(57)【要約】本発明は、式 （Ｉ） 、ＳＴＥＲＯＩＤ （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドに関する：【化１】2004509971.tif 000010式中、Ｒ３は式ＣｎＦｍＨｏの基であり、ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １である。さらに、本発明は、前記化合物を製造する方法、および前記化合物を含有する組成物に関する。一般式 （Ｉ） の本発明の組成物は雄性発生活性を有する。
2004509971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイド：
【化１】
2004509971.tif 000007
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２はヒドロキシ基、基ＯＣ （Ｏ）−Ｒ２０またはＯＲ２１であり、ここでＲ２０およびＲ２１はＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は式ＣｎＦｍＨｏの基であり、ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １であり、
Ｒ４およびＲ５は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
Ｒ５およびＲ６は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
ＳＴＥＲＯＩＤは部分的式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのステロイドＡＢＣ環系であり、
【化２】
2004509971.tif 000008
ここで追加の二重結合がＡおよびＢの中に１，２位に存在することができ、そして１つまたは２つの追加の二重結合がＢの中に８，９位および１１，１２位に存在することができ、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｘは酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基であり、
Ｒ８は水素原子、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ９は水素原子またはハロゲン原子であるか、あるいはＲ１０と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシル基、メチルまたはエチル基であるか、あるいはＲ９と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシメチレン基またはホルミル基であり、
Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはニトリル基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、前述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を形成し、
Ｒ１３は水素原子であるか、あるいはＲ７と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって二重結合、オキシラン環、チイラン環、［２，３ｃ］オキサジアゾール環、［３，２ｃ］イソキサゾール環または［３，２ｃ］ピラゾール環を形成し、
Ｙは酸素または窒素原子であり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５における波線は、これらの置換基がα−またはβ−位に存在できることを意味し、そして下記の化合物が排除される：
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、および
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン。
【請求項２】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ａのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項３】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｂのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項４】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｃのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項５】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｄのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項６】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｅのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項７】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｆのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項９】
Ｒ２がヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、［ （トランス−４−ブチルシクロヘキシル） カルボニル］オキシ基、フェニルプロピオニルオキシ基、イソ−ブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基である、請求項１〜８のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１０】
Ｒ３がトリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基である、請求項１〜９のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１１】
Ｒ８がメチル基である、請求項１〜３ならびに８〜１０のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１２】
Ｒ７がフッ素、塩素または臭素原子、またはトリフルオロメチルまたはヒドロキシ基である、請求項１〜５ならびに８〜１１のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１３】
Ｒ１０がヒドロキシ基である、請求項１、２ならびに８〜１１のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１４】
Ｒ９がフッ素原子である、請求項１、２ならびに８〜１２のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１５】
Ｒ１１がヒドロキシメチレン基またはホルミル基である、請求項１、４、７および１２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１６】
Ｙが酸素原子である、請求項１、５、１１および１２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１７】
請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイドである下記の化合物：
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、および
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
【請求項１８】
一般式 （ＩＩ）：
【化３】
2004509971.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＳＴＥＲＯＩＤは請求項１に記載の意味を有する）、の化合物を、フッ化物の存在下に、ペルフルオロアルキルトリアルキルシラン、 （Ａｌｋ）３ＳｉＣｎＦｍＨｏ、またはフルオロアルキルリチウム、ＬｉＣｎＦｍＨｏ、またはフルオロアルキルグリニヤール試薬、ＺＭｇＣｎＦｍＨｏ （ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １であり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子であり、そしてＡｌｋはＣ１−４アルキル基である） と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドの製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドと、必要に応じて薬学的に適合性のアジュバントまたは賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２０】
療法的に活性な成分として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項２１】
男性における産児制限、男性および女性におけるホルモン置換療法 （ＨＲＴ） または男性および女性におけるホルモン的に誘導される疾患、例えば、子宮内膜症、乳癌または性機能不全症を治療するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１７−メチレンステロイド、それらを製造する方法、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明による化合物はアンドロゲン活性を有する。
【０００２】
エストラン−および１３−エチル−ゴナン系列の１７−ペルフルオロアルキル化化合物は既知である。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、および１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、および１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オンは、Ｓｃｉ． Ｃｈｉｎａ， Ｂ： Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０（３）， ２９４−３０１， ＣＮ ９４−１１２１８またはＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９５）， ５（１７）， １８９９−１９０２に記載された。これらの化合物は黄体ホルモン活性を有する。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンは、ＷＯ ９３１３１２２において中間生成物として記載されている。
【０００３】
本発明は、一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキル系列を提供する：
【化４】
2004509971.tif 000003
【０００４】
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２はヒドロキシ基、基ＯＣ （Ｏ）−Ｒ２０またはＯＲ２１であり、ここでＲ２０およびＲ２１はＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は式ＣｎＦｍＨｏの基であり、ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １であり、
Ｒ４およびＲ５は各場合において水素原子であり、あるいは、一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
Ｒ５およびＲ６は各場合において水素原子であり、あるいは、一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
