(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物［式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｙ１−Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は定義される意味を有する］；それらの製造法、それらを含有する組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509883.tif 000022
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体［式中
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、
−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１およびＲ２置換基が、一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１　　　　　　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【化２】
2004509883.tif 000023
の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ７は、（Ａ）：
（Ａ１）Ｃ１−１０アルキル、
（Ａ２）−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；または
（Ａ３）Ｃ１−６アルキルチオ
から選択される基
［基（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）は：−
（Ａａ）ハロ、シアノ、−ＯＲ２９、ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２Ｒ２３；または
（Ａｂ）−ＯＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＡｌｋＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−
−ＣＯＯＡｌｋＡｒ２、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＣＮ、
−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＳＡｌｋ−Ａｒ２、−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ｈｅｔ２もしくは−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される］
であるか；
あるいは、Ｒ７は
（Ｂ）：
（Ｂ１）−ＣＯＯＲ２９、−ＣＨＯ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＨＣＯＣ１−１５アルキル；または
（Ｂ２）ハロ、−ＣＯＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＡｌｋＨｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＨｅｔ２、−ＮＨＣＯ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＨＣＯＣ２−１０アルケニル、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＡｒ２、−ＮＨＣＯＣ２−６アルケニルＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＳＡｒ２、−ＮＨＣＯＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＣ２−６アルケニルＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＳＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＮＲ２２ａＲ２３ａ、−ＮＨＣＳＮＲ２２ａＲ２３ａ
［式中、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは上のＲ２２およびＲ２３により表される基、または加えてＣ２−６アルケニル、−ＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、−ＡｌｋＡｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２、もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルから選択される１もしくは２個の基を表し；そしてＲ２９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり］；
式−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５の基；
式−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８の基；
式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ４０の基［式中Ｒ４０はＡｒ２、Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＡｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルＡｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＡｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−６アルキル、
オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシムもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシム基である］
から選択される基であるか；
あるいは、Ｒ７は（Ｃ）式；
（Ｃ１）−Ｚ−Ａｒ２もしくは−Ｚ−Ｈｅｔ２、または
（Ｃ２）−Ｚ−Ｏ−Ａｒ２もしくは−Ｚ−Ｓ−Ａｒ２
［式中Ｚは（Ｃａ）化学結合、またはヒドロキシにより場合によっては置換されるＣ１−６アルカンジイルもしくはＣ２−６アルケンジイル、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ＯＲ２４またはシアノ；あるいは
（Ｃｂ）カルボニル基である］
の基であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される
１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが、
但し、（Ａ）ｒおよびｓがそれぞれ１であり、ｔが０であり、Ｒ１が３−クロロであり、Ｒ２が４−クロロであり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ４が１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルである場合、ならびに（ａ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の基［式中Ｒ９は水素である］である場合には、Ｒ７はアミノ、メチル、−ＣＨＯもしくはクロロでないか、または（ｂ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）の基である場合にはＲ７はクロロでなく；また、（Ｂ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の基でありかつＲ４が式（ｃ−１）、（ｃ−２）もしくは（ｃ−４）の基である場合には、基Ｒ７は
（ｉ）置換基（Ａｂ）により置換される基Ａ１、置換基（Ａａ）（ハロ以外）もしくは（Ａｂ）により置換される基（Ａ２）、または上に定義されるところの置換基（Ａａ）もしくは（Ａｂ）により場合によっては置換される基（Ａ３）；あるいは
（ｉｉ）上で定義されるところの基（Ｂ２）；あるいは
（ｉｉｉ）Ｚが（Ｃｂ）である基（Ｃ１）もしくは上で定義されるところの基（Ｃ２）
である］。
【請求項２】
ｒおよびｓがそれぞれ独立に０、１もしくは２であり；
ｔが０もしくは１であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＣＲ２２Ｒ２３、ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式
−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８が水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；Ｒ１８ａが水素であり；
Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
Ｒ７が、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル基、またはシアノ、−ＯＲ２９、−ＣＯＯＲ２５および
−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されるＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル基；あるいは式：
−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｌｋ−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＨｅｔ２もしくは−ＮＨＣＯＡｌｋＨｅｔ２の基であり、
Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）の三価の基であり、式中Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
ｒが０、１もしくは２であり；
ｓが０もしくは１であり；
ｔが０であり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、オキシムであるか、もしくはフェニル環上の相互にオルトの２個のＲ２置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
Ｒ３がハロ、Ｈｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ７がシアノ、Ｃ１−１０アルキル基、またはアミノ、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルにより置換されるＣ１−１０アルキル基であるか；
あるいは、Ｒ７が
Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＨｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルもしくはＺ−Ｈｅｔ２［式中Ｚはカルボニル基である］であり；そして
アリールがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、
Ｒ２がハロ、シアノもしくはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、また、Ｒ１３は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
そして、Ｒ７がシアノ、
Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基、または：−−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３および−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されるＣ１−１０アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基であるか；
あるいは、Ｒ７は、式：
−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−ＮＨＣＯＣ１−１０アルキル
の基；
あるいは
式−Ｚ−Ｈｅｔ２
［式中Ｚは化学結合もしくはカルボニル基である］
の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロ、または、シアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
そして、Ｒ７がシアノもしくは式
−ＣＯＯＲ２９
−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３
−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル
−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル
−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３
の基、
または式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基［式中Ｚは化学結合もしくはカルボニル基である］である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであるか、もしくはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロ、もしくはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａは水素であり；そして、Ｒ７がシアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、プロプ−１−エン−２−イルアミノカルボニル、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、４−モルホリニルエチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニルもしくは３−ピリジルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−［（２−プロペニルアミノ）メチル］−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−［［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］メチル］−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（２−プロペニル）−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−エチル４−［［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、
