(57)【要約】本発明は、経口用抗凝血剤（Thrombin Inhibitor）の重要な中間体である一般式（７）の化合物を、ワンポット反応により合成する新規な方法を提供するものである。本発明方法によって、上記抗凝血剤の中間体を高収率で得ることができる。【化１】2004526755.tif 000016
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（７）の化合物を製造する方法であって、下記ステップを含むことを特徴とする方法：
ａ）一般式（１）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式（２）の化合物を製造するステップ、
ｂ）得られた一般式（２）の化合物をO-アセチル化して、一般式（３）の化合物を製造するステップ、
ｃ）得られた一般式（３）の化合物からアセチル基を除去し、シアノ基を導入して一般式（４）の化合物を製造するステップ、
ｄ）得られた一般式（４）の化合物中のメチル基部分を臭素化して一般式（５）の化合物を製造するステップ、
ｅ）得られた一般式（５）の化合物をアジド化反応に付して一般式（６）の化合物を製造するステップ、及び
ｆ）得られた一般式（６）の化合物をイミノホスホラン生成反応に付した後、得られたイミノホスホランを加水分解するステップ。
【化１】
2004526755.tif 000015
［式中、Ａｃはアセチル基を示す。］
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）を、ワンポット反応（one-pot reaction）により実施する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）を、単一の反応溶媒中で実施する方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、上記単一反応溶媒として、ベンゼン、四塩化炭素、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサン及びキシレンからなる群より選択されるものを使用する方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法において、ステップｂ）で、無水酢酸またはトリフルオロ無水酢酸をアセチル化剤として使用する方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法において、ステップｅ）で、相間移動触媒を使用する方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、上記相間移動触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド及びヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドからなる群より選択されるものを使用する方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法において、ステップｅ）のアジド化反応で使用するアジド化剤を、ＮａＮ３及びＫＮ３からなる群より選択する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（７）の5-(アミノメチル)-2-チオフェンカルボニトリル・塩酸塩の新規な製造方法に関し、特に、ワンポット反応（one-pot reaction）によって、一般式（７）の5-(アミノメチル)-2-チオフェンカルボニトリル・塩酸塩を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
2004526755.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
一般式（７）の化合物は、新しい経口用抗凝血剤（thrombin inhibitor）として開発されている医薬原料物質（特許文献１〜３を参照）のＮ−末端基を構成する重要な部分であるだけでなく、哺乳動物の血液凝固予防や血栓症治療用に開発され、有用に使われている化合物（特許文献４、５を参照）の一部分でもある。従って、上記一般式（７）化合物の製造に関心が高まりつつある。
【特許文献１】
韓国特許出願番号第１９９８−００６０２６６号
【特許文献２】
韓国特許出願番号第１９９９−００３３４９０号
【特許文献３】
国際公開第００／３９１２４号パンフレット
【特許文献４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２５５８号
【特許文献５】
国際公開第９５／２３６０９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況下で、本発明者らは、上記一般式（７）の化合物に対する製造工程に対して鋭意研究を行ない、上記一般式（７）の化合物をワンポット反応により製造する新規な方法を見出した。この新たな反応スキーム及び方法によって、一般式（７）の化合物を高収率、且つ低コストで得ることが可能になった。このようにして、本発明は完成に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明の目的は、一般式（７）の化合物を製造する方法であって、下記ステップを含むことを特徴とする新規な方法を提供することにある：
