(57)【要約】４．０％〜６．５％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシン、その調製方法、および薬剤組成物中でのその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．０％〜６．５％ｗ／ｗの水を含む一水和物の形態のアジスロマイシン。
【請求項２】
アジスロマイシンのサンプルにおいて、少なくとも２週間以内の間高温で正常な湿度条件に前記サンプルを曝すと、アジスロマイシンの分解が２％未満であることを特徴とする、一水和物の形態のアジスロマイシン。
【請求項３】
アジスロマイシンのサンプルにおいて、４週間の間高温で正常な湿度条件に前記サンプルを曝すと、含水量が第０週と実質的に同じ状態のままであることを特徴とする、一水和物の形態のアジスロマイシン。
【請求項４】
少なくとも１つの薬剤担体または希釈剤と共に、請求項１から３のいずれか一項に記載のアジスロマイシンを含む薬剤組成物。
【請求項５】
４．０％〜６．５％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシンを生成する方法であって、以下のステップ、
（ｉ）溶媒を水または水と有機溶媒の混合物から選択し、塩の形態のアジスロマイシンの溶液のｐＨを調節するステップ、
（ｉｉ）一水和物の形態のアジスロマイシンを単離するステップ、および
（ｉｉｉ）乾燥させて、４．０％〜６．５％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシンを得るステップ
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライドの溶媒和物、すなわちアジスロマイシンおよび類似化合物の溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシン（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）は、たとえばＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ第１２版（１９９６）、１５７ページ（第９４６項）に記載された、よく知られている抗菌剤であり、知られている方法に従って生成させることができる。アジスロマイシンは、溶媒和物の形態、たとえば一水和物などの水和物の形態、あるいはたとえば二水和物の形態で得ることができる。正常な空気湿度条件に曝すと、一水和物の形態をしたアジスロマイシンは不安定である可能性があり、分解産物を含む可能性があり、知られている方法に従って、たとえば水を用いてエタノール溶液から沈殿させることによって生成させた、一水和物の形態をしたアジスロマイシンは、その不安定性に加えて、残留溶媒の含有量が多い可能性があることが知られている。したがって、現在市場に出ているアジスロマイシンは、正常な空気湿度条件下で安定であることが知られている、二水和物の形態をしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くべきことに、たとえば安定な結晶性の一水和物の形態でアジスロマイシンを得ることができることを、我々は今や見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では本発明は、４．０％〜６．５％ｗ／ｗの水を含む一水和物の形態をしたアジスロマイシンを提供する。
【０００５】
４．０％〜６．５％ｗ／ｗの水を含む一水和物の形態をしたアジスロマイシンを、本明細書では以後「本発明によるアジスロマイシン」と呼ぶ。
【０００６】
本発明によるアジスロマイシンは、４．０％〜６．５％の水を含む。１モルのアジスロマイシンと１モルの水からなる組成物の形態をしたアジスロマイシン中の、水の計算量は約２．３５％ｗ／ｗであるが、含水量が２．３５％ｗ／ｗとは異なるアジスロマイシン／水組成物は、アジスロマイシンの結晶形が一水和物の形態をしたアジスロマイシンの結晶形と異なることを、必ずしも意味するわけではない。本発明によるアジスロマイシンのＸ線粉末回折図は、ＥＰ９４１９９９、図２、およびＥＰ９８４０２０、図２中に開示された、一水和物の形態をしたアジスロマイシンに関して開示されているＸ線粉末回折図に対応しており、ＥＰ９４１９９９、図１、およびＥＰ９８４０２０、図４中に開示された、二水和物の形態をしたアジスロマイシンのＸ線粉末回折図とは実質的に異なることを、我々は見出した。
【０００７】
