(57)【要約】（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物ならびにビグアニド剤を含む薬剤的組み合わせ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物ならびにビグアニド剤を含む薬剤的組み合わせ。
【請求項２】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの溶媒和物およびメトホルミンを含む、請求項１に記載の薬剤的組み合わせ。
【請求項３】
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの溶媒和物およびメトホルミンを含む、請求項１に記載の薬剤的組み合わせ。
【請求項４】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの任意の溶媒和物およびメトホルミンと、薬剤的に受容できるキャリアおよび／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１で定義した薬剤的組み合わせの有効量を患者に投与することを含む、糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項６】
請求項１で定義した薬剤的組み合わせの有効量をインスリン抵抗性症候群の治療が必要な患者に投与することを含む、かかる疾患を治療する方法。
【請求項７】
以下のものを含む部品キット：
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩を含む容器および
（ｉｉ）ビグアニド剤を含む容器
ならびにプロパン酸の１つおよびインスリンの連続、別々、または同時の投与が必要であるか、または好都合な患者へのそのような投与のための説明書。
【請求項８】
以下のものを含む部品キット：
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩と薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；および
（ｉｉ）ビグアニド剤と薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；
ここでプロパン酸およびビグアニド剤は他と組み合わせた投与に適した形状でそれぞれ提供される。
【請求項９】
以下のものを含む組み合わせ製品：
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩およびビグアニド剤と薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；および
（２）以下の成分を含む部品キット：
（ａ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩と薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；および
（ｂ）ビグアニド剤と薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤、
ここで成分（ａ）および（ｂ）は他と組み合わせた投与に適した形状でそれぞれ提供される。
【請求項１０】
先に定義した成分（ａ）と先に定義した成分（ｂ）を一緒にして、２つの成分をお互いに組み合わせた投与にふさわしくすることを含む、先に定義した組み合わせ製品を作製するための方法。
【請求項１１】
部品キットの（ａ）および（ｂ）が：
（ｉ）お互いに独立して別々の製剤として提供され、次に組み合わせ療法でお互いに組み合わせて使用するために一緒に使用されるか；または
（ｉｉ）組み合わせ療法においてお互いに組み合わせて使用するための“組み合わせパック”の別々の成分として一緒に包装され提示されてもよい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｉ）本明細書で定義された成分（ａ）および（ｂ）の１つ；ならびに
（ＩＩ）その成分を２つの成分の他のものと組み合わせて使用するための説明書を一緒に含む部品キット。
【請求項１３】
反復投与を提供するための、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩を含む１以上の製剤、および／または適切な量／投与量のビグアニド剤を含む１以上の製剤を含む、請求項７、８または１２のいずれか１つに記載の部品キット。
【請求項１４】
２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療のための１以上の別の現存の療法をさらに含む、請求項１、２もしくは３のいずれか１つに記載の薬剤的組み合わせまたは請求項４に記載の医薬組成物、または請求項５、６、１０もしくは１１のいずれか１つに記載の方法、または請求項７、８、１２もしくは１３のいずれか１つに記載の部品キット、または請求項９に記載の組み合わせ製品。
【請求項１５】
ビグアニド剤がメトホルミンである、請求項１に記載の薬剤的組み合わせ、または請求項５、６、１０または１１のいずれか１つに記載の方法、または請求項７、８、１２または１３のいずれか１つに記載の部品キット、または請求項９に記載の組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病および関連する状態を含む、インスリン抵抗性状態の治療に有用な、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストとして作用する特定のプロパン酸誘導体およびビグアニド剤の組み合わせの使用に関する。新規薬剤的組み合わせ組成物も、それらの製法と一緒に定義される。
