(57)【要約】本発明は、チックまたは振せんなどの運動亢進症を発症した、または発症しやすい患者の治療法に関する。好ましい態様においては、本発明は、坑痙攣作用を有する一つまたは２以上のピロリドン化合物を投与することによる、トゥレット症候群を含むチック症の治療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不随意反復性運動もしくは不随意反復性発声を誘発する運動亢進症を発症しているか発症しやすい哺乳動物の治療方法であって、ピロリドン化合物または抗痙攣作用を有するピロリドン化合物の医薬組成物を、治療効果が生じる用量で、前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２】
哺乳動物が、振せんまたはチック症を発症している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物が、振せんを発症している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物が、安静時振せん症、動作時振せん症、企図振せん症、または、潜在的な神経もしくは小脳の疾患もしくは疾病から誘発された振せんを発症している、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物が、パーキンソン病に付随する特発性家族性振せんを発症している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物が、チック症を発症している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物が、単純チック症、複雑チック症、多発性チック症、またはトゥレット症候群を発症している、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物が、トゥレット症候群を発症している、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与されるピロリドン化合物が、式Ｉ：
【化１】
2004523557.tif 000005
の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類であって、
式中、
Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換された２−アセトアミド、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ａは、それぞれ独立に、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたカルバモイル；ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる基より選択され、
ｎは、０〜６の整数である、
請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物がピロリドン化合物であって、式中、
Ｒは、水素、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたベンジル、または随意にＮまたはβ炭素において０〜４個の低級アルキル基で置換され得る２−アセトアミド基であり、
Ａは、水素、随意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、または随意に置換されたアミノＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０、１または２である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与されるピロリドン化合物が次の式ＩＩ：
【化２】
2004523557.tif 000006
の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類であって、式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、ヒドロキシ、随意に置換されたアルコキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたカルバモイル；随意に置換されたアルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる基より、それぞれ独立に選択され、
結合するＣＲ２Ｒ３はＣ＝ＯまたはＣＨ２である、
請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
投与されるピロリドン化合物が次の式ＩＩＩ：
【化３】
2004523557.tif 000007
の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類であって、式中、
Ｒ２は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアラルキル、ヒドロキシ、随意に置換されたアルコキシ、アミノ、随意に置換されモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、または随意に置換されたモノ−もしくはジ−（アルキル）アミノであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、または随意に置換されたアミノアルキルからなる基より、それぞれ独立に選択される、
請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物がピロリドン化合物であって、式中、
