(57)【要約】式(Ｉ)の新しい化合物及び製剤上認められるその塩、溶媒化合物及び立体異性体であって、(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸のラセミ体化合物を除くもの。ここでR1は水素を示す；R2は水酸基、フッ素基あるいはオキソ基を示す；R3は水素を示す；R4は水素を示す。その化合物は、治療、特に逆流症の治療に有効である。本発明は、また、それらの製造方法及び当該製造方法における中間生成物、治療上有効な当該化合物を含む薬剤成分及び治療における当該有効化合物の使用に関する。
2004529982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529982.tif 000019
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体、但し、(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸のラセミ体化合物を除く。
【請求項２】
(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
(2S)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
(3−アミノ−2−オキソプロピル)スルフィン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１つの化合物。
【請求項９】
式Ｉ
【化２】
2004529982.tif 000020
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体の一過性食道下部括約筋弛緩の抑制用医薬の製造における使用。
【請求項１０】
式Ｉ
【化３】
2004529982.tif 000021
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体の逆流性胃食道炎の治療用医薬の製造における使用。
【請求項１１】
式Ｉ
【化４】
2004529982.tif 000022
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体の幼児嘔吐症用医薬の製造における使用。
【請求項１２】
式Ｉ
【化５】
2004529982.tif 000023
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体の、GORD関連の、もしくは非−GORD関連の喘息、運動過剰症、げっぷ、咳、痛み、コカイン中毒、アルコール禁断症、ニコチン依存症、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐またはノシセプションの治療用医薬の製造における使用。
【請求項１３】
式Ｉ
【化６】
2004529982.tif 000024
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体を、一過性食道下部括約筋弛緩の抑制が必要な患者に対し、治療上有効な量、また場合によって、製薬上許容される担体と共に投与する、一過性食道下部括約筋弛緩を抑制する方法。
【請求項１４】
式Ｉ
【化７】
2004529982.tif 000025
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体を、逆流性胃食道炎の患者に、治療上有効な量、また場合によって、製薬上許容される担体と共に投与する、逆流性胃食道炎を治療する方法。
【請求項１５】
式Ｉ
【化８】
2004529982.tif 000026
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体を、幼児嘔吐症の患者に、治療上有効な量、また場合によって、製薬上許容される担体と共に投与する、幼児嘔吐症を治療する方法。
【請求項１６】
式Ｉ
【化９】
2004529982.tif 000027
（式中、
R1は水素を示し；
R2は水酸基、フッ素あるいはオキソ基を示し；
R3は水素を示し；
R4は水素を示す）
の化合物、製薬上許容されるその塩、溶媒和物及び立体異性体を、治療上有効な量、また場合によって、製薬上許容される担体と共に、GORD関連の、もしくは非−GORD関連の喘息、運動過剰症、げっぷ、咳  、痛み、コカイン中毒、アルコール禁断症、ニコチン依存症、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐、ノシセプションの患者に投与する、上記疾患を治療する方法。
【請求項１７】
有効成分として、治療上許容できる量の請求項１の式Ｉによる化合物と薬理学的に及び製薬上許容できる少なくとも一つの担体とを含む医薬製剤。
【請求項１８】
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバミン酸塩、tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバミン酸塩、N−[(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド、N−[(2S)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミド、tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバミン酸塩、tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバミン酸塩、N−[(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド及びN−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミドからなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に一過性食道下部括約筋弛緩の抑制のためと逆流性胃食道炎(GORD)の治療のための、治療上有効な新しい化合物に関するものであり、並びに製薬上許容されるこれらの塩、溶媒和物及び立体異性体に関するものである。本発明は、また、それらの製造方法、治療上活性な当該化合物を含む薬剤組成、および治療における当該活性化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
逆流
逆流性胃食道炎（GORD）は、一番よくおこる上部胃腸路の病気である。現在の治療は、胃酸分泌を抑制することや、食道クリアランスや食道下部括約筋の緊張、胃を空にすることを促進することで食道での酸の暴露を抑えることにむけられている。逆流の主な機構は、以前は、低張性の食道下部括約筋によると考えられていた。しかしながら、最近の研究によると（例、Holloway & Dent(1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 517-535） 、ほとんどの逆流の症例は、一過性食道下部括約筋弛緩、（以下ではTLOSRという）すなわち飲込みで誘発されるものでない弛緩の時に起きることが示されている。また、GORDの患者の胃酸分泌がたいてい正常であることもわかっている。
【０００３】
したがって、TLOSRの発症をおさえ、それによって逆流を防ぐ化合物へのニーズが存在する。
【０００４】
食道下部括約筋弛緩を抑制すべく採用された局所麻酔薬からなる製薬成分がWO87/04077とUS5,036,057で開示されている。最近では、GABAB−受容体作用薬がTLOSRを抑制させることが明らかにされており、これはWO98/11885で開示されている。
【０００５】
GABAB受容体作用薬
