(57)【要約】式（Ｉ）で表され、ここに、Ｒ１〜Ｒ４、ｐおよびｑが本明細書に記載されたいずれかの値を有する化合物ならびに医薬上許容されるその塩、およびそのような化合物または塩を含有する医薬組成物を開示する。これらの化合物および塩は５−ＨＴリガンドであって、５−ＨＴ受容体の活性に関与する哺乳類における疾患、障害および／または病気の治療に有用である。これらの化合物および塩は中枢神経系の疾患を治療するのに特に有用である。【化１】2004509894.tif 000372
2004509894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509894.tif 000367
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＡｒよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、およびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ１〜８ヒドロカルビレン−、またはＲｃＣ１〜８ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）−；
各Ｒ４は、独立して、Ａｒ、Ｃ１〜８アルキル、ＡｒＯ−、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｈｅｔ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＲａＲｂ、Ｒ７Ｓ、Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＯＲａよりなる群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ａｒ、もしくは−Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ａｒ、または−Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；
Ｒｃは、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ７ＣＯ２−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｃ１〜８アルキレンＯ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、またはＲ７Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリール；
ｐは０、１、２、３、または４；および
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７、または８；
ここに、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれのＡｒも、所望により、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲｅ、ＳＯ２Ｒｅ、ＮＲｆＲｇ、ＣＯＮＲｆＲｇ、ＣＯＲｅ、Ｒｅ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＲｄよりなる群から選択される１以上（例えば１、２、３、４、または５）の置換基で置換され；
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、ＳＲｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｈ；
各Ｒｅは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；ここに、ＲｅのいずれのＡｒも、所望により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＣＯＮＲｆＲｇ、ＣＯＲｆ、Ｒｆ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＲｄよりなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、４、または５）の置換基で置換され；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；および
各Ｒｈは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、フェニル、または−Ｃ１〜８ヒドロカルビレン（フェニル）；
ただし、（ａ）Ｒ３が水素、Ｃ１〜８アルキル、または所望により置換されているフェニルＣ１〜８ヒドロカルビレン−であって、
（ｂ）ｑが０であれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１または２であって、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかであり；および
ただし、（ａ）Ｒ３が水素またはアルキルであって、
（ｂ）ｑが少なくとも１であって、少なくとも１のＲ２が式（Ｉ）の５位にて置換されたヒドロキシであれば；
（ｉ）ｐは２、３、または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１であって、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜８アルコキシ、またはＣ１〜８ヒドロキシカルビレンＯＲａ以外であって、ここに、Ｒａは水素またはＣ１〜４アルキルであるかのいずれかであり；および
ただし、（ａ）Ｒ３がフェニル、または１のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、もしくはＯＣ１〜８アルキルで置換されているフェニルであれば；
（ｉ）ｐは２、３、または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１であって、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル以外であるかのいずれかであり；および
ただし、（ａ）Ｒ３がＣ１〜４アルキレンフェニルであり、ここに、該フェニルは所望により、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜８アルキル、またはＯＣ１〜８アルキルで置換されていれば；
（ｉ）ｐは２、３、または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１であって、Ｒ４はフルオロ、クロロ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかである。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが２、３または４である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｑが１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｑが０である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｒ７ＳＣ１〜８アルキレン、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜８アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が：２−（３−メトキシフェノキシ）エチル、２−（３−ニトロフェノキシ）エチル、２−（３−イソプロピルフェノキシ）エチル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−フェノキシエチル、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−メシチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（フェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ニトロフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル、２−アニリノエチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、２−（フェニルスルフィニル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（フェニルチオ）エチル、２−アミノエチル、２−（アニリノカルボニルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルエチル、Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ピリジル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノカルボニルメチル、３−エチルアニリノカルボニルメチル、３−イソプロピルアニリノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェノキシエチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（５，７−ジブロモ−８−キノリニルオキシ）エチル、２−（８−キノリニルオキシ）エチル、２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル、２−（５−キノリニルオキシ）エチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル、２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル、２−（７−キノリニルオキシ）エチル、２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル、Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ピリジル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、または２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが１、２、または３である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが０である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がフェニルであって、該フェニルの２位が所望により置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が２−エトキシフェニル、２−（Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ）フェニル、または２−クロロフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がアリールであって、式（Ｉ）の１０位にて置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が：５−ピリミジニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ｎ−ブチルオキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、４−ピリジニル、ブロモ、ベンゾヒドリリデンアミノ、アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、フェノキシ、３−（フェノキシ）プロピル、３−（２−ナフチルオキシ）プロピル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）プロピル、３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロフェノキシ）プロピル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−メチルフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル、３−（２−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（２−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（２−エチルフェノキシ）プロピル、３−（２−イソプロピルフェノキシ）プロピル、３−（２−シアノフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル、３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（３−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（３−イソプロピルフェノキシ）プロピル、３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロピル、３−（３−エチルフェノキシ）プロピル、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル、３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（４−エチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル、３−［４’−（ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）プロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−（２，３，６−トリメチルフェノキシ）プロピル、３−（メシチルオキシ）プロピル、３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル、３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）プロピル、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）プロピル、３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［４−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（１，６−ジブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル、３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）プロピル、３−（５−イソキノリニルオキシ）プロピル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、フェニル、フェノキシ、４−ピリジニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−［１，１’−ビフェニル］２−イルオキシプロピル、クロロ、２，６−ジフルオロフェニル、ブロモ、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロピル、３−（５−クロロ−８−キノリニルオキシ）プロピル、フルオロ、２，６−ジフルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が１０−（２−エトキシフェニル）である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2004509894.tif 000368
で表される化合物または医薬上許容されるその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004509894.tif 000369
で表される化合物または医薬上許容されるその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＶ）：
【化４】
2004509894.tif 000370
［式中、ｐは０、１、２、または３；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒおよびｑは請求項１で定義されるものである。］
で表される化合物または医薬上許容されるその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｖ）：
【化５】
2004509894.tif 000371
［式中、Ｒ２およびｑは請求項１で定義されたもの；Ｒ８はＨまたはＣ１〜４アルキル；Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、またはハロ；およびＲ１０はＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がＨであって、Ｒ９がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
化合物：１０−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；１０−（２−ブトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；１０−［２−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；もしくは１０−［２−（シクロブチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；または医薬上許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１ないし２２いずれか１に記載される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳類における中枢神経系の疾患または障害を治療する方法であって、医薬上有効量の請求項１ないし２２いずれか１に記載される化合物を該哺乳類に投与することを含む該方法。
【請求項２５】
該疾患または障害が、不安、うつ病、精神分裂病、癲癇、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満症、ストレス関連疾患、または薬物乱用からの禁断症状である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該疾患または障害が、不安、うつ病、癲癇、片頭痛、肥満症、ストレス関連疾患、または薬物乱用からの禁断症状である請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０００年９月２０日に出願された米国仮出願第６０／２３４，３７６号；２００１年２月１日に出願された米国仮出願第６０／２６６，０４７号；および２００１年６月２９日に出願された米国仮出願第６０／３０１，９６４号からの優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般に、一連の化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物および該医薬組成物の治療剤としての使用に関する。より詳しくは、本発明の化合物は、ヘキサヒドロアゼピノインドールおよびオクタヒドロアゼピノインドール化合物である。これらの化合物は、セロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ）の活性のモジュレーションが望まれる疾患、障害、および病気（例えば、不安、うつ病または肥満症）の治療に有用である。
【０００３】
関連技術の簡単な説明
セロトニンは、例えば、睡眠、疼痛感知、体温制御、血圧制御、うつ病、不安、および精神分裂病に関連する疾患、障害、および病気を含む中枢神経系に由来する多数の疾患、障害、および病気に関与している。セロトニンは胃腸系のごとき末梢系においても重要な役割を演じ、そこでは、それが様々な収縮性、分泌性および電気生理学的な効果を媒介することが分っている。
【０００４】
体内におけるセロトニンの広い分布のため、セロトニン系に影響する薬物に対する興味が高まっている。特に、セロトニン系のアゴニスト、部分アゴニスト、およびアンタゴニストは、不安、うつ病、高血圧、片頭痛、肥満症、強迫性障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病）、および化学療法誘発嘔吐を含む広範囲な障害の治療に関して興味深い。
【０００５】
セロトニン受容体（５−ＨＴ１〜７）の主たるクラスは、正式に分類されている１４ないし１８の別個の受容体を含有する。［グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ）ら、「ニューロサイエンス・アンド・ビヘビオラル・レビューズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、第１４巻、１９９０年、ｐ．３５］；および［ディー・ホイヤー（Ｄ． Ｈｏｙｅｒ）ら、「ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．）」、第４６巻、１９９４年、ｐ．１５７−２０３］を参照せよ。
【０００６】
例えば、５−ＨＴ２ファミリーの受容体は、５−ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃサブタイプを含有し、それらは、一次構造、二次メッセンジャー系およびオペレーショナル・プロファイルに基づいて、一緒にグループ化されている。３つのすべての５−ＨＴ２サブタイプはＧ−タンパク質連結され、主要な形質導入機構としてホスホリパーゼＣを活性化し、７つの貫通膜ドメイン構造を含有する。哺乳類における該３つの５−ＨＴ２サブタイプの分類に、明確な違いがある。該５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢神経系に広く分布し、一方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系にのみ見出されており、ヒト脳の多くの領域で高度に発現される。［ジイ・バクスター（Ｇ． Ｂａｘｔｅｒ）ら、「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．）」、第１６巻、１９９５年、ｐ．１０５−１１０］を参照せよ。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集、および気管支収縮を含む効果に関連しており、一方、サブタイプ５ＨＴ２Ｃはうつ病、不安、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、精神医学的症候群、および肥満症を含む疾患に関連している。該５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的な役割はほとんど知られていない。［エフ・ジェンク（Ｆ． Ｊｅｎｃｋ）ら、「エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ）」、第７巻、１９９８年、ｐ．１５８７−１５９９］；［エム・ボス（Ｍ． Ｂｏｓ）ら、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．）」、第４０巻、１９９７年、ｐ．２７６２−２７６９］；［ジェイ・アール・マーチン（Ｊ． Ｒ． Ｍａｒｔｉｎ）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第２８６巻、１９９８年、ｐ．９１３−９２４］；［エス・エム・ブロミッジ（Ｓ． Ｍ． Ｂｒｏｍｉｄｇｅ）ら、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．）」、第４１巻、１９９８年、ｐ．１５９８−１６１２］；［ジイ・エイ・ケネット（Ｇ． Ａ． Ｋｅｎｎｅｔｔ）、「ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）」、第１巻、第４号、１９９８年、ｐ．４５６−４７０；および［エイ・デカイン（Ａ． Ｄｅｋｅｙｎｅ）ら、「ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、第３８巻、１９９９年、ｐ．４１５−４２３］を参照せよ。
【０００８】
米国特許第３，５５３，２３２および３，６２２，６７３号は４−（１，４，５，６−テトラヒドロアゼピン［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル）ブチロフェノンを開示し、それらは精神または気分障害の治療に有用であると報告されている。
【０００９】
米国特許第３，６５２，５８８、３，６７６，５５８、および３，８３９，３５７号は６−アルキル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールおよびそれらのアネロキシジェニック（ａｎｅｒｏｘｉｇｅｎｉｃ）化合物を開示し、それらは哺乳類を安定化し、さもなくば沈静化するか、または哺乳類における空腹を抑制するのに有用であると報告されている。
【００１０】
米国特許第３，５２５，７５０号は１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを開示し、それらは哺乳類において鎮咳効果を生ずることが報告されている。
【００１１】
欧州特許出願ＥＰ４６６５４８Ａおよび対応するオーストラリア国特許出願ＡＵ−Ｂ−７９２９３／９１は、置換されているヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを開示し、それらはある特定の中枢神経系障害を治療するのに有用であると報告されている。
【００１２】
欧州特許第０ ０２８ ３８１号明細書は、ある種の６−フェニル置換されている１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを報告し、それらは抗うつ、抗アレルギー、および精神遮断活性を示すことを報告している。
【００１３】
日本国特許公告第６３−１６３３４７号は、インドール化合物を開示し、それらは有機着色物質の褪色を防止するのに有用であると報告されている。
【００１４】
国際特許出願公開ＷＯ０１／０５７３Ａ１は、９−アリールスルホン−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを開示し、それらはうつ病、肥満症、および他のＣＮＳ障害を治療するのに有用であると報告されている。
【００１５】
上に挙げられた刊行物にかかわらず、セロトニン（５−ＨＴ）受容体に関連する様々な疾患、障害、および病気を治療するに有用な医薬剤に対する必要がある。
【００１６】
発明の概要
一般に、本発明は、本明細書に開示される新規化合物を用いて、５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能のモジュレーションが望まれる哺乳類の疾患、障害、および／または病気を治療するのに有用な方法および組成物に向けられる。
【００１７】
本発明によれば、有用な生物学的活性、特に、５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規化合物が提供される。より詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【００１８】
【化６】
2004509894.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＡｒよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、およびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ１〜８ヒドロカルビレン−、またはＲｃＣ１〜８ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）−；
各Ｒ４は、独立して、Ａｒ、Ｃ１〜８アルキル、ＡｒＯ−、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｈｅｔ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＲａＲｂ、Ｒ７Ｓ、Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＯＲａよりなる群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ａｒ、もしくは−Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ａｒ、または−Ｃ１〜８ヒドロカルビレンＡｒ；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；
Ｒｃは、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ７ＣＯ２−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｃ１〜８アルキレンＯ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、またはＲ７Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリール；
ｐは０、１、２、３、または４；および
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７、または８；
ここに、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれのＡｒも、所望により、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲｅ、ＳＯ２Ｒｅ、ＮＲｆＲｇ、ＣＯＮＲｆＲｇ、ＣＯＲｅ、Ｒｅ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＲｄよりなる群から選択される１以上（例えば１、２、３、４、または５）の置換基で置換され；
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、ＳＲｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｈ；
各Ｒｅは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；ここに、ＲｅのいずれのＡｒも、所望により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＣＯＮＲｆＲｇ、ＣＯＲｆ、Ｒｆ、およびＣ１〜８ヒドロカルビレンＲｄよりなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、４、または５）の置換基で置換され；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ａｒ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＡｒ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；および
各Ｒｈは、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、フェニル、または−Ｃ１〜８ヒドロカルビレン（フェニル）である。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物について：
Ｉ．　　　　　　（ａ）Ｒ３が水素、Ｃ１〜８アルキル、または所望により置換されているフェニルＣ１〜８ヒドロカルビレン−であって、
（ｂ）ｑが０であれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１または２であって、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかであり；および
ＩＩ．　　　　　（ａ）Ｒ３が水素であって、
（ｂ）ｑが少なくとも１であって、少なくとも１のＲ２が式（Ｉ）の５位にて置換されたヒドロキシであれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜８アルコキシ、またはＣ１〜８ヒドロキシカルビレンＯＲａであり、ここに、Ｒａは水素またはＣ１〜４アルキルであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜８アルコキシ、またはＣ１〜８ヒドロキシカルビレンＯＲａ以外であって、ここに、Ｒａは水素またはＣ１〜４アルキルであるかのいずれかであり；および
ＩＩＩ．　　　　（ａ）Ｒ３がフェニル、または１のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、もしくはＯＣ１〜８アルキルで置換されているフェニルであれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル以外であるかのいずれかであり；および
ＩＶ．　　　　　（ａ）Ｒ３がＣ１〜４アルキレンフェニルであり、ここに、該フェニルは所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜８アルキル、またはＯＣ１〜８アルキルで置換されていれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか、または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかである。
【００２１】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物について：
Ｉ．　　　　　　（ａ）Ｒ３が水素、Ｃ１〜８アルキル、または所望により置換されているフェニルＣ１〜８ヒドロカルビレン−であって、
（ｂ）ｑが０であれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは１または２であって、Ｒ４はハロ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかであり；および
ＩＩ．　　　　　（ａ）Ｒ３が水素、ＡｒＣ１〜８ヒドロカルビレン、ＡｒＣ１〜８ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、またはＣ１〜８アルキルであって、
（ｂ）ｑが少なくとも１であって、少なくとも１のＲ２が式（Ｉ）の５位にて置換されたヒドロキシであれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜８アルコキシ、またはＣ１〜８ヒドロキシカルビレンＯＲａであり、ここに、Ｒａは水素またはＣ１〜４アルキルであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜８アルコキシ、またはＣ１〜８ヒドロキシカルビレンＯＲａ以外であって、ここに、Ｒａは水素またはＣ１〜４アルキルであるかのいずれかであり；および
ＩＩＩ．　　　　（ａ）Ｒ３がフェニル、または１のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、またはＯＣ１〜８アルキルで置換されているフェニルであれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか；または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル以外であるかのいずれかであり；および
ＩＶ．　　　　　（ａ）Ｒ３がＣ１〜４アルキレンフェニルであり、ここに、該フェニルは所望により、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、またはＯＣ１〜８アルキルで置換されていれば；
（ｉ）ｐは３または４であるか、または
（ｉｉ）ｐは２であって、１のＲ４はハロ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであって、他のＲ４はＣ１〜８アルキル以外であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも１のＲ４が存在し、かつ、ハロ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシ以外であるかのいずれかである。
【００２２】
本発明のもう一つの具体例は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のなおもう一つの具体例は、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能のモジュレーションが望まれる哺乳類（例えば、動物またはヒト）の疾患、障害および／または病気を治療する方法を提供する。該方法は治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩を該哺乳類に投与することを含む。
本発明のさらにもう一つの具体例は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩で５−ＨＴ受容体機能をモジュレートする方法を含む。
本発明のさらなる具体例は、中枢神経系の疾患、障害および／または病気を治療または予防する方法を提供する。該方法は治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩を該哺乳類に投与することを含む。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物が活性を有するであろう疾患、障害、および／または病気は、限定されないが、肥満症、うつ病、癲癇、不安、アルツハイマー病、薬物乱用からの禁断症状、精神分裂病、精神分裂型障害、分裂感情障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、全般性不安障害）、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、ストレス誘発性の膀胱、胃腸または心臓血管系に関する問題、（例えば、腹圧性失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘発嘔吐、高血圧、片頭痛、群発性頭痛、哺乳類（例えば、ヒト）における性機能不全、中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、加齢による学習および精神障害、神経性食欲不振、アパシー、全般的医療状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、（認識低下に関連する病気、例えば、痴呆、精神遅滞またはせん妄における興奮を含む）行動障害、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環病、気分変調性障害、線維筋痛症および他の身体表現性障害、全般性不安障害、吸入障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジー）、反抗挑戦性障害、末梢神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神病性障害（短期および長期持続障害および精神病性障害医療状態による）、気分の障害（精神病的特徴を持つ大うつ病または双極性障害）、季節性感情障害、睡眠障害、特異的発達障害、興奮障害、選択的セロトニン再吸収阻害物質（ＳＳＲＩ）、「プープアウト」症候群またはチック症（例えば、トゥレット症候群）を含む。５−ＨＴ受容体の活性は中枢神経系の上記の疾患に関与する。
【００２４】
本発明のさらにもう一つの具体例は、中枢神経系の疾患、障害および病気を治療または予防するための医薬の調製における、式（Ｉ）で表される化合物の使用を含む。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物を調製するのに有用な本明細書に開示した合成中間体および方法も提供する。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物は５−ＨＴリガンドである。かくして、式（Ｉ）で表される放射標識化合物は医学的治療および診断用の撮像剤として有用である。そのような放射標識化合物は５−ＨＴの機能および活性を研究するためのツールとしても有用である。したがって、本発明は放射標識された式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩も提供する。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物は当該分野でよく知られている技術を用いて標識し得る。例えば、当該分野でよく知られている技術を用いて、ラジオアイソトープを式（Ｉ）で表される化合物に配合するか、または付加し得る。例えば、［アーサー・ムリーＩＩＩ（Ａｒｔｈｕｒ Ｍｕｒｒｙ ＩＩＩ）、ディー・ロイド・ウィリアムス（Ｄ． Ｌｌｏｙｄ Ｗｉ１１ｉａｍｓ）；「オーガニック・シンセシス・ウィズ・アイソトープス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）」、第ＩおよびＩＩ巻、インターサイエンス出版社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク（１９５８年）］および［メルバン・カルバン（Ｍｅｌｖｉｎ Ｃａｌｖｉｎ）ら、「アイソトピック・カーボン（Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃａｒｂｏｎ）」 、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州（１９４９年）］を参照せよ。検出可能ないずれのラジオアイソトープも標識として用い得る。例えば、適当なラジオアイソトープは、炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３およびヨウ素−１２５を含む。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、１以上のハロゲンのラジオアイソトープ（例えば、ヨウ素−１２３）を芳香族環に付加するか、または、ラジオアイソトープを保有するフェニル基を含む基で式（Ｉ）で表される化合物の窒素をアルキル化することによって標識することができる。
【００２７】
本発明は、医学的診断または治療に使用するための放射標識された式（Ｉ）で表される化合物、ならびに放射標識された式（Ｉ）で表される化合物を用いて医学的診断または治療に有用な医薬を調製することも提供する。
【００２８】
本発明のさらなる局面および具体例は、実施例および付随する特許請求の範囲と併せて、以下の詳細な説明の精査から当業者に明白になるであろう。本発明は様々な形態の具体例を受けいれる余地があるが、本発明の特定の具体例を以下に記載する。本開示は例示として意図され、本発明を本明細書に記載された特定の具体例に限定する意図はないと理解されるべきである。
【００２９】
発明の簡単な説明
図１〜２６は本発明の化合物の調製のための反応スキームを描写する。
【００３０】
好ましい具体例の詳細な説明
好ましい具体例を記載するのに、明確化のためにある種の専門用語が用いられている。そのような専門用語は説明された具体例ならびに同様の結果を達成する同様の目的に対して同様の方法で操作する全ての技術的対応物を包含することを意図する。
【００３１】
特記ない限り、以下の定義を用いる：
本明細書で用いるとき、「アルキル」なる用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、および直鎖状および分枝鎖状のプロピルおよびブチル基である。該「アルキル」なる用語は、シクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクルブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき環状Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基も包含する。「プロピル」のごとき個々の基または部分への言及は直鎖状の基または部分のみを含む。「イソプロピル」のごとき分枝鎖状異性体は特別に言及する。
「アルコキシ」なる用語は、Ｒがアルキルである−ＯＲであると定義される。
「ハロ」なる用語は、本明細書において、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含むものと定義される。同様に、「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものと定義される。
「ハロアルキル」なる用語は、本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組合わせのいずれかである１以上のハロ置換基で置換されているアルキル基であると定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は１以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基であると定義される。
【００３２】
「アリール」なる用語は、本明細書において、単独でまたは組合わせて、単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）であると定義され、それらは置換されていないか、または、例えば、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアニジニル、およびアリールよりなる群から選択される１以上、特に、１ないし３個の前記置換基で置換され得る。一般に、「アリール」は、フェニル基または、少なくとも１つの環が芳香族である９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環式炭素環基（例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を意味する。「アリール」なる用語は、様々な化学構造において、「Ａｒ」と略記されることもある。
【００３３】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書において、１、２または３個の芳香族環を含有し、芳香族環中に少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する単環式、二環式または三環式環系として定義され、それは置換されていないか、または、例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような特定の１ないし３個の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびキサンテニルを含む。一つの具体例において、「ヘテロアリール」なる用語は、炭素および、非過酸化物酸素、硫黄および、Ｚが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｚ）よりなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する５または６個の環を含有する単環式芳香族環を意味する。もう一つの具体例において、ヘテロアリールは、それらから誘導される約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環式へテロ環、特に、ベンゾ誘導体またはプロピレンまたはテトラメチレン二価ラジカルをそこに縮合することによって誘導体されるものである。
【００３４】
「Ｈｅｔ」なる用語は、一般に、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望によりＣ１〜４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂで置換されている飽和または部分的不飽和のヘテロ環基を表す。典型的に、「Ｈｅｔ」は酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式基である。「Ｈｅｔ」基は、当該環に結合したオキソ基（＝Ｏ）も含有し得る。Ｈｅｔ基の非限定的な例は、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、およびチオモルホリンを含む。
【００３５】
「アルカノイル」なる用語は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒであると定義され、ここに、Ｒは前記定義のアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであると定義され、ここに、Ｒは前記定義のアルキル基である。
「アルキレン」なる用語は、置換基を有する二価アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜３アルキレンアリール」なる用語は１ないし３個の炭素原子を含有し、アリールで置換されているアルキル基を意味する。本明細書で用いるとき、「アルケニレン」なる用語は、同様に定義され、示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含有し、エテニレンのような直鎖状または分枝鎖状のアルケニレン基を含む。本明細書で用いるとき、「アルキニレン」なる用語は、同様に定義され、示された数の炭素原子および炭素−炭素三重結合を含有し、プロピニレンのような直鎖状または分枝鎖状のアルキニレン基を含む。
「ヒドロカルビレン」なる用語は、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンをいう。例えば、「Ｃ１〜３ヒドロカルビレンアリール」なる用語は、１ないし３個の炭素原子を含有し、アリールで置換されているヒドロカルビレン基をいう。
【００３６】
「アミノ」なる用語は、−ＮＨ２として定義され、「アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１のＲがアルキルであって、もう一つのＲがアルキルまたは水素である−ＮＲ２として定義される。「アシルアミノ」なる用語は、ＲがアルキルまたはアリールであるＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義される。
「ニトロ」なる用語は、−ＮＯ２として定義される。
「トリフルオロメチル」なる用語は、−ＣＦ３として定義される。
「トリフルオロメトキシ」なる用語は、−ＣＦ３Ｏとして定義される。
「シアノ」なる用語は、−ＣＮとして定義される。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は当該部分の最小および最大数の炭素原子を指定する接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、包括的に整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子を含む部分を示す。かくして、例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は包括的に１ないし６個の炭素原子を有するアルキルをいう。
【００３７】
また、本明細書において、構造中、置換基を欠如する結合について、当該置換基はメチルであり、例えば、
【００３８】
【化７】
2004509894.tif 000004
【００３９】
環上の炭素原子に対して結合する置換基が何も示されていないとき、当該炭素原子は適当数の水素原子を含有すると理解される。
当業者によく知られた略号も用いられる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルに対して「Ｂｏｃ」または「−Ｂｏｃ」、ベンゾイルに対して「Ｂｚ」、メシルに対して「Ｍｓ」、およびフェニルに対して「Ｐｈ」である。
基または部分、置換基および範囲につき以下に列記した特定および好ましい値は例示のみの目的であって、他の規定された値または規定された範囲内の他の値を排除するものではない。
【００４０】
本発明の一つの具体例は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化８】
2004509894.tif 000005
【００４２】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロカルビレンアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、およびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４ヒドロカルビレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＨｅｔ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＯＣ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレン−Ｏ−Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＯ２Ｒａ、およびＣ１〜４ヒドロカルビレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ；Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＯ２ＮＲａＲｂ；Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＳＯ２Ｒａよりなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＲａＲｂ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレン−Ｏ−アリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレン−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＯＲａ、
【００４３】
【化９】
2004509894.tif 000006
【００４４】
（式中、Ａは、炭素原子と、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含有する、飽和または部分的不飽和のいずれかの５−または６−員環）よりなる群から選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、５−、６−、または７−員の飽和または部分的不飽和の環を形成し得；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンヘテロアリール、ＳＯ２アリール、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；
ｐ＝０〜４；
ｑ＝０〜８；および
ここに、Ｒ３およびＲ４がアリールおよび／またはヘテロアリールであるとき、各々は、ＯＲａ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＯＲａ、（所望によりＯＲａで置換されている）ヘテロアリール、およびＮＯ２よりなる群から選択される１ないし５個の基で置換され得るか、または、該２つの置換基が一緒になって、５−、６−、または７−員の飽和または部分的不飽和環の３−、４−、または５−員の構成要素を形成し得；
ただし、
（ａ）Ｒ３が水素、、アルキルまたはＣ１〜３ヒドロカルビレンアリールであって、
（ｂ）ｑが０であれば；
（ｉ）ｐは３または４；または
（ｉｉ）ｐは１または３であって、Ｒ４はハロまたはアルコキシ以外であるかのいずれかである。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００４５】
本発明の一つの具体例は、式（Ｉ）：
【００４６】
【化１０】
2004509894.tif 000007
【００４７】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロカルビレンアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、およびＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４ヒドロカルビレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＨｅｔ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４ヒドロカルビレンヘテロアリール、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＯＣ１〜４ヒドロカルビレンＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレン−Ｏ−Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＲａ、Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＯ２Ｒａ、およびＣ１〜４ヒドロカルビレンＳ（＝Ｏ）Ｒａ；Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＳＯ２ＮＲａＲｂ；Ｃ１〜４ヒドロカルビレンＮＳＯ２Ｒａよりなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＲａＲｂ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレン−Ｏ−アリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレン−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＯＲａ、
【００４８】
【化１１】
2004509894.tif 000008
【００４９】
（式中、Ａは、炭素原子と、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含有する、飽和または部分的不飽和のいずれかの５−または６−員環）よりなる群から選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、５−、６−、または７−員の飽和または部分的不飽和の環を形成し得；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンアリール、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンヘテロアリール、ＳＯ２アリール、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、およびＨｅｔよりなる群から選択され；
ｐ＝０〜４；および
ｑ＝０〜８；
ここに、Ｒ３およびＲ４がアリールおよび／またはヘテロアリールであるとき、各々は、ＯＲａ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロカルビレンＯＲａ、（所望によりＯＲａで置換されている）ヘテロアリール、およびＮＯ２よりなる群から選択される１ないし５個の基で置換され得るか、または、該２つの置換基が一緒になって、５−、６−、または７−員の飽和または部分的不飽和環の３−、４−、または５−員の構成要素を形成し得；
ただし、
（ａ）Ｒ３が水素、、アルキルまたはＣ１〜３ヒドロカルビレンアリールであって、
（ｂ）ｐが０、１、もしくは２であるか、またはｑが０であれば；
Ｒ４は、ハロまたはアルコキシ以外である。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物はセロトニン（５−ＨＴ）受容体リガンドであり、それゆえ、中枢神経の疾患、障害および病気に対して（ヒト、家畜、ペットおよび他の動物を含む）動物を治療するのに有用である。
一つの好ましい具体例において、Ｒ１は水素である。
もう一つの好ましい具体例において、ｐは０、１、または２である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｐは１、２、または３である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｐは０である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｑは０〜４である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｑは２、３、または４である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｑは１である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、ｑは０である。
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｒ７ＳＣ１〜８アルキレン、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である。
【００５１】
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ３は：
２−（３−メトキシフェノキシ）エチル、２−（３−ニトロフェノキシ）エチル、２−（３−イソプロピルフェノキシ）エチル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−フェノキシエチル、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−メシチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（フェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ニトロフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル、２−アニリノエチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、２−（フェニルスルフィニル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（フェニルチオ）エチル、２−アミノエチル、２−（アニリノカルボニルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルエチル、Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ピリジル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノカルボニルメチル、３−エチルアニリノカルボニルメチル、３−イソプロピルアニリノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェノキシエチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（５，７−ジブロモ−８−キノリニルオキシ）エチル、２−（８−キノリニルオキシ）エチル、２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル、２−（５−キノリニルオキシ）エチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル、２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル、２−（７−キノリニルオキシ）エチル、２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル、Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（３−ピリジル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル、または２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチルである
【００５２】
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４はフェニルであって、該フェニルの２位が所望により置換されている。
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は２−エトキシフェニル、２−（Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ）フェニル、または２−クロロフェニルである。
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４はアリールであって、式（Ｉ）の１０位にて置換されている。
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は：５−ピリミジニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ｎ−ブチルオキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、４−ピリジニル、ブロモ、ベンゾヒドリリデンアミノ、アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、フェノキシ、３−（フェノキシ）プロピル、３−（２−ナフチルオキシ）プロピル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）プロピル、３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロフェノキシ）プロピル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−メチルフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル、３−（２−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（２−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（２−エチルフェノキシ）プロピル、３−（２−イソプロピルフェノキシ）プロピル、３−（２−シアノフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル、３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（３−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（３−イソプロピルフェノキシ）プロピル、３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロピル、３−（３−エチルフェノキシ）プロピル、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル、３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル、３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル、３−（４−エチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル、３−［４’−（ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）プロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−（２，３，６−トリメチルフェノキシ）プロピル、３−（メシチルオキシ）プロピル、３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル、３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）プロピル、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）プロピル、３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［４−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（１，６−ジブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル、３−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル、３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）プロピル、３−（５−イソキノリニルオキシ）プロピル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、フェニル、フェノキシ、４−ピリジニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−［１，１’−ビフェニル］２−イルオキシプロピル、クロロ、２，６−ジフルオロフェニル、ブロモ、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロピル、３−（５−クロロ−８−キノリニルオキシ）プロピル、フルオロ、２，６−ジフルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである。
【００５３】
さらにもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は１０−（２−エトキシフェニル）である。
【００５４】
なおもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は、所望により置換されている二環式環系：
【００５５】
【化１２】
2004509894.tif 000009
【００５６】
であって、式中、該二環式環系は、例えば、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、またはベンゾフランを表し得る。
【００５７】
なおもう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は、所望により置換されている二環式環系：
【００５８】
【化１３】
2004509894.tif 000010
【００５９】
であって、式中、ｔは整数１または２であって、各Ｘは、独立して、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａである。Ｒ４置換基を含む二環式環は、典型的には、フェニル環炭素原子により当該分子の残部に付加される。
【００６０】
もう一つの好ましい具体例において、Ｒ４は、所望により置換されている二環式環：
【００６１】
【化１４】
2004509894.tif 000011
【００６２】
によって表され、式中、ｔは１または２であって、Ｘは、独立して、ＣＨ２またはＯである。特に好ましい置換基は：
【００６３】
【化１５】
2004509894.tif 000012
【００６４】
を含む。化合物のこの特別の基のなかで、該二環式環の非限定的な例は、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、ＯＲａ、（例えば、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、およびＮ−（Ｒａ）２を含む。
【００６５】
本発明の範疇にある特定の化合物は、限定されないが、「実施例」の見出しの下に記載された化合物を含む。
本発明の特に好ましい化合物は、限定されないが、以下の：
【００６６】
【化１６】
2004509894.tif 000013
【００６７】
［式中、変数Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ、ｐおよびｑは式（Ｉ）に関して上で定義されたものである。］を含む。