ＳＴＥＲＯＩＤは部分的式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのステロイドＡＢＣ環系であり、
【０００５】
【化５】
2004509971.tif 000004
【０００６】
ここで追加の二重結合がＡおよびＢの中に１，２位に存在することができ、そして１つまたは２つの追加の二重結合がＢの中に８，９位および１１，１２位に存在することができ、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｘは酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基であり、
Ｒ８は水素原子、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ９は水素原子またはハロゲン原子であるか、あるいはＲ１０と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシル基、メチルまたはエチル基であるか、あるいはＲ９と一緒になって二重結合を形成し、
【０００７】
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシメチレン基またはホルミル基であり、
Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはニトリル基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、前述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を形成し、
Ｒ１３は水素原子であるか、あるいはＲ７と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって二重結合、オキシラン環、チイラン環、［２，３ｃ］オキサジアゾール環、［３，２ｃ］イソキサゾール環または［３，２ｃ］ピラゾール環を形成し、
Ｙは酸素または窒素原子であり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５における波線は、これらの置換基がα−またはβ−位に存在できることを意味し、そして下記の化合物が排除される：
【０００８】
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、および
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン。
【０００９】
本発明の目的に対して、「Ｃ１−４アルキル基」は１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基を挙げることができる。
【００１０】
本発明の目的に対して、「Ｃ１−１２アルキル基」は１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル基、オクチル、ノニル、デシルまたはウンデシル基を挙げることができる。
【００１１】
本発明によれば、前述の「Ｃ３−８シクロアルキル基」は一環式または二環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。
本発明の目的のため、用語「アリール基」は、６〜１５個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール基、例えば、フェニル基、置換フェニル基、例えば、ハロフェニル基、またはニトロフェニル基、またはナフチル基として定義される。
【００１２】
本発明の目的のため、用語「アリール−Ｃ１−４アルキル基」は、アリール基で置換されている、一緒になって７〜１５個の炭素原子を有する、アルキル基として定義され、ここでアリール基は他の置換基、例えば、ハロゲン原子を有することができる。例は遊離または芳香族置換ベンジル基またはハロベンジル基である。
本発明の範囲内で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子として定義される。
【００１３】
式ＣｎＦｍＨｏの基 （ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １である） は、１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基であることができ、ここで例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル基またはヘプタフルオロ−イソ−プロピル基であり、ここで本発明によればトリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基は好ましい。
【００１４】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ａのステロイド環系である場合、Ｒ７は好ましくは水素原子、塩素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ１０は好ましくは水素原子またはヒドロキシ基であり、そしてＲ９は好ましくは水素原子またはフッ素原子である。
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｂのステロイド環系である場合、Ｒ７は好ましくは水素原子、塩素原子またはヒドロキシ基であり、そしてＲ８は好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００１５】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｃのステロイド環系である場合、Ｒ７は好ましくは水素原子、塩素原子またはヒドロキシ基であり、そしてＲ１１は好ましくはヒドロキシメチレン基またはホルミル基であるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって二重結合を形成する。
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｄのステロイド環系である場合、Ｒ７は好ましくは水素原子、塩素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ８は好ましくは水素原子またはメチル基であり、そしてＲ１３およびＲ７は好ましくは一緒になって二重結合を形成し、そしてＹは好ましくは酸素原子である。
【００１６】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｅのステロイド環系である場合、Ｒ８は好ましくは水素原子またはメチル基であり、そしてＲ１４およびＲ１５は一緒になって好ましくはチイラン環または［３，２ｃ］ピラゾール環を形成する。
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｆのステロイド環系である場合、Ｒ１１は好ましくはＣ１−４アルキル基またはニトリル基である。
Ｒ１は好ましくはメチル基である。
Ｒ２は好ましくはヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、［ （トランス−４−ブチルシクロヘキシル） カルボニル］オキシ基、フェニルプロピオニルオキシ基、イソ−ブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基である。
【００１７】
Ｒ３は好ましくはトリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基である。
特に好ましくは１７α−フルオロアルキルステロイドは次の通りである：
１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −アンドロスト−４−エン−３−オン、
６） 　１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
７） 　１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
【００１８】
９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１０） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１５） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１６） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００１９】
１７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１９） 　１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２０） 　１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２３） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
【００２０】
２５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２６） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
２８） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
２９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
３０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
３１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −エストル−４−エン−３−オン、
３２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
【００２１】
３３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
３４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン、
３５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
３６） 　１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
３７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
３８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
３９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
４０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
【００２２】
４１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
４２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
４３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
４４） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
４５） 　１３−エチル−１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
４６） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
４７） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
