(57)【要約】本発明は、経口投与用オキシカルバゼピン製剤および同製剤の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシカルバゼピンおよび湿潤剤を含む経口投与用製剤組成物。
【請求項２】
湿潤剤が表面活性剤である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
表面活性剤が陰イオン性、陽イオン性または非イオン性である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
陰イオン性表面活性剤が、ラウリル酸ナトリウム、スルフォコハク酸ジアルキルナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項３記載の表面活性剤。
【請求項５】
陽イオン性表面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、ビス-2-ヒドロキシエチルオレイルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項３記載の表面活性剤。
【請求項６】
非イオン性表面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリセリルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項３記載の表面活性剤。
【請求項７】
表面活性剤の濃度が、製剤の約０．５重量％から約３重量％である請求項３記載の組成物。
【請求項８】
医薬的に受容可能な他の添加剤を更に含有する請求項１記載の製剤組成物。
【請求項９】
医薬的に受容可能な添加剤として希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑走剤、着色剤、芳香剤および甘味剤が包括される請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
製剤が錠剤である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
錠剤が被覆されている請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）オキシカルバゼピン単独またはオキシカルバゼピンと医薬的に受容可能な他の添加剤との混和物を湿潤剤で処理するステップ、および
（ｂ）適切な製剤に加工するステップ、
を含む経口投与用オキシカルバゼピン製剤の製造方法。
【請求項１３】
ステップ（ａ）が湿式顆粒化または乾式顆粒化によって達成される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
湿式顆粒化が水性顆粒化により行われる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
乾式顆粒化がスラッグまたは圧縮により行われる請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
湿潤剤が表面活性剤である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
表面活性剤が陰イオン性、陽イオン性または非イオン性である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
陰イオン性表面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、スルフォコハク酸ジアルキルナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
陽イオン性表面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、ビス-2-ヒドロキシエチルオレイルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
非イオン性表面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリセリルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１６または１７記載の方法。
【請求項２２】
ラウリル硫酸ナトリウムの濃度が組成物全体の約０．５重量％から約５．０重量％である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
医薬的に受容可能な他の添加剤として希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑走剤、着色剤、芳香剤および甘味剤が包含される請求項１２記載の方法。
【請求項２４】
適切な製剤が錠剤である請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
