(57)【要約】ＸがＯまたはＳであり、ＡおよびＢはＯＲ２またはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、ＡがＯＲ２である場合、ＢはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、その逆も成立し、あるいはＡまたはＢの一方がＯＲ２である場合、他方はＣＯ２Ｒ７となることができ、ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、ＲはＯＲ６またはＮＨＲ７であり、他の定義は請求項１に記載した式（Ｉ）：【化１】2004509121.tif 000067の化合物またはその塩、その製法、および真菌感染予防または治療におけるその使用が提供される。
2004509121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004509121.tif 000065
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
ＡおよびＢはＯＲ２またはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、
ここに、ＡがＯＲ２である場合、ＢはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、またその逆も成立し、あるいはＡまたはＢの一方がＯＲ２であれば、他方はＣＯ２Ｒ７であり得、
ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６またはＮＨＲ７であり、
Ｒ１は水素、所望によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり；
ここに、フェニルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ７Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルおよびフリルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６またはＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲ８）−アリールまたはＣＨ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７またはフェニルから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく；Ｒ３、Ｒ４は一緒になって、所望により、さらなるヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳを取り込んでいてもよい４−７員環を形成してもよく、ここに、該環は所望によりいずれかの位置において（ＣＨ２）ｐ−アリールで置換されてもよく、ここに、アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８またはフェニルから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、または所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキルまたは（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、およびｍ、ｎおよびｐは整数であり、ここに、ｍ＝０〜３；ｎ＝０〜２；ｐ＝０〜３である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
ＸがＯまたはＳであり；
ＡおよびＢがＯＲ２またはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、
ここに、ＡがＯＲ２である場合、ＢはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、あるいはその逆も成立し、あるいはＡまたはＢの一方がＯＲ２である場合、他方はＣＯ２Ｒ６となることができ；
ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＱがＣＨ（Ｒ１）であり；
ＲがＯＨであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルフェニルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、ここに、フェニルは、所望によりＦおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、−ＣＨ（ＣＲ８）−フェニル−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲ８）−フェニルであり、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、所望により、（ＣＨ２）ｐ−フェニルで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジニルもしくはピペラジニル基であり；および
Ｒ５が水素であり；ここにｐは整数＝０〜３である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５−［［［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｒ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（ジペンチルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（トリフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
（Ｒ）−５−［［［３−（Ｎ−α−（アセトキシメチル）ベンジル−Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；または
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンチルカルボニル）アミノメチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３いずれか１記載の少なくとも１つの化合物および、所望により、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
通常は、好ましくは溶媒の環流温度で熱を適用し（スキーム１）：
【化２】
2004509121.tif 000066
（式中、ＸはＯまたはＳである）
トリエンのごとき適当な溶媒中、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用い、一般的な酸−塩基触媒条件下にて、ローダミン−３−酢酸またはそのアナログもしくは誘導体と適当に置換されたベンズアルデヒド誘導体とを縮合させることを特徴とする請求項１ないし３いずれか１記載の化合物の製法。
【請求項６】
医薬における請求項１ないし３いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項７】
抗真菌剤である請求項６記載の使用。
【請求項８】
抗真菌感染の予防または治療で用いる医薬の製造における請求項１ないし３いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項９】
真菌感染がＣａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、ＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ感染である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし３いずれか１記載の化合物または請求項４記載の医薬組成物を個体に投与することを特徴とする真菌感染に罹った個体の予防または治療方法。
【請求項１１】
真菌感染がＣａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ，ＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ感染である請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、新規な化合物を含む医薬組成物、および特に抗真菌剤としての医薬において用いる新規な化合物に関する。加えて、本発明は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造のための化合物および抗真菌感染に罹患性であるかまたはそれに罹患した個体を治療する方法に関する。
【０００２】
真菌感染はヒトを含めた動物に影響し得る。これらは関節および皮膚の感染を含み得る。いくつかの真菌感染は、弱化したまたは免疫抑制された個体の日和見感染の結果として起こる。生命を脅かす真菌感染の発生率は、（癌、臓器移植およびＡＩＤＳ患者を含めた）免疫不全の個体の集団が増加するにつれて劇的に増加した。これらの感染の治療のための現在の治療オプションは２つのクラスの化合物：ポリエンおよびアゾールに制限されている。ポリエンの利用性は腎臓毒性によって制限され、耐性はアゾールに対して出現しつつある。従って、そのような真菌感染の治療または予防するのに用いられる新規な作用メカニズムを持つ新しい抗真菌化合物に対する要望が存在する。
【０００３】
ＷＯ９４／２９２８７は、式：
【０００４】
【化３】
2004509121.tif 000003
【０００５】
のアリーリリデン−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジンカルボン酸およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および糖尿病の後期影響の治療におけるそれらの使用を開示する。
【０００６】
ＷＯ００／０８７４７は、代謝性骨障害の治療および予防のための式：
【０００７】
【化４】
2004509121.tif 000004
【０００８】
のローダミンカルボン酸誘導体を開示する。
【０００９】
本発明者らは、今回、ある種のチアゾリジン誘導体が抗真菌活性を呈することを見出した。
【００１０】
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
【００１１】
【化５】
2004509121.tif 000005
【００１２】
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
ＡおよびＢはＯＲ２またはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、
ここに、ＡがＯＲ２である場合、ＢはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、またその逆も成立し、あるいはＡまたはＢの一方がＯＲ２であれば、他方はＣＯ２Ｒ７であり得、
ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６またはＮＨＲ７であり、
Ｒ１は水素、所望によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり；
ここに、フェニルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルおよびフリルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６またはＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲ８）−アリールまたはＣＨ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８またはフェニルから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく；Ｒ３、Ｒ４は一緒になって、所望により、さらなるヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳを取り込んでいてもよい４−７員環を形成してもよく、ここに、該環は所望によりいずれかの位置において（ＣＨ２）ｐ−アリールで置換されてもよく、ここに、アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８またはフェニルから選択された１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、または所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキルまたは（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、およびｍ、ｎおよびｐは整数であり、ここに、ｍ＝０〜３；ｎ＝０〜２；ｐ＝０〜３である］
の化合物またはその塩を提供する。
好ましい具体例において、ＸがＯまたはＳであり；
ＡおよびＢがＯＲ２またはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、
ここに、ＡがＯＲ２である場合、ＢはＹ−ＮＲ３Ｒ４であり、あるいはその逆も成立し、あるいはＡまたはＢの一方がＯＲ２である場合、他方はＣＯ２Ｒ６となることができ；
ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＱがＣＨ（Ｒ１）であり；
ＲがＯＨであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルフェニルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、ここに、フェニルは、所望によりＦおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０分岐鎖または直鎖のアルキル、−ＣＨ（ＣＲ８）−フェニル−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲ８）−フェニルであり、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、所望により、（ＣＨ２）ｐ−フェニルで置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジニルもしくはピペラジニル基を形成し；および
