(57)【要約】VEGFR-2およびVEGFR-3インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド、持続性血管形成により誘発される疾患を治療する医薬品としてのそれらの製造または使用を記載する。本発明による化合物は、乾癬、カポジ肉腫、たとえばステント誘発性再狭窄のような再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置後、人工血管装入時またはたとえばステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および脈管の再閉塞の阻止において、免疫抑制薬として、瘢痕なしの創傷治癒、老人性斑、接触性皮膚炎における支援として使用可能である。本発明による化合物は同様にリンパ管系の増殖性および形成異常変化におけるリンパ管形成におけるVEGFR-3インヒビターとして使用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2004528379.tif 000120
（式中、A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
Gは窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素、ハロゲン、または置換していないかまたは必要な場合は1個または複数個のハロゲンで置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシまたは C1-C6-カルボキシアルキルを表し、
R1は必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または基-NR2R3で置換した分枝鎖状または非分枝鎖状のC1-C12-アルキルまたは C2-C12-アルケニルを表し；あるいは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または基-NR2R3で置換したC3-C10-シクロアルキルまたは C3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C2-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基=O、-SO2R4、OR5、- R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素または必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は、窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
R4はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、アリール、ヘトアロアリールまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたはハロ-C3-C6-シクロアルキルを表し、またはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表し、またはR6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
R8は水素または必要な場合はハロゲンで1個または複数回置換した、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、
R12およびR13は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表す）
の化合物、それらの異性体、鏡像異性体および塩。
【請求項２】
A、BおよびDは、互いに独立して窒素原子または炭素原子を表し、ここで少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
Gは窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで、環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素、ハロゲンまたは置換していないかもしくは必要に応じて1個または複数個のハロゲンで置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシまたは C1-C6-カルボキシアルキルを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C2-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基=O、-SO2R4、OR5、- R5または-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換した、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって1個のC3-C8環を形成し、これは、必要に応じて、別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、そして必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
R4はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、アリール、ヘトアロアリールまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたはハロ-C3-C6-シクロアルキルを表し、またはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、またはR6およびR7は一緒になって1個の5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子もしくは硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
R8は水素または必要な場合はハロゲンで1個または複数個置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、かつR12およびR13は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す、請求項１記載の一般式Iの化合物、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩。
【請求項３】
A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
Gは窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要な場合は1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、- R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって1個のC3-C8環を形成し、これは、必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキルまたはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は、互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいは
R6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは1個の酸素原子または硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
R8は水素または必要に応じてハロゲンで1個または複数個置換した、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、そして
R12およびR13は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表す、請求項１および２記載の一般式Iの化合物、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩類。
【請求項４】
式中、A、BおよびDは、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
Gは基-C-Xを表し、
Lは基-C-Xを表し、
Mは基-C-Xを表し、
Qは1個の窒素原子または基-C-Xを表し、ここで、Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、-R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリンであり、または下記の基：
【化２】
2004528379.tif 000121
上で置換されており、式中、Tは水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素または必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換した、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキルまたはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいは
R6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
R8は水素または必要に応じて1個または複数個のハロゲンで置換した、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキルまたはトリ-C1-C6-アルキルシリル表し、そして
R12およびR13は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表す、請求項１ないし３に記載の一般式Iの化合物、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩類を表す化合物。
【請求項５】
A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、チエニル、ピリジルまたは基-COOR8、-CONR2R3もしくは-C≡C-R9を表し、
Gは基-C-Xを表し、
Lは基-C-Xを表し、
Mは基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、
Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、-R5または-PO(OR12)(OR13)で置換したフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリンまたはイソキノリンを表し、又は下記の基：
【化３】
2004528379.tif 000122
上で置換されており、式中、Tは水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素または必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、C1-C6-アルキル、フェニルまたは基-NR6R7、-OR5またはC1-C6-アルキル-OR5で置換した、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、あるいは
R2およびR3は、窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子または酸素原子を環の中に含有してよく、かつ必要な場合は1個または複数個の、同じかまたは異なるC1-C6-アルキルで置換されていてよく、
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、
R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいは
R6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは1個の酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
R8は水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキルまたはトリ-C1-C6-アルキルシリル表し、そして
R12およびR13は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキルを表す、請求項１ないし４記載の一般式Iの化合物、ならびにそれらの異性体および塩類を表す化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬品。
【請求項７】
乾癬、カポジ肉腫、たとえばステント誘発性再狭窄のような再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置、人工血管装入またはステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および血管の再閉塞の抑制における使用のための、および免疫抑制薬としての、および瘢痕なしの創傷治癒の支援のための、および老人性斑および接触性皮膚炎における使用のための請求項６記載の医薬品。
【請求項８】
リンパ管形成およびリンパ管系の増殖性および形成異常変化におけるVEGFRキナーゼ3インヒビターとして使用するための請求項６記載の医薬品。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および好適な剤型および担体物質を有する請求項６ないし８記載の医薬品。
【請求項１０】
チロシンキナーゼKDRおよびFLTのインヒビターとしての請求項１ないし５記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１１】
経腸的、非経口的および経口的投与のための薬学的製剤の形態における請求項１ないし５記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１２】
乾癬、カポジ肉腫、たとえばステント誘発性再狭窄のような再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置後、人工血管装入時またはステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および血管の再閉塞の抑制の処置における、および免疫抑制薬としての、および瘢痕なしの創傷治癒の支援のための、および老人性斑および接触性皮膚炎における請求項１ないし５記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、VEGFR-2およびVEGFR-3インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド、持続性血管形成により誘発される疾患を治療する医薬品としてのその製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続性血管形成は、乾癬、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、子宮内膜症、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患および動脈硬化症のような種々の疾患の原因となりえ、またはこれらの疾患の悪化を生ずることがある。
持続性血管形成は因子VEGFによりそのレセプターを介して誘発される。VEGFがこの作用を発揮しうるためには、VEGFがレセプターに結合し、チロシンホスホリル化が惹起される必要がある。
【０００３】
VEGFレセプター（VEGF=vascular endothelial growth factor；血管内皮増殖因子）の間接的または直接的抑制はこの種の疾患および他のVEGF誘発病理学的血管形成および腫瘍性血管形成のような血管透過性条件の治療に使用することができる。たとえばVEGFに対する可溶性レセプターおよび抗体により腫瘍の増殖を抑制できることが知られている。
【０００４】
国際出願公開番号WO 00/27819号からアントラニル酸アミドが公知であり、これは乾癬、カポジ肉腫、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置後、人工血管装入時またはたとえばステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および血管の再閉塞の抑制の処置をする医薬品として使用される。
【０００５】
強力な血管形成は子宮内膜症における子宮外子宮内膜増殖の前提条件である。血管形成抑制はそのため痛みを伴う状態を引き起こし、しばしば不妊症に至るこれらの疾病形態の治療にも使用することができる。
公知の化合物は前記効能において一般的に効果的であるが、それらの効果は通例薬物の毒性および劣悪な適合性を伴って現われる。従って一方でより効果的な、かつ他方ではより毒性の問題のない、さらにまた良好な適合性をもつべきである化合物への要望がある。
【０００６】
今や、一般式I：
【化１】
2004528379.tif 000002
【０００７】
