(57)【要約】【課題】アムロジピンの製造方法の提供を提供すること。【解決手段】ピロール誘導体、メチルアミノクロトネートおよび２−クロロベンズアルデヒドをハンチュ（Hantzsch reaction）反応させた後、得られた１，４−ジヒドロピリジン誘導体のピロール基をヒドロキシルアミンヒドロクロリドの作用によってアミン基に転換させることによりアムロジピンが高収率で製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ） 式（II）の化合物、式（III）のアミノクロトネートおよび式（IV）の２−クロロベンズアルデヒドをハンチュ反応させて式（Ｖ）の化合物を得る段階；および
（ｂ） 式（Ｖ）の化合物を水と有機溶媒の混合物中でヒドロキシルアミンヒドロクロリド処理する段階を含む、式（Ｉ）のアムロジピンを製造する方法。
【化１】
2004523572.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンまたはアルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルである。）
【請求項２】
段階（ａ）が有機溶媒中で式（II）の化合物、アミノクロトネートおよび２−クロロベンズアルデヒド０．９〜１．２：１：１モル比の混合物を還流して行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ｂ）が式（Ｖ）の化合物に対して１５〜２５当量比のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの存在下で式（Ｖ）の化合物を還流して行われる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｂ）が式（Ｖ）の化合物に対して１０当量比の量のトリエチルアミンの存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法で用いられた式（II）のピロール誘導体：
【化２】
2004523572.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンまたはアルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｅｔはエチルである。）
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い収率でアムロジピンを製造する合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは、下記式（Ｉ）で表される化合物、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートの一般名で、長期間作用するカルシウムチャンネル遮断剤（calcium-channel blocker）であり、狭心症、高血圧および鬱血性心臓麻痺のような心臓血管系疾患の治療に有用な物質である。この化合物は回転が制限される二還形の軸の周囲に２つの異なるエステル基を有するため非対称的である。
【化３】
2004523572.tif 000002
アムロジピンを合成するための数多くの方法が報告されているが、下記に詳しく説明するように、これらの方法は一般的に臨界ハンチュ反応（Hantzsch reaction）段階の収率が低いので生産性に問題があった。
【０００３】
たとえば、反応式１に示すように、アジド化合物をメチルアミノクロトネートおよび２−クロロベンズアルデヒド化合物とともにハンチュ反応させて１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得た後、アジド基を還元させてアムロジピンを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００４】
反応式１
【化４】
2004523572.tif 000003
（式中、ＥｔおよびＭｅは各々エチルおよびメチルである。）
しかし、この方法は、収率が１９％と低く、アジド化合物の爆発危険性のため、大量生産に適用することが難しいという問題がある。
【０００５】
また、下記反応式２に示すように、フタルイミドアミン保護基を有する誘導体を用いてハンチュ反応を行い、アミン保護基を除去してアムロジピンを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照。）。
【０００６】
反応式２
【化５】
2004523572.tif 000004
（式中、ＥｔおよびＭｅは各々エチルおよびメチルである。）
しかし、この方法もまたハンチュ反応の収率が、たとえば、２５％と低いという問題がある。
【０００７】
また、下記反応式３に示すように、アミン基が２つのベンジル基によって保護される誘導体を用いてハンチュ反応を行い、前記ベンジル基を除去する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００８】
反応式３
【化６】
2004523572.tif 000005
（式中、Ｂｎはベンジルであり、Ｅｔはエチル、そしてＭｅはメチルを各々示す。）
この反応もまた１０％の低い収率を伴い、ベンジル基の除去のために２段階の水素化反応が要求されるという問題がある。
【０００９】
さらに、下記反応式４に示すように、アミン基がトリフェニルメチル基によって保護される誘導体を用いてハンチュ反応を行い、ベンゼンスルホン酸で処理してアミン保護基を除去することにより、ベシル酸アムロジピン（アムロジピンベンゼンスルホネート）を製造する方法が開示されている（例えば、特許文献３参照。）。
【００１０】
反応式４
【化７】
2004523572.tif 000006
（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｅｔはエチル、そしてＭｅはメチルを各々示す。）
この複雑な方法の収率は７％と非常に低い。
【００１１】
さらに、下記反応式５に示すように、ハロゲン化誘導体を用いてハンチュ反応を行い、反応産物のハロゲン基が以降アミン基に転換される方法が開示されている（例えば、特許文献４参照。）。
【００１２】
反応式５
【化８】
2004523572.tif 000007
（式中、ＥｔおよびＭｅは各々エチルおよびメチルである。）
