(57)【要約】【課題】この発明は、サイクロフィリン（ＣｙＰ）型イムノフィリン蛋白に親和性を有する新規な、非ペプチド性小有機化合物に関するものである。【解決手段】本発明の化合物では、少なくとも２つの炭素環又は複素環基が中央の飽和、部分飽和又は芳香族の５，６員炭素環に直鎖又は分岐の結合鎖の組合せによって結合している。本発明はさらに１以上の上記化合物よりなる薬剤組成物と、ＣｙＰ型蛋白に結合し、ペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を抑制し、そして、神経学的障害、脱毛障害、虚血性障害及びウイルスもしくは原生動物感染による障害などの各種の医療障害の研究、開発及び治療への応用のためのこれらの化合物及び組成物の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2004523490.tif 000074
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｎは１又は２であって、飽和、部分飽和又は芳香族でありうる中央の５−６員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ２］ｍ−Ｙは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化２】
2004523490.tif 000075
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化３】
2004523490.tif 000076
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｎは２であり、そして
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化４】
2004523490.tif 000077
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｎは２であり、そして
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化５】
2004523490.tif 000078
もしくはこれらの組合せではない。
【請求項２】
次式の化合物
【化６】
2004523490.tif 000079
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］ｍ−Ｙは２又は３の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に
【化７】
2004523490.tif 000080
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化８】
2004523490.tif 000081
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは０であり、そして
Ｙは３の位置に結合している場合には
ＸとＹの両方が
【化９】
2004523490.tif 000082
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは０であり、そして
Ｙは３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化１０】
2004523490.tif 000083
もしくはこれらの組合せではない。
【請求項３】
次式の化合物
【化１１】
2004523490.tif 000084
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ＸとＹは同一又は異って、そして独立に、
【化１２】
2004523490.tif 000085
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化１３】
2004523490.tif 000086
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
但し、
ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルである場合には、ＸとＹの両方が
【化１４】
2004523490.tif 000087
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルである場合には、
ＸとＹの両方が
【化１５】
2004523490.tif 000088
もしくはこれらの組合せではない。
【請求項４】
次式の化合物
【化１６】
2004523490.tif 000089
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｍは０−３であり、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化１７】
2004523490.tif 000090
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、
【化１８】
2004523490.tif 000091
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
【請求項５】
次式の化合物
【化１９】
2004523490.tif 000092
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、Ｙは２，３又は４の位置に結合しており、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Ｙは２，３又は４の位置に結合しとおり、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化２０】
2004523490.tif 000093
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化２１】
2004523490.tif 000094
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは0であり、そして
Ｙが３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化２２】
2004523490.tif 000095
もしくはこれらの組合せではない。
【請求項６】
次式の化合物
【化２３】
2004523490.tif 000096
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、Ｙは２，３又は４の位置に結合していて、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化２４】
2004523490.tif 000097
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化２５】
2004523490.tif 000098
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
但し、
ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、そして、
Ｙが３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化２６】
2004523490.tif 000099
もしくはこれらの組合せではない。
【請求項７】
次式の化合物
【化２７】
2004523490.tif 000100
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｎは１であって、飽和又は部分飽和である中央の5員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Yは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化２８】
2004523490.tif 000101
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化２９】
2004523490.tif 000102
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
【請求項８】
次式の化合物
【化３０】
2004523490.tif 000103
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｎは１であって、飽和又は部分飽和である中央の５員炭素環が形成され、
Ｙは上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化３１】
2004523490.tif 000104
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化３２】
2004523490.tif 000105
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
【請求項９】
次式の化合物
【化３３】
2004523490.tif 000106
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ｎは２であって、飽和又は部分飽和である中央の６員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Yは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【化３４】
2004523490.tif 000107
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【化３５】
2004523490.tif 000108
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【化３６】
2004523490.tif 000109
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱでモノ置換されたメチル
であって、
ｍはＯであり、そして
Ｙは前記6員炭素環の２の位置に結合し、
そしてこの炭素環が部分飽和である場合には、
ＸとＹの両方が−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｒではない。
【請求項１０】
ＸとＹが独立に、
【化３７】
2004523490.tif 000110
からなる群から選ばれたものである、請求項１，２，４，７又は９のいずれか１項による化合物
【請求項１１】
Ｘ又はＹの一方がＱである請求項１０による化合物
【請求項１２】
Ｘ又はＹの一方におけるＲがＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖の低級アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、その1又はいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル又はカルボニル酸素で置換されている請求項１０による化合物
【請求項１３】
Ｙが、
【化３８】
2004523490.tif 000111
からなる群から選ばれたものである請求項１，２，５，７又は９のいずれか1項による化合物
【請求項１４】
Ｘ及びＹが、独立に
【化３９】
2004523490.tif 000112
からなる群から選ばれたものである請求項３，６又は８のいずれか１項による化合物
【請求項１５】
ＸかＹの一方におけるＲがＱである請求項１４の化合物
【請求項１６】
Ｘ又はＹの一方におけるＲがＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖の低級アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、その1又はいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチル又はカルボニル酸素で置換されている請求項１４の化合物
【請求項１７】
Ｙが、Ｑ
【化４０】
2004523490.tif 000113
からなる群から選ばれたものである請求項３，６又は８のいずれか１項による化合物
【請求項１８】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがシス配置に結合している請求項５による化合物
【請求項１９】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがトランス配置に結合している請求項５による化合物
【請求項２０】
Ｘ及びＹがシス配置に結合している請求項６による化合物
【請求項２１】
Ｘ及びＹがトランス配置に結合している請求項６による化合物
【請求項２２】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがシス配置における前記の中央の炭素環に結合している請求項７による化合物
【請求項２３】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがトランス配置における前記の中央の炭素環に結合している請求項７による化合物
【請求項２４】
Ｘ及びＹがシス配置における前記の中央の炭素環に結合している請求項８による化合物
【請求項２５】
Ｘ及びＹがトランス配置における前記の中央の炭素環に結合している請求項８による化合物
【請求項２６】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがシス配置に結合している請求項９による化合物
【請求項２７】
Ｘ及び置換基−［ＣＨ2］m−Ｙがシス配置に結合している請求項９による化合物
【請求項２８】
次式の化合物
【化４１】
2004523490.tif 000114
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ＺはＯ又はＳであり、
ｎは２−６であり、
Ｘは、
【化４２】
2004523490.tif 000115
からなる群から選ばれたものであり、そしてＱとＱ’は独立に、飽和、部分飽和又は芳香族でありうる５−６員炭素又は複素環であり、１又はいくつかの異種原子が存在するならばそれは独立にＯ，Ｎ及びＳからなる群から選ばれたものであり、そして、そこではＱは１又はいくつかの位置がハロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、
【請求項２９】
化合物１：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−{［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）ホルムアミド；
化合物２：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−{ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）ホルムアミド；
化合物３：［（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−{［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）ホルムアミド；
化合物４：（３−{ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル［（４−メチルフェニル）スルホニル］］アミン；
化合物５：ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルフォニル］（３−{［ナフチルアミノ）チオキソメチル］アミノ}フェニル）アミン；
化合物６：Ｎ−（３−{ビス［（３，５−ジクロロフェニル］）スルホニル］アミノ}フェニル）［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ホルムアミド；
化合物７：Ｎ−（３−{ビス［３，５−ジクロロフェニル］）スルホニル］アミノ}フェニル）［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］ホルムアミド；
化合物８：（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−{（３−［ビス（２−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル}ホルムアミド；
化合物８a：Ｎ−（３−{ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）（３，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド；
化合物９：（３−{ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）ビス（２−ナフチルスルホニル）アミン；
化合物１０：（３−{ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ}フェニル）ビス（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミン；
化合物１１：（ナフチルアミノ）［２−{［ナフチルアミノ）チオキソメチル］アミノ}シクロヘキシル）アミノ］メタン−１−チオン；
化合物１２：{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ}（{２−［（{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ}チオキソメチル）アミノ］シクロヘキシル}アミノ）メタン−１−チオン；
化合物１３：［（４−ヨードフェニル）アミノ］{［２−（{［（４−ヨードフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）シクロヘキシル}アミノ}メタン−１−チオン；
化合物１４：［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］{［２−（{［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ}メタン−１−チオン；
化合物１５：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］{［２−（{［３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）チクロヘキシル］アミノ}メタン−１−チオン；
化合物１５a：シス−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ}シクロヘキシル）ホルムアミド；
化合物１６：シス−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ}シクロヘキシル）ホルムアミド；
化合物１７と１９：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［３−（{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）シクロペンチル］ホルムアミド；
化合物１８：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［４−（{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）シクロペント］−２−エニル］ホルムアミド；
化合物２０：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］（{３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル}アミノ）メタン−１−チオン；
化合物２１：（{３−［２−アザ−２−（ジフェニルアミノ）ビニル］ファニル}アミノ）［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メタン−１−チオン；
化合物２２：３−（{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホネート；
化合物２３：１−{３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル}−５−（３，５−ジクロロフェニル）−1，４−ジオキソ−２，３，５−トリアザペンタン；
化合物２４：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−{３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェノキシ}エタナミド；
化合物２５：３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホネート；
化合物２６：{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ}−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ホルマミド；
化合物２７：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ}フェニル）ホルマミド；
化合物２８：［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］{［２−（{［３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）フェニル］アミノ}メタン−１−チオン；
化合物２９：（４−ヨードフェニル）−Ｎ−{２−［（４−ヨードフェニル）カルボニルアミノ］フェニル}ホルマミド；
化合物３０：１−{３−［（３−ベンジルオキシ）フェニルカルボキサミド］ベンゾイル}−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）ヒドラジン；
化合物３１：１−{３−［（３−ベンジルオキシ）フェニルカルボキサミド］ベンゾイル}−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヒドラジン；
化合物３２：１−{［１−アザ−２−オキソ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）］ヘプチル}−３−{［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ２，３，５−トリアザ−４−チオ］ペンチル}ベンゼン；
化合物３３：１−{３−［（５−フェニル）バレロイルアミノ］ベンゾイル}−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド；
化合物３４Ａ：１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）チオウレア；
化合物３４Ｂ：１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア；
化合物３５：１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド；
化合物３６：Ｌ−Ｎ−［３−（６−フェニルヘキサノイルアミノ）ベンゾイル］プロリン３，４−ジクロロベンザミド；
化合物３７：１−{３−［（７−フェニル）ヘプタノイルアミノ］ベンゾイル}−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド；
化合物３８：１−{［１−アザ−２−オキソ−６−（チエン−２−イル）］ヘキシル}−３−{［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２，３，５−トリアザ−４−チオ］ペンチル}ベンゼン；
化合物３９：Ｎ−{３−［（１Ｅ）−２−アザ−２−（{［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル}アミノ）ビニル］フェニル}−５−フェニルペンタナミド；
化合物４０Ａ：５−フェニル−吉草酸{３−［５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，３，４］チアディアゾル−２−イル］−フェニル}−アミド；
化合物４０Ｂ：５−フェニル−吉草酸{３−［５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサディアゾル−２−イル］−フェニル}−アミド；
化合物４１：１−［（６−フェニル−１−アザ−２−オキソ）ヘキシル］−３−{［（アダマント−１−イル）−１−オキソ−２，３，５−トリアザ−４−チオ］ペンチル}−ベンゼン；
化合物４２：１−［（６−フェニル−１−アザ−２−オキソ）ヘキシル］−３−{［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，５−ジアザ−２，４−オキソ］ペンチル}ベンゼン；
化合物４３：１−{４−［（５−フェニル）ペンタノイルアミノ］ベンゾイル}−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド；
化合物４４：Ｎ−{３−［３−（３，５−ジクロロ−フェニルジ）−スルホニル−ウレイド］−フェニル}−Ｄｉ（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホナミド）；及び
化合物４５：１−{３−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサノイルアミノ］−ベンゼンスルホニル}−３−（３，４−ジクロロフェニル）チオウレア
からなる群から選ばれた化合物
【請求項３０】
(i)  請求項２の式IIの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３１】
(i)  請求項３の式IIaの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３２】
(i)  請求項４の式IIIの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３３】
(i)  請求項５の式IVの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３４】
(i)  請求項６の式IVaの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３５】
(i)  請求項７の式Vの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３６】
(i)  請求項８の式Vaの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３７】
(i)  請求項９の式VIの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３８】
(i)  請求項３８の式VIIの化合物、及び
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤
からなる薬剤組成物
【請求項３９】
(i)  請求項１の式Iの化合物
(ii)  薬剤として許容できる基剤、希釈剤又は賦形剤、及び
(iii)  毛髪、成長促進剤、脱毛抑制剤、抗生物質、ふけ症防止剤、抗炎症剤、殺シラミ剤、止痒剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗坐瘡剤及び毛染剤からなる群から選ばれた添加剤
からなる薬剤組成物
【請求項４０】
さらに毛髪、成長促進剤、脱毛抑制剤、抗生物質、ふけ症防止剤、抗炎症剤、殺シラミ剤、止痒剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗坐瘡剤及び毛染剤からなる群から選ばれた添加剤を含む請求項３０−３８のいずれか１項による薬剤組成物
【請求項４１】
化合物をサイクロフィリン型イムノフィリンに接触させることよりなり、該化合物が請求項１記載の式Iのものである。サイクロフィリン型イムノフィリン蛋白へ結合させる化合物の使用方法
【請求項４２】
該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触がインビボで起こる請求項４１の方法
【請求項４３】
該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触がインビトロで起こる請求項４１の方法
【請求項４４】
該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が動物に投与後に起こる請求項４２の方法
【請求項４５】
動物がヒトである請求項５０の方法
【請求項４６】
該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が細胞内で起こる請求項４３の方法
【請求項４７】
該化合物のサイクロフィリン型イムノフィリンへの接触が細胞のない製剤内で起こる請求項４３の方法
【請求項４８】
請求項１の式Iの化合物とサイクロフィリン型イムノフィリンの複合体
【請求項４９】
サイクロフィリン型イムノフィリンがヒトである請求項４８の複合体
【請求項５０】
請求項２の式IIの化合物の薬剤的に有効な量を動物に投与することによりなる、請求項２の式IIの化合物の使用方法
【請求項５１】
動物が神経性疾患があると診断され、それに罹りやすい状態にあり、あるいはそれがあると疑われるものである請求項５０の方法
【請求項５２】
神経性疾患を有する患者に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することによりなり、該神経性疾患が神経変性疾患、神経障害疾患、神経血管疾患、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷性損傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝もしくは遺伝性代謝障害又は中枢もしくは末梢神経の毒素誘発性もしくは栄養関連疾患である、神経性疾患を有する患者の治療方法
【請求項５３】
神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチンソン病、小脳性失調症又は多系統萎縮症である請求項５２の方法
【請求項５４】
脱髄疾患が多発性硬化症、ギラニーバレー症候群又は慢性炎症性脱髄多発性根神経症である請求項５２の方法
【請求項５５】
神経血管疾患が全脳虚血症、脊髄虚血症、虚血性発作、心原性脳塞検症、出血性発作、小窩性梗塞、又は多発性梗塞症候群である請求項５２の方法
【請求項５６】
中枢又は末梢神経系の外傷性損傷が震盪症、挫傷、びまん性軸索症、浮腫、頭蓋脳又は脊髄の外傷に関連する血腫、末梢神経もしくは叢の裂傷、圧迫、引伸し、もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷、又は手術中に起こる神経組織の損傷である請求項５２の方法
