(57)【要約】本発明は、フッ素化した酸エステルおよび他の構造的に関連した保護剤（式ＩＩＩ）を使用した、Ｎアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのＮ−１保護の効率的な高い収率化に関し、ここで、この環は９〜２０環員を有し、Ｎは２個以上の炭素原子によって間隔をあけられた３〜６個のアミン窒素である。環上にＮ窒素を含む環式ポリアミンは、容易な脱保護を提供する特定のフッ素含有試薬を使用することによって、Ｎ−１様式（例えば、１個のアミノ基を除いてすべて保護される）で高収率で保護される。好ましくは、１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための新規なプロセスが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩ：
【化１】
2004509951.tif 000027
に記載の化合物であって、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｍおよびｍ’は０〜２であり、ｎおよびｎ’は１〜３であり；ここでｍ、ｍ’、ｎおよびｎ’は同じであっても異なっていてもよい、化合物。
【請求項２】
式ＩＸ：
【化２】
2004509951.tif 000028
に記載の化合物であって、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜３であり；ここでｎ、ｎ’およびｎ’’は同じであっても異なっていてもよい、化合物。
【請求項３】
式ＸＩＶ：
【化３】
2004509951.tif 000029
に記載の化合物であって、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｍおよびｍ’は０〜２であり、ｎおよびｎ’は１〜３であり；ここでｍ、ｍ’、ｎおよびｎ’は同じであっても異なっていてもよく；ここでＥはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である、化合物。
【請求項４】
式ＸＶＩＩ：
【化４】
2004509951.tif 000030
に記載の化合物であって、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜３であり、ｎ、ｎ’およびｎ’’は同じであっても異なっていてもよく；ここでＥはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である、化合物。
【請求項５】
式ＸＸＩ：
【化５】
2004509951.tif 000031
に記載の化合物であって、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｍおよびｍ’は０〜２であり、ｎおよびｎ’は１〜３であり；ここでｍ、ｍ’、ｎおよびｎ’は同じであっても異なっていてもよく；ここでＡｒは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である、化合物。
【請求項６】
ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１；ｙ＝１；ｐ＝０；およびｚ＝３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１；ｙ＝１；ｐ＝０；およびｚ＝３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１；ｙ＝１；ｐ＝０；およびｚ＝３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１；ｙ＝１；ｐ＝０；およびｚ＝３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１；ｙ＝１；ｐ＝０；およびｚ＝３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒは必要に応じて置換したフェニレン環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化６】
2004509951.tif 000032
の構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、またはＸＸ：
【化７】
2004509951.tif 000033
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜３であり；ｍおよびｍ’は０〜２であり、ここで、ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｍおよびｍ’は、同じであっても異なっていてもよく；ここで、Ｅはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、カルボキシルホスホリル基またはスルファト基であり；そしてここで、ＱおよびＱ’は同じであっても異なっていてもよく、Ｅ’’によって連結される式ＩまたはＩＩによって表される大環状ポリアミンであり、ここで、Ｅ’’は各大環状ポリアミンの１個の大環状窒素に結合したＥによって定義されるような連結基であり、このプロセスは以下：
１）反応混合物中で、式ＩＩＩのフッ素置換アシル化剤を用いてＮ−１環式アミンを選択的にアシル化する工程であって、ここで、Ｎはマクロサイクル内に含まれる二級アミンの数であり、Ｘは置換された芳香族基、複素環式芳香族基、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり；ここでＬｖはＮ、ＯまたはＳ含有脱離基である、工程；
２）残りの二級アミンを、一反応性求電子試薬で官能基化して式ＸＶまたはＸＶＩＩＩの化合物を形成するか、または二反応性求電子試薬で官能基化して工程３の化合物ＸＸを形成する工程；および
３）工程１）に加えられた該アシル化剤を除去して、式ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、またはＸＸの化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１４】
工程１の式ＩＩＩ内のＸがＣｙＨｐＦｚであり、ここでｐ＝０である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
ＣｙＨｐＦｚが飽和の直鎖アルキル基であり、ここでｙ＝１〜５である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式ＩＩＩ内のＬｖがアルコキシルまたはフェノキシルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
式ＩＩＩ内のＬｖがＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程１が、前記反応混合物に１〜１５個の炭素を含む１〜１０当量の未反応アミンを添加する工程を包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程１が、前記反応混合物に希釈剤を添加する工程を包含し、ここで、該希釈剤がＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルカノールを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程１が、２〜１００等量のエチルトリフルオロ酢酸を添加する工程を包含し、ここで、工程１が、メタノールの存在下１０℃〜４０℃の温度で１時間と２４時間との間の時間にわたって行われる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程１が、式ＶＩＩＩによって与えられる化合物の形成を生じ、ここで、ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１であり；ここで工程２の二反応性求電子試薬は式ＸＩの１，４−フェニレンアルキル化剤であり；工程３は式Ｘの化合物の形成を生じる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２２】
