(57)【要約】触媒サブユニットｃｄｋ１〜９とサイクリンＡ〜Ｈとして既知のその調節サブユニットに関するサイクリン依存性キナーゼとして既知の酵素の強力な阻害剤である、式（Ｉ）の新規なノインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン類の合成に関する。本発明は、また、これらの化合物の１種又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量を投与することによりがん又は他の増殖性疾患を治療する新規な方法を提供する。また、本発明の化合物の１種と他の抗がん剤又は抗増殖剤の１種以上との治療的に有効な組合わせを投与することによりがん又は他の増殖性疾患を治療することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド又は立体異性体。
【化１】
2004524277.tif 000014
（式中、ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ５〜１０アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環であるが、
Ｒ１がフェニル又はベンジルである場合には、Ｒ１は１〜５個のＲ６で置換されている；
Ｒ２は０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−１０アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−１０アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−１０炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された３〜１０員複素環であり；
Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ７は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ１０、０〜５個のＲ１１で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１１で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ５はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ６及びＲ８は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２Ｒ１４、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１５で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれるが、２つのＲ６又はＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６又はＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ９は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ９とＲ９ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された複素環を形成し；
Ｒ９ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１７は各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１１は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＲ１８ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、＝Ｏ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ８ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２Ｒ１７、０〜５個のＲ１９で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１９で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ１３は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１３ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１３とＲ１３ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された複素環を形成し；
Ｒ１３ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１９は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれるが、２つのＲ１５、Ｒ１６又はＲ１９が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ１５、Ｒ１６又はＲ１９は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１８は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１８ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１８とＲ１８ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１９で置換された複素環を形成し；
Ｒ１８ｂは各々現れるたびにＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１２及びＲ２１は各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる。）
【請求項２】
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ６飽和炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ５〜Ｃ６部分的飽和炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員部分的飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１〜５個のＲ６で置換されたフェニル、０〜５個のＲ６で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜６員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１〜３個のＲ６で置換されたフェニル、０〜３個のＲ６で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜６員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環であり；
Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ６が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ６が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１４が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂが各々独立してＨ又はメチルからなる群より選ばれ；
Ｒ１４が独立してＨ、メチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、及びＳＯ２Ｒ１０からなる群より選ばれ；
Ｒ９が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ９とＲ９ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれ；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ３ａが独立してＨ、メチル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ４が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ１０、０〜５個のＲ１１で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１１で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ９が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ａが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１０が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１１が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＲ１８ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、＝Ｏ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ８ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２Ｒ１７、０〜５個のＲ１９で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１９で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された３〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６飽和炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ５−６部分的飽和炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員部分的飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたフェニル、０〜５個のＲ８で置換されたナフチル、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜６員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が０〜３個のＲ８で置換されたフェニル、０〜３個のＲ８で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ８で置換された５〜６員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環であり；
Ｒ８が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１３とＲ１３ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された５〜７員複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員飽和複素環であり；
Ｒ８が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２Ｒ１４、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１５で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれるが、２つのＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１５が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれるが、２つのＲ１５が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ１５は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ６炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員複素環であり；
Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が１〜５個のＲ６で置換されたフェニル、０〜５個のＲ６で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜６員芳香族複素環であり；
Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環であり；
Ｒ８が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１３とＲ１３ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された５〜７員複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、又は１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環であり；
Ｒ４が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、及びＳＯ２Ｒ１０からなる群より選ばれ；
Ｒ９が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ａが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ９とＲ９ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された複素環を形成し；
Ｒ１６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれ；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−イソニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．５−ジアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−アミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−フェニルアミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メチルシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−チエノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２．５−ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−（イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン； 及び
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（３．５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン
からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド又は立体異性体。
【請求項２５】
薬学的に許容しうる担体と請求項１記載の化合物の治療的に有効な量とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容しうる担体と、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグと、細胞増殖抑制剤又は細胞障害剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
患者においてＣＤＫ活性と関連がある細胞増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、該増殖性疾患がアルツハイマー病、ウイルス性感染症、自己免疫疾患、真菌症、がん、乾癬、アテローム性動脈硬化症に随伴する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、神経変性疾患及び術後狭窄及び再狭窄からなる群より選ばれる、前記方法。
【請求項２８】