【０００２】
伝統的に、２型糖尿病の治療的介入は血糖に注目したものであり、インスリン分泌促進物質、たとえばスルホニル尿素の使用、および糖尿病管理の指標としてのグリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）または空腹時血糖値（ＦＰＧ）の測定が行われてきた。米国では、２型糖尿病患者は通常治療食、必要な場合はスルホニル尿素化合物で治療される。しかし、初めにスルホニル尿素剤で治療された患者の約３０％は十分に反応せず、そして残りの７０％では、その後の失敗率は１年につき約４〜５％であると推定される。他の推定では、もっと高い失敗率をあげており、１０年の療法後に反応する患者はほとんどいないとしている。また、これらの薬剤では治療に伴う体重の増加が見られる。１９９５年のＦＤＡによるメトホルミンの認可以前は、スルホニル尿素療法が有効でなかった２型糖尿病患者のための唯一の治療の選択肢はインスリンであった。
【０００３】
より新しい薬剤の導入にもかかわらず、２型糖尿病の発生率および罹患率は全世界で上昇し続けている。米国では約１６００万人が糖尿病であり、その９０〜９５％は２型糖尿病である。このことは巨額の医療負担を表す；１９９８年では直接および間接医療負担は１年に約９８０億ドルであると推定される。最近、ＡＤＡおよびＷＨＯは糖尿病診断のための指針を修正し、むしろ病因に従って糖尿病を分類した。診断の閾値（ＦＰＧ＞１２６ｍｇ／ｄｌ）は下げられ、‘２型’という用語は現在成人で発症する糖尿病を示すために使用される。ＡＤＡが１９９７年にこれらの新しい基準を発効させたのち、７つの主要製薬市場（フランス、ドイツ、イタリア、日本、スペイン、英国および米国）では、２型糖尿病の有病率は約６００万人増加した。
【０００４】
よく見受けられる軽い急性症状は別として、２型糖尿病はまたその長期合併症を発症するリスクがかなり高い。ＣＨＤおよびＰＶＤを含む巨大血管疾患、ならびに網膜症、腎臓病および神経障害を含む微小血管合併症を発症するリスクは、（非糖尿病患者に比べ）４〜５倍高い。多くの患者において、明白な２型糖尿病の前にはインスリン感受性が低下する（インスリン抵抗性）期間があり、その後、他の一連の心血管危険因子が発生し、それらはまとめてインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）と呼ばれる。
【０００５】
２型糖尿病の約８０％は、肥満および以下のものを含む他のＩＲＳの罹患があると推定されている：脂質代謝異常症、高インスリン血症、動脈血圧上昇、尿酸血症および線維素溶解減少。２型糖尿病の世界的な流行および発症、ならびにその長期合併症の治療に要する高額な費用を考慮すると、２型糖尿病の発症を遅延または予防する薬剤の開発、およびＩＲＳに伴う心血管合併症のリスクを軽減するものに多大な関心がある。これらの活動がインスリン増感剤のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスを導入させ、かかる薬剤がインスリン感受性を回復させ、血糖管理を改善し、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させた。
【０００６】
代謝燃料としての脂質と炭水化物間の複雑な相互作用は何十年もの間認識されていたが、研究者および臨床医が２型糖尿病で見られる脂質代謝異常症の重要性に注目し始めたのはごく最近である。多くはインスリンに対する筋肉、肝臓および脂肪組織の相対的感受性からなり、脂肪組織での高いインスリン抵抗性がＩＲＳに至る事例について議論されている。典型的な脂質代謝異常症アテローム形成性リポ蛋白質表現型（Ｂ型と呼ばれる）が、しばしば２型糖尿病を含むＩＲＳに見られ、適度に増加したＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−ＴＧのより有意な増加およびＨＤＬの減少を特徴とする。明らかに、ＶＬＤＬ−ＴＧ粒子の物理化学的性質が変化すると血漿クリアランス速度が低下し、小濃密ＬＤＬ粒子が生じる。後者は血管内皮に浸透しやすく、そして酸化および糖化されやすく、大血管におけるアテローム形成に重要な役割を果たすと考えられる。測定がより困難ではあるが、改善した遊離脂肪酸（ＩＦＦＡ）フラックスがＩＲＳにおいて重要な役割を果たし、筋肉、肝臓、脂肪組織および膵臓における代謝に影響を与えるとしだいに考えられるようになっている。
【０００７】
第１世代ＴＺＤ、たとえばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンは臨床開発中であったが、１９９５年に推定作用機序（ＰＰＡＲγ活性化）が発見され、公開された。これらの第１世代薬物が臨床で持つことになる安全性および有効性を動物薬理学から予言することが困難なことは、これらの薬物に関する経験から明白である。したがって、安全性を考慮した上記クラスの推定作用機序の理解が、２型糖尿病の治療のためのＰＰＡＲの非‐ＴＺＤ活性化剤を同定する機会を提供し、そしてそれが本発明の主題である。さらに、本発明者らはαおよびγＰＰＡＲの両方において二重の作用を持つ作用薬が糖尿病の合併症、とりわけトリグリセリド増加を軽減させる付加的な利点を有することができると認識する。そのような作用薬は、２型糖尿病、ＩＲＳ、脂質代謝異常症の治療および心血管疾患のリスク軽減に有用である。
