(57)【要約】本発明は、吸入用のチオトロピウムを含有する、粉末化された調剤、これらの製法並びに呼吸系疾患を治療するための、特にＣＯＰＤ （慢性閉塞性肺疾患）および喘息を治療するための、薬理組成物の調製における、該製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理的に許容される賦形剤との混合物として、０．０４〜０．８％のチオトロピウムを含む吸入性粉剤であって、該賦形剤が、平均粒径１５〜８０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤との混合物からなり、該より微細な賦形剤の割合が、賦形剤全量の１〜２０％であることを特徴とする、上記吸入性粉剤。
【請求項２】
該チオトロピウムが、その塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはメチル硫酸塩として存在する、請求項１記載の吸入性粉剤。
【請求項３】
０．０４８〜０．９６％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイドを含む、請求項１または２記載の吸入性粉剤。
【請求項４】
０．０５〜１％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含む、請求項１、２または３記載の吸入性粉剤。
【請求項５】
該賦形剤が、平均粒径１７〜５０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径２〜８μｍのより微細な賦形剤との混合物からなる、請求項１、２、３または４記載の吸入性粉剤。
【請求項６】
該賦形剤全量におけるより微細な賦形剤の割合が、３〜１５％なる範囲にある、請求項１、２、３、４または５記載の吸入性粉剤。
【請求項７】
使用する該チオトロピウム塩が、０．５〜１０μｍなる範囲の平均粒径を持つ、請求項１、２、３、４、５または６記載の吸入性粉剤。
【請求項８】
単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、ポリアルコール、塩またはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項１〜７の何れか１項に記載の吸入性粉剤。
【請求項９】
グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムまたはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項８記載の吸入性粉剤。
【請求項１０】
グルコースまたはラクトースまたはこれら賦形剤相互の混合物を、該賦形剤として使用する、請求項９記載の吸入性粉剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の、吸入用粉剤の製造方法であって、第一段階において、該より粗い賦形剤部分を、該より微細な賦形剤部分と混合し、かつその後の段階において、このようにして得た該賦形剤混合物を、該チオトロピウム塩と混合する、ことを特徴とする、上記方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法により得ることのできる、請求項１〜１０の何れか１項に記載の吸入性粉剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０の何れか１項または請求項１２に記載の吸入性粉剤の、医薬としての使用。
【請求項１４】
チオトロピウム塩が治療上の利点をもたらす可能性のある、疾患を治療するための、薬理組成物の調製における、請求項１〜１０の何れか１項または請求項１２に記載の吸入性粉剤の使用。
【請求項１５】
喘息またはＣＯＰＤを治療するための薬理組成物の調製における、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
カプセル（インハレット）を調製するための、請求項１〜１０の何れか１項または請求項１２に記載の吸入性粉剤の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０の何れか１項または請求項１２に記載の吸入性粉剤を、３〜１０ ｍｇなる量で含むことを特徴とする、カプセル（インハレット）。
【請求項１８】
