(57)【要約】本発明は、次式（Ｉ）：【化１】2004535365.tif 000068［ここで、Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、Ｒ1は、水素原子、モルホリニル基又は次式：【化２】2004535365.tif 000069（ここに、２個の窒素原子は線状の基であり又は環状の基を形成し、Ｘはカルボニル基又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基（酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。）を表わし、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は水素原子、窒素原子の保護基、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基を表わす。）の基を表わし、Ｒ2はアルキル基（アリール若しくはヘテロアリール基又は−ＮＲ4Ｒ5基により置換されていてよい。）を表わし、Ｒ3は置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基を表わす。］の新規な化合物（これらの化合物は全ての異性体形態にある。）及びそれらの塩類並びにそれらよりなる薬剤に関する。
2004535365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2004535365.tif 000040
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式：
【化２】
2004535365.tif 000041
のジアミン基を表わし、該ジアミン基は次式：
【化３】
2004535365.tif 000042
の飽和の基、又は次式：
【化４】
2004535365.tif 000043
の不飽和の基、又は次式：
【化５】
2004535365.tif 000044
の基
（これらの基において、
連続した円弧は２個の窒素原子が多くとも８員よりなる置換されていてよい単環式複素環式飽和又は不飽和の基を形成することを示し、また該窒素原子はそのように形成された環上に連続していても又は連続していていなくてもよく、
Ｘは、カルボニル基又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基（この基は１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。）を表わし、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、アリール及びアリールアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基の全てはそれ自体置換されていてよい。）
の何れかを表わし、
Ｒ2は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（この基はアリール又はヘテロアリール基（これらはそれ自体は置換されていてよい。）及び−ＮＲ4Ｒ5基（ここに、Ｒ4及びＲ5は同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも１２員のシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する。）を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示した複素環、モルホリニル、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯＯＲ4及び−ＣＯＮＨＲ4基（ここに、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有する。）並びに酸官能基を有する基及び酸の等配電子体から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、アリール及びアリールアルキル基の全ては考えられるアリール基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
【請求項２】
次式（Ｉａ）：
【化６】
2004535365.tif 000045
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1ａは、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式：
【化７】
2004535365.tif 000046
のジアミン化基を表わし、該ジアミン化基は次式：
【化８】
2004535365.tif 000047
の飽和の基、又は次式：
【化９】
2004535365.tif 000048
の不飽和の基、又は次式の基：
【化１０】
2004535365.tif 000049
の基
（これらの基において、
連続した円弧は２個の窒素原子がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−３−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、これらの複素環式基は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、アルキル又はフェニルアルキル基（ここに、アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する）により置換されていてよく、
Ｘａは、カルボニル基又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基（１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい）を表わし、
Ｒ4ａ、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、フェニル及びフェニルアルキル（ベンジル及びフェネチル）基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキル（ベンジル及びフェネチル）基はそれ自体置換されていてよい。）
の何れかを表わし、
Ｒ2ａは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これは置換されていてよいフェニル基及び−ＮＲ4ａＲ5ａ基（ここに、Ｒ4ａ及びＲ5ａは同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3ａは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、５若しくは６員のシクロアルキル基、アダメンチル、ピリジニル、キノリニル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する。）を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＲ4ａＲ5ａ基（ここに、Ｒ4ａ及びＲ5ａは前記の意味を有する。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉａ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉａ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
次式（Ｉｂ）：
【化１１】
2004535365.tif 000050
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1ｂは、水素原子又はピペラジニル若しくはホモピペラジニル基（これらは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。）を表わすか、或いは
Ｒ1ｂは、次式
【化１２】
2004535365.tif 000051
（ここで、
Ｘｂはカルボニル基又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
Ｒ4ｂ、Ｒ5ｂ及びＲ6ｂは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、フェニル、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）
の基を表わし、
Ｒ2ｂは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これは、置換されていてよいフェニル基及び−ＮＨ2基（ここに、１又は２個の水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基（これ自体置換されていてよい。）から選ばれる１又は２個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。これらのフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基から選ばれる１個以上の基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3ｂは、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
更に、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全ては考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉｂ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉｂ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
次式（Ｉｃ）：
【化１３】
2004535365.tif 000052
［ここで、
Ｙは、酸素原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2又はＣＨ−ＣＨ3基を表わし、
Ｒ1ｃは、水素原子及び窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基（それらの第二の窒素原子上に多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基（−ＣＯＯｔＢｕ）が置換していてよい。）から選ばれるか、或いは
Ｒ1ｃは、次式
【化１４】
2004535365.tif 000053
（ここで、
Ｘｃはカルボニル基又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
Ｒ4ｃ、Ｒ5ｃ及びＲ6ｃは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、シクロヘキシル基（これは−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）により置換されていてよい。）、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのフェニル、ベンジル及びフェネチル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）
の基を表わし、
Ｒ2ｃは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これはフェニル基及び−ＮＨ2基から選ばれる１又は２個の基により置換されていてよい。該フェニル基自体はフェニル又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてよく、該−ＮＨ2基はその１又は２個の水素原子上に多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基（これ自体多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１又は２個の基が置換していてよい。）を表わし、
Ｒ3ｃは、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は多くとも２個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わす。］
の化合物（ここに、該式（Ｉｃ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉｃ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
【化１５】
2004535365.tif 000054
（ここで、
Ｂは、請求項１においてＲ4について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいＲ4’基か、或いはリンカーにより、例えばカルバメート結合により結合した樹脂の残基を表わすＲＬの何れかを表わし、
Ｘ、Ｒ5’及びＲ6’は、それぞれ請求項１においてＸ、Ｒ5及びＲ6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物を次式(III) ：
Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｚ1−ＣＨ2−Ｈａｌ        (III)
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｚ1は２価のＣ＝ＣＨ2又はＣＨ2基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（IV）：
【化１６】
2004535365.tif 000055
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（IV）の化合物を次式（V）：
Ｒ2’−ＮＨ2              （V）
（ここで、Ｒ2’は、請求項１においてＲ2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物と反応させて次式（VI）：
【化１７】
2004535365.tif 000056
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ2’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次式(VII)：
Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3’            (VII)
（ここで、Ｒ3’は、請求項１においてＲ3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わす。）
の化合物と反応させて次式(VIII)：
【化１８】
2004535365.tif 000057
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｒ2’Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式(VIII)の化合物は、ＢがＲ4’を表わすときは、次式（Iｘ1）：
【化１９】
2004535365.tif 000058
（ここで、Ｒ1’は請求項１においてＲ1について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｙ及びＺ1は上で示した意味を有する。）
の化合物を構成し、次いで式（Iｘ1）の化合物を、そのＺ1がＣ＝ＣＨ2基を表わすときは、次式（Iｘ2）：
【化２０】
2004535365.tif 000059
（ここで、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＹは上で示した意味を有する。）
の化合物に転化し、
また式(VIII)の化合物を、そのＢが前記した樹脂の残基ＲＬを表わすときは、解裂反応に付して次式（Ｉｙ1）：
【化２１】
2004535365.tif 000060
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（Ｉｙ1）の化合物を、Ｚ1がＣ＝ＣＨ2基を表わすときは、次式（Ｉｙ2）：
【化２２】
2004535365.tif 000061
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物に転化し、
また、前記の式（V）の化合物を次式（IX）：
ＣＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）      （IX）
のアルデヒドと反応させて次式（X）：
Ｒ2’−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）      （X）
（ここで、Ｒ2’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（X）の化合物を前記の式(VII) の化合物と反応させて次式（Ｉｚ）：
【化２３】
2004535365.tif 000062
（ここで、Ｒ2’及びＲ3’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、前記の式（Ｉｘ1）及び（Ｉｙ1）の形の式（VIII）の化合物並びに式（Ｉｘ2）、（Ｉｙ2）及び（Ｉｚ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、更に、これらの化合物に、式（Ｉ）の化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び要すれば、下記の転化反応：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル官能基のテトラゾリルへの転化反応、アミン官能基のカルバメート又は尿素への転化反応、或いはアミン官能基のスルホンアミド又はカルボキサミドへの転化反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
ｋ）ラセミ体から分割された化合物への分割反応
の一つ以上の反応に任意の順序で付する（ここに、形成される該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載の、ＢがＲＬを表わすときの式（II）に相当する次式（IIＲ）：
【化２４】
2004535365.tif 000063
（ここで、ＲＬはリンカーにより結合した樹脂の残基を表わし、Ｘ、Ｒ5’及びＲ6’はそれぞれ請求項１においてＸ、Ｒ5及びＲ6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物を製造するにあたり、ＮＨ2基を含有する樹脂ｒ：
ｒ−ＮＨ2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーｌ：
ＣＯＯＨ−ｌ−ＯＨ
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次（IX）：
ｒ−ＮＨ−ＣＯ−１−ＯＨ      （IX）
（ここで、ｒ及びｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を１−１カルボニルイミダゾールと反応させて次式（Ｘ）
【化２５】
2004535365.tif 000064
（ここで、ｒ及びｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次式（XI）：
【化２６】
2004535365.tif 000065
（ここで、Ｒ5’、Ｘ及びＲ6’は前記の意味を有する。）
と反応させて次式（IIＲ）：
【化２７】
2004535365.tif 000066
（ここで、ＲＬは次式：
【化２８】
2004535365.tif 000067
（ここに、ｒ及びｌは前記の通りである。）
の基を表わす。）
の化合物を得ることを特徴とする、式（IIＲ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物或いは該式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる薬剤。
【請求項８】
請求項７に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項９】
無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
骨の代謝障害、心臓血管病、癌、神経変性症、免疫系の疾病、感染症、炎症性疾病、自己免疫病、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療又は予防を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
骨の代謝障害、癌、神経変性症、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
骨の代謝障害の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
骨粗鬆症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素の新誘導体、それらの製造方法、得られた新誘導体、それらの薬剤としての使用、それらを含有する製薬組成物及びこのような尿素誘導体の新規な用途に関する。
従って、本発明の主題は、特に無機イオンの受容体のレベルで作用するそのような無機イオンの活性の調整に関与する性質を有し得る尿素の新誘導体である。
しかして、本発明の化合物は、無機イオンの受容体のレベルで、特に細胞外のカルシウムを結合できるカルシウム膜受容体のレベルで作用することができる。
【背景技術】
【０００２】
生体において細胞外カルシウムの濃度は精細に調節されっていて、この調節の作用体の一つはＣａ感知受容体又はＣａＳＲと呼ばれるカルシウム受容体である。ある種の細胞の表面でのこのような受容体は、カルシウムの存在を検出することができる。生体のある種の細胞は化学的シグナルのみならず細胞外カルシウムイオン（Ｃａ++）のようなイオンにも応答しないが、これらの細胞外Ｃａ++イオン濃度の変化はこれらの細胞の機能的応答を変化させることができる。これらの細胞のうちでは、ＰＴＨと呼ばれる副甲状腺ホルモンを分泌する副甲状腺細胞が挙げられる。従って、副甲状腺細胞は、その表面に、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し且つこの細胞の機能的応答（これが副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調整である。）を開始させるカルシウム受容体（ＣａＳＲ）を有する。
Ｃａ受容体（ＣａＳＲ）についての更なる情報としては、刊行物のブラウン他の「３６６，Ｎａｔｕｒｅ，５７４，１９９３」並びに特許文献ＷＯ９５／１１２２１及びＷＯ９７／３７９６７が挙げられる。
【０００３】
【特許文献１】
ＷＯ９５／１１２２１
【特許文献２】
ＷＯ９７／３７９６７
【非特許文献１】
ブラウン他の「３６６，Ｎａｔｕｒｅ，５７４，１９９３」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、イオンの受容体、特にＣａＳＲのレベルで作用することにより、細胞外カルシウムイオンの易動化を経てＰＴＨの分泌の調整（これらのイオンの濃度の増大又は減少）に関与することができる化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１】
2004535365.tif 000003
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式：
【化２】
2004535365.tif 000004
のジアミン基を表わし、該ジアミン基は次式：
【化３】
2004535365.tif 000005
の飽和の基、又は次式：
【化４】
2004535365.tif 000006
の不飽和の基、又は次式：
【化５】
2004535365.tif 000007
の基
（これらの基において、
連続した円弧は２個の窒素原子が多くとも８員よりなる置換されていてよい単環式複素環式飽和又は不飽和の基を形成することを示し、また該窒素原子はそのように形成された環上に連続していても又は連続していていなくてもよく、
Ｘは、カルボニル基又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基（この基は１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい。）を表わし、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、アリール及びアリールアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル基の全てはそれ自体置換されていてよい。）
の何れかを表わし、
