(57)【要約】本発明は、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥および性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法。
【請求項２】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが２５から１００ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが３０から９０ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが経口的または経皮的に投与される請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療用の医薬組成物の製造のための化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたは代謝物の使用。
【請求項６】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが２５から１００ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが３０から９０ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記化合物またはその塩もしくはエステルが経口的または経皮的に投与される請求項５、６または７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、更年期障害、すなわち閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本明細書において本発明の背景を説明するために使用される刊行物およびそのほかの文献は、とりわけ実施に関するさらなる詳細を提供する場合、参考文献によって組み込まれる。
【０００３】
閉経期または閉経後、初老の女性は共通してエストロゲンの欠乏に起因する症状を患う。これらの症状としては、のぼせ、発汗、不眠、鬱、膣の乾燥、尿失禁、悪心、疼痛、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、胸部圧痛（ｂｒｅａｓｔ ｔｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）、浮腫、疲労、性的活性の減少、ならびにその結果生じる心理社会的問題などがあげられる（Ｐａｙｅｒ， １９９０； Ｒｅｋｅｒｓ， １９９０）。また、エストロゲンは神経保護効果を有すると示唆されている。したがって、エストロゲン濃度の低下が、老齢女性の精神活動に否定的に影響し得る（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＆ Ｆｉｎｃｈ， １９９７； Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ， １９９７）。エストラジオールは、更年期症状の治療において優れていることが知られており、そしてそれらの症状の治療におけるその使用が急速に増加している。しかしながら、エストロゲンは子宮内膜癌および乳癌の危険を増加させる原因となる。連続的なプロゲスチン投与により子宮内膜癌の発癌性を減少させることが可能であるが、しかし乳癌の危険性はプロゲスチンにより減少されない。エストロゲン代償療法は、骨、心臓血管系、中枢神経系における症状、および泌尿器系の症状（ｕｒｉｎａｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に対するエストロゲンの保護効果に起因して、長期間治療を継続することが非常に有用であるけれども、発癌の危険性は、エストロゲン代償療法の期間を制限する。
【０００４】
現在、しばしば「ＳＥＲＭ」（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）と呼ばれる抗エストロゲン類は、エストロゲン様の特性および抗エストロゲン様の特性の双方を有する（Ｋａｕｆｆｍａｎ ＆ Ｂｒｙａｎｔ， １９９５）。その効果は、骨においてエストロゲン様効果を有し、子宮および肝臓において部分的にエストロゲン様の効果を有し、そして乳癌において純然たる抗エストロゲン様効果を有するタモキシフェンおよびトレミフェンの場合のように、組織特異的であり得る。ラロキシフェンおよびドロロキシフェンは、それらの抗エストロゲン特性が優勢であることを除いてタモキシフェンおよびトレミフェンと同様である。公開された情報に基づくと、すべてのＳＥＲＭｓは、更年期の症状を抑えるよりもそれを引き起こす可能性が高い。しかしながら、それらは、初老の女性においてほかの重要な利益を有する。つまり、それらは総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、したがって心臓血管系疾患の危険性を縮小し、さらにそれらは閉経後の女性において、骨粗鬆症を予防し、乳癌の成長を阻害し得る。また、ほとんど純粋な抗エストロゲン類も開発中である。それらは主に乳癌の治療を目的としている（Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＆ Ｂｏｗｌｅｒ， １９８８）。
【０００５】
