(57)【要約】ヒトを含む動物における本発明による適応症を治療または改善または予防する方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を特に提供する。【化１】2004504348.tif 000020
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む動物における本発明の適応症を治療または改善する方法であって、有効量の式Ｉ
【化１】
2004504348.tif 000019
［式中、
ａ．Ｒ１およびＲ２は、
１．独立に、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、Ａｒ［ここで、芳香族性の規則に適合して、ＡｒはＣ６またはＣ１０アリールもしくは５または６員複素アリール環であって、６員複素アリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環は１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素環をベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたは（１，２，３）トリアジンに縮合させることができる（ここで、環縮合がＡｒの炭素−炭素二重結合の位置である）］、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ２−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、もしくは、共にＲ１およびＲ２がメチレンジオキシを含み、あるいは、
２．それらの環炭素と一緒にＣ６またはＣ１０芳香族縮合環系を形成し、あるいは、
３．それらの環炭素と一緒に、オリウムまたはオニウムを含む環の縮合二重結合を含む最大２つの二重結合を有するＣ５−Ｃ７縮合シクロアルキル環を形成し、かつ、シクロアルキル環がアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロまたはオキソ置換基からなる群のうちの１つまたは複数の基により置換することができ、あるいは、
４．それらの環炭素と一緒に５員または６員複素アリール環を形成していて、６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が、場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル−、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換されていてよく、あるいは、
５．それらの環炭素と一緒に５〜８員複素環を形成していて、複素環が炭素、窒素およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される環原子からなっており、ｎ＝０、１または２であり、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ−ＣＨ２であり、
２．式−ＮＲ３Ｒ４の基であって、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ＡｒまたはＡｒ−アルキルであり、
３．式−ＣＨ（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であって、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２は［Ｃ１−Ｃ６］アルキル、ＡｒまたはＣＯ２Ｒ１３で、Ｒ１３は水素、メチルまたはエチルであり、
４．式−Ｃ（ＣＯ２Ｒ１３）（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であり、
５．式−ＣＨ２ＷＡｒの基であって、Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、もしくは、
６．式−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４の基であって、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノであるか、または
２．式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｒ６の基であって、
（ａ）Ｒ５は水素、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アミノアルキル−、ジアルキルアミノアルキル−、（Ｎ−［Ｃ６またはＣ１０］アリール）（Ｎ−アルキル）アミノアルキル−、ピペリジン−１−イルアルキル−、１−ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４−アルキルピペラジン−１−イルアルキル、４−アルキルピペリジン−１−イルアルキル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イルアルキル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イルアルキル、アゼチジン−１−イルアルキル、モルホリン−４−イルアルキル、チオモルホリン−４−イルアルキル、ピペリジン−１−イルアルキル、［Ｃ６またはＣ１０］アリール、もしくは独立してＲ６と同じであり、
（ｂ）Ｒ６は、
（１）水素、アルキル（アルコシキカルボニルで置換することができる）、アルケニル、アルキニル、シアノまたはＲｓであって、ＲｓはＣ６またはＣ１０アリール、もしくは、４〜１０個の環原子を含み、それらのうちの１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環であり、あるいは
（２）式−Ｗ−Ｒ７の基であって、Ｒ７はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはＲｓで、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、
（３）式−Ｗ−ＯＲ８の基であって、Ｒ８は水素またはアルキルであり、
（４）式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｓの基であり、あるいは、
（５）式−Ｗ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０の基で、
［ａ］Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はアルキルまたはシクロアルキルで、場合によっては、
（ｉ）［Ｃ６またはＣ１０］アリール、もしくは、
（ｉｉ）５または６員の複素アリール環［６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、前記複素アリール環は、場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルおよびモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換することができ、もしくは置換フェニルまたはピリジン環に縮合させることができ、その環縮合が複素アリール環の炭素−炭素二重結合の位置である］、もしくは、
（ｉｉｉ）４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環、
で置換されていてもよく、あるいは
［ｂ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０はＡｒであり、あるいは、
［ｃ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０は４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、あるいは、
［ｄ］Ｒ９およびＲ１０は共にアルキル基であり、あるいは、
［ｅ］Ｒ９およびＲ１０はＮと一緒に４〜１０個の環原子を含む複素環を形成し、その複素環はＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるさらにもう１個までのヘテロ原子を環内に受け入れることができ、かつ、その複素環は場合によっては、（Ｃ６またはＣ１０）アリール、（Ｃ６またはＣ１０）アリールアルキルもしくは５または６員複素アリール環で置換されており、その６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシで置換することができ、あるいは、
［ｆ］Ｒ９およびＲ１０は共に水素であり、あるいは
ｄ．ＱはＮ、ＯまたはＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯまたはＳであるとき、存在せず、
ｆ．Ｍは、アルキル、ビニルまたはアリルであるか、もしくは独立に、Ｙと同じであり、
ｇ．Ｘは、製薬上許容できる陰イオンである］
の（Ａ）化合物または
（Ｂ）その化合物の製薬上許容できる塩
の有効量を投与することを含む方法であって、
前記のアリールまたはＡｒは、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ペリジン−１−イルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換することができ、また、
前記の複素環は、Ａｒの複素環を除いて、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイルまたはトリフルオロメチルで置換することができる
方法。
【請求項２】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）Ｒ６に従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒ７に従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒｓに従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項１に記載の方法であって、前式中、Ｒ１とＲ２がそれらの環炭素と一緒に、１個または複数のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニルまたはω−アルキレンスルホン酸基、もしくは１個のＣ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基で置換することができる、Ｃ６またはＣ１０芳香族縮合環を形成しているが、Ｑが窒素であるとき、Ｒ１とＲ２がＣ６縮合芳香環を形成しない請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＱがＳで、ＹおよびＺが共に−ＮＨ２である式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有効量の式Ｉ
［式中、
ａ．Ｒ１およびＲ２は、
１．独立に、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アリル、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ［ここで、芳香族性の規則に適合して、ＡｒはＣ６またはＣ１０アリールもしくは５または６員複素アリール環であって、６員複素アリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環は１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素環をベンゼン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたは（１，２，３）トリアジンに縮合させることができる（ここで、環縮合がＡｒの炭素−炭素二重結合の位置である）］、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ２−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、あるいは、
２．それらの環炭素と一緒にＣ６またはＣ１０芳香族縮合環系を形成し、あるいは、
３．それらの環炭素と一緒に、オリウムまたはオニウムを含む環の縮合二重結合を含む最大２つの二重結合を有するＣ５−Ｃ７縮合シクロアルキル環を形成し、かつ、シクロアルキル環がアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロまたはオキソ置換基からなる群のうちの１つまたは複数の基により置換することができ、あるいは、
４．それらの環炭素と一緒に５員または６員複素アリール環を形成していて、６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が、場合によっては、１つまたは複数のハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換されていてよく、あるいは、
５．それらの環炭素と一緒に５〜８員複素環を形成していて、複素環が炭素、窒素およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される環原子からなっており、ｎ＝０、１または２であり、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ−ＣＨ２であり、
２．式−ＮＲ３Ｒ４の基であって、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ＡｒまたはＡｒ−アルキルであり、
３．式−ＣＨ（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であって、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２は［Ｃ１−Ｃ６］アルキル、ＡｒまたはＣＯ２Ｒ１３で、Ｒ１３は水素、メチルまたはエチルであり、
４．式−Ｃ（ＣＯ２Ｒ１３）（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であり、
５．式−ＣＨ２ＷＡｒの基であって、Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、もしくは、
６．式−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４の基であって、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノであるか、または
２．式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｒ６の基であって、
（ａ）Ｒ５は水素、アルキルであり、
（ｂ）Ｒ６は、
（１）水素、アルキル（アルコシキカルボニルで置換することができる）、アルケニル、アルキニル、シアノまたはＲｓであって、ＲｓはＣ６またはＣ１０アリール、もしくは、４〜１０個の環原子を含み、それらのうちの１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環であり、あるいは
（２）式−Ｗ−Ｒ７の基であって、Ｒ７はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはＲｓで、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、
（３）式−Ｗ−ＯＲ８の基であって、Ｒ８は水素またはアルキルであり、
（４）式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｓの基であり、あるいは、
（５）式−Ｗ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０の基で、
［ａ］Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はアルキルまたはシクロアルキルで、場合によっては、
（ｉ）［Ｃ６またはＣ１０］アリール、もしくは、
（ｉｉ）５または６員の複素アリール環［６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、前記複素アリール環は、場合によっては、１つまたは複数のハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換することができ、もしくは置換フェニルに縮合させることができる］、もしくは、
（ｉｉｉ）４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環、
で置換されていてもよく、あるいは
［ｂ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０はＡｒであり、あるいは、
［ｃ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０は４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、あるいは、
［ｄ］Ｒ９およびＲ１０は共にアルキル基であり、あるいは、
［ｅ］Ｒ９およびＲ１０はＮと一緒に４〜１０個の環原子を含む複素環を形成し、その複素環はＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるさらにもう１個までのヘテロ原子を環内に受け入れることができ、かつ、その複素環は場合によっては、（Ｃ６またはＣ１０）アリール、（Ｃ６またはＣ１０）アリールアルキルもしくは５または６員複素アリール環で置換されており、その６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が場合によっては、１つまたは複数のハロもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシで置換することができ、あるいは、
［ｆ］Ｒ９およびＲ１０は共に水素であり、あるいは
ｄ．ＱはＮ、ＯまたはＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯまたはＳであるとき、存在せず、
ｆ．Ｍは、アルキル、ビニルまたはアリルであるか、もしくは独立に、Ｙと同じであり、
ｇ．Ｘは、製薬上許容できる陰イオンである］
の化合物または
（Ｂ）その化合物の製薬上許容できる塩
の有効量を投与することを含む方法であって、
前記のアリールまたはＡｒは、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換することができ、また、
前記の複素環は、Ａｒの複素環を除いて、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイルまたはトリフルオロメチルで置換することができる
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）Ｒ６に従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒ７に従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒｓに従う式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＱがＳで、ＹおよびＺが共に−ＮＨ２である式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願書は、２０００年７月１３日出願の出願番号第６０／２１８，２７３号、２００１年６月６日出願の出願番号第６０／２９６，４３５号、２００１年１月２日出願の出願番号第６０／２５９，２４２号および２０００年１２月２９日出願の出願番号第６０／２５９，４３１号の優先権を主張する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の線維症性疾患または他の適応症を治療する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
ブドウ糖および他の糖は、非酵素グリコシル化と呼ばれている非酵素翻訳後修飾過程によりタンパク質と反応する。前進グリコシル化終末産物（ＡＧＥｓ）と呼ばれている、生成した糖由来付加物の少なくとも一部は、非常に反応性が高い分子種に成熟し、隣接するタンパク質上のアミノ基に容易に結合することができ、その結果、タンパク質との間にＡＧＥ架橋が形成される。最近、そのメンバーが架橋の形成を阻害する、あるいは場合によっては、架橋を切断する、多くのクラスの化合物が特定された。これらの化合物としては、例えば、米国特許第５，８５３，７０３号に記載されているチアゾリウム化合物などがある。ＡＧＥｓと、特に、生じた架橋が、糖尿病または加齢に関連する身体機能のいくつかの退化と関連づけられているので、これらの化合物がそのような適応症の動物モデルに用いられて、好結果が得られている。これらの適応症としては、血管系の弾性の喪失、腎機能の喪失および網膜症などがある。
【０００４】
今や、これらの化合物に関する研究の一環として、これらの化合物が、多くの適応症に関連する増殖因子や炎症メディエータのような生理活性物質の生成を阻害することが確認された。これらの物質としては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびＴＧＦ−βなどがある。その結果、ＡＧＥによって媒介される架橋の形成を阻害する、または、より好ましくは、架橋を切断する薬剤による治療に対する多くの新規の適応症が特定された。認められる効果が、これらの増殖因子の産生または放出に対して刺激を与えるＡＧＥ関連分子の除去に起因すると推測することは不合理ではない。そのような分子の除去は、一部は、ＡＧＥ修飾タンパク質を適所に固定しているＡＧＥ関連架橋が除去されるために進むと考えられている。さらに、そのような化合物は、過度のコラーゲン産生に随伴する条件においてコラーゲンの発現も低下させる。機序にかかわりなく、今回、多くの適応症を治療する方法を提供する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
