(57)【要約】本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン選択的アンタゴニスト化合物、その医薬組成物および使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2004509950.tif 000090
ならびにそのすべての医薬的に許容できる塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ体および多形
［式中：
Ｘは、
【化２】
2004509950.tif 000091
であり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール、または１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、もしくは縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環；単環式複素環；ならびに下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリール；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって５員芳香族複素環を形成し、これは低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立して下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環；単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環式および二環式複素環アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル、アリールおよび単環式複素環から選択され、これらはすべて下記よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環）；ならびに
【化３】
2004509950.tif 000092
（Ｒ１０は前記に定めたものである）；あるいは
ＮＲ８とＲ９は一緒になって１個の窒素を含む４〜１２員単環式または二環式環を形成し、この環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、この環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される異種原子を含んでいてもよい；
あるいは
Ｘは
【化４】
2004509950.tif 000093
であり；この場合
Ｙ１は、下記よりなる群から選択され：アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環式複素環；アリールにより置換されていてもよいアルキル：該アリールは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキル；アルキニル、アルケニル；−Ｓ−Ｒ１１および−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択され、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になって１個の窒素および１個の硫黄または１個の酸素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよく、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである）；
Ｒ８は前記に定めたものであり；あるいは
Ｙ１（Ｙ１が炭素である場合）はＲ８と一緒になって１個の窒素または２個の窒素を含む４〜１２員環を形成し、これはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい；あるいは
Ｘは
【化５】
2004509950.tif 000094
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシル誘導体よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；あるいは
Ｘは
【化６】
2004509950.tif 000095
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ９は両方とも、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基から選択され：Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導体、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環式複素環、縮合単環式複素環、およびＸ；ここでＸは前記に定めたものであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導体、ハロアルキル、シクロアルキル、単環式複素環；下記のものにより置換されていてもよい単環式複素環：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミド、１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアルキル：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸素誘導体、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン：これらはすべてアリール環において下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環；単環式複素環チオ、単環式複素環スルホキシド、および単環式複素環スルホン：これらは下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキル；アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル；１以上の位置において下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環］。
【請求項２】
請求項１に記載の次式の化合物：
【化７】
2004509950.tif 000096
［式中：
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ；アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルであり、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい］。
【請求項３】
請求項１に記載の次式の化合物：
【化８】
2004509950.tif 000097
［式中：
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、ＯＨまたはハロアルキルであり；
Ｘは
【化９】
2004509950.tif 000098
であり；
ＹはＮ−Ｒ１であり、ここでＲ１はＨ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびニトロよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロゲン、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］。
【請求項４】
下記よりなる群から選択される化合物、ならびにそのすべての医薬的に許容できる塩、異性体、鏡像異性体、互変異性体、ラセミ体および多形：
【化１０】
2004509950.tif 000099
【化１１】
2004509950.tif 000100
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
αｖβ３またはαｖβ５インテグリンにより仲介される症状の阻止方法であって、療法有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
処置される症状が、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖、血管形成、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞移動、再狭窄、アテローム硬化症、黄斑変性症、網膜障害、および関節炎よりなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり、したがってαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンにより仲介される症状を処置するための医薬組成物および方法に有用である、医薬に関する。
【０００２】
発明の背景
インテグリンは一群の細胞表面糖タンパク質であり、細胞接着を仲介し、したがって種々の生物学的プロセスで起きる細胞接着相互作用の有用な仲介物質である。インテグリンは、非共有結合したαおよびβポリペプチドサブユニットからなるヘテロ二量体である。現在、１１種類のαサブユニットが同定され、６種類のβサブユニットが同定されている。種々のαサブユニットが種々のβサブユニットと結合して異なるインテグリンを形成することができる。
【０００３】
αｖβ３として同定されたインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、下記を含めた多様な症状または疾病状態において役割をもつインテグリンとして同定された：腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、骨粗鬆症（Ｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，７７０３）、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症（Ｃａｒｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９９８，５８，１９３０）、オステオペニア（Ｌａｒｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ．，２００１，１６，３１９）、子宮内膜症（Ｈｅａｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　Ｕｐｄａｔｅ，１９９８，４，７３６）、血管形成（腫瘍血管形成を含む）（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ．，１９９１，１０，３−１０およびＢｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，１１５７）、網膜障害（黄斑変性症を含む）（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，９７６４）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）（Ｂａｄｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．，２００１，４４，１２８）、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動（たとえば再狭窄およびアテローム硬化症）（Ｂｒｏｗｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１８１５）。本発明化合物はαｖβ３アンタゴニストであり、単独かまたは他の療法薬と組み合わせて、上記の種々の症状または疾病状態の処置または調節に使用できる。さらに、これらの薬剤は抗ウイルス薬、抗真菌薬および抗微生物薬としても有用であることが見いだされた。したがってαｖβ３に選択的に拮抗する化合物はこのような症状の処置に有益であろう。
【０００４】
