(57)【要約】一般式Ｉ［式中の置換基および記号は詳細な説明に記載されている］のベンジルアミノピリミジン化合物はヘリコバクター細菌を制御するために適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529970.tif 000009
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10は、イミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＣＨまたはＣＲ8であり、
その際
Ｒ8はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎは０、１または２である］の化合物およびその塩。
【請求項２】
式中で、Ｂが結合であり、かつＡがＣ１−アルキレンであり、かつ基−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する場合には同時にＸはＳ（Ｏ）ｎではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中でＸがＯ（酸素）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中で、
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素またはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾールおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素であり、
Ｒ10が水素であり、かつ
ｎが０である
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
【請求項５】
式中で、Ｂが結合であり、かつ−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する場合には同時にＸはＳ（Ｏ）ｎではない、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式中でＸがＯ（酸素）である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であるか、または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＣＨである
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
【請求項８】
式中で、Ｂが結合であり、かつ基−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する場合、同時にＸがＳではない、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式中でＸがＯ（酸素）である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式中でＢが結合であり、かつＲ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基である、請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
式Ｉ＊
【化２】
2004529970.tif 000010
［式中、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＣＨである］により特徴付けられる、請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１２】
式中で、
Ｒ1が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨである
請求項１１で定義した式Ｉ＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１３】
式Ｉ＊＊
【化３】
2004529970.tif 000011
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ａがメチレンであり、
ＹはＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンである］により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１４】
式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
請求項１３で定義した式Ｉ＊＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１５】
式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
請求項１３で定義した式Ｉ＊＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項１６】
式中で、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、
Ｒ6が水素またはメトキシであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
請求項１３で定義した式Ｉ＊＊により特徴付けられる請求項１記載の化合物およびその塩
【請求項１７】
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミンまたはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩を通常の添加剤と共に含有する医薬。
【請求項１９】
ヘリコバクター細菌の制御における請求項１記載の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩の使用。
【請求項２０】
ヘリコバクター細菌を制御するための医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬産業において医薬を製造するための活性成分として使用するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＷＯ９６／１６６５６号は、一般式Ａ−Ｘ−Ｒ（式中、Ａは縮合したイミダゾリル基であってよく、かつＲは非芳香族の炭化水素基であってよい）の化合物を記載している。欧州特許出願ＥＰ６３２０４０はさらに置換基Ｂとして５員もしくは６員の縮合した、もしくは縮合していない複素環を有する縮合したイミダゾールを記載している。国際特許出願ＷＯ９８／２８２９９号は４位で特定の橋かけ基を介して、２位において置換されたピリジン環に結合したイミダゾピリダジンを記載している。国際特許ＷＯ９９／６１４３９号は４位で特殊な方法で置換されたピリジルメチルアミノピリミジンを記載している。国際特許出願ＷＯ０１／３４５７３号およびＷＯ０１／３４５７８号は第一に一方では３位にベンズイミダゾール−２−イル−チオメチル基を有するＳ−置換されたチオフェノールを有し、かつ他方ではそれぞれ３位にＮ−ヘテロシクリルメチル基を有するＳ−もしくはＯ−置換されたチオフェノールおよびピリジンチオールまたはフェノールおよびピリジノールを有する化合物を開示している。上記の刊行物において特定されている化合物は全てヘリコバクター細菌を制御するために適切であると記載されている。
【０００３】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2004529970.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7はニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10は、イミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸはＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹはＣＨまたはＣＲ8であり、
その際
Ｒ8はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎは０、１または２である］の化合物およびその塩を提供する。
【０００５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル基を表す。挙げることができる例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルおよびメチル基を含む。
【０００６】
本発明の目的のためのハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシとは酸素原子に加えて上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを含む基を表す。挙げることができる例はシクロプロピルメトキシ、メトキシおよびエトキシ基を含む。
【０００８】
