(57)【要約】製剤からのペプチドの放出を加速することによって、リアルタイム方法よりも短い時間で行われうる、持続放出性ポリ乳酸製剤からのペプチドの放出を測定する方法。これは、品質管理目的で数バッチの製剤間の識別を行う為に、及び、製剤間、例えば異なる薬物充填量を有する製剤間の識別を行う為に使用されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出性ポリ乳酸製剤からのペプチドの放出を測定する方法であって、該製剤からの該ペプチドの放出を加速することによってリアルタイム方法よりも短い時間で行われることができ、
ｉ）１００〜５５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度及び７〜１２の範囲内のｐＨを有する固定量の溶解媒質へ該製剤を添加し；
ｉｉ）該ポリ乳酸重合体のＴｇを０〜５０℃上回る範囲内に、該溶解媒質の温度を維持し；そして
ｉｉｉ）該試料中のペプチドの量を測定すること；
を含んでなり、
該容量オスモル濃度、ｐＨ及び温度が、該加速された放出プロファイルが該リアルタイム放出プロファイルに類似するように選ばれる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該溶解媒質が、さらに触媒及び界面活性剤から選ばれた１またはそれを超える添加剤を含んでなる方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法であって、該溶解媒質の容量オスモル濃度が２８０〜５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲内である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、該溶解媒質のｐＨが７．４〜１２の範囲内である方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、該溶解媒質の温度が、該ポリ乳酸重合体のＴｇを１０〜３０℃上回る範囲内で維持される方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、該ペプチドがＬＨＲＨ類似体、ソマトスタチン類似体及びペプチドＭＨＣクラスＩＩアンタゴニストから選択される方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、該ペプチドがＬＨＲＨ類似体である方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、該ペプチドがゴセレリンである方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、該溶解媒質をサンプリングしつつ、その容量を一定に維持することを含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、該持続放出性製剤がモノリシックデポー製剤の形態をとる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、持続放出性ポリ乳酸製剤からのペプチドを放出の測定する為の加速された方法に関する。
【０００２】
ペプチドのような薬学的に活性な薬物の治療学的有効性は、長期間にわたるそれらの継続された放出に依存する。そのような薬物を含んでなり、長期間、例えば１ヶ月またはそれを超える期間にわたる薬物の放出をもたらす医薬組成物を１回投与することは、重要な臨床上の利点、例えば、繰り返し投与の必要性を回避するという利点を有すると認められる。このような長期放出または持続放出は、長期間にわたって薬物を放出する生物分解性重合体マトリックスの形態で薬物を投与することによって達成される。適した生物分解性重合体はポリ乳酸である。‘ポリ乳酸’という用語は、乳酸がラセミ形態または光学活性形態のいずれかである乳酸単独の重合体、乳酸とグリコール酸の共重合体、そのような重合体の混合物、そのような共重合体の混合物、及びそのような重合体と共重合体の混合物を包含するという、一般的な意味で用いられる。
【０００３】
ポリ乳酸重合体は、公知の方法を使用して調製されうる。適した技術には、適切なヒドロキシ酸類、即ち、乳酸及びグリコール酸の重縮合、及び適切な乳酸及びグリコール酸ダイマーの開環重合が含まれるが、これらに限定されない。
【０００４】
