(57)【要約】式（Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、Ｒ１は：環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にハロ、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−もしくはＲ８Ｒ９Ｎ−から選択される置換基を含む、５もしくは６員芳香環又はヘテロ芳香環、好ましくはピリジル；環炭素原子を介して結合され、１個の酸素原子又は１もしくは２個の窒素原子を含み、フェニル、１もしくは２個の窒素原子を含む５もしくは６員へテロアリール環、又は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含む５もしくは６員へテロシクリル環と縮合していてもよく、さらに、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、５もしくは６員ジヒドロへテロ芳香環；環炭素原子を介して結合され、１もしくは２個の窒素原子を含み、さらに、オキソもしくはチオキソから独立に選択される２個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの１個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、６員テトラヒドロヘテロ芳香環；又は環炭素原子を介して結合され、９もしくは１０個の環原子及び１〜４個の窒素原子を含む、二環式へテロアリール環であり；ここで、Ｒ１の環はさらに置換されていてもよく；Ｒ２はビニル又はエチルであり；Ｒ３はＨ、ＯＨもしくはＦかつＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨかつＲ４はＦであり、Ｒ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成し；又はＲ３及びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５はＨもしくはＯＨかつＲ６はＨであるか、又はＲ５はＨかつＲ６はＨもしくはＯＨであり；Ｒ７は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり；かつ、Ｒ８及びＲ９は、水素又は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルから独立に選択される）で表されるプロイロムチリン化合物は抗細菌活性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１】
2004505953.tif 000128
（式中、
Ｒ１は：
環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にハロ、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−もしくはＲ８Ｒ９Ｎ−から選択される置換基を含む、５もしくは６員芳香環又はヘテロ芳香環、好ましくはピリジル；
環炭素原子を介して結合され、１個の酸素原子又は１もしくは２個の窒素原子を含み、フェニル、１もしくは２個の窒素原子を含む５もしくは６員へテロアリール環、又は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含む５もしくは６員へテロシクリル環と縮合していてもよく、さらに、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、５もしくは６員ジヒドロへテロ芳香環；
環炭素原子を介して結合され、１もしくは２個の窒素原子を含み、さらに、オキソもしくはチオキソから独立に選択される２個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの１個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、６員テトラヒドロヘテロ芳香環；又は
環炭素原子を介して結合され、９もしくは１０個の環原子及び１〜４個の窒素原子を含む、二環式へテロアリール環であり；
ここで、Ｒ１の環はさらに置換されていてもよく；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨもしくはＦかつＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨかつＲ４はＦであり、Ｒ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成し；又はＲ３及びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５はＨもしくはＯＨかつＲ６はＨであるか、又はＲ５はＨかつＲ６はＨもしくはＯＨであり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり；かつ、
Ｒ８及びＲ９は、水素又は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルから独立に選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１中の環が、最大２個の窒素原子を含んでもよい６員芳香環又は非芳香環と縮合していてもよいピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、及びピラン（例えばキノリン、アザキノロン、ジアザキニロン、ピリミド［４，５−ｃ］−ピリダジン、クロマン）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１中の環が、
【化２】
2004505953.tif 000129
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１のための環が、
【化３】
2004505953.tif 000130
2004505953.tif 000131
から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の環が、
【化４】
2004505953.tif 000132
から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１中の環の炭素原子に関する置換基が、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｒ１０（Ｃ１−６）アルキルアミノ、イミダゾリニル、ピペリジニル、Ｎ上に置換基Ｒ１１を有していてもよいピペラジニル、ピリジル、ヒドラジノ、Ｎ−（Ｃ１−３）アルキルヒドラジノ、アミノメチルカルボニルヒドラジノ、及びヘテロシクリル（Ｃ１−３）アルキル（ここで該ヘテロシクリルは１個の窒素原子及び場合によっては１個の酸素原子又は第２の窒素原子を有する６員環を含む）から選択され、ここで、
Ｒ１０はヒドロキシ、アミノ、１もしくは２個の窒素原子を有する５もしくは６員環を含むヘテロアリール、１個の窒素原子及び場合によっては１個の酸素原子もしくは第２の窒素原子を有する６員環を含むヘテロシクリル、又はＲ１１−アミノであり、ここで、
Ｒ１１は（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルバモイル、メチルスルホニル、アミノ（Ｃ１−３）アルキルカルボニル（例えばグリシル）、又は、アミノカルボニル（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１中の環の窒素原子に関する置換基が、Ｒ１２（Ｃ１−６）アルキル（好ましくはＲ１２（Ｃ１−３）アルキル）、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ピリジル（Ｃ１−３）アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ（ここで該ピリジルは例えば（Ｃ１−６）アルコキシ及び／又はアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていてもよい）、アシル−もしくはスルホニルアミノ、アシル−もしくはスルホニル−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、Ｒ１３Ｃ＝Ｎ−、Ｒ１４（Ｃ１−４）アルキルＮ（Ｈ／Ｍｅ）−、Ｒ１５ＣＯＮ（Ｈ／Ｍｅ）−及びＲ１６Ｎ（ＣＨＯ）−から選択され、ここで、
Ｒ１２は水素、ハロ、ニトリロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、イミダゾリルチオ、ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１３は、（Ｃ０−４）アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は５もしくは６員であり、１もしくは２個の窒素原子を有する、例えば、ピリジン、ピラジン又はイミダゾールであり、該（Ｃ０−４）アルキルヘテロアリールは、１もしくは２個の置換基、例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
Ｒ１４は、（Ｃ１−４）アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は５もしくは６員であり、１もしくは２個の窒素原子を有する、例えば、ピリジンであり、該（Ｃ１−４）アルキルヘテロアリールは、１もしくは２個の置換基、例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
Ｒ１５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノメチル、モノもしくはジアルキル（Ｃ１−６）アミノメチル、または、ＮＨ及びＮＭｅから選択されるヘテロ原子を含む４、５もしくは６員ヘテロ環、ピロリジン（ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、ジオキソチエタン、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル又はピリジニルメチルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化５】
2004505953.tif 000133
（式中、
Ｒ１５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノメチル、モノもしくはジアルキル（Ｃ１−６）アミノメチル、又は、ＮＨ及びＮＭｅから選択されるヘテロ原子を含む４、５もしくは６員ヘテロ環、ピロリジン（ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、ジオキソチエタン、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、
Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−６）アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ１８は、Ｒ１０（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ１９は水素であり、又は
Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−はＮ上に置換基Ｒ１１を有していてもよいピペラジニル環を形成し、ここで、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル（ここで該ヘテロアリールは１もしくは２個の窒素原子を有する５もしくは６員環を含む）、ヘテロシクリル（Ｃ１−３）アルキル（ここで該ヘテロシクリルは１個の窒素原子を有し、場合によっては１個の酸素原子又は第２の窒素原子を有する６員環を含む）、又は、Ｒ１１−アミノであり、ここで、
Ｒ１１は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルバモイル、メチルスルホニル、アミノ（Ｃ１−３）アルキルカルボニル（例えばグリシル）、又は、アミノカルボニル（Ｃ１−３）アルキルである）
から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
部分Ｒ１５ＮＣＯが（Ｄ）−又は（Ｌ）−プロリン、より好ましくは（Ｌ）−プロリンから誘導される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
実施例１〜１６９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
（４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；［２−（３−モルホリノ−プロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；（８−エチル−２−ピペラジン−１−イル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；｛１，２−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ］−２−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；及び｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−メトキシ−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ） で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化６】
2004505953.tif 000134
（式中、
Ｐは、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義されたＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６であるか、又はそれぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に転化可能な基であり；かつ上記に定義されたものである）
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004505953.tif 000135
（式中、
Ｒ１Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義されたＲ１であるか、又はＲ１に転化可能な基である）
で表される化合物とを、エステル化反応において反応させた後、必要に応じて、Ｐを水素に転化し、さらに必要に応じて、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に転化することを含む、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療における使用のための請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１６】
動物、特にヒト及び家畜哺乳動物における微生物感染症の治療方法であって、請求項１に記載の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ヒトにおける再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎の治療又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物を、そのような治療又は予防を必要とする患者に経鼻的に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ヒトにおける皮膚組織及び柔組織の感染症並びに挫瘡の治療方法であって、請求項１に記載の化合物を、そのような治療を必要とする患者に局所的に投与することを含む方法。
【請求項１９】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化８】
2004505953.tif 000136
（式中、
Ｒ１は、
環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にＲ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−もしくはＲ８Ｒ９Ｎ−から選択される置換基を含む、５もしくは６員芳香環又はヘテロ芳香環；
環炭素原子を介して結合され、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、５もしくは６員ジヒドロへテロ芳香環；又は
環炭素原子を介して結合され、オキソもしくはチオキソから独立に選択される２個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの１個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、６員テトラヒドロヘテロ芳香環であり；
ここで、Ｒ１の環はさらに置換されていてもよく、及び／又は第２の置換されていてもよい５、６、もしくは７員芳香環又は非芳香環と縮合していてもよく、該芳香環又は非芳香環は、各々酸素、窒素及び硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨもしくはＦかつＲ４はＨであり；又はＲ３はＨかつＲ４はＦであり；Ｒ５はＯＨもしくはＨかつＲ６はＨであり；又はＲ５はＨかつＲ６はＯＨもしくはＨであり；又はＲ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ７は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、水素又は置換されていてもよいアルキルから独立に選択され；又はＲ７、Ｒ８もしくはＲ９は、それらが結合した原子と一緒になって、Ｒ１と縮合した第２の芳香環もしくは非芳香環を形成してもよい）
で表される化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が４置換キノリン−３−イル、２置換ピリジン−３−イル、キノリン−８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、４−オキソ−４−Ｈ−クロメン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル、又は５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５−Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イルであり、これらの基は全て置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が結合原子に隣接したオキソ置換基を有する６員ジヒドロ又はテトラヒドロへテロ芳香環であり、該環はさらに置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が置換されていてもよい２−ピリドン又は４−ピリドンである、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その調製方法、それを含む医薬組成物及び医学的治療、特に抗細菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）治療におけるその使用に関する。
【０００２】
式（Ａ）の化合物プロイロムチリンは、抗マイコプラズマ活性及び適度の抗細菌活性を有する天然の抗生物質である。ムチリン及びＣ−１４位に遊離ＯＨを有する他の化合物は不活性である。プロイロムチリンの活性に対する、Ｃ−１４位でのさらなる改変の影響が調査されている（Ｈ． Ｅｇｇｅｒ及びＨ． Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， １９７６， ２９， ９２３）。１４位でのグリコールエステル部分のヒドロキシ基を、さらにＯ、Ｓ又はＮ−連結基に置換することにより、抗微生物活性が改善されることが見出された。かくして、ジエチルアミノエチルチオ基の導入により、チアムリンとしても知られる式（Ｂ）の化合物が得られ、動物用抗生物質として用いられている（Ｇ． Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． Ｖ， ｐａｒｔ １， Ｆ．Ｅ． Ｈａｈｎ（編）， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９７９， ｐ．３４４）。
【０００３】
【化９】
2004505953.tif 000002
本出願では、該文献（Ｇ． Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ， 前掲）で使われている一般的ではないナンバリング方法を用いる。
【０００４】
国際公開第９７／２５３０９号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アシルオキシ基のさらなる改変が記載されており、特に、Ｒａが置換されていてもよいヘテロ環を含む一定範囲の値を有し、Ｒｂが種々の一価の基から選択される、ムチリンの１４−Ｏ−アシルカルバモイル（ＲａＣＯＮＲｂＣＯ２−）誘導体を開示している。
【０００５】
国際公開第９８／０５６５９号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、カルバモイル基のＮ原子がアザビシクロ部分を含む基によりアシル化されているムチリンのさらなる１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が記載されている。
【０００６】
国際公開第９９／２１８５５号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、１４位のグリコールエステル部分が、Ｒ２が非芳香族モノ又はビシクロ基であるＲ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ−基により置換された、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【０００７】
国際公開第００／２７７９０号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのＣ−１４スピロシクロ、アシルカルバメート、ヘテロアリアルキルカルボキシレート又はアリールアルコキシアルキルカルボキシル酸誘導体が記載されている。
【０００８】
国際公開第００／３７０７４号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にヘテロアリールアセテート置換基を有するムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【０００９】
国際公開第０１／１４３１０号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にβ−ケトエステル置換基を有するムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。。
【００１０】
さらに、１９，２０−ジヒドロ−２α−ヒドロキシ−ムチリンが、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， Ｖｏｌ．４０． ｐｐ ９０５−９１７に、Ｇ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． Ｂｅｒｎｅｒにより記載されている。
【００１１】
本発明は、ムチリンの特定の新規なＣ−１４エステル誘導体が強力な抗微生物活性を有するという予想外の発見に基づく。
【００１２】
従って、本発明は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１０】
2004505953.tif 000003
（式中、
Ｒ１は：
環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にハロ、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−もしくはＲ８Ｒ９Ｎ−から選択される置換基を含む、５もしくは６員芳香環又はヘテロ芳香環、好ましくはピリジル；
環炭素原子を介して結合され、１個の酸素原子又は１もしくは２個の窒素原子を含み、フェニル、１もしくは２個の窒素原子を含む５もしくは６員へテロアリール環、又は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含む５もしくは６員へテロシクリル環と縮合していてもよく、さらに、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、５もしくは６員ジヒドロへテロ芳香環；
環炭素原子を介して結合され、１もしくは２個の窒素原子を含み、さらに、オキソもしくはチオキソから独立に選択される２個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの１個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、６員テトラヒドロヘテロ芳香環；又は
環炭素原子を介して結合され、９もしくは１０個の環原子及び１〜４個の窒素原子を含む、二環式へテロアリール環であり；
ここで、Ｒ１の環はさらに置換されていてもよく；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨもしくはＦかつＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨかつＲ４はＦであり、Ｒ５及びＲ６は一緒になってオキソ基を形成し；又はＲ３及びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５はＨもしくはＯＨかつＲ６はＨであるか、又はＲ５はＨかつＲ６はＨもしくはＯＨであり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり；かつ、
Ｒ８及びＲ９は、水素又は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルから独立に選択される）
で表される化合物を提供する。
【００１３】
式（ＩＡ）の化合物の例としては、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成するものが挙げられる。
【００１４】
Ｒ１のための環の例としては、最大２個の窒素原子を含んでもよい６員芳香環又は非芳香環に縮合されていてもよいピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、及びピランであって、例えば、キノリン、アザキノロン、ジアザキニロン、ピリミド［４，５−ｃ］−ピリダジン、クロマン、特に、以下のもの：
【化１１】
2004505953.tif 000004
が挙げられる。
【００１５】
Ｒ１のための環の好ましい単環の例としては：
【化１２】
2004505953.tif 000005
2004505953.tif 000006
が挙げられ、
特に、これらは部分：
【化１３】
2004505953.tif 000007
を含み、例えば：
【化１４】
2004505953.tif 000008
である。
【００１６】
Ｒ１のための環の好ましい二環の例としては：
【化１５】
2004505953.tif 000009
が挙げられる。
【００１７】
Ｒ７のための基の例としては、（Ｃ１−６）アルコキシ、例えば、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００１８】
Ｒ８及びＲ９のための基の例としては、水素が挙げられる。
【００１９】