GABA（4−アミノ酪酸）は、中枢神経系と末梢神経系の内因性神経伝達物質である。GABA受容体は、伝統的にGABAA受容体サブタイプとGABAB受容体サブタイプに分類されてきた。GABAB受容体は、Ｇ蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属している。GABAB受容体作用薬は、脊髄痙攣による筋肉弛緩のようなCNS疾患（中枢神経系疾患）、心臓血管疾患、喘息、過敏性腸症候群（IBS）のような腸管運動障害の治療において、また消化器運動促進や抗咳用の薬剤として使用されると記されている。GABAB受容体作用薬は、また、嘔吐の治療に有効であることが開示され (WO96/11680)、そして最近では、上述のごとく、TLOSRの抑制においても有効であることが開示されている(WO98/11885)。
【０００６】
もっとも研究されたGABAB受容体作用薬は、スイスの特許No. CH449,046にて公開されたバクロフェン(4−アミノ−3−(クロロフェニール)酪酸)である。バクロフェンは痙攣用薬剤としてこれまで数年間にわたって使用されてきた。EP0356128 A2は、薬効力のあるGABAB受容体作用薬として、特定化合物の(3−アミノプロピル)メチルホスフィン酸を治療に使用することを開示している。EP0181833 A1は置換された3−アミノプロピルホスフィン酸を開示し、これがGABAB受容体サイトに対して非常に高い親和性をもつことが明らかになったとしている。バクロフェンとの類似性から、この化合物は、例えば筋肉弛緩剤として、使用が可能である。EP0399949 A1は (3−アミノプロピル)メチルホスフィン酸の誘導体を薬効力のあるGABAB受容体作用薬として開示している。これらの化合物は筋弛緩剤として有効であると述べられている。EP0463969 A1とFR2722192 A1は、どちらも、ブチル鎖の３−炭素位置に種々の複素環式置換基を持つ４−アミノ酪酸誘導体に関する出願である。いくつかのホスフィン酸類似体について、GABAB受容体への親和性に関するそれらの構造と活性との関連性及び筋弛緩効果がJ. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312において議論されている。加えて、いくつかのスルフィン酸類似体とそのGABAB受容体活性がBioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059−3064で明らかにされている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、化学式Ｉ
【化１】
2004529982.tif 000003
の新規化合物と製薬上許容されるこれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を提供する。
【０００８】
ここで
Ｒ1は水素、水酸基、C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基またはハロゲンを示す；
Ｒ2は水素、水酸基、メルカプト基、ハロゲン、またはオキソ基を示す；
Ｒ3は水素またはC1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。ここでC1−C7アルキル基は、場合によって、水酸基、メルカプト基、C1−C7アルコキシ基、C1−C7チオアルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基で置換されているものとする；
Ｒ4は水素、C1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。ここでC1−C7アルキル基は、場合によって、アリール基またはヘテロアリール基で置換されているものとする。
但し、
‐(3−アミノプロピル)スルフィン酸；
‐(3−アミノ−1−メチルプロピル)スルフィン酸のラセミ体
‐(3−アミノ−3−メチルプロピル)スルフィン酸のラセミ体
‐(Ｎ−メチル−3−アミノプロピル)スルフィン酸
‐(Ｎ−ベンジル−3−アミノプロピル)スルフィン酸
‐(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸のラセミ体
‐(Ｎ−(4−クロロフェニルメチル)−3−アミノプロピル)スルフィン酸
‐(Ｎ−(2−フェニルエチル)−3−アミノプロピル)スルフィン酸
を除くものとする。
【０００９】
本発明の一つの実施例によると、この新規化合物は、(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸、(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸および(3−アミノ−2−オキソプロピル)スルフィン酸からなるグループから選択される。
【００１０】
本発明の範囲内において、R2がオキソ基である時、R2とこれが結合する炭素との結合は二重結合と解されるべきである。
【００１１】
本発明の範囲内において、C1−C7アルキル基は、直鎖基、分鎖基または環状アルキル基でありうるが、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基のようなC1−C4アルキル基、またイソプロピル基、イソブチル基、第二ブチル基または第三ブチル基であり、しかしまた、ペンチル基、ヘキシル基またはヘプチル基のようなC5−C7アルキル基であってもよい。
【００１２】
C1−C7アルコキシ基は、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基、またイソプロポキシ基、イソブトキシ基、第二ブトキシ基または第三ブトキシ基のようなC1−C4アルコキシ基であり、しかしまた、ペントキシ基、ヘキソキシ基またはヘプトキシ基のようなC5−C7アルコキシ基であってもよい。
【００１３】
C1−C7チオアルコキシ基は、たとえば、チオメトキシ基、チオエトキシ基、ｎ−チオプロポキシ基またはｎ−チオブトキシ基、またチオイソプロポキシ基、チオイソブトキシ基、第二チオブトキシ基または第三チオブトキシ基のようなC1−C4チオアルコキシ基であり、しかしまた、チオペントキシ基、チオヘキソキシ基またはチオヘプトキシ基のようなC5−C7チオアルキル基であってもよい。
【００１４】
ここで使用されているハロゲンとは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のいずれかである。
【００１５】
ここで使用される用語アリールは、ベンジル基またはナフチル基のような、単環式、多環式化合物の両方を含む炭素原子数６〜14の芳香族環基を意味し、この基は、場合によって、メンバー環（membered rings）を一つないしそれ以上有していても良く、場合によりC1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基、ハロゲン、C1−C7チオアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニトリルのような置換基を一つないしそれ以上有していても良い。
【００１６】
ここで使用される用語ヘテロアリールは、炭素原子数５〜14の芳香族環を意味し、この化合物は、単環式化合物と多環式化合物の両方を含む。その環内原子の一つまたは数個は酸素か窒素か硫黄のいずれかである。このヘテロアリールは、場合によって、C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基、C1−C7チオアルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メルカプト基、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはニトリルのような一つまたはそれ以上の置換基を有していても良い。
【００１７】
