(57)【要約】本発明は、表面に、式（Ｉ）（式中、変数は、特許請求の範囲で定義されたとおりである）で示される基が結合している、非生分解性の生体適合性有機ポリマーを含む生物医学的成形物に関する。本発明の生物医学的成形物は、照射感受性を示し、例えば、眼科手術における眼内レンズとして使用することができる。
2004538034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004538034.tif 000015
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、ｍは、０〜２の整数であり、そしてＺは、カルベン、ニトレンまたはベンズヒドロール形成のための誘発可能な前駆体として機能する基である）
で示される基が、表面に結合している、非生分解性の生体適合性有機ポリマーを含む、生物医学的成形物。
【請求項２】
前記生体適合性有機ポリマーが、ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリブタジエン、ポリイソプレンおよびシリコーンから選択される、請求項１記載の生物医学的成形物。
【請求項３】
前記生体適合性有機ポリマーが、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリラート、ポリアルキル（メタ）アクリラート、ポリオレフィンおよびフッ素化ポリオレフィンから選択される、請求項１または２記載の生物医学的成形物。
【請求項４】
式（１）中のＺが、式（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）：
【化２】
2004538034.tif 000016
または
【化３】
2004538034.tif 000017
（式中、Ｒ３は、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１′は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、そしてｍ１は、０または１である）
で示される基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の生物医学的成形物。
【請求項５】
式：
【化４】
2004538034.tif 000018
（式中、Ｒ１、ｍ、およびＺは、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＡは、式：
【化５】
2004538034.tif 000019
（式中、ＸおよびＸ１は、それぞれ互いに独立して、基−Ｏ−または−ＮＲ２−であり、そしてＲ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の官能基である）
で示される基が、表面に結合している、請求項１〜４のいずれか一項記載の生物医学的成形物。
【請求項６】
式：
【化６】
2004538034.tif 000020
（式中、Ｒ１、ｍ、およびＺは、請求項１に定義されたとおりであり、そしてＡ′は式：
【化７】
2004538034.tif 000021
（式中、Ａ１は、−Ｏ−により割り込まれていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキレンであり、
Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ２００アルキレンであるが、Ｃ１アルキルを除いて−Ｏ−により割り込まれていてもよく、
Ａ３は、−Ｏ−または−ＮＨ−により割り込まれていてもよいＣ２〜Ｃ２００アルキレンであり、
Ａ４およびＡ５は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（Ｏ）Ｃ−により割り込まれていてもよいＣ２〜Ｃ２００アルキレンであり、
Ｒは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１８アルキレンであるか、あるいは非置換、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ７〜Ｃ１８アラルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、ＸおよびＸ１は、それぞれ互いに独立して、基−Ｏ−または−ＮＲ２−であり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のスペーサー基である）
で示される基が、表面に結合している、請求項１〜４のいずれか一項記載の生物医学的成形物。
【請求項７】
（ｉ）反応基を有するエチレン性不飽和化合物のプラズマ誘導重合によって、反応基を有する成形物表面を得る工程、および
（ｉｉ）修飾された成形物表面の反応基を、式（１）の基を含む共反応性化合物と反応させる工程
を含む方法によって、式（１）で示される基が成形物表面に結合している、請求項１〜４のいずれか一項記載の生物医学的成形物。
【請求項８】
眼科用成形物、特に角膜アンレーである、請求項１〜７のいずれか一項記載の生物医学的成形物。
【請求項９】
（ｉ）請求項１記載の式（１）で示される基を、前面にのみ含むアンレーを提供する工程、
（ｉｉ）アンレーを角膜組織と接触させて配置する工程、および
（ｉｉｉ）アンレーを照射することによって、角膜上にアンレーを固定する工程
を含む、角膜アンレーを角膜上に移植する方法。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１記載の式（１）で示される基を、前面および後面の両方に含むアンレーを提供する工程、
（ｉｉ）アンレーを角膜組織と接触させて配置する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の前または後に、移植されるアンレーに隣接する組織の増殖を促進する１種以上の成分で、後面を被覆する工程、および
（ｉｖ）アンレーを照射することによって、角膜上にアンレーを固定し、組織の増殖を促進する化合物を、アンレー表面の後面に固定する工程、
を含む、角膜アンレーを角膜上に移植する方法。
【請求項１１】
組織の増殖を促進する化合物が、アルブミン、細胞外基質（ＥＣＭ）、フィブロネクチン、ラミニン、コンドロイタン硫酸、コラーゲン、細胞接着タンパク質、抗ゼラチン因子、常温不溶性グロブリン、コンドロネクチン、上皮増殖因子、イガイ接着タンパク質、唾液タンパク質、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、プロテオグリカン、または前記化合物の２種以上の混合物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
角膜内または角膜上への移植用眼内レンズとしての、式：
【化８】
2004538034.tif 000022
（式中、Ｒ１は、電子求引性置換基であり、ｍは、０〜２の整数であり、Ｚは、カルベン、ニトレンまたはベンズヒドロール形成のための誘発可能な前駆体として機能する基である）
で示される基が、表面に結合している、非生分解性の生体適合性有機ポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、それらの表面に特定の照射線感受性基を含む成形物、特に眼科用成形物のような生物医学的な成形物に関し、そして該成形物を生組織、特に角膜人工器官として眼に取り付ける方法に関する。
【０００２】