【００６８】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、限定されないが、以下の：
【００６９】
【化１７】
2004509894.tif 000014
【００７０】
［式中、変数Ｒ２、Ｒ４、ｐ、Ａｒおよびｑは式（Ｉ）に関して上で定義されたものである。］を含む。
【００７１】
本発明のもう一つの組の好ましい化合物は、限定されないが、以下の：
【００７２】
【化１８】
2004509894.tif 000015
【００７３】
［式中、ｐは０、１、２、または３であって；変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒおよびｑは式（Ｉ）に関して上で定義されたものである。］を含む。
【００７４】
本発明のさらに好ましい化合物は、限定されないが、以下の：
【００７５】
【化１９】
2004509894.tif 000016
【００７６】
［式中、Ｒ２およびｑは式（Ｉ）に関して上で定義されたものであって；Ｒ８はＨまたはＣ１〜４アルキル、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、またはハロ、およびＲ１０はＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。］を含む。
【００７７】
式（Ｉ）で表される化合物が活性を有するであろうより特定の疾患、障害、および／または病気は、限定されないが、肥満症、うつ病、精神分裂病、精神分裂型、分裂感情障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、全般性不安障害）、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、ストレス誘発性の膀胱、胃腸または心臓血管系に関する問題、（例えば、腹圧性失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘発嘔吐、高血圧、片頭痛、群発性頭痛、哺乳類（例えば、ヒト）における性機能不全、中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、加齢による学習および精神障害、神経性食欲不振、アパシー、全般的医療状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、（興奮認識低下に関連する病気における、例えば、痴呆、精神遅滞またはせん妄を含む）行動障害、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環病、気分変調性障害、線維筋痛症および他の身体表現性障害、全般性不安障害、吸入障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジー）、反抗挑戦性障害、末梢神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神病性障害（医療状態による短期および長期持続障害および精神病性障害）、気分の障害（精神病的特徴を持つ大うつ病または双極性障害）、季節性感情障害、睡眠障害、特異的発達障害、興奮障害、選択的セロトニン再吸収阻害物質（ＳＳＲＩ）、「プープアウト」症候群またはチック症（例えば、トゥレット症候群）を含む。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物が活性を有するであろう好ましい疾患、障害、および／または病気は、不安、うつ病、精神分裂病、癲癇、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満症、ストレス関連疾患、および薬物乱用からの禁断症状を含む。
式（Ｉ）で表される化合物が活性を有するであろうより好ましい疾患、障害、および／または病気は、不安、うつ病、癲癇、片頭痛、肥満症、ストレス関連疾患、および薬物乱用からの禁断症状を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、当業者に理解されているように、当該分野で知られている合成方法およびそれらの変形と併せて、図１〜２６に概略されたようにして調製することができる。これらの図および反応は、以下のように記載される：
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物、（７、８、９、または１０−）アリールアゼピノインドール（式中、Ｒ４＝Ａｒ）は、図１に図示された反応によって調製し得る。図１に示すように、（７、８、９、または１０−）ブロモアゼピノインドール（１）をスズキ反応条件下でアリールボロン酸とカップリングさせて、アリール化アゼピノインドール（２）を得る。最終生成物（４）は、化合物（２）の直接塩基加水分解によるか、または、化合物（２）から水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４）のごとき適当な還元剤での還元によって得られるベンジル化合物（３）の水素化によるかのいずれかによって生成する。
【００８１】
式（Ｉ）で表される１０−アリールアゼピノインドール化合物は図２に図示された反応によって調製し得る。図２に示すように、化合物（１）のベンゾイル基を塩基性条件下で除去し、Ｂｏｃ基を導入して化合物（５）を得る。パラジウム触媒下でのビス（ピナコラート）ジボロンとのカップリングによって、ボロン化合物（６）を得、それを合成に用いる。メタノールおよびジオキサン中のボロン化合物（６）、臭化アリール、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の混合物を約９０℃にて約４８時間振盪して、化合物（７）を生成する。混合物を一晩冷却し、約６５℃にて酸性樹脂で処理し、次いで、水、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合物のごとき適当な溶媒で連続的に洗浄する。該樹脂をアンモニアで処理し、濾過する。濾液を真空にして乾燥させる。残渣をメタノール／ＨＣｌ溶液のごとき適当な酸溶液で処理して、塩形態を得、および／またはＨＰＬＣによって精製して、最終生成物１０−アリールアゼピノインドール（８）が得られる。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４＝ＡｒＳＯ２ＮＨ）は図３に図示された反応スキームによって調製し得る。化合物（１）をＬＡＨまたは塩化アルミニウムのごとき適当な還元剤で還元して、ベンジル化合物（９）を得る。ブフバルト／ハルトビッヒアミノ条件下、化合物（９）をベンゾフェノンイミンで処理して、化合物（１０）を得、それをＴＨＦ／ＨＣｌ溶液のごとき適当な酸溶液で処理して、１０−アミノアゼピノインドール（１１）を得る。その後のスルホニル化および還元、例えば、水素化によって、最終生成物（１３）を得る。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４＝ＡｒＯ）は図４に図示された反応スキームによって調製し得る。酸化銅（Ｉ）および炭酸セシウムの存在下、適当なフェノールで化合物（１）を処理することによって、アリールオキシ基を当該インドール環上に導入して、化合物（１４）を生成する。水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤での還元および水素化によって、最終生成物（１６）を得る。
【００８４】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４＝ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２）は図５に図示された反応スキームによって調製し得る。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）のごとき適当な触媒を用いる、ピロリジン中での臭化アリール（１）のプロパルギルアルコールとのソノガシラカップリングによって、アリールアルキン（１７）を得る。該アルキンの徹底的な水素化がアルカン（１８）を生じる。標準ミツノブ反応条件を用いて、種々のフェノールを反応させて、対応するアリールエーテル（１９）を得る。ベンゾアミド官能基の除去を塩基加水分解によって達成して、最終生成物（２０）を得、それをそれらの塩酸塩として捕集し得る。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎ）は図６に図示された反応スキームによって調製し得る（式中、ｎ＝１〜３）。１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２１）をカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）として保護し、その後、ハロエステルのごとき適当なアルキル化剤でアルキル化することによって、保護エステル（２３）を生じる。エステル（２３）を還元して、第一級アルコール（２４）を得る。標準ミツノブ条件によってアリールエーテル（２５）を得、それを脱保護し、適当な酸を用いて、化合物（２６）の適当な塩として単離する。
【００８６】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎ）は図７に図示された反応スキームによっても調製し得る（式中、ｎは２または３）。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護アゼピノインドール（２２）をブロモクロロプロパンのごとき適当なアルキル化剤でアルキル化する。置換されているフェノールで置換して化合物（２５）を得、次いで、それを酸で脱保護して（２８）を適当な塩として得る。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｈ）は図８に図示された反応スキームによって調製し得る（式中、ｎは２または３）。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護１０−ブロモアゼピノインドール（５）をフェノキシブロモアルカンのごときアルキル化剤でアルキル化する。酸で脱保護して、適当な塩として化合物（３０）を得る。（２９）を水素化分解して、脱ハロゲン化合物（２５）を生成し、それを酸で脱保護して、適当な塩として（２８）を生成する。
【００８８】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡｒ）は図９に図示された反応スキームによって調製し得る。エステル（２３）を、例えば、メタノール中の１Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、得られた酸（３１）は、ＴＨＦ中のジイソプロピルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＴＨＦもしくはＥｔＯＨ中のＥＥＤＱのごとき、カップリング条件を用いて、適当なアニリンと縮合して、アミド（３２）を得る。Ｂｏｃ保護基は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液を用いて該アミドから切断し、粗生成物はエーテル中のＨＣｌで処理して、（３３）の塩酸塩を得る。
【００８９】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ）は図１０に図示された反応スキームによって調製し得る。アミド（３２）をＴＨＦ中のＬＡＨのごとき適当な還元剤で還元して、対応する第二級アミン（３４）を得、今度は、それをＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのような酸で脱保護して、ジアミン（３５）を得る。
【００９０】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎベンゾイミダゾール）は図１１に図示された反応スキームによって調製し得る。酸（３１）をＴＨＦ中のクロロギ酸イソブチル、トリエチルアミン、および酢酸を用いて、置換されているｏ−フェニレンジアミンと縮合する。ベンゾイミダゾール（３６）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で脱保護し、粗生成物はエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液を用いて、（３７）の塩酸塩に転換することができる。
【００９１】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ）は図１２に図示された反応スキームによって調製し得る。酸（３１）をアルコールと縮合し、得られたエステル（３８）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液を用いて脱保護して、アミノエステル（３９）を得る。
【００９２】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ）は図１３に図示された反応スキームによって調製し得る。酸（３１）をＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理し、粗生成物をエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液と合わせて、（４０）の塩酸塩を得る。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ）は図１４に図示された反応スキームによって調製し得る。Ｎ−Ｂｏｃアゼピノインドール（２２）をＤＭＦ中のＮａＨを用いてＮ−置換ハロアセトアミド（例えば、ヨードアセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）でアルキル化する。得られた置換アゼピノインドールをＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で脱保護し、粗生成物をエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液で処理して（４２）の塩酸塩を得る。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＳ０２Ａｒ）は図１５に図示された反応スキームによって調製し得る。Ｎ−Ｂｏｃアゼピノインドール（２２）をＤＭＦ中のＮａＨのごとき適当な塩基溶液の存在下、または相間移動条件下（例えば、ＢｕＮＨＳＯ４、ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２）のいずれかで、クロロアルキルフェニルスルホンまたはクロロアルキルフェニルスルホキシドのごとき適当なアルキル化剤でアルキル化して、アルキル化アゼピノインドール（４３）を得る。当該Ｂｏｃ保護基をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液でアルキル化アゼピノインドール（４３）を処理することによって除去して、遊離アミン（４４）を得る。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＳＡｒ）は図１６に図示された反応スキームによって調製し得る。アルコール（２４）をＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミンのごとき適当な塩基溶液の存在下、塩化メタンスルホニルのごとき適当な脱離基含有化合物で処理して、メシラート（４５）を得る。メシラート（４５）を相間移動条件下（例えば、ＢｕＮＨＳＯ４、ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２）でトリフェノールで処理して、フェニルチオエーテル（４６）を得る。フェニルチオエーテル（４６）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理してＢｏｃ保護基を除去して、（４７）を得る。
【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＨ２）は図１７に図示された反応スキームによって調製し得る。メシラート（４５）をＤＭＦ中のアジ化ナトリウムのごとき適当なアジドで処理して、アジド（４８）を得る。このアジドを触媒性水素化分解（例えば、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、酢酸エチル、エタノール）によって還元してアミン（４９）を得る。アミン（４９）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理し、得られた粗製ジアミンをエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液で処理して、（５０）の二塩酸塩を得る。
【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＮＨＡｒ）は図１８に図示された反応スキームによって調製し得る。アミン（４９）をＣＨ２Ｃｌ中のイソシアン酸アリールで処理して、尿素（５１）を得る。尿素（５１）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理し、得られた粗製アミンをエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液で処理して、（５２）の塩酸塩を得る。
【００９８】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｒ）は図１９に図示された反応スキームによって調製し得る。アミン（４９）をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソプロピルエチルアミンのごとき適当な塩基溶液の存在下、適当な塩化アロイルで処理して、アミド（５３）を得る。アミド（５３）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理し、得られた粗製アミンはエチルエーテル中ののＨＣｌごとき適当な酸溶液で処理して、（５４）の塩酸塩を得ることができる。
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａｒ）は図２０に図示された反応スキームによって調製し得る。アミン（４９）をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソプロピルエチルアミンのごとき適当な塩基溶液の存在下、適当な塩化アリールスルホニルで処理して、スルホンアミド（５５）を得る。スルホンアミド（５５）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのごとき適当な酸溶液で処理し、得られた粗製アミンをエチルエーテル中のＨＣｌのごとき適当な酸溶液で処理して、（５６）の塩酸塩を得ることができる。
【０１００】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ２＝５，５−ジＭｅ）は図２１に図示された反応スキームによって調製し得る。フタルイミド保護トリプタミン（５７）を［デピュー（Ｄｅｐｅｗ）ら、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）」、第１１８巻、１９９６年、ｐ．１２４６３）］および［（Ｓｃｈｋｅｒｙａｎｔｚ）ら、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）」、第１２１巻、１９９９年、ｐ．１１９６４）］に記載された手順を用いて、（５８）を得る。（５８）の標準脱保護（例えば、ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ）によって（５９）を得る。（５９）のアミン基を再保護して（例えば、ＣｂｚＣｌ）、（６０）を得る。（６０）のビニル基を酸化して（例えば、ＯｓＯ４、ＮＭＯ）、ジオール（６１）を得、それを酸化的切断して（例えば、ＮａＩＯ４）、アルデヒド（６２）にする。（６２）の穏やかな触媒的水素化によってＣｂｚ脱保護を達成し、引き続き、イミンにイン・サイチュ分子内環化し、イミン還元してアミン（６３）を得、それは塩酸塩として調剤することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物は図２２に図示された反応スキームによって調製し得る。４−クロロインドール（６４）のアシル化（塩化オキサリル、引き続いてＥｔＯＨ反応停止）によって、４−クロロインドールグリオキサル酸エチル（６５）を得、それを還元して（例えば、ＬｉＡｌＨ４）、４−クロトロインドール−３−エタノール（６６）にする。アルコール（６６）の置換は、ミツノブ反応条件下、Ｚｎ（Ｎ３）２のごとき適当なアジドを用いて達成して、（６７）を得る。（６７）へのマロン酸エステル付加を［キーネ（Ｋｕｅｈｎｅ）、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）」、第６３巻、１９９８年、ｐ．９４２７］に記載されたように達成して、エノール酸マロニル（６８）を得る。エノール酸マロニル（６８）をＮａＯＭｅおよびＭｅＩのごとき適当なアルキル化剤でアルキル化して、（６９）を得る。（６９）のアジド基を還元して（ＰＭｅ３およびＨ２Ｏの連続付加）、アミノエステル（７０）を得る。アミノエステル（７０）を分子内環化し、ＭｅＯＨ中の溶液として還流してラクタム（７１）を得る。ラセミ体（７１）をキラル担体クロマトグラフィーによって分割して、鏡像異性体（７２）および（７３）にする。（７２）および（７３）に対する絶対配置の帰属はＸ線結晶学的分析によって行う。各鏡像異性体のラクタムを別個に還元して（ＢＨ３）、（（７２）の還元から）（７４）、および（（７３）の還元から）（７５）のアミンを得、それらは、フマル酸塩として調剤することができる。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ４＝７−Ｆ）は図２３に図示された反応スキームによって調製し得る。６−フルオロインドール（７６）から出発して、中間体（７７）、（７８）、（７９）、および（８０）の調製は、それぞれ、（６５）、（６６）、（６７）、および（６８）（図２２）について記載された方法に準ずる。（８０）のアジド基を触媒性水素化によって還元し、得られたアミノエステルを（単離せずに）熱環化に付して、（８１）を得る。（８１）のラクタムを還元して（例えば、ＢＨ３）、アミン（８２）を得、それはフマル酸塩として調剤することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ４＝７−Ｆ）は図２４に図示された反応スキームによって調製し得る。図２３に反応シーケンスに準じ、（６９）の調製について前記したように、（８０）のエノール酸マロニルをアルキル化して、（８３）を得る。ラセミ体（８３）をキラル担体クロマトグラフィーによって分割して、鏡像異性体（８４）および（８５）にする。（８４）および（８５）に対する絶対配置の帰属は、それらのＣＤスペクトルを（７２）および（７３）のものに相関付けることによって行う。各鏡像異性体のラクタム基をＢＨ３のごとき適当な還元剤で別個に還元して、（（８４）の還元から）（８６）、および（（８５）の還元から）（８７）のアミンを得、それらは、フマル酸塩として調剤することができる。
【０１０４】
図２５に示されるように、式（Ｉ）で表される化合物は、対応するトロベンゼン（９６）、安息香酸（９７）またはアニリン（９８）から出発しても調製することができ、それらの多くは商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている（例えば、［ラロック・アール・シイ（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．）、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ）」、第２版、１９９９年、ワイリー−ＶＣＨ出版（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ニューヨーク］を参照せよ）。例えば、パラジウム、白金、ニッケル等のごとき適当な触媒の存在下、酸中のＳｎＨＣｌ２、ＬＡＨ、ボロ水素化ナトリウム、ヒドラジンまたは水素のごとき様々な条件または試薬を用いて、ニトロ基を還元して対応するアニリン（９８）を得る（［ハドリッキー・エム（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｍ．）、「リダクションズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９８４年、エリス・ハーウッド社（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ， Ｌｔｄ．）、英国チチェスター］を参照せよ）。あるいは、安息香酸（９７）は、クルツィウス反応のごとき当業者に知られている反応により対応するアニリン（９８）に転換し得る（例えば、［ラロック・アール・シイ（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．）、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ）」、第２版、１９９９年、ワイリー−ＶＣＨ出版（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ニューヨーク州、ｐ．８６８〜８６９］を参照せよ）。これらのアニリンの対応するフェニルヒドラジン（９９）への転換は、よく知られたニトロ化／還元シーケンス（例えば、ＨＯＡｃのごとき酸性条件化で（９８）をＮａＮＯ２で処理し、引き続き、得られたＮ−ニトロソアミンを水素化アルミニウムリチウムまたは亜鉛のごとき剤および酢酸またはトリルオロ酢酸のごとき有機酸で処理する。）により達成し得る。（９９）を（例えば、［「インドールズ・ベスト・シンセティック・メソッド（Ｉｎｄｏｌｅｓ， Ｂｅｓｔ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ）」、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９９９年、カリフォルニア州サンディエゴ］に記載された）フィッシャー−インドール環化条件下、１−ベンゾイルアゼパノン−４−オンのごときケトンと反応させて、アゼピノインドール（１００）を生成する。これらの化合物は上記のように処理して、アゼピノインドール（８８）および（８９）を得る。
【０１０５】
式（Ｉ）で表される化合物、（７、８、９、または１０−）アミノアゼピノインドール（式中、Ｒ４＝ＮＲａＲｂ）は図２６に図示された反応によって調製し得る。図２６に示されるように、（７、８、９、または１０−）ブロモアゼピノインドール（１１６）をパラジウム触媒によりアミンとカップリングする（例えば、［ブフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）」、第６５巻、２０００年、ｐ．１１５８−１１７４］を参照せよ）。Ｒ３＝Ｈのとき、最終生成物（１１９）は、上記の方法を用いて、化合物（１１７）を脱保護することによって生成し得る。あるいは、上記の方法を用いて、種々のＲ３基を付加して化合物（１１８）を得、次いで、それを脱保護する。
【０１０６】
「医薬上許容される塩」または「医薬上許容されるその塩」なる語句は、有機および無機の酸および塩基を含む医薬上許容される酸または塩基から調製された塩をいう。塩は医薬上許容される酸から調製し得る。医薬上許容される塩は当業者に知られている標準手段を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンを生じる適当な酸と反応させることによって、入手し得る。適当な医薬上許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カンフルスルホン酸、カルボン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。かくして、医薬上許容される塩の例は、限定されないが、酢酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、カルポ酸塩（ｃａｒｐｏａｔｅ）、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸、メチル安息香酸、リン酸一水素塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニルブチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フィル酢酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩等を含む。式（Ｉ）で表される化合物は、医薬上許容される金属塩、特に、塩基との、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはリチウム）の塩およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も与え得る。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物は、哺乳類において発生する中枢神経系の疾患、障害、および病気を治療するのに有用である。典型的には、哺乳類はヒトであるが、本発明の化合物は家畜、ペットまたは他の動物のごとき他の動物を治療するのに用い得る。
【０１０８】
「式（Ｉ）で表される化合物」または医薬上許容されるその（酸性または塩基性）塩または溶媒和物（すなわち、水和物）はそのままの化合物として、または適当な補形剤と組合わせて該化合物を含有する医薬組成物として投与し得ると理解するべきである。そのような医薬組成物は、当業者に知られている方法によって調製し得、当業者に知れている補形剤を含有し得る。そのような方法および成分の一般に理解されている概説は、イー・ダブリュー・マーチン（Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ）による［「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｓ）」、第１５版、１９７５年、マルク出版（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．，）］であり、その開示は出典明示して本明細書に含まれる。化合物が安定な医薬上許容される塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としてこれらの化合物を投与することが好ましい。
【０１０９】
本発明の化合物は、エアロゾルスプレイ剤、頬側錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、ウエハス剤等のごとき経口単位剤形で投与し得る。該化合物は、医薬分野で知られている形態を用いて、（例えば、皮下、血管内、筋肉内、または腹腔内注射による）非経口投与もし得る。さらに、該化合物は、坐剤または坐薬のごとき形態で直腸内または膣内、有効成分を含有する「パッチ」でのごとき経皮、または鼻腔内（すなわち、吸入による）投与もし得る。
【０１１０】
一般に、本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。経口投与に関して、該有効成分は、１以上の補形剤と組み合せ、吸入可能なスプレイ剤頬側錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、ウエハス剤等の形態で使用し得る。典型的に、そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。これらの製剤における該化合物のパーセンテージは、例えば、所定の単位剤形重量の約０．０１ないし約６０％のように変化し得る。そのような経口投与組成物中の活性化合物の量は有効用量レベルを与えるのに十分である。
【０１１１】
該エアロゾルスプレイ剤、頬側錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、丸剤、サシェ剤、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、ウエハス剤等は、１以上の、結合剤、希釈剤、崩壊剤、補形剤、滑沢剤、甘味剤、または香味剤も含有し得る。適当な結合剤は、例えば、アラビアゴム、トラガカント、アカシア、ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、またはゼラチンを含む。適当な希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびセルロースを含む。適当な崩壊剤は、例えば、デンプン、アルギン酸およびアルギン酸塩を含む適当な補形剤は、リン酸二カルシウムを含む。適当な滑沢剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムもしくはカルシウムのステアリン酸塩、および／またはポリエチレングリコールを含む。適当な湿潤剤は、例えば、レシチン、ポリソルビン酸、および硫酸ラウリルを含む。一般に、当業者に知られているいずれの発泡剤、染料、および／または甘味剤も医薬組成物の調製に使用し得る。例えば、甘味剤はスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルタームを含み、適当な香味剤はペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーを含む。前記の成分は単なる代表例であり、当業者は他の結合剤、補形剤、甘味剤等を想定し得る。
【０１１２】
単位剤形がカプセル剤のとき、それは上記のタイプの成分に加えて、液状担体（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。様々な他の成分が、コーティング剤として、すなわち、換言すれば、固体剤形の物理形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラック、または糖類等でコーティングすることができる。シロップ剤まはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチルおよびプロピルのパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジのフレーバーのごとき香味剤を含有し得る。いずれの単位剤形を調製するいずれの原料も医薬上許容され、用いる量にて非毒性であるべきである。さらに、該活性化合物は徐放性製剤に配合し得、限定されないが、浸透圧に頼って所望の放出プロファイルを得るもの（例えば、アルザ社（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カリフォルニア州マウンテン・ビューにより設計開発されたＯＲＯＳドラッグ・デリバリー・デバイス）を含む。
【０１１３】
経口投与された組成物は、該活性化合物を担体と密に会合させるステップを含むいずれの方法によっても調製し得、それは１以上の必要なまたは望ましい成分を構成する。一般に、該組成物は該有効成分を液状担体、微分割固体担体または両方と均一、かつ、密に混合することによって調製し、次いで、必要であれば、最終製品を所望の形態に成形する。
【０１１４】
例えば、錠剤は、所望により、１以上の副成分を用いて圧縮または成形技術によって調剤し得る。圧縮錠剤は、適当な機械で、粉体または顆粒のごとき自由流動形態に該有効成分を圧縮することによって調剤する。その後、該圧縮自由流動形態は、所望により、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤、染料、甘味剤、湿潤剤、および医薬組成物に典型的に存在する非毒性、かつ、医薬上不活性な物質と混合し得る。該医薬組成物は、約５ないし９５％、好ましくは約２５ないし約９０％の本発明の化合物を含有し得る。成形錠剤は、適当な機械で、不活性な液状希釈剤で湿らした粉体化化合物の混合物を成形することによって作製し得る。
【０１１５】
経口投与は、最も簡便な投与経路であり、他の投与経路に関連する不利な点を回避する。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収不全に罹患している患者に関して、該薬物は非経口、直腸内、または膣内、経皮および鼻腔内のごとき他の方法で投与し得る。
【０１１６】
非経口投与は活性化合物を含有する組成物を調製することによって行う。該活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製し得る。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそえらの混合物中および油中で、分散液も調製し得る。貯蔵および使用の通常条件下、これらの調剤は微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。
【０１１７】
非経口投与（例えば、皮下、血管内、筋肉内、または腹腔内の注射もしくは点滴による）に適当な医薬剤形は、該有効成分を含む滅菌した水性の液剤もしくは分散剤、または滅菌した粉剤を含み、それらは、所望によりリポソーム中にカプセル化されている滅菌注射可能または点滴可能な液剤もしくは分散剤の即席調剤に適合される。全ての場合、最終剤形は、滅菌、流動性、および製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。
【０１１８】
液状の担体または賦形剤は、溶媒または、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適当なそれらの混合物を含む液状分散媒体であり得る。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成によるか、分散剤の場合は必要な粒径の維持によるか、または界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の活動のの予防は種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、バッファー、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。該注射可能組成物の延期化吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により達成し得る。
【０１１９】
滅菌注射可能溶液は、必要な量にて該活性化合物を上で列記した種々の他の成分が入った適当な溶媒中に配合することによって調製し得、必要であれば、その後、濾過滅菌する。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは該活性成分に加えて前に濾過滅菌した溶液に存在するいずれかのさらなる望ましい成分の粉体を与える。該粉剤の滅菌は当業者に知られている照射および殺菌結晶法によっても達成し得る。
【０１２０】
非経口投与に関して、該活性化合物は約０．１ないし約１０重量％、より好ましくは約０．１ないし約７重量％の濃度にて、水性溶液中に存在する。該溶液は乳化剤、抗酸化剤またはバッファーのごとき他の成分を含有し得る。
【０１２１】
局所投与に関して、本発明の化合物は、例えば、該化合物が液体であるとき、そのままの形態で適用し得る。しかしながら、該化合物を皮膚学上許容される担体と組み合せた組成物として皮膚に投与するのが望ましく、それらは固体、半固体または液体であり得る。有用な固体担体は、限定されないが、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微分割された固体を含む。有用な液体担体は、限定されないが、水、アルコール、グリコールおよび水−アルコール／グリコールブレンドを含み、それには、有効レベルにて本発明の化合物が、所望により界面活性剤の助けにより、溶解または分散し得る。芳香剤およびさらなる抗菌剤のごとき補助剤を添加して、所定の使用のために最適化し得る。得られた液状組成物は、吸収パッドに適用するか、包帯その他の手当て用品に含浸させるのに用いるか、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレイを用いて損傷領域に噴霧し得る。
【０１２２】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、適当な圧縮不活性ガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレイプレゼンテーションの形態でデリバリーし得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は計量された量をデリバリーするためのバルブを付与することによって決定し得る。吸入器または散布器による使用のためのカプセルまたはカートリッジを調剤し得、該化合物および、ラクトースまたはデンプンのごとき適当な粉体ベースの粉体混合物を含有する。
【０１２３】
本発明の化合物は、坐剤または停留浣腸のごとき直腸内組成物にも調剤し得、例えば、従来の坐剤ベースを含有する。前記した製剤に加えて、該化合物はデポー製剤としても調剤し得る。そのような長期作用製剤はインプランテーション（例えば、皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射によって投与し得る。かくして、例えば、該化合物は、適当な重合性もしくは疎水性の材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）で、またはイオン交換樹脂、または、例えば、貧溶性塩のような貧溶性誘導体として、調剤し得る。
【０１２４】
一般的に、本発明の化合物はセロトニン受容体（５−ＨＴ）リガンドである。本発明の化合物が５−ＨＴ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストとして作用する能力は、当該分野で知られているイン・ビトロまたはイン・ビボアッセイを用いて決定し得る。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０１２５】
本明細書で用いるとき、「処理する（ｔｒｅａｔ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」なる用語は予防、換言すれば、治療すべき病気または症状の進行または重篤度を低下させるか、停止するか、または逆転させる「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」および「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」にまで拡張される。それゆえ、「治療」なる用語は、適宜、医療治療的および／または予防投与の双方を含む。「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」および「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」なる用語は、該医薬組成物を過去に片頭痛のごとき疾患、障害、または病気に罹患したことがあるが、該組成物の投与時には罹患していない患者に投与することをいう。
【０１２６】
本発明における使用に適した化合物および医薬組成物は、有効成分がその意図される目的を達成するための有効量にて投与されるものを含む。より詳しくは、「治療上有効量」は当該疾患、障害および／または病気を治療するのに有効な量を意味する。治療上有効量の決定は、特に、本明細書に記載された詳細の開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２７】
「治療上有効用量」は望まれる治療（または効果）の達成を生じる化合物量である。そのような化合物の治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％の致死用量）またはＥＤ５０（集団の５０％の治療上有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準医薬学的手順によって決定し得る。用量はこの範囲内において、用いられる剤形および使用される投与経路に依存して変化し得る。
【０１２８】
本発明の化合物での用量処方および患者を治療するための量は、例えば、該患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医療状態、該状態の重篤度、および投与経路にしたがって選択される。通常の技術を持つ医者または精神科医は、該状態の進行を防止するか、または停止するのに有効量の化合物を容易に決定し処方し得る。そのように進めることにおいて、該医者または精神科医は比較的低い初期用量を採用し、引き続き、最大反応が得られる用量まで増加させ得る。
【０１２９】
該化合物は、例えば、単位剤形あたり、約０．０５ないし約５００ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約２５０ｍｇ、およびより好ましくは約１ないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形で投与する。望ましい用量は単一用量または、例えば、一日あたり２、３、４またはそれ以上の分割用量として、適当な間隔をおいて分割投与される用量として与えられる。分割用量自体を、例えば、別個の漠然と間隔をあけた多数の投与にさらに分割し得る。
【０１３０】
該組成物は、哺乳類体重あたり、約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルにて経口、舌下、経皮または非経口投与し得る。
【０１３１】
本明細書に開示された化合物および組成物の正確な処方は、必然的に、治療すべき個々の対象の必要、該患者のタイプ（すなわち、ヒトまたは動物）、治療のタイプおよび、もちろん、担当する医者または精神科医の判断に依存する。実際に、該医者は個々の患者にとって最も適した実際の用量処方を決定し、該用量は特定の患者の年齢、体重および反応で変化する。上記の用量は平均的な場合の代表例であるが、より高いかまたはより低い用量がよい個々の場合があり得、それも本発明の範疇にある。
【０１３２】
詳しくは、上記した疾患、障害、および病気の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与に関して、式（Ｉ）で表される化合物の経口用量は、一般的に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）につき、毎日約０．５ないし１０００ｍｇである。かくして、典型的な成人患者に関して、個々の錠剤またはカプセル剤は、一日１回または複数回の、単一または複数用量での投与につき、適当な医薬上許容される賦形剤または担体中０．２ないし５００ｍｇの活性化合物を含有する。血管内、頬側または舌下投与は、典型的に、必要に応じて、単一用量あたり０．１ないし５００ｍｇである。
【０１３３】
獣医学的使用に関して、式（Ｉ）で表される化合物またはその非毒性塩は、普通の獣医学的実践にしたがって適当に許容される製剤として投与される。獣医は特定の動物に対して最も適した用量処方および投与経路を容易に決定し得る。
【０１３４】
特定の具体例において、本発明は５−ＨＴ受容体のモジュレーションが望まれる疾患、障害、および病気の治療的または予防的処置のための医薬組成物を含み、該組成物は治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩を医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１３５】
本発明のもう一つの具体例は、ヒトまたは動物体内における上記の疾患、障害、および病気を治療する方法を提供し、それは該体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。
【０１３６】
本発明のもう一つの具体例によれば、医学的治療または診断における使用のための式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明のもう一つの具体例によれば、上記した疾患、病気、および障害の治療用の医薬を製造するための式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【０１３７】
実施例
以下の実施例および調製例は本発明を例示すことを意図するが、本発明の範疇を制限するものではない。
以下、当業者に知られている以下の略号その他を実施例に付随して用いる：μＭ（マイクロモラー）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｃｍ（センチメートル）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ−ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｇ（グラム）、ＩＲ（赤外）、ＫＢｒ（臭化カリウム）、ｍｐ（融点）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｈ（時間）、ｍｉｎ（分間）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ｐｓｉ（ポンド／インチ角）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１３８】
調製例１
３−ベンゾイル−７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−７−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．５１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して油状物質を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して、０．４４ｇ（８６％）の表題の化合物を固体物質として得た：融点： １９８−２００ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０， ７．６７−７．６０， ７．５５−７．４， ７．４７−７．３３， ７．１８−７．１４， ４．０４−３．９６， ３．７２−３．６３， ３．２０−３．１２， ２．９３−２．８０； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２５８， １６０２， １４６４， １４３０， １３２７， １２９５， １２３９， １１８５， ９３０， ７６１， ７４９， ７４０， ７１１， ７０３， ６９６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３６７．１８１０， 実測値：　３６７．１８０５； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ８１．９４； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ７．６４．実測値：　Ｃ， ８１．３７； Ｈ， ６．１２； Ｎ， ７．５７．
【０１３９】
調製例２
３−ベンゾイル−８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−８−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物およびジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１２．０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を調製例１と同様の方法で反応させて、褐色泡状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により０．５３ｇ（３６％）の表題の化合物を固体物質として得た：融点： ２１３−２３２ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３， ７．６１， ７．４４−７．４０， ７．３４−７．２９， ４．０７−３．９８， ３．７０−３．６３， ３．２１−３．１３， ２．９２−２．８３； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．７， １４２．３， １３７．０， １３５．９， １３５．３， １３４．９， １２９．３， １２８．７， １２８．６， １２８．３， １２７．３， １２６．５， １２６．４， １１９．３， １１７．７， １１０．３， １０９．０， ５１．４， ４５．８， ２９．１， ２６．２； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２６２， １６０２， １４６６， １４３２， １３２３， １２９１， １２４３， ８１１， ７８１， ７６３， ７５１， ７４３， ７０７， ６９９， ６２７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３６７．１８１０， 実測値： ３６７．１８１３； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ８１．９４； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ７．６４． 実測値： Ｃ， ８１． ４３； Ｈ， ６．２０； Ｎ， ７．４２．
【０１４０】
調製例３
３−ベンゾイル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジメトキシエタン（１５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．４７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物およびジメトキシエタン（５．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１２．０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．５８５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を調製例１と同様の方法で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により０．８１７ｇ（５６％）の表題の化合物を固体物質として得た：融点： ７８−７９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０−７．８５， ７．７１−７．５７， ７．４３−７．２９， ７．１８−７．０５， ４．１６−４．０４， ３．７０−３．６５， ３．２０−３．０５， ２．９５−２．８０； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１４１】
調製例４
３−ベンゾイル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．７３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物およびジメトキシエタン（５．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、７．０ｍＬ）中の４−メトキシフェニルボロン酸（０．３６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製例１と同様の方法で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により０．２９ｇ（３７％）の表題の化合物を黄色泡状物質として得た：融点： １４０−１４５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２， ７．５９−７．４９， ７．４３， ７．３７−７．３０， ７．０３−６．９４， ４．０９−３．９８， ３．８５， ３．７５−３．６５， ３．２５−３．１４， ２．９５−２．８５．
【０１４２】
調製例５
３−ベンゾイル−１０−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．５１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を調製例１と同様の方法で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により０．４９ｇ（９５％）の表題の化合物を固体物質として得た：融点： ２２３−２２６ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５， ７．５７−７．２３， ７．１８−７．１２， ６．９８−６．８９， ４．０２−３．９３， ３．７６−３．６７， ３．６５−３．５６， ３．４３−３．３５， ３．１８−３．１２， ２．９０−２．８３， ２．６６−２．５８， ２．４３−２．３４； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２３１， ３２０３， １６０２， １５０１， １４６８， １４３３， １３５２， １３３６， １２４９， ７８６， ７５８， ７４６， ７４０， ７０６， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋）； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ８１． ９４； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ７．６４． 実測値： Ｃ， ８１．７５； Ｈ， ６．０７； Ｎ， ７．６１．
【０１４３】
調製例６
３−ベンゾイル−１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．７３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（５．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、７．０ｍＬ）中の２−フルオロフェニルボロン酸（０．３３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製例１と同様の方法で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により０．３３ｇ（４３％）の表題の化合物を固体物質とし得た：融点： ２４１−２４４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０， ８．０４， ７．３１， ７．１５， ７．０４， ３．９６， ３．８３， ３．６２， ３．４２， ３．１４， ２．８４， ２．７１−２．６９， ２．４７， ２．３１； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２３６， １６０３， １５０１， １４８５， １４６９， １４５６， １４３４， １２４９， １２１７， ７９５， ７８６， ７５９， ７４６， ７３３， ７０６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８４ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３８５．１７１６， 実測値： ３８５．１７２１；　元素分析： Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ　計算値： Ｃ， ７８．１０； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ７．２９． 実測値： Ｃ， ７７．６１； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ７．１４．
【０１４４】
調製例７
３−ベンゾイル−１０−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．９２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の溶液（０．９５ｇのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の５０重量％溶液、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１２．０ｍＬ）を調製例１と同様の方法で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、１．０３ｇ（１００％）の白色固体物質を得た：融点： １９８−２０１ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２， ７．４０−７．２８， ７．１４， ６．９８−６．８０， ６．８０−６．７０， ４．０４−３．９４， ３．８３−３．７３， ３．６５−３．５８， ３．６０−３．５０， ３．２０−３．１３， ２．９４−２．８４， ２．７１−２．６０， ２．４５−２．３６； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２３５， ３２１１， １６０７， １４６６， １４３１， １３３６， １２９１， １１１７， ９８４， ８６４， ７８９， ７５１， ７３７， ７０４， ６９８ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋）； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ７４．６１； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ６．９６． 実測値： Ｃ， ７４．５７； Ｈ， ５．０５； Ｎ， ６．９９．
【０１４５】
実施例１
３−ベンジル−７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１４６】
【化２０】
2004509894.tif 000017
【０１４７】
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−７−フェニル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．２７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）および水（３．９ｍＬ）を連続的に添加し、混合物を３０分間攪拌した。セライトを添加し、該混合物をセライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、１．１２ｇ（９２％）の表題の化合物を得た：融点： ７８−７９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２， ７．６２， ７．５１−７．２６， ７．１９−７．１１， ３．８３， ３．００−２．９０； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．５， １３９．３， １３６．５， １３２．４， １２９．４， １２９．１， １２８．９， １２８．３， １２８．２， １２７．２， １２７．０， １２４．８， １２１．０， １１９．８， １１７．０， １１３．３， ６０．７， ５５．７， ５３．８， ２８．６， ２４．０； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９３３， ２９１３， ２９０７， ２８８５， ２８１３， １４５８， １３６７， １３４５， １３３６， １３２５， ７９６， ７６０， ７４５， ７３０， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋）； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２　計算値： Ｃ， ８５．１９； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ７．９５． 実測値： Ｃ， ８５．００； Ｈ， ６．８９； Ｎ， ７．９３．
【０１４８】
実施例２
３−ベンジル−８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１４９】
【化２１】
2004509894.tif 000018
【０１５０】
テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．４０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて実施例１と同様の方法で反応させて、油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、１．２２ｇ（９０％）の表題の化合物を白色固体物質とし得た：融点： １７６−１７７ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４， ７．６３−７．６１， ７．４８， ７．４５−７．４０， ７．３６， ３．８４， ３．００−２．９２； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４２．５， １３９．３， １３６．９， １３５．２， １３４．５， １２８．９， １２８．６， １２８．５， １２８．３， １２７．３， １２７．０， １２６．４， １１９．１， １１７．８， １１２．８， １０８．８， ６０．７， ５５．７， ５３．８， ２８．６， ２３．９； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３３８５， ３３７１， １４６７， １３４４， １３２８， １１２０， １０２７， ８７０， ８２０， ７６５， ７５６， ７５０， ７３５， ７２８， ６９８ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋）； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２　計算値： Ｃ， ８５．１９； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ７．９５． 実測値： Ｃ， ８５．２４； Ｈ， ６．８９； Ｎ， ８．０５．
【０１５１】
実施例３
３−ベンジル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１５２】
【化２２】
2004509894.tif 000019
【０１５３】
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて実施例１と同様の方法で反応させて、油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、０．１１３ｇ（７１％）の表題の化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５， ７．６６−７．５７， ７．４９， ７．４５−７．３０， ７．１３−７．０４， ３．９８， ３．１８−２．９７； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２＋Ｈ　計算値： ３５３．２０１８， 実測値： ３５３．２０２１．
【０１５４】
実施例４
３−ベンジル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１５５】
【化２３】
2004509894.tif 000020
【０１５６】
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて実施例１と同様の方法で反応させて、０．２６ｇ（１００％）の表題の化合物を白色結晶性固体物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９， ７．５８−７．５４， ７．４６−７．３１， ６．９７， ３．８９， ３．８５， ３．１０−２．９４．
【０１５７】
実施例５
３−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１５８】
【化２４】
2004509894.tif 000021
【０１５９】
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．７３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて実施例１と同様の方法で反応させて、０．６７ｇ（９６％）の表題の化合物を白色結晶性固体物質として得た：融点： １６１−１６３ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３， ７．４３−７．２３， ７．１４−７．１０， ６．９１， ３．７０， ２．９３−２．９０， ２．８６−２．８３， ２．６５−２．６２， ２．４２−２．４０； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４２．０， １３９．３， １３７．２， １３５．０， １３４．７， １２９．７， １２８．９， １２８．２， １２７．６， １２６．９， １２６．６， １２６．０， １２１．６， １２０．６， １１３．６， １０９．５， ６１．８， ５５．８， ５３．４， ２８．５， ２５．９； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３４０７， ２８１０， １４５４， １３７７， １３４７， １３３４， １３１９， １１７５， １１２０， ９３２， ７８５， ７６２， ７５４， ７４２， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２＋Ｈ　計算値： ３５３．２０１８， 実測値： ３５３．２０３９； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２　計算値： Ｃ， ８５．１９； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ７．９５． 実測値： Ｃ， ８４．８３； Ｈ， ６．９４； Ｎ， ７．８３．
【０１６０】
実施例６
３−ベンジル−１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１６１】
【化２５】
2004509894.tif 000022
【０１６２】
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２４７ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１と同様の方法で反応させて、０．１５ｇ（６３％）の表題の化合物を薄黄色結晶として得た：融点： １５７−１５９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６， ７．３７−７．２４， ７．１８−７．１０， ６．９１， ３．７２， ３．００−２．９０， ２．７５−２．６１， ２．５７−２．４８， ２．４２−２．３３； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．９， １５９．４， １３７．６， １３５．３， １３２．５， １３０．０， １２９．３， １２８．７， １２８．０， １２７．５， １２７．０， １２４．１， １２２．４， １２１．０， １１５．７， １１５．４， １１４．１， １１０．７， ６２．０， ５６．１， ５３．９， ２８．８， ２４．９； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３４０５， ２８８７， ２８１１， １４８５， １４５３， １４１８， １３４６， １３３５， １２２１， １１２１， ９２４， ８１７， ７８２， ７５７， ７４０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ＋）； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２　計算値： Ｃ， ８１．０５； Ｈ， ６．２６； Ｎ， ７．５６． 実測値： Ｃ， ８０．８２； Ｈ， ６．３５； Ｎ， ７．４７．
【０１６３】
実施例７
３−ベンジル−１０−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１６４】
