(57)【要約】流体サンプルを調製し、そしてこれらの流体サンプルを分析機器に導入するように構成された、自動化流体操作システム。この分析機器は、例えば、粒子分析器、フローサイトメーターまたはソーターフローセルであり、そして正確にかつ迅速に分析することが可能である。本発明の自動化流体操作システムは、サンプル保持ステーション、分析機器に作動可能に結合されるよう適合された注入ポート、サンプルプローブ、該サンプルプローブに接続された第１のポンプ、および注入ポートと機器との間に作動可能に配置されるように適合された第２のポンプを備える。
2004535572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルを分析するための分析機器と共に使用するための、自動化流体操作システムであって、以下：
分析されるべき複数のサンプルを保持するための、サンプル保持ステーション、
該分析機器に作動可能に結合されるよう適合された、注入ポートであって、該注入ポートを通して、サンプル材料が該機器に供給され得る、注入ポート、
該ステーションにおける選択されたサンプルの各々と該注入ポートとの間を移動可能なサンプルプローブであって、該選択されたサンプルを該注入ポートに移送するための、サンプルプローブ、
該サンプルプローブに接続された第１のポンプであって、選択された容量のサンプルの該プローブ内への移送、および該サンプル容量の該注入ポートを通しての排出を、第１の流速で行うよう作動可能な、第１のポンプ、ならびに
該注入ポートと該機器との間に作動可能に配置されるように適合された、第２のポンプであって、該サンプル容量の、該分析機器を通しての移動速度を、第２の流速で制御するよう作動可能である、第２のポンプ、
を備える、自動化流体操作システム。
【請求項２】
前記サンプル保持ステーションが、運動を制御されたステージを備え、該運動を制御されたステージは、マイクロタイターウェルプレートを保持するため、および該マイクロタイターウェルプレートを前記サンプルプローブに対して選択的に位置決めするためのものであり、これによって、該サンプルプローブが、該マイクロタイターウェルプレート内の選択されたサンプルウェル内にアドレスすることが可能である、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項３】
フローサイトメーター分析機器と共に使用するための、請求項１に記載の自動化流体操作システムであって、前記第１のポンプが、サンプル材料を比較的高い流速で該機器に移動させるために有効な速度で、前記注入ポートにサンプルを注入するよう作動可能であり、そして前記第２のポンプが、サンプル材料を比較的低い速度で該機器を通して移動させるよう作動可能である、自動化流体操作システム。
【請求項４】
前記注入ポートが、中心円錐形部分を有し、該中心円錐形部分が、前記サンプルプローブを密封して係合するための中心ボア、および該中心円錐形部分を囲む環状廃液トラフを有する、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項５】
前記注入ポートが、該注入ポートに固定された複数の磁石、および前記流体操作システムに固定された逆の極性の複数の磁石をさらに備え、該磁石は、該注入ポートを該流体操作システムに対して取り付け、そして位置合わせするためのものであり、
これによって、該注入ポートは、該注入ポートを回転させて該磁石を互いに脱係合させ、そして該注入ポートを該流体操作システムから持ち上げることによって、該流体操作システムから取り外し可能である、請求項４に記載の自動化流体操作システム。
【請求項６】
前記注入ポートが、該注入ポートの前記中心ボアと流体連絡した弾性管をさらに備え、前記サンプルプローブが該弾性管に挿入される場合に締まりばめを作製するような大きさの内径を、該弾性管が有する、請求項４に記載の自動化流体操作システム。
【請求項７】
請求項４に記載の自動化流体操作システムであって、以下：
注入ポートホルダであって、該注入ポートホルダは、前記注入ポートの一部を受容するための開口部を備え、そして該開口部は、該注入ポートの該一部より大きい、注入ポートホルダ、
をさらに備え、これによって、前記サンプルプローブと凹部の表面との接触が、該サンプルプローブが該注入ポートの前記中心ボアに入ることを可能にする方向に水平に、該注入ポートを変位させる、自動化流体操作システム。
【請求項８】
前記第１および／または第２のポンプが、シリンジポンプである、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項９】
前記第１のポンプと前記サンプルプローブとの間に介在する、第１の分配弁をさらに備え、該弁は、該第１のポンプを、前記サンプルプローブ、およびレザバ内の少なくとも１つの液体源に選択的に接続するよう構成されている、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項１０】
前記注入ポートと前記機器との間に作動可能に配置されるよう適合された、第２の切り換え弁をさらに備え、該弁は、第１の位置および第２の位置を有し、該第１の位置において、該切り換え弁は、前記第２のポンプを流体源に接続し、そして該注入ポートを該分析機器に接続し、そして該第２の位置において、該切り換え弁は、該第２のポンプを該分析機器に接続し、そして該注入ポートを該流体源に接続する、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項１１】
前記第２の弁が、前記第１のポンプまたは前記第２のポンプのいずれかを、前記分析機器と流体連絡させて接続するような位置に配置され得る、請求項１０に記載の自動化流体操作システム。
【請求項１２】
前記サンプルプローブと前記第１のポンプとの間に、クロム酸処理されたポリオレフィン管をさらに備える、請求項１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項１３】
請求項１に記載の自動化流体操作システムであって、該自動化操作システムをハイスループット作動モードで選択的に作動させるための、プログラム可能な運動制御装置をさらに備え、該ハイスループット作動モードにおいて、該システムが前記分析機器に作動可能に接続された状態で：
第１のサンプル容量の第１の選択されたサンプルが、サンプルプローブ内に移送され、
該第１のサンプル容量が、該サンプルプローブに接続された第１のポンプで、第１の流速において、注入ポートを通して排出され、そして該分析機器に入り、
該第１のサンプル容量が、該注入ポートと該機器との間に介在する第２のポンプで、第２の流速において、該機器を通して移動され、そして
該第１のサンプル容量が該機器を通って移動している間、第２のサンプル容量の第２の選択されたサンプルが、該サンプルプローブ内に移送される、
自動化流体操作システム。
【請求項１４】
分析機器において、複数のサンプルの各々を充填および分析する方法であって、以下：
第１のサンプル容量の第１の選択されたサンプルを、サンプルプローブ内に移送する工程、
該サンプルプローブに接続された第１のポンプで、第１の流速において、該第１のサンプル容量を、注入ポートを通して排出し、そして該機器に入れる工程、
該第１のサンプル容量を、該注入ポートと該機器との間に介在する第２のポンプで、第２の流速において、該機器を通して移動させる工程、および
該第１のサンプル容量が該機器を通って移動している間、第２のサンプル容量の第２の選択されたサンプルを該サンプルプローブ内に移送する工程、
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記移送する工程が、以下：
流体レザバから前記第１のポンプ内に、流体を吸引する工程、
前記第１のポンプに接続された分配弁を作動させる工程であって、その結果、該第１のポンプが前記サンプルプローブと連絡する、工程、
該第１のポンプで、少量の空気を該サンプルプローブの先端部に吸引して、分離気泡を形成する工程、
該第１の選択されたサンプルが該サンプルプローブの下に位置するまで、ウェルプレートをＸ軸および／またはＹ軸に沿って移動させ、引き続いて、該サンプルプローブを、該プローブの先端部が前記第１の選択されたサンプル中に浸漬した、サンプリング位置に低下させる工程、ならびに
該サンプルプローブを該第１の選択されたサンプルから上昇させ、そして該サンプルプローブを、該サンプルプローブが該注入ポートを密封して係合するサンプル注入位置に移動させる工程、
を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１のポンプを往復運動させて、吸引／吐出混合作用を生じさせる工程、および前記分離気泡によって前記流体から分離された前記サンプルプローブ内に、サンプルアリコートを吸引する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の吸引／吐出混合が、排出より多くのアリコートを引き込んで、前記プローブ中の気泡と該プローブとの端部との間に液体容量を保存する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記排出する工程が、前記注入ポートを通して前記分析機器内へと、比較的高い流速で前記サンプルをブーストする工程を包含し、そして前記移動させる工程が、前記サンプルを前記分析機器で分析するために、該サンプルを、前記第２のポンプで、減少した流速で移動させる工程、比較的高い流速で、該分析器を通して液体をパージする工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１のサンプル容量が、前記第２の流速で前記機器を通って移動している間であって、前記第２のサンプル容量の前記第２の選択されたサンプルを前記サンプルプローブ内に移動させる工程の前に：
該サンプルプローブを前記注入ポートから脱係合させ、そして該サンプルプローブを、該注入ポートの円錐形部分内に上昇させる工程、
前記第１のポンプを用いて、該サンプルプローブを通して流体を排出し、サンプル残渣を該サンプルプローブから洗浄除去し、そして該サンプルプローブの外側部分を清掃する工程、および
該注入ポートの該円錐形部分からのオーバーフローを、該注入ポートの該円錐形部分を囲む廃液トラフ内に受容し、そして該流体のオーバーフローを廃液に運ぶ工程、ならびに
前記第２の弁を、該注入ポートを通して逆洗し、そして該流体のオーバーフローを廃液に運ぶ工程、
をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記移送する工程が、分離気泡を前記プローブの先端部に吸引する工程、該先端部を第１の試薬を有するウェル内に低下させる工程、ある容量の試薬を該プローブの先端部に吸引する工程、吸引および吐出混合しながら、該プローブの先端部をある量のサンプルを有する第２のウェルに移動させる工程、該先端部における気泡の損失なしに、該試薬をサンプルと混合する工程、該混合流体のアリコートを該プローブに吸引する工程、ならびに該プローブ先端部内の混合内容物を、該注入ポートでの排出のために、前記注入ポート内に移送する工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