４８） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
【００２３】
４９） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
５０） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
５１） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
５２） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
５３） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−ゴン−４−エン−３−オン、
５４） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
５５） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
５６） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
【００２４】
５７） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
５８） 　１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
５９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
【００２５】
６４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
６５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６６） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
６９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン、
７０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−２−エン、
７１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
７２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
【００２６】
７３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
７４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
７５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
７６） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
７７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
７８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
７９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
８０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
【００２７】
８１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
８２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
８３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
８４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
８５） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
８６） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
８７） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
８８） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
【００２８】
８９） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
９０） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
９１） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
９２） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
９３） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、および
９４） 　１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
【００２９】
本発明の他の主題は、一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドを製造する方法であり、ここで一般式 （ＩＩ）：
【００３０】
【化６】
2004509971.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＳＴＥＲＯＩＤは請求項１に記載の意味を有する）、の化合物を、フッ化物の存在下に、ペルフルオロアルキルトリアルキルシラン、 （Ａｌｋ）３ＳｉＣｎＦｍＨｏ、またはフルオロアルキルリチウム、ＬｉＣｎＦｍＨｏ、またはフルオロアルキルグリニヤール試薬、ＺＭｇＣｎＦｍＨｏ （ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １であり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子であり、そしてＡｌｋはＣ１−４アルキル基である） と反応させる。
【００３１】
フッ素化１７α−アルキル鎖の導入は、フッ化物の存在下に （ペルフルオロアルキル） トリメチルシランを添加する （Ｒｕｐｐｅｒｔｓ Ｒｅａｇｅｎｚ ｕｎｄ ｓｅｉｎｅ Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎ ［ラパート試薬およびその同族体］， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１，５６， ９８４−９８９） か、あるいは一般式ＩＩの１７−オキソ基にフルオロアルキルリチウムまたはフルオロアルキルグリニヤール試薬を添加することによって実施することができる。１７α−ペルフルオロアルキル鎖の導入は、一般式ＩＩの１７−オキソ基にフルオロアルキルリチウムを添加することによって実施することができる （Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ５２４３； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２４８１）。
【００３２】
一般式ＩＩにおいて述べた置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を好都合にはステロイド−Ｄ環の中に導入した後、当業者に知られている方法に従いフッ素化１７α−アルキル鎖を導入する。
部分的構造Ａ〜Ｆを有する一般式ＩＩの化合物を製造するために、既知ステロイド結合性ブロックを使用することができる。
例えば、下記の構築ブロックを使用することができる：
構築ブロックＡについて：アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン。
【００３３】
構築ブロックＢについて：１９−ノルテストステロンおよび３，３−ジメトキシ−エストル−５ （１０）−１７−オン （ＤＤ ７９−２１３０４９）。
ステロイド構築ブロックＣ、ＤまたはＥ：エピアンドロステロン。
ステロイド構築ブロックＦについて：エピアンドロステロンからの５α−アンドロスト−２−エン−１７−オン （ＵＳ−Ａ−３，０９８，８５１）。
ステロイド構築ブロックＡ〜Ｆの出発物質の部分的構造の中に含有される官能基を、必要に応じて当業者に知られている方法により保護することができる。
こうして、ステロイド構築ブロックＡ〜Ｆの出発物質の部分的構造中のケト基は、当業者に知られている方法に従いケタールまたはチオアセタールとして保護することができる。
部分的構造Ａ〜Ｆ中の置換基Ｒ７〜Ｒ１５の導入は、当業者に知られている方法に従いフッ素化１７α−アルキル鎖の組込みの前後に実施することができる。
本発明による化合物は、下記のアンドロゲンレセプターに対するレセプター結合性親和性が例示するように、アンドロゲン活性を有する。
【００３４】
【表１】
2004509971.tif 000006
【００３５】
本発明による一般式 （Ｉ） 化合物において、これらの試験結果は、男性における産児制限、男性および女性におけるホルモン置換療法 （ＨＲＴ） または男性および女性におけるホルモン的に誘導される疾患、例えば、子宮内膜症、乳癌または性機能不全症を治療を開発する。
したがって、本発明の主題は、また、一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドと、必要に応じて薬学的に適合性のアジュバントまたは賦形剤とを含有する医薬組成物である。
【００３６】
これらの医薬組成物および製剤は、経口、経直腸、経膣、皮下、経皮、静脈内または筋肉内投与のために提供することができる。普通に使用される賦形剤および／または希釈剤に加えて、それらは一般式Ｉの化合物の少なくとも１種を含有する。
本発明の製剤は、既知の方法において普通に使用される固体または液体の賦形剤または希釈剤および適当な投与量を使用する所望の型の投与に従い普通に使用される薬学的技術を使用して製造される。好ましい製剤は、経口的投与に適当な小出し形態にある。このような小出し形態は、例えば、錠剤、フィルム状錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、溶液または懸濁液またはデポー形態である。
【００３７】
もちろん、非経口的製剤、例えば、注射溶液もまた考えられる。さらに、例えば、坐剤および経膣的適用のために薬剤を製剤として述べることができる。
対応する錠剤は、例えば、活性成分を既知のアジュバント、例えば、不活性希釈剤、例えば、デキシトロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、爆発性物質、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉またはゼラチン、潤滑、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび／またはデポー効果を達成するための物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルと混合することによって製造することができる。
【００３８】
被覆された錠剤は、それに応じて、錠剤と同様に製造されたコアを、錠剤の被覆において普通に使用される物質、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタンまたは糖で被覆することによって製造することができる。この場合において、被覆錠剤の外殻はいくつかの層から成ることができ、ここで錠剤について前述したアジュバントを使用することができる。
【００３９】
さらに、本発明による一般式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液は、味覚改良剤、例えば、サッカリン、シクラメートまたは糖、ならびに、例えば、香味剤、例えば、バニラまたはオレンジエキスを含有することができる。さらに、それらは懸濁アジュバント、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
