(57)【要約】一般式：【化１】2004524261.tif 000023［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−；Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素１〜６個のアルキル、炭素３〜７個のシクロアルキル；Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、炭素１〜４個のアルキル、炭素３〜６個のシクロアルキル、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素以外；Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル；Ｒ５は水素、低級アルキル；Ｒ６はカルボン酸、そのエステル、またはプロドラッグ；Ｒ７は水素、アルカノイル、アロイル］を有する新規な甲状腺受容体リガンドを提供する。さらに、該化合物は治療用有効量による代謝障害に関連する疾患、またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患の予防、抑制または治療する方法が提供される。代謝障害関連疾患、またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患として、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心臓不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、並びに緑内障、うっ血性心不全および皮膚障害が含まれる。
2004524261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004524261.tif 000018
［式中、
Ｘは酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、カルボニル（−ＣＯ−）、メチレン （−ＣＨ２−）または二置換された窒素（−ＮＨ−）；
Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素からなるアルキル若しくは３〜７個の炭素からなるシクロアルキル；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素からなるアルキル、または３〜６個の炭素からなるシクロアルキルであって、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはトリフルオロメチル；
Ｒ５は水素または低級アルキル；
Ｒ６はカルボン酸、若しくはそのエステル、またはそのプロドラッグ；
Ｒ７は水素、またはアルカノイル若しくはアロイル基、またはフリーなフェノール構造（式中、Ｒ７＝Ｈ）を生成する生物変換可能な他の基］
の化合物、その全立体異性体、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してハロゲンである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してアルキル基である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３のうち一方がハロゲン、他方がアルキル基である請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３のうち一方がハロゲン、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３のうち一方がアルキル、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して塩素、臭素、メチルまたはエチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がトリフルオロメチルまたはメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが酸素；
Ｒ１がハロゲン、トリフルオロメチルまたは１〜６個の炭素からなるアルキル；
Ｒ２およびＲ３が独立して臭素、塩素またはメチル；
Ｒ４がメチルまたはトリフルオロメチル；
Ｒ５が水素；
Ｒ６がカルボキシル；および
Ｒ７が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が１〜６個の炭素からなるアルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化２】
2004524261.tif 000019
を有する請求項３に記載の化合物、またはそのアルキルエステル。
【請求項１６】
構造：
【化３】
2004524261.tif 000020
を有する請求項１に記載の化合物、またはそのアルキルエステル。
【請求項１７】
構造：
【化４】
2004524261.tif 000021
を有する請求項１に記載の化合物、またはそのアルキルエステル。
【請求項１８】
【化５】
2004524261.tif 000022
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、代謝障害に関連する疾患またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患を、予防、抑制または治療する方法。
【請求項２０】
代謝障害に関連する疾患またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患が、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心臓不整脈、うっ血性心不全、または皮膚障害若しくは疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量、および医薬的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項２２】
皮膚障害または疾患が、皮膚萎縮症、レーザー皮膚再生術による術後挫傷、 ケロイド、線条症、セルライト、ざらざら肌、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、にきび、乾癬、デルニエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、クロルアクネ、粃糠疹および皮膚瘢痕である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物をレチノイドまたはビタミンＤ類似体と組合せて用いる、皮膚障害または疾患を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物と、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および／または抗肥満症薬とからなる医薬合剤。
【請求項２５】
抗高脂血症剤が、チアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸若しくはその誘導体である、請求項２５に記載の合剤。
【請求項２６】
抗高脂血症剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである、請求項２４に記載の合剤。
【請求項２７】
該化合物が、抗高脂血症剤または抗糖尿病薬に対して重量比で約０．０１：１から約３００：１の範囲内で含まれる請求項２４に記載の合剤。
【請求項２８】
抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはインスリンである、請求項２４に記載の合剤。
【請求項２９】
抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよび／またはインスリンである、請求項２８に記載の合剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、甲状腺受容体リガンドでありそして甲状腺ホルモン受容体βに好選択的である新規な化合物に関するものであり、かかる化合物の調製の方法およびかかる化合物を利用するための方法（例えば代謝調節において）に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
ヒトの代謝を調節にかかる甲状腺ホルモンの広範囲な役割は、よく理解されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療を改善するための新たな特効薬の発見および開発は、遅鈍である。このことによってまた、高コレステロール血症、肥満症および心臓不整脈のような他の重要な臨床適応症の治療を対象とした甲状腺アゴニストおよびアンタゴニストの開発も制限されている。
【０００３】
甲状腺ホルモンは、人体におけるほぼすべての細胞の代謝に作用する。通常の水準において、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温および気分を維持し、血清の低比重リポタンパク（ＬＤＬ）レベルに影響を及ぼす。従って、甲状腺機能低下症においては、体重増加、高ＬＤＬコレステロール値およびうつ病がある。過度の甲状腺機能亢進症においては、これらのホルモンは、体重減少、異化亢進、血清ＬＤＬ値の低下、心臓不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後の女性における骨組織の減少、および不安をもたらす。
【０００４】
甲状腺ホルモンは今日、甲状腺機能低下症の患者の補充療法として第一に用いられる。Ｌ−チロキシンを用いた治療により、代謝機能が平常に回復し、その治療は甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ４）およびトリヨードチロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ３）のレベルを通常の血清測定することにより容易にモニターすることができる。しかしながら補充療法は、甲状腺ホルモンが若干有害作用を有するため、特に老人において、制限されている。
【０００５】
