(57)【要約】補助生殖周期又は排卵誘発周期の間の投与のための１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤(AI)であって、血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量から選択される日用量のAIを含んで成る、補助生殖治療を受けている雌の着床率及び妊娠率を向上させるための医薬の製造における、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤の使用。関連の医薬調製物及びパッケージも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
補助生殖治療を受けている雌性の患者の処置のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
補助生殖治療を受けている雌性の患者のエストロゲンレベルを低下させるための薬物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項３】
補助生殖治療を受けている雌性の患者のエストロゲンレベルを低下させるためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項４】
補助生殖治療を受けている雌性の患者の着床率及び／又は妊娠率を向上させるための薬物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用であって、当該薬物が補助生殖周期の間１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤(AI)として投与されるべきであり、AIの日用量が血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量から選択される、使用。
【請求項５】
補助生殖治療を受けている雌の着床率及び／又は妊娠率を向上させるためのアロマターゼ阻害剤の使用であって、アロマターゼ阻害剤が、補助生殖周期の間、１日用量又はそれ以上の日用量で投与されるべきであり、AIの日用量が血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量から選択される、使用。
【請求項６】
補助生殖治療が、体外受精(IVF),；配偶子卵管内移植法(GIFT)；接合子卵管内移植法(ZIFT)；卵細胞質内精子注入(ICSI)；子宮腔内受精(IUI)；治療的ドナー受精(TDI)及び過排卵刺激(COH)から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
アロマターゼ阻害剤が、FSH又はFSHとLHの混合物を用いる療法で投与されるべきである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
アロマターゼ阻害剤が、多数の日用量のFSH又はFSHとLHの混合物と一緒に投与されるべきである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
アロマターゼ阻害剤が１〜１０日用量で投与されるべきである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
アロマターゼ阻害剤が５日用量で投与されるべきである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第三日目〜第七日目のそれぞれの日に投与されるべきである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第五日目〜第九日目のそれぞれの日に投与されるべきである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第一日目〜第五日目のいずれかの日に開始して投与されるべきである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第一日目〜第五日目のいずれかの日に投与されるべきである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
アロマターゼ阻害剤が、約８時間〜約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
アロマターゼ阻害剤が、約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
アロマターゼ阻害剤が可逆性のアロマターゼ阻害剤である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
アロマターゼ阻害剤がトリアゾールアロマターゼ阻害剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール, レトロゾール及びボロゾールから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
アロマターゼ阻害剤が、約1mg〜約10mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２２】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg〜約200mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２４】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールであり、そして約2.5mg〜約10mgの日用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールであり、そして約1mg〜約4mgの日用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
アロマターゼ阻害剤がボロゾールであり、そして約2mg〜約8mgの日用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり、そして約25 mg〜約50 mg.の日用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
アロマターゼ阻害剤が、約5mg〜約500mgの範囲の量から選択される単一用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg、20mg、25mg又は30mg〜約500mgの量から選択される単一用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌の閉経後レベルに低下させる量で投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
アロマターゼ阻害剤が、標準的なイムノアッセイ技術によって測定した場合に、エストラジオールレベルを約100pmol/L以下に低下させる量で投与される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌のほぼ正常で生理学的な着床前のレベルに低下させる量で投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約10,000pmol/L未満に低下させる量で投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約300〜約5000pmol/Lの範囲内に低下させる量で投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
アロマターゼ阻害剤が経口投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約25〜約600 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約225 I. UのFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約150 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
アロマターゼ阻害剤及びFSH又はFSHとLHの混合物が同時に、別々に、又は連続的に投与される、請求項１から３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
患者が生殖年齢にある、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
患者がFSHに対してほとんど応答しない、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
患者がクエン酸クロミフェンで排卵しない、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
患者が、クエン酸クロミフェン周期後に5m未満の子宮内膜の厚さを示す、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４４】
患者が、説明不可能な不妊に苦しんでいる、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
患者が多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)に苦しんでいる、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
患者が子宮内膜症、頚管粘液異常、増大した基準線のFSH濃度、上昇したFSH濃度、又は雄に原因のある不妊症に苦しんでいる、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
患者が高齢の患者である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４８】
排卵誘発のための卵巣刺激における使用のための薬物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用であって、FSH又はFSHとLHの混合物も使用される、使用。
【請求項４９】
排卵誘発のための卵巣刺激における使用のための薬物の調製におけるアロマターゼ阻害剤の使用であって、FSH又はFSHとLHの混合物も使用される、使用。
【請求項５０】
FSH又はFSHとLHの混合物を用いる、排卵誘発のための卵巣刺激を受けている患者のエストロゲンレベルを低下させるための薬物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項５１】
排卵誘発のための卵巣刺激を受けている雌の着床率及び／又は妊娠率を向上させるための薬物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用であって、当該薬物が排卵誘発のための卵巣刺激周期の間に、１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤(AI)で投与されるべきであり、AIの日用量が血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量から選択される、使用。
【請求項５２】
アロマターゼ阻害剤がFSH又はFSHとLHの混合物を用いる療法で投与されるべきである、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
アロマターゼ阻害剤が、多数の日用量のFSH又はFSHとLHの混合物と共に投与される、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５４】
アロマターゼ阻害剤が１〜１０日用量で投与されるべきである、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５５】
アロマターゼ阻害剤が５日用量で投与されるべきである、請求項４７〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５６】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第三日目〜第七日目のそれぞれの日に投与されるべきである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第五日目〜第九日目のそれぞれの日に投与されるべきである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５８】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第一日目〜第五日目のいずれかの日に開始して投与されるべきである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第一日目〜第五日目のいずれかの日に投与されるべきである、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６０】
アロマターゼ阻害剤が、約８時間〜約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６１】
アロマターゼ阻害剤が、約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項４７〜６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６２】
アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である、請求項４７〜６２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６３】
アロマターゼ阻害剤が可逆性のアロマターゼ阻害剤である、請求項４７〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６４】
アロマターゼ阻害剤がトリアゾールアロマターゼ阻害剤である、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６５】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール, レトロゾール及びボロゾールから選択される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
アロマターゼ阻害剤が、約1mg〜約10mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項６７】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６８】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg〜約200mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項６８に記載の使用。
【請求項６９】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールであり、そして約2.5mg〜約10mgの日用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７０】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールであり、そして約1mg〜約4mgの日用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７１】
アロマターゼ阻害剤がボロゾールであり、そして約2mg〜約8mgの日用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７２】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり、そして約25mg〜約50mgの日用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７３】
アロマターゼ阻害剤が、約5mg〜約500mgの範囲の量から選択される単一用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７４】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg、20mg、25mg又は30mg〜約500mgの量から選択される単一用量で投与される、請求項４７〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７５】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌の閉経後レベルに低下させる量で投与される、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７６】
アロマターゼ阻害剤が、標準的なイムノアッセイ技術によって測定した場合に、エストラジオールレベルを約100pmol/L以下に低下させる量で投与される、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７７】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌のほぼ正常で生理学的な着床前のレベルに低下させる量で投与される、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７８】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約10,000pmol/L未満に低下させる量で投与される、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７９】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約300〜約5000pmol/Lの範囲内に低下させる量で投与される、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８０】
アロマターゼ阻害剤が経口投与される、請求項４７〜８０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８１】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約25〜約600 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項４７〜８１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８２】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約225 I. UのFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項４７〜８１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８３】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約150 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項４７〜８１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８４】
アロマターゼ阻害剤及びFSH又はFSHとLHの混合物が同時に、別々に、又は連続的に投与される、請求項４７から８４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８５】
患者が生殖年齢にある、請求項４７〜７５及び７７〜８５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８６】
患者がFSHに対してほとんど応答しない、請求項４７〜８６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８７】
患者がクエン酸クロミフェンで排卵できない、請求項４７〜８７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８８】