患者においてＣＤＫ活性と関連があるがんの治療方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、該がんが膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、例えば、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頚部がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び扁平上皮がんを含む皮膚がん、のようながん； 白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍； 急性又は慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は前骨髄球性白血病の骨髄系造血腫瘍； 線維肉腫又は黄紋筋肉腫を含む間葉性組織由来腫瘍； アストロサイトーマ、神経芽細胞腫瘍、神経膠腫又はシュワン腫を含む中枢神経系又は末梢神経系腫瘍； メラノーマ、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアガトーマ、甲状腺ろ胞腺がん又はカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群より選ばれる、前記方法。
【請求項２９】
患者においてアポトーシスと関連がある疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、アポトーシスと関連がある該疾患ががん、ウイルス性感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群より選ばれる、前記方法。
【請求項３０】
患者において腫瘍の脈管形成や転移を阻止する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
患者において細胞のＲＮＡやＤＮＡの合成レベルをモジュレートする方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
患者においてウイルス性感染症の治療方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含み、該ウイルス性感染症がＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バールウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスからなる群より選ばれる、前記方法。
【請求項３３】
患者においてがんを化学防御する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
ＣＤＫ活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物の有効量をＣＤＫ含有組成物と組合わせることを含む、前記方法。
【請求項３５】
患者においてＣＤＫ活性と関連があるがんを治療する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量を放射線治療のような既知の抗がん治療、又は細胞増殖抑制剤又は細胞障害剤と組合わせて（一緒に又は連続して投与される）前記患者に投与することを含み、その薬剤がＤＮＡ相互作用剤、例えば、シスプラチン又はドキソルビシン； トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド； トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ＣＰＴ−１１又はトポテカン； チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン； ホルモン性剤、例えば、タモキシフェン； チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、５−フルオロウラシル； 及び抗代謝剤、例えば、メトキシトレキセートからなる群より選ばれる、前記方法。
【請求項３６】
患者においてＣＤＫ活性と関連がある細胞増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの薬学的に有効な量をアルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロールエタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＰＴ−１１、エポチロネス、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、メトキシトレキセート、オクトレオチド、エストラムスチン、及びヒドロキシウレアからなる群より選ばれる既知の抗増殖剤と組合わせて（一緒に又は連続して投与される）前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
ＣＤＫ１活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ１阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
ＣＤＫ２活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ２阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
ＣＤＫ３活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ３阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
ＣＤＫ４活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ４阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
ＣＤＫ５活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ５阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
ＣＤＫ６活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ６阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
ＣＤＫ７活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ７阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
ＣＤＫ８活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ８阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
ＣＤＫ９活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ９阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
ＣＤＫ活性と関連がある細胞増殖性疾患を治療するための薬剤キットであって、複数の別容器を含み、前記容器の少なくとも１つは請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含み、前記容器の少なくとも１つはＤＮＡ相互作用剤、例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はドキソルビシン； トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ＣＰＴ−１１又はトポテカン； チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、タキサン、ドセタキセル又はエポチロネス； ホルモン性剤、例えば、タモキシフェン； チミジン酸シンターゼ阻害剤、例えば、５−フルロウラシル； 又は抗代謝剤、例えば、メトキシトレキセートであるがこれらに限定されない細胞増殖抑制剤又は細胞障害剤からなる群より選ばれる化合物を１種以上含み、前記容器は医薬担体を含んでいてもよく、本発明の組合わせ治療を行うのに効果的に使うことができる、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤として用いられる新規な５−置換インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン、その医薬組成物、増殖性疾患を治療するためのキット及び方法、及び中間体及び製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
生物学において最も重要で基本的な過程の１つは、細胞周期によって仲介される細胞の分裂である。この過程によって、生物学的機能が特定された細胞の次の世代が確実に産生制御される。それは高度に調節された現象であり、細胞内部と外部供給源双方の異種の細胞シグナルに応答する。腫瘍促進遺伝子産物と腫瘍抑制遺伝子産物の複合網状組織は、この細胞シグナル伝達過程の鍵成分である。腫瘍促進成分の過剰発現又は続いての腫瘍抑制産物の消失により、細胞増殖が調節されずに腫瘍が生じることになる（Ｐａｒｄｅｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：６０３−６０８， １９８９）。
サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、細胞周期機構を調節するのに鍵の役割を果たしている。これらの複合体は、２つの成分： 触媒サブユニット（キナーゼ）と調節サブユニット（サイクリン）からなっている。いままでに、９種のキナーゼサブユニット（ｃｄｋ１〜９）が数種の調節サブユニット（サイクリンＡ〜Ｈ）と共に同定された（Ａ．Ｍ． Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ ＆ Ｅ．Ａ． Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （２０００）， ９２（５）， ３７６−３８７； Ｓ． Ｍａｎｉ； Ｃ． Ｗａｎｇ； Ｋ． Ｗｕ； Ｒ． Ｆｒａｎｃｉｓ； Ｒ． Ｐｅｓｔｅｌｌ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ （２０００） ９（８）， １８４９−１８７０； Ｂｒｉｚｕｅｌａ， Ｌｅｏｎａｒｄｏ； Ｇｙｕｒｉｓ， Ｊｅｎｏ； Ｍａｎｓｕｒｉ， Ｍｕｚａｍｍｉｌ， Ｐｒｉｎｃ． Ｍｏｌ． Ｏｎｃｏｌ． （２０００）， １９７−２３６； Ｆｒｙ， Ｄａｖｉｄ Ｗ．； Ｇａｒｒｅｔｔ， Ｍｉｃｈｅｌｌｅ Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， Ｅｎｄｏｃｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ （２０００）， ２（１）， ４０−５９）。
【０００３】
各キナーゼは、特定の調節パートナーと会合し、共に活性触媒部分をつくる。各細胞周期の移行は具体的なｃｄｋ複合体： Ｇ１／Ｓはｃｄｋ２／サイクリンＥやｃｄｋ４／サイクリンＡやｃｄｋ６／サイクリンＤ２； Ｓ／Ｇ２はｃｄｋ２／サイクリンＡやｃｄｋ１／サイクリンＡ； Ｇ２／Ｍはｃｄｋ１／Ｂによって調節される。これらのキナーゼの協調活性によって、個々の細胞が複製過程まで導かれ、確実に各後続世代の生活力になる（Ｓｈｅｒｒ， Ｃｅｌｌ ７３：１０５９−１０６５， １９９３； Ｄｒａｅｔｔａ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． １５：３７８−３８２， １９９０）。
多数の証拠から腫瘍発生とｃｄｋに関係のある機能障害との関連がわかった。サイクリン調節タンパク質の過剰発現と続いてのキナーゼ機能亢進は数種類のがんに関連があった（Ｊｉａｎｇ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：９０２６−９０３０， １９９３； Ｗａｎｇ， Ｎａｔｕｒｅ ３４３：５５５−５５７， １９９０）。更に最近、細胞増殖に対して大きく影響するｃｄｋの非常に特異的なタンパク質インヒビターが見出された（Ｋａｍｂ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：４３６−４４０， １９９４； Ｂｅａｃｈ， Ｎａｔｕｒｅ ３３６：７０１−７０４， １９９３）。これらのインヒビターには、ｐ１６ＩＮＫ４（ｃｄｋ４／Ｄ１阻害剤）、ｐ２１ＣＩＰ１（ｃｄｋ一般阻害剤）、又はｐ２７ＫＩＰ１（ｃｄｋ２／Ｅ特異的阻害剤）が含まれている。ｃｄｋ２／Ａに結合したｐ２７の結晶構造から、最近、どのようにこれらのタンパク質がｃｄｋ複合体との多重相互作用によるキナーゼ活性を効果的に阻害するかがわかった（Ｐａｖｌｅｔｉｃｈ， Ｎａｔｕｒｅ ３８２：３２５−３３１， １９９６）。これらのタンパク質は、対応するｃｄｋ複合体との特異的相互作用によって細胞周期の調節を援助する。これらのインヒビターが欠落している細胞は、増殖が調節されず腫瘍が形成する傾向がある。
【０００４】
プロテインキナーゼ、特にＣＤＫは、細胞増殖の調節に役割を果たすものである。それ故、ＣＤＫ阻害剤は、がん、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、真菌感染症、エンドトキシンショック、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症と関連がある血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、又は術後狭窄又は再狭窄のような細胞増殖性疾患の治療に用いることができる（米国特許第６，１１４，３６５号）。
ＣＤＫはアポトーシスに役割を果たすことも既知である。それ故、ＣＤＫ阻害剤は、がん； ウイルス性感染症、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バールウイルス、シンドビスウイルス又はアデノウイルスの治療； ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症； 自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、感染、炎症性腸疾患、又は自己免疫糖尿病； 神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮又は小脳変性； 脊髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中又は再潅流傷害と関連がある虚血障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素由来又はアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血又は再生不良性貧血； 筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症又は関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患又はがん性疼痛の治療に用いることができる（米国特許第６，１０７，３０５号）。
【０００５】
一部のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が他の抗がん剤との併用治療で使用し得ることも発見されている。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、フラボピリドールの細胞障害活性はがん併用治療において他の抗がん剤と用いられている。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５７， ３３７５（１９９７）。
また、最近、ＣＤＫ阻害剤ががんの化学防御に用いることができることが開示された。化学防御は、開始する変異原性因子を阻害することにより又は既に傷害を受けた前がん細胞の進行を阻止するかもしくは腫瘍の再発を阻止することにより侵襲性がんの発症を阻止するものと定義されている（米国特許第６，１０７，３０５号）。
更に、最近、ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関係し、それ故、ＣＤＫ阻害剤がアルツハイマー病の治療に用いることができることが発見された（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １１７， ７４１−７４９， １９９５）。
この多数の証拠によって、がんの化学療法に対する方法としてｃｄｋファミリーの小分子阻害剤が徹底的に探索された。ｃｄｋ阻害剤として５−置換インデノ［１，２−ｃ］ピラゾールを記載している本発明に関係した分子の既知の例はない。抗がん活性を有するインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールを記載している例がある。用途の関係ない構造を有するインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールを記載している他の２例がある。
抗がん活性を有する一連のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールは、日本特許公開公報第６０１３０５２１号及び同第６２０９９３６１号に記載され、下記一般式を有する。
【０００６】
【化２】
2004524277.tif 000002
【０００７】
その分子のインデノフェニル部分に関して置換は主張されてなく、その分子がｃｄｋ阻害剤であると示されていない。更に、我々は５位での置換がｃｄｋ阻害活性に重要であることを発見した。