【０００８】
２型糖尿病、とりわけ２型糖尿病の合併症の治療においてはかなりの必要性が残されている。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＵＧＤＰ）は、２型糖尿病に罹患した１，０２７人の患者を１１年にわたり継続管理し、糖尿病合併症の予防においてインスリン、ビグアニドまたはスルホニル尿素治療により誘導される血糖管理の改善からは利点を見出さなかった。ＵＫＰＤ  Ｓｔｕｄｙは微小血管合併症に対する効果を示した。しかし、データは肥満した２型糖尿病患者ではメトホルミンが巨大血管事象を予防できると解釈されている。
【０００９】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ両方のアゴニスト作用を有する化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸および３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、または薬剤的に受容できるその塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物である。本発明者らは、これらの化合物が‘ビグアニド’剤との組み合わせ療法において使用される場合、相乗作用を示すと考えている。ビグアニド剤という用語の使用により、肝グルコース産生を減らし、末梢のインスリン感受性を上昇させるビグアニド剤類、たとえばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンとして文献に示されるものに構造的に類似した薬物のクラスを意味する。
【００１０】
具体的な相乗作用には、血漿中の空腹時血糖値およびＨｂＡ１ｃレベルのより効果的な低下および潜在的脂質代謝異常症に対する全体としてポジティブな作用が挙げられるであろう。相乗的という用語の使用によって、薬物の組み合わせにより相加作用を超えるものが、効力または副作用軽減のいずれかにおいて生み出されることを意味する。組み合わせて使用する場合、相乗作用の結果として活性薬の１つまたは両方をより低い投与量で使用できることが理解されるであろう。それぞれの薬物の副作用が軽減できることも期待される。
【００１１】
したがって、本発明の態様として（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩およびその任意の溶媒和物ならびにビグアニド剤を含む薬剤的組み合わせを提供する。
【００１２】
本発明の組み合わせは、２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療のための他の付加的な現存の治療法と一緒に使用してもよいことは明らかであり、それらにはインスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症薬（これらは食事グルコース調節剤およびアルファ‐グルコシダーゼ阻害剤に分類される）が挙げられる。アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としては、レパグリニドまたはナテグリニドが挙げられる。さらに、本発明の組み合わせは別のＰＰＡＲ調節物質と一緒に使用してもよい。ＰＰＡＲ調節物質にはチアゾリジン−２，４−ジオン、たとえばトログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられるが、それらに限定されない。さらに、本発明の組み合わせは以下のようなスルホニル尿素と一緒に使用してもよい：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミド。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。したがって、本発明はこの節で記載した１、２またはそれ以上の現存する療法と組み合わせた本発明の組み合わせの投与を含む。２型糖尿病およびそれに伴う合併症の治療のための他の現存の療法の投与量は、当業者に公知であり、規制機関、たとえばＦＤＡにより使用が認可され、ＦＤＡが発行するＯｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋに見出すことができる。あるいは、組み合わせに由来する利益の結果として、より少ない投与量を使用してもよい。
【００１３】
したがって、本発明のさらに別の態様には以下のものが挙げられる：
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの溶媒和物およびメトホルミンを含む薬剤的組み合わせ；
（２）３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの溶媒和物およびメトホルミンを含む薬剤的組み合わせ。
【００１４】
‘薬剤的組み合わせ’は、一緒に、または連続して投与される個々の剤形において、患者に組み合わせのそれぞれの成分薬を別々に投与することにより達成することができる。あるいは、‘薬剤的組み合わせ’は、同じ単位投与量中に一緒になっていてもよい。
【００１５】
したがって、本発明の別の側面として、先に記載の薬剤的組み合わせならびに薬剤的に受容できるキャリアおよび／または希釈剤を一緒に含む薬剤的組み合わせを提供する。
