(57)【要約】本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な式（Ｉ）のメラノコルチン受容体アゴニストに関する。
2004523530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004523530.tif 000237
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
Tは：
【化２】
2004523530.tif 000238
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)アリール、(D)ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ベンジルオキシ、メトキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R４が水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−(CH2)n−Tが、
【化３】
2004523530.tif 000239
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
LおよびL1が一緒になってオキソであり、キラル炭素がR立体配置をとる請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化４】
2004523530.tif 000240
［式中、AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
O−(A)y−Rが、フェニル環のオルト位に結合する請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
yが０である場合、窒素が、R８から選ばれる１つの置換基で置換される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004523530.tif 000241
［式中、AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
O−(A)y−Rが、フェニル環のオルト位に結合する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
yが０である場合、窒素が、R８から選ばれる１つの置換基で置換される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
【化６】
2004523530.tif 000242
［式中、AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
O−(A)y−Rが、フェニル環のオルト位に結合する請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
yが０である場合、窒素が、R８から選ばれる１つの置換基で置換される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｖ）：
【化７】
2004523530.tif 000243
［式中、AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
O−(A)y−Rが、フェニル環のオルト位に結合する請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
yが０である場合、窒素が、R８から選ばれる１つの置換基で置換される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＶＩ）：
【化８】
2004523530.tif 000244
［式中、AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項３０】
O−(A)y−Rが、フェニル環のオルト位に結合する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
yが０である場合、窒素が、R８から選ばれる１つの置換基で置換される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロシクリルが、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
【表１】
2004523530.tif 000245
【表２】
2004523530.tif 000246
から選ばれる化合物。
【請求項３５】
医薬的担体および少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含む請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項３８】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満の予防または治療方法。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項４０】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法。
【請求項４１】
男性または女性の性的機能不全が、勃起不全である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）：
【化９】
2004523530.tif 000247
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化１０】
2004523530.tif 000248
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化１１】
2004523530.tif 000249
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化１２】
2004523530.tif 000250
で示される化合物をCH2CH=C(O)ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化１３】
2004523530.tif 000251
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化１４】
2004523530.tif 000252
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化１５】
2004523530.tif 000253
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化１６】
2004523530.tif 000254
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化１７】
2004523530.tif 000255
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化１８】
2004523530.tif 000256
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項４３】
ステップ（ａ）の
【化１９】
2004523530.tif 000257
が２−ブロモベンズアルデヒドである請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップ（ａ）のCH2CH=C(O)ORがメチルアクリレートである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ステップ（ａ）の触媒が、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；ステップ（ａ）の塩基が、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ステップ（ｂ）のアミンが、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH２から選ばれる請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ（ｂ）がさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体が、式（４ａ）：
【化２０】
2004523530.tif 000258
の化合物である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式（４ａ）の化合物が、構造式：
【化２１】
2004523530.tif 000259
で示される化合物の不斉水素化によって製造される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ｃ）のマイケル付加が、塩基性処理条件において行われる請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｅ）がさらに、式（４）の化合物のNR１における脱保護およびまたは保護を含む請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）：
【化２２】
2004523530.tif 000260
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化２３】
2004523530.tif 000261
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化２４】
2004523530.tif 000262
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化２５】
2004523530.tif 000263
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは(D)フェニルである）
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化２６】
2004523530.tif 000264
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化２７】
2004523530.tif 000265
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化２８】
2004523530.tif 000266
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化２９】
2004523530.tif 000267
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化３０】
2004523530.tif 000268
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化３１】
2004523530.tif 000269
（ここで、Ｍは水素であり、Rａ’はHまたはRａである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化３２】
2004523530.tif 000270
の化合物と反応させて、式（９）：
【化３３】
2004523530.tif 000271
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化３４】
2004523530.tif 000272
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）：
【化３５】
2004523530.tif 000273
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化３６】
2004523530.tif 000274
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化３７】
2004523530.tif 000275
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル、またはBoc、CBZもしくはFMOCから選ばれる保護基；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化３８】
2004523530.tif 000276
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCH2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化３９】
2004523530.tif 000277
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化４０】
2004523530.tif 000278
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化４１】
2004523530.tif 000279
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Rａ’は水素またはRａである）を式（５）：
【化４２】
2004523530.tif 000280
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化４３】
2004523530.tif 000281
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を式（７）：
【化４４】
2004523530.tif 000282
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用なメラノコルチン受容体アゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を及ぼすことが知られている。幾つかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（これらの中には、脳で発現されるものもある）のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝のコントロールに関与するＰＯＭＣ誘導ペプチドの標的であるという見解を支持している。
ＭＣ−Ｒが肥満に関与しているという証拠として、以下の事柄が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所性で発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、このことは、これらの３つのＭＣ−Ｒの活動を遮断すると過食および代謝障害を導きうることを示す；ii）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス(Huszarら, Cell, 88:131-141, 1997)が、アグーチマウスの表現型を繰り返しており、これらのマウスが肥満であること；iii）げっ歯類において脳室内注入された環式ヘプタペプチドＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニストであるメラノタニン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、幾つかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、空腹）において食物摂取を減少させるが、ＩＣＶ注入されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニスト）は、この効果を逆行させ、過食を誘発しうること；およびiv）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性腹腔内処置が、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒを活性化させ、１２週間にわたって食物摂取および体重増加を減らすことが報告されている。
【０００３】
このように、５つのＭＣ−Ｒが広い範囲で確認されており、これらは、異なる組織に発現される。ＭＣ−１Ｒは、チロシナーゼのコントロールを介してフェオメラニンからユーメラニンへの変換をコントロールすることによって毛色に影響を及ぼす延長座（extension locus）における機能突然変異の優性獲得によって最初に特徴決定された。ＭＣ−１Ｒは、主としてメラノサイトにおいて発現される。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨ受容体を提示する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤において発現され、食物摂取および熱産生のコントロールに関与する。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化が、肥満を引き起こすことが明らかにされた(A. Kask, ら, 「Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93, 1998)。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織において発現される。脳において、低レベルの発現も見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺の脂質産生が低下している(Chen ら, Cell, 91:789-798, 1997)。
【０００４】
ＭＣ−４Ｒは、他の生理的機能、すなわち、グルーミング行動、勃起および血圧においても役割を演じると思われる。勃起機能不全は、性交を成功させるのに十分な陰茎の勃起に到達することができないという医学的状態を意味する。このよくある状態を述べるのに、用語「不能」が用いられることが多い。合成メラノコルチン受容体アゴニストが、心因性勃起不全の男性において勃起を起こすことが見出されている(H. Wessells ら, 「Synthetic Melanotropic Petide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,」 J. Urol., 160: 389-393, 1998)。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的興奮の正常な刺激を引き起こすと思われる。男性および／または女性の性的機能不全におけるＭＣＲの関与の証拠は、WO00/74670に詳述されている。
【０００５】
糖尿病は、哺乳動物が筋肉肝臓細胞に貯蔵するためにグルコースをグリコーゲンに変換する能力が低下することから、血液中のグルコースレベルを調節する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能力の低下は、インスリン産生の低下に起因する。「ＩＩ型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主たるインスリン感受性組織である筋肉、肝臓および脂肪組織などのグルコースおよび脂質代謝におけるインスリンの刺激または調節効果に対する深刻な耐性による糖尿病の形態である。インスリン応答性に対するこの耐性の結果として、筋肉でのグルコース取り込み、酸化および貯蔵におけるインスリンの活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌が抑制される。これらの細胞がインスリンに対して鈍感になると、身体は、異常に高レベルのインスリンを産生することによって補おうとするようになり、高インスリン血症が起こる。高インスリン血症は、高血圧も伴い、体重も増加する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みにも関与するので、インスリン非感受性の結果として、心臓血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬのレベルが上昇する。高血圧を併発する高インスリン血症、体重の増加、トリグリセリドの増加およびＬＤＬの上昇などの症状の一群は、Ｘ症候群として知られている。
【０００６】
肥満、糖尿病および性的機能不全などの疾患および障害の治療に用いることができるメラノコルチン受容体のアゴニストとして、スピロピペリジンおよびピペリジン誘導体が、U.S.特許No. 6,294,534 B1, WO 01/70337, WO 00/74679およびWO 01/70708に開示されている。
上述した種々の疾患および障害の治療における未解決の不完全さを考慮して、本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全を治療するためのメラノコルチン受容体アゴニストとして有用な新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニストとしての式（Ｉ）：
【化１】
2004523530.tif 000003
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
Tは：
【化２】
2004523530.tif 000004
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)アリール、(D)ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体に関する。
【０００８】
本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療に有用である。
また本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全、さらに詳しくは勃起不全の予防または治療に有用である。
医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物または製剤の製造方法を含む。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
【発明の詳細な記載】
【０００９】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体に関する。本発明化合物は、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性の性的機能不全といったような性的機能不全などのメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用である。
【００１０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2004523530.tif 000005
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
Tは：
【化４】
2004523530.tif 000006
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)アリール、(D)ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
【００１１】
上述の本発明化合物において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である。
上述の本発明化合物において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である。
上述の本発明化合物において、R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ベンジルオキシ、メトキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである。好ましいR3は、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである。
上述の本発明化合物において、R４は水素である。
上述の本発明化合物において、−(CH2)n−Tは、
【化５】
2004523530.tif 000007
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である。
上述の本発明化合物において、LおよびL1は一緒になってオキソであり、キラル炭素はR立体配置をとる。
【００１２】
本発明の好ましい態様は、式（ＩＩ）：
【化６】
2004523530.tif 000008
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
本発明のさらに別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004523530.tif 000009
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
本発明のさらに別の好ましい態様は、式（ＩＶ）：
【化８】
2004523530.tif 000010
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
本発明のさらに別の好ましい態様は、式（Ｖ）：
【化９】
2004523530.tif 000011
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
本発明のさらに別の好ましい態様は、式（ＶＩ）：
【化１０】
2004523530.tif 000012
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
【００１３】
上述の本発明化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）における置換基は、以下の通りである：
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
rは０または１；
yは０または１；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは０−８；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキルである。
【００１４】
上述の本発明化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）において、O−(A)y−Rは、フェニル環のオルト位に結合する。
上述の本発明化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子を含む４、５または６員環である。
上述の本発明化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）において、yが０である場合、窒素は、R８から選ばれる１つの置換基で置換される。
上述の本発明化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）において、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子および１つの酸素原子を含む６員環である。
【００１５】
本発明の最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
【表１】
2004523530.tif 000013
【表２】
2004523530.tif 000014
【００１６】
また本発明は、医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤を包含する。医薬組成物および／または製剤はさらに、インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含んでもよい。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、上述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法である。
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療方法である。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法、さらに詳しくは治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法である。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化１１】
2004523530.tif 000015
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化１２】
2004523530.tif 000016
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化１３】
2004523530.tif 000017
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化１４】
2004523530.tif 000018
で示される化合物をCH2CH=C(O)ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化１５】
2004523530.tif 000019
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化１６】
2004523530.tif 000020
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化１７】
2004523530.tif 000021
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化１８】
2004523530.tif 000022
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化１９】
2004523530.tif 000023
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化２０】
2004523530.tif 000024
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００１９】
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）の
【化２１】
2004523530.tif 000025
は２−ブロモベンズアルデヒドである。
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）のCH2CH=C(O)ORはメチルアクリレートである。
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）の触媒は、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；ステップ（ａ）の塩基は、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である。
【００２０】
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）のアミンは、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH２から選ばれる。
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）はさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む。
【００２１】
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体は、式（４ａ）：
【化２２】
2004523530.tif 000026
の化合物である。
上述の本発明方法において、式（４ａ）の化合物は、構造式：
【化２３】
2004523530.tif 000027
で示される化合物の不斉水素化によって製造される。
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）のマイケル付加は、塩基性処理条件において行う。
上述の本発明方法において、ステップ（ｅ）はさらに、式（４）の化合物のNR１における脱保護およびまたは保護を含む。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化２４】
2004523530.tif 000028
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化２５】
2004523530.tif 000029
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化２６】
2004523530.tif 000030
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化２７】
2004523530.tif 000031
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは(D)フェニルである）
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化２８】
2004523530.tif 000032
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化２９】
2004523530.tif 000033
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化３０】
2004523530.tif 000034
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化３１】
2004523530.tif 000035
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化３２】
2004523530.tif 000036
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化３３】
2004523530.tif 000037
（ここで、Ｍは水素であり、Rａ’はHまたはRａである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化３４】
2004523530.tif 000038
の化合物と反応させて、式（９）：
【化３５】
2004523530.tif 000039
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化３６】
2004523530.tif 000040
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化３７】
2004523530.tif 000041
［式中、Ｇは、CR1またはN；
AはC1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキル；
−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化３８】
2004523530.tif 000042
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化３９】
2004523530.tif 000043
を表わす；
Rは：yが1である場合；
N(R8)2、NR8COR8、NR8CON(R8)2、NR8C(O)OR8、NR8C(R8)=N(R8)、NR8SO2R8またはNR8SO2N(R8)2；
Rは：yが0または1である場合；
ヘテロシクリル、ただし、yが0である場合、ヘテロ原子は酸素に直接結合しないか、または酸素に結合する炭素に隣接する；および
ここで、ヘテロシクリルは環内に少なくとも１つの窒素を含み、R8から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソはただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキル；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、フェニル、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、SO2−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチル）、(D)C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、nは1−8）；
