(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004528342.tif 000067［式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、上記Ｒ基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ２は水素またはＣ（Ｈ）ｎ（Ｒ５）ｑ（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；Ｒ３は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐ］ｍＺＲ６であり；Ｒ４は、１以上の二重結合を含有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、または５−６員複素環であり、ここに、上記Ｒ４基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ５は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；Ｒ６は、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基からなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹおよびＸは独立して炭素または窒素であり；ｍおよびｎは独立して０または１であり；ｐは０または１〜４の整数であり；Ｚは結合、Ｏ、ＮＨまたはＳである］で示される三環式ピリミジン化合物ならびにその立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和物；その製法、それを含有する医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）によって媒介される状態の治療におけるその使用に関する。
2004528342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004528342.tif 000050
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、ここに上記Ｒ基の各々は：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ２は水素またはＣ（Ｈ）ｎ（Ｒ５）ｑ（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；
Ｒ３は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐ］ｍＺＲ６であり；
Ｒ４は、１以上の二重結合を含有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリールまたは５−６員複素環であり；
ここに、上記Ｒ４基の各々は：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；
Ｒ６は、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＹおよびＸは、独立して炭素または窒素であり；
ｍおよびｎは、独立して０または１であり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
ｑは１または２であり；
Ｚは結合、Ｏ、ＮＨまたはＳである］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004528342.tif 000051
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004528342.tif 000052
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩａ）：
【化４】
2004528342.tif 000053
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩｂ）：
【化５】
2004528342.tif 000054
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＩｃ）：
【化６】
2004528342.tif 000055
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩｄ）：
【化７】
2004528342.tif 000056
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ−１）：
【化８】
2004528342.tif 000057
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉｂ−１）：
【化９】
2004528342.tif 000058
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉｃ−１）：
【化１０】
2004528342.tif 000059
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ−１）：
【化１１】
2004528342.tif 000060
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ−２）：
【化１２】
2004528342.tif 000061
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ−３）：
【化１３】
2004528342.tif 000062
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ−４）：
【化１４】
2004528342.tif 000063
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはない、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが：２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルから選択されるアリール基である請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ（Ｓ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ（Ｒ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｓ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｒ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体１）および９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体２）；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−エチルブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１−［４−（１，１，２−トリフルオロ−エチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロピル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
４−ブチル−５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロポキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
４，５−ジブチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，６，８−トリアザ−アセナフチレンからなる群から選択される請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＶＩ）：
【化１５】
2004528342.tif 000064
［式中、Ｒ７はＣ１−４直鎖または分枝鎖アルキル基である］
で示される化合物と有機金属化合物ＧＭ（ここに、Ｇは、請求項１で定義されたようなＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐ］ｍＺＲ６であり、Ｍは金属である）との反応を特徴とする、Ｒ３が水素以外であり、ｍが１である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法；
式（Ｖａ）：
【化１６】
2004528342.tif 000065
で示される化合物の還元を特徴とする、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物の製法；
または式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2004528342.tif 000066
［式中、
Ｌは、ハロゲンおよびスルホン酸の反応性残基からなる群より選択される脱離基であり、
Ｌａは、アミンＲ２ＮＨ２（ＩＸ）を用いてＯＬａを良好な脱離基にすることのできる適当な反応性基を示す］
で示される化合物の加熱による反応を特徴とする、Ｘが炭素である式（Ｉ）の化合物の製法。
【請求項２０】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
鬱および不安の治療において有用な医薬の製造における請求項２０記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において有用な医薬の製造における請求項２０記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）によって媒介される状態の治療において有用な請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
鬱および不安の治療において有用な請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において有用な請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合した請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
有効量の請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、特にＣＲＦによって媒介される状態の治療におけるヒトを包含する哺乳動物の治療法。
【請求項２８】
有効量の請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、鬱及び不安の治療における請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
有効量の請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療における請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
治療において有用な請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、三環式誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin-releasing factor：ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され、４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系機能に根深い変化を与えることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ベンドルフィン（Bendorphin）および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導性ペプチドの基礎的なストレス放出の主要な整理学的調節因子であると考えられる（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣ産生の刺激におけるその役割のほかに、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであるようであり、ストレスに対する体の全応答の統合において決定的な役割を果たす。
脳へのＣＲＦの直接投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるのと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を明らかにする神経精神病学的障害の治療に有用な新規な抗鬱剤および／または不安緩解剤を提供し得ることを示唆する。
【０００３】
最初のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、米国特許第４，６０５，６４２号；Riverら、Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドはＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減少させることができることを確立したが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠落および限られた経口活性を含め、ペプチド治療学の通常の欠点を有する。より近年には、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている。
【０００４】
ＷＯ００／２７８４６は、下記の一般式（Ａ）：
【化１】
2004528342.tif 000003
を有するＣＲＦ受容体アンタゴニスト（但し、Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素であり、Ａ、ＢおよびＣは全てが窒素ではなく、Ａ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかが二重結合である）を開示する。Ａ、ＢおよびＣは窒素または炭素であってもよい。
【０００５】
ＣＲＦの生理学的重要性のため、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体を拮抗できる生物学的に活性な小型分子の開発は、依然として望ましい目標のままである。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般にストレス関連障害を包含する内分泌性、精神医学的および神経病学的状態または疾患の治療に有用であろう。
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によってＣＲＦ調節の達成に向って有意な進歩があったが、有効な小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストに対する当該分野における要望が依然としてある。また、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのその使用に関する方法に対する要望も存在する。本発明はこれらの要望を満たし、他の関連した利益を提供する。
【０００６】
特に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力且つ特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関連する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2004528342.tif 000004
【０００８】
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、ここに上記Ｒの各々は：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ２は水素またはＣ（Ｈ）ｎ（Ｒ５）ｑ（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；
Ｒ３は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐ］ｍＺＲ６であり；
Ｒ４は、１以上の二重結合を含有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリールまたは５−６員複素環であり；
ここに、上記Ｒ４基の各々は：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは（ＣＨ２）ｐＺＲ６であり；
Ｒ６は、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ４基から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＹおよびＸは、独立して炭素または窒素であり；
ｍおよびｎは、独立して０または１であり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
ｑは１または２であり；
Ｚは結合、Ｏ、ＮＨまたはＳである］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の遊離の塩基性アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法によって調製してもよく、有機および無機酸から形成してもよい。適当な有機酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を包含する。したがって、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる語は、いずれかおよび全ての許容される塩形態を包含することが意図される。
【００１０】
溶媒和物は、例えば、水化物であってもよい。
本明細書において以下、本発明の化合物に言及する場合、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩の両方ならびに医薬上許容される溶媒和物を包含する。
【００１１】
さらに、プロドラッグもまた、本願発明の文脈内に包含される。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与されたとき、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、慣例の操作によって、またはイン・ビボで切断されて親化合物を生じるような修飾を官能基に施すことによって調製される。プロドラッグは、例えば、患者に投与されたときに切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合されている本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は、（限定するものではないが）構造式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。
【００１２】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。かかる異性形態の全てが、その混合物を含め、本願発明に包含される。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在していてもよく、それは本願発明に包含される。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルなる語は、基としてまたは基の一部として本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し；かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルを包含する。
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる語は、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。
【００１４】
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
ハロＣ１−Ｃ６アルキルなる語は、１または２個の炭素原子を有し、ここに、少なくとも一個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基などである。
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる語は、１以上の二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルなどを意味する。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる語は、１以上の三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを包含する。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノなる語は、独立して１または２個の上記のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基を示す。
アリールなる語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部分を意味する。
ヘテロアリールなる語は、５ないし１０員で、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環を意味し、単環式または二環式環系の両方を包含する。
代表的ヘテロアリールは、（限定するものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。
【００１７】
複素環なる語は、飽和、不飽和または芳香族性であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここに、窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい、５ないし７員単環式または７ないし１４員多環式複素環を意味し、上記の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。該複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記で挙げた芳香族ヘテロアリールのほかに、複素環は、また、（限定するものではないが）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
