(57)【要約】本発明は各構成物が独立に滅菌され、次に滅菌された送達キットに集成される、滅菌された多構成物の、すぐ使用することができる製品を開示することにより、使用前に前混合を必要とする、粘性の、多構成物組成物の滅菌および送達における困難を克服する。本発明の特定の好ましい態様において、それらをフィルターにとおすことにより滅菌されている複数の滅菌された重合可能なモノマー、充填物を滅菌させるのに有効な条件に暴露された少なくとも１種の滅菌された充填物（ここで、滅菌されたモノマーおよび滅菌された充填物は一緒に混合されて、滅菌された送達容器内に含有された少なくとも１種の実質的に均質な混合物を形成する）、を含んで成る滅菌された重合可能なシステムが提供される。更にその他の態様には送達用ガン、混合チップおよび、内側の内容物の滅菌性を確実にするために、１種以上のパウチ内に収納されている本発明の１種以上のペーストを含んで成るカートリッジ、を含んで成る１回使用用キットが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の滅菌された重合可能なモノマー（前記モノマーはそれらをフィルターにとおすことにより滅菌されている）、
少なくとも１種の滅菌された充填物（ここで前記充填物は前記充填物を滅菌させるのに十分な条件に暴露されている）、
（ここで、前記滅菌されたモノマーおよび前記滅菌された充填物は一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の実質的に均質な混合物を形成する）、
を含んで成る滅菌された、重合可能なシステム。
【請求項２】
それぞれ、前記送達容器の各室内で、少なくとも２種の滅菌された実質的に均質な混合物が形成され、ここで前記室および容器が、混合物を本質的に同時に混合し、前記の容器から送達することができるように形成される、請求項１のシステム。
【請求項３】
充填物が処理または被覆されている、請求項１のシステム。
【請求項４】
前記条件がガンマ線照射、酸化エチレン、乾熱、高輝度光線またはＥ−ビーム滅菌である、請求項１のシステム。
【請求項５】
充填物が約１２１℃の温度で少なくとも８時間乾熱により滅菌される、請求項４のシステム。
【請求項６】
充填物が約１４０℃の温度で少なくとも６時間乾熱により滅菌される、請求項４のシステム。
【請求項７】
活性剤が濾過の前にモノマーに添加される、請求項１のシステム。
【請求項８】
送達容器が、滅菌された、１個以上の滅菌カートリッジ、１個以上の滅菌ピストンおよび１個以上の滅菌キャップを含んで成る、請求項１のシステム。
【請求項９】
送達容器がガンマ線により滅菌される、請求項１のシステム。
【請求項１０】
送達容器がオートクレーブにより滅菌される、請求項１のシステム。
【請求項１１】
送達容器が約１２１℃で少なくとも３０分間オートクレーブ中で滅菌される、請求項１のシステム。
【請求項１２】
少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な条件を適用すること、
複数の重合可能なモノマーをフィルターにとおすこと、および
前記モノマーと充填物を合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な混合物を形成すること（ここで、合わせたモノマーおよび充填物は滅菌送達容器から排出可能である）、
の段階を含んで成る、滅菌された、重合可能な混合物の調製法。
【請求項１３】
充填物が処理または被覆されている、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記条件がガンマ線照射、酸化エチレン、乾熱、高輝度光線またはＥ−ビーム滅菌である、請求項１２の方法。
【請求項１５】
充填物が約１２１℃の温度で少なくとも８時間乾熱により滅菌される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
充填物が約１４０℃の温度で少なくとも６時間乾熱により滅菌される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
送達容器が１個以上の滅菌カートリッジ、１個以上の滅菌ピストンおよび１個以上の滅菌キャップを含んで成る、請求項１２の方法。
【請求項１８】
送達容器がガンマ光線により滅菌される、請求項１２の方法。
【請求項１９】
送達容器がオートクレーブにより滅菌される、請求項１２の方法。
【請求項２０】
送達容器が少なくとも３０分間約１２１℃のオートクレーブ中で滅菌される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
それらをフィルターにとおすことにより滅菌されている複数の重合可能なモノマー、
充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度条件に暴露された少なくとも１種の充填物、
（ここで、前記モノマーおよび充填物が一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成し、そこで合わせたモノマーおよび充填物が滅菌送達容器から排出可能である）、
を含んで成る、滅菌された、生物学的に適合性の修復組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、
複数の重合可能なモノマーをフィルターにとおすこと、および
前記モノマーおよび充填物を合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、
の段階を含んで成る、滅菌された、生物学的に適合性の修復組成物の調製法。
【請求項２３】
滅菌された重合可能な混合物からできた成型体であって、前記混合物が
それらをフィルターにとおすことにより滅菌されている複数の重合可能なモノマー、
充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度条件に暴露されている少なくとも１種の充填物、
（ここで、前記モノマーおよび充填物が一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な混合物を形成する）、
を含んで成る、成型体。
【請求項２４】
少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、
複数の重合可能なモノマーをフィルターにとおすこと、
前記モノマーおよび充填物を一緒に合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、および
前記組成物を動物に適用し、それにより組織が修復され得ること、
の段階を含んで成る、前記動物の組織を修復させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は概括的に、滅菌された、重合可能な組成物並びに、それらの滅菌製造、包装および送達のためのシステム、キットおよび方法に関する。より具体的には、本発明は、前以て混合された、粘性の滅菌組成物、特に修復組成物から成る、滅菌された、重合可能なシステムおよびキット並びにそれらの製法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
滅菌は概括的に物質を複製不可能にさせるものと定義される。食品、医学用品または医薬品に関する、滅菌は製品が生存微生物を含まないようにすることに関する。微生物の破壊率は対数的であり、下記の表現により表わすことができる、
Ｎｏ／Ｎｔ＝ｅ−ｋｔ
［ここで、Ｎｔは時間「ｔ」に生存する生物体数を表わし、Ｎｏは最初の生物体数を表わし、ｋは運動率定数に等しい］。
【０００３】