完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとは、水素原子が全て、または半分以上がフッ素原子により代えられているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げることができる例は２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび特にジフルオロメトキシ基を含む。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンとは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ７−アルキレン基を表し、その例はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびヘプタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００１０】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとはヒドロキシル基により置換された上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることができる例は２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基、特にヒドロキシメチル基を含む。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基とは酸素原子に加えて上記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を含む。挙げることができる例はアセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基の１つにより置換された上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることができる例はアセトキシメチル（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００１３】
基Ｒ7の例として２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル基、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル基、４−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール−１−イル基、２，４−ジニトロイミダゾール−１−イル基、２−ヒドロキシメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、２−アセトキシメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基、２−メチル−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基、３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル基および３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基が挙げられる。
【００１４】
式Ｉの化合物のための適切な塩は、置換に依存して、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩を含む。特に製薬において通常使用される薬理学的に認容性の有機および無機の酸および塩基の塩が挙げられる。この種の適切な塩は一方では酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、酸は問題の酸が一塩基性であるか、または多塩基性であるかに依存して、および特に所望の塩に依存して等モル比で、または等モル比から逸脱する比率で使用する。
【００１５】
他方で、塩基との塩もまた適切である。挙げることができる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩を含み、塩の製造はこの場合にもまた塩基を等モル比で、または等モル比から逸脱する比率で使用して実施する。
【００１６】
場合によりたとえば本発明の化合物を工業的な規模で方法生成物として製造する間に最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
【００１７】
当業者にとって本発明の化合物およびその塩は、たとえば結晶の形で単離される場合には、種々の量の溶剤を含有していてもよいことは周知である。従って本発明はさらに式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物、ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化合物および特に水和物を包含する。
【００１８】
選択される化合物は式中で
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂが結合であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロであり、かつ
ｎが０、１または２である
の式Ｉの化合物およびその塩であるが、ただし式中でＸがＳ（Ｏ）ｎであり、同時にＢが結合であり、かつＡがＣ１−アルキレンであり、かつ基−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する化合物は除外する。
【００１９】
特に注目すべき選択される化合物は式中で、
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾール、イミダゾピリダジンおよびイミダゾピリジンからなる群から選択されており、
ＡがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ10が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはニトロである
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２０】
本発明により重要な化合物は式中で
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素またはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素であり、
Ｒ10が水素であり、
ｎが０である
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２１】
本発明により選択される重要な化合物は、式中で
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素またはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素であり、
Ｒ10が水素であり、
ｎが０である
式Ｉの化合物およびその塩であるが、ただし、式中でＸがＳ（Ｏ）ｎであり、同時にＢが結合であり、かつ基−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する化合物を除外する。
【００２２】
本発明により特に注目すべき、選択される重要な化合物は式中で
Ｒ1が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3が水素またはハロゲンであり、
Ｒ4が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7がニトロにより置換された環式もしくは二環式の基であり、かつＲ9およびＲ10がイミダゾールおよびイミダゾピリダジンからなる群から選択されており、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨまたはＣＲ8であり、
その際、
Ｒ8が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ9が水素であり、かつ
Ｒ10が水素である
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２３】
強調する価値のある化合物の１つの実施態様（実施態様ａ）は、式中でＢが結合であり、かつＲ7がニトロにより置換されたイミダゾピリダジン基およびＲ9およびＲ10である式Ｉの化合物である。
【００２４】
実施態様ａで選択される化合物は、式中でＸがＯ（酸素）またはＮＨである化合物である。
【００２５】
強調する価値のある化合物のもう１つの実施態様（実施態様ｂ）は、式中でＢがエチレン基であり、かつＲ7がニトロにより置換されたイミダゾール基および基Ｒ9およびＲ10である式Ｉの化合物である。
【００２６】
特に強調する価値のある本発明による化合物は、式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であるか、または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２７】
特に強調する価値のある本発明による選択される化合物は、式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であるか、または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉの化合物およびその塩であるが、ただし、式中でＸがＳであり、同時にＢが結合であり、かつ基−Ａ−ＮＲ4−（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）−ピリミジン−４−イルおよび−Ｘ−Ｂ−Ｒ7が相互に３位（メタ位）に存在する化合物は除外する。