インテグリンαｖβ５は血管新生において役割をもつ。αｖβ５インテグリンのアンタゴニストは、血管新生を阻害し、血管形成、転移、腫瘍の増殖、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の治療および予防に有用であろう。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１５００−１５０２（１９９５）には、αｖβ５に対するモノクローナル抗体がウサギの角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおいてＶＥＦＧ誘発性血管形成を阻害することが示されている。したがって、αｖβ５受容体とαｖβ３受容体の両方に拮抗することは有用であろう。そのような”混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”または”２相性αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト”は、血管形成、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、糖尿病性網膜障害、黄斑変性症、アテローム硬化症および骨粗鬆症の治療および予防に有用であろう。
【０００５】
αｖβ３インテグリンおよび他のαｖ含有インテグリンは多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス高分子に結合することが示された。ＲＧＤ配列を含む化合物は細胞外マトリックスリガンドに類似するので、細胞表面受容体に結合する。しかしＲＧＤペプチドは一般にＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択的であることも知られている。たとえばαｖβ３に結合する大部分のＲＧＤペプチドは、αｖβ５、αｖβ１およびαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮抗は、ヒトの血小板凝集を遮断することが知られている。インテグリンαｖβ３に関連する症状または疾病状態を処置する際の出血性副作用を避けるためには、αＩＩｂβ３と対比してαｖβ３の選択的アンタゴニストである化合物が開発されれば有益であろう。
【０００６】
腫瘍細胞の浸潤は３工程プロセスで起きる：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の付着；２）マトリックスのタンパク質分解性溶解；および３）溶解したバリヤーを通した細胞移動。このプロセスは繰り返して起きる可能性があり、その結果、起源腫瘍から離れた部位に転移することができる。
【０００７】
Ｓｏｆｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、αｖβ３インテグリンが黒色腫細胞の浸潤に際して生物学的機能をもつことを示した。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ｅｔ　ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒト黒色腫細胞に発現したインテグリンαｖβ３が生存信号を増強し、細胞をアポトーシスから保護することを証明した。細胞接着受容体であるαｖβ３インテグリンの妨害により腫瘍細胞転移経路に介入して腫瘍の転移を妨げることは有益であろう。
【０００８】
Ｂｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αｖβ３のアンタゴニストが異常増殖の治療法（充実性腫瘍の増殖阻害）を提供することを証明した。αｖβ３アンタゴニストを全身投与すると、組織学的に顕著な種々のヒト腫瘍が劇的に退縮するからである。
【０００９】
接着受容体であるインテグリンαｖβ３はニワトリおよびヒトにおいて新生血管のマーカーとして同定され、したがってこれらの受容体は血管形成または血管新生において重要な役割をもつ。血管形成は、平滑筋細胞および内皮細胞の浸潤、移動および増殖を特色とする。αｖβ３のアンタゴニストは、新生血管の細胞のアポトーシスを選択的に促進することにより、このプロセスを阻害する。新たな血管の増殖、すなわち血管形成は、黄斑変性症を含めた糖尿病性網膜障害（Ａｄａｍｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，Ｖｏｌ．１１８（１９９４）４４５−４５０）および慢性関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１７５（１９９２）１１３５−１１３８）などの病的状態にも関与する。したがってαｖβ３アンタゴニストは、血管新生に関連するこのような症状の処置に有用な療法薬となるであろう（Ｂｒｏｏｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６４（１９９４）５６９−５７１）。
【００１０】
細胞表面受容体αｖβ３は破骨細胞が骨に付着するのに関与する主要なインテグリンであると報告された。破骨細胞は骨の再吸収を起こし、そのような骨再吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨粗鬆症（骨損失）が起き、このため骨折回数が増加し、不能状態や死亡率増大が生じる。αｖβ３のアンタゴニストはインビトロ［Ｓａｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１１１（１９９０）１７１３−１７２３］およびインビボ［Ｆｉｓｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２（１９９３）１４１１−１４１３］のいずれにおいても有効な破骨細胞活性阻害薬であることが示された。αｖβ３拮抗は骨再吸収を低下させ、したがって骨の形成活性と再吸収活性の正常なバランスを回復する。このように骨再吸収の有効な阻害薬である破骨細胞αｖβ３アンタゴニストを提供することは有益であり、したがって骨粗鬆症の治療および予防に有用であろう。
【００１１】
平滑筋細胞移動におけるαｖβ３インテグリンの役割から、これは血管処置後再狭窄の主因である新生内膜過形成の予防または阻害の療法ターゲットともなる（Ｃｈｏｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４）１２５−３４）。薬剤を用いて新生内膜過形成を予防または阻害することにより再狭窄を予防または阻害するのは有益であろう。
【００１２】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３（９）（１９９３）５９６−５９９）は、アデノウイルスが宿主細胞へ侵入するためにαｖβ３を利用すると報告した。このインテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると思われ、ウイルスゲノムが宿主細胞の細胞質に侵入するのに必要な可能性がある。したがって、αｖβ３を阻害する化合物は抗ウイルス薬としての有用性をもつであろう。
【００１３】
発明の概要
本発明化合物は、１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または３）混合もしくは２相性αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストである。本発明には、各インテグリンを阻害する化合物が含まれ、そのような化合物を含む医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、その処置を必要とする哺乳動物において、αｖβ３および／またはαｖβ５受容体により仲介される症状を治療または予防する方法であって、療法有効量の本発明化合物および本発明医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。そのような本発明化合物および本発明組成物の投与により、血管形成、腫瘍の転移、腫瘍の増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、網膜障害、黄斑変性症、関節炎、歯周疾患、平滑筋細胞移動（再狭窄およびアテローム硬化症を含む）およびウイルス性疾患が阻止される。
【００１４】
本発明は、式Ｉで表わされる一群の化合物：
【００１５】
【化１２】
2004509950.tif 000002
【００１６】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
［式中：
Ｘは、
【００１７】
【化１３】
2004509950.tif 000003
【００１８】
であり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール、または１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、もしくは縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環；単環式複素環；ならびに下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリール；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって５員芳香族複素環を形成し、これは低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立して下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環；単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環式および二環式複素環アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル、アリールおよび単環式複素環から選択され、これらはすべて下記よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環）；ならびに
【００１９】
【化１４】
2004509950.tif 000004
【００２０】
（Ｒ１０は前記に定めたものである）；あるいは
ＮＲ８とＲ９は一緒になって１個の窒素を含む４〜１２員単環式または二環式環を形成し、この環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、この環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される異種原子を含んでいてもよい；
あるいは
Ｘは
【００２１】
【化１５】
2004509950.tif 000005
【００２２】
であり；この場合
Ｙ１は、下記よりなる群から選択され：アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環式複素環；アリールにより置換されていてもよいアルキル：該アリールは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキル；アルキニル、アルケニル；−Ｓ−Ｒ１１および−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択され、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になって１個の窒素および１個の硫黄または１個の酸素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよく、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである）；
Ｒ８は前記に定めたものであり；あるいは
Ｙ１（Ｙ１が炭素である場合）はＲ８と一緒になって１個の窒素または２個の窒素を含む４〜１２員環を形成し、これはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい；あるいは
Ｘは
【００２３】
【化１６】
2004509950.tif 000006
【００２４】
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシル誘導体よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；あるいは
Ｘは
【００２５】
【化１７】
2004509950.tif 000007
【００２６】
