(57)【要約】本発明は、薬剤としての式(Ｉ)で示される化合物の使用、式(Ｉ)で示される新規な化合物それ自体、ならびに、該化合物の製造方法に関する。
2004526722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患を予防および／または治療するための、式(Ｉ)：
【化１】
2004526722.tif 000032
{式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ９を表し；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]；(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[この複素環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたはオキソによって置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ４は、水素；(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；または(Ｃ３〜Ｃ８)-シクロアルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ６は、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、またここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成する}
で示される化合物、または、その塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
2004526722.tif 000033
{式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ９を表し；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]；(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[この複素環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたはオキソによって置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ４は、水素；(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；または(Ｃ３〜Ｃ８)-シクロアルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ６は、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、またここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成する}
で示される化合物、または、その塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物
[ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基が下記に規定する通りである式(Ｉ)の化合物は除く：
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝２-ヒドロキシエチル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ベンジル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ｎ-ブチル]。
【請求項３】
式(Ｉ)において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、弗素、塩素、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ２Ｈ５、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルによって置換されていてもよい]、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ２Ｈ５を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基または-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-基を表し；
Ｒ４が、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、フェニル、ピリジル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されているか、またはヒドロキシルによって１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリルによって互いに独立して２回まで置換されていてもよく、またここで、フェニルおよびヘテロアリールは、弗素、塩素、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
請求項２に記載の化合物、または、その塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物
[ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基が下記に規定する通りである式(Ｉ)の化合物は除く：
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝２-ヒドロキシエチル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ベンジル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ｎ-ブチル]。
【請求項４】
式(Ｉ)において、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシまたは-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３[ここで、アルコキシ基は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３またはシクロプロピルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ２およびＲ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル[ここで、アルキル基は、ピリジル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシによって置換されているか、またはヒドロキシルによって１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル[ここで、アルキル基は、シクロプロピル、フェニル(これは、弗素、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、ピリジル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノニル、Ｎ-メチルピロリジノニル、Ｎ-メチルピロリジニル、Ｎ-エチルピロリジニル、Ｎ-メチルイミダゾリジノニルまたはシクロプロピルによって互いに独立して１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
請求項２または３に記載の化合物、または、その塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化３】
2004526722.tif 000034
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２の定義の通りである]
で示される化合物を、式(III)：
【化４】
2004526722.tif 000035
[式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項２の定義の通りである]