滅菌を表わす一般的な方法は、滅菌性保証レベル「ＳＡＬ」である。微生物学的破壊は対数的でり、生存物の確率により表わされるので、「滅菌装置」の用語は実際には、生存生物体を全く含まない装置を意味せず、生存生物体含有の確率が非常に小さいので、与えられる目的のためには許容できると考えられるものを意味する。従って、滅菌保証レベル（ＳＡＬ）は滅菌が完了した後の製品上に存在する生存微生物の確率と定義する。現在のＦＤＡ規制に従うと、局所用医学装置は１０−３の最低ＳＡＬをもたなければ成らず、他方、血液または易感染性組織に直接接触するであろう装置または製品は１０−６の最低ＳＡＬをもたなければならない。滅菌法の完全性は概括的に試験生物体を培養することにより監視される。例えば、著しく熱抵抗性のバクテリアのバチスル・スブチリス・グロビジイ（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｇｌｏｂｉｇｉｉ）の残存を滅菌の完全性を測定するためのマーカーとして使用することができる、
多数の異なる滅菌法が存在し、それらはそれぞれ、滅菌される製品または媒体の性状に応じて、多数の利点および欠点を示す。これらの方法の幾つかには熱、圧力および／または湿気の適用を伴なう。湿気をもつ熱滅菌（すなわち沸騰）はすべての植物細胞、大部分のウィルスおよびカビ類を１０分以内に殺す。しかし、湿気をもつ熱滅菌はそれが蛋白質の凝固およびその中に含まれる水素結合の破壊を誘起するために、生物学および医学における多数の適用には適さない。
【０００４】
蒸気滅菌として知られるもう１種の滅菌法はオートクレーブとして知られる密閉室内で加圧下での蒸気の適用である。この方法は媒体を具体的には外気圧より１５ポンド／平方インチ（「ｐｓｉ」）高い圧力下で、１２１℃の温度に暴露する。オートクレーブ滅菌は約１５分で、すべての微生物およびそれらの内生胞子を殺菌することができる。オートクレーブ滅菌の効果はバシラス・ステアロテルモフィルス（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）胞子の存在または不在を決定することにより測定される。熱中で安定な媒体または物質はより短時間に、より高温で滅菌することができるか、逆に、より低温における滅菌はより長時間の滅菌時間を必要とする可能性がある。
【０００５】
乾熱滅菌は灰化（すなわち媒体を１８０℃のような高温に暴露すること）または熱気滅菌（すなわち媒体を制御された時間および温度条件に暴露すること）を伴なうことができる。この方法はそれらの主要溶媒として水分を含有せず、他の方法で滅菌することができない、医薬品のような媒体に適する。この場合には、約１００℃〜約２５０℃の温度で、約１〜４時間にわたる暴露時間中、乾熱を媒体に適用する。温度−時間関係は蒸気滅菌のものに類似する。
【０００６】
滅菌はまた、フィルター膜により、流体の媒体から微生物の濾過または物理的阻止により起ることができる。
【０００７】
滅菌の更にその他の方法は媒体を滅菌するために、イオン化または非イオン化のいずれかの光線の適用を伴なう。イオン化光線は短波光線（例えば、ガンマ線、ベータ線、ｘ−線）または高エネルギーの電子ビームの適用を伴なって、媒体中に含有される水粒子をイオン化して、反応性ヒドロキシルラジカルを形成する。この方法は通常、医薬品または使い捨ての歯科および医学用供給物（例えば、シリンジ、手袋または縫合糸）を滅菌するために使用される。しかし、骨セメント中に使用されるような活性化樹脂はそれが重合過程に影響を与えるために、ガンマ滅菌することができない。非−イオン化光線は紫外線の適用を伴なって、ＤＮＡの複製を阻害するチミンダイマーの形成をもたらす。これらの光線は媒体に非−透過性であるが、数種の媒体は有効な滅菌のために必要な線量で破壊される可能性がある。
【０００８】
もう１種の滅菌法はガス滅菌であり、そこでは媒体が蒸気またはガス（例えば、酸化エチレン（「ＥｔＯ」）に暴露される。この方法は蒸気滅菌の温度および湿度に耐えられないかまたは光線に露出することができない食品、医薬品および医学装置のような媒体に適する。気体滅菌剤（例えば、酸化エチレン）は滅菌される媒体の性状に応じて変動する、制御された温度、時間、ガス濃度および相対的湿度のパラ−ター下で適用される。ガス滅菌剤の選択において重要な考慮点は滅菌剤に対する露出後に媒体上に残存する残留物の、急速に揮発する性能である。ガス滅菌はクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）の使用を伴なう可能性があるので、プラズマ状態の過酸化水素またはその他の滅菌剤を伴なう低温ガス滅菌法である、プラズマガス滅菌が環境に対して一般に安全な代替法である。しかし、プラズマ法は最近、それがどんな媒体を滅菌することができるかに関して、ＥｔＯ滅菌よりも更に制約される。
【０００９】
製品はいったん滅菌されると、使用までその滅菌性を易感染されないような方法で包装される必要がある。滅菌包装は具体的には、もう１カ所における媒体または製品の使用前に、ある場所で実施される。この包装の主要目的は内側の内容物の滅菌性を保護することである。最終滅菌とは製品をその保護容器中に入れ、次に容器およびその中に含有される製品を滅菌する過程を意味する。他方で、無菌処理は滅菌条件下で密封される滅菌包装物中に様々な滅菌法により滅菌された個別に滅菌された構成物を入れることを伴なう。これらの方法に使用される包装容器は別個に滅菌され、使用前は滅菌環境内に留まる。包装容器を充填するために使用される包装機械もまた、蒸気、滅菌ガスまたは過酸化水素を使用して滅菌される。
【００１０】
医薬品は具体的には無菌処理により滅菌される。無菌処理において、医薬品のような媒体の別々の成分は滅菌形態で利用可能であり、微生物の汚染を伴なわずに配合される。注射用の医薬品は、水性もしくは油性溶液、県濁物またはエマルションから成ることができ、すべての外部からの粒状物質を除去する特別な注意を伴なって、通常の製法により調製される。注射剤は前記のいずれかの方法により滅菌するかまたは最終滅菌しなければならない。幾つかの水性注射剤は安定ではなく、使用前に幾つかの成分を混合することにより使用時に調製する必要がある。この場合には、最終使用者はキットを提供され、注射の直前に滅菌環境中で構成物を集成しなければならない。使用前に滅菌環境内で最終使用者が集成しなければならない多構成物システムの例は、整形外科および歯科の適用に使用される生物適合性の修復組成物または生物学的材料である。具体的には、これらの生物学的材料は固体成分および液体成分から成る。固体成分はアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの微粉砕ポリマーおよび更なる添加剤（例えば、重合開始剤、放射線造影剤および充填物）から成ることができる。これらの粉末の典型的な例は、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）の小型球形ビーズ（通常約７５μｍの直径）および少量の重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）から成ることができる。液体成分はアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルのモノマーおよび更なる添加剤（例えば、重合促進剤および安定剤）から成ることができる。液体の典型的な例はメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）モノマー、重合化活性剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−パラ−トルジン）および阻害剤（例えば、ヒドロキノン）である。固体および液体成分は使用直前に合わされて、液体から半固体のペーストを形成する。ペーストは、所望の形態に形成するかまたは、それが重合するプロテーゼの移植部位に広口シリンジ中に入れて注入またはスパチュラにより適用することができる。
【００１１】