除草剤活性を有する一連のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールは、英国特許第２２２３９４６号に記載されており、下記一般式を有する。
【０００８】
【化３】
2004524277.tif 000003
【０００９】
式中、Ｘｎはハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシとして定義され、ｎ ＝ ０〜２である。更に、Ｒ１はアシルとして定義され、Ｒ２はアルキル又はシクロアルキルとして定義されている。
ＣＮＳ活性を有する一連の１−（６’ 置換−４’ メチルキノール−２’ イル）−３−メチルインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールは、Ｑｕｒａｉｓｈｉ， Ｆａｒｍａｃｏ ４４：７５３−８， １９８９に記載されており、下記一般式を有する。
【００１０】
【化４】
2004524277.tif 000004
【００１１】
この系の化合物は、特許請求した本発明の一部であるとみなされない。
【００１２】
発明の要約
本発明は、触媒サブユニットｃｄｋ１〜９とサイクリンＡ〜Ｈとして既知のその調節サブユニットに関する、サイクリン依存性キナーゼとして既知の酵素の強力な阻害剤である新規なインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン類又はその薬学的に許容しうる塩を記載するものである。
本発明の他の目的は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１種の治療的に有効な量を投与することによりＣＤＫ活性と関連がある増殖性疾患を治療する新規な方法を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１種の治療的に有効な量を投与することによりＣＤＫ活性と関連があるがんを治療する新規な方法を提供することである。
本発明の他の目的は、増殖性疾患を治療する新規な方法であって、本発明の化合物の１種と放射線治療、化学毒性物質又は化学走性物質のような他の既知の抗がん治療の１種以上の治療的に有効な組合わせを投与することを含む、前記方法を提供することである。
これらの及び他の目的は、下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化５】
2004524277.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＸは下で定義されている。）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である本発明者らの発見によって達成された。
【００１５】
好適実施態様の詳細な説明
本発明は、新規なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ｃｄｋ）、特に、それだけではないがｃｄｋ／サイクリン複合体の阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン類縁体である。ある種の類縁体は、ｃｄｋとそのサイクリン結合複合体に対する活性に選択的であり、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）やプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のような他の既知のセリン／トレオニンキナーゼに対して活性でなかった。
本明細書に記載される本発明の阻害剤は、細胞周期機構を阻害することができ、結果として細胞周期の進行をモジュレートするのに用いられ、最後には細胞増殖と分化を制御する。その化合物は、がん、乾癬、望ましくない白血球増加を含む免疫学的疾患の治療、網膜症又は他の平滑細胞疾患の治療等の過度の細胞増殖と関連がある疾患をもつ患者を治療するのに用いられる。
（１）第１実施態様においては、本発明は下記式（Ｉ）を有する新規な化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド又は立体異性体を記載するものである。
【００１６】
【化６】
2004524277.tif 000006
【００１７】
（式中、ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ５〜１０アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環であるが、
Ｒ１がフェニル又はベンジルである場合には、Ｒ１は１〜５個のＲ６で置換されている；
Ｒ２は０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−１０アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−１０アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−１０炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された３〜１０員複素環であり；
Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ７は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ１０、０〜５個のＲ１１で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１１で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ５はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
【００１８】
Ｒ６及びＲ８は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２Ｒ１４、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１５で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれるが、２つのＲ６又はＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６又はＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ９は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ９とＲ９ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された複素環を形成し；
Ｒ９ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１７は各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１１は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＲ１８ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、＝Ｏ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ８ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２Ｒ１７、０〜５個の
【００１９】
Ｒ１９で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１９で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ１３は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１３ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１３とＲ１３ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された複素環を形成し；
Ｒ１３ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１９は各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれるが、２つのＲ１５、Ｒ１６又はＲ１９が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ１５、Ｒ１６又はＲ１９は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
【００２０】
Ｒ１８は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１８ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１８とＲ１８ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１９で置換された複素環を形成し；
Ｒ１８ｂは各々現れるたびにＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０は各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０ａは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ２０ｂは各々現れるたびに独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１２及びＲ２１は各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる。）
【００２１】
（２）本発明の他の実施態様は、ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（３）本発明の他の実施態様は、ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜３個のＲ４で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（４）本発明の他の実施態様は、Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ６飽和炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（５）本発明の他の実施態様は、Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ５〜Ｃ６部分的飽和炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜７員部分的飽和複素環である、実施態様（１）の化合物である。
【００２２】
（６）本発明の他の実施態様は、Ｒ１が１〜５個のＲ６で置換されたフェニル、０〜５個のＲ６で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜６員芳香族複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（７）本発明の他の実施態様は、Ｒ１が１〜３個のＲ６で置換されたフェニル、０〜３個のＲ６で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜６員芳香族複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（８）本発明の他の実施態様は、Ｒ１が０〜５個のＲ６で置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環、又は０〜３個のＲ６で置換された５〜１０員複素環であり；
Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ６が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよい、実施態様（１）の化合物である。
【００２３】
（９）本発明の他の実施態様は、Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ６が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ６は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１４が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる、実施態様（１）の化合物である。
（１０）本発明の他の実施態様は、Ｒ６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれ；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂが各々独立してＨ又はメチルからなる群より選ばれ；
Ｒ１４が独立してＨ、メチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選ばれる、実施態様（１）の化合物である。
【００２４】
（１１）本発明の他の実施態様は、ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、及びＳＯ２Ｒ１０からなる群より選ばれ；
Ｒ９が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ９とＲ９ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１６が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれ；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれる、実施態様（１）の化合物である。
【００２５】
（１２）本発明の他の実施態様は、ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ３ａ、−ＣＦ３、１〜３個のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ３ａが独立してＨ、メチル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ４が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＲ９ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、＝Ｏ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ１０、０〜５個のＲ１１で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１１で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ９が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ａが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ９ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１０が各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１１が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＲ１８ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、＝Ｏ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ８ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８ａ、ＳＯ２Ｒ１７、０〜５個のＲ１９で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１９で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれる、実施態様（１）の化合物である。
【００２６】
（１３）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された３〜７員複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（１４）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜３個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ７で置換されたＣ２−４アルキニル、−ＣＦ３、０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（１５）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６飽和炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員飽和複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（１６）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ５−６部分的飽和炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員部分的飽和複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（１７）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたフェニル、０〜５個のＲ８で置換されたナフチル、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜６員芳香族複素環である、実施態様（１）の化合物である。