〔式中、A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
Gは窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素、ハロゲン、または置換していないかまたは必要な場合は1個または複数個のハロゲンで置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシまたは C1-C6-カルボキシアルキルを表し、
【０００８】
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または基-NR2R3で置換した分枝鎖状または非分枝鎖状のC1-C12-アルキルまたは C2-C12-アルケニルを表し；あるいは、必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または基-NR2R3で置換したC3-C10-シクロアルキルまたは C3-C10-シクロアルケニルを表し；あるいは必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C2-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基=O、-SO2R4、OR5、- R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
【０００９】
R2およびR3は互いに独立して、水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は、窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
R4はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、アリール、ヘトアロアリールまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたはハロ-C3-C6-シクロアルキルを表し、またはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、またはR6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
【００１０】
R8は水素または必要に応じてハロゲンで1個または複数回置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、
R12およびR13は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す〕の化合物を表し、ならびに上記欠点を克服するそれらの異性体、鏡像異性体および塩類を表すことが見出された。
【００１１】
本発明による化合物はチロシンホスホリル化を阻止し、もしくは持続性血管形成およびそれにより腫瘍の増殖および伝播を停止し、前記化合物は特にシトクロムP450（2C9および2C19）のイソ型のより少ない抑制を特徴とする。
多くの医薬品はこのイソ型を介して分解される。このイソ型の抑制において前記医薬品の血漿レベルが上昇し、これが望ましくない副作用を引き起こしうる。
【００１２】
アルキルとして、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのようなそれぞれ1個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
アルコキシとして、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第2ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシまたはドデシルオキシのようなそれぞれ1個の直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００１３】
シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式アルキル環、しかしまたたとえばアダマンタニルのような二環式環または三環式環が挙げられる。
シクロアルケニルとして、それぞれシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘクセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニルが挙げられ、この結合は二重結合でも単結合でも生じてよい。
ハロゲンとして、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【００１４】
アルケニルとして、それぞれ1個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、これは2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を含有する。たとえば次の基が挙げられる：ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-3-イル、ブト-3-エン-1-イル、アリル。
アリール基は、たとえばナフチル、ビフェニルおよび特にフェニルのように、それぞれ6〜12個の炭素原子を有する。
【００１５】
ヘテロアリール基はそれぞれ3〜16個の環状原子を含み、炭素に代わり酸素、窒素または硫黄のような1個または複数個の、同じかまたは異なるへテロ原子を環の中に含有してよく、かつ単環式、二環式または三環式としてよく、付加的にそれぞれベンゼン環縮合していてよい。
【００１６】
例として次のものを挙げることにする：
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等々および、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等々のようなそれらのベンゾ誘導体；またはピリジル、ピリダジニル、ピリイミジニル、ピラジニル、トリアジニル等々および、たとえばキノリル、イソキノニル等々のようなそれらのベンゾ誘導体；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等々およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル等。
【００１７】
アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ1回、2回または3回の同じかまたは異なるヒドロキシ、ハロゲン、C1-4-アルコキシで、C1-4-アルキルで置換してよく、1回または複数回ハロゲンで置換したC1-4-アルキルとしてよい。
酸基を含有している場合、塩としてたとえば易溶性アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにN-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノ-メタン、アミノプロパンジオール、ソバク塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールのような有機および無機塩基の生理学的に適合性の塩が適している。
【００１８】
塩基基を含有している場合、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等々のような有機酸および無機酸の生理学的に適合性の塩が適している。
本発明による一般式Iの化合物は可能な互変異性体の形態も含み、E-またはZ-異性体または、キラル中心が有る場合、ラセミ化合物および鏡像異性体も包含する。
【００１９】
特に効果的として一般式Iの下記のような化合物が証明されている：式中、
A、BおよびDは、互いに独立して窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて、1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
【００２０】
Gは窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで、環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素、ハロゲンまたは置換していないかもしくは必要な場合は1個または複数個のハロゲンで置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシまたは C1-C6-カルボキシアルキルを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C2-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基=O、-SO2R4、OR5、- R5または-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
【００２１】
R2およびR3は互いに独立して水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換した、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、そして必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換されていてよく、
【００２２】
R4はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、アリール、ヘトアロアリールまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたはハロ-C3-C6-シクロアルキルを表し、またはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、またはR6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子もしくは硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
R8は水素または必要に応じてハロゲンで1個または複数個置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
【００２３】
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、かつR12およびR13は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す化合物、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩類。
【００２４】
一般式Iの下記のような化合物が特に効果的である。式中、
A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ- C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、
【００２５】
Gはの窒素原子または基-C-Xを表し、
Lは窒素原子または基-C-Xを表し、
Mは窒素原子または基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、ここで環の中に最大1個の窒素原子があり、
Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、- R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したアリールまたはヘトアリールを表し、
【００２６】
R2およびR3は互いに独立して水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、そして必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換されていてよく、
【００２７】
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキルまたはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいは
R6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子または基-N(R10)-を含有してよく、
R8は水素または必要に応じてハロゲンで1個または複数個置換したC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
【００２８】
R9は水素、C1-C6-アルキル、トリ-C1-6-アルキルシリル、アリール、ヘトアリールまたは基-COR11を表し、
R10は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールを表し、
R11は水素、C1-C6-アルキルまたは基-NR2R3を表し、そして
R12およびR13は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す化合物、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩類。
【００２９】
良好な性質は一般式Iの下記のような化合物が有する。式中、
A、BおよびDは、窒素原子または炭素原子を表し、ここで、少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキルでまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換したヘトアリールを表し、あるいは基-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12）(OR13）、-CH=CH-COR9または-C≡C-R9を表し、Gは基-C-Xを表し、Lは基-C-Xを表し、
【００３０】
Mは基-C-Xを表し、Qは窒素原子または基-C-Xを表し、Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、-R5もしくは-PO(OR12)(OR13)で置換したフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリンであり、下記の基：
【００３１】
【化２】
2004528379.tif 000003
【００３２】
上で置換されており、式中、Tは水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R2およびR3は互いに独立して水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、フェニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-NR6R7、-OR5、C1-C6-アルキル-OR5、-SR4、-SOR4もしくは-SO2R4で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、アリールまたはヘトアリールを表し、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を環の中に含有してよく、または基-N(R10)を含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリールまたは基-OR5、-SR4、-SOR4または-SO2R4で置換されていてよく、
【００３３】
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、
R5は水素、C1-C12-アルキルまたはC1-C12-アルキルを表し、これは1個または複数個の酸素で中断されており、または基-(CH2)2NR2R3、-CH2CN、または-CH2CF3を表し、
R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいはR6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
R8は水素または必要に応じて1個または複数個のハロゲンで置換した、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ベンジル、アリールまたはヘトアリールを表し、
R9は水素、C1-C6-アルキルまたはトリ-C1-C6-アルキルシリル表し、そしてR12およびR13は、互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す、化合物を表し、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体および塩類。
【００３４】
卓越した性質は一般式Iの下記のような化合物が有する。式中、
A、BおよびDは、互いに独立して、窒素原子または炭素原子を表し、ここで少なくとも1個の窒素原子を環の中に含有しており、
Eは、チエニル、ピリジルまたは基-COOR8、-CONR2R3もしくは-C≡C-R9を表し、
Gは基-C-Xを表し、
Lは基-C-Xを表し、
Mは基-C-Xを表し、
Qは窒素原子または基-C-Xを表し、
Xは水素またはハロゲンを表し、
