(57)【要約】本発明は、フィステル内でのリン酸カルシウム、その他の沈殿物の形成に因るフィステルの機能性損失を防ぐ方法に関する。この方法は、透析液または血液中のカルシウムの量を血漿中のリンの量に関連させてプロファイルを作ることを含む。本発明は、また、透析処理中にカルシウムのプロファイルを作る装置系も含む。
2004503301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液を患者の体からフィステルの所で取り出し、透析器の血液側を通して循環させて、フィステルの所で患者の体に戻し、そしてカルシウム溶液を患者に投与する、透析治療を受けている患者におけるフィステルの機能性損失を少なくする方法であって、
患者にカルシウム溶液を第一カルシウム濃度で投与し；そして
患者に投与されるカルシウム溶液のカルシウム濃度を経時的に高める
工程を含む上記の方法。
【請求項２】
カルシウム溶液を投与する工程がカルシウムを患者の血液に投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第一カルシウム濃度が、第一期間中は患者の血液中における血漿ホスフェート濃度が高いそのような第一期間に対応するように選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
高まったカルシウム濃度が、期間中は患者の血液中における血漿ホスフェート濃度が第一期間中よりも相対的に低いそのような期間に対応するように選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者の血液の血漿ｐＨを第一および第二期間の全期間を通じてｐＨ７．３辺りに維持する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
溶液が透析液であり、そしてその透析液が透析器の透析液側を通して循環させることによって患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
溶液が輸液であることができ、そしてその輸液がフィステルから取り出されるか、またはフィステルに戻される血液に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
フィステル中におけるブラッシュ石の形成を低下させる工程を含む、請求項１記載のフィステルにおける機能性損失を少なくする方法。
【請求項９】
フィステルの石灰化を防ぐ工程を含む、請求項１記載のフィステルにおける機能性損失を少なくする方法。
【請求項１０】
血液を患者の体からフィステルの所で取り出し、透析器の血液側を通して循環させて、フィステルの所で患者の体に戻し、そしてカルシウム溶液を患者に投与する、透析治療を受けている患者を治療するのに用いられる透析液中におけるカルシウム濃度のプロファイルを作る方法であって、
患者にカルシウム溶液を第一カルシウム濃度で投与し；そして
上記カルシウム濃度を経時的に高める
工程を含む上記の方法。
【請求項１１】
カルシウム溶液を投与する工程がカルシウムを患者の血液に投与することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
第一カルシウム濃度が、第一期間中は患者の血液中における血漿ホスフェート濃度が相対的に高いそのような第一期間に対応するように選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
高まったカルシウム濃度が、期間中は患者の血液中における血漿ホスフェート濃度が第一期間中よりも相対的に低いそのような期間に対応するように選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
患者の血液の血漿ｐＨを第一および第二期間の全期間を通じてｐＨ７．３辺りに維持する工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
溶液が透析液であり、そしてその透析液が透析器の透析液側を通して循環させることによって患者に投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
溶液が輸液であることができ、そしてその輸液がフィステルから取り出されるか、またはフィステルに戻される血液中への注入によって投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
血液透析、血液透析濾過または血液濾過のための装置系であって、
透析液溶液のための第一流れ回路、
血液のための第二流れ回路、
濾過装置を上記第一流れ回路に接続されている第一チャンバーと上記第二流れ回路に接続されている第二チャンバーとに仕切る半透膜を含んでいるそのような濾過装置、
カルシウムコンセントレート流体の流れを与えるカルシウムコンセントレートの供給源、および
カルシウムコンセントレート流体の流れを制御するためのカルシウムコンセントレート流体の流れ調節装置
を含む上記の装置系。
【請求項１８】
流体の流れ調節装置がカルシウムコンセントレート流体の量を経時的に変える、請求項１７記載の装置系。
【請求項１９】
流体の流れ調節装置がカルシウムコンセントレート流体のの流れの量を段階式で変える、請求項１７記載の装置系。
【請求項２０】
カルシウムコンセントレート流体の流れが透析液流体と混合するための混合地点において第一流れ回路へと向けられる、請求項１７記載の装置系。