眼の光学的特性の矯正や、その外観の変化のために、多孔質ポリマー材料から構成される角膜人工器官を提供することが、例えば、国際公開公報９５／１３７６４号から既知である。一般に、角膜インレーは、外科的方法を用いて、例えば角膜間質組織を切開してポケットを設け、その中にアンレーを配置し、その後、縫合により切開部を閉じることにより、哺乳動物の角膜内または角膜上に移植される。
【０００３】
より最近の方法は、掻爬により角膜の上皮細胞層を除去すること、合成レンズを角膜組織に直接かつ密接に接触させて配置すること、および上皮細胞が回復し、移植片上に増殖するのに十分な時間、レンズを定位置に保持することを含み、それにより永続的にこれを固定する。角膜上へのアンレーの初期段階の一時的な固定は、市販のコラーゲンまたはフィブリンベースの二成分接着剤のような生体適合性接着剤の使用によって行われる。しかし、該接着剤は、主にシビアな取扱い上の問題から、未だ満足のいくものであることは立証されていない。例えば、外科医は、使用前に必ず接着剤成分を混合しなければならない。一旦予備混合されると、接着剤の特定の硬化時間によって、限られた時間しか、接着剤を使用することができない。このことは、外科医に時間的なプレッシャーを与える。角膜上へのアンレーの取り付け後には、余分な接着剤を慎重に除去しなければならないが、これはさもないと、硬化した接着剤の残渣が、アンレー上の上皮細胞の増殖を阻害し得るからである。既知の接着剤のさらなる欠点は、例えば、機械的安定性および持続時間が不十分なことである。これらおよび他の欠点に照らして、角膜上のポリマー性アンレーの一時的な固定のための改良された方法および材料が必要とされる。
【０００４】
予期しないことに、生物医学的成形物、特に角膜アンレーのような眼科用成形物は、それらの表面に、共有結合した特定の照射線感受性基を含む場合、生組織に都合よく取り付けられることが見出された。
【０００５】
したがって、一態様において、本発明は、式：
【０００６】
【化９】
2004538034.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１は、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）であり、ｍは、０〜２の整数であり、そしてＺは、カルベン、ニトレンまたはベンズヒドロール形成のための誘発可能な前駆体（ｔｒｉｇｇｅｒａｂｌｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）として機能する基である）で示される基が、表面に結合している、非生分解性の生体適合性有機ポリマーを含む、生物医学的成形物に関する。
【０００８】
式（１）の基が結合する、適切な生体適合性有機ポリマーの例は、重付加および重縮合ポリマー、例えば、ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミドまたはポリイミド；ポリオレフィン、例えば、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリスチレン、ポリエチレンまたはそれらのハロゲン化誘導体）、酢酸ポリビニルまたはポリアクリロニトリル；あるいはエラストマー、例えば、シリコーン、ポリブタジエンまたはポリイソプレンである。
【０００９】
好ましい有機ポリマー群は、生物医学的デバイス、例えば、それ自体は親水性ではない、コンタクトレンズ、人工角膜または眼内レンズの製造に都合よく使用されるものである。このような材料は当業者に既知であり、例えば、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリラートまたは例えば他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリラートまたは他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のアルキルエステルポリマー、ポリオレフィンまたはフッ素化ポリオレフィン（例えば、ポリフッ化ビニリデン、フッ素化エチレンプロピレンまたはテトラフルオロエチレン（好ましくは、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのような特定のジオキソールとの組み合わせ））を含み得る。適切なバルク材の例は、例えば、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ａ、Ｎｅｏｆｏｃｏｎ、Ｐａｓｉｆｏｃｏｎ、Ｔｅｌｅｆｏｃｏｎ、Ｓｉｌａｆｏｃｏｎ、Ｆｌｕｏｒｓｉｆｏｃｏｎ、Ｐａｆｌｕｆｏｃｏｎ、Ｓｉｌａｆｏｃｏｎ、Ｅｌａｓｔｏｆｉｌｃｏｎ、ＦｌｕｏｒｏｆｏｃｏｎまたはＴｅｆｌｏｎ ＡＦ材料（例えば、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール約６３〜７３ｍｏｌ％とテトラフルオロエチレン約３７〜２７ｍｏｌ％とのコポリマーまたはペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール約８０〜９０ｍｏｌ％とテトラフルオロエチレン約２０〜１０ｍｏｌ％とのコポリマーであるＴｅｆｌｏｎ ＡＦ １６００またはＴｅｆｌｏｎ ＡＦ ２４００）である。特に好ましい疎水性ポリマー群は、非多孔質もしくは特に多孔質のペルフルオロアルキルポリエーテル（ＰＦＰＥ）のホモポリマーもしくはコポリマーであるか、またはペルフルオロアルキルアクリラートもしくはメタクリラートであり、例えば、国際公開公報第９６／３１５４６号、国際公開公報第９６／３１５４８号、国際公開公報第９７／３５９０６号または国際公開公報第００／１５６８６に開示されているものである。
【００１０】
別の好ましい生体適合性有機ポリマーは、生物医学的デバイス、例えばコンタクトレンズの製造に都合よく使用されるポリマーであり、材料中に親水性基（例えば、カルボキシ、カルバモイル、スルファート、スルホナート、ホスファート、アミン、アンモニウムまたはヒドロキシ基）が本質的に存在するために、それ自体親水性である。このような材料は当業者に既知であり、例えば、ポリヒドロキシエチルアクリラート、ポリヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコール、コポリマー（例えば、ヒドロキシエチルアクリラート、ヒドロキシエチルメタクリラート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニルなどの群からの２種以上のモノマーからのコポリマー）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレン／ポリプロピレングリコールブロックコポリマー）を含む。典型的な例は、Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ、Ｔｅｆｉｌｃｏｎ、Ｍｅｔｈａｆｉｌｃｏｎ、Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ、Ｂｕｆｉｌｃｏｎ、Ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ、Ｏｃｕｆｉｌｃｏｎ、Ｆｏｃｏｆｉｌｃｏｎ、Ｅｔａｆｉｌｃｏｎ、Ｈｅｆｉｌｃｏｎ、Ｖｉｆｉｌｃｏｎ、Ｔｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ，Ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ、Ｄｒｏｘｉｆｉｌｃｏｎ、Ｄｉｍｅｆｉｌｃｏｎ、Ｉｓｏｆｉｌｃｏｎ、Ｍａｆｉｌｃｏｎ、ＮｅｌｆｉｌｃｏｎまたはＡｔｌａｆｉｌｃｏｎである。
【００１１】