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ９は両方とも、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基から選択され：Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導体、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環式複素環、縮合単環式複素環、およびＸ；ここでＸは前記に定めたものであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導体、ハロアルキル、シクロアルキル、単環式複素環；下記のものにより置換されていてもよい単環式複素環：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミド、１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアルキル：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸素誘導体、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン：これらはすべてアリール環において下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環；単環式複素環チオ、単環式複素環スルホキシド、および単環式複素環スルホン：これらは下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキル；アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル；１以上の位置において下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環］。
【００２７】
本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供することである。そのような化合物および組成物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するのに有用であり、したがって他の態様において本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。本発明はさらに、それに関連する病的状態、たとえば骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、腫瘍の増殖（異常増殖）、血管形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、歯周疾患、乾癬、平滑筋細胞移動および再狭窄を、その処置を必要とする哺乳動物において治療または予防することに関する。さらに、それらの医薬は抗ウイルス薬および抗微生物薬としても有用である。
【００２８】
詳細な記述
広義において本発明は、式Ｉで表わされる化合物：
【００２９】
【化１８】
2004509950.tif 000008
【００３０】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
［式中：
Ｘは、
【００３１】
【化１９】
2004509950.tif 000009
【００３２】
であり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール、または１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、もしくは縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環；単環式複素環；ならびに下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリール；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって２個の窒素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって５員芳香族複素環を形成し、これは低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員芳香族複素環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立して下記よりなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアルキル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環；単環式複素環；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい単環式複素環：ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環式および二環式複素環アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル、アリールおよび単環式複素環から選択され、これらはすべて下記よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環）；ならびに
【００３３】
【化２０】
2004509950.tif 000010
【００３４】
（Ｒ１０は前記に定めたものである）；あるいは
ＮＲ８とＲ９は一緒になって１個の窒素を含む４〜１２員単環式または二環式環を形成し、この環は低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、この環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される異種原子を含んでいてもよい；
あるいは
Ｘは
【００３５】
【化２１】
2004509950.tif 000011
【００３６】
であり；この場合
Ｙ１は、下記よりなる群から選択され：アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環式複素環；アリールにより置換されていてもよいアルキル：該アリールは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい；下記のものから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキル；アルキニル、アルケニル；−Ｓ−Ｒ１１および−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択され、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になって１個の窒素および１個の硫黄または１個の酸素を含む４〜１２員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボキシルエステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよく、あるいはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである）；
Ｒ８は前記に定めたものであり；あるいは
Ｙ１（Ｙ１が炭素である場合）はＲ８と一緒になって１個の窒素または２個の窒素を含む４〜１２員環を形成し、これはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい；あるいは
Ｘは
【００３７】
【化２２】
2004509950.tif 000012
【００３８】
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これは低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシル誘導体よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；あるいは
Ｘは
【００３９】
【化２３】
2004509950.tif 000013
【００４０】
であり；この場合、
Ｒ１とＲ８は一緒になって２個の窒素を含む５〜８員複素環を形成し、これはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ９は両方とも、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルよりなる群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基から選択され：Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導体、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環式複素環、縮合単環式複素環、およびＸ；ここでＸは前記に定めたものであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導体、ハロアルキル、シクロアルキル、単環式複素環；下記のものにより置換されていてもよい単環式複素環：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミド、１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアルキル：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導体、ホスフィン酸素誘導体、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン：これらはすべてアリール環において下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環；単環式複素環チオ、単環式複素環スルホキシド、および単環式複素環スルホン：これらは下記のものにより置換されていてもよい：ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキル；アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル；１以上の位置において下記のものにより置換されていてもよいアリール：ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環および縮合単環式複素環］。
【００４１】
他の態様において、本発明は式ＩＩで表わされるもの：
【００４２】
【化２４】
2004509950.tif 000014
【００４３】
またはその医薬的に許容できる塩であり、Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびハロよりなる群から選択される。
【００４４】
本発明はさらに、療法有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、αｖβ３インテグリンおよび／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。より具体的には本発明は、阻止療法に有効な量の式Ｉの化合物を医薬的に許容できるキャリヤーと共に投与することにより、骨再吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍の転移、充実性腫瘍の増殖（異常増殖）、血管形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、平滑筋細胞移動および再狭窄を阻止する方法に関する。
【００４６】
本明細書中で用いる用語”アルキル”または”低級アルキル”は、約１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【００４７】
本明細書中で用いる用語”アルケニル”または”低級アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合および２〜約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表わす。この炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分において二重結合の炭素上に置換した基に関してシスまたはトランスのいずれの幾何学的構造をもつこともできる。そのような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
【００４８】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”または”低級アルキニル”は、１個以上の三重結合および２〜約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表わす。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００４９】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、３〜約８個の炭素原子、より好ましくは４〜約６個の炭素原子をもつ飽和または部分不飽和の環式炭素基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書中で用いる用語”アリール”は、１個以上の芳香環を含む芳香族環系を表わす。好ましいアリール基は、１、２または３個の芳香環からなるものである。この用語には、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香族基が含まれる。