式ＸＩのＬｘおよびＬｘ’が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記アルキル化剤が、１，４ジクロロキシレンまたは１，４ジブロモキシレンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程２が、ヨウ素アニオン含有化合物の添加を包含する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程２が、塩基として金属炭酸塩の添加を包含する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程２が、３〜９個の炭素を含む未反応有機アミンの添加を包含する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記アルキル化剤が、アセトニトリル、１〜１２個の炭素を有するアルカノール、環式エーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２８】
工程２において、前記アシル化剤がジクロロキシレンでありかつ０．３〜０．７当量で存在し、０．０１５〜２当量のＫＩが添加され、０．５〜５０当量のＫ２ＣＯ３が添加され、この反応がアセトニトリルの存在下で、４０℃において、４時間と７２時間との間の時間にわたって行われる、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２９】
工程３が、脱保護剤を用いて化合物Ｘからアリール基を除去する工程を包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記脱保護剤が金属炭酸塩である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記脱保護剤が金属水酸化物である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記脱保護剤が、極性有機溶媒、水、および極性有機溶媒と水との混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記脱保護剤が、酸または酸の混合物である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記脱保護剤が、任意の形態のアンモニアであるか、または１〜２０個の炭素を含む有機アミンである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記脱保護剤が、硫黄含有化合物である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３６】
工程２が、式ＶＩＩＩによって与えられる化合物を、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネートおよびイソシアネートからなる群から選択される求電子試薬と反応させて、以下：
【化８】
2004509951.tif 000034
の式ＸＩＶによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項３７】
工程３が、（Ｃ＝Ｏ）ＣｙＨｐＦｚ基を除去して、以下：
【化９】
2004509951.tif 000035
の式ＸＶによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程３において形成される化合物を、Ｅとは異なる求電子試薬Ｅ’と反応させる工程４をさらに包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
工程３が式ＸＶによって与えられる化合物の形成を生じ、ここで、工程４が以下：
【化１０】
2004509951.tif 000036
の式ＸＶＩによって与えられる化合物の形成を生じる、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
工程２が、式ＩＸによって与えられる化合物を求電子試薬と反応させて、以下：
【化１１】
2004509951.tif 000037
の式ＸＶＩＩによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
工程３が、（Ｃ＝Ｏ）ＣｙＨｐＦｚ基を除去して、以下：
【化１２】
2004509951.tif 000038
の式ＸＶＩＩＩによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程４が、式ＸＶＩＩＩによって与えられる化合物を求電子試薬と反応させて、以下：
【化１３】
2004509951.tif 000039
の式ＸＩＸによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明は、環式ポリアミン中の同一アミノ基の選択的保護の領域に関し、好ましくは、１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための改善されたプロセスに関する。
【０００２】
（２．先行技術の説明）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．２，第３６６〜３７８頁（１９９５）は、一連の新規なフェニルビス（メチレン）に連結したビス−テトラアザマクロサイクリックアナログ（例えば、１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）の合成および抗ＨＩＶ活性に関する。この化合物およびそのアナログは、１）テトラアザマクロサイクルのトリトシレートを形成すること；２）アセトニトリル中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、保護したテトラアザマクロサイクルを、有機ジハライド（例えば、ジブロモ−ｐ−キシレン）と反応させること；および３）新たに調製したナトリウムアマルガム、濃硫酸または酢酸／臭化水素酸混合物を使用して、２）で調製したビス−テトラアザマクロサイクルを脱保護し、塩の形態で所望のシクラムダイマーを得ることによって、調製される。
【０００３】
米国特許第５，０４７，５２７号は、以下を包含する、一官能基化した（例えば、モノアルキル化した）環式テトラアミンを調製するためのプロセスに関する：１）未保護のマクロサイクルをクロミニウムヘキサカルボニルと反応させて三保護したテトラアザシクロアルカン化合物を得ること；２）１）で調製した三保護化合物の遊離アミン基を有機ハライドと反応させ、三保護した一官能基化テトラアザシクロアルカン化合物を得ること；および３）２）で調製した化合物を、単純な空気酸化によって脱保護し、所望の化合物を得ること。
【０００４】
さらに、この参考文献は、ホウ素およびリン誘導体を使用する環式テトラアミンの三保護の代替的な方法を開示する。これらの三保護した中間体は、連結した化合物（例えば、シクラムダイマーである１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデセン）の調製の際に、有機ハライドと２：１のモル比で反応させ、つづいて脱保護することによって使用される。
【０００５】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２８（１５）、２９０３〜２９０６頁（１９９８）は、１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを形成するために、前述したリン保護、脱保護の順序を採用する改善された方法を記載する。
【０００６】
米国特許第５，６０６，０５３号は、シクラムダイマー１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するためのプロセスに関する。この化合物は、１）テトラアミン出発物質をトシル化して、非環式ジトシル中間体および非環式トリトシル中間体を得ること；２）工程１）からの２種の異なるトシル化生成物（例えば、ジトシルテトラアミンおよびトリトシルテトラアミン）の分離；３）ジトシルテトラアミンのジブロモキシレンによるアルキル化、続いて、ヘキサトシル化した非環式シクラムダイマーを形成するためのトシル化；４）１）からのトリトシルテトラアミンのアルキル化；５）工程３）および４）で調製した化合物、すなわち架橋したヘキサトシル非環式ダイマーの、３当量のエチレングリコールジトシレートとの反応による環化；６）環化したシクラムダイマーを、臭化水素酸と氷酢酸との混合物と反応させて脱トシル化し、ＨＢｒ塩の形態で生成物を得ること、によって調製される。
