(57)【要約】式（Ｉ）の複素環式−置換化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。ここで：Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−；（ａ）；（ｂ）であり、ここで、Ｒ１０は、存在しないか；または（ｃ）であり、ここで、Ｒ３は存在せず；一本点線は、任意の二重結合を表し；二本点線は、任意の単結合を表し；ｎは、０〜２であり；Ｈｅｔは、必要に応じて置換された単環式、二環式、または三環式の複素環式芳香族基であり；Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−（ここで、ｎ３は、０〜５である）、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）、必要に応じて置換アルケニル、または必要に応じて置換アルキニルであり；Ｘは、この二本点線が単結合を表す場合に、−Ｏ−もしくは−ＮＲ６−であるか、またはＸは、この結合が存在しない場合に、Ｈ、−ＯＨもしくは−ＮＨＲ２０である。
2004503551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2004503551.tif 000089
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−；
【化２】
2004503551.tif 000090
であり、ここで、Ｒ１０は、存在しないか；または、
【化３】
2004503551.tif 000091
であり、ここで、Ｒ３は存在せず；
一本点線は、任意の二重結合を表し；
二本点線は、任意の単結合を表し；
ｎは、０〜２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、＝Ｏ基を一緒に形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在しない場合に、（Ｈ、Ｒ３）、（Ｈ、Ｒ４３）、＝Ｏ、または＝ＮＯＲ１７であり；Ｒ３４は、該二重結合が存在する場合に、Ｒ４４であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる、５〜１４個の原子の単環式、二環式、または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する第四級基を形成し得、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーによってＢに結合されており、そしてここで、該Ｈｅｔ基は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または＝Ｏにより置換されているヘテロシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯＯＲ１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているアリール、隣接した炭素がメチレンジオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールと共に環を形成しているアリール、により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；
Ｒ２１−アリール；隣接した炭素がメチレンジオキシ基と共に環を形成しているアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；ならびに、隣接した炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基とともに環を形成しているヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基Ｗにより置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、共に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、そしてそれらが結合されている窒素と共に環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群より独立して選択されるが、但し、該任意の二重結合が存在する場合には、Ｒ１０は存在せず；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化４】
2004503551.tif 000092
、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、そして、Ｒ１２およびＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｘは、該二本点線が単結合を表す場合に、−Ｏ−もしくは−ＮＲ６−であるか、またはＸは、該結合が存在しない場合に、Ｈ、−ＯＨもしくは−ＮＨＲ２０であり；
Ｙは、該二本点線が単結合を表す場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）もしくは（Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であるか、またはＹは、該結合が存在しない場合に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）、（Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）もしくは（Ｈ、−ＮＨＲ４５）であり；
Ｒ１５は、該二本点線が単結合を表す場合に、存在せず；Ｒ１５は、該結合が存在しない場合に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９もしくは−ＯＲ１７であり；またはＹは、
【化５】
2004503551.tif 000093
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、水素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリール、またはＣ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６、および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択されるか；
または、Ｒ２２およびＲ１０は、それらが結合されている炭素と一緒になるか、もしくはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合されている炭素と一緒になって、独立して、３〜１０個の原子のＲ４２−置換炭素環式環もしくは４〜１０個の原子のＲ４２−置換複素環式環を形成しており、ここで、１〜３個の環メンバーは、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０−２−からなる群より選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成している場合に、該任意の二重結合は存在せず；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６、および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２５は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であるか；または隣接した環炭素上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ２６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基であり；
Ｒ２７は、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基であり；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３７およびＲ３８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか，または、Ｒ３７およびＲ３８は共に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、そして、それらが結合されている窒素と共に環を形成しており；
Ｒ３９およびＲ４０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群より選択されるか、または、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基におけるＲ３９およびＲ４０は、それらが結合されている炭素原子および窒素原子と一緒になって、５〜８環メンバーを有する環状ラクタムを形成しており；
Ｒ４１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、およびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基であり；
Ｒ４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、または−ＮＨＣＯＯＲ１７であり；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６、または−ＳＯ２である、化合物。
【請求項２】
以下の式の化合物：
【化６】
2004503551.tif 000094
ここで、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ａｃはアセチルであり、そしてＰｈはフェニルである）において規定される、化合物：
【表１】
2004503551.tif 000095
2004503551.tif 000096
2004503551.tif 000097
2004503551.tif 000098
2004503551.tif 000099
2004503551.tif 000100
ならびに、以下の式の化合物：
【化７】
2004503551.tif 000101
ここで、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｂｎはベンジルである）において規定される、化合物：
【表２】
2004503551.tif 000102
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の有効量、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４】
トロンビンレセプターを阻害するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
カンナビノイドレセプターを阻害するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
血栓症、血小板凝集、凝固、癌、炎症性疾患または呼吸器疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症卒中、血栓塞栓症卒中、末梢血管疾患、大脳虚血、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎臓虚血、大脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息または気管支炎を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（本発明の背景）
本発明は、以下に関連する疾患の処置においてトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なノル−セコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ　ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関する：血栓症、アテローム硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、大脳虚血、発作、神経変性疾患および癌。トロンビンアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても公知である。本発明の化合物はまた、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合し、そして以下の処置に有用である：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）。本発明はまた、この化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、以下のような細胞型に存在することが公知である：ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞。従って、トロンビンレセプターアンタゴニストが、以下の処置に有用であることが予測される：血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化障害および線維増殖（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の疾患。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９−４８８７において、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）は、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであると開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開されたＷＯ９４／０３４７９に開示される。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主にニューロンのＣＢ１レセプターおよび主に末梢のＣＢ２レセプターに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ＋２電流およびＫ＋電流を調節することによって、これらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプターの効果は、中枢神経系に主に関連するが、ＣＢ２レセプターは、気管支狭窄、免疫調節性、および炎症に関連する末梢作用を有すると考えられる。例えば、選択的ＣＢ２レセプター結合因子は、以下に関連する疾患の制御において治療的有用性を有すると予測される：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）（Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５）。
【０００５】
以下の式のピペリジンアルカロイド
【０００６】
【化８】
2004503551.tif 000003
であるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定されてきた。（＋）ヒンバシンの全合成は、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ．，１１８（１９９６），９８１２〜９８１３頁において開示される。
【０００７】
三環式ヒンバシン関連化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして、ＵＳ　６，０６３，８４７において開示されている。
【０００８】
（本発明の要旨）
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００９】
【化９】
2004503551.tif 000004
によって示されるトロンビンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、：
Ｒ１０が存在しない場合、Ｚは、
【００１０】
【化１０】
2004503551.tif 000005
であるか
；または、Ｒ３が存在しない場合：
【００１１】
【化１１】
2004503551.tif 000006
であり、
一本点線は、任意の二重結合を示し；
二本点線は、任意の単結合を示し；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ１およびＲ２は、以下：
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
からなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、共に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、以下：
Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
であり；
Ｒ３４は、任意の二重結合が存在しない場合、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７であり；Ｒ３４は、二重結合が存在する場合、Ｒ４４であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原子の単環式ヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基または三環式ヘテロ芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する第４級基を形成し得、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーによってＢに結合し、そしてここで、Ｈｅｔ基は、以下：
Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または＝Ｏによって置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６　アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、アリール（ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換された）、アリール（隣接炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成する）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｒ２１−アリール；隣接炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；Ｒ４ｌ−ヘテロアリール；および隣接炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール、
からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基（Ｗ）によって置換され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル，ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、共に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、かつこれらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ６は、以下：
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群より独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１２】
【化１２】
2004503551.tif 000007
シスもしくはトランスの−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、
ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｘは、二重点線が単結合を示す場合、−Ｏ−または−ＮＲ６−であるか、あるいはＸは、その結合が存在しない場合、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；
Ｙは、二重点線が単結合を示す場合、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であるか、あるいはその結合が存在しない場合、Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）であり；
Ｒ１５は、二重点線が単結合を示す場合、存在せず；Ｒ１５は、その結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であるか；あるいは、Ｙは、以下：
【００１３】
【化１３】
2004503551.tif 000008
または
【００１４】
【化１４】
2004503551.tif 000009
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、以下：
水素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８、
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、以下：
水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）、
からなる群より独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ２２およびＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒になってか、またはＲ２３およびＲ１１は、これらが結合している炭素と一緒になって、３〜１０個の原子のＲ４２−置換炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ４２−置換ヘテロ環式環を独立して形成し、ここで、１〜３個の環メンバーが−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０−２−からなる群より独立して選択され、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成する場合、いずれの二重結合も存在せず；
Ｒ２４は、以下：
水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）、
からなる群より独立して選択される、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２５は、以下：
水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ４１−ヘテロアリール、
からなる群より独立して選択される、１個、２個または３個の置換基であるか；または隣接する環炭素上にある２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２７は、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群より独立して選択される、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、以下：
水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
からなる群より独立して選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３５は、以下：
水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基であり；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、共に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、かつこれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し；
Ｒ３９およびＲ４０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ３９およびＲ４０は、これらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ４１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基であり；
Ｒ４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７であり；
Ｒ４４は、以下：
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
であり；
そしてＲ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である。
【００１５】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは、各々水素である。Ｒ３は、好ましくは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＲ１８またはＣ１〜Ｃ６　アルキルである。変数ｎは、好ましくはゼロである。Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは、メチルである。二重点線は、好ましくは、単結合を示し；Ｘは、好ましくは−Ｏ−であり、そしてＹ　は、好ましくは＝Ｏまたは（Ｈ，−ＯＨ）である。Ｂは、好ましくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは、好ましくはピリジル、置換されたピリジル、キノリルまたは置換されたキノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルである。Ｈｅｔが、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールもしくはアルキルによって５位を置換された２−ピリジル、またはアルキルによって６位を置換された２−ピリジルである化合物は、より好ましい。Ｒ３４　は、好ましくは（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）である。
【００１６】
Ｒ２２およびＲ２３は、好ましくは以下から選択される：
ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリールヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよびＲ２７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル。Ｒ２２およびＲ２３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよびＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される化合物は、より好ましい。
【００１７】
本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性および抗凝固性活性を有する。本発明の化合物によって処置される血栓症関連疾患は、以下である：血栓症、アテローム硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中および血栓塞栓性卒中（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｙｔｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ）、末梢血管疾患、他の心臓血管疾患、大脳虚血、炎症性障害および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害。
【００１８】
カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する本発明の化合物は、以下の処置に有用である：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）。
【００１９】
本発明はまた、以下の処置において式Ｉの化合物を用いる方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する：血栓症、血小板凝集、凝固、癌、炎症性疾患または気道疾患。詳細には、本発明は、以下の処置において式Ｉの化合物を用いる方法に関する：血栓症、アテローム硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、大脳虚血、癌、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息または気管支炎。本発明の化合物が列挙された疾患のうちの１つより多くを処置するのに有用であり得ることを意図する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアにおける式Ｉの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
（詳細な説明）
別段定義されない限り、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子の直鎖状アルキル鎖または分岐アルキル鎖を意味し、同様に「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００２２】
フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルは、末端の炭素が１、２または３つのフッ素原子で置換されている、アルキル鎖（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。ハロアルキルは、１〜３個のハロ原子で置換された、アルキル鎖を意味する。
【００２３】
「アルケニル」は、共役しているか、または共役していない、１つ以上の二重結合を鎖の中に有する、直鎖状炭素鎖または分岐炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を鎖の中に有する、直鎖状炭素鎖または分岐炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が、２つの他の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）と結合し、それゆえ、二価である場合、用語アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが使用される。別段定義しない限り、アルケニル鎖およびアルキニル鎖は、１〜６の炭素原子を含む。
【００２４】
アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖上の置換は、鎖の長さならびに置換基のサイズおよび性質に依存する。当業者は、より長い鎖は、多数の置換基を含み得、より短いアルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）は、ハロゲンによる多数の置換を有し得るが、さもなければ、より短いアルキル鎖は水素以外に１個または２個のみの置換基を含み得ることを理解する。より短い不飽和鎖（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般に置換されないか、または、置換は、利用可能な炭素結合の数に依存して１個または２個の基に限られる。
【００２５】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素の飽和炭素環を意味するが、「シクロアルキレン」は、対応する二価の環をいい、ここで、他の基に結合する点としては、全ての位置異性体および立体異性体が挙げられる。「シクロアルケニル」は、１つ以上の不飽和結合を有するが、芳香族特性を有さない、３〜７個の原子の炭素環をいう。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子で構成される５個または６個の原子の飽和環を意味し、ここでこのヘテロ原子は、分子の残りの炭素原子を介して結合する、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ７−からなる群より選択される。ヘテロシクロアルキル基の例は、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホニリニルおよび２−チオモルホニリニルである。
【００２７】
「ハロゲン」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカル、ヨウ素ラジカルをいう。
【００２８】
Ｒ４およびＲ５が結合し、これらが結合している窒素と環を形成する場合、この形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、４位の窒素にて基Ｒ７で置換され得る。
【００２９】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、２つの異なる炭素原子上にて、２つのヒドロキシ基で置換されたアルキル鎖をいう。
【００３０】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、２〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１０個の原子の、単環またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基であり、ここでこのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択されるが、但し、この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。この環の窒素のＮ−オキシドおよび環の窒素がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換され、第４級アミンが形成される化合物もまた含まれる。単環ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタルアジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。Ｗ置換ヘテロアリールは、置換可能な環の炭素原子が、上で定義された置換基を有しているような基をいい、またここで、隣接する炭素原子が、アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成し、またここで、Ｈｅｔ環中の窒素が、Ｗ中で定義されたような、Ｒ２１アリールまたは必要に応じて置換されたアルキル置換基で置換され得るような基をいう。
