(57)【要約】本発明は、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含む核を含む、経口投与に好適な、粒状形態の医薬組成物であって、上記核がトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む１以上のアクリル共重合体を含む水−不溶性の、透過性コーティングで覆われ、前記組成物が制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成することができる、医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は片頭痛の再発の予防において特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含むコアを含む、経口投与に好適な粒状形態の医薬組成物であって、上記コアはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む１以上のアクリル共重合体を含む水−不溶性の、透過性のコーティングで覆われ、前記組成物は制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成することができる、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記コアは臭化水素酸エレトリプタンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コアはヘミ硫酸エレトリプタンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記コアはエレトリプタン又はその医薬として許容される塩、及び場合により１以上の駆出剤、結合剤又は希釈剤の粒子として形成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記コアはエレトリプタン又はその医薬として許容される塩、及び、場合により、種の表面上の結合剤の層として形成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記コアは０．２〜２ｍｍの直径を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記コアは０．５〜１．４ｍｍの直径を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記コアは１０〜９０％　ｗ／ｗのエレトリプタンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記コアは４０〜６０％　ｗ／ｗのエレトリプタンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コアは臭化水素酸エレトリプタン、微晶質セルロース及びラクトースを含む、請求項１又は２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コアはヘミ硫酸エレトリプタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び非−ｐａｒｅｉｌ種を含む、請求項１又は３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コアはヘミ硫酸エレトリプタン、タルク及び非−ｐａｒｅｉｌ種を含む、請求項１、３、又は５〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
追加の保護層が前記コア及び上記水−不溶性の、透過性コーティングの間に挿入される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記追加の保護層はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む上記アクリル共重合体はＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ（商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ（商標）から選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アクリル共重合体は重量で９５：５のＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ（商標）：Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ（商標）の混合物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記水−不溶性の、透過性コーティングは１０〜１００ミクロンの厚みを有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記水−不溶性の、透過性コーティングは４０〜８０ミクロンの厚みを有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記水−不溶性の、透過性コーティングはＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ（商標）、タルク及びクエン酸トリエチルを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩及びエレトリプタン又はその医薬として許容される塩を、シグモイドの制御された放出特性で、ｐＨ７．５に緩衝された水溶液中にデリバリーすることができる、少なくとも１の他の医薬として許容される成分を含む医薬組成物であって、（ａ）５重量％の上記薬物が投与に続いて１．５〜１２時間の時点で放出される、（ｂ）５０重量％の上記薬物が投与に続いて５〜１５時間の時点で放出される、及び（ｃ）８０重量％の上記薬物が投与に続いて６．５〜２０時間の時点で放出される、医薬組成物。