Ｒ2は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（この基はアリール又はヘテロアリール基（これらはそれ自体置換されていてよい。）及び−ＮＲ4Ｒ5基（ここに、Ｒ4及びＲ5は同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも１２員のシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する。）を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示した複素環、モルホリニル、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯＯＲ4及び−ＣＯＮＨＲ4基（ここに、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有する。）並びに酸官能基を有する基及び酸の等配電子体から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、アリール及びアリールアルキル基の全ては考えられるアリール基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物並びに以下において、Ｒ1は、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式：
【化６】
2004535365.tif 000008
のジアミン基の何れかを表わす。
【０００７】
上記のジアミン基において、
一緒に表わされる２個の窒素原子は、次式：
【化７】
2004535365.tif 000009
に示されるように、飽和環を形成し、この場合に、Ｒ1は置換基Ｒ4及び２個の窒素原子Ｎ，Ｎによって規定され、或いは、
一緒に表わされる２個の窒素原子は、次式：
【化８】
2004535365.tif 000010
に示されるように、不飽和結合に含まれる窒素原子がＲ4基をもはや含まない不飽和環を形成し、この場合に、Ｒ1は２個の窒素原子Ｎ，Ｎを含む不飽和環によって規定され、或いは
一緒に表わされる２個の窒素原子は、次式：
【化９】
2004535365.tif 000011
（ここで、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸの定義は前記の通りである。）
に示されるように、環を形成せず、この場合に、Ｒ1は置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸにより規定される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物並びに以下において、
・用語“多くとも８員よりなる単環式複素環式飽和又は不飽和の基”とは、少なくとも２個の窒素原子を含有するが、さらに窒素原子又は１個以上の酸素若しくは硫黄原子も含有し得る基を意味する。従って、このような複素環式基は、酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる１個以上の複素原子により中断された炭素環式基を意味し、従ってこれらの複素環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよい。例示すれば、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−３−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基が挙げられるが、これらの限定されない。これらの基の全ては置換されていてよい。
特に、ピペラジニル又はホモピペラジニル基は、カルボキシ基又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。
また、Ｒ1が前記の通りの単環式複素環式不飽和の基を表わすときは、Ｒ1は、特に、イミダゾリル、ピラゾリル、δ−２−イミダゾリニル又はδ−３−ピラゾリニル基を表わすことを認識されたい。
更に、Ｒ1が前記の通りの単環式複素環式飽和の基を表わすときは、Ｒ1は、特に、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基を表わす。
【０００９】
・用語“窒素原子の保護基”とは、標準的な保護基、例えば、特に、参考図書：Ｔ．グリーン著“有機合成における保護基”（ジョンウィリー＆ソンズ社）に記載のような基を意味する。詳しくは、エステル化されたカルボキシ基、特に、ｔ−ブトキシカルボニル又はＢＯＣ、ベンジル基又はフタルイミド基が挙げられる。
【００１０】
・用語“多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシル基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【００１１】
・用語“多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【００１２】
・用語“多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキレン基”とは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレン及びイソヘキシレン基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【００１３】
・用語“多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルケニレン基”とは、例えば、ビニレン、１−プロペニレン、アリレン、ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、３−エチル２−ブテニレン基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【００１４】
・用語“シクロアルキル基”とは、シクロプロピル、シクロブチル、特に、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダメンチル基を意味する。
【００１５】
・用語“アリール基”とは、不飽和の単環式基又は縮合した炭素環式環よりなる基を意味する。そのようなアリール基の例としては、フェニル又はナフチル基が挙げられる。
【００１６】
・用語“ヘテロアリール基”とは、１個以上の窒素原子を含む芳香族環を意味する。このようなヘテロアリール基は、窒素原子により又は炭素原子により結合することができる。これらの例としては、ピリジル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チエニル、ベンゾチエニル基、またイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、δ−２−イミダゾリニル又はδ−３−ピラゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
・用語“アリールアルキル基”とは、該アリール部分及び該アルキル部分がアリール基及びアルキル基のそれぞれの定義において前記した意味から選ばれる基を示す。しかして、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル又はナフチルペンチル基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体が挙げられる。また、前記したように、これらの基は、アリール部分及び（又は）アルキル部分に置換基が置換していてもよいことを理解されたい。
【００１８】
・用語“ハロゲン原子”とは、塩素、弗素、臭素又は沃素原子、特に塩素又は臭素原子を意味する。
【００１９】
・用語“多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルケニル基”とは、特に、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニル基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体を意味する。
【００２０】
・用語“多くとも４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基”とは、特に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオ基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を意味する。
【００２１】
・用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及び線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペントキシ若しくはヘキソキシ基並びにそれらの線状又は分岐状位置異性体を意味する。
【００２２】
・用語“−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯＯＲ4及び−ＣＯＮＨＲ4基”とは、特に、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ（ａｌｋ）、−ＮＨ2、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ，−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−Ｃ（Ｏ−ＮＨ（ａｌｋ）基（ここに、ａｌｋは好ましくは多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わす。）を意味し、また、これらと同じ基であるが該アルキル基部分がフェニルにより置き換えられているものも意味する。これらのアルキル及びフェニル基は、前記のように置換されていてよい。
【００２３】
・用語“酸官能基又は酸の等配電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）”とは、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基、又は下記の基：−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｖ、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｖ、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｖ（ここに、Ｖは、多くとも６個の炭素原子を含有する線上若しくは分岐状のアルキル若しくはアルケニル基又はフェニル基を表わす。）を意味する。Ｖを表わすこれらのアルキル、アルケニル又はフェニル基は、式（Ｉ）の化合物のアルキル、アルケニル及びフェニル基について前記した置換基により置換されていてよい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成又はエステル化することができる。例えば、下記のものが挙げられる。
【００２５】
・塩形成用化合物としては、無機塩基、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン。
【００２６】
・エステル化用化合物として、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルを形成させるためのアルキル基であって、これらのアルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ若しくはアリール基により置換されていてよいもの、例えばクロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類である。
【００２８】
同じ構造式を有するが、その種々の異なった基が空間において異なって配列している化合物の異性として、特に、一置換シクロヘキサンであってその置換基がアキシャル又はエカトリアル位置であり得るものにおいて並びにエタン誘導体の異なった可能な回転配置において、最も広い意味で立体異性を定義できることを想起されたい。しかし、二重結合上か又は環上の固定された置換基の異なった空間配置のために別のタイプの立体異性が存在し、これはしばしば幾何学的異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と称される。用語“立体異性”は、本明細書では、その最も広い意味で使用され、従って上で示した化合物の全てに係わるものである。
【００２９】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉａ）：
【化１０】
2004535365.tif 000012
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1ａは、水素原子、置換されていてよいモルホリニル基又は次式：
【化１１】
2004535365.tif 000013
のジアミン化基を表わし、該ジアミン化基は次式：
【化１２】
2004535365.tif 000014
の飽和の基、又は次式：
【化１３】
2004535365.tif 000015
の不飽和の基、又は次式の基：
【化１４】
2004535365.tif 000016
の基
（これらの基において、
連続した円弧は２個の窒素原子がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、δ−２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、δ−３−ピラゾリニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル基から選ばれる複素環式基を形成することを示し、これらの複素環式基は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、アルキル又はフェニルアルキル基（ここに、アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する）により置換されていてよく、
Ｘａは、カルボニル基又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン若しくはアルケニレン基（１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断されていてよい）を表わし、
Ｒ4ａ、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、窒素原子の保護基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、フェニル及びフェニルアルキル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基はそれ自体置換されていてよい。）
の何れかを表わし、
Ｒ2ａは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これは置換されていてよいフェニル基及び−ＮＲ4ａＲ5ａ基（ここに、Ｒ4ａ及びＲ5ａは同一でも又は異なっていてもよく、前記の意味を有する。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3ａは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、５若しくは６員のシクロアルキル基、アダメンチル、ピリジニル、キノリニル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有する。）を表わし、これらの基の全ては置換されていてよく、
しかも、置換されていてよいとして上で示したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＲ4ａＲ5ａ基（ここに、Ｒ4ａ及びＲ5ａは前記の意味を有する。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよく、
更に、フェニル及びフェニルアルキル基の全ては考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉａ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉａ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００３０】
本発明の特定の主題は、次式（Ｉｂ）：
【化１５】
2004535365.tif 000017
［ここで、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3又はＣＨ2基を表わし、
Ｒ1ｂは、水素原子又はピペラジニル若しくはホモピペラジニル基（これらは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてよい。）を表わすか、或いは
Ｒ1ｂは、次式
【化１６】
2004535365.tif 000018
（ここで、
Ｘｂはカルボニル基又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
Ｒ4ｂ、Ｒ5ｂ及びＲ6ｂは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、多くとも６員のシクロアルキル基、フェニル、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）
の基を表わし、
Ｒ2ｂは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これは、置換されていてよいフェニル基及び−ＮＨ2基（ここに、１又は２個の水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基（これ自体置換されていてよい。）から選ばれる１又は２個の同一又は異なった置換基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。これらのフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基から選ばれる１個以上の基により置換されていてよい。）を表わし、
Ｒ3ｂは、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は線状又は分岐状で多くとも４個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わし、
更に、フェニル、ベンジル及びフェネチル基の全ては考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基により置換されていてよい。］
の化合物（ここに、該式（Ｉｂ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉｂ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００３１】
また、本発明の更に特定の主題は、次式（Ｉｃ）：
【化１７】
2004535365.tif 000019
［ここで、
Ｙは、酸素原子を表わし、
Ｚは、２価のＣ＝ＣＨ2又はＣＨ−ＣＨ3基を表わし、
Ｒ1ｃは、水素原子及び窒素原子により結合されたピペラジニル又はホモピペラジニル基（それらの第二の窒素原子上に多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基（−ＣＯＯｔＢｕ）が置換していてよい。）から選ばれるか、或いは
Ｒ1ｃは、次式
【化１８】
2004535365.tif 000020
（ここで、
Ｘｃはカルボニル基又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキレン基を表わし、
Ｒ4ｃ、Ｒ5ｃ及びＲ6ｃは、同一でも又は異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、シクロヘキシル基（これは−ＮＨ2基（ここに、水素原子は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個の線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）により置換されていてよい。）、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基、ベンジル及びフェネチル基から選ばれ、これらのフェニル、ベンジル及びフェネチル基はそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）
の基を表わし、
Ｒ2ｃは、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基（これはフェニル基及び−ＮＨ2基から選ばれる１又は２個の基により置換されていてよい。該フェニル基自体はフェニル又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてよく、該−ＮＨ2基はその１又は２個の水素原子上に多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基（これ自体多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）から選ばれる１又は２個の基が置換していてよい。）を表わし、
Ｒ3ｃは、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、シクロヘキシル、アダメンチル、フェニル又はフェニルアルキル基（ここに、該アルキル基は多くとも２個の炭素原子を含有し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ、トリフルオルメチル、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキルチオ若しくはアルコキシ基及び考えられるフェニル基の２個の連続した炭素原子上で形成されるジオキソール基から選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換されていてよい。）を表わす。］
の化合物（ここに、該式（Ｉｃ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉｃ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００３２】
本発明の全く特定の主題は、後記の実験の部で記載する例４〜８、２３〜８２及び９７〜１０６の化合物の式に従う前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００３３】
また、本発明の主題は前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法にあり、これは次式（II）：
【化１９】
2004535365.tif 000021
（ここで、
Ｂは、前記したＲ4について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよいＲ4’基か、或いはリンカーにより、例えばカルバメート結合により結合した樹脂の残基を表わすＲＬの何れかを表わし、
Ｘ、Ｒ5’及びＲ6’は、それぞれ前記したＸ、Ｒ5及びＲ6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物を次式(III) ：
Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｚ1−ＣＨ2−Ｈａｌ        (III)
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｚ1は２価のＣ＝ＣＨ2又はＣＨ2基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（IV）：
【化２０】
2004535365.tif 000022
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（IV）の化合物を次式（V）：
Ｒ2’−ＮＨ2              （V）
（ここで、Ｒ2’、前記したＲ2について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物と反応させて次式（VI）：
【化２１】
2004535365.tif 000023
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ2’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次式(VII)：
Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3’            (VII)
（ここで、Ｒ3’は、前記したＲ3について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わす。）
の化合物と反応させて次式(VIII)：
【化２２】
2004535365.tif 000024
（ここで、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｒ2’Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式(VIII)の化合物は、ＢがＲ4’を表わすときは、次式（Iｘ1）：
【化２３】
2004535365.tif 000025
