(57)【要約】本発明は無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末およびその製造法を開示する。レンチナン凍結乾燥粉末はレンチナン０．５０〜１．４０重量部および凍結乾燥賦形剤５０〜１４０重量部から主としてなる。該粉末は安定性がよい。該粉末はアレルギー性副作用の原因となり得るデキストランを含まないため、改善された安全性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
レンチナン０．５０〜１．４０重量部および凍結乾燥賦形剤５０〜１４０重量部から主としてなることを特徴とする注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項２】
レンチナン０．７０〜１．４０重量部および凍結乾燥賦形剤７０〜１４０重量部から主としてなることを特徴とする請求項１記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項３】
レンチナン０．８０〜１．２０重量部および凍結乾燥賦形剤８０〜１２０重量部から主としてなることを特徴とする請求項１記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項４】
デキストランを含有しないことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項５】
凍結乾燥賦形剤がマンニトール、グルコース、スクロースまたはラクトースのいずれか１つであってもよいことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項６】
凍結乾燥賦形剤がマンニトールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末。
【請求項７】
以下の工程を含むことを特徴とする注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法。レンチナン０．５０〜１．４０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜７０重量部に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加してｐＨ６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤５０〜１４０重量部と混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【請求項８】
以下の工程を含むことを特徴とする請求項７記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法。レンチナン０．７０〜１．４０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜６０重量部に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加してｐＨ６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤７０〜１４０重量部と混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【請求項９】
以下の工程を含むことを特徴とする請求項７記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法。レンチナン０．７０〜１．４０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜６０重量部に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加してｐＨ６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤４０〜１２０重量部と混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【請求項１０】
該凍結乾燥賦形剤がマンニトール、グルコース、スクロースまたはラクトースのいずれか１つであることを特徴とする請求項７記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法。
【請求項１１】
該凍結乾燥賦形剤がマンニトールであることを特徴とする請求項７記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法。
【請求項１２】
請求項７〜９のいずれかに記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法であって、該アルカリが水酸化ナトリウムであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれかに記載の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法であって、当該酸が塩酸であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は生物反応修飾物質（ＢＲＭ）およびその製造法に関し、特に注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末およびその製造法に関する。
【０００２】
（背景技術）
シイタケ（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄｅｓ）はタンパク質、ヘテロ多糖類、レンチナンなどの幾重にも折り畳まれた成分を含んでいる。レンチナンは多糖類の一種であって、日本の学者である千原呉郎博士がシイタケの本体から抽出、分離、精製したものであり、その一次構造はβ−（１−３）グルコースの主鎖とβ−（１−６）グルコースの側鎖を有するブドウ糖である。報告書によると、レンチナンはＢＲＭの一種であって、数種の癌に対して強い阻害作用を有し、化学的発癌物質、ウイルス性発癌物質に対し、特に術後の微小癌組織の転移に対して予防効果がある。同時に、レンチナンは多くの長所、例えば、投与量が少なく、副作用が低く、また安全に使用し得るなどの長所を有する。日本の厚生省は新しい抗腫瘍剤としてレンチナンを認可し、レンチナンは１９８５年に上市された。中国では注射用レンチナン凍結乾燥粉末を日本の味の素（株）から輸入し、１９８８年から臨床適用している。しかし、日本から輸入したレンチナン凍結乾燥粉末の処方はレンチナン、デキストランおよびマンニトールからなる。発酵生成物の一種であるため、臨床的に使用した際、デキストランのアナフィラキシーショックにより死に至った幾つかの症例が見つかっている。
