(57)【要約】本発明は、ＹがＣＨまたはＮであり；Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換または非置換のヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；およびＲ２が置換または非置換のアリールあるいは置換または非置換のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体、かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509891.tif 000031
［式中、
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているシクロアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；および
Ｒ２は置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールを意味する］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；
Ｒ２が請求項１の記載と同意議である、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１がトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシメチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、スチリル、フェニル、２−フリル、２−チエニル、ベンジル、フェニルエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（モルホリン−１−イル）プロピル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、イソ−プロピル、ピリジン−３−イルメチル、α，α−ジメチルベンジル、３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル、４−（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩、２−（３−ピリジニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ジメチルアミノベンジル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、３−ジメチルアミノフェノキシメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、４−フルオロフェネチル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、メトキシエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、ジ−（Ｎ−メトキシエチル）アミノプロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、トランス−フェネテニル、トランス−４−フルオロフェネテニル、４−フルオロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−��ル）プロピル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−イソ−プロピルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシベンジルまたはベンジルオキシメチルであり；
Ｒ２が請求項１の記載と同意議である、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が請求項１の記載と同意議であり；および
Ｒ２がフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−チエニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、フラン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−チエニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、インドール−５−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、キノリン−３−イル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、２−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、２−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル．、２，６−ジクロロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−３−イル、２，５−ジメチルピリジン−３−イル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（シアノメチル）ピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−［３−（ホルミルアミノ）プロピルアミノ］ピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−エトキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ナフタレン−１−イル、フラン−２−イル、ビフェニル−４−イル、またはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＨであり；
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、３−ペンチル、α，α−ジメチルベンジル、２−ブチル、３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩、トランス−フェニルエテニル、４−ジメチルアミノフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−チエニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシメチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、スチリル、フェニル、２−フリル、ベンジル、フェニルエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（モルホリン−１−イル）プロピル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、イソ−プロピル、２−（３−ピリジニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェノキシメチルであり；および
Ｒ２がフェニル、ピリジン−３−イル、２−チエニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、フラン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−チエニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、インドール−５−イル４−メトキシピリジン−３−イル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、２−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、２−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−３−イル、２，５−ジメチルピリジン−３−イル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（シアノメチル）ピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−［３−（ホルミルアミノ）プロピルアミノ］ピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−エトキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ナフタレン−１−イル、フラン−２−イル、ビフェニル−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＹがＮであり；
Ｒ１がメチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、４−ジメチルアミノベンジル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、フェノキシメチル、３−ジメチルアミノフェノキシメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、フェネチル、４−フルオロフェネチル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、メトキシエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、ジ−（Ｎ−メトキシエチル）アミノプロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、トランス−フェネテニル、トランス−４−フルオロフェネテニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−イソ−プロピルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシベンジルまたはベンジルオキシメチル；および
Ｒ２がフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはキノリン−３−イルである、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004509891.tif 000032
［式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004509891.tif 000033
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行うことを含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2004509891.tif 000034
で示される化合物を、求核試薬と反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
ＹがＣＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（Ｖ）：
【化５】
2004509891.tif 000035
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ２−Ｂ（ＯＲ３）２　　　　　（ＶＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行うことを含む、方法。
【請求項１１】
ＹがＣＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2004509891.tif 000036
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｚは（Ｒ４Ｏ）２Ｂ−で示される基（ここにＲ４は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、またはＺは式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2004509891.tif 000037
［式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルを意味する］
で示される基を意味する］
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
Ｒ２−Ｘ’　　　（ＩＸ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘ’は脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行うことを含む、方法。
【請求項１２】
療法にて用いるための請求項１ないし６に記載の化合物または請求項７に記載の処方。
【請求項１３】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療薬を製造するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状が、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全からなる群より選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療方法であって、医薬上効果的な非毒性量の、請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物あるいはそのその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状が、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全からなる群より選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化８】
2004509891.tif 000038
［式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化９】
2004509891.tif 000039
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化１０】
2004509891.tif 000040
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2004509891.tif 000041
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｚは（Ｒ４Ｏ）２Ｂ−基（ここに、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、またはＺは式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2004509891.tif 000042
［式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルである］
で示される基を意味する］
で示される化合物。
【請求項２１】
式（ＸＩＸ）：
【化１３】
2004509891.tif 000043
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、特に新規なピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジン誘導体に、かかる化合物の調製方法に、かかる化合物を含有する医薬組成物に、およびかかる化合物の医薬における使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＧＳＫ−３は、別個の遺伝子によりコードされる２つのイソ型（αおよびβ）からなるセリン／スレオニン蛋白キナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化するいくつかの蛋白キナーゼのうちの１つである（Ｅｍｂｉら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１０７）５１９−５２７（１９８０））。αおよびβイソ型は単量体構造を有し、哺乳動物細胞にみられる。両方のイソ型は筋肉グリコーゲンシンターゼをリン酸化し（Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（３０３）２１−２６（１９９４））、これらの２つのイソ型は種の間で良好な相同性を示す（例えば、ヒトおよびウサギＧＳＫ−３αは９６％同一である）。
ＩＩ型糖尿病（または、インスリン非依存性真性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、多因子性疾患である。高血糖症は肝臓、筋肉および他の組織におけるインスリン耐性が原因であり、膵島からのインスリンの分泌が不十分または欠損していることと結び付けられる。骨格筋は、インスリン刺激のグルコース摂取のための主要な部位であり、この組織において、循環から取り出されたグルコースが、解糖およびＡＴＣサイクルを介して代謝されるか、またはグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉グリコーゲン堆積はグルコースホメオスタシスにおいてより重要な役割を果たし、ＩＩ型糖尿病患者は筋肉グリコーゲン貯蔵に欠陥がある。
【０００３】
骨格筋におけるインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化および活性化に由来する（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ Ｃ．およびＬａｒｎｅｒ Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ（３９）１７１−１７３（１９６０）、Ｐａｒｋｅｒ Ｐ Ｊら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１３０）２２７−２３４（１９８３）およびＣｏｈｅｎ Ｐ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ．（２１）５５５−５６７（１９９３））。ＧＳのリン酸化および脱リン酸化は、特定のキナーゼおよびホスファターゼにより媒介される。ＧＳＫ−３はＧＳのリン酸化および非活性化に関与しており、その一方で、グリコーゲン結合蛋白ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）がＧＳを脱リン酸化して活性化する。インスリンは、ＧＳＫ−３を不活性化し、ＰＰ１Ｇを活性化する（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ａ ＫおよびＰａｎｄｅｙ Ｓ Ｋ、Ｍｏｌ． ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１８２）１３５−１４１（１９９８））。