【化２６】
2004509894.tif 000023
【０１６５】
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−（３，５−ジフルオロ）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．６４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１と同様の方法で反応させて、０．２０ｇ（３２％）の表題の化合物を白色結晶として得た：融点： １７２−１７５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８， ７．３７−７．２３， ７．１１， ６．９５−６．９３， ６．８８， ６．８１−６．７５， ３．７３， ２．９５−２．９２， ２．８８−２．８４， ２．７０−２．６７， ２．４６−２．４３； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．３， １６１．１， １４５．４， １３９．２， １３７．８， １３５．０， １３２．２， １２８．９， １２８．７， １２８．３， １２７．０， １２５．７， １２１．３， １２０．６， １１３．２， １１２．８， １１２．５， １１０．４， ６１．９， ５５．８， ５３．４， ２８．６， ２６．０； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３４０５， １６１９， １５９０， １４５５， １３５０， １３３４， １１１７， ９８３， ８６５， ８４１， ７９３， ７７５， ７５５， ７３４， ７００ ｃｍ−１； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２　計算値： Ｃ， ７７． ３０； Ｈ， ５．７１； Ｎ， ７．２１． 実測値： Ｃ， ７７．２９； Ｈ， ５．８１； Ｎ， ７．１８．
【０１６６】
実施例８
７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１６７】
【化２７】
2004509894.tif 000024
【０１６８】
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−ベンジル−７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２滴）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．６ｇ）の混合物を５０ｐｓｉの水素下でパー水素化装置に入れ、１０時間振盪した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して０．９７ｇの褐色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって、０．５８ｇ（７６％）の褐色泡状物質を得た：融点： １４３−１７４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９， ７．６４−７．６１， ７．５２−７．４４， ７．４０−７．３６， ７．１９−７．１２， ３．１２−３．０６， ２．９５−２．９０； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．５， １３６．６， １３２．４， １２９．５， １２９．１， １２８． ３， １２７．３， １２４．９， １２１．０， １１９．８， １１７．０， １１３．４， ５０．４， ４８．７， ３２．９， ２８．１； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３０５２， ３０２８， ２９２３， ２８２７， １４８５， １４６０， １４３０， １４０９， １３３２， １３２０， １１８０， ７９５， ７６０， ７４３， ７０２ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２＋Ｈ　計算値： ２６３． １５４８， 実測値： ２６３．１５４３； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２． ０．２５Ｃ２Ｈ４Ｏ２　計算値： Ｃ， ８０．１１； Ｈ， ６．９０； Ｎ， １０．１０． 実測値： Ｃ， ７９．８０； Ｈ， ６．９７； Ｎ， １０．１７．
【０１６９】
実施例９
８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１７０】
【化２８】
2004509894.tif 000025
【０１７１】
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−ベンジル−８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．０７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２滴）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．６ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．４０ｇ（５１％）の表題の化合物を黄褐色結晶性固体物質として得た：融点： ２２０−２２２ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４１， ７．６１−７．５９， ７．４６， ７．４２−７． ３８， ７．２８−７．２２， ３．０４−３．０１， ２．９６−２．９４， ２．８７−２．８４； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４２．４， １３８．２， １３５．３， １３３．０， １２８．５， １２８．４， １２６．８， １２６．０， １１７．９， １１７．５， １１１．８， １０８．８， ５０．５， ４８．８， ３２．５， ２８．０； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３３０５， ２９２９， ２９１８， ２８９３， ２８２７， １４６８， １３２４， １２４２， ８６９， ８１４， ７８７， ７６２， ７５３， ７４３， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２＋Ｈ　計算値： ２６３．１５４８， 実測値： ２６３．１５４３； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２・０．１Ｃ２Ｈ４Ｏ２　計算値： Ｃ， ８１．４６； Ｈ， ６．９１； Ｎ， １０．４４． 実測値： Ｃ， ８１．１１； Ｈ， ７．０１； Ｎ， １０．３５．
【０１７２】
実施例１０
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１７３】
【化２９】
2004509894.tif 000026
【０１７４】
エタノール（５０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２滴）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．１５ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．１３ｇの油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって、油状物質を得、それはクロロホルムから固体物質として沈殿した。濾過して、０．０１９ｇ（１２％）の表題の化合物を薄黄色〜橙色固体物質として得た：融点： ＞ ２５０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９−７．６３， ７．４１， ７．３４， ７．２９−７．２３， ３． ３８−３． ２４， ３．２０−３．０７； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２＋Ｈ　計算値： ２６３．１５４８， 実測値： ２６３．１５５０．
【０１７５】
実施例１１
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１７６】
【化３０】
2004509894.tif 000027
【０１７７】
エタノール（５０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１Ｎ 塩酸（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．２４ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．１６８ｇ（８０％）の緑色がかった固体物質を得た：融点： ２５８−２６０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８， ９．６２， ７．６４， ７．５９， ７．３１， ６．９９， ３．７９， ３．３７−３．２７， ３．２２−３．１２； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９８６， ２９５７， ２９２１， ２８９３， ２８２９， ２７５２， １５１４， １４７６， １４５６， １２７３， １２５０， １２３９， １１８０， ８３６， ８００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ２９３． １６５４， 実測値： ２９３．１６５１； 元素分析： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ６９．４０； Ｈ， ６．４４； Ｎ， ８．５２； 実測値： Ｃ， ６８．３７； Ｈ， ６．５３； Ｎ， ８．２７．
【０１７８】
実施例１２
１０−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０１７９】
【化３１】
2004509894.tif 000028
【０１８０】
エタノール（５０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２滴）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．１１ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．１９８ｇ（９０％）の褐色泡状物質を得た。酢酸エチルから結晶化して、０．０３０ｇの表題の化合物をベージュ色固体物質として得た：融点： ＞ ２５０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７， ７．４８−７．３６， ７．１６， ６．９４， ３．１２−３．０８， ３．０２−２．９８， ２．８７−２．８３， ２．４７−２．４３； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３０５３， ３０２５， ２９２７， ２８９５， ２８３３， １４５８， １４２８， １４１５， １３３５， １２９２， １２６２， ７９０， ７６０， ７５１， ７０３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２＋Ｈ　計算値： ２６３．１５４８， 実測値： ２６３．１５５０．
【０１８１】
実施例１３
１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１８２】
【化３２】
2004509894.tif 000029
【０１８３】
エタノール（５０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｎ 塩酸（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．０１７ｇの表題の化合物を薄緑色固体物質として得た：融点： ＞ ２５９ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９， ９．２９， ７．５１−７．４１， ７．３９−７．２５， ７．０８， ６．７７， ３．３３−３．２０， ３．２０−３．０９， ３．０９−２．９９， ２．６３−２．５０； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９４ （Ｍ＋）．
【０１８４】
実施例１４
１０−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１８５】
【化３３】
2004509894.tif 000030
【０１８６】
エタノール（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．３５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１Ｎ 塩酸（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）の混合物を実施例８と同様の方法で反応させて、０．１４ｇの表題の化合物をクリーム色固体物質として得た：融点： ＞ ２６７ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２， ９．５７， ７．３７， ７．３０−７．２５， ７．１１−７．０７， ６．８４， ６．７８−６．７６， ３．３５−３．２７， ３．２５−３．１８， ３．１６−３．０８， ２．６３−２．５６； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２５９， ２９５６， ２８６１， ２８１１， ２７７８， ２６９９， ２６４１， ２４５５， １６２２， １５９１， １４５８， １３３２， １１１３， ９８５， ７４９ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２＋Ｈ　計算値： ２９９．１３６０， 実測値： ２９９．１３６９．
【０１８７】
調製例８
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１３．５９ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０．３２ｇ、１８４．０ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（２００．０ｍＬ）の混合物を１４０℃にて一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ジオキサン（５００．０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６４ｇ、４４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて一晩攪拌した。ジオキサンを減圧除去し、得られた混合物をクロロホルムと水との間に分配した。水層をクロロホルムで抽出し（２×）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１２．７４ｇ（９５％）の黄色固体物質を得た：融点： ２２３−２２５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９， ７．２３−７．１９， ６．９２， ３．７７−３．６５， ３．５６３．４７， ３．０５−２．９６； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２６３， １６６４， １４６８， １４３９， １４１６， １３６７， １３５２， １３３２， １３００， １１９０， １１７０， １１６２， １１１５， ７６９， ７３７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６４ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２　計算値： ３６４．０７８７， 実測値： ３６４．０７９４； 元素分析： Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２　計算値： Ｃ， ５５．９０； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ７．６７． 実測値： Ｃ， ５５．９３； Ｈ， ５．８１； Ｎ， ７．６６．
【０１８８】
調製例９
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４．８３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム塩（６．５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（６．１４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で洗浄し、次いで、ジメチルスルホキシド（１２５．０ｍＬ）および３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（８．０３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１８時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた酢酸エチル溶液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、５．５８ｇ（６２％）の表題の化合物を白色固体物質として得た：融点： １８６−１８８ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５， ７．４９， ７．３４， ７．１０， ３．７５−３．６０， ３．３３−３．２０， ３．０６−２．９５．
【０１８９】
実施例１５〜４６で同定された化合物は、以下のプロトコルに準じて調製した（図２を参照せよ）：
１．ボロン酸ピナコール（５．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ））および１，１’−ビスジフェニルホスフィンフェロセン（ＤＰＰＦ、０．０５ｅｑ、０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を（アルゴンで脱ガスした）ジオキサン中の１０％メタノールに溶解して１００ｍＬ体積にした。
２．同様に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ、０．０３ｅｑ、０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を（アルゴンで脱ガスした）ジオキサン中の１０％メタノールに溶解して５０ｍＬ体積にした。
３．炭酸セシウム（１．５ｅｑ、０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をラベルを貼った複数の２０ｍＬバイアルに計りとり、室温にて一晩保存した。４ｍｍガラスビーズおよび適当な臭化アリール（〜３ｅｑ）をこれらのバイアルに添加した。４．上記のボロン酸ピナコール／ＤＰＰＦ溶液を添加し（各バイアルに１．８ｍＬ）、該バイアルを窒素でパージし、テフロンＲキャップで栓した。
５．アルゴン充填グローブボックス中で、該パラジウム溶液を添加した（各バイアルに０．９ｍＬ）。次いで、堅くキャップしたバイアルをヒーターブロック（９０℃）に入れ、２５０ＲＰＭにて一晩振盪した。
６．周囲温度にまで冷却した後、スルホン酸樹脂（洗浄し、乾燥させたバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ） ＡｇＲ　５０Ｗ−Ｘ２、５．２ｍｅｑ／ｇ乾燥重量）を、各バイアルに対して１８ｅｑ添加し（０．８５ｇ）、１．８ｍＬのメタノールも添加した。次いで、バイアルをキャップし、６０℃にて２時間２５０ＲＰＭで攪拌した。
７．次いで、バイアルを周囲温度にまで冷却し、洗浄液受容タンクに固定した２５ｍＬの半融プラスチックス（ｆｒｉｔｔｅｄ ｐｌａｓｔｉｃｓ）シリンジの胴部にあけた。該樹脂を水およびメタノールで該シリンジ胴部に洗い入れ、必要であれば、溶液状態で全ての試薬を有するようにした。次いで、全ての過剰な試薬が該樹脂から除去されることを保証するために、一連の洗浄を行った：水、メタノール、テトラヒドロフラン、および塩化メチレン各々２×３ｍＬ。メタノールおよびテトラヒドロフラン洗浄を交互に行って、該樹脂を膨潤させ、次いで、収縮させて、試薬を該樹脂からの除去を補助し得る。塩基性試薬（例えば、ピリジン）を含有するバイアルは、メタノール洗浄後、メタノール中の２Ｍピリジンでも洗浄した。
８．次いで、シリンジ胴部を、（ボーダン（Ｂｏｈｄａｎ）計量ステーションを用いて）風袋計量され、ラベル付けされた２０ｍＬバイアルよりも上まで引っ張り上げ、次いで、該樹脂をメタノール中（４×２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２×２ｍＬ）中の４Ｍ水酸化アンモニウムで洗浄し、重力溶出させた。最終溶出後、正の窒素圧を負荷した（堅くはまったセプタムを針で突き刺した）。隆起を防止するために遠心（ジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）装置）しつつ、溶媒を真空除去し、質量を記録した（ボーダン）。
９．（過剰な）ジオキサン中の塩酸（４Ｎ）を添加し、それらをキャップし、周囲温度にて一晩振盪した。遠心しつつ、溶液を真空除去し、（ボーダン計量ステーションを用いて）質量を記録した。
１０．さらなる精製を分取用ＨＰＬＣ分離で達成し、＞８０％純度の試料をギ酸塩としてＣＮＳ結合活性のために再評価した。
【０１９０】
実施例１５
１０−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１９１】
【化３４】
2004509894.tif 000031
【０１９２】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２．４ （ＭＨ＋）．
【０１９３】
実施例１６
１０−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１９４】
【化３５】
2004509894.tif 000032
【０１９５】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２．５ （ＭＨ＋）．
【０１９６】
実施例１７
１０−（１，１’−ビフェニル）−３−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０１９７】
【化３６】
2004509894.tif 000033
【０１９８】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３８．８ （ＭＨ＋）．
【０１９９】
実施例１８
１０−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２００】
【化３７】
2004509894.tif 000034
【０２０１】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５４．８ （ＭＨ＋）．
【０２０２】
実施例１９
１０−（４−メトキシフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２０３】
【化３８】
2004509894.tif 000035
【０２０４】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２．５ （ＭＨ＋）．
【０２０５】
実施例２０
１０−（１，１’−ビフェニル−）−４−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２０６】
【化３９】
2004509894.tif 000036
【０２０７】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３８．９ （ＭＨ＋）．
【０２０８】
実施例２１
１０−（４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２０９】
【化４０】
2004509894.tif 000037
【０２１０】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３０８．６ （ＭＨ＋）．
【０２１１】
実施例２２
［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）フェニル］（フェニル）メタノン塩酸の調製
【０２１２】
【化４１】
2004509894.tif 000038
【０２１３】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６７．０ （ＭＨ＋）．
【０２１４】
実施例２３
１０−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２１５】
【化４２】
2004509894.tif 000039
【０２１６】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３１８．８ （ＭＨ＋）．
【０２１７】
実施例２４
１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２１８】
【化４３】
2004509894.tif 000040
【０２１９】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２８０．５ （ＭＨ＋）．
【０２２０】
実施例２５
１０−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２２１】
【化４４】
2004509894.tif 000041
【０２２２】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ２９８．７ （ＭＨ＋）のみ．
【０２２３】
実施例２６
１０−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２２４】
【化４５】
2004509894.tif 000042
【０２２５】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２８０．８ （ＭＨ＋）．
【０２２６】
実施例２７
１０−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２２７】
【化４６】
2004509894.tif 000043
【０２２８】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３０．９ （ＭＨ＋）．
【０２２９】
実施例２８
１０−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２３０】
【化４７】
2004509894.tif 000044
【０２３１】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３０．９ （ＭＨ＋）．
【０２３２】
実施例２９
１０−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２３３】
【化４８】
2004509894.tif 000045
【０２３４】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９６．５／２９８．４ （ＭＨ＋）．
【０２３５】
実施例３０
１０−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２３６】
【化４９】
2004509894.tif 000046
【０２３７】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３０．６／３３２．５ （ＭＨ＋）．
【０２３８】
実施例３１
１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２３９】
【化５０】
2004509894.tif 000047
【０２４０】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９６．６／２９８．４ （ＭＨ＋）．
【０２４１】
実施例３２
１０−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２４２】
【化５１】
2004509894.tif 000048
【０２４３】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２８７．９ （ＭＨ＋）．
【０２４４】
実施例３３
１０−（４−シアノフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２４５】
【化５２】
2004509894.tif 000049
【０２４６】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２８７．８ （ＭＨ＋）．
【０２４７】
実施例３４
［３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）フェニル］アセトニトリル塩酸の調製
【０２４８】
【化５３】
2004509894.tif 000050
【０２４９】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３０１．５ （ＭＨ＋）．
【０２５０】
実施例３５
１０−（１−ナフチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２５１】
【化５４】
2004509894.tif 000051
【０２５２】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３１２．８ （ＭＨ＋）．
【０２５３】
実施例３６
１０−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２５４】
【化５５】
2004509894.tif 000052
【０２５５】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２．５ （ＭＨ＋）．
【０２５６】
実施例３７
１０−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２５７】
【化５６】
2004509894.tif 000053
【０２５８】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９２．５ （ＭＨ＋）．
【０２５９】
実施例３８
１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２６０】
【化５７】
2004509894.tif 000054
【０２６１】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３０６．６ （ＭＨ＋）．
【０２６２】
実施例３９
１０−（５−ピリミジニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２６３】
【化５８】
2004509894.tif 000055
【０２６４】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６４．５ （ＭＨ＋）．
【０２６５】
実施例４０
１０−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２６６】
【化５９】
2004509894.tif 000056
【０２６７】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３２２．５ （ＭＨ＋）．
【０２６８】
実施例４１
１０−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２６９】
【化６０】
2004509894.tif 000057
【０２７０】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９８．８ （ＭＨ＋）．
【０２７１】
実施例４２
１０−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２７２】
【化６１】
2004509894.tif 000058
【０２７３】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３５．０ （ＭＨ＋）．
【０２７４】
実施例４３
１０−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２７５】
【化６２】
2004509894.tif 000059
【０２７６】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４６．９ （ＭＨ＋）．
【０２７７】
実施例４４
１０−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２７８】
【化６３】
2004509894.tif 000060
【０２７９】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３０．５／３３２．５ （ＭＨ＋）．
【０２８０】
実施例４５
１０−（２−ナフチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０２８１】
【化６４】
2004509894.tif 000061
【０２８２】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３１３．３ （ＭＨ＋）．
【０２８３】
実施例４６
１０−（４−ピリジニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０２８４】
【化６５】
2004509894.tif 000062
【０２８５】
上記したプロトコル（ステップ１〜１０）に準じて、重大な変更せずに、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６４．２ （ＭＨ＋）．
【０２８６】
実施例４７
３−ベンジル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０２８７】
【化６６】
2004509894.tif 000063
【０２８８】
テトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．６３ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アルミニウム（１６．３ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を−２０℃にて添加し、その後、テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）の３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を室温にて６時間攪拌し、２０％水酸化ナトリウム溶液（約１５０ｍＬ）でｐＨ＞１３まで処理した。水を添加した後、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮乾固して、１３．６ｇ（９４％）の無色固体物質を所望する生成物として得た：融点： １７９−１８０ ℃ （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４１０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２， ７．３２−７．４０， ７．２３−７．２７， ７．０８， ６．８６， ３．７５， ３．２９−３．２６， ２．９２−２．８９， ２．８２−２．７７； １３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３９．５， １３９．２， １３５．８， １２８．５， １２８．１， １２６．７， １２５．２， １２２．８， １２０．７， １１１．９， １１１．７， １１０．４， ６０．５， ５５．０， ５３．０， ２７．５， ２４．１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５４ （Ｍ＋）， ３５６ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ： Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２＋Ｈ　計算値： ３５５．０８１０， 実測値： ３５５．０８０３； 元素分析： Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２　計算値： Ｃ， ６４．２３； Ｈ， ５．３９； Ｎ， ７．８９． 実測値： Ｃ， ６４．２８； Ｈ， ５．４７； Ｎ， ７．８７．
【０２８９】
実施例４８
ベンゾヒドリリデン−（３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）アミンの調製
【０２９０】
【化６７】
2004509894.tif 000064
【０２９１】
トルエン（２０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．４４ｇ、０．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０７５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。室温にまで冷却した後、水および酢酸エチルを添加し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）に付して、黄色綿毛状固体物質を表題の化合物として得た（０．８５５ｇ、９４％）：融点： ＞ ７１ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２−７．８０， ７．６５， ７．６６−７．１１， ６．８２−６．７９， ６．７３， ５．９５， ３．７８， ３．２０−３．１６， ２．９０−２．７８； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２９２】
実施例４９
３−ベンジル−１０−アミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０２９３】
【化６８】
2004509894.tif 000065
【０２９４】
テトラヒドロフラン中のベンゾヒドリリデン−（３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）アミン（０．７９４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ塩酸（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフランを真空除去した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。酸性残渣をアンモニアで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮乾固して、０．４１６ｇ（８２％）の表題の化合物を得た：融点： １６４−１６５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６， ７．４５−７．２６， ６．８８， ６．７４， ６．２９， ３．８６， ３．２７−３．２３， ３．０６−２．９７； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２９５】
実施例５０
Ｎ−（３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２９６】
【化６９】
2004509894.tif 000066
【０２９７】
ピリジン（７．００ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−アミノ−１，２，３，４，５−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．０５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．７７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０℃にて１０分間後、混合物を室温にて１６時間攪拌し、次いで、氷水に注いだ。該混合物を濾過して、粘稠な固体物質を得、それを酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状物質を得た。ジクロロメタンを添加して、褐色固体物質を得、それをジクロロメタンから再結晶して、０．６２ｇ（４０％）黄色固体物質を表題の化合物として得た：融点： １６４−１６５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．００， ８．４０， ７．７０−７．６７， ７．６４−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２４， ７．１７， ６．７９， ６．４５， ３．７５， ３．１５−３．１３， ２．９５−２．９２， ２．８０−２．７７， ２．７２−２．６９； １３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １４２．１， １４０．７， １３９．１， １３９．０， １３７．５， １３７．４， １３３．２， １２９．６， １２９．０， １２８．１， １２７．６， １２６．５， １２０．４， １１９．５， １１３．３， １１０．９， ６２．５， ５６．９， ５４．７， ２９．２， ２６．４； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４０３， １３４１， １３２５， １１７８， １１６８ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ　計算値： ４３２．１７４６， 実測値： ４３２．１７４７； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ　計算値： Ｃ， ６９．５８； Ｈ， ５．８４； Ｎ， ９．７４． 実測値： Ｃ， ６９．４１； Ｈ， ５．９１； Ｎ， ９．６４．
【０２９８】
実施例５１
Ｎ−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２９９】
【化７０】
2004509894.tif 000067
【０３００】
エタノール（６０．０ｍＬ）中のＮ−（３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上パラジウム（０．１４ｇ）および２Ｎ塩酸（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の存在下、５０ｐｓｉにて２４時間水素化した。さらなる炭素上パラジウム（０．２８ｇ）を添加し、５日間水素化を継続した。セライト床で濾過した後、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１％Ｅｔ３Ｎ）に付して、０．０３７ｇ（１８％）の黄色固体物質を表題の化合物として得た：融点： ２５０−２５２ ℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ３３４７， １３３５， １３２９， １３１７， １１５３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．６６−７．６０， ７．５７−４７， ７．２２， ６．７９， ６．１４， ３．６６−３．５７， ３．４５−３．３８， ３．２８−３．２４； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４２ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３４２．１２７６， 実測値： ３４２．１２８４； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ　計算値： Ｃ， ６３．３２； Ｈ， ５．６１； Ｎ， １２．３１． 実測値： Ｃ， ６２．９９； Ｈ， ５．９３； Ｎ， １１．９０．
【０３０１】
調製例１０
３−ベンゾイル−９−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ｏ−キシレン中の３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．５１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．６５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。室温にまで冷却した後、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．１１ｇ（１０％）の無色固体物質を表題の化合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２， ７．２９７．１９， ７．０３−６．８６， ４．１２−３．９１， ３．７２−３．６１， ３．２０−３．０４， ２．９０−２．７６； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３ （Ｍ＋＋１）．
【０３０２】
調製例１１
３−ベンゾイル−１０−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ｏ−キシレン中の３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．８５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、フェノール（０．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．０３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を調製例１０と同様の方法で反応させて、０．５５ｇ（２９％）の無色固体物質を表題の化合物として得た：融点： １７９−１８２ ℃ （ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）； ＩＲ （ＫＢｒ） １６０１， ３２２６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０−８．２４， ７．４３−７．３４， ７．０５−６．９０， ６．５５−６．５０， ４．００−３．９０， ３．６４−３．５５， ３．２９−２．８４； １３Ｃ ＮＭＲ （７５．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．８， １５８．１， １５０．１， １３７．０， １３６．９， １３５．０， １２９．７， １２９．３， １２８．６， １２６．５， １２２．６， １２２．０， １１８．１， １１７．６， １１０．１， １０９．４， １０６．５， ５１．２， ４５．２， ２８．９， ２７．２； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８２ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ ＋Ｈ　計算値： ３８３．１７５９， 実測値： ３８３．１７４９； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／２Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ７６．７０； Ｈ， ５．９２； Ｎ， ７．１７． 実測値： Ｃ， ７６．７２； Ｈ， ５．７９； Ｎ， ７．１５．
【０３０３】
実施例５２
３−ベンジル−９−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０３０４】
【化７１】
2004509894.tif 000068
【０３０５】
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて６時間攪拌した。水（０．１０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）を連続的に添加した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％Ｅｔ３Ｎ入りの５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．０９３ｇ（９９％）の無色固体物質を所望する生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７， ７．２１−７．４４， ７．１２， ６．９５−７．０４， ６．８７， ３．００−２．９１， ２．８９−２．８３．
【０３０６】
実施例５３
３−ベンジル−１０−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０３０７】
【化７２】
2004509894.tif 000069
【０３０８】
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液および水素化アルミニウムリチウム（０．５６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を調製例１１と同様の方法で反応させて、０．４７ｇ（８７％）の無色固体物質を所望する生成物として得た：融点： １６８−１７０ ℃ （ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０； ７．３４−７．２１， ７．１０， ７．０１， ６．９４， ６．８４， ６．４７， ３．６９， ２．８９−２．８７， ２．８４−２．８１， ２．７８−２．７５， ２．６５−２．６２； １３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５８．５， １４７．８， １３９．２， １３７．４， １３６．９， １２９．６， １２８．４， １２８．１， １２６．７， １２１．８， １２０．５， １２０．３， １１６．４， １１０．２， １０９．３， １０７．４， ６０．２， ５５．４， ５３．３， ２７．６， ２４．８； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３６９．１９６７， 実測値： ３６９．１９６１； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ８１．４９； Ｈ， ６．５７； Ｎ， ７．６０． 実測値： Ｃ， ８１．１２； Ｈ， ６．７０； Ｎ， ７．５３．
【０３０９】
実施例５４
９−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３１０】
【化７３】
2004509894.tif 000070
【０３１１】
エタノール（２０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−９−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．０９２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上パラジウム（０．０４ｇ）および２Ｎ 塩酸（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、）の存在下、５０ｐｓｉにて１６時間水素化した。セライト床で濾過した後、濾液をを真空で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、０．０７１ｇ（９９％）の無色固体物質を所望する生成物として得た：融点： ＞ ２２７ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０， ９．６０， ７．３２−７．２８， ７．１１， ７．０１， ６．８８， ６．７７， ３．３６−３．２７， ３．２１−３．１９， ３．０５−３．０１； １３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５９．１， １４８．５， １３６．４， １３１．５， １２９．６， １２８．５， １２１．７， １１６．６， １１４．０， １１１．８， １０９．７， １０８．１， ４６．６， ４４．８， ２４．７， ２０．８； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ２７９．１４９７， 実測値： ２７９．１５０８； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ６８．６７； Ｈ， ６．０８； Ｎ， ８．９０． 実測値： Ｃ， ６７．９５； Ｈ， ６．１４； Ｎ， ８．９９．
【０３１２】
実施例５５
１０−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３１３】
【化７４】
2004509894.tif 000071
【０３１４】
エタノール（２０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−１０−フェノキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を実施例５４と同様の方法で反応させて、０．２３ｇ（９８％）の無色固体物質を所望する生成物として得た：融点： ＞ ２４５ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８， ９．４５， ７．３４， ７．１４， ７．０６， ６．９９， ６．９１， ６．４９， ３．２９−３．２７， ３．１８−３．１４； １３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５８．１， １４８．３， １３６．８， １３５．２， １２９．８， １２２．３， １２１．２， １１９．７， １１６．９， １０９．１， １０８．５， １０７．５， ４６．３， ４４．４， ２４．４， ２１．９； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋）； ＨＲＭＳ： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ２７９．１４９７， 実測値： ２７９．１５０２； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ６６．７６； Ｈ， ５．９１； Ｎ， ８．６５． 実測値： Ｃ， ６７．３９； Ｈ， ５．９８； Ｎ， ８．８０．
【０３１５】
調製例１２
３−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−２−プロピン−１−オールの調製
３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１１．６８ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（３．２５ｍＬ、６０．２０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．８３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下で攪拌した。該混合物を９３℃の油浴中で加温し、２．５時間還流にて攪拌した。該混合物を冷却し、濃縮し、次いで、ＳｉＯ２上に吸収させた。カラムクロマトグラフィー（１３０ｇＳｉＯ２、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、６．４０ｇの褐色泡状物質を得た。２回目の精製（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）９０ｇ、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、精製された生成物フラクションを得、それを収集し、蒸発させた。ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、およびヘキサンから結晶化して、４．９７ｇの表題の化合物を得た（融点１６２〜１６５℃）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−８．３５， ７．３５−７．５０， ７．１５−７．２５， ６．９５−７．１０， ７．４０−７．６０， ３．９０−４．０５， ３．５５−３．７０， ３．４８， ３．２５−３．４０， ３．０５−３．２０， ２．７５−２．８５．
【０３１６】
調製例１３
３−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−１−プロパノールの調製
エタノール（７５ｍＬ）中の３−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−２−プロピン−１−オール（４．７１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４８ｇ）の混合物を３５ｐｓｉのＨ２にて３．５時間水素化した。該混合物をセライトで濾過し、エタノール、ジクロロメタンの双方ですすぎ、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、４．２３０ｇの表題の化合物を得た（融点１４４〜１４７℃）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２０−８．５５， ７．３０−７．５０， ７．０５７．１５， ６．９５−７．０５， ６．７５−６．９０， ３．９０−４．１０， ３．５５−３．８０， ３．３５−３．４５， ２．９０−３．２０， ２．８０−２．９０， １．７５−２．００．
【０３１７】
調製例１４
３−ベンゾイル−１０−（３−フェノキシプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
乾燥フラスコに、３−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−１−プロパノール（０．２１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０６４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて０．５時間攪拌し、真空蒸発させた。エーテル生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．１４５ｇの表題の化合物を得た（融点１２１〜１２４℃）。ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２３６， ３２１０， ２９４０， １６０４， １４９６， １４６６， １４３０， １２９８， １２５８， １２３８， １０４６， ９２８， ７５１， ７３９， ７０４ ｃｍ−１．
【０３１８】
実施例５６
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピルフェニルエーテル塩酸の調製
【０３１９】
【化７５】
2004509894.tif 000072
【０３２０】
エチレングリコール（１０．０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−（３−フェノキシプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．２６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１３０℃にて１６時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をメタノール性塩酸で処理し、真空蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、０．１３２ｇの表題の化合物を得た（融点２１５〜２１８℃）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５， ７．２７， ７．１０， ６．８０−７．００， ６．７０， ４．００， ２．９５−３．５０， １．８５−２．０８．
【０３２１】
実施例５７
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル２ナフチルエーテル塩酸の調製
【０３２２】
【化７６】
2004509894.tif 000073
【０３２３】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、２−ナフトールを用いて、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３７１．２１２３， 実測値： ３７１．２１２３．
【０３２４】
実施例５８
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル−１−ナフチルエーテル塩酸の調製
【０３２５】
【化７７】
2004509894.tif 000074
【０３２６】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、１−ナフトールを用いて、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３７１．２１２３， 実測値： ３７１．２１３４．
【０３２７】
実施例５９
１０−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３２８】
【化７８】
2004509894.tif 000075
【０３２９】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３９７．２２８０， 実測値： ３９７．２２８８．
【０３３０】
実施例６０
１０−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３３１】
【化７９】
2004509894.tif 000076
【０３３２】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２ （ＭＨ＋）　計算値： ３５１．２０７２， 実測値： ３５１．２０７３．
【０３３３】
実施例６１
１０−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３３４】
【化８０】
2004509894.tif 000077
【０３３５】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２ （ＭＨ＋）　計算値： ３５１．２０７２， 実測値： ３５１．２０７７．
【０３３６】
実施例６２
１０−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３３７】
【化８１】
2004509894.tif 000078
【０３３８】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３５５．１５７７， 実測値： ３５５． １５８４．
【０３３９】
実施例６３
１０−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３４０】
【化８２】
2004509894.tif 000079
【０３４１】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３５５．１５７７， 実測値： ３５５． １５８１．
【０３４２】
実施例６４
１０−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３４３】
【化８３】
2004509894.tif 000080
【０３４４】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３５５．１５７７， 実測値： ３５５． １５７０．
【０３４５】
実施例６５
１０−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３４６】
【化８４】
2004509894.tif 000081
【０３４７】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８９ （ＭＨ＋）．
【０３４８】
実施例６６
１０−［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３４９】
【化８５】
2004509894.tif 000082
【０３５０】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８９ （ＭＨ＋）．
【０３５１】
実施例６７
１０−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３５２】
【化８６】
2004509894.tif 000083
【０３５３】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３９ （ＭＨ＋）．
【０３５４】
実施例６８
１０−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３５５】
【化８７】
2004509894.tif 000084
【０３５６】
調製例１４および実施例５６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／Ｚ ３３５ （ＭＨ＋）．
【０３５７】
パラレル合成
上記スキームの修正バージョンをパラレル合成に用いた。前記に準じたアルカンへのソノガシラカップリングおよび還元を行って、（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−１−プロパノールを得た。当該アミド官能基を塩基性条件下で加水分解して、遊離塩基を得た。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとしてのイン・サイチュ保護および、種々のアリールアルコールを用いる標準ミツノブ反応条件により、対応するアリールエーテルを得た。ダウエックスＲ（ＤＯＷＥＸＲ）イオン交換樹脂（５．２ｍｅｑ／ｇ）を用いるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの即時脱保護、反応副生物および過剰試薬の連続洗浄による除去、過剰塩基の添加による該樹脂からの放出、および該遊離塩基の塩酸塩としての捕捉により所望の化合物を得た。
【０３５８】
調製例１５
１０−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−１−プロパノール（１．５１５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．４４０ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（５０ｍＬ）の混合物を油浴中Ｎ２下で攪拌した。該浴温度を１５８℃まで昇温し、１６時間攪拌した。次いで、混合物を室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈し、氷浴中でさらに冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１８ｇ、５．５８１ｍｍｏｌ）を２つの分割量で添加し、該氷浴を取り外した。２時間後、室温混合物をＨ２Ｏ（約３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させて、褐色油状物質を得た。酢酸エチルおよびヘキサンからして、表題の化合物０．８２５を黄褐色固体物質として得た（融点１６６〜１６８℃）：ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２４２， ３２１８， ２９７４， ２９４３， ２９３０， ２８７３， １６６７， １４８４， １４５２， １４１７， １３６５， １２３９， １１７１， １０３７， ７４９ ｃｍ−１．
【０３５９】
実施例６９
４−［３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル塩酸の調製
【０３６０】
【化８８】
2004509894.tif 000085
【０３６１】
ガラスビーズを含有する２５ｍＬシンチレーションバイアルに、４−シアノフェノール（０．０３３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の１０−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液（０．２５０Ｍ）、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（１．０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液（０．２７５Ｍ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（４３．５μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをキャップして、３０時間オービタル振盪した。次いで、混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で希釈した。ダウエックスＲイオン交換樹脂（５．２ｍｅｑ／グラム、０．５〜０．７５ｇ）を添加し、該混合物をキャップし、４０℃にて３時間オービタル振盪した。該混合物を濾過し、該樹脂をジクロロメタン、メタノール、水、およびテトラヒドロフランで洗浄した（各２回）。次いで、生成物をメタノール中の水酸化アンモニウムの４Ｎ溶液を用いて溶出した。蒸発させて、残渣を得、それをメタノール性塩酸で処理し、蒸発させて、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３４６ （ＭＨ＋）．
【０３６２】
実施例７０
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル２ピリジニルエーテル二塩酸の調製
【０３６３】
【化８９】
2004509894.tif 000086
【０３６４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３２２ （ＭＨ＋）．
【０３６５】
実施例７１
２−ブロモフェニル３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピルエーテル塩酸の調製
【０３６６】
【化９０】
2004509894.tif 000087
【０３６７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９９ （ＭＨ＋）．
【０３６８】
実施例７２
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル２−ヨードフェニルエーテル塩酸の調製
【０３６９】
【化９１】
2004509894.tif 000088
【０３７０】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４７ （ＭＨ＋）．
【０３７１】
実施例７３
２−エチルフェニル３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピルエーテル塩酸の調製
【０３７２】
【化９２】
2004509894.tif 000089
【０３７３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９ （ＭＨ＋）．
【０３７４】
実施例７４
１０−［３−（２−イソプロピルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３７５】
【化９３】
2004509894.tif 000090