【００５１】
本明細書中で用いる用語”シアノ”は、次式の基で表わされる：
【００５２】
【化２５】
2004509950.tif 000015
【００５３】
本明細書中で用いる用語”ヒドロキシ”と”ヒドロキシル”は同義であり、次式の基で表わされる：
【００５４】
【化２６】
2004509950.tif 000016
【００５５】
本明細書中で用いる用語”低級アルキレン”または”アルキレン”は、１〜約６個の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表わす。
【００５６】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表わす。含まれるアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００５７】
本明細書中で用いる用語”アリールアルキル”または”アラルキル”は、式１の基を表わす：
【００５８】
【化２７】
2004509950.tif 000017
【００５９】
式中のＲ２１は前記に定義したアリールであり、Ｒ２２は前記に定義したアルキレンである。アラルキル基の例には、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが含まれる。
【００６０】
本明細書中で用いる用語”ニトロ”は、次式の基で表わされる：
【００６１】
【化２８】
2004509950.tif 000018
【００６２】
本明細書中で用いる用語”ハロ”または”ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表わす。
【００６３】
本明細書中で用いる用語”ハロアルキル”は、１個以上の炭素原子において１個以上の同一または異なるハロ基で置換された、前記に定義したアルキル基を表わす。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書中で用いる用語”カルボキシル”または”カルボキシ”は、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【００６５】
本明細書中で用いる用語”カルボキシルエステル”は、式−ＣＯＯＲ２３の基を表わし、式中のＲ２３はＨ、前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００６６】
本明細書中で用いる用語”カルボキシル誘導体”は、式２の基を表わす：
【００６７】
【化２９】
2004509950.tif 000019
【００６８】
式中のＹ６およびＹ７は独立して、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から選択され、Ｒ２３はＨ、前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリール基よりなる群から選択される。
【００６９】
本明細書中で用いる用語”アミノ”は、式−ＮＨ２の基で表わされる。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホニル”または”アルキルスルホン”は、次式の基を表わす：
【００７０】
【化３０】
2004509950.tif 000020
【００７１】
式中のＲ２４は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルチオ”は、式−ＳＲ２４の基を表わし、式中のＲ２４は前記に定義したアルキルである。
【００７２】
本明細書中で用いる用語”スルホン酸”は、次式の基を表わす：
【００７３】
【化３１】
2004509950.tif 000021
【００７４】
式中のＲ２５は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）”は、次式の基を表わす：
【００７５】
【化３２】
2004509950.tif 000022
【００７６】
式中のＲ７およびＲ８は前記に定義したものである。
本明細書中で用いる用語”縮合アリール”は、芳香環、たとえば前記に定義したアリール基が、１個以上のフェニル環に縮合したものを表わす。用語”縮合アリール”に含まれるのはナフチル基などである。
【００７７】
本明細書中で用いる用語”単環式複素環”または”単環式複素環の”は、４〜約１２個の原子、より好ましくは５〜約１０個の原子をもち、これらの原子のうち１〜３個は酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される異種原子である単環式環を表わす。ただし２個以上の異なる異種原子がある場合、それらの異種原子のうち少なくとも１個は窒素でなければならない。そのような単環式複素環の代表例はイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【００７８】
本明細書中で用いる用語”縮合単環式複素環”は、前記に定義した単環式複素環にベンゼンが縮合したものを表わす。そのような縮合単環式複素環の例には、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾールなどが含まれる。
【００７９】
本明細書中で用いる用語”メチレンジオキシ”は、次式の基を表わし：
【００８０】
【化３３】
2004509950.tif 000023
【００８１】
用語”エチレンジオキシ”は、次式の基を表わす：
【００８２】
【化３４】
2004509950.tif 000024
【００８３】
本明細書中で用いる用語”２個の窒素を含む４〜１２員複素環”は、次式の基を表わす：
【００８４】
【化３５】
2004509950.tif 000025
【００８５】
式中のｍは１または２であり、Ｒ１９はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。より好ましくは４〜９員環を表わし、イミダゾリンなどの環が含まれる。
【００８６】
本明細書中で用いる用語”置換されていてもよい５員芳香族複素環”には、たとえば次式の基が含まれ：
【００８７】
【化３６】
2004509950.tif 000026
【００８８】
”フェニルと縮合した５員芳香族複素環”は、”５員芳香族複素環”にフェニルが縮合したものを表わす。そのような、フェニルと縮合した５員芳香族複素環の代表例は、ベンゾイミダゾールである。
【００８９】
本明細書中で用いる用語”ビシクロアルキル”は、６〜約１２個の炭素原子を含む、飽和または部分不飽和の二環式炭化水素基を表わす。
【００９０】
本明細書中で用いる用語”アシル”は、式３の基を表わす：
【００９１】
【化３７】
2004509950.tif 000027
【００９２】
式中のＲ２６はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、これらは前記に定義したように置換されていてもよい。そのような基には、アセチル、ベンゾイルなどの基が含まれる。
【００９３】
本明細書中で用いる用語”チオ”は、次式の基を表わす：
【００９４】
【化３８】
2004509950.tif 000028
【００９５】
本明細書中で用いる用語”スルホニル”は、次式の基を表わす：
【００９６】
【化３９】
2004509950.tif 000029
【００９７】
式中のＲ２７は前記に定義したアルキル、アリールまたはアラルキルである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルチオ”は、式−Ｓ−Ｒ２８の基を表わし、式中のＲ２８は前記に定義したハロアルキルである。
【００９８】
本明細書中で用いる用語”アリールオキシ”は、次式の基を表わす：
【００９９】
【化４０】
2004509950.tif 000030
【０１００】
式中のＲ２９は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アシルアミノ”は、次式の基を表わす：
【０１０１】
【化４１】
2004509950.tif 000031
【０１０２】
式中のＲ３０は前記に定義したアルキル、アラルキルまたはアリールである。
本明細書中で用いる用語”アミド”は、次式の基を表わす：
【０１０３】
【化４２】
2004509950.tif 000032
【０１０４】
本明細書中で用いる用語”アルキルアミノ”は、式−ＮＨＲ３２の基を表わし、式中のＲ３２は前記に定義したアルキルである。
【０１０５】
本明細書中で用いる用語”ジアルキルアミノ”は、式−ＮＲ３３Ｒ３４の基を表わし、式中のＲ３３およびＲ３４は前記に定義した同一または異なるアルキル基である。
【０１０６】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチル”は、次式の基を表わす：
【０１０７】
【化４３】
2004509950.tif 000033
【０１０８】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロアルコキシ”は、次式の基を表わす：
【０１０９】
【化４４】
2004509950.tif 000034
【０１１０】
式中のＲ３５は結合または前記に定義したアルキレンである。
本明細書中で用いる用語”アルキルアミノスルホニル”または”アミノスルホニル”は、次式の基を表わす：
【０１１１】
【化４５】
2004509950.tif 000035
【０１１２】
式中のＲ３６は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホニルアミノ”または”アルキルスルホンアミド”は、次式の基を表わす：
【０１１３】
【化４６】
2004509950.tif 000036
【０１１４】
式中のＲ３６は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチルチオ”は、次式の基を表わす：
【０１１５】
【化４７】
2004509950.tif 000037
【０１１６】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロメチルスルホニル”は、次式の基を表わす：
【０１１７】
【化４８】
2004509950.tif 000038
【０１１８】
本明細書中で用いる用語”１個の窒素原子を含む４〜１２員単環式環または二環式環”は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子をもち、それらにおいて１個の原子は窒素である、飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を表わす。それらの環は、酸素、窒素または硫黄から選択される異種原子をさらに含むことができる。この群には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテンなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書中で用いる用語”ベンジル”は、次式の基を表わす：
【０１２０】
【化４９】
2004509950.tif 000039
【０１２１】
本明細書中で用いる用語”フェネチル”は、次式の基を表わす：
【０１２２】
【化５０】
2004509950.tif 000040
【０１２３】
本明細書中で用いる用語”１個の窒素原子を含み、かつ１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員複素環式環”は、４〜１２個、より好ましくは４〜９個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子は窒素であり、かつ少なくとも１個の原子は酸素または硫黄である環を表わす。この定義には、チアゾリンなどの環が含まれる。
【０１２４】
本明細書中で用いる用語”アリールスルホニル”または”アリールスルホン”は、次式の基を表わす：
【０１２５】
【化５１】
2004509950.tif 000041
【０１２６】
式中のＲ３７は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アルキルスルホキシド”または”アリールスルホキシド”は、次式の基を表わす：
【０１２７】
【化５２】
2004509950.tif 000042
【０１２８】