で示される化合物と、溶媒中で反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患を予防および／または治療するための、請求項３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
疾患を予防および／または治療するための、請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物および少なくとも１つのさらなる助剤を含んでなる組成物。
【請求項９】
心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
糖尿病の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された２,６-ジアミノ-３,５-ジシアノ-４-アリールピリジン、該化合物の製造方法、ならびに、薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン(アデニンおよびＤ-リボースからなるヌクレオシド)は、例えば、種々の器官(例えば心臓および脳)における虚血の場合のように、特に、制限された酸素および基質の供給を有する細胞損傷条件下において、細胞保護活性を有する内因性因子である。
【０００３】
アデノシンは、アデノシン-５'-モノホスフェート(ＡＭＰ)およびＳ-アデノシルホモシステインの分解中に中間体として細胞内に形成されるが、それは細胞から放出されることができ、その場合、それは特異的受容体に結合することによってホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００４】
酸素正常状態において、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は極めて低い。しかし、虚血または低酸素状態において、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は、劇的に増加する。従って、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠状動脈への血液供給を増加させることが既知である。さらに、それは、心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球分化にも作用する。
【０００５】
アデノシンのこれら作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させ、そして／またはこれらの器官の代謝を減少させて、器官の代謝を、虚血または低酸素状態下の器官の血液供給に適合させることである。
【０００６】
アデノシンの作用は、特異性受容体によって仲介される。現在、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が既知である。これらアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰによって細胞内で仲介される。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体へのアデノシンの結合の場合、細胞内ｃＡＭＰが、膜結合したアデニル酸シクラーゼの活性化によって増加し、一方、Ａ１またはＡ３受容体へのアデノシンの結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害によって細胞内ｃＡＭＰ濃度の減少を生じる。
【０００７】
本発明によれば、「アデノシン受容体選択性リガンド」とは、アデノシン受容体の１またはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、それによって、アデノシンの作用を模倣(アデノシン作用薬)するか、またはその作用を遮断(アデノシン拮抗薬)する物質である。
【０００８】
それらの受容体選択性によって、アデノシン受容体選択性リガンドを、異なるカテゴリーに分けることができる。例えば、アデノシンのＡ１またはＡ２受容体に選択的に結合するリガンド、さらに後者の場合には、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に選択的に結合するリガンドに分けることができる。また、アデノシン受容体の複数のサブタイプに選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えば、アデノシンのＡ１およびＡ２受容体に選択的に結合するが、Ａ３受容体には結合しないリガンドも存在しうる。
【０００９】
上記の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡで安定にトランスフェクションした後に目的の受容体サブタイプを発現する細胞系における物質の作用によって測定することができる[刊行物、M.E.Olah、H.Ren、J.Ostrowski、K.A.Jacobson、G.L.Stiles、「Cloning、expression、and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis」、J.Biol.Chem. 267 (1992)、p.10764-10770を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１０】
このような細胞系における物質の作用は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学測定によって監視することができる[刊行物、K.N.Klotz、J.Hessling、J.Hegler、C.Owman、B.Kull、B.B.Fredholm、M.J.Lohse、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes  characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 357 (1998)、p.1-9を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１１】
先行技術から既知の「アデノシン受容体特異性」リガンドは、主として、天然アデノシンに基づく誘導体である[S.-A.PoulsenおよびR.J.Quinn、「Adenosine receptors：new opportunities for future drugs」、Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)、p.619-641；K.J.Broadley、「Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases」、Exp.Opin.Ther.Patents 10 (2000)、p.1669-1692]。しかし、先行技術から既知の大部分のアデノシンリガンドは、それらの作用が実質的に受容体特異性でないか、それらの活性が天然アデノシンの活性より低いか、またはそれらが経口投与後に極めて弱い活性を有するにすぎないという欠点を有する。従って、それらは、主に実験の目的だけに使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、種々の疾患、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に好適な薬理学的に活性な物質であって、好ましくはアデノシン受容体選択性リガンドとして作用する物質を、見い出すかまたは提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004526722.tif 000003
{式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ９を表し；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]；(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[この複素環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたはオキソによって置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ４は、水素；(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；または(Ｃ３〜Ｃ８)-シクロアルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ６は、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、またここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成する}