サンプルを分析するための分析機器と共に使用するための、自動化流体操作システムであって、以下：
分析されるべき複数のサンプルを保持するための、サンプル保持ステーション、
該分析機器に作動可能に結合されるよう適合された、注入ポートであって、該注入ポートを通して、サンプル材料が、該分析機器に供給され得る、注入ポート、
該ステーションにおける選択されたサンプルの各々と該注入ポートとの間を移動可能なサンプルプローブであって、該選択されたサンプルを該注入ポートに移送するための、サンプルプローブ、
該サンプルプローブに接続されたポンプであって、該ポンプは、（ｉ）ある容量の選択されたサンプルの、該プローブ内への移送、（ｉｉ）１つの流速での、該プローブから該注入ポートを通して該機器への、サンプル容量の移送、および（ｉｉｉ）第２の流速での、該機器を通しての該サンプルの移送を行うよう作動可能である、ポンプ、
を備える、自動化流体操作システム。
【請求項２２】
フローサイトメーター分析機器と共に使用するための、請求項２１に記載の自動化流体操作システムであって、前記ポンプが、サンプル材料を比較的高い流速で前記機器に移動させるために有効な速度で、サンプルを前記注入ポートに注入し、そしてサンプル材料を比較的低い流速で該機器を通して移動させるように作動可能である、自動化流体操作システム。
【請求項２３】
前記サンプル保持ステーションが、動きを制御されたステージを備え、該動きを制御されたステージは、マイクロタイターウェルプレートを保持し、そして該マイクロタイターウェルプレートを前記サンプルプローブに対して選択的に位置決めするためのものであり、これによって、該サンプルプローブが、該マイクロタイターウェルプレート内の選択されたサンプルウェルにアドレスすることが可能である、請求項２１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項２４】
前記注入ポートが、中心円錐形部分を有し、該中心円錐形部分は、前記サンプルプローブを密封して係合するための中心ボア、および該中心円錐形部分を囲む環状廃液トラフを有する、請求項２１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項２５】
前記注入ポートが、該注入ポートに固定された複数の磁石、および前記流体操作システムに固定された逆の極性の複数の磁石をさらに備え、該磁石が、該注入ポートを該流体操作システムに対して取り付け、そして位置合わせするためのものであり、
これによって、該注入ポートは、該注入ポートを回転させて該磁石を互いに脱係合させ、そして該注入ポートを該流体操作システムから持ち上げることによって、該流体操作システムから取り外し可能である、請求項２４に記載の自動化流体操作システム。
【請求項２６】
前記注入ポートが、該注入ポートの前記中心ボアと流体連絡する弾性管をさらに備え、前記サンプルプローブが該弾性管に挿入される場合に、締りばめを作製するような大きさの内径を、該弾性管が有する、請求項２４に記載の自動化流体操作システム。
【請求項２７】
請求項２４に記載の自動化流体操作システムであって、以下：
注入ポートホルダであって、該注入ポートホルダは、前記注入ポートの一部を受容するための開口部を備え、そして該開口部は、該注入ポートの該一部より大きい、注入ポートホルダ、
をさらに備え、
これによって、該サンプルプローブと凹部の表面との接触が、該サンプルプローブが該注入ポートの前記中心ボアに入ることを可能にする方向に水平に、該注入ポートを変位させる、自動化流体操作システム。
【請求項２８】
前記ポンプがシリンジポンプである、請求項２１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項２９】
前記ポンプと前記サンプルプローブとの間に介在する、第１の分配弁をさらに備え、該弁は、前記第１のポンプを、前記サンプルプローブ、および少なくとも１つの補助試薬の源に選択的に節蔵するために構成されている、請求項２１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項３０】
前記サンプルプローブと前記第１のポンプとの間の、クロム酸処理ポリオレフィン管をさらに備える、請求項２１に記載の自動化流体操作システム。
【請求項３１】
サンプルフロー管、および該サンプルフロー管に沿った、サンプル容量を検出するための検出ゾーンを有する分析機器を、装填するための方法であって、該方法は、以下：
該サンプル容量を、第１の比較的迅速な流速で、該サンプルフロー管に注入する工程であって、その結果、該サンプルの少なくとも一部が、該検出ゾーンに入る、工程、および
該検出ゾーンを通る該サンプル容量の移動の速度を、第２の比較的遅い流速に調節する工程、および
該分析器を通して、比較的高い流速で、液体をパージする工程、
を包含する、方法。
【請求項３２】
前記移送する工程が、分離気泡を前記プローブの先端部に吸引する工程、該先端部を第１の試薬を有するウェル内に低下させる工程、ある容量の試薬を該プローブの先端部に吸引する工程、吸引および吐出混合しながら、該プローブの先端部をある量のサンプルを有する第２のウェルに移送する工程、該先端部における気泡の損失なしに、該試薬をサンプルと混合する工程、該混合流体のアリコートを該プローブ内に吸引する工程、ならびに該プローブ先端部の内部の混合内容物を、該注入ポートでの排出のために、該注入ポート内に移送する工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
流体操作システムのための注入ポートであって、該注入ポートは、以下：
中心円錐形部分であって、該流体操作システムのサンプルプローブを密封して係合するための中心ボアを有する、中心円錐形部分、および
該中心円錐形部分を顔む、環状廃液トラフ、
を備える、注入ポート。
【請求項３４】
請求項３３に記載の注入ポートであって、以下：
該注入ポートに固定された複数の磁石、および前記流体操作システムに固定された、逆の極性の複数の磁石をさらに備え、該磁石は、該注入ポートの、該流体操作システムに対する取り付けおよび位置合わせのものであり、
これによって、該注入ポートは、該注入ポートを回転させて該磁石を互いに脱係合させ、そして該注入ポートを該流体操作システムから持ち上げることによって、該流体操作システムから取り外し可能である、注入ポート。
【請求項３５】
前記注入ポートの前記中心ボアと流体連絡する、弾性管をさらに備え、該弾性管は、該サンプルプローブが該弾性管に挿入される場合に締まりばめを作製するような大きさの内径を有する、請求項３３に記載の注入ポート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００１年６月１３日に出願された「自動化流体操作システム」と題された米国仮特許出願番号第６０／２９８，４５８号からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、実験室機器に一般的に関する。より具体的には、流体サンプルを調製し、そしてこれらを分析機器（例えば、粒子分析器、フローサイトメーターまたはフローセル分離装置）に導入するように構成される自動化流体操作システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
病院の／臨床的設置および実験室の／研究の設置の両方において、生物学的サンプルおよび化学的サンプルの迅速かつ正確な分析に対する、大きくかつ増大する必要性がある。生物学的サンプルおよび化学的サンプルの自動化された調製および操作は、この増大する必要性に対する効率的かつ経済的な回答を提供し得る。多くの現存するデバイスは、この必要性を満たすように開発されてきた。しかし、先行技術は、以前は、多くの欠点によって特徴付けられてきた。
【０００４】
多くの先行技術の流体制御デバイスは、サンプルが分析されるスピードと得られる分析の精度との間の逆の関連によって特徴付けられる。このようなデバイスは、迅速かつ精密の両方で、サンプルを分析することは不可能であり、一方のいくらかの性能を犠牲にして、もう一方の性能の増加を達成しなければならない。例えば、いくつかの現存する装置は、単により速く作動することおよび分析機器（例えば、粒子分析器、フローサイトメーターまたは細胞分離装置）を通してサンプルをより速く押すことによってサンプルが分析される速度を増加する。しかし、流体は、最適速度よりはやい速度で分析機器を通過して移動し得、この速度は、得られる分析の精度を減少し得る。
【０００５】
多くの先行技術のデバイスは、一定容量のサンプリングに限定される。これらのデバイスは、代表的には、比較的小さなサンプルのみを分析し得、従って、代表的に大きいサンプルサイズを必要とするまれな事象を分析するために使用できない。
【０００６】
多くの先行デバイスに関する別の問題は、５％以上のサンプルの間の相互汚染レベル（しばしば、キャリーオーバーといわれる）である。サンプル間の相互汚染は得られたサンプルの精度を減少する。
【０００７】
他の現存するシステムは、前もって調製されたサンプルを用いてのみ使用可能であり、サンプルを調製、混合および分析するために使用し得ない。このことは、サンプルが、調製後、非常に迅速に分析されなければならない場合、不利であり得、流体制御デバイスを使用する前に、さらなる機器が、サンプルを調製するために得られなければならないので、サンプルを分析する費用および出費を増加し得る。
【０００８】
いくつかの流体操作システムは、サンプルをシステムに押し込むために、サンプルウェルを加圧する。この方法は、フィルター底プレートを用いて使用できない。なお他のシステムは、不注意にもサンプルを希釈するかまたは正確な容量もしくは最適かつ正確な流速で汲出し得ないように構成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