ａ）一般式（１）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式（２）の化合物を製造するステップ、
ｂ）得られた一般式（２）の化合物をO-アセチル化して、一般式（３）の化合物を製造するステップ、
ｃ）得られた一般式（３）の化合物からアセチル基を除去し、シアノ基を導入して一般式（４）の化合物を製造するステップ、
ｄ）得られた一般式（４）の化合物中のメチル基部分を臭素化して一般式（５）の化合物を製造するステップ、
ｅ）得られた一般式（５）の化合物をアジド化反応に付して一般式（６）の化合物を製造するステップ、及び
ｆ）得られた一般式（６）の化合物をイミノホスホラン生成反応に付した後、得られたイミノホスホランを加水分解するステップ。
【０００６】
【化２】
2004526755.tif 000003
［式中、Ａｃはアセチル基を示す。］。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法に従って、単一反応溶媒を使用し、上記一般式（１）の化合物から連続反応させることによって、抗凝血剤を製造するための中間体を高収率で合成することができる。従って、本発明の製造方法は、大量生産に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に、本発明をより詳細に説明する。
【０００９】
本発明は、上記反応工程を通じて、一般式（１）の化合物から一般式（７）の化合物を製造する方法を提供する。
【００１０】
本発明に係る製造方法はワンポット反応により実施できるものであり、特に単一の反応溶媒中で行なうことが可能であるので、溶媒の蒸留処理や、反応中間体を得るための蒸留処理を必要としない。さらに本発明の方法は、大量生産の簡便化や、コスト削減、収率の増加などのような多くの長所を享有している。
【００１１】
本発明で使用する「単一反応溶媒」としては、ベンゼン、四塩化炭素、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサン、キシレン等を挙げることができる。
【００１２】
本発明の明細書を通して使われる略語を説明すれば、次の通りである：
Ａｃ  ：                  アセチル基
ＮＢＳ  ：                N-ブロモコハク酸イミド
ＡＩＢＮ  ：              2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)
ＴＢＡＢｒ、ＴＢＡＢ  ：  テトラブチルアンモニウムブロマイド
Ｐｈ  ：                  フェニル
Ｅｔ  ：                  エチル
ＴＦＡ  ：                トリフルオロ酢酸
Ｍｅ  ：                  メチル
ｍｉｎ  ：                分
ＥＡ  ：                  エチルアセテート
ＤＡＭＴ−ＣＮ  ：        ジアジドメチルチオフェンカルボニトリル
ＤＢＭＴ−ＣＮ  ：        ジブロモメチルチオフェンカルボニトリル
ＭＤＣ  ：                塩化メチレン
Ｂｏｃ  ：                tert-ブトキシカルボニル
ＴＨＦ  ：                テトラヒドロフラン。
【００１３】
本発明に係る製造方法の一具体例を、下記反応スキーム１として例示する。
【００１４】
【化３】
2004526755.tif 000004
【００１５】
以下、上記反応を、試薬の量と反応温度、分離方法等を含む反応条件と共に、詳しく説明する。
【００１６】
まず、第１の反応では、出発物質である化合物（１）にヒドロキシルアミン塩酸塩 １．１当量とピリジン １．１当量を加え、得られた混合物を攪拌する。この混合物にピリジンを加えると激しく発熱するので、十分に冷却しながらゆっくり加える。混合物を１０分間攪拌した後、反応溶媒を加えて加熱する。生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して除去することによって、オキシム化合物（２）が得られる。
【００１７】
出発化合物（１）が消費されたことをＨＰＬＣにより確認した後、ピリジン １．１当量をさらに加える。次いで、無水酢酸を混合物に加えてアセチル化する。反応物を加熱すれば、所望の化合物（３）を得ることができる。この際、アセチル化反応を経ないで反応を行なうと、反応の進行が遅延する。未反応のヒドロキシルアミンと得られた化合物（３）が反応すると、アミドオキシム化合物が生成してしまう（参照: Synthesis, 1982, 190）。このような反応を防止するために、無水ギ酸を使用することによって、反応を促進させる方法が知られている（参照: Synthesis, 1978, 112）。しかし当該方法には、無水ギ酸の製造が難しく、コストが高いという短所がある。斯かる短所は、無水酢酸又はトリフルオロ無水酢酸を使用して反応を行なうことによって、解決することができる。
【００１８】
