(57)【要約】本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。【化１】2004532898.tif 000096これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、おのおの、独立して、６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたまたは置換されていないシクリトール、または水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２つは置換されたまたは置換されていないシクリトールを含む。リンカーは以下の：−ＣＨ２）（ＣＨ２）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｙ−、および−（ＣＨ２）ｚ−ＨＣＲ６−（ＣＨ２）ｚ−のうちのいずれかとすることができ、ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して、０ないし１０の値を有する整数である：Ｒ５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり：Ｒ６は−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｎａ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換された−ＯＳＯ３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールである。また、化合物はカルバニド窒素においてリンカー結合を持つ置換されたまたは置換されていないシクリトールカルバニドを含むことができる。他の具体例において、本発明は該化合物を含む医薬組成物および脈管形成、転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療での該化合物の使用を提供する。
2004532898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004532898.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、６個の炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトール、あるいは水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つは該置換されたもしくは置換されていないシクリトールを含み；あるいは
Ｒ１およびＲ３は、独立して、当該カルバミド窒素においてリンカー結合を持つ６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールカルバミドであって、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；および
該リンカーは−（ＣＨ２）ｗ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｙ−、および−（ＣＨ２）ｚ−ＨＣＲ６−（ＣＨ２）ｚ−よりなる群から選択され；ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の値を有する整数であり；Ｒ５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり；およびＲ６は−ＯＨ、−ＯＳＯ３Ｎａ、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールで置換された−ＯＳＯ３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；およびここに、
該置換されたシクリトール上の各置換基は、独立して：
（ａ）ホスフェート、チオホスフェート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）２のごときホスホリル基；ホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２；チオホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）２；ホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；チオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；置換されたホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１Ｒ２；置換されたチオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＲ１Ｒ２；−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；および環状ホスフェート；
（ｂ）ホスホルアミダイト−Ｏ−Ｐ（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２；およびホスホルアミデート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２のごとき他のリン含有化合物；
（ｃ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）３−、−ＳＨ、−ＳＲ、−Ｓ（→Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１Ｒ２またはスルファミド−ＮＨＳＯ２ＮＨ２のごとき硫黄基；
（ｄ）−ＮＨＲ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）２のごときアミノ基、および／または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２のごときアミジノ基および／または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２のごときウレイド基または−Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２のごときチオウレイド基；
（ｅ）−ＯＲ３のごとき置換されたヒドロキシ基、ここに、Ｒ３はＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル（置換されていないアルキル）、アルキレン（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＯＣＯＲ、アリール、ヘテロアリール、アセタールであり、あるいはここに、２つのヒドロキシル基はケタールとして連結し；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）前記定義のシクリトールまたは置換されたシクリトール；または
（ｈ）前記のいずれかの生理学的に許容される塩；
から選択され、
ここに、前記（ａ）ないし（ｇ）においては、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキルもしくはアリールである］
の化合物。
【請求項２】
【化２】
2004532898.tif 000091
［式中、リンカーは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、ｍ−Ｃ６Ｈ４−、ｐ−Ｃ６Ｈ４−、ｍ−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）−およびｐ−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）−よりなる群から選択される］
から選択される構造式を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｌ、または化合物２５のポリ硫酸化誘導体としての本明細書中で定義された化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｉ）式：
【化３】
2004532898.tif 000092
の置換されたまたは置換されていないエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｅは親電子基であって、該エポキシド上の該置換基は保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも１つの基を含み；
ii）必要であれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。
【請求項５】
該親電子基がハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基、スルホネート基、ハロ−置換アルキル基、アシル−もしくはアリール−置換アミノ基、スルフヒドリル基、フェノル基または置換されたフェニル基である請求項４記載の製法。
【請求項６】
該エポキシドが以下の構造式：
【化４】
2004532898.tif 000093
［式中、Ｅはハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基またはスルホネート基である］
を有する請求項４記載の製法。
【請求項７】
該エポキシドが以下の構造式：
【化５】
2004532898.tif 000094
［式中、Ｘはハロ基、カルボキシル基、または誘導体化されたカルボキシル基である］
を有する請求項４記載の製法。
【請求項８】
該ハロ基がブロモ、クロロまたはヨードである請求項７記載の製法。
【請求項９】
該製法が：
連結されたシクリトール化合物のＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化；
連結されたシクリトール化合物のアセチル化；
連結されたシクリトール化合物の脱ハロゲン化；および
連結されたシクリトール化合物のヒドロキシル化；
から選択されるさらなる工程を含む請求項４記載の製法。
【請求項１０】
工程（ｉ）が室温ないし８０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１１】
工程（ｉ）が約１１０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１２】
工程（ｉ）が約１２０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１３】
工程（ｉ）が５ないし１９キロバールで行われる請求項４記載の製法。
【請求項１４】
ｉ）二酸化炭素および遷移金属触媒の存在下で、式：
【化６】
2004532898.tif 000095
の置換されたもしくは置換されていないアルケニル化合物を１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｒ７はハロゲン、トリフレートまたはボロネート基、または金属誘導体であって、該アルケニル化合物上の該置換基は、独立して、保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも２つの基を含み；
ii）要すれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。
【請求項１５】
該金属誘導体が亜鉛−含有試薬である請求項１４記載の製法。
【請求項１６】
該遷移金属触媒がパラジウムである請求項１４記載の製法。
【請求項１７】
当該少なくとも１つの化合物用の医薬上または動物医薬上許容される担体または希釈剤と共に少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療するための医薬または動物医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、医薬上または動物医薬上許容される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤または抗酸化剤を含む請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該化合物がそこでエステル、遊離の酸または塩基、水和物またはプロドラッグとして存在する請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
該哺乳動物対象がヒト対象である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、または該少なくとも１つの化合物を含む組成物を対象に投与することを特徴とする、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療する方法。
【請求項２３】
該哺乳動物対象がヒト対象である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
脈管形成に由来する該障害が固体腫瘍の増殖に由来する増殖性網膜障害または脈管形成である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
炎症に由来する該障害が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶または慢性喘息である請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
凝固および／または血栓に由来する該障害が深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓、不安定狭心症または心筋梗塞である請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本出願の主題である発明は、ある種の炭水化物の構造を模倣する化合物の分野に属する。さらに詳しくは、本発明はヘパラノイドミメティックの分野に属する。
【０００２】
具体的には、本発明は少なくとも２つの連結されたシクリトール基を含む化合物およびこれらの化合物のポリ硫酸化誘導体に関する。また、本発明は、該化合物の製法、該化合物を含む組成物、および哺乳動物対象の抗−脈管形成、抗−転移および／または抗−炎症治療のための該化合物およびその組成物の使用に関する。本発明は、さらに、そのような剤での治療が可能な疾患を有する哺乳動物対象の治療における抗−凝固剤および／または抗−血栓剤としての該化合物およびその組成物の使用に関する。
【０００３】
発明の背景
炭水化物−ベースの、および特にオリゴ糖−ベースの薬物およびワクチンは、それらが広い範囲の病気状態の治療を供する膨大な潜在能力のため魅力的で注目が増大している。この潜在能力は、少なくとも部分的には、とりわけ、細胞間認識、細胞接着、神経細胞発生および腫瘍転移を含めた多くの生物学的プロセスにおける炭水化物の密接な関与に由来する。この治療分野における発展は継続しているが、そのような化合物のほとんどにおけるグリコシド結合の存在はそれを加水分解切断に対して脆弱とする。その結果、それらは、しばしば、例えば経口適用におけるその使用を制限するかもしれない不都合な代謝プロフィールを保有する。原理的には、そのような問題は、１以上の「通常の」単糖残基の代わりにグリコミメティックス、特に（ピラノシル−またはプラノシル−環酸素がメチレン単位によって置き換えられた）偽−糖を使用するものまたは関連シクリトールを使用することによって克服されるであろう。偽−糖およびシクリトールの結果的潜在能力にも拘らず、１を超えるそのような残基を取り込むオリゴ糖アナログで知られているのはかなり少ない。
出願人らは、以前、とりわけ、抗−脈管形成、抗−増殖および抗−血栓剤として効果のある範囲の硫酸化オリゴ糖を同定した。１つの硫酸化オリゴ糖は特に優れていることが判明し、現在、臨床試験を受けつつある。このオリゴ糖はホスホマンノペンタオーススルフェート（以下、「ＰＩ−８８」）であり、これは国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９６／００２３８（公開番号ＷＯ  ９６／３３７２６）に記載されている。また、抗−脈管形成、抗−増殖および抗−血栓剤としてのＰＩ−８８の用途のＷＯ  ９６／３３７２６に記載されており、他方、ＰＩ−８８の他の適用症および関連硫酸化オリゴ糖は、出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９８／００１５１（公開番号ＷＯ  ９８／４００８１）およびＰＣＴ／ＡＵ９８／００７０７（公開番号ＷＯ  ９９／１１２７３）を有する本出願人による国際出願に掲げられている。
【０００４】
偽−糖およびシクリトールに関しては、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，ｐ９５２においてB. J. Paul, T. A. Martinot, J. WillisおよびT. Hudlickyは、化学酵素手段による新規なＯ−およびＮ−結合イノシトールオリゴマーの調製を報告しており、新しいクラスの非天然糖ミミックスとしてのこれらの生成物の潜在能力を強調している。Ｐａｕｌらによるこの業績に照らし、本発明者らは、他の結合シクリトール、特にＰＩ−８８の偽−糖ベースのアナログの迅速な構築のための方法を開発するのが可能であろうと考えた。
【０００５】
発明の目的
本発明の目的が、ペパラノイドミメティックスとして用途を有する新規な結合シクリトールを提供することにある。
本発明のさらなる目的は、主題の結合シクリトールの製造のための効果的な合成経路を提供することにある。
【０００６】
発明の概要
本発明の第１の具体例により式：
【０００７】
【化１】
2004532898.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、６個の炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトール、あるいは水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つは該置換されたもしくは置換されていないシクリトールを含み；あるいは
Ｒ１およびＲ３は、独立して、当該カルバミド窒素においてリンカー結合を持つ６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールカルバミドであって、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；および
該リンカーは−（ＣＨ２）ｗ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｙ−、および−（ＣＨ２）ｚ−ＨＣＲ６−（ＣＨ２）ｚ−よりなる群から選択され；ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の値を有する整数であり；Ｒ５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり；およびＲ６は−ＯＨ、−ＯＳＯ３Ｎａ、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールで置換された−ＯＳＯ３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；およびここに、
該置換されたシクリトール上の各置換基は、独立して：
（ａ）ホスフェート、チオホスフェート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）２のごときホスホリル基；ホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２；チオホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）２；ホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；チオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；置換されたホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１Ｒ２；置換されたチオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＲ１Ｒ２；−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；および環状ホスフェート；
（ｂ）ホスホルアミダイト−Ｏ−Ｐ（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２；およびホスホルアミデート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２のごとき他のリン含有化合物；
（ｃ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）３−、−ＳＨ、−ＳＲ、−Ｓ（→Ｏ）‐Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１Ｒ２またはスルファミド−ＮＨＳＯ２ＮＨ２のごとき硫黄基；
（ｄ）−ＮＨＲ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）２のごときアミノ基、および／または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２のごときアミジノ基および／または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２のごときウレイド基または−Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２のごときチオウレイド基；
（ｅ）−ＯＲ３のごとき置換されたヒドロキシ基、ここに、Ｒ３はＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル（置換されていないアルキル）、アルキレン（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＯＣＯＲ、アリール、ヘテロアリール、アセタールであり、あるいはここに、２つのヒドロキシル基はケタールとして連結し；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）前記定義のシクリトールまたは置換されたシクリトール；または
（ｈ）前記のいずれかの生理学的に許容される塩；
から選択され、
ここに、前記（ａ）ないし（ｇ）においては、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキルもしくはアリールである］
の化合物が提供される。
【０００９】
本発明の第２の具体例により、ｉ）式：
【００１０】
【化２】
2004532898.tif 000004
【００１１】
の置換されたまたは置換されていないエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｅは親電子基であって、該エポキシド上の該置換基は保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも１つの基を含み；
ii）必要であれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法が提供される。
【００１２】
本発明の第３の具体例により、ｉ）二酸化炭素および遷移金属触媒の存在下で、式：
【００１３】
【化３】
2004532898.tif 000005
【００１４】
の置換されたもしくは置換されていないアルケニル化合物を１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｒ７はハロゲン、トリフレートまたはボロネート基、または金属誘導体であって、該アルケニル化合物上の該置換基は、独立して、保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも２つの基を含み；
ii）要すれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法が提供される。
【００１５】
本発明の第４の具体例により、当該少なくとも１つの化合物用の医薬上または動物医薬上許容される担体または希釈剤と共に少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療するための医薬または動物医薬が提供される。
【００１６】
本発明の第５の具体例は、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用を含む。
【００１７】
本発明の第６の具体例により、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、または該少なくとも１つの化合物を含む組成物を対象に投与することを特徴とする、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療する方法が提供される。
【００１８】
前記定義の第１の具体例の化合物に関し、用語「シクリトール」は、該用語のＩＵＰＡＣ定義に従って用いられ、但し、かかる残基を含む化合物は、環炭素上に２つと少ないヒドロキシル基、またはそのような基の誘導体を有することができる。残基は、さらに、環内に１つの二重結合を有することができる。
【００１９】
特に断りがない限り、アルキル、アリールおよび他の置換基は当該分野におけるそれらの通常の意味に従い用いられる。例えば、アルキル基は、通常、１ないし１０個の炭素原子を有するであろう。
【００２０】
本発明の第１の具体例による好ましい化合物は以下の：
【００２１】
【化４】
2004532898.tif 000006
【００２２】
［式中、リンカーは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、ｍ−Ｃ６Ｈ４−、ｐ−Ｃ６Ｈ４−、ｍ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−またはｐ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−のうちのいずれかである］
を含む。
【００２３】
化合物のタイプを選択するにおける動機付けとなる因子は、ほぼ５つの単糖単位を取り込む化合物が、生物学的に活性な誘導体にいたる「サイズ」のものであるという表示である。標的１ないし６の「サイズ」の評価において、シクリトール残基を連結するジアミン基は、単一の単糖とほぼ同等であり、従って、五糖のそれと同等である。そのような五糖単位の生物学的に活性名立体配座は依然として明らかでないので、リンカーの形状（およびある程度の長さ）の有意な変動を可能とするであろう合成的アプローチが求められた。個々のシクリトールが相互に、ならびにリンカーに結合されるような変動の能力も求められた。
【００２４】
本発明による化合物の製法−前記定義に第２の具体例−において、親電子基であるＥは、典型的には、（ブロモ、クロロまたはヨードのごとき）ハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシドまたはスルホネートである。他の適当な親電子基は当業者に知られており、ハロ−置換アルキル基、アシル−もしくはアリール−置換アミノ基、スルフヒドリル基、フェニルおよび置換されたフェニル基等を含む。
【００２５】
第２の具体例による製法の工程（ｉ）のエポキシドは、有意には、以下の構造式：
【００２６】
【化５】
2004532898.tif 000007
【００２７】
［式中、Ｅは前記定義に同じ］
のものである。特に好ましいエポキシドは以下の構造式：
【００２８】
【化６】
2004532898.tif 000008
【００２９】
［式中、Ｘはハロ基、カルボキシル基、または誘導体化されたカルボキシル基である］
の化合物である。
【００３０】
該製法は：
シクリトール基のＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化；
シクリトール基のアセチル化；
シクリトール基の脱ハロゲン化；および
シクリトール基のヒドロキシル化；
のごときさらなる工程を含むこともできる。
【００３１】
該製法におけるこれらおよび他の変形を以下に詳細に説明する。
有利には、該製法の最初の工程は、上昇した圧力および／または温度において、過剰のエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させることによって行う。該プロセスの間に圧力および温度を制御することによって、２以上のシクリトール残基がそれに結合するようにリンカーを「誘導体化」することができる種々の構造が生じる。
【００３２】
特定のタイプの連結シクリトール化合物を生じさせるために、第２の具体例による製法の工程（ｉ）を行う温度および／または圧力も開発することができる。例えば、該プロセスを室温ないし８０℃にて種々の１，ω−ジアミンで行う場合、ダイマーが得られる。１１０℃の温度にて、ダイマーが得られ、他方、１２０℃ではテトラマーが支配的である。５ないし１９キロバールの圧力で該工程を行うと、やはり支配的にテトラマーが得られる。