（ここで、Ｒ1’は前記したＲ1について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよく、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｙ及びＺ1は上で示した意味を有する。）
の化合物を構成し、次で式（Iｘ1）の化合物を、そのＺ1がＣ＝ＣＨ2基を表わすときは、次式（Iｘ2）：
【化２４】
2004535365.tif 000026
（ここで、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＹは上で示した意味を有する。）
の化合物に転化し、
また式(VIII)の化合物を、そのＢが前記した樹脂の残基ＲＬを表わすときは、解裂反応に付して次式（Ｉｙ1）：
【化２５】
2004535365.tif 000027
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（Ｉｙ1）の化合物を、Ｚ1がＣ＝ＣＨ2基を表わすときは、次式（Ｉｙ2）：
【化２６】
2004535365.tif 000028
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’は前記の意味を有する。）
の化合物に転化し、
また、前記の式（V）の化合物を次式（IX）：
ＣＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）      （IX）
のアルデヒドと反応させて次式（X）：
Ｒ2’−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）      （X）
（ここで、Ｒ2’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（X）の化合物を前記の式(VII) の化合物と反応させて次式（Ｉｚ）：
【化２７】
2004535365.tif 000029
（ここで、Ｒ2’及びＲ3’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、前記の式（Ｉｘ1）及び（Ｉｙ1）の形の式（VIII）の化合物並びに式（Ｉｘ2）、（Ｉｙ2）及び（Ｉｚ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、更に、これらの化合物を、式（Ｉ）の化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び要すれば、下記の転化反応：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
ｃ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、
ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル官能基のテトラゾリルへの転化反応、アミン官能基のカルバメート又は尿素への転化反応、或いはアミン官能基のスルホンアミド又はカルボキサミドへの転化反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
ｋ）ラセミ体から分割された化合物への分割反応
の一つ以上の反応に任意の順序で付する（ここに、形成される該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）ことを特徴とするものである。
【００３４】
また、本発明の主題は、ＢがＲＬを表わすときの前記の式（II）に相当する次式（IIＲ）：
【化２８】
2004535365.tif 000030
（ここで、ＲＬはリンカーにより結合した樹脂の残基を表わし、Ｘ、Ｒ5’及びＲ6’はそれぞれ前記したＸ、Ｒ5及びＲ6について示した意味を有するがその存在し得る反応性官能基が保護基により保護されていてよい。）
の化合物を製造する方法にあり、この方法はＮＨ2基を含有する樹脂ｒ：
ｒ−ＮＨ2
をカルボキシ官能基とベンジルアルコールを有するリンカーｌ：
ＣＯＯＨ−ｌ−ＯＨ
と反応させて遊離のベンジルアルコールを有する式次（IX）：
ｒ−ＮＨ−ＣＯ−１−ＯＨ      （IX）
（ここで、ｒ及びｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を１，１−カルボニルイミダゾールと反応させて次式（Ｘ）：
【化２９】
2004535365.tif 000031
（ここで、ｒ及びｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次式（XI）：
【化３０】
2004535365.tif 000032
（ここで、Ｒ5’、Ｘ及びＲ6’は前記の意味を有する。）
と反応させて次式（IIＲ）：
【化３１】
2004535365.tif 000033
（ここで、ＲＬは次式：
【化３２】
2004535365.tif 000034
（ここに、ｒ及びｌは前記の通りである。）
の基を表わす。）
の化合物を得ることを特徴とする。
【００３５】
ここで、留意されたいことは、上記のようなある置換基から他の置換基への転化反応は、前記の製造方法に従って合成を継続する前に、前記のような出発物質に対して並びに中間体に対して実施できることである。
【００３６】
本発明を実施するのに好ましい条件下では、前記の方法は、以下のように実施することができる。
【００３７】
前記の方法は、本発明の式（Ｉ）の化合物が二つのタイプの合成に従って同じ条件下で、即ち、一つは溶液状で、他は固相で合成することができ、溶液状での合成の場合にはＢが前記のようなＲ4を表わし、また合成を固相で実施する場合にはＢがリンカーに結合した樹脂を表わすものである。しかして、この固相は、出発物質の式（II）の分子にリンカーによって結合された樹脂よりなる。
【００３８】
式（IV）の化合物を生じさせるための式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、特に、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2又はＤＭＦの様な溶媒中でＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下に実施することができる。
【００３９】
このようにして得られた式（IV）の化合物は、前記のような式（VI）の化合物を生じさせるために特にＤＭＦ中で前記のような式（V）の化合物の作用に付される。
【００４０】
式（VI）の化合物は、前記のような式（VIII）の化合物を生じさせるために、特にＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ2Ｃｌ2又はＤＭＦ中で前記のような式(VII) の化合物の作用に付される。
【００４１】
このようにして得られた式(VIII)の化合物において、ＢはＲ4又は樹脂の残基を表わす。
ＢがＲ4を表わすときは、式(VIII)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の一部を表わし、しかしてこれを（Ｉｘ1）と呼ぶ。
【００４２】
式（Ｉｘ1）の化合物から式（Ｉｘ2）の化合物への転化反応は、特に、例えばパラジウム炭による二重結合の接触水素化によって実施することができる。
【００４３】
Ｂが樹脂の残基を表わすときは、式（VIII）の化合物は、相当する式（Ｉｙ1）の化合物を樹脂から解放するための解裂反応に付される。
このような解裂反応は、特に、塩化メチレン中でトリフルオル酢酸によって実施される。
【００４４】
式（Ｉｙ1）の化合物から式（Ｉｙ2）の化合物への転化反応は、式（Ｉｘ1）の化合物から式（Ｉｘ2）の化合物への転化について前記したような二重結合の接触水素化により特に実施することができる。
【００４５】
式（Ｘ）の化合物を得るために前記の式（V）の化合物と式（IX）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の方法によって、特にＮａＢＨ3ＣＮを還元剤として使用する還元的アミノ化反応によって実施することができる。
【００４６】
このようにして得られた式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉｚ）の化合物（これはＲ1が水素原子を表わし、Ｚが−ＣＨ−ＣＨ3を表わす式（Ｉ）の化合物を構成する）を生じさせるために、特に、ＣＨ2Ｃｌ2又はＤＭＦのような溶媒中で前記の式(VII) の化合物と反応せしめられる。
【００４７】
Ｂ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ6’の意味に従って、式(VIII)、（Ｉｘ1）、（Ｉｙ1）、（Ｉｘ2）、（Ｉｙ2）及び（Ｉｚ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であることができ、又はそうではなく、従って、式（Ｉ）の化合物を得るために又はこれらの式（Ｉ）のその他の化合物に転化するために、式(VIII)、（Ｉｘ1）、（Ｉｙ1）、（Ｉｘ2）、（Ｉｙ2）及び（Ｉｚ）の化合物は、前記した反応ａ）〜ｋ）の一つ以上の反応に付すことができる。
【００４８】
しかして、上で定義した反応のある種の化合物が有し得る種々の反応性官能基は、要すれば保護することができる。例えば、これはヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、これらは適当な保護基により保護することができる。
【００４９】
反応性官能基の保護の例のリストを以下に挙げるが、これらに限定されない。
・ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルにより保護することができる。
・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールの形で保護することができる。
・上記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば、塩化メチレン中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、ベンジル若しくはｔ−ブチルエステルのような容易に解裂できるエステル又はペプチド化学において知られたエステルにより形成されたエステルの形で保護することができる。
【００５０】
前記の化合物のアミン官能基は、要すれば、前記のように、例えばＢｏｃ又はＣＨ2−フェニル基のような基により保護し、次いで当業者に知られた通常の条件下に遊離化することができる。
【００５１】
けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ又はカリの存在下に実施することができる。
【００５２】
上で定義した式（Ｉｘ1）、（Ｉｘ2）、（Ｉｙ1）、（Ｉｙ2）及び（Ｉｚ）の化合物が所望ならば又は要すれば受け得る反応は、例えば以下に示すように実施することができる。
【００５３】
ａ）上記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対して、エステル化反応に付すことができる。これは当業者に知られた通常の方法により実施することができる。
【００５４】
ｂ）上記の化合物のエステル官能から酸官能基への随意の転化は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、酸又はアルカリ加水分解により、例えば、メタノールのようなアルコール媒体中での苛性ソーダ若しくはカリにより又は塩酸若しくは硫酸により実施することができる。
【００５５】
ｃ）上記の化合物の存在し得るアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸により又は例えば周囲温度で塩化メチレン若しくはジオキサンのような溶媒中でオゾン、オキソン若しくは過沃素酸ナトリウムにより相当するスルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。
スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤との等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤の過剰量との混合物により促進され得る。
【００５６】
ｄ）ケトン官能基からオキシム官能基への転化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、特に、周囲温度で又は加熱しながら、例えばエタノールのようなアルコール中でＯ−置換されていてよいヒドロキシルアミンの存在下での反応により実施することができる。
【００５７】
ｅ）上記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムにより、アルコール官能基に還元することができる。
上記の化合物の存在し得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ならば、特に水素化硼素によりアルコール官能基に還元することができる。
【００５８】
ｆ）上記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の水又はトリフルオル酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸により、ヒドロキシル官能基に転化することができる。
【００５９】
ｇ）上記の化合物の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で酸化により、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により又は酸にするためにジョーンズ試薬の作用により、アルデヒド又は酸に転化することができる。
【００６０】
ｈ）上記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下でテトラゾリルに転化することができる。前記の反応は、示されたように又は適当ならば当業者に知られた通常の他の方法により実施することができることを理解されたい。
【００６１】
アミン官能基のカルバメートへの転化は、塩基の存在下にぎ酸エステルを、又はアルコールをカルボニル試薬、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン若しくはトリホスゲンを添加することによって得られる任意のその他の中間体を反応させることにより実施することができる。
アミン官能基の尿素への転化は、ＣＨ2Ｃｌ2又はＤＭＦ中でイソシアン酸エステルを反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のスルホンアミドへの添加は、塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩化スルホニルと反応させることにより実施することができる。
アミン官能基のカルボキサミドへの転化は、カップリング剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又は当業者に知られたその他のカップリング剤の存在下にカルボン酸と反応させることにより実施することができる。
【００６２】
ｉ）保護基、例えば、上記した保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸若しくはトリフルオル酢酸のような酸により実施される酸加水分解によって又は接触水素化によりって施することができる。
フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。
使用できる種々の保護基のリストは、例えば仏国特許ＢＦ２４９９９９５に見出すことができる。
【００６３】
ｊ）上記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って無機若しくは有機酸による又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応の対象となり得る。
【００６４】
ｋ）上記の化合物の存在し得る光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラセミ体の分割によって製造することができる。
【００６５】
前記したこれらの反応の例は、後記の実施例の製造において示す。
【００６６】
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩は有用な薬理学的性質を有する。
しかして、本発明の化合物は、無機イオン、特にカルシウムイオンの受容体のレベルで作用することができ、従って無機イオンの受容体、例えば特にカルシウム受容体の活性の一つ以上を調整することができる。
【００６７】
従って、カルシウム受容体のレベルで作用する本発明の化合物は、無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体、例えば細胞外カルシウムを結合することができるカルシウム膜受容体（Ｃａ感知受容体、ＣａＳＲ）のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防のために特に使用することができる。
【００６８】
前記の本発明の化合物は、カルシウム受容体のアロステリズムのリガンドである。従って、本発明の化合物は、カルシウム受容体の真の作働薬又は拮抗薬の効果と類似する効果を有する。
従って、本発明の化合物は、特に、細胞外Ｃａ++、ＰＴＨ及びカルシトニンの血清レベルを調整するための性質を付与されている。更に詳しくは、本発明の化合物は、特にカルシウム受容体に対して作働性を有し、従ってカルシミメチック（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ）効果を有する。
【００６９】
従って、カルシウム受容体の作働薬としての本発明の化合物は、特に、このようなカルシミメチック効果によりカルシウム受容体への細胞外カルシウムの効果を増大させることができる。
従って、本発明の化合物は、特に、ＰＴＨと呼ばれる副甲状腺ホルモンの血清レベルの低下に関与させるのに使用することができる。このようにして、これらの化合物は、特に、高カルシウム血症及び副甲状腺機能亢進症のような疾病の治療のために使用することができる。
【００７０】
また、本発明の化合物は、カルシリチック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）特性を示す。しかして、前記の式（Ｉ）のある種の化合物は、ＰＴＨの循環レベルの変動に直接依存する骨吸収を減少させる性質を有する。これらの化合物は、特に、骨粗粗鬆症又はパジェット病のような疾病の治療に有用である。
【００７１】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗有糸分裂性及び抗神経変性性を有する。これらの性質は、それらを治療上使用すること正当かさせ、従って、本発明の特別の主題は薬剤としての、前記の式（Ｉ）の化合物（ここに、該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある。）並びに該式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
【００７２】
しかして、本発明の化合物は、無機イオンの受容体、特にカルシウム受容体に対するカルシウム効果の調整剤であるカルシミメチック又はカルシリチック性の物質の使用を治療又は予防のために要求する生理学的疾病又は傷害の治療に有用である。
従って、本発明のある種のカルシリチック性の化合物は、少なくとも一部が望ましくない骨吸収の増大に原因がある疾病の治療的又は予防的処置に有用である。
【００７３】
治療又は予防が前記の式（Ｉ）の化合物の使用を要求するような疾病は、特に、高カルシウム血症、悪性体液性高カルシウム血症、あらゆる原因の骨粗粗鬆症、例えば骨の転移に原因があり又は不動化により誘発されたオステオペニア、歯の障害、例えば歯周組織の疾病、歯周病、慢性関節リューマチにおける関節周囲の浸食、変形性関節症、パジェット病、副甲状腺機能低下、骨肉腫又は骨折の再建である。
【００７４】
従って、本発明の化合物は、疾病又は傷害、特に、例えば、
・無機質又は骨のホメオスタシス、例えば骨肉腫、歯周組織の疾病、骨折、変形性関節症、慢性関節リューマチ、
・中枢神経系の疾病、てんかん、痴呆、鬱病、不安状態、
・神経変性性の疾病、例えばアルツハイマー病、
・自己免疫病、移植の拒絶、
・食道アカラシア、
・増殖性の疾病、例えば癌、悪性腫瘍、
・炎症、アレルギー、ある種の感染症、
・疼痛、
・心臓血管病、再狭窄、高血圧症、心筋症、レイナウド病
の治療又は予防のために使用することができる。
【００７５】
前記の式（Ｉ）の化合物は、特に、血漿のレベルでホルモンＰＴＨの制御を要求する疾病の治療に使用することができる。
従って、前記の式（Ｉ）の化合物は、特に、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療に使用することができる。
このような化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療又は予防に全く有用である。
【００７６】
本発明の主題であるある種の薬剤は、癌の化学療法に又は骨の疾病の治療に抗有糸分裂薬として、或いはアルツハイマー病の治療に又は神経アポプトシスの治療に抗神経変性薬として有用である。
【００７７】
本発明の更に特別の主題は、前記の式（Ｉｃ）に相当する式（Ｉ）の化合物よりなる薬剤にある。
本発明の全く特別の主題は、後記の実験の部において本発明を例示する実施例に記載した化合物よりなる薬剤にある。
また、本発明の更に特別の主題は、後記の実験の部で記載する例４〜８、２３〜８２及び９７〜１０６の化合物に相当する前記の式（Ｉ）の化合物よりなる薬剤にある。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類は、動物、特に哺乳動物、特に人間に、治療又は予防用の薬剤として投与することができる。
【００７９】
それらは、そのままで又は１種以上の式（Ｉ）の他の化合物との混合物として、或いは活性成分として有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類並びに一般的に使用され且つ製薬上不活性である補助剤及び（又は）添加剤を含有する製薬組成物の形で投与することができる。
【００８０】
これらの製薬組成物は、経口的に、経腸的若しくは非経口的に、又は皮膚や粘膜への局部的な適用のような局所経路で、或いは静脈内若しくは筋肉内経路による注射によって投与することができる。
従って、薬剤は、例えば、ピル、錠剤、被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエーロゾル混合物の形で経口投与することができる。
【００８１】
しかし、投与は、例えば座薬の形で直腸経路で、例えば注射用溶液若しくは輸液、マクロカプセル又はインプラントの形で非経口的に、例えば軟膏、溶液、顔料又は着色剤の形で皮膚経路で、経皮的に（パッチ）、或いはその他の経路で、例えばエーロゾル又は鼻内スプレーの形で行なうことができる。
【００８２】
従って、本発明に従う薬剤は、前記の式（Ｉ）の化合物の１種以上を含有する製薬組成物の形である。
このような製薬組成物は、前記の式（Ｉ）の化合物をそれらの治療用途に使用する剤形を構成することができる。
【００８３】
本発明に従う製薬組成物は、通常の方法に従って製造され、製薬上不活性の有機又は無機の補助剤が式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類に添加される。
【００８４】
従って、これらの組成物は、固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に使用される全ての製薬形態で、例えば、無味の錠剤又は糖衣錠剤、ピル、ロゼンジ、ゼラチンカプセル、点滴剤、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリーム又はジェルとして提供できる。それらは通常の方法により製造される。
【００８５】
ピル、錠剤、被覆錠剤及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば、ラクトース、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類などを使用することが可能である。
ソフトゼラチンカプセル又は坐薬のための好適な支持体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体状又は液状のポリオール、天然油又は変性油などである。溶液、例えば注射用溶液、エマルジョン又はシロップの製造に好適なビヒクルは、例えば、水、アルコール、グリセリン、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコース、植物油などである。マクロカプセル又はインプラントのための好適な支持体は、例えば、グリオキシル酸と乳酸との共重合体である。この製薬組成物は、通常、０．５〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類を含有する。
【００８６】
これらの活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００８７】