コードＦＣ−１２７１ａとしても既知の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンは、古典的なホルモン試験において、比較的弱いエストロゲンおよび抗エストロゲン作用を有する（Ｋａｎｇａｓ， １９９０）。それは実験的モデルおよびヒトのボランティアの双方において、抗骨粗鬆症作用を有し、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール濃度を減少させる（国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。それはまた、動物乳癌モデルの乳癌発病の初期段階において抗腫瘍活性を有する。更年期症状に対する抗エストロゲン類の効果は、今まで研究されていない。ＦＣ−１２７１ａは、健康な女性における加齢にともなう症状に有益な効果を有すると示される最初のＳＥＲＭである。
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥および性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の、治療用の医薬組成物の製造のための化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩またはエステルまたは代謝物の使用に関する。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本発明は、膣の乾燥または性的機能不全を患っている初老の女性におけるエストロゲン受容体モジュレーターＦＣ−１２７１ａ、（デアミノヒドロキシ）トレミフェンの使用に関する。トレミフェンの主要な代謝物の１つであるＦＣ−１２７１ａは、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストであることが知られている（Ｋａｎｇａｓ， １９９０；国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。
【０００９】
ＦＣ−１２７１ａ（または（デアミノヒドロキシ）トレミフェン）の式は、
【００１０】
【化１】
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【００１１】
である。該化合物は、その幾何異性体および立体異性体も包含するものと理解されるべきである。
【００１２】
用語「代謝物」は、すでに見つかっている、または今後見出されるあらゆる（デアミノヒドロキシ）トレミフェン代謝物を包含するものと理解されるべきである。このような代謝物の例としては、カンガス（１９９０）の９頁に記載されている酸化代謝物（ＴＯＲＥ　ＶＩ、ＴＯＲＥ　ＶＩＩ、ＴＯＲＥ　ＸＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ　ＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ　ＸＩＩＩ）、とくにＴＯＲＥ　ＶＩおよびＴＯＲＥ　ＸＶＩＩＩ、ならびにその化合物のほかの代謝物があげられる。
【００１３】
この化合物の新規で驚くべき効果が、臨床試験において見出された。この試験において、ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）またはさまざまな用量でのＦＣ−１２７１ａが初老の女性ボランティアに３ヵ月間投与された。３０、６０および９０ｍｇの日用投与レベルで、膣の乾燥の有意な減少が観察された。性的活性の改善も報告された。これらの特性は、既知の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）のなかでも新しく、極めて特有なものであり、ＦＣ−１２７１ａが１日２５ｍｇから１００ｍｇより僅かに低い用量で、とくに１日３０から９０ｍｇの用量で、初老の女性の膣の乾燥および性的機能不全を緩和するために継続的に使用され得る。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、あらゆる既知の抗エストロゲン類またはＳＥＲＭ化合物と比較して、エストロゲン様および抗エストロゲン様効果の優れた特徴を有する。
【００１４】
化合物ＦＣ−１２７１ａは、性的機能不全を緩和し、また性的活性を増加させることが見出された。女性の性的機能不全の形式および原因は、１）欲望障害、２）興奮障害（ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、３）オルガズム障害および４）苦痛をともなう性交（ｐａｉｎｆｕｌ ｉｎｔｅｒｃｏｕｒｓｅ）（性交疼痛症）である。これらのほとんどは、ホルモン的理由、とくにエストロゲンおよびテストステロン濃度の減少による。膣の乾燥は、女性の性的機能不全の主要な原因の１つであり、エストロゲン濃度の減少する閉経後に一般的に発症する。通常、これは結果として苦痛をともなう性交を導き、心理的原因を含むあらゆるタイプの性的機能不全に間接的に影響し得る。初老の女性において、膣の乾燥はしばしば、性的活性を減少させるの主な理由となる。（Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０）。
【００１５】
エストロゲンおよびテストステロンは膣の乾燥の有用な医薬的治療であり、ラロキシフェンのような純粋な抗エストロゲン剤が膣の乾燥を引き起こすということは驚くべきことではない。そののち、患者は苦痛をともなう性交を引き起こす治療には満足せず、治療を中止するであろう。
【００１６】
化合物は、さまざまな経路で投与され、経口または経皮投与経路が最も好ましい。
【００１７】
好適な剤形としては、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、シロップおよび経皮用軟膏またはゲルなどがあげられる。