【００３２】
用語「Ｈｅｔ」は、直ぐ上で定義したような単環およびベンゾ縮合ヘテロアリール基、ならびに三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））によって例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環のメンバーによって、基Ｂに結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである）。
【００３３】
隣接する炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例は、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキサノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンである。
【００３４】
用語「任意の二重結合」は、式Ｉについて示される構造の中央の間の中の一本点線で示される結合をいう。用語「任意の単結合」とは、式Ｉ中で、Ｘと、ＹおよびＲ１５が結合する炭素原子との間の二本点線によって示される結合をいう。
【００３５】
例えば、Ｒ４およびＲ５が置換基からなる群より独立して選択されると言及される、上の記述は、Ｒ４およびＲ５は独立して選択されるが、また、Ｒ４もしくはＲ５という変数は１分子中に１個以上存在し、この存在は独立に選択されることを意味する。当業者は、置換基のサイズおよび性質は、存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。
【００３６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含み、それゆえ、ジアステレオマーおよび位置異性体を含む全ての異性体を、本発明の一部分として企図する。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋であるかもしくは光学的に濃縮された出発物質を反応させるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製され得る。
【００３７】
本発明の代表的に好ましい化合物は、以下の立体配置：
【００３８】
【化１５】
2004503551.tif 000010
を有し、その絶対立体配置を有する化合物はより好ましい。
【００３９】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体は、他の異性体に比べ、より高い薬理学的活性を示すことを理解する。
【００４０】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。この塩は、遊離塩基と十分な量の所望の酸に接触させ、塩を生成させることによって、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希薄な塩基溶液（例えば、希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理学的特性（例えば、極性溶媒中の溶解度）において、それぞれの塩形態といくらか異なるが、この塩は、さもなければ、本発明の目的についてそのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、これらの化合物は、カルボキシル基を保持している）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を、無機塩基および有機塩基で形成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）とともに形成される塩もまた含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、一般に当該分野で公知のプロセス（例えば、以下に記載のプロセス）によって、調製される。
【００４３】
式ＩＡの化合物（ここで、ｎは０であり、必要に応じた二重結合は存在せず、Ｘと、Ｙが結合している炭素との間に単結合が存在し、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔは、Ｗ置換ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素であり、そしてＲ１およびＲ２は、上記のように定義される）は、式ＩＩのアルデヒド（ここで変数は、上記のように定義される）と式ＩＩＩのホスホネート（Ｗは上記のように定義される）とを縮合することによって、調製され得る：
【００４４】
【化１６】
2004503551.tif 000011
。
【００４５】
同様のプロセスを用いて、他の必要に応じて置換したＨｅｔ基を含む化合物を調製し得る。当業者はまた、このプロセスが光学活性化合物またはラセミ化合物を調製することに対して、等しく適用可能であることを認識する。
【００４６】
式ＩＡの化合物は、Ｄａｖｉｓ試薬（（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンフルスルホニル）−オキサジリジン）およびＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理することによって、対応する化合物（ここで、Ｒ３はＯＨである）に変換され得る。
【００４７】
式ＩＩのアルデヒドは、以下の反応スキームに従って、ジエン酸（例えば、式ＩＩａの化合物であり、ここで、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２はメチルである）から調製され得る。
【００４８】
【化１７】
2004503551.tif 000012
式４のアルキン（公知の方法で調製される）を、標準的な条件を使用して、式３のジエン酸でエステル化し、エステル５を生成する。５の三重結合の必要に応じた還元を、水素下でリンドラー触媒を使用して行うことによって、中間体６が得られ、この中間体は約１８５℃での熱環化、その後の塩基処理より、中間体７を生じる。このエステル７を、酸化白金の存在下で水素付加に供して、中間体飽和カルボン酸を生成し、これを、塩化オキサリルで処理することによって、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物を、パラジウム触媒の存在下、水素化トリブチル錫を使用して還元することによって、アルデヒドＩＩａに変換する。
【００４９】
式３のジエン酸は市販されているか、または容易に調製され得る。
【００５０】
式ＩＩのアルデヒドはまた、チオピラン環開環によって調製され得、例えば、上記のように定義される、式ＩＩａの化合物を、以下の反応スキームに従って、調製され得る。
【００５１】
【化１８】
2004503551.tif 000013
2004503551.tif 000014
式４のアルキンを、水素下でリンドラー触媒を使用して、アルケン１３に還元する。このアルケン１３を、標準的な条件を使用して式１２のジエン酸でエステル化して、エステル１４を生成する。１８５℃での熱環化、その後の塩基処理によって、中間体１５を得る。このエステル１５を中間体カルボン酸に変換し、そしてこの二重結合を、白金触媒の存在下における水素付加によって還元する。次いで、この酸を、塩化オキサリルで処理し、対応する酸塩化物を得、これを、パラジウム触媒の存在下でトリブチル錫を使用する還元によって、アルデヒド１８に変換する。１８上のこのアルデヒド部分を、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で処理し、次いで、この硫黄含有環を、ラネーニッケルのような試薬で処理することによって開環し、アルコール１９を得る。次いで、このアルコールを、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）の存在下でテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）を使用して、アルデヒドＩＩａに酸化する。
【００５２】
式ＩＩＩのホスホネート（ここで、ＷはアリールまたはＲ２１−アリールである）は、トリフルオロメチルフェニル置換化合物ＩＩＩａを調製するための直ぐ下に記載されるプロセスに類似のプロセスによって調製され得る。
【００５３】
【化１９】
2004503551.tif 000015
市販のヒドロキシピリジン誘導体を、トリフラート無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を使用して、対応するトリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）に変換し、次いで、これを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、Ｐｄ（Ｏ）の存在下で、市販のボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）でカップリングする。得られた生成物を、ｎ−ブチルリチウムで処理することによってホスホネートに変換し、その後ジエチルクロロホスホネートでクエンチする。
【００５４】
あるいは、式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、必要に応じて置換されたアリールである）は、トリフラート中間体を用いて式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、−ＯＨである）から調製され得る。例えば、３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンを、トリイソプロピルシリルクロリドで処理し、そしてこの得られたヒドロキシ保護化化合物を、中間体ＩＩＩａを調製するために上記に記載したように、ホスホネートに変換する。次いで、このトリイソプロピルシリル保護化中間体を、中間体ＩＩと反応させ、そしてこの保護基を、標準的な条件下で取り除く。次いで、式Ｉの得られた化合物（ここで、Ｗは、ＯＨである）を、室温において、溶媒中（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）でトリフラート無水物で処理する；次いで、このトリフラートを、トルエンのような溶媒中にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温、不活性雰囲気下で、必要に応じて置換したアリールボロン酸（例えば、必要に応じて置換したフェニルボロン酸）と反応させる。
【００５５】
式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、置換ヒドロキシ基（例えば、ベンジルオキシ）である）は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でハロゲン置換化合物（例えば、必要に応じて置換されたベンジルブロミド）とともに、適切な溶媒（例えば、アセトン）中の還流によって式Ｉの化合物（ここで、Ｗはヒドロキシである）から調製され得る。
【００５６】
式Ｉの化合物（ここで、Ｈｅｔは炭素原子（例えば、ここで、Ｗは、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）または窒素原子（すなわち、−ＮＲ４Ｒ５）を介してＷで置換される）は、中間体として式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、クロロアルキルである）を使用して、スキーム３に示されるように調製される。式Ｉの化合物（ここで、Ｗは、極性基（例えば、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、ジメチルアミノおよび−ＣＯＨである）を、スキーム４に示されるように調製され得る（ここで、この出発物質は、式Ｉ（ここで、Ｗはアルケニルである）の化合物である）。以下のスキーム３およびスキーム４は、種々のＷ置換化合物（ここで、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｒ１５は存在せず、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々、Ｈであり、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔは２−ピリジルである）を調製するための周知の反応条件を示す。
【００５７】
【化２０】
2004503551.tif 000016
当業者は、存在する置換基が記載される反応条件に影響されない限り、上記のスキームに記載される反応に類似の反応は、他の式Ｉの化合物について実施され得ることを理解する。
【００５８】
式Ｉの化合物（ここで、必要に応じた単結合（二本点線で表現される））は存在せず、ＸはＯＨであり、ＹはＯＨであり、Ｒ１５はＨであり、そして残りの変数は上に記載の通りである）を、対応する化合物（ここで、必要に応じた単結合が存在し、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｒ１５は存在しない）を、還元剤（例えば、ＬＡＨ）で処理することによって調製する。
【００５９】
式Ｉの化合物（ここで、必要に応じた単結合は存在し、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｙは（Ｈ、ＯＨ）であり、Ｒ１５は存在せず、そしてこの残りの変数は、上記で定義さるものである）を、対応する化合物（必要に応じた単結合は存在し、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｒ１５は存在しない）をＤＩＢＡＬのような試薬で処理することによって、調製し得る。得られる化合物（ここで、Ｙは（Ｈ，ＯＨ）である）を、ＢＦ３・ＯＥｔ２のような試薬の存在下でこのヒドロキシ化合物を適当なアルカノールと反応させることによって、対応する化合物（ここで、Ｙは（Ｈ，アルコキシ）である）に変換し得る。化合物（ここで、Ｙは（Ｈ，ＯＨ）である）をまた、このヒドロキシ化合物を、低温にて、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中のＢＦ３・ＯＥｔ２およびＥｔ３ＳｉＨで処理することによって対応する化合物（Ｙは（Ｈ、Ｈ）である）に変換し得る。
【００６０】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ９は水素である）を、ＳｅＯ２のような酸化剤と共に加熱することによって、対応する化合物（ここで、Ｒ９はヒドロキシである）に変換し得る。
【００６１】
式ＩＢの化合物（ここで、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、そしてＷ’は、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリール、アミノまたはヒドロキシルアミノ誘導体である）を、種々の標準的な化学変換（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、およびＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化）を使用して、式１Ａの化合物（ここで、Ｗは、５−ブロモ（式２３の化合物または式２４の化合物）である）から調製する。反応スキーム５は、２，５−ジブロモピリジンからのプロセスを示す：
【００６２】
【化２１】
2004503551.tif 000017
。
【００６３】
ホスホネート２２は、２工程変換で既知のアルコール２１から調製される：このアルコールをＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで処理し、メシレートを提供し、次いで、これを亜リン酸ナトリウムで置換え、２２を提供する。２３および２４の両方は、スキーム６で示される様々なアナログへと変換され得る。
【００６４】
【化２２】
2004503551.tif 000018
スキーム６に示される、ブロミド（２３または２４）は、パラジウム触媒条件（方法１）下でボロン酸とカップリングされ得る。このボロン酸が官能基を保持する場合、これは、実質的に変換される。同様に、アリール錫化合物（方法２）、アリール亜鉛化合物（方法３）およびアミン（方法４）は、カップリングされ得る。ビニルエステルとのＨｅｃｋ反応によって、ケト基が誘導され、その後官能化され得る（方法５）。イミダゾールは、触媒として銅（Ｉ）トリフラートを使用してカップリングされ得る。このブロミドはまた、シアニドに変換され得、その後、このシアニドは、例えばテトラゾールに変換され得る（方法７）。
【００６５】
スキーム７において示されるようなＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒストラテジーを使用して、種々のジエン酸（ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）３を、アルコール２５と結合させ得、そしてそのエステル２６を、温度循環に供し得、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ生成物ＩＣを提供する：
（スキーム７）
【００６６】
【化２３】