【請求項５７】
手術が前立腺の手術であり、神経組織の損傷が骨盤の神経節の大部分又は海綿状神経に対するものである請求項５６の方法
【請求項５８】
神経障害疾患が、糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、薬治療関連の神経障害又はウイルス感染症関連の神経障害である請求項５２の方法
【請求項５９】
代謝障害がてんかん重積持続状態、低血糖による昏睡又はウイルソン病である請求項５２の方法
【請求項６０】
請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の薬剤としての有効量を動物に投与することによりなる神経性疾患の予防方法
【請求項６１】
請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することによりなる、哺乳動物の毛髪の成長を刺激し、脱毛を防止しあるいは脱毛を抑制する方法
【請求項６２】
前記哺乳動物が癌の化学治療法剤の治療を受けている請求項６１の方法
【請求項６３】
前記の癌の化学療法剤がシスプラチン、カーボプラチン、サイクロホスホアミド、ダクチノマイシン、エトポシド、ヘキサメタメラミン、アイホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、ブレオマイシン又は５−フルオロウラシルである請求項６２の方法
【請求項６４】
前記哺乳動物の放射線治療を受けている請求項６１の方法
【請求項６５】
前記哺乳動物が円形脱毛症、雄性脱毛症／男性型脱毛症、毛髪成長期の臭気、抜毛癖、牽引脱毛又は毛髪休止期の臭気に罹っている請求項６１の方法
【請求項６６】
前記哺乳動物がメトトレキセート、非ステロイド性抗炎症剤又はベーターブロッカーによる治療を受けている請求項６１の方法
【請求項６７】
ミトコンドリアを請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、ミトコンドリアの透過転移孔のブロック方法
【請求項６８】
酸化性ストレスを受けている細胞を請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、酸化性ストレスを受けている細胞のミトコンドリア代謝の破壊を抑制する方法
【請求項６９】
カルシウムの過負荷を受けている細胞を請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体をミトコンドリアと接触させることよりなる、カルシウムの過負荷を受けている細胞の細胞死を防止しあるいは遅らせる方法
【請求項７０】
細胞、組織又は臓器に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、興奮毒性又は低血糖症の該細胞、組織又は臓器への傷付を予防し、緩和し又は遅らせる方法
【請求項７１】
細胞に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、プログラム細胞死の生理的誘発をもたらす哺乳動物の細胞のエネルギー代謝の破壊と細胞死を抑制する方法
【請求項７２】
細胞に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、大規模又は営業規模での細胞培養における培養細胞の死を防止しあるいは遅らせる方法
【請求項７３】
哺乳動物に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の有効量を投与することよりなる、該哺乳動物の虚血性疾患又は虚血症／再灌流疾患の治療又は予防方法
【請求項７４】
前記虚血性疾患又は虚血症／再灌流疾患が腸間膜梗塞、結腸虚血症、肝臓梗塞、腎臓梗塞、脾臓梗塞又は虚血性心臓病である請求項７３の方法
【請求項７５】
前記虚血性心臓病がうっ血性心不全、心筋虚血症、又は冠状動脈性心疾患である請求項７４の方法
【請求項７６】
哺乳動物に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、哺乳動物の眼の疾患の治療方法
【請求項７７】
前記眼の疾患が緑内障、虚血性網膜症、血管性網膜症又は光受容体細胞層の退化である請求項７６の方法
【請求項７８】
ライ症候群患者に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、ライ症候群患者の治療方法
【請求項７９】
臓器移植手術に用いられる臓器に、請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体を接触させることよりなる、臓器移植手術に用いられる臓器の組織の損傷を防止しあるいは減少させる方法
【請求項８０】
病原性原生動物又は蠕虫である寄生虫に請求項１の式Iの化合物を接触させることよりなる、病原性原正動物又は蠕虫である寄生虫の感染又は侵入の治療方法
【請求項８１】
動物に請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することよりなる、該動物への病原性原生動物又は蠕虫である寄生虫の感染の治療方法
【請求項８２】
前記の感染がマラリア、回旋糸状虫症、リンパ腺糸状虫症、腸線虫感染、サナダムシ感染、蟯虫感染、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、又は住血吸虫である請求項８１の方法
【請求項８３】
哺乳動物に、請求項１の式Iの化合物又は薬剤として許容できるその誘導体の治療に有効な量を投与することによりなる、哺乳動物のウイルス感染の治療方法
【請求項８４】
前記のウイルスがヒト免疫不全症ウイルスである請求項８３の方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクロフィリン（ＣｙＰ）型イムノフィリン蛋白に対して親和性を有する、新規な非ペプチド性小分子有機化合物に関する。本発明は、さらに、ＣｙＰ型蛋白に結合し、それらのペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を抑制し、そして、多種類の医療における研究、開発、治療への応用へのこれらの化合物の用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イムノフィリンは、ある種の免疫抑制剤に結合する能力によって機能的に特徴づけられた蛋白のグループである。イムノフィリンは、構造と薬理から、ＦＫ５０６結合性蛋白（ＦＫＢＰｓ）とサイクロフィリン（ＣｙＰ）蛋白の２つのクラスに分けられる。これらの２つの蛋白グループの基本型であるＦＫＢＰ１２とサイクロフィリンＡはいずれも免疫抑制を媒介する細胞機構に含まれるものであるが、それらはマクロライド抗生物質であるＦＫ５０６とラパマイシンに結合するＦＫＢＰグループのメンバーと、一方サイクリックウンデカペプチドであるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）に結合するＣｙＰグループのメンバー、という全く異なるタイプの免疫抑制剤に対して選択的な親和性を発揮する。
【０００３】
全ての免疫抑制剤に共通なのは、免疫システムの細胞における細胞内シグナルカスケードを阻害する能力である。ＦＫ５０６とＣｓＡの場合には、これらの医薬のそれぞれのレセプター蛋白であるＦＫＢＰ１２とサイクロフィリンＡへの結合は、細胞内ホスファターゼカルシニューリンの医薬レセプター複合体への架橋をもたらす。このカルシニューリンの失活は、最終的にはシグナル蛋白であるＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）を含むリン酸化カルシニューリン基質の蓄積を導く。ＮＦＡＴは、免疫応答のＴ細胞活性化プロングに含まれる遺伝子の調節と転写の活性化において重要な役割を果たす。カルシニューリン活性がないと、Ｔ細胞活性化カスケ−ドは、リン酸化状態にあるＮＦＡＴが細胞核に転座できないので阻止される。
【０００４】
免疫系におけるその効果は別にして、ＣｓＡは中枢神経系において生物学的な活性があることを示した。脳卒中のきっ歯動物モデル実験では、ＣｓＡの組織への治療によって内側大脳動脈の梗塞の前後を問わず梗塞サイズの減少をもたらしている［Ｔ．Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ及びＢ．Ｋ．Ｓｉｅｓｊｏ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８３９，ｐｐ２８３−９１（１９９９）］。ＣｓＡはまた、一過性の全体的な前脳虚血症の後の海馬形成にみられるアセチルコリン受容体の疾患から保護し［Ｙ．Ｋｏｎｄｏら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，Ｒｅｓ．，２４，ｐｐ９−１３（１９９９）］、インシュリンが誘発する低血糖による昏睡［Ｈ．Ｆｒｉｂｅｒｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，ｐｐ５１５１−９（１９９８）］、外傷性脳障害［Ｐ．Ｇ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ｅｘｐ，Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００Ｆｅｂ；１６１，６３１−７（２０００）］、及びドパミンニューロン変性実験［Ｋ．Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４６，５２６−３５１（１９９７）］、の動物モデルにおいてニューロン保護効果が明らかにされている。ＣｓＡが神経の障害の後に保護効果を発揮するためには、傷害の部位に取入れ可能でなければならない。しかしながら、血脳関門のために、ＣｓＡは組織に投与されたときに脳へはごく限られた量が入りうるだけであり、それが最も効果を発揮するのは血脳関門に欠陥があらわれたときである［Ｈ．Ｕｃｈｉｎｏら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８１２，ｐｐ２１６−２６（１９９８）；Ｐ．Ｇ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１６１，ｐｐ６３１−７（２０００）］。
【０００５】
一方、本発明は特定の理論に縛られるものではなく、少なくとも神経系細胞へのｃＳＡの何らかの効果がカルシニューリン抑制と独立して起こるものと思われる。本発明者のある者が、カルシニューリン結合領域が欠如しているＣｓＡの非免疫抑制性ペプチド類縁体が神経細胞培養において神経親和活性を発揮し、これがＣｓＡのものと同じであることを見出した［Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，３，ｐｐ４２１−８（１９９７）］。
【０００６】
サイクロフィリンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びサイクロフィリン−４０という多くの種類の哺乳動物のサイクロフィリンが同定され、クローン化された［Ｓｎｙｄｅｒ及びＳａｂａｔｉｎｉ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．ｌｉ３２−３７（１９９５）；Ｆｒｉｅｄｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：６８１５−６８１９（１９９３）］。サイクロフィリンＢは、当該細胞の小胞体への転座を指図するＮ末端シグナル配列を有している。２３ｋＤのサイクロフィリンＣは細胞の細胞質ゾル内に見出される。１８ｋＤのサイクロフィリンＤはミトコンドリアにおけるその作用をターゲットとしているように思われ、そして、サイクロフィリン−４０は不活性型グルココルチコイド受容体の成分である。サイクロフィリンＡは各種の細胞に多量に発現される１９ｋＤの蛋白である。他のサイクロフィリンと同様に、サイクロフィリンＡも免疫抑制剤であるＣｓＡに結合するばかりでなく、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）と蛋白抱持又は“シャペロン”活性を有している。ＰＰＩａｓｅ活性は蛋白におけるプロリン残基のシスからトランス配座への転換を触媒する［Ｆｉｓｃｈｅｒ，ら，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｃｔａ４３：１１０１−１１１２（１９８４）］。
【０００７】
サイクロフィリンＡはＣｓＡのレセプターとして最初に同定されたので、ＣｓＡｉサイクロフィリン相互作用の効果は充分に証明されている。サイクロスポリンＡはサイクロフィリンＡに、親和性を表わす値としては比較的高い１０-8ｍｏｌ／Ｌの範囲の解離定数で結合する［Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：５４４（１９８４）］。医薬と蛋白との相互作用に関する知識によって多くの医薬を発見する努力がなされてきた。最初は、投与量を制限する副作用がないがＣｓＡに効果が似ている新規な免疫抑制薬の同定に焦点があてられた。
【０００８】
しかしながら、この分野では、中枢神経系及び身体の他の部分を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するためのサイクロフィリン結合性化合物の有用性の評価が欠けている。中枢神経系の疾患の治療に用いるためには、例えば、サイクロフィリンに結合性化合物が血流から脳に入り込んでサクロフィリンに結合し、生物化学的な効果を発揮する必要がある。しかし、サイクロスポリンＡは一般に組織への投与後中枢神経系へ入り込みにくく、それ故、もし血脳関門が無傷ならばＣＮＳへ適用できる治療能力は低いものにすぎない。前記のＵｃｈｉｎｏら；Ｓｕｌｌｉｖａｎら参照。それ故、サイクロフィリン結合性化合物を用いることによって中枢神経系及び他の臓器を含む病状、傷害及び他の異常な状態を治療するための安全で効果のある組成物及び方法論の必要性が存在している。これらの必要性は本発明が開発されるまで未解決のものであった。
【０００９】
研究者たちは、また、ＨＩＶウイルスのＧａｇ蛋白に対するサイクロフィリンＡの機能性会合に注目してきた［Ｔｈａｌｉら，Ｎａｔｕｒｅ，３７２：３６３−３６５（１９９４）］。これは新しい方向での医薬開発の取組みを得たものである（例えば、米国特許第５，７６７，０６９号明細書参照）。多くの研究者が、ＨＩＶライフサイクルを破壊するためにサイクロフィリンＡとＧａｇの間の相互作用をターゲットとする医薬の開発を模索している［Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，ＢｉｏＷｏｒｌｄ
Ｔｏｄａｙ  ７：１（１９９６）］。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の焦点は、サイクロフィリン蛋白と相互作用し、親和性を有し、そして結合する非ペプチド性小分子化合物に合わされている。サイクロフィリンとＣｓＡとが結合する相互作用の研究によって、本発明者らはサイクロフィリンと相互作用する多数の新規な小分子有機化合物を設計し、かつ確認し、それに基づいて本発明者らは同様な活性のある化合物の群を迅速に同定するスクリーニング方法を開発し、利用することができた。これらの化合物は、神経系の細胞の成長と再生に効果を示し、そしてこの細胞をそうでなければ死に至らせる化学的な障害から保護することが実験で明確に示された。これらの化合物は、神経学上の障害を含む各種の医療状態への治療、研究及び開発への応用を含む数多くの方法に用いることができる。
【００１１】
この発明は、こうしてＣｙＰ蛋白と結合する化合物を提供するものである。この発明の化合物は、好ましくは、免疫系を抑制せず、そして、好ましくは、ＦＫＢＰへの結合を含んでいない。すなわち、これらの化合物は５００ｎＭより大きいＩＣ50でＦＫＢＰのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を抑制するものである。ＣｙＰへの結合を決定する多数の方法とこの結合をインビトロ及びインビボで利用するやり方の方法と用途が提供される。好ましい化合物は、神経細胞の成長を促進しあるいはそれに影響を与え、障害を受けあるいは病気になったニューロンを再生し、あるいはニューロンもしくは神経細胞の障害に続く死や変性から保護する機能を発揮する。さらに、本発明の態様は、ほかのＣｙＰ結合性化合物を同定しそして単離する方法や、この化合物のほかの用途に用いることができる。
【００１２】
本発明はまた、これらの化合物をイムノフィリン蛋白と接触させることよりなる用途を含む数多くの用途を提供するものでもある。この方法は各種の変更を工夫することができる。特に、これらの化合物は、培養されているあるいは動物の体内の神経細胞の成長あるいは有害な刺激への抵抗力へ影響を与えるのに用いることができる。
【００１３】
一つの態様では、本発明は、下記に示される式Ｉの化合物を提供するものである。
【００１４】
【化４３】
2004523490.tif 000002
式中、ｎは１又は２であって、飽和、部分飽和又は芳香族でありうる中央の５−６員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
−［ＣＨ2］m−Ｙは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００１５】
【化４４】
2004523490.tif 000003
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００１６】
【化４５】
2004523490.tif 000004
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｎは２であり、そして
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００１７】
【化４６】
2004523490.tif 000005
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｎは２であり、そして
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００１８】
【化４７】
2004523490.tif 000006
もしくはこれらの組合せではない。
本発明の好ましい態様には、次の式      II−VIIの化合物が例示される。式IIの化合物は次の一般構造を有している。
【００１９】
【化４８】
2004523490.tif 000007
式中、ｍ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｚ及びＺ’は式Ｉで定義されている通りであり、
置換基−［ＣＨ2］ｍ−Ｙは２又は３の位置に結合しており、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｎは２であり、そして
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００２０】
【化４９】
2004523490.tif 000008
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに
ＸとＹの両方が
【００２１】
【化５０】
2004523490.tif 000009
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは０であり、そして
Ｙは３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００２２】
【化５１】
2004523490.tif 000010
もしくはこれらの組合せではない。
式IIａの化合物は次の一般構造を有している。
【００２３】
【化５２】
2004523490.tif 000011
式中、ＸとＹは同一又は異って、そして独立に、
【００２４】
【化５３】
2004523490.tif 000012
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００２５】
【化５４】
2004523490.tif 000013
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
但し、
ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルである場合には、ＸとＹの両方が
【００２６】
【化５５】
2004523490.tif 000014
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルである場合には、
ＸとＹの両方が
【００２７】
【化５６】
2004523490.tif 000015
もしくはこれらの組合せではない。
【００２８】
式IIIの化合物は次の一般構造のものである。
【００２９】
【化５７】
2004523490.tif 000016
式中、ｍは０−３であり、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００３０】
【化５８】
2004523490.tif 000017
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、
【００３１】
【化５９】
2004523490.tif 000018
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
【００３２】
式IVの化合物は次の一般構造のものである。
【００３３】
【化６０】
2004523490.tif 000019
式中、Ｙは２，３又は４の位置に結合しており、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Ｙは２，３又は４の位置に結合しとおり、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００３４】
【化６１】
2004523490.tif 000020
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００３５】
【化６２】
2004523490.tif 000021
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは0であり、そして
Ｙが３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００３６】
【化６３】
2004523490.tif 000022
もしくはこれらの組合せではない。
【００３７】
式IVaの化合物は次の一般構造のものである。
【００３８】
【化６４】
2004523490.tif 000023
式中、Ｙは２，３又は４の位置に結合していて、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００３９】
【化６５】
2004523490.tif 000024
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００４０】
【化６６】
2004523490.tif 000025
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
但し、
ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、そして、
Ｙが３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００４１】
【化６７】
2004523490.tif 000026
もしくはこれらの組合せではない。
【００４２】
式Vの化合物は次の一般構造のものである。
【００４３】
【化６８】
2004523490.tif 000027
式中、ｎは１であって、飽和又は部分飽和である中央の5員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Yは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００４４】
【化６９】
2004523490.tif 000028
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００４５】
【化７０】
2004523490.tif 000029
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
【００４６】
式Vaの化合物は次の一般構造のものである。
【００４７】
【化７１】
2004523490.tif 000030
式中、ｎは１であって、飽和又は部分飽和である中央の５員炭素環が形成され、
Ｙは上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００４８】
【化７２】
2004523490.tif 000031
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカブチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００４９】
【化７３】
2004523490.tif 000032
であってもおく、
式中、ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、Ｑは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、飽和、部分飽和もしくは芳香族であってもよく、そして１もしくはいくつかの位置がハロ、ヒドロキシ、メルカブチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはアルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノもしくはアセチルであって、個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ，Ｎ，Ｓもしくはその組合せからなる群より選ばれた１−６個の異種原子を含んでいる。
【００５０】
式VIの化合物は次の一般構造のものである。
【００５１】
【化７４】
2004523490.tif 000033
式中、ｎは２であって、飽和又は部分飽和である中央の６員炭素環が形成され、
ｍは０−３であり、
置換基−［ＣＨ2］m−Yは、上記の中央の炭素環の２，３又は４の位置に結合しており、
ＸとＹは同一又は異なって、そして独立に、
【００５２】
【化７５】
2004523490.tif 000034
もしくはその組合せ、
又はＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、該アルキル、アルケニルもしくはアルキニルは１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、
そして、Ｙはさらに、Ｑ，
【００５３】
【化７６】
2004523490.tif 000035
であってもよく、
式中、Ｚ’はＯ，Ｓ，Ｎ（ＣＮ），ＣＨ（ＮＯ2）もしくはＮ（ＮＯ2）であり、
ＺはＯもしくはＳであり、そして
Ｒは独立に
Ｑ、
もしくはＣ1−Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、その１もしくはいくつかの位置がＱで置換されており、そして、１もしくはいくつかの位置がヒドロキシル、メルカプチルもしくはカルボニル酸素で置換されていてもよく、そして、そこでは１以上の炭素原子がＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，もしくはＳＯ2で置換されていてもよく、
そして、そこでは、飽和、部分飽和もしくは芳香族でありうるＱは、単環、二環もしくは三環の炭素環もしくは複素環であって、１もしくはいくつかの位置が、独立にハロ、ヒドロキシル、メルカプチル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよく、かつトリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、ハロゲン化されていてもよいアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはアルナニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、フェニル、シアノフェニル、ベンジルオキシ、ベンジル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイルよりなり、上記の個々の環は５−６員環であり、そして各複素環はＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立に選ばれた１−６個の異種原子がいかなる化学的に安定な順序及び酸化状態にある群から任意かつ独立に選ばれた置換基で置換されているものである、
群から選ばれた置換基で置換されてもよい。
但し、ＲがＱ、又はＱで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニル、又はＱで置換されさらに１以上のヒドロキシルもしくはオキソ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアルケニルであって、
ｍは０であり、そして
Ｙは前記の中央の炭素環の３の位置に結合している場合には、
ＸとＹの両方が
【００５４】
【化７７】
2004523490.tif 000036
もしくはこれらの組合せではなく、
そして、さらにＲがＱ、又はＱでモノ置換されたメチル
であって、
ｍはＯであり、そして
Ｙは前記６員炭素環の２の位置に結合し、
そしてこの炭素環が部分飽和である場合には、
ＸとＹの両方が−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｒではない。
【００５５】
この発明の式Iの好ましい態様においては、中央の炭素環が、１と３の位置がＸと−（ＣＨ2）mＹで置換されたフェニル環である。
【００５６】
別の好ましい態様においては、中央の炭素環が、１と２の位置がＸと−（ＣＨ2）mＹで置換されたシクロヘキシル環である。
【００５７】
この発明の別の好ましい態様は、中央の炭素環が、１と３の位置がＸと−（ＣＨ2）m−Ｙで置換されたシクロペンタン又はシクロペンテン環である化合物を提供するものである。
【００５８】
本発明のさらに好ましい態様は、ＸとＹが同一であり、そして各ＲがＱであり、そして各Ｑは同じでも異なっていてもよい化合物を提供するものである。
【００５９】
この発明のさらに別の好ましい態様は、下記のような一般式VIIの化合物を提供するものである。
【００６０】
【化７８】
2004523490.tif 000037
及び薬剤として許容できるその誘導体
式中、ＺはＯ又はＳであり、
ｎは２−６であり、
Ｘは
【００６１】
【化７９】
2004523490.tif 000038
からなる群から選ばれたものであり、そして、ＱとＱ’は独立に、飽和、部分飽和又は芳香族でありうる５−６員炭素又は複素環であり、１又はいくつかの異種原子が存在するならばそれは独立にＯ，Ｎ及びＳからなる群から選ばれたものであり、そして、そこではＱは１又はいくつかの位置がハロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