１．２〜８０μｇのチオトロピウムを含む、請求項１８記載のカプセル（インハレット）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、吸入用の、チオトロピウム含有粉末製剤、その製法並びに呼吸系疾患を治療するための、特にＣＯＰＤ （慢性閉塞性肺疾患）および喘息を治療するための、薬理組成物の調製における、該製剤の使用に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）ブロマイドは、欧州特許出願ＥＰ ４１８，７１６ Ａ１により公知であり、また以下に示す化学的構造を有する：
【０００３】
【化１】
2004510805.tif 000002
【０００４】
チオトロピウムブロマイドは、長期間に渡り持続する活性を持つ、著しく効果的な抗−コリン作用薬であり、呼吸系疾患を治療するための、特にＣＯＰＤ （慢性閉塞性肺疾患）および喘息を治療するのに利用できる。チオトロピウムなる用語は、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
上記疾患を治療するために、上記物質を吸入により投与することが有用である。計量エーロゾルおよび吸入性の溶液形状にある、気管支療法的に活性な化合物の投与に加えて、活性物質を含む吸入性粉剤の使用は、特に重要である。
【０００５】
特に高い薬効を持つ活性物質を用いる場合には、一回の投与当たり、ほんの少量の該活性物質が、所定の治療効果を達成するために必要とされるに過ぎない。このような場合において、該活性物質は、該吸入性の粉剤を得るために、適当な賦形剤で希釈する必要がある。その大量の賦形剤のために、該吸入性粉剤の性質は、その賦形剤の選択によって、多大な影響を受ける。この賦形剤を選択する場合、その粒径は特に重要である。概して、該賦形剤が微細であればあるほど、その流動特性は低くなる。しかし、調剤の各用量を包装し、また個々の容量に分割する場合、例えば粉剤吸入用のカプセル（インハレット（ｉｎｈａｌｅｔｔｅｓ））を製造する場合、あるいは多投与型の吸入器を使用する前に、患者が各用量を計量する場合、良好な流動特性は、正確な計量を行うための必要条件の一つである。更に、該賦形剤の粒径は、吸入器で使用する際に、カプセルを空にする特性にとって極めて重要である。また、該賦形剤の粒径は、吸入のために放出される、該吸入性粉剤中の活性成分の割合に、大きな影響を与えることも分かっている。活性物質の吸入割合なる用語は、呼気と共に吸入された場合に、肺の支脈深部まで搬送される吸入性粉剤の粒子に対して使用される。このために必要とされる粒径は、１〜１０μｍ、好ましくは６μｍ未満である。
【０００６】
【発明の開示】
本発明の目的は、チオトロピウムを含む吸入性粉剤を調製することにあり、この粉剤は、バッチ毎に僅かな違いはあるものの、正確に計量 （活性物質および製造業者により、各カプセルに包装された粉末混合物の量、並びに吸入過程によって、各カプセルから肺に放出される活性物質の量で） されており、高い吸入可能な比率で、該活性物質を投与することを可能とする。本発明のもう一つの目的は、チオトロピウムを含む吸入性粉剤を調製することにあり、この粉剤は、例えばＷＯ ９４／２８９５８に記載されているように、吸入器を使用して患者に投与するか、あるいはインパクターまたはインピンジャーを使用して、インビトロで患者に投与するかとは無関係に、良好なカプセルを空にする特性を保証する。
【０００７】
チオトロピウム、特にチオトロピウムブロマイドが、極めて低い用量においてさえ、治療上の有効性を持つという事実は、高精度で計量しつつ使用する、吸入性粉剤に、更なる条件を課する。該治療効果を達成するためには、該吸入性粉剤において、低濃度の該活性物質のみが必要とされるに過ぎないので、本質的なことは、該粉剤混合物の高い均質度およびカプセル一バッチ毎の分散特性におけるほんの僅かな揺らぎである。該粉剤混合物の均質性および該分散特性における僅かな揺らぎは、吸入可能な割合の活性物質が、一定量でおよび可能な最低限の変動性で、再現性良く放出されるのを保証する上で、極めて重大である。
従って、本発明の更なる目的は、分散の高い均一度および均質性によって特徴付けられる、チオトロピウムを含有する吸入性の粉剤を調製することにある。本発明は、また可能な最低限の変動性で、該吸入可能な割合の活性物質を投与することを可能とする、吸入性の粉剤を提供するものである。
【０００８】
驚いたことに、上に概説した本発明の目的が、以下に記載する本発明に従って、吸入用の粉末化された製剤（吸入性粉剤）によって、達成できることを見出した。
従って、本発明は、生理的に許容される賦形剤と混合された、０．０４〜０．８％のチオトロピウムを含む吸入性粉剤であって、該賦形剤が、平均粒径１５〜８０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤との混合物からなり、該より微細な賦形剤の割合が、賦形剤全量の１〜２０％を構成することを特徴とする、上記吸入性粉剤に関する。本発明によれば、０．０８〜０．６４％、最も好ましくは０．１６〜０．４％のチオトロピウムを含有する、吸入性粉剤が好ましい。