（±）−１−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニルカルボニル］ピペリジン、
（±）−１−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボニル］−４−メチルピペラジン、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタンアミン、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタノール、および
（±）−２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2004509883.tif 000024
の化合物を、（ｉ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ７−ＣＯ−ＣＨ３　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
の化合物、
もしくは（ｉｉ）式Ｒ９ＣＨ２ＣＮの化合物を用いて環化させてＲ７がアミノでありかつＲ９が水素、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールである式（Ｉ）の化合物を形成させること；または
ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2004509883.tif 000025
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、化合物（ＩＶ）中のＷ１基をＲ７基で置換するかもしくはＷ１基と反応してＲ７基を形成するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；または
ｃ）式（Ｖ）：
【化５】
2004509883.tif 000026
［式中、Ｗ２は置換可能な基である］
の化合物を、基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；または
ｄ）式（ＶＩ）：
【化６】
2004509883.tif 000027
の化合物を、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させること；または
ｅ）式（ＶＩＩ）：
【化７】
2004509883.tif 000028
の化合物をシアノ化合物と反応させてＲ７がシアノ基である式（Ｉ）の化合物を形成させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍の成長の阻害における使用のための請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の化合物をこうした治療の必要な被験体に投与することによる腫瘍の成長の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規２−置換キノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの製造法、前記新規化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに医薬としてのこれらの化合物の使用ならびに前記化合物を投与することによる治療方法に関する。
【０００２】
癌遺伝子はしばしば、細胞の成長および有糸分裂誘発の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集した細胞増殖巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は頻繁にヒトの癌と関連する。癌遺伝子の特定の一群がｒａｓとして知られ、それは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして総称的に知られる高度に関係したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは腫瘍形成性の形態のｐ２１ｒａｓは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のシグナルを提供することができる。この形質転換する潜在能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ｒａｓの膜結合を予防しかつｒａｓで形質転換された腫瘍の異常な成長を封鎖することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
突然変異された腫瘍形成性の形態のｒａｓが頻繁に多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵の癌腫の５０％以上（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ　２６０、１８３４−１８３７、１９９３）中で見出されるため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ−０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿排泄を抑制する（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記述されている。これらの化合物のいくつかはまた、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害しかつ／もしくはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
【０００５】
国際特許明細第ＷＯ　９７／１６４４３号、同第ＷＯ　９７／２１７０１号、同第ＷＯ　９８／４０３８３号および同第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す２−キノロン誘導体が記述されている。国際特許明細第ＷＯ　００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する活性を示す、窒素もしくは炭素連結されるイミダゾールを担持する新規１，２−環生成キノリン化合物の一分類を記述する。ある種の２−アミノ、２−メチル、２−アルデヒドおよび２−クロロ化合物を包含するある種の２−置換キノリン化合物もまた記述されるが、しかし環生成化合物の製造のための中間体としてのみである。多様な２−置換キノリン誘導体はまた欧州特許第ＥＰ　１１０６６１２号明細書にも記述される。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際特許出願第ＷＯ　００／１２４９８号、同第００／１２４９９号および同第００／４７５７４号明細書に記述されている。
【０００６】
予期しないことに、本新規２−置換キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：−
【０００８】
【化８】
2004509883.tif 000002
【０００９】
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体に関し、式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、
−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、
−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、
アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１およびＲ２置換基が、一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または
式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１　　　　　　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【００１０】
【化９】
2004509883.tif 000003
【００１１】
の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ７は、（Ａ）：
（Ａ１）Ｃ１−１０アルキル、
（Ａ２）−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；または
（Ａ３）Ｃ１−６アルキルチオ
から選択される基
［基（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）は：−
（Ａａ）ハロ、シアノ、−ＯＲ２９、ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２Ｒ２３；または
（Ａｂ）−ＯＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＡｌｋＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−
−ＣＯＯＡｌｋＡｒ２、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＣＮ、
−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ２２ＡｌｋＳＡｌｋ−Ａｒ２、−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＮＲ２２Ａｌｋ−Ｈｅｔ２もしくは−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換される］
であるか；
あるいは、Ｒ７は
（Ｂ）：−
（Ｂ１）−ＣＯＯＲ２９、−ＣＨＯ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＨＣＯＣ１−１５アルキル；または
（Ｂ２）ハロ、−ＣＯＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＡｌｋＨｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＨｅｔ２、−ＮＨＣＯ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＨＣＯＣ２−１０アルケニル、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＡｒ２、−ＮＨＣＯＣ２−６アルケニルＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＡｒ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＳＡｒ２、−ＮＨＣＯＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＣ２−６アルケニルＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＯＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＡｌｋＳＨｅｔ２、−ＮＨＣＯＮＲ２２ａＲ２３ａ、−ＮＨＣＳＮＲ２２ａＲ２３ａ
［式中、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは上のＲ２２およびＲ２３により表される基、または加えてＣ２−６アルケニル、−ＡｌｋＣＯＯＣ１−６アルキル、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、−ＡｌｋＡｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２、もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルから選択される１もしくは２個の基を表し；そしてＲ２９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり］；
式−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５の基；
式−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８の基；
式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ４０の基［式中Ｒ４０はＡｒ２、Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＡｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルＡｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＡｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−６アルキル、
オキシム、Ｃ１−６アルキルオキシムもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシム基である］
から選択される基であるか；
あるいは、Ｒ７は（Ｃ）式；
（Ｃ１）−Ｚ−Ａｒ２もしくは−Ｚ−Ｈｅｔ２、または
（Ｃ２）−Ｚ−Ｏ−Ａｒ２もしくは−Ｚ−Ｓ−Ａｒ２
［式中Ｚは（Ｃａ）化学結合、またはヒドロキシにより場合によっては置換されるＣ１−６アルカンジイルもしくはＣ２−６アルケンジイル基、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ＯＲ２４またはシアノ；あるいは
（Ｃｂ）カルボニル基である］
の基であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される
１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが：