さらに置換する場合、Ｒ１基は最大３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基を含んでもよく、炭素原子及び／又は窒素原子上で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ１の炭素原子に関する任意の置換基の例としては、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルバモイル、アリールオキシカルバモイル、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１の炭素原子に関する任意の置換基の代表的な例としては、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｒ１０（Ｃ１−６）アルキルアミノ、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル（Ｒ１１によりＮ上で置換されていてもよい）、ピリジル、ヒドラジノ、Ｎ−（Ｃ１−３）アルキルヒドラジノ、アミノメチルカルボニルヒドラジノ、又は、ヘテロシクリル（Ｃ１−３）アルキル（ここで該ヘテロシクリルは１個の窒素原子及び場合によっては１個の酸素原子又は第２の窒素原子を有する６員環を含む）が挙げられ、ここで、
Ｒ１０はヒドロキシ、アミノ、１又は２個の窒素原子を有する５もしくは６員環を含むヘテロアリール、１個の窒素原子及び場合によっては１個の酸素原子又は第２の窒素原子を有する６員環を含むヘテロシクリリン、又はＲ１１−アミノであり、ここで、
Ｒ１１は（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルバモイル、メチルスルホニル、例えばグリシルであるアミノ（Ｃ１−３）アルキルカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−３）アルキルである。
【００２２】
Ｒ１の窒素原子、特に、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン環の窒素原子に関する任意の置換基の例としては、Ｒ１２（Ｃ１−６）アルキル（好ましくはＲ１２（Ｃ１−３）アルキル）、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ピリジル（Ｃ１−３）アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ（ここで該ピリジルは例えば（Ｃ１−６）アルコキシ及び／又はアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていてもよい）、アシル−もしくはスルホニルアミノ、アシル−もしくはスルホニル−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、Ｒ１３Ｃ＝Ｎ−、Ｒ１４（Ｃ１−４）アルキルＮ（Ｈ／Ｍｅ）−、Ｒ１５ＣＯＮ（Ｈ／Ｍｅ）−及びＲ１６Ｎ（ＣＨＯ）−から選択され、ここで、
Ｒ１２は水素、ハロ、ニトリロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、イミダゾリルチオ、ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１３は、（Ｃ０−４）アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は５もしくは６員であり、１もしくは２個の窒素原子を有する、例えば、ピリジン、ピラジン又はイミダゾールであり、該（Ｃ０−４）アルキルヘテロアリールは、１もしくは２個の置換基、例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
Ｒ１４は、（Ｃ１−４）アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は５もしくは６員であり、１もしくは２個の窒素原子を有する、例えば、ピリジンであり、該（Ｃ１−４）アルキルヘテロアリールは、１もしくは２個の置換基、例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
Ｒ１５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノメチル、モノもしくはジアルキル（Ｃ１−６）アミノメチル、または、ＮＨ及びＮＭｅから選択されるヘテロ原子を含む４、５もしくは６員ヘテロ環、ピロリジン（ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、ジオキソチエタン、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル又はピリジニルメチルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１中の環は１個の置換基を含む。
【００２４】
Ｒ１の好ましい意味としては：
【化１６】
2004505953.tif 000010
（式中、Ｒ１５は上記に定義されたものであり、好ましくは、Ｒ１５ＮＣＯの部分は（Ｄ）−又は（Ｌ）−プロリン、より好ましくは（Ｌ）−プロリンから誘導されたものであり、Ｒ１７は水素又は（Ｃ１−６）アルキル、好ましくはメチルである）、及び
【化１７】
2004505953.tif 000011
（式中、Ｒ１８はＲ１０（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ１９は水素であり、又は
Ｒ１８Ｒ１９Ｎ−はＮ上に置換基Ｒ１１を有していてもよいピペラジニル環を形成し、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は上記に定義されたものである）が挙げられる。
【００２５】
結合炭素に隣接した環の炭素上にオキソ又はチオキソから選択される置換基を含むＲ１基を、それぞれβ−オキソ基及びβ−チオキソ基と呼ぶ。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、特に定義しない限り、フェニル又はナフチルを指す。置換アリール基は、最大５個、好ましくは最大３個の置換基を含む。
【００２７】
ベンジル基の一部を形成する場合、フェニルなどのアリール基に好適な置換基としては、例えば、特に定義しない限り、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル並びにヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。さらに、２個の隣接する環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖により連結されて炭素環を形成してもよい。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」及び「アルケニル」は、（個別に、又はアルコキシもしくはアルケニルオキシの一部として）最大６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖の基を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子を有する基を指す。
【００３０】
置換する場合、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、最大４個の置換基、好ましくは最大２個の置換基を含んでもよい。アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基に好適な置換基としては、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシ及びそのエステル、アミド、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、（Ｃ１−６）アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ、並びにハロゲンが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、特に定義しない限り、好適には、各環に最大４個のヘテロ原子を含み、その各々が酸素、窒素及び硫黄から選択される、非芳香族の単環及び縮合環を指す。各ヘテロ環は、４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有するのが好ましい。縮合へテロ環系は、炭素環を含んでもよく、１個のみのヘテロ環を含む必要がある。
【００３２】
置換する場合、ヘテロシクリル基は最大３個の置換基を含んでもよい。好ましくは、ヘテロシクリル基のための置換基は、オキソ、及び好適なアリール置換基として上記で定義した基から選択される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、好適には、特に定義しない限り、酸素、窒素及び硫黄から各々選択される最大４個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む単環又は二環式ヘテロ芳香環系を含む。各環は、４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を含んでもよい。二環式へテロ芳香環系は、炭素環を含んでもよい。
【００３４】
置換する場合、ヘテロアリール基は、最大３個の置換基を含んでもよい。好ましくは、ヘテロアリール基のための置換基は、好適なアリール置換基として上記で定義された基から選択される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、ホルミル及び（Ｃ１−６）アルキルカルボニルを含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルを含む。
【００３７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００３８】
置換基に依存して、２個以上のジアステレオマーも可能である。そのような状況では、本発明は、個々のジアステレオマー及びその混合物を含む。
【００３９】
式（Ｉ）の２−ヒドロキシ−置換化合物は、２（Ｓ）配置のものである。
【００４０】
本発明の好ましい化合物としては、（４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；［２−（３−モルホリノ−プロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；（８−エチル−２−ピペラジン−１−イル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸）ムチリン１４−エステル；｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；｛１，２−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ］−２−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル；及び｛１，６−ジヒドロ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−メトキシ−プロリルアミノ］−６−オキソ−ピリダジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステルが挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は、結晶又は非結晶の形態でもよく、結晶の場合、水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物並びに可変量の水を含有する化合物を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、好適には、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純粋、好適には少なくとも６０％純粋、有利には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供される。なお％は全て重量／重量として算出したものである。
【００４３】
アミノ置換基などの塩基性の基を含む本発明の化合物は、遊離塩基又は酸付加塩の形態であってもよい。カルボキシ置換基などの酸性の基を有する化合物は、製薬上許容し得る塩の形態であってもよい。塩基性及び酸性の中心を共に有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性中心の酸付加塩又は（カルボキシ基の）アルカリ金属塩の形態であってもよい。製薬上許容し得る塩が好ましい。
【００４４】
製薬上許容し得る酸付加塩としては、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９により記載されたものが挙げられる。好適な塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩、及びメタンスルホン酸塩、特に塩酸塩が挙げられる。
【００４５】
酸性の基のための製薬上許容し得る塩としては、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９により記載されたものが挙げられる。好適な塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物を、エステル基を形成するための当業界で公知の手順を適用することにより、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロ−ムチリン誘導体から容易に調製することができる。好適な手順は、例えば、Ｉ．Ｏ． Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．２， Ｉ．Ｏ． Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ（編）， ｐ．８７１−９０７， Ｐｅｒｇａｍｏｎ， １９７９に総括されている。
【００４７】
従って、本発明は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化１８】
2004505953.tif 000012
（式中、
Ｐは、水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義されたＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６であるか、又はそれぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に転化可能な基であり；かつ上記に定義されたものである）
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2004505953.tif 000013
（式中、
Ｒ１Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義されたＲ１又はＲ１に転化可能な基である）
で表される化合物とを、エステル化反応において反応させた後、必要に応じて、Ｐを水素に転化し、さらに必要に応じて、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００４８】
好適なエステル形成条件としては、酸化銀又はピリジンもしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、１０〜３０℃の温度で、ジクロロメタンなどの有機溶媒が挙げられる。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、環上に、結合炭素に隣接したオキソ又はチオキソ部分（すなわち、β−オキソ基又はβ−チオキソ基）を含む式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）：
【化２０】
2004505953.tif 000014
（式中、Ｐ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは上記で定義されたものである）
で表される化合物と、式（Ｖ）：
【化２１】
2004505953.tif 000015
（式中、Ｒ１Ｂは、β−オキソ置換基又はβ−チオキソ置換基を含む上記で定義されたＲ１であり、Ｘは塩形成基である）
で表される化合物とを反応させた後、得られる混合無水物を、４−ジメチルアミノピリジンで処理し、次いで、必要に応じて、Ｐを水素に転化し、さらに必要に応じて、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００５０】
Ｘは、好ましくはナトリウム又はトリエチルアミンである。
【００５１】
好適な無水物形成条件は当業界で公知であり、例えば−２０℃〜２０℃（好ましくは−１０℃〜５℃）の温度のジクロロメタンなどの有機溶媒が挙げられる。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１がβ−オキソ又はβ−チオキソ基を含む式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、上記で定義された式（Ｖ）の化合物と、ホスゲンとを反応させた後、得られた中間体を、上記で定義された式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物で処理し、次いで、必要に応じて、Ｐを水素に転化し、さらに必要に応じて、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００５３】
ホスゲンと式（Ｖ）で表される化合物との反応に好適な条件は当業界で公知であり、例えば０℃〜４０℃（好ましくは、１５℃〜２５℃）の温度のジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒が挙げられる。
【００５４】
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基への転化は、典型的には、上記反応中又は反応物の調製中に保護基を必要とする場合、以下に記載する手順により行う。
【００５５】
Ｐがヒドロキシル保護基である場合、好ましい保護基はアシルであり、その場合は−ＯＰが例えばトリフルオロアセトキシ又はジクロロアセトキシとなる。意図されるＲ３、Ｒ５又はＲ６がまたヒドロキシルである場合、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ又はＲ６Ａも好ましくはアシルオキシ、例えば、アセトキシ又はジクロロアセトキシである。１１、３及び２位のヒドロキシル基（ＯＰ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａ及びＲ３Ａ基として）を、例えば、０℃でテトラヒドロフラン中のトリフルオロ酢酸無水物もしくはジクロロ酢酸無水物及びピリジン又はテトラヒドロフラン中のＮ−トリフルオロアセチル−イミダゾールを用いて保護することができる。（ＩＩＩ）との上記反応が完了した後、保護アシル基を除去して、例えば、ＭｅＯＨまたはテトラヒドロフラン／水溶液中のＮａＯＨを用いる加水分解により、ヒドロキシル基を再生することができる。
【００５６】
好適なヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基及びアミノ保護基は当業界で公知であり、分子の他の部分を破壊することなく、従来の条件下で除去することができる。ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基を保護することができる方法並びに得られた保護誘導体を開裂させる方法の包括的な考察は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第２版， １９９１）に与えられている。特に好適なヒドロキシ保護基としては、例えば、トリアルキルシリルなどのトリオルガノシリル基並びにアセチル、アリルオキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニルなどのオルガノカルボニル及びオルガノオキシカルボニル基が挙げられる。特に好適なカルボキシ保護基としては、例えば、メチル、エチル及びフェニルなどのアルキル及びアリールエステルが挙げられる。特に好適なアミノ保護基としては、アルコキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５７】
Ｒ２Ａは、典型的にはＲ２基ビニルであり、これを、ビニル基に水素添加してエチル基を形成させること、典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム触媒（例えば、炭素上の１０％パラジウム）を用いた水素添加により、代替的なＲ２エチル基に転化することができる。
【００５８】
Ｒ３Ａは、典型的には水素、フルオロ又はアシルオキシなどの保護ヒドロキシルである。カップリング反応の後、必要に応じて、例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを用いて加水分解することにより、保護アシル基を除去してヒドロキシル基を再生することができる。
【００５９】
式（ＩＡ）で表される化合物は、ｅｐｉ−ムチリン出発物質から調製することもできる。すなわち、さらなる態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６がオキソ基を形成する式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＣ）：
【化２２】
2004505953.tif 000016
（式中、Ｒ２Ａは上記で定義されたものである）
で表されるｅｐｉ−ムチリン化合物と、上記で定義された化合物（ＩＩＩ）とを、上記で定義したエステル形成条件下で反応させた後、得られた生成物を酸で処理し、必要に応じて、Ｒ１Ａ基をＲ１基に転化し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６がオキソ基を形成する式（ＩＡ）で表される化合物の製造方法であって、上記で定義された式（ＩＩＣ）の化合物と、上記で定義された式（ＩＩＩ）の酸塩化物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させた後、得られた生成物を酸で処理し、必要に応じて、Ｒ１Ａ基をＲ１基に転化し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００６１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６がオキソ基を形成する式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、式（ＶＩ）：
【化２３】
2004505953.tif 000017
（式中、Ｒ２Ａは上記で定義されたものであり、Ｍはアルカリ金属である）
で表されるｅｐｉ−ムチリン化合物と、上記で定義された化合物（ＩＩＩ）とを、エステル形成反応下で反応させた後、得られた生成物を酸で処理し、必要に応じて、Ｒ１Ａ基をＲ１基に転化し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００６２】
好適なエステル形成条件は、当業界で公知であり、−７８℃〜３５℃のテトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む。
【００６３】
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム及びカリウム、特に、リチウムが挙げられる。
【００６４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６がオキソ基を形成し、Ｒ１がβ−オキソ基又はβ−チオキソ基を含む式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶＣ）：
【化２４】
2004505953.tif 000018
（式中、Ｒ２Ａは上記で定義されたものである）
で表される化合物と、上記で定義された式（Ｖ）で表される化合物とを、上記で定義された無水物形成反応において反応させた後、得られた混合無水物を４−ジメチルアミノピリジンで処理し、次いで、得られた生成物を酸で処理し、必要に応じて、Ｒ１Ａ基をＲ１基に転化し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００６５】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５及びＲ６がオキソ基を形成し、Ｒ１がβ−オキソ又はβ−チオキソ基を含む式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、上記で定義された式（Ｖ）の化合物と、ホスゲンとを反応させた後、得られた中間体を上記で定義された式（ＩＶＣ）の化合物で処理し、次いで、得られた生成物を酸で処理し、必要に応じて、Ｒ１Ａ基をＲ１基に転化し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に転化することを含む、前記方法を提供する。
【００６６】
上記で示された酸処理は、ｅｐｉ−ムチリン配置を式（ＩＩＡ）で表される通常のムチリン核に転化する。この転化は、典型的には、ジオキサン中の濃塩酸又はＬｕｋａｓ試薬（ＺｎＣｌ２で飽和させた濃塩酸）で処理することにより行う。
【００６７】
あるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基を別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基へ交換することが必要なことがあることが理解されよう。典型的には、式（ＩＡ／Ｂ）で表されるある化合物を式（ＩＡ／Ｂ）で表される別の化合物の中間前駆体として用いる場合、又は一連の合成の最後に、より複雑なもしくはより反応性が高い置換基であるほうが導入し易い場合に、これを行う。選択される方法が分子中の他の官能基（例えば、プロイロムチリン核中のＣ−３でのケトン）に影響しない限り、文献に記載の官能基変換に関する一般的な方法の一つを用いて、Ｒ１中の置換基を別の置換基に転化することができる（例えば、カルボキシルエステルを、塩基を用いてカルボン酸に加水分解することができる；酸をアミドに転化することができる；トリフルオロ酢酸で処理することによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基をアミンに転化することができる；アミノ基をアルキル化又はアシル化することができる）。
【００６８】
官能基の変換は、当業界で公知であり、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，及びＣ．Ｗ． Ｒｅｓｓ （編） （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５）， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｄ． Ｂａｒｔｏｎ 及びＷ．Ｄ． Ｏｌｌｉｓ （編） （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９７９）， 及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９）に記載されている。
【００６９】
Ｒ１が以下のもの：
【化２５】
2004505953.tif 000019
（式中、Ｒ１５及びＲ１７は上記に定義されたものである）
である式（Ｉ）の化合物を、まずムチリン核を未置換ピリジノン、ピリダジノン又はピラジノン（Ｒ１Ａ）とカップリングさせて中間体を得た後、続いてアミノ化、アシル化（Ｒ１７ＣＯで）し、最後に、必要に応じて、Ｎ−メチル化して、最終化合物を得る段階的な様式で都合よく調製することができる。そのような反応は従来の条件下で行う。
【００７０】