【００２８】
強調する価値のある、本発明による特に注目すべき選択される化合物は式中で
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であるか、または２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合またはＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉの化合物およびその塩である。
【００２９】
実施態様ａの有利な化合物は式Ｉ＊
【００３０】
【化２】
2004529970.tif 000003
［式中、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6は水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7は３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂは結合であり、
ＸはＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹはＣＨである］の化合物およびその塩である。
【００３１】
実施態様ｂの有利な化合物は式中で、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素であり、
Ｒ6が水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）、ＮＨまたはＳであり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００３２】
実施態様ａの特に有利な化合物は式中で、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素であり、
Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂが結合であり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００３３】
実施態様ｂの特に有利な化合物は式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素であり、
Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が２−メチル−５−ニトロイミダゾ−１−イル基であり、
Ａがメチレンであり、
Ｂがエチレンであり、
ＸがＯ（酸素）であり、かつ
ＹがＣＨである
式Ｉ＊の化合物およびその塩である。
【００３４】
本発明により特に強調する価値のある１つの実施態様は式Ｉ＊＊
【００３５】
【化３】
2004529970.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ2は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ａはメチレンであり、
ＢはＣＨまたはＣＲ8であり、
その際
Ｒ8は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンである］により特徴付けられる式Ｉの化合物およびその塩を含む。
【００３６】
強調する価値のある式Ｉ＊＊の本発明による化合物は、式中で、
Ｒ1が水素またはメチルであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3が水素または塩素であり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
化合物およびその塩である。
【００３７】
特に強調する価値のある式Ｉ＊＊の本発明による化合物は式中で
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に、または主としてフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ6が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
化合物およびその塩である。
【００３８】
特に強調する価値のある式Ｉ＊＊の本発明による選択される化合物は式中で、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメチルであり、
Ｒ3が塩素であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ、（２−メチル−１−プロポキシ）、シクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、
Ｒ6が水素またはメトキシであり、
Ａがメチレンであり、かつ
ＹがＣＨである
化合物およびその塩である。
【００３９】
例として挙げることができる式Ｉ＊＊の本発明による化合物はたとえば次のものである：
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［２−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−メトキシ−２−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−エトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［５−ブロモ−３−メトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［５−クロロ−３−メトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３，４−ジメトキシ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［２−フルオロ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−フルオロ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−メチル−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３，５−ジメトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−（２−メチルプロポキシ）−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］アミン、
およびこれらの化合物の塩。
【００４０】
本発明による式Ｉの化合物は、種々の方法で合成することができる。原則として式Ｉの化合物は通例の方法で式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（式中、Ｌは脱離基、たとえばハロゲン原子、特に塩素またはメシルオキシ基である）と反応させることにより製造することができる。
【００４１】
【化４】
2004529970.tif 000005
【００４２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、たとえば「実施例」の部で例として記載されているように、不活性の無水溶剤（たとえばジメチルホルムアミド）中で、有機または有利には無機の補助塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下で行う。
【００４３】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は公知であるか、または「出発化合物」の例に記載されているように製造することができるか、またはこれと同様に相応する公知の化合物から通例の方法で通常の方法工程を用いて製造することができる。
【００４４】
以下の例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。本発明の化合物および出発化合物は実施例に記載される方法と同様の方法で製造することができる。略号ｍ．ｐ．は融点を表し、ｃｏｎｃ．は「濃縮された」を表し、ｈは時間、およびｍｉｎは分を表す。最終生成物とよばれる化合物および該化合物の塩は本発明の特に有利な対象である。
【００４５】
実施例
最終生成物：
１．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジルアミン
無水ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中の４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール８．０ｇ（３０ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン６．０ｇ（３０ミリモル）および炭酸カリウム２０．７ｇ（１５０ミリモル）を強力に撹拌しながら８０℃で１ｈ加熱する。室温に冷却後、混合物を水（１ｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出する。合した有機抽出物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留するベージュ色の固体（１２．５ｇ）をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する（移動相：トルエン／アセトン＝２：１）。Ｒｆ＝４を有するフラクションを回収し、かつ濃縮した。残留物をメタノール１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ懸濁液を３０分間撹拌する。濾過に引き続きこの操作を繰り返す。真空乾燥室中、４０℃で乾燥させた後、表題化合物７．８ｇ（６１％）がほぼ白色の粉末として単離される。ｍ．ｐ．：２０３℃。
