(57)【要約】伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備えるステント組立体であって、少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、少なくとも１つの被膜が、体内脈管構造内へのステント組立体の植込み中または植込み後の体内脈管構造内へ少なくとも１種の薬剤を送達するために組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含むステント組立体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備えるステント組立体であって、前記少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、前記少なくとも１つの被膜が、体内脈管構造内へのステント組立体の植込み中または植込み後の体内脈管構造内へ少なくとも１種の薬剤を送達するために組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含むステント組立体。
【請求項２】
前記伸展可能な管状支持要素は前記体内脈管構造内で収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている請求項１のステント組立体。
【請求項３】
前記少なくとも１つの被膜は、各々独立して管状構造である請求項１のステント組立体。
【請求項４】
前記少なくとも１種の薬剤は前記血管内の少なくとも１種の障害を治療する働きをする請求項２のステント組立体。
【請求項５】
前記少なくとも１種の障害はその中にステント組立体を植え込んだ後に前記血管の組織上に与えられた傷害を含む請求項４のステント組立体。
【請求項６】
前記少なくとも１種の障害は再狭窄およびステント内狭窄からなる群より選択される請求項４のステント組立体。
【請求項７】
前記少なくとも１種の障害は細胞過剰増殖である請求項４のステント組立体。
【請求項８】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は前記送達を実行するために所定の徐放速度を提供するよう構成かつ設計される請求項１のステント組立体。
【請求項９】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は所定の期間に渡って送達できるよう構成かつ設計される請求項１のステント組立体。
【請求項１０】
前記送達は拡散によって行われる請求項１のステント組立体。
【請求項１１】
前記送達は前記少なくとも１つの被膜の半径方向伸展によって開始され、前記半径方向伸展は前記伸展可能な管状支持要素の伸展によって引き起こされる請求項１０のステント組立体。
【請求項１２】
前記伸展可能な管状支持要素は、金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項１のステント組立体。
【請求項１３】
前記伸展可能な管状支持要素は、ステンレススチール製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項１のステント組立体。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの被膜は内被膜および外被膜を含む請求項１のステント組立体。
【請求項１５】
前記内被膜は前記伸展可能な管状支持要素の内面を内張りする層を含む請求項１４のステント組立体。
【請求項１６】
前記外被膜は前記伸展可能な管状支持要素の外面を被覆する層を含む請求項１４のステント組立体。
【請求項１７】
前記電界紡糸ポリマー繊維は生体適合性ポリマーから作られる請求項１のステント組立体。
【請求項１８】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーから作られる請求項１のステント組立体。
【請求項１９】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体安定性ポリマーから作られる請求項１のステント組立体。
【請求項２０】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組合わせから作られる請求項１のステント組立体。
【請求項２１】
前記電界紡糸ポリマー繊維は液化ポリマーから製造される請求項１のステント組立体。
【請求項２２】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に溶解される請求項２１のステント組立体。
【請求項２３】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に懸濁される請求項２１のステント組立体。
【請求項２４】
前記少なくとも１種の薬剤は前記少なくとも１つの被膜の前記電界紡糸ポリマー繊維間に分布した緻密体によって構成される請求項１のステント組立体。
【請求項２５】
前記緻密体はカプセルである請求項２４のステント組立体。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される請求項１のステント組立体。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの被膜は接着層を含む請求項１のステント組立体。
【請求項２８】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項２７のステント組立体。
【請求項２９】
前記接着層は電界紡糸ポリマー繊維から形成される請求項２７のステント組立体。
【請求項３０】
前記電界紡糸ポリマー繊維はポリエチレンテレフタレート繊維およポリウレタン繊維からなる群より選択される請求項１のステント組立体。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の薬剤はヘパリンまたはヘパリン誘導体を含む請求項１のステント組立体。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の薬剤は放射性化合物を含む請求項１のステント組立体。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀を含む請求項１のステント組立体。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の薬剤は抗増殖性薬を含む請求項１のステント組立体。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の薬剤は抗凝固薬を含む請求項１のステント組立体。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間を露出させ、前記金属製ワイヤーだけを被覆する請求項１２のステント組立体。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間と前記金属製ワイヤーの両方を実質的に被覆する請求項１２のステント組立体。
【請求項３８】
ステント組立体の製造方法であって：
（ａ）第１液化ポリマーを伸展可能な管状支持要素上に電界紡糸することにより、所定の多孔性を有する第１被膜で前記管状支持要素を被覆するステップと、
（ｂ）少なくとも１種の薬剤を前記第１被膜へ組み込むステップと
を含む方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ステップの前に前記液化ポリマーと混合されるので、前記第１被膜内に前記少なくとも１種の薬剤を組み込む前記ステップは前記電界紡糸ステップと同時に行われる請求項３８の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に溶解される請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に懸濁される請求項３９の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ステップ中に製造されるポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される請求項３９の方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の薬剤を前記第１被膜内に組み込む前記ステップは、前記少なくとも１種の薬剤を緻密体に構成するステップと、前記電界紡糸ステップ中に製造されたポリマー繊維間に前記緻密体を分散させるステップとを含む請求項３８の方法。
【請求項４４】
前記緻密体はカプセルである請求項４３の方法。
【請求項４５】
前記緻密体は粉末形である請求項４３の方法。
【請求項４６】
前記緻密体を分散させる前記ステップは噴霧法によって行われる請求項４３の方法。
【請求項４７】
前記伸展可能な管状支持要素は、金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項３８の方法。
【請求項４８】
前記伸展可能な管状支持要素は、ステンレススチール製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項３８の方法。
【請求項４９】
前記被膜は管状構造である請求項３８の方法。
【請求項５０】
前記ステップ（ａ）の前に、前記管状支持要素を回転式マンドレル上に取り付けるステップをさらに含む請求項３８の方法。
【請求項５１】
前記ステップ（ａ）の前に、前記マンドレル上に第２液化ポリマーを電界紡糸することにより、内被膜を設けるステップをさらに含む請求項５０の方法。
【請求項５２】
少なくとも１種の追加の液化ポリマーを前記第１被膜上で電界紡糸することにより、少なくとも１つの追加被膜を設けるステップをさらに含む請求項３８の方法。
【請求項５３】
前記管状支持要素上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む請求項３８の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つの被膜上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む請求項５１の方法。
【請求項５５】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項５３の方法。
【請求項５６】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項５４の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つの接着層を設ける前記ステップは電界紡糸ステップによって行われる請求項５３の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの接着層を設ける前記ステップは電界紡糸ステップによって行われる請求項５４の方法。
【請求項５９】
前記電界紡糸ステップは、
（ｉ）前記液化ポリマーを帯電させることにより、荷電液化ポリマーを生じさせるステップと、
（ｉｉ）前記荷電液化ポリマーを第１電場へ曝露させるステップと、
（ｉｉｉ）前記荷電液化ポリマーを前記第１電場内で前記マンドレルの方向に分配させるステップと
を含む請求項５０の方法。
【請求項６０】
前記マンドレルは導電性材料からなる請求項５９の方法。
【請求項６１】
前記第１電場は前記マンドレルと前記マンドレルに対して第１電位にある分配電極との間で定義される請求項６０の方法。
【請求項６２】
前記マンドレルに対して第２電位にある補助電極によって定義される第２電場を設けるステップをさらに含み、前記第２電場は、前記第１電場を変更するための電場である請求項６０の方法。
【請求項６３】
前記補助電極は、前記第１電場における不均一性を減少させる働きをする請求項６２の方法。
【請求項６４】
前記補助電極は前記被膜の各々の繊維方向性を制御する働きをする請求項６２の方法。
【請求項６５】
前記マンドレルは誘電性材料からなる請求項５９の方法。
【請求項６６】
前記管状支持要素はマンドレルの働きをする請求項５９の方法。
【請求項６７】
前記第１電場は前記管状支持要素と前記管状支持要素に対して第１電位にある分配電極との間で定義される請求項６５の方法。