但し、（Ａ）ｒおよびｓがそれぞれ１であり、ｔが０であり、Ｒ１が３−クロロであり、Ｒ２が４−クロロであり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ４が１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルである場合、ならびに（ａ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の基［式中Ｒ９は水素である］である場合には、Ｒ７はアミノ、メチル、−ＣＨＯもしくはクロロでないか、または（ｂ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）の基である場合にはＲ７はクロロでなく；また、（Ｂ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の基でありかつＲ４が式（ｃ−１）、（ｃ−２）もしくは（ｃ−４）の基である場合には、基Ｒ７は
（ｉ）置換基（Ａｂ）により置換される基Ａ１、置換基（Ａａ）（ハロ以外）もしくは（Ａｂ）により置換される基（Ａ２）、または上に定義されるところの置換基（Ａａ）もしくは（Ａｂ）により場合によっては置換される基（Ａ３）；あるいは
（ｉｉ）上で定義されるところの基（Ｂ２）；あるいは
（ｉｉｉ）Ｚが（Ｃｂ）である基（Ｃ１）もしくは上で定義されるところの基（Ｃ２）
である。
【００１２】
前述の定義および下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ないし６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−６アルカンジイルは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような、１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；ハロＣ１−６アルキルは１個もしくはそれ以上のハロ置換基を含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルホキシドを、また、「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指す。アリールは、フェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを定義する。
【００１３】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００１５】
上で使用されたところの式（Ｉ）の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合される同一の原子より構成されるがしかし式（Ｉ）の化合物が所有してよい交換可能でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有してよい全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態のもしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもまたよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
下で使用される場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００１８】
本発明の好ましい化合物の以下の論考において、式（Ｉ）に関して上で列挙された条件がなお当てはまることができることが認識されるであろう。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまるものを包含する：
・ｒおよびｓがそれぞれ独立に０、１もしくは２であり；
・ｔが０もしくは１であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；もしくは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ２置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
・Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
・Ｒ７が、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル基、またはシアノ、−ＯＲ２９、−ＣＯＯＲ２５および−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されるＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；あるいは式：−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｌｋ−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＨｅｔ２もしくは−ＮＨＣＯＡｌｋＨｅｔ２の基であり、
・Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである。
【００２０】
興味深い化合物の一群は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる：
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）の三価の基であり、式中Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｓが０もしくは１であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、オキシムであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ２置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を形成してよく；
・Ｒ３がハロ、Ｈｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
・Ｒ７がシアノ、Ｃ１−１０アルキル基、またはアミノ、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルにより置換されるＣ１−１０アルキル基であるか；あるいは、Ｒ７が
Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ｃ１−６アルキルＨｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルもしくはＺ−Ｈｅｔ２［式中Ｚはカルボニル基である］であり；
・アリールがフェニルである。
特定の一群の化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０
もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、
Ｒ２がハロ、シアノもしくはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、また、Ｒ１３は水素であり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａが水素であり；
かつ、Ｒ７が、シアノ、
Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基、または：−−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３および−ＮＲ２２Ｃ２−６アルケニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されるＣ１−１０アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基であるか；
あるいは、Ｒ７は式：
−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＡｒ２、−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−ＮＨＣＯＣ１−１０アルキル
の基；
または式−Ｚ−Ｈｅｔ２
［式中Ｚは化学結合もしくはカルボニル基である］
の基である式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００２１】
より好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロ、またはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり、
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａが水素であり；
そして、Ｒ７がシアノ、もしくは式
−ＣＯＯＲ２９
−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３
−ＣＯＮＲ２２（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル
−ＣＯＮＲ２２Ｃ２−６アルケニル
−ＣＯＮＲ２２ＡｌｋＮＲ２２Ｒ２３
の基、
または式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基［式中Ｚは化学結合もしくはカルボニル基である］である式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
とりわけ好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであるか、もしくはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、もしくはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａが水素であり；そしてＲ７が、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、プロプ−１−エン−２−イルアミノカルボニル、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、４−モルホリニルエチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニルもしくは３−ピリジルから選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の最も好ましい化合物は：
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−［（２−プロペニルアミノ）メチル］−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−［［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］メチル］−６−キノリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（２−プロペニル）−２−キノリンカルボキサミド、＊
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、＊
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、＊
（±）−エチル４−［［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、
（±）−１−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニルカルボニル］ピペリジン、＊
（±）−１−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボニル］−４−メチルピペラジン、＊
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−キノリンカルボキサミド、＊
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、＊
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−キノリンカルボキサミド、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタンアミン、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、
（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタノール、および
（±）−２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【００２４】
＊印により同定される化合物がとりわけ好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体は、例えば：
ａ）式（ＩＩ）
【００２６】
【化１０】
2004509883.tif 000004
【００２７】
の化合物を、（ｉ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ７−ＣＯ−ＣＨ３　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
の化合物、
もしくは（ｉｉ）式Ｒ９ＣＨ２ＣＮの化合物を用いて環化させてＲ７がアミノでありかつＲ９が水素、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールである式（Ｉ）の化合物を形成させること；または
ｂ）式（ＩＶ）：
【００２８】
【化１１】
2004509883.tif 000005
【００２９】
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、化合物（ＩＶ）中のＷ１基をＲ７基で置換するかもしくはＷ１基と反応してＲ７基を形成するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；または
ｃ）式（Ｖ）：
【００３０】
【化１２】
2004509883.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｗ２は置換可能な基である］
の化合物を、基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；または
ｄ）式（ＶＩ）：
【００３２】
【化１３】
2004509883.tif 000007
【００３３】
の化合物を、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール試薬と、もしくはＲ４が式（ｃ−４）の基である化合物を形成させる３−ブロモピリジル基と反応させること。
ｅ）式（ＶＩＩ）：
【００３４】
【化１４】
2004509883.tif 000008
【００３５】