その後、反応液をゆっくり加熱することにより、化合物（３）からアセチル基を除去し、シアノ基を導入して化合物（４）を得る。
【００１９】
一般式（４）の化合物から一般式（７）の化合物を製造する工程、即ち、メチル基部分をアミノメチル基に変換することによって、一般式（７）の化合物の塩酸塩を製造する工程は、上記に引用した特許文献１と２に次の通り開示されている：
【００２０】
【化４】
2004526755.tif 000005
【００２１】
しかし当該製造工程には、イミノジカルボン酸のジ-t-ブチルエステル［(Ｍｅ３ＣＯＣＯ)２ＮＨ］が非常に高価である短所があり、これにより将来の商品開発において、大量生産をする場合には問題となり得る。
【００２２】
そこで本発明者らは、一般式（７）の化合物は以下に示す工程を経て得ることができ、当該工程を連続的に実施するためには、特に単一反応溶媒中で反応を行なうべきことを見出した。
【００２３】
まず、一般式（５）の化合物を製造するために一般式（４）の化合物を臭素化し、次いで、一般式（５）の化合物をアジド反応することによって、一般式（６）の化合物を製造する。得られた一般式（６）の化合物をイミノホスホラン生成反応に付した後、加水分解する。
【００２４】
【化５】
2004526755.tif 000006
【００２５】
上記プロセスで、アジド化剤としては、ＮａＮ３及びＫＮ３からなる群より選択されるものを使用する。また、アジド反応は、相間移動触媒の存在下で行なうことが好ましい。相間移動触媒としては、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド及びヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドからなる群より選択されるものを使用する。
【００２６】
上記反応スキーム１で示したように、この工程を説明すれば次の通りである。
【００２７】
化合物（４）を、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサンまたはキシレンに溶解した後、加熱する。０．９当量のＮＢＳと０．０１当量のＡＩＢＮ［2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)］を混合し、当該混合物を少量ずつ溶液に加える。ＮＢＳは０．９当量、ＡＩＢＮは０．０１当量の量で使用する。反応温度は、可溶化溶媒によって６０〜８５℃まで様々である。この結果、ブロモ化合物（５）が得られる。
【００２８】
このブロモ化合物（５）に、相間移動触媒の存在下でアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）を室温で滴加すると、アジド化合物（６）を得ることができる。相間移動触媒としては、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドなどの第４級アンモニウム化合物を使用する。これらの第４級アンモニウム化合物は、大きな有機基を有しているので、水と有機溶媒の両方に対して溶解性を示す。ＮａＮ３を反応に用いる場合、Ｎａ＋Ｎ３−は水層に溶解するが、有機層には溶解しない。従って、ＮａＮ３は第４級アンモニウム化合物と反応して有機層に移動し、それによって反応が起こる。例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイドを使用する場合、水層中のＮａ＋Ｎ３−がＢｕ４ＮＮ３を形成して有機層に移動した後、Ｎ３−が反応する。
【００２９】
１．０当量のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を３０℃以下の温度で小分けして化合物（６）に加え、この混合物を室温で攪拌する。混合物を攪拌した後、水を加えて５０℃で加熱する。トリフェニルホスフィンの量は１．０〜１．５当量まで可能であり、加熱温度は可溶化溶媒によって５０〜１５０℃まで多様に可能である。このようにして得られた化合物を酸−塩基処理した後、塩酸無機溶液で処理することによって、化合物（７）を固体として得ることができる。
【００３０】
上述したように、本発明の製造方法によれば、単一反応溶媒中での連続反応によって、最も效果的に目的化合物を得ることができる。さらに、本発明に係る製造方法により一般式（７）の化合物を製造する場合には、下記長所を確認することができた：
１）  単一の反応溶媒のみを使用することによって、従来の方法に比べ、溶媒蒸留処理を必要としなくなった、
２）  反応中間体を得る際に、蒸留及び精製処理が必要でなくなった、
３）  反応中に生成されるジブロモ化合物（ジブロモメチルチオフェンカルボニトリル、ＤＢＭＴ−ＣＮ）を、最終反応後、蒸留でなく濾過によって除去することができるようになった、
４）  爆発危険性のあるアジド化合物（一般式（６）の化合物）を、蒸留処理することなく、そのまま次反応に使用することができるようになった、
５）  一般式（７）の化合物を結晶として濾別することによって、それ以前のあらゆる不純物を分離する方法を提供できた、
６）  臭素化反応後に残留する未反応の化合物（４）を、最終ステップで濾過により回収して、再使用できるようになった、及び
７）  最後に、単一の反応溶媒を使用することによって反応が単純化されたので、大量生産が容易に達成できるようになった。さらに、コスト削減、サイクル時間の短縮、廃溶媒の発生抑制、全体的な収率増加等の長所がある。