患者が、クエン酸クロミフェン周期後に5m未満の子宮内膜の厚さを示す、請求項４７〜８８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８９】
患者が、説明不可能な不妊に苦しんでいる、請求項４７〜８９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９０】
患者が多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)に苦しんでいる、請求項４７〜８９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９１】
患者が子宮内膜症、頚管粘液異常、増大した基準線のFSH濃度、上昇したFSH濃度、又は雄に原因のある不妊症に苦しんでいる、請求項４７〜８９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９２】
患者が高齢の患者である、請求項４７〜９２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９３】
GnRHアゴニストが患者に投与される、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９４】
GnRHアンタゴニストが患者に投与される、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９５】
雌の着床率及び妊娠率を向上させるための薬物の製造のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項９６】
過排卵刺激(COH)の間にLHサージを防ぐためにエストラジオールレベルを低下させるための薬物の製造のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項９７】
COHの間にLHサージを防ぐためにエストラジオールレベルを低下させるための薬物の製造のためのアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項９８】
COHがFSH又はFSHとLHの混合物を用いて実施される、請求項９７又は９８に記載の使用。
【請求項１００】
アロマターゼ阻害剤が、１〜１０日の日用量で投与されるべきである、請求項９６,９７又は９８に記載の使用。
【請求項１０１】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第三日目〜第九日目のいずれかの日に開始して投与される、請求項９６〜１００のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０２】
アロマターゼ阻害剤が、月経周期の第一日目〜第五日目のいずかの日に開始して投与される、請求項９６〜１００のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０３】
アロマターゼ阻害剤が、最大１０日の日用量で投与される、請求項９６〜１０２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０４】
アロマターゼ阻害剤が、約８時間〜約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０５】
アロマターゼ阻害剤が、約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項９６〜１０４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０６】
アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である、請求項９６〜１０５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０７】
アロマターゼ阻害剤が可逆性のアロマターゼ阻害剤である、請求項９６〜１０６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０８】
アロマターゼ阻害剤がトリアゾールアロマターゼ阻害剤である、請求項９６〜１０５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０９】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール,レトロゾール及びボロゾールから選択される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１０】
アロマターゼ阻害剤が、約1mg〜約10mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１２】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg〜約200mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１３】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールであり、そして約2.5mg〜約10mgの日用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１４】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールであり、そして約1mg〜約4mgの日用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１５】
アロマターゼ阻害剤がボロゾールであり、そして約2mg〜約8mgの日用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１６】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり、そして約25 mg〜約50 mg.の日用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１７】
アロマターゼ阻害剤が、約5mg〜約500mgの範囲の量から選択される単一用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１８】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg、20mg、25mg又は30mg〜約500mgの量から選択される単一用量で投与される、請求項９６〜１０３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１９】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌の閉経後レベルに低下させる量で投与される、請求項９６〜１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２０】
アロマターゼ阻害剤が、標準的なイムノアッセイ技術によって測定した場合に、エストラジオールレベルを約100 pmol/L以下に低下させる量で投与される、請求項９６〜１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２１】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌のほぼ正常で生理学的な着床前のレベルに低下させる量で投与される、請求項９６〜１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２２】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約10,000 pmol/L未満に低下させる量で投与される、請求項９６〜１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２３】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約300〜約5000 pmol/Lの範囲内に低下させる量で投与される、請求項９６〜１１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２４】
アロマターゼ阻害剤が経口投与される、請求項９６〜１２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２５】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約25〜約600 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項９６〜１２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２６】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約225 I. UのFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項９６〜１２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２７】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約150 I. U.のFSHに及ぶ日用量で使用される、請求項９６〜１２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２８】
患者が生殖年齢にある、請求項９６〜１１６及び１２０〜１２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２９】
患者がFSHに対してほとんど応答しない、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３０】
患者がクエン酸クロミフェンで排卵できない、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３１】
患者が、クエン酸クロミフェン周期後に5m未満の子宮内膜の厚さを示す、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３２】
患者が、説明不可能な不妊に苦しんでいる、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３３】
患者が多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)に苦しんでいる、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３４】
患者が子宮内膜症、頚管粘液異常、増大した基準線のFSH濃度、上昇したFSH濃度、又は雄に原因のある不妊症に苦しんでいる、請求項９６〜１２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３５】
患者が高齢の患者である、請求項９６〜１３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３６】
排卵誘発又は補助生殖治療における使用のための医薬調製物であって、血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量の、１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤(AI)、及び１日用量又はそれ以上の日用量のFSH又はFSHとLHの混合物を含んで成る調製物。
【請求項１３７】
１〜１０日用量のアロマターゼ阻害剤を含んで成る、請求項１３６に記載の医薬調製物。
【請求項１３８】
５日用量のアロマターゼ阻害剤を含んで成る、請求項１３６に記載の医薬調製物。
【請求項１３９】
１〜１５日用量のFSH又はFSHとLHの混合物を含んで成る、請求項１３６〜１３８のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４０】
アロマターゼ阻害剤が、約８時間〜約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４１】
アロマターゼ阻害剤が、約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４２】
アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４３】
アロマターゼ阻害剤が可逆性のアロマターゼ阻害剤である、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４４】
アロマターゼ阻害剤がトリアゾールアロマターゼ阻害剤である、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４５】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール, レトロゾール及びボロゾールから選択される、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４６】
アロマターゼ阻害剤が、約1mg〜約10mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項１４５に項に記載の医薬調製物。
【請求項１４７】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、請求項１３６〜１４６のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１４８】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg〜約200mgに及ぶ量の日用量で投与される、請求項１４７項に記載の医薬調製物。
【請求項１４９】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールであり、そして約2.5mg〜約10mgの日用量で存在する、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５０】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールであり、そして約1mg〜約4mgの日用量で存在する、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５１】
アロマターゼ阻害剤がボロゾールであり、そして約2mg〜約8mgの日用量で存在する、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５２】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり、そして約25mg〜約50mgの日用量で存在する、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５３】
アロマターゼ阻害剤が、約5mg〜約500mgの範囲の量から選択される単一用量で存在する、請求項１３６〜１４０のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５４】
アロマターゼ阻害剤が、約10mg、20mg、25mg又は30mg〜約500mgの量から選択される単一用量で存在する、請求項１３６〜１４０のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５５】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌の閉経後レベルに低下させる日用量で存在する、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５６】
アロマターゼ阻害剤が、標準的なイムノアッセイ技術によって測定した場合に、エストラジオールレベルを約100pmol/L以下に低下させる日用量で存在する、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５７】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを雌のほぼ正常で生理学的な着床前のレベルに低下させる日用量で存在する、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５８】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約10,000pmol/L未満に低下させる日用量で存在する、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１５９】
アロマターゼ阻害剤が、エストラジオールレベルを約300〜約5000 pmol/Lの範囲内に低下させる日用量で存在する、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６０】
アロマターゼ阻害剤が経口投与のためである、請求項１３６〜１５９のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６１】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約25〜約600 I. U.のFSHに及ぶ日用量で存在する、請求項１３６〜１６０のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６２】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約225 I. UのFSHに及ぶ日用量で存在する、請求項１３６〜１６０のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６３】
FSH又はFSHとLHの混合物が、約50〜約150 I. U.のFSHに及ぶ日用量で存在する、請求項１３６〜１６０のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６４】
アロマターゼ阻害剤及びFSH又はFSHとLHの混合物が同時に、別々に、又は連続的に投与されるべきである、請求項１３６〜１６３のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１６５】
一日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤及びARTにおけるキットの使用のための説明書を含んで成る、医薬パッケージ。
【請求項１６６】
一日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤、及び排卵誘発のための卵巣刺激におけるキットの使用のための説明書を含んで成る、医薬パッケージ。
【請求項１６７】
一日用量又はそれ以上の日用量のFSH又はFSHとLHの混合物を含んで成る、請求項１６５又は１６６に記載の医薬パッケージ。
【請求項１６８】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤が存在する、請求項１〜１３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６９】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤が存在する、請求項１３６〜１６４のいずれか１項に記載の医薬調製物。
【請求項１７０】
少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤が存在する、請求項１６５〜１６７のいずれか１項に記載の医薬パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、補助生殖及び排卵誘発の処置を受けている雌を処置するための方法であって、アロマターゼ阻害剤(AI)の投与を包含する方法に関する。製剤及び関連する使用も開示する。in vitroでの卵母細胞の成熟のために未成熟卵を回収するための雌における濾胞の産生を増大するための方法であって、更にAIの投与を包含する方法も説明する。
【背景技術】
【０００２】