【００３３】
公知の酵素技術を用いて親電子エポキシド出発物質をエナンチオマー的に純粋な形態で調製して、前駆体ジヒドロカテコールが得られ、次いで、後に例示するごとく標準的な技術を用いてこれを細工する。該プロセスは、選択された１，ω−ジオール、１，ω−ジアミン、および関連するポリアミンおよびポリオールの性質を変化させることによって、ならびに段階的反応／ＥまたはＸの置き換えを制御することによって、種々の範囲の連結シクリトール化合物を生じさせる能力を有する。
【００３４】
前記定義の第３の具体例に関しては、金属誘導体は、典型的には、亜鉛−含有試薬である。遷移金属触媒の中では、パラジウムが好ましい。
【００３５】
前記したごとく、本発明は主題の連結シクリトール化合物の組成物をその範囲内に含む。これらは医薬的または動物医薬的使用のために処方することができ、当業者に知られた方法のうちのいずれかで投与することができる。
【００３６】
経口投与用の医薬組成物は錠剤、カプセル剤、粉末または液状形態とすることができる。錠剤はゼラチンまたはアジュバントもしくは不活性希釈剤のごとき固体担体を含むことができる。液体医薬組成物は、一般には、水、ペテロラタム（petroleum）、動物または植物油、鉱油または合成油のごとき液体担体を含む。生理食塩水、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールも含むことができる。そのような組成物および製剤は、一般には、少なくとも０．１重量％の連結シクリトール化合物を含むであろう。
【００３７】
非経口投与は、以下の経路：静脈内、皮膚または皮下、鼻腔内、筋肉内、眼内、経上皮、腹腔内および局所による投与を含む。局所投与は皮膚、眼、直腸、鼻、ならびに吸入によるもしくはエアロゾル手段による投与を含む。静脈内、皮膚または皮下注射、または治療が望まれる部位における注射では、有効成分はパイロジェンフリーであって、適当なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者であれば、例えば、主題の化合物または誘導体の溶液を用いて適当な溶液を調製できるであろう。
【００３８】
少なくとも１つの連結シクリトール化合物および担体または希釈剤に加えて、本発明による組成物は、さらに、医薬上または動物医薬上許容される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤または抗酸化剤あるいは当業者に知られた他の物質を含むことができる。そのような物質は非毒性であって、少なくとも１つの連結シクリトール化合物の効力に干渉すべきでないことは当業者に認識されるであろう。いずれの添加剤の正確な性質も組成物の投与の経路：すなわち、組成物が経口または非経口投与されるべきかに依存するであろう。緩衝剤に関しては、水性組成物は、典型的には、組成物を生理学的ｐＨに近く、または少なくともｐＨ５．０ないし８．０の範囲内に維持するような物質を含む。
【００３９】
また、本発明の組成物は、少なくとも１つの連結シクリトール化合物に加えて有効成分を含むことができる。そのような成分は、原理的には、抗−脈管形成、抗−転移、抗−炎症、抗−凝固および／または抗−血栓剤としてのその効力につき選択されるが、いずれかの関連疾患に対するその効力につき選択することができる。
【００４０】
本発明の医薬または動物医薬組成物は、考慮する特定の状況に必要な予防的に有効なもしくは治療的に有効な量いずれかで対象に投与される。組成物により投与される少なくとも１つの連結シクリトール化合物の現実の量、および投与の速度および経時は、治療すべき疾患の性質および重傷度または必要な予防に依存するであろう。投与量に対する決定のごとき処置の処方は、対象のケアーに責任ある医療的実施者または獣医の技量内にあろう。しかしながら、典型的には、ヒト対象への投与用の組成物は、体重１ｋｇ当たり約０．０１および１００ｍｇの連結シクリトール化合物の間、より好ましくは約０．１および１ｍｇ／ｋｇ体重の間を含むであろう。
【００４１】
連結シクリトール化合物は、医薬上または動物嫌気上許容されるその誘導体として組成物に含めることができる。本明細書中で用いるごとく、化合物の「誘導体」は塩、Ｍｎ２＋およびＺｎ２＋のごとき金属イオンとの配位錯体、イン・ビトロで加水分解可能なエステルのごときエステル、遊離酸もしくは塩基、水和物またはプロドラッグを含む。ホスフェートまたはスルフェートのごとき酸性基を有する化合物はＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａのごときアルカリもしくはアルカリ土類金属とで、およびトリエチルアミンおよびトリ（２−ヒドロキシエチルアミン）のごとき有機アミンとで塩を形成することができる。また、アミンのごとき塩基性基を持つ化合物と、塩酸、リン酸または硫酸のごとき無機酸、または酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸または酒石酸のごとき有機酸との間で塩を形成することもできる。酸性および塩基性基双方を有する化合物は内部塩を形成することができる。
【００４２】
エステルは、当業者によく知られた技術を用い、化合物に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基および適当なカルボン酸もしくはアルコール反応パートナーの間で形成することができる。
【００４３】
本発明の連結シクリトール化合物のプロドラッグ誘導体は、イン・ビボまたはイン・ビトロにて親化合物に変換することができる。典型的には、親化合物の生物学的活性のうちの少なくとも１つは化合物のプロドラッグの形態で抑制することができ、プロドラッグの親化合物またはその代謝産物への変換によって活性化することができる。プロドラッグの例は、１以上の脂質基がシクリトール基上の置換基として供され、ホスホリパーゼ活性を有する酵素での切断による化合物の遊離形態の放出に導く糖脂質誘導体である。本発明の連結シクリトール化合物のプロドラッグは、イン・ビボで除去して活性化合物を放出することができるか、あるいは薬物のクリアランスを阻害するよう働くことができる保護基の使用を含む。適当な保護基は当業者に知られており、アセテート基を含む。
【００４４】
前記でも示したごとく、本発明による化合物は、脈管形成、転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における利用性を有する。そのような医薬の製法は当業者に知られており、前記した医薬組成物を製造するのに用いるプロセスを含む。
【００４５】
本発明の範囲内にある連結シクリトール化合物は、エンドグルクルニダーゼ（例えば、ヘパラナーゼ）およびプロテアーゼの阻害剤であることが判明しており、また成長因子阻害活性を有することが判明している。特に、該化合物はヘパラナーゼ阻害活性を有することが確立されている。該化合物は、かくして、ヒトを含めた哺乳動物対象の治療において、抗−脈管形成、抗−転移および／または抗−炎症剤としての利用性を有する。該化合物の使用は、固体腫瘍、増殖性網膜障害および慢性関節リウマチの成長に関する脈管形成のごとき脈管形成−依存性病気の治療、ならびに白血球で浸潤が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植片拒絶および慢性喘息のごとき鍵となる要素である慢性炎症性疾患を含めた白血球浸潤を阻害するにおいて該化合物のヘパラナーゼ−阻害活性が有用である炎症性病気および疾患の治療を含む。
【００４６】
さらに前記したごとく、本発明の連結シクリトール化合物は、加えて、抗−凝固剤または抗−血栓剤としての利用性を有する。該化合物は、従って、多くの血栓および心血管病気の予防および治療双方で用いることができ、これらのうちの最も注目すべきは深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓、不安定狭心症および心筋梗塞である。連結シクリトール化合物の組成物は経口送達することができるので、該化合物はワルファリン（重篤な副作用を伴う広く使用される経口抗−凝固剤）に対する魅力的な代替物である。
【００４７】
本発明を広く記載してきたが、連結シクリトール化合物、その合成、およびその生物学的活性の非限定的例は、今、添付の図面を参照し、本明細書の以下のセクションに簡単に記載する。
【００４８】
略語および命名法
以下の略語を本明細書中で用いる。
ＡＣＴ              活性化凝固時間
ＡＰＴＴ            活性化部分トロンボプラスチン時間
Ｂｚ                ベンジル
ＢＮ                基底膜
ＥＣＭ              細胞外マトリックス
ＦＧＦ              線維芽細胞成長因子
Ｈｅｐ              ヘパリン
ＨＧＦ              肝細胞成長因子
ＨＳ                ヘパラン硫酸
ＩＬ                インターロイキン
ＮＤ                測定せず
Ｐｈ                フェニル
ＰＩ−８８          ホスホマンノペンタオーススルフェート
ＶＥＧＦ            血管内皮成長因子
以下の表に記載する接尾辞は、本明細書中で言及する連結シクリトール化合物の表示で用いる。
【００４９】
【表１】
2004532898.tif 000009
【００５０】
発明を実施する最良の形態および他の形態
Ａ．化学的合成
実施例１
ヨードエポキシド１０の合成
手法Ａ−ＤＣＭにおけるｍ−ＣＰＢＡ
この合成において言及する化合物の構造は反応図式１において以下に掲げる。２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）中のジオール７（２５．７８ｇ，０．１０８モル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０３ｇ，５．４２ミリモル，５モル％）を添加した。混合物を暗所で１８℃にて１時間撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を数分間撹拌し、蒸発乾固した（注：ｒｏｔｏｖａｐ浴温度を１０℃にて維持して、生成物のディールスアルダー二量体化を回避した）。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（水溶液３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過および蒸発により、アセトニド８（２３．４７ｇ，７８％）を淡黄色ガムとして得た。
【００５１】
前記パラグラフで記載したごとく得られた粗製ジエン８（３．５４ｇ，１２．７ミリモル）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％純度，６．２６ｇ，２５．４ミリモル，２当量）を何回かに分けて添加しつつ、該溶液を氷−水浴中で冷却した。添加の後、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６：１  ｖ／ｖ）によってモニターしつつ、反応混合物を暗所で１８℃にて３日間撹拌した。反応混合物をろ過して、ｍ−クロロ安息香酸副産物を除去し、濾液を１５％のＮａ２ＳＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過および蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー［シリカ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１から１：１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出］に付して、４つの主な画分を得た。
【００５２】
エポキシド生成物１０（０．８５９ｇ，２３％）を含有する画分（Ｒｆ＝０．３９，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８：１）を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１）からの再結晶の後に無色針状晶として分離した。５５℃／０．１２ｍｍＨｇでの昇華によって良好な単結晶（無色針状晶）が得られ、これをＸ−線解析で用いた。
【００５３】
手法Ｂ−ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３中のｍ−ＣＰＢＡ
前記した方法を用い、ヨード−ジオール７（１６．８９ｇ，７１．０ミリモル）をアセトニド８として保護した。粗反応混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。該ＤＣＭ相をさらにＤＣＭで１．５リットルまで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加した。得られた激しく撹拌した混合物に、何回かに分けてｍ−ＣＰＢＡ（７０％純度，２５ｇ）を添加した。ＴＬＣによってモニターしつつ、得られた混合物を暗所にて１８℃で８日間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡのさらなる一部（７０％純度，１２ｇ，合計３７ｇ，１５０ミリモル）を添加し、撹拌をさらに４日間継続した。通常の仕上げ処理およびフラッシュクロマトグラフィー精製により、エポキシド１０（８．４８ｇ，４１％）を得た。
【００５４】
構造および特性
【００５５】
【化７】
2004532898.tif 000010
【００５６】
融点７４ないし７５．５℃（無色針状晶，５５℃／０．１２ｍｍＨｇにおいて昇華、またはｎ−ヘキサン−酢酸エチル８：１から再結晶）。相対的化学量論は単一Ｘ−線回折解析によって確認した。[α]D18 +142.8° (c 1.17, CHCl3).  HRMS-EI:  C9H11IO3 計算値 293.9753;実測値 293.9753.  C9H11IO3 計算値 C 36.76, H 3.77, I 43.15;実測値: C 36.88, H 3.75, I 43.25%.  IR (KBr)/cm-1: 2987, 2931, 2878, 1617 (m), 1369, 1298, 1228 (s), 1169, 1073 (s), 1041, 1003, 975, 942, 888, 854, 825, 780, 748, 613, 573および532.  MS-EI: 294 (49%, M+), 279 [100, (M-CH3)+], 236 (28), 221 (11), 207 (94), 191 (12), 127 (12), 110 (93), 109 (96)および100 (52).  1H: 6.80 (1 H, J5,5a 4.4, J5,3a 1.5, 5 H), 4.86 (1 H, ddd, J6b,3a 6.6, J6b,6a 2.1, J6b,5a 1.0, 6b H), 4.37 (1 H, dd, J3a,6b 6.6, J3a,5 1.5, 3a H), 3.62 (1 H, dd, J6a,5a 3.6, J6a,6b 2.1, 6a H), 3.19 (1 H, dd, J5a,5 4.4, J5a,6a 3.6, 5a H), 1.47 (3 H, s, CH3)および1.43 (3 H, s, CH3).  13C: 134.13 (CH, 5), 108.48 (C, 4), 111.10 (C, 2), 75.72 (CH, 6b), 72.00 (CH, 3a), 49.11 (CH, 6a), 48.52 (CH, 5a), 27.58 (CH3)および26.20 (CH3).
【００５７】
実施例２
クラス１および２の化合物の合成
クラス１の化合物を含む本発明の化合物の調製を行うのに用いた代表的な反応系列を以下の反応図式１に示し、それは出発物質としてシス−１，２−ジヒドロカテコール７を使用した。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）２，２−ジメトキシプロパン、ｐ−ＴｓＯＨ（触媒量）、１８℃、１時間；（ii）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ、１８℃、３日間；（iii）種々の条件−以下のテキスト参照；（iv）ＡｃＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０ないし１８℃、１２時間；（ｖ）ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、１８℃、４０時間。
【００５８】
【化８】
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【００５９】
化合物７は、トルエンジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、このジヒドロキシル化反応を担う酵素を過剰発現する遺伝子工学により作成した微生物イー・コリＪＭ１０９（ｐＤＴＧ６０１）を用いて、ヨードベンゼンのバイオ変換によって大量に、かつエナンチオマー的に純粋な形態で容易に得られた。反応系列の最初の工程において、標準的な条件下で、シス−１，２−ジヒドロカテコール７を対応するアセトニド８に変換した。該アセトニドは直ちにｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）と反応して、完全にレギオ−およびチアステレオ−選択的にエポキシド１０を生じた。この化合物は優れた親電子体を表し、これはエポキシド環のアリル炭素において一定範囲の求核体と反応して、コンドゥリトール（conduritol）およびコンドゥラミン（conduramine）誘導体を与える。特に、１８℃における４日間のジクロロメタン中での化合物１０と１，６−ヘキサジアミンとの反応により、定量的収率でダイマー種１１を生じた。後者の化合物の容易に得られたビス−アセトアミド−誘導体１２をＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化反応に付し、それにより、ジエステル１３が得られ、ここに、各６−員環は、偽−糖への技巧で必要な適当な酸化状態の環外炭素を取り込んでいる。
【００６０】
１２０℃における７日間の密閉チューブ中での種々の１，ω−ジアミノアルカンおよび関連ジアミンのジクロロメタン溶液と過剰のエポキシド１０との反応により、各々、対応するジ−、トリ−およびテトラ−アルキル化アミンの混合物を得た。
【００６１】
【化９】
2004532898.tif 000012
【００６２】
一般に、テトラマー生成物が支配的であった。これらの生成物の混合物の個々の成分は標準的なフラッシュクロマトグラフィー方法によって容易に単離された。温度の関数としての生成物の分布を調査し、広い条件（term）において、反応が８０℃未満で行われた場合、「ダイマー」１６のみが観察され、１１０℃では「トリマー」１７が支配的であり、他方、１２０℃では、「テトラマー」１８が主な反応生成物であった。（ＰＳＩＫＡ高圧リアクター中で達成された）１８℃および１９キロバールで、ジアミンをジクロロメタン中の４．３モル当量のエポキシド１０と２４時間反応させた場合、テトラマー１８種の優れた収率がしばしば得られた。その結果、このアプローチは分取量のテトラマーを得るための選択された方法となった。
【００６３】
一般的タイプ１および２の連結偽−二糖へのテトラマー種１８の合成で用いる方法を反応図式２において以下に示す。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）Ｈ２（５５ｐｓｉ）、Ｃ上の１０％Ｐｄ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、１８℃、１時間；（ii）１Ｍの塩酸水溶液、ＴＨＦ、１８℃、１６時間；（iii）ＯｓＯ４、ＮＭＭＮＯ、ｔ−ＢｕＯＨ、アセトン、水、６０℃、７時間。
【００６４】
【化１０】
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【００６５】
炭素上の１０％パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下での一般的タイプ１８の化合物とジハイドロジェン（５５ｐｓｉ）との反応の結果、二重結合の関連を伴うことなく対応する脱ヨウ素化生成物２１がスムーズに形成された。次いで、標準的な条件下で後者の化合物は容易に加水分解されて、対応する連結コンドゥラミン１が得られるか、Ｕｐｊｏｈｎ条件下でジヒドロキシル化されて、アセトニド−保護シクリトール２２が得られ、これは、それ自体容易に加水分解されて、第２のカテゴリーの標的化合物、すなわち、テトラ−イノシトール２が得られた。前記で示した工程の各々はスムーズに起こり、２２から２への変換はゆっくりと進行したが、近接するアセトニド基によって邪魔されない二重結合の面においてジヒドロキシル化が起こるように完全にジアステレロ選択的であった。前記した方法の「ペンタマー」システムへの拡張を、反応図式３において示す。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）種々の条件−以下のテキスト参照；（ii）Ｈ２（５５ｐｓｉ）、Ｃ上の１０％Ｐｄ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、１８℃、２４時間；（iii）１Ｍの塩酸、ＴＨＦ、１８℃、１６時間。
【００６６】
【化１１】
2004532898.tif 000014
【００６７】
前記プロセスは、１８℃および１９キロバールにおける２４時間のジクロロメタン中でのジエチレントリアミンと１０当量のエポキシド１０との反応を含むものであった。そのような条件下で、いくらかのテトラマー物質（異性体の混合物として１１％）も観察されたが、ペンタ−アルキル化生成物２３（２４％）が支配的であった。前記で示した条件下で、前者の生成物の還元脱−ヨウ素化を行い、ペンタ−アセトニド２４（５８％）確実とし、次いで、酸水溶液で加水分解してペンタ−コンドゥラミン２５（８５％）が得られ、これを通常の範囲の分光学的および分析的方法によって包括的に特徴づけした。
【００６８】
実施例３
クラス３の化合物の合成
各々が４つのデヒドロ偽糖単位を取り込んだジアミド−連結シクリトール３は、反応図式４において以下に示す経路によって調製した。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）ＢｎＯＨ、ＴｆＯＨ（５モル％）、ＤＣＭ、０℃、０．６６時間；（ii）ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、１８℃、４０時間；（iii）化合物１０、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、−２０℃、２．５時間；（iv）１，ω−ジアミン（０．５モル当量）、ｎ−Ｂｕ３Ｎ（１．０２モル当量）、Ｐｄ［０］（３モル％）、ＤＭＦ、ＣＯ、１００℃、４時間；（ｖ）１Ｍの塩酸、ＴＨＦ、１８℃、１６時間。
【００６９】
【化１２】
2004532898.tif 000015
【００７０】
このプロセスによって、エポキシド１０を、トリフルオロスルホン酸の存在下にて、０℃で、ジクロロメタン中でのベンジルアルコールとの反応に付し、前記した（Ｐｄ［０］−触媒）条件下で、トランス−ジオールモノ−ベンジルエーテル２６をカルボメトキシル化して、エステル２７（１００％）を得た。−２０℃における５モル％ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下での後者の化合物とエポキシド１０との反応により、少量（１２％）のトリス−シクリトール２９と共に必要なビス−シクリトール２８（６６％）が得られた。前者の生成物を、適当なジアミンを用いるＰｄ［０］−触媒ビス−アミノ化反応に付し、このようにして、用いた触媒および反応条件に応じて、一般的タイプのビス−アミド３０が５ないし４６％の範囲の収率で得られた。アセトニド単位の加水分解切断が、鉱酸水溶液および標的スカフォールド３の存在下で達成され、それにより、供給可能な収率で得られた。
【００７１】
実施例４
連結シクリトール１ないし３の硫酸化およびクラス４ないし６の生成物の構成および純度の評価
連結シクリトール１ないし３を、各々、６０℃にてＤＭＦ中、三酸化硫黄／ピリジンと１ないし７日間反応させ、次いで、冷却し、水酸化ナトリウム水溶液での仕上げ処理に付した。それにより得られた生成物４ないし６の粗製試料を、Ｂｉｏ−Ｇｅｌ  Ｐ−２カラムでのクロマトグラフィーに付して、無機硫酸塩を除去し、そうでなければ、標的化合物のある程度の精製を行った。次いで、これらの化合物を毛細管電気泳動（ＣＥ）分析に付して、化合物の均一性を測定した。分析の結果を表１にまとめる。
【００７２】
【表２】
2004532898.tif 000016
【００７３】
実施例５
エポキシドとアルコール−ベースの求核体との反応
酸触媒反応
火炎乾燥した丸底フラスコに乾燥ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中のエポキシド（１当量）および適当なアルコール（１ないし１．１当量）を負荷し、溶液を所望の温度まで冷却し、適当な酸（ＴｆＯＨまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、５モル％）で処理した。反応はＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１または１：１）によってモニターした。エポキシドが消失した後、トリエチルアミン（１当量）および水（または飽和ＮａＨＣＯ３溶液）を添加した。ＤＣＭ相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィーまたはＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）による精製によって、生成物を得た。
【００７４】
ヨード−エポキシド１０とベンジルアルコールとの反応
以下の条件を用いた：ＴｆＯＨ（５モル％）、０℃、４０分、生成物は以下のごとくカラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１ないし２：１）によって単離した：
トランス−アルコール２６、Ｒｆ＝０．３４（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）、収率５０％；
シス−アルコール３１、Ｒｆ＝０．４９（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）、収率１７％；および
ヨード−「ダイマー」３２、Ｒｆ＝０．４２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）、収率６％。
【００７５】
【化１３】
2004532898.tif 000017
【００７６】
特性:融点１１３ないし１１６℃(無色微細針状晶、n-ヘキサン−酢酸エチル８:１)。HRMS-EI: C16H19IO4 計算値 402.0328;実測値 402.0333.  C16H19IO4・0.25H2O 計算値 C 47.25, H 4.83, I 31.20;実測値: C 47.28, H 4.91, I 31.92.  [α]D18 +225.6° (c 0.546, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3483 (s), 3063, 3030, 2978, 2870, 1629, 1496, 1453, 1386, 1372, 1306, 1255, 1210, 1163, 1136, 1069 (s), 1009, 909, 870, 795, 736, 695, 614, 533および507.  MS-EI: 402 (1%, M+), 387 (10, [M-CH3]+), 343 (0.6), 344 (0.6), 315 (10), 302 (25), 238 (33), 220 (14), 217 (7), 101 (49)および91 (100).  1H: 7.40-7.31 (5 H, m), 6.55 (1 H, s, 6-H), 4.73 (1 H, d, 2J 11.5, 1xOCH2Ph), 4.68 (1 H, d, J7a,3a 6.7, 7a-H), 4.63 (1 H, d, 2J 11.5, 1xOCH2Ph), 4.13 (1 H, dd, J3a,4 8.8, J3a,7a 6.7, 3a-H), 3.86 (1 H, d, J5,4 8.4, 5-H), 3.71 (1 H, t, J4,5 8.8, J4,3a 8.4, 4-H), 2.70 (1 H, br s, OH), 1.54 (3 H, s, CH3)および1.41 (3 H, s, CH3).  13C: 140.93 (CH), 137.32 (C), 128.60 (CH), 128.10 (CH), 127.92 (CH), 110.30 (C), 93.04 (C), 79.46 (CH), 79.36 (CH), 77.11 (CH), 72.74 (CH), 72.22 (CH2), 28.07 (CH3)および25.80 (CH3).
