(57)【要約】オピオイド誘導性免疫抑制を末梢性オピオイドアンタゴニストで処置するための方法が提供される。本発明の方法は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この方法は、メチルナルトレキソンを投与する工程を包含する。オピオイド、オピオイドアンタゴニスト、および薬剤を含有する薬学的組成物もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドは、μオピオイドアゴニストである、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドは、κオピオイドアゴニストである、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドは、混合オピオイドアゴニストである、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、μオピオイドアンタゴニストである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、κオピオイドアンタゴニストである、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノルオキシモルフィン（ｎｏｒｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）の４級誘導体である、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、Ｎ置換型ピペリジンである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも１つの薬剤を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬剤は、抗ウイルス剤である、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記薬剤は、抗レトロウイルス剤である、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記薬剤は、プロテアーゼインヒビターである、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記薬剤は、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬剤は、抗感染剤である、方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬剤は、抗癌剤である、方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬剤は、造血刺激剤である、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、免疫抑制されている、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、ＨＩＶに感染している、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者は、ＡＩＤＳに罹患している、方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のウイルス負荷におけるオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
請求項１９に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のＣＣＲ５レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項２４】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者のＣＣＲ５レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項２５】
請求項１９に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のＣＤ４陽性Ｔ細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項２６】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者のＣＤ４陽性Ｔ細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経腸投与される、方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、非経口投与される、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、静脈内投与される、方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、皮下投与される、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経口投与される、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経皮的に、経粘膜的に、または直腸的に投与される、方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、１〜８０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、２〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
【請求項４７】
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量のメチルナルトレキソンを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、メチルナルトレキソンおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
【請求項４９】
請求項４７に記載の方法であって、少なくとも１つの薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項５０】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者は、ＨＩＶに感染している、方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、前記患者はＡＩＤＳに罹患している、方法。
【請求項５２】
請求項４７に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のウイルス負荷のオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項５３】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項５４】
請求項４７に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のＣＣＲ５レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項５５】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者のＣＣＲ５レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項５６】
請求項４７に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のＣＤ４陽性Ｔ細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
【請求項５７】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者のＣＤ４陽性Ｔ細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
【請求項５８】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
【請求項５９】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
【請求項６２】
請求項５９に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
【請求項６３】
請求項４７に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、１０００ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、５００ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、２５０ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、１５０ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、１００ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、５０ｎｇ／ｍｌを超えない、方法。
【請求項６９】
請求項６７に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
【請求項７０】
請求項６９に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
【請求項７１】
少なくとも１つのオピオイド、少なくとも１つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも１つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項７２】
請求項７１に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤、ＣＣＲ５ダウンレギュレート剤、または造血刺激剤である、薬学的組成物。
【請求項７３】
請求項７１に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドアンタゴニストは、メチルナルトレキソンである、薬学的組成物。
【請求項７４】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤である、薬学的組成物。
【請求項７５】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗レトロウイルス剤である、薬学的組成物。
【請求項７６】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗感染剤である、薬学的組成物。
【請求項７７】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗癌剤である、薬学的組成物。
【請求項７８】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、ＣＣＲ５ダウンレギュレート剤である、薬学的組成物。
【請求項７９】
請求項７３に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、造血刺激剤である、薬学的組成物。
【請求項８０】
少なくとも１つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも１つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項８１】
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該患者のＣＣＲ５陽性細胞のマクロファージ向性ＨＩＶ−１による感染を阻害するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、免疫抑制処置の分野に関する。特に、本発明は、オピオイド誘導性免疫抑制が、末梢性オピオイドアンタゴニストの投与により処置可能であるという発見に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
オピオイド投薬は、疼痛を緩和するために、ならびに下痢止め薬および沈咳薬として臨床的に広く使用されている。オピオイドアゴニストは、一連のレセプター（例えば、μレセプター、κレセプター、およびΔレセプター）に対して作用する天然化合物、半合成化合物、または合成化合物の群からなる。疼痛を緩和する能力に付随して、これらの薬物は、有害な副作用を有し得る。オピオイド処置の副作用としては、悪心、嘔吐、呼吸抑制、疲労、発汗、排尿困難、便秘、精神病様障害（ｐｓｙｃｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、および依存症が挙げられる。
【０００３】
オピオイド投与の別の有害な副作用は、免疫抑制である。多くの症例報告および臨床研究において実験的現象として十分に記載されている（Ｅｉｓｅｎｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９８）１５，８３：３６−４４）が、オピオイド使用の有害な作用としてのその全体的な重要性は、当業者により十分には理解されていない。免疫系に対するオピオイド効果の正確な作用機構は、議論の的であるが、いくつかの研究は、オピオイドの免疫調節効果が、抗侵害受容効果を担う機構とは異なる機構を介して媒介され得ることを示唆する。
【０００４】
オピオイドは、動物およびヒトでの研究により証明されたように、免疫抑制を誘導する。オピオイドで処置した動物およびヘロイン常習者の両方は、感染率が増加している（Ｔｕｂａｒｏら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（１９８３）１４８，６５６−６６；Ｒｉｓｄａｈｌら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（１９９３）１６７，１２８１−７；Ｒｉｓｄａｈｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９８）８３，４−１８；Ｈｕｓｓｅｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９５０）９，１８６−９３；Ｈａｖｅｒｋｏｓら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，（１９９０）１６１，８９４−９１２；Ｑｕｉｎｎ，Ｅｍｅｒｙｇ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．（１９９５），１３，１−２５）。麻薬乱用者は、非乱用者より大きな感染発生率を有する。例えば、麻薬常習者は、顕著に増加したウイルス性肝炎、細菌性肺炎、心内膜炎、結核、軟組織感染およびＣＮＳ感染の罹患率を有する。（Ｈｕｓｓｅｙら，（１９５０）前出；Ｌｏｕｒｉａら，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９６７）６７，１−２２；Ｒｅｉｃｈｍａｎら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９７９）１３９，３３７−３９；Ｈａｖｅｒｋｏｓ（１９９０），前出）。
【０００５】