【０００７】
米国特許第５，８０１，２８１号は、シクラムダイマー１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための改善されたプロセスに関する。この化合物は、１）非環式テトラアミンを３当量のエチルトリフルオロアセテートと反応させること；２）三保護した非環式テトラアミンを０．５当量のジブロモキシレンを用いてアルキル化して、１，４フェニレンビス−メチレン架橋した非環式ダイマーを得ること；３）工程２）で調製した化合物の６個のトリフルオロアセチル基を除去するための加水分解；４）工程３）で調製した化合物をトシル化して、ヘキサトシル化した架橋テトラアミンダイマーを得ること；５）工程４）の化合物をエチレングリコールジトシレートで環化して、ヘキサトシル化したシクラムダイマーを得ること；６）ＨＢｒ／ＨＯＡｃ混合物を使用して、工程５）で調製した化合物を脱トシル化して、シクラムダイマー１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデセンを塩の形態で得ること、によって調製される。
【０００８】
米国特許第５０６４９５６号は、非プロトン性で比較的非極性の溶媒中、塩基の非存在下で、未保護のマクロサイクルを求電子試薬と反応させることによって、モノアルキル化したポリアザマクロサイクルを調製するためのプロセスを開示する。シクラムダイマーの合成に類似した実施例は、設けられていない。
【０００９】
前に証明されるように、シクラムの三保護または非環式テトラアミンからの開始を介する１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンへの現在の方法は化合物（前出）を調製するために適切であるが、それらの両方とも、各プロセスにおける重要な工程が低い収率であるという事実に苦しむ。報告された三保護の平均収率は、まれに５０％を超える。このマクロサイクル化はまた、しばしば低収率に苦しむ。さらに、トシル基の脱保護は時間を消費し、比較的激しい条件を要求する。
【００１０】
Ｎ環窒素を含有する環式ポリアミンの直接Ｎ−１保護（ここで、「Ｎ−１保護」とは、Ｎアミンを含有する環式ポリアミンの１個を除く全ての窒素の保護をいい、Ｎは保護可能な一級アミンまたは二級アミン（例えば、シクラムおよびシクレン（両方の場合、Ｎ＝４））の数に等しく、一般に問題があることは、当業者に公知である。保護基（トシル、メシル、Ｂｏｃなど）は試験されてきており、精力的に最適化されてきた。それにもかかわらず、これらの既存の方法の欠点は、以下の幾つかの一般的な局面において明らかである：１）Ｎ−Ｍ（Ｍ＜Ｎ）からＮ置換誘導体への比較的多量の同時形成によるＮ−１保護の間の低収率〜中収率（しばしば５０％未満）；２）この混合物からＮ−１保護した中間体の単離における困難性；および３）トシルのような幾つかの場合における、この適用の特定の段階でのこれらの保護基の除去において必要とされる苛酷な条件。
【００１１】
特に、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（シクラム）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン）のようなテトラアザマクロサイクルの三保護および１，４，７−トリアザシクロノナンの二保護に関する化学は、現在、この分野で活発に発展している。これらのＮ−１保護した環式ポリアミンは、必要な操作後、一置換した環式アミンを導く有用な中間体であることは、当業者にとって明らかである。それ故に、これらは、ＭＲＩ診断剤の調製において（米国特許第５，９９４，５３６号；同第５，９１９，４３１号；同第５，８７１，７０９号；同第５，４１０，０４３号；同第５，２７７，８９５号；同第５，１３２，４０９号；同第４，８８５，３６３号）、または抗ＨＩＶ化合物の調製に対して（米国特許第５，５８３，１３１号；同第５，６９８，５４６号；同第５，０２１，４０９号；および同第６，００１，８２６号）、またはＰＣＴ　ＷＯ２０００／４５８１４に開示される化合物の調製に対して大きな潜在性を有する重要な中間体である。
【００１２】
より最近では、米国特許第５，７０５，６３７号は、大環状化（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）／アミド還元の連続に従うトリベンジル化マクロサイクルを調製するためのプロセスを開示する。この３つのベンジル基は、最終的に除去されてモノ置換シクレンを与える。
【００１３】
本発明のＮ−１保護した環式マクロサイクリックポリアミンは、必要なさらなる保護工程、脱保護工程後、Ｎ−１置換した環式ポリアミンの調製に有用であることは、当業者にとって明らかである。
【００１４】
上記の保護基以外の特定の独特の窒素保護基が報告されており、第一級アミンと第二級アミンとの間および２種の二級アミン間の低い選択性〜優れた選択性を提供する。
【００１５】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｖｏｌ．３６．Ｎｏ．２０，３４５１−３４５２頁（１９９５）は、幾つかの直鎖ポリアミン化合物中の二級アミンの存在下において、一級アミンを選択的に保護するためにトリフルオロ酢酸エチルを使用する反応を報告した。
【００１６】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｖｏｌ．３６．Ｎｏ．４１，７３５７−７３６０頁（１９９５）は、ジ−一級アミンおよびジ−二級アミンを選択的に保護するために１当量のトリフルオロ酢酸エチルを使用する例に関する。６員のジアミンピペラジンに関する一例は、ピペラジン１当量あたり１当量のトリフルオロ酢酸エチルが使用される場合、５．８：１の中程度の選択性を証明した。過剰のトリフルオロ酢酸エチルを用いるピペラジンの処理は、容易に二倍（完全に）保護された生成物を生成し、従って有意に選択性を減少させた。
【００１７】
米国特許第６，０８０，７８５号は、新規な一官能基化エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸およびトリエチレンテトラアミン六酢酸誘導体に関する。直鎖の１，４，７−トリアザヘプタンを１．１当量のトリフルオロ酢酸エチルで処理し、９：１の比率でモノアミドとジアミドとの混合物を生成した。この混合物は、次の工程に持ち越された。
【００１８】
本発明は、各窒素が２個以上の炭素原子によって隔離されたＮ環窒素（Ｎは３個以上）を含む環式ポリアミンを保護するために特定の保護剤が使用される場合、環式ポリアミン中の窒素の全てが元々化学的に等量である場合でさえ、一度Ｎ−１窒素が保護されると反応速度は急激に遅くなるという発見に基づいている。従って、これらの制御された反応は、優れた収率で、高選択的に、重要なＮ−１保護したポリアザマクロサイクルを提供する。
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、例えば、フッ素化した酸エステルおよび他の構造的に関連した保護剤（式ＩＩＩ）を使用した、Ｎアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのＮ−１保護の効率的な高い収率化に関し、ここで、この環は９〜２０環員を有し、Ｎは２個以上の炭素原子によって間隔をあけられた３〜６個のアミン窒素である。この方法によって調製された得られた保護アミンは、選択的にＮ置換保護した環式ポリアミンの調製のための有用な中間体である。この選択的に保護したＮ置換環式ポリアミンは、選択的にＮ置換した環式ポリアミンを形成するために穏やかな条件下で容易に脱保護される。
【００２０】
より具体的には、本発明は、特に、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデセン（シクラム）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン）の高収率三保護および式ＩＩＩによって表される試薬のような試薬を使用する１，４，７−トリアザシクロノナンの二保護を開示する。