【０００９】
チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）とは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。その対イオン（アニオン）は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはメチル硫酸根であり得る。これらアニオンの中では、臭素イオンが好ましい。
従って、本発明は、好ましくは、０．０４８〜０．９６％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイドを含む、吸入性粉剤に関する。本発明によれば、特に興味深いものは、０．０９６〜０．７７％、最も好ましくは０．１９〜０．４８％のチオトロピウムブロマイドを含む、吸入性粉剤である。
本発明の吸入性粉剤に含めることが好ましい、該チオトロピウムブロマイドは、結晶化の際の溶媒を含む可能性がある。好ましくは、チオトロピウムブロマイドの水和物、最も好ましくはチオトロピウムブロマイド一水和物を使用して、本発明による該チオトロピウム−含有吸入性粉剤を調製する。従って、本発明は、０．０５〜１％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含有する吸入用粉剤に関する。本発明によれば、特に興味深いものは、０．１〜０．８％、最も好ましくは０．２〜０．５％なる範囲の量で、チオトロピウムブロマイド一水和物を含む吸入性粉剤である。
【００１０】
本発明による吸入性粉剤は、好ましくは、該賦形剤が、平均粒径１７〜５０μｍ、最も好ましくは２０〜３０μｍのより粗い賦形剤と、平均粒径２〜８μｍ、最も好ましくは３〜７μｍのより微細な賦形剤との混合物からなる。ここで使用する、平均粒径なる用語は、乾式分散法を利用して、レーザー回折装置を用いて測定した、体積分布から求めた５０％値である。賦形剤全量におけるより微細な賦形剤の割合は、３〜１５％であることが好ましく、最も好ましくは５〜１０％である。
本発明の範囲に与えられた百分率（％）は、常に質量％である。
本発明の範囲内において混合物と述べた場合、これは、常に明確に規定された成分を一緒に混合することによって得られる、混合物を意味する。従って、より粗い賦形剤とより微細な賦形剤とを含む賦形剤混合物と記載した場合、このことは、粗い賦形剤成分と微細な賦形剤成分とを混合することによって得られる、混合物のみを意味することができる。
【００１１】
これらより粗い賦形剤部分およびより微細な賦形剤部分は、化学的に同一または化学的に異なる物質からなるものであり得るが、該より粗い賦形剤部分およびより微細な賦形剤部分が、同一の化学的な化合物からなる、吸入性粉剤が好ましい。
本発明による該吸入性粉剤を調製するのに使用できる、生理的に許容される賦形剤の例は、例えば単糖（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれら賦形剤相互の混合物を包含する。好ましくは、単糖または二糖が使用され、かつ特にその水和物としての、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましいが、これらに制限されない。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、特別に、かつ最も好ましい。
【００１２】
本発明による吸入性粉剤は、例えば吸入器を用いて投与できる。この吸入器は、溜めから計量チャンバー（例えば、ＵＳ ４，５７０，６３０Ａに従って）によって、あるいは他の手段（例えば、ＤＥ ３６ ２５ ６８５Ａに従って）によって、一回の用量を計量する。しかし、好ましくは、本発明による吸入性粉剤は、（所謂インハレットを作成するために）カプセル内に包装され、該カプセルは、例えばＷＯ ９４／２８９５８に記載されているような吸入器内で使用される。
本発明による吸入性粉剤が、上記の好ましい用途に従って、カプセル（インハレット）内に収容される場合、該カプセル当たり、３〜１０ ｍｇ、好ましくは４〜６ ｍｇなる範囲の量の吸入性粉剤で、該カプセルを満たすことを推奨する。これらカプセルは、従って１．２〜８０μｇのチオトロピウムを含むであろう。カプセル当たり吸入性粉剤４〜６ ｍｇなる範囲の好ましい充填量を使用した場合、このカプセル当たりのチオトロピウムの含有量は、１．６〜４８μｇ、好ましくは３．２〜３８．４μｇ、最も好ましくは６．４〜２４μｇである。例えば、１８μｇのチオトロピウムは、約２１．７μｇのチオトロピウムブロマイドに相当する。