本発明の化学式Ｉによる化合物は、両性であり、分子内塩の形で存在することができる。それらはまた酸が付加した塩と塩基を有する塩を形成することができる。このような塩は、特に、製薬上許容される酸付加塩であり、また製薬上許容される塩基で形成された塩である。このような塩を形成する上でふさわしい酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、あるいはリン酸のような無機塩や、スルホン酸やカルボン酸のような有機酸が含まれる。塩基による塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、あるいはアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩)、また同様にアンモニアや有機アミンによる塩のようなアンモニウム塩である。これらの塩は在来の方法で調製することができる。
【００１８】
一つあるいはそれ以上の立体中心が分子内に存在する時は、化学式Ｉによる化合物は、立体異性体の混合物、すなわち、ジアステレオ異性体及び／またはラセミ体の混合物、あるいは単一の立体異性体、すなわち単一の鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。その化合物はまた溶媒和物、例えば水和物の形を取ることができる。
【００１９】
化学式Ｉによる化合物は、TLOSRの抑制のために、したがって逆流性胃食道炎の治療に使用することができる。前述のTLOSR抑制効果から、前述の化学式Ｉの化合物が幼児の嘔吐の治療へ使用が可能であることも意味する。幼児嘔吐症の効果的な管理は、摂取された栄養が過度に喪失されて体重増加不良を起こすことを防ぐ上で重要であろう。さらに、本化合物はGORDに関連する治療に使用することができ、または非−GORD関連の喘息、げっぷ、咳、痛み、コカイン中毒、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐、ノシセプションの治療にも使用できる。
【００２０】
本発明の一つの局面は、化学式Ｉ
【化２】
2004529982.tif 000004
の化合物と製薬上許容されるこれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を、TLOSRの抑制及びそれによる逆流性胃食道炎と幼児嘔吐症の治療、またGORDに関連するまたは非−GORD関連の喘息、げっぷ、咳、痛み、コカイン中毒、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐、ノシセプションの治療のための薬剤生産において使用することである。
【００２１】
ここで
Ｒ1は水素、水酸基、C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基またはハロゲンを示す；
Ｒ2は水素、水酸基、メルカプト基、ハロゲン、またはオキソ基を示す；
Ｒ3は水素またはC1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。C1−C7アルキル基は、随意に、水酸基、メルカプト基、C1−C7アルコキシ基、C1−C7チオアルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基を有していてもよい；
Ｒ4は水素、C1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。C1−C7アルキル基は、随意に、アリール基またはヘテロアリール基の置換基を有していても良い。
【００２２】
本発明の一つの局面は、TLOSRの抑制、逆流性胃食道炎の治療、幼児の嘔吐症の治療、またGORDに関連するものまたは非−GORD関連の喘息、運動過剰症、げっぷ、咳、痛み、コカイン中毒、アルコール禁断症、ニコチン依存症、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐、ノシセプションの治療のための手段であり、その手段は化学式Ｉ
【化３】
2004529982.tif 000005
の化合物と製薬上認められるこれらの塩、溶媒化合物及び立体異性体からなる調合剤を用いて前述の容態を病む患者に治療を施すことから成る。
【００２３】
ここで
Ｒ1は水素、水酸基、C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基またはハロゲンを示す；
Ｒ2は水素、水酸基、メルカプト基、ハロゲン、またはオキソ基を示す；
Ｒ3は水素またはC1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。C1−C7アルキル基は、随意に、水酸基、メルカプト基、C1−C7アルコキシ基、C1−C7チオアルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基を有していても良い；
Ｒ4は水素、C1−C7アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。C1−C7アルキル基は、随意に、アリール基またはヘテロアリール基の置換基を有していても良い。
【００２４】
さらなる本発明の局面は、化学式Ｉによる本発明の化合物を、有効成分として治療上許される量において、場合によって、希釈剤、添加剤または不活性の担体とともに含む調合剤についてのものである。
【００２５】
“TLOSR”一過性食道下部括約筋弛緩という表現の定義は、ここではMittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109，pp. 601-610に従っている。
【００２６】
“reflux”という表現は、ここでは、胃から液体が食道へ流れることができるような状態と定義されている、そのような場合、メカニカルなバリヤーが一時的に失われるからである。
【００２７】
“GORD”逆流性胃食道炎という表現の定義は、ここではvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol 14,pp. 759-774に従っている。
【００２８】
“therapy（治療）”という用語は、特に言及しない限り、“prophylaxis（予防法）”も含む。“therapeutic（治療上の）”と“therapeutically（治療上で）”という語は、これに沿ってしかるべく解釈されるべきである。
【００２９】
調製
本発明の化学式Ｉによる化合物は、次の方法の一つにより調製することができる。
【００３０】
Ａ）化学式II
【化４】
2004529982.tif 000006
の化合物はスキーム１による縮合反応によって合成されてきた。ここで、化学式IIの化合物におけるR1とR3は上記化学式Ｉで定義されているのと同じであり、Phtはフタルイミドのような保護基であり、Ｙは水素またはC1−C7アルキル基のような保護基である。スキーム１では、適切なＮ−保護アミノ酸エステル、適切に保護されたスルフォン酸誘導体およびリチウムジイソプロピルアミドのような塩基を使用している。ここで、（アミノ酸エステルの）R3は上記に定義されたとおり、WはC1−C7アルキル基のような保護基、Phtは化学式IIで定義されているとおりである。また、（スルフォン酸誘導体の）R1も上記化学式Ｉで定義されたとおりであり、Ｙもまた化学式IIで定義されたとおりである。
【化５】
2004529982.tif 000007
【００３１】
この化学式IIの化合物は、
ａ）場合によって、ケト基を保護するためのケタール生成反応、スルフォン酸ハロゲン化  物を得るための加水分解反応とそれに続く脱オキソハロゲン化反応、Ｎ−保護基を分離し同時にスルフィン酸誘導体を得るためのヒドラジン分解反応などにより変換される。さらに場合によって、R4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合にはＮ−アルキル化反応により変換される。そしてこれらの後、加水分解反応によって化学式III
【化６】
2004529982.tif 000008