【請求項２１】
混合地点の下流の第一流れ回路中に配置されている、カルシウムコンセントレートを透析液溶液と混合することによって得られる調製済み溶液の組成を測定するための計量器を含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項２２】
流れ調節装置が計量器に対して応答性である、請求項１７記載の装置系。
【請求項２３】
流れ調節装置に接続されている、透析液流体中の所望カルシウム濃度のプロファイルを作ることができる制御装置を含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項２４】
制御装置が、特定の患者のプロファイル、または特定タイプの患者のプロファイルを記憶する、請求項２３記載の装置系。
【請求項２５】
制御装置が所望カルシウム濃度のプロファイルを自動または手動調整するための選択手段を含む、請求項２３記載の装置系。
【請求項２６】
流れ調節装置がカルシウムコンセントレート流体の流れを調節するためのポンプを含む、請求項１７記載の流体の流れ調節装置。
【請求項２７】
流れ調節装置がカルシウムコンセントレート流体の流れを調節するための可変スロットリング手段を含む、請求項１７記載の流体の流れ調節装置。
【請求項２８】
カルシウムコンセントレート流体を含む容器をさらに含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項２９】
透析液が１〜１．７５ｍＭの間のカルシウム濃度を有する、請求項２０記載の装置系。
【請求項３０】
計量器が導電率計を含む、請求項２１記載の装置系。
【請求項３１】
少なくとも１つの追加のコンセントレート源、およびその追加コンセントレートを第一流れ回路に導入して透析溶液と混合するための手段をさらに含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項３２】
第一流れ回路中に、追加コンセントレートを透析溶液と混合するためのもう１つ別の混合地点をさらに含む、請求項３１記載の装置系。
【請求項３３】
追加コンセントレートが、酸、カリウム、マグネシウムまたはグルコースより成る群から選ばれる物質を含んでいる、請求項３１記載の装置系。
【請求項３４】
追加コンセントレートが重炭酸塩を含んでいる、請求項３１記載の装置系。
【請求項３５】
第一流れ回路が、その第一流れ回路を通る流体の流れを調節するための、混合地点の下流の第一流れ回路を通して少なくとも５００ｍＬ／分の流量を与えるように作動できる主流れ調節手段を含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項３６】
カルシウムコンセントレート流体の流れが血液と混合するための混合地点で第二流れ回路へと向けられる、請求項１７記載の装置系。
【請求項３７】
カルシウムコンセントレート供給源および流れ調節装置がカルシウムコンセントレートを含んでいるシリンジを含む、請求項１７記載の装置系。
【請求項３８】
カルシウムコンセントレート供給源および流れ調節装置がシリンジのプランジャーに作用するアクチュエーターを含む、請求項３７記載の装置系。
【請求項３９】
アクチュエーターがステッパー電動機を含む、請求項３８記載の装置系。
【請求項４０】
血液を患者の体からフィステルの所で取り出し、透析器の血液側を通して循環させて、フィステルの所で患者の体に戻し、そしてカルシウム溶液を患者に投与する、透析治療を受けている患者におけるフィステルの機能性損失を少なくする方法であって、
カルシウム溶液を第一速度で投与し；そして
患者に投与されるカルシウムの速度を経時的に高める
工程を含む上記の方法。
【請求項４１】
カルシウムが患者にカルシウム溶液によって投与され、そして患者に送出されるカルシウムの速度を増す工程が該カルシウム溶液の流量を高めることを含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
カルシウムが患者にカルシウム溶液によって投与され、そして患者に送出されるカルシウムの速度を増す工程が該カルシウム溶液のカルシウム濃度を高めることを含む、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、透析処理法、特に流体中のカルシウム濃度のプロファイルを経時的に作る方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
透析治療においては、患者の血液の一部分を体外循環回路を通して、即ち患者の体外に導くことが必要である。このためには、患者の血流に対するアクセスが必要とされる。慢性血液透析治療に最善でかつ最も広く用いられている血管アクセス法は、動静脈フィステル（以後、Ａ−Ｖフィステルと承知されたい）の形成である。Ａ−Ｖフィステルは、患者の静脈と動脈との間の直接接続部となすべく、典型的には手術で形成される連結具である。患者の血液はフィステルを通って動脈から静脈へと流れる。フィステルは血液アクセス部位となって、動脈または入口ラインが患者から透析装置へと通り、そして静脈または出口ラインが透析装置から患者に戻るように通っている血液ループを作る。入口ラインは、処理されるべき血液を、患者から、フィステルに挿入された第一カニューレを通して引き出し、一方出口ラインは、処理済み血液（即ち、透析後の血液）を、患者に、フィステルに挿入された、第一カニューレと静脈との間の第二カニューレを通して戻す。或いはまた、フィステルは、任意の動脈を任意の静脈に接続する合成または動物器官の移植体であることができる。本明細書で用いられる用語「フィステル」は、上記のフィステル類、および患者の静脈の１つと患者の動脈の１つとの間に手術で形成または移植される、但し創製されたものである他の連結具の両方を指す。さらに一般的に言うと、用語「シャント（ｓｈｕｎｔ）」または「アクセス（ａｃｃｅｓｓ）」も、血液透析患者か、または他の領域のいずれかにおける任意の同様な連結を意味する。