の化合物をシアノ化合物と反応させてＲ７がシアノ基である式（Ｉ）の化合物を形成させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る方法により慣習的様式で製造してよい。
【００３６】
工程ａ）（ｉ）に関して、該環化は例えば硫酸のような酸の存在下かつ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のような酸性溶媒中での式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応により遂げてよい。工程ａ）（ｉｉ）に関して、式（Ｉ）の化合物およびアセトニトリルの反応は、有利には水素化ナトリウムの存在下で遂げられる。
【００３７】
工程ｂ）に関して、例えばＲ７が（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくは複素環基を含んで成る式（Ｉ）の化合物の製造のためには、これは例えば、Ｗ１がハロ、好ましくはクロロである式（ＩＶ）の化合物の、有機金属化合物、例えば式Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２もしくはＲ７−Ｓｎ（Ｒｍ）３［式中ＲｍはＣ１−４アルキルである］のホウ素もしくはスズ化合物との反応により実施してよく、該反応は、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、および６０〜１４０℃の温度で、かつパラジウム−トリフェニルホスフィン触媒の存在下で実施する。
【００３８】
Ｒ７がヒドロキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の製造のためには、Ｗ１がハロである式（ＩＶ）の化合物を、Ｃ１−６アルカノールとともにＰｄ（ＯＡｃ）２−ＰＰｈ３触媒の存在下に超大気圧下で一酸化炭素と反応させてＲ７がＣ１−６アルキルオキシカルボニル基（例えば水酸化リチウムでの加水分解により対応するヒドロキシカルボニル基に転化することができる）である式（Ｉ）の対応する化合物を形成させてよい。Ｒ７がアミノ基である式（Ｉ）の化合物の製造のためには、Ｗ１がハロである式（ＩＶ）の化合物をヒドラジンと反応させ、そしてその後ラネーニッケル触媒により還元してよい。
【００３９】
Ｗ１がハロカルボニル基、例えば−ＣＯＣｌである式（ＩＶ）の化合物は、例えば式ＨＮＲ２２Ｒ２３のアミンと反応させてＲ７が式−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
【００４０】
Ｗ１がアルデヒド基である式（ＩＶ）の化合物は、工程ｂ）に従って以下の反応にかけることができる：−
ｉ）Ｒ７がヒドロキシメチル基である式（Ｉ）の化合物を形成させるための、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でのホウ水素化ナトリウムのような還元剤での処理；
ｉｉ）Ｒ７が式−ＣＨ＝ＮＯＨの基である式（Ｉ）の化合物を形成させるための、例えばエタノール溶媒中および上昇された温度でのヒドロキシルアミンでの処理；
ｉｉｉ）Ｒ７が式−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔの基である式（Ｉ）の化合物を形成させるための、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下およびテトラヒドロフラン溶媒中での（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ試薬での処理；
ｉｖ）Ｒ７が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮの基である式（Ｉ）の化合物を形成させるための、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下およびテトラヒドロフラン溶媒中での（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮでの処理。
【００４１】
工程ｃ）に関して、これは、例えば、Ｗ２が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（Ｖ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体でＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ａ）の化合物により表される、Ｒ４が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより遂げることができる：
【００４２】
【化１５】
2004509883.tif 000009
【００４３】
該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施することができる。攪拌が反応速度を高めるかもしれない。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４４】
また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ２がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体を、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなＹが酸素もしくはイオウである式（Ｘ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００４５】
【化１６】
2004509883.tif 000010
【００４６】
前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４７】
工程ｄ）に関して、これは、例えば、ＲｘがＲ２である式（ＶＩ）の化合物をイミダゾール試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること、または３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体（これは場合によってはメチル化されて対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成する）を形成させ、そしてその後３−メルカプトもしくは３−メチルメルカプト基を除去してＲ４がＲ１８がＣ１−６アルキル基である式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること；あるいは、３−ブロモピリジル基と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより、Ｒ４基を導入するのに使用することができる。より詳細には、Ｒ４が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と称される）は、式（ＶＩ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中例えばブチルリチウムのような適する強塩基の存在、および例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。作業手順の間に中間体シラン誘導体が加水分解される。シラン誘導体に類似の保護基を用いる他の手順もまた適用することができる。
【００４８】
【化１７】
2004509883.tif 000011
【００４９】
また、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と称される）は、式（ＶＩ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えば付加反応後に除去することができるスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の製造についてと類似に実施し、次いで保護基ＰＧを除去して式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を生じる。
【００５０】
工程ｅ）に関して、式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、有機溶媒例えばジクロロメタン中、室温でかつ塩化ジメチルカルバミルの存在下にシアン化トリメチルシリルと反応させてよい。
【００５１】
式（Ｉ）の１種の化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への相互転化の例は、以下の反応を包含する：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物に、例えばホルムアミドの存在下での酢酸中での攪拌のような適切な還元条件、もしくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸での処理を受けさせることにより、Ｒ４が式（ｃ−２）の基でありかつＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｅ）の化合物に転化することができる。
【００５２】
【化１８】
2004509883.tif 000012
【００５３】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルもしくは三臭化リンのような適するハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を反応不活性溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１１Ｒ１２の試薬で処理して、それにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じることができる。
【００５４】
【化１９】
2004509883.tif 000013
【００５５】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＳＯＣｌ２、そしてその後ＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度での酢酸アンモニウム塩での処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度でのスルファミドでの処理により、式（Ｉ−ｇ）の化合物に転化することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、例えば還流で酢酸中濃ＨＣｌの存在下でのＳｎＣｌ２での処理により、式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
ｅ）Ｒ７が式−ＣＨ＝ＮＯＨの基である式（Ｉ）の化合物は、好ましくはテトラヒドロフラン溶媒中、ＣＤＩでの処理により、Ｒ７がシアノである式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる。
ｆ）Ｒ７がシアノ基である式（Ｉ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での処理、もしくはパラジウム触媒の存在下での水素化により、Ｒ７がアミノメチル基である式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる；
ｇ）Ｒ７がＣ１−１０アルキル、例えばメチル基である式（Ｉ）の化合物は、例えば、例えばジオキサン溶媒中でのＳｅＯ２での処理により、Ｒ７がヒドロキシカルボニル基である式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる；
ｈ）Ｒ７がヒドロキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＳＯＣｌ２、そしてその後ＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、Ｒ７がアミノカルボニル基である式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる；
ｉ）Ｒ７がアミノ基である式（Ｉ）の化合物は、例えば適切なアシル化剤での処理によりＲ７がカルボニルアミノ基である式（Ｉ）の対応する化合物に、または酸、イソシアネートもしくはイソチオシアネートでの処理によりＲ７がそれぞれアミノカルボニル基もしくは尿素もしくはチオ尿素基である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の上述された製造工程で出発原料を使用される化合物は、当該技術分野で既知のもしくはそれに類似である方法を使用して慣習的様式で製造することができる。従って、例えば、工程ａ）で出発原料として使用される式（ＩＩ）の化合物は、国際特許明細書第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述されるところの方法を使用して製造してよい。
【００５７】
工程ｂ）で出発原料として使用される式（ＩＶ）の化合物は、上に引用された国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるところの方法を使用して製造してよい。こうした化合物中の基Ｗ１の例はハロおよびアルデヒド基を包含する。こうした方法は、Ｒ３が−ＯＲ１０である出発原料の製造、とりわけＲ３が−ＯＨである場合にとりわけ有用である。式（Ｉ）の生じる化合物をその後、例えば上述されたところの慣習的様式での−ＯＨ基の転換により式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。
【００５８】
それぞれ工程ｃ）およびｄ）で出発原料として使用される式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、国際特許明細書第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書に記述される手順もしくはそれに類似の方法により製造することができる。これらの化合物中のＲ７基は、例えば上の工程ｂ）について記述されるものに類似の手順を使用して、窒素ヘテロ原子（１個もしくは複数）を含有する環の形成の間に導入することができる。
【００５９】
工程ｅ）で出発原料として使用される式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば国際特許明細書第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述されるとおり製造してよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に最低１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置で存在してよい。