【００１３】
結局、本発明によれば、３〜１０μｇの吸入性粉剤を含有するカプセルは、好ましくは１．４〜９６．３μｇのチオトロピウムブロマイドを含む。好ましいものとして、この充填が、カプセル当たり４〜６ｍｇなる吸入性粉剤である場合、各カプセルは１．９〜５７．８μｇ、好ましくは３．９〜４６．２μｇ、最も好ましくは７．７〜２８．９μｇのチオトロピウムブロマイドを含む。例えば、チオトロピウムブロマイド２１．７μｇなる含有率は、約２２．５μｇなるチオトロピウムブロマイド一水和物の含有率に相当する。
結局、吸入用粉剤３〜１０ ｍｇ を含有するカプセルは、好ましくは１．５〜１００μｇのチオトロピウムブロマイド一水和物を保持する。好ましいものとして、この充填が、カプセル当たり４〜６ ｍｇ なる吸入性粉剤である場合、各カプセルは、２〜６０μｇ、好ましくは４〜４８μｇ、最も好ましくは８〜３０μｇのチオトロピウムブロマイド一水和物を含む。
【００１４】
本発明による吸入性粉剤は、本発明の目的に従えば、単一容量の計量精度で表した、高い均質性によって特徴付けられる。この精度は、＜８％、好ましくは＜６％、最も好ましくは＜４％である。
本発明による吸入性粉剤は、以下に記載する方法により得ることができる。
出発物質を秤量した後、第一に該賦形剤混合物を、規定された割合のより粗い賦形剤とより微細な賦形剤とから調製する。次いで、本発明による吸入性粉剤を、該賦形剤混合物と、該活性物質とから調製する。この吸入性粉剤を、適当な吸入器で、インハレットを使用して投与しようとする場合、該吸入性粉剤の調製は、粉剤−充填カプセルの製造後に行う。
【００１５】
ここに記載する調製法においては、上記成分を、本発明による吸入性粉剤に関する上記組成において記載して質量基準の量で使用する。本発明の吸入用粉剤は、該より粗い賦形剤部分と該より微細な賦形剤部分とを混合し、引き続き得られた賦形剤混合物と該活性物質とを混合することにより製造する。この賦形剤混合物を調製するために、該より粗いおよびより微細な賦形剤部分を、適当な混合容器内に入れる。これら２つの成分は、好ましくはメッシュサイズ０．１〜２ ｍｍ、好ましくは０．３〜１ ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ ｍｍの造粒篩を使用して添加する。好ましくは、該より粗い賦形剤を最初に入れ、次いで該より微細な賦形剤を該混合容器に添加する。この混合工程中、これら２種の成分は、好ましくはバッチ式に添加されるが、該より粗い賦形剤の幾分かを最初に入れ、次いでより微細なおよびより粗い賦形剤を交互に添加する。この賦形剤混合物を製造する場合、これら２種の成分を交互に層状に篩別することが、特に好ましい。これら２種の成分を、好ましくは各々１５〜４５、最も好ましくは２０〜４０層に篩別する。これら２種の賦形剤の混合は、該２種の成分を添加しつつ行うことができる。しかし、好ましくは、混合は、一旦これら２種の成分を層状に篩別した後においてのみ行われる。
【００１６】
一旦この賦形剤混合物を製造したら、この混合物および該活性物質を、適当な混合容器に入れる。使用する該活性物質は、平均粒径０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、最も好ましくは２〜５μｍを有する。これら２種の成分は、好ましくはメッシュサイズ０．１〜２ ｍｍ、好ましくは０．３〜１ ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ ｍｍの造粒篩を使用して添加する。好ましくは、該賦形剤混合物をまず添加し、次いで該活性物質を該混合容器に添加する。この混合工程中、好ましくはこれら２つの成分をバッチ式に添加する。この賦形剤混合物を製造する場合、これら２種の成分を交互に層状に篩別することが、特に好ましい。これら２種の成分を、好ましくは交互に２５〜６５、最も好ましくは３０〜６０層に篩別する。この賦形剤混合物と該活性物質との混合は、該２種の成分を添加しつつ行うことができる。しかし、好ましくは、混合は、一旦これら２種の成分を層状に篩別した後においてのみ行われる。
このようにして得た粉末混合物は、場合により一度に、または造粒篩を用いて繰り返し添加し、次いで別の混合工程にかけることもできる。
本発明の一局面は、チオトロピウムを含有する吸入性粉剤に係わり、これは以下に記載する方法によって得ることができる。
【００１７】