で示される化合物、ならびに、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物の使用であって、疾患を予防および／または治療するための使用を提供するものである。
【００１４】
疾患を予防および／または治療するために本発明に従って使用しうる上記物質の一部は、文献から既知である[Quintelaら、Anales de Quimica 80、p.268-272 (1984)；Fuentesら、Anales de Quimica 76、p.68-69 (1980)を参照]。しかし、これら既知化合物の治療的応用は、これまで文献に記載されていなかった。これが、本発明に関連して初めて為される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
置換パターンに依存して、式(Ｉ)の化合物は、像と鏡像である立体異性形態(エナンチオマー)、または像と鏡像でない立体異性形態(ジアステレオマー)で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様、既知の方法によって立体異性的に均質な成分に分離することができる。また、本発明は、式(Ｉ)の化合物の他の互変異性体およびその塩にも関する。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物の「塩」は、本発明の化合物と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容しうる塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１７】
挙げることができる塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩)、またはアンモニアまたは有機アミン(例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１-エフェナミンまたはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００１８】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、液体または固体状態において、水との水和または溶媒分子との配位によって、分子化合物または複合体を形成している式(Ｉ)の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、モノ水和物、ジ水和物またはトリ水和物である。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
【００１９】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。本発明によれば、プロドラッグとは、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、生理的条件下に(例えば、代謝または加溶媒分解により)、対応する生物学的活性形態に変換しうる式(Ｉ)の化合物の形態である。
【００２０】
本発明において、置換基は、他に特記することがなければ、下記の意味を有する。
「ハロゲン」は、一般に、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。弗素、塩素または臭素が好ましい。弗素または塩素が特に好ましい。
【００２１】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が特に好ましい。その例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。
【００２２】
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。その例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ-ブタ-２-エン-１-イルである。
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。その例は、エチニル、ｎ-プロパ-２-イン-１-イルおよびｎ-ブタ-２-イン-１-イルである。
【００２３】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシ」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が特に好ましい。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシである。
「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔ-ブトキシカルボニルである。
【００２４】
本発明において、「モノ-またはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ」は、１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する１個または２個の同一または異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を意味する。その例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノおよびＮ-ｔ-ブチル-Ｎ-メチルアミノである。
【００２５】
「(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル」および「(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル」は、一般に、３〜７個および３〜６個の炭素原子をそれぞれ有する環式アルキル基を意味する。３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール」は、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している上記に定義した芳香族基を意味する。
【００２６】
「Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール」は、一般に、複素芳香族炭化水素の環炭素原子を介して、また適切であれば、複素芳香族炭化水素の環窒素原子を介して結合している、単環式または二環式の、任意にベンゾ縮合した複素芳香族炭化水素を意味する。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびベンズイミダゾリルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素芳香族炭化水素、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族炭化水素、またはより小さい環の大きさを有する複素芳香族炭化水素、例えば、５もしくは６員のヘテロアリールは、この定義から同様に導かれる。一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族複素環が好ましい。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルである。
【００２７】
「５〜７員の複素環」は、一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の、任意にベンゾ縮合した複素環を意味する。その例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピラニルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素環、またはより小さい環の大きさを有する複素環、例えば、５もしくは６員のヘテロサイクリルは、この定義から同様に導かれる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する飽和複素環、特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００２８】