Ｒ３Ａ及びＲ４Ａが水素である式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）並びに（ＩＩＣ）の化合物は、文献、例えば、Ｇ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． Ｂｅｒｎｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５並びに国際公開第９７／２５３０９号及び国際公開第９８／０５６５９号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載の方法に従って容易に調製することができる。必要に応じて、上記に記載のように、Ｃ−１４エステルの鹸化を適当な段階で行うことができる。
【００７１】
Ｒ３Ａがヒドロキシル又はフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、中間２−ジアゾ化合物を介して、プロイロムチリンから調製することができ、その調製はＧ． Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ． Ｂｅｒｎｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５に記載されている。必要に応じて、適当な段階で、メタノール又はテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドなどの従来の技術を用いて、Ｃ−１４エステルの鹸化を行うことができる。
【００７２】
中間２−ジアゾ化合物をカルボン酸と反応させて、２−アシルオキシ−ムチリン誘導体を得ることができる。好適には、ジクロロ酢酸との反応により、２−ジクロロアセトキシ−ムチリン誘導体を得て、これを、適当な段階で、上記のように脱保護して、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体を提供することができる。
【００７３】
２−ジアゾ−ムチリンとフッ化水素源とを反応させることにより、Ｒ３Ａがフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物を得ることができる。便利には、フッ化水素源は、フッ化水素−ピリジンなどのフッ化水素のアミン複合体である。−１５℃〜２５℃の温度で、無水溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）中で反応を行うことができる。この反応により、（２Ｓ）−２−フルオロ誘導体が生成する。（２Ｒ）−２−フルオロ−ムチリン誘導体は、（２Ｓ）−異性体を塩基（例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で処理することにより調製することができる。これにより、通常、（２Ｓ）及び（２Ｒ）異性体の混合物が得られるが、これらをクロマトグラフィー及び結晶化などの従来の技術を用いて分離することができる。
【００７４】
Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６が水素である式（ＩＩＡ）の化合物を、文献に記載の方法に従って、例えば、Ｂｉｒｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６６， ｓｕｐｐ ８ （ＩＩ）， ３５９−３８７により記載された水素化リチウムアルミニウムを用いたムチリンの還元により、又はＧ． Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５−９１７により記載されたジオキサン中でのリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドを用いた還元により、調製することができる。
【００７５】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がヒドロキシである式（ＩＩＡ）の化合物を、文献に記載された方法に従って、例えば、Ｂｉｒｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６６， ｓｕｐｐ ８ （ＩＩ）， ３５９−３８７により記載された、液体アンモニア中でのリチウム及びメタノールを用いたムチリンの還元により、調製することができる。
【００７６】
Ｒ５及びＲ６が共に水素である式（ＩＩＡ）の化合物を、Ｇ． Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８４， ４０， ９０５−９１７の方法に従って、還流ジエチレングリコール中で水酸化カリウム及びヒドラジンを用いて還元することにより調製することができる。
【００７７】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の酸塩化物は市販されており、又はカルボン酸の酸塩化物への転化について当業界で公知の手法、例えば、Ｍ．Ｆ． Ａｎｓｅｌｌ ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ， Ｓ． Ｐａｔａｉ（編）， ｐｐ ３５−６８ （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９７２）を適用することにより容易に調製することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でのジクロロメタン溶液中の塩化オキサリルが挙げられる。
【００７８】
式（Ｖ）のカルボン酸塩は市販されており、又は当業者には公知の方法によりカルボン酸から容易に調製することができる。
【００７９】
カルボン酸は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．２， Ｉ．Ｏ． Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ （編），（Ｐｅｒｇａｍｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９７９）などのそのような酸を調製するための当業界で公知の手順を適用することにより調製することができる。
【００８０】
式（ＶＩ）で表される化合物は、アルカリ金属塩を調製するための当業界で公知の手順を適用することにより容易に調製することができる。−７８℃にてＴＨＦ中の４−ｅｐｉ−ムチリンにアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）又はリチウムアミド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）を添加することにより、リチウム塩を調製することができる。水酸化ナトリウム又はナトリウムアミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）を用いてナトリウム塩を調製し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてカリウム塩を調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物はキラル中心を含んでいることがあり、従って、上記の方法によりジアステレオマーの混合物が生成されることがある。クロマトグラフィー又は分別晶出などの従来の技術により、そのようなジアステレオマーの混合物を分離することによって、単一のジアステレオマーを調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物は結晶又は非結晶の形態であってもよく、結晶の場合、必要に応じて水和又は溶媒和していてよい。本発明の化合物を結晶にするか、又は有機溶媒から再結晶させる場合は、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在することがある。同様に、本発明の化合物は、水を含む溶媒から結晶化又は再結晶化することもできる。そのような場合、水和の水が結晶生成物中に存在することがある。結晶化の手順は通常、化学量論的な水和物を生成するであろう。可変量の水を含む化合物は、凍結乾燥などの工程により生成することがある。
【００８３】
本発明による化合物は、好適には、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純粋、好適には少なくとも６０％純粋、有利には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供される。なお％は全て重量／重量として計算したものである。純粋でない形態の本発明による化合物は、例えば、より純粋な形態の同じ化合物又は医薬としての使用に好適な関連化合物（例えば、対応する誘導体）の調製において用いることができる。
【００８４】
本発明はまた、本発明の化合物の製薬上許容し得る塩及び誘導体をも含む。置換基の一つが酸性又は塩基性の基を有する場合には、塩の形成が可能である。塩は、従来の様式で塩交換により調製することができる。
【００８５】
酸付加塩は、製薬上許容し得るものであっても、製薬上許容されないものであってもよい。後者の場合、そのような塩は、本発明の化合物、又はその中間体の単離及び精製に有用であり、その後に、製薬上許容し得る塩又は遊離塩基に転化されることになる。
【００８６】
本発明の化合物及びその製薬上許容し得る塩又は誘導体は抗微生物特性を有し、従って、治療、特に、動物、特にヒトを含む哺乳動物、特にヒト及び家畜（農業用動物）における微生物感染症の治療に有用である。前記化合物を、例えば、グラム陽性及びグラム陰性細菌並びにマイコプラズマ、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ニュウモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）種、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びマイコプラズマ・ガリセプチカム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）などにより引き起こされる感染症の治療に用いることができる。
【００８７】
本発明はまた、動物、特に、ヒト及び家畜哺乳動物における微生物感染症の治療方法であって、本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物、又は本発明による組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して良好な活性を示す。これは、心臓病、特に、血管感染の促進に関与している（例えば、仏国特許出願公開第２，７７１，００８号， Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ ＳＡ）。従って、さらなる態様において、本発明は、クラミジア・ニューモニエにより誘導されたアテローム性動脈硬化症の予防方法であって、それを必要とする被験体を、有効量の式（Ｉ）の化合物を用いて治療することを含む前記方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を、抗アテローム性動脈硬化剤と組合せて用いて、心臓発作及びその他の心臓性事象の発生率を低下させることもできる。抗アテローム性動脈硬化剤の代表的な例としては、一般的には「スタチン」と呼ばれるコレステロール低下用化合物のクラス、例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ， Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、シンバスタチン（Ｌｉｐｏｖａｓ， Ｍｅｒｃｋ）及びセリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ， Ｂａｙｅｒ）が挙げられる。クラミジア・ニューモニエは、アルツハイマー病にも関与することが示唆されてきた。従って、さらなる態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を用いて、それを必要とする被験体を治療することを含む、アルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００８９】
本発明はさらに、微生物感染症の治療における使用のための医薬品の調製における、本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９０】
本発明の化合物を用いて、局所適用によって、皮膚及び柔組織の感染症並びに挫瘡を治療することができる。従って、さらなる態様において、本発明はヒトにおける皮膚及び柔組織感染症の治療並びに挫瘡の治療に使用するための局所投与に適合する医薬品の調製における、本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９１】
本発明の化合物を、本発明の化合物の投与によって、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ、Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａ及びＭ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどの病原性細菌の鼻による担持、特に、そのような生物による鼻咽頭への定着の排除又は低減に使用することもできる。従って、さらなる態様において、本発明は病原性生物の鼻による担持を低減又は排除するための、鼻腔への投与に適合する医薬品の製造における本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、前記医薬品を、鼻咽頭、特に前部鼻咽頭に焦点を当てた送達に適用する。
【００９２】
鼻による担持のそのような低減又は排除は、ヒトにおける再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎の予防、特に、所与の期間に亘って患者により経験されるいくつかの症状出現の低減又は症状出現間の間隔の増加に有用であると考えられる。従って、さらなる態様において、本発明は、再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎の予防のための、鼻腔への投与に適合する医薬品の製造における本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９３】
本発明の化合物はまた、慢性副鼻腔炎の治療にも有用である。従って、さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９４】
好適には、本発明による化合物を、１．０〜５０ ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で患者に投与することができる。成人（約７０ ｋｇ体重）については、５０〜３０００ ｍｇ、例えば、本発明の化合物（約１５００ ｍｇ）を毎日投与することができる。好適には、成人のための用量は１日あたり５〜２０ ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、通常の臨床的実務に従って、より高いか、又はより低い用量を用いてもよい。
【００９５】
再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎の予防の間に耐性生物の発生を助長する危険性を低下させるためには、連続的よりもむしろ、間欠的に薬剤を投与するのが好ましい。再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎の予防のための好適な間欠的な治療プログラムにおいては、薬剤物質を、少数の日、例えば、２〜１０日、好適には３〜８日、より好適には約５日の日ベースで投与した後、例えば、数ヶ月、例えば、最大６ヶ月に亘って月ベースで、一定間隔後に反復投与する。あまり好ましくはないが、薬剤物質を、延長された期間、例えば、数ヶ月に亘って、連続的に日ベースで投与することもできる。好適には、再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎の予防のために、薬剤物質を、１日１回又は２回投与する。好適には、薬剤物質を、再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎などの細菌感染症がより流行する傾向がある冬季の間に投与する。薬剤物質を、各鼻孔あたり０．０５〜１．００ ｍｇ、典型的には０．１〜０．２ ｍｇの用量で、１日１回又は２回投与してもよい。
【００９６】
より一般的には、本発明による化合物及び組成物を、他の抗生物質と同様に、ヒト又は動物用医薬品における使用のための任意の都合のよい方法での投与のために製剤化することができる。
【００９７】
従って、さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物又は製薬上許容し得るその塩もしくは誘導体もしくは溶媒和物と一緒に、制約上許容し得る担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明による化合物及び組成物を、任意の経路、例えば、経口、局所又は非経口経路による投与のために製剤化することができる。前記組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、シロップ剤、スプレー剤又は液体調製物、例えば、溶液もしくは懸濁液の形態で作製することができ、経口的使用のため、又は注射もしくは輸液による非経口投与のための滅菌形態で製剤化することができる。
【００９９】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は単位投与剤形であってもよく、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンなどの充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの錠剤滑沢剤；例えば、じゃがいもデンプンなどの錠剤分解剤；並びに、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの製薬上許容し得る湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤を、通常の製薬業において公知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０１００】
経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水もしくは別の好適なビヒクルを用いて再生するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムもしくは水素添加食用油脂などの懸濁剤；例えば、レシチン、モノステアリン酸ソルビタンもしくはアカシアなどの乳化剤；例えば、アーモンド油、油性エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸などの保存剤；並びに、必要に応じて、通常の香料及び着色料などの通常の添加剤を含んでもよい。
【０１０１】
本発明による局所投与用の組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、鼻スプレー、含浸包帯、及びエアロゾルの形態であってもよく、例えば、保存剤、薬剤の浸透を補助するための溶剤、並びに軟膏及びクリームにおける軟化剤などの適当な通常の添加剤を含んでもよい。そのような局所製剤は、クリームもしくは軟膏基剤、ローションのためのエタノールもしくはオレイルアルコール、及びスプレーのための水性基剤などの適合可能な通常の担体をも含んでもよい。そのような担体は、約１〜約９８重量％の製剤を構成し、より通常は、最大８０重量％の製剤を構成する。
【０１０２】
本発明による局所投与用の組成物は、上記のものに加えて、例えば、ベタメタゾンなどのステロイド性抗炎症剤をも含んでもよい。
【０１０３】
本発明による組成物を座剤として製剤化することができ、例えば、ココアバター又はその他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含んでもよい。
【０１０４】
本発明による非経口投与用の組成物は、便利には液体単位投与剤形であってもよく、前記化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）をもちいて調製することができる。ビヒクル及び用いる濃度に応じて、前記化合物をビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。溶液の調製においては、前記化合物を注射用の水に溶解し、好適なバイアルもしくはアンプル中に充填する前に濾過滅菌した後、密封することができる。有利には、例えば、局所麻酔剤、保存剤、及び緩衝化剤などの通常の添加剤をビヒクル中に溶解することができる。溶液の安定性を高めるために、前記組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、減圧下で水を除去することができる。次いで、得られた凍結乾燥粉末をバイアル中で密封し、付属の注射用水のバイアルを使用前に液体を再構成するのに供することができる。前記化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁するという点、及び、濾過による滅菌ができないという点を除いて、非経口懸濁液を実質的に同様の様式で調製することができる。代わりに、前記化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドへの曝露によって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤をそのような懸濁液に含ませて、前記化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【０１０５】
好適には、本発明による化合物又は組成物を、抗微生物的に有効な量で患者に投与する。
【０１０６】
本発明による組成物は、好適には、投与方法に応じて、０．００１重量％以上、好ましくは（スプレー組成物以外について）１０〜６０重量％の本発明による化合物（組成物の全重要に基づく）を含んでもよい。
【０１０７】
本発明による組成物を単位投与剤形、例えば、錠剤中に存在させる場合、各単位剤形は、好適には２５〜１０００ ｍｇ、好ましくは５０〜５００ ｍｇの本発明による化合物を含む。
【０１０８】
本発明の代表的な組成物としては、経鼻投与に適合したもの、特に、鼻咽頭に到達することができるものが挙げられる。そのような組成物は好ましくは、鼻咽頭への集中的な送達及びその内部での滞留ができるものである。用語「集中的な送達」は、前記組成物が鼻内の他の部分ではなく鼻咽頭に送達されることを意味するのに用いる。鼻咽頭内での「滞留」という用語は、前記組成物が、鼻咽頭に送達された場合にすぐに洗い流されずに鼻咽頭内に数時間留まることを意味するのに用いる。好ましい組成物としては、スプレー組成物及びクリームが挙げられる。代表的なスプレー組成物としては、水性組成物、並びに、前記組成物が湿気と接触したときに粘度が増加する両親媒性物質を含む油性組成物が挙げられる。クリーム、特に、鼻咽頭に塗り易いレオロジーを有するクリームを用いることもできる。
【０１０９】
好ましい水性スプレー組成物としては、水に加えて、低レベル、典型的には１％未満で存在する、塩、例えば、塩化ナトリウムなどの等張性改変剤 （ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）；ベンズアルコニウム塩などの保存剤；非イオン性界面活性剤などの界面活性剤、例えば、ポリソルベート；及びリン酸二水素ナトリウムなどのバッファーなどのさらなる賦形剤が挙げられる。保存中の薬剤物質の最適な安定性のために、前記組成物のｐＨを調整することもできる。本発明の化合物については、５〜６の範囲、好ましくは５．３〜５．８の範囲、典型的には約５．５のｐＨが最適である。
【０１１０】
代表的な油性スプレー及びクリーム組成物は、国際公開第９８／１４１８９号 （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。代表的な水性スプレーは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０３２１１ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。
【０１１１】
好適には、薬剤物質は、０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜３重量％の濃度で鼻送達のための組成物中に存在する。好適な量としては、組成物（油性組成物及びクリーム）に対しては０．５〜１重量％ 、水性組成物に対しては０．０１〜０．２％が挙げられる。
【０１１２】
本発明によるスプレー組成物を、鼻スプレーについて当業界で公知のスプレー器具、例えば、空気リフトポンプにより鼻腔に送達することができる。好ましい器具としては、単位容量の組成物、好ましくは、約１００μｌを計りとって供給する器具であって、必要に応じて、改変ノズルの追加により鼻投与に適合されたものが挙げられる。
【０１１３】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１１４】
実施例
調製１　（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン
【化２６】
2004505953.tif 000020
（ａ） ムチリンのホルミル化誘導体
反応を、Ａ．Ｊ． Ｂｉｒｃｈ， Ｃ．Ｗ． Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ及びＲ．Ｗ． Ｒｉｃｋａｒｄｓ （Ｔｅｔ（Ｓｕｐｐｌ） １９９６， ８ ｐａｒｔ ＩＩＩ， ３５９）により記載された反応と同様に行った。トルエン（３３０ ｍｌ）及びギ酸メチル（１００ ｍｌ）に溶解したムチリン（６ ｇ）を、ナトリウムメトキシド（３ ｇ）で処理し、アルゴン下で８時間攪拌した。氷水（１００ ｍｌ）を添加した後、２Ｎ ＨＣｌ （２２０ ｍｌ）を添加した。混合物を振とう、分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて溶出して残渣をクロマトグラフィーにかけた。最初に溶出されたのは、２−ヒドロキシメチレンムチリン １１，１４−ジホルメート（２．３３ ｇ）：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）、特に、５．０２ （１Ｈ， ｄ）、５．７７ （１Ｈ， ｄ）、６．９４ （１Ｈ， ｓ）、７．８９ （１Ｈ， ｓ）、８．１０ （１Ｈ， ｓ）であった。２番目に溶出されたのは、２−ヒドロキシメチレンムチリン １１−ホルメート （３．０ ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）、特に、４．４０ （１Ｈ， ｄ）、５．１１ （１Ｈ， ｄ）、７．０６ （１Ｈ， ｓ）、８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ０．８Ｈｚ）、８．１０ （１Ｈ， ｓ）であった。３番目に溶出されたのは、２−ヒドロキシメチレンムチリン １４−ホルメート及び２−ヒドロキシメチレンムチリン （１．８ ｇ）の混合物（２：１）であった。
【０１１５】
（ｂ） ２−ヒドロキシメチレンムチリン
２−ヒドロキシメチレンムチリン １１，１４−ジホルメート（２．３３ ｇ）及び［２−ヒドロキシメチレンムチリン １４−ホルメート＋２−ヒドロキシメチレンムチリン］ （１．８ ｇ）の混合物をエタノール（３０ ｍｌ）に溶解し、エタノール（６０ ｍｌ）中の０．５ Ｍ ＫＯＨで処理した。１時間後、溶液を酢酸エチル（２００ ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ （１２０ ｍｌ）及び水（１００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させたところ、泡状物として２−ヒドロキシメチレンムチリン（３．６ ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）、特に、３．４５ （１Ｈ， ｄ）、４．３７ （１Ｈ， ｄ）、６．９７ （１Ｈ， ｓ）が得られた。