別の好ましい有機ポリマー群は、直接結合または架橋メンバーを介して結合した、少なくとも１個の疎水性セグメントと少なくとも１個の親水性セグメントとを含む、両親媒性セグメントコポリマーである。例えば、シリコーンヒドロゲルであり、例えば、国際公開公報第９６／３１７９２号および国際公開公報第９７／４９７４０号に開示されているものである。
【００１２】
有機ポリマーの形態は、広範な範囲で変化することができる。例えば、あらゆる種類の成形物（例えば、チューブ、フィルム、膜）、特に眼科用成形物（例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズまたは人工角膜）である。成形物のさらなる例は、例えば、創傷治癒包帯や眼帯に有用な材料、活性化合物の徐放用材料（例えば、薬物送達パッチ）、手術で使用することができる成形物（例えば、心臓弁、血管移植片、カテーテル、人工臓器）、カプセル化生体移植片（例えば、膵島）、人工器官用材料（例えば、骨代用物）、診断用成形物、膜または生物医学的な機器もしくは装置である。
【００１３】
式（１）におけるＺは、例えば、式：
【００１４】
【化１０】
2004538034.tif 000004
【００１５】
または
【００１６】
【化１１】
2004538034.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ３は、電子求引性置換基（例えば、基Ｃ２Ｆ５、好ましくは基ＣＦ３などのフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ１′は、独立してＲ１の意味を有し、ｍ１は、独立してｍの意味を有する）で示される基である。
【００１８】
Ｒ１およびＲ１′は、それぞれ互いに独立して、好ましくは、基Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはスルホである。
【００１９】
変数ｍは、１または好ましくは０である。変数ｍ１は、好ましくは０である。
【００２０】
適切な式（１）の基は、Ｚが、基：
【００２１】
【化１２】
2004538034.tif 000006
【００２２】
であり、ｍが、０である、基である。
【００２３】
さらなる適切な式（１）の基は、Ｚが、−Ｎ３基であり、ｍが、１または好ましくは０である。
【００２４】
式（１）の基を、生物医学的、特に眼科的に許容されるあらゆる既知の連結基によって、成形物表面に結合させることができる。例えば、式（１）の基を、官能基によって、例えば、式：
【００２５】
【化１３】
2004538034.tif 000007
【００２６】
（式中、ＸおよびＸ１は、それぞれ互いに独立して、基−Ｏ−または−ＮＲ２−（式中、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）である）の官能基によって、成形物表面に直接、結合させることができる。好ましくは、ＸおよびＸ１は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、特にそれぞれが―ＮＨ―基である。
【００２７】
式（１）の基と成形物表面との間の直接の連結基は、好ましくは、式（３ａ）、（３ｂ）または（３ｃ）である。式（３ａ）〜（３ｄ）の基は、それぞれの場合、左側の結合が式（１）の基に向かい、右側の結合が有機ポリマー表面に向かうと理解すべきである。
【００２８】
したがって、本発明の好ましい態様は、表面に、式：
【００２９】
【化１４】
2004538034.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ１、ｍ、およびＺは、上記に定義されたとおりであり、Ａは、上記の式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）または（３ｄ）である）の基が結合している、生物医学的成形物に関する。好ましくは、Ｚが、式：
【００３１】
【化１５】
2004538034.tif 000009
【００３２】
の基であり、ｍが、０であり、Ａが、上記の式（３ａ）の基である。別の好ましい態様では、Ｚが、基−Ｎ３であり、ｍが、１または好ましくは０であり、Ａが、式（３ｂ）または（３ｄ）、特に（３ｄ）の基である。
【００３３】
表面に、式（１ａ）の基が結合した生物医学的成形物を、例えば、式：
【００３４】
【化１６】
2004538034.tif 000010
【００３５】
（式中、Ａ＊は、基Ｘ１Ｈ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＨまたはカルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、場合により活性化エステルまたは無水物）であり、Ｒ１、Ｚ、Ｘ１、およびｍは、上記に定義されたとおりである）の化合物を、成形物表面の共反応基（例えば、基ＸＨ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＨまたはカルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物）であってよい）と反応させることにより、調製することができる。
【００３６】
例えば、カルボキシ、カルボン酸ハロゲン化物の基、好ましくは活性化エステル、酸無水物、ラクトン、イソシアナトまたはイソチオシアナト基を有する、式（１′）の化合物と、成形物表面のアミノまたはヒドロキシ化合物との反応、あるいはその逆の反応は、当技術分野で周知であり、有機化学の教科書に記載のように行うことができる。例えば、式（１′）のイソシアナトまたはイソチオシアナト誘導体と、成形物表面のアミノまたはヒドロキシ化合物との反応を、不活性有機溶媒（場合よりハロゲン化されている炭化水素（例えば、石油エーテル、メチルシクロヘキサン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、またはより極性の高い溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリジン）、または低級アルコールでさえも）中、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、特に好ましくは室温で、場合により触媒（例えば、第三級アミン（トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミン）、１，４−ジアザビシクロオクタンまたはスズ化合物（ジブチルスズジラウラートまたはスズジオクタノアートなど））の存在下で行うことができる。不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で上記反応を行うことが有利である。
【００３７】
カルボン酸無水物の基を有する式（１′）の化合物または成形物表面の場合、カルボン酸無水物と、アミノもしくは水酸基を有する成形物表面または式（１′）の化合物との反応を、有機化学の教科書に記載のように、例えば、非プロトン性溶媒（例えば、上記の非プロトン性溶媒の１種）中、室温から約１００℃の温度で行うことができる。
【００３８】
カルボキシ基を有する式（１′）の化合物または成形物表面の場合、カルボキシ基と、アミノもしくは水酸基を有する成形物表面または式（１′）の化合物との反応を、エステルまたはアミド形成に慣用の条件下、例えば、非プロトン性溶媒中、約室温から約１００℃で行うことができる。さらに好ましくは、エステル化またはアミド化反応を、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような活性化剤の存在下、または例えば（ｏ−（ベンズトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸のようなｏ−（ベンズトリアゾール）ウロニウム塩の存在下で行う。最も好ましくは、式（１′）のカルボン酸誘導体を、上記活性化剤の１種を使用して、予め活性化エステルに変換し、次いで活性化エステルを表面の水酸基または好ましくはアミノ基とさらに反応させる。