【００４０】
一般式Ｉの化合物を含有するカプセル剤は、例えば、一般式Ｉの１種または２種以上の化合物を不活性賦形剤、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、ゼラチンカプセルの中にカプセル化することによって製造することができる。
適当な坐剤は、例えば、この目的に提供される賦形剤、例えば、天然の脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって製造することができる。
下記の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は本発明を限定しない。
【００４１】
実施例
実施例１．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１０ ｇの３β−アセトキシ−デヒドロエピアンドロステロンを３００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合する。温室において攪拌しながら、１５ ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランをゆっくり滴下し、それを３時間攪拌する。次いで、２００ ｍｌの半濃重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空蒸留除去する。残留物を１００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１２ ｇの３β−アセトキシ−１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−５−エンが得られる。
【００４２】
１２ ｇの３β−アセトキシ−１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−５−エンを１００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、温室において２０ ｍｌの３０％フッ化水素酸と混合する。３時間後、それを２００ ｍｌの１２％アンモニア溶液中に注ぎ、３×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。９ ｇの３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−５−エンが得られ、これを３００ ｍｌのメタノール中に溶解し、６ ｇの水酸化カリウムと混合する。温室において３０分間攪拌した後、それを２Ｎ塩酸で中和し、メタノールを真空中で抜き出す。
【００４３】
残留物を４×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。７．５ ｇの３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−５−エンが得られ、これを８０ ｍｌのシクロヘキサノン、５ ｇのトリイソプロピオン酸アルミニウムおよび２５０ ｍｌのトルエンとともに３時間還流させる。それを放冷し、２００ ｍｌの２ Ｎ酒石酸ナトリウムカリウム溶液と混合し、有機相を分離し、再び２×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ０．８９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００４４】
実施例２．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
７ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンを、２００ ｍｌのｔ−ブタノール中で８．５ ｇのクロラニルと３０分間還流させる。それを放冷し、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。さらに精製するために、それをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ： １．０４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−６， Ｈ−７）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００４５】
８０ ｍｌのＴＨＦをヨウ化メチルマグネシウムの溶液 （８０ ｍｌのジエチルエーテル中で２．５ ｇのマグネシウムおよび６．４ ｍｌのヨウ化メチルから調製する） に添加し、それを−５ ℃に冷却し、５０ ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１ ｇの酢酸銅一水和物を添加する。それを−２０ ℃に冷却し、次いで８０ ｍｌのＴＨＦ中の５ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの溶液を滴下する。２時間後、それを氷水／２ Ｎ硫酸中に注ぎ、３×８０ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。
【００４６】
有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。さらに精製するために、それを酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ： ０．７７ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ， Ｈ−７−Ｍｅｔｈｙｌ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．７３ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００４７】
実施例３．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン
段階１．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オン
２ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンを１２０ ｍｌのメタノールおよび７０ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１０ ℃において２０ ｍｌの過酸化水素溶液 （３５％） と混合する。
【００４８】
攪拌しながら、５ ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液を添加し、それを３時間攪拌する。反応溶液を５０ ｍｌに蒸発により濃縮し、次いで５０ ｍｌのジクロロメタンおよび２５ ｍｌの水と混合し、有機相を分離する。それを半濃チオ硫酸塩溶液で洗浄し、乾燥し、乾燥状態に蒸発させる。得られた残留物は４α，５α−または４β，５β−エポキシドの混合物から成り、それ以上精製しないで次の段階において使用する。
【００４９】
段階２．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン
２ ｇのエポキシド混合物 （段階１） を２００ ｍｌのアセトン中に溶解し、５ ℃において濃塩酸と混合する。２時間後、それをソーダ溶液で中和し、アセトンを抜き出す。残留物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させた後、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ： ０．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００５０】
実施例４．１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２ ｇのエポキシド混合物 （段階１、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンの製造） を２０ ｍｌの酢酸 （これは２容量％の濃硫酸を含有する） 中に溶解させる。この溶液を１０ ℃において２４時間放置する。次いで、それを２００ ｍｌの酢酸エチルと混合し、ソーダ溶液で中和する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。
１Ｈ−ＮＭＲ： ０．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ， ４−ＯＨ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００５１】
実施例５．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
２ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンを、８５ ℃において６０ ｍｌのトルエン中で１．８ ｇのＤＤＱとともに攪拌する。沈殿を濾過し、トルエンで再び洗浄し、濾液を蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。
１Ｈ−ＮＭＲ： １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ６．０７ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４）， ６．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， １０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−２）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．４
【００５２】
実施例６．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造は、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスター１、４−ジエンー３−オンについての製造に類似する。
１Ｈ−ＮＭＲ： １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−２）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．８
【００５３】
実施例７．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン
段階１．７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン
１０ ｇの１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン （製造：Ｓｔｅｒｏｉｄｓ １９６３， ３１７） を２００ ｍｌのアセトン中に溶解し、−２０ ℃において１５ ｍｌの８ Ｎクロモ硫酸で酸化する。反応が完結した後、１０ ｍｌのメタノールを添加し、それを温室に加熱する。溶媒を真空下に抜き出し、残留物を３００ ｍｌの水と混合し、これにより生成物は沈殿する。それを吸引し、６．５ ｇの７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオンが得られる。
【００５４】
段階２．３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エン−１７−オン
５ ｇの７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオンを５０ ｍｌのメタノール中に溶解し、３ ｍｌのエタンジチオールと混合する。１．５ ｍｌの三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートを添加し、それを温室において２時間攪拌し、これにより生成物は結晶化する。それを吸引し、６ ｇの３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エン−１７−オンが得られる。