各R9は独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル、またはBoc、CBZもしくはFMOCから選ばれる保護基；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；
qは0−1；
rは1−2；および
yは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化４０】
2004523530.tif 000044
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCH2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化４１】
2004523530.tif 000045
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化４２】
2004523530.tif 000046
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化４３】
2004523530.tif 000047
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Rａ’は水素またはRａである）を式（５）：
【化４４】
2004523530.tif 000048
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化４５】
2004523530.tif 000049
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を式（７）：
【化４６】
2004523530.tif 000050
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００２４】
本明細書を通じて、次の用語は、示された意味をもつ：
用語「アルキル」は、他に特記しない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかの飽和立体配置の指定された数の炭素原子をもつアルキル基を意味する。「アルキル」の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペニル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記アルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の特定の数の炭素原子をもち、炭素鎖上のいずれかの位置に生じる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ炭化水素鎖であり、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、２−ブテニルなどが挙げられる。前記アルケニルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
用語「ハロアルキル」は、指示された数の炭素原子をもつアルキル基であり、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選ばれる１〜５個のハロ原子で置換される。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。前記アルコキシは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、それぞれ他の炭化水素置換基で置換されてもよい３〜７個のメチレン基よりなる環を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記シクロアルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキルオキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつハロアルキル基を示し、ＯＣＦ３などが挙げられる。前記「ハロアルキルオキシ」は、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを意味し、これらは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の炭素原子をもつ単環または二環式芳香族環を意味し、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの例として、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルおよびプリニル、シノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原始を含む飽和または部分飽和の5〜14個の炭素原子をもつ単環、二環または三環式環として定義される。「ヘテロシクリル」は、１〜４個の窒素原子を含み、さらにＯまたはＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含んでもよい「窒素含有ヘテロシクリル」を含む。前記ヘテロシクリルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３０】
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよびネコ、イヌなどの温血動物を含む。
医薬組成物または製剤における用語「組成物」または「製剤」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含することを企図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物（式（Ｉ）の化合物）と医薬的に許容しうる担体を混合することによって製造されるいずれかの組成物を包含する。
本明細書で形容詞として用いる用語「医薬的」は、レシピエント哺乳動物に対して実質的に有害ではないことを意味する。
用語「単位投与剤形」は、ヒト患者および温血動物などの他の非ヒト動物に対する１回投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の利用効果を生み出すように計算された予め決定された量の有効成分（式（Ｉ）の化合物）および適当な医薬的担体を含む。
【００３１】
本明細書で用いる用語「治療」または「予防」は、その一般的に容認された意味、すなわち、病的状態の進行、重篤度またはその後遺症を予防、禁止、抑止、緩和、改善、遅延、停止または逆行させることを含む。
「勃起不全」は、雄性哺乳動物が勃起、射精またはその両方に到達できないという不全に関与する障害である。勃起不全の症状として、勃起到達または維持不能、射精不全、早発射精およびオルガスム到達不能が挙げられる。勃起不全の増加は、年齢に関連することが多く、一般に身体疾患によって、あるいは薬物療法の副作用として引き起こされる。
【００３２】
「女性の性的機能不全」には、性欲の欠乏および関連する性的興奮障害、抑制されたオルガスム、膣潤滑困難および膣痙攣が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物には、酸性部分（カルボキシなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウム、アルカリおよびアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が挙げられる。
【００３３】
本発明化合物には、塩基性部分（アミノなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩として存在することができる。このような塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、より好ましくは塩酸塩である。
本明細書に記載の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００３４】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーター、さらに詳しくは、ヒトＭＣ−４受容体のアゴニストとして有効である。メラノコルチン受容体アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４およびＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１つまたはそれ以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または身体状態の治療に有用である。ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な疾患または身体状態として、上述したものおよびＷＯ00/74679（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載のものが挙げられる。さらに詳しくは、ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な特定の疾患、障害または身体状態として、肥満または糖尿病、男性もしくは女性の性的機能不全、特に、勃起不全が挙げられる。
【００３５】
式（Ｉ）の本発明化合物の種々の態様を記載する場合、以下に示すように、用語「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」を用いる。このドメインという概念を以下に図示する。
【化４７】
2004523530.tif 000051
次の表は、式（Ｉ）の化合物の「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」の例を提供する。これらの表は、例示を目的として提供されるものであり、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「Ａドメイン」の例
【化４８】
2004523530.tif 000052
【化４９】
2004523530.tif 000053
【化５０】
2004523530.tif 000054
【００３７】
「Ｂドメイン」の例
【化５１】
2004523530.tif 000055
【００３８】
「Ｃドメイン」の例
【化５２】
2004523530.tif 000056
【００３９】
製剤
式（Ｉ）の化合物は、投与前に単位投与剤形で製剤化するのが好ましい。したがって、本発明には、式（Ｉ）の化合物および適当な医薬的担体を含む医薬組成物も包含される。
本発明医薬組成物は、周知で、容易に入手可能な成分を用い、周知の手順によって製造される。本発明製剤の製造においては、通例、有効成分（式（Ｉ）の化合物）を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは容器の形体である担体に封入する。担体が希釈剤である場合、有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体となる固体、半固体または液体物質である。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装散剤の剤形をとりうる。
【００４０】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の幾つかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含めることができる。本発明組成物は、有効成分について、患者への投与後の即放性、持続放出性または遅延放出性を提供するように製剤することができる。
【００４１】
用量
投与される特定の用量は、それぞれの状況を取り巻く個々の環境によって決定される。これらの環境として、投与経路、レシピエントのこれまでの病歴、治療中の病気の状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。さらに、当然のことながら、投与される治療用量は、関連する環境を考慮して医師によって決定される。
一般に、式（Ｉ）の化合物の有効最小１日用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。適当な用量は、最初に低用量の化合物を投与し、次いで、所望の治療効果が見られるまで徐々に用量を増量するというレシピエントの用量加減に関する医療業界における標準的実践にしたがって、決定される。
【００４２】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路などの種々の経路によって投与することができる。
【００４３】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有用である疾患または身体状態の治療に用いられる他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、通例用いられる経路および量で同時または連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の他の薬物と同時に用いる場合、式（Ｉ）の化合物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、１種またはそれ以上の他の有効成分も含む組成物が包含される。別々に、あるいは同じ医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物と併用することができる他の有効成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）（ｉ）グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）ならびにWO97/27857、WO 97/28115、WO 97/28137およびWO97/27847に記載の化合物などのＰＰＡＲ−γアゴニスト；および（ｉｉ）などのインスリン増感剤；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニルウレア；
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）；（ii）封鎖剤（セキストラント）（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（iii）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩；（iv）フェノフィブリン酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのプロリフェレーター−アクチベーター受容体αアゴニスト；（ｖ）β−シトステロールなどのコレステロール吸収のインヒビターおよびメリナミドなどのアシルＣｏ−Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター；（ｖi）プロブコール；（vii）ビタミンＥ；および（viii）サイロミメティックスなどのコレステロール低下剤；
（ｆ）WO97/28149に開示のものなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびβ−３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｈ） WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822およびWO 97/20823に開示の神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドＹ５）などの食餌行動改変剤；
（ｉ）WO 97/36579に記載のＰＰＡＲ−αアゴニスト；
（ｊ）WO97/10813に記載のＰＰＡＲ−γアゴニスト；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込みインヒビター；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬；および
（ｍ）シルデナフィルおよびＩＣＩ−３５１などのホスホジエステルＶインヒビター、フェントールアミンメシレートなどのα−２アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアポモルフィンなどのドーパミン受容体アゴニストといったような男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な作用剤。
【００４４】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
クローニングされたヒトＭＣＲへの125I−NDP−α−MSH結合の競合的インヒビターを同定するために、安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（HEK）２９３細胞膜を用いて放射リガンド結合アッセイを行う。
ヒトまたはラットメラノコルチン受容体でトランスフェクトしたHEK２９３細胞を付着単層または懸濁培養のいずれかで成長させる。３７℃および5％CO2/空気雰囲気にて、ダルベッコの変法イーグル培地（DMEM）と25 mMのL−グルコース、100ユニット/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン、250ナノグラム/mlのアンホテリンB、300μg/mlのゲンシチンを含み、5％ のウシ胎児血清を加えたハムのＦ１２の３：１混合物中、単層細胞を回転ボトル内で成長させる。単層細胞を懸濁培養に付し(Bergら、Biotechniques Vol. 14、No.6、1993)、0.1 mM CaCl2、2％ウマ血清および細胞−細胞凝集を防ぐために100μｇ/mlのナトリウムヘパリンを含む変法DME/F12培地中、スピナまたは振とうフラスコ(37℃および7.5％ CO2/空気オーバーレイ)のいずれかにおいて成長させる。遠心分離によって細胞を採集し、PBSで洗浄し、膜調製まで、ペレットを−８０℃にて凍結保存する。
【００４５】
次の組成：50 mM Tris、pH 7.5、4℃、250mMのスクロース、1mM MgCl2、Complete（登録商標）EDTA−フリープロテアーゼインヒビタータブレット(Boehringer Mannheim)および24μｇ/ml DNase I(Sigma、セントルイス、MO)である１０倍体積の膜調製緩衝液（すなわち、緩衝液１０ｍｌに対してペレット１ｇ）にペレットを再懸濁する。２０ストロークを用いる電動dounceで細胞をホモジナイズし、ホモジネートを４℃、38,000ｘｇにて４０分間遠心分離に付す。ペレットを2.5−7.5 mg/mlの濃度で膜調製緩衝液に再懸濁し、膜ホモジネートの１ｍｌのアリコートを液体窒素ですばやく凍結し、次いで、−８０℃で貯蔵する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物（300ピコモル〜30マイクロモル）または非標識NDP−α−MSH(1ピコモル〜100ナノモル)の溶液を150μＬの膜結合緩衝液に加えて、最終濃度（括弧内）を得る。膜結合緩衝液の組成は、次の通りである：25 mM HEPES、pH 7.5； 10 mM CaCl2； 0.3％ BSA。0.5−5.0μｇの膜タンパク質を含む膜結合緩衝液150μＬ、次いで、50ナノモルの125I−NDP−α−MSHを加え、最終濃度100ピコモルにする。さらに15μＬのSPAビーズ（５mg／ml）を加え、得られる混合物を短時間振とうし、室温にて10時間インキュベートする。 Wallace Trilux マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を定量する。Cheng−Prusoff 等式： Ki= IC50/(1 + D/Kd)を用いて、競合アッセイにおいて得たIC50値を親和定数(Ki値)に換算する。
【００４７】
B．機能アッセイ
アゴニストおよびアンタゴニストを識別するために機能細胞ベースアッセイを展開する。
アゴニストアッセイ：トリプシン／ＥＤＴＡ溶液(0.25％； Life Technologies、ロックビル、MD)を用いてヒトメラノコルチン受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞（たとえば、Yangら、Mol−Endocrinol.、11(3)： 274−80、1997を参照）を組織培養フラスコから分離する。遠心分離によって細胞を集め、1％ L−グルタミンおよび0.5％ ウシ胎児血清を補足したDMEM(Life Technologies、ロックビル、MD)に再懸濁する。細胞を計数し、4.5x105/mlに希釈する。
式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯ(最終濃度3x10−5〜3x10−10M)で希釈し、0.05体積の化合物溶液を0.95体積の細胞懸濁液に加える；DMSOの最終濃度は0.5％である。37℃/5％CO2にて５時間インキュベートした後、ルシフェリン溶液(50mM Tris、1mM MgCl2、0.2％ Triton−X100、5mM DTT、500マイクロモル 補酵素A、150マイクロモル ATPおよび440マイクロモルルシフェリン)を加えて細胞を溶解し、リポーター遺伝子ルシフェラーゼの活性を定量して、細胞内ｃＡＴＰ産生の間接測定を行う。
Wallace Victor 2 照度計を用いて、細胞溶解液からルシフェラーゼの活性を測定する。式（Ｉ）の化合物から得られるルーメン産生の量を、１００％アゴニストとして定義するNDP−α−MSHに応答して産生されたルーメンの量と比較して、化合物の相対的効力を得る。それ自体の最大レベルの刺激と比較して、最大刺激の半分が得られる化合物濃度としてＥＣ５０を決定する。
【００４８】
アンタゴニストアッセイ：NDP−α−MSHに応答したルーメン産生をブロックする化合物の能力としてアンタゴニスト活性を定義する。固定濃度の式（Ｉ）の化合物の溶液の不在および存在下で、NDP−α−MSHについての濃度−応答曲線を作成する(10x結合アッセイからのKi)。ＭＣＲ−発現細胞の懸濁液を調製し、NDP−α−MSHおよび化合物溶液とともに前述のように５時間インキュベートする。ルシフェリン試薬を加えて圧制を終了し、ルーメン産生を定量する。等式：Kb = アンタゴニスト濃度/[(EC50'/EC50)−1]を用いて、式（Ｉ）の化合物の不在下におけるEC50の右方向のシフトから、アンタゴニスト効力を決定する。
【００４９】
全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
化合物の調製
アゴニストアッセイにおいて、化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として、NDP−α−MSH（コントロール）を３３．３μＭストック溶液として調製する。これらを１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈する。化合物プレートを化合物希釈緩衝液(HBSS−092、1 mM アスコルビン酸、1 mM IBMX、0.6％ DMSO、0.1％ BSA)中、さらに１：２００に希釈する。最終濃度範囲は、0.5 ％ DMSO中、化合物については10 μM〜100 pMであり、コントロールについては33.33 nM〜0.3 pMである。このプレートから４つのＰＥＴ９６ウエルプレートに２０μＬ移す（すべてのアッセイは、各受容体について２回行う）。
【００５０】
細胞培養および細胞刺激
ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒを安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／抗真菌薬物質溶液を含むＤＭＥＭ中で成長させる。アッセイ当日、酵素フリーの細胞解離溶液(HBSS−092、0.1％ BSA、10 mM HEPES)で細胞を除去し、１ｘｅ６細胞／ｍｌにて細胞緩衝液に再懸濁する。２０μＬの希釈化合物およびコントロールを含むＰＥＴ９６ウエルプレートに４０μＬの細胞／ウエルを加える。水浴中、３７℃にて２０分間インキュベートする。５０μＬのクエンチ緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウム、0.25％ Triton X−100)を加えてアッセイを停止する。
【００５１】
放射性リガンド結合アッセイ
ＳＰＡ緩衝液(50mM 酢酸ナトリウム、0.1％ BSA)中で放射性リガンド結合アッセイを行う。ビーズ、抗体および放射性リガンドをＳＰＡ緩衝液で希釈して、９６ウエルプレートに対して十分な量を得る。各反応停止ウエルに３３．３３μＬのビーズ、３３．３３μＬの抗体および３３．３３μＬの１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含む１００μＬのカクテルを加える。これは、最終アッセイ体積２１０μＬ中、６．３ｍｇ／ｍｌのビーズ、０．６５％の抗ヤギ抗体および６１ｐＭの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（２５０００〜３００００ＣＰＭ）という最終濃度になる。１２時間インキュベートした後、Wallac MicroBetaカウンターでプレートを計数する。
同じ条件下でアッセイした標準曲線を用いて、データをピコモルのｃＡＭＰに換算する。Activity Baseソフトウェアを用いてデータを分析して、アゴニスト効力（ＥＣ５０）およびNDP−α−MSHに対する相対効力％データを作成する。
【００５２】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）１日の食物摂取
暗サイクル（１２時間）の開始の１時間前に、雄性ロング・エバンスラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液５μL中の試験化合物の脳血管注射（ＩＣＶ）を行う。ＩＣＶ注射直前の食物重量から、２４時間後の食物重量を減算することによって食物摂取を定量する。
【００５３】
２）急性熱量測定
暗サイクルの開始後の０〜５時間の間に、雄性ロング・エバンスラットに、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、ＩＣＶ注射または経口胃管栄養法によって、試験化合物を投与する。ラットを熱量測定室に入れ、２４時間ごとに消費された酸素の体積および吐き出された二酸化炭素の体積を測定する。Ｃの１）で述べたように食物摂取を測定する。熱量計中で、ラットが一連の赤外線ビームを遮断するときに、歩行運動活性を測定する。これらの測定によって、エネルギー支出、呼吸商およびエネルギーバランスの計算ができる。
【００５４】
３）食餌誘発性肥満マウスにおける食物摂取
４週齢から６．５ヶ月間高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持した雄性Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに式（Ｉ）の化合物を腹腔内投与する。食物摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血中グルコースなどの肥満に関連する生化学的パラメーターを測定する。
【００５５】
Ｄ．ラットEx Copulaアッセイ
ex copula評価中のペニス鞘へのペニスの収縮を防止するために提靭帯を外科的に除去した性的に成熟した雄性帝王切開誘導（ＣＤ）スプラーグ・ドーリーラット（６０日齢）を用いる。動物は、食物および水を自由に摂取することができ、正常の明暗サイクルに維持する。実験は明サイクル中に行う。
【００５６】
１）Ex Copula反射試験のための仰臥拘束の条件付け
この調節を約４日間行う。第１日、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日、拘束器内で仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第３日、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第４日、ペニスの応答が見られるまで、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を拘束する。動物の中には、手順に対して完全に順化するまで、さらに条件付けの日数を必要とするものもある；無応答のものは、続いての評価から除去する。いずれかの取り扱いまたは評価後、動物は、ポジティブ強化を確実にするために褒美を与えられる。
【００５７】
２）Ex Copula反射試験
正常な頭部および足の毛繕いをさせるのに適切な大きさのシリンダーの内側に上部胴体を入れた仰臥位にラットを緩やかに拘束する。４００〜５００ｇのラットに対して、シリンダーの直径は、約８ｃｍである。下部胴体および後ろ足は非接着性の材料（ベトラップ）で拘束する。鞘を永続的に収縮位置に維持するために陰茎亀頭を通す穴をあけた一片のベトラップを動物の上に固定する。代表的には、ex copulu生殖器反射試験と呼ばれるペニスの応答が見られる。代表的には、鞘収縮後、２，３分以内に一連のペニスの勃起が自発的に起こる。正常な反射原的勃起応答のタイプとして、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体が伸びることとして分類される。充血は、陰茎亀頭の膨張である。カップは、陰茎亀頭の末端の縁が一瞬張り出してカップを形成するような強い勃起として定義される。フリップは、ペニス本体の背屈である。
【００５８】
どのように動物が応答するか、および応答するかどうかを決定するためにベースラインおよび／またはビヒクル評価を行う。動物には、最初の応答までに長い期間があるものがあり、また、全く無応答のものもある。このベースライン評価中、最初の応答までの潜伏期間、応答の数およびタイプを記録する。試験時間枠は、最初の応答後１５分間である。
評価中の最小限の１日の後、これらの同じ動物に式（Ｉ）の化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、ペニスの応答を評価する。すべての評価は、ビデオテープに記録し、後で評点する。個々の動物に関して、データを集め、薬物処置評価に対して比較されたベースラインおよび／またはビヒクル評価についてpaired両側ｔ−検定を用いて分析する。最少４匹の動物を用いて変動を減少させる。
ポジティブ参照コントロールを各実験に含めて、実験の妥当性を確実にする。動物には、行う実験の性質に応じて、多くの投与経路によって投与することができる。投与経路として、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および脳血管内（ＩＣＶ）が挙げられる。
【００５９】
Ｅ．女性の性的機能不全のモデル
女性の性的感受性に関連するげっ歯類のアッセイとして、前湾症のモデルおよび交尾活動の直接観察が挙げられる。また、雄性および雌性ラットの両方におけるオルガスムを測定するための麻酔した脊髄横切開を施したラットにおける尿道生殖器反射モデルがある。これらならびに女性の性的機能不全の他の確立された動物モデルは、McKennaら、Am. J. Physiol.、(Regulatory Integrative Comp. Physiol 30)：R1276−R1285、1991； McKennaら、Pharm. Bioch. Behav.、40：151−156、199l；およびTakahashiら、Brain Res.、359：194−207、1985に記載されている。
【００６０】
本発明化合物の製造
本発明化合物の製造は、順次または収束的合成経路を経て行うことができる。当業者であれば、一般に、式（Ｉ）の化合物の３つのドメインが、アミド結合を介して連結することを理解するであろう。ＢおよびＣドメインは、還元または部分還元アミド結合を介して（たとえば、還元的アミノ化を介して）連結されてもよい。したがって、当業者であれば、標準的ペプチドカップリング反応条件を介して３つのドメインを連結する多くの経路および方法を容易に思いつくことができる。
【００６１】
語句「標準的ペプチドカップリング反応条件」とは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最少化するためのアミノおよびカルボン酸に対する保護基の使用反応、数多く報告されている。存在する保護基の除去に必要な条件は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Inc.、New York、NY 1991に見出すことができる。
【００６２】
ＣＢＺ、ＢｏｃおよびＦＭＯＣ保護基が、合成において広範に用いられ、それらの除去条件は、当業者には周知である。たとえば、ＣＢＺの除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウムなどの金属の存在下、水素での触媒水素添加によって達成することができる。他の潜在的に反応性ある官能基の存在によって触媒水素添加が禁忌である場合、ＣＢＺの除去は、酢酸中、臭化水素の溶液で処理すること、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドの混合物で処理することによって達成することもできる。Ｂｏｃ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌまたは塩化水素ガスなどの強酸で行われる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物で存在する場合、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒から分別結晶によってエナンチオマーからなる一対のジアステレオマーに分離することができる。このようにして得られる一対のエナンチオマーは、分割試薬として光学的に活性な酸を用いることによる慣例の手段によって個々の立体異性体に分離することができる。別法として、光学的に純粋な出発物質または立体配置のわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって、式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマーを得てもよい。
本発明化合物は、本発明化合物の製造についてさらに詳しく説明する、以下の反応工程式および実施例の手順にしたがって製造することができる。しかし、実施例において説明される化合物は、本発明とみなされる種類のみを形成すると解釈されるべきではない。
【００６４】
反応工程式１：カップリング手順
【化５３】
2004523530.tif 000057
【化５４】
2004523530.tif 000058
【００６５】
カップリング手順１において、適当なＡドメイン（例えばピペラジン）をＢドメイン（例えばＤ−Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ）にＥＤＣ／ＨＯＢｔ存在下でカップリングさせ、続いてＴＦＡ存在下でＢｏｃを脱保護する。カップリングしたＡＢ化合物を次いで適当なＣドメインにカップリングさせ、続いてＢｏｃ基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがＢｏｃ基で保護されていない場合、脱保護ステップなしで最終化合物を得ることもできる。
【００６６】
カップリング手順２において、適当なＡドメイン（例えばピペラジン）を適当なＢＣドメインにＨＡＴＵ存在下でカップリングさせ、続いてＴＦＡ存在下でＢｏｃを脱保護し、塩を形成する。別法として、ＢＣドメインがＢｏｃ基で保護されていない場合、脱保護ステップなしで最終化合物を得ることもできる。
【００６７】
カップリング手順３において、適当なＡドメインを適当なＢＣドメインにＥＤＣ／ＨＯＢＴ存在下でカップリングさせ、続いてＴＦＡ存在下でＢｏｃを脱保護し、塩を形成する。
【００６８】
カップリング手順４において、適当なＡＢドメインを適当なＣドメインにＥＤＣ／ＨＯＢＴ存在下でカップリングさせ、続いてＴＦＡ存在下でＢｏｃを脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがＢｏｃ基で保護されていない場合、脱保護ステップなしで最終化合物を得ることもできる。
【００６９】
カップリング手順５において、適当なＡドメインを適当なＢＣドメイン（保護または無保護ＢＣドメイン）にＨＡＴＵ存在下でカップリングさせ、続いてＴＦＡ存在下でＢｏｃを脱保護し、塩を形成する。
【００７０】
カップリング手順６において、適当なＡドメインを適当なＢＣドメイン（保護または無保護ＢＣドメイン）にＨＡＴＵ存在下でカップリングさせ、続いてＮＨ３／ＭｅＯＨ存在下でＣＦ３ＣＯ基を脱保護し、塩を形成する。カップリング手順６は本発明のピペリジン誘導体を製造するのに好ましい。
【００７１】
別法として、ＡドメインをＢドメインとカップリングさせる際、ＥＤＣ／ＨＯＡＴ、ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＤＣＣ／ＨＯＢＴを用いることもできる。