【請求項２１】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩及び健康な有志者において、投与後はじめの１０時間の間に１００ｎｇ／ｍｌ以下のピーク平均血漿濃度を提供する一方で、投与２０時間後に１０ｎｇ／ｍｌ以上のエレトリプタンの平均血漿濃度を、少なくとも部分的にシグモイドの制御された薬物放出により、デリバリーすることができる、少なくとも１の他の医薬として許容される成分を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を含む、請求項２０又は請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に定義される組成物、及び１以上の医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む、医薬調剤。
【請求項２４】
硬いゼラチンカプセルである、請求項２３に記載の医薬調剤。
【請求項２５】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の即時の放出組成物と共に、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のシグモイドの制御された放出組成物を含む二重放出調剤。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２７】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストとしての使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２８】
（ａ）片頭痛の治療又は（ｂ）片頭痛再発の予防における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２９】
片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防における使用のための請求項２５に記載の二重放出調剤。
【請求項３０】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが示される疾患の治療用医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤の使用。
【請求項３１】
（ａ）片頭痛の治療又は（ｂ）片頭痛再発の予防用医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤の使用。
【請求項３２】
片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防用医薬の製造における、請求項２５に記載の二重放出調剤の使用。
【請求項３３】
前記哺乳類への治療として有効な量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤の投与を含む、ヒトを含む哺乳類における、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが示される疾患の治療方法。
【請求項３４】
前記哺乳類への治療として有効な量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の調剤の投与を含む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）片頭痛の治療又は（ｂ）片頭痛再発の予防の方法。
【請求項３５】
前記哺乳類への有効な量の請求項２５に記載の二重放出調剤の投与を含む、ヒトを含む哺乳類における、片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防の方法。
【請求項３６】
エレトリプタンをｐＨ７．５に緩衝された水溶液中へデリバリーすることを含む、ヒトを含む哺乳類への、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の投与方法であって、（ａ）５重量％の上記薬物が投与に続いて１．５〜１２時間の時点で放出される、（ｂ）５０重量％の上記薬物が投与に続いて５〜１５時間の時点で放出される、及び（ｃ）８０重量％の上記薬物が投与に続いて６．５〜２０時間の時点で放出される、方法。
【請求項３７】
健康な有志者において、投与後はじめの１０時間の間に１００ｎｇ／ｍｌ以下のピーク平均血漿濃度を提供する一方で、少なくとも部分的にシグモイドの制御された薬物放出により、投与２０時間後に、１０ｎｇ／ｍｌ以上の平均血漿濃度のエレトリプタンをデリバリーすることを含む、ヒトを含む哺乳類への、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の投与方法。
【請求項３８】
上記デリバリーは請求項１〜１９のいずれか１項に定義される組成物を用いて達成される、請求項３６又は請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含む、シグモイドの制御された放出医薬組成物。
【請求項４０】
（ａ）エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含む核を形成すること、及び（ｂ）上記核をトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む１以上のアクリル共重合体を含む水−不溶性の、透過性コーティングで覆うことを含む、請求項１又は２に記載の、粒状組成物の製造方法。
【請求項４１】
（ａ）エレトリプタン又はその医薬として許容される塩、及び場合により、医薬として許容される結合剤を医薬として許容される種の表面上に層状化することにより核を形成すること、及び（ｂ）上記核をトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む１以上のアクリル共重合体を含む水−不溶性の、透過性コーティングで覆うことを含む、請求項１又は３に記載の粒状組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成することができる、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含む粒状組成物、並びに上記組成物の調製プロセス、それを含む医薬調剤及びその使用に関する。
【０００２】
エレトリプタン、３−｛［１−メチルピローリジン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルフォニルエチル）−１Ｈ−インドールはＷＯ−Ａ−９２／０６９７３中に開示される。エレトリプタンの好ましい臭化水素酸塩はＷＯ−Ａ−９６／０６８４２中に開示され、そして好ましい臭化水素酸塩一水和物はＷＯ−Ａ−００／３２５８９中に開示される。ヘミ硫酸エレトリプタン及びカフェインを含む医薬調剤はＷＯ−Ａ−９９／０１１３５中に開示され、そしてエレトリプタンのシクロデキストリンとの複合体はＷＯ−Ａ−０１／００２４３中に開示される。