多くの補助生殖プログラムにおいて、ゴナドトロピンは、多数の卵母細胞の増殖及び成熟を刺激するために、単独又は組み合わせで使用される。これは、許容される成功率をもたらすために、より多くの濾胞を補充し、受精の機会及び移植のための胚の数の増大を向上させる必要があるので、必須である。卵巣刺激の理解、卵母細胞の回収技術、配偶子の取り扱い、補助生殖方法及び培養液の条件の向上における最近の進展は、受精率を安定的に増大させてきた。60〜70%の卵母細胞の受精率が、常用の精子注入又は卵細胞質内精子注入(ICSI)を実施する場合に予想されうる。しかしながら、着床率の相当する増大は起こっておらず、胚当たり１０〜１５％で安定したままである1。
【０００３】
卵巣刺激の間に達した、高い生理学的レベル以上のエストロゲンが、不妊治療の結果に対して卵巣刺激の副作用をもたらしうることが考えられる。妊娠率及び着床率の有意な低下は、より低いエストラジオール濃度を有する患者と比較して、エストラジオールが10,000pmol/Lであった場合に観察されている2。IVF患者におけるHCG注射日の高い血清エストラジオール濃度は、回収された卵母細胞の数に関係なく、子宮の受容性に有害であることが明らかとなった3。近年、妊娠率及び受精率の有意な低下が、20,000pmol/L超の血清エストラジオール濃度を有するほぼ全ての女性において起こったことが証明されている4。
【０００４】
異なる機構が、子宮内膜及び胚に対する有害作用を含む生理学的レベル以上のエストロゲンの副作用を説明するために仮定されているが、正確な機構はまだ決定されていない。
【０００５】
着床に対する生理学的レベル以上のエストロゲンの作用：
子宮内膜の発育に対する卵巣過剰刺激の作用に関する議論が存在している。多くの研究者は、子宮内膜の発育に対する高いエストロゲンレベルの副作用を報告しているが、この作用に対する正確な機構についてコンセンサスはなかった。日付診のための子宮内膜の検査は、高い血清エストラジオール濃度に比例する、子宮内膜の進展及び子宮内膜の遅延の両方を証明してきた。しかしながら、全ての研究が、子宮内膜の発育と初期胚の発育との間のシンクロナイゼーションの欠如に起因する、着床の機会を台無しにしうる子宮内膜の発育に対する直接的な作用を確認している。そのようなシンクロナイゼーションは、着床の成功（着床の窓(window of implantation)）に必須である。
【０００６】
種々の研究が、高い発生率の子宮内膜腺の進展5及び遅延6を、形態学的及び免疫組織化学的基準7を用いて証明した。天然の周期対卵巣刺激周期のある研究は、刺激周期における子宮内膜表層上皮の超微細構造の進展した発達を証明した8。しかしながら、別の研究は、排卵誘発が異常な子宮内膜の発育と関連していないことを証明した9。
【０００７】
更に最近、過剰に高いエストラジオール濃度(＞20,000pmol/L)が、子宮内膜の欠損のある分泌性転化及び着床にとって最適以下の子宮内膜環境と関連していることが明らかとなった。この発見は、20,000pmol/L以上のエストラジオール濃度を有する女性のIVF周期における有意により低い妊娠率の臨床的な観察を支持する。これらの患者において、有意により多数の血管及び進展した間質の成熟、と関連した顕著な間質の浮腫が存在しており、これはおそらく子宮内膜に対する高いエストラジオールレベルの直接作用を表している10。別の研究においては、子宮内膜腺と間質の非同期性の発育がIVFを受けている女性において見られた11。
【０００８】
最も新しくは、高いエストロゲン濃度の有害作用が胚自体に対して証明された。胚盤胞形成の減少及び子宮内膜細胞層に対する胚接着の低下が、上昇したエストロゲン濃度の存在下で観察された12。
【０００９】
制御された卵巣刺激の間の過剰なエストラジオール産生が、子宮内膜の不十分な分泌性転化及び、最大の子宮の受容性の期間と一致する時期の不調和な腺と間質の発育へと導くようである。更に、着床の機会を低下させうる、胚に対しての直接的な副作用が存在している可能性がある。このことは、血清エストラジオール濃度が以上に高い場合にIVFにおける着床率及び妊娠率の低下の発見を説明することができるかもしれない。
【００１０】
E2レベルを低下させることにより妊娠の結果を向上させる手段：
高いエストロゲンレベルを低下させるための卵巣刺激の強度を低下させることにより、補助生殖の間に処置結果を向上させる、異なるアプローチが示唆されている。これらのアプローチは、補助された受胎を受けている排卵期の女性にとって有効な処置方法であることが報告されている、最少刺激のIVF周期及び天然の周期のIVFを含んでいた13。エストロゲンレベルを低下させる他の手段は、FSHの量を減らすことを含む（ステップダウンプロトコール）。高い値の応答者におけるステップダウンのFSH療法の使用により、子宮の受容性は着床前の期間の間のE2レベルの低下に続き、向上されうる14。hCGの投与前の期間のFSH注射の惰性又は差し控えが、重症の卵巣過剰刺激症候群(OHSS)の進行のかなり高い危険性のある患者において提案されており、そして低下したエストラジオールレベルと関連している15。しかしながら、これら全ての手段が、回収された卵母細胞及び産生された胚の数の低下という主要な欠点と関連している。
【００１１】
アロマターゼ阻害
上述のように、不妊治療の結果に対する卵巣刺激の不所望な作用は、生理学的レベル以上のエストロゲンに起因していると思われる。エストロゲンレベルの低下は、重症の卵巣過剰刺激症候群の危険性を低下させることに加えて、着床率及び妊娠率を向上させることによって向上した結果と関連しているようである。補助生殖医療の間のアロマターゼ阻害によるエストロゲン合成の低下は、卵巣刺激の間の生理学的レベル以上のエストロゲンの有害作用を緩和する方法となりうる。
【００１２】
最近まで、卵巣刺激の間にエストロゲンレベルを低下させるために臨床的に使用されうる有効なアロマターゼ阻害剤は存在してなかった。これは、利用可能なアロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテサミド(aminoglutethemide)）が、他のステロイド産生酵素を阻害することなくアロマターゼ酵素を阻害する特異性を欠いていたためである。他のアロマターゼ阻害剤（ステロイド性のアンドロステンジオン類似体）は、アロマターゼ酵素に対するそれらの作用において不可逆性であり、そして非経口的に投与する必要があった。最も重要なことに、これらの古いアロマターゼ阻害剤は、生殖期の年齢層の女性においてアロマターゼを阻害し、そしてエストロゲンレベルを低下させるほど強力ではなかった。新規な非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤群（レトロゾール、アナストラゾール及びボラゾール(vorazole)）は非常に強力で且つ特異的であり、最高に安全なプロファイルで経口投与した場合に可逆的にアロマターゼを阻害する。更に、それらは比較的短い半減期を有する。
【００１３】
体外受精及び体外成熟
本発明を理解するために、体外受精及び体外成熟を再検討することが有用である。常用の使用における体外受精(IVF)は、排卵誘発剤、有用なものとしてゴナドトロピンの毎日の注射を包含する。卵母細胞は濾胞の内側で増殖し、そして体内で成熟する。成熟卵母細胞は回収されて、研究室内で、in vitroで精子を添加することによって受精される。
【００１４】
体外成熟(IVM)は、必ずしも排卵誘発剤の使用を包含せず、又はIVF又はOIと比較した場合にゴナドトロピンの用量の減少を包含することがある。文献において十分に解説されている手順において、未成熟卵母細胞は、天然の又は人工的な外因性の（ゴナドトロピンを使用）の周期の間の約７日目に回収され、そして研究室においてin vitroで成熟された。成熟卵母細胞は、卵母細胞質内精子注入(ICSI)によって研究室においてin vitroで受精する。この手順は、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を持つ不妊の女性のために開発された。体外受精(IVF)以上の利点は、排卵誘発剤に対する曝露が減り、患者のモニタリングの必要性が減ることであり、そして排卵誘発剤に対する曝露が減るために、薬物の副作用、特に卵巣過剰刺激症候群(OHSS)に関連するものが実質的に排除される。
【００１５】
IVMのための手順は、以下の段階を含んで成る：
・月経出血がプロゲスチンによって誘導される。
・超音波(U/S)スキャンが上記周期の６〜９日目に実施される。
・血液がU/Sの時に母体の血清から引かれる。
・支配的な濾胞(1.5cm以上)を除いた濾胞のPCOSパターンがこの時に見られる。
・10,000IUのヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、膣の超音波誘導針吸引及び局所麻酔を用いて患者に与えられる。
・３６時間後に卵を回収し、そして卵を１５〜３０分間収集する。
・採集された未成熟卵母細胞を成熟培地中で２４時間培養する。
・雌の相手方に由来する新鮮な精子試料を受精のために調製する。
・続いて、成熟卵母細胞をICSIによって受精させる。
・受精をICSIから１６時間後に点検する。
・受精した卵母細胞を更に２日間培養する。
・天然のプロゲステロン(Prometrium)を卵母細胞の受精日に膣から投入する（毎日200mgを２回）。
・２又は３個の胚（又は１〜２個の胚盤胞）を子宮に移植する。
・胚の移植は数分で行われ、そして無痛である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
アロマターゼ阻害剤は生殖期の年齢層の女性において使用されてこなかったが、我々は、生殖期の年齢層の女性におけるエストロゲンレベルを低下させるこれらの薬物の有効性を発見した。更に、我々は、アロマターゼ阻害剤による排卵の誘発又は増大の後のエストロゲンレベルが、常用の刺激プロトコールと比較した場合に、有意により低かったことを発見した（特に血清E2濃度／成熟濾胞）。
【００１７】
E2レベルの低下は、補助生殖治療の妊娠結果の向上に有益である。アロマターゼ阻害の使用は、補助生殖医療周期の間の生理学的レベル以上のエストロゲンを低下させ、そのような周期における着床率及び妊娠率を向上させる。その結果、より少ない数の胚が、妊娠を達成するために移植させられる必要があり、それによって多胎妊娠の危険性が低下する。E2レベルの低下は、卵巣過剰刺激症候群(OHSS)の危険性を低下させるのに有益でもある。
【００１８】
補助生殖医療(ART)
補助生殖医療(ART)には、例えば、以下の技術が含まれる：
体外受精(IVF)（卵母細胞は、排卵前の濾胞から吸引され、in vitroで精子と一緒にされ、そして生存可能な胚が選択され、そして子宮に据えられる。）
配偶子卵管内移植法(GIFT)（卵母細胞及び精子はカテーテル内で一緒にされ、そしてファロピウス管内に据えられ、その結果ファロピウス管で受胎が起こる。
接合子卵管内移植法(ZIFT)（回収された卵母細胞は精子と一緒にされ、そして受精した胚はファロピウス管に移植される）。
卵細胞質内精子注入(ICSI)（各卵母細胞は顕微鏡の針を介して単一の精子を直接注射され、そして生存可能な胚は子宮又はファロピウス管内に据えられるために選択される）。
子宮腔内受精(IUI)（子宮腔内受精(IUI)は、運動性の精子が洗浄され、濃縮され、そして女性の子宮内に直接注入される受精方法である）、
治療的ドナー受精(Therapeutic Donor insemination, TDI)（夫というよりむしろドナー由来の精子の時間調節した受精の使用を包含する）。
過排卵刺激(COH)（時間調節された性交渉、IUI、又は他のART法、例えばIVFのためのものであって、過剰排卵の計画的且つ制御された誘発の概念を包含するが、女性の卵巣内の多数の卵の産生を導き、そして子宮内膜内への胚の着床を助けることが意図されるホルモン応答の産生も言及する）。
【００１９】
このように、本発明は、補助生殖治療（例えば、IVF, GIFT, ZIFT, ICSI, IUI, TDI及びCOH）又は排卵誘発のための卵巣刺激周期を受けている雌のために着床率及び妊娠率を向上させるための方法であって、そのような雌に対し、補助生殖周期又は卵巣刺激周期の間に１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤(AI)を投与することを含んで成り、AIの日用量が血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量から選択される方法、を提供する。
【００２０】
本発明はまた、１又は複数の月経周期の初期に雌に対して１日用量又はそれ以上の日用量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することによって、in vitroでの卵母細胞の成熟のために未成熟卵を採集することを目的とする支配的な濾胞のサイズ未満の濾胞の産生を増大する方法を提供する。支配的な濾胞は、一般的に直径1.0cm超のものである。好ましくは、この処置は、FSH処置の必要性を全て排除し、そして卵巣過剰刺激(OHSS)の発生を防ぐ。AIは、好ましくは、発育中の胚に対してネガティブな衝撃を与えることを回避するように、月経周期において出来るだけ早く投与される。
【００２１】
FSHによるCOHを受けている全ての患者が、排卵誘発療法を受けていようとARTの療法を受けていようとも、より多数の濾胞の数と関連した高いエストロゲンレベルに苦しんでいる。
【００２２】
好ましくは、１〜１０日用量のアロマターゼ阻害剤が投与される。最も好ましくは、合計５日用量以下のアロマターゼ阻害剤が投与され、又は単一用量のAIが投与される。
【００２３】
別の観点において、本発明は、補助生殖治療を受けている雌のために着床率及び妊娠率を向上させるための方法であって、１日用量又はそれ以上の日用量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤(AI)と多数の日用量の濾胞刺激ホルモン(FSH)との組み合わせを投与することを含んで成る方法、を提供する。
【００２４】
FSHの幾つかの市販の形態において、黄体形成ホルモン(LH)も含まれていることがあり、それ故に、本発明は、日用量のFSHのみに代えて、日用量のFSH及びLHも包含する。そのような混合調製物の特定の例は、FSHとLHの１：１混合物(I.U./I.U.)であるヒト閉経期性ゴナドトロピンである。
【００２５】
本発明の別の観点は、補助生殖治療を受けている雌のために着床率及び妊娠率を向上させるための医薬調製物であって、雌のために着床率及び妊娠率を向上させるために有効な量のアロマターゼ阻害剤を、医薬として許容される担体と一緒に含んで成る、１日用量又はそれ以上の日用量の組成物を含んで成る医薬調製物、を提供する。
【００２６】
本発明はまた、雌のために着床率及び妊娠率を向上させるための二成分の医薬調製物であって、医薬として許容される担体と一緒の１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤を、医薬として許容される担体と一緒の、多数の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせて含んで成る医薬調製物、を提供する。
【００２７】
本発明の別の観点は、in vitroでの卵母細胞の成熟のために未成熟卵を採集することを目的とする支配的な濾胞のサイズ未満の濾胞の産生を増大させるための医薬調製物であって、１日用量又はそれ以上の日用量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を、医薬として許容される担体と一緒に含んで成る医薬調製物、を提供する。
【００２８】
本発明はまた、１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤の単独での、又は多数の日用量の濾胞刺激ホルモンと組み合わせての使用であって、排卵誘発のための卵巣刺激における、ARTにおける、そして天然の周期における、雌の着床率及び妊娠率を向上させるための使用、を提供する。
【００２９】
本発明はまた、血清エストラジオールレベルを低下させるのに有効な量の１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤の使用であって、in vitroでの卵母細胞の成熟のために未成熟卵を採集することを目的とする支配的な濾胞のサイズ未満の濾胞の産生を増大するための使用、を提供する。
【００３０】
本発明の別の部分は、雌のために着床率及び妊娠率を向上させるための薬物の調製における１日用量又はそれ以上の日用量のアロマターゼ阻害剤の使用、を含んで成る。
【００３１】
排卵誘発周期及びARTのための周期の間のアロマターゼ阻害剤の使用は、必要とされるFSHの量を減少させる。
【００３２】
多数の濾胞の発育がFSH又はhMGで刺激されるART周期（過排卵刺激、COH）において、多数の濾胞がエストロゲンレベルを実質的に増大させる。増大したエストロゲンレベルは、下垂体からのLHサージの放出を引き起こすことがある。LHレベルの突然の増大は、幾つかの発育中の濾胞を黄体化させることがあり、そしてその結果卵母細胞を産生しない。他の濾胞は、ファロピウス管内にそれらの卵母細胞を放出することがあり、これはARTにとって不所望である。（ART周期において、卵母細胞は、排卵性の濾胞からの吸引によって、放出前に回収される）。そのようなLHサージを防ぐために、GnRHアゴニスト又はGnRHアンタゴニストは与えられ、ダウンレギュレーションと称される状態を誘導する。当該アゴニスト又はアンタゴニストは、下垂体ゴナドトロピンを抑制し、その結果内因性のLHサージを防ぐ。このことは、hCGの大量投与及び卵母細胞の回収のために制御されたタイミングを可能にする。
【００３３】
本発明者は、エストロゲンレベルが、アロマターゼ阻害剤の投与により、FSH又はFSHとLHの混合物による刺激の間に低下しうることを発見した。エストロゲンレベルの低下が原因で、LHサージは予防することができる。アロマターゼ活性が抑制された場合、エストロゲンレベルは、健康な患者の天然の周期にとって正常な範囲内又は場合によってはこのレベル未満、閉経後の女性のレベル又は場合によっては一般的なイムノアッセイで検出可能なレベル未満に留まる。より低いエストロゲンレベルが理由で、下垂体はLHサージに応答しないであろう。アロマターゼ阻害剤の使用は、幾つかの患者におけるGnRHアゴニスト又はアンタゴニストの使用に、有効に取って代わることができる。
【００３４】
１つのアロマターゼ阻害剤が本発明の使用にとって好ましいが、アロマターゼ阻害剤の組み合わせも、異なる半減期を有するアロマターゼ阻害剤のものが特別に使用されうる。アロマターゼ阻害剤は、好ましくは約８時間〜約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から、更に好ましくは約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される。最も有益なものは、非ステロイド性で且つ可逆性のアロマターゼ阻害剤から選択されるアロマターゼ阻害剤である。本発明の方法、使用、調製物及びパッケージで使用されうるアロマターゼ阻害剤の型の更なる詳細は下文で明らかとなる。
【００３５】
市販の形態の最も有用であると思われているアロマターゼ阻害剤は、経口の剤形のものである。この剤形は、簡便性及び患者の服薬順守義務を含む、他の剤形を上回る明確な利点を提供する。市販のものの好ましいアロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール、ボロゾール(vorozole)及びエキセメスタンを含む。エキセメスタン(Aromasin(商標))は本発明で使用されうるステロイド性のアロマターゼ阻害剤の一例である。
【００３６】
本発明に必要な日用量は、使用するアロマターゼ阻害剤の型に依存する。幾つかの阻害剤は他のものよりも活性で、それ故により少量のそのような阻害剤が使用されうる。
【００３７】
典型的に、着床率及び妊娠率の向上のためのアロマターゼ阻害剤の量は、エストロゲンレベルを雌のほぼ正常な生理学的レベルに低下させ、その結果血清エストラジオール濃度が、雌において約10,000pmol/L未満、好ましくは約300〜約5000pmol/Lであるような量から選択されうる。支配的な濾胞のサイズ未満の濾胞の産生を増大する場合、AIは、エストロゲンレベルを雌の閉経後のレベルに低下させる量で投与されうる。例えば、アロマターゼ阻害剤の量は、標準的なイムノアッセイ技術によって測定した場合にエストロゲンレベルを約100pmol/L以下に低下させる量から選択されうる。これらの技術は、当業者に周知である。