【００７２】
一般に、Ｂｏｃ−保護ピペラジン（Ａドメイン）の出発原料をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ／ジオキサン、またはＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ存在下、硫化ジメチル（ＤＭＳ）などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護した後、カップリング手順にかけることもできる。カップリング手順にかける前に遊離塩基としてもよく、または場合によっては塩として用いてもよい。
【００７３】
カップリング手順のために、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは前述の溶媒の混合物などの適当な溶媒を用いることができる。適当な塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、コリジン、または２，６−ルチジンが含まれる。ＥＤＣ／ＨＯＢｔを用いる場合には、塩基は不必要であることもある。
【００７４】
一般には反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＥｔ２Ｏなどの適当な有機溶媒で希釈してもよく、これを次いで水、ＨＣｌ、ＮａＨＳＯ４、重炭酸塩、ＮａＨ２ＰＯ４、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、食塩水またはその任意の組み合わせなどの水性溶液で洗浄する。反応混合物を濃縮し、次いで適当な有機溶媒と水性溶液との間で分配してもよい。反応混合物を濃縮し、水性溶液による処理をせずにクロマトグラフィーにかけることもできる。
【００７５】
ＢｏｃまたはＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ＣＦ３ＣＯおよびＨ２／Ｐｄ−Ｃなどの保護基を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、ＴＢＡＦまたはＨ２／Ｐｄ−Ｃ存在下、チオアニソール、エタンチオールおよび硫化ジメチル（ＤＭＳ）などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護することができる。脱保護したアミンを得られた塩として用いてもよく、またはＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、重炭酸塩水溶液もしくはＮａＯＨ水溶液で洗浄することにより、遊離塩基としてもよい。脱保護したアミンをＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより遊離塩基とすることもできる。
【００７６】
本発明の化合物を、公知の標準法を用いて、ＴＦＡ、塩酸塩またはコハク酸塩などの塩として製造することもできる。
【００７７】
下記の工程式、製造および実施例において、様々な試薬記号および略語は下記の意味を有する：
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．  当量
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳＩ−ＭＳ  電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＭＯＣ  カルバミン酸９−フルオレニルメチル
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ｈ（ｈｒ）  時間
ＬＲＭＳ  低分解能質量分析
Ｍｅ  メチル
Ｍｓ  メタンスルホニル
ＮＭＭ  ４−メチルモルホリン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
Ｐｒ  プロピル
ｒ．ｔ．  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ  テトラブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【００７８】
「Ａドメイン」製造のための反応工程式
本発明のＡドメインは、一般に、市販の出発原料から公知の化学変換を介して製造することができる。本発明の化合物のＡドメインの製造を、下記の反応工程式に図示している。
【００７９】
反応工程式２：「Ａドメイン」
１．ミツノブに続きＢｕｃｈｗａｌｄ
【化５５】
2004523530.tif 000059
２．ＳＮＡｒに続きＢｕｃｈｗａｌｄ
【化５６】
2004523530.tif 000060
３．ミツノブ
【化５７】
2004523530.tif 000061
４．スズキに続き水素添加
【化５８】
2004523530.tif 000062
【００８０】
本発明は、反応工程式３〜５に示すとおり、本発明の特定の中間体および／または化合物を製造するための新規な方法も提供する。
【００８１】
反応工程式３：
【化５９】
2004523530.tif 000063
【００８２】
反応工程式３に示すとおり、Ｈｅｃｋカップリングに続く還元的アミノ化、環化、および分割による、主要中間体イソインドリン（５）の収斂型合成を開発した。また、本発明の化合物および／またはその中間体を製造するための、不斉マイケル付加および不斉水素添加を含む別の不斉アプローチも開発した。
【００８３】
反応工程式３に示すとおり、本発明のイソインドリン化合物を２−ハロベンズアルデヒド１またはその置換類縁体から製造することもできる。好ましい出発原料は２−ブロモベンズアルデヒドまたはその置換類縁体である。２−ブロモベンズアルデヒド１の、例えばアクリル酸メチルとのＰｄによるＨｅｃｋカップリングにより、アルファ、ベータ不飽和メチルエステル２を得、これを還元的アミノ化に供してアミン３（またはＲ１が例えばＢｏｃの場合にはカルバミン酸エステル）を得る。様々なＨｅｃｋカップリング試薬および条件が、カップリング反応を行うのに適していることが判明した。適当な触媒およびリガンドには、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）ＰＰｈ３／ＢＵ４ＮＢｒ、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２／ＣＵＩ、Ｐｄ（ＯＡＣ）２／Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）３が含まれる。Ｈｅｃｋカップリング反応に適した溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよび酢酸エチルが含まれる。より好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００８４】
２のアルデヒド官能基のアミンへの還元的アミノ化は、酸性条件下でベンジルアミンまたはアルファ−メチルベンジルアミンと反応させ、続いて初期イミンを約ｐＨ５でＮａＣＮＢＨ３を用いてインサイチューで還元することにより、高収率で達成される。初期イミンの還元を行うために、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＢＨ４／Ｈを含む他の還元剤を用いることもできる。興味深いことに、得られるアミンは還元と同じ酸性条件下でただちに環化して、イソインドリン化合物となる。還元的アミノ化ステップにおけるベンジルアミンの代わりにＢｏｃＮＨ４を用いることにより、化合物４を直接製造することもできる。様々な還元剤のスクリーニングにより、ＢｏｃＮＨ２を用いて還元的アミノ化を行うためには、ＣＨ３ＣＮ中のＥｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡの組み合わせが好ましい方法であることが明らかとなった。
【００８５】
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンカルボン酸５を、カルバミン酸エステルとしての３から分子内マイケル付加およびエステル加水分解により製造することもできる。イソインドリンカルボン酸４を結晶化して分割することにより、鏡像異性体として純粋な化合物５を得た。
【００８６】
イソインドリンカルボン酸５合成のための二つの別の不斉アプローチ、すなわち不斉マイケル付加および不斉水素添加も開発した。不斉マイケル付加アプローチでは、アルファ−メチルベンジルアミンをキラル補助剤として用いてエナンチオ選択性を誘導する。不斉水素添加アプローチでは、キラルリガンド存在下で化合物４’を５に立体選択的に変換することができた。
【００８７】
最後に、例えば、適当なジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下、ＥＤＣもしくはＥＤＣＩまたは他の活性化剤を用いるなどの標準的アミノ酸カップリング反応により、イソインドリン５の「Ｂ」ドメイン部分、すなわちＤ−Ｃｌ−Ｐｈｅとのカップリングを行って化合物６（「ＢＣ」部分）を得る。次いで、本明細書に記載のとおり、生成物（６）を当業者には公知のカップリング反応により「Ａ」ドメイン部分とカップリングさせて、標的となる式ＩのＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を得る。
【００８８】
好ましくは、イソインドールまたは他の「Ｃ」ドメイン部分を、カップリングした［ＡＢ」ドメイン部分にカップリングさせて、式Ｉの化合物を生成する。
【００８９】
反応工程式４
【化６０】
2004523530.tif 000064
【００９０】
反応工程式４に示すとおり、ｍ−チロシンまたはその置換類縁体を含む類縁体は、その酸ハロゲン化物を形成し、続いてアルコール、すなわちメタノールまたはエタノールからのアルコキシ基によるハロゲン化物の求核置換を行って、エステル化することができる。塩化チオニルまたは他のハロゲン化物供給源を用いる場合、生成物を酸付加塩（２）として単離することもできる。得られるエステル（２）を適当なケトンまたはアルデヒドと共に還流条件下で加熱することにより、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応にかける。例えば、ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応においてホルムアルデヒドを用いることにより、無置換イソキノリン骨格（３）を生成することができる。一方、ケトン供給源および溶媒としてアセトンを用いることにより、Ｒ１１がメチルであるｇｅｍ−ジメチル置換イソキノリンを生成することができる。本発明の実施のために、他の反応性が低い置換基をＲ１１基として置換することもできる。
【００９１】
生成物イソキノリン（３）を、好ましくは酸付加塩として単離することもできる。ｍ−チロシンを出発原料として用いる場合、例えば、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸と反応させてトリフレートまたはメシレートを生成するなどの、良好な脱離基による保護／活性化により、まず遊離ヒドロキシル基を除去する。トリフレートはトリフルオロメタン置換基に特別の電子求引効果があるため、化合物（３）を脱酸素のために準備するのに用いる好ましい基である。脱酸素反応は約５０ｐｓｉの圧での水素添加により行う。生成物（４）は酸付加塩として単離することができる。生成物（４）を塩基性条件下で加水分解して、酸性塩を得る。前述の加水分解に適した塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムリチウムの水溶液が含まれる。反応は好ましくは水性および有機性溶媒の混合物中で実施する。塩基添加中の発熱は、過熱または「ランナウェイ反応」を避けるために調節（すなわち、約３５℃未満）してもよい。反応生成物は水性溶液処理により単離することができる。別法として、全混合物を濃縮して有機溶媒で洗浄し、結晶化後に所望の生成物（６）を得ることもできる。
【００９２】
次いで、生成物（６）を、例えば、前述および実験項に記載の４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンなどの「Ｂ」ドメイン基質と反応させる。得られる「ＢＣ」結合生成物を次いで「Ａ」ドメイン部分と反応させて、それぞれの式Ｉの化合物を生成する。別法として、生成物（６）を「ＡＢ」ドメイン結合生成物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることもできる。
【００９３】
当業者であれば、イソキノリニル窒素のカルバミン酸エステル、置換アミンまたは遊離アミンを生成するために、反応工程式４における中間体の特定の保護および脱保護が可能で、本発明の範囲内であると企図されることを承知している。特に明記されていない限り、本明細書に記載の反応を行うための試薬および手順は当業者には公知であり、J. MarchのAdvanced Organic Chemistry、第5版、Wiley Interscience Publishers、ニューヨーク州ニューヨークなどの一般参考書およびその中の引用文献中に見いだすことができる。
【００９４】
別の手順において、イソキノリン生成物、すなわちそれらのＮ−保護類縁体を含む化合物（３）または（５）を、例えばＬ−酒石酸、デヒドロアビエチルアミンまたは他の当業者には公知のものなどの分割剤との反応により分割することもできる。
【００９５】
別法として、生成物（６）の不斉類縁体を、不斉出発原料を用いて製造することもできる。例えば、反応工程式４および実施例に記載し、例示しているものと本質的に同様の反応において、ｍ−チロシンエステルの代わりにＬ−ＤＯＰＡを用いて化合物（６）の不斉類縁体を得ることができる。
【００９６】
テトラヒドロイソキノリン酢酸誘導体を製造し、下記の反応工程式５に示すとおりに用いることができる：
反応工程式５
【化６１】
2004523530.tif 000065
【００９７】
反応工程式５に示すとおり、市販されているか、または市販の出発原料から製造される式１０ａの化合物（Ｘはハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロであり、ＲおよびＲ１１は前述の定義のとおりである）をシアノメチルエチルアセテートと反応させて、式１０ｂの化合物を得る。式１０ｂの化合物を適当な保護基（Ｐｇ）で化合物１０ｃとして保護し、次いで、例えば不斉水素添加を含む水素添加条件に供して、キラルでありうる（水素添加条件、すなわち不斉水素添加であるか、非不斉水素添加であるかに依存する）式１０ｄの化合物を生成することができる。式１０ｄの化合物またはその立体異性体を、例えば、４−クロロ−Ｄ−ｐｈｅなどのＢ−ドメイン部分と反応させてＢＣ部分（１０ｅ）を得る。次いで、式１０ｅの化合物をＡ−ドメイン部分と反応させ、式Ｉの化合物を得る。特定の反応ステップの詳細は、本明細書および実験項に記載の反応と同様または類似である。さらに、当業者であれば、加水分解および脱保護などの中間反応は、示した工程式の特定のステップにおいて最適な収率を達成するために必要であることを承知している。当業者であれば、式Ｉの他の化合物を得るためのＮ−アルキル化、またはＮ−アシル化、およびベンゼン環上のアルキル化などの他の一般的操作についても承知している。
【００９８】
以下にＡドメイン製造の詳細例を記載する。
【００９９】
１Ａの製造
ジメチル−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−エチル］−アミン
【化６２】
2004523530.tif 000066
ステップ１：［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｏ−ブロモフェノール（１．９８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＲ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）中に加え、系を約０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３．３７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、エーテルで抽出して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン溶液を加え、トリフェニルホスフィンオキシドを結晶化し、ろ去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、約２．７８ｇの生成物（７４％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値：２３０．０（Ｍ−Ｂｏｃ）
ステップ２：２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチルアミン：
ステップ１の化合物（２．７８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで濃縮して、ＳＣＸアニオン交換クロマトグラフィーにかけて精製した。約１．８４ｇの標記化合物を澄明油状物で得た（９５％）。ＭＳ実測値２３０．０
ステップ３：［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−ジメチルアミン：
ステップ２の化合物（１．８４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液１．７ｍＬ）、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（９．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．５ｍＬ）を混合し、ジクロロエタン（３６ｍＬ）中、室温で約４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で反応停止し、次いで層を分離した。水層をエーテル（５０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、次いでこれを乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、約７１４ｍｇの生成物（３５％）を得た。
ＭＳ実測値２５８．０
ステップ４：ステップ３の化合物（７１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２８３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を混合し、脱気し、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ精製にかけ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）／ＤＣＭ）にかけて、最終化合物（２４３ｍｇ、３４％）を黄色油状物で得た。ＭＳ実測値２６４．２、Ｍ＋１
【０１００】
２Ａの製造
ジメチル−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｓ−エチル］−アミン
【化６３】
2004523530.tif 000067
標記化合物を、Ｓ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値２６４．２、Ｍ＋１
【０１０１】
３Ａの製造
４−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−エチル］−モルホリン
【化６４】
2004523530.tif 000068
ステップ１：４−［２−（２−ブロモ−フェノキシ−１−Ｒ−メチル−エチル］モルホリン
【化６５】
2004523530.tif 000069
２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチルアミン（製造１、ステップ２）（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−エタン（８０９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）を混合し、約４日間還流温度で加熱した。混合物を濃縮して油状物とし、この油状物をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機分画を乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、生成物（７９２ｍｇ、６１％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値：３００．０（Ｍ＋１）
ステップ２：標記化合物をピペラジンおよび４−［２−（２−ブロモ−フェノキシ−１−Ｒ−メチル−エチル］モルホリンからＢｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて製造した。ＭＳ実測値３０６．２、Ｍ＋１
【０１０２】
４Ａの製造
（Ｒ）−エチル−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
【化６６】
2004523530.tif 000070
ステップ１：（Ｒ）−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−エチル−アミン
（Ｒ）−２−（２−ブロモフェノキシ）−１−メチルエチルアミン、（製造１Ａ、ステップ２）（１．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解した。混合物をブロモエタン（３．１８ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）と共にＮ２下、室温で約３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％２Ｍ  ＮＨ３）で精製して、約２．０８ｇのジエチルおよびモノエチルアミン化合物の混合物（モノエチルが少量生成物）を得た。
ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ２８６／２８８（１：１）（ジ）およびＭＨ＋  ２５８／２６０（１：１）（モノ）
ステップ２：（Ｒ）−エチル−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
ステップ１の化合物（０．８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ｍｌ）に溶解し、次いでピペラジン（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、約８５℃で約１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％２Ｎ  ＮＨ３）で精製して、モノおよびジエチル化合物の混合物（０．３４ｇ）（モノエチルが少量生成物）を得た。ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ２９２（１：１）（ジ）およびＭＨ＋  ２６４（１：１）（モノ）
【０１０３】
５Ａの製造
Ｎ−エチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−エチル］−メタンスルホンアミド
【化６７】
2004523530.tif 000071
ステップ１：Ｎ−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−アセトアミド
２−（２−ブロモフェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチルアミン（製造１Ａ、ステップ２）（１．４４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）と混合して室温で１時間撹拌し、次いで４０〜４５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製して、アセトアミド（１．５５ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ２７２／２７４（１：１）
ステップ２：［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−エチル−アミン
Ｎ−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−アセトアミド（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、３．６ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で約１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（２．４ｍｌ）中のＤＩＥＡ（１．２ｍｌ）を加え、続いてＴＨＦ（５ｍｌ）中のＩ２（０．９１ｇ）を加えた。混合物を約３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。これを１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥してろ過した。溶媒を除去して、粗製エチルアミン（０．５４ｇ）を得た。
ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ２５８／２６０（１：１）
ステップ３：Ｎ−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−エチル−アミン（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．６３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１７ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＭｓＣｌ（０．５１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２６ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらに９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥してろ過した。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）で精製して、スルホンアミド（０．３９ｇ、６４％、２ステップで）を得た。
ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ３３６／３３８（１：１）
ステップ４：最終化合物をピペラジンおよびＮ−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−エチル］−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミドからＢｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて製造した。ＭＳ  ＥＳ  ＭＨ＋  ３４２
【０１０４】
６Ａの製造
ジメチル−［２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ，Ｓ−プロピル］−アミン
【化６８】
2004523530.tif 000072
標記化合物を、ｏ−ブロモフェノールをラセミ１−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールとカップリングさせた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値２６４．２、Ｍ＋１
【０１０５】
７Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化６９】
2004523530.tif 000073
標記化合物を、ｏ−ブロモフェノールをＲ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングさせた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値３４８．２、Ｍ＋１
【０１０６】
８Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2004523530.tif 000074
標記化合物を、ｏ−ブロモフェノールをＳ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングさせた以外は７Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値３４８．１、Ｍ＋１
【０１０７】
９Ａの製造
２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシメチル）−Ｓ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2004523530.tif 000075
標記化合物を、ｏ−ブロモフェノールをＢｏｃ−Ｌ−プロリノールとカップリングさせた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値３６２．３、Ｍ＋１
【０１０８】
１０Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシメチル）−Ｒ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2004523530.tif 000076
標記化合物を、ｏ−ブロモフェノールをＢｏｃ−Ｄ−プロリノールとカップリングさせた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ実測値３６２．２、Ｍ＋１
【０１０９】
１１Ａの製造
４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］ピペラジン
【化７３】
2004523530.tif 000077
標記化合物を、２−ブロモ−４−メチルフェノールをＮ−ｂｏｃ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジンとカップリングさせた以外は１Ａの製造と同様の様式で製造した。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３６２．３（Ｍ＋１）
【０１１０】
１２Ａの製造
１−［５−イソプロピル−２−Ｓ−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化７４】
2004523530.tif 000078
標記化合物を、２−ブロモ−４−イソプロピル−フェノールをＮ−ｂｏｃ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジンとカップリングさせた以外は１１Ａの製造と同様の様式で製造した。
【０１１１】
１３Ａの製造
１−［２−（１−メチル−Ｓ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化７５】
2004523530.tif 000079
ステップ１：Ｒ−ピペリジン−３−オールＨＣｌ塩（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ／水（１／１混合物５００ｍＬ）に加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を排気しながら加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機分画を乾燥し、濃縮して、白色結晶性固体（２３．２ｇ）を得た。
ステップ２：ステップ１で得た化合物（１０ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）、オルトブロモフェノール（７．１４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９．５５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１４．７ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を約３０分間で滴加し、混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈して水（５０ｍＬ）を加えた。次いで、有機部分を５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、水相をエーテル（５００ｍＬ）で抽出して濃縮した。濃縮した油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに取り、トリフェニルホスフィンオキシドが結晶化した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（６．６５ｇ、４５％）を澄明油状物で得た。
ステップ３：ステップ２で得た化合物（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１／１混合物２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＣＸアニオン交換クロマトグラフィーにかけて、生成物（７７５ｍｇ）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値２５６。
ステップ４：ステップ３の化合物（８．６３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）ｍホルムアルデヒド（３７％水溶液７．０６ｍＬ）、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（４０ｇ、１８８．７２ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（２３．１ｍＬ、４０４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５３ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で約２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止し、次いで層を分離した。水層をエーテル（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィーにより生成物（８．１８ｇ、９０％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値２７０．０２
ステップ５：ステップ４の化合物（４．２８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．６４ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２５ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．４８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を混合し、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ精製にかけ、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけて、最終化合物（２．１２ｇ、４９％）を黄色油状物で得た。ＭＳ実測値２７６．２
【０１１２】
１４Ａの製造
１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｓ−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン
【化７６】
2004523530.tif 000080
ステップ１：１−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−Ｓ−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
３−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン（約１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を約３０分間撹拌し、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンで溶出して、標記化合物（約１．２５ｇ）を得た。質量分析ＭＨ＋３５３
ステップ２：３−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｓ−ピペリジン
