(57)【要約】本発明は、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドを用いた、包茎治療用の医薬組成物を扱う。種々の剤形で、合計重量が約０．０２５〜５重量パーセントの１以上のコルチコステロイドおよび／またはホルモン性ステロイドの混合組成物、必要であれば含まれてもよい非ホルモン性抗炎症剤、並びに適当な溶媒における約２５ＵＴＲ〜４０００ＵＴＲ／ｇの１以上のタンパク質分解性拡散酵素を、当業者に既知の添加剤と共に、含むことによって特徴づけられる局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。９０パーセントの患者が臨床上の病訴の改善を示し、包皮が容易に退縮した、包茎の治療のための、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドの適用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
種々の剤形で、合計重量が約０．０２５〜５重量パーセントの１以上のコルチコステロイドおよび／またはホルモン性ステロイドの混合組成物、必要であれば含まれてもよい非ホルモン性抗炎症剤、並びに適当な溶媒における約２５ＵＴＲ〜４０００ＵＴＲ／ｇの１以上のタンパク質分解性拡散酵素を、当業者に既知の添加剤と共に、含むことによって特徴づけられる、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
理想的には、１以上のコルチコステロイドの混合物を合計重量に対して約０．５〜３重量パーセントを用いることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項３】
コルチコイドが、群：ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコルチゾン、ヒドロコルチゾンの酢酸エステルもしくはブテプレートもしくは酪酸エステルもしくは吉草酸エステル、クロベタゾールまたはクロベタゾールのプロピオン酸エステル、ベタメタゾンのプロピオン酸エステルもしくは二プロピオン酸エステルもしくは吉草酸エステルもしくはリン酸エステルもしくは酢酸エステルもしくは他のエステル、二プロピオン酸アルクロメタゾン、デオキシメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、酢酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、二酢酸ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、デソニド、トリアムシノロンアセトニド並びにこれらの混合物、から選ばれうることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項４】
理想的には、１以上のタンパク質分解性拡散酵素の約７５〜２０００ＵＴＲ／ｇを用いることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
ベタメタゾンファミリーおよびその副生成物のコルチコステロイドの使用によって特徴づけられる、請求項１および２に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項６】
２−フェニル−１，２−ベンジゾセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、理想的にはプロピオン酸エステル、二プロピオン酸エステル、吉草酸エステル、リン酸エステルまたは酢酸ベタメタゾンのようなエステルの形での使用によって特徴づけられる、請求項４に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項７】
群：ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、オキサプロジン等、理想的にはジクロフェナクが選ばれる、から選ばれるもののような抗炎症剤を含みうることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項８】
抗炎症剤として理想的にはジクロフェナクを用いることによって特徴づけられる、請求項１および７に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項９】
コルチコステロイドと組み合わせて、テストステロンのようなホルモン性ステロイドを用いられうることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
理想的にはヒアルロニダーゼファミリーのタンパク質分解酵素を用いることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
ヒアルロニダーゼの使用によって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、または局所適用の他の形で提供されうることによって特徴づけられる、請求項１に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ホルモン性抗炎症剤が存在するか否かに関わらず、タンパク質分解性拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドおよび／またはホルモン性ステロイドの、包茎治療用の医薬組成物の利用を扱う。本発明の範囲には、製薬業、処方箋調剤業、および医師が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
