（米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号）と併用することができる。嘔吐の治療および予防には、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬および副腎皮質ホルモンとの併用療法が好ましい。
【０１２２】
本発明の化合物との併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４９５，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６６９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開第０　３６０　３９０号、同第０　３９４　９８９号、同第０　４２８　４３４号、同第０　４２９　３６６号、同第０　４３０　７７１号、同第０　４３６　３３４号、同第０　４４３　１３２号、同第０　４８２　５３９号、同第０　４９８　０６９号、同第０　４９９　３１３号、同第０　５１２　９０１号、同第０　５１２　９０２号、同第０　５１４　２７３号、同第０　５１４　２７４号、同第０　５１４　２７５号、同第０　５１４　２７６号、同第０　５１５　６８１号、同第０　５１７　５８９号、同第０　５２０　５５５号、同第０　５２２　８０８号、同第０　５２８　４９５号、同第０　５３２　４５６号、同第０　５３３　２８０号、同第０　５３６　８１７号、同第０　５４５　４７８号、同第０　５５８　１５６号、同第０　５７７　３９４号、同第０　５８５　９１３号、同第０　５９０　１５２号、同第０　５９９　５３８号、同第０　６１０　７９３号、同第０　６４３　４０２号、同第０　６８６　６２９号、同第０　６９３　４８９号、同第０　６９４　５３５号、同第０　６９９　６５５号、同第０　６９９　６７４号、同第０　７０７　００６号、同第０　７０８　１０１号、同第０　７０９　３７５号、同第０　７０９　３７６号、同第０　７１４　８９１号、同第０　７２３　９５９号、同第０　７３３　６３２号および同第０　７７６　８９３号；ＰＣＴ国際特許公開公報第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７８９号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２号；英国特許公開第２　２６６　５２９号、第２　２６８　９３１号、第２　２６９　１７０号、第２　２６９　５９０号、第２　２７１　７７４号、第２　２９２　１４４号、第２　２９３　１６８号、第２　２９３　１６９号および第２　３０２　６８９号に詳細に記載されている。こうした化合物の調製は、上記の特許および公報に詳細に記載されている。
【０１２３】
本発明の化合物との併用に特に好ましいニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬適合性の塩である。
【０１２４】
癌の治療のために、本発明の化合物を別の薬理学的に活性な薬剤（複数を含む）と併用することが望ましいことがある。本発明の化合物と他の薬理学的に活性な薬剤（複数を含む）は、同時に、逐次的に、または組合せて患者に投与することができる。例えば、本化合物は、他の活性薬剤（複数を含む）と直接組合せて用いてもよいし、または他の活性薬剤（複数を含む）の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。一般に、こうした組合せた形態での使用には、現在利用可能な剤形の既知治療薬が適するだろう。
【０１２５】
例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物および放射線療法の使用に随伴する嘔吐の軽減において、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための抗嘔吐薬などの別の治療薬とともに、複合製剤で提供することができる。こうした複合製剤は、例えば、ツインパックの形態であることができる。好ましい複合薬は、本発明の化合物とともに上に記載したような抗嘔吐薬を含む。
【０１２６】
外部から照射されたビームから、または小さな放射線源の移植によって配給されるＸ線またはγ線を含む放射線療法をプレニル−蛋白質トランスフェラーゼの本阻害剤と併用して、癌を治療することもできる。
【０１２７】
加えて、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日発行の国際公開公報第９７／３８６９７号に記載されているような放射線増感剤として用いることもできる。この公報は、本明細書中に参照として取り入れる。
【０１２８】
本化合物は、細胞増殖を開始させる核シグナルに細胞表面増殖因子受容体を接続するシグナル伝達経路の一部である他の阻害剤と組合せた形であっても有用でありうる。従って、本化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの活性のファルネシルピロリン酸競合的阻害剤と併用してもよいし、またはＲａｆ拮抗活性を有する化合物と併用してもよい。本化合物は、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物と共同投与することもできる。
【０１２９】
詳細には、本発明の化合物がファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である場合、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物（複数を含む）と共同投与することによって、向上した治療効果をもたらすことができる。
【０１３０】
詳細には、次の特許および公報に記載されている化合物は、本発明のファルネシルピロリン酸競合的阻害剤成分として有用でありうる：米国特許出願第０８／２５４，２２８号および同第０８／４３５，０４７号。これらの特許および公報は、本明細書中に参照として取り入れる。
【０１３１】
二つ以上の蛋白質基質競合的阻害剤およびファルネシルピロリン酸競合的阻害剤を同時にまたは逐次的にまたはいずれかの順番で投与することを含む本発明の実施方法において、こうした投与は、経口投与であってもよいし、または非経口投与（静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路の投与を含む）であってもよい。そうした投与は経口投与であることが好ましい。こうした投与が経口的且つ同時的投与であることはさらに好ましい。蛋白質基質競合的阻害剤およびファルネシルピロリン酸競合的阻害剤を逐次的に投与する時、各投与は、同じ方法によるものであってもよいし、または異なる方法のものであってもよい。
【０１３２】
本化合物は、１９９８年４月６日出願の米国特許出願第０９／０５５，４８７号および１９９８年１０月１５日発行の国際公開公報第９８／４４７９７号（これらは、本明細書中に参照として取り入れる）に記載されているような、癌の治療法のインテグリン拮抗薬と組合せたものであっても有用である。
【０１３３】
本明細書中で用いられるインテグリン拮抗薬という用語は、脈管形成の調節または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関与するインテグリン（複数を含む）への生理学的配位子の結合を選択的に拮抗、阻害または阻止する化合物を指す。詳細には、この用語は、αｖβ３インテグリンへの生理学的配位子の結合を選択的に拮抗、阻害もしくは阻止する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的配位子の結合を選択的に拮抗、阻害もしくは阻止する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方への生理学的配位子の結合を拮抗、阻害もしくは阻止する化合物、または毛細血管内皮細胞に発現された特定のインテグリン（複数を含む）の活性を拮抗、阻害もしくは阻止する化合物を指す。この用語は、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、あらゆる組合せのαｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。本化合物は、脈管形成を阻害し、それによって腫瘍細胞の増殖および侵襲性を阻害する他の薬剤（アンジオスタチンおよびエンドスタチンが挙げられるが、それらに限定されない）とともであっても有用でありうる。
【０１３４】
本発明の化合物は、癌を治療するために、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤と組合せても有用でありうる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当該技術で既知のアッセイを用いることによって容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号のカラム６および国際公開公報第８４／０２１３１３号の３０〜３３頁に記載または引用されているアッセイを参照のこと。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書で用いられる時には同じ意味を有する。
【０１３５】
用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照のこと）、およびセリバスタチン（リバスタチンとしても知られており、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照こと）が挙げられるが、それらに限定されない。本方法に用いることができるこれらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉの「コレステロール低下薬（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｌｏｗｅｒｉｎｇ　Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬適合性ラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が、開環されて、遊離酸を形成している場合）ならびに塩およびエステル形態を包含し、従って、こうした塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に包含される。ラクトン部分およびその対応する開環酸形の例を構造式ＩおよびＩＩとして下に示す。
【０１３６】
【化４２】
2004510762.tif 000028
【０１３７】
開環酸形が存在しうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤において、塩およびエステル形態は、好ましくは開環酸から生成することができ、こうした形態すべてが、本明細書中で用いられる用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味に包含される。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、最も好ましくはシムバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関しての用語「医薬適合性の塩」は、遊離酸と、適する有機または無機塩基、詳細には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩とを反応させることによって一般に調製される、本発明で用いられる化合物の非毒性塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアニサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
記載したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された時、薬物体を放出するように分解し、その薬物が向上した治療有効度をもたらすようにすることができるプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【０１３９】
同様に、本化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、腎嚢胞、デルタ肝炎ウイルスおよび肝炎関連ウイルス感染症、ならびに真菌感染症の治療および予防に有効である薬剤と組合せると有用でありうる。
【０１４０】
固定剤形として調合される場合、こうした複合プロドラッグは、上に記載した用量範囲内の本発明と認可されている用量範囲内の他の医薬活性薬剤（複数を含む）とを併用する。あるいは、多重複合型の調合が不適当な時には、本発明の複合薬と既知の医薬適合性薬剤（複数を含む）とを逐次的に使用することができる。
【０１４１】
本化合物は、抗腫瘍薬のプロドラッグと組合せても有用である。詳細には、本化合物は、オリゴペプチド（すなわち、酵素活性前立腺特異抗原（ＰＳＡ））および抗腫瘍薬を含む抱合体（「ＰＳＡ抱合体」と呼ばれる）と、同時にまたは逐次的に共同投与することができる。こうした共同投与は、前立腺癌の治療に、または癌細胞によって分泌される、癌細胞を直接取巻く酵素活性ＰＳＡの存在によって特徴づけられる他の癌の治療に特に有用であろう。
【０１４２】
ＰＳＡ抱合体であり、従って、こうした共同投与に有用である化合物、およびその合成方法は、以下の特許、係属特許出願および公報（これらは、本明細書中に参照として取り入れる）において見出すことができる：
１９９７年２月４日交付の米国特許第５，５９９，６８６号；
国際公開公報第９６／００５０３号（１９９６年１月１１日）；１９９５年３月１５日出願の米国特許出願第０８／４０４，８３３号；１９９５年６月６日出願の米国特許出願第０８／４６８，１６１号；
１９９９年２月２日交付の米国特許第５，８６６，６７９号；
１９９９年１２月７日交付の米国特許第５，９９８，３６２号；
１９９９年９月７日交付の米国特許第５，９４８，７５０号；
国際公開公報第９９／０２１７５号（１９９９年１月２１日）；１９９８年７月９日出願の米国特許出願第０９／１１２，６５６号；および
国際公開公報第９９／２８３４３号（１９９９年６月１０日）；１９９８年１１月１７日出願の米国特許出願第０９／１９３，３６５号。
【０１４３】
活性治療薬が酵素活性ＰＳＡの作用によって放出され、そのためこうした共同投与に有用でありうるプロドラッグとして記載されている化合物、およびその合成方法は、次の特許、係属特許出願および公報（これらは、本明細書中に参照として取り入れる）において見出すことができる：国際公開公報第９８／５２９６６号（１９９８年１１月２６日）。
【０１４４】
特定したすべての特許、公報および係属特許出願は、本明細書中に参照として取り入れる。
【０１４５】
本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在および量を迅速に決定するためのアッセイにおける構成要素としても有用である。例えば、試験を受ける組成物を分割し、その二つ分を、ＦＰＴアーゼの既知の基質（例えば、アミノ末端にシステインを有するテトラペプチド）とファルネシルピロリン酸と本発明の化合物を含む複数の混合物（本発明の化合物は、そうした混合物のうちの一つに含まれる）と接触させてもよい。当該技術で既知の、ＦＰＴアーゼが基質をファルネシル化させるために充分な時間、アッセイ混合物をインキュベートした後、そのアッセイ混合物の化学的内容をよく知られている免疫論理法、放射線化学法またはクロマトグラフ法によって決定することができる。本発明の化合物は、ＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるため、本化合物を含有するアッセイ混合物中の不変の基質の存在に対する本発明の化合物を含まないアッセイ混合物中の基質量の欠如または量的減少は、試験を受ける組成物中のＦＰＴアーゼの存在を示す。
【０１４６】
上に記載したようなアッセイは、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを含有する組織サンプルの特定および酵素の定量に有用であることは、通常の当業者には容易にわかるだろう。従って、本発明の強力な阻害剤化合物を活性部位滴定アッセイに用いて、サンプルの酵素の量を決定することができる。未知量のファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ、過剰量のＦＰＴアーゼの既知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）およびファルネシルピロリン酸を含有する一定量の組織抽出物から成る一連のサンプルを、多様な濃度の本発明の化合物の存在下で適切な時間、インキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％に抑制するために必要な、充分に強力な阻害剤（すなわち、アッセイ容器内の酵素濃度より実質的に小さいＫｉを有するもの）の濃度は、特定のサンプル中の酵素の濃度のおよそ半分である。
【０１４７】
実施例
実施例は、本発明のさらなる理解を助長するためのものである。用いられる特定の材料、化学種および条件は、本発明のさらなる実例となるものであって、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。
【０１４８】
実施例１
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１４９】
【化４３】
2004510762.tif 000029
段階Ａ：　Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの調製
ＭｅＯＨ　５ｍＬ中のピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．５３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（０．４２１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２５分間攪拌し、その後、０℃に冷却した。固体水素化ホウ素ナトリウム（０．２０６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で８０分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物をガスの発生が終わるまで攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（７ｘ）で抽出した。混合有機溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、透明な油を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　１５１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
ＴＨＦ　１０ｍＬおよびＤＭＦ　５ｍＬ中のＮ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．６５０ｇ）および２−フェニルインドール−３−酢酸（１．０９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ（０．９１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＨＳＯ４の間で分配した。その水溶液を炭酸ナトリウムの添加によって塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、１０％から４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を白色の泡沫として生じた。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３８４．２０７１；　実測値：３８４．２０７６（ＦＡＢ）。
【０１５１】
段階Ｃ：　Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