R1は必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキルまたは基-SO2R4、OR5、-R5または-PO(OR12)(OR13)で置換したフェニル、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリンまたはイソキノリンを表し、又は下記の基：
【００３５】
【化３】
2004528379.tif 000004
【００３６】
上で置換されており、式中、Tは水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R2およびR3は互いに独立して、水素または必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様での、ハロゲン、C1-C6-アルキル、フェニルまたは基-NR6R7、-OR5またはC1-C6-アルキル-OR5で置換したC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、あるいは
R2およびR3は、窒素原子と一緒になってC3-C8環を形成し、これは必要に応じて別の窒素原子または酸素原子を環の中に含有してよく、かつ必要に応じて1個または複数個の、同じかまたは異なる態様でのC1-C6-アルキルで置換されていてよく、
【００３７】
R4はヒドロキシまたは基-NR2R3を表し、R5、R6およびR7は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表し、あるいは
R6およびR7は一緒になって5員環ないし7員環を形成し、これは酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
R8は水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルを表し、およびR9は水素、C1-C6-アルキルまたはトリ-C1-C6-アルキルシリル表し、そしてR12およびR13は互いに独立して水素またはC1-C6-アルキルを表す、化合物、ならびにそれらの異性体および塩類。
【００３８】
本発明による化合物ならびにそれらの生理学的に適合性の塩類はチロシンホスホリル化を阻止し、もしくは持続性血管形成およびそれにより腫瘍の増殖および伝播を停止し、前記化合物は特にシトクロムP450（2C9および2C19）のイソ型のより少ない抑制を特徴とする。本発明による化合物を含む医薬品はそのため前記イソ型を介して分解される随伴して投与される医薬品を顧慮せずに危険なしに行うことができる。
式Iの化合物ならびにそれらの生理学的に適合性の塩類はVEGFレセプターのホスホリル化に対するその阻害活性に基づき医薬品として使用可能である。その作用プロフィルに基づき本発明による化合物は持続性血管形成により惹起または促進される疾患の処置に適している。
【００３９】
式Iの化合物はチロシンキナーゼVEGFR-1およびVEGFR-2のインヒビターとして同定されるので、特にVEGFレセプターを介して誘発される持続性血管形成または血管透過性の増加により惹起または促進されるような疾病の治療に適している。
本発明の目的はまたチロシンキナーゼVEGFR-1およびVEGFR-2、もしくはKDRおよびFLTのインヒビターとしての本発明による化合物の使用である。
本発明の目的は従ってまた腫瘍の治療のための医薬品もしくはそれらの使用である。
【００４０】
本発明による化合物は単独でまたは剤型で乾癬、カポジ肉腫、たとえばステント誘発性再狭窄のような再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置後、人工血管装入時またはステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および血管の再閉塞の抑制の処置のための医薬品として、免疫抑制薬として、瘢痕なしの創傷治癒、老人性斑および接触性皮膚炎における支援のために使用することができる。
【００４１】
神経組織の損傷の処置において本発明による化合物により損傷部位の急速な瘢痕形成を阻止することができる。すなわち軸索が互いに再結合を始める前に瘢痕形成が発生することが阻止される。これにより神経化合物の再構築が軽減される。さらに本発明による化合物により患者において腹水形成を抑制することができる。同様にVEGFに起因する浮腫を抑制することができる。
リンパ管形成はリンパ性転移において重要な役割を果たす（Karpanen、T.ら、Cancere Res. 2001 Mar 1、61(5): 1786-90、Veikkola T.ら、EMBO J. 2001、Mar 15; 20(6): 1223-31）。
【００４２】
本発明による化合物はまた同様にVEGFRキナーゼ3インヒビターとして卓越した作用を示し、そのためリンパ管形成の効果的なインヒビターとしても適している。
本発明による化合物による処置により転移の大規模展開の低減のみならず、転移数の縮小も達成される。
本発明による化合物は、過度にリンパ管形成と結合し、そのためリンパ管過形成および異形成症候群に含まれる疾患においても効果的である。この種の医薬品、それらの製剤および使用は同様に本発明の目的である。
【００４３】
本発明はそのためさらに乾癬、カポジ肉腫、たとえばステント誘発性再狭窄のような再狭窄、子宮内膜症、クローン病、ホジキン病、白血病、リウマチ性動脈炎のような動脈炎、血管腫、血管繊維腫、糖尿病網膜症、血管新生緑内障のような眼疾患、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および腎糸球体症のような腎臓疾患、肝硬変症のような繊維形成疾患、糸球体間質細胞増殖性疾患、動脈硬化症、バルーンカテーテル処置後、人工血管装入時またはステントのような血管の開放保持のための機械的装置類の使用後の神経組織の損傷および血管の再閉塞の抑制、免疫抑制薬として、瘢痕なしの創傷治癒、老人性斑、接触性皮膚炎における支援としての使用もしくはそれらを処置する医薬品の製造のための一般式Iの化合物の使用に関する。
【００４４】
さらに本発明による化合物により患者において腹水形成を抑制することができる。同様にVEGFに起因する浮腫を抑制することができる。
【００４５】
医薬品として式Iの化合物を使用するためにこれらの化合物が薬学的製剤の形態にされ、この製剤は作用物質のほかに経腸的または非経口的投与に適した薬学的、有機または無機の不活性担体物質、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油類、ポリアルキレングリコール等々を含有する。薬学的製剤は固体の形態たとえば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤として、または液体の形態、たとえば溶液、懸濁液または乳濁液として存在することができる。必要な場合はこの薬学的製剤はさらに保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のような佐剤、浸透圧の変化のための塩類または緩衝剤を含有する。
【００４６】
非経口的投与のために特に注射液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適している。
担体系として胆汁酸塩のような表面活性佐剤または動物または植物のリン脂質、しかしまたそれらの混合物ならびにリポソームまたはそれらの成分を使用してもよい。
経口的投与のために特に、タルクおよび／またはたとえばラクトース、トウモロコシまたはジャガイモデンプンのような炭化水素運搬体または-結合剤を含む錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が適している。この投与はたとえばジュースとして、これに必要な場合は甘味剤または必要に応じて1種または複数種の香味剤を添加したような液体の形態で行ってもよい。
【００４７】
作用物質の処方はそれぞれの投与方法、患者の年齢および体重、被処置疾病の種類または重度および類似の要因に応じて変化させることができる。一日投与量は0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgになり、この投与量は1回で投与する単一投与量として、または2回または複数回に分けた一日投与量として与えることができる。
【００４８】
上記の剤型および投与形態は同様に本発明の目的である。
本発明による化合物の製造は自体公知の方法に従って行われる。たとえば一般式II：
【００４９】
【化４】
2004528379.tif 000005
【００５０】
（式中A、B、D、G、L、M、Q、WおよびR1は一般式Iに示した意味を有し、Eはカルボン酸-COOHを表す）の化合物が適当な溶剤および適当な有機塩基中に、一般式III：
H-NR8R9              （III）
（式中R8およびR9は一般式Iに示した意味を有し、自体文献公知の方法に従って変換され、またはEがニトリル基を表す場合、ニトリルがアミドを鹸化する）のアミンにより、または一般式IV：
【００５１】
【化５】
2004528379.tif 000006
【００５２】
（式中A、B、D、G、L、M、Q、W、R8およびR9が一般式Iに示した意味を有し、RXがエステル基または酸基を表す）の化合物が対応するアミドに変換することにより一般式Iの化合物に到達する。
【００５３】
アミド形成は文献公知の方法に従って行われる。
アミド形成のために対応するエステルから出発することができる。このエステルはJ.Org.Chem.1995、8414によりアルミニウムトリメチルおよび対応するアミンにより0℃から溶剤の沸点までの温度でトルエンのような溶剤に変換される。分子が2個のエステル基を含有する場合、両者が同じアミドに変換される。アルミニウムトリメチルに代わりナトリウムヘキサメチルジシラジドを使用してもよい。
【００５４】
アミド形成のために、しかしまた全てのペプチド化学から公知の方法も使用される。たとえば対応する酸は、たとえばジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶剤中で活性化酸誘導体を介して、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびたとえばジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドまたはたとえばHATU（Chem.Comm.1994、201）のような前生成した試薬、またはBTUにより得られ、0℃および溶剤の沸点の間の温度で、好ましくは80℃でアミンにより変換することができる。アミド形成のためにこの方法は混合した酸無水物、イミダゾリドまたはアジドを介して導入してもよい。
ニトリルは文献公知の方法に従ってアミドに鹸化することができる。Synthesis、1989、949による好ましくは室温でのジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶剤中の炭酸カリウムおよび過酸化水素による変換が非常に効果的である。
【００５５】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、一般式IIa：
【化６】
2004528379.tif 000007
【００５６】
（式中A、B、D、G、L、M、Q、WおよびR1は一般式Iに示した意味を有し、Eは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、O-トリフルオロメタンスルホネートまたはO-メチルスルホネートのようなハロゲンまたはO-スルホン酸塩を表す）の化合物が、
【００５７】
a. 適当に置換された末端アルケン類によりHeck反応（"Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 179ff.参照）で、またはビニルホウ酸またはビニルホウ酸エステルによりSuzuki反応（Tetrahedron Lett. 1983, 39, 3271ff.参照）で、またはビニルスタンナンによりStille反応（Pure & Appl.Chem. 1985, 57, 1771）で変換され、または
b. たとえばStephens-Castro（J.Org.Chem. 1963, 28, 3313ff.参照）の方法に従って任意に置換した末端アルキン類と、またはSonogashira（"Comprehensive Organic Synthesis: Carbon-Carbon σ-Bond Formation", Pergamon Press 1991, Oxford UK, Volume 3, S. 551ff.参照）の方法によりパラジウム触媒して結合され、または
【００５８】
c. Suzuki反応（Acc.Chem.Res. 1991, 63, 419ff.またはJ.Am.Chem.Soc.2000, 122, 4020ff.参照）におけるアリール-およびヘトアリールホウ酸またはそれらのエステルと、またはStille反応（Angew.Chem. 1986, 98, 504ff.またはAngew.Chem.Int.Ed. 1999, 38, 2411ff.参照）におけるアリール-およびヘトアリールスタンナンと、またはNegishi反応（"Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction" Eds. Diederich/Stang, Wiley-VCH 1998, New York, Chapter 1またはJ.Am.Chem.Soc.2001, 123, 2719ff.も参照）におけるアリール-およびヘトアリールグリニャール化合物または亜鉛有機誘導体と結合され、または
d. パラジウム触媒カルボニル化において1〜20barの一酸化炭素雰囲気下にジメチルホルムアミド中で対応するアルコール（"Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S.352ff.またはSynth.Comm. 1997, 27, 515ff.参照）の存在下に対応するカルボン酸エステルに変換され、または
e. パラジウム触媒カルボニル化において1〜20barの一酸化炭素雰囲気下にジメチルホルムアミド水混合物中で対応するカルボン酸に変換される（J.Org.Chem. 1981, 46, 4614ff.参照）。カルボン酸エステルの鹸化により同様にカルボン酸を含有してよい。または
【００５９】
f. パラジウム触媒カルボニル化において1〜20barの一酸化炭素雰囲気下にジメチルホルムアミド中でアミン類の存在中で対応するカルボン酸アミドが製造される（"Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S.352ff., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3383ff.参照）。カルボン酸アミドの合成は同様にカルボン酸エステルから行うことができる；特にここでWeinreb（Tetrahedron Lett. 1977, 17, 4171ff., J.Org.Chem. 1995, 60, 8414ff. 参照）による方法が実証されている。
【００６０】
カルボン酸アミドは同様にe)で製造したカルボン酸から合成することができる；そのために基本的に全てのペプチド化学から公知の方法が使用される（Synthesis 1972, 453-63または"Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH 1989, New York, 972-6）。たとえば対応するカルボン酸は、たとえばジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶剤中で、たとえばカルボニルジイミダゾールの添加により生成された、活性化カルボン酸誘導体を介して、0〜120℃の間の温度で、好ましくは室温で、たとえばHATU（Chem.Comm.1994、201）のようなアミンにより変換され、または
【００６１】
g. チオアルキレン、-アリレンおよび-ヘタリレンにより直接的に、たとえば水酸化カリウムまたは第三ブタノール酸カリウムのような塩基、またはたとえば銅チップ、塩化銅または臭化銅または二塩化パラジウムのような遷移金属の存在中、たとえばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはキシレンのような非プロトン性溶剤中20〜200℃の間の温度で対応する硫化物が変換される。マイクロ波装置中の反応の実施はこの場合有利であると証明することができる（Tetrahedron 1983, 39, 4153ff.参照）。2-チオ置換ピリジル誘導体の製造は容易に五硫化リンを用いるチオニル化（Bull.Soc.Chem.Fr.; 1953; 1001ff.参照）またはLawesson試薬（Tetrahedron 1984, 40, 2047ff.）による2-ピリドン誘導体と、それに続くハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルを用いるアルキル化（J.Org.Chem. 1999, 64, 7935-9参照）から行うことができる。
【００６２】