これらの組成物は、活性成分及び補助剤に加えて、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、香料又は芳香剤、増粘剤、緩衝剤、溶剤又は可溶化剤、徐放性効果を得るための物質、また浸透圧を変化させるための塩類、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。
【００８８】
また、それらは、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類の２種以上を含有することができる。更に、それらは、式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類の少なくとも１種以上の他に、治療薬又は予防薬として使用できる少なくとも１種以上のその他の活性成分も含有することができる。
このような製薬組成物は、活性成分として、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類並びに１種以上の製薬上許容できる補助剤及び随意の１種以上の通常の添加剤を含有する。
従って、本発明は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物が使用されるときは、その薬量は広い範囲内で変動でき、治療すべき人に関して決定されねばならない。これは、例えば、使用する化合物又は治療すべき疾病の性質及び重さ並びに重いか又は慢性の状態が見られるかどうか或いは予防的な処置が使用されるかどうかに依存する。
【００９０】
製薬組成物は、通常、０．２〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類を含有する。
経口投与の場合には、１日当たりの薬量は、一般に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。例えば、７５ｋｇの成人については、０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の薬量が考えられる。
静脈内経路での投与の場合には、１日当たりの薬量は、ほぼ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００９１】
１日当たりの薬量は、特に、大量の活性成分の投与の場合には、いくつかの部分に、例えば２、３又は４つに分けることができる。適当ならば、個体の挙動を考慮して、増減方式で異なった薬量を投与することが必要かも知れない。前記の式（Ｉ）の化合物の薬剤としての使用から離れて、これらの活性化合物を作用の部位に特異的に輸送するために活性物質のための支持体としてそれらを使用することが考えられる（Ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、標的薬剤の送出、Ｒ．Ｃ．ジュリアーノ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｖｏｌ．１００、Ｇ．Ｖ．Ｒ．ボーン他編、スプリンガー・フェルラーク社）。輸送できる活性化合物は、特に、前記した疾病の治療又は予防のために使用されるものである。
【００９２】
従って、請求の範囲に記載した式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩類を含有する本発明に従う製薬組成物は、特に、無機イオンの受容体、特にカルシウム受容体の作働薬又は拮抗薬物質の投与を要求する疾病の治療又は予防のために使用することができる。
【００９３】
従って、本発明の特別の主題は、無機イオンの受容体のレベルでの、特にカルシウム受容体のレベルでの、異常な生理学的挙動と結び付いた疾病又は障害の治療又は予防を意図した薬剤の製造のために、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
従って、本発明による製薬組成物は、前記した治療用とのための薬剤として使用することができる。
【００９４】
本発明の特別の主題は、骨の代謝障害、心臓血管病、癌、神経変性症、免疫系の疾病、感染症、炎症性疾病、自己免疫病、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の治療又は予防を意図した薬剤の製造のために、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【００９５】
本発明の更に特別の主題は、骨の代謝障害、癌、神経変性症、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【００９６】
本発明の全く特別の主題は、高カルシウム血症又は副甲状腺機能亢進症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【００９７】
特に、本発明の主題は、骨の代謝障害の予防又は治療、特に骨粗鬆症の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために、前記の式（Ｉ）の化合物及び（又は）それらの製薬上許容できる塩を使用することにある。
【００９８】
前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、前記のような式（II）、(III) 、（V）、(VII) 及び（XI）の出発物質は、知られているか、又は商業的に得られるか、又は当業者に知られた通常の方法に従って製造することができる。
また、特にある種の出発物質は、市販の物質から、例えば、それらを上記のａ）〜ｋ）の反応の一つ以上に付することにより製造でき、また前記した条件下で実施することができる。
【００９９】
式（XI）の化合物（１ｘと呼ぶ。）の例を図１に記載する。
式（V）の化合物（２ｘと呼ぶ。）の例を図２に記載する。
式(VII) の化合物（３ｘと呼ぶ。）の例を図３ａ及び図３ｂに記載する。
上記の化合物１ｘ、２ｘ及び３ｘの化合物において、可変のｘは、アルファベットａ、ｂ、ｃなどの文字を表わし、それぞれの数と関連した文字とが図１、図２、図３ａ及び図３ｂに記載した正確な化合物に対応する。
よって、図１は、式（XI）の１４個の化合物：１ａ〜１ｎを記載する。
図２は、式（V）の７個の化合物：２ａ〜２ｇを記載する。
図３ａは、式(VII) の１９個の化合物：３ａ〜３ｓを記載する。
図３ｂは、式(VII) の１０個の化合物：３ｔ〜３ｚ４を記載する。
【０１００】
ＢがＲＬを表わす式（II）の出発物質は、固相での方法のために使用され、上記のように製造することができる。
樹脂ｒ−ＮＨ2は、特に、ＮＨ2残基を有するポリスチレン樹脂又はＮＨ2残基を有するＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂、或いは前記のアミンＲ1の直接結合又はリンカーによる結合を可能にさせる当業者に知られた任意の他のタイプの樹脂であることができる。
リンカーｌは、例えば、ＨＭＰＢ、即ち４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸又は当業者に知られたその他のリンカーであることができる。
【０１０１】
Ｂが前記のＲ4’を表わす式（II）の出発物質は、市販の物質であるか、又は当業者に知られた通常の方法によって製造することができる。
Ｂが前記のＲ4’を表わす式（II）の物質として、特に、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン及びＮ−ｂｏｃ−ホモピペラジンが挙げられる。
【０１０２】
式（IX）出発物質又はイソブチルアルデヒドは既知であり、商業的に入手できる。
式(III) の出発物質において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素から選ばれるハロゲン原子を表わす。
【０１０３】
式(III) 、（V）、(VII) 及び（XI）の市販の出発物質のうちでは、下記のものが挙げられる。
・式(III) の化合物として、３−クロル−２−クロルメチル−１−プロペン、３−クロル−２−クロルメチル−１−プロパン、１，３−ジクロルプロパン、１，３−ジブロムプロパン又は１，３−ジヨードプロパン。
・式（XI）の化合物として、ピペラジン、ホモピペラジン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−エタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン。
・式（V）の化合物として、３，３−ジフェニルプロピルアミン、３，３−ジフェニルエチルプロピルアミン又は３−フェニルプロピルアミン。
・式(VII) の化合物として、イソシアン酸２−クロルベンジル、イソシアン酸３−メトキシフェニル、イソシアン酸４−メトキシフェニル又はイソシアン酸３−カルボメトキシフェニル。
【実施例】
【０１０４】
後記の実験の部は、このような出発物質の例を示す。
下記の実施例は本発明を例示するものであるが、それを何ら制限するものではない。
【０１０５】
本発明の実施例における化合物は、例１〜２３及び７４〜１３０については、Ｂが前記のようなＲＬを表わす式（II）の出発物質から固相での合成方法によるか、又は、例２４〜７３については、Ｂが前記のようなＲ4’を表わす式（II）の出発物質から溶液での合成方法によるかのいずれかによって製造した。
【０１０６】
使用した溶媒及び反応剤は市販の物質であって、これは特に示した場合を除いて、直接使用された。無水の溶媒は、４Åのモレキュラーシーブで乾燥した。
【０１０７】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、キーゼルゲル（登録商標）６０Ｆ254又はＲＰ−１８Ｆ254（メルク社）シリカゲルでカバーした直ぐ使用できるガラス裏張り分析用プレートで行なった。化合物は、
・２５４ｎｍでのＵＶ線の照射中における蛍光の消衰によって、又は
・沃素蒸気によって
可視化される。
【０１０８】
シリカカラムでのクロマトグラフィーは、キーゼルゲル６０シリカゲル（粒度０．０６３〜０．２００ｍｍ、メルク社）で行なった。溶離用溶媒は、それぞれの操作方法において特記した。
【０１０９】
ＮＭＲスペクトルは、内部参照物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、７．０５Ｔの超伝導体磁石付きのＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ−３００装置を使用してジューテロクロロホルム（ＣＤＣｌ3）溶液中（ただし、そうでない場合は特記した。）で記録した（プロトン1Ｈは３００ＭＨｚで共鳴し、炭素13Ｃは７５ＭＨｚで共鳴する。）。化学シフト（δ）は、溶媒を外部参照物質として、ＴＭＳに関してｐｐｍで正で表わす。プロトンのスペクトルについては、それらは下記の略号に従う。ｓ、ｂｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｑｕｉｎｔ及びｍをそれぞれ一重線、広い一重線、二重線、二重線の二重線、三重線、四重線、五重線及び多重線を示すのに使用した。
ＮＭＲ結果は、実施例に記載する化合物の製造と共に以下に示す。
【０１１０】
質量スペクトルＭＨ+は、エレクトロスプレー方式で操作するオートスペック（マイクロマス社）プラットホームII（マイクロマス社）上に記録した。図４は、その製造を後記する例１〜２２、７４〜８２及び９９〜１３０の化合物についてのこのような分析ＭＨ+の表を示す。
【０１１１】
Ｉ）例１〜２３及び７４〜１３０：固相での合成
固相での一般的合成法を以下に説明する。
【０１１２】
工程１：ＴＧ−ＮＨ−ＨＭＰＢ−ＯＨ
８０ｍｇ（０．１４７５ミリモル）のアミノメチルポリスチレン樹脂（ポリマーラボラトリーズ社、ビーズ寸法１５０〜３００μｍ）１．８４ミリモル／ｇを導入し、これを２．７ｍＬのＤＭＦに膨潤させ、次いで樹脂を２ｍＬのＤＭＦにより３回洗浄する。更に１ｍＬのＤＭＦを添加し、次いで次の物質：
・ＨＭＰＢ  ４−（１−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸、０．８４ｇ
・ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．５２ｇ、
・ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド、８ｍＬ
から調整した０．４５Ｍ溶液１．２３ｍＬを添加する。
１０分間攪拌し、次いで１２３μＬのＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で３時間撹拌し、次いで２ｍＬのＤＭＦで５回、２ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で５回洗浄する。
【０１１３】
工程２：ＴＧ−ＮＨ−ＨＭＰＳ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1’：式（II）の化合物（式（XI）の化合物によるＲ1の導入、図１を参照。）
１ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、次いで１．２５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１，１−カルボニルジイミダゾールの０．４Ｍ溶液をそれぞれの反応器に導入する。
周囲温度で１時間撹拌し、次いで更に１．２５ｍＬのＴＨＦ中の１，１−カルボニルジイミダゾールの０．４Ｍ溶液を導入する。
周囲温度で１時間撹拌し、次いで樹脂を３ｍＬの無水ＴＨＦで５回洗浄する。次いで、図１に定義した通りの式（XI）の化合物１ｘのジアミンの１．５Ｍ溶液の２．５ｍＬをＮ−メチルピロリジノンに導入する。５０℃で１２時間撹拌し、次いで樹脂を２ｍＬの塩化メチレンで３回、２ｍＬのメタノールで３回、次いで２ｍＬのジメチルスルホキシドで６回洗浄する。
【０１１４】
工程３：式（IV）の化合物
１ｍＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、次いで１．４８ｍＬのＤＭＳＯ中の３−クロル−２−クロルメチルプロペンの１Ｍ溶液をそれぞれの反応器に導入する。窒素を吹込ながら１０分間後に、２６３μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で２４時間撹拌し、次いで樹脂を３ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で３回、次いで３ｍＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で４回洗浄する。
【０１１５】
工程４：式（VI）の化合物（図２の式（V）の化合物によるＲ2の導入）
１ｍＬのＤＭＳＯ中（ジメチルスルホキシド）、次いで１．４８ミリモルのＤＭＳＯ中の式（V）の第一アミン２ｘ（図２に定義した通り。）の１．４Ｍ溶液を導入する。周囲温度で４０時間撹拌し、次いで樹脂を３ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で６回洗浄する。
【０１１６】
工程５：式（VIII）の化合物（図３ａ及び図３ｂの式(VII) の化合物によるＲ3の導入）
１ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、次いで１．３ミリモルのＤＭＦ中の式(VII) のイソシアン酸エステル３ｘ（図３ａ及び図３ｂに定義した通り。）の１Ｍ溶液をそれぞれの反応器に導入する。反応媒体を周囲温度で１２時間撹拌しつづけ、次いで３ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で４回、次いで１ｍＬのメタノールで洗浄する。
【０１１７】
工程６：式（Ｉｘ1）の化合物
２ｍＬの塩化メチレン、次いで０．５ｍＬのＴＦＡ（トリフルオル酢酸）をそれぞれの反応器に導入する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで塩化メチレン溶液をろ過し、次いで乾燥させる。生成物をＣＨ2Ｃｌ2９０／メタノール１０の溶離剤混合物を使用してシリカカートリッジで精製する。
【０１１８】
以下の例１〜２３及び７４〜１３０は、これらの例のそれぞれについて、
・工程２では、置換基Ｒ1の導入のために式（XI）の適切な化合物１ｘ、
・工程４では、置換基Ｒ2の導入のために式（V）の適切な化合物２ｘ、
・工程５では、置換基Ｒ3の導入のために式（VII）の適切な化合物３ｘ
を使用して、固相での合成について上記した条件に従って製造した。上記の化合物１ｘ、２ｘ及び３ｘには、それぞれ図１、図２、図３ａ及び図３ｂに記載した通りである。
【０１１９】
以下の例１〜２３及び７４〜１３０の合成のその他の工程１、３、６及び要すれば工程７は、一般的合成方法において説明した通りである。
例１〜２３及び７４〜１３０の製造を説明するために、以下では、これらの例のそれぞれについて、上記の一般的合成方法に示すようにそれぞれ使用された、図１、図２、図３ａ及び図３ｂに定義した通りの式１ｘ、２ｘ及び３ｘの化合物でもって示す。
【０１２０】
例１：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニル−２−ブチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ａ及び３ａ。
【０１２１】
例２：３−［［［（４−フェニル−２−ブチル）［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ａ及び３ｂ。
【０１２２】
例３：Ｎ’−（４−フェニル−２−ブチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ａ及び３ｃ。
【０１２３】
例４：Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｂ及び３ｃ。
【０１２４】
例５：Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｂ及び３ｄ。
【０１２５】
例６：Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−［２−（クロルフェニル）メチル］尿素
化合物１ａ、２ｂ及び３ｅ。
【０１２６】
例７：３−［［［（２，２−ジフェニルエチル）［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｂ及び３ｂ。
【０１２７】
例８：Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｂ及び３ａ。
【０１２８】
例９：３−［［［［（１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｃ及び３ｂ。
【０１２９】
例１０：Ｎ’−［（１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｃ及び３ａ。
【０１３０】
例１１：Ｎ−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ’−［（１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｃ及び３ｅ。
【０１３１】
例１２：Ｎ’−［（１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｃ及び３ｃ。
【０１３２】
例１３：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［［（３−メチルフェニル）エチルアミノ］エチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｄ及び３ａ。
分析結果
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ）
１．０９（ｔ）  ３Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ
３．３４（ｑ）  ２Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ
２．２１（ｓ）  ３Ｈ  ＣＨ3−フェニル
２．５３（ｍ）；３．０５（ｍ）  ８Ｈ  環のＮ−ＣＨ2
２．９７（ｂｓ）  ２Ｈ；４．０１（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
５．０６（ｂｓ）；５．１２（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
３．７２（ｓ）  ３Ｈ  ＣＨ3−Ｏ−フェニル
３．４２（ｂｓ）  ４Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
６．４３（ｂｄ）  Ｈｂ又はＨｄ
６．５３（ｄｄ）  Ｈｈ
６．５８（ｂｓ）  Ｈａ
６．５６（ｄ）  Ｈｄ又はＨｂ
７．０４（ｍ）  Ｈｃ
７．１４（ｔ）  Ｈｇ
７．１０（ｄｄ）  Ｈｃ
６．９８（ｄｄｄ）  Ｈｆ
８．５０（ｂｓ）  ２Ｈ  ＮＨ2＋
８．０２（ｂｓ）  １Ｈ  ＮＨ−Ｃ＝Ｏ
【０１３３】
例１４：３−［［［［２−［（３−メチルフェニル）エチルアミノ］エチル］［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｄ及び３ｂ。
分析結果
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ）
１．０７（ｔ）  ３Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ
３．３５（ｂｑ）  ２Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ
２．２０（ｓ）  ３Ｈ  ＣＨ3−フェニル
２．５６（遮蔽）；３．０４（ｂｓ）  ８Ｈ  環のＮ−ＣＨ2
３．０４（ｂｓ）  ２Ｈ；４．０３（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
５．０６（ｂｓ）；５．１５（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
３．８５（ｓ）  ３Ｈ  ＣＨ3−Ｏ−Ｃ＝Ｏ
３．４２（ｂ）  ４Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
６．４２（ｄ）  １Ｈ  Ｈｄ
６．５７（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｈａ又はＨｂ
７．０４（ｂｔ）  Ｈｃ
７．４０（ｔ）  Ｈｇ
７．５６（ｂｄ）  Ｈｆ
８．１０（ｄｄ）  Ｈｅ
７．７５（ｂｄ）  Ｈｈ
８．５３（ｂｓ）  １Ｈ  ＮＨ−Ｃ＝Ｏ
８．５８（ｂｓ）  ２Ｈ  ＮＨ2＋
【０１３４】
例１５：Ｎ−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ’−［２−［（３−メチルフェニル）エチルアミノ］エチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｄ及び３ｅ。
【０１３５】
例１６：Ｎ’−［２−［（３−メチルフェニル）エチルアミノ］エチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）尿素
化合物１ａ、２ｄ及び３ｃ。
【０１３６】
例１７：Ｎ’−［２−［（３−メチルフェニル）エチルアミノ］エチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｄ及び３ｄ。
【０１３７】
例１８：Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｅ及び３ａ。
【０１３８】
例１９：３−［［［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｅ及び３ｂ。
【０１３９】
例２０：Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｅ及び３ｃ。
【０１４０】
例２１：Ｎ−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｅ及び３ｅ。
【０１４１】
例２２：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ａ、２ｅ及び３ｄ。
【０１４２】
例２３：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
化合物１ｂ、２ｆ及び３ａ。
【０１４３】
例７４：３−［［［プロピル［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｇ及び３ｂ。
【０１４４】
例７５：Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］−Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］尿素
化合物１ａ、２ｇ及び３ｒ。
分析結果
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ）
０．８４（ｔ）  ３Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