慢性的に曝された個体は、彼らが免疫学的チャレンジに応答する能力に一連の変化を示す。麻薬常習者、ならびにオピオイドを与えられている患者および動物は、多くの免疫学的パラメーターにおいて異常（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞細胞溶解活性の減少、マイトジェンに対する血中リンパ球増殖応答の減少、およびより複雑な免疫応答における変化（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性および抗体生成を含む）が挙げられる）を示す（Ｌａｙｏｎら，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９８４）１４４，１３７６−８０；Ｎａｉｒら，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（１９８６）３８，６８−７８；Ｍｏｌｉｔｏｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９１）２６０，５８１−６；Ｂｒｏｗｎら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９７４）１３４，１００１−６；Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｏｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９６）６５（１），２１−３０；Ｐａｌｍら，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．（１９９８）８６（１），１６６−７２）。
【０００６】
慢性的なオピオイド使用者に対するオピオイドの効果に加えて、オピオイドは、オピオイドに曝された健康な正常個体における免疫調節機能に影響を及ぼす（Ｃｒｏｎｅら，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ（１９８８）６７，３１８−２３；Ｂｉａｇｉｎｉら，Ａｒｃｈ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９５）５０（１），７−１２）。オピオイドは、リンパ球増殖を阻害すること、脾臓リンパ球数を減少させること、および細胞表面マーカーの表現型発現を変化させることが実証されている（Ｈａｍｎａら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９６）８５（２），３５５−６５）。
【０００７】
オピオイドはまた、造血細胞発達に対して抑制的な効果を有し、結果として、胸腺および脾臓の両方の萎縮（Ｂｒｙａｎｔら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９８７）４１，１７３１−８；Ｈｉｌｂｕｒｇｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）８０，１０６−１４；Ｆｒｉｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９３）２６５；８１−８）、ならびにマウス脾臓におけるマクロファージ数およびＢ細胞数の減少（Ｓｉｎｇｈａｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８）１６０，１８８６）を生じる。
【０００８】
オピオイドの免疫抑制的特徴は、ＨＩＶウイルスに感染した患者および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に罹患した患者が増加するにつれて、ますます重要になっている。多数のＨＩＶ−１感染個体は、薬物乱用者および／または薬物常習者であり、薬物乱用とＨＩＶ感染との間には相関関係がある（Ｓｗａｎ，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．（１９９７）１２，２；Ｄｏｎａｈｏｅ，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９３）３，３１４６）；ＣＤＣ，１９９６，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２）。
【０００９】
インビトロでは、モルヒネが、ヒト末梢血単核細胞培養物においてＨＩＶ−１の増殖を促進することが実証された（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら，ＡＩＤＳ（１９９０）４，８６９−７３；Ｃｈａｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）５０，７１５−２２）。オピオイド常習者におけるＨＩＶ負荷の増加の機構は、不明であるが、最近の研究では、オピオイドのＣＣＲ５ターンオーバーに対する直接的な効果が示唆されている。Ｌｉらは、メタドンが、ＣＣＲ５（マクロファージ向性ＨＩＶのマクロファージへの侵入のための主なコレセプター）の発現がアップレギュレートされたマクロファージのＨＩＶ感染を大きく増加させることを実証した（Ｌｉら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２００２）１８５（１），１１８−２２）。オピオイド結合とＣＣＲ５調節との間の関係性は、まだ決定されていない。
【００１０】
モルヒネによるリンパ球増殖のインビボ阻害が示されており、そしてこの阻害は、ナルトレキソンでの前処理によって完全にアンタゴナイズされた。このことは、オピオイドレセプターの関与を示唆する（Ｂａｙｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９２）２３（２），１１７−２４）。Ｙｅａｇｅｒらは、静脈内でのモルヒネが、ボランティアにおいてＮＫ細胞の細胞傷害性を阻害したことを観察した（Ｙｅａｇｅｒら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９５）８３，５００−８）。
【００１１】
後天性免疫不全状態（例えば、ＨＩＶ感染）を処置するための薬物としてのオピオイドアンタゴニストの使用が、Ｓｈｅｌｌｙ（豪州特許第６１０，５６１号）により認められた。Ｓｈｅｌｌｅｙは、ウイルス感染および後天性免疫不全状態を処置するために、ナルトレキソンのような中枢のオピオイドアンタゴニストを使用しており、そしてメチルナルトレキソンのような末梢のオピオイドアンタゴニストに関しては、言及はしているがデータを開示していなかった。Ｓｈｅｌｌｅｙは、オピオイドの投与により引き起こされる免疫抑制の処置には取り組んでおらず、そしてオピオイドを受容する患者に対してオピオイドアンタゴニストを投与するということからは、かけ離れた教示である。
【００１２】
オピオイドにより誘導される免疫抑制の機構は、オピオイドレセプターに媒介されるようであるが、より特定の機構に関して矛盾する報告が存在する。μ−オピオイドレセプターおよびκ−オピオイドレセプターの両方を結びつける証拠が存在するものの、どのオピオイドレセプター（１つかまたは複数か）が、オピオイドにより誘導される免疫抑制に関与しているのかは、決定的に示されていない。さらに、オピオイドレセプターにより媒介される免疫抑制が、中枢機構を通して作動するのかまたは末梢機構を通して作動するのかに関して、依然として議論の余地がある。
【００１３】
初期の研究により、側脳室に注射されたモルヒネがＮＫ細胞活性を抑制し、そしてこの免疫抑制作用が、非選択的オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンによってブロックされることが実証された（Ｓｈａｖｉｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９８６）８３，７１１４−７）。
【００１４】
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚらはさらに、モルヒネの免疫抑制作用が、末梢部位または中枢部位のいずれに局在されるオピオイドレセプターによって媒介されるのかに関して試験した（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９３）２６７，３３６−４１）。第１に、痛覚脱失、マイトジェン刺激性リンパ球増殖およびコルチコステロン分泌に対するモルヒネの全身投与の作用を、Ｎ−メチル−モルヒネの全身投与後に観察された作用と比較した。Ｎ−メチル−モルヒネは、血液脳関門を横切らないモルヒネアナログである。モルヒネとは対照的に、Ｎ−メチル−モルヒネは、中枢的に媒介される機構の指標である、リンパ球増殖にも、血漿コルチコステロン濃度にも、鎮痛性応答にも影響を及ぼさなかった。第２に、中枢投与後のモルヒネおよびＮ−メチル−モルヒネの作用を比較した。第３脳室へのモルヒネまたはＮ−メチル−モルヒネのいずれかの微量注入により、血液リンパ球応答は、７０％阻害され；血漿コルチコステロン濃度は有意に上昇し；そして最大の鎮痛性応答が存在した。これらのデータはまた、中枢により媒介される機構の指標となる。
【００１５】
近年の知見は、オピオイドにより誘導される免疫抑制の機構に関する理解を、大いに助けた：オピオイドにより、免疫細胞のアポトーシス（細胞死）は、Ｆａｓ（デスレセプター）発現を直接的に誘導することによって加速される（Ｙｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９９）３９７（６７１６）２１８）。その後、Ｙｉｎらは、ストレスが、内因性オピオイドに依存したＣＤ９５（Ｆａｘ／ＡＰＯ−１）媒介性アポトーシスを通して免疫系を調節することを観察した。これらの研究者らは、慢性的にストレスを受けたマウスが、有意な脾細胞の減少（アポトーシスにより媒介されるプロセス）およびＣＤ９５発現の増加を示すことを示した。リンパ球数およびＣＤ９５発現におけるこれらのストレス誘導性の変化は、中枢に作用するオピオイドアンタゴニストであるナロキソンまたはナルトレキソンによってブロックされた（Ｙｉｎら，（２０００），前出）。さらに、観察された脾細胞の減少は、視床下部−下垂体−副腎軸とは独立しているようである。なぜなら、副腎を除去された（ａｄｒｅｎａｌｅｔｏｍｉｚｅｄ）マウスおよび偽の手術を受けた（ｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）マウスは両方とも、慢性的ストレスに対して同様の応答を示したからである。これらのデータは、オピオイドにより誘導される免疫抑制の中枢的な機構を指し示している。
【００１６】
いくつかの研究によって、オピオイドにより誘導される免疫調節に関与する特定の脳領域の同定が試みられた（Ｇｏｍｅｚ−Ｆｌｏｒｅｓら，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００）４８（２），１４５−５６；Ｗｅｂｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５，１８８−９０）。脳において、中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ）は、種々の多様な自律神経機能を果たし、そして免疫抑制の誘導におけるオピオイドの作用部位であるようである。このＰＡＧは、ラット脾ＮＫ細胞活性のモルヒネ媒介性ナルトレキソン感受性の抑制の部位として同定された。オピオイドレセプターおよび内因性のオピオイドペプチドがこのＰＡＧに存在し、そして内因性オピオイドは、ストレスの結果として、ＰＡＧにおいて放出される（Ｓｅｅｇｅｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８４）３０５（２），３０３−１１）。さらに、ＰＡＧへのモルヒネの微量注入は、特に、ＮＫ細胞活性の迅速な抑制を生じさせ、そしてナルトレキソンの前全身投与は、ＮＫ細胞抑制をブロックし得る。これらの知見は、ＮＫ細胞機能のオピオイド誘導性抑制が、ＰＡＧにおけるオピオイドレセプターを通して媒介されることを実証している。
【００１７】
免疫系細胞は、μレセプター、δレセプターおよびκレセプターを発現し、これらのレセプターは機能的に、シグナル伝達機構と関連付けられる。いくつかの研究によって、μレセプターは免疫調節に関与するが、δオピオイドレセプターもκオピオイドレセプターも関与しないことが見出された（Ｃａｒｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９６）２１３，２４８−５７；Ｂａｎｄら，Ｐｒｏｇ．ＮｅｕｒｏＥｎｄｏｃｒｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）５，９５−１０１；Ｎｅｌｓｏｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖｏｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０００）１４，１７０−８４；Ｍｅｌｌｏｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）７８９（１），５６−６７）。ラットへのμ−選択的オピオイドアゴニストＤＡＭＧＯの脳室内投与は、中枢的な免疫調節に関連する化合物である一酸化窒素の脾細胞産生を増加させた；この作用は、末梢性オピオイドアンタゴニストの前注射によってブロックされた（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８）８９，１５０−９）。対照的に、κ−選択的アゴニスト（Ｕ６９，５９３）またはδ−選択的アゴニスト（ＤＰＤＰＥ）のいずれかの脳室内投与は、一酸化窒素の産生に対して有意な作用を全く有さなかった。Ｎｏｗａｋらはまた、非ペプチド性δオピオイドレセプター選択的アゴニストであるＳＮＣ８０のラットにおける注射が、脾ＮＫ細胞活性に影響を及ぼさなかったことを実証した（Ｎｏｗａｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８８）２８６（２），９３１−７）。これらの結果は、中枢的なμ−オピオイドレセプターにより媒介される、オピオイド誘導性免疫抑制の機構を指し示す。
【００１８】
中枢神経系におけるμ−オピオイドレセプターが、オピオイドにより誘導される免疫抑制を担うという知見はさらに、脳室へのμアゴニスト、κアゴニストおよびδアゴニストの投与後に同等の結果が得られたという別の動物試験によって支持された（Ｎｅｌｓｏｎら，前出）。免疫抑制における中枢μ−レセプターの関与はまた、ラットにおける近年の研究において観察された（Ｓａｃｅｒｄｏｔｅら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）１，７１３−９）。この研究において、ラットは、わずか数分間の半減期を有する純粋なμ−レセプターアゴニストであるレミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）を受容し、他のμ−レセプターアゴニストに対するのと類似した免疫抑制作用を示した。
【００１９】
オピオイド投与の中枢的に媒介される免疫抑制作用は、中脳領域のμ−オピオイドレセプターにマッピングされた（Ｌｙｓｌｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９６）２７７（３），１５３３−４０；Ｗｅｂｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５，１８８−９０）。Ｇｏｍｅｚらは、中枢投与後の免疫機能に影響を及ぼす、モルヒネおよびブプレノルフィンの能力を研究した（Ｇｏｍｅｚら，（２０００），前出）。モルヒネの急性投与は、ＮＫ細胞の細胞傷害性活性、種々のマイトジェンに対するＴリンパ球増殖応答、およびマクロファージ機能において有意な減少を示し、これらは高い糖質コルチコイドレベルおよび高いカテコールアミンレベルと関連付けられた。しかし、部分的なオピオイドアゴニストであるブプレノルフィンは、免疫機能を変化させず、そしてまた、血漿の糖質コルチコイドおよびカテコールアミンの末梢産生を増加させなかった。モルヒネは、μ２−オピオイドレセプターと相互作用することによって免疫抑制を誘導することが示唆されたが、ブプレノルフィンは、μ−オピオイドレセプターおよびκ−オピオイドレセプターの両方に結合する（Ｃａｒｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９３）２６４（３），１１７９−８６；Ｋａｍｅｉら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９７）６０（２２）３３３−７；Ｐｉｃｋら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９７）７４４（１），４１−６）。
