(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは、本願明細書および特許請求の範囲と同義である〕で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルに関する。この化合物は、２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防に、並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519441.tif 000034
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ2、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ2、ＳＯ2又はＳＯ2ＮＲ2であり、
Ｘは、水素、あるいは１個以上の任意のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０〜７であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ4、Ｓ又はＯにより置き換えられることができ、
Ａ5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
Ｒ3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２】
Ｕが、孤立電子対である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが、Ｏ又はＣＨ2であり、Ｌが、低級アルキレン又は低級アルケニレンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌが、低級アルキレン又は単結合である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1が、低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａ1が、メチル又はエチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａ2が、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａ2が、２−プロペニル又は２−ヒドロキシ−エチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−が、場合によりＲ3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＮＲ4、Ｓ又はＯにより置き換えられることができ、ここで、Ｒ3及びＲ4が、請求項１と同義である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ3が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ4が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ5が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ5が、場合により、フッ素及び塩素からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＡ5が、低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ5が、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、ブチル又はペンチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ2、ＣＳＯ又はＣＳＮＲ2であり、Ｒ2が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、フッ素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−クロロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （２−メチル−ブチル）−アミド、及び
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ブチルアミド
からなる群より選択される請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２０】
下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
５−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−フルオロ−５−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  フェニルエステル
からなる群より選択される請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化２】
2004519441.tif 000035
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎ及びＲ1は、請求項１と同義であるか、あるいはＨＶは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｍは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ1であり、Ｒ1は、請求項１と同義である〕、又は
ｂ）式（III）：
【化３】
2004519441.tif 000036
で示される化合物を、化合物：ＮＨ（Ａ1，Ａ2）と反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である〕、又は
ｃ）式（IV）：
【化４】
2004519441.tif 000037
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｃ≡ＣＨと反応させること〔ここで、Ｍは、Ｂｒ又はＦ3ＣＯ2ＳＯであり、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｗ、Ｘ及びｍは、請求項１と同義である〕、又は
ｄ）式（Ｖ）：
【化５】
2004519441.tif 000038
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｗ、Ｕ、Ｌ、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である〕、又は
ｅ）式（VI）：
【化６】
2004519441.tif 000039
〔式中、Ｖは、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｕ、Ｗ、Ｌ、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である〕で示される化合物を水素化すること、並びに
場合により、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Ｕが孤立電子対である請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を、ＵがＯである対応する化合物に変換すること
を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項２７】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書に記載されている、新規な化合物、製造方法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロインドール及びテトラヒドロキノリン誘導体、それらの製造法及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
2004519441.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ2、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ2、ＳＯ2又はＳＯ2ＮＲ2であり、
Ｘは、水素、あるいは１個以上の任意のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０〜７であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ4、Ｓ又はＯにより置き換えられることができ、
Ａ5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
Ｒ3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９）を阻害する。冠動脈及び末梢血管のアテローム性動脈硬化症の進行を直接促進する原因となる危険因子には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙及び糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子には、トリグリセリド（ＴＧ）が豊富なリポタンパク質、小型で密な低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））及びホモシステインの濃度上昇が含まれる。素因となる危険因子は、原因となる又は条件的な危険因子を変動させ、そのため間接的にアテローム形成に影響を及ぼす。素因となる危険因子は、肥満、肉体的不活発、早期ＣＶＤの家族歴及び男性であることである。冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃ濃度との強い関連、及び上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている（Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr.Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am.84, 2000, 23-42）。高コレステロールで、時に不安定な、アテローム性動脈硬化プラークは、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中のＬＤＬ−Ｃ濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、ＣＨＤの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。慢性化前のＣＨＤを有する患者における血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次的介入）は、ＣＨＤ死亡率及び罹患率を減少させ、異なる研究のメタアナリシスは、この減少がＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している（ROSSet al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802）。
【０００５】
コレステロールの低下による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、慢性化前のＣＨＤを有する患者の方がより大きい。現在のガイドラインによると、コレステロール低下治療は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローム性動脈硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標ＬＤＬ−Ｃ濃度１００mg/dlを推奨している。
【０００６】
胆汁酸封鎖剤（bile acd sequestrant）、フィブラート類、ニコチン酸、プロブコール、ならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン類、すなわちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素インヒビターのような製剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチン類は、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効果的に低下させ、そしてあまり効果的ではないが、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブラート類は血漿トリグリセリドを効果的に低下させるが、ＬＤＬ−Ｃには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された（Ellenand McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B）が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る（Shepherd,Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた混合型の側面を有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与するであろう。
【０００７】
ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムＱの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある（Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson andTobert. Drug Safety 14, 1996, 11-24）。
【０００８】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非コレステロール中間体の合成の末端に作用する化合物の探求及び開発を刺激した。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬剤のユニークな目標を表す（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J.Lipid Res. 37, 1996, 148-158）。ＯＳＣは、ファルネシルピロホスファートの下流にあり、イソプレノイド及びコエンザイムＱの合成を越えた先にある。ハムスターでは、ＯＳＣインヒビターの薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった（Morandet al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第６３６，３６７号に記載の化合物は、この物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関する間接的なネガティブフィードバック調節機構のため、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こさない（Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson etal., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260,1985, 13391- 13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness etal., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425）。このネガティブフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、（ｉｉ）肝臓に前駆物質モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された（Janowskiet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣインヒビターは、また、間接的にＬＸＲ依存経路、例えば（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激して、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させる潜在力を有するＡＢＣタンパク質の発現を活性化させ（Venkateswaranet al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem.June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitzand Kaminsky,Front Biosci 6, 2001, D505-D514）及び／又は腸のコレステロール吸収を阻害できる（Mangelsdorf, XIIthInternational Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000）と仮定される。加えて、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された（Tobinet al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752）。