【００３１】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明の技術的範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１
2-{[(アセチルオキシ)イミノ)メチル}-5-メチルチオフェン（３）の製造
5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド １．２０ｋｇ（９．５１ｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ ７２７ｇ（１０．４６ｍｏｌ）を反応容器に入れ、１０℃に冷却した。その後、ピリジン ０．８５Ｌ（１０．４６ｍｏｌ）を１時間かけて滴加した（発熱反応：１０℃→４３℃）。１０分後、ベンゼン ７Ｌを加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用し加熱することによって、生じた水を除去した（初期内部温度：８０℃）。８時間かけて水 １６５ｍＬを除去した後（理論量：１７１ｍＬ）、冷却して、5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドオキシムを得た。この時、攪拌を中止すると二相が形成された。１５℃でピリジン ０．８５Ｌ（１０．４６ｍｏｌ）を完全に加えた後、Ａｃ２Ｏ １．２６ｋｇ（１２．３６ｍｏｌ）を１５℃以下の温度を維持しながら、２５分間かけて滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＨＰＬＣによりアセチル化反応が完了したことを確認した（二相）。
【００３３】
［ＨＰＬＣ］：  ２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００３４】
【表１】
2004526755.tif 000007
【００３５】
【表２】
2004526755.tif 000008
【００３６】
［グラディエント条件］  初期：７５／２５（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ，０．１％ ＴＦＡ），１５ｍｉｎ：７５／２５，２５ｍｉｎ：６５／３５，２７ｍｉｎ：７５／２５。
【００３７】
実施例２
5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル（４）の製造
アセチル化反応が完了したことを確認した後、反応液をゆっくり加熱して、得られた透明溶液を７０℃で１．５時間攪拌した。ＨＰＬＣにより反応完了を確認した後、溶液を室温まで冷却した。得られた有機層を、Ｈ２Ｏ ５Ｌ、１Ｎ ＨＣｌ ２Ｌ（２回）、Ｈ２Ｏ ２Ｌ、そして、最後に、５％ ＮａＣｌ １Ｌ＋５％ ＮａＨＣＯ３１Ｌで洗浄した。有機層に無水Ｎａ２ＳＯ４を加えて乾燥して濾過し、ベンゼン １Ｌで洗浄した。その後、有機層をさらに反応器に入れた（全体体積：６．３Ｌ）。
【００３８】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００３９】
【表３】
2004526755.tif 000009
【００４０】
［グラディエント条件］  初期：７５／２５（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ，０．１％ ＴＦＡ），１５ｍｉｎ：７５／２５，２５ｍｉｎ：６５／３５，２７ｍｉｎ：７５／２５。
【００４１】
実施例３
5-(ブロモメチル)-2-チオフェンカルボニトリル（５）の製造
ＮＢＳ １．６９ｋｇ（９．５１ｍｏｌ）とＡＩＢＮ １５６ｇ（０．９５ｍｏｌ）をよく混合し、ビニールラッパに入れた（この時、前の反応は１００％進行したものと見なした）。実施例２のベンゼン溶液を加熱した。加熱された溶液へ、ＮＢＳ−ＡＩＢＮ混合物を７３℃で４０分間かけて少しずつ加えた。混合物の添加が終了した後、溶液を１．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応完了を確認後、溶液を室温まで冷却した。反応溶液をＨ２Ｏ １Ｌ＋５％ ＮａＨＣＯ３４Ｌで洗浄した後、さらに、Ｈ２Ｏ ２Ｌ＋５％ ＮａＣｌ １Ｌで洗浄した。
【００４２】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎＭ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００４３】
【表４】
2004526755.tif 000010
【００４４】
［イソクラテック条件］  Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）＝５５：４５。
【００４５】
実施例４
5-(アジドメチル)-2-チオフェンカルボニトリル（６）の製造