本発明の範囲において、「活性物質」なる用語を使用する場合、この用語はチオトロピウムを表すものとする。本発明によれば、遊離アンモニウムカチオンとしてのチオトロピウムに対する如何なる言及も、対イオンとしてアニオンを含む、塩（チオトロピウム塩）形状にある、チオトロピウムに言及していることに相当する。本発明の範囲において使用可能なチオトロピウム塩は、チオトロピウムに加えて、対イオン（アニオン）として塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはメチル硫酸根を含む化合物である。本発明の範囲内において、これらチオトロピウム塩全ての中で、チオトロピウムブロマイドが好ましい。本発明の範囲において、チオトロピウムブロマイドと言った場合、常にチオトロピウムブロマイドの、可能なあらゆるアモルファスおよび結晶性の変種を意味するものと理解すべきである。これらは、例えばその結晶構造中に溶媒分子を含むことができる。本発明によれば、チオトロピウムブロマイドのあらゆる結晶性変種の中で、水をも含むもの（水和物）が好ましい。本発明の範囲においては、チオトロピウムブロマイド一水和物を使用することが、特に好ましい。
【００１８】
本発明の処方物を調製するためには、まずチオトロピウムを、製薬の目的で使用できる形状で調製する必要がある。そのために、ＥＰ ４１８ ７１６Ａ１に記載のようにして調製できるチオトロピウムブロマイドを、好ましくは別の結晶化段階にかける。使用する反応条件および溶媒に応じて、種々の結晶性変種が得られる。これら変種は、例えばＤＳＣ （示差走査熱量法）によって識別できる。
ＤＳＣにより測定できる、溶媒に依存する、チオトロピウムブロマイドの種々の結晶性変種に関する融点を、以下の表にまとめた。
【００１９】
【表１】
2004510805.tif 000003
【００２０】
チオトロピウムブロマイド一水和物は、本発明の処方物を調製する上で特に適していることが分かった。チオトロピウムブロマイド一水和物のＤＳＣ図は、２つの特徴的なシグナルを示す。５０−１２０℃なる範囲の、第一の比較的ブロードな吸熱シグナルは、該チオトロピウムブロマイド一水和物の脱水による、無水物の生成によるものと見なすことができる。２３０±５℃における第二の比較的シャープな吸熱ピークは、該物質の融解によるものとすることができる。これらデータは、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ） ＤＳＣ ８２１を使用して得られ、またメトラーＳＴＡＲソフトウエアパッケージにより評価した。
上記表に与えられた他の値と同様に、これらのデータは、加熱速度１０ Ｋ／分にて得たものであった。
【００２１】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の範囲を、例として以下に与えられる態様に限定することなしに、本発明を更に例示するためのものである。
出発物質
以下の実施例においては、ラクトース−一水和物（２００Ｍ）を、該より粗い賦形剤として使用する。これは、例えばメサーズＤＭＶインターナショナル（Ｍｅｓｓｒｓ ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）， ５４６０ ベーゲル／ＮＬから、製品名ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ） ２００Ｍとして得ることができる。
以下の実施例においては、ラクトース−一水和物（５μ）を、該より微細な賦形剤として使用する。これは、公知の方法（微細化）によって、ラクトース−一水和物 ２００Ｍから得ることができる。ラクトース−一水和物 ２００Ｍは、例えば５４６０ ベーゲル／ＮＬの、メサーズＤＭＶインターナショナルから、製品名ファルマトース２００Ｍとして得ることができる。
【００２２】
チオトロピウムブロマイド一水和物の調製
１５．０ ｋｇ のチオトロピウムブロマイドを、適当な反応容器中の、２５．７ ｋｇ の水に添加する。この混合物を８０−９０℃に加熱し、一定温度にて、透明な溶液が得られるまで攪拌する。水で湿らせた活性炭（０．８ ｋｇ）を、４．４ ｋｇ の水に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロマイドを含む溶液に添加し、４．３ ｋｇ の水で洗浄する。このようにして得た混合物を、８０−９０℃にて少なくとも１５分間攪拌し、次いで加熱したフィルタを通してろ過し、外温度７０℃に加熱されている装置に投入する。このフィルタを８．６ ｋｇ の水で洗浄する。この装置の内容物を、３−５℃に冷却し、２０分毎に２０−２５℃に加熱する。この装置を、更に冷水を用いて１０−１５℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌して結晶化を完了させる。得られた結晶を、吸引乾燥機を用いて単離し、この単離した結晶スラリーを９ Ｌの冷水（１０−１５℃）および冷アセトン（１０−１５℃）で洗浄する。得られたこれら結晶を、窒素気流中、２５℃にて２時間乾燥する。