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはアミノメチル、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルからなる基よりそれぞれ独立に選択される、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
投与されるピロリドン化合物が、アニラセタム、ピラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、ネフィラセタム、ネブラセタム、ファソラセタム、およびレベチラセタムからなるグループより選択された化合物である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
投与されるピロリドン化合物が、プラミラセタム、ピラセタム、またはレベチラセタムである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
投与されるピロリドン化合物が、レベチラセタムである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
投与されるピロリドン化合物が、ｍピラセタムである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物が、不随意反復性運動もしくは不随意反復性発声を誘発する運動亢進症の治療のために特定および選択され、ピロリドン化合物が前記の特定および選択された哺乳動物に投与される、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
チック症を発症しているか発症しやすい哺乳動物の治療方法であって、治療効果のある用量のレベチラセタムもしくはピラセタムを前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２０】
チック症が複雑チック、多発性チックまたはトゥレット症候群であって、哺乳動物が不随意反復性運動もしくは発声の症状がある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物が、チック症の治療のために特定および選択され、レベチラセタムまたはピラセタムが前記の特定および選択された哺乳動物に投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
効果的な用量のレベチラセタムを患者に投与することを含む、チック症の発症を減少させる、予防する、または遅らせる方法。
【請求項２３】
チック症が、トゥレット症候群である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ピロリドン化合物が、運動亢進症の症状の頻度、期間、または重篤度を少なくとも約１０％減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
ピロリドン化合物が、運動亢進症の症状の頻度、期間、または重篤度を少なくとも約２５％減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
ピロリドン化合物が、運動亢進症の症状の頻度、期間、または重篤度を少なくとも約５０％減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ピロリドン化合物が、運動亢進症の症状の頻度、期間、または重篤度を少なくとも約８０％減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
ピロリドン化合物が、運動亢進症の症状の頻度、期間、または重篤度を少なくとも約９０％減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
ピロリドン化合物が、運動亢進症に付随する不随意反復性運動もしくは発声の発症頻度を、治療法の開始から７日以内に減少させる、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
不随意反復性運動もしくは発声の発症の減少が、治療法の開始から３日以内に起こる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
不随意反復性運動もしくは発声の発症の減少が、治療法の開始から２４時間以内に起こる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が霊長動物に投与される、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
化合物がヒトに投与される、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
容器に入った抗痙攣作用を有するピロリドン化合物の医薬組成物と、さらに、運動亢進症を発症した患者の治療に前記組成物を用いるための指示を含む表示とを含む、パッケージ。
【請求項３５】
容器に入った請求項３４に記載の医薬組成物と、さらに、
チック症を発症した患者の治療に前記組成物を用いるための指示、
多発性チック症またはトゥレット症候群を発症した患者の治療に前記組成物を用いるための指示、
または振せんを発症した患者の治療に前記組成物を用いるための指示、
のうちの少なくとも一つを含む表示と、
を含む、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、参照により本願にその全体が組み込まれている、２００１年２月２３日に出願された米国仮出願第６０／２７０，９８７の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一つまたは２以上の運動亢進症もしくは運動不全症のいかなる組合せを含む、反復性の不随意運動もしくは不随意発声を引き起こす１種類または２種以上の疾病を発症しているか、発症しやすい患者の、新しい治療法を提供する。本発明の治療法は、抗痙攣化合物（すなわち、痙攣を防ぐか緩和することができる化合物）の、それが必要な患者に対する投与を含み、該患者とは例えば、振せん、ジスキネジー（dyskinesias）、ミオクロヌス（myoclonus）、単純もしくは複雑チック、トゥレット症候群、または薬物誘導性運動疾患などの疾病を一つまたは２以上発症しているか、もしくは発症しやすい患者である。
