(57)【要約】眼のグラム陽性菌感染症を処置および／または予防するのに有効な濃度にある１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬（例えばリネゾリド）と、組成物が約２時間〜約２４時間の眼中有効滞留時間を有するよう、流涙により眼から組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分とを活性剤として含む、眼への局所投与に適した医薬用組成物が提供される。本組成物は、例えば、その場でゲル化可能な溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼への局所投与に適した医薬用組成物であって、眼の１つ以上の組織のグラム陽性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度にある１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と；前記組成物が約２時間〜約２４時間の眼中有効滞留時間を有するよう、流涙により眼から前記組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分と；を活性剤として含む前記医薬用組成物。
【請求項２】
前記活性剤が、式
【化１】
2004510809.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ） Ｃ１−８アルキル基（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシルオキシ、またはベンゾキシ基で置換されていてもよく、Ｃ３−６シクロアルキル基が含まれる）（ｃ）アミノ基、（ｄ）モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ならびに（ｅ）Ｃ１−８アルコキシ基から選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌ基から独立的に選択され；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１、および（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択され、このときＲ１は前記にて定義した通りであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基から選択され、ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり； そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７、またはＳ（Ｏ）ＮＲ７であって、このときＲ７は、Ｈ； Ｃ１−４アルキル基（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、またはＣ１−８ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）； およびｐ−トルエンスルホニル基から選択される〕で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩から選択される１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬を含む、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項３】
前記式において、Ｒ１がＣＨ３であり； Ｒ２とＲ３がＨとＦから独立的に選択されるが、Ｒ２とＲ３の少なくとも一方がＦであり； Ｒ４とＲ５がそれぞれＨであり； ｎが１であり； そしてＸが、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択される、請求項２記載の医薬用組成物。
【請求項４】
前記活性剤が、リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから選択される１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬を含む、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項５】
前記活性剤がリネゾリドである、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項６】
前記活性剤がＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項７】
眼にさすとその場でゲル化可能な溶液、懸濁液、および溶液／懸濁液； ゲル； 軟膏； ならびに眼へのインプラントに適した固体物；から選択される形態をとっている、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項８】
眼科的に適合するｐＨと浸透圧とを有する、その場でゲル化可能な溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液である、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項９】
前記活性剤が溶解している、請求項８記載の医薬用組成物。
【請求項１０】
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌのオキサゾリジノン抗細菌薬を含む、請求項８記載の医薬用組成物。
【請求項１１】