錠剤が被覆されている請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用オキシカルバゼピン製剤および同製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬製品の開発において、薬物の不溶性は主要な解決課題の一つである。米国薬局方に記載の薬物の三分の一超および新化学品登録 (New Chemical Entities)の約５０％は水に不溶または難溶である。その結果、多くの市販薬物は最適処方になっておらず、投与後の生物学的利用性は貧弱または不定常であり、副作用の危険が大きくなる。抗痙攣剤として汎用のオキシカルバゼピンは、10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンツ[b,f]アゼピン-5-カルボキサミドであるが、これは水への溶解性に乏しい。
【０００３】
オキシカルバゼピンの溶解速度および有用性／生物学的利用性を高めるために初期に行われた試みの一つは、オキシカルバゼピン純品の粒子径を２ないし１２μｍのオーダーに減少することであった。粒子径を２〜１２μｍに減少すると微粉砕していないあるいは粒子径がこれより大きなものよりも吸収が向上するが、これには特別な装置／機械、例えばエアージェットミル、衝撃ミル、ボールミル、振動ミル、モルタルミル、またはピンミルが必要である。これらは全て高エネルギーを消費する機械であるから、２〜１２μｍの範囲に粒子径を減少させるのは時間を消費するだけではなく、経費が嵩むプロセスである。更に、微粉砕した粒子は凝集し、このため、この薬物の溶解性および生物学的利用性が共に失われる傾向がある。PCT出願、WO98/35681は、２〜１２μｍの範囲の微粉砕した薬物粒子を採用した経口投与用オキシカルバゼピン組成物を開示している。
【０００４】
オキシカルバゼピン錠剤は保存中に変色することも知られている。この変色の原因は酸化体「ジケトイミノジベンジル」、すなわち10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-10,11-ジオンが少量生成するためである。この酸化体は薬理学的に無害と考えられるが、変色は医薬的には一般に望ましくない。
【０００５】
米国特許5,472,714号および5,695,782号には色が安定なオキシカルバゼピン錠剤が記載されている。この色安定性は錠剤を二重被覆することにより達成されている。これに記載の錠剤には、白色顔料を含有する親水性で透過性の内層と、白色顔料と酸化鉄（ＩＩ）顔料の組合せを含有する親水性で透過性の外層とが付与されている。米国特許5,472,714号、5,695,782号およびPCT出願、WO98/35681では、酸化鉄顔料の使用を示している。米国FDAが許可している１日あたりの鉄の経口摂取量は僅か５ｍｇである。しかも、被覆には費用と時間がかかり、製造の複雑さが増大する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬的に品質のよいオキシカルバゼピン製剤を製造するための改良された処方および簡易で費用効率のよい方法の提供である。
【０００７】
すなわち、本発明はオキシカルバゼピンおよび湿潤剤を含有する経口投与用製剤を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、本発明は、
（ａ）オキシカルバゼピン単独またはオキシカルバゼピンと他の医薬的に受容可能な添加剤との混和物を湿潤剤で処理するステップ、および
（ｂ）適切な製剤に加工するステップ、
を含む経口投与用オキシカルバゼピン製剤の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、簡易で、時間消費のより少ない、経済的なオキシカルバゼピン錠剤製造方法を提供する。目標としての(市販品と同様の)溶解のプロファイルは、本発明では、粒子径の減少よりもむしろ湿潤剤の使用によって達成される。湿潤剤を使用すると水の表面張力が減少し、その結果オキシカルバゼピン表面への水の接着が増大する。オキシカルバゼピンと水の間の接触角が小さくなる程、濡れ性の向上が観察され、今度は、溶解が改良される。また湿潤剤の使用はオキシカルバゼピンの生物学的利用性の改良に有用であると推測される。
【００１０】
製品の外観的均質性を確認するために、圧縮過程で着色剤を加える。こうすると、被覆作業を必要としないので、工程がいっそう簡易で費用効率のよいものになるという利点が得られる。しかも、使用される着色剤は（１日摂取量が限定されている）酸化鉄ではない。
【００１１】
「処理する」の語は、オキシカルバゼピン単独またはオキシカルバゼピンと他の医薬的な添加剤との混和物のいずれかを十分な量の湿潤剤と共に混合化／顆粒化することを意味する。
【００１２】
湿潤処理は、
（ａ）オキシカルバゼピンまたはオキシカルバゼピンと他の医薬的な添加剤との混和物のスラリー状湿式顆粒またはペースト状混合物を湿潤剤含有湿潤性溶液によって作成することによって、または
（ｂ）湿潤剤をオキシカルバゼピンまたはオキシカルバゼピンと他の医薬的な添加剤との混和物と混合し、次に顆粒化することによって、
遂行される。
【００１３】
湿潤処理は、湿潤性溶液を少量ずつ加えるかまたはワンショットで大量処理するかで、達成することができる。湿潤処理の目的はオキシカルバゼピンの粒子表面に湿潤剤を均一に分布させることである。これは、オキシカルバゼピンと湿潤剤を乾式混和し、次にその混和物を圧縮またはスラッギングすることによっても達成できるであろう。
【００１４】