さらに、有害作用が最小化または除去できるなら、甲状腺ホルモンのいくつかの効果は、非甲状腺障害において治療上有用となり得る。これらの元々有している有用な作用には、体重減少、血清ＬＤＬ値の低下、うつ病の改善および骨形成の刺激が含まれる。これらの障害を治療するための、甲状腺ホルモンの薬理学的な利用の従前の試みは、甲状腺機能亢進症の出現、特に心血管毒性のため制限されている。
【０００６】
特異的、選択的な甲状腺ホルモン受容体アゴニストの開発は、甲状腺ホルモンが元来有する心血管毒性およびその他の毒性を回避しながら、これら一般的な障害を特異的に治療することができる。組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストは、選択的組織の取り込みまたは噴出、局所的または局在的な送達、当該アゴニストに付いている他のリガンドを通じて細胞をターゲットとすること、および受容体サブタイプをターゲットとすることによって得られうる。甲状腺ホルモン受容体のβ型と選択的に相互作用する甲状腺ホルモン受容体アゴニストは、心臓毒性を回避する特に魅力的な方法を提供する。
【０００７】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）は、他の核内受容体と同様に、ポリペプチド単鎖である。異なった受容体の型は、２つの異なった遺伝子αとβの生成物であると考えられる。さらにイソフォームの違いは、異なるＲＮＡプロセシングによって、それぞれの遺伝子からの少なくとも２つのイソフォームになるという事実によるためである。ＴＲα１、ＴＲβ１およびＴＲβ２イソフォームは甲状腺ホルモンと結合し、リガンド調節された転写因子として作用する。成人の場合、ＴＲβ１イソフォームはほとんどの組織、特に肝臓と筋肉において最も一般的な形態となっている。ＴＲα２イソフォームは下垂体および中枢神経組織の他の部分に一般的にあり、甲状腺ホルモンと結合せず、多くの場合転写性リプレッサーとして作用する。ＴＲα１イソフォームも、その値はＴＲβ１の値よりも一般的に低いが、広く分布している。このイソフォームは開発には特に重要であり得る。ＴＲβ遺伝子における多くの変異は見つけ出されており、甲状腺ホルモンへの全身性耐性の症候群に至っているが、一方、ＴＲα機能に障害を与える変異は見出されていない。
【０００８】
心臓において、とりわけ心拍数および脈拍において甲状腺ホルモンの多数またはほとんどの効果が、ＴＲα１イソフォームのα型を介しているが、一方で例えば肝臓、筋肉および他の組織におけるホルモンのほとんどの作用は、受容体のβ型を介していることを、増大するデータの主要部は示唆している。従って、ＴＲβ選択的アゴニストは、心臓の脈拍と心拍数のホルモンの影響を顕在化できないかも知れないが、ホルモンの他の多くの作用を顕在化するであろう。受容体のα型が、下記の理由から心拍数の大きな推進力であると考えられている。
１）頻脈は、不完全なＴＲβ型が含まれる甲状腺ホルモンへの全身的な耐性の症候群、およびＴ４とＴ３の高い循環値において非常に一般的である。
２）ＴＲβ遺伝子の二重欠損とされている患者においてのみ頻脈があった。（タケダらの文献［Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ． ＆ Ｍｅｔａｂ． １９９２， Ｖｏｌ． ７４， ｐ． ４９］）
３）マウスのダブルノックアウトＴＲα遺伝子（β遺伝子ではない）のマウスでは、対照マウスよりゆっくりした脈拍である。
４）ヒト心筋ＴＲのウエスタンブロット分析は、ＴＲα１、ＴＲα２およびＴＲβ２タンパクの存在を示すが、ＴＲβ１は示さない。
【０００９】
これらの示唆が正しければ、その場合はＴＲβ選択的アゴニストが多くの甲状腺ホルモン活性の擬似するのに用いられ、一方心臓への影響はより小さくなるという可能性がある。かかる化合物は以下の目的、すなわち（１）心血管性合併症の危険にある甲状腺機能低下症の高齢患者の補充療法；（２）心血管性合併症の危険にある無症状性甲状腺機能低下症の高齢患者の補充療法；（３）肥満症；（４）血漿ＬＤＬ値の上昇による高コレステロール血症；（５）うつ病；および（６）骨吸収阻害剤との併用による骨粗鬆症の目的で用いられ得る。
【００１０】
（発明の開示）
本発明により提供される化合物は甲状腺受容体リガンドであり、一般式Ｉ：
【化６】
2004524261.tif 000003
［式中、
Ｘは酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、または二置換窒素（−ＮＨ−）；
Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素からなるアルキル若しくは３〜７個の炭素からなるシクロアルキル；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素からなるアルキル、または３〜６個の炭素からなるシクロアルキルであって、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはトリフルオロメチル；
Ｒ５は水素または低級アルキル；
Ｒ６はカルボン酸、若しくはそのエステル（好ましくはアルキルエステル）、またはそのプロドラッグ；
Ｒ７は水素、若しくはアルカノイルまたはアロイル基（例えばアセチルまたはベンゾイル）、またはフリーなフェノール構造（式中、Ｒ７＝Ｈ）を生成する生物変換可能な他の基］
を有し、また、その全立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含むものである。
【００１１】
さらに、本発明によれば、代謝障害に関連する疾患またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患の予防、抑制または治療する方法が提供され、その中で式Ｉの化合物は治療上有効量で投与される。式Ｉの化合物は、甲状腺ホルモン受容体ベータに好選択的であるアゴニストであることが好ましい。代謝障害に関連し、またはＴ３調節遺伝子の発現にかかわる疾患の例には、以下に詳しく述べるが、緑内障およびうっ血性心不全と同様に、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心臓不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌が含まれる。
【００１２】
以下の定義は、他に特定しない限り、本明細書を通じて適用される。
【００１３】
本明細書で用いられる「甲状腺受容体リガンド」の用語は、甲状腺受容体と結合するあらゆる部位をカバーすることを意味している。当該リガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分的なアゴニストまたは部分的なアンタゴニストとして作用してもよい。「甲状腺受容体リガンド」に代わるもう一つの用語は「甲状腺様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）」である。
【００１４】
他に特定しない限り、用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルカ（ａｌｋ）」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、（アルキルまたはアルカの場合）１から１２個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられ、それらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、カルボキシルまたはそれのアルキルエステル、および／またはカルボン酸アミドを含む１〜４個の、置換・非置換を問わない置換基で適宜置換されていてもよい。
【００１５】
用語「アリール」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、その環に６から１０個の炭素を含む単環または二環式の芳香族基（例えばフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）をいい、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよび／またはカルボキシルまたはそれのアルキルエステルから選ばれる１、２、または３個の基で、置換可能な炭素原子と適宜置換されていてもよい。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族部分」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の芳香環をいい、ヘテロ原子の一つは窒素原子でなければならず、その他のヘテロ原子が存在する場合は、窒素、酸素または硫黄であってもよく、そしてかかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、可能ならＮ−オキシド体を含む。ヘテロアリール基は、適宜アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、および／またはカルボキシル若しくはそのアルキルエステルのような置換基を１から４個含んでいてもよい。
【００１７】
他に特定しない限り、用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、直鎖または分枝の２から１２個の炭素、好ましくは２から５個の炭素からなる基で通常の鎖状で含み、そして１から６個の二重結合を通常の鎖状で含んでおり、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、およびその類似体が挙げられ、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【００１８】
他に特定しない限り、用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、直鎖または分枝の２から１２個の炭素、好ましくは２から８個の炭素からなる基で通常の鎖状で含み、そして１個の三重結合を通常の鎖状で含んでおり、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル、およびその類似体が挙げられ、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【００１９】
