(57)【要約】本発明は、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を増加させ、細胞からのコレステロール流出を促進し、かつ哺乳動物、特には、ヒトの血漿中のＨＤＬ濃度を高める化合物を提供する。これらの化合物は冠状動脈疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＢＣＡ−１の発現を増加させることが可能な薬剤で治療することによって緩和可能である哺乳動物における疾患状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＮＲ２Ｒ３      式Ｉ
（ここで：
Ｒ１は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し；
Ｘは、酸素、イオウ、または−ＮＲ４−であり；
Ｙは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり；
ここで、Ｒ４は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であって、Ｒ５は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；及び
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−、−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−、または−ＳＯ２−Ｚ１−であり；
ここで、Ｚ１は低級アルキレンまたは共有結合であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも２つの炭素原子に位置する）
【請求項２】
Ｙが任意に置換されているアルキレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−または−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−（ここで、Ｚ１は共有結合である）である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘが−ＮＲ４であって、Ｒ４が水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアシル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である、請求項２の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつＲ３が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項３の方法。
【請求項５】
Ｒ２が任意に置換されているシクロヘキシルであり、Ｒ３が任意に置換されているフェニルであり、かつＹがメチレンである、請求項４の方法。
【請求項６】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項５の方法。
【請求項７】
Ｒ４が水素である請求項６の方法。
【請求項８】
Ｒ１が（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項９】
Ｒ１が１−アダマンチルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（アダマント−１−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２，１］ヘプト−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項７の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が−Ｃ（Ｘ１）ＮＨＲ５である請求項６の方法。
【請求項１６】
Ｒ５が低級アルキルである請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、かつＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はメチル）である、すなわち、２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、かつＲ４が−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はメチル）である、すなわち、２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項１６の方法。
【請求項１９】
Ｚが−Ｃ（Ｓ）−である請求項５の方法。
【請求項２０】
Ｒ４が水素である請求項１９の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミドである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−または−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−であり、Ｚ１が低級アルキレンである、請求項１の方法。
【請求項２３】
Ｘが−ＮＲ４であり、Ｒ４が水素、任意に置換されているアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつＲ３が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項２３の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が任意に置換されているシクロヘキシルであり、Ｒ３が任意に置換されているフェニルであり、かつＹがメチレンである、請求項２４の方法。
【請求項２６】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が水素である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミドである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
ＨＤＬコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
低ＨＤＬコレステロール濃度に関連する哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項３０の方法。
【請求項３２】
細胞からのコレステロール流出を促進する化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
ＨＤＬコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物及びＬＤＬコレステロールを減少させる化合物の組合せで有用に治療することができる、哺乳動物における冠状動脈疾患に関連する状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物及びＬＤＬコレステロールを減少させる化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＬＤＬコレステロール減少性化合物がクロフィブレート、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチリン、コレスチポール及びプロブコールから選択される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物。
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＮＲ２Ｒ３      式Ｉ
（ここで：
Ｒ１は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し；
Ｘは、酸素、イオウ、または−ＮＲ４−であり；
Ｙは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり；
ここで、Ｒ４は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であって、Ｒ５は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；及び
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−、−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−、または−ＳＯ２−Ｚ１−であり；
ここで、Ｚ１は低級アルキレンまたは共有結合であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも２つの炭素原子に位置し；及び
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｘが−ＮＲ４であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１はメチルまたはハロで任意に置換されているフェニルではあり得ず；及び
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｘが−ＮＲ４であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ１がシクロヘキシルである場合にＲ４はメチルまたはエチルではあり得ない）
【請求項３７】
Ｙが任意に置換されているアルキレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−または−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−（ここで、Ｚ１は共有結合である）である、請求項３６の化合物。
【請求項３８】
Ｘが−ＮＲ４であって、Ｒ４が水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアシル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である、請求項３７の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１及びＲ２が任意に置換されているシクロアルキルである、請求項３８の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が任意に置換されているシクロヘキシルであり、かつＹがメチレンである、請求項３９の化合物。
【請求項４１】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項４０の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が水素である請求項４１の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が１−アダマンチルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（アダマント−１−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２，１］ヘプト−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項４２の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４が−Ｃ（Ｘ１）ＮＨＲ５である請求項４１の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が低級アルキルである請求項５０の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、かつＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はメチル）である、すなわち、２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項５１の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、かつＲ４が−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はメチル）である、すなわち、２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドである、請求項５２の化合物。
【請求項５４】
Ｚが−Ｃ（Ｓ）−である請求項４０の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が水素である請求項５４の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミドである、請求項５５の化合物。
【請求項５７】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−または−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−であり、Ｚ１が低級アルキレンである、請求項３６の化合物。
【請求項５８】
Ｘが−ＮＲ４であり、Ｒ４が水素、任意に置換されているアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１及びＲ２が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつＲ３が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項５８の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が任意に置換されているシクロヘキシルであり、Ｒ３が任意に置換されているフェニルであり、かつＹがメチレンである、請求項５９の化合物。
【請求項６１】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４が水素である、請求項６０の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、かつＲ３がフェニルである、すなわち、２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミドである、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