一実施形態において、本発明は、ヒトを含む動物における本発明による適応症を治療または改善または予防する方法であって、有効量の式Ｉ
【化２】
2004504348.tif 000002
［式中、置換基が以下で定義されている］の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物に関する。
【０００６】
本明細書に記載する方法において使用される化合物は、式Ｉに関連して記載されている第１薬剤、もしくは、アミノグアニジンまたは式Ｉに関連して記載されている化合物である第２薬剤である。第２薬剤は、第１薬剤を用いる治療の補助剤として、あるいは、注記されている場合には、主要な有効薬として用いることができる。
【０００７】
第２薬剤は、アミノグアニジンまたは式Ａ
【化３】
2004504348.tif 000003
［式中、Ｒはアルキル基または式−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）の基で、Ｒ４が水素で、Ｒ５がアルキル基またはヒドロキシアルキル基であるか、もしくは、Ｒ４およびＲ５が窒素原子と一緒に、４〜６個の炭素原子と、その窒素原子のほかに、０〜１個の酸素、窒素または硫黄原子とを含む複素環であり、Ｒ１は水素またはアミノ基であり、Ｒ２は水素またはアミノ基であり、Ｒ３は水素またはアルキル基である。但し、ＲとＲ１の両方がアミノ基であり得ない。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つが水素以外のものである］のアミノグアニジン類の化合物である。化合物は、それらの製薬上許容できる酸付加塩およびそのような化合物の混合物として用いることができる。アミノグアニジ化合物を投与するとき、それらは、他の第１薬剤について以下で論じるものを含むあらゆる薬剤投与経路により投与することができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
ヒトを含む動物における本発明の適応症を治療または改善する方法であって、有効量の式Ｉ
【化４】
2004504348.tif 000004
［式中、
ａ．Ｒ１およびＲ２は、
１．独立に、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、Ａｒ［ここで、芳香族性の規則に適合して、ＡｒはＣ６またはＣ１０アリールもしくは５または６員複素アリール環であって、６員複素アリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環は１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素環をベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたは（１，２，３）トリアジンに縮合させることができる（ここで、環縮合がＡｒの炭素−炭素二重結合の位置である）］、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ２−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、もしくは、共にＲ１およびＲ２がメチレンジオキシを含み、一実施形態では、独立に、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アリル、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ［ここで、芳香族性の規則に適合して、ＡｒはＣ６またはＣ１０アリールもしくは５または６員複素アリール環であって、６員複素アリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環は１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素環をベンゼン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたは（１，２，３）トリアジンに縮合させることができる（ここで、環縮合がＡｒの炭素−炭素二重結合の位置である）］、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ２−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、あるいは、
２．それらの環炭素と一緒にＣ６またはＣ１０芳香族縮合環系を形成し、あるいは、
３．それらの環炭素と一緒に、オリウムまたはオニウムを含む環の縮合二重結合を含む最大２つの二重結合を有するＣ５−Ｃ７縮合シクロアルキル環を形成し、かつ、シクロアルキル環がアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロまたはオキソ置換基からなる群のうちの１つまたは複数の基により置換することができ、一実施形態では、それらの環炭素と一緒に、オリウムまたはオニウムを含む環の縮合二重結合を含む最大２つの二重結合を有するＣ５−Ｃ７縮合シクロアルキル環を形成し、かつ、シクロアルキル環がアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロまたはオキソ置換基からなる群のうちの１つまたは複数の基により置換することができ、あるいは、
４．それらの環炭素と一緒に５員または６員複素アリール環を形成していて、６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が、場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル−、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換されていてよく、一実施形態では、それらの環炭素と一緒に５員または６員複素アリール環を形成していて、６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が、場合によっては、１つまたは複数のハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換されていてよく、あるいは、
５．それらの環炭素と一緒に５〜８員複素環を形成していて、複素環が炭素、窒素およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される環原子からなっており、ｎ＝０、１または２であり、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ−ＣＨ２であり、
２．式−ＮＲ３Ｒ４の基であって、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ＡｒまたはＡｒ−アルキルであり、
３．式−ＣＨ（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であって、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２は［Ｃ１−Ｃ６］アルキル、ＡｒまたはＣＯ２Ｒ１３で、Ｒ１３は水素、メチルまたはエチルであり、
４．式−Ｃ（ＣＯ２Ｒ１３）（ＯＲ１１）Ｒ１２の基であり、
５．式−ＣＨ２ＷＡｒの基であって、Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、もしくは、
６．式−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４の基であって、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノであるか、または
２．式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｒ６の基であって、
（ａ）Ｒ５は水素、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アミノアルキル−、ジアルキルアミノアルキル−、（Ｎ−［Ｃ６またはＣ１０］アリール）（Ｎ−アルキル）アミノアルキル−、ピペリジン−１−イルアルキル−、１−ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４−アルキルピペラジン−１−イルアルキル、４−アルキルピペリジン−１−イルアルキル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イルアルキル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イルアルキル、アゼチジン−１−イルアルキル、モルホリン−４−イルアルキル、チオモルホリン−４−イルアルキル、ピペリジン−１−イルアルキル、［Ｃ６またはＣ１０］アリール、もしくは独立してＲ６と同じであり［一実施形態では、水素またはアルキル］、
（ｂ）Ｒ６は、
（１）水素、アルキル（アルコシキカルボニルで置換することができる）、アルケニル、アルキニル、シアノまたはＲｓであって、ＲｓはＣ６またはＣ１０アリール、もしくは、４〜１０個の環原子を含み、それらのうちの１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環であり、あるいは
（２）式−Ｗ−Ｒ７の基であって、Ｒ７はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはＲｓで、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で、ｎ＝１または２であり、
（３）式−Ｗ−ＯＲ８の基であって、Ｒ８は水素またはアルキルであり、
（４）式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｓの基であり、あるいは、
（５）式−Ｗ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０の基で、
［ａ］Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はアルキルまたはシクロアルキルで、場合によっては、
（ｉ）［Ｃ６またはＣ１０］アリール、もしくは、
（ｉｉ）５または６員の複素アリール環［６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、前記複素アリール環は、場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルおよびモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換することができ、もしくは置換フェニルまたはピリジン環に縮合させることができ、その環縮合が複素アリール環の炭素−炭素二重結合の位置である］、［一実施形態では、５または６員の複素アリール環［６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、前記複素アリール環は、場合によっては、１つまたは複数のハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基で置換することができ、もしくは置換フェニルに縮合させることができる］、もしくは、
（ｉｉｉ）４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環、
で置換されていてもよく、あるいは
［ｂ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０はＡｒであり、あるいは、
［ｃ］Ｒ９は水素または低級アルキルで、Ｒ１０は４〜１０個の環原子を含む複素環であって、環原子のうち１〜３個が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、あるいは、
［ｄ］Ｒ９およびＲ１０は共にアルキル基であり、あるいは、
［ｅ］Ｒ９およびＲ１０はＮと一緒に４〜１０個の環原子を含む複素環を形成し、その複素環はＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるさらにもう１個までのヘテロ原子を環内に受け入れることができ、かつ、その複素環は場合によっては、（Ｃ６またはＣ１０）アリール、（Ｃ６またはＣ１０）アリールアルキルもしくは５または６員複素アリール環で置換されており、その６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が場合によっては、１つまたは複数の１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ハロもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシで置換することができ、［一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はＮと一緒に４〜１０個の環原子を含む複素環を形成し、その複素環はＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるさらにもう１個までのヘテロ原子を環内に受け入れることができ、かつ、その複素環は場合によっては、（Ｃ６またはＣ１０）アリール、（Ｃ６またはＣ１０）アリールアルキルもしくは５または６員複素アリール環で置換されており、その６員複素アリール環が１〜３個のＮ原子を含み、５員複素アリール環が１〜３個のＮ原子もしくは１個のＯまたはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含み、各複素アリール環が場合によっては、１つまたは複数のハロもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシで置換することができ］、あるいは、
［ｆ］Ｒ９およびＲ１０は共に水素であり、あるいは
ｄ．ＱはＮ、ＯまたはＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯまたはＳであるとき、存在せず、
ｆ．Ｍは、アルキル、ビニルまたはアリルであるか、もしくは独立に、Ｙと同じであり、
ｇ．Ｘは、製薬上許容できる陰イオンである］
の（Ａ）化合物または
（Ｂ）その化合物の製薬上許容できる塩
の有効量を投与することを含む方法であって、
前記のアリールまたはＡｒは、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１−ピロリジニル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ペリジン−１−イルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換することができ、［一実施形態では、前記のアリールまたはＡｒは、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換することができ］、また、
前記の複素環は、Ａｒの複素環を除いて、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイルまたはトリフルオロメチルで置換することができる［一実施形態では、前記の複素環は、Ａｒの複素環を除いて、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイルまたはトリフルオロメチルで置換することができる］
方法の（Ａ）化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）Ｒ６に従う化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒ７に従う式Ｉの化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｙが式−ＣＨ（Ｒ５）−Ｗ−Ｒｓに従う式Ｉの化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれらの環炭素と一緒に、１つまたは複数のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニルまたはω−アルキレンスルホン酸基もしくはＣ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基で置換することができるＣ６またはＣ１０芳香族縮合環を形成しているが、Ｑが窒素であるとき、Ｒ１およびＲ２はＣ６縮合芳香族環を形成していない式Ｉの化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＱがＳであり、ＹおよびＺが両方とも−ＮＨ２である式Ｉの化合物である。
【００１０】
特定の線維症性疾患
本発明により治療することができる適応症のうち、多くの適応症が過度のコラーゲンの形成に関連づけられる、あるいは、随伴するものである。これらのうち、多くの適応症を線維症性疾患と称することができる。
【００１１】
そのような線維症性疾患としては、全身性硬化症、混合性結合組織病、線維異形成症、線維嚢胞症、サルコイド症、筋炎（例えば、多発性筋炎、一次性特発性多発性筋炎、小児型多発性筋炎、皮膚筋炎、小児型皮膚筋炎、成人型一次性特発性皮膚筋炎、封入体筋炎、悪性腫瘍に随伴する多発性筋炎または皮膚筋炎）などがある。皮膚筋炎は、線維化性肺胞炎および肺線維症を含む線維化性または肥厚性側面に随伴することがある。本発明を用いた療法により、そのような疾患、あるいは、そのような疾患における肥厚、線維症性肥厚または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。改善は、疾患の進行の速度を低減させることを含む。
【００１２】
これらの線維症性疾患の主なものは、線維症性血管内膜肥厚を症状発現として有する疾患である。これらの疾患としては、血管炎（冠動脈炎を含む）、結節性多発性動脈炎または側頭動脈炎などがある。本発明を用いた療法により、そのような疾患における血管内膜肥厚が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１３】
これらの線維症性疾患はさらに、皮膚および／または筋組織の線維症性肥厚を症状発現として有する疾患を含む。これらの疾患としては、強皮症、好酸球性筋膜炎、狼瘡または円板状エリテマトーデスまたは外科的癒着（ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）に随伴する円板状病変などがある。本発明を用いた療法により、皮膚または筋組織のそのような適応症または肥厚または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１４】
そのような線維症性疾患はさらに、神経組織の線維症性肥大を症状発現として有する疾患を含む。これらの疾患としては、脳硬化症、輪状硬化症、広汎性硬化症および葉性硬化症などがある。本発明を用いた療法により、そのような疾患や、そのような疾患における神経組織の肥大、線維症性肥大または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１５】
これらの疾患はさらに、肺組織の線維症性肥大または線維症を症状発現として有する線維症性肺疾患を含む。これらの疾患としては、肺線維症（または間質性肺疾患または間質性肺線維症）、特発性肺線維症、塵肺症の線維症性要素（喫煙、アスベスト、綿けば、石粉塵、鉱山粉塵および他の粒子のような環境災害への曝露に伴う）、肺型サルコイド症、線維化性肺胞炎、嚢胞性線維症の線維症性または肥大性要素、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群および気腫などがある。本発明を用いた療法により、そのような疾患や、そのような疾患における肥大、線維症性肥大または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１６】
そのような線維症性疾患はさらに、前立腺、肝臓、胸膜（例えば、胸膜炎、胸膜線維症）または膵臓の線維症性肥大または線維症を症状発現として有する疾患を含む。これらの疾患は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および肝臓の線維症を含む。本発明を用いた療法により、そのような疾患や、そのような疾患における肥大、線維症性肥大または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１７】
これらの線維症性疾患はさらに、クローン病を含む炎症性腸疾患のような腸壁の線維症性肥厚または線維症を症状発現として有する疾患を含む。本発明を用いた療法により、そのような疾患や、そのような疾患における肥厚、線維症性肥厚または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００１８】
動脈硬化症、アテローム動脈硬化症、硬直性血管疾患（ｓｔｉｆｆ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心筋梗塞、心筋症、再狭窄
動脈硬化症は、動脈の肥厚、硬化および弾性喪失によって特徴づけられる疾患であり、アテローム動脈硬化症はそのサブタイプである。動脈硬化症はさらに、硬直性血管疾患の部類に入る。理論に限定せずに、これらの疾患の血管の損傷は、タンパク質架橋または生理活性物質の刺激もしくは両方を介して、ＡＧＥによって引き起こされる損傷によると考えられている。したがって、第１薬剤は、動脈硬化症およびアテローム動脈硬化症を含む硬直性血管疾患を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。末梢血管疾患は、アテローム動脈硬化症と重複するが、より強い炎症性要素を有すると考えられている疾患も含む。第１薬剤は、末梢血管疾患を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。冠動脈性心疾患は、冠動脈のアテローム硬化症の１つの形である。第１薬剤は、冠動脈性心疾患を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００１９】
