(57)【要約】好ましい態様において、本発明はオキシブチニンの新規類縁体に関する。本発明は、本発明のオキシブチニン類縁体の合成法にも関する。本発明は、失禁および他の状態を患っている患者の治療法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の特徴の少なくとも一つを有する抗コリン作用性化合物：
a.  化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
b.  化合物は短い（最大4時間）非酸化的代謝半減期を有する；
c.  化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む；
d.  化合物の一次代謝産物は、化合物の非酸化的代謝によって生じる；
e.  一次代謝産物は生理的pHで水溶性である；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである；
g.  化合物、ならびにその代謝産物は、他の薬物と同時投与された場合に代謝性DDIを引き起こさない；ならびに
h.  化合物、ならびにその代謝産物は、単独で投与された場合に、LFT値を上昇させない。
【請求項２】
下記の式を有する、請求項1記載の抗コリン作用性化合物：
【化１】
2004532874.tif 000011
式中：
R1は少なくとも一つの三級または四級窒素原子を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはそれらの組み合わせであり；
R2はH、OH、またはC1〜4アルキルであり；
R3およびR4は独立に、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたH、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R5およびR6は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR5およびR6は一緒になって窒素もしくは酸素原子を選択的に含み、かつヒドロキシル、ヒドロキシメチル、もしくは低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成し；
mは0〜14の整数であり；
n、p、およびqは独立に0または1であり；
m、n、およびp＝0であるとき、R2およびR3は一緒になって低級アルキル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよく；かつ
XはO、NH、S、CH2であるか、またはXは結合である。
【請求項３】
m、n、p、およびq＝0であり、Xは結合であり、かつR2はヒドロキシルまたは水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
3-[3-ジイソプロピルアミノ-1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-ピロリジン-1-イル-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-(1-シクロヘキシル-3-ジイソプロピルアミノプロピル)-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
カルボキシメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(5-アセトキシメチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム。
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
3-ジイソプロピルアミノ-1-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1-フェニル-プロパン-1-オール；
3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-1-m-トリル-プロパン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-メトキシカルボニルメチル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
m、n、p、およびq＝0であり；XはCH2であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-フェニル-ブタン-1-オール；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-ブタン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
メトキシカルボニルメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
m、n、およびq＝0であり；p＝1であり；Xは結合であり；かつR2は水素または低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸イソプロピルエステル；  2-(3-アセトキシメチル-フェニル)-4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-酪酸メチルエステル。
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸メチルエステル；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2-メチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロペンチル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロヘキシル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-(5-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；および
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
m、n、およびp＝0であり；Xは結合であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
(3-アセトキシメチル-フェニル)-ヒドロキシ-フェニル-酢酸4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルエステル；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[ヒドロキシ-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-フェニル-アセトキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；および
3-[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
m、n、およびp＝0であり；かつR2およびR3は一緒になってシクロアルキル基を形成する、請求項2記載の化合物。
【請求項１２】
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
4-ヒドロキシ-3-[1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニル-フェニル)-シクロペンタンカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Xは結合ではない、請求項2記載の化合物。
【請求項１４】
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルアミノ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルスルファニル)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