【００２１】
さらに、本発明は、保護基（例えば、トリフルオロアセチルであるが、これに限定されない）を使用し、三保護、アルキル化および脱保護の反応手順に従うことによって、シクラムから１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための、極めて効率的かつ経済的なプロセスを提供する。
【００２２】
本発明の他の局面は、明細書および特に特許請求の範囲を通して記載される。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、トリフルオロアセチルおよび以下：
【００２４】
【化１４】
2004509951.tif 000002
の式ＩＩＩによって表されるようなトリフルオロアセチルに関連した保護剤および他の構造的に関連した保護剤を使用する、環系上にＮアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのＮ−１（すなわち、１個を除いて全て）保護に関し、ここで、この環は９〜２０環員を有し、２個以上の炭素原子によって間隔をあけられた３〜６個のアミン窒素を含む。
【００２５】
好ましくは、適用可能な環式ポリアミンは、以下：
【００２６】
【化１５】
2004509951.tif 000003
の式ＩおよびＩＩによって表され得、ここで、ｍおよびｍ’は０以上〜２以下を表し、好ましくは０以上〜１以下の炭素を表し；ｎ、ｎ’およびｎ’’は、１以上〜３以下を表し、好ましくは１以上〜２以下の炭素を表し；ｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’およびｎ’’は、任意の特定の化合物について同一であっても異なっていてもよい。
【００２７】
なおより好ましい例は、シクラム（式Ｉ、ｍ＝ｍ’＝ｎ＝ｎ’＝１）、シクレン（式Ｉ、ｍ＝ｍ’＝０、ｎ＝ｎ’＝１）および１，４，７−トリアザシクロノナン（式ＩＩ、ｎ＝ｎ’＝ｎ’’＝１）である。
【００２８】
別の実施形態において、環（式ＩおよびＩＩ）上の１個以上の炭素原子はまた、酸素および／または硫黄のような１個以上の原子で置換されてもよい。
【００２９】
この保護剤は、式ＩＩＩによって表され、ここで、Ｘはフロオロ置換された、好ましくは、パーフルオロ置換された芳香族基、複素環式芳香族基、アルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基であり、より好ましくはパーフルオロ置換した直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、最も好ましくは、１〜５個の炭素を含むパーフルオロ置換した飽和の直鎖アルキル基であり、さらに、ここでＸは好ましくはＣｙＨｐＦｚであり、ここでｙは１以上〜１０以下であり、ｐは０以上〜２０以下であり、好ましくは０以上〜５以下であり；より好ましくは、０以上〜２以下であり、そしてｚは１以上〜２１以下であり、好ましくは１〜９であり、より好ましくは１〜５であり、Ｌｖは中程度に反応性の窒素、酸素、または硫黄含有脱離基であり、例えば、アルコキシ基、フェノキシ基、メルカプチル基、イミダゾリル基、Ｎ−ヒドロキシスクシニル基または他の窒素もしくは酸素含有基（好ましくは、１〜６個の炭素、より好ましくはＣ１〜Ｃ４を含むアルコキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって十分に理解されるように、ここでｕは、基内の環およびパイ（二重）結合の総数であり、そしてｔは基内の窒素原子の数であり、Ｚ＝１〜２ｙ＋１−２ｕ＋ｔであり、そしてｐ＝２ｙ＋１−ｚ−２ｕ＋ｔである。これらの試薬および同様の試薬はまた、ポリマー結合誘導体（例えば、Ｐ．ＳｕｉｒｓｋａｙａおよびＬ．Ｌｅｔｎｏｆｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ（１９８７）５２：１３６２−１３６４）に記載されるもの）の形態であり得る。
【００３０】
以下に示される式ＶＩＩＩおよびＩＸによって表される化合物は、それぞれ、ＩおよびＩＩと、ＩＩＩとの反応から、本明細書中に詳述された条件に従って調製される。以下：
【００３１】
【化１６】
2004509951.tif 000004
の式ＶＩＩＩおよびＩＸにおいて、ＣｙＨｐＦｚは、上に記載されるとおりであり；ｍ、ｍ’は０以上〜２以下であり、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１以上〜３以下の炭素であり、そしてｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’およびｎ’’は、任意の特定の化合物について、同一であっても異なっていてもよい。
【００３２】
このＮ−１保護は、１モルの環式ポリアミンあたり、１〜１００当量以上、好ましくはＮ−１〜３×Ｎ当量、最も好ましくはＮ−１〜２×Ｎ当量のアルキルトリフルオロ酢酸および／または式ＩＩＩによって定義されるような同様の反応性を有する他の試薬を使用して行われ、ここで、Ｎは環式ポリアミンにおける環窒素の数である。
【００３３】
このＮ−１保護反応は、希釈剤または希釈剤の組み合わせ（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝鎖のアルカノール、あるいは任意の他の非水性溶媒と、記載される任意のアルカノール（メタノール、エタノール、またはブタノールもしくはプロパノールのような低分子量（５炭素未満）のアルカノールを含むが、これらに限定されない）の混合物）；および／または純粋なアルキルトリフルオロ酢酸、好ましくはメチルトリフルオロ酢酸もしくはエチルトリフルオロ酢酸、もしくは式ＩＩＩによって定義されるように選ばれた他の保護剤との組み合わせの存在下で、行われ得る。
【００３４】
使用される１つまたは複数の溶媒は、非常に重大な生成物形成の問題がなければ特定のレベルの水を含んでもよいが、水を除くことが好ましい。これは、水を隔離する添加剤を使用することによって達成され得る。
【００３５】
使用される希釈剤の量は、環式ポリアミン１モルあたり０〜１００リットルの範囲で有り得、好ましくは環式ポリアミン１モルあたり０〜５リットルの範囲で有り得、最も好ましくは２〜３リットルの範囲で有り得る。
【００３６】
この反応系を酸の無い状態にする添加剤（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂）が使用され得る。アミンの例として、２４個までの炭素および好ましくは３〜１２個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、１当量の環式ポリアミンあたり０〜大過剰、例えば、０〜１０当量、好ましくは０〜１当量、より好ましくは０．１〜１当量の範囲であり得る。
【００３７】
あるいは、Ｎ−１保護操作は、−７８℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃、最も好ましくは０℃〜６０℃の温度で有利に行われ得る。
【００３８】
Ｎ−１保護の持続時間は、一般に１０分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間、より好ましくは２〜１０時間のオーダーである。
【００３９】
反応媒体から得られる生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、酸洗浄および任意の他の通常実施される精製技術のような方法によって精製され得るが、これらに限定されない。この生成物はまた、塩形成酸を用いる処理によって、アミン塩の形態（例えば、塩酸塩があるが、これらに限定されない）で単離され得る。あるいは、この生成物は、さらに精製することなく、粗生成物（ｃｒｕｄｅ）としてさらなる改変のために使用され得る。
【００４０】