Ｒ５が水素であり；ここに、ｐは整数＝０〜３である式Ｉの化合物が提供される。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は：
５−［［［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
【００１４】
５−［［［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｒ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（ジペンチルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
【００１５】
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（トリフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
（Ｒ）−５−［［［３−（Ｎ−α−（アセトキシメチル）ベンジル−Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；
５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸；または
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンチルカルボニル）アミノメチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸である。
【００１６】
また、本発明は前記した化合物のプロドラッグまで拡張される。プロドラッグは、有効成分の不活性または保護された誘導体、あるいは体内で有効成分または薬物に変換される薬物として通常は記載される。加えて、本発明は前記化合物の活性な誘導体まで拡張される。
【００１７】
本発明の化合物が、１以上のキラル中心を含む場合、該化合物は、単一異性体（ＲまたはＳ）または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として提供することができる。置換基がアルケン部位を含む場合、アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として存在することができる。
【００１８】
前記化合物の医薬上許容される塩の例は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。本発明の化合物の塩の形成用の適当な無機塩基の例はアンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩を含む。塩は適当な有機塩基とで形成することもできる。本発明の化合物での医薬上許容される塩基付加塩形成に適したそのような塩は、非毒性であって、塩を形成するのに十分強い有機塩基を含む。そのような有機塩基は当該分野において既によく知られており、アルギニンおよびリシンのごときアミノ酸、モノ−、ジ−、トリエタノールアミンのごときモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミンのごときトリアルキルアミン、グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含むことができる。適当であれば、塩はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のごとき有機酸、または塩酸および硫酸のごとき鉱酸とで形成することもでき、各々、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トリエンスルホン酸塩、塩酸塩および硫酸塩を与える。
【００１９】
塩は当該分野でよく知られた方法を用いて慣用的な方法により調製することができる。
【００２０】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の化合物の医薬組成物に関する。医薬処方は、本発明の第１の態様の化合物および、所望により、医薬上許容される担体を供するであろう。
【００２１】
医薬組成物は、いずれかの適当な経路による、例えば、経口（口腔または舌下）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬分野で知られたいずれかの方法によって、例えば、滅菌条件下で有効成分を担体または賦形剤と混合することによって調製することができる。
【００２２】
経口投与に適した医薬組成物はカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；（水性または非水性液体中；食用フォームまたはホイップとして；エマルジョンとして）液剤、シロップ剤または懸濁剤のごとき区別される単位として供することができる。
【００２３】
錠剤またはハードゼラチンカプセル用の適当な賦形剤はラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、ステアリン酸またはその塩を含む。
【００２４】
ソフトゼラチンカプセルで用いられる適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオール等を含む。
【００２５】
液剤およびシロップ剤の調製では、用いることができる賦形剤は、例えば、水、ポリオールおよび糖を含む。懸濁剤の調製では、油（例えば、植物油）を用いて水中油型または油中水型懸濁液を供することができる。
【００２６】
経皮投与に適合する医薬組成物は、長時間受容者の表皮と密着接触することを意図した区別されるパッチとして供することができる。例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に一般的に記載されたイオントフォレシスによってパッチから送達することもできる。
【００２７】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾルまたは油として処方することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、組成物は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方する場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤いずれかとで使用することができる。あるいは、有効成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とでクリームに処方することができる。眼への局所投与に適合する医薬組成物は点眼剤を含み、ここに、有効成分は適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。口における局所投与に適合する医薬組成物はロゼンジ、芳香製剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）およびうがい薬を含む。
【００２８】
直腸投与に適用した医薬組成物は坐剤または浣腸剤として供することができる。
【００２９】
担体が固体である鼻腔投与に適合した医薬組成物は、鼻から吸うように、すなわち、鼻に密着して保持された粉末の容器から、鼻道を介する迅速な吸入によって投与される、たとえば、範囲２０ないし５００ミクロンの粒子サイズを有する粗い粉末を含む。鼻腔スプレーまたは鼻滴剤として投与される、担体が液体である適当な組成物は、有効成分の水性または油性溶液を含む。
【００３０】
吸入による投与に適合した医薬組成物は、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微細な粒子ダストまたはミストを含む。
【００３１】
膣投与に適合した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として供することができる。
【００３２】
非経口投与に適合した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および処方を意図した受容者の血液と実質的に等張性とさせる溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。注射溶液で用いることができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。組成物は単位−用量または多用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルにて供することができ、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを使用直前に要する凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射の溶液および懸濁液は滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００３３】
医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、臭気剤、塩（本発明の物質がそれ自体医薬上許容される塩の形態で供することができる）、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含むことができる。また、それらは本発明の物資に加えて、治療上活性な剤を含むこともできる。
【００３４】
本発明の物質の投与量は、治療すべき病気または障害、治療すべき個体の年齢および状態、等に依存して広い限界間を変化させることができ、医師が最終的には用いるべき適当な量を決定することになろう。この投与量は、適切であればしばしば反復することができる。もし副作用が発生すれば、投与量の量および／または頻度を、正常な臨床的プラクティスに従って低下させることができる。物質のありそうな投与量は、０．１〜７５０ミリグラム／ｋｇ／日好ましくは、０．１〜１０ミリグラム／ｋｇ／日の有効投与量である。
【００３５】
前記にて特に言及した成分に加えて、処方は、問題の処方のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは矯味剤を含むことができる。
【００３６】
本発明の第１の態様の全ての好ましい特徴は、第２の態様にも適用することができる。
【００３７】
本発明の第３の態様は本発明の第１の態様の化合物の製法を提供する。
【００３８】
本発明の化合物は、通常は、好ましくは溶媒の環流温度で熱を適用して、トルエンのごとき適当な溶媒中プロセス様の典型的な試薬、例えば、酢酸または酢酸アンモニアム中の酢酸ナトリウムを用いて、一般的な酸−塩基触媒条件下でローダミン−３−酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当な置換されたベンズアルデヒド誘導体と縮合させることによって調製することができる（スキーム１）。
【００３９】
【化６】
2004509121.tif 000006
【００４０】
ローダミン−３−酢酸およびベンズアルデヒド誘導体は、商業的に入手可能であり、当業者が容易に調製することができ、または実施例に概略を示した方法によって合成することができる。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた方法を用いて一般式（Ｉ）のもう１つの化合物に変換することができる。特定の官能基の保護が必要であれば、これは、当該分野で知られた保護基および条件を用いて達成することができる。保護基は、式Ｉの化合物の合成においていずれの段階で除去することもでき、または式Ｉの最終化合物に存在してもよい。
【００４２】
本発明の第３の態様は、式Ｉの化合物の形成における新規な中間体化合物を提供する。
【００４３】
本発明の第１および第２の態様の全ての好ましい特徴は第３の態様にも適用することができる。
【００４４】
本発明の第４の態様は、医薬で用いる本発明の第１の態様の化合物を提供する。
【００４５】
本発明の第４の態様の１つの特徴は、抗菌剤として用いられる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
本発明の目的では、抗真菌剤は、真菌感染の兆候を軽減または低下させる化合物または組成物、あるいは剤、第２の剤または宿主天然防御（例えば、免疫系）いずれかによって真菌の破壊を可能とする真菌に対して害を引き起こす剤である。抗真菌剤は、真菌感染の治癒的または予防的処置で用いることができる。
【００４７】
第４の態様は、ヒトまたは動物、特にイヌ、ネコ、ウマ等のごとき家畜動物に投与することができる化合物を提供する。
【００４８】
本発明の第１の態様の化合物を用いて、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍおよびＥｐｉｔｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎを含めた真菌の種によって引き起こされた局所感染、あるいはＣａｎｄｉｄａ　Ａｌｂｉｃａｎｓ（例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症）を含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染を治療することができる。
【００４９】