上の段階Ｂに記載したインドール（０．５００ｇ、０２６１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ　３ｍＬ中の１８−クラウン−６（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．０４４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた橙色の懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０２４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を注射器によって添加し、反応混合物を室温で３時間２０分攪拌した。その後、その混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、９９％ＣＨ２Ｃｌ２／０．９％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液〜９７％ＣＨ２Ｃｌ２／３．６％ＭｅＯＨ／０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって、表題化合物を生じ、これをその塩酸塩として単離した。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９８（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例２
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルアセトアミドの調製
【０１５３】
【化４４】
2004510762.tif 000030
段階Ａ：　（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルの調製
０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　１３０ｍＬ中のインドール−３−アセトニトリル（１３．０ｇ、８２．２３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１３ｇ）の溶液にＮＢＳ（１４．８ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、氷浴を取外し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その溶液を濾過し、濾液を５％メタ重亜硫酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題生成物を生じた。
【０１５４】
段階Ｂ：　（２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルの調製
トルエン１２ｍＬおよびエタノール１２ｍＬ中の（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（２００ｍｇ、．８５１ｍｍｏｌ）およびオルト−トリルボロン酸（１７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４９．２ｍｇ、．０４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１０８．２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させ、その後、室温に冷却し、１４時間攪拌した。完了し次第、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題生成物を生じた。
【０１５５】
段階Ｃ：　（２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の調製
ＭｅＯＨ　５ｍＬ中の２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（０．１９６ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に４０％ＮａＯＨ水溶液５ｍＬを添加した。反応混合物を加熱して１６時間還流させ、その後、室温に冷却した。その後、その溶液を３ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。その溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題生成物を生じた。
【０１５６】
段階Ｄ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−２−（２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
ＤＭＦ　０．８００ｍＬ中の（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（０．１００ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．０５６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２１６ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で３日間攪拌した。反応が完了し次第、溶液を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を生じた。
【０１５７】
段階Ｅ：　Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルアセトアミドの調製
Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．０１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−２−（２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドを一度に添加した。室温で１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０１３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、水で反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃに注入し、水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題生成物を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例３
Ｎ−イソプロピル−２−（７−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１５９】
【化４５】
2004510762.tif 000031
段階Ａ：　Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミドの調製
室温で、ＤＭＦ　３．５ｍＬ中の４−オキソ−４−フェニル酪酸（０．５００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．４６４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．５９１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液から白色の固体が沈殿した。反応混合物を７時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。混合有機溶液を１：１の塩化ナトリウム飽和水溶液：水（１ｘ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１ｘ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、９９％ＣＨ２Ｃｌ２／０．９％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液〜９７％ＣＨ２Ｃｌ２／２．７％ＭｅＯＨ／０．３％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって、表題化合物を生じた。
【０１６０】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（７−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
段階Ａで調製したケトン（０．０５１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶解した。塩酸オルト−トリルヒドラジン（０．０２６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた懸濁液を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。未精製のヒドラゾンを塩化亜鉛（０．１１２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と混合し、その混合物を１７０℃に加熱した。５分後、その反応混合物を室温に冷却し、アセトンで希釈して、褐色の溶液を得た。その溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液（１ｘ）で洗浄した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、混合有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液（１ｘ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９８（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例４
２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１６２】
【化４６】
2004510762.tif 000032
段階Ａ：　２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
ＴＨＦ　４８ｍＬおよびＤＭＦ　４８ｍＬ中のＮ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（４．９３ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）およびインドール−３−酢酸（５．７５ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ（６．９２ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。混合有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／１．８％ＭｅＯＨ／０．２％ＮＨ４ＯＨ水溶液〜９５％ＣＨ２Ｃｌ２／４．５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって、ピンク色の泡沫を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３０８（Ｍ＋１）。
【０１６３】
段階Ｂ：　２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製　２５ｍＬの丸底フラスコに鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（０．０３３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を充填した。その懸濁液をヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、フラスコにＤＭＦ　２．５ｍＬおよび段階Ａで調製したインドール０．２５０ｇを充填した。その懸濁液を室温で３０分間攪拌して、緑色の溶液を得た。その溶液を０℃に冷却し、臭化２−ブロモベンジル（０．２０３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、その後、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。混合有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、９９％ＣＨ２Ｃｌ２／０．９％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液〜９７％ＣＨ２Ｃｌ２／２．７％ＭｅＯＨ／０．３％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって、白色の泡沫を生じた。Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏについて計算した正確な質量：４１６．１３３２；　実測値：４７６．１３２３（ＦＡＢ）。
【０１６４】
実施例５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１６５】
【化４７】
2004510762.tif 000033
段階Ａ：　（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の調製
粉砕したばかりのＫＯＨ（２．６９ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯを混合し、室温で５分間攪拌した。２−フェニルインドール（２．００ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を４５分間攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル（１．９６ｍＬ、２０．７０ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。反応混合物を室温で８時間３０分攪拌し、その後、水に注入した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、残留出発原料を除去した。その後、濃ＣＨｌの添加によってその水溶液のｐＨを４にし、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を生じた。
【０１６６】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
ＤＭＦ　１ｍＬ中の上の段階Ａからの酸（０．０５０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．０３３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（０．１１４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水／ＴＦＡ）によって直接精製した。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配、９９％ＣＨ２Ｃｌ２／０．９％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液〜９７％ＣＨ２Ｃｌ２／２．７％ＭｅＯＨ／０．３％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によってさらに精製して、表題化合物を白色の泡沫として生じた。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３８４．２０７０；　実測値：３８４．２０５４（ＦＡＢ）。
【０１６７】
実施例６
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０１６８】
【化４８】
2004510762.tif 000034
段階Ａ：　２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ＨＯＡｃ／ジオキサン（２ｍＬ／８ｍＬ）中の２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、Ｈａｎｄｓ，Ｄ．；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｂ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｍ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｈ．Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９６，８７７−８８２に従って調製したもの）、ピロリジン（２．２ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％、２．５１ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間攪拌した。その溶液を３ＮのＨＣｌ　１ｍＬ／Ｈ２Ｏ　１０ｍＬで酸性化し、エーテルで洗浄した。その後、水相を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、白色の沈殿が生成した。その沈殿を水で、その後ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、表題生成物を生じた。
【０１６９】
段階Ｂ：　２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリルの調製
ＭｅＯＨ中の２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液（７ｍＬ）にヨードメタン（０．９５８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、ＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水中のＫＣＮ（０．９１６ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流温度で１６時間攪拌した。追加のＫＣＮ（０．５４９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で７２時間攪拌し続けた。反応混合物を室温に冷却して、濾過し、水で洗浄して、表題生成物を生じた。
【０１７０】
段階Ｃ：　（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸の調製
ＭｅＯＨ　１５ｍＬ中の２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（０．７０３ｇ、３．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に４０％ＮａＯＨ水溶液１５ｍＬを添加した。反応混合物を加熱して２６時間還流させ、その後、室温に冷却した。その溶液を３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。その後、その水溶液をｎ−ブタノール（３ｘ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液とｎ−ブタノール溶液の両者を混合し、真空下で濃縮して、表題生成物を生じた。
【０１７１】
段階Ｄ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
ＤＭＳＯ　１ｍＬ中の（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸（０．２００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミン（０．１１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（０．４５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で３日間攪拌した。完了し次第、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、表題生成物を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０１７３】
【化４９】
2004510762.tif 000035
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｂの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにベンジルイソプロピルアミンを用いた。
【０１７４】
実施例８
Ｎ−エチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１７５】