現在知られている製品はそれらの送達または使用の直前に他の構成物と組み合わせる時に活性化する不活性化樹脂を特徴とする。これらの樹脂およびその他の構成物は個別に包装され、全体的無菌包装物またはキットに梱包される。このようなキットの一例はＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ．のＨｏｗｍｅｄｉｃａにより製造されるＳＩＭＰＬＥＳ（Ｒ）骨セメントである。ＳＩＭＰＬＥＳ（Ｒ）骨セメントは前以て重合されたＭＭＡ−スチレンおよび硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）を含んで成る粉末のガンマ滅菌袋と組み合わせた液体メタクリル酸メチル（「ＭＭＡ」）の無菌包装アンプルから成る。最終使用者は外側の包装物、アンプルおよび粉末の袋を開封し、液体および粉末成分を合わせる。次に使用者はセメントを患者に送達するためにセメントをシリンジに充填する。この製品の幾つかの欠点には、製品の可変性、構成物が製造業者の指針に合わせて使用される保証がないこと、滅菌された構成物の完全性に対する心配、並びにセメントの調製と患者に対する送達の間の時間枠が短いこと、が含まれる。非重合成分が手術部位に送達されるために活性化の実行可能性を維持しなければならない場合には伝統的な最終滅菌は不可能である。
【００１２】
最終使用者が構成物を前以て混合または集成する必要のない、粘性の多成分組成物の滅菌および送達法を提供する必要がある。従って、本発明の一目的は広範な前混合または集成を必要としない、滅菌された、多成分の、使用の準備ができた製品を提供することである。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は活性化樹脂またはモノマーを含んで成る製品の滅菌法を提供することである。
【００１４】
本発明の更にもう一つの目的は熱劣化性充填物を含んで成る製品の滅菌法を提供することである。
【００１５】
本発明の更なる目的は粘性の多成分組成物の滅菌製造および送達法を提供することである。
【００１６】
本発明の更なる目的は、本発明の滅菌された、粘性の修復組成物および使用前にこれらの組成物の混合を許す送達容器を含んで成るキットを提供することである。
【００１７】
（発明の要約）
本発明は、そこで各構成物が独立に滅菌され、次に滅菌送達キット中に集成される、滅菌された、多構成物の使用準備ができた製品を開示することにより、使用前の前混合を必要とする粘性の多成分組成物の滅菌および送達の困難を克服する。これらのシステムはそれらに限定はされないが、骨セメントおよび修復組成物を使用する医学または歯科の適用に適している。これらのキットから送達される最終製品は分配時に滅菌されている。最終使用者は使用前に修復組成物を前以て混合または集成するための別個の滅菌区域を必要としない。本発明は更に、これらの成分の特徴を不都合に変更しないようなペースト組成物を含んで成る個別の成分の滅菌法を提供する。更に、本発明は、滅菌された最終製品の送達の前にまたはその時に、１種以上のペースト組成物の前混合を許す独特な送達容器を開示する。
【００１８】
本発明は、送達時に前混合され滅菌されて１種以上の均質な混合物を形成する、本明細書ではペーストと呼ばれる、１種以上の粘性の滅菌ペースト組成物を提供する。各々の滅菌した、粘性のペーストは１種以上の重合可能なモノマーまたは樹脂成分および１種以上の充填物から成る。モノマーおよび充填物は最初に個別に滅菌され、次に一緒に混合されて、１種以上の滅菌粘性ペーストを形成する。ペーストは、ペーストを収納するための１種以上のカートリッジを含有する滅菌送達容器中に包装される。多ペーストシステムにおいてはペーストはそれらそれぞれのカートリッジから分配され、送達容器内で一緒に混合されて、分配直前または分配時に少なくとも１種の粘性の、均質な混合物を形成する。
【００１９】
粘性のペースト組成物を含んで成る重合可能なモノマーまたは樹脂成分は好ましくは、エチレンを含む不飽和モノマーであり、より好ましくは、アクリル酸エステルを含んで成る。１種のこのような組成物中のこのようなモノマーの例には、それらに限定はされないが、ビスフェノール−Ａ−メタクリル酸ジグリシジル（ビスＧＭＡ）、ジメタクル酸トリエチレングリコール（ＴＥＧＤＭＡ）、ジメタクリル酸ジウレタン（ＤＵＤＭＡ）およびビスフェノール−Ａ−メタクリル酸エチル（ビス−ＥＭＡ）が含まれる。好ましい態様においては、ペースト内のモノマーは滅菌前に活性化される。ペーストに対する更なる添加物は、それらに限定はされないが、重合活性剤、重合開始剤、放射線緩和剤（ｒａｄｉｏ  ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）、強化構成物（すなわち、繊維、粒子、微細球、フレーク等）、生物学的活性充填物、中和樹脂、希釈樹脂、抗生物質、着色剤、カプリング剤または放射線造影剤が含まれる。このような添加物の例には、それらに限定はされないが、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＥＰＴ）、テトラエチレングリコールジメチルアニリン（ＴＥＧＤＭＡ）、ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン（ＤＨＥＰＴ）、ＵＶ−９および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）が含まれる。
【００２０】
モノマーおよびその他の添加物は、１種以上の充填物を添加する前に合わせて、滅菌されるペースト組成物前駆体を形成する。ペースト組成物前駆体を含んで成るこれらのモノマーおよびその他の添加剤の好ましい滅菌法は高圧濾過によるものである。好ましくは、活性化されるモノマーは０．２２μｍフィルターのようなフィルターを通過させて、病原体を排除する。濾過工程は外界圧力と２００ｐｓｉの間にわたる、より好ましくは、２〜５０ｐｓｉの間の圧力下で実施される。濾過工程の下流で使用されるハウジングおよび配管取り付け具（フィルター自体を含む）もまた、蒸気滅菌（すなわちその場における蒸気滅菌（「ＳＩＰ」）またはオートクレーブ処理）または類似の方法により使用前に滅菌されて、汚染物を除去または最少にする。
【００２１】
モノマーに加えて、１種または複数の粘性のペーストは更に１種以上の充填物を含んで成る。これらの充填物はそれらに限定はされないが、針、粒状物、フレーク、円筒体、長い繊維、口ひげまたは球形粒子のような様々な形態をもつことができる。好ましい態様の充填物は約１．０μｍ未満から数ミリメーター（ｍｍ）にわたる平均粉末度をもつ粒子から成る。好ましくは、平均粉末度の分布は約１〜５２μｍにわたる。
【００２２】
充填物は無機または有機物質から成ることができる。好ましい態様の充填物は無機物質から成る。適当な充填物の例には、それらに限定はされないが、バリウムガラス、バリウム−ホウアルミノケイ酸塩ガラス、シリカ、４５Ｓ５ガラス、生物学的活性ガラス、セラミックス、ガラス−セラミックス、生物学的活性合成コンバイト（ｃｏｍｂｅｉｔｅ）ガラス−セラミックまたはそれらの混合物が含まれる。１種もしくは複数の充填物は概括的に、その他の充填物と混合される前に前以て乾燥される。好ましい態様の１種以上の充填物は滅菌前にシランで被覆される。
【００２３】
充填物は乾熱、Ｅビーム、高輝度光線、ガンマまたはＥｔＯ法により滅菌することができる。充填物は好ましくは、乾熱滅菌により滅菌される、すなわち、それを滅菌するのに十分な時間および温度の乾熱に暴露される。充填物がシランで被覆されている場合は、選択される滅菌法はシランの被膜の完全性を維持しなければならない。１種以上の充填物がシランで被覆されている特定の態様の充填物はシラン表面化学の劣化を最低にするために、最低の熱透過により乾熱滅菌される。充填物は好ましくは、約６時間〜約１２時間の間、約１４０℃以下の温度に加熱、またはより好ましくは、少なくとも８時間、約１２１℃の温度に加熱される。代替的態様の充填物はそれらに限定はされないが、反比例的期間にわたり、またはより高温ではより短時間にわたり、約１００℃〜約２５０℃の温度のようなより高温に加熱することができる。
【００２４】