包茎は、実際に見られるよりもより多いと推測されている。最も頻繁に起こるのは包皮および亀頭の癒着であり、これは通常、時間の経過によりお互いに分離する。一般的に、包皮は出生時には退縮しないが、この状態は一生の初めの４年の間にたいてい消散する。陰茎が大きくなるにつれて、残存上皮が包皮下に蓄積し、最終的には包皮が亀頭から分離する。割礼が一般的に行われていない国においては、治療はめったに必要とは思われない。成熟するにつれて自発的に改善される。
【０００３】
青年期には、包茎の発生率は８パーセントから１パーセントに減少する（Ｏｓｔｅｒ  Ｊ，Ｆｕｒｔｈｅｒ  Ｆａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｅｓｋｉｎ，Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ，１９６８，４３：２００−３）。患者数は１年あたり０．４／１０００人と低い。
【０００４】
ここ数年、日常的な割礼について、白熱した議論がなされている。効果があるのかもしれないが、この手法によると、その後に亀頭の切断または尿道の同時代のフィステルを招きかねない出血、外尿道口狭窄および組織損傷が起こりうる。１９８１年においては、アメリカ合衆国における割礼率は８０パーセントであった。この比率はここ数十年にわたって減少している。
【０００５】
包茎は一般に用いられているあいまいな語であり、一般に陰茎の皮膚が退縮できない状態を意味している。Ｒｉｃｋｗｏｏｄは、真性包茎を、包皮の退縮を妨げる白っぽい硬化した輪（ｗｈｉｔｉｓｈ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｒｉｎｇ）の存在であると記述している。イギリスで行われた研究は、医師が包皮の癒着の正常な発達を病理学上の包茎から区別する訓練をされていないということを示している。これにより、正常な発達が誤って包茎として分類されていることが示される。その結果、多数の不要な割礼が行われている。
【０００６】
割礼手術を回避したある治療の有効性について論じた最新の技術の文献Ｐｈｉｍｏｓｉｓ：Ｉｓ  Ｃｉｒｃｕｍｃｉｓｉｏｎ  Ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｂｙ  Ｄｅｗａｎ  Ｐａ，Ｔｉｖ  ＨＣ，Ｃｈｉｅｎｇ  ＢＳ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ＆  Ｃｈｉｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ，ｖｏｌ  ３２（４）  Ａｕｇｕｓｔ  １９９６  ｐｐ  ２８４−２８９を引用する。
【０００７】
Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙにおいて発行された文献Ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｂｏｙｓ  ｂｙ  Ｇｏｌｕｂｏｖｉｃ  Ｚ，Ｍｉｌａｎｏｖｉｃ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ，ｖｏｌ  ７８（５），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９６，ｐｐ  ７８６−７８８は、０．０５パーセントベタメタゾンクリームを局所的に使用した、３歳を超えた男児における有効な治療法を、中性クリーム（石油ゼリー）のみを使用した局所的な治療を受けた患者と比較して示している。文献Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｙ  Ｐｌｅｓｓ  Ｔ  Ｋ，Ｓｐｊｅｌｄｎｅｓｓ  ｎ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  Ｔ  Ｍ，Ｕｇｅｓｋｒｉｆｔ  ｆｏｒ  Ｌａｅｇｅｒ（ＤＫ），ｖｏｌ  １６１（４７），ｐｐ  ６４９３−６４９５，１９９９は、同様なタイプの治療法、例えば、０．０５パーセントベタメタゾンクリームの局所適用、について述べている。
【０００８】
別の文献もまた、０．０５パーセントベタメタゾンクリームの局所適用を利用した小児の治療法について述べている：Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｔｏｐｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｙ  Ｏｒｓｏｌａ  Ａ，Ｃａｆｆａｒａｔｔｉ  Ｊ，Ｇａｒａｔ  ＪＭ，Ｕｒｏｌｏｇｙ（Ｏｎｌｉｎｅ），５６（２）：３０７−１０，２０００  Ａｕｇ  １。
【０００９】
さらに他の文献Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｂｏｙｓ，ｂｙ  Ｃｈｕ  Ｃ  Ｃ，Ｃｈｅｎ  Ｋ  Ｃ，Ｄｉａｕ  Ｇ  Ｙ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  １６２（３−Ｉ）Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９９，ｐｐ  ８６１−８６３もまた、清拭後の０．０６パーセントベタメタゾンクリームを用いた局所適用の結果について述べている。文献Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｏｕｒ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｂｙ  Ｍｏｎｓｏｕｒ  ＭＡ，Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ  ＨＨ，Ｄｅａｎ  ＧＥ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  １６２（３−ＩＩ）Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９９，ｐｐ  １１６２−１１６４は、０．０５パーセントベタメタゾンクリームを用いた、包茎の症状を有する男児の有効な局所的治療法について述べている。