用語「アルカノイル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、カルボニル基と結合したアルキルである。
【００２０】
用語「アロイル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、カルボニル基と結合したアリールである。
【００２１】
他に特定しない限り、用語「シクロアルキル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、飽和環状炭化水素基または（１または２個の二重結合を含む）一部に不飽和な環状炭化水素基を含み、１個の環で合計３から７個の炭素、好ましくは３から６個の炭素を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含んだ環を形成し、これらには、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【００２２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、さらにＣＦ３を含み、好ましくは塩素または臭素である。
【００２３】
式Ｉの化合物は塩、特に医薬的に許容される塩として存在することができる。式Ｉの化合物が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するなら、酸付加塩を形成することができる。これらの酸付加塩は、例えば、鉱酸（例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）のような強い無機酸で形成され；無置換または例えばハロゲンで置換された、１から４個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸（例えば酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン）、または安息香酸のような強い有機カルボン酸で形成され；無置換または例えばハロゲンで置換された、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）スルホン酸またはアリールスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸で形成される。対応する酸付加塩は、目的に応じて付加的に存在する塩基中心を有して形成することもできる。少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉで表される化合物は、塩基と塩を形成することもできる。塩基との適切な塩としては、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニアとの塩、または有機アミン［例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン（例えばエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）、モノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ、ジまたはトリエタノールアミン）］との塩が挙げられる。対応する分子内塩もなお形成していてもよい。医薬的用途に不適切であるが、例えば塩フリーの化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために用いることができる塩も含まれる。
【００２４】
塩基性基を含む式Ｉで表される化合物の好適な塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００２５】
酸性基を含む式Ｉで表される化合物の好適な塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが含まれる。
【００２６】
カルボン酸プロドラッグおよびプロドラッグは、一般的に標準的な文献、例えばカミレ・ジー・ ウェルムスらの著書［”Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ ３１， ｅｄ． Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９９６］に記載されている（これらは本明細書の引例に含まれる）。
【００２７】
好適なプロドラッグには、エチルエステルのような低級アルキルエステル、またはピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）のようなアシルオキシアルキルエステルが含まれる。
【００２８】
好適な式Ｉで表される本発明の化合物は、式中、Ｘ＝Ｏである。
【００２９】
さらに好適な式Ｉで表される化合物は、式中、
Ｘ＝Ｏ；
Ｒ１がハロゲン、トリフルオロメチルまたは１から６個の炭素からなるアルキル；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して臭素、塩素またはメチル；
Ｒ４がメチルまたはトリフルオロメチル；
Ｒ５が水素；
Ｒ６がカルボキシル；および
Ｒ７が水素である、
化合物である。
【００３０】
最も好適な式Ｉで表される本発明の化合物は、式中、
Ｘ＝Ｏ；
Ｒ１が１から６個の炭素からなるアルキル；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して臭素、塩素またはメチル；
Ｒ４がメチル；
Ｒ５が水素；
Ｒ６がカルボキシル；および
Ｒ７が水素である、
化合物である。
【００３１】
従って、本発明の好適な化合物は、構造：
【化７】
2004524261.tif 000004
で示される化合物、またはそれらのアルキルエステルである。
【００３２】
好適な化合物は、構造：
【化８】
2004524261.tif 000005
で示される化合物、またはそのメチルまたはエチルエステルのようなそのアルキルエステルである。
【００３３】
本発明の最も好適な化合物は、構造：
【化９】
2004524261.tif 000006
で示される化合物、またはメチルまたはエチルエステルのようなそのアルキルエステルである。
【００３４】
式Ｉで表される化合物は、当該技術に熟練した者に利用される関連した公知文献の手順はもちろん、以下の反応式に記載の例示的な工程でも調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、以下および実施例に表されている。以下の反応式での保護および脱保護は当該技術で一般的に知られた手順（例えば、グリーンらの著書［Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， １９９９］参照）によって実施され得る。
【００３５】
反応式１は、Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物への一般的な合成アプローチを表しており、当該アプローチは適当に置換されたヨードニウム塩１を適当なフェノール２とカップリングをして、中間体３を得るのに利用されるものである。構造１および以下に記述した後続の反応式に含まれている他の適切なすべての構造において、ＰＧは示された官能基（本例ではフェノール酸素）に適した保護基を表す。各特定された中間体の特定の保護基は、当該技術（先に引用した引例「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」再参照）に精通したものによってよく理解されている。後に続く保護基および官能基の操作によって、式Ｉで表される目的の化合物を得る。構造２および３において、基Ａはカルボン酸またはその誘導体（例えばエステル、ＣＯＯＲ）である官能基、または続いてカルボン酸へ変換され、さらに操作して式Ｉで表される化合物を与え得る別の官能基を表す。かかる官能基とその変換の方法は、当該技術において熟練した者によく知られている。例えば、Ａは、かかる変換に効果がある多くの公知の酸化剤のいずれか一つを用いてカルボン酸（ＣＯＯＨ）に酸化され得るホルミル基（ＣＨＯ）であってもよい。
反応式１
【化１０】
2004524261.tif 000007
【００３６】
反応式１に表されたヨードニウム塩の方法論は、甲状腺ホルモン類似体の合成［”Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”， Ｙ．−Ｌ． Ｌｉ， Ｙ． Ｌｉｕ， Ａ． Ｈｅｄｆｏｒｓ， Ｊ． Ｍａｌｍ， Ｃ． Ｍｅｌｌｉｎ， Ｍ． Ｚｈａｎｇ， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐ． ＷＯ ９９００３５３ Ａｌ ９９０１０７ ； Ｄ． Ｍ． Ｂ． Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ３１０３−３１１１， １９８８； Ｎ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８， ６９５−７０７， １９９５］および一般的なジアリールエーテルへの合成［Ｅ． Ａ． Ｃｏｕｌａｄｏｕｒｏｓ， Ｖ． Ｉ． Ｍｏｕｔｓｏｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ４０， ７０２３−７０２６， １９９９］の文献に詳細に記述されている。
【００３７】
