(57)【要約】本発明は、インターフェロンを含有する抗ウイルスおよび抗腫瘍化学療法の耐性を改良するためのエリスロポエチンを使用する方法を提供する。本発明はまた、ＥＰＯに罹っている患者におけるヘモグロビン水準を維持しながら薬品の活性薬用量を調節するためのリバビリンの投与量の調節による慢性ＨＣＶの改良された処置方法も記載している。本発明はまた、インターフェロンを含有する抗ウイルス薬品、ＥＰＯ、および被験者における活性腫瘍壊死因子の量を減ずる化合物の投与を含んでなる、特に慢性ＨＣＶのための、抗ウイルス投与計画も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれかの順序で、
（ａ）インターフェロン投与計画をそれを必要とする被験者に対して行い、そして
（ｂ）治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）を被験者に対して投与する段階を含んでなる方法であって、被験者がインターフェロン投与計画を維持または拡大する能力をエリスロポエチンが改良する方法。
【請求項２】
インターフェロン投与計画を単一の治療剤として行う請求項１の方法。
【請求項３】
インターフェロン投与計画がヌクレオシド同族体と同時のインターフェロンの投与を含んでなる請求項１の方法。
【請求項４】
ヌクレオシド同族体が
ａ）リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（１−β−Ｄ−リボフラノシル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、
ｂ）ＡＺＴ（３′−アジド−３′−デオキシチミジン）、
ｃ）３ＴＣ（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン、
ｄ）硫酸アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ ｓｕｌｆａｔｅ）（硫酸（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（塩）（２：１））、
ｅ）スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔすなわち２′，３′−ジデヒドロ−３′−デオキシチミジン）、
ｆ）ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ジデオキシイノシンすなわちｄｄＩ）、
ｇ）ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（２′，３′−ジデオキシシチジンすなわちｄｄＣ）、
ｈ）ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン一塩酸塩（（ベータ）−異性体））、および
ｉ）ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）（９−［［２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］グアニン）
よりなる群から選択される請求項３の方法。
【請求項５】
ヌクレオシド同族体がリバビリンでありそしてインターフェロン投与計画が慢性Ｃ型肝炎を罹っている被験者に対して行われる請求項４の方法。
【請求項６】
ヌクレオシド同族体がリバビリンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して慢性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の処置のために行われそして被験者がヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）にも感染している請求項４の方法。
【請求項７】
インターフェロン投与計画がプロテアーゼ阻害剤と同時のインターフェロンの投与を含んでなる請求項１の方法。
【請求項８】
プロテアーゼ阻害剤が
ａ）アクイナビル（ａｑｕｉｎａｖｉｒ）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドメタンスルホネート）、
ｂ）イトナビル（ｉｔｏｎａｖｉｒ）（１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−、５−チアゾリルメチルエステル，（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−オン酸）、および
ｃ）ンジナビル（ｎｄｉｎａｖｉｒ）（２，３，５−トリデオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペントンアミド）
よりなる群から選択されそして
ｄ）インターフェロン投与計画が被験者においてＨＩＶの処置のために使用される請求項７の方法。
【請求項９】
インターフェロン投与計画が抗腫瘍剤と同時のインターフェロンの投与を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１０】
抗腫瘍剤が
ａ）クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロ−２′−デオキシ−（ベータ）−Ｄ−アデノシン）、
ｂ）クロランブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（４−［ビス（２−クロルエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）、
ｃ）ＤＴＩＣ−ドーム（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）、
ｄ）シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）（シス−ジクロロジアミン白金）、
ｅ）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（２−オキシドＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン−２−アミン）、
ｆ）フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）（５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、
ｇ）エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）（５，１２−ナフタセンジオン）、
ｈ）メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）、
ｉ）ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン）、
ｊ）ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ５，１２−ナフタセンジオン）、
ｋ）ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、および
ｌ）エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−９−［［４，６−Ｏ−（１Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−フロ［３′，４′：６，７］ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン）
よりなる群から選択される請求項９の方法。
【請求項１１】
抗腫瘍剤がフルオロウラシルでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して結腸直腸癌の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１２】
抗腫瘍剤がクラドリビンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して毛様細胞性白血病の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１３】
抗腫瘍剤がクラドリビンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して多発性硬化症の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１４】
抗腫瘍剤がクロランブシルでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対してリンパ腫の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１５】
抗腫瘍剤がシスプラチンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して固形腫瘍の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１６】
抗腫瘍剤がシクロホスファミドでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して血液学的悪性腫瘍の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１７】
抗腫瘍剤がエピルビシンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して膀胱癌の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１８】
抗腫瘍剤がエピルビシンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して腎臓癌の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項１９】
抗腫瘍剤がエピルビシンでありそしてインターフェロン投与計画が被験者に対して卵巣癌の処置のために行われる請求項９の方法。
【請求項２０】
いずれかの順序で、
ａ）インターフェロンおよびリバビリンを含んでなる抗ウイルス計画をそれを必要とする被験者に対して行い、
ｂ）該被験者の赤血球の溶血を測定し、
ｃ）被験者に供給されるリバビリンの量を所望する量の溶血が起きるように調節し、そして
ｄ）治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）を被験者に対して投与する
段階を含んでなる方法であって、被験者がビバビリン投与量を維持または増加する能力をエリスロポエチンが改良する方法。
【請求項２１】
所望する量の溶血が約１週間内のリバビリン投与でヘモグロビン水準における約２０％の減少である請求項２０の方法。
【請求項２２】
リバビリン投与量が７５Ｋｇより重い被験者に関しては１２００ｍｇ／日より多いかまたは７５Ｋｇより軽い被験者に関しては１０００ｍｇ／日より多い請求項２０の方法。
【請求項２３】
いずれかの順序で、
ａ）インターフェロン投与計画を慢性ウイルス感染症を罹っている被験者に対して行い、
