(57)【要約】【化２３】2004504287.tif 000037本発明は、ａ）式（ＩＩ）の二環式オレフィンを塩基の存在下でハロホルムと反応させて式（ＩＩＩ）の環拡大生成物を得て、ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）のアリルアルコールを得て、ｃ）式（ＩＶ）のアリルアルコールを酸化して式（Ｖ）の不飽和ケトンを得て、ｄ）式（Ｖ）のケトンを負電荷を安定化する求核性イオンＹと反応させて指揮（ＶＩ）のケトンを得て、次いでｅ）式（ＶＩ）のケトンを加水分解して式（Ｉ）の二環式１，３−ジケトンを得る、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）〜（ＶＩ）において、Ｒ１−Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＺは明細書に記載のとおり意味を有する。また、本発明は新規な中間体生成物及びこれらの中間体生成物を製造するための新規な方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの二環式１，３−ジケトン：
【化１】
2004504287.tif 000030
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフェニル、又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルであり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）である。］の製造方法であって、
ａ）式ＩＩの二環式オレフィンとハロホルムとを塩基の存在下で反応させて式ＩＩＩの環拡大生成物：
【化２】
2004504287.tif 000031
［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＺは上記の定義のとおりであり、Ｘはハロゲンである。］
を得て、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアリル位ハロゲンを加水分解して式ＩＶのアリルアルコール：
【化３】
2004504287.tif 000032
とし、
ｃ）式ＩＶのアリルアルコールを酸化して式Ｖの不飽和ケトン：
【化４】
2004504287.tif 000033
とし、
ｄ）式Ｖのケトンと、負電荷を安定化する求核性イオンＹ−とを反応させて式ＶＩのケトン：
【化５】
2004504287.tif 000034
を得て、
ｅ）式ＶＩのケトンを加水分解して式Ｉの二環式１，３−ジケトンとする。
ことを含む前記方法。
【請求項２】
加水分解工程ｂ）をバイパスして、式ＩＩＩの化合物のアリル位ハロゲンを酸化して式Ｖの不飽和ケトン：
【化６】
2004504287.tif 000035
［式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｚ及びＸは請求項１で定義したとおりである。］
を得る請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において使用する前記ハロホルムがクロロホルムである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）において使用する前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド又は有機金属化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
使用する前記有機金属化合物がグリニャール試薬又はＣ１−Ｃ４−アルキルリチウムである請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）の加水分解を水、アルコール又はエーテル中で行なう請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）の加水分解をアルカリ金属水酸化物の存在下で行なう請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）の酸化を、金属酸化物、過酸化物、過ハロゲン酸塩（Ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅ）、ハロゲン酸塩（Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅ）、次亜ハロゲン酸塩（Ｈｙｐｏｈａｌｏｇｅｎｉｔｅ）、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＤＭＳＯ、ハロゲン、空気、アミンオキシド及びこれらの混合物からなる群より選択される酸化剤を用いて行なう請求項１及び請求項３〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物のアリル位ハロゲンの酸化を、金属酸化物、過酸化物、過ハロゲン酸塩（Ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅ）、ハロゲン酸塩（Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅ）、次亜ハロゲン酸塩（Ｈｙｐｏｈａｌｏｇｅｎｉｔｅ）、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＤＭＳＯ、ハロゲン、空気、アミンオキシド及びこれらの混合物からなる群より選択される酸化剤を用いて行なう請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）において、式Ｖのケトンを、シアニド、スルファイト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィネート、並びに、無置換又はＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル−、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−若しくはスルホネート−置換フェニルスルフィネート及びそれらの混合物からなる群より選択され、負電荷を安定化する求核性イオンＹ−と反応させる請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ケトンと負電荷を安定化する求核性イオンＹ−とを１：５の当量比で反応させる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程ｅ）において、式ＩＶのケトンを式Ｉのジケトンにする加水分解をアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物の存在下で行なう請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖのケトンと求核性イオンＹ−とを反応させて式ＶＩのケトンとする反応を、中間体を単離せずに式Ｉのジケトンを得るために直接加水分解して行なう請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式ＶＩの二環式ケトン：
【化７】
2004504287.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフェニル、又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルであり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）であり、