少なくとも１種類の医薬適合性の賦形剤及び治療上有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも１種類の医薬適合性の賦形剤及び治療上有効な量の請求項３６の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０００年１２月７日出願の米国仮出願第６０／２５１９１６号及び２００１年８月１７日出願の第６０／３１３２７４号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における細胞のＡＢＣＡ−１産生を増加させるのに有用な化合物、及び冠状動脈疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法に関する。また、本発明は、そのような化合物の調製方法及びそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【０００３】
（発明の背景）
コレステロールは高等生物の成長及び生存能力に必須である。それは真核生物（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ）の膜の流動性を調製する脂質であり、かつプロゲステロン、テストステロンのようなステロイドホルモンの前駆体である。コレステロールは食事から得ることができ、または肝臓及び腸において内部的に合成することができる。コレステロールはリポタンパク質によって体液中を特定の標的まで輸送され、これらは比重の増加によって分類される。例えば、低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）は肝臓への、及び肝臓からの、並びに末梢組織細胞へのコレステロールの輸送の責を負い、そこでＬＤＬ受容体がＬＤＬに結合して細胞内への侵入に介在する。
【０００４】
コレステロールは哺乳動物における多くの生物学的プロセスに必須であるが、高血清濃度のＬＤＬコレステロールは望ましいものではなく、身体全体にわたって動脈におけるアテローム硬化プラークの形成に寄与することが知られており、それは、例えば、冠状動脈疾患の発症につながり得る。反対に、高レベルの高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、ヒト臨床データ及び動物モデル系に基づいて、冠状動脈疾患の発症を防御することが見出されている。
【０００５】
一般に、過剰のコレステロールは、高比重リポタンパク質（ＨＤＬｓ）が関与する経路によって身体から除去される。コレステロールは、２つのプロセスのうちの一方によって−成熟ＨＤＬへの受動的移送またはアポリポタンパク質Ａ−１への能動的移送のいずれかによって、細胞から「流出」する。後者のプロセスにはＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣ−１、または、その代わりに、ＡＢＣＡ−１として参照される）として知られるタンパク質が介在する。後者のプロセスにおいては、脂質の少ないＨＤＬ前駆体がリン脂質及びコレステロールを捕捉し、それが成熟（ｍａｔｕｒｅ）ＨＬＤ粒子の血漿濃度の増加につながる。ＨＤＬコレステロールは、最終的に「逆コレステロール移送」として知られるプロセスで肝臓に移送され、そこで再利用されるか、または胆汁として排泄される。
【０００６】
動脈においてアテローム硬化プラークが形成される危険性を低下させることを目的とする治療方法の１つは血漿脂質濃度の低下に関連する。そのような方法には、食事の変更及び／または、コレステロールの細胞内合成を阻害するか、もしくはＬＤＬ受容体を介する取込みを阻害することにより血漿ＬＤＬ濃度を低下させる薬物、例えば、フィブリン酸の誘導体（例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブレート）、ニコチン酸、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、及びロバスタチンを用いる治療が含まれる。加えて、胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチリン、コレスチポール及びプロブコールが、取込みを減少させ、かつ肝臓におけるＬＤＬ−コレステロールの異化を増大させることにより、ＬＤＬ−コレステロールの濃度を低下させる。
【０００７】
特にはＨＤＬ経路を介する動脈壁からのコレステロールの除去が不完全な個体において、動脈におけるアテローム硬化プラーク形成の危険性の低減を目的とする代替治療を提供することが望ましい。ＨＤＬ濃度が一般にＡＢＣＡ−１の発現に関連すると仮定すると、ＨＤＬ濃度を増加させる方法の１つはＡＢＣＡ−１の発現を増加させることである。したがって、哺乳動物におけるＡＢＣＡ−１の発現の強力な刺激剤であり、したがってコレステロールの流出を増加させ、かつ血中のＨＤＬコレステロール濃度を高める化合物を提供することが望ましい。これは、低ＨＤＬ濃度によって特徴づけられる様々な疾患状態、特には、冠状動脈疾患の治療に有用である。
【０００８】
ＬＤＬコレステロール濃度を低下させる薬物とＨＤＬコレステロールを増加させる薬物との組合せが有益であることも示されている；例えば、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ.,  Ｔｈｒｏｍｎ.,  Ｖａｓｃ.  Ｂｉｏｌ.  (２００１),  ２１(８),  １３２０-１３２６,  ｂｙ  Ｍａｒｉａｎ  Ｃ.  Ｃｈｅｕｎｇ  ら.を参照のこと。したがって、ＡＢＣＡ−１の発現を刺激する化合物とＬＤＬコレステロール濃度を低下させる化合物との組合せを提供することも望ましい。
【０００９】
マクロファージにおけるＡＢＣＡ−１産生の増加が、血漿ＨＤＬコレステロールを大幅に増加させることなく、冠状動脈におけるコレステロール沈着を局部的に減少させることも示されている。この場合、ＡＢＣＡ−１発現の増加は、ＨＤＬコレステロールの増加がない状態であっても有益である。
【００１０】
（発明の要約）
したがって、哺乳動物においてＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を増加させる化合物を提供することが本発明の目的である。したがって、第１の態様において、本発明はＡＢＣＡ−１の発現の増加に有用な式Ｉの化合物に関し：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＮＲ２Ｒ３      式Ｉ
ここで：
Ｒ１は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し；
Ｘは、酸素、イオウ、または−ＮＲ４−であり；
Ｙは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり；
ここで、Ｒ４は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であって、Ｒ５は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり；及び
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１−、−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１−、または−ＳＯ２−Ｚ１−であり；
ここで、Ｚ１は低級アルキレンまたは共有結合であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも２つの炭素原子に位置する。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における疾患または状態の治療における式Ｉの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、それらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患が含まれる。
【００１２】
第３の態様において、本発明は、細胞からのコレステロール流出を促進する化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における疾患または状態の治療における式Ｉの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、これらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患が含まれる。
【００１３】
第４の態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における低ＨＤＬコレステロールを特徴とする疾患または状態の治療における式Ｉの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、これらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患と糖尿病が含まれる。
【００１４】
第５の態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物及びＬＤＬコレステロールを減少させる化合物の組合せで有用に治療することができる、哺乳動物における冠状動脈疾患に関連する状態の治療における式Ｉの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Ｉの化合物及びＬＤＬコレステロールを減少させる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の第６の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物及び少なくとも１種類の医薬適合性の賦形剤を含有する医薬処方に関する。
【００１６】
本発明の第７の態様は、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００１７】
定義及び一般パラメータ
「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル．ｎ−デシル、テトラデシルのような基によって例示される。
【００１８】
「置換されているアルキル」という用語は以下のものを指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上に定義されるアルキル基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、イオウ及び−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１−５個の原子または基が割り込んでいる、上に定義されるアルキル基。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）上に定義される１から５個の置換基を有し、かつ上に定義される１−５個の原子または基も割り込んでいる、上に定義されるアルキル基。
【００１９】
「低級アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等によって例示される。
【００２０】
「置換されている低級アルキル」という用語は、１から５個の、置換されているアルキル基について定義される置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上に定義される低級アルキル、または置換されているアルキルについて定義される１−５個の原子が割り込んでいる、上に定義される低級アルキル基、または上に定義される１から５個の置換基を有し、かつ上に定義される１−５個の原子も割り込んでいる、上に定義される低級アルキル基を指す。
【００２１】
「アルキレン」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子、より好ましくは１−６個の炭素原子を有する分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）のような基によって例示される。
【００２２】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１から６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２３】
「置換されているアルキレン」という用語は、以下のものを指す：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基を有する、上に定義されるアルキレン基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい；あるいは
（２）酸素、イオウ、及びＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１−５個の原子もしくは基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される基が割り込んでいる、上に定義されるアルキレン基；あるいは
（３）上に定義される１から５個の置換基を有し、かつ上に定義される１−２０個の原子も割り込む、上に定義されるアルキレン基。置換されているアルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である。
【００２４】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指し、ここでアリール及びアルキレンはここで定義される。「任意に置換されているアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合する任意に置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等によって例示される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは任意に置換されているアルキルもしくは任意に置換されているシクロアルキルであるか、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは任意に置換されているアルキレンであり、かつＺは任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニルである）；または任意に置換されているシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルはここで定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は任意に置換されているアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソシキ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００２６】