2004503551.tif 000019
アルコール２５を、容易に入手可能な（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オン２７から調製する。このアルコールを、そのＴＢＤＰＳエーテルとして保護し、このアルキンを脱プロトン化し、そしてパラホルムアルデヒドでクエンチして、アルコール２９を生成する。このアルケンを、キノリンの存在下で、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を使用してｃｉｓ−アルケンに還元し、そしてアリルアルコールを酸化して、アルコール２５に転換されるアルデヒド３０を生じる。
【００６７】
式ＩＤの化合物（ここで、Ｒ２２が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３またはそれらの誘導体であり、Ｒ２３が、エチルであり、Ｒ２が、Ｈであり、そして残りの変数が、ＩＡについて規定されるものである）を、対応するテトラヒドロピランアナログから開環することによって調製し得る。式ＩＤの化合物を、周知の方法によって、式Ｉ（例えば、式ＩＥの化合物（ここで、Ｒ２２は、−ＣＨ２ＯＨである））の他の化合物に転換し得る。この反応を、スキーム８に示す：
（スキーム８）
【００６８】
【化２４】
2004503551.tif 000020
テトラヒドロピランアナログ３１を、３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（既知の化合物）から、そしてスキーム１において使用される同様の手順を使用して、調製を開始し得る。この環を、ＢＢｒ３を使用して位置選択的に開き得、そしてこのアルコールを、保護して、アセテートＩＤを生じ得る。ＮａＣＮＢＨ３での臭化物の還元、続くアセテートの脱保護によって、アルコールＩＥを提供する。
【００６９】
上記プロセスについての出発物質は、市販され、当該分野で公知であるか、または当該分野で周知の手順によって調製されるかのいずれかである。
【００７０】
上記のプロセスに関係のない反応基は、反応後に標準的な手順によって除去し得る従来の保護基で、反応の間、保護され得る。以下の表Ａは、いくつかの代表的な保護基を示す：
【００７１】
【表３】
2004503551.tif 000021
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物および薬学的に受容可能なキャリアに関する。式Ｉの化合物は、従来の任意の経口投与形態（例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液および溶液）で投与され得る。この処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を使用して調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、非毒性の適合性フィラー、結合剤、消毒薬、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料、濃厚剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【００７２】
上記される疾患または状態の処置のための、式Ｉの化合物の一日量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。７０ｋｇの平均体重について、この投与量レベルは従って、１日あたり約０．１〜約７００ｍｇの薬物であり、単一投与量または２〜４つに分割された投与量で与えられる。しかし、正確な投与量は、主治医の臨床医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【００７３】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物の調製の例である。この手順において、以下の略語が使用される：室温（ｒｔ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエステル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビクロロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【００７４】
（調製１）
【００７５】
【化２５】
2004503551.tif 000022
３００ｍｌのＴＨＦ中の６０％ＮａＨ（７．４２ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液０℃に、トリエチルホスホノアセテート（３７ｍｌ、１８６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して添加し、この混合物を、０℃で３０分間撹拌した。工程１の生成物（１４．０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、０℃で３０分間撹拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）を添加することによってクエンチし、ＴＨＦをエバポレートし、そして水相を３×２００ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出し、この有機相を合わせてブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗混合物を得て、これをクロマトグラフィーして（５％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）、１８．３８ｇ（７７％収率）の液体を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４）、５．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４）、４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、２．２２〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．７）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）、１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．７）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６７．２９、１４９．３８、１４３．４５、１３２．０４、１１５．３９、６０．０８、２２．１４、１４．４２、１３．５８、１２．０５。
ＭＳ：１６９（ＭＨ＋）。
【００７６】
（工程３）
【００７７】
【化２６】
2004503551.tif 000023
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（それぞれ４０ｍｌ）中の工程２の生成物（６．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中のＫＯＨ（６．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍｌ）および１Ｎ　ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しエバポレートして、５．２６ｇ（９９％収率）の結晶固体を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、５．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）、２．２６〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１、７８（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）。
【００７８】
（工程４）
【００７９】
【化２７】
2004503551.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の工程３の生成物（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＭＦ（３３μｌ、３モル％）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒をエバポレートして粗塩素酸を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のアルコール４（２．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液、続いてＥｔ２Ｎ（４ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を、０℃で２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（それぞれ２００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、そして得られた残渣を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーして、３．５６ｇ（８５％）の淡黄色の樹脂を生じた。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４）、５．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６）、５．６２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．２）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．４）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４）。
【００８０】
（工程５）
【００８１】
【化２８】
2004503551.tif 000025
ＴＨＦ（５０ｍｌ）の工程４の生成物（３．１９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉｎｄｌｅｒ触媒（３２０ｍｌ、１０重量％）およびキノリン（２３０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この懸濁液を、１気圧のＨ２下で、出発物質が消滅するまで撹拌した。この溶液をセライトを通して濾過し、そしてエバポレートした。この樹脂を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして１Ｎ　ＨＣｌ（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、３．１７ｇの粗アルケンを得て、これを直接次の工程に使用した。
【００８２】
（工程６）
【００８３】
【化２９】
2004503551.tif 000026
ｍ−キシレン（１００ｍｌ）中の工程５の生成物（３．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８５℃で１０時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＤＢＵ（２９０μｌ、１９４ｍｍｏｌ、０．２当量）で１時間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの粗製物を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーして、１．１ｇ（３５％）のｅｘｏ生成物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、５．１４（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．０、２２．８、２Ｈ）、４．５２（ｄｑ、Ｊ＝６．１、８．１、１Ｈ）、３．２６〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．６、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、４．５、１Ｈ）、２．５４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｔ、Ｊ＝１２、３Ｈ）、１．６９〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ、１Ｈ）１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７５．２５、１７３．０４、１３７．８６、１３５．００、１２８．３８、１２８．３４、１２８．３０、１１６．５４、７６．６４、６６．７０、４２．８５、４２．１４、４１．４０、３７．２７、２２．５２、２１．６５、２０．４４、８．９８。
［α］２２Ｄ＝−６４．４（ｃ１、ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＨＲＭＳ：３２９．１７５４、計算値　３２９．１７５３。
【００８４】
（工程７）
【００８５】
【化３０】
2004503551.tif 000027
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の工程６の生成物（１．３５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１４０ｍｇ、１０重量％）を添加し、この懸濁液をＨ２バルーン下で５時間撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。この粗物質をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を添加して、この混合物をＰａｒｒ管中で、５０Ｐｓｉ　Ｈ２で２日間振盪させた。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして９８０ｍｇ（９９％）の酸を泡状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．７３〜４．６６（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．４、１Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、６．４、１Ｈ）、１．９２、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．０、２．６、１Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．２０（未解読　ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．９３〜０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。
ＭＳ：３１９．１（ＭＨ＋．ＤＭＳＯ）。
【００８６】
（工程８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の工程７の生成物（４９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３６０μｌ、４．１３ｍｍｏｌ、２当量）、続いて１滴のＤＭＦを添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、そしてこの溶媒を除去し、粗酸塩化物を得て、これをトルエン（２０ｍｌ）中に溶解して、０℃まで冷却した。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＢｕ３ＳｎＨ（８２５μｌ、３．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーして、２２０ｍｇの表題の化合物（４８％）を樹脂として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．７２（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、４．７０（ｄｑ、Ｊ＝５．７、９．５、１Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１６．１、２．９、１Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。
【００８７】
（調製２）
【００８８】
【化３１】
2004503551.tif 000028
チオピランエナール（ｅｎａｌ）を、ＭｃＧｉｎｎｉｓおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、４０４（１９４１）、４０７の手順に従って調製した。
【００８９】
（工程２）
【００９０】
【化３２】
2004503551.tif 000029
