(57)【要約】本発明は、鬱病、不安、情動障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物中毒、炎症性障害、薬物またはアルコール離脱症状、およびＣＲＦ−１レセプターの拮抗作用により治療することができる他の病状を治療するのに有用な、コルチコトロピン放出因子レセプター（「ＣＲＦレセプター」）と拮抗するチアゾール、オキサゾール、イミダゾール、および該化合物を含む医薬粗性物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
2004509863.tif 000093
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである。
ＷおよびＷ’はそれぞれＨであるか、または一緒になってＯもしくはＳである。
ＺおよびＺ’は、独立してＣＨまたはＮである。
ただし、Ｚ’がＮであるときは、ＺはＣＨであり、ＺがＮであるときはＺ’はＣＨである。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルアルキル、５もしくは６員の複素環、および９もしくは１０員の二環融合複素環からなる群から選ばれる。
ここで、該Ｃ１−６アルアルキルは、所望により１またはそれ以上の同じかまたは異なるハロゲン、または１またはそれ以上の同じかまたは異なるＣ１−４アルコキシ基で置換されており、
該５もしくは６員の複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含み、そして該５もしくは６員の複素環は所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されている。
ただし、該異種原子の３個が該５員の複素環中に含まれる場合は、該３個の異種原子はすべてが同じ異種原子ではない。
該９または１０員の二環融合複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含む。
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員の複素環を形成し、該複素環はＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含み、また該複素環は所望により１またはそれ以上のＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されている。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ同じかまたは異なってＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロからなる群から選ばれる。］。
【請求項２】
該５または６員の複素環が、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、Ｃ１−３チオアルキル置換チアジアゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリニジニル、チアゾリル、オキサゾリル、またはフラニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
９または１０員の二環融合複素環がベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨでなく、Ｒ２がＨでない請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がそれらと結合している窒素と一緒になって形成する所望により置換された複素環が、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびチオモルホリニルからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、（ＣＨ２）２ＣＮ、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、シクロブチルメチル、およびプロピルフェニルからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、およびメトキシからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５−７がそれぞれクロロであり、ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５−７がそれぞれメチルであり、ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＷおよびＷ’が一緒になってＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＷおよびＷ’がそれぞれＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＷおよびＷ’がそれぞれＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ’がＮである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール、または
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール。
【請求項２１】
（５−｛［（４−クロロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、または
（５−｛［ベンジル−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン。
【請求項２２】
（５−｛［ベンジル−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−クロロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ベンジル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（アリル−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［フェネチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−ジアリルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［５−（｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−プロピル−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロブチルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロプロピルメチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロブチルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［プロピル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［フェネチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［プロピル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−ジプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
３−｛ブチル−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−ジエチルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（５−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ジイソブチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛ブチル−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−アセトニトリル；
｛５−［メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ビス−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（フラン−２−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミン；
｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
［５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−５−｛［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミン；
｛５−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（メチル−ペンチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロヘキシルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
［５−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（フェネチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（フェネチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（アリル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；（５−｛［（４−クロロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−クロロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−メチル−アミン；
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン；または（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物を含む有効量の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することによる、鬱病、不安、情動障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物中毒、炎症性障害、薬物またはアルコール離脱症状、およびＣＲＦ−１レセプターの拮抗作用により治療することができる他の病状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、コルチコトロピン放出因子レセプター（「ＣＲＦレセプター」）と拮抗し、鬱病、不安、情動障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物中毒、炎症性障害、薬物またはアルコール離脱症状、およびＣＲＦ−１レセプターの拮抗作用により治療することができる他の病状の治療に有用なチアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ならびに該化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＣＲＦ−１レセプターとの結合を介して作用する神経ペプチド、コルチコトロピン放出因子（「ＣＲＦ」）は、下垂体前葉からのＡＣＴＨの分泌を刺激することによるヒトおよび他の哺乳動物におけるストレスおよび不安関連生理学的反応の主なメディエーターである。Ｊ． Ｄｕｎｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．、１５： ７１−１００（１９９０）参照。いくつかの動物モデルにおいて、ＣＲＦ−１レセプターのアンタゴニストであるペプチド（Ｊ． Ｇｕｌｙａｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、９２： １０５７５−１０５７９（１９９５））および小分子（Ｊ． Ｒ． ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ、５： ２８９−３１５（１９９９））の、ストレス刺激の影響を軽減する能力が証明されてきた。さらに、脳脊髄液におけるＣＲＦの顕著な上昇が、主な鬱病および不安障害と診断された大部分の個体において検出され、そのレベルは疾患の重症度と相関する。Ｆ． Ｈｏｌｓｂｏｅｒ、Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ．、３３： １８１−２１４（１９９９）参照。抗鬱薬で治療後、鬱病患者にみられたＣＲＦレベルの上昇は減少した。Ｃ． Ｍ． Ｂａｎｋｉら、Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２： １０７−１１３（１９９２）参照。ＣＲＦが血漿グルココルチコイドレベルに対する効果を介したいくつかの免疫系機能の重要なメディエーターであることもわかってきた。Ｅ． Ｌ． Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、８４０： ２１−６２（１９９８）参照。ＣＲＦ−１アンタゴニストの活性に関する最近の総説、Ｐ． Ｊ． Ｇｉｌｌｉｇａｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、４３： １６４１−１６６０（２０００）およびＪ． Ｒ． ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、３４： １１−２０（１９９９）は本明細書の一部を構成する。鬱病、不安、双極性障害、および他のストレス関連疾患を含む種々のヒトの障害を治療するための新規小分子ＣＲＦアンタゴニストをみいだす必要があるようである。ＷＯ ９５／１０５０６、ＷＯ ９５／３３７５０、ＷＯ ９７／１４６８４、ＷＯ ９７／３５５８０、ＷＯ ９８／１１０７５、ＷＯ ９８／４２６９９、ＷＯ ９９／０１４３９、およびＥＰ ７７３０２３参照。
【０００３】
（発明の要約）
すなわち、本発明の第１の局面の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
【化２】
2004509863.tif 000002
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである。
ＷおよびＷ’はそれぞれＨであるか、または一緒になってＯもしくはＳである。
ＺおよびＺ’は、独立してＣＨまたはＮである。
ただし、Ｚ’がＮであるときは、ＺはＣＨであり、ＺがＮであるときはＺ’はＣＨである。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルアルキル、５もしくは６員の複素環、および９もしくは１０員の二環融合複素環からなる群から選ばれる。
ここで、該Ｃ１−６アルアルキルは、所望により１またはそれ以上の同じかまたは異なるハロゲン、または１またはそれ以上の同じかまたは異なるＣ１−４アルコキシ基で置換されており、
該５もしくは６員の複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含み、そして該５もしくは６員の複素環は所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、または−０−Ｃ１−４アルキルで置換されている。
ただし、該異種原子の３個が該５員の複素環中に含まれる場合は、該３個の異種原子はすべてが同じ異種原子ではない。
該９または１０員の二環融合複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含む。
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員の複素環を形成し、該複素環はＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１〜３個の同じかまたは異なる異種原子を含み、また該複素環は所望により１またはそれ以上のＣ１−６アルキル，−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されている。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ同じかまたは異なってＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロからなる群から選ばれる。］。
【０００４】