【００１０】
局所的な包茎の治療法については、０．５パーセントベタメタゾンクリーム、１および２パーセントヒドロコルチゾン、および０．０５パーセントベタメタゾン、０．０５パーセントクロベタゾール、ＨＣＧ注射、０．０５パーセントベタメタゾン、０．１パーセントストロゲン、１パーセントヒドロコルチゾンと併用するコルチコイド、の形状等多くのタイプのステロイドがある。
【００１１】
Ｗｒｉｇｈｔは、ベタメタゾンクリームを用いて治療された１１１患者の８０パーセントにおける有意な改善を報告した（Ｗｒｉｇｈｔ  ＪＥ，Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ａｕｓｔ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌ  Ｊ  Ｓｕｒｇ，１９９４，６４：３２７−３３０）。Ｌｉｎｄｈａｇｅｎは、強力なコルチコステロイドであるプロピオン酸クロベタゾールを用いた７０パーセントの成功を報告した。しかしこれは、これらの場合においては注意して用いられるべきである（Ｌｉｎｄｈａｇｅｎ  Ｔ，Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｕｎｒｅｃｔｒａｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｅｓｋｉｎ，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ，１９９６，１６２：９６９−９７２）。Ｋｉｒｉｋｏｓら（Ｋｉｒｉｋｏｓ  ＣＳ；Ｂｅａｓｌｅｙ  ＳＷ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  ＡＡ，Ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ  ｔｏ  Ｌｏｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  １９９３，８：３２９−３３２）は、２パーセントヒドロコルチゾンを用いて約８０パーセントにおいて改善したことを示した。局所または全身における副作用の報告はなされていない（コルチコイドの吸収表面は体の０．１パーセントと小さい）。これらの研究は年齢の中央値が約６歳である（２−１５歳）患者集団を対象とした。
【００１２】
対症療法は外科的な治療法よりも低廉である。４週間のベタメタゾンクリームは、割礼よりも低廉で、７０−７５パーセントの割合で成功し、効果的である（Ｖａｎ−Ｈｏｗｅ  ＲＳ，  Ｃｏｓｔ−Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  １９９８，  １０２  （４）：Ｅ４３）。
【００１３】
無作為化試験（Ａｔｉｌｌａ  ＫＫ，Ｄuｎｄａｒｏｚ  Ｒ；Ｏｄａｂａｓ  O；Oｚｔuｒｋ  Ｈ；Ａｋｉｎ  Ｒ  ａｎｄ  Ｇoｋcａｙ，Ａ  Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｉｍｏｓｉｓ：Ｌｏｃａｌ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，１５８：１９６−１９７）では、コルチコステロイドが禁忌である場合の代替薬としてコルチコイドの替わりに非ステロイド性抗炎症剤を用いた。結果の約７５パーセントでは、−完全なまたは部分的な改善が−達成された。
【００１４】
近年の研究には、線維状の輪（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｒｉｎｇ）に適用される局所ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤の双方を用いた、包茎に対するより対症的な手法が記載されている。これらの報告は、副作用がなく、６７−９５パーセントの満足できる結果を示している（Ｍａｒｚａｒｏ  Ｍ，Ｃａｒｍｉｇｎｏｌａ  Ｇ，Ｚｏｐｐｅｌｌａｒｏ  Ｆ，Ｓｃｈｉａｖｏｎ  Ｇ，Ｆｅｒｒｏ  Ｍ，Ｆｕｓａｒｏ  Ｆ，Ｂａｓｔａｓｉｎ  Ｆ，Ｐｅｒｒｉｎｏ  Ｇ；Ｆｉｍｏｓｉ：ｑｕａｎｄｏ  ａｎｄ  ｐａｔｏｌｏｇｉａ  ｄｉ  ｉｎｔｅｒｅｓｓｅ  ｃｈｉｒｕｒｇｉｃｏ？  Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｐｅｄｉａｔｒ，１９９７，４９（６）：２４５−２４８）。
【００１５】
これらの文献はいずれも、治療をより効果的にするためにステロイドを拡散剤と組み合わせて用いることについては述べていない。
【発明の開示】
【００１６】
割礼による出血（４−６パーセント）、潰瘍、および外尿道口狭窄（１１パーセント）、感染（４−６パーセント）、尿道フィステル、新たな包茎につながる不適当な量の皮膚の剥離への罹患率の抑制を助けるため、本出願人は、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドの適用を利用した新規な治療法を開発し、該方法は新規で効果的な治療法であることが判明した。包茎の治療においてはタンパク質分解酵素およびコルチコステロイドの特性の間に相乗作用が認められ、より短時間での症状の消失のような、このような酵素が存在しない、ステロイド、またはコルチコステロイドの使用によりより見込みのある結果が得られた。
【００１７】