【０００３】
中国特許出願ＣＮ−９６１１６２９４．５はレンチナン注射剤の一種とその製造方法を開示している。最初に、レンチナンを水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、次いで、クエン酸を添加してｐＨを調整し、濾過、滅菌してレンチナン注射剤とする。該注射剤は有効であるが、主生成物の投与形態、分子量および分子量分布が本発明と異なる。
【０００４】
（発明の開示）
本発明の目的は、副作用を生じる可能性のある成分を含まないレンチナン凍結乾燥粉末を提供することにある。
【０００５】
本発明のもう一つの目的は、副作用を生じる可能性のある成分を含まないレンチナン凍結乾燥粉末の製造法を提供することにある。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、デキストランを含まないレンチナン凍結乾燥粉末を提供することにある。
【０００７】
本発明の目的はまた、デキストランを含まないレンチナン凍結乾燥粉末の製造法を提供することにある。
【０００８】
本発明のこれらすべての目的および他の目的について、以下の記載によりさらに詳細に説明する。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末は、レンチナン０．５０〜１．４０重量部および凍結乾燥賦形剤５０〜１４０重量部から主としてなる。
【００１０】
さらに、本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末は、レンチナン０．７０〜１．４０重量部および凍結乾燥賦形剤７０〜１４０重量部から主としてなる。
【００１１】
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末はまた、レンチナン０．８０〜１．２０重量部および凍結乾燥賦形剤８０〜１２０重量部から主としてなる。
【００１２】
必要に応じて、本発明の注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末は、他の許容し得るまたは混合可能な添加物および医療用治療薬に添加することも可能である。勿論、これらの添加物および治療薬は、レンチナンの作用を損なわず、かつデキストランを完全に含有しない必要がある。
【００１３】
必要に応じて、本粉末は他の抗腫瘍剤に添加するか、またはそれと混合することも可能である。好ましくは、抗腫瘍剤および補助剤は、クマ胆汁粉末、景天（Ｒｅｄｓｅｄｕｍ）、ニンジン、西洋参、チャイニーズ・クスター・ピラー（ｃｓｔｅｒ ｐｉｌｌａｒ）真菌、マンネンタケ（Ｌｕｃｉｄ ｇａｎｏｄｅｒｍａ）および木香（Ｓａｕｓｓｕｒｅａ ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔｅ）などである。
【００１４】
本発明における注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の凍結乾燥賦形剤は、マンニトール、グルコース、スクロースまたはラクトースのいずれか一つであり、好ましくはマンニトールである。必要に応じて、また可能であれば、マンニトール、グルコース、スクロースまたはラクトースから選択される２種または３種の混合物もまた使用し得る。
【００１５】
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法は、以下の工程を含むことができる。レンチナン０．５０〜１．４０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜７０重量部に完全に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加して溶液のｐＨを６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤５０〜１４０重量部と再び混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはガラスビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【００１６】
さらに、本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法は、以下の工程を含むことができる。レンチナン０．７０〜１．４０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜６０重量部に完全に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加して溶液のｐＨを６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤７０〜１４０重量部と再び混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはガラスビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【００１７】
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法はまた、以下の工程を含んでなる。レンチナン０．８０〜１．２０重量部を採り、これをアルカリ溶液２０〜８０重量部に完全に溶解し、そのアルカリ溶液濃度を０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとし、次いで、酸溶液を添加して溶液のｐＨを６．０〜８．０に中和した後、凍結乾燥賦形剤４０〜１２０重量部と再び混合し、濾過して除菌し、アンプルまたはガラスビンに充填し、凍結乾燥した後に密封する。
【００１８】
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法において、適用した凍結乾燥賦形剤は、マンニトール、グルコース、スクロースまたはラクトースの１つであり、好ましくはマンニトールであった。適用したアルカリは水酸化ナトリウムであり、適用した酸は塩酸である。