１．５２（ｍ）  ２Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．１５（ｍ）  ２Ｈ  ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
２．９７（ｂｓ）  ２Ｈ；３．８７（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
５．００（ｂｓ）；５．０８（ｂｓ）  ２Ｈ  Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−Ｎ
２．５６（ｍ）；３．０７（ｍ）  ８Ｈ  環のＮ−ＣＨ2
４．３３（ｂｄ）  ２Ｈ  フェニル−ＣＨ2−ＮＨ
６．６５（ｂｔ）  １Ｈ  フェニル−ＣＨ2−ＮＨ
８．４８（ｂｓ）  １Ｈ  易動性Ｈ
７．２０〜７．４１（ｍ）  ５Ｈ  フェニル
【０１４５】
例７６：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）尿素
化合物１ｅ、２ｆ及び３ａ。
【０１４６】
例７７：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｂ。
【０１４７】
例７８：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｇ。
【０１４８】
例７９：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素塩酸塩
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｄ。
【０１４９】
例８０：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−［（２−クロルフェニル）メチル］尿素
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｒ。
【０１５０】
例８１：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）尿素
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｃ。
【０１５１】
例８２：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−プロピル尿素
化合物１ｅ、２ｆ及び３ｓ。
【０１５２】
例８３：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（３−メトキシフェニル）］尿素
化合物１ｆ、２ｆ及び３ａ。
【０１５３】
例８４：（ｃｉｓ）−３，３’−［７−（２−アミノシクロヘキシル）−２，８−ジオキソ−３−（３，３−ジフェニルプロピル）−５−メチレン−１，３，７，９−テトラアザ−１，９−ノナンジイル］ビス安息香酸メチル
化合物１ｇ、２ｆ及び３ｂ。
【０１５４】
例８５：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）］尿素
化合物１ｈ、２ｆ及び３ｇ。
【０１５５】
例８６：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（４−メトキシフェニル）］尿素
化合物１ｉ、２ｆ及び３ｄ。
【０１５６】
例８７：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（２−クロルフェニル）］尿素
化合物１ｊ、２ｆ及び３ｅ。
【０１５７】
例８８：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（２−フェニルエチル）］尿素
化合物１ｋ、２ｆ及び３ｃ。
【０１５８】
例８９：（ｃｉｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−プロピル］尿素
化合物１ｌ、２ｆ及び３ｓ。
【０１５９】
例９０：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（３−メトキシフェニル）］尿素
化合物１ｆ、２ｆ及び３ａ。
【０１６０】
例９１：（ｔｒａｎｓ）−３，３’−［７−（２−アミノシクロヘキシル）−２，８−ジオキソ−３−（３，３−ジフェニルプロピル）−５−メチレン−１，３，７，９−テトラアザ−１，９−ノナンジイル］ビス安息香酸メチル
化合物１ｇ、２ｆ及び３ｂ。
【０１６１】
例９２：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）］尿素
化合物１ｈ、２ｆ及び３ｇ。
【０１６２】
例９３：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（４−メトキシフェニル）］尿素
化合物１ｉ、２ｆ及び３ｄ。
【０１６３】
例９４：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（２−クロルフェニル）］尿素
化合物１ｊ、２ｆ及び３ｅ。
【０１６４】
例９５：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−（２−フェニルエチル）］尿素
化合物１ｋ、２ｆ及び３ｃ。
【０１６５】
例９６：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ”−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ”−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ビス［Ｎ’−プロピル］尿素
化合物１ｌ、２ｆ及び３ｓ。
【０１６６】
例９７：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［３−（メチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］尿素
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｅ。
【０１６７】
例９８：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［３−（メチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−（２−フェニルエチル）尿素
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｃ。
【０１６８】
例９９：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［３−（メチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−プロピル尿素
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｓ。
【０１６９】
例１００：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ａ。
【０１７０】
例１０１：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｂ。
【０１７１】
例１０２：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｇ。
【０１７２】
例１０３：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｄ。
【０１７３】
例１０４：Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｅ。
【０１７４】
例１０５：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−（２−フェニルエチル）尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｃ。
【０１７５】
例１０６：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［［２−（メチルアミノ）エチル］メチルアミノ］メチル］−１−プロペン−２−イル］−Ｎ’−プロピル尿素
化合物１ｎ、２ｆ及び３ｓ。
【０１７６】
例１０７：３−［［［（３，３−ジフェニルプロピル）［２−［［メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｂ。
【０１７７】
例１０８：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］−２−プロペニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｇ。
【０１７８】
例１０９：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−［［メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］−２−プロペニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
化合物１ｍ、２ｆ及び３ｄ。
【０１７９】
例１１０：Ｎ’−（３，４−ジクロルフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｘ。
【０１８０】
例１１１：Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｉ及び３ａ。
【０１８１】
例１１２：Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｉ及び３ｄ。
【０１８２】
例１１３：３−［［［［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｉ及び３ｂ。
【０１８３】
例１１４：Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｉ及び３ｅ。
【０１８４】
例１１５：Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１−ナフタレニル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｉ及び３ｕ。
【０１８５】
例１１６：Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｗ。
【０１８６】
例１１７：４−［［［［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｈ及び３ｖ。
【０１８７】
例１１８：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｅ。
【０１８８】
例１１９：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（１−ナフタレニル）Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｕ。
【０１８９】
例１２０：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−［（１−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｔ。
【０１９０】
例１２１：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｎ。
【０１９１】
例１２２：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ａ。
【０１９２】
例１２３：Ｎ−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｈ及び３ｄ。
【０１９３】
例１２４：３−［［［［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
化合物１ａ、２ｈ及び３ｂ。
【０１９４】
例１２５：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｎ。
【０１９５】
例１２６：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−［（３−クロルフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｚ２。
【０１９６】
例１２７：Ｎ’−（２，６−ジクロルフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｚ４。
【０１９７】
例１２８：Ｎ’−［２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｚ３。
【０１９８】
例１２９：Ｎ’−（１，１’−ビフェニル）−２−イル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｚ１。
【０１９９】
例１３０：Ｎ’−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−［２−（１−ピペラジニルメチル）−２−プロペニル］尿素
化合物１ａ、２ｆ及び３ｙ。
【０２００】
II）例２４〜７３：溶液での合成
例２４：４−「２−「「（３，３−ジフェニル−１−プロピル）「「「３−（メトキシカルボニル）フェニル」アミノ」カルボニル」アミノ」メチル」−２−プロペン−１−イル」ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
【０２０１】
工程１：４−（２−クロルフェニルメチル−２−プロペン−１−イル）ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（６）
【化３３】
2004535365.tif 000035
Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（５ｇ、２６．８ミリモル、１当量）を３５０ｍＬのアセトニトリルに溶解してなる溶液を凝縮器付きの１Ｌのフラスコに導入する。Ｋ2ＣＯ3（３．８ｇ、２７．１ミリモル、１当量）、ＬｉＩ（３５０ｍｇ、２．６ミリモル、０．１当量）、最後に２−クロルメチル−３−クロルプロペン（１６．８ｇ、１３４．４ミリモル、５当量）を続けて導入する。次いで、系を１．５時間溶媒の還流下に置く。
次いで、反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
次いで、得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー（溶離剤：９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）して、最終的に所期の化合物を黄色油状物（４．８２ｇ、η＝６５％）の形で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．６９（溶離剤：９５／５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、展開剤：Ｉ2）
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．２８（ｔ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．９６（ｓ、２Ｈ、Ｈｃ）；３．３５（ｔ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；４．０４（ｓ、１Ｈ、Ｈｅ）；５．０７及び５．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈｆ及びＨｆ’）
【０２０２】
工程２：４−（２−（（（３，３−ジフェニル）プロピル）アミノ）メチル−２−プロペン−１−イル）ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（７）
【化３４】
2004535365.tif 000036
上記の工程１で得たＮ−ｂｏｃ−クロルアリルピペラジン（６）（２．１３２ｇ、７．７６ミリモル、１当量）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解してなる溶液を凝縮器付きの２０ｍＬのフラスコに導入する。次いで、Ｋ2ＣＯ3（１．０９ｇ、７．７９ミリモル、１当量）及び３，３−ジフェニルプロピルアミン（８．２ｇ、３８．８ミリモル、５当量）を続けて導入する。次いで、系を３時間溶媒の還流下に置く。
反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた黄色油状物を、シリカカラムでクロマトグラフィー（溶離剤：９３／７、次いで９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）して、最終的に所期の化合物（７）を黄色油状物（２．９０ｇ、η＝８３％）の形で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３６（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、展開剤：Ｉ2）
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．１８（ｍ、２*２Ｈ＋２Ｈ、Ｈｂ及びＨｃ）；２．４５（ｔ、２Ｈ、Ｈｄ）；２．７９（ｓ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．１０（ｓ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．２６（ｔ、２*２Ｈ、Ｈｇ及びＨｇ’）；３．９０（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．８８及び４．９０（ｓ、１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．００−７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）
【０２０３】
工程３：４−「２−「「（３，３−ジフェニル−１−プロピル）「「「３−（メトキシカルボニル）フェニル」アミノ」カルボニル」アミノ」メチル」−２−プロペン−１−イル」ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
上記の工程２で得た第二アミン（１当量、１ミリモル）をジクロルメタン（１０ｍＬ）に溶解してからフラスコに導入し、次いで図３ａの式３ｂのイソシアン酸エステル、即ちイソシアン酸３−カルボキシフェニルを添加する。
反応媒体を周囲温度で２時間撹拌してから水で溶解する。次いで、有機相をジクロルメタンで抽出し、後者をＭｇＳＯ4で乾燥した後に、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。粗反応生成物をシリカで精製した後、所期の化合物を９０％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．７３（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＸＰ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９７（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２２（ｄｄ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．４２（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．８３（ｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９２（ｓ、３Ｈ、Ｈｈ）；４．９２及び５．０９（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；３．８８（ｓ、３Ｈ、Ｈｊ）；７．１８及び７．２７（ｍ、２Ｈ＋８Ｈ、芳香族Ｈ）；７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．６９及び７．８０（ｂｄ、２*１Ｈ、Ｈｌ及びＨｍ）；７．８７（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）；８．９１（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６２７．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５７１．２  ［ＭＨ−ｔＢｕ］+；ｍ／ｚ＝５２７．３  ［ＭＨ−ｂｏｃ］+；ｍ／ｚ＝６２５．３  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２０４】
例２５：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
例２４の化合物のＮ−ｂｏｃからＮＨへの脱保護のための操作は次のように実施する。
【化３５】
2004535365.tif 000037
Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジンを有する例２４の化合物（１当量、３ミリモル）をジクロルメタン（１００ｍＬ）に溶解してからフラスコに導入する。次いで、トリフルオル酢酸（“普通試薬等級”、１０ｍＬ）を滴下導入する。導入し終えたら、反応媒体を周囲温度で２時間撹拌する。次いで、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出し、残留物を苛性ソーダ水溶液（２Ｎ）で溶解し、次いで有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をＭｇＳＯ4で乾燥した後にろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して追い出す。次いで、要すれば、シリカカラムでのクロマトグラフィーを実施する。このようにして、所期の化合物をほぼ８５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．０９（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＸＰ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．４０（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．９０（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；２．９４（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．８１（ｓ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．９０（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．９３（遮蔽、１Ｈ、Ｈｈ）；４．８９及び５．０７（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．１３−７．３１（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．７０（ｂｄ、１Ｈ、Ｈｍ）；７．８２（ｂｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｊ）；８．８１（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７  ［ＭＨ］+
【０２０５】
例２６：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル塩酸塩
１００ｇの例２５の化合物を２ｍＬのメタノールに可溶化させ、次いで数滴の６Ｎ塩酸メタノール溶液を添加する。この混合物を蒸発させ、３ｍＬの水で溶解し、ろ過する。ろ液を凍結乾燥し、これにより所期の塩酸塩を９２％の収率で得た。
【０２０６】
例２７：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸塩酸塩
操作は、例２４の化合物から出発し５当量の苛性ソーダメタノール水溶液（２Ｎ）で３時間還流させながら処理することにより行なう。塩酸水溶液によりｐＨ＝２まで酸性化した後に、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、次いで例２５に示したようにＴＦＡで溶解させる。これにより、所期の化合物を７２％の収率で得た。
【０２０７】
例２８：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル塩酸塩
操作は、例２５の化合物のＮＨをＮＣＨ3にメチル化するためにアイシュバイラー・クラーク反応に従って以下のように実施する。
０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した例２５の化合物（０．２ミリモル、１当量）を凝縮器付きの１００ｍＬのフラスコに導入する。次いで、３７％ホルマリン水溶液（０．３９ミリモル、１．９５当量）及びぎ酸（０．７５ミリモル、３．７５当量）を続けて導入する。次いで、反応媒体をメタノールの還流下に２時間３０分置く。
