(57)【要約】本発明は、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の液体処方に指向される。液体医薬組成物は治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含む。液体処方において、これは、その摂取後に対象の血中グルコースレベルを増加させない甘味剤も含むことができる。１つの具体例において、それはアルキルヒドロキシエチル−セルロースおよび／またはポリヒドロキシアルコールを含むこともできる。もう１つの具体例において、担体は甘味剤、鉱酸、および４．０ないし９．０のｐＨに維持された炭酸水素塩を含有することもできる。それは高血糖症および糖尿病を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される液体担体と共に治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含むことを特徴とする、それを必要とする対象に経口投与するための液体医薬組成物。
【請求項２】
医薬上許容される担体が水である請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
液体担体と共に治療上有効量のメトフォルミンの医薬上許容される塩を含む請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
医薬上許容される塩がメトフォルミン塩酸塩である請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
医薬上許容される担体が水である請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
さらに、その摂取の後に、対象の血中グルコースレベルを増加させない甘味剤を含む請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
さらに、その摂取の後に、対象の血中グルコースレベルを増加させない甘味剤、アルキルヒドロキシエチルセルロース、またはポリヒドロキシアルコール、またはその組合せを含む請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許容される担体と共に、治療上有効量のメトフォルミン、またはその医薬上許容される塩、その摂取の後に、対象の血中グルコースレベルを増加させない甘味剤、アルキルヒドロキシエチルセルロースおよびポリヒドロキシアルコールを含み、ここに、該甘味剤は約４０重量％ないし約３０重量％の範囲の量で存在させ、該アルキルヒドロキシエチルセルロースは約０．０１重量％ないし約５重量％の範囲の量で存在させ、かつ該ポリヒドロキシアルコールは約５重量％ないし約５５重量％の範囲の量で存在させることを特徴とする液体医薬組成物。
【請求項９】
甘味剤を約５０重量％ないし約７０重量％の範囲の量で存在させる請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
甘味剤を約５５重量％ないし約６５重量％の範囲の量で存在させる請求項９記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
アルキルヒドロキシエチルセルロースを約０．０５重量％ないし約１重量％の範囲の量で存在させる請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
アルキルヒドロキシエチルセルロースを０．０８重量％ないし約０．２重量％の範囲の量で存在させる請求項１１記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
ポリヒドロキシアルコールを約１５重量％ないし約４０重量％の範囲の量で存在させる請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
ポリヒドロキシアルコールを約２０重量％ないし約３０重量％の範囲の量で存在させる請求項１３記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
アルキルヒドロキシエチルセルロース中のアルキル基が２ないし１０個の炭素原子を含む請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１６】
甘味剤が糖アルコールまたは非−栄養甘味剤である請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１７】
ポリヒドロキシアルコールが２ないし６個の炭素原子を含み、２ないし６個のヒドロキシ基を含む請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１８】
ポリヒドロキシアルコールが、２００ないし２０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリマーであり、２ないし６個の炭素原子の反復単位を有し、該反復単位は２ないし６個のヒドロキ基を含む請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１９】
医薬担体が水である請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項２０】
当該処方のｐＨが約４．０ないし約９．０の範囲である請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項２１】
甘味剤を約１０％ないし約７０％の範囲の量で存在させる請求項２０記載の液体医薬組成物。
【請求項２２】
甘味剤が糖アルコールおよび非−栄養甘味剤の混合物である請求項２１記載の液体医薬組成物。
【請求項２３】
甘味剤が糖アルコールおよび非−栄養甘味剤の混合物である請求項６記載の液体医薬組成物。
【請求項２４】
糖アルコールを約１０ないし約７０重量％の範囲の量で存在させ、栄養甘味剤を約０．１重量％ないし約０．８重量％の範囲の量で存在させる請求項２２または２３記載の液体医薬組成物。
【請求項２５】
糖アルコールがキシリトールである請求項２２または２３記載の液体医薬組成物。
【請求項２６】
非−栄養甘味剤がサッカリン塩である請求項２２または２３記載の液体医薬組成物。
【請求項２７】
さらに、共に、ｐＨを約４．０ないし約９．０の範囲に維持するのに十分な量の鉱酸および炭酸水素塩を含む請求項２２または２３記載の液体医薬組成物。
【請求項２８】
鉱酸が塩酸、硝酸または硫酸である請求項２７記載の液体医薬組成物。
【請求項２９】
鉱酸が塩酸である請求項２８記載の液体医薬組成物。
【請求項３０】
ｐＨが約４．２ないし約７．０の範囲である請求項２０記載の液体医薬組成物。
【請求項３１】
炭酸水素塩が炭酸水素カリウムである請求項２７記載の液体医薬組成物。
【請求項３２】
医薬上有効量のメトフォルミンまたはその塩、甘味剤有効量のキシリトールおよびサッカリンまたはその医薬上許容される塩の混合物、および鉱酸および炭酸水素塩を含み、酸および炭酸水素塩を、当該医薬組成物が約４．０ないし約９．０の範囲のｐＨを有するのに十分な量で存在させることを特徴とする液体医薬組成物。
【請求項３３】
液体懸濁剤の形態である請求項１、請求項８または請求項２２記載の液体医薬組成物。
【請求項３４】
さらに、抗−高血糖症剤を含む請求項１、請求項８または請求項２２記載の液体医薬組成物。
【請求項３５】
抗−高血糖症剤がグリブリドまたはグリピジドである請求項３３記載の液体医薬組成物。
【請求項３６】
メトフォルミン塩酸塩、非−栄養甘味剤、ポリエチレングリコールおよびアルキルが２ないし１２個の炭素原子を含むアルキルヒドロキシエチルセルロースを含む、液体または懸濁液の形態である請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項３７】