【０００３】
透析治療の１つの副作用は、患者のフィステルが血液を動脈から静脈に効率的に輸送するその能力を、しばしば、徐々に失うということである。脂肪、およびリン酸カルシウムのような他の沈着物が経時的にフィステル内に堆積し、その結果としてフィステル内の血液の流れが徐々に少なくなるのである。血液の流れは、最後に、フィステルを取り替えなければならないような程度まで低下する。しばしば、複数回の取り替えが必要とされるが、このような反復取り替えは透析治療の長期コストの半分以上を占める可能性がある。
【０００４】
透析患者が十分な量の透析を受けるには、十分に機能する血管アクセスが必須である。従って、このアクセスを持続して実行できるようにする性質が、透析患者の管理における１つと重要な努力目標となっている。
【０００５】
米国だけでにおいてであるが、血管アクセス関連の合併症が血液透析患者の罹病率の主要原因であって、その罹病率は全入院患者の２０％超となっている。この罹病率は総末期腎疾患コストの２５％もの高率となることが報告されており（Ｂｕｔｔｅｒｌｙ，Ｄ．；Ｓｃｈｗａｂ，Ｓ．Ｊ．のＲｅｄｕｃｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ　Ａｃｃｅｓｓ（血液透析アクセスの危険を下げること）、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ．、３４：３６２−３６３（１９９９））、そして１９９６年にＦｅｌｄｍａｎとその共同研究者は米国におけるアクセス関連罹病率の年間コストは１０億ドルにのぼると報告した（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｈ．Ｉ．；Ｋｏｂｒｉｎ，Ｓ．；Ｗａｓｓｅｒｓｔｅｉｎ，Ａ．のＨｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ（血液透析の血管アクセス罹病率）、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、７：５２３−５３５（１９９６））。
【０００６】
アクセス機能異常の１つの主要原因は血管狭窄の進行である。血管狭窄は血管の異常な狭隘化または絞窄のことである。狭窄は透析処理法の質を損なわせる原因であって、血液凝固の危険を増す。狭窄を見つけるために、静脈透析圧力の監視、内部アクセス圧力の監視およびアクセス再循環および／またはアクセス流れの測定のような幾つかの臨床戦略が一般に用いられる。経皮血管形成または外科修正手術を利用する狭窄血管の矯正は、血栓率を低下させてアクセスの存続期間を延ばす。しかし、患者の苦しみと関連社会コストの両方を考えると、予防戦略を考え出し、実行できるように、アクセス狭窄の根元的な病原性機構をつまびらかにする試みをなすことが等しく重要であると思われる。
【０００７】
同様に、アクセス狭窄は、アクセス部位またはフィステルの異常な狭隘化または絞窄である。前記のように、アクセス狭窄は、アクセス部位またはフィステル中の沈着物によっても引き起こされ得る。アクセス狭窄をもたらす１つのそのような病原性機構は、細胞代謝中に血液の中に形成される破壊産生物が原因となっている可能性がある。このような破壊産生物は酸性であり、従ってそれは血液を酸性にする。正常な腎機能を持つ人では、低血液ｐＨに応答して生理的緩衝剤である重炭酸塩が腎臓から放出されて、血液のｐＨをより中性なレベルまで上昇させる。透析を受けている患者では、しかし、この緩衝能は患者の腎臓から最早得られず、従ってそれは透析処理によって与えられなければならない。腎機能損失の１つの結果は、ホスフェートイオンが腎臓によって最早排出されず、従って血漿中に蓄積するということである。低い血液酸性度は、リンのような可溶性イオンを患者の血液から沈殿析出させる引き金となるだろう。このような沈殿析出は、患者の静脈中で、そしてアクセス部位またはフィステル中で結晶を形成させることがある。アクセス部位の石灰化も起こり得る。石灰化は、組織内でのカルシウム塩類、その他の無機物の沈着の結果として生ずる組織の硬化である。石灰化は、酸性環境中で血液から沈殿析出する、ブラッシュ石のようなリン酸カルシウムの結晶が沈着することより成る。ブラッシュ石は、Ｃａ＋ＨＰＯ４→ＣａＨＰＯ４の反応で形成される可能性が最も高い。さらに、ブラッシュ石結晶の形状は、循環している血球、さらにまた血管壁の細胞の両者に対して活性化および損傷を引き起こす可能性がある。この仮説を支持するものとして、狭窄静脈中のブラッシュ石沈着物の周りに、凝集している血小板およびフィブリンが見いだされることが明らかにされた。
【０００８】