持続放出性製剤で有益に投与されるペプチドの例には、多数の疾患及び臨床的障害の治療に使用されうるＬＨＲＨ類似体が含まれる。そのような疾患の１つの例は、前立腺癌、つまり性ホルモン依存性癌である。これは、化学的手段によって、男性ホルモン類の合成を調節する黄体形成ホルモン（ＬＨ）の生成を妨げることにより治療されうる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、天然ホルモンであり、視床下部によって生成され、下垂体中の黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体と相互作用して、ＬＨの生成を刺激する。ＬＨＲＨ類似体の投与は、ＬＨの生成を妨げる。そのようなＬＨＲＨ類似体は、例えば、乳癌のようなエストロゲン依存性癌を治療する為に、同じく使用されてきた。そのようなＬＨＲＨ類似体の例には、例えば、リュープロレリン（米国特許第４，００５，０６３号）、ゴセレリン（米国特許第４，１００，２７４号）、トリプトレリン（米国特許第４，０１０，１２５号）及びブセレリン（米国特許第４，０２４，２４８号）が含まれる。
【０００５】
商業的に入手できるＬＨＲＨ類似体の例には、ゴセレリンを活性成分として含有する‘ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）’、及びリュープロレリンを活性成分として含有する‘プロスタップ３（Ｐｒｏｓｔａｐ３）’が含まれる。
【０００６】
持続放出性製剤で有益に投与される別のクラスのペプチド誘導体には、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）の商業的に入手できる形態であるサンドスタチン、及びランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）の商業的に入手できる形態であるソマチュリンが含まれ、これらの両方ともがソマトスタチンの類似体である。
【０００７】
リュウマチ性関節炎及び他のＭＨＣクラスＩＩ依存性Ｔ細胞介在疾患のような、自己免疫性疾患または医学的状態の治療において用いられうるという薬理学的に有益な性質を所有し、かつ、持続放出性組成物から有用に投与されうる別のクラスのペプチド誘導体は、１９９７年８月２８日に公開され、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ９７／３１０２３に記載されている化合物である。
【０００８】
リアルタイムｉｎ ｖｉｖｏ放出検討が持続放出性組成物を評価するのに不可欠である一方で、識別ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法が、品質管理目的でバッチ間の違いを評価するのに不可欠である。そのようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は典型的には、３７℃で典型的に行われるリアルタイム試験であるが、臨床試験物質または市販製品の品質を確認する為に加速された方法が適用されることができれば有利である。試験の結果は、リリースされた全てのバッチが、作用の開始、維持、及び期間の点で有効であることを確実にするように選ばれた、典型的には３またはそれを超える時点で、規格限界と比較されるであろう。そのような加速されたｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は、組成物または製造方法への修飾の効果を評価する為に、製品開発においても使用されることができ、かくして、開発タイムラインを短縮しｉｎ ｖｉｖｏ検討の必要性を最少にする。重要な側面は、ペプチドの完全な放出が、加速された方法のその時間中に達成されることを確実にすることである。‘完全な放出’により、ペプチドの少なくとも９０％、好ましくは９５％またはそれを超えるペプチドが、試験の期間中に放出されることが意味される。別の重要な特徴は、短期間放出が、リアルタイム放出の予測として使用されうるように、短期間のまたは加速された放出がリアルタイム放出と相関すること、即ち、製剤からの薬物の類似の放出プロファイルが確実に成し遂げられることである。‘類似放出プロファイル’により、リアルタイム及び加速された試験からの放出プロファイルが本質的に同じ形状であることが意味される。例えば、リアルタイム方法からの放出プロファイルが例えば二相性放出と一致していれば、加速された方法からの放出プロファイルも二相の放出を示すべきである。そのような加速された方法の使用は、３ヶ月持続放出性製剤の場合におよそ９０日かかるリアルタイム分析を待つのではなく、個々の製剤が僅かな日での分析の後に比較されうることを意味する。
【０００９】
そのような加速された方法がこれまでに報告されている。例えば、ＭｃＤａｎｉｅｌ， Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ’ｌ． Ｓｙｍｐ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ． Ｂｉｏａｃｔ． Ｍａｔｅｒ．， ２５， １９９８， ｐ４４３は、アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）ファミリーの抗生物質の水不溶性類似体を、ポリ乳酸グリコール酸重合体マトリックス中に含有する、ミクロスフィア製剤についての加速されたｉｎ ｖｉｔｒｏ放出方法を開示している。この方法は、重合体の分解を早める為に、ある範囲の有機アミンの１つを触媒として採用する。重合体の分解をさらに加速する為の重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）に近づく高温の使用は、受け入れられなかった。