【００６２】
この明細書における、一般的用語である“アルキル”、“アルケニル”又は“アルキニル”は、直鎖と分岐鎖の飽和又は不飽和基の両方を含んでいる。“アリールアミノカルボニル”などの用語における“アリール”は一般にフェニル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、フリル、イミダゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びチエニルを意味している。“アルキルオキシ”又は“アルコキシ”は、例えばメトキシやエトキシのような基を指しており、“アルコキシカルボニル”は、例えばメチルエステルやブチルエスエルのような基を指しており、“Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル”と“ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル”は、例えばエチルカルバモイルやジエチルカルボモイルのようなアミド結合を経由して飽和又は不飽和の炭素鎖に結合していることを指しており、“アリールアミノカルボニル”はフェニルアミノカルボニル（Ｃ6Ｈ5）−ＮＨ−ＣＯ−のような基を指しており、“Ｃ1−Ｃ4アルカノイル”は、例えばホルミルやアセチルのような基を指しており、“Ｃ6アルキルアミノ”は、例えばヘキシルアミノのような基を指している。
【００６３】
この発明の全ての化合物は式I−VIIから選択して用いることができる。ある化合物において、最初に個々の可変基のＲ，Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｚ，Ｚ’とｎとｍの値のいずれかを選択し、一方で１以上の他の可変基を変化させることができる。例えば、式Iにおいて、ｎを２にし、中央の６員のシクロヘキサン、シクロヘキセン又はフェニル環を共有する関連化合物のサブグループを選択することができる。こうして求められたサブグループはいずれも、許されるＸとＹの組合せによって、そして、ＸとＹが互いに似ておりあるいは異なることの要求によって、そして、ＲがＱであること、あるいはＲがＱ置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであること、そして、全てのＱ置換基が同じでありあるいは異なっていることの要求によって、さらに化合物を別のサブグループに分けることができる。このプロセスは、これらの可変基のいずれかあるいはその組合せを用いることによって繰返すことができる。この方法では、当業者は本発明の範囲内の全ての関連化合物のグループを、あるいは個々の化合物であっても、選択しそして使用することができる。後で多くの例が示されるが、それらは単に可能な変更と修飾の範囲の代表例にすぎない。当業者は式Iの記述からだけでも多くの別の化合物を工夫することができる。
【００６４】
式I−VIIの化合物は、医薬及び組織又は細胞培養への用途を含むいくつかの用途に塩又は誘導体として調製しあるいは処方してもよい。ここに用いられている本発明のＣｙＰ結合性化合物は薬剤として許容できる誘導体を含むことが定められている。“薬剤として許容できる誘導体”とは、本発明の化合物あるいは他のいかなる化合物の薬剤として許容できる塩、エステル、チオエステルあるいはこのエステル又はチオエステルの塩であって、動物又はヒトの患者への投与時に、この発明の化合物、又はＣｙＰに結合する能力及び／又は病気の治療又は予防の有効性によって特徴づけられたその代謝産物あるいは残基を提供できるものを表わしている。本発明のこの態様の範囲内の病気の例を後で示す。本発明の化合物はまた、式I−VIIの1以上の化合物よりなる組成物の一部であることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、異性体又はラセミ混合物として、あるいは光学的に純粋な化合物として製造することができる。この業界で知られている立体異性体の分離方法を、混合物に含まれる1以上の化合物の量を豊富にするために用いることもできる。本発明の組成物も同様に、立体異性体の混合物、１以上の立体異性体の混合物、又は１以上の立体異性体を豊富にしたものを含んでいてもよい。これらの形態は全てこの発明に明確に含まれており、そして特許請求の範囲に含まれるものであることが意図されている。
【００６６】
式I−VIIの好ましい化合物は、例えばＣｙＰのペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼ酵素活性（ＰＰＩａｓｅ）の測定可能な阻害によって検出されるＣｙＰに選択的に結合するものである。“ＣｙＰに選択的に結合する”とは、その化合物がＦＫＢＰに対し有意な結合親和性を有しておらず、及び／又はＦＫＢＰへの結合に関係する生物学的な活性を有していないことを意味する。例えば、ＦＫＢＰに対するＩＣ50は５００ｎＭ以上である。当業者はＣｙＰとＦＫＢＰにおけるロタマーゼ阻害の検出方法をよく知っている。さらに、ＣｙＰへの結合を検出する多数の方法を後述する。
【００６７】
式I−VIIから容易に明らかであるように、少なくとも２つの炭素環又は複素環基が直鎖又は分岐鎖の組合せによって中央の炭素環に結合しているという共通の置換パターンが存在する。この共通のパターンは、以前に他のイムノフィリン結合性化合物や医薬の同定で取られたアプローチとは異なっている。例えば、Ｈｏｌｔら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，４：３１５−３２０（１９９４））はＦＫＢＫに結合する基本構造を含むものとしてピペコレートや1−（１，２−ジオキソ）２−カルボキシレートピペリジンについて論じている。同様に、本発明者らの以前の研究では、ＦＫＢＰに結合する構造を含むものとして、１−（１，２−ジオキソ）２−ピロリジンの関連性を確立した（Ｓｔｅｉｎｅｒら，ＰＮＡＳ９４：２０１９−２０２４（１９９７））。多分、これらの構造はペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）活性に対する自然の基質である蛋白のプロリン含有フラグメントに似せたものである。蛋白では、アミノ酸のプロリンが１，２−置換ピロリジン構造に相当する。以前の研究では一般はこの構造が組込まれていた。しかしながら、式I−VIIは１，２−置換ピロリジン構造に対応していない。さらに、ここに示す如く、この式の化合物は重要な生物活性そして生化学作用を有している。
【００６８】
研究の主体は、本発明の化合物が従来の研究とさらに隔たりのあるサイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６及びラパマイシンの類縁体に関するものであった。（例えば、米国特許第５，７６７，０６９号、第５，２８４，８２６号、第４，７０３，０３３号、及び第５，１２２，５１１号各明細書参照。）これらの類縁体は一般に環状ペプチド構造を有している。
【００６９】
別の態様では、本発明は、非ペプチド性化合物をサイクロフィリン型イムノフィリンに結合させる方法に関する。一方、本発明は、この理論に縛られるものではなく、結合がＰＰＩａｓｅ阻害剤のインビボでの免疫抑制と神経栄養の活性における活性剤であると考えられる“イムノフィリン：医薬”複合体をもたらすという仮説に立っている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ及びＳｔｅｉｎｅｒ，Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４１：５１１９−５１４３（１９９８）；Ｇｏｌｄ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１５：２８５−３０６（１９９７））。この複合体がこれらのＰＰＩase阻害剤の治療作用のいずれかあるいは全てに働くか否かは、イムノフィリン：医薬相互作用へ向けられた焦点が多数の新しい医薬組成物の発見につながるか否かにかかっている。従って、式I−VIIのような化合物を用いてイムノフィリン：化合物複合体あるいはＣｙＰ：化合物複合体を生み出す方法はこの発明の重要な態様をもたらす。この態様は、例えばこの化合物もしくは１以上の本発明の化合物よりなる混合物又は１以上の本発明の化合物よりなる薬剤組成物を培養物内の細胞あるいは動物に投与する方法に利用できる。
【００７０】
一方、このイムノフィリン：化合物複合体は培養細胞にインビボ及びインビトロでの有益な効果を有しており、この化合物をイムノフィリンに結合させる多くの他の用途がある。例えば、この化合物を担持したアフィニティークロマトグラフィーのカラムやマトリックスはＣｙＰと反応し、ＣｙＰを含む細胞や組織の抽出物はこのカラムやマトリックスを通過するであろうことから、さらに、インビトロでの結合実験を、細胞のない環境でのイムノフィリン複合体と相互作用する細胞成分の同定や精製に用いることができる。
【００７１】
こうして、本発明はまた、イムノフィリン：化合物又はＣｙＰ：化合物複合体自身はもとより、これらの複合体を形成する方法を提供するものでもある。これらの複合体を形成するには、該化合物をインビボで、細胞又は組織培養で、あるいは無細胞製剤中で、イムノフィリン又はＣｙＰ蛋白と接触させればよい。好ましい態様では、この化合物をＣｙＰＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ又は−４０の１以上のようなヒトＣｙＰ蛋白と接触させる。このＣｙＰ蛋白は、天然の細胞もしくは生物、リコンビナントＤＮＡを経由して製造され、導入された遺伝子物質を含む他の操作によって製造され、あるいは合成手段で製造されたものでよい。さらに、イムノフィリンリガンドに結合する機能を有するイムノフィリン領域を有するキメラ蛋白もまた蛋白：化合物複合体を形成させるのに使用することができる。このＣｙＰ：化合物、イムノフィリン：化合物又は蛋白：化合物複合体は不可逆的である必要はない。
【００７２】
化合物のＣｙＰへの結合は、ＰＰＩａｓｅ阻害アッセイ、アフィニティークロマトグラフィー、インビボでのニューロン保護又はニューロン再生活性アッセイ、インビトロでの神経栄養活性アッセイ、インビトロでのミトコンドリア膨張アッセイ、インビボでの虚血症／再灌流傷害モデルアッセイ、又は後述する、実施例に、あるいは引用した参考文献に記載された、神経系の神経細胞あるいは細胞での何らかの活性による、等を含む多くの手段で検出することができる。
【００７３】
この発明はまた、式I−VIIの少なくとも１つの化合物よりなる組成物を提供する。この組成物は、薬剤として許容できる１以上の基剤、賦形剤又は希釈剤を含んでいてもよい。これらの組成物、又は化合物自身、又はそれらの混合物は動物に投与することができる。投与は、この化合物を動物の内部でＣｙＰと接触させる方法でよい。当業者が認識している各種のルートでの投与が可能である。このルートの例は後に詳細な記述がある。
【００７４】
式I−VIIの化合物、又はそれらを含む組成物は、神経細胞を再生し、神経突起の派生を促進し、そしてそうでなければ損傷を生じる処理や状態から神経を保護する機能を発揮することができる。こうして、本発明の化合物と組成物は、ヒトを含む動物の神経性疾患の診断、治療、緩和、治療あるいは予防に、そして、神経変性剤にさらされているあるいは神経系細胞が損傷を受けている動物（ヒトを含む）に有用である。このような神経性疾患は、ヒトを含む動物に存在しているときには、神経変性疾患、神経障害患者、神経血管疾患、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷性損傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝もしくは遺伝性代謝障害又は中枢もしくは末梢神経の毒素誘発性もしくは栄養関連疾患でありうる。ヒトに存在している場合には、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチンソン病、小脳性失調症又は、例えばオリープ橋小脳変性疾患、線条体黒質変性疾患、進行性核上麻痺、シャイードレーガー症候群、脊髄小脳変性疾患及び皮質基底変性疾患を含む多系統萎縮症でありうる。脱髄疾患は、例えば、多発性硬化症、ギラニーバレー症候群又は慢性炎症性脱髄多発性根神経症であることができる。神経血管疾患は、例えば、全脳虚血症、脊髄虚血症、虚血性発作、心原性脳塞検症、出血性発作、小窩性梗塞、多発性梗塞による痴呆を含む多発性梗塞症候群あるいは中枢神経系の虚血症あるいは虚血症   ／再灌流傷害に基づくいかなる疾患であることができる。中枢又は末梢神経系の外傷性損傷が、例えば震盪、挫傷、びまん性軸索症、浮腫、及び頭蓋脳又は脊髄の外傷に関連する血腫、又は、末梢神経もしくは叢の裂傷、圧迫、引伸し、もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷であることができ、さらに手術中に起こる中枢神経組織又は末梢もしくは内臓の神経組織の損傷、例えば前立腺の手術中に起こる骨盤の神経節の大部分及び／又は海綿状神経に対するものが含まれる。神経障害疾患は、糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、治療関連の神経障害、例えばフェニトイン、スーラミン、タキソール、サリドマイド、ビンクリスチン又はビンブラスチンによるもの、又は感染症関連の神経障害／脳障害、例えばＨＩＶ、ルベラウイルス、イプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、トキソプラズマ症、プリオン感染症に関連する脳障害等であることができる。代謝障害は、例えばてんかん重積持続状態、低血糖による昏睡又はウイルソン病であることができる。
【００７５】
次の詳細な記述は本発明の範囲を制限するものではなく、与えられた全ての実施態様及び実施例は単に本発明を説明しているに過ぎないものである。本発明のさらなる態様は、この開示全体と、明細書を通じて及びその末尾に引用され、表にされた、あるいは当業者の知っている参考文献の組合せから工夫することができる。引用され、表にされた参考文献は全て本発明のさらなる態様をつくりそして用いるのにそれらの全体を利用することができる。
【００７６】
当業者は、ここで論じられる公知の技術あるいはそれと同等の技術の詳細な説明を一般文献の原文に求めることができる。これらの原文には、Current Protocols in Molecular Biology[Ausubel，ら，eds., John Wiley & Sons, N.Y., 及び２００１年５月までの増補版］、Current Protocols in Immunology [Coliganら, eds., John Wiley and Sons, N.Y., 及び２００１年５月までの増補版］，and Current Protocols in Pharmacology [Ennaら，eds., John Wiley & Sons, N.Y., 及び２００１年５月までの増補版］，例えば、それら全体のなかに特に参考文献として組込まれているものが含まれる。これらの原文もまた、本発明の態様をつくり、用いるのに参照することができる。
【００７７】
前述のように、サイクロスポリンＡはＣｙＰと結合することが明らかにされた最初の化合物である。サイクロスポリンＡの環状構造に基づいて、多くの大きな、通常は環状のペプチドがＣｙＰに結合する免疫抑制化合物として開発された。今や、本発明者らは神経細胞においてＣｙＰに結合する活性を有する非ペプチドクラスの化合物を見出した。
【００７８】
次の化合物はそれらのテストを行った代表的なものである。
【００７９】
【化８０】
2004523490.tif 000039
【００８０】
【化８１】
2004523490.tif 000040
【００８１】
【化８２】
2004523490.tif 000041
【００８２】
【化８３】
2004523490.tif 000042
【００８３】
【化８４】
2004523490.tif 000043
【００８４】
【化８５】
2004523490.tif 000044
【００８５】
【化８６】
2004523490.tif 000045
【００８６】
【化８７】
2004523490.tif 000046
【００８７】
【化８８】
2004523490.tif 000047
【００８８】
【化８９】
2004523490.tif 000048
【００８９】
【化９０】
2004523490.tif 000049
【００９０】
【化９１】
2004523490.tif 000050
【００９１】
【化９２】
2004523490.tif 000051
【００９２】
【化９３】
2004523490.tif 000052
【００９３】
本発明の化合物の作製
本発明の化合物は多くの合成経路によって作製することができる。以下の実施例は個々の化合物を作成する反応体系I−XIXを詳細に説明するものである。しかしながら、当業者は、この実施例や反応体系における工程、反応物、反応条件を変更することによって、本発明の化合物の多数の例に到達することができる。さらに、特定の立体異性体や混合物を所望であれば、それに従ってこの作製体系における出発物質及び／又は反応物を選択して用いることができる。その代わりにあるいはそれに加えて、特定の中間体をクロマトグラフィーもしくは酵素的方法、又は反応条件の操作もしくは選択的な晶析によって精製しあるいは豊富として最終産物又は混合物を得ることができる。当業者は、所望の立体異性体又は混合物を選択的に生成させあるいは豊富化する沢山の方法をよく知っている。中間体を含む実施例の化合物は全て明らかに本発明の化合物に含まれるものであり、そして、本発明の方法に使用することができるものである。
【００９４】
本発明の化合物は塩あるいは誘導体として作製してもよい。この分野では各種の塩と誘導体が知られており、制限なく選択しうるものには、酸塩：酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、略酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコエナント酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、メシレート、ジメシレート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウンデカン酸塩を含む。塩基の塩には、アミン塩、アンモニウム塩、ナトリウムや、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩やＮ−メチル−Ｄ−グルコサミン等の有機塩基との塩、アルギニンやリジン等のアミノ酸との塩を含むことができる。化合物の窒素含有基は、アルキルハライド、例えば塩化、臭化又はヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等、ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩等、長鎖ハライド、例えば、塩化、臭化又はヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル又はステアリル、アラルキルハライド、例えば臭化、塩化又はヨウ化ベンジル及びフェネチル等のような試薬で４級化することができる。当業者は如何なる塩あるいは誘導体を作製し試験する方法をよく知っている。（例えば、ここで特に参考文献として取入れられているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｙｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版参照）
【００９５】
ニュウーロン又は神経系細胞での活性
一般に、特定の化合物の神経系での活性は、神経突起の派生促進、化学処理による損傷からニューロンの保護、ニューロン又はニューロン細胞の成長促進、神経系又は再生ニューロンと関連する、失われあるいは損傷を受けた運動、機能あるいは認識能力の回復能力をアッセイすることで同定できる。これらの活性は、前述の神経状態、細胞及び視神経の傷害、聴神経障害及び前立腺手術中の神経損傷に関連する勃起機能不全を限定されることなく含む人間の多くの病状を治療し，診断し、予測するのに有用でありうる。
【００９６】
沢山の動物モデルアッセイと細胞培養アッセイが開発され、上記のヒトの病気を含む病気の治療への医療関連に利用することができる。次の引例の各々がこれらのアッセイの情報源として用いることができ、そして、それらは全てこの目的のためにそれらの全体が参考資料としてここに特に組入れられている：スタイナーら，ＰＮＡＳ９４：２０１９−２０２４（１９９７）；ハミルトンら，Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７：１７８５−１７９０（１９９７）；マックマホンら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５：６１６−６２４（１９９５）；ガッシュら，Ｎａｔｕｒｅ  ３８０：２５２−２５５（１９９６）；ゲーラッハら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．−Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０８：２７３−２８６（１９９１）；アプフェルら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３４：７−１２（１９９４）；ワングら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２８２：１０８４−１０９３（１９９７）；ホッファーら，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．［Ｓｕｐｐｌ．］４９：１−１０（１９９７）；リヨンら，ＰＮＡＳ  ９１：３１９１−３１９５（１９９４）；ヨシモト及びシースジョー，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８３９,ｐｐ．２８３−９１（１９９９）；コンドーら，Ｎａｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．，２４．，ｐｐ．９−１３（１９９９）；フリーベルグら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，ｐｐ．５１５１−９（１９９８）；ケリバンら，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００  Ｆｅｖ；１６１，６３１−７（２０００）．
【００９７】
ニューロン活性を検出する好ましい方法には、例えば化合物のグルタメート神経毒に基づく処理を保護する能力を調べる、例えば脊髄の有機典型薄片培養などのニューロン保護アッセイブ含まれる。脊髄神経節（ＤＲＧ）の感覚ニューロン培養もまた神経突起の派生をアルセイする神経栄養アッセイでありうる。
【００９８】
培養細胞は本発明の化合物で処理してから新しい神経突起ファイバーの存在のアッセイがなされる。この化合物は、新たに分離したラット肝臓のミトコンドリアのミトコンドリア膨脹の大きな振幅を分光測光法で測定することにより、ミトコンドリア透過性の変化を阻止する該化合物の能力を調べることもできる［ブロエケマイヤーら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：７８２６−７８３０（１９８９）］。
【００９９】
本発明の化合物はまた、神経変性障害の普通のマウスモデルを使って、そのインビボでの力価と効能をアッセイすることもできる。マウスは、本発明の化合物で例えば経口あるいは皮下注射で処理し、次いで、ＭＰＴＰ処理が行われる。ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）は、前脳突起はもとより中脳前部のドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する浸透性神経毒である。当業者は、この発明の化合物で処理された、ＭＰＴＰ障害マウスの中脳−前脳突起の完全無欠性を評価する方法をよく知っており、そして、神経繊維、神経末端あるいは中脳前部のドーパミン作動性細胞体の相対的保存は、本発明の化合物の相対的な神経保護能力の指標となるものであろう。ここで説明するアッセイでは、免疫組織化学が神経突起、末端及び細胞体を視覚化し定量することを援助することができる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、組織あるいは細胞培養の確立あるいは維持の促進に用いることもできる。ニューロン細胞成長の促進への使用と同様に、この化合物はまた、一次の、形質転換されたあるいは確立された細胞培養に添加することもできる。特にニューロン細胞の場合には、この化合物は、細胞の培養物中での成長を誘発しそして培養生存期間を延長することができる。
【０１０１】
ＣｙＰへの結合とその他の用途
この化合物のサイクロフィリンへの親和性を評価する認められた方法はロタマーゼ阻害アッセイである。この目的で、次の参考文献が特に言及され、そして、ロタマーゼ阻害アッセイを組立てるのに利用することができる：フィッシャーら，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｃｔａ  ４３：１１０１−１１１２（１９８４）；コフロンら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：６１２７−６１３４（１９９１）；コフロンら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：２６７０−２６７５（１９９２）；ハリソンら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：３８１３−３８１６（１９９０）；ラングら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：２６８−２７０（１９８７）；マッケら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：７８４８−７８５４（１９９２）；ションブルンナーら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：３６３０−３６３５（１９９１）；ヒュースら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：６７４５−６７４７（１９９０）；とジャスティスら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍmｕｎ．１７１：４４５−４５０（１９９０）。
【０１０２】
この化合物の別の用途も、ＣｙＰ結合と関連するものであってもなくてもよいが、本発明の方法に含まれる。例えば、この化合物は、毛髪の成長と脱毛の遅延又は阻止に有用である。ヒトの単発の毛髪卵胞退行あるいはヒトの化学療法誘発脱毛に似ているねずみのモデルにおいては、ＣｓＡの局所塗布によって毛髪成長が誘発され、維持されることが見出され、そして、ＣｓＡの局所又は全身塗布によって、癌の化学療法剤によって引き起こされる脱毛から保護されることが見出された（例えば、マウラーら，Ａｎ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０（４）：１４３３−４１（１９９７）；パウスら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４４，７１９−３４（１９９４）参照）。ＣｓＡによる毛髪成長の開始は免疫抑制とは関係がないことが推測された（イワブチら，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９，６４−６９（１９９５））。本発明の化合物は、ドキソルビシン、カルボプラチン、シスプラチン、サイクロホスファミド、ダクチノマイシン、エトポサイド、ヘキサメタメラミン、アイホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、プレオマイシン、５−フルオロウラシル、及び癌の治療に有用な他の薬剤で治療されている患者の脱毛を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに、上記の化学療法剤の一つ又は組合せに基づいて脱毛した患者の毛髪の成長を促進するのに有用である。本発明の化合物はさらに、放射線治療を受けている患者、及び円形脱毛症、雄性脱毛症／男性型脱毛症、毛髪成長期の臭気、抜毛癖、牽引脱毛、毛髪・休止期の臭気に罹っている患者の脱毛の防止と毛髪・成長の促進、並びにメトトレキセート、非ステロイド性抗炎症剤、又はベーターブロッカーのような医薬によって誘起される脱毛の防止にも有用である。
【０１０３】
これらの目的のために、化合物は薬剤又は化粧品組成物の一部として、単独で、本発明の他の化合物と組合せて、他の毛髪成長促進もしくは脱毛防止剤と組合せて、又は一もしくはいくつかの他の活性剤、例えば抗生物質、ふけ症防止剤及び抗炎症剤と組合せて投与することができる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、ミトコンドリア障害、代謝障害、糖尿病、失明の治療又は影響を支えるのにも有用である。ミトコンドリアは、低酸素症、虚血症、及び化学毒性での細胞死の重要な媒介者として増加が認識されている。ミトコンドリアの経膜ポテンシャルの破壊が細胞死（例えば、活性酸素種あるいはマクレオゾーム間のＤＮＡ分裂“はしご化”）の他の特徴が検出されるようになる前に観察される。これは、細胞死を誘起する沢山の異なるモデル、例えば、培養交感ニューロンのＮＧＦ欠乏状態、デキサメタゾン誘発リンパ球壊死、プログラムされたリンパ球死、Ｔ細胞ハイブリドーマの活性化誘発プログラム化細胞死、及びリンパ腫細胞の腫瘍壊死因子誘発死などに適用される［マルチェティ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１９９６，１１５５−１１６０］。細胞死前状態の細胞におけるミトコンドリア経膜ボテンシャルの破壊は、内部ミトコンドリア膜の水分子溶質に対する透過性を増大させる非特異高伝導性チャンネル、すなわちミトコンドリア透過性トランジション孔の形成に寄与する。ミトコンドリア内イオンの放出の確保、溶質の流出、酸化性リン酸化の脱共役、及び代謝中間体の喪失は、ミトコンドリア膨張の大きな振幅と細胞エネルギー貯蔵の涸渇を伴う［例えば、レマスターズ，Ｊ．Ｊら，Ｍｏｌ．ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７４（１９９７）１５９−１６５参照］。重要なことは、ＣｓＡと非免疫抑制ペプチドＣｓＡ類縁体がポアの伝導性を強力にブロックし、ミトコンドリアの透過性変化の開始を阻害することが開示されていることである［ブロエケマイヤー，Ｋ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）７８２６−７８３０；ザムザミ，Ｍら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８４（１９９６）５３−７］。ミトコンドリア透過性トランジション孔は、虚血症／再灌流傷害などで起こるカルシウム過負荷状態で形成され、ＣｓＡ及び／又は非免疫抑制ペプチドＣｓＡ類縁体の投与が、この透過性トランジション孔のブロックによって、脳発作［Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９（１９９９）７３６−４１］、心臓虚血症［グリフィス，Ｅ．Ｊ．及びハレストラップ，Ａ．Ｐ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２５（１９９３）１４６１−１４６９］、及び肝臓虚血症／再灌流傷害［レデューク，Ｎ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６（１９９８）５０１−６］の実験モデルで有意に保護することが見出された。本発明の化合物は、ミトコンドリア透過性トランジション孔のブロッキング、インビトロ及びインビボの両方での酸化ストレス、カルシウム透負荷、興奮毒性又は低血糖傷害で起こる細胞内でのミトコンドリア代謝の破壊の抑制、ミトコンドリア膨張の抑制、腫瘍壊死因子などのシグナル分子を通じてのプログラムされた細胞死の生理学的誘発あるは低酸素症、低血糖症、興奮性発作あるいはカルシウム過負荷に続く哺乳動物細胞のエネルギー代謝破壊と細胞死のインビボとインビトロの両方での抑制に有用である。本発明の化合物は大規模／営業規模での細胞培養において細胞死を防止しあるいは遅らせるのに有用である。本発明の化合物はさらに腸間膜梗塞、結腸虚血症、肝臓梗塞もしくは虚血症���再灌流傷害、腎臓梗塞、脾臓梗塞、又は心臓虚血症もしくは例えば狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞などに関連する虚血症／再灌流傷害などの虚血傷害又は虚血症／再灌流傷害の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防に有用である。本発明の化合物の用途には、さらにライ症候群、眼疾患、例えば緑内障、虚血性又は欠管性網膜症、光受容体細胞層の退化など、の診断、治癒、緩和、治療あるいは予防への適用が含まれる。本発明はまた、式Ｉ−VIIの化合物を臓器に接触させることよりなる臓器移植手術に用いられる臓器の組織損傷を防止しあるいは減少させる方法も提供するものである。