塩素−含有産物は後続のアミン置換反応において非反応性であるため、これに対応するヨード誘導体にあらかじめ転換されなければならない。このようなハロゲン誘導体を用いても、アムロジピンの総収率は２２％、またはその以下である。
【００１３】
したがって、従来の方法はすべて収率が低いという問題があり、高収率でアムロジピンを生産できる改良された方法が要求されている。
【特許文献１】
韓国特許公報第８７−９０９号
【特許文献２】
韓国特許公報第８６−１９２１号
【特許文献３】
米国特許公報第５，３８９，６５４号
【特許文献４】
米国特許公報第６，０４６，３３７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の主な目的は、高収率でアムロジピンを製造する改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施態様によって、本発明では、
（ａ）式（II）の化合物、式（III）のアミノクロトネートおよび式（IV）の２−クロロベンズアルデヒドをハンチュ反応させて式（Ｖ）の化合物を得る段階；および
（ｂ）式（Ｖ）の化合物を水と有機溶媒の混合物中でヒドロキシルアミンヒドロクロリド処理する段階を含む、式（Ｉ）のアムロジピンを製造する方法が提供される。
【化９】
2004523572.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンまたはアルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルである。）
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る方法は、従来の方法よりも遥かに高い収率でアムロジピンを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の方法を示すと下記反応式６の通りである。
【００１８】
反応式６
【化１０】
2004523572.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＥｔおよびＭｅは前記で定義した通りである。）
式（II）のピロール誘導体は新規化合物であり、本発明を実施するにおいて、Ｒ１とＲ２はメチルであることが好ましい。式（II）のピロール誘導体は、［J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2801,(1984)］に開示された方法に従って高収率で製造でき、下記反応式７に示すように、アミン基がピロールの形態に保護される。
【００１９】
反応式７
【化１１】
2004523572.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＥｔは前記で定義した通りである。）
本発明の方法は、ピロール基が強塩基の存在下でも高収率で、たとえば、９０％の収率で置換反応を可能にするということに長所がある。そのような塩基条件は一般的なアミン保護基が用いられない。また、前記ピロール基は隣接するエステル保護基に影響を与えなく、ヒドロキシルアミンの作用によってアミンに容易に転換できる。
【００２０】
本発明の方法に係る段階（ａ）において、式（II）のピロール誘導体を式（III）のメチルアミノクロトネートおよび２−クロロベンズアルデヒドとともにハンチュ反応を行うことにより、高収率の式（Ｖ）の化合物が得られるが、前記反応は一般的に２０時間有機溶媒中で０．９〜１．２：１：１の当量比でピロール誘導体、アミノクロトネートおよび２−クロロベンズアルデヒドを還流しながら行われる。前記有機溶媒は、イソプロパノールおよび１−ブタノールのようなＣ１−４アルカノールであってもよい。この反応の収率は従来公知のハンチュ反応の収率よりも遥かに高い約５３％である。
【００２１】
段階（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物に対して１５〜２５当量比の範囲、好ましくは２０当量比のヒドロキシルアミン塩、好ましくは、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドの存在下で、水と有機溶媒の混合物中で４〜５時間式（Ｖ）の化合物を還流させて高収率でアムロジピンが得られる。特に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して１０当量比等の量で添加されるトリエチルアミンと合わせて使用すると、高い収率が得られる。有機溶媒はイソプロパノール、メタノール、エタノールまたは１−ブタノールであり、水の体積に対して３〜５体積、好ましくは４体積で混合されてもよい。
【００２２】
本発明によれば、式（Ｖ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は従来可能であった収率よりも遥かに高い収率で得られ、アムロジピンに転換され得る。このように本発明の方法はアムロジピンを大量生産するのに有用である。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００２４】
（製造例１）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エタノールの製造
アミノエタノール３０．５ｇ（０．５ｍｏｌ）、アセトニルアセトン５７ｇ（０．５ｍｏｌ）および酢酸０．３５ｇ（５ｍｍｏｌ，触媒量）をトルエン３００ｍｌに加えた後、ディーンスターク（Dean-stark）トラップを用いて３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、３０分間撹拌した。有機層をシリカゲルパッド（pad）に通して濾過した後、濾液を減圧蒸留して淡黄色の標題化合物６６ｇ（収率：９５％）を得た。
【００２５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 5.82(s,2H), 3.94(t, 2H, J=6Hz), 3.78(t,2H, J=6Hz), 2.28(s,6H)。
【００２６】
（製造例２）エチル４−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エトキシ］アセトアセテートの製造