さらに、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
2004526722.tif 000004
{式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；
水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ９を表し；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]；(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[この複素環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたはオキソによって置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ４は、水素；(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって互いに独立して３回まで置換されていてもよい]；または(Ｃ３〜Ｃ８)-シクロアルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成し；
Ｒ６は、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、またここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７は、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたは(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表すか；
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環[これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またこれは、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]を形成する}
で示される新規な化合物、ならびに、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物
[ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基が下記に規定する通りである式(Ｉ)の化合物は除く：
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝２-ヒドロキシエチル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ベンジル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ｎ-ブチル]
に関する。
【００２９】
式(Ｉ)において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、弗素、塩素、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ２Ｈ５、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルによって置換されていてもよい]、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ２Ｈ５を表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基または-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-基を表し；
Ｒ４が、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これは、フェニル、ピリジル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されているか、またはヒドロキシルによって１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリルによって互いに独立して２回まで置換されていてもよく、またここで、フェニルおよびヘテロアリールは、弗素、塩素、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
化合物、ならびに、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物
[ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基が下記に規定する通りである式(Ｉ)の化合物は除く：
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝２-ヒドロキシエチル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ベンジル；
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｒ６＝ｎ-ブチル]
が好ましい。
【００３０】
特に、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシまたは-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３[ここで、アルコキシ基は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３またはシクロプロピルによって置換されていてもよい]を表し；
Ｒ２およびＲ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル[ここで、アルキル基は、ピリジル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシによって置換されているか、またはヒドロキシルによって１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル[ここで、アルキル基は、シクロプロピル、フェニル(これは、弗素、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、ピリジル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノニル、Ｎ-メチルピロリジノニル、Ｎ-メチルピロリジニル、Ｎ-エチルピロリジニル、Ｎ-メチルイミダゾリジノニルまたはシクロプロピルによって互いに独立して１もしくは２置換されていてもよい]を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
化合物、ならびに、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が好ましい。
【００３１】
上記した一般的または好ましい基の定義または説明を、所望により互いに組合せることができる。即ち、個々の範囲と好ましい範囲の間の組合せを包含する。このことは、最終生成物ならびに対応する前駆体および中間体の両方に当てはまる。
【００３２】
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化３】
2004526722.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである]
で示される化合物を、式(III)：
【化４】
2004526722.tif 000006
[式中、Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通りである]
で示される化合物と、溶媒中で反応させることを特徴とする方法に関する。
【００３３】
本発明の方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化５】
2004526722.tif 000007
【００３４】