【請求項６８】
前記管状支持要素に対して第２電位にある補助電極によって定義される第２電場を設けるステップをさらに含み、前記第２電場は、前記第１電場を変更するための電場である請求項６５の方法。
【請求項６９】
前記補助電極は、前記第１電場における不均一性を減少させる働きをする請求項６８の方法。
【請求項７０】
前記補助電極は前記被膜の各々の繊維方向性を制御する働きをする請求項６８の方法。
【請求項７１】
前記第１液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである請求項３８の方法。
【請求項７２】
前記第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである請求項３８の方法。
【請求項７３】
前記第１液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである請求項３８の方法。
【請求項７４】
前記第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項３８の方法。
【請求項７５】
前記第２液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである請求項５１の方法。
【請求項７６】
前記第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである請求項５１の方法。
【請求項７７】
前記第２液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである請求項５１の方法。
【請求項７８】
前記第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項５１の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体適合性液化ポリマーである請求項５２の方法。
【請求項８０】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーである請求項５２の方法。
【請求項８１】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体安定性液化ポリマーである請求項５２の方法。
【請求項８２】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項５２の方法。
【請求項８３】
前記少なくとも１種の薬剤はヘパリンである請求項３８の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１種の薬剤は放射性化合物である請求項３８の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀である請求項３８の方法。
【請求項８６】
前記電界紡糸ステップ前、電界紡糸ステップ中または電界紡糸ステップ後に前記マンドレルを加熱するステップをさらに含む請求項５０の方法。
【請求項８７】
前記マンドレルの前記加熱は、外部加熱および内部加熱からなる群より選択される請求項８６の方法。
【請求項８８】
前記外部加熱は少なくとも１種の赤外線放熱器によって行われる請求項８７の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１種の赤外線放熱器は赤外線ランプである請求項８８の方法。
【請求項９０】
前記内部加熱は内蔵型加熱器によって行われる請求項８７の方法。
【請求項９１】
前記内蔵型加熱器はオーム内蔵型加熱器である請求項９０の方法。
【請求項９２】
前記マンドレルからステント組立体を取り外すステップをさらに含む請求項５０の方法。
【請求項９３】
ステント組立体を蒸気内に浸漬するステップをさらに含む請求項９２の方法。
【請求項９４】
前記蒸気を加熱するステップをさらに含む請求項９３の方法。
【請求項９５】
前記蒸気は飽和ＤＭＦ蒸気である請求項９２の方法。
【請求項９６】
ステント組立体に部分的真空加工処理を施すステップをさらに含む請求項３８の方法。
【請求項９７】
収縮した血管の治療方法であって、ステント組立体を収縮した血管内に配置するステップを含み、前記ステント組立体が、伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備え、前記少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、前記少なくとも１つの被膜が、体内脈管構造内へのステント組立体の植込み中または植込み後の体内脈管構造内へ前記少なくとも１種の薬剤を送達するために組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含む方法。
【請求項９８】
前記伸展可能な管状支持要素は前記体内脈管構造内で収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている請求項９７の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも１つの被膜は、各々独立して管状構造である請求項９７の方法。
【請求項１００】
前記少なくとも１種の薬剤は前記血管内の少なくとも１種の障害を治療する働きをする請求項９８の方法。
【請求項１０１】
前記少なくとも１種の障害はその中にステント組立体を植え込んだ後に前記血管の組織上に与えられた傷害を含む請求項１００の方法。
【請求項１０２】
前記少なくとも１種の障害は再狭窄およびステント内狭窄からなる群より選択される請求項１００の方法。
【請求項１０３】
前記少なくとも１種の障害は細胞過剰増殖である請求項１００の方法。
【請求項１０４】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は前記送達を実行するために所定の徐放速度を提供するよう構成かつ設計される請求項９７の方法。
【請求項１０５】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は所定の期間に渡って送達できるよう構成かつ設計される請求項９７の方法。
【請求項１０６】
前記送達は拡散によって行われる請求項９７の方法。
【請求項１０７】
前記送達は前記少なくとも１つの被膜の半径方向伸展によって開始され、前記半径方向伸展は前記伸展可能な管状支持要素の伸展によって引き起こされる請求項１０６の方法。
【請求項１０８】
前記伸展可能な管状支持要素は、金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項９７の方法。
【請求項１０９】
前記伸展可能な管状支持要素は、ステンレススチール製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項９７の方法。
【請求項１１０】
前記少なくとも１つの被膜は内被膜および外被膜を含む請求項９７の方法。
【請求項１１１】
前記内被膜は前記伸展可能な管状支持要素の内面を内張りする層を含む請求項１１０の方法。
【請求項１１２】
前記外被膜は前記伸展可能な管状支持要素の外面を被覆する層を含む請求項１１０の方法。
【請求項１１３】
前記電界紡糸ポリマー繊維は生体適合性ポリマーから作られる請求項９７の方法。
【請求項１１４】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーから作られる請求項９７の方法。
【請求項１１５】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体安定性ポリマーから作られる請求項９７の方法。
【請求項１１６】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組合わせから作られる請求項９７の方法。
【請求項１１７】
前記電界紡糸ポリマー繊維は液化ポリマーから製造される請求項９７の方法。
【請求項１１８】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に溶解される請求項１１７の方法。
【請求項１１９】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に懸濁される請求項１１７の方法。
【請求項１２０】
前記少なくとも１種の薬剤は前記少なくとも１つの被膜の前記電界紡糸ポリマー繊維間に分布した緻密体によって構成される請求項９７の方法。
【請求項１２１】
前記緻密体はカプセルである請求項１２０の方法。
【請求項１２２】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される請求項９７の方法。
【請求項１２３】
前記少なくとも１つの被膜は接着層を含む請求項９７の方法。
【請求項１２４】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項１２３の方法。
【請求項１２５】
前記接着層は電界紡糸ポリマー繊維から形成される請求項１２３の方法。
【請求項１２６】
前記電界紡糸ポリマー繊維はポリエチレンテレフタレート繊維およポリウレタン繊維からなる群より選択される請求項９７の方法。
【請求項１２７】
前記少なくとも１種の薬剤はヘパリンまたはヘパリン誘導体を含む請求項９７の方法。
【請求項１２８】
前記少なくとも１種の薬剤は放射性化合物を含む請求項９７の方法。
【請求項１２９】
前記少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀を含む請求項９７の方法。
【請求項１３０】
前記少なくとも１種の薬剤は抗増殖性薬を含む請求項９７の方法。
【請求項１３１】
前記少なくとも１種の薬剤は抗凝固薬を含む請求項９７の方法。
【請求項１３２】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間を露出させ、前記金属製ワイヤーだけを被覆する請求項１０８の方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間と前記金属製ワイヤーの両方を実質的に被覆する請求項１０８の方法。
【請求項１３４】
収縮した血管の拡張方法であって：
（ａ）伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備えるステント組立体を設けるステップであって、前記少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、前記少なくとも１つの被膜が、その中に組み込まれる少なくとも１種の薬剤を含んでいるステップと、
（ｂ）前記ステント組立体を収縮した血管内の収縮した領域内に配置するステップと、
（ｃ）前記収縮した領域を拡張させて血液が血管を通って流れるのを許容するように血管内で前記ステント組立体を半径方向に伸展させるステップと
を含む方法。
【請求項１３５】
前記伸展可能な管状支持要素は前記体内脈管構造内で収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている請求項１３４の方法。
【請求項１３６】
前記少なくとも１つの被膜は、各々独立して管状構造である請求項１３４の方法。
【請求項１３７】
前記少なくとも１種の薬剤は前記血管内の少なくとも１種の障害を治療する働きをする請求項１３５の方法。
【請求項１３８】
前記少なくとも１種の障害はその中にステント組立体を植え込んだ後に前記血管の組織上に与えられた傷害を含む請求項１３７の方法。
【請求項１３９】
前記少なくとも１種の障害は再狭窄およびステント内狭窄からなる群より選択される請求項１３７の方法。
【請求項１４０】
前記少なくとも１種の障害は細胞過剰増殖である請求項１３７の方法。
【請求項１４１】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は前記送達を実行するために所定の徐放速度を提供するよう構成かつ設計される請求項１３４の方法。
【請求項１４２】
前記少なくとも１つの被膜および前記少なくとも１種の薬剤は所定の期間に渡って送達できるよう構成かつ設計される請求項１３４の方法。
【請求項１４３】
前記送達は拡散によって行われる請求項１３４の方法。
【請求項１４４】
前記送達は前記少なくとも１つの被膜の半径方向伸展によって開始され、前記半径方向伸展は前記伸展可能な管状支持要素の伸展によって引き起こされる請求項１４３の方法。