「アルキルチオ」という用語は基Ｒ−Ｓ−を指し、ここで、Ｒはアルコキシについて定義される通りである。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、好ましくは２から２０この炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらに好ましくは２から６個の炭素原子を有し、かつ１−６、好ましくは１の二重結合（ビニル）を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、エテニルもしくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンもしくはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等が含まれる。アルケニルが窒素に結合する場合、二重結合は窒素に対してアルファではあり得ない。
【００２８】
「低級アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有する、上に定義されるアルケニルを指す。
【００２９】
「置換されているアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上で定義されるアルケニル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの、好ましくは１−６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基にはエチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわち、プロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が含まれる。アルキニルが窒素原子に結合する場合、三重結合はその窒素に対してアルファではあり得ない。
【００３１】
「置換されているアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上で定義されるアルキニル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３２】
「アミノカルボニル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各々のＲは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両Ｒ基が接合して複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３３】
「アシルアミノ」という用語は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各々のＲは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３４】
「アシルオキシ」という用語は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、及び−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３５】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）もしくは複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６から２０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式の基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等である。
【００３６】
アリール置換基の定義によって他に制限されない限り、そのようなアリール基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００３７】
「アリールオキシ」という用語は基アリール−Ｏ−（ここで、アリール基は上で定義される通りである）を指し、これには、これもまた上で定義される任意に置換されているアリール基が含まれる。
【００３８】
「アリールチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−（ここで、Ｒはアリールについて定義される通りである）を指す。
【００３９】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００４０】
「置換されているアミノ」という用語は、Ｒの両者が水素ではないという条件で基−ＮＲＲ（ここで、各々のＲは水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択される）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは任意に置換されているアルキレンであり、かつＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
「カルボキシアルキル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル（ここで、アルキル及びシクロアルキルはここで定義される通りである）を指し、かつ、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環状環または複数の縮合環を有する、３から２０個の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または多環構造、例えば、アダマンタニル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、またはアリール基が融合する環状アルキル基、例えば、インダン等が含まれる。
【００４３】
「置換されているシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨードを指す。
【００４５】
「アシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒは水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、及び任意に置換されているヘテロアリールである。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、１から１５個の炭素原子並びに酸素、窒素及びイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を少なくとも１つの環内に含む芳香族基（すなわち、不飽和）を指す。
【００４７】
ヘテロアリール置換基の定義によって他に制限されない限り、そのようなヘテロアリール基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等に加えて、Ｎ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれる。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」という用語はアルキレン基に共有結合するヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキレンはここで定義される。「任意に置換されているヘテロアラルキル」という用語は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合する任意に置換されているヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピル等によって例示される。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という用語は、１から４０個の炭素原子並びに窒素、イオウ、リン、及び／または酸素から選択される１から１０個のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を環内に有する、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または部分的に不飽和のモノラジカルを指す。
【００５１】
複素環置換基の定義によって他に制限されない限り、そのような複素環基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。複素環基は単一の環または複数の縮合環を有することができる。好ましい複素環には、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が含まれる。
【００５２】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを指す。
【００５３】
「置換されているアルキルチオ」という用語は、基−Ｓ−置換されているアルキルを指す。
【００５４】
「ヘテロアリールチオ」という用語は基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、これも上で定義される任意に置換されているヘテロアリールを含んで、上で定義される通りである。
【００５５】
「スルホキシド」という用語は基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されているスルホキシド」は基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒはここで定義される置換されているアルキル、置換されているアリール、または置換されているヘテロアリールである。
【００５６】
「スルホン」という用語は基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されているスルホン」は基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒはここで定義される置換されているアルキル、置換されているアリール、または置換されているヘテロアリールである。
【００５７】
「ケト」という用語は基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「チオカルボニル」という用語は基−Ｃ（Ｓ）−を指す。「カルボキシ」という用語は基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００５８】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される現象または状況が生じても生じなくてもよく、かつその記載がその現象または状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００５９】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示される本発明の化合物、そのような化合物の医薬適合性の塩、医薬適合性のエステル、及びプロドラッグを包含することが意図される。したがって、本発明の化合物は１以上の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物または個々の鏡像体もしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数であるとき、２ｎ個の可能な立体異性体が存在する）。個々の立体異性体は、合成の適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または通常の手段で式Ｉの化合物を分割することによって得ることができる。加えて立体異性体のラセミ及び非ラセミ混合物と同様に、個々の立体異性体（個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）は本発明の範囲内に包含され、それらの全ては、他に具体的に指示されない限り、本明細書の構造によって示されることが意図される。
【００６０】
「異性体」は同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６１】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される点でのみ異なる異性体である。
【００６２】
「鏡像異性体」は、互いの重なり得ない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の対の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切であれば、ラセミ混合物を指示するのに用いられる。
【００６３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉中心を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６４】
絶対立体化学はＣａｈｎ-Ｉｎｇｏｌｄ-Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ-Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像体である場合、各々のキラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定される。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）に指定される。
【００６５】
「治療上有効な量」という用語は、以下で定義される治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与したときに達成するのに十分である、式Ｉの化合物の量を指す。治療上有効な量は、被検体及び治療する疾患状態、被検体の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与様式等に依存して変化し、当該技術分野における通常の技術を有するものが容易に決定することができる。
【００６６】