本発明の方法に適する溶媒は、反応条件下に変化しない有機溶媒である。これらは、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。別の適する溶媒は水である。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３５】
一般に、反応は、１モルの化合物(II)に対して、２〜８モルの化合物(III)の比率で行われる。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃、特に＋８０℃〜＋１３０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧下において行われる。
【００３６】
Ｒ４＝Ｒ５＝水素である式(II)の化合物は、当業者に既知であるか、または文献[即ち、例えば、Kambeら、Synthesis 1981、p.531-533；Elnagdiら、Z.Naturforsch.47b、p.572-578 (1991)]から既知である通常の方法によって製造することができる。
【００３７】
Ｒ４および／またはＲ５が水素ではない式(II)の化合物は、式(IV)：
【化６】
2004526722.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである]
で示される化合物を、適当な溶媒中、塩化銅(II)およびイソアミルニトリルを用いて、式(Ｖ)：
【化７】
2004526722.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである]
で示される化合物に変換し、次いで、これを式(VI)：
【化８】
2004526722.tif 000010
[式中、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである]
で示される化合物と反応させて、式(II)の化合物を得ることによって製造することができる。
【００３８】
式(II)の化合物の製造を、下記の反応式によって例示することができる：
【化９】
2004526722.tif 000011
【００３９】
工程(IV)→(Ｖ)は、一般に、１モルの(IV)に対して、２〜１２モルの塩化銅(II)および２〜１２モルのイソアミルニトリルのモル比を用いて行われる。
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらは、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンを包含する。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に＋２０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧下において行われる。
【００４０】
工程(Ｖ)＋(VI)→(II)は、一般に、１モルの(Ｖ)に対して、１〜８モルの(VI)のモル比を用いて行われる。
適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらは、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。別の適する溶媒は水である。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃、特に＋２０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧下において行われる。
【００４１】
式(IV)の化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知である通常の方法によって製造することができる。特に、下記の出版物を挙げることができる(これら出版物の開示は本明細書の一部を構成する)：
・Kambeら、Synthesis 1981、p.531-533；
・Elnagdiら、Z.Naturforsch.47b、p.572-578 (1991)。
一般式(III)および(VI)の化合物は、市販されているか、当業者に既知であるか、または通常の方法によって製造することができる。
【００４２】
驚くべきことに、式(Ｉ)の化合物は、予想外に有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って、特に疾患の予防および／または治療に適している。
式(Ｉ)の化合物は、多くの疾患、例えば、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に適している。
本発明において、心臓血管疾患とは、特に、例えば、冠状動静脈心疾患、高血圧症(高い血圧)、末梢血管のバルーン拡張後の再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管疾患、心臓血管疾患、安定および不安定狭心症、および心房細動のような疾患を意味するものと理解される。
【００４３】
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、梗塞に冒された心筋領域の大きさを減少させるのにも特に適している。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中および一過性脳虚血発作の予防および／または治療にも特に適している。
最後に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、糖尿病、特に真性糖尿病の予防および／または治療にも特に適している。
【００４４】
また、本発明は、上記の臨床像の予防および／または治療のための薬剤および医薬組成物の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用にも関する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物を使用して、上記の臨床像を予防および／または治療する方法にも関する。
【００４５】
上記のような式(Ｉ)の化合物の薬学的活性は、特に、Ａ１アデノシン受容体における選択性リガンドとしてのその作用によって説明することができる。
本発明において、アデノシン受容体リガンドは、第１に、それらが、１またはそれ以上のアデノシン受容体サブタイプにおいて明らかに活性であり、第２に、１またはそれ以上の他のアデノシン受容体サブタイプにおいて観察される活性が、存在するとしてもかなり低い場合に、「選択性」であると言及される。ここで、作用の選択性の試験方法については、セクションＡ.IIに記載されている試験方法を参照することができる。
【００４６】
本発明の式(Ｉ)の化合物の１つの利点は、それらが、先行技術のアデノシン受容体リガンドより選択性が高いことである。
受容体選択性は、アデノシン受容体の１つのサブタイプだけを特異的に発現するトランスフェクションされた細胞における細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によって決定することができる。Ａ１作用薬(好ましくはＧｉタンパク質を介して結合)の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度がアデニル酸シクラーゼの刺激によって有意に増加する条件下に、細胞内ｃＡＭＰ含有量の減少が認められる。これに対して、Ａ１拮抗薬の場合、アデニル酸シクラーゼの同等の前刺激およびアデノシンまたはアデノシン様物質による刺激の後に、細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加が観察される。
【００４７】
従って、アデノシンＡ１受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、心筋保護、および頻脈、心房性不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、疼痛の予防および／または治療、および創傷治癒に適している。
【００４８】