本発明の第１の局面の別の態様は、該５または６員の複素環がピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、Ｃ１−３チオアルキル置換チアジアゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリニジニル、チアゾリル、オキサゾリル、またはフラニルである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【０００５】
本発明の第１の局面の別の態様は、該９または１０員の二環融合複素環がベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【０００６】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ１がＨでなく、Ｒ２がＨでない第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【０００７】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって形成される所望により置換された複素環がピロリル、ピロリニル、ピロリニジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびチオモルホリニルからなる群から選ばれる第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【０００８】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、（ＣＨ２）２ＣＮ、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、シクロブチルメチル、およびプロピルフェニルからなる群から選ばれる第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【０００９】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ同じかまたは異なって、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、およびメトキシからなる群から選ばれる第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１０】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ４がＨである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１１】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ４がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１２】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＸがＳである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１３】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＸがＯである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１４】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ３がＣＦ３である第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１５】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５−７がそれぞれクロロであり、ＸがＳである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１６】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５−７がそれぞれメチルであり、ＸがＳである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１７】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＷおよびＷ’が一緒になってＯである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１８】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＷおよびＷ’がそれぞれＨである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００１９】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＷおよびＷ’がそれぞれＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、ＸがＳである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００２０】
本発明の第１の局面の別の態様は、ＺがＮである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００２１】
本発明の第１の局面の別の態様は、Ｚ’がＮである第一の局面の第一の態様の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００２２】
本発明の第１の局面の別の態様は、以下からなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物である：
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
【００２３】
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
【００２４】
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−ｎ−プロピル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール；および
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−エチル） アミノメチル−４−トリフルオロメチルオキサゾール。
【００２５】
本発明の第１の局面の別の態様は、以下からなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物である：
（５−｛［（４−クロロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、および
（５−｛［ベンジル−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン。
【００２６】
本発明の第１の局面の別の態様は、以下からなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物である：
（５−｛［ベンジル−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−クロロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ベンジル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（アリル−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
【００２７】
（５−｛［フェネチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−ジアリルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［５−（｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−プロピル−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロブチルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロプロピルメチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［シクロブチルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［プロピル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
【００２８】
｛５−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［フェネチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［プロピル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−ジプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
３−｛ブチル−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００２９】
｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−ジエチルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）アミン；
（５−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ジイソブチルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛ブチル−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−アセトニトリル；
｛５−［メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
【００３０】
（５−｛［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ビス−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（フラン−２−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミン；
｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
［５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
【００３１】
（５−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−５−｛［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミン；
｛５−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（メチル−ペンチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（シクロヘキシルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
【００３２】
［５−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（プロピル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（フェネチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（フェネチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
｛５−［（アリル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
【００３３】
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−クロロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（４−クロロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン；
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−メチル−アミン；
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン；および（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン。
【００３４】
本発明の第一の局面の別の態様は、本明細書に記載のＩＣ５０値が１０ｎＭまたはそれ以下の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の第一の局面の別の態様は、本明細書に記載のＩＣ５０値が１０ｎＭ以上で５０ｎＭ以下の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の第一の局面の別の態様は、本明細書に記載のＩＣ５０値が５０ｎＭ以上で１００ｎＭ以下の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の第一の局面の別の態様は、本明細書に記載のＩＣ５０値が１００ｎＭ以上で１０００ｎＭ以下の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の第一の局面の別の態様は、本明細書に記載のＩＣ５０値が１，０００ｎＭ以上で１０，０００ｎＭ以下の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明の第２の局面の種々の態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
【００４０】
本発明の第３の局面の種々の態様は、請求項１記載の化合物を含む有効量の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することによる、鬱病、不安、情動障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物中毒、炎症性障害、薬物またはアルコール離脱症状、およびＣＲＦ−１レセプターの拮抗作用により治療することができる他の病状の治療方法を提供するものである。
【００４１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の２またはそれ以上の態様および／または局面の適切な組み合わせを含んでいてよい。
本発明のさらに他の態様は、下記の説明により明らかであろう。
【００４２】
（発明の詳細な説明）
本明細書中の本発明の説明は、化学結合の法則および原理に適合すると解釈すべきである。本明細書に記載のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってよい。Ｃ１−６アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルがある。別の態様または局面に依存する態様または局面については、それが依存する態様または局面と異なる値を有する変数および但し書きのみ説明する。用語「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロ」を用いて別の部分、例えば「ハロアルキル」を説明する場合は、該アルキル上の１またはそれ以上の同じかまたは異なるハロゲンが置換されていてよい。特記しない限り、本発明は、あらゆるすべての考えられる立体異性体、幾何学的異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、アノマー、および光学異性体を含んでいてよいと理解すべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で存在し得る。そのような塩には、無機酸、例えば塩酸および硫酸、および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびマレイン酸などとの付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性基を含む場合は、該酸性基はアルカリ金属塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩；および有機塩基との塩、例えばトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩の形で存在し得る。本発明の化合物は水和されていても、水和されていなくてもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続放出製剤または徐放製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、サスペンジョン剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤といった経口投与剤形で投与することができる。本発明の化合物は、製薬の分野の当業者によく知られた剤形を用いて静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することもできる。該化合物は単独で投与することができるが、一般的には選択した投与経路および標準的医薬的実施に基づいて選んだ医薬的担体とともに投与されよう。本発明の化合物は、適切な鼻内用ビークルの局所使用により鼻内形で、または経皮パッチを用いる経皮経路により投与することもできる。本発明の化合物を経皮的に投与するときは、投薬は投与方法を通して連続的であろう。