式中のＲ３８は、それぞれ前記に定義したアルキルまたはアリールである。
本明細書中で用いる用語”アリールチオ”は、次式の基を表わす：
【０１２９】
【化５３】
2004509950.tif 000043
【０１３０】
式中のＲ４２は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”単環式複素環チオ”は、次式の基を表わす：
【０１３１】
【化５４】
2004509950.tif 000044
【０１３２】
式中のＲ４３は前記に定義した単環式複素環基である。
本明細書中で用いる用語”単環式複素環スルホキシド”および”単環式複素環スルホン”は、それぞれ次式の基を表わす：
【０１３３】
【化５５】
2004509950.tif 000045
【０１３４】
式中のＲ４３は前記に定義した単環式複素環基である。
本明細書中で用いる用語”アルキルカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１３５】
【化５６】
2004509950.tif 000046
【０１３６】
式中のＲ５０は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アリールカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１３７】
【化５７】
2004509950.tif 000047
【０１３８】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アルコキシカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１３９】
【化５８】
2004509950.tif 000048
【０１４０】
式中のＲ５２は前記に定義したアルコキシである。
本明細書中で用いる用語”アリールオキシカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１４１】
【化５９】
2004509950.tif 000049
【０１４２】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１４３】
【化６０】
2004509950.tif 000050
【０１４４】
式中のＲ５３は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”ハロアルコキシカルボニル”は、式４の基を表わす：
【０１４５】
【化６１】
2004509950.tif 000051
【０１４６】
式中のＲ５３は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アルキルチオカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１４７】
【化６２】
2004509950.tif 000052
【０１４８】
式中のＲ５０は前記に定義したアルキルである。
本明細書中で用いる用語”アリールチオカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１４９】
【化６３】
2004509950.tif 000053
【０１５０】
式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
本明細書中で用いる用語”アシルオキシメトキシカルボニル”は、次式の基を表わす：
【０１５１】
【化６４】
2004509950.tif 000054
【０１５２】
式中のＲ５４は前記に定義したアシルである。
本明細書中で用いる用語”アリールアミノ”は、式Ｒ５１−ＮＨ−の基を表わし、式中のＲ５１は前記に定義したアリールである。
【０１５３】
本明細書中で用いる用語”アシルオキシ”は、式Ｒ５５−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ５５は前記に定義したアシルである。
【０１５４】
本明細書中で用いる用語”アルケニルアルキル”は、式Ｒ５０−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５０は前記に定義したアルケニル、Ｒ５７は前記に定義したアルキレンである。
【０１５５】
本明細書中で用いる用語”アルケニレン”は、少なくとも１個の二重結合を含む、炭素原子１〜約８個の直鎖炭化水素基を表わす。
【０１５６】
本明細書中で用いる用語”アルコキシアルキル”は、式Ｒ５６−Ｒ５７−の基を表わし、式中のＲ５６は前記に定義したアルコキシ、Ｒ５７は前記に定義したアルキレンである。
【０１５７】
本明細書中で用いる用語”アルキニルアルキル”は、式Ｒ５９−Ｒ６０−の基を表わし、式中のＲ５９は前記に定義したアルキニル、Ｒ６０は前記に定義したアルキレンである。
【０１５８】
本明細書中で用いる用語”アルキニレン”は、炭素原子１〜約６個の二価アルキニル基を表わす。
【０１５９】
本明細書中で用いる用語”アリル”は、式−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を表わす。
本明細書中で用いる用語”アミノアルキル”は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６１の基を表わし、式中のＲ６１は前記に定義したアルキレンである。
【０１６０】
本明細書中で用いる用語”ベンゾイル”は、アリール基Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を表わす。
【０１６１】
本明細書中で用いる用語”カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）”は、式−ＣＯ−ＮＨ２の基を表わす。
【０１６２】
本明細書中で用いる用語”カルボキシアルキル”は、式ＨＯＯＣ−Ｒ６２−の基を表わし、式中のＲ６２は前記に定義したアルキレンである。
【０１６３】
本明細書中で用いる用語”カルボン酸”は、基−ＣＯＯＨを表わす。
本明細書中で用いる用語”エーテル”は、式Ｒ６３−Ｏ−の基を表わし、式中のＲ６３はアルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される。
【０１６４】
本明細書中で用いる用語”ハロアルキルスルホニル”は、次式の基を表わす：
【０１６５】
【化６５】
2004509950.tif 000055
【０１６６】
式中のＲ６４は前記に定義したハロアルキルである。
本明細書中で用いる用語”ヘテロアリール”は、少なくとも１個の異種原子を含むアリール基を表わす。
【０１６７】
本明細書中で用いる用語”ヒドロキシアルキル”は、式ＨＯ−Ｒ６５−の基を表わし、式中のＲ６５は前記に定義したアルキレンである。
【０１６８】
本明細書中で用いる用語”ケト”は、２個の炭素原子に結合したカルボニル基を表わす。
【０１６９】
本明細書中で用いる用語”ラクトン”は、ヒドロキシ酸が水の離脱を伴って分子内縮合することにより生成した無水環状エステルを表わす。
【０１７０】
本明細書中で用いる用語”オレフィン”は、ＣｎＨ２ｎタイプの不飽和炭化水素基を表わす。
【０１７１】
本明細書中で用いる用語”スルホン”は、式Ｒ６６−ＳＯ２−の基を表わす。
本明細書中で用いる用語”チオアルキル”は、式Ｒ７７−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７７は前記に定義したアルキルである。
【０１７２】
本明細書中で用いる用語”チオエーテル”は、式Ｒ７８−Ｓ−の基を表わし、式中のＲ７８はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１７３】
本明細書中で用いる用語”トリフルオロアルキル”は、前記に定義した３個のハロ基で置換された、前記に定義したアルキル基を表わす。
【０１７４】
本明細書中で用いる用語”組成物”は、１以上の要素または成分の混合または組合わせにより得られる生成物を意味する。
【０１７５】
本明細書中で用いる用語”医薬的に許容できるキャリヤー”は、化学物質の運搬または輸送に関与する、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクル、たとえば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入剤を意味する。
【０１７６】
”療法有効量”は、組織、系または動物において研究者または医師が意図とする生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味する。
【０１７７】
以下は本明細書中で互換性をもって用いられる略号とそれに対応する意味のリストである：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨ３Ｉ＝ヨードメタン
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ　ＭＳ＝高速原子衝突質量分析法
ｇ＝グラム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析法
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝ギ酸アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝カーボン上パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｔ＝白金
Ｐｔ／Ｃ＝カーボン上白金
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
△＝反応混合物を加熱する
ｍｐ＝融点
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ，ｃａｌｃｄ＝計算値
ｆｏｕｎｄ＝実測値。
【０１７８】
前記化合物は各種異性体の形で存在することができ、そのような異性体形はすべて本発明に含まれるものとする。互変異性体形、ならびにそれらの異性体および互変異性体の医薬的に許容できる塩類も含まれる。
【０１７９】
本明細書中の構造および式において、環の結合を越えて描かれた結合は環上の可能な任意の原子への結合であってよい。
【０１８０】
用語”医薬的に許容できる塩”は、式ＩまたはＩＩの化合物とそのアニオンが一般にヒトにおける吸収に適すると考えられる酸とを接触させることにより製造される塩を表わす。医薬に使用するために、本発明化合物の塩類は無毒性の”医薬的に許容できる塩”である。用語”医薬的に許容できる塩”に含まれる塩類は、本発明化合物の無毒性塩類であって、一般に遊離塩基と適切な有機酸または無機酸の反応により製造されるものを表わす。代表的塩類には下記のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、カルシウム塩、ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クロリド、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩（ｅｄｅｔａｔｅ）、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレレソルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウジド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。さらに、本発明化合物が酸部分をもつ場合、その医薬的に許容できる適切な塩類には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドにより形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩が含まれる。医薬的に許容できる塩類はすべて常法により製造できる（医薬的に許容できる塩類の他の例についてはＢｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）参照）。
【０１８１】
本発明化合物はキラル中心をもつ可能性があり、したがってラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、また個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として得られる可能性がある。すべての異性体形が本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含有しない別個の鏡像異性体またはジアステレオマーが本発明の範囲に含まれ；さらに、鏡像異性体またはジアステレオマーのすべての混合物も含まれる。本発明化合物の多形もしくは水和物または他の修飾体も本発明の範囲に含まれる。