本発明の「湿潤剤」は陰イオン性、陽イオン性または非イオン性の表面活性剤あるいは界面活性剤から選択してよい。適切な陰イオン性界面活性剤としては、例えばカルボキシレートイオン、スルホネートイオン、サルフェートイオンを含有する、例えばラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、特にスルホコハク酸ビス-(2-エチルヘキシル)ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム等がある。適切な陽イオン性界面活性剤としては、長鎖陽イオン、例えば塩化ベンザルコニウム、ビス-2-ヒドロキシエチルオレイルアミン等がある。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、例えばラウリル、セチルおよびステアリルアルコール、グリセリルエステル、例えば天然由来のモノ、ジおよびトリグリセライド、脂肪アルコールおよび他のアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、ショ糖およびコレステロールの脂肪酸エステルがある。
【００１５】
一般に、湿潤剤の使用量は湿潤に十分な量でなければならない。この量は使用する表面活性剤のタイプおよびそれを添加する方法に応じて異なる。通常は、少量ずつ分割して処理する場合は、大量にあるいはワンショットで処理する場合に比べ湿潤剤の必要量が少なくなる。
【００１６】
湿潤剤は、粒子径の中央値が約２０μｍないし５０μｍであり、４５μｍないし１００μｍの篩上に最大で約１０％が残留するオキシカルバゼピン（これはキャッドミルまたはマルチミル等の通常の装置を用いて粉砕すると容易に得られる）と共に使用した場合に最良の結果が得られる。
【００１７】
本発明の他の添加剤は、オキシカルバゼピンと化学的物理的に相和する希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑走剤、着色剤、芳香剤および甘味剤の中から選択してよい。
【００１８】
本発明での希釈剤は、医薬的に受容可能な添加剤であって、オキシカルバゼピン組成物に実容積を付与するものから選択してよく、好ましくは澱粉、微結晶セルロース、乳糖、グルコース、マニトール、アルギン酸塩、アルカリ土類金属塩、クレーまたはポリエチレングリコールから選択してよい。
【００１９】
本発明での結合剤は、医薬的に受容可能な添加剤であって、接着性があり結合剤として作用するものから選択してよい。好ましくはそのような添加剤は澱粉、高分散シリカ、マニトール、乳糖、ポリエチレングリコール、架橋したポリビニルピロリドン、架橋したカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２０】
本発明での好ましい崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、コーン澱粉、ポテト澱粉、予備ゼラチン化澱粉等の澱粉類または修飾澱粉類、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム等のクレー類、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸等のアルギン類、クロスカルメロースナトリウム等の架橋したセルロース類、グアールガム、キサンタンガム等のガム類、クロスポビドン等の架橋したポリマー類、重炭酸ナトリウム、クエン酸等の発泡剤類、またはこれらの混合物から選択してよい。
【００２１】
本発明での滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム、亜鉛等の他のアルカリ土類金属のステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、水素添加植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマール酸ナトリウム、グリセリルモノステアリン酸塩、PEG4000から選択してよい。
【００２２】
本発明での滑走剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルクから選択してよい。
【００２３】
本発明での着色剤は、FDAが医薬品での使用を認可し認証している色素から選択してよい。その色素には、例えばタートラジンレーキ、キノリンイエローレーキ、サンセットイエローレーキ、エリスロシンレーキ、カルモシンポンソウレーキ、アルラレッドが挙げられる。
【００２４】
本発明での好ましい色素はタートラジンレーキおよびキノリンイエローレーキであり、これらは比較的に安価でしかも均一性に非常に優れた色調を当製剤に付与する。
【００２５】
本発明プロセスは以下のステップを含む。
【００２６】
ステップ１−オキシカルバゼピンの湿潤剤により処理する、これは以下のプロセスのいずれかにより達成される。
（i）所望の粒子径の粉末オキシカルバゼピン単独、またはオキシカルバゼピンと他の添加剤の混和物を、十分な量の湿潤剤を含有する水性溶液で処理する。
（ii）湿潤剤をオキシカルバゼピン単独またはオキシカルバゼピンと他の添加剤の混合物と共に乾式混和し、水で顆粒化する。
（iii） 湿潤剤をオキシカルバゼピン単独またはオキシカルバゼピンと他の添加剤の混合物と共に乾式混和し、圧縮またはスラッギングにより顆粒化する。
【００２７】
ステップ２−必要に応じ、処理した混合物を乾燥する、通常の技法、例えば噴霧乾燥、空気乾燥、フラッシュ蒸発によって行う。
【００２８】