【００１０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を低下させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染症、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を治療及び／又は予防するため、糖耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【００１１】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１２】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００１３】
「孤立電子対」という用語は、非結合電子対、特に、例えばアミン中の窒素原子の非結合電子対を意味する。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、そしてフッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１５】
「保護基」という用語は、アシル、アゾイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はシリルのような基を意味する。例としては、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメチルオキシカルボニル（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、あるいはトリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル又はｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル（これらは、ヒドロキシ基の保護に使用することができる）、イオウのためのトリチル又はｐ−メトキシベンジル、フェノール誘導体の保護のためのメチル又はベンジル、チオフェノール誘導体の保護のためのメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１６】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述される低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい。
【００１７】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により、更に具体的に示される。低級アルキル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の炭素環式基を意味する。１個以上の−ＣＨ2−基がＯ、Ｓ、ＮＨ及び／又はＮ（低級アルキル）により置き換えられているシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル」と称する。ヘテロシクロアルキル基の例は、例えばテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル及びモルホリニルである。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味する。「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｓ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルである）を意味する。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｓ−基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味する。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、オレフィン結合と、２０個まで、好ましくは１６個まで、更に好ましくは１０個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルケニル基もまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、オレフィン結合と、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル又は低級アルケニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２１】
「アルカジエニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、２個のオレフィン結合と、２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子、更に好ましくは１０個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルカジエニル基もまた、好ましいアルカジエニル基である。「低級アルカジエニル」という用語は、２個のオレフィン結合と、７個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルカジエニル又は低級アルカジエニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、三重結合と、２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、三重結合と、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル又は低級アルキニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２３】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。アルキレン又は低級アルキレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していていてもよい。
【００２４】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と、２０個までの炭素原子、好ましくは１６個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。「低級アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と、７個まで、好ましくは５個までのＣ原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。直鎖アルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。アルケニレン又は低級アルケニレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２５】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、ここでこれらは、場合により、低級アルキル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、及び／又はアリールオキシにより、一置換又は多置換されることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、及び／又は低級アルキルカルボニルである。更に好ましい置換基は、フッ素及び塩素である。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基（ここで、例えばインドール又はキノリンのように、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる）を、あるいは例えばインドリニルのような部分的に水素化された二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して前述されたような置換パターンであってよい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル及びピリジルであり、これらは、場合により上述のように置換されることができ、好ましくは臭素で置換されることができる。
【００２７】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような生物に対して非毒性である無機又は有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
【００２８】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような生物に対して非毒性である無機又は有機酸との、対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含しする。
【００２９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化８】
2004519441.tif 000003
【００３１】
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ2、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ2、ＳＯ2又はＳＯ2ＮＲ2であり、
Ｘは、水素、あるいは１個以上の任意のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０〜７であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ4、Ｓ又はＯにより置き換えられることができ、
Ａ5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
Ｒ3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルに関する。
【００３２】
好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩である。他の好ましい実施態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物、又はＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
上記Ｖの定義のそれぞれａ）及びｂ）は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。更に、Ｌの定義のそれぞれ低級アルキレン、低級アルケニレン及び単結合は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。Ｖが、Ｏ又はＣＨ2であり、かつＬが、低級アルキレン又は低級アルケニレンである、上述の化合物は、本発明の更に好ましい実施態様に関する。他の好ましい化合物は、Ｖが、−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬが、低級アルキレン又は単結合であるものである。ｎが０である上述の化合物もまた、本発明の好ましい実施態様に関する。Ｌと（ＣＨ2）nを合わせた炭素原子の数が、１０個以下、更に好ましくは７個以下である、上述の化合物もまた好ましい。ｍが１であるか、又はｍが２である、上述の化合物の群は、個々に本発明の好ましい実施態様に関する。
【００３４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ａ1が低級アルキルを表すもの、好ましくはＡ1がメチル又はエチルであるものである。本発明の好ましい化合物の別の群は、Ａ2が、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルを表すものであり、Ａ2が２−プロペニル又は２−ヒドロキシ−エチルを表す化合物が特に好ましい。
【００３５】
Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−が、場合によりＲ3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＮＲ4、Ｓ、又はＯにより置き換えられることができ、Ｒ3及びＲ4が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成する化合物において、該環は、好ましくは、例えば、ピペリジニル又はピロリジニルのような、４員、５員又は６員環である。
【００３６】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ａ3及び／又はＡ4が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
Ａ5が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を代表している。他の好ましい化合物は、Ａ5が、場合により、フッ素及び塩素からなる群より独立に選択される、１〜３個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＡ5が、低級アルキルであるものであり、Ａ5が、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、ブチル又はペンチルである化合物が特に好ましい。別の好ましい群は、Ｘが水素である化合物に関する。別の好ましい群は、Ｘがフッ素である化合物に関する。
【００３８】
Ｒ2が水素である化合物も好ましい。本発明の更に好ましい実施態様は、Ｗが、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ2、ＣＳＯ又はＣＳＮＲ2であり、Ｒ2が、水素である、上記と同義の化合物に関する。
【００３９】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ナフタレン−２−イルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
３−｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン、
｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−フェニル−メタノン、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  シクロヘプチルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  シクロヘキシルメチル−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−クロロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−ｐ−トリルエステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−フェニルエステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  フェニルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ナフタレン−２−イルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
３−｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−フェニル−メタノン、
｛５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  シクロヘプチルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  シクロヘキシルメチル−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−クロロ−ベンジルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ベンジルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  シクロヘキシルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
アリルｌ−｛５−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  エチルエステル、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−メチル−アミン、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
６−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ナフタレン−１−イルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ベンジルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−ブロモ−フェニルエステル、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルエステル、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ヘキシルエステル、
３−｛６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
｛６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン、
｛６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル、
３−｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
１−｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェニル）−エタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（３−クロロ−フェニル）−メタノン、