【００１０】
Ｓｈａｍｅｅｍ ｅｔ ａｌ ｉｎ ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｃｉ １９９９， １（３）， ａｒｔｉｃｌｅ ７は、ポリ乳酸グリコール酸ミクロスフィア製剤からのペプチドを評価する為の、加速された方法を記載している。この方法においては、ペプチドの完全な放出を確実にする為に、重合体のＴｇを上回る温度を使用する必要があることが見出された。溶解媒質がｐＨ４で最適化され、そしてミクロスフィアが一緒に粘着するのを防止する為に、界面活性剤としてポリビニルアルコールが存在した。ペプチドの完全な放出は、典型的には加速された試験において３０〜４０時間の範囲内で達成されたのに対して、リアルタイム放出は２８日であった。
【００１１】
これら文献において開示されている方法は、重合体の加速された分解を確実にする為に、一方が重合体のＴｇを上回る温度を使用することを教示するのに対し、他方が重合体のＴｇを下回る温度の使用を教えるので、２つの対立した方向をもたらすことになる。さらに、いずれの文献も、１ヶ月製剤について、ペプチドの完全な放出を与えかつ３０時間未満で実施されうる加速された試験を特定していない。１５時間またはそれを下回る時間で、そして好ましくは１２時間またはそれを下回る時間で加速された方法が行われることができれば、少し延長された１日就労時間内でその試験が完結されることを可能とするので、明らかに有利である。
【００１２】
従って、本発明によれば、持続放出性ポリ乳酸製剤からのペプチドの放出を測定する方法であって、その製剤からのペプチドの放出を加速することによってリアルタイム方法よりも短い時間で行うことができる方法が提供され、その方法は、
ｉ）１００〜５５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度及び７〜１２の範囲内のｐＨを有し、そして、場合によって、触媒及び界面活性剤から選択される１またはそれを超えるさらなる成分を含んでなる、固定量の溶解媒質へその製剤を添加し；
ｉｉ）そのポリ乳酸重合体のＴｇを０〜５０℃上回る範囲内に溶解媒質の温度を維持し；そして
ｉｉｉ）その試料中におけるペプチドの量を測定すること；
を含んでなり、
その容量オスモル濃度、ｐＨ及び温度が、加速された放出プロファイルがリアルタイム放出プロファイルに類似するように選ばれる。
【００１３】
本法は、品質管理の目的で数バッチの製剤間の識別を行う為に、及び／または、例えば、異なる薬物充填量を有するかまたは異なる重合体から形成される製剤間の識別を行う為に使用されうる。
【００１４】
好ましくは、溶解媒質は、例えば時間ごとの間隔のような、規則的な時間間隔でサンプリングされる。
【００１５】
本持続放出性製剤は、皮下インプラントもしくは注射によって患者に投与されうる固形組成物の形態であっても、マイクロ粒子もしくはマイクロカプセルを含んでなる注射の為の懸濁液の形態であっても良い。このような組成物は、中でも、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第５８，４８１号及び第５２，５１０号に記載されている。その製剤が注射の為の懸濁液の形態である時は、その溶解媒質は、好ましくは、特に高い温度で起こりうるマイクロ粒子またはマイクロカプセルの凝塊形成を阻止することを助ける界面活性剤を追加的に包含する。しかしながら、界面活性剤の使用は、固形組成物が試験されている時にも溶解媒質に有利に追加されうる。適した界面活性剤には、ポリビニルアルコール、ドデシル硫酸ナトリウム、及びポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート）が含まれる。界面活性剤が存在する時は、好ましくは０．５重量％までのレベルで、特に、０．０５〜０．５重量％で含められる。この加速された方法は、ＥＰ５８，４８１に記載されているタイプのモノシリックデポー製剤としても知られるモノシリックインプラントに特に適している。
【００１６】
この加速された方法は、ポリ乳酸が１：１〜１９：１の範囲内の乳酸：グリコール酸比率と１０〜１５０ｋＤａの範囲内の平均分子量を有する乳酸グリコール酸共重合体であり、かつその薬物充填量が３〜３０重量％、好ましくは８〜３０重量％である製剤に特に適している。
【００１７】
本発明による方法の１つの態様においては、溶解媒質がサンプリングされつつ、その溶解媒質の量は一定容量に維持される。