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液０℃にメチルジエチルホスホノアセテート（２９ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでこの溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（１５．６ｇ、１２２ｍｍｏｌの溶液に移し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｌ）水溶液を添加することでクエンチし、そしてＴＨＦをエバポレートした。この水相をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブライン（それぞれ２００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残渣を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーして、１３．０ｇ（５８％）の油状物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７〜２．５３（ｍ、２Ｈ）。
【００９１】
（工程３）
【００９２】
【化３３】
2004503551.tif 000030
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（それぞれ５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１３．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中のＫＯＨ（１１．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ　ＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブライン（それぞれ３００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してエバポレートして、１１．６６ｇ（９７％）の淡黄色の固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９〜２．５５（ｍ、２Ｈ）。
【００９３】
（工程４）
【００９４】
【化３４】
2004503551.tif 000031
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）中の４（５．２ｇ）の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５２０ｍｇ）を添加し、そしてこの懸濁液を、１気圧Ｈ２下で撹拌した。別の部分の触媒（５００ｍｇ）を、４５分後に添加し、そしてこの混合物を、さらに３０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、エバポレートして、５．２ｇ（９９％）の所望のアルケンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．１２〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）１Ｈ）１．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９５】
（工程５）
【００９６】
【化３５】
2004503551.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の工程３の生成物（２．４５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）の溶液０℃に、ＤＣＣ（３．２７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の工程４の３．２７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のアルコールの溶液を添加し、そしてこの混合物を０℃で５時間、そして室温で１時間撹拌した。この溶液を、３５０ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、そして２×２００ｍｌのクエン酸水溶液、２００ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液、および２００ｍｌのブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして得られた残渣を６％ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフィーして、２．１ｇ（４１％）の樹脂を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）６．３８〜６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）６．２１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝２．０、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９７】
（工程６）
【００９８】
【化３６】
2004503551.tif 000033
ｍ−キシレン（５０ｍｌ）中の工程５の生成物（２．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封したチューブ中で２００℃で６時間過熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＤＢＵ（１７８μｌ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）で１時間撹拌し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーして、１．４４ｇ（６９％）の所望のｅｘｏ生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）５．１６（ＡＢｑ、Ｊ＝２１．６、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｑ、Ｊ＝９．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１２．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９９】
（工程７）
【０１００】
【化３７】
2004503551.tif 000034
−７８℃で工程６の生成物（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の溶液に、ＢＢｒ３を含むＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍｌの１Ｍの溶液）を加えた。この溶液を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして０℃で３０分間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水相を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、５００ｍｇ（８９％）の酸を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．５０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｑ，Ｊ＝９．６，６，０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
（工程８）
【０１０２】
【化３８】
2004503551.tif 000035
工程７の生成物（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の溶液にＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を添加し、そしてこの懸濁液を、Ｐａｒｒ容器で４０ＰｓｉのＨ２下で１．５日間振盪した。結晶を、セライトパッドで濾別し、この溶液を、濃縮し、そして得られた残渣を、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物（０．５：２：９７．５　ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、そして短いＳｉＯ２カラムに通して濾過して、静置状態で凝固している樹脂として４００ｍｇ（７９％）の還元された生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．６８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０３】
（工程９）
【０１０４】
【化３９】
2004503551.tif 000036
工程８の生成物（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の溶液に、塩化オキサリル（９４μｌ）、次いで１滴のＤＭＦを添加した。この溶液を、室温で１時間攪拌し、そして濃縮して、トルエン（３ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した粗塩素化物を得た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いでＢｕ３ＳｎＨ（９４μｌ）を添加した。この混合物を、０℃で３時間攪拌し、濃縮し、そして２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色固体として７３ｍｇ（８０％）のアルデヒドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｑ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０，３．０，１Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３．００Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】
（工程１０）
０℃で工程９の生成物（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）（４：１　ｖ／ｖ）の溶液に、過剰のＮａＢＨ４を添加し、そしてこの混合物を、０℃で１５分間攪拌した。この反応を、水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮し、粗アルコールを得た。アルコールを含むＭｅＯＨ−ＴＨＦの溶液（６ｍｌ、１：１　ｖ／ｖ）を、ジオキサンおよびＴＨＦで洗浄した過剰のＲａｎｅｙニッケルを含むフラスコに添加した。この懸濁液を、３時間還流加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、そして２５％のＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として５４ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．７０（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７８．５８，７７．６３，６１．７９，４５．１０，４２．４９，３９．３７，３８．６５，３３．４４，３１．９６，２１．３９，１９．９１，１９．７４，７．２６。
【０１０６】
（調製３）
【０１０７】
【化４０】
2004503551.tif 000037
（工程１）
【０１０８】
【化４１】
2004503551.tif 000038
Ｗａｎｇら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，４１，（２０００），４３３５−４３３８頁に記載される手順に従って調製した。
【０１０９】
（工程２）
約−３０℃に維持された、工程１の生成物（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．８ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）の溶液に、ゆっくりとＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（９．１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。このスラリーを、０℃に温めながら、１時間攪拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）で希釈し、そして有機相を、分離した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそしてエバポレートして、粗メシレートを得、それをそのままで使用した。１Ｈ　ＮＭＲ：８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
（工程３）
室温で６０％のＮａＨ（８．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ　２．０当量）を含むＴＨＦ（５００ｍｌ）の懸濁液に、亜リン酸ジエチル（２７．４ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、そしてこの混合物を、１時間攪拌した。この濁った溶液に、工程２の生成物を含むＴＨＦ（１２５ｍｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、室温で１時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）の添加によってクエンチし、ＴＨＦを、濾過し、エバポレートし、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、そして粗生成物を、５：９５のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、３１．７ｇ（９７％）の油状物を与える。１Ｈ　ＮＭＲ：８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２２．Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１１】
（調製４）
【０１１２】
【化４２】
2004503551.tif 000039
０℃で調製３の生成物（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ、１，５当量）を含むＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、１ＭのＬＨＭＤＳを含むＴＨＦ（４９ｍｌ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。これに、Ｔｉ（Ｏ１Ｐｒ）４（１４．４ｍｌ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで調製１の生成物（７．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、室温で４５分間攪拌した。この溶液に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＴＨＦを、エバポレートした。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして得られた粗生成物を、１５：８５のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１１．８ｇ（９６％）のフォームを得た。１Ｈ　ＮＭＲ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝　７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１３】
（調製５）
【０１１４】
【化４３】
2004503551.tif 000040
−７８℃で調製４の生成物（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、１ＭのＬＨＭＤＳを含むＴＨＦ（２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この溶液を、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。これに、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．４当量）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、−７８℃で１時間および０℃で１．５時間攪拌した。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを、エバポレートし、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮しそして粗生成物を、１５：２０：６５のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ｈｅｘでクロマトグラフィーにかけて、６．４ｇ（８５％）のフォームを得た。１Ｈ　ＮＭＲ：８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
（調製６）
【０１１６】
【化４４】
2004503551.tif 000041
（工程１）