h. 慣用されるたとえば過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、tert-ブトキシ亜塩素酸、亜塩素酸ナトリウム、メタクロル過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン、セル硝酸アンモニウムまたは硝酸のような酸化剤を用いる硫化物の酸化（"Oxidations in Organic Chemistry", ACS Washington 1990, S.252-63参照）により、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ジグリム、テトラグリムまたは水のような溶剤中、20℃および溶剤の沸点の間の温度で対応する硫化物を得ることができる。
【００６３】
このように得た硫化物はさらに対応するスルホンに酸化することができる；これはたとえば過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウムまたは過硫酸水素カリウムのような酸化剤（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287ff.参照）により、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは水のような溶剤中20℃および溶剤の沸点の間の温度で達成される。上記酸化剤の過剰分による硫化物の処理は直接対応するスルホン類をもたらす（"The chemistry of sulphones and sulfoxides" in Patai, Wiley 1988, New York, S.165-231参照）。
【００６４】
i. 上記g)で得たチオールの酸化によりクロルスルホン酸塩を製造することができる；特にここで水性塩酸中の塩素による酸化（J.Org.Chem. 1999, 64, 5896-903参照）または四塩化炭素（J.Med.Chem. 2000, 43, 843-58参照）または硫酸中の次亜塩素酸ナトリウム（Tetrahedron Asymm. 1997; 8; 3559-62参照）による酸化が実証されている。
j. たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジグリム、テトラグリム、N-メチルピルロリジノンのような極性非プロトン性溶剤中のチオシオン酸銅およびチオシオン酸カリウムからなる混合物を用いる変換により対応するチオシオン酸塩を得ることができる（J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1989, 81ff参照）。これらからさらに次亜塩素酸を用いる酸化により対応する塩化スルホン酸を得ることができる。
【００６５】
k. 温度0℃および溶剤の沸点の間で、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピルロリジノン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたは水のような溶剤中アミンによるi)に記載したクロロスルホン酸の変換により対応するスルホンアミドを得ることができる（Tetrahedron 2000, 56, 8253-62参照）。
l. 温度5℃および100℃の間で水中またはアルカリ水溶液中でi)で得たクロロスルホン酸の加水分解により対応するスルフォン酸を得る。
【００６６】
m. 温度0℃および溶剤の沸点の間、好ましくは80℃で、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在中、たとえばジメチルホルムアミド、N-メチルピルロリジノン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはトルエンのような非プロトン性溶剤中のO,O-ジアルキルホスフィン酸塩によるパラジウム触媒変換により対応するホスホン酸塩を得ることができる（Bull.Chem.Soc.Jpn. 1982, 55, 909ff.参照）。
【００６７】
n. テトラヒドロフラン中およびイソシアネートによる反応中温度-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃で、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような非プロトン性溶剤中、たとえばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert.-ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピアミドまたはエチルマグネシウムブロミドによる金属置換により対応するカルボン酸アミドを得ることができる。
【００６８】
o. 上記n)に記載したような類似の反応処理法およびクロルギ酸エステルによる金属置換中間ステップの捕捉により対応するカルボン酸エステルを得ることができる。
p. n)に記載したような類似の反応処理法およびジメチルホルムアミド、ギ酸エチレンまたはN-ホルミルモルホリンによる金属置換中間ステップの捕捉により対応するアルデヒドを得ることができる。
【００６９】
q. 上記n)に記載したような類似の反応処理法およびハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル、好ましくはヨウ化アルキルまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートによる金属置換中間ステップの捕捉により対応するピリジルアルキル誘導体を得ることができる。
r. 触媒量パラジウム-、ニッケル-またはロージウム金属またはこれらの金属の塩、たとえば極性プロトン性溶剤中またはたとえば酢酸メタノールのような溶剤混合物中の活性炭に担持するパラジウムの存在中の水素による還元によりa)で製造したピリジルアルケンおよびb)で製造したピリジルアルキンを対応するピリジルアルカンに変換することができる。
これらの方法ステップの順序は全ての場合において交換してもよい。
【実施例】
【００７０】
本発明による化合物の製造
以下の例は本発明による化合物の製造を説明し、請求した化合物の範囲はこれらの例に制限されない。
【００７１】
例1．5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸プロピルアミドの製造
【化７】
2004528379.tif 000008
【００７２】
ジメチルホルムアミド2.5mlの中にアルゴン下および水分排除下に5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸50mg(0.13mMol)およびカルボニルジイミダゾール42mg(0.26mMol)を入れ、30分間室温で攪拌する。次にn-プロピルアミン15mg(0.26mMol)を第一液に加え、12時間室温でさらに攪拌する。次に水で約30mlに希釈し、20mlずつの酢酸エステルで3回振出す。集めた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラム（5g：アイソリュート フラッシュ シリカ、セパルティス社）を介して100％ヘキサンから50％ヘキサンおよび50％酢酸エステルの勾配でクロマトグラフィーにかける。MSm/e=439中のモルピークを有する5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸プロピルアミド45mg(理論値の79％)を得る。
【００７３】
類似の処理方法で以下の例も製造される。
【表１】
2004528379.tif 000009
【００７４】
【表２】
2004528379.tif 000010
【００７５】
【表３】
2004528379.tif 000011
【００７６】
【表４】
2004528379.tif 000012
【００７７】
【表５】
2004528379.tif 000013
【００７８】
【表６】
2004528379.tif 000014
【００７９】
【表７】
2004528379.tif 000015
【００８０】
【表８】
2004528379.tif 000016
【００８１】
【表９】
2004528379.tif 000017
【００８２】
【表１０】
2004528379.tif 000018
【００８３】
【表１１】
2004528379.tif 000019
【００８４】
【表１２】
2004528379.tif 000020
【００８５】
例2.0．5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミドの製造
【化８】
2004528379.tif 000021
【００８６】
5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸120mg(0.3mMol)をアルゴン下に絶対ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、3-アミノピリジン56mg(0.6mMol)、N-メチルモルホリン76mg（0.75mMol）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）136mg（0.36mMol）と混合し、48時間室温で攪拌する。それに続き真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（5g：アイソリュート フラッシュ シリカ、セパルティス社）を介して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=100:0〜95:5の勾配でクロマトグラフィーにかける。5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミドmgを得る。
【００８７】
類似の処理方法で製造される：
【表１３】
2004528379.tif 000022
【００８８】
例3.0．5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミドの製造
【化９】
2004528379.tif 000023
【００８９】
2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド36mg(0.09mMol)をジメチルスルホキシド1ml中で炭酸カリウム30mg(0.22mMol)と過酸化水素(30％)0.05ml(0.42mMol)と混合し、3.5時間室温で攪拌する。次に水で希釈し、酢酸で抽出する。この有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を温かいメタノールで攪拌する。5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド5mg(理論値の11％)を得る。
類似の処理方法で製造される：
【００９０】
例3.1．4-{[2-(7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１０】
2004528379.tif 000024
【００９１】
例3.2．4-{[2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１１】
2004528379.tif 000025
【００９２】
例3.3．5-{[2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１２】
2004528379.tif 000026
【００９３】
例3.4．5-{[2-(7-メトキシ-2-メチル-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１３】
2004528379.tif 000027
【００９４】
例3.5．4-{[2-(イソキノリン-３-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１４】
2004528379.tif 000028
【００９５】
例3.6．5-{[2-(2-オキソ-2,３-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１５】
2004528379.tif 000029
【００９６】
例3.7．4-{[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１６】
2004528379.tif 000030
【００９７】
例3.8．4-{[2-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１７】
2004528379.tif 000031
【００９８】
例3.9．4-{[2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１８】
2004528379.tif 000032
【００９９】
例3.10．5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１９】
2004528379.tif 000033
【０１００】
例3.11．4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化２０】
2004528379.tif 000034
【０１０１】
例4.0．N-tert-ブチル-(4-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド)の製造
【化２１】
2004528379.tif 000035
トルエン5ml中にシールドガス下および水分排除下に3-アミノイソキノリン72mg(0.5mMol)にトリメチルアルミニウム（0.5mMol；トルエン中2モル）0.25mlと混合し、30分間室温で攪拌する。次に2-[(2-tert-ブチルカルバモイル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステルを添加し、2時間120℃に加熱する。冷却後希釈した炭酸水素ナトリウム溶液30mlと混合し、30mlずつの酢酸エステルで3回抽出する。集めた酢酸エステル相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=95:5でクロマトグラフィーにかける。溶離剤としてヘキサン：酢酸エステル=1:1を用いるケイ酸ゲルを通した2回目のクロマトグラフィーにより、融点201℃のN-tert-ブチル(4-{[2-(イソキノリン3-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド)70mg(理論値の30％)を得る。
【０１０２】
例5.0．4-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの製造
【化２２】
2004528379.tif 000036
【０１０３】
2-クロロ-N-イソキノリン3-イル-ニコチンアミド283mg(1mMol)をピリジン5ml中で4-アミノメチル-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド約1.66mMolと混合し、2時間100℃に加熱する。濃縮後水中にとり、30mlずつの酢酸エステルで3回振出す。集めた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：アセトン=1:1でクロマトグラフィーにかける。樹脂として4-{[2-(イソキノリン3-イルカルバモイル)-6-アザフェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド40mg(理論値の9％)を得る。
【０１０４】
例6.0．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[3-(ピリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化２３】
2004528379.tif 000037
N-(イソキノリン3-イル)-2-[3-ブロムピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミド94mg(0.22mMol)をトルエン3.7ml中で次々にエタノール0.73ml、2モルの炭酸ナトリウム溶液0.36ml、パラジウム(o)テトラキストリフェニルホスフィン6mgおよびピリジン-3-ホウ酸32mgと混合し、6.5時間槽温120℃に加熱する。次に水で25mlに希釈し、25mlずつの酢酸エステルで3回抽出する。集めた酢酸エステル相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン、エタノール=10:1でクロマトグラフィーにかける。樹脂としてN-(イソキノリン3-イル)-2-[3-(ピリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミド45mg(理論値の47％)を得る。
【０１０５】
1H-NMR(d6-DMSO): 10.68(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.64(d, J=3.8, 1H), 8.57(d, J=5.1, 1H), 8.54(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.11-7.94(m, 4H), 7.85(d, J=7.6, 1H), 7.74(t, J=7.3, 1H), 7.59-7.47(m, 3H), 7.23(t, J=7.5, 1H), 6.63(t, J=7.5, 1H), 6.39(d, J=8.3, 1H), 4.45(d, J=5.0, 2H).
