(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する［ここで、それぞれのＡは、独立にハロであり；Ｙは、（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、置換されたアザシクロアルキル等であり；Ｒ４は、置換されたＣ１−７アルキル、置換されたＣ１−７アルキル、置換されたＣ１−７アルコキシ、アミン等から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり；Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；ｍは、０，１または２であり；そしてｎは、０、１、２、３、４または５である］。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症、喘息、アレルギー性鼻炎，疼痛および他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
【化１】
2004505973.tif 000022
ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、以下から選ばれ
（ａ）窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル；
（ｂ）水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ピリジル、カルバモイル、ピロリジニルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、２−オキソピロリジニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アシルアミノ、１，１−ジオキソイソチアゾリニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキル−２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、およびオキソ−ピペリジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ１−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで窒素原子上で任意に置換されてもよいピペリジニル；
（ｄ）Ｃ５−１４シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシベンズアミド、モルホリノおよびオキソピロリジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−１４シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル；
（ｅ）Ｃ１−４アルキルおよびハロから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１０ビシクロアルケニル、ベンゾ−Ｃ５−７シクロアルキルまたは複素環；ならびに
（ｆ）シクロアルキル部分が、シアノ、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アシルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、オキソピロリジニル、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシル、カルバモイル、Ｃ１−６アシル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシル（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、オキソピロリジニル−Ｃ１−４アルキルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩が、以下の立体化学
【化２】
2004505973.tif 000023
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩が、以下の立体化学
【化３】
2004505973.tif 000024
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物｛ここで、
Ａは、独立にフルオロまたはクロロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にメチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素であり；
ｍは、１または２であり；そして
ｎは、１，２または３である｝。
【請求項５】
Ｒ３のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エキソ配向にある、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エンド配向にある、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物｛ここで、
（Ａ）ｎは、２，６−ジクロロであり；Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；
Ｒ３は、窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−またはアザビシクロ−アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
そして、Ｒ５は、水素である｝。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物｛ここで、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジルまたはＣ１−４アシルで任意に置換されてもよいＣ６−９アザビシクロアルキルであり；そして
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ３−７複素環式−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニルおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルコキシ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル｝。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルアザビシクロ［３．２．１］オクチル、エチルアザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびホルミルアザビシクロ［３．２．１］オクチルから選ばれ；そして
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルおよび８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルまたは８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル基がエキソ配向にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルまたは８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル基がエンド配向にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
ジメチル−２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−｛２−［２−（３−アミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−（２−｛２−［（３−アミノプロポキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェネチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−ピロリジノエトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−モルホリノエトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
および薬学的に許容することのできるその塩。
【請求項１４】
以下から成る群から選ばれる、請求項１３に記載の化合物：
ジメチル−２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
および薬学的に許容することのできるその塩。
【請求項１５】
当該化合物が、（４Ｒ）−（−）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（エキソ）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルまたは薬学的に許容することのできるその塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
当該化合物が、（４Ｒ）−（−）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（エキソ）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル，モノコハク酸である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１８】
炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫、代謝性疾患と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、慢性閉塞性肺疾患、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療法であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
哺乳類対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫の治療法であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
哺乳類対象者における筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫、代謝性疾患と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、慢性閉塞性肺疾患、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療法であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容することのできる担体および任意に１種以上の他の薬理学的に有効な成分を含む医薬処方物。
【請求項２４】
下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
【化４】
2004505973.tif 000025
ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは金属であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である。
【請求項２５】
（Ａ）ｎが、２，６−ジクロロであり；Ｙが、−（ＣＨ２）−であり；Ｚが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｌｉ、ＫまたはＮａであり；Ｒ１およびＲ２が、メチルであり；
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり；そしてＲ５が水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の調製法であって
【化５】
2004505973.tif 000026
［ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは金属であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である］、
（ａ）Ｐｄ触媒の存在下、一般式Ｒ４−Ｘ’（Ｖ−３’）の化合物｛ここで、Ｘ’は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、そしてＲ４は、上記で定義したとおりである｝と一般式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物とを反応させて一般式Ｒ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｖ−２）またはＲ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物を得；
（ｂ）一般式Ｒ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｖ−２）またはＲ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物を還元して一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）またはＲ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１の化合物を得；
（ｃ）一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１の化合物を加水分解して一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）の化合物を得；
（ｄ）一般式ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯＯＫの化合物を一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）の化合物で脱炭酸炭素アシル化して一般式
【化６】
2004505973.tif 000027
｛ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＹは、上記で定義した通りである｝の化合物を得；
（ｅ）一般式（Ｖ）の化合物と一般式
【化７】
2004505973.tif 000028
｛ここで、Ａおよびｎは、上記で定義した通りである｝の化合物を反応させて一般式
【化８】
2004505973.tif 000029
｛ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａおよびｎは、上記で定義した通りである｝の化合物を得；
（ｆ）一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式
【化９】
2004505973.tif 000030
｛ここで、Ｒ２、Ｒ５およびＺは、上記で定義した通りである｝の化合物とを反応させて一般式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む前記方法。
【請求項２７】
（Ａ）ｎが、２，６−ジクロロであり；Ｙが、−（ＣＨ２）−であり；Ｚが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｌｉ、ＫまたはＮａであり；Ｒ１およびＲ２が、メチルであり；
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり；そしてＲ５が水素である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，４−ジヒドロピリジン化合物に関する。これらの化合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従って、ヒトを含む哺乳類における炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛等の治療に有用である。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛および他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ブラジキニン（゛ＢＫ゛）は、高分子量キニノゲンに対するカリクレインのような種々の血漿酵素の作用により、哺乳類の通常の条件下で産生される。それは哺乳類に広く分布しており、同様にその２種の受容体サブタイプＢ１およびＢ２が存在する。同様に末梢抵抗血管の弛緩を生じさせることができるが、Ｂ２受容体でのＢＫの作用としては、主として動脈および静脈調製物の収縮が挙げられる。
【０００３】
血管透過性の増加、疼痛および血管拡張のようなＢＫのより重要な機能の多くは、しかしながら、Ｂ２受容体により仲介される。Ｂ２受容体でのこれらの作用は、炎症、心血管疾患、疼痛および感冒のような多数の疾患におけるＢＫの役割が関与していると考えられている。従って、Ｂ２受容体のアンタゴニストは、かなりの治療的適用が見出されるはずである。この領域における大部分の努力は、従って、ＢＫ構造のペプチド類似体に長らく向けられてきており、そのいくつかは、鎮痛薬および抗炎症薬として研究されてきた。
【０００４】
Ｂ２アンタゴニストである多数の１，４−ジヒドロピリジン化合物が、合成されており、ＵＳ　５８６１４０２、ＥＰ　８９９２６１Ａ１およびＷＯ　９７／３００４８のような多数の特許公開物に開示されている。
【０００５】
国際特許公開番号ＷＯ　９６／０６０８２は、それらの化合物がブラジキニンのアンタゴニストである、２の位置にピペラジニルカルボニルメチル基を有する種々の１，４−ジヒドロピリジン化合物を開示する。
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第５８６１４０２号、欧州特許第８９９２６１Ａ１号および国際公開第９７／３００４８号パンフレット
【０００７】
【特許文献２】
国際公開第９６／０６０８２号パンフレット
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にＣＹＰ３Ａ４のようなＰ−４５０アイソザイムの阻害無しに効力あるＢ２アンタゴニスト活性を有する、Ｂ２受容体に対する非ペプチド系アンタゴニストが提供されるとしたら、好ましいことである。
【０００９】
発明の概要
本発明は、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化１０】
2004505973.tif 000002
［ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、以下から選ばれ
（ａ）窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル；
（ｂ）水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ピリジル、カルバモイル、ピロリジニルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、２−オキソピロリジニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アシルアミノ、１，１−ジオキソイソチアゾリニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキル−２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、およびオキソ−ピペリジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ１−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで窒素原子上で任意に置換されてもよいピペリジニル；
（ｄ）Ｃ５−１４シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシベンズアミド、モルホリノおよびオキソピロリジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−１４シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル；
（ｅ）Ｃ１−４アルキルおよびハロから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１０ビシクロアルケニル、ベンゾ−Ｃ５−７シクロアルキルまたは複素環；ならびに
（ｆ）シクロアルキル部分が、シアノ、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アシルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、オキソピロリジニル、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシル、カルバモイル、Ｃ１−６アシル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシル（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、オキソピロリジニル−Ｃ１−４アルキルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である］。
【００１０】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。酸付加塩は、従来法により調製することができる。
【００１１】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムのようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。塩基付加塩は、従来法により調製することができる。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有することができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、このような化合物のラセミ混合物として及び個々の鏡像異性体としての両方およびジアステレオ異性体、及びその混合物、並びにそれぞれそれらを含有する又は用いる全ての医薬組成物および下記で明確にされる治療法に関する。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも二つの不斉中心を有することから、種々の立体異性形態または立体配置で存在することができる。従って、本化合物は、分離した（＋）−および（−）−の光学的に活性な形態で、並びにその混合物として存在することができる。本発明は、このような形態全てをその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において光学分割、光学的選択反応またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。
【００１４】
本発明の一つの態様は、以下の立体化学
【化１１】
2004505973.tif 000003
を有する化合物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、以下の立体化学
【化１２】
2004505973.tif 000004
を有する化合物に関する。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびＣ７−１０ビシクロアルケニル基を指す。当業者等は、このような基が、エンドおよびエキソ配向を含む複数の立体異性体として存在することができることを理解するはずである。本発明は、このような立体異性体全てを含む。特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびＣ７−１０ビシクロアルケニル基のエキソ異性体（例えば、エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）が含まれる。別の特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびＣ７−１０ビシクロアルケニル基のエンド異性体（例えば、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態を含むいくつかの互変異性形態ならびに幾何異性体並びにその混合物として存在することができる。全てのこのような互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固形形態では、通常、一方の互変異性体が顕著である。たとえ一方の互変異性体が説明されているとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明は、また、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が束縛された異性体に分離することのできる一般式（Ｉ）の化合物を指す。
【００１９】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置物質として並びにその混合物として存在する。
【００２０】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは、フルオロまたはクロロ）である。
【００２１】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチルを含む、直鎖もしくは分枝鎖部分、またはその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基を意味する。
【００２２】
本明細書で用いる場合、用語゛アルコキシ゛は、それらに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、二級−ブトキシ、三級−ブトキシを含む、アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ置換アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を含む、１個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語゛アシル゛は、それらに限定されるわけではないが、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、二級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、三級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘプチル−Ｃ（Ｏ）−等を含む、Ｒ’が、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであるＲ’−Ｃ（Ｏ）−のようなカルボニルを有する基を意味する。
【００２５】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｃ５−１４シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル゛は、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、トリシクロ［４．３．３．０］ドデシル、オクタヒドロペンタレニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルのような、５個から１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【００２６】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル゛は、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、およびアザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデシルのような、環内に７個から１４個の炭素原子および１個の窒素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【００２７】
本明細書で用いる場合、用語゛複素環式゛は、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリルおよびキヌクリジニルのような基を含む、環内に１個以上のヘテロ原子、好ましくは４個から１０個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式炭化水素基を意味する。
【００２８】
一般式（Ｉ）において、Ａは、好ましくはフルオロまたはクロロであり、そして更に好ましくはクロロである。
【００２９】
一般式（Ｉ）において、Ｙは、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−｛ここで、ｍは、１または２であり、そして更に好ましくは、ｍは１である｝である。
【００３０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、独立にメチルまたはエチルであり、そして更に好ましくはメチルである。
【００３１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、好ましくは
（ａ）窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルである。
【００３２】
更に好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ベンジルまたはＣ１−４アシルで任意に置換されてもよいＣ６−９アザビシクロアルキルである。
【００３３】
最も好ましくは、Ｒ３は、メチルアザビシクロ［３．２．１］オクチル、エチルアザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはホルミルアザビシクロ［３．２．１］オクチルである。
【００３４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４は、好ましくは、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル。
【００３５】
更に好ましくは、Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル。
【００３６】
更に好ましくは、Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ３−７複素環式−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニルおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルコキシ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル。
【００３７】
最も好ましくは、Ｒ４は、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシ、モルホリノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである。
【００３８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、そして更に好ましくは水素である。
【００３９】
一般式（Ｉ）において、ｎは、好ましくは、１、２または３であり、そして最も好ましくは２である。
【００４０】
本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれらである｛ここで、
Ａは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にメチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素であり；
ｍは、１または２であり；そして
ｎは、１、２または３である｝。
【００４１】
本発明の一つの態様は、Ｒ３のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エキソ配向にある、一般式（Ｉ）の上記の好ましい化合物に向けられる。
【００４２】
本発明の一つの態様は、Ｒ３のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エンド配向にある、一般式（Ｉ）の上記の好ましい化合物に向けられる。
【００４３】
本発明の更に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれらである｛ここで、
（Ａ）ｎは、２，６−ジクロロであり；Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；
Ｒ３は、窒素原子が、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびハロ置換−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、１個または２個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルならびにＣ１−６アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、Ｃ７−１４アザシクロ−またはアザビシクロ−アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