「冠状動脈疾患」という用語は、冠状動脈の「硬化」（アテローム性動脈硬化症）が存在する慢性疾患を意味する。
【００６７】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、大及び中サイズの動脈の脈管内膜及び中膜内にコレステロール、リポイド物質、及びリポファージを含有する黄色がかったプラークの沈着が形成される動脈硬化の形態を指す。
【００６８】
「治療」または「治療する」という用語は哺乳動物における疾患のあらゆる治療を意味し、これには以下のものが含まれる：
（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発症させない；
（ｉｉ）疾患の阻止、すなわち、臨床症状の発症の停止；及び／または
（ｉｉｉ）疾患の緩和、すなわち、臨床症状の緩解。
【００６９】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／またはカルボニル基またはそれらに類似する基の存在によって酸及び／または塩基塩を形成することが可能である。「医薬適合性の塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に、または他の点で望ましからざるものではない塩を指す。医薬適合性の塩基付加塩は無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、例のみとして、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、これらに限定されるものではないが、一級、二級及び三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されているアルキルアミン、ジ（置換されているアルキル）アミン、トリ（置換されているアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されているアルケニルアミン、ジ（置換されているアルケニル）アミン、トリ（置換されているアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されているシクロアルキルアミン、二置換されているシクロアルキルアミン、三置換されているシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されているシクロアルケニルアミン、二置換されているシクロアルケニルアミン、三置換されているシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、二複素環アミン、三複素環アミン、混合ジ−及びトリ−アミン（ここで、アミンの置換基の少なくとも２つは異なり、かつアルキル、置換されているアルキル、アルケニル、置換されているアルケニル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等からなる群より選択される）が含まれる。また、２個または３個の置換基がアミノ基を有する窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
適切なアミンの具体的な例には、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が含まれる。
【００７０】
医薬適合性の酸付加塩は無機及び有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。
【００７１】
ここで用いられる場合、「医薬適合性の担体」にはあらゆる全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれる。そのような媒体及び薬剤の薬学的に活性な物質の使用は当該技術分野において公知である。あらゆる通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療用組成物におけるその使用が考慮される。補足活性成分を組成物に組み込むこともできる。
【００７２】
命名法
本発明の化合物の命名を、Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、ＸがＮＲ４であって、Ｒ４が水素であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である代表的な式Ｉの化合物
【化１】
2004523496.tif 000002
で説明すると、これは以下のように命名される：２−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド。
【００７３】
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて説明されている反応の条件下で不活性の溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む］。反対に指定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７４】
「ｑ．ｓ．」という用語は、言及される機能を達成するのに、例えば、溶液を所望の容積（すなわち、１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。
【００７５】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＩに示す。
【化２】
2004523496.tif 000003
ここで、Ｙは任意に置換されているアルキレンである
式Ｉの調製
式（１）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当該技術分野において公知手段によって調製される。式（１）の化合物を式Ｒ１ＴＮＨＲ４のアミンと、プロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール中、三級塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、約２５°から１００℃の温度で約８から４８時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物を通常の手段、例えば、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００７６】
式（１）の化合物の調製の例を以下に示す：
【化３】
2004523496.tif 000004
式Ｒ２Ｒ３ＮＨの化合物を塩化クロロアセチルと、塩基、好ましくは、炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、好ましくは、ジエチルエーテル中、約０−３０℃の温度で、約４−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、式（１）の生成物を通常の手段、例えば、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００７７】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＩＩに示す。
【化４】
2004523496.tif 000005
式（２）の化合物は、式（１）の化合物について上に示されるものと同様の様式で、式Ｒ１ＮＲ４Ｈのアミンを塩化クロロアセチルと反応させることによって調製する。
【００７８】
次に、式（２）の化合物を、上で反応スキームＩにおいて示されるものと同じ様式で、すなわち、プロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール中、三級塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンと反応させる。
【００７９】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｘが−ＮＲ４−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって調製することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば、クロロベンゼン中、約８０°から１２０℃の温度で約３０分から６時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８０】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であって、Ｒ４が−Ｃ（Ｘ１）ＮＨＲ５であり、Ｘ１がイオウまたは酸素である式Ｉの化合物を調製するため、反応スキームＩＩＩに示されるように、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物をイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させる。
【００８１】
【化５】
2004523496.tif 000006
Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を式Ｒ５ＮＣＸ１（ここで、Ｘ１は酸素またはイオウである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び三級塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下で反応させる。この反応は、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約０−３０℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で、約４−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、Ｒ４がＲ５ＮＨＣ（Ｘ１）−である式Ｉの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８２】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であって、Ｒ４が−Ｃ（Ｘ１）Ｒ５であり、Ｘ１がイオウまたは酸素である式Ｉの化合物を調製するため、反応スキームＩＶに示されるように、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を式Ｒ５Ｃ（Ｘ１）Ｃｌの化合物と反応させる。
【化６】
2004523496.tif 000007
まず、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を強塩基、好ましくは、水素化ナトリウムと反応させる。この反応は不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、約０℃の温度で、約１−３０分間行う。この後、式Ｒ５Ｃ（Ｘ１）Ｃｌ（ここで、Ｘ１は酸素またはイオウである）を添加し、その混合物を約８−２４時間ほぼ室温まで暖める。反応が実質的に完了したとき、Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｘ１）−である式Ｉの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８３】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＶに示す。
【化７】
2004523496.tif 000008
式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンを式Ｒ１ＮＣＸ（ここで、Ｘは酸素またはイオウである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約０−３０℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約４−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８４】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが酸素またはイオウである式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＶＩに示す。
【化８】
2004523496.tif 000009
式Ｒ１ＸＨ（ここで、Ｘは酸素またはイオウである）の化合物（例えば、フェノールまたはチオフェノール）を式（１）の化合物と、強無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、約０−３０℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約４−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８５】
Ｒ１が芳香族基ではない、例えば、Ｒ１がアルキルまたはシクロアルキルである類似化合物を調製するには、水素化ナトリウムを用いてアニオンを形成すること以外はこの反応を同様に行い、または、Ｘが−ＮＨ−である場合、この反応をプロトン性溶媒、好ましくはイソプロパノール中、三級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行う。
【００８６】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であって、Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５である式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＶＩＩに示す。
【化９】
2004523496.tif 000010
Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を式Ｒ５ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと反応させる。この反応は不活性溶媒中、例えば、塩化メチレン中、三級塩基の存在下、約０−３０℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約８−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、Ｒ４がＲ５ＳＯ２−である式Ｉの生成物を通常の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８７】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが−ＮＲ４−であって、Ｒ４が任意に置換されているアルキルである式Ｉの化合物の調製方法を反応スキームＶＩＩに示す。