【化５０】
2004510762.tif 000036
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｂの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに４−（エチルアミノメチル）ピリジンを用いた。
【０１７６】
実施例９
２−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１７７】
【化５１】
2004510762.tif 000037
上記表題化合物は、実施例４の段階Ｂの手順に従って調製したが、臭化２−ブロモベンジルの代わりに臭化４−ブロモベンジルを用いた。Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏについて計算した正確な質量：４７６．１３３２；　実測値：４７６．１３１２（ＦＡＢ）。
【０１７８】
実施例１０
２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１７９】
【化５２】
2004510762.tif 000038
上記表題化合物は、実施例４の段階Ｂの手順に従って調製したが、臭化２−ブロモベンジルの代わりに臭化３−ブロモベンジルを用いた。Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏについて計算した正確な質量：４７６．１３３２；　実測値：４７６．１３１２（ＦＡＢ）。
【０１８０】
実施例１１
【０１８１】
【化５３】
2004510762.tif 000039
２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｂの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに３，３’−ジピコリルアミンを用いた。
【０１８２】
実施例１２
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１８３】
【化５４】
2004510762.tif 000040
上記表題化合物は、実施例４の段階Ｂの手順に従って調製したが、臭化２−ブロモベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いた。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２２７；　実測値：３９８．２２０１（ＦＡＢ）。
【０１８４】
実施例１３
２−［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１８５】
【化５５】
2004510762.tif 000041
上記表題化合物は、実施例３の手順に従って調製したが、段階Ａにおいて４−オキソ−４−フェニル酪酸の代わりに３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオン酸を用い、段階Ｂにおいて塩酸オルト−トリルヒドラジンの代わりに塩酸フェニルヒドラジンを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４６２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例１４
２−（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１８７】
【化５６】
2004510762.tif 000042
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｃの手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：４１２．２３８３；　実測値：４１２．２３６８（ＦＡＢ）。
【０１８８】
実施例１５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０１８９】
【化５７】
2004510762.tif 000043
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｃの手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを用いた。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：４２６．２５４０；　実測値：４２６．２５３７（ＦＡＢ）。
【０１９０】
実施例１６
２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドおよびトリフルオロ酢酸１−ベンジル−４−｛［［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］（イソプロピル）アミノ］メチル｝ピリジニウムの調製
【０１９１】
【化５８】
2004510762.tif 000044
ＤＭＳＯ　２ｍＬの２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＫＯＨを添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、臭化ベンジル（０．０３１ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を濃ＨＣＬで酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、以下のものを得た：
（ａ）２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（そのトリフルオロ酢酸塩として）。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（ｂ）トリフルオロ酢酸１−ベンジル−４−｛［［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］（イソプロピル）アミノ］メチル｝ピリジニウム。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例１７
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドの調製
【０１９４】
【化５９】
2004510762.tif 000045
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドの調製
【０１９６】
【化６０】
2004510762.tif 000046
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３８１．１９１４；　実測値：３８２．１９０９（ＦＡＢ）。
【０１９７】
実施例１９
２−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０１９８】
【化６１】
2004510762.tif 000047
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤの手順に従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１８（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例２０
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２００】
【化６２】
2004510762.tif 000048
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにジアリルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３３１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例２１
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２０２】
【化６３】
2004510762.tif 000049
段階Ａ：　Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン−２−アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２０３】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン−２−アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８４（Ｍ＋１）。
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２０４】
【化６４】
2004510762.tif 000050
段階Ａ：　（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ｓｅｃ−ブチル−２−アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミンを用いた。
【０２０５】
段階Ｂ：　（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに上の段階Ａに記載したような（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ｓｅｃ−ブチル−２−アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９８（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例２３
Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２０７】
【化６５】
2004510762.tif 000051
段階Ａ：　Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに３−フルアルデヒドを用いた。
【０２０８】
段階Ｂ：　Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに上の段階Ａに記載したようなＮ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２について計算した正確な質量：３７３．１９１１；　実測値：３７３．１９２８（ＦＡＢ）。
【０２０９】
実施例２４
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２１０】
【化６６】
2004510762.tif 000052
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（シクロプロピルアミノ）−プロピオニトリルを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例２５
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２１２】
【化６７】
2004510762.tif 000053
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９６（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２１４】
【化６８】
2004510762.tif 000054
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量：３８２．１９１４；　実測値：３８２．１８９３（ＦＡＢ）。
【０２１５】
実施例２７
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２１６】
【化６９】
2004510762.tif 000055
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤの手順に従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１８（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例２８
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２１８】
【化７０】
2004510762.tif 000056
上記表題化合物は、実施例１の段階Ｃの手順に従って調製したが、Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（実施例２４）を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３５８（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例２９
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−アセトアミドの調製
【０２２０】
【化７１】
2004510762.tif 000057
段階Ａ：　Ｎ−ピリジン−５−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２２１】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−ピリミジン−５−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８５．２０２３；　実測値：３８５．２０４０（ＦＡＢ）。
【０２２２】
実施例３０
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２２３】
【化７２】
2004510762.tif 000058
段階Ａ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。
【０２２４】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８５．２０２３；　実測値：３８５．２０２３（ＦＡＢ）。
【０２２５】
実施例３１
（＋）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミドの調製
【０２２６】
【化７３】
2004510762.tif 000059
上記表題化合物は、実施例３の手順に従って調製したが、段階Ａにおいて４−オキソ−４−フェニル酪酸の代わりに２−メチル−４−オキソ−４−フェニル酪酸を用い、段階Ｂにおいて塩酸オルト−トリルヒドラジンの代わりに塩酸フェニルヒドラジンを用いた。キラルＨＰＬＣによって、（＋）−エナンチオマーを光学的に純粋な形態で得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２２７；　実測値：３９８．２２２８（ＦＡＢ）。
【０２２７】
実施例３２
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０２２８】
【化７４】
2004510762.tif 000060
段階Ａ：　Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに３−フルアルデヒドを用いた。
【０２２９】
段階Ｂ：　Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３７３（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例３３
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２３１】
【化７５】
2004510762.tif 000061
段階Ａ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２３２】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８７（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２３４】
【化７６】
2004510762.tif 000062
段階Ａ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピラジン−２−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２３５】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８３．１８６９；　実測値：３８３．１８６６（ＦＡＢ）。
【０２３６】
実施例３５
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２３７】
【化７７】
2004510762.tif 000063
段階Ａ：　Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−シクロプロピルアミン
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに３−フラアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。
【０２３８】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−シクロプロピルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２について計算した正確な質量：３７１．１７４４；　実測値：３７１．１７５４（ＦＡＢ）。
【０２３９】
実施例３６
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２４０】
【化７８】
2004510762.tif 000064
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９５（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例３７
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド調製
【０２４２】
【化７９】
2004510762.tif 000065
実施例Ａ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピラジン−２−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２４３】
実施例Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８５．２０３５；　実測値：３８５．２０２３（ＦＡＢ）。
【０２４４】
実施例３８
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２４５】
【化８０】
2004510762.tif 000066
段階Ａ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２４６】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８７．２１７４；　実測値：３８７．２１７９（ＦＡＢ）。
【０２４７】
実施例３９
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２４８】
【化８１】
2004510762.tif 000067
段階Ａ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２４９】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８７．２１５６；　実測値：３８７．２１７９（ＦＡＢ）。
【０２５０】
実施例４０
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２５１】
【化８２】
2004510762.tif 000068
段階Ａ：　Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン−２−アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いた。
【０２５２】