さらに、本発明の対象には、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる助剤または担体とともに含んでなる薬剤および医薬組成物、ならびに上記の目的のためのこれら薬剤および医薬組成物の使用が含まれる。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物の投与には、全ての通常の投与形態、即ち、経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、局所(例えば、インプラントまたはステントの場合など)、または外部投与(例えば、経皮など)が適している。非経口投与の場合、特に、静脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与(例えば、皮下貯留物など)が挙げられる。経口投与が特に好ましい。
【００５０】
この場合、活性化合物は、それ自体でまたは調製物の形態で投与することができる。経口投与に好適な調製物は、特に、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。この場合、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％の濃度で存在することができる。即ち、活性化合物は、上記の用量範囲を得るのに十分な量で存在すべきである。
【００５１】
この目的のために、活性化合物を、自体既知の方法によって通常の調製物に変換することができる。これは、不活性かつ非毒性の薬学的に好適な担体、助剤、溶剤、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を使用して達成される。
助剤の例は、例えば、水、非毒性有機溶剤、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、固体担体、例えば、天然または合成の粉砕無機物質(例えば、タルクまたは珪酸塩)、糖(例えば、ラクトース)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、および潤滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)である。
経口投与の場合、錠剤は、クエン酸ナトリウムなどの添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの補助剤とともに含有していてもよい。経口投与用の水性調製物は、さらに香味剤または着色剤と混合することができる。
【００５２】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るために、約０.１〜約１００００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００μｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることがわかった。経口投与の場合、この量は、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。
これにもかかわらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の反応、調製物の種類および投与を行う時間または間隔に依存して、上記の量から逸脱することが必要になることもある。
【実施例】
【００５３】
本発明を下記の実施例によって例示するが、これらは、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
Ａ．生理学的活性の評価
Ｉ．心臓血管作用の検出
ラットのランゲンドルフ心臓：
胸郭を開いた後、麻酔したラットから心臓を素早く取り出し、通常のランゲンドルフ装置に導入する。冠状動脈を一定量(１０ｍｌ／分)で灌流し、得られる灌流圧力を適切な圧力センサーによって記録する。この設定において、灌流圧力の減少は、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮中に心臓が発生する圧力を、左心室に導入したバルーン、および第２圧力センサーによって測定する。独立して拍動している心臓の拍数を、単位時間あたりの収縮数から算出する。
【００５４】
II．受容体選択性の評価
ａ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３のｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。通常のラジオイムノアッセイ(ｃＡＭＰ ＲＩＡ)を使用して、これら細胞中の細胞内ｃＡＭＰ含有量を測定することによって、Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体サブタイプへの物質の結合を測定する。
【００５５】
物質が作用薬として作用する場合、物質の結合は、ｃＡＭＰの細胞内含有量の増加として現れる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、作用薬作用を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ(５-Ｎ-エチルカルボキシアミド-アデノシン)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Klotz,K.N.、Hessling,J.、Hegler,J.、Owman,C.、Kull,B.、Fredholm,B.B.、Lohse,M.J.、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes  characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、357 (1998)、1-9]。
【００５６】
アデノシン受容体Ａ１およびＡ３はＧｉタンパク質に結合する。即ち、これら受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの阻害を導き、その結果として、細胞内ｃＡＭＰレベルの減少を導く。Ａ１／Ａ３受容体作用薬を同定するために、アデニル酸シクラーゼを、フォルスコリンで刺激する。しかし、Ａ１／Ａ３受容体の追加刺激はアデニル酸シクラーゼを阻害し、これは、Ａ１／Ａ３受容体作用薬を、細胞中のｃＡＭＰの比較的低い含有量によって検出しうることを意味する。
【００５７】
アデノシン受容体における拮抗薬作用を検出するために、対応する受容体でトランスフェクションした組換え細胞を、ＮＥＣＡで予め刺激し、この前刺激によって誘導されるｃＡＭＰの細胞内含有量の減少に及ぼす物質の作用を調べる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合し、拮抗薬作用を有するＸＡＣ(キサンチンアミン類似体)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Mueller,C.E.、Stein,B.、「Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications」、Current Pharmaceutical Design、2 (1996) 501-530]。
【００５８】
ｂ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼに結合し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質を介して結合する。これと対応して、細胞中のｃＡＭＰの生成は、それぞれ阻害されるかまたは刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現を、ｃＡＭＰ依存性プロモーターによって調節する。いくつかの試験パラメーター(例えば、細胞密度、増殖相および試験培養の期間、フォルスコリン濃度および培地組成)を変化させることによって、ロボットシステムでの実施のための高い感度および再現性、低い変動および良好な適合性を目的として、ルシフェラーゼ試験を最適化する。下記の試験プロトコールを、細胞の薬理学的特性決定およびロボット補助の物質試験スクリーニングに使用する。
【００５９】