心臓がポンプ作用により血液を血管系に送り込むとき、動脈が拡張する能力が血液を全身に押し込む助けとなっている。加齢の自然過程で起こるように、動脈が硬くなるとき、動脈が拡張する能力が低下し、心臓に対しても重要性をもつようになる。心臓はより懸命に働いて硬い動脈に血液を送り込まなければならず、最終的には、これを達成するために肥大する（大きさが大きくなる）。肥大した心臓は、効率の悪いポンプであり、うっ血性心不全につながる疾患の１つである。本発明による化合物３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウム塩によって共有されている機序によって作用すると考えられている１つの化合物は、第ＩＩａ相臨床試験において、１回拍出量（ｍｌ）と脈圧（ｍｍＨｇ）との比として測定された、動脈の硬直を逆転させる能力を示した。これの生じ得る臨床上の利益は、心臓が血液を全身に押し込むために払わなければならない努力を少なくすることである。この作用は、心臓の肥大と結果として生ずる非効率を予防するのにも寄与していると考えられている。その非効率はうっ血性心不全の一因であると思われる。
【００２０】
脳卒中は、脳に血液（酸素および栄養）を供給する血管が破裂したり、あるいは、血塊や他の粒子によって閉塞されるときに起こる心血管疾患である。脳の影響を受けた部位の神経細胞は酸素の供給遮断後数分以内に死滅し、神経細胞機能の喪失に続いて、対応する身体機能が喪失する。脳卒中の４つの主なタイプのうち、２つは血塊や他の粒子によって引き起こされる。前２者は、全脳卒中の約７０〜８０％を占めている最も一般的なタイプの脳卒中である。
【００２１】
血塊は通常、アテローム動脈硬化症によって損傷を受けた動脈中で形成される。プラーク部位の頂上の一様でない硬いキャップ上を流れる血液のせん断力によりプラークが裂けるときに、それに伴って「損傷」部位で血栓過程が起こるようになる。その結果、血塊が生ずる。第１薬剤は、以前に脳卒中に罹患した、あるいは別の点でリスクがあると特定された患者における脳卒中のリスクを予防、低減または改善するのに用いられる。
【００２２】
第１薬剤は、末梢血管疾患および関節周囲硬直を治療、予防、低減または改善するのに用いることもできる。
【００２３】
心臓発作の直後の比較的早期における第１薬剤の投与は、心臓発作に起因する心筋梗塞の大きさを減少させるのに用いることができる。この療法は、好ましくは心臓発作の６時間以内、より好ましくは３時間以内に行う。下記の用量はこの適応症について用いることができるが、好ましくは上記の時間内に、例えば、０．０１〜４．０ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与するか、０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。好ましい投与経路は、ｉ．ｖ．注射またはｉ．ｖ．点滴などである。その後は、自由選択の補足投与を下記の用量で行うことができる。
【００２４】
アテローム動脈硬化症は、全身の動脈におけるプラークへの血中脂質の沈着を伴う疾患である。冠動脈においては、プラークの蓄積が漸進的に冠動脈血流量の減少をきたし、動脈の閉塞は心臓組織の局所的死滅（心筋梗塞、心臓発作）を引き起こす。死滅する組織の量が十分に大きければ、死亡が起こる。第ＩＩａ相臨床試験において、本発明による化合物３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩によって共有されている機序によって作用すると考えられている１つの化合物は、循環トリグリセリド（脂質）の量を増加させた。プラーク中にＡＧＥｓが存在することが知られていることと一致して、結果は、その薬剤が動脈プラークに対して脂質動員作用を有していたことを示している。プラークの局所的沈着を減少させることにより、心臓発作による心筋梗塞および死亡のリスクは最終的に少なくなるはずである。
【００２５】
線維症性疾患はさらに、心臓の線維症性肥大を症状発現として有する疾患を含む。これらの疾患としては、心内膜線維症（拘束型心筋症のいくつかの症状発現におけるように、心内膜および心内膜下組織が線維化している）、拡張型うっ血性心筋症（心室拡張および収縮機能不全が優勢である心不全を伴う心筋機能の障害）、肥大型心筋症（後負荷需要がない場合に拡張機能不全を伴う著明な心室肥大によって特徴づけられる）および他の心肥大などがある。拡張型うっ血性心筋症においては、一般的に提示時に、心筋のびまん性の喪失を伴う慢性心筋線維症が存在する。肥大型心筋症においては、通常、心室中隔が左室後壁よりも肥大している（非対称性心室中隔肥大）。本発明を用いた療法により、そのような疾患、あるいは、そのような疾患における肥大、線維症性肥大または線維症が治療、予防、低減または改善されると予想される。
【００２６】
心臓の肥大は、心電図、心エコー法または磁気共鳴像のような当技術分野において知られている方法によって診断し、モニターすることができる。そのような診断法は、特に、心臓手術または糖尿病の前にうっ血性心不全のような肥大のリスクファクターを有する被験者に適用することができる。一態様において、本発明は、生物物理学的診断機器を用いて心臓肥大を特定し、そのような疾患、あるいは、そのような疾患における肥大、線維症性肥大または線維症を治療、予防、低減または改善するために、本発明による活性な薬剤を投与することを含む。本発明にはさらに、活性な薬剤による治療中に心臓肥大をモニタリングすることを含めることができる。
【００２７】
動脈壁プラークの侵食または亀裂は、脂質の沈着ならびに単球およびマクロファージ（泡沫細胞）等の浸襲により生じるときのプラークの粗く、不規則な形状のために起こり得る。侵食が起こるとき、血小板と血液凝固系の他の成分が活性化され、その結果、血塊（血栓）の形成がもたらされる。血流が減少するような状態にまで血栓が成長すると、不安定狭心症を特徴づける重症の狭心症発作が発生することがある。プラークは、不規則な形を形成し、そうする際に、この不規則な形態の上の血流によりせん断応力が発生する。プラークの剥離（ｄｉｓｌｏｄｇｉｎｇ）または亀裂と、その後の反応性細胞の浸潤の原因となるものは、プラークの形状が不規則であることである。プラークの表面にはコラーゲンが存在し、これが不規則な形状の硬さに寄与していると考えられている。理論に限定せずに、そのような硬いコラーゲンキャップの架橋を減らすことにより、よりスムーズな血流がもたらされ、狭心症を引き起こす亀裂のリスクが低減すると考えられている。したがって、第１薬剤は、不安定狭心症を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００２８】
洞房結節から房室結節への電気インパルスの忠実な伝導は、心筋細胞の緊密な付着に依存している。加齢に伴って自然に発生するが、糖尿病や、高血圧のような心臓障害の状態においてより多く発生する、心臓におけるコラーゲンの過度の産生は、心筋細胞間の距離の増加を引き起こし、心房細動をもたらす。第１薬剤は、心房細動を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００２９】
線維症性適応症はさらに、バルーン血管形成術のような動脈を広げるための手術後の動脈閉塞を増加させる過程である再狭窄を含む。
【００３０】
膀胱の弾性
第１薬剤によって治療、予防、低減または改善することができる適応症は、膀胱の弾性の喪失を含む。膀胱の弾性は、排尿の頻度および尿意逼迫に関連する。したがって、本発明は、排尿の頻度の増加を必然的に伴う過活動性膀胱、不随意尿漏出（切迫尿失禁）にも関連する可能性がある強く、突然の尿意（逼迫）によって特徴づけられる障害である非閉塞性尿路障害を治療、予防、低減または改善するのに用いることができる。
【００３１】
黄斑変性
他の内因性生理活性物質、特にＶＥＧＦおよび／またはＴＧＦ−βの濃度を低減する第１薬剤の作用は、黄斑変性または黄斑浮腫に対する有効性の基礎となっていると考えられている。しかしながら、この場合にも、本発明は理論に限定されない。さらに、抗線維症作用または組織の肥大に対する他の作用が寄与していると思われる。本発明を用いた療法は、黄斑変性または黄斑浮腫を治療、予防、低減または改善すると予想される。本発明の一態様において、この療法は、湿潤型黄斑変性を治療、予防、低減または改善するのに用いることができる。湿潤型においては、新たな血管の成長が疾患により大きく寄与している。
【００３２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
ＡＬＳは、運動ニューロン系および／または脊髄の後索の変性に関連している。ＡＬＳ患者では、これらの構造がＡＧＥ反応性抗体で染色される傾向がある。本発明を用いた療法は、ＡＬＳを治療、予防、低減または改善すると予想される。
【００３３】
慢性関節リウマチ、骨関節症、骨吸収
そのような理論に限定せずに、慢性関節リウマチまたは骨関節症に罹患した関節におけるＡＧＥの蓄積を低減することにより、疾患の炎症過程に関与しているサイトカインの産生の刺激が減少すると考えられている。本発明を用いた療法は、慢性関節リウマチまたは骨関節症を治療、予防、低減または改善すると予想される。同様に、骨におけるＡＧＥの蓄積を低減することにより、骨吸収の刺激が減少すると考えられている。したがって、本発明は、骨粗鬆症、骨塩欠失または脆弱骨を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００３４】
透析
第１薬剤は、透析交換液の一部として投与し、それにより、そのような交換液中に認められる糖によって引き起こされる組織の損傷を予防、制限または改善することができる。例えば、第１薬剤は、腹膜透析で起こる腹膜組織の硬直および硬化を予防、制限または改善、ならびに、腹膜における新血管の形成を予防、制限または改善すると予想される。血液透析においては、第１薬剤は、透析時に血液中に交換される糖への曝露に起因する赤血球および血管系の硬直および硬化を予防、制限または改善すると予想される。腹膜透析用の交換液は一般的に、１０〜４５ｇ／Ｌ、一般的には２５ｇ／Ｌの還元糖を含み、これがＡＧＥｓの生成と結果として生ずる腹膜組織の硬直および分解の原因となっている。同様に、血液透析液は一般的に、最大約２．７ｇ／Ｌ、一般的には１〜１．８ｇ／Ｌの還元糖を含んでいる。したがって、本発明は、第１薬剤をこれらの液に加え、それにより、さもなければ起こる損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。あるいは、本発明は、第１薬剤を下記の方法により投与して、透析によるそのような損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。血液透析においては、交換液は、好ましくは０．００６〜２．３ｍｇ／Ｌ、より好ましくは０．０６〜１．０ｍｇ／Ｌの本発明による薬剤を含む。腹膜透析においては、交換液は、好ましくは０．０１〜２４ｍｇ／Ｌ、あるいは好ましくは１．０〜１０ｍｇ／Ｌの本発明による薬剤を含む。
【００３５】
一実施形態において、予防または改善が第２薬剤を用いて行われる。好ましい投与経路は、透析液に含めることである。血液透析においては、交換液は、好ましくは０．１２５〜２．５ｍｇ／Ｌ、より好ましくは０．２〜１．０ｍｇ／Ｌのアミノグアニジンを含む。腹膜透析においては、交換液は、好ましくは１．２５〜２５ｍｇ／Ｌ、あるいは好ましくは２．０〜１０ｍｇ／Ｌのアミノグアニジンを含む。本発明の好ましい態様において、第１薬剤を最初に投与し、続いて第２薬剤を用いて、その後の損傷を緩和または制限する。
【００３６】
喘息
そのような理論に限定せずに、第１薬剤または第２薬剤が作用して、喘息に伴う肺気道の小さいが、有意な肥厚を予防、低減または改善すると考えられている。さらに、これらの薬剤はこの疾患の炎症過程に関与しているサイトカインの産生の刺激を低減すると考えられている。したがって、これらの薬剤は喘息を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。この実施形態において、経口投与も好ましいが、１つの好ましい投与経路は肺であり、エアゾールなどを介しての投与である。
【００３７】
手根管症候群
そのような理論に限定せずに、第１薬剤は作用して、手根管症候群の線維症性およびサイトカイン誘発性要素を予防、低減または改善すると考えられている。したがって、第１薬剤は、手根管症候群を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００３８】
線維症性疾患はまた、しばしば薬指と小指を手掌に屈折させる手掌腱膜の拘縮であるデュピュイトラン拘縮も含む。本発明を用いた療法は、デュピュイトラン拘縮、あるいはデュピュイトラン拘縮における肥大、線維症性肥大または線維症を治療、予防、低減または改善すると予想される。
【００３９】
これらの実施形態において、１つの好ましい投与経路は局所注射である。
【００４０】
歯周疾患
歯周疾患の発現率は、インスリン欠乏性またはインスリン抵抗性糖尿病を有し、結果として生ずる高血糖症を有する人においてより高い。この場合にも、そのような理論に限定せずに、第１薬剤は作用して、歯周疾患を生じさせる、あるいは悪化させる、ＡＧＥ誘発性のサイトカインの作用を予防、低減または改善すると考えられている。したがって、第１または第２薬剤は、歯周疾患を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。この実施形態において、１つの好ましい主要または補助的投与経路は、うがい薬、もしくは、歯肉下歯周ポケットへの送達用に構成された組成物（インプラントおよび侵食性マイクロスフェアなど）を介しての経路である。やはり経口投与が有用である。うがい薬は、好ましくは０．００３〜１．０ｍｇ／Ｌ、さらに好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／Ｌの第１薬剤を含む。
【００４１】
鎌状赤血球貧血
そのような理論に限定せずに、第１薬剤は作用して、鎌状赤血球化によって引き起こされる血流に対する制約を予防、低減または改善すると考えられている。また、理論に限定せずに、作用機作は血管ならびに血球の非弾性を低減することにあると考えられている。したがって、第１薬剤は、鎌状赤血球貧血を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００４２】
勃起不全
線維症性疾患はまた、ペーロニー病（偏位性および有痛性勃起をもたらす、海綿体の被覆筋膜の拘縮の原因となる海綿状鞘の線維症）を含む陰茎の線維症性疾患を症状発現として有する疾患も含む。本発明を用いた療法は、そのような疾患、あるいはそのような疾患における肥大、線維症性肥大または線維症を治療、予防、低減または改善すると予想される。
【００４３】
理論に限定せずに、第１薬剤は作用して、海綿体の被覆筋膜の拘縮の原因となる海綿状鞘の非弾性または線維症のような、陰茎の組織の非弾性および／または陰茎の組織の線維症を予防、低減または改善すると考えられている。生じた非弾性の少なくとも部分的な回復は、血液による陰茎海綿体の怒張を促進すると考えられている。したがって、第１薬剤は、勃起不全を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００４４】
限定関節運動性
限定関節運動性（ＬＪＭ）は、糖尿病に随伴する疾患であり、一般的に手の関節に及ぶ。第４および５指に最初に運動の制限が見られる。関節における腱（コラーゲン）のＡＧＥグリケーションおよび架橋が、この疾患の一因であると考えられている。理論に限定せずに、第１薬剤は、作用して、限定関節運動性に関連する非弾性、線維性組織またはサイトカイン誘発性炎症を予防、低減または改善すると考えられている。したがって、第１薬剤は、限定関節運動性を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００４５】
抗腫瘍適用例
第１薬剤は、血管新生に関連するＶＥＧＦのような生理活性物質の生成の刺激を阻害する。血管新生は、充実性腫瘍の正常な発現ならびに成長および転移にとって重要である。したがって、第１薬剤は、新生物を維持するのに必要とする血管の形成を制限することによって、新生物の成長を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００４６】
末期腎疾患、糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は、早期に、一般的に糖尿病の臨床的診断が行われる前に発生する糖尿病の合併症である。腎症の最も初期の臨床的証拠は、尿中アルブミンの低いが、異常な濃度（３０ｍｇ／日すなわち２０μｇ／分以上）の出現（微量アルブミン尿）であり、その後アルブミン尿（３００ｍｇ／２４時間すなわち約２００μｇ／分以上）が１０〜１５年間にわたって発現する。１型糖尿病患者では、一般的に糖尿病性高血圧が初期に、すなわち患者が微量アルブミン尿症を発現するまでに顕性になる。いったん顕性腎症が発現してからは、糸球体ろ過値（ＧＦＲ）が数年にわたって低下し、１型糖尿病患者の５０％において顕性腎症が発症してから１０年以内に、１型糖尿病患者の７５％以上において２０年経過するまでに末期腎疾患（ＥＳＲＤ）になる。アルブミン尿（すなわち蛋白尿）は、１型または２型糖尿病患者における非常に高い心血管罹患率および死亡率のマーカーである。
【００４７】
理論に限定せずに、腎臓の糸球体および血管の損傷は、生理活性物質のタンパク質架橋または刺激、もしくは両方による、ＡＧＥ誘発性損傷に起因すると考えられている。したがって、第１薬剤は、ＥＳＲＤのリスクがある患者における腎臓の損傷を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。第１薬剤はまた、糸球体硬化症を治療、予防、低減または改善するのにも用いられる。
【００４８】
高血圧、単独性収縮期高血圧
心血管リスクは、拡張期圧よりも、収縮期および脈圧と密接に相関している。糖尿病患者では、糖尿病患者の心血管リスクプロファイルは、糖尿病の罹病期間、血糖コントロールおよび血圧と強く相関している。構造マトリックスタンパク質は血管および心臓の機能に寄与しており、心血管壁の物理的挙動の変化は循環機能の重要な決定因子であると考えられている。高齢者では、大動脈のコンプライアンスの喪失が、単独性収縮期高血圧につながり、また、動脈壁を拡張させ、それにより、弾性のダイナミックレンジを減少させる。げっ歯類、イヌおよび霊長類におけるｉｎ ｖｉｖｏ試験で、血管硬直を実質的に改善するうえでの３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩の潜在的有用性が示されている。例えば、糖尿病のイヌモデルにおいて、心室の弾性の指標である拡張終期圧および拡張終期容積が、疾患により障害を受けた値と対照イヌの値とのほぼ中間の値に戻った。３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩の投与によって、心血管組織におけるコラーゲンの量の低下がもたらされる。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリッド形成試験で、３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩はＩＶ型コラーゲンおよびＴＧＦ−βの発現を低下させることが示されている。
【００４９】
非糖尿病性動脈と比較して、糖尿病性動脈は、硬いので、細い。加齢および収縮期における拡張のダイナミックレンジの喪失に伴い血管が硬くなる単独性収縮期高血圧の場合と同様である。第１薬剤は、単独性収縮期高血圧および糖尿病性高血圧を含む高血圧を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。さらに、同じ利益が、よりまれな高血圧性疾患である肺高血圧について予想される。肺高血圧は、肺動脈（心臓から肺への血管）の圧力が正常値よりも上昇し、生命を脅かすようになる可能性がある肺のまれな血管疾患である。肺床（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｅｄ）における血圧の上昇の発生と糖尿病性高血圧および単独性収縮期高血圧における全身血圧の上昇との類似性から、同様のメカニズムが関係していることが示唆される。
【００５０】
脈圧は、収縮期血圧と拡張期血圧との差である。若年者では、収縮期血圧が一般的に１２０ｍｍＨｇで、拡張期血圧が８０ｍｍＨｇで、脈圧は４０ｍｍＨｇとなる。年齢とともに、主として硬直性血管疾患に起因して収縮期圧が上昇するため、多くの人において脈圧が高くなる。６０ｍｍＨｇを超える脈圧を有する人においては、心血管疾患による死亡のリスクが高い。第ＩＩａ相試験において、本発明による化合物３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩によって共有されるメカニズムにより作用すると考えられる１つの化合物が、６０ｍｍＨｇを超える脈圧を有する患者の脈圧を統計学的に有意に低下させた。この脈圧の低下は、主として、収縮期血圧を低下させるその薬剤の作用に起因すると考えられた。
【００５１】
本発明による薬剤は、血管コンプライアンスの減少、脈圧の上昇および高血圧を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。さらに、これらの薬剤は、脈圧を低下させ、血管コンプライアンスを増加させ、あるいは死亡のリスクを減少させるのに用いられる。
【００５２】
心不全
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、心室の心疾患を必然的に伴う臨床症候群である。拡張機能障害は、左心室が加齢により硬直する心不全のサブセットである。ＣＨＦおよび拡張機能障害において起こる左心室の硬直は、加齢に伴うコラーゲン線維の架橋の増加および／または線維症および関連する肥大に起因すると考えられている。第１薬剤は、心不全を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００５３】