MS(CI-NH3): 432(80％, [M+H]+)
【０１０６】
例6.1．N-(イソキノリン3-イル)-2-[3-(チエン-3-イル)-ピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
類似の処理方法でN-(イソキノリン3-イル)-2-[3-(チエン-3-イル)-ピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドも製造される：
【０１０７】
【化２４】
2004528379.tif 000038
MS(CI-NH3): 437(100％, [M+H]+)
【０１０８】
例6.2．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[2-アミノカルボニルピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化２５】
2004528379.tif 000039
【０１０９】
N-(イソキノリン-3-イル)-2-[2-シアノピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミド130mg(0.34mMol)をジメチルスルホキシド2.5ml中に炭酸カリウム126mgおよび過酸化水素(30％)0.25mlと混合し、1時間室温で攪拌する。次に水を加え、沈殿した生成物を吸引する。残渣は塩化メチレン/エタノールからなる混合物中で攪拌し、吸引する。融点200℃のN-(イソキノリン-3-イル)-2-[2-アミノカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド96mg(理論値の71％)を得る。
【０１１０】
1H-NMR(d6-DMSO): 10.73(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.56(d, J=4.7, 1H), 8.25(br.s, 1H), 8.10-8.04(m, 3H), 7.95(d, J=8.0, 1H), 7.88(d, J=6.9, 1H), 7.74(t, J=7.4, 1H),7.63-7.57(m, 3H), 7.25(t, J=7.0, 1H), 6.64(t, J=7.5, 1H), 6.54(d, J=8.4, 1H), 4.62(br.d, J=5.5, 2H).
MS(EI): 397(38％, [M]+)
【０１１１】
例6.3．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-アミノカルボニルピリジン-5-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
類似の処理方法でN-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-アミノカルボニルピリジン-5-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドも製造される。
【化２６】
2004528379.tif 000040
MS(ESI): 398(78％, [M+H]+)
【０１１２】
例6.4．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-メトキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化２７】
2004528379.tif 000041
N-(イソキノリン3-イル)-2-[2-ブロムピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミド20mg(0.05mmol)、ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（DPPF）1.6mg(0.003mmol)、酢酸第二パラジウム0.35mg(0.0015mmol)、トリエチルアミン14μl(0.1mmol)をメタノール1mlおよびジメチルホルムアミド1mlからなる混合物中に懸濁し、5時間オートクレーブ中でCO雰囲気（3bar）下に50℃で攪拌する。反応混合物は膜フィルタを通して濾過し、濃縮し、ケイ酸ゲルを通して溶離剤としてヘキサン：EtOAc=3:7でクロマトグラフィーにかける。N-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-メトキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド12mg(理論値の58％)を得る。
【０１１３】
1H-NMR(CDC13):9.12(br.s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.61(d, J=5.1, 1H), 8.36(br.s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.87(d, J=8.5, 1H), 7.81(d, J=8.5, 1H), 7.71(d, J=7.7, 1H),7.64(t, J=7.8, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.24-7.19(m, 1H), 6.68(t, J=7.8, 1H), 6.42(d, J=8.0, 1H), 4.50(br.s, 2H), 3.93(s,3H).
MS(ESI): 413(100％, [M+H]+)
【０１１４】
例6.5．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-ベンジルオキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
類似の処理方法でN-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-ベンジルオキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドも製造される。
1H-NMR(CDC13):9.00(s, 1H),8.76(br.s, 1H), 8.68(d, J=5.0, 1H), 8.66(s, 1H), 8.39(t, J=6.1, 1H), 8.14(s, 1H) , 7.91(d, J=7.9, 1H), 7.85(d, J=8.0, 1H), 7.69-7.62(m, 2H) , 7.53-7.46(m, 4H), 7.38-7.25(m, 4H), 6.73(t, J=7.2, 1H), 6.48(d, J=7.8, 1H), 5.44(s, 2H), 4.56(d, J=6.0, 2H).
MS(CI-NH3): 489(85％, [M+H]+)
【０１１５】
例6.6．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-ヒドロキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化２８】
2004528379.tif 000042
a. N-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-メトキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド20mg (0.05mmol)をテトラヒドロフラン1mlおよびメタノール1mlからなる混合物中で水酸化リチウム10.2mg(0.25mmol)と水中で混合し、4時間22℃で攪拌する。反応混合物は膜フィルタを通して濾過し、濃縮し、ケイ酸ゲルを通して溶離剤としてトルエン：酢酸：水10:10:1でクロマトグラフィーにかける。N-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-ヒドロキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド14mg(理論値の69％)を得る。
【０１１６】
b. N-(イソキノリン3-イル)-2-[2-ブロムピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド433mg(1mmol)、ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（DPPF）50mg(0.09mmol)、酢酸第二パラジウム10mg(0.045mmol)、トリエチルアミン280μl(2mmol)を水5mlおよびジメチルホルムアミド10mlからなる混合物中で懸濁し、5時間オートクレーブ中でCO雰囲気（3bar）下に50℃で攪拌する。反応混合物は膜フィルタを通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、活性炭を加え、加熱し、濾過し、濃縮する。得た固形状物質はジクロロメタンから再結晶する。N-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-ヒドロキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド283mg(理論値の71％)を得る。
【０１１７】
1H-NMR(d6-DMSO):10.73(s, 1H),9.22(s, 1H), 8.63(d,J=4.9, 1H), 8.60(s, 1H), 8.22(br.t, J=6.0, 1H), 8.10(d, J=8.0, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94(d, J=8.1, 1H), 7.87(d, J=6.8, 1H),7.74(t, J=7.5, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.25(t, J=7.0, 1H), 6.65(t, J=7.6, 1H), 6.54(d, J=8.4, 1H), 4.62(br.d,J=5.5, 2H).プロトンは観察されないか、または隠れている。
MS(CI-NH3): 399(75％, [M+H]+)
融点：185℃
【０１１８】
例6.7．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[(2-モルフォリノカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化２９】
2004528379.tif 000043
【０１１９】
ジメチルホルムアミド1ml中のN-(イソキノリン3-イル)-2-[(2-ヒドロキシカルボニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド40mg（0.1mmol）およびモルフォリン9μl（0.1mmol）からなる混合物を分ごとにカルボニルジイミダゾール34mg（0.2mmol）と混合する。22℃で4時間攪拌後濃縮し、残渣はジクロロメタン5ml中に溶解し、1モルの水溶性炭酸カリウム溶液（2ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮する。無色の樹脂（38mg、理論値の81％）。
【０１２０】
1H-NMR(CDC13):9.02(s, 1H),8.71(br.s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.51(d, J=5.1, 1H), 8.36(t, J=6.0, 1H), 8.01(s, 1H) , 7.93-7.82(m, 2H), 7.69-7.64(m, 2H), 7.50(t, J=7.8, 1H), 7.39(d, J=6.1, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 6.73(t, J=7.8, 1H), 6.52(d, J=8.1, 1H), 4.55(d, J=6.0, 2H), 3.79-3.62(m, 8H).
MS(EI): 467(15％, [M+H]+)
【０１２１】
例6.8．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[3-トリメチルシリルエチニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化３０】
2004528379.tif 000044
【０１２２】
N-(イソキノリン3-イル)-2-[3-ブロムピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド108mg（0.25mMol）をジメチルホルムアミド1ml中でトリエチルアミン1ml、ヨウ化第一銅5mg（0.026mMol）、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン9mg（0.008mMol）およびトリメチルシリルアセチレンと混合し、アルゴン下および水分排除下に3.5時間槽温70℃に加熱する。次に水40mlを加え、25mlずつの酢酸エステルで3回抽出する。酢酸エステル相は水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤として酢酸エステル：ヘキサン=1:1でクロマトグラフィーにかける。無定形の固形状物質としてN-(イソキノリン3-イル)-2-[3-トリメチルシリルエチニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミド38mg（理論値の33.6％）を得る。
【０１２３】
1H-NMR(d6-DMSO):10.71(s, 1H),9.22(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.49(d, J=4.9, 1H), 8.21(br.t, J=6.1, 1H), 8.09(d, J=8.2, 1H), 7.92(d, J=8.0, 1H), 7.88(d, J=7.9, 1H),7.74(t, J=8.0, 1H), 7.57(t, J=7.7, 1H), 7.40(d, J=5.1, 1H), 7.28(t, J=7.5, 1H), 6.65(t, J=7.7, 1H), 6.54(d, J=8.1, 1H), 4.58(d, J=6.0, 2H), 0.27(s, 3H).