【００７７】
【化１４】
2004532898.tif 000018
【００７８】
特性:融点７８ないし７９℃(無色結晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：８)。HRMS-EI: C16H19IO4 計算値 402.0328;実測値 402.0331.  [α]D18 38.6° (c 0.627, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3432, 2989, 2871, 1626, 1449, 1373, 1241, 1224, 1073 (s), 1052, 751.  MS-EI: 402 (0.7%, M+), 387 (4.8, [M  CH3]+), 344 (3.5), 315 (3.3), 302 (45), 217 (8.0).  1H: 7.42-7.30 (5 H, m), 6.43 (1 H, d, J 2.4), 4.68 (1 H, d, 2J 11.6), 4.63 (1 H, d, 2J 11.6), 4.69-4.63 (1 H, m,δ 4.68および4.63に中心のある二重線と重なる), 4.44-4.36 (2 H, m), 4.11 (1 H, br m), 2.55 (1 H, br s), 1.41 (3 H, s)および1.39 (3 H, s).  13C: 137.22, 136.46, 128.65, 128.21, 127.80, 109.80, 101.27, 78.20, 75.77, 74.74, 71.60, 67.23, 27.56および26.24.
【００７９】
【化１５】
2004532898.tif 000019
【００８０】
特性:融点２１６ないし２１８℃(無色針状晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １:１)。HRMS-EI: M-CH3 (C24H27I2O7 計算値 680.9846;実測値 680.9834.  C25H30I2O7 計算値 C 43.12, H 4.34, I 36.45;実測値 C 42.84, H 4.22, I 36.52.  [α]D18 +70.6° (c 0.895, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3467, 2984, 2882, 1630, 1453, 1378, 1258, 1213, 1164, 1110, 1086, 1069 (s), 1037, 997, 907, 872 (m), 790, 750および698.  MS-EI: 681 (2.1%, [M-CH3]+), 596 (3.4), 532 (3.6), 512 (2.3), 454 (1.1), 395 (24), 302 (8), 278 (13), 237 (27)および220 (34).  1H: 7.45 7.30 (5 H, m), 6.58 (1 H, s, Ha), 6.50 (1 H, s, Ha'), 4.73 (1 H, d, J 6.7, He), 4.71 (1 H, d, 2J 10.9, OCH2Ph), 4.62 (1 H, d, J 6.9, He'), 4.53 (1 H, d, 2J 10.9, OCH2Ph), 4.45 (1 H, br s), 4.22 (1 H, dd, J 9.0, . J 6.9, Hd), 4.10 (1 H, dd, J 9.1, J 6.8, Hd'), 3.92 (1 H, d, J 8.7, Hb), 3.86 (1 H, d, J 8.5, Hb'), 3.62 (1 H, dd, J 9.1, J 8.5, Hc'), 3.53 (1 H, dd, J 9.0, J 8.7, Hc), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.40 (3 H, s)および1.38 (3 H, s); 注：Ｈａ−Ｈｂ−Ｈｃ−Ｈｄ−ＨｅおよびＨａ’−Ｈｂ’−Ｈｃ’−Ｈｄ’−Ｈｅ’は、２つのシクロヘキサン環における蛋白質の２つの組を区別するのに用いられるが、その組は、環が確認されていないものに属する（ＣＯＳＹによって推定された結合）。13C: 142.85 (CH), 140.48 (CH), 136.51 (C), 128.84 (CH), 128.43 (CH),128.37 (CH), 110.67 (C), 110.16 (C), 92.27 (C), 92.11 (C), 84.95 (CH), 83.74 (CH), 79.78 (CH), 79.70 (CH), 79.69 (CH), 79.32 (CH), 76.68 (CH), 73.86 (CH), 72.29 (CH2), 28.04 (CH3), 27.55 (CH3), 25.65 (CH3)および25.44 (CH3).
【００８１】
ヨード−エポキシド１０とヨード−アルコール２６との反応
以下の条件を使用した；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５モル％）、−２３℃、２時間。粗製反応生成物白色固体をＥｔＯＡｃから結晶化して、純粋な「ダイマー」３２を無色結晶（４５％）として得た。
【００８２】
エステル−エポキシドとベンジルアルコールとの反応
以下の条件を用いた：ＴｆＯＨ（１０モル％）、１８℃、３時間。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１ないし１：２）によって以下のごとく単離した：
トランス−アルコール２７、Ｒｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）、収率４２％；
シス−アルコール３３、Ｒｆ＝０．４５（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）、収率２％；および
エステル「ダイマー」３４、Ｒｆ＝０．２８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）、収率１７％。
【００８３】
【化１６】
2004532898.tif 000020
【００８４】
特性：無色油。HRMS-EI: C18H22O6 計算値 334.1416;実測値 334.1413.  [α]D18 +36.2° (c 0.646, CHCl3).  IR (CHCl3 フィルム)/cm-1: 3464 (br s), 3028, 2988, 2934, 1723 (s), 1656, 1497, 1437, 1371, 1249 (s), 1218 (s), 1165, 1092 (s), 1069 (s), 1000, 919, 877, 863, 753, 699および513.  MS-EI: 334 (19%, M+), 319 (17, [M-CH3]+),  227 (7), 170 (28), 152 (12), 138 (13), 125 (8), 101 (21)および91 (100).  1H: 7.39-7.33 (5 H, m), 7.05 (1 H, d, J 1.6), 4.93 (1 H, d, J 5.5), 4.81 (1 H, d, J 11.5), 4.71 (1 H, d, J 11.5), 4.11 (1 H, dd, J 9.2, 6.0), 4.00 (1 H, dt, J 8.9, 1.5), 3.81 (3 H, s), 3.83-2.98 (1 H, m,δ 3.81にてCH3Oと重なる), 2.79 (1 H, d, J 2.0), 1.52 (3 H, s)および1.45 (3 H, s).  13C: 165.33, 141.79, 137.39, 128.61, 128.11, 127.97, 127.58, 111.06, 77.59, 77.50, 72.78, 72.43, 71.02, 52.33, 28.38および26.24.
【００８５】
【化１７】
2004532898.tif 000021
【００８６】
特性：淡黄色ワックス。HRMS-EI: M-CH3 (C17H19O6) 計算値 319.1182;実測値 319.1184.  [α]D18 40.5° (c 1.34, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3461, 2986, 2930, 1721 (s), 1437, 1371, 1252 (s), 1060 (s), 1027, 911, 864, 743および699.  MS-EI: 319 (9%, [M-CH3]+), 276 (7), 247 (12), 234 (20), 185 (9), 170 (13), 152 (8)および139 (13).  1H: 7.38-7.30 (5 H, m), 6.91 (1 H, dd, J6,5 1.9, J6,4 1.8, H6), 5.05 (1 H, d, J7a,3a 5.7, H7a), 4.74 (1 H, d, 2J11.7, OCH2Ph), 4.68 (1 H, d, 2J11.6, OCH2Ph), 4.51 (1 H, dd, J3a,7a 5.7, J3a,4 4.2, H3a), 4.39 (1 H, m, H4), 4.28 (1 H, m, H5), 3.81 (3 H, s, OCH3), 2.52 (1 H, br s, OH), 1.39 (3 H, s, 2-CH3)および1.32 (3 H, s, 2-CH3).  13C: 166.01 (C), 137.93 (CH), 137.25 (C), 130.39 (C), 128.65 (CH), 128.20 (CH), 127.84 (CH), 109.23 (C), 74.68 (CH), 73.19 (CH), 71.75 (CH2), 70.09 (CH), 68.57 (CH), 52.21 (CH3), 27.41 (CH3)および25.59 (CH3).
【００８７】
【化１８】
2004532898.tif 000022
【００８８】
特性：融点１４９．５ないし１５０．５℃（無色針状晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）。HRMS-EI: C29H36O11 計算値 560.2258;実測値 560.2262.  C29H36O11 計算値 C 62.13, H 6.47;実測値 C 62.16, H 6.30.  [α]D18 +71.3° (c 0.70, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3506, 2994, 2951, 2882, 1719 (s), 1658, 1455, 1438, 1375, 1362, 1322, 1281, 1258 (s), 1215, 1168, 1147, 1098, 1072, 1061, 1024, 1009, 991, 917, 874 (m), 813, 756 (m)および700.  MS-EI: 560 (2%, M+), 545 (2.8, [M-CH3]+), 487 (0.7), 460 (3.3), 437 (1.0), 415 (0.8), 396 (7.2), 327 (12), 169 (35)および137 (28).  1H: 7.40-7.29 (5 H, m), 7.09 (1 H, d, J 1.6), 7.05 (1 H, d, J 1.7), 5.01 (1 H, d, J 6.0), 4.89 (1 H, d, J 6.0), 4.82 (1 H, d, 2J 11.1, OCH2Ph), 4.67 (1 H, d, 2J 11.1, OCH2Ph), 4.54 (1 H , s), 4.26 (1 H, dd, J 9.2, 6.4), 4.14-4.08 (2 H, m), 4.02 (1 H, d, J 8.8), 3.82 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.82-3.62 (2 H, m,δ 3.82およびδ 3.74にて２つのメトキシ１重線と重なる), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.45 (3 H, s)および1.43 (3 H, s).  13C: 165.30 (C), 165.08(C, 143.69 (CH), 140.68 (CH), 136.72 (C), 128.54 (CH), 128.21 (CH, 2 x CH オーバーラップ), 127.34 (C), 126.93 (C), 111.44 (C), 110.86 (C), 84.29 (CH), 83.53 (CH), 77.86 (CH), 77.08 (CH), 73.51 (CH), 72.22(CH2), 71.33 (CH, 2 x CH オーバーラップ), 70.88 (CH), 52.40 (CH3), 52.11 (CH3), 28.35 (CH3), 27.77 (CH3), 26.13 (CH3)および25.77 (CH3).
【００８９】
ヨード−エポキシド１０とエステルアルコール２７との反応
以下の条件を用いた：ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５モル％）、−２０℃、２．５時間。粗生成物混合物白色固体）をＥｔＯＡｃから結晶化して、「ダイマー」２８（４４％）の第一収量を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ  ８：１ないし４：１によって分離して、以下の２つの画分を得た：
Ｆ１：Ｒｆ＝０．６８（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ  ８：１）、「トリマー」２９（無色ガム，１２％）：および
Ｆ２：Ｒｆ＝０．３８（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ  ８：１）、「ダイマー」２８（白色固体，２２％）。
【００９０】
【化１９】
2004532898.tif 000023
【００９１】
特性：融点１９０ないし１９２℃（白色固体）。HRMS-EI: C27H33IO9 計算値 628.1169;実測値 628.1163.  M-CH3  (C26H30IO9) 計算値 613.0935;実測値 613.0934.  [α]D18 +76.6° (c 0.522, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3507, 2980, 2878, 1719 (s), 1655, 1453, 1376, 1362, 1259 (s), 1212, 1111, 1067, 1023, 874および753.  MS-EI: 628 (6%, M+), 613 (7, [M-CH3]+), 528 (8), 464 (10), 395 (11), 295 (8), 237 (17), 169 (19)および152 (26).  1H: 7.43- 7.30 (5 H, m), 7.10 (1 H, d, J 1.6), 6.54 (1 H, s), 5.00 (1 H, d, J 6.1), 4.80 (1 H, d, 2J 10.9, OCH2Ph), 4.63 (1 H, d, J 7.1), 4.59 (1 H, d, 2J 10.9, OCH2Ph), 4.55 (1 H, s), 4.23 (1 H, dd, J 9.2, 6.3), 4.11 (1 H, dd, J 9.1, 6.8), 4..06 (1 H, d, J 8.9), 3.87-3.82 (1 H, mまたはd, δ 3.83一重線と重なる), 3.83 (3 H, s), 3.64 (1 H, dd, J 8.9, 8.7), 3.59 (1 H, dd, J 9.1, 9.0), 1.549 (3 H, s), 1.543 (3 H, s), 1.44 (3 H, s)および1.39 (3 H, s).  13C: 165.07 (C), 142.85 (CH), 140.65 (CH), 136.46 (C), 128.83 (CH), 128.48 (CH), 128.36 (CH), 127.28 (C), 111.40 (C), 110.13 (C), 92.09 (C), 85.12 (CH), 83.93 (CH), 79.29 (CH), 77.76 (CH), 77.06 (CH), 76.68 (CH), 73.76 (CH), 72.26 (CH2), 71.29 (CH), 52.40 (CH3), 28.01 (CH3), 27.75 (CH3), 25.75 (CH3)および25.64 (CH3).
【００９２】
【化２０】
2004532898.tif 000024
【００９３】
特性：無色ガム。HRMS-EI: M-CH3 (C35H41I2O12) 計算値 907.0688;実測値 907.0681.  [α]D18 +22.7° (c 1.90, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3452, 2988, 2930, 1724 (s), 1632, 1454, 1437, 1381, 1254, 1216, 1163, 1072, 998, 917, 867および753.  MS-EI: 907 (11%, [M-CH3]+), 737 (8), 528 (21), 395 (28), 295 (18), 237 (34), 220 (24), 169 (24)および152 (37).  1H: 7.40-7.31 (5 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 4.99 (1 H, d, J 6.2 ), 4.78-4.65 (3 H, m), 4.50 (1 H, s), 4.28-4.11 (5 H, m), 3.93-3.89 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.66 (1 H, ddまたはt, 8.9, 8.8), 3.58 (1 H, ddまたはt, 8.8, 8.8), 3.51 (1 H, ddまたはt, 8.8, 8.8), 1.62 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.52 (6 H, s), 1.42 (3 H, s)および1.41 (3 H, s).  13C: 165.08 (C), 143.62 (CH), 142.03 (CH), 141.29 (CH), 137.02 (C), 128.63 (CH), 128.36 (CH), 128.09 (CH), 127.14 (C), 111.07 (C), 110.43 (C), 110.13 (C), 91.91 (C), 91.64 (C), 84.15 (CH), 83.50 (CH), 81.75 (CH), 79.60 (CH), 79.33 (CH), 79.24 (CH), 77.79 (CH), 76.55 (CH), 75.76 (CH), 74.33 (CH), 73.37 (CH2), 71.30 (CH), 52.36 (CH3), 28.32 (CH3), 27.99 (CH3), 27.44 (CH3), 26.27 (CH3), 25.61 (CH3)および25.23 (CH3).