【０００３】
エレトリプタンは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストであり、そして片頭痛の治療において非常に有効であることが明らかにされている。より最近では、片頭痛再発の予防におけるエレトリプタンの使用はＷＯ−Ａ−００／０６１６１中に開示されている。片頭痛再発は片頭痛そのものからは分離した状態であり、そして投薬のはじめの投与の４８時間以内、特に２４時間以内の軽い又は重篤な片頭痛の戻りとして定義されうる（ＷＯ−Ａ−００／０６１６１を参照のこと）。
【０００４】
ある例においては、ある期間にわたり制御された方法で患者にエレトリプタンを投与することは有用である。片頭痛再発の予防治療においては、例えば、薬物のはじめの投与から２４〜４８時間以内の軽い又は重篤な片頭痛の戻りから上記患者を守るであろうエレトリプタンの遅延された及び／又は維持された放出を達成することは有用である。したがって、シグモイドの様式で、はじめの遅れの後及び／又は維持された期間にわたり、患者の胃腸域内でエレトリプタンを放出するであろう、経口投与に好適な、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩のよく耐えられる医薬組成物を提供することが本発明の目的である。片頭痛再発にかかりやすいそれらの患者においては、はじめの片頭痛発作を治療するため及び片頭痛再発を予防するための両方の手段により十分なエレトリプタンを投与することはより便利であるので、上記薬物のシグモイド型の制御された放出及び即時の放出形態を含む、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の二重放出医薬調剤を提供することは本発明のさらなる目的である。
【０００５】
水−不溶性の、重合体膜で覆われた薬物の核を含む、シグモイド放出を達成することができる、薬物の経口の、制御された放出調剤を達成するために、選択された上記薬物はある特性を有しなければならない。特に、その水溶解性及び崩壊特性は、それが、上記調剤が胃腸域内で水和されるとき、膜−薬物界面で十分に分解し、そして上記膜を好適な速さで通り抜ける、不可能でなければ、分離して予想する又は決定することが非常に難しい特性でなければならない。異なる薬物及びそれらの個々の塩形の特異的な特性は上記技術の一般的な実用性を妨げ、そしてある形態のある薬物がシグモイドの制御された放出様式でデリバリーされうるかどうかを予想することを不可能にした。いくつかの事件では、上記制御された放出技術の有用性は塩酸ヂルチアゼムの如きいくつかの高く水溶性の薬物に限定されうると考えられている（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９７，４４，２６３−２７０を参照のこと）。
【０００６】
それらを薬物質としての開発に特に好適にさせる特性を有する、エレトリプタンのいくつかの塩は同定されている。これらは、エレトリプタン遊離塩基（２０℃で２．５ｍｇ／ｍｌ）と同程度の低い水溶解性（２０℃で４ｍｇ／ｍｌ）を有する臭化水素酸塩、及び高い水溶解性（２０℃で＞２００ｍｇ／ｍｌ）を有するヘミ硫酸塩を含む。それゆえ、その溶解性に関係なく、エレトリプタンのいかなる形態のデリバリーにも同じように有用である、薬物放出のシグモイドパターンを達成することができる及び経口投与に好適である、制御された放出調剤を提供することは所望される。エレトリプタン又はその医薬として許容される塩がある水−不溶性の、重合体膜で覆われた、薬物の核として調合されるとき、上記調剤は、上記技術の予測不能性及び上記異なる塩形のさまざまな、ときには低い溶解性に関わらず、経口投与されたとき、制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成することができるということが今般、予想外に及び好都合なことに見出された。
【０００７】
したがって、本発明は、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含む核を含む、経口投与に好適な、粒状形態の医薬組成物を提供し、上記核はトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む１以上のアクリル共重合体を含む、水−不溶性の、透過性のコーティングで覆われ、前記組成物は制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成することができる。
【０００８】
上記用語「制御された薬物放出」は、上記媒体中での上記薬物の固有の分解速度よりも遅い、体液中（例えば、胃腸域内）での上記薬物の分解速度の制御を意味する。それは、あるいは又はさらに、薬物の遅延された放出を意味しうる。これら全ての場合において、上記制御された放出は薬物の調剤の性質によりもたらされる。この影響は、上記薬物がその放出パターンの制御なしに及び／又ははじめの遅延の後に投与されたならば達成されたであろう期間よりも長くにわたり、上記薬物が溶液中に放出されることをもたらす。現存の調剤により達成される制御された薬物放出のパターンはシグモイド、すなわち、（ａ）薬物が全く又はほとんど放出されない（例えば、５重量％以下）、投与からの場合による遅延時間、続いて（ｂ）薬物放出の速度が増加する段階、続いて（ｃ）上記調剤内の薬物の多量が消費されるため薬物放出速度が０に向かって減少する段階を示す放出特性として知られる。段階（ｂ）から段階（ｃ）への変化は通常少なくとも５０重量％の上記薬物が放出されたときに起こる。シグモイドの制御された薬物放出特性の特定の例は本発明の実施例について、実施例（６）中に与えられる。シグモイドの制御された薬物放出の他のパターンは図（１）により示される。
【０００９】
さらなる局面においては、本発明は薬剤としての使用のために、特に（ａ）５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが示される疾患の治療、（ｂ）片頭痛の治療又は（ｃ）片頭痛再発の予防において、上記に定義されるように、粒状組成物を提供する。
【００１０】
さらなる局面においては、本発明は（ａ）５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが示される疾患の治療、（ｂ）片頭痛の治療又は（ｃ）片頭痛再発の予防のための薬剤の製造において上記に定義されるように粒状組成物の使用を提供する。
