(57)【要約】テクネチウム−９９ｍ窒化物に、π電子受容体であるビスホスフィノアミン化合物と、π電子供与体である二座配位子の異なる二つ配位子が配位した、下記式（１）：【化１】2004505064.tif 000048（式（１）において、９９ｍＴｃ（Ｎ）はテクネチウム−９９ｍ窒化物、ＰＮＰはビスホスフィノアミン化合物、ＸＹは二座配位子を示す。）で表されるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を有効成分として含有する放射性画像診断剤は、心臓および副腎への高い集積性を有するため、心臓および副腎の放射性画像診断に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テクネチウム−９９ｍ窒化物に、π電子受容体であるビスホスフィノアミン化合物とπ電子供与体である二座配位子の二つの異なる配位子が配位した、下記式（１）：
【化１】
2004505064.tif 000038
（式（１）において、９９ｍＴｃ（Ｎ）はテクネチウム−９９ｍ窒化物、ＰＮＰはビスホスフィノアミン化合物、ＸＹは二座配位子を示す）で表されるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を、有効成分として含有する放射性画像診断剤。
【請求項２】
ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰが、下記式（２）：
【化２】
2004505064.tif 000039
（式（２）において、Ｒ１はアルキル基、フェニル基または下記式（３）：
【化３】
2004505064.tif 000040
（式（３）において、ｌは１≦ｌ≦４、ｌ’は０≦ｌ’≦３の整数を示す）で表される基であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基、アミノ酸鎖、生理活性を有する基、前記式（３）で表される基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’で表される基（Ｒ’は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基、アミノ酸鎖または生理活性を有する基を示す）を示す）で表される請求項１の放射性画像診断剤。
【請求項３】
二座配位子ＸＹが、下記式（４）：
【化４】
2004505064.tif 000041
（式（４）において、Ｒ３は水素、アルカリ金属、一価の陽イオンまたはその塩、またはアルキル基、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に水素、アミノ基、アルキル基、置換アルキル基、分岐アルキル基またはアルコキシ基を示す。）で表されるジチオカルバミン酸、その誘導体、ジチオカルバジン酸、その誘導体、
下記式（５）：
【化５】
2004505064.tif 000042
（式（５）において、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に水素、アルキル基またはアリール基を示す。）で表される２−アミノエタンチオール、その誘導体、
または、下記式（６）：
【化６】
2004505064.tif 000043
（式（６）において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立に水素、アルキル基またはアリール基を示す。）で表される２−アミノプロパンチオール、その誘導体からなる群より選ばれる請求項１または請求項２の放射性画像診断剤。
【請求項４】
式（４）において、Ｒ３が水素、アルカリ金属、一価の陽イオンまたはその塩、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、炭素原子数１−９のアルキル基または下記式（５）：
【化７】
2004505064.tif 000044
（式（７）において、ｍは１≦ｍ≦８、ｍ’は０≦ｍ’≦８の整数を表す）で表される置換アルキル基である請求項３の放射性画像診断剤。
【請求項５】
式（４）において、Ｒ３は水素、アルカリ金属、一価の陽イオンまたはその塩、またはアルキル基、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に式（８）、（９）または（１０）：
【化８】
2004505064.tif 000045
（Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立にアルキル基またはアリール基を示す。）
【化９】
2004505064.tif 000046
（Ｒ１３はアルキル基またはアリール基であり、ｎおよびｎ’は互いに独立に ０≦ｎ≦４，０≦ｎ’≦４の整数を示す。）
【化１０】
2004505064.tif 000047
（ｎおよびｎ’は互いに独立に ０≦ｎ≦４， ０≦ｎ’≦４の整数を示す。）
で表される置換アルキル基である請求項３の放射性画像診断剤。
【請求項６】
ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰが、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）アミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）ブチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）アセトニルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）アミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）メチルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）プロピルアミン，
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメチルホスフィノエチル）メチルアミン、
および ビス（ジプロポキシメチルホスフィノエチル）エトキシエチルアミンからなる群より選ばれる請求項１から５のいずれかの放射性画像診断剤。
【請求項７】
ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰが、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
およびビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、である請求項６の放射性画像診断剤。
【請求項８】
二座配位子ＸＹが、ジチオカルバジン酸−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸− Ｎ−ジエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシブチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロポキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−プロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−プロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルおよびジチオカルバミン酸−Ｎ−プロポキシ−Ｎ−エチルからなる群より選ばれる請求項１から７のいずれかの放射性画像診断剤。
【請求項９】
二座配位子ＸＹが、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチルおよびジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチルからなる群より選ばれる請求項８の放射性画像診断剤。
【請求項１０】
ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰが、ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミンおよびビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミンからなる群より選ばれ、二座配位子ＸＹが、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチルおよびジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチルからなる群より選ばれる請求項１の放射性画像診断剤。
【請求項１１】
心臓の放射性画像診断に用いる請求項１から１０のいずれかの放射性画像診断剤。
【請求項１２】
副腎の放射性画像診断に用いる請求項１から１１のいずれかの放射性画像診断剤。
【請求項１３】
窒素ドナーおよび還元剤を含有する組成物を含む容器と、ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰおよび二座配位子ＸＹを含有する組成物を含む容器とよりなる請求項１から１２のいずれかの放射性画像診断剤調製用キット。
【請求項１４】
容器の内容物が凍結乾燥されている請求項１３の放射性画像診断剤調製用キット。
【請求項１５】
窒素ドナーが、カルバジン酸、カルバジン酸誘導体、ヒドラジンおよびヒドラジン誘導体からなる群より選ばれる請求項１３または１４の放射性画像診断剤調製用キット。
【請求項１６】
還元剤が、塩化第一スズ、亜硫酸水素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウム、第３級アルキルホスフィンおよびトリス−（ｍ−スルホン酸フェニル）ホスフィンからなる群より選ばれる請求項１２から１４のいずれかの放射性画像診断剤調製用キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を有効成分として含有する放射性画像診断剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、テクネチウム−９９ｍの窒化物に、π電子受容体であるジホスフィン化合物及びπ電子供与体である二座配位子の二つの異なる配位子が配位したテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を有効成分として含有する、特に心臓、副腎の放射性画像診断に適した放射性画像診断剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
放射性医薬品として用いられる放射性遷移金属の中でも、Ｔｃ−９９ｍはその放射するγ線のエネルギーが１４１ｋｅＶ、半減期が６時間であり撮像に適していることや、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータにより容易に得られること等の利点により放射性画像診断の分野では最もよく用いられている核種である。この核種に生理活性物質等を、その活性を損なうことなく結合させることができれば、該化合物は診断剤あるいは治療剤として有用であることが考えられる。
【０００３】
その試みとして、遷移金属の窒化物錯体は、加水分解に対する安定性に優れているので、医薬品への適用に際して種々の有用な生理活性等を有する配位子と交換反応を行う場合に窒化物錯体のニトリド基が金属原子と強固に結合したまま留まることができる。したがって、種々の置換基を有するテクネチウム窒化物錯体が提案されてきた。例えば、ＷＯ　９０／０６１３７には、ビスジチオカルバミン酸ジエチル−Ｔｃ窒化物錯体、ビスジチオカルバミン酸ジメチル−Ｔｃ窒化物錯体、ビスジチオカルバミン酸ジ−ｎ−プロピル−Ｔｃ窒化物錯体、ビスジチオカルバミン酸−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｔｃ窒化物錯体等が開示されている。また、ＷＯ　８９／０８６５７、ＷＯ　９２／００９８２、ＷＯ　９３／０１８３９等には、テクネチウムの酸化物にテクネチウムの還元剤としてポリホスフィン等を作用させ、次いで窒化物の窒素源として金属またはアンモニウムの窒化物を反応させて窒化物とした後、生理活性を有するモノクローナル抗体等を配位させてテクネチウム窒化物錯体を得る方法が開示されている。
しかしこれらの方法では、生理活性等を有する配位子の選択が得られる医薬品の性質を決定づけるほど非常に重要であるにもかかわらず、金属窒化物錯体が単座から四座までの種々の数の配位座を取り得るので複数の型の錯体を形成してしまい、生理活性等を有する特定の配位子を化学量論的に有する、単一の錯体を得ることが困難であった。