【００９４】
実施例６
Ｐｄ［０］−触媒カルボメトキシ基挿入
丸底フラスコに酢酸パラジウム（１５モル％）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０モル％）およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を負荷し、次いで、混合物をＣＯで５分間パージした。トリエチルアミン（２当量）メタノール（２０当量）および適当なヨウ化アルケニル（１ミリモルスケール）をその順序で添加した。混合物を再度ＣＯで１５分間パージし、次いで、ＴＬＣ（１：１  ｖ／ｖ  ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）によってモニターしつつ、１８℃にてＣＯ雰囲気下（バルーン）で６ないし４０時間撹拌した。反応混合物をＢＣＭで希釈し、ジエチルジチオカルバミン酸の１．６７％（ｗ／ｗ）水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィーまたはＰＴＬＣによって精製した。
【００９５】
エステルアルコールモノマー２７の形成
以下の条件で用いた：１８℃、６時間。生成物１３はカラムクロマトグラフィー（シリカ，Ｅｔ２Ｏ）により単離した；Ｒｆ＝０．６６，収率１００％。
【００９６】
エステルモノジエン３６の形成
以下の条件を用いた：２０ミリモルのヨードジエン８、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２モル％）およびＤＴＰＦ（４モル％）、１８℃、５日間。カラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６：１）により、示したジエン−エステル（３６）を淡黄色ガムとして得られ、これを直ちにエトキシ化反応で用いた（以下の実施例参照）。
【００９７】
【化２１】
2004532898.tif 000025
【００９８】
特性：1H: 7.15 (1 H, dd, J 5.0, J 1.7), 6.15-6.07 (2 H, m), 4.93 (1 H, d, J 8.4), 4.87 (1 H, dd, J 8.7, J 1.7), 3.82 (3 H, s), 1.46 (3 H, s)および1.40 (3 H, s).
【００９９】
実施例７
エステルエポキシドＡの形成
前記したエポキシド化についての手法に従い、（いくらかのヨード−ジエン前駆体で汚染した）層ジエンエステル３６をｍ‐ＣＰＢＡで処理して、エポキシドＡおよび３７の混合物ならびにビールス−アルダーでアダクト３８，３９が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ，４：１ないし１：１  ｖ／ｖ  ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）によって分離して、以下のパラグラフでまとめる画分を得た。
【０１００】
Ｆ１：芳香族化副産物４０（０．３％，無色ガム）、Ｒｆ＝０．６２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）。
Ｆ２：エステルエポキシド３７（２ないし１６％，無色結晶）、Ｒｆ＝０．５２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）。単結晶はＥｔＯＡｃからの結晶化によって得られ、これをＸ−線解析に付した。
Ｆ３：エステルエポキシドＡ（１３ないし３１％，淡黄色シロップ）、Ｒｆ＝０．４６（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）。
Ｆ４：モノ−エステル−ビールス−アルダーアダクト３８（１−６％，白色固体）、Ｒｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）。
Ｆ４：ジエステルビースル−アルダーアダクト３９（１ないし１１％，白色固体）、Ｒｆ＝０．３３（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）
【０１０１】
【化２２】
2004532898.tif 000026
【０１０２】
特性：1H: 7.35 (1 H, dd, J 7.9, J 1.5), 6.87 (1 H, dd, J 7.6, J 1.5), 6.79 (1 H, dd, J 7.9, J 7.6), 3.89 (3 H, s)および1.73 (6 H, s).  13C: 164.97 (C), 148.33 (C), 148.30 (C), 121.91 (CH), 120.30 (CH), 119.04 (C), 112.38 (C), 111.82 (CH), 51.70 (CH3)および25.78 (CH3).
【０１０３】
【化２３】
2004532898.tif 000027
【０１０４】
特性：HRMS-EI: C11H14O5 計算値 211.0607;実測値 211.0607.  [α]D18 +101.8° (c 1.36, CHCl3).  IR (neat)/cm-1: 2989, 2953, 1725 (s), 1657, 1437, 1381, 1258, 1067, 1018, 964, 865, 808, 835および766.  MS-EI: 227 (4%, [M+H] +), 211 (100, [M-CH3]+), 195 (26), 179 (7), 169 (44), 153 (11), 139 (56), 137 (52)および109 (51).  1H: 7.11 (1 H, d, J5, 5a 3.8, H5), 4.79 (2 H, m, H3aおよびH6b), 3.81 (3 H, s, CH3O), 3.57 (1 H, d, J6a,5a 3.3, H6a), 3.46 (1 H, dd, J5a,5 3.8, J5a,6a 3.3, H5a), 1.43 (3 H, s)および1.40 (3 H, s).  13C: 165.61 (C), 134.30 (CH), 133.20 (C), 110.74 (C), 70.92 (CH), 68.64 (CH), 52.26 (CHまたはCH3), 50.72 (CHまたはCH3), 46.18 (CHまたはCH3), 27.53 (CH3)および25.51 (CH3).
【０１０５】
【化２４】
2004532898.tif 000028
【０１０６】
特性：融点５６ないし６０℃（無色結晶，ｎ−ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ  １：１）相対的化学から量論は単一Ｘ−線回折解析によって確認した。単結晶は、３０ないし３７℃におけるバルク試料の昇華によって得られ、真空レシケーター中に約３ヶ月間貯蔵した。HRMS-EI: C11H14O5 計算値 211.0606;実測値 211.0603.  [α]D18 65.4° (c 1.16, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3075, 2994, 2901, 1743 (s), 1441, 1373, 1312, 1282, 1237, 1191, 1140, 1090, 1068, 1049, 1035, 990, 962, 941, 900, 857, 803, 785, 765, 621および524.  MS-EI: 211 (100%, [M-CH3]+), 195 (7), 179 (20), 169 (68), 143 (15), 139 (27), 137 (44), 125 (12), 109 (87), 110 (29)および107 (31).  1H: 6.00 (1 H, ddd, J5,4 10.0, J5,5a 3.9, 4J5,3a 1.8, H5), 5.82 (1 H, dmまたはbr d, J4,5 10.0, J4,3a 2.0, 4J4,5a 1.1, H4), 4.98 (1 H, d, J6b,3a 6.1, H6b), 4.58 (1 H, ddd, J3a,6b 6.1, J3a,4 2.0, 4J3a,5 1.8, H3a), 3.86 (1 H, dd, J5a,5 3.9, 4J5a,4 1.1, H5a), 3.83 (3 H, s), 1.44 (3 H, s)および1.38 (3 H, s).  13C: 170.00 (C), 134.32 (CH), 121.22 (CH), 110.83 (C), 72.50 (CH), 70.51 (CH), 54.61 (C), 52.67 (CHまたはCH3), 51.63 (CHまたはCH3), 27.64 (CH3)および26.29 (CH3).
【０１０７】
【化２５】
2004532898.tif 000029
【０１０８】
特性：融点１３２ないし１３３℃（白色固体，ｎ−ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）。HRMS-EI: M-CH3 (C21H25O8) 計算値 405.1549;実測値 405.1553.  [α]D18 +71.7° (c 0.565, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3064, 2985, 2958, 2940, 2907, 2875, 1741 (s), 1722 (s), 1659, 1462, 1435, 1380, 1372, 1262 (s), 1245, 1220, 1187, 1167, 1108, 1088, 1061 (s), 1025, 972, 881, 742, 637および529.  MS-EI: 421 (1.2%, M+1), 405 (82, [M-CH3]+), 389 (34), 363 (39), 362 (100), 347 (90), 331 (49), 304 (40), 287 (32), 286 (22), 273 (72), 245 (66), 227 (64), 213 (68), 199 (40), 185 (46), 177 (50), 153 (85), 128 (66)および121 (82).  1H: 6.38 (1 H, d, J 3.8), 6.37 (1 H, d, J 8.2), 6.04 (1 H, dd, J 8.2, J 6.6), 4.59 (1 H, d, J 7.2), 4.56 (1 H, d, J 4.8), 4.42 (1 H, dd, J 7.1, J 3.4), 4.19 (1 H, dd, J 4.8, J 2.1), 3.89 (3 H, s), 3.76 ( 3H, s), 3.02-2.94 (2 H, m), 2.35 (1 H, d, J 9.2), 1.36 ( 3 H, s), 1.29 (6 H, s)および1.27 (3 H, s).  13C: 171.89 (C), 166.39 (C), 136.47 (CH), 131.42 (C), 130.05 (CH), 128.65 (CH), 109.72 (C), 108.15 (C), 80.60 (CH), 78.29 (CH), 76.84 (CH), 69.13 (CH), 53.94 (C), 52.64 (CH3), 51.91 (CH3), 40.29 (CH), 38.29 (CH), 34.64 (CH), 28.03 (CH3), 26.45 (CH3), 25.30 (CH3)および25.04 (CH3).
【０１０９】
【化２６】
2004532898.tif 000030
【０１１０】
特性：融点１６６ないし１６７℃（無色立方晶結晶，ＥｔＯＡｃ）。HRMS-EI: C20H25 I O6 計算値 488.0696;実測値 488.0696.  [α]D18 +134.4° (c 0.73, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3025, 2991, 2954, 2925, 2890, 1739 (s), 1643, 1438, 1380, 1368, 1317, 1272, 1259, 1230, 1159, 1100, 1075 (s), 1055, 874および744.  MS-EI: 488 (0.2%, M+), 473 (36, [M-CH3]+), 457 (12), 430 (96), 415 (24), 399 (23), 372 (60), 361 (68), 328 (26), 313 (34), 245 (91), 228 (46), 220 (100), 213 (80), 186 (49), 185 (55), 157 (48), 153 (61), 129 (56), 128 (57), 121 (42)および115 (37).  1H: 6.46 (1 H, d, J 8.4), 6.05 (1 H, dd, J 8.4, J 7.0), 6.00 (1 H, d, J 4.0), 4.53 (1 H, d, J 7.3), 4.39 (1 H, dd, J 7.2, J 3.4), 4.20 (1 H, d, J 4.7), 4.08 (1 H, d, J 4.4), 3.87 (3 H, s), 2.96-2.93 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J 8.9, J 4.1), 2.41 (1 H, d, J 8.9), 1.41 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.29 (3 H, s)および1.26 (3 H, s).  13C: 172.05 (C), 136.42 (CH), 130.57 (CH), 128.19 (CH), 109.75 (C), 108.40 (C), 103.62 (C), 80.17 (CH), 78.33 (CH), 78.28 (CH), 74.77 (CH), 54.19 (C), 52.66 (CH3), 41.14 (CH), 40.77 (CH), 33.61 (CH), 27.84 (CH3), 26.65 (CH3), 25.37 (CH3)および25.11 (CH3).
【０１１１】
実施例８
エポキシドとビス−アミンとの反応による連結シクリトールの形成
手法Ａ：
ＤＣＭ１０ｍＬ中のヨード−エポキシド１０（０．８０７ｇ，２．７４ミリモル）および１，６−ヘキサンジアミン（０．１５９ｇ，１．３７ミリモル，０．５当量）の溶液を暗所にて４日間撹拌した。（白色固体を含有する）得られた混合物をｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で処理し、その次の混合物を濾過して、第一収量のダイマー１６ｂ（０．５１８ｇ）を無色針状晶として得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  １００：５）によって分離して、第２収量の生成物を（０．２００ｇ，合計７４％を得た。）
【０１１２】
手法Ｂ
シールしたチューブ中で８０℃にて一晩混合物を撹拌した以外は手法Ａに従った。そのような条件下で、ダイマー１６ｂが定量的収率で得られた。
【０１１３】
手法Ｃ
ＤＣＭ（０．４Ｍ）中のヨード−エポキシド１０（４．５ないし５当量）および適当なビス−アミン（１当量）の溶液を暗所で１２０℃にて２ないし９日間撹拌した。得られた混合物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１ないし３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって分離して、未反応エポキシド１０およびクロロヒドリン４１および４２、テトラマー１８生成物のためのｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１ないし１：２）およびトリマー１７およびダイマー１６のためのＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５）を戻した。
【０１１４】
手法Ｄ
ＤＣＭ（０．４Ｍ）中のヨード−エポキシド１０（４．３当量）および適当なビス−アミン（１当量）の溶液を１９キロバールにおいて２４時間圧縮した。脱圧縮の後、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ  ４：１  ｖ／ｖ  ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）に付して、未反応のエポキシド１０が得られ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１ないし１：２）でのカラムの溶出の後、テトラマー生成物１８が得られた。
合成された具体的な連結シクリトールの詳細は以下の通りである。
【０１１５】
【化２７】
2004532898.tif 000031
【０１１６】
特性：融点９８ないし１０２℃（灰色がかった白色固体）。[α]D18 -52.1° (c 1.24, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3365, 2986, 2929, 2855, 1629, 1454, 1380, 1246, 1216, 1163, 1069, 1016, 868および753.  1H: 6.43 (2 H, d, J 1.5), 4.67 (2 H, d, J 6.0), 4.07 (2 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.85 (2 H, br s), 3.63 (2 H, dd, J 9.3, J 8.7), 3.17 (2 H, dm, J 9.3), 2.92-2.80 (4 H, br m), 1.69 (2 H, br m), 1.57 (6 H, s)および1.41 (6 H, s).  13C: 143.24, 109.84, 93.01, 79.51, 78.58, 72.75, 69.51, 66.94, 45.53, 28.18, 25.63および25.21.
【０１１７】
【化２８】
2004532898.tif 000032
【０１１８】
特性：融点６５ないし６６℃（無色針状晶，ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン）。HRMS-EI: M-CH3 (C23H35 I2N3O6) 計算値 689.0585;実測値 689.0589.  [α]D18 +40.3° (c 0.365, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3425, 2983, 2928, 2854, 1629, 1457, 1379, 1247, 1216, 1163, 1070, 911, 868, 790および742.  MS-EI: 689 (20%, [M-CH3]+), 604 (51), 577 (30), 446 (13), 409 (42), 391 (42), 376 (14), 355 (21), 312 (11), 264 (11)および241 (53).  1H: 6.53 (2 H, s), 4.68 (2 H, d, J 6.6), 4.14 (2 H, dd, J 8.4, J 6.6), 3.48 (2 H, dd, J 8.9, J 8.2), 3.04 (2 H, d, J 8.2), 2.77 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 2.53 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 1.54 (6 H, s), 1.41 (6 H, s), 1.54-1.24 (8 H, m, δ 1.54およびδ 1.41にてメチル一重線と重なる).  13C: 141.88 (CH), 109.84 (C), 93.51 (C), 79.38 (CH), 78.08 (CH), 71.16 (CH), 61.12 (CH), 46.38 (CH2), 30.11 (CH2), 28.12 (CH3), 26.97 (CH2), 25.79 (CH3).
【０１１９】
【化２９】
2004532898.tif 000033
【０１２０】
特性：白色フォーム。HRMS-EI: C26H34I2N2O6 計算値 724.0506;実測値 724.0501.  [α]D18 +53.7° (c 1.05, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3308, 2986, 2930, 1628, 1454, 1380, 1216, 1162, 1070, 867および753.  MS-EI: 724 (2%, M+), 709 (5, [M-CH3]+), 624 (100), 597 (11), 539 (20), 497 (5)および415 (11).  1H: 7.36-7.20 (4 H, m), 6.56 (2 H, d, J 1.7), 4.66 (2 H, d, J 6.6), 4.11 (2 H, dd, J 8.2, J 6.6), 3.95 (2 H, d, J 13.1), 3.75 (2 H, d, J 13.1), 3.53 (2 H, dd, J 8.5, J 8.2), 3.10 (2 H, dd, J 8.5, J 1.7), 3.00-2.00 (4 H, 広がったシグナル, 2 x NHおよび2 x OH), 1.51 (6 H, s)および1.40 (6 H, s).  13C: 141.19 (CH), 139.53 (C), 128.71 (CH), 127.90 (CH), 127.25 (CH), 109.73 (C), 94.19 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 70.83 (CH), 60.16 (CH), 50.31 (CH2), 27.99 (CH3)および25.74 (CH3).
【０１２１】
【化３０】
2004532898.tif 000034
【０１２２】
特性：茶色がかったガム、収率４０％。HRMS-FAB: M+H+ (C33H50I3N2O9) 計算値 999.0651;実測値 999.0636.  [α]D18 +63.8° (c 2.51, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3391, 2986, 2931, 2857, 1623, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 910, 867, 788および753 (m).  MS-FAB: 1021 ([M+Na] +)および999 ([M+H]+);MS-EI: 983 (8%, [M-CH3]+), 898 (36), 871 (76), 813 (12),, 771 (18), 703 (35), 128 (70)および110 (100).  1H: 6.52 (1 H, s), 6.46 (2 H, s), 4.67 (3 H, d, J 6.2), 4.16-4.10 (3 H, m), 3.57 (1 H, t, J 8.2), 3.39 (2 H, t, J 8.9), 3.23 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 3.8-2.9 (4 H, 広がったシグナル), 2.82-2.68 (2 H, m), 2.63-2.45 (2 H, m), 1.54 (6 H, s), 1.52 (3 H, s), 1.40 (9 H, s)および1.60-1.20 (8 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)4).  13C: 142.53 (CH), 141.26 (CH), 110.66 (C), 109.64 (C), 94.13 (C), 93.24 (C), 79.25 (CH), 79.16 (CH), 77.98 (CH), 77.88 (CH), 70.46 (CH), 69.90 (CH), 61.05 (CH, broadened), 60.79 (CH), 47.23 (CH2), 45.91 (CH2), 29.72 (CH2), 28.54 (CH2), 28.01 (CH3), 27.96 (CH3), 26.47 (CH2), 25.98 (CH2), 25.73 (CH3)および25.50 (CH3).