Ｎ−１保護した環式ポリアミンは、単一のマスクされていないアミン窒素が参与するさらなる反応において使用され得る。これらの反応は、当該分野で公知の技術であり、一官能基化され、異なってＮ−１保護した環式ポリアミンを導く。通常、かつ好都合に、トリフルオロアセチルのようなＮ−１保護基が、種々の標準かつ穏やかな条件下で除去され、一官能基化した環式ポリアミンを与え得る（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編（１９９９）Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ．）。これらは重要な中間体であり、多くの公知でかつ潜在的な環式ポリアミンベースのＭＲＩキレート化剤の調製において有用である。
【００４１】
上記の反応は、本明細書中に記載されるように、以下：
【００４２】
【化１７】
2004509951.tif 000005
の化合物ＸＩＶおよびＸＶＩＩを合成するために使用され得、ここで、ＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｍおよびｍ’は０〜２であり、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜３であり；ここでｍ、ｍ’、ｎ、ｎ’およびｎ’’は同じであっても異なっていてもよく；ここでＥはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である。
【００４３】
化合物ＸＩＶおよびＸＶＩＩにおいて、Ｅはまたリンカー基（Ｅ’’）を形成し得、リンカー基は、各大環状ポリアミンの１個の大環状窒素に結合され、好ましくは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはカルボキサミドからなる電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である。
【００４４】
より一般的には、最終化合物は、以下：
【００４５】
【化１８】
2004509951.tif 000006
の化合物ＸＸによって表され得、
ここで、ＱおよびＱ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｅ’’を介して連結される式ＩまたはＩＩによって表される大環状ポリアミンである。
【００４６】
例えば、Ｅが芳香環である場合、それは、以下：
【００４７】
【化１９】
2004509951.tif 000007
の式ＸＸＩに従う化合物を形成するために２個の化合物ＸＩＶ基を一緒に連結するように機能し得、ここでＣｙＨｐＦｚはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、ｙは１〜１０であり、ｐは０〜２０であり、そしてｚは１〜２１であり；ここでｍおよびｍ’は０〜２であり、そしてｎおよびｎ’は１〜３であり；ここでｍ、ｍ’、ｎおよびｎ’は同じであっても異なっていてもよく；ここでＡｒは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはカルボキサミドのような電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である。
【００４８】
好ましくは、リンカーＡｒは、以下：
【００４９】
【化２０】
2004509951.tif 000008
の化合物ＸＩから形成され、ここで、ＬｘおよびＬｘ’は、同じかまたは異なっており、保護されていないアミン窒素によって置換され得る部分である。好ましくは、ＬｘおよびＬｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネートおよびアルキルスルホネート（例えば、４−トリルスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート）から選択される。
【００５０】
例示のために、以下の記載は、１，１’［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するためのプロセスに関し、これは、本発明に従う代表的なプロセスであり、上記保護工程は、工程１によって与えられる。
【００５１】
【化２１】
2004509951.tif 000009
。
【００５２】
従って、本発明は、上に表わされるように、３工程手順を介して、１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを調製するためのプロセスによって例示される。示されるように、式ＶおよびＶＩ中のＲは、式ＩＩＩによって表される保護部分であり、ここで、Ｌｖは、好ましくは式ＩＩＩ中のＸがＣｙＨｐＦｚである場合、除去され、１〜６個の炭素を含むパーフルオロ置換したアルキル基、より好ましくはＣｙＨｐＦｚ＝ＣＦ３である。
【００５３】
（工程１）
個々の工程に関して、第一の工程は、シクラムＩＶと式ＩＩＩによって表わされる試薬との反応を含む。この反応は、材料を溶解するのに適切な非水性溶媒または溶媒混合物（好ましくは、メタノール、エタノールおよび／もしくは他の低分子量アルコール溶媒またはこれらの極性溶媒を含む溶媒混合物）中において、−７８℃〜１２０℃の間、好ましくは２０℃〜６０℃の間の温度において、３〜１００当量、好ましくは３〜１０当量の保護剤ＩＩＩを使用し得る。
【００５４】
この反応は、追及される収率に依存して、３０分〜７２時間かかり得、好ましくは、２時間〜１０時間かかり得る。上記の溶媒系を以外では、式ＩＩＩによって表されるような適切な保護剤、好ましくはアルキルトリフルオロ酢酸、より好ましくはメチルおよび／またはエチルトリフルオロ酢酸がまた、この反応のための溶媒として作用し得る。
【００５５】
この反応系を酸の無い状態にする添加剤（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂）が使用され得る。アミンの例として、２４個までの炭素および好ましくは３〜１２個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、１当量のシクラムあたり０〜１０当量、好ましくは０．１〜１当量の範囲であり得る。
【００５６】
三保護したシクラムＶのような工程１の生成物は、次の工程のために粗生成物のまま使用され得るか、あるいはシリカゲルカラムによってまたは当該分野における他の通常の実施（例えば、水性抽出ワークアップもしくは再結晶が挙げられるが、これに限定されない）を使用して、精製され得る。
【００５７】
（工程２）
第２の工程は、工程１からの残存する２級アミンを、一反応性求電子試薬または二反応性求電子試薬で官能基化することに関する。たとえば、工程１から得られる化合物Ｖは、１，４−ジブロモキシレン、１，４−ジクロロキシレン、ジトシレートアナログまたは他の同様のアルキル化剤を使用してアルキル化され得る。広範囲の有機溶媒が希釈剤として適切であり、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、２−プロパノールおよびアミンアルキル化について所望される任意の他の溶媒または溶媒の組み合わせが挙げられる。この反応は、２０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度で実施され得る。さらに、ヨウ素アニオン含有化合物の任意の一個またはその混合物が、添加剤として使用され得、ＫＩ、ＮａＩ、Ｂｕ４ＮＩ、好ましくはＫＩが挙げられるが、これらに限定されない。この反応系を酸の無い状態にする添加剤（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂）が使用され得る。アミンの例として、２４個までの炭素および好ましくは３〜１２個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。
【００５８】
あるいは、還元性アミノ化法が使用され得る。例えば、テレフタルデヒド（ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）は、シアノホウ化水素ナトリウム（ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）または他のホウ化水素還元剤のような還元剤を使用して、または触媒性水素化を介して、化合物Ｖを用いて還元的にアミノ化され得る。さらに、工程１からの生成物はまた、対応するジアミドを得るためにテレフタロイルクロリドと反応され、次いで還元によってヘキサトリフルオロアセチルシクラムダイマーを与え得る。これらのアルキル化反応からの生成物ＶＩは、次の工程のために粗生成物のまま使用され得るか、または好ましくは、共通の溶媒および／または溶媒の混合物から再結晶され得る。これらの溶媒系として、酢酸エチル、メタノール、エタノール、メタノール−水混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の１実施形態において、工程２は、上に与えられた化合物ＶＩＩＩと上に与えられたアルキル化剤化合物ＸＩと反応させ、以下：