ｂ）治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）を被験者に対して投与し、そして
ｃ）治療に有効な量の抗腫瘍壊死因子化合物を被験者に対して投与する
段階を含んでなる方法であって、
ｄ）被験者がインターフェロン投与計画を維持または拡大する能力をエリスロポエチンおよび抗腫瘍壊死化合物の投与が改良する方法。
【請求項２４】
抗腫瘍壊死因子化合物がタリドミド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤＥ）、ペントキシフィリン（ＰＥＮＴＯＸＩＦＹＬＩＮ）、インフリキシマブ（ＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢ）、糖質コルチコイド類、およびエタネルセプト（ＥＴＡＮＥＲＣＥＰＴ）よりなる群から選択される請求項２３の方法。
【請求項２５】
いずれかの順序で、
ａ）インターフェロン投与計画を慢性ＨＣＶを罹っている被験者に対して行い、
ｂ）治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）を被験者に対して投与し、そして
ｃ）治療に有効な量の抗腫瘍壊死因子化合物を被験者に対して投与する
段階を含んでなる方法であって、
ｄ）被験者がインターフェロン投与計画を維持または拡大する能力をエリスロポエチンおよび抗腫瘍壊死化合物の投与が改良する方法。
【請求項２６】
インターフェロン投与計画がリバビリンと同時のインターフェロンの投与を含んでなる請求項２５の方法。
【請求項２７】
抗腫瘍壊死因子化合物がタリドミド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、糖質コルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項２６の方法。
【請求項２８】
抗腫瘍壊死因子化合物がタリドミド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、糖質コルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項２５の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に関するクロスリファレンス
本出願は２０００年８月２日に出願された米国暫定出願番号６０／２２２，５３８号の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一つの態様では、エリスロポエチンを用いて赤血球の供給を増加させることによる溶血性貧血のある被験者を処置する方法を提供する。本発明はまた、Ｉ型インターフェロンの投与に伴う副作用をエリスロポエチンの投与により減ずる方法も提供する。インターフェロンが単一剤としてまたは抗ウイルス剤もしくは抗腫瘍剤との組み合わせ療法の一部として投与される場合に、本発明の方法は特に有用である。一つの態様では、より大きい薬品耐性およびより少ない処置に伴い発生する有害反応を可能にする慢性Ｃ型肝炎用の抗ウイルス剤であるリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）およびインターフェロンアルファ−２ｂの組み合わせとのエリスロポエチンの同時投与が提供される。
【０００３】
発明の背景
プロクリット（ＰＲＯＣＲＩＴ）Ｒ
プロクリットＲはエポエチンアルファ（Ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）に関する商標名である。１９９０年にプロクリットは＜５００ＭＵ／ｍＬの内因性血清エリスロポエチン水準を有するＨＩＶ感染患者の貧血の処置のためにジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＺＤＶ）療法（＜４２００ｍｇ／週）に関してＦＤＡによる市場販売許可を受けた。それは、化学療法を受けている非骨髄性悪性腫瘍を有する患者における、慢性腎不全（透析前）のある患者における貧血の処置に関して、並びに大量の血液損失過程中の異種輸血の必要性を減ずるための緊急性のない非心臓非血管手術における使用に関しても許可された。現在までの臨床試験では、エポエチンアルファは正常な被験者並びに種々の貧血被験者で評価された。増加したヘモグロビン合成を維持するために適切な鉄の供給が得られる条件では、エポエチンアルファは正常な人間志願者では強い血液学的応答を誘発する。試験の多くは、慢性腎不全および癌における貧血の処置におけるエポエチンアルファの安全性および効力を調査した。他の試験は、エポエチンアルファを慢性関節リューマチ、早産、エイズ、骨髄移植、骨髄線維症、鎌状細胞貧血に伴う貧血の処置に関して、手術前の自己由来献血の促進剤として、並びに手術中の添加剤として評価した。
【０００４】
エリスロポエチンは最近では、エリスロポエチンの不充分な水準の結果として貧血であるかまたはエリスロポエチンに対する鈍い応答を示す貧血被験者を処置するために使用されている。エリスロポエチンは最近では、鎌状細胞貧血およびサリセミア以外の、溶血性貧血または赤血球の増加したクリアランス率から生ずる貧血のほとんどの形態を処置するためには使用されていない。
【０００５】
インターフェロン
インターフェロン類は３つの基本的な蛋白質群であるＩＮＦ−アルファ、ＩＮＦ−ベータ、およびＩＮＦ−ガンマに分類される。ＩＮＦ−アルファおよびＩＮＦ−ベータは抗原刺激に応答して異なる細胞型から分泌されそして両方とも同一受容体であるＩ型ＩＮＦ受容体と結合する。従って、これらのインターフェロン類はしばしばＩ型ＩＮＦと称される。ＩＮＦガンマはＩＩ型ＩＮＦ受容体と称する第二の受容体と結合しそして時々ＩＩ型ＩＮＦと称される。数種の形態のＩ型ＩＮＦは被験者においてＩ型ＩＮＦが誘発する有効な免疫学的応答のためにウイルス感染症の処置においてそして抗腫瘍剤として臨床的に使用されている。しかしながら、これらの薬品の広範な使用は有害反応の発生またはそれらに伴う副作用のために限定されていた。わかりやすく言えば、危険性は時にはこれらの薬品の利点を凌ぐ。これらの薬品の有害反応を最少にするための未だ満たされていない認識されている要望がある（Ｗｅｉｓｓ（１９９８））。
【０００６】
レベトロン（ＲＥＢＥＴＲＯＮ）ＴＭ
レベトロンＴＭは、レベトール（ＲＥＢＥＴＯＬ）Ｒ（リバビリンすなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）およびインターフェロンアルファ−２ｂであるイントロンアルファ（ＩＮＴＲＯＮ ＡＬＰＨＡ）Ｒの組み合わせ療法である。レベトロンは、特にインターフェロンアルファ−２ｂ単一療法でこれまでに処置されていないかまたはインターフェロンアルファ−２ｂ単一療法後に再発した被験者における、慢性Ｃ型感染症の処置用に指定されている。
【０００７】
レベトロンの投与に起因する数種の副作用がある。レベトロンで処置された被験者に関する主要な禁忌は溶血性貧血である。貧血は最初の投与から１〜２週以内に始まりそして４週までに安定化する。ほとんどの患者では、ヘモグロビン値は療法停止の４−８週内で処置前の値に戻った。他の副作用は、好中球減少症、自己免疫疾病の悪化、乾癬の悪化、流感類似症候群、疲労、悪心、食欲不振、精神医学障害、無月経、性機能不全、および肺障害を包含するがそれらに限定されないインターフェロンα−２ｂの有効な免疫学的影響に関連するものである。禁忌の完全な要約は Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に示されている。全部で患者の約２６％がレベトール、リバビリン、インターフェロン、または両方の剤の薬用量変更を必要とする。薬用量は溶血性貧血を包含する処置により発生する有害反応に基づき変更される。減じられた投与計画は慢性Ｃ型肝炎の効力のより少ない処置をもたらすようである。それ故、レベトロンまたはインターフェロンアルファ−２ｂ処置による有害反応の開始を減ずるかまたはその強さを改善するための手段を開発するための未だ満たされていない要望が存在する。
【０００８】
ＨＣＶ患者における貧血を伴うＲＢＶ／ＩＦＮのためのプロクリットＲ（エポエチンアルファ）処置
Ｗｅｉｓｚ， ｅｔ ａｌ． （１９９８） は、ＨＣＶ−感染したＨＩＶ−陰性患者におけるインターフェロンアルファ／リバビリン療法に伴う貧血の処置に関するｒ−ＨｕＥＰＯの効力を評価した。著者は、ＨＣＶ−感染したＨＩＶ−陰性患者におけるインターフェロンアルファ／リバビリン療法に伴う貧血の処置に関してｒ−ＨｕＥＰＯが有効でありうると結論づけた。この試験に関する問題は、それが事例研究でありそして管理された臨床試験でないことであった。プロクリットは最も重い貧血のある患者、すなわちリバビリンの減じられた水準に薬用量変更されたような患者、に対してのみ投与された。それ故、この試験は結果に偏りをもたらした。リバビリンの薬用量変更は報告されなかった。この情報なしでは、医師はこれらの結果を理解することはできず、或いは結論を信用もしくは理解できないであろう。
【０００９】
Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈ， ｅｔ ａｌ． （１９９９） は、ＨＩＶおよびＨＣＶに同時感染した患者におけるジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）およびスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）と一緒のリバビリン投与の効果を評価した。試験した２１人の患者の中で、１１人はインターフェロンアルファ（３×１０６Ｕ、１週３回［ＴＩＷ］）およびリバビリン（１，０００−１，２００ｍｇ／日）を用いる組み合わせ療法を受けたが、１０人は３カ月間にわたるインターフェロンアルファを用いる療法で始め、引き続き組み合わせ療法をを行った。２１人のうちの１９人はＡＺＴまたはｄ４Ｔのいずれかを包含する高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を受けた。６カ月間の評価中に、両群はＨＣＶ ＲＮＡ、ＣＤ４＋計数、およびＨＩＶ ＲＮＡ値における減少を経験した。患者の２３．８％（ｎ＝５）で貧血が起きた。ｒ−ＨｕＥＰＯ（４０，０００Ｕ、１週１回［ＱＷ］）を用いる処置がヘモグロビン（Ｈｂ）値を平均４週後に（最初の１０ｇ／ｄＬから１２．７ｇ／ｄＬに）増加させた。ｒ−ＨｕＥＰＯで処置された患者では、上記の通りに事例試験偏りを受けて、ヘモグロビン（Ｈｂ）は増加した。この要約の他に、この情報のポスターが第３９回抗微生物剤および化学療法に関する国際学会（ＩＣＡＡＣ）で発表された（Ｗｅｉｓｚ， ｅｔ ａｌ． １９９９）。
【００１０】
発明の要旨
本発明は、インターフェロン投与計画（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）を行いそして治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）を被験者に対して投与することを含んでなるＩ型インターフェロンの投与に伴う副作用の発生を減ずる方法であって、被験者がインターフェロン投与計画を維持または拡大する能力をエリスロポエチンが改良する方法を提供する。本発明の他の態様では、抗ウイルスインターフェロン投与計画、ＥＰＯ、および患者における腫瘍壊死因子の量を抑制する化合物の投与を含んでなる抗ウイルス計画が提供される。