Ｃａｎｄｉｄａおよび他の病原性真菌種の細胞壁は、該生物の生存に必須である。壁構造の欠陥の結果、細胞は膨潤し、最後に細胞破壊により死滅する。壁のユニークな性質は、その合成および再形成を新規な抗真菌剤の開発に対する焦点とした。壁は３つの主な成分：複雑なβ１−３およひβ１−６連結グルカン鎖、キチンおよび細胞壁マンノ蛋白質よりなる。β−グルカンは細胞壁質量の５０〜６０％を表し、形状および物理的強度を担う剛直な骨格構造を形成する。キチンは少量成分（＞３％）にすぎないが、β−グルカンが連結し、細胞分裂の間に芽痕跡形成（ｂｕｄ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に必須の構造を形成する。β−グルカン（リポペプチド、例えば、エチノカンジンおよびニューモカンジン（Ｋｕｒｔｚ，Ｍ．Ｂ．＆Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｃ．Ｍ．（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｅｄ．Ｍｙｃ．３５，７９−８６））およびキチン（例えば、ニコマイシンＺ（Ｏｂｉ，Ｋ．Ｕｄａ，ｊ．Ｉｗａｓｅ，Ｋ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｏ．Ｅｂｉｓｕ，Ｈ．＆ Ｍａｔｓｕｄａ， Ａ．２０００）ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，１４５１−４））合成を標的とした抗真菌治療として開発されつつある多数の剤がある。
【００５０】
マンノ蛋白質は壁の残りの含有量を表す。それは細胞壁の外側において放射状に伸びるフィブリルを形成し、接着および宿主相互作用に関与する細胞表面特性を関与すると考えられる。多数のクラスのマンノ蛋白質が同定されており、（例えば、Ｓｅｄ１、Ｆｌｏ１１、Ａｇａ１、Ｐｉｒ２、Ａｌｓ１、Ａｘ１２）、これらは、他の細胞壁成分へのその接着の性質に依存して群に分けられてきた（Ｋａｐｔｅｙｎ，Ｊ．Ｃ．Ｈｏｙｅｒ，Ｌ．Ｌ．Ｈｅｃｈｔ，Ｊ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅｌ，Ａ．Ｖｅｒｋｌｅｉｊ，Ａ．Ｊ．Ｍａｋａｒｏｗ，Ｍ．Ｖａｎ　Ｄｅｎ　Ｅｎｄｅ，Ｈ．＆　Ｋｌｉｓ，Ｆ．Ｍ．（２０００）　Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３５，６０１−１１）。細胞からのその分泌の間に、あるものはＧＰＩアンカーを受け取り、全てマンノシル化するようになる。これらの蛋白質のマンノシル化は２つのカテゴリー：Ｏ−およびＮ−結合に分けられる。Ｎ−結合はアスパラギン残基を介して結合し、α１，２−、α１，３−およびβ１，２−側鎖が結合したα１，６骨格よりなる広く分岐した構造を形成する。Ｏ−結合は、セリンまたはスレオニン残基を介して結合し、短い直鎖よりなる。双方の鎖のタイプの延長は、マンノシルトランスフェラーゼのファミリーによって触媒される。マンノースのドナーとしてドリコルホスホ−マンノースを用いる蛋白質；マンノシルトランスフェラーゼ（ＰＭＴ）によって、初期マンノース残基はセリンまたはスレオニンに付加される。７つのＰＭＴがＳ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅで報告されており（Ｓｔｒａｈｌ−Ｂｏｌｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｇｅｎｔｚｓｃｈ，Ｍ．＆　Ｔａｎｎｅｒ，Ｗ．（１９９９）　Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４２６，２９７−３０７）、相同性によって５つがＣａｎｄｉｄａにおけるデータに対して同定されている（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓおよび他の真菌種においてもホモログが見出されている）。該属のメンバーはいくらか基質特異性を示す（Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｓ．Ｌ．Ｇｅｎｔｚｓｃｈ，Ｍ．Ｔａｎｎｅｒ，Ｗ．＆　Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，Ｉ．（１９９９）　Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５，１１７７−８８）が、これが明瞭には定義されていないようである。
【００５１】
ヒトホモログが見出されており、いくつかの組織においてＯ−マンノシル化の証拠となるが、哺乳動物組織において活性は記録されていない。
【００５２】
Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓからのＰＭＴ１遺伝子の両コピーの欠失の結果、動物モデルにおいてもはやビルレントではない株が得られる（Ｔｉｍｐｅｌ，Ｃ．Ｓｔｒａｈｌ−Ｂｏｌｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｚｉｅｇｅｌｂａｕｅｒ，Ｋ．＆　Ｅｒｎｓｔ，Ｊ．Ｆ．（１９９８）　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，２０８３７−４６）。また、該株は、窒素飢餓および細胞壁欠陥に関連する剤に対する感受性の増加の条件下で偽性菌糸を形成しないことを示す。
【００５３】
科学的理論に拘束されることなく、本発明の化合物は蛋白質マンノシルトランスフェラーゼ酵素を阻害し、Ｏ−結合マンノ蛋白質の形成を妨げ、真菌細胞壁の一体性を危うくする。壁構造における欠陥の結果、細胞は膨潤し、最後は破壊によってし死滅することが示されている。
【００５４】
本発明の第１、第２および第３の態様の好ましい特徴は、第４の態様にも適用される。
【００５５】
本発明の第５の態様は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５６】
本発明の目的では、医薬は、ヒトおよび動物における真菌感染の治癒的または予防的処置で用いることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の１以上の化合物を含む医薬は、通常、医薬上許容される担体を通常は含む滅菌医薬組成物の部分として適用されるであろう。この医薬組成物は、患者へそれを投与する所望の方法に応じて、本発明の第２の態様で記載したごとくいずれかの適当な形態とすることができる。
【００５８】
それは単位投与形態で供することができ，一般に、密封容器中にて提供され、キットの一部として供することができる。そのようなキットは、通常は（必ずしもそうではないが）使用するための指示書を含む。それは複数の該単位投与形態を含む。
【００５９】
本発明の第１、第２、第３および第４の態様の全ての好ましい態様は第５の態様にも適用される。
【００６０】
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様の化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染に罹った個体を治療するための処置方法を適用する。該処置は、予防的であるか、または存在する疾患に応じる。
【００６１】
第１の態様の化合物は、本発明の第２の態様で記載した医薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬組成物として投与することができる。該医薬組成物は、第１の態様の１以上の化合物を含み得る。
【００６２】
処置の方法は、０．１〜７５０ミリグラム／ｋｇ／日、好ましく０．１〜１０ミリグラム／ｋｇ／日の有効投与量の第１の態様の化合物を供するであろう。該化合物は１日に１回以上、１週間に２回、毎週、毎２週または毎月投与することができる。
【００６３】
該化合物または医薬組成物は、もう１つの抗真菌処置を同時に別々にまたは順次に投与することができる。
【００６４】
第５および第６の態様の特別の特徴は、療法（例えば、化学療法または放射線療法）、臓器移植または感染（例えば、ＨＩＶ）の結果として免疫抑制された個体の処置である。
【００６５】
該方法は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍおよびＥｐｉｔｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎを含めた真菌の種によって引き起こされた局所感染、あるいはＣａｎｄｉｄａ　Ａｌｂｉｃａｎｓを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染（例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症）を治療するのに用いることができる。該方法は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ（例えば、Ｃｎａｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓの種によって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。
【００６６】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５の態様の全ての好ましい特徴は第６の態様にも適用される。
【００６７】
以下の非限定的実施例の１以上を参照することによって本発明を説明する。
【００６８】
実施例１：２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸ベンジル
【００６９】
【化７】
2004509121.tif 000007
【００７０】
臭化ベンジル（２５．６ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、２．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１５０ｍＬ）中の５−ホルミルサルチル酸（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（８４．２ｇ、０．２６ｍｏｌ、３当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を３日間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、有機溶液を水（２００ｍＬ）およびブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶してクリーム色の粉末を得た（１６．１ｇ、７７％）。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　１：１）　０．７３．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）。
【００７１】
実施例２：２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸
【００７２】
【化８】
2004509121.tif 000008
【００７３】
水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（３．３８ｇ、０．１４ｍｏｌ、３当量）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液中の２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸ベンジル（１６．１３ｇ、０．０４６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を１晩攪拌し、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、有機溶媒を真空中で除去した。水性溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で抽出した。その塩基性溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発して淡黄色粉末を得た（１０．８３ｇ、８９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９４（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）。
【００７４】
実施例３：２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミル安息香酸２−フェニルエチル
【００７５】
【化９】
2004509121.tif 000009
【００７６】
（２−ブロモエチル）ベンゼン（４１ｍＬ、０．３ｍｏｌ、５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の５−ホルミルサルチル酸（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ、１当量）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４４ｇ、０．１２ｍｏｌ、２当量）および炭酸セシウム（３９ｇ、０．１２ｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を４日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を水（２００ｍＬ）、１Ｍ　ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて茶色油を得た。生成物をさらには精製しなかったが、直ちに次の工程に取った。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　１：１）　０．８８．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．８８（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ　２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７および２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【００７７】
実施例４：２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミル安息香酸
【００７８】
【化１０】
2004509121.tif 000010
【００７９】
