(57)【要約】使用中に生物学的流体を接触させるためのデバイスであって、第１の予備形成された層および第２の予備形成された層の間に中間層を含む、デバイス。中間層は、透過する生物活性物質（例えば、薬物またはプロドラッグ）を含む。第１の層または第２の層の少なくとも一方が、生物学的流体への放出を可能にするように、薬物またはプロドラッグに対して透過性である。本発明のデバイスを製造する方法および使用する方法もまた、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスであって、該医療デバイスは、
第１の予備形成された層
第２の予備形成された層、および
該外側の層と該内側の層との間の中間層であって、透過する生物活性物質を含む、中間層
を備え、
ここで、該予備形成された層の少なくとも一方が、生物学的流体と接触されたときに該透過する生物活性物質に対して透過性である、医療デバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つの透過性の層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記デバイスがチューブ状であり、前記第１の予備形成された層が、内側のチューブ状の層であり、そして前記第２の予備形成された層が、外側のチューブ状の層である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記予備形成された内側の層および前記予備形成された外側の層が、一緒になって、一体の予備形成された材料を構成する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記一体の予備形成された材料が、チューブを構成する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記予備形成された層の両方ともが透過性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記透過性の層が一方のみが透過性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記透過性の層が前記内側の層である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項９】
前記透過性の層が前記外側の層である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記デバイスがステントを備える、請求項３に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記透過する生物活性物質が、生物活性物質を放出するか、または放出するように反応する物質を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記生物活性物質が酸化窒素である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記透過する生物活性物質がニトロプルシドナトリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記中間層が、酸化窒素を生成するためにニトロプルシドナトリウムを還元可能な還元剤をさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記生物活性物質が、気体を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記中間層が、ポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
ステント、カテーテル、体外血液輸送デバイス、身体間血液輸送デバイス、および血管移植片から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記予備形成された層が、前記デバイスの少なくとも一部分にわたってアニールされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記アニーリングが前記デバイスの端部にある、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
疎水性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記予備形成された層の少なくとも一方と前記中間層との間に疎水性ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記中間層が、螺旋体のコイルの間にギャップを有する一様な螺旋体のコイルによって形成されたチューブ状構造体を備え、そして前記第１の予備形成された層および前記第２の予備形成された層が、該一様な螺旋体を覆い、該第１の予備形成された層が、該チューブ状構造体の内側の表面を形成し、そして該第２の予備形成された層が、該チューブ状構造体の外側の表面を形成する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記第１の予備形成された層および前記第２の予備形成された層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンの一体型チューブである、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
使用中に生物学的流体を接触させるためのデバイスであって、
予備形成された内側層、
予備形成された外側層、および
該外側層と該内側層との間の、ポリマーマトリックス中にニトロプルシドナトリウムを含む中間層
を備え；
該内側層が、ニトロプルシドナトリウムの反応または分解によって放出される酸化窒素に対して透過性であり、かつニトロプルシドナトリウムに対して不透過性であり、そして該外側層が、酸化窒素およびニトロプルシドナトリウムに対して不透過性である、デバイス。
【請求項２５】
前記内側層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコールを含む、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記中間層が、還元剤をさらに含む、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記デバイスが、移植片、身体間血液輸送デバイス、または体外血液輸送デバイスである、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２９】
使用中に生物学的流体を接触させるためのデバイスであって、
予備形成された内側層、
予備形成された外側層、および
ポリマーマトリックス中にニトロプルシドナトリウムを含む、該外側層と該内側層との間の中間層、
を備え；
該外側層が、ニトロプルシドナトリウムの反応または分解によって放出される酸化窒素に対して透過性であり、かつニトロプルシドナトリウムに対して不透過性であり、そして該内側層が、酸化窒素およびニトロプルシドナトリウムに対して不透過性である、デバイス。