必要とされるものは、以下のシステムを提供することによって、いくつかの先行技術の欠点を克服する流体操作システムである：（１）現存するデバイスより、正確かつ迅速に分析し得るシステム；（２）サンプルを分析器に導入する前にサンプルを調製し得るシステム；（３）選択可能な容量を有するシステム；（４）約０．０５％未満までサンプルキャリーオーバーを最小化し得るシステム；（５）サンプルの全容量を使用し得るシステム；（６）大きなスループットの減少なしに、単位容量あたり正確なサンプルを提供し得るシステム；（７）サンプルプローブを洗浄し、それ故、サンプル間のキャリーオーバーおよび汚染を減少し得るシステム；（８）分析機器の途中で、サンプルと流体とを混合されることを防止する手段を有するシステム。本発明は、これらの必要性を満たすように設計される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、１つの局面において、サンプルを分析するための分析機器との使用のための自動化流体操作システムを包含する。このシステムは、分析される複数のサンプルを保持するためのサンプル保持ステーション、分析機器に結合されるように適合され、サンプル材料が通り抜けて機器に供給され得る、注入ポート、およびステーションにおける選択された各サンプルと注入ポートとの間で移動可能な、選択されたサンプルを注入ポートに移すためのサンプルプローブを備える。このシステムにおいて、第１のポンプは、サンプルプローブに連結され、選択された容量のサンプルをこのプローブに移し、そして第１の流速で注入ポートを介してサンプル容量を排出するように作動可能である。このシステムにおいて、第２のポンプは、注入ポートと機器との間に作動可能に配置されるように適合され、第２の流速で分析機器を通る、サンプル容量の移動速度を制御するように作動し得る。
【００１１】
フローサイトメーター分析機器を用いた使用について、第１のポンプは、比較的速い流速でサンプル材料を機器に移動するために有効な速度で、サンプルを注入ポートに注入するように作動し得、第２のポンプは、比較的遅い速度で機器を通してサンプル材料を移動するように作動し得る。
【００１２】
サンプル保持ステーションは、マイクロタイターウェルプレートを保持するためおよびサンプルプローブに対してマイクロタイターウェルプレートを選択的に配置し、サンプルプローブがマイクロタイターウェルプレート内の選択されたサンプルウェルをアドレスし得るための、運動を制御されたステージを備え得る。
【００１３】
１つの実施形態において、注入ポートは、サンプルプローブと密閉係合するための中心ボアを備える中央円錐形部分および中央円錐形部分を取り囲む環状廃液トラフを有する。注入ポートは、さらに、注入ポートの中心ボアと流体連絡する弾性管を備え、この弾性管は、サンプルプローブがこの弾性管に挿入される場合に、締りばめを形成するように寸法決めされた内径を有する。サンプルプローブと第１のポンプとの間の管は、クロム酸処理ポリオレフィン管であり得る。
【００１４】
さらに、このシステムは、注入ポートに固定された複数の磁石、および流体操作システムに対して、注入ポートの取り付けおよび位置合わせのために流体操作システムに固定された複数の逆の極性の磁石を包含し得、ここで、注入ポートは、互いから磁石を引き離すように注入ポートを回転することによって、そして流体操作システムから注入ポートを持ち上げることによって、流体操作システムから引き離し得る。
【００１５】
このシステムは、注入ポート部分を受容するための開口部を備える注入ポートホルダをさらに備え得、この開口部は、この注入ポート部分より大きく、それによって、サンプルプローブの凹部表面との接触は、サンプルプローブが注入ポートの中心ボアに入るような方向において、注入ポートを水平に配置する。
【００１６】
第１のポンプおよび／または第２のポンプは、注射器ポンプであり得る。このシステムは、第１のポンプをサンプルプローブおよび少なくとも１つの補助流体供給源へと選択的に接続するために、第１のポンプとサンプルプローブとの間に介在する第１の分配弁をさらに備え得る。
【００１７】
このシステムは、注入ポートと分析機器との間に作動可能に配置されるように適合された第２の切り替え弁をさらに備え得る。この弁は、第１の位置および第２の位置を有し、この第１の位置において、この弁は、第２のポンプをシース流体の供給源に接続し、そして注入ポートを分析機器に接続し、この第２の位置において、この切り替え弁は、第２のポンプを分析機器に接続し、そして注入ポートをシース流体の供給源に接続する。
【００１８】
第２の弁は、第１のポンプまたは第２のポンプのいずれかを分析機器と流体連絡するように接続する位置に配置され得る。
【００１９】
本システムの１つの実施形態における、プログラム可能な運動制御装置は、ハイスループット作動様式において、以下の機能を実施するように、選択的に作動可能である：
第１の選択されたサンプルの第１のサンプル容量を、サンプルプローブに移し、
第１のサンプル容量を、サンプルプローブに接続された第１のポンプを使用して、第１の流速で注入ポートを通して分析機器に排出し、
この第１のサンプル容量を、注入ポートと機器との間に介在する第２のポンプを用いて、第２の流速で機器を通して移動し、
この第１のサンプル容量が機器を通って移動する間、第２の選択されたサンプルの第２のサンプル容量を、サンプルプローブに移し、そして
必要に応じて、第２のサンプル容量および１つ以上の複数のサンプルを用いて、排出、移動および移送の工程を繰り返す。
【００２０】
関連する局面において、本発明は、以下の工程によって、複数のサンプルの各々を分析機器に充填し、これらサンプルを分析する方法を包含する：（ｉ）第１の選択されたサンプルの第１のサンプル容量を、サンプルプローブに移送する工程、（ｉｉ）サンプルプローブに接続された第１のポンプを使用して、この第１のサンプル容量を、注入ポートを介して、機器に、第１の流速で排出する工程、（ｉｉｉ）注入ポートと機器との間に介在する第２のポンプを使用して、第１のサンプル容量を機器を通して第２の流速で移動する工程、（ｉｖ）第１のサンプル容量がこの機器を通って移動する間、第２の選択されたサンプルの第２のサンプル容量を、サンプルプローブに移送する工程、および（ｖ）必要に応じて、第２のサンプル容量および１以上の複数のサンプルを使用する、排出、移動および移送の工程を繰り返す工程。
【００２１】
移送工程は、シース流体をシース流体レザバから前記第１のポンプに吸引する工程、第１のポンプに接続された分配弁を作動させ、その結果第１のポンプがサンプルプローブと連絡する工程、第１のポンプを使用して、少量の空気をこのサンプルプローブの先端部に吸引し、分離バブル（ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ｂｕｂｂｌｅ）を形成する工程、第１の選択されたサンプルがサンプルプローブの下に配置されるまで、軸に沿ってウェルプレートを移動する工程、続いて、プローブの先端部が第１の選択されたサンプル内に浸されたサンプリング位置に、サンプルプローブを下げる工程、第１のポンプを往復させて吸引／排出混合作用を引き起こす工程およびサンプルアリコートを分離バブルによってシース流体から分離されたサンプルプローブに吸引する工程、ならびにサンプルプローブを第１の選択されたサンプルから引き揚げる工程およびこのサンプルプローブをサンプルプローブが注入ポートに密閉係合されたサンプル注入位置に移動する工程を包含し得る。
【００２２】
注入工程は、相対的に速い流速で、注入ポートを介して、分析機器にサンプルをブーストする工程を包含し得る。
【００２３】
移動工程は、分析機器でサンプルを分析するために、第２のポンプを使用して、減少された流速でサンプルを移動する工程を含み得る。
【００２４】
この方法は、第１のサンプル容量が第２の流速で機器を通って移動する間、そして第２の選択されたサンプルの第２のサンプル容量をサンプルプローブに移送する前に、サンプルプローブを注入ポートからはずす工程、およびサンプルプローブを注入ポートの円錐形部分内に引き揚げる工程、第１のポンプを用いてサンプルプローブを介してシース流体を排出し、サンプルプローブからサンプル残渣を洗浄し、サンプルプローブの外部を清浄化する工程、ならびに注入ポートの円錐形部分から溢れた流体を、注入ポートの円錐形部分の周りの廃液トラフで受容し、溢れた流体を廃液に導く工程をさらに包含し得る。
【００２５】
この方法は、補助試薬供給容器から補助試薬を第１のポンプに吸引する工程、サンプルプローブ先端部を注入ポートの上に配置する工程、およびポンピングシステムを介して試薬を準備する工程、溢れた試薬を廃液トラフに受容する工程および溢れた試薬を第１のポンプを用いて廃液に運ぶ工程、前もって決定された試薬のアリコートをサンプルプローブから１つ以上の前記複数のサンプルに注入する工程、ならびに分配された試薬のジェットからの乱流によって、試薬をサンプルと混合する工程をさらに包含し得る。
【００２６】
１つの実施形態において、分離バブルは、プローブの先端部に吸引され、この先端部は、第１の試薬を有するウェルに下げられ、ある容量の試薬がプローブの先端部に吸引され、このプローブの先端部は、ある量のサンプルを有する第２のウェルに移され、泡の完全性を保存しつつ、試薬とサンプルとが混合され、そして、プローブの先端部において混合された内容物は、注入ポート中への排出のためにそこに移送される。
【００２７】
別の局面において、本発明は、サンプルを分析するための分析機器と共に使用するための自動化流体操作システムを包含する。このシステムは、分析される複数のサンプルを保持するためのサンプル保持ステーション、分析機器と作動可能に適合され、サンプル材料がそれを通して分析機器に供給され得る注入ポート、および選択されたサンプルを注入ポートに移送するためにステーション中の選択された各サンプルと注入ポートとの間で移動可能なサンプルプローブを備える。このシステムにおいてポンプは、以下を実施するように作動可能である：（ｉ）ある容量の選択されたサンプルをプローブに移送すること、（ｉｉ）プローブから注入ポートを介して、１つの流速で機器に、あるサンプル容量を移送すること、および（ｉｉｉ）第２の流速で機器を通してサンプルを移送すること。
【００２８】
１ポンプシステムにもまた適用可能な、２ポンプシステムのための上記種々の特徴は、企図される。
【００２９】
関連する局面において、本発明は、サンプルフロー管およびあるサンプル容量を検出するための管に沿った検出ゾーンを有する分析機器を充填するための方法を包含する。この方法は、このサンプル容量を第１の相対的に速い流速でサンプルフロー管に注入し、その結果、サンプルの少なくともある部分が検出ゾーンを通過する工程、および前記検出ゾーンを通したサンプル容量の移動速度を第２の比較的遅い流速に調整する工程を包含する。
【００３０】
流体操作システムのための注入ポートもまた開示される。このポートは、流体操作システムのサンプルプローブに密閉係合するための中心ボアを備える中央円錐形部分、およびこの中央円錐形部分を取り囲む環状廃液トラフを有する。
【００３１】
このポートは、流体操作システムと相互作用するためにこのポートに固定された複数の磁石、およびこの流体操作システムに対して注入ポートの取り付けおよび位置合わせをするための、この流体操作システムに固定された複数の逆の極性の磁石を有し得る。この実施形態のポートは、注入ポートを互いから磁石を離すように回転し、流体操作システムから注入ポートを持ち上げることによって、流体操作システムから取り外しが可能である。
【００３２】
ポートは、注入ポートの中心ボアと流体連絡する弾性管を備え得、この管は、サンプルプローブがこの弾性管に挿入された場合、締りばめを形成するように寸法決めされた内径を有する。
