(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する疾患を予防または処置する方法であって、必要のあるヒトまたは動物対象に、治療効果を提供するのに十分量である、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを、投与することを含む方法に関する。本発明はまた、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、または当該アゴニストおよび／またはアンタゴニストの塩、エナンチオマーまたはプロドラッグ形態の組み合わせの有効量と、所望により薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、または当該アゴニストおよび／またはアンタゴニストの塩、エナンチオマーまたはプロドラッグ形態の組み合わせの有効量と、所望により薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが、５−ＨＴ２Ａレセプター、５−ＨＴ２Ｂレセプターおよび５−ＨＴ６レセプターそれぞれに対して、少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約２０の、５−ＨＴ２Ｃレセプターについての選択性を有する、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
該５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストが、５−ＨＴ２Ａレセプター、５−ＨＴ２Ｂレセプターおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターそれぞれに対して少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約２０の、５−ＨＴ６レセプターについての選択性を有する、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストがアリールピペラジン化合物、例えばピペラジニルピラジン化合物である、請求項１、２または３の医薬組成物。
【請求項５】
該５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストが、アゼピノインドール、例えば、アリールスルホン置換ヘキサヒドロアゼピノインドール、およびアリールスルホニルインドールから選択される、請求項１ないし４のいずれかの医薬組成物。
【請求項６】
組み合わせ治療的量の５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストが、薬学的に許容される担体と十分に混合される、請求項１ないし５のいずれかの医薬組成物を製造する方法。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する疾患の治療での、同時、分離または逐次的使用のための、組み合わせ調製品としての、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストとを含む製品。
【請求項８】
該疾患が、喫食障害、ＣＮＳ障害、尿失禁および緑内障から選択される、請求項７の製品。
【請求項９】
該疾患が体重超過または肥満である、請求項８の製品。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの使用。
【請求項１１】
該疾患が、喫食障害、ＣＮＳ障害、尿失禁および緑内障から選択される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
該疾患が体重超過または肥満である、請求項１１の使用。
【請求項１３】
５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する疾患を予防または処置する方法であって、必要のあるヒトまたは動物対象に、治療効果を提供するのに十分量である、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを、投与することを含む方法。
【請求項１４】
該疾患が、喫食障害、ＣＮＳ障害、尿失禁および緑内障から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
該疾患が体重超過または肥満である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと、５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを、組み合わせた医薬組成物として投与する、請求項１３、１４または１５の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ６レセプター関連疾患の予防または処置に関する。加えて、本発明は、治療的使用のための５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。
【０００２】
（背景技術）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミンまたは５−ＨＴ）は、末梢および中枢神経系（ＰＮＳおよびＣＮＳ）のキー神経伝達物質であり、そして種々の知覚、運動および挙動機能、例えば、喫食、睡眠、体温、血圧、感情および認知の調節に関係してきた。少なくとも１４の区別できるセロトニンレセプターのサブタイプが、哺乳動物ＰＮＳおよびＣＮＳで発現され、そして正式に分類された；Ｇｌｅｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． １９９０， １４， ３５−３７；およびＤ． Ｈｏｙｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． １９９４， ４６， １５７−２０３参照。セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、うつ病、高血圧、片頭痛、肥満、薬物濫用および耽溺、強迫的障害、スキゾフレニア、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチンントン舞踏病）、および化学的治療誘導性嘔吐を含む、広範囲の障害の処置のために示唆された。
【０００３】