MS(EI): 450(105％, [M]+)
【０１２４】
例6.9．N-(イソキノリン-3-イル)-2-[2-トリメチルシリルエチニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
例9と類似の処理方法でN-(イソキノリン3-イル)-2-[2-トリメチルシリルエチニルピリジン-4-イル)-メチルアミノ]-安息香酸アミドも製造される。
【化３１】
2004528379.tif 000045
【０１２５】
出発化合物および中間化合物の製造
中間化合物の製造が記載されない場合は、これらが公知であり、または公知の化合物またはここに記載した方法と類似に製造可能である。
【０１２６】
例A．
方法ステップ1
A-1)2-ブロムピリジン-5-カルボアルデヒドの製造
【化３２】
2004528379.tif 000046
【０１２７】
2-ブロムピリジン-5-カルボアルデヒドはF.J.Romero-SalguerraらTHL 40,859(1999)に従って製造される。
A-2)2-ブロム-イソニコチン酸の製造
【化３３】
2004528379.tif 000047
【０１２８】
2-ブロム-4-メチル-ピリジン160g（0.93mol）が水4l中の過マンガン酸カリウム152g（0.96mol）に滴下する。それに続き、再度過マンガン酸カリウム152g（0.96mol）を添加する前に1時間還流下に攪拌する。還流下での再攪拌の後さらに2時間高温でセライトを通して吸引し、水で洗浄する。この水相をジクロロメタンで3回振出す。この水相を半分に濃縮し、濃塩酸でpH2に調節する。沈殿した固形状物質を吸引し、真空中で70℃で乾燥する。白色固形状生成物として2-ブロム-イソニコチン酸56.5g（理論値の28％）が沈殿する。
【０１２９】
A-3)2-ブロム-4-ヒドロキシメチル-ピリジンの製造
【化３４】
2004528379.tif 000048
【０１３０】
テトラヒドロフラン（THF）1.2l中2-ブロム-イソニコチン酸56.5g（280mmol）をトリエチルアミン30.2ml（295mmol）を添加する。それに続き-10℃に冷却し、クロロギ酸イソブチルエステル38.2ml（295mmol）を滴下して加える。-10℃で1時間再攪拌した後、-70℃に冷却し、水酸化アルミニウムリチウム（LiAlH4）溶液（THF中1M）590ml（590mmol）を滴下して加える。-70℃で1時間再攪拌した後、-40℃に上げる。50％酢酸600mlを添加する。夜通し室温で攪拌する。不溶性成分を吸引し、濾液を濃縮する。残渣をケイ酸ゲルを通してヘキサンとヘキサン/酢酸エステル1:1で洗浄する。白色固化油として2-ブロム-4-ヒドロキシメチル-ピリジン28.0g（理論値の55％）が沈殿する。
【０１３１】
A-4)2-ブロム-4-ホルミル-ピリジンの製造
【化３５】
2004528379.tif 000049
【０１３２】
ジクロロメタン500ml中の2-ブロム-4-ヒドロキシメチル-ピリジン28.0g（148.9mmol）28.0gを褐石149g（1714mmol）を6時間かけて混加する。それに続き室温で48時間再攪拌する。セライトを通して吸引し、濃縮する。固化白色油として2-ブロム-4-ホルミル-ピリジン16.4g（理論値の60％）が沈殿する。
【０１３３】
方法ステップ2
A-5)2-[(6-ブロム-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン3-イル-ベンゾアミドの製造
【化３６】
2004528379.tif 000050
【０１３４】
メタノール50ml中に2-アミノ-N-イソキノリン3-イル-ベンゾアミド3.46g（13.17mMol）を入れ、氷酢酸1.5mlならびに2-ブロムピリジン-5-カルボアルデヒド2.45g（13.17mMol）と混合し、24時間アルゴン下および水分排除下に室温で攪拌する。それに続き水酸化ホウ素シアノナトリウム828mg（13.17mMol）を加え、さらに24時間室温で攪拌する。真空中で濃縮後残渣を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液中に取り込み、吸引する。得た残渣を少量の酢酸エステル中で攪拌し、再度吸引する。ここで得た残渣をケイ酸ゲルを通して溶離剤としてヘキサン：酢酸エステル=1:1でクロマトグラフィーにかける。2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン3-イル-ベンゾアミド3.27g（理論値の57％）を得る。
【０１３５】
A-6)N-(イソキノリン-3-イル)-2-[3-ブロムピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドの製造
【化３７】
2004528379.tif 000051
【０１３６】
N-(イソキノリン3-イル)-2-アミノ安息香酸アミド263mg（1mMol）をMeOH 6ml中で氷酢酸0.06ml、3-ブロム-ピリジン-4-カルボアルデヒド（Tetrahedron 2000, 347に従って調製）298mg（1.6mMol）と次々に混合し、24時間室温で攪拌する。それに続き水酸化ホウ素シアノナトリウム100mg（1.6mMol）を添加し、さらに24時間室温で攪拌する。次に希釈した炭酸水素ナトリウム溶液50mlを加え、沈殿した生成物を吸引する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=95:5でクロマトグラフィーにかける。樹脂としてN-(イソキノリン3-イル)-2-[3-ブロムピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミドを得る。使用した3-ブロム-ピリジン-4-カルブアルデヒドはChem.Pharm.Bull. 1970, 38, 2446に従って製造する。
【０１３７】
類似の処理方法で製造される：
A-7)2-[(2-ブロム-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン-3-イル-ベンゾアミド
【化３８】
2004528379.tif 000052
【０１３８】
1H-NMR(CDC13):9.00(s, 1H),8.78(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.35(t, J=5.7, 1H), 8.30(d, J=5.1, 1H), 7.92(d, J=8.1, 1H), 7.86(d, J=8.5, 1H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.75(t, J=7.8, 1H), 6.48(d, J=8.5, 1H), 4.48(d, J=5.9, 2H).
MS(CI, NH3): 435(100％), 433(100％)
A-8)2-[(2-ブロム-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-ベンゾアミド
【化３９】
2004528379.tif 000053
【０１３９】
A-9)2-[(2-ブロム-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド
【化４０】
2004528379.tif 000054
【０１４０】
A-10)2-[(6-ブロム-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-ベンゾアミド
【化４１】
2004528379.tif 000055
【０１４１】
A-11)2-[(6-ブロム-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド
【化４２】
2004528379.tif 000056
【０１４２】
A-12)2-[(6-ブロム-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミド
【化４３】
2004528379.tif 000057
【０１４３】
A-13)2-[(2-ブロム-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミド
【化４４】
2004528379.tif 000058
【０１４４】
A-14a)2-[(2-ブロム-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾアミド
【化４５】
2004528379.tif 000059
【０１４５】
A-14b)2-[(6-ブロム-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-3-メチルキノリン2-イル)-ベンゾアミド
【化４６】
2004528379.tif 000060
【０１４６】
方法ステップ3
A-15)5-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸の製造
【化４７】
2004528379.tif 000061
【０１４７】
2-[6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン3-イル-ベンゾアミド3.27g（7.55mMol）をジメチルホルムアミド75ml中でトリエチルアミン2.2ml、水36ml、ビスジフェニルフォスフィノフェロセン362mg（0.65mMol）および酢酸第二パラジウム75mg（0.33mMol）と混合し、オートクレーブで一酸化炭素下に圧力3barおよび温度50℃で3時間振盪する。冷却後ケイ酸ガルを通して吸引し、濃縮する。残渣は水中にとり、氷酢酸でpH5-6に調節し、吸引し、濾過ケークをヘキサンで再洗浄する。5-{[2-(イソキノリン3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸3.35gを得、これはさらに洗浄せず引き続き変換される。
【０１４８】
類似の処理方法で製造される：
A-16)4-{[2-(イソキノリン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化４８】
2004528379.tif 000062
【０１４９】
A-17)4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化４９】
2004528379.tif 000063
【０１５０】
A-18)5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５０】
2004528379.tif 000064
【０１５１】
A-19)4-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５１】
2004528379.tif 000065
【０１５２】
A-20)5-{[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５２】
2004528379.tif 000066
【０１５３】
A-21)5-{[2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５３】
2004528379.tif 000067
【０１５４】
A-22)4-{[2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５４】
2004528379.tif 000068
【０１５５】
A-23)4-{[2-(7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５５】
2004528379.tif 000069
【０１５６】
A-24)5-{[2-(7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５６】
2004528379.tif 000070
A-25)5-{[2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５７】
2004528379.tif 000071
【０１５７】
A-26)4-{[2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５８】
2004528379.tif 000072
【０１５８】
A-27)4-{[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化５９】
2004528379.tif 000073
【０１５９】
A-28)5-{[2-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化６０】
2004528379.tif 000074
【０１６０】
A-29)4-{[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェニルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化６１】
2004528379.tif 000075
融点151℃
【０１６１】
A-30)4-{[2-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化６２】
2004528379.tif 000076
【０１６２】
A-31)4-{[2-(1H-インダゾール-5-イルカルバモイル)-フェニルアミノ]メチル}-ピリジン-2-カルボン酸
【化６３】
2004528379.tif 000077
【０１６３】
例B．
方法ステップ1
B-1)5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
【化６４】
2004528379.tif 000078
5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンはR.T.Courts, J.Org.Chem. 48, 3747,(1970)に従って製造する。
【０１６４】
B-2)ジニトロフェニル酢酸メチルエステルの製造
【化６５】
2004528379.tif 000079
【０１６５】
2,4-ジニトロフェニル酢酸22.6g（100mMol）をメタノール200mlとトルエン830mlの混合物の中に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン（トルエン中2モル；166mMol）83mlと混合し、3時間室温で攪拌する。真空中70℃で乾固および乾燥のための濃縮後、2,4-ジニトロフェニル酢酸メチルエステル24g（理論値の100％）を得る。
【０１６６】
B-3)6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
【化６６】
2004528379.tif 000080
【０１６７】