フェニル-(4-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-酢酸エチルエステル；
(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)]-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-エチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
下記の特徴の少なくとも一つを有する抗コリン作用性化合物を含む薬学的組成物であって、薬学的担体を含む組成物：
a.  化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
b.  化合物は短い（最大4時間）非酸化的代謝半減期を有する；
c.  化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む；
d.  化合物の一次代謝産物は、化合物の非酸化的代謝によって生じる；
e.  一次代謝産物は生理的pHで水溶性である；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである；
g.  化合物、ならびにその代謝産物は、他の薬物と同時投与された場合に代謝性DDIを引き起こさない；ならびに
h.  化合物、ならびにその代謝産物は、単独で投与された場合に、LFT値を上昇させない。
【請求項１６】
下記の式を有する、請求項15記載の組成物：
【化２】
2004532874.tif 000012
式中：
R1は少なくとも一つの三級または四級窒素原子を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはそれらの組み合わせであり；
R2はH、OH、またはC1〜4アルキルであり；
R3およびR4は独立に、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたH、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R5およびR6は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR5およびR6は一緒になって窒素もしくは酸素原子を選択的に含み、かつヒドロキシル、ヒドロキシメチル、もしくは低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成し；
mは0〜14の整数であり；
n、p、およびqは独立に0または1であり；
m、n、およびp＝0であるとき、R2およびR3は一緒になって低級アルキル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよく；かつ
XはO、NH、S、CH2であるか、またはXは結合である。
【請求項１７】
m、n、p、およびq＝0であり、Xは結合であり、かつR2はヒドロキシルまたは水素である、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
化合物が、3-[3-ジイソプロピルアミノ-1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-ピロリジン-1-イル-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-(1-シクロヘキシル-3-ジイソプロピルアミノプロピル)-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
カルボキシメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(5-アセトキシメチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム。
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
3-ジイソプロピルアミノ-1-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1-フェニル-プロパン-1-オール；
3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-1-m-トリル-プロパン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-メトキシカルボニルメチル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
m、n、p、およびq＝0であり；XはCH2であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項16記載の組成物。
【請求項２０】
化合物が、3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-フェニル-ブタン-1-オール；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-ブタン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
メトキシカルボニルメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
m、n、およびq＝0であり；p＝1であり；Xは結合であり；かつR2は水素または低級アルキルである、請求項16記載の組成物。
【請求項２２】
化合物が、4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸イソプロピルエステル；  2-(3-アセトキシメチル-フェニル)-4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-酪酸メチルエステル。
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸メチルエステル；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2-メチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロペンチル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロヘキシル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-(5-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；および
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
m、n、およびp＝0であり；Xは結合であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項16記載の組成物。
【請求項２４】
化合物が、(3-アセトキシメチル-フェニル)-ヒドロキシ-フェニル-酢酸-4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルエステル；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[ヒドロキシ-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-フェニル-アセトキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；および
3-[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
m、n、およびp＝0であり；かつR2およびR3は一緒になってシクロアルキル基を形成する、請求項16記載の組成物。
