(57)【要約】本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する医薬的な使用を提供する。この化合物は、高い骨のカルシウム移動活性によって特徴付けられ、骨における優先的活性を証明する。これは、骨の形成が所望される疾病、特に骨粗鬆症の治療に対する新規な治療剤となる。この化合物は、更に未分化細胞の増殖を阻止し、そしてその単球への分化を誘導する著しい活性を示し、従って抗癌剤として、そして乾癬のような皮膚の疾病に対する使用を証明する。この化合物は、更に骨の破壊強度及び圧潰強度の両方を増加し、股関節及び膝関節置換のような骨置換手術に関連する使用を証明する。
2004505022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨量の維持又は増加が所望される代謝性骨疾病の治療の方法であって、前記疾病を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化１】
2004505022.tif 000007
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
前記疾病が、老人性骨粗鬆症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾病が、閉経後骨粗鬆症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾病が、ステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾病が、低骨代謝回転骨粗鬆症である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疾病が、骨軟化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疾病が、腎性骨異栄養症である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、一日当たり０．１μｇないし１０μｇの投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
乾癬を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化２】
2004505022.tif 000008
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含んでなる、乾癬の治療の方法。
【請求項１３】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が局所的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日ないし約１０μｇ／日の投与量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌の治療の方法であって、前記疾病を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化３】
2004505022.tif 000009
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日ないし約１０μｇ／日の投与量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
骨の強度を増加する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の以下の式：
【化４】
2004505022.tif 000010
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
前記骨強度が、皮質（ｃｏｒｔｉｃａｌ）強度である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記骨強度が、柱性（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）強度である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、一日当たり０．１μｇないし１０μｇの投与量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に具体的には、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に対する医薬的使用に関する。
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びそのエルゴカルシフェロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の高度に強力な制御因子として知られ、そして更に最近になって、細胞分化におけるこれらの活性が確認されている（Ｏｓｔｒｅｍ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝産物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、各種の疾病、例えば、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍の治療において有用であることができる。
【０００３】
最近になって、ビタミンＤ類似体の新しい部類、即ちいわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見され、これらは、ビタミンＤ系の典型におけるＡ−環の環外メチレン基（炭素１９）の二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高い効力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾患の治療に対する治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、骨粗鬆症に対する潜在的薬物及び抗腫瘍剤として、Ｃｈｕｇａｉグループによって記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）を参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキルで、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ−環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、ａｎｄ　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近になって、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、即ち２位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物が更に合成され（ＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）、これは興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受け入れることができることを示す。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル部類を探査するための継続した努力において、炭素２（Ｃ−２）におけるメチル置換基の存在によって特徴付けられる類似体が、合成され、そして試験されている。特に興味あるものは、炭素２０（Ｃ−２０）におけるメチレン基の非天然の配置によって特徴付けられる類似体、即ち２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である。このビタミンＤ類似体は、Ｃ−２における比較的小さいメチレン基がビタミンＤ受容体を妨害しない筈であるために、興味ある目標と見受けられる。更に、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミン類のモデルについて行われた分子機構研究は、このような分子の修飾が、シクロヘキサンジオール環Ａの配位を実質的に変化しないことを示す。然しながら、１９−ノル−ビタミンＤ炭素骨格への２−メチレン基の導入は、その１α−及び３β−Ａ−環ヒドロキシルの特質を変化する。両方のヒドロキシルは、天然のホルモン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の分子中の１α−ヒドロキシル基（生物学的活性に対して非常に重要）と同様に環外メチレン基に対してアリル的である。