【化１０】
2004523496.tif 000011
Ｒ４が任意に置換されているアルキルである式Ｉの化合物を、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物から通常の還元アミノ化手順によって調製する。例えば、ホルムアルデヒド／水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応が、Ｒ４がメチルである式Ｉの化合物をもたらす。ベンズアルデヒド／水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応は、Ｒ４がベンジル（すなわち、フェニルで置換されているメチル）である式Ｉの化合物をもたらす。この反応は不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約２のｐＨ、約０−３０℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約８−２４時間行う。反応が実質的に完了したとき、Ｒ４が任意に置換されているアルキルである式Ｉの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８８】
有用性、試験及び投与
一般的な有用性
式Ｉの化合物は哺乳動物細胞におけるＡＢＣＡ−１の発現を刺激し、それ故、コレステロール流出を増加させ、かつ血漿中のＨＤＬ濃度を高める。したがって、式Ｉの化合物は、哺乳動物において高コレステロール／低ＨＤＬ濃度に関連する状態の治療に有用であり、この状態には、これらに限定されるものではないが、糖尿病によって生じるものを含む冠状動脈疾患等が含まれる。
【００８９】
試験
活性試験は、上で参照される特許及び特許出願、並びに下記実施例において説明される通りに、当該技術分野における熟練者に明らかな方法によって行う。
【００９０】
医薬組成物
式Ｉの化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明は、１種類以上の式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはエステルを活性成分として、並びに１種類以上の医薬適合性の賦形剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填材を含む）、希釈剤（無菌の水溶液及び様々な有機溶媒を含む）、透過性賦活剤、可溶化剤及び佐剤を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与することができる。このような組成物は、医薬技術分野において公知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ,  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.,  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ,  ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ.  (１９８５)及び"Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ",  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ,  Ｉｎｃ.  ３ｒｄ  Ｅｄ.  (Ｇ.Ｓ.  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ.Ｔ.  Ｒｈｏｄｅｓ,  Ｅｄｓ.）を参照）。
【００９１】
投与
式Ｉの化合物は、単一または複数用量のいずれかで、同様の有用性を有する薬剤の許容し得る投与方法のいずれによっても、例えば、参照することにより組み込まれる特許及び特許出願に記載される通りに投与することができ、これには直腸、頬、鼻内及び経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によるもの、吸入剤としてのもの、あるいは含浸もしくは被覆装置、例えばステント、または動脈挿入円筒形ポリマーを介するものが含まれる。
【００９２】
投与方法の１つは非経口、特には、注射によるものである。注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことができる形態には、水性またはゴマ油、コーン油、綿実油、もしくはラッカセイ油に加えて、エリキシル、マンニトール、デキストロースを含む油性懸濁液、またはエマルジョン、あるいは無菌の水溶液、及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液も慣例的に注射に用いられるが、本発明の脈絡においては好ましさに劣る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子径を維持することにより、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。
【００９３】
無菌の注射溶液は、必要な量の式Ｉの化合物を、必要に応じて上述の様々な他の成分を含む適切な溶液に含め、次いで濾過無菌化することによって調製する。一般には、分散液は、塩基性分散媒体及び上述のものからの必要な他の成分を含有する無菌のビヒクルに様々な無菌活性成分を含めることによって調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えてそれらの予め無菌濾過した溶液からのさらなる望ましい成分の粉末を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００９４】
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための他の経路である。投与はカプセルまたは腸溶被覆錠等によるものであり得る。少なくとも１種類の式Ｉの化合物を含む医薬組成物の作製においては、通常、活性成分を賦形剤で希釈し、及び／またはカプセル、サシェイ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、または液体材料であり得る。それ故、これらの組成物は、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェイ、カシェイ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体としての、または液体媒体中の）エアロゾル、ソフト及びハードゼラチンカプセル、無菌注射溶液、並びに無菌包装済み粉末の形態であり得る。
【００９５】
適切な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌の水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。これらの配合物は、さらに以下のものを含むことができる：潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味料；並びに香味料。
【００９６】
本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることにより、患者に投与した後に活性成分の迅速、持続性、または遅延放出をもたらすように配合することができる。経口投与用の制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系及びポリマー被覆リザーバまたは薬物−ポリマーマトリックス配合物を含む溶解系が含まれる。制御放出系の例は米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２５１４号；及び第５，６１６，３４５号に示される。本発明の方法において用いるための別の配合物は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続または非連続注入をもたらすのに用いることができる。医薬を送達するための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号，第４，９９２，４４５号及び第５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチは医薬の連続的な、パルス状（ｐｕｌａｔｉｌｅ）、またはオン・デマンド送達用に構成することができる。
【００９７】
これらの組成物は、好ましくは、単位投与形態に処方される。「単位投与形態」という用語は、ヒト被験者及び他の哺乳動物への単位投与として適切である物理的に分離された単位を指し、各々の単位は所望の治療効果を生じるように算出された予め決定された量の活性成分を適切な医薬賦形剤とと共に含む（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は広範な投与量範囲にわたって有効であり、一般には、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与については、各々の投与量単位は１０ｍｇから２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０から７００ｍｇを含み、非経口投与については、好ましくは１０から７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０−２００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療しようとする状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤度等を含む関連状況に照らして医師が決定することは理解されるであろう。
【００９８】
錠剤のような固体組成物を調製するため、主活性成分を医薬賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶとき、それは、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散され、それによりその組成物を等しく有効な単位投与量形態、例えば、錠剤、ピル及びカプセルに容易に細分可能であることを意味する。
【００９９】
本発明の錠剤またはピルはコートするか、または他の方法で配合して、長期間の作用の利点を付与する投与形態を提供するか、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの成分は腸溶層によって分離することができ、この層は胃における崩壊に抵抗し、かつ内部成分を未変性のまま十二指腸に渡すか、もしくは放出を遅らせる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料には幾つかのポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１００】
吸入または吹き込み用の組成物には、医薬適合性の水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合液中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。これらの液体または固体組成物は前述の適切な医薬適合性の賦形剤を含むことができる。好ましくは、これらの組成物は局所または全身効果のために経口または鼻呼吸の経路によって投与される。好ましくは医薬適合性の溶媒中の、組成物を不活性気体によって霧状にすることができる。霧状にされた溶液を噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置をフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、その配合物を適切な様式で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で、投与することができる。
【０１０１】
以下の例は本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の例に開示される技術が本発明の実施において十分機能することが本発明者によって発見された技術を代表し、それ故、それを実施するための好ましい形態を構成するものと考え得ることは当該技術分野における熟練者に理解されるはずである。しかしながら、当該技術分野における熟練者は、本発明の開示に鑑み、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに開示される具体的な実施形態において多くの変更をなすことができ、それでも同様の結果を得ることができることを理解するはずである。
【０１０２】
（実施例１）
式（１）及び（２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、かつＲ４が水素である式（２）の化合物の調製
【化１１】
2004523496.tif 000012
Ａ．塩化メチレン（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）中の１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン（５ｇ、２６．３ミリモル）の溶液に塩化クロロアセチル（２．１ｍｌ、２６．４ミリモル）を滴下により添加した。得られた溶液を１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。その酢酸エチル溶液をシリカゲルに吸収させ、それを１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して２−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）アセトアミドを白色固体として得た。
【０１０３】
Ｂ．Ｒ１がシクロヘキシルであり、かつＲ２がフェニルである式（１）の化合物の調製
【化１２】
2004523496.tif 000013
飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と混合したジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシルアニリン（４ｍｌ、０．０２３モル）の氷冷溶液に塩化クロロアセチル（４ｍｌ、０．０４２モル）を滴下により添加した。その混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを白色固体として得た。