【００３８】
好ましい適当な用量は以下の通りである。アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール、レトロゾール及びボロゾールから選択される場合、投与される日用量は、約1mg〜約10mgの範囲内の量であってもよい。アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである場合、日用量で投与される量は、約10mg〜約200mgの範囲に及んでもよい。アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである場合、それは、好ましくは約2.5mg〜約10.0mgの日用量で投与される。アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールである場合、それは約1mg〜約4mgの日用量で投与される。アロマターゼ阻害剤がボロゾールである場合、好ましい日用量は約2mg〜約8mgである。エキセメスタンは、好ましくは、約25〜約50mgの日用量で投与される。好ましいのは、月経周期の１〜５日目のいずれかに投与を開始する、１〜１０日用量のアロマターゼ阻害剤である。最も好ましくは、アロマターゼ阻害剤の日用量は、５日用量を含んで成る。最も好ましくは、日用量は順次投与される。
【００３９】
本発明の別の好ましい剤形において、AIの単一用量は、上述の多数の日用量の代りに投与される。アロマターゼ阻害剤は、好ましくは、約5mg〜約500mgの範囲内の量で選択される単一用量で投与され、そしてFSHが使用される場合、濾胞刺激ホルモンの日用量は、別の投与形態で約25〜約600ユニット又は等価の用量に及ぶ。
【００４０】
使用されるFSHは、任意な市販の製品、例えば尿中のFSH及び組換えFSHであってもよい。FSHはまた、LH（黄体形成ホルモン）を含む形態で使用されうる。
【００４１】
FSHの用量は、約１〜約１５日の投与期間で、他の送達形態で一日当たり約25〜約600ユニット又はそれに等しいものに及ぶことがある。FSHは、同時に、別々に、連続的に、継続的に、途切れるか又は途切れずに、あるいは多少用量が重複してAIと一緒に投与されうる。
【００４２】
本発明に従い処置されうる排卵の不妊症の他の型は、子宮内膜症、頚管粘液異常、年配の患者（例えば、約３５歳より高齢、好ましくは約５０歳よりも若く、更に好ましくは約４５歳よりも若く、最も好ましくは約３８歳〜約４２歳）の増大した基準線のFSH濃度、上昇したFSH濃度、及び、雌性のパートナーにおける排卵の増大が予期されるIUI（子宮腔内受精）又はTDI（治療的ドナー受精）を要する、少ない雄の精子数（雄に原因のある不妊症）を含むことがある。
【００４３】
本明細書での雌は好ましくはヒトであるが、処置は所望により他の種に適用されうる。
【００４４】
アロマターゼ阻害剤
「アロマターゼ阻害剤」は、アンドロゲンをエストロゲンに変換するのに重要な、アロマターゼ酵素（エストロゲン合成酵素）を阻害する物質であると解すべきである。
【００４５】
アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド又はステロイドの化学構造を有することがある。本発明によると、非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤及びステロイド性の阻害剤は両方使用されうる。
【００４６】
アロマターゼ阻害剤とは、特に、in vitroでのアロマターゼ阻害の決定において、10-5以下、特に10-6以下、好ましくは10-7以下、そして最も好ましくは10-8以下のIC50値を示す物質であると解すべきである。
【００４７】
アロマターゼ活性のin vitroでの阻害は、例えばJ. Biol. Chem. 249,5364 (1974)又はJ. Enzyme Inhib. 4,169 (1990)に記載の方法を用いて証明されうる。尚、アロマターゼ阻害のIC50値は、例えば、ヒト胎盤のミクロソームにおける、4-14C-アンドロステンジオンから4-14C-エストロンへの変換の阻害に関連する直接産物の単離法によってin vitroで得ることができる。
【００４８】
アロマターゼ阻害剤とは、in vivoでのアロマターゼ阻害の場合の最少有効量が10mg/kg以下、特に1mg/kg以下、好ましくは0.1mg/kg以下、そして最も特別には0.01mg/kg以下である。
【００４９】
in vivoでのアロマターゼ阻害は、例えば、以下の方法[J. Enzyme Inhib. 4,179 (1990)を参照のこと]によって決定されうる：アンドロステンジオン(皮下から30mg/kg)がそれ自身又はアロマターゼ阻害剤と一緒に（経口又は皮下）、性的に未成熟な雌のラットに４日間投与される。４回の投与後、ラットはと殺され、そして子宮が単離され、そして計量される。アロマターゼ阻害は、アンドロステンジオンのみの投与によって誘導された子宮の肥大がアロマターゼ阻害剤の同時投与によって抑制され、又は縮小する程度によって決定される。
【００５０】
以下の化合物群がアロマターゼ阻害剤の例として列記される。それぞれの個々の群は、本発明に従い首尾よく使用されうるアロマターゼ阻害剤の群を形成する：
【００５１】
(a) EP-A-165 904において限定されている式I及びI★の化合物。 これらは特に、式I
【化１】
2004526764.tif 000002
（ここで、 R1は水素、 低級アルキル ；ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノイルオキシ、 低級アルカノイル、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 ハロゲン、 スルホ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル 又はシアノによって置換された低級アルキル； ニトロ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノイルオキシ、 フェニルスルホニルオキシ、 低級アルキルスルホニルオキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 低級 アルカノイルチオ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 低級 アルキレンアミノ、 N-モルホリノ、 N-チオモルホリノ、 置換されていないか又は４位が低級アルキルで置換されたN-ピペラジノ、 トリ低級アルキルアンモニオ、 スルホ、 低級アルコキシスルホニル、 スルファモイル、 低級アルキルスルファモイル、 ジ低級アルキルスルファモイル、 ホルミル ； 置換されていないか、又は窒素原子がヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノイルオキシ、 低級アルキル、 フェニル又はアミノによって置換されているイミノメチル； C2-C7 アルカノイル、 ベンゾイル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 低級アルキルカルバモイル、 ジ低級アルキルカルバモイル、 シアノ、 5-テトラゾリル、 置換されていないか又は低級アルキルで置換された4, 5ジヒドロ-2-オキサゾリル又はヒドロキシカルバモイルであり； そしてR2は水素、 低級アルキル、 フェニル-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノイルオキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 フェニル-低級アルキルチオ、 フェニルチオ、 低級アルカノイルチオ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル又は低級アルカノイルである）の化合物； それらの7, 8-ジヒドロ 誘導体； 及び式I★
【化２】
2004526764.tif 000003
（ここで、 n は0、1、2、3又は 4であり； そしてR1及び R2は上文で式Iについて限定した通りであり； 遊離基のフェニルスルホニルオキシ、 フェニルイミノメチル、 ベンゾイル、 フェニル-低級アルキル、 フェニル-低級アルキルチオ 及び フェニルチオのフェニル環が置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ又は ハロゲンによって置換されている可能性があり； 式I★の化合物において、２つの置換基C6H4--R1及び R2が、飽和環の各飽和炭素に結合している可能性があり、これらは共に同一の炭素原子であるか、又は共に異なる炭素原子に対するものである）の化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩である。
【００５２】
本明細書で特筆されうる個々の化合物は、
(1) 5- (p-シアノフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(2) 5- (p-エトキシカルボニルフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(3) 5- (p-カルボキシフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(4) 5- (p-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(5) 5- (p-エトキシカルボニルフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(6) 5- (p-カルボキシフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(7) 5- (p-カルバモイルフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(8) 5- (p-トリル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(9) 5- (p-ヒドロキシメチルフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(10) 5- (p-シアノフェニル)-7, 8-ジヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(11) 5- (p-ブロモフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(12) 5- (p-ヒドロキシメチルフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(13) 5- (p-ホルミルフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(14) 5- (p-シアノフェニル)-5-メトキシチオ-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(15) 5- (p-シアノフェニル)-5-エトキシカルボニル-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(16) 5- (p-アミノフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(17) 5- (p-ホルミルフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(18) 5- (p-カルバモイルフェニル) イミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(19) 5H-5- (4-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル)-6, 7-ジヒドロピロロ [1,2-c] イミダゾール,
(20) 5H-5- (4-シアノフェニル)-6, 7-ジヒドロピロロ [1,2-c] イミダゾール,
(21) 5H-5- (4-シアノフェニル)-6, 7,8,9-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] アゼピン,
(22) 5- (4-シアノフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(23) 5- (4-シアノフェニル)-6-カルボキシメチル-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン
(24) 5-ベンジル-5- (4-シアノフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(25) 7- (p-シアノフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(26) 7- (p-カルバモイルフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン,
(27) 5- (p-シアノフェニル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン (=Fadrozol)、
である。
【００５３】
(b) EP-A 236 940で限定されている式Iの化合物。これらは特に、式I
【化３】
2004526764.tif 000004
(ここで、 R及びR0は、互いに独立して、それぞれ水素 又は 低級アルキルであり、あるいは隣接した炭素原子のR及びR0は、それらが結合しているベンゼン環と一緒に、ナフタレン又はテトラヒドロナフタレン環を形成し；ここで、 R1は水素、 低級アルキル、 アリール、 アリール-低級アルキル 又は 低級アルケニルであり ； R2は水素、 低級アルキル、 アリール、 アリール-低級アルキル、 （低級アルキル、 アリール 若しくは アリール-低級アルキル)-チオ又は 低級アルケニルであり、 あるいは、ここで、 R1及びR2は一緒に低級アルキリデン 又は C4-C6アルキレンであり ； ここで、 Wは1-イミダゾリル、 1-(1, 2, 4若しくは1, 3, 4)-トリアゾリル、 3-ピリジル 又は低級アルキルで置換された既述のヘテロ環の遊離基のうちの１つであり、；そして上文の定義の文脈内にあるアリールは以下の；低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アルカノイルオキシ、 ニトロ、 アミノ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 シアノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N、 N-ジ低級アルキルカルバモイル、 低級アルカノイル、 ベンゾイル、 低級アルキルスルホニル、 スルファモイル、 N-低級アルキルスルファモイル及びN, N-ジ低級アルキルスルファモイルの群に由来する１又は２つの置換基によって置換されていないか、又は置換されているフェニル；更にはチエニル、 インドリル、 ピリジル若しくはフリル、 あるいは低級アルキル、 低級アルコキシ、 シアノ又はハロゲンによって一置換された最後に言及した４つのヘテロ環遊離基、の意味を有する）の化合物；及び医薬として許容されるそれらの塩である。
【００５４】
特筆されうる前記の群に由来する個々の化合物は：
(1) 4- [アルファ- (4-シアノフェニル)-1-イミダゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(2) 4- [アルファ- (3-ピリジル)-1-イミダゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(3) 4- [アルファ- (4-シアノベンジル)-1-イミダゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(4) 1- (4-シアノフェニル)-1- (1-イミダゾリル)-エチレン、
(5) 4- [アルファ- (4-シアノフェニル)-1- (1, 2, 4-トリアゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(6) 4- [アルファ- (4-シアノフェニル)-3-ピリジルメチル]-ベンゾニトリル、
である。
【００５５】
(c) EP-A-408 509で限定される化合物。これらは特に式I
【化４】
2004526764.tif 000005
（ここで、 Tetrは、低級アルキル、 フェニル-低級アルキル又は低級アルカノイルによって５位が置換されていないか、又は置換された1-又は 2-テトラゾリル；R及びR2は、 互いに独立して、それぞれ水素；ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 (アミノ、 低級アルキルアミノ 又は ジ低級アルキルアミノ)-カルボニル又はシアノによって置換されていないか又は置換されている低級アルキル； 低級アルケニル、 アリール、 ヘテロアリール、 アリール-低級アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 C3-C6シクロアルキル-低級アルキル、 低級アルキルチオ、 アリールチオ 又は アリール-低級アルキルチオであり；あるいは、R1及びR2は一緒に、低級アルキルによって置換されていないか、又は置換されている直鎖C4-C6アルキレンであり、あるいは基-- (CH2)m-1, 2-フェニレン- (CH2)n--（ここで、 m及びnは、互いに独立してそれぞれ１又は２であり、そして1, 2-フェニレンは下記のフェニルと同一の方法で置換されないか、又は置換される）であり、あるいはアリールによって置換されないか、又はアリールによって一置換若しくは二置換される低級アルキリデンであり；そしてR及びR0は、 互いに独立して、それぞれ水素又は低級アルキルであり；あるいは、ベンゼン環の隣接した炭素原子に位置するR及びR0は一緒に、下記のアリールの定義と同様の方法で置換されないか、又は置換されるベンゾ基であり；上記定義のアリールは、低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アルカノイルオキシ、 ニトロ、 アミノ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 (アミノ、 低級アルキルアミノ 又は ジ低級アルキルアミノ)-カルボニル、 シアノ、 低級アルカノイル、 ベンゾイル、 低級アルキルスルホニル及び(アミノ、 低級アルキルアミノ 又は ジ低級アルキルアミノ)-スルホニルから成る群に由来する１又は複数の置換基によって置換されないか、又は置換されるフェニルであり；上記定義のヘテロアリールは、上記アリールの定義のフェニルと同様の方法で置換されないか、又は置換されるピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 フラニル、 チエニル、 イソキサゾリル、 オキサゾリル、 オキサジアゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチエニル、 ベンズオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズオキサジアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 キノリル及びイソキノリルから成る群に由来する芳香族ヘテロ環遊離基である）の化合物；及び医薬として許容されるその塩である。
【００５６】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 4- (2-テトラゾリル) メチル-ベンゾニトリル、
(2) 4- [a- (4-シアノフェニル)- (2-テトラゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(3) 1-シアノ-4- (1-テトラゾリル) メチル-ナフチレン、
(4) 4-[アルファ-(4-シアノフェニル)-(1-テトラゾリル)メチル]-ベンゾニトリル、
である。
【００５７】
(d) 欧州特許出願番号91810110.6で限定される化合物。これらは特に、式I
【化５】