水（８０ｍＬ）中の水酸化リチウム（４．３２ｇ、０．１８ｍｏｌ、３当量）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合液中の２−（２―フェニルエトキシ）−５−ホルミル安息香酸２−フェニルエチル（２２．４６ｇ、０．０６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性溶液を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよびエーテルから再結晶して淡黄色粉末（８．８７ｇ、５５％（２工程））を得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　２：１）　０．３５．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９７（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ　２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７および２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ　６．８Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ　６．８Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【００８０】
実施例５：Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
【００８１】
【化１１】
2004509121.tif 000011
【００８２】
Ｎ−メチルアニリン（０．１８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、２．７３当量）の溶液に添加した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を１晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、順次１０％ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、黄色油（２７０ｍｇ、９９％）を得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　１：１）　０．７３．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．７９（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００８３】
以下の化合物を同様の方法によって調製した：
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイルモルホリン
１−［（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
１−［（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペリジン
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
【００８４】
（Ｓ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−Ｎ−ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミルベンズアミド
【００８５】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
【００８６】
【化１２】
2004509121.tif 000012
【００８７】
実施例５におけるのと同一の手法を介して、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）から（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミドを調製した。仕上げ処理の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル：酢酸エチル（３：１）での溶出により、生成物を無色油（２７０ｍｇ、３０％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　１：１）　０．６５．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ　２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７および２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　１０．９および４．４Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ２），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　１０．９および８．４Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ２），４．１４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ２），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ　１３．４Ｈｚ，ＮＣＨ２Ｐｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ　１３．４Ｈｚ，Ｈｚ，ＮＣＨ２Ｐｈ），２．１５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００８８】
実施例７：２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチル
【００８９】
【化１３】
2004509121.tif 000013
【００９０】
ヨウ化メチル（３．６ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ、３．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ホルミルサルチル酸（２．７８ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（１６．３６ｇ、０．０５０ｍｏｌ、３当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を１晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でクリーム色粉末（２．８ｇ、８６％）まで蒸発させた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９２（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００９１】
実施例８：２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸
【００９２】
【化１４】
2004509121.tif 000014
【００９３】
水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．０４ｇ、０．０４３ｍｏｌ、３当量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合液中の２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチル（２．７８ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を１晩攪拌し、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、有機溶媒を真空中で除去した。水性溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。塩基性溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させてクリーム色粉末（２．０１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９９（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００９４】
実施例９：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミド
【００９５】
【化１５】
2004509121.tif 000015
【００９６】
ジ−ｎ−ペンチルアミン（８７３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７５５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．８３ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ、２．７３当量）の溶液に添加した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を１晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、順次１０％ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて生成物を淡茶色油（８８６ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．８３（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），２．９８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【００９７】
同様の手法によって、（Ｓ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミドを調製した。
【００９８】
実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−ヒドロキシ−５−ホルミルベンズアミド
【００９９】
【化１６】
2004509121.tif 000016
【０１００】
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミドについてのものと同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−ヒドロキシ−５−ホルミルベンズアミドを調製した。生成物は淡茶色油（２１１ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．６７（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１０１】
実施例１１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド
【０１０２】
【化１７】
2004509121.tif 000017
【０１０３】
Ｎ−フェニルベンジルアミン（０．７２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．５８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２．７３当量）の溶液に添加した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、攪拌した反応混合物を５０℃において１晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、順次１０％ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して生成物を白色粉末（３００ｍｇ、３７％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル　１：１）　０．５５．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．７８（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ）。
【０１０４】
実施例１２：２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸２，４−ジフルオロベンジル
【０１０５】
【化１８】
2004509121.tif 000018
【０１０６】
臭化２，４−ジフルオロベンジル（０．７７ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５−ホルミルサルチル酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（５．８７ｇ、１８ｍｍｏｌ、３当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて生成物を白色粉末（１．２ｇ、５０％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。
【０１０７】
実施例１３：２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸
【０１０８】
【化１９】
2004509121.tif 000019
【０１０９】
２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸と同一の手法を用い、２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸２，４−ジフルオロベンジル（１．２ｇ、１当量）から２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸を調製した。生成物は白色粉末として得た（７４６ｍｇ、８９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９７（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。
【０１１０】
実施例１４：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミルベンズアミド
【０１１１】
【化２０】
2004509121.tif 000020
【０１１２】