Ｙは、シアノ、スルホネート、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、並びに、無置換又はＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル−、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−若しくはスルホネート−置換フェニルスルホニルである。］。
【請求項１５】
Ｙがシアノである請求項１４記載の式ＶＩの二環式ケトン。
【請求項１６】
ＺがＣ１−Ｃ４−アルキレン又はＯである請求項１４又は１５のいずれかに記載の二環式ケトン。
【請求項１７】
ＺがＣ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１６記載の二環式ケトン。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１４〜１７のいずれかに記載の二環式ケトン。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｚがメチレンであり、そしてＹがシアノである請求項１４記載の二環式ケトン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの二環式１，３−ジケトン：
【化８】
2004504287.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフェニル、又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルであり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）である。］の製造方法、新規な中間体及びこれらの中間体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
二環式１，３−ジケトンは作物保護において中間体として用いられる有用な化合物である。例えば、ＵＳ ５，６０８，１０１、ＵＳ ５，５３６，７０３、ＪＰ ０９０５２８０７、ＪＰ １０２６５４４１及びＪＰ １０２６５４１５は除草活性化合物のための中間体として二環式オクタンジオンを開示している。
【０００３】
ＪＰ １０２６５４４１及びＪＰ １０２５６４１５に開示された方法は、非常に高価なノルボルナノンを出発物質として用いている。出発物質が高コストであるために、これらの方法は経済的ではない。
【０００４】
他の合成方法も文献に開示されている。それらは全て、数多くの合成工程を含むか（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ６９ （１９３６）， １１９９）、あるいは毒性学的に及び／又は生態学的に受け入れ難い試薬を用いる（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ４２ （１９６４）， ２６０； Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． ７−８ （１９７５）， １６９１）という不利な点を被るものであるので、これらの合成方法は工業的な見地からは許容できない。
【０００５】
本発明の目的は、従来技術のような不利な点がない、式Ｉの二環式１，３−ジケトンの製造するための別法を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは、式Ｉの二環式１，３−ジケトン：
【化９】
2004504287.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフェニル（ｓｕｌｆｅｎｙｌ）、又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルであり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）である。］の製造方法であって、
ａ）式ＩＩの二環式オレフィンとハロホルムとを塩基の存在下で反応させて式ＩＩＩの環拡大（ｒｉｎｇｅｒｗｅｉｔｅｒｔｅｎ）生成物：
【化１０】
2004504287.tif 000004
［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＺは上記の定義のとおりであり、Ｘはハロゲンである。］
を得て、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアリル位ハロゲンを加水分解して式ＩＶのアリルアルコール：
【化１１】
2004504287.tif 000005
とし、
ｃ）式ＩＶのアリルアルコールを酸化して式Ｖの不飽和ケトン：
【化１２】
2004504287.tif 000006
とし、
ｄ）式Ｖのケトンと、負電荷を安定化する求核性イオンＹ−とを反応させて式ＶＩのケトン：
【化１３】
2004504287.tif 000007
を得て、
ｅ）式ＶＩのケトンを加水分解して式Ｉの二環式１，３−ジケトンとする。
ことを含む前記方法により、当該目的を達成できることを見出した。
【０００７】
また、工程ｂ）の加水分解を行なわずにバイパスして（ｕｎｔｅｒ Ｕｍｇｅｈｕｎｇ）、式ＩＩＩの化合物のアリル位ハロゲンを酸化して式Ｖの不飽和ケトンとすることができることを見出した。
【０００８】
さらに、式Ｖのケトンと負電荷を安定化する求核性イオンＹ−とで式ＶＩのケトンを得る反応は、中間体を単離することなく、加水分解して直接的に式Ｉの二環式１，３−ジケトンを得ることができることが分かった。
【０００９】
さらには、本発明者らは、式ＶＩの中間体：
【化１４】
2004504287.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフェニル、又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルであり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）であり、
Ｙは、シアノ、スルホネート、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、並びに、無置換又はＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル−、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−若しくはスルホネート−置換フェニルスルホニルである。］
を見出した。
【００１０】
式Ｉの二環式１，３−ジケトンはケト−エノール互変異性体Ｉａ及びＩｂとして存在し得る。また、本発明は式Ｉａ及びＩｂの互変異性体の製造方法にも関する。
【００１１】
【化１５】
2004504287.tif 000009
化合物Ｉを製造するための本発明の方法は、実質的に工程ａ）−ｅ）の１つ以上を含む。工程ａ）−ｅ）の１つ以上を組み合わせて１工程（ワンポット合成（Ｅｉｎｔｏｐｆｓｙｎｔｈｅｓｅ））とした一連の反応（Ｒｅａｋｔｉｏｎｓａｂｌａｅｕｆｅ）のようにすることも可能である。
【００１２】
化合物Ｉに導く可能な一連の反応を以下の概要スキームに示す。
【００１３】
【化１６】
2004504287.tif 000010
明確にするために、それぞれの場合において１つの鏡像異性体のみ記載する。それぞれの場合において本発明の方法は他の鏡像異性体の合成も包含する。
【００１４】
以下に、個々の反応工程をより詳細に説明する。
【００１５】