【００４６】
２．５−クロロ−２，６−ジメチル−４−［４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピリミジン−１−イウムメタンスルホン酸塩
（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジルアミン（例１から）１．０ｇ（２．３０ミリモル）を沸騰アセトン９０ｍｌ中に溶解し、かつ９０％濃度のメタンスルホン酸２３０ｍｇ（２．３６ミリモル）を添加する。ゆっくり室温に冷却した後、混合物を４℃で３０分間撹拌する。濾過後、沈殿物を冷アセトンで洗浄し、かつ真空乾燥室中４０℃で乾燥させ、表題化合物０．８８ｇ（７３％）が無色の結晶として単離される。ｍ．ｐ．：２０８℃。
【００４７】
３．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ベンジル］−アミン
例１に記載した方法と同様に、３−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール（例Ｂ２から）７．９ｇ（３０ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン６．０８ｇ（３０ミリモル）および炭酸カリウム２０．９ｇ（１５０ミリモル）をジメチルホルムアミド１２５ｍｌ中で反応させる。シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理し（移動相：勾配トルエン／ジオキサン５：１〜２：１）かつ塩化メチレン／メタノールから結晶化させ、かつ撹拌下でジイソプロピルエーテルを用いて抽出した後、表題化合物１０．９５ｇ（８５％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：２２２〜２２３℃。
【００４８】
４．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−メトキシ−４−（３−トリフルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン
例１に記載した方法と同様に、４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノール（例Ｂ３から）１．２５ｇ（４．２５ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン０．８６ｇ（４．２５ミリモル）および炭酸カリウム３．０ｇ（２１．２５ミリモル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で反応させる。シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理し（移動相：勾配トルエン／ジオキサン５：１〜２：１）かつ塩化メチレン／メタノールから結晶化させた後、表題化合物１．２４ｇ（６４％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：２２９〜２３２℃。
【００４９】
５．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン
例１に記載した方法と同様に、５−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノール（例Ｂ４から）１．５ｇ（５．１ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン１．０３ｇ（５．１ミリモル）および炭酸カリウム３．５６（２５．５ミリモル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で反応させる。粗生成物をイソプロパノールから結晶化させた後、表題化合物１．６８ｇ（７２％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：２７３〜２７４℃。
【００５０】
６．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−シクロプロピルメトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン
例１に記載した方法と同様に、４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−シクロプロピルメトキシフェノール（例Ｂ５から）５４０ｍｇ（１．６ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３２１ｍｇ（１．６ミリモル）および炭酸カリウム４５０ｍｇ（３．２ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で反応させる。粗生成物をメタノールから結晶化させた後、表題化合物６２０ｍｇ（７８％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃。
【００５１】
７．［３−シクロプロピルメトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）アミン
例１に記載した方法と同様に、２−シクロプロピルメトキシ−４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール（例Ｂ６から）１．５ｇ（４．７ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン８４０ｍｇ（４．２ミリモル）および炭酸カリウム３．２ｇ（２３．５ミリモル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で反応させる。シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理し（移動相：トルエン／ジオキサン／アンモニア＝２：１：０．０５）かつ引き続きメタノールから結晶化させた後、表題化合物４２０ｍｇ（２０％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：１１３〜１１８℃。
【００５２】
８．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン
例１に記載した方法と同様に、４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェノール（例Ｂ７から）２．０ｇ（６ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．２２ｇ（６ミリモル）および炭酸カリウム４．２ｇ（３０ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍｌ中で反応させる。メタノールから結晶化させた後、表題化合物１．９７ｇ（６７％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：１９１〜１９３．５℃。
【００５３】
上記の例で記載した方法と同様に以下の化合物も製造した：
９．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−メチル−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃）
１０．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−フルオロ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１９３〜１９６℃）
１１．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［２−フルオロ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１４７〜１４９℃）
１２．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１８５〜１８８℃）
１３．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［３−メトキシ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１９８〜１９９℃）
１４．３−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェノール（ｍ．ｐ．：２６３℃）
１５．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）［２−フルオロ−５−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン（ｍ．ｐ．：１６６〜１６７℃）
１６．［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（ｍ．ｐ．：２３０〜２３４℃）
１７．（５−クロロ−ピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］アミン