本発明化合物の用量および投与方法ならびに計画は、それぞれの場合で、診断による専門家の判断を利用し、レシピエントの年齢、体重および状態、投与経路、および疾患の病状の性質と程度を考慮して注意深く調節しなければならない。優良臨床規範（ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、いかなる有害または不都合な副作用を生じることなく有効で有益な効果をもたらす濃度レベルで本発明化合物を投与するのが好ましい。
【００４５】
本発明化合物は、下記の一般的反応式に従って合成することができよう。下記反応式に示す変数は特記しない限り式（Ｉ）の化合物の説明に従って定義される。
【００４６】
反応式１
【化３】
2004509863.tif 000003
【００４７】
反応式２
【化４】
2004509863.tif 000004
本発明のチアゾールは下記反応式に従って合成してもよい。
【００４８】
反応式３
【化５】
2004509863.tif 000005
上記のごとく製造した化合物をさらに以下のごとく修飾することができる。
【００４９】
反応式４
【化６】
2004509863.tif 000006
【００５０】
反応式５
【化７】
2004509863.tif 000007
【００５１】
反応式６
【化８】
2004509863.tif 000008
【００５２】
該化合物の他の適切な合成方法を利用してもよい。本発明化合物の合成方法のより詳細な説明も記載する。
【００５３】
中間体の製造例
第１組の中間体
エチル ２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート、反応式３：（Ｉ）
エチル ２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４４ｍＭｏｌ）を、０℃の８５％リン酸（１８ｍＬ）および７０％硝酸（９ｍＬ）の溶液に加えた。水（９ｍＬ）中の水性硝酸ナトリウム（１．３８ｇ（２０ｍＭｏｌ）を２０分間かけて急速に滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、臭化水素酸（９ｍＬ）中の臭化第１銅（９３０ｍｇ、６．４４ｍＭｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、黄色固体の生成物１．１５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を得た（７１％）。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４．３５（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．７３（３Ｈ， ｓ）， １．３８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）。
【００５４】
エチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート、反応式３：（Ｄ）
水素化ナトリウム（９２０ｍｇ、１３．８ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロアニリン（反応式３：（Ａ））（１．１７ｇ、５．９ｍＭｏｌ）の溶液に加えた。１０分間後、混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル ２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（反応式３：（Ｉ））（１．１５ｇ、４．６ｍＭｏｌ）の溶液に加えた。反応液を室温で１時間、次いで７０℃でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質が消費されたことを示した。水を加え、水性層を酢酸エチル（３ ｘ）で抽出した。混合有機相をＭｇＳ０４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の１．０９ｇ（６５％）を得た。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４６（２Ｈ， ｓ）， ４．２２（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．５０（３Ｈ， ｓ）， １．２８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）。
【００５５】
エチル ２−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート、反応式３：（Ｄ）
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル ２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（反応式３：（Ｉ））（１３８ｍｇ、０．５５ｍＭｏｌ）および２−ブロモ−４−イソプロピル アニリン（反応式３：（Ａ））（１１８ｍｇ、０．５５ｍＭｏｌ）の溶液を１４時間加熱還流した。該溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して黄色固体１５０ｍｇ（７１％）を得た。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７３−７．７１（１Ｈ， ｄ）， ７．４８（１Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．２２（１Ｈ， ｍ）， ４．２８（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．９４−２．８５（１Ｈ， ｍ）， ２．５９（３Ｈ， ｓ）， １．３６（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２７（３Ｈ， ｓ）， １．２５（３Ｈ， ｓ）。
【００５６】
メチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボキシレート、反応式１：（Ｄ）
エタノール（６０ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロフェニルチオ尿素（反応式１：（Ｂ））（３．２５ ｇ、１２．７２ｍＭｏｌ）およびメチル ２−クロロ−３−オキソペンタノエート（反応式１：（Ｃ））（１．９２ｍＬ、１．１当量）の撹拌溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をメタノール（４．４９ ｇ、９７％）から再結晶した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１５（３Ｈ， ｔ）， ２．９１（２Ｈ， ｑ）， ３．７５（３Ｈ， ｓ）， ７．４７（２Ｈ， ｓ）， ９．１０（１Ｈ， ｂｒ）。
【００５７】
エチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボキシレート、反応式１：（Ｄ）
上記実施例の記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．３１（３Ｈ， ｔ）， ４．２８（２Ｈ， ｑ）， ７．５１（２Ｈ， ｓ）， ８．８７（１Ｈ， ｂｒｓ）。
【００５８】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−３−オキソ−ブタナミド、反応式２：（Ｈ）
乾燥ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の、アセト酢酸リチウム（反応式２：（Ｇ））（１．００ ｇ、９．２６ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．５ｍＭｏｌ）およびｎ−プロピルシクロプロピルメチル アミン（反応式２：（Ｅ））（１．３２ｍＬ、９．２６ｍＭｏｌ）の撹拌混合物をビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル） ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）（２．３６ｇ、９．２６ｍＭｏｌ）で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化した（ｐＨ〜１）。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９００ｍｇの黄色油状物を得た。
【００５９】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−３−オキソ−ブタナミド、反応式２：（Ｉ）
０℃のクロロホルム（３０ｍＬ）中の、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−３−オキソ−ブタナミド（反応式２：（Ｈ））（９００ｍｇ、４．５７ｍＭｏｌ）の撹拌溶液を塩化スルフリル（１Ｍ、塩化メチレン中、５．４８ｍＬ、５．４８ｍＭｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで塩化メチレンに注ぎ、５％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、次いでＮａ２Ｓ０４で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗成生物をさらに精製することなく用いた。
【００６０】
Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）尿素、反応式１：（Ｂ）
酢酸（６０ｍＬ）中の、２，４，６−トリメチルアニリン（反応式１：（Ａ））（１５ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）の勢いよく撹拌している溶液をシアン酸カリウム（１７．３３ ｇ、２当量）で処理した。多量の白色沈殿物がすぐに形成された。室温で１６時間後、混合物を水に注いだ。生成物をろ過して回収し、水で洗浄し、減圧下で一夜乾燥した（１９．０５ｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） □ ２．２２（６Ｈ， ｓ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ５．７３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９２（２Ｈ， ｓ）， ７．５８（１Ｈ， ｂｒ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： １７９．１２（ＭＨ＋）。
【００６１】
Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）尿素、反応式１：（Ｂ）
上記実施例に記載のごとく製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１６および２．２４（各３Ｈ， ｓ）， ５．８２（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９９および７．１１（各１Ｈ， ｓ）， ７．６５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： １９９．０３（ＭＨ＋）。
【００６２】
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−４−メチルオキサゾール、反応式１：（Ｄ）
エタノール（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）尿素（反応式１：（Ｂ））（５．９１ ｇ、３３．１６ｍＭｏｌ）およびエチル ２−クロロアセトアセテート（反応式１：（Ｃ））（４．６ｍＬ、１当量）の懸濁液を５日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムとエーテルの間に分配した。エーテル相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を１００：１ 塩化メチレン メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体の生成物を得た（２．４８ ｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） □ １．３６（３Ｈ， ｔ）， ２．２２（６Ｈ， ｓ）， ２．２７（３Ｈ， ｓ）， ２．３４（３Ｈ， ｓ）， ４．３２（２Ｈ， ｑ）， ６．４６（１Ｈ， ｂｒ）， ６．９２（２Ｈ， ｓ）． Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ２８９．１６（ＭＨ＋）。
【００６３】
２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−４−メチルオキサゾール、反応式１：（Ｄ）
上記実施例に記載のごとく製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） □ １．３１（３Ｈ， ｔ）， ２．２６， ２．２８および２．３０（各３Ｈ， ｓ）， ４．２７（２Ｈ， ｑ）， ６．９７および７．１０（各１Ｈ， ｓ）， ７．８２（１Ｈ， ｂｒ）。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ３０９．０７（ＭＨ＋）。
【００６４】
第２組の中間体
第２組の中間体の以下の中間体１−２を用いて第２組の実施例の実施例１−６３を合成合成してよい。
中間体１
【化９】
2004509863.tif 000009
【００６５】
［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルｌ−メタノール、反応式６：（Ｏ）： ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチルエステル（１．０００ ｇ、２．３８３ｍＭｏｌ）の溶液に、３０分間かけてＴＨＦ（１２．０ｍＬ、１２．０００ｍＭｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１． ＯＭ 溶液を加えた。得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）を加え、勢いよく撹拌しているＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の氷冷溶液（２００ｍＬ）に該溶液をカニューレで入れる。生成物を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を無水Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗成生物（０．８９７ ｇ、１００％）（これはＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより純粋であった）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６，５００ ＭＨｚ） δ １０．００（ｓ， １Ｈ）， ７．８２（ｓ， ２Ｈ）， ５．８４（ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３（ｓ， ２Ｈ）； Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ： ３７６．８７（ＭＨ＋）。
【００６６】
中間体２
【化１０】
2004509863.tif 000010
（５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６：（Ｐ）： 塩化チオニル（７．０ｍＬ）中のアルコール（４３６．３ｍｇ、１．１５５ｍＭｏｌ）の溶液を８５℃で５分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却した。塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣をポンプで乾燥して黄色固体の所望の生成物を得た（３８８．８ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳにより測定した該生成物の純度は９１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４．６８（ｓ， ２Ｈ）， ７．４９（ｓ， ２Ｈ）， ８．８２（ｂｒ， １Ｈ）。