保存培養物を、３７℃および５％ＣＯ２下に、１０％ＦＣＳ(ウシ胎仔血清)を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地において増殖させ、各場合に２〜３日後に１：１０に分ける。これら試験培養物を、１ウエルあたり１０００〜３０００細胞の割合で、３８４ウエル皿に接種し、３７℃で約４８時間増殖させる。次に、培地を、生理塩化ナトリウム溶液(１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４)で置換する。ＤＭＳＯに溶解させた物質を、この生理塩化ナトリウム溶液で１：１０に３回希釈し、試験培養物にピペットで添加する(試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％)。このようにして、例えば５μＭ〜５ｎＭの最終物質濃度を得る。１０分後に、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、次に、全ての培養物を３７℃で４時間培養する。次に、５０％溶解試薬(３０ｍＭ燐酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Triton X100、２５ｍＭ トリスＨＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、ｐＨ７.８)および５０％ルシフェラーゼ基質溶液(２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８)からなる溶液３５μｌを、試験培養物に添加し、培養皿を約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。
【００６０】
Ｂ．実施例
実施例１：２-アミノ-４-(４-ヒドロキシフェニル)-６-[(３-ピリジニルメチル)アミノ]-３,５-ピリジンジカルボニトリル・トリフルオロアセテート
【化１０】
2004526722.tif 000012
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(０.５ｍｌ)中の２-アミノ-４-(４-tert-ブトキシフェニル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(８０.１ｍｇ、０.２ｍモル)および３-ピコリルアミン(８６ｍｇ、０.８ｍモル)を、１２０℃で１０時間振盪した。反応溶液を分取ＨＰＬＣによって精製した。
カラム：Grom-sil 120 ODS-4 HE  ５μｍ ２０ｘ５０ｍｍ
プレカラム：Grom-sil ODS-4 HE  １５μｍ １０ｘ２０ｍｍ
流速：２５ｍｌ/分
勾配(Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.３％トリフルオロ酢酸)：
０分：１０％Ａ；
２.００分：１０％Ａ；
６.００分：９０％Ａ；
７.００分：９０％Ａ；
７.１０分：１０％Ａ；
８分：１０％Ａ。
検出：２２０ｎｍ、注入容量：５１０μｌのＤＭＳＯ溶液
生成物分画を減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸(０.７ｍｌ)に溶解した。室温で３０分後に、混合物を減圧濃縮した。
収量：３１.３ｍｇ(理論量の４５.７％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３４２、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３。
【００６１】
実施例２：２-アミノ-４-フェニル-６-[(３-ピリジニルメチル)アミノ]-３,５-ピリジンジカルボニトリル・トリフルオロアセテート
【化１１】
2004526722.tif 000013
ＤＭＳＯ(０.５ｍｌ)中の２-アミノ-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(３２.４ｍｇ、０.１ｍモル)および３-ピコリルアミン(４３ｍｇ、０.４ｍモル)を、１２０℃で１８時間振盪した。反応溶液を分取ＨＰＬＣによって精製した。
カラム：Grom-sil 120 ODS-4 HE  ５μｍ ２０ｘ５０ｍｍ
プレカラム：Grom-sil ODS-4 HE  １５μｍ １０ｘ２０ｍｍ
流速：２５ｍｌ/分
勾配(Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.３％トリフルオロ酢酸)：
０分：１０％Ａ；
２.００分：１０％Ａ；
６.００分：９０％Ａ；
７.００分：９０％Ａ；
７.１０分：１０％Ａ；
８分：１０％Ａ。
検出：２２０ｎｍ、注入容量：５１０μｌのＤＭＳＯ溶液
生成物分画を減圧濃縮した。
収量：２１.５ｍｇ(理論量の６６％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３２６、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２７。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝４.５５ [２Ｈ] ｄ；７.３-７.５５ [８Ｈ] ｍ；７.９５ [１Ｈ] ｓ 幅広；８.１ [１Ｈ] ｓ 幅広；８.５ [１Ｈ] ｓ；８.７ [１Ｈ] ｓ。
【００６２】
下記の表に示す化合物(実施例３〜４０)を、上記の実施例１および２と同様の方法によって製造した。化合物の同一性および純度をＬＣ-ＭＳによって検出した。
【表１】
2004526722.tif 000014
【００６３】
【表２】
2004526722.tif 000015
【００６４】
【表３】
2004526722.tif 000016
【００６５】
【表４】
2004526722.tif 000017
【００６６】
【表５】
2004526722.tif 000018
【００６７】
【表６】
2004526722.tif 000019
【００６８】
【表７】
2004526722.tif 000020
【００６９】
【表８】
2004526722.tif 000021
【００７０】
実施例３は、下記の１Ｈ-ＮＭＲスペクトルデータを示した：
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝４.５５ [２Ｈ] ｄ；６.８ [１Ｈ] ｓ；６.８５ [１Ｈ] ｄ；６.９ [１Ｈ] ｄ；７.３ [１Ｈ] ｔｒ；７.３-７.５ [２Ｈ] ｍ 幅広；７.９５ [１Ｈ] ｓ；８.１ [１Ｈ] ｔｒ；８.４５ [１Ｈ] ｓ；８.８ [１Ｈ] ｓ；９.８[１Ｈ] ｓ 幅広。
実施例４は、下記の１Ｈ-ＮＭＲスペクトルデータを示した：
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝４.５５ [２Ｈ] ｄ；６.８ [１Ｈ] ｓ；６.８５ [１Ｈ] ｄｄ；６.９ [１Ｈ] ｄ；７.２-７.４５ [８Ｈ] ｍ；８.０ [１Ｈ] ｔｒ；９.８ [１Ｈ] ｓ。
【００７１】
実施例４１
第１工程：２-クロロ-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１２】
2004526722.tif 000022
アルゴン下に、無水塩化銅(II)(２４.５ｇ、１８２ｍモル)を、アセトニトリル(１８０ｍｌ)に懸濁させ、次に、亜硝酸イソペンチル(２１.４ｇ、１８２ｍモル)を滴下した。室温で２０分間撹拌した後、２-アミノ-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル[Kambeら、Synthesis、531-533 (1981)](１０ｇ、３０.５ｍモル)を添加した。混合物を室温で週末にわたって撹拌した。後処理のために、１Ｎ塩酸(１５０ｍｌ)を混合物に添加し、混合物をジクロロメタンで４回抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルでトリチュレートし、冷蔵庫に１時間入れた。結晶を吸引濾過によって採取し、少量の冷酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：７.２６ｇ(理論量の６８.５％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３４７、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４８。
【００７２】
第２工程：２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１３】
2004526722.tif 000023