Ｃｈｅｎらにより、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（４３）１２３４−１２４１（１９９４）において、ＩＩ型糖尿病患者と対照患者との間でＰＰ１ＧのｍＲＮＡ存在量に差異がなかったことが立証され、このことは、ＧＳＫ−３活性の増大がＩＩ型糖尿病において重要であり得ることを示唆している。最近、ＧＳＫ−３がＩＩ型糖尿病の筋肉において過剰発現されること、骨格筋ＧＳＫ−３α活性とインスリン作用の間に逆の相関関係の存在することも証明された（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００ ４９ ２６３−２７１）。ＨＥＫ−２９３細胞でのＧＳＫ−３βおよび構造的に活性なＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９Ｅ）変異体の過剰発現はグリコーゲンシンターゼ活性の抑制をもたらし（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎら、ＰＮＡＳ（９３）１０２２８−１０２３３（１９９６））、インスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方を発現するＣＨＯ細胞でのＧＳＫ−３βの過剰発現はインスリン作用の低下をもたらした（Ｅｌｄａｒ−ＦｉｎｋｅｌｍａｎおよびＫｒｅｂｓ、ＰＮＡＳ（９４）９６６０−９６６４（１９９７））。最近になって、脂肪組織におけるＧＳＫ−３の高活性とインスリン耐性およびＩＩ型糖尿病の発病の関与についての証拠が、糖尿病および肥満症の傾向のあるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて行なわれた研究から浮かび上がってきた（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（４８）１６６２−１６６６（１９９９））。
【０００４】
ＧＳＫ−３は、セリン５４０での真核生物の開始因子ｅＩＦ−２Ｂを包含する他の蛋白をインビトロでリン酸化することが明らかにされた（Ｗｅｌｓｈら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ（４２１）１２５−１３０（１９９８））。このリン酸化はｅＩＦ−２Ｂ活性の阻害をもたらし、この重要な翻訳調節工程の低下を引き起こす。糖尿病などの、ＧＳＫ−３が高活性である病態において、このリン酸化は、翻訳の減少をもたらし、潜在的に該疾患の病因の一因となりうる。
ＧＳＫ−３機能のいくつかの態様およびグリコーゲンシンターゼ活性の調節の他にその制御は、この酵素の阻害剤が中枢神経系の障害の治療に有効であることを示している。ＧＳＫ−３活性はＰＩ ３キナーゼ媒介またはＷｎｔ−１クラス媒介シグナルによる阻害性リン酸化を前提としており、リチウム、低ｍＭのＧＳＫ−３阻害剤で処理することにより模倣することができる（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ Ｖ．， Ｒｕｅｌ Ｌ．およびＷｏｏｄｇｅｔｔ Ｊ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １９９６ ６（１２）：１６６４−８）。
【０００５】
ＧＳＫ−３阻害剤は、急性脳梗塞および他の神経外傷性損傷の治療における神経保護剤としての価値がある。神経細胞の生存を促進するためのＰＫＢ／ａｋｔを介してシグナル伝達するＰＩ ３−キナーゼの役割は十分に確立されており、ＧＳＫ−３は、この経路によるアポトーシスの阻害の一因となり得る、同定されるべき多くのＰＫＢ／ａｋｔ基質のうちの１つである（Ｐａｐ ＆ Ｃｏｏｐｅｒ（１９９８）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３：１９９２９−１９９３２）。星状細胞グリコーゲンが代替エネルギー源を提供してグルコース遮断条件下で神経細胞の生存を促進することができることを示唆する証明がある（例えば、Ｒａｎｓｏｍ，Ｂ．Ｒ．およびＦｅｒｎ，Ｒ．（１９９７）Ｇｌｉａ ２１：１３４−１４１ならびにその中の引用文献を参照のこと）。リチウムは小脳顆粒ニューロンを細胞死から保護することが知られており（Ｄ’Ｍｅｌｌｏら（１９９４）Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２１１：３３２−３３８およびＶｏｌｏｎｔｅら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔｓ． １７２：６−１０）、長期にわたるリチウム治療は齧歯類における脳梗塞の中大脳動脈閉塞モデルにおいて明白な効力を有する（ＮｏｎａｋａおよびＣｈｕａｎｇ（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９（９）：２０８１−２０８４）。神経細胞培養モデルにおけるＷｎｔ誘発の軸索伸展および分枝は、ＧＳＫ−３阻害と相互に関係することが明らかにされており（Ｌｕｃａｓ ＆ Ｓａｌｉｎａｓ（１９９７）Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． １９２：３１−４４）、神経外傷性傷害後の神経細胞再生の促進において、ＧＳＫ−３阻害剤が付加的な価値のあることを示唆している。
【０００６】
ＧＳＫ−３阻害剤の、慢性神経変性症状の治療に関する、さらなる価値態様を考慮した場合、ＧＳＫ−３の２種類の公知インビボ基質であるタウおよびβ−カテニンが直接関連している。タウ過剰リン酸化は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性症状の初期事象であり、微小管分解を促進すると仮定されている。リチウムは、タウのリン酸化を低下させ、タウの微小管への結合を亢進し、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の直接的かつ可逆的阻害を介して微小管アセンブリーを促進することが報告されている（Ｈｏｎｇ Ｍ．、Ｃｈｅｎ Ｄ．Ｃ．、Ｋｌｅｉｎ Ｐ．Ｓ．およびＬｅｅ Ｖ．Ｍ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９７ ２７２（４０）２５３２６−３２）。β−カテニンはアキシン（ａｘｉｎ）とのトリパータイト複合体の一部としてＧＳＫ−３によりリン酸化され、分解の標的とされるβ−カテニンを生じる（Ｉｋｅｄａら（１９９８）ＥＭＢＯ Ｊ． １７：１３７１−１３８４）。ＧＳＫ−３活性の阻害は、それによりカテニンのサイトゾルレベルが安定化され、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を促進する重要なメカニズムである（Ｅａｓｔｍａｎ， Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ（１９９９）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １１：２３３）。プレセニリン−１（ＰＳ−１）において急激に起るＡＤ変異は、トランスジェニックマウスにおけるサイトゾルβ−カテニンプールの減少を示した。さらに、かかる利用可能なβカテニンの減少が神経保護遺伝子のβ−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写調節の阻害を介してアミロイド媒介の細胞死に対する神経細胞感受性を増加させることが証明されている（Ｚｈａｎｇら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９５：６９８−７０２）。正常なＰＳ−１と比較して変異体ＰＳ−１蛋白がＧＳＫ−３の不活性化の低下を付与するという知見から同様のメカニズムが示唆される（Ｗｅｉｈｌ，Ｃ．Ｃ．、Ｇｈａｄｇｅ， Ｇ．Ｄ．、Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｓ．Ｇ．、Ｈａｙ， Ｎ．、Ｍｉｌｌｅｒ， Ｒ．Ｊ．およびＲｏｏｓ， Ｒ．Ｐ．（１９９９）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９：５３６０−５３６９）。
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４１８５４（ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））は、躁鬱病の治療に有効な薬物はリチウムであるが、この治療には重大な不利益を伴うことを開示している。双極性障害の治療用のこの薬物の正確な作用機序は十分に定義される必要があるが、現行モデルはＧＳＫ−３の阻害がこの化合物を用いて観察されるＡＰ−１ ＤＮＡ結合活性の調節の一因となる関連性のある標的であることを示唆している（Ｍａｎｊｉら、報文としての（１９９９）、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６０（補遺２）：２７−３９を参照のこと）。
ＧＳＫ−３阻害剤はまた、統合失調症の治療に有用である。統合失調症患者において低レベルのβカテニンが報告されており（Ｃｏｔｔｅｒ Ｄ、Ｋｅｒｗｉｎ Ｒ、ａｌ−Ｓａｒｒａｊｉ Ｓ、Ｂｒｉｏｎ ＪＰ、Ｃｈａｄｗｉｃｈ Ａ、Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ Ｓ、Ａｎｄｅｒｔｏｎ ＢおよびＥｖｅｒａｌｌ Ｉ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９：１３７９−１３８３）、統合失調症患者において応答を刺激するためのプレパルス阻害の欠如が観察された（Ｓｗｅｒｄｌｏｗら（１９９４）Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． ５１：１３９−１５４）。ＧＳＫ−３のＷｎｔ誘発の阻害の必要不可欠のメディエーターである、アダプター蛋白デシェベルド（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）−１を欠くマウスは、行動障害、および応答を刺激するためのプレパルス阻害の欠如の両方を示す（Ｌｉｊａｍ Ｎ、Ｐａｙｌｏｒ Ｒ、ＭｃＤｏｎａｌｄ ＭＰ、Ｃｒａｗｌｅｙ ＪＮ、Ｄｅｎｇ ＣＸ、Ｈｅｒｒｕｐ Ｋ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＫＥ、Ｍａｃｃａｆｅｒｒｉ Ｇ、ＭｃＢａｉｎ ＣＪ、Ｓｕｓｓｍａｎ ＤＪ、Ｗｙｎｓｈａｗ−Ｂｏｒｉｓ Ａ．（１９９７）Ｃｅｌｌ ９０：８９５−９０５）。総合すれば、これらの知見は、統合失調症の一因としてＧＳＫ−３活性の自由化を示唆する。かくして、ＧＳＫ−３触媒活性を有する小分子阻害剤は、この気分障害の治療に効果的である可能性がある。
【０００８】
一時的なβ−カテニン安定化が育毛において一の役割を果たすという知見（Ｇａｔら、Ｃｅｌｌ（９５）６０５−６１４（１９９８））は、ＧＳＫ−３阻害剤が禿頭症の治療に用いられ得ることを示唆する。
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスから由来の繊維芽細胞を用いる研究（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ ＫＰら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００、４０６、８６−９０）は、このキナーゼがＮＦｋＢの活性を積極的に制御するとする一の役割を支持する。この転写因子は多数の炎症性刺激に対する細胞応答を媒介する。したがって、ＧＳＫ−３の薬理学的阻害は、ＮＦｋＢの活性の消極的に阻害することを介して炎症性障害の治療に有用であるかもしれない。
【０００９】
（発明の開示）
この度、本発明者らは、一連のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンがＧＳＫ−３の特に強力かつ選択的な阻害剤であることを見出した。これらの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状、例えば、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全の治療および／または予防に有用であるとされている。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
したがって、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】
2004509891.tif 000002
［式中、
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているシクロアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；および
Ｒ２は置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールを意味する］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【００１１】
適当には、ＹはＣＨである。適当には、ＹはＮである。
好ましくは、Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）である。
【００１２】
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルキルである場合、一例として、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているシクロアルキルである場合、一例として、シクロＣ３−８アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルケニルである場合、一例として、Ｃ２−６アルケニル、例えば、プロペニルおよびブテニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているシクロアルケニルである場合、一例として、シクロＣ３−８アルケニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアリールである場合、一例として、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアラルキルである場合、一例として、アリールＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアラルケニルである場合、一例として、アリールＣ２−６アルケニル、例えば、フェネテニルが挙げられる。
【００１３】
Ｒ１が置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルである場合、一例として、Ｃ３−７ヘテロサイクリル、例えば、フリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ベンゾジオキサラニル、チエニルおよびジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルアルキルである場合、一例として、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、例えば、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピペラジニルプロピル、ピペラジニルブチル、モルホリニルプロピル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩、チオモルホリニルプロピル、（１−オキソ−チオモルホリニル）プロピル、（１，１−ジオキソ−チオモルホリニル）プロピルおよびピペリジニルブチルが挙げられる。
Ｒ１が置換アルキルである場合、適当な置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、フェノキシなどのアリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル）アミノを包含する。
Ｒ１が置換シクロアルキルである場合、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロおよびニトロからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ１が置換アルケニルである場合、適当な置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、フェノキシなどのアリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル）アミノを包含する。
【００１４】
Ｒ１が置換シクロアルケニルである場合、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロおよびニトロからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ１が置換アリールである場合、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロおよびニトロからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ１が置換ヘテロサイクリル、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロおよびニトロからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
【００１５】