本発明の別の側面としては、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩またはそのいずれかの溶媒和物およびメトホルミンならびに薬剤的に受容できるキャリアおよび／または希釈剤を共に含む医薬組成物が挙げられる。
【００１６】
本発明の組成物は経口的使用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳化剤、分散性散剤もしくは粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所的使用（たとえばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁剤）、吸入による投与（たとえば微細に分割された粉末または液体エーロゾル）、通気による投与（たとえば微細に分割された粉末）または非経口投与（たとえば静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投薬のための滅菌水性もしくは油性溶液または直腸投薬のための座剤）に適切な形状であってもよい。
【００１７】
本発明の組成物は、当技術分野で公知の慣用の薬剤的添加剤を使用して、慣用の手順により得ることができる。したがって、経口的使用を意図した組成物は、たとえば１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含んでいてもよい。
【００１８】
錠剤製剤に適した薬剤的に受容できる添加剤としては、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、りん酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤；エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、ならびにアスコルビン酸のような酸化防止剤が挙げられる。錠剤製剤はコーティングしなくてもよく、または消化管内での活性成分の崩壊およびその後の吸収を変化させるため、またはそれらの安定性および／または外観を改善するためのいずれかのために、いずれの場合においても、当技術分野で公知の慣用のコーティング剤および手順を使用してコーティングしてもよい。
【００１９】
経口的使用のための組成物は、活性成分をたとえば、炭酸カルシウム、りん酸カルシウムまたはカオリンのような不活性な固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルの形状であるか、または活性成分を落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油のような油と混合した軟ゼラチンカプセルであってもよい。
【００２０】
水性懸濁剤は一般に、１以上の懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル‐ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散または湿潤剤、たとえばレシチン、もしくは脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアリン酸）、もしくは長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタロール、もしくは脂肪酸およびへキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、もしくは長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタロール、もしくは脂肪酸およびへキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、もしくは脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートと一緒に微細に分割された粉末中に活性成分を含む。水性懸濁剤はまた、１以上の保存剤（たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでいてもよい。
【００２１】
油性懸濁剤は植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱物油（液体パラフィン）中に活性成分を懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁剤はまた蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでいてもよい。風味のよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤および香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００２２】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤または粒剤は一般に分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と一緒に活性成分を含む。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤はすでに先に述べたものが例として挙げられる。