【００１１】
本発明はまた、被験者における貧血の水準を測定することにより被験者における活性リバビリンの量を薬用量調節する方法も提供する。リバビリンの薬用量は被験者で許容可能な溶血水準が生ずるまで調節される。次に、被験者における溶血性貧血を被験者に対する治療に有効な量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）で処置し、ここで被験者がインターフェロン投与計画を維持または拡大する能力をエリスロポエチンが改良する。
【００１２】
発明の詳細な記述
定義
エリスロポエチンは組成物中に治療に有効な量で存在する。「エリスロポエチン」は、ヒトエリスロポエチンの生物学的活性を有するポリペプチド類および蛋白質、並びにエリスロポエチン同族体、エリスロポエチンイソ形態、エリスロポエチン模擬体、エリスロポエチン断片、ハイブリッドエリスロポエチン蛋白質、融合蛋白質オリゴマー類および上記のものの多量体、上記のものの同族体、上記のもののグリコシル化パターン変種、並びにｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ、合成、トランスジェニック、および遺伝子活性化法から製造された組み換え体を包含するがそれらに限定されないその生物学的活性に無関係であり且つさらにその合成または製造方法に無関係の上記のもののムテイン類を包含するであろう。エリスロポエチンの具体例はエポエチンアルファ（エプレックス（ＥＰＲＥＸ）Ｒ、エリポ（ＥＲＹＰＯ）Ｒ、プロクリットＲ）、新規な赤血球生成刺激蛋白質（ＮＥＳＰ）（ヨーロッパ特許出願ＥＰ６４０６１９に記載された組み換えヒトエリスロポエチン（エポエチン）の高グリコシル化された同族体）、ヒトエリスロポエチン同族体−国際特許出願ＷＯ９９６６０５４に記載されたヒト血清アルブミン融合蛋白質、国際特許出願ＷＯ９９３８８９０に記載されたエリスロポエチン変異体、米国特許第５，６８８，６７９号に記載されたヒトエリスロポエチン遺伝子のＡｐａＩ制限断片から製造できるエリスロポエチンオメガ、国際特許出願ＷＯ９９１１７８１に記載された変更されたグリコシル化されたヒトエリスロポエチン、ＷＯ９８０５３６３または米国特許第５，６４３，５７５号に記載されたＰＥＧ共役エリスロポエチン同族体を包含する。内因性ヒトエリスロポエチンの発現に関して変更された細胞系統の具体例は国際特許出願ＷＯ９９０５２６８およびＷＯ９４１２６５０に記載されている。ここでは「ＥＭＰ」と略されるエリスロポエチンのペプチド模擬体は１９９５年７月６日に Ｚｉｖｉｎ， ｅｔ ａｌ により出願された現在出願継続中の米国特許出願番号０８／４８４１３５に記載されており、その内容はここでは引用することにより本発明の内容となる。ＥＰＯの一般的に好ましい形態は、エプレックスＲ、エリポＲ、またはプロクリットＲの商標で販売されている精製された組み換えヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）である。エポエチンアルファは殺菌性の透明無色の注射用水溶液であり、それは予備充填された単独使用または複合薬用量で提供される。
【００１３】
「貧血」は、ここでは男性被験者に関しては＜１５．０ｇ／ｄＬ（９．３０ミリモル／ｌ）としてそして女性被験者に関しては＜１３．０ｇ／ｄＬ（８．０６ミリモル／ｌ）として定義されるヘモグロビン（Ｈｂ）水準における減少により特徴づけられる状態である。中程度の貧血状態は、ここでは男性に関しては＜１３．０ｇ／ｄＬ（８．０６ミリモル／ｌ）としてそして女性に関しては＜１２．０ｇ／ｄＬ（７．４４ミリモル／ｌ）のＨｂ水準として定義される。重い貧血状態は、普通はＨｂ＜９ｇ／ｄＬで典型的には輸血形態で投与されるさらなる医学的介在を受ける、両方の性に関してＨｂ＜１０．５ｇ／ｄＬとして定義されるが、輸血は９．０ｇ／ｄＬより上のヘモグロビン水準は一般的でない。悪化性貧血はさらなる抗ウイルス療法および／またはその元となる疾病の結果のようであると推定される。被験者が重い貧血を示す時には、より好ましくは被験者が中程度に貧血である時には、そしてさらにより好ましくは男性被験者に関しては約１５ｇ／ｄＬでありそして女性被験者に関しては約１３ｇ／ｄＬである被験者が正常範囲の低い方にある時には、ＥＰＯと他の剤との同時投与計画がむしろ行われる。＞１０．５ｇ／ｄＬの被験者に対するＥＰＯの投与が改善に関して好ましい応答、すなわち剤とＥＰＯとの同時投与を受けている被験者における貧血の逆転を与える。ＥＰＯによる早期処置は輸血を必要とする悪化性貧血を防止しうる。貧血は、エリスロポエチンの不充分な水準の結果、エリスロポエチンに対する鈍い応答、溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、赤血球の増加したクリアランス率、または骨髄抑制による先祖細胞のエリスロイド製造の生成欠如を包含する多種の方法により引き起こされうる。骨髄抑制は、感染物質の影響、抑制薬品の投与、またはＩＬ−２、ＴＮＦ、Ｉ型インターフェロン類、およびＩＩ型インターフェロン類を包含する炎症性シトキン類の水準における変化により引き起こされうる。本発明の方法は、溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、赤血球の増加したクリアランス、ウイルス感染症による骨髄抑制、または変化したシトキン水準による骨髄抑制に起因する貧血状態のヒト被験者を処置するために特に採用される。変化したシトキン水準は、シトキン類の変化した内因性生成、例えばＨＩＶ感染人間における増加したＴＮＦ水準により引き起こされることもでき、或いはシトキン療法、例えばＩＬ−２またはインターフェロンの外因性投与、によるものでもありうる。
【００１４】
ここで使用される用語「同時」は、２種もしくはそれ以上の治療的に有効な薬品が同時期に投与されて被験者が両方の単独剤の利点を受け且つ２種の剤の組み合わせの相乗効果を達成することを意味する。相乗性は、いずれかの単一剤の投与量に基づく予測された結果を越える組み合わされた薬理学的効果をさす。
ＥＰＯ投与計画
ＥＰＯは、当業者に明らかであろういずれかの適当な手段により投与される。ＥＰＯの投与に関して使用される句「治療的に有効な」は、特にエリスロポエチンが皮下投与される場合には、約１〜１０００Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、好ましくは約５０〜１０００Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、より好ましくは約５０〜６００Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、そして最も好ましくは５０〜４００Ｉ．Ｕ．／ｋｇの体重である。好ましい投与方法は静脈内（ｉｖ）および皮下（ｓｃ）であり、皮下が一般的に好ましい。ＥＰＯは１週当たり１〜５回の投与で１回の投与当たり約１００−３００Ｕ／ｋｇの範囲内で、または所望する治療効果を与えるいずれかの他の投与計画で、投与される。好ましい最初の投与計画は１週当たり３回での約１５０Ｕ／ｋｇの皮下投与であるが、ここに記載された治療効果を与えるＥＰＯ薬用量またはＥＰＯ投与頻度が本発明における使用に適するかは当業者に容易に明らかとなるであろう。１５０Ｉ．Ｕ．／ｋｇの投与計画に対して鈍い応答を示す被験者に関しては、好ましい投与計画は１週当たり３回での約３００Ｉ．Ｕ．／ｋｇの皮下投与である。男性または女性の被験者が約１５ｇ／ｄＬを越えるヘモグロビン水準を示す場合にはＥＰＯ投与は延期されるかまたは行われない。
【００１５】
操作の容易さのためには、エポエチン処置は次の治療サイクルの開始時に開始されることが推奨される。重い貧血に対する伝統的な処置は輸血である。これらは臨床的要望に応じて行われるが、輸血は９．０ｇ／ｄＦより上のヘモグロビン水準では一般的でないかまたは好ましくない。広範囲のスクリーニングを受けるが、異種血液の輸血は後天的感染症の危険性があり、主な関心事は肝炎である（Ｄｏｄｄ， ＲＹ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９２；３２７：４１９−４２１； Ｗａｙｍａｃｋ， Ｊ．Ｐ．， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ （１９９０）． Ｊｕｌｙ：４１−４７； Ｂｕｓｃｈ， Ｍ．Ｐ．， Ｌｅｅ， Ｔ．， Ｈｅｉｔｍａｎ， Ｊ．， Ｂｌｏｏｄ （１９９２） ８０（８）：２１２８−２１３５）。
インターフェロン投与計画の耐性を増加させる方法
エリスロポエチンは被験者に対して治療に有効な量で投与されそしてヘモグロビン水準が許容水準内に留まる限り維持される。インターフェロン投与計画を同時に受けている被験者に対するエリスロポエチンの投与は、より高い生活環境基準、改良された安寧感、およびインターフェロンの処置により発生する副作用の減少をもたらす。生活環境基準は普通は元にある疾病および／または抗ウイルス療法の効果により影響される。改良された身体能力および改良された安寧感は、血液中の増加したヘモグロビンまたはヘマトクリット水準により監視されるＥＰＯ処置に対する少なくとも部分的な応答を示す被験者に対して与えられる。これがインターフェロン投与計画のより良好な耐性をもたらしそして被験者における計画の維持を可能にする。
【００１６】
ここで使用される用語「インターフェロン」は、Ｉ型ＩＮＦ受容体と結合しそして信号導入を刺激するポリペプチド類または蛋白質をさす。例えば、「インターフェロン」はインターフェロンアルファ−２ａ（ロフェロン−Ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ）Ｒ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ）Ｒ、およびアルフェロンＮインジェクション（ＡＬＦＥＲＯＮ Ｎ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）Ｒ）、組み換え体、非天然産出Ｉ型インターフェロンであるインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）Ｒ、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（ＡＶＯＮＥＸ）Ｒ）、およびインターフェロンベータ−１ｂ（ベータセロン（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ）Ｒ）を包含するが、それらに限定されない。Ｉ型インターフェロン類は、慢性Ｃ型肝炎、および慢性Ｂ型肝炎、カポジ肉腫、毛様細胞性白血病、悪性黒色腫、濾泡性リンパ腫、および尖圭コンジロームを包含するウイルス感染症の処置において有用である。
【００１７】