【００１８】
実験
第Ｉ〜ＩＩ相臨床試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ−ＩＩ ｓｔｕｄｙ）を、年齢範囲５５から６９才の健康な閉経後の女性ボランティアにおけるＦＣ−１２７１ａの子宮内膜厚、子宮内膜病理学、（ヴォパラ（Ｖｏｕｐａｌａ）らによって１９８２年に記載されたような掻爬術によって行なう生検（ｂｉｏｐｓｙ ｔａｋｅｎ ｂｙ ｃｕｒｅｔｔａｇｅ））および子宮頸管スミアに対する効果を調べるために実施した。寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）および薬物動態も評価した。ラロキシフェン（６０ｍｇ日用量）を参考として使用した。ＦＣ−１２７１ａは、３０、６０および９０ｍｇの日用量で経口投与した。各投与レベルならびにラロキシフェン群においてボランティアは２９人であった。ＦＣ−１２７１ａは、ＦＣ−１２７１ａを３０、６０または９０ｍｇのいずれかで含有するゼラチンカプセルで投与した。子宮内膜の厚さはＨｉｔａｃｈｉ　ＥＵＢ−４０５装置を用いて、超音波検査により評価した。膣上皮は、当業者のあいだでよく知られた評価方法である核凝縮指数（ｋａｒｙｏｐｙｋｎｏｓｉｓ ｉｎｄｅｘ）により評価した。この方法では、子宮頸管スミアの膣の部分を、傍基底細胞層；中層細胞層；および上層細胞層というさまざまな層から細胞数の百分率として評価した。エストロゲン原性が上層細胞部分への転換によって見られた。閉経後の女性において、この部分は通常ゼロに近く、エストラジオールの治療によってほぼ１００までこの部分が増加する。試料は治療前および治療後（３ヵ月時）で採取した。
【００１９】
膣の乾燥症状は、ボランティア自身が彼女たちの主観的な評価を記録した、視覚類似尺度（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）を用いることによっても評価された。その尺度の基準は、紙上の１００ｍｍの線である。左の端は症状がない状態を表わし、右の端は考えられる最も悪い症状を表わしている。治療前から３ヵ月までの評価の変化を算定し、治療の有効性の指標とみなした。
【００２０】
あらゆる治療前計測値において治療群間の人口統計データに差はなかった。
【００２１】
ＦＣ−１２７１ａの膣エストロゲン効果の評価
以下の表１は、３ヵ月さまざまな用量のＦＣ−１２７１ａまたはラロキシフェンを投与したのちの傍基底細胞（ＭＩ１）の成熟指数および上層細胞（ＭＩ３）の成熟指数の変化を示す。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
図１のＡからＤには、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体に関する、膣上皮の上層細胞の核凝縮指数の変化（開始から治療１２週まで）が示されている。
【００２４】
子宮頸管スミア評価は、ラロキシフェン群（図１のＤ）では、上層細胞の核凝縮指数が基準から治療後まで有意な変化を有するものはなかった。ＦＣ−１２７１ａ群のほとんどの個体では、指数がわずかに増加したが、ほかの被験者においては、多少なりとも測定できる場合、エストロゲン効果は非常に弱かった。すべてのケースにおいて、実質的に１００近くまで指数を増加することが知られているエストラジオールと比較した場合、増加は小さかった（９０ｍｇ群で４５であった以外は＜４０）。したがって、子宮頸管スミアにおいて弱いけれども統計的に有意なエストロゲン効果が証明された。病理学的な変化はいずれの試料においても見られなかった。
【００２５】
図２は、ラロキシフェンは個人の主観的評価によって評価された膣の乾燥のわずかな減少を引き起こすのみであるが、一方、すべてのＦＣ−１２７１ａ用量レベルで明らかな減少効果が示されたということを示している。用量レベル日用量６０ｍｇのＦＣ−１２７１ａが最もよい結果を示した。
【００２６】
ＦＣ−１２７１ａの子宮内膜エストロゲン効果の評価
ＦＣ−１２７１ａは、子宮内膜組織に対し弱いエストロゲン様効果を有する。この効果は、エストロゲン代償療法で見られるものよりも明らかに弱い。子宮内膜に悪性所見は見られなかった。超音波検査によって評価された子宮内膜の厚さは、３０、６０および９０ｍｇの用量レベルでそれぞれ厚さ（平均０．２ｍｍ、０．５ｍｍおよび０．５ｍｍ）の、わずかな、統計的に有意でない増加しか示さなかった。測定値は、常に、タモキシフェンのような抗エストロゲン薬の生理的に顕著なエストロゲン原性に対する指標となる厚さであるとみなされている８ｍｍよりも小さかった（Ｈａｎｎ ｅｔ ａｌ， １９９７； Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ， １９９３）。
【００２７】
性的活性に対する効果
生活の質および心臓血管パラメーター（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）に対するＦＣ−１２７１ａの効果が調べられた臨床試験において、患者に性的活性について尋ねた。質問書には、性的活性の「悪化」または「効果なし」が含まれていた。性的活性の改善は尋ねられなかった。７０人の患者が６週間治療を続けた場合、彼女らのうち２７人が、調査員に自発的に性的活性の増加を報告した。同様な報告が、この調査のさまざまなセンターから独立して得られた。これは、ＦＣ−１２７１ａが、性的活性および生活の質に対して正の効果を有するということを強く示唆している。
【００２８】