【０３７６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３ （ＭＨ＋）．
【０３７７】
実施例７５
２−［３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル塩酸の調製
【０３７８】
【化９４】
2004509894.tif 000091
【０３７９】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４６ （ＭＨ＋）．
【０３８０】
実施例７６
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝３−ピリジニル＝エーテル二塩酸の調製
【０３８１】
【化９５】
2004509894.tif 000092
【０３８２】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３２２ （ＭＨ＋）．
【０３８３】
実施例７７
１０−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３８４】
【化９６】
2004509894.tif 000093
【０３８５】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３３９ （ＭＨ＋）．
【０３８６】
実施例７８
３−ブロモフェニル＝３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝エーテル塩酸の調製
【０３８７】
【化９７】
2004509894.tif 000094
【０３８８】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９９ （ＭＨ＋）．
【０３８９】
実施例７９
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝３−ヨードフェニル＝エーテル塩酸の調製
【０３９０】
【化９８】
2004509894.tif 000095
【０３９１】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４７ （ＭＨ＋）．
【０３９２】
実施例８０
１０−［３−（３−イソプロピルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３９３】
【化９９】
2004509894.tif 000096
【０３９４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３ （ＭＨ＋）．
【０３９５】
実施例８１
１０−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３９６】
【化１００】
2004509894.tif 000097
【０３９７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８９ （ＭＨ＋）．
【０３９８】
実施例８２
１０−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０３９９】
【化１０１】
2004509894.tif 000098
【０４００】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０５ （ＭＨ＋）．
【０４０１】
実施例８３
３−エチルフェニル＝３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝エーテル塩酸の調製
【０４０２】
【化１０２】
2004509894.tif 000099
【０４０３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９ （ＭＨ＋）．
【０４０４】
実施例８４
１０−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４０５】
【化１０３】
2004509894.tif 000100
【０４０６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７７ （ＭＨ＋）．
【０４０７】
実施例８５
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル４−ピリジニルエーテル二塩酸の調製
【０４０８】
【化１０４】
2004509894.tif 000101
【０４０９】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３２２ （ＭＨ＋）．
【０４１０】
実施例８６
１０−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４１１】
【化１０５】
2004509894.tif 000102
【０４１２】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５１ （ＭＨ＋）．
【０４１３】
実施例８７
１０−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４１４】
【化１０６】
2004509894.tif 000103
【０４１５】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４２７ （ＭＨ＋）．
【０４１６】
実施例８８
４−ブロモフェニル＝３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝エーテル塩酸の調製
【０４１７】
【化１０７】
2004509894.tif 000104
【０４１８】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９９ （ＭＨ＋）．
【０４１９】
実施例８９
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝４−ヨードフェニル＝エーテル塩酸の調製
【０４２０】
【化１０８】
2004509894.tif 000105
【０４２１】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４７ （ＭＨ＋）．
【０４２２】
実施例９０
４−エチルフェニル＝３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）プロピル＝エーテル塩酸の調製
【０４２３】
【化１０９】
2004509894.tif 000106
【０４２４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９ （ＭＨ＋）．
【０４２５】
実施例９１
１０−［３−（４−イソプロピルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４２６】
【化１１０】
2004509894.tif 000107
【０４２７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３ （ＭＨ＋）．
【０４２８】
実施例９２
１０−｛３−［（４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４２９】
【化１１１】
2004509894.tif 000108
【０４３０】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７７ （ＭＨ）．
【０４３１】
実施例９３
１０−［３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４３２】
【化１１２】
2004509894.tif 000109
【０４３３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７ （ＭＨ＋）．
【０４３４】
実施例９４
１０−［３−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４３５】
【化１１３】
2004509894.tif 000110
【０４３６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７９ （ＭＨ＋）．
【０４３７】
実施例９５
１０−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４３８】
【化１１４】
2004509894.tif 000111
【０４３９】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７ （ＭＨ＋）．
【０４４０】
実施例９６
１０−［３−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４４１】
【化１１５】
2004509894.tif 000112
【０４４２】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６５ （ＭＨ＋）．
【０４４３】
実施例９７
１０−［３−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４４４】
【化１１６】
2004509894.tif 000113
【０４４５】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ４６１ （ＭＨ＋）．
【０４４６】
実施例９８
１０−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４４７】
【化１１７】
2004509894.tif 000114
【０４４８】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７ （ＭＨ＋）．
【０４４９】
実施例９９
１０−［３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４５０】
【化１１８】
2004509894.tif 000115
【０４５１】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６９ （ＭＨ＋）．
【０４５２】
実施例１００
１０−［３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４５３】
【化１１９】
2004509894.tif 000116
【０４５４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７７ （ＭＨ＋）．
【０４５５】
実施例１０１
１０−［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４５６】
【化１２０】
2004509894.tif 000117
【０４５７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７ （ＭＨ＋）．
【０４５８】
実施例１０２
１０−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４５９】
【化１２１】
2004509894.tif 000118
【０４６０】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８９ （ＭＨ＋）．
【０４６１】
実施例１０３
１０−［３−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４６２】
【化１２２】
2004509894.tif 000119
【０４６３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９ （ＭＨ＋）．
【０４６４】
実施例１０４
１０−［３−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４６５】
【化１２３】
2004509894.tif 000120
【０４６６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６９ （ＭＨ＋）．
【０４６７】
実施例１０５
３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）−１−プロパノール塩酸の調製
【０４６８】
【化１２４】
2004509894.tif 000121
【０４６９】
フェノールを用いない以外は、実施例６９の手順に準じて、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）．ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２４５ （ＭＨ＋）．
【０４７０】
実施例１０６
１０−［３−（２，３，６−トリメチルフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４７１】
【化１２５】
2004509894.tif 000122
【０４７２】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３ （ＭＨ＋）．
【０４７３】
実施例１０７
１０−［３−（メシチルオキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４７４】
【化１２６】
2004509894.tif 000123
【０４７５】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３ （ＭＨ＋）．
【０４７６】
実施例１０８
１０−［３−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４７７】
【化１２７】
2004509894.tif 000124
【０４７８】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４９３ （ＭＨ＋）．
【０４７９】
実施例１０９
１０−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４８０】
【化１２８】
2004509894.tif 000125
【０４８１】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７３ （ＭＨ＋）．
【０４８２】
実施例１１０
１０−［３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４８３】
【化１２９】
2004509894.tif 000126
【０４８４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６９ （ＭＨ＋）．
【０４８５】
実施例１１１
１０−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４８６】
【化１３０】
2004509894.tif 000127
【０４８７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７３ （ＭＨ＋）．
【０４８８】
実施例１１２
１０−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４８９】
【化１３１】
2004509894.tif 000128
【０４９０】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６５ （ＭＨ＋）．
【０４９１】
実施例１１３
１０−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４９２】
【化１３２】
2004509894.tif 000129
【０４９３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８９ （ＭＨ＋）．
【０４９４】
実施例１１４
１０−［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４９５】
【化１３３】
2004509894.tif 000130
【０４９６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９ （ＭＨ＋）．
【０４９７】
実施例１１５
１０−［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０４９８】
【化１３４】
2004509894.tif 000131
【０４９９】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８１ （ＭＨ＋）．
【０５００】
実施例１１６
１０−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５０１】
【化１３５】
2004509894.tif 000132
【０５０２】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７５ （ＭＨ＋）．
【０５０３】
実施例１１７
１０−｛３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５０４】
【化１３６】
2004509894.tif 000133
【０５０５】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４３９ （ＭＨ＋）．
【０５０６】
実施例１１８
１０−｛３−［（４−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５０７】
【化１３７】
2004509894.tif 000134
【０５０８】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０１ （ＭＨ＋）．
【０５０９】
実施例１１９
１０−｛３−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５１０】
【化１３８】
2004509894.tif 000135
【０５１１】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０５ （ＭＨ＋）．
【０５１２】
実施例１２０
１０−｛３−［（１，６−ジブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５１３】
【化１３９】
2004509894.tif 000136
【０５１４】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ５２９ （ＭＨ＋）．
【０５１５】
実施例１２１
１０−｛３−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５１６】
【化１４０】
2004509894.tif 000137
【０５１７】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９ （ＭＨ＋）．
【０５１８】
実施例１２２
１０−［３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５１９】
【化１４１】
2004509894.tif 000138
【０５２０】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４１１ （ＭＨ＋）．
【０５２１】
実施例１２３
１０−［３−（５−イソキノリニルオキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール二塩酸の調製
【０５２２】
【化１４２】
2004509894.tif 000139
【０５２３】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７２ （ＭＨ＋）．
【０５２４】
実施例１２４
１０−［３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルオキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０５２５】
【化１４３】
2004509894.tif 000140
【０５２６】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９７ （ＭＨ＋）．
【０５２７】
実施例１２５
１０−｛３−［（５−クロロ−８−キノリニル）オキシ］プロピル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール二塩酸の調製
【０５２８】
【化１４４】
2004509894.tif 000141
【０５２９】
実施例６９の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０６ （ＭＨ＋）．
【０５３０】
調製例１６
１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（５．４０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を４８時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、および酢酸エチルから結晶化して５．７１ｇの表題の化合物を得た。その構造を（２２）として図６に示す。
【０５３１】
調製例１７
６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製　１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５５７ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．５９６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間攪拌し、次いで、０℃の浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチルを添加し、該混合物を室温にまで加温した。ついで、水を添加し、該ｔ混合物を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。蒸発およびヘキサンでのトリチュレーションにより、３．２８９ｇの表題の化合物を得、その構造を（２３）（式中、ｎ＝１）として図６に示す。
【０５３２】
調製例１８
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの冷却（０℃）混合物を、ジクロロメタン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）で１時間以上処理した。１．５時間後、氷を添加し、混合物を室温にまで温まるようにした。該混合物を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相をセライトで濾過し、乾燥させ、真空蒸発させて、２．４７９ｇの表題の化合物を得、その構造を（２４）（式中、ｎ＝１）として図６に示す。
【０５３３】
調製例１９
６−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェノール（０．１７０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３６４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物をアゾジカルボン酸ジエチル（０．２４３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を４時間攪拌し、次いで、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（９０ｇＳｉＯ２、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチル）により、油状物質を得、それを酢酸エチルに抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物を得、単離せずに用いた。表題の化合物の構造を（２５）、式中、ｎ＝１およびＡｒ＝３−ＭｅＯフェニルとして図６に示した。
【０５３４】
実施例１２６
マレイン酸６−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０５３５】
【化１４５】
2004509894.tif 000142
【０５３６】
メタノール性塩酸中の６−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃浴中で１．５時間加温した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶かし、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、油状物質を得た。該油状物質をメタノールで希釈し、メタノール中のマレイン酸の溶液を添加した。蒸発させ、残渣をメタノール、酢酸エチル、およびヘキサンから結晶化して、０．３４７ｇの表題の化合物を得た（融点＝１３１〜１３３℃）。
【０５３７】
実施例１２７
３−ニトロフェニル＝２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル＝エーテル塩酸の調製
【０５３８】
【化１４６】
2004509894.tif 000143
【０５３９】
実施例１２６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発し、当該塩酸塩を捕捉して、表題の化合物を得た。
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ （ＭＨ＋）　計算値： ３５２．１６６１， 実測値： ３５２．１６８１．
【０５４０】
実施例１２８
６−［２−（３−イソプロピルフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールマレイン酸の調製
【０５４１】
【化１４７】
2004509894.tif 000144
【０５４２】
実施例１２６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発し、当該マレイン酸塩を捕捉して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３４９．２２８０， 実測値： ３４９．２２７２．
【０５４３】
実施例１２９
４−ピリジニル＝２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル＝エーテル二塩酸の調製
【０５４４】
【化１４８】
2004509894.tif 000145
【０５４５】
実施例１２６の手順に準じて、重大な変更せずに、適当なフェノールから出発し、当該二塩酸塩を捕捉して、表題の化合物を得た。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ３０８．１７６３， 実測値： ３０８．１７５９．
【０５４６】
調製例２０
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３−クロロプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
水素化ナトリウム（３３５ｍｇ、６０％）を３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．９９ｇ）およびＤＭＦ（２１．０ｍＬ）の溶液に０℃にて添加した。該溶液を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間、および室温にて１６時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、それを水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（バイオタージ、シリカゲル、４：１〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３８ｇの表題の化合物を油状物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０， ７．１０−７．４０， ４．２８， ３．５５−３．８２， ３．５２， ２．９５−３．１０， ２．１５−２．３０， １．５１； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３ （Ｍ＋）．
【０５４７】
調製例２１
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３−フェノキシプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３−クロロプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２１３ｍｇ）、フェノール（９０ｍｇ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ）の混合物１００℃にて１６時間加熱し、次いで、室温にまで冷却させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０５ｍｇの表題の化合物を油状物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．５５， ６．８−７．３５， ４．３３， ３．９０， ３．５５−３．７５， ２．９０−３．１０， ２．１２−２．２８， １．４９； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋）．
【０５４８】
実施例１３０
６−（３−フェノキシプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールマレイン酸の調製
【０５４９】
【化１４９】
2004509894.tif 000146
【０５５０】
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（３−フェノキシプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２０５ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）、およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を０℃にて１．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、７０ｍｇの所望する生成物を得た。マレイン酸塩をエーテル中で調製し、粗生成物をエーテルでトリチュレートして、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．５０， ７．２０７．３５， ７．００−７．１５， ６．９５， ６．８０−６．９０， ４．３３， ３．８７， ２．８５−３．１０， ２．１０−２．２５．
【０５５１】
実施例１３１
６−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのマレイン酸調製
【０５５２】
【化１５０】
2004509894.tif 000147
【０５５３】
実施例１３０に準じて、３−クロロフェノールから出発するが、重大な変更せずに、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．５１， ７／０５−７．３０， ６．６５−６．９５， ４．３１， ３．８４， ２．９０−３．１５， ２．０５−２．４５； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７， ３５５．
【０５５４】
実施例１３２
６−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］プロピル＝エーテルマレイン酸の調製
【０５５５】
【化１５１】
2004509894.tif 000148
【０５５６】
実施例１３０に準じて、４−クロロフェノールから出発するが、重大な変更せずに、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．５０， ６．９０−７．３０， ６．８５−６．９５， ４．３２， ３．８１， ２．８５−３．１５， ２．１０−２．２５， １．８３； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ＋）．
【０５５７】
実施例１３３
１０−ブロモ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールシュウ酸の調製
【０５５８】
【化１５２】
2004509894.tif 000149
【０５５９】
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール、およびβ−ブロモフェントールから出発して、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０−７．３５， ６．９０−７．１０， ６．７５−６．９０， ４．４９， ４．１８， ３．４０−３．６５， ３．００−３．３０； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７， ３８５．
【０５６０】
実施例１３４
６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールシュウ酸の調製
【０５６１】
【化１５３】
2004509894.tif 000150
【０５６２】
１０−ブロモ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールシュウ酸を水素化分解して、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７０−７．３５， ４．４０−４．５５， ４．１０−４．２５， ３．４５−３．５５， ３．００−３．２０； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７ （Ｍ＋）．
【０５６３】
調製例２２
１０−ブロモ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、８２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２８， １．５０， ２．９０−２．９９， ３．５４−３．６３， ３．６６−３．８２， ４．２２， ４．７９， ６．９８， ７．１２， ７．２７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ４ ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６４】
調製例２３
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸の調製
６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層水で（２×１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗製（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸（０．５６６ｇ）を定量的な収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４９， ２．９２−２．９６， ３．００−３．０４， ３．６７−３．７９， ４．８３， ７．１４， ７．１９−７．２０， ７．４９； ＭＳ （ＥＳＩ−）： Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０５６５】
調製例２４
（１０−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸の調製
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。
【０５６６】
調製例２５
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸（３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジメチルアニリン（０．４３ｍＬ、０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（０．４１５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、およびジイソプロピルカルボジイミド（０．６０ｍＬ、０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２下室温にて１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、この溶液を１０％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（１．７２２３ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　１８７ｇ、１０：１ トルエン：アセトン、引き続き９：１ トルエン：アセトンで溶出）に付して、６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０６６ｇ）を６７％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．５０， ２．０１−２．０３， ２．２７， ２．２９−３．１２， ３．６６−３．７５， ３．７５−３．８３， ５．０３， ７．０４−７．１９， ７．３７， ７．４９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６７】
実施例１３５
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５６８】
【化１５４】
2004509894.tif 000151
【０５６９】
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４．４４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１７．２ｅｑ）を添加した。得られた溶液を１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌと合わせ、次いで、当該塩を濾過によって収集した。該塩をＰ２Ｏ５で真空乾燥させた。Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸（０．７７３９ｇ）を８９％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．１１， ２．２９， ３．２３−３．２６， ３．３２−３．３５， ３．４７−３．５６， ５．１２， ７．０６−７．１５， ７．２２， ７．４４， ７．５３； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７０】
調製例２６
６−［２−オキソ−２−（３−トルイジノ）エチル］−１，４，５，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、９２％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．５０−１．５１， ２．３１， ３．００−３．０６， ３．６９−３．８０， ４．９８， ６．９５， ７．０６， ７．１３， ７．１９， ７．３０， ７．３４， ７．３８， ７．４７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７１】
実施例１３６
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５７２】
【化１５５】
2004509894.tif 000152
【０５７３】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、９１％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ） δ ２．４７， ３．４６−３．５１， ３．６３−３．６８， ３．７３−３．８３， ５．４１， ７．０８−７．１１， ７．２５， ７．３３， ７．３９， ７．６６−７．７５； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７４】
調製例２７
６−［２−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、７７％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０， ２．２９， ２．９７−３．１０， ３．７１−３．８１， ４．８９， ６．８０， ６．９２， ７．０３， ７．２０， ７．２３−７．３０， ７．５５−７．５９， ７．９７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７５】
実施例１３７
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５７６】
【化１５６】
2004509894.tif 000153
【０５７７】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、８８％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ） δ ２．４８， ３．４８−３．５１， ３．６２−３．６８， ３．６９−３．８１， ５．５１， ７．１７， ７．２４−７．３６， ７．７２， ７．７３， ８．０４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ ｍ／ｚ ３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７８】
調製例２８
６−［２−（メシチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、７６％にて収率調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０， ２．０１， ２．２３， ３．０３−３．１２， ３．７０−３．８５， ４．９３， ６．３６， ６．８３， ７．２０， ７．２８， ７．３４， ７．５３−７．５７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４６２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７９】
実施例１３８
Ｎ−メシチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５８０】
【化１５７】
2004509894.tif 000154
【０５８１】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、９９％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ） δ ２．１８， ２．２３， ３．２９−３．３３， ３．４９−３．６６， ５．２８， ６．８９， ７．１０， ７．２０， ７．５５， ７．６２； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８２】
調製例２９
６−［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、８６％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４９， ２．９６−３．１１， ３．７１−３．８１， ４．８５， ６．８１， ６．８６， ７．２１， ７．２１−７．３１， ７．５７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４ ｍ／ｚ ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８３】
実施例１３９
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５８４】
【化１５８】
2004509894.tif 000155
【０５８５】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、９６％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２３−３．３０， ３．４８−３．５６， ３．７８， ５．０５， ６．８９， ７．１１， ７．１９， ７．３７， ７．４５， ７．５２； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ｍ／ｚ ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８６】
調製例３０
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４６， ２．９９， ３．０６， ３．７１−３．７７， ４． ８４， ７．０１， ７．０９， ７．１７−７．３１， ７．５５； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４２０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８７】
実施例１４０
Ｎ−フェニル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸の調製
【０５８８】
【化１５９】
2004509894.tif 000156
【０５８９】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いたものと密接に関連する手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２１−３．２７， ３．４６−３．５４， ５．０６， ７．０９， ７．１０， ７．１７， ７．２８−７．３５， ７．５０， ７．５４， ７．５４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９０】
実施例１４１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５９１】
【化１６０】
2004509894.tif 000157
【０５９２】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２０−３．２９， ３．４４− ３．５２， ５．０５， ７．０４， ７．０８， ７．１６， ７．３４， ７．４９， ７．５６； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ ｍ／ｚ ３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９３】
実施例１４２
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５９４】
【化１６１】
2004509894.tif 000158
【０５９５】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２２−３．３０， ３．４７−３．５５， ５．１１， ７．１０， ７．１７， ７．３４， ７．５１， ７．５７， ７．８８， ７．９８， ８．６４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ ｍ／ｚ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９６】
実施例１４３
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０５９７】
【化１６２】
2004509894.tif 000159
【０５９８】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１９−３．２８， ３．４２３．５１， ３．７５， ５．０６， ６．６８， ７．０９， ７．１１， ７．１７， ７．２１， ７．３０， ７．３６， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ｍ／ｚ ３５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９９】
実施例１４４
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６００】
【化１６３】
2004509894.tif 000160
【０６０１】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２２−３．３０， ３．４６−３．５３， ５．１３， ７．１０， ７．１７， ７．３５， ７．５１， ７．６６， ７．８０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ ｍ／ｚ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０２】
実施例１４５
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６０３】
【化１６４】
2004509894.tif 000161
【０６０４】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１９−３．２８， ３．４３−３．５１， ３．７３， ５．０５， ６．２６， ６．８４， ７．０９， ７．１７， ７．３５， ７．４９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０５】
実施例１４６
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６０６】
【化１６５】
2004509894.tif 000162
【０６０７】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２２−３．３０， ３．４５−３．５２， ３．７７， ３．７９， ５．０９， ６．４５， ６．５７， ７．１２， ７．２１， ７．４０， ７．５３， ７．７０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０８】
実施例１４７
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６０９】
【化１６６】
2004509894.tif 000163
【０６１０】
実施例１３５のＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２３−３．３１， ３．４７−３．５５， ５．０８， ７．１０， ７．１８， ７．２１， ７．３５， ７．４６， ７．５２， ７．８６； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ ｍ／ｚ ３７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１１】
実施例１４８
Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］アニリンの調製
【０６１２】
【化１６７】
2004509894.tif 000164
【０６１３】
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０．００８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２下で６時間還流した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＴＦＡで処理し、得られた混合物を濃縮した。ＴＨＦおよび過剰なＬＡＨを添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物をアセトン、メタノール、および水の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×）、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＰＴＬＣ（１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で展開、ＭｅＯＨで溶出）によって生成して、Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］アニリン（０．００９３ｇ）を２２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．８７−２．８９， ２．９３−２．９６， ３．０３， ３．０９， ３．４９−３．５３， ４．３１， ６．５７， ６．７４， ７．０７−７．２８， ７．５０．
【０６１４】
調製例３１
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，４，５，６テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１０−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸（０．１５２ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．０３８ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）の溶液をＮ２下で０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．０４８ｍＬ、０．０５１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を添加し、反応混合物を２．３時間攪拌した。ｏ−フェニレンジアミン（０．０４０６ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）および酢酸（０．２４ｍＬ、０．２６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１１．８ｅｑ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。．該反応混合物の温度を３時間かけて徐々に６４℃にまで昇温した。１９時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．１８６５ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２２ｇ、５：１トルエン：アセトンで溶出）に付して、６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ）を５９％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２， ３．２０， ３．５４， ３．６８−３．７４， ５．５４， ５．５８， ６．８８， ７．２０， ７．２３−７．３０．
【０６１５】
実施例１４９
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０６１６】
【化１６８】
2004509894.tif 000165
【０６１７】
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２．９６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１２２ｅｑ）を添加した。この混合物をキャップした容器中で室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを添加した。当該塩酸塩を濾過によって収集し、真空乾燥させた。６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸（０．９４３ｇ）が定量的な収率で生成された。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ） δ ３．６１−３．７０， ３．８３−３．８６， ６．１２， ７．０６， ７．３１， ７．３６−７．４２， ７．６６−７．７４， ７．７４； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．３３−３．３６， ３．５４−３．５９， ３．８３−３．８６， ６．０４， ７．０９， ７．３５， ７．４１， ７．５４−７．５７， ７．７１−７．７４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４ ｍ／ｚ ３９５， ３９６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１８】
調製例３２
１０−ブロモ−６−（２−イソブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの生成中の副生物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８７， １．５０， １．９０， ２．９３−２．９９， ３．５６−３．６２， ３．６８−３．８２， ３．９３， ４．８０， ６．９８， ７．１３， ７．２７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ４ ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１９】
実施例１５０
（１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）酢酸イソブチルの調製
【０６２０】
【化１６９】
2004509894.tif 000166
【０６２１】
１０−ブロモ−６−（２−イソブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４１２ｇ、０．０８５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１５１ｅｑ）を添加した。得られた溶液を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。塩酸塩は生成せず、得られた溶液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗製酢酸イソブチル（１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）（０．０２６０ｇ）を８０％収率で得た。’Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８５， １．８６， ２．９８−３．０３， ３．１１−３．１４， ３．５３−３．５６， ３．９１， ５．０２， ６．９４， ７．１８， ７．２５； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２ ｍ／ｚ ３７９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２２】
実施例１５１
２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル酢酸塩酸の調製
【０６２３】
【化１７０】
2004509894.tif 000167
【０６２４】
６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。強酸性カチオン交換樹脂（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ） ＡｇＲ　５０Ｗ−Ｘ２、２００〜４００メッシュ、０．４２４ｇ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。該樹脂を濾過によって収集し、次いで、メタノールで洗浄した。該樹脂を１：１の７Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液およびメタノールと合わせ、該樹脂を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をメタノールに溶かし、および濃縮乾固して過剰なＮＨ３を除去した。遊離アミノ酸をメタノール中の濃ＨＣｌ水溶液（１１．６Ｍ、３滴）で処理し、混合物を濃縮して、２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル酢酸塩酸（０．０８８ｇ）を白色固体として、９６％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．２１−３．２５， ３．４５−３．５１， ５．０５， ７．１０， ７．１８， ７．２９， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ−）： Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ ７７ ２４３．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０６２５】
調製例３３
６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にてＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．０４５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．２２ｅｑ、６０％分散液）を添加し、混合物を室温にて３０分間攪拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８６μＬ、０．１０２ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物氷上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機抽出物を先ず水で、次いで、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該有機抽出物を濾過し、濃縮して、粗生成物（０．１４８ｇ）を得た。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　１８ｇ、３：１トルエン：アセトンで溶出）に付して、６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１６ｇ）を９０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０， ２．８７−２．９５， ３．０１， ３．００−３．０７， ３．１３， ３．６８−３．８０， ４．８５， ７．０７−７．１９， ７．４７−７．５１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ３７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２６】
実施例１５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６２７】
【化１７１】
2004509894.tif 000168
【０６２８】
６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．１４５ｇ）を得た。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿した塩を濾過によって収集した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸（０．０８９６ｇ）を９５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．９９， ３．１４−３．１７， ３．２１−３．２４， ３．２６， ３．４７−３．５０， ５．１６， ７．０８， ７．１５， ７．３０， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ２７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２９】
調製例３４
６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９９４ｇ、０．３４７）およびヨードアセトアミド（０．０７０４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＮ２下、室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．０３３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、２．３８ｅｑ、６０％分散液）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。さらなるＮａＨ（０．０３９ｇ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物氷上に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を先ず水で、次いで、食塩水で洗浄した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．１２４ｇ）をＰＴＬＣ（２×１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ ＳｉＯ２プレート、３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで展開、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２３３ｇ）を１９％収率で得た。’Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０， ２．９３−３．０７， ３．６８−３．７９， ４．７１， ５．３３， ５．９０−５．９４， ７．１５−７．２４， ７．５０−７．５４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３０】
実施例１５３
２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸の調製
【０６３１】
【化１７２】
2004509894.tif 000169
【０６３２】
６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２３３ｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．８ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．０２８８ｇ）を得た。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿した塩を濾過によって収集した。２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸（０．０１５１ｇ）を８０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ−ｄ７） δ ３．２９−３．３３， ３．４０−３．４３， ３．５０−３．５８， ４．９７， ７．０７， ７．１５， ７．４５， ７．５３； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ２４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３３】
調製例３５
６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルフェニルスルホキシド（０．２２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温にてＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４．２１ｅｑ、６０％分散液）を添加し、次いで、反応混合物を３時間攪拌した。該反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（バイオタージ　１２ｍ ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中２０％ないし３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）に付して、６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６３４】
実施例１５４
６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０６３５】
【化１７３】
2004509894.tif 000170
【０６３６】
６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸に溶解し、５分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を１０％酢酸水溶液に溶解した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール）に付して、６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．１１６ｇ）を白色固体物質として７０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．０９−３．２４， ３．２８−３．４４， ４．４０， ４．６２， ７．０５， ７．１３， ７．２５， ７．４３， ７．５０−７．５９； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２２． ７９， ２４．８４， ３７．０４， ４６．７７， ４８．６６， ５６．９３， １１０．４２， １１２．８１， １１６．３０， １１８．８２， １２０．１７， １２０．９３， １２２．９１， １２５．１８， １２８．９３， １３０．７２， １３２．７２， １３６．１７， １３６．９２， １４３．３７．
【０６３７】
調製例３６
６−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を５０％ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１００ｇ）の混合物に添加した。二相混合物を室温にて激しく攪拌した。２−クロロエチルフェニルスルホン（０．３１８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を４時間攪拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｓ ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中１０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）に付して、６−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５４ｇ）を透明固体物質として８７％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４８， ２．８７−２．９３， ３．３８−３．４２， ３．６３， ３．６９， ４．５２， ７．０４−７．１７， ７．４２， ７．５３−７．５９， ７．６３−７．７０， ７．８８．
【０６３８】
実施例１５５
６−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
【０６３９】
【化１７４】
2004509894.tif 000171
【０６４０】