句「インターフェロン投与計画」は、治療有効薬用量のインターフェロンおよび場合により少なくとも１種の第二の剤の投与を意味する。本発明の一つの態様では、インターフェロン投与計画はインターフェロンが単一治療剤として使用されるものである。第二の態様では、インターフェロン投与計画はヌクレオシド同族体、好ましくはリバビリン、ＡＺＴ（３′−アジド−３′−デオキシチミジン）、３ＴＣ（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン、硫酸アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ ｓｕｌｆａｔｅ）（硫酸（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（塩）（２：１））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔすなわち２′，３′−ジデヒドロ−３′−デオキシチミジン）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ジデオキシイノシンすなわちｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（２′，３′−ジデオキシシチジンすなわちｄｄＣ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン一塩酸塩（（ベータ）−異性体）、およびガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）（９−［［２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］グアニン）よりなる群から選択されるヌクレオシド同族体、と同時に投与されるインターフェロンを包含する。特定の型のウイルス感染症を処置するための特定のヌクレオシド同族体の選択は当業者に既知である。特に好ましい態様はリバビリンおよびインターフェロン（レベトロンＴＭ）の組み合わせであり、それは慢性Ｃ型肝炎を処置するために使用される。本発明のさらに別の態様では、インターフェロン投与計画は悪性腫瘍の根絶を促進させるための抗腫瘍剤と同時に投与されるインターフェロンを包含する。好ましい抗腫瘍剤はクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロ−２′−デオキシ−（ベータ）−Ｄ−アデノシン）、クロランブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（４−［ビス（２−クロルエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）、ＤＴＩＣ−ドーム（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）、白金化学療法薬および非白金化学療法薬よりなる群から選択される。白金を含有する抗腫瘍剤はシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）（シス−ジクロロジアミン白金）を包含するが、それに限定されない。白金を含有しない抗腫瘍剤はシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、およびエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）を包含するが、それらに限定されない。各々の抗腫瘍剤は、当該技術で既知でありそして使用される剤、悪性腫瘍の型、および他の条件に基づいて変動する治療に有効な量で、投与される。
被験者におけるリバビリンの有効薬用量の最適化方法
リバビリンは典型的には＞７５Ｋｇの体重の被験者に関しては１２００ｍｇ／日または＜７５Ｋｇの体重の被験者に関しては１０００ｍｇ／日の最大薬用量で投与される。各被験者において、有効リバビリンの量は多くの要素に基づいて変動するであろう。有効リバビリンは、細胞内に移送されそしてホスホリル化されるリバビリンである。赤血球中のリバビリンの蓄積の一つの副作用は、多分血流からの細胞の早期クリアランスによる、溶血性貧血である。従って、溶血の水準を監視することにより、医師は被験者における有効リバビリンの相対量を決めることができる。これにより、医師はリバビリンの薬用量を被験者に応じた薬用量に変更することができる。リバビリンを容易に吸着する患者に関しては、薬用量を減ずることができる。典型的最大薬用量で溶血を示さない患者は、所望する量の溶血が起きるまでそれより高い薬用量を受けることができる。好ましい溶血範囲は約１０〜２５％の、好ましくは約１５〜２５％の、そして特に約１８〜２２％の、ヘモグロビン水準における減少である。医師は次に、リバビリン投与計画を維持しながらヘモグロビン水準を増加させるためのＥＰＯの投与を始めることができる。
被験者における慢性ＨＣＶ感染症の改良された処置方法
本発明は、リバビリン、治療に有効な量のＥＰＯ、およびここでは「抗腫瘍壊死因子化合物」と称する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生物学的活性を抑制する化合物と一緒の抗ウイルス量のインターフェロンの投与を含んでなる慢性ＨＣＶの処置のための投与計画も提供する。ＥＰＯと同時のＴＮＦの調整はヘモグロビン水準を増加させて、貧血を緩和するためのＥＰＯの効果を高め、そして慢性ＨＣＶ感染症、インターフェロン、およびリバビリンを包含するがそれに限定されない他の薬品により引き起こされる骨髄抑制の影響を中和する。従って、抗ＴＮＦ化合物の投与はＥＰＯの効力を高めながら抗ウイルス療法の悪影響もさらに相殺する。
【００１８】
用語「抗腫瘍壊死因子化合物」は、循環している活性ＴＮＦαの量を減ずる薬剤製品をさす。この化合物は、細胞ＴＮＦα転写の量を減ずることにより、ｍＲＮＡのＴＮＦα蛋白質への翻訳を減ずることにより、またはＴＮＦαの細胞分泌を減ずることにより、これを達成しうる。イミュネックス・コーポレーション（Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からの Ｒｏｙ Ａ． Ｂｌａｃｋ， ｅｔ ａｌ． は、細胞表面からＴＮＦを放出する酵素を阻害する化合物を発見した（Ｎａｔｕｒｅ， ３７０， ２１８（１９９４））。ＴＮＦ−αプロテアーゼ酵素阻害剤と称するこの化合物は可溶性ＴＮＦの製造を抑制する。他の適する抗ＴＮＦα化合物は、クリアランス率を増加させるかまたは循環中の機能性ＴＮＦαの量を減ずることにより作用しうる。好ましい抗ＴＮＦα化合物はタリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、糖質コルチコイド類、およびエタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）である。抗ＴＮＦα化合物はＴＮＦ合成および薬物動力学的活性において種々の時点でＴＮＦα阻害剤として作用するため、ＴＮＦの調整を最大にするためにこれらの剤を組み合わせて投与することができる。ペントキシフリンはＴＮＦ−α遺伝子転写を抑制するが（Ｄｏｈｅｒｔｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ （１９９１） １１０：１９２）、タリドミドはＴＮＦ−α ｍ−ＲＮＡ分解を促進し（Ｍｏｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．， １９９３）そして例えばデキサメタソンの如き糖質コルチコイド類はＴＮＦ−α ｍ−ＲＮＡ翻訳を抑制する（Ｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９０） １７２：３９１）。インフリキシマブおよびエタネルセプトは循環する活性ＴＮＦαの量を減ずることにより作用する。
【００１９】
ペントキシフィリン（ペントキシル（ＰＥＮＴＯＸＩＬ）ＴＭ、トレンタル（Ｔｒｅｎｔａｌ））は１日３回の４００ｍｇの標準的薬用量で循環するＴＮＦαを減ずる。ペントキシフィリンはＴＮＦ−α遺伝子転写を抑制する（Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ） １１０：１９２， １９９１）。
【００２０】
例えばデキサメタソンの如き糖質コルチコイド類はＴＮＦ−α ｍ−ＲＮＡ翻訳を抑制する。デキサメタソンは経口的に、筋肉内に、または静脈内に８−４０ｍｇ（小児薬用量：０．２５−０．５ｍｇ／ｋｇ）の薬用量範囲内で投与される。静脈内に与えられる場合には、急速投与は全身的興奮感覚、咽頭の痛みもしくは炎症、または急性の一時的肛門周囲および／もしくは直腸疼痛を引き起こしうるため、デキサメタソンは１０−１５分間にわたり与えられるべきである。メチルプレドニソロンも経口的に、筋肉内に、または静脈内に２０回までの投与に関しては６−１２時間毎に４０−５００ｍｇに変動する薬用量およびスケジュールで投与される。
【００２１】
タリドミド（Ｎ−フタリドグルタミド）は、ＴＮＦ−α ｍ−ＲＮＡ分解を促進させることにより、作用しうる（Ｓｈａｎｎｏｎ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ａｍｅｒ． Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ａｎｎ． Ｍｔｇ．， Ａｂｓ． Ｕ５３）。
【００２２】
タリドミドは経口投与により７０ｋｇの体重の成人に対して２４時間当たり約３０ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは２４時間当たり２００〜５００ｍｇ、の範囲内で与えられる。
【００２３】
レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）ＴＭ（インフリキシマブ）は循環するＴＮＦαの生物学的活性を妨害するモノクローン抗体である。インフリキシマブはＴＮＦαと同じ受容体を利用する関連シトキンであるＴＮＦβ（リンフォトキシンα）を中和しない。レミケードは静脈注入用の殺菌性の白色の凍結乾燥粉末状で供給される。１０ｍＬの注射用殺菌水ＵＳＰを用いる再構成後に、生ずるｐＨは約７．２である。各々の１回使用瓶は１００ｍｇのインフリキシマブ、５００ｍｇのスクロース、０．５ｍｇのポリソルベート８０、２．２ｍｇの一塩基性燐酸ナトリウムおよび６．１ｍｇの二塩基性燐酸ナトリウムを含有する。防腐剤は存在しない。１、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの１回静脈注入の試験からのデータは、投与される薬用量と濃度−時間曲線下の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）および面積との間の直接的で且つ線状の関係を示す。定常状態の分布量（Ｖｄ）、クリアランスおよび平均滞在時間は、投与される薬用量と無関係である。インフリキシマブは延長された末期半減期を有しそして主として脈管室内に分布される。５ｍｇ／ｋｇの推奨薬用量の１回注入は１１８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、３．０リットルに相当する平均Ｖｄおよび９．５日の末期半減期を生ずる。
【００２４】
エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）ＴＭ（エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））はヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に結合されたヒトの７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外配位子−結合部分よりなる二量体融合蛋白質である。エタネルセプトのＦｃ成分はＣＨ２領域、ＣＨ３領域およびヒンジ領域を含有するが、ＩｇＧ１のＣＨ１領域は含有しない。エタネルセプトはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳動物細胞発現系統中で組み換えＤＮＡ技術により製造される。それは９３４個のアミノ酸類からなりそして約１５０キロダルトンの見掛け分子量を有する。エンブレルＴＭは、１ｍＬの販売されている注射用の殺菌性静菌水であるＵＳＰ（０．９％のベンジルアルコールを含有する）を用いる再構成後の非経口的投与用の殺菌性の白色の防腐剤を含まない凍結乾燥粉末状で供給される。再構成後に、エンブレルＴＭの溶液は透明無色であり、７．４±０．３のｐＨを有していた。エンブレルＴＭの各々の１回使用瓶は２５ｍｇのエタネルセプト、４０ｍｇのマンニトール、１０ｍｇのスクロース、および１．２ｍｇのトロメタミンを含有する。エンブレルＴＭは１回の皮下（ＳＣ）注射として投与される。
【００２５】
以下の実施例は本発明を説明するが、それをそれらに限定するものではない。
【００２６】
実施例１
組み合わせリバビリン／インターフェロンアルファ−２ｂで処置したＣ型肝炎患者における１週１回投与されるプロクリットＲ（エポチエンアルファ）対標準的管理の効果を比較するオープン−ラベル無作為化平行群試験
目的：
組み合わせ処置リバビリン／インターフェロンアルファ−２ｂ（ＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ）を受けているＣ型肝炎ウイルス（ＣＨＶ）感染患者において、貧血の緩和および生活環境基準の改良におけるプロクリットの週間投与計画の効果を測定すること並びにリバビリン薬用量減少を最少にすること。
試験設定の概観：
組み合わせＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ処置を受けている貧血性ＨＣＶ感染患者における１週１回のプロクリット４０，０００単位または標準的管理（すなわち、プロクリットなし）を用いるオープン−ラベル無作為化平行群試験。試験集団はＨｂ＜１２ｇ／ｄＬのＨＣＶ感染患者を包含し、そして組み合わせＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂを用いる最初の２４週間の処置中に評価される。プロクリット処置群に無作為化された患者は１週１回（ｑｗ）皮下に（ｓ．ｃ．）プロクリット４０，０００単位を３６週まで受容するであろう。標準的管理（ＳＯＣ）群に無作為化された患者はそれぞれの施設のＳＯＣ方式に従い処置されるが、プロクリット処置は含まない。
試験の記述
設定
これはＨｂ＜１２ｇ／ｄＬのＨＣＶ感染患者のプロクリットｑｗを用いる３６週のオープン−ラベル試験であり、最初の２４週中は組み合わせＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ療法の受容が選択される。約６０人の患者が８カ所のセンターから登録されるであろう。研究結果（ヘマトクリットおよびヘモグロビン）、生活環境基準の評価、リバビリン薬用量における減少および輸血情報は試験期間中に認められた際に得られるであろう。
【００２７】
プロクリット療法を用いる３６週間の処置期間の最後に、プロクリットの持続を望み且つそれが有利であると考えられる患者は処方によりプロクリットを受容する選択を有するであろう。適するいずれの者もオルト・バイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）の経済援助プログラムの１つを受けることができる。
投与
１．リバビリン
リバビリンの薬用量減少はＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ添付文書に基づき個々の医師によりまたは処方でＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂを受容している患者に関するＲＢＶ／ＩＦＮアルファ試験処方により推奨される指針により規定されているようにして決められるであろう。
２．プロクリット
患者はプロクリットを３６週まで４０，０００単位ｑｗの薬用量で皮下注射により受容するであろう。８週間の治療後に、ヘモグロビンが最下点から＞１．０ｇ／ｄＬ増加しなかった場合には、プロクリット療法は停止すべきである。ヘモグロビンが女性に関して１４ｇ／ｄｌをそして男性に関して１６ｇ／ｄｌを越える場合には、プロクリットの薬用量を与えてはならない。ヘモグロビンが女性に関して１３ｇ／ｄｌより下にそして男性に関して１５ｇ／ｄｌより下に低下する時には、プロクリットを再開すべきである。プロクリットが再開される時に、薬用量を１０，０００単位に減少すべきであり、次に薬用量を５，０００−１０，０００Ｕの増加分または減少分で（１週当たり４０，０００単位の合計薬用量を越えないように）増加または減少させることにより滴定してヘモグロビンを上記の特定された限度内に維持すべきである。プロクリット薬用量の増加後に、患者をその後の増加前に毎週ＨｂおよびＢＰ測定で監視すべきである。
３．鉄
正常な赤血球生成に関する潜在的に主要な効力制限因子は機能的および／または急性鉄不足である。患者は利用可能な鉄貯蔵分の枯渇を避けそしてプロクリットにより刺激される赤血球生成を適切に維持するために鉄の補充を要求することができる。鉄補充に関する典型的な範囲は１日当たり約１５０−２００ｍｇの元素状鉄である。鉄の適切な調合は患者および医師の採択に依存するであろう。トランスフェリン飽和（鉄結合能力により割算された血清鉄）および血清フェリチンを包含する患者の鉄の状態は臨床的に指示される通りに試験全体にわたり評価すべきである。
【００２８】
患者選択
試験集団
下記の基準に合致する約６０人のＨＣＶ感染患者が試験に参加するであろう。
包含基準
１．署名されたインフォームドコンセント
２．生活環境基準評価手段（改良されたＳＦ−１２健康調査［急性］および線状アナログ目盛り評価）を自発的に完了させうる
３．１）ＰＣＲまたは分枝鎖状ＤＮＡによる検出可能なＨＣＶウイルス血症、および２）上昇したＡＬＴまたは病歴確認により確認されたＨＣＶ感染患者
４．組み合わせＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂを用いる最近の処置
５．ＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ処置の最初の２４週中の＜１２ｇ／ｄＬのＨｂ
６．男性または女性
７．年令、１８−７５才
８．＞１２カ月の余命
除外基準
１．ＨＩＶ感染患者
２．原発性血液疾病歴
３．管理されていない高血圧症（すなわち、＞１００ｍｍＨｇの拡張期血圧）の存在または病歴
４．管理されていない発作障害
５．例えば鉄もしくはフォレートの不足、溶血または胃腸出血の如き因子に起因する貧血
６．＜１２カ月の余命
７．最近の活性物質乱用者
８．妊娠または授乳中
９．適切な避妊手段をとっていない妊娠可能な女性
１０．試験登録前６カ月以内のエポエチンアルファの以前の投与機会があった患者
１１．哺乳動物細胞由来製品に対する既知の敏感症のある患者
１２．ヒトアルブミンに対する既知の過敏症のある患者
１３．＜５０ｎｇ／ｍＬの血清フェリチン水準
概観
処置に対する患者の評価における偏りを回避し、既知および未知の患者属性（例えば人口統計および予備処置特性）が処置群を越えて均一に均衡されている傾向を高め、そして処置群を越えて且つ部位を越えての統計学的比較の有効性を高めるために無作為化が使用されるであろう。これは標準的管理に対するプロトクリット療法の無作為化されたオープン−ラベル比較試験である。
工程
患者は、コンピューターで作成した無作為化スケジュールに基づき２つの処置群の一方に指定されるであろう。無作為化は並べ替えブロックを用いることにより均衡されそして中心により成層化されるであろう。偏りを最少にするために、患者は無作為化スケジュールに従い数で示した順番で登録されるであろう。処置群（プロクリットまたはＳＯＣ）および患者番号は被験者が包含／除外基準に合致した時点で指定されるであろう。
【００２９】
試験工程
スクリーニング／臨検１
下記の工程が試験登録前４週間以内に行われるであろう：
１．署名されたインフォームドコンセント
２．人口統計情報
３．試験登録前４カ月間中の輸血歴
４．病歴
５．生命兆候、ＧＩ／肝臓試験を包含する身体検査
６．ＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂを包含する投薬歴（ＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ開始の最初の１２週間内でなければならない）
７．ヘマトクリット
８．示差ＣＢＣ
９．トランスフェリン飽和、フェリチン、およびフォレート
１０．内因性血清ＥＰＯ水準（輸血が行われる前または輸血後少なくとも１カ月でなければならない）
１１．ＨＣＶ負荷
１２．適用可能なら尿妊娠試験
１３．ＡＬＴ
試験開始／１日
ヘモグロビン結果は試験開始／１日より前の２週間以内に得られる必要があるであろう。これは無作為化前に得られなければならない。
包含／除外基準に関する全ての顕著な臨床研究室試験値の入手および概観：
１．試験関連評価が試験健康管理専門家（看護士、医師など）により行われる前に生活環境基準評価手段（付録１および２）が患者により完了していなければならない
２．指定された患者番号の確認
３．処方に従うプロクリットの最初の薬用量の投与
４．患者に付随する試験時間線の調査
全ての患者試験臨検はこの開始データに従い計画されるべきである。
１週から３６週まで
以下の事項をプロクリット４０，０００単位ｑｗを用いる最初の４週間投与に関して週基準でそして薬用量変化後の４週間にわたり毎週採取すべきである。
・ＨｂまたはＨＣＴ
・血圧
・処方毎の試験薬品の投与
・各臨検時に試験中の有害体験および同時投薬の監視および収集
２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６週または早期中止時の臨検
・処方毎の試験薬品の投与
・Ｈｂ、Ｈｃｔ、および血圧
・全ての輸血の記録
・８、１６、２４および３６週または早期中止時のＱｏＬ評価。ＱｏＬ評価は患者により健康管理専門家との相談前に完了していなければならない。ＱｏＬ評価手段は完了時に直ちに完全性に関して検査されなければならない。全ての試みは患者の臨検から３日以内にＱｏＬ情報の欠落部分を入手するために行われるべきである。
・必要に応じたリバビリン薬用量の調節
・４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６週におけるＡＬＴ測定
・１２、２４および３６週における、および／または早期中止時のＨＣＶ測定
試験の早期中止
下記の理由のいずれかにより患者は試験を早期に中止しなければならない（理由は症例記録形式に基づき明白に述べられなければならない）：
１．重く且つ警告的な有害反応の進行
２．臨床的に有意な介入性疾病の進行