室温で（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール）（５ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロフェニルシラン（１７．４ｍｌ、ｌ、６７ｍｍｏｌ、１，０５当量）およびＥｔ３Ｎ（９．８ｍｌ、７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を、一晩攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそしてエバポレートして、約２０ｇの油状物を得、それをそのつぎの工程でそのまま使用した。
【０１１７】
（工程２）
−７８℃で工程１の生成物を含むＴＨＦ（２００ｍｌ）の溶液に、２．５ＭのＢｕＬｉを含むヘキサン（３０．４ｍｌ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この溶液を、１時間攪拌し、そして固形のパラホルムアルデヒド（４．１５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を、−７８℃で１５分、室温で１時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）の添加でクレンチした。ＴＨＦを、エバポレートし、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそしてエバポレートしそして粗製物を、１０％のＥｔＯＡｃ−ｈｅｘを用いてクロマトグラフィーにかけて、１６．５ｇ（７１％）の樹脂を得た。
【０１１８】
１Ｈ　ＮＭＲ：７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｔｑ，Ｊ＝１．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．８Ｈｚ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
（実施例１）
【０１２０】
【化４５】
2004503551.tif 000042
【０１２１】
【化４６】
2004503551.tif 000043
０℃でホスホネート（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２当量）を含むＴＨＦ（８ｍｌ）の溶液に、ＢｕＬｉを含むヘキサン（７９０μｌの２．５Ｍの溶液、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を、１０分間攪拌し、次いでＴｉ（Ｏ１Ｐｒ）４（５９０μｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そしてこの溶液を室温で１０分間攪拌した。これに、調製１の生成物を含むＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１．５時間攪拌した。この溶液に水性Ｒｏｃｈｅｌｌｅｓの塩（１００ｍｌ）を添加し、そしてＴＨＦを、エバポレートした。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして得られた残渣を２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として表題化合物（２４０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝５．７，８．１，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝２．５，１．０，８．４，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．４，１Ｈ），１．９９（（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，２．９，１Ｈ），１．６８１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９，３Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：３９４．２１８４，計算値：３９４．２１８２
Ｃ２５Ｈ２８ＦＮＯ２．ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，６．８０；Ｎ，３．２６。実測値：Ｃ，７１．００，Ｈ，６．９６；Ｎ，３．１９。
【０１２２】
適切なホスホネートを用いた類似の手順を使用して、以下の化合物１Ａを、調製した：
【０１２３】
【化４７】
2004503551.tif 000044
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．１，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４，１．２，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．５，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，２．９，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９，３Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：３９４．２１８４，計算値：３９４．２１８２。
【０１２４】
（実施例２）
【０１２５】
【化４８】
2004503551.tif 000045
【０１２６】
【化４９】
2004503551.tif 000046
調製２の生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の溶液に、ＮＭＯ（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３当量）、および４Ａ°モルキャラーシーブス（約５０ｍｇ）を添加した。１０分間の攪拌後、ＴＰＡＰＲ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、添加し、そしてこの攪拌を、さらに４０分間続けた。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮して残渣を得た。この残余を、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、ショートＳｉＯ２プラグを通して濾過して、３８ｍｇのアルデヒドを得た。
【０１２７】
０℃でホスホネート（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．３当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍｌ）を含む別のフラスコを、ヘキサンの２．ＭのＢｕＬｉを含む溶液（２２４μｌ、０．５６ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、そしてこの混合物を、２０分間攪拌した。上のアルデヒドを含む１．５ｍｌのＴＨＦの溶液を、添加し、そしてこの混合物を、０℃で１時間攪拌した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する分離用のＴＬＣによって精製して、９ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ　４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＦＡＢＨＲＭＳ：４４６．２３０６（ＭＨ＋）、計算値４４６．２２８０。
【０１２８】
同様の手順を使用して、以下の化合物もまた、調製した：
【０１２９】
【化５０】
2004503551.tif 000047
（実施例３）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
［α］２０Ｄ＝＋１３．２°（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：４１０．１８９１（ＭＨ＋），計算値４１０．１８８７。
【０１３０】
【化５１】
2004503551.tif 000048
（実施例４）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）＜２Ａにおける７６５０４−０９７−Ａ−Ｈ＞
［α］２０Ｄ＝＋２３．１°（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：４１０．１８８７（ＭＨ＋），計算値４１０．１８８７。
【０１３１】
【化５２】
2004503551.tif 000049
（実施例５）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
［α］２０Ｄ＝５．８°（ｃ０．４，ＭｅＯＨ）
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：４４４．１４９１（ＭＨ＋），計算値４４４．１４９７。
【０１３２】
（実施例６）
【０１３３】
【化５３】
2004503551.tif 000050
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の実施例１の生成物（５４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の１Ｍ　ＬＨＭＤＳ溶液（１．６５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、そして０℃で３０分間攪拌した。これを−７８℃に冷却して戻し、そしてＴＨＦ（４ｍｌ）中の（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（４７５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温まで温めた。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機層を３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして１５：２０：６５のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて３９０ｍｇの樹脂（６９％）を得た。
【０１３４】
【化５４】
2004503551.tif 000051
Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順を、トルエン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：２：１、ｖ／ｖ／ｖ）中のボロン酸（１．０〜２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５〜１０モル％）を用いて、反応が完了するまで調製４または調製５の臭化物の溶液を１００℃で加熱することによって、例示する。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。
【０１３５】
上記のＳｕｚｕｋｉカップリング手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（実施例７）
【０１３６】
【化５５】
2004503551.tif 000052
（実施例８）
【０１３７】
【化５６】
2004503551.tif 000053
Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順をまた、適切な試薬を用いて使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１３８】
【化５７】
2004503551.tif 000054
ここで、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、以下の表において規定される（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、そしてＰｈはフェニルである）：
【０１３９】
【表４】
2004503551.tif 000055
2004503551.tif 000056
2004503551.tif 000057
2004503551.tif 000058
2004503551.tif 000059
2004503551.tif 000060
2004503551.tif 000061
（実施例９）
【０１４０】
【化５８】
2004503551.tif 000062
乾燥トルエン（５ｍｌ）中の調製５の生成物（０．１２７ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（０．３８０ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（６．５モル％）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３モル％）を添加した。この混合物を、Ｎ２で２分間バブリングし、次いで、密封チューブ中で１２０℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％　ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、所望の生成物を６６％の収率で得た。
【０１４１】
【化５９】
2004503551.tif 000063
類似の手順を使用して、以下の式：
【０１４２】
【化６０】
2004503551.tif 000064
の化合物を調製した。ここで、Ｗは、表中で規定される：
【０１４３】
【表５】
2004503551.tif 000065
（実施例１０）
【０１４４】
【化６１】
2004503551.tif 000066
（工程１〜３：）
【０１４５】
【化６２】
2004503551.tif 000067
（工程１）ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の調製６のアルキン（３．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、キノリン（２１５μｌ、１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（３１０ｍｇ、１０重量％）の懸濁物を、１気圧のＨ２（バルーン）下で攪拌し、そして反応を、ＮＭＲによってモニターした。反応が完了した後、これをセライトパッドを通じて濾過し、１Ｎ　ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、約３．４ｇの樹脂を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４６】
（工程２）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の工程１の生成物およびＮａＨＣＯ３（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に室温で添加し、１時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）ならびにＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（４．５５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ３（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液で希釈し、２つの層が透明になるまで強く攪拌した。有機層を分離し、そして水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして約３．５ｇのアルデヒドを得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４７】
（工程３）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の式
【０１４８】
【化６３】
2004503551.tif 000068
のホスホン酸エステル（３．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、０℃で、鉱油中の６０％のＮａＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、そして、この混合物を２０分間攪拌した。これに、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物の溶液を添加し、０℃で１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）で希釈した。ＴＨＦを、エバポレートし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そして残渣を、５％のＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフィーにかけ、４．０ｇ（８７％）の樹脂を得た。
【０１４９】
【化６４】
2004503551.tif 000069
（工程４）
【０１５０】
【化６５】
2004503551.tif 000070