【００２０】
オピオイドの免疫学的作用は、中枢により媒介される機構を有することが実証されたが、免疫抑制を媒介する際の協調的な作用に関する証拠が存在する。モルヒネの免疫調節作用の媒介に関与している２つの可能な経路が存在する：視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸および交感神経系。中枢神経系（ＣＮＳ）から免疫系へのシグナルは、主にＨＰＡ軸を通してか、またはリンパ系器官の交感神経支配を介してリレーされる。従って、視床下部の遠心性神経を通したＨＰＡ軸におけるオピオイドの作用またはＰＡＧにおける増強されたオピオイド活性が、末梢の交感神経出力の増加を引き起こし、このいずれかが、ＮＫ細胞活性に対して効果を有し得る（Ｂｌａｌｏｃｋ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８４）１３２（３），１０６７−７０；Ｆｅｌｔｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８５）Ｉ３５）２補遺），７５５ａ−６５ｓ）。ＨＰＡ軸の活性化は、免疫抑制性である糖質コルチコイドの下流での産生を生じさせる（Ｐｒｕｅｔｔら，１９９２；ＦｒｅｉｅｒおよびＦｕｃｈｓ，１９９４）。しかし、交感神経系の活性化は、リンパ球に対する直接的な作用および二次的な作用によって免疫系を抑制することが実証されているバイオアミン（ｂｉｏａｍｉｎｅ）の放出を誘発する（Ｆｅｃｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９６ａ）２７７（２），６３３−４５）。オピオイドの急性投与は、交感神経系を通して末梢の免疫機能を変化させ得、一方で慢性投与は、ＨＰＡ軸の活性化により免疫系に影響を及ぼすことが示唆された（Ｍｅｌｌｏｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）７８９（１），５６−６７）。
【００２１】
研究者らは、血液脳関門を横切らないナルトレキソンの四級誘導体（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）であるメチルナルトレキソンを利用して、中枢での作用と末梢での作用とを識別した。メチルナルトレキソンは、脳室内投与された場合に、全身的なモルヒネ注射の大半の免疫系作用をアンタゴナイズすることが示されたが、ラットにおいて皮下投与された場合には、そのようなアンタゴナイズは示されなかった。このことは、中枢のオピオイドレセプターが、モルヒネによる免疫系の改変において重要な役割を果たすことを示唆する（Ｌｙｓｌｅら，Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．（１９９２）６（２）１７９−８８；Ｌｙｓｌｅら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）１７（８），６４１−７；Ｆｅｃｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９６ｂ）２７６（２），６２６−３６）。
【００２２】
免疫学的機能不全が、免疫細胞上のオピオイドレセプターによって末梢的に媒介されていることを示す矛盾した研究もまた存在する。モルヒネは、濃度依存的な様式でマクロファージの食細胞活性を減少させることが見出され、そしてナルトレキソンは、食細胞機能に影響を及ぼすことなく、インビボおよびインビトロの両方の典型例において、モルヒネの作用を完全にブロックした（Ｒａｊａｖｉｎら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９３）５３，９９７−１００６）。１つのインビトロ研究において、モルヒネのペレットは、骨髄のマクロファージ前駆体が、マクロファージコロニー刺激因子に応答して生存可能なコロニーへと発達する能力を阻害し；そしてこの作用は、ナルトレキソンによって阻害された（Ｒｏｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１９５，３５９−３６３）。また、マクロファージの前駆細胞に対してモルヒネβエンドルフィンをインビトロで添加することは、類似した作用を有した。このことは、モルヒネが、この前駆細胞に対して直接的に作用したことを示している。しかし、インビトロでの別の研究は、末梢により媒介される免疫抑制が、オピオイドアンタゴニストによって逆転され得るという知見と矛盾した。Ｂａｙｅｒらは、モルヒネが、全血および脾リンパ球の両方のコンカナバリンＡ誘導性増殖を阻害するが、リンパ球増殖に対するこの阻害作用が、ナルトレキソンとの共存培養によって減衰されないことを観察した（Ｂａｙｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９２）２３（２），１１７−２４）。
【００２３】
Ｔｈｏｍａｓらは、インビトロでのモルヒネおよびその代謝産物への曝露後に、多数の免疫抑制作用が、実験動物およびヒトの両方から得られた免疫細胞において観察されることを報告した（Ｔｈｏｍａｓら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．（１９９５）５０，５１−６２）。他者らは、モルヒネおよびκ−アゴニスト（Ｕ５０，４８８ＨおよびＵ６９，５９３）が、インビトロでマウス脾臓細胞に添加された場合に抗体形成を阻害することを示した。このことは、オピオイドの作用が、免疫細胞に対して直接的に働きかけ得ることを示している（Ｔａｕｂら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９１）８８，３６０−４、およびＥｉｓｅｎｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５）２７５，１４８４−９）。さらに、脾細胞培養物へのＤＡＭＧＯ、ＤＰＤＰＥ、またはＵ６９，５９３のインビトロ投与は、脾細胞による一酸化窒素の産生を有意には変化させなかった。Ｇｕａｎらは、κ−アゴニストであるＵ５０，４８８Ｈが、正常なマウス脾臓のＴ細胞−およびマクロファージ−富化画分のインビトロ活性を阻害することを見出した（Ｇｕａｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ．（１９９４）８，２２９−４０）。さらに、κ−アゴニストの抑制作用は、インビボで与えられようとインビトロで与えられようと、ラットにおけるプラーク形成性細胞抗体応答において観察された（Ｒａｄｕｌｏｖｉｃら，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５）５７，５５−６２）。κ−オピオイドレセプターは、末梢により媒介される免疫抑制を担い得るようであるが、末梢のμ−レセプターまたはδ−レセプターからの寄与は、依然として示されていない。
【００２４】
オピオイドは、広範に使用されている；オピオイドは、多くの望ましくない副作用を有するにもかかわらず、種々の医学的適応のために投与され、そして薬物常用者によって乱用されている。その副作用のなかでも、臨床的に重要な副作用は免疫抑制である。オピオイドの使用と、増悪した感染（例えば、ＡＩＤＳ）との間には、密接な関係が存在する。さらに、免疫抑制は、外科手術後にオピオイドを投与された患者において危険な副作用である。オピオイドの免疫抑制効果の作用機構は、依然として議論の余地がある。オピオイドが、免疫系の活性を改変するように中枢神経系において作用するという説得力ある証拠が存在する。しかし、オピオイドが、免疫細胞に対して直接的な阻害効果を有するという証拠もまた存在する。現在のところ、免疫調節に対するオピオイドの作用に関する正確な機構は、完全には理解されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明は、末梢性オピオイドアンタゴニストを用いて、オピオイド誘導性の免疫抑制を処置することに関する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を相殺するという驚くべき発見に基づく。オピオイドにより誘導される免疫抑制機構の不確定性および上記のような中枢神経系の役割に関する強力な証拠が理由により、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより引き起こされる免疫抑制を処置するために有効な治療剤であるということは、予測不可能なことであり、そして予想外のことであった。
【００２６】
本発明の１つの局面では、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供される。この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量で、末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、このオピオイドは、μオピオイドアゴニストである。他の実施形態では、このオピオイドは、κオピオイドアゴニストである。他の実施形態では、１つより多いオピオイドアゴニスト（μアゴニストの組み合わせ、κアゴニストの組み合わせ、およびμアゴニストとκアゴニストとの組み合わせを含む）が、患者に投与される。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、μオピオイドアンタゴニストである。他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、κオピオイドアンタゴニストである。さらに他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノロキシモルホン（ｎｏｒｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）の四級誘導体である。１つの実施形態では、このノロキシモルホンの四級誘導体は、メチルナルトレキソンである。他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、Ｎ置換ピペリジンである。本発明はまた、部分的オピオイドアンタゴニストが、測定可能な末梢性の作用を有するという条件下において、その部分的オピオイドアンタゴニストの使用を包含する。本発明はまた、１つより多いオピオイドアンタゴニスト（μアンタゴニストの組み合わせ、κアンタゴニストの組み合わせ、およびμアンタゴニストとκアンタゴニストとの組み合わせ（例えば、ノロキシモルホンの四級誘導体およびＮ置換ピペリジン）を含む）の投与を包含する。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドを受容している患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、ここでは、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない少なくとも１つの薬学的薬剤とが患者に投与される。適切な薬学的薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤（化学療法剤を含む）、ＣＣＲ５下方調節剤、および造血刺激薬剤が挙げられる。適切な抗レトロウイルス剤としては、プロテアーゼインヒビター、逆トランスクリプターゼインヒビター（非ヌクレオシドインヒビターを含む）、インテグラーゼインヒビター、ヌクレオシドアナログ、およびヌクレオチドアナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法により処置可能な患者は、癌患者である。本発明の方法により処置可能な他の患者は、放射線に曝露されている。本発明の方法により処置可能な患者のいくらかは、１つ以上の化学療法剤に曝露された患者である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法により処置可能な患者は、ＨＩＶに感染している。これらの実施形態のいくらかにおいて、これらの患者は、ＡＩＤＳを有する。本発明の方法により処置可能なさらに他の患者は、自己免疫障害を有する患者である。本発明の方法により処置可能な他の免疫抑制された患者としてはまた、二次的な日和見感染を有する患者が挙げられる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、患者に対して、オピオイドにより誘導されるその患者のウイルス負荷の増加を阻害するに有効な量で投与される。他の実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、オピオイドにより誘導される患者のＣＣＲ５レベルの増加またはＣＣＲ５を発現し得る細胞におけるＣＣＲ５レセプター発現の増加を阻害するに有効な量で投与される。このような細胞としては、一次Ｔ細胞、単球、マクロファージおよびグリア細胞が挙げられる。さらに他の実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、オピオイドにより誘導される、患者のＣＤ４陽性Ｔ細胞量の減少を阻害するに有効な量で投与される。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドを受容している患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、ここでは、この患者は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与され、そしてその患者の免疫抑制レベルを示すパラメータがモニターされる。いくつかの実施形態では、この患者のウイルス負荷がモニターされる。他の実施形態では、この患者のＣＣＲ５レベルがモニターされる。ＣＣＲ５レベルは、ＣＣＲ５を発現し得る患者細胞においてモニターされる。これらの細胞としては、一次Ｔ細胞、単球、マクロファージおよびグリア細胞が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、患者のＣＤ４陽性細胞（例えば、単球、マクロファージ、およびＴ細胞）の量がモニターされる。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、慢性的なオピオイド使用者を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、このオピオイドは、メタドン、モルヒネまたはヘロインである。他の実施形態では、このオピオイドは、ブトルファノールのような混合アンタゴニストである。本発明のいくつかの実施形態では、患者は、オピオイド常用者である。他の実施形態では、患者は、１つより多いオピオイド（例えば、モルヒネおよびヘロイン、またはメタドンおよびヘロイン）を投与される。これらの患者としては、オピオイド乱用者であり、そして多くのオピオイドを同時に受容する患者が挙げられる。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストとオピオイドとを含む処方物で投与される。この処方物は、経口処方物、液体処方物、懸濁処方物、または当該分野で公知の他の処方物（例えば、凍結乾燥粉末もしくは持続放出処方物）であり得る。
【００３６】
末梢性オピオイドアンタゴニストは、当業者に公知の任意の従来的な投与様式を使用して投与され得る。オピオイドアンタゴニストは、腸内投与または非経口投与され得る。これらの投与様式としては、静脈内投与、皮下投与、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、局所的投与および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、オピオイドアンタゴニストは、腸溶性コーティングされた錠剤またはカプセル剤として投与され得る。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法（ｓｌｏｗ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）によってか、または持続放出方法によって投与される。