【００１１】
さらなる局面においては、本発明は、前記哺乳類に上記に定義されるように治療として有効な量の粒状組成物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における（ａ）５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが示される疾患の治療、（ｂ）片頭痛の治療又は（ｃ）片頭痛再発の予防の方法を提供する。
【００１２】
エレトリプタンの医薬として許容される塩はその酸添加塩を含む。好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、そして例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、琥珀酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、パラ−トルエンスルフォン酸塩及びパモエート塩である。
【００１３】
本発明における使用のためのエレトリプタンの好ましい酸添加塩は臭化水素酸塩及びヘミ硫酸塩である。
【００１４】
好適な塩の総覧には、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６．１−１９，１９７７を参照のこと。
【００１５】
エレトリプタンの医薬として許容される酸添加塩はエレトリプタン及び所望される酸の溶液を共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し、そしてろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。
【００１６】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の同質異像及び溶媒和物（水和物を含む）も本発明の範囲内に含まれる。
上記粒状組成物の核は、好ましくは有機酸を含まず、いくつかの方法で構成されうる。例えば、１の態様においては、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩は場合により１以上の医薬として許容される駆出剤（例えば、微晶質セルロース、微晶質コラーゲン、アミロース、前ゲル化デンプン、ベントナイト又はカオリンの如き医薬として許容される泥）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム）又は希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール又はスクロース）と混合され、そして薬物の核を形成するために（例えば、駆出球状化、直接ペレット化／高い又は低いせん断粒状化、液体床粒状化又は噴霧乾燥／融解凝固により）コーティングに好適な粒子に形成される。他の態様においては、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩は、場合により医薬として許容される結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールゴム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、前ゲル化デンプン、アルギン酸塩ナトリウム又はゼイン）と共に、上記薬物のコア（核）を形成する、医薬として許容される種、典型的にはスクロース、デンプン、微晶質セルロース又はそれらの組み合わせの粒子（例えば、球）の表面上に層状化される。上記層状化は溶液層状化（水又は水及びエタノールの混合物の如き好適な溶媒中で）又は粉末層状化により行われうる。上記好ましい態様は使用される薬物の特定の形態に因るであろう。例えば、エレトリプタンヘミ硫酸塩の如き、好適な溶媒中で十分な溶解性を有する薬物形態では、上記薬物の溶液を医薬として許容される種上に層状化することが好まれうる。
【００１７】
上記医薬として許容される種は好ましくは１８〜２０目、２５〜３０目又は３５〜４０目の非−ｐａｒｅｉｌ糖／デンプン球又はＣｅｌｐｈｅｒｅ　ＣＰ−５０７微晶質デンプン球であり、そして最も好ましくは２５〜３０目の非−ｐａｒｅｉｌ糖／デンプン球である。
【００１８】
上記核は典型的に０．２〜２ｍｍの、好ましくは０．５〜１．４ｍｍの幅又は直径を有する。上記コア（核）中に存在するエレトリプタンの量は典型的に１０〜９０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％であろう。
【００１９】
上記核に滑らかな表面を提供する、製造の後の段階の間の上記核の摩擦を妨げる、又は上記組成物の製造又は貯蔵の間の上記核からのエレトリプタン又はその医薬として許容される塩の拡散を妨げるために、典型的にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、他の親水性の重合体又はそれらの混合物から成る追加の保護層は上記核及び上記水−不溶性の、透過性コーティングの間に好ましく挿入される。上記保護層は好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。典型的に、保護コーティング値は１〜１０重量％、好ましくは１〜３重量％に及ぶであろう。
【００２０】
上記核は場合により抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又はクエン酸をも含みうる。
【００２１】
上記の粒状組成物の定義において使用される用語「水−不溶性の、透過性コーティング」は少なくとも２４時間胃腸域内で遭遇される水性条件下で分解に耐えるが、水性媒体に接するとき上記コーティングを通して溶解した薬物の通過をさせるように、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩を透過するコーティングを意味する。薬物放出速度は典型的に１０〜１００ミクロン、好ましくは２０〜５０又は４０〜８０ミクロンであるコーティングの厚みにより変化するであろう。
【００２２】