５−６員複素環なる語は、上記の定義にしたがって、飽和、不飽和または芳香族性のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここに、窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は第四級化されていてもよい単環式複素環を意味する。該複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、該用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００１８】
本発明の代表的化合物は、下記の構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化３】
2004528342.tif 000005
［式中、各々、Ｘは炭素および窒素原子に相当する。］
を包含する。
【００１９】
かくして、本発明の代表的化合物は、Ｘが炭素原子である場合、下記の構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）：
【化４】
2004528342.tif 000006
を包含する。
【００２０】
Ｘの選択により、本発明の代表的化合物は、限定するものではないが、下記の化合物（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）：
【化５】
2004528342.tif 000007
を包含する。
【００２１】
ＸおよびＹの選択により、本発明の代表的化合物は、限定するものではないが、下記の化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）：
【化６】
2004528342.tif 000008
を包含する。
【００２２】
本発明のより特定の具体例は、限定するものではないが、式（Ｉ）；（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）；（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）；（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）（ここに、Ｒ２およびＲ３は同時に水素であることはない）を包含する。
本発明のさらに特定の具体例は、限定するものではないが、式（Ｉ）；（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）；（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）；（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）（ここに、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである）を包含する。
【００２３】
本発明の好ましい具体例は、限定するものではないが、式（Ｉ）；（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）；（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）；（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）（ここに、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではなく；およびＲ１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである）を包含する。
本発明のより好ましい具体例は、限定するものではないが、式（Ｉ）；（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）；（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）；（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）（ここに、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではなく；Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒは、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルから選択されるアリール基である）を包含する。
【００２４】
本発明によると、好ましい化合物は：
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−１）；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（Ｉ−１−２）；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（Ｉ−１−３）；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（Ｉ−１−４）；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ（Ｓ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−［４−（１，１，２−トリフルオロエチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ（Ｒ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（Ｉ−１−５）；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｓ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｒ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体１）および９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体２）（２−１−１）；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−１）；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−２）；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−３）；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−エチルブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−４）；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−５）；
７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１−［４−（１，１，２−トリフルオロ−エチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−６）；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロピル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−７）；
４−ブチル−５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−８）；
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロポキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−９）；
４，５−ジブチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−１０）；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，６，８−トリアザ−アセナフチレン（４−１−１）である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本明細書の以下に概説される一般的な方法によって調製されうる。下記の記載において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された意味を有する。
【００２６】
Ｒ３が水素以外であり、ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｇが水素以外のＲ３の前記の意味に相当する式（ＩＶ）の化合物と等しく、式（Ｖ）：
【化７】
2004528342.tif 000009
［式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル基であり、ｍは１である］
で示される、式（ＶＩ）の化合物と同等の化合物の反応によって調製されうる。次いで、式（ＶＩ）の化合物を所望により三フッ化ホウ素エーテル化合物などのルイス酸の存在下、有機金属化合物ＧＭと反応させて：
【化８】
2004528342.tif 000010
［式中、Ｍは金属である］
式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。該反応の適当な金属は、リチウム、銅またはマグネシウムを包含する。
【００２７】
Ｒ３が水素である場合、式（Ｉ）化合物は式（Ｉａ）の化合物と等しく、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下、式（Ｖａ）の化合物と同等の、Ｒ７が水素である式（Ｖ）の化合物の還元によって調製されうる。該反応の好都合な還元剤は、トリアルキルシラン類（例えば、トリエチルシラン）である。該反応は、好ましくは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行われる。
【化９】
2004528342.tif 000011
【００２８】
Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物に相当する式（ＩＩｂ）の化合物は、下記の一般的なスキーム：
【化１０】
2004528342.tif 000012
［式中、Ｌは、ハロゲン、好ましくは塩素、およびスルホン酸の反応性残基（例えば、メシラート、トリフラート）からなる群から選択される脱離基であり、Ｌａは、ＯＬａを良好な脱離基（例えば、メシラート、トリフラート）にすることのできる適当な反応性基を示す］
にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物から調製されうる。該反応は、過剰のアミンＲ２ＮＨ２（ＩＸ）を好ましくは溶媒として用いて、加熱することによって行う。
【００２９】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアリル基の対応するアルデヒドへの酸化、次いで、その場での環化およびヒドロキシ基のアルコキシ基への変換によって調製されうる（下記に詳細に示す）。
【化１１】
2004528342.tif 000013
【００３０】
該酸化は、Ｎ−メチルモルホリン酸化物（ＮＭＯ）の存在下、四酸化オスミウムを用いて行い、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。該反応は、好都合には、アセトン、テトラヒドロフランなどの水と混和性の溶媒中、所望により、水の存在下に行う。
ヒドロキシ基のＣ１−Ｃ４アルコキシへの変換は、適当な無機酸、例えば、塩酸の存在下、Ｃ１−Ｃ４アルコールでのヒドロキシ基の処理によって行ってもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のアミンＲ２ＮＨ２（ＩＸ）での処理によって調製されうる。
【００３１】
別法において、式（ＩＩａ）の化合物は、適当な還元剤の存在下、式（ＸＩ）：
【化１２】
2004528342.tif 000014
で示される化合物（ｍが１である場合、式（ＸＩａ）の化合物と等しい）
【化１３】
2004528342.tif 000015
のアミン（ＩＸ）との反応、次いで、その場での環化によって調製されうる。
【００３２】
該反応の適当な還元剤は、水素化物、例えば、ボラン水素化物、または水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体、ホウ化水素、または有機金属錯体、例えば、ボラン硫化メチル、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを包含する。
別法では、ボランは、ヨウ素、無機酸（例えば、硫酸）または有機酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸またはメタンスルホン酸の存在下における水素化ホウ素ナトリウムの反応によって、その場で調製されうる。
該反応の適当な溶媒は、室温ないし反応混合物の還流温度の範囲内におけるアルコール（例えば、メタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００３３】
Ｙが窒素であってＸが炭素である式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）の化合物と等しく、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2004528342.tif 000016
［式中、Ｘは炭素であり、Ｌａは、ＯＬａを良好な脱離基（例えば、メシラート）にすることのできる適当な反応性基であり、必要ならば、Ｒａは水素または適当な窒素保護基に相当する］
で示される化合物と同等の式（ＸＩＩａ）：
【化１５】
2004528342.tif 000017
の化合物から得られうる。
【００３４】
式（ＸＩＩａ）の化合物は、下記の反応に付してもよい。
ｉ）所望により、窒素保護基Ｒａの除去；および
ｉｉ）第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下での環化
これらの反応は、好ましくは、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３５】
Ｘが炭素であってｎが０である式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）の化合物と等しく、式（ＸＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｈａｌ、Ｒａ、ｎは上記のとおりである）上への適当な反応性基Ｌａの導入によって調製されうる。
【化１６】
2004528342.tif 000018
【００３６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）（ここに、Ｒｂは適当なヒドロキシ保護基である）の化合物のアミン（ＸＩＶ）との反応、次いで、窒素基の保護（必要ならば）およびヒドロキシ保護基の除去によって得られうる。
アミンとの該反応は、適当には、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などの非プロトン性溶媒中で行われる。
式（ＸＶ）の化合物は、適当な還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる式（ＸＶＩ）のエステルの対応するヒドロキシへの還元、次いで、適当なヒドロキシ保護基を用いるヒドロキシ基の保護によって調製されうる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化アリル（例えば、ヨウ化アリル）との反応によって調製されうる。該反応は、低温にて、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、有機塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザンの存在下で行われる。
【００３７】
ｎが１であってＸが炭素である式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｂ）の化合物と等しく、アルコール（例えば、メタノール）などの溶媒中、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還元によって調製されうる。
【化１７】
2004528342.tif 000019
【００３８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物とリンイリド（ＸＩＸ）（ここに、Ｒ８はフェニル誘導体である）とのウィッティヒ（Wittig）反応、次いで、酸（例えば、塩酸）を用いる加水分解によって調製されうる。該反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で行われる。
式（ＸＸ）の化合物はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化によって調製されうる。該酸化は、ヒドロキシ基をアルデヒド基に変換するための既知の常法によって行ってもよい。かくして、例えば、該反応はＳｗｅｒｎ条件を用いて行ってもよい。
【００３９】
Ｙが炭素であってＸが炭素である場合、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｂ）の化合物と等しく、式（ＸＸＩ）：
【化１８】
2004528342.tif 000020
の化合物（ここに、ＸおよびＹがどちらも炭素である場合、式（ＸＸＩｂ）の化合物と等しい）のハロゲン化によって調製されうる。
【化１９】
2004528342.tif 000021
【００４０】
該ハロゲン化反応は、当該分野で既知の常法を用いて行ってもよい。かくして、例えば、該反応は、ＰＯ（Ｈａｌ）３（ここに、ハロゲンのうち、塩素が好ましい）での処理によって行ってもよい。
式（ＸＸＩｂ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）（ここに、Ｒ７は上記のとおりである）のシクロヘキサノンとアセトアミジン（ＸＸＩＩ）の塩（例えば、塩酸塩）との反応によって得られうる。
該反応は、Ｃ１−Ｃ４アルカリアルコキシレート（例えば、ナトリウムメトキシレート）の存在下、メチルアルコールなどの溶媒中で行われる。
【００４１】
ｎが１である場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物と等しく、式（ＸＸＩＶ）の化合物とシラン誘導体（ＸＸＶ）（ここに、Ｒ７は上記のとおりである）との反応によって調製されうる。該反応は、ルイス酸の存在下、有機溶媒中で行われる。
【化２０】
2004528342.tif 000022
【００４２】
ｎが０である場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物と等しく、所望により、三フッ化ホウ素エーテル化合物などルイス酸の存在下、式（ＸＸＶＩ）の化合物（ここに、Ｒ７は上記のとおりであり、Ｒ７’は、同時ではないが、Ｒ７と同じ意味を有する）と有機金属化合物（Ｒ９）２Ｍ（ＸＸＶＩＩ）（ここに、Ｒ９はアリル基であり、Ｍは金属である）との反応によって調製されうる。
該反応の適当な金属は、リチウム、銅およびマグネシウムを包含する。
【化２１】
2004528342.tif 000023
【００４３】
Ｘが窒素である場合、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｃ）の化合物と等しく、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物とハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）との反応によって調製されうる。該反応は、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、低温にて非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮＮ−ジメチルホルムアミド）中で行われる。
【化２２】
2004528342.tif 000024
【００４４】
ｎが０であってＹが炭素である場合、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物と等しく、式（ＸＸＩＸ）：
【化２３】
2004528342.tif 000025
（ここに、ｑは上記のとおりである）の化合物を用いることによって調製されうる。
ｑが１であってＹが炭素である化合物（ＸＸＩＸ）に相当する式（ＸＸＩＸａ）の化合物を下記の反応：
【化２４】
2004528342.tif 000026
ｉ）ヒドロキシ基の、メシラートなどの適当な脱離基への変換
ｉｉ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４および炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下での還元によるニトロ基のアミンへの変換、次いで、その場での環化
に付してもよい。
【００４５】
式（ＸＸＩＸａ）の化合物は、式（ＸＸＸ）のエステル化合物の還元によって調製されうる。該還元は、好都合には、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）などのプロトン性溶媒中、好ましくは、例えば４０−１００℃に加熱しながら、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物とエステル化合物（ＸＸＸＩＩ）との反応によって調製してもよい。
該反応は、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、無機塩基（すなわち、水素化ナトリウム）の存在下で行う。
【００４６】
ｎが２であってＹが炭素である場合、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩｂ）の化合物と等しく、アルデヒドをアルコールに変換するための通常の還元剤を用いる式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の還元によって調製されうる。かくして、該反応の適当な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【化２５】