６−クロロ−３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１８ｇ（３．６ミリモル）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の４−［（５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール（例Ａ１４から）０．８５ｇ（３．６ミリモル）および炭酸カリウム２．５ｇ（１８ミリモル）の溶液に添加し、かつ反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。温度を室温に昇温させ、かつ混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物を濾別し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製（トルエン／ジオキサン＝２：１）し、表題化合物１．１ｇ（７６％）がｍ．ｐ．１８５℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００５４】
１８．（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）［４−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−５−ヒドロキシベンジル］アミン
ジメドン０．１４ｇ（１．０ミリモル）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を、無水トルエン１５ｍｌ中の［３−アリルオキシ−４−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ１５から）０．４８ｇ（１．０ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を窒素下で１時間還流させ、かつ次いで室温に冷却する。該溶液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出し、かつ合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物を石油エーテルから結晶化させ、表題化合物０．４４ｇ（５０％）がｍ．ｐ．＞１１４℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００５５】
出発化合物
Ａ１．（４−ベンジルオキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン塩酸塩
無水Ｎ−メチルピロリドン３７０ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン７３．４ｇ（０．４６５モル）の溶液を窒素雰囲気下に室温で無水Ｎ−メチルピロリドン８０ｍｌ中の水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％の懸濁液）１９．５ｇ（０．４９モル）の懸濁液に４５分間で滴加する。該混合物を室温で１ｈ撹拌し、かつ次いで４℃に冷却する。次いで無水Ｎ−メチルピロリドン中の４−ベンジルオキシベンジルクロリド１１１．０ｇ（０．４６５モル）の溶液を滴加し、強力に撹拌しながら、内部温度が５℃より高くならないような速度で滴加する（約１ｈ）。その後、混合物を室温に加温し、かつ１ｈ撹拌する。該溶液を引き続き水４ｌに注ぎ、かつ酢酸エチル（３×１ｌ）で抽出する。合した有機抽出物を水（２ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留する油状物（１８０ｇ）をイソプロパノール４００ｍｌ中に溶解し、かつ撹拌しながら飽和エーテル性塩酸１００ｍｌに滴加する。その後、さらに酢酸エチルを添加し、かつ混合物を室温で１ｈ撹拌し、塩酸塩を完全に沈澱させる。沈殿物を吸引により濾別し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄し、かつ真空乾燥室中４０℃で乾燥させる。表題化合物１１４．８ｇ（６３％）がベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：２２７℃。
【００５６】
Ａ２．（３−ベンジルオキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
例Ａ１に記載した方法と同様に、４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン１９．３ｇ（０．１２モル）、３−ベンジルオキシベンジルクロリド２８．３ｇ（０．１２モル）および水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％の懸濁液）５．２ｇ（０．１３モル）を合計して１７０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で反応させる。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（移動相：トルエン／ジオキサン＝２０：１）後に、表題化合物が非晶質の固体として単離される。収率：２３．８ｇ（理論値の５６％）、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．４〜７．１（ｍ、６Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ、３Ｈ）、５．５６（ｔｂ、ＮＨ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【００５７】
Ａ３．（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
例Ａ１に記載した方法と同様に、４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン３．６７ｇ（２２．８ミリモル）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルクロリド６．０ｇ（２２．８ミリモル）および水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％の懸濁液）０．９１ｇ（２３ミリモル）を合計して１９０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で反応させる。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（移動相：トルエン／ジオキサン＝１０：１）および石油エーテルからの結晶化後に、表題化合物が淡いベージュ色の固体として単離される。収率：３．４２ｇ（理論値の３９％）、ｍ．ｐ．：１０１〜１０５℃。
【００５８】
Ａ４．（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
例Ａ１に記載した方法と同様に、４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン６．１１ｇ（３８ミリモル）、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルクロリド１０．５ｇ（４０ミリモル）および水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％の懸濁液）１．５２ｇ（３８ミリモル）を合計して２２５ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で反応させる。シリカゲルを用いたのクロマトグラフィー（移動相：トルエン／ジオキサン＝１０：１）および石油エーテルからの結晶化後に、表題化合物が淡いベージュ色の固体として単離される。収率：５．２ｇ（理論値の３６％）、ｍ．ｐ．：１１１〜１１７℃。
【００５９】
Ａ５．（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
ｔ−ブタノール１５ｍｌ中の４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン３．０ｇ（１９ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド２．４ｇ（２０．９ミリモル）の懸濁液を室温で窒素雰囲気下に２ｈ撹拌し、かつ次いで６０℃に加熱する。次いでトルエン１５ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシベンジルクロリド５．７５ｇ（１９ミリモル）の溶液を滴加し、かつ混合物を６０℃で１ｈ撹拌する。室温に冷却後、混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。次いで合した有機抽出物を引き続き２Ｎの酢酸（２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した後、表題化合物５．８ｇ（７２％）が淡いベージュ色の固体として単離される。ｍ．ｐ．：１３７〜１３８℃。
【００６０】
Ａ６．［４−ベンジルオキシ−３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジル］（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