段階Ｂ：　Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン−２−アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８４（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例４１
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミドの調製
【０２５４】
【化８３】
2004510762.tif 000069
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（シクロプロピルアミノ）−プロピオニトリルを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例４２
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２５６】
【化８４】
2004510762.tif 000070
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（イソプロピルアミノ）−プロピオニトリルを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３４６（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例４３
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２５８】
【化８５】
2004510762.tif 000071
段階Ａ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。
【０２５９】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８５．２０３１；　実測値：３８５．２０２３（ＦＡＢ）。
【０２６０】
実施例４４
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２６１】
【化８６】
2004510762.tif 000072
段階Ａ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。
【０２６２】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量：３８５．２０２８；　実測値：３８５．２０２３（ＦＡＢ）。
【０２６３】
実施例４５
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２６４】
【化８７】
2004510762.tif 000073
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いた。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９６．２０６６；　実測値：３９６．２０７０（ＦＡＢ）。
【０２６５】
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２６６】
【化８８】
2004510762.tif 000074
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って、しかし、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３８２．１９０３；　実測値：３８２．１９１４（ＦＡＢ）。
【０２６７】
実施例４７
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２６８】
【化８９】
2004510762.tif 000075
段階Ａ：　Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−シクロプロピルアミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに２−フラアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた。
【０２６９】
段階Ｂ：　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−シクロプロピルアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３１７（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例４８
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２７１】
【化９０】
2004510762.tif 000076
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　４１４（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例４９
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２７３】
【化９１】
2004510762.tif 000077
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いた。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２１８；　実測値：３９８．２２２７（ＦＡＢ）。
【０２７４】
実施例５０
２−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドの調製
【０２７５】
【化９２】
2004510762.tif 000078
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（シクロプロピルアミン）−プロピオニトリルを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３７８（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例５１
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２７７】
【化９３】
2004510762.tif 000079
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（ｔ−ブチルアミノ）−プロピオニトリルを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３６０（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例５２
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２７９】
【化９４】
2004510762.tif 000080
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いた。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２４２；　実測値：３９８．２２２７（ＦＡＢ）。
【０２８０】
実施例５３
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン酸メチルの調製
【０２８１】
【化９５】
2004510762.tif 000081
ＭｅＯＨ：濃ＨＣｌ（５：１）中のＮ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（０．１００ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に注入して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。その後、その材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例５４
Ｎ−イソプロピル−２−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドおよび　Ｎ−イソプロピル−２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２８３】
【化９６】
2004510762.tif 000082
上記表題化合物は、実施例３の段階Ｂに従って調製したが、塩酸オルト−トリルヒドラジンの代わりに塩酸メタ−トリルヒドラジンを用いた。表題化合物は、位置異性体の不可分混合物として単離された。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２２７；　実測値：３９８．２２１３（ＦＡＢ）。
【０２８４】
実施例５５
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２８５】
【化９７】
2004510762.tif 000083
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いた。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２４７；　実測値：３９８．２２２７（ＦＡＢ）。
【０２８６】
実施例５６
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２８７】
【化９８】
2004510762.tif 000084
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりにイソペンチルアミンを用いた。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：４１０．２２５８；　実測値：４１０．２２２７（ＦＡＢ）。
【０２８８】
実施例５７
Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２８９】
【化９９】
2004510762.tif 000085
段階Ａ：　（Ｒ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ｓｅｃ−ブチル−２−アミンの調製
上記表題化合物は、実施例１の段階Ａの手順に従って調製したが、イソプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミンを用いた。
【０２９０】
段階Ｂ：　Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ｓｅｃ−ブチル−２−アミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３９８（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例５８
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドの調製
【０２９２】
【化１００】
2004510762.tif 000086
上記表題化合物は、実施例２の段階Ｄの手順に従って調製したが、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミンを用い、（２−オルト−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりに２−フェニルインドール−３−酢酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３６７（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例５９
Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２９４】
【化１０１】
2004510762.tif 000087
上記表題化合物は、実施例３の段階Ｂに従って調製したが、塩酸オルト−トリルヒドラジンの代わりに塩酸パラ−トリルヒドラジンを用いた。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：３９８．２２２７；　実測値：３９８．２２１８（ＦＡＢ）。
【０２９５】
実施例６０
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミドの調製
【０２９６】
【化１０２】
2004510762.tif 000088
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（シクロプロピルアミン）−プロピオニトリルを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３７４（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例６１
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドの調製
【０２９８】
【化１０３】
2004510762.tif 000089
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：４１０．２２３８；　実測値：４１０．２２２７（ＦＡＢ）。
【０２９９】
実施例６２
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミドの調製
【０３００】
【化１０４】
2004510762.tif 000090
上記表題化合物は、実施例１の段階ＡおよびＢの手順に従って調製したが、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用い、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量：４１０．２２５４；　実測値：４１０．２２２７（ＦＡＢ）。
【０３０１】
実施例６３
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニンの調製
【０３０２】
【化１０５】
2004510762.tif 000091
４０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中のＮ−（シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、５時間還流させ、その後、室温に冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注入し、３ＮのＨＣｌで洗浄した。その後、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。有機溶液を混合し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題生成物を生じた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３６３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例６４
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの調製
【０３０４】
【化１０６】
2004510762.tif 000092
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例６５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドの調製
【０３０６】
【化１０７】
2004510762.tif 000093
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を用い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにＮ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン−２−アミンを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例６６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製
【０３０８】
【化１０８】
2004510762.tif 000094
上記表題化合物は、実施例２の段階ＢからＤに従って調製したが、オルト−トリルボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を用い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−アミンの代わりにベンジルイソプロピルアミンを用いた。ＥＳ質量スペクトル　ｍ／ｅ　３８４（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例６７
ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害
トランスフェラーゼアッセイ。イソプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ活性のアッセイは、特に別様に言及しない限り３０℃で行う。典型的な反応混合物は、［３Ｈ］ファルネシル二リン酸、Ｒａｓ蛋白質、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、調節用アニオン（例えば、５ｍＭのＡＴＰ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのジチオトレイトール、１０μＭのＺｎＣｌ２、０．１％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量１５，０００〜２０，０００）およびイソプレニル−蛋白質トランスフェラーゼを含有する（最終量５０μＬ）。アッセイに用いられるＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．，Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ．，Ｄｉｅｈｌ，Ｒ．Ｅ．，Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．，Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．，Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ　Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３２：５１６７−５１７６に記載されているような組換え発現によって調製する。酵素不在のアッセイ混合物を熱によりあらかじめ平衡させた後、イソプレニル−蛋白質トランスフェラーゼの添加によって反応を開始させ、エタノール（１ｍＬ）中１ＭのＨＣｌの添加によって一定間隔（典型的には１５分）で反応を停止させる。反応停止させた反応混合物を１５分間放置する（沈殿過程を完了させるため）。１００％エタノール２ｍＬを添加した後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルタにより真空濾過する。フィルタをシンチレーション液（１０ｍＬ）と混合した１００％エタノール２ｍＬ分で４回洗浄し、その後、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターで計測する。
【０３１０】
阻害研究については、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃縮溶液として調製し、その後、２０倍希釈して酵素アッセイ用混合物にすること以外は、上記のとおりアッセイを行う。阻害剤ＩＣ５０を決定するための基質濃度は、次のとおりである：ＦＴアーゼ、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号２）、１００ｎＭのファルネシル二リン酸。
【０３１１】
上記のアッセイによって、本発明の化合物をヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性について試験する。
【０３１２】
実施例６８
修正インビトロＧＧＴアーゼ阻害アッセイ