【００３７】
オピオイドアンタゴニストが、非経口的（例えば、静脈内または皮下的）に投与される場合、その投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり０．００１〜５ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、その投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり０．０５〜０．５ｍｇの範囲であり得る。皮下投与について、疼痛を回避するために、０．５〜１．５ｃｃの容量を患者に投与することが好ましい。オピオイドアンタゴニストを経口投与する場合、その投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり１〜８０ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、経口用量は、患者の体重１ｋｇあたり２〜２０ｍｇの範囲であり得る。投薬量は、使用される処方に依存し、例えば、腸溶性コーティングを有する経口用量は、代表的に、腸溶性コーティングされていない経口用量よりも少ない量で投与される。適切な投薬単位は、当業者により決定され得る。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、患者の末梢性オピオイドアンタゴニストの血漿レベルは、１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。オピオイドアンタゴニストは、患者のオピオイドアンタゴニストの血漿レベルが、７５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌさえも超えないように、有効な量で投与され得る。患者の薬物血漿レベルは、当業者に公知の慣用的なＨＰＬＣ方法を使用して測定され得る。
【００３９】
本発明のさらに別の局面では、オピオイドと、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない薬学的薬剤とを含む、処方物が提供される。このオピオイドおよびオピオイドアンタゴニストは、上記の通りである。この薬学的薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤、ＣＣＲ５下方調節剤、および造血剤が挙げられる。処方物は、当業者に公知の標準的な処方方法を使用して調製され得る。
【００４０】
本発明の別の局面は、少なくとも１つのオピオイドを受容している患者において、マクロファージ向性（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ−１による細胞感染を予防または阻害する方法であり、この方法は、マクロファージ向性ＨＩＶ−１による細胞感染を予防または処置するに有効な量の、少なくとも１つの末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。このような処置に対して従いやすい細胞としては、ＣＤ４陽性細胞、特に、ＣＣＲ５を発現するかまたはＣＣＲ５を発現し得るＣＤ４陽性細胞が挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
本発明の別の局面において、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量のメチルナルトレキソンを患者に投与する工程を包含する。好ましい実施形態を、本明細書中において具体的に述べられているかのごとく上記に記載した。
【００４２】
（詳細な説明）
本発明は、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法に関する。この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量で１つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するために有用であるという、出願人らによる予測され得なかった発見に基づく。
【００４３】
本発明の方法により処置可能な患者は、オピオイドを受容している患者またはオピオイドを受容する患者である。免疫無防備状態の患者は、その免疫系を測定可能に弱める１つ以上の事象（例えば、オピオイド投与、ウイルス感染、照射、免疫抑制を引き起こす薬剤（例えば、化学療法剤）の投与など）に曝されている。「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）および「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」は、本明細書中で互換可能に使用される。
【００４４】
本発明の方法により処置可能な患者としては、ＨＩＶに感染した患者（そのいくらかは、ＡＩＤＳを有する）が挙げられる。これらの患者としては、ＨＩＶ−１に感染した患者が挙げられ、ＨＩＶ−１としては、ＨＩＶ−１株（例えば、ＣＣＲ５陽性宿主細胞中への侵入のためのコレセプターとしてＣＣＲ５を利用する、マクロファージ向性ＨＩＶ−１株）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により処置可能な他の患者としては、他のウイルス感染に罹患した患者（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルスに罹患した患者）、腎不全に罹患した患者、肝不全に罹患した患者、栄養失調に罹患した患者、アルコール中毒に罹患した患者、肝炎に罹患した患者、タンパク喪失性腸症に罹患した患者、自己免疫疾患に罹患した患者、二次日和見感染（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａの感染）に罹患した患者、癌に罹患した患者、ならびに免疫系の原発性悪性腫瘍（リンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫を包含する）に罹患した患者、脾摘出後の患者、ならびに当業者に公知の他の免疫抑制障害に罹患した患者が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により処置可能な他の患者は、例えば、抗癌治療の一部としてかまたは受容するＸ線から、放射線に曝露されているかまたは曝露される。
【００４５】
本発明の方法により処置可能な何人かの患者は、慢性オピオイド使用者である。本明細書中で使用される場合、「慢性オピオイド使用者」は、１４日間以上の間オピオイドを投与された患者である。何人かの慢性オピオイド使用者は、オピオイド常用者である。多くの慢性オピオイド使用者は、慢性オピオイド使用者維持プログラムの一部として、メタドンを投与される。他の慢性オピオイド使用者としては、待機療法を包含する疼痛軽減のためにモルヒネを投与される末期的疾患患者が挙げられる。免疫抑制状態である急性オピオイド使用者（すなわち、１４日間未満オピオイドを投与されている患者）もまた、本発明の方法により処置可能である。
【００４６】
末梢性オピオイドアンタゴニストは、有効量で投与される。「有効量」は、オピオイド誘導性免疫抑制の発症を遅延するため、オピオイド誘導性免疫抑制の進行を阻害するため、オピオイド誘導性免疫抑制の発症を完全に停止するため、もしくはオピオイド誘導性免疫抑制の進行を完全に停止するために必要な量、または免疫抑制の測定可能な逆転を伴う任意の量を意味する。従って、有効量は、臨床的な効果を必ずしも有さないかもしれない。有効量は、直接的または間接的に決定され得る。
【００４７】
直接的方法は、一般に、患者の免疫抑制の程度を測定することを包含する。免疫抑制の量は、代表的には、免疫系細胞数、免疫系レセプターレベル、免疫系活性化、または当該分野で一般的に公知である他の任意の免疫系指標をモニターすることによって、決定される。これらの指標としては、ＣＣＲ５レベル、ＣＣＲ５レセプター発現もしくはＣＣＲ５レセプター調節、リンパ球活性化、ウイルス負荷、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数、特異的抗体、ナチュラルキラー細胞数、リンパ球、ヘルパー細胞、およびサイトカイン放出が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
有効量を決定する間接的方法は、複数の被験体に投与される複数投薬および投与レジメンに対する治療応答に基づく統計学的分析を利用する。例えば、限定的であることは意図されないが、臨床試験（例えば、実施例に記載される試験）に入れられた試験患者およびコントロール患者における投薬試験値および／または投与試験値の比較である。試験群対コントロール群の応答が、比較され得、そして免疫抑制の可能性の統計学的に有意な減少が決定され得る投薬レジメンおよび／または投与レジメンが、決定され得る。他の直接的方法および間接的方法は、当業者に公知であり、そして有効量を評価するために使用され得る。
【００４９】
ＣＣＲ５レベル、ＣＣＲ５レセプター発現、およびＣＣＲ５調節は、代表的には、ＣＣＲ５を発現する細胞の患者サンプルを得ることによってモニターされ、ＣＣＲ５を発現する細胞としては、ＦＡＣＳ分析または当該分野で公知である他のＣＣＲ５レセプターアッセイ（例えば、Ｏｌｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３（５）、４１４５〜４１５５およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３８（Ａｍａｎｄａ  Ｅ．Ｉ．編）、Ｐｒｏｕｄｆｏｏｒら、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２０００に記載されるアッセイ）を使用して細胞表面ＣＣＲ５発現または細胞表面ＣＣＲ５調節を測定することにより得られる、初代Ｔ細胞、単球、マクロファージ、およびグリア細胞が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアッセイにおいて有用なＣＣＲ５に対するモノクローナル抗体は、ＷＯ／００３５４０９Ａ２に記載される。別のモノクローナル抗ＣＣＲ５抗体（Ｍａｂ  ２Ｄ７）が、Ｐｈａｒｍｉｎｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能である。
【００５０】
リンパ球活性化（例えば、Ｔ細胞活性化）は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、マイトジェンアッセイ、抗原特異的リンパ球活性化アッセイ、サイトカインアッセイなど（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１〜４，Ｗｉｌｅｙ）により、測定可能である。
【００５１】
ウイルス負荷は、当業者に公知の方法を使用して測定可能である。市販のアッセイであるＡｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＩＶ−１  ＭｏｎｉｔｏｒＴＭ試験が、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から入手可能である。ＣＤ４陽性細胞数は、当業者に公知の方法を使用して測定可能である。同様に、ナチュラルキラー細胞数、リンパ球数、ヘルパー細胞数もまた、当業者に公知の方法を使用して測定可能である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１〜４，Ｊｏｈｍ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐｕｌｉｓｈｅｒｓ）。
【００５２】
感染性疾患を処置することに関する有効量は、その感染の発症を遅延するため、その感染の進行を阻害するため、またはその感染の発症を完全に停止するため、もしくはその感染の進行を完全に停止するために、必要な量である。特定の実施形態において、その感染は、レトロウイルス感染であり、最も特には、ＨＩＶ感染である。一般的に、有効量は、そのウイルス感染の症状または生理学的（例えば、免疫学的もしくはウイルス的な）特徴を阻害するために必要な量であり、そうでなければ、その特徴のいずれかが、本発明の処置がなければ、ウイルス感染を経験している被験体において生じる。いくつかのパラメーターが、ウイルス感染の減少（阻害されたウイルス複製、ＣＤ４（陽性）細胞（例えば、Ｔ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞））数の減弱された減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の安定化または増加さえしたＣＤ４＋Ｔ細胞数、および／あるいはウイルス負荷の阻害された増加または減少さえしたウイルス負荷を、例えば、処置前患者パラメーターと比較してか、未処置患者と比較してか、またはカクテルでの処理の場合は、抗ウイルス剤のみで（すなわち、本発明の末梢性オピオイドアンタゴニストを用いずに）処置したウイルス感染を有する患者と比較して、評価するために使用され得る。これらのパラメーターは、標準的診断手順（ＥＬＩＳＡ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲ）およびフローサイトメトリーを包含する）を使用してモニターされ得る。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、末梢性オピオイドアンタゴニストは、ＣＤ４＋Ｔ細胞数を、その患者の処置前のＣＤ４＋Ｔ細胞数（統計学的方法を使用して直接的または間接的に決定され得る）と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも２５％以上も増加させる際に有効である。
【００５４】
本発明において有用なオピオイドアンタゴニストは、末梢作用性である。「末梢」とは、本明細書中で使用される場合、オピオイドの中心効果を阻害するために有効な量で血液脳関門を通ることができない、オピオイドアンタゴニストを指す。末梢性オピオイドアンタゴニストは、末梢に投与された場合に、オピオイドの鎮痛効果を有効には阻害しない。本発明において有用な末梢性オピオイドアンタゴニストは、代表的には、μオピオイドアンタゴニストおよび／またはκオピオイドアンタゴニストである。アンタゴニストは、別のレセプターよりも効果的な大きさで１つのレセプターをアンタゴナイズする能力により分類される。例えば、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、すべてのオピオイドレセプターで競合的なアンタゴニストとして作用するが、κレセプターよりもμレセプターで約１０倍有効であり、従って、μオピオイドアンタゴニストとして分類される。一般的には、μレセプターは、疼痛軽減、薬物および化学物質の放出、ならびに化学物質依存性（例えば、薬物常習およびアルコール中毒）と関係している。
【００５５】