ＹがＣＨまたはＮである場合、適当には、Ｒ１はトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシメチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、スチリル、フェニル、２−フリル、２−チエニル、ベンジル、フェニルエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、イソ−プロピル、ピリジン−３−イルメチル、α，α−ジメチルベンジル、３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル、４−（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩、２−（３−ピリジニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ジメチルアミノベンジル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、３−ジメチルアミノフェノキシメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、４−フルオロフェネチル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、メトキシエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、ジ−（Ｎ−メトキシエチル）アミノプロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、トランス−フェネテニル、トランス−４−フルオロフェネテニル、４−フルオロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４��シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−イソ−プロピルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシベンジルまたはベンジルオキシメチルである。
【００１６】
ＹがＣＨである場合、好ましくは、Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、３−ペンチル、α，α−ジメチルベンジル、２−ブチル、３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩、トランス−フェネテニル、４−ジメチルアミノフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−チエニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシメチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、スチリル、フェニル、２−フリル、ベンジル、フェニルエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、イソ−プロピル、２−（３−ピリジニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェノキシメチルである。
【００１７】
ＹがＮである場合、好ましくは、Ｒ１はメチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、４−ジメチルアミノベンジル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、フェノキシメチル、３−ジメチルアミノフェノキシメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、フェネチル、４−フルオロフェネチル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、メトキシエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、ジ−（Ｎ−メトキシエチル）アミノプロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェノキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、トランス−フェネテニル、トランス−４−フルオロフェネテニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−イソ−プロピルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシベンジルまたはベンジルオキシメチルである。
【００１８】
Ｒ２が置換されていないか、またはされているアリールである場合、一例として、フェニル、ビフェニルおよびナフタレニルが挙げられる。
Ｒ２が置換アリールである場合、適当な置換基は、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ペルハロＣ１−６アルキル、ニトロ、ペルハロＣ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、モルホリニルアルキル、ヒドロキシ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、モルホリニルアルコキシおよびジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ２が置換されていないヘテロアリールである場合、一例として、チエニル、フラニル、インドリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、ベンゾジオキソラニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
Ｒ２が置換ヘテロアリールである場合、適当な置換基は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、シアノＣ１−６アルキル、アミノ、ピロリル、ウレイド、フェニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ホルミルアミノＣ１−６アルキルアミノ、ピペリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
【００１９】
ＹがＣＨまたはＮである場合、適当には、Ｒ２はフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−チエニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、フラン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−チエニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、インドール−５−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、キノリン−３−イル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、２−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、２−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル．、２，６−ジクロロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−３−イル、２，５−ジメチルピリジン−３−イル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（シアノメチル）ピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−［３−（ホルミルアミノ）プロピルアミノ］ピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−エトキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ナフタレン−１−イル、フラン−２−イル、ビフェニル−４−イル、またはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである。
【００２０】
ＹがＣＨである場合、好ましくは、Ｒ２はフェニル、ピリジン−３−イル、２−チエニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシピリド−３−イル、２−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、フラン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−チエニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、インドール−５−イル４−メトキシピリジン−３−イル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル、２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、４−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、２−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、３−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−［（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、２−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル、１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン−３−イル、２，５−ジメチルピリジン−３−イル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（シアノメチル）ピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−メチル−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−［３−（ホルミルアミノ）プロピルアミノ］ピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−エトキシカルボニルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ナフタレン−１−イル、フラン−２−イル、ビフェニル−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである。
【００２１】
ＹがＮである場合、好ましくは、Ｒ２はフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。
【００２２】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−３−イルメチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル、ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、ピペリジン−４−イル，１−メチルピペリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、メトキシメチル、メトキシエチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、１−エチルピペリジン−４−イル、メトキシエトキシメチル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェネチル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは４−メトキシベンジルであり；
Ｒ２がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、３−チエニル、４−メトキシピリジン−３−イル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、フラン−２−イル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、ピリミジン−２−イル、キノリン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、３−ホルミルフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニルまたは２−クロロ−３−フルオロフェニル
である化合物を包含する。
【００２３】
ＹがＣＨである場合の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１がエチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−３−イルメチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルおよび３−（メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピルであり；
Ｒ２がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、３−チエニル、４−メトキシピリジン−３−イル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、フラン−２−イル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、ピリミジン−２−イル、キノリン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−３−イル、６−ウレイドピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−メチル−６−アミノピリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニルメチルカルボニル）ピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−アミノカルボニルピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イルまたは３−ホルミルフェニル
である化合物を包含する。
【００２４】
ＹがＮである場合の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１がメチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、ピペリジン−４−イル，１−メチルピペリジン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（ジエチルアミノメチル）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）プロピル、１−（メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、メトキシメチル、メトキシエチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、１−エチルピペリジン−４−イル、メトキシエトキシメチル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、Ｎ−メトキシエチル（Ｎ−メチル）アミノプロピル、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェネチル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル、（６−メチルピリジン−３−イル）エチル、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）プロピルおよび４−メトキシベンジル；
Ｒ２がフェニル、３−メチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、ピリジン−３−イルまたはキノリン−３−イル
である化合物を包含する。
【００２５】
式（Ｉ）のある種の化合物はキラル原子および／または多重結合を含有していてもよく、かくして、１またはそれ以上の立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体の形態を、個々の異性体として、または幾何異性体およびラセミ修飾を包含する異性体の混合物として包含する。
【００２６】
本明細書中に言及するアルキル基（他の基の一部を形成するものを包含する）は、１２個まで、適当には６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。これらのアルキル基は、所望により、アリール、ヘテロサイクリル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルアキニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル類、ホスホン酸およびそのエステル類、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニルアミノ、チアゾリジンジオニル、ピペラジニルカルボニル（ここで、ピペラジンは置換されていてもいなくてもよい）、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、モルホリニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオおよびハロゲンからなる群より選択される、５個まで、適当には３個までの基で置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書中に言及するアルケニルおよびアルキニル基は、２個から１２個まで、適当には２個から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。これらのアルケニルおよびアルキニル基は、所望により、アルキル基について上記した置換基を包含する５個まで、適当には、３個までの基で置換されていてもよい。