充填物およびモノマーが滅菌された後、充填物およびモノマーを合わせて、１種以上のペースト組成物を形成する。好ましい態様のモノマーおよび充填物は無菌工程中に（すなわち、クラス１００以上の清浄室内で、前以て滅菌されてある装置を使用し、ペーストの成分を合わせることにより）、合わせて１種以上のペーストを形成する。１種もしくは複数のペーストを混合するために使用される装置（例えば、混合装置、スパチュラ、ブレード等）は好ましくは、蒸気またはオートクレーブ滅菌を使用して前以て滅菌される。
【００２５】
ペーストは好ましくは、１種以上のカートリッジ、キャップ、Ｏ−リングピストンおよび外側パウチを含んで成る一次包装物内に含有される。これらの構成物はそれぞれ、１種もしくは複数のペーストの無菌充填の前に滅菌される。好ましい態様の一次包装構成物はガンマ滅菌により滅菌される。
【００２６】
１種もしくは複数のペーストは更にキャップおよびＯ−リングピストンを含んで成る個々のカートリッジ中に無菌充填される。ペーストは本明細書に記載のような無菌充填法を使用してそれら個々のカートリッジバレル中に供給される。ピストン挿入の前にカートリッジから空気を抜く。次にピストンをカートリッジ中に集成して、気密シールを形成する。次に充填されたカートリッジおよびピストンを少なくとも１個の外側パウチ中に包装する。好ましい態様の充填カートリッジおよびピストンアセンブリは二重パウチ配列または内側および外側パウチ中に包装される。次にカートリッジを熱密封して、ラベルを貼る。カートリッジを充填し、ピストンをカートリッジ中に集成し、カートリッジを１個以上のパウチ中に封入し、そして次にカートリッジを熱密封する、以前の段階を本明細書でアイソレーターと呼ばれる隔離システム内で実施する。アイソレーターは好ましくは、前記の処理段階のための滅菌環境を確保するために、蒸気の過酸化水素（ＶＨＰ）を使用する。
【００２７】
送達システムおよびキットを含んで成る可能性がある更なる構成物には、送達ガンおよび１種もしくは複数のペーストの混合および分配を可能にする、本明細書で「混合チップ」と呼ばれる１個以上のチップが含まれる。本発明のシステムに対する更なる構成物は微細送達システムを含むことができる。これらのすべての構成物は無菌であるかまたは使用前に滅菌され、包装される。好ましい態様のこれらの構成物はガンマ滅菌により滅菌される。滅菌終結後、構成物を外側包装体とともに配置して、確実に滅菌する。この外側包装体の一例には酸素透過性膜（例えば、Ｆｅａｓｔｅｒｖｉｌｌｅ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＴｏｌａｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇにより製造されたＴＹＶＥＫ（Ｒ）／ポリエステルパウチ）が含まれ得る。更にその他の外側包装体はそれらに限定はされないが、フォイルのパウチ、光線感受性材料のための透明なパウチあるいはその他の呼吸性または透過性パウチが含まれる。
【００２８】
本発明はまた、滅菌された重合可能な混合物の製法を開示する。この方法は、少なくとも一充填物を滅菌するのに十分な時間および温度条件下で乾熱を適用し、複数の重合可能なモノマー（またはダイマーまたはトリマー）にフィルターを通過させ、そしてモノマーおよび充填物を合わせて、第１の容器内に含有される少なくとも１種の均質な混合物を形成すること（そこで、合わせたモノマーおよび充填物が最終滅菌送達容器から排出可能である）の段階を含んで成る。
【００２９】
本発明はまた、それらをフィルターにとおすことにより滅菌された、複数の重合可能なモノマー、充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度条件に暴露された少なくとも１種の充填物（そこでモノマーおよび充填物が一緒に混合されて滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成し、そこで合わせたモノマーおよび充填物が滅菌送達容器から排出可能である）、を含んで成る、滅菌された、生物学的に適合性の修復組成物を開示する。
【００３０】
開示された更なる態様は滅菌された、生物学的に適合性の修復組成物の製法である。この方法は、少なくとも１種の充填物を滅菌するのに十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、複数の重合可能なモノマーを、好ましくは、病原体を排除するサイズのフィルターに通過させること、およびモノマーおよび充填物を一緒に合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、の段階を含んで成る。本発明のまた更なる態様には活性化モノマーおよび、ペーストを含んで成るシラン−被覆充填物の滅菌法が含まれる。
【００３１】
本発明の追加の態様には、滅菌された、重合可能な混合物からできた成型体が含まれることができ、そこで、当該混合物が、それらを好ましくは病原体を排除するようなサイズのフィルターにとおすことにより滅菌されている複数の、滅菌された重合可能なモノマー、充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度条件に暴露された少なくとも１種の充填物を含んで成り、そこでモノマーおよび充填物は一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な混合物を形成する。
【００３２】
最後に、本発明の態様には、少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、複数の重合可能なモノマーを病原体を排除するようなサイズのフィルターにとおすこと、モノマーと充填物を合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、および組成物を動物に適用し、それにより組織を修復することができること、の段階を含んで成る、動物の組織を修復させる方法が含まれる。
【００３３】
前記並びに特定の態様の下記の説明は付記の図面と一緒に読まれると一層よく理解される。本発明の具体的説明の目的で、現在好ましい一態様が図面に示されるが、本発明は開示された特定の方法および装置に限定されないことが理解される。
【００３４】
本発明は、各構成物が独立に滅菌され、次に滅菌送達システムに集成される、滅菌された、多構成物の使用準備のできた製品を開示することにより、使用前の前混合を必要とする粘性の多成分組成物の滅菌および送達の困難を克服する。これらのシステムはそれらに限定はされないが、粘性の修復骨セメント組成物のような医学用または歯科用適用に適する。これらのキットから送達される最終製品は分配時に滅菌されていると考えられる。最終使用者は使用前に修復用組成物を前以て混合または集成するための別個の滅菌区域を必要としない。本発明は更にこれらの構成物の特性を有意には変更しないであろう個別の構成物の滅菌法を提供する。最後に、本発明は滅菌最終製品の送達の前またはその際に、これらの構成物の前以ての混合を許す独特な送達システムを開示する。
【００３５】
本発明は、前以て混合され、送達時に滅菌されている、１種以上の均質な混合物を形成する、１種以上の粘性の滅菌組成物またはペーストを提供する。各滅菌された、粘性ペーストは１種以上の重合可能なモノマーおよび１種以上の充填物から成る。これらのペースト組成物に対する更なる添加物にはそれらに限定はされないが、重合活性剤、重合開始剤、放射線緩和剤、強化構成物（すなわち、繊維、粒子、微細球、フレーク等）、生物学的活性充填物、中和樹脂、希釈樹脂、抗生物質または重合触媒が含まれることができる。モノマーおよび充填物は最初に個別に滅菌され、次に一緒に混合されて、１種以上の粘性ペーストを形成する。１種もしくは複数のペーストはカートリッジ中に包装され、滅菌送達容器中に充填される。多ペーストシステムにおいては、ペーストはそれらそれぞれのカートリッジから分配され、送達容器内で一緒に混合されて、分配の直前または分配時に少なくとも１種の粘性の均質な混合物を形成する。
【００３６】