【背景技術】
【０００３】
チックはよくみられる症状で、学齢期の子供の１％までに影響し、しばしば社会的に支障を来たす。チックに対する現在の薬物療法は、効用の欠如または頻繁で重篤な副作用のため、非常に限られている。
【０００４】
単純運動（simple motor）チック、複雑運動（complex motor）チック、複雑音声（complex vocal）チックおよびトゥレット症候群を含むチック症はよくみられ、しばしば障害となるな神経疾患である。チックは多くの場合、強迫神経症、多動性障害、衝動調節障害を含む行動困難を伴う。チックに対する現在の治療法は、頻繁な副作用または限られた効用のために限定されている。例えば、神経弛緩剤には鎮静作用、体重増加、および遅発性ジスキネジーが付随する。レベチラセタム（Levetiracetam）は、てんかん発作の治療のための治療薬として試験されてきた、耐性のある抗痙攣薬である。
【０００５】
チックは観察は容易であるが、書面の記述から理解するのは困難である。チックは、不随意で突然かつ急激に繰り返される、非律動的で型にはまった、運動または発声である。チックは異なる持続時間と異なる複雑性の度合いを有した、様々な形態をとって現れる。また、どの二人の患者をとっても全く同じ症状を示すことはない。単純運動チックは、多くの場合はただ一つの筋肉群が関連する、短い急激な運動（例：まばたき、頭の急な動き、肩をすくめる）である。複雑運動チックは、一群の単純運動またはより組織的な順序を持つ運動を含む、急激な運動である。複雑運動チックは非目的的（顔面もしくは身体のゆがみ・ねじれ）である場合もあり、またはより目的的に見えるが、実際には無目的である（触れる、匂いをかぐ、ジャンプする、ひわいなしぐさ）場合もある。
【０００６】
複雑運動チックはステロタイプ（stereotype）や衝動強迫から区別されるべきである。頭部の強打やロッキング（身体を揺らす）などのステロタイプの運動は律動的かつ随意的となる傾向があり、一方チックは、非律動的かつ不随意的である。触れることやタッピングは、チックまたは強迫症状のどちらにもあるが、後者では通常、他の強迫神経症状に付随して起こり、望ましくない環境または感情を避けるための行動を起こす必要性の意識に続いて起こることもある。
【０００７】
単純な音声チックは、うなり声、どなり声、金切り声、および咳払いなどの音を含む。複雑音声チックは、音節、熟語、反響言語（他の人々の言葉を繰り返すこと）、同語反復（自分自身の言葉を繰り返すこと）、または汚言（わいせつ語）などを含む。トゥレット症候群（ＴＳ）は、多くは単純チックを伴って小児期に発症し、気管および音声チックを含む多発性複雑運動チックに進行する、浸透度の異なる常染色体優性多発性チック症（autosomal dominant multiple tic disorder）である。トゥレット症候群は、しばしばうなり声やどなり声から始まり後に強迫的な発声に進行する、一つまたは２以上の音声チックを伴う。
【０００８】
機能的に障害となるチックに対して薬物療法が留保されているが、それはチックに利用可能な薬物療法のいずれも効用が十分でなく、またすべてに有害な副作用の可能性が付随しているからである。軽度のチック症患者はカウンセリングを受け、症状の進行について観察を受けている。一般に、小児の軽度チック症患者、特に行動的に問題のある（すなわち、注意散漫、衝動的性向、低い欲求不満耐性、および攻撃的な感情の爆発）患者、に対する最初の薬物療法はクロニジン（clonidine）である。このアルファ２アドレナリン作動性受容体作動薬は、低用量で用いられた場合、シナプス前のレベルに選択的に作用する。チックの治療に対するクロニジンの効用には、しかしながら、まだ議論が残る（Goetzら、１９８７；Leckmanら、１９９１）。神経弛緩剤はチックの抑制に最も効果的な薬剤であるが、副作用がしばしばその実用性を制限している。低用量の薬剤を処方した場合でも合併症が起こる可能性がある。ハロペリドールはこの種の薬剤として最初に用いられるものであるが、重篤な副作用のより高い頻度と、より強い錐体外路症状の観点から、多くの臨床医はピモジド（pimozide）を最初に使用することを選択する。チックを抑制する他の神経弛緩剤で、トゥレット症候群に対してＦＤＡにより承認されていないものとしては、フルフェナジン（fluphenazine）およびリスペリドンがある。ジストニーチックや他のチックの治療において、ボツリヌス毒素の注入が成功して用いられている。
【０００９】
振せんは、筋肉の収縮と弛緩の繰り返しパターンにより発生するリズミカルな交互の振動運動である。振せんは、その速度（遅い：３〜５Ｈｚ、早い：６〜１２Ｈｚ）、リズム、分散、およびそれらが安静時に起こるか（安静時振せん）筋活動時に起こるか（家族性、動作時、または企図振せん）、に応じて分類される。振せんには、生理的振せん、強調生理的振せん、良性遺伝性振せん（本態性振せん、パーキンソン病の安静時振せん、小脳疾患の企図振せん、家族性振せん、ふらつき（titubation）、肝レンズ核変性症、およびアステリクシス（asterixis））が含まれる。振せんの治療には、ジアゼパム、ロラゼパム、またはオキサゼパムなどのベンゾジアゼピンanziolytics、またはプロプラノロル、プリミドンなど幾つかの治療薬が投与されている。しかしながら、それらのいずれもが、副作用を有するか、または振せんの治療に十分な治療用量を投与した場合に患者の耐性が低い。
【００１０】