【０００７】
発明の概要
本発明は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、その生物学的活性、及びこの化合物の各種の医薬的使用を指向する。
【０００８】
構造的には、この１９−ノル類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【０００９】
【化５】
2004505022.tif 000003
【００１０】
によって特徴付けられる。
Ｃ−２０におけるメチル置換基への塗り潰した楔形の線は、炭素２０がＳ配置を有することを示す。
【００１１】
上記の化合物は、所望する、そして高度に好都合な生物学的活性のパターンを示す。この化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のそれと同様な腸管内のカルシウム運搬活性によって特徴付けられるが、しかし１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して骨からカルシウムを移動するその能力において非常に高い活性を示す。従って、この化合物は、そのカルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性において高度に特異的である。骨からカルシウムを移動することにおけるその優先的活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾病の治療に対するこの化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ投与を可能にする。骨におけるその優先的活性のために、この化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨異栄養症のような骨の形成が所望される疾病の治療に対する好ましい治療剤であるものである。治療は、経皮的、経口的又は非経口的であることができる。化合物は、組成物中に、組成物の約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／ｇｍの量で存在することができ、そして約０．１μｇ／日ないし約１０μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００１２】
本発明の化合物は、更に免疫系の不均衡によって特徴付けられるヒトの疾患、例えば多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び移植の拒絶反応を含む自己免疫性疾病の治療及び予防；そして更に慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症性疾病の治療、並びに骨折の治癒の改良及び改良された骨移植に対して特に適している。にきび、脱毛症、乾燥皮膚（皮膚の水和の欠如）、過度の皮膚の弛緩（不充分な皮膚の堅固さ）、不充分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状、並びに高血圧は、本発明の化合物で治療することができる他の症状である。
【００１３】
上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。従って、この化合物は、更に乾癬の治療に対する、又は抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療剤を提供する。化合物は、乾癬を治療するための組成物中に、組成物の約０．０１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／ｇｍの量で存在することができ、そして約０．０１μｇ／日ないし約１０μｇ／日の投与量で、局所的、経皮的、経口的又は非経口的に投与することができる。
【００１４】
この化合物が、骨の破壊強度（皮質（ｃｏｒｔｉｃａｌ）強度）、並びに圧潰強度（柱性（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）強度）を増加することが更に発見されている。従って、この化合物は、更に股関節置換、膝関節置換等のような骨置換法に関連して使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書中で以下２ＭＤと呼ばれる）を合成し、そして試験した。構造的には、この１９−ノル類似体は、本明細書中で先に例示した一般式Ｉによって特徴付けられる。
【００１６】
基本的な構造Ｉを有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の調製は、以下の普通の一般的な方法、即ち二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩのアリル的ホスフィンオキシドＩＩＩとの、対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者の化合物のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる。
【００１７】
【化６】
2004505022.tif 000004
【００１８】
構造式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶにおいて、Ｙ１及びＹ２基はヒドロキシ保護基であり、縮合反応に不安定であるか、又はそれに妨害されるいかなる官能基も当該技術分野において周知のように適切に保護されることは更に了解されることである。上記に示した方法は、ビタミンＤ化合物の調製のために効果的に適用される収斂的合成概念の適用を表す。［例えばＬｙｔｈｇｏｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００１９】
一般構造式ＩＩのヒドロインダノン類は既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
一般構造式ＩＩＩの必要とするホスフィンオキシドの調製に対して、Ｐｅｒｌｍａｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１））及びＤｅＬｕｃａら（米国特許第５，０８６，１９１号）によって記載されているような商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られる、キナ酸メチル誘導体から出発する新規な合成経路が開発されている。
【００２０】
化合物Ｉの合成の全体的な方法は、１９９８年１２月１日に発行され、そして“２−Ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ−１９−Ｎｏｒ−Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”と題する米国特許第５，８４３，９２８号中に例示され、そして更に完全に記載されており、その明細書は、特定的に本明細書中に参考文献として援用される。
【００２１】