ステップ１からの化合物（約１．２５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４５ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、ボランジメチルスルフィド（５．３ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。混合物を約４５分間撹拌し、硫化物を煮沸により除去した。冷却後、６Ｎ  ＨＣｌ（約６〜７ｍｌ）を加え、フラスコを約４０℃に加熱する。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、次いで酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチルエチル／８０％ヘキサンで溶出して、標記化合物（約１．１３ｇ）を得た。質量分析ＭＨ＋３３９
ステップ３：ステップ２の化合物をピペラジンとＢｕｃｈｗａｌｄ条件下でカップリングさせることにより最終化合物を製造した。
【０１１３】
１５Ａの製造
３−（２−ピペラジン−フェノキシ）−Ｒ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2004523530.tif 000081
ステップ１：
【化７８】
2004523530.tif 000082
水素化ナトリウム（２．９９ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中でスラリーとし、６５℃に加熱した。このスラリーにＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１（５ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。混合物を６５℃で約１時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモフルオロベンゼン（５．５ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を６５℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃縮して油状固体とし、これを次いで水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１、２００ｍＬ）の間で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィーにより、化２（６．３５ｇ、７２％）を澄明油状物で得た。
ステップ２：化合物２（２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５８１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５２３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５５ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を混合し、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、これを次いでエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ精製にかけ、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけて、最終化合物（１．５６ｇ、７７％）を黄色油状物で得た。ＭＳ実測値３６２．２、Ｍ＋１
【０１１４】
１６Ａの製造
１−［２−（１−メチル−Ｒ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−フェニル］−ピペラジン
【化７９】
2004523530.tif 000083
標記化合物を、Ｒ−３−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジンを用いた以外は１３Ａの製造と同様の様式で製造した。
【０１１５】
１７Ａの製造
４−［２−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジンの合成
【化８０】
2004523530.tif 000084
ステップ１：Ｎ−ｂｏｃ−４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％分散液、５．９ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のスラリーに、Ｎ２下、６５℃で、Ｎ−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。約２時間撹拌後、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１１．０ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を６５℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２５０ｇ、４０ｍＬ／分、２０分間で０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配および３０％ＥｔＯＡｃを１３分間）で精製して、標記化合物（１４．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３５８．０。
ステップ２：Ｎ−ｂｏｃ−４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン（１３．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ピペラジン（９．７３ｇ、１１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（３．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にＮａＯｔＢｕ（５．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加えた。混合物を９５℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。スラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、イオン交換（ＳＣｘ、１０ｇ）カラムにより精製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２５０ｇ、４０ｍＬ／分、２０分間で０〜１０％のＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配および１０％のＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を７３分間）でさらに精製して、最終化合物（１２．６５ｇ、９３％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３６２．７（Ｍ＋１）
【０１１６】
１８Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イルフェノキシ）−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2004523530.tif 000085
ステップ１：３−（２−ブロモ−フェノキシ）−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｏ−ブロモフェノール（１．７２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｒ−３−ヒドロキシピペリジン（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）中に加え、系を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．９４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加え、混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、エーテルで抽出して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを加え、トリフェニルホスフィンオキシドを結晶化し、ろ去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、生成物（５８８ｍｇ、１７％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値：２５６．０（Ｍ−Ｂｏｃ）
ステップ２：ステップ１の化合物（５８８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１７１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を混合し、脱気した後、トルエン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ精製にかけ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）／ＤＣＭ）にかけて、最終化合物（１０３ｍｇ、１７％）を黄色油状物で得た。
ＭＳ実測値３６２．２、Ｍ＝＋１
【０１１７】
１９Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2004523530.tif 000086
ステップ１：３−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オルト−ブロモフェノール（１．７２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびラセミＢｏｃ−Ｒ−３−ヒドロキシピペリジン（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）中に加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．９４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加え、混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、エーテルで抽出して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを加え、トリフェニルホスフィンオキシドを結晶化し、ろ去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、生成物（１．２ｇ、３４％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値：２５６．０（Ｍ−Ｂｏｃ）
ステップ２：ステップ１の化合物（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１７４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を混合し、脱気した後、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ精製にかけ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）／ＤＣＭ）にかけて、最終化合物（３１１ｍｇ、５１％）を黄色泡状物で得た。ＭＳ実測値３６２．３、Ｍ＋１
【０１１８】
２０Ａの製造
１−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−ピペルジン−１−イル］−エタノン
【化８３】
2004523530.tif 000087
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（Ｒ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｒ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．３７ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．８１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで室温で約１２時間撹拌した。混合物を水性溶液で処理し、次いでＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、２０ｍＬ）に溶解し、これを室温で約４時間撹拌した。この材料を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて最終化合物（１．３４ｇ、８６％）を黄色泡状物で得た。ＭＳ実測値：３５８．１  Ｍ＋１
ステップ２：ステップ１の化合物を無水酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約６時間撹拌し、濃縮乾固し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に取った。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機分画を乾燥して濃縮した。この材料を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、約４８時間エージングさせた。得られた材料をＳＣＸ精製にかけ、シリカゲルで精製して、最終化合物（６１３ｍｇ、９２％）を淡黄色油状物で得た。ＭＳ実測値３０４．２、Ｍ＋１
【０１１９】
２１Ａの製造
１−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｓ−ピペルジン−１−イル］−エタノン
【化８４】
2004523530.tif 000088
標記化合物を、３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた以外は２０Ａの製造と同様の様式で製造した。
【０１２０】
２２Ａの製造
１−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【化８５】
2004523530.tif 000089
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（Ｓ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（２０Ａの製造に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造した）（０．１９８ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．６０８ｍｍｏｌ）に０℃で塩化プロピオニル（０．０５３ｍｌ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、分離し硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状材料を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ４１４．３。
得られたアミドを７Ｎ  ＮＨ３（１０ｍｌ）と混合し、室温で３日間エージングさせた。溶液を濃縮し、ＳＣＸカラムを通して精製し、シリカのクロマトグラフィーにかけて、最終化合物（約９４ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ３１８．２。
【０１２１】
２３Ａの製造
２−メチル−１−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【化８６】
2004523530.tif 000090
標記化合物を２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３３２．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２２】
２４Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化８７】
2004523530.tif 000091
標記化合物を、クロロギ酸メチルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３２０．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２３】
２５Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2004523530.tif 000092
標記化合物を、クロロギ酸エチルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３３４．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２４】
２６Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８９】
2004523530.tif 000093
標記化合物を、クロロギ酸イソプロピルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３４８．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２５】
２７Ａの製造
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９０】
2004523530.tif 000094
標記化合物を、塩化メタンスルホニルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３４０．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２６】
２８Ａの製造
１−［２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９１】
2004523530.tif 000095
標記化合物を、塩化エタンスルホニルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３５４．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２７】
２９Ａの製造
１−｛２−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン
【化９２】
2004523530.tif 000096
標記化合物を、塩化イソプロパンスルホニルを用いた以外は２２Ａの製造と同様の様式で製造した。ＭＳ  ３６８．２、Ｍ＋Ｈ
【０１２８】
３０Ａの製造
３−（６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2004523530.tif 000097
ステップ１：２−ブロモ−３−フルオロ−アニソール
３−フルオロアニソール（１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に加え、約−７８℃に冷却し、次いで温度を約−７０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（８９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、臭素（１８．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。混合物を水で反応停止し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水／エーテル（１／１、３００ｍＬ）の間で分配した。水層をエーテル（２５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機分画を乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃色の残渣をハウス減圧（house vacuum）下で蒸留（生成物１１５〜１３０℃）し、生成物（約１３．８ｇ）を灰色油状物で回収した（５７％）。
ステップ２：２−ブロモ−３−フルオロフェノール
２−ブロモ−３−フルオロアニソール（１０ｇ、４８．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、約−７８℃に冷却した。この溶液にＢＢｒ３（１１．５３ｍＬ、１２１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。混合物を水およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、生成物（約９．３２ｇ）を濃色油状物で得た。ＭＳ実測値１８８．９（Ｍ−１）
ステップ３：最終化合物を、ミツノブの後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて、２−ブロモ−３−フルオロフェノールおよびラセミＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンから製造した。ＭＳ実測値３８０．３  Ｍ＋１
【０１２９】
３１Ａの製造
２−フルオロ−５−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2004523530.tif 000098
ステップ１：２−クロロ−６−フルオロフェノール
２−クロロ−６−フルオロアニソール（５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、約−７８℃に冷却した。この溶液にＢＢｒ３（７．３５ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌し、氷上に注いで残存するＢＢｒ３を不活化した。材料を水およびＤＣＭ（各５００ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、生成物（４．６０ｇ）を濃色油状物で得た。ＭＳ実測値１４５．０  Ｍ−１
ステップ２：標記化合物を、ミツノブの後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて、２−クロロ−６−フルオロフェノールおよびラセミＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンから製造した。ＭＳ実測値３８０．３  Ｍ＋１
【０１３０】
３２Ａの製造
３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2004523530.tif 000099
標記化合物を、ミツノブの後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて、２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールおよびラセミＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンから製造した。ＭＳ実測値３８０．３  Ｍ＝＋１
【０１３１】
３３Ａの製造
３−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2004523530.tif 000100
標記化合物を、ミツノブの後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ−フェノールおよびラセミＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０１３２】
３４Ａの製造
３−（２−ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９７】
2004523530.tif 000101
標記化合物を、ミツノブの後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を用いて、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノールおよびＮ−ｂｏｃ−Ｒ−３−ピロリジノールから製造した。ＭＳ  ４１６．３（Ｍ＋１）
【０１３３】
３５Ａの製造
４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2004523530.tif 000102
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．２４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これを撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、最終化合物（０．５０ｇ、６４％）を澄明油状物で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.80-7.05 (m, 4H), 4.10-4.15 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 8H), 3.00-3.10 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 4H), 1.55 (s, 9H); TLC (SiO2): Rf = 0.25（酢酸エチル）
【０１３４】
３６Ａの製造
４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2004523530.tif 000103
標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−メチルピペリジノールから製造した。
【０１３５】
３７Ａの製造
４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１００】
2004523530.tif 000104
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これを撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７０ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、最終化合物（０．５０ｇ、４３％）を澄明油状物で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.80-7.35 (m, 9H), 5.25 (s, 2H), 4.45-4.55 (s, 1H), 2.80-3.80 (m, 12H), 1.75-2.5 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
TLC (SiO2): Rf = 0.30（２０％酢酸エチル／ヘキサン）
【０１３６】
３８Ａの製造
４−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０１】
2004523530.tif 000105
標記化合物を、４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−メチル−ピペリジン−３−オールとカップリングさせた以外は、４−［２（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の様式で製造した。
【０１３７】
３９Ａの製造
４−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2004523530.tif 000106
標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−２−ピペリジンメタノールから製造した。
【０１３８】
４０Ａの製造
４−［２−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2004523530.tif 000107
標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−エチル−３−ピロリジノールから製造した。
【０１３９】
４１Ａの製造
４−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2004523530.tif 000108
ステップ１：１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール
ピペリジン−３−オール（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／塩化メチレン（１／１、１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物を澄明油状物で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83-3.96 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.23-3.37 (m, 1H), 2.96-2.19 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.78-2.02 (m, 3H), 1.48-1.75 (m, 1H).
ステップ２：標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オールから製造した。
【０１４０】
４２Ａの製造
４−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2004523530.tif 000109
ステップ１：１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
４−ヒドロキシピペリジン（０．５３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．３３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を室温まで加温し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合物（０．５４０ｇ、８０％）を油状物で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.05-3.90 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).
ステップ２：標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノンから製造した。
【０１４１】
４３Ａの製造
４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2004523530.tif 000110
標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ヒドロキシエチルピロリジンから製造した。
【０１４２】
４４Ａの製造
４−［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2004523530.tif 000111
標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−３−ピロリジノールから製造した。
【０１４３】
４５Ａの製造
４−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2004523530.tif 000112
ステップ１：１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
３−ヒドロキシピペリジン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（７．４７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、塩化アセチル（２．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（３．５７ｇ、８３％）を油状物で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.15 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95-1.60 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 2H).
ステップ２：標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノンから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.05-6.95 (m, 4H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 4H), 1.90-1.85 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 2H).
【０１４４】
４６Ａの製造
４−｛２−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０９】
2004523530.tif 000113
ステップ１：２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．７８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．０ｇ、４８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.62-3.75 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 6H).
TLC (SiO2): Rf = 0.16（５％メタノール／酢酸エチル）
ステップ２：標記化合物を、ミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノールから製造した。
【０１４５】
４７Ａの製造
４−［２−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2004523530.tif 000114
ステップ１：１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−フェノキシ）−アゼチジン
ブロモフェノール（３．８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルアゼチジノール（７．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、混合物を室温で約９６時間撹拌した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物を無色油状物で得た（７．０ｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.11-7.32 (m, 8H), 6.79 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, 1H, J = 8.2, 1.3 Hz), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H)
ステップ２：１−［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−フェノキシ）−アゼチジン（３．６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（９４６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を減圧下で脱気し、窒素をバブリングした。容器を窒素雰囲気下で密封し、９０℃で約２４時間加熱した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、溶液をセライト床を通してろ過した。溶液を濃縮して橙色油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー［メタノール中１％ＮＨ３／酢酸エチル（１Ｌ）、メタノール中５％ＮＨ３／酢酸エチル（１Ｌ）、およびメタノール中１０％ＮＨ３／酢酸エチル（１Ｌ）］で精製して、標記化合物を橙色粉末で得た（２．０ｇ、６５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.43 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.04 (s, 8H), 1.86 (bs, 1H).