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のシリルエーテル（４．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ　ＴＢＡＦ（１１．８ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの混合物を、室温で６時間攪拌した。これを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦをエバポレートし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍｌ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、残渣を、３０％のＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフィーにかけて２．０ｇ（９４％）の樹脂を得た。
【０１５１】
【化６６】
2004503551.tif 000071
（工程５）
【０１５２】
【化６７】
2004503551.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の工程４のアルコール（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および酸（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＣＣ（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応が完了するまで０℃で攪拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を１０％のＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（８４％）の樹脂を得た。
【０１５３】
【化６８】
2004503551.tif 000073
（工程６）
トルエン（１０ｍｌ）中の工程５のテトラエン（１３０ｍｇ）の溶液を、密封チューブ内で１８５℃で７時間攪拌し、室温まで冷却し、そして１０μＬのＤＢＵと共に３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、６３ｍｇ（４９％）の樹脂を得た。
【０１５４】
【化６９】
2004503551.tif 000074
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１５５】
【化７０】
2004503551.tif 000075
ここで、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、表に規定された通りである（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、そしてＢｎはベンジルである）：
【０１５６】
【表６】
2004503551.tif 000076
（実施例１１）
【０１５７】
【化７１】
2004503551.tif 000077
密封チューブ内のトルエン（５ｍｌ）中の調製４（１００ｍｇ）、２（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（２９２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ）の溶液を、Ｎ２でバブリングし、一晩１２０℃で加熱した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を２％のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、８３ｍｇの樹脂を得た。
【０１５８】
この樹脂を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２９０μｌ）中の１Ｍ　ＬＨＭＤＳの溶液を添加し、０℃で１時間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、ＴＨＦ中の（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（７６ｍｇ）の溶液を添加した。約１．５時間の攪拌後、これを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を分取ＴＬＣで精製して２０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３９３．２１８５（ＭＨ＋）、計算値３９３．２１７８。
【０１５９】
類似の手順を使用して、以下の化合物もまた調製した：
【０１６０】
【化７２】
2004503551.tif 000078
ここで、Ｗは、表に規定した通りである：
【０１６１】
【表７】
2004503551.tif 000079
。
【０１６２】
（実施例１２）
【０１６３】
【化７３】
2004503551.tif 000080
（工程１）
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のオキサゾール（７５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍ　ＢｕＬｉの溶液（４６５μｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。これに、Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ　ＺｎＣｌ２（４．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、そしてこの混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃で３０分間攪拌した。
【０１６４】
（工程２）
別々に、ＴＨＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、０℃でヘキサン中の２．５Ｍ　ＢｕＬｉの溶液（４３μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁物を２０分間攪拌した。この溶液を、工程１の亜鉛酸塩に添加し、次に調製４の生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩還流した。これを冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そして分取ＴＬＣで精製して、２９ｍｇの樹脂を得た。
ＨＲＭＳ：３６７．２０２５（ＭＨ＋）、計算値３６７．２０２２。
【０１６５】
（実施例１３）
【０１６６】
【化７４】
2004503551.tif 000081
（工程１）
密封チューブ内のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の調製物５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６μｌ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３ｍｇ、７μｍｏｌ、５モル％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、７．６μｍｏｌ、５モル％）およびビニルｎ−プロピルエーテル（８５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、そして２Ｎ　ＨＣｌ（２ｍｌ）と共に２時間攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２５ｍｇのケトンを得た。
【０１６７】
（工程２）
ピリジン（０．５ｍｌ）中の工程１の生成物（１３ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を分取ＴＣＬで精製して１３ｍｇの表題化合物を、樹脂として得た。ＨＲＭＳ：３７３．２１１３（ＭＨ＋）、計算値３７３．２１２７。
【０１６８】
同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する：
【０１６９】
【化７５】
2004503551.tif 000082
（実施例１４）
【０１７０】
【化７６】
2004503551.tif 000083
調製物５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（４６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）、ジベンジリデンアセトン（６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）のｍ−キシレン（３ｍｌ）中における混合物をシールしたチューブ中において、アルゴンで泡立て、１３０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０ｍｌ）。合わした有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、分離用ＴＬＣで残渣を精製して、４３ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：３８２．２１３３（ＭＨ＋）、計算値３８２．２１３１。
【０１７１】
同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０１７２】
【化７７】
2004503551.tif 000084
（実施例１５）
【０１７３】
【化７８】
2004503551.tif 000085
調製物５（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１当量），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）およびジフェニルホスフィノフェロシン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｆｅｒｒｏｃｉｎｅ）（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１２ｍｏｌ％）のＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００μｌ，１容量％）中における混合物をシールしたチューブ中において、アルゴンで泡立て、１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフにかけて、８００ｍｇ（９３％）のアリールアニドを得た。
【０１７４】
アリールアニド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１１５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，６当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）中における混合物をシールしたチューブ中において、１２０℃で一晩加熱した。これを室温まで冷やし、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮して、そして分離用ＴＬＣで粗生成物を精製して、５０ｍｇの表題にある化合物を固体として得た。ＨＲＭＳ：３８４．２０３３（ＭＨ＋）、計算値３８４．２０３６。
（実施例１６）
【０１７５】
【化７９】
2004503551.tif 000086
（工程１）
化合物３１ａ（ここでＷは、３−フルオロフェニル）（４８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ　ＢＢｒ３溶液（１１．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ，１０当量）を添加し、混合物を２．５時間還流し、次いで水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で希釈した。約３０分間攪拌した後、有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わした有機層を水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗アルコールを得た。
【０１７６】
粗アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷やし、そしてＡｃ２Ｏ（２２５μＬ，２．４ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、続いてＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．２当量）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。約２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を４０％ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘでクロマトグラフにかけて、３５０ｍｇ（５６％）の例１６−Ａを白色の泡状物として得た。ＨＲＭＳ：５３０．１３３６，計算値５３０．１３４２。
【０１７７】
（工程２）
例１６−Ａ（５３ｍｇ，０．１当量）、ＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，５当量）のＨＭＰＡ（１ｍｌ）におけるこの溶液を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷やし、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出（３×１５ｍｌ）した。合わした有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、分離用ＴＬＣで精製して、２７ｍｇ樹脂を提供した。これに、ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ）混合物（２ｍｌ、９：１容量／容量）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出（３×１０ｍｌ）し、そして合わした有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして短いＳｉＯ４プラグを通して濾過して、１７ｍｇ（７２％）の例１６−Ｂを樹脂として得た。ＨＲＭＳ：４１０．２１２６、計算値４１０．２１３１。
【０１７８】
同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調製した：
【０１７９】
【化８０】
2004503551.tif 000087
ここでＲ３、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷは、表において規定される通りである（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル）：
【０１８０】
【表８】
2004503551.tif 000088
以下の処方物は、本発明のいくつかの投薬形態を例示する。各々において、「活性化合物」は、処方物Ｉの化合物を示す。
【０１８１】
（実施例Ａ−錠剤）
番号　　成分　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　ｍｇ／錠剤
１　　活性化合物　　　　　　　　　　　　１００　　　　５００
２　　ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　　１２２　　　　１１３
３　　コーンスターチ（食品用、
純水中の１０％ペースト）　３０　　　　　４０
４　　コーンスターチ（食品用）　　　　　　４５　　　　　４０
５　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３　　　　　　７
計　　　３００　　　　７００
（製造方法）
品目番号１および２を適切な混合器中で、１０〜１５分間混合する。混合物を品目番号３で造粒する。必要に応じて、湿った顆粒を粗い篩（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を通して製粉する。湿った顆粒を乾燥する。必要に応じて、乾燥した顆粒を篩にかけ、そして品目番号４と混合して、１０〜１５分間混合する。品目番号５を添加して、１〜３分間混合する。適切な錠剤機で適切な大きさおよび重さまで混合物を圧縮した。
【０１８２】
（実施例Ｂ−カプセル剤）
番号　　成分　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　ｍｇ／錠剤
１　　活性化合物　　　　　　　　　　　　１００　　　　５００
２　　ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　　１０６　　　　１２３
３　　コーンスターチ（食品用）　　　　　　４０　　　　　７０
４　　ステアリン酸マグネシウム　ＮＦ　　　　４　　　　　　７
計　　　２５０　　　　７００
（製造方法）
品目番号１、２および３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。品目番号４を添加して、１〜３分間混合する。適切なカプセル化機（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ　ｍａｃｈｉｎｅ）上で混合物を適切な２つの硬ゼラチンカプセル中に、充填する。