【００３３】
本発明のこれらの目的および他の目的ならびにこれらの特徴および他の特徴は、以下の発明の詳細な説明が、添付される図面と共に読まれた場合、より十分に明らかになる。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
病院の／臨床的設置および実験室の／研究の設置の両方において、生物学的サンプルおよび化学的サンプルの迅速かつ正確な分析に対する、大きくかつ増大する必要性がある。生物学的サンプルおよび化学的サンプルの自動化された調製および操作は、この増大する必要性に対する効率的かつ経済的な回答を提供し得る。本発明の１つの実施形態は、流体サンプルを調製し、それを分析機器に導入するように構成された、プログラム可能な自動化流体操作システムの形態をとる。この流体操作システムは、粒子分析器、フローサイトメーターおよび多くのほかの分析機器と接続するように構成され得る。
【００３５】
図１は、本発明の原理に従って構築された、自動化流体操作システムの実施形態の流体回路の概略図である。この流体操作システムは、非常に広い用途を有し、そして多くの異なる構成で組み立てられ得る。この流体操作システムは、代表的には、分析される複数のサンプルを保持するためのサンプル保持ステーションを備える。図１に示された実施形態において、この流体操作システムは、マイクロタイタープレート１００からサンプルを操作するために構成される。ウェルプレート１００は、代表的には、２次元のパターンで配列されたサンプルウェル１０２のアレイを有する。共通の型のウェルプレートは、８×１２アレイの９６サンプルウェルまたは１６×２４アレイの３８４サンプルウェルを備える。他のパターンのサンプルウェル１０２を備える他の型のウェルプレート１００はまた、流体操作システムと共に使用され得、当業者に周知である。１つの実施形態において、サンプル保持ステーションは、以下に示されるように、マイクロタイターウェルプレートを保持するためおよびマイクロタイターウェルプレートをサンプルプローブに対して選択的に配置し、マイクロタイターウェルプレート内に選択されたサンプルウェルをアドレスするための運動を制御されたステージを備える。
【００３６】
この流体操作システムは、サンプルプローブ１０４を備え、これは、選択されたサンプルを注入ポート１２０に移送するために、ステーション内の選択された各サンプルと注入ポートとの間を移動可能である。図１に示されたプローブ１０４Ａおよび１０４Ｂは、同じプローブである。プローブ１０４Ａは、注入ポート／洗浄ステーション１２０と相互作用する位置のプローブを示す。１０４Ｂと示されたプローブは、サンプルウェル１０２内のサンプルと相互作用する位置のプローブを示す。プローブ１０４Ａおよび１０４Ｂが同じプローブであるので、この本文および図面におけるこの特徴に対する続いての参照は、数字１０４によってのみ同定される。
【００３７】
１つの実施形態において、サンプルプローブは、各サンプルウェル１０２の底に到達するのに十分な長さの管状部材９２、およびこの管状部材９２を保持するために使用される本体９４または他の公知の構造を備える。サンプルプローブ１０４は、移動式プローブアーム１０６の端部に取り付けられ得る。本明細書に記載される実施形態において、プローブアーム１０６は、注入ポート／洗浄ステーション１２０に係合するための位置Ａと、サンプルウェル１０２に係合するための位置Ｂとの間を、水平に移動し得る。この実施形態において、流体操作システムは、さらに、垂直軸でプローブアーム１０６を移動すること、ならびにＸ軸およびＹ軸に沿って水平にウェルプレート１００を移動することによって、サンプルプローブ１０４が各個々のサンプルウェル１０２を選択的にアドレスし得るように、構築される。しかし、代替的な実施形態において、プローブアーム１０６は、３つの軸（垂直な（すなわちＺ）軸ならびに水平なＸ軸およびＹ軸）に沿って移動可能であり、サンプルウェル１０２に選択的に係合する。他の代替的な実施形態において、プローブアーム１０６は、どの軸の動きもないように限定され得るか、または２つの軸の動きに限定され得、そして、代わりに、プレート１００は、プローブアーム１０６の動きが限定される任意の軸で移動され得る。
【００３８】
サンプル注入位置における場合、サンプルプローブ１０４は、注入ポート／洗浄ステーション１２０の中心ボア１２２に接続された注入チュービング１２６を密封して係合する。この注入ポート／洗浄ステーション１２０（これは、図８〜１１とともに、以下でより詳細に記載される）は、環状廃液トラフ１２４により囲まれた中心ボア１２２を有する。１つの実施形態において、注入ポートは、分析機器に作動可能に連結するように適用され、これを通して、サンプル材料は、この機器に供給され得る。中心ボア１２２は、小さい直径のプラスチック注入管１２６および小さい直径のプラスチック管またはコンジット１２７を介して、サイトメトリーフローセル１３０または他の分析機器に接続される。環状廃液トラフ１２４は、排液管１３２に接続され、これは、次いで、小さい直径のプラスチック管１２８を介して、廃液ポンプおよび／または廃液レザバに接続される。
【００３９】
この基本的な構成において、この流体操作システムは、内蔵型ポンプモーターを備えた電気的に制御可能な一次シリンジポンプ１１２を備える。図１〜２０に開示される全てのポンプは、シリンジポンプであり、多くの受容可能な種類のシリンジポンプが、市販されている。しかし、代替の実施形態において、以下に記載されるような他の種類のポンプが、使用され得る。このポンプは、サンプルプローブに接続される。このポンプは、以下の１つ以上の工程を実施するように作動可能である：（ｉ）選択されたサンプル容量をプローブに移す工程、（ｉｉ）サンプル容量を、注入ポートを通してプローブから機器に、一定の流速で移す工程、および（ｉｉｉ）この機器を通して、サンプルを第２の流速で移す工程。図１に示される実施形態において、一次シリンジポンプ１１２は、３ポート分配弁１１０に接続されたモーター駆動シリンジ１１１とともに構成される。この分配弁１１０は、小さい直径の可撓性プラスチックチュービング１０８、１３４および１３６を介して、順に、サンプルプローブ１０４、システム流体レザバ１１４および補助試薬ボトルまたは補助試薬レザバ１１６に接続される。この小さい直径の可撓性プラスチックチュービング１０８、１３４および１３６は、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）チュービングまたはポリオレフィンチュービングであり得、それぞれ、約０．０３０〜０．０４０インチ、０．０４０〜０．０６０インチ、および０．０２０〜０．０３０インチの内径を有する。他の種類およびサイズのチュービングもまた、使用可能であり得る。ポリオレフィンチュービングが使用される場合、改善結果は、クロム酸でこのチュービングを処理して、このチュービングのぬれ性を増加させることによって、達成されており（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｌｅａｎｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃｈｒｏｍｉｃ−Ｓｕｌｆｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ）カタログ番号ＳＣ８８−１）、これは、分離気泡の完全性を維持するのを助ける。
【００４０】
例えば、フローサイトメトリー分析機器とともに使用するための、１つの実施形態において、ポンプは、比較的高流速で機器内にサンプル材料を移動させるのに有効な速度で注入ポート内にサンプルを注入するように、作動可能であり、そして続いて、比較的低速で、この機器を通してサンプル材料を移動させるように作動可能である。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「ポンプ」とは、流体または気体を移動可能な、任意のデバイスをいう。適切なポンプとしては、圧力源（例えば、シリンジポンプ）、圧縮空気源、真空源、空気ポンプ、ダイアフラムポンプ、ぜん動ポンプ、または外部の圧力源への結線（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）が挙げられる。比較的小さいポンプ（例えば、静電気的により作動されるメソポンプ（ｍｅｓｏ−ｐｕｍｐ）が挙げられる）が使用され得ることもまた、企図される。このようなメソポンプについては、例えば、米国特許第５，８３６，７５０号に記載されており、これは、本明細書中で参考として援用される。従って、このポンプは、弁、マニフォールド、チュービングなどのような、ハードウェアを備え得る。このポンプはまた、任意の適切なマイクロプロセッサに基づくプログラム可能な倫理コントローラ、パーソナルコンピューターコントローラなどの、プロセス制御用のコントローラを備え得る。適切なコントローラは、プログラム可能性、信頼性、柔軟性および／または耐久性のような、特徴を備える。適切なコントローラは、他の特徴の中で、種々の入力／出力ポートを備え得、これらのポートを使用して、開口弁および閉鎖弁への連絡を提供し、そして／または流体を調節および測定する。このコントローラはまた、所望の適用のためのプロセス手段を記憶するのに十分なメモリも、備え得る。
【００４２】
本発明において使用するための例示的なポンプは、５００μｌシリンジを備えた、Ｃａｖｒｏ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．ＸＰ３０００モデルである。
【００４３】
好ましくは、チュービング１０８は、サンプルウェル１０２の容量以上の容量を有し、それによって、サンプルは、システムの操作中のいずれの時間においても、シリンジ内に引き込まれない。シリンジ内へのサンプル材料の導入は、サンプル間の相互汚染に寄与し得る。分配弁１１０は、一次シリンジポンプ１１２を、サンプルプローブ１０４、システム流体レザバ１１４および補助試薬ボトルまたは補助試薬レザバ１１６に交互に接続するように、選択的に制御可能である。必要に応じて、このシステム流体レザバ１１４は、例えば、圧力源１１８からの圧縮空気で、加圧され得る。代替の実施形態において、圧力源１１８は、省かれ得る。このシステム流体レザバ１１４内の流体は、特定の分析目的のために必要な場合、変更され得る。例えば、このシステム流体は、この流体制御システムがフローサイトメトリーのために使用される場合、シース流体であり得る。
【００４４】
本明細書中に開示される本発明の実施形態の１つの利点は、分析され得るサンプル容量が、非常に小さいサンプルから非常に大きなサンプルまで、チューブング１０８の長さを単に変化させることによって、変更され得ることである。大容量サイズを分析する性能は、特定の種類の希少事象分析について有用である。チュービング１０８が変更されない場合でさえ、サンプルサイズは、チュービング１０８の全容量より少ない容量を吸引することによって、容易に変更され得る。