付加的な添加剤、たとえば甘味剤、香味剤および着色剤が含まれていてもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、たとえば液体パラフィンまたはそれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤はたとえば天然に存在するゴム、たとえばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、たとえば大豆油、レシチン、エステルまたは脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステル（たとえばソルビタンモノオレアート）および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。乳化剤はまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含んでいてもよい。
【００２４】
シロップ剤およびエリキシル剤はまた、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖のような甘味剤と共に製剤されてもよく、そしてまた粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含んでいてもよい。
【００２５】
医薬組成物はまた、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形状であってもよく、それらは１以上の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の手順に従って製剤されてもよく、それらは先に記載されている。滅菌注射用製剤はまた、非毒性で、非経口的に受容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００２６】
座剤製剤は適切な非刺激性添加剤と活性成分を混合することにより製造してもよく、そのような添加剤は通常の温度で固体であるが直腸温度で液体であるため、直腸で溶けて薬物を放出するであろう。適切な添加剤としては、たとえばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２７】
局所製剤、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油性溶液または懸濁剤は、一般に当技術分野で公知の慣用の手順を使用して、活性成分を慣用の、局所的に受容できるベヒクルまたは希釈剤と共に製剤することにより得ることができる。
【００２８】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含むエーロゾルとしていずれかの活性成分を投薬するために調製された、慣用の加圧エーロゾルの形状であってもよい。慣用のエーロゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用してもよく、そしてエーロゾル装置は好都合には一定量の活性成分を投薬するように整えられる。
【００２９】
製剤に関してさらに情報を得るには、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻、２５．２章を参照されたい。
【００３０】
１以上の添加剤と組み合わせて単一剤形を作製する活性成分の量は、治療される受容者および具体的な投与経路に依存して必然的に変化するであろう。投与経路および投与計画に関してさらに情報を得るには、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻、２５．３章を参照されたい。
【００３１】
治療または予防の目的の投与量は、公知の医学的原則に従い、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性ならびに投与経路にしたがって当然変化するであろう。参考として、１日につき０．５〜２５ｍｇ、好ましくは１日につき１〜１０ｍｇ、たとえば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの投与量が（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、または薬剤的に受容できるその塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物に使用されることを提案する。
【００３２】
したがって、さらに別の側面において、本発明は上記の薬剤的組み合わせの有効量を患者に投与することを含む、糖尿病を治療または予防する方法を提供する。本発明は、上記の薬剤的組み合わせの有効量をインスリン抵抗性症候群の治療が必要な患者に投与することを含む、そのような疾患を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明の別の側面は、以下のものを含む部品キットに関する：
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩を含む容器および
（ｉｉ）ビグアニド剤、たとえばメトホルミンを含む容器
ならびにプロパン酸およびインスリンの連続、別々、または同時の投与が必要な、または好都合な患者へのそのような投与のための説明書。
【００３４】
本発明の別の側面は、以下のものを含む部品キットに関する：
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩および薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；ならびに