さらに、抗−高血糖症剤を含む請求項４、３２または３６記載の液体医薬組成物。
【請求項３８】
さらに、フレーバー剤、抗酸化剤、防腐剤、界面活性剤、増粘剤またはキレート化剤を含む請求項１、８および２２いずれか１記載の液体医薬組成物。
【請求項３９】
さらに、抗−高血糖症剤を含む請求項３８記載の液体医薬組成物。
【請求項４０】
抗−糖尿病有効量の請求項１、８および２２いずれか１記載の液体医薬組成物を対象に投与することを特徴とする治療を必要とする対象において糖尿病を治療する方法。
【請求項４１】
抗−高血糖症有効量の請求項１、８および２２いずれか１記載の液体医薬組成物を対象に投与することを特徴とする高血糖症に罹った対象において高血糖症を治療する方法。
【請求項４２】
請求項１、８および２２いずれか１記載の液体医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、摂取した場合に、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の副作用を低下させる方法。
【請求項４３】
医薬上有効量の請求項１、８および２２いずれか１記載の液体医薬組成物を、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を摂取するように処方された患者に投与することを特徴とする該患者のコンプライアンスを促進する方法。
【請求項４４】
多価アルコールが包括的に２００および１０００ダルトンの間の分子量を有する第１のポリエチレングリコールおよび包括的に１０００および２０００ダルトンの間の分子量を有する第２のポリエチレングリコールの混合物である請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項４５】
第２のポリエチレングリコールに対する第１のポリエチレングリコールの重量比が約１．５：１ないし約４：１の範囲である請求項４４記載の液体医薬組成物。
【請求項４６】
甘味剤を約２０重量％ないし約６０重量％の範囲で存在させる請求項２１記載の液体医薬組成物。
【請求項４７】
甘味剤を約３０重量％ないし約５０重量％の範囲の量で存在させる請求項４６記載の液体医薬組成物。
【請求項４８】
非−栄養甘味剤に対する糖アルコールの重量比が約７００：１ないし約８５：１の範囲である請求項２４記載の液体組成物。
【請求項４９】
非−栄養甘味剤に対する糖アルコールの重量比が約３００：１ないし約１００：１の範囲である請求項４８記載の液体組成物。
【請求項５０】
非−栄養甘味剤に対する糖アルコールの重量比が約２００：１ないし約１１０：１の範囲である請求項４８記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メトフォルミンおよびその塩の液体処方、および高血糖症および／または糖尿病を治療するにおけるその使用に関する。
【０００２】
【従来技術】
真性糖尿病はヒトに影響する深刻な代謝病の最もよくみられるものである。世界中で２億を超えるヒトが糖尿病を有すると見積もられている。
【０００３】
代謝的には、糖尿病は血中グルコースレベルの不適当な上昇によって特徴付けられる。Ｉ型真性糖尿病においては、これは個体におけるインスリンの欠損による。ＩＩ型真性糖尿病においては、循環インスリンはあるが、そのシグナルはインスリン受容体を介して効果的に変換されず、インスリン抵抗性を生起させ、ここに、身体は与えられた量のインスリンにますます反応しなくなる。インスリンは、膵臓のランゲルハンス島によって生産されるペプチドホルモンである。インスリンはグルコース利用の増加、蛋白質合成、および中性脂質の形成および貯蔵を引き起こす。本発明はＩＩ型真性糖尿病、またはインスリン−非依存性糖尿病に焦点を当てる。
【０００４】
真性糖尿病は、目、神経、腎臓および血管に関連する長期合併症によっても特徴付けられる。これらの糖尿病合併症は未熟アテローム動脈硬化症、毛細血管内糸球体硬化症、網膜障害および神経障害を含む。糖尿病患者のうち罹患率および死亡率の主な原因は冠状動脈性心臓病である。
【０００５】
糖尿病の治療における主な目標は、可能な限り血中グルコースレベルを正常近くに維持することである。ＩＩ型糖尿病では、血中グルコースレベルを維持するための治療の最初の方針は食事および生活スタイルの改善である。糖尿病食は、脂肪含有量の制限および食物繊維の摂取増大を特徴とする。体重を減少させ、インスリン抵抗性の程度を低下させるために、規則的な運動も重視されている。
【０００６】
もし食事および生活スタイルの改善がグルコースレベルを制御するのに失敗すれば、グルコースレベルを制御し、かくして、当該病気に関連する合併症を最小化するには、経口低血糖症療法またはインスリン療法が必要である。
【０００７】
糖尿病を治療するのに用いられる化合物の１つはメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩である。メトフォルミンは式：
【化１】
2004505913.tif 000002
を有するジメチルビグラニドである。
式：
【化２】
2004505913.tif 000003
（式中、Ａは非毒性塩のアニオンである）
の医薬上許容される塩は好ましい医薬である。
【０００８】
Ｓｔｅｒｎｅに対する米国特許第３，１７４，９２１号は、メトフォルミンの種々の医薬上許容される塩、例えば、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩およびグルコール酸塩を開示する。Ｔｉｍｍｉｎｓらに対する米国特許第６，０３１，００４号は、フマル酸塩およびコハク酸塩のごとき二塩基性酸のメトフォルミンを開示し、ここに、メトフォルミン：二塩基性酸のモル比は２：１である。
【０００９】
しかしながら、最も好ましいメトフォルミン生成物は塩酸塩である。事実、ビグアニド坑−高血糖症剤であるメトフォルミンは、現在、その塩酸塩の形態で米国では市販されている（ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ，　Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【００１０】
メトフォルミン塩酸塩は水にかなり溶ける（雰囲気温度で＞３００ｍｇ／ｍｌ）粘着性白色粉末である。市販のメトフォルミン塩酸塩は顕著な生理食塩水の苦い味を有する。従って、それは被覆された錠剤として通常市販され、ここに、そのコーティングはマスクされるか、またはいずれの不快な味もマスクするように設計される。
【００１１】
あいにくと、市販されている錠剤は非常に大きく、それを飲み込むのを困難としている。さらに、そのサイズのため、この薬物は、錠剤を飲み込むことができない子供または成人によって使用することができない。しかしながら、本発明者らは、大きなサイズの錠剤を飲み込むことができないか、または咀嚼性錠剤を経口摂取できない子供および成人に液体処方が有用であろうことを認識する。
【００１２】
現在まで、不快なその味をマスクしたメトフォルミン塩酸塩の液体処方を作成した者はいない。さらに、今日まで、メトフォルミンまたはその塩の液体処方を作成したものはいない。
【００１３】
メトフォルミンまたはその塩の苦い味をマスクするための液体処方の調製は、人々が考えるごとく直接的なものではない。結局、当業者は、糖を添加することによって味をマスクすることができると予測するであろう。しかしながら、液体処方は糖尿病を治療するのに用いられつつあるので、糖を用いることはできない。さらに、糖を含まないことに加えて、液体処方はナトリウム塩を含まないか、最少量のナトリウム塩を含むべきである。というのは、それは糖尿病患者に対して有害だからである。さらに、それはアルコール（エタノール）をほとんどまたは全く含まないべきである。というのは、エタノールは糖尿病患者に有害だからである。さらに、メトフォルミンおよびその塩、特に塩酸塩はかなり苦く、それは現在まで、糖、アルコールおよびナトリウム塩を使用することなく味を完全にマスクするのは困難であった。