【０１０５】
ＣｓＡ及びその非免疫抑制ペプチド類縁体はまた、クリプトスポリジウム・パルバム、プラスモジウム・ファルシパラム、プラスモジウム・ビバックス、シストゾーマ種、及びトキソプラズマ・ゴンディイなどの病原性原生動物の寄生虫の成長を強力に抑制することも見出された［パーキンスら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：８４３−８４８（１９９８）］、抗原生動物活性は免疫抑制あるいはＰＰＩａｓｅ抑制活性とは関係がないように思われるが［ベルら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４９５−５０３（１９９４）：カタブら，Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．９０：１０３−１０９（１９９８）］、ＣｓＡ又はその非免疫抑制類縁体と複合体を形成する原生動物のサイクロフィリンはペプチド性サイクロフィリンリガンドの抗寄生虫効果を仲介する役割を発揮することが提示された［ベリマン及びフェアラム，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３４：４３７−４４５（１９９８）］。
【０１０６】
ＣｙＡとその非免疫抑制類縁体もまた、それらの免疫抑制活性及びプラスモジウムに対する活性と関係なくフィラリア寄生虫の再生をインビボで強力に抑制し［ザーナー及びシュルセイス，Ｊ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｌ．６１：２８２−９０（１９８７）］、そして、直接駆虫効果を発揮することが示された［マクラウチランら，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １２１：６６１−７０（２０００）］。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、ヒトを含む動物の病原性原生動物又は寄生虫の感染を診断し、治癒させ、緩和し、治療し、あるいは予防するのに有用である。ヒトでは、この化合物は、例えばマラリア、回旋糸状虫症、リンパ腺糸状虫症、腸腺虫感染、サナダムシ感染、蟯虫感染、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、及び住血吸虫の病状の治療への適用が見出される。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶウイルスのウイルス複製プロセスに影響を与えるのに有用である。ＨＩＶウイルスの感染力は、ウイルスのＧａｇ蛋白カプシド複合体の宿主サイクロフィリンＡとの相互作用に決定的に依存していると信じられている。［ストレブロウら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９８：２４５，１９７−２０２；リーら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００：４３，１７７０−９］。この発明の化合物は、ヒト宿主ＣｙＰＡのＨＩＶ−１Ｇａｇ蛋白との相互作用を抑制しあるいは破壊して、ＨＩＶ−１ウイルスの感染力を減少させあるいは除去し、ヒトのＨＩＶ−１ウイルスの感染を治療しあるいは予防し、そして、ＨＩＶ−１感染関連の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療しあるいは予防する機能を発揮することができる。この発明の化合物はさらに、ＨＩＶ−１以外のヒト免疫不全ウイルスの種族の感染及び他の病原性ウイルス、例えばインフルエンザウイルスによる感染を診断し、治療し、治癒し、緩和しあるいは予防するのにも有用である。
【０１０９】
製剤処方と投与ルート
本発明の化合物は、各種の神経性の、虚血性のそして炎症性の疾患を治療し予防するための、そして、各種のインビドロそして細胞培養処理のための薬剤組成物に有用である。この化合物はまた、ＨＩＶ感染の予防と治療、毛髪成長促進、免疫抑制、ミトコンドリア障害、神経組織の外傷性傷害あるいは網膜及び視神経損傷関連状態のための薬剤組成物にも有用である。本発明の化合物は、前述のように、塩又は誘導体として作製してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、それ自身で、あるいは適当な基剤又は賦形剤を混合した薬剤組成物にして、各種の病状を治療しあるいは改善する投与量を動物又はヒトに投与することができる。本発明による化合物は、充分な安定性、効能、選択性、溶解性及び安全な入手可能性を有していて、中枢神経系、末梢神経及び他の臓器の病気、傷害及び他の異常状態あるいは発作を治療するのに有効である。治療に有効な投与量とは、神経もしくはニューロン細胞の活性に影響を及ぼし、細胞もしくは生物に検出できる変化を生じさせ、又はヒトもしくは他の哺乳動物の障害を治療するのに充分な化合物の量を意味する。本発明との関係で使用される各種の文法上の形態での“治療”の語は、病状、病気の進行、傷害、創傷、虚血症、病原体（例えば細菌、原生動物、寄生虫、かび、ウイルス、ウイロイド及び／又はプリオン）、外科処置又は他の異常なもくしは損傷状態（これらは全て、当業者にそのように理解されるので、まとめて“障害”という。）の心身に有害な作用を予防し、治療し、逆転させ、弱め、緩和し、極小化し、抑制し、改善し、あるいは停止させることを意味する。本発明による化合物の“治療に有効な量”とは、有効な治療を達成することができる量であり、この量は当業者による現在の教示に従って決定することができる。
【０１１１】
本発明の方法は、(ｉ) 式Ｉ−VIIの化合物の投与であって、そこではこの化合物はそれ自身目的とする医療状態の治療に有効であるか、(ii) 式Ｉ−VIIの化合物のプロドラッグの投与であって、そこではこのプロドラッグが投与後に式Ｉ−VIIの化合物に代謝変換しうるものであるか、(iii) 式−VIIの化合物の投与であって、そこではこの化合物は投与後に代謝産物に代謝変換しうるものであって、この代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であるか、あるいは(iv) 式Ｉ−VIIの化合物の代謝産物の投与であって、そこではこの代謝産物は目的とする医療状態の治療に有効であることよりなる。こうして、本発明の方法における式I−VIIの化合物の使用は明らかにこの化合物自身の使用ばかりでなくこの節で論じたii，iii及びivの態様も含んでおり、この状態は全て明らかに次のクレームの範囲内であることが意図されている。
【０１１２】
治療に有効な投与量は、単独で投与してもよく、あるいは他の治療と組合せた補助的な治療として投与してもよい。この用途の化合物の処方と投与の技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版（１９９０）に見出すことができる。
【０１１３】
投与の適当なルートには、例えば、経口、直腸、経粘膜、頬又は小腸投与、筋肉、皮下、髄内注射を含む非経口投与、鞘内、直接心室内、静脈、腹膜内、鼻腔内、又は眼球内注射、そして必要により、デポー又は徐放性構成が含まれる。さらに、本発明の薬剤を、目的とする医薬送込みシステム、例えば抗体で被覆したリポゾームで投与してもよい。このリポゾームは、適当な抗原を発現している細胞をターゲットとし、選択的に取り入れられるであろう。
【０１１４】
本発明の薬剤組成物は、それ自身公知の方法、例えば、常法の混合、溶解、乳化、カプセル化、閉込、あるいは凍結乾燥工程で製造することができる。本発明によって使用される薬剤組成物は、活性化合物を薬剤として利用しうるようにする製剤化を容易にする賦形剤、助剤などの生理学的に受容できる１以上の基剤を用いて常法で処方することができる。
【０１１５】
注射用には、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性のあるバッファー、例えばハンク液、リンゲル液あるいは生理食塩バッファーなどで調製することができる。経粘膜又は頬投与用には、バリヤーを透過しうる適当な浸透剤を調製に用いることができる。この浸透剤は当業界で公知である。
【０１１６】
経口投与用には、この活性化合物に薬剤として許容できる業界でよく知られている基剤を組合せることによって容易に調製できる。この基剤によって、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、カプセル、液、速溶性剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液にしうる。本発明の化合物の経口用薬剤調製物は、固形の賦形剤を用い、得られた混合物は粉砕してもよく、そして、所望により適当な助剤を加えてからこの粒体混合物を加工して錠剤にすることによって得ることができる。賦形剤の適当なものは、特に、乳糖、蔗糖、マニトール、あるいはソルビトールを含む糖などの増量剤、トウモロコシ、デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩等のセルロース調製物及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１１７】
一般に、薬剤組成物はまた、適当な固形又はゲル状の基剤又は賦形剤よりなるものであってもよい。この基剤又は賦形剤の例には、特に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。必要ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩、又は沢山の他の崩壊剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版（１９９０）参照）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１１８】
吸入による投与用には、本発明による用途のための化合物を、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、加圧空気、あるいは他の適当なガスや混合物などを使用した加圧パック又は噴霧器からエアーゾル噴霧の形で投与するのが簡便である。加圧エアーゾルの場合には、弁を設けて計量された量を送り込むことによって投与量を定めることができる。吸入器や吹入器で用いられるゼラチンなどのカブセルやカートリッジは、化合物と乳糖やデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末混合物を含ませて処方することができる。
【０１１９】
化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射や連続注入等用に処方することもできる。非経口投与用の薬剤処方には、水溶性の形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁液として調製してもよい。適当な親油性溶媒又はべヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルやトリグリセライドなどの脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注入懸濁液には、懸濁液の粘性を増す物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ソルビトール、あるいはデキストランなどを含むことができる。この懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液を調製させる適当な安定剤を含むこともできる。代わりに、活性成分は、使用前に適当なべヒクル例えばパイロジェンのない滅菌水で復元するための粉末形態のものであってもよい。
【０１２０】
化合物はまた、例えばココアバターや他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む坐薬などの直腸組成物に処方してもよい。以前に述べた処方に加えて、この化合物はまた、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間にわたって作用する処方は移植（例えば皮下あるいは筋肉内に）あるいは筋肉注入によって投与することができる。こうして、例えば、化合物は適当なポリマー又は疎水性物質（例えば受容可能なオイルでの乳濁液として）あるいはイオン交換樹脂と、あるいは例えばやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として、処方することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、さらに、水性、アルコール性、水性／アルコール性もしくは油性溶液、水相中脂肪相（Ｏ／Ｗ）又は逆（Ｗ／Ｏ）の分散液で得られた、ローションもしくは乳清型分散液又はミルク型の液体もしくは半液体の硬度を有する乳濁液、マイクロカプセルもしくは微粒子の水性もしくは無水のゲル、フォーム又はクリーム型の柔かい硬度の懸濁液又は乳濁液、あるいはイオン及び／又は非イオン型の小胞分散液の形態で皮フに局所塗布する薬剤又は化粧品組成物に処方することもでき、あるいはさらに加圧噴射剤よりなるエアーゾルの形態で投与することもできる。本発明の化合物はまた、毛髪ケア用、特に、シャンプー、毛髪をセットするローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、毛染組成物（特に酸化染剤）、それらはカラー強化シャンプー、毛髪再構築ローション、パーマネントウェーブ組成物等であってもよい、の各種の組成物に処方することもできる。本発明の化合物よりなる薬剤又は化粧品組成物はまた、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、香料、増量剤、遮蔽剤、脱臭剤、着色剤などの化粧品分野で通常の添加剤やアジェバントを含むことができる。これらの異なる添加剤及びアジェバントの量は化粧品分野で用いられている一般的な量と範囲であり、例えば組成物全重量の０．０１％―２０％、好ましくは０．１％−１０％、より好ましくは０．５％−５％である。本発明の１つあるいはいくつかの化合物に加えて、局所塗布用組成物はさらに、この業界で毛髪の成長を促進しあるいは脱毛を予防もしくは遅らせることが既に知られている薬剤、例えば、特に限定されないが、トコフェロールニコチネート、ベンジルニコチネート又は２，４−ジアミノー６−ピペリジノピリミジン３−オキシドをさらに含むことができ、あるいは、他の活性剤、例えば抗菌剤、抗寄生虫剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗痒疹剤、麻酔薬、角質溶解剤、抗脂漏剤、ふけ症防止剤、抗坐瘡剤を含むこともでき、これらは全て化粧品及び製薬技術として周知である。本発明による化粧品又は薬剤組成物は個々の頭皮及び皮フの脱毛部位に局所的に塗布することができ、それは長時間接触を維持してもよくあるいはすすぎ落としてもよい。例えば、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を含む組成物を夕方に塗布し、一夜この組成物を接触させ、そして任意で朝シャンプーすることもできる。これらの塗布は各個体によって１ヶ月あるいは多数ヶ月間毎日繰返すことができる。
【０１２２】
リポソームと乳濁液は疎水性医薬を送り込むためのべヒクル又はキャリヤーの周知例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶剤もまた用いることができる。さらに、この化合物は徐放性システム、例えば治療剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどを用いて送り込むこともできる。各種の徐放性物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カブセルは、その化学的性質により化合物を数週間から１００日以上までの間放出しうる。治療剤の化学的性質と生物学的安定性により，安定化のための手段をさらに用いることができる。
【０１２３】
本発明における用途に適する薬剤組成物は、活性成分を、その意図する目的を達成し、治療の利益をもたらし、あるいは細胞、組織もしくは臓器の機能に検出できる変化をもたらすのに有効な量を含む組成物を含んでいる。より具体的には、治療に有効な量とは、治療される患者の症状の進行を阻止しあるいは症状を緩和するのに有効な量を意味する。この有効な量の認定は、当業者の能力、特にここでの詳細な開示に照らしての範囲内で充分である。
【０１２４】
この化合物あるいは組成物の毒性と治療の効きめは、細胞培養あるいは実験動物の標準の薬剤、薬、理学及び毒物学上の方法で決定することができる。例えば、ＬＤ50（個体数の５０％の致死投与量）及びＥＤ50（個体数の５０％の治療有効投与量）を決定する沢山の方法が存在している。この毒性と治療効果の投与量の比率はＬＤ50とＥＤ50との比で表わされる治療指数である。化合物と組成物は高い治療指数を発揮するものが好ましい。細胞培養アッセイあるいは動物研究から得られるデータはヒトに用いる投与量の範囲を定めるのに用いることができる。［例えば、フィングルら，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｈ．１  ｐ．１（１９７５）参照］
本発明の化合物は、１回投与、多数回投与あるいは連続注入で投与できる。この化合物は、好ましくは非ペプチド性で、易拡散性でそして比較的安定なので、連続注入に充分に適合させることができる。
【０１２５】
活性成分の約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの桁の投与レベルを前記の症状の治療に有用であり、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇが好ましいレベルである。特定の患者への具体的な投与レベル、すなわち治療に有効な量は、用いられる具体的な化合物の活性及びその医薬作用部位の生物学的利用可能性、年令、体重、一般的な健康度、患者の性と食事、投与時期、排泄率、薬の組合せ、治療される具体的病気の重さ、並びに投与の形態を含む各種の因子に基いて変わる。一般的には、インビトロでの投与結果から、患者への投与の適当な量のガイダンスがもたらされる。動物モデルでの研究もまた有益である。適当な投与レベルの決定するためにどうするかは当業者から入手できる。
【０１２６】
ある化合物は凍結乾燥の形態で投与することができる。この場合、１−１０００ｍｇの本発明の化合物をマニトールやリン酸ナトリウム等の基剤やバッファーとともに個々のバイアルに入れて凍結乾燥すればよい。この化合物は投与前に、バイアル内で靜菌水で復元できる。
【０１２７】
全身又は局部的虚血症に基づく神経障害の治療では、本発明の化合物は、少なくとも１日に１−６回、経口、直腸、非経口又は局所投与することが好ましく、これは初期の高濃度でのボーラス投与に続いて実施しうるものである。
【０１２８】
本発明の化合物、方法及び用途のために、医薬の送込みの時期と順序を規制する如何なる投与方式も治療を有効にするのに必要なように用い、繰返すことができる。この方式には、他の治療剤での前治療及び／又は併用投与を含んでいてもよい。
【実施例】
【０１２９】
本発明の実施例化合物を製造する合成ルート
【０１３０】
実施例１
Ｎ−スルホニル結合を含む化合物は反応機構上の一般的方法によって作製できる。
【０１３１】
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ホルムアミド（化合物１）の作製：
Ｎ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ニトロアニリン。３−ニトロアニリン（２ｍｍｏｌ），トリメチルアミン（２ｍｍｏｌ），４−メチルフェニル  スルホニルクロライド（２ｍｍｏｌ），及び４−メトキシフェニルスルホニル  クロライド（２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過し、そして、集めた固形物を再結晶して主題の化合物を得た。
【０１３２】
Ｎ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ディアミノベンゼ及び［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ホルムアミドへの変換
このニトロ化合物（７００ｍｇ）とインジウムメタル（３ｇ）をエタノール１５ｍｌ＋飽和塩化アンモニウム４．５ｍｌに入れた混合物を４時間還流した。この反応混合物をセライトで濾過して、濃縮し、そして、この粗アミンを１０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解して、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。濾過して集めた粗固形物をアセトニトリルに溶解して、０．１％ＴＦＡを含む５％水／９５％アセトニトリルから０．１％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルまでの勾配溶出を用いたＨＰＬＣでクロマト分離し、化合物１を白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，３Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，４Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）．分析：計算値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．７７；Ｓ，１０．３３．実測値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，３．８３；Ｎ，６．７８；Ｓ，１０．３１．
反応機構
【０１３３】
【化９４】
2004523490.tif 000053
【０１３４】
実施例２
（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ホルムアミド（化合物３）の作製：
上記のようにして作製したＮ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］−1，３−ジアミノベンゼ  １７０ｍｇを４ｍＬのジメチルアセタミドに入れた混合物をトリエチルアミノ（１ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。濾過して集めた粗固形物をアセトニトリルに溶解して、０．１％ＴＦＡを含む５％水／９５％アセトニトリルから０．１％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルまでの勾配溶出を用いたＨＰＬＣでクロマト分離し、化合物３を黄色い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ２．４８（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．６７（ｔ，１Ｈ）；７．８（ｍ，5Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；１０．５３（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，３．６６；Ｎ，４．６３；Ｓ，１０．５９。実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．８４；Ｎ，４．６０；Ｓ，１０．４０。
【０１３５】
実施例３
（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ（化合物４）の作製：
上記のようにして作製したＮ−（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−メチルフェニル）スルホニル］−1，３−ジアミノベンゼ  １７０ｍｇを４ｍＬのジメチルアセタミドに入れた混合物をトリエチルアミノ（１ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロスルホニル  クロライド（０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。濾過して集めた粗固形物をアセトニトリルに溶解して、０．１％ＴＦＡを含む５％水／９５％アセトニトリルから０．１％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルまでの勾配溶出を用いたＨＰＬＣでクロマト分離し、化合物４を白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．８（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｑ，４Ｈ）；７．８５（ｄ，４Ｈ）；８．１１（ｔ,２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４５．４２；Ｈ，３；Ｎ，３．２１；Ｓ，１４．７０。実測値：Ｃ，４５．９１；Ｈ，３．１８；Ｎ，３．２８；Ｓ，１４．７０化合物２と５−１０は同じ方法で作製した。
【０１３６】
実施例４
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−｛ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ホルムアミド（化合物２）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ２．４６（ｓ，６Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，５Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，４Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ,５３．６４；Ｃ，３．８３；Ｎ，６．９５；Ｓ，１０．６１。実施値：Ｃ,５３．７；Ｈ，４．０４；Ｎ，６．９７；Ｓ，１０．４３。
【０１３７】
実施例５
ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］（３−｛［（ナフチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝フェニル）アミネ（化合物５）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，４Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，２Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；９．９９（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４８．９６；Ｈ，２．６９；Ｎ，５．９１；Ｓ，１３．５２；Ｃｌ，１９．９３。実測値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，２．８６；Ｎ，５．９２；Ｓ，１３．３１；Ｃｌ，１９．７５。
【０１３８】
実施例６
Ｎ−（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）［２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ホルマミド（化合物６）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．６８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，４Ｈ）；８．１３（ｔ，２Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，２．６０；Ｎ，５．４８；Ｓ，８．３６。実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，２．４７；Ｎ，５．９６；Ｓ，８．５４。
【０１３９】
実施例７
Ｎ−（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）［（３，５−ジクロフェニル）アミノ］ホルマミド（化合物７）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．８４（ｔ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，４Ｈ）；８．２２（ｔ，２Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４３．４１；Ｈ，２．８９；Ｎ，５．２４；Ｓ，７．９９。実測値：Ｃ，４３．６０；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．４４；Ｓ，８．０７。
【０１４０】
実施例８