【０１２３】
【化３１】
2004532898.tif 000035
【０１２４】
特性：融点１２２ないし１２６℃（淡黄色結晶）。[α]D18 +123.7° (c 3.46, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3400, 2987, 2932, 1623, 1454, 1380, 1247, 1215, 1163, 1071, 1018, 971, 909, 866および754.  MS-ES: 1041 ([M+Na]+),  1019 ([M+H]+).  1H: 7.29 (4 H, m), 6.56 (3 H, s), 4.66-4.60 (3 H, m), 4.15-4.04 (3 H, m), 3.97-3.80 (5 H, m), 3.72 (2 H, d, J 13.1), 3.59-3.47 (4 H, m), 3.27 (2 H, d, J 8.7), 3.11 (1 H, d, J 8.3), 1.50 (9 H, s), 1.39 (3 H, s)および1.38 (6 H, s).  13C: 141.69 (CH), 141.00 (CH), 138.16 (C), 137.28 (C), 128.56 (CH), 128.28 (CH), 109.56 (C), 94.24 (C), 93.62 (C), 79.06 (CH), 78.97 (CH), 77.71 (CH), 70.47 (CH), 69.94 (CH), 60.87 (CH), 59.93 (CH), 51.53 (CH2), 49.94 (CH2), 27.86 (CH3), 25.64 (CH3), 25.38 (CH3).
【０１２５】
【化３２】
2004532898.tif 000036
【０１２６】
特性：融点：１２８ないし１３２℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-FAB: M+H (C35H46I3N2O9) 計算値 1019.0338;実測値 1019.0347.  [α]D18 +91.4° (c 2.34, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3391, 2986, 2931, 1623, 1453, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 971, 866,および753.  MS-FAB: 1019 ([M+H]+).  1H: 7.48 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J 7.3, J 6.7), 7.17 (2 H, d, J 7.3), 6.58 (2 H, s), 6.51 (1 H, d, J 1.8), 4.64-3.73 (14 H, m), 3.57 (1 H, dd, J 8.4, J 7.7), 3.43 (2 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.28 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 1.50 (3 H, s), 1.49 (6 H, s), 1.38 (3 H, s)および1.37 (6 H, s).  13C: 141.71, 140.85, 139.42, 138.77, 128.47, 128.14, 127.44, 127.37, 109.58 (2 x C オーバーラップ), 94.65, 93.64, 79.17, 78.95, 77.74, 77.65, 70.57, 70.00, 61.46, 59.53, 51.87, 50.11, 27.90 (2 x CH3 オーバーラップ), 25.67および25.48.
【０１２７】
【化３３】
2004532898.tif 000037
【０１２８】
特性：融点１３９ないし１４１℃（白色ワックス状固体）６６％。HRMS-FAB: M+H (C38H53I4N2O12) 計算値 1236.9778;実測値 1236.9809.  [α]D18 +139.2° (c 3.11, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3410, 2984, 2923, 1624, 1454, 1374, 1245, 1215, 1163, 1073 (s), 992,および870.  MS-ES: 1259 ([M+Na]+), 1237 ([M+H]+); MS-FAB: 1259 ([M+Na]+), 1237 ([M+H]+).  1H: 6.45 (4 H, s), 4.69 (4 H, br s), 4.66 (4 H, d,J  6.6), 4.13 (4 H, dd, J  8.5, J  6.6), 3.41 (4 H, dd, J  9.3, J  8.2), 3.26 (4 H, d, J  9.3), 2.84-2.75 (4 H, br m), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s).  13C: 141.74 (CH), 109.65 (C), 94.05 (C), 79.19 (CH), 77.66 (CH), 69.92 (CH), 61.31 (CH), 46.36 (CH2), 27.95 (CH3)および25.40 (CH3).
【０１２９】
【化３４】
2004532898.tif 000038
【０１３０】
特性：融点１６０ないし１６２．５℃（灰色がかった白色固体）９２％。HRMS-FAB: M+H (C39H55I4N2O12) 計算値 1250.9934;実測値 1250.9936.  [α]D18 +125.5° (c 0.98, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3435, 2986, 2934, 1630, 1455, 1380, 1247, 1214, 1162, 1071, 866および752.  MS-FAB: 1273 ([M+Na]+), 1251 ([M+H]+); MS-ES: 1272 ([M+Na]+),  1251 ([M+H]+).  1H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.5), 4.13 (4 H, dd, J 8.8, J 6.5), 3.94 (4 H, br s), 3.37 (4 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.3), 2.87-2.81 (2 H, m), 2.63-2.57 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s), 1.61-1.24 [2 H, m, メチル一重線と重なるCH2].  13C: 142.57 (CH), 109.87 (C), 93.36 (C), 79.32 (CH), 77.81 (CH), 70.19 (CH), 61.63 (CH), 45.55 (CH2), 29.37 (CH2), 28.11 (CH3)および25.58 (CH3).
【０１３１】
【化３５】
2004532898.tif 000039
【０１３２】
特性：融点１３２ないし１３６℃（白色固体）８７％。RMS-FAB: M+H (C40H57I4N2O12) 計算値 1265.0091;実測値 1265.0101.  [α]D18 +131.2° (c 0.79, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3419, 2985, 2932, 1625, 1454, 1380, 1247, 1215, 1162, 1071, 910, 866および752.  MS-ES: 1287 ([M+Na]+), 1265 ([M+H]+); MS-FAB: 1287 (M+Na]+), 1265 ([M+H]+).  1H: 6.44 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.36 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 7.9, J 6.3), 3.35 (4 H, dd, J 9.1, J 7.3), 3.23 (4 H, d, J 9.1), 2.87 (2 H, br d, J 12.9), 2.52 (2 H, br m), 1.74 (4 H, br s), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s).  13C: 141.85 (CH), 109.63 (C), 93.51 (C), 79.21 (CH), 77.68 (CH), 70.19 (CH), 60.67 (CH), 47.08 (CH2), 27.95 (CH3), 25.43 (CH3)および25.16 (CH2).
【０１３３】
【化３６】
2004532898.tif 000040
【０１３４】
特性：融点１１８ないし１２２℃（白色固体）７３％。HRMS-FAB: M+H (C41H59I4N2O12) 計算値 1279.0247;実測値 1279.0241.  [α]D18 +129.3° (c 0.80, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3399, 2985, 2930, 1621, 1454, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 1000, 866および753.  MS-ES: 1301 ([M+Na]+), 1279 ([M+H]+);  MS-FAB: 1301 (M+Na]+), 1279 ([M+H]+).  1H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.34 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.3), 3.37 (4 H, dd, J 9.0, J 8.7), 3.21 (4 H, d, J 9.0), 2.75 (2 H, br m), 2.58 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.70-1.25 [6 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)3].  13C: 145.57 (CH), 112.94 (C), 96.74 (C), 82.53 (CH), 81.17 (CH), 73.33 (CH), 64.40 (CH), 50.86 (CH2), 32.01 (CH2), 31.28 (CH3), 28.80 (CH3)および27.10 (CH2).
【０１３５】
【化３７】
2004532898.tif 000041
【０１３６】
特性：融点１２９ないし１３２℃（淡黄色固体）６８％。HRMS-FAB: M+Na+ (C42H60I4N2NaO12) 計算値 1315.0223;実測値 1315.0220.  M+H+  (C42H61I4N2O12) 計算値 1293.0404;実測値 1293.0459.  [α]D18 +167.1° (c 1.94, CHCl3).  IR (CHCl2)/cm-1: 3400, 2987, 2932, 2859, 1621, 1455, 1380, 1246, 1216, 1163, 1071 (s), 100, 911, 866および754 (m).  MS-FAB: 1315 ([M+Na]+), 1293 ([M+H]+).  1H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.14 (8 H, dd, J 8.8, J 6.6, 4xOH含む), 3.37 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.5), 2.77-2.69 (2 H, m), 2.60-2.51 (2 H, m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.60-1.20 (8 H, m, メチル一重線と重なる-(CH2)4-).  13C: 142.62 (CH), 109.67 (C), 93.19 (C), 79.24 (CH), 77.85 (CH), 70.04 (CH), 61.30 (CH, 塊, NCH), 47.83 (CH2), 29.05 (CH2), 28.01 (CH3), 26.32 (CH2)および25.51 (CH3).
【０１３７】
【化３８】
2004532898.tif 000042
【０１３８】
特性：融点１０９ないし１１２℃（白色固体）９１％。HRMS-FAB: M+H+ (C43H63I4N2O12) 計算値 1307.0560;実測値 1307.0532.  [α]D18 +122.9° (c 1.09, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3394, 2926, 1620, 1380, 1245, 1215, 1162, 1071および867.  MS-ES: 1330 (11%, [M+Na]+), 1307 (27, [M+H]+), 703 (100).  MS-FAB:  1330 (M+Na]+), 1307 ([M+H]+).  1H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.5), 4.18 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.9), 3.37 (4 H, dd, J 9.3, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.1), 2.82-2.68 (2 H, br m), 2.62-2.50 (2 H, br m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.60-1.20 [10 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)5].  13C: 142.40 (CH), 109.53 (C), 93.20 (C), 79.15 (CH), 77.79 (CH), 69.94 (CH), 61.07 (CH), 47.45 (CH2), 28.76 (CH2), 28.59 (CH2), 27.95 (CH3), 25.80 (CH2)および25.47 (CH3).
【０１３９】
【化３９】
2004532898.tif 000043
【０１４０】
特性：融点１１４ないし１１６℃（白色固体）９７％。HRMS-FAB: M+H+ (C44H65I4N2O12) 計算値 1321.0717;実測値 1321.0724.  [α]D18 +128.7° (c 0.87, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3399, 2986, 2928, 1619, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 867および753.  MS-ES: 1343 ([M+Na]+), 1321 ([M+H]+); MS-FAB: 1343 (M+Na]+), 1321 ([M+H]+).  1H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.5), 4.94 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 9.1, J 6.5), 3.36 (4 H, dd, J 9.1, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 8.8), 2.79-2.64 (2 H, br m), 2.64-2.48 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, S), 1.60-1.10 [12 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)6].  13C: 142.36 (CH), 109.33 (C), 93.01 (C), 78.94 (CH), 77.67 (CH), 69.67 (CH), 61.06 (CH), 47.61 (CH2), 28.93 (CH2), 28.87 (CH2), 27.76 (CH3), 26.18 (CH2)および25.28 (CH3).
【０１４１】
【化４０】
2004532898.tif 000044
【０１４２】
特性：収率８５％（１９キロバール，２４時間）。融点１００ないし１０４℃（白色固体）。HRMS-FAB: M+H (C45H67I4N2O12) 計算値 1335.0873;実測値 1335.0872.  [α]D18 +132.6° (c 0.90, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3401, 2985, 2926, 2854, 1620, 1455, 1380, 1246, 1215,  1163, 1072 (s), 911, 867 (m), 826, 788および753 (m).  MS-ES: 1357 ([M+Na]+), 1335 ([M+H]+); MS-FAB: 1357 (M+Na]+), 1335 ([M+H]+).  1H: 6.46 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.6), 4.12 (4 H, dd, J 8.5, J 6.7), 3.87 (4 H, br s), 3.39 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.22 (4 H, d, J 9.2), 2.78-2.70 (2 H, br m), 2.60-2.52 (2 H, br m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s)および1.68-1.20 [14 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)7].  13C: 142.63 (CH), 109.56 (C), 93.07 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 69.88 (CH), 61.30 (CH), 47.84 (CH2), 29.10 (CH2), 28.99 (CH2), 28.96 (CH2), 27.91 (CH3), 26.40 (CH2)および25.44 (CH3).
【０１４３】
【化４１】
2004532898.tif 000045
【０１４４】
特性：融点１２０ないし１２３℃（淡黄色固体）。HRMS-FAB: M+H+ (C46H68I4N2O12) 計算値 1349.1030;実測値 1349.1031.  [α]D18 +123.4° (c 0.54, CHCl3).  IR (CHC3)/cm-1: 3392, 2986, 2927, 1621, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1072 (s), 866および754.  MS-ES: 1371 ([M+Na]+),  1349 ([M+H]+); MS-FAB: 1371 ([M+Na]+), 1349 ([M+H]+).  1H: 6.46 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.35 (4 H, br s), 4.16 (4 H, dd, J 8.6, J 6.6), 3.36 (4 H, dd, J 9.4, J 8.3), 3.23 (4 H, d, J 9.4), 2.78-2.66 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.61-1.18 [16 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)8].  13C: 142.75 (CH), 109.67 (C), 93.23 (C), 79.27 (CH), 77.93 (CH), 70.06 (CH), 61.33 (CH), 48.01 (CH2), 29.04 (CH2), 28.78 (CH2), 28.55 (CH2), 27.94 (CH3), 26.32 (CH2)および25.50 (CH3).
【０１４５】
【化４２】
2004532898.tif 000046
【０１４６】
特性：融点１５９ないし１６２℃（灰色がかった白色固体）HRMS-FAB: M+H (C44H57I4N2O12) 計算値 1313.0091;実測値 1313.0091.  [α]D18 +147.3° (c 1.34, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3408, 2986, 2932, 1621, 1453, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 975, 866および753.  MS-ES: 1335 ([M+Na]+), 1313 ([M+H]+);  MS-FAB: 1313 ([M+H]+).  1H: 7.46 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J 7.0, J 6.7), 7.13 (2 H, d, J 7.1), 6.58 (4 H, s), 4.63 (4 H, d, J 6.6), 4.32 (4 H, br s), 4.06 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.94 (2 H, d, J 14.3), 3.80 (2 H, d, J 14.3), 3.47 (4 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.25 (4 H, d, J 8.8), 1.50 (12 H, s)および1.37 (12 H, s).  13C: 141.60 (CH), 138.66 (C), 128.84 (CH), 128.31 (CH), 127.92 (CH), 109.58 (C), 93.78 (C), 79.19 (CH), 77.71 (CH), 70.02 (CH), 61.07 (CH), 51.87 (CH2), 27.92 (CH3)および25.49 (CH3).
【０１４７】
【化４３】
2004532898.tif 000047
【０１４８】
特性：融点１６９ないし１７１℃（無色結晶，ＣＨＣｌ3）。HRMS-FAB: M+H (C44H57I4N2O12) 計算値 1313.0091;実測値 1313.0099.  [α]D18 +152.8° (c 0.91, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3377, 2984, 2924, 1621, 1452, 1375, 1248, 1211, 1163, 1071 (s), 973, 867および753.  MS-ES: 1335 ([M+Na]+), 1313 ([M+H]+).  MS-FAB: 1313 ([M+H]+).  1H: 7.29 (4 H, s), 6.56 (4 H, s), 4.64 (4 H, d, J 6.5), 4.09 (4 H, dd, J 9.0, J 6.5), 4.03 (4 H, br s), 3.94 (2 H, d, J 14.7), 3.84 (2 H, d, J 14.7), 3.52 (4 H, dd, J 9.2, J 9.0), 3.29 (4 H, d, J 9.2), 1.53 (12 H, s)および1.39 (12 H, s).  13C: 141.99, 137.68, 128.71, 109.84, 93.59, 79.34, 77.84, 70.22, 61.12, 51.87, 29.63, 28.05および25.55.
【０１４９】
【化４４】
2004532898.tif 000048
【０１５０】
特性：収率２２％；淡黄色フォーム。HRMS-FAB: M+H (C39H55I4N2O13) 計算値 1266.9883;実測値 1266.9915.  [α]D18 +113.4° (c 0.62, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3400, 2985, 2933, 1622, 1455, 1380, 1250, 1214, 1162, 1071 (s), 997, 910, 866 (m), 823, 787, 752(m)および658.  MS-FAB: 1289 (M+Na]+), 1267 ([M+H]+).  1H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, m), 4.60 (4 H, br s), 4.13 (4 H, br m), 3.66 (2 H, br s), 3.34 (4 H, m), 3.21 (2 H, m), 2.86-2.65 (4 H, m), 2.48-2.38 (2 H, m), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s)
【０１５１】
【化４５】
2004532898.tif 000049
【０１５２】
特性：融点１６５ないし１６７℃（白色固体，ＥｔＯＡｃ）。[α]D18 +104.3° (c 2.50, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3400, 2986, 2933, 1621, 1455, 1380, 1247, 1216, 1162, 1072, 995, 866および754.  MS-ES: 1596 ([M+Na]+), 1574 ([M+H]+); MS-FAB:  1596 ([M+Na]+), 1574 ([M+H]+).  1H: 6.45 (5 H, 広がったシグナル), 4.67 (4 H, d, 6.6), 4.63 (1 H, d, 6.9), 4.32 (4 H, br s, OH), 4.17-4.12 (5 H, m), 3.68 (1 H, br s, OH), 3.45-3.25 (10 H, m), 2.81 (4 H, br s), 2.71-2.66 (2 H, m), 2.52-2.47 (2 H, m), 1.55 (15 H, s)および1.41 (15 H, s).  13C: 142.08, 140.25, 109.69, 109.66, 93.99, 93.51, 79.40, 79.11, 78.30, 77.65, 69.94, 69.08, 64.32, 61.83, 50.96, 46.74, 28.17, 27.98, 25.69および25.41.