の化合物を得る。化学式IIIにおいて、R1、R3、R4は上記化学式Ｉで定義されたものと同じである。そして場合によって、得られる上記化合物IIIを化学式IIIの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体混合物を個々の異性体に分離するか、及び／または得られる塩を化学式IIIの構造を有する遊離化合物（free compound）に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式IIIの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することができる。
【００３２】
または化学式IIの化合物は、
ｂ）ケト基を還元するための還元反応、スルホン酸ハロゲン化物を得る  ための加水分解反応とそれに続く脱オキソハロゲン化反応、Ｎ−保護基を分離し  同時にスルフィン酸誘導体を得るためのヒドラジン分解反応により変換され、場合によっては、R4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合にはＮ−アルキル化反応により変換される。そしてこれらの後、加水分解反応によって化学式IV
【化７】
2004529982.tif 000009
の化合物を得る。化学式IVにおいて、R1、R3、R4は上記化学式Ｉで定義されたものと同じである。そして場合によっては、得られる上記化合物IVを化学式IVの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体混合物を個々の異性体に分離するか、及び／または得られる塩を化学式IVの構造を有する遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または化学式IVの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することができる。
【００３３】
または化学式IIの化合物は、
ｃ）還元反応とそれに続く脱オキソハロゲン化反応、スルフォン酸ハロゲン化物を得るための加水分解反応とそれに続く脱オキソハロゲン化反応、Ｎ−保護基を分離し同時にスルフィン酸誘導体を得るためのヒドラジン分解反応などに変換される。さらに随意に、R4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合  にはＮ−アルキル化反応により変換される。そしてこれらの後、加水分解反応によって化学式Ｖ
【化８】
2004529982.tif 000010
の化合物を得る。化学式ＶにおいてR1、R3、R4は化学式Ｉで上記に定義されたものと同じである。Haloはハロゲン原子であり、そして場合によっては、得られる上記化合物Ｖを化学式Ｖの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または、得られる異性体混合物を個々の異性体に分離するか、及び／または得られる塩を化学式Ｖの構造を有する遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式Ｖの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することができる。
【００３４】
または
Ｂ）化学式VI
【化９】
2004529982.tif 000011
の化合物は、適切にＮ−保護された2,3−エポキシプロピル誘導体のような2,3−エポキシプロピルアミン誘導体、2−メルカプトベンゾチアゾール及び塩基を使用するスキーム２の反応によって合成されてきた。ここで、化学式VIの化合物におけるR1とR3は上記化学式Ｉで定義されているのと同じであり、Phtはフタルイミドのような保護基である。また、2,3−エポキシプロピル誘導体におけるR1とR3は上記化学式Ｉで定義されたとおりであり、Phtは化学式VIと同様に定義される。
【００３５】
【化１０】
2004529982.tif 000012
【００３６】
化学式VIの化合物は、
ａ）場合によっては、Ｎ−保護基をフタルイミドから、たとえば、t−Boc−基（第３ブトキシカルボニル基）へ変換することを望む場合、ヒドランジン分解反応とそれに続くアシル化反応によって変換され、さらにR4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合には、場合によっては、Ｎ−アルキル化反応に変換される。スルフィン酸を得るための酸化反応とそれに続く還元反応により変換され、そしてこれらの後、加水分解反応によって化学式IV
【化１１】
2004529982.tif 000013
の化合物を得る。ここで、R1、R3、R4は上記化学式Ｉで定義されたものと同じである。そして場合によっては、得られる上記化合物IVを化学式IVの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体混合物を個々の異性体に分離するか、及び／または得られる塩を変換して化学式IVの構造を有する遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式IVの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することもできる。
【００３７】
または化学式VIの化合物は、
ｂ）場合によっては、Ｎ−保護基をフタルイミド基から、たとえば、t−Boc−基へ変換することを望む場合、ヒドランジン分解反応とそれに続くアシル化反応によって変換され、さらにR4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合には、場合によっては、Ｎ−アルキル化反応に変換される。酸化反応とそれに続くケタール生成反応、スルフィン酸を得るための酸化反応とそれに続く還元反応により変換され、それらの後、加水分解反応によって化学式VII
【化１２】
2004529982.tif 000014
の化合物を得る。ここでR1、R3、R4は上記化学式Ｉで定義されたのと同じである。そして場合によっては、得られる上記化合物VIIを化学式VIIの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体の混合物を個々の異性体に切り離すか、及び／または得られる塩を化学式VIIの遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式VIIの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換する。
【００３８】
または化学式VIの化合物について、
ｃ）場合によっては、Ｎ−保護基をフタルイミド基から、たとえばt−Boc−基へ変換することを望む場合、ヒドランジン分解反応とそれに続くアシル化反応によって変換され、さらにR4に水素以外の基を持ち込むことを望む場合には、場合によっては、Ｎ−アルキル化反応により変換される。脱オキソハロゲン化反応、酸化反応とそれに続く還元反応により変換される。そしてこれらの後、加水分解反応によって化学式VIII
【化１３】
2004529982.tif 000015
の化合物を得る。ここで、R1、R3、R4は上記化学式Ｉで定義されたものと同じであり、Haloはハロゲン原子である。そして場合によっては、得られる上記の化合物VIIIを化学式VIIIの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体の混合物を個々の異性体に分離するか、及び／または得られる塩を化学式VIIIの構造を有する遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式VIIIの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することができる。
【００３９】
または
Ｃ）化学式IX
【化１４】
2004529982.tif 000016