網膜症
眼に対する糖尿病の影響は、糖尿病網膜症と呼ばれており、網膜の循環系の変化を伴う。この疾患の最も初期の段階は、網膜の動脈が弱くなり、漏出し、小さい点状出血を作る背景糖尿病網膜症として知られている。これらの漏出性血管は、しばしば網膜の腫脹または浮腫および視力減退をもたらす。次の段階は、循環上の問題により網膜の部位が酸素欠乏または虚血になる、増殖網膜症である。循環系が網膜における十分な酸素レベルを維持しようとするので、新血管が発生する。残念なことに、これらの新血管は容易に出血する。疾患の後期においては、持続的な異常血管の成長と瘢痕組織が網膜剥離のような重大な問題を引き起こすことがある。第１薬剤は、糖尿病網膜症を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。第１薬剤は、眼への局所投与を含む下記の方法により投与することができる。これらの薬剤は、硝子体内インプラントによっても投与することができる。
【００５４】
白内障、水晶体の他の損傷
ＡＧＥによって媒介される架橋および／または線維症過程は、白内障形成および水晶体の他の損傷の形成の一因であると考えられている。第１薬剤は、白内障または水晶体の他の損傷を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００５５】
アルツハイマー病
ＡＧＥｓが、アルツハイマー病の初期の神経毒過程において神経原線維濃縮体（タウタンパク質）および老人斑（β−アミロイドペプチド）中で生成することを示唆するかなりの証拠が存在する。不溶性ヒトタウタンパク質は、架橋を受ける可能性がある。ＡＤ患者からの不溶性タウおよび実験的にＡＧＥで修飾したタウのグリケーションは、酸素フリーラジカルを生成させ、核因子κＢを介しての転写の活性化をもたらし、アミロイドβ−タンパク質前駆体の増加とアミロイドβ−ペプチドの放出をもたらす。したがって、Ａ．Ｇ．Ｅ修飾タウは、酸化ストレスおよびサイトカイン遺伝子発現に関係する正のフィードバックループにおけるイニシエーターとして機能している。第１薬剤は、アルツハイマー病を治療、予防、低減または改善するのに用いられる。
【００５６】
他の適応症
上記と同様な理由で、本発明は、糖尿病またはそれに関連する有害な続発症および末梢神経障害を治療、予防、低減または改善するのに有用であると考えられる。特に局所用剤形の薬剤は、皮膚の弾性を増加かつ／またはしわを減少させる。薬剤は、さらに赤血球の変形性を増加させる。
【００５７】
併用療法
心血管療法において、第１薬剤は、１つまたは複数の抗酸化剤と同時に、または配合剤の形で投与することができる。適切な抗酸化剤の例は、当技術分野で知られているような有効量で投与される、ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＥ、グルタチオン、β−カロテン、α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、セレニウムおよび亜鉛である。したがって、本発明はさらに、有効な量の抗酸化剤と組み合わせた本発明による薬剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００５８】
心不全、心筋症または心臓発作を治療するに際して、第１薬剤は、１つまたは複数のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ジギタリスまたはβ遮断薬と同時に、または配合剤の形で投与することができる。ＡＣＥ阻害薬の例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、キナプリル、リシノプリルおよびラミプリルなどがある。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタンなどがある。カルシウムチャンネル遮断薬の例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、アムロプジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびベラパミルなどがある。利尿薬のうち、好ましい例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、アゼセミド、ムゾリミド、ピレタニド、トリパミドおよびヒドロクロロチアジドなどがある。βアドレナリン拮抗薬の例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、メトプロロール、カルベジロール、ブシンドロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロール、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、ボピンドロール、カルテオロール、ペンブトロール、メドロキサロール、レボブノロール、ビソプロロール、ネビボロール、セリプロロールおよびソタロールなどがある。したがって、本発明はさらに、有効な量のＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ジギタリス、β遮断薬またはその配合剤と組み合わせた本発明による薬剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００５９】
糖尿病またはその合併症を治療するために、本発明はさらに、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンのような有効な量のチアゾリジンジオンまたは「グリタゾン」糖尿病薬と組み合わせた本発明による薬剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００６０】
アテローム動脈硬化症を治療するに際して、第１薬剤は、１つまたは複数のスタチン（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）またはコレスチラミンと同時に、または配合剤の形で投与することができる。スタチンの例としては、当技術分野で知られているような有効量で投与される、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、パラバスタチンおよびフルバスタチンなどがある。したがって、本発明はさらに、有効な量のスタチン、コレスチラミンまたは両方と組み合わせた本発明による薬剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００６１】
鎌状赤血球貧血および糖尿病合併症を含む論じた多くの適応症、ならびに組織潅流の増加が有用な手段あるいは治療の補助手段である創傷治癒および他の適応症について、第１薬剤もしくはアミノグアニジンまたはアミノグアニジンクラスの他の薬剤を、当技術分野で知られているような有効量で投与されるエリスロポエチンとともに投与することができる。エリスロポエチンは、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）によって上市されているような安定な形のエリスロポエチンを含む。
【００６２】
すべての適応症について、第１薬剤は、当技術分野で知られているような有効量で投与されるアミノグアニジンまたはアミノグアニジンクラスの他の薬剤と同時に、または配合剤の形で投与することができる。
【００６３】
本発明による方法は、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを治療するのに用いられる。
【００６４】
本発明に従って、記載した適応症を治療するために特定の化合物を含む薬剤組成物を投与する方法が開発された。これらの薬剤は、上の概要の項に示した置換チアゾリウム、オキサゾリウムまたはイミダゾリウム薬剤である。
【００６５】
本発明による薬剤組成物は、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６６】
下で言及するアルキルおよびアルケニル基は、特に断らない限り、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝アルキルおよびアルケニル基を含む。アルコキシ基は、特に断らない限り、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝アルコキシ基を含む。
【００６７】
「Ａｒ」（芳香族性を支配する規則に適合して）は、Ｃ６またはＣ１０アリール、もしくは５または６員複素アリール環を指す。複素アリール環は、６員複素アリール環の場合は、少なくとも１個、最大３個のＮ原子を含む。５員複素アリール環は、（１）１〜３個のＮ原子、もしくは（２）１個のＯまたはＳ原子と０〜２個のＮ原子を含む。アリールまたは複素アリールは、下記のように置換されていてもよい。複素アリール基の非限定の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピリミジニルおよびピリダジニルなどである。
【００６８】
「Ａｒ」は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたは（１，２，３）トリアジン環に縮合させることができる。
【００６９】
「Ｒｓ」は、Ｃ６またはＣ１０アリール基（下記のように置換されていてもよい）もしくは４〜１０個の環構成員ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環（前記複素環は下記のように置換されていてもよい）を指す。Ｒｓが硫黄原子を環構成員として含む非芳香族複素環である場合、硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）ｎ［ｎは０、１または２］のような種々の酸化状態で存在することができる。
【００７０】
本明細書で用いているように、Ｃ６またはＣ１０アリール基および４〜１０個の環構成員を含む複素環は、単環または二環系である。二環式複素環の環縮合は、炭素−炭素二重結合において起こっている。
【００７１】
本発明の特定の実施形態において、本発明によるチアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムのＣ４−Ｃ５炭素）と一緒に、縮合二重結合（チアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムのＣ４−Ｃ５二重結合）を含む最大２つの二重結合を有する縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環を形成しているＲ１およびＲ２置換基を含んでいる。そのシクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロおよびオキソ置換基からなる１つまたは複数の基で置換することができる。当分野の技術者は、シクロアルキル基が二重結合を含む場合、ｓｐ２混成炭素原子は１つの置換基（アミノまたはオキソであり得ない）のみを含むことができることを認識するであろう。シクロアルキル環におけるｓｐ３混成炭素原子は、（１）２つのアミノ基および（２）１つのアミノ基と１つのフルオロ基を同じｓｐ３混成炭素原子上で置換することができないことを除いて、１対の置換基で置換できる。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、本発明によるチアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムのＣ４−Ｃ５炭素）と一緒に、５〜８員複素環を形成しているＲ１およびＲ２置換基を含んでいる（すなわち、２環式複素環が形成されている）。これらの実施形態において、複素環は芳香族でないことが好ましい。これらの実施形態における特定の化合物は、チアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムに縮合した環に硫黄原子を含んでいる。これらの特定の化合物におけるこれらの硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）ｎ［ｎは０、１または２］のような種々の酸化状態で存在することができる。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、本発明によるチアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムのＣ４−Ｃ５炭素）と一緒に、５〜６員複素環を形成しているＲ１およびＲ２置換基を含んでいる（すなわち、２環式芳香族複素環が形成されている）。本発明による好ましい２環式芳香族複素環は、プリン類似物［ＱはＮであり、Ｒ１およびＲ２がそれらの環炭素（イミダゾリウム環のＣ４およびＣ５）と一緒にピリミジン環を形成している］である。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明によるチアゾリウム、イミダゾリウムおよびオキサゾリウムは、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｒ６であることができるＹ基を含んでいる。それらの実施形態において、Ｒ５はアルケニルであり、好ましくはアルケニルは−Ｃ＝Ｃ−ＲＥであり、ＲＥはアルキル、Ｈまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。それらの実施形態において、Ｒ５はアルキニルであり、好ましくはアルキニルは−Ｃ≡Ｃ−ＲＦであり、ＲＦはアルキル、水素またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７５】
アリールまたはＡｒは一般的に、明記した置換基以外に、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル［アルキルＳ（Ｏ）２−］、アルキルスルフィニル［アルキルＳ（Ｏ）−］、ω−アルキレンスルホン酸［−アルキルＳＯ３Ｈ、ｎ＝１〜６］、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸［−ＳＯ３Ｈ］、１−ピロリジニル−、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペラジン−１−イル−、４−［Ｃ６またはＣ１０］アリールピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびペリジン−１−イルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができる。
【００７６】
複素環は一般的に、Ａｒの複素環を除いて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル［アルキルＳ（Ｏ）２−］、アルキルスルフィニル［アルキルＳ（Ｏ）−］、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイルまたはトリフルオロメチルで置換することができる。複数の置換基は複素環の異なる原子上にあることが好ましい。但し、アルキル、アルキルカルボニルおよびフルオロ置換基は、複素環の同じ炭素原子上で置換することができる。複素環は１つまたは複数の置換基で置換することができる。
【００７７】
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる。クロロおよびフルオロは、アリール置換の場合に好ましい。
【００７８】
本発明の目的のために、式Ｉの化合物は生物学上または製薬上許容できる塩として生成される。有用な塩の種類としては、ハロゲン化物（特に、臭化物および塩化物）、トシラート、メタンスルホン酸塩、ブロシラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、メシチレンスルホン酸塩などがある。他の関連する塩は、同様に無毒で、生物学上または製薬上許容できる陰イオンを用いて生成させることができる。
【００７９】
本発明による化合物の代表的な非限定的例は、
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
３−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］アミノ−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（６−ヒドロキシヘキシル）チアゾリウムブロミド
３−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド　３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシペンチル）チアゾリウムブロミド
３−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−メチル−２−チアナフテニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−［２−メトキシフェニル］−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−（２−（オクタヒドロ−１−アゾシニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−ピリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロミド
３−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−オクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］アミノ−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクタデシルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジベンチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジドデシルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−５−デシルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジエチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−メチル−２−チアナフテニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジペンチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（６−ヒドロキシヘキシル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（オクタヒドロ−１−アゾシニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジデシルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−ピリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジプロピルチアゾリウムクロリド
３−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４−メチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−５−メチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−オクチルチアゾリウムクロリド
３−アミノチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−アミノ−４，５−ジメチルアミノチアゾリウムメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノチアゾリニウムメシチレンスルホナート；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−アミノ−４−メチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−（３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムヨージド；
３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４’−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−（カルボキシメチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，３−（ジアミノ）ベンゾチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−（２−メチル−２−オキソエチル）チアゾリウムクロリド；
３−アミノ−４−メチル−５−（２−アセトキシエチル）チアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド；
２−アミノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
２−アミノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
２−アミノ−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
２−アミノ−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−プロパルギルチアゾリウムブロミド；
