(57)【要約】本発明は、α−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与することを含む投与スケジュールに関する。前記の投与は、哺乳類における様々な腫瘍の治療を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３または４週毎に、体表面積について０．８５ｍｇ／ｍ２〜２０ｍｇ／ｍ２の量で単回投与として、あるいは４または５週毎に３週間連続で毎週０．３ｍｇ／ｍ２／週〜７ｍｇ／ｍ２／週の量で薬物を静脈内注入することを含む、スケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製剤における、式（Ｉ）のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体
【化１】
2004510734.tif 000003
（上式で、Ｒは臭素または塩素原子である）
あるいは薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの薬学的に許容される無機酸または有機酸との塩である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、場合によっては薬学的に許容される塩の形態である、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである請求項１に記載の使用。
【請求項５】
腫瘍が、結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌を含む消化管の腫瘍；前立腺癌；精巣癌；肺癌；乳癌；悪性黒色腫；卵巣癌；子宮頸癌を含む子宮癌；頭頸部の癌；膀胱癌；肉腫および骨肉腫；ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫；腎癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項６】
抗癌療法において同時、別々、または逐次に使用するための併用製剤として、追加の抗腫瘍剤をさらに含む請求項１に記載の使用。
【請求項７】
追加の抗腫瘍剤が、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロームスチン、セムスチン、フォテムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、カントテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、９−アミノ−カンプトテシン、９−ニトロ−カンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシ−カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、イダルビシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アムサクリン、アクチノメイシンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エストラムスチン、メトトレキセート、トリメトレキセート、トムデックス、５−ＦＵ、フロクスウリジン、フトラフール、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、およびゲムシタビン、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
哺乳類に、静脈内注入によって、３または４週毎に、体表面積について０．８５ｍｇ／ｍ２〜２０ｍｇ／ｍ２の量で単回投与として、あるいは４または５週毎に３週間連続で毎週０．３ｍｇ／ｍ２／週〜７ｍｇ／ｍ２／週の量で、請求項１で定義した通りの式（Ｉ）のディスタマイシン誘導体を投与することを含む、ヒトを含めて腫瘍を患う哺乳類を治療する方法。
【請求項９】
場合によっては薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）のディスタマイシン誘導体が、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−ｌＨ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
腫瘍が、結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌を含む消化管の腫瘍；前立腺癌；精巣癌；肺癌；乳癌；悪性黒色腫；卵巣癌；子宮頸癌を含む子宮癌；頭頸部の癌；膀胱癌；肉腫および骨肉腫；ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫；腎癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍からなる群から選択される請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般に、癌治療の分野に関し、より詳細には、α−ブロモ−およびα−クロロ−アクリロイルディスタマイシン誘導体を投与することを含む抗腫瘍療法に関する。
【０００２】
ディスタマイシンＡは、ポリピロール骨格を有し、抗ウイルス活性および抗原虫活性をもつ抗生物質である［Ｎａｔｕｒｅ　２０３：１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：７７４〜７７８（１９８９）］。ディスタマイシンＡのいくつかの類似体（以下、ディスタマイシン誘導体と短縮して記す）は、抗腫瘍療法に有用な細胞毒として当技術分野において公知である。
【０００３】
参照により本明細書に組み込む本出願人の名義の国際特許出願ＷＯ　９８／０４５２４は、ディスタマイシンのアミジノ部分が、例えばシアンアミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノなどの窒素を含む末端基で場合によっては置き換えられたアクリロイルディスタマイシン誘導体を開示している。
【０００４】
本明細書では、上記のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体を含み、腫瘍の効果的な治療を可能にする特定の用量および投与計画に従って好都合に投与されることが特徴である、抗腫瘍療法で使用される薬物が提供される。
【０００５】
したがって、本発明の第１の目的は、３または４週ごとに、体表面積について約０．８５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２の量での単回投与として、あるいは４または５週毎に３週間連続で毎週約０．３ｍｇ／ｍ２／週〜約７ｍｇ／ｍ２／週の量で、薬物を静脈内注入することを含むスケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製剤中での、式（Ｉ）のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体
【０００６】
【化２】
2004510734.tif 000002
（上式で、Ｒは臭素または塩素原子である）
あるいは薬学的に許容されるその塩の使用である。
【０００７】
本発明は、その範囲において、式（Ｉ）の化合物によってカバーされる、単独または混合物と考えられる全ての可能な異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物および薬学的に許容される生体前駆体（あるいはプロドラッグとして知られる）の使用を含む。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸との薬学的に許容される塩である。
【０００９】
場合によっては薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸との塩の形態の、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（内部コードＰＮＵ　１６６１９６）、および、
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩である。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒが臭素原子である式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＮＵ　１６６１９６として先に示した式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００１１】