の化合物は、スキーム３による逐次的に行われる二つの置換反応によって合成することができた。ここで、式IXにおけるR1、R2、R3は式Ｉで定義したとおりである。スキーム３では、上記化学式Ｉで定義されたR1、R2、R3基と脱離基L1、L2とを有する化合物、カリウムフタルイミド、2−メルカプトベンゾチアゾール基及び塩基を使用する。
【００４０】
【化１５】
2004529982.tif 000017
【００４１】
化学式IXの化合物は、
場合によっては、Ｎ−保護基をフタルイミド基からたとえばt−Boc−基へ変換することを望む場合、ヒドランジン分解とそれに続くアシル反応によって変換され、さらに水素以外のR4を持ち込むことを望む場合には、随意にＮ−アルキル化反応に変換される。スルフィン酸を得るための酸化反応及びそのあとに続く還元反応により変換され、これらの後、加水分解反応によって化学式Ｉ
【化１６】
2004529982.tif 000018
の化合物を得る。ここで、R1、R4は化学式Ｉで上記に定義されたものと同じである。そして場合によっては、上で得られる化合物Ｉを化学式Ｉの構造を有する他の化学化合物に変換するか、及び／または得られる異性体の混合物を独立した異性体に分離するか、及び／または得られる塩を化学式Ｉの構造を有する遊離化合物に変換するか、及び／または他の塩に変換するか、及び／または得られる化学式Ｉの構造を有する遊離化合物を上記の定義に相当する塩に変換することもできる。
【００４２】
本発明の詳細な記載
本発明は、以下の非限定的な（non−limiting）実施例によりさらに詳細に記す。
【実施例１】
【００４３】
(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバミン酸塩 (9.30ｇ, 25.0mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、そして温度を０℃まで下げた。固形の水素化ホウ素ナトリウム(1.89ｇ，50.0mmol)を加え、この反応をその後室温まで上げ一晩攪拌した。そしてその反応を再び０℃まで下げ、酢酸エチル／塩酸(15mL)を加えてクエンチし、その後1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残留物をイオン交換クロマトグラフィー(Dowex50(R)WX-8-200、陽イオン型)で精製した。この粗製生成物を１：１メタノール／水中に懸濁し、樹脂カラムに充填し、１：１メタノール／水で洗浄した。この溶離液は生成物を分離するために１：１メタノール／濃縮水酸化アンモニウムに変えた。生成物層を減圧下で濃縮することにより固体が得られ、これをメタノールで磨砕することにより白い固体状の(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸(1.51ｇ, 43％)を得た。
(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸のデータ：mp=206−208℃; APCI質量スペクトルm/z=140; 旋光度[α]25D=+86.94°(c=1.0, 水); プロトンNMR(300MHz,D2O)δ4.14(m, 1H), 3.11(dd, J=13Hz, J=3Hz, 1H), 2.91(dd, J=13Hz, J=9Hz, 1H), 2.61(dd, J=13Hz, J=9Hz, 1H), 2.30(dd, J=13Hz, J=4Hz, 1H) 。
【実施例２】
【００４４】
(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(6.47ｇ, 17.3mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、そして温度を０℃まで下げた。固形の水素化ホウ素ナトリウム(1.70ｇ, 44.9mmol)を加え、その反応をその後室温まで上げ一晩攪拌した。そしてその反応を再び０℃まで下げ、酢酸エチル／塩酸(100mL)を加えてクエンチし、その後２時間攪拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残留物をイオン交換クロマトグラフィー(Dowex(R)50WX-8-200、陽イオン型)で精製した。この粗製生成物を１：１メタノール／水中に懸濁し、樹脂カラムに充填し、１：１メタノール／水で洗浄した。この溶離液は生成物を分離するために１：１メタノール／濃水酸化アンモニウムに変えられた。 生成物層を減圧下で濃縮することにより、固体が得られ、メタノールで処理することにより、白い固体状の(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸(1.03ｇ, 43％)を得た。
(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸のデータ：mp=210℃; APCI質量スペクトルm/z=140; 旋光度[α]D25℃=−88.6°(c=1.00, 水); プロトンNMR(300MHz，D2O)δ4.17(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.95(dd, J=13Hz, J=9Hz, 1H), 2.63(dd, J=13Hz, J=9Hz，1H), 2.33(dd, J=13Hz, J=4Hz, 1H)。
【００４５】
以下の中間生成物が本発明の化合物の調製において使用された。
【実施例３】
【００４６】
3−アミノ−(2R)−2−フルオロ−1−プロパンスルフィン酸
カルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)スルフォニル]−2−フルオロプロピル]−, 1,1−ジメチルエチルエステル(５ｇ, 16.8mmol)を、塩化メチレン(60mL)に溶解し、温度を０℃まで下げた。純粋なトリフルオロメタンスルフォン酸(12.5mL, 141mmol)を激しく攪拌した溶液に３分間にわたって滴下して加えた。２時間後、回転式蒸発器において塩化メチレンを除き、残留物を０℃まで冷却し、その後水(30mL)を加えた。すべての沈殿物をろ過器で取り除き、その後液体を、あらかじめ１：１メタノール／水で洗浄し、さらに水だけで洗浄してあるDowex50WX-8-200カラムに充填された。このカラムは、すべてのトリフリック酸がなくなるまで水で溶出され、次いで生成物は３：１メタノール／濃水酸化アンモニウムで取り出された。適切な分画を濃縮することにより、粗製3−アミノ−2−フルオロ−(2R)−1−プロパンスルフィン酸が得られた。６：３：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白い固体として、表題の純粋な化合物(782mg, 33％)を得た。
データ：mp=136−138℃; Rf=0.35(塩化メチレン、メタノール、濃縮水酸化アンモニウム(6：3：1)、ニンヒドリン反応展開)、m/z=140(M-H); プロトンNMR(300MHz，D2O)，δ5.22(m, 0.5H), 5.06(m, 0.5H), 3.32(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.48(m, 1H)。
【００４７】
中間生成物
【００４８】
〔実施例Ｉ１〕
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(33.5ｇ, 68.8mmol，すなわち最大理論量)を塩化メチレン(750mL)に溶解し、その後少しずつの3−クロロ過安息香酸(29.7ｇ, 172mmol)で処理した。攪拌しながら３日間反応させたあと、混合物を、順次、重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートが得られた。４：１塩化メチレン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでの精製により、白い固体のtert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル スルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(9.30ｇ、これは tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル チオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートの36％)を得た。