３−プロパルギル−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−プロパルギル−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−プロパルギル−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−プロパルギル−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウムブロミド；
３−（２−［３−メトキシフェニル］−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−［３−メトキシフェニル］−２−オキソエチル）−４ メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−［３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，３−ジアミノ−４−クロロベンゾチアゾリウムメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノ−４−メチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−アミノ−４−メチル−５−ビニルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノ−６−クロロベンゾチアゾリウム
２，６−ジアミノ−ベンゾチアゾール二塩酸塩；
２，６−ジアミノ−３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，６−ジアミノ−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，６−ジアミノ−３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，６−ジアミノ−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，６−ジアミノ−３−［２−（２−フェニル）−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
２，６−ジアミノ−３−［２−（４−フルオロフェニル−２−オキソエチル］ベンゾチアゾリウムブロミド；
３−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリル−エチルアセタートメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノ−５−メチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−［２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，６−ジクロロフェネチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−ジブチルアミノ−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−カルボエトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−（２，６−ジイソプロピルアニリノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−アミノ−４−メチル−５−［２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）エチル］チアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−［２−（４−カルボメトキシ−３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
２，３−ジアミノ−４，５−ジメチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノ−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムメシチレンスルホナート；
２，３−ジアミノ−５−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）−チアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−［３，４−ベンゾジオキサン−６−イル］−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−ベンゾチアゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−ビニルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−４−メチル−５−ビニルチアゾリウムブロミド；
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（３’−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムクロリド；
３−（２，６−ジクロロベンジル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムクロリド；
３−（２−ニトロベンジル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
３［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
３−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］アミノ−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（６−ヒドロキシヘキシル）チアゾリウムブロミド
３−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシペンチル）チアゾリウムブロミド
３−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−メチル−２−チアナフテニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４−メチル−５−ヒドロキシエチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−［２−メトキシフェニル］−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−（２−（オクタヒドロ−１−アゾシニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−ピリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソエチル］−４−オクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
３−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］アミノ−２−オキソエチル］−４，５−ジプロピルチアゾリウムクロリド
３−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクタデシルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジペンチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジドデシルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）−５−デシルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジエチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（３−メチル−２−チアナフテニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジペンチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（２−チエニル）−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（６−ヒドロキシヘキシル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）チアゾリウムブロミド
３−（２−（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−（２−（オクタヒドロ−１−アゾシニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジデシルチアゾリウムブロミド
３−（２−（２−ピリジニル）−２−オキソエチル）−４，５−ジオクチルチアゾリウムブロミド
３−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジプロピルチアゾリウムクロリド
３−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−４−メチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−５−メチルチアゾリウムクロリド
３−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−オクチルチアゾリウムクロリド
１−メチル−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド
１−メチル−３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−アミノ−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−２−アミノ−イミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−メチル−３−［２−フェニル−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
３−アミノ−１−（エトキシカルボニルペンチル）イミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−（エトキシカルボニルペンチル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド
；
１−メチル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−（エトキシカルボニルペンチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−（４−アセチルフェニル）−３−アミノ−イミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−（エトキシカルボニルペンチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−（エトキシカルボニルペンチル）−３−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−アミノ−３−ベンゾイル−イミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−メチル−３−（２−ナフト−２−イル−２−オキソエチル）イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［（４−ビフェン−１−イル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル）］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムクロリド；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−メチル−５−イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
１−メチル−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−フェニルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−エチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−ブチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−アリルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−トリフルオロメチルフェニル−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−トリフルオロメチルフェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−トリフルオロメチルフェニル−２−オキソエチル）−１−メチルイミダゾリウムブロミド；
３−（２−トリフルオロメチルフェニル−２−オキソエチル）−１−メチルイミダゾリウムブロミド；
１−ブチル−３−アミノ−イミダゾリウム−メシチレンスルホナート；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−アミノ−１，２−ジメチルイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
３−［２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−エチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−メチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−エチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（チエン−２−イル−２−オキソエチル］−１，４，５−トリメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（ピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４，５−トリメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−アミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチル−イミダゾリウムブロミド；
３−［２−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチル−イミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−ヘキサメチレンイミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−ヘプタメチレンイミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−ナフチル−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−メチル−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−１−メチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−｛６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−ナフタリル）｝−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（フェニル）−２−オキソエチル］−５−クロロ−３−メチル−１−エチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（フェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−２−エチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１−メチル−２−アミノイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−アミノ−１−メチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−アセチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−カルボエトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジイソプロピルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−アニリノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［（４−ブロモアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−［モルホリン−４−イル］フェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−ジブチルアミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジクロロ−フェネチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウム；
３−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−シクロペンチルアミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−ネオペンチルアミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１，４，５−トリメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−１，２，４，５−テトラメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（６−［１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル］）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
１−ビニル−３−［２−フェニル−２−オキソエチル］イミダゾリウムクロリド；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニル−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−アセチルフェニル）−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−メチル−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）ベンズイミダゾリウムクロリド；
１，５−ジシクロヘキシル−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−ベンジル−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）イミダゾリウムクロリド；
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−シクロヘキシルアミノ−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−カルボキシ−３’−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（［２−モルホリン−４−イル］エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（３−［２−メチルピペリジン−１−イル］プロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−ベラトリルアミノ−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（チアゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（１−アダマンタンアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２−アダマンタンアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２−インダニルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２’−［３”−クロロベンゾイル］−５−クロロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−エトキシカルボニルチアゾル−２−イル）アミノ−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（シクロヘキシルアミノ−２−オキソエチル）−２，４，５−トリメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２−クロロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムブロミド；