【００１９】
本発明による注射用無菌抗腫瘍活性レンチナン凍結乾燥粉末の製造法においては、レンチナンを凍結乾燥賦形剤と均一に混合し、次いで、濾過除菌し、含量を測定し（含量は古典的アントロン−硫酸法により定量）、アンプルまたはガラスビンに充填し、凍結乾燥し、密封またはパッキング閉栓し、漏れをチェックして、ラベルを貼付する。密封またはパッキング閉栓までの作業は無菌条件下で進行すべきである。
【００２０】
本発明にて適用したレンチナンは単一および多成分レンチナンであるが、これらは公知であり、市販されている。さらに、レンチナンの抽出、分離、精製については、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９６５、２２２、６８７−８および中国特許出願公開９４１１５８７６号明細書、ならびに他の特許文献または非特許文献を参照することができた。上記の文献はここに本発明に包含される。
【００２１】
本発明による注射用レンチナン凍結乾燥粉末は、手術前または化学療法の前に、週２回、各回１〜２ｍｇ、または週１回もしくは２回、各回２ｍｇ、使用する。投与に際しては、注射用レンチナン凍結乾燥粉末を２５０ｍｌの生理食塩水またはグルコース溶液に溶かし、静脈内注射する。悪性胸水および腹水を処置するに際しては、各回４〜８ｍｇの投与量で腔内投与する。特定の症例では医師の処方に従うべきである。
【００２２】
本発明による注射用レンチナン凍結乾燥粉末は臨床試験を受け、その臨床効果が明確であり、製剤の安定性は非常に良好で、アナフィラキシーの副作用を伴うデキストランを含まないため、その臨床適用もより安全である。さらに、レンチナン凍結乾燥粉末にはデキストランを含まないため、その含量定量に際して、特別のカラムクロマトグラフィー装置によるデキストランの分離を必要とせず、古典的なアントロン−硫酸法を直接適用して、含量定量をより正確に、かつ容易に行うことができる。
【００２３】
Ｉ．本発明の生成物の分子量、分子式、化学構造式
１．分子量の定量
高速ゲル浸透クロマトグラフィーおよび汎用補正曲線により、その分子量の大部分が４００，０００と８００，０００ダルトンの間にあると定量された。
２．炭素核磁気共鳴スペクトル（表１）
【００２４】
【表１】
2004504341.tif 000003
【００２５】
３．赤外線スペクトル図（図１）
４．分子式
微量元素分析の結果はその分子式が（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｎであることを示した。
５．化学構造式
光スペクトル分析を伴う過ヨウ素酸反応、スミス分解反応などの化学反応との組み合わせによると、レンチナンの一次構造は以下のとおりであった。
【００２６】
【化１】
2004504341.tif 000004
【００２７】
ＩＩ．製剤安定性成績と結論
影響因子試験、例えば、高温試験（４０℃、６０℃、８０℃）、高湿度試験（ＲＨ９２．５％、ＲＨ７５％、２５℃）および光照射試験（４０００Ｌｘ）などの試験によると、本発明製品の外観特性、溶解後の澄明性、ｐＨ値、含量、不純物および無菌試験は要件に合致する。
【００２８】
３ヶ月間の加速試験（４０℃、ＲＨ７５％）の後の観察した結果は、本発明製品の外観特性、溶解後の澄明性、ｐＨ値、含量、不純物および無菌試験は要件に合致することを示す。
【００２９】
本発明製品につき、調製後、室温で、それぞれ１、３、５、１２、１８および２４ヶ月に観察、分析した。試料の定期的チェックによると、すべての項目が要件に合致する。従って、有効期間は少なくとも２年である。
【００３０】
本発明の原材料および賦形剤ならびに添加剤はすべて市販にて入手可能であった。適用した添加剤は、特に指摘したもの以外、注射可能等級の固体として販売されている。
【００３１】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。実施例は記載したものに限定されるが、本発明の適用範囲を制限するものではない。
【００３２】
本発明において、部および量は、特に断りのない限り、すべて総重量に基づく重量単位である。
【００３３】
実施例１
本発明による注射用レンチナン凍結乾燥粉末のすぐれた効果を証明するために、第２相および第３相臨床試験を実施例として使用した。
【００３４】
Ｉ．第２相臨床試験
二重盲検法および確率過程を適合させて、国指定病院にて第２相臨床試験を進めた。化学療法とプラセボ（凍結乾燥粉末）を組み合わせて対照群とし、化学療法とレンチナンの凍結乾燥粉末を組み合わせを試験群として、異なる種類の癌患者２４０人に試験した。結果は、試験群の１０８例においてＣＲ＋ＰＲは６７例あり奏効率は６２％、対照群１０４例においてＣＲ＋ＰＲは４４例あり奏効率は４３．２％であったことが明らかになった。両結果を比較すると、Ｐ＜０．０１、試験群における胃癌の奏効率は５６．６％、対照群での奏効率は１９．４％、Ｐ＜０．０１、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）での試験群における奏効率は３３．３％、対照群での奏効率は１１．５％、Ｐ＜０．０５であった。前処置および後処置の効果を比較すると、試験群でのリンパ球細胞変換の変異率、ＮＫ細胞活性化、およびＴ４／Ｔ８の率は対照群よりも顕著に高く、Ｐ＜０．０１である。悪性胸水および腹水を処置するためにレンチナンを予め使用した場合の奏効率は７６．５％（１３／１７）であり、この値は外国文献のものと同じである。
【００３５】
ＩＩ．第３相臨床試験
中国医学会の指導のもと、ツオンシャン（Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ）医科大学癌病院を責任病院として、中国国内の約４０ヶ所の病院が第３相臨床試験を分担し、レンチナンの臨床効果および副作用を試験した。これらの病院では１１０６の評価可能な症例を完了したが、その内訳は全身投与例が１０４７例、悪性胸水および腹水の症例が５９例である。
【００３６】
１．併用化学療法群（５６５例）の奏効率は４１．４％であり、比較した対照群（３０１例）では２５．２％である。２群の奏効率には有意差があり（Ｐ＜０．０１）、ここでの胃癌とＮＳＣＬＣの総奏効率は明らかに対照群よりも高い（Ｐ＜０．０１）。同一種類の日本企業の製品について、ＮＳＣＬＣの化学療法増強効果はこれまで報告されていない。
【００３７】