【００６１】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をそれからアルカリにより遊離させる。鏡像異性体の形態の式（Ｉ）の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じてもよいが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、それらが強力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害効果を有するために、価値のある薬理学的特性を有する。
【００６３】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、形質転換された細胞を包含する細胞の異常な成長の阻害方法を提供する。細胞の異常な成長は、正常な調節機構に依存しない細胞の成長（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な成長を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接の影響によるのみならずしかしまた間接的に、すなわち腫瘍に誘導される血管形成を助長することによってもインビボでの腫瘍の成長に寄与することが文献で示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）。これゆえに、突然変異体のｒａｓ癌遺伝子に薬理学的に標的を定めることは、おそらく、部分的には腫瘍に誘導される血管形成を阻害することにより、インビボでの充実性腫瘍の成長を抑制する可能性がある。
【００６４】
本発明はまた、こうした治療の必要な被験体、例えば哺乳動物（そしてより具体的にはヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍の成長の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与による活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の成長の阻害方法を提供する。阻害されるかもしれない腫瘍の例は、限定されるものでないが肺癌（例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する）、膵癌（例えば、例えば外分泌性膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、進行性疾患を包含する前立腺癌、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌を挙げることができる。
【００６５】
本発明はまた、遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の阻害方法も提供するかもしれない。前記阻害は、こうした治療の必要な被験体への有効量の本明細書に記述される化合物の投与により達成される。例えば良性の増殖性障害、神経線維腫症またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されている腫瘍は、本発明の化合物により阻害されるかもしれない。
【００６６】
本発明の化合物は、他の治療の目的、例えば：
ａ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるような、癌を治療するための腫瘍の照射前、間もしくは後に本発明の化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の増感；
ｂ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１３８６号明細書に記述されるように、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害を治療する；
ｃ）例えば国際特許出願第ＷＯ　９８／５５１２４号明細書に記述されるように、血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖を阻害する；
ｄ）潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、急性呼吸不全症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性の病状を治療する；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血および子宮内膜過形成を治療する；
ｆ）網膜および脈絡膜血管を冒す血管障害を包含する眼の血管新生を治療する；
ｇ）以下の生物学的機能もしくは障害；嗅覚、味覚、光、認識、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリンの調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満に関係する疾患を包含する、ヘテロ三量体のＧタンパク質膜固定から生じる病態を治療する；
ｈ）例えば、Ｄ型肝炎ウイルスのラージδ抗原のようなウイルスタンパク質のプレニル化もしくはプレニル化後反応を阻害することによりウイルスの形態形成を阻害する；およびＨＩＶ感染症の治療；
ｉ）腎嚢胞を治療する；
ｊ）一酸化窒素もしくはサイトカインに媒介される障害、敗血症ショックを包含する誘導可能な一酸化窒素の誘導を抑制する、アポトーシスを阻害する、および一酸化窒素の細胞傷害性を阻害する；
ｋ）マラリアを治療する
ために使用することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、Ｋ−ｒａｓのＢアイソフォームが癌遺伝子の突然変異の結果として活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の治療にとりわけ有用である。
【００６８】
これゆえに、本発明は、上に挙げられた病状の１種もしくはそれ以上を治療するための医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
【００６９】
上の病状の治療のため、本発明の化合物は、例えば、白金配位化合物例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、タキセン化合物例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテシン化合物例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペシタビン、窒素マスタードもしくはニトソロ尿素アルキル化剤例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体例えばトラスツマブ；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシドもしくはテニポシド；ならびに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤を包含する抗エストロゲン剤、好ましくはタモキシフェン、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、またはエクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤から選択される抗癌剤のような、１種もしくはそれ以上の他の医薬作用物質と組合せで有利に使用してよい。
【００７０】
癌の治療のため、本発明の化合物は、上述されたところの患者に照射とともに投与することができ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が例えば国際特許明細書第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるとおり放射線増感剤として作用してこうした照射の治療効果を高める可能性があるため、こうした治療はたぶんとりわけ有益である。
【００７１】
照射は、イオン化放射線およびとりわけγ放射線、とりわけ今日普遍的に使用されている直線加速器もしくは放射核種により放射されるものを意味する。放射核種による腫瘍の照射は外的もしくは内的であることができる。
【００７２】
好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与は、腫瘍の照射の１ヶ月、とりわけ１０日もしくは１週間前までに開始する。加えて、腫瘍の照射を細分しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初と最後の照射処置の間の間隔で維持することが有利である。
【００７３】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射の線量および照射線量の断続は、腫瘍の型、その位置、化学療法もしくは放射線治療に対する患者の反応のような一連のパラメータに依存することができ、そして究極的には各個々の症例において医師および放射線医師が決定すべきである。
【００７４】
本発明はまた、
−前、間もしくは後に放射線増感に有効な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与すること
−腫瘍を担持する宿主に、該腫瘍の近位で放射線を投与すること
の段階を含んで成る、前記宿主の癌の治療方法にも関する。
【００７５】
それらの有用な薬理学的特性を鑑み、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。
【００７６】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。
【００７７】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を引き起こさない）と組合せられる浸透促進剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与してよい。
【００７８】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、均一な投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された倍数である。
【００７９】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。必要とされる用量を、１日を通じて適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば０．５ないし５００ｍｇ、およびとりわけ１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。
【００８０】
以下の実施例は具体的説明の目的上提供される。
実験の部
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、そして「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）ＮＨ２ＣＨＯ（６０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−ックロロフェニル）−２−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．０３１６ｍｏｌ）の混合物を１６０℃で６時間攪拌し、氷上に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１４．６ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−メチルキノリン（中間体１）を生じた。
【００８１】
ｂ）ジオキサン（７４ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の中間体（１）およびＳｅＯ２（０．０４３６ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、その後室温にし、セライトで濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨですすいだ。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　８０／２０／３；７０−２００μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、４．１ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボン酸（中間体２）を生じた。
【００８２】
ｃ）塩化チオニル（５ｍｌ）中の中間体（２）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、そして溶媒を蒸発させた。混合物をＤＣＭに溶解しかつ乾固まで蒸発させて、０．５４ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボニル塩化物一塩酸塩（中間体３）を生じた。
【００８３】
該生成物はさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【００８４】
実施例Ａ２
ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（４．５Ｍ）（１７ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ９７／１６４４３号明細書に記述されるＮ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（０．００８ｍｏｌ）の混合物を小型ボンベ中１６０℃で６時間攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８０／２０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．１３ｇ（３６％）の（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−キナゾリニル］−メタノン、ｍｐ．１８２℃（中間体４）を生じた。
【００８５】
実施例Ａ３