ステップ３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８８３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン（３ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（３４０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、約２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製して、標記化合物を無色油状物で得た（７７０ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.43 (m, 4H), 7.16-7.34 (m, 6H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.55-6.58 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
TLC (SiO2): Rf = 0.90（１：１、ヘキサン／酢酸エチル）
ステップ４：４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下でメタノール（２０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）にゆっくり加えた。混合物を約４８時間撹拌し、セライト床を通してろ過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色油状物で得た（３８０ｍｇ、６０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.98-7.04 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 2H), 3.57-3.61 (m, 4H), 2.99-3.02 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ５：４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。塩化メシチル（４５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でシリカゲルプラグを通してろ過した。最終化合物を無色油状物で単離した（１２０ｍｇ、７１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.90-7.10 (m, 3H), 6.65-6.75 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 2.97-3.02 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
TLC (SiO2): Rf = 0.38（１：１、ヘキサン／酢酸エチル）
【０１４６】
４８Ａの製造
４−［２−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2004523530.tif 000115
４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８Ａの製造、ステップ４）（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．１５ｍＬ）およびホルマリン（８５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１６時間撹拌した。塩化メチレン（１５ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色油状物を得た（３００ｍｇ、２１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.91-6.98 (m, 3H), 6.58-6.61 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０１４７】
４９Ａの製造
４−｛２−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2004523530.tif 000116
ステップ１：４−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０５ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を得た（２．５ｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 5H), 6.65-6.50 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
ステップ２：４−｛２−[１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（５０％水、２．１ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気を確立し、混合物を室温で約４時間撹拌した。酢酸エチルでセライト床を通してろ過することにより、触媒を除去した。シリカゲルプラグを１００％酢酸エチル（２００ｍＬ）から１０％トリエチルアミン／酢酸エチルまでの勾配で溶出することにより、化合物を単離した。単離した生成物（０．３８２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。塩化イソプロピルスルホニル（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間で室温まで加温し、これを次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、最終化合物を得た（０．３９ｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.25-6.85 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.15-1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 6H), 1.30-1.25 (m, 5H)
【０１４８】
５０Ａの製造
４−［２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2004523530.tif 000117
４−［２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９Ａの製造）（３１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（０．３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、最終化合物を白色固体で得た（３３０ｍｇ、８３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.45 (m, 5H), 6.90-7.10 (m, 3H), 6.82-6,90 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.42-3.85 (m, 8H), 2.86-3.20 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.51-1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) TLC (SiO2): Rf = 0.2（１：１、酢酸エチル／ヘキサン）
【０１４９】
５１Ａの製造
４−［２−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2004523530.tif 000118
４−［２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９Ａの製造、ステップ２）（３４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化イソブチリル（０．２９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶出により精製して、最終化合物を白色固体で得た（３２２ｍｇ、８０％）。TLC (SiO2): Rf = 0.42（１：１、酢酸エチル／ヘキサン）
【０１５０】
５２Ａの製造
４−［２−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2004523530.tif 000119
ステップ１：４−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０５ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を得た（２．５ｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 5H), 6.65-6.50 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
ステップ２：ステップ１の化合物（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（５０％水、２．１ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気を確立し、混合物を室温で約４時間撹拌した。酢酸エチルでセライト床を通してろ過することにより、触媒を除去した。スクラブプラグ（scrub-plug）を１００％酢酸エチル（２００ｍＬ）から１０％トリエチルアミン／酢酸エチルまでの勾配で溶出することにより、化合物を単離した。単離した生成物（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化ベンゼンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。溶液を室温まで加温し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、最終化合物を得た（０．４００ｇ、８２％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.95-7.85 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 3H), 6.65-6.50 (m, 4H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０１５１】
５３Ａの製造
【化１１６】
2004523530.tif 000120
ステップ１：４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをミツノブ条件を用いて、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−オールから製造した。
ステップ２：４−［２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１からの化合物（２．０７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液をパラジウム炭素（５０重量％水、１．０ｇ）で処理し、混合物をＰａｒｒ水添器具上で約４８時間振盪した。溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を澄明油状物で得た（１．１０ｇ、６６％）。
1H NMR (CD3OD) δ 6.93-7.10 (m, 4H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.52-4.68 (m, 5H), 3.03-3.18 (m, 2H), 2.64-3.02 (m, 6H), 1.77-2.15 (m, 3H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
ステップ３：トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をステップ２からの化合物（０．３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。塩化メタンスルホニルを滴加し、反応混合物を室温まで加温し、約２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶出により精製して、最終化合物を澄明油状物で得た（０．２６ｇ、５６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.82-7.05 (m, 4H), 4.34-4.50 (m, 1H), 3.73-3.89 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 5H), 2.87-3.24 (m, 8H), 2.03-2.21 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０１５２】
５４Ａの製造
４−［２−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2004523530.tif 000121
塩化プロピオニル（０．１１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、４−［２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３Ａの製造）（０．３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（４５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）および食塩水（４５ｍＬ）で洗浄し、次いでこれを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶出により精製して、最終化合物を澄明油状物で得た（０．２６ｇ、６１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-7.02 (m, 4H), 4.20-4.52 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 6H), 3.25-3.42 (m, 1H), 2.86-3.12 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 1H), 1.77-2.03 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.01-1.23 (m, 3H)
【０１５３】
５５Ａの製造
４−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
2004523530.tif 000122
ステップ１：４−［２−（２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）および１０％湿性パラジウム炭素（５．０ｇ）を室温でメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気下、約４時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色油状物で得た（４．２ｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.89-7.05 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J =7.8 Hz, 1H), 3.56-3.86 (m, 6H), 3.36-3.45 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
ステップ２：ステップ１の化合物（７５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に０℃で溶解した。塩化メシチル（０．２４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して、最終化合物を無色油状物で得た（９３０ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.91-7.01 (m, 4H), 6.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H). TLC (SiO2): Rf = 0.80（３：１、酢酸エチル／ヘキサン）
【０１５４】
５６Ａの製造
４−｛２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2004523530.tif 000123
４−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（７８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、約３６時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、最終化合物を澄明油状物で得た（４８６ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.85-7.03 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
【０１５５】
５７Ａの製造
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2004523530.tif 000124
ステップ１：４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解した。４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．７５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合物を得た（５．３３ｇ、４７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 5H), 7.00-6.80 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.05 (s, 1H)
ステップ２：ステップ１の化合物（５．３３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％水、５．０ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気を確立し、反応混合物を室温で約４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）でセライト床を通してろ過することにより、触媒を除去した。化合物を単離し、残渣（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）中のジヨードペンタン（０．７６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を終夜撹拌し、室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウム／酢酸エチル）で精製して、最終化合物を得た（０．９５ｇ、８３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.80 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.75-2.50 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.45-1.30 (m, 6H).
【０１５６】
５８Ａの製造
４−［２−（２−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
2004523530.tif 000125
４−［２−（２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．３６３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．７９５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器を取りつけ、フラスコを室温で約２４時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで減圧下で濃縮して、最終化合物を得た（０．３６０ｇ、９０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.80 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.75-2.50 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.20-1.15 (m, 4H), 1.10-1.00 (m, 5H)
【０１５７】
５９Ａの製造
４−［２−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化１２２】
2004523530.tif 000126
ステップ１：Ｎ−Ｃｂｚ−４−［２−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
４−［２−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、ジカルボベンゾイルオキシ無水物（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：４９６．４（Ｍ＋１）
ステップ２：Ｎ−Ｃｂｚ−４−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
ステップ２（２．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＳ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。約２時間撹拌後、溶液をヘプタンで希釈し、濃縮した（２×）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。生成物をＳＣＸ（１０ｇ）イオン交換クロマトグラフィーで精製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２５ｇ、４０ｍＬ／分、２０分間で０％〜１０％のＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配および１０％のＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を４６分間）でさらに精製して、標記化合物（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３９６．３（Ｍ＋１）
ステップ３：ステップ２から得た化合物（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％、１．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）およびギ酸（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、その温度で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ＳＣＸ（１０ｇ）イオン交換クロマトグラフィーで精製して、Ｃｂｚ保護した標記化合物（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：４１０．１（Ｍ＋１）
ステップ４：上で製造したＣｂｚ保護した標記化合物（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＩＰＡ（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（９６ｍｇ、２０重量％）を加えた。反応混合物をＨ２（１気圧）下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮して、最終化合物（３１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：２７６．１（Ｍ＋１）
【０１５８】
６０Ａの製造
ジメチル−［２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
【化１２３】
2004523530.tif 000127
１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（２３３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３５７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（１．４２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、水を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して油状物とした。この油状物をＭｅＯＨで平衡化したＳＣＸイオン交換カラム１０ｇに導入した。カラムをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、０．２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、および２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して油状物とした。この油状物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。終夜撹拌後、溶液を濃縮して油状物とし、最終化合物を得た。ＭＳ：２５０．２（Ｍ＋１）
【０１５９】
６１Ａの製造
Ｎ−ｂｏｃ−４−｛２−［２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−２−メチル−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン
【化１２４】
2004523530.tif 000128
ステップ１：Ｎ−ｂｏｃ−１−［２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１．２２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間撹拌後、２−メチル−２−ニトロプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で終夜撹拌後、溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４×２０ｃｍ、３５ｍＬ／分、４５分間で１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−ブロモ−２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−ベンゼン（約２．４３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体で得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：２７３［Ｍ］
ステップ２：１−ブロモ−２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−ベンゼン（２．３０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ２（３８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７８４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）溶液を９０℃で５時間加熱した。溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトを通してろ過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４×２０ｃｍ、３５ｍＬ／分、０、１、２、３、４、５、７、９、１１％のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を各１２分間の段階勾配）で精製して、１−［２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、７３％）を黄色油状物で得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：２８０．１［Ｍ＋１］
ステップ３：ステップ２からの化合物（１．６８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ｂｏｃ−１−［２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（２．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、８８％）を黄色油状物で得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３８０．２［Ｍ＋１］
ステップ４：Ｎ−ｂｏｃ−１−［２−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／ｃ（５００ｍｇ）を加えた。Ｈ２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で約３日間撹拌後、溶液をセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で剪除し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ｂｏｃ−４−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１．１７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１００％）を灰白色固体で得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：３５０．２［Ｍ＋１］
ステップ５：ステップ４からの化合物（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１０ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４１ｕＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣで出発原料が存在しなくなるまで１０ｕＬずつ加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄し、これを次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ｂｏｃ−４−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７３％）を黄色固体で得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：４２８．１［Ｍ＋１］
ステップ６：Ｎ−ｂｏｃ−４−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−ピペラジン（１９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分間撹拌後、ＥｔＩ（５５０ｕＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で約１時間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。この材料を前の反応の粗製材料（０．３６ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３５ｇ、３５ｍＬ／分、３０分間で１０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、最終化合物（約３２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、合算収率８６％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：４５６．２［Ｍ＋１］
【０１６０】
６２Ａの製造
４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化１２５】
2004523530.tif 000129
２−ブロモフェノール（５０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）の溶液に、クロロエチルモルホリン−ＨＣｌ（５９ｇ、０．３１７）を加えた。１００℃で約４時間撹拌後、２−ブロモフェノール（４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。１００℃で約３時間撹拌後、溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈した。溶液を水、５Ｍ  ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、無色油状物（約７８ｇ、０．２７３ｍｏｌ、９４％）を得た。この生成物をＢｕｃｈｗａｌｄ条件下でピペラジンとカップリングさせて、最終化合物を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：２９２．２９［Ｍ＋１］
【０１６１】
６３Ａの製造
１−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン
【化１２６】
2004523530.tif 000130
標記化合物を、４−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−エチル］モルホリンをホモピペラジンとカップリングさせた以外は６３Ａの製造と同様の様式で製造した。
【０１６２】
６４Ａの製造
４−（２−ジエチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2004523530.tif 000131
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド（２６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で約２時間加熱した。混合物を濃縮して脱保護し、これをクロマトグラフィーにかけて、最終化合物（約３９５ｍｇ、７５％）を澄明油状物で得た。ＭＳ実測値２９２．２
【０１６３】
６５Ａの製造
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−イル］−エタノン
【化１２８】
2004523530.tif 000132
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Synthesis 1991 (11), 993-995、８．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ］、ビス（ピナコラート）ジボラン（６．９３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１−ビスジフェニル−ホスフィノ（フェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．５４ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４１０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍｌ）中で混合し、脱気した。混合物を８０℃で約４時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮して油状物とした。油状物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出して、標記化合物（６．５ｇ）を得た。ＭＳ：３１０（Ｍ＋１）
ステップ２：４−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−Ｓ−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ステップ１の化合物（１．３１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、およびジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を合わせてＤＭＦ（１２ｍＬ）に加え、脱気し、９０℃で約１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭを減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１、５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１、２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（４８６ｍｇ、３１％）を黄色油状物で得た。
ステップ３：Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−イル］−エタノン
ステップ２の化合物（４８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を溶媒系（ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ  ５０ｍＬ）中Ｐｔ／Ｃ  １０％（５００ｍｇ）のスラリーに加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ）で２日間加圧した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して澄明油状物（４６７ｍｇ、９６％）を得た。
ＭＳ実測値３４３．２
ステップ４：ステップ３の化合物（４６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を溶媒系（ＴＦＡ／ＤＣＭ  １／１  １０ｍＬ）に加え、室温で約３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、抽出し、有機相を濃縮して最終化合物（２８６ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ実測値３４３．２（Ｍ＋１）
【０１６４】
６６Ａの製造
４−［２−（２−ピペリジン−４−イルフェノキシ）−エチル］−モルホリン
【化１２９】
2004523530.tif 000133
標記化合物を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−モルホリン−１−イル］−エタノンとカップリングさせた以外は、６５Ａの製造に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造した。ＭＳ実測値２９１．２
【０１６５】
６７Ａの製造
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−Ｒ−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化１３０】
2004523530.tif 000134
標記化合物を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−［３−（２−ヨード−フェノキシ）−１−Ｒ−メチル−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンとカップリングさせた以外は、６５Ａの製造に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造した。ＭＳ実測値３５７．１
【０１６６】
６８Ａの製造
１−［２−（１−メチル−Ｓ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル−ピペリジン
【化１３１】
2004523530.tif 000135
標記化合物を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（２−ブロモ−フェノキシ−１−Ｓ−メチル−ピペリジンとカップリングさせた以外は、６５Ａの製造に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造した。ＭＳ実測値３７５．２
【０１６７】
６９Ａの製造
ジエチル−［１−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
【化１３２】
2004523530.tif 000136
標記化合物を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−ジエチル−アミンとカップリングさせた以外は６５Ａの製造に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造した。ＭＳ実測値２９１（Ｍ＋１）