【００２７】
（１８）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜３個のＲ８で置換されたフェニル、０〜３個のＲ８で置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ８で置換された５〜６員芳香族複素環である、実施態様（１）の化合物である。
（１９）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員複素環であり；
Ｒ８が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群より選ばれるが、２つのＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれるが；
Ｒ１３とＲ１３ａはそれらが結合している窒素原子と共に０〜３個のＲ１６で置換された５〜７員複素環を形成する、実施態様（１）の化合物である。
【００２８】
（２０）本発明の他の実施態様は、Ｒ２が０〜５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環、又は０〜５個のＲ８で置換された５〜７員飽和複素環であり；
Ｒ８が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＲ１３ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｏ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−ＣＦ３、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、ＳＯ２Ｒ１４、０〜５個のＲ１５で置換されたＣ３−１０炭素環、及び０〜３個のＲ１５で置換された５〜１０員複素環からなる群より選ばれるが、２つのＲ８が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂが各々現れるたびに独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；
Ｒ１５が各々現れるたびに独立してハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０ｂＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、＝Ｏ、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２０ａ、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２０ａ、及びＳＯ２Ｒ２１からなる群より選ばれるが、２つのＲ１５が２つの隣接した炭素原子に結合している場合には、その２つのＲ１５は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよい、実施態様（１）の化合物である。
【００２９】
好適実施態様は、実施態様（１３）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１４）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１５）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１６）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１７）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１８）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（１９）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
好適実施態様は、実施態様（２０）を更に含んでいる実施態様（２）〜（１２）のいずれかの化合物である。
【００３０】
最適実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド又は立体異性体は下記より選ばれる。
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−イソニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
【００３１】
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．５−ジアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−アミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−フェニルアミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メチルシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
【００３２】
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−チエノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
【００３３】
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２．５−ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−（イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン； 又は
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（３．５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン。
【００３４】
本発明の他の実施態様は、薬学的に許容しうる担体と式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量とを含む医薬組成物である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ活性と関連がある増殖性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量をその治療を必要としているホストに投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者においてＣＤＫ活性と関連がある細胞増殖性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、該増殖性疾患がアルツハイマー病、ウイルス性感染症、自己免疫疾患、真菌症、がん、乾癬、アテローム性動脈硬化症に随伴する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、神経変性疾患及び術後狭窄及び再狭窄からなる群より選ばれる、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者においてＣＤＫ活性と関連があるがんを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、該がんが膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、例えば、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頚部がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がん、例えば、扁平上皮がんのようながん； 白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍； 急性又は慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は前骨髄球性白血病の骨髄系造血腫瘍； 線維肉腫又は黄紋筋肉腫を含む間葉性組織由来腫瘍； アストロサイトーマ、神経芽細胞腫瘍、神経膠腫又はシュワン腫を含む中枢神経系又は末梢神経系腫瘍； メラノーマ、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアガトーマ、甲状腺ろ胞腺がん又はカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群より選ばれる、前記方法である。
【００３５】
本発明の他の実施態様は、患者においてアポトーシスと関連がある疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、アポトーシスと関連がある該疾患ががん、ウイルス性感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群より選ばれる、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者において腫瘍の脈管形成や転移を阻止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者においてプロテインキナーゼ活性と関連がある疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を前記患者に投与することを含み、該プロテインキナーゼが、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ウィールキナーゼ、Ｓｒｃ、及びＡｂ１からなる群より選ばれる、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者において細胞のＲＮＡやＤＮＡの合成レベルをモジュレートする方法であって、式（Ｉ）の化合物のＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法である。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、患者においてウイルス性感染症の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物のＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含み、該ウイルス性感染症がＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バールウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスからなる群より選ばれる、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者においてがんを化学防御する方法であって、式（Ｉ）の化合物のＣＤＫ阻害に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量をＣＤＫ含有組成物と組合わせることを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、患者においてＣＤＫ活性と関連があるがんを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を放射線治療のような既知の抗がん治療、又は細胞増殖抑制剤又は細胞障害剤、例えば、シスプラチン又はドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤； エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤； ＣＰＴ−１１又はトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤； パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロンのようなチューブリン相互作用剤； タモキシフェンのようなホルモン性剤； ５−フルオロウラシルのようなチミジル酸シンターゼ阻害剤； 又はメトキシトレキセートのような抗代謝剤と組合わせて（一緒に又は連続して投与される）前記患者に投与することを含む、前記方法である。
【００３７】
本発明の他の実施態様は、患者においてＣＤＫ活性と関連がある細胞増殖性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量をアルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロールエタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＰＴ−１１、エポチロネス、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、メトキシトレキセート、オクトレオチド、エストラムスチン、及びヒドロキシウレアからなる群より選ばれる既知の抗増殖剤と組合わせて（一緒に又は連続して投与される）前記患者に投与することを含む、前記方法である。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ１活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ１阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ２活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ２阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ３活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ３阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ４活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ４阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ５活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ５阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ６活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ６阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ７活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ７阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ８活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ８阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、ＣＤＫ９活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグのＣＤＫ９阻害有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法である。
本発明の目的は、更に、ＣＤＫ活性と関連がある増殖性疾患を併用治療するための製剤キットであって、複数の別容器を含み、前記容器の少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含み、前記容器の少なくとも１つはアルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロールエタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＰＴ−１１、エポチロネス、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、メトキシトレキセート、オクトレオチド、エストラムスチン、及びヒドロキシウレアからなる群より選ばれた化合物を１種以上含み、前記容器が医薬担体を含んでいてもよい、前記キットを提供することである。
【００４０】
本発明の目的は、更に、過度の細胞増殖と関連がある疾患をもつ患者を治療する方法であって、該患者における該過度の細胞増殖が減少するように式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、前記方法を提供することである。