【請求項１４５】
前記伸展可能な管状支持要素は、金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項１３４の方法。
【請求項１４６】
前記伸展可能な管状支持要素は、ステンレススチール製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む請求項１３４の方法。
【請求項１４７】
前記少なくとも１つの被膜は内被膜および外被膜を含む請求項１３４の方法。
【請求項１４８】
前記内被膜は前記伸展可能な管状支持要素の内面を内張りする層を含む請求項１４７の方法。
【請求項１４９】
前記外被膜は前記伸展可能な管状支持要素の外面を被覆する層を含む請求項１４７の方法。
【請求項１５０】
前記電界紡糸ポリマー繊維は生体適合性ポリマーから作られる請求項１３４の方法。
【請求項１５１】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーから作られる請求項１３４の方法。
【請求項１５２】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体安定性ポリマーから作られる請求項１３４の方法。
【請求項１５３】
前記電界紡糸ポリマー繊維の少なくとも一部分は生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組合わせから作られる請求項１３４の方法。
【請求項１５４】
前記電界紡糸ポリマー繊維は液化ポリマーから製造される請求項１３４の方法。
【請求項１５５】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に溶解される請求項１５４の方法。
【請求項１５６】
前記少なくとも１種の薬剤は前記液化ポリマー内に懸濁される請求項１５４の方法。
【請求項１５７】
前記少なくとも１種の薬剤は前記少なくとも１つの被膜の前記電界紡糸ポリマー繊維間に分布した緻密体によって構成される請求項１３４の方法。
【請求項１５８】
前記緻密体はカプセルである請求項１５７の方法。
【請求項１５９】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される請求項１３４の方法。
【請求項１６０】
前記少なくとも１つの被膜は接着層を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６１】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項１６０の方法。
【請求項１６２】
前記接着層は電界紡糸ポリマー繊維から形成される請求項１６０の方法。
【請求項１６３】
前記電界紡糸ポリマー繊維はポリエチレンテレフタレート繊維およポリウレタン繊維からなる群より選択される請求項１３４の方法。
【請求項１６４】
前記少なくとも１種の薬剤はヘパリンまたはヘパリン誘導体を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６５】
前記少なくとも１種の薬剤は放射性化合物を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６６】
前記少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６７】
前記少なくとも１種の薬剤は抗増殖性薬を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６８】
前記少なくとも１種の薬剤は抗凝固薬を含む請求項１３４の方法。
【請求項１６９】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間を露出させ、前記金属製ワイヤーだけを被覆する請求項１４５の方法。
【請求項１７０】
前記少なくとも１つの被膜は前記金属製ワイヤー間の隙間と前記金属製ワイヤーの両方を実質的に被覆する請求項１４５の方法。
【請求項１７１】
身体内に植え込むことのできる医用インプラントを被覆し、医用インプラントに薬剤を装填する方法であって：
（ａ）第１液化ポリマーを医用インプラント上で電界紡糸することにより、所定の多孔性を有する第１被膜で医用インプラントを被覆するステップと、
（ｂ）少なくとも１種の薬剤を前記第１被膜へ組み込むステップと
を含み、これにより少なくとも１種の薬剤を装填された、被覆された医用インプラントを設ける方法。
【請求項１７２】
医用インプラントはグラフト、パッチおよび弁からなる群より選択される請求項１７１の方法。
【請求項１７３】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ステップの前に液化ポリマーと混合されるので、前記第１被膜内に前記少なくとも１種の薬剤を組み込む前記ステップは前記電界紡糸ステップと同時に行われる請求項１７１の方法。
【請求項１７４】
前記少なくとも１種の薬剤は前記第１液化ポリマー内に溶解される請求項１７３の方法。
【請求項１７５】
前記少なくとも１種の薬剤は前記第１液化ポリマー内に懸濁される請求項１７３の方法。
【請求項１７６】
前記少なくとも１種の薬剤は前記電界紡糸ステップ中に製造されるポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される請求項１７３の方法。
【請求項１７７】
少なくとも１種の薬剤を前記第１被膜内に組み込む前記ステップは、前記少なくとも１種の薬剤を緻密体に構成するステップと、前記電界紡糸ステップ中に製造されたポリマー繊維間に前記緻密体を分散させるステップとを含む請求項１７１の方法。
【請求項１７８】
前記緻密体はカプセルである請求項１７７の方法。
【請求項１７９】
前記緻密体は粉末形である請求項１７７の方法。
【請求項１８０】
前記緻密体を分散させる前記ステップは噴霧法によって行われる請求項１７７の方法。
【請求項１８１】
前記被膜は管状構造である請求項１７１の方法。
【請求項１８２】
前記ステップ（ａ）中に、医用インプラントを回転させるステップをさらに含む請求項１７１の方法。
【請求項１８３】
前記回転させるステップは前記医用インプラントを回転式マンドレルに接続するステップをさらに含む請求項１８２の方法。
【請求項１８４】
前記ステップ（ａ）の前に、前記マンドレル上に第２液化ポリマーを電界紡糸することにより、内被膜を設けるステップをさらに含む請求項１８３の方法。
【請求項１８５】
少なくとも１種の追加の液化ポリマーを前記第１被膜上で電界紡糸することにより、少なくとも１つの追加被膜を設けるステップをさらに含む請求項１７１の方法。
【請求項１８６】
医用インプラント上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む請求項１７１の方法。
【請求項１８７】
少なくとも１つの被膜上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む請求項１８４の方法。
【請求項１８８】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項１８６の方法。
【請求項１８９】
前記接着層は不浸透性接着層である請求項１８７の方法。
【請求項１９０】
少なくとも１つの接着層を設ける前記ステップは電界紡糸ステップによって行われる請求項１８６の方法。
【請求項１９１】
少なくとも１つの接着層を設ける前記ステップは電界紡糸ステップによって行われる請求項１８７の方法。
【請求項１９２】
前記電界紡糸ステップは、
（ｉ）前記液化ポリマーを帯電させることにより、荷電液化ポリマーを生じさせるステップと、
（ｉｉ）前記荷電液化ポリマーを第１電場へ曝露させるステップと、
（ｉｉｉ）前記荷電液化ポリマーを前記第１電場内で前記マンドレルの方向に分配させるステップと
を含む請求項１８３の方法。
【請求項１９３】
前記マンドレルは導電性材料からなる請求項１９２の方法。
【請求項１９４】
前記第１電場は前記マンドレルと前記マンドレルに対して第１電位にある分配電極との間で定義される請求項１９３の方法。
【請求項１９５】
前記マンドレルに対して第２電位にある補助電極によって定義される第２電場を設けるステップをさらに含み、前記第２電場は、前記第１電場を変更するための電場である請求項１９３の方法。
【請求項１９６】
前記補助電極は、前記第１電場における不均一性を減少させる働きをする請求項１９５の方法。
【請求項１９７】
前記補助電極は医用インプラント上に生成される前記被膜の各々の繊維方向性を制御する働きをする請求項１９５の方法。
【請求項１９８】
前記マンドレルは誘電性材料からなる請求項１９２の方法。
【請求項１９９】
医用インプラントはマンドレルの働きをする請求項１９２の方法。
【請求項２００】
前記第１電場は医用インプラントと医用インプラントに対して第１電位にある分配電極との間で定義される請求項１９８の方法。
【請求項２０１】
医用インプラントに対して第２電位にある補助電極によって定義される第２電場を設けるステップをさらに含み、前記第２電場は、前記第１電場を変更するための電場である請求項１９８の方法。
【請求項２０２】
前記補助電極は、前記第１電場における不均一性を減少させる働きをする請求項２０１の方法。
【請求項２０３】
前記補助電極は医用インプラント上に生成される前記被膜の各々の繊維方向性を制御する働きをする請求項２０１の方法。
【請求項２０４】
前記第１液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである請求項１７１の方法。
【請求項２０５】
前記第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである請求項１７１の方法。
【請求項２０６】
前記第１液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである請求項１７１の方法。
【請求項２０７】
前記第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項１７１の方法。
【請求項２０８】
前記第２液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである請求項１８４の方法。
【請求項２０９】
前記第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである請求項１８４の方法。
【請求項２１０】
前記第２液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである請求項１８４の方法。
【請求項２１１】
前記第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項１８４の方法。
【請求項２１２】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体適合性液化ポリマーである請求項１８５の方法。
【請求項２１３】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーである請求項１８５の方法。
【請求項２１４】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体安定性液化ポリマーである請求項１８５の方法。
【請求項２１５】
前記少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである請求項１８５の方法。
【請求項２１６】
前記少なくとも１種の薬剤はヘパリンである請求項１７１の方法。
【請求項２１７】
前記少なくとも１種の薬剤は放射性化合物である請求項１７１の方法。
【請求項２１８】
前記少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀を含む請求項１７１の方法。
【請求項２１９】
前記電界紡糸ステップ前、電界紡糸ステップ中または電界紡糸ステップ後に前記マンドレルを加熱するステップをさらに含む請求項１８３の方法。
【請求項２２０】
前記マンドレルの前記加熱は、外部加熱および内部加熱からなる群より選択される請求項２１９の方法。
【請求項２２１】
前記外部加熱は少なくとも１種の赤外線放熱器によって行われる請求項２２０の方法。