そして、Ｒ５は、水素である｝。
【００４４】
本発明の別の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれらである｛ここで、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジルまたはＣ１−４アシルで任意に置換されてもよいＣ６−９アザビシクロアルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ３−７複素環式−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｃ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニルおよびＣ１−６アシルピペラジニルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で置換されるＣ１−４アルコキシ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；ならびに
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル｝。
【００４５】
本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ３が、メチルアザビシクロ［３．２．１］オクチル、エチルアザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはホルミルアザビシクロ［３．２．１］オクチルであり；そして
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである、一般式（Ｉ）のそれらである。
【００４６】
本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ３が、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルまたは８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルであり；そして
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルである、一般式（Ｉ）のそれらである。
【００４７】
本発明の一つの態様は、Ｒ３の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルまたは８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル基がエキソ配向にある、一般式（Ｉ）の上記の好ましい化合物に向けられる。
【００４８】
本発明の一つの態様は、Ｒ３の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル、８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルまたは８−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル基がエンド配向にある、一般式（Ｉ）の上記の好ましい化合物に向けられる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物の例は：
ジメチル−２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−｛２−［２−（３−アミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−（２−｛２−［（３−アミノプロポキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェネチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−ピロリジノエトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−モルホリノエトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物の例は：
ジメチル−２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル；
ジメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸エステル；
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、（４Ｒ）−（−）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（エキソ）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルおよび薬学的に許容することのできるその塩である。
【００５２】
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物の別の例は、（４Ｒ）−（−）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（エキソ）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル，モノコハク酸である。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にＣＹＰ３Ａ４のようなＰ−４５０アイソザイムの阻害無しに効力あるＢ２アンタゴニスト活性を有する。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、顕著なブラジキニン受容体結合活性を示し、従って、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含む哺乳類における種々の臨床症状の制御および／または治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途に容易に適合する。このような症状としては、炎症、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷等が挙げられる。
【００５５】
上記で考察したように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、炎症および炎症性疾患、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変および他の肝／腎疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギーおよび免疫学的／アレルギー疾患、喘息、膵炎、熱傷および他の皮膚疾患、ウィルス感染症および他の感染性疾患、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病および他の代謝性疾患、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症および他の眼疾患、血管性水腫等の治療に有用である。
【００５６】
上記で考察したように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、ハンチントン病、パーキンソン病および他の中枢神経系疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような）、代謝性疾患（腎不全、小児代謝性疾患等）と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍および他の癌、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療に有用である。
【００５７】
本発明は、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫等の治療のための医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような）、代謝性疾患（腎不全、小児代謝性疾患等）と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療のための医薬組成物に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息、アレルギー性鼻炎および疼痛を治療するのに用いることができる。更に好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、炎症およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。
【００６１】
本発明は、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療法に関する。
【００６２】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症、血管性水腫等の治療法に関する。
【００６３】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような）、代謝性疾患（腎不全、小児代謝性疾患等）と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療法に関する。
【００６４】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできる担体および、任意に１種以上の他の薬理学的に活性な物質を含む医薬処方物に関する。
【００６５】
本発明には、また、１個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては、一般式（Ｉ）で示したものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の一般式（Ｉ）の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替えることにより、下記の模式図および／または実施例および調製例で開示した手法を実行することにより調製することができる。
【００６６】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、一般式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して一般式（Ｉ）の上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【００６７】
本発明は、また、徐放性組成物も包含する。
【００６８】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる疾患もしくは症状又はこのような疾患もしくは症状の一つ以上の症候の予防または進行の逆転，緩和もしくは阻害を指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が直ぐ上記で定義されている治療する行為を指す。
【００６９】
本明細書で用いる゛炎症性疾患゛は、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰沈着症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および悪液質のような疾患を指す。
【００７０】
本明細書で用いる゛免疫／アレルギー疾患゛は、臓器移植毒性、アレルギー反応、アレルギー接触過敏、肉芽腫性炎／組織リモデリング（例えば、喘息）と関係した疾患のような自己免疫疾患、免疫抑制およびサルコイドのような疾患を指す。
【００７１】
本明細書で用いる場合、ウィルス、細菌，真菌またはマイコバクテリア感染により仲介されるものを含む゛感染性疾患゛は、敗血症性関節炎、エイズ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行動態ショック、および敗血症性ショックのような疾患を指す。
【００７２】
本明細書で用いる゛呼吸性疾患゛は、慢性閉塞性肺疾患（気腫を含む）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、高酸素性肺胞損傷および特発性肺線維症ならびに他の線維症型肺疾患のような疾患を指す。また、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ閉塞性または炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫もしくはそれと関係がある呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞により特徴付けられるＣＯＰＤ；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；および他の薬物療法の結果として起こる気道の過剰反応の悪化からなる群から選ばれる構成員である閉塞性または炎症性気道疾患も含まれる。
【００７３】
喘息には、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ喘息；またはアトピー型喘息；非アトピー型喘息；アレルギー性喘息；アトピー、気管支、ＩｇＥが仲介する喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息；環境要因により引き起こされる外因性喘息；未知または明白でない原因の本態性喘息；非アトピー型喘息；気管支喘息；気腫性喘息；運動が誘導する喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原虫類、またはウィルス感染により引き起こされる感染性喘息；非アレルギー性喘息；初期喘息；及びぜん鳴乳児症候群から成る群から選ばれる構成員である喘息が含まれる。
【００７４】
本明細書で用いる゛心血管疾患゛は、粥状硬化性プラーク破裂を含むアテローム動脈硬化症；腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む大動脈瘤；うっ血性心不全；心筋および脳梗塞；卒中；脳虚血；血液凝固および急性期応答；左心室拡大；虚血後再灌流障害；線維性血管腫；血管腫；ならびに再狭窄のような疾患を指す。
【００７５】
本明細書で用いる゛眼疾患゛は、迷入血管形成、眼の血管形成、眼の炎症、角膜円錐、シェーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、角膜移植後拒絶反応、角膜損傷、血管新生緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性症（湿性および乾燥型の両方を含む年齢が関係する黄斑変性症（ＡＲＤＭ）を含む）、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような疾患を指す。
【００７６】
本明細書で用いる゛代謝性疾患゛は、糖尿病（インスリン非依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、インスリン抵抗および糖尿病性潰瘍を含む）のような疾患を指す。
【００７７】
本明細書で用いる゛中枢神経系゛（ＣＮＳ）疾患は、頭部外傷、骨髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患（急性および慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、抹消ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管障害、抗痴呆または認識強化、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振のような疾患を指す。
【００７８】
本明細書で用いる゛肝／腎疾患゛は、糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患を含むネフローゼ症候群、蛋白尿、肝硬変および間質性腎炎のような疾患を指す。
【００７９】
本明細書で用いる゛皮膚疾患゛は、皮膚の老化、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍、褥瘡、先天性表皮水疱症、異常創傷治癒（局所および経口処方物）、熱傷および強膜炎のような疾患を指す。
【００８０】
本明細書で用いる゛癌゛は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形腫瘍癌、腫瘍侵食、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔前庭および咽頭（口唇、舌、口腔、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頚部、体子宮内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、他の尿組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびにリンパ球性、顆粒球性および単球性を含む白血病およびリンパ腫を含む造血悪性のような疾患を指す。
【００８１】
鼻炎としては、季節的アレルギー性鼻炎；または通年性アレルギー性鼻炎；またはいずれの型、病因、もしくは発生機序であれ副鼻腔炎；または化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎；急性もしくは慢性副鼻腔炎；および篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、もしくは蝶型骨洞炎から成る群から選ばれる構成員である副鼻腔炎が挙げられる。
【００８２】
慢性関節リウマチとしては、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ慢性関節リウマチ；または急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変性関節炎；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および脊椎関節炎から成る群から選ばれる構成員である慢性関節リウマチが挙げられる。
【００８３】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな陣立ての疾患の治療に有用であることを高く評価するはずである。当業者は、また、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、その疾患のために用いる種々の既存の治療薬と本発明の化合物を組み合わせることができることも高く評価するはずである。
【００８４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１−アンタゴニストと組み合わせて用いる場合、より効果的な治療結果を示すことを期待することができる。
【００８５】
従って、本発明は、また、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩およびＨ１−アンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩、ならびに薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵炎、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような）、代謝性疾患（腎不全、小児代謝性疾患等）と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症等の治療用医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物と抗ヒスタミン薬（Ｈ１アンタゴニスト）との組み合わせは、喘息および鼻炎の予防および治療用途に特に有利である。抗ヒスタミン薬の例は、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ケトチフェン、アザタジン、ロラタジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、タジフィリン、レボカバスチン、ジフェンヒドラミン、テメラスチン、エトロチフェン、アクリバスチン、アゼラスチン、エバスチン、メキタジン、ＫＡ−３９８、ＦＫ−６１３、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、ＭＤＬ−１０３８９６、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、モメタゾン フロアート、ＤＦ−１１１１３０１、ＫＣ−１１４０４、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、ラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ノベラスチン、セレノチフェン（ｓｅｌｅｎｏｔｉｆｅｎ）、アリナスチン（ａｌｉｎａｓｔｉｎｅ）、Ｅ−４７１６、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、トリトカリン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ＺＣＲ−２０６０、ＷＹ−４９０５１、ＫＡＡ−２７６、ＶＵＦ−Ｋ−９０１５、タゴリジン（ｔａｇｏｒｉｚｉｎｅ）、ＫＣ−１１４２５、エピナスチン、ＭＤＬ−２８１６３、テルフェナジン、ＨＳＲ−６０９、アクリバスチンおよびＢＭＹ−２５３６８である。
【００８７】
本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌薬、もしくは抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症薬または疾患を改変する抗リウマチ薬を含む１種以上の他の治療薬と組み合わせて有利に用いることができる。
【００８８】
慢性関節リウマチの治療には、本発明の化合物を、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミカド（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））のようなＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）およびエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬物と組み合わせることができる。
【００８９】
本発明の化合物は、また、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬物としては、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ‘ｓ）例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート類例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類例えばフェニルブタゾン、サリチラート類例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬ならびに関節内治療薬例えばコルチコステロイド類およびヒアルロン酸例えばヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物は、また、抗癌剤例えばエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）およびアンギオスタチンまたは細胞傷害薬例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド、タキソール、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびアルカロイド類例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ならびに抗代謝物薬例えばメトトレキサートと組み合わせて用いることもできる。
【００９１】
本発明の化合物は、また、抗ウィルス薬例えばビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物例えばゾバント（Ｚｏｖａｎｔ）、チファコギン（ｔｉｆａｃｏｇｉｎ）、ＮＯＸ−１００およびＧＲ２７０７７３と組み合わせて用いることもできる。
【００９２】
本発明の化合物は、また、心血管薬例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬例えばスタチン類、フィブラート類、ベータ−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、また、ＣＮＳ薬例えば抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗−パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドパ、レクイップ（Ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤例えばセレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）およびラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、ｃｏｍＰ阻害剤例えばタスマル（Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経の一酸化窒素合成酵素の阻害剤）および抗−アルツハイマー薬例えばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ）と組み合わせて用いることもできる。
【００９４】
本発明の化合物は、また、骨粗鬆症薬例えばロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロキシフェン、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）またはホソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ）ならびに免疫抑制剤例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて用いることもできる。
【００９５】
本発明は、尚も更に一般式（Ｉ）の化合物と以下から成る群から選ばれる１種以上の構成員とを合せた多剤併用薬に関する：（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤：ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）；テポキサリン；アボット（Ａｂｂｏｔｔ）−７９１７５；アボット−８５７６１；一般式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；一般式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；一般式（５．２．１１）のゼネカＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピラン類の系；一般式（５．２．１２）の化合物ＳＢ−２１０６６１及びそれに属する系；Ｌ−７３９，０１０が属するピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物の系；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物の系；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ　ｘ　１００５が属するインドールおよびキノリン化合物の系から成る群から選ばれる５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（ｂ）Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン系の化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物の系；オンタゾラスト（ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）が属するベンゾオキサオールアミン類の系；ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミドアミド類の系；ならびにザフィルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アブルカスト、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ベルルカスト（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）（ＣＧＰ４５７１５Ａ）およびＢＡＹｘ７１９５が属する化合物の系から成る群から選ばれるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト；（ｃ）アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の二重阻害剤および血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；（ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；（ｇ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（ｈ）胃保護Ｈ２受容体アンタゴニスト；（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む充血除去用途のため経口的または局所的に投与されるα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬；（ｊ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組み合わせたα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｋ）臭化イ���ラトロピウム；臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）を含む抗コリン作動薬；（ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ１−からβ４−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類；（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；（ｏ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニスト；（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択性阻害剤；および一酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；（ｑ）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（ｒ）シクレソニド；（ｓ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロン、アセトニド（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンを含む全身の副作用が減少した吸入グルココルチコイド類；（ｔ）トリプターゼ阻害剤；（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｖ）内因性炎症性物質に対して有効なモノクローナル抗体；（ｗ）ＩＰＬ５７６；（ｘ）エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）およびＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）；（ｙ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤｓ；（ｚ）ＴＣＲペプチド類；（ａａ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｃｃ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｄｄ）カテプシン類；（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｆｆ）グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｈｈ）種々の親水基と結合した金チオ基の形態の金；（ｉｉ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセート；（ｊｊ）抗痛風薬、例えば、コルヒチン；（ｋｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；（ｌｌ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；（ｍｍ）抗新生物薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類を含む抗有糸分裂薬；（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進薬；（ｏｏ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、即ち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類、およびゼラチナーゼ類、ならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）；（ｐｐ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｑｑ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ）繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｓｓ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ）カプサイシンクリーム；（ｕｕ）ＮＫＰ−���０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））；およびＤ−４４１８から成る群から選ばれるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；ならびに（ｖｖ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選ばれるエラスターゼ阻害剤。