室温で、実施例３で製造した化合物（５）のベンゼン溶液［７．１３ｍｏｌ；5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル（４）から5-(ブロモメチル)-2-チオフェンカルボニトリル（５）が７５％得られたと仮定した；この仮定は、前のＨＰＬＣデータに基づく。］へ、Ｈ２Ｏ １．０ＬとＴＢＡＢ（テトラブチルアンモニウムブロマイド）４６ｇ（０．１４３ｍｏｌ／１．７％）を加えた。ここへ、ＮａＮ３５５７ｇ（８．５６ｍｏｌ，１．２当量）を室温で加えた。その後、溶液を１時間攪拌して反応を完結させた。反応完結は、ＨＰＬＣにより確認した。Ｈ２Ｏを分離した後、有機層をさらにＨ２Ｏ ２Ｌで洗浄した。
【００４６】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００４７】
【表５】
2004526755.tif 000011
【００４８】
［イソクラテック条件］：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＝５５：４５。
【００４９】
実施例５
5-(アミノメチル)-2-チオフェンカルボニトリル・ＨＣｌ（７）の製造
（イミノホスホラン生成反応）
実施例３のアジド化合物（６）のベンゼン溶液［７．１３ｍｏｌ；化合物（４）から化合物（５）が７５％得られたと仮定した；この仮定は、前のＨＰＬＣデータに基づく。］を１５℃まで冷却した。その後、溶液にＰＰｈ３１．９５ｋｇ（７．４１ｍｏｌ）を２時間かけて５回以上に分け少しずつ加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌した後、ＨＰＬＣにより反応の完結を確認した。その後、Ｈ２Ｏ １．２８Ｌ（７１．３ｍｏｌ）を加えて７０℃まで加熱した。
【００５０】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００５１】
【表６】
2004526755.tif 000012
【００５２】
［イソクラテック条件］：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）＝５５：４５。
【００５３】
（ＮＨ２生成反応：イミノホスホランの加水分解）
７０℃で３時間反応溶液を攪拌した後、ＨＰＬＣにより反応完結を確認して、溶液を室温まで冷却した。
【００５４】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００５５】
【表７】
2004526755.tif 000013
【００５６】
［イソクラテック条件］：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）＝５５：４５。
【００５７】
（ワーク−アップ及びＨＣｌ塩の製造）
反応液を２Ｎ ＨＣｌ ３Ｌで２回抽出した。合わせられた水層を、ＭＤＣ（塩化メチレン）３Ｌで洗浄した。水層を１０℃に冷却し、２０℃未満でＮａＯＨ ４６０ｇを加えることによって、ｐＨを約１０に調整した。水層をＭＤＣ ５Ｌで抽出した後、さらにＭＤＣ ２Ｌで抽出した。合わせられたＭＤＣ層を反応器に入れ（全体体積：８．１Ｌ）、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏ ７Ｌを投入し、約３Ｎ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液 ２．１２Ｌを２５℃以下で滴加した。室温で反応混合物を１時間攪拌した後、生成した固体を濾別し、濾過固体をＥｔＯ２３ＬとＥｔＯＡｃ ２Ｌで洗浄して、窒素気流下に乾燥した。乾燥質量：１．０９ｋｇ（全体収率：６５．８％）。
【００５８】
［ＨＰＬＣ］：２６０ｎｍ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，Capcell pak C18
【００５９】
【表８】
2004526755.tif 000014
【００６０】
［グラディエント条件］初期：９４／６（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ，０．１％ ＴＦＡ），６ｍｉｎ：９４／６，１６ｍｉｎ：５５／４５，２６ｍｉｎ：５５／４５，３０ｍｉｎ：９４／６。
【００６１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.77(d, 1H), 7.34(d, 1H), 4.41(s, 2H)
FAB MS: 139 [M+1]+。
【国際公開パンフレット】
2004526755.tif 000017
2004526755.tif 000018
2004526755.tif 000019
2004526755.tif 000020
2004526755.tif 000021
2004526755.tif 000022
2004526755.tif 000023
2004526755.tif 000024
2004526755.tif 000025
2004526755.tif 000026
2004526755.tif 000027
2004526755.tif 000028
2004526755.tif 000029
2004526755.tif 000030
2004526755.tif 000031
2004526755.tif 000032
2004526755.tif 000033
2004526755.tif 000034
【国際調査報告】
2004526755.tif 000035
2004526755.tif 000036