【００１４】
また、本発明者らは、液体処方中のメトフォルミンを患者に対して美味とする手段を見出した。
【００１５】
【発明が解決する課題】（発明の概要）
本発明は、医薬上許容される液体担体と共に、治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含むそれを必要とする対象に経口投与するための液体医薬組成物に指向される。
【００１６】
好ましい具体例において、本発明は、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の液体処方に指向され、ここに、該処方は、甘味剤またはポリヒドロキシアルコールを含有する液体担体中に治療上有効量のメトフォルミンを含む。１つの好ましい具体例において、液体担体は以下の成分：ポリヒドロキシアルコール、哺乳動物によって摂取された場合にアルコール糖レベルを上昇させない甘味剤、またはアルキルヒドロキシエチルセルロースのうちの少なくとも１つを含有する。より好ましい具体例において、本発明の液体処方はさらなる成分のうちの少なくとも２つ、最も好ましくは全ての３つのさらなる成分を含有する。この具体例においては、液体処方は、治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩、約４０重量％ないし約８０重量％の甘味剤、約５重量％ないし約５５重量％のポリヒドロキシアルコールおよび約０．０１重量％ないし約５重量％のアルキルヒドロキシエチルセルロースを含むのが最も好ましい。
【００１７】
もう１つの具体例において、液体処方は、治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩、哺乳動物によって摂取された場合にアルコール糖レベルを増加させない甘味剤または甘味剤の混合物、および当該処方のｐＨが約４ないし約９の範囲となるような鉱酸および炭酸水素塩を含む。この処方において、該酸および炭酸水素塩は、該処方を約４．０ないし約９．０の範囲のｐＨに維持するのに十分な量にて存在させる。この具体例において、甘味剤は糖アルコールおよび非−栄養糖の混合物であることが好ましい。
【００１８】
また、本発明は、抗高血糖症有効量の該液体処方を治療を要する患者に投与することを特徴とする高血糖症を治療する方法に指向される。もう１つの具体例において、本発明は、抗−糖尿病有効量の該液体処方を、治療を必要とする患者に投与することを特徴とする患者においてＩＩ型糖尿病を治療する方法に指向される。
【００１９】
【課題を解決する手段】（発明の概要）
本明細書中で用いる用語「患者」とは、高血糖症または糖尿病に罹った動物を言う。好ましい動物はイヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒトのごとき哺乳動物である。患者はヒトであるのが好ましい。
【００２０】
前記したごとく、本発明の態様は、液体担体と共に治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含む液体処方に指向される。
【００２１】
メトフォルミンおよび種々の医薬上許容される塩は、その内容をここに引用して一体化させる米国特許第３，１７４，９０１号および第６，０３１，００４号に記載されている。その例は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩等を含めたメトフォルミンの一および二塩基性酸塩を含む。本発明の医薬組成物は、治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含有する。メトフォルミンの「治療上有効量」とは、病気の重症度に応じて、患者の血液中の糖の濃度を維持するかまたは減少させるメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の量を意味する。治療上有効量は、対象の年齢、対象の体重、患者の状態、患者のタイプ（すなわち、動物のタイプ）、治療法、望まれる結果等のごとき種々の考慮を考えて、当業者によって決定される。所定の量は、患者によって受け入れられる投与法を調整できる医師によって決定される。例えば、数回の分割投与量を毎日投与することができるか、あるいは用量は治療状況の急迫事情によって示されるように比例して低下させることができる。例えば、好ましい具体例においては、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されている塩酸塩に対して記載された量にて患者に投与される。好ましくは、メトフォルミンまたはその塩の治療上有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日ないし約４０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１４ｍｇ／ｋｇ／日ないし約３８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本発明の液体処方は、治療上有効量のメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含有する。好ましくは、液体処方は、約２０ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌないし約２００ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌの範囲の量にてメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含有する。
【００２２】
メトフォルミン、またはその医薬上許容される塩は液体担体と組み合わされる。本発明によって考えられる液体形態は、溶液、懸濁液、シロップおよびエマルジョンならびに懸濁液のみ（例えば、油性液体ビヒクル中のミックス処方）を含む。医薬組成物が経口投与用である限り、液体処方は、液体担体が過剰のアルコール（エタノール）を含有すべきでないことを除き、医薬処方および製剤中の液体担体として通常利用されるものである。もし存在すれば、エタノールは最小量、例えば、約１％（ｖ／ｖ）以下、より好ましくは約０．５％（ｖ／ｖ）以下にて存在させる。液体担体は、水のごとき水性液体、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、植物油、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのごとき非水性液体、またはグリコール、液体ポリエチレングリコール、植物油およびその混合物中の水性分散液であり得る。好ましい液体担体は水である。
【００２３】
本発明の液体処方はシロップであるのが好ましい。液体処方の粘度は１近くまたはそれを超えるのがより好ましい。液体処方が流動する限り、上限は、流動する液体が有することができる最大粘度である。本発明の液体処方の粘度は約５ないし約５０ｃｐｓ、より好ましくは約１０ないし約４０ｃｐｓ、より好ましくは約１５ないし約３５ｃｐｓ、最も好ましくは約２５ｃｐｓの範囲であるのが好ましい。さらに、本発明の液体処方の密度は１ｇ／ｍＬ以上であるのが好ましく、最大値は、流動する液体が有することができるその値である。２５℃における液体の密度は１ｇ／ｍＬおよび２ｇ／ｍＬの間、より好ましくは１．０５ｇ／ｍＬおよび１．５ｇ／ｍＬの間、より好ましくは１．１ｇ／ｍＬおよび１．３ｇ／ｍＬの間であるのが好ましい。
【００２４】
第１の具体例において、本発明の液体処方は、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩、液体担体、および以下の：甘味剤、多価アルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース、またはその組合せのうちの少なくとも１つまたは２つを含む。それは全ての３つの成分を含有するのが最も好ましい。
【００２５】