ミオクロヌスは筋肉または筋肉群の短くかつ電光のような収縮であり、夜間ミオクロヌス、通常のしゃっくりなどのしゃっくり、疫学（etiology）、動作性ミオクロヌス（action myoclonus）、および口蓋ミオクロヌスなどを含む。ミオクロヌスの多くの形態は、根底にある代謝性疾患、非開放性頭部損傷、虚血性脳障害、または種々の変性疾患により生じる。一般に、根底にある代謝異常の治療が選択される。代替としては、ミオクロヌスの患者の治療にはクロナゼパムまたはバルプロ酸が有効な場合もある。
【００１１】
発明の概要
我々は驚くべきことに、低酸素症後および脳炎後ミオクロヌス、振せん、およびチック症の治療にレベチラセタムが効果的であることを発見した。
ここに我々は、患者に反復性の不随意運動もしくは不随意発声を誘発する疾患を含む、運動亢進症もしくは運動不全症を発症しているか発症しやすい患者の治療法を提供する。本発明は、本発明の方法によって治療することが好適な、運動亢進症もしくは運動不全症により誘発される反復性の不随意運動もしくは不随意発声の発作の、頻度、持続時間、または重篤度を減じる方法に関する。
【００１２】
好ましい態様においては、本発明は、運動亢進症もしくは運動不全症を発症しているか発症しやすい患者に対して坑痙攣薬を投与することによる、不随意の反復性運動または発声を誘発するいかなる疾病の治療のための方法も含む。本発明の方法において用いるのが好適である坑痙攣薬は、ピロリドン官能基を有する坑痙攣化合物を含む。特に好ましい坑痙攣薬としては、随意に置換されたＮ−（２−アセトアミド）−２−ピロリドン化合物を含む。本発明の方法において用いるのが特に好適である坑痙攣薬は、レベチラセタムおよびピラセタムを含む。
【００１３】
一般に、本発明の方法は、反復性の不随意運動または不随意発声を付随する種々の運動疾患の治療に有効である。本発明の方法は、チック、トゥレット症候群、振せん、またはミオクロヌスの治療に適する方法を含み、より好ましいのは、単純チック、複雑チック、およびトゥレット症候群を含むチック症の治療に好適な方法である。特に好ましい本発明の方法は、逆効果または有害な副作用を示すことなく、複雑チックおよびトゥレット症候群の治療に適している。一般に本発明の治療法は、一つまたは２以上の坑痙攣作用を持つピロリドン化合物を、哺乳類、特にヒト等霊長類など治療が必要な患者に対して治療的に有効な用量投与することを含む。
【００１４】
他の態様においては、本発明の治療法は、単純もしくは複雑チック、トゥレット症候群、または振せんを発症しているかもしくは発症しやすい患者であって、他の治療方法に対して反応しない患者の治療に好適である。本発明の治療法は、単純もしくは複雑チック、トゥレット症候群、振せんまたは他の運動疾患を発現したか発作を起こした患者で、ハロペリドール、クロニジン、またはベンゾジアゼピンなどの標準治療薬の投与後も、その頻度、持続時間、重篤度の低下が見られない前記患者に、特に好適である。
【００１５】
本発明の方法は、トゥレット症候群を含むチック症の治療に通常用いられる一つ以上の治療薬による治療に反応しなかった患者の治療に好適である。それら患者に対してピロリドン坑痙攣薬を投与すると、運動疾患の発生の頻度、持続時間、重篤度を低下させる。
【００１６】
本発明の好ましい方法は、本明細書に開示された状態にある、またはそれになりやすい患者（例：哺乳類、特にヒト）、特に不随意反復性の運動または発語、特にチック症、トゥレット症候群、振せん、またはミヨクロヌス、を発症しているか発症しやすい患者、さらにより好ましくは単純チック、複雑チック、およびトゥレット症候群を含むチック症を発症しやすいか発症している患者の、同定および／または選択を含む。
【００１７】
本発明の治療法に用いるのに好適なピロリドン坑痙攣治療薬は、好ましくは最小の副作用を有する。より好ましくは、そのような治療薬が全く副作用を示さないか、あるいは、本発明の治療法が患者への短期および長期の投与に好適であるよう、母集団の中の小さな部分集団において最小の副作用を示す。特に好ましい治療薬は、予防を基本にして投与することもできる。
【００１８】
本発明の治療法に用いるのに特に好ましいピロリドン坑痙攣化合物は、レベチラセタム（（（S)−２−（２−オキソーピロリジン−１−イル）−ブチルアミド）、ピラセタム（２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド）、およびこれら化合物の薬学的に許容可能な塩類である。
本発明はまた、一つまたは２以上の本発明の化合物を含む医薬組成物および、該配合物の好適なキャリアを提供する。
本発明の他の側面を以下に示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
上述のように、さらにまた以下に続く例に示されるように、ピロリドン坑痙攣化合物の患者への投与は、運動亢進症もしくは運動不全症の症状発現の頻度、持続時間または重篤度を低下させ得ることがわかった。このように、ピロリドン坑痙攣化合物の投与は、チック、振せん、ミヨクロヌスなどの運動疾患の発症を軽減することができる。
【００２０】
本発明の方法は、さらに種々の潜在的疾患の一つにより誘発される、単純チック、複雑チック、トゥレット症候群、および振せんなど様々な運動疾患の治療に好適であるという点で他に例がないと考えられる。その上、本発明の方法は、他の治療方法や治療薬に反応しない患者の治療に好適である点においても他に例がない。
【００２１】