2004526764.tif 000006
(ここで、 Xはハロゲン、 シアノ、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N-シクロアルキル-低級アルキルカルバモイル、 N、 N-ジ低級アルキルカルバモイル、 N-アリールカルバモイル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 アリール低級アルコキシ 又は アリールオキシであり、ここで、アリールはフェニル 又は ナフチルであり、 これらのそれぞれは置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン 及び／又は  トリフルオロメチルによって置換され； Yは基--CH2--A（ここで、 Aは1-イミダゾリル、 1- (1,  2, 4-トリアゾリル)、 1- (1, 3, 4-トリアゾリル)、 1- (1, 2, 3-トリアゾリル)、 1- (1, 2, 5-トリアゾリル)、 1-テトラゾリル 又は 2-テトラゾリルである）であり、 あるいはYは水素であり、 R1及びR1は、 互いに独立して、 それぞれ 水素、 低級アルキル 又はYで定義したような基--CH2--Aであり、あるいは、R1及びR2は共に--(CH2)n--（ここで、nは3、4 又は 5である）であり、但し、遊離基Y、 R1及びR2のうちの１つが基--CH2--Aであり、更に、但しR1及びR2の意味としての基CH2--Aにおいて、Aは、Xが臭素、シアノ 又は カルバモイルである場合には1-イミダゾリル以外であり、そして、但しYの意味としての基--CH2--Aにおいて、Aは、Xがハロゲン又は低級アルコキシであり、R1が水素であり、そしてR2が水素 又は 低級アルキルである場合には1-イミダゾリル以外である）の化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、である。
【００５８】
特筆されうる前記群に由来する個々の化合物は：
(1) 7-シアノ-4- [1- (1, 2, 4-トリアゾリル) メチル]-2, 3-ジメチルベンゾフラン、
(2) 7-シアノ-4- イミダゾリルメチル)-2, 3-ジメチルベンゾフラン、
(3) 7-カルバモイル-4- (1-イミダゾリルメチル)-2,3-ジメチルベンゾフラン、
(4) 7-N- (シクロヘキシルメチル) カルバモイル-4- (1-イミダゾリルメチル)-2, 3-ジメチルベンゾフラン、
である。
【００５９】
(e) スイス特許出願第1339/90-7号で限定されている式Iの化合物。これらは特に、式
【化６】
2004526764.tif 000007
（ここで、破線は追加の結合の有無を表し、Az は、環の窒素原子を介して結合したイミダゾリル、 トリアゾリル 又は テトラゾリルであり、これらの各遊離基は置換されていないか、又は低級アルキル 又は  アリール-低級アルキルによって炭素原子が置換されており、 Z はカルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N、 N-ジ低級アルキルカルバモイル、 N-アリールカルバモイル、 シアノ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 アリール-低級アルコキシ、 アリールオキシ、 低級アルキル、 トリフルオロメチル 又は アリール-低級アルキルであり、 そしてR1及びR2は、互いに独立して、 それぞれ水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン 又は トリフルオロメチルであり ； アリールはフェニル 又は ナフチルであり、これらはそれぞれ置換されていないか、あるいは低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群由来の１又は２つの置換基によって置換されており；但し、Z もR2も８位がヒドロキシではない）の化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩、である。
【００６０】
特筆されうる前記群の個々の化合物は：
(1) 6-シアノ-1- (1-イミダゾリル)-3, 4-ジヒドロナフチレン、
(2) 6-シアノ-1- [1- (1, 2,4-トリアゾリル)]-3,4-ジヒドロナフチレン、
(3) 6-クロロ-1- (1-イミダゾリル)-3, 4-ジヒドロナフチレン、
(4) 6-ブロモ-1- (1-イミダゾリル)-3, 4-ジヒドロナフチレン.、
である。
【００６１】
(f) スイス特許出願第3014/90-0号で限定されている式Iの化合物。これらは特に、式I
【化７】
2004526764.tif 000008
（ここで、 Z は、5-イソチアゾリル、 5-チアゾリル、 5-イソキサゾリル、 5-オキサゾリル、 5-(1, 2,3-チアジアゾリル)、 5- (1, 2,3オキサジアゾリル)、 3- (1, 2,5-チアジアゾリル)、 3- (1, 2,5-オキサジアゾリル)、 4-イソチアゾリル、 4-イソキサゾリル、 4 (1,2,3-チアジアゾリル)、 4- (1, 2,3-オキサジアゾリル)、 2- (1, 3,4-チアジアゾリル)、 2- (1,3,4-オキサジアゾリル)、 5 (1,2,4-チアジアゾリル)及び5- (1, 2,4-オキサジアゾリル)の群から選択される５員の窒素含有ヘテロ芳香環 であり； R及びR0は、水素であり； 又は R及びR0は共に、置換されないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン 又は  トリフルオロメチルによって置換されるベンゾ基であり； R1は水素、 ヒドロキシ、 塩素 又は フッ素であり； R3は水素であり；R2は水素、 低級アルキル 又は置換されないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル又はシアノによって置換されるフェニルであり； 又は R1及びR2は共にメチリデンであり； 又は R2及びR3は共に-- (CH2)3--であり； 又は R1及びR2及びR3は共に基=CH--(CH2)2--（ここで、１つの骨格がベンゼン環に結合する）であり；Xはシアノであり；そしてXはまた、R2及びR3が共に--(CH2)3--である場合又はR1及びR2及びR3が共に基=CH-- (CH2)2--である場合、ハロゲンであってもよい）の化合物；及び医薬として許容されるその塩、である。
【００６２】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-ヒドロキシ-5-イソチアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(2) 4- [α- (4-シアノフェニル)-5-イソチアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(3) 4- [α- (4-シアノフェニル)-5-チアゾリルメチル]-ベンゾニトリル、
(4) 1- (4-シアノフェニル)-1- (5-チアゾリル)-エチレン、
(5) 6-シアノ-1- (5-イソチアゾリル)-3, 4-ジヒドロナフチレン、
(6) 6-シアノ-1- (5-チアゾリル)-3, 4-ジヒドロナフチレン、
である。
【００６３】
(g) スイス特許出願第3014/90-0号に限定されている式VIの化合物。これらは特に、式VI
【化８】
2004526764.tif 000009
（ここで、 Zは 5-イソチアゾリル、 5-チアゾリル、 5-イソキサゾリル、 5-オキサゾリル、 5- (1, 2,3-チアジアゾリル). 5- (1,2,3オキサジアゾリル) 3-(1,2,5-チアジアゾリル)、 3- (1, 2,5-オキサジアゾリル)、 4-イソチアゾリル. 4-イソキサゾリル、 4- (1,2,3-チアジアゾリル)、 4- (1,2,3-オキサジアゾリル)、 2- (1, 3,4-チアジアゾリル)、 2- (1,3,4-オキサジアゾリル)、 5- (1, 2,4-チアジアゾリル)及び5- (1, 2,4-オキサジアゾリル)の群から選択される５員の窒素含有ヘテロ芳香環 であり； R及びR0は、 それぞれ水素であり； 又は R及びR0は共に、置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン 又は  トリフルオロメチルによって置換されるベンゾ基であり； R1は水素、 ヒドロキシ、 塩素 又は フッ素であり； R3は水素であり； R2は水素、 低級アルキル あるいは置換されていないか、又は低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 アリール-低級アルコキシ若しくはアリールオキシによって置換されているフェニルであり； あるいは、R1及びR2は共にメチリデンであり、そしてW2はハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 アリール-低級アルコキシ 又は アリールオキシであり；個々の場合におけるアリールは、置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換されている）の化合物；及び医薬として許容されるその塩、である。
【００６４】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) ビス (4、4'-ブロモフェニル)- (5-イソチアゾリル)メタノール、
(2) ビス (4、4'-ブロモフェニル)- (5-イソチアゾリル) メタン、
(3) ビス (4、4'-ブロモフェニル)-(5-チアゾリル) メタノール、
(4) ビス (4、4'-ブロモフェニル)- (5-チアゾリル) メタン、
である。
【００６５】
(h) スイス特許出願第3923/90-4号で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化９】
2004526764.tif 000010
（ここで、 Zはイミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル. トリアジニル、 キノリニル又はイソキノリニルであり、これら全ての遊離基が、それらのヘテロ環を介して結合しており、そしてこれら全ての遊離基が置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換されており : R1及びR2は、互いに独立して、それぞれ水素又は低級アルキルであり；あるいは、R1及びR2は共にC3-C4アルキレン、又は、アリールについて下文で示唆するように置換されていないか、若しくは置換されているベンゾ基であり； Rは水素、 低級アルキル、 アリール 又は ヘテロアリールであり、 そして X はシアノ、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、 N,N-低級アルキレンカルバモイル；--O--、--S--又は--NR"--(ここで、 R"は水素、 低級アルキル 又は 低級アルカノイルである）が介在しているN,N-低級アルキレンカルバモイル；Nシクロアルキルカルバモイル、N-(低級アルキル置換シクロアルキル)-カルバモイル、 N-シクロアルキル-低級アルキルカルバモイル、 N-(低級アルキル置換シクロアルキル)-低級アルキルカルバモイル、 N-アリール-低級アルキルカルバモイル、 N-アリールカルバモイル、 N-ヒドロキシカルバモイル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 アリール-低級アルコキシ 又は アリールオキシであり；そして、ここで、 X はまた、Zがイミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾピラゾリル 又は ベンゾトリアゾリルである場合にはハロゲンであり；ここで、 アリールはフェニル 又は ナフチルであり、 これらの遊離基は、置換されていないか、あるいは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルキニル、 低級アルキレン (２つの隣接炭素原子に結合している)、 C3-C8シクロアルキル、 フェニル-低級アルキル、 フェニル；続いてヒドロキシ、 低級アルコキシ、 フェニル-低級アルコキシ、 低級アルカノイルオキシ、 ハロゲン、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N、 N-ジ低級アルキルカルバモイル及び／又はシアノによって置換されている低級アルキル； ヒドロキシ； 低級アルコキシ、 ハロ-低級アルコキシ、 フェニル-低級アルコキシ、 フェノキシ、 低級アルケニルオキシ、 ハロ-低級アルケニルオキシ、 低級アルキニルオキシ、 低級アルキレンジオキシ (２つの隣接炭素原子に結合している)、 低級アルカノイルオキシ、 フェニル-低級アルカノイルオキシ、 フェニルカルボニルオキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 フェニル-低級アルキルチオ、 フェニルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 フェニル-低級アルキルスルフィニル、 フェニルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 フェニル-低級アルキルスルホニル、 フェニルスル��ニル、 ハロゲン、 ニトロ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 C3-C8 シクロアルキルアミノ、 フェニル-低級アルキルアミノ、 フェニルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 N-低級アルキルN-フェニルアミノ、 N-低級アルキルN-フェニル-低級アルキルアミノ； 低級 アルキレンアミノ 又は、--O--、--S--又は--NR"-- (ここで、 R"は 水素、 低級アルキル 又は 低級アルカノイル) ； 低級アルカノイルアミノフェニル-低級アルカノイルアミノフェニルカルボニルアミノ、 低級アルカノイル、 フェニル-低級アルカノイル、 フェニルカルボニル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 N-低級アルキルカルバモイル、 N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、 N,N-低級アルキレンカルバモイル ；--O--、--S--又は--NR"--（ここで、 R"は 水素、 低級アルキル 又は 低級アルカノイルである）が介在しているN,N-低級アルキレンカルバモイル；N-シクロアルキルカルバモイル、 N-(低級アルキル置換シクロアルキル)-カルバモイル、 N-シクロアルキル-低級アルキルカルバモイル、N-(低級アルキル置換シクロアルキル)-低級アルキルカルバモイル、 N-ヒドロキシカルバモイル、 N-フェニル- 低級アルキルカルバモイル、 N-フェニルカルバモイル、 シアノ、 スルホ、 低級アルコキシスルホニル、 スルファモイル、 N低級アルキルスルファモイル、 N,N-ジ低級アルキルスルファモイル及びN-フェニルスルファモイルから成る群由来の１〜４個の置換基によって置換されており ；フェニル及びナフチルの置換基に生じているフェニル基は、続いて、置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン及び／又はトリフルオロメチルによって置換されており； ここで、 ヘテロアリール は インドリル、 イソインドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾ [b] フラニル、 ベンゾ [b] チエニル、 ベンズオキサゾリル 又は ベンゾチアゾリルであり、これらの遊離基は 置換されていないか、あるいは低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 シアノ及びトリフルオロメチルから選択される１〜３個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている）の化合物；及び医薬として許容されるそれらの塩、である。
【００６６】
これらの化合物は特に、式Iの化合物（ここで、Z は1-イミダゾリル、 1- (1, 2,4-トリアゾリル)、 1- (1, 3, 4-トリアゾリル)、 1- (1, 2, 3-トリアゾリル)、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジニル又は 2-ピラジニル ； R1及びR2は、互いに独立して、それぞれ水素又は低級アルキルであり；あるいは、R1及びR2は共に1, 4-ブチレン又はベンゾ基であり；Rは低級アルキル；置換されていないか、又は シアノ、 カルバモイル、 ハロゲン、 低級アルキル、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ若しくはフェノキシで置換されているフェニル；あるいはベンゾトリアゾリル 又は ベンゾ [b] フラニルであり、最後の２つの遊離基は、置換されていないか、あるいは低級アルキル、 ハロゲン及びシアノから選択される１〜３個の同一又は異なる置換基によって置換されており；そしてX は シアノ又はカルバモイルであり；そして、ここで、 Xはまた、Zが1-イミダゾリル、1- (1, 2,4-トリアゾリル)、 1- (1, 3,4-トリアゾリル)、 1- (1, 2,3-トリアゾリル)、 1-テトラゾリル 2-テトラゾリルである場合にはハロゲンである）の化合物；及び医薬として許容されるその塩、である。
【００６７】
特筆されうる個々の化合物は：
(1) 4- [α-4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,4-トリアゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(2) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ- (2-テトラゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(3) 4-[α-(4-シアノフェニル)-α-フルオロ-(1-テトラゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(4) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ- (1-イミダゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(5) 1-メチル-6- [α- (4-クロロフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,4-トリアゾリル) メチル]-ベンゾトリアゾール、
(6) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,3-トリアゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(7) 7-シアノ-4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,4-トリアゾリル) メチル]-2, 3-ジメチルベンゾ [b] フラン、
(8) 4- [α- (4-ブロモフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,4-トリアゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(9) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ- (5-ピリミジニル) メチル]-ベンゾニトリル、
(10) 4- [α- (4-ブロモフェニル)-α-フルオロ- (5-ピリミジニル) メチル]-ベンゾニトリル、
(11) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ- (3-ピリジル) メチル]-ベンゾニトリル、
(12) 7-ブロモ-4-[アルファ-(4-シアノフェニル)-アルファ-フルオロ-(1-イミダゾリル)メチル]-2, 3-ジメチルベンゾ [b] フラン、