【００６０】
【化２２】
2004509951.tif 000010
の化合物Ｘを形成することを包含する。
【００６１】
（工程３）
本プロセスの第３の工程は、化合物ＶＩの全ての保護基の脱保護（例えば，
けん化による）である。このけん化に有用である試薬として、アルコキシド、水酸化物、アミン、ヒドラジン、チオレートもしくは他の求電子試薬または湿式アルコールもしくは水における金属炭酸塩のような求電子試薬を発生する試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
あるいは、化合物ＶＩにおける窒素保護基の加水分解は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編、１９９９、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載される酸性状態のような酸性状態を使用して実施され得る。種々の他の脱保護法もまた、当業者に公知である。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編、１９９９、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。最終生成物ＶＩＩは、通常の方法（例えば、再結晶、塩形成およびクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない）によって得られ、精製され得る。
【００６３】
本発明の１実施形態において、工程２は、上記の式ＶＩＩＩによって与えられる中間体を形成するために使用され、これは、有機ハライド、トシレート、トリフラート、エポキシド、チオシアネートおよびイソシアネートからなる群から選択される適切な求電子試薬と反応され、上記式ＸＩＶによって与えられる化合物を形成し、ここでＥは、上記のような窒素に結合した官能基である。次いで、工程３は、Ｅと適合性のある方法を使用して、式ＸＩＶ化合物から（Ｃ＝Ｏ）ＣｙＨｐＦｚ基を除去し、以下：
【００６４】
【化２３】
2004509951.tif 000011
の式ＸＶによって与えられる化合物を形成する工程からなる。
【００６５】
別の実施形態において、工程３は、Ｅと適合性のある方法を使用して、上記の式ＸＶＩＩによって与えられる化合物から（Ｃ＝Ｏ）ＣｙＨｐＦｚ基を除去し、以下：
【００６６】
【化２４】
2004509951.tif 000012
の式ＸＶＩＩＩによって与えられる化合物を形成する工程を包含する。
【００６７】
なお別の実施形態において、上記のような化合物Ｘが工程３で脱保護される場合、これは以下：
【００６８】
【化２５】
2004509951.tif 000013
の化合物ＸＩＩの形成を生じる。
【００６９】
（工程４）
任意の工程４は、第三の工程において脱離された二級アミンの全てを、求電子試薬（例えば、アルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤またはリン酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない）で官能基化する工程を包含する。
【００７０】
１実施形態において、工程４は、上記式ＸＶによって与えられる化合物を、Ｅとは異なる求電子試薬Ｅ’と反応させ、以下：
【００７１】
【化２６】
2004509951.tif 000014
の式ＸＶＩに従う化合物を形成する工程を包含し、ここで、Ｅ’は、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される。
【００７２】
別の実施形態において、工程４は、上に与えられた式ＸＶＩＩＩによって与えられた化合物を、上記のような求電子試薬と反応させ、以下：
【００７３】
【化２７】
2004509951.tif 000015
の式ＸＩＸに従う化合物を形成する工程を包含する。
【００７４】
（実施例）
ここで、本発明について一般に記載するが、本発明は、提供かつ例示される以下の実施例を参照してより容易に理解され、特定しない限り、本発明を限定することを意図しない。
【００７５】
（実施例１）
（１，４，７−トリス−（トリフルオロアセチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製）
【００７６】
【化２８】
2004509951.tif 000016
シクレン（２．１３ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液に、ＮＥｔ３（１．７０ｍＬ，１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、５分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸（７．３５ｍＬ，６１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応物は、２５℃未満の温度に維持するように冷却され得る。窒素下で、１５時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のＣＨ２ＣＩ２（約２．０ｍＬ）に溶解し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。この溶出物を濃縮し、白色の半固体（５．２５ｇ，９２．５％）として生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ３．９０−３．７６（幅広多重線，４Ｈ，３．６８−３．２０（多重線，８Ｈ），３．１０−２．６５（多重線，４Ｈ），１．４０−１．２５（多重線，１Ｈ）．質量Ｃ１４Ｈｌ７Ｆ９Ｎ４Ｏ３の理論値Ｃ３６．５３，Ｈ３．７２，Ｎ１２．１７，Ｏ１０．４３，実測値Ｃ３６．４９，Ｈ３．７１，Ｎ１２．１１，Ｏ１０．５９。
【００７７】
（実施例２）
（１，４−ビス（トリフルオロアセチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンの調製）
【００７８】
【化２９】
2004509951.tif 000017
１，４，７−トリアザシクロノナン（１１５．０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液に、ＮＥｔ３（０．１３ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、５分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ，１３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で、１５時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を回転エバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）によって除去した。残渣を、最少量のＣＨ２ＣＩ２（約２．０ｍＬ）に溶解し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。この溶出物を濃縮し、白色固体（２６７．０ｍｇ，９４％）として生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０４−３．９５（多重線，２Ｈ），３．８０−３．７２（多重線，２Ｈ），３．５０−３．４０（多重線，４Ｈ），３．０−２．９０（多重線，４Ｈ），１．５９（一重線，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての質量計算値３２１．２，実測値Ｍ＋１　３２２．１。
【００７９】
（実施例３）
（１，４，８−トリス（トリフルオロアセチル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの調製）