次いで、反応媒体をＮａＨＣＯ3溶液（１Ｎ）で溶解させ、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。
得られた残留物をシリカカラムでクロマトグラフィー（溶離剤：９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）して最終的に所期の化合物Ｎ−Ｍｅ（（２３）又は（２４））を８５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４０（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ、３Ｈ、Ｈａ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｂ）；２．４８（ｂｓ、８Ｈ、Ｈｃ）；２．９５（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．８１（ｓ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｇ）；３．９０（ｍ、３Ｈ、Ｈｈ）；４．８９及び５．０８（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．１３−７．３１（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．３７（ｔ、１Ｈ、Ｈｊ）；７．７０（ｂｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．９１（ｍ、２Ｈ、Ｈｌ及びＨｍ）；８．８０（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５４１．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５３９．３  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２０８】
例２９：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル塩酸塩
例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例２８の化合物より出発して操作を行ない、これにより所期の化合物を得た。
【０２０９】
例３０：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［３−（ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル塩酸塩
操作は、まず、例２４の化合物から出発して、６ｍＬのメタノール中で１０ｍｇのパラジウム炭により終夜接触水素化することにより開始する。ろ過し、蒸発させた後に、粗反応生成物を、溶離剤として９０／１０のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用してシリカで精製する。精製された化合物は３１％の収率で得られた。このようにして得られた精製化合物の１１ｍｇを例２５の化合物の代わりに使用して例２６におけるように進めて該化合物の塩を製造し、９．７ｍｇの所期の化合物を８２％の収率で得た。
このようにして、所期の化合物を２５％の全体収率で得た。
【０２１０】
例３１：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｇを使用して実施し、これにより、所期の化合物を得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３８（溶離剤：９３／７のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．２３（ｓ、３Ｈ、Ｈｂ）；２．３２（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；２．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈｄ）；２．９３（ｓ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．３６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｇ）；３．８０（ｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｈｉ）；４．９１及び５．０５（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；７．０８及び７．２３（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｋ、ｋ’及びＨｌ、ｌ’）；７．１１−７．３２（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５８３．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５２７．２  ［ＭＨ−ｔＢｕ］+；ｍ／ｚ＝４８３．３  ［ＭＨ−ｂｏｃ］+；ｍ／ｚ＝５８１．３  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２１１】
例３２：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素
操作は、例２５におけるようにして、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中で、例２４の化合物から出発する代わりに、例３１の化合物から出発することにより実施してＮ−ｂｏｃ官能基をＮＨに遊離化させた。
このようにして、所期の化合物を得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１０（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：２．２０（遮蔽、２*２Ｈ、Ｈａ）；２．２２（ｓ、３Ｈ、Ｈｂ）；２．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．６５（ｂｔ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；２．８０（ｓ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．１０（ｂｔ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．８７（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；４．８２及び４．９２（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｈ及びＨｈ’）；７．０２（ｄ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．２０−７．４０（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．２９（遮蔽、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈｋ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝４８１．４  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２１２】
例３３：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素
操作は、例２８におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例３２の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を４９％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３６（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ、３Ｈ、Ｈａ）；２．３０（ｓ、３Ｈ、Ｈｂ）；２．３２−２．５０（ｂｓ、８Ｈ、Ｈｃ）；２．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈｄ）；２．９４（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．１８（ｍ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．７９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）：３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．８８及び５．０５（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．０８及び７．２８（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｉ’、ｊ、ｊ’）；７．１２−７．３５（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３８（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｌ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４９７．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５４１．４  ［Ｍ−Ｈ］-＋ＨＣＯＯＨ
【０２１３】
例３４：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素塩酸塩
操作は、例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例３３の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を９２％の収率で得た。
【０２１４】
例３５：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［３−（ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素
操作は、例３０におけるようにして、例２４の化合物の代わりに例３１の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を２３％の収率で得た。
【０２１５】
例３６：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］尿素塩酸塩
操作は、例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例３５の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を９４％の収率で得た。
【０２１６】
例３７：４−［２−［［［［［（２−クロルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］（３，３−ジフェニル−１−プロピル）アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
第二アミン（７）へのイソシアン酸エステルの縮合を以下のように実施する。
【化３６】
2004535365.tif 000038
例２４の工程２で得た第二アミン（７）（１４５ｍｇ、１当量、０．３２ミリモル）をジクロルメタン（１０ｍＬ）に溶解して試験管（１０）に導入する。次いで、相当するイソシアン酸エステル（１．０９〜１．１７当量）をそれぞれの試験管に添加する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌する。次いで、ＰＳ−チサミン（樹脂に担持された反応剤）（３当量／過剰のイソシアン酸エステル）を試験管のそれぞれに導入し、反応媒体を周囲温度で４５分間再度撹拌する。この操作は、イソシアン酸エステルが残留するならば、再度実施する。次いで、樹脂をろ過により除去し、溶媒を真空下の遠心処理（ｓｐｅｅｄｖａｃ）を使用して追い出し、縮合反応から生じる所望の化合物を最終的に得た。これにより、所望の尿素をほぼ９０％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１４（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．２２（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．８６（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１６（遮蔽、２Ｈ、Ｈｅ）；３．１９（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．７２（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）：３．８９（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．４７（ｄｄ、２Ｈ、Ｈｉ）；４．８７及び５．００（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；６．９０（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．１１−７．４２（ｍ、１４Ｈ、芳香族Ｈ）
ＭＳ（正のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６１７  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５６１  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝５１７  ［Ｍ−Ｈ］+−ｂｏｃ
【０２１７】
例３８：Ｎ−［（２−クロルフェニル）メチル］−Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
操作は、例２５におけるようにして、例２４の化合物の代わりに例３７の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を８８％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃）：δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．９２（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．１４（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；３．２２（遮蔽、２*２Ｈ、Ｈｄ）；３．２２（遮蔽、２Ｈ、Ｈｅ）：３．９４（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｈｇ）；４．３５（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；５．０３及び５．２３（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；６．６９（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｊ）；７．１３−７．４１（ｍ、１４Ｈ、芳香族Ｈ）；９．２３（ｓ、２Ｈ、Ｈｋ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝５５１．２  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２１８】
例３９：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｄを使用して実施し、これにより、所期の化合物を８１％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３１（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９４（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．３２（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．７８（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．８０（ｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｉ）；４．９１及び５．０５（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；６．８４及び７．２３（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｋ、ｋ’及びＨｌ、ｌ’）；７．１２−７．３０（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３０（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｍ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５９９．４  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５４３．３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝４９９．３  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝５９７．４  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２１９】
例４０：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素
操作は、例２５におけるようにして、例２４の化合物の代わりに例３９の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を９１％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１６（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈａ）；２．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈｂ）；２．６０（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；２．７９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．７０（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；３．８６（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．８２及び４．９７（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；６．８１及び７．２７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｊ、ｊ’及びＨｋ、ｋ’）；７．１６（ｂｔ、２Ｈ、Ｈｌ）；７．２３−７．３６（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ、Ｈｍ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５３３．３  ［Ｍ−Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２２０】
例４１：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
例４０の化合物の塩は、例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例４０の化合物から出発して操作することにり製造し、これにより所期の化合物を８４％の収率で得た。
【０２２１】
例４２：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（４−メチルチオフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｈを使用して実施し、これにより、所期の化合物を８９％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２２（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３３（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．４５（ｓ、３Ｈ、Ｈｄ）；２．９３（ｓ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．２０（ｍ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．３７（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｇ）；３．８０（ｓ、３Ｈ、Ｈｈ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｉ）；４．９１及び５．０６（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；７．１３−７．３３（ｍ、１４Ｈ、芳香族Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ、Ｈｋ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６５１．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５５９．３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝５１５．４  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝６１３．３  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２２２】
例４３：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物の代わりに例４２の化合物から出発して実施して、Ｎ−ｂｏｃ官能基をＮＨに遊離化させ、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して操作することにより所期の塩を製造する。これにより所期の化合物を８４％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２０（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃、立体配座異性体９０／１０が存在する。）：δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．４１（ｓ、３Ｈ、Ｈｂ）；２．６９（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；３．０４（遮蔽、２Ｈ、Ｈｄ）；３．０８（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｅ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｈｇ）；３．９７（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；４．９６及び５．１０（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．１７及び７．４０（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｊ、ｊ’及びＨｋ、ｋ’）；７．１３−７．３３（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈｌ）；８．８９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｍ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５１３．３  ［Ｍ−２Ｈ］-；ｍ／ｚ＝５４９．３  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２２３】