例５に記載した方法と同様に、４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン３．６ｇ（２２．７ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド２．８ｇ（２５ミリモル）および４−ベンジルオキシ−３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルクロリド６．８ｇ（２２．７ミリモル）をｔ−ブタノール１５ｍｌおよびトルエン１５ｍｌ中で反応させ、かつ生成物を後処理した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（移動相：トルエン／ジオキサン＝５：１）後に、表題化合物が粘性の無色の油状物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８０Ｈｚ）、５．５８（ｔｂ、ＮＨ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【００６１】
例Ａ５に記載した方法と同様に、次の化合物を製造する：
Ａ７．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミン（ｍ．ｐ．：８５〜８８℃）
Ａ８．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミン（ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃）
Ａ９．［４−ベンジルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（ｍ．ｐ．：８２〜８４℃）
Ａ１０．［４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシベンジル］（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．５５〜７．５（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｔ、ＮＨ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）
Ａ１１．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（３，５−ジメトキシベンジル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：６．５（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、ＮＨ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
Ａ１２．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．３（ｔ、１Ｈ）、６．７〜６．５（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｔ、ＮＨ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）
Ａ１３．（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．１〜６．９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｔ、ＮＨ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）
Ａ１４．４−［（５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール
無水メタノール（２０ｍｌ）中の（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（例Ｂ１０から）０．８ｇ（２．４ミリモル）の溶液をシクロヘキサジエン２．２ｍｌ（２４．２ミリモル）、ＨＣｌ４０μｌ（５％ミリモル）および触媒量の活性炭上のパラジウム（７９ｍｇ）で処理する。反応混合物を４ｈ還流させ、溶液を室温に冷却し、かつ溶剤を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（トルエン／ジオキサン＝１：１＋０．５％アンモニア）により精製し、表題化合物０．９ｇ（６１％）がｍ．ｐ．１９０℃〜１９１℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００６２】
Ａ１５．［３−アリルオキシ−４−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ベンジル］−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
２−アリルオキシ−４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール（例Ｂ１１から）２．７ｇ（８．５ミリモル）、６−クロロ−３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．７ｇ（８．５ミリモル）および炭酸カリウム５．９ｇ（４２．５ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中に懸濁させ、かつ温度を８０℃に維持する。２ｈ撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、かつ水（８００ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物を濾別し、かつ真空下で乾燥させて表題化合物４．１ｇ（９７％）がｍ．ｐ．１３５〜１３８℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００６３】
Ｂ１．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール
（４−ベンジルオキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン塩酸塩（例Ａ１から）１１２ｇ（０．２８６モル）を、エタノール（１．１ｌ）および１２．５Ｎの塩酸（１．１ｌ）中に懸濁させ、かつ懸濁液を還流で１ｈ加熱する。黄色の溶液を室温に冷却し、かつ氷水（４ｌ）中に撹拌導入する。次いで該溶液を１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ８に調整し、かつ酢酸エチル（３×１ｌ）で抽出する。合した有機抽出物を水（１ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ約１００ｍｌの体積まで濃縮する。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）中に取り、かつ室温で１５分間撹拌する。結晶を濾過し、かつジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２：１）で洗浄する。真空乾燥室中、４０℃で乾燥させることにより表題化合物３８．４ｇ（５１％）が淡いベージュ色の固体として得られる。ｍ．ｐ．：２０２℃。
【００６４】
Ｂ２．３−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール
例Ｂ１に記載した方法と同様に、（３−ベンジルオキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ２から）２３．５ｇ（６６ミリモル）をエタノール２４０ｍｌ中で１２．５Ｎの塩酸２４０ｍｌと反応させる。酢酸エチルを用いてｐＨ８で抽出し、濃縮した後、固体の残留物が得られ、これを水と共に撹拌することにより抽出し、かつ乾燥させる。表題化合物９．０３ｇ（５２％）がベージュ色の結晶として得られる。ｍ．ｐ．：１９４〜１９７℃。
【００６５】
Ｂ３．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノール
例Ｂ１に記載した方法と同様に、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ３から）３．０ｇ（７．８ミリモル）をエタノール３０ｍｌ中で１２．５Ｎの塩酸３０ｍｌと反応させる。酢酸エチルを用いてｐＨ８で抽出し、濃縮した後、固体の残留物が得られ、これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（移動相：トルエン／ジオキサン＝５：１）。トルエンを用いて結晶化し、表題化合物１．３８ｇ（６０％）がベージュ色の結晶として得られる。ｍ．ｐ．：１７９〜１８１．５℃。
【００６６】
Ｂ４．５−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノール
例Ｂ１に記載した方法と同様に、（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ４から）３．０ｇ（７．８ミリモル）をエタノール３０ｍｌ中で１２．５Ｎの塩酸３０ｍｌと反応させる。酢酸エチルを用いてｐＨ８で抽出し、濃縮した後、固体の残留物が得られ、これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（移動相：トルエン／ジオキサン＝５：１）。トルエン／メタノールから結晶化し、表題化合物１．８６ｇ（７２％）がベージュ色の結晶として得られる。ｍ．ｐ．：１６５〜１６８℃。