本発明によるアジスロマイシンは実質的に結晶性であり、正常な、たとえば正常な空気、湿度条件下で、たとえば高温においても、少なくとも２週間の間、たとえば６週間まで、およびそれ以上、２〜６週間など、そのＸ線粉末回折図を維持する、すなわちその結晶構造を維持する。
【０００８】
本発明によるアジスロマイシンは、そのアジスロマイシン分解産物の含有量が少ないことによって、さらに定義することができる。たとえば本発明によるアジスロマイシンのサンプル中では、室温を超える温度、たとえば３５℃〜４５℃、たとえば４０℃などの高温において、２〜６週間の間、たとえば６週間の間、およびそれより長く、正常な、たとえば正常な空気、７０％〜８０％などの湿度条件、たとえば７５％の湿度に前記サンプルを曝すと、実際にアジスロマイシンの分解が起こることはないことを我々は見出した。６週間以内の湿度７５％の環境における、４０℃の温度の下での本発明によるアジスロマイシンの分解は２．０％未満、さらに１．０％未満、さらに０．５％未満、すなわち（約）０．１％であるが、２．８％〜３．６％の含水量を有する一水和物の形態をしたアジスロマイシンは、同じ条件下で２週間の間に既に２．５％の分解を示し、４週間の間にその分解が広がり、６週間の間には約７％であることを、我々は見出した。
【０００９】
他の態様では本発明は、一水和物の形態をしたアジスロマイシンであって、そのサンプルにおいて、少なくとも２週間の間、たとえば２週間、たとえば４週間、およびたとえば６週間もの間、たとえば４０℃などの高温において、正常な、たとえば正常な空気、湿度条件、環境湿度７５％などに前記サンプルを曝すと、アジスロマイシンの分解が２％未満、さらに１．５％未満、０．０５％〜１．０％など、たとえば０．０５％〜０．５％であることを特徴とするアジスロマイシンを提供する。
【００１０】
本発明によるアジスロマイシンのサンプル中で前記条件下に起こるアジスロマイシンの分解は、市販形態のアジスロマイシンにおいて薬局方で許容される分解産物のパーセンテージの範囲内である。
【００１１】
本発明によるアジスロマイシンは、その安定した含水量によって、さらに定義することができる。たとえば本発明によるアジスロマイシンのサンプル中では、室温を超える温度、たとえば３５℃〜４５℃、たとえば４０℃などの高温において、６週間の間、たとえば４〜６週間の間、およびそれより長く、正常な、たとえば正常な空気、７０％〜８０％などの湿度条件、たとえば７５％の湿度に前記サンプルを曝すと、実際に含水量が増大することはないこと、たとえば含水量は本質的に同じ状態のままであることを我々は見出した。湿度７５％の環境における、４０℃の温度での本発明によるアジスロマイシンの含水量は、第０週、４週間以内、さらに６週間以内でも実質的に同じ状態のままであることを、我々は見出した。
【００１２】
他の態様では本発明は、一水和物の形態をしたアジスロマイシンであって、そのサンプルにおいて、４週間の間、たとえば４〜６週間の間、室温を超える温度、たとえば３５℃〜４５℃、たとえば４０℃などの高温において、正常な、たとえば正常な空気、湿度条件、環境湿度７５％などに前記サンプルを曝すと、含水量が第０週と実質的に同じ状態のままであることを特徴とするアジスロマイシンを提供する。
【００１３】
本発明によるアジスロマイシンは、たとえば以下のように得ることができる。
【００１４】
任意の形態のアジスロマイシン、たとえば遊離塩基形態、および塩の形態、たとえば塩酸塩、たとえば二塩酸塩、酢酸塩の形態、および／または溶媒和物の形態、たとえば４．０％〜６．５％とは異なる含水量を有する一水和物の形態、無水物の形態、あるいは二水和物の形態、好ましくは塩の形態をしたアジスロマイシンを、たとえば出発物質として使用することができる。塩の形態をしたアジスロマイシンを溶媒に溶かした溶液は、塩の形態をしたアジスロマイシンを溶媒中で溶解させることによって、あるいは溶媒中で遊離形態をしたアジスロマイシンを塩の形態をしたアジスロマイシンに転換することによって、たとえば溶媒中のアジスロマイシンに酸を加えることによって生成することができる。「溶液」は、少なくとも一部のアジスロマイシンが（たとえば塩の形態で）溶けている懸濁液を含む。適切な酸には有機酸、たとえば蟻酸または酢酸、および無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸または硫酸があり、塩酸または硫酸が好ましい。溶媒には、たとえば水性溶媒を含めた、塩の形態をしたアジスロマイシンを溶かすのに適した溶媒がある。