【００５５】
段階３．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン
５ ｇの３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エン−１７−オンを温室において１５０ ｍｌのＴＨＦ中で０．２５ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合し、８ ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランをゆっくり滴下する。３時間攪拌した後、２００ ｍｌの半濃重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空蒸留除去する。残留物を１００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
【００５６】
３ ｇの１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エンが得られる。３ ｇの１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エンを４０ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、温室において５ ｍｌの３０％塩酸と混合する。３時間後、それを２００ ｍｌの１２％アンモニア溶液中に注ぎ、３×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。
【００５７】
残留物を１００ ｍｌの９５％メタノールの中に取り、９ ｍｌのヨウ化メチルならびに２．５ ｇの炭酸カルシウムと混合し、２０時間還流させる。冷却後、それを吸引し、濾液を乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ０．７０ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ３Ｈ， ７−Ｍｅｔｈｙｌ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．５
【００５８】
実施例８．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オンおよび１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン
段階１．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン
１０ ｇの３，３−ジメトキシ−エストル−５ （１０）−エン−１７−オンを３００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合する。温室において攪拌しながら、１５ ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランをゆっくり滴下し、それを３時間攪拌する。次いで、２００ ｍｌの半濃重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空蒸留除去する。残留物を１００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−３，３−ジメトキシ−エストル−５ （１０）−エンが得られる。
【００５９】
１２ ｇの１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−３，３−ジメトキシ−エストル−５ （１０）−エンを１００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、温室において２０ ｍｌの３０％フッ化水素酸と混合する。２４時間後、それを２００ ｍｌの１２％アンモニア溶液中に注ぎ、３×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．１
【００６０】
段階２．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オンと同様に実施する。得られた残留物は４α，５α−または４β，５β−エポキシドの混合物から成り、それ以上精製しないで次の段階において使用する。
【００６１】
段階３．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オンから出発して１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００６２】
段階４．１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オンから出発して１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ６．１ （ｓ， １Ｈ， ４−ＯＨ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００６３】
実施例９．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２０ ｇの３，３−エチレンジチオ−アンドロスト−４−エン−１７−オンを６００ ｍｌのジエチルエーテル中に懸濁させ、攪拌しながら−７８ ℃に冷却する。４８ ｇのヨウ化ペンタフルオロエチルを添加し、次いで７６ ｍｌのジエチルエーテル中のメチルリチウム−臭化リチウム錯体の１．５ Ｍ溶液をゆっくり滴下する。それを−７８ ℃において２時間攪拌し、次いで２リットルの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。
【００６４】
残留物を５００ ｍｌの９５％メタノールの中に取り、７２ ｍｌのヨウ化メチルならびに２０ ｇの炭酸カルシウムと混合し、２０時間還流させる。冷却後、それを吸引し、濾液を乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００６５】
実施例１０．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンおよび１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
段階１．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オンから同様に実施する。得られた残留物は４α，５α−または４β，５β−エポキシドの混合物から成り、それ以上精製しないで次の段階において使用する。
【００６６】
段階２．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オンから１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．４ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００６７】
段階３．１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オンから１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ， ４−ＯＨ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．４ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．５ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００６８】
実施例１１．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
段階１．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４，６−ジエン−３−オン
１ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オンを、５０ ｍｌのｔ−ブタノール中で１．２ ｇのクロラニルとともに３０分間還流させる。それを放冷し、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．０４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−６， Ｈ−７）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．４ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．０ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００６９】
１６０ ｍｌのＴＨＦをヨウ化メチルマグネシウムの溶液 （１５０ ｍｌのジエチルエーテル中で５ ｇのマグネシウムおよび１３ ｍｌのヨウ化メチルから製造する） に添加し、それを−５ ℃に冷却し、１００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解した２ ｇの酢酸銅一水和物を添加する。それを−２０ ℃に冷却し、次いで１２０ ｍｌのＴＨＦ中の１０ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの溶液を滴下する。２時間後、それを氷水／２ Ｎ硫酸中に注ぎ、３×８０ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。さらに精製するために、それを酢酸エチルから再結晶化させる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ， Ｈ−７Ｍｅ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．４ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．３ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００７０】
実施例１２．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン
２０ ｇの３，３−ジメトキシ−エストル−５ （１０）−エン−１７−オンを６００ ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、攪拌しながら−７８ ℃に冷却する。４８ ｇのヨウ化ペンタフルオロエチルを添加し、次いで７６ ｍｌのジエチルエーテル中のメチルリチウム−臭化リチウム錯体の１．５ Ｍ溶液をゆっくり滴下する。それを−７８ ℃において２時間攪拌し、次いで２リットルの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。
【００７１】
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００７２】
実施例１３．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン
３，３−エチレンジチオ−７α−メチル−エストル−４−エン−１７−オン （１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オンの製造を参照のこと） を前述のようにヨウ化ペンタフルオロエチル／メチルリチウム−臭化リチウム錯体と反応させる。粗生成物を５００ ｍｌの９５％メタノールの中に取り、７２ ｍｌのヨウ化メチルならびに２０ ｇの炭酸カルシウムと混合し、２０時間還流させる。冷却後、それを吸引し、濾液を乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ， Ｈ−７Ｍｅ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００７３】