明瞭にするために別々の実施態様の文脈で記載されている本発明のある種の特徴が単一の実施態様において組合わせて示すこともできることは理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈で記載されている種々の特徴は、別々に又は適切な部分組合わせで示すこともできる。
【００４１】
発明の詳細な説明
上で用いられ、且つ本発明の説明全体で用いられる下記の用語は、特にことわらない限り、次の意味をもつと理解される。
【００４２】
定義
本明細書に用いられる下記の用語と表現は指示された意味をもつ。
“本発明の化合物”という用語、及び等価表現は、上述の本発明の化合物、即ち、式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、その表現にはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容しうる塩、及び溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、状況によってそのように可能になる。同様に、中間体の言及は、それらが特許請求されてもされなくても塩、又は溶媒和物を包含することを意味し、状況によってそのように可能になる。
“誘導体”という用語は、化学的に変性した化合物を意味し、その変性は、酸のエステル又はアミドのような当業者によって通常のこと、例えば、アルコール又はチオールについてはベンジル基、又はアミンについてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基とみなされる。
“有効な量”という用語は、所望の治療効果を生じるのに効果的な本発明の化合物／組成物の量を意味する。
【００４３】
“アミン保護基”という用語は、合成手順での望ましくない反応に対してアミノ基を保護するとともに選択的に除去できる当該技術において既知の容易に除去できる基を意味する。アミン保護基の使用は合成手順での望ましくない反応に対する保護基として当該技術において周知であり、多くの保護基、例えば、Ｔ．Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）が既知であり、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。好ましいアミン保護基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等を含むアシル、又はメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等を含むアシルオキシである。
【００４４】
“酸不安定アミン保護基”という用語は、他の試薬に比較的安定なままでありながら酸で処理することにより容易に除去される上で定義したアミン保護基を意味する。好ましい酸不安定アミン保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
“水素添加活性アミン保護基”という用語は、他の試薬に比較的安定なままでありながら水素添加によって容易に除去される上で定義したアミン保護基を意味する。好ましい水素添加活性アミン保護基はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。
“水素添加不安定酸保護基”という用語は、他の試薬に比較的安定なままでありながら水素添加によって容易に除去される上で定義した酸保護基を意味する。好ましい水素添加不安定酸保護基はベンジルである。
“類縁体”という用語は、個々の化合物又はその類の化学的に変性した形を含んでいる化合物や前記化合物又はその類に特有の薬学的活性及び／又は薬理的活性を維持する化合物を意味する。
“患者”という用語には、ヒトと他の哺乳動物双方が含まれている。
【００４５】
“医薬組成物”という用語は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、補助剤、補形剤、又は賦形剤、例えば、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤又は分散剤を投与方法の種類や剤形によって含んでいる群より選ばれる少なくとも１種の成分とを含む組成物を意味する。沈殿防止剤の例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール又はソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天又はトラガント、又はそれらの物質の混合物が含まれる。微生物の働きは種々の抗菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実に阻止し得る。望ましくは、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。注射用製剤の長時間吸収は、吸収を遅らせる物質、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンの使用によってもたらすことができる。適切な担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール、その適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、又は注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートが挙げられる。補形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸又はある種の複合ケイ酸塩が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれている場合には単離することができる。“溶媒和物”は、液相と分離可能な溶媒和物の双方を包含している。具体的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【００４６】
“アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｓ−ペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。更に、この用語は無置換又は置換アルキル基を包含することを意味し、後者は１つ以上の水素置換基がハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールによって置換されているがこれらに限定されないアルキル部分を意味する。適切な場合には置換部分自体も同様に置換し得ることは当業者によって理解される。
“アルケニル”という用語は、炭素−炭素二重結合を有しかつ鎖内に炭素原子約２〜約１０個を有する直鎖又は分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は、好ましくは鎖内に炭素原子２〜約８個、更に好ましくは鎖内に炭素原子約２〜４個を有する。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピルが線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。具体的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、又はデセニルが挙げられる。
【００４７】
“アルキニル”という用語は、炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖内に炭素原子約２〜約８個を有する直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキニル基は、好ましくは鎖内に炭素原子２〜約８個、更に好ましくは鎖内に炭素原子約２〜約４個を有する。分枝鎖は、メチル、エチル又はプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。具体的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル又はデシニルが挙げられる。
本明細書に用いられる“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。“アリール”という用語は、指定された数の炭素原子を有する芳香族部分を意味するものであり、例えば、フェニル、インダニル又はナフチルであるがこれらに限定されない。“シクロアルキル”と“ビシクロアルキル”という用語は、飽和又は部分的に不飽和であってもよい安定な環系を意味するものである。その例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］ノナン、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
本明細書に用いられる“炭素環”又は“炭素環残基”は安定な３〜７員単環又は二環又は７〜１３員二環又は三環を意味するものであり、そのいずれもが飽和、部分的不飽和、又は芳香族であってもよい。その炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“複素環”又は“複素環系”という用語は、飽和、部分的不飽和又は不飽和（芳香族）の安定な５〜７員単環又は二環又は７〜１０員二環式複素環系を意味するものであり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択されたヘテロ原子１〜４個からなり、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基が含まれる。窒素やイオウのヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造を生じるヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合することができる。本明細書に記載される複素環は、得られた化合物が安定である場合には炭素原子又は窒素原子について置換されていてもよい。特に言及される場合には、複素環の窒素は、四基化されていてもよい。複素環のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。複素環のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。本明細書に用いられる“芳香族複素環系”という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選ばれるヘテロ原子１〜４個からなる安定な５〜７員単環式又は二環式又は７〜１０員二環式芳香族複素環を意味するものである。芳香族複素環のＳ原子とＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。
【００４９】
複素環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、
【００５０】
ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい複素環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、又はイサチノイルが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、上記複素環を有する縮合環やスピロ化合物も含まれる。
【００５１】
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる塩”は、親化合物がその酸又は塩基の塩を製造することにより変性されている開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から生成された親化合物の慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、その慣用の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されたもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製された塩が挙げられる。
本明細書の薬学的に許容しうる塩は、慣用の化学的方法によって塩基部分又は酸部分を含む親化合物から合成し得る。一般的には、その塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基と化学量論量の適切な塩基又は酸とを水中又は有機溶媒中又はその２つの混合物中で反応させることにより調製し得る。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０， ｐ．１４４５に見られ、その文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【００５２】
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる”という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は適度な利益／危険比で釣り合った他の問題又は合併症を含まずに人間や動物の組織と接触した状態で用いるのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうるプロドラッグ”という用語は、健全な医学的判定の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を含んで人間や下等動物の組織と接触した状態で用いるのに適し、適度な利益／危険比で釣り合い、また、それらの企図した使用に有効である本発明に従って用いられる化合物のプロドラッグ、又は可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形を意味する。
本明細書に用いられる“プロドラッグ”という用語は、そのプロドラッグが哺乳動物に投与される場合に哺乳動物の活性親薬剤を生体内に放出する共有結合担体を含んでいるものである。プロドラッグが医薬剤の多くの望ましい品質（即ち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造等）を高めることが既知であるので、本発明の化合物はプロドラッグで送達することができる。従って、本発明は、本発明で特許請求した化合物のプロドラッグ、その送達方法、及び組成物を包含するものである。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによりその修飾が通常の操作で或いは生体内で親化合物に切断されるような方法で調製される。生体内形質転換は、例えば、代謝過程、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解、又は感受性のある官能基の還元又は酸化の結果としてのものである。
【００５３】
プロドラッグとしては、本発明のプロドラッグを哺乳動物に投与した場合に、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を形成するように切断される基に結合している本発明の化合物が含まれる。生体内で代謝切断により速やかに形質転換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の種類の基を形成する。アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、無置換又は置換アロイル（例えば、ベンゾイル又は置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル又はトリエチルシリル）、ジカルボン酸で形成されたモノエステル（例えば、スクシニル）等が含まれるがこれらに限定されない。本発明に従って用いられる化合物の代謝的に切断可能な基が生体内で切断されることが容易であることから、そのような基をもった化合物がプロドラッグとして作用するものである。代謝的に切断可能な基をもった化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって親化合物に与える高溶解度及び／又は吸収速度の結果としてバイオアベイラビリティを改良することができるという利点がある。プロドラッグの十分な考察は次の文献： Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５； Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ４２， ｐ．３０９−３９６， １９８５； Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ＆ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．， Ｃｈａｐ． ５； ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ” ｐ．１１３−１９１， １９９１； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａｒｄ， ８， ｐ．１−３８， １９９２； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ｐ．２８５， １９８８； Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， Ｎ． Ｎａｋｅｙａ ｅｔ ａｌ， ３２， ｐ．６９２， １９８４； Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ＆ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｖｏｌ． １４， ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に示され、これらの文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【００５４】