３．基準水準測定と比較して、持続的な（２つの別個の測定で上昇した）２倍もしくはそれ以上のＡＬＴの上昇により証明されるＨＣＶ疾病進行
４．基準の２倍に相当するかまたはそれより多いＡＬＴ上昇が繰り返されるはずである。
５．不適切なヘモグロビン応答（８週間のプロクリット療法後の、最下値から＜１．０ｇ／ｄｌのＨｂ上昇）
６．患者の要望
７．医師／調査員の要望
【００３０】
【表１】
2004505114.tif 000002
【００３１】
ａ＝１日および８、１６、２４、３６週および／または早期中止時に行われるＱＯＬ評価
ｂ＝ＨＣＶに対するリバビリンおよびインターフェロンアルファ−２ｂを用いる組み合わせ処置を包含する
ｃ＝スクリーニング／臨検１時に、登録前の過去４カ月間の輸血歴の入手
ｄ＝ＨｂまたはＨＣＴおよび血圧は最初の４週間の投与および薬用量調節後連続４週間にわたり毎週監視すべきである
ｅ＝プロクリットは毎週投与される
ｆ＝スクリーニング時および１２、２４、３６週および／または早期中止時に行われるＨＣＶ
プロクリット調合
プロクリット２０，０００Ｕ／ｍＬは２．５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含有する殺菌性の緩衝溶液として調合される。各々の１回使用瓶は約１．１ｍｌのプロクリットを含有するであろう。プロクリット２０，０００Ｕ／ｍｇの２つの瓶を各々毎週投与用に使用して４０，０００単位ｑｗを達成するであろう。
効力パラメーター
効力は血液学的パラメーターにおける経時変化、輸血利用リバビリン薬用量変化、およびウイルス負荷により評価されるであろう。
同時投薬
行われた全ての同時投薬は症例報告形式および出所文書で報告されるであろう。
脱落者
被験者のこの試験中止の理由は、処置の完了、重い有害反応の発生、有意な処方違反、介入性疾病の進行であることができ、それらは患者に対して増加した危険性を与えるかまたは試験結果を無効にするであろう。被験者の処置が中止される場合には、中止の理由を症例記録形式および出所文書で記述しそして全ての終結工程が行われるであろう。脱落者は交替されないであろう。
【００３２】
統計学的工程
このオープン−ラベル無作為化臨床試験はリバビリン＋インターフェロンα−２ｂ療法を受けている貧血性（Ｈｂ＜＝１２）Ｃ型肝炎感染患者の処置において標準的管理（ＳｏＣ）に対して１週１回のプロクリット４０，０００単位の効力を比較するように設定される。３６週の時間枠はＣ型肝炎用の標準的処置（すなわちリバビリン＋インターフェロンα−２ｂ）の期間に相当するため、その枠が選択された。効力は１６試験週で評価されるであろう。しかしながら、患者は３６週間にわたりこの処方に従い処理されるであろう。効力に関する二次分析は試験の終了時（３６週）に行われるであろう。
無作為化
各被験者は無作為に並び替えられたブロックを用いることにより均衡化された１：１比でプロクリットまたはＳｏＣのいずれかを受けるように無作為に指定されるであろう。
標本規模
１群当たり３０人の患者（合計６０人の患者）の標本規模が主要効力変数：（ａ）α＝０．０５（２面）、（ｂ）β＝０．２０、（ｃ）△Ｈｂ＝２ｇ／ｄＬおよび（ｄ）ＳＤ＝２．５ｇ／ｄＬに関する下記の前提に基づき充分であると考えられた。１群当たり２５人の被験者の最初の標本規模は２０％（５人の被験者）の予測減少率の調節後に３０人に増加された。各効力変数に伴う効力は計画された分析の章で論じられる。
試験集団
処置を意図する集団は処置群に無作為に指定された全ての被験者を包含するであろう。有効集団は８週間より長く試験されるであろう全ての被験者を包含するであろう。安全集団は少なくとも１回のプロクリット投与を受け且つ安全情報をそこから得られる処置群に無作為に指定された全ての被験者を包含するであろう。
患者の配置
試験工程中の全ての患者の配置は各場所を個別に挙げている表に表示されるであろう。この表示は、試験を完了した患者の数、中止した数、中止した患者の累積数並びに試験中止理由を包含するであろう。
総合統計
連続変数は記述的統計（標本規模［Ｎ］平均、標準偏差、中位数、最小、最大、範囲および四分位数）によりまとめられるであろう。範疇変数は頻度統計（頻度、百分率および累積百分率）によりまとめられるであろう。全てのデータはＳＡＳソフトウエア、ケリーＮＣ（Ｃａｒｙ ＮＣ）または同等なパッケージを用いて分析されるであろう。
基準評価
総合統計を使用して試験集団の基準特性を表示するであろう。
計画された分析
回帰分析（基準共変数および共罹病率）は、ヘモグロビン、ヘマトクリットおよび他の血液学的指数における変化並びにＱｏＬにおける変化を試験するための予測される方法である（変化は最終および基準評価の間の差として計算されるであろう）。可能な限り、処置の中止に関する基準に合致する被験者は全ての終点に関して試験の終了まで追跡されるであろう。追跡が可能でない場合には、中止した患者は処置を意図する分析のための最終値次期繰り越し法（ｌａｓｔ−ｖａｌｕｅ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて回帰させた彼らの最後の値を有するであろう。
１．主要効力変数
主要効力変数である基準と１６週との間のＨｂにおける変化（またはＨＣＴにおける変化）を処置を意図する集団および効力集団に関して分析し、そこでは処置を意図する集団が分析の主な焦点であろう。プロクリット群の被験者は彼らのＨｂを補正および維持することが予期される。ＨＣＴはＨｂに対応するため、それはＨｂ分析からの結果を証明するために評価することができる。試験はこの終点における変化を下記の前提で検出するために行われる：（ａ）α＝０．０５（２面）、（ｂ）β＝０．２０、（ｃ）△Ｈｂ＝２ｇ／ｄＬおよび（ｄ）ＳＤ＝２．５ｇ／ｄＬ。１群当たり２５人の被験者の標本規模が最初に計算されたが２０％（５人の被験者）の予測減少を調節した後に１群当たり３０人の患者の標本規模が得られ、この試験に関しては合計６０人の患者標本であった。Ｈｂにおける変化はＨ０：「２つの試験群の間に△Ｈｂにおける差がない」を有する複合線状回帰分析により評価されるであろう。０仮説を試験するために下記の式：△Ｈｂ＝β０＋β１Ｈｂ０＋β２ｃｏｖ１＋β３ｃｏｖ２＋β４Ｔｘ＋εが使用されるであろう。８週における中止の（応答欠落の）理由のために追跡できない患者は処置を意図する分析用の最終値次期繰り越し法を用いて回帰させた彼らの最後の値を有するであろう。繰り返されるＡＮＯＶＡ測定は効力集団分析用と考えられるであろう。
２．二次効力変数
二次効力変数は２群の間の輸血率における差である。Ｈ０：「２群において輸血率の間に差はない」を試験するための分析は下記の算定回帰式：Ｔｘｆ（Ｙ／Ｎ）＝β０＋β１ｃｏｖ１＋βｃｏｖ２＋β３Ｔｘ＋εを用いて行われるであろう。２５人の最初の標本規模は（ａ）α＝０．０５（１面）、（ｂ）ｐ１＝０．７０、（ｃ）ｐ２＝０．３５と仮定したこの分析に関して０．８０の効力を与えるであろう。これは二次終点であるため、複合比較用の調節は必要ない。
３．三次効力変数
三次効力変数は輸血された単位数における２群間の差であろう。分析は０仮説Ｈ０：「２群において輸血された血液の単位数の間に差はない」をスチューデントｔ−試験により試験するであろう。
４．追加分析。
Ａ）リバビリン＋インターフェロンα−２ｂ薬用量における変化
この分析は、貧血を直した患者は輸血を必要とせず且つリバビリン＋インターフェロンα−２ｂ組み合わせに関する最初の薬用量に耐えうるため、以上で略記された「二次効果変数」分析に匹敵する。下記の理論的回帰式：［ＲＢＶ＋ＩＦＮα−２ｂ薬用量減少］（Ｙ／Ｎ）＝β０＋β１ｃｏｖ１＋β２ｃｏｖ２＋β３Ｔｘ＋εを使用してＨ０：２群におけるリバビリン＋インターフェロンα−２ｂ（ＲＢＶ＋ＩＦＮα−２ｂ）薬用量減少率の間に差がないことを試験するであろう。
Ｂ）生活環境基準（ＳＦ−１２＋ＳＦ−３６からの３つの質問）
標本規模（１群当たり２５人の被験者）は０．３３の有効規模を検出するために２１％だけの効力を与える（α＝０．０５（２面））。しかしながら、傾向に関する分析は有用な情報を与えうる。
Ｃ）１６週における造血指数におけるプロクリットに対する応答
この終点の分析における利点は、リバビリン＋インターフェロンα−２を用いる処置の全期間にわたるＣ型肝炎の患者におけるプロクリットに対する応答を評価することである。
【００３３】
【表２】
2004505114.tif 000003
【００３４】
ＥＰＯ（プロクリットＲ）で処置された患者は以下の表および図１に示されているようにヘモグロビン水準における増加を示した：
【００３５】
【表３】
2004505114.tif 000004
【００３６】
図１に関するこれらのデータを測定するために使用された患者数は以下の通りである：
【００３７】
【表４】
2004505114.tif 000005
【００３８】
これらの結果は、ＥＰＯ（プロクリット）で処置されている、リバビリン／ＩＦＮ−アルファの以前の投与および／または元になる疾病による、貧血患者は彼らのヘモグロビン水準を正常水準近くまで高めることを示している。一方、標準的管理を受けている患者は貧血のままであるが、彼らの貧血は観察された期間中に悪化しなかった。
【００３９】
ＥＰＯ（プロクリットＲ）で処置された患者は図２に示されているように試験期間全体にわたりリバビリン投与を維持する増加した能力を示した。これらのデータを測定するために使用された患者数は以下の通りである：
【００４０】
【表５】
2004505114.tif 000006
【００４１】
これらの結果は、ＥＰＯの同時投与により医師が抗ウイルス計画工程中に患者に対してより高い薬用量の抗ウイルス剤を投与できることを示している。より高い薬用量の抗ウイルス剤を維持する能力は、図１および図２の両方の「標準管理」曲線を比較することによりわかるように、患者集団における悪化性貧血とは関係ない。
患者の安寧感
ＥＰＯを受けている患者は「気分が前よりよい」と報告しておりそしてこれらの患者における改良されたヘモグロビンの水準前でもより良い安寧感を示した。インターフェロンによるＣＮＳ関連処置で発生する有害反応における減少を表していることになりうる。それでも、安寧感における増加は患者が抗ウイルス投与計画を維持するのを助けそして薬品の自己投与に伴う患者の満足度を高めるはずである。
【００４２】
実施例２
組み合わせリバビリン／インターフェロンで処置したＣ型肝炎／ＨＩＶ同時感染患者における１週１回投与されるプロクリットＲ（エポチエンアルファ）対標準的管理の効果を比較するオープン−ラベル無作為化平行群試験
目的：
組み合わせリバビリン／インターフェロン（ＲＢＶ／ＩＦＮ）処置を受けているＣ型肝炎／ＨＩＶ同時感染患者における貧血の緩和、生活環境基準の改良におけるプロクリットの週間投与計画の効果を測定すること並びにリバビリン薬用量減少を最少にすること。
試験設定の概観：
組み合わせＲＢＶ／ＩＦＮ処置を受けている貧血性ＨＣＶ／ＨＩＶ同時感染患者における１週１回のプロクリット４０，０００−６０，０００単位または標準的管理（すなわち、プロクリットなし）を用いるオープン−ラベル無作為化平行群試験。
試験集団：
１）＜１２ｇ／ｄＬのヘモグロビン（Ｈｂ）を有するか、または
２）ＲＢＶ／ＩＦＮ療法の開始前の患者の基準ヘモグロビンと比べて＞２ｇ／ｄＬのヘモグロビンにおける減少を体験した
リバビリンおよびインターフェロン処置を受けている８０人のＨＣＶ／ＨＩＶ同時感染患者。
薬用量および投与：