１−｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタノン、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ヘキシルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−ブロモ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ブチルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  フェネチル−アミド、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ベンジルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−ブロモ−フェニルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ヘキシルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｐ−トリルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ナフタレン−２−イルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−アセチル−フェニル）−アミド、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
３−｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
｛６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（４−ブロモ−フェニル）−〔６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−メタノン、
３−〔６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル〕−ベンゾニトリル、
〔６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−〔６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−メタノン、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  シクロヘプチルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  シクロヘキシルメチル−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  ４−クロロ−ベンジルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  ベンジルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  シクロヘキシルアミド、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  Ｏ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  フェニルアミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  ｐ−トリルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホン酸  フェニルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （３−メチル−ブチル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （フラン−２−イルメチル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  エチルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ブチルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （２−メチル−ブチル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （ｐ−トリル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （３  フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  ｐ−トリルアミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオ酸  シクロヘプチルアミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  ｐ−トリルアミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  ブチルアミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホン酸  フェニルアミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
５−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
５−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、
及び
６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルである。
【００４０】
一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−フルオロ−５−｛５−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
５−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
６−フルオロ−５−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  フェニルエステル、
２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミノ）−エタノール
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルである。
【００４１】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ４−クロロ−ベンジルアミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （４−クロロ−フェニル）−アミド、
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  （２−メチル−ブチル）−アミド、及び
５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸  ブチルアミド
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルである。
【００４２】
一般式（Ｉ）の更に特に好ましい化合物は、下記：
５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
５−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル、
６−フルオロ−５−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸  フェニルエステル、
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマーの形で、又はラセミ化合物として存在することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００４４】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化されることにより、インビボで元の親化合物に変換することができる誘導体を与えることは評価される。
【００４５】
本発明はまた、上記のような化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【００４６】
【化９】
2004519441.tif 000004
【００４７】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎ及びＲ1は、上記と同義であるか、あるいはＨＶは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｍは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ1であり、Ｒ1は、上記と同義である〕、又は
ｂ）式（III）：
【００４８】
【化１０】
2004519441.tif 000005
【００４９】
で示される化合物を、化合物：ＮＨ（Ａ1，Ａ2）と反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｍ及びｎは、上記と同義である〕、又は
ｃ）式（IV）：
【００５０】
【化１１】
2004519441.tif 000006
【００５１】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｃ≡ＣＨと反応させること〔ここで、Ｍは、Ｂｒ又はＦ3ＣＯ2ＳＯであり、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｌ、Ｗ、Ｘ及びｍは、上記と同義である〕、又は
ｄ）式（Ｖ）：
【００５２】
【化１２】
2004519441.tif 000007
【００５３】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｗ、Ｕ、Ｌ、Ｘ、ｍ及びｎは、上記と同義である〕、又は
ｅ）式（VI）：
【００５４】
【化１３】
2004519441.tif 000008
【００５５】
〔式中、Ｖは、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ｕ、Ｗ、Ｌ、Ｘ、ｍ及びｎは、上記と同義である〕で示される化合物を水素化すること、並びに
場合により、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Ｕが孤立電子対である請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物を、ＵがＯである対応する化合物に変換することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明は更に、上記で定義されたとおりの製造法により製造される、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症及び胆石のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のため、並びに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防のため、好ましくは、高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のために使用することができる。過増殖性障害としては、過増殖性の皮膚及び血管障害が、特に考慮される。
【００５８】
よって本発明はまた、上記で定義されたとおりの化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用の、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための方法であって、上記で定義されたとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明は更に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための、上記で定義されたとおりの化合物の使用に関する。
【００６２】
更に、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記で定義されたとおりの化合物を含む。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に示されている方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と若しくは実施例におけるのと同様の方法により、又は当該分野において既知の方法により、例えば、Richard J. Sundberg, Indoles (Best Synthetic Methods), Series EditorA.R. Katrizky, O. Meth-Cohn, C.W. Rees, Academic Press, San Diego 1996、又はHouben-WeylMethoden der Organischen Chemie, R.P. Kreker, Ed., Georg Thieme Verlag,Stuttgart, 1994、又はThe Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series ofMonographs, Vol. 32, Quinolines. Part 1-3, Weissenberger, E.C. Taylor, G.Jones, Eds, Willy, Londonに記載された方法により調製することができる。
【００６４】
【化１４】
2004519441.tif 000009
2004519441.tif 000010
2004519441.tif 000011
【００６５】
スキーム１
出発物質（１）が、テトラヒドロキノリン誘導体であれば（ｍ＝２）、これは、対応するキノリン誘導体から、メタノール、エタノールなどの適切な溶媒中でのＰｔＯ2による水素化によって誘導することができる。出発物質（１）が、インドリン誘導体であれば（ｍ＝１）、これは、対応するインドール誘導体から、例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸中でのＮａＣＮＢＨ3による処理によって、あるいは当該技術分野において既知の他の方法を利用することによって誘導することができる。
【００６６】
誘導体（１）を、Ｎ−保護（例えば、（ＢＯＣ）2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2）して化合物（２）を得るか、又は化合物（５）に関して後述される方法の１つを用いて所望のＡ5Ｗ−置換誘導体（２）に直接変換されるかのいずれかである。
【００６７】
Ｖ基の脱保護は、もし（２）が、５−ベンジルオキシインドリン誘導体であれば、例えば、メタノール、エタノール若しくは酢酸エチルのような溶媒中でのＰｄ／Ｃによる水素化によって、もし（２）が、５−メトキシ−インドリン誘導体であれば、例えば、ＴＨＦ中でのトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムによる処理によって達成することができる。Ｖ＝Ｓ、ＮＲ1であるか、又はＶ＝Ｏかつｎ＞０では、当該分野において既知の方法を用いる脱保護（工程ｃ）によって、構成単位（３）が得られる。
【００６８】
フェノール／チオフェノール（３）（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ｎ＝０）のアルキル化は、アセトン又はＤＭＦ中で、Ｋ2ＣＯ3及び適切なジハロアルカン又はジハロアルケン（ここでハロゲンは、臭素を代表とするが、塩素又はヨウ素であってもよい。また、ハロゲン化物の代わりにメシラート、トシラート又はトリフラートを使用することもできる）を用い、還流温度で完遂してハロゲン化物（４）を得る（工程ｄ）。誘導体（４）（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）の調製に関しては、アルコール（３）をα，ω−ジハロアルカン又はα，ω−ジハロアルケンで、相間移動条件下で、例えば、α，ω−ジハロアルカン／ジハロアルケン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4で処理することができる。Ｖ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ1では、誘導体（３）を、ＤＭＦ中でＮａＨの存在下、α，ω−ジハロアルカンで、０℃〜室温にて処理することにより臭化物（４）が得られる。短いアルカン（メチル、エチル）に関しては、選択された方法は、ハロアルカン−トリフラート（対応するハロアルカノールから、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンにより）のインサイチュー生成である。このハロアルカン−トリフラートを、次に６０℃、ニトロメタン中において２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下、（３）と反応させることにより、臭化物（４）が得られる〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred, Synthetic methods. 41.Etherification of hydroxysteroids via triflates, Tetrahedron Lett. (1994),35(28), 5075の方法と同様に〕。
【００６９】