２−メチレン−２０（Ｓ）−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の生物学的活性
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２０（Ｓ）異性体の２位へのメチレン基の導入は、ブタ腸管ビタミンＤ受容体への結合に僅かな影響か、又は影響を持たなかった。この化合物は、標準の１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と比較してブタの受容体に同等に良く結合した（図１）。これらの結果からこの化合物が同等の生物学的活性を有するものであることを期待することができた。然しながら、驚くべきことに、２メチレン及び２０（Ｓ）置換は、その骨における主要な作用を伴なう高度に選択的な類似体を生産した。
【００２２】
図２は、２ＭＤが、腸内カルシウム運搬を刺激することにおいて天然のホルモン１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）のそれと同様な活性を有することを示す。
【００２３】
図３は、２ＭＤが、骨、即ち骨のカルシウムの移動において、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３より１００倍強力であることを明白に証明する。
図４は、２ＭＤが、卵巣を切除されたラットにおける骨量の構築に、天然のホルモンと比較して、血清カルシウム濃度を増加することなく異常に有効であることを示す。これは、これまでのところ、ビタミンＤ化合物に対する先例のない新規な発見である。
【００２４】
図５は、２ＭＤが、ＨＬ−６０分化において１，２５（ＯＨ）２Ｄ３より５０−１００倍強力であることを例示し、これを乾癬及び癌、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療に対する優れた候補物とする。
【００２５】
表１及び図６ａは、２ＭＤが、卵巣を切除された老齢のメスのラットの骨を回復することにおいて、週当たり２回与える３２ｐｍｏｌで、高い投与量で週当たり３回与えられた１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と比較して、非常に有効であることを例示する。注記：２ＭＤは、更に大腿骨の灰分％をも増加する。
【００２６】
表２及び図６ｂは、２ＭＤが、表１に示したラットの大腿骨の破壊強度（皮質強度）及び椎骨の圧潰強度（柱性強度）を増加することを示す。
図７及び８は、ラットにおける６週間の毒性研究を示し、２ＭＤが、３０ｐｍｏｌ／日まで安全であるように見受けられる。更に、アカゲザルにおいて、２７μｇの一回経口投与は、血清カルシウム濃度の有意な上昇を起こさず、霊長類動物においてなお更に大きい安全性を示唆している。
【００２７】
類似体のブタ腸内受容体への競合結合は、Ｄａｍｅ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載された方法によって行われた。
【００２８】
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されているように決定された。
【００２９】
データの解釈
カルシウムがゼロの規定食による、ラットの血清カルシウムの増加のｉｎ　ｖｉｖｏの試験は、２ＭＤの骨芽細胞又は骨活性に対する洞察を与える。用量反応曲線は、２ＭＤが、骨芽細胞の刺激により、血漿中のカルシウムを上昇することにおいて、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３より少なくとも８０倍強力であることを示す（図３）。同時に、腸内カルシウム輸送における２ＭＤの活性は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のそれにほぼ等しい（図２）。従って、これらのデータは、２ＭＤが骨において選択的な活性を有することを示す。
【００３０】
２ＭＤは、ビタミンＤ受容体への結合において概略１，２５（ＯＨ）２Ｄ３ほど活性である（図１）。然しながら、これは、前脊髄球ＨＬ−６０の単球への分化を起こすことにおいて、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より１０−１００倍の間で活性である（図５）。この結果は、２ＭＤが、分化を起こし、そして増殖を抑制する直接の細胞的活性を有するために、乾癬において非常に有効であるものであることを示唆する。これは、更にこれが、抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対して有意な活性を有するものであることを示す。
【００３１】
然しながら、最も重要な結果は、２ＭＤが、図４及び６並びに表１及び２に示したような卵巣を切除された老齢のメスの飼育ラットの骨量を回復することにおいて極めて有効であることだけではなく、更にこれが、擬似手術された対照のそれより大きい骨量の増加を起こすことである。これは、２ＭＤが、恐らく骨の同化作用効果を有するか、又は骨の形成を増加することを例示する。重要なことには、２ＭＤによって与えられた増加した骨量は、骨の強度の顕著な増加に変質される。大腿骨の骨折に対するこの増加された強度は、皮質強度を示し、一方椎骨の挫滅骨折に対する増加された強度は、柱性骨強度を例示する（表２並びに図６ａ及び６ｂ）。興味あることには、２ＭＤによって灰分のパーセントでさえも、思いがけなく更に増加する。非常に重要なことは、骨量の顕著な上昇を示したこの研究において使用された投与量の水準において、ラットの血清カルシウムに変化はなかった。これは、骨の無機質含有量の増加のための２ＭＤの使用及び血清カルシウムを上昇させることにおける２ＭＤの作用間に、安全性の領域が存在することを立証する。
【００３２】
高カルシウム食物、規定食による二つの異なった場合に行われた予備的な安全性試験は、メスのラットが、血清カルシウムを上昇することなく、又は腎臓の無機質化を起こすことなく、３０ｐｍｏｌ／日に対して耐性があることを明らかにしている（図７及び８参照）。更に、アカゲザルにおける予備的な研究は、２７μｇほどのこの化合物の投与量が、一回投与として１０Ｋｇのアカゲザルに血清カルシウム濃度を有意に上昇させることなく与えられたことから、霊長類動物が、２ＭＤに対して極めて充分に耐性があることを示す。これらの、及び他の試験は、霊長類動物が、極めて充分な２ＭＤに対する耐性があり、これは、効力及びヒトの高カルシウム血症の危険性間に大きな領域を与えることができることを示す。
【００３３】
これらの結果は、２ＭＤが、抗骨粗鬆症治療に対する優れた候補物であり、そして自己免疫性疾病、癌、及び乾癬のような多くの他の状況において有用であることができることを例示する。
【００３４】
【表１】
2004505022.tif 000005
【００３５】
【表２】
2004505022.tif 000006
【００３６】
治療の目的に対して、式Ｉによって定義される本発明の化合物は無害の溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液又は分散物として、或いは固体担体といっしょに丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって医薬的適用に対して調剤することができる。いかなるこのような製剤も、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、又は乳化剤或いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することができる。
【００３７】