約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌのオキサゾリジノン抗細菌薬を含む、請求項８記載の医薬用組成物。
【請求項１２】
二糖類反復構造単位１つ当たり平均で約２以下のサルフェート基を有する二糖類構造単位を含むカラギーナンを、ゲル化剤として約０．１重量％〜約２．５重量％の量にて含む、請求項８記載の医薬用組成物。
【請求項１３】
前記カラギーナンが、二糖類構造単位１つ当たり平均で約１．５〜約２のサルフェート基を有する、請求項１２記載の医薬用組成物。
【請求項１４】
前記カラギーナンがイオータカラギーナンである、請求項１２記載の医薬用組成物。
【請求項１５】
抗微生物的に有効な量の保存剤をさらに含む、請求項１２記載の医薬用組成物。
【請求項１６】
前記保存剤が組成物中に溶解状態にある、請求項１５記載の医薬用組成物。
【請求項１７】
前記保存剤が、イミダゾリジニルウレア、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、チメロサール、クロロブタノール、ソルビン酸、およびこれらの混合物から選択される、請求項１５記載の医薬用組成物。
【請求項１８】
グラム陰性菌に対して有効な１種以上の抗細菌薬をさらに含む、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項１９】
グラム陰性菌に対して有効な前記抗細菌薬が、アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン（ｄｏｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムから選択される、請求項１８記載の医薬用組成物。
【請求項２０】
眼科的に許容しうる賦形剤成分の１種以上が粘度向上剤である、請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項２１】
前記粘度向上剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項２０記載の医薬用組成物。
【請求項２２】
眼への局所投与に適した医薬用組成物であって、眼の１つ以上の組織のグラム陽性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度にある１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と；眼への局所施用後の少なくとも２時間にわたって眼の涙液中における活性剤濃度がＭＩＣ９０より上に保持されるよう、流涙により眼から前記組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分と；を活性剤として含む、上記の医薬用組成物。
【請求項２３】
温血動物の眼における細菌感染を処置および／または予防する方法であって、
その方法は、治療的もしくは予防的に有効な量の組成物を１回以上の局所施用のそれぞれにおいて眼に投与することを含み、
その組成物は、１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と；組成物が約２時間〜約２４時間の眼中有効滞留時間を有するよう、流涙により眼から組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分と；を活性剤として含む、上記の方法。
【請求項２４】
前記温血動物がヒトである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
グラム陰性菌に対して有効な１種以上の抗細菌薬を、オキサゾリジノン抗細菌薬との併用療法にて眼に局所投与することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
グラム陰性菌に対して有効な前記抗細菌薬が、アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムから選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アセブトロール、アセクリジン（ａｃｅｃｌｉｄｉｎｅ）、アセチルサリチル酸、Ｎ４アセチルスルフィソキサゾール、アルクロフェナク、アルプレノロール、アンフェナク（ａｍｆｅｎａｃ）、アミロリド、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾラミド（ａｍｉｎｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベノキシネート、ベンゾフェナク（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）、ベパファント（ｂｅｐａｆａｎｔ）、ベタメタゾン、ベタクソロール、ベタネコール、ブリモニジン、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブピバカイン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルバコール、カルプロフェン、セレコキシブ、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、シプロフロキサシン、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラック、フェンブフェン、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロラック（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェノプロフェン、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フルフェナミン酸、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルオロシノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、フルルビプロフェンとそのエステル類、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）、フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イブフェナク、イブプロフェンとそのエステル類、イドクスリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、イソプロテレノール、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ラクトロラック（ｌａｃｔｒｏｌａｃ）、ラタノプロスト、レボブノロール、リドカイン、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロテプレドノール、メクロフェナメート（ｍｅｃｒｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メドリソン、メフェナミン酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジニック（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ）、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）��ＭＫ−６６３、モディパファント、ナブメトーメ（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、ナドロール、ナモキシレート（ｎａｍｏｘｙｒａｔｅ）、ナファゾリン、ナプロキセンとそのエステル類、ネオマイシン、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ニトログリセリン、ノレピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック（ｏｘｅｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、パレコキシブ、ペニシリン、パーフロキサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、ロフェコキシブ、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィルラミン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌａｍｉｎｅ）、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマシイン、バルデコキシブ、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワーファリン、ゾメピラック、および前記薬物の医薬用として許容しうる塩から選択される１種以上の薬物を、オキサゾリジノン抗細菌薬との併用療法にて眼に局所投与することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
温血動物の眼における細菌感染を処置および／または予防する方法であって、
その方法は、治療的もしくは予防的に有効な量の組成物を１回以上の局所施用のそれぞれにおいて眼に投与することを含み、
その組成物は、１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と；眼に局所施用してから少なくとも約２時間にわたって眼の涙液中における活性剤濃度がＭＩＣ９０より高く保持されるよう、流涙により眼から組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分と；を活性剤として含む、上記の方法。
【請求項２９】
眼におけるグラム陽性菌感染を局所的に処置または予防するための薬剤の製造において組成物を使用する方法であって、
その組成物が、１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と；組成物が約２時間〜約２４時間の眼中有効滞留時間を有するよう、流涙により眼から組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分と；を活性剤として含む、上記の方法。
【請求項３０】
（ａ）眼のグラム陽性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度にある１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と、（ｂ）眼のグラム陰性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度にある、オキサゾリジノン以外の１種以上の抗細菌薬とを活性剤として含む、眼への局所投与に適した医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願では、２０００年１０月１０日付け出願の米国仮特許出願第６０／２３９，１３６号、および２００１年４月２０日付け出願の米国仮特許出願第６０／２８５，３４０号のもたらす利益を特許請求している。