【００３９】
得られた修飾された生物医学的成形物は、有利には、使用前に、例えば、適切な溶媒中での洗浄または抽出によって精製される。
【００４０】
式（１′）の化合物は、既知であり、一部市販されているか、既知のプロセスによって調製することができる。
【００４１】
適切な共反応性官能基は、修飾を受ける成形物表面に本質的（先天的）に存在していてもよい。成形物表面が、反応基をほとんど含まないか、または全く含まない場合、材料の表面を、それ自体公知の方法、例えば、プラズマ化学法（例えば、国際公開公報第９４／０６４８５号を参照のこと）、または生成された−ＯＨ、−ＮＨ２もしくは−ＣＯ２Ｈのような基との慣用の官能化により、予め修飾することができる。
【００４２】
好ましくは、成形物表面のアミノまたは水酸基を、共反応性のカルボキシ、カルボン酸無水物、活性化カルボン酸エステル、カルボン酸ハロゲン化物、イソシアナートまたはイソチオシアナートの基を有する式（１′）の化合物と反応させる。同様に好ましい代替法によれば、表面のカルボキシ、活性化カルボン酸エステルまたはカルボン酸ハロゲン化物の基を、共反応性のアミノまたは水酸基を有する式（１′）の化合物と反応させる。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、式（１）の基を、スペーサー基によって成形物表面に結合させる。適切なスペーサー基は、例えば、式：
【００４４】
【化１７】
2004538034.tif 000011
【００４５】
（式中、Ａ１は、Ｃ１〜Ｃ３０アルキレンであり、Ｃ１アルキルを除いて−Ｏ−により割り込まれていてもよく、
Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ２００アルキレンであり、Ｃ１アルキルを除いて−Ｏ−により割り込まれていてもよく
Ａ３は、−Ｏ−または−ＮＨ−により割り込まれていてもよいＣ２〜Ｃ２００アルキレンであり、
Ａ４およびＡ５は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（Ｏ）Ｃ−により割り込まれていてもよいＣ２〜Ｃ２００アルキレンであり、
Ｒは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１８アルキレンであるか、あるいは非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル−もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ７〜Ｃ１８アラルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ＸおよびＸ１は、上記に定義されたとおりである）である。
【００４６】
式（３ｅ）〜（３ｊ）の基は、それぞれの場合、左側の結合が式（１）の基に向かい、右側の結合が有機ポリマー表面に向かうと理解されるべきである。
【００４７】
Ａ１は、好ましくは、分岐鎖もしくは好ましくは直鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基または基（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５−ＣＨ２ＣＨ２−、特に直鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４８】
式（３ｆ）のアルキレンとしてのＲは、好ましくは、直鎖または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１４アルキレン基、より好ましくは、直鎖または分岐鎖Ｃ４〜Ｃ１２アルキレン基、最も好ましくは、直鎖または分岐鎖Ｃ６〜Ｃ１０アルキレン基である。
【００４９】
Ｒがアリーレンの場合、それは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換することができるナフチレン、特にフェニレンである。好ましくは、アリーレンとしてのＲは、１，３−または１，４−フェニレンであり、非置換であるか、または少なくとも１個の連結部位に対してオルト位でＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている。
【００５０】
アラルキレンとしてのＲは、好ましくは、ナフチルアルキレン、最も好ましくは、フェニルアルキレンである。アラルキレンにおけるアルキレン基は、好ましくは、１〜１２個、より好ましくは、１〜６個、最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。最も好ましくは、アラルキレンにおけるアルキレン基は、メチレンまたはエチレンである。
【００５１】
Ｒがシクロアルキレンの場合、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレン、最も好ましくは、非置換であるか、またはメチルで置換されているシクロヘキシレンである。
【００５２】
Ｒがシクロアルキレン−アルキレンの場合、好ましくは、シクロペンチレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、特にシクロヘキシレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、それぞれ非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルでモノもしくはポリ置換されている。より好ましくは、シクロアルキレン−アルキレン基は、シクロヘキシレン−エチレン基、最も好ましくはシクロヘキシレン−メチレン基であり、それぞれ非置換であるか、またはシクロヘキシレン基が１〜３個のメチル基で置換されている。
【００５３】
Ｒがアルキレン−シクロアルキレン−アルキレンの場合、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−シクロペンチレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、特にＣ１〜Ｃ４アルキレン−シクロヘキシレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、それぞれ非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルでモノもしくはポリ置換されている。より好ましくは、アルキレン−シクロヘキシレン−アルキレン基は、エチレン−シクロヘキシレン−エチレンであり、最も好ましくは、非置換であるか、またはシクロヘキシレン基が１〜３個のメチル基で置換されているメチレン−シクロヘキシレン−メチレンである。
【００５４】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ６〜Ｃ１０アリーレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンとしてのＲは、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレン−メチレン−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレンまたはフェニレン−メチレン−フェニレンであり、それぞれ非置換であるか、またはシクロアルキルもしくはフェニル環が１個以上のメチル基で置換されていてもよい。