“置換”は、指示された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定な化合物が得られるのであれば、“置換”を用いた表現で指示された原子について１つ以上の水素が指示された基からの選択で置換されている。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）基である場合には、原子について２つの水素が置換されている。
“治療する”という用語は、
（ｉ）疾患、障害及び／又は症状に罹り易いがまだ罹っていると診断されていない動物において疾患、疾病及び／又は症状の発症を予防すること、
（ｉｉ）疾患、障害又は症状を阻止する、即ち、その発症を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾患、障害又は症状を改善する、即ち、疾患、障害及び／又は症状を退行させることを意味する。
【００５５】
本発明の化合物の調製
式（Ｉ）のある種化合物が異性現象、例えば、幾何異性現象、例えば、Ｅ又はＺ異性現象、又は光学異性現象、例えば、Ｒ又はＳ配置を示し得ることは当業者に明らかである。幾何異性体としては、アルケニル部分をもった本発明の化合物のシス体やトランス体が含まれる。光学活性体をどのように調製するか、例えば、ラセミ体の分割によって或いは光学活性出発物質からの合成によって調製するかは当該技術において周知である。個々の立体化学又は異性体が特に指示されていなければ、すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体やすべての幾何異性体が企図されている。
そのような異性体は、既知の方法、例えば、クロマトグラフィー法や再結晶法を用いるか適応させることにより混合物から分離することができ、本明細書に記載された方法を用いるか適応させることにより中間体の適切な異性体から別個に調製もされる。
本発明の化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形又は薬学的に許容しうる塩の形で用いられる。すべて本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩が形成され、単に使用に便利な形であり、実際に塩の使用は本質的に遊離塩基の使用になる。酸付加塩を調製するために使用し得る酸としては、好ましくは、遊離塩基と組合わせた場合、薬学的に許容しうる塩を生成するもの、即ち、アニオンが塩の薬剤量で患者に非毒性である塩が含まれるので、遊離塩基に固有のＣＤＫに対する有益な阻害作用はアニオンによる副作用によって低下しない。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば、塩が精製や同定のためにのみ生成される場合、或いはイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を調製するのに中間体として用いられる場合のように、具体的な塩自体が中間体生成物としてのみ所望されるとしてもすべての酸付加塩が遊離塩基源として用いられる。
本発明の他の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知の方法を用いるか適応させることにより遊離塩基と適切な酸との反応により調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を水溶液又はアルコール水溶液又は適切な酸を含有する他の適切な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させることにより塩を単離するか又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより調製され、その場合、塩は直接分離され、その溶液の濃縮によって得ることもできる。
【００５７】
本発明の化合物は、既知の方法を用いるか適応させることにより対応する酸付加塩から再生し得る。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液で処理することにより酸付加塩から再生し得る。
本発明の化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩を形成することができ、単に使用に便利な形であり、実際に塩の使用は本質的に遊離酸の使用になる。塩基付加塩を調製するために使用し得る塩基としては、好ましくは、遊離酸と組合わせた場合、薬学的に許容しうる塩を生成するもの、即ち、カチオンが塩の薬剤量で動物に非毒性である塩が含まれるので、遊離酸に固有のＣＤＫに対する有益な阻害作用はカチオンによる副作用によって低下しない。本発明の範囲内のアルカリ又はアルカリ土類金属塩のような薬学的に許容しうる塩は、次の塩基： 水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導されたものである。
【００５８】
本発明の化合物の金属塩は、水性溶媒又は有機溶媒中の選ばれた金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は同様の反応性化合物と本化合物の遊離酸とを接触させることにより得ることができる。用いられる水性溶媒は水であってもよく、水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、又は酢酸エチルのようなエステルとの混合物であってもよい。そのような反応は、通常、周囲温度で行われるが、所望される場合には加熱しながら行うことができる。
本発明の化合物のアミン塩は、水性溶媒又は有機溶媒中のアミンと本化合物の遊離酸とを接触させることにより得ることができる。適切な水性溶媒としては、水又は水とメタノール又はエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、又はアセトンのようなケトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩を同様に調製することができる。
本発明の化合物は、既知の方法を用いるか適応させることにより対応する塩基付加塩から再生し得る。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば、塩酸で処理することにより塩基付加塩から再生し得る。
【００５９】
薬学的に許容しうる塩としては、第四級低級アルキルアンモニウム塩が含まれる。第四級塩は、本発明の非芳香族又は芳香族塩基性窒素原子を含む化合物において塩基性窒素原子の徹底的なアルキル化によって、即ち、窒素部分の電子の非結合対をメチルハライド、特にヨウ化メチル、又は硫酸ジメチルのようなアルキル化剤でアルキル化することによって調製される。四基化によって正に荷電しかつ負の対イオンが会合している窒素部分が得られる。
当業者に自明であるように、本発明の化合物の一部は安定な塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩は窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明の化合物及び／又は置換基としてアミノ基を含んでいる本発明の化合物によって形成されやすい。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸不安定基がないものである。
活性化合物としてそれ自体有効であるのみならず、本発明の化合物の塩は化合物の精製のために、例えば、当業者に周知の手法により塩と親化合物間の溶解度の違い、副生成物及び／又は出発物質を調べることにより用いられる。
本発明の化合物、例えば、出発物質、中間体又は生成物は、本明細書に記載されるように又は既知の方法を用いるか適応させることにより調製され、それはこれまでに用いられた方法又は文献に記載された方法、例えば、Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９に記載された方法を意味している。
【００６０】
以下に記載される反応においては、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基をこれらが最終生成物で所望される場合には反応に望ましくない関与を避けるために保護することが必要である。慣用の保護基は、標準実施に従って用いることができる。例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１； Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３を参照されたい。
本発明の化合物を合成する好ましい方法としては、下記の方法が含まれるがこれらに限定されない。下記の引用文献の各々の記載は、本願明細書に含まれるものとする。
スキーム１
【００６１】
【化７】
2004524277.tif 000007
【００６２】
スキーム１にはインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを調製する方法が示され、本発明の化合物を調製するために使用し得る。ジメチル３−ニトロフタレートのニトロ基を接触水素添加を用いてアミンに還元した。酢酸無水物と塩基としてピリジンを用いてアニリンをアシル化した。得られたアセトアミド２とアセトフェノンの混合物を適切な溶媒中強塩基で高温において処理して所望のトリケトン３を得た。トリケトンを調製する追加の手段は、Ｋｉｌｇｏｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：４９４−４９７， １９４６に記載されているように当業者に既知であり、この内容は本願明細書に含まれるものとする。トリケトンを適切な溶媒中ヒドラジンで高温において処理してインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン環系を得た。インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを調製する追加の手段は、Ｌｅｍｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９：１３３５−１３４０， １９８２； Ｍｏｓｈｅｒ ＆ Ｓｏｅｄｅｒ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ８：８５５−５９， １９７１； Ｈｒｎｃｉａｒ ＆ Ｓｖａｎｙｇｏｖａ Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ５９：２７３４−４０， １９９４に記載されているように当業者に既知であり、これらの内容は本願明細書に含まれるものとする。アミドを強酸と適切な溶媒中で加熱することにより脱アシル化してアニリン４を得た。中間体５−アミノエンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン（４）を２−（トリメチルシリル）エトキシメチルメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）と適切な塩基で不活性溶媒中還流下で処理してＳＥＭ保護中間体を得る。アニリンを当業者に既知の方法を用いてカルバメート５に変換する。この中間体とカルバゼートとをＤＭＳＯ中高温で反応させてから極性プロトン性溶媒中酸で処理することによりＳＥＭ基を除去して所望のアシルセミカルバジド含有インデノピラゾール類縁体６を得る。
スキーム２
【００６３】
【化８】
2004524277.tif 000008
【００６４】
スキーム１のトリケトン３を調製する他の方法は、Ｒｏｔｂｅｒｇ ＆ Ｏｓｈｋａｙａ， Ｚｈ． Ｏｒｇａｎ． Ｋｈｉｍ． ８：８４−８７， １９７２； Ｚｈ． Ｏｒｇａｎ． Ｋｈｉｍ． ９：２５４８−２５５０， １９７３に記載されているように１，３−ジケトン７と３−ニトロフタル酸無水物との縮合を用い、この内容は本願明細書に含まれるものとする。１，３−ジケトンが市販されていない場合、当業者は必要なメチルケトン、Ｒ１ＣＯＣＨ３のアセチル化又はトリフルオロアセチル化によって容易に調製し得る。ニトロ誘導体のアニリン８への還元は、接触水素添加、酸性条件下での亜鉛又は鉄による処理、又は亜二チオン酸ナトリウム又は塩化第一スズのような他の還元剤による処理を含む種々の方法で達成し得る。
また、本発明のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンはスキーム２に示されるように調製し得る。塩基の存在下にアニリン８をフェニルクロロホーメート又はフェニルクロロチオノホーメートに曝露し、続いて中間体を適切なカルバゼートで処理してトリオン９、９のヒドラゾン、又は９とそのヒドラゾンの混合物が得られる。９又はそのヒドラゾンを上記のようにヒドラジンと反応させる場合、ピラゾール１０が得られる。
本発明の他の特徴は、本発明の例示のために示され限定するものではない次の具体的な実施態様の説明で明らかになる。
【００６５】
実施例
実施例に用いられる略号は、次のように定義される。“℃”は摂氏度、“ＣＩＭＳ”は化学イオン化質量分析、“ｅｑ”は当量、“ｇ”はグラム、“ｈ”は時間、“ｍｇ”はミリグラム、“ｍｍｏｌ”はミリモル、“Ｍ”はモル、“ｍｉｎ”は分、“ｐ−ＴｓＯＨ”はパラトルエンスルホン酸、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミド、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸の略である。
実施例Ｉ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
【００６６】
【化９】
2004524277.tif 000009
【００６７】
工程１．  １１の７からの合成
本実施例における出発アニリンの合成は、国際出願第９９５４３０８号に記載され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。ジオキサン（１０ ｍｌ）中のアニリン７（０．５ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．４８ ｍｌ、３．４ ｍｍｏｌ）で室温で一度に処理した。次に２−（トリメチルシリル）エチルオキシクロリド（ＳＥＭＣｌ）（０．４８ ｍｌ、２．６ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合液を２時間加熱還流した。その反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で希釈し、水（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をベンゼン（３ ｍｌ）に溶解し、シリカゲルプラグ（１０ ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でシリカゲルプラグから黄色がすべて洗浄されるまで溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物を次の工程で用いた。この物質をジオキサン（１０ ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ ｇ、２．６ ｍｍｏｌ）で一度に処理した。次にフェニルクロロホーメート（０．２７ ｍｌ、２．２３ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その反応液を５０℃で２時間加熱した。その反応液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＨから再結晶して黄色固形物（０．４ ｇ、４３％）を得た。ｍｐ  ℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓｉの計算値： ５４２．２１１１、実測値： ５４２．２１０１。
工程２．  実施例Ｉの１１からの合成
ＤＭＳＯ（０．２ ｍｌ）中の化合物１１（０．０１５ ｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を３．５−ジメトキシフェニルカルバゼート（０．００８ ｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）で一度に処理し、８０℃まで３０分間加熱した。減圧下で６５℃に加熱して溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＨ（０．５ ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４ ｍｌ）で処理した。その混合液を８０℃で２０分間加熱してから冷却した。所望の生成物をろ過し、風乾した（０．００８ ｇ、６２％）。ｍｐ ＞３００℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５１４．１７２７、実測値： ５１４．１７７７。
【００６８】
