(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、（ａ）は、単結合又は二重結合を表し；（ｂ）は、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）及び（vii）から選択される環を表す］の化合物に関する。本発明の化合物は、その新規性の他に、非常に興味深い抗腫瘍性を示す。
2004535405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535405.tif 000024
［式中、
下記式：
【化２】
2004535405.tif 000025
は、単結合又は二重結合を表し、
下記式：
【化３】
2004535405.tif 000026
は、下記式：
【化４】
2004535405.tif 000027
から選択される環系を表し、
−  Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ6dは、Ｒ10が水素原子を表すとき、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ10が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すとき、水素及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
−  Ｘは、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＲ6c基（ここで、Ｒ6cは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表し、
−  Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、
Ｒ1は、水素原子又は下記：
・  アリール、
・  ヘテロアリール、
・  （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
・  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、及び
・  ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、下記：
−  アリール、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、
−  アミノ（１個以上のアリール基、ヘテロアリール基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、又は
−  ＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素原子又はアリール基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
の基を表す）
から選択される基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ下記：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基
−  ヒドロキシ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、
−  ニトロ基、
−  アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、
−  下記式：
【化５】
2004535405.tif 000028
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４であるような整数を表す）で示される基
を表すか、あるいは
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含み、かつハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されている、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を形成し、
Ｒ10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ａｒは、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）を表す］
で示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物、
［アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されており、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族基を意味すると解釈され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されていてもよいと解釈され、そして
窒素含有複素環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子の１個は、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される）を含む、５員〜７員の単環式飽和基を意味すると解釈される］。
【請求項２】
下記式：
【化６】
2004535405.tif 000029
が、二重結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ10が、水素原子を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ10が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
下記式：
【化７】
2004535405.tif 000030
が、下記式：
【化８】
2004535405.tif 000031
［式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c及びＲ6dは、式（Ｉ）と同義である］から選択される環系を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を形成する、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ3）又は（Ｇ4）：
【化９】
2004535405.tif 000032
で示される基を形成する、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2とＲ3が、これらと結合している炭素原子と一緒に、フェニレン基を形成する、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、あるいは直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、アリール基を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、場合により置換されたフェニル基を表す、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、ヘテロアリール基を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）である）を表す、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１（１Ｈ）−オン、
３，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、
３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２］オキサチオロ［４，３−ｂ］キノリン、
４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン、
６−メトキシ−４−メチル−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン、
９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−フェニル−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、
９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、
その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１０】
2004535405.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化１１】
2004535405.tif 000034
［式中、下記式：
【化１２】
2004535405.tif 000035
は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（IV）：
【化１３】
2004535405.tif 000036
［式中、Ａｒ及びＲ10は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【化１４】
2004535405.tif 000037
［式中、下記式：
【化１５】
2004535405.tif 000038
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
必要ならば、これを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【化１６】
2004535405.tif 000039
［式中、下記式：
【化１７】
2004535405.tif 000040
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成するが、必要に応じてこれらを、従来の精製法により精製し、必要ならば従来の分離法によりその光学異性体に分離し、そして必要ならば薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容しうる担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
抗癌剤として使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物及び抗癌剤としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
抗癌療法の要件は、より活性が高く、同時に忍容性の良好な薬剤を得ることを目的とした、新しい抗腫瘍剤の絶え間ない開発を要求する。
【０００３】
本発明の化合物は、新しいことの他に、非常に価値ある抗腫瘍性を有する。
【０００４】
緊密に関連する構造を有する化合物が文献に報告されているが、特にフロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン化合物が、抗骨粗鬆症剤として報告されている（特許明細書EP 0 634 169）。
【０００５】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１８】
2004535405.tif 000003
【０００７】
［式中、
下記式：
【０００８】
【化１９】
2004535405.tif 000004
【０００９】
は、単結合又は二重結合を表し、
下記式：
【００１０】
【化２０】
2004535405.tif 000005
【００１１】
は、下記式：
【００１２】
【化２１】
2004535405.tif 000006
【００１３】
から選択される環系を表し、