収量：１３．４ ｋｇ のチオトロピウムブロマイド一水和物（理論量の８６％）。
【００２３】
このようにして得た結晶性チオトロピウム一水和物を、公知の方法で微細化し、該活性物質を、本発明の仕様を満たす平均粒径を持つものとする。
本発明による該処方物の様々な成分の平均粒径は、以下に記載するような方法によって測定する。
Ａ） 微粉砕したラクトースの粒径の測定
測定装置およびその設定
この装置は、製造業者の指示に従って作動させる。
測定装置：ＨＥＬＯＳレーザー回折分光計（シンパテック（ＳｙｍｐａＴｅｃ））
分散装置：吸引ロートを備えた、ＲＯＤＯＳ乾式分散装置（シンパテック）
サンプル量：１００ ｍｇ から
【００２４】
製品の供給：ビブリバイブレーティング（Ｖｉｂｒｉ Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ）チャンネル （メサーズシンパテック）
バイブレーティングチャンネルの周波数：１００％までに４０回
サンプル供給期間：１〜１５秒（１００ ｍｇ の場合）
焦点距離：１００ ｍｍ （測定範囲：０．９〜１７５μｍ）
測定時間：約１５秒（１００ ｍｇ の場合）
サイクル時間：２０ ｍｓ
開始／終了：チャンネル２８において１％
分散ガス：圧縮空気
圧力：約３０ Ｐａ （３ ｂａｒ）
真空度：最大
評価法：ＨＲＬＤ
【００２５】
サンプル調製／製品の供給
少なくとも１００ ｍｇ のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルの前半分に細かく散らす（前端部から約１ ｃｍにて開始）。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの周波数を、約４０％から１００％まで変える（この測定の終点に向かって）。全サンプル内への供給に要する時間は、１０〜１５秒である。
Ｂ） 微細化されたチオトロピウムブロマイド一水和物の粒径の測定
測定装置およびその設定
測定装置：レーザー回折分光計（ＨＥＬＯＳ；シンパテック製）
分散装置：吸引ロートを備えた、ＲＯＤＯＳ乾式分散装置（シンパテック製）
サンプル量：５０〜４００ ｍｇ
【００２６】
製品の供給：ビブリバイブレーティングチャンネル （メサーズシンパテック製）
バイブレーティングチャンネルの周波数：１００％までに４０回
サンプル供給期間：１５〜２５秒（２００ ｍｇ の場合）
焦点距離：１００ ｍｍ （測定範囲：０．９〜１７５μｍ）
測定時間：約１５秒（２００ ｍｇ の場合）
サイクル時間：２０ ｍｓ
開始／終了：チャンネル２８において１％
分散ガス：圧縮空気
圧力：約３０ Ｐａ （３ ｂａｒ）
真空度：最大
評価法：ＨＲＬＤ
【００２７】
サンプル調製／製品の供給
約２００ ｍｇ のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルの前半分に細かく散らす（前端部から約１ ｃｍにて開始）。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの周波数を、約４０％から１００％まで変える（この測定の終点に向かって）。全サンプル内への供給に要する時間は、１０〜１５秒である。このサンプルは、できる限り連続的に供給すべきである。しかし、製品の量は、十分な分散が達成し得ない程に大きくすべきではない。全サンプルを供給する時間は、例えば２００ ｍｇ の場合、約１５〜２５秒である。
Ｃ） ラクトース２００Ｍの粒径の測定
測定装置およびその設定
この装置は、製造業者の指示に従って作動させる。
測定装置：レーザー回折分光計（ＨＥＬＯＳ；シンパテック製）
分散装置：吸引ロートを備えた、ＲＯＤＯＳ乾式分散装置（シンパテック製）
サンプル量：５００ ｍｇ
【００２８】
製品の供給：ビブリバイブレーティングチャンネル （メサーズシンパテック製）
バイブレーティングチャンネルの周波数：１００％までに１８回
焦点距離 （１）：２００ ｍｍ （測定範囲：１．８〜３５０μｍ）
焦点距離 （２）：５００ ｍｍ （測定範囲：４．５〜８７５μｍ）
測定時間：１０秒
サイクル時間：１０ ｍｓ
開始／終了：チャンネル１９において１％
圧力：約３０ Ｐａ （３ ｂａｒ）
真空度：最大
評価法：ＨＲＬＤ
【００２９】
サンプル調製／製品の供給