上記のように、リン酸カルシウムの沈着とそれに続くブラッシュ石の沈着は、慢性腎不全の患者のＡ−Ｖフィステル中における狭窄病変部の発達に関わっている可能性あると考えらる。血液中と透析流体中の両者でカルシウムとホスフェートの合計濃度が高すぎるために、Ａ−Ｖフィステル中にブラッシュ石が形成され得るのである。フィステル中でのブラッシュ石の沈着は、フィステルが、リンイオンを高濃度で含み、同時に低ｐＨを有する透析されるべき血液が、透析された、イオンをより低い濃度で含み、しかも同時により高いｐＨを有する血液と接触する場所であるために起こり得る。
【０００９】
透析処理法において、カルシウムとホスフェートの両イオンは透析器の血液側から透析液側に移送される。しかし、血中カルシウムレベルは、生命を脅かす生理的障害を防ぐためにある一定レベル（約１．０ｍＭ）以上に維持されなければならない。このような生命を脅かす生理的障害を防ぐためには、血液透析処理法は、従って、その透析処理を通じて失われる血中カルシウムを補う、透析液に対するカルシウムイオンの添加を伴わなければならない。本発明は、透析流体中におけるカルシウム調節のこの困難なバランス、およびＡ−Ｖフィステル中におけるブラッシュ石形成の防止に関する。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、血液を患者の体からフィステルの所で取り出し、透析器の血液側を通して循環させて、フィステルの所で患者の体に戻し、そしてある溶液を患者に投与する、透析治療を受けている患者におけるフィステルの機能性損失を少なくする方法であって、患者に上記溶液を第一カルシウム濃度において第一期間の間投与し；そしてその患者に、上記溶液を、第一カルシウム濃度よりも高い第二カルシウム濃度において、第一期間の後に続く第二期間の間投与する工程を含む上記の方法を含む。溶液はカルシウムを含むものであって、一般にカルシウム溶液として知られる。「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎｇ）」または「投与される（ａｄｍｉｎｉ−ｓｔｒａｔｅｄ）」は、患者に対して与えること（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎｇ）または送出すること（ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）を意味する。また、カルシウムの濃度を経時的に変える方法も提供される。本発明は、さらに、血液を患者の体からフィステルの所で取り出し、透析器の血液側を通して循環させて、フィステルの所で患者の体に戻し、そしてカルシウムを患者に投与する、透析治療を受けている患者におけるフィステルの機能性損失を少なくする方法であって、カルシウムを第一速度で投与し；そして患者に投与されるカルシウムの速度を経時的に高める工程を含む上記の方法を包む。カルシウム溶液の流量を経時的に変える方法も提供される。本発明は、また、透析液としての溶液のための第一流れ回路、血液のための第二流れ回路、濾過装置を上記第一流れ回路に接続されている第一チャンバーと上記第二流れ回路に接続されている第二チャンバーとに仕切る半透膜を含んでいるそのような濾過装置を含む透析装置系であって、カルシウムコンセントレート流体の流れを与えるカルシウムコンセントレートの供給源（ｓｕｐｐｌｙ）、およびカルシウムコンセントレート流体の流れを制御するためのカルシウムコンセントレート流体の流れ調節装置を特徴とする上記の装置系も含む。送出および投与についての言及は、Ｊ．Ｔ．ＤａｕｇｉｒｄａｓおよびＴ．Ｓ．Ｉｎｇの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｄｉａｌｙｓｉｓ（透析ハンドブック）」、１９８８年、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ　＆　Ｃｏ．、ボストン市／トロント市に見いだされる。
【００１１】
（詳細な説明）
上記で紹介したように、フィステルは、一般に、透析処理法において患者の血流にアクセスするために使用される。本明細書で用いられる一般的用語である透析は、数ある同様の治療手法の中でもとりわけ、血液透析、血液濾過、血液透析濾過および治療用血漿交換（ＴＰＥ）を包含する。透析においては、一般に、血液は患者の体から取り出され、そしてその血液から諸物質を分離し、および／またはその血液に諸物質を加える処理装置に曝露され、次いで体に戻される。本発明で用いられる透析処理法は血液透析に関する例によって説明されるけれども、本発明は範囲が血液透析に限定されないと理解されるものである。
【００１２】
図１は、例えば透析患者の腕１８に形成された動静脈フィステル６０を示す。動脈８６と静脈９との間に手術で形成された接続部６０は、患者の血液に対する血管アクセス場所として働く。透析されることを必要とする血液はこのフィステルから抜き出され、一方透析された浄化血液はそのフィステルを通って患者に戻される。フィステルは、通常、患者の腕の中に配置されるが、フィステルを置くことができる場所のどこにでも配置することができる。
【００１３】