水−不溶性の、透過性コーティング中に含まれる、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含む上記アクリル共重合体は好ましくは、Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨにより製造される、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ（商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ（商標）共重合体から選ばれる。これらの共重合体は、本発明に好ましい対イオンである、塩化対イオンを含む。重量で約９５：５　Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ（商標）：Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ（商標）の割合は特に好ましい。
【００２３】
上記水−不溶性の、透過性コーティングは、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート基を含むアクリル共重合体以外の、可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、他のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、他のフタル酸エステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フマル酸ジエチル、琥珀酸ジエチル、ポリエチレングリコール、グリセロール、セサミ油、ラノリンアルコール又はトリアセチン）、抗付着剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化シリコン、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム又はモノステアリン酸グリセロール）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリールアルコール、アカシア、塩化ベンズアルコニウム、セトマクロゴール乳化蝋、セトステアリールアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、トリエタノールアミン、レシチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタンエステル、ステアリールアルコール又はシメチコン）又は水不溶性重合体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース又はポリメタクリレート共重合体）の如き、１以上の追加の物質を含みうる。使用されるとき、上記好ましい可塑剤はクエン酸トリエチルであり、上記好ましい抗付着剤はタルクであり及び上記好ましい湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。使用される可塑剤の量は好ましくは使用されるアクリル共重合体の量に比較して０〜３０重量％であり、そして最も好ましくは約２０％である。使用される抗付着剤の量は好ましくは使用されるアクリル共重合体の量と比較して０〜１５０重量％であり、そして最も好ましくは５０〜１００％である。使用される湿潤剤の量は好ましくは使用されるアクリル共重合体の量と比較して０〜５重量％である。
【００２４】
上記粒状組成物は場合により滑らかな表面を提供するために、製造の後の段階の間の摩擦を妨げるために、又は上記ビーズに着色するために、親水性の重合体でさらに覆われうる。上記さらなるコーティングは典型的にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）又はそれらの組み合わせから成り、そして染料又は色素をも含みうる。上記さらなるコーティングは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。現在のところ、このさらなるコーティングは典型的に最終産物の１〜１０重量％、好ましくは１〜３％になるであろう。
【００２５】
本発明に従うシグモイド薬物放出の好ましい特性は、０．１ｍｏｌ／ｌの濃度で塩化ナトリウムを含む、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液（調製についてはｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａを参照のこと）中に放出される薬物の量をいう、以下の範囲により定義されうる。上記特性は１００ｒｐｍ及び３７℃でＵＳＰ　ＸＸＩＶに従って分解装置型１（バスケット）を用いて測定された。
【表１】
2004505034.tif 000002
【００２６】
したがって、さらなる局面においては、本発明は、ｐＨ７．５に緩衝された水溶液中に、シグモイドの制御された放出特性で、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩をデリバリーすることができる医薬組成物を提供し、（ａ）５重量％の上記薬物が上記水溶液への添加に続いて１．５〜１２時間の時点で放出され、（ｂ）５０重量％の上記薬物が上記水溶液への添加に続いて５〜１５時間の時点で放出され、及び（ｃ）８０重量％の上記薬物が上記水溶液への添加に続いて６．５〜２０時間の時点で放出される。
【００２７】
上記に示される、制御された薬物放出のシグモイドパターンを達成するための上記粒状組成物は二重放出調剤を提供するために即時の放出を達成する薬物の組成物と混合されうる。胃腸域内での上記二重放出調剤からの全体の薬物放出は、したがって、（ａ）すばやくピークに達する及び０近くまで戻る投与形態の投与に基づく速い薬物放出、（ｂ）薬物が全く又はほとんど放出されない、場合による遅延時間、（ｃ）上記薬物放出の速度が再び増加する段階及び（ｃ）上記薬物放出速度が調剤内の薬物量が消費されるにしたがい０にむかって減少する段階により特徴付けられるであろう。段階（ａ）は即時の放出組成物に、そして段階（ｂ）〜（ｄ）はシグモイドの制御された放出組成物に帰することができる。上記二重放出調剤は単一用量の薬物で片頭痛及び片頭痛再発の予防の両方の患者を治療するのに特に有用である。
【００２８】
したがって、さらなる局面においては、本発明は、エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の即時の放出組成物と共に、上記に定義されるエレトリプタン又はその医薬として許容される塩のシグモイドの制御された放出粒子組成物を含む二重放出調剤を提供する。
さらなる局面においては、本発明は、片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防のための薬物の製造における、上記に定義される、二重放出調剤の使用を提供する。