【０１０４】
Ｃ．Ｒ４が変化する式（１）及び（２）の化合物の調製
同様に、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミンを式（Ｒ１Ｔ）Ｒ４ＮＨの他のアミンで置き換えるか、またはＮ−シクロヘキシルアニリンを式ＨＮＲ１Ｒ２の他のアミンで置き換えることを除いて、上記１Ａまたは１Ｂの手順に従って以下の式（１）及び（２）の化合物を調製する：
２−クロロ−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル））アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【０１０５】
（実施例２）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１．３．３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物の調製
【化１３】
2004523496.tif 000014
−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシルアニリン（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液１ｍｌ）を滴下により添加した。その溶液を０℃に暖めた後に−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミド（１２４ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液を滴下により添加した。その混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その酢酸エチル溶液をシリカゲルに吸収させ、それを３％メタノール／塩化メチレンで溶出して２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミドを得た。
【０１０６】
Ｂ．Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、ＬｉＨＭＤＳ／テトラヒドロフランをトリエチルアミン／イソプロパノールで置き換え、及び任意に、Ｎ−シクロヘキシルアニリンを式Ｒ１ＮＨ２またはＲ２Ｒ３ＮＨの他のアミンで置き換え、及び任意に、２−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）アセトアミドを式（１）または（２）の他の化合物で置き換えることを除いて、上記２Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製した：
２−（１−メチルアダマンタン−２−イルアミノ））−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（ノルアダマンタン−３−イルアミノ））−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［２−（フェニルエチル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）アセトアミド；及び
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アセトアミド。
【０１０７】
Ｃ．Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、任意にＮ−シクロヘキシルアニリンを式Ｒ１ＮＨ２またはＲ２Ｒ３ＮＨの他のアミンで置き換え、及び任意に、２−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）アセトアミドを式（１）または（２）の他の化合物で置き換えることを除いて、上記２Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製する：
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；及び
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド。
【０１０８】
（実施例３）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が２−フルオロフェニルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１４】
2004523496.tif 000015
無水テトラヒドロフラン中の２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（その塩酸塩として５０ｍｇ、０．１２４ミリモル）の冷却溶液に鉱物油中の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７５ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で１０分間、窒素の下で攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−フルオロベンゾイルクロライド（３０μｌ、０．２４６ミリモル）の溶液を徐々に添加した。その混合物を室温まで暖めた後、一晩攪拌した。その反応生成物を減圧下で濃縮することで黄色油を得、それを飽和塩化アンモニウムで失活させて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶媒として用いる調製用シリカゲルプレートで精製して２−［（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た。
【０１０９】
Ｂ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、２−フルオロベンゾイルクロライドを式Ｒ５Ｃ（Ｘ１）Ｃｌの他の化合物に置き換えることを除いて、上記３Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製した：
２−［トリフルオロメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［フェニル−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝アセチルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；及び
２−｛［４−メトキシフェニル］−Ｎ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド。
【０１１０】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、−ＮＨ−、Ｙ、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、任意に２−フルオロベンゾイルクロライドを式Ｒ５Ｃ（Ｘ１）Ｃｌの他の化合物で置き換え、及び任意に、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドをＲ４が水素である式Ｉの他の化合物で置き換えることを除いて、上記３Ａの手順に従って式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１１１】
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１５】
2004523496.tif 000016
アセトニトリル（４ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシルアニリン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）の溶液に触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を添加した。この混合物にベンジルイソチオシアネート（０．１１ｍｌ、０．８３ミリモル）を滴下により添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで展開する調製用シリカゲルプレートで精製して（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−ベンジルチオカルボキサミドを白色固体として得た、（Ｍ＋１）＝３２４．８。
【０１１２】
Ｂ．Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｓ）−であり、Ｒ３が変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、ベンジルイソチオシアネートを式Ｒ１ＴＮＣＸ（ここで、Ｘは酸素またはイオウである）の他の化合物で置き換えることを除いて、上記４Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製した：
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−ベンジルカルボキサミド；
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオカルボキサミド；
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−フェニルチオカルボキサミド；
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−フェニルカルボキサミド；
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオカルボキサミド）；
（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオカルボキサミド；
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、−ＮＨ−、Ｔ、Ｙ、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、任意にＮ−シクロヘキシルアニリンを式Ｒ２Ｒ３ＮＨの他の化合物で置き換え、及び任意に、ベンジルイソチオシアネートを式Ｒ１ＴＮＣＸ（ここで、Ｘは酸素またはイオウである）の別の化合物で置き換えることを除いて、上記４Ａの手順に従って他の式Ｉの化合物を調製する。
【０１１３】
（実施例５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルアミノカルボニルであり、Ｘが−ＮＲ４−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１６】
2004523496.tif 000017
アセトニトリル（５ｍｌ）中の塩酸塩としての２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（９３ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ミリモル）及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を添加した。メチルイソシアネート（５００ｍｇ、８．８ミリモル）を滴下により添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる調製用プレートで精製して、２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た；
Ｂ．Ｒ１が１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルアミノカルボニルであり、Ｘが−ＮＲ４−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、上記５Ａの手順に従い、メチルイソチアネートをメチルイソチオシアネートで置き換えて２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを調製した。
【０１１４】
Ｃ．Ｒ４がＸが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、−ＮＨ−、Ｙ、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、任意に２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドをＲ４が水素である式Ｉの他の化合物で置き換え、及び任意に、メチルイソシアネートを式Ｒ５ＮＣＸ１（ここで、Ｘ１は酸素またはイオウである）の他の化合物で置き換えることを除いて、上記５Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製する：
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルアダマンタン−２−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル））カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（シクロペンチル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２，２−トリメチルプロピル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルアダマンタン−２−イル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル））チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（シクロペンチル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；及び
２−［（メチルアミノ）−Ｎ−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオカルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド。
【０１１５】
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルアミノカルボニルであり、Ｘが−Ｓ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１７】