６−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で５分間処理した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合物を濃縮乾固した。塩をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＫＯＨおよび食塩水の混合物との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）に付して、６−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．０１２３ｇ）を白色固体物質として得た。１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１３， ３．２９−３．３３， ３．４２， ３．５０， ３．７１， ４．６５， ７．０７， ７．１４， ７．２２， ７．４２， ７．５１， ７．６６， ７．７０．
【０６４１】
調製例３７
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２下、−１０℃に冷却した。ＬｉＢＨ４（０．０７５６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温にまで温まるようにした。１９．５時間後、反応混合物を０℃にまで冷却し、ＬｉＢＨ４（０．０２５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．７１ｅｑ）を添加し、反応混合物を３．５時間温まるようにした。反応混合物を水と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３３ｇ）を、許容される純度で、実質的に定量的な収率で得た。１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．４８−１．５１， ３．００−３．１１， ３．６６−３．７９， ３．８７−３．９５， ４．２７， ７．１２， ７．１９， ７．３２， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３ ｍ／ｚ ３３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４２】
実施例１５６
２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸の調製
【０６４３】
【化１７５】
2004509894.tif 000172
【０６４４】
２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル酢酸塩酸を調製するのに用いた手順によって、６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸を４８％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２２， ３．３７， ３．４４−３．５２， ３．８０， ４．３０， ７．０７， ７．１５， ７．３７， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ ｍ／ｚ ２３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４５】
調製例３８
６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロフェノール（０．２２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（０．４４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、室温にて攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．３０ｍＬ、０．３３７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．８５ｇ）を得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７５ｇ、４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２２ｇ）を８８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．４８， ２．９６−３．０３， ３．０５−３．１４， ３．６３−３．７８， ４．１５， ４．４８， ６．７０， ７．１１， ７．１５−７．２０， ７．１７， ７．２７−７．３１， ７．４６−７．５１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３ ｍ／ｚ ４４０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４６】
実施例１５７
４−クロロフェニル２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチルエーテル塩酸の調製
【０６４７】
【化１７６】
2004509894.tif 000173
【０６４８】
６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を１時間拡販した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．５４１ｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加した。溶媒を真空除去し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を該残渣に添加した。得られた混合物に超音波照射し、微粉化された塩を濾過によって収集した。４−クロロフェニル＝２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル＝エーテル塩酸（０．５０３ｇ）９４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１６−３．２０， ３．３５−３．５０， ４．２２， ４．５９， ６．７６， ７．０７， ７．１８， ７．１８， ７．４３， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ ｍ／ｚ ３４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４９】
実施例１５８
４−フルオロフェニル２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチルエーテル塩酸の調製
【０６５０】
【化１７７】
2004509894.tif 000174
【０６５１】
実施例１５７の４−クロロフェニル＝２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル＝エーテル塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１７−３．２１， ３．３９−３．５０， ４．１８， ４．５６， ６．７５， ６．９２， ７．０８， ７．１８， ７．４２， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ ｍ／ｚ ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５２】
調製例３９
６−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８１ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．０８３３ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ２下、−１０℃にてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＭｓＣｌ（０．０５１０ｍＬ、０．０７５５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗製６−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを次の反応に直接用いた。
【０６５３】
調製例４０
６−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（０．０４８８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、攪拌した。トリエチルアミン（５ｍＬ）、引き続き塩化メタンスルホニル（０．０１７ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、さらなる塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ）を添加した。３０分間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のチオフェノール（０．０６５ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）およびＫＯＨ（１２ｅｑ）の混合物を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をＰＴＬＣ（１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍＳｉＯ２プレート、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで展開）によって精製して、６−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１７ｇ）を白色固体として２８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２， ２．９２， ２．９９， ３．１７， ３．６６−３．７３， ４．２８， ７．１０−７．２０， ７．２５−７．４１， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５４】
実施例１５９
２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチルスルフィドフェニルトリフルオロ酢酸の調製
【０６５５】
【化１７８】
2004509894.tif 000175
【０６５６】
６−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３２ｇ、０１２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、溶液を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、フェニル２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチルスルフィドトリフルオロ酢酸（０．７０ｇ）を黄褐色固体物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１２， ３．１８， ３．３０， ３． ３４−３．４１， ４．４１， ７．０８， ７．１５， ７．１７−７．２６， ７．４５； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｓ ｍ／ｚ ３２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５７】
調製例４１
６−（２−アジドエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２４ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．３５７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２下、６０℃にて１４．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．２１４ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５ｇ、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、６−（２−アジドエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ）を９４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１， ２．９９−３．１０， ３．６０， ３．６６−３．８４， ４．２６， ７．１４， ７．２１， ７．２７， ７．５１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２ ｍ／ｚ ３５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５８】
調製例４２
６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−アジドエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７４ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を１：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５４３ｇ）を添加し、次いで、反応混合物をＨ２下、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、該セライト床をＥｔＯＡｃ注意深くで洗浄した。濾液を濃縮して、６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５３ｇ）を９５％粗収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１， ２．９９−３．１０， ３．６７−３．８０， ４．１７， ７．１２， ７．１９， ７．３２， ７．５０．
【０６５９】
実施例１６０
２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エタンアミン二塩酸の調製
【０６６０】
【化１７９】
2004509894.tif 000176
【０６６１】
６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３３６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１Ｎ）およびＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮して、粗製２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エタンアミン二塩酸（０．０３３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＦ−ｄ７） δ ３．４８−３．５１， ３．５３−３．５９， ３．６５−３．７０， ３．７５−３．７９， ４．９４， ７．２７， ７．３５， ７．７２， ７．９１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３ ｍ／ｚ ２３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６２】
調製例４３
６−｛２−［（アニリノカルボニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。イソシアン酸フェニル（０．０１６ｇｍＬ、０．０１７３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、次いで、反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物（０．０５９８ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５ｇ、３：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、６−｛２−［（アニリノカルボニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９０ｇ）を７２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３６， １．４４， ２．９６−３．０８， ３．４２−３．５１， ３．６５−３．７２， ４．１７， ４．２３， ５．１４， ５．２３， ６．９４−７．３０， ７．４３−７．４９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３ ｍ／ｚ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６３】
実施例１６１
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］尿素塩酸の調製
【０６６４】
【化１８０】
2004509894.tif 000177
【０６６５】
６−｛２−［（アニリノカルボニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９０ｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を４５分間攪拌した。反応混合物濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿した塩を濾過によって収集した。Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］尿素塩酸（０．０２９６ｇ）を８８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１９−３．２２， ３．３５−３．３８， ３．４３−３．５３， ４．３５， ６．９７−７．０３， ７．０７， ７．１７， ７．２５−７．２７， ７．４４， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ ｍ／ｚ ３４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６６】
調製例４４
６−［２−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製　６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．０２０５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）および塩化ベンゾイル（０．０１７ｍＬ、０．０２０５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、次いで、反応混合物を９時間攪拌した。クエン酸（１０％）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．０５６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５ｇ、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、６−［２−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９８ｇ）を７５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５， １．４８， ２．９６−３．０５， ３．６０−３．７０， ３．７４， ４．３６−４．４２， ６．２９， ７．１０−７．１９， ７．３１−７．４３， ７．４６−７．５３， ７．６３； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６７】
実施例１６２
Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］ベンズアミド塩酸の調製
【０６６８】
【化１８１】
2004509894.tif 000178
【０６６９】
６−［２−（ベンゾイルアミン）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９８ｇ、０．０９１８ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、沈殿した塩を濾過によって収集した。Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］ベンゾアミド塩酸（０．０２７１ｇ）を７９％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１８−３．２１， ３． ３３−３．３８， ３．４２−３．４９， ３．６９， ４．４４， ７．０５， ７．１５， ７．３８−７．５４， ７．６０， ７．６０， ８．５５−８．５９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７０】
調製例４５
６−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（２−アミノエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．０３１６ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．０３２４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加し、次いで、反応混合物を１９時間攪拌した。クエン酸（１０％）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．０６４９ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５ｇ、２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、６−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４３０ｇ）を７５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４６， １．５２， ２．９５−３．０２， ３．２２−３．３０， ３．６３−３．７５， ４．２４−４．３１， ４．６３， ４．７９， ７．０９−７．２６， ７．４５−７．５１， ７．４８， ７．５８， ７．７９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ ｍ／ｚ ４７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７１】
実施例１６３
Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸の調製
【０６７２】
【化１８２】
2004509894.tif 000179
【０６７３】
６−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４３０ｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ（１Ｎ）（２ｍＬ）中ＨＣｌを添加し、沈殿した塩を濾過によって収集した。Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸（０．０３３５ｇ）を９０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１６， ３．１９−３．２３， ３．３７−３．４１， ３．４４−３．４７， ３．５３−３．５７， ４．３４， ７．０８， ７．１５， ７．３２， ７．４９， ７．５２， ７．６１， ７．７７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ ｍ／ｚ ３７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７４】
調製例４６
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）プロパン酸の調製
水素化ナトリウム（０．３０２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、２．１６ｅｑ、６０％分散液）をＮ２下、室温にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１．６６時間攪拌した。β−プロピオラクトン（０．５５ｍＬ、０．６２９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を４分割量で１時間かけて添加し、次いで、反応混合物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％クエン酸（２５ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機層１０％クエン酸で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（２．２７ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．１０ｇ．１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。２．９Ｍ ＨＣｌおよび１０％クエン酸水溶液の添加によって、合わせた水層を酸性（ｐＨ＝２）にした。酸性化した水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、引き続き食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（１．０６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　１０９ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ、引き続きＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで溶出）に付して、を得た。３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）プロパン酸（０．７９６ｇ）を６３％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．７８， ２．９９−３．０８， ３．６７−３．８１， ４．４２， ７．１３， ７．２０， ７．３１， ７．４９， １０．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ ｍ／ｚ ３５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７５】
調製例４７
６−［３−（４−メトキシアニリノ）−３−オキソプロピル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）プロパン酸（０．１０５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（０．０３７７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびジメチルアミノピリジン（０．０３５７ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ２下、室温にてＴＨＦに溶解した。ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５０３ｍＬ、０．０４０５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、次いで、反応混合物を２９時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％クエン酸水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）および食塩水（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．１６８６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５ｇ、９：１ トルエン：アセトンで溶出）に付して、６−［３−（４−メトキシアニリノ）−３−オキソプロピル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ）を８４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４７， ２．６８−２．７６， ２．９５−３．０８， ３．５６−３．７０， ３．７９， ４．５３， ６．８３， ７．１２−７．５４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４ ｍ／ｚ ４６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７６】
実施例１６４
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）プロパンアミド塩酸の調製
【０６７７】
【化１８３】
2004509894.tif 000180
【０６７８】
６−［３−（４−メトキシアニリノ）−３−オキソプロピル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２．９６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１０９ｅｑ）を添加した。得られた溶液を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、および残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配した。層を分離し、および水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．０８０５ｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌと合わせ、塩を濾過によって収集した。該塩をＰ２Ｏ５で真空乾燥させた。Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）プロパンアミド塩酸（０．０７９６ｇ）を８４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．７６， ３．１３−３．１７， ３．２８−３．３９， ３．７４， ４．５５， ６．８２， ７．０８， ７．１８， ７．２６， ７．４４， ７．４７； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ ｍ／ｚ ３６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７９】
調製例４８
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
この化合物は、トリプタミンとＮ−カルボエトキシフタルイミドとの反応によって調製した：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１．０．
【０６８０】
調製例４９
２−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
乾燥ＴＨＦ（０．１３Ｌ）中の２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール１、３（２Ｈ）−ジオン（３．７７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、ＮＥｔ３（１．８４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、そのままのｔＢｕＯＣｌ（１．５４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。ヘキサン中の９−（３−メチル−２−ブテニル）−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃にて６時間攪拌した。それを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、一晩室温にまで温まるようにした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。該油状物質をシリカクロマトグラフィーに付して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．２， ３５９．２； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （１Ｈ）， ７．８８−７．６９ （５Ｈ）， ７．２９ （１Ｈ）， ７．１０ （２Ｈ）， ６．１８ （１Ｈ）， ５．２５ （２Ｈ）， ３．９５ （２Ｈ）， ３．１６ （２Ｈ）， １．６１ （６Ｈ）．
【０６８１】
調製例５０
２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの調製
３：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温にてＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．５２ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、真空濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏで抽出した。当該ＣＨＣｌ３層を分離した。当該Ｈ２Ｏ層をさらにＣＨＣｌ３で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２９．２．
【０６８２】
調製例５１
Ｎ−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．７０７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃にてＮＥｔ３（０．９８ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（１．１０ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌しつつ、室温にまで温まるようにした。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷Ｈ２Ｏで抽出した。当該ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。当該Ｈ２Ｏ層をで抽出した。層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３６２．３， ２５４， ２１１， １９８， １８２． １６８， １６７， １０８， ９１， ７７， ６５， ５１； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （１Ｈ）， ７．５６ （１Ｈ）， ７．３３−７．２６ （６Ｈ）， ７．１０ （２Ｈ）， ６．１２ （１Ｈ）， ５．１８−５．１２ （２Ｈ）， ５．１２ （２Ｈ）， ４．８７ （１Ｈ）， ３．４７ （２Ｈ）， ３．０７ （２Ｈ）， １．５３ （６Ｈ）．
【０６８３】
調製例５２
（±）−Ｎ−［２−［２−（２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
１：１ アセトン／Ｈ２Ｏ（１４．２ｍＬ）中のＮ−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．５１１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（０．１８７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４をＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）中の３９ｍＭ溶液として添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を７．１ｍＬのＮａ２Ｓ２０４（０．０８８ｇ）の水性スラリーおよびフロジジルＲ（ＦｌｏｒｉｓｉｌＲ） （０．８８１ｇ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過した。濾液を希Ｈ２ＳＯ４水溶液でｐＨ４に酸性化し、濃縮した。該濾液のｐＨをＨ２ＳＯ４でｐＨ２に調整した。混合物ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。該油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１ （４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．２， ３９７．２； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８０ （１Ｈ）， ７．５２ （１Ｈ）， ７．３３−７．２６ （６Ｈ）， ７．１６−７．０６ （２Ｈ）， ５．０４ （１Ｈ）， ５．０４ （２Ｈ）， ４．１１ （１Ｈ）， ３．８５ （１Ｈ）， ３．６９ （１Ｈ）， ３．４６ （１Ｈ）， ３．３１ （２Ｈ）， ３．１０ （２Ｈ）， ２．０４ （１Ｈ）， １．４７ （６Ｈ）．
【０６８４】
調製例５３
Ｎ−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
１：１ アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１９．５ｍＬ）中の（±）−Ｎ−［２−［２−（２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．３２３ｇ、０．８１ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（０．３５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１ （１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６５．２； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５６ （１Ｈ）， ８．１１ （１Ｈ）， ７．６４ （１Ｈ）， ７．３７ （５Ｈ）， ７．２１ （１Ｈ）， ７．１３ （１Ｈ）， ５．１４ （２Ｈ）， ４．９２ （１Ｈ）， ３．４５ （２Ｈ）， ２．９５ （２Ｈ）， １．６０ （６Ｈ）．
【０６８５】
実施例１６５
５，５−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩の調製
【０６８６】
【化１８４】
2004509894.tif 000181
【０６８７】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＮ−［２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．２００ｇ、０．５５ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８０ｇ）の懸濁液を大気圧下で２時間水素化した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液を添加した。沈殿物を収集し、次いで、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固体物質を乾燥させて、表題の化合物を得た：ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２１６．２， ２１５．２， ２１４．２， ２１３．１， １８６．１， １８４．１， １７７．０， １７２．１； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＳＯＣＤ３） δ １０．８８ （１Ｈ）， ９．５４ （１Ｈ）， ７．４２ （１Ｈ）， ７．３２ （１Ｈ）， ７．０４ （１Ｈ）， ６．９７ （１Ｈ）， ３．６１ （２Ｈ）， ３．３９ （４Ｈ）， ３．１０ （２Ｈ）， １．４４ （６Ｈ）； 元素分析： Ｃ ６２．９２， Ｈ ７．３４， Ｎ １０． １１．
【０６８８】
調製例５４
４−クロロ−３−（１Ｈ）−インドールグリオキシル酸エチルエステルの調製
乾燥ＴＨＦ（０．２Ｌ）中の４−クロロインドール（５．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃にて（ＣＯＣｌ）２（３．６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めながら、一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物室温にて一晩攪拌し、次いで、冷０．２ＭＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、固体物質を得た。該固体物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０ （１９： １ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ２ＣＯ）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （１Ｈ）， ８．２６ （１Ｈ）， ７．３６ （１Ｈ）， ７．３１ （１Ｈ）， ７．２２ （１Ｈ）， ４．７１ （２Ｈ）， １．４１ （３Ｈ）．
【０６８９】
調製例５５
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（０．４Ｌ）中の４−クロロ−３−（１Ｈ）−インドールグリオキシル酸エチルエステル（７．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃にてＬｉＡｌＨ４（５．４ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。懸濁液を０℃にて２０分間および還流にて３．５時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、水（１７．６ｍＬ）を添加した。それを１０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を濾過した。固体物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ部分を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８ （９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ２ＣＯ）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ １９４．０； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．０２， １２６．４２， １２４．２１， １２４．１２， １２２．７０， １２０．６１， １１２．６３， １１０．０６， ６３．５９， ２９．７８．
【０６９０】
調製例５６
３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドールの調製
ＰｈＣＨ３（０．１４Ｌ）中の２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノール（５．３５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．３５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（Ｎ３）２・ｐｙｒ２（１２．１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉＰｒＯ２ＣＮＮＣＯ２ｉＰｒ（１０．７８ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６４ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２１９．０； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３７．８０， １２６．１６， １２４．０７， １２３．９０， １２２．７８， １２０．６４， １１２．７３， １１０．０７， ５２．７４， ２６．２１．
【０６９１】
調製例５７
２−［３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロパン二酸ジメチルエステルの調製
ＴＨＦ（０．１１Ｌ）中の３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール（４．２５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．００ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃にてＢｕＯＣｌ（２．５１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（４．１ｍＬ）中の１Ｍ ＺｎＣｌ２の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃にて２０分間攪拌した。ＴＨＦ／ヘキサン（５０ｍＬ）中のマロン酸リチオジメチル（２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて添加した。反応混合物を−７８℃にて６０分間攪拌し、室温にて一晩攪拌し、次いで、冷Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ３４９．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （１Ｈ）， ７．２５ （１Ｈ）， ７．０７ （２Ｈ）， ５．１０ （１Ｈ）， ３．８１ （６Ｈ）， ３．５７ （２Ｈ）， ３．２３ （２Ｈ）．
【０６９２】
調製例５８
２−［３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロパン二酸ジメチルエステルの調製
乾燥ＭｅＯＨ（０．１Ｌ）中の２−［３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロパン二酸ジメチルエステル（１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃にてＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ（４．３７ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（１．８２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて短時間攪拌し、次いで、一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を冷Ｈ２Ｏに溶かした。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０ （ＣＨ２Ｃｌ２）， ＭＳ （ＥＳＩ＋） ３８７．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ９．９５ （１Ｈ）， ７．２７ （１Ｈ）， ７．０７ （２Ｈ）， ３．８３ （６Ｈ）， ３．４８ （２Ｈ）， ３．１５ （２Ｈ）， １．９４ （３Ｈ）．
【０６９３】
調製例５９
（±）−１０−クロロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−［３−（２−アジドエチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロパン二酸ジメチルエステル（２．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温にてＴＨＦ（９．７ｍＬ）中の１Ｍ ＰＭｅ３を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。水（９．７ｍＬ）を添加した。室温にて１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。当該ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、アミンを油状物質として得た。この油状物質をＭｅＯＨに溶解した。この溶液をＮ２下４２時間還流した。反応混合物を冷却し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（２８．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４７時間還流した。それを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏで抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５ （４：１ ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ２４７．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （１Ｈ）， ７．１８ （１Ｈ）， ６．９９ （２Ｈ）， ６．１２ （１Ｈ）， ４．２９ （１Ｈ）， ３．８３ （１Ｈ）， ３．５５ （１Ｈ）， ３．３６ （２Ｈ）， １．６４ （３Ｈ）．
【０６９４】
調製例６０
（Ｒ）−１０−クロロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
当該ラセミ体（０．７０ｇ）をキラル担体クロマトグラフィーによって分割した。該ラセミ体の部分（２０ｍＬの３：１ ｉＰｒＯＨ／ＴＨＦに溶解した０．３５ｇ）を、３０℃にて８００：２００：１ ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ３Ｎで平衡化した分取用キラルセルＯＤＴＭ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤＴＭ）カラム上に注入した。注入から、早く溶出するＳ−鏡像異性体およびＲ−鏡像異性体を回収した。分析用ＨＰＬＣ分析（ｔＲ＝１１．９分、キラルセルＴＭ　ＯＤ−Ｈ、０．４ｍＬ分−１フローレートにての１０００：１ ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ）は、９１％のｅｅを示した： ＵＶ λｍａｘ ｎｍ （ε， Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１） ２８４ （６８４０）； ＣＤ λｍａｘ ｎｍ （θ，ｄｅｇ・ｃｍ２・ｄｍｏｌ−１） ３００ （６７００）， ２８９ （７０００）， ２７９ （６５００）．
【０６９５】
調製例６１
（Ｓ）−１０−クロロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
分析用ＨＰＬ分析（ｔＲ＝１１．２分、キラルセルＴＭ　ＯＤ−Ｈ、０．４ｍＬ分−１フローレートにての１０００：１ ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ）は、＞９９％のｅｅを示した：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ （ε， Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１） ２８４ （７５６０）； ＣＤ λｍａｘ ｎｍ （θ，ｄｅｇ・ｃｍ２・ｄｍｏｌ−１） ３００ （−８２００）， ２８９ （−８８００）， ２７９ （−８５００）．
【０６９６】
実施例１６６
（Ｒ）−１０−クロロ−５−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（Ｅ）ブタン二酸塩の調製
【０６９７】
【化１８５】
2004509894.tif 000182
【０６９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．３ｍＬ）中の１Ｍ ｉＢｕ２ＡｌＨの溶液を−７８℃にて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出した。この混合物を５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１０−クロロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オン（０．２５１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物室温にまで温め、室温にて７日間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＫＯ２ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｎａ水溶液で希釈した。この混合物を１時間攪拌した。当該ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。当該水性混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、アミンを得た。無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のこのアミン（０．０８７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のフマル酸（０．０２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。固体残渣を熱ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶かし、それを室温にて３日間放置して、０．０４８ｇ（０．１６４ｍｍｏｌ、３８％）の表題の化合物を結晶性黄褐色固体物質として得た：ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２３４， ２０５， ２０４， １９９， １９４， １９２， １９０， １５５， １５４， ７７； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＳＯＣＤ３） δ １１．１４ （１Ｈ）， ７．２３ （１Ｈ）， ６．９４ （２Ｈ）， ６．４３ （１Ｈ）， ３．５２−２．８３ （８Ｈ）， １．３１ （３Ｈ）； 元素分析： Ｃ ６０．６２， Ｈ ６．０２， Ｎ ９．２７．
【０６９９】
実施例１６７
（Ｓ）−１０−クロロ−５−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（Ｅ）−ブタン二酸塩の調製
【０７００】
【化１８６】
2004509894.tif 000183
【０７０１】
実施例１６６の（Ｒ）−１０−クロロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−（１Ｈ）−オンにつき記載されたようにして、結晶性塩を調製した。これらの結晶はＺ＝４の単斜晶空間群Ｐ２１を占拠する。絶対配置は、単結晶Ｘ線解析によってＳと決定された。０．５０∞０．２２∞０．０８ｍｍ薄黄色板結晶からの強度データは、１５３゜Ｋにて、グラファイト単色光化銅照射［λ（ＣｕＫα）＝１．５４１８Å］を用いるブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）ＳＭＲＡＲＴ６０００ＴＭ面積検出器で測定した。０．９０の分解能に対する全ての反射およびそのフリーデル等価体（Ｆｒｅｉｄｅｌ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）を測定し（２５３３の反射総数）および面指数吸収補正を適用した。構造を解明し、ＳＨＥＬＸＴＬＴＭコンピュータプログラムを用いて、データを精密化した。最終一致指数Ｒは全ての反射につき０．０５０８であった。３標準偏差内のゼロのフラック（Ｆｌａｃｋ）パラメータは絶対配置の正しい帰属を示す（反対の鏡像異性体は１のフラックパラメータを有するはずである）。他方の鏡像異性体についての座標の精密化は０．０６５のＲ値および０．９７３のフラック値（０．０２５）を与え、絶対配置の帰属を確認した：融点： ２７６−２７８ ℃； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３７．０， ２３５．０； 元素分析： Ｃ ６１．０５， Ｈ ５．９５， Ｎ ９．４１．
【０７０２】
調製例６２
６−フルオロ−３−インドールグリオキシル酸エチルエステルの調製
乾燥ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の６−フルオロインドール（１．１８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃にて、（ＣＯＣｌ）２（０．９３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて２時間および室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（０．９０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発させて、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４８ （１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ２ＣＯ）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２３４．０； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ １０．９５ （１Ｈ）， ８． ３８ （１Ｈ）， ８．３１ （１Ｈ）， ７．０７ （１Ｈ）， ４．３７ （２Ｈ）， １．３９ （３Ｈ）．
【０７０３】
調製例６３
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（０．１１Ｌ）中の６−フルオロ−３−インドールグリオキシル酸エチルエステル（２．０１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（１．６８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、０℃に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（１．７ｍＬ）、１５％ＫＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）と反応させた。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０． ３３ （９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ２ＣＯ）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ １７８．０； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ８．３８ （１Ｈ）， ７．４９ （１Ｈ）， ７．０１−６．６３ （３Ｈ）， ３．９０ （２Ｈ）， ２．９９ （２Ｈ）， ２．２３ （１Ｈ）．
【０７０４】
調製例６４
３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
乾燥ＰｈＣＨ３（０．０８Ｌ）中の２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノール（３．１６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９．２６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（Ｎ３）２・（ピリジン）２（７．８０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、ｉＰｒＯ２ＣＮＮＣＯ２ｉＰｒ（７．０ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間攪拌し、濃縮して、次いで、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６３ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２０３．０； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ８．０３ （１Ｈ）， ７．５０ （１Ｈ）， ７．０６ （２Ｈ）， ６．９１ （１Ｈ）， ３．５６ （２Ｈ）， ３．０４ （２Ｈ）．
【０７０５】
調製例６５
２−［３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロパン二酸ジメチルエステルの調製
乾燥ＴＨＦ（０．１３Ｌ）中の３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（４．７７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．６３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下−７８℃にて、ｔＢｕＯＣｌ（３．０４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の１Ｍ ＺｎＣｌ２の溶液を添加した。１５分間後、リチオマロン酸ジメチルの溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃にて１時間、室温にて一晩攪拌し、冷水で希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏと反応させた。Ｅｔ２Ｏ抽出物を乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３３３．１； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ８．９７ （１Ｈ）， ７．４５ （１Ｈ）， ７．０５ （１Ｈ）， ６．８９ （１Ｈ）， ５．０２ （１Ｈ）， ３．８０ （６Ｈ）， ３．５０ （２Ｈ）， ２．９７ （２Ｈ）．
【０７０６】
調製例６６
８−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
ＭｅＯＨ（０．１５Ｌ）中の２−［３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパン二酸ジメチルエステル（２．０５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６９ｇ）の懸濁液を、大気圧下で２時間水素化した。混合物を濾過した。ＭｅＯＨ溶液を一晩還流した。反応混合物を冷却し、該ＭｅＯＨ溶媒のほとんどを蒸発させた。該混合物をシリカクロマトグラフィー（４：１ないし７：３ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ２ＣＯのステップ）で精製して、カルボキシラクタムを得た。ＭｅＯＨ（０．２Ｌ）中の該カルボキシラクタム（１．３７ｇ、４．１１ｍｍｏｌの溶液に、Ｎ２下室温にて、１Ｍ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を一晩還流し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濾過し、濃縮して、固体物質を得、それをシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１４ （９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中飽和ＮＨ３）； ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２１７．０ ［Ｍ−Ｈ］−； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ９．５３ （１Ｈ）， ７．２４ （１Ｈ）， ６．９４ （１Ｈ）， ６．７４ （１Ｈ）， ６．３５ （１Ｈ）， ３．７９ （２Ｈ）， ３．６０ （２Ｈ）， ２．８５ （２Ｈ）．
【０７０７】
実施例１６８
８−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール０．５（Ｅ）−ブテン二酸塩の調製
【０７０８】
【化１８７】
2004509894.tif 000184
【０７０９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有するフラスコに、アルゴン下−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｍＬ）中のｉＢｕ２ＡｌＨの１Ｍ溶液を添加した。５分間後、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の８−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オン（０．１７５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温まるようにして４８時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）でクエンチした。それをＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＫＯ２ＣＣ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）ＣＯ２Ｎａ水溶液との間に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、固体物質を得た。該固体物質をシリカクロマトグラフィー（９２．５：７．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中飽和ＮＨ３）で精製して、遊離アミンを得た。乾燥ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のこのアミン（０．０９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下室温にて、乾燥ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中のフマル酸（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。この濁った溶液を室温にて一晩攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、塩を結晶化させた。この結晶性塩を収集した：融点： ２６６ ℃； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０５．１； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＳＯＣＤ３， ３００ ＭＨｚ） δ １０．９４ （１Ｈ）， ７．３４ （１Ｈ）， ７．００ （１Ｈ）， ６．７７ （１Ｈ）， ６．４０ （１Ｈ）， ３．１１ （４Ｈ）， ２．９１ （４Ｈ）； 元素分析： Ｃ ６３．９０， Ｈ ５．８３， Ｎ １０．６３．
【０７１０】
調製例６７
２−［３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロパン二酸ジメチルエステルの調製
乾燥ＭｅＯＨ（０．２５Ｌ）中の２−［３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロパン二酸ジメチルエステル（３７ｍｍｏｌ）の溶液に、下０℃にて、ＭｅＯＨ（８．５６ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）中の２５％ＮａＯＭｅの溶液を添加した。混合物を０℃にて３０分間攪拌した。ＭｅＩ（３．５６ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物４２時間還流し、冷却し、次いで、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間に分配した。Ｅｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０ （ＣＨ２Ｃｌ２）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ９．６３ （１Ｈ）， ７．４４ （１Ｈ）， ７．０５ （１Ｈ）， ６．９７ （１Ｈ）， ３．８２ （６Ｈ）， ３．４４ （２Ｈ）， ２．９４ （２Ｈ）， １．９３ （３Ｈ）．
【０７１１】
調製例６８
（±）−８−フルオロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
ＭｅＯＨ（０．２Ｌ）中の２−［３−（２−アジドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロパン二酸ジメチルエステル（３．１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８７ｇ）の混合物を大気圧下で２．５時間水素化した。反応混合物を濾過した。濾液を１８時間還流した。反応混合物を濃縮して、カルボキシラクタムを得た。ＭｅＯＨ（０．２７Ｌ）中の該カルボキシラクタム（２．０８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ溶液（０．０３０Ｌ）中の１Ｍ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液を室温にて合わせた。混合物を４２時間還流し、冷却し、次いで、濃縮した。ＭｅＯＨ溶液をＨ２Ｏで希釈し、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮して、表題の化合物を得た：ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２３１．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （１Ｈ）， ７．３１ （１Ｈ）， ７．１０ （１Ｈ）， ６．８６ （１Ｈ）， ６．１６ （１Ｈ）， ４．２４ （１Ｈ）， ３．８６ （１Ｈ）， ３．５８ （１Ｈ）， ２．９６ （２Ｈ）， １．６４ （３Ｈ）．
【０７１２】
調製例６９
（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
当該ラセミ体をキラル担体クロマトグラフィーで分割した。該ラセミ体の部分（１０ｍＬの３：１ ｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ中に溶解した０．２ｇ）を、３０℃にて８００：２００：１ ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ３Ｎで平衡化した分取用キラルセル ＯＤＴＭカラム上に注入した。分離した鏡像異性体の絶対配置の帰属は、１０−クロロ構造のそれとの比較によって行った。分析用ＨＰＬＣ分析（ｔＲ＝１７．２分、キラルセルＴＭ　ＯＤ−Ｈ、０．５ｍＬ分−１フローレートにての８００：２００：１ ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ）は、９７％のｅｅを示した：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ （ε， Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１） ２８４ （４７４０）； ＣＤ λｍａｘ ｎｍ （θ，ｄｅｇ・ｃｍ２・ｄｍｏｌ−１） ２９８ （３７００）， ２７３ （４４００）．