図１は滅菌された、重合可能なペースト組成物の集成法の現在の好ましい態様のフロー図を提供する。段階１０、２０および３０は製造装置、処理装置および洗浄供給物並びに一次包装体それぞれの滅菌を表わす。これらの段階は本発明のペーストの混合および包装の前に起る。段階１０において、製造装置（例えば、混合容器、ブレードおよび、ペーストを混合し、含有するために使用されるその他の装置）を、好ましくは、現場における蒸気（「ＳＩＰ」）のような蒸気滅菌またはＥｔＯ滅菌により、使用前に滅菌する。同様に、段階２０においては、洗浄供給物および装置並びに処理装置（例えば、滅菌フィルター、ハウジングおよび配管据え付け物および混合ブレード）を好ましくは、蒸気滅菌によりまたはオートクレーブ中で滅菌する。最後に、段階３０においては、ペースト組成物の一次包装物（例えば、カートリッジ、キャップ、Ｏ−リングピストンおよびパウチ）を好ましくは、ガンマ、ＥｔＯ、電子ビーム（「Ｅ−ビーム」）またはその他の滅菌法により滅菌する。段階１０、２０および３０に対する滅菌法の選択は滅菌される品物の性状により変動するであろう。滅菌法に関係なく、少なくとも約１０−６、そしてより好ましくは、少なくとも約１０−３の滅菌レベルが製造工程中の装置の使用前または、包装の前の組成物前駆体もしくはペーストの接触前に必要とされる。
【００３７】
前記のように、本発明の滅菌組成物は１種以上の重合可能なモノマーおよび１種以上の充填物から成る。これらの組成物は組成物が粘性の液体でることを意味するために本明細書ではペーストと呼ばれる。これらのペーストの粘度は例えば、Ｂｒｏｏｋｓｆｉｅｌｄ粘度計により測定されると、約４０，０００センチポアズ〜約４００，０００センチポアズにわたる。
【００３８】
比較的粘度の低い、シリンジ充填可能なペーストが骨の欠損の充填、骨折の修復および移植片固定および修正に最適である。シリンジ充填可能なペーストは流動して空隙および割れ目を充填し、骨、組織または移植片の表面に堅く接着する。移植片の固定が達成される時の堅い接着および微細な動きの除去のために流動性が重要である可能性がある。移植片の動かないことが炎症を減少させ、長期の移植体系の成功を決定することができる。より大きい、負荷担持骨欠損および接近の容易な骨折部位には、粘度のより高いペーストが望ましい。「パテ」は即座の高強度の性能を伴なって現場で、加工、彫刻および硬化することができる。整形外科の骨欠損は高度に負荷された、高度に生物学的活性の複合体に十分に適する。手により混合されるペーストの使用もまた、医薬、抗生物質または骨成長因子の添加を容易にすることができる。
【００３９】
粘性のペースト組成物を含んで成る重合可能な１種もしくは複数のモノマー（またはダイマーまたはトリマー）は好ましくは、エチレンを含む不飽和モノマーであり、より好ましくは、アクリル酸官能基を含んで成る。本明細書で使用される「モノマー」の用語はまた、ダイマー、トリマー、樹脂、樹脂成分またはその他のあらゆる重合可能な成分を表わすことができる。モノマーの例には、それらに限定はされないが、ビスフェノール−Ａ−メタクリル酸ジグリシジル（ビスＧＭＡ）、ジメタクル酸トリエチレングリコール（ＴＥＧＤＭＡ）またはビスフェノール−Ａ−メタクリル酸エチル（ビス−ＥＭＡ）が含まれる。好ましい態様のペースト組成物内のモノマーは滅菌前に活性化される。モノマーは例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）またはその他のフリーラジカラル形成剤および第三級アミン、あるいはフリーラジカル重合を開始する電子吸引基を提供することができるその他の還元剤（例えば、それらに限定はされないが、ＤＨＥＰＴ、ＤＭＡＰＥ、ＤＭＡＰＴ、アスコルビン酸）の添加により活性化することができる。
【００４０】
本発明のペーストは更に、それらに限定はされないが、重合阻害剤、重合活性剤、重合開始剤、放射線緩和剤（ｒａｄｉｏ  ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）、強化成分（すなわち、繊維、粒子、微細球、フレーク等）、生物学的活性充填物、中和樹脂、希釈樹脂、抗生物質、着色剤、可塑化剤、カプリング剤、フリーラジカラル発生剤、放射線造影剤および抗生物質を含んで成ることができる。
【００４１】
重合阻害剤は貯蔵期間中の重合を最少にするために組成物に添加することができる。重合阻害剤の例には、ヒドロキノンおよび様々な官能同等物（例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ＵＶ−９、メチルエーテルヒドロキノン（ＭＥＨＱ）、４−ベンゾイルオキシフェノールおよび３，５−ジイソプロピルフェノール）が含まれる。
【００４２】
重合活性剤は具体的にはアミンであり、付加重合において有機過酸化物開始剤からのフリーラジカラル生成を促進するために使用される。フリーラジカルは過酸化物の化学的還元によりほぼ室温以下の温度で生成される。このような活性剤の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＥＰＴ）、ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン（ＤＨＥＰＴ）および官能同等物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オルト−トルイジンおよびＮ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−メタ−トルイジン）である。
【００４３】
着色剤は色彩を与えるために組成物に添加することができ、染料、塗料の顔料または還元金属粒子を含むことができる。
【００４４】
可塑化剤は加工を容易にし、最終製品の柔軟性を増加するために組成物に添加することができる。可塑化剤の例には、ＴＥＧＤＭＡ、ＨＥＭＡおよびフタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ベンジルブチル、フタル酸ジブチルおよびフタル酸ジベンジル）が含まれる。
【００４５】
カプリング剤はポリマーマトリックスに、組成物内の充填物を結合させるために使用される。典型的なカプリング剤にはシラン（例えば、γ−メチルアクリルオキシプロピルトリメトキシシラン）またはその他のカプリング剤が含まれる。
【００４６】
フリーラジカル生成剤は、付加反応において分解して、重合過程を開始するフリーラジカルを形成する、組成物内の物質である。フリーラジカル生成剤の例には、過酸化ベンゾイル、過酸化ｔｅｒｔ−ブチルおよび過酸化ジエチルが含まれる。
【００４７】
放射線または診断用造影剤はＸ線またはその他の診断手段において組成物を識別可能にするために組成物に添加することができる。このような薬剤の例には、ホウアルミノケイ酸バリウムガラスおよびガラス−セラミックス、硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、酸化クロム（ＣｒＯ）、Ｔａ、Ｇｄまたはその他の重金属粒状物、あるいはビスマス化合物（例えば、Ｂｉ２Ｏ３およびＢｉ（ＯＨ）３）が含まれる。
【００４８】
好ましい態様の重合可能なシステムはペーストＡおよびＢと命名される２種のペーストから成る。特定の好ましい態様のペーストＡは少なくとも１種以上の充填物および少なくとも１種以上の樹脂から成る。ペーストＡ中に含有される代表的な樹脂成分には約０〜約２５重量％のビスフェノール−Ａジメタクリル酸グリシジル（ＢｉｓＧＭＡ）、約０〜約１８重量％のジメタクリル酸トリエチレングリコール（ＴＥＧＤＭＡ）、約０〜約２５重量％のジメタクリル酸ジウレタン（ＤＵＤＭＡ）、約０〜約２重量％のＤＨＥＰＴ、および約０〜約０．００９重量％のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれ得る。特定の好ましい態様のペーストＢもまた、少なくとも１種以上の充填物および少なくとも１種以上の樹脂から成る。ペーストＢ中に含有される代表的な樹脂成分には約０〜約１５重量％のビスフェノール−Ａジメタクリル酸グリシジル（ＢｉｓＧＭＡ）、約４〜約１５重量％のジメタクリル酸トリエチレングリコール（ＴＥＧＤＭＡ）、約０〜約２５重量％のジメタクリル酸ジウレタン（ＤＵＤＭＡ）、約０〜約０．０７重量％のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および約０〜約０．７０重量％のＢＰＯが含まれ得る。