同様に、本発明の方法は、μオピオイドアゴニストまたはδオピオイドアゴニストを投与される患者を処置することを包含する。オピオイドアゴニストとしては、モルヒネ、メタドン、ヘロイン、コデイン、メペリジン、フェンチジン、フェンタニール、スフェンタニール、アルフェンタニールなどが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイドアゴニストは、１つの型のレセプターを、別の型のレセプターよりも有効な大きさでアゴナイズする能力により分類される。例えば、μレセプターについてのモルヒネの相対的親和性は、κレセプターについてよりも２００倍大きく、従って、μオピオイドアゴニストとして分類される。いくつかのオピオイドアゴニストは、１つのレセプターに対してアゴニストとして作用し、別のレセプターに対してアンタゴニストとして作用し、アゴニスト／アンタゴニスト（混合アゴニストまたは部分的アゴニストとしても公知）として分類される。「アゴニスト／アンタゴニスト」、「部分的アゴニスト」、および「混合アゴニスト」は、本明細書中で互換可能に使用される。これらのオピオイドとしては、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブレマゾシン、およびベンゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイドのアゴニスト／アンタゴニスト群のほとんどは、κレセプターおよびσレセプターでアゴニストであり、そしてμレセプターでアンタゴニストである。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態において、末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノルオキシモルフィンの四級誘導体である。ノルオキシモルフィンの特に好ましい四級誘導体は、米国特許第４，１７６，１８６号（本明細書中に参考として援用される）においてＧｏｌｄｂｅｒｇらにより最初に開示された、メチルナルトレキソンである。メチルナルトレキソンはまた、米国特許第４，７１９，２１５号；同第４，８６１，７８１号；同第５，１０２，８８７号；同第５，９７２，９５４号；同第６，２７４，５９１号；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２２７３７および同ＷＯ９８／２５６１３（すべて本明細書中に参考として援用される）にも記載される。他の適切な末梢性オピオイドアンタゴニストとしては、Ｎ置換ピペリジン（例えば、Ｎ−アルキルアミノ−３，４，４置換ピペリジン（例えば、Ａｄｏｌｏｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡから入手可能な、ＡＤＬ  ８−２６９８））が挙げられる。適切なＮ置換ピペリジンは、米国特許第５，２７０，３２８号、米国特許公開番号２００１／００３６９５１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４２２０７、ＷＯ０１／３７７８５、およびＷＯ０１／４１７０５（各々参考として本明細書により援用される）に記載される。
【００５７】
メチルナルトレキソンは、水に自由に溶解する白色結晶粉末として提供される。その融点は、２５４〜２５６℃である。提供される化合物は、逆相ＨＰＬＣにより９９．４％純粋であり、そして同じ方法により、０．０１１％未満の非四級化ナルトレキソンを含む。メチルナルトレキソンはまた、Ｎ−メチル−ナルトレキソンブロミド、メチルナルトレキソン、ＭＮＴＸ、ＳＣ−３７３５９、ＭＲＺ−２６６３−ＢＲ）、およびＮ−シクロプロピルメチルノルオキシモルフィン−メトブロミドとしても同定される。メチルナルトレキソンは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから粉末形態で入手可能である。メチルナルトレキソンは、濃度５ｍｇ／ｍｌの滅菌溶液として調製され得る。メチルナルトレキソンはまた、カプセルもしくは錠剤中にある経口剤としてか、または経口溶液状態で、投与され得る。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストとオピオイドとを含む処方物の状態で、投与される。これらの処方物は、非経口処方物または経口処方物（例えば、米国特許第６，２７７，３８４号；同第６，２６１，５９９号；同第５，９５８，４５２号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２５６１３（各々が、参考として本明細書により援用される）に記載される処方物）であり得る。
【００５９】
オピオイド誘導性免疫抑制を処置するための方法はまた、オピオイド誘導性免疫抑制に罹患している患者に、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない少なくとも１つの薬剤とを投与する工程を包含し得る。薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌因子、ＣＣＲ５ダウンレギュレート剤、および造血刺激剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、インテグラ−ゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、以下を包含する：アセマンナン（Ａｃｅｍａｎｎａｎ）；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）；アロブジン（Ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）；アルビルセプトスドトックス（Ａｌｖｉｒｃｅｐｔ  Ｓｕｄｏｔｏｘ）；塩酸アマンタジン；アラノチン（Ａｒａｎｏｔｉｎ）；アリルドン（Ａｒｉｌｄｏｎｅ）；アテビルジンメシレート（Ａｔｅｖｉｒｄｉｎｅ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）；アブリジン（Ａｖｒｉｄｉｎｅ）；シドフォビル（Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）；シパンフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）；塩酸シタラビン；デラビリジンメシレート（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）；デシクロビル（Ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ）；ジダノシン；ジソキサリル（Ｄｉｓｏｘａｒｉｌ）；エドクスジン（Ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）；エンビラデン（Ｅｎｖｉｒａｄｅｎｅ）；エンビロキシム（Ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）；ファムシクロビル（Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）；塩酸ファモチン；フィアシタビン（Ｆｉａｃｉｔａｂｉｎｅ）；フィアルリジン（Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ）；フォサリレート（Ｆｏｓａｒｉｌａｔｅ）；ホスカネットナトリウム；フォスフォネット（Ｆｏｓｆｏｎｅｔ）ナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）；ケトキサール（Ｋｅｔｈｏｘａｌ）；ラミブジン；ロブカビル（Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）；ロピノビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）；ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）；ピロダビル（Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）；リバビリン；塩酸リマンタジン；リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）；サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）メシレート；塩酸ソマンタジン（Ｓｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）；ソリブジン；スタトロン（Ｓｔａｔｏｌｏｎ）；スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）；テノフォビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビダラビンナトリウム；ビロキシム（Ｖｉｒｏｘｉｍｅ）；ザルシタビン；ゼリット（Ｚｅｒｉｔ）；ジドブジン（ＡＺＴ）；およびジンビロキシム。
【００６１】
抗感染剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸ジフロキサシン（Ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；ラウリルイソキノリニウムブロミド；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール（Ｏｒｎｉｄａｚｏｌｅ）；ペンチソミシン（Ｐｅｎｔｉｓｏｍｉｃｉｎ）；塩酸サラフロキサシン（Ｓａｒａｆｌｏｘａｃｉｎ）；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのインテグラーゼインヒビター；セファクロール（セクロール（Ｃｅｃｌｏｒ））；アシクロビル（ゾビラックス（Ｚｏｖｉｒａｘ））；ノルフロキサシン（ノロキシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ））；セフォキシチン（メフォキシン（Ｍｅｆｏｘｉｎ））；セフロキシムアクセチル（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ）（セフチン（Ｃｅｆｔｉｎ））；シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（シプロ））；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノール酸ナトリウム；ブロムクロレノン（Ｂｒｏｍｃｈｌｏｒｅｎｏｎｅ）；カルバミドペルオキシド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム；塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；臭化ドミフェン；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム（Ｆｌｕｄａｚｏｎｉｕｍ）；塩基性フクシン；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール（Ｈａｌｑｕｉｎｏｌｓ）；ヘキサクロロフェン；過酸化水素；イクタモール；ヨウ化イミデシル；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェナイド；メラレイン（Ｍｅｒａｌｅｉｎ）ナトリウム；塩化マーキュフェノール（Ｍｅｒｃｕｆｅｎｏｌ）；アンモニア化水銀；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン（Ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）；オキシクロロゼン（Ｏｘｙｃｈｌｏｒｏｓｅｎｅ）；オキシクロロゼン（Ｏｘｙｃｈｌｏｒｏｓｅｎｅ）ナトリウム；樟脳パラクロロフェノール；過マンガン酸カリウム；ポビドンヨード；塩化セパゾニウム（Ｓｅｐａｚｏｎｉｕｍ）；窒化銀；スルファジアジン銀；シンクロセン（Ｓｙｍｃｌｏｓｅｎｅ）；チメルフォネート（Ｔｈｉｍｅｒｆｏｎａｔｅ）ナトリウム；チメロサール；トロクロセン（Ｔｒｏｃｌｏｓｅｎｅ）カリウム。
【００６２】
抗癌剤（化学療法剤）としては、抗癌薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤は、周知であり、以下が挙げられる：アシビシン（Ａｃｉｖｉｃｉｎ）；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン（Ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）；アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）；アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；アンボマイシン（Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン（Ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（Ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）；アゼテパ（Ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン；バチマスタート（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ベンゾデパ（Ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）；塩酸ビサントレン（Ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビスナフィド（Ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビゼレシン（Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）；硫酸ブレオマイシン；ブレキナール（Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム；ブロピリミン（Ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン（Ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）；カラセミド（Ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチメール（Ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（Ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）；カルゼレシン（Ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；セデフィンゴル（Ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）；クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）；シロレマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）；クリスナトール（Ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；デキソルマプラチン（Ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン（Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；デザグアニンメシレート；ジアジキューオン（Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（Ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート（Ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（Ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロメート（Ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン（Ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン（Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール（Ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；塩酸ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）；ファザラビン（Ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド（Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）；フルオロウラシル；フルオロシタビン（Ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；フォスキドン（Ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリシン（Ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）ナトリウム；ゲンシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；塩酸ゲンシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）；イホスファミド；イルモフォシン（Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン（Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）；レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）；ロメトレキソール（Ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（Ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；マソプロコール（Ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マイタンシン（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（Ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（Ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メツレデパ；ミチンドミド（Ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）；マイトカルシン（Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；マイトクロミン（Ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン（Ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；マイトマルシン（Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスパー（Ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトーテン；塩酸ミトザントロン；マイコフェノリン酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ）；ノコダゾール（Ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）；ノガラマイシン（Ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）；オルマプラチン（Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（Ｏｘｉｓｕｒａｎ）；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；プリオマイシン（Ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（Ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド（Ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（Ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；プリカマイシン；プロメスタン（Ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）；ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン（Ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）；リボプリン（Ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド（Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；サフィンゴール（Ｓａｆｉｎｇｏｌ）；塩酸サフィンゴール（Ｓａｆｉｎｇｏｌ）；セムスチン；シムトラゼン（Ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルフォセート（Ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム（Ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；スピロムスチン（Ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スピロプラスチン（Ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）；ストレプトニグリン；スレプトゾシン；スロフェヌル（Ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（Ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガラン（Ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン（Ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；テモポルフィン（Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）；テ���ポシド；テロキシロン（Ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン（Ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン（Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）；チラパザミン（Ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）；塩酸トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；クエン酸トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；酢酸トレストロン（Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）；リン酸トリシリビン（Ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）；塩酸ツブロゾール（Ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ（Ｕｒｅｄｅｐａ）；バプレオチド（Ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；ベルテポルフィン（Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン（Ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）；硫酸ビングリシネート（Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ）；硫酸ビンロイロシン（Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）；酒石酸ビンオレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；硫酸ビンロシジン（Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）；硫酸ビンゾリジン（Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）；ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；ゼニプラチン（Ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００６３】
他の抗癌薬物としては、以下が挙げられる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）；アクラルビシン；アシルフルベン（ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ）；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）；アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）；アムサクリン；アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；アンドログラフォリド（ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ）；新脈管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アントラレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背方化形態形成（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｔｉｃ）タンパク質１；抗男性ホルモン，前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）；アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）２；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）３；アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）；アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）；アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）；バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ誘導体；バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）；バチマスタート（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ）；ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）；βラクタム誘導体；β−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベタクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）  Ｂ；ベチュリン酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；ｂＦＧＦ  インヒビター；ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビサジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ；ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニンスルホキシミン（ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）；カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）；カルフォスチン（ｃａｌｐｈｏｓｔｉｎ）Ｃ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ウイルスＩＬ−２；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）；セクロピン（ｃｅｃｒｏｐｉｎ）  Ｂ；セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）；クロルルン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）スルホンアミド；シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ；  コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ｂ；コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４；コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）アナログ；コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）；クランベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８；  クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）Ａ誘導体；クラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ；シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）；細胞溶解性因子；シトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；デキシフォスタミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）；デキシベラパミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）；ジアジキノン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）；ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；ドロナビノール；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）ＳＡ；エブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）；エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）；エフォルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）；エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エピルビシン；エプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）；リン酸エトポシド；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）；ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フィルグラスチム；フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；���ルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；フォルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）；フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）；フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）；ガドリニウムテキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；硝酸ガリウム；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヒレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）；イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタート（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子−ｌレセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ）；イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）；ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；ラメラリン（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ）−Ｎトリアセテート；ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）；レバミソール；リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）；直鎖状ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）；ロンブリシン；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ロバスタチン；ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチン（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ）Ａ；マリマスタート（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）；マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）；マトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）インヒビター；マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター；メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；ミトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）；ミトキサントロン；モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）；モルグラモスチン（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；多剤耐性遺伝子インヒビター；多発性腫瘍サプレッサー１ベースの治療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）  Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）；ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）；ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）；オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；
パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）；パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）；パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリル（ｐｅｒｉｌｌｙｌ）アルコール；フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）；フェニル酢酸；ホスファターゼインヒビター；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ｂ；プラスミノゲン活性化因子インヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡベースの免疫調節因子；プロテインキナーゼＣインヒビター；微細藻類プロテインキナーゼＣインヒビター；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）；ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキシド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）；ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；リボザイム；ＲＩＩレチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）；ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂｌ；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトール（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ）Ａ；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化（ｓｅｎｅｓｃｅｎｅ）由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達調節因子；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）；ナトリウムボロカプテート（ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシン（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ）Ｄ；スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１；スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）インヒビター；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；過剰活性（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ）血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）；スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）；タモキシフェンメチオジド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）；タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）；テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；テトラクロロデカオキシド；テロラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；サリドマイド；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；サイモポイエチンレセプターアゴニスト；サイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）；チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）；チタノセン（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ）二塩化物；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；全能性幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）；トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；ＵＢＣインヒビター；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；ジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）。
【００６４】
同様に補助的な増強剤は十分に特徴付けられており、そして以下が挙げられる：三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキシエピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環式抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ２＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンフォテリシンＢ；トリパラノールアナログ（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール枯渇剤（ｄｅｐｌｅｔｅｒ）（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）および多剤耐性減少剤（例えば、ベラパミル、シクロスポリンＡおよびＣｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ）。
【００６５】
造血刺激剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および幹細胞因子ならびに白血病阻害因子（ＬＩＦ）。
【００６６】
本発明の１つの局面において、１つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニスト、１つ以上の薬学的因子、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物は、このような処置の必要な患者への投与のために調製される。当業者は、患者を処置するために医療分野で使用される種々の薬学的因子に精通している。これらとしては、ＨＩＶカクテルに使用される抗ウイルス剤が挙げられるがこれに限定されない。この組成物の１つの実施形態は、末梢性オピオイドアンタゴニストｅｆａｖｉｒｅｎｚ（Ｄｕｐｏｎｔ／Ｍｅｒｃｋ）およびＡＺＴの１つ以上を含む。この組成物の別の実施形態において、組成物は、１つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニストおよびＣＯＭＢＩＶＩＲ（Ｌａｍｉｖｕａｉｎｅ  ａｎｄ  Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ；Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）を含む。
【００６７】
種々の投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、もちろん、選択される薬物の特定の組合わせ、処置される免疫抑制の重篤度、または患者の状態、および治療効率に必要とされる投与量に依存する。本発明の方法は、一般にいうと、医学的に受容可能な任意の投与様式（すなわち、医学的に受容し得ない副作用を生じることなく効果的レベルの活性化合物を産生する任意の様式）を使用して行われ得る。このような投与様式としては、以下が挙げられる：経口、直腸、局所、経粘膜、舌下または筋肉内、輸液、静脈内、肺、筋肉内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、エアロゾルとして、耳（例えば、点耳剤）、鼻腔内、吸入、または皮下。直接注射はまた、局所送達に好ましくあり得る。経口投与または皮下投与は、患者および投薬スケジュールの簡便さのために、予防または長期処置に好ましくあり得る。
【００６８】
概して、末梢性オピオイドアンタゴニストの経口用量は、約１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の経口用量が所望の結果を与えることが、予期される。概して、静脈内投与および皮下投与を含む投与は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が所望の結果を与えることが、予期される。投薬量は、局所または全身性の投与形態に依存して、所望の薬物レベルに達するように適切に調整され得る。例えば、腸溶性処方物におけるオピオイドアンタゴニストの経口投与のための投薬量は、コートされない経口用量の１０〜３０％である。患者での応答がこのような用量で不十分な場合、さらに高い用量（または、異なる送達経路もしくはより局所的な送達経路による効果的により高い投与量）は、患者の耐性が許容する程度に使用され得る。化合物の適切な全身性レベルに達する１日当たりの複数用量が企図される。適切な系レベルは、例えば、薬物の患者血漿レベルの測定によって決定され得る。
【００６９】
投与される場合、本発明の処方物は、薬学的に受容可能な量および薬学的に受容可能な組成物中で適用される。このような調製物は、塩、緩衝化剤、保存薬、適合性キャリア、および必要に応じて他の治療成分を慣用的に含む。医薬において使用される場合、塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調整するために慣用的に使用され得、そして本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受容可能な塩としては、以下の酸から調製されるものが挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、パム（ｐａｍｏｉｃ）酸、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。
【００７０】
適切な緩衝化剤としては、以下が挙げられる：酢酸およびその塩（１〜２％Ｗ／Ｖ）；クエン酸およびその塩（１〜３％Ｗ／Ｖ）；ホウ酸およびその塩（０．５〜２．５％Ｗ／Ｖ）；およびリン酸およびその塩（０．８〜２％Ｗ／Ｖ）。
【００７１】
適切な保存薬としては、以下が挙げられる：ベンザルコニウムクロリド（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ／Ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％Ｗ／Ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）。
【００７２】