工程ａ）：
【化１７】
2004504287.tif 000011
この反応は、例えば、以下の条件下で行なわれる。
【００１６】
この工程は、ハロホルムと塩基とから生成するジハロカルベン、好ましくはジクロロカルベンを経由して進行する。
【００１７】
ハロホルム（好ましくはクロロホルム）は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属アミド、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムメトキシド）及び適当であれば相間移動触媒（例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム又はＡｌｉｑｕａｔ ３３６）の存在下、無溶媒か不活性炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素中（例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン又はクロロベンゼン）及び適当であれば水中で用いられる。
【００１８】
化学量論比は、例えば次のとおりである。化合物ＩＩの当量につき、１−４当量のハロホルム、適当であれば０．０００１−０．１０当量の相間移動触媒、及び１−４当量の塩基を用いる。
【００１９】
添加は、例えば次の順序で行なわれる。不活性溶媒に、化合物ＩＩ及びハロホルムを、適当であれば相間移動触媒と混合し、０℃−１００℃、好ましくは３０℃−６０℃で塩基と混合する。後処理は、例えば、生成混合物を撹拌しながら水に入れ、次いで抽出して行い、適当であれば得られた残渣を減圧蒸留する。また、後処理は、精製操作を行なうことなく、溶媒を除去して、粗生成物を直接工程ｂ）に用いて行なってもよい。
【００２０】
エキソ−３，４−ジクロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エンの製造は既に文献に記載されている。しかしながら、収率が不満足なものであるか（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５４， ６１６２； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２８ （１９６３）， ２２１０； Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ８０， （１９６１） ７４０）、高毒性のフェニルトリクロロメチル水銀を用いるか（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ５５ （１９７２）， ７９０； Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ Ｖ， １９７３， ９６９）のいずれかである。トリクロロ酢酸エチルと塩基とからのカルベンの生成は高発熱性であり（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＶＩ， １９８８， １４２）、この合成手順を繰り返した場合、器具から生成物が吹き出してしまった。相間移動触媒下でのカルベンの添加は同様に既に文献で知られている（Ｈｏｕｂｅｎ／Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， Ｖｏｌ． Ｅ１９／ｂ， １９８９， １５２７， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ９ （１９７２）， ４８５）。しかしながら、収率及び反応時間の点において、なおも改善の余地がある。これらの手法を検討すると、より大きなバッチで得られる収率は相当低下する。ジクロロカルベンは水と反応して、工業的規模で潜在的な危険性のある一酸化炭素を生じることが確認されている。
【００２１】
工程ｂ）：
【化１８】
2004504287.tif 000012
加水分解は、例えば、次の条件下で行なわれる。好適な溶媒は、水（相間移動触媒を添加又は無添加）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。加水分解は、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は水酸化マグネシウム若しくは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属を用いて行なう。好ましくはＮａＯＨ及びＫＯＨである。
【００２２】
反応は、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で行なう。化学量論比は、例えば次のとおりである。化合物ＩＩＩの当量につき、１−５当量の塩基、好ましくは１−１．５当量の塩基を用いる。
【００２３】
後処理は、例えば、混合物を撹拌しながら水に入れ、次いで有機溶媒で抽出し、続いて分別蒸留することにより行なう。使用した溶媒が水であれば、抽出を直接行なってもよい。
【００２４】
環ハロゲン原子の加水分解は既に開示されている（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋ． Ｔｒａｎｓ． ＩＩ， １９８２， ３９）。しかしながら、この反応は非常に長い時間（３日間）かかるという事実が、工業的合成への使用を魅力のないものとしている。他の参考文献では（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． ２４ （１９９４）， ２９２３）、ギ酸と二酸化セレンを使用して化合物ＩＶを合成する。しかしながら、セレン化合物が高毒性であるためにこの別法も工業的製造での使用からは排除されている。
【００２５】
工程ｃ）：
【化１９】
2004504287.tif 000013
酸化は、例えば、次の酸化剤：空気、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ試薬（クロム酸／硫酸）、ジメチルスルホキシド、適当であればＮａＨＣＯ３、リン酸水素カリウム若しくはリン酸二水素カリウム等の添加剤、又は塩化オキサリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、三酸化硫黄／ピリジン錯体、第四級アミンオキシド（例えば、トリメチルアミンオキシド又はＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド）、過酸化水素等の活性化剤とともに、適当であればタングステン酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸類（例えば、過安息香酸、過酢酸又は過トリフルオロ酢酸）、臭素、塩素、四酸化ルテニウム等の触媒を用いて、適当であれば例えばＮａＩＯ４、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、硝酸セリウムアンモニウム（ｃｅｒｉｕｍ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、硝酸、四酢酸鉛、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の補助酸化剤を触媒的に用いて、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素を、適当であれば、例えばタングステン酸ナトリウム、空気、Ｎ−クロロスクシンイミド又はジメチルスルホキシド等の触媒の存在下で、例えばリン酸水素カリウム／リン酸二水素カリウム等の添加剤、又は例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、無水酢酸若しくは三塩化リン等の活性化剤とともに用いて行なうことができる。好適な溶媒は、水、ヘキサン、ヘプタン等の不活性炭化水素又は石油エーテル、又はジクロロメタン若しくはクロロベンゼン等の不活性塩素化炭化水素である。酸化剤が液体の場合には、さらなる溶媒はなくてもよい。