実施例１４．１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン
段階１．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オン
生成物を１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４ξ，５ξ−エポキシ−アンドロスタン−３−オンと同様に実施する。得られた残留物は４α，５α−または４β，５β−エポキシドの混合物から成り、それ以上精製しないで次の段階において使用する。
【００７４】
段階２．１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オンから１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ， ４−ＯＨ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００７５】
実施例１５．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
製造を１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オンから１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オンと同様に実施する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．０１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００７６】
実施例１６．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オン
段階１．３β−アセトキシ−１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン
１０ ｇの３β−アセトキシ−エピアンドロステロンを３００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合する。温室において攪拌しながら、１５ ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランをゆっくり滴下し、それを３時間攪拌する。次いで、２００ ｍｌの半濃重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空蒸留除去する。残留物を１００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。９ ｇの３β−アセトキシ−１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンが得られる。
【００７７】
段階２．３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン
９ ｇの３β−アセトキシ−１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンを１００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、温室において２０ ｍｌの３０％フッ化水素酸と混合する。３時間後、それを２００ ｍｌの１２％アンモニア溶液中に注ぎ、３×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。７ ｇの３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンが得られる。
【００７８】
段階３．３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン
７ ｇの３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンを３００ ｍｌのメタノール中に溶解し、６ ｇの水酸化カリウムと混合する。温室において３０分間攪拌した後、それを２Ｎ塩酸で中和し、メタノールを真空中で抜き出す。残留物を４×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。４．５ ｇの３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンが得られる。
【００７９】
段階４．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オン
段階３において得られた生成物を５０ ｍｌのアセトン中で０ ℃において９ ｍｌの８ Ｎクロモ硫酸で酸化する。反応が完結した後、２ ｍｌのメタノールならびに５０ ｍｌの水を添加し、アセトンを真空下に抜き出し、これにより生成物は沈殿する。それを吸引し、水で洗浄する。精製のために、それをクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．４
【００８０】
実施例１７．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オン
段階１．３β−トリメチルシリルオキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン
１０ ｇのエピアンドロストンを７５ ｍｌのＤＭＦおよび２０ ｍｌのピリジン中に溶解し、１０ ｍｌのトリメチルクロロシランと混合する。３時間後、それを３００ ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。それを吸引し、水で洗浄し、１５ ｇの３β−トリメチルシリルオキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンが得られる。
【００８１】
段階２．３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン
１５ ｇの３β−トリメチルシリルオキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンを３００ ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、−７８ ℃に冷却する。１４ ｇのヨウ化ペンタフルオロエチルを添加し、次いで３８ ｍｌのジエチルエーテル中のメチルリチウム−臭化リチウム錯体の１．５ Ｍ溶液をゆっくり滴下する。それを１時間攪拌し、次いで１リットルの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、蒸発により濃縮する。残留物を１００ ｍｌのＴＨＦの中に取り、８ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合する。３０分後、２００ ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空下に抜き出し、これにより物質が沈殿する。それを吸引し、水で洗浄する。１３ ｇの３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタンが得られる。
【００８２】
段階３．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オン
１０ ｇの３β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタンを１００ ｍｌのアセトン中で０ ℃において１６ ｍｌの８ Ｎクロモ硫酸で酸化する。３ ｍｌのメタノールおよび１００ ｍｌの水を添加し、アセトンを真空下に抜き出し、これにより生成物は結晶化する。それを吸引し、水で洗浄する。１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．３ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００８３】
実施例１８．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン
４ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オンを１５０ ｍｌのトルエン中で３．２ ｇの水素化ナトリウムおよび８ ｍｌのギ酸エチルと混合する。２４時間後、それを注意して水で加水分解する。それを５ Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発により濃縮する。精製のために、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、アセトン／ヘキサンから結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−２−ＣＨＯ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．２
【００８４】
実施例１９．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン
この化合物を実施例１８と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オンから得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−２−ＣＨＯ）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００８５】
実施例２０．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン
５０ ｍｌのエタノール中で０．３ ｍｌのヒドラジン水和物を添加して、１ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オンを３０分間還流させる。次いで、それを蒸発により濃縮し、水で沈殿させ、吸引する。生成物をｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により精製する。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００８６】
実施例２１．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン
この化合物は実施例１９と同様に１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オンから得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．３ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００８７】
実施例２２．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１０ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オンを２００ ｍｌのＴＨＦ中で攪拌しながら９ ｇのピリジニウム−ヒドロブロミド−ペルブロミドと混合する。１５分後、２５０ ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、クロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物を１００ ｍｌのＤＭＦ中で１０ ｇの炭酸リチウムおよび２０ ｇの臭化リチウムとともに還流させる。
【００８８】
それを冷却し、５００ ｍｌのトルエンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。精製のために、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．８５ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−２）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．３