【０７１３】
調製例７０
（Ｓ）−８−フルオロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オンの調製
分析用ＨＰＬＣ分析（ｔＲ＝１５．２分、キラルセル　ＯＤ−Ｈ、０．５ｍＬ分−１フローレートにての８００：２００：１ ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ）は、＞９９％のｅｅを示した：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ （ε， Ｌ・ｍｏｌ−１・ｃｍ−１） ２９２ （４５４０）； ＣＤ λｍａｘ ｎｍ （θ，ｄｅｇ・ｃｍ２・ｄｍｏｌ−１） ２９７ （−３０００）， ２７３ （−４０００）．
【０７１４】
実施例１６９
（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール０．５（Ｅ）−ブタン二酸塩の調製
【０７１５】
【化１８８】
2004509894.tif 000185
【０７１６】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、アルゴン下−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｍＬ）中の（ｉＢｕ）２ＡｌＨの１Ｍ溶液を添加した。この混合物を−７８℃にて５分間攪拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−４（１Ｈ）−オン（０．２３６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＮａＯ２ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｋ水溶液との間に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカクロマトグラフィーによって精製して、アミンを得た。乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のこのアミン（０．１０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中のフマル酸（０．０２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、濃縮し、残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、そこから結晶性生成物を回収した：融点： ２５６−２５８ ℃； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１９．１； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＳＯＣＤ３， ３００ ＭＨｚ） δ １０．８３ （１Ｈ）， ９．３−８．５ （２Ｈ）， ７．３５ （１Ｈ）， ７．０１ （１Ｈ）， ６．７８ （１Ｈ）， ６．４３ （１Ｈ）， ３．２２−２．７０ （８Ｈ）， １．３０ （３Ｈ）； 元素分析： Ｃ ６４．９４， Ｈ ６．２７， Ｎ １０．０７．
【０７１７】
実施例１７０
（Ｓ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール０．５（Ｅ）−ブタン二酸塩の調製
【０７１８】
【化１８９】
2004509894.tif 000186
【０７１９】
この塩は、実施例１６９のＲ−鏡像異性体につき教示された方法によって調製した：融点： ２５４−２５６ ℃； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１９．１； 元素分析： Ｃ ６４．８３， Ｈ ６．２３， Ｎ １０．０５．
【０７２０】
実施例１７１
２−（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸の調製
【０７２１】
【化１９０】
2004509894.tif 000187
【０７２２】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１， ７．４７， ７．３４， ６．９８， ７．９０， ５．５３， ３．７８， ３．５１， ３．２４． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２ ｍ／ｚ ４２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
実施例１７２
Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミドの調製
【０７２４】
【化１９１】
2004509894.tif 000188
【０７２５】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０， ８．０５， ７．７６， ７．４９， ７．３２， ７．１６−７．０６， ５．１０， ３．２７−３．２３， ３．１１３．０４． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ ｍ／ｚ ３２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２６】
実施例１７３
Ｎ−ピリジン−３−イル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミドの調製
【０７２７】
【化１９２】
2004509894.tif 000189
【０７２８】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、３０％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４， ８．２８， ８．１１， ７．４６， ７．４０， ７．２９， ７．１３， ７．０５， ５．０４， ３．１６−３．１０， ３．０５−２．９９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ ｍ／ｚ ３２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２９】
調製例７１
８，９−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分間後、ブロモ酢酸エチル（１．２５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、でＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、２．１０ｇ（８４％）の薄黄色固体物質を得た：融点： １３７．５−１３９．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９８５， １７４２， １６８７， １４７３， １４１１， １３７７， １３６７， １３４１， １３１８， １２４９， １２１８， １１９３， １１６７， １１１８， ９２２ ｃｍ−１； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４０４， ４０２， ３８７， ３８５， ３４３， ３４１， ３３９， ３０７， ５２， ５１； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５； 実測値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ６．２４．
【０７３０】
調製例７２
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸の調製　Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温にまで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、粗製酸（１．０３ｇ、１１０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．９．
【０７３１】
調製例７３
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０５０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．０８４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８，９ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続き１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ、ＳＩＭ）で精製して、０．１２ｇの不純生成物を得た。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、９１ｍｇ（３９％）の白色固体物質を得た：融点： １７２．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２８８， １６９９， １６６１， １６０２， １５５０， １４９８， １４７２， １４４２， １４２１， １３６７， １３０９， １２９８， １２６８， １２５２， １１６２ ｃｍ−１； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３９０， ３８８， ３５４， １５３， １５２， １３６， ９５， ９３， ５２， ５１； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３　計算値： Ｃ， ６１．４８； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ８．６０； 実測値： Ｃ， ６１．４９； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ８．５１．
【０７３２】
実施例１７４
の調製２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸
【０７３３】
【化１９３】
2004509894.tif 000190
【０７３４】
ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応物質を１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、４６ｍｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、３２ｍｇ（６２％）の薄黄色固体物質を得た：融点： ２９２−２９７．５ ℃ （分解）； ＩＲ （拡散反射） ２９６０， ２８８３， ２８１７， ２８０５， ２７６９， ２７１５， １６８２， １６０１， １５５０， １４９８， １４６６， １４４７， １３１３， ８６９， ７５９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ＋）， ３４７， ３４５， １８８， １６６， ９２， ７８， ７６， ７４， ６６， ５１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ　計算値： ３８８．０９８３， 実測値： ３８８．０９７３； 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５６．５５； Ｈ， ４．７５； Ｎ， ９．８９； 実測値： Ｃ， ５６．７８； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ９．５０．
【０７３５】
調製例７４
８，９−ジクロロ−６−［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．０８４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（勾配、９９：１ないし９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ、ＳＩＭ）で精製して、８１ｍｇの不純精製物を得た。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、７３ｍｇ（２９％）の白色固体物質を得た：融点： １５１−１５１．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２８８， １６９５， １６６１， １５５０， １５１３， １４７３， １４２２， １３６７， １３１８， １２６９， １２５０， １１７２， １１６１， １１１８， ８３１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ２２２， ２２１， ２２０， １６７， １６６， １２４， ５９， ５８， ５２， ５１； 元素分析： Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４　計算値： Ｃ， ６０．２４； Ｈ， ５．６４； Ｎ， ８．１０； 実測値： Ｃ， ６０．２３； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ８．１０．
【０７３６】
実施例１７５
２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸の調製
【０７３７】
【化１９４】
2004509894.tif 000191
【０７３８】
ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、３９ｍｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、２２ｍｇ（５０％）のオフホワイトの結晶を得た：融点： ２９４−２９９ ℃ （分解）； ＩＲ （拡散反射） ３２４８， ２９６４， ２９５９， ２９０７， ２８８３， ２８５５， ２８４０， ２８２０， ２７７２， １６７６， １５４９， １５１１， １４６６， １２５１， ８２３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４１７ （Ｍ＋）， ３８９， ３８７， ３７５， ２３８， ２２４， １６２， １３６， １３４， １２７， １０８； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５５．４６； Ｈ， ４．８８； Ｎ， ９．２４； 実測値： Ｃ， ５５．３７； Ｈ， ４．８０； Ｎ， ９．１５．
【０７３９】
調製例７５
８，９−ジクロロ−６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルアニリン（０．０６５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．０８４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）イル］酢酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続き１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ、ＳＩＭ）で精製して、０．１３ｇの不純生成物を得た。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、９６ｍｇ（３８％）の白色固体物質を得た：融点： １８６−１８７．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２９０， ２９７７， ２９３９， １６９２， １６８１， １６６２， １５３８， １４７１， １４５０， １４１２， １３６６， １３３８， １２８２， １２３５， １１６３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋）， ３７５， ３７３， ２２６， ２２５， ２２３， １２０， ８４， ７６， ５６， ５１； 元素分析　計算値： Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３： Ｃ， ６２．７９； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ８．１４； 実測値： Ｃ， ６２．６０； Ｈ， ６．０４； Ｎ， ８．０７．
【０７４０】
実施例１７６
２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド塩酸の調製
【０７４１】
【化１９５】
2004509894.tif 000192
【０７４２】
ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、４１ｍｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、２５ｍｇ（５６％）の薄黄色針状物質を得た：融点： ２８９−２９３ ℃ （分解）； ＩＲ （拡散反射） ３２７８， ２９７３， ２９５４， ２８０１， ２７４７， ２７２１， ２６８９， ２６３３， １６５６， １５３６， １４６６， １４４８， １４２７， １２９３， ８７０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４１５ （Ｍ＋）， ３７４， ３７２， ２２４， １１９， ８４， ７７， ７３， ６３， ６１， ５１； 元素分析： Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３５； Ｈ， ５．３４； Ｎ， ９．２８； 実測値： Ｃ， ５８．１０； Ｈ， ５．３６； Ｎ， ９．１７．
【０７４３】
調製例７６
９，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間後、ブロモ酢酸エチル（０．０６０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）ｗｉｔｈで精製して、８５ｍｇ（７０％）の白色固体物質を得た：融点： １３６．５−１３８．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９８５， ２９７６， １７３７， １６８５， １４６６， １４５０， １４１４， １３６７， １３４４， １２４９， １２１３， １１６９， １１５６， １１１５， ９２６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋）， ３０７， ３０５， ３０１， ２９９， ２９８， ２７２， ２２５， １８９， ５８， ５６； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５， 実測値： Ｃ， ５７．１６； Ｈ， ５．９８； Ｎ， ６．２７．
【０７４４】
調製例７７
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解したＫＯＨ（２５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温にまで冷却した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、粗製酸を濃縮した：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ　計算値： ４１３．１０３５， 実測値： ４１３．１０５０．
【０７４５】
調製例７８
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０５０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．０８４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９、１０ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続き１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ、ＳＩＭ）で精製して、０．１６ｇの不純生成物を得た。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、９０ｍｇ（３７％）の白色固体を得た：融点： ２０８．５−２１０．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ａｐｐ ｄ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ３２７５， １６９３， １６７１， １６０２， １５５４， １４４９， １４０９， １３６５， １３１９， １３１２， １３０２， １２５４， １１６６， １１１３， ７６２ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋）， ３４６， ３４５， １０５， ９４， ９２， ７６， ６５， ６２， ５６， ５２； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４８８， ４８７， ４３４， ４３３， ４３２， ４３１， ３８８， ５７， ４２， ４１； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３　計算値： ４８７．１４２９， 実測値： ４８７．１４４１； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３　計算値： Ｃ， ６１．４８； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ８． ６０； 実測値： Ｃ， ６１．４１； Ｈ， ５．７０； Ｎ， ８．４８．
【０７４６】
実施例１７７
２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸の調製
【０７４７】
【化１９６】
2004509894.tif 000193
【０７４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０３２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温にて攪拌しつつ、添加した。３時間後、さらなるＴＦＡ（０．０３２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。６９時間後、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と共に添加した。７０時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、３０ｍｇの粗製固体物質を得た塩酸塩を調製して、２３ｍｇ（６７％）の白色固体物質を得た：融点： ２７４．０−２７６．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９９５， ２９８３， ２９６７， ２９４８， ２９４０， ２９３６， ２８０９， ２７６７， １６８０， １６００， １５４９， １４４８， １３１４， ７９７， ７５９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３６１， ３５９， ２６８， ２６６， ２４２， ２４１， ２４０， ２３８， ２２８， ２２６； 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５６．５５； Ｈ， ４．７５； Ｎ， ９．８９； 実測値： Ｃ， ５６．２５； Ｈ， ４．８９； Ｎ， ９．５０．
【０７４９】
調製例７９
９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９、１０ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル］酢酸（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、さらなるｐ−アニシジン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、不純生成物を得た。次いで、それをＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化し、ペンタンでトリチュレートし、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して、０．１４ｇ（３６％）白色固体物質を得た：融点： １４３．０−１４４．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ａｐｐ ｄ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７５， １６６６， １５４５， １５１４， １４７４， １４５１， １４１４， １３６５， １２５３， １２３９， １２２２， １１７３， １１５８， ８３０， ７８４ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋）， ３７７， ３７５， ２２７， ２２４， ２１２， １３４， １２４， １２１， ５５， ５３； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ５２０， ５１９， ５１８， ５１７， ４６４， ４６３， ４６２， ４６１， ４１８， ５７； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４　計算値： ５１７．１５３５， 実測値： ５１７．１５３７； 元素分析： Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４　計算値： Ｃ， ６０．２４； Ｈ， ５．６４； Ｎ， ８．１０； 実測値： Ｃ， ５９．８６； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ７．９４．
【０７５０】
実施例１７８
２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸の調製
【０７５１】
【化１９７】
2004509894.tif 000194
【０７５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、７０ｍｇの粗製白色固体物質を得た。塩酸塩を調製して、４９ｍｇ（６２％）の白色固体物質を得た：融点： ２６２．０−２６３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．２， １５５． ３， １４０．４， １３５．６， １３１．９， １２３．９， １２２．７， １２２．０， １２１．４， １２０．６， １１３．８， １１０．６， １１０．１， ５５．０， ４６．０， ４５．３， ４３．５， ２２．３， ２１．２； ＩＲ （拡散反射） ３３１６， ２９５０， ２９３０， ２９１２， ２９００， ２８０３， ２７４１， １６７９， １５３２， １４４９， １４３３， １４１４， １３１７， １２５５， ８３７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３９１， ３８９， ２６６， ２４１， ２４０， ２４０， ２３８， ２２８， ２２６， ２２６； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５５．４６； Ｈ， ４． ８８； Ｎ， ９．２４， 実測値： Ｃ， ５５．１６； Ｈ， ４．９７； Ｎ， ９．０６．
【０７５３】
調製例８０
９，１０−ジクロロ−６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルアニリン（９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）イル］酢酸（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、さらなる２，３−ジメチルアニリン（０．０４９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。２５時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続き、１０％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層中の沈殿物を濾過して、０．２２ｇ（５８％）の白色固体物質を得た：融点： ２３２．５−２３３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７７， １６９２， １６５９， １５４１， １４７４， １４５１， １４１２， １３６６， １３０３， １２６９， １２０１， １１７４， １１１２， ７９１， ７７３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋）， ３７６， ２２６， ２２４， ２１２， １８９， １４９， １３３， １１９， ５５， ５２； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３　計算値： ５１５．１７４３， 実測値： ５１５．１７４７．
【０７５４】
実施例１７９
２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド塩酸の調製
【０７５５】
【化１９８】
2004509894.tif 000195
【０７５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−［２−（２，３−ジメチルアニリノ）−２−オキソエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（７×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１１ｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、８５ｍｇ（６５％）の白色固体物質を得た：融点： ２４８．０−２４９．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６５．９， １４０．４， １３７．０， １３５．６， １３５．３， １３０．９， １２７．１， １２５．１， １２３．９， １２３．２， １２２．８， １２２．０， １２１．４， １１０．７， １１０．０， ４５．８， ４５．３， ４３．５， ２２．３， ２１．２， ２０．０， １４．０； ＩＲ （拡散反射） ３３０１， ２９６６， ２９４１， ２９１６， ２８７８， ２８５１， ２８１３， ２７６７， ２７３７， ２６９２， ２６３３， ２４３８， １６６８， １５３４， １４５１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３８９， ３８９， ３８７， ２６６， ２４２， ２４０， ２３８， ２２８， ２２６； ％水（ＫＦ）： １．９９； 元素分析： Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３・ＨＣｌ・１．９９％ Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ５７．１９； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ９．１０； 実測値： Ｃ， ５６．９７； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ８．９２．
【０７５７】
実施例１８０〜２３９
実施例１８０〜２３９の化合物は以下の一般的手順および記載する精製技術を用いて調製した。適当なアリールアミン（０．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに添加し、引き続き適当なジクロロアゼピノインドール酸（５ｍＬ、ＴＨＦ中０．０５３Ｍ）の母液を添加した。次に、ＥＥＤＱ（３ｍＬ、ＴＨＦ中０．０９７Ｍ）の母液を各バイアルに添加した。それらのバイアルをキャップし、ラブ−ラインＲオービット振盪器（Ｌａｂ−ＬｉｎｅＲ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ）に結合したＪ−ＫＥＭＲヒータブロック中に入れ、４０℃にて一晩振盪した（２５０ＲＰＭ）。反応物のサブセットをＨＰＬＣによってモニターした。これらの反応物中で全ての出発酸が消費された後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびダウエックスＲ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（０．７５ｇ）を各バイアルに添加した。次いで、ＨＰＬＣモニターリングに基づき、生成物が該樹脂上になるまで、反応物を４０℃にて振盪した。バイアルを室温にまで冷却し、２×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）で、シリンジ洗浄ステーション上の使い捨て半融シリンジ胴部に移した。次いで、樹脂を２×５ｍＬの以下のでものの各々ですすいだ：ピリジン／ＭｅＯＨ（３：７）、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ。次いで、該シリンジ胴部を真空マニホールドに移し、生成物を該樹脂から４０ｍＬシンチレーションバイアルに５×５ｍＬのＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３：１）で溶出した。生成物を単離するのに３つの異なる方法を用いた。
方法Ａは、真空オーブン中、４７℃にて一晩溶媒を乾燥させることからなる。
方法Ｂは、窒素下で溶媒を吹き飛ばし、次いで、真空オーブン中、４７℃にて一晩さらに乾燥させることを含む。
方法Ｃは、窒素下で吹き飛ばすことにより形成した沈殿物を濾過しすることからなる。次いで、この沈殿物をＨＰＬＣおよびＭＳまたはＬＣ／ＭＳによって評価する。
【０７５８】
実施例１８０：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７５９】
【化１９９】
2004509894.tif 000196
【０７６０】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．９ （ＭＨ＋）．
【０７６１】
実施例１８１：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７６２】
【化２００】
2004509894.tif 000197
【０７６３】
単離方法Ａ、表題の化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．９ （ＭＨ＋）．
【０７６４】
実施例１８２：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７６５】
【化２０１】
2004509894.tif 000198
【０７６６】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （ＭＨ＋）．
【０７６７】
実施例１８３：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７６８】
【化２０２】
2004509894.tif 000199
【０７６９】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．１ （ＭＨ＋）．
【０７７０】
実施例１８４：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７７１】
【化２０３】
2004509894.tif 000200
【０７７２】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （ＭＨ＋）．
【０７７３】
実施例１８５：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド；
【０７７４】
【化２０４】
2004509894.tif 000201
【０７７５】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．１ （ＭＨ＋）．
【０７７６】
実施例１８６：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７７７】
【化２０５】
2004509894.tif 000202
【０７７８】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．９ （ＭＨ＋）．
【０７７９】
実施例１８７：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７８０】
【化２０６】
2004509894.tif 000203
【０７８１】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．９ （ＭＨ＋）．
【０７８２】
実施例１８８：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７８３】
【化２０７】
2004509894.tif 000204
【０７８４】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．１ （ＭＨ＋）．
【０７８５】
実施例１８９：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７８６】
【化２０８】
2004509894.tif 000205
【０７８７】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．１ （ＭＨ＋）．
【０７８８】
実施例１９０：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７８９】
【化２０９】
2004509894.tif 000206
【０７９０】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．１ （ＭＨ＋）．
【０７９１】
実施例１９１：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
【０７９２】
【化２１０】
2004509894.tif 000207
【０７９３】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．１ （ＭＨ＋）．
【０７９４】
実施例１９２：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０７９５】
【化２１１】
2004509894.tif 000208
【０７９６】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．９ （ＭＨ＋）．
【０７９７】
実施例１９３：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０７９８】
【化２１２】
2004509894.tif 000209
【０７９９】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．９ （ＭＨ＋）．
【０８００】
実施例１９４：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０８０１】
【化２１３】
2004509894.tif 000210
【０８０２】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．４ （ＭＨ＋）．
【０８０３】
実施例１９５：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０８０４】
【化２１４】
2004509894.tif 000211
【０８０５】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．４ （ＭＨ＋）．
【０８０６】
実施例１９６：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０８０７】
【化２１５】
2004509894.tif 000212
【０８０８】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （ＭＨ＋）．
【０８０９】
実施例１９７：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド；
【０８１０】
【化２１６】
2004509894.tif 000213
【０８１１】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．９ （ＭＨ＋）．
【０８１２】
実施例１９８：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８１３】
【化２１７】
2004509894.tif 000214
【０８１４】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．９ （ＭＨ＋）．
【０８１５】
実施例１９９：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８１６】
【化２１８】
2004509894.tif 000215
【０８１７】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．９ （ＭＨ＋）．
【０８１８】
実施例２００：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８１９】
【化２１９】
2004509894.tif 000216
【０８２０】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．９ （ＭＨ＋）．
【０８２１】
実施例２０１：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８２２】
【化２２０】
2004509894.tif 000217
【０８２３】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ （ＭＨ＋）．
【０８２４】
実施例２０２：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８２５】
【化２２１】
2004509894.tif 000218
【０８２６】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ （ＭＨ＋）．
【０８２７】
実施例２０３：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
【０８２８】
【化２２２】
2004509894.tif 000219
【０８２９】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．９ （ＭＨ＋）．
【０８３０】
実施例２０４：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８３１】
【化２２３】
2004509894.tif 000220
【０８３２】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．９ （ＭＨ＋）．
【０８３３】
実施例２０５：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８３４】
【化２２４】
2004509894.tif 000221
【０８３５】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．９ （ＭＨ＋）．
【０８３６】
実施例２０６：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８３７】
【化２２５】
2004509894.tif 000222
【０８３８】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．９ （ＭＨ＋）．
【０８３９】
実施例２０７：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８４０】
【化２２６】
2004509894.tif 000223
【０８４１】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．９ （ＭＨ＋）．
【０８４２】
実施例２０８：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８４３】
【化２２７】
2004509894.tif 000224
【０８４４】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．４ （ＭＨ＋）．
【０８４５】
実施例２０９：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８４６】
【化２２８】
2004509894.tif 000225
【０８４７】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．９ （ＭＨ＋）．
【０８４８】
実施例２１０：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８４９】
【化２２９】
2004509894.tif 000226
【０８５０】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．８ （ＭＨ＋）．
【０８５１】
実施例２１１：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８５２】
【化２３０】
2004509894.tif 000227
【０８５３】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．８ （ＭＨ＋）．
【０８５４】
実施例２１２：Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８５５】
【化２３１】
2004509894.tif 000228
【０８５６】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．１ （ＭＨ＋）．
【０８５７】
実施例２１３：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８５８】
【化２３２】
2004509894.tif 000229
【０８５９】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．０ （ＭＨ＋）．
【０８６０】
実施例２１４：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８６１】
【化２３３】
2004509894.tif 000230
【０８６２】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．０ （ＭＨ＋）．
【０８６３】
実施例２１５：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０８６４】
【化２３４】
2004509894.tif 000231
【０８６５】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．３ （ＭＨ＋）．
【０８６６】
実施例２１６：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８６７】
【化２３５】
2004509894.tif 000232
【０８６８】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８６９】
実施例２１７：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８７０】
【化２３６】
2004509894.tif 000233
【０８７１】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８７２】
実施例２１８：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８７３】
【化２３７】
2004509894.tif 000234
【０８７４】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８７５】
実施例２１９：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８７６】
【化２３８】
2004509894.tif 000235
【０８７７】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８７８】
実施例２２０：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８７９】
【化２３９】
2004509894.tif 000236
【０８８０】
単離方法Ｂ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８８１】
実施例２２１：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．８ （ＭＨ＋）．
【０８８２】
実施例２２２：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８８３】
【化２４０】
2004509894.tif 000237
【０８８４】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８８５】
実施例２２３：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８８６】
【化２４１】
2004509894.tif 000238
【０８８７】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０８８８】
実施例２２４：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８８９】
【化２４２】
2004509894.tif 000239
【０８９０】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．３ （ＭＨ＋）．
【０８９１】
実施例２２５：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８９２】
【化２４３】
2004509894.tif 000240
【０８９３】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．１ （ＭＨ＋）．
【０８９４】
実施例２２６：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８９５】
【化２４４】
2004509894.tif 000241
【０８９６】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．３ （ＭＨ＋）．
【０８９７】
実施例２２７：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０８９８】
【化２４５】
2004509894.tif 000242
【０８９９】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （ＭＨ＋）．
【０９００】
実施例２２８：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９０１】
【化２４６】
2004509894.tif 000243
【０９０２】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．９ （ＭＨ＋）．
【０９０３】
実施例２２９：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９０４】
【化２４７】
2004509894.tif 000244
【０９０５】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．９ （ＭＨ＋）．
【０９０６】
実施例２３０：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９０７】
【化２４８】
2004509894.tif 000245
【０９０８】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （ＭＨ＋）．
【０９０９】
実施例２３１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９１０】
【化２４９】
2004509894.tif 000246
【０９１１】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．１ （ＭＨ＋）．
【０９１２】
実施例２３２：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９１３】
【化２５０】
2004509894.tif 000247
【０９１４】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．９ （ＭＨ＋）．
【０９１５】
実施例２３３：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド；
【０９１６】
【化２５１】
2004509894.tif 000248
【０９１７】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （ＭＨ＋）．
【０９１８】
実施例２３４：２−（８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９１９】
【化２５２】
2004509894.tif 000249
【０９２０】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．８ （ＭＨ＋）．
【０９２１】
実施例２３５：２−（９，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９２２】
【化２５３】
2004509894.tif 000250
【０９２３】
単離方法Ａ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．０ （ＭＨ＋）．
【０９２４】
実施例２３６：２−（７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９２５】
【化２５４】
2004509894.tif 000251
【０９２６】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１ （ＭＨ＋）．
【０９２７】
実施例２３７：２−（７，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９２８】
【化２５５】
2004509894.tif 000252
【０９２９】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１ （ＭＨ＋）．
【０９３０】
実施例２３８：２−（７，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９３１】
【化２５６】
2004509894.tif 000253
【０９３２】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１ （ＭＨ＋）．
【０９３３】
実施例２３９：２−（８，１０−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
【０９３４】
【化２５７】
2004509894.tif 000254
【０９３５】
単離方法Ｃ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．２ （ＭＨ＋）．
【０９３６】
調製例８１
８，９−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化カリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間後、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．１３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製して、０．２１ｇ（７８％）の黄色固体物質を得た：融点： １１９−１２４ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９８０， ２９７３， ２９４１， ２９３２， １６８６， １４７８， １４６２， １４１７， １３６５， １２４７， １１７８， １１６０， １１１２， ８５５， ６９９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋）， ４１６， ２２７， ２２６， ２２４， ２１１， １８８， １５３， １１５， ９０， ５６； 元素分析： Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２　計算値： Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ６．３９； Ｎ， ５．９２； 実測値： Ｃ， ６６．０１； Ｈ， ６．４７； Ｎ， ５．８２．
【０９３７】
実施例２４０
８，９−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９３８】
【化２５８】
2004509894.tif 000255
【０９３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１２ｇの粗製物質を得た。塩酸塩を調製した後、それをさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、９９ｍｇ（５７％）の白色固体物質を得た：融点： １４８．０−１５０．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １４１．０， １３８．４， １３４．０， １２８．２， １２８．１， １２６．５， １２５．８， １２３．０， １２１．４， １１８．７， １１１．３， １１０．２， ４５．８， ４４．０， ４２．３， ３１．９， ３１．５， ２２．５， ２０．２； ＩＲ （拡散反射） ３０２１， ２９９７， ２９７０， ２９５３， ２８８８， ２８５０， ２８２５， ２８１２， ２７６０， ２７０９， ２６３２， １４７３， １４２１， １１０６， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７４， ３７２ （Ｍ＋）， ３３２， ３３１， ３３０， ２２８， ２２６， ９１， ８６， ８４．
【０９４０】
調製例８２
９，１０−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５分間後、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．３３ｇ（６２％）の黄色固体物質を得た：融点： １１３．５−１１５．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７６， １６８６， １４４７， １４１６， １３６６， １３６０， １２４７， １１８０， １１６８， １１５２， １１０８， ９３０， ７８８， ７４７， ７０１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４７５， ４７４， ４７３， ４７２， ４１９， ４１８， ４１７， ４１６， ９１， ５７； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ　計算値： ４７３．１７６２， 実測値： ４７３．１７５９； 元素分析： Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２　計算値： Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ６．３９； Ｎ， ５．９２， 実測値： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ６．４１； Ｎ， ５．８５．
【０９４１】
実施例２４１
９，１０−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９４２】
【化２５９】
2004509894.tif 000256
【０９４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１５ｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製した後、それをさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、４７ｍｇ（２７％）の白色固体物質を得た：融点： ２１４．０−２１６．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １４１．０， １３９．２， １３４．８， １２８．２， １２８．０， １２５．８， １２３．６， １２２．４， １２１．８， １２１．４， １１０．５， １１０．２， ４５．１， ４３．４， ４２．３， ３２．０， ３１．４， ２１．９， ２１．１； ＩＲ （拡散反射） ２９７２， ２９５１， ２８８５， ２８２４， ２７９６， ２７４７， ２７２２， ２６７１， ２６５２， ２４４３， １４４８， １４２３， ７７９， ７４６， ７００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３４４， ２３２， ２３２， ２２８， ２２６， ２０５， ２０３， １９１， ６８； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２・ＨＣｌ・２．１５％ Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ６０．２３； Ｈ， ５．７８； Ｎ， ６．６９， 実測値： Ｃ， ６０．３７； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ６．６６．
【０９４４】
調製例８３
８，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０９４５】
【化２６０】
2004509894.tif 000257
【０９４６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間後、β−ブロモフェネトール（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いる（バイオタージ、４０Ｓ）およびヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いる（バイオタージ、４０Ｍ）の２つのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４１ｇ（７６％）の白色固体物質を得た：融点： １３５．５−１３７．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６７８， １４９４， １４６９， １４０６， １３６４， １２９７， １２４５， １２３３， １１７２， １１１９， １１０６， ９４１， ８７５， ７５８， ６９１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４９８， ４９７， ３４８， ３４６， ２５５， ２５２， １６９， １３７， １２１， ９０； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．２２； Ｈ， ６．００； Ｎ， ５．８８．
【０９４７】
実施例２４２
８，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９４８】
【化２６１】
2004509894.tif 000258
【０９４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１８ｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、０．１３ｇ（７３％）のオフホワイト固体物質を得た：融点： ２３５．０−２３５．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．８， １３９．３， １３４．２， １２９．４， １２６．７， １２３．０， １２１．６， １２０．７， １１８．７， １１４．１， １１１．８， １１０．３， ６６．７， ４５．８， ４４．２， ４２．２， ２２．９， ２０．２； ＩＲ （拡散反射） ２９４９， ２９３４， ２７４０， ２６９７， ２６７８， １５９２， １４９５， １４６８， １２４４， １１０８， ８８６， ８７７， ７５４， ７４５， ６８７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７６， ３７４ （Ｍ＋）， ３３４， ３３３， ３３２， １１９， ９１， ７７， ６５， ５１； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ６．８０； 実測値： Ｃ， ５７．９９； Ｈ， ５．２３； Ｎ， ６．６６．
【０９５０】
調製例８４
８，９−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間後、２−クロロフェニル−２−ブロモエチルエーテル（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．４７ｇ（８２％）の白色泡状物質を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６９１， １６８７， １４９１， １４６７， １４１３， １３６５， １２９７， １２８５， １２６８， １２４２， １２２１， １１６９， １１１４， １１０４， ８２２ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０９ （Ｍ＋Ｈ＋）， ５３３， ５３１， ３９２， ２９２， １６０， １５５， １４６， １１８， １０６， ９１； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５８．８９； Ｈ， ５．３４； Ｎ， ５．４９， 実測値： Ｃ， ５８．８９； Ｈ， ５．４４； Ｎ， ５．４８．
【０９５１】
実施例２４３
８，９−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９５２】
【化２６２】
2004509894.tif 000259
【０９５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．９１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．２４ｇの粗製物質を得た。塩酸塩を調製して、０．２１ｇ（８２％）のオフホワイト固体物質を得た：融点： ２６２．３−２６３．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５６． ８， １３９．３， １３４．２， １２９．２， １２６．７， １２４．５， １２３．１， １２１．７， １１８．７， １１６．０， １１１．８， １１０．３， ６７．２， ４５．９， ４４．２， ４２．１， ２２．９， ２０．３； ＩＲ （拡散反射） ２９４９， ２８２３， ２７５７， ２７１５， ２７０３， ２６７６， １５８９， １４９１， １４７２， １３２４， １２４３， １１１０， ８６８， ８１４， ６６６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０８ （Ｍ＋）， １１１， ９９， ８６， ８４， ７８， ７３， ６３， ５７， ５１， ５０； 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５３．８４； Ｈ， ４．５２； Ｎ， ６．２８， 実測値： Ｃ， ５３．４７； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ６．１７．
【０９５４】
調製例８５
８，９−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５分間後、臭化４−フルオロフェノキシエチル（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配、９：１ないし１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．４３ｇ（７８％）の白色泡状物質を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６８７， １５０５， １４６８， １４１４， １３６６， １２９６， １２６８， １２４８， １２１８， １１６９， １１１４， １１０５， ８６５， ８２７， ７４６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ５１６， ５１５， ３６６， ３６４， ２６５， ２５３， １３８， ９４， ９１， ８５； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６０．８６； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ５．６８， 実測値： Ｃ， ６０．９１； Ｈ， ５．６１； Ｎ， ５．６４．
【０９５５】
実施例２４４
８，９−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９５６】
【化２６３】
2004509894.tif 000260
【０９５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１７ｇの粗製物質を得た。塩酸塩を調製して、０．１６ｇ（９３％）のオフホワイト固体物質を得た：融点： １８９． ５−１９２．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．６， １５５．３， １５４．１， １３９．３， １３４．２， １２６．７， １２３．０， １２１．６， １１８．７， １１５．９， １１５．６， １１５．４， １１５．３， １１１．８， １１０．３， ６７．３， ４５．８， ４４．２， ４２．２， ２２．９， ２０．２； ＩＲ （拡散反射） ２９５０， ２９３７， ２８３４， ２７５７， ２７４１， ２６６４， １５０８， １４６６， １２４６， １２２５， １２０８， ８７９， ８２６， ８１６， ７４７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３６６， ２５５， ２３８， ２１１， １９１， １７０， １６８， １４７， ７４， ７２； ％水（ＫＦ）： １．３６； 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・１．３６ ％ Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ５５．１４； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ６．４３， 実測値： Ｃ， ５４．８３； Ｈ， ４．８８； Ｎ， ６．３０．
【０９５８】
調製例８６