【００６７】
Ｂ５．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−シクロプロピルメトキシフェノール
メタノール５０ｍｌおよび氷酢酸２０ｍｌ中の（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ５から）２．０ｇ（４．７ミリモル）の溶液を活性炭上のＰｄ触媒２５０ｍｇ（３８Ｈタイプ、Johnson  Matthey）と混合し、かつ１当量の水素が吸収されるまで（約１９０ｍｌ）水素と共に循環させることにより水素化する。触媒を除去するために濾過した後、該溶液を濃縮し、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（移動相：トルエン／ジオキサン／アンモニア＝２：１：０．０５）。Ｒｆ＝０．３５を有するフラクションを回収し、かつ濃縮する。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、表題化合物５５０ｍｇ（３５％）がベージュ色の粉末として得られる。ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃。
【００６８】
Ｂ６．２−シクロプロピルメトキシ−４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール
メタノール５０ｍｌおよび氷酢酸２０ｍｌ中の（４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシベンジル）（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ５から）２．０ｇ（４．７ミリモル）の溶液を活性炭上のＰｄ触媒２５０ｍｇ（３８Ｈタイプ、Johnson  Matthey）と混合し、かつ約２当量の水素が吸収されるまで（約３５０ｍｌ）水素と共に循環させることにより水素化する。触媒を除去するために濾過した後、該溶液を濃縮し、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（移動相：トルエン／ジオキサン／アンモニア＝２：１：０．０５）。Ｒｆ＝０．１５を有するフラクションを回収し、かつ濃縮する。溶解性の劣る残留物（１．５ｇ）をさらに付加的な精製を行わずに反応させる（例７を参照のこと）。
【００６９】
Ｂ７．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェノール
例Ｂ１に記載した方法と同様に、［４−ベンジルオキシ−３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジル］（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン（例Ａ６から）６．９ｇ（１６．４ミリモル）をエタノール７０ｍｌ中で１２．５Ｎの塩酸７０ｍｌと反応させる。酢酸エチルを用いてｐＨ８で抽出し、濃縮した後に、固体の残留物が得られる。石油エーテルと共に撹拌することにより抽出し、かつ乾燥させることにより表題化合物２．２ｇ（４１％）がベージュ色の結晶として得られる。ｍ．ｐ．：１６７〜１６８．５℃。
【００７０】
例Ｂ１に記載した方法と同様に、以下の化合物も製造する：
Ｂ８．２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−６−メトキシフェノール（ｍ．ｐ．：１９１〜１９４℃）
Ｂ９．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ｍ．ｐ．：１６５〜１６８℃）
Ｂ１０．（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（５−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミン
カリウムｔ−ブチレート２．１ｇ（１９ミリモル）をｔ−ブタノール（５０ｍｌ）中の５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン２．２ｇ（１７．２ミリモル）の懸濁液に添加し、かつ温度を６０℃に維持する。１ｈ撹拌後、ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−ベンジルクロリド４．１ｇ（１７．２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応混合物をこの温度で１ｈ撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、かつ水（３００ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物を濾別し、かつ濾液を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（トルエン／ジオキサン＝６：１）、表題化合物２．０ｇ（３７％）がｍ．ｐ．９５〜１００℃のベージュ色の粉末として得られる。
【００７１】
Ｂ１１．２−アリルオキシ−４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール
（３−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（例Ｃ７から）６．１ｇ（１５ミリモル）をｃｏｎｃ．ＨＣｌ（６５ｍｌ）および無水エタノール（７０ｍｌ）の溶液に添加し、かつ反応を２ｈ還流させる。混合物を室温に冷却し、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、かつ６ＮのＮａＯＨにより中和する。酢酸エチルで抽出（４×５００ｍｌ）した後、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（トルエン／ジオキサン＝２０：１）し、かつ次いで酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させ、表題化合物３．０ｇ（５９％）がｍ．ｐ．１２４〜１２６℃の白色の粉末として得られる。
【００７２】
Ｃ１．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−メチルフェノール
ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液７．２ｍｌ（４２ミリモル）を室温で無水ジクロロメタン４５ｍｌ中の（５−クロロ２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミン２．０５ｇ（７ミリモル）の溶液にゆっくり滴加する。混合物を室温で１６ｈ撹拌し、かつ次いで４℃に冷却する。次いでこの温度で、合計して３０ｍｌのメタノールをゆっくり滴加する。溶液を引き続き１０分間撹拌し、かつ次いで濃縮する。メタノール（６５ｍｌ）から固体残留物を再結晶した後、表題化合物１．４２ｇ（７３％）が無色の結晶として単離される。ｍ．ｐ．：１５３℃（分解）。
【００７３】
例Ｃ１に記載した方法と同様にして次の化合物を合成する：
Ｃ２．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−２−フルオロフェノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）；９．８（ｓｂ、ＯＨ）、９．４５（ｔ、ＮＨ）、７．２〜６．８（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（Ｓ、３Ｈ）
Ｃ３．４−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−３−フルオロフェノール（ｍ．ｐ．：１１８〜１２０℃）
Ｃ４．５−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゼン−１，３−ジオール（ｍ．ｐ．：２２７〜２３０℃）
Ｃ５．３−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−５−メトキシフェノール
Ｃ４と同様に反応させるが、ただし三臭化ホウ素は１当量使用するのみである。（ｍ．ｐ．：１９４〜１９８℃）
Ｃ６．３−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−４−フルオロフェノール（ｍ．ｐ．：２３３〜２３４℃（分解））
Ｃ７．（３−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミン３．９ｇ（２４ミリモル）、３−アリルオキシ−４−ベンジルオキシ−ベンジルクロリド７．２ｇ（２４ミリモル）およびカリウムｔ−ブチレート３．３ｇ（２６．４ミリモル）の混合物を６０℃で９０分間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水（８００ｍｌ）に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（３×４００ｍｌ）。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（トルエン／ジオキサン＝２０：１）し、かつ次いで石油エーテルから再結晶させて表題化合物９．８ｇ（７８％）がｍ．ｐ．９４〜９６℃の白色の粉末として得られる。
【００７４】
商業的利用性