【請求項３０】
前記外側層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコールを含む、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記中間層が、還元剤をさらに含む、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記デバイスが、ステントまたはカテーテルである、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３４】
生物学的流体への挿入のためのデバイスを製造するための方法であって、
予備形成された内側層を提供する工程、
予備形成された外側層を提供する工程、
透過する生物活性物質を含む、該外側層と該内側層との間に中間層を形成する工程、
を包含し；
該内側層と該外側層との少なくとも一方が、該透過する生物活性物質に対して透過性である、方法。
【請求項３５】
前記内側層の外側表面上に前記中間層を形成する工程、および次いで、前記外側層を該内側層に付与して、これにより該内側層と該外側層との間に中間層を形成する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記外側層の内側表面上に前記中間層を形成する工程、および次いで、前記内側層を該外側層に付与して、該内側層と該外側層との間に中間層を形成する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載のデバイスを使用する方法であって、該デバイスを生物学的流体と接触させる工程、および前記透過する生物活性物質を放出させる工程を包含する、方法。
【請求項３８】
請求項１に記載のデバイスを使用する方法であって、該デバイスを患者に挿入する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記予備形成された層の一方が内側層であり、かつ前記予備形成された層の一方が外側層であり、そして生物学的流体の流動を該内側層の内部の前記デバイスに方向付ける工程をさらに包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
生物学的流体への挿入のためのデバイスを製造する方法であって、
予備形成されたチューブを提供する工程；
該チューブに、透過する生物活性物質を含む中間層を挿入する工程；
を包含し、
該予備形成されたチューブが、該透過する生物活性物質に対して透過性である材料を含む、方法。
【請求項４１】
前記挿入する工程が、注入する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
中間層を挿入する前記工程が、前記透過する生物活性物質で被覆された構造体を挿入する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記チューブが、少なくとも１つの予備形成されたシートを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記チューブを密封する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記構造体がステントを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記中間層がポリマーをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記透過する生物活性物質がニトロプルシドナトリウムを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ポリマーがシリコーンを包含する、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、生物学的流体との接触を含む適用において使用するためのデバイスに関する。具体的には、本発明は、薬物またはプロドラッグを生物学的流体中に放出する、生物学的流体と接触するためのデバイスである。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
侵襲的外科手術および生命を救う技術（例えば、血管移植および透析）は、生物学的流体との医療用デバイスの接触または生物学的流体内への医療用デバイスの挿入を必要とする。人体におけるこのような外来物質の存在は、いくつかの有害な影響をもたらし得る。特に、デバイス（例えば、血管移植片および透析チュービング）を用いる場合、トロンボゲン形成は、デバイスが促進することが意図されるまさしくその血流の遮断をもたらし得る。生物学的流体中に挿入されたデバイスのトロンボゲン形成に対する１つの解決策は、抗凝固薬物（例えば、ワルファリン、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｉｇｒｅｌ）、およびチクロピジン）の全身投与による。しかし、このような薬物の全身投与は、いくつかの充分認識された欠点（例えば、薬物の長期使用の必要性、出血、血小板減少および低い患者適合性）を有する。
【０００３】
少なくとも１つの表面が生物学的流体（特に血液）と接触する用途が意図されるデバイスの表面特性を改善する技術に関する広範な必要性が存在する。特に、血液接触表面を改変する（例えば、血小板の付着および凝集ならびに好中球活性化を予防する）ことならびに感染（これは、有害な影響をもたらし得る）を予防することが所望される。このような表面の血液接触特性を改変することによって、全身的な抗凝集治療の必要性を低減または除去し得、長期の移植された血液接触デバイス（例えば、血管移植片およびステント）の耐用年数を延長し得、そしてより短期の介入デバイス（例えば、尿カテーテルおよび血管カテーテル）の性能を改善し得る。
【０００４】
侵襲的治療（例えば、血管カテーテル法）は、局所感染および誘発性敗血症を伴い得、これらは通常、治療の失敗を引き起こし、そしてしばしば生命を脅かす。長期静脈アクセスのために用いられるカテーテルのうちの約６％〜１０％は、感染される（Ｂｅｒｎａｒｄ  ＲＷら，「Ｓｕｂｃｌａｖｉａｎ  ｖｅｉｎ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．ＩＩ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １７３：１９１，１９７１；Ｕｌｄａｌｌ  ＰＲ，Ｊｏｙ  Ｃ，Ｍｅｒｃｈａｎｔ  Ｎ．，「Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｌｕｍｅｎ  ｓｕｂｃｌａｖｉａｎ  ｃａｎｎｕｌａ  ｆｏｒ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ」，Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ａｒｔｉｆ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｓ  ２８：７１，１９８２）。