2004528342.tif 000027
【００４７】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）のエノールエーテルの加水分解によって得てもよい。該反応は、好ましくは、例えば、塩化水素などの無機酸の存在下で行う。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、ｎ−ＢｕＬｉのような適当な有機塩基の存在下、イリド（ＸＩＸ）を用いるウィッティヒ反応によって（ＸＸＸＶ）から得てもよい。該反応は、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルなどの非プロトン性溶媒中で行われる。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、Ｙが炭素に相当する場合、アルコールをアルデヒドに変換することが知られている常法を用いることによって、化合物（ＸＸＩＸａ）の酸化によって調製されうる。
【００４８】
Ｒ３が水素以外である場合、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩｂ）の化合物と等しく、下記のスキームにしたがって、Ｒ３が水素である場合の式（ＸＩ）の化合物（式（ＸＩｃ）の化合物と同等）と有機金属化合物ＧＭｇＢｒ（ＸＸＸＶＩ）との反応によってアルコール化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得、それをケト化合物（ＸＩｂ）に酸化しうることによって調製されうる。
【化２６】
2004528342.tif 000028
【００４９】
ｍが１である場合、式（ＸＩｃ）の化合物は、式（ＸＩｄ）の化合物と等しく、式（Ｘ）の化合物の酸化によって調製されうる。
【化２７】
2004528342.tif 000029
【００５０】
該酸化反応は、好都合には、オゾンの存在下、低温、例えば−７８℃にて、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。
別法では、該酸化は、Ｎ−メチルモルホリン酸化物（ＮＭＯ）の存在下、四酸化オスミニウムとの反応、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムでの処理によって行う。該反応は、好都合には、水混和性の有機溶媒、例えば、アセトンまたはテトラヒドロフラン中、所望により、水の存在下で行われる。
【００５１】
ＸおよびＹが炭素であり、ｍが０であってｎが１である場合、式（ＸＩｃ）の化合物は、式（ＸＩｅ）の化合物と等しく、アルコールなどの溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を水酸化カリウムなどの無機塩基で処理し、次いで、過マンガン酸カリウムと反応させることによって調製されうる。該反応は、適当には、水中で行われる。
【化２８】
2004528342.tif 000030
【００５２】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物のハロゲン化によって調製されうる。該ハロゲン化反応は、上記のとおりに行ってもよい。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、上記の条件を用いる式（ＸＬ）の化合物とアセトアミジン（ＸＸＩＩ）の塩（例えば、塩酸）との反応によって調製されうる。式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）（ここに、Ｒ７は上記のとおりである）の化合物とニトロメタンとの反応によって調製されうる。
Ｘが炭素であり、ｍが０であり、ｎが１であって、Ｙが窒素である式（ＸＩｃ）の化合物は、式（ＸＩｆ）の化合物と等しく、ヒドロキシ基をアルデヒドに変換することが知られている通常の酸化方法を用いて、式（ＸＬＩ）の化合物の酸化によって調製されうる。
【００５３】
【化２９】
2004528342.tif 000031
【００５４】
式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＬＩＩ）（ここに、Ｌａは適当な脱離基、例えば、メシラートであり、ＲａおよびＲｂは上記のとおりである）の化合物を下記の反応：
ｉ）所望により、窒素保護基の除去、
ｉｉ）環化、次いで
ｉｉｉ）ヒドロキシ保護基Ｒｂの除去
に付すことによって調製されうる。
【００５５】
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、上記のとおり、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物の酸化、次いで、ヒドロキシ基への還元および脱離基における変換によって調製されうる。
該酸化反応は、好都合には、オゾンの存在下、低温、例えば−７８℃にて、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。該還元は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。
式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、アミン（ＸＩＶ）を用い、次いで、窒素基の保護により、式（ＸＶ）の化合物から得られうる。
【００５６】
式（ＸＬＩ）の化合物は、既知の方法にしたがって、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、ｍおよびｎが１である式（ＶＩＩ）の化合物に相当する式（ＶＩＩａ）の化合物に変換されうる。
【００５７】
【化３０】
2004528342.tif 000032
上記のスキームによると、式（ＶＩＩａ）の化合物は、Ｒ３が水素である式（Ｉ−１）の化合物に相当する式（Ｉ−１ａ）の化合物に変換されうる。
【００５８】
ＸおよびＹが窒素であってｎが１である式（Ｘｃ）の化合物は、式（Ｘｃ’）の化合物と等しく、有機または無機塩基の存在下、式（ＸＬＩＶ）の化合物とジブロモエタンとの反応によって調製されうる。該反応は、適当には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で行われる。
【００５９】
【化３１】
2004528342.tif 000033
【００６０】
式（ＸＬＩＶ）の化合物は、鉄および無機酸、例えば、塩酸での処理により、式（ＸＬＶ）の化合物より調製されうる。式（ＸＬＶ）の化合物は、化合物（ＸＸＸＩ）およびアミン（ＸＩＶ）の反応によって調製されうる。
式（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＸＩ）の化合物は、いずれか既知の化合物であるか、または既知化合物に関して記載された方法と類似の方法によって調製されうる。
【００６１】
まとめると、式（Ｉ−１ａ）の化合物は、下記のスキーム１：
【化３２】
2004528342.tif 000034
【００６２】
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２、Ｌａ、ＲａおよびＲｂは上記のとおりであり、好ましくは、Ｒ７はメチル基であり、Ｈａｌは塩素であり、Ｒａはｔ−ブチルカルボニルであり、Ｒｂはｔ−ＢｕＰｈ２Ｓｉ誘導体であり、ＯＬａはメシル基であり、
工程ａは、０℃にて塩基性条件下（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）、ヨウ化アリルを用いるアリル化を示し；出発物質は、Wayne G.C.ら、J. Prakt. Chem., (2000), 342(5), 504-7に記載の方法と類似の方法によって調製されうる；
工程ｂは、通常の条件下（ＣＨ２Ｃｌ２、０℃ないし室温）、適当な還元剤、例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈを用いるエステル基の還元を示し；
工程ｃは、ＤＭＦ中、触媒としてＤＭＡＰを用いる、好ましくはｔ−ＢｕＰｈ２ＳｉＣｌでのヒドロキシ基の保護（０℃ないし室温）を示し；
工程ｄは、上記アミンＲＮＨ２（ＸＩＶ）との反応を示し；
工程ｅは、例えば、ＤＭＡＰの存在下、（ＢＯＣ）２Ｏでの処理による、適当な保護基でのアミノ基の保護を示し；
工程ｆは、ｉ）アセトン／水中におけるＯｓＯ４を用いる酸化、次いでｉｉ）ＴＨＦ／水中におけるＮａＩＯ４での処理、および最後にｉｉｉ）適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中におけるＮａＢＨ４を用いる還元を示し；
工程ｇは、アミノ保護基の脱保護（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＣＦ３ＣＯ２Ｈ）を示し；
工程ｈは、例えば、塩基性条件下（すなわち、Ｅｔ３Ｎ）におけるヒドロキシ基のメシル化による分子内環化を示し；
工程ｉは、ヒドロキシ保護基の脱保護（例えば、４０℃にてＤＭＦ中におけるＥｔ３Ｎ−３ＨＦ）を示し；
工程ｊは、適当な脱離基におけるヒドロキシ基の変換（例えば、メシル化）を示し；
工程ｋは、上記アミン（ＩＸ）との反応を示す］
にしたがって調製されうる。
【００６３】
別法では、スキーム２による下記の工程（既に記載した中間体から出発する）にしたがって該合成を修飾することができる。
【化３３】
2004528342.tif 000035
［式中、
工程ｌは、上記の工程ｆの最初の二つの反応を示し、
工程ｍは、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏの存在下、Ｅｔ３ＳｉＨでの処理を示す］
次いで、該合成は、スキーム１に記載のように完了する。
【００６４】
別法において、アミノ基の保護は、スキーム２ａによる下記の一連の工程（既に記載した中間体から出発する）によって回避することができる。
【化３４】
2004528342.tif 000036
［式中、
工程ｎは、上記の工程ｆ）に相当し；
工程ｏは、上記の工程ｊ）に相当し；
工程ｐは、上記アミンＲＮＨ２（ＸＩＶ）との反応を示す］
次いで、該合成は、スキーム１に記載のように完了する。
【００６５】
本発明の別の具体例において、Ｒ３が水素である式（Ｉ−２）の化合物は式（Ｉ−２ａ）の化合物と等しく、下記のスキーム３：
【化３５】
2004528342.tif 000037
【００６６】
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｂは上記のとおりであり、好ましくは、Ｒ７はメチル基であり、Ｈａｌは塩素であり、Ｒｂはｔ−ＢｕＰｈ２Ｓｉ誘導体であり、ＯＬａはメシル基であり、
工程ａ’は、通常条件（Ｒ７ＯＨ、酸触媒、還流）中でのエステル化を示し
工程ｂ’は、適当なアルキル化剤（例えば、ＬｉＨＭＤＳの存在下での５−ヨード吉草酸メチル）を用いるアルキル化を示し；
工程ｃ’は、塩基性条件（すなわち、ＭｅＯＮａ、還流性トルエン）中での分子内環化を示し；
工程ｄ’は、フェニルセレニル化、次いでＨ２Ｏ２を用いる酸化およびその後の除去を示し；
工程ｅ’は、ＴｉＣｌ４によって触媒されるアリルトリメチルシランなどの適当なシランを用いる１，４−カルボニル付加を示し；
工程ｆ’は、上記アミジン（ＸＸＩＩ）との反応を示し；
工程ｇ’は、ヒドロキシ基のハロゲン化（例えば、還流下、ＰＯＣｌ３での処理による）を示し；
工程ｈ’は、例えば、オゾン化による二重結合の酸化的分裂を示し；
工程ｉ’は、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、アミン（ＩＸ）を用いる還元的アミン化およびその後の分子内環化を示す］
にしたがって調製されうる。
【００６７】
本発明のさらなる具体例において、Ｒ３が水素である式（Ｉ−３）の化合物は式（Ｉ−３ａ）の化合物と等しく、スキーム４：
【化３６】
2004528342.tif 000038
【００６８】
［式中、
工程ａ’’は、例えば、ＤＭＡＰの存在下における（ＢＯＣ）２Ｏでの処理による、適当な保護基でのアミノ基の保護を示し；
工程ｂ’’は、上記の工程ｉ）に相当し；
工程ｃ’’は、塩基性条件（すなわち、Ｅｔ３Ｎ）中、ヒドロキシ基のメシル化を示し；
工程ｄ’’は、例えばＴＦＡでの処理による、アミノの保護基の脱保護、次いで、塩基性条件、例えば、Ｅｔ３Ｎ中におけるその後の環化を示し；
工程ｅ’’は、上記の工程ｈ’）に相当するか、または上記の工程ｌ）に相当し；
工程ｆ’’は、上記の工程ｉ’）に相当する］
にしたがって調製されうる。
【００６９】
別法において、該合成の最後の段階を下記のとおりに行うことができ、式（Ｉ−３ｂ）の化合物に相当する、Ｒ３が水素以外である式（Ｉ−３）の化合物は、スキーム５：
【化３７】
2004528342.tif 000039
【００７０】
［式中、
工程ａ’’’は、上記の工程ｋ）に相当し；
工程ｂ’’’は、上記の工程ｌ）に相当し；
工程ｃ’’’は、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡでの処理による、還元を示し；
工程ｄ’’’は、例えば、ＰＴＳＡの存在下におけるメタノールでの処理による、エーテル基の形成を示し；
工程ｅ’’’は、ＢＦ３ＥＴ２Ｏの存在下、Ｒ３Ｃｕなどの有機金属化合物との反応を示す］
にしたがって調製してもよい。
【００７１】
別法では、アミノ基の保護が必要でない場合、式（Ｉ−３ａ）の化合物は、すでに知られている中間体から出発する下記のスキーム６：
【化３８】
2004528342.tif 000040
【００７２】
［式中、
工程ａ’’’’は、上記の工程ｉ）に相当し；
工程ｂ’’’’は、上記の工程ｊ）、次いで、その場での分子内環化に相当し；
工程ｃ’’’’は、上記の工程ｆ）に相当し；
工程ｄ’’’’は、上記の工程ｊ）およびｋ）に相当する］
において例示されるように、調製されうる。
【００７３】
本発明の別の具体例において、式（Ｉ−４ａ）の化合物に相当する、Ｒ３が水素である場合の式（Ｉ−４）の化合物は、スキーム７：
【化３９】
2004528342.tif 000041
【００７４】
［式中、
工程ａ’’’’’は、通常の条件下、ニトロメタンとの反応を示し；
工程ｂ’’’’’は、上記アミジン（ＸＸＩＩ）との反応を示し；
工程ｃ’’’’’は、上記の工程ｇ’）に相当し；
工程ｄ’’’’’は、例えば、メタノール中におけるＫＯＨでの処理、およびＫＭｎＯ４によるその後の酸化による、アルデヒド基の形成を示し；
工程ｅ’’’’’は、上記の工程ｉ’）に相当する］
にしたがって調製されうる。
【００７５】
適当な窒素保護基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルおよびアリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルを包含する。
上記の反応のいずれにおいても、窒素保護基は、かかる基を除去するために知られた常法（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, p46-119, J F W McOmie編（Plenum Press, 1973）において記載の方法）によって除去されうる。かくして、Ｒａがアルコキシカルボニルである場合、該基は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いる加水分解によって除去してもよい。
【００７６】
適当なヒドロキシ保護基の例は、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのトリヒドロカルビルシリルエーテルを包含する。
該ヒドロキシ保護基は、よく知られた標準的な手法（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, p46-119, J F W McOmie編（Plenum Press, 1973）において記載の方法）によって除去されうる。例えば、Ｒｂがｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、これは、トリエチルアミントリヒドロフルオリドを用いる処理によって除去してもよい。
【００７７】
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を包含する他の塩から、常法を用いて調製してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得ることができる。かくして、所望のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ手法によって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００７８】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、式Ｉ以下において挙げられたものと、１以上の原子が、通常、自然界において見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置きかえられたこと以外は同一である。本発明の化合物中に取り込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その調製および検出能の容易さのため、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出発光断層撮影法）におて特に有用であり、１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性から由来するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または投与必要量の減少を提供することができ、したがって、状況により、好ましいこともある。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識した化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることによって、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって調製できる。
【００７９】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を包含するＣＲＦ受容体部位にて活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体によって媒介される状態の治療において使用されうる。
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の効力は、種々のアッセイ法によって決定されうる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害することができ、ＣＲＦと関連した活性を拮抗することができる。構造式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、（限定するものではないが）DeSouzaら、J. Neuroscience 7:88, 1987およびBattagliaら、Synapse 1:572, 1987によって開示されるアッセイを包含するこの目的の１以上の一般的に許容されるアッセイによって、評価されうる。
【００８０】
ＣＲＦ受容体−結合アッセイは、シンチレーション近接（ＳＰＡ）の同種技術を用いることによって行われた。リガンドは、ＣＲＦ受容体を発現している組換え膜調製物に結合し、次いで、それが小麦麦芽凝集素被覆したＳＰＡビーズに結合する。実験的部分において、該実験の詳細が開示されるであろう。
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーに関し、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい具体例において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは１０μｍ未満のＫｉを有する。
より好ましい具体例において、Ｋｉ値は１μｍ未満、より好ましくは０．１μｍ未満である。下記により詳細に示されるように、本発明の代表的化合物のＫｉ値は、実施例５に示される方法によってアッセイされた。
１μｍ未満のＫｉを有する好ましい化合物は、番号３−１−３および３−１−１０である。０．１μｍ未満のＫｉを有するより好ましい化合物は、番号１−１−１、１−１−４、１−１−５、１−２−１、３−１−５および３−１−６である。
【００８１】
本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体が関与する中枢神経系障害の治療に有用でありうる。特に、両極性鬱、単極性鬱、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、不定型特徴または分娩後発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソードを包含する主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療において有用である。主要な抑鬱性障害なる語に包含される他の気分障害は、初期または後期発症を伴い、不定型特徴、神経症的鬱、外傷後ストレス障害および社会恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、鬱気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱型の分裂情動障害；および鬱気分を伴う適応障害を包含する。主要な抑鬱性障害はまた、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含する一般的な医学的状態から生じることもある。
【００８２】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、それらは、術後疼痛などの外傷性疼痛；腕神経叢などの外傷性剥離疼痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬関節炎において起こるような関節炎痛などの慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状湾曲神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻想肢疼痛などのニューロパシー疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、群発性頭痛などの頭痛の種々の形態；歯痛；癌痛；内臓器官の疼痛；胃腸痛；神経絞扼疼痛；スポーツの創傷痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、背骨狭窄症；脱出円板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛などの視床痛の治療に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、また、食欲および摂食の機能不全、および情況により、例えば、食欲不振、神経性無食欲症および病的飢餓などの治療に有用である。