【０１５３】
【化４６】
2004532898.tif 000050
【０１５４】
特性：無色ガム。HRMS-EI: M-CH3 (C8H9ClIO3) 計算値 37Cl 316.9255, 35Cl 314.9285;実測値 37Cl 316.9262, 35Cl 314.9290.  [α]D18 19.9° (c 0.66, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3418, 2986, 2925, 1631, 1454, 1381, 1218, 1160, 1074 (s)および866.  MS-EI: 330 (2%, M+), 317 (57, [M+2-CH3]+), 315 (100, [M-CH3]+), 257 (14), 255 (32), 209 (14), 207 (23), 229 (4), 227 (12), 130 (24)および128 (45).  1H: 6.52 (1 H, d, J6,5 2.1, H6), 4.71 (1 H, d, J7a,3a 6.0, H7a), 4.31 (1 H, ddd, J5,4 8.6, J5,6 2.1, 4J5,3a 1.5, H5), 4.14 (1 H, dd, J3a,4 8.6, J3a,7a 6.3, H3a), 3.78 (1 H, t, J4,5 8.6, J4,3a 8.6, H4), 3.00 (1 H, br s, OH), 1.56 (3 H, s)および1.43 (3 H, s) [注記: H3aおよびH5間のＷカップリング (1.5 Hz)].  13C: 140.13 (CH), 110.52 (C), 94.42 (C), 79.41 (CH), 77.20 (CH), 73.76 (CH), 59.90 (CH), 28.01 (CH3)および25.78 (CH3). 注記: H3aおよびH5間のＷカップリング(1.5 Hz).
【０１５５】
【化４７】
2004532898.tif 000051
【０１５６】
特性：融点１０５ないし１０７℃（無色針状晶）。HRMS-EI: C9H12ClIO3 計算値 37Cl 331.9490, 35Cl 329.9520;実測値 37Cl 331.9488, 35Cl 329.9518.  [α]D18 18.5° (c 1.12, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3447, 2986, 2932, 1625, 1373, 1268, 1225, 1160, 1075(s), 1051, 869および853.  MS-EI: 332 (2%, [M+2]+), 330 (7, M+), 317 (52, [M+2-CH3]+), 315 (100, [M-CH3]+), 274 (7), 272 (22), 257 (5), 255 (15), 209 (14), 207 (19), 130 (30)および128 (54).  13C: 136.33 (CH), 109.96 (C), 101.15 (C), 78.14 (CH), 75.93 (CH), 69.00 (CH), 58.47 (CH), 27.60 (CH3)および26.06 (CH3).
【０１５７】
ダイマー１１のアセチル化：化合物１２の形成
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のダイマー１１（０．５２１ｇ，０．７４９ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７ミリモル，５当量）を添加した。得られた均一な溶液を０℃で冷却し、塩化アセチル（１０８ｍｌ，１．５１７ミリモル，２．０５当量）を滴下した。混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで、１８℃にて１２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、残渣をカラム（シリカ，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  １００：５）によって分離して、ビス−アセトアミド１２を得た。
【０１５８】
【化４８】
2004532898.tif 000052
【０１５９】
特性：無色ガム（０．５２７ｇ，９０％）。[α]D18 -2.9° (c 1.5, CHCl3).  IR (KBr)/cm-1: 3411. 2986, 2930, 2857, 1623 (s), 1456, 1422, 1375, 1284, 1245, 1216, 1071 (s), 984, 867および749.  MS-EI: 773 (10%, [M-CH3]+), 688 (6), 630 (22), 545 (13), 485 (9), 248 (16), 197 (13)および128 (91).  1H NMR: オレフィン共鳴の積分によって決定した２：３のモル比で存在する２つのロタマー。特徴的シグナル：主要ロタマー, 6.24 (2 H, s), 2.14 (6 H, s, NCOCH3)および微量ロタマー, 6.32 (2 H, d, 6.1), 2.13 (6 H, s, NCOCH3). 全てのシグナル（合計オレフィンプロトンδ６．３２および２つのプロトンとしてのδ６．２４につき積分）: 6.32  (0.8 H, d, J 6.1), 6.24 (1.2 H, s), 4.89 (0.8 H, br s), 4.70 (3.2 H, br m), 4.22-4.13 (4 H, m), 3.90 (0.8 H, br s), 3.75-3.56 (3.2 H, br m), 3.38-3.02 (4 H, m), 2.13 (2.4 H, s), 2.14 (3.6 H, s), 1.55 (6 H, s), 1.42 (6 H, s)および1.70-1.28 (8 H, m).
【０１６０】
実施例９
ジ−ヨージド１２のＰｄ［０］−触媒カルボメトキシル化
Ｐｄ（０）−触媒カルボメトキシル化につき先に概説した一般的手法に従い、ヨウ化ビス−アルケニル１２を対応するビス−エステル１３に変換し、これは、カラムクロマトグラフィー精製（シリカ，ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  １００：１０）の後に得られた。
【０１６１】
【化４９】
2004532898.tif 000053
【０１６２】
特性：無色ガム、３３％。HRMS-EI: M-CH3 (C31H45O12N) 計算値 637.2973;実測値 637.2981.  [α]D18 -6.2° (c 0.50, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3368, 2988, 2933, 2857, 1722(s), 1626 (s), 1436, 1371, 1248, 1219, 1165, 1092, 1000, 919, 870, 755および665.  MS-EI: 652 (10%, M+), 637 (12, [M-CH3]+), 500 (15), 458 (30), 292 (18), 248 (18), 209 (17)および180 (76).  1H NMR: δ6.88(s)および6.84(s)におけるオレフィン共鳴の積分によって決定した１：２のモル比で存在する２つのロタマー。δ6.88 (s)およびδ6.84(s)でのシグナルは、総計で２つのプロトンからなる:δ・6.88 ( 0.66 H, s), 6.84 (1.34 H, s), 5.02-4.95 (3.34 H, m), 4.32 (1.34 H, br s), 4.18-4.13 (2.66 H, m), 3.83 (0.99 H, s), 3.80 (4 H, s), 3.70 (2 H, br m), 3.40-3.10 (4 H, m), 2.16 (6 H, s), 1.53 (6 H, s), 1.46 (6 H, s)および1.78-1.25 (8 H, m, メチル一重線と重なる).
【０１６３】
実施例１０
テトラマー１８の脱ヨウ素化
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）中の化合物１８（０．１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ）の磁気撹拌した混合物を水素分息（５５  ＰＳＩ）下でパールリアクター中にて５ないし２４時間水素化した。その次の混合物をセライトＴＭのプラグを通してろ過し、濾液を減圧かで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  １００：５）によって精製して、純粋な脱ヨウ素化テトラマー２１を得た。
化合物１８クラスの他のテトラマーの脱ヨウ素化の詳細は以下の通りである。
【０１６４】
【化５０】
2004532898.tif 000054
【０１６５】
特性：収率７７％（無色フォーム）。HRMS-EI: 1/2M (C19H28NO6) 計算値 366.191663;実測値 366.191668.  [α]D18 +33.7° (c 1.45, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3411, 2985, 2933, 1456, 1380, 1247, 1214, 1164, 1061 (s), 986, 895, 865および751.  MS-EI:  732 (0.5%, M+), 717 (2, [M-CH3]+), 699 (0.8), 640 (1.1), 563 (17), 366 (100, 1/2M).  1H: 6.01-5.93 (8 H, m), 4.74 (4 H, br s), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.40 (4 H, dd, J 9.5, J 8.2), 3.21 (4 H, d, J 9.5), 2.82 (4 H, s), 1.52 (12 H, s)および1.37 (12 H, s).  13C: 132.63, 125.68, 109.80, 78.28, 72.01, 70.61, 58.67, 46.15, 28.02および25.34.
【０１６６】
【化５１】
2004532898.tif 000055
【０１６７】
特性：収率６０％，無色フォーム。HRMS-EI: C39H58N2O12 計算値 746.3990;実測値 734.3995.  [α]D18 +69.1° (c 1.08, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3400, 2985, 2933, 1380, 1245, 1215, 1165, 1060(s), 894, 866および751.  MS-EI:  747 (10%, [M+H]+), 746 (7, M+), 731 (24, [M-CH3]+), 659 (9), 646 (79), 589 (13), 577 (77), 477 (32), 450 (12), 419 (11), 409 (14), 393 (30), 380 (56), 378 (48), 368 (60), 366 (99), 352 (26), 293 (54), 266 950)および224 (100).  1H: 5.96-5.88 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 5.6), 4.09 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.95 (4 H, br s), 3.38 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.5), 2.95-2.84 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 2.44 (2 H, br s), 1.52 (12 H, s),および1.39 (12 H, s).  13C: 133.37, 125.21, 109.89, 78.47, 72.04, 70.77, 58.94, 45.28, 29.08, 28.09および25.51.
【０１６８】
【化５２】
2004532898.tif 000056
【０１６９】
特性：収率８４％無色フォーム。HRMS-EI: C40H60N2O12 計算値 760.4146;実測値 760.4137.  [α]D18 +66.1° (c 2.60, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3401, 2986, 2932, 2864, 1647, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1121, 1062 (s), 996, 896 (m), 867, 828, 752 (m), 697, 666, 622および502.  MS-EI: 760 (13%, M+), 745 (12, [M-CH3]+), 685 (4), 673 (20), 660 (100), 591 (40), 491 (10), 433 (8), 406 (12), 392 (8), 366 (12), 238 (51), 164 (11)および138 (28).  1H: 5.93 (8 H, br s), 4.58 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 8.3, J 7.1), 3.36 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.2), 2.91 (2 H, br d, J 12.9), 2.55-2.48 (2 H, m), 1.95-1.80 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (2 H, m, メチル一重線と重なる).  13C: 132.66 (CH), 125.36 (CH), 109.78 (C), 78.36 (CH), 72.01 (CH), 70.95 (CH), 58.29 (CH), 46.93 (CH2), 29.51 (CH2), 28.03 (CH3)および25.40 (CH3).
【０１７０】
【化５３】
2004532898.tif 000057
【０１７１】
特性：収率４８％無色フォーム。HRMS-EI: C41H62N2O12 計算値 774.4303;実測値 774.4296.  [α]D18 +69.6° (c 2.48, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3410, 2986, 2934, 2861, 1648, 1455, 1380, 1247, 1214, 1164, 1124, 1061 (s), 986, 896 (m), 865, 827, 801, 752 (m), 697, 666および503.  MS-EI: 774 (12%, M+), 759 (11, [M-CH3]+), 699 (8), 687 (22), 674 (100), 605 (44), 505 (12), 447 (6), 366 (8), 252 (12), 178 (7)および152 (13).  1H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.5), 4.26 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.4, J 7.2), 3.39 (4 H, t, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.3), 2.82-2.70 (2 H, m), 2.68-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (6 H, m, メチル一重線と重なる(CH2) 3).  13C: 133.29 (CH), 125.12 (CH), 109.70 (C), 78.45 (CH), 71.96 (CH), 70.54 (CH), 58.58 (CH), 47.51 (CH2), 29.16 (CH2), 27.97 (CH3), 25.38 (CH3)および24.08 (CH2).
【０１７２】
【化５４】
2004532898.tif 000058
【０１７３】
特性：収率１００％無色ガム／フォーム。HRMS-EI: C42H64N2O12 計算値 788.4459;実測値 788.4464.  [α]D18 +59.7° (c 1.89, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3399, 2985, 2933, 1646, 1456, 1379, 1246, 1214 (s), 1163, 1122, 1060 (s), 987, 895, 865, 828, 751 (m), 697, 665および625.  MS-EI: 788 (4%, M+), 773 (5, [M-CH3]+), 713 (6), 701 (12), 688 (60), 619 (22), 519 (12), 461 (8)および366 (8).  1H: 5.98-5.85 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.94 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 9.5, J 8.7), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.79-2.68 (2 H, m), 2.62-2.51 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.75-1.15 (8 H, m, メチル一重線と重なる).  13C: 133.50 (CH), 125.05 (CH), 109.78 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.61 (CH), 58.74 (CH), 47.62 (CH2), 29.21 (CH2), 28.03 (CH3), 26.46 (CH2)および25.94 (CH3).
【０１７４】
【化５５】
2004532898.tif 000059
【０１７５】
特性：収率６１％無色フォーム。HRMS-EI: C43H66N2O12 計算値 802.4616;実測値 802.4613.  [α]D18 +71.2° (c 1.81, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3411, 2985, 2931, 2857, 1646, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1124, 1061 (s), 988, 895 (m), 866, 828, 752 (m)および697.  MS-EI:  802 (14%, M+), 787 (9, [M-CH3]+), 727 (6), 715 (18), 702 (100), 633 (32), 534 (10), 366 (8)および301 (8).  1H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.13 (4 H, d, J 8.2, J 7.2), 3.39 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.64-2.50 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s), 1.60-1.20 [10 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)5].  13C: 133.41 (CH), 125.10 (CH), 109.75 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.63 (CH), 58.64 (CH), 47.42 (CH2), 29.05 (CH2), 28.99 (CH2), 28.04 (CH3), 26.04 (CH2)および25.49 (CH3).
【０１７６】
【化５６】
2004532898.tif 000060
【０１７７】
特性：収率９０％無色フォーム。HRMS-EI: C44H68N2O12 計算値 816.4772;実測値 816.4761.  [α]D18 +69.5° (c 4.50, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3413, 2986, 2933, 2856, 1549, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1123, 1060 (s), 993, 895 (m), 865, 828, 753 (m), 697および666.  MS-EI:  816 (13%, M+), 801 (7, [M-CH3]+), 729 (15), 716 (100), 647 (34), 547 (31), 489 (10), 366 (20)および308 (40).  1H: 5.96 (4 H, d, J 10.8), 5.91 (4 H, d, J 10.8), 4.60 (4 H, d, J 6.5), 4.39 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.40 (4 H, dd, J 9.1, J 9.0), 3.19 (4 H, d, J 9.1), 2.80-2.66 (2 H, m), 2.66-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (12 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)6).  13C: 133.34, 124.82, 109.51, 78.33, 71.78, 70.31, 58.54, 47.48, 29.14, 28.99, 27.80 (CH3), 26.36, 25.22 (CH3).
【０１７８】
【化５７】
2004532898.tif 000061
【０１７９】
特性：収率１００％，融点７４ないし７６℃（白色固体）。HRMS-EI: C45H70N2O12 計算値 830.4929;実測値 830.4925.  [α]D18 +61.6° (c 3.55, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3411, 2985, 2928, 2855, 1456, 1379, 1246, 1214, 1164, 1061 (s), 988, 894, 865および752 (m).  MS-EI:  830 (13%, M+), 815 (8, [M-CH3]+), 743 (14), 730 (100), 661 (34), 561 (27), 366 (25)および315 (49).  1H: 5.94 (8 H, br s), 4.60 (4 H, d, J 4.5), 4.11 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.98 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 8.8, J 8.4), 3.19 (4 H, d, J 8.2), 2.82-2.67 (2 H, m), 2.66-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.70-1.10 [14 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)7].  13C: 133.38, 124.87, 109.60, 78.43, 71.86, 70.40, 58.53, 47.58, 29.20 (2 x CH2 オーバーラップ), 29.05 (CH2), 27.89 (CH3), 26.62 (CH2)および25.30 (CH3).
【０１８０】
【化５８】
2004532898.tif 000062
【０１８１】
特性：収率５５％無色ガム。HRMS-EI: C46H72N2O12 計算値 844.5085;実測値 844.5081.  [α]D18 +50.2° (c 0.42, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3401, 2984, 2928, 2854, 1455, 1380, 1245, 1214, 1163, 1061 (s), 895, 866,および752.  MS-EI: 844 (11%, M+), 829 (10, [M-CH3]+), 757 (13), 744 (95), 675 (40), 366 (9)および322 (10).  1H: 5.99-5.88 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.2), 4.12 (4 H, dd, J 9.2, J 6.2), 4.02 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 9.3, J 8.9), 3.20 (4 H, d, J 9.3), 2.78-2.67 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.55-1.15 (16 H, m, メチル一重線と重なる).  13C: 133.62 (CH), 125.17 (CH), 109.90 (C), 78.62 (CH), 72.10 (CH), 70.75 (CH), 58.85 (CH), 47.82 (CH2), 29.35 (CH2), 29.16 (CH2), 29.05 (CH2), 28.11 (CH3), 26.63 (CH2)および25.56 (CH3).
【０１８２】
【化５９】
2004532898.tif 000063
【０１８３】
特性：収率８３％融点１３０ないし１３２℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-EI: C44H60N2O12 計算値 808.4146;実測値 808.4141.  [α]D18 +43.3° (c 3.84, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3417, 2986, 2933, 1607, 1454, 1379, 1247, 1214, 1164, 1060 (s), 975, 895, 863および753.  MS-EI: 808 (11%, M+),  793 (12, [M-CH3]+), 721 (50), 708 (80), 639 (22), 539 (14), 481 (14), 457 (41), 399 (12), 355 (22), 186 (21)および105 (100).  1H: 7.46 (1 H, s), 7.27-7.19 (3 H, m), 6.08 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, ddd, J 10.0, J 3.1, J 2.5), 4.59 (4 H, br m), 4.16 (4 H, br s), 4.05 (4 H, dd, J 8.4, J 7.0), 3.93 (2 H, d, J 14.4), 3.81 (2 H, d, J 14.4), 3.51 (4 H, dd, J 9.1, J 8.9), 3.24 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s)および1,36 (12 H, s).  13C: 139.24 (C), 132.31 (CH), 129.06 (CH), 128.12 (CH), 127.47 (CH), 125.44 (CH), 109.62 (C), 78.31 (CH), 71.92 (CH), 70.53 (CH), 58.13 (CH), 51.48 (CH2), 27.87 (CH3)および25.29 (CH3).