（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−［ビス（２−ナフチルスホニル］アミノ］フェニル｝ホルマミド（化合物８）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｔ，２Ｈ）；７．９１（ｍ，６Ｈ）；８．１５（ｔ，４Ｈ）；８．２５（ｄ，２Ｈ）；８．５０（ｓ，２Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，３．７１；Ｎ，３．９７；Ｓ，９．０９；Ｃｌ，１０．０５。実測値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，３．６９；Ｎ，４．０７；Ｓ，９．２６；Ｃｌ，１０．４１。
【０１４１】
実施例９
Ｎ−（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）（３，５−ジクロロフェニル）ホルマミド（化合物８ａ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，４Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，２Ｈ）；８．２５（ｓ，２Ｈ）；１０．６４（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４３．３０；Ｈ，２．２４；Ｎ，３．８８；ｓ，８．８９；Ｃｌ，２９．４９。４３．３５；Ｈ，２．３６；Ｎ，３．９６；Ｓ，８．９２；Ｃｌ，２８．３４。
【０１４２】
実施例１０
（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ビス（２−ナフチルスルホニル）アミネ（化合物９）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００  ＭＨｚ）δ７．０３（ｔ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｔ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，２Ｈ）；７．７８（ｔ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，４Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，６Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５０．３４；Ｈ，２．６７；Ｎ，３．０９；Ｓ，１４．１５。実測値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，２．８７；Ｎ，３．１７；Ｓ，１４．１２。
【０１４３】
実施例１１
（３−｛ビス［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ビス［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミネ（化合物１０）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６４００  ＭＨｚ）δ３．８９（ｓ，６Ｈ）；６．６５（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，４Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，４Ｈ）；７．７８（ｄ，４Ｈ）；８．２３（ｔ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，２．７９；Ｎ，３．２３；Ｓ，１４．８０。実測値：Ｃ，４４．６３；Ｈ，２．９６；Ｎ，３．３６；Ｓ，１４．６６。
化合物１１−１６と２７−２９は次の反応機構IIに従って作製した。
【０１４４】
実施例１２
｛［３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝（｛２−［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）メタン−１−チオン（化合物１２）の作製。
反応機構II
【０１４５】
【化９５】
2004523490.tif 000054
トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．２５ｇ；２．２ｍｍｏｌ）と３，５−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネート（１．２５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロライドに入れた混合物を一夜撹拌した。形成された沈殿物を濾過して集め、メチレンクロライドで洗浄し、真空乾燥して化合物１２を分析上純粋な白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００  ＭＨｚ）δ１．４２−１．８４（ｍ，８Ｈ）；４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｓ，４Ｈ）；１０．１４（Ｓ,２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４３．９１；Ｈ，３．０７；Ｎ，８．５３；Ｓ，９．７７。実測値：Ｃ，４４．０１；Ｈ，３．２１；Ｎ，８．４９；Ｓ，１０。
【０１４６】
実施例１３
（ナフチルアミノ）［（２−ナフチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝シクロヘキシ）アミノ］メタン−１−チオン（化合物１１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００  ＭＨｚ）δ１．４０−１．８２（ｍ，８Ｈ）；４．６９−４．７９（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．５７（ｍ，８Ｈ）；７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ，J＝８．２）；７．８９−７．９９（ｍ，４Ｈ）；９．６７（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．６０；Ｓ，１２．１３。実測値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，１６．４４；Ｎ，１０．２１；Ｓ，１１．９４。
【０１４７】
実施例１４
［（４−ヨードフェニル）アミノ］｛［２−（｛［（４−ヨードフェニル，アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メタン−１−チオン（化合物１３）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１．３８−１．８０（ｍ，８Ｈ）；４．５９−４．６９（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，４Ｈ，J＝８．４）；７．６１（ｄ，４Ｈ，J＝８．６）；７．６５（ｄ，２Ｈ，J＝８．２）；９．６９（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，３７．７５；Ｈ，３．４８；Ｎ，８．８０；Ｓ，１０．０８；Ｉ，３９．８８。実測値：Ｃ，３７．５５；Ｈ，３．５５；Ｎ，８．６５；Ｓ，１０．１３，Ｉ，３９．９７。
【０１４８】
実施例１５
［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］｛［２−（｛［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メタン−１−チオン（化合物１４）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１．３８−１．８０（ｍ，８Ｈ）；４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）；７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）；８．０９（ｓ，２Ｈ）；９．８２（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，３．８６；Ｎ，１０．７３；Ｓ，１２．２８。実測値：Ｃ，４６．０９；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．６４；Ｓ，１２．３９。
【０１４９】
実施例１６
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］｛［２−（｛［３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）チクロヘキシル］アミノ｝メタン−１−チオン（化合物１５）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；４．６６（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２）；７．６７（ｓ，４Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；９．８７（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，３．８６；Ｎ，１０．７３；Ｓ，１２．２８。実測値：Ｃ，４６．０５；Ｈ，３．９１；Ｎ，１０．８３；Ｓ，１２．１９。
【０１５０】
実施例１７
シス−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝シクロヘキシル）ホルムアミド（化合物１５ａ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１．４１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；６．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２）；７．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２）；８．８３（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４８．６５；Ｈ，４．１６；Ｎ，１１．３５；Ｃｌ，２８．７２。実測値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，３．８９；Ｎ，１１．１３；Ｃｌ，２８．５８。
【０１５１】
実施例１８
シス−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝シクロヘキシル）ホルムアミド（化合物１６）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９）；１．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，４Ｈ）；８．７２（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４９；Ｈ，４．１１；Ｎ，１１．４３；Ｃｌ，２８．９３。実測値：Ｃ，４８．６０；Ｈ，４．２２；Ｎ，１１．３３；Ｃｌ，２８．６６。
【０１５２】
実施例１９
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）ホルムアミド（化合物２７）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ７．１６（ｓ，４Ｈ）；７．５４（ｓ，６Ｈ）；８．２４（ｓ，２Ｈ）；９．５２（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，２．９１；Ｎ，１１．５７。実測値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，３．０１；Ｎ，１１．４１。
【０１５３】
実施例２０
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］｛［２−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）フェニル］アミノ｝メタン−１−チオン（化合物２８）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ７．３１（ｍ，６Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｓ，５Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，２．７３；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４２。実測値：Ｃ，４６．６９；Ｈ，２．８２；Ｎ，１０．８６；Ｓ，１２．４６。
【０１５４】
実施例２１
（４−ヨードフェニル）−Ｎ−｛２−［４−ヨードフェニル）カルボニルアミノ］フェニル｝ホルムアミド（化合物２９）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４）；７．９１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４）；１０．０５（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４２．２８；Ｎ，４．９３；Ｉ，４４．６７。実測値：Ｃ，４２．４３；Ｈ，２．４８；Ｈ，２．５２；Ｎ，４．８５；Ｉ，４４．７０。
【０１５５】
実施例２２
化合物２６は３−フェノキシアニリンと３，５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの反応によって同様の方法で作製した。
｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ホルムアミド（化合物２６）。
【０１５６】
３−フェノキシアニリン（１ｍｍｏｌ）と３，５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（８ｍＬ）に入れた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過して固形物を除き、溶媒を蒸発させて所望の化合物を純粋な形で白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ６．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ）；７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，２Ｈ）；８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）。８．７４（ｂｒ  Ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，３．２０；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．０７；Ｎ，６．４３。
化合物１７−１９の合成は次の反応機構IIIによって行った。
【０１５７】
実施例２３
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［３−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロペンチル］ホルムアミド（化合物１７）の合成。
【０１５８】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸
アミノ−シクロペント−２−エンカルボン酸（１．０２ｇ；８ｍｍｏｌ），無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのテトラヒドロフラン中で一括に一夜撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ｐＨを３．５に調製して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。この酢酸エチル相乾燥し、濃縮して、この粗生成物をメチレンクロライド（２５ｍｌ）に溶解し、炭素上１０％パラジウムの触媒量で処理し、そして、大気圧にて一夜水素化を行った。反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、所望の生成物を得た。
反応機構III
【０１５９】
【化９６】
2004523490.tif 000055
［３−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメチレンクロライドに溶解した溶液をイソブチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５分間撹拌した。ジクロロアニリン（１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチレンクロライドで溶解した溶液を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。これを溶解して、粗残渣をシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出して精製し、生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ７．５４（ｍ，３Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．７５−１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｓ，９Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［３−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロペンチル］ホルムアミド（化合物１７）。
【０１６０】
［３−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノーシクロペンタンカルボン酸（１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメチレンクロライドに溶解した溶液をイソブチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５分間撹拌した。ジクロロアニリン（１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。これを濃縮して、粗残渣をシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出して精製し、生成物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ７．５４（ｍ，３Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．７５−１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６１】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［３−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロペンチル］ホルムアミド（化合物１７）。
［３−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチレンクロライドは加え、これを０℃に冷却して２．５ｍＬのトリフオロ酢酸で処理した。２時間撹拌後溶媒を真空で除去し、残渣を１０ｍＬのメチレンクロライドに入れてトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロイソチオシアネート（０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一夜撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して化合物１７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ８．２１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．７７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１２９ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−2.14（ｍ，６Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，３．９８；Ｎ，８．６９；Ｓ，６．６３；Ｃ１，３０．０６。実測値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，３．７７；Ｎ，８．２６；Ｓ，６．３６；Ｃｌ，３０．０１。
【０１６２】
実施例２４
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［４−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロペント−２−エニル］ホルムアミド（化合物１８）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．７．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１３９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）分析：計算値：Ｃ，４８．１８；Ｈ，３．５３；Ｎ，８．８７；Ｓ,６．７７；Ｃｌ,２９．９４。実測値：Ｃ，４８．３３；Ｈ，３．５７；Ｎ，８．４０；Ｓ，６．８０；Ｃｌ，２９．３３。
【０１６３】
実施例２５
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）［３−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）シクロペンチル］ホルムアミド（化合物１９）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，ＮＨ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．１４（ｍ，６Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４７．０３；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．６２；Ｓ,６．５７；Ｃｌ，３０．５３。実測値：Ｃ，４６．９３；Ｈ，３．７５；Ｎ，８．３２；Ｓ，６．４１；Ｃｌ，３０．１６。
【０１６４】
実施例２６
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェノキシ｝エタナミド（化合物２４）の合成を次の反応機構IVに従って行った。
反応機構
【０１６５】
【化９７】
2004523490.tif 000056
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ニトロフェノキシ）アセタミド。
【０１６６】
（３−ニトロフェノキシ）酢酸（９００ｍｇ）、ＮＭＮ（８．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５ｍｍｏｌ）、及び３，５−ジクロロアニリン（５ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４０ｍＬ）溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗残渣をシリカゲルカラム（３０％酢酸エチル／へキサン）上で精製し生成物を固体で得た。質量分析法：Ｍ＋＝３４１。
【０１６７】
２−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセタミド。
ヒドラジン水和物（２０ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（触媒）を７５ｍＬのメタノールに入れた混合物を加熱して還流し、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−（３−ニトロフェノキシ）アセタミド（４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間還流し、冷却し、濾過して固形物を除き、濃縮した。この生成物を直接次の工程を行った。Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェノキシ｝エタナミド（混合物２４）
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェノキシ｝エタナミド（１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に入れた混合物を０℃に冷却し、トリエチノーアミン（０．５ｍＬ）次いで３，５−ジクロロベンジルクロライド（１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌後、この混合物を氷水に注ぎ入れ、一夜放置した。結晶化した生成物を集め、エーテルで洗ってから乾燥し、黄色粉末を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ2Ｃｌ2，４００ＭＨｚ）δ４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，３Ｈ）；７．９６（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値Ｃ，５２．１０；Ｈ，２．９１；Ｎ，５．７９。実測値Ｃ，５２．３７；Ｈ，３．０５；Ｎ，５．８２。化合物２２と２５の合成は次の反応機構Vによって行った。
【０１６８】
実施例２７
３−（{［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ]チオキソメチル}アミノ）フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホネート(混合物２２)の合成。
反応機構V
【０１６９】
【化９８】
2004523490.tif 000057
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホン酸３−アミノフェニルエステル。
ペンタフルオロベンゼン−スルホニルクロライド（４ｍｍｏｌ）を３−アミノフェノール（４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド（１５ｍＬ）に入れた混合物に加えた。この混合物を４時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でクロロホルムで溶出して精製してスルホン酸エステルを白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｔ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，１Ｈ）：５．６５（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１７０】
３−（｛［３，５−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホネート（混合物２２）．
２，３，４，５，６−ぺンタフルオロベンゼンスルホン酸３−アミノフェニルエステル（１．５ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロイソチオシアネート（１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に入れた混合物を一夜攪拌した。この混合物を氷水中に注ぎ入れ、放置中に形成された固形物を濾過して集め酢酸をエチルで洗浄して化合物２２を白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）；７．４４（ｍ，６Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。分析計算値Ｃ，４２；Ｈ，１．６７；Ｎ，５．１６；Ｓ，１１．８０；Ｃｌ，１３．０５。実測値：Ｃ，４２．０８；Ｈ，１．７７；Ｎ，５．２２；Ｓ，１１．７８；Ｃｌ，１３．１０。
【０１７１】
実施例２８
３−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホネート（混合物２５）の合成。
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホン酸３−アミノフェニルエステル（０．７４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（０．８１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８８ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１０ｍＬ）に入れた混合物を一夜撹拌した。形成した沈殿物を濾過して集め、メチレンクロライドで洗浄して、真空中で乾燥し、化合物２５を分析的に純粋な白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ）δ７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）；７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２）；７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２）；７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４４．５５；Ｈ，１．５７；Ｎ，２．７３；Ｓ，６．２６；Ｃｌ，１３．８４。実測値：４４．３４；Ｈ，１．７２；Ｎ，２．７８；Ｓ，６．１８；Ｃｌ，１３．９９。
【０１７２】
実施例２９
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ]（｛３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝アミノメタンー１−チオン（混合物２０）の合成を次の反応機械VIに従って行った。
反応機械VI
【０１７３】
【化９９】
2004523490.tif 000058
３−［２，２−ビス−（４−クロロフェニル）ビニル］フェ二ルアミン。