【０００４】
ＷＯ　９８／２７１００には、テクネチウム−９９ｍ窒化物の四配位座のうち二座にジホスフィン化合物を配位させ、残りの二座に電子供与性原子対を有する二座配位子を配位させることによって、二座配位子が化学量論的に配位し、単一のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体が安定して得られることが開示されている。しかし、特定の有用な生理活性等を有する二座配位子が配位したテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体はまだ得られていない。また、特定の臓器、特に心臓、副腎に集積しかつ他臓器との集積比率が大でバックグラウンドとの区別が明確であるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体はまだ得られていない。
【０００５】
本発明はかかる状況に鑑み、特定の臓器、特に心臓、副腎への高い集積性を有する放射性画像診断に有用なテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を含有してなる放射性画像診断剤を提供することを目的とする。
【０００６】
（発明の開示）
すなわち本発明は、テクネチウム−９９ｍ窒化物に、π電子受容体であるジホスフィン化合物とπ電子供与体である二座配位子の二つの異なる配位子が配位した、下記式（１）：
【化１１】
2004505064.tif 000002
（式（１）において、９９ｍＴｃ（Ｎ）はテクネチウム−９９ｍ窒化物、ＰＮＰはビスホスフィノアミン化合物、ＸＹは二座配位子を示す）で表されるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を有効成分として含有する放射性画像診断剤である。
前記ビスホスフィノアミン化合物は、下記式（２）：
【化１２】
2004505064.tif 000003
（式（２）において、Ｒ１はアルキル基、フェニル基または下記式（３）：
【化１３】
2004505064.tif 000004
（式（３）において、ｌは１≦ｌ≦４、ｌ’は０≦ｌ’≦３の整数を示す）で表される基であり、Ｒ２は水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基、アミノ酸鎖、生理活性を有する基、前記式（３）で表わされる基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’で表される基（Ｒ’は水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アミノ基、アミノ酸鎖または生理活性を有する基を示す）を示す）で表される化合物が好ましい。
【０００７】
前記二座配位子ＸＹは、下記式（４）：
【化１４】
2004505064.tif 000005
（式（４）において、Ｒ３は水素、アルカリ金属、一価の陽イオンまたはその塩、またはアルキル基、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に水素、アミノ基、アルキル基、置換アルキル基、分岐アルキル基またはアルコキシ基を示す）で表されるジチオカルバミン酸、その誘導体、ジチオカルバジン酸、その誘導体、
下記式（５）：
【化１５】
2004505064.tif 000006
（式（５）において、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に水素、アルキル基またはアリール基を示す）で表される２−アミノエタンチオール、その誘導体、
または、下記式（６）：
【化１６】
2004505064.tif 000007
（式（６）において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立に水素、アルキル基またはアリール基を示す）で表される２−アミノプロパンチオールまたはその誘導体等が好ましい。
【０００８】
式（４）において、Ｒ３は水素、アルカリ金属、一価の陽イオンまたはその塩、またはアルキル基、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に炭素数１−９のアルキル基、下記式（７）、（８）、（９）又は（１０）：
【化１７】
2004505064.tif 000008
（式（７）において、ｍは１≦ｍ≦８、ｍ’は０≦ｍ’≦８の整数を示す）、
【化１８】
2004505064.tif 000009
（Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立にアルキル基またはアリール基を示す）、
【化１９】
2004505064.tif 000010
（Ｒ１３はアルキル基またはアリール基であり、ｎおよびｎ’は互いに独立に０≦ｎ≦４，０≦ｎ’≦４の整数を示す）
【化２０】
2004505064.tif 000011
（ｎおよびｎ’は互いに独立に０≦ｎ≦４，０≦ｎ’≦４の整数を示す）
で表される置換アルキル基が好ましい。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
テクネチウム−９９ｍ窒化物に、π電子受容体であるビスホスフィノアミン化合物とπ電子供与体である二座配位子の二つの異なる配位子が配位した本発明のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は、下記式（１）の如く表記できる。
【化２１】
2004505064.tif 000012
式（１）において、９９ｍＴｃ（Ｎ）はテクネチウム−９９ｍの窒化物、ＰＮＰはπ電子受容体であるビスホスフィノアミン化合物、ＸＹはπ電子供与体である二座配位子を表す。テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体の形成過程において、ビスホスフィノアミン化合物（以下適宜ＰＮＰと略記する）が配位したフラグメント［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）］２＋は高い求電子性を示し、このフラグメントに二座配位子ＸＹが選択的かつ定量的に配位して、陽イオン性一価の非対称性のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＸＹ）］＋が形成される。