【００８０】
【化３０】
2004509951.tif 000018
シクラム（７．５３ｇ，３７．５８ｍｍｏｌ）を、ベンチＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液に、ＮＥｔ３（５．２０ｍＬ，３７．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、５分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸（１８．０ｍＬ，１５０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物は、２５℃未満の温度に維持するように冷却され得る。Ｎ２下で、５時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のＣＨ２Ｃｌ２（約２．０ｍＬ）に溶解し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するショートシリカゲルパッド（約２５ｇ）に通した。この溶出物を濃縮し、白色固体（１７．０５ｇ，９２．５％）として生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ３．８５−３．２５（多重線，１２Ｈ），２．８０（幅広一重線，２Ｈ），２．７４−２．５０（幅広一重線，２Ｈ），２．３０−１．９０（多重線，２Ｈ），１．８５−１．６３（多重線，２Ｈ），１．２５−０．６０（多重線，１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ１５８．７４−１５７．３１（多重線，Ｃ＝Ｏ，同一線の存在による多重線），１２２．８４−１１．３２（四重線，ＣＦ３，Ｃ−Ｆカップリングに起因する，ＪＣ−Ｆ約２６４Ｈｚ，同一線の存在により、さらに分裂），５１．２−４６．２（多重線，Ｎの隣のＣＨ２），２９．４−２７．８（多重線，ＣＨ２）；Ｃｌ６Ｈ２１Ｆ９Ｎ４Ｏ３の質量の理論値：Ｃ３９．３５；Ｈ４．３３；Ｎ１１．４７；Ｏ９．８３；実測値：Ｃ３９．１９；Ｈ４．３６；Ｎ１１．３３；Ｏ１０．０４。
【００８１】
（実施例４）
（１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−トリス−（トリフルオロアセチル）−１，４，８，１１−アザテトラデカンの調製）
【００８２】
【化３１】
2004509951.tif 000019
丸底フラスコに、１，４，８−トリス（トリフルオロアセチル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（３．７０ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を充填した。この混合物を、溶液が得られるまで（約１０分）室温で攪拌した。次いで、この溶液にＫ２ＣＯ３（９８％，１．５７ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ），ＫＩ（６２．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびジクロロ−キシレン（６６３．０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で還流した。ＴＬＣ（１：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）使用して、反応進行をモニターし、反応は約１６時間後に完了した。この混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスフィルターを通してろ過紙、不溶の塩を除去した（２０ｍＬ　ＣＨ３ＣＮで洗浄した）。次いで、この溶液を濃縮して、わずかに黄色の固体を得た。この固体を、４／１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを使用して再結晶し、精製した生成物（３．４７ｇ，８５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５−７．０６（多重線，５Ｈ），３．８０−３．２０（多重線，２８Ｈ），２．７５（幅広一重線，４Ｈ），２．４５−２．２０（多重線，８Ｈ），１．９０−１．６０（多重線，４Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５５．６−１５４．５（多重線，Ｃ＝Ｏ，同一線による多重線），１３５．９−１３４．０（多重線，芳香族Ｃ），１２７．９−１２６．７（多重線，芳香族Ｃ−Ｈ），１１８．０（四重線，ＪＣ−Ｆ約２８７Ｈｚ），５８．３−５７．７（多重線），５５．０−５２．０（多重線），５０．４−４２．７（同一線による多重線），２６．５−２１．８（同一線による多重線）。Ｃ４０Ｈ４８Ｆ１８Ｎ８Ｏ６についての元素分析、計算値Ｃ４４．５３，Ｈ４．４８，Ｎ１０．３９，Ｏ８．９０，実測値Ｃ４４．４６，Ｈ４．４０，Ｎ１０．２６，Ｏ９．１１。
【００８３】
（実施例５）
（１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビスｌ，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン，化合物ＸＩＩの調製：）
【００８４】
【化３２】
2004509951.tif 000020
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−トリス−（トリフルオロアセチル）−１，４，８，１１−アザテトラデカン（３．３０ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この懸濁液を、３時間加熱還流した。次いで、トルエン（３０ｍＬ）を冷却した混合物に加えた。ＭｅＯＨを、トルエンとの共沸混合物を形成することによって除去した。全てのＭｅＯＨを除去した後、無機塩で懸濁した温トルエン溶液を濾過し、濃縮して、白色固体としてＡＭＤ３１００遊離塩基（１．３２ｇ，８６％）を得た。この生成物の全ての特徴は、報告された方法に従って調製した真正なサンプルと良好に一致した。
【００８５】
（実施例６）
（１，４，７−トリアザシクロノナン−１−アセトアミドの調製）
【００８６】
【化３３】
2004509951.tif 000021
ビス−ＴＦＡ１，４，７−トリアザシクロノナン（２６１．４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に加え、次いで、ブロモアセトアミド（１６８．１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２５．０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を、１５時間還流した。全ての揮発性物質の除去後の残渣の濾過およびクロマトグラフィーにより、油状物として所望の生成物（２１４．０ｍｇ，７０％）を得た。
【００８７】
（実施例７）
（１，４，８−トリス（ペンタフルオロプロピオニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの調製）
【００８８】
【化３４】
2004509951.tif 000022
シクラム（６１８．９ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。次に、ＮＥｔ３（０．４３ｍｌ，３．０８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロプロピオン酸メチル（２．０ｍＬ，１５．４４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応を、室温で１５時間継続した。揮発性物質の除去後、残渣をクロマトグラフにかけ、１，４，８−トリス（ペンタフルオロプロピオニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（６６０．０ｍｇ，３４％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ４．０−３．２８（多重線，１０Ｈ），２．８６（幅広多重線，２Ｈ），２．６４−２．５９（多重線，２Ｈ），２．４８−１．９９（多重線，２Ｈ），１．８−１．７（多重線，２Ｈ），１．１（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５９．４−１５７．７（多重線，Ｃ＝Ｏ），１２３．９−１１１．８（四重線の三重線，ＪＣ−Ｆ＝２４９Ｈｚ，３４Ｈｚ，ＣＦ３ＣＦ２），１１２．６−１０４．６（三重線の多重線，ＪＣ−Ｆ＝３０８Ｈｚ，ＣＦ２ＣＦ３），５０．３−４４．４（多重線，Ｎの隣のＣＨ２），２８．９−２７．８（多重線，ＣＨ２）；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｆ１５Ｏ３理論値：Ｃ３５．７５，Ｈ３．３２，Ｎ８．７８，Ｏ７．５２，実測値Ｃ３５．８１，Ｈ３．３７，Ｎ８．５５，Ｏ７．７４。