ヘリコバクター細菌に対する式Ｉの化合物およびその塩の優れた活性によりこれらをヒト用医薬においてヘリコバクター細菌による病気を治療するための活性成分として使用することができる。
【００７５】
従って本発明は、ヘリコバクター細菌により罹患した哺乳類、特にヒトを治療するための方法を提供する。この方法は患者に治療活性かつ薬理学的に認容性の量の式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩１種以上を投与することからなる。
【００７６】
本発明はさらにヘリコバクター細菌による病気の治療における使用のための式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩を提供する。
【００７７】
本発明は同様にヘリコバクター細菌による病気を制御するために使用される医薬の製造における式Ｉの化合物および薬理学的に認容性のその塩の使用を包含する。
【００７８】
本発明はさらにヘリコバクター細菌を制御するための医薬を提供し、これは一般式Ｉの化合物および／または薬理学的に認容性のその塩を１種以上含有する。
【００７９】
式Ｉの化合物が有効であることが判明したヘリコバクター菌のなかで特にヘリコバクター・ピロリが挙げられ、その際、本発明の化合物は特にヘリコバクター微生物に対する高い選択率により優れている。
【００８０】
該医薬は当業者に公知の通例の方法により製造される。医薬として、薬理学的に活性化式Ｉの化合物およびその塩（つまり活性成分）を、そのままで、または有利には適切な医薬品添加剤と組み合わせて、たとえば単純な錠剤、被覆錠剤、カプセル、乳剤、懸濁剤、ゲルまたは液剤の形で使用し、その際、活性成分の含有率は有利には０．１〜９５％である。
【００８１】
所望の医薬調製物のための適切な添加剤の選択は、自身の専門知識に基づいて当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、錠剤化助剤および活性成分のためのその他の助剤以外に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤または浸透促進剤および錯化剤（たとえばシクロデキストリン）も使用することができる。
【００８２】
活性成分はたとえば非経口（たとえば静脈内）または特に経口投与することができる。
【００８３】
ヒト医学では一般に、活性成分を約０．１〜５０、有利には１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの日用量で投与し、その際、所望の結果を得るために適切であるのは２つもしくはそれ以上、有利には２つないし３つの個別用量の形、特に１日１回の投与である。
【００８４】
本発明の化合物は胃酸を中和するか、かつ／または胃酸の分泌を抑制する物質と共に、かつ／またはヘリコバクター・ピロリの通常の制御のために適切な物質との、固定された、または自由な組合せで投与することができる。
【００８５】
胃酸中和剤の例は、重炭酸ナトリウムまたはその他の制酸薬（たとえば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウムまたはマガルドレート）である。挙げることができる胃酸分泌抑制剤の例はＨ２遮断剤（たとえばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（たとえばランソプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、レベプラゾールまたは特にパントプラゾール）およびリバースＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（たとえば国際特許出願ＷＯ００／１１０００号、ＷＯ００／１０９９９号、ＷＯ９９／５５７０６号、ＷＯ９９／５５７０５号またはＷＯ９８／３７０８０号に開示されている化合物および構造的に類似の化合物）である。
【００８６】
ヘリコバクター・ピロリの通常の制御のために適切な物質として特に抗生物質、たとえばペニシリンＧ、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ニトロフラゾン、チニダゾール、ニトロフラントイン、フラゾリドン、アンピシリン、セファクロロ、セファドロキシル、セファレキシン、セフポドキシム、プロキセチル、セフラジン、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エカベット、ガチフロキサシン、イミペネム、メロペネム、メズロシリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキセタカイン、パロモマイシン、ペルフロキサシン、レバミピド、リファンピシン、リファキシミン、ロキサチジン、テトラサイクリン、チアベンダゾール、トロバフロキサシン、リチペネミン、エカバピド、ニタゾキサニド、サンフェトリネム、シタフロキサシン、トロスペクトマイシン、メトロニダゾールまたはアモキシシリンまたはその他のビスマス塩、たとえばクエン酸ビスマスが挙げられる。
【００８７】
生物学的試験：
寒天希釈試験（寒天平板上でのインビトロの成長阻害の測定）
ヘリコバクター・ピロリに対する式Ｉの化合物の活性に関して、Tomoyuki  Iwahi等（Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy、１９９１年、第４９０〜４９６頁）により記載された方法に従って、コロンビア・アガー（Oxoid）を使用して４日間の生長期間にわたり試験した。試験化合物は以下の第Ａ表に記載されているおよそのＭＩＣ５０値を示した（化合物の番号は詳細な説明の実施例の番号に相応する）。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
液体培養でのインビトロの成長阻害の測定
技術の原理は、ＢＨＩ／６％ＦＣＳ培地を使用する液状培養中でのたとえばヘリコバクター・ピロリの増殖の検出に基づくものである。この方法により３×１０６〜３×１０８細胞の範囲の線形の蛍光の増加が保証される。
【００９０】
細菌培養は１〜３×１０６微生物／ｍｌの初期密度で１００μｌアリコート中９６ウェルのＭＴＰ中に分散させた。最終濃度１％のＤＭＳＯ中１０９〜１０５モル／ｌの濃度の試験物質をこれらのミニカルチャー(minicultures)に添加した。次いでＭＴＰを微好気性条件（Anaerokult、Merck）下で培養し、かつ３７℃で２４時間振とうした。２４時間の培養に引き続き、ミニカルチャーをフィルターＭＴＰに移し、かつ等張性バッファで２回洗浄し（吸引濾過、取り込み、振とう）、かつ最終的に再蒸留水中にとり、かつ振とうし、かつアリコートを新たなＭＴＰに移した。このアリコートを製造業者の指示に従って蛍光染料ＮａｎｏＯｒａｎｇｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と混合した。タンパク質検出の発生は耐圧サンドイッチ技術(pressure-secured sandwich technique)で９０℃において行った。プレートを冷却した後、蛍光を５４９ｎｍでプレート読み取り装置により測定した。これらのデータを使用して濃度／効果曲線を作成し、ここから物質のパラメータ、ＩＣ５０値を決定した。この計算は「ロジスティック」なアルゴリズムを用いる起点Ｓ字曲線適用(origin, sigmoidal curve adaptation)を使用して行った。この技術により試験した化合物は以下の第Ｂ表に記載されているＩＣ５０値を示した（化合物の番号は詳細な説明中の実施例の番号に相応する）。
【００９１】
【表２】
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【００９２】
インビボでのヘリコバクター・ピロリの撲滅率の測定
実験の設定：
動物１匹あたりヘリコバクター・ピロリ細菌１０８〜１０９を含有する懸濁液を用いてジャービルを１日目、３日目および５日目に感染させた。感染に引き続き、ジャービルは細菌が胃中でコロニー形成することができる４週間の回復期を有していた。３６日目からジャービルを連続する４日間にわたり、１日３回、７：３０、１１：３０および１５：００に、チューブを用いてプラセボまたは試験物質により処理した。最後の処理の４週間後に、ＣＯ２を用いてジャービルを屠殺した。幽門洞の組織サンプルをウレアーゼ試験溶液に導入し、かつ３７℃で２４時間培養した。ウレアーゼからのＮＨ３の形成に基づくｐＨ値の上昇により、黄色から紫色への溶液の色の変化が検出された。胃組織サンプルがウレアーゼ試験で陰性であった動物の百分率として撲滅率を計算した。
【００９３】
動物の飼育条件：
ケージ（マクロロン(Macrolon)タイプＩＶケージ）あたり５〜１０匹のジャービルの群を周囲温度２３±２℃および相対湿度５０±１０％で飼育した。該ジャービルにはラットおよびマウス用のＮＡＦＡＧ飼料Ｎｏ．９４３９（ＮＡＦＡＧ  ＡＧ社、ＣＨ−２９００、ゴッサウ(Gossau)、スイス）を適宜与え、かつ実験中は自由に水を飲むことができるようになっていた。
【００９４】
物質および用量：
物質の溶解率：水中４％のメチルセルロース
適用量：１０ｍｌ／ｋｇ
適用形：チューブ
適用頻度：１日３回
治療期間：４日間
投与した物質を以下の第Ｃ表に、実施例における化合物の番号に相応する番号を使用して記載する。
【００９５】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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