【００１０】
一般に上記式（１）で表されるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体の二つの異なる配位子の一つとして、π電子受容体であるジホスフィン化合物が用いられる。本発明においては、ジホスフィン化合物は前記式（２）で表される化合物が好ましい。二座配位子ＸＹは、前記式（４）で表されるジチオカルバミン酸、ジチオカルバジン酸あるいはそれらの誘導体、前記式（５）で表される２−アミノエタンチオールあるいはその誘導体、前記式（６）で表される３−アミノプロパンチオールあるいはその誘導体が好ましい。ジチオカルバミン酸またはジチオカルバジン酸あるいはそれらの誘導体は、π電子供与体である硫黄の原子対［Ｓ，Ｓ］を有し、２−アミノエタンチオールあるいはその誘導体、３−アミノプロパンチオールあるいはその誘導体は原子対［Ｎ、Ｈ］を有する。かかる二つの異なる配位子ＰＮＰとＸＹが配位して形成されたテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は、高い脂溶性を有する陽イオン性一価の安定な錯体を形成する（後述する表１参照）。これらの錯体は。特定の臓器特に心臓に集積しかつ他臓器との集積比率が大でバックグラウンドとの区別が明確であることから臓器のイメージングに好適である。
【００１１】
前記式（２）で表されるビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰとしては、具体的には、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）アミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）ブチルアミン、
ビス（ジフェニルホスフィノエチル）アセトニルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）アミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）メチルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジメトキシホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメチルホスフィノエチル）メチルアミン、
ビス（ジプロポキシメチルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
等が例示される。好適には、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）エチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）プロピルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシエチルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメチルホスフィノエチル）メチルアミン、
ビス（ジプロポキシメチルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
等が用いられる。特に、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、
ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
ビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、
が好ましい。
【００１２】
前記式（４）で表される二座配位子ＸＹの好ましい具体例としては、ジチオカルバジン酸−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシブチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロポキシエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−プロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−プロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−プロポキシ−Ｎ−エチル等が挙げられる。特に、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチルおよびジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチルが好ましい。
【００１３】
本発明では、特に、ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰがビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミンおよびビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミンからなる群より選ばれ、二座配位子ＸＹがジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル、ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチルおよびジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチルからなる群より選ばれる放射性画像診断剤が好ましい。
【００１４】