本発明の化合物は、また、睡眠異常（dysomnia）、不眠症、睡眠無呼吸、ナルコレプシーおよび概日リズム障害を包含する睡眠障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および特定されない認識障害を包含する。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、また、認識および／または記憶欠損のない健康なヒトにおける記憶および／または認識強化剤としても有用である。
本発明の化合物は、また、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピン類に対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、また、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド性抗炎症薬誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症における治療に有用である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹などのアレルギー性障害、および鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療に有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、また、嘔吐（すなわち、悪心、むかつきおよびもどすこと）の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。本発明の化合物は、いかなる方法で誘導された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびその組み合わせなどの癌化学療法剤などの薬物；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療などにおける胸郭または腹の照射；毒物；代謝障害または感染、例えば、胃炎によって引き起こされる、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素などの毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、眩暈、めまいおよびメニエール病；術後の不調；胃腸閉塞；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；および胃−食道灌流疾患、酸性消化不良、食物または飲料の過度の満足；酸性胃（acid stomach）、胃もたれ（sour stomach）、呑酸（waterbrash）／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼けおよび消化不良によって誘導されうる。
【００８７】
本発明の化合物は、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚障害；アンギナ、血管性頭痛およびレナウド（Renaud's）病などの血管痙攣疾患；クモ膜下出血後の大脳血管痙攣など大脳虚血；鞏皮症およびエオシン好性肝蛭症などの繊維化疾患および膠原病；全身性エリテマトーデスおよび結合組織炎などのリウマチ性疾患などの免疫強化または抑制に関連する障害；および咳の治療に特に有用である。
本発明の化合物は、大脳発作、血栓塞栓発作、出血発作、大脳虚血、大脳血管痙攣、低血糖、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に続く神経毒性創傷の治療に有用である。
【００８８】
したがって、本発明は、特に人間の医学における治療に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、ＣＲＦによって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００８９】
別のまたはさらなる態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、ＣＲＦによって媒介される状態の治療法が提供される。
治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の緩和を包含することが意図されることが明らかであろう。
式（Ｉ）の化合物は、未処理の化学物質として投与されてもよくいが、好ましくは、活性成分は医薬処方として提供される。
【００９０】
したがって、本発明は、また、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路によって投与するために処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に人間の医学における使用に適応した形態であり、好都合にも、一以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて常法において処方することができる。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所的（眼および鼻を包含する）、デポーまたは直腸投与用に、または吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態において処方されうる。
【００９１】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化させたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて常法により調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて、常法によって調製されうる。該調製物は、また、適宜、緩衝塩、風味剤、着色料および甘味料を含有してもよい。
【００９２】
経口投与用調製物は、適当には、活性化合物の調節された放出を与えるように適当に処方されうる。
バッカル投与の場合、組成物は、錠剤の形態をとってもよく、または常法において処方されうる。
【００９３】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は、添加された保存料と共に、単位投与形態、例えば、アンプルまたは複数投与容器において提供されうる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤物質を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含滅菌水を用いて復元するための粉末形態であってもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エーロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻用滴剤）の形態で局所投与用に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な濃化剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方されうる。目に投与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて無菌的に製造されうる。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方でき、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、または着色料を含有するであろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方でき、また、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、また、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に処方してもよい。
本発明の化合物は、また、デポー剤として処方してもよい。かかる長時間作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内に）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な重合性または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）あるいはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００９６】
鼻腔内投与の場合、本発明の組成物は、適当な定量または単一投与量装置を介して投与するための溶液として、あるいは適当な送達装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提唱される投与量は、一日に１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態により、その投与量に慣例の変更を与えなければならないことは明らかであろう。結局、正確な投与量は、付き添いの医者または獣医の裁量による。投与量は、また、投与経路および選択された特定の化合物にも依存する。
したがって、非経口投与の場合、一日の投与量は、典型的に、１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲にある。経口投与の場合、一日の投与量は、典型的に、１〜３００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇの範囲内にある。
【実施例】
【００９７】
中間体および実施例において、別記しないかぎり：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ｍ．ｐ．装置で測定し、補正していない。全温度は℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として使用したＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）上で行った。下記の略語が本文において使用される：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル，ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン，ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン，Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル，ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ＭｅＯＨ＝メタノール，Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン，ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸，ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド，ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン，ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｔｌｃは、シリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを示す。「乾燥」は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した溶液を示す。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を示す。
【００９８】
中間体１
（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル
ナトリウム（１．７４ｇ）をＮ２下、０℃にて無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（７．０６ｇ）を加えた。２０分攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過した。２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエーテル（６．０４ｇ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液をその遊離アセトアミジンの溶液に加え、混合物をｒ．ｔ．で２日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、次いで、得られた黄色泡沫（８．６９ｇ）をＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）と混合し、３．５時間熱還流した。得られた溶液をｒ．ｔ．まで冷却し、氷／水（６００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）中によく攪拌しながらゆっくりと注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４．２７ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ5.85 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 3.61 (dt, 2H), 2.67 (s, 3H)
MS (m/z): 202 [M]+.2Cl; 167 [MH-Cl]+,1Cl
【００９９】
中間体２
２−（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペンタ−４−エン酸メチルエステル
中間体１（１．３３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃で１５分間、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中における１Ｍ溶液，１１．５ｍＬ，２当量）で処理した後、臭化アリル（０．９９ｍＬ，２当量）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で４時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １：９）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６７３．８ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ5.77 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)
MS (m/z): 374[M] +2Cl
【０１００】
中間体３
２−（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペンタ−４−エン−１−オール
中間体２（２５７ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（９．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃にて、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中における１Ｍ溶液，５．６ｍＬ，６当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間および０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷中のＨＣｌ０．５Ｎ溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ5.76 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.50 (t, 1H)
MS (m/z): 247 [M]+, 2Cl
【０１０１】
中間体４
５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン
中間体３（２００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（２４５ｍｇ，２当量）およびイミダゾール（５５３ｍｇ，１０当量）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で２時間攪拌し、さらにｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（６１ｍｇ，０．５当量）を加えた。１時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、水相を付加的なＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １９：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２３７ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ5.72 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)
MS (m/z): 361 [M]+, 2Cl
【０１０２】
中間体５
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）アミン
２，４−ジクロロ−アニリン（１９２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃で１５分間、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中８０％，３９３ｍｇ）で処理し、次いで、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中における中間体４（４３４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間熱還流し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ９：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（４１９ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3), T=55℃: δ8.35 (bs, 1H), 8.13 (bd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.65 (bm, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
MS (m/z): 486 [MH]+, 3Cl
【０１０３】
中間体６
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５（４１９ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中溶液にＮ２下、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７６ｍｇ，２当量）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により、標題化合物を黄色固体として得た（４２０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3, 40℃):δ7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 2H), 3.98-3.8 (m, 2H), 3.43 (b, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.56 (bs, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.77 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.10 (s, 3H)
IR (nujol, cm-1): 1716
MS (m/z): 588 [MH]＋； 3Cl
【０１０４】
中間体７
［６−クロロ−５−（１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６（５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液にＮ２下、ＴＥＡ・３ＨＦ（２１μｌ，１．５当量）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により、標題化合物を無色油状物として得た（３０ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, T=70℃):δ7.69 (d, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.54 (1H, m), 3.71 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
MS (m/z): 472 [MH]＋, 3Cl
【０１０５】
中間体８
メタンスルホン酸２−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル｝−ペンタ−４−エニルエステル
中間体７（１３０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．５２ｍＬ）中溶液にＮ２下、ｒ．ｔにて、Ｅｔ３Ｎ（１９２μｌ，５当量）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（４３μｌ，２当量）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１４８ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, T=70℃):δ7.72 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
IR (cm-1): 1725, 1641, 1362
MS (m/z): 550 [MH]+, 3Cl