本明細書中に言及するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、３個と８個の間の環炭素原子を有する基を包含する。これらのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、アルキル基について上記した置換基を包含する５個まで、適当には、３個までの基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる語は、フェニル、ナフテニルおよびビフェニル基、特にフェニルを包含する。いずれかのアリール基についての適当な任意の置換基は、ペルハロアルキル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アリールアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アラルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モルホリニルアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルカルボニルアミノ、アルキレンジオキシ、ペルハロアルコキシ、チアゾリジンジオニルアルキル、カルボキシアルコキシ、（メチルピペラジニル）カルボニルアルキル、モルホリニル、モルホリニルカルボニルアルキル、ピペリジニルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルコキシアミノ、ペルハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノスルホニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、オキサゾリル、ピリジニルアルキルカルボニルアミノ、メチルオキサゾリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルアルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノアルキル 、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、Ｎ−アルキルアシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルケニル、ケトアルキルエステル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシ��アリールチオ、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、モルホリノ、アダマンチル、オキサゾリル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルコキシカルボニル、トリチル、置換トリチル、モノ−またはビス−アルキルホスホナートまたはモノ−またはビス−アルキルホスホナートＣ１−６アルキルあるいはフェニル環上の２つの隣接する置換基であって、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成する基からなる群より選択される５個までの置換基を包含する。
【００２９】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、限定されない限り、各環に適当には４個までの、その各々が酸素、窒素または硫黄より選択される、ヘテロ原子を含有する、芳香族または非芳香族の単または縮合環を包含する。各環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。これらのヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック環は置換されていなくてもよく、あるいは５個までの置換基で置換されていてもよい。縮合したヘテロサイクリック環系は炭素環式環を含んでいでもよく、１つの複素環式環を含む必要があるにすぎない。例えば、フリル、ピペラジニル、チエニル、ピペリジニル、ピリドａｚｉｎｙｌ、モルホリニル、ピリジニル、インドリニル、キノリニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリノニル、ベンズオキサゾリノニルおよび四級化ピリジニルおよびその塩が挙げられる。いずれかのヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック基の適当な置換基はシアノ、カルボキシアルコキシ、モルホリニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アラルケニルカルボニルアミノ、ペルハロカルボニルアミノ、ペルハロアルキル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ペルハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシならびにその塩およびエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択される。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる語は、適当には、限定されない限り、各環に適当には４個までの、その各々が酸素、窒素または硫黄より選択される、ヘテロ原子を含有する、芳香族の単または縮合環を包含する。各環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。これらのヘテロアリール環は置換されていなくてもよく、あるいは５個までの置換基で置換されていてもよい。縮合したヘテロアリール環系は炭素環式環を含んでいでもよく、１つの複素環式環を含む必要があるにすぎない。例えば、フリル、チエニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。いずれかのヘテロアリール基の適当な置換基は、シアノ、カルボキシアルコキシ、モルホリニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アラルケニルカルボニルアミノ、ペルハロカルボニルアミノ、ペルハロアルキル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ペルハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシならびにその塩およびエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択される。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、特にクロロまたはフルオロを包含する。
本発明の化合物の適当な誘導体は医薬上許容される誘導体である。
本発明の化合物の適当な誘導体としては、塩および溶媒和物が挙げられる。
適当な医薬上許容される誘導体としては、医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物が挙げられる。
適当な医薬上許容される塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンとの塩、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００３２】
適当な医薬上許容される塩としては、また、医薬上許容される酸付加塩、例えば、医薬上許容される無機酸または有機酸により得られるものが挙げられる。
医薬上許容される無機酸により得られる適当な医薬上許容される酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が挙げられる。
医薬上許容される有機酸により得られる適当な医薬上許容される酸付加塩としては、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩が挙げられる。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００３３】
疑義の発生を避けるために、本明細書で用いる場合、「糖尿病」なる語は、真性糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病、および真性糖尿病に付随する症状を包含する。
「糖尿病に付随する症状」なる語は、前糖尿病状態に付随する症状、真性糖尿病自体に付随する症状、および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。
「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン耐性、グルコース耐性の低下、および高インスリン血症などの症状を包含する。
「真性糖尿病自体に付随する症状」なる語は、高血糖症、インスリン耐性および肥満を包含する。さらに、真性糖尿病自体に付随する症状は、高血圧症および心臓血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症およびインスリン耐性に付随する症状を包含する。インスリン耐性に付随する症状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を包含する。
「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に、ＩＩ型糖尿病に付随する腎疾患、ニューロパシーおよび網膜症を包含する。ＩＩ型糖尿病に付随する腎疾患は、ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（ＩＩ）：
【化１５】
2004509891.tif 000003
［式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004509891.tif 000004
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行う、ことを含む、方法を提供する。
【００３５】
適当な脱離基Ｘの一例がクロロである。
式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、慣用的なアミド化条件下、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒はピリジンを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１２‐７２時間の範囲にある時間である。式（ＩＩ）の化合物が弱い求核物質である場合、その場合、例えば、この範囲の上限の温度を用いて、またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのヒンダード塩基を用いることにより当該反応を助成することもできる。ヒンダード塩基は競合性求核試薬として作用しない塩基である。反応生成物は慣用的技法を用いて単離される。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物を過剰量にて用いることにより、該反応を助成することもできる。Ｒ１および／またはＲ２が塩基性基でない場合には、適当な単離方法は、反応混合物を冷却し、得られた残基を適当な酸を用いて酸性化し、生成物を濾過により単離することを含む。適当な酸は希釈無機酸、例えば、希塩酸である。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製される。結晶生成物は標準的方法により得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応において、式（ＩＶ）：
【化１７】
2004509891.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である］
で示される化合物を形成することができる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、ピペリジンなどの適当な求核物質との反応により、系内にて、または別の工程にて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＩＶ）の化合物は新規であると考えられており、したがって本発明のさらなる態様を形成する。
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物のピリジン中溶液に加える。反応混合物を還流温度で１６時間攪拌して放置して冷却する。その混合物を５Ｎ　ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体を濾過により単離する。ＹがＣＨである場合、その粗製生成物は、慣用的方法により、例えば、クロマトグラフィー、トリチュレーションまたはＤＭＦ／メタノールなどの１またはそれ以上の適当な溶媒からの結晶化操作により精製される。ＹがＮである場合、以下の工程の１つを利用する：
ａ）混合物を５Ｎ　ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体を濾過により単離する；または
ｂ）混合物を真空下で濃縮する；または
ｃ）混合物を真空下で濃縮し、残渣を水と、ついでエタノールと共沸させる；または
ｄ）混合物を真空下で濃縮し、残渣をエタノールと共沸させ、ついでメタノールに溶かし、適当な酸性イオン交換樹脂を予め充填したカラムに吸収させる。そのカラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中０．５Ｎアンモニア溶液で溶出させる。
【００３８】
そして、その得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取用ＨＰＬＣにより精製する。式（Ｉ）の化合物の精製はクロマトグラフィー工程を１回以上必要とし、その後、さらに適当な酸性イオン交換樹脂を用いて精製することを必要とするかもしれない。適当な酸性イオン交換樹脂は市販品、例えば、ＳＣＸ樹脂を包含する。
さらに好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物のピリジン中溶液に添加する。その反応混合物を還流温度で７２時間攪拌し、放置して冷却し、ついで真空下で蒸発させる。ピペリジンを加え、混合物を外界温度でさらに１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣をエタノールと共沸させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
式（ＩＩ）の化合物は新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３９】
本発明のもう一つのさらなる態様は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（Ｖ）：
【化１８】
2004509891.tif 000006
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ２−Ｂ（ＯＲ３）２　　　　　（ＶＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行う、ことを含む、方法を提供する。
【００４０】
式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、適当な触媒および適当な塩基の存在下、適当な脱気溶媒中で行われる。適当な溶媒はＤＭＦ／エタノールを包含する。適当な触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を包含する。適当な塩基は水性炭酸水素ナトリウムを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は８‐２４時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的技法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、水を加え、生成物を濾過により単離する。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製される。結晶生成物は標準的方法により得ることができる。
好ましい態様において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物および水性炭酸水素ナトリウムのＤＭＦ／エタノール中脱気溶液に加える。その反応混合物を還流温度で１２時間攪拌し、冷却し、水を添加する。粗生成物を濾過により単離し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
式（Ｖ）の化合物は新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４１】
本発明のもう一つのさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2004509891.tif 000007
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｚは（Ｒ４Ｏ）２Ｂ−で示される基（ここにＲ４は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、またはＺは式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2004509891.tif 000008
［式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルを意味する］
で示される基を意味する］
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
Ｒ２−Ｘ’　　　（ＩＸ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘ’は脱離基、例えば、ハロゲンを意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行う、ことを含む、方法を提供する。
【００４２】
適当には、Ｘ’はブロモである。
適当には、Ｚは式（ＶＩＩＩ）で示される基である。
適当には、Ｒ５はメチルである。
式（ＶＩＩ）と（ＩＸ）の化合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、適当な触媒および適当な塩基の存在下、適当な脱気溶媒中で行われる。適当な溶媒はＤＭＦ／エタノール／水の混合液を包含する。適当な触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を包含する。適当な塩基は酢酸カリウムを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は８‐２４時間の範囲にある時間である。典型的には、反応混合物を冷却し、生成物を常套手段により単離する。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製される。結晶生成物は標準的方法により得ることができる。
【００４３】
好ましい態様において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物および水性酢酸カリウムのＤＭＦ／エタノール／水中の攪拌および脱気溶液に加える。その反応混合物を還流温度で１８時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルを添加し、混合物を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。有機層を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
式（ＶＩＩ）の化合物は新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への上記した変換は、慣用的操作を用いて行うことができるいずれの変換も包含するが、特にその変換は、