【００２９】
さらなる局面においては、本発明は片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防における使用のための、上記に定義される、二重放出調剤を提供する。
さらなる局面においては、本発明は、前記哺乳類に有効な量の上記に定義される二重放出調剤を投与することを含む、ヒトを含む、哺乳類における片頭痛の治療及び片頭痛再発の予防の方法を提供する。
【００３０】
エレトリプタンのより即時の放出を達成するであろう組成物は、場合により追加としてナトリウム架橋化カルボキシメチルセルロースの如き、崩壊剤を含む、単一の、すなわち、水−不溶性の透過性コーティングなしの、上記に定義される粒状組成物の核である。
【００３１】
本発明に従うさまざまな粒状組成物は、いくつかの場合には０次でありうる複合の放出特性で、調剤を提供するために共に混合されうる。
本発明に係る粒状組成物は単一で又は意図された投与経路及び標準の医薬の実施にしたがって選ばれた好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されうる。
【００３２】
したがって、さらなる局面においては、本発明は本発明に係る粒状組成物及び１以上の医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む、医薬調剤を提供する。
【００３３】
本発明に係る粒状調剤は好ましくは、香味剤又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル又は小卵の形態で経口投与される。
【００３４】
上記錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸二塩基カルシウム及びグリシンの如き、賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、デンプングリコレートナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びいくつかの複合体シリカの如き、崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き、粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤が含まれうる。
【００３５】
上記カプセルは硬い又は軟らかいゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られ、そしてラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールの如き賦形剤を含みうる。本発明に係る粒状組成物は硬いゼラチンカプセルに含まれて最も好ましく投与される。
【００３６】
エレトリプタン又はその医薬として許容される塩の日の投与値は通常１〜４ｍｇ／ｋｇ（単一又は別々の用量で）であろう。
したがって、本発明に係る粒状調剤を含む錠剤又はカプセルは典型的に好適に単一の又は一度に２以上の投与のために２０〜２４０ｍｇのエレトリプタン又はその医薬として許容される塩を含むであろう。医師は個々の患者に最も好適であろう実際の用量をいかなる事件においても決定するであろう。上記用量は平均的な場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が効を奏する個々の例もありうるであろう、そして上記は本発明の範囲内にある。
【００３７】
本発明に係る粒状組成物はメトクロプラミドの如きｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ又は制吐薬と共にも投与されうる（例えば、ＷＯ−Ａ−００／２５７７８を参照のこと）。
【００３８】
治療に関する本明細書中の全ての文献は治療用の、緩和の及び予防の治療を含むと理解されるべきである。
以下の実施例は本発明を表す。
【００３９】
実施例（１）：臭化水素酸エレトリプタンを含む粒状組成物
薬物を含む核の調製
乾燥配合を遊星歯車式ミキサー（ＥＧ２０、Ｐｅｅｒｌｅｓｓ）内で１４５５．０ｇの臭化水素酸エレトリプタン、７７３．０ｇの微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１）及び７７３．０ｇラクトースを混合することにより作成する。純水（１４００ｇ）を添加して湿った塊を与え、それを続いて１．０ｍｍスクリーン（Ｎｉｃａ　ｅｘｔｒｕｄｅｒ　Ｅ１４０、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）を用いて押し出す。上記押し出されたものを粒状化装置（Ｃａｌｅｖａ　Ｍｏｄｅｌ　１５）内で丸くし、そして４０℃で１２時間換気扇を補助したオーブン内で完全に乾燥させる。上記押し出されたものはそれらの直径に関して以下のおよその大きさの分布：＜０．７１ｍｍ、８（重量）％；０．７１〜１．１８ｍｍ、８９．５（重量）％；１．１８〜１．４ｍｍ、２（重量）％；＞１．４ｍｍ、０．５（重量）％を有する。上記０．７１〜１．１８ｍｍ片を次のコーティング段階に使用する。
【００４０】
コーティング分散の調製
コーティング分散は以下の様式で作出される。ミキサーを装備した容器内で、２０．０ｇのタルクを３３１．７ｇの純水に添加し、タルク分散物を作成する。続いて、８．０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、続いて１２６．７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）及び６．７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）を添加する。上記コーティング分散物を完全に混合する。
【００４１】
コーティング手順
上記薬物を含む核（５００ｇ）をＷｕｒｓｔｅｒ液体床被覆装置（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）内に分配する。上記コーティング分散物をそれが涸渇するまで適用する。上記コートの適用が完了するとき、上記生成物を同じ条件下で５分間乾燥させ、そしてその後排出する。直径についての、以下のおよその大きさ分布：＜０．７１ｍｍ、２．６（重量）％；０．７１〜１．１８ｍｍ、９７．３（重量）％；１．１８〜１．４ｍｍ、０．１（重量）％；＞１．４ｍｍ、０（重量）％が得られる。上記粒子を、それらが硬化段階の間にくっつくことを避けるために２８．４ｇのタルクで噴霧する。上記粒子を膜形成プロセスを完成させるため及び過剰の水分を除去するために換気扇で補助したオーブン内で４０℃で２４時間硬化させる。過剰のタルクは好適な大きさの目をとおしてふるいにかけることにより除去される。