【請求項２６】
化合物が、3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
4-ヒドロキシ-3-[1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニル-フェニル)-シクロペンタンカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
Xは結合ではない、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
化合物が、シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルアミノ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルスルファニル)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
フェニル-(4-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-酢酸エチルエステル；
(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)]-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-エチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
抗コリン活性をそのような活性を必要とする患者に提供する方法であって、下記の特徴の少なくとも一つを有する抗コリン作用性化合物を患者に投与する段階を含む方法：
a.  化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
b.  化合物は短い（最大4時間）非酸化的代謝半減期を有する；
c.  化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む；
d.  化合物の一次代謝産物は、化合物の非酸化的代謝によって生じる；
e.  一次代謝産物は生理的pHで水溶性である；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである；
g.  化合物、およびその代謝産物は、他の薬物と同時投与された場合に代謝性DDIを引き起こさない；ならびに
h.  化合物、およびその代謝産物は、単独で投与された場合に、LFT値を上昇させない。
【請求項３０】
化合物が下記の式を有する、請求項29記載の方法：
【化３】
2004532874.tif 000013
式中：
R1は少なくとも一つの三級または四級窒素原子を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはそれらの組み合わせであり；
R2はH、OH、またはC1〜4アルキルであり；
R3およびR4は独立に、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたH、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R5およびR6は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR5およびR6は一緒になって窒素もしくは酸素原子を選択的に含み、かつヒドロキシル、ヒドロキシメチル、もしくは低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成し；
mは0〜14の整数であり；
n、p、およびqは独立に0または1であり；
m、n、およびp＝0であるとき、R2およびR3は一緒になって低級アルキル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよく；かつ
XはO、NH、S、CH2であるか、またはXは結合である。
【請求項３１】
m、n、p、およびq＝0であり、Xは結合であり、かつR2はヒドロキシルまたは水素である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、3-[3-ジイソプロピルアミノ-1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-ピロリジン-1-イル-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-(1-シクロヘキシル-3-ジイソプロピルアミノプロピル)-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
カルボキシメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(5-アセトキシメチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム。
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
3-ジイソプロピルアミノ-1-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1-フェニル-プロパン-1-オール；
3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-1-m-トリル-プロパン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-メトキシカルボニルメチル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
m、n、p、およびq＝0であり；XはCH2であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸；
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-フェニル-ブタン-1-オール；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-ブタン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
メトキシカルボニルメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウムからなる群より選択される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
m、n、およびq＝0であり；p＝1であり；Xは結合であり；かつR2は水素または低級アルキルである、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸イソプロピルエステル；  2-(3-アセトキシメチル-フェニル)-4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-酪酸メチルエステル。
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸メチルエステル；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2-メチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロペンチル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロヘキシル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-(5-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；および
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