水性溶媒には水、または水と有機溶媒、たとえば１種または複数種の有機溶媒、たとえば水混和性および水不混和性有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン、たとえば蟻酸または酢酸の（Ｃ１−４）アルキルカルボン酸エステル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのアルキルカルボン酸エステル、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルｔブチルエーテルなどのエーテル、塩化メチレンなどの塩素化炭化水素、モノアルキルアミドおよびジアルキルアミド、たとえばＮ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミドの混合物があり、水または水と１種または複数種のアルコール、ケトン、酢酸アルキルの混合物、たとえば水、または水性溶媒、水、または０．５％〜２０％ｖ／ｖ、１％〜１５％ｖ／ｖの有機溶媒を含む水などが好ましい。有機溶媒の不在下で水を使用することができることは、本発明の１つの利点である。
【００１５】
本発明の方法によって、塩の形態のアジスロマイシンの溶液を生成させるための適切な反応条件には、たとえば以下のものがある。
【００１６】
（ｉ）たとえば−２０℃〜９０℃、０℃〜７０℃などの温度範囲を含めた、アジスロマイシンが分解されない温度、
（ｉｉ）適切な圧力、たとえば大気圧、および大気圧より高い圧力、または大気圧より低い圧力、
（ｉｉｉ）適切な希釈、たとえば溶媒１リットル当たり、出発物質として使用する形態をしたアジスロマイシンが１グラム〜５００グラムである希釈範囲。
【００１７】
塩の形態をしたアジスロマイシンを溶媒に溶かして生成した溶液を、不純物を除去する目的で、たとえば濾過、木炭処理することによって、場合によっては適切に精製することができる。たとえば、精製した塩の形態のアジスロマイシンの溶液のｐＨは、たとえば塩の形態のアジスロマイシンが溶媒に溶けた溶液に塩基を加えることによって、たとえば約８．０〜１３．０、９．０〜１２．０など、たとえば１０．０〜１１．０を含めた、アジスロマイシンが遊離形態で存在するｐＨに調節することができる。遊離形態のアジスロマイシンの「溶液」は、少なくとも一部のアジスロマイシンが溶けている懸濁液を含む。適切な塩基にはｐＨを調節するのに適した塩基、たとえばアンモニア、またはアルカリ、たとえばナトリウム、カリウム、アルカリ土類、たとえばカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムの、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、およびアミン、たとえばアルキルアミンなどの有機塩基、および個々の塩基、たとえば前に記載した個々の塩基の混合物がある。塩基は、好ましくは水溶液形態の水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、またはアンモニアであることが好ましい。遊離形態および安定な結晶性一水和物の形態のアジスロマイシンは、たとえば遠心分離または濾過により、たとえば従来の方法と同様に、溶液から沈殿させ単離することができ、４．０％〜６．５％の含水量が得られるまで、たとえば大気圧下または真空下において、たとえば２０℃〜８０℃の温度範囲を含めた適切な温度で乾燥させることができる。４．０％〜６．５％の水を含む、一水和物の形態の結晶性アジスロマイシンを得ることができる。
【００１８】
他の態様では本発明は、４．０％〜６．５％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシンを生成するための方法を提供し、その方法は以下のステップ、
（ｉ）塩の形態のアジスロマイシンの溶液のｐＨを調節するステップであって、溶媒を水または水と有機溶媒の混合物から選択するステップ、
（ｉｉ）一水和物の形態の式Ｉのアジスロマイシンを単離するステップ、および
（ｉｉｉ）乾燥させて、４．０％〜６．５％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシンを得るステップ
を含む。
【００１９】
水を単独で溶媒として使用すると、実質的に有機溶媒を含まない、本発明によるアジスロマイシンを得ることができる。実質的に含まないとは、分析によって検出不可能な量から有機溶媒０．５％ｗ／ｗの分析検出量までを含み、これは欧州薬局方が薬剤成分、たとえば低毒性溶媒（クラス３の溶媒）に適していると定義する範囲に入る有機溶媒の量である。