（ｉ）一のＲ１基を別のＲ１基に変換すること；
（ｉｉ）一のＲ２基を別のＲ２基に変換すること
のいずれかの組み合わせを包含する。
上記した変換（ｉ）および（ｉｉ）は選択した特定の基で限定される条件下で適当な方法を用いて行うことができる。
上記した変換（ｉ）および（ｉｉ）は、適宜、本明細書に記載のいずれかの中間化合物で行うことができる。
例えば、Ｒ１が１−ベンジルピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は１−ベンジルピペリジン−４−イルである）を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で還流エタノール中、ギ酸アンモニウムで処理することにより、Ｒ１がピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００４５】
変換（ｉ）に示されるような、一のＲ１基の別のＲ１基への適当な変換は、４−ブロモブチル基であるＲ１基が、（１−ピリジニウム）ブチル臭化水素酸塩であるＲ１基に変換されることを包含し、かかる変換はＲ１が４−ブロモブチルである式（ＩＩＩ）の化合物をピリジンの存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより系内にて行うことができる。
上記した変換は、適宜、本明細書に記載のいずれかの中間化合物を用いて行うことができる。
上記したいずれかの反応での適当な保護基は、当該分野にて慣用的に使用されるものである。かかる保護基を形成および除去する方法は、保護されている分子に適する慣用的な方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物を臭化ベンジルなどのベンジルハライドと反応させ、その後、要すれば、ベンジル基を接触水素添加あるいはトリメチルシリルヨーダイドまたは三臭化ホウ素などの温和なエーテル切断試薬を用いて除去することが都合がよい。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体の形態は、適宜、慣用手段を用いて個々の異性体として調製できる。
化合物の絶対的立体化学は、Ｘ線結晶学などの慣用的な方法を用いて決定できる。
塩および／または溶媒和物を包含する式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、慣用手段に従って調製および単離できる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化２１】
2004509891.tif 000009
［式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、ヒドラジンまたはその一水和物と反応させることにより調製できる。
【００４８】
式（Ｘ）の化合物とヒドラジンまたはその水和物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒はピリジンおよびエタノールを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、生成物を濾過により単離し、乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、ヒドラジン水和物を式（Ｘ）の化合物のピリジン中攪拌溶液に加える。その反応混合物を還流温度で６時間攪拌し、冷却する。粗生成物を濾過により単離し、乾燥させる。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００４９】
ＹがＣＨである、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２２】
2004509891.tif 000010
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物をオキシ塩化リンおよび五塩化リンの混合物と反応させることにより調製することができる。
【００５０】
式（ＸＩ）の化合物とオキシ塩化リンおよび五塩化リンの混合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって行われる。適当な反応温度は混合物の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、氷水に注意して加える。ついで、該溶液を炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で塩基性にし、生成物を濾過により単離する。ついで、生成物を洗浄して乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、式（ＸＩ）の化合物をオキシ塩化リンおよび五塩化リンの懸濁液に添加する。その懸濁液を還流温度で１時間攪拌し、冷却し、氷水中に注意して添加する。該溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ１１に調整し、生成物を濾過により単離し、水で洗浄して乾燥させる。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは既知の慣用的文献操作、例えばＲｅｃｌ． Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９７４、９３、２３３に、またはＪ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版（１９８５）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの標準的な合成テキストに開示されている操作と同様の方法で調製される。
ＹがＮである式（Ｘ）の化合物は、市販されているか、あるいは既知の慣用的文献操作、例えばＪ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８９、３２、５２８に、またはＪ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版（１９８５）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの標準的な合成テキストに開示されている操作と同様の方法で調製される。
【００５２】
ＹがＮである式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＸＩＩ）：
【化２３】
2004509891.tif 000011
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させることにより調製することもできる。
【００５３】
式（ＸＩＩ）の化合物と塩化ホスホリルの間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は６０℃ないし２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却して蒸発させ、残渣を適当な溶媒に溶かし、適当な水性塩基で洗浄する。ついで、該有機溶液を適当な乾燥剤を用いて乾燥させ、蒸発させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、式（ＸＩＩ）の化合物を塩化ホスホリルに溶かし、還流温度で３時間加熱し、ついで冷却して蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。ついで、有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させる。その粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【化２４】
2004509891.tif 000012
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、
１）塩化ホスホリルと；つづいて
２）水性アンモニアと
反応させることで調製することができる。
【００５５】
（上記した工程１の）式（ＸＩＩ）の化合物と塩化ホスホリルの間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、所望により適当な触媒の存在下で、適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は６０℃ないし２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却して蒸発させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。
【００５６】
（上記した工程２の）工程（１）の生成物と水性アンモニアの間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は２０℃ないし１００℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を水で希釈し、適当な溶媒で抽出する。適当な乾燥剤を用いて乾燥させ、つづいて蒸発させることにより該生成物を有機溶液から単離する。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
【００５７】
好ましい態様において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を３滴の乾燥Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを含有する塩化ホスホリルに溶かし、８０℃で４時間加熱し、ついで冷却して蒸発させる。残渣を乾燥ＴＨＦに溶かし、激しく攪拌しながら濃アンモニア水溶液に添加する。１時間後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させる。その粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００５８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２５】
2004509891.tif 000013
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ６は直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル基を意味する］
で示される化合物を、水酸化ナトリウムと反応させることにより調製することができる。
【００５９】
式（ＸＩＶ）の化合物と水酸化ナトリウムの間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は２０℃ないし１００℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却して蒸発させ、残渣を水で希釈して濾過する。濾液を酸性化して沈殿物を得、それを濾過して水で洗浄して乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
【００６０】
好ましい態様において、式（ＸＩＶ）の化合物をエタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、還流温度で２時間加熱し、ついで冷却して蒸発させる。残渣を水で希釈し、濾過し、濾液を２Ｍ　ＨＣｌで酸性化して沈殿物を得、それを濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥させる。その粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００６１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【化２６】
2004509891.tif 000014
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ６は直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル基を意味する］
で示される化合物を、ヒドラジンあるいはその一水和物または塩酸塩と反応させることにより調製することができる。
【００６２】
式（ＸＶ）の化合物とヒドラジンまたはその水和物もしくは塩酸塩の間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は２０℃ないし１００℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は２４‐１２０時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却して蒸発乾固させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、式（ＸＶ）の化合物をヒドラジン一塩酸塩を含有するエタノールに溶かし、還流温度で９６時間加熱し、ついで冷却して蒸発乾固させる。その粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００６３】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２７】
2004509891.tif 000015
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、ケトマロン酸ジＣ１−６アルキルと反応させることにより調製することができる。
【００６４】
式（ＸＶＩ）の化合物とケトマロン酸ジＣ１−６アルキルの間の反応は、所望により、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な反応温度は６０℃ないし２００℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は２４‐９６時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を適当な溶媒で希釈し、クロマトグラフィーで、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。
好ましい態様において、式（ＸＶＩ）の化合物およびケトマロン酸ジエチルを１４０℃で４８時間加熱し、ついで冷却する。反応混合物をトルエンで希釈し、ヘキサン中２０％ｖ／ｖ酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
【００６５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化２８】
2004509891.tif 000016
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることで調製することができる。
【００６６】
式（ＸＶＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行ってもよい。適当な溶媒はピリジンである。適当な反応温度は混合物の還流温度を包含する。適当な反応時間は８‐２４時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を真空下で濃縮し、水を加える。生成物を濾過で単離し、洗浄して乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
【００６７】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物のピリジン中溶液に添加する。その混合物を還流温度で１６時間攪拌し、ついで真空下で濃縮する。水を加え、生成物を濾過により単離し、乾燥させる。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は新規であると考えられ、従って本発明のさらなる態様を形成する。
【００６８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２９】
2004509891.tif 000017
の化合物を、ヒドラジンまたはその一水和物と反応させることにより調製することができる。
【００６９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物とヒドラジンまたはその一水和物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒はエタノールである。適当な反応温度は混合物の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を真空下で濃縮し、水を加える。生成物を濾過で単離し、洗浄して乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、ヒドラジン水和物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のエタノール中攪拌溶液に添加する。その混合物を還流温度で４時間攪拌し、ついで真空下で濃縮する。水を加え、生成物を濾過により単離し、乾燥させる。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
【００７０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化３０】
2004509891.tif 000018
の化合物を、オキシ塩化リンおよび五塩化リンの混合物と反応させることにより調製することができる。
【００７１】
式（ＸＩＸ）の化合物とオキシ塩化リンおよび五塩化リンの混合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって行われる。適当な反応温度は混合物の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐４８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、氷水に注意して添加する。生成物を濾過で単離し、洗浄して真空下で乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
【００７２】
好ましい態様において、式（ＸＩＸ）の化合物をオキシ塩化リンおよび五塩化リンの懸濁液に加える。その懸濁液を還流温度で３時間攪拌し、冷却し、氷水中に注意して添加する。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
式（ＸＩＸ）の化合物は新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる態様を形成する。
【００７３】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）：