修正ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害アッセイは、室温で行う。典型的な反応混合物は、［３Ｈ］ゲラニルゲラニル二リン酸、ビオチニル化Ｒａｓ蛋白質、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、調節用アニオン（例えば、１０ｍＭのグリセロリン酸塩または５ｍＭのＡＴＰ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＺｎＣｌ２、０．１％ＰＥＧ（分子量１５，０００〜２０，０００）、２ｍＭのジチオトレイトールおよびゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ）を含有する（最終量５０μＬ）。アッセイに用いられるＧＧＴアーゼＩ型酵素は、米国特許第５，４７０，８３２号に記載されているように調製する。この特許は、参照として取り入れる。Ｒａｓペプチドは、Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白質から誘導されたものであり、次の配列を有する：ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（シングルアミノ酸コード）（配列番号２）。反応は、ＧＧＴアーゼの添加によって開始させ、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．２Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ４）および０．５％ＢＳＡ中のストレプタビジンＳＰＡビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　Ａｓｓａｙビース、Ａｍｅｒｓｈａｍ）３ｍｇ／Ｌの懸濁液２００ｍＬの添加によって一定間隔（典型的には１５分）で反応を停止させる。反応停止させた反応混合物を２時間放置し、その後、Ｐａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて分析する。
【０３１３】
阻害研究については、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃縮溶液として調製し、その後、２５倍希釈して酵素アッセイ用混合物にすること以外は、上記のとおりアッセイを行う。ＩＣ５０値は、ＫＭ濃度付近のＲａｓペプチドで決定する。阻害剤ＩＣ５０を決定するための酵素および基質濃度は、次のとおりである：７５ｐＭのＧＧＴアーゼ−Ｉ、１．６μＭのＲａｓペプチド、１００ｎＭのゲラニルゲラニル二リン酸。
【０３１４】
上記のアッセイによって、本発明の化合物をヒトＧＧＴアーゼＩ型に対する阻害活性について試験する。
【０３１５】
実施例６９
細胞ベースのインビトロｒａｓファルネシル化アッセイ
このアッセイに用いた細胞系列は、Ｈａ−ｒａｓ　ｐ２１を発現した、Ｒａｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３細胞のいずれかから誘導されたｖ−ｒａｓ系列である。このアッセイは、本質的にはＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　５１：７１２−７１７，（１９９１）に記載されているように行う。１０ｃｍ皿内の集密度５０〜７５％の細胞を試験化合物（溶媒、メタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．１％である）で処理する。３７℃で４時間後、１０％正則ＤＭＥＮ、２％ウシ胎仔血清および４００μＣｉ［３５Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した無メチオニンＤＭＥＭ３ｍＬ中で細胞を標識する。さらに２０時間後、細胞を溶解バッファ（１％ＮＰ４０／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭのＭｇＣｌ２／１ｍＭのＤＤＴ／１０ｍｇ／ｍＬのアプロチネン／２ｍｇ／ｍＬのロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬのアンチパイン／０．５ｍＭのＰＭＳＦ）１ｍＬに溶解し、溶解産物を１００，０００ｘｇでの４５分間の遠心分離によって透明にする。同じ数の酸可降数を有する一定量の溶解産物をＩＰバッファ（ＤＴＴ欠如溶解バッファ）で１ｍＬにし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４，（１９８２））で免疫沈降させる。抗体を４℃で２時間インキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧをコーチングしたプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００μＬを４５分間で添加する。免疫沈降物をＩＰバッファ（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭのＥＤＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００．０．５％デオキシコール酸塩／０．１％のＳＤＳ／０．１ＭのＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＤＳＤ−ＰＡＧＥサンプルバッファ中で沸騰させて、１３％アクリルアミドゲルに担持させる。染料面が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸漬し、乾燥させて、オートラジオグラフィーに付す。ファルネシル化したｒａｓ蛋白質およびファルネシル化していないｒａｓ蛋白質に対応するバンドの強度を比較して、蛋白質へのファルネシルの移行の阻害率を決定する。
【０３１６】
実施例７０
細胞ベースのインビトロ増殖阻害アッセイ
ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的帰結を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓいずれかの発癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に対する本発明の化合物の効果を試験する。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによって形質転換された細胞を分析に含めて、Ｒａｓ誘導細胞形質転換に対する本化合物の特異性を評価してもよい。
【０３１７】
ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかで形質転換されたＲａｔ１細胞は、アガロース底層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血清を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏの変性Ｅａｇｌｅ培地）中０．３％のアガロース上層に、プレート（直径３５ｍｍ）あたり細胞１×１０４個の密度で播種する。両方の層が、０．１％のメタノールまたは適切な濃度の本発明の化合物（アッセイに用いられる最終濃度の１０００倍でメタノールに溶解したもの）を含有する。０．１％のメタノールまたはその濃度の本化合物を含有する培地Ａ０．５ｍＬを週に２回、細胞に供給する。培養１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較する。
【０３１８】
実施例７１
ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の作成
ＳＥＡＰレポータープラスミド、ｐＤＳＥ１００は、ＳＥＡＰコード配列を有する制限フラグメントをプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩにライゲーションすることによって構成した。ＳＥＡＴ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ，ＣＡ）から誘導する。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、Ｄｅｂｏｒａｈ　Ｊｏｎｅｓ（Ｍｅｒｃｋ）によって作成されたものであり、サイトメガロウイルス即時初期プロモーター由来の「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」配列の上流にクローンされた「二分染色体対称応答要素」の５つの配列コピーを有する。このプラスミドはウシ成長ホルモンポリＡ配列も有する。
【０３１９】
プラスミド、ｐＤＳＥ１００は、次のように作成した。制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを用いて、ＳＥＡＰコード配列をコードしている制限フラグメントをプラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り取った。線形ＤＮＡフラグメントに、Ｅ．ｃｏｌｉ　ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウフラグメントを補充した。アガロースゲル中でその消化物を電気泳動し、１６９４塩基対フラグメントを切り取ることによって、ＳＥＡＰ遺伝子有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。ベクタープラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線形にし、末端にクレノウＤＮＡポリメラーゼＩを補充した。ＳＥＡＰ　ＤＮＡフラグメントをｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩベクターに平滑末端ライゲーションし、そのライゲーション産物をＤＨ５−アルファＥ．ｃｏｌｉ細胞（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）に形質転換した。形質転換体を適正な挿入についてスクリーニングし、その後、制限フラグメントの位置づけについてマッピングした。正しく位置づけられた組換え作成体を、クローニング接合点を渡って配列して、正しい配列を検証した。得られたプラスミドは、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモーター要素の下流、ＢＧＨポリＡ配列の上流にＳＥＡＰコード配列を有する。
【０３２０】
ＳＥＡＰレポータープラスミド、ｐＤＳＥ１０１の代替作成
ＳＥＡＰレポータープラスミド、ｐＤＳＥ１０１も、ＳＥＡＰコード配列有する制限フラグメントをプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩにライゲーションすることによって作成する。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから誘導する。
【０３２１】
プラスミドｐＤＳＥ１０１は、次のように作成した：制限酵素Ａｐａ　ＩおよびＫｐｎＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子コード配列の一部を有する制限フラグメントをプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＥＳＡＰから切り取った。線形ＤＮＡフラグメントの末端をＥ．ｃｏｌｉ　ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウフラグメントでぐにゃぐにゃに戻した。その消化物をアガロースゲル中で電気泳動し、１９１０塩基対フラグメントを切り取ることによって、トランケートされたＳＥＡＰ遺伝子を有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。Ｂｇｌ−ＩＩで切断し、Ｅ．ｃｏｌｉクレノウフラグメントＤＮＡポリメラーゼを補充したプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに、この１９１０塩基対フラグメントをライゲーションした。組換えプラスミドを挿入の位置づけについてスクリーニングし、ライゲーション接合点を通って配列した。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＲＦマーカーおよびネオマイシンマーカーを有するＥｃｏＲＩフラグメントを除去することによって、プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．，Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ，Ｍ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．，Ｍｕｎｓｈｉ，Ｓ．，Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ　Ｋｉｅｆｆ，Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１，１７９６−１８０７）から誘導する。ｆｏｓプロモーター血清応答要素のコピー５つを以前に記載されている（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｅ．，Ｄｅｆｅｏ−Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，ＭｃＡｖｏｙ，Ｅ．Ｍ．，Ｖｕｏｃｏｌｏ，Ｇ．Ａ．，Ｗｅｇｒｚｙｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｈａｓｋｅｌｌ，Ｋ．Ｍ．ａｎｄ　Ｏｌｉｆｆ，Ａ．（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６，７４５−７５１）ように挿入して、プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを生じた。
【０３２２】
プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＰＡは、次のように作成した。ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からの二つのセグメントにおいて、以下のオリゴを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をＰＣＲした。
【０３２３】
センス鎖Ｎ−末端ＳＥＡＰ：　５’ＧＡＧＡＧＧＧＡＡＴＴＣＧＧＧＣＣＣＴＴＣＣＴＧＣＡＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣ３’（配列番号４）
アンチセンス鎖Ｎ−末端ＳＥＡＰ：　５’ＧＡＧＡＧＡＧＣＴＣＧＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＧＧＧＴＧＣＧＣＧＧＣＧＴＣＧＧＴＧＧＴ３’（配列番号５）
センス鎖Ｃ−末端ＳＥＡＰ：　５’ＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＴＡＡＣＣＣＧＴＧＧＴＣＣＣＣＧＣＧＴＴＧＣＴＴＣＣＴ３’（配列番号６）
アンチセンス鎖Ｃ−末端ＳＥＡＰ：　５’ＧＡＡＧＡＧＧＡＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＴＧＧＧＣＴＧＴＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴ３’（配列番号７）
【０３２４】
Ｎ−末端オリゴ（配列番号４および配列番号５）を用いて、末端にＥｃｏＲＩ制限部位およびＨｐａＩ制限部位を有する１５６０ｂｐＮ−末端ＰＣＲ産物を生じた。アンチセンスＮ−末端オリゴ（配列番号５）は、ＨｐａＩ部位とともに内部翻訳ＳＴＯＰコドンをＳＥＡＰ遺伝子内に誘導する。Ｃ−末端オリゴ（配列番号６および配列番号７）を用いて、ＨｐａＩ制限部位およびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を有する４１２ｂｐＣ−末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ−末端オリゴ（配列番号６）は、内部ＳＴＯＰコドンならびにＨｐａＩ部位を誘導する。次に、Ｎ−末端アンプリコンをＥｃｏＲＩおよびＨｐａＩで消化し、一方、Ｃ−末端アンプリコンをＨｐａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した。その消化物をアガロースゲル中で電気泳動し、１５６０および４１２塩基対フラグメントを単離することによって、各々のＳＥＡＰ遺伝子末端を有する二つのフラグメントを単離した。その後、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで制限部位を消化し、アガロースゲルを用いて単離したベクターｐＧＥＭ７ｚｆ（−）（Ｐｒｏｍｅｇａ）に、これら二つのフラグメントを共同ライゲーションした。得られたクローン、ｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸からのＳＥＡＰ遺伝子についてのコード配列を有する。
【０３２５】
ＳＥＡＰプラスミドを構成的に発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ａの構成
トランケートされたＳＥＡＰ遺伝子をコードしている配列をサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＩＥ−１プロモーターの下流に配置することによって、ＳＥＡＰ蛋白質を構成的に発現する発現プラスミドを生じた。この発現プラスミドは、ＳＥＡＰ遺伝子に対して５’のＣＭＶイントロンＡ領域、ならびにＳＥＡＰ遺伝子に対して３’のウシ成長ホルモン遺伝子の３’非翻訳領域も有する。
【０３２６】
ＣＭＶ即時初期プロモータを有するプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．，Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ，Ｍ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．，Ｍｕｎｓｈｉ，Ｓ．，Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．Ｅｌｌｉｓ，Ｒ．Ｗ．，ａｎｄ　Ｋｉｅｆｆ，Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１：１７９６−１８０７）をＥｃｏＲＩで切断して、二つのフラグメントを生じた。ベクターフラグメントを、アガロース電気泳動によって単離し、ライゲーションした。得られたプラスミドをｐＣＭＶ−ＡＫＩと名づける。次に、サイトメガロウイルスイントロンＡヌクレオチド配列をｐＣＭＶ−ＡＫＩ中のＣＭＶ　ＩＥ１プロモーターの下流に挿入する。イントロンＡ配列をゲノムのクローンバンクから単離し、ｐＢＲ３３２にサブクローニングして、プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を生じた。特定部位の突然変異誘発を用いて、そのイントロンＡ配列をヌクレオチド１８５６（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｔｈａｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｋ．Ａ　ａｎｄ　Ｈａｉｇｗｏｏｄ，Ｎ．Ｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．１９，３９３７−３９８６におけるとおりのヌクレオチド番号付け）で突然変異させて、ＳａｃＩ制限部位を除去した。以下のオリゴを用いて、突然変異イントロンＡ配列をプラスミドｐ１６Ｔ−２８７からＰＣＲした。
【０３２７】
センス鎖：　５’ＧＧＣＡＧＡＧＣＴＣＧＴＴＴＡＧＴＧＡＡＣＣＧＴＣＡＧ３’（配列番号８）
アンチセンス鎖：　５’ＧＡＧＡＧＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＣＧＧＴＧＡＣＴＧＣＡＧ３’（配列番号９）
【０３２８】