【００９６】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【００９７】
従って、本発明は、また、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化１３】
2004505973.tif 000005
［ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である］。
【００９８】
本発明の好ましい化合物は、（Ａ）ｎが、２，６−ジクロロであり；Ｙが、−（ＣＨ２）−であり；Ｒ１およびＲ２が、メチルであり；
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり；そしてＲ５が水素である一般式（ＩＩ）のそれらである。
【００９９】
本発明は、また、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の調製法であって
【化１４】
2004505973.tif 000006
［ここで、Ａは、独立にハロであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは金属であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、以下から選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり
（ａ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換されるＣ１−４アルキル；
（ｂ）アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよいＣ５−７アルキル；
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換される、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ；
（ｄ）Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオが、アミノ、アミノ−Ｃ２−４アルコキシ、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキル−フェニルチオ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルチオ、複素環式−Ｃ１−４アルコキシ、（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキルアミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシおよび（アミノ）（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ２−４アルコキシから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ５−７アルコキシまたはＣ５−７アルキルチオ；
（ｅ）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ；
（ｆ）ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルフェニル；
（ｇ）Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アシルチオ、アミノ−Ｃ１−６アシルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルコキシアミノアセチルチオ；
（ｈ）Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニルが、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、Ｃ２−４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アシルピペラジニルおよびＣ１−４アルキルチオから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で任意に置換されてもよい、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ２−７アルキニル；ならびに
（ｉ）オキソおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されてもよいＣ７−１４アザシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０，１または２であり；そして
ｎは、０，１，２，３，４または５である］、
（ａ）Ｐｄ触媒の存在下、一般式Ｒ４−Ｘ’（Ｖ−３’）の化合物｛ここで、Ｘ’は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、そしてＲ４は、上記で定義したとおりである｝と一般式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物とを反応させて一般式Ｒ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｖ−２）またはＲ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物を得；
（ｂ）一般式Ｒ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｖ−２）またはＲ４−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１の化合物を還元して一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）またはＲ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１の化合物を得；
（ｃ）一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１の化合物を加水分解して一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）の化合物を得；
（ｄ）一般式ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯＯＫの化合物を一般式Ｒ４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Ｖ−１’）の化合物で脱炭酸炭素アシル化して一般式
【化１５】
2004505973.tif 000007
｛ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＹは、上記で定義した通りである｝の化合物を得；
（ｅ）一般式（Ｖ）の化合物と一般式
【化１６】
2004505973.tif 000008
｛ここで、Ａおよびｎは、上記で定義した通りである｝の化合物を反応させて一般式
【化１７】
2004505973.tif 000009
｛ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａおよびｎは、上記で定義した通りである｝の化合物を得；
（ｆ）一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式
【化１８】
2004505973.tif 000010
｛ここで、Ｒ２、Ｒ５およびＺは、上記で定義した通りである｝の化合物とを反応させて一般式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む前記方法に関する。
【０１００】
好ましい態様において、上記方法は、（Ａ）ｎが、２，６−ジクロロであり；Ｙが、−（ＣＨ２）−であり；Ｚが、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｌｉ、ＫまたはＮａであり；Ｒ１およびＲ２が、メチルであり；
Ｒ４が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で２の位置で置換されるフェニルであり；そしてＲ５が水素である一般式（ＩＩ）の化合物の調製に関する。
【０１０１】
（発明の詳細な説明）
本発明の一般式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、当業者等に公知の種々の合成法により調製することができる。例えば、一般式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、以下の調製法Ａに示すように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応に続いて、所望であれば、Ｒ３がＨである化合物（ＩＩＩ）の、Ｒ３がＨ以外である化合物（ＩＩＩ）への変換により調製することができる。
調製法Ａ：
【図１】
2004505973.tif 000011
（ここで、Ｚは、水素またはメチルおよびエチルのような低級アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であり；そして他の記号は、すでに定義したとおりである）
【０１０２】
調製法Ａにおいて、Ｚが低級アルキルである場合、化合物（ＩＩ）を、初めに、ジヒドロピリジン環の２の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得、化合物（ＩＩＩ）と結合させて１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）を得ることができる。ＺがＨである場合、化合物（ＩＩ）を、直接、化合物（ＩＩＩ）と結合させて１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）を得ることができる。
【０１０３】
選択的けん化および酸性化は、従来の手法により行うことができる。代表的手法において、選択的けん化は、−２０から４０℃の範囲の温度、通常１０℃から３０℃で３分間から４時間、通常１５分から１時間、適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、０から３０℃の範囲の温度、通常５℃から２５℃で１分間から１時間、通常５分から１５分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【０１０４】
１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）は、得られた酸および４−Ｎ−置換ピペラジン間のカップリング反応により、Ｒ３がＨである相当する１，４−ジヒドロピリジン（ＩＩ）から得ることができる。縮合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホシホナート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ピブロップ（ＰｙＢｒｏｐ）［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用い、水性または非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル）；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）のようなハロゲン化炭化水素のような反応不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、−３０から４０℃の範囲の温度、通常、０℃から２５℃で１０分間から９６時間、通常３０分から２４時間行うことができる。
【０１０５】
加えて、Ｒ３が置換したアルキルである場合、ここで用いる４−Ｎ−置換ピペラジン（ＩＩＩ）は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。例えば、４−Ｎ−置換ピペラジンは、（１）適切なハロゲン化アルキルＲ３−ハロを用いた１−Ｎ−保護ピペラジンのＮ−アルキル化、（２）還元剤の存在下適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた１−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いて１−Ｎ−保護基の脱保護、または（３）適切な共役ケトン類、エステル類もしくはアミド類を用いた１−Ｎ−保護ピペラジンのマイケル付加、または（４）Ｎ−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切な１−Ｎ−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【０１０６】
還元的アルキル化は、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、−２０から１２０℃の範囲の温度、通常０から８０℃で１０分間から１週間、通常３０分間から９６時間、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル）；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）のようなハロゲン化炭化水素のような適切な反応不活性溶媒中で適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、２段階合成により行うことができる。ケトンは、８０から１３０℃の範囲の温度、通常１００から１２０℃で１０時間から２週間、通常１日から１週間、好ましくは３から５日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、１０から６０℃の範囲の温度，通常２０から３０℃で１時間から３日間、通常３時間から１０時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金（ＩＶ）のような適切な触媒、通常酸化白金（ＩＶ）の存在下、水素化により還元することができる。
【０１０７】
代表的マイケル付加反応は、３０℃から１２０℃の範囲の温度、通常６０℃から１００℃で５時間から１週間、通常１０時間から４日間行うことができる。
調製法Ｂ−１：
【図２】
2004505973.tif 000012
（ここで、Ｚは、メチルおよびエチルのような低級アルキルであり；そして他の記号は、既に定義した通りである）
模式図Ｂ−１
【０１０８】
この方法は、Ａ．サウシンス（Ａ． Ｓａｕｓｉｎｓ）およびＧ．デュブアズ（Ｇ． Ｄｕｂｕｒｓ）， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９８８， ２７， ２６９に述べられているような改変したハンチュ合成を利用する。この方法において、ベータ−ケトエステル（Ｖ）を、初めに置換ベンズアルデヒド（ＶＩ）と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド；ならびにアセトニトリルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、０℃から２００℃の温度、好ましくは８０℃から１２０℃で、３０分から２４時間、好ましくは３０分から６時間実施することができる。所望であれば、この反応を、ピペリジン、ピリジンもしくはアルコキシドのような塩基、または酢酸、ＴｉＣｌ４もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒により触媒することができる。
【０１０９】
その後、上記で得られたようなベンジリデン（ＶＩＩ）を、ルイス酸のような適切な縮合剤の存在下または非存在下でエナミン（ＶＩＩＩ）と反応させて１，４−ジヒドロピリジン（ＩＩ）を得る。この反応は、上記で挙げたような反応不活性溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。しかしながら、この反応は、好ましくは、溶媒の非存在下で行うことができる。この反応は、０℃から２００℃の温度、好ましくは６０℃から１５０℃で、３０分から４８時間、好ましくは１０時間から２０時間実施することができる。
【０１１０】
更に、ここで用いることのできるベータ−ケトエステル（Ｖ）は、例えば：（１）Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， １９８９， ２７， ５９９；（２）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ５４， ３２５８；（３）Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７４， ９６， １０８２；（４）Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ， １９７９， ５２９；（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８６， ３７；（６）Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９７７， ９３２；（７）Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９７９， １８， ７２および（８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８３， ２４， ５４２５に示されるような公知の方法により調製することができる。ここで用いることのできるベンズアルデヒド（ＶＩ）は、既に公知であるか又は報告された方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。
調製法Ｂ−ＩＩ：
【図３】
2004505973.tif 000013
（ここで、全ての記号は、既に定義した通りである）
模式図Ｂ−ＩＩ
【０１１１】
この方法は、三成分ハンチュ反応を用いる。代表的手法において、ベータ−ケトエステル（Ｖ）、置換ベンズアルデヒド（ＶＩ）およびエナミン（ＶＩＩＩ）を、上記で挙げたような適切な反応不活性溶媒（好ましくは、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール）中で共に加熱することができる。好ましくは、少量の酢酸のような低級アルカン酸を、触媒として加える。反応混合物は、８０℃から２００℃、好ましくは１００℃から１４０℃で３０分から１週間、通常２４時間から９６時間加熱することができる。
調製法Ｂ−ＩＩＩ：
【０１１２】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、模式図Ｂ−ＩＩＩに従い本発明の方法により調製することができる。
【図４】
2004505973.tif 000014
模式図Ｂ−ＩＩＩ
【０１１３】
模式図Ｂ−ＩＩＩは、工程（ａ）：一般式（ＶＩＩ）のアルキレン化合物への一般式（ＶＩＩＩ）のエナミン化合物の付加、続いて工程（ｂ）：工程（ａ）の結果生じた化合物の、酸が触媒する環化反応を含む、一般式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明の方法を例示する。
【０１１４】
前者の付加工程（ａ）は、反応に不活性な溶媒中で適切な塩基を用い求核付加反応に用いる条件下で行うことができる。更に好ましくは、この反応は、マイケル−型付加に普通に用いる条件下で行うことができる。この反応に好ましい塩基は、マイケル−型反応に用いられるものである。好ましい塩基の例としては、グリニャール試薬として知られるハロゲン化アルキルマグネシウムおよびハロマグネシウムアルコキシドが挙げられる。更に好ましい塩基としては、臭化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウムおよび臭化ｔｅｒｔ−ブトキシ−マグネシウムが挙げられる。この反応に用いる好ましい溶媒としては、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等が挙げられる。この反応は、約−１５０℃から還流温度、好ましくは約−１００°から１００℃で行うことができる。便宜的には、この反応は、例えば、ハロマグネシウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシド、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウム、水素化金属、金属（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド、マグネシウム−ジ［（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド］、金属−ｎ−ブトキシド、金属−ｓｅｃ−ブトキシド、金属−ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＫ２ＣＯ３のような炭酸金属を用い約室温で行うことができる。塩基がＫ２ＣＯ３である場合、反応は、ＴＨＦ中で効果的に行う。塩基がＣｓＦまたはＫＦである場合、反応は、約６０℃のような高温でＴＨＦまたはメタノール（ＭｅＯＨ）中で効果的に行う。ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を用いる場合、反応は、約−７８°から約−３０℃でＴＨＦ中で効果的に行う。ハロマグネシウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドまたはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウムを用いる場合、好ましい溶媒は、ＴＨＦである。適切な反応時間は、約３分から約２日、好ましくは約３０分から約４０時間の範囲である。
【０１１５】
次の環化処理工程（ｂ）は、プロトン酸の存在下で行うことができる。適切なプロトン酸としては、酢酸のような（Ｃ１−Ｃ６）アルカン酸、塩酸（ＨＣｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。工程（ａ）で用いる塩基がマグネシウム（ＶＩＩＩ）塩基以外である場合、プロトン酸と組み合わせて反応混合物に非プロトン性ルイス酸を加えるのが好ましい。この反応は、約−１５０℃から還流温度、好ましくは約−１００°から１００℃で行うことができる。反応時間は、約１秒から５日、好ましくは５分から２０時間の範囲である。
【０１１６】
通常、模式図Ｂ−ＩＩＩで具体的に示したこれらの反応は、ドライアイス／アセトンもしくはドライアイス／メタノールを用いて約−７８℃で、氷浴を用いて約０℃で、室温または１００℃で、好ましくは約０℃または約室温で行うことができる。
【０１１７】
反応工程（ａ）および（ｂ）は、高収率を考慮し、同じ反応容器内で穏やかな条件下で実施する。
【０１１８】
一般式（ＶＩＩＩ）のエナミン化合物は、模式図Ｂ−ＩＩＩ−ａに具体的に示したもののような当業者等に公知の手法により調製することができる。
【図５】
2004505973.tif 000015
模式図Ｂ−ＩＩＩ−ａ
【０１１９】
代表的には、一般式（ＶＩＩＩ−Ｐ）のベータ−ケトエステル化合物は、Ｒ２、Ｒ５およびＺが上記の通りに定義される一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この反応は、約０°から６０℃の範囲の温度でアンモニアガスを溶解する反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノールが挙げられる。あるいは、アンモニアガスを含有する上記で示した溶液を、ベータ−ケトエステル（ＶＩＩＩ−Ｐ）を含有する溶液に加えることができる。混合物を、約０から６０℃の範囲の温度で反応させてエナミン化合物（ＶＩＩＩ）を得る。更に便宜的には、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温から１２０℃の範囲で、好ましくは３０から８０℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式（ＶＩＩＩ−Ｐ）の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＳＯが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【０１２０】
一般式（ＶＩＩ）のアルキレン化合物は、当業者等に公知の手法により調製することができる。模式図Ｂ−ＩＩＩ−ｂは、調製法の一態様を具体的に示す。
【図６】
2004505973.tif 000016
模式図Ｂ−ＩＩＩ−ｂ
【０１２１】
一般式（Ｖ）のカルボニル化合物は、公知の手法に従い一般式（ＶＩ）のアルデヒド化合物とのカップリング反応に供して一般式（ＶＩＩ）のアルキレン化合物を得ることができる。例えば、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｌ．チェツ（Ｌ． Ｔｉｅｔｚｅ）等， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ｐｐ． ３２１−３２９， １９８８により報告された手法に従い、一般式（ＶＩ）の化合物と反応させることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル、二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド、ならびにアセトニトリルのようなニトリル中で行うことができる。この反応は、約０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくは約８０°から１２０℃で、約３０分から２４時間、好ましくは３０分から６時間実施することができる。この反応は、便宜的には、塩基または酸触媒の存在下で行うことができる。適切な塩基触媒は、例えば、ピペリジン、ピリジンおよびアルコキシドであり、適切な酸触媒は、例えば、酢酸、ＴｉＣｌ４およびｐ−トルエンスルホン酸である。
【０１２２】
一般式（Ｖ）の中間化合物は、当業者等に公知の手法により公知の化合物から出発して調製することができる。例えば、一般式（Ｖ）の化合物は、模式図Ｂ−ＩＩＩ−ｃに記載の手法により調製することができる。
【図７】
2004505973.tif 000017
模式図Ｂ−ＩＩＩ−ｃ
【０１２３】
Ｒ４が上記の通りに定義されるアルデヒド化合物（Ｖ−３）を、塩基性条件下でマロン酸と反応させる。例えば、この反応を、ピリジンのような反応不活性溶媒中でピペリジンのような弱塩基の存在下で実施して一般式（Ｖ−２）のカルボン酸化合物を得ることができる。あるいは、一般式（Ｖ−２）の化合物は、いわゆる゛ヘック（Ｈｅｃｋ）反応゛により合成することができる。従って、Ｒ４−Ｘ´（Ｘ´＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ））は、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、スルホランのような反応に不活性な溶媒、好ましくはＤＭＦ、Ｈ２Ｏおよびトリブチルアミン中で、適切なＰｄ触媒の存在下でアクリル酸と反応させることができる。このようにして得られた化合物（Ｖ−２）を、カップリング試薬の存在下、脂肪族求核置換反応に供して一般式（Ｖ−１）のペンテノアート化合物を得ることができる。この反応は、便宜的には、初めに、ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬で一般式（Ｖ−１）の化合物を処理し、次いで、塩化マグネシウムのようなルイス酸の存在下でＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯＯＫのような求核試薬と反応させることにより実施することができる。前者の処理は、０°から６０℃の範囲の温度で、好ましくは約室温で約１分から１２時間実施することができる。後者の反応は、約０°から１００℃の範囲の温度で、好ましくは約室温から６０℃で約１分から１２時間実施することができる。一般式（Ｖ−１）の化合物を、公知の手法により、水素雰囲気下で金属触媒上で還元して一般式（Ｖ）の化合物を得ることができる。適切な触媒は、例えば、ラネーニッケル触媒ならびに、炭担持パラジウムおよび水酸化パラジウムを含む貴金属触媒である。この反応は、メタノールのような反応に不活性な溶媒中で、適切な圧力で水素雰囲気下で約室温で約１分から１２時間行うことができる。あるいは、一般式（Ｖ）の化合物は、上記で示した反応条件の通りに、一般式（Ｖ−２）の化合物の還元及び、次いでその結果できた一般式（Ｖ−１´）の化合物とＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯＯＫとの求核カップリングにより合成することができる。ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＨの代わりに、本研究者等は、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｒ１等を用いることができる。
【０１２４】
一般式（Ｖ）のケトン化合物および一般式（ＶＩ）の置換ベンズアルデヒド化合物は、公知の手法（例えば、（１）Ｄ．シャーリング（Ｄ． Ｓｃｈｅｒｌｉｎｇ）， Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ， Ｖｏｌ． ２７， ｐｐ． ５９９−， １９８９、（２）Ｃ．Ｒ．ホルムクイスト（Ｃ．Ｒ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ）等， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ５４， ｐｐ． ３５２８−， １９８９、（３）Ｓ．Ｎ．フッキン（Ｓ． Ｎ． Ｈｕｃｋｉｎ）等， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｖｏｌ． ９６， ｐｐ． １０８２−， １９７４、（４） Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ， ｐｐ． ５２９−， １９７９、（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｐ． ３７， １９８６および（６） Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ｐｐ． ９３２−， １９７７）によっても調製することができる。
調製法Ｂ−ＩＶ：
【図８】
2004505973.tif 000018
（ここで、全ての記号は、既に定義した通りである）
【０１２５】
この方法も、上述のような三成分ハンチュ反応を用いる。上記と類似した反応条件を、この方法でも用いることができる。
【０１２６】
エナミン（ＩＸ）は、公知の化合物であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、エナミン（ＩＸ）は、ベータ−ケトエステル（Ｖ）とアンモニアまたはアンモニウム塩とを反応させることにより調製することができる。更に詳しくは、ベータ−ケトエステル（Ｖ）は、低級アルカノール（例えば、メタノールおよびエタノール）のような適切な溶媒に溶解することができる。過剰量のアンモニアガスを、０から６０℃の温度で溶液に導入する。あるいは、上記の溶媒に溶解したアンモニアを含有する溶液を、ベータ−ケトエステル（Ｖ）を含有する溶液に加え、その結果できた混合物を、０から６０℃の温度で反応させてエナミン（ＩＸ）を得る。より便宜的には、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温から１２０℃の範囲で、好ましくは３０から８０℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式（ＶＩＩＩ−Ｐ）の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＳＯが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【０１２７】
一般式（Ｉ）の化合物および上述の調製法の中間体は、単離し、再結晶またはクロマトグラフ法精製のような従来法により精製することができる。
【０１２８】
光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジンの一般合成