後述する表３〜表１８に、ビスホスフィノアミン化合物ＰＮＰとして、ビス（ジメトキシホスフィノエチル）メトキシアミン（ＰＮＰ３）、ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）またはビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（ＰＮＰ６）を一定にして、二座配位子ＸＹを種々変化させて得られたテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体のラットにおける体内分布、表１９、２０に比較例として、本発明とは異なる種類のテクネチウム−９９ｍ錯体であるヘキサキス（２−メトキシイソブチルイソニトリル）のテクネチウム−９９ｍ錯体（以下（９９ｍＴｃ）（ＭＩＢＩ）と略記する）やビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィノ］エタン（テトロホスミン）のテクネチウム−９９ｍ錯体（以下（９９ｍＴｃ）（Ｔｆ）と略記する）のラットにおける体内分布データを示した。後述する表２１〜表２３には、これらの錯体の心臓集積、心肺比および心肝比の時間的変動を示すデータを記載した。これらのデータからわかるように、本発明によるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は高い心臓及び副腎集積とともに、肺臓、肝臓からの迅速なクリアランスが見られ、その結果、高い心肺比および心肝比が得られ心臓および副腎の画像診断に有用であることが示されている。
【００１５】
本発明のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は、薬学的に許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸等の安定剤、炭酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液等のｐＨ調節剤、α，β，γ−シクロデキストリン、メグルミン等の溶解剤、Ｄ−マンニトール等の賦形剤等の添加物と無菌的に混合することにより放射性画像診断剤に調製することができ。また、これらの添加物と組み合わせた用時調製用キットの形態でも提供が可能である。
本発明の放射性画像診断剤は、静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手段により投与することができ、その投与量は患者の年令、体重、対象疾患の状態、使用する放射性イメージング装置等を考慮しイメージングが可能と考えられる放射能の量に応じて決定される。ヒトを対象とする場合、テクネチウム−９９ｍの標識物を用いた診断剤の投与量は、テクネチウム−９９ｍの放射能に換算して、３７ＭＢｑ〜１、８５０ＭＢｑであり、好ましくは１８５ＭＢｑ〜７４０ＭＢｑである。本発明に係る放射性画像診断剤は上述の投与量で使用する限り何ら急性毒性は見られなかった。
【００１６】
本発明によるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は、該錯体を形成させるに必要な各成分より構成されたキットにより容易に得ることができる。例えば、窒素ドナー、還元剤、安定剤およびｐＨ調節剤よりなるバイアル１と、二つの異なる配位子であるビスホスフィノ化合物ＰＮＰと二座配位子ＸＹおよびＰＮＰの溶解剤よりなるバイアル２を用意する。次いで９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータから抽出したＮａ［９９ｍＴｃＯ４］をバイアル１に添加する。一方バイアル２に生理食塩液を添加し内容物をよく溶解してから一定量の溶解液をバイアル１に添加し、約１００℃に加熱することにより、テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を得ることができる。
【００１７】
窒素ドナーは、テクネチウム−９９ｍ窒化物を形成するのに必要な成分であり、ジチオカルバジン酸およびジチオカルバジン酸誘導体、ヒドラジンおよびヒドラジン誘導体、ヒドラジド誘導体、第三級アルキルホスフィン、トリス−（ｍ−スルホン酸フェニル）ホスフィン等が用いられる。還元剤としては、塩化第一スズ、亜硫酸水素ナトリウム、水素化ホウ素等が用いられる。安定剤としては、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が好ましく、ｐＨ緩衝液としては、リン酸ナトリウム緩衝液、炭酸ナトリウム緩衝液が用いられる。配位子ＰＮＰの溶解剤または親油性のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体が注射器のゴムおよび壁面等に付着するのを防止する界面活性剤としてはγ−シクロデキストリンが好適に用いられるが、配位子ＰＮＰの種類によって適宜選択される。
これらのバイアルの内容物は、溶液のまま供給しても良いが凍結乾燥を行うと保存、用時調製が容易になる。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例で用いた試薬、分析法等の共通するものを下記に示し、略称を併記する。
（１）　ビスホスフィノアミン化合物（ＰＮＰ）：
ＰＮＰ３：ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン（式（１）において、Ｒ１＝メトキシプロピル基、Ｒ２＝メトキシエチル基）。
ＰＮＰ５：ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（式（１）において、Ｒ１＝メトキシプロピル基、Ｒ２＝エトキシエチル基）。
ＰＮＰ６：ビス（ジエトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（式（１）において、Ｒ１＝エトキシプロピル基、Ｒ２＝エトキシエチル基）。
（２）　二座配位子（ＸＹ）：
ＤＴＣ：ジチオカルバジン酸−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル
ＤＭＤＣ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメチル
ＤＥＤＣ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエチル
ＤＰＤＣ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジプロピル
ＮＯＭＥ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