これら二つのオリゴは、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部位をおよびアンチセンスオリゴによって組み込まれたＢｇｌ−ＩＩフラグメントを有する９９１塩基対フラグメント生じる。ＰＣＲフラグメントをＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩでトリミングし、アガロースゲルを用いて単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩをＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩで切断し、大きいほうのベクターフラグメントをアガロースゲル電気泳動によって単離する。ゲルによって単離された二つのフラグメントをそれらのそれぞれＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩ部位でライゲーションして、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡを生じる。
【０３２９】
トランケートされたＳＥＡＰ遺伝子をコードしているＤＮＡ配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミド、そのベクターのＢｇｌ−ＩＩ部に挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ（上記）から切り取る。そのフラグメントにクレノウＤＮＡポリメラーゼを補充し、アガロースゲル電気泳動によって１９７０塩基対フラグメントをそのベクターフラグメントから単離する。このｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターは、Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、末端にクレノウＤＮＡポリメラーゼを補充することによって調製する。ＳＥＡＰフラグメントをｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターに平滑末端ライゲーションすることによって最終的な作成体を生じる。形質転換体を適正な挿入についてスクリーングし、その後、制限フラグメントの位置づけについてマッピングした。正しく位置づけられた組換え作成体を、クローニング接合点を渡って配列して、正しい配列を検証した。ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ａという名（ブダペスト条約のもと、１９９８年１月２７日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣに指定されたもの）の得られたプラスミドは、サイトメガロウイルス即時初期プロモーターＩＥ−１およびイントロンＡ配列の下流、ウシ成長ホルモンポリＡ配列の上流に、修飾ＳＥＡＰコード配列を有する。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトランスフェクトされた時、構成的にＳＥＡＰを発現する。
【０３３０】
ＳＥＡＰプラスミドを構成的に発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂの代替作成
ＳＥＡＰ蛋白質を構成的に発現する発現プラスミドは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＩＥ−１プロモーターの下流、ウシ成長ホルモン遺伝子３’非翻訳領域の上流に、トランケートされたＳＥＡＰ遺伝子をコードしている配列を配置することによって生じることができる。
【０３３１】
ＣＭＶ即時初期プロモータおよびウシ成長ホルモンポリＡ配列を有するプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．，Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ，Ｍ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．，Ｍｕｎｓｈｉ，Ｓ．，Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．Ｅｌｌｉｓ，Ｒ．Ｗ．，ａｎｄ　Ｋｉｅｆｆ，Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１：１７９６−１８０７）をＥｃｏＲＩで切断して、二つのフラグメントを生じることができる。ベクターフラグメントは、アガロース電気泳動によって単離し、ライゲーションすることができる。得られたプラスミドをｐＣＭＶ−ＡＫＩと名づける。トランケートされたＳＥＡＰ遺伝子をコードしているＤＮＡ配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミド、そのベクター中唯一のＢｇｌ−ＩＩ部に挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭｚｆ（−）／ＳＥＡＰ（上記）から切り取る。フラグメントにクレノウＤＮＡポリメラーゼを補充し、アガロースゲル電気泳動によって１９７０塩基対フラグメントをそのベクターフラグメントから単離する。このｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターは、Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、末端にクレノウＤＮＡポリメラーゼを補充することによって調製する。ＳＥＡＰフラグメントをそのベクターに平滑末端ライゲーションし、そのライゲーション反応物をＥ．ｃｏｌｉ　ＤＨ５α細胞に形質転換することによって、最終的な作成体を生じる。その後、形質転換体を適正な挿入についてスクリーングし、その後、制限フラグメントの位置づけについてマッピングすることができる。正しく位置づけられた組換え作成体を、クローニング接合点を渡って配列して、正しい配列を検証することとなる。ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂという名の得られたプラスミドは、サイトメガロウイルス即時初期プロモーターＩＥ−１の下流、ウシ成長ホルモンポリＡ配列の上流に、修飾ＳＥＡＰコード配列を有する。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトランスフェクトされた時、構成的にＳＥＡＰを発現するだろう。
【０３３２】
ミリスチル化ウイルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドｐＳＭ６００のクローニング
ウイルス−Ｈ−ｒａｓを有するＤＮＡフラグメントは、以下のオリゴを用いて「ＨＢ−１１」（ブダペスト条約のもと、１９９７年８月２７日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ２０９，２１８に指定されたもの）からＰＣＲすることができる。
【０３３３】
センス鎖：
５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＡＧＴＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＡＧＣＣＴＡＡＧＧＡＣＣＣＣＡＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＡＣＡＡＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＧ３’（配列番号１０）
アンチセンス：
５’ＣＡＣＡＴＣＴＡＧＡＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＡＧＣ３’（配列番号１１）。
【０３３４】
ｖ−ｓｅｃ遺伝子の初めの１５個のアミノ酸をコードしており、ミリスチル化部位を有する配列を、このセンス鎖オリゴに組み込む。このセンス鎖オリゴは、ＡＴＧ開始部位に対して５’に隣接する「Ｋｏｚａｋ」翻訳開始配列を最適化しもする。ウイスルｒａｓのＣ末端におけるプレニル化を防止するために、Ｃ末端アンチセンスオリゴ中のＣ残基をＧ残基に置換することによって、システイン１８６を突然変異させてセリンにする。ＰＣＲプライマーオリゴは、５’末端にＸｈｏＩ部位をおよび３’末端にＸｂａＩ部位を導入する。ＸｈｏＩ−ＸｂａＩフラグメントは、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断された哺乳動物発現プラスミドｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にライゲーションすることができる。その結果、組換えｍｙｒ−ウイルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子がｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから構成的に転写されているプラスミド、ｐＳＭ６００が生じることとなる。
【０３３５】
ウイルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドｐＳＭＳ６０１のクローニング
以下のオリゴを用いるＰＣＲによって、アミノ酸ＣＶＬＬをコードしているＣ−末端配列を有するウイスル−Ｈ−ｒａｓクローンをプラスミド「ＨＢ−１１」からクローニングすることができる。
【０３３６】
センス鎖：
５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＡＣＡＡＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１２）
アンチセンス鎖：
５’ＣＡＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＧＴＧＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＡＣＡＣＴＴＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１３）
【０３３７】
このセンス鎖は、「ＫＯＺＡＫ」配列を最適化し、ＸｈｏＩ部位を追加する。このアンチセンス鎖は、セリン１８９を突然変異させてロイシンにし、ＸｂａＩ部位を追加する。ＰＣＲフラグメントは、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩでトリミングし、ベクターｐＣＩを切断したＸｈｏＩ−ＸｂａＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にライゲーションすることができる。その結果、突然変異ウイルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ遺伝子がｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから構成的に転写されているプラスミド、ｐＳＭＳ６０１が生じることとなる。
【０３３８】
細胞−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドｐＳＭＳ６２０のクローニング　ヒト細胞−Ｈ−ｒａｓ−遺伝子は、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲすることができる。
【０３３９】
センス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＡＡＴＡＴＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１４）
アンチセンス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＧＣＧＴＣＡＧＧＡＧＡＧＣＡＣＡＣＡＣＴＴＧＣ−３’（配列番号１５）
【０３４０】
これらのプライマーは、ｃ−Ｈ−ＲａｓをコードしているＤＮＡフラグメントを増幅し、これらのプライマーによって、最適化された「Ｋｏｚａｋ」翻訳開始配列、Ｎ−末端におｋるＥｃｏＲＩ部位およびＣ−末端におけるＳａｌ　Ｉ部位が生じることとなる。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　ＩでＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、ｃ−Ｈ−ｒａｓフラグメントを、突然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１を切断したＥｃｏＲＩ−Ｓａｌ　Ｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にライゲーションすることができる。ロイシンへのグルタミン−６１の突然変異は、その製造業者のプロトコルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて果たすことができる：
５’−ＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＡＣＡＧ−３’（配列番号１６）
【０３４１】
正しいヌクレオチド置換を選択して配列した後、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　Ｉを用いてｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから突然変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を切り取って、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　Ｉで消化されたベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に直接ライゲーションすることができる。この新しい組換えプラスミド、ｐＳＭＳ６２０は、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成的に転写するだろう。
【０３４２】
ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６３０のクローニング　ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子は、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲすることができる。
【０３４３】
センス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１７）
アンチセンス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＧＴＴＡＣＡＴＣＡＣＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号１８）
【０３４４】
これらのプライマーは、ｃ−Ｎ−ＲａｓをコードしているＤＮＡフラグメントを増幅し、これらのプライマーによって、最適化された「Ｋｏｚａｋ」翻訳開始配列、Ｎ−末端におけるＥｃｏＲＩ部位およびＣ−末端におけるＳａｌ　Ｉ部位が生じることとなる。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　ＩでＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、突然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１を切断したＥｃｏＲＩ−Ｓａｌ　Ｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にｃ−Ｎ−ｒａｓフラグメントをライゲーションすることができる。バリンへのグリシン−１２の突然変異は、製造業者のプロトコルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて果たすことができる：
５’−ＧＴＴＧＧＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＧＴＴＧＧＧ−３’（配列番号１９）
【０３４５】
正しいヌクレオチド配列置換を選択して配列した後、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　Ｉを用いて、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから突然変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を切り取って、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌ　Ｉで消化されたベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に直接ライゲーションすることができる。この新しい組換えプラスミド、ｐＳＭＳ６３０は、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的に転写するだろう。
【０３４６】
ｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６４０のクローニング
ヒトｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ遺伝子は、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲすることができる。
【０３４７】
センス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＡＴＡＴＡＡＡＣＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号２０）
アンチセンス鎖：
５’−ＣＴＣＴＧＴＣＧＡＣＧＴＡＴＴＴＡＣＡＴＡＡＴＴＡＣＡＣＡＣＴＴＴＧＴＣ−３’（配列番号２１）
【０３４８】
これらのプライマーは、ｃ−Ｋ４Ｂ−ＲａｓをコードしているＤＮＡフラグメントを増幅し、これらのプライマーによって、最適化された「Ｋｏｚａｋ」翻訳開始配列、Ｎ−末端におけるＫｐｎＩ部位およびＣ−末端におけるＳａｌ　Ｉ部位が生じることとなる。ＫｐｎＩおよびＳａｌ　ＩでＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、突然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１を切断したＫｐｎＩ−Ｓａｌ　Ｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓフラグメントをライゲーションすることができる。バリンへのシステイン−１２の突然変異は、製造業者のプロトコルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて果たすことができる：
５’−ＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣ−３’（配列番号２２）
正しいヌクレオチド配列置換を選択して配列した後、ＫｐｎＩおよびＳａｌ　Ｉを用いて、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから突然変異ｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を切り取って、ＫｐｎＩおよびＳａｌ　Ｉで消化されたベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に直接ライゲーションすることができる。この新しい組換えプラスミドは、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的に転写するだろう。
【０３４９】
ｃ−Ｋ−ｒａｓ４Ａ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６５０のクローニング
ヒトｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ遺伝子は、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲすることができる。
【０３５０】
センス鎖：
５’−ＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＡＴＡＴＡＡＡＣＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号２３）
アンチセンス鎖：
５’−ＣＴＣＴＧＴＣＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＴＴＡＴＡＡＴＧＣＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＴＴＣＡＣＡＣ−３’（配列番号２４）
【０３５１】