【００６７】
中間体３． ２−シクロプロピルエチルアミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、２当量）中のボランの１Ｍ溶液を、窒素下、０℃のシクロプロピルアセトニトリル（１０．００ ｇ、１２３．３ｍＭｏｌ）に加えた。撹拌混合物を１２時間加熱還流し、０℃に冷却し、次いで注意してメタノール（５０ｍＬ）で減衰させた。混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃に再冷却し、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のｔ−ブチルピロカーボネート（３７．６７ ｇ、１．４当量）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて粗Ｂｏｃ−保護アミンを得た。これを塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（７７ｍＬ、２．５当量）中の４Ｍ塩化水素で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。得られた白色固体をエーテルでトリチュレートし、生成物をろ過して回収し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した（１２．７２ ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．１４（ｍ， ２Ｈ）， ０．５２（ｍ， ２Ｈ）， ０．７５（ｍ， １Ｈ）， １．６６（ｑ， ２Ｈ）， ３．０９（ｍ， ２Ｈ）， ８．２７（ｂｒ， ３Ｈ）。
【００６８】
中間体４． ３，３，３−トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル、反応式５：（Ｍ）： ０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ酢酸（９．７ｍＬ、１１０ｍＭｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１３．９２ ｇ、１．１当量）の撹拌溶液をＥＤＣ 塩酸（２１．０８ ｇ、１当量）で処理した。混合物を室温に温めた。一夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて粗活性エステルを得、これをさらに精製することなく用いた（２２．７８ ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ２．８６（ｓ， ４Ｈ）， ３．５１（ｑ， ２Ｈ）。
【００６９】
中間体５． シクロプロピルメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： ０℃の塩化メチレン（８０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 活性エステル（１２．９８ ｇ、５７．６５ｍＭｏｌ）の撹拌溶液をシクロプロピルメチルアミン（５．０ｍＬ、１当量）で処理した。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて粗アミドを得た。これを高減圧下で数時間で乾燥し、次いで０℃の窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１７３ｍＬ、３当量）中のボランの１Ｍ溶液で注意して処理した。混合物を１４時間加熱還流し、次いで０℃に再冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を、過剰の泡立ちを避けるため非常に注意して加え、混合物を５時間加熱還流した。０℃で再冷却し、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のｔ−ブチルピロカーボネート（１７．６２ ｇ、１．４当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて粗Ｂｏｃ−保護アミンを得た。これを塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３６ｍＬ、２．５当量）中の４Ｍ塩化水素で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。得られた白色固体をエーテルでトリチュレートし、生成物をろ過して回収し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した（１０．１０ｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．３６（ｍ， ２Ｈ）， ０．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．０７（ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９（ｄ， ２Ｈ）， ３．８９（ｔ， ２Ｈ）。
【００７０】
同様に製造：
中間体６． ２−シクロプロピルエチル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ０．１４（ｍ， ２Ｈ）， ０．５２（ｍ， ２Ｈ）， ０．７４（ｍ， １Ｈ）， １．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０（ｔ， ２Ｈ）， ３．３８（ｔ， ２Ｈ）。
【００７１】
中間体７． ｎ−プロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９８（ｔ， ３Ｈ）， １．７１（ｑ， ２Ｈ）， ２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６（ｔ， ２Ｈ）， ３．３６（ｔ， ２Ｈ）。
【００７２】
中間体８． ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）：
１Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｔ， ２Ｈ）， ４．３１（ｓ， ２Ｈ）， ７．５１（ｂｒｓ， ５Ｈ）。
【００７３】
中間体９． ｐ−フルオロ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８（ｔ， ２Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ７．５１（ＡＢｑ， ２Ｈ）。
【００７４】
中間体１０． ｐ−クロロ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９（ｔ， ２Ｈ）， ４．２９（ｓ， ２Ｈ）， ７．４９（ｑ， ４Ｈ）。
【００７５】
中間体１１． ｍ−フルオロ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１（ｔ， ２Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６（ｍ， １Ｈ）。
【００７６】
中間体１２． ２−フェニルエチル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．０７（ｔ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ， ４Ｈ）， ７．４２（ｍ， ５Ｈ）。
【００７７】
中間体１３． ベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）：
０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の、ベンジルアミン（５．０ｍＬ、４５．７７ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ、１当量）の撹拌溶液を無水トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、１当量）で１０分間かけて滴下処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２％リン酸の間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗アミドを窒素下、０℃に冷却し、氷冷１Ｍボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（１３７ｍＬ、３当量）で処理した。反応混合物を１４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を注意して加え、ほぼ発泡し終わったら、混合物を５時間加熱還流する。室温に冷却し、撹拌混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）中のｔ−ブチルピロカーボネート（１４．００ｇ、１．４当量）の溶液で処理した。室温で一夜撹拌し続けた後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をさらに水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。塩化メチレン（２５ｍＬ）中の残渣をジオキサン（６９ｍＬ、１．５当量）中の４Ｍ塩化水素で処理し、反応液を室温で一夜撹拌した。蒸発により半固体を得、これをエーテルでトリチュレートした。得られた白色固体生成物をろ過して回収し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した（９．２８ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ３．９７（ｑ， ２Ｈ）， ４．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．５２（ｓ， ５Ｈ）。
【００７８】
同様に製造：
中間体１４． シクロプロピルメチル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．３９（ｍ， ２Ｈ）， ０．７２（ｑ， ２Ｈ）， １．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．１１（ｄ， ２Ｈ）， ４．００（ｑ， ２Ｈ）。
【００７９】
中間体１５． シクロブチルメチル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） １．７５−２．０２（ｍ， ４Ｈ）， ２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｄ， ２Ｈ）， ３．９３（ｑ， ２Ｈ）。
【００８０】
中間体１６． ２−シクロプロピルエチル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．１４（ｍ， ２Ｈ）， ０．５３（ｍ， ２Ｈ）， ０．７６（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｑ， ２Ｈ）， ３．３０（ｔ， ２Ｈ）， ３．９８（ｑ， ２Ｈ）。
【００８１】
中間体１７． ｎ−プロピル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） １．００（ｔ， ３Ｈ）， １．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｔ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， ２Ｈ）。
【００８２】
中間体１８． ｐ−フルオロベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ３．９８（ｑ， ２Ｈ）， ４．４０（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４（ｔ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２Ｈ）。
【００８３】
中間体１９． ｍ−フルオロベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ３．９７（ｑ， ２Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６（ｍ， １Ｈ）。
【００８４】
中間体２０． ｐ−クロロベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ３．９８（ｑ， ２Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｍ， ４Ｈ）。
【００８５】
中間体２１． ２−フェニルエチル−２，２，２−トリフルオロエチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ３．１０（ｔ， ２Ｈ）， ３．４９（ｔ， ２Ｈ）， ４．００（ｑ， ２Ｈ）， ７．４１（ｍ， ５Ｈ）。
【００８６】
中間体２２． シクロプロピルメチル−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．４１（ｍ， ２Ｈ）， ０．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．１４（ｄ， ２Ｈ）， ４．０６（ｔ， ２Ｈ）。
【００８７】
中間体２３． ｎ−プロピル−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） １．００（ｔ， ３Ｈ）， １．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０（ｔ， ２Ｈ）， ４．０５（ｔ， ２Ｈ）。
【００８８】
中間体２４． ビス−シクロプロピルメチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．３５（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８（ｍ， ２Ｈ）， １．０７（ｍ， １Ｈ）， ２．９５（ｄ， ２Ｈ）。
【００８９】
中間体２５． シクロプロピルメチル−エチル−アミン 塩酸． 反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．３４（ｍ， ２Ｈ）， ０．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（ｍ， １Ｈ）， １．２７（ｔ， ３Ｈ）， ２．９０（ｄ， ２Ｈ）， ３．０８（ｑ， ２Ｈ）。
【００９０】
中間体２６． ２−シクロプロピルエチル−エチル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．１２（ｍ， ２Ｈ）， ０．５１（ｍ， ２Ｈ）， ０．７３（ｍ， １Ｈ）， １．２８（ｔ， ３Ｈ）， １．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２（ｍ， ４Ｈ）。
【００９１】
中間体２７． ２−シクロプロピルエチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．１３（ｍ， ２Ｈ）， ０．５１（ｍ， ２Ｈ）， ０．７２（ｍ， １Ｈ）， ０．９７（ｔ， ３Ｈ）， １．５８（ｑ， ２Ｈ）， １．６６（ｍ， ２Ｈ）， ３．００（ｔ， ２Ｈ）， ３．１３（ｔ， ２Ｈ）。
【００９２】
中間体２８． シクロブチルメチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９５（ｔ， ３Ｈ）， １．６０−２．０５（ｍ， ６Ｈ）， ２．１０（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．９６（ｔ， ２Ｈ）， ３．０６（ｔ， ２Ｈ）。
【００９３】
中間体２９． ベンジル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９６（ｔ， ３Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．０４（ｔ， ２Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｍ， ５Ｈ）。
【００９４】
中間体３０． ３−ピリジルメチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９９（ｔ， ３Ｈ）， １．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３（ｔ， ２Ｈ）， ４．５１（ｓ， ２Ｈ）， ８．１１（ｔ， １Ｈ）， ８．６７（ｄ， １Ｈ）， ８．８７（ｄ， １Ｈ）， ８．９５（ｓ， １Ｈ）。
【００９５】