m、n、およびp＝0であり；Xは結合であり；かつR2はヒドロキシルである、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、(3-アセトキシメチル-フェニル)-ヒドロキシ-フェニル-酢酸-4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルエステル；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[ヒドロキシ-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-フェニル-アセトキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；および
3-[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステルからなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
m、n、およびp＝0であり；かつR2およびR3は一緒になってシクロアルキル基を形成する、請求項30記載の方法。
【請求項４０】
化合物が、3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
4-ヒドロキシ-3-[1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニル-フェニル)-シクロペンタンカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
Xは結合ではない、請求項30記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルアミノ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルスルファニル)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
フェニル-(4-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-酢酸エチルエステル；
(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)]-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-エチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
失禁を治療するために用いられる、請求項29記載の方法。
【請求項４４】
気管支拡張を行うために用いられる、請求項29記載の方法。
【請求項４５】
喘息または閉塞性気道疾患を治療するために用いられる、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
化合物が散瞳薬として用いられる、請求項29記載の方法。
【請求項４７】
化合物が制汗剤として用いられる、請求項29記載の方法。
【請求項４８】
患者がヒトである、請求項29記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、2001年4月3日提出の米国仮出願第60/281,134号および2002年1月18日提出の第60/350,516号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗コリン作用性（コリン作用遮断）物質は、神経伝達物質アセチルコリンが副交感神経節後神経終末（ムスカリン部位）の受容体と結合するのを妨げる、または結合する能力を低減する。アセチルコリンは、実質的には、脳内のドーパミンの作用を打ち消す。
【０００３】
抗コリン作用性物質の効果には、平滑筋痙縮の軽減、心臓への迷走神経刺激の遮断、分泌低下（例えば、胃、唾液、気管支粘液、seat腺）、散瞳および毛様体筋麻痺の発生、ならびに様々な中枢神経系（CNS）への効果が含まれる。これらの薬物は治療用量では、神経節を経て（ニコチン部位）、または神経筋接合部での神経インパルスの伝達にほとんど作用しない。いくつかの抗コリン作用薬は振戦および硬直などのパーキンソン病の症状を消失または軽減し、運動性、筋協調、および運動能力の改善をもたらす。
【０００４】
市販の抗コリン作用薬は様々な望ましくない副作用も有している。これらの副作用には、口渇、嚥下障害、便秘、胸やけ、味覚の変化、鼓腸感、麻痺性イレウス、眩暈、傾眠、神経質、失見当識、頭痛、虚弱、不眠、尿閉または排尿躊躇、性交不能、かすみ目、散瞳、羞明、毛様体筋麻痺、急性緑内障の発症、潮紅、発汗減少、鼻充血、および乳汁分泌を含む腺分泌の抑制が含まれうる。大用量では、振戦および不穏状態を含むCNS刺激を引き起こすことがある。
【０００５】
既存の抗コリン作用性化合物の副作用のために、既存の化合物の類縁体を製造する、および／または新しい抗コリン作用性化合物を同定するために、様々な努力がなされてきた。例えば、米国特許第5,637,601号およびその中の引用文献を参照されたい。
【０００６】
抗コリン作用性物質は、制汗剤として、散瞳薬として、ならびに閉塞性肺疾患を含む呼吸器状態；失禁；およびパーキンソン病を含む様々な疾患治療のための使用を含む様々な治療適用において用いられているか、または使用の可能性を示している。
【０００７】
散瞳薬は、瞳孔を拡大するために用いられる重要な化合物類である。散瞳は、眼検査において眼底、硝子体およびレンズの辺縁をより完全に検査するためや、様々な外科的手順において必要とされる。アトロピン、スコポラミン、およびホマトロピンなどの市販の散瞳薬は、いくつかの欠点を有している。これらの薬剤によって誘導された散瞳はかすみ目を引き起こし、しかも比較的長期間、すなわち数時間にわたるものであるため、眼検査後、散瞳がおさまり、患者が通常の活動性を回復しうるまで、患者を実質的に固定する必要がある。これらの物質の眼科的使用は、一時的刺痛、アレルギー性閉瞼反応、濾胞性結膜炎、浮腫および羞明などの局所的副作用を誘導することもある。
【０００８】
抗コリン作用性化合物の制汗剤としての使用に関して、全身投与された抗コリン作用性化合物は一般に汗腺ならびに唾液および他の分泌腺の分泌を低下させる。これらの性質に基づき、局所適用により局所水分過剰を阻害するために、抗ムスカリン物質をどのように用いることができるかについて研究されている。これまで、ヒトの発汗制御のために抗コリン作用性化合物を用いる際の主な問題は、そのような化合物の眼への散瞳活性が中心となっている。活性抗コリン作用成分の濃度を最小限に下げることにより、散瞳のリスクを低下させることが可能であるが、一般にはリスクが利益よりも重大であると感じられている。
【０００９】
喘息、気管支炎および気腫は慢性閉塞性肺疾患（COPD）として知られている。COPDは、慢性気管支炎、喘息、および気腫の様々な程度の症状を伴う、特に小気道の汎発性気道閉塞として特徴づけられる。COPDなる用語は、これらの状態は同時に起こることが多く、個々の症例でどれが閉塞をきたしている主な状態であるかを決定することが困難であるために導入された。気道閉塞は努力呼気中の空気流への抵抗増大と定義される。これは内因性気道疾患に続発する気道狭窄、肺気腫に続発する努力呼気中の気道の過度の虚脱、喘息で見られるような気管支痙攣、またはこれらの因子の組み合わせによると考えられる。
【００１０】
喘息は気道の反応性増大によって特徴づけられ、気道閉塞を引き起こす。喘息の原因となる根元的メカニズムは不明であるが、気道径のアドレナリン作用性またはコリン作用性制御の先天的または後天的不均衡が関係するとされている。顕性の喘息発作は、ウイルス性呼吸器感染症、運動、感情的乱れ、非特異的因子（例えば、大気圧または温度の変化）、冷気または刺激物（例えば、ガソリン蒸発気、塗り立ての塗料および有害臭気、またはタバコの煙）の吸入、特定のアレルゲンへの曝露、および感受性の高い人ではアスピリンまたは亜硫酸塩の摂取などの様々なストレスにさらされた時に起こりうる。多くの人で、アレルゲン性および非アレルゲン性因子はいずれも重要である。
【００１１】