【００４５】
標準的な作動様式において、図１の流体操作システムは、一般的に、以下のように作動する：
（１）システム流体が、システム流体レザバ１１４から一次シリンジポンプ１１２内に引き込まれる。
【００４６】
（２）分配弁１１０が作動され、それによって、この一次シリンジポンプ１１２がサンプルプローブ１０４と連絡する。
【００４７】
（３）代表的には、この一次シリンジポンプ１１２は、少量の空気を、サンプルプローブ１０４の管状部材９２の先端部内に吸引し、分離気泡を形成するが、この分離気泡の発生は、いくつかの分析プロセスについて必要ではないかもしれない。
【００４８】
（４）作動位置におけるサンプルプローブ１０４において、流体操作システムは、選択されたサンプルウェル１０２がサンプルプローブ１０４よりも下方に位置するまで、Ｘ軸およびＹ軸に沿って、ウェルプレート１００を移動させ、次いで、プローブアーム１０６は、サンプリング位置（１０４Ｂ）にサンプルプローブ１０４を移動させるように下がり、このプローブの先端部が、選択されたサンプルウェル１０２内のサンプルに浸される。代替の実施形態において、プローブアーム１０６は、ウェルプレート１００の代わりにかまたはウェルプレート１００の動きに加えて、移動され得る。
【００４９】
（５）必要に応じて、サンプルは、以下のプロセスによって、プローブにより混合され得る：一次シリンジポンプ１１２が、少量の第１のサンプル容量を吸引し、次いで、多量の第２のサンプル容量を交互に吸引および吐出する。第１のサンプル容量は排出されず、これを使用して、分離気泡がプローブから排出されるのを防止する。あるいは、このプロセスは、以下のように達成され得る：一次シリンジポンプ１１２が、第１のサンプル容量を吸引し、次いで、この一次シリンジ１１２は、わずかに少量の第２のサンプル容量を交互に吸引および吐出するように往復する。サンプルが混合を必要としないかまたは予め混合されている場合、この工程は、省かれ得る。
【００５０】
（６）サンプルのアリコートが、サンプルプローブ１０４内に吸引される（バブルが、サンプルをシステム流体から分離する）。
【００５１】
（７）プローブアーム１０６が、サンプルウェル１０２からサンプルプローブ１０４を持ち上げるために上昇し、このプローブアーム１０６は、注入ポート１２０を越えるまで水平に移動され、次いで、プローブアーム１０６は、サンプルプローブ１０４をサンプル注入位置（１０４Ａ）に移動するように下げられ、管状部材９２が、注入ポート１２０の中心ボア１２２に接続されたチュービング１２６を密封して係合する。
【００５２】
（８）必要に応じて、さらなる気泡が、サンプルプローブ１０４の先端部内に吸引され得、その後、サンプルプローブ１０４は、注入ポート１２０内に下げられ、サンプルの洗浄を促進する。
【００５３】
（９）一次シリンジポンプ１１２は、好ましくは、最適な分析流速と比較して、高流速でサンプルをブーストし、分析機器１３０を通るコンジット１２７を急激に満たす。
【００５４】
（１０）一次シリンジポンプ１１２の速度は、分析速度まで低速され、サンプル分析が、最適な流速で、迅速に進められ得る。
【００５５】
（１１）サンプルの適切な量が分析された後、分離気泡とともにサンプルの残余物が、コンジット１２７およびフローセル１３０を通して、高流速でパージされ、急速な洗浄が促進され得る。
【００５６】
（１２）サンプルプローブ１０４は、注入チュービング１２６から解除され、サンプル注入ポート１２０の円錐形部分１２３内に上昇する。
【００５７】
（１３）システム流体のさらなる容量が、シリンジポンプ１１２によって排出され、これは、チューブ１０８、サンプルプローブ１０４からのサンプル残渣を完全に洗浄し、そしてまた、注入ポート１２０の円錐形部分１２３内で洗浄することによって、サンプルプローブ１０４の外側も清浄する。
【００５８】
（１４）注入ポート１２０の円錐形部分１２３からのシステム流体のオーバーフローは、注入ポート１２０の廃液トラフ１２４に受け取られ、そして廃液管１２８を通して、廃棄のために輸送される。
【００５９】
（１５）サンプルプローブ１０４は、次のサンプルウェル１０２まで進むために完全に上昇され、この順序が、繰り返される。
【００６０】
一次シリンジポンプ１１２を迅速に前進させて、サンプルを、注入チュービング１２６およびコンジット１２７を通して、フローセル１３０まで迅速に移動させ、次いで、一次シリンジポンプ１１２を、フローセル１３０を用いてサンプル上の測定データを収集するのに適切なデータ収集速度まで減速することによって、分析機器内にサンプルをブーストすることにより、流体操作システムおよび分析機器の全スループットは、この分析機器の精度を損なうことなく、増加される。標準的なスループット様式において、流体操作システムの例示的な原型デバイスは、１分間あたり約６．６の速度で、サンプルを調製および分析し得る。上で議論されるプロセスのさらなる最適化は、さらなる速度増加を生じ得る。本発明の例示的な実施形態に従う、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ＦＡＣＳＣａｎフローサイトメトリーにより試験されたキャリーオーバーは、直径２．４９ミクロンのナイルレッドビーズ、およびサンプルとして、染色した、溶解されたヒトリンパ球調製物を使用して、０．０５％未満のキャリーオーバーを生じた。
【００６１】
この方法の１つのバリエーションにおいて、以下のように、補助試薬が導入され得、そしてサンプルと混合され得る：
（１）補助試薬は、その補助試薬供給容器１１６から、シリンジポンプ１１２に引き込まれる。
【００６２】
（２）サンプルプローブ１０４の先端部は、注入ポート／洗浄ステーション１２０の上に位置付けられ、そして試薬は、ポンピングシステムを通して満たされる。
【００６３】
（３）注入ポート１２０の円錐形部分１２３からの補助試薬のオーバーフローは、この注入ポートの廃液トラフ１２４において受け取られ、そして廃棄のために運搬される。
【００６４】
（４）次いで、サンプルプローブ１０４は、所望の場合、試薬の所定のアリコートを、各ウェル１０２内にポンピングする。
【００６５】
（５）ウェル１０２内において、試薬とサンプルとの混合は、試薬の分配ジェット（ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ  ｊｅｔ）から生じる乱流によって、非侵襲的に達成され得る。
【００６６】
（６）あるいは、試薬分配混合作用に加えて、分離気泡が、管状部材９２内に吸引され得、サンプルプローブ１０４は、前記のように、吸引／吐出型の混合を実施するように、下げられ得る。
【００６７】
さらに、流体操作システムは、以下のように、プレート内ピペッティングのために使用され得る：
（１）サンプルプローブ１０４は、最初に、サンプル流体で満たされる。
【００６８】
（２）必要に応じて、分離気泡が、プローブ１０４の管状部材９２内に吸入される。
【００６９】
（３）トレイ１００内の、特定のウェル１０２中に存在する試薬が、サンプルプローブ１０４の先端部内に吸引され得、そして他のウェル１０２に移される。
【００７０】
（４）サンプルプローブ１０４は、上で議論したように、注入ポート／洗浄ステーション１２０内で洗浄され得る。
【００７１】
（５）試薬は、介在性の分離気泡とともに吸引され得、分配され得、サンプルと混合され得、そして引き続く分析のために、サンプルプローブ１０４内に吸引され得る。
【００７２】
（６）試薬が添加された直後にサンプルを分析する性能によって、特定の型の動力学的アッセイのような短期間事象の分析を容易に実施することが可能である。
【００７３】
本発明の別の実施形態としては、サンプルを分析するための分析機器とともに使用するための、ハイスループット自動化操作システムが挙げられる。このシステムは、分析すべき複数のサンプルを保持するための、サンプル保持ステーションを備える。分析機器と作動可能に連結するように適合された注入ポート（これを通って、サンプル材料がこの機器に供給され得る）もまた、備えられる。選択されたサンプルは、ステーション内の各々の選択されたサンプルと注入ポートとの間を移動可能であるサンプルプローブを用いて、この注入ポートに移され得る。上記のような第１ポンプが、このサンプルプローブに接続され得る。この第１のポンプは、選択されたサンプル容量をプローブに移すのに有効であり、かつこのサンプル容量を、注入ポートを通して第１の流速で排出するように、作動可能である。第２のポンプは、注入ポートと分析機器との間に作動可能に配置されるように適合され得、かつ第２の流速でこの機器を通る、このサンプル容量の移動速度を制御するように作動可能であり得る。
【００７４】
図２および図３は、マイクロタイターウェルプレート１００からのサンプルを操作するために配置された、ハイスループット流体操作システムの概略図である。このハイスループット流体操作システムは、内蔵ポンプモーターを備えた、電気的に制御可能な二次シリンジポンプ１６４を加えて、図１の流体操作システムと同様に、構成される。この二次シリンジポンプ１６４は、４ポート切り替え弁１６２に接続された、モーター駆動シリンジ１６３とともに構成される。この４ポート切り替え弁１６２は、順に、注入ポート／洗浄ステーション１２０の中心ボア１２２、フローセル１３０へと導くコンジット１２７、および２方向弁１６６を介して、システム流体レザバ１１４に接続される。図２は、位置Ａにおいて４ポート切り替え弁１６２を備える流体操作システムを示し、この４ポート切り替え弁１６２は、中心ボア１２２と、フローセル１３０へと導くコンジット１２７とを接続し、二次シリンジポンプ１６４のモーター駆動シリンジ１６３と、システム流体レザバ１１４とを、２方向弁１６６を介して、接続する。図３は、位置Ｂにおいて４ポート切り替え弁１６２を備える、流体操作システムを示し、この４ポート切り替え弁１６２は、中心ボア１２２とシステム流体レザバ１１４とを、２方向弁１６６を介して接続し、かつ二次シリンジポンプ１６４のモーター駆動シリンジ１６３と、フローセル１３０へと導くチューブング１２７とを接続する。４ポート弁は、種々の市販の供給源（例えば、Ｋｌｏｅｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）Ｌａｓ  Ｖｅｇａｓ，ＮＶ））から得られ得る。
【００７５】
ハイスループット様式において、図２および図３に示される流体操作システムは、以下のように作動され得る：
（１）システム流体が、システム流体レザバ１１４から一次シリンジポンプ１１２内に引き込まれる。
【００７６】
（２）分配弁１１０が作動され、それによって、この一次シリンジポンプ１１２がサンプルプローブ１０４と連絡する。
【００７７】
（３）代表的には、この一次シリンジポンプ１１２は、少量の空気を、サンプルプローブ１０４の管状部材９２の先端部内に吸引し、分離気泡を形成するが、この分離気泡の発生は、いくつかの分析プロセスについて必要ではあり得ない。
【００７８】