実施例ＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−イソニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−ピリジルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２４８℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４５５．１４６８、実測値： ４５５．１４００。
【００６９】
実施例ＩＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ニコチノイルヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−ピリジルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２２７℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４５５．１４６８、実測値： ４５５．１４８７。
【００７０】
実施例ＩＶ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３，４−ジヒドロキシフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ＞３００℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４８６．１４１４、実測値： ４８６．１４９７。
【００７１】
実施例Ｖ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−ヒドロキシフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２８３℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４７０．１４６４、実測値： ４７０．１５４４。
【００７２】
実施例ＶＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−アミノフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２５０℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６９．１６２４、実測値： ４６９．１５１３。
【００７３】
実施例ＶＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−アミノフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２４７℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６９．１６２４、実測値： ４６９．１５２８。
【００７４】
実施例ＶＩＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−アミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−アミノフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２５７℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６９．１６２４、実測値： ４６９．１５４８。
【００７５】
実施例ＩＸ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２５９℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４９７．１９３７、実測値： ４９７．１８７６。
【００７６】
実施例Ｘ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として２−メトキシフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２６９℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４８４．１６２１、実測値： ４８４．１６１３。
【００７７】
実施例ＸＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として２−ヒドロキシフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ２８０℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４７０．１４６４、実測値： ４７０．１４１９。
【００７８】
実施例ＸＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３，５−ジアミノベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３，５−ジアミノフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ｍｐ ＞３００℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４８４．１７３３、実測値： ４８４．１７７６。
【００７９】
実施例ＸＩＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として１−ナフトヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５０４．１６７２、実測値： ５０４．１７０６。
【００８０】
実施例ＸＩＶ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−アミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質としてセミカルバジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ３９３．１３１１、実測値： ３９３．１３３３。
【００８１】
実施例ＸＶ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−フェニルアミドヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−フェニルセミカルバジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６９．１６２４、実測値： ４６９．１６８１。
【００８２】
実施例ＸＶＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−メチルフェニルカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６８．１６７２、実測値： ４６８．１６８８。
【００８３】
実施例ＸＶＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として２−ナフトヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５０４．１６７２、実測値： ５０４．１７１０。
【００８４】
実施例ＸＶＩＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−ヒドロキシヒドロケイ皮酸ヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４９８．１７７７、実測値： ４９８．１７１１。
【００８５】
実施例ＸＩＸ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として４−メトキシベンジルヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４８４．１６２１、実測値： ４８４．１６００。
【００８６】
実施例ＸＸ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−ニトロベンズカルバゼートを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ１９Ｎ６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４９９．１３６６、実測値： ４９９．１３０４。
【００８７】
実施例ＸＸＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３，４，５−トリメトキシベンズヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２６Ｎ５Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５４４．１８３２、実測値： ５４４．１８１２。
【００８８】
実施例ＸＸＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２−チエノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−テノ酸ヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６０．１０８０、実測値： ４６０．１０１２。
【００８９】
実施例ＸＸＩＩＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３−メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３−メチル安息香酸ヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４６８．１６７２、実測値： ４６８．１６４０。
【００９０】
実施例ＸＸＶ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（２，５−ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として２，５−ジクロロ安息香酸ヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｃｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５２２．０７３７６、実測値： ５２２．０７７７。
【００９１】
実施例ＸＸＶＩ
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３，４−ジヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを用いて実施例Ｉと同様の方法で調製した。ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ４８６．１４１４、実測値： ４８６．１４４５。
【００９２】
実施例ＸＸＶＩＩ
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
【００９３】
【化１０】
2004524277.tif 000010
【００９４】
工程１．  １２の調製
２５℃における７００ ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３９ ｇ（６８０ ｍｍｏｌ）の４−ピペラジノアセトフェノンの懸濁液に３００ ｍｌのテトラヒドロフラン中１５７ ｇ（７２０ ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを２０分かけて徐々に添加した。得られた混合液を１５時間還流した。冷却後、その混合液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して１９２ ｇの１２を白色固形物を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．８９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程２．  １３の１２からの調製
２５℃における１０００ ｍｌのテトラヒドロフラン中の１９２ ｇ（６３０ ｍｍｏｌ）の１２と９０ ｍｌ（７５０ ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸エチル溶液にエタノール中２８０ ｍｌ（７５０ ｍｍｏｌ）の２１％ ナトリウムエトキシドを１５分かけて徐々に添加し、得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合液を５００ ｍｌの水で希釈し、その混合液に４５ ｍｌの酢酸を添加した。得られた沈殿をろ過により回収した。固形分をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して２３６ ｇの１３を橙色の固形物として得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．８７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．
【００９５】
工程３．  １２の１３からの調製
５６０ ｍｌの酢酸無水物中の１１７ ｇ（６１０ ｍｍｏｌ）の３−ニトロフタル酸無水物の懸濁液をその混合液が均一になるまで加熱し、その溶液を室温まで冷却した。その溶液に２３６ ｇ（５９０ ｍｍｏｌ）の１３を添加した。得られた混合液を０℃まで冷却し、１６５ ｍｌ（１２００ ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１０分かけて徐々に添加した。その混合液を２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌し、６５℃で０．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合液を１２００ ｍｌの１．０ Ｎ塩酸と２０００ ｍｌのエタノールの十分に撹拌した溶液に注入した。得られた沈殿をろ過によって回収し、エタノールで洗浄し、乾燥して１４０ ｇの１４を橙色の固形物として得た。ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）δ８．３４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ８ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程４．  １５の１４からの調製
２５℃における５００ ｍｌのエタノールと５０ ｍｌの濃縮水酸化アンモニウム中の１２．００ ｇ（２５ ｍｍｏｌ）の１４の溶液に５００ ｍｌの水、次に１５．３ ｇ（８８ ｍｍｏｌ）の二チオン酸ナトリウムを添加した。得られた混合液を２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下でもとの容量の〜１／２まで減らした。この溶液を塩酸を用いてｐＨ ３に調整してから酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固形分をエタノール／水から再結晶して８．４０ ｇの１５を緑色固形物として得た。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ， ｓ， ８ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
【００９６】
工程５．  １６の１５からの調製
２５℃における７．０５ ｇ（１５．６ ｍｍｏｌ）の１５、８．６７ ｇ（６３ ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２５０ ｍｌのアセトンの混合液に２．４０ ｍｌのフェニルクロロホーメートを添加し、得られた混合液を２５℃で２０時間撹拌した。その混合液を５００ ｍｌの水で希釈し、塩酸を用いてｐＨ ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥した。粗生成物をエタノール／水から再結晶して６．３２ ｇの１６を暗黄色の固形物として得た。質量分析： ｍ／ｅ ＝ ５８２ （Ｍ−Ｈ）−．
工程６．  １８の１６からの調製
２０ ｍｌのＤＭＳＯ中の０．５７ ｇ（１．０ ｍｍｏｌ）の１６と０．４１ ｇ（３．０ ｍｍｏｌ）のニコチン酸ヒドラジドの溶液を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を高真空中で除去して粗１７を得た。
２０ ｍｌのエタノール中の粗１７と、０．１０ ｍｌ（２．０ ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物と、０．０１４ ｇ（０．２ ｍｍｏｌ）のヒドラジン塩酸塩との溶液を２０時間還流した。なお還流しながらその反応混合液を１０ ｍｌの水を溶液の還流が連続するような速度で滴下することにより希釈した。その混合液を室温に冷却し、得られた沈殿をろ過により回収し、９５％ エタノールで洗浄し、乾燥して０．２５ ｇを黄色固形物として得た。
工程７．  ＸＸＶＩＩの１８からの調製