レセプターの５−ＨＴ２サブファミリーは、３つのサブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターからなる。セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、多くの脳領域で発現され、そして食物摂取の調節に関係した（Ｄｏｕｒｉｓｈ， Ｃ． Ｔ． Ｏｂｅｓ． Ｒｅｓ． １９９５， ３， Ｓｕｐｐｌ． ４， ４４９Ｓ−４６２Ｓ； Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ， Ｏｂｅｓ． Ｍｅｔａｂ． １９９９， １， ２０７−２１４）。非特異的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）であって、５−ＨＴ２Ｃレセプターについてある種の優先性を有するものが、正常５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現するマウスの食物摂取を減少させること、一方で該化合物は、５−ＨＴ２Ｃレセプターの突然変異性不活性形態を発現するマウスで活性を欠くことが実証された（Ｔｅｃｏｔｔ， Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ３７４， ５４２−５４６）。
【０００４】
さらに、ｍ−ＣＰＰおよびアセピノインドールＵ−２２３９４Ａが、それぞれ処置の２および９週間後にヒトの体重を減少させることが報告され（Ｗａｌｓｈ， Ａ． Ｅ． Ｓ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９４， １１６， １２０−１２２； Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｐ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７， １３３， ３０９−３１２ ａｎｄ Ｇａｌｌａｎｔ， Ｄ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｔｈｅｒ． Ｒｅｓ． １９６７， ９， ５７９−５８１）、後者は最近５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであると同定された（未公開観察）。
【０００５】
最近、一連のピロール［３，２，１−ｉｊ］キノリン誘導体が、５−ＨＴ２Ａレセプターを超える選択性を有する５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるとして同定された（Ｉｓａａｃ Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０００， １０， ９１９−９２１）。該化合物は、肥満および癲癇の処置ヘの新規アプローチを提供するといわれる。
【０００６】
５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプはまた、ＣＮＳ障害、例えば、うつ病および不安に関係することが示唆された（Ｊｅｎｃｋ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ １９９８， ７， １５８７−１５９９； Ｌｅｙｓｅｎ， Ｄ．Ｃ．Ｍ． ＩＤｒｕｇｓ １９９９， ２， １０９−１２０）。５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプは、さらに排尿障害、例えば尿失禁に関係することが示唆された（Ｌｅｙｓｅｎ， Ｄ．Ｃ． Ｍ．ＩＤｒｕｇｓ １９９９， ２， １０９−１２０）。
【０００７】
また、５−ＨＴ６レセプター（１９９３に同定された−Ｍｏｎｓｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３， ４３，３２０−３２７ およびＲｕａｔ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９３， １９３，２６９−２７６）は、食物摂取の調節およびＣＮＳ障害の調節に関係があった。
【０００８】
こうして、例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２６，６６Ｐは５−ＨＴ６アンタゴニストの投与によるラットの食物摂取減少を記載する。また、いくつかの抗うつ剤および非典型的抗精神薬が、５−ＨＴ６レセプターについて高い親和性を示し、これはスキゾフレニアでの５−ＨＴ６レセプターの関係しを示唆した（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．１９９４， ２６８， １４０３−１４１０；Ｓｌｅｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， １２１７−１２２４； Ｂｏｕｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．１９９８， １２５， １５６２−１５６６； Ｂｏｅｓｓ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， ５４， ５７７−５８３；Ｓｌｅｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ５５６−５６２）。加えて、５−ＨＴ６レセプターは、全般性ストレスおよび不安状態にリンクしていた（Ｙｏｓｈｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９９８， １７／１８， １４７３−１４７７）。
【０００９】
発明の要約
本発明によると、予測できないことに、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの組み合わせ投与が、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれか単独の投与によるよりも多く食物摂取を減少させることが見出された。５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストのそのような組合わせ投与は、アゴニストまたはアンタゴニスト単独での投与と比較して、治療的に有利であり得る。
【００１０】