【００８９】
（実施例８）
（１，４，７−トリス（トリフルオロアセチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの尿素誘導体の調製）
【００９０】
【化３５】
2004509951.tif 000023
１，４，７−トリス（トリフルオロアセチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３０３．５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解した。フェニルイソシアネート（０．１４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を室温で１５時間にわたって継続した。全ての揮発性物質を除去した後、この残渣をクロマトグラフにかけ、所望の尿素誘導体を得た（３０１．０ｍｇ，７９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ）：δ７．３８−７．２６（多重線，５Ｈ），７．０８−７．０３（多重線，１Ｈ），４．０３−３．２８（多重線，１６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｆ９Ｏ４についてのＭＳ計算値５７９．４，実測値Ｍ＋Ｎａ：６０２．５。
【００９１】
（実施例９）
（モノ−Ｃｂｚ−トリス−（トリフルオロアセチル）シクラムの調製）
【００９２】
【化３６】
2004509951.tif 000024
トリ−ＴＦＡシクラムを、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（５６６ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、Ｃｂｚクロリドをゆっくり添加した。この反応をＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によってモニターした。この反応を、１５時間後停止した。通常のワークアップ、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物（１．３０ｇ，９４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ７．３１（幅広多重線，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．１０（多重線，１６Ｈ），２．０４−１．５４（多重線，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ９Ｎ４Ｏ４についての質量，計算値：６２２．５，実測値Ｍ＋１　６２３．２。
【００９３】
（実施例１０）
（モノ−トシル−トリス−（トリフルオロアセチル）シクラムの調製）
【００９４】
【化３７】
2004509951.tif 000025
トリ−ＴＦＡシクラム（３．３１ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（３０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．４０ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。この溶液を氷水浴中で冷却した。ＴｓＣｌ（１．５５ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を５分間かけて、少量づつ加えた。この反応を室温で８時間継続した。通常のワークアップ、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（３．４７ｇ，８０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５−７．４８（多重線，２Ｈ），７．２６−７．２０（多重線，２Ｈ），３．６７−３．３０（多重線，１２Ｈ），３．２１（幅広多重線，２Ｈ），２．９５（幅広多重線，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．７０（多重線，４Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５８．４−１５６．４（多重線，Ｃ＝Ｏ），１４４．８−１４４．７（同一線による２つの一重線），１３４．２−１３３．８（環の同一線による４つの一重線），１３３．８，１２７．７−１２７．５（同一線による２つの一重線），１２２．３−１１０．８（Ｃ−Ｆカップリングによる４つの一重線、ＪＣ−Ｆ約２８７Ｈｚ），５１．８−４５．０（同一線による多重線），２８．４−２７．２（同一線による多重線），２１．６。
【００９５】
（実施例１１）
（モノ−Ｃｂｚシクラムの調製）
【００９６】
【化３８】
2004509951.tif 000026
モノ−Ｃｂｚ−トリス−（トリフルオロアセチル）シクラム（４．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を、ベンチＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。この混合物を、１５時間還流した。大部分の揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に加えた。この固体を濾過し、この溶液を濃縮して、モノ−Ｃｂｚシクラム（１．８２ｇ，８５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．１４（多重線，５Ｈ），４．９８（一重線，２Ｈ），３．３３（三重線，２Ｈ），３．２６（三重線，２Ｈ），２．６７（三重線，２Ｈ），２．６０−２．５１（多重線，１０Ｈ），１．６８（幅広一重線，３Ｈ），１．６８−１．４９（多重線，４Ｈ）。
【００９７】
本明細書中での文献の引用は、その文献のいずれもが先行技術であるとの自白とは意図されない。これらの文献の日付についての全ての記載または内容についての表現は、出願人に適用可能な情報に基づき、これらの文献の日付または内容の正確さの任意の自白を構成するものではない。さらに、上記出願において言及される全ての刊行物および特許は、本明細書中において参考として援用される。本発明の記載される方法およびシステムの種々の改変および変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は特定の好ましい実施形態と結びつけて記載されてきたが、請求される発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきではない。実際に、同じまたは任意の関連した分野の当業者にとって明らかである本発明を実施するための記載された形態の種々の改変は、前述の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、トリ−トリフルオロアセチルシクラムの１３Ｃ　ＮＭＲを示す。
【図２】
図２は、トリ−トリフルオロアセチルシクラムの１Ｈ　ＮＭＲを示す。
【図３】
図３は、トリ−トリフルオロアセチルシクラムの１９Ｆ　ＮＭＲを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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