組成物は、単位投薬量で簡便に調製され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、本発明の化合物を、１つ以上のアクセサリー成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、組成物は、本発明の化合物を、液体キャリア、微細に分割された固体キャリアまたはこれらの両方との結合に均一かつ完全に合わせ、次いで必要ならば生成物を形状化することによって調製される
他の送達系としては、時間放出、遅延放出または持続放出の送達系が挙げられ得る。このような系は、本発明の組成物の反復投与を避け得、患者および医師に簡便さを増加させる。多くの型の放出送達系が、当業者に公知である。これらとしては、ポリマーベース系（例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトン）、コレステロールのようなステロールを含む脂質である非ポリマー系、リポソーム、リン脂質、ヒドロゲル放出系、シラスチック系、ペプチドベース系、移植片などが挙げられる。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号および同第５，７３６，１５２号に見出される侵食性の系（ここで、ポリサッカリドがマトリクス内の形態で含まれる）；および（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号および同第５，４０７，６８６号に記載されるような拡散性の系（ここで、活性成分は、ポリマーから制御された速度で浸透する）。さらに、ポンプベースの、堅いワイヤの送達系が使用され得、このいくつかは、移植に適合される。あるいは、腸溶性コーティングが使用され得る。適切なコーティングは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２５６１３および米国特許第６，２７４，５９１号（この両方が、本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【００７３】
長期徐放性移植片の使用は、慢性状態の処置に特に適切である。本明細書中で使用される場合、「長期」放出は、少なくとも７日間、好ましくは、３０〜６０日間にわたって治療レベルの活性成分が送達されるように移植片が構築されかつ配置されることを意味する。好ましくは、移植片は、傷害部位で位置付けられ得る。長期徐放性移植片は、当業者に周知であり、そして上記の放出系のいくつかを含む。
【実施例】
【００７４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の局面を例証することが意図され、そしてその限定として解釈されるべきではない。本実施例は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するために末梢性オピオイドアンタゴニストの安全性および効力を研究するための臨床試験を記載する。より特定には、好ましくは、この試験は、メタドン維持プログラムに登録されたＨＩＶポジティブ患者の標的集団に複数回皮下投薬されたメチルナルトレキソンを評価する。皮下メチルナルトレキソンの薬物動態学データがまた、得られる。
【００７５】
（実施例１：メチルナルトレキソン用量）
メタドンの用量は、２日連続で８時間毎に３０〜２００ｍｇ／日であり、メチルナルトレキソンの用量は約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの被験体において０．７〜２１ｍｇ以下）である。各被験体についての用量を、試験開始時の被験体の体重に基づいて算出する。薬物投与を、研究者の監視下で行う。
【００７６】
以前の制御されたボランティア研究（Ｙｕａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９６）５９，４９６−４７５）において、静脈内メチルナルトレキソン０．４５ｍｇ／ｋｇは、明らかな副作用のいずれにも関連しなかった。慢性オピオイド使用者は、メチルナルトレキソンに対する増強された感受性を有するので、メチルナルトレキソンの治療用量は０．３ｍｇ／ｋｇを上回らないと考えられていた。静脈内の化合物の半減期は２時間未満であるので、この研究における薬物蓄積は最低限であるべきである（Ｙｕａｎら、（１９９６）上述）。安定状態での薬物蓄積の程度を、研究の間に採取した血漿サンプルの薬物動態学分析によって決定する。
【００７７】
（実施例２：研究被験体）
被験体を、以下の基準を用いて選択する。包括的基準は、以下のとおりである：第１に、被験体は、男性ボランティアまたは妊娠していない女性ボランティアでなければならない。第２に、被験体は、年齢１８〜６５歳（両端を含む）でなければならない。第３に、被験体は、（以下に記載するような）有意に活性な疾患状態を有してはならない。
【００７８】
排他的基準は、以下のとおりである：心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、腎疾患、肝疾患、血液学的疾患または精神医学的疾患の病歴を有する患者または有意な（通常の実験制限外）の現在の痕跡を有する患者を除く。現在ＯＴＣ（処方箋なし（ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ））の医薬品または処方箋医薬品を現在使用する被験体、あるいは研究開始前７日以内にメチルナルトレキソンの研究を混乱させ得る医薬品（例えば、オピオイド、緩下薬）を使用した被験体を除く。通常の制限外である任意の研究知見またはメチルナルトレキソンの研究を混乱させ得る異常な身体的実験知見を有する被験体を除く。ナルトレキソンもしくはモルヒネに対する公知の過敏症を有する被験体、またはラクツロース、ガラクトースもしくはラクトースの不耐を有する被験体を除く。違法な薬物使用者、３０日以内に任意の新たな治験薬に関与した被験体、および関与に対する同意を得られなかった被験体もしくは同意書に署名しなかった被験体もまた除く。
【００７９】
本研究の薬物に関連しない何らかの理由で研究を完了しない被験体を、代替のボランティアと置き換える。被験体を、以下の理由のいずれかのために中止させる：（１）被験体が中止を求める；（２）研究者が、その薬物に関連しない理由のためにその被験体の中止を求める；（３）医療実験値の有意な有害事象または変更が、研究者の意見において中止を必要とする。この研究を中止する被験体に、安全な通院（ｓａｆｅｔｙ  ｖｉｓｉｔ）に戻るように指示する。この被験体がなお薬物効果の徴候を示す場合、この被験体を、さらなる観察のためにＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＲＣ）内にとどめる。全ての被験体からのデータを、最終研究分析に含める。
【００８０】
被験体は、選抜時またはこの研究投薬を受ける少なくとも１週間前に、投薬を中止することに同意しなければならない。被験体は、研究期間の続行中に他のいずれの投薬も受けてはならない。被験体は、研究期間の間アルコールの使用を控えなければならない。上記の基準を満たす１２人の被験体を、本研究に登録する。
【００８１】
（実施例３：研究プロトコル）
本研究を、正常ボランティアにおけるメチルナルトレキソンの安全性および効果を評価するために設計する。当業者は、本研究が、健康なボランティア（コントロールとして）およびオピオイド使用者（例えば、メタゾン維持プログラムに登録された被験体）におけるメチルナルトレキソンの効果を評価するために設計され得ることを、認識する。血行力学パラメータを収集する。各被験体は、約４８時間の研究期間内に複数の静脈内用量のメチルナルトレキソンを受ける。選抜および安全な通院を含む研究の持続期間は、約２週間である。
【００８２】
各被験体は、２日連続で８時間毎に、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で静脈内メチルナルトレキソンを受ける。１０ｃｃの全血を５回収集し、そしてこの血液サンプル中の細胞上にＣＣＲ５レセプターが発現することを確認する。被験体を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒに約５６時間収容する。この期間の間、被験体を、メチルナルトレキソンの潜在的副作用（中止の可能性を含む）、完全な問診表（ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）についてモニタリングし、そしてこの研究薬物に対する薬理学的応答についてモニタリングする。有害な反応を記録し、重篤度および成果について追跡する。
【００８３】
（実施例４：研究手順）
被験体候補者を、以下のように選抜する：候補者は、重大な医療問題を網羅する健康問診表を受け取る。ボランティアが最初にこの基準を満たす場合、本研究を、ボランティアに説明し、そして署名した同意書を得る。病歴および身体についての慎重な試験の後、生命徴候を記録する。１２本のリードで仰臥位の休止状態での心電図を得る。血液学（分化したＣＢＣおよび血小板の数）、包括的パネル（ナトリウム、カリウム、クロリド、ＢＵＮ、クレアチニン、グルコース、カルシウム、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＳＧＯＴおよび総ビリルビン）、尿（ｕｉｎｅ）分析、違法薬物の使用についての試験を含む実験室研究を、選抜時に得る。子供を宿している可能性のある女性は、薬物投与の前に妊娠検査を必要とする。被験体に、炊いたコメまたは白パン、ステーキまたはハンバーガーパティまたはチキン、および水から構成される標準的な食事を、この薬物試験の前日の８ＰＭまでに適宜採るように指示する。被験体を、深夜からの断食の後、本研究の朝に収容する。
【００８４】
尿サンプルを、薬物投与前に得る。被験体の体重を記録する。心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）を、平静な休息の１０分後に得る。薬物血液取り出しのための静脈内カテーテルを、被験体内に配置する。必要な場合、正常生理食塩水の輸液を与える。約１０ｍｌの血液を、選抜時に採取する。この被験体は、書面の問診表を完成する。
【００８５】
本研究の薬物の１回目、３回目および最後の投薬（ｄｏｓｅ）の０分後および１５分後に、さらなる１０ｃｃの血液を、カテーテルから採取する。連続する４８時間にわたって８時間毎（６用量）に、被験体に、メチルナルトレキソン０．１５ｍｇ／ｋｇを静脈内で与える（０時点）。０時点から開始して７６時間の間、以下をモニタリングする：（１）１回目および最後のメチルナルトレキソン投与について、５分時、１５分時、３０分時、４５分時、６０分時、ならびに２時間時、３時間時、４時間時および６時間時の生命徴候（ＢＰ、ＨＲ）；（２）１回目、３回目および最終のメチルナルトレキソン投与の０分後および１５分後の時点での静脈血サンプル（各１０ｍｌ）を、血漿薬物レベルの測定のために採取する；（３）残りのメチルナルトレキソン投与について、生命徴候および静脈血サンプル（５ｍｌ）を薬物投与の直前および投与５分後に処理する；（４）全ての副作用を、開始時に作製した特記、分解、重篤度、およびこの薬物に対する有害な体験に関係する研究者の意見とともに、事例記録形態に記録する。独立した群が、このような事象の全てを概説する；（５）１回目、３回目および最後のメチルナルトレキソン投薬（ｄｏｓｅ）の直前に、オピオイド投薬効果を反映する改変した付加的チェックリスト（Ｙｕａｎら、１９９８ｄ）を使用して、オピオイドの主観的な効果を得る。このリストは、１２項目からなる：「フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）」、「刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）」、「麻痺（ｎｕｍｂ）」、「酔い（ｄｒｕｎｋｅｎ）」、「集中困難性（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ）」、「眠気（ｄｒｏｗｓｙ（ｓｌｅｅｐｙ））」、「蛇行（ｃｏａｓｔｉｎｇ）またはぼんやりした（ｓｐａｃｅｄ  ｏｕｔ）」、「胃の旋回（ｔｕｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｓｔｏｍａｃｈ）」、「皮膚のかゆみ（ｓｋｉｎ  ｉｔｃｈ）」、「乾燥した口（ｄｒｙ  ｍｏｕｔｈ）」、「めまい（ｄｉｚｚｙ）」および「吐き気（ｎａｕｓｅｏｕｓ）」。０（「何もない」）〜４（「極度」）の５段階（ｐｏｉｎｔ  ｓｃａｌｅ）で、これらの項目の各々を評価するために、被験体に指示する。各試験後に、１２人の個体の項目についての評価を、主観的症状の総スコアを得るために合計する。
【００８６】
（実施例５：薬物動態学分析のためのサンプルの操作）
メチルナルトレキソン注射のために使用した腕カテーテルから、試験番号、被験体の番号およびイニシャル、投薬番号、日付、（上記で示した時点での）サンプリングの時間を予めラベルしたＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒに、血液を採取する。サンプルを遠心分離し、−８０℃で凍結する。各被験体についての全てのサンプルを、消去不可能なクロマトグラフィーマーカーで試験情報をラベルした封着可能なポリエチレンバッグ中にまとめて保存する。
【００８７】
薬物動態学パラメータ（Ｃｍａｘ、ピークのない血漿濃度；Ｔｍａｘ、ピーク血漿濃度の時間；ＡＵＣ、０〜６時間時の血漿濃度−時間曲線の下の面積；Ｖｄβ、β相の間の見かけの分布容積；ｔ１／２、β半減期；ＣＬ、身体の総クリアランス；Ｆｕ、尿中の変化しない排泄された用量のパーセント）を、表にする。メチルナルトレキソンについての薬物動態学分析を、２つの区画についてのＳＡＡＭ  ＩＩ数値（ｎｕｍｅｒｉｃａｌ）モデル（Ｙｕａｎら（１９９６）、上述）または等価なモデルを用いて得る。
【００８８】
（実施例６：ＣＣＲ５発現分析）
ＣＣＲ５に対するモノクローナル抗体（例えば、Ｍａｂ２Ｄ７）を用いるフローサイトメトリーを使用して、ＣＣＲ５タンパク質発現を検出する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＣＤ４＋リンパ球を単離し、０．１％アジ化ナトリウムを含むＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ中にて、５μｇ／ｍｌの抗体とともに４℃で２０分間インキュベートする。この細胞をスピンし、洗浄し、そして１：１００希釈したフィコエリトリン（ＰＥ）−標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｃａｌｔａｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）とともに、第１の抗体インキュベーションと同一条件下でインキュベートする。ＣＣＲ５発現を、フローサイトメトリーによって測定する（Ｏｌｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３，４１４５−４１５５）。
【００８９】
リンパ球上のＣＣＲ５結合部位の数を、各患者自身のコントロールとして働く患者を用いて算出する。最初の評価は、一対ｔ検定およびウィルコクソン符号付き順位検定による。全ての場合において、Ｐ＜０．０５が有意であるとみなされる。
【００９０】
（実施例７：動物研究）
３つの群のマウス（１群当たり１０匹のマウス）を使用して、オピオイド誘導性免疫系変化に対する末梢性オピオイドアンタゴニストの効果、を調査した。第１群を、２回のプラセボで処理し、第２群を、プラセボおよびモルフィリンで処理し、そして第３群を、メチルナルトレキソンおよびモルフィリンで処理した。処置後に存在するナチュラルキラー細胞の数を、アッセイした。第１群は、コントロール群として働いた。第２群は、第１群と比較してナチュラルキラー細胞の数の有意な減少を示した。第３群は、第１群に匹敵するナチュラルキラー細胞の数を示した。このことは、メチルナルトレキソンによる、モルフィリンの免疫抑制効果の阻害を実証する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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