ａ）メタノール（７５ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ９７／１６４４３号明細書に記述される２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（０．０８２ｍｏｌ）、３−メチルベンゼンアセトニトリル（０．１４７ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４１ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加し、沈殿物を濾過分離し、水および冷メタノールで洗浄しかつ乾燥して、２９．６ｇ（９２％）の５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−（３−メチルフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（中間体５）を生じた。
【００８６】
ｂ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０７４ｍｏｌ）を、パールの装置中、２ｂａｒの圧下で室温で３時間、触媒としてＰｄ／Ｃ（４ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１等量）の取り込み後、セライトを通して触媒を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして濾液を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、２９ｇ（１００％）の［２−アミノ−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］（３−メチルフェニル）−メタノン（中間体６）を生じた。
【００８７】
ｃ）酢酸無水物（０．１４８ｍｏｌ）をトルエン（３５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０７４ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を２時間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解しそして乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、３２ｇ（１００％）のＮ−［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２−（３−メチルベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体７）を生じた。
【００８８】
ｄ）２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．２９６ｍｏｌ）をＤＭＥ（４００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０７４ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加し、そして混合物を室温で５日間攪拌した。水を添加しそして混合物をＤＣＭおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、３２ｇ（１００％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体８）を生じた。
【００８９】
ｅ）３Ｎ　ＨＣｌ（４００ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０７４ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。混合物を濾過し、沈殿物を水およびジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥した。生成物をさらなる精製なしに使用して、２６ｇ（９４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９）を生じた。
【００９０】
ｆ）塩化ホスホリル（２００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０５３５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣を氷水に溶解した。沈殿物を濾過分離し、水で貼りつけ（ｐａｓｔｅｄ　ｕｐ）そしてＤＣＭに溶解した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、２１ｇ（１００％）の［２−クロロ−４−（３−メチルフェニル）−６−キノリニル］（４−クロロフェニル）−メタノン、ｍｐ．１９９℃（中間体１０）を生じた。
【００９１】
実施例Ａ４
ヒドラジン（２０ｍｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ００／３９０８２号明細書に記述される２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．００４０ｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０分間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２．１５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９５／５ないし９０／１０；７０−２００μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．５ｇ（７６％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．１８６℃（中間体１１）を生じた。
【００９２】
実施例Ａ５
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０８１４ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（０．０８１４ｍｏｌ）の混合物に−７０℃でＮ２流下に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述される（４−クロロフェニル）［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］メタノン（０．０５４３ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−３０℃に温まらせ、そして加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７．５／２．５／０．１；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、９．１ｇ（３７．６％）の画分を生じ、これをＥｔＯＡｃおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．５ｇ（６．２％）の３−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（３−ピリジニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール、ｍｐ．１９９℃（中間体１２）を生じた。
【００９３】
ｂ）Ｈ２Ｏ中１５％ＴｉＣｌ３（０．１６３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０３１ｍｏｌ）の混合物に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出しそして炭酸カリウムで塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１３．５ｇ（１００％）の［２−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］フェニル］（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体１３）を生じた。
【００９４】
ｃ）Ｈ２ＳＯ４（０．４５ｍｌ）中の２−プロパノン（０．０９ｍｏｌ）の混合物を酢酸（１１０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０３ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を一夜攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨの希釈された溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに使用して、（８５％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−２−メチル−キノリン（中間体１４）を生じた。
【００９５】
ｄ）ＳｅＯ２（０．０１９ｍｏｌ）をジオキサン（９０ｍｌ）および水（８．７８ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０１９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、セライトで濾過しそしてＤＣＭですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８．５／１．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分Ｆ１およびＦ２を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．８ｇ（２６％）のＦ１および０．５ｇのＦ２を生じた。Ｆ２をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２５ｇ（２６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド、ｍｐ．１６８℃（中間体１５）を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．００２４６ｍｏｌ）を、エタノール（８ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．００１６４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　８５／１５／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．２９ｇ（３５％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド（未確定のＥ／Ｚ配置のオキシム）、ｍｐ．２０５℃を生じた。
【００９６】
実施例Ｂ２
２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル（ジエチルホスホノ）アセテート（０．００５ｍｏｌ）の溶液にＮ２流下室温で添加した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．００３９ｍｏｌ）（実施例Ｂ１を参照されたい）の溶液を添加した。混合物を室温で７時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６．５／３．５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．８４ｇの（±）−エチル（Ｅ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニルプロペノエート、ｍｐ．８０℃を生じた。
【００９７】
実施例Ｂ３
２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００４５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（０．００４５ｍｏｌ）の溶液にＮ２流下５℃で一部分ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．００４１ｍｏｌ）（実施例Ｂ１を参照されたい）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．５ｇの（±）−（Ｅ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］−２−プロペンニトリル、ｍｐ．２００℃を生じた。
【００９８】
実施例Ｂ４
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．０００２０５ｍｏｌ）（実施例Ｂ１を参照されたい）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンジアミン（０．０００５１２ｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３ｇ）を添加し、そして生じる混合物を室温で一夜攪拌した。水（１ｍｌ）を添加しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ精製して、（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−［［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８　５９０　５９２（ＭＨ＋）を生じた。
【００９９】
実施例Ｂ５
ジオキサン（３０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される（±）−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．００６１ｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（０．００９１ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間攪拌し、冷却しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加し、そして混合物をセライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、３．８ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−（１−エトキシエテニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノールを生じた。
【０１００】
実施例Ｂ６
トルエン（３０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．００４ｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間攪拌し、その後室温にしそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％炭酸カリウムで塩基性化した。沈殿物をセライトで濾過し、そしてセライトをその後ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。この画分をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、０．５ｇ（２３％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α，２−ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．１６０℃を生じた。