ステップ３−必要に応じ、乾燥した顆粒／粒子を粉砕し、篩別し、磨砕する。
【００２９】
ステップ４−ステップ３の顆粒／粒子を他の添加剤と混合し所望の製剤に加工する。
【００３０】
本発明の所望の製剤は錠剤、カプセル剤、または溶液剤が可能である。本発明の最も好ましい製剤は錠剤であり、これは従前の製錠工程、例えば乾式または湿式顆粒化を利用して製造することができる。好ましい方法は湿式顆粒化である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、決して、これらが本発明の範囲を限定するものと見做してはならない。
【実施例】
【００３２】
実施例１〜４
これらの実施例により、４種類の異なる濃度の湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）を含有するオキシカルバゼピン錠剤群の製造が説明される。
【００３３】
2004529966.tif 000002
【００３４】
１．  微結晶セルロ−ス(所定量の約半分)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを(60 BSS)篩で篩別し、色素を(100 BSS)篩で篩別し、オキシカルバゼピンと約１５分間混合して均質な混和物とする。
２．  ステップ１の乾燥混和物をラウリル硫酸ナトリウム水溶液と顆粒化する。
３．  ステップ２の湿潤体を流動床乾燥機で１５分間乾燥する。
４．  ステップ３の乾燥した物質を#22 BSS篩を通過させる。
５．  架橋したポリビニルピロリドンおよび微結晶セルロ−ス(所定量の残部)を#60 BSSで篩別し、コロイド状二酸化ケイ素を#44 BSSで篩別し、次にこれらをステップ４の乾燥した物質と混合する。
６．  ステアリン酸マグネシウムを#60 BSSを通過させ、ステップ５の物質と混合する。
７．  ステップ６の滑沢化した混和物を19×8.8mmの片側凹の楕円形機器で圧縮して厚さ約6.6mm、重量800mgの錠剤とする。
【００３５】
上記の組成および方法により製造した錠剤の硬度は１０ないし約１５ｋｐの範囲であった。水中での崩壊時間は２分未満であった。このオキシカルバゼピン錠剤を３種の溶解媒体、すなわち２％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液、２％ラウリル硫酸ナトリウム／０．１Ｎ塩酸溶液、およびｐＨ６．８燐酸緩衝液中にて試験した。方法は米国薬局方XXIII版に記載の手順に従い、USPII装置（パドル式）５０ｒｐｍにて行った。錠剤からの放出結果を表１、２および３に示す。比較用にNovartisのトリレプタール(登録商標)６００ｍｇ錠(オキシカルバゼピン錠剤)を使用する。
【００３６】
表１〜３には、実施例１〜４の組成と方法で製造した群について３種の異なる溶解媒中での溶解データがNovartisの市販オキシカルバゼピン錠剤(トリレプタール(登録商標))との比較において示されている。溶解したオキシカルバゼピンは分単位での経過時間に渉って百分率で表してある。
【００３７】
【表１】
2004529966.tif 000003
【００３８】
【表２】
2004529966.tif 000004
【００３９】
【表３】
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【００４０】
ラウリル硫酸ナトリウムでは、組成物中のSLSが０．５ないし５．０重量％、好ましくは約２から４重量％の場合に満足な結果が得られることが観察されている。
【００４１】
表４には、粒子径範囲の異なるオキシカルバゼピンを使用し湿潤剤なしで製造したオキシカルバゼピン錠剤について、２％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液３７℃での溶解プロファイルが示されている。溶解したオキシカルバゼピンは分単位での経過時間に渉って百分率で表してある。
【００４２】
【表４】
2004529966.tif 000006
【００４３】
このデータから、湿潤剤なしで製造されたオキシカルバゼピン錠剤は所望の溶解プロファイルを呈しないことが明瞭に解かる。所望の溶解プロファイルを得るには、粒子径の中央値を10μｍ未満に減少する必要がある。
【００４４】
本発明を特定の実施例によって説明してきたが、ある種の改変例および均等例は当業者には明瞭であり、それらは本発明の範囲に包含されることを意図している。
【国際公開パンフレット】
2004529966.tif 000007
2004529966.tif 000008
2004529966.tif 000009
2004529966.tif 000010
2004529966.tif 000011
2004529966.tif 000012
2004529966.tif 000013
2004529966.tif 000014
2004529966.tif 000015
2004529966.tif 000016
2004529966.tif 000017
2004529966.tif 000018
2004529966.tif 000019
2004529966.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529966.tif 000021
【国際調査報告】
2004529966.tif 000022