【０１０６】
中間体９
５−アリル−４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体８（１２０ｍｇ）のＴＦＡ２０％／ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。ＴＦＡを除去するために、反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の添加および蒸発を繰り返した。次いで、粗中間体を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２８４μｌ，５当量）を加えた。ｒ．ｔ．で１時間攪拌後、Ｈ２Ｏを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、標題化合物を無色油状物として得た（１２４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.49 (dd, 1H), 7.30 (d+s, 2H), 5.77 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 2H), 4.00 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS (m/z): 354 [MH]+, 3Cl
【０１０７】
中間体１０
［４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−５−イル］−アセトアルデヒド
中間体９（３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を−７８℃で５分間、オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。出発材料が全て消失したとき（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５中におけるＴＬＣによると）、反応混合物をまず酸素で、次いで、窒素で２０分間フラッシした。冷却した反応混合物に、（ＣＨ３）２Ｓ（２５μｌ，４当量）を加え、温度をｒ．ｔ．まで温めた。該溶液をその温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して、標題化合物（８ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (1H, CDCl3):δ9.87 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (m/z): 356 [MH]+, 3Cl
【０１０８】
中間体１１
５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン
中間体３（１５２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＤＭＡＰ（３．８ｍｇ）、イミダゾール（４２０ｍｇ）およびＰｈ２ｔＢｕＳｉＣｌ（０．３２ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した。該溶液に、５ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２７０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.65 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.49-7.36 (m, 6H), 5.67 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 0.98 (s, 9H)
MS (m/z): 485 [MH]+, 2Cl
【０１０９】
中間体１２
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−アミン
２，４−ジクロロアニリン（８０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＨ（ミネラルオイル中８０％，３１ｍｇ）を加え、ｒ．ｔ．で３０分間反応させた。０℃に冷却した該混合物に、中間体１１（２２７ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を還流下で５時間攪拌した。次いで、それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１３１．６ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ8.2-7.7 (broad d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 9H), 5.70 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 0.95 (s, 9H)
MS (m/z): 610 [MH]+, 3 Cl
【０１１０】
中間体１３
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１２（１２８ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｂｏｃ２Ｏ（６１ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間攪拌した。新鮮なＢｏｃ２Ｏ（５８ｍｇ＋４６ｍｇ）および触媒量のＤＭＡＰの添加の２日後、出発材料の完全な変換が得られた。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１３８ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, 70℃):δ7.67 (d, 1H), 7.54-7.30 (m, 5H+5H), 7.19 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (bm, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1): 1732
MS (m/z): 710 [MH]＋, 3 Cl, 722 [M+Na]+, 610 [MH-Boc+H]＋
【０１１１】
中間体１４
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１３（１０８ｍｇ）の３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１）中溶液を−７８℃に冷却した。Ｏ３を該溶液中に磁気攪拌下で３０分間、通気した。次いで、Ｎ２雰囲気下、低温にてＮａＢＨ４（２３．１ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。次いで、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５９ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, 70℃）:δ7.65 (d, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H+5H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (bd, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.02 (bt, 1H), 3.82 (bm, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (bm, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (bm, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (s, 9H)
IR (film, cm-1): 1733
MS (m/z): 714 [MH]＋, 3 Cl, 736 [M+Na]＋, 3 Cl, 678 [MH-HCl]＋, 2 Cl, 614 [MH-Boc+H]＋
【０１１２】
中間体１５
メタンスルホン酸３−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，４−ジクロロフェニル）−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチルエステル
中間体１４（５７ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、Ｅｔ３Ｎ（５５μｌ）およびＭｓＣｌ（１３μｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、粗無色標題化合物を得た（６０ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, 70℃):δ7.65 (d, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H+5H), 7.24 (bd, 1H), 7.15 (bd, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1): 1725
MS (m/z): 794 [MH]＋, 3 Cl, 694 [MH-Boc+H]＋
【０１１３】
中間体１６
メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−５−イル］−ブチルエステル
中間体１５（５８ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、ＴＦＡ（２００μｌ，３５当量）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回希釈し、再び蒸発させて、粗標題化合物を黄色油状物として得た（６４ｍｇ）。
MS (m/z): 694 [MH]＋, 3 Cl
【０１１４】
中間体  １７
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体１６（６４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（１００μｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６時間攪拌し、次いで、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２６．４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.74-6.98 (m, 5H+5H+1H+2H), 4.10-3.90, 3.76-3.55, 3.48-3.28 (m, 5H), 2.58-2.38 (m, 1H), 2.24, 2.22 (s, 3H), 2.1-1.9 (m 1H), 1.07 (s, 9H)
MS (m/z): 598 [MH]＋, 3 Cl
【０１１５】
中間体  １８
［４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メタノール
中間体１７（２２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、Ｅｔ３Ｎ３ＨＦ（２０μｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間攪拌し、次いで、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１３ｍｇ）。
NMR (1H, DMSO, 90℃):δ7.66 (bs, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.82 (bt, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.66-3.36 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (m, 1H)
MS (m/z): 358 [MH]＋, 3 Cl, 360
【０１１６】
中間体１９
メタンスルホン酸４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチルエステル
中間体１８（１３ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（２０．０μｌ）およびＭｓＣｌ（６．０μｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間攪拌し、次いで、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、粗標題化合物を無色油状物として得た（１４．７ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.50 (dd, 1H), 7.40-7.15 (m, 2H), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45-2.2 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.2- 2.0 (m, 1H)
MS (m/z): 438 [MH]＋, 3 Cl
【０１１７】
中間体２０
５−ヨード−ペンタン酸メチルエステル
４−ブロモ吉草酸メチル（１４ｇ）のアセトン（６３ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（１１．５ｇ）を加え、混合物を２時間還流した。次いで、ｒ．ｔ．に冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を蒸発させ、エーテルを残渣に加えた。得られた懸濁液をろ過し、エーテル相を５％水性ＮａＨＳＯ３（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、粗標題化合物を黄色油状物として得た（１５．８５ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ3.68 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)
MS (m/z): 242 [M]＋, 211 [M-OMe]＋,115 [M-I]＋
【０１１８】
中間体２１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル
２，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（２ｇ）の無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃にて、ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１０．０４ｍＬ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ニート中間体２０（２．８７ｇ，１．３当量）を−７８℃で滴下し、滴下漏斗を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物をｒ．ｔ．で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、水（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（２．７ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)
IR (film, cm-1): 1738
MS (m/z): 332 [M]＋, 300 [M-CH3OH]＋, 159
【０１１９】
中間体２２
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
ナトリウム（０．７ｇ）をＮ２下０℃にて、よく攪拌しながら、無水ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、無水トルエン（１００ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨ／トルエン混合液（３６ｍＬ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によって蒸留した。該混合物をｒ．ｔ．に冷却した後、中間体２１（２．５２ｇ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を３．５時間還流し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却後、ＡｃＯＨを用いて酸性化した。有機相を水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を得た（無色油状物：１．８ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ12.19 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 2H)
MS (m/z): 300 [M]＋, 265, 233
【０１２０】
中間体２３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
フェニルセレネニルクロリド（２．４４ｇ）を窒素下で二口フラスコ中に入れ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中に溶解した。該茶色溶液を０℃に冷却し、無水ピリジン（０．９ｍＬ）を加えて黄色溶液を得、それを０℃で３０分間攪拌した。中間体２２（１．５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下し、反応混合物をｒ．ｔ．で４．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）および水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層をフラスコに移し、０℃に冷却した。水性Ｈ２Ｏ２（３０％  ｗ／ｗ，３ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌後、Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）の第２アリコートを加えた。反応混合物は無色に変化し、白色固体が形成した。０℃で２０分後、該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１．４５ｇ）。冷却によって、それは固体になる。
NMR (1H, CDCl3):δ7.77 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H)
IR (film, cm-1): 1737, 1673
MS (m/z): 298 [M]＋, 263 [M -Cl]＋, 126
【０１２１】
中間体  ２４
５−アリル−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
中間体２３（６９０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中溶液に、−７８℃にてＴｉＣｌ４（０．２５５ｍＬ）を加えた。得られた茶色溶液を−７８℃で５分間攪拌した後、アリルトリメチルシラン（０．４４０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃で１．５時間攪拌後、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合物をｒ．ｔ．に温めた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、アリル化化合物を薄黄色油状物として、ジアステレオ異性体エノールエステルおよびケトエステルの混合物として得た（６７６ｍｇ）。
ナトリウム（１４０ｍｇ，３当量）をＮ２下、無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（６００ｍｇ）を加えた。１０分攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過し、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。遊離アセトアミジンの溶液を該粗アリル化生成物（６７６ｇ）に加え、混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２  →  ９７：３）により精製して、標題化合物を２つのジアステレオ異性体の３：１混合物として得た（５３８ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3)(アンチ異性体):δ11.82 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)
NMR (1H, CDCl3)(シン異性体):δ11.70 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.23 (bt, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)
MS (m/z): 348 [M]＋, 307 [M -アリル]＋
【０１２２】
中間体２５
アンチ−５−アリル−４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（異性体１）およびシン−５−アリル−４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（異性体２）
中間体２４（５３８ｍｇ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を２時間還流し
た。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで処理した。
二相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物異性体１（２６２ｍｇ）および標題化合物異性体２（９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
異性体１ :NMR (1H, CDCl3):δ7.44 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)