３−ブロモアニリン（１９０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ），１，１−（バラ−クロロ）フェニルエチレン（２５０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２２ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）、及び２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イルアミン（１２２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をトリマチルアミン（５ｍＬ）に入れた混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発させて粗残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して精製し、このビニル化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ）ｄ７．３４−７．１４（ｍ，８Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｄｄ，２Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］（｛３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝アミノメタンー１−チオン（混合物２０）。
【０１７５】
３−［２，２−ビス−（４−クロロフェニル）ビニル］フェニルアミン（３４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロイソチオシアネート（２４５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１０ｍＬ）に入れた混合物を一夜攪拌した。得られた沈殿物を濾過して集め、メチレンクロライドで洗浄し、真空中で乾燥して、化合物２０を白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８）；７．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８）；７．５５−７．５８（ｍ，３Ｈ）；９．９２（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，３．３３；Ｎ，５．１５；Ｓ，５．８９；Ｃｌ，２６．０５。実測値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．２１；Ｓ，５．７４；Ｃｌ，２４．９０。
【０１７６】
実施例３０
（｛３−［２−アザ−２−（ジフェニルアミノ）ビニル］フェニル｝アミノ）［３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メタン−１−チオン（混合物２１）の合成を次の反応機械VIIに従って行った。
反応機械VII
【０１７７】
【化１００】
2004523490.tif 000059
３−ニトロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、ジフェニルヒドラジン（１ｍｍｏｌ）、及びトルエンスルホン酸（触媒量）を２０ｍＬのトルエンに入れた混合物を２時間還流し、ディーン−スタークトラップを用いて生成した水を除去した。溶媒を減圧下除いて、粗製物質を１０ｍｌのメチレンクロライドに入れ、１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量で処理して大気圧で２０分間水素化した。この混合物をセライトを通して触媒を除き、３，５−ジクロロイソチオシアネートを加えてからこの混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒の除去と粗生成物の精製をシリカゲルカラムで行って化合物２１を白い固体として行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），７．７５９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）。計算：分析値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．２１；Ｎ，１０．９４；Ｓ，６．２６．実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．６５；Ｓ，６．１３。
【０１７８】
実施例３１
１−｛３−［３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジオキソ−２，３，５−トリアザペンタン（混合物２３）の合成を次の反応機構VIIIに従って行った。
反応機構VIII
【０１７９】
【化１０１】
2004523490.tif 000060
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）安息香酸ヒドラジド。
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（２．３ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ；８．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．０７ｇ；１５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトンに入れた混合物を攪拌し１８−クラウン−６クラウンエーテル（８０ｍｇ）で処理した。この混合物を一夜還流し、次いで室温に冷却して濃縮した。この粗製の油状生成物をエタノール(５０ｍｌ)とジオキサン(７５ｍｌ)の混合物中に懸濁し、ヒドラジンノ水和物（１．１３ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌して一夜還流し、冷却してから２００ｍｌの水に注ぎ入れた。５分間攪拌後に白色沈殿物が現れた。３０ｍLの１ＮＮａＯＨを加え、さらに５分間攪拌を続けた。固形物を集め水洗し、空気乾燥して１．８８ｇのヒドラジドを得た。
【０１８０】
１−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジオキソ−２，３，５−トリアザペンタン（混合物２３）。３−（３，５−ビス−トリフルオロオメチルベンジルオキシ）安息香酸ヒドラジド（１８９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した溶液を攪拌しながら、これに、３，５−ジクロロイソチオシアネート（１０２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し１時間還流してから、室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固形の生成物をエーテル／へキサンで磨砕して、空気乾燥し、１００ｍｇの化合物２３を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）全てのシグナルは明らかなサテライト−アミド−イミド互変異性を有しており、そこで主要なもののみを列挙した。δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）；１０．５４（ｓ＋ｓ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，２Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，２．８６。実測値：Ｃ，４７．５２；Ｈ，２．５１。化合物３０と３１は次の反応機械IXに従って作製した。
【０１８１】
実施例３２
１−｛３−［３−ベンジルオキシ）フェニルカルボキサミド］ベンゾイル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（混合物３０）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，４．２０；Ｎ，７．６１。実測値；Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．２５；Ｎ，７．３３。物理形態：白色固体。
反応機構IX
【０１８２】
【化１０２】
2004523490.tif 000061
【０１８３】
実施例３３
１−｛３−［（３−ベンジルオキシ）フェニルカルボキサミド］ベンゾイル｝−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヒドラジン（化合物３１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）；１０．７９（ｓ，１Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３６−７．９２（ｍ，４Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９−７．２０（ｍ，１１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）。分析：計算値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，４．１５；Ｎ，６．９３。実測値；Ｃ，５３．６４；Ｈ，３．６５；Ｎ，６．３９。物理形態：白色固体。
化合物３２，３３，３７，３８と４１は次の反応機構XとXIに従って作製した。
反応機構X
【０１８４】
【化１０３】
2004523490.tif 000062
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘキ−５−シン酸１ｆ（反応機構X）
ヘキシン酸（１．２５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）と３−ヨードベンゾトリフルオライド（３．３３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬジクロロメタンに溶かした溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラシウム（II）（０．３９ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ヨー化銅（I）（０．１１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２日間還流した。この混合物を次いで濃縮し、生成物をシリカ上で２：１ヘキサン。ＥｔＯＡｃで精製して１ｆを黄色油として得た。１．６５ｇ（５８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８−７．７５（ｍ，３Ｈ）；１２．１７（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。
【０１８５】
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサン酸（１ｅ，反応機構X）
１ｆ（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を炭素上１０％パラジウム０．２５ｇを含む１５ｍＬメタノールに溶解した溶液を５０ｐｓｉ水素で３時間水素化した。この混合物をセライトで濾過して濃縮し、１ｅを透明油として得た。１．４５ｇ（９５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）δ１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．６６（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ，４Ｈ）；１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
反応機構XI
【０１８６】
【化１０４】
2004523490.tif 000063
３−（アシルアミノ）安息香酸メチルエステル（２ａ−ｃ，ｅ，反応機構XI）。
相当する酸１ａ−ｃ，ｅ（５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ安息香酸（０．７２ｇ，５ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，１．０８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた混合物を室温で２０時間撹拌した。その全体を氷水混合物（１００ｇ）に注ぎ入れ、２時間放置した。形成された生成物をメチレンクロライド（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4無水）そして溶媒を真空中で蒸発させた。生成物の外観から、これはそのまま（固体）用の、あるいはさらに、シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：２の溶出システムを用いたカラムクロマトグラフィーにかけた（油）。この生成物の収率は５８％から７５％まで変化した。
３−（アシルアミノ）安息香酸ヒドラジド（３ａ−ｃ，ｅ，反応機構XI）。
【０１８７】
相当するエステル２ａ，ｂ，ｃ，ｅ（５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（８ｍＬ）をマープロパノール又はエタノール（１００ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を撹拌し２０時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させて黄色っぽい白色の固体を得、これを最少量（５−８ｍＬ）のエタノールで磨砕し、濾過して空気乾燥した。生成物の収率は４８−６５％まで変化した。
【０１８８】
実施例３４
１−｛３−［（５−フェニル）バレロイルアミノ］ベンゾイル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド（化合物３３；５ａ反応機構XI）。
ＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＭＡ（１ｍＬ）の混合物にヒトラジド３ａ（０．０９３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を撹拌しながらイソチオシアネート４ａ（０．０４３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を１層に加えた。その全体を氷水に注ぎ入れて１８時間撹拌した。形成した残渣を濾過し、ＥｔＯＨ水溶液から再結晶させた化合物３３を得た。収率：０．０９９ｇ（６４％）。オフホワイト固体；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｓ，１Ｈ）；９．９９（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５−７．５０（Ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３０−７．１１（ｍ，５Ｈ）；２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）；２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ）。分析：計算値：Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．７５；６４．Ｎ，１０．９７。
【０１８９】
実施例３５
１−｛３−［（７−フェニル）ヘプタノイルアミノ］ベンゾイル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド（化合物３７；５ｂ反応機構XI）。
ヒドラジド３ｂ（０．２０３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌しながらイソチオシアネート４ａ（０．０８６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その全体を９６時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。形成した残渣を濾過し、水洗して空気乾燥し化合物３７を得た。収率：０．２５１ｇ（７７％）。白色固体；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｓ，１Ｈ）；９．９９（ｓ，１Ｈ）；９．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９−７．０９（ｍ，５Ｈ）；２．５６ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．６４−１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．４４−１．２５（ｍ，４Ｈ）。分析：計算値：Ｃ27Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ：Ｃ，５９．６７；Ｎ，５．１９；Ｎ，１０．３１。実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．１０；６４．Ｎ，１０．３５。
【０１９０】
実施例３６
１−｛［１−アザ−２−オキソ−６−（チエン−２−イル）］ヘキシル｝−３−｛［５−３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２，３，５，−トリアザ−４−チオ］ペンチル｝ベンゼン（化合物３８；５ｃ反応機構XI）。
【０１９１】
ヒドラジド３ｃ（０．１９０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌しながらイソチオシアネート４ａ（０．０８６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その全体を９６時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。形成した残渣を濾過し、水洗して空気乾燥し化合物３８を得た。収率：０．１７７ｇ（５７％）。白色固体；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）；１０．０９（ｓ，１Ｈ）；９．９９（ｓ，１Ｈ）；９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）；７．４９−７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）；２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．５８（ｍ，４Ｈ）。分析：計算値：Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ2：Ｃ，５２．９７；Ｈ，４．２５；Ｎ，１０．７４。実測値：Ｃ，５３．４０；Ｈ，４．１７；６４．Ｎ，１０．８６。
【０１９２】
実施例３７
１−［（６−フェニル−１−アザ−２−オキソ）ヘキシル］−３−｛［（アダマント−１−イル）−１−オキソ−２，３，５−トリアザ−４−チオ］ペンチル｝−ベンゼン（化合物４１；５ｄ反応機構XI）。
ヒドラジド３ａ（０．２１８ｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌しながらイソチオシアネート４ｄ（０．１３５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その全体を７２時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、そして油状の残渣をＥｔＯＭ水溶液から再結晶して化合物４１を得た。収率：０．１０５ｇ（３０％）。白色固体；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；１０．０７（ｓ，１Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．１０（ｍ，５Ｈ）；２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ）；２．０８−１．８９（ｍ，６Ｈ）；１．６７−１．５６（ｍ，９Ｈ）。分析：計算値：Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ2Ｓ：Ｃ，６９．０２；Ｈ，７．１９；Ｎ，１１．１０。実測値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，７．３７；６４．Ｎ，１０．５６。
【０１９３】
実施例３８
１−｛［１−アザ−２−オキソ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘプチル｝−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２，３，５−トリアザ−４−チオ］フェニル｝ベンゼン（化合物３２；５ｅ反応機構XI）。
ヒドラジド３      ｅ（０．４９０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌しつつイソチオシアネート４ａ（０．２０７ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その全体を２０時間撹拌して氷水上に注ぎ、形成した沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ水溶液から再結晶して化合物３２を得た。収率：０．５６５ｇ（７５％）。白色固体；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．７２（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．６８（ｍ，７Ｈ）；７．７７−７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；９．８６−１０．１３（ｍ，３Ｈ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：Ｃ，５４．２８；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．３８。実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，４．３１；６４．Ｎ，９．３２。
化合物４２を次の反応機構XIIに従って作製した。
【０１９４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）マロンアミド酸メチルエステル（８，反応機構XII）。
酸クロライド６（２．１４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液をアニリン７とトリエチルアミンをＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かし撹拌している溶液に室温で１５分以内に滴下して加え、撹拌した。温度を徐々に４０℃まで上昇させたところ粘性の固体の沈殿が観察された。この混合物を室温で２０時間撹拌し、それから氷水上に注いだ。次いで２日間放置すると最初オイルが生成して徐々に結晶化してきたので、これを濾取した。金茶プリズム・収率：３．９７ｇ（７６％）。
【０１９５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）マロンアミド酸（９，反応機構XII）。
エステル８（２．００ｇ，７．６ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3をメタノール（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を撹拌し１時間還流してから室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）をさらに加えて希釈した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、抽出後水槽を分離して濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。生成した乳濁液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥してから濾過し、溶媒を真空中で除去したところ油を得、これは一夜放置後結晶化していた。黄色プリズム．収率：１．５９ｇ（８４％）。
反応機構XII
【０１９６】
【化１０５】
2004523490.tif 000064
５−フェニル吉草酸（３−ニトロフェニル）アミド（１２，反応機構XII）。
アミン１１（０．４３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、酸１０（０．５０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．８１ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で２０時間撹拌した。その全体を酢酸エチル（７５ｍＬ）に投入して、ＨＣｌ（１Ｎ溶液、２５ｍＬ）。水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液、３５ｍＬ）そしてブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離して無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去して黄色い固体を得た。収率：０．９０ｇ（９７．８％）。
５−フェニル吉草酸（３−アミノフェニル）アミド（１３，反応機構XII）。
【０１９７】
ニトロ化合物１２（０．８１ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）をパール（Ｐａｒｒ）装置で４０ｐｓｉのＨ2雰囲気で振盪した。２０分後には出発物質が存在しないことが観察され（ＴＬＣ）、そして懸濁液をショートパスセライトプラグで濾過した。エタノールを真空中で蒸発させて白灰固体を得た。収率：０．７１ｇ（９９％）。
【０１９８】
実施例３９
１−［（６−フェニル−１−アザ−２−オキソ）ヘキシル］−３−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，５−ディアザ−２，４−オキソ］ペンチル｝−ベンゼン（化合物４２；１４反応機構XII）。
酸９（０．６８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（０．７３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＤＭＡ（１５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を室温で２０分間撹拌した。アミン１３（０．６８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を固体で加え、撹拌をさらに２０時間続けた。生成した黄色い溶液を氷水上に注いだ。油が生成し、一夜放置で固化した。最終的に形成された褐黄色の微細結晶を濾過し空気乾燥した。収率：０．８６ｇ（６８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）；１０．１８（ｓ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．１３（ｍ，８Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）；２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ）；１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ）。分析：計算値：Ｃ26Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3（０．５５Ｈ2Ｏ）：Ｃ，６１．４４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．２７。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，５．２６；６４．Ｎ，８．１３。
化合物４０Ａを次の反応機構XIIIに従って作製した。
（３−アミノフェニル）−Ｎ−（｛［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）カルボキサミド（１，反応機構XIII）。
【０１９９】
ヘキサン（２５ｍＬ）に溶解した１，２−ジクロロ−４−イソチオシアナート−ベンゼン（４．７ｇ，２３．１５ｍｍｏｌ）を３−アミノ−安息香酸ヒドラジド（３．５ｇ，２３．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かした撹拌している溶液に滴下し、一夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、体積を半分に濃縮した。この溶液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、４℃で一夜晶析した。この液を濾過して６．０ｇ（７２．９％）の所望の生成物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
反応機構XIII
【０２００】
【化１０６】
2004523490.tif 000065
［５−（３−アミノ−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−2−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミネ・硫酸塩（２，反応機構XIII）。
（３−アミノフェニル）−Ｎ−（｛［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）カルボキサミド（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を濃Ｈ2ＳＯ4中に懸濁し、１．５時間撹拌した。この混合物を氷水上に注ぎ黄色の沈殿物を生成させた。この液を濾過して所望の生成物２．２ｇ（９１．６％）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ４．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例４０