【０１０１】
実施例Ｂ７
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、実施例Ａ１ｃで得られた中間体（３）、（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリンカルボニル塩化物一塩酸塩（０．００５６４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ　ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２８２ｍｏｌ）の混合物を５℃で１時間および室温で１８時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、アセトニトリルからの結晶化の後に０．７ｇ（２２％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−キノリンカルボキサミド、ｍｐ．１８４℃を生じた。
【０１０２】
実施例Ｂ８
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される（±）−２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．０００２１ｍｏｌ）および塩化２−フランカルボニル（０．０００６３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、（±）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］−２−フランカルボキサミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９　５７１　５７３を生じた。
【０１０３】
実施例Ｂ９
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（±）−２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．０００２１０ｍｏｌ）（実施例Ｂ８を参照されたい）およびイソシアナトベンゼン（０．０００６３０ｍｏｌ；３等量）の混合物を６０℃で５時間攪拌した。水（数滴）を添加した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０７１ｇ（５６．７７％）の（±）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］−Ｎ’−フェニル尿素、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４　５９６　５９８を生じた。
【０１０４】
実施例Ｂ１０
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（±）−２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．０００２１０ｍｏｌ）（実施例Ｂ８を参照されたい）、４−ブロモ安息香酸（０．０００２５２ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．０００３１５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００３１５ｍｏｌ；１．５等量）およびＥｔ３Ｎ（０．０００３１５ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０６５ｇ（４１％）の（±）−４−ブロモ−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］ベンズアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７　６５９　６６１　６６３を生じた。
【０１０５】
実施例Ｂ１１
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中の、実施例Ｂ３で得られた（±）−（Ｅ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］−２−プロペンニトリル（０．０００８ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０．０２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌し、その後冷却し、セライトで濾過しかつＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２０５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；８０／２０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．０２４ｇの（±）−（Ｅ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キノリニル］−２−プロペンアミド（６％）、ｍｐ．８０℃を生じた。
【０１０６】
実施例Ｂ１２
２−プロパノール（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００１ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．００１５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００２ｍｏｌ）の混合物を９０℃で５ｂａｒの圧下に１８時間攪拌し、セライトで濾過しそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２５ｇ（２３％）の１−メチルエチル−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−，２−キナゾリンカルボキシレート、ｍｐ．８０℃を生じた。
【０１０７】
実施例Ｂ１３
ＢｕＬｉ（２．９ｍｌ；０．００４６ｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００４６ｍｏｌ）の溶液にＮ２流下−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．００４８ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ｎＢｕＬｉ（２．６ｍｌ；０．００４１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、実施例Ａ２で得られた中間体（４）（０．００２６４ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５９ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４９ｇ（４０％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．２２３℃を生じた。
【０１０８】
実施例Ｂ１４
ａ）４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．０４８４ｍｏｌ）を−７０℃でＮ２流下にＴＨＦ（２３０ｍｌ）に添加した。ｎＢｕＬｉ（０．０９６９ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間、その後０℃で１時間攪拌し、そして−７０℃に冷却した。国際特許明細書第ＷＯ００／３９０８２号明細書に記述される（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−キノリニル］−メタノン（０．０２５５ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１３ｇ、１００％）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９２／８／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：８ｇ（６２％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−メチル−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１６６℃を生じた。
【０１０９】
ｂ）ヨウ化メタン（０．００７４ｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４ａで得られた４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−メチル−６−キノリンメタノール（０．００４９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．５ｇ、９７％）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ、８６％）を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２ｇ（７８％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１４２℃を生じた。
【０１１０】
実施例Ｂ１５
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４ａで得られた４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−メチル−６−キノリンメタノール（０．００２０ｍｏｌ）の混合物を、硝酸（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．００２０ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で５分間攪拌し、１０％炭酸カリウム中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．５ｇ（５３％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタノール一水和物、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０１１１】
実施例Ｂ１６
ａ）塩化チオニル（２０ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−６−キノリンメタノール（０．００１９ｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間攪拌し、そしてその後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させて、６−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−キノリン一塩化物を生じた。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１２】
ｂ）ＮＨ３／イソプロパノール飽和溶液（１２ｍｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−キノリン（０．００１９ｍｏｌ）の混合物に０℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ、１００％）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．７８ｇ（７８％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−６−キノリンメタンアミン、ｍｐ．１２８℃を生じた。
【０１１３】
実施例Ｂ１７
ラネーニッケルを、Ｎ２流下、２−プロパノン（４０ｍｌ）中の実施例Ｂ１６で得られた４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−６−キノリンメタンアミン（０．００１２ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭですすぎそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（０．３１ｇ、５２％）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ　８０／２０、その後ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　３５／６５；１０μｍ）により２回精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１３ｇ（２２％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メチル−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタンアミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４　４７６　４７８を生じた。
【０１１４】
実施例Ｂ１８
ａ）１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（４０ｍｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０６４２ｍｏｌ）の混合物にＮ２流下−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＣｌＳｉＥｔ３（０．０６４２ｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと１０℃にし、そして再度−７０℃に冷却した。１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（４０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−４０℃にし、そして再度−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の実施例Ａ３ｆで得られた中間体（１０）（０．０５３５ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（３６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５．５／４．５／０．２；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１７．６ｇ（６９．５％）の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−キノリンメタノールを生じた。