図２は、ヒトの狭窄フィステルの内壁に沈着していることが見いだされたイオン類のＸ−線スペクトル図のグラフを示す。このグラフに示されるように、リンイオン対カルシウムイオンの濃度は１：１比となっていることが分かる。これは、リン対カルシウムが１：１比であることを述べる文献におけるブラッシュ石形成の説明に符号する。（Ｅｌｌｉｏｔ，Ｊ．Ｃ．のＳｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｐａｔｉｔｅｓ　ａｎｄ　Ｏｔｈｅｒ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ（アパタイト類および他のオルトリン酸カルシウム類の構造と化学）、Ｓｔｕｄ．Ｉｎ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ．、１８、２３−３０（１９９４））。ブラッシュ石の形成に際して、リンは一水素ホスフェートとして存在し、そしてブラッシュ石の沈着はその一水素ホスフェートイオンとカルシウムイオンとの直接反応により起こる。
【００１４】
図２と比較して、図３は、非狭窄フィステルの内壁に沈着したイオン類のＸ−線スペクトル図のグラフを示す。図３のグラフに示されるように、非狭窄フィステル中のリンイオン対カルシウムイオンの濃度は１：１比となっていることは見いだされない。この知見は、非狭窄フィステル中に見いだされるブラッシュ石の結晶はないということに符合する。
【００１５】
図２に示されるようなカルシウムイオン対リンイオンの１：１濃度に起因するフィステル中におけるブラッシュ石の形成を防ぐために、透析処理中に患者に投与されるカルシウムの濃度は経時的に変えることができる。図４に示されるように、透析液中に存在するカルシウムの量は透析処理の時間の経過に対して変えることができ、そしてまたそれは血漿中におけるリン濃度の任意の減少に従って変えることができる。或いはまた、カルシウムは段階式（図示されず）で経時的に変えることもできる。個々の患者の血漿中におけるリンの濃度を検出し、それに応じてカルシウム濃度を調整するセンサーを使用することもできる。もう１つ別の態様においてはカルシウムプロファイルを作ることが可能であるが、それは血漿中のリン濃度は患者に関係なく標準速度で減少すると推定し、従って標準プロファイルを利用するものである。
【００１６】
カルシウムのプロファイルを作ること（ｃａｌｃｉｕｍ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）は、一水素ホスフェートの血中レベルは透析期間中に減少するという事実を前提とするものである。従って、透析処理の開始後のある期間において、一水素ホスフェートレベルが十分に低く、ブラッシュ石の形成が起こる見込みがないとき、血液または透析液流体に対するカルシウムの添加が始められる。
【００１７】
さらにはっきり説明すると、フィステル中のカルシウムイオン濃度は、ある程度、透析液流体中に含まれるカルシウムの濃度に依存するが、これに対してリンイオン濃度は専ら血漿中ホスフェートに由来する。血漿中のホスフェート濃度がカルシウムを低濃度で有する透析液で減少されるならば、透析期間がある時間、例えば図４の典型的なプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）に示される１５〜３０分になると、血漿中カルシウム濃度は透析液流体に対するカルシウムの添加によって減少されるだろう。このようなカルシウムのプロファイルを作ることは、ブラッシュ石の形成可能性を低下させる助けになるだろう。この着想は、血液中のリンイオン濃度は透析処理の開始時点で最高で、続いてその処理が続くにつれて経時的に減少するということを仮定している。さらに、透析液のｐＨを高く保っておくことによって、カルシウムイオンおよびリンイオンはさらに容易に溶解状態に留まるようになり、従ってフィステル中で起こり得るブラッシュ石の形成は潜在的に回避することができる。
【００１８】
図４は、本発明による透析処理中の、透析液中におけるカルシウムイオンの、透析患者の血液中におけるリンイオンに対する比の１つの提案されたプロファイルを示すものである。透析液中のカルシウムイオン濃度が、血漿中のリンイオン濃度に対して経時的に図示されている。図４に示されるように、透析処理の開始時点において、そして第一期間においては、血漿中のリン濃度は高い。従って、患者に対して、透析液流体の中にかまたは患者の血液中に直接にかのいずれかにおいて投与されるカルシウムの濃度は低く保たれる。透析処理が進行するにつれて、第二期間においては、血液中のリンの量は透析器による濾過に起因して減少する。従って、透析液溶液中のカルシウム濃度は増加せしめられる。血液中のリン濃度に応答してカルシウム濃度を本発明に従って変えることにより、フィステル中でのブラッシュ石結晶の形成を避けることができ、それによってフィステルの石灰化、およびブラッシュ石形成に因る後続狭窄の確率が低下せしめられる。
【００１９】
もう１つの態様（図示されず）において、患者に対して、透析流体の中にかまたは患者の血液中に直接にかのいずれかにおいて投与されるカルシウムの量は、カルシウムを含んでいる溶液の流量を経時的に増すことによって増加させることができる。
【００２０】
図４に示されるプロファイルは単に例示であって、限定することを意味するものではない。この技術分野の当業者であれば、本明細書で説明される原理を用いて他のプロファイルを創り出すことができると理解される。異なるプロファイルの使用は、以下においてさらに詳細に説明される。
【００２１】
ここで、以下においては、透析患者のフィステル中におけるブラッシュ石の形成を回避する解決法であると現在のところ考えられる態様の説明が続く。
【００２２】