抗コリン作用薬は神経伝達物質アセチルコリンの脳内ニューロンへの作用を遮断する。通常は、アセチルコリンおよびドーパミンは、少なくとも脳の運動領域においては、反対の作用を有する。パーキンソン病患者ではドーパミンのレベルが低下しているため、滑らかな運動制御を担うニューロンがアセチルコリンによって過度に刺激され、振戦および硬直を引き起こす。しかし、抗コリン作用薬は、体内のアセチルコリンの産生を妨害する、アセチルコリンの受容体部位を阻止する、またはアセチルコリンを化学的に分解することのいずれかによって、その影響を低下させる。これは運動系のドーパミンとアセチルコリンとの間の化学的均衡を回復するのに役立つ。
【００１２】
多くの人が尿失禁を経験している。失禁は特に高齢者に多く、養護ホームの患者の約50％で尿失禁が認められ、女性ではよく知られた泌尿器問題である。すべての女性が生存中に何らかの形で尿失禁を患うことになり、これを経験しているすべての人にとって重大な医学的かつ社会的関心事である。
【００１３】
不随意失禁は切迫失禁および過活動膀胱としても知られており、不安定膀胱または排尿筋不安定が原因の切迫、頻発および夜尿症の症状を伴う大量の尿の排出と共に起こる。患者は位置の変更または聴覚刺激で尿を排出することもある。少量の尿の排出は通常、大量の残尿による膀胱の過度の膨満のために起こり、横溢性尿失禁と呼ばれる。
【００１４】
失禁の本発明の管理は、コリン受容体の遠位部位で平滑筋に直接作用する、オキシブチニンなどの筋弛緩剤を投与することにある。失禁の薬理学的管理のための通常用量は、オキシブチニンの場合は一日に二回から四回の、反復、非持続および非制御用量である。ステロイド、エストロゲンおよび／またはプロゲステロンホルモン置換療法も用いられているが、この療法は典型的に失禁の管理には不充分である。
【００１５】
オキシブチニン（Ditropan(登録商標)）は、失禁および腸運動過剰の治療に用いられる、相対的に非特異的抗コリン作用性物質である。オキシブチニンの化学名はアルファ-シクロヘキシル-アルファ-ヒドロキシベンゼン酢酸4-(ジエチルアミノ)-2-ブチニル、およびフェニルシクロヘキシル-グリコール酸4-(ジエチルアミノ)-2-ブチニルである。これはR-鏡像異性体のR-オキシブチニンおよびS-鏡像異性体のS-オキシブチニンのラセミ混合物である。オキシブチニンのS-鏡像異性体、S-オキシブチニンの尿失禁治療のための使用が、米国特許第5,532,278号および第5,736,577号に記載されている。
【００１６】
ラセミオキシブチニンを投与すると、いくつかの有害作用を引き起こすことがある。これらの有害作用には、口内乾燥、散瞳、眩暈、悪心、便秘、動悸および頻脈が含まれるが、これらに限定されることはない。頻脈および動悸などのラセミオキシブチニンの心血管副作用の改善は、特に治療上有用である。
【００１７】
オキシブチニンは下限に近い活性および不都合な副作用にもかかわらず、広く用いられている薬物である。オキシブチニンによって起こる最も多い副作用の一つは唾液腺への阻害作用で、「口渇」症状の原因である。これはおそらく、オキシブチニンがM5ムスカリン受容体に親和性を持つためである。一次代謝物のN-脱エチル類縁体は、この受容体サブタイプにさらに高い親和性を示す。したがって、非酸化的経路による不活性一次代謝産物への迅速な不活性化速度を有するオキシブチニン類縁体が非常に望ましいと考えられる。
【発明の開示】
【００１８】
発明の概要
本発明は、失禁を含む様々な状態の治療において有用な抗コリン作用性物質を提供する。さらなる態様において、本発明の化合物は散瞳薬および制汗剤として用いることもできる。
【００１９】
本発明は、オキシブチニン類縁体の合成法も提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者に投与する段階を含む治療法も提供する。
【００２１】
詳細な開示
本発明は、抗コリン活性を有する新規で有利な化合物を提供する。本発明の特定の態様において、一般構造Iまたは図1に示す式の化合物は失禁を患う患者を治療するために有用である。本発明の化合物は、喘息または閉塞性気道疾患を患う患者で気管支拡張を行うために用いることもできる。本発明の化合物は散瞳薬として用いることもできる。さらにもう一つの態様において、本発明の化合物は制汗剤として用いることもできる。
【００２２】
好ましい態様において、本発明は患者に投与したときに親分子よりも副作用が少ない、オキシブチニンの新規類縁体も提供する。有利なことに、本発明の化合物は非酸化的経路によって迅速に不活性化される。好ましくは、化合物はM5ムスカリン受容体に対してより低い親和性を有する。一つの態様において、本発明のオキシブチニン類縁体は逆エステルである。もう一つの態様において、本発明のオキシブチニン類縁体はオキシブチニン構造の炭酸エステル類縁体である。選択的に、本発明の化合物のいずれにおいても、オキシブチニン類縁体の末端窒素原子は四級化することができる。
【００２３】
【化１】
2004532874.tif 000002
一般構造I
本発明の化合物には：
R1は少なくとも一つの三級または四級窒素原子を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはそれらの組み合わせであり；
R2はH、OH、またはC1〜4アルキルであり；
R3およびR4は独立に、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたH、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R5およびR6は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR5およびR6は一緒になって窒素もしくは酸素原子を選択的に含み、かつヒドロキシル、ヒドロキシメチル、もしくは低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成し；
mは0〜14の整数であり；
n、p、およびqは独立に0または1であり；
m、n、およびp＝0であるとき、R2およびR3は一緒になって低級アルキル、COOH、またはCOO-低級アルキルで選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよく；かつ
XはO、NH、S、CH2であるか、またはXは結合であるものが含まれる。
【００２４】
有害な薬物-薬物相互作用（DDI）、肝機能検査（LFT）値の上昇、およびトルサード・ド・ポアンツ（TDP）につながるQT延長が、薬物候補がFDA認可を受けられない三つの主な理由である。これらの原因はすべて、ある程度までは代謝によるものである。構造に組み込まれた酸化的および非酸化的の二つの代謝経路を有する薬物は、医薬品産業において非常に望ましい。酸化的代謝経路の一つが飽和状態または機能しなくなった場合に、代わりの非酸化的経路が治療される被検者に代替の薬物解毒経路（逃避経路）を提供する。逃避代謝経路を提供するために二重の代謝経路が必要である一方で、DDI、TDP、およびLFT上昇に関して安全な薬物を得るための他の特徴が必要とされている。
【００２５】
二つの代謝経路を有することに加えて、薬物は、蛋白質レベルでのDDIの場合に未結合の薬物の血中レベルが危険なレベルにまで上昇しないように、迅速な代謝クリアランス（短い代謝半減期）を有していなければならない。また、薬物の代謝半減期が長すぎる場合、ここでもCYP450系が主な排出経路となり、したがって元の設計目的が無効となる。投与時の高いピーク濃度および急速な血中レベル低下を避けるために、そのような薬物は経時的に一定で制御可能な血中レベルが得られる送達系を用いて投与する必要もある。
【００２６】
本発明の化合物は一つまたは複数の下記の特徴または性質を有する：
1.  本発明の化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
2.  本発明の化合物は短い（最大4時間）非酸化的代謝半減期を有する；
3.  化合物の経口バイオアベイラビリティは標準的経口製剤を用いた経口投与に見合っているが、化合物、およびその組成物は、経時的に一定で制御可能な血中レベルが得られる任意の送達系を用いて投与することもできる；