中間体３１． ２−ピリジルメチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９７（ｔ， ３Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４（ｔ， ２Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， ７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ８．３０（ｍ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ， １Ｈ）。
【００９６】
中間体３２． ４−ピリジルメチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） １．００（ｔ， ３Ｈ）， １．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１（ｔ， ２Ｈ）， ４．６１（ｓ， ２Ｈ）， ８．１８（ｄ， ２Ｈ）， ８．９１（ｄ， ２Ｈ）。
【００９７】
中間体３３． ｐ−フルオロベンジル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９６（ｔ， ３Ｈ）， １．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３（ｔ， ２Ｈ）， ４．２２（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２（ｔ， ２Ｈ）， ７．５１（ｍ， ２Ｈ）。
【００９８】
中間体３４． ｍ−フルオロベンジル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９８（ｔ， ３Ｈ）， １．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４（ｔ， ２Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６５（ｍ， １Ｈ）。
【００９９】
中間体３５． ｐ−クロロベンジル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９６（ｔ， ３Ｈ）， １．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３（ｔ， ２Ｈ）， ４．２２（ｓ， ２Ｈ）， ７．４７（ｑ， ４Ｈ）。
【０１００】
中間体３６． ２−フェニルエチル−プロピル−アミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ０．９５（ｔ， ３Ｈ）， １．６９（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， ４Ｈ）， ３．３２（ｔ， ２Ｈ）， ７．３７（ｍ， ５Ｈ）。
【０１０１】
中間体３７． ２−フェニルエチル−エチル−アミン 塩酸． 反応式５：（Ｅ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） １．２６（ｔ， ３Ｈ）， ３．１１（ｍ， ４Ｈ）， ３．３２（ｔ， ２Ｈ）， ７．４１（ｍ， ５Ｈ）。
【０１０２】
中間体３８． アリル−プロピルアミン 塩酸、反応式５：（Ｅ）： ０℃の塩化メチレン（８０ｍＬ）のアリルアミン（１０．０ｍＬ、１３３．３ｍＭｏｌ）の撹拌溶液を、１０分間かけて無水プロピオン酸（８．５４ｍＬ、０．５当量）で滴下処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２％リン酸の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）中の粗アミドを窒素下で０℃に冷却し、トルエン（７．１ｍＬ、２．５当量）中のＲｅｄ−Ａｌの３．３３Ｍ溶液で処理した。室温で１４時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、注意してアセトン（１２ｍＬ）で減衰させた。反応液を室温に温め、次いでメタノール（３ｍＬ）で処理し、次いで室温でさらに１時間後、塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔ−ブチルピロカーボネート（２．８７ｇ、１．４当量）の溶液で処理した。室温で１４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１０％水性クエン酸の間に分配した。有機相をさらに水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。塩化メチレン（５ｍＬ）中の残渣をジオキサン（６ｍＬ、２．５当量）中の４Ｍ塩化水素で処理し、反応液を室温で一夜撹拌した。蒸発により半固体を得、これをエーテルでトリチュレートした。得られた白色固体生成物をろ過して回収し、エーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥した（０．７６０ｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ０．９７（ｔ， ３Ｈ）， １．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１（ｔ， ２Ｈ）， ３．６６（ｄ， ２Ｈ）， ５．５０（ｔ， ２Ｈ）， ５．９１（ｍ， １Ｈ）。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の製造
第一組の実施例
実施例１： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
トリメチルアルミニウム（２Ｍ、トルエン中、０．３ｍＬ、０．５５ｍＭｏｌ）の溶液を０℃のベンゼン（１ｍＬ）中のＮ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミン 塩酸（反応式３：（Ｅ））（０．５５ｍＭｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、次いでこれをベンゼン（０．５ｍＬ）中のエチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（反応式３：（Ｄ））（３５．４ｍｇ、０．０８２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を一夜加熱還流した。該溶液を室温に冷却し、１Ｍ塩酸で減衰させた。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２９ｍｇ（８２％）の黄色固体を得た。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ３．５０−３．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， １．６４−１．５６（２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．２５（１Ｈ， ｍ）， ０．８７（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ０．５７−０．５０（２Ｈ， ｍ）， ０．２３−０．２０（２Ｈ， ｍ）。
【０１０４】
実施例１０： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノカルボニル−４−エチルチアゾール、反応式１：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．１８（２Ｈ， ｍ）， ０．５１（２Ｈ， ｍ）， ０．８５（３Ｈ， ｔ）， ０．９５（１Ｈ， ｍ）， １．１２（３Ｈ， ｔ）， １．５８（２Ｈ， ｍ）， ２．５１（２Ｈ， ｑ）， ３．２７（２Ｈ， ｄ）， ３．４５（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．４３（２Ｈ， ｓ）。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４４８．０６（ＭＨ）＋。
【０１０５】
実施例１１： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾール、反応式１：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．１６（１Ｈ， ｍ）， ０．２４（１Ｈ． ｍ）， ０．５５（０．８３（３Ｈ， ｍ）， １．０２（１Ｈ， ｍ）， １．５９（３Ｈ， ｍ）， ３．１４（１Ｈ， ｍ）， ３．３６（２Ｈ， ｍ）， ３．５０（１Ｈ， ｍ）， ７．４７（２Ｈ， ｓ）， ９．１８（１Ｈ， ｂｒｓ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８６．０３（ＭＨ）＋。
【０１０６】
実施例４： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４５（２Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．２７（４Ｈ， ｍ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， １．６５−１．５３（４Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．８５（６Ｈ， ｍ）。
【０１０７】
実施例５： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ３．４７−３．３４（４Ｈ， ｍ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， １．５９−１．４９（２Ｈ， ｍ）， １．３４−１．２２（２Ｈ， ｍ）， １．１５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９０（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）。
【０１０８】
実施例７： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル） アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ３．６９−３．６６（４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５０（４Ｈ， ｍ）， ３．３１（６Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）。
【０１０９】
実施例６： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチル） アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ３．４５（４Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， １．１６（６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７． １ Ｈｚ）。
【０１１０】
実施例８： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メトキシエチル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式３：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ３．６１−６．４８（６Ｈ， ｍ）， ３．３３（３Ｈ， ｓ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， １．１５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例１２： ２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール、反応式４：（Ｋ）
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾール（反応式４：（Ｆ））（１４４．６ｍｇ、０．２９７ｍＭｏｌ）の撹拌溶液をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ、４当量）中の１Ｍジボランで処理した。室温で数分間後、混合物を１６時間加熱還流した。０℃に再冷却した後、乾燥メタノール（５ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間加熱還流した。蒸発させたら、残渣を１２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、放置すると固体になる無色油状の生成物を得た（１０６．０ｍｇ、７５ ％）。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．０５（２Ｈ， ｑ）， ０．４５（２Ｈ， ｍ）， ０．８４（４Ｈ， ｔ ＆ ｍ）， １．４２（２Ｈ， ｍ）， ２．３４（２Ｈ， ｄ）， ２．４８（２Ｈ， ＡＢｑ）， ３．７５（２Ｈ， ｄ）， ７．４５（２Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｂｒｓ）。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７４．１２（ＭＨ）＋。
【０１１２】
実施例３： ２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式４：（Ｊ）
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）の溶液（１Ｍ、ヘキサン中、０．１９ｍＬ、０．１９ｍＭｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎプロピル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール（反応式４：（Ｆ））（２０．２ｍｇ、０．０４７ｍＭｏｌ）に加えた。これにブロモエタン（０．０３５ｍＬ、０．４７ｍＭｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該溶液を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳ０４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０ｍｇを得た。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５３（２Ｈ， ｓ）， ３．９３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．５０−３．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， １．６４−１．５６（３Ｈ， ｍ）， １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ０．８７（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ０．５６−０．５０（２Ｈ， ｍ）， ０．２２−０．１７（２Ｈ， ｍ）。
【０１１３】
実施例２： ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２，４，６−トリクロロフェニルアミノ）−５−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式４：（Ｊ）
上記実施例に記載のごとく製造した。□ □ Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５３（２Ｈ， ｓ）， ３．９３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．５０−３．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．４２（３Ｈ， ｓ）， ３．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３１（３Ｈ， ｓ）， １．６４−１．５４（２Ｈ， ｍ）， １．０１−０．９２（１Ｈ， ｍ）， ０．８７（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ０．５６−０．５０（２Ｈ， ｍ）， ０．２２−０．１７（２Ｈ， ｍ）。
【０１１４】
実施例９： ２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノカルボニル−４−メチルチアゾール、反応式２：（Ｆ）