【００５５】
式（３ｆ）中の基Ｒは、対称または好ましくは非対称構造を有する。
【００５６】
好ましいスペーサー基は、Ｒが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ６〜Ｃ１０アルキレンであるか、または非置換もしくはシクロヘキシル部分が１〜３個のメチル基で置換されているシクロヘキシレン−メチレンもしくはシクロヘキシレン−メチレン−シクロヘキシレンである、式（３ｆ）の基を含む。
【００５７】
式（３ｆ）中の二価の基Ｒは、好ましくは、ジイソシナートから誘導され、最も好ましくは、イソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）、４，４′−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、１，６−ジイソシアナト−２，２，４−トリメチル−ｎ−ヘキサン（ＴＭＤＩ）、メチレンビス（シクロヘキシル−４−イソシアナート）およびヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＭＤＩ）から選択されるジイソシアナートから誘導される。
【００５８】
式（３ｇ）におけるＡ２は、好ましくは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ２４アルキレン、または−Ｏ−により割り込まれているＣ４〜Ｃ１６０アルキレン、より好ましくは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキレン、または−Ｏ−により割り込まれているＣ８〜Ｃ６０アルキレン、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、または−（ａｌｋ）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８〜２５−（ａｌｋ）−（式中、（ａｌｋ）は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にエチルである）である。
【００５９】
Ａ３は、好ましくは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ２４アルキレン、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−により割り込まれているＣ４〜Ｃ１６０アルキレン、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または−Ｏ−により割り込まれているＣ８〜Ｃ６０アルキレン、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、または基−（ａｌｋ）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８〜２５−（ａｌｋ）−（式中、（ａｌｋ）は、上記に定義されたとおりである）である。
【００６０】
アルキレンとしてのＡ４は、例えば、分岐鎖もしくは好ましくは直鎖のＣ２〜Ｃ２４アルキレン、より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１８アルキレン、特に直鎖Ｃ４〜Ｃ１２アルキレンである。−Ｏ−により割り込まれているアルキレン基Ａ４は、例えば、基−（ＣＨ２ＣＨＲ５Ｏ）ｘ−（ａｌｋ）−（式中、（ａｌｋ）は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ５は、水素またはメチルであり、ｘは、約２〜約９９である）である。−Ｏ−により割り込まれている好ましいアルキレン基Ａ４は、基（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２）−（式中、ｘは、４〜８０、特に８〜８０である）である。−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−により割り込まれているアルキレン基Ａ４は、例えば、式−（ＣＨ６−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ｔ−ＣＨＲ６−（式中、Ｒ６は、水素であるか、あるいは非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、インドリルまたは基ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｔは、約２〜８０の整数である）のポリペプチド基である。−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−により割り込まれているアルキレン基Ａ４は、例えば、ポリエステル基である。式（３ｉ）の好ましい基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８〜８０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ′）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（式中、（ａｌｋ′）は分岐鎖または好ましくは直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルキレンである）に相当する。
【００６１】
アルキレンとしてのＡ５は、例えば、分岐鎖または好ましくは直鎖のＣ２〜Ｃ２４アルキレン、より好ましくはＣ２〜Ｃ１８アルキレン、特にＣ４〜Ｃ１２アルキレンである。−Ｏ−により割り込まれているアルキレン基Ａ５は、例えば、基−（ａｌｋ）−（ＯＣＨＲ４ＣＨ２）ｘ−（式中、（ａｌｋ）は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４は、水素またはメチルであり、ｘは、約２〜約９９である）である。−Ｏ−により割り込まれている好ましいアルキレン基Ａ５は、基−（ＣＨ２ＣＨ２）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは、４〜８０、特に８〜８０である）である。−ＮＨＣ（Ｏ）−により割り込まれているアルキレン基Ａ５は、例えば、式−ＣＨＲ５−（ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨＲ５）ｔ−（式中、Ｒ５は、水素であるか、あるいは非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、インドリルまたは基ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｔは、約２〜８０の整数である）のポリペプチドの基である。−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−により割り込まれているアルキレン基Ａ５は、例えば、ポリエステルの基である。
【００６２】
したがって、本発明のさらに好ましい態様は、式：
【００６３】
【化１８】
2004538034.tif 000012
【００６４】