【０１６８】
Ｃドメインの製造：
ＢおよびＣドメインに対応する保護アミノ酸誘導体は、多くの場合、市販されている。他の保護アミノ酸誘導体は、公知の文献法（Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989参照）に従って製造することができる。以下にＣドメインの製造を提供する。
【０１６９】
１Ｃの製造
１−メトキシカルボニルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】
2004523530.tif 000137
ステップＡ：（２−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０％ＴＨＦ／水（３００ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１２５．０ｇ、５６１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０．７ｇ、１２３６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３４．９ｇ、６１８．０ｍｍｏｌ）を２０分間に４回に分けて加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（各２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を１０％重硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮乾固して、ステップＡの化合物（約１６１ｇ）を得た。
ステップＢ：３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のステップＡの化合物（１６１．０ｇ、５６１．８ｍｍｏｌ）に、アクリル酸メチル（５８．０ｇ、６７４．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７０．５ｇ、１６８５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で約３２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、１０％重硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、２Ｌ焼結ガラス漏斗内のシリカゲル（１８ｃｍ）を通し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してろ過した。溶出液（ｅｌｕｅｎｔ）を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、ステップＢの化合物（１１６．９ｇ、７１％）を得た。
ステップＣ：ステップＢからの材料（１１６．９ｇ、４０１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ(２００ｍＬ）を１５分かけて滴加した。冷却浴をはずした後、混合物を約２．５時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、混合物がわずかに塩基性になるまでゆっくり加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５７．０ｇ、４４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９６．３ｇ、４４１．４ｍｍｏｌ）を４５分間に５回に分けて加え、室温で１６時間撹拌した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。得られた残渣を少量のＤＣＭに溶解し、２Ｌ焼結ガラス漏斗内のシリカゲル（１８ｃｍ）を通し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してろ過した。溶出液（ｅｌｕｅｎｔ）を濃縮乾固し、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーで分離した。最初に溶出する異性体を異性体＃１とし、二番目に溶出するものを異性体＃２とし、これにより最終化合物（異性体２）（約５２．６ｇ、４５％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］
【０１７０】
２Ｃの製造
１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2004523530.tif 000138
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１−メトキシカルボニルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．６ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１９９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約４８時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水相を１０％重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して、最終化合物（約４９．８ｇ、９９％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２７６［Ｍ−１］
【０１７１】
３Ｃの製造
（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸
【化１３５】
2004523530.tif 000139
ステップＡ：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸メチルエステル：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＣ１の製造で製造した化合物（１１．７５ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。約２時間後、混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、約３．９７ｇ（５１％）を得た。
ステップＢ：（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸メチルエステル：
ジクロロエタン（４６ｍＬ）中のステップＡで得た化合物（０．５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に、アセトン（１．７６ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２．４８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して、約０．６０ｇ（９９％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２３５［Ｍ＋１］
ステップＣ：ＭｅＯＨ（５．１ｍＬ）中のステップＢの化合物（０．５３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮乾固した。得られた残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水を強カチオン交換樹脂上に導入した。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、および水で洗浄した。次いで、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。溶出液（eluent）を濃縮乾固して、最終化合物（約０．４３ｇ、８５％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２２０［Ｍ＋１］
【０１７２】
４Ｃの製造
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸
【化１３６】
2004523530.tif 000140
ステップＡ：（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸メチルエステル：
Ｃ１の製造からの化合物をＴＦＡで、３Ｃの製造のステップＡと同様の様式で脱保護した。ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の脱保護化合物（０．５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．８０ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２．４８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、アルキル化イソインドール（０．４３ｇ、７９％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］
ステップＢ：ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中のステップＡの化合物（０．３４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮乾固した。得られた残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌで希釈し、次いで水を強カチオン交換樹脂上に導入した。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、および水で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。溶出液（eluent）を濃縮乾固して、最終化合物（約０．３１ｇ、９８％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  １９２［Ｍ＋１］
【０１７３】
５Ｃの製造
【化１３７】
2004523530.tif 000141
前記化合物を、ＷｅｉｎｒｅｂアミドをSynthesis, 676, 1983に記載のモノと同様の手順で製造した以外は、下記の６Ｃの製造に記載のとおりにＢｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨから製造した。
【０１７４】
６Ｃの製造
【化１３８】
2004523530.tif 000142
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１４．９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、メトキシメチルアミン塩酸塩（５．２４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９８ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９．８３ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）を合わせ、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取った。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、これを次いで相分離ろ紙を通してのろ過により乾燥した。溶媒を除去して残渣を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＮＭｅＯＭｅ（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）（約１２．３ｇ）を得た。
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中、上で製造したＷｅｉｎｒｅｂアミド（１．２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．１ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で約１５分間撹拌した。ＫＨＳＯ４水溶液（Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に９７０ｍｇ）をゆっくり加え、続いてジ得エーテルを加えた。有機層を分離し、水層をジ得エーテルで抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、これを次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、最終化合物（約７８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋２６２
【０１７５】
７Ｃの製造
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸メチルエステル
【化１３９】
2004523530.tif 000143
Ｃ１の製造からの化合物をＴＦＡで、３Ｃの製造のステップＡと同様の様式で脱保護した。ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の脱保護化合物（０．５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびブトリアルデヒド（butryaldehyde）（２．１６ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）に、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２．４８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間反応させた後、混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で精製した。精製した分画を合わせ、濃縮して、標記化合物を褐色油状物で得た（０．５１ｇ、７７％）。ＭＳ  ＥＳ  ２４９．２（Ｍ＋１）
【０１７６】
８Ｃの製造
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−酢酸
【化１４０】
2004523530.tif 000144
メタノール（４．２ｍＬ）中の化合物７Ｃ（０．４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間反応させた後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水を強カチオン交換樹脂上に導入した。樹脂を水およびＴＨＦ／水（１：１）で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。ピリジン洗液を減圧下で濃縮し、アセトンと共沸させて、標記化合物を褐色固体で得た（０．２８ｇ、６４％）。ＭＳ  ＥＳ  ２３４．１９（Ｍ＋１）
【０１７７】
９Ｃの製造
【化１４１】
2004523530.tif 000145
ステップＡ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ（２．３７ｇ、８．３６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、濃硫酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次いで減圧濃縮した。ＭＳ  Ｍ＋１  １９８．１
ステップＢ：ステップＡからの化合物（１．６５ｇ、８．３６７ｍｍｏｌ）の混合物を氷冷し、これを撹拌しながらピリジン（１．３５３ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（０．８４８ｍＬ、８．８６９ｍｍｏｌ）を約３０分間でゆっくり加え、白色固体を得る。混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色油状物（２．１７ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ２７０．１
ステップＣ：ステップＢからの化合物（２．１７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．２５４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、および氷酢酸／濃硫酸（３：１、１０ｍＬ）を含む混合物を室温で約４８時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーで、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、無色油状物（約１．３１ｇ、５８％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１  ２８２．１
ステップＤ：５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のステップＣからの材料（１．３１ｇ、４．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を約２４時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮した。得られた白色固体をエーテルで洗浄し、約０．８７ｇ（８１％）を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  １９６．１
ステップＥ：ジオキサン／水（１：１、２０ｍＬ）中のステップＤからの材料（０．８７ｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（０．９０１ｇ、４．１３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３５５ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、最終化合物（約０．６４ｇ、５８％）を得た。ＭＳ  Ｍ−１  ２９４．１
【０１７８】
１０Ｃの製造
【化１４２】
2004523530.tif 000146
ステップＡ：２８Ｃの製造、ステップＡ、およびα−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．４ｇのエステルを製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  １９４．１
ステップＢ：２８Ｃの製造、ステップＢ、およびステップＡからの材料（１．０８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．４８ｇ（１００％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２６６．１
ステップＣ：２８Ｃの製造、ステップＣ、およびステップＢからの材料（１．４８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．５５ｇ（１００％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２７８．１
ステップＤ：２８Ｃの製造、ステップＤ、およびステップＣからの材料（１．５５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．３３ｇの生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  １９２．１
ステップＥ：２８Ｃの製造、ステップＥ、およびステップＤからの材料（１．３３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．７０ｇ（１００％）の最終化合物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２９２．２
【０１７９】
１１Ｃの製造
【化１４３】
2004523530.tif 000147
ステップＡ：２８Ｃの製造、ステップＡ、および？−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の手順に従い、約２．１５ｇのエステルを製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  １９４．１
ステップＢ：２８Ｃの製造、ステップＢ、およびステップＡからの材料（２．１５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の手順に従い、約１．４６ｇ（４９％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２６６．１
ステップＣ：２８Ｃの製造、ステップＣ、およびステップＢからの材料（１．４６ｇ、５．５０３ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．７４ｇ（４８％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２７８．１
ステップＤ：２８Ｃの製造、ステップＤ、およびステップＣからの材料（０．７４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．５４ｇ（８９％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  １９２．１
ステップＥ：２８Ｃの製造、ステップＥ、およびステップＤからの材料（０．５４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．５４ｇ（７８％）の最終化合物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２９２．２
【０１８０】
１２Ｃの製造
【化１４４】
2004523530.tif 000148
ステップＡ：２８Ｃの製造、ステップＡ、およびＮ−Ｂｏｃ−４−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニン（０．６５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．４８ｇのエステルを製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２４８．０
ステップＢ：２８Ｃの製造、ステップＢ、およびステップＡからの材料（０．４８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．６０ｇ（９６％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ３２０．１
ステップＣ：２８Ｃの製造、ステップＣ、およびステップＢからの材料（０．６ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．３７ｇ（５９％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ３３２．１
ステップＤ：２８Ｃの製造、ステップＤ、およびステップＣからの材料（０．３７ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．１１ｇ（３５％）の生成物を製造した。ＭＳ  Ｍ＋１  ２４６．１
ステップＥ：２８Ｃの製造、ステップＥ、およびステップＤからの材料（１．１１ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の手順に従い、約０．２３４ｇ（＞１００％）の最終化合物を製造した。ＭＳ  Ｍ−１  ３４４．１
【０１８１】
１３Ｃの製造
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸リチウム
【化１４５】
2004523530.tif 000149
ステップ１：（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
１００．４ｇ（５２ｍｏｌ）のＢｏｃ−テトラヒドロイソキノリン−１−アセティック（１００．４ｇ、５２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、メタノール中２．３Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物（約１０９．５ｇ、１００％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）
ステップ２：１−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ステップ１からの材料（５０．５ｇ、２４０，０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、５０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９．３ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。約４５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、標記化合物の両方の鏡像異性体を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）
ステップ３：ジオキサン（２２０ｍＬ）中、ステップ２からの材料（１０．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．６７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３０℃未満に維持するように少しずつ加えた。混合物を約１６時間撹拌し、減圧濃縮して、最終化合物（約１１．２ｇ）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）
【０１８２】
１４Ｃの製造
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸リチウム
【化１４６】
2004523530.tif 000150
ステップ１：（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
１３Ｃの製造、ステップ２からの材料（９．９８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を冷却した４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５００ｍＬ）と混合し、室温で約１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（６．９ｇ、１００％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）
ステップ２：（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
ジクロロエタン（１７５ｍＬ）中のステップ１からの材料（６．７１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２２．６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（３１．２ｇ、１４７．０ｍｍｏｌ）を２から３ｇずつ、室温に維持するよう幾分冷却しながら加えた。混合物を約１６時間撹拌し、ＤＣＭおよび水を加えた。混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に調節した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％（メタノール中２Ｎアンモニア）／ＤＣＭ）にかけて、標記化合物（６．９ｇ、９６％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２２０（Ｍ＋１）
ステップ３：ジオキサン（１２０ｍＬ）中、ステップ２からの材料（４．４５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３０℃未満に維持するように少しずつ加えた。約１６時間後、混合物を減圧濃縮して、最終化合物（約８．１２ｇ）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）
【０１８３】
１５Ｃの製造
１，１−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１４７】
2004523530.tif 000151
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルのトリフレート塩（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、３．７ｍＬ、２．０ｅｑ．）の溶液を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、終夜撹拌し、次いで溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２５ｇ、４０ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で３３分間の直線勾配）で精製して、最終化合物（約９００ｍｇ、９６％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：２５０．２（Ｍ＋１）
【０１８４】
「Ｂドメイン」と「Ｃドメイン」の組み合わせ
１ＢＣの製造
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−ｐｈｅ−ＯＨ）
【化１４８】
2004523530.tif 000152
ステップ１：Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅのＨＣｌ塩（５３．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物を約５分間撹拌し、次いで有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮して白色固体（３２．２ｇ）を得る。この固体を次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）、Ｄ−Ｂｏｃ−Ｔｉｃ（３５．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ（２４．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。約２０分間撹拌した後、氷浴を除去し、溶液を室温に戻した。溶液を約４時間撹拌し、次いで水（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、澄明油状物を得た（７０ｇ）。カラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘプタン）により、中間体Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（約５５．６ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (DMSO) (二つの回転異性体（rotomer）が観察された）δ8. 26 (d, 1H), 8.19 (d, 0.5 H), 7.24 (d, 2H), 7.00-7.19 (m, 8H), 4.68 (m, 0.5H), 4.20-4.60 (m, 4.5H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 1.5H), 2.77-3.10 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). MS (ES) 473.0 (M+), 471. 1 (M-).
ステップ２：ステップ１の化合物（５４．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２９０ｍＬ）を滴加する。約２０分間激しく撹拌した後、混合物を約２５℃に加温した。溶液を減圧濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を見ｚす（２００ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約１に調節した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物を濃縮して、最終化合物（約４６．３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO) (二つの回転異性体（rotomer）が観察された）δ7.98 (d, 1H), 7.82 (d, 0.5 H), 6.90-7.41 (m, 16H), 4.20-4.70 (m, 8.5H), 2.60- 3.20 (m, 8.5H), 1.32-1.41 (m, 19H). MS (ES) 459.1 m/z(M+), 457.1 (M-).
【０１８５】
２ＢＣの製造
Ｂｏｃ−L−Ｔｉｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−ｐｈｅ−ＯＨ
【化１４９】
2004523530.tif 000153
前記化合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｔｉｃ−ＯＨを用いて１ＢＣの製造に記載のとおりに製造した。
1H NMR (DMSO) (二つの回転異性体（rotomer）が観察された）δ7. 98 (d, 1H), 7.72 (d, 0.5 H), 6.90-7.41 (m, 16H), 4.0-4.70 (m, 8.5H), 2.60- 3.20 (m, 8.5H), 1.32-1.41 (m, 19H). MS (ES) 459.1 m/z(M+), 457.1 (M-).
【０１８６】
３ＢＣの製造
２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸リチウム
【化１５０】
2004523530.tif 000154
ステップＡ：３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１４．９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９８ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８３ｍｌ、５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で約１６時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濃縮乾固した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出）で精製して、エステル（約１２．３ｇ、７１％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ３２１［Ｍ＋１］
ステップＢ：３−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップＡからの材料（１．２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１．０Ｍ  ＬＡＨ（ＴＨＦ中、５．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、０．７８ｇ(７５％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２６２［Ｍ＋１］
ステップＣ：３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＭｅＯＨ（８５０ｍｌ）中の４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（６．２７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．２３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のステップＢからなる群より選択されの材料（９．８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（２．３７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を水および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）に取った。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出）で精製して、約８．６２ｇ(７５％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］
ステップＤ：ジオキサン（１５ｍｌ）中のステップＣの材料（１．１１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１２℃溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を約１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、最終化合物（約１．０８ｇ、１００％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ４４５［Ｍ＋１］
【０１８７】
４ＢＣの製造
２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸リチウム
【化１５１】
2004523530.tif 000155
前記化合物を、Ｂｏｃ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸を用いた以外は、３ＢＣの製造と同様の様式で製造した。
【０１８８】
５ＢＣの製造
２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸リチウム
【化１５２】
2004523530.tif 000156
ステップＡ：３ＢＣの製造、ステップＣからの３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液に、酢酸ナトリウム（０．５４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷酢酸３〜４滴でｐＨ５〜６にした。ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％、０．４９ｍＬ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。約１５分後、シアノボロ水素化ナトリウム（０．２５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、無水メタノール（５ｍＬ）で反応混合物中に洗いこんだ。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル中で再構成した。相を分離後、水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、すべての有機物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して不透明白色油状物（０．６４ｇ）を得た。クロマトグラフィー（０から２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、メチル化生成物（約０．６ｇ、９７％）を澄明油状物で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７３．２
ステップＢ：蒸留水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステップＡからの材料の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を氷水浴中でわずかに冷却した。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。さらに１．５ｅｑ．のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ）を水溶液（４ｍＬ）で加え、混合物を室温で週末の間撹拌した混合物を濃縮し、材料の乾燥を助けるためにＴＨＦと混合して濃縮した（３×）。得られた泡状物を減圧乾燥器内、室温で終夜乾燥し、最終化合物（０．６７ｇ、１１４％）を白色泡状物で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４５９．２
【０１８９】
６ＢＣの製造
２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸リチウム
【化１５３】
2004523530.tif 000157