本発明の１側面は、したがって、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの組み合わせの有効量、および所望により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のもう一つの側面は、５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する、特に肥満である疾患の予防または処置方法であって、必要性があるヒトまたは動物対象に、治療効果を提供する十分量の５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを（同時的にまたは逐次的に）投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のなおさらなる側面は、５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する疾患の処置のための医薬の製造のための５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの使用を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる側面は、医薬組成物を製造する方法であって、ここで組み合わせた治療有効量の、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを、薬学的に許容される担体と十分に混合する方法を提供する。
【００１４】
本発明のなおさらなる側面は、５−ＨＴ２Ｃレセプターと５−ＨＴ６レセプターに関連する特に肥満である、疾患の治療での同時的、分離的、または逐次的使用のため組み合わせ調製品として、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを含む製造品を提供する。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（ＰＮＵ−１８３９３３Ｆ；５０ｍｇ／ｋｇｐｏ）と５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト（ＰＮＵ−１８６０５３Ａ；５０ｍｇ／ｋｇｓｃ）での組み合わせ投与後のｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取に及ぼす影響、並びにそれぞれのアゴニストおよびアンタゴニスト単独の影響を示す。
図２は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（ＢＶＴ．２９３８Ｆ；５ｍｇ／ｋｇｃ）と５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト（ＢＶＴ．５１８２Ｃ；３ｍｇ／ｋｇｓｃ）での組み合わせ投与後のｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取に及ぼす影響、並びにそれぞれのアゴニストおよびアンタゴニスト単独の影響を示す。
【００１６】
発明の詳細な記載
前記の様に、本発明は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの組み合わせ投与が、いずれかのアゴニストまたはアンタゴニスト単独よりもより食物摂取を減少させるという予測できない発見に基づく。そのような、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの組み合わせ投与はまた、例えばいずれかのアゴニストまたはアンタゴニスト単独での処置と比較して、肥満の処置においていくつかの利点を提供する。
【００１７】
第１に、該組み合わせ投与は、単剤治療よりも、食物摂取の、類似または改善された減少をもたらすそれぞれの化合物のより低い用量を要求する。
第２に、該組み合わせ投与によって要求されるより低い用量は、不利な事象のリスクを減少させ得る。
第３に、該組み合わせ投与によって要求されるより低い用量は、耐性発達および乱用問題のリスクを減少させ得る。
第４に、２標的に基づく治療は、１標的に基づく治療と比較して、個々の治療効験を増加させ得る。非応答性効験（非応答者）のリスクが、また減少し得る。
【００１８】
この発明の組み合わせ投与の有利な効果は、喫食挙動の調節のためだけでなく、体重超過および肥満の処置のために有用であるが、またＣＮＳ障害、例えば、うつ病、躁病、スキゾフレニア形障害、不安、記憶障害（例えばアルツハイマー病）、片頭痛、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、治療後ストレス症候群、および睡眠障害並びに尿失禁（またはより一般的には過活動膀胱）性機能不全、胃腸障害および緑内障の処置のために有用であり得る。
【００１９】
用語「５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト」は、ここで使用するように、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターの活性化を引き起こす化合物を意味する。該５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは好ましくは、５０ｎＭより小さい、好ましくは２０ｍＭより小さい親和性定数Ｋｉ、および５−ＨＴ（１μＭ）に対して、２０％より大きい、好ましくは５０％より大きい、細胞内Ｃａ２＋レベルとして測定されるインビトロ固有活性を好ましくは有する。
【００２０】
用語「５−ＨＴ６レセプターアゴニスト」は、ここで使用するように、セロトニン５−ＨＴ６レセプターに仲介される応答の遮断を引き起こす化合物を意味する。該５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、５０ｎＭより小さい、好ましくは２０ｎＭより小さい親和性定数Ｋｉ、および５−ＨＴ（１μＭ）と比較して、５０％より小さい、好ましくは２０％より小さい、細胞内ｃＡＭＰレベルとして測定されるような、インビトロ固有活性を有する。
【００２１】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの、それぞれ、親和性および固有活性を決定するために使用し得るインビトロアッセイは、当業界で既知であり、そしてまた以下の実験の部に与え、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂレセプターへの親和性を決定するためのアッセイである。
【００２２】