これらのプライマーは、ｃ−Ｋ４Ａ−ＲａｓをコードしているＤＮＡフラグメントを増幅し、これらのプライマーによって、最適化された「Ｋｏｚａｋ」翻訳開始配列、Ｎ−末端におけるＫｐｎＩ部位およびＣ−末端におけるＳａｌ　Ｉ部位が生じることとなる。ＫｐｎＩおよびＳａｌ　ＩでＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、突然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１を切断したＫｐｎＩ−Ｓａｌ　Ｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にｃ−Ｋ−ｒａｓＡ４フラグメントをライゲーションすることができる。バリンへのシステイン−１２の突然変異は、製造業者のプロトコルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて果たすことができる：
５’−ＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣ−３’（配列番号２５）
【０３５２】
正しいヌクレオチド配列置換を選択して配列した後、ＫｐｎＩおよびＳａｌ　Ｉを用いて、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから突然変異ｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を切り取って、ＫｐｎＩおよびＳａｌ　Ｉで消化されたベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に直接ライゲーションすることができる。この新しい組換えプラスミド、ｐＳＭＳ６５０は、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的に転写するだろう。
【０３５３】
ＳＥＡＰアッセイ
ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＣＣ収集）を１０ｃｍ組織培養プレート内でＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１Ｘ　Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘ　グルタミン＋１Ｘ　ＮＥＡＡ中に播種する。細胞は、５０％から８０％の集密度に達するまで、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で増殖させる。
【０３５４】
ＣａＰＯ４法（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）によって、一時的トランスフェクションを行う。これにより、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ、Ｍｙｒ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬについての発現プラスミドをＤＳＥ−ＳＥＡＰレポーター作成体とともに共沈させる。（細胞がｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドでトランスフェクションされている時のｒａｓ発現プラスミドは含まない）。１０ｃｍプレートについては、ＣａＣｌ２−ＤＮＡ溶液６００μＬを２Ｘ　ＨＢＳバッファ６００μＬに渦攪拌しながら一滴ずつ添加して、沈降溶液（配合は、下記参照）１．２ｍＬを得る。これを室温で２０分から３０分間放置する。沈降物を生成している間に、Ｃ３３Ａ細胞上の培地をＤＭＥＭ（マイナスフェノールレッド；Ｇｉｂｃｏ　ｃａｔ．ＮＯ．３１０５３−０２８）＋０．５％　チャコールストリップドウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよび非必須アミノ酸）で置換する。ＣａＰＯ４−ＤＮＡ沈降物を細胞に一滴ずつ添加し、プレートを穏やかに揺動して、分散させる。５％ＣＯ２下、３７℃で５時間から６時間、ＤＮＡの取込みを進行させる。
【０３５５】
ＤＮＡインキュベーション時間の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン１ｍＬでトリプシン化する。トリプシン化した細胞を、無フェノールレッドＤＭＥＭ＋０．２％チャコールストリップドウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよびＮＥＡＡ）１０ｍＬ中に添加し手希釈する。トランスフェクトされた細胞を９６ウエルマイクロタイタープレートに入れる（１００μＬ／ウエル）。１００μＬの中には、倍地中で希釈された薬物をすでに添加してあった。各薬物濃縮を半対数段階の範囲にわたって３回繰り返して、ウエルあたりの最終量は、２００μＬである。
【０３５６】
細胞および薬物のインキュベーションは、ＣＯ２下、３７℃で３６時間である。インキュベーション時間の終了時、細胞疲労の証明のために、細胞を顕微鏡検査をする。次に、分泌アルカリホスファターゼを含有する培地１００μＬを各ウエルから取り出し、６５℃で１時間、熱処理用微小管アレイに移送して、内在性アルカリホスファターゼ（しかし、耐熱性分泌ホスホターゼではない）を不活性化する。
【０３５７】
発光試薬ＣＳＰＤ（登録商標）（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）を用いる発光アッセイによって、この熱処理培地をアルカリホスファターゼについて評価分析する。５０μＬ量の培地をＣＳＰＤカクテル　１００μＬと混合し、６０分間、室温でインキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて発光をモニターする。発光は、一時的に発現された蛋白質によって刺激されたｆｏｓレポーター作成体の活性化レベルを反映する。
【０３５８】
細胞の１０ｃｍプレートについてのＤＮＡ−ＣａＰＯ４沈降物
Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μＬ）　　　　　１０μＬ
ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μＬ）　　　２μＬ
剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μＬ）　　　　　　　８μＬ
２Ｍ　ＣａＣｌ２　　　　　　　　　　　　　　　　７４μＬ
ｄＨ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０６μＬ
【０３５９】
２Ｘ　ＨＢＳ　バッファ
２８０ｍＭ　ＮａＣｌ
１０ｍＭ　ＫＣｌ
１．５ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ
１２ｍＭ　デキストロース
５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ
最終ｐＨ＝７．０５
【０３６０】
発光バッファ（２６ｍＬ）
アッセイバッファ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍＬ
Ｅｍｅｒａｌｄ　Ｒｅａｇｅｎｔ（商標）（Ｔｒｏｐｉｘ）　　２．５ｍＬ
１００ｍＭ　ホモアルギニン　　　　　　　　　　　　　　　　２．５ｍＬ
ＣＳＰＤ　Ｒｅａｇｅｎｔ（商標）（Ｔｒｏｐｉｘ）　　　　　１．０ｍＬ
【０３６１】
アッセイバッファ
０．０５ＭのＮａ２ＣＯ３を０．０５ＭのＮａＨＣＯ３に添加して、ｐＨ９．５にする。
ＭｇＣｌ２中、１ｍＭにする。
【０３６２】
実施例７２
用いたプロセッシングアッセイは、ＤｅＣｌｕｅら［Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　５１，７１２−７１７，１９９１］によって記載されたものの変形である。
【０３６３】
Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセッシング阻害アッセイ
ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）またはウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓによって形質転換されたＲａｔ１細胞を蛋白質プロセッシングのアッセイに用いる。１００ｍｍ皿内の半集密細胞に、所望の濃度の試験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみを含有する３．５ｍＬの培地（２％ウシ胎仔血清を補充した無メチオニンＲＰＭＩ、または２００ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）０．０３５ｍＬ、２％ウシ胎仔血清をそれぞれ補充した無システイン／無メチオニンＤＭＥＭ））を供給する。ロバスタイン（５μＭから１０μＭ）、イソプレノイド生合成経路における律速段階を阻害することにより細胞におけるＲａｓプロセッシングを阻止する化合物、で処理した細胞は、陽性対照としての役割を果たす。試験化合物は、最終溶媒濃度０．１％になるように、ＤＭＳＯ中の１０００ｘ濃縮溶液として調製する。３７℃で２時間インキュベートした後、２０４μＣｉ／ｍＬの［３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、細胞標識グレード）を添加する。
【０３６４】
標識アミノ酸混合物を導入した後、細胞を３７℃でさらに（典型的には、６時間から２４時間）インキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。それらの細胞を冷ＰＢＳ１ｍＬ中にこそぎ落とし、遠心分離（１０分間、室温で、１０，０００ｘｇ）により回収して、１ｍＬの溶解バッファ（１％Ｎｏｎｉｄｅｔ　Ｐ−４０、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％デオキシコール酸塩、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬのＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチンおよび２μｇ／ｍＬのアンチパイン）中で渦攪拌することによって溶解する。その後、溶解産物を４℃で１０分間、１５，０００ｘｇで遠心分離し、その上清を保管する。
【０３６５】
Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈降には、等量の蛋白質を含有する溶解産物上清のサンプルを用いる。蛋白質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法によって決定する。適切な量の溶解産物をＤＴＴ欠如溶解バッファで１ｍＬにし、８μｇの汎Ｒａｓモノクローナル抗体、Ｙ１３−２５９を添加する。氷上で、４℃で２４時間その蛋白質／抗体混合物をインキュベートする。４℃で４５時間タンブリングすることによって、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（Ｃａｐｐｅｌ）をコーチングしたパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて、この免疫複合体を回収する。ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を欠く溶解バッファ１ｍＬで、そのペレットを３回洗浄し、１００μＬの溶離バッファ（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１％ＳＤＳ）に再び浮遊させる。９５℃で５分間加熱することによって、Ｒａｓをビーズから溶離し、その後、ビーズを短時間の遠心分離（３０秒間、室温で、１５，０００ｘｇ）によりペレット化する。
【０３６６】
その上清を、Ｋｉｒｓｔｅｎ−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体、ｃ−Ｋ−ｒａｓ　ＡＢ−１（Ｃａｒｂｉｏｃｈｅｍ）２μｇを含有する１ｍＬの希釈バッファ（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））に添加する。第二の蛋白質／抗体混合物を、氷上で、４℃で１時間から２時間インキュベートする。４℃で４５時間タンブリングすることにより、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（Ｃａｐｐｅｌ）をコーチングしたパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）でその免疫複合体を回収する。ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を欠く溶解バッファ１ｍＬで、そのペレットを３回洗浄し、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファに再び浮遊させる。９５℃で５分間加熱することによって、Ｒａｓをビーズから溶離し、その後、ビーズを短時間の遠心分離によりペレット化する。この上清を、１２％アクリルアミドゲル（ビス−アクリルアミド：アクリルアミド　１：１００）を用いるＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、蛍光間接撮影法によってＲａｓを視覚化する。
【０３６７】
ｈＤＪプロセッシング阻害アッセイ
ＰＳＮ−１細胞を２４ウエルアッセイプレートに播種する。試験を受ける各化合物のために、細胞を半対数段階中、最低７つの濃度で処理する。最終溶媒（ＤＭＳＯ）濃度は、０．１％である。ビヒクルのみの対照を各アッセイプレートに含める。細胞を２４時間、３７℃、５％ＣＯ２下で処理する。
【０３６８】
その後、増殖培地を吸引して、サンプルをＰＢＳで洗浄する。２−メルカプトエタノールを５％含有するＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファで細胞を溶解し、５分間、９５℃に加熱する。氷を用いて１０分間冷却した後、ヌクレアーゼの混合物を添加して、サンプルの粘度を低下させる。
【０３６９】
氷上で、さらに１０分間プレートをインキュベートする。サンプルをプレキャスト８％アクリルアミドゲルに担持させ、３時間から４時間、１５ｍＡ／ゲルで電気泳動する。その後、ウエスタンブロット法によって、サンプルをゲルからＰＶＤＦ膜に移行させる。
【０３７０】
それらの膜を２％脱脂粉乳を含有するバッファ中で少なくとも１時間ブロッキングする。その後、膜をｈＤＪ−２に対するモノクローナル抗体（Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓ　Ｃａｔ．＃　ＭＳ−２２５）で処理して、洗浄し、アルカリホスファターゼ抱合第二抗体で処理する。その後、膜を蛍光検出試薬で処理し、リン光分析器を用いてスキャンする。
【０３７１】
各サンプルについて、ｈＤＪの非プレニル化種（より移動が遅い種）に対応する全シグナルの割合をデンシトメトリーによって計算する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウエアにおける４パラメータ曲線フィットを用いて用量応答曲線およびＥＣ５０値を生じる。
【０３７２】
実施例７３
Ｒａｐ１プロセッシング阻害アッセイ
プロトコルＡ
実施例７２に記載したように、細胞を標識し、インキュベートして溶解する。
【０３７３】
Ｒａｐ１の免疫沈降には、等量の蛋白質を含有する溶解産物上清のサンプルを用いる。蛋白質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法によって決定する。適切な量の溶解産物をＤＴＴ欠如溶解バッファで１ｍＬにし、２μｇのＲａｐ１抗体、Ｒａｐ／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加する。氷上で、４℃で１時間その蛋白質／抗体混合物をインキュベートする。４℃で４５時間タンブリングすることにより、パンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）でこの免疫複合体を回収する。ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を欠く溶解バッファ１ｍＬで、そのペレットを３回洗浄し、１００μＬの溶離バッファ（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１％ＳＤＳ）に再び浮遊させる。９５℃で５分間加熱することによって、Ｒａｐ１をビーズから溶離し、その後、ビーズを短時間の遠心分離（３０秒間、室温で、１５，０００ｘｇ）によりペレット化する。
【０３７４】
その上清を、Ｒａｐ１抗体、Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）２μｇを含有する１ｍＬの希釈バッファ（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））に添加する。第二の蛋白質／抗体混合物を、氷上で、４℃で１時間から２時間インキュベートする。４℃で４５時間タンブリングすることにより、パンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）でその免疫複合体を回収する。ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を欠く溶解バッファ１ｍＬで、そのペレットを３回洗浄し、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファに再び浮遊させる。９５℃で５分間加熱することによって、Ｒａｐ１をビーズから溶離し、その後、ビーズを短時間の遠心分離によりペレット化する。この上清を、１２％アクリルアミドゲル（ビス−アクリルアミド：アクリルアミド　１：１００）を用いるＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、蛍光間接撮影法によってＲａｓを視覚化する。
【０３７５】
プロトコルＢ：
ＰＮＳ−１細胞を１０ｃｍプレート内に３日から４日ごとに通過させて、近集密度のプレートを１：２０と１：４０に分ける。アッセイを始める前日、細胞５×１０６個を１５ｃｍプレートに配置して、各アッセイにおいて同程度の集密度を確保する。これらの細胞のための培地は、１５％ウシ胎仔血清および１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を含有するＲＰＭ１　１６４０（Ｇｉｂｃｏ）である。アッセイ当日、細胞をトリプシン処理によって回収し、培地中、細胞４００，０００個／ｍＬに希釈する。これらの希釈細胞０．５ｍＬを２４ウエルプレートの各ウエルに添加して、１ウエルあたりの最終細胞数を２００，０００にする。その後、細胞を３７℃で一晩増殖させる。
【０３７６】
アッセイを受ける化合物は、ＤＭＳＯ中、１／２対数希釈で希釈する。アッセイを受けるための最終濃度範囲は、一般に、０．１μＭから１００μＭである。一つの化合物につき４つの濃度が典型的である。化合物は、各濃度が最終濃度の１０００ｘになるように希釈する（すなわち、１０μＭのデータ点には、化合物の１０ｍＭのストックが必要である）。
【０３７７】
各々１０００ｘ化合物ストック２μＬを希釈して１ｍＬの培地にして、化合物の２Ｘストックを生じる。ビヒクル対照溶液（２μＬのＤＭＳＯを１ｍＬの培地にしたもの）を用いる。化合物の２Ｘストック０．５ｍＬを細胞に添加する。
【０３７８】
２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウエルをＰＢＳ　１ｍＬですすぎ、そのＰＢＳを吸引する。２−メルカプト−エタノールを５％含有する１８μＬのＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファ（Ｎｏｖｅｘ）を各ウエルに添加する。アッセイプレート用のアダプターを備える加熱ブロックを用いて、プレートを５分間、１００℃に加熱する。それらのプレートを氷上に配置する。１０分後、２０μＬのＲＮアーゼ／ＤＮアーゼ混合物を各ウエルに添加する。この混合物は、ＤＮアーゼＩ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｅｎｚｙｍｅｓ）１ｍｇ／ｍＬ、ＲＮアーゼ　Ａ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｅｎｚｙｍｅｓ）０．２５ｍｇ／ｍＬ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）　０．５ＭおよびＭｇＣｌ２　０．５Ｍである。プレートを氷上に１０分間放置する。その後、サンプルをゲルに担持させるか、または使用するまで−７０℃で保管する。