2,4-ジニトロフェニル酢酸メチルエステル20g（83mMol）を氷酢酸400ml中でパラジウム/木炭（10％）2.1gを20bar水素下に1.5時間室温で水素添加する。触媒から濾出後濃縮し、急激に固形状の水酸化カリウムを通して真空中で乾燥する。残渣をケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=97.5:2.5〜90:10の勾配でクロマトグラフィーにかける。酢酸エステルの再結晶後、融点206℃の6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4g（理論値の30％）を得る。
【０１６８】
方法ステップ2
B-4)5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
【化６７】
2004528379.tif 000081
【０１６９】
5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン356mgをテトラヒドロフラン：エタノール=1:1 30ml中で木炭（10％）に担持するパラジウム400mgで室温および標準圧力で1時間水素添加する。ケイ酸ガルを通して触媒から吸引および濃縮後、5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン320mg（理論値の100％）を得る。
【０１７０】
B-5)6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
【化６８】
2004528379.tif 000082
類似の方法で対応するニトロ化合物から6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが製造される。
【０１７１】
方法ステップ3
B-6)2-ニトロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド
【化６９】
2004528379.tif 000083
【０１７２】
ジメチルアセトアミド1ml中に5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン320mgを溶解し、2-ニトロベンゾイルクロリド371mg（2mMol）を滴下して加えると、多少の加温が発生する。室温で夜通し攪拌した後、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エステルと水中にとる。不溶性の固形状物質の吸引は2-ニトロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド130mg（理論値の21.9％）を生じる。振出し後有機相を洗浄し、濾過し、濃縮し、再度融点265℃の2-ニトロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド400mg（理論値の67％）を得る。
【０１７３】
B-7)2-ニトロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-ベンゾアミドの製造
【化７０】
2004528379.tif 000084
I)と類似の処理方法で融点＞300℃の2-ニトロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-ベンゾアミドが製造される。
【０１７４】
方法ステップ4
B-8)2-アミノ-N-(インドール-2-オン-5-イル)安息香酸アミドの製造
【化７１】
2004528379.tif 000085
方法ステップ2と類似の処理方法で融点219℃の2-アミノ-N-(インドール-2-オン-5-イル)安息香酸アミドも製造される。
【０１７５】
B-9)2-アミノ-N-(インドール-2-オン-6-イル)安息香酸アミドの製造
【化７２】
2004528379.tif 000086
ステップ2と類似の処理方法で融点230℃の2-アミノ-N-(インドール-2-オン-6-イル)安息香酸アミドも製造される。
【０１７６】
例C．
C-1)2-アミノ-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミドの製造
【化７３】
2004528379.tif 000087
【０１７７】
方法ステップ1
C-2)3-ニトロ-7-メトキシ-クロメン-2-オンの製造
【化７４】
2004528379.tif 000088
【０１７８】
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾアルデヒド13g（85.4mMol）をトルエン300ml中でn-プロピルアミンヒドロクロリド9.8g（102.5mMol）とニトロ酢酸エチルエステル11.5ml（102.5mMol）で15時間水分分離器で加熱する。次に再度ニトロ酢酸エチルエステル3mlを添加し、さらに5時間水分分離器で煮沸する。冷却後酢酸エステルで希釈し、水で振出す。酢酸エステル相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレンでクロマトグラフィーにかける。3-ニトロ-7-メトキシ-クロメン-2-オン6.14g（理論値の33％）を得る。
【０１７９】
方法ステップ2
C-3)3-アミノ-7-メトキシ-クロメン-2-オンの製造
【化７５】
2004528379.tif 000089
例Bの方法ステップ2と類似の方法でエタノール中の3-ニトロ-7-メトキシ-クロメン-2-オンから3-アミノ-7-メトキシ-クロメン-2-オンが製造される。
【０１８０】
方法ステップ3
C-4)2-ニトロ-N-(7-メトキシベンゾピラン-2-オン-3-イル)安息香酸アミドの製造
【化７６】
2004528379.tif 000090
【０１８１】
例Bの方法ステップ3と類似に2-ニトロベンゾイルクロリドおよび3-アミノ-7-メトキシ-クロメン-2-オン2-ニトロ-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミドから2-ニトロ-N-(7-メトキシベンゾピラン-2-オン-3-イル)安息香酸アミドが製造される。
【０１８２】
方法ステップ4
C-5)2-アミノ-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミドの製造
【化７７】
2004528379.tif 000091
【０１８３】
例Bの方法ステップ2と類似にエタノール：テトラヒドロフラン=5:2中の2-ニトロ-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミドから2-アミノ-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミドが製造される。
【０１８４】
例D．
D-1)2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミドの製造
【化７８】
2004528379.tif 000092
2-[(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド219mg（0.5mMol）にジメチルアセトアミド7ml中でシアン化第二亜鉛59mg（0.5mMol）、トリス(ジベンゾイリデンアセトン)-ジパラジウム12mg（0.013mMol）、ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン10mg（0.018mMol）および亜鉛粉末4mg（0.06mMol）を加え、アルゴン下および水分排除下に7.5時間槽温150℃で攪拌する。冷却後水で希釈し、酢酸エステルで振出し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=97.5:2.5〜90:10の勾配でクロマトグラフィーにかける。2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド65mg（理論値の30％）を得る。
類似の処理方法で製造される：
【０１８５】
D2-)2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-ベンゾアミド
【化７９】
2004528379.tif 000093
【０１８６】
例E．
方法ステップ1
E-1)2-クロロ-ニコチン酸メチルエステルの製造
【化８０】
2004528379.tif 000094
2-クロロ-ニコチン酸5.6gをトルエン280mlとメタノール80ml中で溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中2モル）37.4ml（74.8mMol）を加え、3時間室温で攪拌する。第一液の濃縮後2-クロロ-ニコチン酸メチルエステル7g（理論値の100％）を得る。
方法ステップ2
E-2)2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステルの製造
【化８１】
2004528379.tif 000095
【０１８７】
2-クロロ-ニコチン酸メチルエステル4.0g（23.3mMol）を4-アミノメチルピリジン2.52g（23.3mMol）とともに1.5時間槽温100℃に加熱する。冷却後希釈した炭酸水素ナトリウム溶液100mlで希釈し、50mlずつの酢酸エステルで3回振出す。一つに合せた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をケイ酸ゲルを通して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=10:1でクロマトグラフィーにかける。2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル1.36g（理論値の24％）を得る。
類似の処理方法で製造される：
【０１８８】
E-3)2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル
【化８２】
2004528379.tif 000096
【０１８９】
方法ステップ3
E-4)2-[(1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル
【化８３】
2004528379.tif 000097
【０１９０】
2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル2.09g（8.59mMol）に塩化メチレン150ml中でm-クロロ過安息香酸2.21g（9.88mMol）を加え、24時間室温で攪拌する。希釈した炭酸水素ナトリウム溶液50mlを加え、振盪し、この有機相を分離し、50mlずつの塩化メチレンで3回抽出する。一つに合せた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。油として2-[(1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル2.7g（理論値の100％）を得る。
類似の処理方法で製造される：
【０１９１】
E-5)2-[(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル
【化８４】
2004528379.tif 000098
【０１９２】
方法ステップ4
E-6)2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステルの製造
【化８５】
2004528379.tif 000099
【０１９３】
2-[(1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル2.7g（10.4mMol）をジメチルホルムアミド52ml中で圧力容器中でトリエチルアミン3.15g（31.2mMol）およびトリメチルシリルシアニド9.19g（62.4mMol）とともに8時間槽温110℃に加熱する。真空で濃縮後残渣を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液100ml中にとり、100mlずつの酢酸エステルで3回抽出する。一つに合せた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラム（50g：アイソリュート フラッシュ シリカ、セパルティス社）を介して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=100:0〜95:5の勾配でクロマトグラフィーにかける。2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル1.31g（理論値の47％）を得る。
類似の処理方法で製造される：
【０１９４】
E-7)2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステルの製造
【化８６】
2004528379.tif 000100
製造時に同時に少量の2-[(2-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステルが沈殿する。
【０１９５】
【化８７】
2004528379.tif 000101
方法ステップ5
E-8)2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミドの製造
【化８８】
2004528379.tif 000102
【０１９６】
トルエン10ml中に3-アミノイソキノリン277mg（1.92mMol）とトリメチルアルミニウム（トルエン中2モル溶液）0.86mlをアルゴン下および水分排除下に30分間4℃で攪拌する。次に2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ニコチン酸メチルエステル468mg（1.74mMol）を添加し、それに続き2時間還流のために加熱する。希釈した炭酸水素ナトリウム溶液30mlを加え、30mlずつの酢酸エステルで3回振出す。一つに合せた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラム（20g：アイソリュート フラッシュ シリカ、セパルティス社）を介して溶離剤として塩化メチレン：エタノール=100:0〜95:5の勾配でクロマトグラフィーにかける。2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミド400mg（理論値の60％）を得る。
【０１９７】
E-9)N-(イソキノリン-3-イル)-2-[2-シアノピリジン-4-イル-メチルアミノ]-安息香酸アミド
【化８９】
2004528379.tif 000103
【０１９８】
N-(イソキノリン-3-イル)-2-(4-ピリジルメチル)-アミノ安息香酸アミド-N-オキシド920mg（2.5mMol）にガラス製圧力容器中に次々にジメチルホルムアミド20mlと、次々にトリエチルアミン760mg（7.5mMol）と、トリメチルシリルシアニド1.24g（12.5mMol）とを加え、次に10時間槽温110℃に加熱する。次に約200mlの水で希釈し、50mlずつの酢酸エステルで3回振出す。集めた有機相を水50mlで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を初めにケイ酸ゲルを通して酢酸エステル：ヘキサン=1:1で、それに続き再度ケイ酸ゲルを通して溶離剤としてジクロロメタン：エタノール=100:2でクロマトグラフィーにかける。樹脂としてN-(イソキノリン-3-イル)-2-(4-2-シアノピリジルメチル)アミノ-安息香酸アミド132g（理論値の14％）を得る。