【請求項２２２】
前記少なくとも１種の赤外線放熱器は赤外線ランプである請求項２２１の方法。
【請求項２２３】
前記内部加熱は内蔵型加熱器によって行われる請求項２２０の方法。
【請求項２２４】
前記内蔵型加熱器はオーム内蔵型加熱器である請求項２２３の方法。
【請求項２２５】
前記マンドレルから被覆された医用インプラントを取り外すステップをさらに含む請求項１８３の方法。
【請求項２２６】
被覆された医用インプラントを蒸気内に浸漬するステップをさらに含む請求項２２５の方法。
【請求項２２７】
前記蒸気を加熱するステップをさらに含む請求項２２６の方法。
【請求項２２８】
前記蒸気は飽和ＤＭＦ蒸気である請求項２２５の方法。
【請求項２２９】
被覆された医用インプラントに部分的真空加工処理を施すステップをさらに含む請求項１７１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野および背景
本発明は、植込み可能なステント、およびより詳細には周囲組織へ薬剤を送達するために設計された血管内に植込み可能な医用ポリマー被覆ステント組立体に関する。
【０００２】
冠動脈性心疾患は、結果として動脈の狭小化または収縮を発生する狭窄を生じさせることがある。バルーン血管形成術やステント留置術を含む経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、現在のところ、冠動脈性心疾患の治療における柱である。この治療法には、しばしば例えば血管形成術が実施された冠動脈病変の遠隔期再狭窄のような急性合併症が結び付いている。
【０００３】
再狭窄とは、狭窄が発生し、その後に拡張された末梢または冠動脈血管が再閉塞することを意味する。再狭窄は血管形成術手技に固有の動脈傷害に反応して発生する連続的な自然治癒プロセスから発生する。この自然治癒プロセスには、細胞の移動や増殖が含まれる。再狭窄では、この自然治癒プロセスは、ときには血管の完全な閉鎖が生じるまで継続する。
【０００４】
再狭窄に対する一般的な解決策は冠動脈内ステント術であり、これは冠動脈を半径方向で支持し、それによって収縮を防止することを目的とする。それでも臨床試験データは、血管形成術手技の約３ヵ月後に始まる遠隔期再狭窄を防止することはできないと指摘している。
【０００５】
現在までに、再狭窄を治療するために薬物の全身性投与、およびときには血管形成術が実施された動脈への血管内照射が試みられてきたが、これらの試みはいずれも成功していない。したがって、現在の研究の焦点は血管形成術の結果として発生した動脈傷害の部位で様々な薬剤を局所投与することへ徐々に移りつつある。局所療法によって得られる利点には、実際の傷害部位へ高濃度の薬物を投与できることが含まれる。このような治療法の１つの例は、例えばカテーテル使用デリバリーシステムによるタキソールおよびラパマイシンのような毒性薬物の血管部位への局所的薬物送達である。しかしながら、単発ベースで薬物を投薬する局所的治療システムでは遠隔期再狭窄を効率的に防止することができない。
【０００６】
局所的薬物配分機能を備えたステントを開発する数多くの試みがなされてきたが、それらの大多数は抗凝固剤および／または抗増殖性薬物を含有するポリマーエンベロープで被覆されたメタルステントであるいわゆるステントグラフトの変形である。ステントグラフトの治療作用は、活動的な生物学的媒質の作用下での生体分解性ポリマーの漸進的分解およびステントグラフトの場所と直接に接触する組織内への薬物遊離に基づいている。薬物装填ポリマーは、例えば米国特許第５，３８３，９２２号、第５，８２４，０４８号、第５，６２４，４１１号、第５，７３３，３２７号に開示されているように、ステントグラフトに噴霧する、またはステントグラフトを溶液または溶解物内に浸漬させることによって適用できる。薬物装填ポリマーを提供するためのその他の方法は、米国特許第５，６３７，１１３号および第５，７６６，７１０号に開示されており、ここでは事前に製造されたフィルムがステントに付着させられる。例えば光重合、プラズマ重合等による蒸着のようなその他の方法も当該分野において既知であり、例えば米国特許第３，５２５，７４５号、第５，６０９，６２９号および第５，８２４，０４９号に記載されている。
【０００７】
繊維ポリマーコーティングを備えるステントグラフトは、より優れたグラフト化および高度に発達した表面を備える多孔性コーティングの調製を促進する。米国特許第５５４９６６３号は、従来型の湿潤紡糸法を使用して適用されるポリウレタン繊維から作られたコーティングを備えるステントグラフトを開示している。被覆工程の前に、ポリマー内に薬物が導入される。
【０００８】
ステントコーティングのためのより前途有望な方法は電界紡糸法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ：エレクトロスピニング）である。電界紡糸法は、超薄合成繊維を製造するための方法であり、製造工程において必要とされる多数の技術的作業を削減し、製造される製品を幾通りにも改善する。ステントコーティングに電界紡糸法を使用すると、広範囲の繊維厚さ（数十ナノメーターから数十マイクロメーターまで）を備える耐久性コーティングが得られ、極めて優れた均質性、平滑性および被膜厚さに沿った所望の多孔性分布が達成される。ステント自体は通常の細胞侵入を促進しないので、このためステントの金属メッシュにおける細胞の調整されない発達を生じさせることができ、その結果細胞過形成が生じる。ステントを多孔性構造のグラフトによって電界紡糸法により被覆すると、グラフト構成要素の孔はステントグラフトを取り囲んでいる動脈領域から細胞組織によって侵入される。さらに、様々な生化学的および物理機械的特性を備える多種多様なポリマーをステントコーティングに使用できる。ステントグラフト製造における電界紡糸法の例は、米国特許第５，６３９，２７８号、第５，７２３，００４号、第５，９４８，０１８号、第５，６３２，７７２号および第５，８５５，５９８号に見出される。
【０００９】
電界紡糸法が、被覆工程で使用される溶液の電気物理的およびレオロジー的パラメーターにおける変化に対して相当に感度が高いことは知られている。さらに、治療効果が得られるようにポリマー内に薬物を十分な濃度で組み込むと、電界紡糸工程の効率が低下する。さらにまた、ポリマー内への薬物導入は結果として生じるコーティングの機械的特性を低下させる。この欠点は比較的厚い塗膜では取るに足りないが、サブミクロンの繊維から作られた塗膜ではこの作用が不利になることがある。
【００１０】
再狭窄の他に、ＰＣＩはステント植込み術中に血管損傷を発生させるリスクを含んでいる。このリスクは、ステントで解決しようと意図されている動脈における欠陥の性質を考察するとより明確に理解できる。
【００１１】
動脈硬化症すなわち動脈の硬化は、冠動脈を含む実質的に身体の全動脈に関わる広範囲に及ぶ疾患である。動脈硬化性プラークは動脈の壁に付着し、時間の経過に伴ってますます増加して動脈の内腔を狭小化かつ収縮させる。この収縮を根絶するために適切な手技は、バルーン血管形成術および／またはステント植込み術である。後者の手技では、ステントはステントデリバリーデバイスとして知られるバルーンカテーテルによって動脈内の欠陥部位へ運ばれ、そこでその部位を拡張させて動脈を通る通路を拡大するためにバルーンによって半径方向に拡張させられる。
【００１２】
バルーンおよび／またはステントが拡張すると、動脈壁上のプラークに亀裂が入り、破片または断片が作り出され、それらの鋭い縁部は組織内に食い込む。これは内出血およびおそらくは局所感染も引き起こし、これらが適切に治療されない場合は身体の他の部分に広がって悪影響を及ぼす。
【００１３】
動脈内の欠陥部位上の領域における局所感染症は、患者の血流内への抗生物質注射による治療に適合しないので、そのような治療は通常は局所感染症に対して有効ではない。この問題に対するより一般的アプローチは、感染領域と接触するステントのワイヤーメッシュを治療薬で被覆することである。上記のように、これはそれにより感染症を撲滅できる単発療法であるが、数時間もしくは数日間、または数ヵ月間にさえ渡って抗生物質および／またはその他の治療薬を投与することが必要になる。
【００１４】
ステント植込み中に発生する血管損傷のリスクは、ステントと動脈との生物学的界面を改善するのに役立つ軟質ステントの使用によって低下させることができ、さらにそれによりステントが植込み中に損傷を与えるリスクが低下する。ポリマーステントまたは生体適合性繊維によるステントコーティングの例は、例えば全てが参考文献として本明細書に組み込まれる米国特許第６，００１，１２５号、第５，３７６，１１７号および第５，６２８，７８８号の中で見出すことができる。
【００１５】
米国特許第５，９４８，０１８号は、その伸縮性のためにステントの伸展を阻害しない弾性ポリマーグラフト構成要素によって被覆された伸展可能なステント構成要素から構成されたグラフトを開示している。グラフト構成要素は、正常な細胞増殖を容易にする目的で多孔性を達成するために電界紡糸法によって作製される。しかしながら、米国特許第５，９４８，０１８号では動脈の繊細な組織上での植込みの経過においてステントによって与えられる傷害を解決することはできない。これらの傷害は、植込み部位での局所的感染を生じさせたり、効果的に治療されなければ植込み術の利点を打ち消す他の障害を引き起こすことがある。
【００１６】
その他の重要な先行技術には以下のものが含まれる：「ブタ冠動脈内の経皮的ポリマーステント（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ）」、循環（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）８６巻：１５９６−１６０４頁，１９９２年；ジュン（Ｊｅｏｎｇ）ら、「Ｗａｌｌｓｔｅｎｔのヘパリン遊離コーティングは血栓症および血小板沈着を抑制するか（Ｄｏｅｓ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗａｌｌｓｔｅｎｔ  ｌｉｍｉｔ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ？）」、循環（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）９２巻：１７３Ａ頁、１９９５年；およびウィダーマンＳ.Ｃ.（Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ  Ｓ．Ｃ．）、「冠動脈内照射はブタにおけるバルーン血管形成術後の新生内膜増殖を減少させる（Ｉｎｔｅｒｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｍａｒｋｅｄｌｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｎｅｃｉｎｔｉｍａｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｉｎ  Ｓｗｉｎｅ）」、Ａｍｅｒ．Ｃｏｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２５巻：１４５１−１４５６頁、１９９５年。
【００１７】
したがって、血管内に植え込むことができ、周囲組織に薬剤を送達するために設計されており、さらに上記の制限が回避される、効率的かつ確実な医用ポリマー被覆ステント組立体に対する必要があることは広く認識されており、それが得られれば高度に有益であろう。
【００１８】
発明の概要
本発明の１つの態様に従うと、伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備えるステント組立体であって、該少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、該少なくとも１つの被膜が、体内脈管構造内へのステント組立体の植込み中または植込み後の体内脈管構造内へ少なくとも１種の薬剤を送達するために組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含む。
【００１９】