【化３１】
2004509891.tif 000019
の化合物を臭素と反応させることにより調製することができる。
【００７４】
式（ＸＸ）の化合物と臭素の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に外界温度で、適当な反応時間にわたって適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒は酢酸である。適当な反応時間は１２‐２４時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物を適当な溶媒でトリチュレートする。トリチュレーション用の適当な溶媒はエタノールである。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、臭素を式（ＸＸ）の化合物の酢酸中溶液に添加する。懸濁液を１４時間攪拌し、真空下で濃縮し、得られた油状物をエタノールでトリチュレートする。粗生成物を精製することなく使用してもよい。
式（ＸＸ）の化合物は、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８５、２２、７７１に開示の操作により調製される。
【００７５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、そのボロン酸またはエステルを調製する慣用的方法、例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版（１９８５）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの標準的な合成方法テキストに開示されている方法により、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する一例が、式（Ｉ）の化合物と、ビス（ピノコラート）ジボロンとの、適当な触媒および適当な塩基の存在下で、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって適当な脱気溶媒中で反応させることである。適当な溶媒はＤＭＳＯを包含する。適当な触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドを包含する。適当な塩基は酢酸カリウムを包含する。適当な反応温度は６０℃ないし２２０℃の範囲にある温度を、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は８‐２４時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、珪藻土を介して濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を単離し、乾燥させ、蒸発させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物を、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製する。結晶性生成物を標準的方法により得ることができる。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は互変異性体として存在してもよい。本発明は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物のすべての互変異性体の形態を包含する。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）−（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、あるいは既知の慣用的文献操作、例えばＪ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８９、３２、５２８、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９９、４２、７３０に、またはＪ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版（１９８５）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの標準的な合成テキストに開示されている操作と同様の方法で調製される。
【００７７】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤として有用であることが示されている。
したがって、本発明はＧＳＫ−３の阻害剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
したがって、本発明はまた、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状を治療するための方法であって、医薬上有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明は、さらには、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤として用いるための、特に糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７９】
本発明はまた、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、活性治療用物質として用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は医薬上許容される組成物として投与される。
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
神経外傷性疾患は、手術によりもたらされるような開放性または穿通の頭部外傷、または頭部領域への損傷、特に、脳領域への急性脳梗塞、冠状動脈バイパス後の一過性虚血発作および他の一過性虚血症状後の認知力低下を包含する虚血発作により生じるような非開放性頭部損傷の両方を包含する。
【００８１】
活性な化合物は、通常、単独の薬剤として投与されるが、それらは、治療される疾患の重篤度および型により決定される他の薬剤と併用して投与してもよい。例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、他の薬剤、特に、抗糖尿病薬、例えば、インスリン分泌促進薬、特に、スルホニル尿素、インスリン感作薬、特に、グリタゾンインスリン感作薬（例えば、チアゾリジンジオン）、またはビグアニドもしくはアルファグルコシダーゼ阻害剤と併用してもよいし、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される誘導体はインスリンと併用して投与してもよい。
この併用は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の同時投与、または式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の連続的投与を含む。
同時投与は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の両方を含有する医薬組成物の投与、または式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の別個の医薬組成物の本質的な同時投与を包含する。
【００８２】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適している。しかしながら、それらは、他の投与形態にも適している。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元用散剤、または液体製剤、例えば、経口用もしくは滅菌非経口用の溶液または懸濁液の形態であってもよい。投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は、単位投与形態であるのが好ましい。好ましくは、組成物は単位投与形である。単位用量は、一般に、活性化合物を０．１ないし１０００ｍｇ含有するであろう。
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的な効能、治療される障害の重篤度、および患者の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、典型的には、１日１回またはそれ以上、例えば、１日に２、３、または４回投与して、０．１ないし８００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある典型的な合計日用量となるようにする。
【００８３】
経口投与に適した剤形は錠剤およびカプセル剤であり、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。
固体経口組成物は、慣用的な混合操作、充填操作または錠剤化操作により調製することができる。繰返し混合操作を用い、多量の充填剤を利用する組成物全体に有効成分を分布させることができる。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って、特に、腸溶コーティングを用いて被覆できる。
【００８４】
経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含することもできる）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；および、必要に応じて、慣用のフレーバーまたは着色剤を含有することができる。
【００８５】
非経口投与の場合、流体単位投与形が化合物および滅菌ビヒクルを利用して調製され、また、使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるかまたは溶かすことができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶かし、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させることおよび滅菌を濾過により行なうことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、酸化エチレンに曝露することにより滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を容易にするのが有利である。
【００８６】
本明細書に記載の処方は、標準的な方法、例えば、英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）または上記刊行物などのテキストに記載または引用されている方法を用いて行なわれる。
付加的な薬剤、例えば、本明細書に記載した抗糖尿病薬の適当な調製方法および適当な単位投与量は、上記テキストに記載または引用されている方法および投与量を包含する。
【００８７】
ＧＳＫ−３アッセイ
本発明の化合物を試験するのに用いられるＧＳＫ−３アッセイは、該キナーゼの、ビオチニル化された２６量体のペプチド、Ｂｉｏｔ−ＫＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（Ｓ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力をベースとする以下のプロトコルを包含する。この配列はグリコーゲンシンターゼのリン酸化部位に由来するものであり、（Ｓ）はインビボでのグリコーゲンシンターゼにあるようなプレリン酸化セリンであり、ＧＳＫ−３特異的リン酸化についての３つのコンセンサス部位に下線を付す。ついで、リン酸化ビオチニル化ペプチドをストレプタビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）上に捕獲し、そこでビーズに含まれるシンチラントを介して３３Ｐからのシグナルを増幅させる。
【００８８】
マイクロタイタープレートを用い、５％グリセロール、０．０１％ツィーン−２０、７．５ｍＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、８μＭの上記したペプチドおよび１０μＭ［３３Ｐ］−ＡＴＰを含有する５０ｍＭ　ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７．０）にてＧＳＫ−３をアッセイした。室温でインキュベーションした後、最終的に０．２ｍｇが得られるまでストレプタビジン被覆ＳＰＡビーズを含有する５０ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液を添加することで反応を停止させた。遠心分離に付した後、そのマイクロタイタープレートをトリラックス１４５０マイクロベーター液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）にて計数する。４母数モデルに適合させることで各化合物のＩＣ５０値を得る。
【００８９】
本発明の強力な化合物は１ないし５００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値を示す。
本発明の記載に従って投与した場合、本発明の化合物について、毒物学的に不利な作用があるとは考えられない。
以下の記載および実施例を用いて本発明を説明するが、それらは何ら本発明を限定するものではない。実施例１−１５１はピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体であり、実施例１５２−３０７はピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン誘導体である。
【００９０】
合成方法Ａ
実施例１
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド
塩化ｎ−ブチリル（４０μｌ、０．３６ミリモル）を５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（記載例２；１００ｍｇ、０．４７ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流温度で１６時間攪拌し、ついで放置して冷却した。該溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた固体を濾過して乾燥させた。ＤＭＦ／ＭｅＯＨから結晶化させ、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ）＋としての計算値：２８１；測定値：２８１。１Ｈ　ＮＭＲ　δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１３．３（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．８（１Ｈ，ｓ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５（ａｐｐｔ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｔｄ，２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
【００９１】
実施例１の出発物質は以下の記載例１および記載例２に従って調製することができる。
記載例１
２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル
２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．５０ｇ、１２．７ミリモル）をＰＯＣｌ３（１．５ｍｌ）およびＰＣｌ５（７．３５ｇ）の懸濁液を室温で添加した。ついで、懸濁液を還流温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注意して添加した。ついで、該溶液を炭酸ナトリウムを用いてｐＨ１１に調整し、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、ついで真空下で乾燥させ標記化合物を固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ，５Ｈ）。
【００９２】
記載例２
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
ヒドラジン水和物（１．４２ｇ、２８ミリモル）を２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（２．４５ｇ、１１．４ミリモル）のピリジン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を還流温度で６時間攪拌し、冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、標記化合物を固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１２．０（ｂｒ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５（ａｐｐｔ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）。
【００９３】
合成方法Ｂ
実施例２
Ｎ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）をＮ−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミド（記載例６；１５０ｍｇ、０．５ミリモル）、３−ピリジルボロン酸（９５ｍｇ、０．８ミリモル）、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７５ｍｌ、２Ｍ）のエタノール（０．７５ｍｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物を還流温度で１２時間攪拌し、冷却し、ついで水を添加した。得られた固体を濾過し、カラムクトマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標記化合物を粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ １００％、ＭＳ（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ＋Ｈ）＋としての計算値：２８２；測定値：２８２。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１３．３（ｓ，１Ｈ）、１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．９（１Ｈ，ｓ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｔｄ，２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例２の出発物質は以下の記載例３−６の記載に従って調製することができる。