（式中、Ｒ１、ｍおよびＺには、それぞれ上記で与えられた意味および好適例が適用され、Ａ′は、上記の式（３ｅ）、（３ｅ′）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）または（３ｊ）の基、好ましくは、（３ｆ）、（３ｇ）または（３ｉ）の基であり、これらに含まれる変数には、上記の意味および好適例が適用される）の基が、表面に、結合している、生物医学的成形物に関する。
【００６５】
表面に、式（１ｂ）（式中、Ａ′は、式（３ｅ）の基である）の基が結合している生物医学的成形物は、例えば、式：
【００６６】
【化１９】
2004538034.tif 000013
【００６７】
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｚおよびｍは、上記に定義されたとおりである）で示される化合物、またはそれらのカルボキシ誘導体（例えば、そのハロゲン化物、エステルまたは無水物）を、成形物表面の−ＸＨ基（Ｘは、上記に定義されたとおりである）と反応させることによって、調製することができる。表面に、式（１ｂ）（式中、Ａ′は、上記式（３ｅ′）の基である）の基が結合している成形物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、基Ｘ１Ｈである）で示される化合物を、成形物表面のカルボキシ基、またはそれらの誘導体と反応させることによって、調製することができる。
【００６８】
表面に、式（１ｂ）（式中、Ａ′は、上記式（３ｆ）または（３ｇ）の基である）の基が結合している成形物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、基Ｘ１Ｈである）で示される化合物、および成形物表面の−ＸＨ基（ここで、ＸおよびＸ１は上記で定義されたとおりである）を、任意の順序で、式ＯＮＣ−Ｒ−ＮＣＯ（式中、Ｒは、上記で定義されたとおりである）の化合物、式ＨＯＯＣ−Ａ３−ＣＯＯＨ（式中、Ａ３は、上記で定義されたとおりである）の化合物または上記のそれらのカルボキシ誘導体と反応させることによって、調製することができる。
【００６９】
表面に、式（１ｂ）（式中、Ａ′は、上記式（３ｈ）の基である）の基が結合している生物医学的成形物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、基ＣＯＯＨまたは上記のそれらのカルボキシ誘導体である）で示される化合物、および成形物表面の−ＣＯＯＨ基または上記のそれらのカルボキシ誘導体を、任意の順序で、式Ｘ１Ｈ−Ａ３−ＸＨ（式中、ＸおよびＸ１は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させることによって、調製することができる。
【００７０】
表面に、式（１ｂ）（式中、Ａ′は、上記式（３ｉ）の基である）の基が結合している生物医学的成形物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、基ＣＯＯＨまたは上記それらのカルボキシ誘導体である）で示される化合物、および成形物表面の−ＸＨ基を、任意の順序で、式ＨＸ１−Ａ４−ＣＯＯＨまたは上記のそれらのカルボキシ誘導体（式中、Ａ４、ＸおよびＸ１は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させることによって、調製することができる。
【００７１】
表面に式（１ｂ）（式中、Ａ′は上記式（３ｉ）の基である）の基が結合している生物医学的成形物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、基Ｘ１Ｈである）で示される化合物、および成形物表面の−ＣＯＯＨ基または上記のそれらのカルボキシ誘導体を、任意の順序で、式ＨＯＯＣ−Ａ５−ＸＨ（式中、Ａ５、Ｘ、およびＸ１は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させることによって、調製することができる。
【００７２】
式（１′）および（１″）の化合物ならびにＯＮＣ−Ｒ−ＮＣＯ、ＨＯＯＣ−Ａ３−ＣＯＯＨ、Ｘ１Ｈ−Ａ３−ＸＨ、ＨＸ１−Ａ４−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−Ａ５−ＸＨの化合物は当技術分野で周知であり、一部市販されている。さらに、式（１ｂ）の基を含む成形物表面を得るための、成形物表面の反応基、式（１′）または（１″）の適切な化合物および場合により上記の二官能性の化合物の１種との反応は、それぞれの場合において、上記で概説したように、エステル、アミド、ウレタンまたは尿素形態で、慣用の条件下で行うことができる。
【００７３】
本願を通して、カルボキシ、カルボン酸、−ＣＯＯＨ、スルホ、−ＳＯ３Ｈ、アミノ、−ＮＨ２などの用語には、常にそれらの遊離酸またはアミン、およびそれらの適切な塩、例えば、生物医学的、特に眼科的に許容されうるそれらの塩（例えば、（酸の）ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩または（アミンの）塩酸塩のようなヒドロハライド）が含まれる。
【００７４】
本発明のさらに別の態様によれば、式（１）の照射線感受性基を、下記工程：（ｉ）反応基を有するエチレン性不飽和化合物のプラズマ誘導重合によって反応基を有する成形物を提供する工程、および（ｉｉ）修飾された成形物表面の反応基を、式（１）の基を含む共反応性化合物と反応させる工程、を含む方法によって、生物医学的成形物に結合させることができる。適切な機能的モノマーのプラズマ誘導重合方法は、例えば、国際公開公報第９８／２８０２６号に記載されている。この工程で使用することができる適切な機能的モノマーは、反応基を有し、蒸発させることができ、かつプラズマ発生装置に導入して装置中の被覆を受ける材料と接触させることができる、あらゆる重合可能な不飽和化合物である。本明細書中で意図する反応基の例には、イソシアナート（−ＮＣＯ）、イソチオシアナート（−ＮＣＳ）、エポキシ、無水物、アズラクトンおよびラクトン（例えば、β−、γ−、δ−ラクトン）の基が含まれる。この文脈中で、反応基を有する適切なビニルモノマーは、例えば、式：
【００７５】
【化２０】
2004538034.tif 000014
【００７６】
（式中、Ｒ６は、水素であるか、非置換またはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ８およびＲ８′は、それぞれ２〜６個のＣ原子を有するエチレン性不飽和基であるか、あるいはＲ８およびＲ８′は一緒になって、二価の基−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７′）−（式中、Ｒ７は、上記で定義されたとおりであり、Ｒ７′は、独立して、Ｒ７の意味を有する）を形成しており、
（Ａｌｋ＊）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、（Ａｌｋ＊＊）は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンである）で示される化合物である。
【００７７】
以下の好適例は、式（４ａ）〜（４ｅ）に含まれる変数に適用される：
Ｒ６は、好ましくは、水素またはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に水素またはβ−ヒドロキシエチルである。
Ｒ７は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ８およびＲ８′は、好ましくは、それぞれビニルまたは１−メチルビニルであるか、あるいはＲ８およびＲ８′は、一緒になって、基−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７′）−（式中、Ｒ７およびＲ７′は、それぞれ独立して、水素またはメチルである）を形成する。