【０００５】
カテーテルは、微生物と患者の血管系とを直接接近させ得る。生体材料は、宿主の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を変更し得る。生体材料の比較的疎水性の特性は、細菌がその表面に付着するのを容易にする。内視鏡カテーテルおよび機器は、同様の問題を被る。カテーテルの感染を低減するための努力（例えば、生体材料表面を改変して細菌の付着を減少させること、および生体材料の表面に抗生物質を結合させること）がなされている。しかし、これらはいずれも、臨床的実践において好首尾には用いられておらず、そして抗生物質を全身投与することは、不快である。カテーテル誘発性感染は依然として、解決すべき課題のままである。
【０００６】
挿入されたデバイスまたは生物学的流体の体外流動のために用いられるデバイスの使用による別の一般的合併症は、血小板凝集およびトロンボゲン形成である。
【０００７】
表面の改変またはコーティングによって医療用デバイスのトロンボゲン形成を低減させようと試みたいくつかの既知の技術が存在する。いくつかの型のヘパリンコーティング（共有結合性およびイオン性）が生産されている。Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ，Ｌｔｄ．によって販売され、米国特許第５，６５８，５６１号に記載されるホスホリルコリンコーティングは、開発の非常に初期段階にあり、充分には実証されていない。
【０００８】
トロンボゲン形成を予防するための別の技術は、ニトロソ含有化合物を含有するポリマーフィルムからのＮＯの放出である。Ｅｓｐａｄａｓ−Ｔｏｒｒｅ，Ｃ．ら，「Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｅｎｓｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ／ｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｆｉｌｍｓ」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９：２３２１−２３２２。酸化窒素含有化合物は、いくつかの群に特徴付けされ得る。（１）Ｎ−ニトロソ化合物は安定であり、そして加水分解が存在しなければ、ＮＯを容易には放出しない。さらに、Ｎ−ニトロソ化合物は、発癌性の危険性を提示する。（２）種々のＳ−ニトロソチオールは、ＮＯをインビボで生成することが公知である。（３）Ｃ−ニトロソ化合物は、安定である傾向があり、そしてＲｏｓｅｎら、米国特許第５，６６５，０７７号にあるように、ＮＯを体温で放出する。（４）ニトロシル含有有機金属化合物は、Ｒｏｓｅｎら、米国特許第５，７９７，８８７号に記載される。後者の特許によれば、ニトロシル含有有機金属化合物（例えば、ニトロプルシド）のＮＯへの分解は、血液が保有する還元剤の、ＮＯ放出化合物への拡散を阻害する小さな間隙率を有するポリマーコーティングによって制限される；だが、この小さな間隙率は、ポリマーを通して周囲の流体へとＮＯが拡散するのを可能にする。ＮＯの増強された放出を実証するマトリックスについての必要性が存在する。
【０００９】
Ｇｒｅｅｎ（米国特許第５，９４４，４４４号）は、酸性環境において窒素を含有する生物分解性マトリックスのポリマーからのＮＯの放出を記載している。Ｇｒｅｅｎら（米国特許第５，８１４，６６６号）は、注射または摂取される場合、加水分解によって抗菌効果を伴うＮＯを放出するＮ−ニトロソ化合物（ＮＯＮＯａｔｅ）を記載している。従来技術（例えば、Ｅｕｒｙら、米国特許第５，６０５，６９６号）において教示されるポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）含有ポリマーマトリックス（ポリマーコーティングから脈管構造への治療剤の放出を促進するように設計される）は、一酸化窒素ドナーからの一酸化窒素放出を促進するためには不十分である。
【００１０】
ニトロプルシド（例えば、ニトロプルシドナトリウムまたはＳＮＰなどの場合）は、ＮＯドナーとして全身投与される場合、弱点（短い生物学的半減期および全身性効果を含む）を有する。ＳＮＰの生物学的効果を延長し、かつ局部へのＳＮＰ効果を制限する技術の必要性が存在する。
【００１１】
Ｆｏｌｔｓら（ＷＯ  ９５／０７６９１）は、血小板沈着を阻害するために、血液接触表面上でウシ血清アルブミンと混合されるＳ−ニトロソおよび他のＮＯ付加体を用いることを記載している。このような組成物は、生物学的に安定ではなく、そしてＮＯ付加体を血液中に浸出させ得る。
【００１２】
医療デバイスをコーティングするための、ＳＮＰを含む他のポリマーマトリックスの使用が記載されている。例えば、米国特許第５，７９７，８８７号および関連特許出願ＷＯ９８／０８４８２（これらは、その全体が参考として本明細書中に援用される）は、ＳＮＰのようなＮＯ前駆体を含有するポリマーマトリックス（このポリマーマトリックスは、ＮＯ前駆体の放出を伴わずにＮＯを放出する）で表面をコーティングすることによって、血液接触表面を改変するシステムを記載する。米国特許出願番号６０／１９０，５７１および同６０／１９０，５４６（これらは、その全体が参考として本明細書中に援用される）に基づくＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／０８８０６は、還元型ＮＯドナー（例えば、ＳＮＰ）および還元型ＮＯドナーと反応する還元剤を含む、ポリマーマトリックスで表面をコーティングすることによって血液接触表面を改変するためのシステムを記載する。これらのコーティングは、血栓症の予防およびデバイスの表面上での微生物増殖の制御に有用である。使用において、このコーティングは、還元型ＮＯドナーまたは還元剤の放出を伴わずに、ＮＯを放出する。
【００１３】
凝固剤の全身投与と同様に、デバイスの表面改変は、不利益（例えば、デバイスの表面特性の所望でない改変、より硬化になる、拡張性が減少するといったデバイスの物理学的特性の変化、および移植片またはステントについての治癒プロセスにおけるコーティングの有害な効果）を示す。
【００１４】
本発明は、従来技術におけるこれらの問題および他の問題を克服する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
まとめると、本発明は、内部の予備形成された層と外部の予備形成された層との間に中間層を備える、生物学的流体を接触させるためのデバイスである。この内部および外部の予備形成された層は、チューブであり得る。血液は、例示的な生物学的流体である。中間層は、透過性生物活性物質（例えば、薬物またはプロドラッグ）を含む。内側層または外側層の少なくとも１つは、使用の間、生物学的流体と接触し、そしてこの流体接触層は、透過性生物活性物質の薬物またはプロドラッグを生物学的流体中に放出するのを可能にするように透過可能である。非生物学的流体接触層は、透過性生物活性物質に対して生物学的流体接触層よりも透過性が低くあり得る。透過性の低いポリマーまたは疎水性ポリマーは、生物学的流体接触層を通る透過性生物活性物質の透過を優先的に指向するように、非生物学的流体接触層の表面上に形成され得る。本発明に従って調製されたデバイスとしては、例えば、ステント、カテーテル、体外血液輸送デバイス（例えば、透析チュービング）および内部血液輸送デバイス（例えば、血管移植片）が挙げられる。