通常本発明の方法は、治療的に有効な用量の一つまたは２以上のピロリドン坑痙攣化合物を治療が必要な患者に投与することを含む。典型的な治療対象者は、運動亢進症もしくは運動不全症を発症しやすい、現在発症している、または過去に発症したことがある人々を含む。特に本発明による治療に好適な対象者は、以下の（ａ）〜（ｄ）の疾患を発症しやすい、現在発症している、または過去に発症したことがある人々を含む：（ａ）生理的振せん、良性遺伝性振せん、パーキンソン病または他の神経疾患に付随する安静時振せん、および小脳疾患に付随する企図振せんを含む振せん、（ｂ）単純チック、複雑チック、およびトゥレット症候群などの多様なチック症を含むチック、（ｃ）ミヨクロヌス、または（ｄ）全身性ジストニー、分節性ジストニー、または局所性ジストニーを含むジストニー。本発明による治療に特に好適な対象者は、潜在的条件もしくは疾患により随意に誘発された可能性のある振せん、単純チック、付随意運動や不随意発声もしくはそれら両者を含む複雑チック、およびトゥレット症候群などを、発症しやすい、現在発症している、または過去に発症したことのある人々を含む。
【００２２】
本発明はさらに、チック症患者に対し坑痙攣作用を有するピロリドン化合物を投与することを含む、単純チックおよび複雑チックを含むチック症を発症している患者への治療方法を提供する。チック症患者の治療に用いるのに好ましい化合物は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかの化合物を含み、より好ましい化合物は、レベチラセタムおよびピラセタムである。
チック症の治療に好適な本発明の方法は好ましくはまた、トゥレット症候群および他の多様なチック症の治療に好適である。
【００２３】
本発明はさらに、振せん症の患者に対し坑痙攣作用を有するピロリドン化合物を投与することを含む、安静時振せん、企図振せんおよび家族性振せんを含む振せん症を発症している患者への治療方法を提供する。振せん症患者の治療に用いるのに好ましい化合物は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかの化合物を含み、より好ましい化合物は、レベチラセタムおよびピラセタムである。
【００２４】
振せん症の治療に好適な本発明の方法は、好ましくはまた、パーキンソン病などの神経変性疾患、もしくは多発性硬化症などの小脳疾患、および他の小脳拍出疾患（cerebellar outflow diseases）等に付随する、振せんの治療に好適である。
チック症、振せん、およびトゥレット症候群の治療のための本発明の方法は、治療の必要な患者に一つまたは２以上の本発明の化合物を効果的な用量投与することを含む。
【００２５】
本発明の方法に用いるのに好適なピロリドン化合物の代表例は、耐性があり、チックや振せんなどの運動亢進症の治療に通常用いられる好適な投与法によって化合物が効率的に体内に取り込まれ、判別可能な副作用をほとんど有しないものである。非限定的な例においては、レベチラセタムはほぼ１００％の経口による生物学的利用能を示し、最小の副作用を有し、さらにレベチラセタムの９０％は不変または不活性の代謝物として排泄される。
【００２６】
本発明の治療法に用いるのに好ましいピロリドン化合物は、例えば反復性の不随意運動もしくは発声の発生回数を減少させるなど、少なくとも約５％または１０％、運動亢進症の症状の発症を低下させる。より好ましくは、運動亢進症の症状発症を少なくとも約１５％または２０％減少させる、そしてさらに好ましくは、運動亢進症の症状発症を少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％減少させる。
【００２７】
好ましい態様においては、本発明の治療法は、運動亢進症の活性（activity）をピロリドン坑痙攣化合物の投与開始から１４日以内に低下させることができる。好ましくは、活性の低下は、ピロリドン化合物の投与開始から１０日、７日、６日、５日、４日、または３日以内に誘発される。より好ましくは、活性の低下はピロリドン化合物の投与開始から４８時間、３６時間、２４時間または１２時間以内に誘発される。
【００２８】
上述の好ましいピロリドン坑痙攣化合物に加えて、本発明の方法に用いるのに好適なピロリドン坑痙攣化合物が下に開示される。しかしながら、本発明は特定のピロリドン坑痙攣化合物に限定されるものではないこと、また、本発明が、現在既知または今後発見もしくは開発されるようなピロリドン坑痙攣化合物のいずれにも適応可能であることを、理解すべきである。
【００２９】
より具体的には、本発明の方法に用いるのに好適なピロリドン坑痙攣化合物は、次の式Ｉ：
【化１】
2004523557.tif 000002
の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類を含み、
式中、
Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換された２−アセトアミド、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ａは、それぞれ独立に、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたカルバモイル；ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる基より選択され、
ｎは、０〜６の整数である。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒは、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたベンジル、または随意にＮまたはβ炭素において０〜４個の低級アルキル基で置換され得る２−アセトアミド基であり、
Ａは、水素、随意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、または随意に置換されたアミノＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０、１または２である、
化合物を含む。
【００３１】
本発明の方法に用いるのにさらに好適な化合物は、次の式ＩＩ：
【化２】
2004523557.tif 000003
の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類を含み、