【００４９】
ペースト内のアミン：ＢＰＯ：ＢＨＴ添加物の様々な組み合わせ物が具体的な作業および硬化時間をもたらすであろう。前記の組成変動物のうちで、２．２５：１：０．１２の比率が５分間の好ましい長い作業時間および８〜１０分間の遅い硬化時間を与える。より好ましい３分間の作業時間および５〜８分の硬化時間は２．５６：１：０．１５のアミン：ＢＰＯ：ＢＨＴ比率により得られる。各硬化の特徴は使用される材料の質量、混合時に負荷されるエネルギーおよび移植部位の体温（通常３７℃）に応じるである。
【００５０】
モノマーおよびその他の添加物を一緒に合わせて、１種以上のペースト組成物前駆体を形成する。混合操作の時間はペースト組成物前駆体を含んで成る成分に応じて変動するであろう。好ましい態様の、ペースト組成物前駆体内のモノマーおよびその他の添加物の混合は組成物の重合を活性化する。
【００５１】
再度図１の段階４０はペースト組成物前駆体の滅菌に関する。ペースト組成物前駆体の滅菌の好ましい方法は、高圧濾過による方法である。好ましい方法のフィルターは病原体を排除するようなサイズになっている。好ましくは、混合操作中に活性化されるモノマーをＢｅｄｆｏｒｄ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される０．２２μｍのフィルターのようなフィルターをとおされる。濾過法は外気圧と２００ｐｓｉの間、そしてより好ましくは、約２〜約５０ｐｓｉの間の圧力下で実施される。濾過過程の下流に使用されるハウジングおよび配管取り付け具もまた（フィルター自体を含む）、使用前に、蒸気滅菌、ＳＩＰまたはオートクレーブあるいは類似の方法により滅菌されて、汚染を排除または最少化する。滅菌後のこれらのペースト組成物前駆体のＳＡＬは好ましくは、１０−６、より好ましくは、約１０−３である。１種以上の滅菌ペースト組成物を形成する前にこのＳＡＬを維持するために前駆体を滅菌環境（例えば、クラス１００以上の清浄室）内で処理し、貯蔵する。
【００５２】
前記のように、１種もしくは複数の粘性ペーストは更に１種以上の充填物を含んで成る。無機でも有機化合物でもよいが、好ましくは、無機化合物である充填物を、ペーストに添加して、とりわけ、ペースト組成物の機械的または審美的特性を増強する。適した充填物の例には、それらに限定はされないが、バリウムガラス、バリウム−ホウアルミノケイ酸塩ガラス、シリカ、４５Ｓ５ガラス、生物学的活性ガラス、セラミックス、ガラス−セラミックス、生物学的活性の合成コンバイトガラス−セラミックスまたはそれらの混合物が含まれる。これらの充填物はそれらに限定はされないが、針、粒状物、フレーク、円筒体、長い繊維、口ひげまたは球形粒子のような様々な形態をもつことができる。好ましい態様の充填物は約１．０μｍ未満から２〜３ミリメーター（ｍｍ）の範囲にわたる平均粉末度をもつ粒子から成る。好ましくは、平均粉末度の分布は約１〜５３μｍにわたる。
【００５３】
場合によっては、１種もしくは複数の充填物を必要に応じて滅菌の前に前以ての乾燥およびスクリーニングすることができる。好ましい態様の１種以上の充填物は滅菌の前にカプリング剤として作用するシランで被覆される。
【００５４】
本発明の好ましい態様のペースト組成物Ａは処理／被覆シリカと混合段階で合わせて充填物Ａを形成するシラン−で被覆したガラス−セラミックス充填物を含んで成る。被覆されたガラス−セラミックス充填物の一例は、Ｒｏｌｌａ，ＭｉｓｓｏｕｒｉのＭｏ−Ｓｃｉ，Ｃｏｒｐ．により製造され、５２〜５６重量％のＳｉＯ２、１６〜２５重量％のＣａＯ、１２〜１６重量％のＡｌ２Ｏ３、０〜２重量％のＮａ２Ｏ、０〜５重量％のＭｇＯ、０．０５〜０．４重量％のＦｅ２Ｏ３、０〜０．０８重量％のＴｉＯ２および＜１％のＦから成るものである。被覆されたガラス−セラミックス充填物の更に好ましい例はＲｏｌｌａ，ＭｉｓｓｏｕｒｉのＭｏ−Ｓｃｉ，Ｃｏｒｐ．により製造され、４０〜５０重量％のＳｉＯ２、２０〜３０重量％のＣａＯ、２０〜３０重量％のＮａ２Ｏおよび５〜１０重量％のＰ２Ｏ５から成るものである。ガラス充填物は場合によっては前以て乾燥され、乾熱滅菌の前にスクリーニングされるか、あるいはまた、ガンマ滅菌することができる。ペースト組成物Ｂはシラン被覆バリウムガラス（例えば、Ｐｏｍｏｎａ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＳｃｉ−Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．により製造されるバリウムホウアルミノケイ酸塩ガラス）を含んで成り、５０〜５５重量％のＳｉＯ２、３０〜３５重量％のＢａＯ、８〜１０重量％のＡｌ２Ｏ３、７〜９重量％のＢ２Ｏ３、痕跡量のＮａ２Ｏ、ＣａＯ、Ｃｒ２Ｏ３、Ｆｅ２Ｏ３およびＰ２Ｏ５から成る。シラン被覆バリウムガラスは更に、混合段階でシリカと合わせて充填物Ｂを形成する。
【００５５】
好ましい態様のペーストＡおよびＢの充填物のレベルは、好ましい生物学的活性のガラス−セラミックス（例えば、米国特許第５，６８１，８７２号明細書に開示され、引用によりその全体を本明細書に取り入れている、本発明の譲渡者、Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ，Ｉｎｃ．，に譲渡されたＣｏｍｂｅｉｔｅガラス−セラミックス（「ＣＧＣ」）充填物および組成物を含む、６５〜８５重量％の総充填物含量の間で変動することができる。好ましい生物学的活性ガラス−セラミックの含量は好ましくは、その充填物の約１０〜約９９重量％の範囲にわたる。充填物の粉末度分布は広く、２相であるか、または好ましくは、３相であり、その粉末度もまた約〜３００マイクロメーター未満、より好ましくは、５３μｍ未満であり、約５重量％未満が０．１ミクロン未満のサイズであることが好ましい。
【００５６】
再度、図１の段階５０はペースト組成物前駆体と合わせる前の充填物の滅菌の一態様を開示する。充填物を滅菌するための方法は乾熱、ガンマ線、Ｅビーム、高輝度光線またはＥｔＯが含まれ得る。充填物がシランで被覆されている場合は、選択される滅菌法はシラン被膜の完全性を維持しなければならない。
【００５７】
段階５０における１種もしくは複数の充填物は好ましくは、乾熱滅菌により滅菌されるか、または充填物を滅菌させるのに十分な時間および温度で乾熱に暴露される。充填物は具体的には約６〜約１２時間の期間、約１４０℃以下の温度に加熱、またはより好ましくは、少なくとも８時間、１２１℃以下の温度に加熱される。代替態様においては、充填物を、反比例的期間中、すなわち、より高温ではより短時間中、それらに限定はされないが、約１００℃〜約２５０℃の温度のようなより高温に加熱することができる。充填物が滅菌される時間の長さおよび温度に影響を与える工程の変数は、充填物の容量、オーブンまたはキルン内の充填物の負荷量、オーブンまたはキルンの傾斜率、滞留時間および乾熱操作時の雰囲気である。１種以上の充填物がシランで被覆されている態様においては、充填物は回転キルンのような流動床上の薄層状に分布されて、シラン被膜を劣化させずに充填物の十分な熱透過を可能にする。滅菌後の充填物のＳＡＬは約１０−６、またはより好ましくは、約１０−３である。充填物はクラス１００以上の清浄室のような滅菌環境内に維持され、ペースト組成物前駆体と組み合わせる前にそのＳＡＬを確保する。
【００５８】