ＮＯＥＴ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル
ＰＲＯＭＥ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチル
ＩＳＯＥＴ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−イソプロピル
ＢＯＥＴ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチル
ＰＯＥＴ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチル
ＤＰＯＤＣ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジメトキシエチル
ＤＢＯＤＣ：ジチオカルバミン酸−Ｎ−ジエトキシエチル
【００１９】
（３）　錯体合成に用いた試薬：
ＳＤＨ：コハク酸ジヒドラジド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
（４）　テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体：
（５）　［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ３）（ＸＹ）］＋、［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ５）（ＸＹ）］＋、［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ６）（ＸＹ）］＋　または９９ｍＴｃ（Ｎ）へテロ錯体と略記する。
（５）　クロマトグラフィー分析
実験に供した９９ｍＴｃ（Ｎ）へテロ錯体の分析は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。それぞれの条件は次の通りである。
【００２０】
ＴＬＣ：ＳｉＯ２−Ｃ１８固定相のプレートおよびリン酸イメージングスクリーンによる測定装置を有するＣｙｃｌｏｎｅ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ製）を用いた。
ＨＰＬＣ：ソルベントモジュール１２６、スキャニング検出モジュール１６６、ラジオアイソトープ検出モジュール１７０、Ｃ１８逆相プレカラム（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ、４．６×４５ｍｍ）およびＣ１８逆相カラム（ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ，４．６×２５０ｍｍ）、１００μＬ試料ループを備えた装置（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｇｏｌｄ，Ｂｅｃｋｍａｎ製）を用いた。
【００２１】
（６）　錯体の精製
これらの９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体は、分析および生物学的評価に用いる前に不純物の影響を取り除くために次の如くにして精製を行った。
陽イオン交換樹脂Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）を１０．０ｍＬの脱イオン水で活性化した。続いて、９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を含有する溶液を８ｍＬの脱イオン水で希釈してカートリッジを通過させた。カートリッジには初期放射活性の５０−９０％が保たれた。カートリッジを水およびエタノールで洗浄した後、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．１Ｍ）およびエタノール／水＝９０／１０を通して９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を回収した。
【００２２】
実施例１
９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の合成
９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の合成を次の３通りの方法で行ったが、いずれの方法でも同様に９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体が得られ、ＴＬＣによる放射化学的純度はいずれも９０−９８％であった。
方法１：　９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータから抽出したＮａ［９９ｍＴｃＯ４］（５０．０ＭＢｑ−３．０ＧＢｑ）の０．２５０ｍＬをＳＤＨ　５ｍｇ、ＥＤＴＡ　５ｍｇ、ＳｎＣｌ２（０．１ｍＬの生理食塩液に懸濁）およびエチルアルコール１ｍＬが入っているバイアルに添加した。このバイアルを室温で３０分間放置した後、この溶液に０．２５０ｍＬのエチルアルコールに溶解した１ｍｇのＰＮＰ３、ＰＮＰ５またはＰＮＰ６を加え、１００℃で１５分間保った。この溶液に１．０ｍＬの生理食塩液に溶解した所定の二座配位子２．０ｍｇを添加した後、さらにバイアルを加熱し１００℃で１５分間保った。陽イオン性一価の９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体が得られた。この錯体のＴＬＣによる放射化学的純度は９４−９８％であった。
方法２：９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータから抽出したＮａ［９９ｍＴｃＯ４］（５０．０ＭＢｑ−３．０ＧＢｑ）の０．２５０ｍＬをＳＤＨ　５ｍｇ、ＥＤＴＡ　５ｍｇ、ＳｎＣｌ２（０．１ｍＬの生理食塩液に懸濁）およびエチルアルコール１ｍＬが入っているバイアルに添加した。このバイアルを３０分室温で放置した後、この溶液に０．１ｍＬの生理食塩液に溶解した所定の二座配位子１．０ｍｇを添加した後、さらにバイアルを３０分間保った。０．２５０ｍＬのエチルアルコールに溶解した１ｍｇのＰＮＰ３、ＰＮＰ５またはＰＮＰ６を加え、１００℃で１５分間保った。かくして、陽イオン性一価の９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体が得られた。この錯体のＴＬＣによる放射化学的純度は９３−９８％であった。