本発明のまた別の態様に従うと、ステント組立体の製造方法であって、（ａ）第１液化ポリマーを伸展可能な管状支持要素上に電界紡糸することにより、所定の多孔性を有する第１被膜で管状支持要素を被覆するステップと、（ｂ）少なくとも１種の薬剤を第１被膜へ組み込むステップとを含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様に従うと、収縮した血管の治療方法であって、ステント組立体を収縮した血管内に配置するステップを含み、該ステント組立体が、伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備え、該少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、該少なくとも１つの被膜が、体内脈管構造内へのステント組立体の植込み中または植込み後の体内脈管構造内へ少なくとも１種の薬剤を送達するために組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含む。
【００２１】
本発明のさらに別の態様に従うと、収縮した血管の拡張方法であって、（ａ）伸展可能な管状支持要素および少なくとも１つの電界紡糸ポリマー繊維の被膜を備えるステント組立体を設けるステップであって、少なくとも１つの被膜が、各々所定の多孔性を有し、該少なくとも１つの被膜が、その中に組み込まれる少なくとも１種の薬剤を含んでいるステップと、（ｂ）ステント組立体を収縮した血管内の収縮した領域内に配置するステップと、（ｃ）収縮した領域を拡張させて血液が血管を通って流れるのを許容するように血管内でステント組立体を半径方向に伸展させるステップとを含む。
【００２２】
本発明のさらに別の態様に従うと、身体内に植え込むことのできる医用インプラントの被覆方法であって、（ａ）第１液化ポリマーを医用インプラント上で電界紡糸することにより、所定の多孔性を有する第１被膜で医用インプラントを被覆するステップと、（ｂ）少なくとも１種の薬剤を第１被膜へ組み込むステップとを含み、これにより被覆された医用インプラントを設ける。
【００２３】
以下で説明する本発明の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は電界紡糸ステップの前に液化ポリマーと混合されるので、第１被膜内に少なくとも１種の薬剤を組み込むステップは電界紡糸ステップと同時に行われる。
【００２４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、医用インプラントはグラフト、パッチおよび弁からなる群より選択される。
【００２５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は液化ポリマー内に溶解される。
【００２６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は液化ポリマー内に懸濁される。
【００２７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は血管内の少なくとも１種の障害を治療する働きをする。
【００２８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の障害はその中にステント組立体を植え込んだ後に血管の組織上に与えられた傷害を含む。
【００２９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の障害は再狭窄およびステント内狭窄からなる群より選択される。
【００３０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の障害は細胞過剰増殖である。
【００３１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１つの被膜および少なくとも１種の薬剤は所定の期間に渡って送達できるよう構成かつ設計される。
【００３２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、送達は拡散によって行われる。
【００３３】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、送達は少なくとも１つの被膜の半径方向伸展によって開始され、その半径方向伸展は伸展可能な管状支持要素の伸展によって引き起こされる。
【００３４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１つの被膜は内被膜および外被膜を含む。
【００３５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、内被膜は伸展可能な管状支持要素の内面を内張りする層を含む。
【００３６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、外被膜は伸展可能な管状支持要素の外面を被覆する層を含む。
【００３７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は電界紡糸ステップ中に製造されるポリマー繊維内に埋め込まれた粒子によって構成される。
【００３８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤を第１被膜内に組み込むステップは、少なくとも１種の薬剤を緻密体に構成するステップと、電界紡糸ステップ中に製造されたポリマー繊維間に緻密体を分散させるステップとを含む。
【００３９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、緻密体はカプセルである。
【００４０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、緻密体は粉末形である。
【００４１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、緻密体を分散させるステップは噴霧法によって行われる。
【００４２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、伸展可能な管状支持要素は、ステンレススチール製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む。
【００４３】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、被膜は管状構造である。
【００４４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、管状支持要素を回転式マンドレル上に取り付けるステップをさらに含む。
【００４５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、マンドレル上に第２液化ポリマーを電界紡糸することにより、内被膜を設けるステップをさらに含む。
【００４６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、少なくとも１種の追加の液化ポリマーを第１被膜上で電界紡糸することにより、少なくとも１つの追加被膜を設けるステップをさらに含む。
【００４７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、管状支持要素上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む。
【００４８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、少なくとも１つの被膜上に少なくとも１つの接着層を設けるステップをさらに含む。
【００４９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、接着層は不浸透性接着層である。
【００５０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１つの接着層を設けるステップは電界紡糸ステップによって行われる。
【００５１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、電界紡糸ステップは、（ｉ）液化ポリマーを帯電させることにより、荷電液化ポリマーを生じさせるステップと、（ｉｉ）荷電液化ポリマーを第１電場へ曝露させるステップと、（ｉｉｉ）荷電液化ポリマーを第１電場内でマンドレルの方向に分配させるステップとを含む。
【００５２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、マンドレルは導電性材料からなる。
【００５３】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１電場はマンドレルとマンドレルに対して第１電位にある分配電極との間で定義される。
【００５４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、マンドレルに対して第２電位にある補助電極によって定義される第２電場を設けるステップをさらに含み、該第２電場は、第１電場を変更するための電場である。
【００５５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、補助電極は、第１電場における不均一性を減少させる働きをする。
【００５６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、補助電極は被膜の各々の繊維方向性を制御する働きをする。
【００５７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、マンドレルは誘電性材料からなる。
【００５８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、管状支持要素はマンドレルの働きをする。
【００５９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１電場は管状支持要素と管状支持要素に対して第１電位にある分配電極との間で定義される。
【００６０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、管状支持要素に対して第２電位にある補助電極によって定義された第２電場を設けるステップをさらに含み、該第２電場は第１電場を変更するための電場である。
【００６１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである。
【００６２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである。
【００６３】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである。
【００６４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第１液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである。
【００６５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第２液化ポリマーは生体適合性液化ポリマーである。
【００６６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーである。
【００６７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第２液化ポリマーは生体安定性液化ポリマーである。
【００６８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、第２液化ポリマーは生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである。
【００６９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体適合性液化ポリマーである。
【００７０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーである。
【００７１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体安定性液化ポリマーである。