図面において同様の参照番号は同様の部分を意味するが、これら図面を参照して説明すると、図５は、カルシウムのプロファイルの作成手順を本発明に従って遂行することができる体外血液処理装置系の１つの態様を模式的線図として示すものである。
【００２３】
透析処理のための第一流れ回路４０は主または第一導管１を含み、その導管１は液体貯槽または加熱容器２のような水の適当な供給源から始まっている。液体貯槽２は、その中に、純水を、例えば逆浸透圧装置（図示されず）から導入するための入口１５を含むことができる。主導管１はスロットリング機構３、圧力ゲージ４、ポンプ５、および空気出口（図示されず）を設けてもよい脱気装置６を含むことができる。この主導管は、また、導電率計１４および２６をそれぞれ含んでいることもできる。
【００２４】
水は液体貯槽２から主または第一導管１を経由して第一流れ回路４０に入ってもよいし、或いはまた同回路に第一コンセントレート回路８を通って入ってもよい。コンセントレート回路８は粉末コンセントレートカラム１０を含んでいることができ、そのカラムは重炭酸ナトリウム粉末を含んでいることができる。第一コンセントレート回路８は主導管１と混合地点７において連通している。主導管１には導電率計１４または他の測定装置を設けることもできる。導電率計１４または他の測定装置は、粉末コンセントレートカラム１０の下流にあるコンセントレート導管８に設けられている流れ調節装置またはポンプ１３を制御できるようになっている。以下でにおいて説明されるように、流れ調節装置１３がスロットルであるならば、主ラインのスロットル装置３は図示される混合地点７の上流に配置されるのがよい。もう１つの態様によれば、流れ調節装置は、計量供与ポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ　ｄｏｓａｇｅ　ｐｕｍｐ）、可変排出ポンプ（ｖａｒｉａｂｌｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｐｕｍｐ）または比例弁（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ　ｖａｌｖｅ）（図示されず）であることができる。
【００２５】
前記のように、流れ調節装置１３は単純な調整自在スロットリング装置であることができる。これは、ライン１を通る主透析液の流れおよび流体用導管８中におけるコンセントレート流体の生成の両方のために貯槽２から水を抜き出すのに、１つだけのポンプ５が使用できる点で有利である。スロットリング装置３が水の供給源２と混合地点７との間の主ライン１の中に配置される場合、および脱気装置６がポンプ５の下流にある主ダクトの中に配置される場合は、同ポンプ５は主ライン１および調製済み透析液流体の両者を脱気するためにも利用することができる。透析液流体の調製には、ポンプ５は主ライン１の中で少なくとも５００ｍＬ／分までの流量を取り扱うように作動できるのが好ましく、そして約１，０００ｍＬ／分までの流量を取り扱うように作動できるのがさらに好ましい。流れ調節手段１３は、他方では、好ましくは、主ライン１の中で約１，０００ｍＬ／分の流量において、約４０ｍＬ／分までの、または少なくとも３０ｍＬ／分までの流量を取り扱うように作動できるべきである。
【００２６】
導電率計１４の下流に第二混合地点２３が設けられている。混合地点２３において、好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、少量の酢酸およびグルコースを含んでいる第二コンセントレート流体を、主ライン１の中に、第二コンセントレート導管またはダクト２４を経由して導入することができる。この第二コンセントレートは固体または液体形態をしていることができるが、好ましい態様ではこのコンセントレートは液体形態をしている。第二コンセントレート２５はこの技術分野で知られている通常の“Ａ”コンセントレートに実質的に相当する。１つの好ましい態様では、第二コンセントレートはカルシウムを含まない。第二コンセントレート流体の第二コンセントレートダクト２４を通る流れは、主導管１の中の混合地点２３の下流に配置されている導電率計２６または他の測定装置を使って調節することができる。導電率計２６は第二コンセントレートダクト２４の中に配置されている流れ調節装置２７を制御する。
【００２７】
図５に示される態様において、導電率計２６の下流には第三混合地点５３が設けられている。混合地点５３で、濃縮カルシウムを含んでいる流体を、第一導管１の中に、第三コンセントレート導管またはダクト５４を経由して導入することができる。ダクト５４は、この例ではカルシウムコンセントレートが入っている容器であるコンセントレートの供給源５５と連通している。濃縮カルシウムは、本発明の精神と範囲から逸脱しない限り、固体形態またはカルシウム溶液のような液体形態をしていることができる。１つの態様によれば、透析液溶液中のカルシウム濃度は塩化カルシウムを含んでいる溶液であることができる。このカルシウム溶液は１〜１．７５ｍＭの間の可変カルシウム量を有することができる（Ｋｒａｃｌｅｒ，Ｍ．、Ｓｃｈａｒｆｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｗｉｍｓｂｅｒｇｅｒ，Ｇ．Ｈ．のＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２０００、５４：３５−４４およびＡｒｇｉｌｅｓ　ｉ　Ｃｉｓｃａｒｔ，Ａ．のＮｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、１９９５、１０：４５１−４５４）。