充填物およびモノマーを滅菌後、充填物およびモノマーを合わせて１種以上のペースト組成物を形成する。図１の段階６０に開示された過程のような好ましい態様においては、モノマーおよび充填物を含んで成るペースト組成物前駆体を合わせて、無菌過程で、（すなわち前以て滅菌されてある装置を使用し、クラス１００以上の清浄室内でペースト組成物の成分を合わせることにより）、１種以上のペーストを形成する。ペースト組成物の成分に応じて、０〜２９．５ｉｎＨｇの範囲の真空を引いて、配合中の自動重合を防止し、そして／または微細サイズの気泡を最少にすることができる。例えば、特定の本発明の好ましい態様において、Ａ−側のカートリッジを充填するであろうＡペースト組成物は２０ｉｎＨｇの真空を適用され、他方、Ｂ−側のカートリッジを充填するであろうＢペースト組成物は５ｉｎＨｇの真空を適用された。ペースト組成物を形成するためにモノマー、充填物またはその他の成分を混合するために使用される製造および処理装置および洗浄供給物（例えば、混合装置、スパチュラ、ブレード等）は好ましくは、蒸気滅菌（段階１０を参照）またはオートクレーブ滅菌（段階２０を参照）を使用して前以て滅菌される。
【００５９】
ペーストは好ましくは、１種以上のカートリッジ、キャップ、Ｏ−リングピストンおよび外側パウチを含んで成る一次包装物内に含有される。一次包装構成物はそれぞれ、１種もしくは複数のペーストの無菌充填の前に滅菌される（図１の段階３０を参照されたい）。好ましい態様の一次包装構成物はガンマ滅菌またはその他の滅菌法（例えば、ＥｔＯまたはＥ−ビーム滅菌）により滅菌される（図１の段階３０を参照されたい）。
【００６０】
図１の段階８０においては、１種以上のペーストが、更にキャップおよびＯ−リングピストンを含んで成るカートリッジ中に無菌充填される。好ましい態様のペースト組成物ＡおよびＢは一隊式二室カートリッジ（例えば、Ｒｏｔｈｒｅｕｚ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのＭｉｘｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧにより製造される二室カートリッジ）中に充填される。好ましくは、二室カートリッジはペーストを相互から分離して維持する２個の室を有する。本発明の更なる態様には、それらに限定はされないが、３もしくは４種のペースト組成物のための複数室、すなわち３もしくは４室カートリッジが含まれ得る。カートリッジは好ましくは、分配ノズルおよび、使用前の内容物を密封するためのキャップを有する。
【００６１】
図１の段階８０または、カートリッジを充填し、ピストンをカートリッジ中に集成し、カートリッジを１種以上のパウチ中に封入し、次にカートリッジを熱封入する段階は、隔離されたシステムまたはアイソレーター内で実施される（段階７０を参照されたい）。アイソレーターは好ましくは、蒸気の過酸化水素（ＶＨＰ）を使用して、滅菌環境または約１０−６〜約１０−５のＳＡＬを得る。しかし、本発明の精神から逸脱せずに、領域を滅菌にさせる他の方法を使用することができる。充填処理および圧盤挿入の前にカートリッジから空気を抜く。次に圧盤をカートリッジの個別の室内に挿入する。滅菌物質の汚染の危険を最少にするように選択される充填装置を使用して、カートリッジ中にペーストを無菌充填する。好ましくは、製品に接触せずに充填する装置（例えば、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ，ＣｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔのＴｒｉｄｅｃｋ，Ｉｎｃ．により製造されるＴｒｉｄｅｃｋ充填装置）が使用される。１種もしくは複数のペーストの組成に応じて、その充填は更に高温または冷温（熱充填または冷充填）下で実施するかまたは真空下で実施することができる。カートリッジまたはカートリッジの室が充填された後、Ｏ−リングピストンアセンブリーをカートリッジ中に集成して、気密性シールを形成する。次に充填されたカートリッジおよびピストンを外側パウチ内に包装することができる。好ましい態様の充填カートリッジおよびピストンアセンブリーは二重パウチ配列物または内側および外側パウチ内に包装される。充填カートリッジのための外側包装物の例はＦｅａｓｔｅｒｖｉｌｌｅ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＴｏｌａｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇにより製造されるＴＹＶＥＫ（Ｒ）／ポリエステルパウチおよび／またはポリビニルパウチを含んで成ることができる。更にその他の外側包装物はそれらに限定はされないが、フォイルのパウチ、光感受性材料のための透明なパウチまたはその他の透過性パウチを含むことができる。次にカートリッジを熱によりシールする。特定の好ましい態様のカートリッジは内側のポリビニルパウチに挿入し、次にそれをＴＹＶＥＫ（Ｒ）／ポリエステルパウチ内に入れる。内側および外側包装物の双方を同時に熱シールする。
【００６２】
図１の段階９０は包装されたカートリッジにラベルを貼り、その中に含有される１種もしくは複数のペーストの完全性および滅菌性を維持する環境に貯蔵する時に起る。次に発送前に、充填カートリッジを滅菌性およびその他のパラメーター（例えば、それらに限定はされないが、パウチのシール完全性の染料試験、パウチの完全性試験の引っ張り試験、混合体固化時間、重合安定性）につき検査する。好ましい態様の滅菌性は下記の試験参考文献：ＦＤＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｕｌｕｓ  Ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  Ｌｙｓｔａｔｅ  Ｔｅｓｔ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｄ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（ヒトおよび動物の非経口薬、生物学的製品および医学的装置の最終製品の内毒素試験としてのリムルス・アメボサイト・リステイト試験の有効性に関するＦＤＡ指針）（ＦＤＡ，１９８７年、１２月）および、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（米国薬局方）２４号第８５章のＢａｃｔｅｒｉａｌ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ  Ｔｅｓｔ（バクテリアの内毒素試験）に認められる試験手順ＰＳＩ  ＳＯＰ  ＬＰ０７４（バクテリア内毒素阻害／増強試験）、試験手順ＰＳＩ  ＳＯＰ  ＬＰ０１２（バクテリア内毒素限定試験）に提供される手順に従い、ペーストまたはシステムの他の構成物の各製造ロットにつき試験することができる。更なる試験にはＵ．Ｓ．Ｐａｈｒｍａｃｏｐｅｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ（生物学的指標の米国薬局方指針）およびＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＳＴ−３４：１９９１に提供される生物学的指標の滅菌試験、が含まれることができる。システムの構成物（例えば、１種もしくは複数のペースト、内側パウチ、カートリッジおよび充填物）の滅菌レベルは好ましくは、ＦＤＡ滅菌指針に従うかまたはそれを超えるように、ロット毎に試験される。
【００６３】