化合物（４）は、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中で室温若しくは５０〜６５℃で過剰の対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2により、又はＤＭＦ若しくはＴＨＦのような溶媒中でＮＨＡ1Ａ2、ＮａＨでの処理により、アミン（５）に変換することができる（工程ｄ）。
【００７０】
化合物（５）は、ＢＯＣ基に関してはＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを用いて、あるいはＺ基に関してはメタノール、エタノール又は酢酸エチル中でのＰｄ／Ｃによる水素化によって、Ｎ−脱保護することができる。
【００７１】
得られるアミン（スキーム１には示していない）を、以下の手順の１つに従って処理することにより、適切なＡ5Ｗ−置換誘導体（５）を得ることができる（幾つかの場合にはＨＰＬＣによる分離が必要であった）。
【００７２】
ａ）スルホンアミド：アミンのスルホニル化を、ヒューニッヒ（Huenig）塩基及びスルホニルクロリドを用いて、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2中で室温で一晩行うことにより、スルホンアミド（５）を得る。
【００７３】
ｂ）カルバマート：アミンを、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ2Ｃｌ2中でＡ5ＯＣＯＣｌ／ヒューニッヒ塩基又はピリジンと反応させてよい。あるいは、キノリンの存在下でＣｌ3ＣＯＣｌでＡ5ＯＨを処理し、次にヒューニッヒ塩基の存在下でアミンと反応させることにより、その場でクロロホルマートを調製してもよい。
【００７４】
ｃ）チオカルバマート：アミンを、ジオキサン中でＡ5ＯＣＳＣｌと反応させてよい。
【００７５】
ｄ）尿素：アミンを、ジオキサン中で室温にて、イソシアナートと反応させてよい。
【００７６】
ｅ）チオ尿素：アミンを、ジオキサン中で室温にて、イソチオシアナートと反応させてよい。
【００７７】
ｆ）アミド：アミンを、Ａ5ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと反応させる（無水物が生成し、次に−１０℃〜室温にて出発アミンを付加する）か、あるいはＤＭＦ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2中で室温にて、Ａ5ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ又はＡ5ＣＯＯＨ／ヒューニッヒ塩基／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと反応させてよい。
【００７８】
ｇ）スルファミド：アミンを、ジオキサン中で過剰のトリエチルアミンの存在下、スルファモイルクロリドと反応させることにより、スルファミド（５）を得てよい。スルファモイルクロリドは、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温にてＡ5ＮＨ2及びクロロスルホン酸から調製し、次にトルエン中で７５℃にてＰＣｌ5と反応させることができる。あるいは、スルファモイルクロリドは、アセトニトリル中でＡ5ＮＨ2及び塩化スルフリルにより０℃〜６５℃で合成することができる。
【００７９】
あるいは、化合物（３）を、前もって組立てた断片：Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）ＬＶ−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物／トリフラート〔これは、既知の方法（例えば、スキーム２に示される）により合成することができる〕を、アルキル化条件を用いて結合させることにより、アミン（５）に変換させることができる（工程ｆ）。化合物（３）（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）を、メシル化（Ｖ＝ＯＭｅｓ）し、次にこれを例えば、塩基としてＮａＨを含むＤＭＦ中で、Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）Ｌ−ＶＨ（合成法はスキーム２に記載）と反応させることにより、（５）（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1である）を得てよい。
【００８０】
アミン（５）を、塩又はＮ−オキシド（６）に変換してよい（工程ｅ）。Ｎ−オキシド（６）（Ｖ＝Ｏ）に関しては、ＣＨ2Ｃｌ2中の過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を室温で使用してよい。Ｎ−オキシド（６）（Ｖ＝Ｓ又はＮＲ1）の調製には、代替経路を利用しなければならない（工程ｇ）：前もって組立てた断片：Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）Ｌ−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物を、対応するＮ−オキシド誘導体に酸化し、続いて化合物（３）をアルキル化して、化合物（６）を直接得る。
【００８１】
ＷＡ5が保護基であれば、これは、誘導体（５）に関して記載されたように開裂し、上述のように最終残基のＷＡ5を導入してよい。
【００８２】
スキーム２
スキーム２は、対応するＶ−スペーサー（Ｖ＝ＮＲ1、Ｓ又はＯ）を有する化合物の合成に使用してよいアミノ−ＶＨ側鎖（４）の合成を示す。α，ω−ジハロ−アルカン、メシル−アルカニル−ハロゲン化物、α，ω−ジハロアルケン又はメシル−アルケニル−ハロゲン化物（１）は、ＤＭＡ中で適切な保護アミン（ＨＮＲ1−ＰＧ、ＰＧ＝保護基、例えば、ＢＯＣ）で、あるいはＤＭＡ中でＮａＨの存在下、チオール（ＨＳ−ＰＧ、例えば、トリフェニルメタンチオール）で処理して、化合物（２）を得てよい（工程ａ）。アミン：Ａ1Ａ2ＮＨで処理することにより、Ｓ−又はＮ−保護アミン（３）が得られる（工程ｂ）か、あるいはα，ω−ハロ−アルカノール又はα，ω−ハロアルケノール（１）の場合には、直接アミノ−アルコール（４）が得られる。当該技術分野において既知の方法、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡでのＮ−脱保護により、アミン側鎖（４）が得られる（工程ｃ）。（３）のチオール部分の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温にて、ＴＦＡ／トリイソプロピルシランにより完遂して、アミノチオール（４）を得てよい（工程ｃ）。アミノアルカノール（４）を、更にメシラート（５）に変換することができる（工程ｄ）。
【００８３】
スキーム３
スキーム３において、Ｖが−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す式（６）の化合物の調製法が略述される。出発物質は誘導体（１）であり、これを、ピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜室温でトリフラート（２ａ）に変換することができる（工程ａ）。文献の方法と同様の、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩを含むピペリジン中での、４５℃〜８０℃における、トリフラート（２ａ）と、適切なアルキノール又はアルキン塩化物とのソノガシラ（Sonogashira）カップリング（工程ｂ）により、アルコール（３ａ）又は塩化物（３ｂ）が得られる〔Stara, Irena G.;Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel,Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis ofphenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes,Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672〕。
【００８４】
あるいは、アルキン（３ａ）又は（３ｂ）は、ブロモ−誘導体（２ｂ）と対応するアルキノール又はアルキン塩化物とのソノガシラ反応により調製することができる。
【００８５】
例えば、場合によりＤＭＡＰの存在下において、トリエチルアミン又はヒューニッヒ（Huenig）塩基のような塩基を含む、ピリジン又はＣＨ2ＣＬ2のような溶媒中でのメタンスルホニルクロリドによるアルコール（３ａ）をメシル化（反応工程ｃ）し、続いて、生じたメシラート（４）を、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はＭｅＯＨのような溶媒中で室温又は５０〜６５℃にて、適切なアミン：ＮＨＡ1Ａ2によりアミノ化（反応工程ｄ）することによって、アミン（５）を得る。アルコール（３ａ）はまた、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びヒューニッヒ塩基を用いて、−１５℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2中で処理し（対応するトリフラートのインサイチュー生成）、続いて対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2を用いて−１５℃〜室温にて処理することができる。これは、特にブタ−３−イン−１−オール−誘導体（３ａ）について選択された方法である。塩化物（３ｂ）は、上述のように、直接、又はヨウ化物を介して〔フィンケルシュタイン（Finkelstein）反応〕、アミン（５）に変換することができる（工程ｄ）。Ｖが−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（５）は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏ又はＰｄ／Ｃを含む、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような溶媒中での化合物（５）の水素化（飽和類似体（５）が得られる）によって、又は他の既知の方法での選択的水素化（例えばLindlar若しくはＤＩＢＡＨ、ＲＥＤＡＬ）（二重結合類似体（５）が得られる）によって入手することができる。場合により、上述の水素化は、もっと早期に、例えば、アルコール（３ａ）又はメシラート（４）で実施することができる。
【００８６】
あるいは、Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4Ｃ）−Ｌ−アセチレン基を、既知の方法により合成し、化合物（２ａ）又は（２ｂ）に結合させ（ソノガシラ−カップリング）て、本発明の（５）の化合物を得ることができる（反応工程ｆ）。
【００８７】
式（５）の化合物（ｎ＞０）は、アルコール（１）（Ｖ＝Ｏかつｎ＞０）のスワーン（Swern）酸化により合成して、対応するアルデヒド（７）を中間体として得てよい（工程ｇ）。アルデヒド（７）は、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温で、トリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタン及びトリエチルアミンで処理して、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体（８）を得てよい（工程ｈ）。ＴＨＦ中で−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）により転位させ、続いて、Marshall,James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M., Total Synthesis of thePseudopterane(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B, J.Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735；及びBaker, Raymond; Boyes, Alastair L.;Swain, Christopher J., Synthesis of talaromycins A, B, C, and E, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に報告された条件に従い、ホルムアルデヒドと反応（−７８℃〜室温）させて、プロパルギルアルコール（９ａ）を得る〔工程ｉ、コーリー・フックス（Corey-Fuchs）法の適用による側鎖伸長〕。
【００８８】
もっと長い側鎖に関しては、上記のようにＴＨＦ中で−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で転位を実施し、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加えて、Ｏ−保護１−ブロモ−アルコール（例えば、１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させることにより、Ｏ−保護化合物（９ｂ）が得られる（工程ｉ）。Ｏ−保護化合物（９ｂ）は、対応するアルキノール（９ａ）に脱保護（ＭｅＯＨ中で５０〜６０℃にて、触媒量のトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムの存在下で）することができる。アルコール（９ａ）は、ヒューニッヒ（Huenig）塩基／トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−１５℃にてＣＨ2Ｃｌ2中で反応させ（対応するトリフラートのインサイチュー生成）、次にヒューニッヒ塩基及び対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2で−１５℃〜室温にて処理することにより、アミン（５）を得ることができる。あるいは、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温にてメタンスルホニルクロリド、ピリジン及びＤＭＡＰによりアルコール（９ａ）をメシル化することによって、メシラート（１０）を得る。アミン（５）へのメシラート（１０）の変換は、室温にてＤＭＡ中の過剰の対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2により、又は上述のように達成することができる（工程ｌ）。
【００８９】
Ｖが−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（５）は、化合物（５）自体又は中間体（９ａ）、（９ｂ）若しくは（１０）の水素化により得ることができる。水素化は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏ又はＰｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ中で実施することができ（飽和類似体の（５）、（９ａ）、（９ｂ）又は（１０）が得られる）、又は他の既知の方法により二重結合を得るための選択的水素化（例えばLindlar若しくはＤＩＢＡＨ、ＲＥＤＡＬ）により実施することができ、後に中間体が（５）に変換される。
【００９０】
あるいは、Ａ3及び／又はＡ4がＨではないＡ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）Ｌ基の導入のために、以下の工程は、化合物（８）から出発して実施しなければならない（工程ｍ又は工程ｉ及びｌ）：Ｌ＝低級アルカンには、ビルディングブロック（building block）：Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）Ｌ−ハロゲン化物／メシラートを、既知の方法により（又はスキーム２に記載されている方法と同様に）合成し、工程ｉに関して上述されたのと同じ条件下で導入する（工程ｍ）。Ｌ＝単結合には、Ａ3及び／又はＡ4がＨではないＡ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）基の導入は、２工程法をとらなければならない：最初に（８）をＴＨＦ中で−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で転位させ、続いて対応するアルデヒド（Ａ3又はＡ4−ＣＯＨ）又はケトン（Ａ3ＣＯＡ4、−７８℃〜室温で）と反応させることにより、Ａ3Ａ4置換プロパルギルアルコール（９ａ）を得て（工程ｉ）、これを、例えば、メシル化又は変換することによりホスホエステル又は塩化物（示していない）にし、所望のＡ1Ａ2−置換アミンと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ホスホエステルには）又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／Ｃｕブロンズとヒューニッヒ（Huenig）塩基（塩化物には）の存在下で反応させることにより、所望のＡ3，Ａ4−置換化合物（５）を得る（工程ｌ）。（Bartlett,Paul A.; McQuaid, Loretta A., Total synthesis of (+/-)-methyl shikimate and(+/-)-3-phosphoshikimic acid, J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60及びCooper,Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson,Natalie M., A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement ofN-(1,1-disubstituted-allyl)anilines, Synthesis (2001), (4), 621-625を参照のこと）。
【００９１】