反応式２は、Ｘ＝Ｏである式Ｉで表される化合物への別の一般的な合成アプローチを表し、式中適宜置換されたフェノール４を適宜置換された中間体５（Ｙはフッ素、塩素、ヨウ素または臭素）でアルキル化して中間体６を得るものである。構造５および６において、基Ｂはニトロまたはホルミルのような官能基を表し、ハロゲン化アリール（Ｙ＝Ｆ、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）の置換反応を活性化することができる。活性基Ｂは次いで、カルボン酸またはその誘導体に変換され、それはさらに、式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物へ変換され得る。かかる官能基とその変換の方法は、当該技術において熟練した者によく知られている。例えば、Ｂが中間体６においてニトロ基の場合、当該ニトロ基は当該技術においてよく知られた方法、例えば氷酢酸またはエタノールのような極性溶媒中例えばラネイニッケルまたはパラジウム炭素触媒の存在下、触媒による水素化を利用するような方法により、アミノ基へ還元することができる。別法として、周囲温度で氷酢酸水中鉄粉を用いて当該還元を実施することができる。生じたアリールアミンは、例えば適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸の混液を用いて対応するジアゾニウム塩へ変換することができる。生じたジアゾニウム基はその後酢酸パラジウムのような適当なパラジウム触媒で触媒化して一酸化炭素と反応して、ホルミル基（ＣＨＯ）へと変換することができる。その後の保護基および官能基の操作で、式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）で表される目的の化合物が得られる。
反応式２
【化１１】
2004524261.tif 000008
【００３８】
甲状腺様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）としてのジアリールエーテルの一般的合成における反応式２に表されたアプローチは、文献［Ｐ． Ｄ． Ｌｅｅｓｏｎ， Ｊ． Ｃ． Ｅｍｍｅｔｔ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ３０８５−３０９６， １９８８； Ｎ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８， ６９５−７０７， １９９５］においてよく知られている。
【００３９】
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＯまたはＣＨ２）で表される化合物合成の他の方法は、広く文献に記述されている（Ｘ＝Ｏについては、ヒッキイらの文献など［Ｄ． Ｍ． Ｂ． Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ３０９７−３１０２， １９８８； Ｚ． −Ｗ． Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， ６７００−６７０１， １９９７； Ｄ． Ｍ． Ｔ． Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３９， ２９３３−２９３６， １９９８； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３９， ２９３７−２９４０， １９９８； Ｇ． Ｍ． Ｓａｌａｍｏｎｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３８， ６９６５−６９６８， １９９７； Ｊ． −Ｆ． Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１９， １０５３９−１０５４０， １９９７； Ａ． Ｖ． Ｋａｌｉｎｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６４， ２９８６−２９８７，１９９９］；Ｘ＝Ｎについては、チャンらの文献など［Ｄ． Ｍ． Ｔ． Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３９， ２９３３−２９３６， １９９８； Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１８， ７２１５， １９９６； Ｍ． Ｓ． Ｄｒｉｖｅｒ， Ｊ． Ｆ． Ｈａｒｔｗｉｇ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１８， ７２１７， １９９６； 以下のレビュー参照 Ｃ． Ｇ． Ｆｒｏｓｔ， Ｐ． Ｍｅｎｄｏｎｃａ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ， ２６１５−２６２３， １９９８］；Ｘ＝Ｓについては、ハリントンの文献など［Ｃ． Ｒ． Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ４３， ４３４−４３７， １９４８； Ａ． Ｄｉｂｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２８９０−２９０２， １９６１； Ｎ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，４０１，７７２号， １９９５］；Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ２については、ホーネルらの文献［Ｌ． Ｈｏｒｎｅｒ， Ｈ． Ｈ． Ｇ． Ｍｅｄｅｍ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ８５， ５２０−５３０， １９５２； Ｇ． Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５， ２９９−３０６， １９９８］）。
【００４０】
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲンおよびアルキル）で表される化合物の合成に適した方法は、文献［”Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”， Ｙ． −Ｌ． Ｌｉ， Ｙ． Ｌｉｕ， Ａ． Ｈｅｄｆｏｒｓ， Ｊ． Ｍａｌｍ， Ｃ． Ｍｅｌｌｉｎ， Ｍ． Ｚｈａｎｇ， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐ． ＷＯ ９９００３５３ Ａｌ ９９０１０７］に記載されている。
【００４１】
反応式３は、反応式１（式中、基Ａはカルボン酸エステル基であり、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）に記載されたアプローチの一例を示す。容易に入手できるメタ位ＯＨ置換されたアルキルベンゼン化合物をアセチル化して、Ｏ−アセチルフェノール７中間体を得て、それをフリース転位（文献参照［Ｓｈｉｎｅ， ”Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ”， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ７２−８２， ３６５−３６８， １９６７］）をし、アセトフェノン中間体８を得ることができる。中間体８はハロホルム反応（チャクラバーティらの著書［Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ， ”Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ｐａｒｔ Ｃ， ｅｄ． Ｔｒａｈａｎｏｖｓｋｙ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ３４３−３７０， １９７８］参照）によってカルボン酸９へ変換される。酸９のメチルエステル１０へのエステル化は、標準的な方法（例えばＨＣｌを飽和させたメタノールの使用など）で実施される。別法として、別のエステル保護基を使用することができる。生じたエステル１０はヨードニウム塩１１とカップリングして、ジフェニルエーテル中間体１２を得る。当該エステルをカルボン酸に戻す変換に続き、標準的な試薬、例えばＨＯＡｔ触媒とのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、アミンＨＮＲ５Ｒ６とカップリングすることで、保護基除去後、式Ｉ（式中Ｒ２＝Ｒ３＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）で表される化合物を得ることができる。
反応式３
【化１２】
2004524261.tif 000009
【００４２】
本発明の化合物におけるすべての立体異性体は、混合物または純粋若しくはほぼ純粋の形態であると考えられる。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか一つを含む炭素原子において不斉中心があり得る。従って、式Ｉで表される化合物はエナンチオマー体またはジアステレオマー体、若しくはそれらの混合物として存在し得る。製造工程は出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー体またはジアステレオマー体を用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を調製する場合、常法、例えばクロマトグラフィー分離または分別結晶により、分割することができる。
【００４３】
本発明の化合物は甲状腺ホルモン受容体ベータに対して好選択的アゴニストであり、故に、かかる化合物は、肥満症、高コレステロール血症および血清ＬＤＬ値の低下によるアテローム性動脈硬化症の治療に、単独でまたは適宜ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブリン酸塩、ＭＴＰ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤および／または他の抗高脂血症剤のような脂質調節剤との合剤として、および／または適宜抗糖尿病薬との合剤として有用であり；うつ病の回復に、単独でまたは適宜フルオキセチンおよびデシプラミンのような抗うつ薬との合剤として有用であり；骨粗鬆症治療のための骨形成刺激用として、単独でまたは適宜アレンドロン酸ナトリウムのような公知の骨吸収阻害剤との合剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、心血管性合併症の危険がある甲状腺機能低下症または無症状性甲状腺機能低下症の老人患者において、老人に幸福感を与え、また良性の甲状腺腫の治療用に補充療法として有用であり；甲状腺乳頭癌または甲状腺濾胞癌の処理（単独またはＴ４との併用）に有用であり；乾癬のような皮膚障害、緑内障、心血管性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症の予防または治療）、およびうっ血性心不全の治療に有用であり得る。