MS (m/z): 367 [M+H]＋
異性体２ :NMR (1H, CDCl3):δ7.36 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.83 (bd, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H)
MS (m/z): 367 [M+H]＋
【０１２３】
中間体２６
［５−アリル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−アミン
中間体９（１６０ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメチルアミン（０．５ｍＬ）中溶液を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で４時間加熱した。次いで、アミンを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１６２ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ，９２％）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.43 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.39 (bt, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.60-0.27 (m, 4H)
MS (m/z): 389 [M+H]＋(2 Cl)
【０１２４】
中間体  ２７
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン−４−オール
中間体２６（１６０ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）のアセトンおよび水の８：１混合液（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１００ｍｇ，２当量）、次いで、ＯｓＯ４の４％水性溶液（０．２６０ｍＬ，０．１当量）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で３．５時間攪拌した。次いで、該溶液を減圧下で濃縮し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗ジオールをＴＨＦおよび水の１：１混合液（８ｍＬ）中に溶解し、ＮａＩＯ４（１３２ｍｇ，１．５当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌した。次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製した。標題化合物を無色油状物として得た（１１１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，６９％）。
NMR (1H, DMSO-d6):δ7.68 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (dt, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.50-0.20 (m, 4H)
MS (m/z): 391 [M+H]＋(2 Cl)
【０１２５】
中間体２８
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン
ＰＴＳＡ（１．５ｍｇ，０．０４２当量）の無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液をニート中間体２７（７３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を水で希釈することにより調製された溶液（１：１，１０ｍＬ）を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１ｘ１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を黄色油状物として得、さらに精製することなく次工程に用いた（６８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，９０％）。
NMR (1H, アセトン-d6):δ7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.53 (dddd, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (dt, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.50-0.20 (m, 4H)
MS (m/z): 405 [MH]＋2 Cl)
【０１２６】
中間体２９
中間体２の別の製法：２−［４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エタノール
中間体１０（９３ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２：１混合（３ｍＬ）液中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。次いで、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を白色固体として得、さらに精製することなく次工程に用いた（８０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，８５％）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.54 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)
MS (m/z): 358 [MH]＋(3Cl)
【０１２７】
中間体３０
メタンスルホン酸２−［４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−エチルエステル
中間体２９（８０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、トリエチルアミン（１５５μＬ，５当量）、次いで塩化メシル（３５μＬ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製した。標題化合物を薄黄色油状物として得た（７１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，７３％）。
NMR (1H, CDCl3):δ7.48 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.09 (t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14 (m, 1H)
MS (m/z): 436 [MH]＋(3Cl)
【０１２８】
中間体３１
｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２．１１ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＨ８０％／油（６０８ｍｇ，２．２当量）を加えた。３０分後、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。３０分後、中間体１１（４．４６ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１５分間放置した後、０℃に冷却し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９７：３）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（４．５４６ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，７３％）。
NMR (1H, DMSO):δ8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54-7.31 (m, 10H), 5.7 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)
MS (m/z): 678 [MH]＋
【０１２９】
中間体３２
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール
中間体３１（２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏの８：１混合液（３６ｍＬ）中溶液に、ｒ．ｔ．にてＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（７１６ｍｇ，２当量）およびＯｓＯ４  ４％／Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ，０．１当量）を加えた。３．５時間後、溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの９：１混合液（４５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＩＯ４（９４７ｍｇ，１．５当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。次いで、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た（１．９３２ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，９６％）。
NMR (1H, アセトン):
異性体１:δ8.15 (m, 2H), 7.72 (m, 5H), 7.44 (m, 6H), 6.19 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.07 (s, 9 H)
異性体２:δ8.15 (m, 2H), 7.72 (m, 5H), 7.44 (m, 6H), 5.8-5.4 (m, 2H), 4-3.8 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3-2.8 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)
MS (m/z): 680 [MH]＋
【０１３０】
中間体３３
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体３２（１．９３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃にてＥｔ３ＳｉＨ（１．８２ｍＬ，４当量）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．５８ｍＬ，４．４当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでｒ．ｔ．に温め、１８時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６０７ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，３２％）。
NMR (1H,CDCl3):δ7.98-7.94 (d, 1H), 7.88-7.80 (dd, 1H), 7.7-7.58 7.44-7.32 (m, 10H), 7.35-7.14 (d, 1H), 3.98-3.94 (dd, 1H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.44-3.36 3.38-3.3 (2m, 2H), 2.55-2.4 (m, 1H), 2.17-2.15 (s, 3H), 2.04-1.9 (m, 1H), 0.98 (s, 9H)
MS (m/z): 664[MH]＋
【０１３１】
中間体３４
｛４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−メタノール
中間体３３（６００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（１．２５ｍＬ，８．４当量）を加え、反応混合物を４０℃で６．５時間加熱した。次いで、ｒ．ｔ．に冷却し、水で希釈した。生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（３３７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，８８％）。
NMR (1H, DMSO):δ8.26-8.12 (m, 2H), 7.9-7.8 (d, 1H), 5.08-4.98 (t, 1H), 3.9-3.6 (2H), 3.7-3.3 (2H), 3.24-3.10 (1H), 2.3 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 1H)
MS (m/z): 426[MH]＋
【０１３２】
中間体３５
メタンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチルエステル
中間体３４（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ，４当量）およびＭｓＣｌ（７３μｌ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．に温め、１８時間攪拌した。次いで、水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して標題化合物を透明油状物として得た（２０３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，８６％）。
NMR (1H,DMSO):δ8.3 8.14 (m, 2H), 7.95-7.8 (d+d, 1H), 4.56-4.20 (2H), 3.9-3.4 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.2-1.9 (m, 2H)
MS (m/z): 504[MH]＋
【０１３３】
中間体３６
｛４−クロロ−２−メチル−７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−アセトアルデヒド
中間体３１（０．６ｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（１．２２ｍＬ，８．４当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、アルコール中間体（３４６ｍｇ，８９％）を得、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ，４当量）およびＭｓＣｌ（０．１２２ｍＬ，２当量）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、環状ピロリジン中間体（２７６ｍｇ，８３％）を得た。該中間体をアセトン／Ｈ２Ｏの８：１混合液（１８ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（２３０ｍｇ，２当量）およびＯｓＯ４（４０３μｌ，０．１当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの９：１混合液（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＩＯ４（２１０ｍｇ，１．５当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌し、次いで、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を透明油状物として得た（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，９０％）。
NMR (1H, CDCl3):δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.4 (s, 3H)
MS (m/z): 424[MH]＋
【０１３４】
中間体３７
メタンスルホン酸２−｛４−クロロ−２−メチル−７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−エチルエステル
中間体３６（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９：１混合液（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ，２当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ｐＨ７に達するまで、濃ＨＣｌを加えた。次いで、反応混合物を水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色固体（アルコール中間体，２３１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，９３％）を得、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３０２μｌ，４当量）およびＭｓＣｌ（８５μｌ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌し、次いで、水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（２５２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，９３％）。
NMR (1H, CDCl3):δ8.05 (bs, 1H), 7.94 (bd, 1H), 7.53 (bd, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.07 (t, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (m, 1H)
MS (m/z): 504[MH]＋
【０１３５】
中間体３８および３９
（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｓ）−イルメチルエステルおよび（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｒ）−イルメチルエステル
中間体３４（３２０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ，２．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ，７当量）および（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（０．６１ｍＬ，６．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ｒ．ｔ．に温め、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製した。２つのジアステレオ異性体を分取キラルｈｐｌｃにより分離した：中間体３８（９７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，ｄ．ｅ．＝９７％）および中間体３９（８９．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，ｄ．ｅ．＞９９％）が白色固体として得られた。
NMR (1H, アセトン):
中間体３８:δ 8.22-8.13 (m, 2H), 7.96-7.8 (d+d, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 4.07-3.54 (m, 3H), 2.34-2.05 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (d+d, 3H)
中間体３９:δ 8.22-8.14 (m, 2H), 7.96-7.81 (d+d, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.1-3.54 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.3-2.0 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (d,3H)
MS (m/z): 540[MH]＋
【０１３６】
ＨＰＬＣ:
分取:
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           Daicel CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:       25
内径［ｍｍ］:            2
インジェクション容量［μｌ］:            500
移動相:                  n-ヘキサン-IPA 90/10 v/v
流速［ｍＬ／分］:        6.5
検出器タイプ:            DAD
波長［ｎｍ］:            225, 292
中間体３８:              21.8, r.t. (分)
中間体３９:              26.5, r.t. (分)
分析:
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:        25
内径［ｍｍ］:            4.6
粒径［μｍ］:            5
カラム温度［℃］:        r.t.
オートサンプラー温度［℃］r.t.
インジェクション容量［μｌ］:            20
移動相:                  n-ヘキサン/イソプロピルアルコール 90/10 v/v
流速［ｍＬ／分］:        1.0
検出器タイプ:            DAD
波長［ｎｍ］:            225
中間体３８:              6.88, r.t. (分)
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:        25
内径［ｍｍ］:            4.6
カラム温度［℃］:        r.t.
オートサンプラー温度［℃］：              r.t.