前記したごとく、その具体例において、液体処方は、好ましくは、多価アルコールを含有する。用語多価アルコールは、その上に１を超えるヒドロキシ基を含有するいずれの有機ポリアルコールをも意味する。それは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコール、ソルビトールまたは他の糖アルコール、エチレングリコール等を含む。多価アルコールがポリエチレングリコールのごときポリマーである場合、その上のヒドロキシ基の数は存在する炭素原子の数とほぼ同一であるのが好ましい。もしポリマーでなければ、アルキル部位は２ないし６個の炭素および２ないし６個のヒドロキシ基を含有するのが好ましい。そのような多価アルコールは、分子当たり、またはポリマーの反復単位当たり２、３、４、５または６個のアルコール性ヒドロキシ基を有するグリコール、トリオールおよびポリオールを含む。該グリコールの典型的なものは、２ないし１０個の炭素原子を含有するグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびポリエチレングリコール（約２００ないし約８０００ダルトン、より好ましくは約２００ないし約６０００ダルトン、最も好ましくは約２００ないし約２０００ダルトンの範囲の平均分子量）等である。該トリオールの例はグリセリン、トリメチロールプロパン等を含む。ポリオールの他の例はソルビトール、ポリビニルピロリドン等を含む。しかしながら、この具体例においては、ポリオールは糖（炭水化物）または糖アルコールでないのが好ましく；ポリヒドロキシアルコールはグリコール、トリオールまたはポリマー等、例えば、反復アルキレン単位よりなるアルカンまたはポリマーであるのが好ましく、ここに、ポリマー中のアルカンまたは反復アルキレン単位は少なくとも３ないし６個のヒドロキシ基によって置換されている。これらの多価アルコールは単独または組み合わせて用いることができる。もし組み合わせて用いるならば、２または３個の異なる多価アルコールを用いるのが好ましい。最も好ましい多価アルコールは、好ましくは、約２００ダルトンないし約２０００ダルトン、より好ましくは約４００ダルトンないし約１６００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである。１０００ダルトンを超える分子量を有するポリエチレングリコールは、好ましくは、本発明の処方で望まれ、メトフォルミンおよびその塩の苦い味をマスクするのに効果的であるシロップテキスチャーを供する。しかしながら、ポリエチレングリコールの分子量が増加するにつれて、それはますます粘性となり、それを含有する液体はより濃厚となり、扱うのがより困難となる。より高い分子量においては、ポリエチレングリコールはより固体−様特性を取り始める。さらに、分子量が大きくなるにつれ、処方中で用いられるポリエチレングリコールは少なくなる。かくして、存在する場合のポリエチレングリコールは１０００ダルトン以下のポリエチレングリコールおよび１０００ダルトンを超えるポリエチレングリコールの混合物であるのが好ましい。種々のタイプのポリエチレングリコールを混合して、特に、前記にて示した範囲および好ましい範囲内の粘度を有する、所望の粘度の液体処方を得るのは当業者の技量の範囲内のものである。
【００２６】
多価アルコールは、約５ないし約５５重量％、より好ましくは約１５ないし約４０重量％、最も好ましくは約２０ないし約３０重量％の範囲の量にて液体処方中に存在させる。もしポリエチレングリコールが多価アルコールであれば、それは１０００ダルトンを超える、および１０００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールの混合物であるのが好ましい。さらに、１０００ダルトンを超えるポリエチレングリコールに対する１０００ダルトン以下のポリエチレングリコールの重量比は、約１：１ないし約６：１、より好ましくは約５：１ないし約４：１、最も好ましくは約１：２：１ないし約３：１の範囲であるのが好ましい。もし存在すれば、甘味剤に対する多価アルコールの重量比は、約１：１ないし約６：１、より好ましくは約１．５：１ないし約４：１、最も好ましくは約２：１ないし約３：１の範囲であるのが好ましい。
加えて、もし存在すれば、アルキルヒドロキシエチルセルロースに対する多価アルコールの重量比は、約５０：１ないし約４００：１、より好ましくは約１００：１ないし約４００：１、最も好ましくは約２００：１ないし約３００：１の範囲である。
【００２７】
多価アルコールに対するメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の重量比は、好ましくは約１：２ないし約４：１、より好ましくは約１：１ないし約３：１、最も好ましくは約１．５：１ないし約２：１の範囲である。
【００２８】
この第１の具体例において、液体処方は、好ましくは、甘味剤（すなわち、甘い味を与えるが、患者の血中グルコースレベルを増加させない化合物）を含有する。その例は糖アルコールおよび非−栄養糖を含む。
【００２９】
本明細書中で用いるごとく、用語糖アルコールとは還元された糖をいう。好ましい糖アルコールは単糖アルコールおよび二糖アルコールである。単糖アルコールは式ＨＯ−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨを有し、ここに、ｎは２ないし５である。また、それらはテトリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびヘプチトールを含む。糖アルコールの例はエリスリトール、テリトール、リビトール、アラビニトール、キシリトール、アリトール、デュルチトール、グルチトール、ソルビトール、マンニトール、アルトリトール、イディトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素化デンプン加水分解物等を含む。糖アルコール、特に単糖アルコールはラセミ混合物として、またはＤまたはＬ形態にて利用することができる。
【００３０】
非栄養甘味剤は特許可能に甘いが、カロリーはない。その例はＬ−糖、アスパルテーム、アリテーム、アコスルファーム−Ｋ、シクラメート、ステビオサイド、グリシルリチン、スクラロース、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、タウマチンサッカリンおよびその医薬上許容される塩（例えば、カルシウム）等を含む。
【００３１】
本発明のこの具体例において、甘味剤は、約４０ないし約８０重量％、より好ましくは約５０ないし約７０重量％、最も好ましくは約５５ないし約６５重量％の範囲の量にて液体処方に存在させるのが好ましい。加えて、存在する場合、アルキルヒドロキシエチルセルロースに対する甘味剤の重量比は、約４００ないし約８００、最も好ましくは約５００ないし約６００の範囲であるのが好ましい。この具体例においては、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩に対する甘味剤の比は、約８：１ないし約１：１、より好ましくは約６：１ないし約２：１、最も好ましくは約５：１ないし約３：１の範囲である。
【００３２】
本発明の液体処方の第１の具体例に好ましくは存在させるもう１つの成分はアルキルヒドロキシエチルセルロースである。これは段階的に、または当該分野で知られたエチレンオキシドおよび疎水性アルキル化試薬の同時反応によって生成する。本明細書中で用いるごとく、この用語に関しては、アルキル基は、好ましくは、１ないし２４個の炭素原子、より好ましくは２ないし１５個の炭素原子、最も好ましくは２ないし１０個の炭素原子を含有する。その例は、Ｂｅｒｍｏｃｏｌｌ商品名下でＢｅｒｏｌ　Ｋｅｍｉ　ＡＢによって製造されるエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、および商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ　Ｐｌｕｓ下で販売されるＡｑｕａｌｏｎ　Ｃｏｔによって製造される一般的にＨＭＨＥＣと呼ばれる（ＨＭ＝疎水的に修飾された）、長鎖アルキル基で修飾されたヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む。