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミドと同一の手法を用い、２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸（２００ｍｇ、１当量）からＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミルベンズアミドを調製した。生成物は淡茶色油（４４２ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．８９（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），５．１０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．１４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１１３】
実施例１５：２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸４−トリフルオロメチルベンジルの調製
【０１１４】
【化２１】
2004509121.tif 000021
【０１１５】
２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸２，４−ジフルオロベンジルと同一の手法を用い、２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸４−トリフルオロメチルベンジルを調製した。生成物は白色粉末（１．４１ｇ、５０％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。
【０１１６】
実施例１６：２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸
【０１１７】
【化２２】
2004509121.tif 000022
【０１１８】
２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸と同一の手法を用い、２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸４−トリフルオロメチルベンジル（１．４１ｇ、１当量）から２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸を調製した。生成物は白色粉末（７６４ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９７（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。
【０１１９】
実施例１７：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミルベンズアミド
【０１２０】
【化２３】
2004509121.tif 000023
【０１２１】
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミドと同一の手法を用い、２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸（３００ｍｇ、１当量）からＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−５−ホルミルベンズアミドを調製した。生成物は淡茶色油（４２４ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．８８（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．７２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．２０（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１２２】
実施例１８：３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド
【０１２３】
【化２４】
2004509121.tif 000024
【０１２４】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ピリジン（１００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１当量）の氷冷溶液に滴下した。溶液を４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて生成物を暗茶色油（７．３７ｇ、９１％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９７（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）。
【０１２５】
実施例１９：２−ベンジルオキシ−４−ホルミル安息香酸
【０１２６】
【化２５】
2004509121.tif 000025
【０１２７】
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（３８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、４当量）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に一酸化炭素をパージし、５分間攪拌した。次いで、反応混合物を６０℃まで加熱し、一酸化炭素バルーン下で３時間攪拌した。溶液を室温まで放冷し、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を合わせ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させてクリーム色粉末（１４６ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　１０．０８（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）。
【０１２８】
実施例２０：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−４−ホルミルベンズアミド
【０１２９】
【化２６】
2004509121.tif 000026
【０１３０】
Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミドと同一の手法を用い、２−ベンジルオキシ−４−ホルミル安息香酸（１４６ｍｇ、１当量）およびジベンジルアミン（０．２２ｍＬ、２当量）からＮ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−４−ホルミルベンズアミドを調製した。生成物は茶色油（２３６ｇ、９５％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９６（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＰｈおよびＮＣＨ２Ｐｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ）。
【０１３１】
実施例２１：３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド
【０１３２】
【化２７】
2004509121.tif 000027
【０１３３】
塩化メタンスルホニル（２．５０ｇ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（４．００ｇ）の攪拌溶液に添加した。次いで、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍＬ）をほぼ２分間にわたって添加した。さらに５分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を薄塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得た。ジエチルエーテルの添加により生成物を結晶化させた。この物質を収集し、より多くのジエチルエーテルで洗浄して３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（４．５１ｇ）を灰色がかった白色結晶として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．４（ジクロロメタン：ジエチルエーテル，２４：１）。
【０１３４】
実施例２２：３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド
【０１３５】
【化２８】
2004509121.tif 000028
【０１３６】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のジペンチルアミン（２５８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ）の溶液に、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３５０ｍｇ）を添加した。室温で２週間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル　１：３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発して３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３５６ｍｇ）をガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｍ，８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）。
【０１３７】
実施例２３：４−フェニルメトキシ−３−［［Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド
【０１３８】
【化２９】
2004509121.tif 000029
【０１３９】
ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン（３５１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ）の溶液に、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３５５ｍｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて４−フェニルメトキシ−３−［［Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ）をガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）。
【０１４０】
実施例２４：４−フェニルメトキシ−３−［［（Ｎ，Ｎ−ジ−（フェニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド
【０１４１】
【化３０】
2004509121.tif 000030
【０１４２】
ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中のジベンジルアミン（３７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ）の溶液に、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて４−フェニルメトキシ−３−［［（Ｎ，Ｎ−ジ−（フェニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ）をガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　１０．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，４Ｈ）。ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．７（石油エーテル：ジエチルエーテル，１：３）．
【０１４３】
実施例２５：４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］ベンズアルデヒド
【０１４４】
【化３１】
2004509121.tif 000031
【０１４５】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のＮ−フェニルピペラジン（２００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ）の溶液に、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させてガムが得られ、これをジエチルエーテルから結晶化して４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］ベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）を白色結晶として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．７８（ｍ，４Ｈ）。ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．７（石油エーテル：ジエチルエーテル，１：４）。
【０１４６】
実施例２６：４−フェニルメトキシ−３−［［［Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−エチル］アミノ］メチル］ベンズアルデヒド
【０１４７】
【化３２】
2004509121.tif 000032
【０１４８】
ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン（２２５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｇ）の溶液に３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３５５ｍｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル（１：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ減圧下で蒸発させて４−フェニルメトキシ−３−［［［Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−エチル］アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（３４４ｍｇ）をガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　１０．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．２７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．６（石油エーテル：ジエチルエーテル，１：３）。
【０１４９】
実施例２７：４−フェニルメトキシ−３−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］ベンズアルデヒド
【０１５０】
【化３３】
2004509121.tif 000033
【０１５１】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の４−（フェニルメチル）ピペリジニル（２００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ）の溶液に３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテル（１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて４−フェニルメトキシ−３−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ）をガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　９．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）。ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．２（ジクロロメタン：ジエチルエーテル，３：１）。
【０１５２】
実施例２８：５−［［［３−（フェニルメトキシ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１５３】
【化３４】
2004509121.tif 000034
【０１５４】
酢酸（１０ｍｌ）中のローダミン−３−酢酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸ベンジル（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸ナトリウム（２５７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を加熱環流し（１５０℃）、１晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却するに従い、生成物が沈殿し、それを濾過によって収集し、酢酸で洗浄し、次いで、石油エーテルで洗浄し、水に懸濁させ、シン空中にて１晩凍結乾燥して黄色粉末（３７９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１５５】
実施例２９：５−［［［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリン酢酸
【０１５６】
【化３５】
2004509121.tif 000035
【０１５７】
この化合物は、生成物を反応混合物から沈殿させなかった以外は、実施例２８と同一の手法を用い、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（２５６ｍｇ、１．２当量）から調製した。その代わり、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性抽出物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させてガム状固体が得られ、これはアセトンおよび石油エーテルから再結晶した。生成物を水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥して黄色粉末（１８０ｍｇ、５２％）を得た。ｍｐ　１８６−１８９℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１５８】
実施例３０：５−［［［３−（Ｎ−モルホリニル）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１５９】
【化３６】
2004509121.tif 000036
【０１６０】
この化合物は、実施例２８と同一の手法を用い、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ホルニルフェニル）カルボキシルモルホリン（３９０ｍｇ、１０．２当量）から調製し、黄色粉末（４２０ｍｇ、８５％）として得た。ｍｐ　２２０−２２４℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１６１】
実施例３１：５−［［［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１６２】
【化３７】
2004509121.tif 000037
【０１６３】
この化合物は、生成物を反応混合物から沈殿させなかった以外は、実施例２８と同一の手法を用い、１−［（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン（４８０ｍｇ、１．２当量）から調製した。その代わり、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（４９：４９：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これにより黄色粉末が得、これを水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥した（３９０ｍｇ、６５％）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１６４】
実施例３２：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１６５】
【化３８】
2004509121.tif 000038
【０１６６】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルフェニルベンズアミド（４６０ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末として得た（２２０ｍｇ、４０％）。Ｍｐ　１９７−２００℃。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ）。
【０１６７】
実施例３３：５−［［［３−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１６８】
【化３９】
2004509121.tif 000039
【０１６９】
この化合物は、実施例２８と同一の手法を用いて１−［（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペリジン（４９０ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末として得た（３４０ｍｇ、５８％）。ｍｐ　１８９−１９４℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）（ロタマー）　δ　７．８６および７．８４（２ ｘ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．６４および４．６３（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【０１７０】
実施例３４：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７１】
【化４０】
2004509121.tif 000040
【０１７２】
この化合物は、生成物を反応混合物から沈殿させなかった以外は、実施例２８と同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（３７０ｍｇ、１．２当量）から調製した。その代わり、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させてガム状固体を得、それを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶した。生成物を水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥して黄色粉末（２９０ｍｇ、６５％）を得た。ｍｐ　２１１−２１４℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１７３】
実施例３５：５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７４】
【化４１】
2004509121.tif 000041
【０１７５】
この化合物は、実施例３４と同一の手法を用いて（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル）ベンズアミド（５６０ｍｇ、１．２当量）から調製した。生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶し、次いで、酢酸から再結晶した。それをメタノールで洗浄し、水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥して黄色粉末（３００ｍｇ、４６％）を得た。ｍｐ　２０４−２０９℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）（ロタマー）　δ　８．０２，７．９５および７．７５（３ ｘ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３４および５．３３（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，５．０７；Ｎ，４．３９；Ｓ，９．９８．Ｃ３５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２としての計算値は、Ｃ，６７．５０；Ｈ，４．８６；Ｎ，４．５０；Ｓ，１０．３０を必要とする。
【０１７６】
実施例３６：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７７】
【化４２】
2004509121.tif 000042
【０１７８】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミル−ベンズアミド（３５５ｍｇ、１当量）から調製し、黄色粉末（２２１ｍｇ、３９％）として得た。ｍｐ　２００−２０５℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６９（ｄｔ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１７９】
実施例３７：５−［［［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８０】
【化４３】
2004509121.tif 000043
【０１８１】
この化合物は実施例３４と同一の手法を用いてＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（５００ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末（４２０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９４および７．８４（２ ｘ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２８および５．２６（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．０７（ｄ，０．５Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．７４および４．７２（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．２９（ｍ，１．５Ｈ，ＮＣＨ２），４．０２（ｍ，０．５Ｈ，ＮＣＨ２），３．７２（ｍ，０．５Ｈ，ＮＣＨ２），３．０４（ｍ，０．５Ｈ，ＮＣＨ２），２．９２（ｍ，０．５Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１８２】
実施例３８：５−［［［３−（（Ｒ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８３】
【化４４】
2004509121.tif 000044
【０１８４】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて（Ｒ）−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（４５１ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末（４６０ｍｇ、８３％）として得た。ｍｐ　２１７−２２１℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　８．５７（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
【０１８５】
実施例３９：５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８６】
【化４５】
2004509121.tif 000045
【０１８７】