９，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。２５分間後、β−ブロモフェネトール（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製し、次いで、ヘキサンでトリチュレートして、３５ｍｇ（１３％）の白色固体物質を得た：融点： １７５．０−１７６．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）Ｍ， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９６７， ２９３１， １６７６， １４９３， １４４８， １４２２， １４０６， １３６３， １２９８， １２４５， １２２１， １１６７， １１１８， ７５４， ６９０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋）， ３３３， ９５， ９２， ７９， ７８， ７６， ６７， ６４， ５７， ５５； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ　計算値： ４７５．１５５５， 実測値： ４７５．１５５９； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．４７； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ５．８４．
【０９５９】
実施例２４５
９，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９６０】
【化２６４】
2004509894.tif 000261
【０９６１】
ＴＦＡ（０．３９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４．５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、９０ｍｇの淡黄色粗製油状物質を得た。塩酸塩を調製して、６１ｍｇ（５９％）の白色固体物質を得た：融点： １９４．０−１９６．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．８， １４０．１， １３５．０， １２９．４， １２３．８， １２２．７， １２１．９， １２１．３， １２０．８， １１４．１， １１０．６， ６６．５， ４５．１， ４３．６， ４２．３， ２２．３， ２１．２； ＩＲ （拡散反射） ２９７９， ２９５５， ２８６７， ２８２４， ２７９７， ２７５７， ２７３０， ２６７３， ２６５６， １４９５， １４５９， １４４２， １２４０， １２２１， ７５８ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７５ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３４８， ３４６， ３４６， ２５５， ２５３， ２４０， ２３８， ２２７， ２２５， １２１； ％水（ＫＦ）： ２．９９； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・２．９９％ Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ５．３２； Ｎ， ６．６０； 実測値： Ｃ， ５６．５３； Ｈ， ５．６４； Ｎ， ６．５３．
【０９６２】
調製例８７
９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分間後、２−クロロフェニル−２−ブロモエチルエーテル（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．４６ｇ（７６％）白色泡状物質を得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７５， ２９３０， １６９１， １４９２， １４４８， １４１４， １３９２， １３６５， １３００， １２８５， １２６９， １２４４， １１６９， １１１４， ８２３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５０９ （Ｍ＋Ｈ＋）， ５１０， ５０９， ５０８， ４５５， ４５４， ４５３， ４５２， ５７， ４２， ４１； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３　計算値： ５０８．１０８７， 実測値： ５０８．１０８９； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５８．８９； Ｈ， ５．３４； Ｎ， ５．４９； 実測値： Ｃ， ５８．９４； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ５．４１．
【０９６３】
実施例２４６
９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９６４】
【化２６５】
2004509894.tif 000262
【０９６５】
ＴＦＡ（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、形成していたピンク色沈殿物を溶解した。層を分離し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．２７ｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、０．１９ｇ（８０％）の白色固体物質を得た：融点： ２０３．５−２０５．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５６．６， １４０．１， １３５．０， １２９．１， １２４．５， １２３．８， １２２．７， １２１．９， １２１．３， １１５．９， １１０．７， １１０．６， ６７．１， ４５．１， ４３．５， ４２．２， ２２．２， ２１．１； ＩＲ （拡散反射） ２９７７， ２９５３， ２８２３， ２７９６， ２７４９， ２７２７， ２６７２， ２６５３， ２４４２， １４９１， １４６０， １４４２， １２４２， ８２６， ７７４ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋Ｈ＋）， ２５３， ２２５， ２１７， １６９， １６９， １３７， １２３， ９７， ８４， ７４； ％水（ＫＦ）： １．４８； 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・１．４８％ Ｈ２Ｏ　計算値： Ｃ， ５３．０４； Ｈ， ４．６２； Ｎ， ６．１９， 実測値： Ｃ， ５２．９０； Ｈ， ４．６４； Ｎ， ６．１２．
【０９６６】
調製例８８
９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分間後、臭化４−フルオロフェノキシエチル（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．４６ｇ（８２％）の白色固体物質を得た：融点： １６３．５−１６５．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６７５， １５０７， １４４９， １４０５， １３６５， １３５４， １２９８， １２４９， １２４２， １２２１， １２０９， １１７０， １１２０， ８３５， ８２８ ｃｍ−１； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４９４， ４９３， ４９２， ４３９， ４３８， ４３７， ４３６， ４３５， ５７， ４２； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３　計算値： ４９２．１３８３， 実測値： ４９２．１３８５； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６０．８６； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ５．６８， 実測値： Ｃ， ６０．９３； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ５．６９．
【０９６７】
実施例２４７
９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９６８】
【化２６６】
2004509894.tif 000263
【０９６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．１７ｇの粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製した後、それをさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、６９ｍｇ（４０％）の白色固体物質を得た：融点： ２１４．０−２１６．０； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．０， １５４．７， １５３．５， １５３．５， １３９．５， １３４．４， １２３．２， １２２．０， １２１．２， １２０．７， １１５．２， １１５．０， １１４．８， １１４．７， １１０．０， １０９．９， ６６．６， ４４．５， ４２．９， ４１．６， ２１．６， ２０．５； ＩＲ （拡散反射） ２９６５， ２８３８， ２８２３， ２７９４， ２７７０， ２７４５， ２７１４， ２６９７， ２６５１， １５０６， １４４２， １２４９， １２２２， １２０６， ８３１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ３６４， ２３８， ２２１， １７５， ７９， ７４， ６６， ６４， ６２， ６１． 元素分析： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５５．９０； Ｈ， ４．６９； Ｎ， ６．５２， 実測値： Ｃ， ５５． ６５； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ６．４９．
【０９７０】
調製例８９
７，８−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の７，８−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間後、β−ブロモフェネトール（０．３１ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製して、０．２２ｇ（５５％）の白色固体物質を得た：融点： １３８．４−１３９．７ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７９， １６８７， １４６７， １４４３， １４１６， １３６５， １２５３， １２３９， １２２３， １１７２， １１６５， １１５６， ９２３， ８０８， ７６０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋）， ４２０， ４１８， ３３２， ８６， ８４， ５７， ５６， ５５， ５１； 元素分析　計算値： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．１５； Ｈ， ６．００； Ｎ， ５．８９．
【０９７１】
実施例２４８
７，８−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９７２】
【化２６７】
2004509894.tif 000264
【０９７３】
ＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７，８−ジクロロ−６（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、６１ｍｇ（５７％）の白色固体物質を得た：融点： １９６．５−１９７．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．８， １３９．９， １３０．７， １２９．４， １２８．７， １２５．２， １２１．０， １２０．８， １１７．５， １１４．２， １１３．５， １１１．５， ６７．８， ４５．６， ４４．０， ４３．２， ２３．０， １９．９； ＩＲ （拡散反射） ２９７１， ２９５５， ２８２８， ２７９９， ２７５９， ２６７７， ２６５９， ２４４６， １６０１， １５８８， １４９６， １４６３， １２４４， ８１１， ７６０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋）， ８６， ８４， ７８， ７７， ６５， ６４， ６３， ６２， ６１， ５１； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ６．８０； 実測値： Ｃ， ５８．１２； Ｈ， ５．４２； Ｎ， ６．４７．
【０９７４】
調製例９０
７，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の７，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間後、β−ブロモフェネトール（０．２３ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、０．３１ｇ（７７％）の白色固体物質を得た：融点： １５４．０−１５５．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６８３， １４６３， １４１０， １３６６， １３４５， １２９３， １２４２， １２３２， １２２７， １１７４， １１６７， １１１３， ８５７， ７５６， ６９３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋）， ４７４， ４２０， ４１９， ４１８， ３３４， ３３２， ３１１， ２３８， ８４， ５７； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．１９； Ｈ， ５．９７； Ｎ， ５．８６．
【０９７５】
実施例２４９
７，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９７６】
【化２６８】
2004509894.tif 000265
【０９７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の７，９−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて攪拌しつつ、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製して、０．１０ｇ（６０％）の白色固体物質を得た：融点： ２０４．０−２０４．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．９， １４１．０， １３０．９， １２９．５， １２８．７， １２３．７， １２２．１， １２０．９， １１６．５， １１５．９， １１４．２， １１１．５， ６７．８， ４５．６， ４４．０， ４３．２， ２２．９， ２０．０； ＩＲ （拡散反射） ２９６９， ２９４１， ２９２４， ２８４７， ２８３２， ２８０９， ２７３４， ２６９１， ２６６４， ２６３２， ２４３０， １４９３， １４６４， １２５０， ７６７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋）， ３３４， ３３２， ２３８， ２２４， １８８， ９４， ７７， ６５， ５１； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ６．８０； 実測値： Ｃ， ５８．１５； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ６．７２．
【０９７８】
調製例９１
７，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の７，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分間後、β−ブロモフェネトール（０．２３ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製して、０．３２ｇ（７９％）の白色固体物質を得た：融点： １３１．５−１３３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） １６８６， １４９８， １４７４， １４０４， １３６６， １３５０， １３１８， １２９５， １２４８， １２２７， １２２１， １１６７， １１１６， ７８８， ７５７ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋）， ４１８， ３７６， ３７４， ３３９， ３３４， ３３２， ７７， ５７， ５６， ５５； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．１３； Ｈ， ６．００； Ｎ， ５．８９．
【０９７９】
実施例２５０
７，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９８０】
【化２６９】
2004509894.tif 000266
【０９８１】
ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の７，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製した後、それをさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、５１ｍｇ（３０％）の白色固体物質を得た：融点： ２６１．０−２６３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９． ２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．８， １４１．３， １３１．１， １２９．４， １２５．５， １２３．４， １２３．２， １２１．３， １２０．８， １１４．４， １１４．１， １１１．４， ６７．７， ４４．８， ４３．２， ４３．１， ２２．２， ２０．９； ＩＲ （拡散反射） ２９６５， ２９５２， ２８２６， ２７９４， ２７４１， ２６７６， ２６５０， ２４４３， １４９６， １４６７， １２４１， １２３４， １１７０， ８０４， ７５５ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋）， ３３９， ３３４， ３３２， ８４， ７８， ７７， ６５， ６３， ６１； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ６．８０； 実測値： Ｃ， ５８．２５； Ｈ， ５．２３； Ｎ， ６．８０．
【０９８２】
調製例９２
８，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の８，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分間後、β−ブロモフェネトール（０．２３ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ）で精製して、０．３６ｇ（９０％）の白色固体物質を得た：融点： １３１．５−１３３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （拡散反射） ２９７４， ２９２９， １６９１， １６００， １４９６， １４５９， １４１３， １３９３， １３６５， １３４８， １３０３， １２４３， １１７０， １１１４， ７５４ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋）， ４２０， ４１９， ４１８， ４１７， ３４４， ３３４， ３３２， ５７， ５６； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ６３．１６； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ５．８９； 実測値： Ｃ， ６３．１９； Ｈ， ５．９９； Ｎ， ５．８９．
【０９８３】
実施例２５１
８，１０−ジクロロ−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製
【０９８４】
【化２７０】
2004509894.tif 000267
【０９８５】
ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の８，１０−ジクロロ−６−（２−フノキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、粗製固体物質を得た。塩酸塩を調製した後、それをさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、５７ｍｇ（３３％）の白色固体物質を得た：融点： ２４２．０−２４３．０ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １５７．７， １３９．８， １３６．７， １２９．４， １２５．２， １２４．４， １２１．５， １２０．８， １２０．０， １１４．１， １１０．４， １０９．６， ６６．５， ４５．２， ４３．６， ４２．３， ２２．３， ２１．０； ＩＲ （拡散反射） ２８４３， ２７１８， ２６８８， ２６６６， ２６３３， ２４４０， １６０１， １４９７， １４６０， １２４４， １２３８， ８４５， ８２７， ７５４， ６９４ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３７６， ３７４ （Ｍ＋）， ３３９， ３３４， ３３３， ３３２， ７８， ７７， ６５， ６３； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ６．８０； 実測値： Ｃ， ５８．１０； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ６．７６．
【０９８６】
調製例９３
８，９−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８，９−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（０．１４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。１７時間後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いる（バイオタージ、４０Ｍ）およびヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いる（バイオタージ、４０Ｓ）の２つのカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５１ｇの不純生成物を得た。最後に、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンから結晶化して、０．４５ｇ（５２％）の薄黄色結晶を得た：融点： １３０．５−１３３ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４６９， ２９７６， ２９３７， ２８６９， １６７６， １４７７， １４４９， １４１５， １３６６， １３４２， １２４０， １２１９， １１７２， １１６４， ８５３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋）， ４００， ３９８， ３４２， ３４１， ２７０， ２６８， ８６， ８４， ５７， ５１； 元素分析： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．２４； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ６．９５．
【０９８７】
調製例９４
９，１０−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（０．１５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。４時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製し、引き続きＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、０．１９ｇ（２１％）の白色固体物質を得た：融点： １７４．５−１７６．０ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４１９， １６６２， １４６６， １４４７， １４２４， １３７０， １３５９， １２７５， １２４８， １１７０， １１５７， １１２０， １０７８， ９３３， ７９９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／Ｚ ３９８ （Ｍ＋）， ４００， ３９８， ３４４， ３４２， ３４１， ２６８， ８６， ８４， ５７， ５１； 元素分析　計算値： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ６．１３； Ｎ， ６．９５．
【０９８８】
調製例９５
７，８−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７，８−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分間後、ブロモ酢酸エチル（０．９４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製し、引き続きＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、１．５ｇ（８１％）の白色固体物質を得た：融点： １３２．５−１３５．０ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９７４， １７４７， １６８３， １４６５， １４５０， １４１６， １３６５， １３０３， １２５５， １２１６， １１９５， １１７０， １１５５， １１１５， ８０３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋）， ４４２， ４４０， ３８６， ３８５， ３８４， ３１１， ３００， ２９８， ５７， ５６； 元素分析　計算値： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５； 実測値： Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ５．９８； Ｎ， ６．３６．
【０９８９】
調製例９６
７，８−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７，８−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（０．７４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。２４時間後、さらなるＬｉＢＨ４（０．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに７時間後、反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製し、引き続きＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、１．７ｇ（６４％）の白色固体物質を得た：融点： １４９．０−１４９．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４２０， ２９７４， １６６５， １４８２， １４６８， １４４５， １４１４， １３６５， １３３４， １２４０， １２２０， １１６８， １１５１， １１２２， ９００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ３９８ （Ｍ＋）， ３９８， ３４２， ２９８， ２７０， ２６８， ２５８， ２５６， ２１２， ５７， ５６； 元素分析： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．３１； Ｈ， ６．１０； Ｎ， ６．９８．
【０９９０】
調製例９７
７，９−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７，９−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分間後、ブロモ酢酸エチル（０．９４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、１．８ｇ（９８％）の白色固体物質を得た：融点： １１７．０−１２０．０ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９７２， １７４４， １６９０， １４６４， １４０９， １３７７， １３６６， １３４９， １２９４， １２２２， １２０４， １１９０， １１６７， １１１１， ８６１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋）， ４４０， ３８６， ３８５， ３８４， ３３９， ３１１， ３１０， ３００， ２９８， ５７； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５； 実測値： Ｃ， ５６．９７； Ｈ， ５．９７； Ｎ， ６．１９．
【０９９１】
調製例９８
７，９−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７，９−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（０．４４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。１８時間後、さらなるＬｉＢＨ４（０．４４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間後、反応部うつをＨ２Ｏで希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物を先ず、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ　４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製して、２．３７ｇの不純生成物を得た。次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、２．２１ｇ（８２％）の象牙色結晶を得た：融点： １８３−１８４ ℃； ＩＲ （拡散反射） １６９３， １６５８， １４６８， １４４８， １４３３， １４０６， １３８０， １３７０， １３４７， １３２３， １２９３， １２２６， １１６６， １０６４， ７７１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋）， ３４４， ３４２， ２７０， ２６８， ２５８， ２５６， ６３， ５７， ５６． 元素分析： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．２０； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ６．９５．
【０９９２】
調製例９９
７，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中の７，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分間後、ブロモ酢酸エチル（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、６．０ｇ（９６％）の白色泡状物質を得た：融点： １１８．５−１１９．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９７６， １７４７， １６７４， １４７７， １４５７， １４２０， １４０５， １３７０， １３６６， １３４４， １２５４， １２００， １１６５， １１１１， ９３０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋）， ３８６， ３８４， ３３９， ３１０， ３０５， ３００， ２９８， ２２４， ５７， ５６； 元素分析　計算値： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５； 実測値： Ｃ， ５７．２７； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ６．２２．
【０９９３】
調製例１００
７，１０−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ついで、ＬｉＢＨ４（０．７４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。２４時間後、さらなるＬｉＢＨ４（０．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに７時間後、反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製し、引き続き、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、１．８ｇ（６５％）の白色固体物質を得た：融点： １５６．０−１５８．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） １６８６， １６５２， １４７６， １４３３， １４１４， １４００， １３６４， １３５３， １３１９， １３０２， １２２９， １１７８， １１５６， １０６３， ９７２ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋）， ３９８， ３４２， ２７０， ２６８， ２６３， ２５８， ２５６， ２１２， ５７， ５６； 元素分析　計算値： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．２３； Ｈ， ６．１０； Ｎ， ７．００．
【０９９４】
調製例１０１
８，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８，１０−ジクロロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分間後、ブロモ酢酸エチル（０．９４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製し、引き続きＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、１．４ｇ（７８％）の白色固体物質を得た：融点： １４４．５−１４７．０ ℃； ＩＲ （拡散反射） ２９８２， ２９７２， １７４８， １６９０， １４５６， １４１１， １３７３， １３６６， １３５２， １２５２， １２２２， １２０２， １１５９， １１１５， ８２４ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ４４０ （Ｍ＋）， ４４２， ４４０， ３８６， ３８４， ３１０， ３００， ２９８， ８６， ８４， ５７； 元素分析： Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ５．９４； Ｎ， ６．３５； 実測値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０４； Ｎ， ６．３７．
【０９９５】
調製例１０２
８，１０−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８，１０−ジクロロ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（０．７４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にまで温まるようにした。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、引き続き１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製し、引き続き、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、１．６ｇ（５８％）の白色固体物質を得た：融点： １６６．５−１６７．０ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４６２， １６６５， １４５８， １４２６， １３６７， １３６２， １３４２， １２６４， １２４９， １１６５， １１１５， １０８１， ９３１， ８２８， ８２０ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋）， ３９８， ３４２， ３４１， ２９８， ２７０， ２６８， ２５８， ２５６， ５７， ５６； 元素分析： Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３　計算値： Ｃ， ５７．１５； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ７．０１； 実測値： Ｃ， ５７．０８； Ｈ， ６．０８； Ｎ， ６．９７．
【０９９６】
実施例２５２〜３０７
以下の一般的手順を用いて、実施例２５１〜３０６の化合物を調製した。
適当なアリールアルコール（０．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに添加し、引き続きＴＨＦ（５ｍＬ）中の適当なジクロロアゼピノインドールアルコール（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の母液を添加した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＢＡＤ（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の母液を各バイアルに添加した。それらのバイアルをキャップし、ラブ−ラインＲオービット振盪器（Ｌａｂ−ＬｉｎｅＲ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ）に結合したＪ−ＫＥＭＲヒータブロック中に入れ、４０℃にて一晩振盪した（２５０ＲＰＭ）。反応物のサブセットをＬＣ／ＭＳによってモニターした。これらの反応物中で全ての出発酸が消費された後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびダウエックスＲ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（０．７５ｇ）を各バイアルに添加した。次いで、ＬＣ／ＭＳモニターリングに基づき、生成物が該樹脂上になるまで、反応物を４０℃にて振盪した。バイアルを室温にまで冷却し、２×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）で、シリンジ洗浄ステーション上の使い捨て半融シリンジ胴部に移した。次いで、樹脂を３×１０ｍＬのピリジン／ＭｅＯＨ（３：７）、１×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および３×１０ｍＬのＭｅＯＨですすいだ。次いで、該シリンジ胴部を真空マニホールドに移し、生成物を該樹脂から２つの４０ｍＬシンチレーションバイアルに全部で１０×５ｍＬのＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３：１）で溶出した。該バイアルを窒素下で吹き飛ばし、引き続き真空オーブン中、４７℃にて一晩さらに乾燥させて、生成物を得た。該生成物をＨＰＬＣおよびＭＳまたはＬＣ／ＭＳによって評価した。
【０９９７】
実施例２５２：８，９−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；
【０９９８】
【化２７１】
2004509894.tif 000268
【０９９９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．３ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０００】
実施例２５３：９，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；
【１００１】
【化２７２】
2004509894.tif 000269
【１００２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１００３】
実施例２５４：７，８−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１００４】
【化２７３】
2004509894.tif 000270
【１００５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１００６】
実施例２５５：７，９−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１００７】
【化２７４】
2004509894.tif 000271
【１００８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１００９】
実施例２５６：７，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０１０】
【化２７５】
2004509894.tif 000272
【１０１１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０１２】
実施例２５７：８，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０１３】
【化２７６】
2004509894.tif 000273
【１０１４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５８３．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０１５】
実施例２５８：８，９−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０１６】
【化２７７】
2004509894.tif 000274
【１０１７】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０１８】
実施例２５９：９，１０−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０１９】
【化２７８】
2004509894.tif 000275
【１０２０】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０２１】
実施例２６０：７，８−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０２２】
【化２７９】
2004509894.tif 000276
【１０２３】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０２４】
実施例２６１：７，９−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０２５】
【化２８０】
2004509894.tif 000277
【１０２６】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０２７】
実施例２６２：７，１０−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０２８】
【化２８１】
2004509894.tif 000278
【１０２９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．９ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０３０】
実施例２６３：８，１０−ジクロロ−６−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０３１】
【化２８２】
2004509894.tif 000279
【１０３２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０３３】
実施例２６４：８，９−ジクロロ−６−［２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０３４】
【化２８３】
2004509894.tif 000280
【１０３５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０３６】
実施例２６５：７，８−ジクロロ−６−［２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０３７】
【化２８４】
2004509894.tif 000281
【１０３８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．９ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０３９】
実施例２６６：７，９−ジクロロ−６−［２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０４０】
【化２８５】
2004509894.tif 000282
【１０４１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０４２】
実施例２６７：８，１０−ジクロロ−６−［２−（５−イソキノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０４３】
【化２８６】
2004509894.tif 000283
【１０４４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０４５】
実施例２６８：８，９−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０４６】
【化２８７】
2004509894.tif 000284
【１０４７】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０４８】
実施例２６９：９，１０−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０４９】
【化２８８】
2004509894.tif 000285
【１０５０】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０５１】
実施例２７０：７，８−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０５２】
【化２８９】
2004509894.tif 000286
【１０５３】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０５４】
実施例２７１：７，９−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０５５】
【化２９０】
2004509894.tif 000287
【１０５６】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０５７】
実施例２７２：７，１０−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０５８】
【化２９１】
2004509894.tif 000288
【１０５９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２５．９ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０６０】
実施例２７３：８，１０−ジクロロ−６−［２−（５−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０６１】
【化２９２】
2004509894.tif 000289
【１０６２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０６３】
実施例２７４：８，９−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０６４】
【化２９３】
2004509894.tif 000290
【１０６５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２８．８ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０６６】
実施例２７５：９，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０６７】
【化２９４】
2004509894.tif 000291
【１０６８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０６９】
実施例２７６：７，８−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０７０】
【化２９５】
2004509894.tif 000292
【１０７１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０７２】
実施例２７７：７，９−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０７３】
【化２９６】
2004509894.tif 000293
【１０７４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０７５】
実施例２７８：７，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０７６】
【化２９７】
2004509894.tif 000294
【１０７７】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０７８】
実施例２７９：８，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０７９】
【化２９８】
2004509894.tif 000295
【１０８０】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０８１】
実施例２８０：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−８，９−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０８２】
【化２９９】
2004509894.tif 000296
【１０８３】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１８．７ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０８４】
実施例２８１：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル−９，１０−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０８５】
【化３００】
2004509894.tif 000297
【１０８６】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０８７】
実施例２８２：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−７，８−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０８８】
【化３０１】
2004509894.tif 000298
【１０８９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０９０】
実施例２８３：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−７，９−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０９１】
【化３０２】
2004509894.tif 000299
【１０９２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０９３】
実施例２８４：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル−７，１０−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０９４】
【化３０３】
2004509894.tif 000300
【１０９５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０９６】
実施例２８５：６−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１０９７】
【化３０４】
2004509894.tif 000301
【１０９８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１０９９】
実施例２８６：８，９−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１００】
【化３０５】
2004509894.tif 000302
【１１０１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１４．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１０２】
実施例２８７：９，１０−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１０３】
【化３０６】
2004509894.tif 000303
【１１０４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１４．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１０５】
実施例２８８：７，８−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１０６】
【化３０７】
2004509894.tif 000304
【１１０７】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１４．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１０８】
実施例２８９：８，１０−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１０９】
【化３０８】
2004509894.tif 000305
【１１１０】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４１４．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１１１】
実施例２９０：８，９−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１１２】
【化３０９】
2004509894.tif 000306
【１１１３】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．３ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１１４】
実施例２９１：９，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１１５】
【化３１０】
2004509894.tif 000307
【１１１６】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１１７】
実施例２９２：７，８−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１１８】
【化３１１】
2004509894.tif 000308
【１１１９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１２０】
実施例２９３：７，９−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１２１】
【化３１２】
2004509894.tif 000309
【１１２２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１２３】
実施例２９４：７，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１２４】
【化３１３】
2004509894.tif 000310
【１１２５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１２６】
実施例２９５：８，１０−ジクロロ−６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１２７】
【化３１４】
2004509894.tif 000311
【１１２８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１２９】
実施例２９６：８，９−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１３０】
【化３１５】
2004509894.tif 000312
【１１３１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１３２】
実施例２９７：９，１０−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１３３】
【化３１６】
2004509894.tif 000313
【１１３４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１３５】
実施例２９８：７，８−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１３６】
【化３１７】
2004509894.tif 000314
【１１３７】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１３８】
実施例２９９：７，９−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１３９】
【化３１８】
2004509894.tif 000315
【１１４０】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．１ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１４１】
実施例３００：７，１０−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１４２】
【化３１９】
2004509894.tif 000316
【１１４３】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１４４】
実施例３０１：８，１０−ジクロロ−６−［２−（７−キノリニルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１４５】
【化３２０】
2004509894.tif 000317
【１１４６】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４２６．０ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１４７】
実施例３０２：８，９−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１４８】
【化３２１】
2004509894.tif 000318
【１１４９】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１５０】
実施例３０３：９，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１５１】
【化３２２】
2004509894.tif 000319
【１１５２】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１５３】
実施例３０４：７，８−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１５４】
【化３２３】
2004509894.tif 000320
【１１５５】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１５６】
実施例３０５：７，９−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１５７】
【化３２４】
2004509894.tif 000321
【１１５８】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１５９】
実施例３０６：７，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１６０】
【化３２５】
2004509894.tif 000322
【１１６１】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１６２】
実施例３０７：８，１０−ジクロロ−６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール：
【１１６３】
【化３２６】
2004509894.tif 000323
【１１６４】
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５７．２ ｍ／ｚ （ＭＨ＋）．
【１１６５】
調製例１０３
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
５００ｍＬ丸底フラスコ中、３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１２．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（２５０ｍＬ）の混合物を１４０℃にて一晩加熱した。該混合物を０℃にまで冷却し、ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（８．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１時間攪拌した。浴を取り外し、該混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、１００℃にて６時間加熱した。加熱を止め、該混合物を室温にて７２時間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、得られた混合物をＣＨＣｌ３と水との間に分配した。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、濃縮して、１２．５ｇの油質褐色泡状物質を得た。ＣＨＣｌ３への溶解により沈殿物を形成し、濾過して、３．２１ｇ（２５％）の表題の化合物をオフホワイト固体物質として得た。３．６５ｇのさらなる物質が２回目の沈殿で得られ、２０％不純物を含有していた。母液の第２ロットのカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）により、さらなる１１．３ｇ（１０％）の表題の化合物を黄色固体物質として得た。混合物を反応条件に再び付し、オフホワイト固体物質として得られた３．２７ｇ（２５％）の表題の化合物を分析に付した：融点： ２００−２０３ ℃ （分解）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３２９４， １６６７， １４７８， １４２３， １３６６， １３２６， １２８６， １２６６， １２４９， １２３８， １１６９， １１１８， ９２７， ８５７， ７９０ ｃｍ−１．
【１１６６】
調製例１０４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（６．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）で出発する以外は、調製例９の一般的手順に準じて、表題の化合物を薄黄色固体物質として得た：融点： ２３４−２３７ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７−２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４１２， ４１１， ３５８， ３５７， ３５６， ３５５， ３５４， ２８２， ５７； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ２Ｏ４　計算値： ４１２．２５３３， 実測値： ４１２．２５４１．
【１１６７】
調製例１０５
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（１２ｍＬ）中の１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．５９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに添加した。次に、亜リン酸トリメチル（０．０４５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃に加熱した。２８．５時間後、反応物を室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ、ＳＩＭ）で精製して、０．３８ｇ（８０％）の薄黄色固体物質を得た：融点： ２２５．５−２２６ ℃； ％水（ＫＦ）： ０．１０； 融解溶媒和物： １．４６％ ＣＨ２Ｃｌ２； ０．１９％ ＥｔＯＡｃ； 元素分析： Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２・０．１０％ Ｈ２Ｏ・１．４６％ ＣＨ２Ｃｌ２・０．１９％ ＥｔＯＡｃ　計算値： Ｃ， ６８．３４； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ６．９１； 実測値： Ｃ， ６８．３４； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ６．８１．
【１１６８】
実施例３０８：９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１１６９】
【化３２７】
2004509894.tif 000324
【１１７０】
ＴＦＡ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９７６：２１：３）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｓ、ＳＩＭ）で精製して、０．３０ｇ（８５％）の遊離塩基を得た。１００ｍｇの遊離塩基から、ＨＣｌ塩を灰褐色固体物質として調製した（７３ｍｇ）：融点： ２８５．５−２８７．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２２６， ２９４９， ２８２７， ２８００， ２７５３， １５８９， １４６８， １４４９， １４２５， １２６８， １２２８， ９９５， ８０２， ７８０， ７３１ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２９８ （Ｍ＋）， ２６９， ２６８， ２５７， ２５６， ２５５， ７８， ６４， ６３， ６２； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ６４．５７； Ｈ， ５．１２； Ｎ， ８．３７； 実測値： Ｃ， ６４．５１； Ｈ， ５．２２； Ｎ， ８．２９．
【１１７１】
調製例１０６
３−ベンゾイル−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を超音波照射により脱ガスし、真空／Ｎ２パージした。次いで、（ＰｈＰ３）４Ｐｄ（０．２３５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、その後、ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロキシン（０．９００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、２Ｍ ＮａＣＯ３（１２ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。７時間後、さらなる（ＰｈＰ３）４Ｐｄ（０．２３５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５時間後、反応物を室温にまで冷却した。反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配、２：１ないし１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、４０Ｍ）で精製して、０．６１（３７％）の表題の化合物をえた。分析用試料をヘプタン／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、オフホワイト固体物質として調製した：融点： ２６８．５−２７１．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２９７， ３２５０， ３２４３， ３２０２， １６０８， １５００， １４６７， １４３０， １３００， １２８９， １２７６， １２３３， ７８６， ７４０， ７０６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４１０ （Ｍ＋）， ２９０， ２８９， ２８８， ２７６， １０５， ８６， ７７， ５１， ５０； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ　計算値： ４１１．２０７２， 実測値： ４１１．２０７３； ％水（ＫＦ）： ０．２３； 融解溶媒和物： １．９１％ ＥｔＯＡｃ， ０．１５％ ヘプタン； 元素分析： Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・０．２３％ Ｈ２Ｏ・１．９１％ ＥｔＯＡｃ・０．１５％ ヘプタン　計算値： Ｃ， ７８．３６； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ６．６７； 実測値： Ｃ， ７８．１６； Ｈ， ６．４７； Ｎ， ６．９１．
【１１７２】