例４４：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（４−メトキシフェニル）アミノ］チオキソ］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｄｓを使用して実施し、これにより、所期の化合物を９３％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２９（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３１（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．５５（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９５（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｅ）；３．６８（ｍ、２Ｈ、Ｈｆ）；３．８１（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．９５（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；３．９８（ｓ、２Ｈ、Ｈｉ）；４．７８及び５．０６（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；６．８８及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｋ、ｋ’及びＨｌ、ｌ’）；７．１４−７．３３（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；９．８８（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｍ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６１５．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５５９．２  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝６１３．３  ［Ｍ−Ｈ］-；ｍ／ｚ＝１２２７．９  ［２Ｍ−Ｈ］-
【０２２４】
例４５：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオ尿素塩酸塩
操作は、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例４４の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を８５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、８０℃、立体配座異性体９０／１０が存在する。）：δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；３．１４（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．３５（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；３．４２（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．６４（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．８４（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｈｇ）；４．４０（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；５．２２及び５．３７（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．０１及び７．１４（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｊ、ｊ’及びＨｋ、ｋ’）；７．２２−７．４５（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．３  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝５１３．３  ［Ｍ−２Ｈ］-；ｍ／ｚ＝５４９．３  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２２５】
例４６：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｉを使用して実施し、これにより、所期の化合物を９５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２３（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３３（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９５（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２０（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．３５（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．８１（ｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．９２及び５．０７（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．０７（ｂｔ、１Ｈ、Ｈｊ）；６．９６及び７．３１（ｍ、４Ｈ＋２Ｈ、Ｈｋ、ｋ’、Ｈｌ、ｌ’及びＨｍ）；６．９６（ｍ、２Ｈ、Ｈｎ）；７．１２−７．３４（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３３（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｏ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６６１．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝６０５．３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝６５９．４  ［Ｍ−Ｈ］-；ｍ／ｚ＝１３６６．０  ［２Ｍ−Ｈ］-＋
【０２２６】
例４７：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例４６の化合物から出発して実施し（Ｎ−ｂｏｃの遊離化）、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として８６％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２３（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃）：δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．８１（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．１０−３．５０（遮蔽、２*２Ｈ、Ｈｃ）；３．１８（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；３．２２（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．９９（ｔ、１Ｈ、Ｈｆ）；４．０３（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；５．０２及び５．１８（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｈ及びＨｈ’）；６．９２及び７．４６（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｉ、ｉ’及びＨｊ、ｊ’）；６．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈｋ）；７．０８（ｔｔ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．１７（ｔｔ、２Ｈ、Ｈｍ）；７．２４−７．３８（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ、Ｈｎ）；９．０９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｏ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１．３  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝５５９．３  ［Ｍ−２Ｈ］-；ｍ／ｚ＝５９５．３  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２２７】
例４８：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ａを使用して実施し、これにより、所期の化合物を８８％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１５（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３３（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９３（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２０（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．３９（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．７９（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．８１（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｈ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｉ）；４．９１及び５．０６（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｉ’）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．１１−７．３１（ｍ、１２Ｈ、芳香族Ｈ＋Ｈｍ及びＨｎ）；８．２３（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｏ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５９９．４  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５４３．３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝４９９．３  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝５９７．４  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２２８】
例４９：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）尿素
操作は、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例４８の化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を９０％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈａ）；２．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈｂ）；２．６３（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；２．７８（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．７０（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；３．８９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９４（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．８２及び４．９７（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｊ）；７．００（ｂｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．０８−７．１９及び７．２４−７．３６（ｍ、１２Ｈ、芳香族Ｈ＋Ｈｌ及びＨｍ）；８．４４（ｓ、１Ｈ、Ｈｎ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５３３．３  ［Ｍ−Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２２９】
例５０：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
操作は、例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに例４９の化合物から出発して実施し、これにより所期の塩を７８％の収率で得た。
【０２３０】
例５１：４−［２−［［［［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル］−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｊを使用して実施し、これにより、所期の化合物を８９％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．０８（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３２（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９４（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２０（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．３５（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．８１（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．８５（ｂｓ、３Ｈ、Ｈｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ、Ｈｉ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｊ）；４．９０及び５．０５（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｋ及びＨｋ’）；６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｌ）；６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｍ）；７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｈｎ）；７．１３−７．３２（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３４（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｏ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６２９  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５７３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝５２９  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝５２７  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２３１】
例５２：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例５１の化合物から出発して実施し（Ｎ−ｂｏｃの遊離化）、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として８３％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃）：δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．７７（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．００−３．４０（遮蔽、２Ｈ、Ｈｃ）；３．１４（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．７０（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；３．７２（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；３．９９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｉ）；４．９９及び５．１５（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．１１−７．１９及び７．２３−７．３４（ｍ、１１Ｈ、芳香族Ｈ＋Ｈｍ）；７．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈｎ）；９．０６（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｏ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．３  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝５６３．３  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２３２】
例５３：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｋを使用して実施し、これにより、所期の化合物を８７％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２２（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３１（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３７（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９３（ｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１８（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．３２（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．７８（ｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；５．０２及び５．１９（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；５．９３（ｓ、２Ｈ、Ｈｊ）；６．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；３．７１（ｄ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｈｍ）；７．１−７．３０（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３６（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６１３．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝５５７．２  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝５１３．２  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝６１１．４  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２３３】
例５４：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例５３の化合物から出発して実施し（Ｎ−ｂｏｃの遊離化）、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として７９％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２１（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃）：δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．８６（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．１８（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；３．１９（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（遮蔽、２Ｈ、Ｈｅ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｈｆ）；４．０１（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；５．０２及び５．１９（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｈ及びＨｈ’）；５．９１（ｓ、２Ｈ、Ｈｉ）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｈｊ）；６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈｋ）；７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．１５（ｔｔ、２Ｈ、Ｈｍ）；７．２３−７．３３（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）；７．９６（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｎ）；９．１３（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｏ）
塩酸塩のＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５１３．２  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝５４７．２  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２３４】
例５５：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｌを使用して実施し、これにより、所期の化合物を９４％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．０７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３５（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９５（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．４１（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．８１（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；３．８２（ｓ、２*２Ｈ、Ｈｈ）；３．８２（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｉ）；３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｈｊ）；４．９０及び５．０７（ｓ、２*１Ｈ、Ｈｋ及びＨｋ’）；６．６８（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｌ）；７．１２−７．３２（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；８．３９（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｍ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６５９．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝６０３．３  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝５５９．２  ［ＭＨ］+−ｂｏｃ；ｍ／ｚ＝６５７．４  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２３５】