(13) 7-ブロモ-4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ-1- (1, 2,4-トリアゾリル) メチル I]-2, 3-ジメチルベンゾ[b]フラン、
(14) 4- [α- (4-シアノフェニル)-α-フルオロ- (5-ピリミジニル) メチル]-ベンゾニトリル、
(15) 4-[アルファ-(4-ブロモフェニル)-アルファ-フルオロ-(5-ピリミジニル)メチル]-ベンゾニトリル、
(16) 4- [α- (4-シアノフェニル)-1- (1, 2,3-トリアゾリル) メチル]-ベンゾニトリル、
(17) 2,3-ジメチル4- [α- (4-シアノフェニル)-1- (1,2,4-トリアゾリル) メチル]-7-シアノ - ベンゾ [b] フラン、
(18) 4- [α- (4-シアノフェニル)- (5-ピリミジニル) メチル]-ベンゾニトリル、
(19) 4- [α- (4-ブロモフェニル)- (5-ピリミジニル) メチル]-ベンゾニトリル、
(20) 2, 3-ジメチル4-[α-(4-シアノフェニル)-(1-イミダゾリル)メチル]-7-ブロモ-ベンゾ [b] フラン、
(21) 2,3-ジメチル4- [α- (4-シアノフェニル)-1- (1,2,4-トリアゾリル) メチル]-7-ブロモ-ベンゾ-[b]フラン、
である。
【００６８】
(i) EP-A-114 033で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１０】
2004526764.tif 000011
（ここで、 R1は水素であり、 R2は水素、スルホ、C1-C7アルカノイル 又は C1-C7アルカンスルホニルであり、そしてR3は水素であり、あるい、R1はC1-C12アルキル、 C2-C12アルケニル、 C2-C7アルキニル、 C3-C10シクロアルキル、 C3-C10シクロアルケニル、 C3-C6シクロアルキル-C1-C4アルキル、 C3-C6シクロアルキル-C2-C4アルケニル又は C3-C6シクロアルケニル-C1-C4アルキルであり、 R2は水素、 C1-C7アルキル、スルホ、C1-C7アルカノイル又は C1-C7アルカンスルホニルであり、そしてR3は水素 又は C1-C7アルキルである）、及びそれらの化合物の塩、である。
【００６９】
特筆されうる前記群由来の化合物は；
(1) 1- (4-アミノフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-2、4-ジオン、
(2) 1- (4-アミノフェニル)-3-n-プロピル-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-2、4-ジオン、
(3) 1- (4-アミノフェニル)-3-イソブチル-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-2、4-ジオン、
(4) 1- (4-アミノフェニル)-3-n-ヘプチル-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-2、4-ジオン、
(5) 1- (4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシルメチル-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-2、4-ジオン、
である。
【００７０】
(j) EP-A-166 692で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１１】
2004526764.tif 000012
（ここで、 R1は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、 低級アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであって、それぞれが３〜１０個の炭素原子を有するもの、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル-低級アルキル、 ５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル-低級アルケニル、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニル-低級アルキル、あるいは６〜１２個の炭素原子を有するアリール、あるいは７〜１５個の炭素原子を有するアリール-低級アルキルであり、 これらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 アシルアミノ アミノ 又は ハロゲンによって置換されており、R2は水素、 低級アルキル、 スルホ、 低級アルカノイル又は低級アルカンスルホニル、 スルホニル、 R3は水素 又は 低級アルキルであり、そしてR4は水素、 低級アルキル、 フェニル 又は--N (R2) (R3)によって置換されたフェニルである）の化合物、及び それらの塩であり、「低級」と記載した遊離基は、最大７個（７個を含む）の炭素原子を含む。
【００７１】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 1- (4-アミノフェニル)-3-n-プロピル-3-アザビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2、4-ジオン、
(2) 1- (4-アミノフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2、4-ジオン、
(3) 1- (4-アミノフェニル)-3-n-デシル-3-アザビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2、 4-ジオン、
(4) 1- (4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシル-3-アザビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2、4-ジオン、
(5) 1- (4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシルメチル-3-アザビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2、4-ジオン.、
である。
【００７２】
(k) EP-A-356 673で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１２】
2004526764.tif 000013
（ここで、 W (α)は2-ナフチル 又は 1-アンスリルの遊離基であり、ここで、各ベンゼン環は、 置換されていないか、あるいはハロゲン、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 シアノ及びニトロから選択される置換基によって置換されており；あるいは(.ベータ.)は4-ピリジル、 2-ピリミジニル 又は 2-ピラジニルであり、これらの遊離基はそれぞれ、置換されていないか、あるいはハロゲン、 シアノ、 ニトロ、 C1-C4アルコキシ及びC2-C5アルコキシカルボニルから選択される置換基によって置換されている）の化合物；及び医薬として許容されるその塩、である。
【００７３】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 5- (2'-ナフチル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン、
(2) 5- (4'-ピリジル)-5, 6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,5-a] ピリジン、
である。
【００７４】
(I) EP-A-337 929で限定されている式I又はIaの化合物。これらは特に、式I/Ia
【化１３】
2004526764.tif 000014
（ここで、 R1は水素、 メチル、 エチル、 プロピル、 プロペニル、 イソプロピル、 ブチル、 ヘキシル、 オクチル、 デシル、 シクロペンチル、 シクロヘキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロヘキシルメチル 又は ベンジルであり、 R2は ベンジルオキシ、 3ブロモ-、 4-ブロモ-、 4-クロロ-、 2,3-、 2,4-、 4,5- 又は 4,6-ジクロロオキシであり、そしてR3は シアノ；ハロゲン、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及び／又はシアノによって一置換又は多置換されているC2-C10アルカノイル；置換されていないか、あるいはハロゲン、C1-C4アルキル、 メトキシ、 アミノ、 ヒドロキシ及びシアノの群由来の１又は複数の置換基で置換されているベンゾイル；カルボキシ、 (メトキシ、エトキシ 又は ブトキシ)-カルボニル、 カルバモイル、 N-イソプロピルカルバモイル、 Nフェニルカルバモイル、 N-ピロリジルカルボニル、 ニトロ 又は アミノである）の化合物；及びそれらの塩、である。
【００７５】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 4- (2, 4-ジクロロオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(2) (4- (4-ブロモベンジルオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル ペンチルケトン、
(3) 4- (4-ブロモベンジルオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンズアニリド、
(4) 4- (4-ブロモベンジルオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
(5) 3- (2, 4-ジクロロオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(6) 3- (2, 4-ジクロロオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸 メチル エステル、
(7) 3- (2, 4-ジクロロオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
(8) 3- (3-ブロモベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(9) 4- (3-ブロモベンジルオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(10) 3- (4-ブロモベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-安息香酸、
(11) 3- (4-ブロモベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンズアニリド、
(12) 3- (4-ブロモベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル ペンチルケトン、
(13) 4- (4-ブロモベンジルオキシ)-3- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(14) 3- (4-ブロモベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-ベンゾニトリル、
(15) 4-ニトロ-2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル- (2, 4-ジクロロ) エーテル、
(16) 4-アミノ-2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル- (2, 4-ジクロロ) エーテル、
(17) (2,4-ジクロロ)- [2- (1-イミダゾリル-メチル)-4-ニトロフェニル] エーテル、
である。
【００７６】
(m) EP-A-337 928で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１４】
2004526764.tif 000015
（ここで、 R1は水素、 メチル、 エチル、 プロピル、 プロペニル、 イソプロピル、 ブチル、 ヘキシル、 オクチル、 デシル、 シクロペンチル、 シクロヘキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロヘキシルメチル 又は ベンジルであり、 R2は水素、 ハロゲン、 シアノ、 メチル、 ヒドロキシメチル、 シアノメチル、 メトキシメチル、 ピロリジニルメチル、 カルボキシ、 (メトキシ、 エトキシ 又は ブトキシ)-カルボニル、 カルバモイル、 N-イソプロピルカルバモイル、 N-フェニルカルバモイル、 N-ピロリジルカルボニル ；置換されていないか、あるいはハロゲン、 メトキシ、 エトキシ、 アミノ、 ヒドロキシ及び／又はシアノで一置換又は多置換されているC2-C10アルカノイル；あるいは置換されていないか、あるいはハロゲン、 C1-C4アルキル、 メトキシ、 エトキシ、 アミノ、 ヒドロキシ及びシアノの群由来の１又は複数の置換基によって置換されているベンゾイル、あるいはR3は水素、 ベンジルオキシ、 3-ブロモ-、 4-ブロモ-、 4-クロロ-、 2,3-、 2,4-、 4,5- 又は 4,6ジクロロオキシであり、そしてX は--CH=N-- ；--CH=N (--O)--又は--S--である）の化合物；及びそれらの塩、である。
【００７７】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 5- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-チオフェン-2-カルボニトリル、
(2) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-チオフェン-4-カルボニトリル、
(3) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-4-ブロモ-チオフェン、
(4) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-5-ブロモ-チオフェン、
(5) 5-[1-(1-イミダゾリル)-ブチル]-2-チエニル ペンチルケトン、
(6) 5- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-2-チエニル エチルケトン、
(7) 5- (4-クロロベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
(8) 3- (4-クロロベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
(9) 3- (4-クロロベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン-N-オキシド、
(10) 3- (4-クロロベンジルオキシ)-4- [1- (1-イミダゾリル)-ペンチル]-ピリジン、
である。
【００７８】
(n) EP-A-340 153で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１５】
2004526764.tif 000016
（ここで、 R1は水素、 メチル、 エチル、 プロピル、 プロペニル、 イソプロピル、 ブチル、 ヘキシル、 オクチル、 デシル、 シクロペンチル、 シクロヘキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロヘキシルメチル 又は ベンジルであり、そしてR2は、 ヒドロキシ、 シアノ、 メトキシ、 ブトキシ、 フェノキシ、 アミノ、 ピロリジニル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル 又は  カルバモイルによって置換される、メチル、 エチル、 プロピル、 ベンジル、 フェニル及びエテニルであり；あるいは、R2はホルミル、あるいは、ホルミル基とアミン又はヒドロキシルアミン、 O-メチルヒドロキシルアミン、 O-エチルヒドロキシルアミン、 O-アリルヒドロキシルアミン、 O-ベンジルヒドロキシルアミン、 O-4-ニトロベンジルオキシヒドロキシルアミン、 O-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルオキシヒドロキシルアミン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、エチルアミン及びアニリンの群由来のアミン誘導体との反応によって得ることができる誘導化されたホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル；置換されていないか、あるいはハロゲン、 C1-C4-アルキル、 メトキシ、 アミノ、 ヒドロキシ及びシアノの群由来の１又は複数の置換基によて置換されているベンゾイル； カルボキシ、 (メトキシ、 エトキシ 又は ブトキシ) カルボニル、 カルバモイル、 N-イソプロピルカルバモイル、 N-フェニルカルバモイル 又は N-ピロリジルカルボニルである）の化合物；及びそれらの塩、である。
【００７９】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 4- (1- (1-イミダゾリル)-ブチル)-安息香酸 メチル エステル、
(2) 4- (1- (1-イミダゾリル)-ブチル)-安息香酸 ブチル エステル、
(3) 4- (1- (1-イミダゾリル)-ブチル)-フェニル-アセトニトリル、
(4) 4- (1- (1-イミダゾリル)-ブチル)-ベンズアルデヒド、
(5) 4- (1- (1-イミダゾリル)-ブチル)-ベンジルアルコール、
(6) {4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル}-2-プロピルケトン、
(7) 4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル プロピルケトン、
(8) 4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル ブチルケトン、
(9) 4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル ペンチルケトン、
(10) 4- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-フェニル ヘキシルケトン、
である。
【００８０】
(o) DE-A-4 014 006で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１６】
2004526764.tif 000017
｛ここで、 AはN-原子又はCHの遊離基であり、そしてWは式
【化１７】
2004526764.tif 000018
（ここで、Xは酸素又は硫黄原子又は--CH=CH--基であり、そしてYはメチレン基、酸素又は硫黄原子でり、そしてZは-- (CH2)n--基（ここで、n=1、2 又は3である）であり、そしてa) W中のR3が水素原子であり、そしてR1及びR2が、互いに独立して、それぞれ水素原子、C1-C10アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基であるか、あるいはb) R2がa)で定義した通りであり、そしてR1がR3と一緒に--(CH2)m--基（ここで、m=2、3、又は4である）であるか、そのいずれかである）の遊離基である｝の化合物、及び医薬として許容される酸付加塩、である。
【００８１】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 5- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(2) 7- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(3) 6- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-1-インダノン、
