(57)【要約】本発明は、グルタチオンと結合した、ジスタマイシンおよびその誘導体（ジスタマイシンのブロモアクリロイル誘導体またはクロロアクリロイル誘導体など）、その調製方法およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を有しており、従ってガンの処置における治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004509133.tif 000010
（式中、
Ｒ１は臭素原子または塩素原子であり；
Ｒ２はジスタマイシン構造またはジスタマイシン様構造であり；
ＧＳは、イオウ原子を介して分子の残部に結合したグルタチオンからなる下記の式（ＩＩ）の基：
【化２】
2004509133.tif 000011
を表す）、
のジスタマイシン誘導体化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ２が、式（ＩＩＩ）の基：
【化３】
2004509133.tif 000012
（式中、
ｍは０または１または２であり；ｎは２〜５の整数であり；ｒは０または１であり；
ＸおよびＹは、それぞれの複素環状環について独立して、同じであるかまたは互いに異なり、窒素原子またはＣＨ基を表し；
Ｇはフェニレンであるか、または窒素もしくは酸素もしくはイオウの中から選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５原子複素環状環もしくは６原子複素環状環であるか、または式（ＩＶ）の基：
【化４】
2004509133.tif 000013
（式中、Ｑは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは酸素原子またはイオウ原子であるか、あるいはＮＲ３基（式中、Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である）
であり；
Ｂは、下記の中から選ばれる基：
【化５】
2004509133.tif 000014
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じであるかまたは互いに異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である）
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が臭素または塩素であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基（式中、ｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４である）であり、Ｂが上記に記載の意味を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹがともにＣＨ基であり、Ｂが下記：
【化６】
2004509133.tif 000015
（式中、Ｒ４はシアノまたはヒドロキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じであるかまたは互いに異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の中から選ばれ、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｂが下記：
【化７】
2004509133.tif 000016
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子である）
の中から選ばれる、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
下記の化合物の中から選ばれ、場合により医薬適合性の塩の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
４）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
５）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
６）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
７）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
８）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
９）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１０）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１４）　Ｎ−５−｛１−｛（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１５）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１６）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１７）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１８）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１９）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２０）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ）−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２４）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン。
【請求項７】
請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物およびその医薬適合性の塩を調製するための方法であって、グルタチオンを下記の式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2004509133.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載される意味を有する）
と反応させること、およびそのようにして得られる式（Ｉ）の化合物をその医薬適合性の塩に場合により変換することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記反応が、過剰なグルタチオンを用いて、有機塩基または無機塩基の存在下で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物とグルタチオンとのモル比が約１：１から約１：３の範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効成分として請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の治療効果的な量と、１つ以上の医薬適合性のキャリアまたは希釈剤とを含む医薬配合物。
【請求項１１】
腫瘍を処置するための治療法であって、それを必要とする患者に、請求項１０に記載される医薬組成物を投与することを含む治療法。
【請求項１２】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩と、さらなる抗腫瘍剤とを含む、抗腫瘍治療において同時または個別または連続的に使用される混合調製物。
【請求項１３】
医薬品として使用される、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有するジスタマイシン誘導体に関し、より詳細には、本発明は、グルタチオンと結合したジスタマイシンのアクリロイル誘導体、その調製方法およびその医薬組成物に関する。
【０００２】
ジスタマイシンＡは、ポリピロール構造を特徴とする、抗ウイルス性および腫瘍溶解性を有する抗生物性物質である［Ｎａｔｕｒｅ、２０３；１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：７７４〜７７８（１９８９）］。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ９０／１１２７７、同ＷＯ９８／０４５２４、同ＷＯ９８／２１２０２、同ＷＯ９９／５０２６５、同ＷＯ９９／５０２６６および同ＷＯ０１／４０１８１（英国特許出願第９９２８７０３．９号の優先権を主張する）（これらはすべて、本出願人自身の名義であり、参考文献として本明細書に組み込まれる）には、アミジン末端基が、例えば、シアナミジン基、Ｎ−メチルアミジン基、エチルグアニジン基、アミド基、アミドキシム基、シアノ基もしくはそれらのアナログなどの窒素基で場合により置換されるジスタマイシンのアクリロイル誘導体、および／またはジスタマイシンのポリピロール構造もしくはその一部が異なる炭素環構造もしくは複素環構造で置換されるジスタマイシンのアクリロイル誘導体が記載される。
【０００４】
今回、本発明者らは、予想もしなかったことに、グルタチオンと適正に結合した上記に報告されるジスタマイシンのアクリロイル誘導体が顕著な抗腫瘍活性を有することを見出した。
【０００５】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）のジスタマイシン誘導体またはその医薬適合性の塩を提供することである：
【０００６】
【化９】
2004509133.tif 000002
式中、
Ｒ１は臭素原子または塩素原子であり；
Ｒ２はジスタマイシン構造またはジスタマイシン様構造であり；