【００３３】
この具体例において存在させる場合、アルキルヒドロキシエチルセルロースは、約０．０１ないし約５重量％、より好ましくは約０．０５ないし約１重量％、最も好ましくは約０．０８ないし約０．２重量％の範囲の量にて液体処方に存在させる。存在する場合、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩に対するアルキルヒドロキシエチルセルロースの重量比は、約１：３００ないし約１：５０、より好ましくは約１：２００ないし約１：１００の範囲である。
【００３４】
この第１の具体例において、本発明の液体処方は、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩、甘味剤、アルキルヒドロキシエチルセルロースおよびポリヒドロキシアルコールを、ここに記載した量にて、液体担体と共に含有するのが好ましい。
【００３５】
第２の具体例において、本発明の医薬液体処方は、前記した医薬上有効量のメトフォルミン、および前記定義の液体担体を含有する。加えて、医薬液体処方は前記定義の甘味剤も含有する。甘味剤は液体処方の約１０％ないし約７０％の範囲の量で存在させ、より好ましくは約２０％ないし約６０％、最も好ましくは約３０％ないし約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在させる。この具体例における甘味剤は、前記定義の２つの甘味剤、糖アルコール、および前記定義の非−栄養甘味剤の混合物であるのが最も好ましい。糖アルコールは非−栄養甘味剤より大きな量で存在させるのが好ましい。より好ましくは、非−栄養甘味剤に対する糖アルコールの重量比は、好ましくは、約７００：１ないし約８５：１、より好ましくは約３００：１ないし約１００：１、より好ましくは約２００：１ないし約１１０：１の範囲である。
【００３６】
加えて、この具体例においては、甘味剤に対するメトフォルミンの重量比は約１：３５ないし約１：１、より好ましくは約１：２０ないし約１：１０、最も好ましくは約１：１５ないし約１：５の範囲であるのが好ましい。
【００３７】
甘味剤、およびメトフォルミンおよび液体担体以外では、処方のｐＨは約４．０以上であるのが好ましい。本発明者らは、ｐＨが約４．０を超える場合に、メトフォルミンの苦い味が大いに低下するのを見出した。しかしながら、処方は高いｐＨのために余りにも塩基性とすることはできず、それは動物または哺乳動物に対して有害であり得る。ｐＨは約４．０ないし約９．０、より好ましくは約４．２ないし７．０、最も好ましくは約４．３ないし約５．１の範囲であるのが好ましい。
【００３８】
塩基および／または酸を処方に加えてｐＨを制御することができる。
しかしながら、該酸は鉱酸であるのが、すなわち、２５℃の水に入れた場合に完全に解離するのが最も好ましい。その例は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等を含む。塩酸が最も好ましい。ＨＣｌ（ｇ）は液体処方に溶解され得るが、塩酸を利用するのが好ましい。
【００３９】
利用される塩基は炭酸水素塩である。特に糖尿病に対して非毒性または有害でないいずれの炭酸水素塩も用いることができる。好ましい塩はカリウム塩である。
【００４０】
拘束されるつもりはないが、メトフォルミンと共に存在させる鉱酸および炭酸水素塩は発泡性ガス（二酸化炭素）のイン−サイチュ形成および放出を引き起こすと考えられ、その炭酸化は、糖アルコールおよび非−栄養甘味剤と共に、約４．０ないし約９．０のｐＨ範囲にて、より好ましくは前記で示した所望のｐＨ範囲にて、メトフォルミン液体の味をマスクするのを助ける。
【００４１】
本発明の医薬液体処方は、加えて、所望の成分を含有することができる。例えば、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含む液体処方はもう１つの抗高血糖症剤を含むことができる。
【００４２】
メトフォルミンまたはその塩は１以上の抗高血糖症剤と組み合わせることができる。さらに、メトフォルミン単独または１以上の抗高血糖症剤と組み合わせたメトフォルミンをアミリンと組み合わせて使用することもできる。
【００４３】
抗高血糖症剤は経口抗高血糖症剤、例えば、（グリベンクラミドとしても知られた）グリグリド、（その内容をここに引用して一体化させる米国特許第４，３７９，７８５号に開示された）グリメプリド、グリピジド、グルクラジド、またはクロロプラパミドのごときスルホニル尿素、または他の公知のスルホニル尿素、あるいはＢ細胞のＡＴＰ−依存性チャネルに作用する他の抗高血糖症剤であり得る。好ましいスルホニル尿素はグリブリドおよびグリピジドである。
【００４４】
存在する場合、グリブリド、グリメプルリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドのごときスルホニル尿素、およびグルコシダーゼ阻害剤のアカルボーゼまたはミグリトールを、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示された処方量および投与量で使用することができる。
【００４５】
メトフォルミンまたはその塩は、好ましくは、約５０：１ないし約３００：１、より好ましくは約７５：１ないし約２５０：１の範囲のスルホニル尿素に対する重量比で使用される。
【００４６】
抗高血糖症剤は、（その内容をここに引用して一体化させる米国特許第４，９０４，７６９号に開示された）アカルボーゼまたは（その内容をここに引用して一体化させる米国特許第４，６３９，４３６号に開示された）ミグリトールのごときグルコシダーゼ阻害剤でもあり得る。
【００４７】
メトフォルミンまたはその塩は、好ましくは、約２：１ないし約３００：１、より好ましくは約２５：１ないし約２００：１の範囲内の、グルコシダーゼ阻害剤に対する重量比で使用される。
【００４８】
抗高血糖症剤は、トログリタゾン（引用によりその内容を一体化させる米国特許第４，５７２，９１２号に開示されたＷａｍｅｒ　Ｌａｍｂｅｒｔ‘ｓ　ＲｅｚｕｌｎＲ）、ゾルグリタゾン（Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）、ピオギリタゾン（Ｔａｋｅｄａ）、（ここに引用によりその内容を一体化させる米国特許第５，５９４，０１６号に開示された）Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ’ｓ　ＭＣＣ５５５、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ‘ｓ　ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２　Ｐｆｉｚｅｒ）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５，Ｐｆｉｚｅｒ）のごとき（ＩＩ型糖尿病を持つ患者においてインスリン感受性効果を有する）チアゾリンジオン経口抗―糖尿病剤であり得る。
【００４９】
メトフォルミンまたはその塩は、好ましくは、約０．１：１ないし約７５：１、より好ましくは約０．５：１ないし約５：１の範囲内の量の、チアゾリジンジオンに対する重量比で使用される。
【００５０】
存在する場合、チアゾリジンジオン抗―糖尿病剤は約０．０１ないし約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用することができ、これは、１日当たり１ないし４回、単回または分割用量で投与することができる。
【００５１】