【０００２】
発明の分野
本発明は、眼の感染症を処置または予防するための、眼に対して局所施用するのに有用な医薬用組成物に関する。本発明は特に、グラム陽性菌による眼の感染症を処置または予防するための、眼に施用できるオキサゾリジノン抗生物質の眼科用製剤に関する。本発明の分野はさらに、このような製剤の治療的または予防的使用、およびこのような製剤を薬剤の製造において使用することを含む。
【０００３】
発明の背景
治療的および／または予防的に有用な抗生物（特に抗細菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ））作用を有する多くのオキサゾリジノン化合物が報告されている。このような化合物としては、下記の特許（いずれの特許も、参照により本明細書に組み込む）中に例示的に開示されているものがある。
【０００４】
Ｂｒｉｃｋｎｅｒによる米国特許第５，１６４，５１０号。
Ｂｒｉｃｋｎｅｒによる米国特許第５，２３１，１８８号。
ＢａｒｂａｃｈｙｎとＢｒｉｃｋｎｅｒによる米国特許第５，５６５，５７１号。
Ｒｉｅｄｌらによる米国特許第５，６２７，１８１号。
Ｂａｒｂａｃｈｙｎらによる米国特許第５，６５２，２３８号。
Ｂａｒｂａｃｈｙｎらによる米国特許第５，６８８，７９２号。
Ｒｉｅｄｌらによる米国特許第５，６９８，５７４号。
Ｂｅｔｔｓによる米国特許第６，０６９，１４５号。
上記の米国特許第５，６８８，７９２号に開示されている化合物としては、例えば、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（本明細書ではリネゾリドとも呼ぶ）が含まれる。リネゾリドは式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2004510809.tif 000002
に示す構造を有しており、ファルマシア・コーポレーションからジボックス（Ｚｙｖｏｘ）（登録商標）の品名で薬剤として市販されている。リネゾリドは、下記属の生物を含めたグラム陽性生物に対して強い抗菌活性を示す：ブドウ球菌〔例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）〕、連鎖球菌〔例えば、緑連菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）〕、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、およびナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）。このようなグラム陽性生物の多くは、他の抗生物質に対しては相当なレベルの抵抗性を発現している。細菌性角膜炎の全ケースの約６５％、および細菌性結膜炎の全ケースの約８５％が、上記のようなグラム陽性生物による感染に起因している。
【０００６】
上記の米国特許第５，６８８，７９２号は、リネゾリドを含めて、本発明の抗生物質のオキサゾリジノン化合物を、皮膚への局所施用のためにゲルまたはクリームとして処方できる、ということを開示している。
【０００７】
国際公開ＷＯ００／０３７１０（参照により本明細書に組み込む）は、眼における細菌性角膜炎または細菌性結膜炎を処置する方法を開示し、その方法は細菌感染した眼にオキサゾリジノン抗生物質を局所投与することを含む。ＷＯ００／０３７１０の方法に従って使用するための好ましいオキサゾリジノン化合物としては、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リネゾリド）および（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（エペレゾリド）がある。オキサゾリジノン化合物は、溶液、クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁液、または徐放性剤等の製剤の形で投与するとされており、好ましいのは溶液である。溶液中１０重量／体積％と１２重量／体積％のリネゾリドを含んだ製剤が例示されている。製剤は、７〜１０日にわたって毎日２〜４回投与するか、または感染症が癒えるまで投与すること、そして各回の投与ごとに好ましくは約１滴〜約５滴の製剤を投与すること、が示されている。ＷＯ００／０３７１０にはさらに、オキサゾリジノン化合物は、個別に使用することもできるし、もう１種別のオキサゾリジノン化合物と組み合わせて使用することもできるし、他の抗細菌薬（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて使用することもできるし、あるいは非抗細菌薬と組み合わせて使用することもできる、ということが開示されている。
【０００８】
国際公開ＷＯ００／１８３８７（参照により本明細書に組み込む）は、オキサゾリジノン抗微生物剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔ）を含む眼科用組成物を開示している。ＷＯ００／１８３８７による好ましいオキサゾリジノン化合物は、上記米国特許第５，６２７，１８１号に記載のオキサゾリジノン化合物である。所望により、組成物は抗炎症薬をさらに含んでもよい。典型的には、１〜４滴の溶液もしくは懸濁液、またはこれに相当する量の軟膏、ゲル、または他の固体組成物もしくは半固体組成物を１日当たり１〜４回施用する、としている。
【０００９】