【００２６】
酸化は、例えば、−６０℃〜使用する溶媒の沸点の間で行なう。
【００２７】
文献には、アルコキシノルボルネンから化合物Ｖの合成が記載されている（Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． ７−８ （１９７４）， １６３８）。アルコキシノルボルネンを得るための唯一の簡便な方法はノルボルナノンから出発することであるが、ノルボルナノンが非常に高価であるために、この経路は工業的合成には何の利益もない。
【００２８】
工程ｂ）とｃ）との組み合わせ
【化２０】
2004504287.tif 000014
塩化アリルＩＩＩを酸化し、工程ｂ）をバイパスして直接式Ｖのケトンとすることも可能である。この目的のために好適な酸化剤としては、例えば、塩基（炭酸水素ナトリウム又はリン酸水素カリウム等）、及びリン酸二水素カリウム、第四級アミンオキシド（例えば、４−ジメチルアミノピリジン Ｎ−オキシド又はトリメチルアミン Ｎ−オキシド）等の添加剤の存在下、不活性炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）又は石油エーテル中で、若しくは溶媒を添加しないで、空気、ジメチルスルホキシドを用いることである。
【００２９】
工程ｄ）：
【化２１】
2004504287.tif 000015
反応は、例えば、次の条件下で行なわれる。使用する溶媒としては、例えば、極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルプロピレン尿素、アセトニトリル又はプロピオニトリル等）、極性プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又は水等）、適当であれば、相間移動触媒を添加してもよく、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はクロロベンゼン等）、芳香族化合物（ベンゼン、トルエン、キシレン又はニトロベンゼン等）、ケトン（アセトン、ブタノン又はメチルイソブチルケトン等）、又はカルボン酸エステル（酢酸エチル等）等である。好ましくは、溶媒として、アルコール、アセトニトリル、ジクロロメタン及びアセトンを用いる。反応は、−４０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜使用する溶媒の還流温度の間で行なう。負電荷を安定化する好適な求核性イオンは、例えば、シアニド、スルファイト（Ｓｕｌｆｉｔｅ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィネート（ｓｕｌｆｉｎａｔｅ）、並びに、無置換又はＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル−、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−若しくはスルホネート−置換フェニルスルフィネート及びそれらの混合物である。シアニド源は、例えば、シアン化水素酸、アルカリ金属のシアン化物（シアン化リチウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム等）、又は有機化合物（トリメチルシリルシアニド又はアセトンシアノヒドリン等）である。有用なスルファイト源は、例えば、亜硫酸、アルカリ金属の亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウム）、又はアルカリ金属の亜硫酸水素塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）である。有用なスルフィネートはアルキルスルフィネート（メチルスルフィン酸ナトリウム等）、又はアリールスルフィネート（トリルスルフィン酸ナトリウム等）である。
【００３０】
好適な塩基は、例えば、窒素塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジアゾビシクロウンデカン（ＤＢＵ）又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等）、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化バリウム又は水酸化カルシウム等）、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等）、又はアルカリ金属の酢酸塩（酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等）である。
【００３１】
化学量論比は次のとおりである。化合物Ｖの当量あたり、負電荷を安定化する求核性イオンを１−５当量、好ましくは１−２当量、そして適当であれば、塩基を１−５当量、好ましくは１−３当量使用する。ある場合には、負電荷を安定化する触媒量の求核性イオンを０．０００１−１０ｍｏｌ％、好ましくは０．００１−５ｍｏｌ％使用することが有利である。後処理は、例えば、以下のスキームにしたがって行なう。ａ）水の添加と有機溶媒による抽出、ｂ）溶媒の留去により溶媒を交換、ｃ）精製操作せず。この溶液は次の工程に直接用いる。
【００３２】
この反応は、例えば負電荷を安定化する求核性イオンＹ−がシアノ基である場合、２−ハロアルカ（Ｈａｌｏ ａｌｋ）−２−エン−１−オンを３−シアノアルカ（Ｃｙａｎｏ ａｌｋ）−２−エン−１−オンに変換するための工程である。しかしながら、Ｙ−はアルキルスルフィネート、アリールスルフィネート又はスルファイトであってもよい。２−ブロモシクロアルカ−２−エン−１−オン類とＮａＣＮ又はＫＣＮとの反応は公知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８ （１９８７）， ６４８５−６４８８； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３ （１９８７）， ５５９３−５６０４）。
【００３３】
工程ｅ）：
【化２２】
2004504287.tif 000016
反応は、例えば、次の条件下で行なわれる。好適な溶媒としては、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール等）、水、アセトニトリル、ジオキサン又はテトラヒドロフランであり、好ましくはメタノール、エタノール又は水である。加水分解は、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化カルシウム又は水酸化バリウム等）、水酸化アルミニウム、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等）、酢酸塩（酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等）、及び窒素塩基（トリエチルアミン、ピリジン又は水に溶解したアンモニア等）等により開始する。しかしながら、酸性媒体中で加水分解を行うことも有利であり得る。好適な酸としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、塩素酸、臭化水素酸及び／又はヨウ化水素酸）、又は有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、オレイン酸、安息香酸及びフェノール）である。反応は、−４０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜使用する溶媒の還流温度で行なう。化学量論比は次のとおりである。化合物ＶＩの当量あたり、酸又は塩基を、例えば、１−５当量、好ましくは１−２当量使用する。