【００２３】
方法３：９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータから抽出したＮａ［９９ｍＴｃＯ４］（５０．０ＭＢｑ−３．０ＧＢｑ）の０．２５０ｍＬをＳＤＨ　５ｍｇ、ＥＤＴＡ　５ｍｇ、ＳｎＣｌ２（０．１ｍＬの生理食塩液に懸濁）およびエチルアルコール１ｍＬが入っているバイアルに添加した。このバイアルを３０分室温で放置した後、この溶液に０．１ｍＬの生理食塩液に溶解した所定の二座配位子１．０ｍｇを添加し、次いで、０．２５０ｍＬのエチルアルコールに溶解した１ｍｇのＰＮＰ３、ＰＮＰ５またはＰＮＰ６を添加し、１００℃で１５分加熱した。陽イオン性一価の９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体が得られ、この錯体のＴＬＣによる放射化学的純度は９０−９５％であった。
以下、ビスホスフィノアミン化合物はＰＮＰ３、ＰＮＰ５またはＰＮＰ６を用い、二座配位子を ＤＴＣ、ＤＭＤＣ、ＤＥＤＣ、ＤＰＤＣ、ＮＯＭＥ、ＮＯＥＴ、ＰＲＯＭＥ、ＩＳＯＥＴ、ＢＯＥＴ、ＰＯＥＴ、ＤＰＯＤＣまたはＤＢＯＤＣと変えて、上記方法１によって９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を合成し、下記実施例に用いた。
【００２４】
実施例２
Ｌｏｇ　ｋ’（分配比）の測定
実施例１でビスホスフィノアミン化合物としてＰＮＰ３を用いて合成した種々の９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体のＬｏｇ　ｋ’を、ＨＰＬＣの移動相の組成を変えて測定した。移動相はメタノールとリン酸緩衝液（０．０２Ｍ，ｐＨ＝７．４）の混合液を用い、１．０ｍＬ／ｍｉｎ．の速度で流し、各試料について少なくとも３点の異なるメタノール濃度で保持時間を測定し、有機溶媒の０％の時のＬｏｇｋ’０は、Ｌｏｇｋ’＝ａ＋ｂＣ（Ｃはメタノール濃度）曲線を外挿して求めた。カラムボイド時間（ｔ０）は、過テクネチウム酸の溶離時間と同じとみなした。
尚、ＤＴＣの９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体については、分配係数ＬｏｇＰを求めた。ＨＰＬＣの条件は　Ａ：ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（０．０１Ｍ， ｐＨ＝５）１０％， Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（ＴＨＦ ０．１％）９０％、 Ｃ１８、 ０．５ｍＬ／ｍｉｎである。測定結果を表１に示す。
【００２５】
実施例３
９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の安定性の確認実験
実施例１でビスホスフィノアミン化合物としてＰＮＰ３を用いて得られた９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の安定性を、システインあるいはグルタチオンとの配位子交換反応によって確認した。
２５０．０μＬのリン酸緩衝液（０．２０Ｍ，ｐＨ＝７．４）、１００μＬの水、１００μＬの精製した９９ｍーＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を１０μＬおよび１．０μＬの濃度の異なるシステイン溶液５０μＬと混合し、ポリプロピレン製試験管に入れて３７℃の恒温槽中でインキュベートした。ブランクとしてシステインを添加していない等容量の水を用いた。インキュベート開始後、１５分、３０分、６０分および２時間点で一定容量の溶液を抜き取って、ＴＬＣ分析を行った。システインに代えてグルタチオンについても同様に行った。すべての９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体試料は、システインあるいはグルタチオンとの配位子交換反応に対して安定であった。実験結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
2004505064.tif 000013
【００２７】
実施例４
Ｌｏｇ　ｋ’およびＲｆの測定
各種組成の移動相で測定したＬｏｇｋ’０を、ビスホスフィノアミン化合物としてＰＮＰ５またはＰＮＰ６を用いて合成した９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体について求めた。Ｌｏｇｋ’０値と移動相の組成との関係の分析により、疎水性静止相と水相との間の分配の測定としてＬｏｇｋ’値を外挿した。Ｌｏｇｋ’値は曲線の直線部分から外挿した。
ＴＬＣクロマトグラフィーは、移動相としてエタノール／クロロホルム／トルエン／［ＮＨ４］［ＣＨ３ＣＯＯ］（０．５Ｍ）（５：３：０．５）の混合物を用いてシリカゲルプレートで実施した。活性は、燐光体イメージングスクリーンとＯｐｔｉＱｕａｎｔソフトウエアパッケージを備えたサイクロン（Ｃｙｃｌｏｎｅ）（登録商標）機器（Ｐａｋａｒｄ）で明らかにした。ＨＰＬＣ分析は、プログラム可能モジュール１２６、スキャンニングデテクターモジュール１６６およびラジオアイソトープデテクターモジュール１７０を備えたベックマンシステムゴールド機器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄ）で実施した。Ｃ１８逆相プレカラム（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ Ｂｅｃｋｍａｎ， ４．６×４５ｍｍ）、Ｃ１８逆相カラム（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ Ｂｅｃｋｍａｎ， ４．６×２５０ｍｍ）および１００−μＬループを用いた。移動相は、メタノールとリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４， ０．０２Ｍ）の各種混合物（％Ｖ／Ｖ）で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速であった。注入前に、全ての溶液をＣＭ　ＳｅＰ−Ｐａｋカートリッジで精製した。非保持成分の溶出時間（ｔｏ）は、過テクネチウム酸ナトリウムの溶出時間（２．７７分）に等しいとみなした。０％有機溶媒（Ｌｏｇｋ’０）の時のＬｏｇｋ’は、Ｌｏｇｋ’＝ａ＋ｂＣ（Ｃはメタノール濃度、Ｌｏｇｋ’＝Ｌｏｇ（ｔＲ−ｔｏ）／ｔｏ（ｔＲ＝ＨＰＬＣ保持時間））曲線を外挿して求めた。９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体についての結果は表２に示した。