３−［２−（２−クロロアニリノ）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［（２−ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，４，５−テトラメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−［ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（４−［ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジフルオロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−（２−シクロブチルアミノ−２−オキソエチル）−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（３，５−ジフルオロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（２−フルオロアニリノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ−イソピノカンフェイルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−ベンジル−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−ビニル−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−メチル−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナート；
３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウム；
Ｓ（−）３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
Ｒ（−）３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）−チアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２’，３’−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウム；
チアミン塩酸塩；
（１−エチル−ヘキサノアート）−３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウムブロミド；
３−［２−［６−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−ナフタリル］］−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
コカルボキシラーゼ（チアミンＨＣｌの二リン酸エステル）；
チアミンＨＣｌの一リン酸エステル；
３−［２−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−｛６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−ナフタリル）｝−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−｛５−（３−フェニルイソオキサゾリル）｝−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−｛６−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−ナフタリル］｝−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２’−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−（３，５−ジクロロアニリノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−｛［２−（３−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２−アミノ−５−カルボエトキシメチレン−チアゾリル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（フル−２−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−［６−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）］−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−カルボキシアニリノ）−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２−｛３−メチルベンゾ［ｂ］チエニル｝）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４−トリフルオロメチル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−メチル−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−フェニルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルチアゾリウムブロミド；
３−（２−メチル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（ヒドロキシエチル）チアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムクロリド；
３−（１−メチル−２−フェニル−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−（フェニルチオメチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２−チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−シクロヘキセニル−チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−シクロヘキセノ−チアゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムクロリド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−シクロヘキセノ−チアゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロミド；
３−（２−メチル−２−オキソエチル）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムクロリド；
３−（２−シアノメチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（ヒドロキシエチルスクシニル）チアゾリウムクロリド；
３−［２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−アミノ−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウムブロミド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−２，４，５−トリメチルチアゾリウムクロリド；
３−アミノ−２，４，５−トリメチルチアゾリウムメシチレンスルホナート；
３−［２−（４−｛２−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−２−アミノチアゾリウムクロリド；
３−［２−（チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−５−ヒドロキシエチル−４−メチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−２−イソブチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル）−２，４，５−トリメチルチアゾリウムクロリド；
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルベンゾチアゾリウムクロリド；
３−［２−（４−アセトアニリノ）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（４−カルボエトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（２，６−ジイソプロピルアニリノ）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムブロミド；
３−［（４−ブロモアニリノ）−２−オキソエチル］−２，４，５−トリメチルチアゾリウムクロリド；
３−［２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（［３−フェニルイソオキサゾル−５−イル］）−２−オキソエチル］チアゾリウムブロミド；
３−メチル−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド；
３−エチル−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−（４’−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾリウムクロリド；
３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムクロリド；
１−メチル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−シクロペンテノチアゾリウムブロミド；
３−（２−シアノメチル）−４，５−シクロヘキセノチアゾリウムブロミド；
１−メチル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロミド；
１−ビニル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロリド；
１−アリル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−アセチルフェニル）−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロリド；
１−フェニル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−シアノメチル−イミダゾリウムクロリド；
３−（２−シアノメチル）−１−メチルベンズイミダゾリウムクロリド；
１，５−ジシクロヘキシル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロミド；
ならびにそれの、他の生物学上または製薬上許容できる塩である。
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺが上記のように定義される一般式Ｉの化合物は、米国特許第５，６５６，２６１号、第５，８５３，７０３号および第６，００７，８６５号または下記の方法により調製することができる。さらに、特定の化合物は、当技術分野において周知の化学合成により適宜調製される。さらに、特定の化合物は、よく知られており、化学品供給会社から容易に入手でき、あるいは、そのために特に公表されている合成法により調製することができる。以下のスキームに示す試薬は、示す反応段階を実施するための、当技術分野において周知の手段の非限定的な例を提供する。
【００８１】
ＹがＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７である本発明による化合物は、スキーム１（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｍ、ＱおよびＺは上記の通りであり、Ｘはハロゲン化物である）に示す合成経路に従って調製することができる。適切なα脱離基を有するアセチル誘導体、例えば、α−ハロアセチル誘導体を用いて、適切に置換されたチアゾール、オキサゾールまたはイミダゾールをアルキル化することができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはエタノール中、もしくは無溶媒で、高温で行うことができる。
【化５】
2004504348.tif 000005
【００８２】
Ｒ６が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｓの基である本発明による化合物は、スキーム２および３（以下を参照）に示すように調製することができる。以下の非限定的な具体例としての合成スキームにおいて、生成物としてのある化合物は特定の光学異性体として示されており、他のものはラセミ化合物として示されている。当分野の技術者は、当分野において周知の適切な反応条件および試薬を用いて、反応の立体選択性の程度を個別調整することができることを認識するであろう。したがって、分離された立体異性体は、本発明による化合物の範囲内にある。例えば、化合物２は、用いる還元剤によって、化合物１からラセミ混合物として、あるいは、Ｓ（化合物２ａ）またはＲ立体異性体として得ることができる。スキームに明確に示されていない場合でさえ、異なる立体選択性を達成するために同等な試薬を代用することは、出願の時点に当分野において周知である。さらに、望ましくない異性体を実質的に含まない化合物を調製することができるように、合成法および立体選択的媒体上のクロマトグラフィーのような立体選択的精製法を用いて、９０％、９５％、９８％、９９％またはそれより良好な異性体純度を達成することができる。
【００８３】
ＹがＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒｓである式１の化合物を調製するための合成スキームをスキーム２に示す。以下のように、チアゾール化合物を誘導体化するために用いる求核剤にヒドロキシルを組み込む。
【化６】
2004504348.tif 000006
スキーム中、Ｌｖは、クロロのような脱離基である。関連する合成において、化合物１は、（−）ＤＩＰ−クロリド［（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン］または（＋）ＤＩＰ−クロリド［（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン］のような立体選択的還元剤により還元される。例えば、
【化７】
2004504348.tif 000007
（＋）ＤＩＰ−クロリドの置換は、化合物３ａに主として鏡像をもたらす。
【００８４】
スキーム４に、Ｙが式−ＣＨ２Ｒ６の基で、Ｒ６が置換または非置換ベンゾイル部分である式Ｉの化合物を調製する方法を例示する。この特定の調製においては、以下に例示するように、フェニル部分においてヒドロキシ基で置換されたアセトフェノンを誘導体化して、脱離基をαメチル基に加え、次いで、得られた中間体を用いてチアゾールをアルキル化する。
【化８】
2004504348.tif 000008
【００８５】
他の合成において、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物の調製を例示する。ホルムアミドを最初に、五硫化リンと反応させて、チオホルムアミドに変換する。以下のように、チオホルムアミドを乾燥ジオキサン中で２−クロロアセト酢酸エチルと反応させる。
【化９】
2004504348.tif 000009
次いで化合物８を適切なアルキル化剤と反応させて、本発明による化合物を調製することができる。
【００８６】
式ＩにおいてＲ１が−ＣＨ２ＯＨで、Ｒ２が−ＣＨ３である場合、スキーム６に示す経路を用いることができる。例えば、４−ヒドロキシメチル基を含むチアゾール類縁体の調製を以下に示す。
【化１０】
2004504348.tif 000010
次いで、化合物１０を適切なアルキル化剤でアルキル化して、本発明による化合物を調製することができる。
【００８７】
種々の反応スキームに示した反応条件は例示的なものであり、溶媒および温度のような条件は、通常の技術の範囲内で修正されることに注意されたい。
【００８８】
Ｙが−ＣＨ（Ｒ５）ＣＮである式Ｉの化合物の調製のための有用な合成経路をスキーム７に示す。
【化１１】
2004504348.tif 000011
スキーム中、Ｍ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＹおよびＺは上文に記載した通りであり、Ｘはハロゲン化物、メシチレンスルホナートまたは他の生物学的に許容できる陰イオンである。スキーム７において、式１１の適宜置換されたイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールを式１２の（例えば）ハロ置換アセトニトリルと接触させて、式１３の化合物を生成させる。反応は溶媒を添加せずに実施できる。あるいは無水溶媒を溶媒として用いることもできる。溶媒を用いる場合、アセトニトリルがこの反応における一般的な溶媒である。反応時間は、個々の反応および条件によって異なるが、通常、２５〜１３０℃の温度では数分から４８時間の範囲である。
【００８９】
Ｙがカルボキサミド部分を含む式１７（下記）の化合物は、スキーム８に示す方法に従って合成することができる。適宜置換されたアミンを、別の脱離基をカルボニル基のα位に含む活性化アセチル類縁体（例えば、酸塩化物または酸無水物）と縮合させて、カルボキサミド１５を得ることができる。次いで、化合物１５を用いて複素環１６をアルキル化して、本発明による化合物１７を得ることができる。
【化１２】
2004504348.tif 000012
【００９０】
他のアルキル化条件も用いることができる。例えば、チアゾールおよびイミダールは、対応するアルコールをアルキル源として用い、適切な固体触媒上での気相アルキル化により１位または２位でアルキル化することができる。Ｏｎｏ他著、Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｂｙ Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、第９４巻、Ｂｅｙｅｒ他編、１９９５年、ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ、６９７〜７０４ページ参照のこと。適切な触媒としては、ゼオライトＨ−Ｙ、ゼオライトＨ−ＺＳＭ−５およびシリカ担持Ｈ３ＰＷ１２Ｏ４０などがある。反応条件は、一般的に２６０および３００℃のような高温を含む。
【００９１】
さらに、Ｎ−アリール置換チアゾリウム、オキサゾリウムおよびイミダゾリウムも調製することもできる。例えば、４−フルオロ安息香酸メチルエステルのようなフルオロフェニル化合物を用いて、イミダゾールのＮ１窒素を置換して、メチル−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）安息香酸塩を調製することができる。Ｍｏｒｇａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３３巻、１０９１〜１０９７ページ、１９９０年参照のこと。次いで、これらのアリール置換チアゾリウムをアルキル化剤、例えば、α−ハロアセトフェノン類縁体と反応させて、本発明による化合物を調製することができる。また、イミダゾールまたはアミン置換チアゾールのアミン官能基を脱水または当分野において知られている方法によりアシル化することができる。
【００９２】
３−アミノチアゾリウム、３−アミノオキサゾリウムおよび１−アルキル−３−アミノイミダゾリウムは、塩化メチレン中でＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンと反応させて、調製することができる。生成物メシチレンスルホン酸塩は、強塩基性陰イオン交換樹脂を用いたイオン交換により、それらの塩化物塩に変換することができる。
【００９３】
スキーム１および７に示したようなアルキル化反応の適切な中間体である置換オキサゾール中間体は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば２−非置換オキサゾールは、ホルムアミドとα−ヒドロキシまたはα−ハロケトン中間体との縮合により生成させることができる（Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ、Ｒ．Ｇｏｍｍｐｐｅｒ、Ｈ．Ｇ．ｖ．ＳｈｕｈおよびＧ．Ｔｈｅｉｌｉｇ著、Ｎｅｗｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第ＩＩＩ巻、Ｗ．Ｆｏｅｒｓｔ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６４年、２４１ページ）。中間体を酸性条件下で環化して、オキサゾール環を形成することができる（スキーム９）。さらに、同じ方法を用いて、より高い温度でα−ハロケトンとアミドとから２，４−二置換オキサゾールを調製することができる。
【化１３】
2004504348.tif 000013
【００９４】