実施例３０９：９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１１７３】
【化３２８】
2004509894.tif 000325
【１１７４】
３−ベンゾイル−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１０ｍＬ）の混合物を１７０℃に加熱した。３時間後、反応物を室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．２６ｇ（８７％）の粗生成物を得た。１００ｍｇの遊離塩基から、ＨＣｌ塩を淡褐色固体物質として調製した（３９ｍｇ）：融点： ２７６．５２７７ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２２６， ３００４， ２９８６， ２９５８， ２９３８， ２８３２， ２７９８， ２７５２， １６０９， １４６８， １４４９， １４２０， １２９２， １２３５， ８００ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３０６ （Ｍ＋）， ２７７， ２６４， ８６， ８４， ７８， ６３， ６２， ６１， ５１ ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３０７．１８１０， 実測値： ３０７．１８０６．
【１１７５】
調製例１０７
３−ベンゾイル−９−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を真空／Ｎ２パージにより脱ガスした。次いで、（ＰｈＰ３）４Ｐｄ（０．６３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、その後、ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を添加した。次に、２Ｍ ＮａＣＯ３（１６ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。２時間後、反応物を室温にまで冷却し、次いで、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配、１：１ないし１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、２．１５ｇの不純生成物を得た。エーテルでトリチュレートし、次いで、真空下で長期乾燥させて、１．４２ｇ（６０％）の灰褐色固体物質を得た：融点： ２３５．５−２３７ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２９４， １６０１， １４６８， １４３４， １３７４， １３３０， １２９５， １２４６， ９３３， ８７３， ８２１， ７９６， ７８５， ７４３， ７０８ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋）， ３１５， ３１３， ３００， １０５， ７８， ７７， ６４， ６３， ５１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ４３５．１０３１， 実測値： ４３５．１０１７； ％水（ＫＦ）： ０．１０； 融解溶媒和物： ０．８４％ ＥｔＯＡｃ．
【１１７６】
実施例３１０：９−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１１７７】
【化３２９】
2004509894.tif 000326
【１１７８】
３−ベンゾイル−９−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（２０ｍＬ）の混合物を１７０℃に加熱した。３時間後、反応物を０℃にまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、デカンテーションし、次いで、濃縮して、０．７４ｇ（９７％）の粗生成物を得た。１００ｍｇの遊離塩基から、ＨＣｌ塩をベージュ色固体物質として調製した（５７ｍｇ）：融点： ２７３−２７４．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３２３０， ２９５２， ２８２７， ２７９９， ２７５３， ２６７９， ２５７６， １５９４， １４６９， １４５４， １４２１， １３３０， ８２７， ８１３， ７９９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／Ｚ ３３２， ３３０ （Ｍ＋）， ３０３， ３０１， ３００， ２９２， ２９０， ２８９， ２８８， ２８７； 元素分析： Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ５８．８０； Ｈ， ４．６６； Ｎ， ７．６２； 実測値： Ｃ， ５８．７６； Ｈ， ４．７６； Ｎ， ７．５３．
【１１７９】
実施例３１１：Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸
【１１８０】
【化３３０】
2004509894.tif 000327
【１１８１】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７． ５２， ７．４２， ７．２９， ７．２３−７．１１， ５．１３， ３．５２， ３．４７， ３．３２， ３．２３， ２．２５． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ ｍ／ｚ ３６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１８２】
実施例３１２：Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸
【１１８３】
【化３３１】
2004509894.tif 000328
【１１８４】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６， ７．４４， ７．３５， ７．２２， ７．１２， ５．１７， ３．５３， ３．４７， ３．３３， ３．２３， ２．３２． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１８５】
実施例３１３：２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド塩酸
【１１８６】
【化３３２】
2004509894.tif 000329
【１１８７】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２， ７．４３， ７．２１， ７．１４， ７．０６， ６．９７， ５．１０， ３．５１， ３．４５， ３．３２， ３．２２， ２．７６， ２．５５， １．７６． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１８８】
実施例３１４：Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸
【１１８９】
【化３３３】
2004509894.tif 000330
【１１９０】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７． ５３， ７．３５， ７．１８， ７．１１， ６．９４， ５．８３， ３．５１， ３．３２， ３．２６， ２．４１． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４ＯＳ ｍ／ｚ ３４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１９１】
実施例３１５：Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸
【１１９２】
【化３３４】
2004509894.tif 000331
【１１９３】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１， ７．３７， ７．２７， ７．２０， ７．１１， ５．１０， ５．０６， ４．９８， ３．５１， ３．４６， ３．２９， ３．２２． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ｍ／ｚ ３６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１９４】
実施例３１６：２−（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸
【１１９５】
【化３３５】
2004509894.tif 000332
【１１９６】
７−ブロモ−６−｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、Ｎ２下、室温にて反応混合物を攪拌した。１時間後、この溶液から白色固体物質が沈殿した。この沈殿物を濾過によって収集した。純粋な２−（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸を、３：１ ＣＨ３ＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）からの結晶下後、白色固体物質（０．２２０ｇ）として９４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．４， ３．２２−３．２８， ３．４９−３．５９， ５．７−５．７８， ６．８８， ７．０２， ７．３５， ７．５４； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４ＯＳ ｍ／ｚ ４２０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１１９７】
実施例３１７：２−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸
【１１９８】
【化３３６】
2004509894.tif 000333
【１１９９】
２−（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、５３％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．３８， ３．２１−３．２９， ３．４６−３．５６， ５．２４， ６．８３， ７．２５， ７．４６， ７．５８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４ＯＳ ｍ／ｚ ４２０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２００】
実施例３１８：２−（９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸
【１２０１】
【化３３７】
2004509894.tif 000334
【１２０２】
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）アセトアミド塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、１４％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．３３， ３．１８−３．２９， ３．４６−３．５５， ５．１９， ６．６９， ７．２８， ７．６９； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４ＯＳ ｍ／ｚ ４２０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２０３】
実施例３１９：２−（１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【１２０４】
【化３３８】
2004509894.tif 000335
【１２０５】
１０−ブロモ−６−｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ、０．７４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、室温にて４６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．０５％の７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨを含有する１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、２−（１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを２８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．３３， ３．０２−３．０９， ３．１４−３．２１， ３．５５−３．６３， ５．１６， ６．６７， ６．９７， ７．２１， ７． ３０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４ＯＳ ｍ／ｚ ４２０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２０６】
実施例３２０：６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２０７】
【化３３９】
2004509894.tif 000336
【１２０８】
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（０．０６７ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、２５分間後、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて５時間攪拌した。溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付し、６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２２％収率で得た。６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物をＮ２下、室温にて２０時間攪拌した。溶媒を真空除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を滴下して添加した。沈殿物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで、減圧下で真空乾燥させて、６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸を７３％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．６６−１．７２， ２．３５−２．３９， ２．６５−２．７２， ３．２０−３．２３， ３．３６−３．５０， ４．２３−４．２８， ４．６１−４．６４， ６．５１， ６．６３， ６．９３， ７．１０， ７．１８， ７．４４， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２０９】
実施例３２１：６−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２１０】
【化３４０】
2004509894.tif 000337
【１２１１】
６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸を調製するのに用いた手順に準じて、６９％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） １．２０−１．２６， １．５３１．６１， １．６３−１．７３， ２．３４−２．４０， ３．２１−３．２６， ３．３７−３．５３， ４．２２−４．２８， ４．５９−４．６６， ６．５３， ６．９３， ６．９９， ７．１０， ７．１８， ７．４２， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ ｍ／ｚ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２１２】
調製例１０８
３−ベンゾイル−１０−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．１５， ２．２７， ２．３９， ２．５３， ２．９２， ３．１９， ３．４２， ３．６５， ３．７１， ３．９５， ６．７２， ７．０８， ７．２６−７．３５， ７．３６−７．５５； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ ｍ／ｚ ４０１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２１３】
実施例３２２：１０−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２１４】
【化３４１】
2004509894.tif 000338
【１２１５】
３−ベンゾイル−１０−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールをエチレングリコール中のＫＯＨでの１７０℃にて１６時間の脱保護反応から、アミン生成物として、２１％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．２６， ２．３５−２．４６， ２．５３−２．６０， ２．７７−２．８４， ２．９７−３．０２， ６．７２， ７．０６， ７．２９， ７．３２−７．４０， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２ ｍ／ｚ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２１６】
実施例３２３：１０−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２１７】
【化３４２】
2004509894.tif 000339
【１２１８】
１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて、９６％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．３１， ２．４５， ２．８６−２．９３， ３．０４−３．１０， ３．１２３．１８， ６．７３， ７．０８， ７．３１， ７．３３−７．４０， ７．４８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ２ ｍ／ｚ ２９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２１９】
調製例１０９
１０−（２−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびジメトキシエタン（２５ｍＬ）を室温にて１０分間攪拌し、次いで、２−メチルボロン酸（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＯ３の２Ｍ溶液（１２ｍＬ）で処理した。反応物を１５．２５時間加熱還流し、次いで、室温にまで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×）、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、褐色油状物質を得、それを１：５ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに通して、０．５３ｇ（４４％）の褐色油状物質を表題の化合物として得た。
【１２２０】
実施例３２４：１０−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２２１】
【化３４３】
2004509894.tif 000340
【１２２２】
上記の１０−（２−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液で処理し、室温にて３．７時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液を真空濃縮して、緑色固体物質（４７５ｍｇ）を得、それをＣＨ３ＯＨ／酢酸エチルから結晶化して、０．３６２ｇ（８２％）の淡褐色固体物質を表題の化合物として得た：融点： ２７８．５−２８１ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１． ２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４０．９， １３５．８， １３５．５， １３４．５， １３２．７， １２９．４， １２９．２， １２７．２， １２５．３， １２５．０， １２０． ２， １１９．７， １１０．０， １０９．７， ４５．９， ４４．２， ２４．３， ２１．１， １９．６； ＩＲ （拡散反射） ３２５７ （ｓ）， ２９９２ （ｓ）， ２９４６ （ｓ， ｂ）， ２９０６ （ｓ， ｂ）， ２８４９ （ｓ）， ２８３１ （ｓ）， ２８０１ （ｓ）， ２７７４ （ｓ）， ２６７６， ２５７２， ２４４６， １４６３， １３３６， ７６６， ７４４ （ｓ） ｃｍ−１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２＋Ｈ１　計算値： ２７７．１７０４， 実測値： ２７７．１７０２． 元素分析： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌ・０．５ ＥｔＯＡｃ　計算値： Ｃ， ７２．６９； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ８．８３． 実測値： Ｃ， ７２．６０； Ｈ， ６．８２； Ｎ， ８．９４．
【１２２３】
調製例１１０
３−ベンゾイル−１０−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびジメトキシエタン（６０ｍＬ）を室温にて１５分間攪拌し、次いで、２−メトキシボロン酸（２．１８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＯ３の２Ｍ溶液（３６ｍＬ）で処理した。反応物を１７．０時間加熱還流し、次いで、室温にまで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×）、有機層を合わせ、、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、褐色泡状物質を得、それを４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに通して、３．８７ｇ（８２％）の白色固体物質を表題の化合物として得た：融点： ２１８．９−２２１．６ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９５−１０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１３ （ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．１， １６９．８， １５６．８， １５６．７， １３７．１， １３５．７， １３４．８， １３４．６， １３０．８， １３０．５， １３０．４， １３０．２， １３０．０， １２８．９， １２８．５， １２８．３， １２８．２， １２６．１， １２６．０， １２０．５， １１９．９， １１９．８， １１９．７， １１１．２， １１０．５， １１０．２， １０９．７， １０９．５， ５４．９， ５４．７， ４９．６， ４８．３， ４６．１， ４４．２， ２９．４， ２７．５， ２５．７， ２４．６； ＩＲ （拡散反射） ３２０２， ３１８１ （ｂ）， １６０２ （ｓ）， １５００， １４８９， １４６６， １４３４， １２９９， １２６６， １２４９， １２４１， ７８６， ７５９ （ｓ）， ７４８， ７０７ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ１　計算値： ３９７．１９１６， 実測値： ３９７．１９１０． 元素分析： Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２　計算値： Ｃ， ７８．７６； Ｈ， ６．１０； Ｎ， ７．０７． 実測値： Ｃ， ７８．４０； Ｈ， ６．２２； Ｎ， ６．９７．
【１２２４】
実施例３２５：１０−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２２５】
【化３４４】
2004509894.tif 000341
【１２２６】
３−ベンゾイル−１０−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．１０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３．７１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（３０ｍＬ）を１７０℃にて４時間加熱した。反応物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、褐色油状物質（２．７６ｇ）を得、それを１％ＮＨ４ＯＨ入りの１：１９ メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、黄色粉末３８１ｍｇ（４７％）を得、それをジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液で処理し、室温にて２．３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液を真空濃縮して、白色固体物質を得、それをＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡから結晶化して、０．４０ｇ（４３％）の白色固体物質を表題の化合物として得た：融点： ２８１．４−２８３．９ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５６． ７， １３５．２， １３４．４， １３０．９， １３０．０， １２９．９， １２８．６， １２５．５， １２０．７， １２０．０， １１０．５， １１０．３， １１０．０， ５４．９， ４５．９， ４４．３， ２４．３， ２１．２； ＩＲ （拡散反射） ３３７３ （ｓ）， ２９５８， ２９３５， ２８９５， ２８３２， ２７９１， ２７７０， ２７２７， １４８３， １４５９ （ｓ）， １４１５， １２３０ （ｓ）， １０２４， ７６２ （ｓ）， ７５７ （ｓ） ｃｍ−１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ１＋Ｈ１　計算値： ２９３．１６５４， 実測値： ２９３．１６５８．
【１２２７】
調製例１１１
２−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）フェノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−ベンゾイル−１０−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（９３６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＢＢｒ３（０．７５ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下、室温にて１６．５時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチした。室温にて１．７時間攪拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、７９２ｍｇ（８８％）の黄色泡状物質を表題の化合物として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．３ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【１２２８】
調製例１１２
３−ベンゾイル−１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）フェノール（３５７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のスラリーを窒素下、室温にて１５時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、黄色油状物質を得、それを５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに通して、２７６ｍｇ（７０％）の白色泡状物質を表題の化合物として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【１２２９】
実施例３２６：１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２３０】
【化３４５】
2004509894.tif 000342
【１２３１】
３−ベンゾイル−１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．０１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（３０ｍＬ）を１７０℃にて３．２５時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、褐色油状物質（２．７９ｇ）を得、それを１％ＮＨ４ＯＨ入りの１：１９ メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、７４７ｍｇ（７５％）の黄色泡状物質を表題の化合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １．７ Ｈｚ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　１５６． ２， １３７．６， １３４．４， １３１．０， １３０．９， １３０．０， １２８．２， １２６．５， １２０．２， １１９．７， １１９．０， １１２．６， １１１．５， １０９．４， ６８．８， ４９．８， ４７．９， ３２．０， ２８．４， ２１．９， １０．０； ＩＲ （拡散反射） ３３９９， ３０５５， ２９６１， ２９３２， ２９０６ （ｂ）， ２８７７， ２８３４， １４８４， １４６６， １４４９， １４１６， １３３４， １２５９， １２３４， ７５１ （ｓ） ｃｍ−１． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ１　計算値：： ３２１．１９６７ 実測値： ３２１．１９５８．
【１２３２】
実施例３２７：１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２３３】
【化３４６】
2004509894.tif 000343
【１２３４】
３−ベンゾイル−１０−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（３．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．８０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（８０ｍＬ）を１７０℃にて６．６時間加熱した。反応物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、油状物質を得、それを１％ＮＨ４ＯＨ入りの１：１９ メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、２．４３ｇ（９５％）の白色固体物質を表題の化合物として得た：融点： １２１．８１−１２６．３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３９ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．２ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【１２３５】
実施例３２８：１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２３６】
【化３４７】
2004509894.tif 000344
【１２３７】
１０−（２−メチルフェニル）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸を調製するのに用いた手順に準じて調製して、表題の化合物を得た：ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．３ （ＭＨ＋）．
【１２３８】
実施例３２９：３−ベンジル−１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２３９】
【化３４８】
2004509894.tif 000345
【１２４０】
３−ベンジル−７−フェニル１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて調製し、表題の化合物を得た：融点： １９４−１９５．５ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４０４， １４６５， １４５５， １４１９， １３７４， １３４６， １３３４， １１２２， ９３１， ９２３， ８２１， ８０８， ７５３， ７３８， ６９９ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋）， ４２０， ３０２， ３００， ２８８， ２１７， １３４， １３３， １３２， ９１， ６５； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈ　計算値： ４２１．１２３８， 実測値： ４２１．１２３３； 元素分析： Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２　計算値： Ｃ， ７１．２６； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ６．６５； Ｃｌ， １６．８３， 実測値： Ｃ， ７１．６２； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ６．５６．
【１２４１】
実施例３３０：１０−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２４２】
【化３４９】
2004509894.tif 000346
【１２４３】
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸を調製するのに用いた手順に準じて調製し、表題の化合物を得た：融点： ＞ ２６２ ℃ （分解）； ＩＲ （拡散反射） ３２４１， ３０５３， ２９５５， ２８３１， ２８０６， ２７６９， ２７３９， ２６７１， ２６４２， １６０７， １４９１， １４５８， １２９１， １２３８， ７５３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３０６ （Ｍ＋）， ２９１， ２７７， ２６５， ２６４， ２４９， ２４８， ２３４， ２１８， ２０４； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３０７．１８１０， 実測値： ３０７．１８０１； 元素分析： Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ　計算値： Ｃ， ７０．０６； Ｈ， ６．７６； Ｎ， ８． １７； Ｃｌ， １０．３４； 実測値： Ｃ， ７０．０９； Ｈ， ６．９０； Ｎ， ８．１７．
【１２４４】
実施例３３１：３−ベンジル−１０−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２４５】
【化３５０】
2004509894.tif 000347
【１２４６】
３−ベンジル−７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて調製し、表題の化合物を得た：融点： １７７−１７８ ℃； ＩＲ （拡散反射） ３４０６， ２８１３， １６０７， １５１３， １４９０， １４５４， １３４６， １３３２， １３１８， １２３７， １１７５， １１２１， ９３０， ７５４， ７４３ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ＋）， ２７６， ２６４， １３４， １００， ９１， ７７， ６０， ５７， ５５； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）：　計算値： Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ ３９７．２２８０， 実測値： ３９７．２２８２．
【１２４７】
実施例３３２：１０−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸
【１２４８】
【化３５１】
2004509894.tif 000348
【１２４９】
９−（４−メトキシフェニル）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸を調製するのに用いた手順に準じて調製し、表題の化合物を得た：ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０７．３ （ＭＨ＋）．
【１２５０】
実施例３３３：３−ベンジル−１０−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２５１】
【化３５２】
2004509894.tif 000349
【１２５２】
３−ベンジル−７−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて調製し、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０， ７．４０−７．２７， ７．２２， ７．１４， ７．０２， ６．９４， ３．９８， ３．７５， ２．９０， ２．６８， ２．４５， １．１９．
【１２５３】
実施例３３４：９−ピリジン−４−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールギ酸
【１２５４】
【化３５３】
2004509894.tif 000350
【１２５５】
２０ｍＬバイアル中で、ＭｅＯＨ／ジオキサン（１０％、１．５ｍＬ、Ｎ２で脱ガス）の溶液を３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．０９７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および４−ブロモピリジン塩酸（０．１３７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．０７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。混合物をアルゴンで洗い、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、３ｍｏｌ％）を添加し、次いで、バイアルを振盪器に載せ、９０℃にて１８時間加熱した。等量の炭酸セシウムおよびパラジウム触媒を、溶解性のための少量のＭｅＯＨと共に添加し、バイアルを振盪器に戻し、９０℃にて４８時間加熱した。ＭｅＯＨおよびバイオラッドＡｇＲ　５０Ｗ−Ｘ２樹脂（０．８ｇ、５．２ｍｅｑ、１８ｅｑ）を添加し、振盪器上で６５℃にて２時間加熱した。混合物を半融プラスチックシリンジにすすぎ入れ、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ中の２Ｎピリジン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および、最後にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、得られた樹脂のケーキを４Ｍ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨおよびＴＨＦで連続的に洗浄し、風袋計量されたバイアルに入れ、それをジェネバック上で１８時間濃縮減量した。生成物を逆相ＨＰＬＣシステムで精製して、４．３ｍｇ（７％）の表題の化合物をギ酸塩とし得た。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ２６４ （ＭＨ＋）．
【１２５６】
実施例３３５：１０−（２−ブトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２５７】
【化３５４】
2004509894.tif 000351
【１２５８】
重大な変更はせずに、１−ヨードプロパンを１−ヨードブタンに代えて、１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を１２８ｍｇ（５０％）の褐色油状物質とし得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３３５．２１２３ 実測値： ３３５．２１３７．
【１２５９】
実施例３３６：１０−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２６０】
【化３５５】
2004509894.tif 000352
【１２６１】
重大な変更はせずに、１−ヨードプロパンを（ブロモメチル）シクロプロパンに代えて、１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を７４ｍｇ（１４％）の褐色油状物質とし得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．３０−０．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００− （−０．０３） （ｍ， ２Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ　計算値： ３３３．１９６７ 実測値： ３３３．１９５５．
【１２６２】
実施例３３７：１０−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２６３】
【化３５６】
2004509894.tif 000353
【１２６４】
重大な変更はせずに、１−ヨードプロパンを１−ヨードペンタンに代えて、１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を３６１ｍｇ（７１％）の褐色油状物質とし得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３４９．２２８０ 実測値： ３４９．２２８０．
【１２６５】
実施例３３８：１０−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２６６】
【化３５７】
2004509894.tif 000354
【１２６７】
重大な変更はせずに、１−ヨードプロパンを１−ヨードヘキサンに代えて、１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を３６０ｍｇ（６６％）の黄色泡状物質とし得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２： ７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３６３．２４３６ 実測値： ３６３．２４４４．
【１２６８】
実施例３３９：１０−（２−イソプロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２６９】
【化３５８】
2004509894.tif 000355
【１２７０】
重大な変更はせずに、１−ヨードプロパンを２−ヨードプロパンに代えて、１０−（２−プロポキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を２３６ｍｇ（５６％）の褐色油状物質とし得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝７． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−１．０８ （ｍ， ６Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３２１．１９６７ 実測値： ３２１．１９４９．
【１２７１】
調製例１１３
３−ベンゾイル−１０−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−イル）フェノール（０．８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液をトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノール（０．３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を室温にて１６．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに通して、７４１ｍｇ（７２％）の黄色固体物質を表題の化合物として得た：融点： １８７．０−１８９．２ ℃． ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．３ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【１２７２】
実施例３４０：１０−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２７３】
【化３５９】
2004509894.tif 000356
【１２７４】
３−ベンゾイル−１０−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．０７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（１５ｍＬ）を１７０℃に２．６７時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮して、褐色油状物質を得、それを１％ＮＨ４ＯＨ入りの３％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、４１９ｍｇ（７４％）の白色泡状物質を表題の化合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３４７．２１２３ 実測値： ３２１．２１３４．
【１２７５】
実施例３４１：１０−［２−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２７６】
【化３６０】
2004509894.tif 000357
【１２７７】
重大な変更はせずに、シクロペンタノールをシクロヘキサノールに代えて、（５ａＳ＊、１０ｂＳ＊）−１０−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を２７８ｍｇ（３２％）の白色泡状物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３６１．２２８０ 実測値： ３６１．２２７０．
【１２７８】
実施例３４２：１０−［２−（シクロブチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２７９】
【化３６１】
2004509894.tif 000358
【１２８０】
重大な変更はせずに、シクロペンタノールをシクロブタノールに代えて、（５ａＳ＊、１０ｂＳ＊）−１０−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールのための手順に準じて、表題の化合物を１９３ｍｇ（３７％）の黄褐色固体物質として得た：融点： １８２．０−１８４． ５ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５９ （ｍ， １Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ１　計算値： ３３３．１９６７ 実測値： ３３３．１９６０．
【１２８１】
調製例１１４
１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２６ｍＬ）をＮ２下、室温にて合わせた。Ｅｔ３Ｎ（３．４３ｍＬ、２．４９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２８ｍＬ、１．０５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を該混合物にシリンジで添加した。トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒを反応混合物に１５分間通気した。反応混合物をＮ２下１６時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン（５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）と合わせた。層を分離し、水層をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（１．９０ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　６０ｇ、２：２：１ヘプタン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏで溶出）に付して、１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ）を９３％収率で得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ２Ｏ４ ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２８２】
調製例１１５
１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するのに用いた手順に準じて、５８％収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３ ｍ／ｚ ３９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２８３】
実施例３４３：１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２８４】
【化３６２】
2004509894.tif 000359
【１２８５】
１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、冷却した１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（０．５１ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　３０ｇ、９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨで溶出）に付して、１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．４５８ｇ）を８７％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ２．３５−２．３８， ２．７４−２．７７， ２．９５−２．９８， ６．８４， ７．０８， ７．１２， ７．３６， ７．５０； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２ ｍ／ｚ ２９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２８６】
調製例１１６
３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１７０ｍＬ）に懸濁させた。２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．４８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４３３ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＣＯ３（１７．６ｍＬ）を反応混合物に添加した。Ａｒを反応混合物に２０分間通気した。反応混合物を１１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）と合わせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（７．９５ｇ）をＣＨ３ＯＨから結晶化させて、３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．４３ｇ）を得た。母液からの粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５０ｇ、２：１ トルエン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（５．２１ｇ）を得た。反応物の収率は８７％であった。ＩＲ （拡散反射） ３２６６， ３２２７， ３１８７， １６１５， １５７４， １４９８， １４８３， １４６４， １４２８， １３８２， １３５４， １３３４， １３２３， １２８８， １２５３， １２２１， １２０２， １１６７， ９２６， ７９０， ７６７， ７５０， ７３２， ７０４， ６２６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ｍ／ｚ ４５０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋； 元素分析： Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２　計算値： Ｃ， ６９．３２； Ｈ， ４．７０； Ｎ， ６．２２； 実測値： Ｃ， ６９．２５； Ｈ， ４．７， ８； Ｎ， ６．２５．
【１２８７】
実施例３４４：１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２８８】
【化３６３】
2004509894.tif 000360
【１２８９】
３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．５５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（５０ｍＬ）を合わせ、次いで、１７０℃に加熱した。ＫＯＨ（３．９１ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１７０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）と合わせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、粗生成物（５．２２ｇ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　１００ｇ、９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨで溶出）に付して、１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（０．８２ｇ）を６９％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．２４−２．３６， ２．７０−２．７６， ２．９５−３．０３， ６．７５， ７．０６， ７．３０， ７．３６−７．４２， ７．４６−７．５１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ｍ／ｚ ３４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２９０】
調製例１１７
３−ベンゾイル−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−ベンゾイル−１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にてジオキサン（３５０ｍＬ）と合わせた。Ｅｔ３Ｎ（３４．０ｍＬ、２４．７ｇ、２４４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．４ｍＬ、９．３７ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を該混合物にシリンジで添加した。トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒを反応混合物に２０分間通気した。反応混合物をＮ２下、１８時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と合わせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（２２．９ｇ）ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）から結晶化して、３−ベンゾイル−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１１．７ｇ）を６９％収率で得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２５Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３ ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２９１】
調製例１１８
３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
３−ベンゾイル−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリチュレートしたリン酸カリウム（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５６２ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６３ｍＬ）中、Ｎ２下で室温にて合わせた。２−ブロモベンゾトリフルオリド（０．９８ｍＬ、１．６２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（０．２２ｍＬ、０．２３１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで添加した。Ａｒを反応混合物に２０分間通気した。反応混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をトルエン（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（３．９０ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　２５０ｇ、２：１ トルエン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、３−ベンゾイル−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２．４８ｇ）を９５％収率で得た。ＩＲ （拡散反射） ３２９４， １６１７， １５７５， １４６１， １４３９， １４２３， １３４６， １３３４， １３１６， １２７６， １２６６， １２５９， １１７８， １１７０， １１２６， １１１３， １１０５， １０５８， １０３４， ７９２， ７７５， ７５５， ７１９， ７０１， ６２６ ｃｍ−１； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋； 元素分析： Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ　計算値： Ｃ， ７１．８８； Ｈ， ４．８７； Ｎ， ６．４５； 実測値： Ｃ， ７１．９４； Ｈ， ４．９３； Ｎ， ６．４８．
【１２９２】
実施例３４５：１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１２９３】
【化３６４】
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【１２９４】
１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを調製するのに用いた手順に準じて、６９％収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．０２−２．１４， ２．６４， ２．７１， ２．９３−３．０３， ６．７２， ７．０２， ７．２９， ７．３４， ７．５６， ７．６１， ７．７８； ＭＳ （ＥＳＩ＋）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２ ｍ／ｚ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【１２９５】
調製例１１９
３−ベンゾイル−１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）イル］（フェニル）メタノン（５００ｍｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（４２３ｍｇ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ）をベンゼン（４２ｍＬ）および２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃に２０時間加熱し、食塩水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、５２０ｍｇの表題の化合物を固体物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９９， ２．４９， ３．１２， ３．５３， ３．６２， ３．８４， ６．７７， ７．０２， ７．４−７．６．
【１２９６】
実施例３４６：１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール二塩酸
【１２９７】
【化３６５】
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【１２９８】
３−ベンゾイル−１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールおよびＫＯＨ（３．０ｇ）をエチレングリコール（１０ｍＬ）中で攪拌し、反応混合物を１７０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ）を添加した。沈殿物を濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから結晶化して、表題の化合物を固体物質として得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０９， ３．１８， ３．３０， ４．４８， ６．７８， ７．０８， ７．３２， ７．３８， ７．５２， ９．６０， １１．３． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２ （ＭＨ＋）　計算値： ２９７．１１５８， 実測値： ２９７．１１３７．
【１２９９】
調製例１２０
３−ベンゾイル−１０−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
重大な変更はせずに、適当なボロン酸から出発して、３−ベンゾイル−１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製の手順に準じて、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２４， ２．４９， ２．８９， ３．１２， ３．５２， ３．５９， ３．８４， ６．７７， ７．０６， ７．３１−７．４７， １１．２３． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ （ＭＨ＋）　計算値： ４０１．１４２０， 実測値： ４０１．１３９６．
【１３００】
実施例３４７：１０−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール二塩酸
【１３０１】
【化３６６】
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【１３０２】
重大な変更はせずに、３−ベンゾイル−１０−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールから出発して、（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸の調製の手順に準じて、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０５， ３．２１， ３．３１， ４．５１， ６．８５， ７．１−７．５， １１．３．
【１３０３】
調製例１２１
３−ベンゾイル−１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製
重大な変更はせずに、適当なボロン酸から出発して、３−ベンゾイル−１０−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製の手順に準じて、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９９， ２．２−２．４， ２．８７， ３．１１， ３．５３， ３．８２， ６．６９， ７．０６， ７．２７−７．７５， ７．０６．
【１３０４】
調製例１２２
１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（６１０ｍｇ）をＴＦＡ（１２ｍＬ）に溶解し、シアノボロ水素化ナトリウム（５８９ｍｇ）を分割して添加した。２時間攪拌した反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物を２Ｎ ＮａＣＯ３（４．６ｍＬ）と共にＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４４１ｍｇ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、食塩水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（６６０ｍｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ １．３９， １．４４， １．９９， ３．２−３．６， ６．４６， ６．６５， ７．０５， ７．３２， ７．３９， ７．４１， ７．５７．
【１３０５】
調製例１２３
１０−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フェノキシエチル）−１，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ）の溶液に、ＫＨ（１０ｍｇ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６３， ２．３０−２．５０， ２．９２， ３．１４， ３．４２， ３．７５， ４．２６， ４．５３， ６．８４， ６．９６， ７．２０−７．５１．
【１３０６】
実施例３４８：１０−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール
【１３０７】
【化３６７】
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【１３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１０−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。２時間攪拌した反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＮＨ４ＯＨ入りの９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ２．２５−２．４３， ２．７２， ３．０３， ３．３３， ４．２１， ４．５５， ６．７５， ６．８７， ７．１４， ７．１７． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ （ＭＨ＋）　計算値： ４５１．１３４４， 実測値： ４５１．１３４０．
【１３０９】
実施例３４９：Ｎ−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−アミン
【１３１０】
【化３６８】
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【１３１１】
１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ）、アニリン（１８３ｍｇ）、トルエン（１．６４ｍＬ）の溶液に、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間攪拌した反応混合物を食塩水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中で攪拌し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間攪拌した反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＮＨ４ＯＨ入りのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）で精製して、表題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６８， ２．８３−２．９０， ６．５８−６．６７， ６．８９， ７．０６， ７．５４， １０．７１．
【１３１２】
実施例３５０：Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−アミン
【１３１３】
【化３６９】
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【１３１４】
重大な変更はせずに、１０−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｎ−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−１０−アミンの調製の手順に準じて、表題の化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１， ３．０１， ３．０６， ３．２０， ６．３６， ６．６５， ６．７５， ６．９９， ７．１７， ７．３５， １１．０． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３ （ＭＨ＋）　計算値： ３１２．１２６７， 実測値： ３１２． １２８１．
【図面の簡単な説明】
【図１−２６】本発明の化合物の調製のための反応スキーム。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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