【００４４】
本発明の化合物は、単独で、またはシブトラミンのような食欲抑制剤との合剤、および／またはオーリスタットのような抗肥満薬との合剤、および／または肥満症治療のためのβ３アゴニストとの合剤で用いてもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、皮膚萎縮症（例えば糖質コルチコイド誘発性皮膚萎縮症）を含む皮膚障害または皮膚疾患の治療にも用いられ得る。これらの治療には、局所の糖質コルチコイドで誘発された皮膚萎縮症の修復（例えば局所の糖質コルチコイド、または糖質コルチコイドと本発明の化合物の両方を含んだ薬理学的生成物を用いた同時療法）、糖質コルチコイドによる全身治療で誘発される皮膚萎縮症の修復／予防、糖質コルチコイドを用いた局所治療によって誘発された呼吸器系の萎縮症、ＵＶ誘発性皮膚萎縮症、または老化（皺など）、創傷治癒、ケロイド、線条症、セルライト、ざらざら肌、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、にきび、乾癬、デルニエ病（Ｄｅｒｎｉｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、湿疹、アトピー性皮膚炎、クロルアクネ、粃糠疹および皮膚瘢痕による皮膚萎縮症の修復／予防が含まれる。
【００４６】
上述のような皮膚障害または皮膚疾患の治療において、本発明の化合物は単独でまたは適宜トレチノインのようなレチノイドまたはビタミンＤ類似体との合剤で、ＰＤＲに開示の量に従い、用いてもよい。
【００４７】
本発明の式Ｉで表される化合物との合剤として適宜用いてもよい抗高脂血症剤には、チアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびそれの誘導体が含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられるＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および１９９８年１０月２０日出願の米国出願番号０９／１７５，１８０で、現在特許された米国特許第５，９６２，４４０号に開示されているＭＴＰ阻害剤を含む。好ましくは、上述の特許および出願のそれぞれに開示された好適のＭＴＰ阻害剤である。
【００４９】
上述の米国特許および出願のすべては、本明細書の引例を構成する。
【００５０】
本発明に従って用いられる最も好適なＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，７３９，１３５号と第５，７１２，２７９号、および米国特許第５，７６０，２４６号に記載されている好適なＭＴＰ阻害剤である。
【００５１】
最も好適なＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【化１３】
2004524261.tif 000010
【００５２】
抗高脂血症剤は、これらに限られないが、メバロチンおよび米国特許第３，９８３，１４０号に開示された関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）および米国特許第４，２３１，９３８号に開示された関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第４，３４６，２２７号に開示された関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号に開示された関連化合物を含むＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であってよい。本明細書で用いてもよい他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、これらに限られないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号および第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０３４８８に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されている６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびそれの誘導体、サール社のＳＣ−４５３５５（３−置換−ペンタンジカルボン酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０７０５４に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第２，５９６，３９３号に開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示された２，３−二置換ピロ−ル、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されたメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されたオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０，１４２，１４６ Ａ２号に開示されたメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、並びに他の公知のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれる。
【００５３】
さらに、本明細書の中で用途に適したＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害に有用であるホスフィン酸化合物は、ＧＢ ２２０５８３７に開示されている。
【００５４】
本明細書の中で用途に適したスクアレン合成酵素阻害剤には、これらに限られないが、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されたα−ホスホノスルホネート類、ビラーらの文献［Ｂｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， Ｖｏｌ． ３１， Ｎｏ． １０， ｐｐ １８６９−１８７１］に開示されたα−ホスホノスルホネート類が含まれ、米国特許第４，８７１，７２１号および第４，９２４，０２４号、およびビラーらの文献［Ｂｉｌｌｅｒ， Ｓ． Ａ．， Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ， Ｋ．， Ｐｏｎｐｉｐｏｍ， Ｍ． Ｍ．， ａｎｄ Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｃ． Ｄ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ２， １−４０ （１９９６）］に開示された他のスクアレン合成酵素阻害剤と同様にイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート類も含まれる。
【００５５】
さらに、本明細書の中で用途に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤には、オーティズらの文献［Ｐ． Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ２０， ２４３−２４９］に開示されたテルペノイド ピロリン酸塩類、コレイらの文献［Ｃｏｒｅｙ ａｎｄ Ｖｏｌａｎｔｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７６， ９８， １２９１−１２９３］に開示されたファーネシル二リン酸塩類似体Ａおよびプレスクアレンピロリン酸塩（ＰＳＱＰＰ）類似体、マックラードらの文献［ＭｃＣｌａｒｄ， Ｒ． Ｗ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａ． Ｃ． Ｓ．， １９８７， １０９， ５５４４］によって報告されたホスフィニルホスホネート類、キャプソンらの報告［Ｃａｐｓｏｎ， Ｔ． Ｌ．， 博士論文， Ｊｕｎｅ， １９８７， Ｄｅｐｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｕ ｏｆ Ｕｔａｈ， Ａｂｓｔｒａｃｔ， Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ， ｐｐ １６， １７， ４０−４３， ４８−５１， Ｓｕｍｍａｒｙ］によって報告されたシクロプロパン類が含まれる。
【００５６】
本明細書の中で用途に適した他の抗高脂血症剤には、これらに限られないが、フェノフィブレートのようなフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびその類似体、プロブコール、および米国特許第３，６７４，８３６号に開示された関連化合物が含まれ、プロブコールおよびゲムフィブロジルが好適とされ、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス（登録商標）、ポリセキシド（登録商標））のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、同様にリポスタビル（ローネ−ポウレンク）、エーザイ Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、ロッシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド ５８−０３５、アメリカン シアナミド ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されたようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミン ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム クロリド）、米国特許第４，０２７，００９号に開示されたようなイオネン、および他の公知の血清コレステロール降下剤が含まれる。
【００５７】