オキサゾールは、イソニトリルの環化反応により調製することができる（ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ、Ａ．Ｍ．Ｌｅｃｔ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、第５巻、Ｓ１１１ページ、Ｗａｌｂｏｒｓｋｙ Ｈ．Ｍ．、Ｐｅｒｉａｓａｍｙ Ｍ．Ｐ．著、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ、ｓｕｐｐｌ．Ｃ、Ｐａｔａｉ Ｓ．、Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ Ｚ．編、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３年、８３５ページ、Ｈｏｐｐｅ Ｄ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｎ．Ｅｎｇｌ．、１９７４年、第１３巻、７８９ページ、Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ Ｕ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｎ．Ｅｎｇｌ．、１９７７年、第１６巻、３３９ページ）。例えば、以下のスキーム１０に示すように、トシルメチルイソシアニドを塩基により脱プロトン化し、適切な求電子剤（例えば、アルデヒド）と反応させることができる。中間体を環化し、芳香族化して、所望のオキサゾール中間体を提供することができる。次いで、中間体を上記の方法によりＮ−アルキル化して、本発明による化合物を提供することができる。オキサゾール中間体を調製する他の方法としては、アシル化ニトリルイリドの１，５−双極子環化（Ｔａｙｌｏｒ Ｅ．Ｃ．、Ｔｕｒｃｈｉ Ｉ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９７９年、第７９巻、１８１ページ、Ｈｕｉｓｇｅｎ Ｒ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｎ．Ｅｎｇｌ．、１９８０年、第１９巻、９４７ページ）などがある。
【化１４】
2004504348.tif 000014
【００９５】
２位で置換されたベンゾオキサゾール中間体は、２−アミノフェノールから、例えば、酸塩化物を用いたアシル化と環化により調製することができる（スキーム１１）。中間体を上記の方法によりＮ−アルキル化して、本発明による化合物を提供することができる。
【化１５】
2004504348.tif 000015
【００９６】
本発明による適応症を治療するために、有効な量の薬剤組成物は、医師が認識しているが、治療しようとする疾患、もしくは回避または治療しようとする状態の１つまたは複数の症状を治療、低減、改善、除去または予防する、あるいは疾患または状態の病理の臨床的に認識できる変化をもたらす、有効な量を含む。
【００９７】
薬剤組成物は、治療上有効な量の本発明による化合物を含むように調製することができ、この目的のために用いられる既知の物質から選択される製薬上許容できる担体を含むことができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９９５年およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、１９９０年を参照。そのような組成物は、舌下、直腸、鼻腔、膣、局所（パッチまたは他の経皮送達装置の使用を含む）、エアゾールの使用による肺経路、もしくは、例えば筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、静脈内またはクモ膜下内などの非経口的投与のような投与方法に応じて、様々な形態のものを調製することができる。
【００９８】
対象化合物に加えて、本発明の組成物は、製薬上許容できる担体を含むことができる。本明細書で用いる「製薬上許容できる担体」という用語は、哺乳類およびヒトを含む動物への投与に適した１つまたは複数の適合性固体または液体増量希釈剤または被包形成物質を意味する。本明細書で用いる「適合性」という用語は、組成物の成分が対象化合物と混合することができ、互いに、通常の使用条件下で組成物の薬剤としての有効性を実質的に低下させるような相互作用がないことを意味する。液体剤形を用いる場合、本発明による化合物は組成物の成分に溶けることが好ましい。製薬上許容できる担体は、もちろん、治療する動物への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有するものであるべきである。
【００９９】
製薬上許容できる担体またはその成分としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例は、乳糖、ブドウ糖およびショ糖のような糖類、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固形滑沢剤、硫酸カルシウム、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂のような植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオル、アルギニン酸、Ｔｗｅｅｎ（商標）ブランド乳化剤のような乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、着色剤、着香料、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水およびリン酸緩衝液などである。対象化合物とともに使用される製薬上許容できる担体の選択は、基本的には、その化合物が投与される方法によって決まる。対象化合物が注射される場合、好ましい製薬上許容できる担体は、血液適合性懸濁化剤を含み、ｐＨが約７．４に調整された滅菌生理食塩水である。
【０１００】
対象化合物を投与する好ましい方法が経口投与である場合、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤および咀しゃく錠などである。そのような単位剤形は、安全かつ有効な量の対象化合物、好ましくは約０．７または３．５ｍｇ〜約２８０ｍｇ／７０ｋｇ、さらに好ましくは約０．５または１０ｍｇ〜約２１０ｍｇ／７０ｋｇを含む。経口投与用単位剤形の調製に適した製剤上許容できる担体は、当分野において周知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースのような不活性希釈剤、デンプン、ゼラチンおよびショ糖のような結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤としての製剤上適合性のある通常の佐剤を含む。二酸化ケイ素のような流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために用いることができる。ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤は、外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実着香料のような甘味料および着香料は、咀しゃく錠用の有用な佐剤である。カプセル剤は一般的に、上で開示した１つまたは複数の希釈剤を含む。担体成分の選択は、本発明の目的に対して重要でない、味、費用および貯蔵安定性のような副次的考慮事項に依存し、当業者は容易に行うことができるものである。
【０１０１】
経口組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤などもある。そのような組成物の調製に適した製剤上許容できる担体は、当分野において周知である。そのような液状経口組成物は、好ましくは約０．０１２％〜約０．９３３％、さらに好ましくは約０．０３３％〜０．７％の対象化合物を含む。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状ショ糖、ソルビトールおよび水などがある。懸濁剤については、一般的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）、ＲＣ−５９１）、粉末トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムなどがあり、一般的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリエチレンオキサイドソルビタン（例えば、ポリソルベート８０）などがある。一般的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどがある。経口液状組成物は、上で開示した甘味料、着香料および着色剤のような１つまたは複数の成分を含んでいてもよい。
【０１０２】
対象組成物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下および口腔剤などがある。そのような組成物は一般的に、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールのような１つまたは複数の可溶性増量剤ならびに、アラビアゴム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロシキプロピルセルロースのような結合剤を含む。上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および着香料も含めてもよい。
【０１０３】
組成物は、活性が望まれる部位に化合物を送達するためにも用いられる。例えば、眼疾患用の点眼剤、ゲル剤、クリーム剤などである。
【０１０４】
本発明による組成物として、局所鼻腔内投与を意図されている安全かつ有効な量の対象化合物を含む液剤または乳剤、好ましくは水性の液剤または乳剤などがある。そのような組成物は、好ましくは約０．０１％〜約１０．０％ ｗ／ｖ、さらに好ましくは約０．１％〜約２．０％の対象化合物を含む。同様な組成物が、鼻腔内投与経路による対象化合物の全身送達用として好ましい。鼻腔内投与により化合物を全身に送達することを意図されている組成物は、経口または非経口投与によって安全かつ有効であると判断される、同様な量の対象化合物を含むことが望ましい。鼻腔内投与に用いられるそのような組成物は一般的に、安全かつ有効な量の塩化ベンザルコニウムおよびチロメサールなどの保存料、エデト酸ナトリウムなどのキレート化剤、リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩のような緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールなどの等張剤、アスコルビン酸、アセチルシステイン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、芳香剤、セルロースおよびその誘導体を含む高分子のような粘度調整剤、ならびに必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを調整するための酸および塩基も含む。それらの組成物はまた、局所麻酔薬または他の活性物質を含んでいてもよい。これらの組成物は、噴霧剤、ミスト、滴剤などとして用いることができる。
【０１０５】
本発明による他の好ましい組成物として、噴霧および吸入投与を意図されている、安全かつ有効な量の対象化合物を含む水性液剤、懸濁剤および乾燥散剤などがある。そのような組成物は一般的に、噴霧手段を備えた容器に入れられている。そのような組成物はまた、クロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４ならびに環境によりやさしいフルオロカーボン、もしくは他の非毒性揮発物質のような噴射剤、必要に応じて活性物質を溶媒和または懸濁するための共溶媒を含む、水、グリセロールおよびエタノールのような溶媒、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定化剤、塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムのような保存料、塩化ナトリウムのような等張剤、緩衝剤、ならびにサッカリンナトリウムのような香味料も含む。このような組成物は、喘息等の呼吸器疾患を治療するのに有用である。
【０１０６】
本発明による他の好ましい組成物として、眼への局所投与を意図されている安全かつ有効な量の対象化合物を含む水性液剤がある。そのような組成物は、好ましくは約０．０１％〜約０．８％ ｗ／ｖ、さらに好ましくは約０．０５％〜約０．３％の対象化合物を含む。そのような組成物は一般的に、塩化ベンザルコニウムまたはチロメサールのような１つまたは複数の保存料、ポロキサマー、修飾セルロース、ポリドンおよび精製水のような溶媒、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンのような等張化剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩のような緩衝剤、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドキシトルエンおよびアセチルシステインのような抗酸化剤、必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調整するために用いることができる酸および塩基も含む。
【０１０７】
経口投与に有用な本発明による他の好ましい組成物としては、安全かつ有効な量の対象化合物を含む、錠剤およびカプセル剤のような固形剤ならびに液剤、懸濁剤および乳剤（好ましくはゼラチン軟カプセルに封入された）のような液剤がある。そのような組成物は、所望の作用を延長するために対象化合物が種々の時点に胃腸管中で放出されるように、通常の方法、一般的にｐＨまたは時間依存コーティング法によりコーティングすることができる。そのような剤形は一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、ワックスおよびセラックの中の１種または複数を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明による化合物は、例えば、点眼剤として適した製剤を用いることを含む眼への投与、経口投与、非経口投与される。眼への投与の場合、軟膏または点眼用液剤をアプリケータまたは点眼びんのような当分野に知られている眼送達システムにより送達することができる。そのような組成物には、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールのような粘液様作用物質、ソルビン酸、ＥＤＴＡまたは塩化ベンジルクロムのような保存料ならびに通常の量の希釈剤および／または担体を含めることができる。薬剤の調合に関する情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０年ならびにその後の版を参照のこと。
【０１０９】
制限なしに、徐放性製剤、リポソーム製剤および高分子マトリックスを含む多くの追加の投与賦形剤は、当業者には明らかであろう。
【０１１０】
他の好ましい実施形態において、製薬上有効な量は、毎日約０．１または０．５〜４ｍｇ／ｋｇ体重である。さらに好ましくは、製薬上有効な量は、毎日約１ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい実施形態において、その量は、毎回の用量を約１ｍｇ／ｋｇ体重として、１日１回投与される。
【０１１１】
ＡＧＥの生成またはＡＧＥによって媒介される架橋を切断、逆転または阻害する本発明による化合物の活性は、米国特許第５，８５３，７０３号に記載されているいずれかの方法により測定することができる。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、もちろん、どの点からしても、その範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１１３】
【実施例】
ラットに１０ｍｇ／ｋｇの３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウム塩（化合物Ａ）（ｎ＝１４）またはプラセボ（ｎ＝１５）を３０日間にわたって毎日腹腔内投与した。次いで、動物に胸部フィステル形成術を施し、左冠動脈前下行枝を結紮した。次いで、胸部を閉じ、化合物Ａまたはプラセボの投与を継続しながら、動物を１４日間回復させた。次いで、動物を屠殺し、心臓を摘出して、組織学的検査に供した。梗塞組織の重量は、プラセボ投与動物で０．１６±０．０４ｇあったのに対して、化合物Ａ投与動物では０．１１±０．０５ｇであった（ｐ＝０．０４）。梗塞区域の心室壁の厚さも、プラセボと比較して化合物Ａ投与動物において低かった（２．７２±０．１３ｍｍ対２．５６±０．２２ｍｍ、ｐ＝０．０９）。
【０１１４】
実施例１．３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド：２−クロロ−１−フェニルエタノール：
２−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間かき混ぜた。濃ＨＣｌを加えて、反応混合物をｐＨ７．０に中和し、蒸発乾固した。残留物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、エタノールで洗浄した。エタノールを蒸発乾固した。残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレン溶液をろ過し、蒸発して、所望の油状生成物を油状物として得た。収量は４．８４ｇ（５．６％）であった。
【０１１５】
３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド：
２−クロロ−１−フェニルエタノール（２．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチルチアゾール（１．６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）とのニート混合物をかき混ぜながら１３５℃で２８時間加熱した。室温に冷却し、かき混ぜながら水（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、エタノール（３０ｍＬ）で抽出した。水層を活性炭で処理し、蒸発乾固した。アセトニトリルとエーテルとの混合物から晶出して、融点２０１〜２０３℃のラセミ生成物をプリズム晶として０．３９ｇ（９．７％）の収量で得た。
【０１１６】
実施例２．Ｓ３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド：
Ｓ（−）２−クロロ−１−フェニルエタノール
２−クロロアセトフェノン（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＴ（２０ｍＬ）中ドライアイス浴温度で（−）ＤＩＰクロリド（６．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）で処理し、一夜放置した。温度を室温に上昇させ、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。ジエタノールアミン（４．５８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間かき混ぜた。分離した固体をろ過し、ろ過ケークをヘキサン（４０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固して、６．３６ｇの粗生成物を得た。これを１％エーテルおよび石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７１ｇ（５６％）の所望の生成物を油状物として得た。
【０１１７】
Ｓ３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド
Ｓ（−）２−クロロ−１−フェニルエタノール（２．７８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチルチアゾール（２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とのニート混合物をかき混ぜながら１３５℃で２５時間加熱した。室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応混合物にかき混ぜながら加えた。溶液をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を再び水（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリルとメチル第三級ブチルエーテルとの混合物で結晶化させた。収量：６．３ｇ（７．７％）、融点１８９〜１９０℃、［α］Ｄ２５−５１．７６５（水、ｃ＝１．７７３２）
【０１１８】
実施例３．Ｒ（＋）３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド：
Ｒ（＋）２−クロロ−１−フェニルエタノール
２−クロロアセトフェノン（６．２５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＴ（４０ｍＬ）中、ドライアイス浴温度で（＋）ＤＩＰクロリド（１８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）で処理し、一夜放置した。温度を室温に上昇させ、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をエーテル（２１０ｍＬ）に溶解した。ジエタノールアミン（９ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間かき混ぜた。分離した固体をろ過し、ろ過ケークをエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固して、１５．５３ｇの粗生成物を得た。これを１％エーテルおよび石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．３２ｇ（６８％）の所望の生成物を油状物として得た。
【０１１９】