【００１８】
従って、本発明の更なる側面によれば、持続放出性ポリ乳酸製剤からのペプチドの放出を測定する方法であって、その製剤からのペプチドの放出を加速することによってリアルタイム方法よりも短い時間で行われることができる方法が提供され、その方法は、
ｉ）２００〜５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度及び７〜１２の範囲内のｐＨを有し、そして、場合によって、有機アミンのような触媒を含んでなる、固定量の溶解媒質へ製剤を添加し；
ｉｉ）そのポリ乳酸重合体のＴｇを０〜５０℃上回る範囲内に溶解媒質の温度を維持し；
ｉｉｉ）その溶解媒質をサンプリングしつつ溶解媒質の容量を一定に維持し；そして
ｉｖ）その試料中のペプチドの量を測定すること；
を含んでなり、
その容量オスモル濃度、ｐＨ、及び温度が、加速された放出プロファイルがリアルタイム放出プロファイルに類似するように選ばれる。
【００１９】
溶解媒質の容量オスモル濃度、ｐＨ、及び温度は、試験される製剤の性質に依存する。どのような特定の製剤についても、理想的にはヒトにおいてであるが、しばしば動物モデル（ラット、イヌ、またはその適用症について適切と考えられる他の種）を使用して、はじめにｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを確立する必要がある。そのようなプロファイルは、典型的には、製品からの予想される放出の期間を超える期間にわたった血液中の活性成分の濃度を追跡することから誘導される、薬物動態学的データに基づく。また、リアルタイムｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験が、リアルタイム放出プロファイルを得る為に使用されうる。次いで、加速された方法の為の条件が、溶解媒質の容量オスモル濃度、ｐＨ、及び温度を、本明細書で先に定義した範囲内で、加速された方法からの放出プロファイルがリアルタイム放出プロファイルに類似し、かつ方法の期間が許容できるようになるまで変動させることによって確立されうる。製剤及び／または製造条件が修飾され、そして、そのような修飾の効果が加速された試験を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることができるので、リアルタイムｉｎ ｖｉｖｏ試験の必要性を最小がなる。上に述べられたように、その条件が、試験の期間が１日就業時間の範囲内で完結するように選ばれることができるなら、特にその溶解媒質がマニュアルでサンプリングされるなら有利である。更には、本法が臨床用バッチの順位相関の為に使用されるなら、できるだけ短い時間内に完結されうることが、結局バッチ製造と市場への製品のリリースの間の遅れを縮めることができるので、重要である。
【００２０】
好ましくは、１ヶ月持続放出性製剤からのペプチドの放出は、１２時間未満で完結するよう加速される。３及び６ヶ月持続放出性製剤については、その加速された方法は、好ましくはそれぞれ２５時間及び５０時間未満での完全なペプチドの放出を与えることを目標とする。
【００２１】
好ましくは、ペプチドはＬＨＲＨ類似体、オクトレチド、ランレオチド、またはＭＨＣクラスＩＩアンタゴニストである。最も好まくは、ペプチドは、ゴセレリンまたはＭＨＣクラスＩＩアンタゴニストである。
【００２２】
上で述べられたように、加速された方法が有用である為には、その加速された方法を使用する放出プロファイルが、リアルタイム方法を使用して得られたものと類似していることが重要である。本発明者らは、本法が行われる温度を重合体のＴｇを５０℃上回る温度よりも高い温度まで上昇させることがペプチドのより速い放出につながる一方で、そのような高温は、放出プロファイルに影響を及ぼすであろう製剤の一体性及び物理形態の喪失をもたらしうることを見出した。好ましくは、溶解媒質の温度は、重合体のＴｇを５〜３０℃、より好ましくは１０〜３０℃、最も好ましくは１０〜２５℃上回る範囲内である。
【００２３】
適した触媒は、好ましくは、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、及びピペラジンから選択される有機アミンである。ピペリジンが特に好ましい。有機アミンが、存在する時は、好ましくは１％重量まで、ふさわしくは０．１〜１重量％の量で存在する。
【００２４】
溶解媒質は、ｐＨを望まれる値に維持するのに適した緩衝液系を含んでなる。好ましくは、溶解媒質のｐＨは、ｐＨ７．４のようにｐＨ７より大きくｐＨ１２までの範囲内であり、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ１１である。イオン強度調整剤、典型的には塩化ナトリウムも、溶解媒質の容量オスモル濃度を適したレベルに確実に維持する為に存在していても良い。溶解媒質の容量オスモル濃度は、理想的な浸透圧濃度について米国薬局方に記載された方法によって決定されうる。好ましくは、容量オスモル濃度は、２８０〜５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは４００〜５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲内である。