本発明は、消散時間（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）、副作用、有効性、並びに合計治療費の削減が、ホルモン性ステロイドと組み合わせてまたは組み合わせないコルチコステロイド、または非ステロイド性抗炎症剤およびタンパク質分解性拡散酵素の使用により達成されるように、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合（ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）に影響することで包皮の亀頭からの分離を助ける、包茎の局所治療のための新規な組成物を開発することを意図している。
【００１８】
本発明によれば、１〜３０歳の間の患者の９０パーセントにおいて包茎が消散する。したがって、患者−多くの場合子供である−は外科的手術による外傷／危険にさらされない。包皮の皮膚は完全なまま残り、感覚的および生理的機能は保持される。
【００１９】
非ホルモン性抗炎症剤が存在するか否かに関わらず、コルチコステロイドおよび／またはホルモン性ステロイドをタンパク質分解性拡散酵素と組み合わせて用いた局所適用のための組成物を使用した、包茎の治療のためのこの新規な局所適用は、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合に影響することで包皮が亀頭から分離するのを助け、こうして異例の結果が得られる。
【００２０】
本発明によれば、１〜３０歳の間の患者の９０パーセントにおいて包茎の消散が見られる。したがって、患者−多くは子供−は外科的手術による外傷／危険にさらされない。包皮の皮膚は完全なまま残り、感覚的および生理的機能は保持される。
【００２１】
この新規な発明は、割礼（外科的治療）を回避するために子供および成人の双方における包茎の治療を目的として、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤のいずれかの局所使用に関してよりよい結果（９０パーセント）を示す、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドの適用を利用した。
【００２２】
酵素との組み合わせは、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合に影響することで包皮が亀頭から分離するのを助け、こうして、既存の包茎の治療で得られた結果よりもよりよい結果で、局所麻酔薬の効果を強め、包皮と亀頭との間の癒着を分離させる。
【００２３】
結論として、コルチコステロイドの拡散酵素との組み合わせは、既存の全ての治療法よりも効果的であることが判明し、成人患者および小児患者の双方に対する画期的な治療法である。
【００２４】
本出願人は、種々の剤形で、合計重量が約０．０２５〜５重量パーセントの１以上のコルチコステロイドおよび／またはホルモン性ステロイドの混合組成物、必要であれば含まれてもよい非ホルモン性抗炎症剤、並びに適当な溶媒における約２５ＵＴＲ〜４０００ＵＴＲ／ｇの１以上のタンパク質分解性拡散酵素を、当業者に既知の添加剤と共に、含むことによって特徴づけられる、局所コルチコステロイドを用いた、包茎の治療のための医薬組成物を開発した。
【００２５】
使用できるコルチコイドは、例えば：ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンの酢酸エステルもしくはブテプレートもしくは酪酸エステルもしくは吉草酸エステル、クロベタゾールまたはクロベタゾールのプロピオン酸エステル、ベタメタゾンのプロピオン酸エステルもしくは二プロピオン酸エステルもしくは吉草酸エステルもしくはリン酸エステルもしくは酢酸エステルおよび他のエステル、二プロピオン酸アルクロメタゾン、デオキシメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、酢酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、二酢酸ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、デソニド、トリアムシノロンアセトニド並びにこれらの混合物の群から選ばれうる。
【００２６】
理想的には、ベタメタゾンファミリーのもの、または２−フェニル−１，２−ベンジソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンおよびその副生成物のような１以上のコルチコステロイドの混合物の合計重量について、約０．５から３重量パーセントが用いられるべきである。
【００２７】
ベタメタゾンは、白色またはほとんど白色の結晶粉末形の、水不溶性の、およびアルコールにやや可溶性の合成フッ素化コルチコステロイドである。ベタメタゾンは、このタイプの適用で、理想的には吉草酸エステル、プロピオン酸エステル、二プロピオン酸エステル、リン酸エステル、または酢酸エステルのようなエステルの形で用いられる。
【００２８】
ホルモン性ステロイドは、テストステロンのような成分と組み合わせて用いられうる。
【００２９】
図１は、ベタメタゾンの構造式をその特に有用な形：吉草酸ベタメタゾンで示している。
【００３０】
【化１】
2004519451.tif 000002
【００３１】
ステロイド剤は、替わりに、群：ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、オキサプロジン等、から選ばれるもののような１以上の非ホルモン性抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。理想的には、ジクロフェナクが用いられる。
【００３２】
これらと組み合わせて、１以上の、約２５〜４０００ＵＴＲ／ｇの、ヒアルロニダーゼのようなタンパク質分解性拡散酵素が、理想的には約７５〜２０００ＵＴＲ／ｇで、用いられる。