移動相:                  n-ヘキサン/2-プロパノール 90/10 v/v
流速［ｍＬ／分］：        1.0
検出器タイプ:           DAD
波長［ｎｍ］:            220-350
中間体３９:              8.29, r.t. (分)
【０１３７】
中間体４０
｛４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｓ）−イル｝−メタノール
中間体３８（９０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１混合液（５ｍＬ）中溶液に、０℃にてＬｉＯＨ（１４ｍｇ，２当量）を加え、反応混合物を５０分間攪拌した。ついで、水で希釈し、生成物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  ６：４）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，９２％，ｅ．ｅ．＝９７％）。
NMR (1H, DMSO):δ 8.3-8.1 (m, 2H), 7.88-7.81 (d+d, 1H), 5.00 (broad, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.8 (m, 1H)
MS (m/z): 426[MH]＋
【０１３８】
ＨＰＬＣ：
分析
プレ−カラム/ガードカラム:              Filter Rhodyne
カラムタイプ:           Daicel CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:       25
内径［ｍｍ］:            0.46
カラム温度［℃］:        r.t.
オートサンプラー温度［℃］：              r.t.
インジェクション容量［μｌ］:            20
移動相:                 n-ヘキサン/IPA/EtOH
工程１:                  Time-Reserv.A-ReservB: 95/3.5/1.5
流速［ｍＬ／分］:        1.0
検出器タイプ:           DAD
波長［ｎｍ］:            225
中間体４０:              10.28, r.t. (分)
【０１３９】
中間体４１
メタンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｓ）−イルメチルエステル
中間体４０（６２ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（８０μｌ，４当量）およびＭｓＣｌ（２３μｌ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．にし、１時間攪拌し、次いで水で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（６７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，９２％，ｅ．ｅ．＝９５％）。
NMR (1H, DMSO):δ 8.3-8.14 (m, 2H), 7.94-7.83 (d, 1H), 4.55-4.20 (2H), 3.94-3.4 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.25-1.94 (m, 2H)
MS (m/z): 504[MH]＋
【０１４０】
ＨＰＬＣ：
分析
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:        25
内径［ｍｍ］:            4.6
粒径［μｍ」:            5
カラム温度［℃］：        r.t.
オートサンプラー温度［℃］：              r.t.
インジェクション容量［μｌ］:            20
移動相:                  n-ヘキサン/EtOH/IPA 73.5/1.5/25 v/v
流速［ｍＬ／分］:        1.0
検出器タイプ:           DAD
波長［ｎｍ］:            225
中間体４１:             6.52, r.t. (分)
【０１４１】
中間体４２
｛４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｒ）−イル｝−メタノール
中間体３９（８３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１混合液（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ，２当量）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。次いで、水で希釈し、生成物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９３％，ｅ．ｅ．＞９９％）。
NMR (1H, DMSO):δ 8.26-8.12 (m, 2H), 7.9-7.8 (d, 1H), 5.08-4.98 (t, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 2H), 3.24-3.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.8 (m, 1H)
MS (m/z): 426[MH]+
【０１４２】
ＨＰＬＣ：
分析
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:       15
内径［ｍｍ］:            4.6
インジェクション容量［μｌ］：            10
移動相:                 n-ヘキサン/エタノール/IPA
工程１:                  Time-Reserv.A-Reserv.B:95/1.5/3.5 v/v
流速［ｍＬ／分］:        1.0
検出器タイプ:            DAD
波長［ｎｍ］:            225
中間体４２:              9.417, r.t. (分)
【０１４３】
中間体４３
メタンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（Ｒ）−イルメチルエステル
中間体４２（５８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（７６μｌ，４当量）およびＭｓＣｌ（２１μｌ，２当量）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．にし、１時間攪拌し、次いで水で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（５７．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，８５％，ｅ．ｅ．＞９９％）。
NMR (1H, DMSO):δ 8.3-8.14 (m, 2H), 7.95-7.8 (d, 1H), 4.56-4.20 (2H), 3.9-3.4 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.2-1.9 (m, 2H)
MS (m/z): 504[MH]+
【０１４４】
ＨＰＬＣ：
分析
プレ−カラム/ガードカラム:             Filter Rhodyne
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長［ｃｍ］:       25
内径［ｍｍ］:            4.6
粒径［μｍ］:            3
インジェクション容量［μｌ］:            10
移動相:                  n-ヘキサン/エタノール/IPA
工程１:                  Time-Reserv.A-Reserv.B: 75/1.5/23.5 v/v
流速［ｍＬ／分］:        1.0
検出器タイプ：            DAD
波長［ｎｍ］:            225
中間体４３:              4.703, r.t. (分)
【０１４５】
中間体４４
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−６−ニトロメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
中間体２３（２６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ／ＴＨＦの無水混合液（０．５ｍＬ／０．１ｍＬ）中溶液に、ニトロメタン（０．００５ｍＬ，１．１当量）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（弱塩基性樹脂：２６０ｍｇ）を加えた。ｒ．ｔ．にて攪拌せずに、溶媒をゆっくりと蒸発させた。２．５時間後、乾燥樹脂をＥｔ２Ｏで希釈し、デカントした。さらに、Ｅｔ２Ｏ（７ｘ）でリンスし、合わせた有機フラクションを蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，９：１）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（２５ｍｇ，８０％）。
NMR (1H, CDCl3):δ 12.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.07 (bm, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.08 (bm, 1H), 1.85 (bm, 3H).
MS (m/z): 359 [MH]+(2 Cl).
【０１４６】
中間体４５
８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−オール
ナトリウム（２１ｍｇ，３．１当量）をＮ２下で、無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（９６ｍｇ，３．３当量）を加えた。１０分攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過し、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。該遊離セトアミジンの溶液を中間体４４（１０６ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）に加え、反応物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ８：２）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（８１ｍｇ，７５％）。
MS (m/z): 368 [MH]+(2 Cl)
【０１４７】
中間体４６
４−クロロ−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン
中間体４５（７３ｍｇ，０．１９８ｍｇ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中溶液を２．５時間熱還流した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機相を濃ＮＨ４ＯＨで洗浄し、該相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗標題化合物をそのまま次工程に用いた（６８ｍｇ，８９％）。
MS (m/z): 386 [MH]+(3 Cl).
【０１４８】
中間体４７
４−クロロ−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−カルバルデヒド
中間体４６（６４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ２下−１０℃にて、メタノール性ＫＯＨ（０．１Ｍ，２．３ｍＬ）を滴下した。−１０℃で１５分間攪拌後、ＫＭｎＯ４（１８ｍｇ，０．７当量）およびＭｇＳＯ４（２０ｍｇ，１当量）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液を滴下した（反応温度は０℃以下に維持した）。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した。次いで、セライトでろ過し、セライトケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡＣ  ９：１  →  ８：２）により精製した。標題化合物をジアステレオマーの６５：３５混合物として得た（２７ｍｇ，４６％，透明油状物）。
MS (m/z): 355 [MH]+(3 Cl)
【０１４９】
実施例１
構造式（Ｉ−１）の代表的化合物の合成
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−１）
中間体１９（１４ｍｇ）の純粋な３−ペンチルアミン（６０μｌ）中溶液を１２０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗薄黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（５．９ｍｇ）。
【０１５０】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチル−ブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−２）
中間体１９（１０．０ｍｇ）の純粋な２−エチル−ｎ−ブチルアミン（１００μｌ）中溶液を密閉したバイアル中、１２０℃で７時間攪拌した。次いで、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１．９ｍｇ）。
【０１５１】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−３）
中間体１９（１６．５ｍｇ）の純粋な２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチルアミン（５２．６ｍｇ）中溶液を１５０℃（スクリューキャップバイアル）で４時間攪拌した。次いで、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（４．２ｍｇ）。
【０１５２】
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−４）
中間体３５（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（０．５ｍＬ，１２当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で３時間加熱した。次いで、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，２３％）。
【０１５３】
エナンチオマー分割
第一エナンチオマー
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，２ａ（Ｓ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン
中間体４１（６０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（１７８μｌ，１０当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で３時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（１９．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，３３％，ｅ．ｅ．＝９５％）。
ＨＰＬＣ：
分析
カラムタイプ:            CHIRALPAK OD
カラム長［ｃｍ］:        25
内径［ｍｍ］:            4.6
カラム温度［℃］：        35
インジェクション容量［μｌ］:            10
移動相:                  CO2/EtOH (0.15% Ipa) 85/15
流速［ｍＬ／分］:        2.5
検出器タイプ:            UV
波長［ｎｍ］:            225
カラム圧［ｂａｒ］:      150
標題化合物:              2.55, r.t. (分)
１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、化合物Ｉ−１−４について下記の表１において報告するのと同一である。
【０１５４】
第二エナンチオマー
７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，２ａ（Ｒ），３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン
中間体４３（５５ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（１６３μｌ，１０当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で３時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（２５．７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，４９％，ｅ．ｅ．＞９９％）。
ＨＰＬＣ：
分析
カラムタイプ:           CHIRALPAK OD
カラム長［ｃｍ］:       25
内径［ｍｍ］:            4.6
カラム温度［℃］:        35
インジェクション容量［μｌ］:            10
移動相:                  CO2/EtOH (0.15% Ipa) 85/15
流速［ｍＬ／分］:        2.5
検出器タイプ:            UV
波長［ｎｍ］:            225
カラム圧［ｂａｒ］:      150
標題化合物:              2.12, r.t. (分)
１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、化合物Ｉ−１−４について下記の表１において報告するのと同一である。
【０１５５】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（Ｉ−１−５）
中間体１９（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の４−アミノヘプタン（１００μＬ）中溶液を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。アミンを蒸発させ、残渣を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／ＥｔＯＡｃ，９：１  →  ８：２）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（７ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，３６％）。
【０１５６】
エナンチオマー分割
第一エナンチオマー
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｓ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン
中間体４７（１２０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（０．４１２ｍＬ，１０当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９．５：０．５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（６２ｍｇ，５３％，ｅｅ％＞９９％）。
ＨＰＬＣ：
分析:
プレ−カラム/ガードカラム:             Rheodyne filter
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長 (cm):      25
内径 (mm):         4.6
粒径 (μm):         5
カラム温度 (℃):                     r.t.
アートサンプラー温度(℃):              r.t.
インジェクション容量(μL):            20
移動相:                  n-ヘキサン/tert-ブタノール 90/10 a/a
流速 (mL/分):      1
検出器タイプ:            DAD
波長 (nm):         220-350
標題化合物:              10.2 rt (分)
１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、化合物Ｉ−１−５について下記の表１において報告するのと同一である。
【０１５７】
第二エナンチオマー
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ−（Ｒ），３，４，５，５ａ，８ｂ−オクタヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン
中間体４９（１３０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（０．３４２ｍＬ，１０当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９．５：０．５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（７４ｍｇ，５９％，ｅｅ％＝９０％）。
ＨＰＬＣ：分析：
プレ−カラム/ガードカラム:              Rheodyne filter
カラムタイプ:           CHIRALPAK AD
カラム長 (cm):      25
内径 (mm):         4.6
粒径 (μm):         5
カラム温度 (℃):     r.t.