【０１１６】
（ｃ） ２−ジアゾムチリン
ジクロロメタン中の２−ヒドロキシメチレンムチリン（３．６ ｇ）の溶液をアルゴン下で−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．６ ｍｌ）及びトシルアジド（３．５５ ｇ）で処理し、室温まで温めた。６時間後、溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（１５０ ｍｌ）及び水（１００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから２−ジアゾムチリンが黄色結晶（１．７ ｇ）として得られた；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ３６３４、２０８２及び１６７０ ｃｍ−１。
【０１１７】
（ｄ） （２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシムチリン
ジクロロメタン（４０ ｍｌ）中の２−ジアゾムチリン（１．７ ｇ）の溶液を氷冷し、ジクロロ酢酸（０．５ ｍｌ）を滴下しながら処理した。氷浴を外して３０分後、溶液は無色になった。これをＮａＨＣＯ３水溶液（５０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。１：３の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するクロマトグラフィーにより、極性の低い２つの主要生成物として表題の化合物が得られた（白色泡状物、１．６ ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）、特に、３．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８Ｈｚ）、４．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、５．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ９Ｈｚ）、５．２−５．４ （２Ｈ， ｍ）、５．９６ （１Ｈ， ｓ）、６．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １７．５及び１０．５Ｈｚ）。
【０１１８】
（ｅ） （２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン
乾燥テトラヒドロフラン（１２０ ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシムチリン（５．８ ｇ， ０．０１２モル）を、トリフルオロアセチルイミダゾール（１．５４ ｍｌ， ０．０１３５モル）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。酢酸エチル（２００ ｍｌ）を混合物に添加した後、これを希釈塩化ナトリウム溶液で洗浄した（２ ｘ ２００ ｍｌ）。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（９：１）を用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物４．９８ ｇ（７１％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）、特に、０．８５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、０．９５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、１．０５ （３Ｈ， ｓ）、１．３９ （３Ｈ， ｓ）、４．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ７Ｈｚ）、４．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、５．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ９Ｈｚ）、５．９９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１１９】
調製２　ナトリウム３−ピリダジノール−４−カルボキシレート
【化２７】
2004505953.tif 000021
（ａ） エチル３−ピリダジノール−４−カルボキシレート
エタノール（４０ ｍｌ）中のエチル６−クロロ−３−ピリダジノール−４−カルボキシレート（１．０１ ｇ） （Ｔ． Ｋｕｒａｉｓｈｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （１９５７） ５８７−５８９）の溶液を、３５％アンモニア水溶液（０．３１７ ｍｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ （２００ ｍｇ）で処理し、大気圧の水素下で４５分間攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロロホルム（２０ ｍｌ）中に取り、固体を濾過除去した。濾液をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出してクロマトグラフィーにかけたところ、白色の固体として表題の化合物（０．５５ ｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １６９（ＭＨ＋， １００％）。
【０１２０】
（ｂ） ナトリウム３−ピリダジノール−４−カルボキシレート
ジオキサン（１５ ｍｌ）中のエチル３−ピリダジノール−４−カルボキシレート（０．５２ ｇ）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．７ ｍｌ）で処理し、１時間半攪拌し、さらに０．７ ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、２時間放置した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた白色固体をＰ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥させた。ＮＭＲ δ（Ｄ２Ｏ） ７．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ）。
【０１２１】
調製３　４−キノロン−３−カルボン酸
【化２８】
2004505953.tif 000022
ジオキサン（６ ｍｌ）／水（６ ｍｌ）中のエチル４−キノロン−３−カルボキシレート（９００ ｍｇ） （Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ）の懸濁液を４０％ ＮａＯＨ溶液（８ ｍｌ）で処理し、６時間還流した。溶液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、固体を濾過除去し、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥させたところ、表題の化合物（７８５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １８８（［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１２２】
調製４　２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸のＢＯＣ誘導体
（ａ） エチル２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートのＢＯＣ誘導体
ジクロロメタン（３０ ｍｌ）中のエチル２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（１．８３ ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３９ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８．６ ｇ）の混合物を一晩攪拌し、カラムに適用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。油性の生成物（１．８ ｇ）はＢＯＣ誘導体の混合物であった。
【０１２３】
（ｂ） ２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸のＢＯＣ誘導体
ジオキサン（２０ ｍｌ）／水（５ ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ ｍｌ）及びクエン酸の水溶液（２０ ｍｌ中に３ ｇ）を添加し、相を振とうし、分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥、蒸発させたところ、白色の固体として表題の混合物が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ３５４（ビスＢＯＣ誘導体について［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１２４】
調製５　１−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２９】
2004505953.tif 000023
１，４−ジオキサン（１００ ｍｌ）及び水（１００ ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．４３ ｇ， ０．００５モル）（Ｔａｙｌｏｒ Ａ．Ｗ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８７， ４３ （３）， ６０７−６１６）を水酸化ナトリウム（２ ｇ， ０．０５モル）で処理し、還流下で６時間加熱した。混合物を冷却させた後、減圧下で少量まで濃縮し、濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過除去し、減圧下で乾燥したところ、灰色の固体として表題の化合物（０．７８ ｇ， ６０％）が得られた。Ｍ．Ｓ．（−ｉｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ２４８（［Ｍ−Ｈ］−， ２５％）， ２７６ （１００％）。
【０１２５】
調製６　７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３０】
2004505953.tif 000024
テトラヒドロフラン／水１：１（２００ ｍｌ）中の７−（１−ピペラジニル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．０ ｇ）を２．０ Ｍ水酸化ナトリウム（３．５ ｍｌ）で処理した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５ ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、混合物をクエン酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過除去し、減圧下で乾燥させたところ、表題の化合物（２．６ ｇ）が得られた。Ｍ．Ｓ．（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋， ２０％）， ２７６ （１００％）。
【０１２６】
調製７　１４−Ｏ−クロロカルボニル−（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン
【化３１】
2004505953.tif 000025
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン（５４２ ｍｇ）の溶液をピリジン（０．０８１ ｍｌ）及びトリホスゲン（２９６ ｍｇ）で処理し、３次間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ ｍｌ）を添加し、溶液を水で洗浄し（２ ｘ ２０ ｍｌ）、乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物が得られた。
【０１２７】
調製８　３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸
【化３２】
2004505953.tif 000026
エチル３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−５−カルボキシレート（Ｋ．Ｒ． Ｈｕｆｆｍａｎ， Ｆ．Ｃ． Ｓｃｈａｅｆｅｒ及びＧ．Ａ． Ｐｅｔｅｒｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９６２） ２７， ５５１−８）（１．６８ ｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（２３ ｍｌ）に溶解し、６０で一晩加熱した。氷上で冷却した後、溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、５分間攪拌し、固体を濾過除去し、減圧下で乾燥させたところ、表題の化合物（１．２５ ｇ）が得られた。
【０１２８】
調製９　３，４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸
【化３３】
2004505953.tif 000027
ジオキサン（１５ ｍｌ）中のエチル３，４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキソピリミジン−５−カルボキシレート（Ｃ．Ｗ． Ｔｏｄｄ， Ｊ．Ｈ． Ｆｌｅｔｃｈｅｒ及びＤ．Ｓ． Ｔａｒｂｅｌｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９４３）， ６５， ３５０−４）（１．９５ ｇ）の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１５ ｍｌ中に０．７３ ｇ）で処理し、８５℃で一晩加熱した。冷却した後、溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、白色の固体を濾過除去し、減圧下で乾燥させたところ、表題の化合物（１．０３ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １８５ （［Ｍ−Ｈ］−， ７０％）， １４１ （１００％）。
【０１２９】
調製１０　３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸
【化３４】
2004505953.tif 000028
エチル３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボキシレート（Ｐ． Ｄｏｓｔｅｒｔ， Ｔ． Ｉｍｂｅｒｔ， Ｊ．Ｆ． Ａｎｃｈｅｒ， Ｍ． Ｌａｎｇｌｏｉｓ， Ｂ． Ｂｕｃｈｅｒ及びＧ． Ｍｏｃｑｕｅｔ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．− Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． （１９８２）， １７， ４３７−４４） （０．６４ ｇ）を、水（１６ ｍｌ）中でＮａＯＨ（３０４ ｍｇ）を用いて２時間還流した。冷却した溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、固体を濾過除去し、７５℃にて減圧下で乾燥したところ、表題の化合物（０．５２ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １８２ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１３０】
調製１１　３，４−ジヒドロ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸
【化３５】
2004505953.tif 000029
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中のエチル３，４−ジヒドロ−２−メチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボキシレート（Ｐ． Ｄｏｓｔｅｒｔら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． −Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． （１９８２）， １７， ４３７−４４）（０．６７ ｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（０．４７２ ｍｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）及びジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．１５ ｇ）で処理した。一晩放置した後、溶液をシリカカラムに添加し、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、主要生成物としてビス−ＢＯＣ化合物（０．４７ ｇ）を得た。ジオキサン（５ ｍｌ）／水（２ ｍｌ）中のこの反応混合物の溶液を２ Ｎ ＮａＯＨ（３ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。過剰のクエン酸を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（０．３１８ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ２１８ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１３１】
調製１２　３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化３６】
2004505953.tif 000030
エチル３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｍ． Ｐａｌａｎｋｉ， Ｂｉｏｏｒｇ．及びＭｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （２０００）， １０，１６４５−８）を、調製１１の手順により加水分解した（６３％）。ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ） ８．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、８．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ７Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ， ｓ）。
【０１３２】
調製１３　ナトリウム１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキシレート
【化３７】
2004505953.tif 000031
（ａ） エチル１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ ｍｌ）中のエチル４−ピリドン−３−カルボキシレート（Ｍ． Ｂａｌｏｇｈら、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． （１９８０）， １７（１）， ３５９−３６８）（１．６７ ｇ）を炭酸カリウム（２．０７ ｇ）及びヨードメタン（０．６２５ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。濾過後、溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＨ）にかけたところ、表題の化合物（１．２ ｇ）が得られた。
【０１３３】
（ｂ） ナトリウム１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキシレート
調製２の工程（ｂ）の手順により得た。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １５４ （ＭＨ＋， ２５％）、１１０（１００％）。
【０１３４】
調製１４　６−クロロ−３−クロロメチルピリダジン
【化３８】
2004505953.tif 000032
ＣＣｌ４（３０ ｍｌ）中の３−クロロ−６−メチルピリダジン（３ ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（１５０ ｍｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（３．１２ ｇ）の懸濁液を１６時間還流、冷却、濾過及び蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物（１．６７ ｇ）が得られた。ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ４．８７（２Ｈ， ｓ）、７．５８（１Ｈ， ｄ）、７．７１（１Ｈ， ｄ）。
【０１３５】
調製１５　２−（ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリドン−５−カルボン酸
【化３９】
2004505953.tif 000033
（ａ） メチル７−メトキシ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ ｍｌ）中のメチル６−クロロ−４−メトキシニコチナート（Ｇ． Ｌｈｏｍｍｅｔ及びＰ． Ｍａｉｔｔｅ， Ｃ．Ｒ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｐａｒｉｓ， ｓｅｒｉｅｓ Ｃ， （１９７２）， ２７５（２１）， １３１７−１８，同様に調製）（４．５２ ｇ）をナトリウムアジド（２．９２ ｇ）で処理し、９０℃で一晩加熱した。蒸発させた後、残渣をＣＨＣｌ３中に取り、濾過し、濾液をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけたところ、表題の化合物（２．３１ ｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ２０９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１３６】
（ｂ） メチル６−アミノ−４−メトキシニコチナート
クロロベンゼン（５ ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（４９０ ｍｇ）と共に、工程（ａ）からの材料（３５０ ｍｇ）を１．５時間、１３５℃に加熱し、蒸発させた。残渣をＨＯＡｃ（８ ｍｌ）／水（２ ｍｌ）に溶解し、１００℃で３０分間加熱し、溶液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物（３０６ ｍｇ）が得られた。
【０１３７】
（ｃ） メチル２−アミノ−４−ピリドン−５−カルボキシレート
濃ＨＩ中の工程（ｂ）からの材料を４８時間、８５℃に加熱し、乾燥するまで蒸発させた。メタノール（１０ ｍｌ）中の残渣を濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ ｍｌ）で処理し、一晩還流し、少量まで蒸発させた。残渣を過剰のＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、クロロホルムで数回抽出した。有機相を乾燥、蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（２２０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １６７ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１３８】
（ｄ） ２−（ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリドン−５−カルボン酸
工程（ｃ）からの材料を調製４の手順により表題の化合物（３６６ ｍｇ）に転化した。ＭＳ（−ｖｅイオン電気スプレー） ｍ／ｚ ３５３ （［Ｍ−Ｈ］−， ７０％）、１７９（１００％）。
【０１３９】
調製１６　３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸
【化４０】
2004505953.tif 000034
エチル３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−５−カルボキシレートを調製１３の工程（ａ）の手順によりメチル化し、調製２の工程（ｂ）の手順により加水分解した。この水溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機溶液を乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（６０％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ １５３ （［Ｍ−Ｈ］−， ２０％）、１０９（１００％）。
【０１４０】
調製１７　１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸
【化４１】
2004505953.tif 000035
エチル３−ピリダジノール−４−カルボキシレートから調製１６の手順により作製した（全体で７４％）。ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） ３．９７（３Ｈ， ｓ）、８．１３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．３Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．３Ｈｚ）、１３．８（１Ｈ， ブロード）。
【０１４１】
調製１８　１−（２−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−ピリドン−３−カルボン酸
【化４２】
2004505953.tif 000036
（ａ） エチル１−（２−アセトキシエチル）−４−ピリドン−３−カルボキシレート
エチル４−ピリドン−３−カルボキシレート（１．８ ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ ｇ）、２−ブロモエチルアセテート（１．４９ ｍｌ）及びＤＭＦ（３６ ｍｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱し、蒸発させ、残渣をエタノール中に取り、濾過した。濾液を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １：１）にかけたところ、表題の化合物（１．６６ ｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ２５４ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１４２】
（ｂ） エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリドン−３−カルボキシレート
エタノール（３０ ｍｌ）中の工程（ａ）からの材料（１．６４ ｇ）を触媒量のＮａＯＥｔと共に５時間保持し、少量まで蒸発させ、シリカゲルカラムに添加し、エタノールで抽出したところ、表題の化合物（１．２ ｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ２１２ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１４３】