概して、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、何らの実質的に不利な副作用を引き起こさないよう十分に選択性であるものとする。用語「選択性」および「実質的」は、この文脈ではしかし、当業者に容易に明かであるその意味のように、より広く解釈されるべきである。
【００２３】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは好ましくは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ６レセプターそれぞれに対して、少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、そしてより好ましくは少なくとも２０の、５−ＨＴ２Ｃレセプターについての選択性を有する（親和性比率５−ＨＴ２Ａ／５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ／５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ６／５−ＨＴ２Ｃとして測定される）。
【００２４】
該５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは好ましくは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターそれぞれに対して、少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、そしてより好ましくは少なくとも２０の、５−ＨＴ６レセプターについての選択性を有する（親和性比率５−ＨＴ２Ａ／５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ｂ／５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ｃ／５−ＨＴ６として測定される
。
【００２５】
化合物が、選択性５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストまたは選択性５−ＨＴ６アンタゴニストであるか決定する関連のある試験は当業界で既知であり、そして、前記にように、以下の実験の部にまた概説する。
【００２６】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるとして既知の化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０８６３１３６に記載される型のアゼチジンおよびピロリジン誘導体；ＥＰ−Ａ−０６５７４２６に記載される型の三環式ピロール誘導体；ＥＰ−Ａ−０６５５５４４０に記載される型の１−アミノエチルインドール；ＥＰ−Ａ−０５７２８６３に記載される型のピラジノインドール；ＵＳ４０８１５４２に記載される型のピペラジニルピラジン；ＷＯ００／１２４７５に記載される型のインドリン誘導体；ＷＯ００／１２５１０に記載される型のピロールインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール；ＷＯ００／１２４８２に記載される型のインダゾール誘導体；ＷＯ００／１２５０２に記載される型のピロロキノリン；ＷＯ００／３５９２２に記載される型の２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）オン；ＷＯ００／１２４８１に記載される型のインダゾリルプロピルアミン；ＷＯ００／１７１７０に記載される型のインダゾール；ＷＯ００／７６９８４に記載される型のピペラジニルピラジンおよび２０００年１１月２０日出願のスウェーデン特許出願番号０００４２４４−０および０００４２４５−７に記載される型のピペラジニルピラジン；ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２およびＷＯ００／７７０１０に記載される型の複素環縮合γカルボリン；ＷＯ０１／０９１１１およびＷＯ０１／０９１２３に記載される型のベンゾフリルピペラジン；ＷＯ０１／０９１２２に記載される型のベンゾフラン；ＥＰ３７０５６０に記載の型のピリジニルピペラジン；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．２０００， １０， ９１９−９２１に記載の型のピロールキノリン；ＷＯ９８／３０５４８に記載の型のアミノアルキルインダゾール；ＷＯ０１／１２６０２に記載の型のインドリン；ＷＯ００／４４７５３に記載の型のピラジノ（アザ）インドール；ＷＯ９８／５６７６８に記載の三環式ピロールまたはピラゾールである。
【００２７】
現在好ましい、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、アリールペピラジンおよびピペラジニルピラジン化合物のクラス、特にＷＯ００／７６９８４におよび２０００年１１月２０日出願のスウェーデン特許出願番号０００４２４４−０および０００４２４５−７に開示のものである。
【００２８】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストであると知られる化合物は、例えば、ＷＯ９９／３７６２３に記載の型のピペラジニルベンゼンスルホンアミド；ＥＰ−Ａ−０９３０３０２に記載の型のスルホニルベンゼン誘導体；ＷＯ９９／０２５０２に記載の型のスルホンアミド誘導体；Ｗｏ９９／４２４６５に記載の型のスルホンアミド誘導体；ＷＯ９８／２７０８１に記載の型のスルホンアミド誘導体；ＷＯ９８／２７０５８に記載の型のカルボキサミド誘導体；ＥＰ−Ａ−０８１５８６１に記載の型のスルホンアミド誘導体；ＷＯ９９／４７５１６に記載の型のピロールインドノメチルインドール誘導体；ＷＯ９９／６５９０６に記載の型の二環式ピペリジンおよびピペラジン誘導体；ＥＰ−Ａ−０９４１９９４に記載の型のピラゾロピリミジンおよびピラゾロトリアジン誘導体；ＷＯ０１／０５７９３に記載の型のアリールスルホン置換ヘキサヒドロアゼピノインドール；ＷＯ０１／０９１４２に記載の型のオキサジノカルバゾール；ＷＯ０１／１７９６３に記載の型のアミノアルコキシカルバゾール；２０００年６月２０日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ００／３７０１７７に記載の型のジフェニルスルホン；および２０００年１０月２０日出願のスウェーデン特許出願番号０００３８１０−９に記載の型のアリールスルホニルインドールである。
【００２９】