4.  本発明の化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む；
5.  本発明の化合物は小規模および大規模化学合成の標準的技術を用いて製造することができる；
6.  本発明の化合物の一次代謝産物は、化合物の非酸化的代謝によって生じる；
7.  一つまたは複数の一次代謝産物は、親薬物の溶解性にかかわらず、生理的pHで水溶性で、親化合物に比べて有意に低い薬理活性を有する；
8.  一つまたは複数の一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、親薬物の電気生理学的性質にかかわらず、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである（例えば、代謝産物の濃度はIKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも5倍高くなければならない）；
9.  本発明の化合物、およびその代謝産物は、他の薬物と同時投与された場合に代謝性DDIを引き起こさない；ならびに
10.  本発明の化合物、およびその代謝産物は、単独で投与された場合に、LFT値を上昇させない。
【００２７】
いくつかの態様において、本発明は前述の特徴または性質の任意の2つを有する化合物を提供する。他の態様は、前述の性質または特徴の少なくとも任意の3つを有する化合物を提供する。もう一つの態様において、化合物、およびその組成物は前述の特徴または性質の少なくとも4つの任意の組み合わせを有する。もう一つの態様は、前述の特徴または性質の5〜10の任意の組み合わせを有する化合物を提供する。好ましい態様において、本発明の化合物は10の特徴または性質すべてを有する。
【００２８】
様々な態様において、本発明の化合物の一つまたは複数の一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、親薬物の電気生理学的性質にかかわらず、血漿中の薬物の通常の治療濃度では無視できるものである。すなわち、代謝産物の濃度はIKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも5倍高くなければならない。好ましくは、代謝産物の濃度は、IKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも10倍高くなければならない。
【００２９】
本発明の化合物は主に、それらの構造中に組み込まれた加水分解可能な結合を介して、内在性加水分解酵素により代謝される。この代謝経路からの一次代謝産物は水溶性で、他の医薬品（薬物）と共に投与された場合、DDIを示さないか、またはDDIの発生率が低い。本発明の化合物に組み込むことができる加水分解可能な結合の非限定的例には、アミド、エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、尿素、ウレタン、グリコシド、またはヒドロラーゼによって切断されうる他の結合が含まれる。
【００３０】
本明細書に開示される化合物の他の修飾は、当業者であれば容易に行うことができる。したがって、例示した化合物の類縁体および塩は本発明の範囲内である。本発明の化合物について知識を有する熟練化学者であれば、入手可能な基質から公知の方法を用いてこれらの化合物を合成することができる。本明細書において用いられる「類縁体」なる用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、例えば、他の側鎖を付加することにより修飾されていてもよい化合物を意味する。本明細書において用いられる「類縁体」なる用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、化合物内の特定の位置で原子または分子置換されている化合物も意味する。
【００３１】
本発明は、本発明のオキシブチニン類縁体の合成法にも関する。オキシブチニンの化学構造はいくつかの方の変換に役立つ。本明細書に例示する二つの変換は、逆エステルおよび炭酸エステル類縁体に導くものである。これらの変換に加えて、脳のムスカリン受容体への中枢副作用の可能性を避けるために、末端窒素原子を四級化することもできる。しかし、本発明の化合物の所望の活性および特徴を達成するためには、窒素の四級化は必要ではない。これらの種類の変換を用いて、それにより生成される類縁体をインビトロでのムスカリン受容体結合によって速やかにスクリーニングすることができる。
【００３２】
図1に示すとおり、オキシブチニン分子は少なくとも二つの変換技術を適用可能な部位（矢印で示す）を有している。これらの部位に加えて、分子を血液脳関門を通過させないために、陽電荷を窒素に導入することもできる。これにより、中枢作用が原因の副作用が消失する。これにより、M5受容体への親和性低下も得られる。
【００３３】
本発明の新規抗コリン作用分子を生成するための第一のアプローチを図2に示しており、この場合の不活性代謝産物は2-シクロヘヒル-2-フェニルマロン酸のモノエステルである。もう一つのアプローチは、オキシブチニン構造の逆エステル類縁体の生成を通じて（図3）であって、非酸化的酵素による加水分解切断後に二つの不活性代謝産物を生じる。第三のアプローチ（図4）は、オキシブチニン構造の炭酸エステル類縁体の生成を通じてである。これらの分子を調製するための合成スキームを図5、6、および7に示す。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物を患者の失禁を治療するために用いる方法にも関する。化合物を当技術分野において公知の様々な方法および経路で送達することができる。好ましくは、化合物は経皮または経粘膜手段を介して送達する。
【００３５】
本発明の化合物は、未修飾親化合物と類似の治療特性を有する。したがって、本発明の化合物の用量率および投与経路は当技術分野においてすでに用いられているものとほぼ同等で、当業者には公知である（例えば、Physicians' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000参照）。
【００３６】
本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って製剤することができる。製剤は、当業者には公知で容易に入手可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Scienceは本発明に関連して用いることができる製剤を記載している。一般に、本発明の組成物は、組成物の有効な投与を促進するために、一つまたは複数の生理活性化合物の有効量を適当な担体と組み合わせるように製剤する。
【００３７】
本発明に従い、活性成分として一つまたは複数の化合物の有効な量および一つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。本発明において用いるためのそのような担体の例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、ならびに等価の担体および希釈剤が含まれる。
【００３８】
さらに、許容される担体は固体でも液体でもよい。固型製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としてはたらきうる一つまたは複数の物質であってもよい。
【００３９】
開示される薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分することもできる。単位用量剤形は、紙もしくはプラスティック容器またはバイアルもしくはアンプル内のパケット錠剤、カプセル剤、および散剤などの包装製剤であってもよい。また、単位用量は液体製剤であってもよく、または固体食物製品、チューインガム、もしくはロゼンジに組み込んで製剤することもできる。
【００４０】
本発明の化合物はヒトおよび他の動物を治療するために用いることができる。
【００４１】