（ｉｉ）ビグアニド剤、たとえばメトホルミンおよび薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤；
ここでプロパン酸およびビグアニド剤、たとえばメトホルミンは、他と組み合わせた投与に適切な形状でそれぞれ提供される。
【００３５】
“組み合わせた投与”という用語により、本発明者らはいずれかのプロパン酸およびビグアニド剤、たとえばメトホルミンを含むそれぞれの製剤が適切な状態の治療経過の間、同時、別々または連続的に投与されることを包含し、そのような状態は急性または慢性であってよい。とりわけ、かかる用語は、適切な状態の治療経過の間２つの製剤が適切な間隔で（場合により反復して）投与されて患者に有益な作用を引き起こし、かかる作用が、２つの製剤のいずれかが同じ治療経過の間他の製剤の非存在下で単独で（場合により反復して）投与される場合より大きいことを包含する。好ましくは、２つの製剤は同時に、または連続して、たとえば１５分間から１２時間までの範囲の間隔で、好ましくは１から８時間までの範囲の間隔で投与される。
【００３６】
さらに以下のものが提供される：
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩およびビグアニド剤、たとえばメトホルミンならびに薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤（そのような製剤は以後“組み合わせ製剤”と呼ばれる）；および
（２）以下の成分を含む部品キット：
（ａ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩および薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリア；ならびに
（ｂ）ビグアニド剤、たとえばメトホルミンおよび薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含む医薬製剤、
ここで成分（ａ）および（ｂ）は他と組み合わせた投与に適切な形状でそれぞれ投与される。
【００３７】
本発明の別の側面にしたがって、先に定義した部品キットを作製する方法が提供され、その方法は先に定義した成分（ａ）と先に定義した成分（ｂ）を組み合わせ、２つの成分をお互いに組み合わせた投与にふさわしくすることを含む。
【００３８】
２つの成分をお互いに“組み合わせる”ことにより、部品キットの成分（ａ）および（ｂ）が：
（ｉ）別々の（すなわちお互いに独立した）製剤として提供され、そしてそれはその後組み合わせ療法においてお互いに組み合わせて一緒に使用されるか；または
（ｉｉ）組み合わせ療法においてお互いに組み合わせて使用するための“組み合わせパック”の別々の成分として一緒に包装され、そして提示されてもよい。
【００３９】
したがって、さらに以下のものを含む部品キットが提供される：
（Ｉ）本明細書で定義された成分（ａ）および（ｂ）の１つ；ならびに
（ＩＩ）その成分を２つの成分の他方と組み合わせて使用するための説明書。
【００４０】
本明細書に記載の部品キットは、反復投与を提供するために、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩を含む１以上の製剤、および／またはビグアニド剤、たとえばメトホルミンの適切な量／投与量を含む、１以上の製剤を含んでいてもよい。１以上の製剤（いずれかの活性成分を含む）が存在する場合、そのような製剤は（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、または薬剤的に受容できるその塩またはビグアニド剤、たとえばメトホルミンの投与量、化学的組成および／または物理的形状に関して同じであってもよく、または異なっていてもよい。
【００４１】
とりわけ、本明細書では試験化合物に示したいずれかの投与量とビグアニド剤、たとえばメトホルミンに示したいずれかの投与量を組み合わせた、具体的な固定投与量の組み合わせを特許請求するものであり、以前に記載された範囲の限界として述べられた投与量を包含する。
【００４２】
ここで本発明を実施例により詳細に記載する。今後使用される試験化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかを意味する。
【００４３】
ここで本発明を実施例により詳細に記載する。今後使用される試験化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかを意味する。
【００４４】
本発明の利点は、遺伝性肥満および糖尿病動物、たとえば雄Ｗｉｓｔａｒラット、ｆａ／ｆａ  Ｚｕｃｋｅｒラットまたはｏｂ／ｏｂマウスに、ａ）対照ｂ）試験化合物ｃ）メトホルミンおよびｄ）試験化合物とメトホルミンの組み合わせを投与し、血漿グルコースレベルまたは脂質レベルまたは別のインスリン抵抗性症候群の生理的パラメータ、たとえば血糖パラメータ（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃ−ペプチド；脂質パラメータ（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、総／ＨＤＬ−コレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬ−コレステロール比、アポＡ１、アポＢ、アポＢ／アポＡ１比、遊離脂肪酸）；血栓症／血管マーカー（ＰＡＩ−１、フィブリノーゲン、尿中アルブミン／クレアチニン酸比）を測定することにより示すことができる。それぞれの化合物に対して別々に得られた結果と組み合わせから得られた結果を比較した統計解析から、相乗効果を示すことができる。