現在の好ましい５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、アゼピノインドール化合物クラス、例えば、ＷＯ０１／０５７９３に記載のアリールスルホン置換ヘキサヒドロアゼピノインドール化合物のクラスを含む。他の好ましい５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、スウェーデン特許出願番号０００３８１０−９に記載の化合物クラスを含む。
【００３０】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、該化合物のそれ自体、または適当な場合その薬学的に許容される塩（酸または塩基付加塩）またはその立体化学的異性体形態（光学的異性体、例えばエナンチオマーおよびラセメートを含む）であり得る。
【００３１】
前記の薬学的に許容される付加塩は、その化合物が形成できる、治療的に活性の非毒性酸および塩基付加塩形態を含むことを意図する。塩基性特性を有する化合物を、塩基性形態を適当な酸で処理することによってそれらの薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。例示的な酸は無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸等である。塩基付加塩形態の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、および薬学的に許容されるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンである。ここで使用する付加塩という用語は、また該化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物、アルコレート等を含む。
【００３２】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストはまた、プロドラッグまたは、インビボでの代謝的トランスフォーメーション後に所望の活性成分を放出し得る形態であり得る。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣行の手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。
【００３３】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストは、同じ医薬的投与形態、例えば同じ錠剤、または別個の医薬的投与形態中のいずれかで、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化し得る。後者の場合、しかし、同じ包装、例えば同じブリスター中に、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト単位投与形態および５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト単位投与形態を置くのが有利であり得る。
【００３４】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストであって遊離塩基または塩の形態であるものは、許容される薬学的手法にしたがって好適なガレノス形態、例えば、経口使用、注射、経鼻噴霧投与等のための組成物にもたらすことができる。そのような本発明の医薬組成物は、当業界で周知のような両立できる薬学的に許容される担体、材料、または希釈剤と組あわせた、有効量の５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを含む。該担体は、任意の不活性材料、有機または無機、経口、経腸、経直腸、経皮、皮下または非経腸投与のために好適なもの、例えば：水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、等であり得る。そのような組成物はまた、他の薬理的に活性の物質、および慣行の添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝剤等を含み得る。
【００３５】
本発明の組成物は例えば、経口投与のための固体または液体形態、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、エリクシル、分散性顆粒、カシェ、坐薬等、滅菌溶液の形態で、非経腸、例えば経鼻噴霧投与のための懸濁または乳剤、経皮的調製品、例えば、パッチ等に作成することができる。
【００３６】
それぞれの特異的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストの用量レベル、および特定の組み合わせの投与頻度は、使用するそれぞれの特定の化合物の能力、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食物、投与の様式および時間、排出の率、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度を含む要因の変化に依存して変化する。１日用量は、例えば、体重１キロあたり約０．００１ｍｇないし約１５０ｍｇ、好ましくは体重１キロあたり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ、特に、体重１キロあたり約０．１ないし約５０ｍｇのそれぞれの５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストであって、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇないし約１ｇの用量の単一または複数回で投与されるものであり得る。通常は、そのような組み合わせ投与を、経口的に与えるが、例えば非経腸または経直腸投与をまた選択し得る。例示的錠剤組み合わせ製剤は、（Ａ）２つの別個の錠剤、すなわち１０ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストを含む１の錠剤、および１０ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを含む１の錠剤；または（Ｂ）１０ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストおよび１０ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストを含む組み合わせた錠剤のいずれかでの形態であり得る。