５−フェニル−吉草酸｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−アミド（化合物４０Ａ；反応機構XIII）。ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした５−フェニル吉草酸クロライド（０．０８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を［５−（３−アミノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミネ・Ｈ2ＳＯ4（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした撹拌している溶液に滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を水洗した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油を得た。この油をＥｔＯＡに溶かして白色沈殿物を得た。この液を濾過して０．４５ｇ（３０．２％）の所望の生成物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ）；７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；；８．１９（ｓ，１Ｈ）；１０．１３（ｓ，１Ｈ）；１０．８８（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９８。
化合物３９を次の反応機構XIVに従って作製した。
反応機構XIV
【０２０２】
【化１０７】
2004523490.tif 000066
３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニルアミネ（４，反応機構XIV）。
炭素（２５ｇ）上（１０％）パラジウムを２−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（２．５ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液中に懸濁した。この溶液をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー４０ｐｓｉで１時間水素化した。この溶液をセライトプラグで濾過し、濃縮して０．１９ｇ（９０．０％）の所望の生成物を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ３．８８−４．０１（ｍ，４Ｈ）；５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）；５．５５（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．６４（s，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２０３】
５−フェニル吉草酸（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド（５，反応機構XIV）。
５−フェニル吉草酸クロライド（０．１９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニルアミネ（０．１７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした撹拌している溶液に滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を水洗した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油を得た。この油をラジアルクロマタトロン（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．３ｇ（９２．３％）の所望の生成物を淡黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５８−１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，４Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；７．０７−７．３４（ｍ，７Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）；９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
５−フェニル−吉草酸（３−ホルミル−フェニル）−アミド（６，反応機構XIV）
１０％塩酸（３ｍＬ）を５−フェニル−吉草酸（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド（０．３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶かした撹拌している溶液に滴下し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を４℃まで冷却し、一夜撹拌した。
この溶液を濃縮して０．２６ｇ（１００ｇ）の所望の生成物を淡黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５８−１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；７．１９−７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；９．９６（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例４１
Ｎ−｛３−［（１Ｅ）−２−アザ−２−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）ビニル］フェニル｝−５−フェニルペンタナミド（化合物３９；７反応機構XIV）。
５−フェニル−吉草酸（３−ホルミル−フェニル）−アミド（０．２６ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、これを（３−アミノフェニル）−Ｎ−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）カルボキサミド（０．２２ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした撹拌している溶液に加え、９０℃で１時間還流した。この溶液を室温まで冷却して黄色結晶を得た。この液を濾過して０．２５ｇ（５４．３％）の所望の生成物を黄色い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５８−１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６０−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；１０．００（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；１２．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）：４９９。
化合物４０Bを次の反応機構XVに従って作製した。
反応機構XV
【０２０６】
【化１０８】
2004523490.tif 000067
【０２０７】
実施例４２
５−フェニル吉草酸｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−アミド（化合物４０Ｂ；８反応機構XV）。
５−フェニル−吉草酸（．１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ），１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ），（３−アミノフェニル）−Ｎ−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）チオキソメチル｝アミノ）カルボキサミド（．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（．１１ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮して黄色油を得た。この油をシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して０．０８ｇ（３１％）の所望の生成物を白色固体として得た。これは酸性で環化生成物となる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．６４（ｍ，５Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；１０．１８（ｓ，１Ｈ）；１１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒ1＝０．５（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ＭＳ：（ＥＳ＋）：４８１。
化合物４３を次の反応機構XVIに従って作製した。
メチル４−（５−フェニルペンタノイルアミノ）安息香酸（１，反応機構XVI）。
【０２０８】
トリエチルアミン（５ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）をメチル−４−アミノ安息香酸（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）と５−フェニルペンタノイルクロライド（２．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶かした溶液にゆっくり加え、一夜撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎ、生成したオフホワイトの固体を濾過して乾燥した。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して２．１ｇ（５０％）の所望の生成物を細かいオフホワイトの針状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５９−１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３６−２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
反応機構XVI
【０２０９】
【化１０９】
2004523490.tif 000068
４−（５−フェニルペンタノイルアミノ）ベンズヒドラジド（２，反応機構XVI）。
メチル４−（５−フェニルペンタノイルアミノ）安息香酸（１，１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かしたヒドラジン水和物（０．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）を含む溶液を４８時間還流した。この混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ間に分配させた。この有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発し、０．９５ｇ（９５％）の白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５９−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３４−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．６２（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｂｓ，２Ｈ）；７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例４３
１−｛４−［（５−フェニル）ペンタノイルアミノ］ベンゾイル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド（化合物４３；３  反応機構XVI）。
４−（５−フェニルペンタノイルアミノ）ベンズヒドラジド（２，０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．６５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液を一夜撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、生じた白色固体を集め、ジクロロメタンで摩砕し、真空下で乾燥して、０．０５ｇ（３１％）の白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００  ＭＨｚ），δ１．５９−１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３７−２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．６２（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）；９．８８（ｂｓ，１Ｈ）；９．９５（ｓ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．４６（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ；C，５８．２５；Ｈ，４．６９；N，１０．８７；Ｓ，６．２２；Ｃｌ，１３．７６。実測値：Ｃ，５８．１０：Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．７８；Ｓ，６．２６；Ｃｌ，１３．８０。
化合物３４Ａと３４Ｂは次の反応機構XVIIに従って作製した。
反応機構XVII
【０２１１】
【化１１０】
2004523490.tif 000069
【０２１２】
５−フェニル吉草酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド（２，反応機構XVII）。
フェニル吉草酸（３．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ  ＤＭＦに溶解した溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロオキシベンゾトリアゾル（３．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これに３−アミノベンゼンスルホナミドを加え、この混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、生成物を２：３ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカで精製し、２を白色固体として得た。５．１ｇ（８８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ），δ１．５４−１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。
【０２１３】
実施例４４
１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼレスルホニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（化合物３４Ａ，３ａ反応機構XVII）。
２（０．４３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＤＭＦに溶かした溶液は、エタノールは溶かした２１重量％ナトリウムエトキシド溶液（０．５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌した。そこで、この混合物を４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（０．３３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で中和した。この反応混合物を次いで濃縮し、生成物を１００％酢酸エチルを用いたシリカで精製して黄色油を得、これをヘキサン：酢酸エチルから再結晶して化合物３４Ａを白色固体として得た。０．１５ｇ（２２％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）：δ１．５２−１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．２７−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．４７（ｍ，９Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ；１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．３４（s，１H）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｓ2Ｃｌ2Ｏ3；１．６Ｈ2Ｏ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．４３。実測値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．４３。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（１００％  ＥｔＯＡｃ）。
【０２１４】
実施例４５
１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（化合物３４Ｂ，３ｂ反応機構XVII）。
３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネートの代わりに３，４−ジクロロフェニルイソシアネートを用い、３人で記載した方法に従って化合物３４Ｂを白色固体として得た。０．５２ｇ（７７％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００  ＭＨｚ）：δ１．５２−１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．４１（ｍ，９Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｓ1Ｃｌ2Ｏ4；１．０Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．３６；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．７８。；Ｓ，５．９４；Ｃｌ，１３．１２。実測値：Ｃ，５３．１１；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．８８；Ｓ，５．８８：Ｃｌ，１２．９２。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（１００％  ＥｔＯＡｃ）。
化合物３５は次の反応機構XVIIIに従って作製した。
反応機構XVIII
【０２１５】
【化１１１】
2004523490.tif 000070
【０２１６】
１−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−2−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジン（５，反応機構XVIII）。
ブチルカルバジド（２３．２ｇ，１７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３２ｇ，３３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、氷浴中で０℃に冷却した３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４，５．００ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気中で滴下して加え、この混合物を室温まで温めて一夜撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、生成物を９９：１のクロロホルム：メタノールを用いてシリカ上で精製して５を白色固体として得た。３．７ｇ（５２％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）：δ１．２０（ｓ，９Ｈ）；７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６−８．５５（ｍ，２Ｈ）；９．４１（ｂｓ，１Ｈ）；１０．０４（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（９８：２  クロロホルム：メタノール）。
【０２１７】
１−（３−アミノベンゼンスルホニル）−2−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジン（６，反応機構XVIII）。
５（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かした０．３ｇの炭素上１０％パラジウムを含む溶液を５０ｐｓｉ水素で１時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して純粋な６を白色固体として得た。１．４ｇ（９９％）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）：δ１．２７（ｓ，９Ｈ）；５．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；１Ｈ）；８．６１−９．１８（ｍ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（９８：２  クロロフォルム：メタノール）。
【０２１８】
１−［３−（５−フェニルペンタノイルアミノ）ベンゼンスルホニル］−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ハイドラジン（７，反応機構XVIII）。
５−フェニル吉草酸（０．７５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  ＤＭＦに溶かした溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  ＤＭＦに溶かした溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾル（０．７３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２日間撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、生成物を９９：１のクロロホルム：メタノールを用いてシリカ上で精製し、７を白色固体として得た。１．２ｇ（６４％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）：δ１．２１（ｓ，９Ｈ）；１．５３−１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．２９−２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６８（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．３７−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ；１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．７０−９．３０（ｍ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（９８：２  クロロホルム：メタノール）。
【０２１９】
実施例４６
１−［３−（６−フェニルペンタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオセミカルバジド（化合物３５，８  反応機構XVIII）。
７（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に６ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を１日撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、残ったトリフルオロ酢酸を高真空下で除いた。残渣を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン（０．３４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）で中和し、次いで３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネートで処理し、１回撹拌した。この混合物を濃縮し、生成物を９６：４のクロロホルム：メタノールを用いてシリカ上で精製して黄色油を得、これを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して化合物３５を白色固体として得た。０．１０ｇ（１７％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）：δ１．５４−１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ）；７．４３−７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．９５（ｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｓ，１Ｈ）；１０．１３（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ24Ｈ23Ｎ4Ｓ2Ｃｌ2Ｏ3：Ｃ，５２．２７；Ｈ，４．３９；Ｎ，１０．１６；Ｓ，１１．６３；Ｃｌ，１２．８６。実測値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．１５；Ｓ，１１．３６：Ｃｌ，１２．５８。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（９６：４  クロロホルム：メタノール）。
【０２２０】
化合物３６は次の反応機構XIXに従って作製した。
反応機構XIX
【０２２１】
【化１１２】
2004523490.tif 000071
【０２２２】
エチル３−（６−フェニルヘキサ）イルアミノ）安息香酸（９，反応機構XIX）。
３−アミノ安息香酸エチルエステル（０．３４ｇ，２．１ｍｍｏｌ），６−フェニルカプロン酸（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ），１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を２日間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成物を３：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカ上で精製して９を白色固体として得た。収率：０．６１ｇ（８７％）：ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（２：１  ヘキサン：エチル  アセテート）。
【０２２３】
３−（６−フェニルヘキサノイルアミノ）安息香酸（１０，反応機構XIX）。
９（０．７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶かした溶液に水酸化リチウム１水和物（９５ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの水に溶かした溶液に加え、この混合物を一夜撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。この有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して１０を白色固体として得た。０．６２ｇ（９７％）。
【０２２４】
Ｌ−Ｎ−［３−（６−フェニルヘキサノイルアミノ）ベンゾイル］プロリンメチルエスター（１１，反応機構XIX）。
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．３２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液にトリエチルアミン（０．３４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０（０．５３ｇ，１．７ｍｍｏｌ），１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間撹拌した。これを真空中で濃縮し、生成物を１：２のヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルで精製し、１１を白色固体として得た。０．６０ｇ（８３％）：ＴＬＣ：Ｒf＝０．３（１：２  ヘキサン：エチル  アセテート）。
【０２２５】
Ｌ−Ｎ−［３−（６−フェニルヘキサノイルアミノ）ベンゾイル］プロリン（１２，反応機構XIX）。
１１（０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解した溶液に、２ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム１水和物（９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、一夜撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１２を白色固体として得た。０．５６ｇ（９６％）。
【０２２６】
実施例４７
Ｌ−Ｎ−［３−（６−フェニルヘキサノイルアミノ）ベンゾイル］プロリン  ３，４−ジクロロベンズアミド（化合物３６；１３  反応機構XIX）。
１２（０．５６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（０．２４ｇ，１．５ｍｍｏｌ），１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４ｇ,１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成物を１：２のヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカ上で精製し、化合物３６を白色固体として得た。０．６１ｇ（８７％）： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）：δ１．２１−１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４７−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．７９−２．０３（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．３８（ｍ，３Ｈ）；２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．３１（ｍ，６Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；１０．０２（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）。分析：計算値：Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3：Ｃ，６５．２２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．６１；Ｃｌ，１２．８３。実測値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．５５；Ｃｌ，１２．８３：Ｃ６４．９２；Ｈ，７．５５；Ｃｌ，１２．６６。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（２：１  ヘキサン：エチル  アセテート）。