オートサンプラー温度(℃):              r.t.
インジェクション容量 (μL):             20
移動相:                 n-ヘキサン/tert-ブタノール 90/10 a/a
流速 (mL/分):      1
検出器タイプ:           DAD
波長 (nm):         220-350
標題化合物:             7.5, rt (分), 90%.
１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、化合物Ｉ−１−５について下記の表１において報告するのと同一である。
【０１５８】
全ての分析データを下記表１に示す。
【表１−１】
2004528342.tif 000042
【表１−２】
2004528342.tif 000043
【０１５９】
実施例２
構造式（１−２）の代表的化合物の合成
９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体１）および９−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチルプロピル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，４−トリアザフェナレン（異性体２）（２−１−１）
中間体２５（異性体１）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解し、−７８℃にて２０分間、Ｏ３（５ｇ／ｈｒ）で処理した。ジメチルスルフィド（１ｍＬ）を加え、混合物をｒ．ｔ．に温め、一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗アルデヒド（１０６ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の１：１混合物として得、さらに精製することなく用いた。
上記で調製したアルデヒド（３０ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１−エチル−プロピルアミン（０．０１０ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．１６２ｍＬ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で６５時間攪拌した。ＴＨＦ中における１Ｍ  ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０８０ｍＬ）の別のアリコートを加え、反応物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。
該２つのジアステレオ異性体を分取ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５中における１％ＮＨ４ＯＨ）により分離して、異性体１（５．４ｍｇ）および異性体２（５．６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６０】
全分析データを下記の表２に示す。
【表２】
2004528342.tif 000044
【０１６１】
実施例３
構造式（１−３）の代表的化合物の合成
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（３−１−１）
中間体１０（２０ｍｇ）の無水ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、（アミノメチル）シクロプロパン（５μｌ，１当量）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で９０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ  １．０Ｍ／ＴＨＦ（１１３μｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．でさらに１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により、標題化合物を無色油状物として得た（５ｍｇ）。
【０１６２】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（３−１−２）
中間体１０（１６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−メトキシ−エチルアミン（４μｌ）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で９０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ  １．０Ｍ／ＴＨＦ（９０μｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．でさらに１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（３０μｌ）を加えた。反応混合物を１０時間熱還流し、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。分取ＴＬＣ精製（３回溶出：１：ｃＨｅｘ１００％，２：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５，３：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）後、標題化合物を明るいベージュ色の油状物として得た（２ｍｇ，１２％）。
【０１６３】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン（３−１−３）
中間体１０（２０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１−エチル−プロピルアミン（６．５μｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で９０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ  １．０Ｍ／ＴＨＦ  （１１２μｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．でさらに１８時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を無水トルエン（２ｍＬ）中に溶解し、１８時間熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、分取ＴＬＣ精製（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）後、標題化合物を無色油状物として得た（１．６ｍｇ，７％）。
【０１６４】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−エチルブチル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−４）
中間体１０（３５．５ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、２−エチルブチルアミン（０．０１４ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で９０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（ＴＨＦ中における１Ｎ溶液，０．２ｍＬ）をｒ．ｔ．で加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。次いで、ｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ１００％  →  ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１８ｇ）。
【０１６５】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−５）
中間体３０（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の４−アミノヘプタン（１００μＬ）中溶液を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で６．５時間、次いでｒ．ｔ．で１８時間加熱した。アミンを蒸発させ、残渣を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，  ９：１）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，４７％）。
【０１６６】
７−メチル−５−（１−プロピルブチル）−１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−６）
中間体３７（２３０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）および４−アミノヘプタン（０．６８ｍＬ，１０当量）を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２４％）。
【０１６７】
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロピル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−７）
ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（４８ｍｇ，５当量）の無水Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下−５０℃にて、ＰｒＭｇＢｒ  １Ｍ／ＴＨＦ（０．１８８ｍＬ，４当量）をよく攪拌しながら滴下した。暗い黄色の混合物を−５０℃で４５分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０２４ｍＬ，４当量）を加え、反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。中間体２８（１９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応温度を３時間かけてｒ．ｔ．に上昇させた。４時間の全反応時間後、濃ＮＨ４ＯＨおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌの１：１混合液（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。標題化合物を明るい黄色の油状物として得た（３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，１５％）。
【０１６８】
４−ブチル−５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−８）
ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（７２ｍｇ，４．３当量）の無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下−５０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ／ヘキサン（０．２１ｍＬ，４．１５当量）をよく攪拌しながら滴下した。暗い茶色の混合物を−５０℃で４０分間攪拌し、次いで、−７８ｏＣで冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０４３ｍＬ，４．１５当量）を加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、中間体２８（３３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応温度を３時間かけてｒ．ｔ．に上昇させた。３．５時間の全反応時間後、濃ＮＨ４ＯＨおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌの１：１混合液（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。標題化合物（異性体１：シン）を薄黄色油状物として得た（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，４６％）。小さい割合のアンチ異性体２も単離した。
【０１６９】
５−シクロプロピルメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−プロポキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−９）
ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（２７ｍｇ，２当量）の無水Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下−６０℃にて、プロピルマグネシウムブロミド（０．２ｍＬ，２当量：Ｍｇ（２７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および無水Ｅｔ２Ｏ中における臭化プロピル（１．５ｍＬ）のＮ２下、ｒ．ｔ．にて１時間の添加によって調製された）を加えた。黄色の不均一反応混合物をさらに０．２ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏで希釈し、−６０℃で３０分間攪拌した。次いで、−７８℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１７μＬ，２当量）を加えた。−７８℃１０分後、中間体２８（２７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をゆっくりとｒ．ｔ．まで温めた（４時間）。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ／飽和水性ＮＨ４Ｃｌの１：１混合液で希釈し、ｒ．ｔ．で１０分間攪拌した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  →  ７：３  ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。標題化合物を透明の油状物として得た（４ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，１４％）。
【０１７０】
４，５−ジブチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３−１−１０）
−５０℃に冷却したＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（６５ｍｇ，４．３当量）の無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（０．１８４ｍＬ，０．２９５ｍｍｏｌ，４当量）をよく攪拌しながら滴下した。暗茶色混合物を−５０℃〜−４０℃で４０分間攪拌し、次いでそれを−７８℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０３７ｍＬ，４当量）を加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、中間体２８（３０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、反応温度を３時間かけてｒ．ｔ．に上昇させた。３．５時間の全反応時間後、ＮＨ４ＯＨおよびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の１：１混合液（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。標題化合物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，３７％）。
【０１７１】
全分析データを下記表３に示す。
【表３−１】
2004528342.tif 000045
【表３−２】
2004528342.tif 000046
【表３−３】
2004528342.tif 000047
【表３−４】
2004528342.tif 000048
【０１７２】
実施例４
構造式（１−４）の代表的化合物の合成
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−７−メチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，６，８−トリアザ−アセナフチレン（４−１−１）
中間体４７（２２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｒ．ｔ．にて、１−エチルプロピルアミン（９μＬ，１．２５当量）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で１．２５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ  １．０Ｍ／ＴＨＦ（０．１５ｍＬ，２．４当量）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間、次いで−１８℃で４日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１  →  ８：２）により精製した。標題化合物を透明油状物として得た（３ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１２％）。
【０１７３】
全分析データを下記表４に示す。
【表４】
2004528342.tif 000049
【０１７４】
実施例５
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ結合アフィニティーは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現させた組み換えヒトＣＲＦ受容体から、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２ ＳＰＡのための各々１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅを置換することのできる化合物の能力によって、イン・ビトロで測定された。膜調製物のために、コンフルエントなＴフラスコ由来のＣＨＯ細胞を５０ｍＬ遠心管中におけるＳＰＡバファー（ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ５０ｍＭ，ＥＤＴＡ  ２ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ，ｐＨ  ７．４．）中で収集し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし、遠心分離した（５０’０００ｇ、４℃で５分間：ＪＡ２０ローターを備えたBeckman centrifuge）。ペレットを上記と同様に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。
該ＳＰＡ実験は、オプティプレート（Optiplate）中において、１００μＬの試薬混合物を１ウェルあたり１μＬの化合物希釈（１００％ＤＭＳＯ溶液）に添加することによって行われた。該アッセイ混合物は、ＳＰＡバッファー、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）および膜（各々、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２につき、５０および５μｇ蛋白質／ｍＬ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することによって調製した。
プレートは室温で一晩（＞１８時間）インキュベートし、ＷＧＡ−ＳＰＡ  １２５Ｉカウンティングプロトコールを用いてPackard Topcountを用いて読取った。
【０１７５】
実施例６
ＣＲＦ機能アッセイ
本発明の化合物は、その阻害効果の決定のための機能アッセイにおいて特徴付けられた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することによって、受容体活性化を評価した。
コンフルエントなＴフラスコ由来のＣＨＯ細胞を、Ｇ４１８を含まない培養培地で再懸濁し、９６ウェルプレート、２５’０００ｃ／ウェル、１００μＬ／ウェル中に分注し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μＬのｃＡＭＰ  ＩＢＭＸバッファー（１ｍｇ／ｍＬＢＳＡおよび１ｍＭ  ＩＢＭＸを添加した、５ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１５４ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｇ／Ｌグルコース，ｐＨ７．４）およびニートＤＭＳＯ中における１μＬのアンタゴニスト希釈物で置き換えた。プレートインキュベーター中ＣＯ２を用いずに、３７℃でさらに１０分インキュベーション後、ニートＤＭＳＯ中における１μＬのアゴニスト希釈物を加えた。上記と同様に、プレートを１０分間インキュベートし、次いで、Amersham RPA５３８キットを用いることにより、ｃＡＭＰ細胞性含有量を測定した。
【０１７６】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用された全ての出版物は、あたかも夫々個々の出版物が明確および個々に出典明示により完全に示されたかのごとく本明細書の一部とされることを示されたかのごとく、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群の全ての組み合わせをカバーすると理解されるべきである。
記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれか後の出願に関して優先権の基礎として使用できる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載される特徴のいずれかの特徴または組み合わせに向けられことができる。それらは、生産物、組成物、製法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定せずに、上記の請求の範囲を包含することができる。
【国際公開パンフレット】
2004528342.tif 000068
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2004528342.tif 000070
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【国際調査報告】
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