他の抗高脂血症剤は、著書［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４， ９−１５ （１９９９）， （Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）］の中で、開示されているようなＡＣＡＴ阻害剤であってもよい。その開示の内容は、すなわち、ニコロシらの文献［Ｎｉｃｏｌｏｓｉ ｅｔ ａｌ， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ （Ｓｈａｎｎｏｎ， Ｉｒｅｌ）． （１９９８）， １３７ （１）， ７７−８５］の中で「ＡＣＡＴ阻害剤であるＣｌ−１０１１は、ハムスターにおいて大動脈の脂肪線条域の予防および退行に効果がある」；ギセリらの文献［Ｇｈｉｓｅｌｌｉ， Ｇｉａｎｃａｒｌｏ， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ． （１９９８）， １６ （１）， １６−３０］の中で「ＦＣＥ ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡｐｏＢ１００含有リポタンパク質の肝臓分泌による選択的抑制による強い抗高脂血症活性を有する新規なＡＣＡＴ阻害剤」；スミスらの文献［Ｓｍｉｔｈ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９６）， ６ （１）， ４７−５０］の中で「ＲＰ ７３１６３：生物が利用可能なアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤」；クラウゼらの文献［Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ， Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）： Ｒｕｆｆｏｌｏ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．， Ｊｒ．； Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｐａｔｈｗａｙｓ （１９９５）， １７３−９８， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： ＣＲＣ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ．］の中で「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における抗高脂血症活性および抗アテローム硬化性活性のための生理学的メカニズム」；スリスコビックらの文献［Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９４）， １ （３）， ２０４−２５］の中で「ＡＣＡＴ阻害剤：潜在的な抗アテローム硬化性薬」；ストートらの文献［Ｓｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ： Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９５）， ８ （６）， ３５９−６２］の中で「アシル−ＣｏＡの阻害剤：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）． ６．脂質調節活性を有した水溶性の最初のＡＣＡＴ阻害剤．アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）． ７．低コレステロール血症亢進活性を有した置換されたＮ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素」である。
【００５８】
抗高脂血症剤は、コレステロール吸収阻害剤でよく、好ましくはシェーリング−プラウのＳＣＨ４８４６１、同様に文献［Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １１５， ４５−６３ （１９９５） および Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１， ９７３ （１９９８）］に開示されたコレステロール吸収阻害剤でもよい。
【００５９】
抗高脂血症剤は、文献［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， ２４， ４２５−４３０ （１９９９）］に開示されているような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。
【００６０】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンである。
【００６１】
上述の米国特許は、本明細書の引例を構成する。用いられる含量と用量は、フィジシャンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）および／または上述の特許に示されてあるようなものである。
【００６２】
本発明の式Ｉで表される化合物は、抗高脂血症剤、抗うつ薬、および／または骨吸収阻害剤および／または食欲抑制剤に対して（本発明において）重量比で約５００：１から約０．００５：１の範囲内で、好ましくは約３００：１から０．０１：１で用いられる。
【００６３】
本発明の式Ｉで表される化合物との合剤として適宜用いてもよい抗糖尿病薬には、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンおよび／またはａＰ２阻害剤および／またはＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、および／またはＳＧＬＴ２阻害剤、またはメグリチニドを含んでよい。
【００６４】
抗糖尿病薬は、経口抗高血糖症薬でよく、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンのようなビグアナイドまたはそれの塩がよい。
【００６５】
抗糖尿病薬がビグアナイドの場合、構造Ｉで表される化合物は、ビグアナイドに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲内で、好ましくは約０．５：１から約２：１で用いられる。
【００６６】
抗糖尿病薬は、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られている）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号で開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのようなスルホニル尿素、他の公知のスルホニル尿素、またはβ細胞のＡＴＰ依存性チャンネルに作用する他の抗高血糖薬（グリブリドおよびグリピジドと共にが好ましい）も好ましい。
【００６７】
構造Ｉで表される化合物は、スルホニル尿素に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲で用いられる。
【００６８】
経口抗糖尿病薬もまた、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤でよく、別個の経口製剤として投与してもよい。
【００６９】
構造Ｉで表される化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．５：１から約５０：１の範囲で用いられる。
【００７０】
構造Ｉで表される化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬、または他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者のインスリン感受性効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（ワーナー ランバードのレズリノ（登録商標）、米国特許第４，５７２，９１２号に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、グラクソ ウェルカムのＧＩ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）、またはダルグリタゾン（ＣＰ８６３２５、ファイザー）などとの合剤として用いてもよい。
【００７１】
構造Ｉで表される化合物は、チアゾリジンジオンに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．５：１から約５：１の範囲で用いられる。
【００７２】
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンが、経口抗糖尿病薬として約１５０ｍｇ未満の量のときは、構造Ｉで表される化合物と単一錠剤として混合してもよい。
【００７３】
構造Ｉで表される化合物はまた、インスリンのような非経口の抗高血糖症薬、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ハベナーの米国特許第５，６１４，４９２号に開示。これらの開示は本明細書の引例を構成する。）などとも合剤として用いてよく、これらは注射、鼻腔内、経皮またはバッカル用器具により投与してもよい。
【００７４】
本発明において、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド）、グリコシダーゼ阻害剤のアカルボースまたはミグリトール、またはインスリンは、上述の処方およびフィジシャンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示された含量および用量で用いてもよい。
【００７５】
本発明において、メトホルミンまたはそれの塩は、単回又は１日１〜４回に分けて、１日約５００から約２０００ ｍｇの範囲の量で用いてよい。
【００７６】
本発明において、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、単回又は１日１〜４回に分けて、１日約０．０１から約２０００ ｍｇの範囲の量で用いてよい。
【００７７】