ＧＳは、イオウ原子を介して分子の残部に結合したグルタチオンからなる式（ＩＩ）の基：
【０００７】
【化１０】
2004509133.tif 000003
を表す。
【０００８】
本発明は、その範囲において、式（Ｉ）の化合物の可能な異性体のすべて（分離と見なされる状態および混合状態の両方）、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物および医薬適合性の生物前駆体（これは他の場合にはプロドラッグとして知られている）を包含する。
【０００９】
本説明では、別途示されない限り、Ｒ２のジスタマイシン構造またはジスタマイシン様構造の用語により、例えば、アミジン末端基および／またはポリピロール構造もしくはその一部を置換することによってジスタマイシン自身に相関し得る任意の構造が意図される。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基である上記に記載された式（Ｉ）の化合物である：
【００１１】
【化１１】
2004509133.tif 000004
（式中、
ｍは０または１または２であり；ｎは２〜５の整数であり；ｒは０または１であり；
ＸおよびＹは任意の複素環状環について独立して、同じであるか、または互いに異なり、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇはフェニレンであるか、または窒素もしくは酸素もしくはイオウの中から選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５原子複素環状環もしくは６原子複素環状環であるか、または下記の式（ＩＶ）の基：
【００１２】
【化１２】
2004509133.tif 000005
（式中、Ｑは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは酸素原子またはイオウ原子であるか、あるいはＮＲ３基（式中、Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である）
であり；
Ｂは、下記の中から選ばれる基：
【００１３】
【化１３】
2004509133.tif 000006
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じであるか、または互いに異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【００１４】
本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ１が臭素または塩素であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基（式中、ｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４である）であり、かつＢが上記に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
この範囲において、特に好ましいものは、ＸおよびＹがともにＣＨ基であり、Ｂが下記：
【００１６】
【化１４】
2004509133.tif 000007
（式中、Ｒ４はシアノまたはヒドロキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じであるか、または互いに異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の中から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
この範囲において、さらにより好ましいものは、Ｂが下記：
【００１８】
【化１５】
2004509133.tif 000008
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子である）
の中から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
本説明において、別途示されない限り、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシの用語に関して、それらは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシの中から選ばれる直鎖状または分枝状の基が意図される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩は、有機酸または無機酸との塩ならびに有機塩基または無機塩基との塩で、医薬適合性の塩である。例えば、医薬適合性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩、ならびにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物との塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩との塩、または脂肪族アミンもしくはシクロ脂肪族アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンもしくはピペリジン）との塩がある。
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい化合物の具体的な例として、下記が挙げられる（これらの化合物は、場合により、好ましくは、塩酸または水酸化ナトリウムとの医薬適合性の塩の形態にある）：
１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
４）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
５）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
６）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
７）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
８）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−｛（５−｛［（５−［［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
９）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１０）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アミノ］−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１４）　Ｎ−５−｛１−｛（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［（５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）アミノ］カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１５）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル］−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１６）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１７）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［（５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１８）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（４−アミノ−４−イミノブタノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
１９）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２０）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ）−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２１）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２２）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（５−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２３）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］アミノ｝−２−ブロモ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン；
２４）　Ｎ−５−｛１−［（｛３−［（２−｛［（５−｛［（５−｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル｝スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬適合性の塩を調製するための方法である。この方法は、グルタチオンを下記の式（Ｖ）の化合物：
【００２３】
【化１６】
2004509133.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載される意味を有する）