【０１８３】
処方物Ｉの化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。
【０１８４】
（トロンビンレセプターアンタゴニストについてのインビトロ試験手順）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％　Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。容器をトリチウムラインに接続し、液体窒素中で凍結して、真空にした。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに添加し、これを室温で２時間攪拌した。反応の完了時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そして濾過して触媒を除去した。集めた粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈して、凍結乾燥して不安定な（ｌａｂｉｌｅ）トリチウムを除去した。固体のペプチドを水に再溶解し、そして凍結乾燥の工程を繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解して、以下の条件を用いてＨＰＬＣで精製した：カラム、Ｖｙｄａｃ　Ｃ１８，２５ｃｍ×９．４ｍｍ　Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）１００／０〜４０／６０（３０分間）；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍにおけるＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学純度は、ＨＰＬＣによる分析において、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性において、１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【０１８５】
（血小板膜の調製）
Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．４５：１４５−１５１（１９９５））の改変法を用いて、採取から４８時間以内のＮｏｒｔｈ　Ｊｅｒｓｅｙ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ　Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）から入手した２０単位の血小板濃縮液のから血小板膜を調製した。全ての工程を４℃で、承認されたバイオハザード安全性条件下において実施した。血小板を４℃、１００×ｇで２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。上清をデカントし、そして３０００×ｇで１５分間遠心分離して、血小板をペレットにした。血小板を１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＥＤＴＡ中に再懸濁して、総容量を２００ｍｌにし、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＥＤＴＡ中に再懸濁して、最終容量を約３０ｍｌにし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中において２０ストロークでホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレットにし、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオトレイトール中に再懸濁し、そして１０ｍｌアリコートを液体窒素中で凍結して、−８０℃で保存した。膜調製を完了するために、アリコートを解凍して、プールし、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中において５ストロークでホモジナイズした。膜をペレットにし、そして１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ　ＥＤＴＡ中で３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡおよび１％　ＤＭＳＯ中に再懸濁した。膜のアリコートを液体窒素中で凍結し、−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮液は典型的に、２５０ｍｇの膜タンパク質を生成した。タンパク質濃度を、ローリーアッセイ（Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５−２７５（１９５１））によって決定した。
【０１８６】
（ハイスループットトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイ）
Ａｈｎらのトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイ（Ａｈｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０−３５６（１９９７））の改変法を用いてトロンビンレセプターアンタゴニストをスクリーニングした。９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で２００μｌの最終アッセイ容量にてアッセイを実施した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰをそれぞれ、結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡおよび１％　ＢＳＡ）中に、０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭまで希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％　ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）をさらに、１００％ＤＭＳＯで希釈した。他に指示がない限り、１０μｌの希釈化合物溶液および９０μｌの放射リガンド（５％ＤＭＳＯ中、最終濃度　１０ｎＭ）を各ウェルに添加し、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウェル）を添加することによって反応を開始した。５％ＤＭＳＯによって、結合は有意に阻害されなかった。３つの濃度（０．１、１および１０μＭ）で化合物を試験した。プレートにフタをし、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ　Ｔｉｔｅｒ　Ｐｌａｔｅ　Ｓｈａｋｅｒ上で、室温で１時間穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ　ＧＦ／Ｃフィルタープレートを少なくとも１時間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸した。Ｐａｃｋａｒｄ　ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベートした膜を収集し、そして３００μｌの氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡを用いて迅速に４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ　２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加して、Ｐａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートをカウントした。特異的結合は、全結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観測される非特異的結合を差し引いたものとして規定した。トロンビンレセプターに結合する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物による阻害（％）を、以下の関係から算出した：
％阻害＝
全結合−試験化合物存在下での結合×１００
全結合−非特異的結合
（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２をＡｎａＳｐｅｃ　Ｉｎｃ．（Ｓａｎ　Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により特注合成した。これらのペプチドの純度は、９５％を超えていた。トリチウムガス（９７％）をＥＧ＆Ｇ　Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ　Ｏｈｉｏから購入した。このガスを引き続いて負荷し、ＩＮ／ＵＳ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ．に貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ　２０シンチレーションカクテルをＰａｃｋａｒｄ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏ．から入手した。
【０１８７】
（カニクイザル全血におけるエキソビボ血小板凝集のプロトコル）
（薬物投与および血液採取）
意識がありイスに座ったカニクイザルを、３０分間安定にさせる。試験薬の注入のため、針カテーテル（ｎｅｅｄｌｅ　ｃａｔｈｅｔｅｒ）を上腕静脈中に挿入する。別の針カテーテルを他の上腕静脈中または伏在静脈中に挿入して、血液採取のために利用する。これらの実験において化合物は、経口投与され、１つのカテーテルのみを用いる。基準の血液サンプル（１〜２ｍｌ）を、抗凝固剤としてトロンビンインヒビターＣＶＳ２１３９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含む真空管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ　ｔｕｂｅ）に採取する。次いで薬物を３０分にわたって静脈注入する。血液サンプル（１ｍｌ）を薬物注入の間の５分、１０分、２０分、３０分の時点および薬物注入終了後の３０分、６０分、９０分の時点で採取する。ＰＯ実験において、栄養カニューレ（ｇａｖａｇｅ　ｃａｎｎｕｌａ）を用いて薬物を動物に投与する。投薬後の０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分の時点で血液サンプルを採取する。０．５ｍｌの血液を全血凝固に用いて、他の０．５ｍｌを薬物またはその代謝物の血漿濃度を決定するのに用いる。以下に記載するように、血液サンプルの収集後直ちに、凝固を実施する。
【０１８８】
（全血凝集）
０．５ｍｌの血液サンプルを、０．５ｍｌの生理食塩水に添加し、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計において、３７℃まで温める。同時にインピーダンス電極を生理食塩水中で３７℃まで温める。血液サンプルを攪拌子と共に、加熱ブロックのウェルに配置し、インピーダンス電極を血液サンプル中に配置し、そして収集ソフトウェアを開始させる。ソフトウェアは、基線が安定するまで実行され、次いで２０Ωの較正チェックを実施する。２０Ωは、コンピューターソフトウェアにより作製されるグラフ上の４ブロックに等しい。アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を容量調節可能なピペット（５〜２５μｌ）で添加し、凝集曲線を１０分間記録する。アゴニスト添加後６分での最大の凝集が、記録される値である。
【０１８９】
（インビトロでの血小板凝集手順）
血小板凝集研究を、Ｂｅｄｎａｒら（Ｂｅｄｎａｒ，Ｂ．，Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．，Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．，７７：４５３−４６３（１９９５））の方法に従って実施した。抗凝固剤としてＡＣＤを用いた静脈穿刺で、少なくとも７日間はアスピリンを摂っていない健康なヒト被験者から血液を得た。血小板の豊富な血漿を１００×ｇで１５分間、１５℃で遠心分離することにより調製した。血小板を３０００×ｇでペレットにし、そして１ｍＭ　ＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌアピラーゼを含む緩衝化生理食塩水中で２回洗浄して、凝集を阻害した。０．２ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノーゲンを補充した緩衝化生理食塩水中において、室温で凝集を実施した。試験化合物および血小板を９６ウェル平底プレート中で６０分間、事前にインキュベートした。０．３μＭ　ｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌ　トロンビンを添加して、Ｌａｂ　Ｌｉｎｅ　Ｔｉｔｅｒ　Ｐｌａｔｅ　Ｓｈａｋｅｒ（速度７）を用いて混合物を迅速にボルテックスすることによって、凝集を開始させた。Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒにおいて４０５ｎｍでの光透過の増加として、凝集の割合をモニターした。
【０１９０】
（インビボでの抗腫瘍手順）
ヌードマウスにおけるヒト乳癌モデルでの試験を、Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４，８（１９８８），ｐ．９０９−９１４において報告される手順に従って行った。
【０１９１】
（カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ）
Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ．２７８（３），９８９−９９）の手順をわずかに改変して用いて、ヒトカンナビノイドＣＢ２レセプターへの結合を実施した。最終容量１００μｌにて全てのアッセイを実施した。試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭまで再懸濁し、次いで５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、５０％　ＤＭＳＯ中に連続的に希釈した。次いで各希釈サンプルのアリコート（１０μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェルに移した。ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）由来の膜を結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．１％無脂肪酸ウシ血清アルブミン）中に再懸濁し、次いで結合反応物（アッセイあたり５０μｌ中約１５μｇ）に加えた。結合緩衝液で希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ，　Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）を添加して、反応を開始した。結合反応物中最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間のインキュベーションに続いて、ＴｏｍＴｅｃ　Ｍａｃｈ　３Ｕ　９６−ｗｅｌｌ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｔ）を用いて、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ　Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して濾過することによって収集した。プレートを１００μｌ結合緩衝液中で１０回洗浄し、膜を風乾させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ　ＮＸＴ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｔ）を用いて、Ｐａｃｋａｒｄ　Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ　２０シンチレーション液の添加後に膜の放射活性を、定量した。Ｐｒｉｓｍ　２０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いて、非線形回帰分析を実施した。
【０１９２】
上記の試験手順を用いて、式Ｉの代表的化合物が１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜２０ｎＭのトロンビンレセプターＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観測される濃度）を有することが見出された。ＣＢ２　Ｋｉは、１〜１０００ｎＭの範囲、好ましくは１〜２００ｎＭ、より好ましくは１〜１００ｎＭの範囲にある。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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