本発明をここで、以下の非限定的な実験の部によってさらに説明する。
【００３７】
実験の部
Ａ．試験化合物の調製
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン、フマレート（「ＰＮＵ−１８３９３３Ｆ」）の遊離塩基を、ＷＯ００／７６９８４に記載のように調製した。該遊離塩基を、そのフマル酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１２６−１２９℃．ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ）＋． Ａｎａｌ． （Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００３８】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、６−メチル−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール、ヒドロクロリド（「ＰＮＵ−１８６０５３Ａ」）を、ＷＯ０１／０５７９３に記載のように調製した。
【００３９】
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン、フマレート（「ＢＶＴ．２９３８Ｆ」）をＷＯ００／７６９８４に記載のように調製した。
【００４０】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール、ヒドロクロリド（「ＢＶＴ．５１８２Ｃ」）を、２０００年１０月２０日出願のスウェーデン特許出願番号０００３８１０−９に記載のとおり調製した。簡単には、ＢＶＴ．５１８２Ｃを、以下のスキーム１に記載の一般手法にしたがって調製し、商業的入手可能４−ピペラジノインドール（化合物１）から開始し、ステップ（ａ）ないし（ｃ）を経て、１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール、ヒドロクロリドを得る（収率８０％）。ＨＰＬＣ純度
【表１】
2004504376.tif 000002
【００４１】
スキーム１
【化１】
2004504376.tif 000003
ステップ（ａ）：ピペラジンＮ４窒素のＢＯＣ保護
４−ピペラジノインドール（１当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（４当量）を、ＤＭＦに溶解した。（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１当量）を、添加し、そして反応混合物を室温で撹拌した（１２時間）。ＤＭＦを蒸発させ、そして残さを溶離剤としてクロロホルム、メタノールおよびアンモニアの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。ＨＰＬＣ：１００％純度。ＭＳｍ／ｚ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４２】
ステップ（ｂ）中間体３の調製
該中間体２（１．０当量）を、ＤＭＦに溶解し、そしてＮａＨ（１．３当量）を添加し、そして該懸濁物を、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加し、そして該反応物を、終夜室温で撹拌した。該揮発成分を、蒸発させた。該残さをＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、油状残さを得て、これを溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７：３）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔブチル４−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）］−１−ピペラジンカルボキシレート（３）を得た。ＨＰＬＣ１００％。ＮＭＲ（１Ｈおよび１３Ｃ）およびＭＳ分析は、述べた構造を支持する。
【００４３】
ステップ（ｃ）ＢＯＣ保護基の除去
中間体（３）のＢＯＣ基を、該化合物をメタノール中に溶解し、次いでＨＣｌガスで飽和したエーテルを添加することによって除去した。ＨＣｌ塩（４）を濾過しそして乾燥した。
【００４４】
Ｂ．医薬組成物の調製
錠剤
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
１．５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト　　　１０．０
２．５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト　　１０．０
３．微結晶性セルロース　　　　　　　　　　５７．０
４．リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　１５．０
５．デンプングリコール酸ナトリウム　　　　５．０
６．コロイド性二酸化ケイ素　　　　　　　　０．２５
７．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．７５
【００４５】
該活性成分１および２を、成分３、４、５および６と約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウム（７）を次いで添加し、そして得られた混合物を約５分間混合し、そしてフィルム被覆のあるまたはない錠剤形態に圧縮する。
【００４６】
Ｃ．レセプター親和性および効験アッセイ
５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性アッセイ
５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性を、競合性実験によって決定し、ここで一連希釈した化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＨＥＫ２９３細胞株から調製した膜に結合された、３Ｈ標識した５−ＨＴを置換する能力を、Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）技法によって監視する。非特異的結合を、５μＭのミアンセリンを使用して特定する。