【００３４】
工程ｄ）とｅ）とは、それぞれの場合で述べた試薬量を用いて、ワンポット反応として行なうこともできる。
【００３５】
式ＶＩの化合物［式中、Ｘはシアノ、スルホネート、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、又は無置換若しくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル−、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−若しくはスルホネート−置換フェニルスルホニルである。］は新規である。
【００３６】
製造例：
製造工程ａ）：エキソ−３，４−ジクロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
方法Ａ
５０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、６８ｇ、０．８５ｍｏｌ）を、２−ノルボルネン（アルドリッチ、９９％、２０．０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）、クロロホルム（１０１．７ｇ、０．８５ｍｏｌ）、エタノール（２ｍｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．４ｇ、０．００２１ｍｏｌ）の混合物にゆっくりと計り取って入れ、その後混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して乾燥させた。
収率：２７．７ｇ（７３．６％）
2004504287.tif 000017
【００３７】
方法Ｂ
５０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１７０ｇ、２．１３ｍｏｌ）を、２−ノルボルネン（アルドリッチ、９９％、５０．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）、クロロホルム（２５４ｇ、２．１３ｍｏｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．３ｇ、０．００５３ｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。約半分の水酸化ナトリウム水溶液を計り入れたところで、激しく気体が発生し始めた。混合物を５０℃でさらに４時間撹拌し、冷却した。その後、混合物を水とメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
収率：２２．４ｇ（２３．４％）
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【００３８】
方法Ｃ
３５−４０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１６３．６ｇ、２．０４ｍｏｌ）を、２−ノルボルネン（アルドリッチ、９９％、５０．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（２．１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を含むクロロホルム（７８．８ｇ、０．６６ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら１時間以内で滴下し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：７５．８ｇ（８０．５％）
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沸点：４８−５０℃（０．５ミリバール）
【００３９】
製造工程ｂ）：エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オールの製造方法Ａ
エキソ−３，４−ジクロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン（７５．８ｇ、０．４２８ｍｏｌ）、水（７００ｍｌ）、水酸化ナトリウム（６８．５ｇ、１．７ｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．１ｇ）の混合物を７時間還流した。冷却後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去した。
収率：オレンジ色の油状物６３．７ｇ（９３．８％）
2004504287.tif 000020
【００４０】
方法Ｂ
３５−４５℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、３２３．５ｇ、４．０４ｍｏｌ）を、２−ノルボルネン（アルドリッチ、９９％、１００ｇ、１．０６ｍｏｌ）、クロロホルム（１５２．６ｇ、１．２８ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物に１．５時間以内で滴下し、次いで混合物を４０℃でさらに１時間、５５℃でもう１時間撹拌した。次いで、水（１．０ｌ）を添加し、少しずつ固体水酸化ナトリウム（１００ｇ、２．５ｍｏｌ）を添加した。低沸点成分をフラスコの内部温度が１００℃に達するまで留去した。次いで、混合物をさらに５時間還流した。冷却後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
収率：オレンジ色の油状物１１９．３ｇ（７１％）（ＧＣ ９３．９％）
【００４１】
製造工程ｃ）：３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オンの製造
方法Ａ
エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（１０．４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を含むクロロホルム（２００ｍｌ）の溶液を二酸化マンガン（ＭｎＯ２）（７３．８ｇ、０．７２ｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。次いで、さらに２０ｇの二酸化マンガンを添加し、混合物を還流温度でさらに８時間撹拌した。混合物をデプスフィルター（Ｔｉｅｆｅｎｆｉｌｔｅｒ）を通して吸引ろ過し、ろ液から溶媒を除去した。
収率：８．０ｇ（７７．５％）
沸点：８０℃（０．７ミリバール）
2004504287.tif 000021
【００４２】
方法Ｂ
還流温度で、エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（１０．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）の溶液に２０時間空気を通した。混合物を冷却し、氷水上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：９．５ｇ
１Ｈ−ＮＭＲにより約６０％の生成物と４０％の出発物質との混合物であることが示された。