（Ａｌｋ＊）は、好ましくは、メチレン、エチレンまたは１，１−ジメチルメチレン、特に基ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
（Ａｌｋ＊＊）は、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキレン、特に１，２−エチレンである。
【００７８】
特に好ましい反応基を有するビニルモノマーは、２−イソシアナトエチルメタクリラート（ＩＥＭ）、２−ビニルアズラクトン、２−ビニル−４，４−ジメチル−アズラクトン、アクリル酸、メタクリル酸、無水アクリル酸、無水マレイン酸、２−ヒドロキシエチルアクリラート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシメタクリラート（ＨＥＭＡ）、グリシジルアクリラートまたはグリシジルメタクリラートである。
【００７９】
式（１）の基を含む工程（ｉｉ）における適切な共反応性化合物は、例えば、上記式（１′）（式中、Ａ＊は、例えば、−Ｘ１Ｈ、−ＣＯＯＨまたはカルボキシ誘導体（例えば、それらの酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物）であり、Ｒ１、Ｚ、およびｍは、上記で定義されたとおりである）である。
【００８０】
式（１）の基を含む本発明の生物医学的成形物は、照射線感受性、すなわち、照射、例えばＵＶおよび可視光線による照射で、成形物表面に、合成および天然ポリマーを含むあらゆる種類の有機材料と反応することができ、共有結合−Ｃ−Ｃ−または−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を形成する、高度に反応性のカルベン、ニトレンまたはベンズヒドロール基が与えられる。したがって、本発明の生物医学的成形物は、生組織を含むあらゆる有機材料に、化学的または実質的に結合させることができ、手術、特に眼科手術用の有益なツールに転ずる。
【００８１】
したがって、本発明の特定の目的は、表面に、式（１）の基が結合した角膜アンレーを提供することにある。該アンレーは、上記の必須の機械的特性をもつ任意の既知の合成材料から構成することができる。角膜アンレーは、上皮の再コロニー形成に適合させるが、これは、アンレーが形成されるポリマー材料は、細胞の接着または運動を阻害しないことを意味する。式（１）の基を合成材料に結合させて、上記のアンレーを作製する。本発明の一態様によれば、角膜上に固定するため、アンレーの一部のみ、好ましくは内側の前面のみに、式（１）の基が与えられる。別の態様では、アンレーの外側の後面および前面の両方に、式（１）の基が与えられる。アンレーの後面への照射線感受性基の提供は、アンレーの外側の表面のさらなる改質に役立ち、例えば、以下に記載のように細胞接着を容易にすることができる。
【００８２】
本発明の角膜アンレーの角膜上への固定を、例えば、照射、特にＵＶまたは可視光線の照射によって開始することができる。好ましくは、角膜を、アンレーの取り付けの前に、例えば、掻爬による角膜の上皮細胞層の除去によって、下準備する。一般に、アンレーを、角膜組織に密着させてから照射する。適切な照射光源は当業者に既知であり、例えば、水銀灯、高圧水銀灯、キセノンランプ、炭素アーク灯または日光を含む。増感剤を使用して、照射線の波長を変更することができる。さらに、適切なフィルターを使用して、照射線を特定の波長範囲に制限することができる。好ましくは、予め式（１）の基を含む化合物を塗布したアンレーの表面に、３００ｎｍ以上、好ましくは３５０〜４００ｎｍの光を照射する。照射時間は、決定的に重要ではないが、通常、３０分まで、好ましくは１０秒〜１０分、より好ましくは１５秒〜５分、特に好ましくは２０秒〜１分の範囲である。
【００８３】
したがって、角膜上への角膜アンレーの好ましい移植法は、
（ｉ）式（１）の基を前面のみに含むアンレーを提供する工程、
（ｉｉ）アンレーを角膜組織と接触させて配置する工程、および
（ｉｉｉ）アンレーを照射することによって、角膜上にアンレーを固定する工程、を含む。
【００８４】
上記の角膜上へのアンレーの固定後、以下のように、移植片の後面を、組織の増殖を促進する化合物で被覆することができる。
【００８５】
角膜上への角膜アンレーの別の好ましい移植法は、
（ｉ）式（１）の基を後面および前面の両方に含むアンレーを提供する工程、
（ｉｉ）アンレーを角膜組織と接触させて配置する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の前または後に、移植アンレーに隣接する組織の増殖を促進する１種またはそれ以上の成分で、後面を被覆する工程、および
（ｉｖ）アンレーを照射することによって、角膜上にアンレーを固定し、組織の増殖を促進する化合物をアンレー表面の後面に固定する工程
を含む。
【００８６】
上記両方法における適切な組織成長促進化合物は、例えば、アルブミン、細胞外基質（ＥＣＭ）、フィブロネクチン、ラミニン、コンドロイタン硫酸（ｃｏｎｄｒｏｉｔａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、コラーゲン、細胞接着タンパク質（ｃｅｌｌ−ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、抗ゼラチン因子、常温不溶性グロブリン、コンドロネクチン、上皮増殖因子、イガイ接着タンパク質、唾液タンパク質、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、各種プロテオグリカンおよび／もしくは上記の誘導体またはそれらの混合物である。組織の増殖を促進する好ましい化合物は、コラーゲン、細胞接着タンパク質または上皮増殖因子である。
【００８７】
本発明の生物医学的成形物は、実施が容易で、使用者の視界に影響を与えず、かつ安全な、角膜上への角膜アンレーの新規の移植法を提供する。特に、上皮細胞が回復し、角膜上で成長に十分な期間継続して、角膜上に移植片が機械的に安定に固定され、それにより、移植片が永続的に固定される。アンレーは、それらの使用が、例えば、接着成分の予備混合、あるいは接着成分の特定の硬化時間に起因する外科医への時間的なプレッシャーも伴わないため、取扱いが非常に容易である。さらに、角膜上へのアンレーの固定後の過剰な接着剤の厄介な除去の必要がなく、従前の接着剤残渣による増殖阻害の問題は存在しない。加えて、本発明のアンレーは、例えば、表面を保護するカバーホイルを有するパッチの形態で、長期間、都合よく保存することができる。その後、使用直前に、表面からカバーホイルを除去するだけで、アンレーをすぐに使用することができる。上記の全利点は、コンタクトレンズだけでなく、上記の本発明の他の生物医学的成形物にも当然に適用される。
【００８８】
実施例では、特記しない限り、量は重量に基づき、温度は摂氏温度を示す。
【００８９】
実施例１：（ジアジリンＮＨＳエステルの合成）
塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７．０６ｇ（３６．８１ｍｍｏｌ）を、水２００ｍＬを満たした５００ｍＬの丸底フラスコに、ｐＨ１２で入れた。室温で１５分の撹拌後、ジクロロメタン５０ｍＬを添加した。ジクロロメタン５０ｍＬで抽出を３回繰り返した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、高真空で乾燥させた。２５０ｍＬの丸底フラスコに遊離塩基を入れ、アセトニトリル１５０ｍＬ（２８．４ｐｐｍ水溶液）中に溶解させた。メリフィールドポリマー１７．１９ｇ（〜１２ｍｍｏｌ  Ｃｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、活性化したメリフィールドポリマーを、アセトニトリル５０ｍＬで３回、ジエチルエーテル５０ｍＬで２回洗浄し、高真空で乾燥させた。４−（１−アジ−２，２，２−トリフルオロエチル）安息香酸３００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１３５ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、活性化メリフィールドポリマー６．３ｇおよびクロロホルム４５ｍＬを、１００ｍＬの褐色丸底フラスコに入れ、室温で振盪した。ＤＣコントロールは、３０分後に完全な変換を示した。混合物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾過物を高圧乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ分光学によって反応の完結を測定した。
【００９０】
実施例２：（１，２−ジアミノシクロヘキサンプラズマ（ＤＡＣＨ）を使用したレンズ（ｌｅｎｔｉｃｕｌｅ）のアミノ官能化）
ペルフルオロアルキルポリエーテル材料（合成については国際公開公報第００／１５６８６号の実施例２を参照のこと）から構成されるレンズを、イソプロパノール、トルエン、そして再びイソプロパノールで抽出し、その後、外部の環状電極と、誘導結合冷グロー放電プラズマ発生のための２７．３ＭＨｚ高周波（ＲＦ）発生器とを具備したプラズマ反応器内のガラスホルダー上に置いた。基質とプラズマゾーンの下縁との間の距離は１２ｃｍであった。反応器を０．００８ｍｂａｒの圧力まで脱気し、この条件を１時間保持した。次いで、反応器のプラズマゾーンへのアルゴンプラズマガスの流速を２０ｓｃｃｍ（標準、立方センチメートル）にセットし、反応器の圧力を０．１２ｍｂａｒに調整し、ＲＦ発生器のスイッチを入れた。２５０Ｗのプラズマ放電を、計１分間保持した（レンズ表面を清浄化および活性化するため）。その後、１，２−ＤＡＣＨ蒸気を、０．１５ｍｂａｒで１分間、ＤＡＣＨリザーバ（２４℃に保持）から反応室に導入した。この後、ＤＡＣＨのプラズマ重合について以下のパラメータを選択した：
プラズマ励起のためのアルゴン流速＝５ｓｃｃｍ、ＤＡＣＨ輸送のためのアルゴンキャリアガス流速＝５ｓｃｃｍ、ＤＡＣＨ蒸発ユニットの温度＝２４℃、プラズマゾーンの下縁と基質との間の距離＝５ｃｍ、圧力＝０．２ｍｂａｒ、およびプラズマ出力＝１００Ｗ。
レンズを、グロー放電プラズマのパルス（オン１μ秒、オフ３μ秒）で約５分間処理した。５分の蒸着後、プラズマ放電を中断し、ＤＡＣＨ蒸気をさらに５分間反応器に注入した。次いで、反応器を脱気し、０．００８ｍｂａｒの圧力で３０分間保持し、残存モノマーを除去し、活性化させた。乾燥窒素を使用して、内部圧を大気圧にした。
【００９１】
内部前面上を処理したレンズ部分を、反応器から外した。レンズの別の部分を反応器に保持し、裏返し、全手順を繰り返し、基質の他の側をコートした。
【００９２】
実施例３：（スペーサーを使用しない、レンズへの光反応性ジアジリンの結合）
実施例１のジアジリンＮＨＳエステル９．２５ｍｇを、イソプロパノール１２ｍＬに溶解させた。片側にＤＡＣＨプラズマを有する（アミノ密度１２／ｎｍ２）、実施例２からのレンズ８個を、２つの金属グリッドの間に据えて、溶液に添加し、室温で７２時間適度に振盪した。レンズを、イソプロパノール１２ｍＬで４回抽出し、水で段階的に平衡化した。
【００９３】
実施例４：（親水性スペーサーを介したレンズ上への光反応性ジアジリンの結合）
式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−ＦＭＯＣ（式中、ＦＭＯＣは９−フルオレニルメチルカルバマートであり、ｘの平均は約７５〜８０である（分子量３４００Ｄａ、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ））の二官能性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のＮＨＳエステルを、実施例１の方法にしたがって調製した。
ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＮＨＳエステル８４．３ｍｇ（２８μｍｏｌ）を、アセトニトリル７ｍＬ中に溶解させた。実施例２のレンズ（片側がＤＡＣＨプラズマ、アミノ密度１２／ｎｍ２）７個を加え、室温で一晩振盪した。レンズを、アセトニトリル７ｍＬで１０回抽出した。溶媒を除去し、２０％ピペリジンのアセトニトリル溶液７ｍＬを添加し、３０分間振盪した。アセトニトリル７ｍＬで７回抽出した。溶媒を、イソプロパノールに交換した。実施例Ａ  １９．８ｍｇをイソプロパノール７ｍＬに溶解させ、レンズに添加し、室温で一晩振盪した。レンズを、イソプロパノール７ｍＬで７回抽出した。抽出後、レンズを水で平衡化した。
【００９４】
実施例５：（疎水性スペーサーを介した、レンズ上への光反応性ジアジリンの結合）
アミノウンデカン酸１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）および水１００ｍＬを混合した。懸濁液に１Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液を凍結乾燥させた。アミノウンデカン酸塩酸塩の酸の基を、実施例１の方法を使用してＮＨＳ活性エステルに移した。ＮＨＳエステルウンデカンアミノヒドロクロリド６０ｍｇを、アセトニトリル３ｍＬに溶解した。イソプロパノール３ｍＬを添加した。実施例２の７個のレンズ（片側にＤＡＣＨプラズマ、アミノ密度１２／ｎｍ２）を添加し、７２時間振盪した。レンズを、イソプロパノールおよびアセトニトリルで抽出した。トリエチルアミン６滴を添加し、４時間振盪した。レンズを、アセトニトリル７ｍＬで５回抽出した。溶液を、イソプロパノールと交換した。実施例１の化合物２０．１ｍｇの添加後、全体を一晩振盪した。次いで、レンズを、イソプロパノール７ｍＬで６回抽出し、最後に水で平衡化した。
【００９５】
実施例６：（サンプルブタ眼に対する接着強度試験）
新鮮なブタ眼の上皮を除去した。実施例３、４、および５の光反応性レンズを水溶液中から出し、ワイプを使用してレンズ表面から水を除去した。レンズを穏やかに押すことによってブタ眼上に置いた。青色光源（ＥＦＯＳランプ）を照射に使用した。１２０秒間の照射後、レンズ上に数的の水を与えた。接着剤試験を以下の３つの方法によって行った：指圧試験、剥離試験、およびブタ眼上の接着レンズを数日間の生理食塩水中に置くことによる安定性試験。全サンプルを、照射しないものと比較した。実施例３で高い接着性が認められ、実施例５で非常に高い接着性が認められた。実施例４で高い接着性が認められた。
【００９６】
実施例７：（生きたネコの眼に対する接着試験）
実施例６に記載のように、ネコ眼の上皮を除去し、実施例３のレンズを眼上に置いた。青色光ランプを使用した１２０秒間の照射後、接着安定性についてネコを観察した。レンズはネコに２日間保持されたが、アンレーの縁に外観上健常な上皮細胞が突出し、アンレーを被覆し始めた。レンズ除去後、細胞は創傷上に完全に増殖した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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