眼への薬物の局所投与についての問題点は、眼の外面から高い割合で薬物が失われるということである。結膜嚢を含めた眼の外面にはごく少量の流体しか収容できず、また通常の状態では、涙液が有効な容積のほとんどを満たしてしまう。流失することなくヒトの眼が受け入れることのできる、薬物製剤の形態における流体のさらなる量は約３μｌ〜約２５μｌの範囲で変わるが、通常は約１０μｌである。さらに、涙液の交替速度が高く（通常は１分間に約１６％）、この結果、滴下した薬物が通常の涙液排出によって速やかに失われうる。従って通常の状態においては、薬物を含んだ溶液組成物もしくは懸濁液組成物の１〜２滴を眼の外面にさしてから５分後には、薬物用量の約１０％〜約２０％しか眼の外面に保持されず、１５分以内には組成物がほぼ完全になくなる。例えば、「Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＆ Ｊｅｎｓｅｎ（１９７９）， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ） ５７， ５６４−５８１」を参照。局所投与の刺激によって引き起こされる反射性まばたきと流涙のために、より速やかな薬物消失をきたすことがある。
【００１０】
滴下した製剤の粘度を、従って涙液の粘度を増大させると、涙液排出の速度を遅くすることができ、これによって眼の外面における薬物の滞留時間を増大させることができる。こうした理由からしばしば軟膏が使用されるが、軟膏は、まぶたの自由な動きや視界を妨げるために不快感を催すことが多い。従って、通常は透明な水溶液と懸濁液が好ましい選択であり、特に昼間の投与に対してはそうである。
【００１１】
Ｍｉｃｈａｅｌｓによる米国特許第３，８６７，５１９号（参照により本明細書に組み込む）は、制御された速度で薬物を眼に供給するためのデバイスを開示しており、このデバイスは、生分解性マトリックス中に閉じ込められた薬物の内側リザーバーと、薬物が通過して眼中に進んでいく外側の生体内崩壊性膜とを含む。
【００１２】
Ｓｈｅｌｌによる米国特許第３，９１４，４０２号（参照により本明細書に組み込む）は、薬物の固体粒子を生体内崩壊性ポリマー（例えば、ポリエステル、架橋ゼラチン、またはポリカルボン酸）中に封入した状態で含む眼科用剤形を開示している。眼中でポリマーが徐々に崩壊し、制御された速度で薬物が放出される、としている。
【００１３】
Ｈｕｓｓａｉｎらによる米国特許第３，９６０，１５０号（参照により本明細書に組み込む）は、薬物を含有した生体内崩壊性の眼用インサート（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔ）を開示している。眼用インサートが眼中において崩壊することにより、薬物が制御された速度で放出される、としている。
【００１４】
Ｗｈｉｔａｋｅｒ 及び Ｇａｄによる米国特許第３，９６３，０２５号（参照により本明細書に組み込む）は生体内崩壊性の眼用薬物送達デバイスを開示し、そのデバイスは眼中保持性が改良されているとしている、。
【００１５】
Ａｒｎｏｌｄによる米国特許第４，０１４，３３５号（参照により本明細書に組み込む）は、複数の壁体（そのうちの１つが、薬物に対して透過性であって、且つ薬物の放出速度を制御する物質から形成されている）で囲まれた薬物リザーバーを有する造形体（ｓｈａｐｅｄ ｂｏｄｙ）を備えた眼用薬物送達デバイスを開示している。
【００１６】
Ｈｉｇｕｃｈｉ 及び Ｈｕｓｓａｉｎによる米国特許第４，０５７，６１９号（参照により本明細書に組み込む）は、それを通して薬物が拡散することのできるエチレン−ビニルエステルコポリマーを含んだ眼用薬物送達システム（ａｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）を開示している。
【００１７】
Ｚａｆｆａｒｏｎｉによる米国特許第４，１８６，１８４号（参照により本明細書に組み込む）は、眼中に挿入することができて、薬物を制御して放出するために、眼のあらかじめ選定した組織のほうに配向させることのできる薬物放出用ポータルを有する眼用薬物送達システムを開示している。
【００１８】
Ｈａｓｌａｍらによる米国特許第４，４７４，７５１号（参照により本明細書に組み込む）は、薬物（好ましくは水溶性薬物）と、ヒトの体温でゲルを形成する１０〜５０重量％の熱硬化性ポリマーとを含んだ液体水性眼科用組成物を開示している。このような液体組成物を眼にさすと、ゲルが形成され、これによって涙液排出による眼からの薬物の消失が妨げられる、としている。このような組成物は、抗細菌薬（例えばバンコマイシン）の眼科的送達（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に対して有用である、としている。
【００１９】
Ｍａｚｕｅｌ 及び Ｆｒｉｔｅｙｒｅによる米国特許第４，８６１，７６０号（参照により本明細書に組み込む）は、その場でゲル化する液体組成物を開示しており、眼科用途に適しているとしている。該組成物は、涙液のイオン強度に応じて液体−ゲル相転移を起こす多糖類を水溶液中に含有する。適切な多糖類はゲランガムであり、組成物の０．１重量％〜２重量％の濃度にて使用することができる。このような組成物は、抗細菌薬（例えばバンコマイシン）の眼科的送達に対して有用である、としている。
【００２０】
Ｄａｖｉｓらによる米国特許第５，１９２，５３５号（参照により本明細書に組み込む）は、点眼薬として使用するのに適しているとしている液体組成物を開示しており、異なったその場ゲル化メカニズムを利用している。これらの組成物は、ある程度架橋したカルボキシル含有ポリマー（例えばポリカルボフィル）を含んでおり、約３．０〜約６．５のｐＨを有する。このような組成物を眼にさすと、約７．２〜約７．４のｐＨを有する涙液との接触によってゲル化が起き、それによって眼中滞留時間が増大するとされており、この結果、組成物中に含まれている薬物の徐放出が可能となる。このような組成物に対して有用であるとしている薬物としては、例えばバンコマイシン等の抗生物質がある。