【００４７】
５−ＨＴ２Ａレセプター親和性アッセイ
５−ＨＴ２Ａレセプター親和性を、競合性実験で決定し、ここで一連希釈した化合物の、５−ＨＴ２Ａレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＣＨＯ細胞株から調製した膜に結合した、３Ｈ標識したケタンセリンまたはリセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を置換する能力を、グラスファイバーフィルター上の濾過された膜ホモジネートの放射活性を、シンチレーションカウンターで測定することによって監視する。非特異的結合を、５μＭミアンセリンを使用して特定する。
【００４８】
５−ＨＴ２Ｂレセプター親和性アッセイ
５−ＨＴ２Ｂレセプター親和性を、競合性実験によって決定し、ここで一連希釈した化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｂレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＣＨＯ細胞株から調製した膜に結合された、３Ｈ標識した５−ＨＴを置換する能力を、Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）技法によって監視する。非特異的結合を、５μＭのミアンセリンを使用して特定する。
【００４９】
５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性アッセイ
５−ＨＴ２Ｃレセプターでのアゴニスト効験を、化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＨＥＫ２９３細胞株中の細胞内カルシウムを移動させる能力によって、カルシウムをキレート化する蛍光色素ＦＬＵＯ−３（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， Ｕ．Ｓ．Ａ）を使用して監視する。相対的効験を１μＭのセロトニンのそれに対して測定する。
【００５０】
５−ＨＴ６レセプター親和性アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を使用する。該アッセイを、適当な希釈（該アッセイは、２反復で実施の１１の一連濃度のサンプルを使用する）の試験化合物の１１μｌ、１１μｌの放射性リガンド、および、クローン化ヒト５−ＨＴ６レセプターを含む、ＨＥＫ２９３細胞から調製した結合バッファー中のＷＧＡ被覆したＳＰＡビーズおよび膜の洗浄された混合物の１７８μｌの添加によって、９６ウェルサンプルプレート中で実施する。該プレートを約５分間振とうし、それから室温で１時間インキュベートする。該プレートを次いで、カウンチングカセットに負荷し、そしてシンチレーションカウンターでカウントする。取得された特異的に結合したｃｐｍをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ． ２．０を使用する１部位結合モデルに当てはめる。評価したＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｃｈｅｎｇ， Ｙ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７３， ２２， ３０９９−３１０８）を使用してＫｉ（親和性定数）に変換する。
【００５１】
５−ＨＴ６レセプター親和性アッセイ
５−ＨＴ６レセプターでのアンタゴニスト能を、化合物の、ヒト５−ＨＴ６レセプタータンパク質を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞において５−ＨＴによって誘導されるｃＡＭＰの増加をアンタゴニスト化する能力によって、ｃＡＭＰ　ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイ系（ＲＰＡ５５９， Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｅｄｅｎ）を使用して決定する。
【００５２】
Ｄ．食物摂取試験
試験化合物
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン、フマレート（「ＰＮＵ−１８３９３３Ｆ」）および（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン、フマレート（「ＢＶＴ．２９３８Ｆ」）を塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に溶解し、そして同じ賦形剤に適当な濃度に希釈する。
【００５３】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、６−メチル−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール、ヒドロクロリド（「ＰＮＵ−１８６０５３Ａ」）および１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール、ヒドロクロリド（５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト（「ＢＶＴ．５１８２Ｃ」）を溶解し、そして２５％シクロデキストリン中に希釈する。新鮮溶液を、処理の日に調製する。
【００５４】
動物
雄のマウス８−９週齢（Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂ（ｏｂ／ｏｂ）， Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ， Ｄｅｎｍａｒｋ）であって平均体重４５ｇであるものを使用した。動物を、２３±１℃、４０−６０％湿度のケージに一匹ずつ収容し、そして水および標準的実験室飼料を自由に与えた。１２／１２時間の明／暗サイクルを、午後５時に光オフでセットした。動物を、実験の開始少なくとも１週間前に馴化した。実験の期間の間、動物は、特別飼料（ＢｉｏＳｅｒｖ， Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ， ＮＪ， ＵＳＡ それぞれ２０ｍｇ重量のダストのない正確なペレット）を取得した。
【００５５】
実験の部