メトフォルミンまたはその塩は、インスリンのごとき非―経口抗高血糖症剤と組み合わせて、または（ここに引用してその開示を一体化させるＨａｂｅｎｅｒに対する米国特許第５，６１４，４９２号に開示された）ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）のごときグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）と組み合わせて使用することもできる。
【００５２】
存在させる場合、インスリンは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅによって示された量および用量にて処方で使用することができる。
【００５３】
存在させる場合、ＧＬＰ−１ペプチドは、本発明の液体経口処方にて投与される。
【００５４】
本発明の液体処方に存在させることができる他の任意の成分は、クエン酸またはその対応する塩あるいは酢酸およびその塩のごとき緩衝液；ペパーミント、冬緑油、オレンジまたはチェリーフレバー剤等、界面活性剤、増粘剤、メチルおよびプロピルパラゼンのごとき防腐剤；安息香酸塩等のごとき抗酸化剤；ＥＤＴＡおよびその塩等のごときキレート化剤を含む。
【００５５】
液体処方は、約４．０ないし約９．０、より好ましくは約４．２ないし約７．０、最も好ましくは約４．３ないし約５．１の範囲のｐＨを有するように緩衝化させるのが好ましい。これらのｐＨ範囲は、クエン酸およびクエン酸塩等のごとき慣用的緩衝系を用いて当業者によって実行することができる。
【００５６】
加えて、本発明によると、本発明によるメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含む液体医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とするＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含めた高血糖症を治療する方法が提供される。
【００５７】
本発明の液体処方は製剤の公知の方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、メトフォルミンまたはその塩および、所望により、甘味剤または甘味剤の混合物、もし存在すれば、アルキルヒドロキシエチルセルロースおよびポリヒドロキシアルコールまたは酸および塩基ならびに所望の成分を液体担体と合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、これらの種々の成分を液体担体と均一かつ親密に混合することによって調製される。例えば、経口用途に適した水性溶液は、前記したおよび所望の成分を水に溶解させ、所望であれば、適当な着色剤、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤等を添加することによって調製することができる。経口用途に適した水性懸濁液は、微粉砕されたメトフォルミンまたはその医薬上許容される塩および所望の成分、例えば、甘味剤または甘味剤の混合物、存在すれば酸および／または塩基、存在すればポリヒドロキシアルコール、もし存在すればアルキルヒドロキシエチルセルロース、もし存在すれば他の任意の成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁化剤のごとき分散液を作成するために通常医薬分野で使用される粘性物質を含む水に分散させることによって作成することができる。
【００５８】
本発明の処方で用いる成分は非毒性であると理解されるべきである。
【００５９】
特に断らない限り、パーセンテージは重量によると理解されるべきである。さらに、パーセンテージは処方の乾燥重量のものであり、液体担体の重量を排除すると理解されるべきである。例えば、もし担体が水であれば、それは処方の乾燥重量を表す。
【００６０】
しかしながら、これらの処方は糖尿病患者に投与される限り、処方は、患者の血中グルコースレベルを増大させるであろうグルコース、スクロース等のごとき糖を含有しない。さらに、好ましい具体例において、本発明の処方はナトリウム塩を含有しない。さらに、本発明の液体医薬組成物は、せいぜい、約１％（Ｖ／Ｖ）以下、より好ましくは０．５％（Ｖ／Ｖ）以下である最小量のアルコールを含有する。
【００６１】
加えて、単数は複数を示しその逆も成立する。
【００６２】
さらに、本明細書中で用いる用語ポリヒドロキシアルコールおよび多価アルコールは同義であり、意味を変化させることなく相互に交換して使用される。
【００６３】
さらに、特に断りのない限り、液体担体は比較的精製されたものである。例えば、もし水が担体であれば、それは精製された（蒸留水）ものであるか、または脱イオン水である。
【００６４】
【発明の実施の態様】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
【００６５】
実施例１
適当な製造タンク中、６０リットルのＵＳＰ精製水を４０℃まで加熱した。前記したプロセスの間中、温度は４０℃に維持した。１．９ｋｇのポリエチレングリコールを４０℃まで加熱し、Ｎａｔｒｏｓｏｌ　２５０　ＨＸ、すなわち、ヒドロキシエチルセルロース（１４２．ｔｇ）を少量づつポリエチレングリコールに添加し、均一になるまで、ＭａｇｎｅＴｅｋミキサーモデル＃６−９６２６５３−４１にて、一分当たり６０回転にて、４０℃で３０分間混合した。得られた混合物をタンク中の水にゆっくりと添加し、内容物を４０℃で混合した。温度を４０℃に維持しつつ、メトフォルミン塩酸塩（１９ｋｇ）を６０ＲＰＭのタンクにゆっくりと添加した。サッカリンカルシウム（１．１８８ｋｇ）をタンクにゆっくりと添加し、内容物を４０ＲＰＭにて１０分間混合した。４０℃に維持されたタンクにクエン酸（１１４ｇ）を添加し、内容物を４０ＲＰＭで混合した。４０℃に維持されたタンクに安息香酸カリウム（２１１．２８ｇ）を添加し、内容物を４０ＲＰＭで１０分間混合した。４０℃に維持したタンクに、さらにポリエチレングリコール（９．５ｋｇ）をゆっくりと添加し、内容物を６０ＲＰＭで３０分間混合した。４０℃に維持されたタンクに、（水中の）ソルビトール（ｗ／ｗ）（７６ｋｇ）の７０％溶液をゆっくりとポンプで送り、内容物を４０ＲＰＭにて２０分間混合した。さらにポリエチレングリコール（２１．８５ｋｇ）をタンクにポンプで入れ、内容物を４０ＲＰＭにて２０分間混合した。チェリーフレーバー（１９０ｇ）をタンクに添加し、内容物を４０ＲＰＭにて２０分間混合した。タンクの内容物を３０℃まで冷却し、用量が１９０リットルになるまでさらに水を添加した。内容物を３０ＲＰＭにて３０℃で６０分間さらに混合した。
【００６６】
得られた生成物はメトフォルミン塩酸塩の液体処方である。
【００６７】
メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含有する本発明の液体処方は、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩を含有する固体処方よりもいくつかの利点を有する。固体として、それを含有する錠剤はかなり大きく、飲み込むのが困難である。他方、液体処方は飲み込み、投与するのが容易である。固体処方とは異なり、液体処方は、大きなサイズの錠剤を飲み込むのが困難な子供および成人に投与することができる。かくして、液体処方は患者のコンプライアンスを促進する。
【００６８】
さらに、本発明者らは、本発明の液体処方が、もしメトフォルミンまたはその塩が異なる処方であったよりも、予期せぬことにより安全で、かつ少ない悪影響を潜在的に呈することを見出した。例えば、以下の実施例に記載するごとく、本発明に従って調製されたメトフォルミン塩酸塩の液体処方を絶食患者に与えた場合、本発明の液体処方の絶食生物学的利用性は１５％以上固体処方のそれよりも低かった。これは驚くべきことである。というのは、通常の状況下では、錠剤またはカプセル処方の薬物物質を液体処方に変換した場合、そのような液体処方の生物学的利用性は、通常、固体投与形態のそれよりも悪くはならないことが予測されるからである。例えば、実施例３にて後に示すごとく、メトフォルミン塩酸塩の液体および錠剤処方を、食事を取った患者に与えた場合、いずれかの処方の薬物の生物学的利用性の間でほとんど差はなかった。これは、当業者が予測したものであった。