【００１６】
生物学的流体に接触しかつ内側層または外側層であり得る、デバイスの透過性層は、例えば、発泡ポリテトラフルオロエチレンであり得る。透過性生物活性物質は、透過性の層を透過可能でありかつ生物学的流体に「浸出」可能な、固体、液体または気体のいずれかであり得る。透過性生物活性物質は、例えば、気体であり得る。
【００１７】
透過性生物活性物質は、一酸化窒素、および一酸化窒素を生成する化合物、イオンまたは部分（例えば、ニトロプルシド）であり得る。例示的な実施形態において、ニトロプルシドナトリウムを一酸化窒素を生成するために分解し、そしてニトロプルシドナトリウムは中間層に存在する。あるいは、この中間層は、ニトロプルシドおよび一酸化窒素を生成するためにニトロソプルシドを還元することが可能な還元剤を含有し得、次いで、一酸化窒素は、中間層から、透過性層を通って血中および／または血管壁のような周辺組織に放出され得る。
【００１８】
本発明に従うデバイスは、内側層および外側層を提供することによって調製され得、これらの層のうち少なくとも一方は、内側層と外側層との間の中間層に含まれる透過性生物活性物質に対して透過性である。この透過性生物活性物質を含む中間層は、内側層の外側または外側層の内側に形成され得、次いで内側層が外側層に挿入される。内側層が外側層を通じてスライドすることを防止するために、内側層および外側層は、このデバイスの少なくとも一部にわたってアニールされ得る。この中間層はまた、（例えば、移植片において）デバイスの形状を維持するために剛性の足場を備え得る。このデバイスの端部は、さらにアニールされ得るか、または比較的非透過性のポリマー内に囲まれ得る。
【００１９】
本発明に従うデバイスは、デバイスを生物学的流体または患者に挿入することによって使用され得る。いくつかの実施形態において、この生物学的流体（例えば、血液）は、デバイスを通って、またはデバイスの周りを流れるように方向付けられる。
【００２０】
本発明は、医用デバイスを提供し、この医用デバイスは、第１の予備形成された層、第２の予備形成された層、および透過性生物活性物質を含む、外側層と内側層との間の中間層を備え；ここで、上記予備形成された層の少なくとも一方が、生物学的流体と接触されたときに上記透過性生物活性物質に対して透過性である。少なくとも１つの透過性層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含み得る。このデバイスは、チューブ状であり得、この第１の予備形成された層は、チューブ状の内側層であり、そしてこの第２の予備形成された層が、チューブ状の外側層である。この予備形成された内側層および予備形成された外側層は、一緒に、統一された予備形成された材料（例えば、チューブの形状）を含み得る。
【００２１】
この予備形成された層の両方ともが透過性であるか、または予備形成された層の一方のみが透過性である。この両方は、等しい透過性を有し得るか、または一方の層が、より高い透過性を有し得る。この予備形成された層が、内側層および／または外側層であり得る。この透過性生物活性物質は、生物活性物質（例えば、酸化窒素を放出するニトロプルシドナトリウム）を放出するか、または放出するように反応する物質を含む。この中間層は、酸化窒素を生成するためにニトロプルシドナトリウムを還元可能な還元剤をさらに含み得る。
【００２２】
この生物活性物質は、気体を含み得る。この中間層は、ポリマーを含み得る。
【００２３】
このデバイスは、ステント、カテーテル、体外血液輸送デバイス、身体間血液輸送デバイス、または血管移植片を含み得るか、またはこれらであり得る。
【００２４】
この予備形成された層は、デバイスの少なくとも一部分の上にアニールされ得る。このアニーリングが、このデバイスの１以上の端部にあり得る。このデバイスは、例えば、この予備形成された層の少なくとも一方と上記中間層との間の疎水性ポリマーを含み得る。
【００２５】
この中間層が、平坦な螺旋体のコイルによって形成されたチューブ状構造体を、ギャップを併って、この螺旋体のコイルの間に備え得、そして第１の予備形成された層および第２の予備形成された層は、この平坦な螺旋体を覆い、この第１の予備形成された層は、このチューブ状構造体の内側の表面を形成し、そしてこの第２の予備形成された層は、この環状構造体の外側の表面を形成する。この第１の予備形成された層および第２の予備形成された層は、発泡ポリテトラフルオロエチレンの一体型チューブであり得る。
【００２６】
本発明に従う生物学的流体を接触させるためのデバイスは、以下：予備形成された内側層、予備形成された外側層、および外側層と内側層との間のポリマーマトリックス中にニトロプルシドナトリウムを含む中間層を備え；この内側層は、ニトロプルシドナトリウムの反応または分解によって放出される酸化窒素に対して透過性であり、かつニトロプルシドナトリウムに対して不透過性であり、そして外側層は、酸化窒素およびニトロプルシドナトリウムに対して不透過性である。この内側層は、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含み得る。このポリマーマトリックスは、ポリビニルアルコールを含み得る。この中間層は、還元剤をさらに含み得る。このデバイスが、移植片、身体間血液輸送デバイス、または体外血液輸送デバイスであり得る。
【００２７】
使用において、本発明に従う生物学的流体を接触させるための別デバイスは、以下：予備形成された内側層、予備形成された外側層、およびポリマーマトリックス中にニトロプルシドナトリウムを含む、外側層と内側層との間の中間層を備え；この外側層は、ニトロプルシドナトリウムの反応または分解によって放出される酸化窒素に対して透過性であり、かつニトロプルシドナトリウムに対して不透過性であり、そしてこの内側層は、酸化窒素およびニトロプルシドナトリウムに対して不透過性である。この外側層が、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含み得る。ポリマーマトリックスは、ポリビニルアルコールを含み得る。この中間層は、還元剤をさらに含み得る。このデバイスは、ステントまたはカテーテルであり得る。
【００２８】
本発明に従う、生物学的流体中への挿入のためのデバイスを作製するための方法は、以下の工程：予備形成された内側層を提供する工程、予備形成された外側層を提供する工程、およびこの内側層と外側層との間の、透過性の生物活性物質を含む中間層を形成する工程、を包含し、この内側層および外側層の少なくとも１つは、この透過性の生物活性物質に対して透過性である。この中間層は、内側層の外側表面上に形成され得、そして外側層は、この内側層に適用されて、こうして、内側層と外側層との間に中間層を形成し得る。この中間層は、外側層の内側表面上にあり得、そして内側層は、中間層でコーティングされた外側層に適用されて、内側層と外側層との間に中間層を形成し得る。