アミン（５）は、ＣＨ2Ｃｌ2中で室温にて過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を用いて、塩又はＮ−オキシド（６）に変換してもよい。
【００９２】
ＷＡ5が保護基であれば、スキーム１の誘導体（５）に関して記載されたように、これを開裂し、最終残基のＷＡ5を導入してもよい。
【００９３】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の活性を求めるために実施した。
【００９４】
ヒト肝ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健常ボランティアからの肝ミクロソームを、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性は、同じ緩衝液中で測定したが、これはまた、１mM  ＥＤＴＡ及び１mMジチオトレイトールも含有する。ミクロソームは、冷リン酸塩緩衝液中で０．８mg/mlタンパク質まで希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８mCi/mmol）をエタノールで２０nCi/μlまで希釈して、リン酸塩緩衝液−１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１mM試験物質のストック溶液を、リン酸塩緩衝液−１％  ＢＳＡで所望の濃度まで希釈した。ミクロソーム４０μlを試験物質の溶液２０μlと混合して、次に〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlと共に反応を開始させた。最終条件は以下のとおりであった：８０μlの総容量中に、ミクロソームタンパク質０．４mg/ml、並びに０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含有するリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ  ３０μl。
【００９５】
３７℃で１時間後、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml及びヘキサン：エーテル（１：１、v/v）０．１ml（非放射性ＭＯＳ  ２５μg及び担体としてラノステロール２５μgを含有する）の添加により反応を停止させた。振盪後、ヘキサン：エーテル（１：１、v/v）１mlを各試験管に加え、これらを再度振盪し、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相を再度ヘキサン：エーテルで抽出して、最初の抽出液と合わせた。全抽出液を窒素で蒸発乾固して、残渣をヘキサン：エーテル５０μlに懸濁して、シリカゲルプレートに添加した。溶離液としてヘキサン：エーテル（１：１、v/v）でクロマトグラフィー分離を行った。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥後、放射性ＭＯＳ及びラノステロールがシリカゲルプレート上に見い出された。反応の収率及びＯＳＣ阻害を求めるために、ラノステロールに対するＭＯＳの比を放射性バンドから求めた。
【００９６】
試験は一方では、１００nMの一定の試験物質濃度で行い、対照に対するＯＳＣ阻害の百分率を算出した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。更に、試験は、異なる試験物質濃度で行い、次にＩＣ50値、即ち、ラノステロールへのＭＯＳの変換率を対照値の５０％まで低下させるのに必要な濃度を算出した。本発明の好ましい化合物は、１nM〜１０μM、好ましくは１〜１００nMのＩＣ50値を示す。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【００９８】
医薬製剤の製造は、上述の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に製剤投与剤形にすることにより、当業者が精通しているやり方で遂行することができる。
【００９９】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１００】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個別の症状並びに投与の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができるが、当然ながらこれは、各特定症例における個々の必要性に適合させられる。病原性真菌による局所性及び全身性感染症の予防及び制御には、成人患者に対して約１mg〜約１０００mg、特に約５０mg〜約５００mgの１日用量が考慮される。コレステロール低下並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療には、１日用量は、便利には成人患者に対して１〜１０００mgの間、好ましくは５〜２００mgになる。用量に応じて、１日用量を数回分の投与単位で投与することが便利である。
【０１０２】
医薬製剤は、便利には、約１〜５００mg、好ましくは５〜２００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。
【０１０４】
実施例
省略形：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣｕＩ＝ヨウ化銅、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ2Ｏ＝エーテル＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｅｑ＝当量、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ．ブチラート、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ．ブチラート、ＮＥｔ3＝トリエチルアミン、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１０５】
一般的所見
すべての反応は、アルゴン下で行なった。
分取ＨＰＬＣ〔例えば、ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕による最終アミンの精製により、対応するギ酸アミノ及び反応に用いられる対応するハロゲン化物又はメタンスルホン酸塩の混合物を得た。その比は常には決定されることはなく、最終的なアミノ塩の純度は、ＬＣ−ＭＳ後、８０％より高かった。
【０１０６】
実施例１
１．１
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オールを、Moore;Capaldi; J.Org.Chem., 29, 1964, 2860又はHoenel, Michael; Vierhapper, FriedrichW.; J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1980, 1933-1939.に従って、キノリン−６−オールから調製することができる。
【０１０７】
１．２
ＴＨＦ１０ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オール７５０mg（５mmol）に、４−クロロフェニルクロロホルマート９５０mg（５mmol）を添加した。溶液を室温で３０分攪拌し、ピリジン０．５ml（６mmol）を添加し、溶液をさらに３０分攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ、水に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌを添加した。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル６００mg（４０％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：３０３（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０１０８】
１．３
ＤＭＦ４ml中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル３０４mg（１mmol）に、Ｋ2ＣＯ3（粉末状）４２０mg（３mmol）及び１，４−ジブロモブテン４１６mg（２mmol）を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌを添加し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜４：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２５０mg（４６％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：４３６（ＭＨ+，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１０９】
１．４
アセトン５ml中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２４５mg（０．８mmol）に、Ｋ2ＣＯ3（粉末状）３２３mg（２．３mmol）及び１，３−ジブロモプロパン０．２１ml（２．１mmol）を添加した。混合物を還流で４時間攪拌し、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２１０mg（６１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２４（ＭＨ+，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１１０】
１．５
実施例１．４と同様に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及び１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３８（ＭＨ+，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１１１】
１．６
実施例１．４と同様に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及び１，５−ジブロモペンタン（８０％）を変換して、６−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５１（Ｍ，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１１２】
１．７
ＤＭＦ３ml中の６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１５３mg（０．３５mmol）に、Ｎ−アリルメチルアミン７１mg（１mmol）及びＫ2ＣＯ3（粉末状）１４０mg（１mmol）を添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、アセトン８mlを添加し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル９５mg（６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２６（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０１１３】
１．８
ＤＭＦ５ml中の６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２１０mg（０．４９mmol）に、Ｎ−アリルメチルアミン１９１μl（２mmol）及びＮａＨ１０６mg（４．２mmol，ヘキサン中５０％）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、エーテル及び水で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル７０mg（３４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１１４】
１．９
実施例１．８と同様に、６−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−アリルメチルアミンを変換して、６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４３（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１１５】
１．１０
６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２４０mg（０．５５mmol）及びＮ−アリルメチルアミン２６０μl（２．７mmol）をＤＭＦ５ml中で室温にて３時間攪拌した。混合物をエーテル及び水で抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１５４mg（６６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２９（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１１６】
実施例２
２．１
ＣＨ2Ｃｌ2９０ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オール９．７ｇ（６５mmol）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナート１３．７ｇ（６２．８mmol）を添加した。溶液を５０℃で５時間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏに溶解した。希ＫＨＳＯ4水溶液を添加し、無機相をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．２ｇ（９９％）を明黄色の結晶として得た。ＭＳ：２４９（Ｍ）。
【０１１７】
２．２
アセトン２００ml中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．６ｇ（４６．５mmol）に、Ｋ2ＣＯ3（粉末状）１８．６ｇ（１３４．８mmol）及び１，４−ジブロモブタン１３．７ｇ（１１５．７mmol）を添加した。混合物を還流で４時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．１ｇ（６３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３８３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１１８】
２．３
実施例２．２と同様に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，４−ジブロモブテンを変換して、６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１１９】
２．４
実施例２．２と同様に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，５−ジブロモペンタンを変換して、６−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１２０】
２．５
実施例２．２と同様に、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，６−ジブロモヘキサンを変換して、６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０％）を明緑色の油状物として得た。ＭＳ：４１２（ＭＨ+，１Ｂｒ）。
【０１２１】
２．６
６−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（３．７５mmol）を、Ｎ−アリル−メチルアミン３５５mg（５mmol）及びＫ2ＣＯ3（粉末状）８３０mg（６mmol）を用いてＤＭＦ８ml中で６０℃にて３時間処理した。混合物を真空で濃縮し、アセトンに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０５ｇ（７２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ+）。
【０１２２】
２．７
実施例２．６と同様に、６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−アリル−メチルアミンを変換して、６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のガム状物として得た。ＭＳ：４０３（ＭＨ+）。
【０１２３】
２．８
実施例２．６と同様に、６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−アリル−メチルアミンを変換して、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３７３（ＭＨ+）。
【０１２４】
２．９
６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（１３．０mmol）を、ＤＭＦ１００ml中のＮ−アリル−メチルアミン３．６６ｇ（５１．５mmol）を用いて５０℃で３０分処理した。混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ2Ｏ及び水に溶解した。無機層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １０：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．６ｇ（７４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ+）。