例５６：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例５５の化合物から出発して実施し（Ｎ−ｂｏｃの遊離化）、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として８６％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１６（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃）：δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．７７（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．０７−３．３９（遮蔽、２Ｈ、Ｈｃ）；３．１４（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｄ）；３．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．６２（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；３．７３（ｓ、２*３Ｈ、Ｈｇ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．００（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｉ）；４．９９及び５．１４（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｊ及びＨｊ’）；６．８６（ｓ、２Ｈ、Ｈｋ）；７．１１−７．３４（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ、Ｈｌ）；７．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈｎ）；９．０２（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｍ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．３  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝６９３．２  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２３６】
例５７：４−［２−［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）［［［４−（トリフルオルメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−２−プロペン−１−イル］ピペラジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）
操作は、例２４におけるようにして、工程３で、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｍを使用して実施し、これにより所期の化合物を９５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２０（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、立体配座異性体９０／１０が存在する。）：δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ、９Ｈ、Ｈａ）；２．３５（ｍ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．９４（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２１（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．４０（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｆ）；３．８２（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；３．９４（ｔ、１Ｈ、Ｈｈ）；４．９３及び５．０１（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｉ及びＨｉ’）；７．１３−７．３２（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．４９及び７．５２（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｊ、ｊ’、Ｈｋ、ｋ’）；８．４２（ｓ、１Ｈ、Ｈｌ）
ＭＳ（正及び負のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝６３７．３  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝６８１．２  ［ＭＨ］+−ｔＢｕ；ｍ／ｚ＝６３５．３  ［Ｍ−Ｈ］-；ｍ／ｚ＝１２７１．９  ［２Ｍ−Ｈ］-
【０２３７】
例５８：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオルメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−２−プロペニル］尿素塩酸塩
まず、操作を、例２５におけるようにして、例２４の化合物から出発する代わりに例５７の化合物から出発して実施し（Ｎ−ｂｏｃの遊離化）、次いで例２６におけるようにして、例２５の化合物の代わりに、得られた化合物から出発して塩を製造する。これにより所期の化合物を塩酸塩として８４％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．１７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、８０℃、立体配座異性体９０／１０が存在する。）：δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈａ）；２．７７（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｂ）；３．１５（ｂｓ、２*２Ｈ、Ｈｃ）；３．２３（ｍｓ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．００−３．６０（遮蔽、３Ｈ、Ｈｅ）；３．９８（ｔ、１Ｈ、Ｈｆ）；４．０６（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｇ）；４．９６及び５．１０（ｂｓ、２*１Ｈ、Ｈｈ及びＨｈ’）；７．１２−７．３３（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；７．５３及び７．６８（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｉ、ｉ’、Ｈｊ、ｊ’）；８．４９（ｓ、１Ｈ、Ｈｋ）；８．８９（ｂｓ、２Ｈ、Ｈｌ）
塩酸塩のＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．３  ［Ｍ］+；ｍ／ｚ＝６３５．３  ［Ｍ−２Ｈ］-；ｍ／ｚ＝５７１．２  ［Ｍ−２Ｈ］-＋ＨＣｌ
【０２３８】
例５９：Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
工程１：化合物（１９）の合成
【化３７】
2004535365.tif 000039
３，３−ジフェニルプロピルアミン（２０）（２．００ｇ、９．５３ミリモル、１当量）、５０ｍＬのメタノールに溶解したイソブチルアルデヒド（２１）（６８２ｍｇ、９．４６ミリモル、１当量）を５０ｍＬのフラスコに窒素雰囲気下に順次導入する。次いで、反応媒体を周囲温度で４５分間撹拌してからＮａＢＨ3ＣＮ（５９５ｍｇ、９．４７ミリモル、１当量）を導入する。この導入が行なったならば、２４時間撹拌し続ける。次いで、反応媒体を水で溶解し、有機相をジクロルメタンで抽出する。後者をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を回転蒸発器を使用して真空下に追い出す。得られた黄色油状物をシリカカラムでクロマトグラフィー（溶離剤：９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ）して、所期の化合物を黄色油状物として最終的に得た（１．１８ｇ、η＝４６％）。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２７（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：０．７３（ｄ、２*３Ｈ、Ｈａ）；１．５９（七重線、１Ｈ、Ｈｂ）；２．１３（ｑ、２Ｈ、Ｈｃ）；２．２７（ｄ、２Ｈ、Ｈｄ）；２．４５（ｔ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．９０（ｔ、１Ｈ、Ｈｆ）；７．００−７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）
工程２：Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
操作は、例２４の工程３におけるようにして、例２４の工程２で得た化合物の代わりに、上記の工程１で得た化合物から出発し、図３ａに記載のイソシアン酸エステル３ｂの代わりに、イソシアン酸エステル３ｇを使用して実施する。これにより、所期の化合物を９４％の収率で得た。
【０２３９】
例６０：Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−［（２−クロルフェニル）メチル］尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｅを使用して実施し、これにより所期の化合物を９１％の収率で得た。
【０２４０】
例６１：Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ａを使用して実施し、これにより所期の化合物を９０％の収率で得た。
【０２４１】
例６１ｂ：Ｎ−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｄを使用して実施し、これにより所期の化合物を８５％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．８２（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｄ、２*３Ｈ、Ｈａ）；１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈｂ）；２．４０（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；３．０８（ｄ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２３（ｍ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．７７（ｓ、３Ｈ、Ｈｆ）；３．９１（ｂｔ、１Ｈ、Ｈｇ）；５．９８（ｂｓ、１Ｈ、Ｈｈ）；６．８０及び７．１５（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ、Ｈｉ、ｉ’、ｊ、ｊ’）；７．１６−７．３６（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）
ＭＳ（正のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４１７  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝４３７  ［ＭＮａ］+；ｍ／ｚ＝８３３  ［２Ｍ−Ｈ］+
【０２４２】
例６２：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｂを使用して実施し、これにより所期の化合物を９１％の収率で得た。
分析結果
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．８６（溶離剤：９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）
塩酸塩のＮＭＲ（ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ、２*３Ｈ、Ｈａ）；１．９３（ｍ、１Ｈ、Ｈｂ）；２．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ）；３．１１（ｄ、２Ｈ、Ｈｄ）；３．２６（ｄｄ、２Ｈ、Ｈｅ）；３．９２（遮蔽、１Ｈ、Ｈｆ）；３．９２（ｓ、３Ｈ、Ｈｇ）；６．０８（ｓ、１Ｈ、Ｈｈ）；７．１９−７．３８及び７．６９（ｍ、１１Ｈ及び３Ｈ、芳香族Ｈ）
ＭＳ（正のモードでのエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４４５  ［ＭＨ］+；ｍ／ｚ＝４１３  ［ＭＨ］+−ＭｅＯＨ；ｍ／ｚ＝４６７  ［ＭＮａ］+
【０２４３】
例６３：３−［［［（３，３−ジフェニル−１−プロピル）（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ］安息香酸
操作は、例２７におけるようにして、例６２で得られた化合物から出発して実施し、これにより所期の化合物を６９％の収率で得た。
【０２４４】
例６４：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｋを使用して実施し、これにより所期の化合物を９２％の収率で得た。
【０２４５】
例６５：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｊを使用して実施し、これにより所期の化合物を８９％の収率で得た。
【０２４６】
例６６：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素塩酸塩
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｌを使用して実施し、これにより所期の化合物を９４％の収率で得た。
【０２４７】
例６７：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｉを使用して実施し、これにより所期の化合物を８８％の収率で得た。
【０２４８】
例６８：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（トリフルオルメチル）フェニル］尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｍを使用して実施し、これにより所期の化合物を８７％の収率で得た。
【０２４９】
例６９：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル」尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｎを使用して実施し、これにより所期の化合物を９３％の収率で得た。
【０２５０】
例７０：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルエチル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｃを使用して実施し、これにより所期の化合物を８５％の収率で得た。
【０２５１】
例７１：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｃを使用して実施し、これにより所期の化合物を８６％の収率で得た。
【０２５２】
例７２：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３．７］−１−デシル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｐを使用して実施し、これにより所期の化合物を８３％の収率で得た。
【０２５３】
例７３：Ｎ’−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ブトキシフェニル）尿素
操作は、例５９の工程２におけるようにして、イソシアン酸エステル３ｇの代わりに、イソシアン酸エステル３ｑを使用して実施し、これにより所期の化合物を８６％の収率で得た。
【０２５４】
例１３１：製薬組成物
下記の処方に従う錠剤を調製した。
例２４の化合物                    ０．２ｇ
錠剤のための賦形剤                １ｇとするに要する量
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
【図面の簡単な説明】
【０２５５】
【図１】式（XI）の１４個の化合物：１ａ〜１ｎを記載する。
【図２】式（V）の７個の化合物：２ａ〜２ｇを記載する。
【図３ａ】式(VII) の１９個の化合物：３ａ〜３ｓを記載する。
【図３ｂ】式(VII) の１０個の化合物：３ｔ〜３ｚ４を記載する。
【図４】本発明の化合物の物理的化学的結果ＭＨ＋の表である。
【図５ａ】本発明の化合物の一覧表である。
【図５ｂ】本発明の化合物の一覧表である。
【図５ｃ】本発明の化合物の一覧表である。
【図５ｄ】本発明の化合物の一覧表である。
【図１】
2004535365.tif 000070
【図２】
2004535365.tif 000071
【図３ａ】
2004535365.tif 000072
【図３ｂ】
2004535365.tif 000073
【図４】
2004535365.tif 000074
【図５ａ】
2004535365.tif 000075
【図５ｂ】
2004535365.tif 000076
【図５ｃ】
2004535365.tif 000077
【図５ｄ】
2004535365.tif 000078
【国際公開パンフレット】
2004535365.tif 000079
2004535365.tif 000080
2004535365.tif 000081
2004535365.tif 000082
2004535365.tif 000083
2004535365.tif 000084
2004535365.tif 000085
2004535365.tif 000086
2004535365.tif 000087
2004535365.tif 000088
2004535365.tif 000089
2004535365.tif 000090
2004535365.tif 000091
2004535365.tif 000092
2004535365.tif 000093
2004535365.tif 000094
2004535365.tif 000095
2004535365.tif 000096
2004535365.tif 000097
2004535365.tif 000098
2004535365.tif 000099
2004535365.tif 000100
2004535365.tif 000101
2004535365.tif 000102
2004535365.tif 000103
2004535365.tif 000104
2004535365.tif 000105
2004535365.tif 000106
2004535365.tif 000107
2004535365.tif 000108
2004535365.tif 000109
2004535365.tif 000110
2004535365.tif 000111
2004535365.tif 000112
2004535365.tif 000113
2004535365.tif 000114
2004535365.tif 000115
2004535365.tif 000116
2004535365.tif 000117
2004535365.tif 000118
2004535365.tif 000119
2004535365.tif 000120
2004535365.tif 000121
2004535365.tif 000122
2004535365.tif 000123
2004535365.tif 000124
2004535365.tif 000125
2004535365.tif 000126
2004535365.tif 000127
2004535365.tif 000128
2004535365.tif 000129
2004535365.tif 000130
2004535365.tif 000131
2004535365.tif 000132
2004535365.tif 000133
2004535365.tif 000134
2004535365.tif 000135
2004535365.tif 000136
2004535365.tif 000137
2004535365.tif 000138
2004535365.tif 000139
2004535365.tif 000140
2004535365.tif 000141
2004535365.tif 000142
2004535365.tif 000143
2004535365.tif 000144
2004535365.tif 000145
2004535365.tif 000146
2004535365.tif 000147
2004535365.tif 000148
2004535365.tif 000149
2004535365.tif 000150
2004535365.tif 000151
2004535365.tif 000152
2004535365.tif 000153
2004535365.tif 000154
2004535365.tif 000155
2004535365.tif 000156
2004535365.tif 000157
2004535365.tif 000158
2004535365.tif 000159
2004535365.tif 000160
2004535365.tif 000161
2004535365.tif 000162
2004535365.tif 000163
2004535365.tif 000164
2004535365.tif 000165
2004535365.tif 000166
2004535365.tif 000167
2004535365.tif 000168
2004535365.tif 000169
2004535365.tif 000170
2004535365.tif 000171
2004535365.tif 000172
2004535365.tif 000173
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004535365.tif 000174
2004535365.tif 000175
【国際調査報告】
2004535365.tif 000176
2004535365.tif 000177
2004535365.tif 000178
2004535365.tif 000179
2004535365.tif 000180
2004535365.tif 000181
2004535365.tif 000182
2004535365.tif 000183
2004535365.tif 000184
2004535365.tif 000185
2004535365.tif 000186
2004535365.tif 000187
2004535365.tif 000188
2004535365.tif 000189
2004535365.tif 000190
2004535365.tif 000191
2004535365.tif 000192
2004535365.tif 000193
2004535365.tif 000194
2004535365.tif 000195
2004535365.tif 000196
2004535365.tif 000197
2004535365.tif 000198
2004535365.tif 000199
2004535365.tif 000200
2004535365.tif 000201