約５００ ｍｇ のテスト物質を、一片のカード上に秤量する。もう一つのカード片を使用して、大きな塊全てを破壊する。この粉末を、次に該バイブレーティングチャンネルのロートに移す。１．２〜１．４ ｍｍのギャップを、該バイブレーティングチャンネルと該ロートとの間に設定する。この測定の開始後、該バイブレーティングチャンネルの振幅を、製品の連続的な流れを達成するまで、０〜４０％の範囲内で増大する。次いで、該振幅を約１８％まで減じる。測定の終点に向けて、該振幅を１００％まで増大する。
装置
例えば、以下の機器を使用して、本発明による吸入性の粉剤を調製することができる。
混合容器または粉末混合機：ジャイロホイール（Ｇｙｒｏｗｈｅｅｌ）ミキサー２００Ｌ；タイプ：ＤＦＷ８０Ｎ−４；ルドウイッシャフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ） Ｄ−６７０５９のメサーズエンゲルスマン（Ｍｅｓｓｒｓ Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ）製
造粒篩：クァドロコミル（Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ）；タイプ：１９７−Ｓ；ベルギッシュ−グラッドバッハ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ−Ｇｌａｄｂａｃｈ） Ｄ−５１４２９のメサーズジョイストン＆ケテンバーム（Ｍｅｓｓｒｓ Ｊｏｉｓｔｏｎ ＆ Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ）社製
【００３０】
実施例１：
１．１：賦形剤混合物
３１．８２ ｋｇ の吸入用ラクトース一水和物（２００Ｍ）を、該より粗い賦形剤成分として使用する。１．６８ ｋｇ のラクトース一水和物（５μｍ）を、より微細な賦形剤成分として使用する。得られた３３．５ ｋｇ の賦形剤混合物において、該より微細な賦形剤成分の割合は、５％である。
約０．８〜１．２ ｋｇ の吸入用ラクトース一水和物（２００Ｍ）を、メッシュサイズ０．５ ｍｍを持つ適当な造粒篩を介して、適当な混合容器に添加する。次いで、バッチ式に約０．０５〜０．０７ ｋｇのラクトース一水和物（５μｍ）およびバッチ式に０．８〜１．２ ｋｇ の吸入用ラクトース一水和物（２００Ｍ）の交互層を、篩別する。吸入用ラクトース一水和物（２００Ｍ）およびラクトース一水和物（５μｍ）を、夫々３１および３０層（許容度：±６層）を添加する。
篩別したこれら成分を、次に一緒に混合する（９００ ｒｐｍにて混合）。
【００３１】
１．２：最終混合物
最終混合物を調製するために、３２．８７ ｋｇ の該賦形剤混合物（１．１）および０．１３ ｋｇ の微細化したチオトロピウムブロマイド一水和物を使用する。得られた３３．０ ｋｇ の吸入性粉剤における活性物質の含有率は、０．４％である。
約１．１〜１．７ ｋｇ の賦形剤混合物（１．１）を、メッシュサイズ０．５ ｍｍを持つ適当な造粒篩を介して、適当な混合容器に添加する。次いで、バッチ式に約０．００３ ｋｇのチオトロピウムブロマイド一水和物およびバッチ式に０．６〜０．８ ｋｇ の賦形剤混合物（１．１）の交互層を、篩別する。この賦形剤混合物および該活性物質を、夫々４６および４５層（許容度：±９層）を添加する。篩別したこれら成分を、次に一緒に混合する（９００ ｒｐｍにて混合）。この最終混合物を、更に２度造粒篩に通し、次いで混合する（９００ ｒｐｍにて混合）。
【００３２】
実施例２：
以下の組成を持つ吸入カプセル（インハレット）を、実施例１に従って得た混合物を使用して製造した。
【００３３】
【表２】
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【００３４】
実施例３：以下の組成を持つ吸入カプセル
【００３５】
【表３】
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【００３６】
これらカプセルを調製するのに必要な該吸入性粉剤は、実施例１と同様にして得た。
実施例４：以下の組成を持つ吸入カプセル
【００３７】
【表４】
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【００３８】
これらカプセルを調製するのに必要な該吸入性粉剤は、実施例１と同様にして得た。
本発明の目的にとって、平均粒径とは、体積分布における粒子の５０％が、指定した値以下である粒子の径を、μｍ単位で表した値を表す。レーザー回折／乾式分散を、該粒径分布の全分布を決定するための測定法として使用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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