この化合物は実施例３４と同一の手法を用いて（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（４７０ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末（３８０ｍｇ、７４％）として得た。ｍｐ　１８１−１８４℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）（ロタマー）　δ　７．９３，７．９０および７．８６（３ ｘ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３３，５．２６および５．２６（３ ｘ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．９０および５．２９（２ ｘ ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３），（４．７５および４．７２（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．７１，２．５０および２．４３（３ ｘ ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．５２，１．４５および１．３４（３ ｘ ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
【０１８８】
実施例４０：５−［［［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８９】
【化４６】
2004509121.tif 000046
【０１９０】
この化合物は、生成物を反応混合物から沈殿させなかった以外は実施例２８と同一の手法を用いてＮ−ベンジル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（３００ｍｇ、１．２当量）から調製した。その代わり、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（３３：１６：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、次いで、水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥して黄色粉末（９８ｍｇ、２８％）として得た。ｍｐ　１６５−１６８℃：ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル：酢酸　３９：９：１）０．５０。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１９１】
実施例４１：５−［［［３−（ジベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸アルファ−プロピル
【０１９２】
【化４７】
2004509121.tif 000047
【０１９３】
この化合物は、反応混合物から生成物を沈殿させなかった以外は実施例２８と同一の手法を用いてローダミン−３−アルファ−ｎ−プロピル酢酸（２００ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（３７３ｍｇ、１当量）から調製した。その代わり、反応混合物を酢酸（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチル：石油エーテル：酢酸（２９：１９：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これによりガム状固体が得られ、これをアセトンおよび石油エーテルから再結晶し、次いで、水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥して黄色粉末（３２ｍｇ、６％）として生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　７．５１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），２．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９４】
実施例４２：５−［［［３−（ジベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリン酢酸アルファ−フェニルメチル
【０１９５】
【化４８】
2004509121.tif 000048
【０１９６】
この化合物は、実施例２８と同一手法を用いてローダミン−３−アルファ−ベンジル酢酸（２００ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（３０９ｍｇ、１当量）から調製した。生成物をガム状固体として反応溶液から沈殿させ、これを、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（４９：４９：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これにより黄色粉末が得られ、これを水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥した（８１ｍｇ、１６％）。ｍｐ　１０４−１０７℃　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　７．４１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．９５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），３．５７（２Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ２Ｐｈ）。
【０１９７】
実施例４３：（Ｒ）−５−［［［３−（Ｎ−α−（アセトキシメチル）ベンジル−Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニル−４−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１９８】
【化４９】
2004509121.tif 000049
【０１９９】
この化合物は、クロマトグラフィーの後に、生成物を酢酸エチル／エーテル／石油エーテルから再結晶し、黄色粉末（２９ｍｇ、１７％）として得た以外は、実施例４０と同一の手法を用いて（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンズアミド（１４０ｍｇ、１．２当量）から調製した。ｍｐ　１４６−１４８℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ，２５ｏＣ，ロタマー）　δ　１．９６，１．９３，１．８９および１．５７（４ ｘ ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）；（ｄ６　ＤＭＳＯ，１２０ｏＣ）７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．２６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）。
【０２００】
実施例４４：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０１】
【化５０】
2004509121.tif 000050
【０２０２】
この化合物は、生成物を石油エーテルの代わりに水で洗浄した以外は、実施例２８と同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（２−フェニルエチル）オキシ−５−ホルミルベンズアミド（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（３００ｍｇ、５３％）。ｍｐ　１８１℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７および２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ　２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ　５．９Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２０３】
実施例４５：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンチルカルボニル）アミノメチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０４】
【化５１】
2004509121.tif 000051
【０２０５】
この化合物は、反応に４８時間要した以外は、実施例２８に記載した手法を用い、［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミルベンジル］−２−ｎ−ペンチルアミド（１４０ｍｇ、１当量）から調製した。仕上げ処理の間に、生成物は有機層から結晶化を開始し、石油エーテルを添加してこのプロセスを速めた。得られた生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した（５７ｍｇ、２９％）。ｍｐ　２３２℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ　８．７および２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ　６．４Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ　６．４Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨ），０．７２（ｔ，６Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ，２ ｘ ＣＨ３）。
【０２０６】
実施例４６：５−［［［３−（ジペンチルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０７】
【化５２】
2004509121.tif 000052
【０２０８】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いてＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミド（３３６ｍｇ、１当量）から調製し、黄色粉末（２７８ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５１（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．２９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０２０９】
実施例４７：５−［［［３−（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジルアミノ）カルボニル−４−メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１０】
【化５３】
2004509121.tif 000053
【０２１１】
この化合物は実施例３４と同一の手法を用いて（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−メチルベンジル−２−メトキシ−５−ホルミルベンズアミド（４６９ｍｇ、１．２当量）から調製し、黄色粉末（３３０ｍｇ、５８％）として得た。ｍｐ　１７５−１７９℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）（ロタマー）　δ　８．０３，７．８９および７．６３（３ ｘ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），４．７６および４．７３（２ ｘ ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．０６および４．０３（２ ｘ ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．５７，１．５４および１．４１（３ ｘ ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
【０２１２】
実施例４８：５−［［［３−（ジペンチルアミノ）カルボニル−４−ヒドロキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１３】
【化５４】
2004509121.tif 000054
【０２１４】
この化合物は、生成物を反応混合物から透明に沈殿させなかった以外は、実施例２８と同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−ヒドロキシ−５−ホルミルベンズアミド（２１１ｍｇ、１当量）から調製した。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて黄色粉末が得られ、これを水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥した（６９ｍｇ、２１％）。ｍｐ　１８８−１９２℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ　７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．２１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０２１５】
実施例４９：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１６】
【化５５】
2004509121.tif 000055
【０２１７】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いてＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−ホルミルベンズアミド（２２６ｍｇ、１当量）から調製し、黄色粉末（１５２ｍｇ、４８％）として得た。ｍｐ　１５８−１６２℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０２１８】