本発明の光学的に活性な化合物は、いくつかの方法により調製することができる。例えば、本発明の光学的に活性な化合物は、そのラセミ形態の最終化合物又は中間体からクロマトグラフ法分離または分別結晶により得ることができる。
【０１２９】
例えば、光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ−ｏ）は、以下の調製法Ａ−ｏに示すように、化合物（ＩＩ−ｏ）と化合物（ＩＩＩ）との反応、続いて、所望であれば、Ｒ３がＨである化合物（ＩＩＩ）の、Ｒ３がＨ以外である化合物（ＩＩＩ）への変換により調製することができる。
調製法Ａ−ｏ：
【図９】
2004505973.tif 000019
（ここで、Ｚは、水素または、メチルおよびエチルのような低級アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であり；そして他の記号は、既に定義した通りである）
【０１３０】
調製法Ａ−Ｉにおいて、Ｚが低級アルキルである場合、化合物（ＩＩ−ｏ）は、まずジヒドロピリジン環の２−の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得ることができ、化合物（ＩＩＩ）と結合させて１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ−ｏ）を得る。ＺがＨである場合、化合物（ＩＩ−ｏ）は、直接、化合物（ＩＩＩ）と結合させて１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ−ｏ）を得ることができる。
【０１３１】
選択的けん化および酸性化は、従来法により実施することができる。代表的手法において、選択的けん化は、−２０から４０℃の範囲の温度、通常１０℃から３０℃で３分から４時間、通常１５分から１時間、メタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、０から３０℃の範囲の温度、通常５℃から２５℃で１分間から１時間、通常５分から１５分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【０１３２】
化合物（Ｉ−ｏ）は、Ｒ３がＨである相当する化合物（ＩＩ−ｏ）から、得られた酸と４−Ｎ−置換ピペラジン間のカップリング反応により得ることができる。縮合は、水性または非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル）；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素（好ましくはジクロロメタン）のような反応に不活性な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホナート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノ ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ピブロップ［商標］）およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用いて行うことができる。この反応は、−３０から４０℃の範囲の温度、通常０℃から２５℃で１０分間から９６時間、通常３０分から２４時間行うことができる。
【０１３３】
更に、Ｒ３が置換−アルキルである場合、ここで用いるような４−Ｎ−置換ピペラジン（ＩＩＩ）は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、４−Ｎ−置換ピペラジンは、（１）適切なハロゲン化アルキルＲ３−ハロを用いた４−Ｎ−保護ピペラジンのＮ−アルキル化、（２）還元剤の存在下、適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いてアミノ−保護基の脱保護、または（３）適切な共役ケトン、エステルもしくはアミドを用いた４−Ｎ−保護ピペラジンのマイケル付加、または（４）Ｎ−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切なアミノ−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【０１３４】
還元的アルキル化は、−２０から１２０℃の範囲の温度、通常０から８０℃で、１０分間から１週間、通常３０分から９６時間、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノールおよびエタノール）；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素（好ましくはジクロロメタン）のような適切な反応不活性溶媒中で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、二段階合成により行うことができる。ケトンは、８０から１３０℃の範囲の温度、通常１００から１２０℃で、１０時間から２週間、通常１日から１週間、好ましくは３から５日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、１０から６０℃の範囲の温度、通常２０から３０℃で、１時間から３日間、通常３時間から１０時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金（ＩＶ）のような適切な触媒、通常酸化白金の存在下での水素化により還元することができる。
【０１３５】
代表的マイケル付加反応は、３０℃から１２０℃の範囲の温度、通常６０℃から１００℃で、５時間から１週間、通常１０時間から４日間行うことができる。
【０１３６】
一般式（ＩＩ）の光学的に活性な中間体は、以下の方法により調製することができる。
調製法Ｂ−Ｉ−ｏ（分別結晶）：
【図１０】
2004505973.tif 000020
（ここで、［Ｂ１Ｂ２Ｂ３］ＮＨ＋は、キラルアミン残基であり；Ｚは、水素であり；Ｒ＊ＣＯＯＨおよびＲ＊ＳＯ３Ｈは、キラル酸であり、そして他の記号は、既に定義されている。）
【０１３７】
この方法では、酸化合物（ＩＩ−ａ）を、シンコニジン、シンコニン、キニン、ブルシンおよびフェネチルアミンのようなキラルアミン又はそれらの誘導体、アミノ酸と共に分別結晶に供してアミン塩（ＩＩ−ｂ）を得ることができる。この反応は、有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびそれらの混合物から選ばれる純粋な又は混合したアルコール溶媒中で行うことができる。その結果生じた塩は、数回の再結晶により更に精製することができる。このようにして得られた純粋な塩は、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒および希塩酸のような酸溶液間の分配、続いて濃縮により、相当するカルボン酸（ＺがＨである化合物（ＩＩ）の鏡像異性体）に変換することができる。他方、その結果できた母液に含まれる対掌体の塩は、母液の濃縮後、上述した同じ手法により相当するカルボン酸（ＺがＨである化合物（ＩＩ）の鏡像異性体）に変換することができる。この酸は、有機または無機溶媒中での結晶化により更に精製して対掌体を得ることができる。酸のこの結晶化は、必要であれば、数回実施してその光学的純度を改善することができる。Ｒ＊ＣＯＯＨおよびＲ＊ＳＯ３Ｈの代わりに、本研究者等は、（Ｒ＊Ｏ）２Ｐ（Ｏ）ＯＨおよびＲ＊Ｏ（Ｒ’Ｏ）Ｐ（Ｏ）ＯＨのようなホスホン酸を用いることができる。
【０１３８】
更に、最終化合物（Ｉ−ａ）は、キラル酸を用い、上述した同じ手法により両方の鏡像異性体のそれぞれの塩に分割することができる。このようにして得られた分割された塩は、ジクロロメタンのような有機溶媒および水性炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基性溶液間の分配により相当するアミン（Ｉ−ａの各鏡像異性体）に変換することができる。
【０１３９】
前記実験部分で特に説明していない一般式（Ｉ）の他の化合物及びその中間体の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【０１４０】
上記反応模式図で示した、前記実験部分で特に説明していない一般式（Ｉ）の化合物および中間体の単離および精製は、再結晶またはクロマトグラフ法分離のような従来法を用いて達成することができる。
【０１４１】
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、ヒトを含む哺乳類に経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて投与することができる。治療される対象者の種、体重および症状、治療される疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、１回または分割した量（即ち、１日につき１回から４回量）で１日当たり約０．３ｍｇから約７５０ｍｇの範囲の用量で、好ましくは１日当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇの範囲の用量で最も望ましく投与される。例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０６ｍｇから約２ｍｇの範囲にある用量水準が、炎症の治療に最も望ましく用いられる。
【０１４２】
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、１回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に約５重量％から約７０重量％、好ましくは約１０重量％から約５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【０１４３】
経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。
【０１４４】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【０１４５】
更には、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【０１４６】
生物学的活性を評価する方法：
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の一般式（Ｉ）の化合物の活性は、放射性リガンドを用いた組み換えヒトブラジキニンＢ２受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞（レセプター バイオロジー社（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ， Ｉｎｃ．）から得た）のその受容体部位でブラジキンの結合を阻害する能力により測定する。
【０１４７】
１，４−ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ベンジガーＮ．Ｌ．（Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ Ｎ． Ｌ．）、ヨングＹ−Ｊ．Ｉ．（Ｊｏｎｇ Ｙ−Ｊ． Ｉ．）、ヨクムＳ．Ａ．（Ｙｏｃｕｍ Ｓ．Ａ．）、ダレマーＬ．Ｒ．（Ｄａｌｅｍａｒ Ｌ． Ｒ．）ウィルヘルムＢ．（Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｂ．）、バウレクＲ．（Ｖａｕｒｅｋ Ｒ．）、スチュワートＪ．Ｍ．（Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ）， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １９９２， ５８， ７１−８０に記載の標準測定法を用いることにより評価する。この方法は、実質的に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体部位における放射性標識ブラジキニンリガンドの量を５０％減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより、試験した各化合物の特徴的ＩＣ５０値を得ることを含んでいる。
【０１４８】
更に詳しくは、測定は、以下の通りに行う。初めに、ラット、モルモットまたはサルの回腸組織を細かく切り刻み、０．１ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害物質を含有する２５ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ´−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）バッファー（ｐＨ６．８）に懸濁する。次いで、組織を、７にセットしたポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモゲナイザーを用い３０秒間３回ホモゲナイズし、次いで、テフロン被覆したホモゲナイザーで再度ホモゲナイズする。ホモゲナイズした懸濁液を、１，２００Ｘｇで１５分間遠心分離する。ペレットを再度ホモゲナイズし、次いで、１，２００Ｘｇで１５分間遠心分離する。上澄を、１０，０００Ｘｇで６０分間遠心分離する。組織／細胞懸濁液を調製するために、組織ペレット、ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜を、１．２５ｍＭジチオトレイトール、１．７５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭのｏ−フェナントロリン、１８．７５μＭカプトプリル、１．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２５ｍＭのＰＩＰＥＳバッファー（ｐＨ６．８）に懸濁する。次いで、２％ＤＭＳＯ（最終）および０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）に溶解した試験化合物溶液１０μｌまたは０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．５）中の１２．５ｍＭブラジキニン１０ｍｌを、９６ウェルの反応プレートに入れる。１５μｌの８．３ｎＭ［３Ｈ］ブラジキニンを、９６ウェルプレート内の化合物溶液またはブラジキニン溶液に加える。最後に、１００μｌの組織または細胞懸濁液をプレート内の混合物に加え、室温で１時間光の非存在下でインキュベートする。インキュベーション後、その結果できた反応プレート内の生成物を、０．１％ポリエチレンイミンに予め浸したＬＫＢフィルターマットを介して濾過する。濾液を、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）自動細胞ハーベスターを用いて洗浄する。組織に結合した放射能を、ＬＫＢベータプレートカウンターを用いて測定する。ＩＣ５０値を、等式：
結合＝Ｂ最大／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）
（ここで、［Ｉ］は、試験化合物の濃度を意味する）を用いて決定する。
【０１４９】
下記で述べる実施例で調製した全ての化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．１ｎＭから２１ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１５０】
下記で述べるような作業例で調製した最も好ましい化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．１ｎＭから２．４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１５１】
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物の薬物−薬物相互作用の可能性は、ヒトのシトクロムＰ−４５０の最も多いサブタイプであるＣＹＰ３Ａ４により上昇したテストステロン６β−ヒドロキシラーゼ活性を阻害する能力により測定する。
【０１５２】
ＣＹＰ３Ａ４相互作用測定
この方法は、実質的に、６β−ヒドロキシテストステロンの量を５０％還元するのに必要とする個々の化合物の濃度を測定することを含む。
【０１５３】
更に詳しくは、測定は、次の通りに行う。ヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、適切な濃度のキニンＢ２アンタゴニストと混合する。混合物を、次いで、５０μＭのテストステロン、１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、０．９ｍＭのＮＡＤＨ、３．３ｍＭのグルコース−６−燐酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２およびグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）の存在下、合計容量０．２ｍｌの１００ｍＭ燐酸カリウムバッファーｐＨ７．４中で３７℃でインキュベートする。インキュベーション（２０分）後、内部標準を含む１０μｌのメチルアルコールを採取する。媒体を、１，８００ｘｇで１０分間遠心分離しながらメンブランフィルターにより濾過し、その結果できた濾液を取り出す。
【０１５４】
試料中のテストステロンの６β−ヒドロキシル化代謝物を、ＨＰＬＣにより分析する。２０μｌの試料を、ポリマーＣ１８カラム（２．０ｘ７５ｍｍ）を備えたＨＰＬＣシステムに注入する。移動相は、１０ｍＭの燐酸アンモニウムを含有する２４％から６６％のアセトニトリル直線勾配から成り、０．３５ｍｌ／分の流速を用いる。ＩＣ５０値を、等式：
活性＝活性対照／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）
（ここで、［Ｉ］は、試験化合物の濃度を意味する）を用いて決定する。
【０１５５】
下記で説明する実施例の標記化合物の中で最も好ましい化合物は、５μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、そして更に好ましくは５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１５６】
【実施例】
本発明を以下の非制限的実施例により具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っており；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い；反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間は、具体的説明のみのために示しており；示された融点（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形性は、異なる融点に帰するかもしれない）；全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法：ｔｌｃ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）シルカゲル６０Ｆ２５４プレコーティドＴＬＣプレートまたはメルクＮＨ２Ｆ２５４ＳプレコーティドＨＰＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析の少なくとも１つにより保証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）またはフジシリシアクロマトレックス（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０−５０μｍ）を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、オートマス（Ａｕｔｏｍａｓｓ）１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）ＩＩ（マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に断らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定した。用いた普通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。ＩＲスペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（日本スペクトロスコピックＣＯ． Ｌｔｄ．）を用いて測定した。
【０１５７】
化学記号は、通常の意味を有する；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１５８】
実施例１
２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　２−［［２−（クロロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−トリチルエタンアミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（トリフェニルメチルアミノ）エタノール（５．００ｇ、１６．５ミリモル）の溶液を、室温でＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（油中の６０％、０．７９ｇ、１９．８ミリモル）の懸濁液に滴下し、混合液を０．５時間攪拌した。α，α−ジクロロ−ｏ−キシレン（１．５６ｇ、６６．０ミリモル）を加え、混合物を還流温度で２４時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎいれ、全体をエーテルで抽出した（５０ｍｌｘ２）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。（１．００ｇ、１４％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４９−７．１０ （ｍ，９Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１５９】
Ｂ．　３−オキソ−５−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］ペンタン酸メチル
ＮａＨ（油中の６０％、２０４ｍｇ、５．０９ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアセト酢酸メチル（０．５５ｍｌ、５．０９ミリモル）の溶液に少しずつ加え、３０分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．５３Ｍ、３．３ｍｌ、５．０９ミリモル）を滴下し、混合液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［［２−（クロロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−トリチルエチルアミン（１．５０ｇ、３．３９ミリモル）を０℃で滴下し、混合液を室温で攪拌した。混合液を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌＸ２）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸発させた。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。（５１１ｍｇ、２９％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５０−７．１２ （ｍ， １９Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６０】
Ｃ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
３−オキソ−５−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］ペンタン酸メチル（３．３３ｇ、６．３８ミリモル）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１．１２ｇ、６．３８ミリモル）、酢酸（０．５ｍｌ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）の混合物を、共沸により還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を、水（４０ｍｌ）でクエンチし、全体をＥｔ２Ｏで抽出した（２０ｍｌｘ２）。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た。（定量的）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５０−７．１０ （ｍ， ２２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２−２．３１ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６１】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパノール（１．２５ｇ、１６．９ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの０．９５Ｍ溶液（１７．８ｍｌ、１６．０ミリモル）を滴下した。その結果できた溶液を、室温で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−アミノ−２−ペンテンジオン酸ジメチル（１．３３ｇ、７．６６ミリモル）の溶液を室温で滴下した。その結果できた淡黄色溶液を同じ温度で０．５時間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］プロパノイル］−２−プロペン酸メチル（６．３８ミルモル）の溶液を室温で加えた。窒素雰囲気下、反応混合液を室温で８時間攪拌し、次いで、酢酸（３ｍｌ）を加えた。その結果できた混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれ、全体を酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌｘ２）。合せた有機層を、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製混合物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を黄色無定形物質として得た。（３．８０ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４８−７．１４ （ｍ， ２２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．５０ （ｍ，１３Ｈ）， ３．０４−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６２】
Ｅ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（３．８０ｇ、４．５６ミリモル）の攪拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ、１０ミリモル）を加えた。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。混合液を、２ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）および飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２０ｍｌ）で酸性にした。全混合液を酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌｘ２）、有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させて標記化合物を黄色無定形物質として得た。（３．６０ｇ、９６％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．１３ （ｍ， ２１Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０５−２．６８ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６３】
Ｆ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸（２．９０ｇ、３．５４ミリモル）の溶液に、水溶性カルボジイミド（０．８１ｇ、４．２５ミリモル）、続いて４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）ピペラジン（０．８９ｇ、４．２５ミリモル）を室温で加え、次いで、その結果できた溶液を一晩攪拌した。溶液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、その全体をジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌｘ２）。合せた抽出液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ２ゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）により精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。（２．６０ｇ、６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−６．９５ （ｍ， ２２Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２８−３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．４７ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６４】
Ｇ．　２−［２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェネチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［［２−（トリチルアミノ）エトキシ］メチル］フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（１．６０ｇ、１．４８ミリモル）、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．９０ｇ、５．５３ミリモル）、メタノール（４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物を、還流温度で６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎいれ、全体をジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌｘ３）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。残分を、ジクロロメタン−メタノール（３０：１）で溶出するＮＨ−ゲルにより精製して標記生成物を黄色無定形物質として得た。（０．９５ｇ、８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．５２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−２．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６−２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．９６ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６５】
Ｈ．　クエン酸塩の形成
２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（４９５ｍｇ、０．６４３ミリモル）およびクエン酸（１２２ｍｇ、０．６４３ミリモル）の混合物を、熱メタノール（約３ｍｌ）に溶解し、次いで、約９ｍｌのエタノールを加えた。適切な量のジエチルエーテルを加えた後、オフホワイトの析出物が生じた。析出物を濾過し、真空で乾燥して標記化合物としてオフホワイトの無定形物質（４７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２７０ ＭＨｚ） δ ７．４３ − ７．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００−２．２０ （ｍ， ２７Ｈ）， ２．１０ − １．５０ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ３３８９， ２９４９， １６９３， １６２８ − １５７０ （幅広） ｃｍ−１．
ＥＳ＋： ７６８．３３ （Ｍ＋１）
ＥＳ−： ７６６．４９ （Ｍ−１）
【０１６６】
実施例２
２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　３−［２−［２−（トリチルアミノ）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