アルゴン下に、２-クロロ-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(第１工程)(０.７ｇ、２ｍモル)を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２ｍｌ)に溶解し、２-ヒドロキシエチルアミン(０.２７ｇ、４.５ｍモル)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノール(２ｍｌ)を添加した後、水(約１ｍｌ)を滴下し、沈殿物を吸引濾過によって採取した。メタノール(４ｍｌ)を使用して沸騰させることによって、結晶を精製した。
収量：４１０ｍｇ(理論量の５５％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３７２、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７３。
【００７３】
第３工程：２-(ベンジルアミノ)-６-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]-４-フェニル-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１４】
2004526722.tif 000024
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(０.５ｍｌ)中の２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]-４-フェニル-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(第２工程)(３２.４ｍｇ、０.１ｍモル)およびベンジルアミン(４３ｍｇ、０.４ｍモル)を、１２０℃で２時間振盪した。反応溶液を分取ＨＰＬＣに２回注入して精製した。
カラム：Kromasil 100 C18  ５μｍ ２０ｘ５０ｍｍ
プレカラム：Grom-sil ODS 4 HE  １５μｍ １０ｘ２０ｍｍ
流速：２５ｍｌ/分
勾配(Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水＋０.３％トリフルオロ酢酸)：
０分：１０％Ａ；
２.００分：１０％Ａ；
６.００分：９０％Ａ；
７.００分：９０％Ａ；
７.１０分：１０％Ａ；
８分：１０％Ａ。
検出：２２０ｎｍ、注入容量：３００μｌのＤＭＳＯ溶液
生成物分画を減圧濃縮した。
収量：３５.３ｍｇ(理論量の４７.８％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３６９、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７０。
【００７４】
下記の表に示す化合物(実施例４２〜５９)を、上記の実施例４１と同様の方法によって製造した。化合物の同一性および純度をＬＣ-ＭＳによって検出した。
【表９】
2004526722.tif 000025
【００７５】
【表１０】
2004526722.tif 000026
【００７６】
【表１１】
2004526722.tif 000027
【００７７】
【表１２】
2004526722.tif 000028
【００７８】
実施例６０：２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-[(３-ピリジニルメチル)アミノ]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１５】
2004526722.tif 000029
ＤＭＦ(８ｍｌ)中の２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(１００ｍｇ、０.２６ｍモル)および３-ピコリルアミン(５６ｍｇ、０.５２ｍモル)を、１００℃で加熱した。３時間の後、さらに３-ピコリルアミン(２２４ｍｇ、２.０８ｍモル)を添加し、混合物を１００℃でさらに４時間加熱した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残留物を逆相シリカゲルでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画を濃縮した。
収量：３１.３ｍｇ(理論量の３１％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３８４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝４.３ [４Ｈ] ｓ；４.５５ [２Ｈ] ｄ；６.８５-７.０ [３Ｈ] ｍ；７.３-７.５５ [３Ｈ] ｍ；７.８５ [１Ｈ] ｄ；８.１ [１Ｈ] ｔｒ；８.４５ [１Ｈ] ｄ；８.６５ [１Ｈ] ｄ。
【００７９】
実施例６１：２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-[(２-ピリジニルメチル)アミノ]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１６】
2004526722.tif 000030
ＤＭＦ(８ｍｌ)中の２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(１００ｍｇ、０.２６ｍモル)および２-ピコリルアミン(５６ｍｇ、０.５２ｍモル)を、１００℃で加熱した。３時間の後、さらに２-ピコリルアミン(２２４ｍｇ、２.０８ｍモル)を添加し、混合物を１００℃でさらに４時間加熱した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。蒸発残留物を逆相シリカゲルでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(移動相＝トルエン/酢酸エチル １：１)によって再精製した。
収量：２ｍｇ(理論量の２％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：３８４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝４.３ [４Ｈ] ｓ；４.７ [２Ｈ] ｄ；６.９-７.０ [３Ｈ] ｍ；７.２-７.４ [４Ｈ] ｍ；７.７５ [１Ｈ] ｔｒ；７.９ [１Ｈ] ｔｒ；８.５ [１Ｈ] ｄ。
【００８０】
実施例６２：２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-{[(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イルメチル]アミノ}-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１７】
2004526722.tif 000031
１,２-ジメトキシエタン(８ｍｌ)中の２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(１００ｍｇ、０.２６ｍモル)および(２-メチル-１,３-チアゾリル-４-イル)メチルアミン(６６ｍｇ、０.５２ｍモル)を、９０℃で加熱した。２.５時間の後、さらに(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イル)メチルアミン(約５００ｍｇ、約３.９ｍモル)を添加し、混合物を９０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、蒸発残留物を逆相シリカゲルでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画を濃縮した。
収量：６０ｍｇ(理論量の５２％)の生成物。
質量スペクトル：所望のモル質量：４０４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル[ＤＭＳＯ-ｄ６]：δ＝２.６５ [３Ｈ] ｓ；４.３ [４Ｈ] ｓ；４.６５ [２Ｈ] ｓ；７.０ [３Ｈ] ｍ；７.３ [１Ｈ] ｓ；７.４ [２Ｈ] ｓ；７.４ [２Ｈ] ｓ 幅広；７.９ [１Ｈ] ｓ 幅広。
【国際公開パンフレット】
2004526722.tif 000036
2004526722.tif 000037
2004526722.tif 000038
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【国際調査報告】
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