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d, 1H), 8.04(d，1H), 7.70−7.60(m, 2H), 5.03(m, 1H),  4.48(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.50−3.30(m, 2H), 1.43(s, 9H)。
【００４９】
〔実施例Ｉ２〕
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
エタノール(550mL)中の、N−[(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル チオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド(25.5ｇ, 68.8mmol)の懸濁液をヒドラジン水和物(5.3mL, 109mmol)で処理し、３時間かけて50℃まで温めた。反応が冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗製残留物を塩化メチレン(250mL)に取り出し、ジ−tert−ブチルジカルバメート(22.5ｇ、103mmol)で処理し、その後一晩攪拌した。その後溶媒を減圧下で取り除き、粗製のtert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートが得られた。初め塩化メチルで溶出し、その後酢酸エチルでの溶出に切り替え、シリカゲルでの精製により不純物としてジ−tert−ブチルジカルボン酸塩残留物を含む油状のtert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(33.5ｇ)を得た。この化合物は次の段階でそのまま使用した。
tert−ブチル(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシ化プロピルカルバメートのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.35(dd, 1H), 5.35(m, 1H),  5.05(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.57−3.40(m, 3H), 3.35−3.25(m, 1H), 1.48(s, 9H)。
【００５０】
〔実施例Ｉ３〕
N−[(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド
エタノール(530mL)中の、N−[(2S)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミド(18.4ｇ, 90.6mmol)と2−メルカプトベンゾチアゾール(15.8ｇ, 94.5mmol)の懸濁液を14.5時間還流させながら温めた。その後反応を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をエタノール中から晶析し、ろ過し、N−[(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド(25.5ｇ 76％)を固体として得た。
N−[(2S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミドのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m, 2H),  7.75(m, 4H), 7.45−7.26(m, 2H), 5.15(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.08−3.88(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.42(m, 1H)。
【００５１】
〔実施例Ｉ４〕
N−[(2S)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミド
トリフェニルホスフィン(77.0ｇ, 294mmol)とフタルイミド(44.2ｇ, 300mmol)をTHF(330mL)中で混合し、０℃に冷却した。THF(110mL)中のジエチルアゾジカルバメート(52.2ｇ, 300mmol)と(Ｓ)−(−)−グリシドール(24.3ｇ, 328mmol)を反応フラスコへ滴下して加えた。滴下終了後、攪拌しながら一晩かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をジエチルエステル(１Ｌ)中で１時間攪拌した。ろ過により固体を取り除き、ろ液を減圧下で濃縮することにより、粗製のN−[(2S)−オキシラン−2−イル メチル]−フタルイミドを得た。この粗製生産物はエタノール中で晶析することにより精製され、白い固形のN−[(2S)−オキシラン−2−イル メチル]−フタルイミド(18.4ｇ, 30％)を得た。
N−[(2S)−オキシラン−2−イル メチル]−フタルイミドのデータ：キラル高速液体クロマトグラフィー：97％ee(Daicel ChiralPak AD column); プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m, 2H), 7.76(m, 2H), 3.97(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.27(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.71(m, 1H)。
【００５２】
〔実施例Ｉ５〕
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(18.0ｇ, 52.8mmol)を塩化メチレン(700mL)に溶かした後、3−クロロ過安息香酸(22.8ｇ, 132mmol)と少しずつ反応させた。攪拌しながら３日間反応させた後、その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧下で濃縮することにより、粗製のtert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートが得られた。４：１塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、シリカゲルでの精製により、白い固体のtert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル スルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(6.47ｇ, 33％)を得た。
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルフォニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d, 1H), 8.04(d，1H), 7.70−7.60(m, 2H), 5.03(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.51−3.30(m, 2H), 1.43(s, 9H)。
【００５３】
〔実施例Ｉ６〕
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