本発明において、インスリンは、フィジシャンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示された投与、含量及び用量で用いてよい。
【００７８】
本発明において、ＧＬＰ−１ペプチドは経口バッカル製剤で投与されるか、経鼻投与、または米国特許第５，３４６，７０１号（セラテック ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、第５，６１４，４９２号及び第５，６３１，２２４号に記載（これらは本明細書の引例を構成する）の非経口によって投与してよい。
【００７９】
抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ両アゴニストでもよく、これらの例として、ムラカミらの文献（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７，１８４１−１８４７（１９９８）、「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ Ａｃｔｓ Ａｓ ａ Ｃｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ − Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ （ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ） ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ ｏｆ Ｚｕｃｋｅｒ Ｆａｔｔｙ Ｒａｔｓ」）で開示しているものが挙げられる。
【００８０】
抗糖尿病薬は、ａＰ２阻害剤であってもよく、ａＰ２阻害剤としては、１９９９年９月７日に出願の米国特許出願 ０９／３９１，０５３と１９９９年４月５日で米国への仮出願 ６０／１２７，７４５（代理人ファイル番号 ＬＡ２７＊）に開示されているようなものが挙げられ、本明細書で記述された用量で用いてよい。
【００８１】
抗糖尿病薬は、１９９９年１０月１２日で米国への仮出願 ６０／１５８，７７３（代理人ファイル番号 ＬＡ００４９＊）に開示されているようなＳＧＬＴ２でもよい。
【００８２】
式Ｉで表される化合物は、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγ／α両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはａＰ２阻害剤に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．５：１から約５：１の範囲内の量で用いられる。
【００８３】
投与される用量は、年齢、体重、患者の様態、同様に、投与経路、投与形態・投与計画および目的に従って注意深く調整されなければならない。
【００８４】
抗高脂血症剤および抗糖尿病薬としての用量および調剤は、上述の様々な特許および出願、並びにＰＤＲに開示されている。
【００８５】
用いられる他の抗高脂血症剤、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および抗肥満症薬としての用量および調剤は、適用できる場合において、フィジシャンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）の最新版に記述されている。
【００８６】
経口投与するために、ＭＴＰ阻害剤の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇを、１日１回から４回用いる範囲内の量で、十分な結果が得られうる。
【００８７】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、ＭＴＰ阻害剤が約１から約５００ｍｇ、好ましくは約２から約４００ｍｇ、より好ましくは約５から約２５０ｍｇで、１日１回から４回用いる量を含む。
【００８８】
非経口投与するために、ＭＴＰ阻害剤は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇで、１日１回から４回用いる範囲内の量で用いられる。
【００８９】
経口投与するために、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを用い、フィジシャンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示された量の用量、例えば約１から２０００ｍｇ、好ましくは約４から約２００ｍｇの範囲内の量で、十分な結果が得られうる。
【００９０】
スクアレン合成酵素阻害剤は、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２００ｍｇの範囲内の用量で用いてよい。
【００９１】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤が約０．１から約１００ｍｇ、好ましくは約５から約８０ｍｇ、より好ましくは約１０から約４０ｍｇの量で含まれる。
【００９２】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、スクアレン合成酵素阻害剤が約１０から約５００ｍｇ、好ましくは約２５から約２００ｍｇの量で含まれる。
【００９３】
式Ｉの化合物は、抗高脂血症剤、抗うつ薬または骨吸収阻害剤と、同一の経口製剤で用いてもよく、また別個の経口製剤で同時に服用してもよい。
【００９４】
上述の組成は、上述のような製剤で単回で投与しても、また１日１回から４回に分けて投与してもよい。低用量の組成の患者から着手し、徐々に高用量の組成に引き上げるのが望ましいと考え得る。
【００９５】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【００９６】
本発明の式Ｉで表される化合物は、経口または非経口（例えば、皮下にまたは静脈内に、同様に鼻腔内に、直腸にまたは舌下に投与）で、かかる疾病を患うことが知られている様々な哺乳類種、例えばヒト、ネコ、イヌまたは同類種に、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１から約２５００ｍｇ、好ましくは約５から約２０００ｍｇ）の用量の範囲内で効果的な量にて、単回または１日２から４回に分けて、投与することができる。
【００９７】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、軟膏、水性軟膏、クリーム、ローション、溶液または懸濁剤のような組成で用いられ、経皮投与用具、イオン注入用具、経腸坐薬、吸入装置などの別のタイプの担体物質にて用いることができる。組成または担体は、式Ｉで表される化合物の投与単位あたり約５から約５００ｍｇ含まれる。それらは生理学的に許容される賦形剤または担体、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、および香料であって、薬理的に許容される範囲で、常法により混ぜ合わせてもよい。
【００９８】
以下の実施例は、本発明の好ましい具体例を表す。
【００９９】
実施例１
【化１４】
2004524261.tif 000011
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ｌ−メチルエチル）フェノキシ］ベンゾイル］グリシン
化合物１Ａ：
【化１５】
2004524261.tif 000012
ジュビイらの文献引用。［Ｐ． Ｆ． Ｊｕｂｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １１， １１１−１１７， １９６８； および Ｐ． Ｆ． Ｊｕｂｙ， 米国特許第３，２９４，８１３号］
【０１００】
氷水浴で冷却した次亜塩素酸ナトリウム（１２０ｍＬ）の水溶液（１５０ｍＬ）に、４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノンを加えた。３０分間冷却後、反応混合液を室温で３０分間攪拌し、その後４０℃に加熱し、同温度で１時間そのまま続けた。ＮａＨＳＯ３溶液（水１００ｍＬ中１０ｇ）を反応混合液に加えた。反応混合液を濃塩酸でｐＨ ２になるよう酸性にした。形成した沈殿物を濾別した。含水濾過ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）に取り、食塩水（１００ｍＬ、２回）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、黄色固形物として粗生成物３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を得た（８．８２６ｇ、ＨＰＬＣ分析により目的生成物の純度７８％）。
【０１０１】
粗生成物３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１．５ｇ）のメタノール性塩酸（５０ｍＬ）溶液を８０℃まで加熱し、同温度を終夜（約１５時間）続けた。反応混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ、溶離液：２０％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、生成物として精製したメチルエステルを得た（１．１０３３ｇ、２工程で収率６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３， δ） ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ− ［ＭＨ］− ＝ ２３３， ２３５， ２３７ （１００ ： ６４ ： １０）
【０１０２】
化合物１Ｂ：
【化１６】
2004524261.tif 000013
ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウム テトラフルオロホウ酸塩（４．３６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）と銅（０．５４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）攪拌混合液に、化合物１Ａ（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ、０．８７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下３日間、遮光下周囲室温で攪拌した。反応混合液をセライトのショートパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：２５０ｇ、溶離液：３％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、白色固形物として目的生成物を得た（１．５６ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ） ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．３９５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓｅｐｔｅｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２． ６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７． １ Ｈｚ）．
【０１０３】
化合物１Ｃ
【化１７】
2004524261.tif 000014
氷水浴で冷却した化合物１Ｂ（０．８８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２３ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（５．８３ｇ、２．２ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温した。２時間後、氷水（１００ｍＬ）を含んだフラスコに、反応混合液をゆっくり注いだ。１５分間攪拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、わずかに褐色を帯びた固形物を得た（０．８３ｇ、ＨＰＬＣ分析により純度９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ， δ） ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．２９５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ）， ３．２３ （ｓｅｐｔｅｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７． １ Ｈｚ）．
ＬＣ ＭＳ ＥＳＩ− ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３５３， ３５５， ３５７ （１００ ： ６４ ： １０）．
【０１０４】
化合物１Ｄ
【化１８】
2004524261.tif 000015
化合物１Ｃ（０．８３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、メチルグリシンエステル塩酸塩（０．５８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の氷水浴で冷却した攪拌混合液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．５５ｇ、０．６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、窒素雰囲気下、終夜（約１８時間）攪拌して放置した。塩化メチレンを減圧留去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に取った。酢酸エチル抽出物を、連続して１Ｎ塩酸（５０ｍＬ、２回）、飽和重曹水（５０ｍＬ、２回）および食塩水（５０ｍＬ、２回）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物として粗生成物を得た（１．１７ｇ）。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：５０ｇ、溶離液：４０％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、精生成物としてわずかにピンク色を帯びた固形物を得た（０．８７ｇ、収率８８．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３，δ） ７． ４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ）， ６．３２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ） ６．３０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓｅｐｔｅｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （δ） １７０．００， １６７．９５， １５０．７４， １４９．０３， １４８．１９， １３６．２２， １３５．４７， １３４．２７， １３１．９４， １２６．９９， １２６．８２， １１５．６４， １１４．００， １１１．９８， ５２．６６， ４１．６１， ２７．３９， ２２．３９， １７．３４
ＭＳ ＥＳＩ− ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４２４， ４２６， ４２８ （１００ ： ６４ ： １０）
【０１０５】
実施例１：
【化１９】
2004524261.tif 000016
化合物１Ｄ（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合液を１Ｎ塩酸で酸性にして、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水（２５ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、実施例１の化合物を得た（０．７１ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ， δ） ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４５ （ｄ， ｌＨ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ）， ６．３３５ （ｄｄ， ｌＨ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓｅｐｔｅｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （δ） １７２．５９， １７０．９１， １５１．３９， １５０．９１， １５０．１０， １３７．５７， １３６．４４， １３２．５２， １２８．３４， １２７．９８， １１６．３６， １１４．０６， １１３．１５， ４２．０９， ２８．２１， ２２．８８， １７．４５ＭＳ ＥＳＩ− ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４１０， ４１２， ４１４ （１００ ： ６４ ： １０）
【０１０６】
実施例２〜２８
リーら文献［Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｙ．−Ｌ． Ｌｉ， Ｙ． Ｌｉｕ， Ａ． Ｈｅｄｆｏｒｓ， Ｊ． Ｍａｌｍ， Ｃ． Ｍｅｌｌｉｎ， Ｍ． Ｚｈａｎｇ， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐ． ＷＯ ９９００３５３ Ａｌ ９９０１０７］に見出される類似の実施例として記載されている製法と組合せて、上述の製法を適切に適用させることによって、下表に記載の実施例２〜２８は調製される。
【化２０】
2004524261.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2004524261.tif 000024
2004524261.tif 000025
2004524261.tif 000026
2004524261.tif 000027
2004524261.tif 000028
2004524261.tif 000029
2004524261.tif 000030
2004524261.tif 000031
2004524261.tif 000032
2004524261.tif 000033
2004524261.tif 000034
2004524261.tif 000035
2004524261.tif 000036
2004524261.tif 000037
2004524261.tif 000038
2004524261.tif 000039
2004524261.tif 000040
2004524261.tif 000041
2004524261.tif 000042
2004524261.tif 000043
2004524261.tif 000044
2004524261.tif 000045
2004524261.tif 000046
2004524261.tif 000047
2004524261.tif 000048
2004524261.tif 000049
2004524261.tif 000050
2004524261.tif 000051
2004524261.tif 000052
2004524261.tif 000053
2004524261.tif 000054
2004524261.tif 000055
2004524261.tif 000056
2004524261.tif 000057
2004524261.tif 000058
2004524261.tif 000059
2004524261.tif 000060
2004524261.tif 000061
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004524261.tif 000062
【国際調査報告】
2004524261.tif 000063
2004524261.tif 000064
2004524261.tif 000065