アゾジカルボン酸ジエチル（４．２ｍｌ、２６．４ミリモル）を、２−（トリチルアミノ）エタノール（６．０８ｇ、２０．０ミリモル）、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（５．００ｇ、２６．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６．９１ｇ、３０．５ミリモル）およびＴＨＦ（９０ｍｌ）の混合物に窒素下室温で加え、混合物を室温で２０時間静置した。溶媒を真空で除去した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１５）で溶出するＳｉＯ２により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。（５．８８ｇ、４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３２−７．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０３−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６７】
Ｂ．　３−オキソ−５−［２−［２−（トリチルアミノ）エトキシ］フェニル］ペンタン酸メチル
３−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（５．８８ｇ、１２．６ミリモル）、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１３ｍｌ、２６．０ミリモル）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、還流温度で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌｘ３）。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残分をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液にカルボニルジイミダゾール（２．４５ｇ、１５．１ミリモル）を加えた。次いで、塩化マグネシウム（１．２０ｇ、１２．６ミリモル）およびマロン酸メチルカリウム（１．９７ｇ、１２．６ミリモル）を加えた。混合物を、還流温度で２４時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合せた抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するＳｉＯ２により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。（４．６０ｇ、７２％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５３−７．１０ ｍ， １７Ｈ）， ６．８９−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６８】
Ｃ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−［２−（トリチルアミノ）エトキシ］フェニル］プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６０−６．７３ （ｍ， ２３Ｈ）， ４．１２−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１２−２．５３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１６９】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−［２−［２−（トリチルアミノ）エトキシ］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５７−７．１１ （ｍ， １９Ｈ）， ７．０１−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０−３．３０ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７０】
Ｅ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−）−６−［２−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この化合物を、精製することなく次の工程に用いた。
【０１７１】
Ｆ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−（トリチルアミノ）エトキシ］フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−６．８０ （ｍ， ２２Ｈ），５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０−３．４０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２４−２．３２ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．４５ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７２】
Ｇ．　２−［２−（２−アミノエトキシ）フェネチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｇで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３−６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．５１ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２３−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−１．４７ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７３】
実施例３
２−｛２−［２−（３−アミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　３−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
この化合物を、実施例２−Ａで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５０−７．１０ （ｍ， １７Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ｓＨ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７４】
Ｂ．　３−オキソ−５−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］ペンタン酸メチル
この化合物を、実施例２−Ｂで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５０−７．０８ （ｍ， １７Ｈ）， ６．８９−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７５】
Ｃ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６４−６．７５ （ｍ， ２３Ｈ）， ４．１５−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７６】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４８−７．１３ （ｍ， １８ Ｈ）， ７．０３−６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８９−２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．００ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７７】
Ｅ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−）−６−［２−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−６．６８ （ｍ， ２２Ｈ）， ３．９３−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８−２．２５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７８】
Ｆ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．１０ （ｍ， １９Ｈ）， ７．１２−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８−４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８−３．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３２−３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０−２．３０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．４３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７９】
Ｇ．　２−［２−（３−アミノプロポキシ）フェネチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｇで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−６．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．５１ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４−２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−１．４７ （ｍ， １０Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８０】
実施例４
２−（２−｛２−［（３−アミノプロポキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　３−（トリチルアミノ）−１−プロパノール
３−（トリチルアミノ）−１−プロパノールを、文献の手法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．； １９９３， ３０， １１９７）に従って調製した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１５．０ｇ／２００ミリモル）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中の塩化トリチル（２３．２ｇ／８３．３ミリモル）の溶液を滴下し、次いで、その結果できた溶液を室温で４日間攪拌した。溶液を蒸発させた。その結果できた残分を、水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合せた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、トルエン／ヘキサンからの再結晶により精製して 白色結晶を得た。（２１．０ｇ／８０％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４５−７．１６ （ｍ， １５ Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８１】
Ｂ．　３−｛［２−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝−Ｎ−トリチル−１−プロパンアミン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（９０９ｍｇ／２２．７ミリモル）の懸濁液に、３−（トリチルアミノ）−１−プロパノールを加え、溶液を還流温度で２時間攪拌した。溶液にα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンを加え、溶液を還流温度で１６時間攪拌した。冷ました後、混合液を水に注ぎいれた。全体を、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合せた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−２０：１）により精製して黄色油状物質（４．８４ｇ／５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４７−７．１５ （ｍ， １９Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．７８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８２】
Ｃ．　３−オキソ−５−（２−｛［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］メチル｝フェニル）ペンタン酸メチル
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中のＮａＨ（４４８ｍｇ／１１．２ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中のアセト酢酸メチル（１．３０ｇ／１１．２ミリモル）の溶液を０℃で１５分にわたって滴下した。０℃で２０分後、ｎ−ブチルリチウム（７．３ｍｌ／１１．２ミリモル）を０℃で１５分にわたって滴下した。０℃で２０分後、ＴＨＦ（６．６ｍｌ）中の３−｛［２−（ブロモメチル）ベンジル］オキシ｝−Ｎ−トリチル−１−プロパンアミンの溶液を０℃で滴下し、溶液を０℃で３時間攪拌した。混合液を水でクエンチし、全体を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合せた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を、水（５０ｍｌｘ５）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−３：１）により精製して無色油状物質（３．７０ｇ／７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７−７．１３ （ｍ， １３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．７７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８３】
Ｄ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−（２−｛［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］メチル｝フェニル）プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法によりオレンジ色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．６２−７．０４ （ｍ， ２２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３−３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１４−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．７５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８４】
Ｅ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−エチル−３−｛［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．４６−６．９５ （ｍ， ２２Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．４０ （ｍ，１３Ｈ）， ３．００−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８５】
Ｆ．　２−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１８６】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−（２−｛［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．４６−６．９５ （ｍ， ２２Ｈ）， ５．９９ （ｓ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−１．５０ （ｍ， １６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８７】
Ｈ．　２−（２−｛２−［（３−アミノプロポキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
メタノール（９．４ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［３−（トリチルアミノ）プロポキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（３５５ｍｇ／０．３４６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４６ｍｇ／１．２９ミリモル）の混合物を、還流温度で４時間攪拌した。冷ました後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎいれた。その全体をジクロロメタンで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合せた有機層を、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ２ゲル／２００−３５０メッシュ／ジクロロメタン：メタノール＝１００：１−１００：２−１００：５）により精製して黄色無定形物質（１９０ｍｇ／７０％）を得た。
遊離塩基
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３５−３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５−２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１−２．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．５１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８８】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として得た。
融点１９５−１９７℃（分解）
【０１８９】
実施例５
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェネチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　５−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｂで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．３４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９０】
Ｂ．　２−｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］プロパノイル｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により淡黄色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．３４−６．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１０−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９１】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
これらの化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により調製した。
【０１９２】
２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝１５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９３】
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−２．８３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９４】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−（２−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ピリジン（８ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（５４７ｍｇ／１．０ミリモル）およびジフェニルジスルフィド（４３７ｍｇ／２．０ミリモル）の混合物に、０℃でトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３００μｌ／１．２ミリモル）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物を、水（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−（２−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色無定形物質（５１７．８ｍｇ／８１％）として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４０−６．９８ （ｍ，１２Ｈ）， ５．９８ （ｓ，１Ｈ）， ４．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ４．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ３．６８（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ３．６７（ｓ，３Ｈ）， ３．５４（ｓ，３Ｈ）， ３．５２（ｓ，３Ｈ）， ３．４４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ３．１０−２．９８（ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
【０１９５】
Ｅ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４１−７．１０（ｍ，１１Ｈ）， ７．０３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．９７（ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ４．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ３．６１（ｓ，３Ｈ）， ３．５３（ｓ，３Ｈ）， ３．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ３．２５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ３．０６−２．８５（ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
【０１９６】
Ｆ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［（フェニルスルファニル）メチル］フェネチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．１９ （ｓ，１Ｈ）， ７．４１−７．１０ （ｍ，１１Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ５．９８（ｓ，１Ｈ）， ４．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ４．２５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）， ３．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）， ３．６４−３．５０（ｍ， １０Ｈ）， ３．２８−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６（ｍ， ４Ｈ）， ２．６２−２．４２（ｍ， ５Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．４８（ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ
【０１９７】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点２１８−２２０℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ３１７０， ３０８０， ３０００， ２４３６， ２３６４， １７０７， １６８４， １６４７， １６１６， １５０６， １４５８， １４２９， １２９０， １２１５， １１８０， １１０９， １０４９， ９６８， ７６５， ７４５ ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４３−７．０８（ｍ， １２Ｈ）， ５．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ）， ４．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ）， ４．１０−３．９０（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９０−２．４０（ｍ， ２４Ｈ）， ２．４０−１．８７（ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１７ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０１９８】
実施例６
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸ジメチル
Ａ．　５−（２−ヨードフェニル）−３−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｂで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【０１９９】
Ｂ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−（２−ヨードフェニル）プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ． ０．５Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １．５Ｈ） ｐｐｍ
【０２００】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヨードフェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４−６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝１５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．７０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２０１】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝エチル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トリエチルアミン（９０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヨードフェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（１１．７２１ｇ、１８．２３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミン（１０ｍｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８６ｍｇ）およびＣｕＩ（４４９ｍｇ）の混合物を、７５℃で１９時間加熱した。混合物を、次いで、室温に冷まし、セライトのパッドを介して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３００ｇ、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００／１から２０／１）］により、所望の生成物８．１９５ｇ（７５％収率）を黄色無定形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ） δ： ７．４４ − ７．１２ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７２ − ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２，３７ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０２】
Ｅ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＡｃＯＥｔ（１４０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝エチル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（８．１９５ｇ、１３．６７ミリモル）および炭担持１０％パラジウム（４．１ｇ）の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下１５時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１５０ｇ、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００／１から１０／１）］により、所望の生成物４．３１ｇ（５２％収率）を黄色無定形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２７０ ＭＨｚ） δ： ７．５２ （ｂｖ， １ Ｈ）， ７．３５ − ７．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ２．６６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８３ − １．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０３】
Ｆ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
１，４−ジオキサン（６１ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（４．３１ｇ、７．１４ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨを加えた。反応混合液を室温で２．５時間攪拌した。残った１，４−ジオキサンを、真空での蒸発により除去した。残分を、水（１９ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍｌｘ２）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水相を水性ＮａＨ２ＰＯ４で約ｐＨ５に酸性にした。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌｘ３）で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の酸（４．３０ｇ、９０％収率）を黄色無定形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ： ９．８２ （ｂｖ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１６ − ２．７４ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１４ − ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０４】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ Ｈｚ） δ： ８．２５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．４０ − ７．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７０ − ３．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２６ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ − ２．３０ （ｍ， １３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１５ − １．４５ （ｍ， １０ Ｈ） ｐｐｍ．