式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、ヒドロキシ、随意に置換されたアルコキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、随意に置換されたカルバモイル；随意に置換されたアルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる基より、それぞれ独立に選択され、
結合しているＣＲ２Ｒ３はＣ＝ＯまたはＣＨ２である。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物は、
Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、水素である、
化合物を含む。
【００３３】
本発明の方法に用いるのに好適な他の化合物は、次の式ＩＩＩ：
【化３】
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の化合物、および薬理学的に許容可能なその塩類を含み、
式中、
Ｒ２は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアラルキル、ヒドロキシ、随意に置換されたアルコキシ、アミノ、随意に置換されモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、または随意に置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアミノアルキル、または随意に置換されたモノ−もしくはジ−（アルキル）アミノであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、または随意に置換されたアミノアルキルからなる基より、それぞれ独立に選択される。
【００３４】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはアミノメチルであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルからなる基よりそれぞれ独立に選択されるもの、
である化合物を含む。
【００３５】
本発明の治療法に用いるのに好適な式Ｉの好ましい化合物は、アニラセタム（１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−オン）、ピラセタム（２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド）、オキシラセタム（２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド）、プラミラセタム（１−[１−（２−｛[ジイソプロピルアミノ）−メチル]−アミノ｝−アセチル）−ビニル]−ピロリジン−２−オン）、ネフィラセタム、ネブラセタム（４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン）、ファソラセタム（（Ｒ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−オン）、レベチラセタム（（Ｓ）−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド）を含む。特に好ましい化合物は、プラミラセタムおよびレベチラセタムを含む。
【００３６】
上述のように、好適なピロリドン坑痙攣化合物は既知の手順により合成することができる。ピラセタムおよびレベチラセタムなど、幾つかの好適な阻害化合物も市販されており、ＵＣＰファーマ（ＵＣＰ  Ｐｈａｒｍａ、ブレイン−アロイド(Braine-l'Alleud)、ベルギー）より購入可能である。
上で議論されているように、本発明による投与の代表的な対象者は、霊長類などの哺乳動物、特にヒトである。
【００３７】
本発明の化合物は、好適には対象者に対して水に溶解する形態、例えば塩酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、メシル酸などの、薬学的に許容可能な有機酸塩もしくは無機酸塩の形態で投与する。また、阻害化合物に酸性基が存在する場合には、アンモニウム塩などの薬物学的に許容可能な有機もしくは無機基の塩、有機アミン塩、または、カリウム、カルシウム、もしくはナトリウム塩などの、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を用いることもできる。特に好適で薬物学的に許容可能な塩類は、毒性のない陽イオン、好ましくはカリウム（Ｋ）もしくはナトリウム（Ｎａ）などのアルカリ金属陽イオン、マグネシウム（Ｍｇ）もしくはカルシウム（Ｃａ）などのアルカリ土類金属陽イオン、アルミニウム（Ａｌ）もしくは亜鉛（Ｚｎ）などその他の毒性のない金属陽イオン、または、ＮＨ４＋、ピペラジニウム、もしくは２−ヒドロキシエチルアンモニウムなどの毒性のない半金属陽イオン、と共に形成されるものを含む。本発明の方法に用いるのに好適な、一定の好ましい化合物は、薬学的に許容可能な塩類を事前に生成することなくそれらを供給できるよう、中性で十分な水溶性を示すものである。
【００３８】
本発明の方法に用いるのに好適な化合物は、いずれかすべての単体の純粋異性体および２つ以上の異性体の混合物を含む。異性体なる用語は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、レジオアイソマー（regioisomers）、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むことを意図している。例えばキラル化合物などの、一つまたは２以上のステレオジェニック中心を含む化合物に対しては、本発明の方法は、鏡像体過剰率の高い化合物（enantiomerically enriched compound）、ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体の混合物、などを用いて実施することができる。鏡像体過剰率の高い好ましい化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい態様においては、キラルピロリドン化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を１種類のみ投与する。