【００２８】
第三コンセントレートダクト５４を通って放出されるカルシウムコンセントレートの量は、主導管１の中に配置されている導電率計５６または他の測定装置を使って調節することができる。導電率計５６はコンセントレートダクト５４の中に配置されている流れ調節装置５７を制御することができる。流れ調節装置５７は可変出力ポンプであってもよいし、或いは比例バルブであってもよい。
【００２９】
かくして、図５に示されるように、３つのコンセントレート１０、２５および５５が、それぞれ、主ダクト１に、３つの別々の混合地点７、２３および５３において導かれるべきならば、調製済み溶液の組成を正確に監視するための導電率計１４、２６および５６または他の同様の測定装置を用いることが重要であることが了解されるだろう。この方式においては、透析液溶液の組成は、第二および第三混合地点２３および５３の下流のみならず上流の両方において正確に監視することができる。
【００３０】
調製済み透析液溶液のｐＨの最終監視用に、任意のｐＨ計２８を、第三混合地点５３の下流であるが、バイパス弁２９および主弁３０の上流における主導管１の中に配置することができる。本装置系はそれら弁２９および３０を通して透析器１００に接続することができる。主導管１において、導電率計１４、２６または５６および／またはｐＨ計２８の任意の１つまたは全部から得られる測定値が所望値と一致しないならば、主弁３０を閉じ、そしてバイパス弁２９を開けることができる。この目的のために、導電率計１４、２６およ６並びにｐＨ計２８は、全て、弁２９および３０を制御するための入力を与えると示される。主導管１を通して導かれる流体の性質を測定するための各種計量器が弁２９および３０を制御するのが好ましいけれども、それに代えて、各種導管に入り、それら導管を通って流れる流体の流れを止めるか、さもなければ変えるためにポンプ５、１３、２７および５７の１つまたは２つ以上を制御することが可能であることも了解されるだろう。
【００３１】
図５に示されるように、透析液中のカルシウム濃度を時間の関数として制御するための可変出力ポンプ５７に制御装置１１０が接続されるのが好ましい。この目的のために、制御装置１１０は導電率計５６から信号を受け取り、そして制御信号をポンプ５７に送る。かくして、可変出力ポンプ５７は閉ループフィードバックシステムによって制御される。制御装置１００には、所望とされるカルシウム濃度対時間の多数のプロファイルを記憶することができる。このようなプロファイルの１例が前記の図４に示される。患者の低カルシウム濃度に対する反応は非常に異なるので、１つの態様は、制御装置１１０に記憶されている個々の患者の個人的カルシウム濃度プロファイルを含むことができるものである。もう１つの態様は、ある特定の患者タイプまたは患者グループの特定のプロファイルを記憶できるものである。制御装置１１０は、また、特定のカルシウムプロファイルの手動または自動調整および選択用のユーザーインターフェース１１５を含むこともできる。もう１つの態様によれば、制御装置１１０は、カルシウムプロファイルの自動的な選択および調整を行うために、データ交換用の、透析装置系の他の制御要素（図示されず）と通じている。
【００３２】
図５の態様において、弁３０の下流には流量計４６が第一導管１の中に配置されていることができる。第一導管１は濾過または加工処理装置１００まで延びている。透析では、濾過装置１００は透析器であることができ、この透析器はフィルターと称することもできる。透析器または濾過装置１００は、血液透析濾過装置、血液濾過装置、限外濾過装置、またはこの技術分野で知られている他のタイプの濾過装置であることができる。濾過装置１００は、第一チャンバー１０１が第二チャンバー１０２から半透膜１０３で分離されているそのような第一および第二チャンバーに分割されているものとして模式的に示されている（詳細には示されず）。この体外装置系において、透析器１００の第一チャンバー１０１は流体を透析液または第一流れ回路４０から受け入れ、また第二チャンバー１０２は血液を血液または第二流れ回路１２から受け入れる。導管６８が流量計４７からポンプ６３まで延び、そのポンプが透析液を出口６４まで輸送する。もう１つの導管６９が弁２９を導管６８に接続している。
【００３３】
上記で紹介したように、この装置系は、一般に、共に患者の血管系（図１の要素６０を参照されたい）に接続される第一および第二導管７１および７２を有する、体外血液流れ回路である第二流れ回路１２を含む。血液アクセスおよび血液戻り装置７６および７７が、それぞれ血液を患者から取りだし、そして患者に戻す。アクセスおよび戻り装置７６および７７は、この技術分野で理解されているとおり、カニューレ、カテーテル、翼付針等であることができる。導管７１および７２も濾過または加工処理装置１００に接続されている。蠕動ポンプ８０が第一導管７１と連動して作動する関係で配置されている。図５において、体外血液流れ回路１２は、混合地点７４で血液の流れの中にヘパリンのような抗凝固薬を混入するための常用抗凝固薬ポンプ８５を含んでいるのが好ましい。抗凝固薬ポンプ８５はヘパリンコンセントレートが満たされているシリンジであることができ、そして制御装置（図示されず）により制御できるアクチュエーター８７を含んでいることができる。この技術分野で理解されているように、血液を脱気するための気泡捕捉ドリップチャンバー６６が第二導管７２の中に示されている。気泡検出器６７が気泡トラップ６６上にまたは同トラップに隣接して含まれていることが多い。体外血液流れ回路１２においては、本発明の精神と範囲から逸脱しない限り、数多くの他の構成部品装置が使用できる。体外血液流れ回路１２には圧力センサー８８、８９および９０、さらにまた管クランプ６１および６２が含まれていることができる。