【００７２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の追加の液化ポリマーは、各々独立して生体分解性液化ポリマーと生体安定性液化ポリマーとの組合わせである。
【００７３】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤はヘパリンである。
【００７４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤は放射性化合物である。
【００７５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の薬剤はスルファジアジン銀である。
【００７６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、電界紡糸ステップ前、電界紡糸ステップ中および電界紡糸ステップ後にマンドレルを加熱するステップをさらに含む。
【００７７】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、マンドレルの加熱は、外部加熱および内部加熱からなる群より選択される。
【００７８】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、外部加熱は少なくとも１種の赤外線放熱器によって行われる。
【００７９】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、少なくとも１種の赤外線放熱器は赤外線ランプである。
【００８０】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、内部加熱は内蔵型加熱器によって行われる。
【００８１】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、内蔵型加熱器はオーム内蔵型加熱器である。
【００８２】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、マンドレルからステント組立体を取り外すステップをさらに含む。
【００８３】
以下の好ましい実施形態におけるさらにまた別の特徴に従うと、本方法はさらにステント組立体を蒸気内に浸漬するステップをさらに含む。
【００８４】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、蒸気を加熱するステップをさらに含む。
【００８５】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、蒸気は飽和ＤＭＦ蒸気である。
【００８６】
以下の好ましい実施形態におけるさらに別の特徴に従うと、本方法は、ステント組立体に部分的真空加工処理を施すステップをさらに含む。
【００８７】
本発明は、ステント組立体およびその製造方法を提供することによって現在知られている構成の短所を効果的に解決し、このステント組立体は従来のステント組立体の特性よりはるかに優れた特性を有する。
【００８８】
図面の簡単な説明
例示する目的でのみ添付の図面を参照しながら本発明を説明する。ここで特に図面を詳細に参照するにあたって、細目は例示する目的および本発明の好ましい実施形態を具体的に考察する目的でのみ図示されており、本発明の原理および概念上の態様の最も有用で容易に理解できると考えられる説明を提供するために提示されている。この点で、本発明を基本的に理解するために必要な以上に詳細に示そうとはしていないが、図面と一緒に説明を読めば当業者には本発明の数種の形態を実際に具体化する方法は明白であろう。
図１は、本発明に従ったステント組立体の断面図である。
図２ａは、本発明に従ったステント組立体の端面図である
図２ｂは、本発明に従った、さらに少なくとも１つの接着層を含むステント組立体の端面図である。
図３は、体内脈管構造内で収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている管状支持要素である。
図４は、金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む管状支持要素の部分の図である。
図５は、本発明の教示にしたがって製造された、動脈内の欠陥部位を占めているステント組立体の図である。
図６は、本発明にしたがって、少なくとも１つの被膜を製造するために使用されるポリマー繊維の不織布ウエブの一部分図である。
図７は、緻密体によって構成された薬剤を含んでおり電界紡糸ポリマー繊維間に分布したポリマー繊維の不織布ウエブの一部分図である。
図８は、典型的な先行技術の電界紡糸装置の図である。
図９は、本発明に従った補助電極をさらに含む電界紡糸装置の図である。
図１０は、静電式噴霧器、２つの浴および２つのポンプを含む電界紡糸装置の図である。
図１１は、薬剤、静電式噴霧器および円錐形デフレクターを保持するための供給装置を含む電界紡糸装置の図である。
【００８９】
好ましい実施態様の記述
本発明は、血管内の障害を治療するために使用できるステント組立体に関する。詳細には、本発明は収縮した血管を拡張するため、および１種以上の薬剤を体内脈管構造内に送達するために使用できる。
【００９０】
本発明に従ったステント組立体の原理および作動は、図面および添付の説明を参照するとより明確に理解できよう。
【００９１】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は下記の説明で記載された、または図面に示した構成の詳細および構成要素の配置にその適用が限定されないとが理解されなければならない。本発明は、他の実施形態にすることも、または様々な方法で実践もしくは実施することもできる。同様に、ここで使用する語法および用語は説明を目的としており、限定的であると見なすべきではないことが理解されなければならない。
【００９２】
ここで図面を参照すると、図１は本発明のある好ましい実施形態に従ったステント組立体の断面図を示している。ステント組立体には伸展可能な管状支持要素１０および所定の多孔性を有する少なくとも１つの被膜１２が含まれている。本発明のある好ましい実施形態に従うと、少なくとも１つの被膜１２には管状支持要素１０の内面を内張りしている内被膜１４および管状支持要素１０の外面を被覆している外被膜１６が含まれている。図２ａは、内部が内被膜１４によって被覆され、外部が外被膜１６によって被覆された管状支持要素１０を表すステント組立体の端面図を示している。次は図２ｂを参照すると、この図は少なくとも１つの被膜１２が、ステント組立体の構成要素を接着させるためにさらに少なくとも１つの接着層１５を含むステント組立体の端面図を示している。接着層１５を提供する方法についてはさらに下記で詳細に説明する。
【００９３】
本発明のある好ましい実施形態に従うと、少なくとも１つの被膜は体内脈管構造内にステント組立体を植込み中または植込み後に体内脈管構造内へ薬剤を送達するために、その中に組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含む。薬剤は血管内の少なくとも１種の障害を治療する働きをする。
【００９４】
図３は、体内脈管構造内の収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている管状支持要素１０を示している。管状支持要素１０は、半径方向に伸展し、それによって収縮した血管を拡張できるように操作可能である。本発明のある好ましい実施形態に従うと、ステント組立体の伸展性は管状支持要素１０および少なくとも１つの被膜１２の適切な構成によって達成できる。管状支持要素１０の構成は最初に図４を参照しながら説明し、その後で少なくとも１つの被膜１２の構成を説明しよう。
【００９５】
そこで、図４は例えばステンレススチール製ワイヤーから作られた変形可能なメッシュであってよい金属製ワイヤー１８の変形可能なメッシュを含む管状支持要素１０の一部分を示している。したがって、ステント組立体を動脈内の所望の場所に配置すると、管状支持要素１０は動脈内の血流収縮を根絶するためにステント組立体を取り囲んでいる動脈組織を実質的に拡張するために半径方向に伸展させることができる。この伸展は、例えばバルーンカテーテルを使用することによって、または例えばニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）のような温度活性化形状記憶特性を示す材料から管状支持要素１０を形成することによって当該分野において既知のいずれかの方法によって実施できる。
【００９６】
管状支持要素１０は、下記でさらに詳細に説明するような電界紡糸法を使用して不織ポリマー繊維から製造される少なくとも１つの被膜１２によって被覆されている。現在好ましい本発明の実施形態に従うと、ポリマー繊維は管状支持要素１０が半径方向に伸展させられると伸展する弾性ポリマー繊維である。ここで再び図１を参照すると、本発明のある好ましい実施形態では少なくとも１つの被膜１２には、どちらも管状支持要素１０と同一の広がりを持つ内被膜１４および外被膜１６が含まれている。即ち管状支持要素１０は実質的に被覆されている。本発明の別の実施形態では、内被膜１４および／または外被膜１６は長さが管状支持要素１０より短くてよく、その場合には管状支持要素１０の少なくとも１つの端部が露出している。本発明のさらにまた別の実施形態では、内被膜１４がなくてもよい。
【００９７】
ここで図５を参照すると、動脈内の欠陥部位２０を占めているステント組立体を示している。管状支持要素１０を被覆している外被膜１６を含む非伸展状態にあるステント組立体の外径は、例えばカテーテルによって欠陥部位２０へ動脈を通ってステント組立体を運ぶことを保証するような外径である。ステント組立体の伸展可能な範囲は、欠陥部位２０に配置したときに伸展させた組立体が最大径を有してその部位への血流収縮を根絶する程度までステント組立体を取り囲んでいる動脈組織の拡張を惹起するような範囲である。
【００９８】
血管内へのステント組立体の植込みは、例えば植込み後に血管の組織上に与えられた傷害、再狭窄、ステント内狭窄および細胞過剰増殖のように血管内で障害をを生じさせることがある。上記のように、少なくとも１つの被膜１２は上記の障害を治療するために体内脈管構造内に薬剤を送達するためにその中に組み込まれた少なくとも１種の薬剤を含む。したがって、少なくとも１つの被膜１２は動脈へ組立体を移植するのに役立つだけではなく、長期間に渡って送達されるべき薬剤を貯蔵するためのリザーバーとしても機能する。上記の径の制限内で、少なくとも１つの被膜１２の総容積が大きいほど、薬剤を貯蔵する能力が大きくなる。
【００９９】
さらに、内被膜１４および外被膜１６は、周囲組織から移動する細胞を受け入れてこれらの細胞の増殖を促進できるように、好ましくは多孔性である。
【０１００】
ここで今度は図６を参照すると、少なくとも１つの被膜１２を製造するために使用されるポリマー繊維の不織布ウエブの一部分が示されている。繊維２２、２４および２６は交差し、交差部で結合され、結果として生じる隙間はこのウエブを高度に多孔性にさせる。ポリマー繊維の不織布ウエブは下記でさらに詳細に説明する電界紡糸工程を使用して製造されるが、この工程は独特の利点を備えるグラフト構成要素を形成するための被膜を製造できる。電界紡糸繊維は極薄であるので群を抜いて大きな表面積を有しており、これは多量の薬剤がその上に組み込まれることを許容する。電界紡糸ポリマー繊維の表面積は活性炭の表面積に近いので、これによりポリマー繊維の不織布ウエブは効率的な局所的薬物送達システムになる。さらに、各内被膜１４および外被膜１６の多孔性は、高度の組織内方成長および細胞内皮形成を促進するために独立して制御して所定のサイズおよび方向性の均一に分布した孔を作製できる。
【０１０１】
少なくとも１つの被膜１２から薬剤が遊離する好ましい機構は、その中に薬剤を埋め込むために使用される技術とは無関係に、拡散によって行われる。所定の濃度での治療薬遊離の期間は数種の変形に左右されるが、これは製造工程中に制御できる。１つの変形は担体ポリマーおよびそれに薬剤を結合する化学的手段の性質である。この変形は、電解紡糸工程において使用されるポリマー類の適切な選択によって制御できる。別の変形は、身体と薬剤との接触面積であり、これは電界紡糸ポリマー繊維の自由表面積を変化させることによって制御できる。さらに薬剤遊離の持続に影響を及ぼすことは、詳細にここで記載されているように、少なくとも１つの被膜１２内に薬剤を組み込むために使用される方法である。