（ｃ） エチル１−（２−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−ピリドン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（５ ｍｌ）中の工程（ｂ）からの材料（２１１ ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９４ ｍｇ）及び（ＢＯＣ）２ＮＨ（３２６ ｍｇ）をジエチルアゾジカルボキシレート（０．２４６ ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌し、溶液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、表題の化合物（１５３ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４１１ （ＭＨ＋， １００％）。
【０１４４】
（ｄ） １−（２−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−ピリドン−３−カルボン酸
工程（ｃ）からの材料を調製４の工程（ｂ）の手順により加水分解したところ、表題の化合物（８６％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ３８１ （［Ｍ−Ｈ］−， １０％）、１３８（１００％）。
【０１４５】
調製１９　７−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６，８−ジアザキノリン−３−カルボン酸
【化４３】
2004505953.tif 000037
ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の７−（１−ピペラジニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６，８−ジアザキノリン−３−カルボン酸（６０７ ｍｇ）をトリエチルアミン（４０５ ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８７３ ｍｇ）と共に加熱した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。生成物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥したところ、白色の固体（６８２ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４０２ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１４６】
調製２０　４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸
【化４４】
2004505953.tif 000038
（ａ） ３−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
２−クロロニコチノイルクロリド（１０ ｇ）及びエチルジアゾアセテート（１９．４ ｇ）を５５℃にて３時間一緒に加熱した後、周囲温度で１８時間放置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルで溶出して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（９．０８ ｇ、６３％）が得られた。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．１５（３Ｈ， ｔ）、４．１５（２Ｈ， ｑ）、７．２５（１Ｈ， ｔ）、７．５８（１Ｈ， ｄｄ）、８．４８（１Ｈ， ｄｄ）。
【０１４７】
（ｂ） ４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジイソプロピルエーテル（１５０ ｍｌ）中の３−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（５ ｇ）をトリフェニルホスフィン（５．７ ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。得られた固体を濾過除去し、減圧下で乾燥した後、メタノール（２５０ ｍｌ）及び水（５０ ｍｌ）で処理し、還流下で２時間加熱した。メタノールを蒸留除去し、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物（３．２ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ２１８ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１４８】
（ｃ） ４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸
工程（ｂ）からの材料を、調製１０の手順により加水分解したところ、表題の化合物（６２％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ １９２ （ＭＨ＋， ６５％）。
【０１４９】
調製２１　３−メトキシ−２−ニトロピリジン−６−カルボキシアルデヒド
【化４５】
2004505953.tif 000039
ＣＣｌ４（５０ ｍｌ）中の３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（Ｓ． Ｌｉｎｄｓｔｏｒｍ， Ｔ． Ａｈｍａｄ及びＳ． Ｇｒｉｖａｓ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４）， ３８（３）， ５２９−５４０）（３０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（６０ミリモル）を５００ワットのタングステンランプ下で１６時間還流し、冷却、濾過及び蒸発させた。粗生成物の一部（２．４ ｇ）をギ酸ナトリウム（１ ｇ）、水（１ ｍｌ）及びエタノール（７ ｍｌ）と混合し、２４時間還流し、冷却し、少量まで濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水の間に分配し、有機相を乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（２５％）が得られた。
【０１５０】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボン酸はＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅから入手した。２，３−ジヒドロ−５−オキソチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸はＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から入手した。２−オキソピラン−３−カルボニルクロリドはＧ．Ｈ． Ｐｏｓｎｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０， （１９９５） ４６１７−２８の方法により調製した。
【０１５１】
１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソピリダジン−３−カルボン酸はＩ． Ｉｃｈｉｍｏｔｏ， Ｋ． Ｆｕｊｉｉ及びＣ． Ｔａｔｓｕｍｉ， Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９６７）， ３１， ９７９に従って調製した。
【０１５２】
４−メトキシニコチン酸はＷ． Ｒｏｓｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， （１９６６）， １８１６に従って調製した。
【０１５３】
実施例１　（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化４６】
2004505953.tif 000040
（ａ） （２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ＤＭＦ（２ ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（３３４ ｍｇ）を２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニルクロリドモノＤＭＦ複合体１／２塩酸塩（２６６ ｍｇ）（Ｏ． Ｍｉｙａｓｈｉｔａ， Ｋ． Ｍａｔｓｕｍｕｒａ， Ｔ． Ｋａｓａｈａｒａ， Ｈ． Ｓｈｉｍａｄｚｕ及びＮ． Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （１９８２）， ３０， ８８７−８９８）で処理し、１１０℃にて６時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し（３ ｘ ２０ ｍｌ）、乾燥、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するクロマトグラフィーにより、泡状物として表題の化合物（６０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４７１ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１５４】
（ｂ） （２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
上記の工程（ａ）の生成物をジオキサン（３ ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１．５ ｍｌ）で処理し、５時間保持した。ＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）及び水（１０ ｍｌ）を添加した後、塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。相を振とうし、分離し、有機相を乾燥、蒸発させた。固体をジクロロメタン下で摩砕し、濾過したところ、表題の化合物（４８ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４５７ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１５５】
実施例２〜７は実施例１と同様に調製した。酸塩化物を、塩化チオニル中でカルボン酸又はＮａ塩を２〜２４時間還流し、乾燥するまで蒸発させ、減圧下で乾燥することにより調製した。いくつかの場合において、工程（ｂ）の生成物をクロマトグラフィーにかけた。
【０１５６】
工程（ａ）
【表１】
2004505953.tif 000041
2004505953.tif 000042
工程（ｂ）
【表２】
2004505953.tif 000043
【０１５７】
実施例８　（７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸） １９，２０−ジヒドロキムチリン １４−エステル
【化４７】
2004505953.tif 000044
（ａ） （７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１９，２０−ジヒドロ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸（Ｙ． Ｋｉｍｕｒａ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， （１９７６）， ２４（１１）， ２６３７）を、塩化チオニル中で還流し、乾燥するまで蒸発させることにより、酸塩化物に転化した。これを、実施例１の工程（ａ）の手順により、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１９，２０−ジヒドロ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（エタノール中、１０％ Ｐｄ／Ｃを用いて（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリンを大気圧下で水素化することにより製造された）と反応させたところ、表題の化合物（３１％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５５ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１５８】
（ｂ） （７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの材料を、実施例１の工程（ｂ）の手順により再構成したところ、表題の化合物（８２％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５４１ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１５９】
実施例９　ナリジキシン酸ムチリン１４−エステル
【化４８】
2004505953.tif 000045
（ａ） ナリジキシン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中のナリジキシン酸（２３２ ｍｇ）の懸濁液を、１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．１ ｍｌ）で処理し、１５分間攪拌し、蒸発させた。トルエン（５ ｍｌ）を添加し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５ ｍｌ）に再溶解した。（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１００ ｍｇ）及びＡｇ２Ｏ（４６４ ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌し、珪藻土を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する、濾液に含まれる物質のクロマトグラフィーにより、泡状物として表題の化合物（６５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７１ （ＭＮａ＋， １５％）、５４９（ＭＨ＋， ５５％）、２３３（１００％）。
【０１６０】
（ｂ） ナリジキシン酸ムチリン１４−エステル
ナリジキシン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステルを、実施例１の工程（ｂ）のように処理したところ、白色の固体として表題の化合物（８６％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５３５（ＭＨ＋， １５％）、２３３（１００％）。
【０１６１】
実施例１０　（１−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化４９】
2004505953.tif 000046
塩化チオニル（４ ｍｌ）中のナトリウム１−メチル−４−ピリドン−３−カルボキシレート（１７５ ｍｇ）を一晩還流し、乾燥するまで蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させた。得られた酸塩化物を、実施例９の工程（ａ）の手順によりエステル化し（１６％）、実施例１の工程（ｂ）の手順により再構成したところ、表題の化合物（９８％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ＋， ２５％）、１５４（１００％）。
【０１６２】
実施例１１　（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化５０】
2004505953.tif 000047
２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−３−カルボン酸（Ａ． Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ３４， ２７−３２）（１ ｇ）を、塩化チオニル（２０ ｍｌ）中で３時間還流し、乾燥するまで蒸発させた。得られた酸塩化物を実施例９の工程（ａ）の手順によりエステル化し（１６％）、実施例１の工程（ｂ）の手順により再構成したところ、表題の化合物（１００％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４４１ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１６３】
実施例１２　（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１７０ ｍｇ）の溶液を、Ａｇ２Ｏ（３４８ ｍｇ）及び２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニルクロリドモノＤＭＦ複合体１／２塩酸塩（２６６ ｍｇ）で処理し、３日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させたところ、等モル量の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリンと混合した表題の化合物が得られた（２２０ ｍｇ）。
【０１６４】
実施例１３　（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（２Ｓ）−２−ヒドロキシムチリン１４−エステル
【化５１】
2004505953.tif 000048
（ａ） （２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン１４−エステル（２７１ ｍｇ）の溶液を、酸化銀（７００ ｍｇ）及び２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニルクロリドモノＤＭＦ複合体１／２塩酸塩（実施例１を参照）（５３２ ｍｇ）で処理し、室温にて１週間攪拌した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で洗浄した。表題の化合物は濾液中には認められなかったが、固体をエタノールで洗浄（２ ｘ １０ ｍｌ）することにより得られた。エタノールを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をシリカを通して濾過した後、蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（２２ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６７９ （［Ｍ−Ｈ］−， ３５％）、４３７（１００％）。
【０１６５】
（ｂ） （２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（２Ｓ）−２−ヒドロキシムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの生成物（２２ ｍｇ）をエタノール（５ ｍｌ）に懸濁し、０．５Ｎ ＫＯＨ（０．１２８ ｍｌ）を滴下しながら処理した。１５分後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ ｍｌ）で処理し、２時間激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ ｍｌ）及び水（１５ ｍｌ）を添加し、相を振とうし、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥、蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（１０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４７３ （［Ｍ−Ｈ］−， ７５％）、１５５（１００％）。
【０１６６】
実施例１４　（３−ピリダジノール−４−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化５２】
2004505953.tif 000049
（ａ） （３−ピリダジノール−４−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（１５ ｍｌ）中のナトリウム３−ピリダジノール−４−カルボキシレート（３２４ ｍｇ）の懸濁液を１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．２６２ ｍｌ）で処理し、０．５時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。ベンゼン（１５ ｍｌ）を添加し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５ ｍｌ）中に取った。シアン化銀（６００ ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（６６８ ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて、アルゴン下で１８時間攪拌し、珪藻土を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、濾液に含まれる物質のクロマトグラフィーにより、泡状物として表題の化合物（２００ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４５５ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１６７】
（ｂ） （３−ピリダジノール−４−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
ジオキサン（８ ｍｌ）中の（３−ピリダジノール−４−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル（２８７ ｍｇ）の溶液を、濃ＨＣｌ（４ ｍｌ）を滴下しながら処理し、室温にて一晩放置した。混合物をクロロホルム（１５ ｍｌ）及び水（１５ ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性になるまで処理した。相を振とうし、分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色の固体として表題の化合物（２３０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４４１ （［Ｍ−Ｈ］−， ４０％）、１３９（１００％）。
【０１６８】
実施例１５　ナリジキシン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
実施例１４の条件と同様の条件を用いたところ、表題の化合物が１６％の収率で得られ、これは実施例９の工程（ａ）の生成物と同一であった。
【０１６９】
実施例１６　（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
実施例１４の条件と同様の条件を用いたところ、表題の化合物が４７％の収率で得られ、これは実施例１の工程（ａ）の生成物と同一であった。
【０１７０】
実施例１７　（４−エトキシキノリン−３−カルボキシレート）ムチリン１４−エステル
【化５３】
2004505953.tif 000050
（ａ） （４−クロロキノリン−３−カルボキシレート）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中の４−キノロン−３−カルボン酸（１８９ ｍｇ）の懸濁液を、１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．２ ｍｌ）で処理し、１．５時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を短時間減圧下に置いたところ、白色の固体として４−クロロキノリン−３−カルボニルクロリドが得られた。
【０１７１】
アルゴン下、２０℃のＴＨＦ（５ ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（３３４ ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１ ｍｌ）中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液で処理し、１５分間攪拌し、上記の４−クロロキノリン−３−カルボニルクロリドで処理した。混合物を室温にて一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍｌ）で希釈し、水（３０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物と（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリンとの１：１混合物（２２７ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５２４（ＭＨ＋， ３％）、２０８（１００％）。
【０１７２】
（ｂ） （４−エトキシキノリン−３−カルボキシレート）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
エタノール（３ ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物（２２７ ｍｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１ ｍｌ）中の０．５Ｍ ＫＯＨで処理し、６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）を添加し、溶液を水（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物（１３７ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋， １００％）。
【０１７３】
（ｃ） （４−エトキシキノリン−３−カルボキシレート）ムチリン１４−エステル
工程（ｂ）の生成物を、実施例１４の工程（ｂ）の手順に従って再構成したところ、泡状物として表題の化合物（１０５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋， ５％）、２１８（１００％）。
【０１７４】
実施例１８　（４−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル
【化５４】
2004505953.tif 000051
（ａ） （４−ヒドロキシニコチン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（２．５ ｍｌ）中のカルシウム４−ヒドロキシニコチナート（７９ ｍｇ） （Ｓｐｅｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｓｐｅｃｓ Ｂ．Ｖ．）の懸濁液を１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．１３ ｍｌ）で処理し、３時間攪拌し、蒸発させた。ベンゼン（５ ｍｌ）を添加し、蒸発させたところ、酸塩化物が得られた。アルゴン下、７８℃のＴＨＦ（５ ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１６７ ｍｇ）の溶液をヘキサン（０．２２ ｍｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉで処理し、１５分間放置し、上記の酸塩化物に添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍｌ）、次いでＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で処理し、相を振とうし、分離した。有機相を乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色の固体として表題の化合物（２３ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４５４ （［Ｍ−Ｈ］−， ２５％）、１３８（１００％）。