【００４３】
方法Ｃ
−６０℃で、ジメチルスルホキシド（３３．１ｇ、０．４２４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（７０ｍｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２３．５ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３５０ｍｌ）の溶液に滴下し、混合物を−６０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、この温度で、エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（３２ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１４０ｍｌ）を滴下した。さらに１５分間後、最後にトリエチルアミン（８９．２ｇ、０．８８ｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。水を添加し、次いで２Ｎ 塩酸を用いてｐＨを１に調整し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した。残渣を減圧下で分画した。
収率：２７．７０ｇ（７５．２％）
沸点：８０℃（０．７ミリバール）
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【００４４】
方法Ｄ
−６０℃で、ジメチルスルホキシド（１．２８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）の溶液を、塩化チオニル（１．６５ｇ、０．０１３９ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）の溶液に滴下した。１０分後、エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに１５分間攪拌した。−６０℃で、トリエチルアミン（６．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を計り入れ、混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。水を添加し、次いで２Ｎ 塩酸を用いてｐＨを１に調整した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：１．９ｇ（９６．４％）
2004504287.tif 000023
【００４５】
方法Ｅ
塩化チオニル（１．６５ｇ、０．０１３９ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（３．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）をこの温度で滴下した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、−２０℃でエキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。さらに１５分後、トリエチルアミン（６．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。水を添加し、次いで塩酸を用いてｐＨを１に調整し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した。
収率：２．１ｇ（ＧＣによる含有量 ８６．７％）
【００４６】
方法Ｆ
三塩化リン（１．９１ｇ、０．０１３９ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）を−３０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（３．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）を滴下した。１０分後、この温度でエキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間攪拌した。混合物を放置してゆっくりと室温まで昇温させ、塩酸を用いてｐＨを１に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：２．２ｇ（ＧＣによる含有量 ８４．３％）
【００４７】
方法Ｇ
−３０℃で、ジメチルスルホキシド（３．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を含むメチレンクロライド（５ｍｌ）の溶液を、オキシ塩化リン（２．１ｇ、０．０１３９ｍｏｌ）及びメチレンクロライド（２５ｍｌ）の混合物に滴下し、混合物をこの温度でさらに１０分間攪拌した。次いで、エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を−３０℃で添加し、混合物を１５分間攪拌した。トリエチルアミン（６．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、水を添加し、塩酸を用いてｐＨを１に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した。
収率：２．１ｇ（ＧＣによる含有量 ８８．３％）
【００４８】
方法Ｈ
−６０℃で、ＤＭＳＯ（１２１ｇ、１．５５ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１８０ｍｌ）の溶液を、塩化チオニル（５７．８ｇ、０．４８６ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（９００ｍｌ）に滴下し、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、この温度でエキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（７０．０ｇ、０．４４２ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３６０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。トリエチルアミン（２０１ｇ、１．９９ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を冷塩酸と混合し、有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：７１．２ｇ（ＧＣ ８８．２％）
【００４９】
工程ａ）の後、直接酸化により工程ｂ）をバイパスした製造工程ｃ）：３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オンの製造
方法Ａ
エキソ−３，４−ジクロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン（２．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を１５０℃までゆっくりと加熱し、この温度で５時間攪拌した。冷却後、水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収率：１．４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、約８５％の目的生成物と約１５％のエキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オール（化合物ＩＶ）との混合物であることが示された。