プロクリット処置群に無作為化された患者は１週１回（ｑｗ）皮下に（ｓ．ｃ．）プロクリット４０，０００単位を４８週まで受容するであろう。ＲＢＶ／ＩＦＮの開始前にヘモグロビン水準が患者の基準ヘモグロビンに戻らない場合には、４週間の治療後にプロクリット薬用量は６０，０００単位ｑｗに増加すべきである。標準的管理（ＳＯＣ）群に無作為化された患者はそれぞれの施設のＳＯＣ方式に従い処理されるが、プロクリット処置は含まない。
効力評価
研究室結果（ヘマトクリットおよびヘモグロビン）、生活環境基準の評価、リバビリン薬用量における減少および輸血情報は得られるであろう。
試験の記述
設定
これは、ＲＢＶ／ＩＦＮを受容している貧血性ＨＣＶ／ＨＩＶ同時感染患者のプロクリットｑｗ対ＳＯＣを比較するオープン−ラベル無作為化試験である。適当であるなら、患者は少なくとも１６週のＲＢＶ／ＩＦＮを用いる療法の先行期間があるべきであり、そしてＨｂ＜１２ｇ／ｄＬを有しているかまたはＲＢＶ／ＩＦＮ療法の開始前の患者の基準ヘモグロビンと比べて＞２ｇ／ｄＬのヘモグロビンにおける減少を体験している。８０人の患者が登録されるであろう。研究室結果（ヘマトクリットおよびヘモグロビン）、生活環境基準の評価、リバビリン薬用量における減少および輸血情報は試験期間中に気付いた際に得られるであろう。試験中の患者はプロクリットを、どちらか容易な方でよいが、できるだけ４８週にわたりまたはＲＢＶ／ＩＦＮ療法の期間にわたり受容することができる。
【００４３】
無作為化後１６週の終わりに、プロクリットの持続を望み且つそれが有利であると考えられるプロクリット群に無作為化された患者は彼らのＲＢＶ／ＩＦＮ療法の期間中にプロクリットを持続を選択するであろう。同様に、無作為化後１６週またはその後にそして全て１６週の試験工程が完了した後に、調査員がプロクリットが有利であると考えているＳＯＣ群の患者は残りの試験期間にわたりプロクリット療法を始めることができる（合計４８週）。プロクリットに関する全ての患者はプロクリット療法の期間にわたり安全性評価に関して追跡されるであろう。
投与
１．リバビリン
処方によりＲＢＶ／ＩＦＮを受けている患者に関しては、リバビリンの薬用量減少はＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ添付文書に基づき個々の医師により決められるであろう。臨床試験の一部としてＲＢＶ／ＩＦＮを受けている患者に関しては、薬用量減少は特定の臨床試験処方により推奨される指針により規定されるであろう。
２．プロクリット（エポエチンアルファ）
患者はプロクリットを４８週まで４０，０００単位ｑｗの薬用量で始めて皮下注射により受容するであろう。４週間の治療後に、ヘモグロビンがＲＢＶ／ＩＦＮの開始前の患者の基準Ｈｂに戻らない場合には、プロクリット薬用量を６０，０００単位ｑｗ皮下に増加させるべきである。６０，０００単位ｑｗおける４週間の追加治療後にヘモグロビンが最下点から＞１．０ｇ／ｄＬ増加しなかった場合には、プロクリット療法を停止すべきである。患者は試験から除かれるべきである。終了の理由は症例記録形式および出所文書に記述すべきである。全ての終了工程を完了させるべきである。ヘモグロビンが女性に関して１４ｇ／ｄｌをそして男性に関して１６ｇ／ｄｌを越える場合には、プロクリットの薬用量を与えてはならない。ヘモグロビンが女性に関して１３ｇ／ｄｌより下にそして男性に関して１５ｇ／ｄｌより下に低下する時には、プロクリットを再開すべきである。プロクリットが再開される時に、薬用量を１０，０００単位に減少すべきであり、次に薬用量を５，０００−１０，０００Ｕの増加分または減少分で（１週当たり６０，０００単位の合計薬用量を越えないように）増加または減少させることにより滴定してヘモグロビンを上記の特定された限度内に維持すべきである。プロクリット薬用量の増加後に、患者はその後の増加前に毎週ＨｂおよびＢＰ測定で４週間にわたり監視されなければならない。
【００４４】
最初の１６週の期間後に、調査員がプロクリットが有利であると考えるＳＯＣ群に無作為化された患者は試験の残りの期間にわたりプロクリット療法を受けるのに適している。これらの患者は処方毎に評価され続けるであろう。
３．鉄
正常な赤血球生成に関する潜在的に主要な効力制限因子は機能的および／または急性鉄不足である。患者は利用可能な鉄貯蔵分の枯渇を避けそしてプロクリットにより刺激される赤血球生成を適切に維持するために鉄の補充を要求することができる。鉄補充に関する典型的な範囲は１日当たり約１５０−２００ｍｇの元素状鉄である。鉄の適切な調合は患者および医師の採択に依存するであろう。トランスフェリン飽和（鉄結合能力により割算された血清鉄）および血清フェリチンを包含する患者の鉄の状態は臨床的に指示される通りに試験全体にわたり評価すべきである。
患者選択
試験集団
下記の基準に合致する８０人のＨＣＶ、ＨＩＶ同時感染患者が試験に参加するであろう。
包含基準
１．署名されたインフォームドコンセント
２．生活環境基準評価手段（改良されたＳＦ−１２健康調査［急性］、付録２を参照のこと）を自発的に完了させうる
３．分枝鎖状ＤＮＡまたはＰＣＲにより確認されたＨＩＶ感染患者
４．ａ）ＰＣＲもしくは分枝鎖状ＤＮＡによる検出可能なＨＣＶウイルス血症、またはｂ）病歴により確認されたＨＣＶ感染患者
５．少なくとも１６週の先行期間にわたるＲＢＶ／ＩＦＮアルファ−２ｂ組み合わせを用いる最近の処置
６．＜１２ｇ／ｄＬのＨｂまたはＲＢＶ／ＩＦＮ療法の開始前の基準ヘモグロビンと比べてヘモグロビンにおける＞２ｇ／ｄＬの低下
７．男性または女性
８．年令、１８−７５才
９．＞１２カ月の余命
除外基準
１．原発性血液疾病歴
２．管理されていない高血圧症（すなわち、＞１００ｍｍＨｇの拡張期血圧）の存在または病歴
３．管理されていない発作障害
４．例えば鉄もしくはフォレートの不足、溶血または胃腸出血の如き因子に起因する貧血
５．＜１２カ月の余命
６．最近の活性物質乱用者
７．妊娠または授乳中
８．適切な避妊手段をとっていない妊娠可能な女性
９．試験登録前３カ月以内のエポエチンアルファまたはエポエチン調剤の以前の投与機会があった患者
１０．哺乳動物細胞由来製品に対する既知の敏感症のある患者
１１．ヒトアルブミンに対する既知の過敏症のある患者
１２．＜５０ｎｇ／ｍＬの血清フェリチン水準
１３．有意なアテローム硬化性心臓病の病歴のようなリバビリンに対する禁忌のある患者は試験から除外される。
無作為化
概観
処置に対する患者の評価における偏りを回避し、既知および未知の患者属性（例えば人口統計および予備処置特性）が処置群を越えて均一に均衡されている傾向を高め、そして処置群を越えて且つ部位を越えての統計学的比較の有効性を高めるために無作為化が使用されるであろう。これは標準的管理に対するプロトクリット療法の無作為化されたオープン−ラベル比較試験である。
工程
患者は、コンピューターで作成した無作為化スケジュールに基づき２つの処置群の一方に指定されるであろう。無作為化は並べ替えブロックを用いることにより均衡されそして中心により成層化されるであろう。偏りを最少にするために、患者は無作為化スケジュールに従い数で示した順番で登録されるであろう。処置群（プロクリットまたはＳＯＣ）および患者番号は被験者が包含／除外基準に合致した時点で指定されるであろう。
試験工程
スクリーニング／臨検１
下記の工程が試験登録前４週間以内に行われるであろう：
１．署名されたインフォームドコンセント
２．人口統計情報
３．試験登録前４カ月間中の輸血歴
４．病歴
５．生命兆候、ＧＩ／肝臓試験を包含する身体検査
６．ＲＢＶ／ＩＦＮおよび抗レトロウイルス療法を包含する過去３カ月間の投薬歴
７．示差ＣＢＣ（ヘモグロビン＊およびヘマトクリット）
８．トランスフェリン飽和、フェリチン、およびフォレート
９．内因性血清ＥＰＯ水準（輸血が行われる前または輸血後少なくとも１カ月でなければならない）
１０．ＨＣＶ負荷
１１．適用可能なら尿妊娠試験
１２．ＡＬＴ
１３．ＨＩＶウイルス負荷
１４．ＣＤ４計数
（＊ヘモグロビンは試験登録前２週間以内に行わなければならない）
試験開始／１日
ヘモグロビン結果は試験開始／１日より前の２週間以内に得られる必要があるであろう。これは無作為化前に得られなければならない。
包含／除外基準に関する全ての顕著な臨床研究室試験値の入手および概観：
１．試験関連評価が試験健康管理専門家（看護士、医師など）により行われる前に生活環境基準評価手段が患者により完了していなければならない
２．指定された患者番号の確認
３．試験薬投与前に２０ｍｌの全血を得る。血清は将来の分析用に貯蔵されるであろう。取り扱い、ラベル付与および貯蔵に関する具体的な研究室用指示が与えられるであろう。
４．処方に従うプロクリットの最初の薬用量の投与
５．患者に付随する試験時間線の調査
６．全ての有害体験および同時投薬の収集
全てのその後の試験臨検はこの開始データに従い計画されるべきである。
１週から４８週まで
以下の事項をプロクリット４０，０００単位ｑｗを用いる最初の４週間の投与に関して週基準でそして薬用量変化後の４週間にわたり毎週採取すべきである。・ＨｂおよびＨＣＴ
・血圧
・処方毎の試験薬品の投与
・各臨検時に試験中の有害体験および同時投薬の監視および収集
２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４８、５２週または早期中止時の臨検
以下の工程を全ての患者に対して完了させるべきである。
・処方毎の試験薬品の投与（５２週以外）
・Ｈｂ、Ｈｃｔ、および血圧を最初の４週間の投与に関してそして薬用量調節後の連続４週間にわたり毎週監視すべきである
・全ての輸血の記録
・８、１６、２４、３６、および４８週または早期中止時のＱｏＬ評価。ＱｏＬ評価は患者により健康管理専門家との相談前に完了していなければならない。ＱｏＬ評価手段は完了時に直ちに完全性に関して検査されなければならない。全ての試みは患者の臨検から３日以内にＱｏＬ情報の欠落部分を入手するために行われるべきである。
・必要に応じたリバビリン薬用量の調節
・８、１６および４８週におけるまたは早期中止時に全ての患者に関して２０ｍｌの全血を得なければならずそして血清を将来の分析用に貯蔵する。
【００４５】
１６週またはその後にプロトクリットを受容している標準的管理群に無作為化された患者に関しては、最初のプロトクリット投与の前に、２０ｍｌの全血を得なければならずそして血清を将来の分析用に貯蔵する。
【００４６】
患者が試験期間内（１日から４８週間）にある場合にはプロクリットの最初の投与後８および１６週に、並びに試験の終了時または早期中止時に、２０ｍｌの全血を再び得なければならない。
・４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４８、および５２週におけるＡＬＴ測定
・１２、２４、３６、４８、および５２週における、および／または早期中止時のＨＣＶ測定
・１６、４８および５２週におけるＨＩＶウイルス負荷およびＣＤ４計数測定
・生命兆候および示差ＣＢＣを含む身体検査を５２週に行わなければならない。
６カ月間の追跡
最後の臨検後６カ月間にわたり全ての患者に関して下記の工程を完了させるべきである。
・ＡＴＬ測定
・ＨＣＶ測定
・ＨＩＶウイルス負荷
・ＣＤ４計数
・全ての患者に関して２０ｍｌの全血を得なければならずそして血清を将来の分析用に貯蔵する
試験からの早期中止