−  Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ6dは、Ｒ10が水素原子を表すとき、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ10が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すとき、水素及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
−  Ｘは、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＲ6c基（ここで、Ｒ6cは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表し、
−  Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、
Ｒ1は、水素原子又は下記：
・  アリール、
・  ヘテロアリール、
・  （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
・  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、及び
・  ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、下記：
−  アリール、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、
−  アミノ（１個以上のアリール基、ヘテロアリール基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、又は
−  ＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素原子又はアリール基、又は式：ＮＲ7aＲ7b（ここで、Ｒ7a及びＲ7bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ7a及びＲ7bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
の基を表す）
から選択される基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ下記：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基
−  ヒドロキシ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、
−  ニトロ基、
−  アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、
−  下記式：
【００１４】
【化２２】
2004535405.tif 000007
【００１５】
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４であるような整数を表す）で示される基
を表すか、あるいは
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含み、かつハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されている、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を形成し、
Ｒ10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ａｒは、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）を表す］
で示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物に関する。
【００１６】
薬学的に許容しうる酸としては、特に限定するわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１７】
アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されている。
【００１８】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族基を意味すると解釈され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されていてもよいと解釈される。ヘテロアリール基としては、特に限定するわけではないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニル基が挙げられる。
【００１９】
窒素含有複素環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子の１個は、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される）を含む、５員〜７員の単環式飽和基を意味すると解釈される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル又はピペラジニル基である。
【００２０】
場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基としては、特に限定するわけではないが、フェニレン、ナフチレン、シクロペンテニレン基、及び式（Ｇ1）〜（Ｇ5）：
【００２１】
【化２３】
2004535405.tif 000008
【００２２】
で示される基が挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００２４】
【化２４】
2004535405.tif 000009
【００２５】
が、二重結合を表す化合物である。
【００２６】
本発明の有利な側面は、Ｒ10が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の有利な側面は、Ｒ10が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００２９】
【化２５】
2004535405.tif 000010
【００３０】
が、下記式：
【００３１】
【化２６】
2004535405.tif 000011
【００３２】
［式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c及びＲ6dは、式（Ｉ）と同義である］から選択される環系を表す化合物である。
【００３３】
本発明の有利な側面は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、あるいは直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表すか、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物の中で、特に、Ｒ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、前記と同義の式（Ｇ3）又は（Ｇ4）の基を形成する化合物、及びＲ2とＲ3が、これらと結合している炭素原子と一緒に、フェニレン基を形成する化合物が好ましい。
【００３４】
本発明の有利な側面は、Ａｒが、アリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物の中で、特に、Ａｒが、場合により置換されているフェニル基を表す化合物が好ましい。
【００３５】
本発明の別の有利な側面は、Ａｒが、ヘテロアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）である）を表す化合物である。
【００３７】
本発明の好ましい化合物として、更に具体的には、下記が挙げられる：
−  ６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１（１Ｈ）−オン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；
−  ３，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；
−  ３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２］オキサチオロ［４，３−ｂ］キノリン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；
−  ４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；
−  ６−メトキシ−４−メチル−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；
−  ９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−フェニル−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物；そして
−  ９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物。
【００３８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、式（II）：
【００３９】
【化２７】
2004535405.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００４１】
【化２８】
2004535405.tif 000013
【００４２】
［式中、下記式：
【００４３】
【化２９】
2004535405.tif 000014
【００４４】
は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（IV）：
【００４５】
【化３０】
2004535405.tif 000015
【００４６】
［式中、Ａｒ及びＲ10は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００４７】
【化３１】
2004535405.tif 000016
【００４８】
［式中、下記式：
【００４９】
【化３２】
2004535405.tif 000017
【００５０】
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
必要ならば、これを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００５１】
【化３３】
2004535405.tif 000018
【００５２】
［式中、下記式：
【００５３】
【化３４】
2004535405.tif 000019
【００５４】
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成するが、必要に応じてこれらを、従来の精製法により精製し、必要ならば従来の分離法によりその光学異性体に分離し、そして必要ならば薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【００５５】
下記式：
【００５６】
【化３５】
2004535405.tif 000020
【００５７】
が、チオキソ（＝Ｓ）基を含む、式（Ｉ）の化合物はまた、対応するオキソ（＝Ｏ）基のチオ化（thionation）により入手してもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、新しいという事実の他に、価値ある薬理学的性質を有する。これらは、細胞障害性を持つため、癌の処置において有用である。
【００５９】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の適切な賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物として、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用調剤、飲用懸濁剤などが挙げられる。