密封チューブ中に、エタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル アセトアセトアミド（反応式２：（１））（７４．０ｍｇ、０．２５７ｍＭｏｌ）および２，４，６−トリメチルフェニルチオ尿素（反応式２：（Ａ））（５０．０ｍｇ、０．２５７ｍＭｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。次に、該溶液を室温に冷却し、メタノール中のアンモニアの溶液で塩基性化した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル： ヘキサン）で精製して白色固体の生成物８２ｍｇ（８６％）を得た。
Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．９５（２Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．４０（２Ｈ， ｔ）， ３．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）， ３．０１（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（６Ｈ， ｓ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， １．６０−１．５０（２Ｈ， ｍ）， ０．９６−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．８３（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３，１４．７ Ｈｚ）， ０．５２−０．４９（２Ｈ， ｍ）， ０．１７−０．１５（２Ｈ， ｍ）。
【０１１５】
実施例１３： ２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル） アミノカルボニル−４−メチルオキサゾール、反応式１：（Ｆ）
０℃、アルゴン下の、乾燥ベンゼン（２ｍＬ）中のシクロプロピルメチルプロピルアミン（反応式１：（Ｅ））（０．２８１ｍＬ、４当量）の溶液を、トルエン（０．９８ｍＬ、４当量）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液で処理した。混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、次いで乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）中の２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−４−メチルオキサゾール（反応式１：（Ｄ））（１４１．７ｍｇ、０．４９１５ｍＭｏｌ）の溶液で処理した。混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物を５％塩酸で注意して減衰させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を２：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の生成物を得た（１３８．９ｍｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） □ ０．０６（２Ｈ， ｂｒ）， ０．３８（２Ｈ， ｂｒ）， ０．５−１．１（４Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．４２（２Ｈ， ｍ）， ２．２２（６Ｈ， ｓ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ２．３２（３Ｈ， ｓ）， ３．１７（２Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．２４（２Ｈ， ｂｒ ｑ）， ６．９０（２Ｈ， ｓ）， ７．９３（１Ｈ， ｂｒ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ３５６．２２（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例１４： ２−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノカルボニル−４−メチルオキサゾール、反応式１：（Ｆ）
上記実施例に記載のごとく製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） □ ０．０５（２Ｈ， ｂｒ）， ０．３９（２Ｈ， ｂｒ）， ０．５−１．１（４Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．４３（２Ｈ， ｍ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ２．２９（６Ｈ， ｓ）， ３．１９（２Ｈ， ｄ）， ３．３１（２Ｈ， ＡＢｑ）， ６．９８（１Ｈ， ｓ）， ７．１２（１Ｈ， ｓ）， ８．６８（１Ｈ， ｂｒ）． Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ３７６．６４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
第２組の実施例
式（１）の化合物の製造：
実施例１
【化１１】
2004509863.tif 000011
【０１１８】
（５−｛（ベンジル−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： 室温の、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のベンジル−３，３，３−トリフルオロプロピル−アミン 塩酸（１５２．８ｍｇ、３当量）の撹拌懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍＬ、３当量）で処理した。数分間以内に、混合物は均質になり、次いでエーテル（８ｍＬ、０．２５２５ｍＭｏｌ）中の、（５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミンの１２．５ｍｇ／ｍＬ溶液を一度に加えた。室温で１２時間後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を１２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて無色ガラス質の生成物を得た（１３３．６ｍｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ２．２７（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．２８（ｍ， ５Ｈ）， ７．４８（ｓ， ２Ｈ）， ８．７５（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５６３．９８（ＭＨ＋）。
【０１１９】
同様に製造：
実施例２
【化１２】
2004509863.tif 000012
（５−｛［（４−クロロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８３（ｔ， ３Ｈ）， １．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｔ， ２Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．４７（ｓ， ２Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４４．４６（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例３
【化１３】
2004509863.tif 000013
｛５−［（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５８．０７（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例４
【化１４】
2004509863.tif 000014
｛５−［（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８４．０８（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例５
【化１５】
2004509863.tif 000015
（５−｛［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５７６．０５（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例６
【化１６】
2004509863.tif 000016
（５−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５３８．１０（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例７
【化１７】
2004509863.tif 000017
｛５−［（ベンジル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５０７．９５（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例８
【化１８】
2004509863.tif 000018
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１２．０３（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例９
【化１９】
2004509863.tif 000019
（５−｛［シクロプロピルメチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２６．０４（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例１０
【化２０】
2004509863.tif 000020
｛５−［（アリル−シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７０．００（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例１１
【化２１】
2004509863.tif 000021
（５−｛［フェネチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５６２．０６（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例１２
【化２２】
2004509863.tif 000022
（５−｛［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４４．０４（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１３
【化２３】
2004509863.tif 000023
（５−ジアリルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５５．９６（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例１４
【化２４】
2004509863.tif 000024
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５５４．００（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１５
【化２５】
2004509863.tif 000025
［５−（｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−プロピル−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５９０．０１（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例１６
【化２６】
2004509863.tif 000026
｛５−［（シクロブチルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８６．０５（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例１７
【化２７】
2004509863.tif 000027
｛５−［（シクロプロピルメチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４６７．９５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例１８
【化２８】
2004509863.tif 000028
（５−｛［シクロブチルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２６．０６（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例１９
【化２９】
2004509863.tif 000029
｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５５２．１１（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例２０
【化３０】
2004509863.tif 000030
（５−｛［プロピル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１４．０１（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例２１
【化３１】
2004509863.tif 000031
｛５−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９３．９４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２２
【化３２】
2004509863.tif 000032
５−［（プロピル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１４．０５（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例２３
【化３３】
2004509863.tif 000033
（５−｛［フェネチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチルｌ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５７６．０７（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２４
【化３４】
2004509863.tif 000034
（５−｛［プロピル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５００．０２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例２５
【化３５】
2004509863.tif 000035
｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４４６．０３（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例２６
【化３６】
2004509863.tif 000036
（５−ジプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５９．９８（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例２７
【化３７】
2004509863.tif 000037
（５−｛［シクロプロピルメチル−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５６１．９８（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例２８
【化３８】
2004509863.tif 000038
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）−０．０１（ｍ， ２Ｈ）， ０．３８（ｍ， ２Ｈ）， ０．６０（ｍ， １Ｈ）， １．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．０９（ｑ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ７．４５（ｓ， ２Ｈ）， ７．９５（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２７．８７（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例２９
【化３９】
2004509863.tif 000039