【０３７９】
各アッセイプレート（各４点力価測定において、通常、３つの化合物、加えて、対照）は、１５ウエルの１４％Ｎｏｖｅｘゲルを一つ必要とする。各サンプル２５μＬをそのゲルに担持させる。そのゲルを１５ｍＡで約３．５時間走行させる。２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａｂ６）の間に適切な分離が存在するように充分ゲルを走行させることが大切である。
【０３８０】
その後、ゲルを３０Ｖ（一定電圧）で１．５時間、ＮｏｖｅｘプレカットＰＶＤＦ膜に移送する。移送後直ちに、膜を２０ｍＬのウエスタンブロッキングバッファ（ウエスタン洗浄バッファ（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）中２％の脱脂粉乳）中で一晩ブロッキングする。週末にかけてブロッキングする場合は、０．０２％アジ化ナトリウムを添加する。膜は、ゆっくりと揺動しながら４℃でブロッキングする。
【０３８１】
ブロッキング溶液を廃棄し、抗Ｒａｐ１ａ抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ＳＣ１４８２）を１：１０００で（ウエスタンブロッキングバッファ中で希釈）、および抗Ｒａｂ６抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ＳＣ３１０）を１：５０００で（ウエスタンブロッキングバッファ中で希釈）含有する新しいブロッキング溶液２０ｍＬを添加する。それらの膜を室温で１時間、穏やかに揺動しながらインキュベートする。その後、ブロッキング溶液を廃棄し、膜をウエスタン洗浄バッファで３回、１回の洗浄あたり１５分間、洗浄する。その後、１：１０００（ウエスタンブロッキングバッファ中で希釈）の二つのアルカリホスファターゼ抱合抗体（アルカリホスファターゼ抱合抗ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼ抱合抗ウサギＩｇＧ［Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ］）を各々含有するブロッキング溶液２０ｍＬを添加する。それらの膜を１時間インキュベートし、上記のように３回洗浄する。
【０３８２】
１つのゲルにつき約２ｍＬのＡｍｅｒｓｈａｍ　ＥＣＦ検出試薬をＯＨＰフィルム（ＥＣＦ）の上に置き、検出試薬の上にＰＶＣＦ膜を下向きに置く。これを１分間インキュベートし、その後、膜を新しいＯＨＰフィルムシートの上に置く。
【０３８３】
現像したＯＨＰフィルムシートをリン光分析器を用いてスキャンし、検出可能なＲａｐ１ａウエスタンシグナルを生じる化合物の最低濃度からＲａｐ１ａ最小阻害濃度を決定する。用いられるＲａｐ１ａ抗体は、非プレニル化／非プロセッシングＲａｐ１ａのみを認識するため、検出可能なＲａｐ１ａウエスタンシグナルの存在は、Ｒａｐ１ａプレニル化の阻害を示す。
【０３８４】
プロトコルＣ：
このプロトコルによって、Ｒａｐ１ａのプロセッシングを阻害するためのＥＣ５０値を決定することができる。以下の修正を伴うが、プロトコルＢに記載したとおり、アッセイを行う。サンプル２０μＬを、プレキャスト１０％から１２％勾配アクリルアミドミニゲル（Ｎｏｖｅｘ　Ｉｎｃ．）を用いて、１５ｍＡ／ゲルで２．５時間から３時間走行させる。Ｒａｐ１ａのプレニル化形態および非プレニル化形態は、ポリクローナル抗体（Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ−１　Ａｂ＃１２１；Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　＃ｓｃ−６５）でブロッティングし、続いてアルカリホスファターゼ抱合抗ウサギＩｇＧ抗体でブロッティングすることによって検出する。Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ（商標）ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を用いてピーク積分によりＲａｐ１ａの全量に対する非プレニル化Ｒａｐ１ａのパーセンテージを決定する。プレニル化蛋白質の見掛け分子量のほうが大きいことで、非プレニル化Ｒａｐ１ａをプレニル化蛋白質と区別する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウエアにおける４パラメータ曲線フィットを用いて用量応答曲線およびＥＣ５０値を生じる。
【０３８５】
実施例７５
インビボ腫瘍増殖阻害アッセイ（ヌードマウス）
癌細胞増殖阻害剤としてのインビボ有効度は、当該技術で既知のいくつかのプロトコルによって確認することができる。こうしたインビボ有効度の研究例は、Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら（Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５））およびＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４））によって記載されている。
【０３８６】
０日、発癌により突然変異したヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換した齧歯動物繊維芽細胞（ＤＭＥＭ塩１ｍＬ中、細胞１０６個／動物）を週齢８から１２の雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左側腹部に皮下注射する。各発癌遺伝子グループにおけるマウスをビヒクルまたは化合物治療グループにランダムに割り当てる。１日目、動物に皮下投薬を開始し、実験継続期間にわたって毎日皮下投薬する。あるいは、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を持続注入ポンプによって投与してもよい。化合物またはビヒクルは、全量０．１ｍＬで送達する。ビヒクル治療動物のすべてが直径０．５ｃｍから１．０ｃｍの病変を示した時、典型的には細胞を注射した１１日から１５日後、腫瘍を切除し、重量を測定する。各細胞系列について、各治療グループにおける腫瘍の平均重量を計算する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月11日(2002.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004510762.tif 000266
（式中、
下記式：
【化２】
2004510762.tif 000267
は、下記：
【化３】
2004510762.tif 000268
から選択され、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、または
ｐ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０、または
ｌ）フェニル
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
下記式Ａ：
【化４】
2004510762.tif 000269
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｆ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｇ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｈ）ハロ、
ｉ）ＯＲ１０、
ｊ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｍ）ＣＮ、
ｎ）ＮＯ２、
ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｐ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｑ）Ｎ３、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｓ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、または
ｅ）非置換または置換複素環
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
７）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
８）非置換または置換過フルオロアルキル、
９）−ＯＲ１０、
１０）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
１１）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１３）ＣＮ、
１４）ＮＯ２、
１５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
１６）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
１７）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
１８）Ｎ３、または
１９）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）−ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＯ２、
ｍ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｎ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｏ）Ｎ３、または
ｐ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０、または
ｌ）フェニル
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
下記式Ａ：
【化５】
2004510762.tif 000270
（式中、
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、
ｍ）−Ｎ（Ｒ１０）２、または
ｎ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ１ａは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され；
Ｒ１ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）−（ＣＨ２）ｎ複素環
から独自に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
１０）ＣＮ、
１１）ＮＯ２、または
１２）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、
ｆ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｉ）Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０、または
ｌ）フェニル
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
下記式Ｂ：
【化６】
2004510762.tif 000271
（式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換過フルオロアルキル；
ｆ）ハロ、
ｇ）ＯＲ１０、
ｈ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
ｊ）ＣＮ、
ｋ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、または
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）２
から独自に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）オキソ、
ｅ）非置換または置換複素環、または
ｆ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
から独自に選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
３）ハロ、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、
６）非置換または置換過フルオロアルキル、
７）−ＯＲ１０、
８）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または
１０）−Ｎ（Ｒ１０）２
から選択された１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、場合によっては環内で結合していてもよく；
Ｒ３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＯＲ１０、
ｅ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、または
ｇ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−
から独自に選択され；
Ｒ８は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または
ｅ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル
から選択され、この場合の置換されている基は、
１）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
３）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
４）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
５）ＣＮ、
６）非置換または置換アリール、または
７）非置換または置換複素環
から選択され；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｄ）非置換または置換アリール、
ｅ）非置換または置換複素環、
ｆ）非置換または置換アラルキル、または
ｇ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｂ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）非置換または置換アリール、
ｄ）非置換または置換複素環、
ｅ）非置換または置換アラルキル、または
ｆ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され；
Ｙは、
ａ）ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチオフラニルから選択される複素環、
ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
ｉ）−ＯＲ１０、
ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
ｋ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１０、または
ｌ）フェニル
から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜４であり；
ｓは、０〜４である）
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（７−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
１−ベンジル−４−｛［［（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］（イソプロピル）アミノ］メチル｝ピリジニウム；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
（＋）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン酸メチル；
Ｎ−イソプロピル−２−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルイミドカルバミン酸（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−β−アラニン；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
下記式：
【化７】
2004510762.tif 000272
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
下記式：
【化８】
2004510762.tif 000273
のＮ−イソプロピル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
下記式：
【化９】
2004510762.tif 000274
の２−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
下記式：
【化１０】
2004510762.tif 000275
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
下記式：
【化１１】
2004510762.tif 000276
のＮ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
下記式：
【化１２】
2004510762.tif 000277
のＮ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
下記式：
【化１３】
2004510762.tif 000278
のＮ，Ｎ−ジアリル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
下記式：
【化１４】
2004510762.tif 000279
のＮ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
下記式：
【化１５】
2004510762.tif 000280
のＮ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドである、請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬適合性の担体およびその中に分散されている治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
癌を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ニューロフィブロミン良性増殖性障害を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
網膜血管新生に関連した失明を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
デルタ肝炎ウイルスおよび肝炎関連ウイルスによる感染症を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
再狭窄を予防するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
腎嚢胞を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を放射線療法と併用して腫瘍細胞に放射線感受性を授ける方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と抗腫瘍薬とを併用して癌を治療する方法。
【請求項３１】
抗腫瘍薬がパクリタキセルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体を併用することによって製造される医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体を併用することを含む、医薬組成物の製造方法。
【国際調査報告】
2004510762.tif 000281