【００３４】
図６に示されるように、また図５で説明される態様を参照して上記で既に説明したように、透析溶液のための第一流れ回路は、中で色々なコンセントレートを混合することができる主または第一導管１を含む。以下でさらに詳細に説明されることを除けば、図６の態様は図５で説明される態様と同様であって、同様の番号は対応する同様の要素を表す。これら要素の反復説明をここではさらに繰り返すことはしない。図６には、主ライン１への接続用のカルシウムコンセントレート用サブシステム（図５の混合地点５３、管５４、容器５５およびポンプ５７を参照されたい）は含められていない。
【００３５】
図６において、常用抗凝固薬ポンプ８５と構造が類似するカルシウムポンプ９５が、カルシウムを体外循環回路１２の血液の流れ側に送出するために使用することができる。ポンプ９５は、抗凝固薬混合地点７４の下流の導管７１の中に配置されているカルシウム混合地点７５においてカルシウムを回路７２に送出する。ポンプ９５から血液回路１２に加えられる一部のカルシウムはフィルター１００の膜１０３の向こう側に移行して透析回路４０に入ることがある。カルシウムが一旦透析回路４０に入ると、一部のカルシウムは透析液出口６５を経由して失われることがある。このため、カルシウムは患者に必要であるよりも高い濃度または量で装置系に加えられなければならないが、これはある程度の量のカルシウムが透析回路側４０に失われるという理解による。
【００３６】
カルシウムが膜１０３を横断して失われるのを防ぐもう１つの代替態様（図示されず）は、図６に示されるポンプ９５と同様のカルシウムポンプを血液回路側１２に管部分７２の位置４２の所で接続する態様である。このような接続は、カルシウムが透析回路に入るのを防ぐことができる。このカルシウムは血液戻り装置７６を経由して患者の中に直接流入することになろう。
【００３７】
カルシウムポンプ９５は輸液としてのカルシウムコンセントレートを含むシリンジであることができ、そしてまたアクチュエーター機構９７に接続されることができ、その機構９７はまた制御装置１１０に接続されることができる。
【００３８】
もう１つの態様（図示されず）によれば、カルシウムコンセントレートを送出するためのカルシウムポンプは、蠕動ポンプであることができる。患者の正確な投薬のために、カルシウムコンセントレートを、秤りからつり下げられているバッグから供給することもできる。その秤りからの信号を、そのポンプを駆動するために制御装置１１０によって用いることができる。体外循環回路中へのカルシウムの添入は、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、その回路内の他の場所で行ってもよい。カルシウムの添加は、限定されないがステッパー電動機を含めて他の周知の方法および手段で行うこともできる。
【００３９】
さらに、血液のｐＨはフィステル中でのブラッシュ石結晶の形成においてある一定の役割を果たし得るという仮説が立てられている。７．３未満のｐＨにおいては、リン酸カルシウムはブラッシュ石の結晶を形成するそのような仕方で血液から沈殿析出することができる。７．５より高い血液ｐＨでは、しかし、リン酸カルシウムは、フィステル中での狭窄形成には寄与しないヒドロキシアパタイト結晶として血液から沈殿析出することができる。ブラッシュ石の形成を避けるもう１つの方法は、前記のカルシウムのプロファイルを作るかまたは作らずに、血漿のｐＨをある種のやり方で十分に高く維持する方法である。これは、アセテートを含まないバイオ濾過（ｂｉｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によって（図示されず）、または重炭酸塩を直接血流中に注入することによって（図示されず）達成できると思われる。
【００４０】
以上説明された諸態様に対する色々な変更および修正は、この技術分野の当業者には明白であると理解されるべきである。これらの実施例は限定することを意味するものではなく、むしろ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、そしてそれに付随する利点を減ずることなく行うことができる諸修正の典型的な例である。
【図面の簡単な説明】
【図１】透析患者の腕に形成された動静脈フィステルを示す。
【図２】狭窄フィステルの内壁に沈着したイオン類のＸ−線スペクトル図のグラフである。
【図３】非狭窄フィステルの内壁に沈着したイオン類のＸ−線スペクトル図のグラフである。
【図４】透析処理中の透析液流体中におけるカルシウムイオン対リンイオンの代表的なプロファイルを描く。
【図５】透析処理中にカルシウムの量を変えるのに用いることができる透析回路の模式図である。
【図６】透析処理中にカルシウムの量を変えるのに用いることができる透析回路のもう１つの態様の模式図である。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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