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ３２１９， ３０９６， ２９４５， ２８６２， ２８１０， １６９７， １６３２， １５６２ ｃｍ−１．
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ７８０ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０２０５】
実施例７
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］メタノール
メタノール（３００ｍｌ）中の２−（１，３−ジオキサン−２−イル）ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１０４ミリモル、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４７， ８６８７ （１９９１））の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（７．８７ｇ、２０８ミリモル）を少しずつ加え、混合液を１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン（４：５）で溶出するＳｉＯ２上で精製して標記化合物を無色油状物質として得た。（１５．７ｇ、７８％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５６−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０６】
Ｂ．　２−（１，３−ジオキサン−２−イル）ベンジルメタンスルホナート
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］メタノール（１５．７ｇ、８０．８ミリモル）およびトリエチルアミン（１１．３ｍｌ、８０．８ミリモル）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（６．３ｍｌ、８０．８ミリモル）を滴下し、混合液を３０分間攪拌した。反応混合液を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍｌｘ２）で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を白色固形物として得た。（定量的）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．６３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０７】
Ｃ．　５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｂで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６０−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３０９−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０８】
Ｄ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５２−７．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．３４−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．３６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０９】
Ｅ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ホルミルフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル　（４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ホルミルフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物（１：１）を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）
【０２１０】
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ホルミルフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−６．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０−３．４５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３５−２．６０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１１】
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ ７．６１−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１２】
Ｆ．　２−［２−［４−［［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（ジエチルアミノメチル）フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７１ｇ、３．３４ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ホルミルフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルと４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物（１：１）ならびにジエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．６７ミリモル）に一度に加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、全体をジクロロメタン（１０ｍｌｘ２）で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、ジクロロメタン−メタノール（１５：１）で溶出するＳｉＯ２上で精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。（２８０ｍｇ、３３％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−６．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２−３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５−３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−２．８６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１３】
Ｇ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−（ジエチルアミノメチル）フェネチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−６．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−２．９５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１４】
Ｈ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−（ジエチルアミノメチル）フェネチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８−３．４９ （ｍ， １３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０７−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．４８ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１５】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点：７７−７９℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ２９４５， １６９７， １６３５， １５０８， １２８８， １１０１， ７６８ ｃｍ−１．
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ７８０ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０２１６】
実施例８
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェノキシ］ジメチルシラン
ＤＭＦ（４４ｍｌ）中の２−ヒドロキシベンジルアルコール（５．０ｇ／４０．３ミリモル）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１４．６ｇ／９６．７ミリモル）、イミダゾール（６．５８ｇ／９６．７ミリモル）を加え、次いで、その結果できた溶液を、室温で２時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を酢酸エチル（１００ｍｌｘ４）で抽出した。合せた有機層を、水（１００ｍｌｘ４）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この化合物を、更に精製することなく次の反応に用いた。（１５．６ｇ／９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１７】
Ｂ．　（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノールを、文献の手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； １９９８， ３９， ５２４９）に従って調製した。メタノール（４０３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェノキシ］ジメチルシラン（１４．２ｇ／４０．３ミリモル）の溶液に、四臭化炭素（１．３４ｇ／４．０３ミリモル）を加え、次いで、その結果できた溶液を還流温度で３時間攪拌した。冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して無色油状物質（９．９０ｇ／９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１８】
Ｃ．　［２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
［２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを、文献の手法 （Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１； １９８８； １４１７）に従って調製した。アセトニトリル（２００ｍｌ）中の （２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール（９．９ｇ／４１．５ミリモル）の溶液に、四臭化炭素（１４．５ｇ／４３．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１１．４ｇ／４３．６ミリモル）を０℃で連続して加え、次いで、その結果できた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１−２０：１−１０：１）により精製して無色油状物質（１２．０ｇ／９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１９】
Ｄ．　５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｂで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．１４−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２０】
Ｅ．　２−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸エステル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２２１】
Ｆ．　２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ７．２７−６．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ，１Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２２】
Ｇ．　［６−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。化合物を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２２３】
Ｈ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｇで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−６．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３−２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．５１ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２４】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点２７０−２７２℃（分解）
【０２２５】
実施例９
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　２−［２−［４−［［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例７−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３２−６．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４−３．４７ （ｍ， １４Ｈ）， ３．０９−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．４３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２６】
Ｂ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−６．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０−３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０−２．７５ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２７】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−６−［２−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−６．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．５０ （ｍ， １７Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−１．４８ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２８】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点８５−８７℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ２９４７， １６９７， １６３２， １４９９， １２８８， １１１５， ７６８ ｃｍ−１．
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ７９４ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０２２９】
実施例１０
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　５−（２−ニトロフェニル）−３−オキソペンタン酸メチル
３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸を、文献の手法 ［Ｌａｔｖ． Ｋｉｍ． Ｚ． ４， ４４９−４５０ （１９９３）］ に従って調製した。この化合物を、実施例３−Ｂで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．００−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３０】
Ｂ．　（２Ｅ，２Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−（２−ニトロフェニル）プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．００−７．８６（ｍ， １Ｈ）， ７．６５ および ７．６３ （それぞれ ｓ， 合計 １Ｈ）， ７．６０−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６ および ３．６２ （それぞれ ｓ， 合計 ３Ｈ）， ３．３５−３．０５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２３１】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０２−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９（ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８−２．７５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３２】
Ｄ．　２−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（３．０ｇ）および炭担持２０重量％水酸化パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合せた有機溶媒を蒸発させて暗緑色固形物（２．６１ｇ／９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｍ， ３Ｈ）， ６．６８（ｍ， ２Ｈ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
【０２３３】
Ｅ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の２−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（５００ｍｇ／０．９４ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ／０．９４ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でトリエチルアミン（９４．７ｍｇ／０．９４ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で１日間攪拌した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製して黄色固形物（２６２ｍｇ／４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−６．９９（ｍ， ６Ｈ）， ５．９８（ｓ， １Ｈ）， ３．９９（ｄ， Ｊ＝１７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４（ｓ， ３Ｈ）， ３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−２．７８（ｍ， ３Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３４】
Ｆ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【０２３５】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．２７−７．００（ｍ，６Ｈ）， ５．９５（ｓ，１Ｈ）， ４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，４Ｈ）， ３．６２（ｓ，３Ｈ）， ３．５４（ｓ，３Ｈ）， ３．２０（ｍ．２Ｈ）， ２．９７−２．８４（ｍ，４Ｈ）， ２．９５（ｓ，３Ｈ）， ２．６３−２．５０（ｍ，６Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３６】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ： ３２２６， ２９４７， １６９７， １６２４， １５０６， １４３４， １２９２， １１５３， １１１４， ７６７ ｃｍ−１
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ７８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例１１
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＴＨＦ（３９ｍｌ）中の２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（実施例５、３．９０ｇ／６．０１ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（６．０ｍｌ／６．０ミリモル）の溶液を０℃で加え、その結果できた溶液を室温で３０分間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を、ジクロロメタン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。合せた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）により精製して黄色油状物質（３．２０ｇ／９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：７．８１（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３３−６．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．３６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３８】
Ｂ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ベンゼン（３５ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（１．０７ｇ／２．０ミリモル）の溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０１ｇ／４．０ミリモル）、トリブチルホスフィン（８０９ｍｇ／４．０ミリモル）、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（２．５８ｇ／２０ミリモル）を加え、その結果できた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２００−３５０メッシュ／ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して黄色油状物質（４５０ｍｇ／３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−６．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６−３．７５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５−２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３９】
Ｃ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２４０】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−６．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５−３．５２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−１．２５ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４１】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点１４８−１５０℃（分解）
【０２４２】
実施例１２
２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例７−Ｆで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３２−６．９７ （ｍ， ８Ｈ）， ６．００（ｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．４８ （ｍ， １３Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４３】
Ｂ．　［６−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．３９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．４０−６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５−３．４５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１０−２．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４４】
Ｃ．　２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．４０−６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．５０ （ｍ， １３Ｈ）， ３．４７−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４５】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点９５−９８℃（分解）
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ８９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ： ３２９０， ３２２９， ２９４５， ２８１０， １６９７， １６３１， １４９９， １４３３， １３６６， １３５０，１２９０，１２４２， １１７３， １１１５， １０４７， １００３， ９５５， ７６８３ｃｍ−１．
【０２４６】
実施例１３
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トルエン中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（実施例１０、１．５６ｇ／２．９２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７８ｇ／２９．２ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（６．７８ｇ／２９．２ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を、１３０℃で１日間還流した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して淡黄色油状物質（１．３４ｇ／７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ：７．２７−６．９９（ｍ， ５Ｈ）， ６．７１（ｍ， ２Ｈ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ５．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．９９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４７】
Ｂ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【０２４８】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−（２−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ８．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２６−６．９８（ｍ， ５Ｈ）， ６．７０（ｍ， ２Ｈ）， ５．９７（ｓ， １Ｈ）， ５．８８（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， ２Ｈ） ３．６４（ｍ， ３Ｈ）， ３．５６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．７６（ｍ， ３Ｈ）， ２．６３−２．４３（ｍ， ７Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５１（ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２４９】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点１９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ： ３３９０， ２９４７， １６９３， １６３１， １５０２， １４３３， １２９４， １１１０， ７６７ ｃｍ−１ＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例１４
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　［４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， ３．６２−３．５１（ｍ， ７Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５１】
Ｂ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ４．３０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．６８−３．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ， ３．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５Ｈｚ）， ３．２５−３．１０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．０５−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２−２．３６（ｍ， ５Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．４６ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ
【０２５２】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニルエチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（２．８ｇ／３．９ミリモル）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．３５ｇ／７．８ミリモル）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．９２ｍｌ／７．６ミリモル）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合液にスクシンイミド（７６５ｍｇ／７．７ミリモル）を加え、室温で９時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残分を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニルエチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物（２ｇ／６４％）として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．１０ （ｍ，６Ｈ）， ７．００ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ，６．０１（ｓ，１Ｈ）， ４．８１（ｓ，２Ｈ）， ４．０２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １５．５ Ｈｚ）， ３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０）， ３．６６−３．５０（ｍ，１０Ｈ）， ３．２６−３．１５ （ｂｒ，２Ｈ）， ３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ）， ３．０１−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ，４Ｈ）， ２．６５−２．４３（ｍ，５Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）， １．７６−１．４８（ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５３】
Ｄ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−｛２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニルエチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（２．０ｇ／２．４８ミリモル）の溶液に、メチルアミン（ＭｅＯＨ中の４０％／１２５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、混合液を蒸発乾固し、残分を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（｛［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物（１．２６ｇ／６１％）として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：８．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．１０（ｍ， ８Ｈ）， ７．００（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．０２（ｓ，１Ｈ）， ５．０６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８， １４．１Ｈｚ）， ４．３０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ）， ４．００（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８， １４．１Ｈｚ）， ３．６８−３．５６（ｍ， ４Ｈ）， ３．５６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ） ３．２５−３．１８（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１８−２．７８（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６（ｄ，３Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ２．６６−２．１０（ｍ， １３Ｈ）， ２．０６−１．５０（ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５４】
クエン酸塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点１５８−１６０℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ３３００， ２９４７， １６９３， １６４５， １５１２， １４３５， １２９２， １１８８， １１０３， ７６８ ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９９（ｓ， １Ｈ）， ８．３３−８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．６５（ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．０６（ｍ， ７Ｈ）， ５．８４（ｓ， １Ｈ）， ４．５０−４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ３．６５−２．２０（ｍ， ３２Ｈ）， ２．２０−２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．６５（ｍ， ６Ｈ）
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ８３５ （Ｍ−Ｈ） ＋
【０２５５】
実施例１５
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］−エチル｝−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
Ａ．　Ｎ−［２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（５１．２ｍｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ、２０００ｍＬの四つ首フラスコ内）中のカリウムｔ−ブトキシド（４３．３ｇ）の混合物に窒素雰囲気下０℃で（氷冷浴）（発熱反応）１００ｍｌの滴下漏斗を介して滴下し、その結果できた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物にＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の臭化２−ブロモベンジル（８７．７ｇ）の溶液を０℃で（発熱反応）２００ｍＬの滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。
【０２５６】
一部を採取し、濾過し、そして濾液を濃縮した。出発物質の消費を、この試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により確認した。
【０２５７】
水（３５０ｍＬ、４倍容量）およびＡｃＯＥｔとヘキサンの１：１の混合液（３５０ｍＬ、４倍容量）を、反応混合物に加え、次いで層を分離した。有機層を水（３５０ｍＬ、４倍容量）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（約１００ｇ）上で乾燥した。セライトのパッド（約５０ｇ）を介した濾過後、濾液を濃縮し、そして一晩真空ポンプにより乾燥して８９．９ｇ（９０％収率）のＮ−［２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６−７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２５８】
Ｂ．　（２Ｅ）−３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−［２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（６．３６ｇ）、アクリル酸エチル（４．８２ｍＬ）、炭酸カリウム（７．６８ｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（７．１６ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２７１ｇ）および酢酸パラジウム（０．０９９８ｇ）の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した（ｘ３）。混合物を、窒素雰囲気下１００℃で９時間攪拌した。
【０２５９】
一部（１滴）を採取し、ＡｃＯＥｔで希釈し、そして濾過した。出発物質の消費を、この濾液のＨＰＬＣ分析により確認した。
【０２６０】
反応混合物をセライトのパッドを介して濾過した。濾液を約１０℃に冷やし、２Ｎの水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、次いで、その結果できた混合液を攪拌した。層が分離した後、水層を約１０℃に冷やし、２Ｎの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にした。混合液に加えるＡｃＯＥｔとヘキサンの１：１の混合液（５０ｍＬ）で混合液を抽出し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して６．６１ｇ（９７％収率）の（２Ｅ）−３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸エチルを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６１】
Ｃ．　３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロパン酸
１００ｍＬのフラスコ内の１５ｍＬのＥｔＯＨ（１００ｍＬのフラスコ）中の５．００ｇの（２Ｅ）−３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸エチルおよび２５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿った；５０％水分）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（〜１気圧）室温で４時間激しく攪拌した。反応混合物を、セライト（２．０ｇ）のパッドを介して濾過し、その結果セライト上になったＰｄ／Ｃを、１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。その結果できた濾液を、３．６ｍＬの５Ｎの水性ＮａＯＨに加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応容器を水浴内につけ、ＥｔＯＨ中の１ＮのＨＣｌを反応溶液に滴下した（注意；発熱）。この手法中に白色沈殿物（ＮａＣｌ）の形成が認められた。１．５時間の間、〜１気圧での単純な蒸留手法（油浴温度；１０５℃、蒸気温度；７７℃）により、溶媒を留去した。残分を、次いで、２６ｍＬのアセトニトリルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよびエタノールを共沸により除去するために、４０分の間、蒸留（油浴温度；１０５℃、蒸気温度；７４．５〜７７．５℃）により、溶媒を留去した。残分に、２６ｍＬのアセトニトリルを再度加え、この手法を繰り返した（二回目の蒸留における蒸気温度；７９．５℃〜８０．５℃）。残分を、次いで、１５ｍＬのアセトニトリルで希釈し、２．５ｇのＮａ２ＳＯ４を加えた。その結果できた混合物を一晩室温で穏やかに攪拌し、次いで、セライトのパッド（２．０ｇ）を介して濾過した。セライトパッドを１０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。濾液（淡黄色溶液）を濃縮して４．９６ｇの３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロパン酸を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３−７．１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８ （ｂｒ ｓ）， ４．５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０−２．９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
（３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロパン酸エチル）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３−７．１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７−２．５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３−１．２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
無色油状物質
【０２６２】
Ｄ．　メチル−５−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−３−オキソペンタン酸エステル
２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の６１モル％（８．９重量％）のアセトニトリルを含有する４．８７ｇの３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−２−プロパン酸の溶液（２００ｍＬのフラスコ）に、２．６５ｇの１，１´−カルボニルジイミダゾールを室温で少しずつ加えた（注意；ガス（ＣＯ２）発生）。反応溶液を、窒素下、室温で３０分間および５５℃で１時間維持し、次いで、室温に冷ました。溶液に、少しずつ慎重に１．７１ｇのＭｇＣｌ２（注意；発熱！！）、および２．８１ｇのマロン酸メチルカリウムを室温で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下５５℃で１４時間攪拌し、室温に冷ました。混合物に、クエン酸三ナトリウムの水溶液（この溶液は、５２．８ｍＬのＨ２Ｏに１３．２ｇのクエン酸三ナトリウムを溶解することにより調製した）および３０ｍＬのＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１の混合液を加えた。その結果できた混合液を、室温で２時間激しく攪拌し、次いで、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１：１の混合液（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合せた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾紙を介した濾過後、濾液を減圧下で濃縮して５．０２ｇのメチル−５−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］−３−オキソペンタン酸エステル（９１％収率）を褐色油状物質として得た。生成物の純度を、ＨＰＬＣ分析により測定した処、９７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３−７．１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０−２．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６３】
Ｅ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃのそれと同様の方法により黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ − ７．１ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６ − ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ − ３．０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０ − ２．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ − ２．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｑ， ４Ｈ）， １．０ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６４】
Ｆ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル］フェニル］エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ − ７．２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６ − ３．５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２ − ２．９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ − ２．６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６５】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−ＥおよびＦのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．１５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．３７ − ７．１４ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ − ３．５３ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ − ２．８０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．６４ − ２．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０８ − １．４８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
ＥＳ（＋）： ８２４．５１； ＥＳ（−）： ８２２．３４
【０２６６】
Ｈ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラル移動相（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１）上の分離により得た。ラセミ体を、キラルパック（ダイセルキラルパック（ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）　ＡＤ−Ｈ，４．６ｘ２５０ｍｍ）を用いＨＰＬＣにより分割した。
［？］Ｄ２１．５ ＝ −４４．２ （ｃ＝０．６１５，メタノール）
【０２６７】
実施例１６
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の２−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（２２４．９ｍｇ／０．４２２ミリモル）およびトリエチルアミン（７５μｌ／０．５４０ミリモル）の冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７２μｌ／０．４３９ミリモル）を滴下し、Ｎ２下で４５分間攪拌した。混合物を氷に加え、室温に温めた。全体をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２−１：１）により精製して４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物（２３５．９ｍｇ／８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４２−７．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３０−７．１６ （ｍ， ６Ｈ） ７．０３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６， ８．４Ｈｚ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．３Ｈｚ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）， ３．６１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−２．８０（ｍ， ３Ｈ）， ２．６２−２．４４（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６８】
Ｂ．　｛４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．５７−９．４３（ｂｒ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）， ７．３５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１， １．８Ｈｚ）， ７．３０−７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ７．０６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．００（ｓ， １Ｈ）， ３．８３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ３．６８（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ２．９６−２．７８（ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．５０（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２６９】
Ｃ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆのそれと同様の方法により合成し、バッファー溶液（ｐＨ７．０、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２Ｂ４Ｏ７）および食塩水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空で濃縮した。残分を、結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）により精製して黄色無定形物質を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．２５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．１２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．００（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（ｔ， １Ｈ， ７．７Ｈｚ）， ６．６８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ５．８４（ｓ， １Ｈ）， ４．１７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ３．８５−２．３０（ｍ， ２５Ｈ）， ２．２０−２．００（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．６８（ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７０】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 ２１８−２２０℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ２９５１， ２５７３， ２３４１，１６８４， １６４５， １５０６， １４３１， １３６７， １２９６， １１９０， １１４３， １１０３， １０５３， ９６６， ７６８， ６０６ ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．２０（ｂｒ， ４Ｈ）， ７．１４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，）， ５．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，）， ４．０５−３．９０（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８０−２．４０（ｍ， ２３Ｈ）， ２．４０−１．８０（ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ８４２ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０２７１】
実施例１７
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２−［２−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル）エチル］安息香酸（６９５ｍｇ／０．７６ミリモル）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５５ｍｇ／２．４４ミリモル）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５６ｍｇ／０．７６ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４２５μｌ／２．４４ミリモル）を加え、室温で３日間攪拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［２−（２−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−１−ピペラジニル［カルボニル］フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（４５８．４ｍｇ／４２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７０°Ｃ） δ： ８．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．１０（ｍ， ６Ｈ）， ６．９６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ４．００−３．６５（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．６２−３．５４（ｍ， ４Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．５１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−２．８３（ｂｒ， １２Ｈ）， ２．６３−２．４２（ｍ， ５Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４０（ｍ， ４Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７２】
Ｂ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
２−［２−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝フェニル）エチル］−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（３６８ｍｇ／０．４１ミリモル）および２ＮのＨＣｌ水溶液（８ｍｌ／１６ミリモル）の混合物を、２時間還流した。冷ました後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２００：１−２０：１）により精製して４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−｛２−［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルを黄色無定形物質として得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７０°Ｃ） δ； ８．０３（ｓ， １Ｈ），７．３８−７．１０（ｍ， ６Ｈ）， ６．９５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ４．００−３．６８（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．６２−３．５４（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．５３（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０（ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．１２（ｂｒ， ４Ｈ） ３．０３−２．６９（ｂｒ， ８Ｈ）， ２．６３−２．４０（ｍ， ５Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９３（ｍ， ２Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．４６（ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７３】
ＨＣｌ塩を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 １９８−２００℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ）νｍａｘ： ３３００， ２９６６， ２３６３， ２３４３， １６９５， １６２４， １５０８， １４３５， １２８８， １１９０， １１１０， １０４２， １００５， ９５３， ７６８ ｃｍ−１．
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ８０７ （Ｍ＋Ｈ） ＋
【０２７４】
実施例１８
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチリデンアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
クロロホルム（４０ｍｌ）中の２−（２−｛２−［（２−アミノエトキシ）メチル］フェニル｝エチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（２．０ｇ／３．３８ミリモル）および分子ふるい３Ａ粉末（２．０ｇ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でアセトアルデヒド（３２８ｍｇ／７．４４ミリモル）を加えた。反応混合液を３時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮して黄色無定形物質を得た。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｑ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−６．９５（ｍ， ７Ｈ）， ６．０５（ｓ， １Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８５−３．４８（ｍ， ６Ｈ）， ３．７０（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．８９（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７５】
Ｂ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（１９２ｍｇ／５．０７ミリモル）の氷冷攪拌溶液に、４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチリデンアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（約２．０９ｇ）を加えた。その結果できた溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して黄色無定形物質（１．５６ｇ／２工程で７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．４６−６．９６（ｍ， ７Ｈ）， ６．０２（ｓ， １Ｈ）， ４．５６（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７−３．５０（ｍ， ４Ｈ）， ３．７１（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．７７（ｍ， ６Ｈ）， ２．５９（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７６】