【００４２】
実施例（２）：ヘミ硫酸エレトリプタンを含む粒状組成物
以下のヘミ硫酸エレトリプタンの「粒状組成物」は上記薬物内容量の半分が経口投与に続くはじめの１２時間内に放出されるような放出速度を有するように設計される。
【００４３】
薬物を層状化した核の調製
薬物層溶液を６４０ｇの純水をミキサーを装備した容器に添加することにより調製する。激しい混合で、２６．７ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５０ＬＶ）、２．７ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ　４００）及び１３３．３ｇのヘミ硫酸エレトリプタンをその中に溶解する。混合を、完全な溶解が達成されるまで続ける。最後に４２６．７ｇエタノールを添加し、そして上記溶液を完全に混合する。
【００４４】
非−ｐａｒｅｉｌ種（１３４．８ｇ、１８／２０目、Ｎｕ−Ｐａｒｅｉｌ）をＷｕｒｓｔｅｒ液体床被覆装置（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）内へ分配する。非−ｐａｒｅｉｌの流動化の後、上記薬物層溶液の噴霧が、薬物溶液を効果的に上記種上に層状化するために開始される。噴霧を、上記薬物層溶液が消費されるまで続ける。上記ビーズを同じ条件下で１５分間乾燥させる。上記ビーズはそれらの直径について、以下のおよその大きさの分布：＜１．１８ｍｍ、９．９（重量）％；１．１８〜１．４ｍｍ、７０．５（重量）％；１．４〜１．７ｍｍ、１４．６（重量）％；＞１．７ｍｍ、５（重量）％を有する。上記１．１８〜１．４ｍｍ片を次のコーティング段階で使用する。
【００４５】
コーティング分散の調製
コーティング分散は以下の様式で作出される。ミキサーを装備した容器内で、２２．５ｇのタルクを２９２．５ｇの純水に添加し、タルク分散を作出する。続いて、９．０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、続いて１４２．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）及び７．５ｇＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）を添加する。上記コーティング分散を完全に混合する。
【００４６】
コーティング手順
上記薬物を含む核（２００ｇ）をＷｕｒｓｔｅｒフィルム被覆装置（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）内へ分配する。上記コーティング分散をそれが涸渇するまで適用する。上記コートの適用が完了するとき、上記生成物を同じ条件下で５分間乾燥させ、そしてその後排出する。そのようにして得た上記粒子はそれらの直径について、以下のおよその大きさ分布：＜１．１８ｍｍ、８（重量）％；１．１８〜１．４ｍｍ、５６（重量）％；１．４〜１．７ｍｍ、３０（重量）％；＞１．７ｍｍ、６（重量）％を有する。上記１．１８〜１．４ｍｍ片の粒子を、それらが硬化の間にくっつくことを避けるために１２．５ｇのタルクで噴霧する。上記粒子を膜形成プロセスを完成させるため及び過剰の水分を除去するために換気扇で補助したオーブン内で４０℃で２４時間硬化させる。過剰のタルクは好適な大きさの目を用いてふるいにかけることにより除去される。
【００４７】
実施例（３）：ヘミ硫酸エレトリプタンを含む粒子組成物
以下のヘミ硫酸エレトリプタンの粒子組成物は上記薬物内容量の半分が経口投与に続いてはじめの７時間で放出されるような放出速度を有するように設計される。
【００４８】
コーティング分散の調製
コーティング分散は以下の様式で作出される。ミキサーで装備した容器内で、３０．０ｇのタルクを３９０．０ｇの純水に添加し、タルク分散を作出する。続いて、１２．０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、続いて１９０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）及び１０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）を添加する。上記コーティング分散を完全に混合する。
【００４９】
コーティング手順
実施例（２）の方法により調製される、薬物を含む核（４００ｇ）をＷｕｒｓｔｅｒフィルム被覆装置（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）内へ分配する。上記コーティング分散をそれが枯渇するまで適用する。上記コートの適用が完了するとき、上記生成物を同じ条件下で５分間乾燥させ、そしてその後排出する。上記粒子を、それらが硬化の間にくっつくことを避けるために５０ｇのタルクで噴霧する。上記粒子を膜形成プロセスを完了させるため及び過剰の水分を除去するために換気扇で補助したオーブン内で４０℃で２４時間硬化させる。過剰のタルクは好適な大きさの目を用いてふるいにかけることにより除去される。
【００５０】
実施例（４）：ヘミ硫酸エレトリプタンを含む粒子組成物
薬物を層状化した核の調製
薬物層溶液を、混合しながら純水（１６９０ｇ）中にヘミ硫酸エレトリプタン（１０１７．８ｇ）を溶解することにより調製する。タルク（２０３．６ｇ）をその後溶液中に分散させる。
非−ｐａｒｅｉｌ種（１０００ｇ、２５／３０目、Ｎｕ−Ｐａｒｅｉｌ）をＷｕｒｓｔｅｒ液体床被覆装置（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ）内へ分配する。非−ｐａｒｅｉｌの流動化の後、上記薬物層溶液の噴霧が、薬物溶液を効果的に上記種上に層状化するために開始される。噴霧を、上記薬物層溶液が消費されるまで続ける。純水（４０５．４ｇ）中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液［Ｏｐａｄｒｙ　Ｏｒａｎｇｅ（商標）２（５５．３ｇ）］をその後上記種上に噴霧する。上記ビーズを同じ条件下で５分間乾燥させる。
【００５１】
コーティング分散の調製