ステップＡ：メトキシアセトアルデヒド（０．１５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３ＢＣの製造、ステップＣからの３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌後、アセトニトリルに溶解したアセトアルデヒド（０．２５ｇ）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．２１ｇ）を追加し、混合物を約８．５時間撹拌した。混合物を室温で５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）により反応停止した。水相を有機物から分離し、酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０から１２％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により、３−｛［［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約０．２３ｇ、７０％）を黄色油状物で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：５１７．２
ステップＢ：ステップＡからの材料の１，４−ジオキサン溶液に、蒸留水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して、白色残渣を得た。ＴＨＦを加え、濃縮（３×）して、カルボン酸リチウムを泡状物として得た。泡状物を減圧下で終夜乾燥し、粗製固体（０．２５ｇ、１０９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：５０３．３
【０１９０】
７ＢＣの製造
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2004523530.tif 000158
ステップＡ：４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ塩酸塩（４０．４ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の遊離アミンに、０℃で２Ｃの製造からの１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体２、４４．８ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、そこで冷却浴を除去し、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および１０％重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、エステル（約７６．４ｇ、１００％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ  ４７１［Ｍ−１］
ステップＢ：ＭｅＯＨ（７６０ｍＬ）中、ステップＡからのエステル（７６．４ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２４２．０ｍＬ、２４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。濃縮乾固した後、得られた残渣を５００ｍＬの水に取り、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水相を１０％重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ過し、乾燥して、最終化合物（６７．７ｇ、９１％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：４５７［Ｍ−１］
【０１９１】
８ＢＣの製造
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１５５】
2004523530.tif 000159
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の１，１−ジメチルＴｉｃ（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（３２２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３５ｇ、４０ｍＬ／分、２５分間で１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配、および５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを７分間）で精製およびジアステレオマーの分離を行い、最終化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１．１（Ｍ＋１）
【０１９２】
９ＢＣの製造
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１５６】
2004523530.tif 000160
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物（５０ｍＬ）中、８ＢＣの製造からの化合物（５．９５ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．７５ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１８時間撹拌した。次いで混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を蒸発乾固して、最終化合物（約６．１８ｇ、９８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＩＳ＋）：３８７［Ｍ＋１］
【０１９３】
１０ＢＣの製造
１−｛［１−カルボキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2004523530.tif 000161
ステップ１：ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解したｐ−メトキシ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（１．７２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（１．２２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ中３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、約２．５８ｇを白色固体で得た。ＭＳ  ＭＨ＋  ４６９
ステップ２：ステップ１からの白色固体（２．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３７ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１９ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２．５時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を１Ｍ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、濃縮して、最終遊離酸（約２．５６ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ＋１）
【０１９４】
１１ＢＣの製造
１−［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2004523530.tif 000162
ステップ１：（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈイソインドールカルボン酸（約２．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、４−Ｃｌ−Ｄ−ｐｈｅ−メチルエステルＨＣｌ（約２．２８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固し、１Ｍ  ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出して、異性体１（約１．０５ｇ）および異性体２（約０．８２ｇ）、ならびに異性体１および２の混合物（約１．６１ｇ）を得た。ＭＳ  ＭＨ＋  ４５９
ステップ２：ステップ１で得た異性体２（約０．８２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（０．１１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約４時間撹拌し、濃縮乾固した。酢酸エチルを加え、溶液を１Ｍ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、濃縮乾固して、遊離酸（約０．７５ｇ）を得た。ＭＳ：４４５（ＭＨ＋）
【実施例】
【０１９５】
実施例１
カップリング手順１
６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド二塩化物
【化１５９】
2004523530.tif 000163
ステップ１：４−［２−（２−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（２５．３ｇ、０．０８６８ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ（２８．６ｇ、０．０９５４ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０．２ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を含む３０００ｍＬのフラスコにＥＤＣ（１９．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、二等分してそれぞれをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。材料の半量をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、白色固体を得た。残りの半量をＥｔ２Ｏに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えて沈殿させた。沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｅｔ２Ｏ中のスラリーとしてフラスコに移し、濃縮して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製したＢｏｃ保護生成物を、下記のステップ２に記載のとおりに脱保護した。沈殿で精製したＢｏｃ保護生成物も同様の様式で脱保護した。二バッチの材料の純度をＨＰＬＣで同定した（＞９９％）。合計収量：３８．４ｇ、０．０７０ｍｏｌ、８１％。
ステップ２：（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．５７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）溶液に、１，０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で終夜乾燥して、２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（１９．６ｇ、３６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
ステップ３：ステップ２からの化合物（２．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、１，１−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８１０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（５６７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（２．３５ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２５ｇ、４０ｍＬ／分、２０分間で０から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配、および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１３分間）で精製して、最終化合物（１．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、７３％）をジアステレオマーの混合物で得た。最終化合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの添加により塩化物に変換した。二つのジアステレオマーは逆相クロマトグラフィーによって分離した。
異性体１（６６７４６３）：ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ３８Ｈ４８Ｎ５Ｏ５ＮａＣｌ計算値：７１２．３２４２。実測値：７１２．３２５３。
異性体２：ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ３８Ｈ４８Ｎ５Ｏ５ＮａＣｌ計算値：７１２．３２４２。実測値：７１２．３２７８。
【０１９６】
実施例２
カップリング手順２
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）−アセトアミド３トリフルオロ酢酸
【化１６０】
2004523530.tif 000164
ステップ１：１−｛［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＤＣＭ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン（１３０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で約３時間撹拌し、次いで濃縮して油状物とした。酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（４×）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物とした。フラッシュクロマトグラフィーで、メタノール中３％ＮＨ３（２Ｍ）／ＤＣＭで溶出して精製し、油状残渣（約１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）７８４
ステップ２：残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、冷却したＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、２ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴を設置したまま約１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣで精製し、最終化合物（約１０．６ｍｇ、７％）を得た。ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３３Ｃ２ＨＦ３Ｏ２計算値：６８４．２９２８。実測値：６８４．２９３２。
【０１９７】
実施例３
カップリング手順３
［３Ｒ，３（１Ｒ）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−｛４−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド３トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
2004523530.tif 000165
ステップ１：１−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に取り、ＨＯＢＴ（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約３０分間撹拌した。沈殿をろ去し、溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）で精製した。
ステップ２：得られた生成物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を約２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、最終化合物（０．８０ｇ、１０％）を白色固体で得た。
1H NMR (CD3OD) δ7.24-7.47 (m, 8H), 6.88-7.18 (m, 4H), 5.17-5.30 (m, 1H), 4.40-4.51 (s, 2H), 4.17-4.30 (m, 1H), 3.57-3.83 (m, 5H), 3.38-3.55 (m, 3H), 2.95-3.18(m, 7H), 2.92 (s, 3H), 1.63-1.85 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６［Ｃ３５Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例４
カップリング手順４
Ｎ−（１−（４Ｄ−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−｛４−［２−Ｒ−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミド３塩酸塩
【化１６２】
2004523530.tif 000166
ステップ１：１−［２−（１−Ｂｏｃ−Ｒ−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルピペラジン（３．９１ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（１．４６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（５．６７ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＦＭＯＣ  Ｄ−Ｃｌ  Ｐｈｅ（４．５７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合した。ＥＤＣ（２．０８ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を濃縮して黄色泡状物とした。シリカゲルクロマトグラフィーにより、灰白色泡状物（６．６８ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ実測値：７６５．２  Ｍ＋１
ステップ２：ステップ１からの材料（６．６２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。混合物を約１時間撹拌し、濃縮して、粘稠油状物とした。材料を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−アミノ−３Ｄ−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［２Ｒ−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（４．５ｇ、９７％）を黄色泡状物で得た。
ＭＳ実測値  ５４３．２  Ｍ＋１
ステップ３：ステップ２からの化合物（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−カルボメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １０ｇ、４０ｍＬ／分、２５分間で０から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配、および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を７分間）で精製して、ｂｏｃ保護された標記化合物（１６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
ステップ４：ｂｏｃ保護された標記化合物（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＭＳ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＣＸ（１０ｇ）イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製し、最終化合物（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８８％）を得、これを１．０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えて塩化物に変換した。
ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ３Ｃｌ計算値：６１６．３０５４。実測値：６１６．３０７３。
【０１９９】
実施例５
カップリング手順５
３−Ｄ−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［５−トリフルオロメチル−２−Ｓ−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝２−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オン３ＨＣｌ塩
【化１６３】
2004523530.tif 000167
ステップ１：２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸リチウム（３５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、３−（２−ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−フェノキシ）−Ｓ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．５６７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。溶液を室温で約１６時間撹拌し、次いで濃縮して油状物とした。
ステップ２：残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、１０ｍＬ）に取り、室温で約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで遊離塩基とした。生成物を含む分画を濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーの後、過剰のＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより、最終化合物（３９５ｍｇ、８４％）を灰白色固体で得た。ＭＳ実測値６４３．３
【０２００】
実施例６
カップリング手順６
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−Ｄ−カルボン酸（１−Ｄ−（４−クロロ−ベンジル）２−オキソ−２−Ｓ−｛４−［２−ＮＨ−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド２ＨＣｌ塩
【化１６４】
2004523530.tif 000168
ステップ１：３−［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−Ｓ−ピペリジン−４−イル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（４８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えた。溶液を室温で約１６時間撹拌し、濃縮して油状物とした。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、油状残渣を得た。
ステップ２：残渣を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に取り、室温で約１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１５ｍＬ）に溶解し、室温で約１２時間撹拌した。残渣をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで遊離塩基とした。生成物を含む分画を濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーの後、過剰のＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより、最終化合物（３５８ｍｇ、５３％）を灰白色固体で得た。ＭＳ実測値６０１．１
【０２０１】
実施例７〜４８
実施例７〜４８を、手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１６５】
2004523530.tif 000169
【化１６６】
2004523530.tif 000170
【化１６７】
2004523530.tif 000171
【化１６８】
2004523530.tif 000172
【化１６９】
2004523530.tif 000173
【化１７０】
2004523530.tif 000174
【化１７１】
2004523530.tif 000175
【化１７２】
2004523530.tif 000176
【化１７３】
2004523530.tif 000177
【０２０２】
実施例４９〜５０
実施例４９〜５０の化合物を、手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１７４】
2004523530.tif 000178
【化１７５】
2004523530.tif 000179
【０２０３】
実施例５１〜５７
実施例５１〜５７を、手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１７６】
2004523530.tif 000180
【化１７７】
2004523530.tif 000181
【０２０４】
実施例５８〜６６
実施例５８〜６６を、手順５（実施例５）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１７８】
2004523530.tif 000182
【化１７９】
2004523530.tif 000183
【化１８０】
2004523530.tif 000184
【０２０５】
実施例６７〜８５
実施例６７〜８５を、手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１８１】
2004523530.tif 000185
【化１８２】
2004523530.tif 000186
【化１８３】
2004523530.tif 000187
【化１８４】
2004523530.tif 000188
【０２０６】
実施例８６〜８８
実施例８６〜８８を、手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１８５】
2004523530.tif 000189
【０２０７】
実施例８９〜９０
実施例８９〜９０を、カップリング手順１（実施例１）に記載のものと実質的に同様の手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１８６】
2004523530.tif 000190
【０２０８】
実施例９１〜９８
実施例９１〜９８を、カップリング手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様の手順に従って、適当なＡドメインピペラジンから製造する。
【化１８７】
2004523530.tif 000191
【化１８８】
2004523530.tif 000192
【０２０９】
実施例９９
実施例９９を、カップリング手順５（実施例５）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１８９】
2004523530.tif 000193
実測値ＨＲＭＳ（電子スプレー）：５８８．２７６３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
実施例１００〜１０１
実施例１００〜１０２を、カップリング手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９０】
2004523530.tif 000194
【０２１１】
実施例１０２
実施例１０３を、カップリング手順５（実施例５）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９１】
2004523530.tif 000195
実測値ＨＲＭＳ（電子スプレー）：６１６．３０３７（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
実施例１０３
実施例１０３を、カップリング手順１（実施例１）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９２】
2004523530.tif 000196
実測値ＨＲＭＳ（電子スプレー）：５８８．３２５３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】
実施例１０４〜１０７
実施例１０４〜１０７を、カップリング手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９３】
2004523530.tif 000197
【化１９４】
2004523530.tif 000198
【０２１４】
実施例１０８〜１０９
実施例１０８〜１０９を、カップリング手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９５】
2004523530.tif 000199
【０２１５】
実施例１１０〜１１１
実施例１１０〜１１１を、カップリング手順１〜６（実施例１〜６）に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９６】
2004523530.tif 000200
【０２１６】
実施例１１２〜１１５
実施例１１２〜１１５の化合物を、カップリング手順１〜５に記載のものと実質的に同様のカップリング手順に従って、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造する。
【化１９７】
2004523530.tif 000201
【０２１７】
新規Ｃドメイン部分の製造
Ｈｅｃｋカップリング：
【化１９８】
2004523530.tif 000202
【０２１８】
ＰＰ１の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３）による化合物（２ａ）の合成：２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）（２４．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（１．３９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）およびＥｔ３Ｎ（４６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応実施後、大量の黄色固体が生じた。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合した。有機固体をろ過により回収し、次いでシリカゲルプラグ（２５ｇ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）にかけて、暗黄色固体を得た。この固体を結晶化（下層１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、上層１２０ｍＬヘキサン）して精製し、２ａの第一収量（１７．５７ｇ、７０％）（ＮＭＲにより純度１００％）および第二収量（５．２３ｇ、２１％）（ＮＭＲで９５％）を得た。
【０２１９】
ＰＰ２の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチル（Ｒ＝Ｈ）とのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−トリル）３）による化合物（２ａ）の合成：化合物１ａ（９．９９８ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アクリル酸メチル（５．９９６ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ．）、ＮＥｔ３（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（Ｏ−トリル）３を連続して加え、混合物を還流下で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に戻した。次いで、沈殿した黄色の触媒をろ去した。触媒をトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を週末の間減圧下で乾燥し、粗製固体（１１．４４９ｇ）を得た。この固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）に取り、室温で終夜撹拌した。次いで、沈殿をろ過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーク（８．２４０ｇ）を室温で終夜乾燥し、高純度の２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートを７４％の収率で得た（７．６２７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）。
【０２２０】
ＰＰ３の製造
２ｂ（Ｒ＝５−ＯＭｅ）を生成するための１ｂのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｂ）（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、Aldrich）、アクリル酸メチル（２．７ｇ、１．５ｅｑ、２．８３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（７．４ｇ、３．５ｅｑ、１０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．０２ｅｑ）、およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）３の混合物を８０℃で２〜３日加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色油状物（５．０１ｇ、１０９％）を得た。この粗製油状物を熱溶媒Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ／１５ｍＬ）中で精製し、２ｂを淡黄色固体で得た（３．５ｇ、７６％）。
【０２２１】
ＰＰ４の製造
２ｃ（Ｒ＝４，５−ＯＭｅ）を生成するための１ｃのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：１ｃ（９０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２もｌ％）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、４もｌ％）、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２１時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）と混合した。有機化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１ｃ（４６６ｍｇ、４７％）を回収し、続いて２ｃ（４，５−ＯＭｅ）（４５０ｍｇ、４９％）を得た。
【０２２２】
ＰＰ５の製造
２ｄ（Ｒ＝５−ＮＯ２）を生成するための１ｄおよびアクリル酸メチルのＨｅｃｋカップリング：手順は２ｃの手順と同じで、精製後に２ｄを８２％で得た。
【０２２３】
ＰＰ６の製造
還元的アミノ化
【化１９９】
2004523530.tif 000203
イソインドリン（１０ａ）を生成するための（２ａ）のベンジルアミンによる還元的アミノ化。２ａ（１１．２７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６０ｍＬ）溶液に、ＢｎＮＨ２（６．４７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）と、続いてＨＯＡｃ（５．１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（５．５８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を前記溶液に加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、１０ａの粗生成物（１５．３ｇ）を得、これを次の水素化分解に供した。
【０２２４】
ＰＰ７の製造
【化２００】
2004523530.tif 000204
ＮａＢＨ３ＣＮを用いた環化イソインドリン生成物を標的とする２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートからのワンポットプロセス。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（３．２５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＰｈＣＨ３（１：１）混合物（２０ｍＬ）に室温で溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（２．０７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。次いで、ＡｃＯＨ（２．０５５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物を水浴で冷却しながら室温で連続して加えた。反応混合物を終夜ポスト撹拌（post-agitated）した。水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出した。水層をＰｈＣＨ３（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＭｅＯＨを濃縮して、ＭｅＯＨを部分的に除去した。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥し、標的の環化イソインドリン生成物１０ｂを９２％の収率で得た（４．６４２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが５５：４５の比で生成したことが判明した。１Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
注意：ＨｅｃｋまたはＨｅｃｋ型カップリングはトルエン中、わずかに過剰のアクリル酸メチルと共に実施し、これを蒸留により除去した後、ＭｅＯＨおよびＲ−（＋）−フェネチルアミンを加えた。
【０２２５】
ＰＰ８の製造
【化２０１】
2004523530.tif 000205
（１１ａ）を生成するための（２ａ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ａ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（４３９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）で精製して、１１ａ（３１７ｍｇ、８７％）を得た。
【０２２６】
ＰＰ９の製造
【化２０２】
2004523530.tif 000206
１１ｂを生成するための２ｂのカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アルデヒド２ｂ（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９５５ｍｇ、３ｅｑ、１．３１ｍＬ）、ＴＦＡ（６２０ｍｇ、２ｅｑ、４２０ｕＬ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（９８０ｍｇ、３ｅｑ）の混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２  １００ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：１から６：１）で精製した。所望の生成物１１ｂ（３０７ｍｇ、３５％）を得た。１９５ｍｇの生成物はアルデヒドＳＭ（２２％）が混入していた。
【０２２７】
ＰＰ１０の製造
【化２０３】
2004523530.tif 000207
（１１ｃ）を生成するための（２ｃ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ｃ（４１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（５８０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１１ｃ（５３５ｍｇ、９３％）を得た
【０２２８】
ＰＰ１１の製造
【化２０４】
2004523530.tif 000208