【００４５】
あるいは、メトホルミンでは十分に管理できない２型糖尿病患者の治療に試験化合物を添加した場合、その化合物の効力を評価するために、２６週間のマルチセンター、プラセボ−管理、無作為化二重盲検法が行われる。
【００４６】
３種の投与量の試験化合物がプラセボと比較されるであろう。プラセボラン−イン（ｒｕｎ―ｉｎ）期間中にメトホルミン療法プラス治療食／運動で十分に管理されない（たとえばＦＰＧ１２６〜２４０ｍｇ／ｄＬ）２型糖尿病患者における血糖管理および脂質代謝異常症の改善が評価される。試験は、スクリーニング期間（≧２週間）、メトホルミン滴定期間（≦４週間）、プラセボプラスメトホルミンランーイン期間（４週間、単純盲検、メトホルミンプラス治療食／運動）、治療期間（２６週間、二重盲検）、および追跡期間（３週間）からなるであろう。メトホルミン単独療法以外のすべての経口抗糖尿病薬投与は、初めのスクリーニング開始時に中断することが必要である。メトホルミン滴定期間中、空腹時血漿グルコースおよび安全性／耐薬性を考慮にいれて、患者は最適効果まで滴定されるであろう。
【００４７】
しかし、適切に試験を継続するためには、患者は少なくとも１日につき２．０ｇメトホルミンまで滴定されなければならない。その後患者は適切にプラセボラン−イン期間に入るであろう：プラセボランーイン期間中ＦＰＧ≧１２６ｍｇ／ｄＬおよび≦２４０ｍｇ／ｄＬである患者は治療期間に入ることが適当である。患者は以前の治療および性により分類されるであろう。無作為化はこれらの分類のそれぞれに関して、別々に行われるであろう。患者は、治療期間中、強化とともに食事制限について忠告をうける。連続した投与においてＦＰＧ＞２７０ｍｇ／ｄＬの患者はいずれも試験から除外されるであろう。治療期間の終わりに、適当な患者は長期オープンラベル延長試験に参加してもよい。
【００４８】
包含基準
患者は以下の基準を満たす場合、試験に参加することができる。
２型糖尿病であると診断されている（空腹時血漿グルコース≧１２６ｍｇ／ｄＬ）。
【００４９】
患者が単独または複数の経口薬により治療されていた場合、適格である；しかし、患者はスクリーニング開始時にすべての抗糖尿病薬投与を中止することが必要である。患者はプラセボランーイン期間中≧１２６ｍｇ／ｄＬおよび≦２４０ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルを有することが必要である。
【００５０】
スクリーニング開始時に３０〜８０歳の男性または女性。
女性患者は閉経後（すなわち、生理期間がない状態が６ヶ月以上）、外科的不妊であるか、またはホルモン避妊剤もしくは子宮内装置を使用していなければならない。ホルモン避妊剤を使用している女性患者はまた、付加的な受胎調節方法を使用していなければならない。
【００５１】
スクリーニングおよびプラセボランーイン開始時に≧０．８ｎｇ／ｍＬの空腹時Ｃ−ペプチドレベルにより示される内因性インスリン産生。
プラセボランーイン開始時の空腹時トリグリセリド濃度は、計算の分母として高い方の値（低／高＞０．６）を使用して、お互いの４０パーセント以内でなければならない。
【００５２】
参加するためのインフォームドコンセントへの署名。
除外基準
患者は１以上の以下の基準を満たす場合、そのような患者は試験から除外される。
【００５３】
以前に投薬を受けていないか、またはスクリーニング開始前６ヶ月以内に長期インスリン治療もしくはチアゾリジンジオン（ＴＤＺ；グリタゾン）で治療された糖尿病患者である。メトホルミン、スルホニル尿素、メグリチニド、またはアルファグルコシダーゼ阻害剤で治療された患者は登録に適格である；しかし、それらの抗糖尿病薬投与（スルホニル尿素またはメトホルミン以外）はスクリーニング開始時に中止しなければならない。
【００５４】
スクリーニングおよびプラセボランーイン期間中のいずれの時点でも空腹時トリグリセリド値が＞６００ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ−Ｃ＞２５０ｍｇ／ｄＬである。
高血圧がコントロールされていない（平均最高血圧≧１７０ｍｍＨｇまたは平均最低血圧≧１００ｍｇ）。サイアザイド系利尿薬、アルファ‐アドレナリン阻害剤、またはベータ‐アドレナリン阻害剤による抗高血圧治療を受けている患者は、医学的徴候がない限り、試験登録前の少なくとも１ヶ月の間一定量のその投薬をうけていなくてはならず、試験の間一定の投薬を受けたままでなければならない。
【００５５】
スクリーニング開始前１ヶ月以内にフィブラート剤または他の脂質低下剤で治療をうけている。少なくともスクリーニングの３ヶ月前に治療が開始され、投与量が３ヶ月間以上変化していないならば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は許可される。
【００５６】
スクリーニングの時点で、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）＞４０ｋｇ／ｍ2を有する。