【０１８４】
【化６０】
2004532898.tif 000064
【０１８５】
特性：収率１００％，融点１３３ないし１３６℃（無色結晶）。HRMS-EI: C44H60N2O12 計算値 808.4146;実測値 808.4138.  [α]D18 +37.8° (c1.69, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3417, 2986, 2933, 1379, 1247, 1215, 1164, 1060 (s), 970, 896, 863および751.  MS-ES: 831 ([M+Na]+), 809 ([M+H]+); MS-FAB: 831 ([M+Na]+), 809 ([M+H]+).  MS-EI: 708 (6%), 389 (21), 270 (42), 219 (70)および179 (100).  1H: 7.32 (4 H, m), 6.07 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, dd, J 10.0, J 2.2), 4.58 (4 H, br m), 4.28 (4 H, br s), 4.08 (4 H, dd, J 6.6, J 6.4), 3.92 (2 H, d, J 13.6), 3.84 (2 H, d, J 13.6), 3.53 (4 H, dd, J 9.1, J 7.3), 3.27 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s)および1.37 (12 H, s).  13C: 138.30 (C), 132.66 (CH), 128.53 (CH), 125.59 (CH), 109.98 (C), 78.48 (CH), 72.12 (CH), 70.87 (CH), 58.35 (CH), 51.48 (CH2), 28.14 (CH3)および25.51 (CH3).
【０１８６】
【化６１】
2004532898.tif 000065
【０１８７】
特性：収率７７％，融点１３８ないし１４０℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-EI: M-CH3 (C38H55N2O13) 計算値 747.3704;実測値 747.3716.  [α]D18 +27.2° (c 1.05, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3391, 2985, 2934, 1647, 1455, 1380, 1244, 1216, 1163, 1061 (s), 985, 896, 863および752.  MS-EI: 747 {7%, [M-CH3]+}, 664 (5), 575 (12), 398 (42), 368 (100)および219 (36).  1H NMR:  5.92-5.81 (8 H, m), 4.63-2.16 (26 H, m), 1.53 (12 H, s)および1.39 (12 H, s).
【０１８８】
【化６２】
2004532898.tif 000066
【０１８９】
特性：収率５８％白色フォーム。HRMS-EI: M-CH3 (C48H70N3O15) 計算値 928.4807;実測値 928.4802.  [α]D18 +33.4° (c 0.89, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3401, 2984, 2932, 1642, 1456, 1380, 1246, 1214, 1163, 1062 (s), 985, 895, 865および751.  MS-EI:  929 (2%, [M-CH3]+), 774 (19), 577 (100), 533 (13), 409 (13), 380 (28)および366 (93).  1H: 5.92 (10 H, s), 4.60-4.57 (5 H, m), 4.25-3.82 (9 H, m, 4xOH含む), 3.50-3.36 (6 H, m, 1xOH含む), 3.30-3.17 (5 H, m), 2.88-2.78 (4 H, m), 2.78-2.62 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.52 (15 H, s)および1.37 (15 H, s).  13C: 133.13, 130.54, 125.74 (2 x C), 109.90 (2 x C), 78.81, 78.39, 72.07 (2 x C), 70.77, 70.09, 62.09, 59.41, 51.24, 46.92, 28.20, 28.05, 25.60および25.46.
【０１９０】
実施例１１
Ｐｄ（０）−触媒ビス−アミドの挿入
ヨウ化アルケニル２８（１当量）、適当な１，ω−ジアミン（０．５当量）、トリブチルアミン（１．０２当量）および適当なＰｄ［０］−触媒（３モル％）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中混合物にＣＯを５分間パージし、次いで、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２溶出）によってモニターしつつ、ＣＯ雰囲気（バルーン）下で１００℃において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を風乾し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２）またはＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２）によって残渣を精製して、テトラマー生成物３０を得た。
具体的な合成の詳細は以下の通りである。
【０１９１】
【化６３】
2004532898.tif 000067
【０１９２】
特性：収率８％，融点１０５ないし１０７℃（淡黄色固体）。HRMS-FAB: M+H (C62H81N2O20) 計算値 1173.5382;実測値 1173.5395.  MS-FAB: 1195.5 (M+Na+), 1173.5 (M+H+).  1H: 7.48-7.29 (10 H, m), 7.02 (2 H, d, J 1.5), 7.00 (2 H, s), 6.66 (2 H, t, J 5.7, CONH-), 4.99 (2 H, d, J 6.6), 4.77 (2 H, d, J 7.0), 4.74 (4 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.27-4.03 (8 H, m), 3.81 (6 H, s), 3.68 (2 H, d, J 9.1)および3.65 (2 H, d, J 8.8) [or 3.70-3.63 (4 H, 三重線−様)], 3.32 (4 H, dt, J 5.7, J 7.1, CONH-CH2-), 1.55 (12 H, s), 1.44 (6 H, s), 1.43 (6 H, s), 1.64-1.32 (8 H, m,δ 1.55, 1.44および1.43にてCH3一重線と重なる).
【０１９３】
【化６４】
2004532898.tif 000068
【０１９４】
特性：収率３７％，融点２４２ないし２４４℃（灰色がかった白色固体）。[α]D18 +118.4° (c 0.74, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3438, 2988, 2935, 1724 (s), 1679, 1646, 1608, 1542, 1486, 1437, 1372, 1320, 1253, 1217, 1163, 1110, 1069, 992, 866および753.  MS-ES: 1187 (M+Na+), 1165 (M+H+).  1H: 8.56 (2 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.47-7.24 (13 H, m), 7.08 (2 H, s), 7.05 (2 H, s), 5.01 (2 H, d, J 6.4), 4.90 (2 H, d, J 6.9), 4.76 (2 H, d, J 11.1), 4.71 (2 H, d, J 11.1), 4.67 (2 H, s), 4.28-4.22 (4 H, m), 4.08 (4 H, d, 8.8) [or 4.10 (2 H, s),および4.07 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.74-3.65 (4 H, m), 1.61 (6 H, s), 1.56 (6 H, s), 1.49 (6 H, s)および1.45 (6 H, s).  13C: 165.07 (C), 163.07 (C), 140.75 (CH), 140.47 (CH), 138.45 (C), 136.51 (C), 129.74 (C), 129.47 (CH), 128.83 (CH), 128.66 (CH), 128.27 (CH), 127.20 (C), 116.21 (CH), 111.95 (CH), 111.48 (C), 111.40 (C), 84.02 (CH), 82.94 (CH), 77.78 (CH), 77.33 (CH), 77.06 (CH), 73.99 (CH), 72.46 (CH2), 71.40 (CH), 71.23 (CH), 52.33 (CH3), 27.99(CH3), 27.66(CH3), 25.89 (CH3) および25.66 (CH3).
【０１９５】
【化６５】
2004532898.tif 000069
【０１９６】
特性：収率４６％，融点２６５ないし２６６℃（灰色がかった白色固体，ＥｔＯＡｃ）。HRMS-FAB: M+H (C62H73N2O20) 計算値 1165.4757;実測値 1165.4737.  [α]D18 +166.4° (c 1.00, CHCl3).  IR (CHCl3)/cm-1: 3453, 3364, 2988, 2925, 1725 (s), 1679, 1642, 1609, 1559, 1516, 1437, 1405, 1372, 1312, 1254 (s), 1217, 1166, 1112, 1069 (s), 1025, 991, 866および754.  MS-FAB: 1187.6 (M+Na+), 1165.4 (M+H+).  1H: 8.56 (2 H, s), 7.56 (4 H, s), 7.48-7.29 (10 H, m), 7.09 (2 H, s), 7.05 (2 H, d, J 1,1), 5.01 (2 H, d, J 6.0), 4.91 (2 H, d, J 7.6), 4.80-4.60 (6 H, m), 4.28-4.23 (4 H, m), 4.09 (4 H, d, J 8.7) [or 4.11 (2 H, s)および4.08 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.75-3.66 (4 H, m), 1.62 (6 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.50 (6 H, s)および1.46 (6 H, s).  13C: 165.05 (C), 162.78 (C), 140.80 (CH), 140.38 (CH), 136.49 (C), 134.27 (C), 129.62 (C), 128.82 (CH), 128.65 (CH), 128.28 (CH), 127.11 (C), 120.60 (CH), 111.45 (C), 111.39 (C), 84.00 (CH), 82.94 (CH), 77.80 (CH), 77.31 (CH), 77.03 (CH), 73.99 (CH), 72.49 (CH2), 71.40 (CH), 71.21 (CH), 52.36 (CH2), 27.99 (CH3), 27.66 (CH3), 25.90 (CH3)および25.67 (CH3).
【０１９７】
実施例１２
テトラ−エン２１のＯｓＯ４−触媒ジヒドロキシル化
アセトン（０．６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の適当な脱ヨウ素化テトラマー（０．１ミリモル）の磁気撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５％ｗ／ｗ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＮＯ）（０．６ミリモル）および触媒量の四酸化オスミウム溶液を添加した。混合物を６０℃にて７時間撹拌し、次いで、ＮＭＭＮＯ（０．６ミリモル）のさらなる部分を添加した。ＴＬＣによってモニターしつつ、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を冷却し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌し、１ＭのＮａＯＨで中和し、蒸発乾固した。残渣を凍結乾燥し、ポリオール２の得られた粗製試料を以下に記載する硫酸化反応で直接用いた。
【０１９８】
実施例１４
シクリトールアセトニドの脱保護
ＴＨＦ（４ｍＬ）および１Ｍ塩酸（４ｍＬ）中の化合物２１（０．４ミリモル）の溶液を１８℃にて１６時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した後、反応混合物を蒸発乾固した。次いで、ポリオール１は、ＭｅＯＨでの抽出によって共に生じたＮａＣｌから部分的に分離できたが、ほとんどの場合、粗物質を一晩凍結乾燥し、引き続いての硫酸化反応で直接用いた。
具体的合成の詳細は以下の通りである。
【０１９９】
【化６６】
2004532898.tif 000070
【０２００】
特性：収率１００％，白色固体。１Ｈ（Ｄ２Ｏ，δ２．２２における内部参照アセトンＣＨ3）。：6.02(4 H, d, 10.0), 5.94 (4 H, br s), 4.26 (4 H, br s), 3.66 (8 H, s), 3.37 (4 H, s), 2.81 (2 H, br s), 2.63 (2 H, br s), 1.50 (4 H, br m)および1.33 (4 H, br m).  13C (D2O, 内部標準アセトンCH3  δ30.89にて): 131.56, 128.50, 71.85, 68.79, 66.79, 62.73, 47.69, 28.58, 23.86.
【０２０１】
【化６７】
2004532898.tif 000071
【０２０２】
特性：収率１００％，融点＞３００℃（淡黄色固体）。[α]D18 +40.0° (c 2.66, H2O).  IR (KBr)/cm-1: 3391, 3027, 2906, 1642, 1393, 1259, 1180, 1156, 1089, 1037, 984, 869および802.  MS-ES: 671 ([M+Na]+).  1H (D2O-アセトン-d6, 8:1, δ2.22のCD3COCHD2とのv/v): 7.51 (1 H, s), 7.34-7.24 (3 H, m), 6.12 (4 H, d, J 10.2), 5.95 (4 H, dd, J 10.2, J 5.0), 4.24 (4 H, dd, J 5.0, J 3.9), 3.86 (4 H, s), 3.75 (4 H, dd, J 10.9, J 8.2), 3.56 (4 H, dd, J 10.7, J 3.9)および3.25 (4 H, d, J 8.2).  13C (D2O-アセトン-d6, 8:1, δ 215.94のCD3COCHD2とのv/v): 140.96, 131.68, 128.36, 129.57, 128.88, 72.02, 69.30, 67.02, 61.64および51.22.
【０２０３】
【化６８】
2004532898.tif 000072
【０２０４】
特性：収率１００％，白色固体。[α]D18 +25.8° ( c 0.64, H2O).  1H (D2O, 内部標準 アセトン CH3 at δ 2.22): 7.36 (4 H, s), 6.12 (4 H, d, J 10.3), 5.93 (4 H, br s), 4.23 (4 H, s), 3.83 (4 H, s), 3.72 (4 H, t, J 8.8), 3.55 (4 H, d, J 10.4)および3.25 (4 H, d, J 7.8).  13C (D2O, 内部標準アセトンCH3  δ 30.89にて): 139.54, 131.85, 129.63, 128.13, 71.98, 69.23, 67.01, 61.88および51.08.
【０２０５】
【化６９】
2004532898.tif 000073
【０２０６】
特性：１００％白色固体。MS-ES: 625 ([M+Na]+).
【０２０７】
実施例１４
連結したシクリトール化合物の硫酸化
適当なポリオール（０．１ミリモル）を乾燥したＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させ、三酸化硫黄−ピリジン錯体（ヒドロキシ基当たり２当量）で処理した。次いで、混合物を６０℃にて７日間撹拌し、０℃まで冷却し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝９まで塩基性化した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）ですすぎ、風乾した。この粗生成物をＧ−２５カラム（φ１×５２ｃｍ，溶離剤としての水，液速７．７ｍＬ／分）上に負荷し、（ＴＬＣプレート上にスポットし、ＥｔＯＨ中の１０％Ｈ2ＳＯ4を用いることによってチャコール化した）有機画分を合わせ、Ｇ−２５カラムによって再度分離した。２つのＧ−２５カラム分離の後に得られたたトリウムエンをＧ−２５カラム（φ１×５２ｃｍ，０．１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３で溶出，液速１ｍｌ／分）に負荷した。有機画分をあわせ、濃縮し、凍結乾燥した（少量の水を時間のカップル毎に添加して、炭酸水素アンモニウム塩の除去を促進させた）。得られた無色または身土井理路がかったフレークをＮａ＋−ＮＨ４＋カラムに負荷し、水で抽出し、有機画分を溶出し凍結乾燥して、生成物硫酸塩の純粋なナトリウム塩を得た。
具体的な合成の詳細は以下の通りである。
【０２０８】
【化７０】
2004532898.tif 000074
【０２０９】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 921 (M+Na++Na+), 910(M+Na++H+).11xSO3Na: 870 (M+Na++Na+).
【０２１０】
【化７１】
2004532898.tif 000075
【０２１１】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 928 (M+Na++Na+), 917 (M+Na++H+).
【０２１２】
【化７２】
2004532898.tif 000076
【０２１３】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 935 (M+Na++Na+), 924 (M+Na++H+).
【０２１４】
【化７３】
2004532898.tif 000077
【０２１５】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 942 (M+Na++Na+), 931 (M+Na++H+).
【０２１６】
【化７４】
2004532898.tif 000078
【０２１７】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 956 (M+Na++Na+), 945 (M+Na++H+), 934 (M+H++H+).
【０２１８】
【化７５】
2004532898.tif 000079
【０２１９】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 963 (M+Na++Na+), 952 (M+Na++H+), 941 (M+H++H+); 11xSO3Na: 912 (M+Na++Na+), 901 (M+Na++H+).
【０２２０】
【化７６】
2004532898.tif 000080
【０２２１】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 970 (M+Na++Na+), 959 (M+Na++H+), 948 (M+H++H+).  1H (D2O, アセトン δ 2.22): 25 ℃, ベースラインに移動する非常に広いシグナル 1H (D2O, DMSO δ 2.49): 25 ℃, ベースラインに移動する非常に広いシグナル  90 ℃: すべてのシグナルは明瞭であるが、依然としてブロードである, 6.04-5.95 (8 H, br m), 4.96 (4 H, br s), 4.84 (4 H, br s), 4.56 (4 H, br s), 4.23 (4 H, br s), 3.04 (2 H, br s), 2.88 (2 H, br s), 1.51 (4 H, br s), 1.08 (10 H, br s).  13C (D2O, DMSO δ 2.49): 90 ℃にて, 種々のロタマーの存在のため依然として非常に複雑である。
【０２２２】
【化７７】
2004532898.tif 000081
【０２２３】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 959 (M+Na++Na+); 11xSO3Na: 908 (M+Na++Na+).
【０２２４】
【化７８】
2004532898.tif 000082
【０２２５】
特性：MS-ES: 12xSO3Na: 959 (M+Na++Na+), 948 (M+Na++H+); 11xSO3Na: 908 (M+Na++Na+).
【０２２６】
【化７９】
2004532898.tif 000083
【０２２７】
特性：MS-ES: 15xSO3Na: 1159 (M+Na++Na+), 1148 (M+Na++H+).