記載例３
５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
臭素（２９ｍｌ、５６０ミリモル）を２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３４ｇ、２８０ミリモル）の酢酸（１８０ｍｌ）中攪拌溶液に室温にて添加した。１４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物をエタノールでトリチュレートし、標記化合物を固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）。
【００９５】
記載例４
５−ブロモ−２−クロロ−ニコチノニトリル
５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３３ｇ、１６６ミリモル）をＰＣｌ５（９６．６ｇ、４６４ミリモル）のＰＯＣｌ３（２０ｍｌ、２１６ミリモル）中懸濁液に加えた。混合物を還流温度で３時間攪拌し、室温に冷却し、ついで氷／水中にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）８．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）。
【００９６】
記載例５
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
ヒドラジン水和物（１９ｍｌ、３９１ミリモル）を５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（３４ｇ、１５６ミリモル）のエタノール（３００ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を還流温度で４時間攪拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。水を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥させ、標記化合物を固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．４（ａｐｐｄ，２Ｈ）、５．７（ｓ，２Ｈ）。
【００９７】
記載例６
Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミド
塩化ブチリル（２．１ｍｌ、２０．７ミリモル）を５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（４．０ｇ、１８．８ミリモル）のピリジン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。溶液を還流温度で１２時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。水を添加して固体を得、それを濾過し、乾燥させて標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ １００％、ＭＳ（Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ＋Ｈ）＋としての計算値：２８４；測定値：２８４。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１３．４（ｓ，１Ｈ）、１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．６（１Ｈ，ｓ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｔｄ，２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
【００９８】
合成方法Ｃ
実施例５６
臭化１−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）ブチル］ピリジニウム
塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２ミリモル）を５−ブロモ吉草酸（８６ｍｇ、０．４８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、混合物を外界温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン（３ｘ３０ｍＫ）と共沸させ、蒸発乾固させた。この粗製酸塩化物に、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（記載例２；１００ｍｇ、０．４８ミリモル）、ピリジン（２０ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。溶液を１２０℃で１６時間還流し、ついで蒸発させた。残りの物質を分取性ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で、１０−９０％ｖ／ｖのアセトニトリル（０．０１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含有する）および水（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含有する）の勾配溶出を用いて精製して標記化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ）、４．７３（２Ｈ，ｔ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔ）、７．６８（２Ｈ，ｄ）、８．１２（２Ｈ，ｔ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｔ）、８．７６（１Ｈ，ｄ）、９．０５（２Ｈ，ｄ）。ＮＨプロトンは溶媒と交換されていると仮定する。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ］＋　ｍ／Ｚ ３７２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ］＋　ｍ／Ｚ ３７２）。
【０１００】
合成方法Ｄ
実施例６５
シクロペンタンカルボン酸（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミド塩酸塩
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）をシクロプロパンカルボン酸［５−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アミド（記載例７；２００ｍｇ、０．６１ミリモル）、３−ブロモピリジン（１９３ｍｇ、１．２２ミリモル）および酢酸カリウム（１７９ｍｇ、１．８３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中攪拌した脱気溶液に添加し、反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮した。粗製残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、白色固体を得た。固体をジエチルエーテル中塩化水素（気体）で処理し、粉末として対応する塩を得た。
ＭＳ（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ＋Ｈ）＋としての計算値：２８０；測定値：２８０。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ）８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．６９−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．０４−８．０７（１Ｈ，ｄｄ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９１（４Ｈ，ｍ）。ＮＨシグナルは溶媒と交換されていると仮定した。
【０１０１】
実施例６５の出発物質は以下の記載例７の記載にしたがって調製することができる。
記載例７
シクロペンタンカルボン酸［５−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アミド
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２；０．４６ｇ、０．５ミリモル）をシクロプロパンカルボン酸（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミド（記載例６と同様にして調製；５ｇ、１７．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（５ｇ、１９．６ミリモル）および酢酸カリウム（５．２ｇ、５３．４ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中攪拌した脱気溶液に添加した。溶液を１００℃に一夜加熱し、ついで反応混合物を放置して冷却した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、ブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃにてトリチュレートし、濾過して標記化合物を粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２８（１Ｈ，ｓ）、１１．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ）、８．６３−８．６４（１Ｈ，ｄ）、１．９６−１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．３３（１２Ｈ，ｓ）、０．８４−０．８７（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
合成方法Ｅ
実施例１２８
５−ジエチルアミノペンタン酸 ［５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−イル］アミドトリフルオロ酢酸塩
塩化オキサリル（０．３９ｍＬ、４．５ミリモル）を５−ジエチルアミノ−吉草酸（３８０ｍｇ、１．８１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１滴）を加え、混合物を外界温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（３ｘ３０ｍＬ）と共沸させて蒸発乾固させた。この酸塩化物に５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（記載例２と同様にして調製；０．０５ｇ、０．２２ミリモル）およびピリジン（２ｍＬ）を加えた。溶液を１６時間還流させた。混合物を冷却し、ピペリジン（４０ｍＬ）を加え、混合物をさらに２４時間外界温度で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残渣を１０−９０％ｖ／ｖのアセトニトリル（０．０１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有）および水（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有）の勾配溶出を用い、Ｃ１８カラムの分取性ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸として得た。
【０１０３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３８４（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５ＯＦとして、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３８４）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（６Ｈ，ｔ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１３（４Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄｔ）、８．５７（１Ｈ，ｔ）、８．６６（１Ｈ，ｔ）、８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０４】
本発明のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンのさらなる実施例を表１にて示す。このさらなる実施例の化合物は上記した合成方法ＡおよびＥと同様にして調製した。
【０１０５】
【表１】
2004509891.tif 000020
2004509891.tif 000021
2004509891.tif 000022
2004509891.tif 000023
2004509891.tif 000024
【０１０６】
合成方法Ｆ
実施例１５３
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル）ブチルアミド
塩化ｎ−ブチリル（１２０μｌ、０．７３ミリモル）を５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミン（記載例８；１００ｍｇ、０．４７ミリモル）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流温度で１６時間攪拌し、ついで放置して冷却した。溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた固体を濾過して乾燥させた。カラムクトマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２８２（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８２）。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．０（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｓ）、８．７（１Ｈ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．４（３Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｔ）、１．７（ａｐｐｑ、２Ｈ）および１．０（３Ｈ，ｔ）。
【０１０７】
実施例１５３の出発物質は以下の記載例８の記載にしたがって調製することができる。
記載例８
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミン
ヒドラジン水和物（０．７ｍｌ、１４．３ミリモル）を３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボニトリル（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、７３０を参照のこと；１．０２４ｇ、４．７ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を還流温度で６時間還流し、冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２１２（Ｃ１１Ｈ９Ｎ５としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２１２）。
１Ｈ　ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７（１Ｈ，ｓ）、８．５（１Ｈ，ｓ）、８．１（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．４（３Ｈ，ｍ）および６．０（２Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
合成方法Ｇ
実施例１５４
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル）ブチルアミド塩酸塩
４−ジメチルアミノブチリルクロリドＨＣｌ（６．０ｇ、３２．３ミリモル）を５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミン（記載例８；４．０ｇ、１８．９ミリモル）のピリジン（２００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流温度で１６時間攪拌し、ついで放置して冷却し、真空下で濃縮した。カラムクトマトグラフィー（５％２Ｍ ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨＣｌ３）に付して精製して灰白色固体を得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に懸濁させ、１Ｍエタノール性ＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理し、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ）＋としての計算値：３２５；測定値：３２５。１Ｈ　ＮＭＲ δ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１４．０（１Ｈ，ｓ）、１１．２（１Ｈ，ｓ）、１０．７（１Ｈ，ｓ）、８．７（１Ｈ，ｓ）、８．１（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．４（３Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｔ）、２．５（６Ｈ，ｓ）、２．１−２．０（２Ｈ，ｍ）。
【０１０９】
合成方法Ｈ
実施例１７４
Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］−２，４，６−トリメチルベンゾアミド