化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射によって、又は静脈内注入、或いは適した滅菌溶液、或いは消化管を経由する液体又は固体投与の形態で、又はクリーム、軟膏、貼布の形態で、又は経皮適用に適した同様なベヒクルで都合よく投与される。一日当たり０．１μｇないし１０μｇの化合物の投与量が治療目的には適当であり、このような投与量は、治療される疾病、その重篤度及び対象の反応によって当技術において充分に了解されているように調節される。化合物が作用の特異性を示すために、それぞれは、異なった程度の骨の無機物の移動及びカルシウム輸送の刺激が好都合であると見出される状況においては、それぞれが単独で、又はもう一つの活性なビタミンＤ化合物−−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２又はＤ３、或いは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−の段階的な投与量といっしょに、適したように投与することができる。
【００３８】
先に記載した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療に使用される組成物は、活性成分として、有効な量の上記の式Ｉによって定義した通りの２−メチレン−２０（Ｓ）−１９−ノル−ビタミンＤ化合物及び適した担体を含んでなる。本発明によって使用されるこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約５０μｇであり、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．１μｇ／日ないし約１０μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００３９】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散物、又は懸濁液のような液体の形態で調剤することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な又は有益な成分を含有することができる。
【００４０】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために充分な量で好都合に投与される。先に記載した投与量は適しているが、与えられた量は、疾病の重篤度、並びに対象の症状及び反応によって、当技術において充分に了解されているように調節されることは了解されることである。
【００４１】
本発明の製剤は、活性成分を、医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療的成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容者にとって有害ではないと言う意味において“受容可能”でなければならない。
【００４２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような個別の単位の形態；散剤又は粒剤の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又は油中水乳剤の形態であることができる。
【００４３】
直腸投与の製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ座薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
非経口投与に適した製剤は、都合よくは、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌の油性又は水性の製剤を含んでなる。
【００４４】
局所投与に適した製剤は、リニメント剤、ローション、塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は半液体の製剤；点滴薬のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧薬のような製剤を含む。
【００４５】
喘息の治療に対しては、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投薬される散剤の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。投薬される場合、製剤は、好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
【００４６】
製剤は、都合よくは投与量単位形態で与えることができ、そして製薬技術において公知の方法のいずれによっても調製することができる。“投与量単位”の用語は、患者に活性成分そのまま、或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物のいずれかとして含んでなる、物理的及び化学的に安定な単位投与量として投与されることが可能な単位の、即ち一回の投与量を意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３のビタミンＤブタ腸管内核受容体との結合に対して競合する、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の相対的活性を例示するグラフである。
【図２】
図２は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の腸管のカルシウム輸送活性を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示するグラフである。
【図３】
図３は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の骨のカルシウム移動活性を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示するグラフである。
【図４】
図４は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による治療の結果としての、卵巣を切除された老齢のメスのラットの骨の無機質密度を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示するグラフである。
【図５】
図５は、ＨＬ−６０細胞分化のパーセントを、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度の関数として例示するグラフである。
【図６】
図６ａは、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による治療の結果としての、卵巣を切除された老齢のメスのラットの骨の回復及び構築を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示する棒グラフである。図６ｂは、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による治療の結果としての、卵巣を切除された老齢のメスのラットの骨の強度の増加を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示する棒グラフである。
【図７】
図７は、各種の投与量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による６週間の治療の後の、卵巣を切除された老齢のメスのラットの血中血清カルシウム水準を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示する棒グラフである。
【図８】
図８は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の各種の投与量における、卵巣を切除された老齢のメスのラットの成長を、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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