【０１０２】
本発明のある好ましい実施形態に従うと、少なくとも１つの被膜１２は多数の副層を含む。その他の目的の機能として、副層は、繊維方向性、ポリマータイプ、その中に組み込まれた薬剤、およびそれの所望の遊離速度によって差別化できる。したがって、植込み後の最初の数時間および数日間中における薬剤の遊離は、例えば抗凝固剤および抗血栓薬のような薬剤を含有している固溶体を容易に溶解する生体分解性ポリマー繊維の副層内に組み込むことによって達成できる。したがって、植込み後初期期間中に遊離する薬剤は抗凝固剤および抗血栓薬を含む。
【０１０３】
ここで再び図６を参照すると、薬剤は少なくとも１つの被膜１２の副層を形成する電界紡糸ポリマー繊維内に埋め込まれた粒子２８によって構成できる。この方法は、手術後初期数日間および数週間中の薬剤遊離のために有用である。このために、薬剤には抗菌薬または抗生物質、血栓溶解薬、血管拡張剤等を含むことができる。送達工程の期間は、対応する副層を製造するために使用されるポリマーのタイプによって達成される。詳細には、最適の遊離速度は、中等度に安定性の生体分解性ポリマーを使用することにより保証される。
【０１０４】
ここで図７を参照すると、手術後初期数日間および数週間中の薬剤遊離を保証する少なくとも１つの被膜１２中に薬剤を組み込むための代替方法が示されている。したがって、本発明の好ましい実施形態に従うと、薬剤は少なくとも１つの被膜１２の電界紡糸ポリマー繊維間に分布した緻密体３０によって構成される。現在好ましい本発明の実施形態では、緻密体３０は例えば中等度に安定性の生体分解性ポリマーカプセルのような、それに限定されないいずれかの知られている形態であってよい。
【０１０５】
本発明は、さらにまた数ヵ月間から数年間持続できる薬剤の遊離を提供することができる。本発明のこの実施形態に従うと、薬剤は生体安定性繊維から作られた副層内に溶解または封入される。生体安定性副層内からの拡散速度は実質的により緩徐であるので、それにより薬剤遊離の持続作用を保証する。このような持続的遊離のために適した薬剤は、例えば抗血小板薬、成長因子アンタゴニストおよび遊離基スカベンジャーを含む。
【０１０６】
したがって、薬剤遊離の順番およびある特定薬剤の衝撃寿命は薬物が組み込まれたポリマーのタイプ、薬剤が電界紡糸ポリマー繊維内に導入される方法、少なくとも１つの被膜１２を形成する層の順番、各層のマトリックスの形態学的特質および薬剤濃度によって決定される。
【０１０７】
これらの基本要因はここに記載した電界紡糸製造法によって制御される。電界紡糸法は、径の大きなシェルを生成する場合は効率的に使用できるが、電界紡糸工程の性質は例えば医用ポリマー被覆ステント組立体のような小さな径を備える製品の効率的生成を妨害する。特に、径の小さな被膜の電界紡糸製造は繊維の優勢な軸方向性を引き起こし、半径方向強さに比して軸方向強さの相当に大きな優勢を生じさせる。
【０１０８】
本発明を実践へ移す際に、実質的に厚く強い繊維を軸方向に配置し、さらに実質的に薄く高度に弾性の繊維を横断（極性）方向に配置するとコーティングの機械的強さの改良を達成できることが発見された。
【０１０９】
したがって、本発明に従うとステント組立体を製造する方法が提供されるが、この方法は伸展可能な管状支持要素１０上に第１液化ポリマーを電界紡糸し、管状支持要素１０を所定の多孔性を備える第１被膜で被覆するステップ；および第１被膜内に少なくとも１種の薬剤を組み込むステップを含む。上記のように、一部の実施形態では薬剤は電界紡糸工程の前に液化ポリマーと混合されるので、薬剤を第１被膜内に組み込むステップは電界紡糸ステップと同時に行われる。
【０１１０】
電界紡糸ステップは、当該分野で既知のいずれかの電界紡糸装置を使用して実施されてよい。ここで再び図面を参照すると、図８は典型的な電界紡糸装置を示しており、この装置にはポンプ４０、電源４３に接続されたマンドレル４２および分配電極４４が含まれる。ポンプ４０は浴４１に接続されており、浴４１内に貯蔵された液化ポリマーをシリンジ（図８には示されていない）を通して分配電極４４内に取り出すために役立つ。マンドレル４２および分配電極４４は第１電位差下で保持されているので、それらの間で第１電場を発生させる。電界紡糸法に従うと、液化ポリマーは分配電極４４内に取り出され、その後第１電場に曝露され、帯電されてマンドレル４２の方向へ分配される。電極間間隙に高速で移動しながら、液化ポリマーのジェットが冷却される、またはその中の溶媒が蒸発するので、繊維が形成されてマンドレル４２の表面上に集められる。
【０１１１】
ここで図９を参照すると、本発明のまた別の好ましい実施形態にしたがってステント組立体の製造に使用される電界紡糸装置が描出されている。したがって、本方法はさらにマンドレル４２に対して第２電位差で維持される補助電極４６によって定義される第２電場を提供するステップをさらに含む。第２電場（および補助電極４６）の目的は、被膜を形成しながら所定の繊維方向性を保証できるように第１電場を修正することである。このような所定の方向性は、上記の構造特性を組み合わせたステント組立体を提供するために重要である。
【０１１２】
管状支持要素１０の外被膜１６を提供するための２つの代替法がある。第１は、電界紡糸工程の前にマンドレル４２上に管状支持要素１０を取り付けることであり、第２にはマンドレルとして管状支持要素１０を使用することである。
【０１１３】
マンドレル４２が管状支持要素１０のためのキャリヤーとして使用される好ましい実施形態では、マンドレル４２は電場を確立するために高電圧が印加される金属製電極として機能することができる。その結果として、分配電極４４から出てくるポリマー繊維はマンドレル４２に向かって射出され、管状支持要素１０上で外被膜１６を形成する。この被膜は金属製ワイヤー間の隙間および管状支持要素１０の前記金属製ワイヤーの両方を被覆する。
【０１１４】
他の実施形態では、外被膜１６は金属製ワイヤー間の隙間を露出させ、管状支持要素１０の金属製ワイヤーだけを被覆する。これは管状支持要素１０をマンドレルとして使用することによって、または導電性マンドレルとは反対に誘電性材料のマンドレルを使用することによってのどちらかで達成できる。したがって、本発明のこの実施形態に従うと、管状支持要素１０の金属製メッシュはステントにまでは及ぶがマンドレルまでは及ばない静電場を確立するために高電圧源へ接続される電極として機能する（絶縁マンドレルが使用される好ましい実施形態において）。したがって、ポリマー繊維はそれらの間の間隙が露出している管状支持要素１０のワイヤーにのみ引きつけられる。このためいずれの場合にも、結果として生じるポリマー被覆ステントはステント組立体から体内脈管構造内への薬剤送達を促進するために役立つ孔を有している。
【０１１５】
本発明のある好ましい実施形態に従うと、この方法はさらに管状支持要素１０の内面を内張りする内被膜１４を提供するステップを含む。したがって本発明の現在好ましい実施形態に従うと、マンドレル４２を直接に被覆し、内被膜１４を提供できるように電界紡糸工程が最初に使用される。マンドレル４２が被覆されると、電界紡糸工程は一時的に中止され、管状支持要素１０がマンドレル上に滑らされて内被膜１４に被せられる。その後管状支持要素１０上に電界紡糸工程を再開することによって外被膜１６が提供される。
【０１１６】
内被膜１４を提供する作業は一定期間の工程中断を要求するので、内被膜１４に含まれる溶媒の大半は蒸発させられる。これはステント組立体の構成要素間の不良な接着を引き起こすことがあり、工程が再開されると、ステントグラフト開口部に続く被膜層形成を生じさせる。
【０１１７】
本発明は２種の最適化技術によって上記の限界をうまく解決する。１つの技術に従うと、改良容量を備える電界紡糸法によって内被膜１４の外副層および外被膜１６の内副層が作製される。典型的な改良は約５０％〜約１００％の範囲内であってよい。この方法は顕著に溶媒含量が増加したより厚い繊維から作られた密な接着層を作り出す。接着層の典型的な厚さの範囲は約２０μｍ〜約３０μｍであり、これはステント組立体の総径と比較して小さいので、被膜の一般パラメーターに大きな作用を及ぼさない。代替法に従うと、接着層は主要ポリマーより低分子量の、高度の弾性特性および反応性を有する代替ポリマーを含む。
【０１１８】
これらの層と管状支持要素１０との接着を改良するその他の技術もまた使用できる。例えば様々な接着剤、プライマー、溶接、溶媒煙中での化学結合の実現を使用できる。適切な材料の例は、例えばアミノエチルアミノプロピル−トリアシトキシラン（ａｍｉｎｏｅｔｈｙａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ−ｔｒｉａｃｙｔｏｘｙｓｉｌａｎｅ）等のようなシラン類である。
【０１１９】
少なくとも１つの被膜１２を作製するために電界紡糸法を使用する際の利点は、ポリマーのタイプおよび繊維の厚さを選択し、それによってここで描出した強さ、弾性およびその他の特性の必要な組み合わせを備える最終製品を提供する柔軟性にある。さらに、各々が相違する方向性の繊維から作られている少なくとも１つの被膜１２を形成する副層の代替順序は、ステント組立体の肉厚に沿った多孔性分布の性質を決定する。なおさらに、電界紡糸法は例えば電界紡糸ステップの前に液化ポリマーに薬剤を混合することによって繊維内に組み込まれる薬剤のような様々な化学的構成要素の組込みを許容する利点を有している。
【０１２０】
ここで図１０を参照すると、ステント組立体の製造に使用される本発明のまた別の好ましい実施形態に従った電界紡糸装置が示されている。本発明の現在好ましい実施形態では、薬剤は電界紡糸ステップの前に浴５２内で液化ポリマーと混合される。その後、入手された化合物はポンプ５０により静電式噴霧器５４へ供給され、マンドレル４２の上に取り付けられている管状支持要素１０（図１０では示されていない）へ噴霧される。好ましくは、本質的には半径方向強さ特性に寄与しない軸方向に方向付けられた繊維は生体分解性ポリマーから作ることができ、薬物を装填することができる。このような薬剤の組込みは繊維が生体内分解すると薬剤の緩徐な遊離を生じさせる。液化ポリマー中の薬剤の混合は、例えば溶解または懸濁させることによるようないずれかの適切な方法を使用して実施されてよい。薬剤は、粒子によって構成されてよい、または溶解形であってよい。
【０１２１】
薬剤が不織布ウエブの少なくとも１つの被膜１２の隙間に封入される好ましい実施形態では、薬剤は好ましくは少なくとも１つの被膜１２の特定層が形成されるとその上に粒子のシャワーとして噴霧できるように粉末形またはマイクロカプセル封入粒子形である。
【０１２２】
今度は図１１を参照すると、本発明の現在好ましい実施形態にしたがって使用される電界紡糸装置が示されている。供給装置５８から取り出された生体適合性薬剤は静電式噴霧器５６へ供給され、その生産物はステント組立体に向かって方向付けられる医薬粒子の噴霧を産生するように円錐形ディフレクター６０を通して噴霧される。
【０１２３】
これまで本発明を管状支持要素１０と結び付けて説明してきたが、本発明の技術を使用して必ずしも管状構造ではない他の医用インプラントを被覆することもできる。例えば、植込みまたは塗布の手技の前に被覆することのできるグラフトおよびパッチは薬物を装填してここで記載した利点を享受することができる。
【０１２４】
少なくとも１つの被膜１２は、いずれかの知られている生体適合性ポリマーから製造されてよい。薬剤を組み込む層では、ポリマー繊維は好ましくは生体分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組み合わせである。
【０１２５】
相当に低い慢性組織反応を備える生体安定性ポリマーのリストには、ポリカーボネートを基剤とする脂肪族ポリウレタン類、シロキサンを基剤とする芳香族ポリウレタン類、ポリジメチルシロキサンおよびその他のシリコンゴム類、ポリエステル、ポリオレフィン類、ポリメチル−メタクリレート、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー類、ポリビニル芳香族類、ポリビニルエステル類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリエーテル類および適切な溶媒に溶解させることができ、ステント上で電界紡糸され得る多数のその他の材料を含む。
【０１２６】