（４）作動位置におけるサンプルプローブ１０４において、流体操作システムは、選択されたサンプルウェル１０２がサンプルプローブ１０４よりも下方に位置するまで、Ｘ軸およびＹ軸に沿って、ウェルプレート１００を移動させ、次いで、プローブアーム１０６は、サンプリング位置（１０４）にサンプルプローブ１０４を移動させるように下がり、このプローブの先端部が、選択されたサンプルウェル１０２内のサンプルで浸される。代替の実施形態において、プローブアーム１０６は、ウェルプレート１００の代わりにかまたはウェルプレート１００の動きに加えて、移動され得る。
【００７９】
（５）必要に応じて、サンプルは、以下のプロセスによって、プローブにより混合され得る：一次シリンジポンプ１１２が、第１のサンプル容量を吸引し、次いでこの一次シリンジポンプ１１２は、わずかに少量の第２のサンプル容量を交互に吸引および吐出するように往復する。この混合プロセスの間に、より少量の第２のサンプル容量を採取する理由は、分離気泡を保護するためである。
【００８０】
（６）サンプルのアリコートが、サンプルプローブ１０４内に吸引される（バブルが、サンプルをサンプル流体から分離する）。
【００８１】
（７）プローブアーム１０６が、サンプルウェル１０２からサンプルプローブ１０４を持ち上げるために上昇し、このプローブアーム１０６は、注入ポート１２０を越えるまで水平に移動され、次いで、プローブアーム１０６は、サンプルプローブ１０４をサンプル注入位置に移動するように下げられ、管状部材９２が、注入ポート１２０の中心ボア１２２に接続されたチュービング１２６を密封して係合する。
【００８２】
（８）必要に応じて、さらなる気泡が、サンプルプローブ１０４の先端部内に吸引され得、その後、サンプルプローブ１０４は、注入ポート１２０内に下げられ、サンプルの洗浄を促進する。
【００８３】
（９）一次シリンジポンプ１１２は、好ましくは、最適な分析流速と比較して、高流速でサンプルをブーストし、分析機器１３０を通るコンジット１２７を急激に満たす。
【００８４】
（１０）上記工程の１つ以上と同時に、４ポート切り替え弁１６２が位置Ａにある間に、２方向弁１６６が開かれ、そして二次シリンジポンプ１６４は、モーター駆動シリンジ１６３内にシステム流体を吸引する。
【００８５】
（１１）サンプルが、フローセル１３０ヘと導くコンジット１２７を通してブーストされた後、４ポート切り替え弁１６２が、位置Ｂまで移動され、そして二次シリンジポンプ１６４のモーター駆動シリンジ１６３が、好ましいデータ収集速度でフローセル１３０を通してサンプルを移動させるように、前進される。この好ましい速度は、いくつかの環境下において０速度を含み得る。
【００８６】
（１２）４ポート切り替え弁１６２が位置Ｂにある間、プローブ１０４は、注入ポート１２０の円錐形部分１２３に上昇し、そして一次シリンジポンプ１１２は、一定容量のシリンジ流体を放出して、前記のように、コンジット１０８およびプローブ１０４から残りのサンプルを排出する。同時に、２方向弁１６６は、システム流体が、加圧したシースレザバ１１４から注入チューブング１２６および中心ボア１２２を通って逆流するために開き、注入ポート／洗浄ステーションのこれらの構成成分が清浄される。そのシステム流体はまた、注入ポート／洗浄ステーション１２０の円錐形部分１２３から流れ出し、管状廃液トラフ１２４内にオーバーフローし、そして廃液ポンプ２１８によって、排液管１３２およびプラスチック管１２８を通して排出される。
【００８７】
（１３）二次ポンプ１６４が、分析のための分析機器１３０を通してサンプルを流している間、プローブアーム１０６は、サンプルプローブ１０４を作動位置まで移動させ、そして工程１〜９が、ウェルプレート１００中の別のサンプルウェル１０２からのサンプルで繰り返される。
【００８８】
（１４）適切な量のサンプルを分析した後、これらのサンプルの残りは、コンジット１２７および分析機器１３０を通して、ポンプ１６４によって高流速でパージされて、迅速な洗浄が促進され得る。
【００８９】
代替の種々の上記ハイスループット様式または方法において、流体操作システムはまた、標準的なスループット方法下で、以前に記載したような補助試薬を導入し得、そして／または、以前にもまた記載したように、プレート内ピペッティイングのために使用され得る。
【００９０】
上記のハイスループット方法は、流体操作システムおよび分析機器の全スループットを増加させる。なぜなら、サンプルプローブ１０４および一次シリンジポンプ１１２を使用して、ウェルプレート１００から別のサンプルを調製し得、一方で、二次シリンジポンプ１６４が、フローセル１３０を通してこのサンプルを移動させるからである。ハイスループット様式において、原型流体操作システムは、１分間あたり約１２ウェルの速度で、サンプルをプロセスし、これは、１ウェルあたり、３．８秒のデータ収集時間および２回の吸引／吐出サイクルを含む。上記のハイスループット方法のさらなる最適化は、速度のさらなる増加を生じ得る。
【００９１】
あるいは、図２および図３のハイスループット流体操作システムは、位置Ａにおいて４ポート切り替え弁１６２をそのままにしておき、図１とともに上記されるように、工程１〜１４を実施することによって、標準的な作動様式で作動され得る。この標準的な作動様式において、流体操作システムは、サンプルプローブ１０４を一次シリンジポンプ１１２に接続しているチュービング１０８の容量のみによって制限される、多量のサンプル容量を分析することができるが、それに対して、ハイスループット作動様式において、分析されるべきサンプルのサイズは、分析機器１３０へと導くコンジット１２７の容量によって制限される。
【００９２】
図４Ａおよび図４Ｂは、図１、図２および図３で示されるように構成された流体操作システムを用いて行なう、上で考察された標準スループット法およびハイスループット法の両方についての、詳細で好ましいタイミングスキームを示す。図４Ａは、標準スループット法についてのタイミング順序を開示する。図４Ａの左側の列は、活性要素を記載する。右隣の列は、各活性要素によって果されるべき機能を記載する。右にいくにつれ増加する数字は、時間単位に対応する数字で時間線を表し、ここで、この時間単位は、好ましくは約１秒である。この線は、どの活性がその要素によってどのくらい長い期間、実施されているかを同定する。１つの線上の事象と別の線上の事象との間に伸びている矢印は、１つの事象の終わりが別の事象の初めを示す時間の同定に役立つことを意図する。例えば、左側の列のプローブ１０４を参照して、このプローブは、初めに、注射位置において時間０で開始する。フラッシュ位置までの傾きは、注射位置からフラッシュ位置までの位置における変化が、不連続の期間にわたって起こることを示す。傾きの頂点の横線は、プローブ１０４がその期間にわたってフラッシュ位置のままであることを示す。次いで、プローブ１０４は、作動位置または移動位置まで、時間をかけて移動する（傾きの線によって示される）。ここで、左側の列におけるポンプ１１１の要素を参照すると、ポンプは、最初に、オフ状態で開始する。次いで、ポンプは、このポンプがシステム流体をポンピングするフラッシュ状態に変わる。この状態の変化は、オフ状態とフラッシュ状態との間の垂直線によって示されるように、比較的即効性である。プローブラインがフラッシュ位置に達しているプローブラインから、ポンプラインがフラッシュ状態に達したポンプまで伸びている第１の矢印は、第１の事象の発生が第２の事象の始まりを示すことを示している。
【００９３】
これまでに考察した標準スループット法の方法工程１〜８におおよそ対応するサンプルを得るプロセスは、０で始まり、そして４．５まで進行する。工程９〜１５におおよそ対応する分析工程は、図の上部のグラフに示すように、約時間４．５で始まり、時間９まで延長され、これは、上記の方法工程のタイミングに関する事象速度を示す。図に示すように、約４．５でのブースト工程の後に事象速度が急速に上昇して降下し、そして約８．５まで定常状態のままであり、パージ工程の間に、急速に上昇して降下する。このサイクルは、必要なだけ繰り返され得る。時間９から１１．５までの破線は、最後のサンプルが処理された後、流体制御デバイスによって実施され得る最終洗浄サイクルを開示する。
【００９４】
図４Ｂは、ハイスループット法のために好ましいタイミング順序を開示する。この図に示されるチャートは、上記の図４Ａについて与えられる説明を参照することにより理解され得るが、方法工程はいくらか異なる。詳細には、これまでに考察したハイスループット法の方法工程１〜９におおよそ対応するサンプルを得るプロセスは、０で始まり、そして約時間５まで進行する。次いで、このサンプルを得るプロセスは、繰り返されるが、同時に、上で考察されたハイスループット法の工程１０〜１４におおよそ対応する、このサンプルを分析するプロセスが、約時間５で始まり、そして時間１０まで続く。上記の方法工程のタイミングに関する事象速度を示すグラフの上部を参照することにより、分析が理解され得る。時間５と時間１０との間に観察される同時方法工程が、必要な場合に繰り返され得る。時間１０の後にチャートされた方法工程は、最後のサンプルが処理された後に流体制御デバイスによって実施され得る最終洗浄サイクルを開示する。
【００９５】
図５は、マイクロタイターウェルプレート１００、チューブ回転ラックまたはチューブアレイ１７０、および／または補助試薬供給源１７２からのサンプルを交互に操作するように構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。プローブアーム１０６およびサンプルプローブ１０４が、マイクロタイターウェルプレート１００、チューブ回転ラックまたはチューブアレイ１７０、および／または補助試薬供給源１７２の１つ以上から、サンプルおよび／または試薬および希釈液をプログラム可能に収集するためのさらなる位置を備えて構成されることを除いて、この流体操作システムは、図２および図３のハイスループット流体操作システムに類似している。この実施形態において、管状部材９２のために選択された長さは、チューブ回転ラックまたはチューブアレイ１７０および補助試薬供給源１７２からサンプルを取るために十分であるべきであり、この長さは、代表的には、プレート１００のウェル１０２にアクセスするのに必要とされるよりも長い距離を要する。中心円錐形部分１２３は、管状部材９２のより長い液浸距離を洗浄し得るように、延長された垂直壁を有している。
【００９６】
図６は、マイクロタイターウェルプレート、単一試験管またはチューブ回転ラックあるいはチューブアレイ１７０からのサンプルを交互に操作するように構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。流体操作システムは、マイクロタイターウェルプレート１００および試験管１６０またはチューブ回転ラックあるいはチューブアレイからのサンプルを交互に操作するための高速切り替えを可能にする、三方向選択弁１８０を加えて、図２および図３のハイスループット流体操作システムに類似している。試験管１６０からのサンプルは、サンプルの上のヘッドスペースに供給された圧縮空気によって、分析用デバイス１３０を通り抜け得る。あるいは、サンプルは、分析用デバイス１３０の下流を減圧することによって、この分析用デバイス１３０を通して吸引され得る。あるいは、弁１８０を切り替えて、シリンジポンプ１６４が分析用デバイス１３０を介してサンプルをポンピングするのを可能にし得る。