【００２８】
【表２】
2004505064.tif 000014
【００２９】
実施例５
９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の体内分布
体内分布の測定は、雌の体重２００ｇ−２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＤラット）を用いて行った。前記の如くにして精製した９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４）で希釈し最終的にエタノール１０％含有の溶液とした。ＳＤラットにケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１９ｍｇ／ｋｇ）の混合物を筋肉注射して麻酔をかけた後、頸静脈を外科的に露出させて、前記の如く調製した９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体を含む溶液を１００μＬ（３００−３７０ｋＢｑ）注射した。注射後一定時間毎にラット（ｎ＝３）を断頭屠殺した。血液は心臓から注射器で抜き取り放射能測定を行った。全血液量は全体重の６．５％とした。切除した器官は生理食塩液で洗浄し、計量、ＮａＩウエルカウンターで放射能測定を行った。体内分布の測定結果を表３〜表１８に示す。
同様にして得られた、従来心筋血流画像診断剤として用いられている、（９９ｍＴｃ）（ＭＩＢＩ）や（９９ｍＴｃ）（Ｔｆ）の体内分布の測定結果を表１９〜表２０に比較例として示す。
表２１〜表２３には、本発明の９９ｍＴｃ（Ｎ）ヘテロ錯体の心臓集積、心肺比および心肝比の時間的変動を示すデータを記載した。
これらのデータからわかるように、本発明によるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体は高い心臓及び副腎集積とともに、肺臓、肝臓からの迅速なクリアランスが見られ、その結果、高い心肺比および心肝比が得られ心臓および副腎の画像診断に有用であることが示されている。
【００３０】
【表３】
2004505064.tif 000015
【００３１】
【表４】
2004505064.tif 000016
【００３２】
【表５】
2004505064.tif 000017
【００３３】
【表６】
2004505064.tif 000018
【００３４】
【表７】
2004505064.tif 000019
【００３５】
【表８】
2004505064.tif 000020
【００３６】
【表９】
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【００３７】
【表１０】
2004505064.tif 000022
【００３８】
【表１１】
2004505064.tif 000023
【００３９】
【表１２】
2004505064.tif 000024
【００４０】
【表１３】
2004505064.tif 000025
【００４１】
【表１４】
2004505064.tif 000026
【００４２】
【表１５】
2004505064.tif 000027
【００４３】
【表１６】
2004505064.tif 000028
【００４４】
【表１７】
2004505064.tif 000029
【００４５】
【表１８】
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【００４６】
【表１９】
2004505064.tif 000031
【００４７】
【表２０】
2004505064.tif 000032
【００４８】
【表２１】
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【００４９】
【表２２】
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【００５０】
【表２３】
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【００５１】
【表２４】
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【００５２】
実施例　６
画像診断剤調製用キットの製造
（１）下記組成物をバイアル１およびバイアル２に入れて凍結乾燥する。
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（２）凍結乾燥した上記組成物から次の通りにして、テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を含む画像診断剤が得られる。
９９Ｍｏ−９９ｍＴｃジェネレータより抽出したＮａ［９９ｍＴｃＯ４］を１−２ｍＬバイアル１に加えてよく振り混ぜ１５分間静置する。バイアル２に生理食塩液１．５ｍＬを加えて内容物を溶解し、そのうち１ｍＬを取り出し、バイアル１に加えてよく混合して１００℃で１５分間加熱した後、室温で放冷する。
上記の如く、バイアル２の組成を変化させても（実験１、実験２）、テクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体の収率に影響はなかった。
【００５３】
（産業上の利用可能性）
本発明によるテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体を有効成分として含有する放射性画像診断剤は、心臓および副腎への高い集積と、高い心肺比および心肝比を示し、心臓および副腎の放射性画像診断剤として有用であることが明らかになった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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