【０２２７】
ＣｙＰへの直接結合法例
実施例４８  ロタマーゼ（プロリルペプチジル  シス−トランスイソメラーゼ）活性阻害の測定
この分野では沢山のロタマーゼ基質が知られ、また公知のそれらから導き出すことができる。一般的には、基質をロタマーゼ活性を有する蛋白を含む試料と接触させ、この基質の変化を一定時間後に検出する。この基質の変化を検出する方法は選択した個々の基質によって変わるであろう。１つの方法はＫｉテストと命名されている（ハードリングら，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：７５８−７６０（１９８９）参照）。モデル基質、Ｎ−サクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアリリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで分光測光法で追跡する。キモトリプシンの作用は基質のトランス型からのみｐ−ニトロアニリンを放出する。ｐ−ニトロアニリンの量は、例えば、分光光度計で追跡することができる。ｐ−ニトロアニリンの存在を検出する他の方法を用いることもできる。阻害剤の異なる濃度ごとのこの反応の阻害度を求め、そのデータは阻害剤の濃度を関数として、Ｋｉ値を生みだす一次反応速度定数の変化として解析される。
【０２２８】
９５０ｍＬの氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）、１０μｌのＣｙＰＡ（２．５μＭ，１０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．５，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭジチオスレイトール中）、２５μｌのキモトリプシン（５０ｍｇ／ｍｌ，１ｍＭ  ＨＣｌ中）、及び各種濃度でジメチルスルホキシドに溶かしたテスト化合物１０μｌをプラスチック製キュベットに入れた。これに５μｌの基質（５ｍｇ／ｍｌのサクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラニトロアニリド、トリフルオロエタノールに溶かした４７０ｍＭ  ＬｉＣｌに溶解）を加えて反応を開始させた。３９０ｎｍでの吸光度の時間変化を分光光度計を用いて９０秒間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから求めた。
【０２２９】
下記の表１中の代表的化合物で得られたＩＣ50値は試料中のロタマーゼ活性の５０％を抑制する濃度を意味する。値が低い程、化合物はＣｙＰと結合しあるいは相互作用する活性が大きい。用いられたサイクロフィリンはリコンビナントラットＣｙＰＡ−ＧＳＴ融合蛋白であり、ＣｙＰＡは標準のＰＣＲ法を用いて、次の配列：５’ＣＣＣ  ＣＣＣ  ＧＧＧ  ＡＧＴ  ＣＡＡ  ＣＣＣ  ＣＡＣ  ＣＧＴ  ＧＴＴ  ＣＴＴ  ＣＧＡ  ３’及び５’ＧＧＡ  ＧＡＴ  ＣＴＡ  ＧＡＧ  ＴＴＧ  ＴＣＣ  ＡＣＡ  ＧＴＣ  ＧＧＡ  ＧＡＴ  ＧＧＴ  ３’で初めて抗原刺激を受けたラット脳ｃＤＮＡから拡大されたものである。得られたフラグメント（５７３塩基対）はｐＣＲIIにクローン化し、拡大した。このＣｙＰ配列はＳｍａ１とＥｃｏＲ１で切り出し、ｐＧＥＸ２ＴＫ（ファルマシア社製）のＳｍａ１／ＥｃｏＲ１部位にクローン化した。このプラスミドＧＳＴ−ＣｙＰＡ融合蛋白を発現するＢＬ２１  Ｅ．ｃｏｌｉ細胞中に形質転換した。星印は、化合物がヒトリコンビナントＣｙＰＡを用いて評価されたものであることを示している。［ヨーら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６９（１９９７）７８０−９５］。
【０２３０】
一方、ＣｙＰＡがこれらの実施例で使用されたが、他のＣｙＰ蛋白と替えることもできる。同様の方法を、ＦＫＢＰなどの他のイムノフィリンに用いてＦＫＢＰ結合活性の有無を実証するのに用いることができる。好ましい化合物は、サイクロフィリンロタマーゼ活性を抑制するＩＣ50≦１μＭのものである。特に好ましい化合物はまた、ＦＫＢＫロタマーゼ活性を抑制するＩＣ50≧５００ｎＭのものである。
【０２３１】
【表１】
2004523490.tif 000072
【０２３２】
実施例４９
ロタマーゼ活性阻害の半自動化アッセイ
ロタマーゼ抑制を、上述のアッセイを改良した半自動化したマイクロタイタープレートアッセイを用いて定量した［キュラレッツら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４４，５０２−５０８（１９９８）参照］。ＣｙＰＡ、ペプチド基質及びキモトリプシンの希釈は全て氷冷３５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で行った。５０μｌのＣｙＰＡ溶液を、（ヒトリコンビナントＣｙＰの濃度が、ＣｙＰＡとテスト化合物がなく、ペプチド基質がキモトリプシンのみによって分解される、触媒作用のない対照反応と比較して反応速度が3倍になるように調整されている。）ガラス製のマイクロタイターウエルプレート内の５０μｌのペプチド基質溶液（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド，０．１６ｍｇ／ｍｌ）に加えた。Ｂａｃｋｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６（商標名）自動化９６−チャンネルピペッターを用いて、５μｌのテスト化合物溶液あるいはＤＭＳＯブランクを各々のウエルに加え、４℃で３０分間プレインキュベーションした。１００μｌのキモトリプシン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を各ウエルに加え、３９０ｎｍの吸光度の経時変化を４℃に維持したＢｉｏ  Ｒａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋ  プレートリーダーで９−１０分間追跡し、反応速度定数を吸光度と時間のデータファイルから決定した。用いたサイクロフィリンはヒトリコンビナントＣｙＰＡであった［ヨーら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６９（１９９７）７８０−９５］。
【０２３３】
このロタマーゼ阻害の改良プレートリーダーアッセイを用いて代表的な化合物について得られたＩＣ50値を下記の表IIに示す。
【０２３４】
【表２】
2004523490.tif 000073
【０２３５】
本発明の化合物の神経活性の測定
前述のように、本発明の化合物の生物学的活性のアッセイに用いることができる。これらのアッセイはインビボあるいはインビトロの方法であってもよい。以下の実施例は、有毒な取扱いからの神経細胞を保護する化合物の能力と、神経細胞の成長、再生あるいは神経突起の伸長を誘発する化合物の能力のアッセイを示すものである。
【０２３６】
実施例５０
脊髄神経節調製における免疫染色と神経突起派生の定量化
成年マウスから脊髄神経節（ＤＲＧ）を顕微解剖により分取できる。成年マウス（１５−１０ｇ）からのＤＲＧを取付けた脊髄を取除いた。脊髄神経を顕微解剖ばさみで切放し、ＤＲＧが自由になるまで余計な物質を切取る。鋭い顕微解剖ばさみで末梢神経に横方向に１−２ｍｍを残して切れ目を入れ、外植片をペトリ皿に入れ、植付培地で覆う。全てのＤＲＧの採取が終ったら、脊髄神経を約１ｍｍの長さに整える。この外植片を円形カバーグラス上の３０μｌの縮退成長因子マトリゲル中に埋込み、３５ｍｍ培養皿内に置く。この感覚神経節外植片を次いで２ｍｌの培地で覆う。化合物、医薬又は対照液を１０×株から加え、３７℃、５％ＣＯ2、温度９５％で４８時間インキュベートする。培養物をＰＢＳで２回洗い、１０％ホルマリンで３０分間固定する。固定された培養物をＰＢＳで２回洗い、染色及び分析まで冷蔵されているＰＢＳ中に保存する。
【０２３７】
染色のために、培養物を、４℃で回転させながらブロック緩衝液（５％馬血清、５％ヤギ血清、１％トリトンＸ、ＰＢＳ  ｐＨ＝７．４）中で一夜インキュベートする。ベータチューブリン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）に対する１次抗体をブロック緩衝液で希釈し、培養物を４℃で一夜インキュベートする。調製物をＰＢＳで５回洗って、ブロック緩衡液で希釈した２次抗体（Ａｌｅｘａ  ４８８  ヤギ抗マウス）を４℃で一夜接触させる。調製物をＰＢＳで５回洗って、４℃で一夜放置する。培養物にカバーグラスをかけ、付着させた脊髄神経の端部からの神経突起の全長を市販の顕微鏡録画像解析ソフトウェアを用いて測定する。全神経突起の長さを測って、ベヒクルで処理した対照ＤＲＧにあるそれらと比較する。本発明の化合物は、ベヒクルで処理した対照の調製物と比較して神経突起の数及び／又は平均長がかなり増加している。
【０２３８】
実施例５１
脊髄スライス調製物での神経保護アッセイ
全ての培養物は、市販のマックイルワイン組織切断器を用いて調製した、生後８日（Ｐδ）のスパークドーリー種ラットの３２５ミクロンの厚さの腰部脊髄スライスから得られたものである。各実験は、ウエル毎に４つの異なる動物からのスライスを入れた２枚の６ウエルプレートからなっている。培地の交換は３−４日毎に行った。培養物は、培養１週間後に化合物（１０μＭ）を加えた２００μＭのＴＨＡ［Ｌ（−）−スレオ−３−ヒドロキシアスパラギン酸、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．，ボールウィン，ミズーリ州］で処理した。対照物は、０．１％  ＤＭＳＯをベヒクルとする未処理試料であった。ＴＨＡ対照は０．１％ＤＭＳＯをベヒクルとするＴＨＡ処理試料であった。２つのウエルは条件によって用いた。新しいＴＨＡと化合物での培地交換は１回行った。実験は６−８日で停止して、薬物処理（インビトロで全日数１３−１５，ＤＩＶ）し、４％パラホルムアルデヒド／０．１Ｍ  リン酸緩衝液で３０分間処理して固定し、障害の程度を目視評価した。スライスは冷１００％メタノールで１０分間処理して滲透可能にし、染色ウエルに移した。このスライスを１０％ＨＳ／ＴＢＳでブロックした。１次抗体を２％ＨＳ／ＴＢＳ中で１：５０００でＳＭＩ−３２抗体と４℃で一夜インキュベートした。ＳＭＩ−３２は非リン酸化Ｈ神経フィラメントサブユニットに対して特異的なものであった。ラット吸収抗マウス２次抗体とスライス染色用色原体としての３，３−ジアミノベンジジンを用いたベクタスタインＡＢＣエリートキットを用いた。スライスをスライド上に取付け、カバーグラスをＤＰＸ固定液でシールした。生存ニューロンの定量をツアイスアキシオバート顕微鏡で行った。ニューロンの生存は、各半球体中の中心管の腹側を処理して無傷のニューロン細胞体を観察して決定した。これはVII、VIII及びIX層に相当している。各半球体は個々に数えた。統計は、条件の異なる３つの実験の最小値に基いてスタービュー（商標名）ソフトウエアで行い、有意差はＴＨＡ対照と比較して決定した。保護のパーセントは、次の式によって生存ニューロンの平均数から決定した。（薬剤処理したもの−ＴＨＡ対照／未処理対照−ＴＨＡ対照）未処理対照培養物は、培養間隔の末端での脊髄スライスの腹側半球体ごとのＳＭＩ−３２免疫活性ニューロンの平均値が２６．４±４．２（平均±標準誤差）であり、一方、ＴＨＡ処理対照培養物は細胞数が１５．９７±２．０４で有意な減少を示した。化合物１５ａをＴＨＡ処理培養物に加えることによって、ＴＨＡの誘発する細胞死（２６．５±２．７細胞数／腹側半球体）から完全に保護される。この発明の他の化合物も対照培養物との比較で生存ニューロン数をかなり増加させることが期待される。
【０２３９】
実施例５２
分光測定法による大振幅ミトコンドリア膨脹アッセイにおけるミトコンドリア透過性変化の阻害
スプラークドーリーラットの雄からブロエッケマイヤーら，Ｊ．Ｂｒｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：１０５−１１３（１９８５）に記載のようにして新鮮なラット肝臓ミトコンドリアを調製する。１０ｍＭコハク酸ナトリウム、３ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５μＭロテノン、０．５μｇ／ｍＬオリゴマイシン、１０μＭ  ＣａＣｌ2及び３：１の比のマンニトール／シュクロースを含むアッセイ緩衡液中で室温でインキュベートし、３００ミリオスモルの浸透強度を得る。５μｌの単離したミトコンドリア調製物と５μｌの化合物又はベヒクル溶液を各種濃度で加え、５４０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）を１分間読取ってベースラインを得る。１０μｌのルテニウムレッド溶液を加えて最終濃度を１μＭとし、ＯＤ540をさらに１分間追跡する。２５μｌのフルオロカルボニルシアナイド溶液を加えて最終濃度を４μＭとし、ＯＤ540をさらに４−５分間追跡する。ミトコンドリア透過性変化が、ミトコンドリアの膨脹として正味の吸光度の漸進的落下として顕在化される。本発明の化合物のミトコンドリア透過性変化と膨脹を抑制する能力はＩＣ50値として表わすことができる。この発明の化合物はＯＤ540における正味の吸光度の漸進的落下を有意に抑制し、投与量依存のやり方でのミトコンドリア透過性変化を抑制する。
【０２４０】
実施例５３
黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性繊維による除神経線状体のインビボでの神経機能回復
パーキンソン病のＭＰＴＰ障害マウスモデルを本発明の化合物のインビボでの効能を示すのに用いた。ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）は黒質と線状体を結ぶドーパミン作動性ニューロン、すなわち、ヒトパーキンソン病において退化する細胞に特異的な全身にまわる神経毒である。ＭＰＴＰをマウスに投与すると、中終脳のドーパミン作動性突起の選択的部分破壊と、中脳ドーパミン作動性ニューロンの主要前脳ターゲットである体の線状体におけるドーパミンとドーパミン作動性繊維の喪失がなされる。
【０２４１】
若い成年の雄であるＣＤ１アルビ／マウス（ハーラン・スプラークドーリー種：２２−２５ｇ）に、生理含塩水にフリーベースで３．４ｍｇ／ｍｌの濃度に溶かしたドーパミン細胞特異性細胞毒である４−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ塩酸塩、フリーベース計算で３４ｍｇ／ｋｇ）を毎日１回１−５日間腹膜内に投与した。
【０２４２】
実験化合物は、ＭＰＴＰの投与の１時間前に、毎日１回１−５日間（イントラリピッド中１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）投与した。
【０２４３】
７日目に動物を１０％中性に緩衝したホルマリンで心臓を通して灌流した。線条体組織の矢状縫合部を冷凍したミクロトーム上で２０μｍの厚さに切断し、ポリクローナルＴＨ抗体を用いて、遊離チロシンヒドロラーゼ免疫細胞化学用に加工し（ペルフリーズ，１：２５００，４夜冷凍）、アビジン：ビオチンパーオキシダーゼ法（ベクターエリートキット）でさらに加工し、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ−ＨＣｌ，ポリサイエンス）で可視化した。
【０２４４】
中央線条体内のＴＨ繊維密度の盲検を６３０×倍で実施した。各マウスの線条体に対し、中央線条体における５つの代表的な１００μｍ×１００μｍの範囲をデジタルビデオカメラを用いて写真撮影した。ＴＨ陽性突起と末端によって覆われた試料の範囲の割合を画像解析プログラムを用いて計算した（“Ｓｉｍｐｌｅ”，Ｃｏｍｐｉｘ  Ｉｎｃ．，ピッツバーグ，ＰＡ）。線状体の神経支配の平均を各グループについて計算した。ＨＰＴＰ障害に基づく線条体の求心路遮断の倍率を、ＭＰＴＰ／べヒクル処理ケースで得られた線条体の神経支配の実測値をベヒクル／ベヒクルグループでの線条体の神経支配の平均値で割って評価し、損失％で表わす。本発明の化合物の相対的効力は、線条体の神経支配の保護％、すなわち、障害のみの動物で観察された損失を越える、障害／化合物処理動物の線条体におけるＴＨ陽性繊維の密度に対する程度として表わしたものである。
【０２４５】
上記のプロトコルに従って本発明の化合物８ａで処理された実験動物では、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の３７．２％を保護した。化合物１５ａの処理では、対照動物に関し、線条体のチロシンヒドロラーゼ−免疫反応性繊維の７２．４％の保護をもたらした。この発明の他の化合物の投与も、神経毒による障害から線状体のドーパミン作動性神経支配密度の有意な保護をもたらすことが期待される。
【０２４６】
実施例５４
脳卒中の動物モデルでのインビボでの保護効果
体重２６０−２９０ｇの雄のスプラークドーリー種ラットを、虚血症で誘発される脳損傷に対する本発明の化合物の保護効果の定量に用いる。この化合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衡生理含塩溶液又は他の生理学的に許容できるベヒクルに溶かし、ｐＨを投与前に７．４に調整する。化合物を静脈投与して６０分後のボーラス投与、例えば１００ｍｇ／ｋｇでの実験的な大脳動脈内閉塞（ＭＣＡＯ）後直ちに２０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの注入速度で４時間投与する。
【０２４７】
ＭＣＡＯ手術：一過性ＭＣＡＯの管膣内繊維モデルはこの業界では充分に確立されている［例えば、リューら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０８：２３３−２３９（２０００）参照］。概略は、１．５％ハロタン麻酔して、ラットの通常の頸動脈を内、外頸動脈分岐部のレベルで露出する。この外頸動脈（ＥＣＡ）とその分枝を焼灼し、切断する。先端の鈍い３−０単繊維ナイロン縫合糸片を、ＥＣＡ断部に最も近い端部から内頸動脈（ＩＣＡ）内に導入する。この縫合糸を頸動脈管内をＭＣＡの基部まで前進させ、血流全体をブロックする。２時間の閉塞が終って、ラットを再麻酔し、縫合糸をＥＣＡ断端まで注意深く引戻し再灌流させる。この手術の間、動物の体温は加熱毛布を用いて３７．０℃に維持する。この実験動物を２２時間の再灌流後にと殺する。脳を摘出して７個の２ｍｍの厚さの冠状スライスに切断し、１％  ２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染色し、次いでコンピューター補助デジタル画像解析システムを用いて画像化する。虚血障害を、ＴＴＣ染色が完全に欠如している梗塞組織の体積に基づいて定量する。各ラットの全梗塞体質並びに皮質及び皮質下の部分の梗塞体積を統計的解析に用いる。平均偏差の１因子解析を処理効果の比較に用いることができる。グループ間の差は統計学的にｐ＜０．０５で有意であると考えられる。この発明の化合物の投与によって、ベヒクル処理動物に比べて梗塞体積は有意に減少する。
【０２４８】
実施例５５
心筋梗塞の動物モデルにおけるインビボでの保護効果
実験で心筋梗塞を誘発する外科的手順をプロトコルはこの業界で充分に確立されている［例えば、ククレジャら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９５：１２３−１３１（１９９９）参照］。概略は、雄のスプラークドーリー種ラット（２２５−３００ｇ）を６５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム塩の腹膜内投与で麻酔する。気管を切開し、動物を３５％Ｏ2／６５％Ｎ2を１ストロークの体積が２ｍｌの通気装置を用いて５０ストローク／分で機械的に通気し、加熱毛布で３７．０℃に保つ。心電計の導線を皮下電極に取付けて肢I、II又はIIIの導線をモニターする。右頸動脈にカニューレを挿入し、実験の間を通じて動脈圧をモニターする圧力変換器に接続し、右静脈にはカニューレを挿入して本発明の化合物の静脈投与ができるようにする。化合物は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衡生理食塩溶液又は他の生理学的に許容できるべヒクルで溶解し、投与前にｐＨを７．４に調整する。化合物は、例えば１００ｍｇ／ｋｇのボーラス投与での実験的な冠状動脈閉塞の２０分前に静脈投与し、ボーラス投与後直ちに２０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの注入速度で１４０分間投与する。左胸の開胸手術を施して第４番目の助間スペースと心臓の間を露出する。外傷性針に通した５−０絹縫合糸を房室間の溝と頂の間の左冠動脈の途中あたりまで通し、この縫合糸の端部をビニルチューブ片を通してスネアを形成する。冠状動脈はこのスネアで堅く結んで固定されることによって一時的に閉塞される。心筋虚血は、露出した心臓の局部的チアノーゼ、心筋の運動機能低下、あるいは心電図でのＳ−Ｔ部分の上昇／下降もしくはＴ波の逆転を目で見ることによって確認できる。スネアは３０分後に開放し、再灌流は、心筋のチアノーゼが起こった部分の充血や血圧の血流力学的改善を目で見ることによって確認される。９０分間の再灌流後スネアを再び堅く縛り、頸静脈カテーテルに約１ｍｌのエバンスブルー染料をボーラスバイアルとして注入する。この動物を直ちにと殺し、心臓を摘出して冷凍し、頂部から底部に２ｍｍの厚さの６−８枚の横断スライスに切断する。損傷のおそれのある部分はエバンスブルーの染色がないことによって決定される。このスライスは次いで１％ＴＴＣ溶液でインキュベートすることによって生存組織が目に見えるようにすることができる。梗塞のおそれがある体積と面積は市販の画像解析システムを用いて定量する。この発明の化合物を投与することによって、ベヒクルのみで処理された動物に比べて梗塞体積が投与量に応じて有意な減少をもたらす。
【０２４９】
実施例５６
インビボでの発色
本化合物が癌の化学療法で引き起こされた脱毛症から保護する能力の評価に有用な実験方法はこの業界で確立されている［例えばマウラーら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０（４）：１４３３−４１（１９９７）参照］。さらに、男性型脱毛症患者での脱毛頭皮での毛髪成長を誘発する化合物の能力を評価するのに有用な実験モデルも報告されている［シントフら，Ｉｎｔ．］．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９４：１２５−１３４（２０００）。実験化合物の毛髪をよみがえらせる性質を評価する簡単な方法は以前に本発明者らによって開示されている。例えば米国特許第６，１９４，４４０Ｂ１号明細書参照。ここで引用しているこれらの、そして他の出版物は、式I又はIIの化合物の毛髪成長促進と脱毛遅延性の評価に利用することができる。次の方法が示されている。
【０２５０】
７−８週令のＣ５７Ｂ１／６株のマウスを個別に小屋に入れる。軽くエーテル麻酔して、後４半部の下部約２ｃｍ×２ｃｍの範囲をカミソリで全ての毛を取除く。この皮膚が引掻かれたり、切られたり、こすられたりしないよう注意する。皮膚がピンク色にあることは全ての動物の毛髪成長サイクルが休止期にあることを示している。１０匹の動物のグループを２０％プロピレングリコールベヒクル又は濃度をべヒクルｍｌ当り０．１μＭから１００μＭまで変えた本発明の化合物で局所的に処理する。化合物は局所的に週３回投与し、毛の成長を盲目の観察者によって０（成長なし）から５（カミソリで剃った部位全体の毛の完全な成長）まで毎週評価する。本発明の化合物は、投与量に応じて毛の成長を誘発し、べヒクルで処理した動物のカミソリで剃った部分と比べてカミソリで剃った部分が毛で覆われるまでの時間が有意に短くする。
【０２５１】
前述のように、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。むしろ、これらの実施例は、当業者がこの発明の全体の開示から理解するであろう単なる例示の態様にすぎない。このように記述されてきた本発明は、多くのやり方で変更しうることが明らかであろう。このような変更は、本発明の精神と範囲から出発されるものと考えるべきでなく、全てのこのような変更は特許請求の範囲に含まれる。
【０２５２】
引用文献
以下のあるいは上述の本文に引用されている文献はこの発明の如何なる態様を作り、用いるのに利用することができる。一方、特定の用途と文献は前述で論じており、これは如何なる特定の文献の使用を限定としてとらえるべきではない。全ての文献はその全体が、言及されている本明細書に含まれるものである。
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Ｅｎｎａ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，（及び２０００年１２月までの増補版）；
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Ｋｏｆｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：６１２７−６１３４（１９９１）；
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Ｋｕｋｒｅｊａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９５：１２３−１３１（１９９９）；
Ｋｕｌｌｅｒｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４４：５０２−５０８（１９９８）；
Ｌａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：２６８−２７０（１９８７）；
Ｌｅｄｕｃｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：５０１−５０６（１９９８）；
Ｌｅｍａｓｔｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７４：１５９−１６５（１９９７）；
Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：１７７０−９（２０００）；
Ｌｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０８：２３３−２３９（２０００）；
Ｌｙｏｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：３１９１−３１９５（１９９４）；
Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：１１５５−１１６０（１９９６）；
Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９：７３６−４１（１９９９）；
Ｍａｕｒｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０（４）：１４３−４１（１９９７）；
ＭｃＬａｕｃｈｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １２１：６６１−７０（２０００）；
ＭｃＭａｈｈｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５：６１６−６２４（１９９５）；
Ｍｕｃｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：７８４８−７８５４（１９９２）；
Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：３３７（１９８２）；Ｐａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４４：７１９−３４（１９９４）；
Ｐｅｒｋｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：８４３−８４８（１９９８）
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８th  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）；
Ｓｃｈｏｎｂｒｕｎｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：３６３０−３６３５（１９９１）；
Ｓｉｎｔｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９４：１２５−１３４（２０００）；
Ｓｎｙｄｅｒ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：３２−３７（１９９５）；
Ｓｔｅｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：２０１９−２０２４（１９９７）；
Ｓｔｒｅｂｌｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２４５：１９７−２０２（１９９８）；
Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２８２：１０８４−１０９３（１９９７）；
Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２（１９９４）１６０−１６４；
Ｙｏｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６９：７８０−７９５（１９９７）；
Ｚａｈｎｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｔｈｅｏｉｓｓ，Ｊ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｌ．６１：２８２−９０（１９８７）；
Ｚａｍｚａｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８４：５３−５７（１９９６）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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