【０１１５】
ｂ）２−アミノエタノール（１ｍｌ）中の２−クロロ−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−キノリンメタノール、（段階ａで得られた）（０．０００２１１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱し、その後ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０３９ｇ（３７％）のα−（４−クロロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−キノリンメタノール、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９　５０１を生じた。
【０１１６】
実施例Ｂ１９
ラネーニッケル（６ｇ）を２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の実施例Ａ４で得られた中間体（１１）（０．００４ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を１００℃で７時間攪拌し、その後室温にしそしてセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．１ｇ（５７％）の画分１を生じた。この画分１の一部（０．３ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、０．２ｇの２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．２３５℃を生じた。
【０１１７】
実施例Ｂ２０
ジオキサン（６５ｍｌ）中の、実施例Ａ４で得られた中間体（１１）（０．０１３１ｍｏｌ）およびオキソ酢酸エチルエステル（０．０１７０ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣の一部（０．７５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。２個の画分Ｆ１およびＦ２を収集しそして溶媒を蒸発させた。第一の画分をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２３ｇ（３１％）の（Ａ）−エチル［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キナゾリニル］ヒドラジノ］−（２Ｅ）−エタノエート、ｍｐ．２２２℃を生じた。第二の画分をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２６ｇ（３５％）の（Ｂ）−エチル［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キナゾリニル］ヒドラジノ］−（２Ｅ）−エタノエート、ｍｐ．１７０℃を生じた。
【０１１８】
実施例Ｂ２１
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１９で得られた２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．０００２１ｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−２−メトキシエタン（３等量、０．０００６３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱した。数滴の水を添加した。混合物を乾固まで蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．００３ｇ（２．４％）のＮ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キナゾリニル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−チオ尿素、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３　５９５　５９７を生じた。
【０１１９】
実施例Ｂ２２
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１９で得られた２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．０００２１ｍｏｌ）および２−イソシアナトプロパン（３等量、０．０００６３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱した。数滴の水を添加した。混合物を乾固まで蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０２４ｇ（２０．３％）のＮ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キナゾリニル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１　５６３　５６５を生じた。
【０１２０】
実施例Ｂ２３
ＴＨＦ中（２ｍｌ）の、実施例Ｂ１９で得られた２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．０００２１ｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（１．２等量、０．０００２５２ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（１．５等量、０．０００３１５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．５等量、０．０００３１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５等量、０．０００３１５ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、その後水に溶解した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．００６ｇ（４．８％）のＮ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−キナゾリニル］−シクロヘキサンカルボキサミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６　５８８　５９０を生じた。
【０１２１】
実施例Ｂ２４
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、実施例Ａ５ｄで得られた中間体（１５）（０．０００２１３ｍｏｌ）、１−アミン−２−プロペン（２．５等量、０．０００５３３ｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１滴）の混合物を室温で２時間攪拌した。その後ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５等量、０．０００５３３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。水の添加および蒸発の後に、残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。０．００６ｇ（５．５％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−Ｎ−（２−プロペニル）−２−キノリンメタンアミン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０　５１２　５１４を生じた。
【０１２２】
実施例Ｂ２５
エチルベンゼン（０．００２１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０００２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−エチルエタンアミン（７ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される（±）−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（０．００１４ｍｏｌ）の混合物にＮ２流下に室温で添加した。混合物を室温で一夜、その後室温で３日間攪拌し、氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２　１００ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２　９８／２；３５−７０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．５ｇの画分を生じ、これをジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（０．２８ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／１％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４　７５／２５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：０．２７９ｇの生成物を生じ、これを真空中９０℃で４時間乾燥して、０．１４ｇ（１８％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−（フェニルエチニル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１５４℃を生じた。
【０１２３】
実施例Ｂ２６
２Ｍ炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）およびジオキサン（２５ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述される２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（０．００５１ｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（０．００７７ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００１ｍｏｌ）の混合物を１１５℃で３時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて１．０２ｇの画分を生じ、これをＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．７ｇ（３６％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２−（３−ピリジニル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．１７８℃を生じた。
【０１２４】
以下の化合物は上の実施例の１つに類似に製造した（それらがそれに類似に製造された実施例番号を角カッコの間に示す）。質量スペクトルデータ（ｍｓ）は電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）により測定されたＭＨ＋ピークについて示す。
【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
【表２】
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【０１２７】
【表３】
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【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
【表５】
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【０１３０】
【表６】
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【０１３１】
【表７】
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【０１３２】
【表８】
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【０１３３】
Ｃ．薬理学的実施例。
【０１３４】
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３３〜３４ページに記述されたとおり実施した。
【０１３５】
実施例Ｃ．２：「ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイ」。
【０１３６】
ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３４〜３６ページに記述されたとおり実施した。
【０１３７】
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデル」。
【０１３８】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデルを、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３７ページに記述されたとおり使用した。
Ｄ．組成物実施例：薄膜コーティング錠
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末の混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮して、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれは１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中でコーティングする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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