【００６０】
有用な用量は、障害の性質及び重篤度、投与経路、更には患者の年齢と体重、並びに併用療法により変化させることができる。用量は、２４時間当たり１回以上の投与で０．５mg〜２ｇと変化する。
【００６１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００６２】
使用される出発材料は、既知化合物であるか、又は既知の調製方法により調製される。
【００６３】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光測光法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析）により決定されている。
【００６４】
実施例１：  ２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１（１Ｈ）−オン
エタノールに溶解した３，４−メチレンジオキシ−アニリン１０mmolに、Ｎ−メチル−テトラミン酸（この調製法は、Tet. Lett. 1984, 25, 1871に記載されている）１０mmol及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド１０mmolを加え、次にこの反応混合物を加熱還流した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、次いで洗浄及び再結晶することにより、目的生成物を得た。
【００６５】
実施例２：  ６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１（１Ｈ）−オン
目的生成物は、テトラミン酸によりＮ−メチル−テトラミン酸を置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
融点：２４４℃。
【００６６】
実施例３：  ３，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、３，４−メチレンジオキシ−アニリン、５，５−ジメチル−テトラヒドロフラン−２，４−ジオン（この調整法は、Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724に記載されている）及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：＞２６０℃。
【００６７】
実施例４：  ３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２］オキサチオロ［４，３−ｂ］キノリン
目的生成物は、３，４−メチレンジオキシ−アニリン、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ［１，２］オキサチオラン−４−オン（この調整法は、Tetrahedron 1997, 17795に記載されている）及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：２７０〜２８０℃。
【００６８】
実施例５：  ４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン
工程Ａ：  ４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、Ｎ−ベンジル−３，４−メチレンジオキシ−アニリン、テトロン酸及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例１に記載された方法により得た。
【００６９】
2004535405.tif 000021
【００７０】
工程Ｂ：  ４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン
トルエン及びジメチルスルホキシドの混合物に溶解した、前工程で得られた化合物１０mmolに、Lawesson試薬５０mmolを加えた。次にこの反応混合物を１時間加熱還流し、次いで周囲温度に戻した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製することによって、目的生成物を得た。
融点：１２９．５℃。
【００７１】
実施例６：  ６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン
目的生成物は、３，４−メチレンジオキシ−アニリン、テトロン酸及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例５に記載された方法により得た。
【００７２】
実施例７：  ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ［［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−８（１０Ｈ）−チオン
目的生成物は、１−ナフチルアミン、テトロン酸及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例５に記載された方法により得た。
【００７３】
実施例８：  ６−メトキシ−４−メチル−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン
工程Ａ：  Ｎ−メチル−３−メトキシアニリン
ギ酸（３６ml）中の３−メトキシアニリン（１０mmol）の溶液を１時間加熱還流した。余分のギ酸を除去後、得られた残渣を水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相から溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルに溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム（４２mmol）を１０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で３時間撹拌後、水及び１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、次にこの混合物をセライトで濾過した。濾液を乾燥して、溶媒を留去し、そして得られた残渣を、ジクロロメタンを溶離液として使用する、シリカのクロマトグラフィーにより精製することによって、目的生成物を油状物として得た。
【００７４】
工程Ｂ：  ６−メトキシ−４−メチル−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−チオン
目的生成物は、上記工程で得られた化合物により工程ＡのＮ−ベンジル−３，４−メチレンジオキシアニリンを置き換えて、実施例５に記載された方法により得た。
融点：１９８〜２００℃。
【００７５】
実施例９：  ９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−フェニル−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
アセトフェノン１００mmolを、トリフルオロ酢酸に溶解したテトロン酸１０mmolに加え、次にこの反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、３，４−メチレンジオキシアニリン１０mmolを加え、次にこの溶液を２時間３０分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル、９０／１０）により精製することによって、目的生成物を得た。
【００７６】
2004535405.tif 000022
【００７７】
実施例１０：  ９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、３，４，５−トリメトキシアセトフェノンによりアセトフェノンを置き換えて、実施例９に記載された方法により得た。
【００７８】
2004535405.tif 000023
【００７９】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例１１：  インビトロ細胞障害性
３種の細胞株を使用した：
−  マウス白血病１種、Ｌ１２１０、
−  ヒト非小細胞肺癌１種、Ａ５４９、
−  ヒト結腸癌１種、ＨＴ２９。
【００８０】
細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン及び１０mMヘペスを含むＲＰＭＩ１６４０完全培地、ｐＨ＝７．４で培養した。細胞は、マイクロプレートに分配して、細胞障害性化合物に曝露した。次に細胞を２日間（Ｌ１２１０）又は４日間（Ａ５４９、ＨＴ２９）インキュベートした。次いで生存細胞の数を比色法のマイクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Microculture Tetrazolium Assay）（Cancer Res. 1987, 47, 939-942）により定量した。
【００８１】
得られた結果により、本発明の化合物が、インビトロの細胞障害性を有することが示された。一例として、実施例５の化合物は、０．１９μM（Ｌ１２１０）のＩＣ50（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞障害剤の濃度）を有していた。
【００８２】
実施例１２：  医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgを含む１０００錠の錠剤の調製のための処方
実施例５の化合物                                １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２ｇ
コムギデンプン                                  １０ｇ
乳糖                                          １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３ｇ
タルク                                            ３ｇ
【国際公開パンフレット】
2004535405.tif 000041
2004535405.tif 000042
2004535405.tif 000043
2004535405.tif 000044
2004535405.tif 000045
2004535405.tif 000046
2004535405.tif 000047
2004535405.tif 000048
2004535405.tif 000049
2004535405.tif 000050
2004535405.tif 000051
2004535405.tif 000052
2004535405.tif 000053
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2004535405.tif 000055
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2004535405.tif 000060
2004535405.tif 000061
2004535405.tif 000062
2004535405.tif 000063
2004535405.tif 000064
2004535405.tif 000065
【国際調査報告】
2004535405.tif 000066
2004535405.tif 000067
2004535405.tif 000068
2004535405.tif 000069
2004535405.tif 000070
2004535405.tif 000071