２．悪性胸水および腹水：５９例において奏効率は５２．５％である。
【００３８】
３．同時に、この試験ではまた細胞性免疫機能の患者の変化も観察したが、その結果は３つの試験指標（ＮＫ細胞活性、Ｔ３、Ｔ４／８）が対照群のものよりも明らかに高いことを示しており、すべての種類の主たる症例はレンチナンの値が細胞性免疫の機能を上昇させることを示している。
【００３９】
４．活性状態（ＰＳ）
１群１６４７症例であった。併用化学療法群（５６５症例）における患者の２８．５％のＰＳが処置後に改善された（前処置と比較した後処置であり、有意差がある。Ｐ＜０．０１）が、対照群では６．６％のみの患者のＰＳが改善されたにすぎない（前処置と比較して、処置後と有意差はない。Ｐ＞０．０５）。対照群と比較して、試験群は有意差をもつ（Ｐ＜０．０１）。
【００４０】
５．放射線療法と化学療法の副作用の低減
併用化学療法、術後併用化学療法：試験群におけるＷＢＣ．Ｐｔの発現率低下は対照群よりも有意に低い（Ｐ＜０．０１）。試験群における胃腸管毒性、肝機能病変もまた対照群より低い（Ｐ＜０．０１）。試験群における悪心嘔吐の発生率は対照群よりも有意に低い（Ｐ＜０．０１）。日本企業の味の素（株）の同種製品がこの作用を有するという臨床上の報告はない。
【００４１】
６．副作用
発生した副作用症例は３件のみであり、レンチナンの全身投与を受けた１１２１症例の０．２７％を占めるにすぎないが、その２例は顔面紅潮であり、１例は胸部不快感である；これらは点滴速度を遅くするか、または投薬中止により短時間で復調した。日本製品の第２相、第３相臨床試験４６９症例において、副作用の発生は３２件であり、６．８％を占める。
【００４２】
実施例２
注射用レンチナン材料２．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。市販の２０％マンニトール注射液１０００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した（含量定量には古典的アントロン−硫酸法を用いた）。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン１ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付して最終的に最終産物を得た。
【００４３】
実施例３
注射用レンチナン３ｇを採り、０．８Ｍ水酸化ナトリウム１００ｍｌに少しずつとかし、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、０．８Ｍ塩酸をゆっくり添加し、溶液のｐＨを７．０〜７．２に中和した。市販のマンニトール３００ｇを採り、注射用水１６００ｍｌを加え、加熱して溶解した。次いで、０．１％Ｗ／Ｖ注射用活性炭を加え、８５℃で１５分間加熱し、６０℃に冷却したＮｏ．３サンド・コア・フィルター・キャンドルを用いて濾過した。次いで、レンチナン溶液をこの濾液に加え、その後、濾過膜を用いて無菌濾過を行った。含量を定量し、注射用水を加えて、各２ｍｌ溶液がレンチナン１．５ｍｇを含有する濃度とし、各アンプル２ｍｌとなるように充填し、凍結室に移して凍結乾燥した。次いで、それを取り出し、アンプルまたはビンを密封し、漏れをチェックし、ラベルを貼付し、最終製品とした。
【００４４】
実施例４
注射用レンチナン材料４．００ｇ（純度９８％）（市販品）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用マンニトール４００ｇを加え、注射用水を加えて総容量３２００ｍｌとし、同様に撹拌して無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン２ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００４５】
実施例５
注射用レンチナン材料２．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。適量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用グルコース２００ｇを加え、これに注射用水１６００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン２ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００４６】
実施例６
注射用レンチナン材料２．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。適当量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用ラクトース２００ｇを加え、これに注射用水３２００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン１ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００４７】
実施例７
注射用レンチナン材料６．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１８０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用マンニトール４００ｇを加え、これに注射用水３２００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン３ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００４８】
実施例８
注射用レンチナン材料６．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１８０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用グルコース４００ｇを加え、これに注射用水３２００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン３ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００４９】
実施例９