【００２９】
本発明のデバイスを使用する方法は、このデバイスを生物学的流体と接触させる工程、および透過性の生物活性物質を放出する工程（例えば、患者にこのデバイスを挿入する工程）を包含する。予備形成された層の１つは内側層であり得、そして予備形成された層の１つは外側層であり得、そしてこの方法は、内側層内のデバイスへと、生物学的流体の流れを向ける工程をさらに包含し得る。
【００３０】
本発明に従う、生物学的流体中への挿入のためのデバイスを作製するための方法は、以下の工程：予備形成されたチューブを提供する工程；透過性の生物活性物質を含む中間層を、このチューブへと挿入する工程、を包含し、この予備形成されたチューブは、この透過性の生物活性物質に対して透過性の物質を含む。この挿入する工程は、注射する工程を包含し得る。この方法は、この透過性の生物活性物質でコーティングされた構造体を挿入する工程を含む、中間層を挿入する工程を包含し得る。このチューブは、少なくとも１つの予備形成されたシートを備え得、そしてこの方法は、このチューブを密封する工程を包含し得る。この構造体は、ステントを含み得る。この中間層は、ポリマーを含み得る。この透過性の生物活性物質は、ニトロプルシドナトリウムおよび／または一酸化窒素を含み得る。このポリマーは、シリコーンを含み得る。
【００３１】
さらなる目的および利点は、記載、図面および実施例を考慮して明らかとなる。
【００３２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態を記載するにあたり、特定の用語法が、明確さの目的のために使用される。しかし、本発明は、そのように選択された特定の用語法に限定されることは意図されない。本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々が個々に援用されるかのように、参考として援用される。
【００３３】
本発明の１つの目的は、生物学的流体中に挿入された移植片または他のデバイスの表面上での血栓症および内膜過形成を予防することである。生物学的流体としては、血液、尿、胆汁および他の流体が挙げられる。本発明は、この生物学的流体が血液である場合に、特に有用である。本発明がまた、医療用デバイスからの薬物の送達のために、特に、身体中の挿入された医療用デバイスの存在に伴う局在化した悪影響の予防のために、有用であることが当業者に明らかである。これらの影響は、デバイスが長期間挿入されたままである場合に、特に有意である。このようなデバイスの例としては、ステント、血管移植片および身体内の血液または他の生物学的流体を輸送する他の体内チュービング、身体の外側の生物学的流体を輸送するカテーテルおよび他の体外チュービング（例えば、血液を輸送するために使用される透析チュービング）が挙げられる。本発明の範囲内である他の可能なデバイスとしては、血液または他の生物学的流体を保持または輸送するための、バッグおよび他の容器が挙げられる。
【００３４】
上記のような人工移植片および類似のデバイスについての主な臨床的な懸念は、移植片またはデバイスの故障である。故障は、最も一般的には、２つの点（原発性の血栓症または内膜の過形成による管腔の漸進的な閉塞、続く続発的な血栓症）のうちの１つで生じる。短期（最初の６週間以内）の故障は、たいてい原発性血栓症に起因する。より後期の故障は、一般的に、狭窄した管腔上に重なった血栓症によって生じる。全身的な抗血栓症医薬およびデバイス表面の種々の改変を含め、移植片の故障を防ぐために、種々の方法が試みられている。これらの努力にも関わらず、故障率は、高くあり得る。例えば、合成動静脈瘻移植片の初期故障の発生率は、２７％の高さであり得る［Ｓｕｒｇｅｒｙ，１０４：６８１，１９８８］。ｅＰＴＦＥ大腿膝窩動脈移植片の開存率は、３年目において４２％の低さであると報告されており、そしてヘパリン結合Ｄａｃｒｏｎポリエステル移植片の開存率は、３年目において、たった５５％であると報告されている［Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇ．，３３：５３３−５３９，２００１］。高い故障率は、現在利用可能なデバイスの有用性を制限する。
【００３５】
発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌｅｎｅ）（ｅＰＴＦＥまたはＧｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標））は、比較的生体不活性かつ非血栓形成性の材料であり、使用の容易さおよび生体適合性に起因して、血管移植片における使用について一般的な材料である。しかし、ｅＰＴＦＥ移植片がなんらかの他のポリマーでコーティングされる場合、そのポリマーが抗血栓薬を含む場合でさえ、表面は、より血栓形成性となり得、炎症性反応を引き起こし得る。
【００３６】
本発明は、ｅＰＴＦＥの好ましい特性を利用する、薬物またはプロドラッグのような透過性生物活性物質を含む医療デバイスを記載する。特に、本発明に従うデバイス（例えば、血管移植片）は、血液接触デバイスとしてｅＰＴＦＥを利用し、従って、全ての実際的な目的のために、デバイスの表面の改変がない。ｅＰＴＦＥと同様の生体適合性の特徴を有する他の材料もまた本発明の範囲内にある。
【００３７】
ｅＰＴＦＥ移植片は、多孔性であり、気体に対して透過性である。さらに、ｅＰＴＦＥの孔サイズは、製造の間の発泡の量を変えることによって調節され得る。従って、気体より大きい分子（例えば、単純な薬物および小さなペプチド）もまたｅＰＴＦＥを通って透過し得るが、ｅＰＴＦＥを通る水の流れは、制限されたままであることが可能である。従って、血液接触表面としてｅＰＴＦＥを含むデバイスは、そのデバイスを通るかまたはそのデバイスを越える生物学的流体または他の水溶液の流れを制限しながら、その表面の下から生物学的流体へ薬物またはプロドラッグを放出し得る。本明細書中で使用される場合、「透過性生物活性物質」とは、生物活性である、そしてｅＰＴＦＥを透過し得る物質（例えば、薬物）、または生物学的流体へと曝露されると生物学的に活性になる、そしてｅＰＴＦＥを透過し得る物質（例えば、プロドラッグ）、またはデバイス内で反応して、ｅＰＴＦＥを透過し得る生物活性物質を生じる化合物をいう。透過性生物活性物質および生物活性物質自体は、固体、液体、気体、あるいは固体、液体または気体中の溶質であり得る。例示的な生物活性物質は、気体である。本明細書中で適用される場合、透過性生物活性物質の透過性とは、中間層に含まれる物質（すなわち、透過性生物活性物質自体）、または透過性生物活性物質から誘導される物質（例えば、ＳＮＰ由来の一酸化窒素）のいずれかの透過を意味し、ここで、ＳＮＰは、透過性生物活性物質である。
【００３８】
図１は、本発明に従うデバイスの実施形態の一般化された概略図である。このデバイスは、３つの層（外側層１、内側層３、およびこの内側層３と外側層１との間の中間「薬物貯蔵」層２）を含む。中間層２は、透過性生物活性物質を含む。デバイスの使用に依存して、内側層３、外側層１またはその両方は、ｅＰＴＦＥから構成され得る。少なくとも、透過性生物活性物質が透過する、生物学的流体と接触する層は、例えば、ｅＰＴＦＥから構成され得る。非生物学的流体接触層は、ｅＰＴＦＥほど透過性でなくてもよい。従って、デバイスは、内側層と外側層との間に「挟まれる」中間薬物含有層として存在する。あるいは、内側層および外側層の両方が、透過性生物活性物質に対して透過性であり得る。