Ｒ（＋）３−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムクロリド　Ｒ（＋）２−クロロ−１−フェニルエタノール（４．３２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチルチアゾール（３．１２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）とのニート混合物をかき混ぜながら１３５℃で２５時間加熱した。それを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応混合物にかき混ぜながら加えた。溶液をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を再び水（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリルとメチル第三級ブチルエーテルとの混合物で結晶化した。収量：０．４４ｇ（５．４％）、融点１８７〜１８９℃、［α］Ｄ２５＋５２．００９（水、ｃ＝１．７８２４）
【０１２０】
実施例４．３−［２−（２’，３’または４’−モノヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン
臭化銅（ＩＩ）（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した４’−ヒドロキシアセトフェノン（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を８時間還流し、熱時にセライトパッドでろ過した。ろ液を蒸発乾固して、所望の褐色の粗化合物（融点１１５〜１１８℃、収量：３．０３ｇ、９６％）を得た。ＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣ［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）］は所望の生成物と一致していた。それを、さらに精製せずに、そのまま次の反応段階に用いた。
【０１２１】
この方法を用いて以下のものを調製した。
（ｉ）２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび臭化銅（ＩＩ）から２−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン。収量：３．３０ｇ（９５％、油）。
（ｉｉ）３’−ヒドロキシアセトフェノンおよび臭化銅（ＩＩ）から２−ブロモ−３’−ヒドロキシアセトフェノン。収量：３．２０ｇ（９２％、油）。
【０１２２】
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチルチアゾール（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）とのニート混合物を１１０℃で３時間加熱した。それをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温に冷却した。第三級ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に一夜保った。結晶化した生成物をろ過し、アセトニトリルと第三級ブチルメチルエーテルとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で十分に洗浄し、乾燥した。アセトニトリル、エチルアルコールおよび第三級ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶した。収量：３．１８ｇ（６４％）、融点２４５〜２４７℃（分解）。
【０１２３】
この方法を用いて以下のものを調製した。
（ｉ）２−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび４，５−ジメチルチアゾールから３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド。収量：２．０５ｇ（３８％）、融点２０８〜２０９℃。
（ｉｉ）２−ブロモ−３’−ヒドロキシアセトフェノンおよび４，５−ジメチルチアゾールから３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド。収量：１．５２ｇ（４７％）、融点２３５〜２３７℃。
【０１２４】
実施例５．３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チアゾリウムクロリド
チオホルムアミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したホルムアミド（２０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）に、温度を３０〜３５℃に維持しながら、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜かき混ぜ、ろ過し、ＴＨＦを除去した。粗生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に一夜冷却し、ろ過し、減圧下、室温で乾燥して、チオホルムアミドを得た（１０．６ｇ、３９％）。Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ、Ｒ．Ｈ．、Ｎｉｓｈｉｚａｗａ、Ｅ．Ｅ．、Ｂａｌｏｇｏｙｅｎ、Ｄ．Ｐ．、Ｍｅａｄｏｚａ、Ａ．Ｋ．、Ａｎｎｉｓ、Ｋ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第２４巻、１５０７〜１５１０ページを参照のこと。
【０１２５】
４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾール
チオホルムアミド（７．５ｇ、１２２．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセト酢酸エチル（１６．４ｇ、９９．５２ｍｍｏｌ）および炭酸マグネシウム（２０ｇ、２３７．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して、炭酸マグネシウムを除去した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。それをろ過し、蒸発して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾールを油状物として得た。収量：３．２８ｇ（１７％）。
【０１２６】
４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール
１００ｍＬ滴下漏斗、窒素入口チューブおよび還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（１ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）と無水エーテル（５０ｍＬ）を加えた。滴下漏斗に４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と無水エーテル（２５ｍＬ）を加えた。水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を窒素雰囲気中で緩やかに攪拌しながら、４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾールの溶液を、緩やかな還流を維持する速度で１滴ずつ加えた。添加が完了したとき、混合物を還流下で４時間加熱した。混合物を室温に戻した後、無水エーテル（１００ｍＬ）を加えた。十分な量の湿潤硫酸ナトリウムを少しずつ加えて、灰色の反応混合物を加水分解した。反応混合物をガラスろ過器でろ過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、蒸発して、所望の化合物を油状物として得た。収量は５９０ｍｇ（２６％）であった。
【０１２７】
３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チアゾリウムクロリド
４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（５９０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトフェノン（７１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）との無希釈反応用混合物を１１０℃に加熱した。混合物は１５分以内に固化した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。それを室温に冷却し、第三級ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。結晶化した生成物をろ過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）の混合物で十分に洗浄し、乾燥した。それをアセトニトリル／エチルアルコール／第三級ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶した。収量：１３０ｍｇ（１０％）、融点２４０〜２４２℃（分解）。
【０１２８】
実施例６．３−［２−（二置換ジヒドロオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
２−ブロモ−２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン
臭化銅（ＩＩ）（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を８時間還流し、熱時にセライトパッドでろ過した。ろ液を蒸発乾固して、粗油状物（３．０ｇ、９６％）を得た。ＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣ［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）］は所望の生成物と一致していた。それを、さらに精製せずに、そのまま次の反応段階に用いた。
【０１２９】
この方法を用いて以下のものを調製した。
（ｉ）３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび臭化銅（ＩＩ）から２−ブロモ−３’，５’−ヒドロキシアセトフェノン。
（ｉｉ）２’，５’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび臭化銅（ＩＩ）から２−ブロモ−２’，５’−ヒドロキシアセトフェノン。収量：２．９９ｇ（９９％）。
【０１３０】
３−［２−（２，４−ジヒドロオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
２−ブロモ−２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチルチアゾール（１．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とのニート混合物を１１０℃で３時間加熱した。それをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温に冷却した。第三級ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に一夜保った。結晶化した生成物をろ過し、アセトニトリルと第三級ブチルメチルエーテルとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で十分に洗浄し、乾燥した。それをメタノールと数滴の水との混合物から再結晶した。収量：２．５ｇ（５０％）、融点２５７〜２６０℃（分解）。
【０１３１】
この方法を用いて以下のものを調製した。
（ｉ）２−ブロモ−３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび４，５−ジメチルチアゾールから５５％の収率で３−［２−（３，５−ジヒドロオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド。融点２５７〜２５８℃、収量：２．０５ｇ（２１％）。
（ｉｉ）２−ブロモ−２，５−ジヒドロキシアセトフェノンおよび４，５−ジメチルチアゾールから５７％の収率で３−［２−（２，５−ジヒドロオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド。融点２３１〜２３２℃、収量：４．０３ｇ（５２％）。
（ｉｉｉ）２−クロロ−３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび４，５−ジメチルチアゾールから６０％の収率で３−［２−（３，４−ジヒドロオキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド。融点２６０〜２６３℃、収量：３．９ｇ（４８％）。
【０１３２】
実施例７．１−メチル−３−（シアノメチル）イミダゾリウムブロミド
【化１６】
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１−メチルイミダゾール（１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（１．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）との混合物を混ぜ、攪拌した。発熱反応が起こり、生成物が反応混合物から沈殿した。冷却後、反応混合物を室温に冷却させ、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（２ｍＬ）を加える。粗生成物をろ過により回収し、追加のＣＨ３ＣＮで洗浄する。粗生成物をＨ２Ｏに溶解し、脱色炭素で処理し、減圧下で蒸発乾固する。生成物をエタノールＥｔＯＨ、ＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルの混合物からの再結晶によりさらに精製して、１−メチル−３−（２−シアノメチレン）−イミダゾリウムブロミドを融点が１６５〜１６７℃の白色結晶性固体として得る。
【０１３３】
実施例８．３−（シアノメチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミド
【化１７】
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４，５−ジメチルイミダゾールとブロモアセトニトリルとの混合物をかき混ぜながら９５℃で１時間加熱した。３０分以内に生成物が混合物から沈殿した。室温に冷却した後、生成物にジエチルエーテル：ＣＨ３ＣＮの３０％ｖ／ｖの溶液（１０ｍＬ）をかき混ぜながら加えた。粗生成物をろ過により回収し、ＥｔＯＨとＣＨ３ＣＮとの混合物から再結晶して、２．１３６ｇの３−（シアノメチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロミドを融点が１８４〜１８６℃（分解）の針状晶として得た。
【０１３４】
実施例９．３−（シアノメチル）−４，５−シクロヘキセノチアゾリウムブロミド
【化１８】
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チオホルムアミド（０．８ｇ）、２−クロロシクロヘキサン−１−オン（１．７３ｇ）、ＭｇＣＯ３（１．５ｇ）の混合物をジオキサン（１２ｍＬ）中で３０時間還流した。反応混合物を減圧下で蒸発し、濃縮物をジメチルエーテル（３０ｍＬ）に注加した。得られたエーテル溶液を１％ ＮａＯＨ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせたＮａＯＨ溶液をジエチルエーテルで逆抽出した。エーテル層を合わせて、飽和ＮａＣｌで中性まで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。エーテル溶液を減圧下で蒸発して、１．０２ｇの４，５−シクロヘキセノチアゾールを得た。
【０１３５】
４，５−シクロヘキセノチアゾール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（０．８６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ３ＣＮ中３０％ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）で処理した。生成物をろ過により回収し、追加のＣＨ３ＣＮ中３０％ジエチルエーテルで洗浄した。生成物をＥｔＯＨとＣＨ３ＣＮとの混合物から再結晶して、０．７５２ｇの３−（シアノメチル）−４，５−シクロヘキセノチアゾリウムブロミドを融点が２１５〜２１７℃（分解）の結晶性固体として得た。
【０１３６】
２−クロロシクロペンタン−１−オンからの３−（シアノメチル）−４，５−シクロペンテノチアゾリウムブロミドの調製を上の手順で行う。
【０１３７】
実施例１０．３−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド
Ｎ−（クロロアセチル）ピロリジン
ピロリジン（６３．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６４０ｍＬ）に溶解し、塩−氷水浴中で０℃に冷却した。攪拌した混合物に塩化クロロアセチル（４５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１０１．８ｇ）を内部温度を１５℃以下に維持しながら１滴ずつ加えた。塩化クロロアセチルを加えた後、混合物を５℃で１時間かき混ぜた。内部温度が２０℃を超えないように激しくかき混ぜながら、水酸化ナトリウム溶液（７Ｍ、１９０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間かき混ぜ、水層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサンから再結晶して、６４．５ｇ（収率４８．６％）の融点が４３℃の白色板状結晶を得た。
【０１３８】
３−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−１，２−ジメチルイミダゾリウムクロリド
Ｎ−（クロロアセチル）ピロリジン（２．０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）と１，２−ジメチルイミダゾール（１．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物をそのまま１１０℃で３時間加熱した。反応混合物にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、加熱を２０分間続けた。第三級ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一夜放置した。生成物をろ過により回収し、第三級ブチルメチルエーテルとアセトニトリルの混合物（７：３ｖ／ｖ、５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルと第三級ブチルメチルエーテルとの混合物から再結晶して、１．２３ｇ（４１％）の融点が１９１〜１９３℃の白色固体を得た。
【０１３９】
実施例１１．１−ブチル−３−アミノイミダゾリウムメシチレンスルホナートの調製
１−ブチルイミダゾール（７．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中氷冷溶液を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（１７．８ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中溶液を１滴ずつ加えて処理した。氷浴中で６時間かき混ぜた後、かき混ぜながらエーテル（２１０ｍＬ）を１時間にわたって加えた。得られた混合物を−１６℃で一夜放置した。生成物をろ過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２：エーテルの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で洗浄して、１６．７０ｇの白色無定形粉末を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）とエーテル（８０ｍＬ）との混合物から再結晶して、１２．４０ｇを得た。融点は７１〜７３℃であった。
【０１４０】
定義
複素環。複素アリールが同じ置換基について別個に列挙されている場合を除いて、「複素環」という用語は複素アリールを含む。
【０１４１】
本明細書において引用されている、特許または特許願書を含むが、これらに限定されない、すべての刊行物および参考文献は、各刊行物または参考文献を記載されている通りに本明細書に参照により組み込むように明確かつ個別に指定されているかのように、それらの全部を参照により本明細書に組み込む。本願書が優先権を主張するいかなる特許出願も、刊行物および参考文献について上述したのと同様に、その全部を本明細書に参照により組み込む。
【０１４２】
好ましい実施形態に重点を置いて本発明を記述したが、好ましい装置および方法の変形形態を用いることができ、また、本発明を、本明細書に具体的に記載されているのと別の方法で実施することができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲により定義されている本発明の精神と範囲に含まれるすべての修正形態を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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