Ｃ．　２−｛２−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エトキシ｝メチル）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（７００ｍｇ／１．１３ミリモル）の氷冷攪拌溶液に、炭酸ジ−ｔ−ブチル（２９７ｍｇ／１．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（１７２ｍｇ／１．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチした。分離した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して黄色無定形物質（８１３ｍｇ／定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７０−６．９６（ｍ， ７Ｈ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ４．６８（ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３−３．３５（ｍ， ８Ｈ）， ３．７０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−２．６２（ｍ， ４Ｈ）， １．２７（ｓ， ９Ｈ）， １．０８（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７７】
Ｄ．　［６−｛２−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エトキシ｝メチル）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
この化合物を、実施例１で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【０２７８】
Ｅ．　２−｛２−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エトキシ｝メチル）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．３４−６．９７（ｍ， ７Ｈ）， ５．９９（ｓ， １Ｈ）， ４．６３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｄ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．２０（ｍ， １９Ｈ）， ２．９７−２．７９（ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．４３（ｍ， ５Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．５１（ｍ， ８Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）， １．０６（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２７９】
Ｆ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
アセトン（１０ｍｌ）中の２−｛２−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エトキシ｝メチル）フェニル］エチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（５４４ｍｇ／０．６１ミリモル）および２Ｎ−ＨＣｌ（３ｍｌ／６．０ミリモル）の溶液を、還流温度で２時間攪拌した。反応を、Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、ＮＨ２ゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２００：１−１００：１）により精製して黄色無定形物質（３９２ｍｇ／８１％）を得た。
遊離塩基
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．３６−６．９７（ｍ， ７Ｈ）， ６．００（ｓ， １Ｈ）， ４．６２（ｓ， ２Ｈ）， ４．０１（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．５１（ｍ， １２Ｈ）， ３．１９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７８（ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．４４（ｍ， ５Ｈ）， ２．６１（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．５０（ｍ， ８Ｈ）， １．０８（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
クエン酸塩
融点１５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ ： ３４０２， ２９４９， １６９５， １６２４， １５０８， １４３３， １２９２， １１９０， １１０３， ７６７ ｃｍ−１
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−｛［２−（エチルアミノ）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−６−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラルカラム分離により得た。ラセミ体を、キラルパック（ダイセルキラルパック　ＡＤ−Ｈ，４．６ｘ２５０ｍｍ）を用いＨＰＬＣにより分割した。ＨＰＬＣ条件は、次の通りである：
装置：　　　　　ＰＤＡ検出器付きアライアンス（Ａｌｉａｎｃｅ）、ウォーターズ
カラム温度：　　４０℃
移動相：　　　　ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝８５／１５／０．１
検出：　　　　　２２０ｎｍ
流速：　　　　　１．０ｍＬ／分
注入容量：　　　５μＬ
試料濃度：　　　１．８ｍｇ／ｍＬ
溶解溶媒：　　　ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０／１
標記鏡像異性体の保持時間は、１０分であった。
【０２８１】
実施例１９
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル　モノコハク酸エステル
Ａ．　１−｛２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル｝ピロリジン
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９４ｇ、４４．０ミリモル）の攪拌懸濁液に、０℃で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−ピロリジンエタノール（５．０７ｇ、４４．０ミリモル）の溶液を滴下した。同じ温度で３０分後、これに、０℃で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の臭化２−ブロモベンジル（１０．０ｇ、４４．０ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。水および酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合液を反応混合液に加え、有機層を分離した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して標記化合物（１１．３ｇ、９９．３％）を淡黄色油状物質として得た。
Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ
正確な質量： ２８３．０６
分子量： ２８４．１９
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．７５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８２】
Ｂ．　（２Ｅ）−３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）−２−プロペン酸エチル
トルエン（４０ｍｌ）中の１−｛２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル｝ピロリジン（１１．３ｇ、３９．７ミリモル）、アクリル酸エチル（８．６ｍｌ、７９．４ミリモル）、炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．３ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１２．８ｇ、３９．７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４８３ｍｇ、１．５９ミリモル）および酢酸パラジウム（１７８ｍｇ、０．７９ミリモル）の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した。混合物を、窒素雰囲気下１００℃で１５時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトのパッドを介して触媒を濾過し、濾過ケーキを、トルエン，次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残分を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（２００ｍｌ）−２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を用いて溶解した。水層を分離し、有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で抽出した。合せた水層を、０℃で２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９−１０に塩基性にし、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（ｘ３）で抽出した。合せた溶液を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して粗製生成物（ダークオレンジの油状物質）を得、ＮＨ２シリカゲル（５００ｇ）上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル５／１−３／１）により精製して標記化合物（８．２７ｇ、６９．０％）を黄色油状物質として得た。
Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３
正確な質量： ３０３．１８
分子量： ３０３．４０
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）　 ｐｐｍ．
【０２８３】
Ｃ．　３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸エチル
エタノール（５０ｍｌ）中の（２Ｅ）−３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）−２−プロペン酸エチル（８．２７ｇ、２７．３ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下で３時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、その結果セライトパッド上になったＰｄ／Ｃを、エタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、標記化合物（８．１０ｇ、９７．２％）を黄色油状物質として得た。
Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３
正確な質量： ３０５．２０
分子量： ３０５．４１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３８−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８４】
Ｄ．　３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸
エタノール（４０ｍｌ）中の３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸エチル（８．１０ｇ、２６．５ミリモル）の溶液および５ＮのＮａＯＨ水溶液（３２．０ミリモル、６．４ｍｌ）を、室温で１５時間攪拌した。混合液を、０℃で１ＮのＨＣｌ−エタノール（３２ｍｌ）で中和した。〜１気圧での単純な蒸留手法（油浴温度；１０５〜１１０℃）により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、中の温度が７９．５℃〜８０．５℃になるまで、水およびエタノールの共沸留去のための蒸留（油浴温度；１０５〜１１０℃）により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル（６０ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で蒸発させて標記化合物（定量的）を暗黄色の油状物質として得た。
Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３
正確な質量： ２７７．１７
分子量： ２７７．３６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８−１．８６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８５】
Ｅ．　３−オキソ−５−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）ペンタン酸メチル
無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸（〜２６．５ミリモル）の攪拌溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４．３０ｇ、２６．５ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を、５０℃で４０分間加熱した。室温に冷ました後、０℃で混合物に塩化マグネシウム（２．７８ｇ、２９．２ミリモル）、次いでマロン酸メチルカリウム（４．５５ｇ、２９．２ミリモル）を加えた。反応混合物を、５０℃で１５時間加熱した。混合物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（５０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中のクエン酸三−ナトリウム（２１．５ｇ、７２．９ミリモル）の水溶液でクエンチし、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（ｘ４）で抽出した。合せた溶液を、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して標記粗製化合物（７．６５ｇ）を暗黄色油状物質として得た。
Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４
正確な質量： ３３３．１９
分子量： ３３３．４２
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８６】
Ｆ．　３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により暗黄色油状物質として調製した。
Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ４
正確な質量： ４８９．１５
分子量： ４９０．４２
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．００ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５８ および ４．４９ （それぞれ ｓ， 合計 ２Ｈ）， ３．８５ および ３．６２ （それぞれ ｓ， 合計 ３Ｈ）， ３．６７−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．７０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８７】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７
正確な質量： ６４４．２１
分子量： ６４５．５７
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８−２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．６７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２８８】
Ｈ．　｛４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【０２８９】
Ｉ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
Ｃ４４Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６
正確な質量： ８２１．３７
分子量： ８２２．８６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７−３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．４５ （ｍ， １５Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．４５ （ｍ， １０Ｈ）　ｐｐｍ．
【０２９０】
Ｊ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル　モノコハク酸塩
この化合物を、実施例１−Ｈで説明したものと同様の手法により淡黄色固形物として調製した。
モノコハク酸塩
融点１６８℃（分解）
ＩＲ （ＫＢｒ） νｍａｘ： ３３８３， ３０８０， ２９４９， １６９３， １６４７， １５７６， １５０８， １４３５， １２９０， １２２７， １１９４， １１６１， １１１５， １１０１， １０５３， １０３４， １００１， ７６６ ｃｍ−１．
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ８２２ （Ｍ＋Ｈ） ＋ 　８２０ （Ｍ−Ｈ） ＋
【０２９１】
実施例２０
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
Ａ．　４−｛２−［（２−ブロモベンジル）オキシ］エチル｝モルホリン
この化合物を、実施例１５−Ａで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２
正確な質量： ２９９．０５
分子量： ３００．１９
Ｃ， ５２．０１； Ｈ， ６．０４； Ｂｒ， ２６．６２； Ｎ， ４．６７； Ｏ， １０．６６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９２】
Ｂ．　（２Ｅ）−３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）−２−プロペン酸エチル
この化合物を、実施例１５−Ｂで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４
正確な質量： ３１９．１８
分子量： ３１９．４０
Ｃ， ６７．６９； Ｈ， ７．８９； Ｎ， ４．３９； Ｏ， ２０．０４
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３８（ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９３】
Ｃ．　３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸エチル
この化合物を、実施例１５−Ｃで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４
正確な質量： ３２１．１９
分子量： ３２１．４１
Ｃ， ６７．２６； Ｈ， ８．４７； Ｎ， ４．３６； Ｏ， １９．９１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３６−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７（ｓ， ２Ｈ）， ４．１４（ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９４】
Ｄ．　３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパン酸
この化合物を、実施例１５−Ｃで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４
正確な質量： ２９３．１６
分子量： ２９３．３６
Ｃ， ６５．５１； Ｈ， ７．９０； Ｎ， ４．７７； Ｏ， ２１．８２
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．０７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３４−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５． ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９５】
Ｅ．　５−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例３−Ｂで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５
正確な質量： ３４９．１９
分子量： ３４９．４２
Ｃ， ６５．３１； Ｈ， ７．７９； Ｎ， ４．０１； Ｏ， ２２．８９
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：７．３５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９６】
Ｆ．　（２Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）プロパノイル］−２−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例１−Ｃで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ５
正確な質量： ５０５．１４
分子量： ５０６．４２
Ｃ， ６１．６６； Ｈ， ５．７７； Ｃｌ， １４．００； Ｎ， ２．７７； Ｏ， １５．８０
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５８ ａｎｄ ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ ａｎｄ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９７】
Ｇ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−［２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｄで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ８
正確な質量： ６６０．２０
分子量： ６６１．５７
Ｃ， ５９．９１； Ｈ， ５．７９； Ｃｌ， １０．７２； Ｎ， ４．２３； Ｏ， １９．３５
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０２９８】
Ｈ．　｛４−（２，６−ジクロロフェニル）−３，５−ビス（メトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝酢酸
この化合物を、実施例１−Ｅで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ８
正確な質量： ６４６．１８
分子量： ６４７．５４
Ｃ， ５９．３５； Ｈ， ５．６０； Ｃｌ， １０．９５； Ｎ， ４．３３； Ｏ， １９．７７
【０２９９】
Ｉ．　４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−６−［２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例１−Ｆで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
Ｃ４４Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７
正確な質量： ８３７．３６
分子量： ８３８．８６
Ｃ， ６３．００； Ｈ， ６．８５； Ｃｌ， ８．４５； Ｎ， ８．３５； Ｏ， １３．３５
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−６．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−２．８３（ｍ， ３Ｈ）， ２．６２−２．４５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．５０ （ｍ， ８Ｈ）　ｐｐｍ．
モノ−コハク酸塩
融点１２２．
ＩＲ（ＫＢｒ）νμαξ ： ３２０１， ２９４７， ２８６０， １６９７， １６３１， １５７５， １５１５， １４３３， １２９０， １１９３， １１１４， ７６５ ｃｍ−１
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８３８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
実施例１から１８で調製した化合物の化学構造を、以下の表にまとめる。
【化１９】
2004505973.tif 000021
（ここで、（Ａ）ｎは、２，６−ジクロロであり；Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；Ｒ３は、８−メチルビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルであり；そしてＲ４は、２−置換−フェニルである。）
表
実施例＃　　Ｒ４のフェニル部分の２の位置の置換基
１　　　２−アミノエトキシメチル
２　　　２−アミノエトキシ
３　　　３−アミノプロポキシ
４　　　３−アミノプロポキシメチル
５　　　フェニルチオメチル
６　　　３−ジメチルアミノプロピル
７　　　ジエチルアミノメチル
８　　　ヒドロキシ
９　　　モルホリノメチル
１０　　メチルスルホニルアミノ
１１　　２−（２−オキソ−ピロリジニル）エトキシ
１２　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルメチル
１３　　２，２，２−トリフルオロエチルアミノ
１４　　４−（メチルアミノ）−４−オキソブタノイル−アミノメチル
１５　　２−ジエチルアミノエトキシメチル
１６　　トリフルオロメチルスルホニルアミノ
１７　　１−ピペリジニルカルボニル
１８　　２−（エチルアミノ）エトキシメチル
１９　　２−ピロリジノエトキシメチル
２０　　２−モルホリノエトキシメチル
【国際公開パンフレット】
2004505973.tif 000031
2004505973.tif 000032
2004505973.tif 000033
2004505973.tif 000034
2004505973.tif 000035
2004505973.tif 000036
2004505973.tif 000037
2004505973.tif 000038
2004505973.tif 000039
2004505973.tif 000040
2004505973.tif 000041
2004505973.tif 000042
2004505973.tif 000043
2004505973.tif 000044
2004505973.tif 000045
2004505973.tif 000046
2004505973.tif 000047
2004505973.tif 000048
2004505973.tif 000049
2004505973.tif 000050
2004505973.tif 000051
2004505973.tif 000052
2004505973.tif 000053
2004505973.tif 000054
2004505973.tif 000055
2004505973.tif 000056
2004505973.tif 000057
2004505973.tif 000058
2004505973.tif 000059
2004505973.tif 000060
2004505973.tif 000061
2004505973.tif 000062
2004505973.tif 000063
2004505973.tif 000064
2004505973.tif 000065
2004505973.tif 000066
2004505973.tif 000067
2004505973.tif 000068
2004505973.tif 000069
2004505973.tif 000070
2004505973.tif 000071
2004505973.tif 000072
2004505973.tif 000073
2004505973.tif 000074
2004505973.tif 000075
2004505973.tif 000076
2004505973.tif 000077
2004505973.tif 000078
2004505973.tif 000079
2004505973.tif 000080
2004505973.tif 000081
2004505973.tif 000082
2004505973.tif 000083
2004505973.tif 000084
2004505973.tif 000085
2004505973.tif 000086
2004505973.tif 000087
2004505973.tif 000088
2004505973.tif 000089
2004505973.tif 000090
2004505973.tif 000091
2004505973.tif 000092
2004505973.tif 000093
2004505973.tif 000094
2004505973.tif 000095
2004505973.tif 000096
2004505973.tif 000097
2004505973.tif 000098
2004505973.tif 000099
2004505973.tif 000100
2004505973.tif 000101
2004505973.tif 000102
2004505973.tif 000103
2004505973.tif 000104
2004505973.tif 000105
2004505973.tif 000106
2004505973.tif 000107
2004505973.tif 000108
2004505973.tif 000109
2004505973.tif 000110
2004505973.tif 000111
2004505973.tif 000112
2004505973.tif 000113
2004505973.tif 000114
2004505973.tif 000115
2004505973.tif 000116
2004505973.tif 000117
2004505973.tif 000118
2004505973.tif 000119
2004505973.tif 000120
2004505973.tif 000121
2004505973.tif 000122
2004505973.tif 000123
2004505973.tif 000124
2004505973.tif 000125
2004505973.tif 000126
2004505973.tif 000127
2004505973.tif 000128
2004505973.tif 000129
2004505973.tif 000130
2004505973.tif 000131
2004505973.tif 000132
2004505973.tif 000133
2004505973.tif 000134
2004505973.tif 000135
2004505973.tif 000136
2004505973.tif 000137
2004505973.tif 000138
2004505973.tif 000139
2004505973.tif 000140
【国際調査報告】
2004505973.tif 000141
2004505973.tif 000142
2004505973.tif 000143
2004505973.tif 000144