下記の理由のいずれかにより患者の試験を早期に中止しなければならない（理由は症例記録形式に基づき明白に述べられなければならない）：
・重く且つ警告的な有害反応の進行
・臨床的に有意な介入性疾病の進行
・基準水準測定と比較して、持続的な（２つの別個の測定で上昇した）２倍もしくはそれ以上のＡＬＴの上昇により証明されるＨＣＶ疾病進行。基準の２倍に相当するかもしくはそれより多いＡＬＴ上昇が１週間以内に繰り返されるはずである。
・不適切なヘモグロビン応答（８週間のプロクリット療法後の、最下値から＜１．０ｇ／ｄｌのＨｂ上昇）
・患者の要望
・医師／調査員の要望
【００４７】
【表６】
2004505114.tif 000007
【００４８】
ａ＝１日および８、１６、２４、３６、４８週および／または早期中止時に行われるＱＯＬ評価
ｂ＝ＨＣＶに対するリバビリンおよびインターフェロンアルファ−２ｂを用いる組み合わせ処置を包含する
ｃ＝スクリーニング／臨検１時に、登録前の過去４カ月間の輸血歴の入手
ｄ＝ＨｂまたはＨＣＴおよび血圧は最初の４週間の投与および薬用量調節後連続４週間にわたり毎週監視すべきである
ｅ＝プロクリットは毎週投与される
ｆ＝スクリーニング時および１２、２４、３６、４８週および／または早期中止時に行われるＨＣＶ
ｇ＝１６および４８週におけるＨＩＶおよびＣＤ４計数
ｈ＝ＳＯＣまたはプロクリット群における全ての患者に関して得られる
ｉ＝全ての患者に関して１６および４８週において得られる。１６週またはその後にプロクリットを受けているＳＯＣ群に無作為化された患者に関しては、最初のプロクリット投与前に２０ｍｌの血液が得られる。また、試験時間が許容する場合には、最初のプロクリット投与後８および１６週並びに試験の終了時および早期中止時。
材料および供給業者
プロクリット調合
プロクリット４０，０００Ｕ／ｍＬは２．５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含有する殺菌性の緩衝溶液として調合される。各々の１回使用瓶は約１．１ｍｌのプロクリットを含有するであろう。ヘモグロビン水準がＲＢＶ／ＩＦＮ開始前に患者の基準ヘモグロビンに戻らない場合には４週間の治療後にプロクリット薬用量を１週１回（ｑｗ）６０，０００単位皮下に増加させるべきである。
効力パラメーター
効力は血液学的パラメーターにおける経時変化、輸血利用リバビリン薬用量変化、およびウイルス負荷により評価されるであろう。
試験管理
処方からの逸脱
処方からの逸脱は出所文書および適用可能な症例記録形式に記述すべきである。免除が許可される場合には、処方免除はＣＲＦおよび出所文書に記述されるであろう。
同時投薬
行われた全ての同時投薬は症例報告形式および出所文書で報告されるであろう。
脱落者
患者のこの試験の中止の理由は、リバビリン処置の永久的停止、重い有害反応の発生、有意な処方違反、介入性疾病の進行であることができ、それらは患者に対して増加した危険性を与えるかまたは試験結果を無効にするであろう。被験者の処置が中止される場合には、中止の理由を症例記録形式および出所文書で記述しそして全ての終結工程が行われるであろう。脱落者は交替されないであろう。統計学的工程
試験目的
このオープン−ラベル無作為化平行群試験はＣ型肝炎／ＨＩＶ同時感染患者に関する標準的管理（ＳｏＣ）に対してプロクリットの１週１回（ｑｗ）投与の効力を比較するように設定される。全ての患者はＲＢＶ／ＩＦＮで処理されるであろう。興味のある変数は基準から無作為化後１６週までのヘモグロビン変化である。（△＝Ｙ１６−ｗｅｅｋｓ−Ｙｂａｓｅ）読み取り値。一次終点は、プロクリット群とＳＯＣ群の間の平均ヘモグロビン変化を比較することである。二次終点はリバビリン投与、生活環境基準および輸血を比較することであろう。
標本規模計算
ＨＩＶにおける以前の試験は、Ｈｂにおける２ｇ／ｄＬ変化が意味があると思われることを示唆していた（整理されたデータ：オルト・バイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ニュージャージー州１９９９）。プロクリット群におけるヘモグロビンにおける変化に関する標準偏差は１．９〜２．１ｇ／ｄＬの間である。２ｇ／ｄＬの平均差および２．０ｇ／ｄＬの標準偏差を仮定すると、Ｉ型誤差（アルファ）＝．０５および効力＝．９０では、１群当たり２３人の標本規模が計算される。２０％の減少率を許容すると、１群当たり約２９人の患者が推計される。この計算は、Ｈｇｂ△ＧＡ正常に分布されていることも仮定している。異常の可能性のためおよび適切な効力を非パラメーター試験に確実に使用しなければならないため、標本規模は１群当たり４０人に増加させることができる。
総合統計
連続変数は記述的統計（すなわち、標本規模［Ｎ］平均、標準偏差、中位数、最小、最大、範囲および四分位数）によりまとめられるであろう。範疇変数は頻度統計（すなわち、頻度、百分率および累積百分率）によりまとめられるであろう。全てのデータはＳＡＳソフトウエア、ケリーＮＣまたは同等なパッケージを用いて分析されるであろう。
基準評価
総合統計（すなわち、平均、中位数、標準偏差）を使用して２つの試験群の基準特性を表示しそして比較するであろう。
主要分析
１．２群間の平均ヘモグロビン変化における差
平均ヘモグロビン変化間の差（デルタ）は「ｔ」試験を用いて比較されるであろう。正常分布からの逸脱の証拠がある場合には、非パラメーター性のウィルコキソン−マン−ウィトニイ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）試験を使用して２つの試験群を比較するであろう。
２．薬用量減少
ＲＢＶ投与調節は以下の通りにして評価されるであろう：ＲＢＶ薬用量における減少を必要とする各群中の各患者に関して、無作為化から薬用量減少までの時間が記録されそして生存分析方法を使用して２群中の薬用量減少の時機のパターンを比較するであろう。具体的には、カプラン−メイエル（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）生存プロット（すなわち、薬用量減少までの時間）を作成しそして２群をログランク試験と比較するであろう。さらに、コックス（Ｃｏｘ）比例回帰モデルを使用して時間対薬用量減少に対する基準変数の影響を評価するであろう。試験中に薬用量減少を受けた亜群に対してさらなる分析を行ってそのような減少の程度を評価しそして比較するであろう。この亜群分析を使用して「スチューデントｔ−試験」および／または非パラメーター性のウィルコキソン−マン−ウィトニイに基づき比較を行うであろう。
３．（改良されたＳＦ−１２健康調査−急性により評価された）生活環境基準
２群間の生活点の質における平均変化は「ｔ」−試験またはウィルコキソン−マン−ウィトニイ試験を用いて比較されるであろう（正常に分布されたデータからの逸脱がある場合）。
４．輸血
輸血患者率の基準並びに１、２、３および４月からの変化はマックネマー（ＭｃＮｅｍａｒ’ｓ）χ２試験を用いて分析されるであろう。
５．脱落者
この章に記載された全ての分析は、可能な限り、「処置を意図する」基準に基づき、すなわち患者が無作為に指定された群に基づき、指定された処置が受けられたかどうかに関係なく、分析されるであろう。中止および脱落者のためにかなりの欠落データがある場合には、標準方法を使用して例えば転嫁、最終値次期繰り越し法および傾向点の見込み使用の如き発生を相殺するであろう。
暫定評価
患者の半数（すなわち、４０人）が無作為化されそして彼らの無作為化後１６週の追跡が完了した時に、標本規模計算の根源をなす仮定の有効性を評価する暫定分析がなされるであろう。特に、基準と１６週のＨｂとの間の差の標準偏差は２つの試験群の各々で計算されるであろう。これらの標準偏差が標本規模寸法計算（Ｘ．Ａ．章、標本規模計算参照）で仮定した２．０から相当逸脱する場合には、標本規模を適当な統計学的調節で再計算して２つの試験群間の変化における２．０ｇ／ｄＬ差を検出するための指定された９０％の効力を維持するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＥＰＯおよびリバビリン／ＩＮＦ−アルファの同時投与がヘモグロビン水準を増加させる。
【図２】
ＥＰＯおよびリバビリン／ＩＮＦ−アルファの同時投与がリバビリン／ＩＮＦ−アルファの投与を維持可能にする。
【図１】
2004505114.tif 000008
【図２】
2004505114.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004505114.tif 000010
2004505114.tif 000011
2004505114.tif 000012
2004505114.tif 000013
2004505114.tif 000014
2004505114.tif 000015
2004505114.tif 000016
2004505114.tif 000017
2004505114.tif 000018
2004505114.tif 000019
2004505114.tif 000020
2004505114.tif 000021
2004505114.tif 000022
2004505114.tif 000023
2004505114.tif 000024
2004505114.tif 000025
2004505114.tif 000026
2004505114.tif 000027
2004505114.tif 000028
2004505114.tif 000029
2004505114.tif 000030
2004505114.tif 000031
2004505114.tif 000032
2004505114.tif 000033
2004505114.tif 000034
2004505114.tif 000035
2004505114.tif 000036
2004505114.tif 000037
2004505114.tif 000038
2004505114.tif 000039
2004505114.tif 000040
2004505114.tif 000041
2004505114.tif 000042
2004505114.tif 000043
2004505114.tif 000044
2004505114.tif 000045
2004505114.tif 000046
2004505114.tif 000047
2004505114.tif 000048
2004505114.tif 000049
2004505114.tif 000050
2004505114.tif 000051
2004505114.tif 000052
2004505114.tif 000053
2004505114.tif 000054
2004505114.tif 000055
2004505114.tif 000056
2004505114.tif 000057
2004505114.tif 000058
2004505114.tif 000059
2004505114.tif 000060
2004505114.tif 000061
2004505114.tif 000062
【国際調査報告】
2004505114.tif 000063
2004505114.tif 000064
2004505114.tif 000065