注射用レンチナン材料８．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用スクロース４００ｇを加え、これに注射用水３２００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン４ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００５０】
実施例１０
注射用レンチナン材料８．００ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用グルコース４００ｇを加え、これに注射用水３１００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン４ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００５１】
実施例１１
注射用レンチナン材料８．０ｇ（純度９８％）を採り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４０ｍｌを加えた。レンチナンは自然に溶解したが、さらに撹拌して完全に溶解させた。少量の注射用水を加えて希釈し、同様に撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８〜７．０に中和した。注射用ラクトース４００ｇを加え、これに注射用水３１００ｍｌを加え、同様に撹拌し、無菌濾過し、含量を定量した。注射用水を加えて各２ｍｌ溶液がレンチナン４ｍｇを含有する濃度とし、２ｍｌずつアンプルまたはビンに充填し、次いで凍結乾燥し、取り出し、密封し、漏れをチェックし、目視チェックし、ラベル貼付した。
【００５２】
実施例１２
注射用レンチナン８．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを６．０〜６．２に調整すること、および次いで注射用マンニトール４００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、その他は実施例１１と同じである。
【００５３】
実施例１３
注射用レンチナン４．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを６．３〜６．４に調整すること、および次いで注射用ラクトース２００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、その他は実施例５と同じである。
【００５４】
実施例１４
注射用レンチナン４．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを６．５〜６．６に調整すること、および次いで注射用スクロース２００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、その他は実施例４と同じである。
【００５５】
実施例１５
注射用レンチナン１．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを６．０〜６．２に調整すること、および次いで注射用マンニトール２００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、濃度が各２ｍｌに対し０．５ｍｇであること、その他は実施例４と同じである。
【００５６】
実施例１６
注射用レンチナン１．０ｇ（純度９８％）を使用すること、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．０〜７．２に調整すること、および次いで注射用グルコース２００ｇを添加し、注射用水３２００ｍｌを加えること、その他は実施例１５と同じである。
【００５７】
実施例１７
注射用レンチナン１．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．４〜７．６に調整すること、および次いで注射用スクロース２００ｇを添加し、注射用水３２００ｍｌを加えること、その他は実施例１５と同じである。
【００５８】
実施例１８
注射用レンチナン１．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、クエン酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．６〜７．８に調整すること、および次いで注射用ラクトース２００ｇを添加し、注射用水３２００ｍｌを加えること、その他は実施例１５と同じである。
【００５９】
実施例１９
注射用レンチナン２．０ｇ（純度９８％）を使用すること、０．８Ｍ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．８〜８．０に調整すること、および次いで注射用マンニトール２００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、その他は実施例６と同じである。
【００６０】
実施例２０
注射用レンチナン２．０ｇ（純度９８％）を使用すること、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．８〜８．０に調整すること、および次いで注射用グルコース１００ｇを添加し、注射用マンニトール１００ｇを添加し、注射用水３１００ｍｌを加えること、その他は実施例６と同じである。
【００６１】
実施例２１
注射用レンチナン２．０ｇ（純度９８％）を使用すること、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌを加えること、塩酸溶液を加えて該溶液のｐＨを７．０〜７．１に調整すること、および次いで注射用ラクトース１００ｇを添加し、注射用マンニトール１００ｇを添加し、注射用水３０００ｍｌを加えること、その他は実施例６と同じである。
【００６２】
本発明において、実施例は単に説明のためにのみ使用するものである。これらは本発明の特許請求の範囲を限定するものではなく、いずれの改良も変更も本発明の範囲に含まれると判断すべきであり、本発明の請求項によってのみ限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明レンチナンの赤外線スペクトル図を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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