【００６９】
また、当業者であれば、ある理由で、食物と共に医薬を摂取しなかった患者において、メトフォルミン塩酸塩の液体処方およびメトフォルミン塩酸塩の錠剤の生物学的利用性の間で差がないと予測した。しかしながら、これは観察されたものではなく、生物学的利用性が液体処方では約１５％低かった。その結果、錠剤の場合には、絶食ダイエットにおける液体処方としてよりも、固体として投与した場合、吸収された処方の量はより大きい。
【００７０】
メトフォルミンはそれに伴う多数の副作用を有する。例えば、糖尿病患者、特に、老齢かつ腎臓機能が低下した患者は、液体形態よりもむしろ固体形態でメトフォルミンを摂取した場合に、時間の５０％において致死的であるラクトースアシドーシスに罹るより大きな危険性がある。さらに、心血管虚脱（ショック）、急性鬱血性心不全、急性心筋梗塞および低酸素血症によって特徴付けられる他の疾患はラクトースアシドーシスと関連付けられてきた。さらに、これらの糖尿病患者は、メトフォルミンを固体形態で摂取した場合に、低血糖症を発症するより大きな危険性がある。さらに、錠剤を摂取する絶食患者は、下痢、悪心、嘔吐、腹部鼓脹、膨満および食欲不振のごとき胃腸反応―その副作用を発症するより大きな危険性がある。換言すれば、もし患者が食物と共に固体処方を取ることを拒絶すれば、患者は、本発明の液体処方を取るとしたよりも有害な副作用を経験するより大きな危険性がある。これは、固体処方におけるメトフォルミンまたはその塩のより多くが、液体処方におけるよりも絶食患者の血流に吸収されるという事実に帰される。結果として、絶食糖尿患者は、薬物を液体としてよりも固体処方として投与した場合に、副作用をより経験する傾向がある。
【００７１】
固体および液体処方双方の非―絶食患者および絶食患者の生物学的利用性の結果は、各々、実施例２および３に示す。
【００７２】
実施例２
メトフォルミン塩酸塩の液体処方は実施例１におけるごとく調製した。２４０ｍＬの水と共に５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬテストメトフォルミン塩酸塩液体溶液の単一経口用量、または（１）２４０ｍＬの水と共に参照５００ｍｇのＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ錠剤（メトフォルミン塩酸塩の錠剤）を、少なくとも１週間の休薬期間だけ離した２つの別々の機会に、健康な男性ボランティアに投与した。１．０時間プレー用量となるまで水を自由に摂取させた。流体の摂取を制御し、これは以下のごとき薬物投与後１．０時間に合致した：薬物は２４０ｍＬの室温水と共に与えた。１．０時間のポスト−薬物後に水を自由に摂取させた。
【００７３】
薬物投与に先立ち、対象を少なくとも１０時間絶食させた。しかしながら、薬物投与から３０分先立ち、対象に標準高脂肪含有量の朝食を摂取させ、これは、薬物投与に５分先立って完全に摂取された。標準高脂肪含有量朝食は以下の：１つの卵（焼）、１つのバター付イングリッシュマフィン、１スライスのアメリカンチーズ、１スライスのカナディアンベーコン、１盛のハッシュブラウンポテト、８流体オンス（２４０ｍｌ）の全乳および６流体オンス（１８０ｍｌ）のオレンジジュースよりなるものであった。薬物投与の４．５時間および９．５時間後に、非−カフェイン含有飲料と共に、標準キサンチン無しの食事を全ての対象に供した。投与後１４．０時間にスナックを供した。
【００７４】
全ての食事および飲料はキサンチンを含まず、かつカフェインを含まず、これは各実験期間を通じて同一であった。
【００７５】
各実験期間の間、投与（０．０時間）に先立つ１時間内、および０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、８．０、１０．０、１２．０、１６．０および２４．０時間において投与後に薬物含有量分析のために１７の血液試料を採取した。加えて、以下の時点：０．０（プレー薬物）、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０および８．０時間ポスト−薬物において、血中グルコース濃度をグルコメーターを用いて測定した。プレ−実験臨床血液テストのための量を含めて、合計３５６．６ｍＬの血液を採取した。実験の臨床的部分の完了に際し、血漿試料を分析した。
【００７６】
実験の拘束部分を通じて、対象をモニターした。
【００７７】
標準的な技術を用い、血漿メトフォルミン濃度ｖｓ　時間曲線下面積（ＡＵＣ）およびピーク濃度の統計学的比較に基づき、処方の間の生物同等性を評価した。
【００７８】
結果を以下の表にまとめる。
【表１】
2004505913.tif 000004
【００７９】
実施例３
絶食対象での実験
メトフォルミン塩酸塩の液体処方は実施例１に記載したごとく調製した。２４０ｍＬの水と共に５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのテストメトフォルミン塩酸塩液体溶液の単一経口用量、または２４０ｍＬの水と共に１つの５００ｍｇのＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｍｅｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂによって販売、メトフォルミン塩酸塩の錠剤）を、少なくとも１週間の休薬期間だけ離して、２つの別々の機会に、６人の健康な絶食ボランティアに投与した。１．０時間プレ−投与まで水を自由に与えた。流体摂取を制御し、これは、以下のごとく薬物投与後１．０時間合致した。２４０ｍＬの室温水と共に薬物を与えた。１．０時間ポスト−薬物後は、水を自由に摂取させた。
【００８０】
対象は、薬物投与に先立って少なくとも１０時間絶食させた。４．５時間および９．５時間ポスト−薬物において、非−カフェイン含有飲料と共に、標準キサンチン無しの食事を対象に供した。加えて、１４．０時間ポスト−薬物においてスナックを供した。
【００８１】
全ての食事および飲料はキサンチン無し、かつカフェイン無しで、各実験期間を通じて同一であった。各実験期間の間、投与に先立ち１時間内、および０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、８．０、１０．０、１２．０、１６．０および２４．０時間において投与後に、薬物含有量分析のために１７の血液試料を採取した。加えて、以下の時点：０．０（プレ−薬物）、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０および８．０時間ポスト−薬物において、グルコメーターを用いて血中グルコース濃度を測定した。プレ−実験臨床血液テストの量を含め、合計３５６．５ｍＬの血液を採取した。実験の臨床部分の完了に際して、血漿試料を分析した。
【００８２】
実験の拘束部分を通じて、対象をモニターした。
【００８３】
標準的技術を用い、血漿メトフォルミン濃度ｖｓ．時間曲線下面積（ＡＵＣ）、およびピーク濃度（Ｃｍａｘ）の統計学的比較に基づき、処方の間の生物同等性を評価した。結果は以下の表にまとめる。
【表２】
2004505913.tif 000005
【００８４】
液体および錠剤についての摂食および絶食データの間の変動を以下の表にまとめる。
【００８５】
【表３】
2004505913.tif 000006
【００８６】