【００３９】
本発明の方法においては、ピロリドン坑痙攣化合物を対象者に対し、腸管外（静脈内、皮下、筋肉内、および皮内を含む）、局所的（頬部、舌下を含む）、口、鼻、などを含む種々の経路で投与することができる。
【００４０】
本発明の方法に用いるピロリドン坑痙攣化合物は、単体で、または一つもしくは２以上の治療薬と組み合わせることにより、従来の付形剤との混合物、すなわち、望ましい投与経路に適切な、薬学的に許容可能な有機または無機の担体（キャリアー）物質であって、活性物質と有害に反応することなく、また該活性物質の受容者に対して有害ではない物質との混合物の医薬組成物として、用いることができる。好適で薬学的に許容可能な担体は、水、塩溶液、アルコール、植物性油脂、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン（viscous paraffin）、香油、脂肪酸、モノグリセリドおよびジグリセリド、petroethral脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルローズ、ポリビニルピロリドン等を含むが、これらに限定されるものではない。医薬製剤は消毒することも可能であり、所望に応じて、活性化合物と反応して有害な影響を与えないような潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧の調整のための塩類、緩衝剤、着色剤、調味料、および／または芳香剤などの補助剤と混合することもできる。
【００４１】
非経口的投与法としては、特に好適なのは溶液であり、好ましくは油性もしくは水性溶液および懸濁液、乳濁液、または座薬を含むインプラントである。アンプル剤は便利な単位用量である。
腸内投与法としては、特に好適なのはタルクおよび／または炭水化物の担体結合剤または類似物を含んでいる錠剤、糖衣錠、またはカプセルであって、担体が好ましくは乳糖および／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチである。甘味のある輸送手段を用いる場合にはシロップ、エリキシル剤または類似物を用いることもできる。持続的放出組成物も配合することができるが、これは例えば、ミクロカプセル化、多層コーティングなどにより、異なる分解能を有するコーティングで活性成分が保護されているものを含む。経口投与には一般に、錠剤、カプセル、シロップまたは他の液体が好ましい。
【００４２】
単体の、あるいは一つ以上の特異なピロリドン坑痙攣化合物の組み合わせを特定の治療に用いることができる。この点では、特定の治療は、最適なピロリドン坑痙攣化合物を選択すること、または複数のピロリドン坑痙攣化合物の最適な「カクテル」を選択することによって最適化することができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物はまた、ここに開示されたような疾病の治療のための指示書（すなわち、紙に記されたものなどの書面）、例えば、不随意の反復的な運動や発声の症状（特にチック、トゥレット症候群、振せん、またはミヨクロヌスなどの症状）のある、あるいはそれらを発症しやすい対象者、より好ましくは単純チック、複雑チック、およびトゥレット症候群を含むチック症を発症しやすいか発症している対象者の治療の指示書、などと共にパッケージにすることもできる。
【００４４】
与えられる治療で用いられる活性化合物の実際の好ましい用量は、用いられる特定の化合物、処方された特定の組成物、使用方法、特定の投与部位等により異なることが理解されるであろう。与えられた投与プロトコルにおける最適な投与率（administration rate）は、前述のガイドラインに関して実施される従来の用量決定試験を用いることにより、当業者にはたやすく確認できる。少なくとも、レベチラセタム、ピラセタム、および類似物などいくつかのピロリドン坑痙攣化合物は以前からてんかん患者の治療に臨床的に用いられており、そのためそのような化合物の安全性は確立されている。また、そのような従来の臨床応用における用量は、本発明の方法の好ましい用量についてさらに指針を提供するであろう。
【００４５】
ここに言及されている全ての文献は参照により本明細書に組み込まれている。
次の非限定的な例は本発明を説明するためのものである。
【００４６】
例１
ある研究においては、チックの標準薬物療法に反応しなかった５人のチック症患者にレベチラセタムが投与された。患者には、低用量（２５０ｍｇＢＩＤ）または標準用量（５００ｍｇＢＩＤから１５００ｍｇＢＩＤ）のレベチラセタムが投与された。患者の多くは、レベチラセタムの投与によりチック症状の軽減を経験した。
【００４７】
例２
トゥレット症候群の患者一人にレベチラセタムが投与される。この患者には、初期用量として２５０ｍｇが１日２回投与され、この用量は４週間で５００ｍｇ、１日２回の投与まで増加される。レベチラセタムは、トゥレット症候群の発症を防ぐため、またはトゥレット症候群の症状発症の頻度を軽減するために、１日２回、５００から１０００ｍｇの範囲の用量にて無期限に投与することが可能である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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