【００２５】
１つの態様においては、本法は、試験される製剤を溶解媒質を含有する容器の中へ添加することによってマニュアルで作業されうる。容器及びその内容物の温度は、例えば、それを水浴の中に入れることによって維持されうる。規則的な間隔で、例えば、時間ごとの間隔で溶解媒質のアリコートが容器から取り出され、そして、全体の容量が一定のままとなるように新しい溶解媒質が代わりに入れられる。
【００２６】
その試料の吸光度は、ＵＶ分光光度計を使用して測定されることができる。
【００２７】
特定の時間間隔での％溶解率は、次のように計算される：
試料溶液ｎ１，ｎ２，ｎ３，…ｎｒ…ｎｘの吸光度が、Ａ１，Ａ２，Ａ３，…Ａｒ…ＡＸであり、ｎｒはｎｘよりも前のものであり、そしてＡｒは、ｎｘよりも早期の時点ｎｒでの吸光度である。
【００２８】
【数１】
2004510993.tif 000002
【００２９】
式中、
％溶解率は、時点Ｘまでに放出された見掛薬物含有量の累積百分率である。
Ｆ　＝　１ｍＬの溶解媒質中における１ｍｇの活性成分の吸光度
Ｗｐ　＝　試験される製剤中の薬物のｍｇでの見掛含有量
Ａｘ　＝　時点ｎｘでの吸光度
Ａｒ　＝　ｎｘよりも早期である時点ｎｒでの吸光度
ＶＭ　＝　溶解媒質の総容量
ＶＳ　＝　試料容量
他の態様においては、マニュアルでの作業は、米国薬局方２３＜７２４＞薬物放出に記載されているような、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＶのような、ＳｏｔａｘまたはＥｒｗｅｋａから商業的に入手できるフローセルの使用に依拠する、商業的に入手できる装備の使用によって置き換えられることができる。
【００３０】
本発明が、次の非限定的実施例の参照により例示される。
【００３１】
【実施例】
実施例１
商業的に入手できる試料の‘ゾラデックス’３．６ｍｇ（ポリ乳酸グリコール酸共重合体中にゴセレリン酢酸塩を含有するもの）が、この実施例で使用された。この試料のリアルタイム溶解が、ｉｎ ｖｉｔｒｏリアルタイム試験を使用して測定された。
【００３２】
試料の‘ゾラデックス’３．６ｍｇについての加速された方法の条件が決定された。ｐＨを必要とされるレベルである８．０に維持する為に使用された緩衝液は、クエン酸、ホウ酸、リン酸及び水酸化ナトリウムを含んでなった。ピペリジン（４ｍＬ）が、重合体マトリックスからのペプチドの放出を触媒する為に添加された。
【００３３】
容量オスモル濃度は、５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌであるように決定され、そして温度は、その重合体のＴｇをおよそ２３℃上回る６５℃であった。
【００３４】
図２は、完全な放出が１０時間で起きることを示す。
【００３５】
‘ゾラデックス’は、アストラゼネカグループの商標である。
【００３６】
ゾラデックス３．６ｍｇは、１ヶ月間作用のモノシリックデポー製剤である。ゾラデックス１０．８ｍｇは、３ヶ月間作用のモノシリックデポー製剤である。
実施例２
更なる実施例が、別の試料の‘ゾラデックス’３．６ｍｇで行われた。この実施例では、リン酸二水素カリウム、オルトリン酸二ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含んでなる緩衝液を使用して、そのｐＨがｐＨ７．４に維持された。ドデシル硫酸ナトリウムも添加された。容量オスモル濃度は、５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌになるよう決定され、そして、その温度は重合体のＴｇをおよそ２３℃上回る６５℃であった。リアルタイムｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の条件下における‘ゾラデックス’３．６ｍｇデポーについての放出プロファイルを、加速された放出試験について得られたプロファイルと比較した結果が、図３に示される。
実施例３
作用の期間と加速された放出試験における放出の速度の関係が、市場に売り出されている製品ゾラデックス３．６ｍｇ及びゾラデックス１０．８ｍｇについて探求された。以下に説明される通りに作られた６ヶ月期間の実験的なゾラデックス製剤、及びＷＯ９７／３１０２３に記載されたような実験的ＭＨＣクラスＩＩアンタゴニストの実験的モノシリックデポー製剤も、検討された。
【００３７】