本明細書において言及または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および出版物は、それらが本明細書の明確な教示と矛盾しない程度まで、すべての図表を含むそれらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００４２】
下記は本発明を実施するための方法を例示する実施例である。下記の本発明の化合物の具体例を参照することにより、本発明のより完全な理解を得ることができる。実施例は公知の供給源、例えば、化学物質供給会社から市販されている材料および試薬の使用を含み、したがってそれらに関する詳細は示していないことが、当業者には明らかであると思われる。これらの実施例は限定的なものと解釈されるべきではない。特に記載のないかぎり、すべてのパーセンテージは重量によるもので、すべての溶媒混合比率は体積によるものである。
【００４３】
下記の化合物は本発明の抗コリン作用性化合物を例示する。
【００４４】
実施例1 m、n、p、およびq＝0であり、Xは結合であり、かつR2は水素である
【化２】
2004532874.tif 000003
構造II  3-[3-ジイソプロピルアミノ-1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-安息香酸メチルエステル
他の実施例には下記が含まれる：
3-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-ピロリジン-1-イル-プロピル]-安息香酸メチルエステル；
3-(1-シクロヘキシル-3-ジイソプロピルアミノプロピル)-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
カルボキシメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；
メトキシカルボニルメチル-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム；および
メトキシカルボニルメチル-[3-(5-アセトキシメチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-プロピル]-ジイソプロピル-アンモニウム。
【００４５】
実施例2 m、n、p、およびq＝0であり、Xは結合であり、かつR2はヒドロキシルである
【化３】
2004532874.tif 000004
構造III.  3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸
他の実施例には下記が含まれる：
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
3-ジイソプロピルアミノ-1-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1-フェニル-プロパン-1-オール；
3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-1-m-トリル-プロパン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-メトキシカルボニルメチル-アンモニウム。
【００４６】
実施例3 m、n、p、およびq＝0であり、XはCH2であり、かつR2はヒドロキシルである
【化４】
2004532874.tif 000005
構造IV.  3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸
他の実施例には下記が含まれる：
3-(3-ジイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシメチル-1-フェニル-プロピル)-安息香酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-フェニル-ブタン-1-オール；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-ブタン-1-オール；
カルボキシメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム；および
メトキシカルボニルメチル-(3-ヒドロキシメチル-3-フェニル-3-m-トリル-プロピル)-ジイソプロピル-アンモニウム。
【００４７】
実施例4 m、n、およびq＝0であり、p＝1であり、Xは結合であり、かつR2は水素または低級アルキルである
【化５】
2004532874.tif 000006
図V.  4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸
他の実施例には下記が含まれる：
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸メチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2,2-ジフェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-2-m-トリル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸エチルエステル；
4-ジイソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル−フェニル)-2-フェニル-酪酸イソプロピルエステル；および
2-(3-アセトキシメチル-フェニル)-4-ジイソプロピルアミノ-2-フェニル-酪酸メチルエステル。
【００４８】
実施例5 m＝1であり、n＝0または1であり、p＝1であり、q＝0であり、Xは結合であり、かつR2は水素または低級アルキルである
【化６】
2004532874.tif 000007
構造VI.  5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸
他の実施例には下記が含まれる：
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸メチルエステル；
5-ジイソプロピルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2-メチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロペンチル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
3-シクロヘキシル-5-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
5-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-ペンタン酸エチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(3-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-(5-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；および
1-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-5-ピロリジン-1-イル-ペンタ-3-イニル)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル。
【００４９】
実施例6 m、n、およびp＝0であり、R2はヒドロキシルであり、Xは結合であり、かつq＝1である
【化７】
2004532874.tif 000008
構造VII.  (3-アセトキシメチル-フェニル)-ヒドロキシ-フェニル-酢酸4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルエステル
他の実施例には下記が含まれる：
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸；