【０１８２】
本発明の範囲には、本発明化合物のプロドラッグも含まれる。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換しうる、本発明化合物の機能性誘導体である。たとえばカルボン酸のプロドラッグには、エステル、アミド、オルトエステル、または複素環式化合物、たとえばテトラゾール体が含まれる。したがって本発明の処置方法において用語”投与”は、具体的に開示した化合物または具体的に開示していない化合物だけでなく、患者に投与した後にインビボでその化合物に変換する化合物により、前記の種々の症状を処置することをも含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、たとえば”Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，編者Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されており、その全体を本明細書に援用する。これらの化合物の代謝産物には、本発明化合物を生物学的環境に導入した際に生成する活性種が含まれる。
【０１８３】
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するためには、医薬的に許容できる一般のキャリヤー、佐剤およびビヒクルを含有する単位剤形中の本発明化合物を、経口、非経口、または吸入噴霧もしくは局所投与することができる。本明細書中で用いる非経口という用語には、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入法または腹腔内投与が含まれる。
【０１８４】
本発明組成物は、任意の適切な経路により、その経路に適した医薬組成物の形で、意図する処置に有効な用量において投与される。病的状態の進行を阻止もしくは停止し、または治療するのに必要な、化合物の療法有効量は、医学領域で慣用される前臨床的および臨床的方法により当業者が容易に確認できる。
【０１８５】
したがって本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体の選択的阻害または拮抗により仲介される症状の処置方法であって、前記式に示した一群の化合物から選択される療法有効量の化合物を投与することを含み、その際、１以上の化合物を１以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤーおよび／または希釈剤および／または佐剤（本明細書においてはまとめて”キャリヤー”物質と呼ぶ）および所望により他の有効成分と共に投与する方法を提供する。本発明の他の態様は、骨再吸収を阻止し、骨粗鬆症を処置し、悪性体液性高カルシウム血症を阻止し、ページェット病を処置し、腫瘍の転移を阻止し、異常増殖（充実性腫瘍の増殖）を阻止し、血管形成（腫瘍血管形成を含む）を阻止し、網膜障害（黄斑変性症および糖尿病性網膜障害を含む）を処置し、関節炎、乾癬および歯周疾患を阻止し、平滑筋細胞移動（再狭窄を含む）を阻止する方法を提供する。
【０１８６】
当業者に周知の、受け入れられている標準実験技術および方法、ならびに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、上記病的状態に罹患している患者の処置に式ＩまたはＩＩの化合物を使用できる。最適な本発明化合物の選択を当業者が容易になしうること、それが標準アッセイおよび動物モデルにおいて得た結果の評価を含めた多様な要因に依存することは、当業者に自明であろう。
【０１８７】
前記病的状態のいずれかに罹患した患者の処置は、そのような患者にその症状のコントロールのために、またはその処置を行わなかった場合に予想されるより長く患者の生存を延長するために、療法上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。本明細書中で用いる、症状の”阻止”という用語は、その症状の進行速度低下、中断、制止または停止を表わし、必ずしもその症状の完全排除を示すわけではない。患者の生存の延長は、当然それ自体が著しく有利な効果であるほか、その症状がある程度有益にコントロールされることの指標にもなると考えられる。
【０１８８】
前記のように、本発明組成物は多様な生物学的領域、予防または治療の領域に使用できる。これらの化合物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンが役割をもついかなる病的状態または症状の予防または治療にも有用であると考えられる。
【０１８９】
本発明化合物および／または本発明化合物を含有する組成物の投与方式は多様な要因に基づく。これには患者のタイプ、年齢、体重、性別および病的状態；その状態の重症度；投与経路；ならびに用いる個々の化合物の有効性が含まれる。したがって投与方式は広範に変動する可能性がある。前記症状の処置には、１日約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇのオーダーの投与量が有用である。
【０１９０】
前記の効果を得るために用いる場合、本発明の経口用量は１日約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与のためには、処置すべき患者の症状に合わせて投与量を調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形で組成物を提供することが好ましい。医薬は一般に約０．０１〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内の場合、最も好ましい用量は定速注入に際して約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物を１日１回量で投与し、あるいは全１日量を１日２、３または４回の分割量で投与してもよい。さらに、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、あるいは当業者に周知の経皮パッチ剤形を用いて経皮経路で、本発明の好ましい化合物を投与できる。経皮送達系の剤形で投与すると、間欠的ではなく投与期間全体にわたって連続的に投与される。
【０１９１】
そのような処置を必要とする哺乳動物に投与するためには、療法有効量の本発明化合物を通常は指示された投与経路に適切な佐剤１種類以上と組み合わせる。化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸セルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。あるいは本発明化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種の緩衝剤に溶解してもよい。他の佐剤および投与様式は医薬の分野で周知である。
【０１９２】
本発明に有用な医薬組成物は、一般的な医薬操作、たとえば滅菌を施すことができ、および／または一般的な医薬佐剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。
【０１９３】
下記の反応経路は本発明の説明にすぎず、本発明の範囲または精神を限定するものではない。反応経路に記載した条件およびプロセスの既知の変法を用いて本発明の各態様を実施できることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１９４】
【化６６】
2004509950.tif 000056
【０１９５】
【化６７】
2004509950.tif 000057
【０１９６】
【化６８】
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【０１９７】
【化６９】
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【０１９８】
下記の実施例は本発明の説明にすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０１９９】
実施例１
【０２００】
【化７０】
2004509950.tif 000060
【０２０１】
実施例１ａ
【０２０２】
【化７１】
2004509950.tif 000061
【０２０３】
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩の合成
Ｂｏｃ−アスパルチモル−γ−ベンジルエステル（０．５ｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３２（７），９２３，１９９１）の、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３２ｇ）含有乾燥ベンゼン（１０．０ｍＬ）中における溶液を、無水条件下で１．５時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、沈殿を濾過した。これをエーテルで洗浄し、乾燥させ、０．３８ｇの目的ラクトンをそのｐ−トルエンスルホン酸塩として得た；
【０２０４】
【化７２】
2004509950.tif 000062
【０２０５】
実施例１ｂ
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩製造の別法
Ｎ−ｔＢｏｃ−ｌ−アスパラギン酸、β−ベンジルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、０℃のＢＨ３−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）に３０分かけてアルゴン下で滴加した。混合物を０℃でさらに１〜２時間撹拌した後、メタノール中１０％酢酸の滴加により反応を停止し、溶媒を蒸発させた。残留油を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ、水、および１Ｍ　ＮＨ４ＨＣＯ３で抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性成分を蒸発させると油が得られた。これをイソプロパノール／ヘキサンから結晶化した；
【０２０６】
【化７３】
2004509950.tif 000063
【０２０７】
得られた３−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノ−４ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（２０ｇ，６４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタン中、室温で１６時間、触媒量のショウノウスルホン酸の存在下に撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ　６０シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／１％トリエチルアミン）により精製した。Ｎ−ｔＢｏｃ−３−アミノラクトンを白色固体（５．４ｇ）として単離した。
【０２０８】
３−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノラクトン（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）単離体を２０ｍＬの４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。２５℃で４５分後、１０ｍＬの４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、１時間後、過剰のＨＣｌを真空下で除去した。得られた溶液を放置すると白色結晶が沈殿した。これを濾過および乾燥し、２．９ｇの目的生成物をその塩酸塩として得た；
【０２０９】
【化７４】
2004509950.tif 000064
【０２１０】
実施例１ｃ
【０２１１】
【化７５】
2004509950.tif 000065
【０２１２】
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩（２．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（５．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（２．３ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８時間撹拌した後、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油を得た；