その６ヶ月ゴセレリン含有製剤は、薬物と重合体の凍結乾燥された混合物の溶融押出しによって調製された。５ｇのバッチサイズは、１．１６ｇのゴセレリン酢酸塩及び３．８４ｇの４６．２ｋＤａポリ（ｄｌ乳酸）を氷酢酸中に溶解し、そして液体窒素中へ滴下し凍結させることによって調製された。得られたその凍結球体は、試料から氷酢酸を除去する為に、フリーズドライヤー（Ｅｄｗａｒｄｓ）を使用しておよそ２４時間凍結乾燥された。次いで、得られたその固形物が、次のように二次的乾燥段階にかけられた。温度は、２０℃から４５℃まで１時間かけて勾配的に上げられ、続いて５時間の休止時間とした。次いで、温度が１時間にわたって４５℃から６０℃まで再び勾配的に上げられ、次いで、５時間の間６０℃に保持された。試料は、押出しの前に真空デシケーター中で保有された。このようにして調製された薬物／重合体ブレンドは、バレル／ノズル、ベース、及び２．３ｍｍのノズル直径を有するダイからなる、１ｇ容量のステンレス鋼押出機を使用して押出しされた。その押出機は、熱電対を含有し押出機のバレルと熱的に接触するよう配置されたフィードバック回路、及び特注で構築された制御ユニットを通じてその温度が制御されるパイプクランプを使用して加熱された。圧力は、標準的な液圧ＫＢｒ圧縮機（Ｓｐｅｃａｃ）を介して、その押出ダイに適用された。押出圧はマニュアルで制御された。押出機の温度は、はじめに６０分の時間かけて９５℃まで上げられ、次いで、その温度でさらに１２０分保持された。次いで、薬物／重合体溶融産物の押出しが、およそ１トンの圧力を押出ダイに適用することによって行われた。得られた押出産物は、溶解試験をする為に必要とされる長さに切り分けられた。
【００３８】
この実施例のこの実験の条件は、ゾラデックス３．６ｍｇデポーからの放出がおよそ３時間で完結するように選ばれた。
【００３９】
ｐＨを維持する為に使用された緩衝液は、クエン酸、ホウ酸、リン酸、及び水酸化ナトリウムを含んでなった。得られた加速された放出プロファイルが、図４に示される。
【００４０】
これら条件下においては、短い期間の製品について、放出がより迅速に起きることが明らかである。加速された放出試験における、作用の期間とプラトーに達する時間（完全な放出）の関係が、図５に示される。
【００４１】
作用の期間を迅速に評価する能力は、動物またはヒトモデルにおけるコンセプトの証明の前に試験用製剤の予備的スクリーニングをできるようにする製剤最適化検討で恩恵のあるものとなる。
実施例４
この実施例では、加速された放出プロファイルが、ゾラデックス１０．８ｍｇについて測定され、そして、３ヶ月間作用の商業的に入手できるリュープロレリンを活性成分として含有するマイクロ粒子製剤プロスタップ３についての加速された放出プロファイルと比較された。実験はｐＨ１２で行われた。そのｐＨを要求されるレベルである８．０に維持する為に使用された緩衝液は、クエン酸、ホウ酸、リン酸、及び水酸化ナトリウムを含んでなった。容量オスモル濃度は、２００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌであるように決定され、そして温度は６５℃であった。
【００４２】
その結果が図６に示され、加速された放出方法がマイクロ粒子性であり並びにモノシリックなデポー製剤にも適用できることを確認するものである。
【図面の簡単な説明】
図において、
【図１】
図１は、溶解媒質中での薬物の％溶解率を放出ｖｓ時間で示す、製剤のリアルタイム放出プロファイルの曲線である。
【図２】
図２は、溶解媒質中での薬物の％溶解率を放出ｖｓ時間で示す、製剤の加速された放出プロファイルの曲線である。
【図３】
図３は、リアルタイムｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の為に入手されたゾラデックス３．６ｍｇデポーについての放出プロファイルを、加速された放出試験についての放出プロファイルに対して比較する曲線である。
【図４】
図４は、多くの異なるモノシリックデポー製剤についての加速された放出プロファイルを示す曲線である。
【図５】
図５は、図４において示された異なるモノシリックデポー製剤についての、作用の期間とプラトーに達する時間の関係を示す曲線である。
【図６】
図６は、３ヶ月ミクロスフィア製剤についての加速された放出プロファイルを、ゾラデックス１０．８ｍｇと比較する曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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2004510993.tif 000027
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510993.tif 000028
【国際調査報告】
2004510993.tif 000029
2004510993.tif 000030
2004510993.tif 000031