【００８９】
実施例２３．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
この化合物は実施例２１と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．８５ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−２）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００９０】
実施例２４．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン
４ ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを、２００ ｍｌの９０％酢酸中で３０ ｇの四酢酸鉛および２８０ ｍｇの四酸化オスミウムと反応させる。温室において２４時間後、それを５００　ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を２ Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、２００ ｍｌの２ Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。一緒にした水性相を５ Ｎ塩酸で酸性化とし、クロロホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発により濃縮する。
【００９１】
残留物を８０ ｍｌのＴＨＦおよび８０ ｍｌのメタノール中に溶解する。攪拌しながら、７５ ｍｌの水中の１ ｇの重炭酸ナトリウム溶液および４．２ ｇのホウ水素化ナトリウムを連続的に添加する。２時間後、それを濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。精製のために、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶化させる。１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１９．１， １３．１Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１８．７， ５．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．４
【００９２】
実施例２５．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン
この化合物は実施例２３と同時にして１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンから得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．９４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， １．００ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１９．１， １３．０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１９．１， ６．２Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．３ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．２ （２Ｆ， ＣＦ２）
【００９３】
実施例２６．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン
段階１．１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン
１０ ｇの５α−アンドロスト−２−エン−１７−オン （ＵＳ−Ａ−３，０９８，８５１に従い製造する） を３００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５ ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムと混合する。温室において攪拌しながら、１５ ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランをゆっくり滴下し、それを３時間攪拌する。次いで、２００ ｍｌの半濃重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＴＨＦを真空蒸留除去する。残留物を１００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１０ ｇの１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エンが得られる。
【００９４】
段階２．１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン
１０ ｇの１７β−トリメチルシリルオキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エンを１００ ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、温室において２０ ｍｌの３０％フッ化水素酸と混合する。３時間後、それを２００ ｍｌの１２％アンモニア溶液中に注ぎ、３×１００ ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する。メタノールから結晶化後、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−２， Ｈ−３）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７５．１
【００９５】
実施例２７．１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−２−エン
１５ ｇの５α−アンドロスト−２−エン−１７−オンを３００ ｍｌので中に溶解し、−７８ ℃に冷却する。１４ ｇのヨウ化ペンタフルオロエチルを添加し、次いで３８ ｍｌのジエチルエーテル中のメチルリチウム−臭化リチウム錯体の１．５ Ｍ溶液を滴下する。それを１時間攪拌し、１リットルの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ０．７６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）， ０．９５ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１９）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−２， Ｈ−３）
１９Ｆ−ＮＭＲ： −７７．５ （３Ｆ， ＣＦ３）， −１１９．３ （２Ｆ， ＣＦ２）
【国際公開パンフレット】
2004509971.tif 000011
2004509971.tif 000012
2004509971.tif 000013
2004509971.tif 000014
2004509971.tif 000015
2004509971.tif 000016
2004509971.tif 000017
2004509971.tif 000018
2004509971.tif 000019
2004509971.tif 000020
2004509971.tif 000021
2004509971.tif 000022
2004509971.tif 000023
2004509971.tif 000024
2004509971.tif 000025
2004509971.tif 000026
2004509971.tif 000027
2004509971.tif 000028
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2004509971.tif 000030
2004509971.tif 000031
2004509971.tif 000032
2004509971.tif 000033
2004509971.tif 000034
2004509971.tif 000035
2004509971.tif 000036
2004509971.tif 000037
2004509971.tif 000038
2004509971.tif 000039
2004509971.tif 000040
2004509971.tif 000041
2004509971.tif 000042
2004509971.tif 000043
2004509971.tif 000044
2004509971.tif 000045
2004509971.tif 000046
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509971.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成14年12月20日(2002.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイド：
【化１】
2004509971.tif 000048
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２はヒドロキシ基、基ＯＣ （Ｏ）−Ｒ２０またはＯＲ２１であり、ここでＲ２０およびＲ２１はＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は式ＣｎＦ２ｎ＋１の基であり、ここでｎ＝１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ４およびＲ５は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
Ｒ５およびＲ６は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
ＳＴＥＲＯＩＤは部分的式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのステロイドＡＢＣ環系であり、
【化２】
2004509971.tif 000049
ここで追加の二重結合がＡおよびＢの中に１，２位に存在することができ、そして１つまたは２つの追加の二重結合がＢの中に８，９位および１１，１２位に存在することができ、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｘは酸素原子または２つの水素原子であり、
Ｒ８は水素原子、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ９は水素原子またはハロゲン原子であるか、あるいはＲ１０と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシル基、メチルまたはエチル基であるか、あるいはＲ９と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシメチレン基またはホルミル基であり、
Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはニトリル基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、前述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を形成し、
Ｒ１３は水素原子であるか、あるいはＲ７と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって二重結合、オキシラン環、チイラン環、［２，３ｃ］オキサジアゾール環、［３，２ｃ］イソキサゾール環または［３，２ｃ］ピラゾール環を形成し、