【００３９】
内側および外側が、２つの異なる予備形成構造体を同定するために上記で使用されたとはいえ、内側および外側はまた、デバイスの方向を言及し得る。従って、内側および外側は、単一の予備形成された構造体が内側層および外側層を調製するために使用されるとしても、デバイスが方向付けられる表面によって規定され得る。例えば、中間層は、予備形成されたチューブに挿入され得、そして端部が密封され得る。次いでこの構造体が一様にされ、例えば、脈管の側壁に配置される場合、脈管の管腔に面する構造体側が、内側層と見なされ得、一方、脈管壁に隣接するデバイス側が、外側層と見なされ得る。
【００４０】
図２は、血管における一予備形成構造体から作製された、本発明の実施形態の概略図である。この血管１０は、管腔１２および壁１４を備える。本発明のデバイス１６を、断面図で示す。デバイス１６の壁１８は、一予備形成構造体を含む。中間層２０は、透過性生物物質を含む。このデバイスにおいて、血管１０の管腔１２に隣接した表面２２は、このデバイスの内側層である。血管１０の壁１４に隣接したデバイスの表面２４は、このデバイスの外側層である。
【００４１】
図３は、予備形成シートから作製された、本発明の実施形態の断面図である。この実施形態は、第１の予備形成シート３０、第２の予備形成シート３２、および中間層３４を備える。使用時のこのデバイスの方向に依存して、この第１の予備形成シート３０は、内側層または外側層であり得る。同様に、第２の予備形成シート３２は、このデバイスの内側層または外側層であり得る。この実施形態の予備形成シートは、これらが接触する縁３６でアニール（ａｎｎｅａｌ）され得る。
【００４２】
本発明は、多層構造が、予備形成デバイス（例えば、ステントまたはカテーテル）上で複数のコーティングを連続して配置することによって形成される点で、先行技術とは異なる。本発明に従うと、第１層および第２層（これらは内側層または外側層であり得る）が予備形成される。これらの予備形成構造体は、例えば、シートまたは例示の実施形態において、チューブであり得る。この構造体は、特定の適用に適切な任意の他の手段によって織られ得るか、押し出され得るかまたは作製され得る。中間層は、上記のようなチューブの間に固定される。中間層を固定することは、これらの２層からの漏出を妨げる。
【００４３】
体液接触層は、例えば、超薄層ｅＰＴＦＥおよび例えばｅＰＴＦＥ移植片を含み得る。この層は、（ａ）血液から薬物貯蔵中間層を分離するため；そして（ｂ）薬物放出を制御するために機能する。この中間層は透過性生物透過物質を含み、これは例えば、薬物、プロドラッグ、または薬物もしくはプロドラッグを放出する物質であり得、そしてまたポリマーを含み得る。この層は、薬物供給源を提供し、そしてまた、放出制御要素も含み得る。残りの層は、より低い透過性の物質を含み得る。例えば、この残りの層は、薄壁のｅＰＴＦＥから製作され得る。さらに透過性を低下させるために、非生物学的流体接触層の内部表面（すなわち、中間層に隣接する表面）は、疎水性ポリマーでコーティングされ得る。この疎水性ポリマーは、生物活性物質に対してｅＰＴＦＥ層よりも透過性が低く、血液接触層を介する生物活性物質の好ましい透過を提供する。
【００４４】
血液または他の生物学的流体がこのデバイスを通って流れる実施形態において、内側層３は透過可能であり、そして例えば、超薄壁のｅＰＴＦＥを含む。外側層１は、より厚い壁のｅＰＴＦＥまたは疎水性ポリマーのようなより低透過性のポリマーを含み得る。このようにして作製される場合、中間層２中の透過性生物活性物質は、好ましくは、中間層から、そして生物学的流体が存在する、チューブの内部へと生物活性物質を透過させる。従って、デバイスの内側に対する有害な影響が最小にされる。例えば、抗血栓形成性の透過性生物活性物質を移植片中に使用することによって、移植片内の血栓症を低減する。本発明の実施形態は、特に、血液の流動のための身体間（ｉｎｔｅｒｃｏｒｐｏｒｅａｌ）チュービング（例えば、血管移植片）および血液の流動のために体外（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）チュービング（例えば、透析チュービング）であるデバイスを作製するために有用である。この実施形態はまた、生物学的流体を収容するよう設計されるデバイス（例えば、血液保持または輸血のためのバッグ）に有用である。
【００４５】
血液または他の生物学的流体がこのデバイスの周囲に流れる実施形態において、外側層１は透過性であり、そして例えば、超薄壁のｅＰＴＦＥを含み得る。内側層３は、より厚い壁のｅＰＴＦＥのようなより透過性の低いポリマーまたは疎水性ポリマーから作製され得る。このようにして作製される場合、中間層２の透過性生物活性物質は、好ましくは、中間層から、生物学的流体が存在するチューブの外部へ透過する。従って、このデバイスの外側に対する有害な影響を最小にする。例えば、カテーテルに抗血栓形成性の透過性生物活性物質を使用することによって、カテーテル周囲の血栓症を予防する。本発明のこの実施形態は、カテーテルおよびステントのようなデバイスの作製に特に有用である。とりわけ、内側層３はカテーテルまたはステントのようなデバイス上に直接的にコーティングされたポリマーであり得る。
【００４６】
一酸化窒素、および一酸化窒素を生成するために反応または分解する化合物が、例示的な透過性生物活性物質である。この透過性生物活性物質は、ｅＰＴＦＥ層を通して透過し得る任意の薬物、プロドラッグ、または薬物もしくはプロドラッグの前駆体であり得るが、一酸化窒素が例示的な薬物である。デバイスにコーティングされたポリマーマトリクス中における一酸化窒素の生成が、例えば、米国特許第５，７９７，８８７号および関連の公開ＷＯ９８／０８４８２、ならびに米国出願番号６０／１９０，５７１および同６０／１９０，５４６に基づくＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／０８８０６に記載されている。これらのＰＣＴ出願は両方とも、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される。本発明の中間層は、例えば、これらの２つの以前の実施例に記載されたようなマトリクスであり得る。これらの以前に調製されたマトリクスシステムは、還元剤を含み得る。従って、当業者に明らかであるように、本発明の中間層は、中間層からの透過およびデバイスからの放出の前に、透過性生物活性物質を活性化するかまたは透過性生物活性物質と反応する他のアジュバントを含み得る。
【００４７】