この結果は、ＦＣ−１２７１ａが、膣の乾燥に対するエストロゲン様効果および些細な子宮内膜効果に関しては極めて特有な薬理的特徴を有するということを示唆している。臨床試験において、ＦＣ−１２７１ａは、膣および子宮において弱いエストロゲン様活性を有する。これらの組織では、エストロゲン原性は既知の抗エストロゲン類であるタモキシフェンおよびトレミフェンのそれより目に見えて低いが、ラロキシフェンのそれより高い。ほかの抗エストロゲン類と対照的に、それは更年期症状を引き起こさない。実際のところ、ＦＣ−１２７１ａは、２５ｍｇ以上、およびとくに３０〜９０ｍｇの日用量でそのような症状を緩和する。ＦＣ−１２７１ａは、それが膣の乾燥および性的機能不全を減少させるという点において、とくに有益な効果を有する。本データに基づけば、最適な臨床用量は日用量で２５ｍｇより高く、１００ｍｇ未満であると予測される。とくに好ましい日用量は、３０〜９０ｍｇの範囲であると思われる。高用量（１００および２００ｍｇ日用量）では、ＦＣ−１２７１ａは、より抗エストロゲン様の特性を示し、ほとんどタモキシフェンおよびトレミフェンのように振舞う。ＦＣ−１２７１ａは、優れた寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を有するためとくに有益な薬物である。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、骨粗鬆症および初期乳癌を予防する。本発明は、ＦＣ−１２７１ａがまた、乳癌および子宮内膜癌の危険性を増加させることが知られているエストロゲンの代わりに、ホルモン代償療法として閉経期に使用され得る、ということを示唆している。
【００２９】
本発明の方法は、さまざまな実施の態様のかたちに包含され得、そのうちの多少の実施の態様のみが本明細書に記載されているということは理解されるであろう。ほかの実施の態様が存在し、そして本発明の精神から逸脱していないことは、当該技術分野の専門家にとっては明らかであろう。したがって、記載された実施の態様は例示となるものであり、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【００３０】
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Ｐａｙｅｒ Ｌ： Ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ３−２２
Ｒｅｋｅｒｓ Ｈ： Ｍａｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ２３−４３
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＬＳ， Ｆｉｎｃｈ ＣＥ： Ｃａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １１： ８７−９５， １９９７
Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０．
Ｖｕｏｐａｌａ Ｓ， Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ， Ｍｉｋｋｏｎｅｎ Ｍ， Ｓｔｅｎｂａｅｃｋ Ｆ： Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｆｏｒ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ， ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ． Ａｒｃｈ Ｇｙｎｃｏｌ ２３１： １１９−１２７， １９８２
Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ， Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ： Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ． Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３０： １−６， １９８８
Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ Ｉ： Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｓｔａｋｅｓ ｃｌａｉｍ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６： ６７５−６７８， １９９７
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ〜Ｄは、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）、および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体の膣上皮の上層細胞に関する核凝縮指数の変化（開始から１２週治療まで）を示す。
【図２】個々の主観的評価として算定された、３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇの日用量のＦＣ−１２７１ａ、ならびにラロキシフェン（日用量６０ｍｇ）の膣乾燥に対する効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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