上記の化合物は公知であり、すなわち、例えば前述の国際特許出願ＷＯ　９８／０４５２４（参照によって本明細書に組み込む）で報告されている通りの公知の方法に従って容易に調製される。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、３または４週毎の、体表面積について約０．８５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２の量での単回投与として、あるいは４または５週毎に３週間連続で毎週約０．３ｍｇ／ｍ２／週〜約７ｍｇ／ｍ２／週の量で、静脈内注入することによって、前記哺乳類に式（Ｉ）のディスタマイシン誘導体を投与することを含む、ヒトを含む腫瘍を患う哺乳類を治療する方法を提供することである。
【００１３】
厳密な用量範囲は、例えば治療される患者の年齢、体重、および状態を含むいくつかの要因に確実に依存することになろう。
【００１４】
式（Ｉ）のディスタマイシン誘導体を、プログラム可能な持続注入ポンプまたは静脈注入用バッグを使用することによって、例えば約１０分間、静脈内注入として投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の投与計画は、例えば、例えば結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌などの消化管腫瘍；前立腺癌；精巣癌；肺癌；乳癌；悪性黒色腫；卵巣癌；子宮頸癌を含む子宮癌；頭頸部の癌；膀胱癌；肉腫および骨肉腫；ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫；腎癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍；などの固形腫瘍を含む様々な腫瘍に特に有効である。
【００１６】
先に示した通り、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の治療に使用するために、薬物の製剤中で、薬剤組成物の形態で使用される。
【００１７】
薬剤組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに、有効成分として有効量の式（Ｉ）の化合物を含むことができ、通常、当技術分野で公知の通常の方法に従って調製される。
【００１８】
一例として、静脈内注射または注入のための溶液は、担体として滅菌水を含むことができる、あるいは好ましくはこの溶液は、滅菌した等張食塩水の形態である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、使用前に凍結乾燥状態から戻される、適切な量の有効成分を含有する注射用の凍結乾燥粉末の単位として提供できる。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、場合によっては他の抗腫瘍剤とともに、抗癌療法において同時、別々、または逐次に使用するための併用製剤として、上に示した計画治療に従って投与できる。
【００２１】
上記の追加の抗腫瘍剤には、例えば、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、微小管阻害剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ　ａｇｅｎｔ）、および代謝拮抗剤が含まれる。
【００２２】
一例として、具体的な抗腫瘍剤は、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファンなどのマスタード類；カルムスチン、ロームスチン、セムスチン、およびフォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア類；ダカルバジンおよびテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）などのテトラジン類；チオテパおよびマイトマイシンＣなどのアジリジン類；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、およびロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）などのプラチナ誘導体；ＣＰＴ−１１、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、９−アミノ−カンプトテシン、９−ニトロ−カンプトテシンおよび１０，１１−メチレンジオキシ−カンプトテシンなどのカンプトテシン誘導体；ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン誘導体；ポドフィロトキシン化合物エトポシドおよびテニポシド；ミトキサントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）のようなアントラキノン誘導体；アムサクリンおよびアクチノメイシンＤのようなアクリジン誘導体；パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン類；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；エストラムスチン；メトトレキセート、トリメトレキセート、トムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）などの葉酸代謝拮抗剤類；５−ＦＵ、フロクスウリジン、フトラフール、およびカペシタビンなどの５−フルオロピリミジン；シタラビン、アザシチジン、およびゲムシタビンなどのシチジン類似体である。
【００２３】
本発明にいかなる限定を与えることもなく、本発明を例示することを目的に、以下の実施例を提供する。
【００２４】
実施例１
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（内部コードＰＮＵ　１６６１９６）の、３週間毎の単回投与としての静脈内注入
固形腫瘍患者に、第Ｉ期薬理試験を実施し、３週間毎に単回投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【００２５】
開始用量の０．８５ｍｇ／ｍ２を、最初は加速的な計画（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｄｅｓｉｇｎ）（１００％用量増加；１用量レベルにつき患者１人）で、次いで、３〜６人の患者集団に対して通常の段階的増量（ｄｏｓｅ　ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）によって、段階的に増加させた。１１人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル０．８５、１．７、３．４、５．１、および７．５ｍｇ／ｍ２での毒性について２５サイクルを評価した。消化管の肉腫を患い、用量レベル５．１ｍｇ／ｍ２で治療した１人の患者は、部分的な反応を示した。
【００２６】
実施例２
４週毎に３週間連続で毎週投与されるＮ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−ｌ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（内部コードＰＮＵ　１６６１９６）の静脈内注入
固形腫瘍患者に、第Ｉ期薬理試験を実施し、４週毎に３週間連続で毎週投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【００２７】
開始用量の０．３ｍｇ／ｍ２／週を、最初は加速計画（１００％用量増加；１用量レベルにつき患者１人）で、次いで、３〜６人の患者集団に対して通常の段階的増量によって、段階的に増加させた。６人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル０．３、０．６、１．２、２．４、および４．８ｍｇ／ｍ２／週での毒性について１７サイクルを評価した。
【国際公開パンフレット】
2004510734.tif 000004
2004510734.tif 000005
2004510734.tif 000006
2004510734.tif 000007
2004510734.tif 000008
2004510734.tif 000009
2004510734.tif 000010
2004510734.tif 000011
2004510734.tif 000012
2004510734.tif 000013
【国際調査報告】
2004510734.tif 000014
2004510734.tif 000015
2004510734.tif 000016