実施例５０：５−［［［３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル−４−（トリフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１９】
【化５６】
2004509121.tif 000056
【０２２０】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いてＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ペンチル−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ−５−ホルミルベンズアミド（２４２ｍｇ、１当量）から調製し、黄色粉末（２６７ｍｇ、８０％）として得た。ｍｐ　１６４−１６８℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），３．０３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０２２１】
実施例５１：５−［［［４−（ジベンジルアミノ）カルボニル−３−（フェニルメトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２２】
【化５７】
2004509121.tif 000057
【０２２３】
この化合物は実施例３４と同一の手法を用いてＮ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジルオキシ−４−ホルミルベンズアミド（２３６ｍｇ、１．２当量）から調製した。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（３２：１６：１）を用いるシリカ上での粗生成物のクロマトグラフィーによりガム状固体を得、これを酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合液から再結晶した。黄色粉末の生成物を水に懸濁させ、真空中で１晩凍結乾燥した（１４０ｍｇ、５１％）。ｍｐ　１０９−１１３℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｏ＝Ｃ−Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ）。
【０２２４】
実施例５２：５−［［３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２５】
【化５８】
2004509121.tif 000058
【０２２６】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて３−［（ジペンチルアミノ）メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合物から固体沈殿は形成されなかったのでそれを水および酢酸エチルの間に分配した。エマルジョンを形成し、これをブラインの添加によって分散させた。ガムが形成し始め、これをメタノールの添加によって再度溶解させた。有機層を硫酸ナトリウムに通し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルおよびメタノールの混合液に再度溶解させた。ジエチルエーテルを溶液に添加して沈殿を得、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して黄色粉末の５−［［４−フェニルメトキシ−３−［（ジペンチルアミノ）メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１６５ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｍ，４Ｈ）；１．１９（ｍ，８Ｈ）；０．８１（ｔ，６Ｈ）。
【０２２７】
実施例５３：５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２８】
【化５９】
2004509121.tif 000059
【０２２９】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて４−フェニルメトキシ−３−［［Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（１４３ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合液から固体沈殿は形成されなかったので、それは水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で軽く蒸発させた。濃縮物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理して黄色沈殿である５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（５７ｍｇ）得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；３．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）。
【０２３０】
実施例５４：５−［［３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３１】
【化６０】
2004509121.tif 000060
【０２３２】
この化合物は実２８と同一の手法を用いて３−［（ベンジルアミノ）メチル］−４−フェニルメトキシ−ベンゾアルデヒド（１２６ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合物から固体沈殿が形成されなかったので、それを水およびジエチルエーテルの間に分配した。有機層を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸オチルおよび石油エーテルに溶解させて黄色沈殿である５−［［３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８２（ｍ，２Ｈ，Ｃ＝Ｃ−ＨおよびＡｒＨ）；５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；３．５６（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０２３３】
実施例５５：５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−メチレン−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジノン酢酸
【０２３４】
【化６１】
2004509121.tif 000061
【０２３５】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて４−フェニルメトキシ−３−［（４−フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾアルデヒド（１１０ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合物から固体沈殿は形成されなかったので、それはその２倍容量の水で希釈し、（これがエマルジョンで与えた）、ＨＰ２０ＳＳ樹脂の短いカラム（ｐＨ安定な逆相）に付し、順次３３％酢酸水溶液、７５％および最後に１００％酢酸で溶出させた。７５％および１００％画分を減圧下で蒸発させて黄色粉末である５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−メチレン−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジノン酢酸（１４８ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．２０（ｓ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．６０（ｓ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０２３６】
実施例５６：５−［［３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３７】
【化６２】
2004509121.tif 000062
【０２３８】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて、４−ベンジルオキシ−３−［［［Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−エチル］アミノ］メチル］ヘンゾアルデヒド（１６４ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合物から固体沈殿は形成されなかったので、それを水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で軽く蒸発させた。次いで、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加して、黄色沈殿である５−［［３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸（６７ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；３．６４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．０６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。
【０２３９】
実施例５７：５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニルメチル−１−ピペリジニル］メチル］−フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２４０】
【化６３】
2004509121.tif 000063
【０２４１】
この化合物は実施例２８と同一の手法を用いて４−フェニルメトキシ−３−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］ベンゾアルデヒド（１１０ｍｇ、１当量）から調製した。反応混合物から固体沈殿は形成されなかったので、それを水で希釈し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂の短いカラム（ｐＨ安定な逆相）に付し、５０％酢酸水溶液、次いで、１００％酢酸で溶出した。１００％画分を減圧下で蒸発させてオレンジ色粉末である５−［［４−フェニルメトキシ−３−［［（４−フェニルメチル−１−ピペリジニル］メチル］−フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１０５ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。
【０２４２】
生物学的アッセイ
実施例１　　ＰＭＴ−１アッセイ
該アッセイの方法は、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　ＰＭＴ−１酵素によって触媒され、ドリコールホスホマンノースから短いペプチド中のスレオニンヒドロキシル残基への放射性標識マンノース部位の移動に基づく。ドリコールホスホ−［３Ｈ］−マンノースは、ＧＤＴ−［３Ｈ］マンノースから酵素により合成し、クロロホルム−メタノール抽出によって抽出する。
【０２４３】
１０００００Ｄｐｍの生じた基質を、１００ｍＭトリス／１ｍＭ　ＭｇＣｌ２緩衝液、ｐＨ８．０、５０μｌの最終容量中にて４００μｇ中のホスファチジルコリン、２５μｇのペプチド（ＤＹＡＴＡＶ）および２５μｇのＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ膜蛋白質と共にインキュベートした。２５℃における６０分後に反応を５０μｌのエタノールで停止させる。メタノール中の１５０μｌの０．４ｇ／ｍｌオクタデシル−官能性化シリカ（Ｃ１８）の添加によって未反応放射性標識を除去する。遠心によって、Ｃ１８物質を除去し、ペプチドに移した活性を上澄み中でカウントする。
【０２４４】
実施例２　　Ｇ４１８感受性アッセイ
このアッセイは、ジェネテシン（Ｇ４１８）に対するｐｍｔｌ−／−Ｃａｎｄｉｄａ株の観察された増大感受性に基づく。変化させた濃度のテスト化合物の存在下または不存在下にて１００μｌの０．１ＯＤ６００ｎｍ培養のＣａｎｄｉｄａ　ａｌｄｉｃａｎｓ（株ＳＣ５３１４）を９６ウェルプレートに入れる。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解させ、１％の最終ＤＭＳＯ濃度にて培養物に添加する。Ｇ４１８を１００μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加する。ＰＭＴ１阻害の不存在下では、この濃度のＧ４１８は生物の増殖に対して影響を有しない。培養を３７℃にて一晩増殖させ、次いで、ＯＤ６００ｎｍ測定によって細胞密度を見積る。テスト化合物の効果は、単独のＧ４１８を含む培養に対し、細胞増殖の５０％低下を与える濃度として計算する。
【０２４５】
【表１】
2004509121.tif 000064
【国際公開パンフレット】
2004509121.tif 000068
2004509121.tif 000069
2004509121.tif 000070
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2004509121.tif 000127
2004509121.tif 000128
2004509121.tif 000129
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509121.tif 000130
【国際調査報告】
2004509121.tif 000131
2004509121.tif 000132
2004509121.tif 000133