【０１７５】
（ｂ） （４−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル
工程（ａ）の生成物を実施例１４の工程（ｂ）の手順に従って再構成したところ、白色の固体として表題の化合物（２０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４４０ （［Ｍ−Ｈ］−， １０％）、１３８（１００％）。
【０１７６】
以下のものは実施例１８の工程（ａ）と同様の様式で調製されたものである：
【表３】
2004505953.tif 000052
【０１７７】
実施例１９
（ｂ） （２−メトキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル及び（２−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル
【化５５】
2004505953.tif 000053
実施例１９の工程（ａ）の生成物を実施例１４の工程（ｂ）の手順に従って再構成したところ、２つの表題の化合物が得られた。
【０１７８】
（２−メトキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル（１５％）：ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４５６ （ＭＨ＋， ２０％）、２８５（１００％）。
【０１７９】
（２−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル（３７％）：ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４４０ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８０】
以下のものは実施例１４の工程（ｂ）と同様の様式で調製されたものである：
【表４】
2004505953.tif 000054
2004505953.tif 000055
【０１８１】
実施例２６　（４−キノロン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化５６】
2004505953.tif 000056
（ａ） （４−キノロン−３−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中の４−キノロン−３−カルボン酸（１８９ ｍｇ）の氷冷懸濁液をトリエチルアミン（０．１３９ ｍｌ）及び（３Ｒ）−１４−Ｏ−クロロカルボニル−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（２００ ｍｇ）（米国特許第６０２０３６８号（２０００年７月）の実施例１２）で処理した。１５分後、４−ジメチルアミノピリジン（６０ ｍｇ）を添加し、溶液を３日間室温にて放置し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。得られた物質は、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリンと表題の化合物との混合物であった。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５０４ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８２】
（ｂ） （４−キノロン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
ジオキサン（１０ ｍｌ）中の工程（ａ）からの物質を濃ＨＣｌ（５ ｍｌ）で処理し、一晩放置した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）及び水（２０ ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性になるまで処理した。相を振とうし、分離し、有機相を乾燥、蒸発させた。残渣をエーテル下で摩砕し、白色の固体を濾過除去し、エーテルで洗浄したところ、表題の化合物（３５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ４９０ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８３】
実施例２７　（２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化５７】
2004505953.tif 000057
（ａ） （２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステルのＢＯＣ誘導体
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中の調製４からの生成物（３５５ ｍｇ）を氷冷し、トリエチルアミン（０． １３９ ｍｌ）及び（３Ｒ）−１４−Ｏ−クロロカルボニル−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（３９６ ｍｇ）で処理し、室温まで温めながら６時間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（６０ ｍｇ）を添加し、混合物を３日間放置し、シリカカラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したところ、泡状物として表題の化合物（１７４ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７２（モノＢＯＣ誘導体に関してＭＨ＋， ２０％）、２５６（１００％）。
【０１８４】
（ｂ） （２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
ジオキサン（５ ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物の溶液を濃ＨＣｌ（２．５ ｍｌ）で処理し、一晩放置した。ＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）及び水（１０ ｍｌ）を添加した後、塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。さらに５００ ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、相を振とう、分離した。有機相を乾燥、蒸発させ、残渣を熱エタノール（１０ ｍｌ）から結晶化させた。固体を濾過除去し、濾液を蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（エーテル下で摩砕した後に５５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４５６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８５】
実施例２８　［３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
（ａ） ［３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（３ ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸（９２ ｍｇ）を氷冷し、トリエチルアミン（０．０７ ｍｌ）及び（３Ｒ）−１４−Ｏ−クロロカルボニル−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１９８ ｍｇ）で処理し、室温まで温めながら一晩攪拌した。溶液を再び氷冷し、４−ジメチルアミノピリジン（３０ ｍｇ）で処理し、室温まで温めながら一晩攪拌した。混合物をシリカカラムに添加し、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したところ、表題の化合物（１５８ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４９８ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８６】
（ｂ） ［３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例１４の工程（ｂ）の手順により再構成した（９４％）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４８４ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１８７】
実施例２９−４３工程（ａ）
以下のものは実施例２８の工程（ａ）と同様に調製されたものである：
【表５】
2004505953.tif 000058
2004505953.tif 000059
【０１８８】
実施例３１−４３工程（ｂ）
以下のものは実施例１４の工程（ｂ）と同様に調製されたものである：
【表６】
2004505953.tif 000060
2004505953.tif 000061
【０１８９】
実施例４４　（３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシムチリン１４−エステル
【化５８】
2004505953.tif 000062
（ａ） （３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸）−（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン１４−エステル
実施例２８の工程（ａ）の手順により、１４−Ｏ−クロロカルボニル−（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリンから調製した（３９％）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７０６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１９０】
（ｂ） （３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例１３の工程（ｂ）の手順により脱保護し、クロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物（３６％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５００ （［Ｍ−Ｈ］−， ６０％）、１８２（１００％）。
【０１９１】
実施例４５　ナリジキシン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（４．５ ｍｌ）中のナリジキシン酸（２３２ ｍｇ）の懸濁液を、トルエン（０．５３ ｍｌ）中の２０％ホスゲン溶液で処理し、室温にて５時間攪拌した。（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１６７ ｍｇ）を添加し、一晩攪拌し続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させたところ、粗生成物が得られ、これは実質的な量の表題の化合物を含むことがＮＭＲにより示された（実施例９の工程（ａ）の生成物との比較による）。
【０１９２】
この反応はまた、溶媒としてジクロロメタンの代わりにＤＭＦを用いて行うこともできる。
【０１９３】
実施例４６　ナリジキシン酸（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン１４−エステル
ＤＭＦ（４ ｍｌ）中のナリジキシン酸（２３２ ｍｇ）の懸濁液を氷冷し、トルエン（０．５３ ｍｌ）中の２０％ホスゲンで処理し、３時間攪拌した。（２Ｓ）−２−ジクロロアセトキシ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン（２００ ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて４８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍｌ）及び水（３ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ナリジキシン酸１，２−ジデヒドロ−１１−Ｏ−トリフルオロアセチルムチリン１４−エステルと混合した表題の化合物（１３７ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７５７（ＭＨ＋， １０％）、２３３（１００％）。
【０１９４】
実施例４７　ナリジキシン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
塩化ナリジキシン酸（１ミリモル）を実施例９のように調製し、ジクロロメタン（５ ｍｌ）中に取り、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（１６７ ｍｇ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２５ ｍｌ）で処理した。一晩攪拌した後、溶液をシリカカラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したところ、表題の化合物（１８１ ｍｇ）が得られ、これは実施例９の工程（ａ）の生成物と同一であった。
【０１９５】
実施例４８　（２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（２ ｍｌ）中の２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（１８６ ｍｇ）、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（８４ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ ｍｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６ ｍｇ）の混合物を一晩攪拌した。ジクロロメタン（２０ ｍｌ）で希釈した後、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、水及びＮａＨＣＯ３水溶液（各２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。ＮＭＲ分析により、４０％が表題の化合物に転化されたことが示された。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５０１ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０１９６】
実施例４９　（１，６−ジヒドロ−１−メトキシメチル−６−オキソピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル及び（１，４−ジヒドロ−１−メトキシメチル−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化５９】
2004505953.tif 000063
ＤＭＦ（４ ｍｌ）中の（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（１５０ ｍｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（５０ ｍｇ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．０２７ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈した。溶液を水（３ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物が得られ、それぞれ８０ ｍｇ ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ９９５（２ＭＮａ＋， １００％）、５０９（ＭＮａ＋， ４５％）及び６０ ｍｇ ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ９９５（２ＭＮａ＋， １０％）、４８７（ＭＨ＋， １０％）、１８５（１００％）であった。
【０１９７】
以下の実施例（５０−７２）は、実施例４９に記載のようにヘテロ環のアルキル化により調製されたものである。実施例５９、６２、６４−６６については、０．１当量のテトラブチルアンモニウムヨードを反応に含ませた。アルキル化剤はＭＥＭクロリド、ヨードメタン、ブロモメチルピリジン、ブロモアセチルピリジン、６−クロロ−３−クロロメチルピリダジン、１，３−ジブロモプロパン、２−クロロメチル−４−ジメチルアミノピリミジン（Ｒ．Ｊ． Ｉｆｅ及びＴ．Ｈ． Ｂｒｏｗｎ、米国特許第４７７７１７２号、１９８８年）、ブロモアセトニトリル、４−クロロメチル−６−ジメチルアミノ−５−メチルピリミジン（Ｉｆｅ及びＢｒｏｗｎ、米国特許第４７７７１７２号）、１−ベンジル−２−クロロメチルイミダゾール（Ｒ．Ｇ． Ｊｏｎｅｓ， ＪＡＣＳ （１９４９）， ７１， ３８６−６）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（Ｐ． Ｂｒｕｎｅａｕ， Ｃ． Ｄｅｌｖａｒｅ， Ｍ．Ｐ． Ｅｄｗａｒｄｓ及びＲ．Ｍ． ＭｃＭｉｌｌａｎ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９１）， ３４， １０２８−３６）、２−ブロモエチル酢酸及び３−ブロモプロパノールであった。
【０１９８】
【表７】
2004505953.tif 000064
2004505953.tif 000065
2004505953.tif 000066
2004505953.tif 000067
【０１９９】
実施例７３　［２−オキソ−１−（テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６０】
2004505953.tif 000068
ＤＭＦ（５ ｍｌ）中の［１−（３−クロロピリダジン−６−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（２８４ ｍｇ）の溶液とナトリウムアジド（２６０ ｍｇ）とを１３０℃にて５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により、表題の化合物（５０ ｍｇ）が得られた。
【０２００】
実施例７４　［１−（３−アミノピリダジン−６−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６１】
2004505953.tif 000069
クロロベンゼン（２ ｍｌ）中の［２−オキソ−１−（テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（２７１ ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２３ ｍｇ）の溶液を２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（８：１， １０ ｍｌ）に溶解し、２５分間還流し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（５０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６０７ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２０１】
実施例７５　［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル及び［１−（３−イミダゾリルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６２】
2004505953.tif 000070
ＤＭＦ（２ ｍｌ）中の［１−（３−ブロモプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（９０ ｍｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（３３ ｍｇ）及びイミダゾール（２５ ｍｇ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により、それぞれ１８ ｍｇ、ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ５２２（ＭＮａ＋， １００％）及び１０ ｍｇ、ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ５７２（ＭＮａ＋， １００％）の表題の化合物が得られた。
【０２０２】
以下のものは、モルホリン、２−メルカプトイミダゾール及び４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（Ａ． Ｄｅｎｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．及びＭｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９９）， ９， ３０７５−８０）を用いて、同様に調製したものである。
【０２０３】
【表８】
2004505953.tif 000071
2004505953.tif 000072
【０２０４】
実施例７９　［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６３】
2004505953.tif 000073
ジオキサン（５ ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５ ｍｌ）中の［１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（７００ ｍｇ）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ （１．５３ ｍｌ）で処理し、４時間攪拌した。水（１０ ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（５５０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５４４ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２０５】
実施例８０　｛１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化６４】
2004505953.tif 000074
［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（０．１８ ｇ）を、周囲温度で１８時間、ジクロロメタン（５０ ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．０５５ ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２９ ｍｌ）で処理した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、乾燥、蒸発させた。残渣をジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶解し、９０℃にて１８時間、イミダゾール（０．１２ ｇ）で処理した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、メタノール／０．８８０アンモニア／ジクロロメタン９：１：９０で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物（０．０３４ ｇ、２０％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５０（ＭＨ＋， ３０％）、５７２（ＭＮａ＋、１００％）。
【０２０６】
実施例８１　｛１−［３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化６５】
2004505953.tif 000075
［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（０．２１５ ｇ）を実施例８０に記載のようにメシラートに転化した。これをトルエン（１０ ｍｌ）に溶解し、１，１−ジオキソチオモルホリントリフルオロ酢酸塩（０．４１ ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５７ ｍｌ）で処理し、還流下で１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。４〜１２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物（０．０２ ｇ、１０％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６３９（ＭＮａ＋， ４５％）、３１５（１００％）。
【０２０７】
実施例８２　［３，４−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６６】
2004505953.tif 000076
（ａ） ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジオキサン（３ ｍｌ）中の（３，４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル（実施例５）（０．２５ ｇ）の溶液を、１−メチルピペラジン（０．０９ ｍｌ）で処理し、アルゴン下で４日間還流した。溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（ａｑ） ９７．５：２．５：０．２５）にかけたところ、泡状物として表題の化合物（２２０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５３ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２０８】
（ｂ） ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ジオキサン（５ ｍｌ）中の工程（ａ）からの物質を、濃ＨＣｌ（２．５ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。ＣＨＣｌ３（２０ ｍｌ）及び水（２０ ｍｌ）を添加した後、塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。相を振とうし、分離し、有機相を乾燥、蒸発させたところ、泡状物として表題の化合物（２１０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５３９ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２０９】
実施例８３−９７
実施例８２と同様に調製した。
【０２１０】
工程（ａ）
【表９】
2004505953.tif 000077
2004505953.tif 000078
【０２１１】
工程（ｂ）
【表１０】
2004505953.tif 000079
2004505953.tif 000080
【０２１２】