と反応すること、およびそのようにして得られる式（Ｉ）の化合物をその医薬適合性の塩に場合により変換することを含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の調製は、本発明の方法目的に従って、式（Ｖ）の化合物を、好ましくは過剰のグルタチオンと、例えば、約１：１から約１：３の範囲である化合物（Ｖ）：グルタチオンのモル比で、有機塩基または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、または好ましくは水酸化ナトリウムなど）の存在下で反応することによって行われる。
【００２５】
反応は、有機溶媒（例えば、低級アルコール、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）の存在下、約−１０℃から約７０℃の温度で約１時間〜約６時間の期間にわたって行われる。好ましくは、反応は、メタノールまたはエタノールの存在下で行われる。
【００２６】
上記から、望ましくない副生成物をもたらし得る、従って、反応の進行を妨害する、場合により使用される官能基は、十分に知られている方法に従って都合よく保護され得ることが当業者には明かである。一例として、グルタチオンのアミノ基およびカルボキシル基は、式（Ｖ）の誘導体との上記の反応を行う前に保護することができ、その後、知られている方法に従って操作することによって脱保護することができる。
【００２７】
同様に、式（Ｉ）の化合物の塩形成反応を従来の方法に従って行うことができる。十分に知られている様々な手法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの技術もまた、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離するために用いることができる。
【００２８】
グルタチオン（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、ＸＩＩ版、Ｎ．４４８３）、および式（Ｖ）のジスタマイシンのアクリロイル誘導体は、文献において知られている化合物であるか、または例えば、上記の国際特許出願公開ＷＯ９０／１１２７７、同ＷＯ９８／０４５２４、同ＷＯ９８／２１２０２、同ＷＯ９９／５０２６５、同ＷＯ９９／５０２６６および同ＷＯ０１／４０１８１に記載されるような知られている方法に従って得ることができる。
【００２９】
（薬理学）
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は細胞傷害性を示し、従って、治療において、例えば、乳房、肺、結腸、卵巣および子宮内膜のガン、ならびに肉腫または血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病）をはじめとする他の新生物を含む様々な腫瘍形態の処置において有用である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の細胞傷害性効果はヒト卵巣ガン細胞（Ａ２７８０）で評価された。細胞は、安定化された培養物として、ウシ胎児血清（１０％）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）が添加された培養培地ＲＰＭＩ１６４０でインビトロで維持された。細胞障害性効果を指数増殖期の細胞で評価した。細胞を処理の２４時間前に５，０００細胞／ｃｍ２の濃度で９６ウエルプレートに播種した。試験される化合物の段階的な用量を培養培地に加え、細胞を３７℃で１時間インキュベーションした。処理が終了したとき、試験物質を含む培養培地を除き、新鮮な培養培地と交換した。式（Ｉ）の化合物の細胞傷害性効果を７２時間後にＭＴＴ試験（Ｃｏｌｅ　ＳＰ、ＭＴＴアッセイを使用するヒト肺腫瘍細胞の迅速な化学感受性試験、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１７（３）：２５９〜６３、１９８６）によって評価した。式（Ｉ）の化合物の抗増殖作用を用量応答曲線から計算し、コントロールに対して処理群において細胞増殖の５０％を阻害する用量（ＩＤ５０）として表した。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、これらの実験条件で試験されたとき、特に活性であることが見出された。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、静脈内注射もしくは静脈内注入、筋肉内、皮下による非経口経路、または局所的経路もしくは経口経路による従来の方法に従って、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
【００３３】
正確な投薬量は、例として、処置される患者の年齢、体重および状態を含むいくつかの要因ならびに選択された投与方法によって決定される。
【００３４】
本発明のさらなる目的が、有効成分としての式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の医薬適合性のキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物によって示される。このような医薬組成物は通常、従来の方法に従って調製される。
【００３５】
本発明の目的はまた、本発明の組成物を投与することを含む、腫瘍を処置するための治療法である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、腫瘍を処置するための治療において従来から用いられている他の抗新生物剤と組み合わせて投与することができる。
【００３７】
従って、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩と、さらなる抗腫瘍剤とを含む、抗腫瘍治療において同時または個別または連続的に使用される混合調製物である。
【００３８】
抗腫瘍活性を有し、本発明の目的に従って用いられ得る化合物には、例えば、マスタード類などのアルキル化剤、ニトロソウレア類、テトラジン類、アジリジン類および白金誘導体；トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、例えば、カンプトテシン類および誘導体、アントラサイクリン類およびアントラキノン誘導体、アクリジン誘導体など；タキサン類または抗代謝物質が含まれる。
【００３９】
下記の実施例は、この場合、本発明をより良く理解するためのものであり、本発明のいかなる限定を表さない。
【００４０】
実施例１
Ｎ−５−｛１−｛［（３−｛［５−（｛［５−（｛［５−（｛［（５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｛カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソプロピル）スルファニル］メチル｝−２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝グルタミン（化合物２０）
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７０μｌ）を、グルタチオン（６０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）における懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、３３ｍｇのＮ−［５−（｛［５−（｛［５−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロパノイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（これは国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４に報告されるように調製された）を加えた。２時間後、懸濁物をろ過し、沈殿を少量のメタノールでフィルター上で洗浄し、その後、加熱乾燥器に入れ、真空下、４０℃で４時間乾燥した。このようにして、６０ｍｇの所望する生成物が淡黄色の固体として得られた。
【００４１】
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　９８６（１００［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００４２】
類似する方法で操作することによって、そして式（Ｖ）の適切な誘導体を使用することによって、前記に記載され、そして番号が付けられた１から１９および２１から２４の具体的な化合物などの式（Ｉ）の多数の他の誘導体を合成することができる。
【国際公開パンフレット】
2004509133.tif 000018
2004509133.tif 000019
2004509133.tif 000020
2004509133.tif 000021
2004509133.tif 000022
2004509133.tif 000023
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2004509133.tif 000026
2004509133.tif 000027
2004509133.tif 000028
2004509133.tif 000029
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2004509133.tif 000034
2004509133.tif 000035
2004509133.tif 000036
2004509133.tif 000037
2004509133.tif 000038
【国際調査報告】
2004509133.tif 000039
2004509133.tif 000040
2004509133.tif 000041