中間化合物の製造が記載されない場合は、これらが公知であり、または公知の化合物またはここに記載した方法と類似に製造可能である。
類似の処理方法で製造される：
【０１９９】
E-10)2-[(2-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミド
【化９０】
2004528379.tif 000104
【０２００】
E-11)2-[(6-シアノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミド
【化９１】
2004528379.tif 000105
【０２０１】
例F．
1.方法ステップ
F-1)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸-メチルエステルの製造
【化９２】
2004528379.tif 000106
【０２０２】
メタノール600ml中アントラニル酸メチルエステル6.04g（40mmol）を酢酸3.2mlおよび2-ブロムピリジン-4-カルブアルデヒド7.4g（40mmol）と混合し、40℃で夜通し攪拌する。これに続き水酸化ホウ素シアノナトリウム3.8g（60mmol）を添加し、40℃で夜通し攪拌する。再度水酸化ホウ素シアノナトリウム3.8g（60mmol）を加え、週末を通して40℃で攪拌する。水を加え、充分に濃縮する。水相を酢酸エステルで抽出し、一つに合せた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物はケイ酸ゲルを通して溶離剤としてヘキサンおよびヘキサン/酢酸エステル=1:3およびヘキサン/酢酸エステル=1:1の勾配でクロマトグラフィーにかける。無色の油として2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル10.0g（理論値の78％）を得る。
【０２０３】
2.方法ステップ
F-2)2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステルの製造
【化９３】
2004528379.tif 000107
【０２０４】
ジメチルアセトアミド140ml中の2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル1.28g（4.0mmol）をシアン化第二亜鉛0.532g（4.56mmol）、トリス-(ジベンゾイリデンアセトン)-ジパラジウム0.072g（0.08mmol）、ビス-(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン0.088g（0.16mmol）および亜鉛粉末0.029g（0.46mmol）と混合する。6時間150℃で攪拌する。冷却後反応混合物を水中に流し注ぐ。酢酸エステルで3回抽出する；一つに合せた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濃縮する。反応生成物はケイ酸ゲルを通して溶離剤としてヘキサン：酢酸エステル=100:0〜50:50の勾配でクロマトグラフィーにかける。黄色の固形状物質の形態で2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル0.887g（理論値の83％）を得る。
【０２０５】
3.方法ステップ
F-3)2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イル)-ベンゾアミド
【化９４】
2004528379.tif 000108
0℃でトリメチルアルミニウム0.25ml（トルエン中2M）をトルエン4ml中の7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イルアミン0.094g（0.5mmol）に滴下する。0℃で10分間再攪拌した後トルエン2ml 中の2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル0.133g（0.5mmol）を滴下する。それに続き2時間還流下で、夜通し室温で攪拌する。沈殿物を吸引し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁する。それに続きエチレンジアミン四酢酸塩を添加する。酢酸エステルで振出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濃縮する。溶剤としてヘキサン：アセトン=100:0〜50:50の勾配でケイ酸ゲルのカラムクロマトグラフィ洗浄は、黄色泡状体として2-[(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(7-メトキシ-3-メチル-キノリン-2-イル)-ベンゾアミド0.113g（理論値の54％）が生じる。
【０２０６】
例G．
1.方法ステップ
G-1)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸
【化９５】
2004528379.tif 000109
【０２０７】
2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル10.0g（31.2mmol）をエタノール290ml中で溶解し、苛性ソーダ31.2ml2Mを加える。夜通し室温で攪拌した後、エタノールを引き抜き、水相を酢酸エステルで振出す。水相を濃塩酸で酸性化する。生成した沈殿物を吸引し、乾燥する。白色の固形状物質の形態で2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸5.93g（62％）が沈殿する。
【０２０８】
2.方法ステップ
G-2)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンゾアミド
【化９６】
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【０２０９】
2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸0.500g（1.6mmol）、2-メチル-2H-インダゾール-6-イルアミン0.471g（3.2mmol）、N-メチルモルフォリン0.4ml（3.68mmol）およびO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（HATU）0.729g（1.92mmol）をジメチルホルムアミド25ml中で16時間室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドは真空油圧ポンプで引き抜く。残留した残渣を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液中にとる。酢酸エステルで3回抽出し、一つに合せた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣はケイ酸ゲルを通して溶離剤としてヘキサン：アセトン=100:0〜50:50の勾配でクロマトグラフィーにかける。ベージュ色の泡状体の形態で2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンゾアミド0.669g（理論値の96％）を得る。
類似の処理方法で製造される：
【０２１０】
G-3)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-ベンゾアミド
【化９７】
2004528379.tif 000111
【０２１１】
G-4)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(1H-インダゾール-6-イル)-ベンゾアミド
【化９８】
2004528379.tif 000112
【０２１２】
G-5)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(1H-インダゾール-5-イル)-ベンゾアミド
【化９９】
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【０２１３】
G-6)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-ベンゾアミド
【化１００】
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【０２１４】
G-7)2-[(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ベンゾアミド
【化１０１】
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【０２１５】
H-1)4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸
4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸はChem Eur.J2, 2000, 216に従って(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステルから製造される。
H-2)光学的活性の[2-(2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
光学的活性の[2-(2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステルは例2.0に示した方法に従って4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸およびS-(+)-1-アミノ-2-プロパノールから収率91％で製造される。
【０２１６】
H-3)光学的活性の4-アミノメチル-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド
【化１０２】
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【０２１７】
[2-(2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル480mg（1.7mMol）をエタノール30ml中で塩酸1-N17mlと混合し、窒素の導入下に3時間槽温110℃に加熱する。第一液を真空で濃縮し、乾燥し、例5.0のおける別の洗浄なしに使用する。
H-4)2-クロロ-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミド
【化１０３】
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【０２１８】
3-アミノイソキノリン2.9g（20mMol）をテトラヒドロフラン45ml中に懸濁し、滴下して2-クロロ-ニコチノイルクロリド3.5g（20mMol）の溶液をテトラヒドロフラン45ml中に加える。室温で夜通し攪拌した第一液を吸引し、残渣をテトラヒドロフランで再洗浄する。残渣を水中に懸濁し、再度吸引し、乾燥する。2-クロロ-N-イソキノリン-3-イル-ニコチンアミド3.14g（理論値の55％）を得る。
以下の適用例は生物学的作用および本発明による化合物の使用を説明し、これらはこの例に制限されない。
【０２１９】
実験に必要な溶液
原液
原液A：水中にATP 3mM pH7.0（-70℃）
原液B：g-33 P-ATP 1mCi/100μl
原液C：ポリ-(Glu4Tyr)水中に10mg/ml
希釈用溶液
基質溶剤：10mM DTT、10mM塩化マンガン 100mM塩化マグネシウム
酵素剤：120mM トリス/HCI、pH7.5、10μMバナジン酸ナトリウム
【０２２０】
適用例1 本発明にる化合物の存在中のKDR-およびFLT-1キナーゼ活性の阻害
先端を進むマイクロタイタープレート（タンパク質結合なし）の中に基質混合物10μl（ATP VOl ATP原液A 10μlVO+25μCig-33P-ATP（原液Bの約2.5μl）+30μlポリ-（Glu4Tyr）原液C+1.21ml基質溶剤）、阻害物質溶液10μl（希釈に相当する物質、対照群として基質溶剤中3％DMSO）および酵素溶液10μl（11.25μg酵素原液（KDRまたはFLT-1キナーゼ）は4℃で酵素溶液1.25μl中に希釈される）が付与される。
充分に混合され、10分間室温でインキュベートする。それに続き停止溶液10μl（250mM EDTA、pH7.0）を添加し、混合し、溶液10μlをP81ホスホセルロースフィルタに送る。それに続き何度もリン酸0.1Mで洗浄する。フィルタ紙を乾燥し、メルティレックスで被覆し、マイクロベータカウンタで測定する。IC50値はリン酸塩の取り込みを無負荷値（EDTA停止反応）の差し引き後阻害されない取込みの50％まで阻害するために必要であるインヒビター濃度から決定する。
キナーゼ阻害IC50（nM）の結果は下表に示している。
【０２２１】
【表１４】
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【０２２２】
適用例2．シトクロムP450阻害
シトクロムP450阻害はCrespeら（Anal.Biochem., 248, 188-190(1997)）の公開に従ってバクロウィルス/昆虫細胞、ヒトシトクロムP450イソ酵素（1A2、2C9、2C19、3A4）の使用下に実施した。
この結果は下表に示している。
シトクロム450イソ酵素（IC50、μM）の阻害
シトクロムP450イソ酵素
【０２２３】
【表１５】
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【０２２４】
この結果から明らかに公知の化合物に対する本発明による化合物の優れた性質が識別される。すなわち本発明による化合物は公知の化合物よりも本質的に低い解毒作用のP450系の阻害を示し、これが明らかにより少ない他の作用物質との相互作用をもたらす。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528379.tif 000238
2004528379.tif 000239
【国際調査報告】
2004528379.tif 000240
2004528379.tif 000241
2004528379.tif 000242
2004528379.tif 000243
2004528379.tif 000244
2004528379.tif 000245
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