Ｙは酸素または窒素原子であり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５における波線は、これらの置換基がα−またはβ−位に存在できることを意味し、そして下記の化合物が排除される：
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、および
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン。
【請求項２】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ａのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項３】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｂのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項４】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｃのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項５】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｄのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項６】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｅのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項７】
ＳＴＥＲＯＩＤが部分的式Ｆのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項９】
Ｒ２がヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、［ （トランス−４−ブチルシクロヘキシル） カルボニル］オキシ基、フェニルプロピオニルオキシ基、イソ−ブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基である、請求項１〜８のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１０】
Ｒ３がトリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基である、請求項１〜９のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１１】
Ｒ８がメチル基である、請求項１〜３ならびに８〜１０のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１２】
Ｒ７がフッ素、塩素または臭素原子、またはトリフルオロメチルまたはヒドロキシ基である、請求項１〜５ならびに８〜１１のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１３】
Ｒ１０がヒドロキシ基である、請求項１、２ならびに８〜１１のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１４】
Ｒ９がフッ素原子である、請求項１、２ならびに８〜１２のいずれかに記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１５】
Ｒ１１がヒドロキシメチレン基またはホルミル基である、請求項１、４、７および１２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１６】
Ｙが酸素原子である、請求項１、５、１１および１２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項１７】
請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイドである下記の化合物：
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β，１１β−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−９α−フルオロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−４−クロロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α，４−ビス （トリフルオロメチル） −エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β，４−ジヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−クロロ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−ブロモ−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−７α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ヒドロキシメチレン−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１α−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−シアノ−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−ホルミル−５α−アンドロスト−２−エン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［２，３ｃ］オキサジアゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］イソキサゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−［３，２ｃ］ピラゾール−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２β，３β−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−１−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、および
１７β−ヒドロキシ−１７α−ペンタフルオロエチル−２−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
【請求項１８】
一般式 （ＩＩ）：
【化３】
2004509971.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＳＴＥＲＯＩＤは請求項１に記載の意味を有する）、の化合物を、フッ化物の存在下に、ペルフルオロアルキルトリアルキルシラン、 （Ａｌｋ）３ＳｉＣｎＦ２ｎ＋１、またはフルオロアルキルリチウム、ＬｉＣｎＦ２ｎ＋１、またはフルオロアルキルグリニヤール試薬、ＺＭｇＣｎＦ２ｎ＋１ （ここでｎ＝１、２、３、４、５または６であり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子であり、そしてＡｌｋはＣ１−４アルキル基である） と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドの製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドと、必要に応じて薬学的に適合性のアジュバントまたは賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２０】
療法的に活性な成分として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイド。
【請求項２１】
男性における産児制限、男性および女性におけるホルモン置換療法 （ＨＲＴ） または男性および女性におけるホルモン的に誘導される疾患、例えば、子宮内膜症、乳癌または性機能不全症を治療するための一般式 （Ｉ） の１７α−フルオロアルキルステロイドの使用：
【化４】
2004509971.tif 000051
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２はヒドロキシ基、基ＯＣ （Ｏ）−Ｒ２０またはＯＲ２１であり、ここでＲ２０およびＲ２１はＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は式ＣｎＦｍＨｏの基であり、ここでｎ＝１、２、３、４、５または６、ｍ＞１かつｍ ＋ ｏ ＝ ２ｎ ＋ １であり、
Ｒ４およびＲ５は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
Ｒ５およびＲ６は各場合において水素原子であり、あるいは一緒になって二重結合またはメチレン架橋を形成し、
ＳＴＥＲＯＩＤは部分的式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのステロイドＡＢＣ環系であり、
【化５】
2004509971.tif 000052
ここで追加の二重結合がＡおよびＢの中に１，２位に存在することができ、そして１つまたは２つの追加の二重結合がＢの中に８，９位および１１，１２位に存在することができ、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｘは酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基であり、
Ｒ８は水素原子、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ９は水素原子またはハロゲン原子であるか、あるいはＲ１０と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシル基、メチルまたはエチル基であるか、あるいはＲ９と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシメチレン基またはホルミル基であり、
Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはニトリル基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、前述の意味に加えて、一緒になってメチレン架橋を形成し、
Ｒ１３は水素原子であるか、あるいはＲ７と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって二重結合、オキシラン環、チイラン環、［２，３ｃ］オキサジアゾール環、［３，２ｃ］イソキサゾール環または［３，２ｃ］ピラゾール環を形成し、
Ｙは酸素または窒素原子であり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５における波線は、これらの置換基がα−またはβ−位に存在できることを意味し、そして下記の化合物が排除される：
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴン−４−エン−３−オン、
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９−ジエン−３−オン、および
１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−ゴナ−４，９，１１−トリエン−３−オン。
【国際調査報告】
2004509971.tif 000053
2004509971.tif 000054
2004509971.tif 000055
2004509971.tif 000056
2004509971.tif 000057
2004509971.tif 000058
2004509971.tif 000059
2004509971.tif 000060