かくして、表中のデータは、メトフォルミンおよび／またはその医薬上許容される塩の液体処方は、小児科および老人の糖尿病患者ならびにＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ錠剤の大きなサイズの丸剤（通常のサイズは１０００ｍｇまで）を飲み込むのが困難な者に対して極めて有用な形態であることを明らかに示す。よって、かなり大きな糖尿病患者の集団は液体オプションによって利益を受けるであろう。しかしながら、固体処方よりも優れた液体処方の最も重要な利点は、絶食および摂食生物学的利用性の間の変動によって呈され、これは、固体処方における３０％程度と比較して液体処方における１０％程度よりもかなり低い。
【００８７】
実施例４−６
３つの異なるメトフォルミン塩酸塩の液体処方を以下のごとく調製した。
【表】
2004505913.tif 000007
【００８８】
連続的攪拌下、炭酸水素カリウムおよびメトフォルミン塩酸塩を精製水に添加し、溶解させて、透明な溶液を得た。塩酸溶液を希薄溶液（ほぼ１モル）として前記工程の混合物に添加した。この結果、二酸化炭素ガスが形成された（発泡性ガス）。次いで、キシリトールを添加し、３１℃以下の温度で攪拌を継続して透明溶液を得た。攪拌を継続し、人工チェリーフレーバーおよびサッカリンカルシウムを添加した。（必要であれば）塩酸の希薄な溶液を用い、ｐＨを４．６ないし４．９の範囲の間に調整した。精製水を添加して必要な用量とし、混合物を透明化グレードのフィルターを通して濾過し、誘導シール付の認可されたパックに満たした。
【００８９】
このプロセスは、炭酸水素カリウムと共にキシリトールおよびサッカリンカルシウムの組合せを用いての、ｐＨ４．３ないし５．１における透明シロップ処方の形成を可能とする。
【００９０】
実施例７
実施例４（５００ｍｇ、５ｍＬ）および実施例（１５００ｍｇ、５ｍＬ）のメトフォルミン塩酸塩液体処方を、市販製品ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲ、メトフォルミン塩酸塩の固体錠剤（５００ｍｇ）と比較した。実施例３に記載したプロトコルに従い、これらの生成物を絶食対象に与えた。
【００９１】
５００ｍｇのＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲまたは５ｍＬの実施例１または実施例４を絶食テスト対象に投与した。
【００９２】
結果は以下の通りである。
【表】
2004505913.tif 000008
【００９３】
実施例８
用いたテスト処方が実施例５のメトフォルミン液体（１００ｍｇ／ｍＬ５ｍＬ）であった以外は、実施例７の手法を反復した。結果をＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＲの５００ｍｇ錠剤で得られた結果と比較した。結果を以下の表にまとめる。
【表】
2004505913.tif 000009
【００９４】
かくして、本発明の液体処方は、宗教的理由を含めた種々の理由で数時間絶食する対象が摂取することができ、副作用を被る機会は最小化される。しかしながら、固体処方に対する液体処方の利点は、特に、胃が空の場合に実現される。通常、通常の食事の摂取後１時間以内に胃は空になる。患者が食事を摂取し、胃が空になった後に、固体錠剤よりはむしろ液体処方を投与するのが有利である。さらに詳しくは、前記にて示したごとく、実質的に空の胃を有する患者に液体処方を投与すると、胃腸管からより少量のメトフォルミンまたはその医学上許容される塩が吸収される。液体処方を摂取した場合、患者が適切な用量を受けつつあるが、患者は、固体形態におけるその投与と比較して、メトフォルミンまたはその医薬上許容される塩の悪影響を被る危険性はより低い。本発明の液体メトフォルミンを用いると、固体投与形態で観察される血漿プロフィールにおいて広い変動は見ない。
【００９５】
液体処方は投与を容易とするのみならず、その固体形態−錠剤よりもかなり良好かつ安全である。
【００９６】
本発明の液体処方のもう１つの利点は、その投与の滴定が、固体投与形態に対してかなり単純、正確かつ再現可能であることである。例えば、もし５０ｍｇの用量を投与するのに液体処方が１００ｍｇ／ｍＬ強度にて入手できれば、必要なのは、容易に測定することができる０．５ｍＬを投与することである。もし１０００ｍｇを投与すべきであれば、必要なのは１０ｍＬを投与することである。しかしながら、固体経口投与形態では同一の柔軟性は利用できない。現在、メトフォルミンの固体投与形態で市販されている量は錠剤当たり５００ｍｇ、８５０ｍｇおよび１０００ｍｇである。もし患者が利用可能な錠剤で存在するよりも少量の投与量にてメトフォルミンを投与する必要があれば、それが市販のものにマッチしなければ、正しい投与量を得るのはかなり困難である。もしそうでなければ、患者は錠剤を破壊する必要があるが、患者は適切な量を近似できるにすぎず、特に、これは、錠剤を均一に破壊するのは困難であるからであり、かつそのような少量を秤量するための秤または他の装置は通常は患者の家に存在しないからである。その結果、患者はメトフォルミンを余りにも高いかまたは余りにも低いであろう量にて固体形態で投与するであろう。従って、固体投与経口形態では、患者は不適切な用量を受ける大きな可能性がある。
【００９７】
本発明の液体医薬組成物は、動物に、例えばヒトに投与するのに完全に安全であり、例えば、貯蔵期間の間に経口投与で安定している。
【００９８】
前記した好ましい具体例および実施例は、本発明の範囲および精神を説明するために与える。
【００９９】
本明細書中に記載した具体例および実施例は当業者をして他の具体例および実施例を明らかとするであろう。
【０１００】
これらの他の具体例および実施例は本発明の考慮内のものである。従って、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004505913.tif 000010
2004505913.tif 000011
2004505913.tif 000012
2004505913.tif 000013
2004505913.tif 000014
2004505913.tif 000015
2004505913.tif 000016
2004505913.tif 000017
2004505913.tif 000018
2004505913.tif 000019
2004505913.tif 000020
2004505913.tif 000021
2004505913.tif 000022
2004505913.tif 000023
2004505913.tif 000024
2004505913.tif 000025
2004505913.tif 000026
2004505913.tif 000027
2004505913.tif 000028
2004505913.tif 000029
2004505913.tif 000030
2004505913.tif 000031
2004505913.tif 000032
2004505913.tif 000033
2004505913.tif 000034
2004505913.tif 000035
2004505913.tif 000036
2004505913.tif 000037
2004505913.tif 000038
2004505913.tif 000039
2004505913.tif 000040
2004505913.tif 000041
2004505913.tif 000042
2004505913.tif 000043
2004505913.tif 000044
2004505913.tif 000045
2004505913.tif 000046
2004505913.tif 000047
2004505913.tif 000048
2004505913.tif 000049
2004505913.tif 000050
2004505913.tif 000051
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505913.tif 000052
【国際調査報告】
2004505913.tif 000053
2004505913.tif 000054