(4) 6- (1-イミダゾリル)-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-1H-ベンズ[e]インデン-3 (2H)-オン、
(5) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-4, 5-ジヒドロ-6-オキソ-シクロペンタ [b]-チオフェン、
(6) 6- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-3, 4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン、
(7) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-6, 7-ジヒドロ-5H-ベンゾ [b] チオフェン-4-オン、
(8) 6- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-2H-ベンゾ [b] フラン-3-オン、
(9) 5-[シクロヘキシル-(1-イミダゾリル)-メチル]-1-インダノン、
(10) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-4, 5-ジヒドロ-6H-ベンゾ [b] チオフェン-7-オン、
(11) 5- [1- (1-イミダゾリル)-1-プロピル-ブチル]-1-インダノン、
(12) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-4, 5-ジヒドロ-6H-ベンゾ [b] チオフェン-7-オン、
(13) 2- [1- (1-イミダゾリル)-ブチル]-4, 5-ジヒドロ-6-オキソ-シクロペンタ [b]-チオフェン、
(14) 5- (1-イミダゾリルメチル)-1-インダノン、
(15) 5- [1- (1, 2,4-トリアゾリル)-メチル]-1-インダノン、
である。
【００８２】
(p) DE-A-3 926 365で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１８】
2004526764.tif 000019
（ここで、W'はシクロペンチリデン、 シクロヘキシリデン、 シクロヘキシルデン 又は 2-アダマンチリデン遊離基であり、X は基--CH=CH--、酸素 又は硫黄原子であり、そしてY及びZは、 互いに独立して、 それぞれメチン基(CH)又は窒素原子である）の化合物、及び医薬として許容される酸付加塩、である。
【００８３】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は；
(1)4-[1-シクロヘキシリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(2) 4- [1-シクロペンチリデン-1- (イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(3)4- [1-シクロヘキシルデン-1- (イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(4) 4-[2-アダマンチリデン-1-(イミダゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(5) 4- [1-シクロヘキシリデン-1- (1、 2、4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(6) 4- [1-シクロペンチリデン-1- (1、 2、4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(7) 4- [1-シクロヘキシルデン-1- (1、 2、4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(8) 4-[2-アダマンチリデン-1-(1、 2、4-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(9) 4-[1-シクロヘキシリデン-1-(1、 2、3-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(10) 4-[1-シクロペンチリデン-1-(1、 2、3-トリアゾリル)-メチル]-ベンゾニトリル、
(11) 5- [シクロヘキシリデン-1-イミダゾリルメチル]-チオフェン-2-カルボニトリル、
である。
【００８４】
(q) DE-A-3 740 125で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化１９】
2004526764.tif 000020
（ここで、 XはCH 又はNであり、 R1とR2は同一であるか、又は異なり、そしてそれぞれ フェニル又はハロフェニルであり、そしてR3はC1-C4アルキル；CN、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ又はC1-C4アルコキシ- (モノ-、 ジ-又はトリ-) エチレンオキシによって置換されているC1-C4アルキル； C1-C4アルコキシ、フェニル；ハロゲン又はシアノによって置換されるフェニル；任意にベンゼンによって縮合されるC5-C7シクロアルキル基であり、あるいはチエニル、 ピリジル 又は 2-若しくは 3-インドリルである）の化合物；及びそれらの酸付加塩、である。
【００８５】
特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
1) 2,2-ビス (4-クロロフェニル)-2- (1 H-イミダゾール-1-イル)-1- (4-クロロベンゾイル-アミノ) エタン、
である。
【００８６】
(r) EP-A-293 978で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化２０】
2004526764.tif 000021
（ここで、-A1=A2--A3=A4--は、--CH=N--CH=CH--、--CH=N--CH=N-及び--CH=N--N=CH--から選択される二価の遊離基であり、Rは水素 又はC1-C6アルキルであり；R1は水素、 C1-C10アルキル、 C3-C7シクロアルキル、 Ar1、 Ar2-C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル 又は C2-C6アルキニルであり；R2は水素；置換されないか、あるいはAr1で置換されるC1-C10アルキル； C3-C7シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C1-C6アルコキシ、 Ar1、 C2-C6アルケニル、 C2-C6アルキニル、 C3-C7シクロアルキル、 ビシクロ [2.2.1] ヘプタン-2-イル、 2,3-ジヒドロ1 H-インデニル、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、 ヒドロキシ；置換されていないか、あるいは Ar2によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ； C2-C6アルキニルオキシ； ピリミジニルオキシ； ジ(Ar2) メトキシ、 (1-C1-C4アルキル-4ピペリジニル) オキシ、 C1-C10アルコキシ ； 又はハロゲン、 ヒドロキシ、 C1-C6アルキルオキシ、 アミノ、 モノ-又はジ-( C1-C6アルキル) アミノ、 トリフルオロメチル、 カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、 Ar. sub. l、 Ar2--O--、 Ar2--S--、 C3-C7シクロアルキル、 2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシニル、 1 H-ベンズイミダゾリル、 C1-C4アルキル-置換1H-ベンズイミダゾリル、 (1、 1'ビフェニル)-4-イル又は2, 3-ジヒドロ-2-オキソ-1 H-ベンズイミダゾリルによって置換されるC1-C10アルコキシであり；そしてR3は水素、 ニトロ、 アミノ、モノ-又はジ-( C1-C6アルキル) アミノ、 ハロゲン、 C1-C6アルキル、 ヒドロキシ 又はC1-C6アルコキシ ； ここで、 Ar1はフェニル、 置換フェニル、 ナフチル、 ピリジル、 アミノピリジル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 チエニル、 ハロチエニル、 フラニル、C1-C6アルキルフラニル、 ハロフラニル 又は チアゾリルであり； ここで、Ar2はフェニル、 置換フェニル又はピリジルであり；そして、ここで、「置換フェニル」は、それぞれの場合において、互いに独立して、ハロゲン、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチル、 トリフルオロメチル、 C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、 ホルミル、 ヒドロキシイミノメチル、 シアノ、 アミノ、 モノ-及びジ- (C1-C6アルキル)アミノ及びニトロから成る群から選択される最大３個の置換基によって置換されるフェニルである）の化合物、医薬として許容される塩及びその立体化学的に異性体の形態、である。
【００８７】
特筆されうる前記軍由来の個々の化合物は：
(1) 6- [ (1 H-イミダゾール-1-イル)-フェニルメチル]-1-メチル-1 H-ベンゾトリアゾール、
(2) 6- [ (4-クロロフェニル) (1 H-1、2、4-トリアゾール-1-イル) メチル]-1-メチル-1 H-ベンゾトリアゾール、
である。
【００８８】
(s) EP-A-250 198で限定されている式IIの化合物、特に(1) 2- (4-クロロフェニル)-1、 1-ジ (1、2、4-トリアゾール-1-イルメチル) エタノール、
(2) 2- (4-フルオロフェニル)-1、 1-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) エタノール、
(3) 2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1, 1-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) エタノール、
(4) 2- (2, 4-ジクロロフェニル)-1, 1-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) エタノール、
(5) 2- (4-クロロフェニル)-1, 1-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-エタノール、
(6) 2- (4-フルオロフェニル)-1, 1-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル) エタノール、
である。
【００８９】
(t) EP-A-281 283で限定されている化合物、特に
(1) (1 R*2R*)-6-フルオロ-2- (4-フルオロフェニル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1 H-1,2,4-トリアゾ 1-1-イル- メチル) ナフチレン、
(2) (1 R*, 2R*)-6-フルオロ-2- (4-フルオロフェニル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾリルメチル)ナフチレン、
(3) (1 R*, 2R*)- 及び(1 R*, 2S*)-2- (4-フルオロフェニル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1H-1, 2,4-トリアゾール-1イルメチル) ナフチレン-6-カルボニトリル、
(4) (1 R*, 2R*)-及び (1 R*, 2S*)-2- (4-フルオロフェニル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1Hイミダゾリルメチル) ナフチレン-6-カルボニトリル、
(5) (1 R*, 2R*)-及び (1 R*, 2S*)-1,2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1H-1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ナフチレン-2, 6-ジカルボニトリル、
(6) (1 R*, 2R*)-及び (1 R*, 2S*)-1,2,3, 4-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ナフチレン-2, 6ジカルボニトリル、
(7) (1 R*, 2S*)-2- (4-フルオロフェニル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-1-(5-メチル-1H-イミダゾリル-メチル )ナフチレン-6-カルボニトリル。
【００９０】
(u) EP-A-296 749で限定される式Iの化合物、特に
(1) 2,2'- [5- (1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1, 3-フェニレン] ジ (2-メチルプロピオノニトリル)、
(2) 2,2'- [5- (イミダゾール-1-イルメチル)-1, 3-フェニレン] ジ (2 メチルプロピオノニトリル)、
(3) 2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-(5H-1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル) フェニル]-2メチルプロピオノニトリル、
(4) 2,2'- [5-ジジュウテリオ (1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) メチル-1,3-フェニレン]ジ(2-トリジュウテリオメチル3,3,3-トリジュウテリオプロピオノニトリル)、
(5) 2,2'- [5-ジジュウテリオ (1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) メチル-3-フェニレン] ジ (2メチルプロピオノニトリル)。
【００９１】
(v) EP-A-299 683で限定されている式Iの化合物、特に、
(1) (Z)-α- (1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル) スチルベン-4, 4'-ジカルボニトリル、
(2) (Z)-4'-クロロ-α- (1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル) スチルベン-4-カルボニトリル、
(3) (Z)-α- (1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4'-(トリフルオロメチル) スチルベン-4-カルボニトリル、
(4) (E)-.ベータ.-フルオロ-α-(1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル) スチルベン-4, 4'-ジカルボニトリル、
(5) (Z)-4'-フルオロ-アルファ-(イミダゾール-1-イルメチル)スチルベン-4-カルボニトリル、
(6) (Z)-2', 4'-ジクロロ-α- (イミダゾール-1-イルメチル) スチルベン-4-カルボニトリル、
(7) (Z)-4'-クロロ-α- (イミダゾール-1-イルメチル) スチルベン-4-カルボニトリル、
(8) (Z)-α- (イミダゾール-1-イルメチル) スチルベン-4, 4'ジカルボニトリル、
(9) (Z)-α-(5-メチルイミダゾール-1-イルメチル) スチルベン-4, 4'-ジカルボニトリル、
(10) (Z)-2- [2- (4-シアノフェニル)-3- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル) プロペニル] ピリジン-5-カルボニトリル。
【００９２】
(w) EP-A-299 684で定義されている化合物、特に
(1) 2- (4-クロロベンジル)-2-フルオロ-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(2) 2-フルオロ-2- (2-フルオロ-4-クロロベンジル)-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン、
(3) 2-フルオロ-2- (2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-1, 3-ジ (1, 2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン、
(4) 3- (4-クロロフェニル)-1- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル)-2- (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) ブタン-2-オール、
(5) 2- (4-クロロ-α-フルオロベンジル)-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン-2-オール、
(6) 2- (4-クロロベンジル)-1, 3-ビス (1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン、
(7) 4- [2- (4-クロロフェニル)-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) エトキシメチル]-ベンゾニトリル、
(8) 1- (4-フルオロベンジル)-2- (2フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロパン-2オール、
(9) 2- (4-クロロフェニル)-1- (4-フルオロフェノキシ)-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン-2-オール、
(10) 1- (4-シアノベンジル)-2- (2, 4-ジフルオロフェニル)-1, 3ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン-2-オール、
(11) 2-(4-クロロフェニル)-1-フェニル-1, 3-ジ (1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパン-2-オール。
【００９３】
(x) EP-A-316 097で限定されている化合物、特に
(1) 1,1-ジメチル8- (1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-2 (1 H)-ナフト[2,1-b] フラノン、 (2) 1,2-ジヒドロ1, 1-ジメチル2-オキソ-8-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル) ナフト [2,1-b]-フラン-7カルボニトリル、
(3) 1,2-ジヒドロ-1, 1-ジメチル2-オキソ-8-(1H-1, 2,4-トリアゾール-1-イルメチル) ナフト [2,1-b]-フラン-7-カルボキサミド、
(4) 1,2-ジヒドロ-1, 1-ジメチル2-オキソ-8- [ジ ( H-1,2,4-トリアゾール-1-イル ) メチル] ナフト [2,1-b]-フラン-7-カルボニトリル。
【００９４】
(y) EP-A-354 689で限定されている式Iの化合物、特に
(1) 4- [2- (4-シアノフェニル)-3- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル) プロピル] ベンゾニトリル、
(2) 4- [1- (4-クロロベンジル)-2- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル) エチル] ベンゾニトリル、