【０２１３】
【化７６】
2004509950.tif 000066
【０２１４】
実施例１ｄ
【０２１５】
【化７７】
2004509950.tif 000067
【０２１６】
実施例１ｃからの無色の油（３．２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。周囲温度で２．５時間撹拌した後、過剰のＨＣｌを真空下で除去した。白色固体物質を濾過および乾燥した；
【０２１７】
【化７８】
2004509950.tif 000068
【０２１８】
実施例１ｅ
【０２１９】
【化７９】
2004509950.tif 000069
【０２２０】
実施例１ｄからのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）および酸Ａ（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ，１：１）に周囲温度で窒素雰囲気下に懸濁した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た；
【０２２１】
【化８０】
2004509950.tif 000070
【０２２２】
【化８１】
2004509950.tif 000071
【０２２３】
下記により目的ヒドロキシ酸を得た。実施例１ｅの生成物（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解した。希ＮａＯＨ水溶液の添加により、溶液のｐＨを約１１にした。分析用逆相ＨＰＬＣにより判定した反応終了後、ＴＦＡの添加により溶液をｐＨ約８にし、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た；
【０２２４】
【化８２】
2004509950.tif 000072
【０２２５】
実施例２
【０２２６】
【化８３】
2004509950.tif 000073
【０２２７】
実施例２ａ
【０２２８】
【化８４】
2004509950.tif 000074
【０２２９】
実施例１ｄからのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｂ（１．３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ，１：１）に周囲温度で窒素雰囲気下に懸濁した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た；
【０２３０】
【化８５】
2004509950.tif 000075
【０２３１】
実施例２ｂ
下記により目的ヒドロキシ酸を得た。実施例２ａのラクトン生成物（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解した。希ＮａＯＨ水溶液の添加により、溶液のｐＨを約１１にした。分析用逆相ＨＰＬＣにより判定した反応終了後、ＴＦＡの添加により溶液をｐＨ約８にし、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た；
【０２３２】
【化８６】
2004509950.tif 000076
【０２３３】
実施例３
【０２３４】
【化８７】
2004509950.tif 000077
【０２３５】
実施例３ａ
【０２３６】
【化８８】
2004509950.tif 000078
【０２３７】
実施例１ｄからのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｃ（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ，１：１）に周囲温度で窒素雰囲気下に懸濁した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た；
【０２３８】
【化８９】
2004509950.tif 000079
【０２３９】
実施例３ｂ
下記により目的ヒドロキシ酸を得た。実施例３ａのラクトン生成物（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解した。希ＮａＯＨ水溶液の添加により、溶液のｐＨを約１１にした。分析用逆相ＨＰＬＣにより判定した反応終了後、ＴＦＡの添加により溶液をｐＨ約８にし、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た；
【０２４０】
【化９０】
2004509950.tif 000080
【０２４１】
実施例４
【０２４２】
【化９１】
2004509950.tif 000081
【０２４３】
実質的に実施例３の方法により、下記のラクトン生成物を代わりに用いて、目的ヒドロキシ酸を得た：
【０２４４】
【化９２】
2004509950.tif 000082
【０２４５】
実施例５
【０２４６】
【化９３】
2004509950.tif 000083
【０２４７】
実施例１ｃからのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｂ（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ，１：１）に周囲温度で窒素雰囲気下に懸濁した。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た；
【０２４８】
【化９４】
2004509950.tif 000084
【０２４９】
実施例５ｂ
下記により目的ヒドロキシ酸を得た。実施例５ａのラクトン生成物（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解した。希ＮａＯＨ水溶液の添加により、溶液のｐＨを約１１にした。分析用逆相ＨＰＬＣにより判定した反応終了後、ＴＦＡの添加により溶液をｐＨ約８にし、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た；
【０２５０】
【化９５】
2004509950.tif 000085
【０２５１】
実施例６
【０２５２】
【化９６】
2004509950.tif 000086
【０２５３】
実施例６ａ
ＢＯＣ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＢｚＬ）−ＣＨ２−ＯＨの製造：この化合物は文献Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．，３２（７）９２３，１９９１に従って製造された。
【０２５４】
実施例６ｂ
Ｂｏｃ−アスパルチモル−γ−ベンジルエステル（１．０ｇ，０．００３２ｍｏｌ）の、ｐ−トルエンスルホン酸（０．６５ｇ）含有ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中における溶液を、無水条件下で１２時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍＬ）およびＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＮＳｕ（０．９ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を冷水（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出液を合わせて５％クエン酸（２５ｍＬ，２回）、水（２５ｍＬ，２回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮乾固した。得られた中間体（０．７５ｇ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をデシケーター内でＮａＯＨペレットにより４時間乾燥させ、精製せずに次の工程に用いた。
【０２５５】
（５−フルオロ−テトラヒドロピリミド）−３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ，０．００３４５ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（０．４５ｍＬ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．４ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌した後、遊離アミン溶液［ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中における工程Ｂからの生成物の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．４２ｍＬ）を添加することにより生成］を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水を７０ｍＬ／分の流速で使用）により精製した。適宜な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４０）を合わせて凍結乾燥し、０．２２ｇの目的エステルを得た。この物質を１Ｎ　ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）と共に１時間撹拌し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ［１０〜９０％アセトニトリル／水勾配（３０分）を７０ｍＬ／分の流速で使用］により精製した。画分の質量分析により解明した適宜な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４１２）を合わせて凍結乾燥し、目的酸（０．１４ｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た；
【０２５６】
【化９７】
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【０２５７】
実施例７
【０２５８】
【化９８】
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【０２５９】
実施例６に従い、（５−フルオロ−テトラヒドロピリミド）−３−アミノ−安息香酸を（５−フルオロ−テトラヒドロピリミド）−３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；
【０２６０】
【化９９】
2004509950.tif 000089
【０２６１】
本発明化合物の活性は下記のアッセイ法により試験できる。本発明化合物は２９３細胞アッセイにおいて０．１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０でαｖβ３インテグリンと拮抗する。同様にこれらの化合物は細胞接着アッセイにおいて＜５０μＭのＩＣ５０でαｖβ５インテグリンとも拮抗する。
【０２６２】
ビトロネクチン接着アッセイ
ヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５をヒト胎盤から先の記載に従って精製する［Ｐｙｔｅｌａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５−４８９（１９８７）］。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から先の記載に従って精製する［Ｙａｔｏｈｇｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３：２８１−２９２（１９８８）］。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製する［Ｃｈａｒｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１）］。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠およびＲＩＡ用ＢＳＡはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手される。抗ビオチン抗体はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手される。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−ＩｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートをＮａｌｇｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。