【０１２５】
２．１０
実施例２．９と同様に、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びジエチルアミンを変換して、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０１２６】
実施例３
３．１
ＣＨ2Ｃｌ2５ml中の６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．６４ｇ（９．７mmol）を、ＴＦＡ３．５mlを用いて０℃で処理し、溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液とエーテルとの混合物に溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、アリル−メチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン１．８５ｇ（６９％）を得た。ＭＳ：２７５（ＭＨ+）。
【０１２７】
３．２
実施例３．１と同様に、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−アミン（粗）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ+）。
【０１２８】
３．３
実施例３．１と同様に、６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ペンチル〕−アミン（８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８９（ＭＨ+）。
【０１２９】
３．４
実施例３．１と同様に、６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン（９３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：３０３（ＭＨ+）。
【０１３０】
３．５
実施例３．１と同様に、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、ジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２７７（ＭＨ+）。
【０１３１】
３．６
ＣＨ2Ｃｌ2２ml中のアリル−メチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−アミン５４mg（０．２mmol）に、ヒューニッヒ塩基３滴及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド５２７mg（０．２５mmol）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−メチル−アミン７０mg（７８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４７（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１３２】
３．７
実施例３．６と同様に、アリル−メチル−〔６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを変換して、アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ〕−ペンチル｝−メチル−アミン（７０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６２（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０１３３】
３．８
ＣＨ2Ｃｌ2２ml中のアリル−メチル−〔６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン６０．４mg（０．２mmol）に、ヒューニッヒ塩基１滴及びＣＨ2Ｃｌ2１ml中の４−クロロフェニルクロロホルマート５７mg（０．３mmol）を添加した。溶液を室温で３０分攪拌し、濃縮し、残渣をエーテル及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液に溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル４６mg（５０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４５７（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１３４】
３．９
ＤＭＦ１．４ml中のジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン７０mg（０．２５mmol）に、ヒューニッヒ塩基８７μl（０．５mmol）及びクロロギ酸ベンジル５４μl（０．３８mmol）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をエーテル及び０．１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ５：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル４０mg（３８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ+）。
【０１３５】
３．１０
実施例３．９と同様に、ジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び４−クロロフェニルクロロホルマートを変換して、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１３６】
３．１１
実施例３．９と同様に、ジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及びクロロギ酸ヘキシルを変換して、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ヘキシルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０５（ＭＨ+）。
【０１３７】
３．１２
実施例３．９と同様に、ジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び４−ブロモフェニルクロロホルマートを変換して、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７５（ＭＨ+，１Ｂｒ）。
【０１３８】
３．１３
実施例３．９と同様に、ジエチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び４−フルオロフェニルクロロホルマートを変換して、６−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。
【０１３９】
３．１４
実施例３．９と同様に、アリル−メチル−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−アミン及びクロロギ酸エチルを変換して、６−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物として得た。ＭＳ：３４５（ＭＨ+）。
【０１４０】
実施例４
４．１
ピリジン２．５ml中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（４mmol）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．７２ml（４３．６mmol）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水及びＥｔ2Ｏを添加し、無機相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相を２Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５０mg（５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：３８１（Ｍ）。
【０１４１】
４．２
ピペリジン５ml中の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５０mg（２．２mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１２８．０mg（０．１mmol）を添加した後、ヨウ化銅２１．０mg（０．１mmol）を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンを流した後、４−ペンチノール２１０μl（２．２mmol）を８０℃で４５分かけて添加した。さらに４−ペンチノール０．２ml（２．１mmol）を添加し、溶液を２時間攪拌した。混合物を氷水に加え、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ３０：１を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５０mg（９２％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３１６（ＭＨ+）。
【０１４２】
４．３
エタノール３０ml中の６−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５０mg（２．７mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩水素化した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５０mg（６８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３１９（Ｍ）。
【０１４３】
４．４
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中の６−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５０mg（１．４３mmol）に、メタンスルホニルクロリド０．１５ml（１．９mmol）及びトリエチルアミン０．６３ml（４．５mmol）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを添加した。無機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ３０：１を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６０mg（９８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ）。
【０１４４】
４．５
ＤＭＦ５ml中の６−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６０mg（１．４mmol）に、Ｎ−アリルメチルアミン２．５ml（２６．０mmol）を添加した。溶液を７０℃で２時間攪拌し、濃縮して水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ２０：１を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７０mg（８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７３（ＭＨ+）。
【０１４５】
４．６
実施例３．１と同様に、６−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡを用いて処理することによって、アリル−メチル−〔５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ペンチル〕−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７２（Ｍ）。
【０１４６】
４．７
実施例３．６と同様に、アリル−メチル−〔５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ペンチル〕−アミンと４−クロロベンゼン−スルホニルクロリドとの反応によって、アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４７（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１４７】
４．８
実施例３．６と同様に、アリル−メチル−〔５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ペンチル〕−アミンを４−ブロモベンゾールスルホニルクロリドで処理することによって、アリル−｛５−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４９１（ＭＨ+，１Ｂｒ）。
【０１４８】
実施例５
５．１
Gordon W. Gribble, JosephH. Hoffmann Synthesis 1977, 859-860によって記載された方法と同様に、以下の反応を行なった。５−ベンジルオキシインドール２２．３ｇ（０．１mol）の予め冷却した酢酸２７０ml溶液に、ＮａＣＮＢＨ3１９ｇ（０．３mol）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、体積を３分の１まで減少させ、水３００mlへ注いだ。ＫＯＨを冷却しながら添加し、溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２０．１ｇ（８９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２２５（Ｍ）。
【０１４９】
５．２
ＣＨ2Ｃｌ2２５０ml中の５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２０ｇ（８９mmol）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート２０ｇ（９１．６mmol）を用いて０℃で１時間、次いで室温で１時間処理した。混合物を濃縮し、エーテル及び０．５Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗物質をヘキサンを用いて粉末にし、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３ｇ（７１％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３２５（Ｍ）。
【０１５０】
５．３
メタノール２５０ml中の５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３ｇ（６８．６mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ２．５ｇを用いて２時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．４ｇ（９０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ）。
【０１５１】
５．４
ＤＭＦ１２ml中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５１４mg（２．３mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3８３０mg（６mmol）及び１，４−ジブロモブテン１０７０mg（５mmol）を用いて処理した。懸濁液を５０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテル及び水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７０mg（３１％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３６８（ＭＨ+，１Ｂｒ）。
【０１５２】
５．５
ＤＭＦ３ml中の５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１４mg（０．６mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン２１３mg（３mmol）を用いて５０℃で０．５時間処理した。混合物をエーテル及び水で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０mg（８３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５９（ＭＨ+）。
【０１５３】
実施例６
６．１
酢酸２５ml及びメタノール２５ml中の５−ベンジルオキシインドール２．２３ｇ（１０mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ５００mgを用いて水素化することにより、粗２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール２ｇを得た。
【０１５４】
６．２
ＴＨＦ１０ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール０．７ｇ（５mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７ml（１０mmol）及び４−クロロフェニル−クロロホルマート０．５ml（３．６mmol）を０℃で添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をエーテル／１Ｍ  ＨＣｌに再溶解し、無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル４２０mg（２９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２８９（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０１５５】