コーティング分散は以下の様式で作出される。ミキサーを装備した容器内で、１８２．８ｇのタルクを１２１６ｇの純水に添加し、タルク分散を作出する。続いて、７３．２ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、続いて１１５７．７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）及び６０．９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ３０Ｄ（３０％　ｗ／ｗ固体内容量）を添加する。上記コーティング分散を完全に混合する。
【００５２】
コーティング手順
上記薬物を含む核（１０００ｇ）をＷｕｒｓｔｅｒフィルム被覆装置（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ）内へ分配する。上記コーティング分散をそれが涸渇するまで適用する。純水（２９３ｇ）中のヒドロキシプロピルメチルセルロース［Ｏｐａｄｒｙ　Ｂｌｕｅ（商標）２（４０ｇ）］の溶液をその後上記核上へ噴霧する。上記コートの適用が完了すると、上記生成物を同じ条件下で５分間乾燥させ、そしてその後排出する。そのようにして得た粒子はそれらの直径について、１．０〜１．１８ｍｍのおよその大きさ分布を有する。上記粒子を膜形成プロセスを完了させるため及び過剰の水分を除去するために換気扇で補助したオーブン内で４０℃で２４時間硬化させる。
【００５３】
実施例（５）：ヘミ硫酸エレトリプタンの即時放出調剤
薬物層溶液を、６４０ｇの純水をミキサーで装備した容器へ添加することにより調製する。激しい混合で、２６．７ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５０ＬＶ）、２．７ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ　４００）及び１３３．３ｇヘミ硫酸エレトリプタンをその中に溶解する。混合を完全な溶解が達成されるまで続ける。最後に４２６．７ｇのエタノールを添加し、そして上記溶液を完全に混合する。
【００５４】
非−ｐａｒｅｉｌ種（１３４．８ｇ、１８／２０目、Ｎｕ−Ｐａｒｅｉｌ）をＷｕｒｓｔｅｒ液体床被覆装置（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｉｅｌｄｅｒ）内へ分配する。非−ｐａｒｅｉｌの流動化の後、上記薬物層溶液の噴霧を、薬物溶液を効果的に上記種上に層状化するために開始する。噴霧を、上記薬物層溶液が消費されるまで続ける。上記ビーズを同じ条件下で１５分間乾燥させる。上記ビーズはそれらの直径について、以下のおよその大きさ分布：＜１．１８ｍｍ、９．９（重量）％；１．１８〜１．４ｍｍ、７０．５（重量）％；１．４〜１．７ｍｍ、１４．６（重量）％；＞１．７ｍｍ、５（重量）％を有する。上記１．１８〜１．４ｍｍ片を使用に保持する。
【００５５】
実施例（６）：実施例（１）及び（３）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物放出特性の決定
シグモイドの制御された薬物放出は、本発明に係る別々の粒状組成物から０．１ｍｏｌ／ｌの塩化ナトリウムを含むｐＨ７．５（ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａを参照のこと）に緩衝した水への臭化水素酸エレトリプタン及びヘミ硫酸エレトリプタンの放出速度をプロットする図（２）により示される。使用される上記粒状組成物はそれぞれ実施例（１）及び（３）中に示される２の調剤である。バスケットを伴う溶解１型装置がＵＳＰ　ＸＸＩＶに従って１００ｒｐｍ及び３７℃で使用された。
【００５６】
実施例（１）の調剤について、上記薬物の５重量％までが放出された遅延時間は約２．５時間であり、上記薬物の５０重量％は約５．７５時間で放出され、そして上記薬物の９５重量％が約１０時間で放出された。実施例（３）の調剤については、上記薬物の５重量％が放出された遅延時間は約３．５時間であり、上記薬物の５０重量％が約６．５時間で放出され、そして上記薬物の９５重量％が約１４．５時間で放出された。
【００５７】
実施例（７）−実施例（２）又は実施例（３）の組成物及び実施例（５）の即時の放出調剤を含む二重放出調剤のｉｎ　ｖｉｖｏの薬物放出特性
１２人の健康な有志者（６人男性及び６人女性）に以下の３の治療計画Ａ〜Ｃに従って絶食状態でヘミ硫酸エレトリプタンをそれぞれ投与した。
【表２】
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【００５８】
上記薬物は硬いゼラチンカプセル（大きさ１）の形態で投与された。計画（Ａ）では、上記カプセルは１００ｍｇの実施例（５）の調剤で満たされた。計画（Ｂ）では、上記カプセルは１００ｍｇの実施例（５）の調剤及び１３８ｍｇの実施例（２）の組成物で満たされた。計画（Ｃ）では、上記カプセルは１００ｍｇの実施例（５）の調剤及び１２５ｍｇの実施例（３）の組成物で満たされた。
【００５９】
したがって、上記有志者は、計画（Ａ）でヘミ硫酸エレトリプタンの即時の放出調剤（４０ｍｇ）を及び計画（Ｂ）及び（Ｃ）でヘミ硫酸エレトリプタンの即時の放出調剤（４０ｍｇ）及びヘミ硫酸エレトリプタンのシグモイドの放出調剤（４０ｍｇ）を含む二重放出調剤を受けた。上記計画を、薬物の投与の間に少なくとも７日間は許容されるように間を空けた。血液サンプルをそれぞれの場合における投与に続いて４８時間の期間を空けた時点で回収し、そして上記サンプルをエレトリプタンについて分析した。上記結果は投与からの時間に対する１２人の有志者間のエレトリプタンの平均血漿濃度をプロットする、図（３）に示される。
【００６０】
ヘミ硫酸エレトリプタンの二重放出調剤は全て、投与後はじめの１０時間後までは１００ｎｇ／ｍｌ以下の平均ピーク血漿濃度を提供する一方で、投与２０時間後に１０ｎｇ／ｍｌ以上の平均血漿濃度をデリバリーした。
【図面の簡単な説明】
【図１】
シグモイドの制御された薬物放出の代表的なパターンを示す。
【図２】
実施例（１）及び（３）のそれぞれの組成物により達成されたシグモイドの制御された薬物放出のパターンを示す。
【図３】
実施例（２）又は実施例（３）の組成物を含む二重放出調剤のｉｎ　ｖｉｖｏの薬物放出特性を示す（実施例（７）を参照のこと）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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