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド（０．５９４ｇ、３．２４ミリモル）を５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミン（記載例１４；０．４００ｇ、１．６２ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を還流温度で７２時間加熱し、ついで溶媒を真空下で蒸発させた。ピペリジン（５０ ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させて残渣をエタノールと共沸させた。粗生成物をまずジクロロメタン中５−２０％ｖ／ｖメタノールでの勾配溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、つづいて溶出液としてジエチルエーテルを用いるシリカゲル上のさらなるクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３９４（Ｃ２１Ｈ１７ＯＮ５Ｆ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｑ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｔ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、１１．４３（１Ｈ，ｓ）、１４．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
実施例１７４の出発物質を以下の記載例９−１４の記載にしたがって調製することができる。
記載例９
２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシマロン酸ジエチル
２’，３’−ジフルオロアセトフェノン（１０．２３ｇ、６５．６ミリモル）およびケトマロン酸ジエチル（１５ ｍＬ、９８．４ミリモル）を１４０℃で４８時間攪拌した。粗製混合物をトルエンで希釈し、ヘキサン中２０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．３０（６Ｈ，ｔ）、３．８４（２Ｈ，ｄ）、４．１８（１Ｈ，ｓ）、４．３１（４Ｈ，ｑ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｑ）および７．６２（１Ｈ，ｔ）。
【０１１１】
記載例１０
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸エチル
２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシマロン酸ジエチル（１８．５０ｇ、５６．１ミリモル）およびヒドラジンモノ塩酸塩（４．０３ｇ、５８．８ミリモル）をエタノール（３００ ｍＬ）中還流温度で９６時間攪拌し、ついで蒸発乾固させ、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２８１（Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｔ）、４．４５（２Ｈ，ｑ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）および１１．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
記載例１１
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸エチル（８．００ｇ、２８．６ミリモル）をエタノール（２７５ｍＬ）中で攪拌し、水酸化ナトリウム（４．６ｇ、１１５ミリモル）の水（１７５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を還流温度で２時間攪拌し、冷却し、真空下で濃縮し、水で総容量約３５０ｍＬに希釈して濾過した。２Ｍ塩酸で酸性にして沈殿物を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空下、６０℃で十分に乾燥させ、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｖｅ）：［Ｍ−Ｈ］− ｍ／Ｚ ２５１（Ｃ１１Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値［Ｍ−Ｈ］− ２５１）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）および１４．３（２Ｈ，ブロード）。
【０１１３】
記載例１２
３−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−カルボキシアミド
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸（３．００ｇ、１１．９ミリモル）を塩化ホスホリル（１５ｍＬ）および３滴の乾燥ＤＭＦと反応させた。混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却して蒸発乾固させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、激しく攪拌しながら、８８０アンモニア（２００ｍＬ）に加えた。１時間後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２７０／２７２（Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０／２７２）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（１Ｈ，ｑ）、７．６８（１Ｈ，ｑ）、７．７５（１Ｈ，ｔ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）および８．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
記載例１３
３−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−カルボニトリル
３−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−カルボキシアミド（３．０３ｇ、１１．２ミリモル）を、塩化ホスホリル（３０ ｍＬ）中、還流温度で３時間攪拌し、冷却して蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２５２／２５４（Ｃ１１Ｈ４ＣｌＦ２Ｎ３としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２／２５４）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｔ）および８．２３（１Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
記載例１４
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミン
３−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−カルボニトリル（２．８２ｇ、１１．２ミリモル）およびヒドラジン水和物（１．２５ｍＬ、２５．８ミリモル）を、エタノール（５０ｍＬ）中、還流温度で１時間攪拌した。混合物を冷却して蒸発乾固させた。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過して乾燥させ、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ２４８（Ｃ１１Ｈ７Ｆ２Ｎ５としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１０（２Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｑ）、７．５４（１Ｈ，ｑ）、７．８２（１Ｈ，ｔ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）および１２．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
合成方法Ｉ
実施例１８６
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
４−ジエチルアミノメチルベンゾイルクロリド（０．５０３ｇ、２．４３ミリモル）を３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（記載例１４；０．２００ｇ、０．８１ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を還流温度で１６時間加熱し、ついで溶媒を減圧下で除去した。残渣をまず水と共沸させ、ついでエタノールと共沸させた。得られた固体をジメチルホルムアミドに溶かし、まず１０−９０％アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）および水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）での勾配溶出を用いるＣ１８カラム上の分取性ＨＰＬＣで精製した。その後、まず溶出液としてジクロロメタン中５％ｖ／ｖメタノールを、つづいて溶出液としてジクロロメタン中５％ｖ／ｖ１Ｎメタノール性アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ４３７（Ｃ２３Ｈ２２ＯＮ６Ｆ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７）。
【０１１７】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（６Ｈ，ｂｒｓ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ）、７．５１（２Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｔ）、８．０６（２Ｈ，ｄ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、１１．４７（１Ｈ，ｓ）および１４．３７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
合成方法Ｊ
実施例１９１
Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ブチルアミド
４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ブチリルクロリドの塩酸塩（１．３３８ｇ、４．８４８ミリモル）を、３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．２ｇ、０．８０８ミリモル）の、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）を含む乾燥ピリジン（１０ ｍＬ）中溶液に添加し、混合物をアルゴン下の還流温度で４８時間加熱した。放置して冷却した後、溶媒の大部分を真空下で蒸発させ、残渣をエタノール（４ｘ１０ｍＬ）と共沸させた。混合物をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラムに通し、さらにメタノールで洗浄し、着色物をある程度除去した。ついで、生成物を含有する基材をエタノール中０．５Ｎアンモニア溶液を用いてカラムから溶出させ、真空下で蒸発乾固させた。さらに、ジクロロメタン中２−８％ｖ／ｖメタノールでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、つづいて１０−９０％ｖ／ｖのアセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）および水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）での勾配溶出を用いるＣ１８カラム上の分取性ＨＰＬＣに付して精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩のメタノール中溶液をＳＣＸカラムに通し、さらにメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ついでメタノール中０．５Ｎアンモニアで溶出した。揮発性物質を真空下で蒸発させた後、生成物を固体として得た。
【０１１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ４５１（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ４５１）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６０（４Ｈ，ＤＭＳＯ溶媒シグナルで部分的に覆い隠されたｍ）、２．８８（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｔ）、８．７１（１Ｈ，ｄ）、１１．１０（１Ｈ，ｓ）および１４．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
合成方法Ｋ
実施例２１９
ピペリジン−４−カルボン酸 ［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］−アミド
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸 ［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］−アミド（実施例２０９；３４０ｍｇ、０．７６ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１９１ｍｇ、３．０３ミリモル）およびエタノール（１０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を還流温度で７２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトを介して濾過して濃縮した。残渣を、まずジクロロメタン中１０％ｖ／ｖメタノールを用い、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖ２Ｎメタノール性アンモニアまで上げる、シリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を粉末として得た。
【０１２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３５９（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５４−７．６０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３８−７．４４（１Ｈ，ｄｄ）；３．１５−３．１８（２Ｈ，ｔ）、２．７０−２．７５（２Ｈ，ｔ）、２．４６−２．５０（１Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ）； １．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ）。残りのＮＨシグナルは溶媒と交換されていると仮定した。
【０１２２】
合成方法Ｌ
実施例２５１
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピオンアミド塩酸塩
３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（記載例８；０．１５ｇ、０．７０９ミリモル）を、３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピオニルクロリドの塩酸塩（０．６２４ｇ、２．８４ミリモル）の乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中混合液に加え、その混合物を還流温度で一夜加熱した。減圧下で蒸発乾固させ、さらに高真空下で乾燥させた後、残渣をまずジクロロメタン中０−１０％ｖ／ｖメタノールでの勾配溶出で、ついでジクロロメタン中５−１０％ｖ／ｖ１Ｎアンモニア−メタノールの勾配でのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションをさらに１０−９０％ｖ／ｖのアセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）および水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）での勾配溶出を用いるＣ１８カラム上の分取性ＨＰＬＣに付して精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩のメタノール中溶液をＳＣＸカラムに通し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。メタノール中６６％ｖ／ｖ２Ｎメタノール性アンモニアで溶出し、蒸発乾固させた後に、標記化合物の遊離塩基を得た。該遊離塩基のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をわずかに過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ塩酸で処理し、溶媒を蒸発させた後に、生成物を固体として得た。
【０１２３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３５９（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／Ｚ ３５９）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｔ）、３．１６（２Ｈ，ｔ）、７．４５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、８．０７（２Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、１１．１６（１Ｈ，ｓ）および１４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。化学シフトはピリジニウム塩と一致したが、塩酸塩のプロトンは認められず、溶媒と交換されたと仮定された。
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンのさらなる実施例を表２に示す。ここに記載のさらなる実施例の化合物は上記した合成方法Ｆ−Ｌと同様に調製される。
【０１２４】
【表２】
2004509891.tif 000025
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004509891.tif 000105
2004509891.tif 000106
2004509891.tif 000107