エタノール(500mL)中に懸濁させたN−[(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド(22.5ｇ, 60.7mmol)をヒドラジン水和物(4.0mL, 82.4mmol)と反応させ、４時間かけて50℃まで温めた。反応物が冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗製残留物を塩化メチレン(500mL)中に取り出し、ジ−tert−ブチルジカルバメート(19.9ｇ、91.1mmol)で処理され、その後一晩攪拌された。溶媒をその後減圧下で取り除き、粗製化合物２を得た。初め塩化メチルで溶出し、その後酢酸エチルによる溶出に切り替えシリカゲルでの精製により、油状のtert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(18.0ｇ, 87％)を得た。
tert−ブチル(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 5.35(m, 1H),  5.00(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.52−3.35(m, 3H), 3.30−3.20(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【００５４】
〔実施例Ｉ７〕
N−[(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド
エタノール(600mL)中の、化合物N−[(2R)− オキシラン−2−イルメチル]]−フタルイミド(21.1ｇ，104mmol)及び2−メルカプトベンゾチアゾール(17.4ｇ, 104mmol)の懸濁液を16.5時間還流しながら加温した。反応物をその後冷却し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をエタノール中で晶析し、ろ過し、黄色い固体としてN−[(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル チオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミド(22.5ｇ, 59％)を得た。
N−[(2R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]−フタルイミドのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m, 2H),  7.75(m, 4H), 7.45−7.26(m, 2H), 5.18(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.08−3.88(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.42(m, 1H)。
【００５５】
〔実施例Ｉ８〕
N−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミド
THF(220mL)中にトリフェニールホスフィン(49.5ｇ, 189mmol)とフタルイミド(28.4ｇ, 193mmo)を混合し０℃に冷却した。THF(75mL)中の、ジエチルアゾジカルボキシレート(33.6ｇ, 193mmol)と(Ｒ)−(＋)−グリシドール(16.4ｇ, 222mmol)の溶液を、反応フラスコへ滴下して加えた。滴下が終了後、一晩攪拌しながら反応を室温まで上げた。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をジエチルエステル(750mL)中で１時間攪拌した。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のN−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミドを得た。この粗製生産物は１：１ヘプタン／酢酸エステルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、白い固体として、化合物N−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミド(19.1ｇ, 50％)を得た。
N−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−フタルイミドのデータ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m, 2H), 7.76(m, 2H), 3.97(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.27(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.71(m, 1H)。
【００５６】
〔実施例Ｉ９〕
カルバミン酸、[(2R)−2−フルオロ−3−[(メチルスルフォニル)オキシ]プロピル]−, 1,1−ジメチルエチルエステル(実施例４による化合物への中間生成物１)
カルバミン酸、[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル]−, 1,1−ジメチルエチルエステル(1627ｇ, 8.43mol)をTHF(7100mL)中に溶解し、トリエチレアミン(1117ｇ, 11mol)で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却した。温度が０〜５℃へ保たれるような速さで、塩化メタンスルフォニル(940ｇ, 8.21mol)を滴下した。30分後、さらにトリエチルアミン(225ｇ, 2.22mol)と塩化メタンスルフォニル(185ｇ, 1.62mol)を追加した。２時間後、混合物は水(8000mL)を加えてクエンチし、温度が10℃以下に保持された。tert−ブチルメチルエーテル(8000mL)で抽出することにより有機層を分離した。溶液を水(5000mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮終了間際の残留物をスラリー状になるまで濃縮した。スラリーをその後ヘキサン(3000mL)で処理し、０〜５℃に冷却し、ろ過し、固形分をヘキサン(1000mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して残留物を得、晶析により第二の取得物をヘキサン溶液から分離した。分析の結果、これらの２つの取得物は純粋な生成物サンプルであることが示された。そのため、両者は一緒にされ、真空オーブンで40〜50℃で乾燥され、白い固体結晶(1240ｇ, 53％)を得た。
データ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ4.89(m, 1.5H), 4.74(m, 0.5H), 4.43(m, 1H), 4.36(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.08(s, 3H), 1.45(s, 9H)。
【００５７】
〔実施例Ｉ１０〕
カルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−2−フルオロプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(実施例４による化合物への中間物２)