実験の開始時に、動物を、特別のケージ「作用性試験ケージ（ｏｐｅｒａｎｔ ｔｅｓｔ ｃａｇｅｓ）」（Ｈａｂｉｔｅｓｔ Ｍｏｄｕｌａｒ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ； Ｃｏｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒ， Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ， ＰＡ， ＵＳＡ）に移動した。これらのケージは、食物摂取の測定のためのセンサーを有するフィーダー、水摂取の記録のためのオプティクリコメーター（ｏｐｔｉｃ ｌｉｃｋｏｍｅｔｅｒ）および全体的な一般的動作活性を記録するための赤外線に基づくモニターからなる。該モニターは、継続的に事象を制御および監視する、コンピューターに結合されている。１実験全体に必要とされる量まで食物ペレットを秤量し、そして水ボトルを水道水で満たし、そして秤量した。動物を、３日間新しい環境に馴化させ、ベースライン値を確立した。動物を、実験の開始および終わりの午後３時に秤量した。化合物を、暗期の開始の前の午後４．２０および５．００に投与した。動物の３群は、それぞれ、（ｉ）２５％シクロデキストリン中の５−ＨＴ６アンタゴニスト；（ｉｉ）塩水中の５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；および（ｉｉｉ）５−ＨＴ２Ｃアゴニスト／５−ＨＴ６アンタゴニストの組み合わせを受容した。組み合わせるときには、５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは２５％シクロデキストリンの投与３０分前に、５−ＨＴ６アンタゴニストまたは塩水を投与した。第４の群は、それぞれ同じように投与される賦形剤を受容した。第５日に実験を終了した。秤量を、コンピューターに援助されたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＰＲ５００２／ＰＲ８０２バランスで実行した。
【００５６】
実験結果
それぞれの用量の群は、１２−１６匹の動物からなる。データを、食物のこぼれたもののために、２２時間の間に秤量され、そして時間にわたり比例的であると考えられたこぼれたものに基づいて補正した。処置の前および後にデータについての計算を実施した。値を、処置前と、３時間（午後５時−午後８時）、６時間（午後５時−午後１１時）、１２時間（午後５時―午前５時）、２１時間（午後５時−午後２時）の食物摂取との間の相違について、基礎食物摂取の％として表現した（平均±ＳＥＭ）。
【００５７】
図１に示される結果は、５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト「ＰＮＵ−１８６０５３Ａ」（皮下に５０ｍｇ／ｋｇ）と５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト「ＰＮＵ−１８３９３３Ｆ」（経口あたり５０ｍｇ／ｋｇ）での組み合わせ処置が、単独で与えた化合物よりも有意に食物摂取を減少させることを示している。対応して、図２に示される結果は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト「ＢＶＴ．２９３８Ｆ」（皮下に５ｍｇ／ｋｇ）と５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト「ＢＶＴ．５１８２Ｃ」（皮下に３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ処置が、投与の１２および２１時間後に、食物消費を、単独で与えた化合物よりも顕著に減少させることを示している。したがって、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストと５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストでの組み合わせ治療が、アゴニストまたはアンタゴニスト単独での処置と比較して、より有効に食物摂取を減少させることが明かである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（ＰＮＵ−１８３９３３Ｆ；５０ｍｇ／ｋｇｐｏ）と５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト（ＰＮＵ−１８６０５３Ａ；５０ｍｇ／ｋｇｓｃ）での組み合わせ投与後のｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取に及ぼす影響、並びにそれぞれのアゴニストおよびアンタゴニスト単独の影響を示す。
【図２】図２は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（ＢＶＴ．２９３８Ｆ；５ｍｇ／ｋｇｃ）と５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト（ＢＶＴ．５１８２Ｃ；３ｍｇ／ｋｇｓｃ）での組み合わせ投与後のｏｂ／ｏｂマウスの食物摂取に及ぼす影響、並びにそれぞれのアゴニストおよびアンタゴニスト単独の影響を示す。
【図１】
2004504376.tif 000004
【図２】
2004504376.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004504376.tif 000006
2004504376.tif 000007
2004504376.tif 000008
2004504376.tif 000009
2004504376.tif 000010
2004504376.tif 000011
2004504376.tif 000012
2004504376.tif 000013
2004504376.tif 000014
2004504376.tif 000015
2004504376.tif 000016
2004504376.tif 000017
2004504376.tif 000018
2004504376.tif 000019
2004504376.tif 000020
2004504376.tif 000021
2004504376.tif 000022
2004504376.tif 000023
2004504376.tif 000024
2004504376.tif 000025
【国際調査報告】
2004504376.tif 000026
2004504376.tif 000027
2004504376.tif 000028
2004504376.tif 000029