実施例９８　｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（グリシルアミノエチル）アミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化６７】
2004505953.tif 000081
（ａ） ｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（ＢＯＣグリシルアミノエチル）アミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（３ ｍｌ）／ＤＭＦ（１ ｍｌ）中の｛３，４−ジヒドロ−２−［２−アミノエチルアミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル（１５０ ｍｇ）の溶液を氷冷し、ＢＯＣグリシン（５３ ｍｇ）、ピリジン（０．０２４ ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（７４ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）を添加し、溶液を水（３ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３ ａｑ）により、表題の化合物（１９３ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６５８ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２１３】
（ｂ） ｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（グリシルアミノエチル）アミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの材料をＴＦＡ（１０ ｍｌ）に溶解し、２時間保持し、蒸発させた。残渣を過剰のＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、１０％ ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機相を乾燥、蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物（１５０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２１４】
実施例９９　［３，４−ジヒドロ−２−（４−グリシル−１−ピペラジニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
実施例９８の手順に従って調製した。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５８２ （［Ｍ−Ｈ］−， ７５％）、２８０（１００％）。
【０２１５】
実施例１００　｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（カルボキシアミドメチルアミノエチル）アミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化６８】
2004505953.tif 000082
ＤＭＦ（４ ｍｌ）中の｛３，４−ジヒドロ−２−［２−アミノエチルアミノ］−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル（１５０ ｍｇ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８３ ｍｇ）及び２−ブロモアセトアミド（４１ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をクロロホルム中に取り、シリカカラムに適用し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（ａｑ）で溶出したところ、表題の化合物（６５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２１６】
実施例１０１　［３，４−ジヒドロ−２−（４−カルボキシアミドメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化６９】
2004505953.tif 000083
実施例１００の手順に従って調製した。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５８２ （［Ｍ−Ｈ］−， ９５％）、２８０（１００％）。
【０２１７】
実施例１０２　（４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル及び（２−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化７０】
2004505953.tif 000084
ジクロロメタン（３ ｍｌ）中の［３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソピリミジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル（１０３ ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０４１ ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２３ ｍｌ）で処理し、２４時間放置した。溶液をシリカカラムに添加し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（ａｑ）混合物で溶出して、２つの化合物に分離させた。これらを共に実施例８２の工程（ｂ）に記載ように酸で処理したところ、表題の化合物が得られた。
【０２１８】
（４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（極性の低い方、１９ ｍｇ）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４９６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ ３０９ ｎｍ （ε １１９３０）。
【０２１９】
（２−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（極性の高い方、１５ ｍｇ）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４９６ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ ２８４ ｎｍ （ε ７３５０）。
【０２２０】
実施例１０３　［１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化７１】
2004505953.tif 000085
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の［１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（実施例３４）（０．１ ｇ）を、トリエチルアミン（０．０２５ ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１４ ｍｌ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、乾燥するまで蒸発させたところ、表題の化合物（０．０７８ ｇ， ７０％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７５８ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２２１】
実施例１０４　［１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化７２】
2004505953.tif 000086
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の［１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（０．１ ｇ）を、トリメチルシリルイソシアネート（０．０２４ ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、分離し、乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（０．０８８ ｇ， ８２％）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７２３ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２２２】
実施例１０５　（２−アミノニコチン酸）ムチリン１４−エステル
（ａ） （２−アミノニコチン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
実施例２０の生成物（２００ ｍｇ）及び３２％アンモニア水溶液（１０ ｍｌ）を１５０℃にて一晩ボンベ中で加熱し、冷却し、蒸発させたところ、褐色の固体として表題の化合物（１８０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４５５ （ＭＨ＋， ３０％）、２８５（１００％）。
【０２２３】
（ｂ） （２−アミノニコチン酸）ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例１４の工程（ｂ）の手順により再構成したところ、表題の化合物（５２％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４４１ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２２４】
実施例１０６　（２−メチルチオニコチン酸）ムチリン１４−エステル
（ａ） （２−メチルチオニコチン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ＴＨＦ（２０ ｍｌ）中の実施例２０の生成物（２００ ｍｇ）を、ナトリウムチオメトキシド（６０ ｍｇ）で処理し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ ｍｌ）の間に分配した。有機相を乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（１００ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４８６ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２２５】
（ｂ） （２−メチルチオニコチン酸）ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例１４の工程（ｂ）の手順により再構成したところ、表題の化合物（５０％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ４７２ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２２６】
実施例１０７　［７−（ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
【化７３】
2004505953.tif 000087
（ａ） （７−メチルスルホニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
クロロホルム（１０ ｍｌ）中の（７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル（実施例８）（０．１４ ｇ）を、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１２７ ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させたところ、表題の化合物（０．１４ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７３ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２２７】
（ｂ） ［７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
エタノール（１０ ｍｌ）中の（７−メチルスルホニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル（０．１４ ｇ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．０９７ ｇ）で処理し、還流下で１時間加熱し、冷却させた後、乾燥するまで蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、乾燥するまで蒸発させた。２：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、表題の化合物（０．１０８ ｇ， ６４％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６７９ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２２８】
（ｃ） ［７−（ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
工程（ｂ）からの物質を、実施例９８の工程（ｂ）の手順により脱保護したところ、表題の化合物（８２％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５８１ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２２９】
実施例１０８　（１−アミノ−２−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル
【化７４】
2004505953.tif 000088
ＤＭＦ（１０ ｍｌ）中の（２−ヒドロキシニコチン酸）ムチリン１４−エステル（７０ ｍｇ）の溶液を、炭酸カリウム（４４ ｍｇ）で処理し、３時間攪拌した。Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（３１．６ ｍｇ）を添加し、３日間攪拌し続けた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物（４０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５１５ （ＭＯＡｃ−， ６０％）、４５５ （［Ｍ−Ｈ］−， ８０％）、１５３（１００％）。
【０２３０】
実施例１０９−１１６
実施例１０８と同様に調製した。
【０２３１】
【表１１】
2004505953.tif 000089
2004505953.tif 000090
【０２３２】
実施例１１７　［１−アミノ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
【化７５】
2004505953.tif 000091
（ａ） ［１−アミノ−４−オキソ−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
実施例１０８の手順により、［７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル（実施例１０７の工程（ｂ））のアミノ化を行ったところ、表題の化合物（１００％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６９４ （［Ｍ−Ｈ］−， ７５％）、１０９（１００％）。
【０２３３】
（ｂ） ［１−アミノ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸］１９，２０−ジヒドロムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例９８の工程（ｂ）の手順により脱保護したところ、表題の化合物（３８％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５９６ （ＭＨ＋， ６５％）、２９２（１００％）。
【０２３４】
実施例１１８　（１，６−ジヒドロ−１−メチルアミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化７６】
2004505953.tif 000092
ＤＭＦ（３ ｍｌ）中の（３−ピリダジノール−４−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（実施例１４）（１８２ ｍｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（１１０ ｍｇ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（Ｔ． Ｓｈｅｒａｄｓｋｙ， Ｇ． Ｓａｌｅｍｎｉｃｋ及びＺ． Ｎｉｒ， Ｔｅｔ（１９７２）， ２８， ３８３３−４３）（１５０ ｍｇ）で処理し、２日間攪拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で３回洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により、表題の化合物（１１０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４７０ （［Ｍ−Ｈ］−， ３５％）、４２７（１００％）。
【０２３５】
実施例１１９　（１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化７７】
2004505953.tif 000093
表題の化合物を実施例１１８の手順により調製した（３０％）。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４７０ （［Ｍ−Ｈ］−， ２０％）、４２７（１００％）。
【０２３６】
実施例１２０　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化７８】
2004505953.tif 000094
（ａ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（１ ｍｌ）／ＤＭＦ（１ ｍｌ）中の（１，６−ジヒドロ−１−アミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル（７０ ｍｇ、実施例１０８の手順により［１，６−ジヒドロ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステルから調製）の溶液を氷冷し、ＢＯＣ−（Ｄ）−プロリン（９６ ｍｇ）、ピリジン（０．０３６ ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１４０ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、水及びＮａＨＣＯ３水溶液（各々１５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発した。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（４８ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６６７ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２３７】
（ｂ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−エステル
ＤＭＦ（２ ｍｌ）中の工程（ａ）に記載のように製造した物質（９４ ｍｇ）を、Ｋ２ＣＯ３（２１ ｍｇ）及びＭｅＩ（０．００９３ ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ ｍｌ）で希釈し、水（３ ｘ １５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物（８６ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７０５ （ＭＮａ＋， １００％）、６８３ （ＭＨ＋， １５％）。
【０２３８】
（ｃ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ｂ）からの物質を、実施例１４の工程（ｂ）の手順にかけたところ、表題の化合物（７０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５６９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２３９】
実施例１２１　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化７９】
2004505953.tif 000095
（ａ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（３ ｍｌ）／ＤＭＦ（３ ｍｌ）中の（１，６−ジヒドロ−１−アミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（２００ ｍｇ）の溶液を氷冷し、ＢＯＣ−（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリンジシクロヘキシルアミン塩（２９０ ｍｇ）、ピリジン（０．１０６ ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４１２ ｍｇ）で処理し、２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、水及びＮａＨＣＯ３水溶液（各２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物（２００ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６６９ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２４０】
（ｂ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を、実施例１２０の工程（ｂ）の手順により表題の化合物に転化した（１１０ ｍｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７０７ （ＭＮａ＋， ５０％）、６８５ （ＭＨ＋， １５％）、２８３ （１００％）。
【０２４１】
（ｃ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ｂ）からの物質をＴＦＡに溶解し、１．５時間放置し、蒸発させた。残渣をクロロホルム（１０ ｍｌ）に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（７６ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５８５ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２４２】
実施例１２２　［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化８０】
2004505953.tif 000096
（ａ） ［１−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ＤＭＦ（３０ ｍｌ）中の（１−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（１．８３ ｇ）の溶液をＢＯＣ−（Ｄ）−プロリン（１．７２ ｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１６５ ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５４ ｇ）で処理し、１６時間攪拌した。実施例１２０の工程（ａ）に記載のように後処理したところ、表題の化合物（２．３ ｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ６５２ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２４３】
（ｂ） ［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を、実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化したところ、表題の化合物（５９％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ６９０ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２４４】
（ｃ） ［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ｂ）からの物質を、実施例１２１の工程（ｃ）の手順により脱保護したところ、表題の化合物（５９％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ５９０ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２４５】
実施例１２３　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−サルコシルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化８１】
2004505953.tif 000097
（ａ） ［１，６−ジヒドロ−１−ビス−（ＢＯＣ−サルコシル）アミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
実施例１２０の手順によりＢＯＣサルコシンを反応させたところ、表題の化合物（７６％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ８２２ （ＭＮａ＋， ９０％）、８１７ （ＭＮＨ４＋， ８０％）、３４２ （１００％）。
【０２４６】
（ｂ） ［１，６−ジヒドロ−１−（ＢＯＣ−サルコシルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ジオキサン（５ ｍｌ）／水（２ ｍｌ）中の工程（ａ）からの物質（２００ ｍｇ）を２Ｎ ＮａＯＨ（０．３２５ ｍｌ）で処理し、２時間攪拌し、水（１０ ｍｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ（０．３５ ｍｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で抽出した後、有機相を乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより表題の化合物（７８ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６２７ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２４７】
（ｃ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−サルコシルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ｂ）からの物質を実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化したところ、表題の化合物（９５％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７０１ （ＭＯＡｃ−， １００％）、６４１ （［Ｍ−Ｈ］−， ２０％）。