２ｄ（１．０２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）溶液に、ＢｏｃＮＨ２（１．５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応中に沈殿が生じた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製して、まだＢｏｃＮＨ２を含む黄色固体（２．０８ｇ）を得た。この生成物は所望のＢｏｃ−カルバメート１４ｃではない。ＬＣ−ＭＳの結果より、生成物はシッフ塩基中間体であることが判明した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前記生成物（４２０ｍｇ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＭＲ用に少量の試料を回収した。ＮＭＲ分析により、出発原料は消費され、生成物は１４ｃであることが明らかとなった。次いで、前記混合物にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温でさらに５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性とし、有機化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、環化化合物１４ｃ（２１８ｍｇ）を得た。
【０２２９】
ＰＰ１２の製造
【化２０５】
2004523530.tif 000209
イミン９を生成するための２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（０．８９７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（０．５７７ｇ、４．７６ｇ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物を減圧下、室温で終夜乾燥した。シッフ塩基９をほぼ定量的に得た（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）。
【０２３０】
ＰＰ１３の製造
【化２０６】
2004523530.tif 000210
化合物α−メチルベンジルアミンを補助剤として適用した。前述のとおり、アルデヒド２ａおよびα−メチルベンジルアミンのワンポット反応により、１２ｂを１．２：１の比で得た（９０％）。
段階的還元、アミノ化、および環化：
アセトニトリル、メタノール、メタノール／トルエン（１：１）、またはトルエン中でのアルデヒド２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合により、イミン９を高収率で得た。初めに、イミンの還元を室温でＮａＣＮＢＨ３／ＨＯＡｃを用いて実施した。その結果、前述のワンポット手順と同様に、低い鏡像異性体過剰率（ｅｅ）（１．２：１）となった。しかし、反応を室温でＮａＢＨ４／ＴＦＡを用いて行うと、比は２：１まで高められた。反応温度を−７８℃に下げることにより、比は５から６：１まで上昇した。
【０２３１】
ＰＰ１４の製造
カルバミン酸ｔ−ブチル（１１ａ）の環化：当初、Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンメチルエステル１２を１１ａから、ＢｏｃのＴＦＡによる脱保護の後、基本的な後処理およびＢｏｃ基による保護を行って合成した。この手順は１ステップ手順により大幅に改善された。
ＰＰ１５の製造
【化２０７】
2004523530.tif 000211
窒素導入口、熱電対、および撹拌機を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｇ、１．１５ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。固体ＢＯＣアルデヒド（１２０ｇ、０．５５ｍｏｌ）を一度に加えて、半固体を生成した。反応混合物に粗製アミノエステル出発原料（８７ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度でゆっくり加えた。わずかな発泡が観察された。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物の一部のＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）分析により所望の生成物が認められた。反応混合物を食塩水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、濃色油状物（１５０．１ｇ、収率＞１００％）を得た。粗製材料を次のステップで用いた。
【０２３２】
ＰＰ１６の製造
【化２０８】
2004523530.tif 000212
撹拌機、熱電対、および還流冷却器を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、粗製Ｎ−ＢＯＣエステル出発原料（１５０ｇ、約０．４６ｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。この溶液に水（７５０ｍＬ）を加え、混濁混合物を激しく撹拌した。固体ＬｉＯＨ（２５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、内部温度が４５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、暗緑色となった。１８時間後、反応混合物を濃縮して粘稠半固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで迅速に洗浄し、続いて食塩水で二回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（８１ｇ）を得た。水層を合わせ、塩化メチレンで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（６ｇ）を得た。両方の固体を合わせ、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）で確認した所望の生成物（８７ｇ）を得た。
【０２３３】
ＰＰ１７の製造
【化２０９】
2004523530.tif 000213
１４ｂの合成：Ｎ−ｂｏｃ化合物１１ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。澄明淡黄色溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（約７１０ｍｇ、１０ｅｑ、約５００マイクロリットル）をシリンジで加えた。冷却浴を除去し、澄明淡褐色溶液を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。ＥｔＯＡｃを加え、再度濃縮した（二回）。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（１０〜１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０〜１５ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡褐色湿性固体（２１２ｍｇ、１３８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）により、所望のイソインドリン１４ｂを確認した。この粗製イソインドリンを精製せずに次の保護ステップで用いた。
【０２３４】
ＰＰ１８の製造
１２ｂの合成：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）の溶媒中、イソインドリン１４ｂ（１９０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．５ｅｑ）の混合物に、室温でＢＯＣ２Ｏ（２１０ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、澄明褐色油状物（３４０ｍ、１２３％）を得た。この粗製油状物を調製用ＴＬＣプレート（２×１，０００ミクロン、溶媒ＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１．５：０．５）で精製して、１２ｂを澄明黄色油状物で得た（１９０ｍｇ、６９％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。
【０２３５】
ＰＰ１９の製造
Ｂｏｃ保護による１２ｄの合成。この化合物を１２ｂについて記載のものと同じ手順に従って製造した。
【０２３６】
ＰＰ２０の製造
【化２１０】
2004523530.tif 000214
イミン９（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。次いで、黒色溶液を−７８℃に冷却（ドライアイス浴）し、ＮａＢＨ４（０．８９３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を５分かけて二回に分けて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で３時間ポスト撹拌し（post-agitated）、一晩で室温までゆっくり戻した。水（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出して廃棄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ／ＰｈＣＨ３（２：１）混合物（３０ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥して、標的とする環化イソインドリン生成物１０ｂ（１．２７３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を収率９１．４％で得た。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが８４：１６の比で生成したことが判明した（ｄｅ  ６８％）。１Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
【０２３７】
ＰＰ２０の製造
【化２１１】
2004523530.tif 000215
Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル１１ａ（３６．３ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｇ、０．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液を窒素雰囲気下、シリンジでゆっくり加えた。添加中に温度を約８度に上昇させた。冷却浴を除去し、溶液を室温で３０〜４５分間撹拌した。澄明褐色溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して澄明黄色油状物（３７．３ｇ）を得た。この粗製油状物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（６：１、２．１Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５：１、１．２Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４：１、１．５Ｌ）の勾配溶媒によるフラッシュカラム（ＳｉＯ２  ６００ｇ）で精製して、１２ａ（３４．５ｇ、９５％）をきれいな黄色油状物で得た。
【０２３８】
ＰＰ２１の製造
【化２１２】
2004523530.tif 000216
１１ｃ（５３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを通してろ過（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）して、１２ｃ（５３０ｍｇ、９９％）を灰白色固体で得た。
【０２３９】
ＰＰ２２の製造
脱保護：
【化２１３】
2004523530.tif 000217
（１４ａ）を生成するための１０ａ（Ｒ＝Ｂｎ）の水素化分解：Par振盪容器中の粗製１０ａ（１５．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Pearlmanの触媒、１．０２ｇ、６ｍｏｌ％）を加えた。Par振盪容器中の懸濁液を３０ｐｓｉのＨ２加圧下で終夜振盪し、セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮して粗製１４ａ（１０．１ｇ）を褐色油状物で得た。（手順はメチルベンジルアミンイソインドリン基質１０ｂと同じである）。
【０２４０】
ＰＰ２３の製造
【化２１４】
2004523530.tif 000218
典型的反応において、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）中のイソインドリンエステル１２ａ（９２ｍｇ、約０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物をＬｉＯＨ（１５ｍｇ、２ｅｑ）により室温で終夜処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物のｐＨを１０％ＮａＨＳＯ４溶液で１〜３に調節した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ａ（７６ｍｇ、８７％）を淡黄色泡状物で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、きれいな所望の酸生成物が示された。
反応時間は６時間以上でなければならないことに留意する。粗製泡状物は温ヘキサン中のスラリー化により精製することができ、これをろ過して黄褐色固体を得る。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（２〜５ｅｑ）を用いて終夜加水分解しても、同じ結果が得られると考えられる。
【０２４１】
ＰＰ２４の製造
分割：
【化２１５】
2004523530.tif 000219
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの精製：粗製材料（９７．６２ｇ）イソインドリンカルボン酸メチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３溶液（８５ｇ／水１５０ｍＬ）で塩基性とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、部分分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステル（３３．２ｇ）を油状物で得た。キラルＣＥで６０％ｅｅ。
【０２４２】
ＰＰ２５の製造
【化２１６】
2004523530.tif 000220
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの分割：部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステル（３３．２４ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５６．０６ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液でゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で４時間撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して灰白色結晶（６０．４９ｇ）を得た。キラルＣＥで９６．５％ｅｅ。
【０２４３】
ＰＰ２６の製造
【化２１７】
2004523530.tif 000221
Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸の分割：ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中のラセミＮ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸（１１４．５ｇ、０．４１３ｍｏｌ）の溶液／スラリーを、トリエチルアミン（２８．８ｍＬ、０．２０６ｍｏｌ）と、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンでゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で終夜撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色粉末（６２．９８ｇ）を得た。キラルＣＥで９７．６％ｅｅ。
【０２４４】
不斉水素化分解経路
パート１：Ｚ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
工程式Ｐ１
【化２１８】
2004523530.tif 000222
【０２４５】
ＰＰ２７の製造
Ｚ−異性体５を工程式Ｐ１に概略を示したとおりに合成した。ＨＰＬＣおよびＨ−１  ｎｍｒにより、化合物５は単一の異性体であることが判明した。二重結合の立体化学は、Ｅ−異性体であると主張されているものを用いた比較ＮＯＥデータから誘導した（工程式Ｐ１）。最良のキラル誘導は、化合物８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成された。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０２４６】
ＰＰ２８の製造
化合物２（工程式Ｐ１）
無水フタル酸（７５１．５ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９８ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、および無水酢酸（１Ｌ）を窒素雰囲気下で共に撹拌した。混合物を１４５〜１５０℃までゆっくり加熱して１０分間撹拌し、次いで１４０℃で２０分間撹拌した。混合物を１時間かけて８０℃までゆっくり冷却した。三倍量の水を加えて固体を沈殿させた。ろ過後、ろ取した固体を温水で洗浄し、可能な限り乾燥するように３０分間吸引した。次いで固体をエタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄した。必要があれば、固体をアセトン中、室温で１５分間スラリー化した後、ろ過することにより、さらに精製することもできた。５０℃で２０時間減圧乾燥して、化合物２（４７０ｇ、４８％、ＮＭＲ純度約９０％）を灰白色固体で得た。
【０２４７】
ＰＰ２９の製造
化合物３（工程式Ｐ１）
化合物２（４７０ｇ、２．４７ｍｏｌ）を撹拌中のアンモニア水（濃ＮＨ３４７０ｍＬ／水４．７Ｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ取した固体を水で洗浄した。合わせた水性ろ液および洗液を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．３５Ｌ）で注意深く酸性とした。沈殿をろ去し、減圧下、５０℃で乾燥して、化合物３（２５９ｇ、５２％）を黄色固体で得た。
【０２４８】
ＰＰ３０の製造
化合物４（工程式Ｐ１）
化合物３（５１１ｇ、２．７ｍｏｌ）をトルエン（１０倍量）中でスラリー化した。塩化チオニル（３８５ｇ、３．２４ｍｏｌ）を撹拌中の混合物に１０分かけて加え、次いでこれを１．５時間加熱還流した。Ｈ−１  ＮＭＲ分析により、酸塩化物への約８０％の変換が認められた。ＤＭＦ（３．７ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。得られた混合物を３５℃まで冷却し、メタノール（１．２７Ｌ）を、反応温度が３０〜３５℃に保たれるような速度で加えた。反応混合物をこの温度でさらに１５分間維持し、次いで減圧濃縮して、化合物４（５３６ｇ、定量的）を褐色固体で得た。
【０２４９】
ＰＰ３１の製造
化合物５（工程式Ｐ１）
化合物４（７５０ｇ、３．６５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５Ｌ）に溶解した。撹拌中の混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＭＡＰ（６２４ｇ、５．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。ガス放出を伴ってわずかな発熱が見られた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、および水でそれぞれ洗浄した。乾燥後、有機物を濃縮して、粘稠シロップを得た。この材料をシリカゲルプラグ（１．５ｋｇ）に導入し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出した。化合物５（６１９ｇ、５５％）を濃色固体で単離した。シリカゲルクロマトグラフィーで２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により注意深く精製して、化合物５を飛散性白色固体で得た。
【０２５０】
工程式Ｐ２
パートＩＩ：Ｅ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
【化２１９】
2004523530.tif 000223
【０２５１】
ＰＰ３２の製造
化合物８（工程式Ｐ２）のＥ−異性体を工程式Ｐ２に示すとおりに製造した。
【０２５２】
ＰＰ３３の製造
化合物７（工程式Ｐ２）
化合物７をEinhorn et al, Synth. Commun. 2001, 315(5), 741-748の」手順に従って製造した。
【０２５３】
ＰＰ３４の製造
化合物８（工程式Ｐ２）
化合物７（１５．００ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（４１．４０ｇ、１２１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を還流温度で撹拌し、７の反応をＧＣでモニターした。１．５時間後、反応はＧＣにより完了したと思われた。室温まで冷却後、混合物をろ過した。フィルター上の固体を無色になるまでトルエンで洗浄した。合わせたろ液／洗液を減圧濃縮し、黄褐色固体を得た。この材料をシリカゲル上にコーティングし、シリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により精製した。化合物８（５．５２ｇ、３０％）を白色または淡黄色粉末で単離した。
【０２５４】
工程式Ｐ３
不斉水素化分解：
【化２２０】
2004523530.tif 000224
【０２５５】
ＰＰ３５の製造
キラル水素化分解条件のスクリーニングより、最良のキラル誘導は化８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成されることが判明した。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０２５６】
工程式Ｐ４
酒石酸塩を用いたキラルイソインドリンのｄ−４−クロロ−フェニル−アラニンとのカップリング：
【化２２１】
2004523530.tif 000225
【０２５７】
ＰＰ３６の製造
化合物１５（工程式Ｐ４）
酒石酸塩１４（５８．００ｇ、１００．２７ｍｍｏｌ）を水（５８０ｍｌ）中でスラリー化した。固体ＮａＨＣＯ３（２５．２７ｇ、３００．８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、ＢＯＣ無水物（２２．９８ｇ、１０５．２８ｍｍｏｌ）は一度に加え、反応の進行を逆相ＨＰＬＣでモニターした。１時間後、ＢＯＣ無水物（２．１８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を追加した。反応は３時間後に完了した（ＨＰＬＣによる）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、減圧濃縮して、少量のｔ−ＢｕＯＨおよびＢＯＣ無水物が混入した１５（３１．３３ｇ）を澄明淡褐色油状物で得た。この材料を次の反応に直接用いた。
【０２５８】
ＰＰ３７の製造
化合物１６（工程式Ｐ４）
エステル１５（２９．２１ｇ、１００．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（６．００ｇ、２５０．６５ｍｍｏｌ）を撹拌中の溶液に一度に加えた。１７時間後、混合物を除去して乾固し、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、撹拌中の混合物がｐＨ＝３になるまで固体ＮａＨＳＯ４を加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１６（２７．１０ｇ、９７％）を淡黄褐色固体で得た。
【０２５９】
工程式Ｐ５
アルファ−メチルベンジルアミン塩から：
【化２２２】
2004523530.tif 000226
用いた化学を工程式Ｐ５に示す。二つのプロトコルを用いた：方法Ａは単離した１６を用い、方法Ｂは分割した塩１９由来の１６の溶液を用いた。
【０２６０】
ＰＰ３８の製造
化合物１７（工程式Ｐ５、方法Ａ）
酸１６（２４．１８ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびＤ−クロロ−フェニルアラニン塩酸塩（２１．８１ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で撹拌した。ＨＯＢＴ（１３．５５ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４５．６ｍｌ、３３．８１ｇ、２６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（３８．１３ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた（５０℃までの速やかな発熱が見られた）。混合物を９０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水、５％ＫＨｓＯ４、食塩水、および飽和ＮａＨＣＯ３でそれぞれ洗浄し、次いで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、粗製１７を褐色泡状物で得た。生成物をシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）溶出により精製した。エステル１７（３８．８５ｇ、９４％）を黄褐色粉末で単離した。
【０２６１】
ＰＰ３９の製造
化合物１７（工程式Ｐ５、方法Ｂ）
分割した塩１９（９６．２７ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）の間で分配した。固体ＫＨＳＯ４をｐＨ＝２．５になるまで少量ずつ加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。この溶液に、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５８．１６ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．５７ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９３．２ｍｌ、６９．１３ｇ、５３４．９ｍｍｏｌ）、おｙび最後にＨＡＴＵ（９７．２６ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間撹拌し、次いでシリカゲル（１ｋｇ）のプラグに注いだ。これを、それ以上生成物が溶出しなくなるまでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で洗浄した。エステル１７（１０１．７９ｇ、９３％）を桃色泡状物で単離した。約１％の未反応１６を含む。
【０２６２】
ＰＰ４０の製造
化合物１８（工程式Ｐ５）
エステル１７（３８．６４ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、２００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２．１５ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を水（６００ｍｌ）に取った。これをＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と共に撹拌し、ｐＨ＝３になるまで固体ＫＨＳＯ４を少量ずつ加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１８（残留溶媒について補正して３８．４１ｇ、９５％）を淡桃色泡状物で得た。
【０２６３】
ＰＰ４１の製造
ステップ１：エステル化
【化２２３】
2004523530.tif 000227
還流冷却器、熱電対、および窒素導入口を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、２Ｂ−３  ＥｔＯＨ（１０Ｌ）中のｍ−チロシン（１０００ｇ、５．４ｍｏｌ）のスラリーを５℃に冷却した。このスラリーに、塩化チオニル（３５０ｍＬ、１２．４ｍｏｌ）を別の漏斗から反応温度が２０℃未満に保たれるような速度で滴加した。添加完了後、反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を体積が３分の１になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）を導入した。得られた粘稠スラリーをロータリーエバポレーター内、室温で１４時間撹拌した。得られた固体をフィルターパッド上で単離し、４０℃で４８時間乾燥して、１２８８ｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）で所望の材料が認められた。
【０２６４】
ＰＰ４２の製造
ステップ２：Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ
【化２２４】
2004523530.tif 000228
撹拌機、熱電対、および４Åシーブスを導入したソックスレー抽出器の上部に取りつけた還流冷却器を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、アセトン（１３Ｌ）中のｍ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１２８８ｇ、５．２６ｍｏｌ）の半溶液を還流温度まで加熱した。凝縮液をシーブスを通してろ過し、水分を除去した。反応混合物を還流温度で４８時間激しく撹拌した。ＤＭＳＯｄ６中のＮＭＲ試料より、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、灰白色固体を得た（１４１１ｇ、９４％）。
【０２６５】
ＰＰ４３の製造
ステップ３：トリフレート化
【化２２５】
2004523530.tif 000229
還流冷却器、撹拌機、窒素導入口、および熱電対を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、塩化メチレン（１２．４Ｌ）中の出発原料の塩（１２４０ｇ、４．３５ｍｏｌ）を４℃まで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（１４５２ｍＬ、１０．４ｍｏｌ）を加え、撹拌して溶液とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４７２ｍＬ、５．２２ｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるような速度で反応混合物に滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物とし、次いでＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸を除去するために、再度濃縮して油状物とした。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製濃色油状物（１７２０ｇ、＞１００％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６６】
ＰＰ４４の製造
ステップ４：脱酸素
【化２２６】
2004523530.tif 000230
粗製出発原料（１７２０ｇ、４．３５ｍｏｌ）のアセトン（１４Ｌ）溶液を、３７．８５Ｌ（１０ガロン）のステンレス製オートクレーブに導入した。この溶液に、トルエン（１．２Ｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を排気し、５０ｐｓｉのＨ２ガスで二回パージした。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、５０℃で終夜撹拌した。試料の一部から、反応が起こっていないことが判明した。混合物をろ過し、濃縮して粘稠油状物とし、再度反応条件にかけた。１８時間後、試料の一部のＮＭＲにより、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、灰白色固体を得た（１５８１ｇ、９５％）。
【０２６７】
ＰＰ４５の製造
ステップ５：加水分解／塩形成
【化２２７】
2004523530.tif 000231
撹拌機、熱電対および窒素導入口を備えた２Ｌの三頚丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸塩出発原料（７００ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物を導入した。出発原料遊離塩基（４２７ｇ、１．８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３Ｌ）溶液と、続いて水（７００ｍＬ）を加えた。半溶液を室温で激しく撹拌した。反応フラスコに、固体ＬｉＯＨ（４３．７ｇ、１．８３ｍｏｌ）を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、粘稠油状物を得た。ＴＨＦ（４Ｌ）を加えて半溶液を濃縮した。これをトルエンで繰り返し、半固体を撹拌しながらロトバップ（roto vap）上、ハウス減圧（house vacuum）下に１８時間おいて、粗製固体（６５０ｇ）を得た。固体をＥｔＯＡｃ中で再度スラリー化し、ろ過し、単離し、乾燥して、リチウム塩（５２５ｇ、６８％）を灰白色固体で得た。
【０２６８】
ＰＰ４６の製造
ステップ６：カップリング
【化２２８】
2004523530.tif 000232
固体ｄ−クロロ−フェニルアラニン（４４６ｇ、１．７８ｍｏｌ）を半溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで固体ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（３９０ｇ、２．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）により、非常に少量の出発原料が認められた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粘稠油状物を得た。粗製油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘稠油状物（４２６ｇ）を得た。粗製油状物をWaters Prep 500クロマトグラフィー装置を用い、いくつかのロットでクロマトグラフィーにかけた。溶離剤は流速２４０ｍｌ／分で、３８分間に５％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配系で構成された。二つのジアステレオマーを分離し、単離して、上のスポットについては１１９．０４ｇ、下のスポットについては１１１．３ｇを得た。両方の所望のジアステレオマーの立体配座をＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）で得た。
【０２６９】
ＰＰ４７の製造
１−酒石酸塩を製造するためのテトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチルエステルの分割：
【化２２９】
2004523530.tif 000233
遊離塩基の製造：ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のテトラヒドロイソキノリンカルボン酸（７．４３ｇ）のラセミ混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、対応する遊離塩基（４．８５ｇ）を油状物として得た。
分割：アセトン（４ｍＬ）中、前記遊離塩基の混合物（４６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＬ−酒石酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。標記Ｌ−酒石酸塩をろ取し、アセトン（約２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色粉末（３６７ｍｇ）とした。キラルＣＥで１００％ｅｅ。
【０２７０】
ＰＰ４８の製造
Ｎ−ＢＯＣテトラヒドロイソキノリンカルボン酸の分割：
【化２３０】
2004523530.tif 000234
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸デヒドロアビエチルアミン塩：ラセミ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸（３０．１５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰＡ（３００ｍＬ）に溶解した。デヒドロアビエチルアミン（６８重量％混合物２２．１１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを次いでマルチアーム振盪機で６３時間撹拌した。得られた粘稠ペーストをろ過し、ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で洗浄した。５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、白色固体（２７．７３ｇ、キラルＣＥ分析で５２％ｅｅ）を得た。生成物をｉ−ＰＡ（２６６ｍＬ）中で再度スラリー化し、マルチアーム振盪機で２３．５時間撹拌した。粘稠スラリーをろ過し、冷ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で洗浄した。ケークを５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、生成物（２３．６３ｇ、収率４０％、キラルＣＥ分析で９４％ｅｅ）を白色固体で得た。
【０２７１】
工程式Ｐ６
不斉水素添加：
【化２３１】
2004523530.tif 000235
【０２７２】
ＰＰ４９の製造
エナミン２１（工程式Ｐ６）を不斉水素添加スクリーニング試験のための基質として製造した。これはイミン２２とのおよそ１０：１の混合物で生成する。エナミン（２１）をＮＨ−保護、すなわちＢｏｃ保護基によって保護してもよい。得られた化合物２３を不斉水素添加にかけて、酢酸またはメチル酢酸置換イソキノリンとすることができ、これを前述のとおり、式Ｉの化合物に加工することができる。
【０２７３】
ＰＰ４９の製造
化合物２１（工程式Ｐ６）
出版されたW Sobotka et al, J. Org. Chem., 1965, 30, 3667のとおりに製造した。
【０２７４】
工程式Ｐ７
Ｇｅｍ−ジメチルＴＩＣの合成：
【化２３２】
2004523530.tif 000236
【０２７５】
ＰＰ５１の製造
チロシンの代わりにＬ−Ｄｏｐａを出発原料として用いるｇｅｍ−ジメチルＴＩＣのキラル合成は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびアセトンによるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応にいたるまで、成功したことが示された。生成物は出発原料２４および生成物２５（主成分）の混合物である。生成物を一般的な単離手順を用いて単離した。単離の別法は、混合物（２４および２５）をＢＯＣ無水物と反応させる方法で、このとき、２４のＮ−Ｈは立体障害が少ないことから、２４のＢＯＣ保護が優先的に起こり、２５の容易な分離が可能となる。この連鎖の残りの化学、すなわち脱酸素反応は、本明細書に記載されている。
【国際公開パンフレット】
2004523530.tif 000283
2004523530.tif 000284
2004523530.tif 000285
2004523530.tif 000286
2004523530.tif 000287
2004523530.tif 000288
2004523530.tif 000289
2004523530.tif 000290
2004523530.tif 000291
2004523530.tif 000292
2004523530.tif 000293
2004523530.tif 000294
2004523530.tif 000295
2004523530.tif 000296
2004523530.tif 000297
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2004523530.tif 000302
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004523530.tif 000554
【国際調査報告】
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