使用できる生体分解性繊維形成ポリマーには、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリホスフェートエステル、ポリ（ヒドロキシ−ブチレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（アミノ酸）、シアノクリレート、並びに例えばＤＮＡ、絹、キトサンおよびセルロースのような生体分子が挙げられる。
【０１２７】
微生物および酵素によって容易に分解されるこれらの親水性および疎水性ポリマーは薬物のための被包材料として適切である。特に、ポリカプロラクトンは他のほとんどのポリマーより緩徐な分解速度を有しているので、約２年間〜約３年間の範囲の時間尺度の長期間にわたる薬剤の制御された遊離のために適切である。
【０１２８】
少なくとも１つの被膜１２内に組み込むことのできる適切な薬剤には、ヘパリン、トリドデシルメチルアンモニウム−ヘパリン、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロンＢ、ロトマイシン、チクロピジン、デキサメタゾン、クマジン、およびその他の一般に抗血栓薬、エストロゲン、コルチコステロイド剤、抗悪性腫瘍薬、抗凝固薬、血管拡張剤、および抗血小板薬、血栓溶解薬、抗菌薬もしくは抗生物質、細胞分裂抑制薬、抗増殖薬、抗分泌薬、非ステロイド性抗炎症薬、成長因子アンタゴニスト、遊離基スカベンジャー、酸化防止剤、Ｘ線不透過薬、免疫抑制剤および放射標識薬のカテゴリーに含まれるその他の医薬品が挙げられる。
【０１２９】
本発明のその他の目的、利点および新規の特徴は、限定することは意図されていない下記の実施例を調査すれば当業者には明白になるであろう。さらに、上記で描出し、特許請求の範囲で主張した本発明の様々な実施形態および態様の各々は下記の実施例において実験的に裏付けられている。
【０１３０】
実施例
ここで上記の説明と一緒に非限定的方法で本発明を例示している下記の実施例を参照されたい。
【０１３１】
材料、装置および方法
コーティングに使用するカルボタン（Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ）ＰＣ−３５７３Ａはサーメディクス・ポリマー・プロダクツ（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）社から購入した。このポリマーは満足できる繊維生成能力を有しており、生体適合性であり、脂肪親和性薬物組込みを行うことができる。全実験において溶媒として１：１〜１：２の比率範囲内のジメチルホルムアミドとトルエンの混合物を使用した。
【０１３２】
電界紡糸装置で使用するＰＨＤ  ２０００シリンジポンプは、ハーバード・アパレイタス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）社から購入した。内径０．９ｍｍのスピナレット（紡糸口金）を分配電極として使用した。スピナレットの流量は０．０５〜５ｍＬ／ｍｉｎであった。分配電極はアースしたが、マンドレルは約２０〜５０ｋＶの電位で維持した。研磨ステンレススチールから製造されたマンドレルを１分間当たり１００〜１５０回転の頻度で回転させた。
【０１３３】
分配電極は析出電極から２５ｃｍ〜３５ｃｍ離して配置し、柔軟性ポリテトラフルオロエチレン製チューブを用いてポンプへ接続した。２〜３回／分の頻度でマンドレルの長手方向軸に沿った振幅３０〜４０ｍｍでの分配電極の往復運動が可能であった。
【０１３４】
実施例１
伸展状態での径が３ｍｍおよび非伸展状態での径が１．９ｍｍのステンレススチール製ステントを使用して、管状支持要素として長さ１６ｍｍのステント組立体を製造した。使用したステンレススチール製ステントは、典型的にはカテーテルおよびバルーン血管形成術に使用することが意図されている。ポリマーコーティングにおける接着を改良するために、ステントは１６０〜１８０ｋＪ／ｍ２のコロナ放電に曝露させ、エチルアルコールおよび脱イオン水ですすぎ洗いし、窒素ガス流中で乾燥させた。この溶液の濃度は８％；粘度は５６０ｃＰ；導電率は０．８μＳであった。薬剤としては、テトラヒドロフラン溶液に溶かしたヘパリンを２５０Ｕ／ｍＬの濃度で使用した。ポリマー対ヘパリン溶液比は１００：１であった。径１．８ｍｍおよび長さ１００ｍｍの金属製ロッドをマンドレルとして使用した。
【０１３５】
小さい曲率半径を有する電極の均一かつ高品質の被覆を保証するために、平面上の補助電極をマンドレルの長手軸から４０ｍｍの間隔をあけてマンドレルの近くに配置した。補助電極電位およびマンドレル電位は実質的に等価であった。
【０１３６】
２ステップ被覆工程を使用した。第１に、厚さが約４０μｍであるポリマー繊維層を用いて電界紡糸法によってマンドレルを被覆した。第１ステップが遂行されたら管状支持要素を第１被膜に被せて置いたので、管状支持要素のための内側被覆を得ることができた。第２に、外側被覆を管状支持要素の外面に適用した。外被膜の厚さは約１００μｍであった。
【０１３７】
ステント組立体をマンドレルから取り外し、内被膜と外被膜の間の接着強さの改良を保証するために４５℃の飽和ＤＭＦ蒸気大気中に約３０秒間置いた。最後に、溶媒残留物を除去するために、ステントを約２４時間に渡り部分真空処理へ曝露させた。
【０１３８】
実施例２
ステント組立体を実施例１に記載した通りに製造したが、薬剤はクロロホルムに溶解させた１５％ポリ（ＤＬ−ラクチド−ＣＤ−グリコリド）溶液と混合した濃度３８０Ｕ／ｍＬのヘパリン溶液であった。
【０１３９】
さらに、分配電極として、それらの間に２０ｍｍの高さの差で他方の上方に一方を取付けて、２個の同時作動式スピナレットを使用した。第１スピナレットはポリウレタンを分配するために作動し、第２スピナレットは生体分解性ポリマーのポリ（Ｌ−乳酸）を分配するために作動する。ポリウレタンと生体分解性ポリマーの繊維量間の望ましい相関を保証するために、溶液供給量は第１スピナレットに対しては０．１ｍＬ／ｍｉｎ、第２スピナレットに対しては０．０３ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０１４０】
実施例３
ステント組立体を実施例１に記載した材料から製造した。
【０１４１】
２ステップ被覆工程を使用した。第１に、厚さが約６０μｍであるポリマー繊維層を用いて電界紡糸法によってマンドレルを被覆した。第１ステップが遂行されたら、管状支持要素を第１被膜に被せて置いたので、管状支持要素のための内側被覆を得ることができた。外被膜を提供する前に、径が１２０ｍｍのリングとして製造された補助電極をマンドレルから１６ｍｍ後方に取付けた。
【０１４２】
補助電極は、厚さ１ｍｍのワイヤーから製造された。補助電極が係合している平面はマンドレルの長手軸に対して垂直であった。実施例１におけるように、補助電極電位およびマンドレル電位は実質的に等しいが、しかし実施例１とは相違して補助電極はこれら２つの同期化運動を許容するようにスピナレットへ運動学的に接続した。
【０１４３】
第２被膜は、コーティングのための１００μｍの全厚が達成されるまで実施例１と同様に適用した。
【０１４４】
これまでに実施された試験は、生体分解性ヘパリン装填ポリマーの繊維がマンドレル長手軸と一致する優勢な方向性を有するが、他方ポリウレタン繊維は優勢な横断（極性）方向性を有することを証明した。
【０１４５】
実施例４
ステント組立体は、ポリマー液にアスピリン粉末を添加して、実施例１に記載した通りに製造した。粒子二乗平均平方根（ＲＭＳ）径は０．２μｍであった。乾燥ポリマーに関する溶液中の粉末質量含有率は３．２％となった。安定性懸濁液を入手するために、組成物はＰＵＣ４０装置を使用して入手した３２Ｋｈｚ超音波への周期的（１：６０）曝露によりフリード・エレクトリック（Ｆｒｅｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）社から購入したマグネチックスターラーを使用して６時間混合した。
【０１４６】
実施例５
ステント組立体を実施例３で記載した通りに製造したが、使用した溶液の粘度が高かったので（７７０ｃＰ）、導電性（２μＳ）も高かった。これらの特性を有する溶液は、より粗い繊維およびより薄い織物の製造を促進する。
【０１４７】
さらに、アスピリン粉末を流動床へ搬送し、スピナレットへ供給した。スパッタリングおよびエレクトロスピニング（電界紡糸）は同時であるが断続モードで実施した：５秒間のスパッタリングの後に６０秒間の中断。分配電極とマンドレルとの間の電位差は２３ｋＶ、電極間距離は１５ｃｍ、そして粉末供給速度は１００ｍｇ／ｍｉｎであった。
【０１４８】
実施例６
外被膜および内被膜を有するステント組立体を上記の通りに製造した。外被膜は実施例４に規定したパラメーターを有するポリマー液から作られており、実施例３に記載した通りヘパリン溶液だけを添加した。ステントの内側コーティングは実施例１に規定したパラメーターを有するポリマー液から作られており、実施例３に記載した通りにヘパリン溶液だけを添加した。したがって、内側コーティングは薄い繊維および約１μｍの孔径を特徴とした。この特徴を持つコーティングは効率的な表面内皮形成を保証する。外面は、組織の内方成長を保証するために約５〜１５μｍの孔径を有していた。
【０１４９】
実施例７
ステント組立体は実施例１に記載した通りに製造したが、内被膜および外被膜のどちらのためにもクロロホルムに溶解させた６％ラパマイシンをヘパリンに代えて使用した。
【０１５０】
実施例８
ステント組立体は実施例１に記載した通りに製造したが、外被膜についてはクロロホルムに溶解させたチクロピジン溶液をヘパリン溶液に代えて使用し、内被膜については実施例１と同様に製造した。
【０１５１】
実施例９
ステント組立体は実施例１に記載した材料から製造したが、電界紡糸法によって被覆する前にステントを最初にテコフレックス（ＴＥＣＯＦＬＥＸ）接着剤１−ＭＰ溶液に浸漬した。さらにマンドレルと補助電極との距離は、２０ｍｍに減少させた。なおさらに、溶媒蒸気中の後処理のステップは削除した。
【０１５２】
本実施例の目的は、金属製ワイヤー間の間隙を露出させ、管状支持要素の金属製ワイヤーだけを被覆する外被膜を生成することであった。したがって、マンドレルは誘電材料から作られていたが、管状支持要素は電気接点を通して２５ｋＶの電位下で維持された。
【０１５３】
これまで本発明を特定の実施形態と結び付けて説明してきたが、当業者には多くの代替、変更および変形が明白であろう。したがって、添付のクレームの精神および幅広い範囲に含まれるこのような代替、変更および変形をすべて含むことが意図されている。
【０１５４】
本明細書で言及したすべての出版物、特許および特許出願は各個別の出版物、特許および特許出願が参照してここに組み込まれると詳細かつ個別に指示されたのと同程度にこれによりその全体は参照して本明細書に組み込まれる。さらに、本出願でのあらゆる参考文献引用または識別はこのような参考文献が本発明の先行技術として利用できるという承認であると解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】本発明に従ったステント組立体の断面図である。
【図２】図２ａは、本発明に従ったステント組立体の端面図である。図２ｂは、本発明に従った、さらに少なくとも１つの接着層を含むステント組立体の端面図である。
【図３】体内脈管構造内で収縮した血管を拡張させるために設計かつ構成されている管状支持要素である。
【図４】金属製ワイヤーの変形可能なメッシュを含む管状支持要素の部分の図である。
【図５】本発明の教示にしたがって製造された、動脈内の欠陥部位を占めているステント組立体の図である。
【図６】本発明にしたがって、少なくとも１つの被膜を製造するために使用されるポリマー繊維の不織布ウエブの一部分図である。
【図７】緻密体によって構成された薬剤を含んでおり電界紡糸ポリマー繊維間に分布したポリマー繊維の不織布ウエブの一部分図である。
【図８】典型的な先行技術の電界紡糸装置の図である。
【図９】本発明に従った補助電極をさらに含む電界紡糸装置の図である。
【図１０】静電式噴霧器、２つの浴および２つのポンプを含む電界紡糸装置の図である。
【図１１】薬剤、静電式噴霧器および円錐形デフレクターを保持するための供給装置を含む電界紡糸装置の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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