｛５−［（イソブチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７４．１３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例３０
【化４０】
2004509863.tif 000040
３−｛ブチル−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−プロピオニトリル、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８４．９７（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例３１
【化４１】
2004509863.tif 000041
｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５９．９９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例３２
【化４２】
2004509863.tif 000042
（５−ジエチルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４３２．０９（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例３３
【化４３】
2004509863.tif 000043
（５−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５７．９８（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例３４
【化４４】
2004509863.tif 000044
｛５−［（エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９４．９６（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例３５
【化４５】
2004509863.tif 000045
（５−｛［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４８．０２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例３６
【化４６】
2004509863.tif 000046
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）−０．０２（ｍ， ２Ｈ）， ０．３６（ｍ， ２Ｈ）， ０．６１（ｍ， １Ｈ）， １．２９（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．５２（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．６６（ｓ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．９６（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８８．０２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例３７
【化４７】
2004509863.tif 000047
（５−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４６１．９３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例３８
【化４８】
2004509863.tif 000048
｛５−［（ジイソブチルアミノ）−メチルｌ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８８．００（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３９
【化４９】
2004509863.tif 000049
｛ブチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−アセトニトリル、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７１．０３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例４０
【化５０】
2004509863.tif 000050
｛５−［（メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９３．９４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例４１
【化５１】
2004509863.tif 000051
（５−｛［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５５０．０４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例４２
【化５２】
2004509863.tif 000052
（５−｛［ビス−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４８３．９７（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例４３
【化５３】
2004509863.tif 000053
｛５−［（フラン−２−イルメチル−プロピル−アミノ）−メチルｌ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９８．０５（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例４４
【化５４】
2004509863.tif 000054
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）−０．０１（ｍ， ２Ｈ）， ０．４０（ｍ， ２Ｈ）， ０．６１（ｍ， １Ｈ）， １．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．７０（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．４５（ｓ， ２Ｈ）， ８．０４（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４１．９９（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例４５
【化５５】
2004509863.tif 000055
｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４４５．９６（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例４６
【化５６】
2004509863.tif 000056
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン、反応式４（Ｌ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．４４（ｍ， ２Ｈ）， ０．７９（ｍ， １Ｈ）， ０．８２（ｔ， ３Ｈ）， １．２０（ｔ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ， ３Ｈ）， １．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｄ， ２Ｈ）， ２．４７（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．９３（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｓ， ２Ｈ）， ３．９４（ｂｒｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， ２Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１９．７１（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例４７
【化５７】
2004509863.tif 000057
（５−｛［（２−シクロプロピル−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン： 反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３） ０．０１（ｍ， ２Ｈ）， ０．３６（ｍ， ２Ｈ）， ０．６１（ｍ， １Ｈ）， ０．９９（ｔ， ３Ｈ）， １．２９（ｑ， ２Ｈ）， ２．５２（ｍ， ４Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．９６（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７４．００（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例４８
【化５８】
2004509863.tif 000058
（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２０．０２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例４９
【化５９】
2004509863.tif 000059
｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４１７．９０（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例５０
【化６０】
2004509863.tif 000060
［５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５４．９３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例５１
【化６１】
2004509863.tif 000061
（５−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４７．８６（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例５２
【化６２】
2004509863.tif 000062
｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４４５．９６（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例５３
【化６３】
2004509863.tif 000063
（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−５−｛［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５４７．９５（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例５４
【化６４】
2004509863.tif 000064
｛５−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９８．９５（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例５５
【化６５】
2004509863.tif 000065
（５−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９１．９４（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例５６
【化６６】
2004509863.tif 000066
｛５−［（メチル−ペンチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４５９．９９（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例５７
【化６７】
2004509863.tif 000067
｛５−［（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５３３．９２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例５８
【化６８】
2004509863.tif 000068
［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４７３．９１（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例５９
【化６９】
2004509863.tif 000069
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−エチル−アミン、反応式４（Ｌ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．４２（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８（ｍ， １Ｈ）， ０．８１（ｔ， ３Ｈ）， １．１８（ｔ， ３Ｈ）， １．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３０（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．７２（ｓ， ２Ｈ）， ３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４６１．２３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例６０
【化７０】
2004509863.tif 000070
｛５−［（シクロヘキシルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１４．０６（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例６１
【化７１】
2004509863.tif 000071
［５−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル］−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４２７．９７（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例６２
【化７２】
2004509863.tif 000072
（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４９７．９４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例６３
【化７３】
2004509863.tif 000073
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３） ０．８３（ｔ， ３Ｈ）， １．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｔ， ２Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．６６（ｓ， ２Ｈ）， ６．９９（ｔ， ２Ｈ）， ７．２３（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ７．４７（２Ｈ）， ７．６６（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２８．０４（ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例６４
【化７４】
2004509863.tif 000074
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−プロピル−アミノ）−メチル｝−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８３（ｔ， ３Ｈ）， １．４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．６９（ｓ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３（ｔ， １Ｈ）， ７．４７（ｓ， ２Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２８．０５（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例６５
【化７５】
2004509863.tif 000075