アセトニトリル(300mL)中に、カルバミン酸、[(2R)−2−フルオロ−3[(メチルスルフォニル)オキシ]プロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(13.0ｇ, 47.9mmol)、2−メチル−2−プロパンチオール(5.39mL, 47.8mmol)と炭酸セシウム(23.4ｇ, 71.8mmol)を混合し、3.5時間還流しながら過熱した。粗製反応混合物からろ過により固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。90：10塩化メチレン／酢酸エステルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、油状のカルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−2−フルオロプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(11.1ｇ, 87％)を得た。
データ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ4.87(br s, 1H), 4.72(m, 0.5H), 4.58(m, 0.5H), 3.59(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.78(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.45(s, 9H)。
【００５８】
〔実施例Ｉ１１〕
カルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)スルフォニル]−2−フルオロプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(実施例４による化合物への中間生成物３)
カルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−2−フルオロプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(11.1ｇ, 41.9mmol)を塩化メチレン(300mL)中に溶解し、氷水バスで冷却した。3−クロロ過安息香酸(23.3ｇ, 77％, 0.10mol)を少しずつ加え、混合物を室温まで温めた。２時間後、希釈した炭酸塩カリウム液を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製のカルバミン酸、[(2R)−3−[(1,1−ジメチルエチル)スルフォニル]−2−フルオロプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステルを得た。90：10塩化メチレン／酢酸エステルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体として表題の化合物(8.12ｇ, 65％)を得た。
データ：プロトンNMR(300MHz，CDCl3)δ5.28(m, 0.5H), 5.12(m, 0.5H), 4.98(br s, 1H), 3.65−3.27(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.45(s, 9H)。
【００５９】
調合薬剤
本発明の化学式Ｉによる化合物は、経口、直腸内、硬膜外、静脈内、筋肉内、皮下、鼻孔への投与及び注入投与、あるいは他の適切なルートから投与される調合薬剤の有効成分として使用することができる。好ましい投与方法は経口または注射／注入である。
【００６０】
その調合薬剤は、本発明の一化合物を、製薬上許容される一つまたは複数の成分と組合わせた形で含む。 最終的な投薬形態は既知の製剤方法で生産される。通常、有効な化合物の量は、調合薬剤重量の0.1〜95％であり、非経口的使用においては調合薬剤重量の0.2〜20％が望ましく、経口的投与の調合薬剤ではその重量の１〜50％が望ましい。
【００６１】
本発明の化合物を含む調合薬剤を経口投与の単位固形薬として調合する場合、選択された化合物は製薬上認められる固体成分(これらには、たとえば、分解試薬や潤滑試薬が含まれる)と混合することができる。この混合物は、その後、顆粒状、錠剤、カプセル、あるいは袋に包んだものに処方される。
【００６２】
直腸投与の単位薬剤は、坐薬またはゼラチンの直腸用カプセル、または既成の微小浣腸液の形、あるいは投与直前に適切な溶媒で溶液化して使用される乾燥微小浣腸製剤の形で調製することができる。
【００６３】
経口投与用の液体調合剤は、シロップとか懸濁体の形で、あるいは使用前に適切な溶媒で溶液化して使用される乾燥混合物の形で調製することができる。
【００６４】
非経口的に投与される溶液は、本発明の化合物を製剤上適切な溶媒と混合した液体として調製することができ、アンプルか小瓶に処方することができる。また使用の前、即席的に、適切な溶媒で溶液化される乾燥調合剤として調製することもできる。
【００６５】
薬効化合物の典型的な１日当り投与量は、例えば患者の個人的な要求、投与ルート、そして病気など様々な因子によるであろう。一般的に投薬は１日につき体重１kg当り１μgから100mgの範囲であろう。本発明の更なる一つの局面（A further aspect）は、薬効を有する化合物を体重１kg当り10μgから20mgにおいて投与することである。一つの実施法として、薬効成分を１日１回投与することができる。別の実施法として、１日数回投与することもできる。さらにまた別な実施法として、１日１回より少ない頻度で投与することもできる。
【００６６】
生物学的研究
トリチウム標識化GABAの 放射化リガンド結合試験
過去に報告されている方法 (Zukin他. (1974) Proc. Natl. Acad. USA 71, 4802-4807)により、ラットのシナプシス膜が、雄のSprague Dawleyラットの全脳から調製された。Olpeら((1990) Eur. J. Phrmaco, 187, 27-38)の方法を改良して、トリチウム標識化GABAの比較試験がなされた。この実験は、96型ウオールプレートを使用し、20nMのトリチウム標識化GABA（比放射能：３テラベクレル (TBq)／mmol）を含む200μLのTCI（Tris Calsiumu Isoguvacine、トリスカルシウムイソグバシン)緩衝液（50mM トリス（Tris (トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン)）、pH 7.4, 2.5mM 塩化カルシウムと40μMイソグバシン）、テスト用化合物あるいは溶媒、及び80μg シナプシス膜蛋白を用いて行われた。96型ウオールプレートのセル採取器(Skatron またはTomtec社製)を用い、室温で12〜20分間インキュベートした後に、0.3％ポリエチレンイミンで前処理されたグラスファイバーフィルター(Printed filtermat B filters, Wallac社製)で急速濾過した。その後フィルターは、50mM のトリス(トリ (ヒドロキシメチル)アミノメタン)と2.5mM塩化カルシウムを含むpH 7.4、４℃の緩衝剤で洗浄され、さらに55℃で乾燥され、フィルター上でMeltiLex B/HS シンチレーターシート(Wallac社製)が溶かされ、ミクロベータシンチレーションカウンター(Wallac社製)を用いて放射能が測定された。
【００６７】
結果と考察
本発明の化合物はGABAB受容体に対して高い親和性と効力を有することが、結合試験と回腸試験におけるそれぞれ低いIC50とEC50によって明らかになった。その化合物は、点滴投薬をした時にTLOSRを緩和させることがわかった。これは動物モデルでの経口または静脈内投与でも同様であった。さらに、CNS副作用(ねずみの体温低下によって測定される)は観察できない程度か、または服用が多いときにのみ見られた。したがって、治療上の服用量(犬モデルでのTLOSR抑制)と副作用をもたらす服用量(ねずみモデルにおける)の違いは予想外に高かった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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