【０２６３】
このアッセイ法は、本質的には先に報告されたもの［Ｎｉｉｙａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７０：４７５−４８３（１９８７）］と同じである。精製したヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５を原液から、１．０ｍＭ　Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにする。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーする。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させる。残りの工程をすべて室温で実施する。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックする。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄する。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物および対照の対数系列希釈を行う。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーを、ＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行う；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍである。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄する。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加する。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートする。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録する。ＥＸＣＥＬスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析する。平均、標準偏差および％ＣＶを二重濃度について判定する。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均（Ｂ−ＭＡＸ）に対して正規化する。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を報告する；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。
【０２６４】
精製ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
ヒトフィブリノーゲン受容体（αｖβ３）を期限切れ血小板から精製する（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ　Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．，”アルギニン−グリシン−アスパラギン酸接着受容体”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４（１９８７）：４７５−４８９）。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から、Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．，ａｎｄ　Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，”ヘパリンアフィニティークロマトグラフィーによる、ヒト血漿からのビトロネクチンの新規精製法”，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３（１９８８）：２８１−２９２の記載に従って精製する。先の記載に従ってＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（イリノイ州ロックフォード）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチニル化ヒトビトロネクチンを調製する（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，”ＧＰ　ＩＩＩａペプチドによるＧＰ　ＩＩｂ／ＩＩＩａへのフィブリノーゲン結合の阻害”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）（１９９１）：１４１５−１４２１）。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質錠およびＲＩＡ用ＢＳＡはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手される。抗ビオチン抗体はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手される。Ｎａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートを（ニューヨーク州ロチェスター）から入手する。ＡＤＰ試薬はＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手される。
【０２６５】
このアッセイ法は、本質的にはＮｉｉｙａ，Ｋ．，Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ　Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，”血小板活性化により誘発された膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の表面発現増加：フィブリノーゲン結合および血小板凝集との関係”，Ｂｌｏｏｄ，７０（１９８７）：４７５−４８３に報告されたものと同じである。精製したヒトフィブリノーゲン受容体（αｖβ３）を原液から、１．０ｍＭ　Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するトリス緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）中へ希釈して１．０μｇ／ｍＬにする。希釈した受容体を直ちにＮａｌｇｅ　Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートへ１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）でトランスファーする。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートして、受容体をウェルに結合させる。残りの工程をすべて室温で実施する。アッセイプレートを空にし、２００μＬのＴＢＳ＋＋＋中１％ＲＩＡ用ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）を添加して、露出プラスチック面をブロックする。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウェルプレート洗浄器によりＴＢＳ＋＋＋で洗浄する。２ｍＭ濃度の原液から出発し、希釈剤としてのＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを用いて、被験化合物および対照の対数系列希釈を行う。標識リガンドと被験（または対照）リガンドとのこのプレミキシング、続いてアッセイプレートへの５０μＬアリコートのトランスファーをＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットにより行う；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭ、被験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍである。競合を２時間行わせた後、すべてのウェルを前記のようにプレート洗浄器で洗浄する。アフィニティー精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中に１：２０００希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加する。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ＯＤＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベートする。プレートをマイクロタイタープレートリーダーにより波長４５０ｎｍで読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、分析の最終Ａ４５０を記録する。ＥＸＣＥＬ　Ｊスプレッドシートプログラム用に書かれたマクロを用いてデータを分析する。平均、標準偏差および％ＣＶを二重濃度について判定する。平均Ａ４５０値を４つの最大結合対照（競合化合物無添加）の平均（Ｂ−ＭＡＸ）に対して正規化する。正規化した数値を４パラメーター曲線あてはめアルゴリズム［Ｒｏｂａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）］処理し、半対数目盛にプロットし、試験した最高濃度で５０％を越える阻害を示した化合物についてはビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を報告する；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。有効なαｖβ３アンタゴニストであるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチ��）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳ５，６０２，１５５、例１］（３〜１０ｎＭのＩＣ５０）を各プレートに陽性対照として含める。
【０２６６】
ヒト血小板富化血漿アッセイ
健康な無アスピリンドナーをボランティアプールから選択する。血小板富化血漿の採取、続いてＡＤＰ誘発血小板凝集アッセイを、Ｚｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．，”測光法による血小板凝集測定”，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１６９（１９８９）：１１７−１３３の記載に従って実施する。バタフライを用いる標準静脈穿刺法により、３．８％クエン酸三ナトリウム５ｍＬを入れた６０ｍＬの注射器に４５ｍＬの全血を採取する。注射器内で十分に混合した後、抗凝固処理した全血を５０ｍＬのポリエチレンコニカル試験管にトランスファーする。血液を室温において２００×ｇで１２分間遠心分離して、血小板以外の細胞を沈降させる。血小板に富む血漿をポリエチレン試験管に取り出し、使用時まで室温に保存する。残りの血液を２０００×ｇで１５分間、２回目の遠心分離して、血小板の乏しい血漿を得る。血小板数は一般に３００，０００〜５００，０００個／μＬである。血小板に富む血漿（０．４５ｍＬ）をシリコン内張りしたキュベットに分取し、３７℃で１分間撹拌した（１１００ｒｐｍ）後、予め希釈した被験化合物５０μＬを添加する。１分間の混合後、２００μＭ　ＡＤＰを５０μＬ添加することにより凝集を開始する。Ｐａｙｔｏｎ二重チャンネル血小板凝集計（Ｐａｙｔｏｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ニューヨーク州バッファロー）で３分間、凝集を記録する。一連の被験化合物希釈液につき最大応答（生理食塩水対照）の阻害率を用いて、用量応答曲線を決定する。すべての化合物を二重に試験し、試験した最高濃度で５０％以上の阻害を示す化合物については、最大阻害の半阻害濃度（ＩＣ５０）をこれらの用量応答曲線からグラフにより計算する；その他についてはＩＣ５０は試験した最高濃度を越えると報告する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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