１０ ｍｌのトリフルオロ酢酸中の０．２５ ｇ（０．４ ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物を２０ ｍｌの熱エタノールに溶解した。冷却後、得られた沈殿を窒素下でろ過により回収してから減圧下で乾燥して０．１６ ｇの所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ｍｐ ２３２℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）： ５０９．２０５０、実測値： ５０９．２０６０．
【００９７】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−（ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
【００９８】
【化１１】
2004524277.tif 000011
【００９９】
２５℃における１５ ｍｌのメタノールと５ ｍｌの水中の０．１６ ｇ（０．２６ ｍｍｏｌ）の溶液に０．７７ ｇ（９．５ ｍｍｏｌ）の３７％ ホルムアルデヒド水溶液、０．３２ ｇ（５．１ ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリド、３滴の酢酸を順次添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。その溶液を濃塩酸で酸性（ｐＨ＜１）にし、ガスの発生が止むまで２０分間撹拌した。次にその溶液を５０％ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ １３）にした。その混合液を２０分間撹拌してから塩酸でｐＨ ９に調整した。得られた沈殿をろ過により回収し、９５％ エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。このようにして得られた黄色固形物を２ ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、その溶液を１０ ｍｌの熱無水エタノールで希釈した。冷却時に沈殿が生じた。この固形物をろ過により回収し、減圧下で乾燥して０．０８ ｇの所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ｍｐ ２３８℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）： ５２３．２２０６、実測値： ５２３．２２１０．
【０１００】
実施例ＸＸＩＸ
３−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−５−（２−イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
実施例ＸＸＸから実施例ＸＸＶＩＩＩと同様の方法で調製した。ｍｐ ２４０℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５２３．２２０６、実測値： ５２３．２２０８。
【０１０１】
実施例ＸＸＸ
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−イソニコチノイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質としてイソニコチン酸ヒドラジドを用いて実施例ＸＸＶＩＩと同様の方法で調製した。ｍｐ ２３２℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５０９．２０５０、実測値： ５０９．２０６５。
【０１０２】
実施例ＸＸＸＩ
３−（４−ピペラジニルフェニル）−５−（２−（３．５−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシアミド）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの調製
出発物質として３，５−ジメトキシ安息香酸ヒドラジドを用いて実施例ＸＸＶＩＩと同様の方法で調製した。ｍｐ ＞３００℃； ＣＩＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ７Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値： ５６８．２３０９、実測値： ５６８．２３１６。
表１
【０１０３】
【化１２】
2004524277.tif 000012
【０１０４】
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【０１０５】
本発明に用いられる化合物は、任意により塩として供給される。薬学的に許容しうる塩は、医療のために前述の化合物を投与するのに用いられるので特に興味深い。薬学的に許容しえない塩は、分離精製のために、ある場合には本発明の化合物の立体異性体の分離のために製造工程で用いられる。後者は、光学活性アミンから調製されるアミン塩について特に言えることである。
本発明に従って用いられる化合物がカルボキシ基、又は十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合、塩基付加塩を形成することができ、それは単に使用に便利な形であり、実際に塩の使用は本質的には遊離酸の使用になる。
また、本発明に従って用いられる化合物が塩基性基、又は十分に塩期染色体位のバイオアイスターを含む場合、酸付加塩を形成することができ、それは単に使用に便利な形であり、実際に塩の使用は本質的には遊離酸の使用になる。
本発明に従って用いられる前述の化合物は、投与される場合、本発明の併用治療をもたらす有効成分の組合わせを同時に投与する医薬組成物（希釈剤又は担体を含む或いは含まない）を形成するために他の治療化合物を混合することができる。
本発明に従って用いられる化合物は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として存在させることが好ましい。本発明に従って用いられる動物用とヒト用双方の医薬組成物は、上で定義したように本発明の化合物少なくとも１種を許容しうる担体の１種以上と、任意により他の治療成分とともに含んでいる。
ある好適実施態様においては、併用治療に必要な有効成分は、同時投与用の単一医薬組成物中に混合することができる。
【０１０６】
賦形剤の選択と賦形剤中の活性物質の含量は、一般的には、活性化合物の溶解度と化学的性質、具体的な投与方法、医薬実施に見られるべき条件に従って求められる。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような補形剤、デンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤と組合わせたある種の複合ケイ酸塩を錠剤の調製に用いることができる。カプセルの調製には、ラクトースや高分子量ポリエチレングリコールを用いることが有利である。水性懸濁液を用いる場合、乳化剤又は懸濁を容易にする物質を含有し得る。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム又はその混合物のような希釈剤を用いることができる。
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。油相は乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ， ｅｍｕｌｇｅｎｔ）だけを含んでもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪又は油又は脂肪と油の双方の混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の双方を含むことも好ましい。続けて、安定剤を含む或いは含まない乳化剤は乳化ワックスを調製し、油と脂肪と一緒の方法はクリーム剤の油分散相を形成する乳化軟膏基剤を調製するものである。本発明の製剤に用いるのに適した乳化剤とエマルジョン安定剤としては、トゥイーン（登録商標）６０、スパン（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート又はラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０７】
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、２つ以上のヒドロキシル基をもつアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）又はその混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは皮膚又は他の罹患領域を通る有効成分の吸収又は浸透を高める化合物を含めることができる。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドは関連した類縁体が挙げられる。
製剤に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧剤特性を得ることに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを避けるのに適した軟度をもつ非グリース状で非染色性の耐水洗性製品でなければならない。直鎖又は分枝鎖、一又は二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソプロピルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート又はクロダモールＣＡＰとして知られる分枝鎖のブレンドを用いることができ、最後の３種は好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質によって単独で又は組合わせて用いることができる。また、高融点脂質、例えば、白色液性パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油を使用し得る。固形組成物は、ラクトース又は乳糖のような賦形剤や高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟又は硬充填ゼラチンカプセルの充填剤と用いることができる。
【０１０８】
医薬組成物は、経口、吸入、直腸、経鼻、バッカル、舌下、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内又は硬膜外を含む）を含む局所的又は全身的投与によりヒトや動物に適切な製剤で投与し得る。好ましい経路が、例えば、受容個体の症状で異なってよいことは理解される。
製剤は、薬学において周知の方法のいずれによっても単位剤形に調製し得る。その方法には、有効成分と１種以上の補助成分を構成する担体とを結合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、有効成分と液体担体又は微細固体担体又はその双方とを均一にかつ密接に結合させ、次に必要な場合には、製品にすることにより調製される。
錠剤は、圧縮又は成形、任意により１種以上の補助成分と製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動体の有効成分を、任意により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合して適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、任意によりコーティング又はスコアリングされてもよく、有効成分の徐放又は放出制御を得るように処方することができる。
【０１０９】
直腸投与用固体組成物としては、既知の方法に従って処方されかつ本発明の化合物を少なくとも１種含む坐剤が含まれる。
所望される場合、また、効果的に配分するために、生体適合性、生体分解性ポリマーマトリクス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチドコグリコリド））、リポソーム、又はマイクロスフェアのような徐放又は標的送達系にマイクロ封入、又は結合することができ、皮下又は筋肉内デポと言われる手法によって皮下又は筋肉内注射して化合物を２週間以上連続徐放する。化合物は、例えば、細菌保持フィルターをろ過することにより、又は滅菌水、又は使用直前に他の滅菌注射用媒体に溶解し得る滅菌固体組成物の形で滅菌剤を混合することにより滅菌することができる。
本発明の組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、具体的な組成物と投与方法が所望の治療応答を得るのに効果的である有効成分の量を得るように変動させることができる。それ故、選択した用量レベルは所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、他の要因に左右される。
１回又は分割してホストに投与される本発明に用いられる化合物の全一日量は、例えば、１日約０．００１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の量であってもよい。用量単位組成物は、一日量を調製するために用いることができるような分割量を含有することができる。しかしながら、具体的な患者に特異的な用量レベルは、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間や経路、吸収速度や分泌速度、他の薬剤との組合わせ、治療される具体的な病気の重篤度を含む種々の要因に左右される。
各投与成分量は、病気の原因や重篤度、患者の状態や年齢、各成分効力、他の要因を考慮する主治医によって求められる。
【０１１０】
製剤は、単位投与容器又は多回投与容器、例えば、エラストマーストッパ付きの密封アンプルやバイアルで存在させることができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水だけを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時注射溶液や懸濁液は、前述の滅菌粉末、顆粒又は錠剤から調製することができる。
本発明の化合物を追加治療剤と組み合わせて投与すると、化合物と追加治療剤のみより有利な効力を得ることができ、より少ない用量のそれぞれを用いることを可能にしながらそのようにすることができる。より少ない用量は副作用の可能性をできるだけ少なくし、よって安全性の限界が広がる。本発明の化合物と追加治療剤との組合わせは相乗作用の組合わせが好ましい。相乗作用は、例えば、Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２：２７−５５ （１９８４）に記載されるように、化合物と追加治療剤が組合わせて投与されたときの治療効果が単独で投与されたときの化合物又は追加治療剤の付加作用より大きい場合に生じる。一般に、相乗作用は、本発明の化合物又は既知の他の抗増殖性剤のみには（治療的に）最適以下であるが組合わせて効力が大きいレベルで最も明らかに証明される。相乗作用は、個々の治療のみより毒性がほとんど増大せずに阻害応答の改善、又は個々の成分と比較した組合わせの他の有益な作用の形であり得る。
本発明の化合物、その調製方法及び生物活性は、例示としてのみ示され、発明の範囲を制限するものとしてみなされるべきではない次の実施例の試験から明らかになるであろう。
本発明の化合物又は組成物の生物活性を評価する手順は、本明細書に記載されるように、又はこれまでに用いられた手順又は文献に記載された既知の手順を適用又は適合することにより行われる。
【０１１１】
有用性
キナーゼ／サイクリン複合体酵素活性の阻害
本発明に開示された化合物のいくつかについてｃｄｋ４／Ｄ１とｃｄｋ２／Ｅのキナーゼ複合体に対する阻害活性を分析した。概要としては、試験管内分析はいずれかのキナーゼ、次に対応する制御単位を発現する昆虫細胞由来の細胞溶解物を用いる。ｃｄｋ２／サイクリンＥは、Ｈｉｓタグ標識ｃｄｋ２とサイクリンＥを発現する昆虫細胞から精製される。ｃｄｋ／サイクリン溶解物は、キナーゼ適合バッファー、５０ ｍＭ濃度の３２Ｐ標識ＡＴＰ、ＧＳＴ−Ｒｂ融合タンパク質、異なる濃度の試験化合物と共にマイクロタイター型プレート混合される。キナーゼ反応は放射能標識ＡＴＰで進行し、次に過剰量のＥＤＴＡと非標識ＡＴＰを添加することにより効果的に停止する。ＧＳＴ−Ｒｂ標識タンパク質は、ＧＳＨ−セファロースビーズ懸濁液で隔離し、洗浄し、シンチラントに再懸濁し、シンチレーションカウンターで３２Ｐ活性を検出する。キナーゼ活性を５０％ 阻害する化合物濃度を各化合物について計算した。ＩＣ５０が１μＭ未満であることがわかった化合物を活性とみなした。
【０１１２】
ＨＣＴ １１６がん細胞増殖の阻害
本発明に開示されたいくつかの化合物の細胞活性を試験するために、培養したＨＣＴ１１６細胞に対するこれらの化合物の影響を調べ、スルホローダミンＢを用いた比色細胞毒性により細胞周期進行に対する影響を求めた（Ｓｋｅｈａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８２：１１０７−１２， １９９０）。概要としては、ＨＣＴ１１６細胞を増加濃度の試験化合物の存在下に培養する。選択した時点で、細胞グループをトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色する。結合した色素を洗浄により除去し、タンパク質結合色素を光学活性の測定のために抽出した。ＩＣ５０が１０μＭ未満であることがわかった化合物を活性とみなした。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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