スクリーニング開始前３ヶ月以内に進行中の動脈疾患、たとえば不安定狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、脳血管障害（ＣＶＡ）、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、または血管形成術を経験した。
【００５７】
Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩまたはＩＶの心不全がある。
スクリーニングまたはプラセボランーイン期間のいずれかの時点で正常の上限の１．５倍以上のＡＬＴまたはＡＳＴ上昇により定義される、進行中の肝疾患または肝機能障害がある。
【００５８】
トログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを服用していたが、以前に肝酵素上昇（正常の上限の＞２．５倍）または肝機能障害を経験している。
スクリーニングまたはプラセボランーイン期間中のいずれかの時点で、＞１．４ｍｇ／ｄＬ血清クレアチニンレベルとして定義される腎機能障害がある。
【００５９】
スクリーニングまたはプラセボランーイン期間中のいずれかの時点に男性Ｈｇｂ＜１１ｇ／ｄＬ、および女性＜１０ｇ／ｄＬとして定義される異常ヘモグロビン症または貧血がある。
【００６０】
基底または扁平上皮細胞癌の成功した治療を除いて、少なくとも過去５年間以内に悪性腫瘍の病歴がある。
妊娠または授乳期。
【００６１】
重い、または不安定な医学的または心理的状態であり、調査官の意見では、それらが治験における患者の安全、または参加の成功を損なう。
選考のための身体検査、実験室検査、または心電図で臨床的に重大な異常が確認され、調査官の判断ではそれらが試験の安全な完了を妨げる。
【００６２】
過去５年以内にアルコールまたは薬物乱用の病歴がある。
スクリーニング前３ヶ月にわたり、＞３ｋｇの変化により示されるような体重変動がある。
【００６３】
結果
ＨｂＡ１ｃ基準値からの平均変化により測定した血糖管理に対する、メトホルミン単独と比較した、メトホルミンと組み合わせた試験化合物の効果。
【００６４】
さらに、メトホルミン＋試験化合物群とメトホルミン＋プラセボ群の以下のパラメータの基準値からの平均変化：
血糖パラメータ（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃ−ペプチド；脂質パラメータ（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、総／ＨＤＬ−コレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬ−コレステロール比、アポＡ１、アポＢ、アポＢ／アポＡ１比、遊離脂肪酸）；
血栓症／血管マーカー（ＰＡＩ−１，フィブリノーゲン、尿中アルブミン／クレアチニン比）。
【００６５】
さらに以下のものが評価されるであろう：
ＨｂＡ１ｃ（少なくとも基準値から０．７％および１％の減少した患者の割合）；ＦＰＧ（少なくとも基準値から３０ｍｇ／ｄＬ減少した患者の割合）、およびＴＧ（少なくとも基準値から２０％および４０％減少した患者の割合）の反応者解析；
ＨｂＡ１ｃ（≦８％および≦７％）；ＦＰＧ（≦１２６ｍｇ／ｄＬ）；およびＴＧ（≦２００および≦１５０ｍｇ／ｄＬ）の目標ゴールに到達した患者の割合；
ＨＯＭＡ：インスリン感受性およびβ‐細胞機能における基準値からの変化の割合。
【００６６】
身体検査、生命徴候、体重、臨床実験室検査（乳酸を含む）、副作用の体験、および心電図の変化から評価した、臨床的安全性および耐薬性。
患者は、オープンラベル法のバックグラウンド療法として、メトホルミンを投与される。それぞれのバックグラウンド療法では、試験化合物の３種の投与量が使用されるであろう：２６週間の単回１日投与量として投与される、２種の最高投与量および１種の開始投与量。６ヶ月の治験中に最高投与量で安全性に関する何らかの懸念が生じた場合は、継続の開発のために次に高い投与量が利用できるであろう。さらに、比較物としてプラセボが使用されるであろう。
【００６７】
結果の解析は、以下の１以上のことを証明すると期待される：
血糖管理における、基準値およびプラセボと比較した試験化合物とメトホルミンの組み合わせによる著しい改善；
脂質分布における、基準値およびプラセボと比較した試験化合物とメトホルミンの組み合わせによる改善；
大部分の患者はメトホルミンとの組み合わせにおいて、血糖およびトリグリセリド管理の“反応者”である。
【００６８】
大部分の患者は、メトホルミンとの組み合わせにおいて、血糖および脂質管理の目標ゴールを達成するであろう。
試験化合物とメトホルミンとの組み合わせによる、基準ＢＭＩ、年齢、性、人種、または疾患の重症度に関係しない、効果的な血糖および脂質管理：臨床的に関連する体重増加がない。
【００６９】
上記の結果の統計解析は、試験化合物とインスリンの組み合わせが１以上の測定された生理的反応に対して相乗作用を有することが証明されると期待される。
【国際公開パンフレット】
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2004532864.tif 000019
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2004532864.tif 000022
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【国際調査報告】
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