６．３
アセトン５ml中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２９０mg（１mmol）を、Ｋ2ＣＯ3（粉末状）３２０mg（３mmol）及び１，４−ジブロモブタン０．２３ml（２mmol）で処理した。懸濁液を５０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテル及び水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２１０mg（４９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４２３（Ｍ，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１５６】
６．４
ＤＭＦ２ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１０６mg（０．２５mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン７１mg（１mmol）を用いて５０℃で２時間処理した。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル６８mg（６６％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１５７】
実施例７
７．１
アセトン９０ml中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．４１ｇ（４０mmol）を、Ｋ2ＣＯ3（粉末状）１６．６ｇ（６mmol）及び１，４−ジブロモブタン１７．３ｇ（５mmol）で処理した。懸濁液を５０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過して濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．８ｇ（６０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３７０（ＭＨ+，１Ｂｒ）。
【０１５８】
７．２
ＤＭＦ１０ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．８ｇ（２４mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン７．１１ｇ（１００mmol）を用いて５０℃で４時間処理した。溶液を真空で濃縮し、残渣をエーテル及び水に再溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１〜９：１の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４ｇ（８５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ+）。
【０１５９】
７．３
実施例７．２と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びメトキシエチル−エチルアミンを変換して、５−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ+）。
【０１６０】
７．４
実施例７．２と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びエチルアミノエタノールを変換して、５−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ+）。
【０１６１】
７．５
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中の５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．３ｇ（２０．２mmol）に、トリフルオロ酢酸１０mlを０℃で添加した。混合物を還流で３時間攪拌し、真空で濃縮した。水及び２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン５．２ｇ（９８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２６１（ＭＨ+）。
【０１６２】
７．６
実施例７．５と同様に、５−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２７９（ＭＨ+）。
【０１６３】
７．７
実施例７．５と同様に、５−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、２−｛〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−エチル−アミノ｝−エタノールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７９（ＭＨ+）。
【０１６４】
７．８
ジオキサン０．５ml中の〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン２２０mg（０．８mmol）を、ジオキサン０．５ml中のクロロ−チオギ酸（４−クロロ−フェニル）エステル１８６mg（０．９mmol）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で３時間攪拌し、水及びエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加した。無機層をエーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル２３０mg（６４％）を黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４４９（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１６５】
７．９
実施例７．８と同様に、２−｛〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−エチルアミノ｝−エタノール及びクロロ−チオギ酸（４−クロロ−フェニル）エステルを変換して、５−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステルを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４４９（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１６６】
７．１０
実施例７．８と同様に、アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン及びクロロ−チオギ酸（４−クロロ−フェニル）エステルを変換して、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステルを明灰色のろう状固体として得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１６７】
７．１１
実施例７．８と同様に、アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン及びクロロ−チオギ酸（４−クロロ−フェニル）エステルを変換して、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステルを明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。
【０１６８】
実施例８
８．１
ＣＨ2Ｃｌ2５０ml中の５−ブロモ−インドリン４ｇ（２０mmol）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート４．４ｇ（２０mmol）を用いて室温で一晩処理した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサンを用いて粉末にして、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３ｇ（８９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２９７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１６９】
８．２
ピペリジン２５ml中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７３ｇ（１２．５mmol）に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム７２２mg（０．６３mmol）及びＣｕＩ  １２０mg（０．６２５mmol）を添加した。溶液にアルゴンを流し、８０℃まで４５分かけて加熱し、その間に４−ペンチノール０．９ml（９．４mmol）を添加した。追加の４−ペンチノール０．９ml（９．４mmol）を添加し、混合物を２時間攪拌し、氷水へ注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌを添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１を用いたシリカゲルでの精製により、５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ（７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：３０２（ＭＨ+）。（また以下を参照のこと：Stara,Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler,Pavel. Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenesand symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect. Czech. Chem.Commun. (1999), 64(4), 649-672）。
【０１７０】
８．３
ＭｅＯＨ６０ml中の５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８ｇ（９．３mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化に供し、５−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８ｇ（定量的）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３０５（Ｍ）。
【０１７１】
８．４
ＣＨ2Ｃｌ2１００ml中の５−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７５ｇ（９mmol）に、メタンスルホニルクロリド０．８７ml（１１mmol）及びトリエチルアミン３．８ml（２７mmol）を０℃で添加した。溶液を真空で濃縮して、粗５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３８４（ＭＨ+）。粗物質をＤＭＦ５ml及びＮ−アリルメチルアミン５ml（５０mmol）に溶解した。混合物を８０℃で３時間加熱し、濃縮し、残渣を水及びエーテルに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（７２％）を無色の液体として得た。ＭＳ：３５９（ＭＨ+）。
【０１７２】
８．５
ＣＨ2Ｃｌ2５ml中の５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４５ｇ（６．８mmol）を、ＴＦＡ４mlを用いて０℃で処理した。溶液を室温で０．５時間、次いで４０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をエーテル及び水に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、アリル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン１．６５ｇ（９４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ+）。
【０１７３】
８．６
ＣＨ2Ｃｌ2２ml中のアリル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン１３０mg（０．５mmol）に、ヒューニッヒ塩基０．３４ml（２mmol）を添加した後、４−クロロフェニルクロロホルマート０．２８ml（２mmol）を添加した。溶液を室温で３０分攪拌し、濃縮して、０．１Ｍ  ＮａＯＨ及びエーテルに溶解した。無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１６０mg（７７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１３（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１７４】
８．７
ジオキサン０．５ml中のアリル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン１３０mg（０．５mmol）を、クロロチオ−ギ酸−Ｏ−（４−クロロフェニル）−エステル０．０７２ml（０．５mmol）を用いて１５℃で処理した。混合物を１５分攪拌し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９７：３の勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル９２mgを無色の油状物として得た。対応する酢酸塩を、ＣＨ2Ｃｌ2中の酢酸を用いて処理することによって調製し、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボチオ酸Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル・酢酸１０１mgを明褐色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４２９（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１７５】
実施例９
対応するアミン０．１５３mmolの乾燥ジオキサン０．３５ml溶液を、乾燥ジオキサン０．５４ml中の対応するイソシアナート０．２３mmolを用いて処理した。溶液を室温で一晩置いた。得られた反応混合物を、ギ酸０．１５mlを用いて処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノホルマートとして得られた。
【０１７６】
【表１】
2004519441.tif 000012
2004519441.tif 000013
2004519441.tif 000014
2004519441.tif 000015
【０１７７】
実施例１０
対応するアミン０．１５３mmolの乾燥ジオキサン０．３５ml溶液を、乾燥ジオキサン０．５４ml中のヒューニッヒ塩基（０．４６mmol；３当量）及び対応するクロロホルマート０．２mmolを用いて処理した。溶液を室温で一晩置き、得られた反応混合物をギ酸０．１５mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【０１７８】
【表２】
2004519441.tif 000016
2004519441.tif 000017
【０１７９】
実施例１１
対応するアミン０．１３３mmolの乾燥ＤＭＦ０．５ml溶液を、対応する酸０．１７mmol（１．３当量）、ヒューニッヒ塩基０．２６６mmol（２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）０．２６６mmol（２当量）ならびに触媒量のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（約０．０２mmol）を用いて連続して処理した。溶液を室温で一晩置いた。得られた反応混合物をギ酸０．１５mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【０１８０】
【表３】
2004519441.tif 000018
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2004519441.tif 000020
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【０１８１】
実施例１２
対応するアミン０．１３３mmolの溶液を、乾燥ジオキサン０．３５ml中の対応するイソチオシアネート０．１７mmol（１．３当量）を用いて処理した。溶液を室温で一晩置き、ギ酸０．１５mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、この化合物は、アミノホルマートとして得られた。
【０１８２】
【表４】
2004519441.tif 000022
2004519441.tif 000023
2004519441.tif 000024
【０１８３】
実施例１３
対応するアミン０．１４mmolの乾燥ジオキサン０．５ml溶液を、対応するクロロチオノホルマート０．１４mmolの乾燥ジオキサン０．３５ml溶液で処理した。溶液を室温で一晩置き、ギ酸０．１５mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【０１８４】