(3) 4- [2- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル)-1- (4-トリフルオロメチル] ベンジル) エチル] ベンゾニトリル、
(4) 4- [2- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル)-1- (4- [トリフルオロメトキシ] ベンジル) エチル] ベンゾニトリル。
【００９５】
(z) EP-A-354 683で定義されている式(I)の化合物、特に
(1) 6- [2- (4-シアノフェニル)-3- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル)-プロピル] ニコチノニトリル、
(2) 4- [1- (1, 2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-2- (5- [トリフルオロメチル] ピリド-2-イル) エチル] ベンゾニトリル。
【００９６】
言及されうるステロイドアロマターゼ阻害剤の例は：
(aa) EP-A-181 287で限定されている化合物。これらは特に、式I
【化２１】
2004526764.tif 000022
（ここで、Rは水素、アセチル、ヘプタノイル又はベンゾイルである）である。特筆されうる前記群由来の個々の化合物は：
(1) 4-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3, 17-ジオン、
である。
【００９７】
(ab) 米国特許第4,322,416号の請求項において限定されている化合物、特に、10- (2-プロピニル)-オエストル(oestr)-4-エン-3,17-ジオン。
【００９８】
(ac) DE-A-3 622 841の請求項で限定されている化合物、特に6メチレンアンドロスタ-1, 4-ジエン-3, 17-ジオン。
【００９９】
(ad) GB-A-2 17 1100の請求項で限定されている化合物、特に4-アミノアンドロスタ-1,4,6-トリエン-3,17-ジオン。
【０１００】
同様に、(ae) アンドロスタ-1,4,6-トリエン-3,17-ジオン。
【０１０１】
(a)〜(z)及び(aa)〜(ad)で言及した特許出願の内容、特にその中で開示されている化合物の亜群及び例としてその中に開示されている個々の化合物は、引用によって本出願の開示の中に組み入れられている。
【０１０２】
化合物を限定するために前文及び後文で使用する一般用語は、以下の意味を有する；
【０１０３】
用語「低級」で表される有機性の遊離基は、最大７個（７個を含む）、好ましくは４個（４個を含む）の炭素原子を含む。
【０１０４】
アシルは特に低級アルカノイルである。
【０１０５】
アシルは、例えば、フェニル又は1-又は2-ナフチルであり、これらはそれぞれ置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はハロゲンで置換される。
【０１０６】
上述の化合物の医薬として許容されるエンは、例えば、医薬として許容される酸付加塩又は医薬として許容される金属若しくはアンモニウム塩である。
【０１０７】
医薬として許容される酸付加塩は、特に、適当な無機又は有機酸、例えば強い鉱酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸、又は有機酸、特に脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシコハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、4-アミノ安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、パモン酸、グルコン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸又はシクロヘキシルスルファミン酸とのものであり；あるいは他の酸性の有機物質、例えばアスコルビン酸とのものである。医薬として許容される塩はまた、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン又はリジンで形成されることもある。
【０１０８】
酸基、例えば遊離カルボキシ又はスルホ基を含む化合物も、医薬として許容される金属若しくはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩、更にはアンモニア若しくは適当な有機アミンから誘導されるアンモニウム塩を形成することができる。特に考慮されるものは、脂肪族、脂環式、脂環式-脂肪族又は芳香脂肪族第一級、第二級又は第三級モノ−、ジ−又はポリアミン、例えば低級アルキルアミン、例えば、ジ−又はトリ−エチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、塩基性脂肪族エステル又はカルボン酸、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、例えば、１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、例えば、N, N'-ジベンジルエチレンジアミン；更にはヘテロ環式塩基、例えば、ピリジン型のもの、例えばピリジン、コリジン又はキノリンである。複数の酸性基又は塩基性基が存在する場合、単塩又は多塩が形成されうる。酸性基及び塩基性基を有する本発明に従う化合物も、内部塩(internal salt)の形態、すなわち、正常な塩の形態における当該分子の双性イオンと別の部分との形態で存在することもある。
【０１０９】
上述の個々の化合物の場合において、医薬として許容される塩は、個々の化合物が塩を形成することができる限り、個々の場合に含まれる。
【０１１０】
遊離形態及び塩形態の両方で言及した個々の化合物を含む、列記した化合物は更に、水和物の形態であってもよく、あるいはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含むことがある。本発明はまた、これら全ての形態を含みうる。
【０１１１】
言及した個々の化合物を含む、上述の化合物の多くは、少なくとも１つの不斉炭素原子を含む。それ故に、それらはR-又はS-鏡像異性体の形態で、そしてそれらの鏡像異性体の混合物として、例えば、ラセミ体の形態で生じることもある。本発明は、これら全ての形態の使用並びに、それ以外の全ての異性体、及び少なくとも２つの異性体の混合物、例えば、１又は複数の不斉中心が分子内に存在する場合に生じうるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物の使用、に関する。更に、例えば全ての幾何異性体、例えば、化合物が１又は複数の二重結合を含む場合に生じうるシス−及びトランス−異性体、が含まれる。
【０１１２】
医薬製剤
本発明に従い調製されうる医薬組成物は、経腸、例えば経口又は直腸投与、更には経皮又は舌下投与、並びに非経口、皮下及び筋肉内投与のための組成物、である。特に、経口及び／又は舌下投与に適した単位剤形、例えば、糖衣錠、錠剤又はカプセルは、好ましくは約0.01mg〜約20mg、特に約0..1mg〜約10mgの上述の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩を、医薬として許容される担体と一緒に含んで成る。好ましい投与形態は経口である。そのような医薬組成物における活性成分の比率は、通常約0.001%〜約60%、好ましくは約0.1%〜約20%である。
【０１１３】
経口投与のための医薬組成物に適した賦形剤は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及び結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメ又はポテトのデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロール、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にはカルボキシメチルデンプン、架橋型ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び／又はセルロース、例えば結晶型のもの、特に微結晶型のもの、及び／又は流量調整剤及び滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、セルロース及び／又はポリエチレングリコール、である。
【０１１４】
糖衣錠の中心は、適当で、任意に腸溶性のコーティングで提供されることがあり、そこではアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、又は適当な溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のための適当なセルロース調製物、例えばフタル酸アセチルセルロース若しくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を含んで成ることがある、とりわけ、濃縮された糖溶液が使用される。
【０１１５】
他の経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチンからドライフィルドカプセル(dry-filled capsule)、及び、更にゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから成るソフトシールドカプセル(soft sealed capsule)である。ドライフィルドカプセルは、顆粒の形態の活性成分を、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は流動促進剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び所望により、安定化剤、と一緒に含んでもよい。ソフトカプセル中では、活性成分は、好ましくは、適当な油性の賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中で溶解され、又は懸濁され、これらには安定化剤及び／又は抗菌剤も添加されることがある。出来る限り素早く作用が生じる活性成分の舌下からの摂取によって達成するために、容易に噛み切られるカプセルも使用されうる。
【０１１６】
適当な経直腸又は経膣投与可能な医薬組成物は、例えば、活性成分と座薬の主成分との組み合わせから成る座薬である。適当な座薬の主成分は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノール、である。活性成分と基材との組み合わせを含むゼラチンの経直腸カプセルも使用されうる。適当な基材は、例えば液体のトリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素、である。
【０１１７】
経皮投与に適した製剤は、活性成分と担体を含んで成る。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を容易にする役割を果たす吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。経皮の系は通常、支持体、活性成分を、必要により担体を一緒に含む容器、任意には活性成分を宿主に比較的長期間にわたって徐放の速度及び一定の速度で放出する分離装置、及び当該系を皮膚に固定するための手段、及び含んで成る包帯の形態である。
【０１１８】
非経口投与に適しているのは、特に、水溶性の形態、例えば水溶性の塩の形態の活性成分の水溶液、そして更には活性成分の懸濁液、例えば相当する油性の注射懸濁液であり、適当な親油性の溶媒又は賦形剤、例えば脂肪油、例えばゴマ油、,合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、又は増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、並びに、任意に安定化剤を含んで成る注射用の懸濁液が使用される。
【０１１９】
色素又は顔料も、例えば識別目的で、又は異なる日用量の活性成分を示すために、医薬組成物、特に錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加されることがある。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、例えば、常用の混合、顆粒化、調合、溶解又は凍結乾燥工程で、本質的に公知の方法で調製されうる。例えば、経口投与のための医薬組成物は、活性成分と固形の担体を組み合わせ、任意に、生じた混合物を顆粒化し、そして混合物又は顆粒を処理することによって得られ、所望により又は必要により、適当な賦形剤の添加の後、錠剤又は糖衣錠のコアが形成する。
【０１２１】
着床又は妊娠に対する効果と関連して本明細書で使用する用語「向上」は、１又は複数の処置されていない患者の着床又は妊娠のレベル又は頻度と比較した場合、あるいはより早い時点で観察された同一の患者における着床又は妊娠の発生のレベル又は頻度と比較した場合の（例えば、「基準線」レベルとの比較）、個体の着床又は妊娠の発生の頻度の任意な測定可能な向上又は増大を含む。好ましくは、向上又は増大は、好ましくは0.05未満の確立で統計的に有意なものであろう。結果の統計的有意性を決定する方法は周知であり、そして当業界で文書化されており、そして任意で適切な方法も使用されうる。
【実施例】
【０１２２】
特許請求の範囲に記載の発明は、単に本発明を例示することが意図され、そしてその限定を表すためのものでない、以下の実施例において詳細に記載されている。
【０１２３】
実施例１
研究群である、FSHに加えてレトロゾール（月経周期の第３日又は７日目まで2.5mg/日）を受けた患者及びFSHのみを受けたコントロール群を含めた予定の比較試験を行った。研究群には、１２人の説明不可能な不妊患者が含まれた。コントロール群は、５５人の説明不可能な不妊患者から構成された。全ての患者が、組換えFSH又は高度に精製されたFSH（第３日〜第７日から出発して、２つの先行している濾胞が2cm未満であった場合に与えられたhCGの日まで50〜150IU/日）。FSHの療法は、患者の臨床的プロファイルを基にした。患者は無作為化しなかった。全ての患者が、子宮腔内受精を受けた。年齢、体重、不妊期間、精子注入前の周期数、精液のパラメーター又はFSHの型の点での研究群とコントロール群との間の統計学的有意差はなかった。
【０１２４】
必要とされるFSHは、レトロゾールが研究群と、それと比較したコントロール群の両方で使用された場合に統計学的に有意により低かった。しかしながら、1.8cm超の濾胞の数、子宮内膜の厚さ、LHレベル又はhCG投与の日の統計学的な有意差はなかった。レトロゾール／FSH周期のエストラジオールレベルは正常な生理学的範囲内にあり、このことは、より高いレベルが通常濾胞の産生と関連しているので予想されなかった。研究群の妊娠率は25%であり、それに対しコントロール群は18%であった。このことは、この割合における好ましい傾向を示唆するものである。当該研究は、統計学的に有意であるとみなされるには、結果についての患者及び周期が少なすぎた。
【表１】
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【０１２５】
実施例２
排卵が出来ず（６周期）、又はCCに応答して5mm未満の子宮内膜の圧さにより排卵が出来ず、且つ妊娠しなかった１５人の患者に、最後のCC周期の後から少なくとも２ヶ月に。、月経周期の第３〜第７又は第５〜第９日目に、2.5〜5mg/日の用量で、レトロゾールが経口投与された。
【０１２６】
１５人の患者は１７回のレトロゾール周期を完了した。排卵は１３回の周期において起こり(77%)、そして１５人の患者のうち５人に妊娠が起こった(33%)。以下の表はCC及びレトロゾール周期の要約を示す。
【表２】
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【表３】
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【０１２７】
これらの結果は、レトロゾールが子宮内膜の厚さ及びエストラジオールレベルの低下に関連してCC全体に提供する向上を例示する。
【０１２８】
実施例３
この実施例は、単一用量の投与形態のレトロゾールのみの作用を示す。卵巣刺激及びIUIのための周期のモニタリングを受けている７人の不妊患者（３名がPCOSを有し、そして４名が説明不能な不妊を有する）であって、当該周期の３日目に単一の20mgの用量を受け入れたものの９回の処置周期のエストラジオールレベル。濾胞の発達は、経膣超音波検査及びエストラジオールとLHの血清レベルによってモニタリングした。妊娠は一人の患者において達成された。hCGの日の平均エストラジオールレベルは831pmol/Lであり、そして成熟濾胞当たりの平均エストラジオールレベルは390pmol/Lであり、これは前記実施例で例示した５日目の日用量のレトロゾールで見られたものとほぼ全く同一であった。
【表４】
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【０１２９】
実施例４
レトロゾール及びFSHによるIUIのための過剰排卵
患者群：説明不能な不妊を有する女性１９名、PCOSを有するもの６名、子宮内膜症を有するもの２名及び男性に原因があるもの１名。
プロトコール：レトロゾール(2.5mg〜5mg/日、第３日目〜第７日目)及びFSH(必要に応じた用量、第３日目、第５日目又は第７日目から開始）；hCG(10,000のボーラス)を受けた。コントロール群は、FSHのみを受けた。
【０１３０】
受精方法：IUI
終点：妊娠率、子宮内膜の厚さ、hCG日に1.5nm超の濾胞、hCG日のエストラジオール、全FSH用量
結果：レトロゾール及びFSHによる妊娠率は38%であり（FSH単独では報告されない）、子宮内膜の厚さは両方の群において同一であり、1.5cm超の濾胞の数は同一であり、エストラジオールはレトロゾールの群において45%低く、全FSH用量はレトロゾール群において77%に低下した。
【０１３１】
実施例５
排卵誘発のためのレトロゾール：要約
患者群：PCOS及びIUIを受けている説明不能な不妊
プロトコール：研究群１のPCOSの患者はレトロゾール(2.5〜5mg／日、第３〜第７日）；hCGボーラス10,000 I.U.を受けた。コントロール群１のPCOSの患者は、CC(50〜100mg／日、第３日〜第７日又は第５日〜第９日）；hCGボーラス10,000 I.U.を受けた。研究群２の説明されない不妊の患者は、レトロゾール(2.5mg／日、第３〜第７日）＋FSH(50〜150 I.U.、第３日〜第７日から開始してhCGまで)；hCGボーラス10,000 I.U.を受けた。コントロール群２の説明されない不妊の患者は、CC(50〜100mg／日、第３〜第７日）＋FSH(50〜150 I.U.、第３日〜第７日から開始してhCGまで)；hCGボーラス10,000 I.U.を受けた。
受精方法：時間調節された性交渉又はIUI
終点：妊娠率、子宮内膜の厚さ、hCG日に1.5nm超の濾胞、hCG日のエストラジオール
結果：妊娠率は、いずれの療法においても、CCに対してレトロゾールがより高く、排卵率は、PCOSの患者において、CCに対してレトロゾールがより高く（説明されていない不妊については報告しない）、子宮内膜の圧さはレトロゾールがより優れていた。
【０１３２】
本発明は特にそれらのある態様に関して説明してきたが、変更及び修飾が、特許請求の範囲及びそれらの精神の範囲内で当業者によってなされうることは理解されるだろう。
【０１３３】
特許請求の範囲において、用語「含んで成る」は、語句「それ以降の（その本文の）因子を含むが、他のものを排除する」ことを意味し；語句「から成る」は、「列記した成分以外の残りのものを除く」ことを意味し；そして語句「本質的に〜から成る」とは、「当該組成の基本的特徴に実質的に影響を及ぼす明示していない成分を排除する」ことを意味する。
【表５】
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【表６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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