【００９７】
図７は、図２および図３に示されたシステムと同様の流体操作システムの概略図を示すが、試験管１４３からの流体サンプルを操作するための液滴閉じ込めプローブ１４２およびサンプル保存ループ１４０を備えて構成されている。６ポート選択弁１４８は、試験管１４３からのサンプルが分析のために分析機器１３０を介してポンピングされるのを可能にするように構成される。２方向弁１４６は、流路のサンプルを注射ポート１２０に逆流させるために、システム流体レザバ１１４を選択弁１４８に選択的に接続している。別の２方向弁１４４は、液滴閉じ込めプローブ１４２を廃液ポンプまたはレザバ２１８に選択的に接続する。サンプル保存ループ１４０の第２の末端は、一体型の３方向弁１５２を備える二次シリンジポンプ１５０に選択的に接続される。弁１５２は、二次シリンジポンプ１５０をサンプル保存ループ１４０またはシース供給１１４に選択的に接続する。この構造は、ウェルプレートに存在しないサンプルが、別々のプローブ１４２を介して流体操作システムに導入されることを可能にする。液滴閉じ込めプローブ１４２介して試験管１４３から、二次シリンジポンプ１５０によってサンプル保存ループ１４０へ、このサンプルが吸引される。次いで、選択弁１４８が切り替えられ、それによってサンプルが第２のシリンジポンプ１５０から、システム流体とともに分析機器１３０を通してポンピングされる。選択弁１４８が切り替えられ、図７に示す位置に戻ったとき、サンプル保存ループ１４０および液滴閉じ込めプローブ１４２は、プローブ１４２を通ってシース溶液を逆流させることによって、分析後に清浄され得る。逆流は、吸引を介して液滴閉じ込めプローブ１４２内の環状空間（ａｎｎｕｌａｒ  ｓｐａｃｅ）通り、そして２方向弁１４４を介して、廃液２１８に輸送される。
【００９８】
あるいは、マイクロタイターウェルプレート１００での操作について、図７の流体操作システムは、図１〜図４に関連して上記されるように、標準的な操作様式またはハイスループット様式で操作され得る。
【００９９】
図７Ａは、図７と同様に構成されたハイスループット流体操作システムの概略図であるが、管１４２のサンプルを逆流させるために弁１４８を介して連結され得る弁１４６Ａによって制御された、さらなる流体コンジットをさらに備える。
【０１００】
図８は、位置Ａにおいて示された、６ポートの２位置弁１６５を備えて構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。図９は、位置Ｂにおいて示された、図８のハイスループット流体操作システムの概略図である。流体操作システムのこの実施形態は、図２および図３に記載の実施形態と同じように操作する。位置Ａにおける６ポートの２位置弁１６５を用いて、一次ポンプ１１２は、高流速でフローセル１３０にサンプルをブーストする。次いで、６ポートの２位置弁１６５は、位置Ｂに切り替えられ、二次シリンジポンプ１６４は、データ収集のために低流速で分析機器１３０を通してサンプルを進める。これは、最初のサンプルが分析されている間、洗浄して、別のサンプルを獲得するサイクルを繰り返すために、サンプルプローブ１０４および一次シリンジポンプ１１２を解放する。例示的な６ポート弁は、Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）モデル登録番号Ｃ２またはＣ２２の微小電気的２位置作動装置を備える６ポート弁である。
【０１０１】
図１０および図１１は、本発明の流体操作システムとともに使用するための、サンプルプローブ１０４および注射ポート／洗浄ステーション１２０の好ましい実施形態を図示する。図１０は、フラッシュ位置またはリンス位置における流体操作システムの注射ポート／洗浄ステーション１２０の上部に位置するサンプルプローブ１０４を示す横断面である。図１１は、注射位置のサンプルプローブを示す断面図であり、このサンプルプローブ１０４は、注射ポート／洗浄ステーション１２０の中心ボア１２２に接続された注射チュービング１２６をシールして係合する。代表的に、管状部材９２は、平滑末端を有する３１６個のステンレス鋼製の皮下組織チュービングからなる。１つの好ましい実施形態において、管状部材９２は、約０．０２８インチの外径を有する。管状部材９２の長さは、ウェルプレート１００のサンプルウェル１０２、あるいは試験管または使用され得る他の容器の底に到達するのに十分でなければならない。
【０１０２】
図１０を参照すると、注射ポート／洗浄ステーション１２０は、環状廃液トラフ１２４により囲まれた中心ボア１２２に接続された中心円錐形部分１２３を有する。この好ましい実施形態において、中心ボア１２２は、注射管１２６を介して、分析機器１３０として認識される分析機器または第２のポンプ１６４の弁へと続く、小さな直径のプラスチック管またはコンジット１２７に結合される。注射管１２６は、好ましくは、図９に示すように、注射位置にある場合、サンプルプローブ１０４で締りばめおよび密封を作製するために、約０．０２５インチの内径を有するＴＥＦＬＯＮ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）管またはポリオレフィン管である。注射管１２６は、注射管１２６の迅速な交換を可能にするため、フレア型圧縮金具１８４、１８６の対によって、好ましくは注射ポート／洗浄ステーション１２０およびプラスチック管に接続する。分析機器１３０に続く小さな直径のプラスチック管１２７は、好ましくは約０．０１０インチの内径を有するＴＥＦＬＯＮ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）またはポリオレフィンである。
【０１０３】
環状廃液トラフ１２４は、排液管１３２に結合され、これは、ステンレス鋼を含み得、次いで、小さな直径のプラスチック管１２８を介して、廃液ポンプおよび／またはレザバ２１８へ接続される。注射ポート／洗浄ステーション１２０は、機械加工されるか、あるいはプラスチック（例えば、アクリルプラスチックまたはポリカーボネートプラスチック）（しかし、他の物質も使用可能であり得る）から射出成形され得る。１つの好ましい実施形態において、注射ポート／洗浄ステーション１２０は、上方から見ると環状であり、このことは、部品および／または鋳型の機械加工を単純化する。しかし、他の形状もまた使用され得る。注射ポート／洗浄ステーション１２０は、６つの小さな磁石１９０が埋め込まれたショルダー１８８を有する。磁石１９０は、対極の６つの対応する磁石２０２を有する、図１４に示す流体操作システムの注射ポートホルダ２００を用いて、注射ポート／洗浄ステーション１２０の容易な取り付けおよび正確な位置決めを提供する。代替の実施形態において、異なる数のまたは、異なる構造の磁石１９０、２０２が使用され得る。注射ポートホルダ２００から注射ポート／洗浄ステーション１２０を取り外すために、注射ポート／洗浄ステーション１２０は、僅かに回転されて、磁石１９０、２０２が互いに引き離され、次いで注射ポート／洗浄ステーション１２０が、注射ポートホルダ２００から容易に持ち上げられ取り外され得る。本発明の使用のための例示的な磁石は、直径３／１６インチで厚さ１／６インチのＮｅｏｄｙｍｉｕｍ  Ｉｒｏｎ  Ｂｏｒｏｎ磁石である。
【０１０４】
図１２は、注射ポート／洗浄ステーション１２０の代替の実施形態の断面である。この実施形態において、約０．０２８インチの外径を有する管状部材９２が、分析機器１３０へ続く中心ボア１２２およびプラスチック管１２６に挿入される。このプラスチック管１２６は、管状部材９２を受け入れるために、約０．０２５インチの初期内径を備え、次いで約０．０１０インチの小さい直径まで縮小する。注射管１２６は、この注射管１２６の迅速な交換を可能にするため、フレア型圧縮金具１８４によって、好ましくは注射ポート／洗浄ステーションに連結される。好ましくは、図１４に示されるように、注射ポート／洗浄ステーション１２０のショルダー１８８に埋め込まれた６つの磁石１９０が存在し、注射ポートホルダ２００に対極の６つの対応する磁石２０２が存在する。
【０１０５】
図１３は、注射ポート／洗浄ステーションアセンブリ１２０の第２の代替の実施形態の断面である。この実施形態において、注射ポート１９４および洗浄ステーション１９６は、一緒に組み立てられる、別個の成形部品または機械部品である。好ましくは、少なくとも注射ポート１９４は、低価格で使い捨ての射出成形部品として作製される。好ましくは、注射ポート／洗浄ステーション１２０のショルダー１８８に埋め込まれた６つの磁石１９０が存在し、注射ポートホルダ２００に対極の６つの対応する磁石２０２が存在する。
【０１０６】
図１４は、流体操作システムの注射ポートホルダ２００の上面図である。図１５は、注射ポートホルダ２００の側面図である。図１６は、図１２の線Ａ−Ａに沿って取られた注射ポートホルダ２００の断面である。注射ポートホルダ２００は一般的に、サンプル流体、システム流体、または他の試薬の任意の不注意な流出を捕捉するために、外周縁の周りに高くなった壁２０８を有する、長方形の形状である。環状貫通孔２０４は、注射ポート／洗浄ステーション１２０を収容するようにサイズ決定される。１つの実施形態において、環状貫通孔２０４は、この貫通孔２０４の中に収容される注射ポート／洗浄ステーション１２０の部分よりいくらか大きい。このことは、注射ポート／洗浄ステーション１２０が、管状部材９２によって中心から離れて接触した場合にシフトし、注射ポート／洗浄ステーション１２０の自己センタリングを可能にする。必要に応じて、スロット２０６は、さらなる排液のために環状貫通孔２０４から側方に延びる。図１０および図１２に示されるように、注射ポート／洗浄ステーション１２０の磁石１９０に対して対極の６つの磁石２０２（任意のスロット２０６が存在する場合、５つの磁石２０２）が、注射ポートホルダ２００の外周縁の周りに配置される。
【０１０７】
図１７〜２０は、本発明の流体操作システムの１つの好ましい実施形態の物理的なレイアウトを示す。流体操作システムの多くの他の配置もまた可能であり、図１７〜２０に見られる実施形態は、現在の実施形態の例としてのみ提供される。図１７は、流体操作システムの上面図であり、図１８は、流体操作システムの下部の端面図である。流体操作システムの主要な力学的および電気的な構成部品のほとんどは、ハウジング２１０の中に封入され、これらの構成部品としては、電源、プログラム可能な電気的動作コントローラ２１４ならびに他の力学的および電気力学的な構成部品が挙げられる。この配置は、示される実施形態において、たった９×１２インチの小さなフットプリントを有する、非常にコンパクトな流体操作システムを提供する。廃液ポンプは、例えば、一体型モーターを備えるＫＮＦ  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＮＦ３０ポンプであり得る。プログラム可能な電気的動作コントローラ２１４は、積分増幅器を搭載し、ホストコンピューターに接続するための２４  ＶＤＣ入力およびＲＳ−２３２連絡ポートを備える、Ｌｏｇｏｓｏｌ  ４軸ＤＣモータードライバ／コントローラであり得る。記載した部品の代わりに使用可能であり得る部品は、市販されており、容易に見出される。