充填されたカートリッジは本発明の好ましい本態様のための付属品と一緒に包装することができる。これらの付属品は個別に滅菌されて、１回使用用キット中に包装される。このキットは送達用ガンおよび１種以上のチップ、または様々なサイズおよび形態の「混合チップ」を含んで成ることができる。好ましい態様の２種の異なるペースト組成物を含有する二室カートリッジを収納する、１回使用用の送達用ガン（例えば、Ｒｏｔｈｒｅｕｚ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのＭｉｘｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧにより製造されるガン）を使用することができる。本発明のキットに対する更なる付属品には本発明の直線のおよびテーパーされた混合チップが含まれる。好ましい態様のこれらの混合チップもＲｏｔｈｒｅｕｚ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのＭｉｘｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧにより製造され、カートリッジのノズル先端に合うサイズを有する。混合チップは、その中に、別の室内でペースト組成物を混合させ、実質的に均質な混合物を送達させる混合要素を含有する。本発明のシステムのその他の構成物はミクロ送達用システムを含むことができる。すべての構成物は使用前に前滅菌され、包装される。好ましい態様では、構成物はガンマ線滅菌により滅菌される。構成物が滅菌された後、構成物を外側包装物中に入れて、滅菌を確実にする。この外側包装物の一例にはＦｅａｓｔｅｒｖｉｌｌｅ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＴｏｌａｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇにより製造されるＴＹＶＥＫ（Ｒ）／ポリエステルパウチが含まれる。本発明には更に、好ましくは、カートリッジ形態のペースト組成物の再充填物および混合チップを含んで成る更なるキットが含まれ得る。
【００６４】
特定の好ましい態様において、最終使用者が二室カートリッジを収納する外側および内側パウチを開けて、滅菌環境（例えば、外科手術室）内で送達用ガンにカートリッジを装填する。ガンプランジャーが各室内の定盤に均一にかみ合って、ペーストを分配させる。カートリッジの各室上の出口を覆う個々のキャップを外し、混合チップを据え付ける。混合チップは好ましくは、ペーストに各室上のそれらそれぞれの出口をとおって流出させ、最終的に１個の中央出口をとおって混合要素中に流動させる形状になっている。混合チップは更に、分配の前に、ペーストを均質な混合物に合わせるためのオーガー様の形状をもつ混合要素を有する。最良の結果をもたらすために、混合物の最初の１インチを廃棄して、双方のペーストの均質な混合を確保する。ペーストの組成に応じて、混合された、修復組成物は分配の約５〜８分後に使用するべきである。
【００６５】
実施例により、本発明の方法に従う、３種の異なる製造ロットからの、３種の滅菌された重合可能なシステムを製造した。これらのシステムは、双方とも、少なくとも１種の滅菌された充填物および少なくとも１種の滅菌された重合可能なモノマーから成るＡおよびＢと命名した２種のペーストから成った。ペーストを本明細書に開示の二室カートリッジの別々の室内に充填し、内側および外側パウチ内に包装し、それらを同時にシールした。各システムは以下の試験：バクテリア内毒素阻害／増強試験およびバクテリア内毒素抑制試験、にかけた。これらの試験は下記のＦＤＡ指針−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｕｌｕｓ  Ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  Ｌｙｓｔａｔｅ  Ｔｅｓｔ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｄ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（「ＬＡＬ」）−に従って実施した。これらの試験はペースト組成物がＦＤＡ指針と一致するかまたはそれを超えることを示した。更なる試験および分析を下記：ペースト組成物に対する内毒素試験、ペースト組成物に対する製品滅菌試験、内側パウチが滅菌されていることを確証するための、内側パウチの外側のスポンジに対する製品滅菌試験、およびカートリッジの外側のスポンジに対する製品滅菌試験、ペースト組成物内に含んで成る充填物に対する生物学的指標の滅菌試験証明書、につき実施した。これらすべての試験は本システムがＦＤＡおよび／またはＡＳＴＭ指針を満たすかまたはそれを超えることを示した。
【００６６】
本発明はまた、滅菌された重合可能な混合物の調製法を開示する。この方法は下記の段階：少なくとも１種の充填物を滅菌するのに十分な時間および温度条件下で乾熱を施すこと、複数の重合可能なモノマーにフィルターを通過させること、およびモノマーおよび充填物を一緒に合わせて滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な混合物を形成すること（そこで合わせたモノマーおよび充填物が滅菌送達容器から排出可能である）、を含んで成る。
【００６７】
本発明はまた、それにフィルターを通過させることにより滅菌されている複数の重合可能なモノマー、充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度の条件に暴露された少なくとも１種の充填物（そこでモノマーおよび充填物が一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成し、そこで、合わせたモノマーおよび充填物が滅菌送達容器から排出可能である）を含んで成る、滅菌された生物学的に適合性の修復組成物を開示する。
【００６８】
開示された更なる態様は、滅菌された、生物学的に適合性の修復組成物の調製法である。この方法は、少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、複数の重合可能なモノマーをフィルターにとおすこと、およびモノマーと充填物を合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、の段階を含んで成る。更に本発明の更なる態様には活性化モノマーおよびペーストを含んで成るシラン被覆充填物の滅菌法が含まれる。
【００６９】
本発明の更なる態様には、それらをフィルターにとおすことにより滅菌されている複数の重合可能なモノマーを含んで成る滅菌された重合可能な混合物、充填物を滅菌させるのに有効な時間および温度条件に暴露され少なくとも１種の充填物、（ここで、モノマーと充填物が一緒に混合されて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な混合物を形成する）、からできた成型体が含まれる。
【００７０】
最後に、本発明の態様は、その方法が少なくとも１種の充填物を滅菌するために十分な時間および温度条件下で乾熱を適用すること、複数の重合可能なモノマーをフィルターにとおすこと、前記モノマーと充填物を合わせて、滅菌送達容器内に含有された少なくとも１種の均質な組成物を形成すること、および組成物を動物に適用し、それにより組織が修復され得ること、の段階を含んで成る、動物の組織を修復させる方法を含む。
【００７１】
このように、滅菌された重合可能なキットおよび／またはシステムおよび１種以上の滅菌組成物および送達システムまたはキットから成るものの製法および使用法の現在好ましい態様が説明された。本発明は修復性生物学的材料に関して説明されたが、本発明のアスペクト（例えば、滅菌組成物自体、組成物を含んで成る構成物の滅菌法、および修復骨組成物のためのそれらの使用法）は開示された具体的な態様に限定されないことを理解しなければならない。本発明はその現在好ましい態様について具体的に示され、説明されてきたが、本発明は本明細書に具体的に開示された態様に限定はされないことが理解される。本発明の好ましい態様に対して数々の変更および修正を実施することができ、これらの変更および修正は本発明の精神から逸脱することなく実施することができる。従って、付記の請求の範囲はそれらが本発明の精神および範囲内に入るようなすべての同様の変更物を網羅することが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】
滅菌された、重合可能なペースト組成物のアセンブリを含んで成る段階のフロー図を提供する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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