3-[(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[ヒドロキシ-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-フェニル-アセトキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；および
3-[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-安息香酸メチルエステル。
【００５０】
実施例7 m、n、およびp＝0であり、かつR2およびR3は一緒になってシクロアルキル基を形成する
【化８】
2004532874.tif 000009
構造VIII.  3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル
他の実施例には下記が含まれる：
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
3-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル；
4-ヒドロキシ-3-[1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニル)-シクロペンチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニル-フェニル)-シクロペンタンカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン。
【００５１】
実施例8 Xは結合ではない
【化９】
2004532874.tif 000010
構造IX.  シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸
他の実施例には下記が含まれる：
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルアミノ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
シクロヘキシル-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルスルファニル)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル；
(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
フェニル-(4-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-イニルオキシカルボニルオキシ)-酢酸エチルエステル；
(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
[(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)]-フェニル-酢酸エチルエステル；
3-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシカルボニルオキシ)-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-1-メチル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン；
3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-1-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-エチル]-安息香酸メチルエステル；および
3-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-エトキシカルボニルオキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン。
【００５２】
本明細書に記載の実施例および態様は、例示のために示すにすぎず、当業者にはそれに照らして様々な改変または変更が示唆され、これらは本出願の精神および範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】オキシブチニン分子が少なくとも二つの変換技術適用可能部位（矢印で示す）を有していることを示す図である。
【図２】本発明の新規抗コリン作用分子を生成するための第一のアプローチであって、この場合の不活性代謝産物は2-シクロヘキシル-2-フェニルマロン酸のモノエステルであることを示す図である。
【図３】オキシブチニン構造の逆エステル類縁体の生成であって、非酸化的酵素による加水分解切断後に二つの不活性代謝産物を生じることを示す図である。
【図４】オキシブチニン構造の炭酸エステル類縁体の生成を示す図である。
【図５−７】本発明の化合物を調製するための合成スキームを示す図である。
【図１】
2004532874.tif 000014
【図２】
2004532874.tif 000015
【図３】
2004532874.tif 000016
【図４】
2004532874.tif 000017
【図５】
2004532874.tif 000018
【図６】
2004532874.tif 000019
【図７】
2004532874.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2004532874.tif 000021
2004532874.tif 000022
2004532874.tif 000023
2004532874.tif 000024
2004532874.tif 000025
2004532874.tif 000026
2004532874.tif 000027
2004532874.tif 000028
2004532874.tif 000029
2004532874.tif 000030
2004532874.tif 000031
2004532874.tif 000032
2004532874.tif 000033
2004532874.tif 000034
2004532874.tif 000035
2004532874.tif 000036
2004532874.tif 000037
2004532874.tif 000038
2004532874.tif 000039
2004532874.tif 000040
2004532874.tif 000041
2004532874.tif 000042
2004532874.tif 000043
2004532874.tif 000044
2004532874.tif 000045
2004532874.tif 000046
2004532874.tif 000047
2004532874.tif 000048
2004532874.tif 000049
2004532874.tif 000050
2004532874.tif 000051
2004532874.tif 000052
2004532874.tif 000053
2004532874.tif 000054
2004532874.tif 000055
2004532874.tif 000056
2004532874.tif 000057
2004532874.tif 000058
2004532874.tif 000059
2004532874.tif 000060
2004532874.tif 000061
2004532874.tif 000062
2004532874.tif 000063
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532874.tif 000064
【国際調査報告】
2004532874.tif 000065
2004532874.tif 000066
2004532874.tif 000067
2004532874.tif 000068
2004532874.tif 000069
2004532874.tif 000070
2004532874.tif 000071