【００３３】
ヒアルロニダーゼは、ウシまたはヒツジの睾丸、または遺伝子工学的工程を用いて商業的に調達され、滅菌または非滅菌のヨフィル（ｙｏｐｈｉｌ）の形で販売される。
【００３４】
ヒアルロニダーゼは、組織、特に皮膚および滑液、の間隙物質中に存在するヒアルロン酸を脱重合させる。ヒアルロン酸は、ヒアルロニダーゼによって切断される、安定なグリコシド結合によって重合したグルクロン酸−Ｎ−アセチルグリコサミン単位の鎖から構成される。その結果低下した粘度が物質の組織中の拡散に寄与する。
【００３５】
ヒアルロニダーゼは、吸収を促進し、および局所的な組織の膨満を抑制するために、唾
液、グルコース、乳酸、および血漿のような非経口液に添加されてもよい。外傷性局所浮腫もしくは術後領域、または血腫における吸収は、ヒアルロニダーゼの浸潤およびガロート（ｇａｒｒｏｔｅ）の使用により促進されうる。同様に、偶発性の刺激性物質溶液の流出により生じる炎症は抑制されうる。
【００３６】
組成物は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、または局所適用の他の形を用いて適用されうる。
【実施例】
【００３７】
本発明を説明するための例を以下に示す。
【００３８】
実施例１
包茎と診断された１００人の男性患者による前向き研究（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ）が行われた。３９人の患者が１〜５歳（平均３．２５歳）であり−第１群−、６１人が６〜３０歳（平均１２．４９歳）であった−第２群−。局所的または外科的治療の経験のある例はなく、局所炎症作用もなかった。全ての患者が、軟膏として調製された、１５０ＵＴＲヒアルロニダーゼが添加された０．２パーセントベタメタゾンからなる局所化合物で治療された。患者は、作用が消散する（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）まで、しかし１２週間を超えない期間で、１日に１回または２回軟膏を使用するように指示された。
【００３９】
前記生成物は、患者により、または小児の場合には親により、線維性の輪に対して適用され、次いで包皮が徐々に退縮した。退縮により患者に痛みまたは出血が生じないように注意がなされた。
【００４０】
前記の期間後に完全に包茎が消散している場合に治療は効果的であるとされた。
【００４１】
患者は、治療中の局所的な刺激性の症状、末端排尿障害、または出血の存在について質問を受けた。
【００４２】
結果の分析には、患者の年齢と薬物療法および臨床上の改善が得られるのに要した時間の結果との間の予想される相関について両群が比較された。このため、平均値を比較するために、５パーセントの有意差レベルを用いたスチューデントのＴ−検定が用いられた。
結果
臨床治療に反応を示した９０人（９０パーセント）の患者が包茎の消散を示し、３２パーセントは痛みまたは出血を伴わずに大部分の包皮の退縮を示し、５８パーセントは完全な症候学的な退縮（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示した。
【００４３】
充血および局所の灼熱感のような局所的な刺激性の症状は５パーセントの患者において観察されたが、治療後に完全に後戻り（ｒｅｇｒｅｓｓｅｄ）した患者は中止させた（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）。軟膏を適用せずに数日後、該患者は再び軟膏の使用を開始し、満足できる結果を示した。
【００４４】
５人（５パーセント）の患者は再治療が必要とされ、満足のいく結果を示した。
【００４５】
薬物療法の適用の平均時間は、１〜５歳の群では３８日間であり、６〜３０歳の群では４２日間であった。
【００４６】
両群間の臨床反応と化合物の使用期間との間では、統計分析では違いを示さず、評価された年齢の範囲の間で統計的に同様な結果が得られた（ｐ＞０．０５）。
【００４７】
実施例２
ベタメタゾン    ０．２パーセント（質量に対する重量）
ヒアルロニダーゼ    １５０ＵＴＲ
軟膏    １ｇ
を含む局所クリームを調製した。
【００４８】
ここで、手法は前記実施例と同様であり、以下に示すように、包茎の症状を示す３人の患者に対して行われた。
【００４９】
患者１
まず０．０５パーセントのヒドロコルチゾン軟膏で治療され、結果を示さなかった、包茎と診断された１８月齢の患者。１日に２回、４週間適用される、上記の組み合わせの治療が開始し、完全な症候学上の退縮を示した。
【００５０】
患者２
思春期で、包茎を示す１６歳の患者。
【００５１】
同様の治療が８週間適用され、６週間で適切な退縮を示した。これは高い年齢層における有用性の証拠である。
【００５２】
患者３
小児科医により指示されたマッサージを伴う亀頭の露出後の包茎の再発を有する７歳の患者。
【００５３】
二次性の包茎のために１２週間かかるであろうという指示とともに、治療が開始した。
【００５４】
軟膏を用いた治療は１０週間で効果があった。
【００５５】
【表１】
2004519451.tif 000003
【００５６】
これらは、外科的外傷および追加費用を回避するために上記の軟膏を用いて達成されたかもしれない良好な臨床結果の、異なる状況における臨床例である。
【国際公開パンフレット】
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2004519451.tif 000005
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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