【０２４８】
（ｄ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−サルコシルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ｃ）からの物質を実施例１２１の工程（ｃ）の手順により脱保護したところ、表題の化合物（１００％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５４３ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２４９】
実施例１２４−１３９
実施例１２０−１２２の手順を用いて調製した。
【０２５０】
チオモルホリン−４−酢酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド（実施例１３０）はＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｔｉｎｔａｇｅｌから、モルホリン−４−酢酸（実施例１３１）はＪ． Ｒａｕｔｉｏら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （２０００）， ４３， （８）， １４８９−９４から、チエタン−３−カルボン酸（実施例１２６）はＡｌｌｅｎｍａｒｋ， Ａｃｔａ． Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． （１９６４）， １８， ２１９７−８から入手した。
【０２５１】
工程（ａ）
【表１２】
2004505953.tif 000098
2004505953.tif 000099
2004505953.tif 000100
【０２５２】
工程（ｂ）
【表１３】
2004505953.tif 000101
2004505953.tif 000102
【０２５３】
工程（ｃ）
【表１４】
2004505953.tif 000103
【０２５４】
実施例１４０　｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−（Ｄ）−プロリル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化８２】
2004505953.tif 000104
［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステルを、実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化した。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（４８％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ６０４ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２５５】
実施例１４１　（１−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化８３】
2004505953.tif 000105
ジオキサン（１ ｍｌ）／水（１ ｍｌ）中の［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ）−プロリルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（６５ ｍｇ）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（０．２ ｍｌ）で処理し、６０℃にて１６時間加熱した。混合物をジクロロメタン及び水の間に分配し、有機相を乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより表題の化合物（８ ｍｇ）が得られた。
【０２５６】
実施例１４２　｛１−［Ｎ−（１，１−ジオキソチエタン−３−カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化８４】
2004505953.tif 000106
ジクロロメタン（４ ｍｌ）中の｛１−［Ｎ−（チエタン−３−カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル（９９ ｍｇ）の溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（８０ ｍｇ）で処理し、１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（４８ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ６２５ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２５７】
実施例１４３　（１−ホルムアミド−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化８５】
2004505953.tif 000107
ギ酸（１０ ｍｌ）中の（１−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（５０７ ｍｇ）の溶液を、０℃にて、ギ酸（２０ ｍｌ）及び無水酢酸（２０ ｍｌ）の調製混合物で処理し、室温にて一晩攪拌した。蒸発及びクロマトグラフィーにより、表題の化合物（１００ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４８３ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２５８】
実施例１４４　｛１−［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化８６】
2004505953.tif 000108
ＤＭＦ（４ ｍｌ）中の（１−ホルムアミド−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（１００ ｍｇ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２００ ｍｇ）及び４−ブロモメチルピリジン（２６０ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌し、水及びジクロロメタン（各２０ ｍｌ）の間に分配した。水相をジクロロメタンで再抽出し、有機相を乾燥、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物（２６ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７６ （ＭＨ＋， ４０％）、２３１（１００％）。
【０２５９】
実施例１４５　［１−（Ｎ−イソニコチノイル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化８７】
2004505953.tif 000109
（ａ） ［１−（Ｎ−イソニコチノイルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（４ ｍｌ）中のイソニコチン酸（８２ ｍｇ）をＤＭＦ（１滴）及び塩化オキサリル（０．１５ ｍｌ）で処理し、３時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。得られた酸塩化物をピリジン（１０ ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１０ ｍｌ）中の（１−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（２００ ｍｇ）の溶液で処理し、一晩攪拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により、表題の化合物（２０ ｍｇ）が得られた。
【０２６０】
（ｂ） ［１−（Ｎ−イソニコチノイル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を、実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化したところ、表題の化合物（９５％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７６ （ＭＨ＋， ４０％）、２７４（１００％）。
【０２６１】
実施例１４６　（１−アセトアミド−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化８８】
2004505953.tif 000110
（ａ） （１−ジアセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（２ ｍｌ）中の（１−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（６５ ｍｇ）の溶液を、無水酢酸（０．０３２ ｍｌ）、ピリジン（０．０５６ ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ ｍｇ）で処理し、一晩放置した。溶液を希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（３６ ｍｇ）が得られた。
【０２６２】
（ｂ） （１−アセトアミド−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
ジオキサン（１ ｍｌ）／水（１ ｍｌ）中の工程（ａ）からの物質を２Ｎ ＮａＯＨ（０．０３３ ｍｌ）で処理し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物（６ ｍｇ）が得られた。
【０２６３】
実施例１４７　（４−オキソ−１−（Ｄ）−プロリルアミノ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化８９】
2004505953.tif 000111
（４−オキソ−１−（Ｄ）−ＢＯＣ−プロリルアミノ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（実施例１３９）を、実施例１２１の工程（ｃ）の手順により脱保護したところ、表題の化合物（８７％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６０４ （［Ｍ−Ｈ］−， １００％）。
【０２６４】
実施例１４８　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９０】
2004505953.tif 000112
（ａ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（１．３ ｍｌ）／ＤＭＦ（１．３ ｍｌ）中の（１，６−ジヒドロ−１−メチルアミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（９０ ｍｇ）の溶液を氷冷し、ＢＯＣ−（Ｌ）−プロリン（１２３ ｍｇ）、ピリジン（０．０４６ ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１８０ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（２０ ｍｇ）を添加し、混合物を一晩攪拌し、実施例１２０の工程（ａ）に従って後処理したところ、表題の化合物（８０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７２７ （ＭＯＡｃ−， １００％）、６６７ （［Ｍ−Ｈ］−， １０％）。
【０２６５】
（ｂ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を、実施例１２１の工程（ｃ）の手順により脱保護した（１００％）。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５６９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ， ８０℃）、特に０．６６（３Ｈ， ブロード ｄ， Ｊ ７．２Ｈｚ）， ０．８８（３Ｈ， ｄ， Ｊ１１Ｈｚ）， １．１１（３Ｈ， ｓ）， １．４４（３Ｈ， ｓ）， ２．４２（１Ｈ， ブロード ｓ）， ３．４７（１Ｈ， ｔ， Ｊ１０．４Ｈｚ）， ５．０−５．２（２Ｈ， ｍ）， ５．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ１３．４Ｈｚ）， ６．２１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ２８及び１８Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ブロード ｓ）， ８．０２（１Ｈ， ブロード ｓ）。
【０２６７】
実施例１４９　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−４−メトキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９１】
2004505953.tif 000113
（ａ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−トランス−４−メトキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
ＢＯＣ−（Ｌ）−トランス−４−メトキシプロリン（Ｄ．Ｊ． Ｋｙｌｅ及びＲ．Ｎ． Ｈｉｎｅｒ， ＰＣＴ 国際出願 （１９９２） 国際出願第９２１８１５５号）を、実施例１４８の手順により反応させたところ、表題の化合物（９１％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ７５７ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２６８】
（ｂ） ［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ）−トランス−４−メトキシプロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
工程（ａ）からの物質を実施例１２１の工程（ｃ）の手順により脱保護した（９９％）。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５９９ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２６９】
実施例１５０　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９２】
2004505953.tif 000114
ジクロロメタン（２ ｍｌ）／ＤＭＦ（２ ｍｌ）中の（１，６−ジヒドロ−１−メチルアミノ−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（１６０ ｍｇ）の溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０３ ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３６ ｍｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ ｍｇ）で処理し、２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（２ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（ａｑ））により表題の化合物（１５０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５５７ （ＭＨ＋， ４０％）、２５５ （１００％）。
【０２７０】
実施例１５１　［１，６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−１−メチル−（Ｌ）−プロリルアミノ）−６−オキソピリダジン−５−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９３】
2004505953.tif 000115
Ｎ−メチル−（Ｌ）−プロリンを実施例１５０の手順により反応させたところ、表題の化合物（５５％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６０５ （ＭＮａ＋， １００％）、５８３ （ＭＨ＋， ４０％）。
【０２７１】
実施例１５２　（１−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化９４】
2004505953.tif 000116
ＤＭＦ（１．５ ｍｌ）中の（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（９３ ｍｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（６１ ｍｇ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（９４ ｍｇ）で処理し、室温にて一晩攪拌した後、８０℃にて５時間攪拌した。ＣＨＣｌ３及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液の間に分配した後、有機溶液を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（１９％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ４９４ （ＭＮａ＋， ５０％）、１７０ （１００％）。
【０２７２】
実施例１５３　（１−メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化９５】
2004505953.tif 000117
ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の（１−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（１００ ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（０．０２９ ｍｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０１７ ｍｌ）で処理し、室温にて１８時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により、表題の化合物（２０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５１３ （［Ｍ−Ｈ］−， ３５％）。
【０２７３】
実施例１５４　（１，４−ジヒドロ−１−ホルムアミド−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル
【化９６】
2004505953.tif 000118
（１−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステルを、実施例１４３の手順によりホルミル化したところ、表題の化合物（８６％）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５３３ （［Ｍ−Ｈ］−， ８０％）、４９０ （１００％）。
【０２７４】
実施例１５５　［１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９７】
2004505953.tif 000119
（１，４−ジヒドロ−１−ホルムアミド−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステルを、実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化したところ、表題の化合物（３６％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５７１ （ＭＮａ＋， ３５％）、３１０ （１００％）。
【０２７５】
実施例１５６　［１−（３−ピリジルメチレンアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９８】
2004505953.tif 000120
メタノール（１０ ｍｌ）中の（１−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）ムチリン１４−エステル（５３６ ｍｇ）の溶液をＨＯＡｃ（０．５ ｍｌ）及びニコチンアルデヒド（５１０ ｍｇ）で処理し、１６時間還流し、蒸発させた。残渣をクロロホルム（２０ ｍｌ）中に取り、水（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（３８０ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６０４ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２７６】
実施例１５７−１６４
実施例１５６の手順により調製した。
【０２７７】
３−（３−ピリジル）プロパナールはＮ． Ａｄｊｅ， Ｆ． Ｖｏｇｅｌｅｉｓｅｎ及びＤ． Ｕｇｕｅｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． （１９９６）， ３７（３３）， ５８９３−６に従って調製した。２−ジメチルアミノピリジン−５−カルボキシアルデヒドはＩ． Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｎ． Ｂｒｏｏｍ， Ｒ． Ｃａｓｓｅｌｓ， Ｊ． Ｅｌｄｅｒ， Ｎ．Ｄ． Ｍａｓｓｏｎ及びＰ． Ｏ’Ｈａｎｌｏｎ， Ｂｉｏｏｒｇ． ａｎｄ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９９）， ９（１３）， １８４７−１８５２に従って調製した。
【０２７８】
【表１５】
2004505953.tif 000121
2004505953.tif 000122
【０２７９】
実施例１６５　［１−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化９９】
2004505953.tif 000123
メタノール（２ ｍｌ）中の［１−（３−ピリジルメチレンアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（８８ ｍｇ）の溶液をＡｃＯＨ（０．０４ ｍｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（２０ ｍｇ）で処理し、４０℃にて３０分間加熱し、室温にて２４時間放置した。混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物（１５ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ６０６ （ＭＯＡｃ−， １００％）。
【０２８０】
実施例１６６　｛１−［３−（３−ピリジル）プロピルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化１００】
2004505953.tif 000124
ＭｅＯＨ（２ ｍｌ）／ＡｃＯＨ（２ ｍｌ）中の｛１−［３−（３−ピリジル）プロピレンアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル（１２０ ｍｇ）の溶液を、ナトリウムシアノホウ化水素（２５ ｍｇ）で処理し、一晩攪拌し、ジクロロメタン（２０ ｍｌ）で希釈した。混合物を過剰のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させたところ、表題の化合物（１０２ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５９８ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２８１】
実施例１６７　｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（３−ピリジル）プロピルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸｝ムチリン１４−エステル
【化１０１】
2004505953.tif 000125
実施例１６６からの生成物を、実施例１２０の工程（ｂ）の手順によりメチル化し、分取ＨＰＬＣにより精製したところ、表題の化合物（３１％）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー） ｍ／ｚ ５９０ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２８２】
実施例１６８　［１−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジルメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化１０２】
2004505953.tif 000126
１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（２０ ｍｌ）中の［１−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジルメチレンアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（２０６ ｍｇ）の溶液を、Ｈ２下、大気圧で６時間攪拌し、珪藻土を通して濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、表題の化合物（６４ ｍｇ）が得られた。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ５９１ （ＭＨ＋， １００％）。
【０２８３】
実施例１６９　［１−（２−アミノ−３−メトキシ−６−ピリジルメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル
【化１０３】
2004505953.tif 000127
実施例１６８の手順により、［１−（３−メトキシ−２−ニトロ−６−ピリジルメチレンアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸］ムチリン１４−エステル（実施例１６２）から表題の化合物（１６％）を製造した。ＭＳ（＋ｖｅイオン化学イオン化） ｍ／ｚ ６１５ （ＭＮａ＋， １００％）。
【０２８４】
生物学的データ
本発明の化合物を、従来のＭＩＣアッセイにおいて、広範囲の病原性微生物に対する抗細菌活性について評価した。
【０２８５】
実施例１〜１６９の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス オッククフォード（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）、ストレプトコッカス・ニュウモニエ １６２９（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ １６２９）及びモラクセラ・カタラーリス ラバシオ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ Ｒａｖａｓｉｏ）に対して、４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有することが判明した。
【国際公開パンフレット】
2004505953.tif 000137
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【国際調査報告】
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