2004523496.tif 000018
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の４−フルオロチオフェノール（０．１３ｍｌ、１．２ミリモル）の攪拌溶液に１５％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３２０ｍｇ、１．３ミリモル）を添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる調製用プレートで精製して２−（４−フルオロフェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを白色固体として得た。（Ｍ＋１）＝３４３．９。
【０１１６】
Ｂ．Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルアミノカルボニルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、フルオロチオフェノールをフェノールで置き換えることを除いて、上記６Ａの手順に従って２−フェノキシ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを調製した。
【０１１７】
Ｃ．Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、−ＮＨ−、Ｙ、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、フルオロチオフェノールを式Ｒ１ＴＸＨの他の化合物で置き換えることを除いて、上記６Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製する：
２−（フェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド；及び
２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド。
【０１１８】
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がトルエンスルホニルであり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１８】
2004523496.tif 000019
塩化メチレン（５ｍｌ）中の２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた溶液を、その溶液をシリカゲルに吸収させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる調製用プレートで精製し、２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルボニルアミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た；
Ｂ．Ｒ１が１，３．３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がフェニルスルホニルであり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、上記７Ａの手順に従い、ｐ−トルエンスルホニルクロライドをフェニルスルホニルクロライドで置き換えて２−［（フェニルスルホニル）（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを調製した。
【０１１９】
Ｃ．Ｘが−Ｎ−であり、かつＲ４が−ＳＯ２Ｒ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｔ、Ｙ、及びＺが変化する式Ｉの化合物の調製
同様に、任意にｐ−トルエンスルホニルクロライドを式Ｒ５ＳＯ２Ｃｌの他の化合物で置き換え、及び任意に、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドをＲ４が水素である式Ｉの他の化合物で置き換えることを除いて、上記７Ａの手順に従って式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１２０】
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製
【化１９】
2004523496.tif 000020
クロロベンゼン（３ｍＬ）中の２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１１０ｍｇ、０．２７２ミリモル）の攪拌溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。その溶液を１２０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を調製用プレートで１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミドを黄色固体として得た。（Ｍ＋１）＝３８５．０］
Ｂ．Ｚが−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドをＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの他の化合物で置き換えることを除いて、上記８Ａの手順に従って以下の式Ｉの化合物を調製する：
２−（１−メチルアダマンタン−２−イルアミノ））−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［（５Ｓ，２Ｒ）−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［２−（フェニルエチル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］  −Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）チオアセトアミド；
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）チオアセトアミド；
２−（シクロヘキシルフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−フェニルチオアセトアミド；及び
２−［３，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チオアセトアミド。
【０１２１】
（実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
【化２０】
2004523496.tif 000021
Ａ．アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５０ｍｇ、０．１２４ミリモル）の溶液にホルムアルデヒド（４０％水溶液；０．１５０ｍＬ）、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加した。ＨＣｌ水溶液を添加することにより溶液のｐＨを２に調整し、その反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを溶媒として用いる調製用ＴＬＣによって生成物を精製して、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た。Ｍ＋１＝３８３．０。
【０１２２】
Ｂ．Ｒ１が１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がベンジルであり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｙがメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、上記９Ａの手順に従い、ホルムアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えて２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ベンジルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドを調製した。
【０１２３】
Ｃ．Ｒ４が任意に置換されているアルキルであり、かつＺが−Ｃ（Ｓ）−である式Ｉの化合物の調製
同様に、２−［（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアセトアミドをＺが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの他の化合物で置き換えることを除いて、上記９Ａの手順に従って式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１２４】
（実施例１０）
ｐＧＬ３ルシフェラーゼアッセイ
この例は、ＡＢＣＡ−１プロモーターの制御の下でのレポーター遺伝子の発現を測定する組換えプラスミドの創出にｐＧＬ３ルシフェラーゼレポーターベクター系（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、ＡＢＣＡ−１遺伝子発現に対する本発明の化合物の効果を示す。
【０１２５】
レポータープラスミドの構築：
プラスミドｐＧＬ３-Ｂａｓｉｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ；Ｃａｔ.  #Ｅ１７５１）を、プロモーターレス・ルシフェラーゼ遺伝子を含む対照プラスミドとして用いた。ＡＢＣＡ−１プロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター構築体を、ＡＢＣＡ−１遺伝子の５’フランキング領域に由来するゲノム断片（ｈＡＰＲ１  ５’プロモーター、配列番号３のヌクレオチド１０８０−１６４３に対応）をＧＬ３−ＢａｓｉｃプラスミドのＳａｃＩ部位にクローニングしてプラスミドＧＬ−６ａを産生することによって作製した。次に、プラスミドＧＬ−６ａをＳｐｅＩ及びＡｃｃ６５Ｉで消化した。配列番号３のヌクレオチド１−１５３４に対応するＡＢＣＡ−１ゲノム配列を表す、ラムダサブクローンから切り出したＢｓｉＷＩ−ＳｐｅＩ断片を、この消化によって産生される残りのベクター／ＡＢＣＡ−１プロモーター断片にライゲート（ｌｉｇａｔｅ）した。得られたプラスミドｐＡＰＲ１は、１．７５ｋｂのヒトＡＢＣＡ−１プロモーター配列の転写制御の下にルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。
【０１２６】
レポーター構築体の形質変換：上記対照またはｐＡＰＲ１プラスミドを、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ中に維持されたＲＡＷ２６４．７細胞の集密培養物に形質変換した。１２ウェル皿の各々のウェルをｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ、ｐＧＬ３−ＰｒｏｍｏｔｅｒもしくはｐＡＰＲ１  ＤＮＡのいずれか（１μｇ）、ルシフェラーゼプラスミドＤＮＡ（１μｇ）、及び１２μｌのＧｅｎｅｐｏｒｔｅｒ試薬（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ,  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ,  ＣＡ;  Ｃａｔ.  #Ｔ２０１００７）で５時間形質変換した。加えて、０．１μｇのｐＣＭＶβプラスミドＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ,  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ,  ＣＡ,  Ｃａｔ.  #６１７７-１）を形質変換効率の対照として添加した。５時間後、アセチル化ＬＤＬ（１００μｇ／ｍｌ）の存在または不在下において培養培地を血清非含有ＤＭＥＭ／ＢＳＡと置き換え、２４時間インキュベートした。
【０１２７】
高スループット・スクリーニングにおける付加された利便性のため、以下の手順を用いてレポータープラスミドを培養細胞に安定に形質変換することができる。まず、５０μｌのＧｅｎｅｐｏｔｅｒ形質変換試薬（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を含有する血清非含有ＤＭＥＭ  １０ｍｌ中に９μｇのｐＡＰＲＩプラスミド及びｐＣＭＶｓｃｒｉｐｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）を収容する６０ｍｍ皿において５時間、５×１０６個のＲＡＷ２６４．７細胞に形質変換する。次に、その形質変換培地を完全培地で置き換え、細胞を３７℃で一晩インキュベートする。続いて、細胞を別の皿に１：５から１：１０００の範囲の希釈で移し、８００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を含有する選択培地において２０日間インキュベートする。目に見えるコロニーを取り出して拡大させ、以下に説明されるようにルシフェラーゼ活性についてアッセイする。この方法を用いて、ルシフェラーゼ活性について陽性である５つのクローン細胞株を高スループットアッセイにおいて用いるために同定した。
【０１２８】
ルシフェラーゼ活性：形質変換の後、各々のウェルにおける細胞を７０μｌの１×細胞溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｃａｔ.  #Ｅ３９７１）で溶解して凍結−解凍サイクルに１回処し、その溶解物を１２，０００ｇで５分間の遠心分離によって清透化した。遠心分離後、１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ；Ｃａｔ.  #Ｅ１５０１）を１０μｌの溶解物に添加した。各々の溶解物のルシフェラーゼ活性を、照度計を用いて光単位として測定した。加えて、Ｇａｌａｃｔｏ−ｌｉｇｈｔキット内に供給される化学ルミネッセンスアッセイ試薬を製造者の指示に従って用いて（Ｔｒｏｐｉｘ  Ｉｎｃ.、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ：Ｃａｔ.  #ＢＬ１００Ｇ）、各々の溶解物のβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性値を決定されたβ−ガラクトシダーゼ値で除することにより各々の溶解物の標準化されたルシフェラーゼ活性を決定し、相対光単位として報告した。