｛５−［（プロピル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８２（ｔ， ３Ｈ）， １．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｔ， ２Ｈ）， ３．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．７０（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２（ＡＢｑ， １Ｈ）， ７．４７（ｓ， ２Ｈ）， ７．５９（ｄ， １Ｈ）， ８．０５（ｂｒ， １Ｈ）， ８．４８（ｄ， １Ｈ）， ８．５３（ｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１１．０８（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例６６
【化７６】
2004509863.tif 000076
｛５−［（プロピル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８２（ｔ， ３Ｈ）， １．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６（ｔ， ２Ｈ）， ３．７４（ｄ， ４Ｈ）， ７．１４（ＡＢｑ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ７．４５（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２（ｔ， １Ｈ）， ８．４８（ｄ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１１．０６（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例６７
【化７７】
2004509863.tif 000077
｛５−［（プロピル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８３（ｔ， ３Ｈ）， １．４６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｔ， ２Ｈ）， ３．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．６９（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４７（ｓ， ２Ｈ）， ８．３１（ｂｒ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， ２Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１１．０７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例６８
【化７８】
2004509863.tif 000078
｛５−［（フェネチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン． 反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８５（ｔ， ３Ｈ）， １．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４８（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．７０（ｓ， ４Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ７．４６（ｓ， ２Ｈ）， ７．９９（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５２２．３２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例６９
【化７９】
2004509863.tif 000079
｛５−［（フェネチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） １．０２（ｔ， ３Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ｓ， ４Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４６（ｓ， ２Ｈ）， ８．０９（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５１０．０８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例７０
【化８０】
2004509863.tif 000080
｛５−［（アリル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．８４（ｔ， ３Ｈ）， １．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．０８（ｄ， ２Ｈ）， ３．６８（ｓ， ２Ｈ）， ５．１５（ｍ， ２Ｈ）， ５．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．４５（ｓ， ２Ｈ）， ７．７９（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４６０．０１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例７１
【化８１】
2004509863.tif 000081
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ３．０８（ｑ， ２Ｈ）， ３．７５（ｓ， ２Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ７．００（ｔ， ２Ｈ）， ７．２４（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ７．４９（ｓ， ２Ｈ）， ８．３１（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５６７．９７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例７２
【化８２】
2004509863.tif 000082
（５−｛（４−クロロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ３．０９（ｑ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６（ｑ， ４Ｈ）， ７．４８（ｓ， ２Ｈ）， ７．９４（ｂｒ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５８４． ４６（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例７３
【化８３】
2004509863.tif 000083
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン 反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ３．１０（ｑ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ２Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ７．０２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２９（ｔ， １Ｈ）， ７．４８（ｓ， ２Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５６８．０１（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例７４
【化８４】
2004509863.tif 000084
（５−｛［（４−フルオロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ２．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．７２（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．５２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．００（ｔ， ２Ｈ）， ７．２３（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ７．４８（ｓ， ２Ｈ）， ７．７５（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５８１．９８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例７５
【化８５】
2004509863.tif 000085
（５−｛［（４−クロロベンジル）−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ２．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．７３（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４（ｑ， ４Ｈ）， ７．４８（ｓ， ２Ｈ）， ７．９１（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５９８．４３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例７６
【化８６】
2004509863.tif 000086
（５−｛［（３−フルオロベンジル）−（３．３．３−トリフルオロプロピル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−（２，４，６−トリクロロフェニル）−アミン、反応式６（Ｋ）： １Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．７４（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．６０（ｓ， ２Ｈ）， ３．７３（ｓ， ２Ｈ）， ６．９９（ｍ， ３Ｈ）， ７．２７（ｔ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， ２Ｈ）， ７．８４（ｂｒｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ５８２．０４（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例７７
【化８７】
2004509863.tif 000087
【０１９５】
（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−メチル−アミン、反応式４（Ｌ）： 室温のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−｛５−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル｝−アミン（１５７．０ｍｇ、０．３６３ｍＭｏｌ）の溶液を、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液（６０％， ５９ｍｇ、４当量）、次いでヨウ化メチル（０．１３６ｍＬ、６当量）で処理した。混合物を一夜室温に放置し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得た（１６１．８ｍｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ０．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．４３（ｍ， ２Ｈ）， ０．７７（ｍ， １Ｈ）， ０．８１（ｔ， ３Ｈ）， １．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３０（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ２．３３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）。 Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ．： ４４７．１６（ＭＨ＋）。
【０１９６】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて同様に製造：
ＣＲＦ１レセプター結合プロトコール
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストは同レセプターを占有することにより生理学的および精神的ストレスに対する身体の反応を調整する視床下部因子であるＣＲＦに対する該レセプターの接近可能性をブロックする。以下の放射性リガンド結合アッセイは、該アンタゴニストのＣＲＦ１レセプターと結合する能力を細胞膜のＣＲＦレセプターに対するＣＲＦの結合と競合する該アンタゴニストの能力を評価することにより試験する。
【０１９７】
実施例１−１４に例示した本発明化合物のＩＣ５０はすべて７５μｍｏｌ以下を示した。表Ｉ参照。
【０１９８】
組織培養および膜調製。ＩＭＲ−３２細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２中で１０％加熱不活化ウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを添加したＭＥＭからなる培地を用いて単層として増殖させた。細胞を１０日間、２．５μＭ ５’−ブロモ−２’−デオキシウリジンに暴露することにより形質転換した。形質転換後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回リンスし、細胞を５０ｍＭトリス（ｐＨ ７．２）， １０ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＧＴＡからなるホモゲナイズ用緩衝液中で４℃、１０−１５分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（１６ ｘ １００ｍＭ）に移し、ホモゲナイズし、次いで３２，０００ｘｇで１５分間遠心した。ペレットをホモゲナイズして緩衝液に再懸濁し、３２，０００ｘｇで１５分間遠心した。ペレットをホモゲナイズ用緩衝液に再懸濁し、次いで必要になるまで−８０℃で保存した。
【０１９９】
放射性リガンド結合アッセイ。膜（１５０μｇ／ウェル）を、［１２５Ｉ］−ｏＣＲＦ（１００ｐＭ）および増加する濃度の被検化合物（総量２００μＬ）と２５℃で１００分間インキュベーションした。アッセイ用緩衝液は、５０ｍＭトリス（ｐＨ ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．００５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、および１０μｇ／ｍｌロイペプチンからなった。氷冷洗浄用緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ ７．４および０．２％ ＢＳＡ）を加えてアッセイを止めた。５０ｍＭトリス、ｐＨ ７．２および１％ ＢＳＡに予め浸したガラスファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）によるろ過を、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いて行った。フィルターを１０ｍｌの氷冷洗浄用緩衝液で洗浄した。１０μＭ ｏＣＲＦを用いて非特異的結合を明確にした。ｏＣＲＦおよび被検化合物に関するＩＣ５０値を、ワンサイト（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ）結合曲線（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いる非線形回帰により計算した。
【０２００】
表Ｉ． 第１組の実施例のＩＣ５０
【化８８】
2004509863.tif 000088
【０２０１】
第２組の実施例データ
表２． 第２組の実施例の化合物のＩＣ５０
【化８９】
2004509863.tif 000089
【０２０２】
【化９０】
2004509863.tif 000090
【０２０３】
【化９１】
2004509863.tif 000091
【０２０４】
表３． 第２組の実施例のさらなる化合物のＩＣ５０
【化９２】
2004509863.tif 000092
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004509863.tif 000176