【０２２８】
Ｂ．連結シクリトール化合物の生物学的活性
実施例１５
カセプシンＧおよびエラスターゼ活性に対する連結シクリトール化合物の効果
ヒト好中球エラスターゼおよびカセプシンＧは、急性炎症の部位における多核好中球の活性化により一次顆粒から放出されるセリンプロテアーゼである。両酵素は、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、気腫および関節炎を含めた多数の炎症性疾患に関係する組織の破壊に関連付けられてきた。経派厘を含めたいくつかのアニオン性ポリマーは双方の酵素を阻害することが示されてきた。しかしながら、スラミン（ビフェニルジスルホン酸コポリマー）および低分子量のサイズのヘパリン断片とは別に、小さなサイズの硫酸化化合物がいずれかの酵素を阻害する能力の包括的な研究は報告されていない。
【０２２９】
ある範囲の合成ポリ硫酸化連結シクリトール化合物は、ヒト白血球カテプシンＧ活性を阻害するその能力につき調べられている。慣用的な酵素アッセイは、潜在的阻害剤の大規模なスクリーニングには不適切なことが判明している。従って、新しいアッセイ手法を開発した。
【０２３０】
方法
カテプシンＧ活性は、蛍光プレートリーダーによる活性でのＰＶＣマイクロタイダーＵ−底プレートにおいて９６ウェルアッセイ様式を用いて測定した。簡単に述べれば、４０μｌの合計インキュベーション容量内で、５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ３５を含有する５０ｍＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６．６）中の阻害剤および蛍光原性基質ＭｅＯＳｕｓ−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ＡＭＡＣの混合物にヒト白血球カテプシンＧ（１００ｎｇ蛋白質）を添加した。混合物を３７℃にて６０分間インキュベートし、４０μｌの２５０ｍＭの酢酸の添加によって反応を停止させ、蛍光を３６０ｍｎにおける励起で測定し、発光を４６０ｎｍで測定した。
【０２３１】
カテプシンＧアッセイの結果を表２に示す。この表においては、連結シクリトール化合物の同定は、前記セクションＡに掲げたのと同一であり、ここに、化合物の構造式も掲げる。純度の格付けに関しては、より多数の星印はより大きな純度の程度を表し、５つの星印は実質的に純粋な化合物を表す。カテプシンＧの阻害データは、酵素を５０％だけ阻害するのに必要な化合物の濃度である。
【０２３２】
結果
ヘパリン、ＰＩ−８８および硫酸化連結シクリトール化合物のほとんどはカテプシンＧの活性を阻害し、ＩＣ５０値は０．５μｇ／ｍＬ未満であった（表２参照）。ヘパリンおよびＰＩ−８８はカテプシンＧの活性を阻害し、ＩＣ５０値は、各々、０．３２および０．１５μｇ／ｍＬであった。最も優れた硫酸化連結シクリトールは４ｊ［リンカー：−（ＣＨ２）９‐］であり、ＩＣ５０は０．１５μｇ／ｍＬであった。より高度に硫酸化された連結シクリトール（ヒドロキシル化テトラ−エン）シリーズがテトラ−エンよりも優れたヘパラナーゼ阻害剤であるが（後記参照）、それらはわずかに優れないカテプシンＧ阻害剤であると観察された（表２）。
【０２３３】
【表３】
2004532898.tif 000084
【０２３４】
実施例１６
ヘパラナーゼ活性に対する連結−シクリトールの効果
ヘパラン硫酸（ＳＨ）は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および脈管基底膜（ＢＭ）の重要な構成要素であり、これは、転移する腫瘍細胞および白血球の移動および血管外遊出に対してバリアーとして機能する。侵入する細胞において上昇調節されるヘパラナーゼ活性によるＨＳ鎖の切断は、ＥＣＭの解体を助け、細胞移動を容易とする。ヘパラナーゼの正常な生理学的機能は創傷修復、脈管形成および炎症の間に起こり、ＢＭの分解およびＥＣＭへの細胞侵入を可能とする。しかしながら、自己免疫疾患および他の炎症性疾患の進行の間に、白血球の過剰なＥＣＭ侵入が起こる。腫瘍の増殖の間に、確立する腫瘍病巣によって放出されたヘパラナーゼ活性はＥＣＭ−結合成長因子を放出することができ、さらなる腫瘍の増殖を保持し、新生血管形成を刺激する。新規なアッセイ（Freeman, C.,およびParish, C. R. [1997], "A rapid quantitative assay for the detection of mammalian heparanase activity." Biochemical Journal 325: 229-37)を用い、ヘパラナーゼを精製し、クローン化し、同一酵素が血小板、Ｔリンパ球および転移性腫瘍細胞で発言されることが示された(Hulett, M. D., Freeman, C., Hamdorf, B. J., Baker, R. T., Harris, M. J.,およびParish, C. R. [1999], "Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme in tumor invasion and metastasis."Nat Med 5:7 803-9参照）。膨大な実験が、これまでに、唯一の酵素の存在を明らかにしており、これは、ヘパラナーゼが哺乳動物組織において支配的なエンドグルクロニターゼであるという観察合致する。従って、ヘパラナーゼは、腫瘍転移、脈管形成および炎症を阻害する薬物の開発のための優れた標的を代表する。
【０２３５】
従前の例で調べた同一化合物は、ヒト血小板ヘパラナーゼ活性を阻害するその能力につきテストした。
【０２３６】
方法
簡単に述べれば、３Ｈ−放射性標識ブタ粘膜ＨＳ（２ｍｇ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）、１００ｍｇ／ｍＬのブタ血清アルブミンおよびテストすべき阻害剤を含有する４０ｍＬのインキュベーション混合物に、１０ｎｇの精製されたヒト血小板ヘパラナーゼを添加し、混合物を３０分間インキュベートした。アッセイチューブを凍結することによって、反応を終了させた。セファロース−結合ヒスタミンリッチの糖蛋白質のミニカラムで、基質を切断生成物から分離した（Freeman, C.,およびParish, C. R. [1997],前掲)。
【０２３７】
ヘパラナーゼアッセイの結果を表３に示す。阻害活性は、３０μｇ／ｍｌにおける１００％阻害とヘパリンとの比較に基づく。表３において、表２に掲げたのと同一の化合物同一性が用いられた。また、実施例１５におけるのと同一純度で化合物をテストした。
【０２３８】
結果
表３のデータは、アルキルジアミンＮ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ，ｎ＝２ないし１０によって連結されたシクリトールでは、ヘパラナーゼ活性の阻害およびジアミンリンカーの長さの間には明瞭な関係はなく、全ての化合物は中程度のヘパラナーゼ阻害剤に過ぎないことを示す。ジアミンリンカー内への硫酸基の添加（例えば、４１［リンカー−ＣＨ２ＣＨ（ＯＳＯ３）ＮａＣＨ２−］）は、ジアミン４ａ［リンカー−（ＣＨ２）３−］と比較してヘパラナーゼ阻害を増強しなかった。しかしながら、より優れたヘパラナーゼ阻害剤である化合物４ｅのより延長されたｐ−置換部位を持つｍ−およびｐ−ベンジルジアミン、Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｂｚ−（ＣＨ２）２−Ｎによって連結したシクリトールにより、ヘパラナーゼ阻害は３倍まで増強された。このシリーズでの最も優れたヘパラナーゼ阻害剤は、トリ−硫酸化シクリトール−置換リンカー［−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ６Ｈ６Ｓ３Ｏ１２）−（ＣＨ２）２−］を有する化合物であった：「化合物２５のポリ硫酸化誘導体」の結果参照
【０２３９】
硫酸化オリゴ糖によるヘパラナーゼ阻害は、テストすべき化合物の硫酸化の程度にかなり依存することが示された。より活性な化合物を生じる予測において、アルキルジアミン連結シクリトールのより高度に硫酸化された誘導体は、四酸化オスミウム媒介ジヒドロキシル化によってタイプ４のテトラ−エンから製造され、これは、対応するポリオールへの加水分解および引き続いての硫酸化により、タイプ５の化合物を与えた。アルキルジアミン、Ｎ−（ＣＨ２）６−Ｎ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３）ＣＨ２−ＮおよびＮ−（ＣＨ２）２−ｍＢｚ−（ＣＨ２）２−Ｎ（各々、化合物５ｂ、５ｌおよび５ｄ）によって連結されたシクリトールは、各々の場合、それらが由来するテトラ−エンよりも２倍を超えて良好なヘパラナーゼ阻害剤であった。しかしながら、化合物５ｃ［リンカー：−（ＣＨ２）１０−］は貧弱なヘパラナーゼ阻害剤のままであった。
【０２４０】
【表４】
2004532898.tif 000085
【０２４１】
実施例１７
エフェクターのヘパリンおよびヘパラン硫酸への結合に対する連結シクリトール化合物の効果
主題の連結シクリトール化合物を、成長因子ｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦ、およびケモカインＩＬ−８の固定化されたヘパリンおよびヘパラン硫酸への結合を阻害するその能力につきテストした。
【０２４２】
方法
アッセイは、Biacore AB, Uppsala,スウェーデン国から得られたBiacoreTM２０００光学バイオセンサーを用いて行った。該バイオセンサーは製造業者の指令に従って作動させた。簡単に述べれば、ニュートラビジンをバイオセンサーのＣＭ５チップの表面に共有結合によりカップリングさせ、次いで、ビオチニル化ヘパリン（１μｇ／ｍｌ）またはビオチニル化ヘパラン硫酸（５μｇ／ｍｌ）を固定化されたニュートラビジンで結合させた。テスト化合物および成長因子または他のエフェクター化合物の混合物を２ないし５分間プレインキュベートし、次いで、混合物を個々のバイオセンサーキュベットに添加した。成長因子またはエフェクター化合物のヘパリンまたはヘパラン硫酸への結合を、次いで、バイオセンサーでほぼ５分間モニターした。
【０２４３】
得られた結果を以下の表４に示す。ｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦ結合の阻害のテストでは、各潜在的阻害剤を、同一濃度にてｂＦＧＦでは０．０３４μＭで、しかしながら０．０２５μＭにてａＦＧＦおよびＶＥＧＦでテストした。表に示した値が、固定化されたヘパラン硫酸（ＨＳ）またはヘパリンへの成長因子の結合のμＭまたは％阻害で表したＩＣ５０である。
【０２４４】
ＩＬ−８のデータは、固定化されたＨＳまたはヘパリンへの０．０６８μＭのアッセイ中濃度でのＩＬ−８の結合の％阻害を表し、各潜在的阻害剤は１．０μＭにおけるものであった。
表４において、表２に掲げたのと同一の化合物同定を再度用いた。また、化合物を実施例１５と同一純度でテストした。
【０２４５】
結果
表４のデータは、硫酸化が低い化合物における炭化水素スペーサーの長さが、ヘパリンおよびヘパラン硫酸へのｂＦＧＦおよびａＦＧＦ結合をブロックする化合物の能力に対して実質的な効果を有することを示す。ｂＦＧＦに対する最大活性では、炭水化物スペーサー＞−（ＣＨ２）３−が必要であり、他方、ａＦＧＦでは、−（ＣＨ２）３−スペーサー（４ａ参照）が最も活性であり、スペーサーの長さの増大または減少は活性の低下をもたらした。興味深いことには、最も短い炭化水素スペーサーを持つ連結シクリトール−（Ｃ
Ｈ２）２−リンカーを持つ化合物４ｆ−は、ヘパリンおよびＨＳ双方へのａＦＧＦ結合を阻害するにおいてかなり活性であるが、ＶＥＧＦに対しては阻害活性を有さず、ｂＦＧＦに対しては最も低い活性の連結シクリトールである。さらに、このシリーズのより高度に硫酸化されたメンバー（すなわち、５ｂおよび５ｃ）は、ｂＦＧＦに対して活性が低いが、５ｃはかなりの優れたＶＥＧＦ阻害剤であり、ＰＩ−８８に匹敵する。これらのデータは、異なるヘパラン硫酸モチーフがｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦに結合するという考えを支持する。最後に、広い範囲の阻害活性を呈し、優れていないとしても、ＰＩ−８８と同等である多数の硫酸化連結シクリトールが同定された：例えば、４ｅ、５ｌおよび５ｄ。
【０２４６】
また、表４のデータは、バイオセンサーアッセイを用いて、ケモカインＩＬ−８のＨＳまたはヘパリンへの結合を測定することができることを示す。６８ｎＭのＩＬ−８を用い、１μＭのＰＩ−８８は、ＩＬ−８のヘパリン（１０％阻害）またはヘパラン硫酸（０％阻害）への結合を実質的に阻害できなかったことが判明した。他方、１μＭのヘパリンはＩＬ−８のヘパリン（９５％）およびヘパラン硫酸（７７％）の結合を実質的に完全に阻害し、ヘパリンはＩＬ−８−ヘパリン相互作用につき８ｎＭの、およびＩＬ−８−ヘパラン硫酸相互作用につき６３ｎＭのＩＣ５０を有する。しかしながら、連結シクリトールの全ては、ＩＬ−８結合を阻害するにおいてヘパリンとほとんど同程度活性である−（ＣＨ２）８−炭化水素スペーサーを持つ硫酸化が低い連結シクリトールでは、１μＭにおいてかなりの阻害性を呈した（化合物４ｉの結果参照）。テストしたより高度に硫酸化された連結シクリトールのうちで、−（ＣＨ２）１０−スペーサーを持つ化合物は最も阻害性であった（化合物５ｃについての結果参照）。ＩＬ−８は炎症および脈管形成の重要なメディエーターであるので、ＩＬ−８アンタゴニストは、炎症−および脈管形成−関連障害を治療するにおいて臨床的適用を有する。
【０２４７】
【表５】
2004532898.tif 000086
【０２４８】
【表６】
2004532898.tif 000087
【０２４９】
【表６】
2004532898.tif 000088
【０２５０】
比較の容易性のために、増大させるリンカーの長さを持つ連結シクリトールの阻害活性を図１ないし３に示す。図面中に示した結果は、表４における化合物４ｆないし化合物４ｃによるエフェクター結合の阻害についてである。
【０２５１】
実施例１８
連結−シクリトール化合物による脈管形成阻害
イン・ビトロで脈管形成を詐害する連結−シクリトール化合物の能力は、ここに、出典明示して本明細書の一部とみなす本出願人の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９５／００１０５（公開番号ＷＯ９５／２３９６８）に実質的に記載されたアッセイを用いて行った。ＰＣＴ／ＡＵ９５／００１０５に記載された手法に対する唯一の変化は、ヒト胎盤血管断片よりはむしろラット大動脈断片を用いてアッセイを行ったことであった。
【０２５２】
脈管形成阻害アッセイの結果を表５に示す。すべての潜在的阻害剤を、１０ｍｇ／ｍｌにおいてやはりテストすべきＰＩ−８８で１００ｍｇ／ｍｌでテストした。表に示したデータは各実験につき４培養ウエルの平均を表す。脈管形成の有意な阻害は、１つの星印を付して示し、他方、２つの星印はかなり有意な阻害を示す。表５において、表３に掲げたのと同一の化合物同一性を用いた。４ｂおよび４ｊについての第のエントリーが、各々の第１のデータエントリーで用いた化合物よりも高い純度の化合物で得られたデータに関する以外は、化合物は実施例１５におけるのと同一の純度でテストした。
【０２５３】
表５に示す結果が、テストしたヘパリノイドミメティックスの多くは脈管形成の阻害剤（前記したごとく、星印または複数星印によって標識される有意な阻害を示すもの）であり、−（ＣＨ２)４−リンカーを有する化合物は最も優れたものであることを示す。
【０２５４】
【表８】
2004532898.tif 000089
【０２５５】
実施例１９
連結−シクリトール化合物の抗凝固剤活性
連結−シクリトール化合物のイン・ビトロ抗凝固剤活性を測定するために、活性化部分トロンボプラクチン時間（ＡＰＴＴ）、およびセライドＴＭ−活性化凝固時間（ＡＣＴ）の延長を測定した。
【０２５６】
ＡＰＴＴ
テスト化合物を生理食塩水で溶解させ、１：１０の希釈にて、プールされた正常なヒト血漿に添加し、次いで、１００μｇ／ｍｌの濃度で出発し、血漿で系列的に希釈した。希釈物調製後、ただちに、１００μｌのＡＴＰＰ試薬を１００μｌのテスト血漿に添加し、３７０℃にて５分間インキュベートした。１００μｌの予め加温した０．０２５ＭのＣａＣｌ２の添加に続いてＦｉｂｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＢＬ，Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて凝集時間を測定した。３００秒を超える凝固時間は、装置の直線範囲外にあるので、凝固時間の測定は３００秒で停止した。
【０２５７】
試薬（０．０２５ＭのＣａＣｌ２およびミクロン化シリカベースのＡＰＴＴ試薬）はＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）から入手した。試薬は５ｍＬの滅菌脱イオン化水中で復元し、４℃にて一週間以内保存した。
【０２５８】
ＡＣＴ
連結シクリトール化合物のストック溶液は整理食塩中１，０００μｇ／ｍＬで作成した。各ストックからの０．５ｍＬアリコットを５ｍＬのトリプロピレンシリンジに添加した。最初の５ｍＬを捨てる技術を用い、肘前の静脈を介して正常な健康なボランティアから血液を５ｍＬの標識まで抜き取って、関連ストック溶液の１／１０の剤を最終濃度を得た。シリンジを倒立させて、血液およびテスト化合物を混合し、次いで、混合物２ｍＬをセライドｐＭ含有チューブに移し、これを凝固時間の測定のためにＨｅｍｏｃｈｒｏｎＡＣＴマシーンに入れた。
【０２５９】
ＡＰＴＴおよびＡＣＴ実験の結果を、おのおの図４および５に示す。これらの図面において、プロットの端部およびバー上方の数はテストした化合物のリンカーのながさである。
【０２６０】
結果
図４および５は、リンカーの長さが増すにつれて、連結シクリトール化合物は、一般に、抗凝固剤としてより大きな活性を有することを明瞭に示す。
【０２６１】
前記例示の化合物、それらを製造するプロセス、およびそれらの使用に対して、本発明の広い領域および範囲を逸脱することなくして多くの変形をなすことができるのは、当業者に認識されるであろう。用語「含む」ならびに「含む」または「を含む」のごとき用語の変形は、ここでは、示した整数または示した複数の整数を含めることを示すが、文脈または用法において、該用語を排除する解釈が必要な場合を除き、いずれの他の整数またはいずれの他の複数整数を排除するものではない。本明細書の「発明の背景」セクションで引用した刊行物に対する言及は、開示がオーストラリアにおける通常の一般的知識を構成することを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２６２】
【図１】図１は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンに対する成長因子(a-FGF、b-FGFおよびVEGF)およびケモカイン(IL-8)結合の阻害の結果を示す。
【図２】図２は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンに対する成長因子(a-FGF、b-FGFおよびVEGF)およびケモカイン(IL-8)結合の阻害の結果を示す。
【図３】図３は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンリン酸に対する成長因子の結合の阻害の結果を示す。
【図４】図４は活性化された部分トロンボプラスチン時間アッセイにおけるテスト下における、連結したシクリトール化合物の濃度に対する秒で著した凝固時間のプロットである。
【図５】図５は本発明の連結したシクリトール化合物を含む、活性化された凝固時間アッセイ混合物における秒で表した凝固時間の棒グラフである。
【図１】
2004532898.tif 000097
【図２】
2004532898.tif 000098
【図３】
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【図４】
2004532898.tif 000100
【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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