【０１０８】
３ポート分配弁１１０および一次シリンジポンプ１１２（また、使用される場合、第２の弁１６２およびポンプ１６４（図２または図３））は、２４，０００マイクロステップ／フルストロークを備え、ホストコンピューターに接続するための２４  ＶＤＣ入力およびＲＳ−２３２連絡ポートを備えるＣａｖｒｏ  ＸＰ３０００シリンジポンプであり得、この３ポート分配弁および一次シリンジポンプ１１２は、ハウジング２１０の内部に取り付けられるが、流体操作システムの操作の目視の確認を提供し、かつシリンジおよび弁の交換を容易にするように、目視できる部分を有する。ポンプおよび弁の他の種類および型が使用可能であり得る。
【０１０９】
図１９は、流体操作システムの上部の側面図であり、図２０は、流体操作システムの上部の端面図である。注射ポート／洗浄ステーション１２０に挿入される注射ポートホルダ２００（図１７）は、ハウジング２１０（図１８）の基板２２０に直接取り付けられる。ハウジング２１０の基板２２０の上に延びているものは、ウェルプレート１００が取り外し可能に取り付けられたＸ−ステージ２２２、プローブアーム１０６およびサンプルプローブ１０４である。Ｘ−ステージ２２２は、Ｙ−ステージ２２６に対してＹ軸に沿って方向付けられた、第１の直線型ベアリング２２４によってスライド可能に取り付けられる。次いで、Ｙ−ステージ２２６が、ハウジング２１０の基板２２０に対してＸ軸に沿って方向付けられた、第２の直線型ベアリング２２８によってスライド可能に取り付けられる。第１の直線型作動装置２３０（この好ましい実施形態において、この装置は、第１のギアモーター２３４によって駆動される第１のラックアンドピニオン２３２を備える）は、Ｙ軸に沿ったＹ−ステージ２２６に対してＸ−ステージ２２２の動きを提供する。第２の直線型作動装置２４０（この好ましい実施形態において、この装置は、第２のギアモーター２４４によって駆動される第２のラックアンドピニオン２４２を備える）は、Ｘ軸に沿ったハウジング２１０の基板２２０に対してＹ−ステージ２２６の動き、従ってＸ−ステージ２２２の動きを提供する。ギアモーター２３４、２４４は、構造をコンパクトに保つために、基板２２０より下のハウジング２１０へ伸びる。サンプリング位置のサンプルプローブ１０４で選択されたサンプルを整列させるために、Ｘ−ステージ２２２およびＹ−ステージ２２６を動かすことによって、第１の直線型作動装置２３０および第２の直線型作動装置２４０は、流体操作システムが、ウェルプレート１００の任意のサンプルウェル１０２を選択的に提供することを可能にする。代替の実施形態において、このラックアンドピニオン／ギアモーター配置の代わりに、他の型の直線型作動装置が使用され得る。
【０１１０】
プローブアーム１０６およびサンプルプローブ１０４は、垂直方向の第３の直線型ベアリング２５６によってキャリッジ２５８にスライド可能に取り付けられた、垂直レール２４６に取り付けられる。次いで、キャリッジ２５８が、水平方向の第４の直線型ベアリング２６６によってハウジング２１０（図１８）の基板２２０へスライド可能に取り付けられる。キャリッジ２５８に関して、レール２４６の垂直方向の動き、従ってプローブアーム１０６およびサンプルプローブ１０４の垂直方向の動きは、第３の直線型作動装置２５０（この好ましい実施形態において、この装置は、第３のギアモーター２５４によって駆動される第３のラックアンドピニオン２５２を備える）によって提供される。ハウジング２１０の基板２２０に関して、キャリッジ２５８の水平方向の動き、従ってプローブアーム１０６およびサンプルプローブ１０４の水平方向の動きは、第４の直線型作動装置２６０（この好ましい実施形態において、この装置は、第４のギアモーター２６４によって駆動される第３のラックアンドピニオン２６２を備える）によって提供される。第３の直線型作動装置２５０および第４の直線型作動装置２６０によって、流体操作システムが、混合／サンプリング／注射／洗浄順序の上記の方法の間、適切な時間に、サンプルプローブ１０４をサンプリング位置、作動位置、リンス位置、混合位置、および注射位置の各位置に選択的に動かすことが可能になる。代替の実施形態において、このラックアンドピニオン／ギアモーター配置の代わりに、他の型の直線型作動装置が使用され得る。
【０１１１】
好ましくは、流体操作システムの電気的および力学的な構成部品は、この構成部品の一括購入によってコスト削減を提供し、そしてアセンブリおよびシステムの修正を単純化するために標準化される。直線型ベアリング２２４、２２８、２５６、２６６のそれぞれは、例えば、ＴＨＫリニア循環玉スライドモデルＲＳＲ９ＺＭＵＵＣ１であり得る。ギアモーター２３４、２４４、２５４、２６４のそれぞれは、１９／１プラネタリ・ギアヘッドおよび１回転積分エンコーダー当たり６４の求積計算を有する、Ｍａｘｏｎ  Ａ−マックス１６ｍｍ、２ワットの鉄を含まない中心の貴金属ブラシＤＣモーターであり得る。ラックアンドピニオン２３２、２４２、２５２、２６２のそれぞれは、１２個の歯、５ｍｍの表面幅および３ｍｍの穴を有する鋼ピニオンを備える、鋼ラック０．４モジュール、５ｍｍ表面幅、であり得る。
【０１１２】
図および前述の説明から理解され得るように、流体操作システムの記載された実施形態の利点として、化学的分析および／または生物学的分析のためのサンプルを調製する能力および分析機器へサンプルを導入する能力、マイクロタイターウェルプレート、試験管または試薬ボトルからのサンプルおよび試薬を操作する構成能力、ならびに／あるいはチューブ回転ラック形式、異なるサンプル形式と試薬形式との間の迅速な切り替え、自動化プログラムに従って迅速で効果的にサンプルを操作する能力、標準スループット形態およびハイスループット形態を提供する簡単な構成能力、正確なプレート内試薬ピペッティングおよび可動性自動化搭載サンプル調製を可能にする大量試薬添加、試料の混入を防ぐためのサンプル間の低いキャリーオーバー、いくつかの実施形態における、試薬およびサンプルのシリンジポンプで制御された送達から得られた、精度および正確さ、良好なサンプル保存性および利用性（１ウェルあたり１０μｌ未満デッド容量のサンプル）、自動化トレーローダと干渉する適応性、ウェルプレートの同定および配置のバーコード読取装置での構造化可能性、およびコンパクトサイズが挙げられるが、これらに限定されない。ユーザが選択できるパラメーターとして、標準およびハイスループット形態、選択可能な速度、収集容量、事象の数での吸引／吐出混合、および混合サイクル数、選択可能な収集容量、補助試薬の選択可能な添加、選択可能なサンプル流速、ならびに多くの種類のプレート形式およびウェル形式を提供する能力が挙げられる。
【０１１３】
本発明は、例示的な実施形態および本発明を実施するための最良の形態に関して本明細書中に記載されるが、様々な実施形態の多くの改変、改善およびサブコンビネーション、適応ならび変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得ることが、当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】図１は、本発明に従って構築された、マイクロタイターウェルプレートからサンプルを操作するために構成された、自動化流体操作システムの流体回路の概略図である。
【図２】図２は、位置Ａに示されたマイクロタイターウェルプレートからサンプルを操作するために構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図３】図３は、位置Ｂに示された図２のハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは、図１の標準スループット流体操作システムに関するタイミング図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図２および３のハイスループット流体操作システムに関するタイミング図である。
【図５】図５は、マイクロタイターウェルプレート、チューブ回転ラックまたはチューブアレイおよび／あるいは補助試薬供給源から、交互にサンプルを操作するために構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図６】図６は、マイクロタイターウェルプレート、単一の試験管あるいはチューブ回転ラックまたはチューブアレイから、交互にサンプルを操作するために構成された３方向選択弁を備えるハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図７】図７は、サンプル貯蔵ループを用いて構成されたハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図７Ａ】図７Ａは、図７に類似して構成されるが、さらに流体コンジットループを備える、ハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図８】図８は、位置Ａに示された６ポート２方向弁を用いて構成された、ハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図９】図９は、位置Ｂに示された図８のハイスループット流体操作システムの概略図である。
【図１０】図１０は、流体操作システムの注入ポートの上に配置されたサンプルプローブを示す断面図である。
【図１１】図１１は、流体操作システムの注入ポートに挿入されたサンプルプローブを示す断面図である。
【図１２】図１２は、注入ポートの代替的な実施形態の断面図である。
【図１３】図１３は、注入ポートの第２の代替的な実施形態の断面図である。
【図１４】図１４は、流体操作システムの注入ポートホルダの上面図である。
【図１５】図１５は、注入ポートホルダの側面図である。
【図１６】図１６は、図１２の線Ａ−Ａに沿って取られた注入ポートホルダの断面図である。
【図１７】図１７は、本発明の流体操作システムの好ましい実施形態の上面図である。
【図１８】図１８は、流体操作システムの下部の端面図である
【図１９】図１９は、流体操作システムの上部の側面図である。
【図２０】図２０は、流体操作システムの上部の端面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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