テトラヒドロフラン５００ｍｌ溶液に水素化ナトリウム３２ｇ（６０％油分散液）を加え、製造例１で得られた２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エタノール５６ｇ（０．４ｍｏｌ）を加えた後室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、これにエチル４−クロロアセトアセテート６５．８４ｇ（０．４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かした溶液を２時間にわたって滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、３Ｎ塩酸でｐＨを６〜７に調整した。これに十分な量の水を加え、残った固体沈殿物を溶解し、酢酸エチル６００ｍｌと１００ｍｌとで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、カーボン処理して脱色した後、減圧蒸留して溶媒を除去して淡黄色油状の標題化合物９６．２ｇ（収率：９０％）を得た。
【００２７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 5.86(s,2H), 4.19(q, 2H, J=7.1Hz), 4.04(s,2H), 3.98(t,2H, J=6.0Hz), 3.65(t,2H, J=6.0Hz), 3.41(s,2H), 2.23(s,6H), 1.27(t,3H, J=7.1Hz)。
【００２８】
（実施例１）３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートの製造
（段階ａ）３−エチル−５−メチル−２−［（２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エトキシ）−メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートの製造
製造例２で得られたエチル４−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エトキシ］アセトアセテート１１．４ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド６ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノクロトネート４．９ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１００ｍｌに加えた後、この混合物を２０時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物１１ｇ（収率：５３％）を得た。
【００２９】
m.p: 46〜48 ℃
Mass: m/z= 509.11(M+Na)+, 485.94(M+H)+
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm):7.07〜7.36(m,4H), 6.65(b,1H,NH), 5.86(s,2H), 5.40(s,1H), 4.73(s,2H), 4.03〜4.11(m,4H), 3.74(t,2H, J=5.4Hz), 3.64(s,3H), 2.31(s,6H), 2.27(s,3H), 1.24(t,3H, J=7.1Hz)
IR(KBr): 3377, 2977, 2945, 1692, 1480, 1433, 1305cm-1。
【００３０】
（段階ｂ）３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートの製造
段階１で得られた３−エチル−５−メチル−２−［（２−（２，５−ジチルピロール−１−イル）エトキシ）−メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレート７．９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド２２．６ｇ（３２４ｍｍｏｌ，２０ｅｑ）およびトリエチルアミン１６．４ｇ（１６２ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）をイソプロパノール６０ｍｌと水１５ｍｌの混合溶媒に添加した後４．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後減圧蒸留してイソプロパノールを除去した。残滓に水１００ｍｌを加えた後、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１〜２に調整した後、エチルエーテル５０ｍｌで２回洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８〜９に調整した後酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧蒸留して溶媒を除去した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色泡（foam）状の標題化合物５．１ｇ（収率：７７％）を得た。
【００３１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.40(br. s,1H, NH), 7.02〜7.37(n, 4H, ArH), 5.39(s,1H), 4.75(d.d., 2H), 4.02( q,2H), 3.71(m,2H), 3.60(s,3H), 3.12(m,2H), 2.70(br,2H, NH), 2.36(s,3H) 1.19(t,3H)。
【００３２】
【国際公開パンフレット】
2004523572.tif 000013
2004523572.tif 000014
2004523572.tif 000015
2004523572.tif 000016
2004523572.tif 000017
2004523572.tif 000018
2004523572.tif 000019
2004523572.tif 000020
2004523572.tif 000021
2004523572.tif 000022
2004523572.tif 000023
2004523572.tif 000024
2004523572.tif 000025
2004523572.tif 000026
2004523572.tif 000027
【国際調査報告】
2004523572.tif 000028
2004523572.tif 000029