一般的に、本発明に従うデバイスは、外部層の内側表面または内部層の外側表面に疎水性ポリマーをコーティングすることによって調製され得る。次いで、透過性生物活性物質は、疎水性層上に沈着される。次いで、デバイスは、外部層に内部層を挿入することによって組み立てられる。例えば、外部層ｅＰＴＦＥチュービングは、その内部表面をシリコーンでコーティングされ得る。透過性生物活性物質（例えば、ＳＮＰ）が、このシリコーン上に沈着される。沈着は、硬化の前に起こり得る。次いで、内部表面を形成する超薄性ｅＰＴＦＥの薄壁化チュービングが、コーティングされたｅＰＴＦＥに挿入される。
【００４８】
あるいは、ＳＮＰは、コーティング前にポリマーと合わせられ得る。調製プロセスのこの実施形態では、シリコーンのような疎水性ポリマーが、外部内部層ｅＰＴＦＥチュービングの内部表面に塗布され得る。透過性生物活性物質（例えば、ＳＮＰ）は、単独でかまたは例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような親水性ポリマーと混合されるかのいずれかで、内部層の外側表面に塗布される。次いで、透過性生物活性物質でコーティングされた内部層が、疎水性ポリマーでコーティングされた外部層に挿入される。
【００４９】
他の実施形態では、中間層を形成する前に、外部層に内部層を挿入することが可能であり得る。次いで、中間層は、例えば、それらの層の間に透過性生物活性物質または透過性生物活性物質を含有するポリマーマトリクスを注入することによって挿入され得る。この方法に対する１つの欠点は、内部層の隅々まで全体的に均一な厚さを有する中間層を形成することが、より困難であり得るという点である。
【００５０】
上記の製造プロセスは、生物学的流体に接触する表面としての内部層を有する実施形態について概説したが、同様の手順を使用して、外部層が生物学的流体に接触する層であることが意図されるデバイスを調製し得る。さらに、他の成分が、中間層に存在し得る（例えば、構造的完全性を付加する成分）。例えば、ステント移植片または類似のデバイスでは、ステント部分が中間層に含まれ得る。
【００５１】
単一の予備形成構造体から調製される本発明の実施形態は、いくつかの方法で調製され得る。第１に、中間層が、予備形成チューブに注入され得る。この実施形態の中間層は、透過性生物活性物質を含み、そしてまた、ポリマーマトリクスおよび／または透過性生物活性物質の放出を増強または遅延させるための還元剤もしくは他の添加剤を含み得る。この実施形態に従って調製される場合、予備形成チューブの末端は密封され得る。
【００５２】
あるいは、単一の予備形成構造体から調製される実施形態は、中間層の部分となる構造体に透過性生物活性物質を沈着させることによって調製され得る。透過性生物活性物質は、この構造体に塗布される前に、ポリマーマトリクス中に分散され得る。次いで、コーティングされた構造体が、ｅＰＴＦＥチューブのような予備形成構造体に挿入され得る。次いで、このチューブの末端が密封され得る。
【００５３】
予備形成されたシートから調製される本発明の実施形態はまた、種々の様式で調製され得る。第１の方法において、必要に応じてポリマーマトリックス中にあり必要に応じて本明細書中に記載される他の添加物を含む透過性生体活性物質を、第１の予備形成されたシートに塗布して、中間層を形成する。第２の予備形成されたシートを、中間層を含む透過性生体物質上に置く。次いで、これらの第１および第２のシートを、その縁部でアニール（ａｎｎｅａｌ）して、デバイスを形成し得る。
【００５４】
あるいは、２枚の予備形成されたシートを、２つまたは３つの側部に沿ってアニールして、密封されたチューブまたは開口チューブを形成し得る。次いで、本発明に従うデバイスを、例えば、この密封されたチューブまたは開口チューブ中に中間層を注入するか、またはコートされた構造体を置くことにより、予備形成されたチューブを用いる場合のように調製し得る。
【００５５】
ｅＰＴＦＥに対するある種のポリマーとｅＰＴＦＥとを結合することは、困難であり得、そして外側層に沿った内側層の「スリッピング」を生じる。詳細には、中間層がｅＰＴＦＥに十分に結合しない場合、ｅＰＴＦＥから形成される層は、外側層に沿ってスライドして、構造的完全性の損失を生じ得る。従って、本発明のいくつかの実施形態において、内側層および外側層の一部をアニールするか、そうでなければ内側層と外側層との間の中間層を固定する必要があり得る。図５は、本方法に従う、アニールされたデバイス４の例を示す。このデバイスのアニールされた層は、規則的なパターンに配置された、アニールされた部分５を有する。このアニールする工程は、スリップが生じないように内側層および外側層を実質的に「一緒にキルティング（ｑｕｉｌｔ）」する。当然、そのようなアニールする工程は、規則的な間隔である必要はない。結合を改善するための別の手段は、より「粘着性の」ポリマーを中間層中に組み込むことである。
【００５６】
透過性生体活性物質の、中間層からの浸出を防ぐために、このデバイスの端部を密封して、環境へのこの中間層の曝露を排除することが必要であり得る。このことは、例えば、このデバイスの端部に、生体活性物質に対して非透過性であるポリマーまたは他のシーラントを塗布することにより達成され得る。例えば、疎水性ポリマー（例えば、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ））が、その端部に塗布され得る。あるいは、このデバイスの端部が、外側層に内側層を連続的にアニールする工程により密封され得る。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
超薄壁（ｕｌｔｒａ  ｔｈｉｎ  ｗａｌｌｅｄ）ｅＰＴＦＥの内側層（Ｉ．Ｄ．３ｍｍ）および薄壁ｅＰＴＦＥの外側層（Ｉ．Ｄ．３．５ｍｍ）で構成されるｅＰＴＦＥ移植片サンドイッチ。外側層の内側表面を、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）でコーティングした。ニトロプルシドナトリウムパウダーをコーティング表面に塗布し、そしてそのコーティングを硬化させた。３ｍｍのｅＰＴＦＥを、シリコーンおよびＳＮＰでコートされた３．５ｍｍ移植片中に入れた。
【００５８】
ポンプ、１５ｍｌのレザバ、ＰＶＣチュービング、および移植片サンドイッチ（長さ７ｃｍ）から構成される実験装置を、構築し、閉ループを形成した。移植片サンドイッチを、ＰＶＣチュービングの中央に接続した。このシステムに、リン酸緩衝化生理食塩水（３８ｍｌ）を充填し、そして移植片セグメントを光から遮断しかつ室温を維持しながら、４０ｍｌ／分の流速を確立した。サンプルを、定期的に収集した。サンプル収集の後に、灌流液を、新しい緩衝液で置換した。灌流液の一酸化窒素（ＮＯ）濃度（透過した生体物質）を、Ｇｒｉｅｓｓ試薬を用いることによって測定した。
【００５９】
図４は、３週間にわたり移植片サンドイッチから放出されたＮＯの着実な蓄積を示す。このことは、本発明のデバイスが、延長された期間にわたり薬物を放出し得ることを確認する。
【００６０】
（実施例２）
ｅＰＴＦＥ移植片の外側層（Ｉ．Ｄ．４ｍｍ、通常の壁７ｃｍ）、およびｅＰＴＦＥの内側層（Ｉ．Ｄ．３ｍｍ、薄壁、９ｃｍ）を有するｅＰＴＦＥ移植片サンドイッチを、調製した。外側層の内側表面を、シリコーンでコーティングした。シリコーンコーティングを硬化させる前に、ＳＮＰパウダーを、このコーティングの表面に塗布した。この内側層の外側表面を、１０％のＬ−アスコルビン酸を含む５％ＰＶＡでコーティングした。アスコルビン酸は、ＳＮＰと反応してＮＯを放出する還元剤である。コーティングを硬化させた後、内側層を、外側層に挿入した。両端を縫い合わせ、そしてシリコーンで密封した。