【表５】
2004519441.tif 000025
【０１８５】
実施例１４
対応するアミン０．１３５mmolの乾燥ジオキサン０．７５ml溶液を、トリエチルアミン５当量で処理した後、対応するスルファモイルクロリド０．１７５mmol（１．３当量）の乾燥ジオキサン０．２５ml溶液で処理した。懸濁液を室温で一晩置き、ギ酸０．１５mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【０１８６】
【表６】
2004519441.tif 000026
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【０１８７】
実施例１５
スルファモイルクロリドを、以下の手順に従って調製した。対応するアミン３当量を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml／mmol）に溶解し、氷浴中に置いた。クロロスルホン酸（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml／mmol）溶液を、ゆっくりと添加した（３０分）。反応混合物を０℃でさらに３０分攪拌した。その後、氷浴をはずし、攪拌を室温で１時間続けた。沈殿を濾過によって収集し、高真空下で乾燥した。この塩をトルエン（１ml／mmolアミン）に懸濁させ、ＰＣｌ5（１当量）を添加した。混合物を７５℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥した。得られた粗スルファモイルクロリドを、さらに精製することなく次の工程で使用した。以下のスルファモイルクロリドを、対応するアミンから調製した：フェニルスルファモイルクロリド、２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、２，５−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３−フルオロフェニル−スルファモイルクロリド、４−フルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−クロロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−ブロモ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−シアノ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メトキシ−フェニルスルファモイルクロリド、ブチルスルファモイルクロリド。
【０１８８】
実施例１６
１６．１
ＣＨ2Ｃｌ2１６０ml中の３−フルオロアニリン３３．３ｇ（０．３mol）に、０．７Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液４５０mlを添加した。得られた混合物を、クロロギ酸メチル３４．６ml（０．４１mol）を２０分以内に滴下して処理した。一晩攪拌した後、層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の約６０％を蒸発させた後、ヘキサン６００mlを添加し、それによって、（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステルが無色の固体として沈殿し、これを濾別し、真空で乾燥した（４１ｇ（８１％））。
【０１８９】
この固体をアセトニトリル６００mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド５０ｇ（０．２８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２．１３ml（０．０２４mol）で続けて処理した。室温で１２時間攪拌した後、溶媒の約５０％を蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ１０００mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：１次いで２：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル３９ｇ（６４％）を無色の固体として得た。この固体をアセトニトリル３９０mlに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド３９ｇ（０．１７２mol）及びトリフルオロメタンスルホン酸１．４ml（０．０１６mol）を用いて続けて０℃で処理し、室温で１０時間攪拌し続けた。反応混合物を０℃まで冷却することによって、（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステルが無色の結晶として沈殿し、これを濾別し、乾燥した（２６．７ｇ，４４％）。濾液をヘキサン６００mlで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び０．５Ｍ  ＮａＳ2Ｏ3水溶液で続けて洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル中で再結晶し、さらなる（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル６．３ｇ（１２％）を得た（全量：３３ｇ，５６％）。ＭＳ：３７３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１９０】
１６．２
トリエチルアミン中のＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2７０mg（０．１mmol）とＣｕＩ  ２７mg（０．１４２mmol）との混合物を、アルゴン下で２０分還流し、０℃まで冷却し、（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル７ｇ（０．０１９mmol）で処理し、室温で１０分攪拌し、エチニルトリメチルシラン２．９５（０．０２１mmol）で処理し、室温で１時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び氷を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール５０mlに溶解し、ＫＯＨ３．２ｇ（０．０２３mol）で処理し、得られた混合物を１．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水とＥｔ2Ｏとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール３．２ｇ（８０％）を得た。ＭＳ：２１３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１９１】
１６．３
５−ブロモ−６−フルオロ−インドール２．１ｇ（９．８１mmol）のＤＭＦ３５ml溶液に、ＫＯｔＢｕ１．５４ｇ（１３．７６mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボナート３．０ｇ（１３．７６mmol）を添加し、溶液を室温で１時間、次いで６０℃で３０分攪拌した。混合物を水へ注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６ｇ（８４％）を無色の液体として得た。ＭＳ：３１３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１９２】
１６．４
ピペリジン２５ml中の５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０４ｇ（９．６７mmol）と、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4６７０mg（０．５８mmol）と、ＣｕＩ  １１１mg（０．５８mmol）との混合物を、６０℃まで加熱し、４−ペンチン−１−オール１．６１ml（１．８０mmol）で処理し、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水へ注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６ｇ（８５％）を橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３１８（ＭＨ+）。
【０１９３】
１６．５
６−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９５０mg（０．３mmol）のＥｔＯＨ２０ml溶液を、飽和ＮａＯＨ水溶液２mlで処理し、６０℃で２時間攪拌した。溶媒の７５％を蒸発させ、得られた混合物を水５mlへ注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イン−１−オール５５０mg（８４％）を明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：２１８（Ｍ）。
【０１９４】
１６．６
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イン−１−オール１０９mg（０．５mmol）のＡｃＯＨ／ＴＦＡ  ２：１の３ml溶液を、０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ3で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を氷水へ注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によって強アルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イン−１−オール８０mg（７３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２２０（ＭＨ+）。
【０１９５】
１６．７
５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イン−１−オール９９mg（０．４５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１５５ml（０．９０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2２ml溶液を、４−クロロフェニルクロロホルマート０．１２５ml（０．９０mmol）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１２５mg（７４％）を明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３７４（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１９６】
１６．８
実施例１６．７と同様に、５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イン−１−オール及びトルエン−４−スルホニルクロリドにより、５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールを得た。ＭＳ：３７４（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１９７】
１６．９
６−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１２０mg（０．３２１mmol）と
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１６４ml（０．９６mmol）とのＣＨ2Ｃｌ2２ml溶液を、メタンスルホニルクロリド０．０３ml（０．３８５mmol）で処理し、室温で１時間攪
拌した。混合物をＥｔ2Ｏへ注ぎ、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル９１mg（６１％）を
無色の油状物として得た。ＭＳ：４５２（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１９８】
１６．１０
６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル３０mg（０．０６６mmol）とＮ−メチルアリルアミン０．１ml（０．１０mmol）とのＤＭＦ０．５ml溶液を、８０℃で２時間攪拌した。混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １０：１：０．１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１９mg（６７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０１９９】
１６．１１
実施例１６．１０と同様に、６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及び２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、６−フルオロ−５−｛５−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３０（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０２００】
１６．１２
実施例１６．１１と同様に、６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及び２（エチルアミノ）エタノールを変換して、５−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４５（ＭＨ+，１Ｃｌ）。
【０２０１】
１６．１３
５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール５０mg（０．１４１mmol）とジイソプロピルエチルアミン０．０７２ml（０．４２mmol）とのＣＨ2Ｃｌ2２ml溶液を、メタンスルホニルクロリド０．０３３ml（０．４２mmol）を用いて０℃で処理し、室温で１時間攪拌した。０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、メタンスルホン酸５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル６０mgを褐色の油状物として得、そのうち１２mgをＤＭＦ０．５mlに溶解し、２−（メチルアミノ）エタノール０．０４３ml（０．０５３mmol）で処理し、８０℃で２時間攪拌した。溶媒及び過剰の２−（メチルアミノ）エタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １０：１：０．１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール１０mg（８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ+）。
【０２０２】
１６．１４
実施例１６．１３と同様に、５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール及び２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４５（ＭＨ+）。
【０２０３】
実施例１７
１７．１
ＡｃＯＨ０．５ml中の５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル５mg（０．０１３mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ５mgの存在下で、常圧で１２時間水素化分解した後、濾過し、ＡｃＯＨを蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏと０．５Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １０：１：０．１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６−フルオロ−５−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸フェニルエステル３mg（６４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９９（ＭＨ+）。
【０２０４】
１７．２
実施例１７．１と同様に、２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールの水素化分解により、２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。ＭＳ：４３５（ＭＨ+）。
【０２０５】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を、通常の方法で製造することができる：
【０２０６】
【表７】
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【０２０７】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを、通常の方法で製造することができる：
【０２０８】
【表８】
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【０２０９】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
【０２１０】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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