【００５０】
方法Ｂ
エキソ−３，４−ジクロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン（２．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）、リン酸水素二カリウム（２．２６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（０．４８ｇ、０．００４ｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（１．３４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。冷却後、水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収率：１．５ｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、約９０％の生成物と約１０％のエキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−オール（化合物ＩＶ）との混合物であることが示された。
【００５１】
製造工程ｄ）：４−シアノビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン
方法Ａ
３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（０．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｇ、０．３２ｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（０．２７ｇ、０．３２ｍｏｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎ 塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。収率：０．４ｇ（８５％）
2004504287.tif 000024
【００５２】
方法Ｂ
室温で、トリエチルアミン（０．７１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．４２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びスパチュラ一さじの塩化テトラブチルアンモニウムの混合物に滴下し、混合物をこの温度で４８時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：０．１５ｇ（１６％）
2004504287.tif 000025
【００５３】
方法Ｃ
室温で、トリエチルアミン（０．７１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、シアン化カリウム（０．４２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）及びスパチュラ一さじの塩化テトラブチルアンモニウムの混合物に滴下し、混合物をこの温度で４８時間攪拌した。水を添加して酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：０．６ｇ（６４％）
2004504287.tif 000026
【００５４】
方法Ｄ
トリエチルアミン（０．７１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、シアン化カリウム（０．４２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）及びスパチュラ一さじの塩化テトラブチルアンモニウムの混合物に滴下し、混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した。
収率：０．９ｇ（９６％）
2004504287.tif 000027
【００５５】
工程ｅ）：ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン
方法Ａ
４−シアノビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．５％、２０ｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：０．０１ｇ（３６％）
2004504287.tif 000028
【００５６】
方法Ｂ
３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（１２．２ｇ、０．０７８ｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．２５ｇ、０．００３９ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％、２１．８ｇ、０．２７３ｍｏｌ、３．５当量）で処理し、２時間還流した。次いで、溶媒を除去し、残渣を希塩酸に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
収率：ベージュ色の固体 ９．６ｇ（８９．２％）
2004504287.tif 000029
【００５７】
方法Ｃ
３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン（３０．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（０．６２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３００ｍｌ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０％、３８．３ｇ、０．４８ｍｏｌ）で処理し、４時間還流した。溶媒を除去し、残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。水相を塩酸でｐＨ１に調整し、ジクロロメタンで抽出して、溶媒を除去した。
収率：２０．３ｇ（７７％） ＧＣ ９５．４％
【国際公開パンフレット】
2004504287.tif 000038
2004504287.tif 000039
2004504287.tif 000040
2004504287.tif 000041
2004504287.tif 000042
2004504287.tif 000043
2004504287.tif 000044
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2004504287.tif 000047
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2004504287.tif 000062
2004504287.tif 000063
2004504287.tif 000064
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004504287.tif 000065
2004504287.tif 000066
【国際調査報告】
2004504287.tif 000067
2004504287.tif 000068
2004504287.tif 000069
2004504287.tif 000070
2004504287.tif 000071
2004504287.tif 000072