【００６１】
この移植片サンドイッチを実施例１のようにＰＶＣチュービングによってレザバと接続した。このシステムを３０ｍｌリン酸緩衝化生理食塩水で満たし、そして回転ポンプによって駆動した。流速は４０ｍｌ／分であった。移植片サンドイッチから放出されたＮＯをＧｒｉｅｓｓ試薬を使用することによって評価した。
【００６２】
図６は、移植片サンドイッチからのＮＯの定常放出を示し、これは、３週間にわたる還元剤の存在下でのＮＯ放出を表している。
【００６３】
（実施例３）
ＮＯ放出ステントを、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｓ製のａＳｐｉｒｅＴＭ  Ｓｔｅｎｔを使用して調製した。このステントのコーティングを除去し、低部にある金属フレームワークを明らかにした。１０％のＳＮＰ／シリコーン溶液を、１０ｍｌのシリコーン（Ｒｈｏｄｉａ，Ｈｉｇｈ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ，ロット番号２１８４９，固体含有量：４０％）中に１ｇの微細なＳＮＰ粉末（Ｓｉｇｍａ，ロット番号１１９Ｈ２４８１）を加えそして混合することによって調製した。コーティングを２種類の方法によって調製した。
【００６４】
（方法１）ステントの金属フレームワークをｅＰＴＦＥチューブに挿入し、そして一端を密封した。このＳＮＰ／シリコーン溶液をｅＰＴＦＥチューブに注入した。シリコーンを硬化した後、ｅＰＴＦＥチューブの他方の端を密封した。そのチューブの内側に薄膜を形成する。
【００６５】
（方法２）ステントの金属フレームを伸展した（図７）。このＳＮＰ／シリコーン溶液を金属フレーム中の開放空間にキャスティングした。シリコーンを硬化した後、ｅＰＴＦＥチューブを乾燥し、ＳＮＰ／シリコーンフィルム（図８）を有する金属フレームをｅＰＴＦＥチューブの内部に配置した。次いで、ｅＰＴＦＥチューブの両端を密封した。
【００６６】
方法１を使用して調製した６つのステントおよび方法２を使用して調製した３つのステントを、ＮＯ放出について試験した。１つのコーティングされていないステントをコントロールとして使用した。１つの被覆されたステントと４ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を含む各試験管を、３７℃のインキュベーターに配置した。サンプルをＰＢＳ緩衝液から試験チューブ中に回収し、そしてこの緩衝液をサンプルを回収した後、新鮮なＰＢＳで置換した。ＮＯ濃度をＧｒｉｅｓｓ反応の使用によって測定した。１６日間にわたるＮＯ放出を、図９に示す。上方の線（白丸）は、方法１を示し、そして下方の線（黒丸）は、方法２を示す。図９は、２週間より長い期間にわたるデバイスからのＮＯの定常放出を示す。
【００６７】
（実施例４）
血小板機能および内膜増殖を効果的に阻害し、そしてその結果ステントの移植後の再狭窄を防ぐために、この医薬デバイスは、ヒト循環系において、長期間にわたってＮＯ・を放出することを必要とする。
【００６８】
ａＳｐｉｒｅ（登録商標）ＶＡステントの内部を、シリコーンでコーティングし、その中にＳＮＰを取り込んだ（３０重量％）。インビトロ実験を、フローシステム中で、１０個のコーティングしたステント移植片および２つのコーティングしていないコントロールで、６７日間行なった。目的は、どのくらいの量のＮＯ・が放出されるか、およびどのくらいの期間室温系で１００ｍＬ／分で５ｍＬの緩衝溶液を循環するかを決定するためであった。サンプルを、各月曜、水曜、および金曜に取り出し、そしてＧｒｉｅｓｓ反応を使用して測定した。その後緩衝液を入れ替えた。この結果は、コーティングされたデバイスが、２ヶ月にわたってＮＯ・を放出することを示す（図１０）。
【００６９】
このＮＯ・放出曲線は、最初の１週間ピーク値をとり、次いで、実験期間にわたってゆっくりと下降する。より高い開始レベルのＮＯ・放出は、短期間、血栓症を阻害し、そして続くより低いレベルは、長期間の過形成を阻害する。インビボのブタ動物の研究は、ステントの２８日後の頚動脈中の再狭窄を防ぐ、ＳＮＰ−シリコーンコーティングの効果を確認した。
【００７０】
被覆されたステントモデルでのポジティブデータは、Ｙｏｏｎら、Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第４３巻，Ｎｏ．２，２４２〜２５１頁（２００２）における実験からのネガティブ結果と対照的である。この発明性のあるステントは、おそらくポリマーの選択およびコーティングされていないステントに対して移植片被覆ステント上により多いＮＯドナーを取りこむ能力に起因して優れている。
【００７１】
本明細書中で例示され、考察される実施形態は、当業者に、発明者に公知である本発明を作製および使用する最も良い方法を教示することのみを意図している。本明細書中のいずれも、本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきではない。提供される全ての実施例は、代表例であり、非制限的である。本発明の上記の実施形態は、本発明から逸脱せずに改変され、変更され、そして要素は、加えられるかまたは省略され、上記の教示を考慮して当業者によって理解される。従って、この段落および等価物の範囲内において、本発明は具体的に記載される以外で実施され得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、本発明に従うデバイスの一般化概略図である。
【図２】図２は、単一の予備形成された構造体から調製した、本発明の１実施形態の概略図である。
【図３】図３は、予備形成されたシートから調製した、本発明の１実施形態である。
【図４】図４は、３週間の期間にわたる移植片サンドイッチから放出されたＮＯの蓄積を示す。
【図５】図５は、内側層および外側層が部分的に接続された、本発明に従うデバイスを示す。
【図６】図６は、ＳＮＰおよび還元剤を含む中間層からの、ＮＯの放出を示す。
【図７】図７は、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｓから入手可能なａＳｐｉｒｅＴＭステントの、内部構造である。
【図８】図８は、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）ポリマーを含むＳＮＰでコーティングされた図５の構造体を示す。
【図９】図９は、発泡ポリテトラフルオロエチレンでコーティングされた中間層を含むＳＮＰを含むステントからの、ＮＯの放出を示す。
【図１０】図１０は、２ヶ月間にわたる、コーティングされたステントからのＮＯ・放出を示す。データは、平均±ＳＥ（ｎ＝１０）である。点線の四角は、半減期を示す。
【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004538090.tif 000037