【０１２９】
示される本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１遺伝子の発現を増加させた。
【０１３０】
（実施例１１）
ｍＲＮＡアッセイ
本発明の化合物によるＡＢＣＡ−１  ｍＲＮＡレベルの発現の調節を以下のアッセイにおいて決定した。
【０１３１】
定量的ＰＣＲ
ＴＨＰの培養物をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳにおいて、次いでＤＭＥＭ／ＢＳＡ及び指示される添加物に置き換えて２４または４８時間、亜集密まで成長させた。標準法を用いるＲＮＡ。
【０１３２】
ＧｅｎｅＡｍｐ  ５７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて定量的ＰＣＲを行った。簡潔に述べると、５００ｎｇのＤＮＡｓｅ処理ｍＲＮＡを、ランダム６量体プライマーを２．５μＭで用いて逆転写した。この反応物の約５％を、ＳＹＢＲグリーン・コア・キット（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ；Ｃａｔ.  #４３０４８８６）並びにヒトＡＢＣＡ−１プライマーＬＦ：５’−ＣＣＴＣＴＣＡＴＴＡＣＡＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＡＣ（配列番号１１）及びＬＲ：５’−ＧＣＴＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴＴＣＴＣＡＴＣＣＴＧ（配列番号１２）を用いるＰＣＲによって増幅し、ヒトＡＢＣＡ−１のヌクレオチド７０１８−７０９９に対応する８２ｂｐ断片を得た。ＰＣＲサイクル条件は以下の通りであった：１０分、９５℃；続いて９５℃の４０サイクル、１５秒；及び６０℃、６０秒。各々の試料中のｍＲＮＡを、各々のＰＣＲサイクルの間に生じた二本鎖増幅産生物に結合するＳＹＢＲグリーンによって生じる蛍光の増加を検出することによって定量した。全ての試料を３回づつ行い、プライマーアクチンＦ：５’−ＴＣＡＣＣＣＡＣＡＣＴＧＴＧＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡ（配列番号５４）及びアクチンＢ：５’−ＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＣＴＣＡＴＴＧＣＣＡＡＴＧＧ（配列番号５５）を用いる平行反応において増幅されたβ−アクチンｍＲＮＡに対して標準化した。ＡＢＣＡ−１及びβ−アクチンの両者について同じＰＣＲプレートで標準曲線を作製した。
【０１３３】
ｍＲＮＡレベルの変化は、ＲＡＷ２６４．７細胞を用いてＢａｙｅｒからのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｋｉｔでも決定した。
【０１３４】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１  ｍＲＮＡレベルの発現を調節した。
【０１３５】
（実施例１２）
脂質流出アッセイ
この例は、原形質膜におけるＡＢＣＡ−１の発現の強化が脂質流失と関連することを示す。
【０１３６】
原形質膜におけるＡＢＣＡ−１タンパク質の発現の増加がコレステロール流出の増加に相関するかどうかを決定するのに細胞表面標識及び免疫沈殿を用いる。未変性細胞上の表面タンパク質を膜非浸透性剤スルホ−ＮＨＳ−ビオチンと架橋させ、次いで膜安定化、ＡＢＣＡ−１抗体を用いる免疫沈殿、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及びストレプトアビジンを用いる検出の工程を行うことによって細胞表面上のＡＢＣＡ−１の相対量を決定する。
【０１３７】
細胞培養：線維芽細胞を対照条件及びコレステロール流出を増加させることが公知である条件下で培養する（Ｏｒａｍら.,  Ｊ.  Ｌｉｐ.  Ｒｅｓ.,４０:１７６９-１７８１(１９９９)）。対照細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で集密まで成長させた後、添加物なしにＤＭＥＭ／ＢＳＡ中で１８時間インキュベートする（対照）。ｃＡＭＰ処理細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で集密まで成長させた後、１ｍＭ  ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ）と共にＤＭＥＭ／ＢＳＡ中で１８時間インキュベートする。コレステロール負荷細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で集密まで成長させた後、３０μｇ／ｍｌのコレステロールと共に４８時間、それに加えて添加物なしで１８時間、ＤＭＥＭ／ＢＳＡ中でインキュベートする（コレステロール）。ｃＡＭＰで処理したコレステロール負荷細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で集密まで成長させた後、３０μｇ／ｍｌコレステロール共に４８時間、それに加えて１ｍＭ  ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰと共に１８時間、ＤＭＥＭ／ＢＳＡ中でインキュベートする（コレステロール＋ｃＡＭＰ）。
【０１３８】
細胞表面標識：原形質膜ＡＢＣＡ−１の選択的標識のため、細胞を１ｍｇ／ｍｌスルホ−ＮＨＳ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ；Ｃａｔ.  #２１２１７）を含有するＰＢＳと共に０℃で３０分間インキュベートして細胞表面のタンパク質をビオチニル化した（Ｗａｌｋｅｒ  ら.,  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ５０:１４００９-１４０１４  (１９９３)を参照）。
【０１３９】
免疫沈殿：ヒトＡＢＣＡ−１のＣ末端に位置する推定ペプチドＫＮＱＴＶＶＤＡＶＬＴＳＦＬＱＤＥＫＶＫＥＳに対応する合成ペプチドに対してＡＢＣＡ−１のウサギ抗血清を産生させる。１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ.  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）並びにプロテアーゼ阻害剤ロイペプシン（１ｍＭ）、ペプスタチン（１ｍＭ）、及びアプロチニン（１ｍＭ）を含有するＰＢＳに細胞を溶解することによって免疫沈殿を行う。その細胞抽出物を１：２００希釈の抗ＡＢＣＡ−１抗血清と共に４℃で一晩、次いで５μｌプロテインＡ被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ、Ｌａｋｅ  Ｓｕｃｃｅｓｓ、ＮＹ；Ｃａｔ.  #１００１.０１）と共にさらに１時間インキュベートする。抗体−抗原複合体を磁石で沈降させ、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ／ＰＢＳで２回洗浄し、タンパク質を１％酢酸で溶出する。
【０１４０】
ＡＢＣＡ−１タンパク質の検出：溶離したビオチニル化タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（６％ゲル；１５０Ｖ、５時間）にかけ、ニトロセルロース膜に移す（２００ｍＡ、１８時間）。そのニトロセルロースを３００倍に希釈したストレプトアビジン−セイヨウワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；Ｃａｔ.  #ＲＰＮ  １２３１）でプローブし、供給元（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）のプロトコルに従って拡張化学ルミネッセンス標識（ＥＣＬ）によって検出する。細胞内タンパク質のビオチニル化の可能性について試験するため、免疫沈殿後の上清を細胞内タンパク質β−ＣＯＰに対するマウスモノクローナル抗体で処理し、免疫沈殿したビオチニル化β−ＣＯＰをストレプトアビジンブロッティングによってアッセイする。
【０１４１】
（実施例１３）
細胞からのコレステロール流出を刺激する本発明の化合物の能力を以下のアッセイで決定した。
【０１４２】
Ｓｍｉｔｈら  Ｊ.  Ｂｉｏｌ.  Ｃｈｅｍ.,  ２７１:３０６４７-３０６５５  (１９９６)に記載されるようにＲＡＷ２６４．７細胞にコレステロール負荷をかけた。簡潔に述べると、４８ウェル皿に塗布した半集密細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、０．１ｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム及び０．５８４ｇ／Ｌグルタミン、１０％ウシ胎児血清、５０μｇ／ｍｌアセチル化低比重リポタンパク質（ＡｃＬＤＬ）及び０．５μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］−コレステロールを補足した０．２ｍｌのＤＭＥＭ中でインキュベートした。１８時間後、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ＤＭＥＭ／１％ＢＳＡ中で一晩（１６−１８時間）インキュベートしてコレステロールプールを平衡化した。その後、細胞をＰＢＳ／ＢＳＡで４回すすぎ、ＤＭＥＭ／ＢＳＡと共に３７℃で１時間インキュベートした。アルブミン単独（対照）、アルブミンに加えてＨＤＬ（４０μｇタンパク質／ｍｌ）、またはアルブミンに加えてａｐｏ  Ａ−Ｉ（２０μｇ／ｍｌ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｋｅｎｎｅｂｕｎｋ、ＭＥ）のいずれかを含有する流出培地（ＤＭＥＭ／ＢＳＡ）を添加し、細胞を４、２４、または４８時間インキュベートした。
【０１４３】
培地を除去し、細胞層を洗浄して細胞を抽出することによりコレステロール流出を測定した。０．５ｍｌの０．２Ｍ  ＮａＯＨ中に可溶化した後（Ｓｍｉｔｈら.,  Ｊ.  Ｂｉｏｌ.  Ｃｈｅｍ.,  ２７１:３０６４７-３０６５５(１９９６)）またはＦｒａｎｃｉｓら.,  Ｊ.  Ｃｌｉｎ.  Ｉｎｖｅｓｔ.,  ９６,  ７８-８７  (１９９５)に記載される通りにヘキサン：イソプロパノール（３：２  ｖ／ｖ）で抽出した後、シンチレーション計数によって細胞の放射能を測定した。培地中に残留する標識リン脂質も液体シンチレーション計数によって決定した。コレステロールの流出を、細胞及び培地から回収されるトリチウム化脂質カウントの合計に対する培地中のトリチウム化脂質カウントのパーセンテージとして表した（ｃｐｍ培地／ｃｐｍ（培地＋溶解物）×１００）。
【０１４４】
コレステロール流出をＴＨＰ細胞においても決定した。ＴＨＰ細胞の複製培養物を記載される方法を用いて４８ウェル皿に塗布した（Ｋｒｉｔｈａｒｉｄｅｓ  ら  Ｔｈｒｏｍｂｏ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １８,  １５８９-１５９９,  １９９８を参照）。細胞は５００，０００細胞／ウェルの初期濃度で塗布した。ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加した後、培養物を３７℃で４８時間インキュベートした。培地を吸引し、２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡ、５０μｇ／ｍｌのアセチル化ＬＤＬ及び３μＣｉ／ｍｌの放射標識コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地と置き換えた。一晩のインキュベーションの後、培地を吸引し、ウェルをＰＢＳで徹底的に洗浄した。２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡを含有する０．２ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地を各ウェルに添加した。関心化合物を１０μＭの最終濃度まで添加した。４時間後、アポリポタンパク質Ａ１（１０μｇ／ｍｌ）を同じウェルに添加し、培養物を２４時間インキュベートした。培地を回収し、放射能についてアッセイした。０．２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、溶解した細胞をカウントすることにより、細胞層における放射能の量を確認した。コレステロール流出パーセントを上述のように算出した。
【０１４５】
本発明の化合物はこのアッセイにおいてコレステロール流出を刺激した。
【０１４６】
（実施例１４）
ＡＢＣＡ−１の発現とＨＤＬ濃度との関係を以下のイン・ビボアッセイにおいて決定する。
【０１４７】
イン・ビトロでＡＢＣＡ−１の発現を増加させ、かつイン・ビボで薬理学的に活性で利用可能である候補化合物を、７週齢オスＣ５７Ｂ１／６マウスに、腹腔内注射により、または１０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ（ＢＡＳＦ）／食塩水中に含めて強制給餌することにより、予め決定された投与量で毎日投与する。最終注射の３から４時間後、絶食（ｆａｓｔｅｄ）ＥＤＴＡ−血漿及び適切な組織を分析のために集める。ホスホタングステン酸沈殿（Ｓｉｇｍａ）によって血漿ＨＤＬを単離し、ＨＤＬコレステロール、総コレステロール及びトリアシルグリセロールをキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて酵素的に決定する。直列に接続した２本のＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６／３０カラムを用いるＦＰＬＣにより、溶出画分中のコレステロールを酵素的に検出して、ＨＤＬコレステロールへの変化及びサイズをさらに分析する。候補組織から単離したＲＮＡのＲＴ-ＰＣＲ分析によりＡＢＣＡ−１遺伝子発現のイン・ビボ変化をさらに確認する。
【０１４８】
このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１の発現とＨＤＬ濃度との相関が観察された。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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