【００２０】
他の態様では本発明は、実質的に有機溶媒を含まない、結晶性一水和物の形態のアジスロマイシンを提供する。
【００２１】
本発明によるアジスロマイシンは、活性成分としてアジスロマイシンを含む薬剤組成物の生成に有用である。
【００２２】
他の態様では本発明は、少なくとも１つの薬剤担体または希釈剤と共に本発明によるアジスロマイシンを含む、たとえば本質的にこれらからなる薬剤組成物を提供する。
【００２３】
本発明による薬剤組成物は、たとえば現在市場に出ているような、二水和物の形態のアジスロマイシンを含む公知の薬剤組成物と、同じ濃度のアジスロマイシンを含んでよく、同じ用量範囲で同じ徴候に関して使用することができる。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例では、温度はすべて摂氏であり、補正はしていない。以下の実施例に従って得られた、一水和物の形態のアジスロマイシンのＸ線粉末回折図は、一水和物の形態のアジスロマイシンの回折図に対応する。以下の実施例に従って得られた一水和物の形態のアジスロマイシンは、高温の正常な空気湿度条件下に６週間保つと、その結晶性およびそのＸ線粉末回折図を維持しており、実質的に分解生成物は含んでいない。
【００２５】
含水量（％  ｗ／ｗ）は、カールフィッシャー法によって決定する。
【００２６】
実施例
２０グラムのアジスロマイシンを８３ｍｌの水に懸濁させた懸濁液に、溶解が起こるまでＨＣｌを加える。得られた溶液を濾過して不溶解粒子を除去し、約５５℃の温度で２０％ＮａＯＨを加えることによりｐＨを１０〜１１に調節しながら、得られた濾液を１０３ｍｌの水に一滴ずつ加える。固形沈殿物を濾去し、洗浄し、４．０％〜６．５％の含水量が得られるまで乾燥させる。結晶形態の一水和物の形態の１８．４グラムのアジスロマイシンが得られる。含水量：６．０％
正常な空気湿度条件下における、室温での２日後の含水量：６．３％
正常な空気湿度条件下における、室温での１３日後の含水量：６．３％
得られたアジスロマイシンのＸ線粉末回折図は、第１日、第２日および第１３日で、ＥＰ９４１９９９、図２、およびＥＰ９８４０２０、図２中に開示された、一水和物の形態のアジスロマイシンのＸ線粉末回折図に対応する。
【００２７】
安定性および比較例
５．３％の水、および２．８％の水を含む一水和物の形態のアジスロマイシンのサンプルを、４０°の温度で７５％の相対湿度を有する環境に、６週間曝す。サンプル中のアジスロマイシンの有効性（含有率）、アジスロマイシンの分解、および含水量を、第０週、第２週、第４週および第６週で決定する。有効性および分解は、ＨＰＬＣによってアジスロマイシン無水物に対して決定する。含水量は、カールフィッシャー法によって決定する。
【００２８】
５．３％の水を含むアジスロマイシンについては以下の表１に示す結果を、２．８％の水を含むアジスロマイシンについては以下の表２に示す結果を得ている。
【００２９】
【表１】
2004519430.tif 000002
【００３０】
【表２】
2004519430.tif 000003
表１および表２中
両サンプル中の結晶性アジスロマイシンは、第０週および第６週で、ＥＰ９４１９９９、図２およびＥＰ９８４０２０、図２による一水和物の形態のアジスロマイシンに対応するＸ線粉末回折図を示している。
【００３１】
対応する期間中の、それぞれのサンプル中のアジスロマイシンの有効性％は、表１および表２に「有効性（％）」で示す。
【００３２】
対応する期間中の、それぞれのサンプル中のアジスロマイシンの分解％は、表１および表２に「分解（％）」で示す。
【００３３】
対応する期間中の、それぞれのサンプル中の含水量％は、表１および表２に「水（％）」で示す。
【国際公開パンフレット】
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2004519430.tif 000006
2004519430.tif 000007
2004519430.tif 000008
2004519430.tif 000009
2004519430.tif 000010
2004519430.tif 000011
2004519430.tif 000012
2004519430.tif 000013
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519430.tif 000014
【国際調査報告】
2004519430.tif 000015
2004519430.tif 000016