【００２１】
Ｍｉｓｓｅｌらによる米国特許第５，２１２，１６２号（参照により本明細書に組み込む）は、眼科用途に対して適しているとしている、さらに別の、その場でゲル化する液体組成物を開示している。該組成物は、薬物、その薬物と結合する微細（好都合には約１μｍ〜約２５μｍの粒径）なキャリヤー、およびゲル化用多糖類〔好ましくはカラギーナン、特に、二糖類構造単位１つ当たり１．０以下のサルフェート部分を有するカラギーナン（例えば、ユーケマカラギーナン、カッパカラギーナン、またはファーセレラン）〕を含有する。このような組成物は、抗感染薬（例えばシプロフロキサシン）の眼科的送達に対して有用であるとしている。
【００２２】
Ｌａｎｇらによる米国特許第５，４０３，８４１号（参照により本明細書に組み込む）は、眼科用途に適しているとしている、さらに別のその場ゲル化液体組成物を開示している。これらの組成物は、０．５％〜１．０％の塩化ナトリウム水溶液中でゲル化することのできる、二糖類構造単位１つ当たり１．０以下のサルフェート部位をもったカラギーナンを含有している。このような組成物は、抗感染薬（例えばシプロフロキサシン）の眼科的送達に対して有用であるとしている。
【００２３】
Ｖｉｅｇａｓらによる米国特許第５，５８７，１７５号（参照により本明細書に組み込む）は、眼科用途に適しているとするその場ゲル化液体組成物をさらに開示している。これらの組成物は、イオン性多糖類（例えば、ゲランガム、アルギナートガム、またはキトサン）および皮膜形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、またはポリビニルピロリドンなど）を含有している。これらの組成物は、涙液のｐＨに適合するように緩衝剤でｐＨ処理する。カルシウムイオンと接触するとゲル化が起こる、としている。このような組成物は、抗細菌薬（例えばバンコマイシン）の眼科的送達に対して有用である、としている。
【００２４】
Ｗｏｎｇ 及び Ｋｏｃｈｉｎｋｅによる米国特許第５，８６９，０７９号（参照により本明細書に組み込む）は、疎水性物質（例えば乳酸／グリコール酸ポリエステル）と親水性物質（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）とを含んだ生分解性の眼用インプラント（埋込剤；ｉｍｐｌａｎｔ）を開示しており、こうした物質の組み合わせにより、互いの放出および該インプラント中に含有されている薬物の放出が調整される、としている。
【００２５】
Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅらによる米国特許第５，８７６，７４４号（参照により本明細書に組み込む）は、合成ポリマー（例えば、ポリカルボフィルやポリビニルアルコール）とバイオポリマー（例えば、アルギン酸、ヒアルロン酸、およびデルマタン硫酸）との混合物を含む生体組織付着性組成物（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）および粘膜付着性組成物（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を開示し、眼科用組成物として有用であるとしている幾つかの組成物も含まれる。このような組成物は、処置される眼と特定の薬物との接触時間を増大できる、としている。
【００２６】
ヨーロッパ特許第０４２４０４３号（参照により本明細書に組み込む）は、眼中の涙液の蛋白質と相互作用して液体−ゲル転移を起こす硫酸化多糖類またはそれらの誘導体を含んだ眼科用液体組成物を開示している。このような硫酸化多糖類は、カッパカラギーナン、イオータカラギーナン、およびこれらの混合物を含むとしている。該組成物は抗細菌薬の眼科的送達に対して有用である、としている。
【００２７】
上記特許文献のいずれもが、処置される眼の中における滞留時間を長くした組成物中に、オキサゾリジノン抗生物質を調剤することを具体的には意図していない。上記特許文献のいずれもが、保存剤をさらに含んだこのような組成物を具体的には意図していない。上記特許文献のいずれもが、固体粒状物を含有しないこのような組成物を製造する上での問題点を当業者が予想するようには述べていないし、あるいはこうした問題点に対する解決策を当業者が見出すようには述べていない。上記特許文献のいずれもが、グラム陽性菌に対して高度の活性を有するオキサゾリジノン抗細菌薬と、グラム陰性菌に対して有効な１種以上の抗細菌薬との組み合わせ療法または同時配合を明確には意図していない。
【００２８】
眼の細菌感染を局所的に処置および／または予防するのに適していて、長時間（例えば、少なくとも約２時間、好ましくはそれ以上）にわたって薬物を眼に連続的に供給するような、オキサゾリジノン抗生物質を含んだ組成物が依然として要求されている。保存剤をさらに含んだ組成物が特に要求されている。さらに、処置される眼に対して不快感および／または刺激を引き起こす恐れのある固体粒状物を実質的に含まない組成物が特に要求されている。さらに、グラム陰性生物とグラム陽性生物（特に、ほとんどの抗生物質に対して抵抗性をもつようになったグラム陽性生物）の両方に対して有効な、眼科的に許容しうる併用療法または同時配合が要求されている。
【００２９】
以下に説明する本発明によって、これらの要求の１つ以上が満たされることがわかるであろう。
発明の概要
本発明は、眼への局所投与に適した医薬用組成物であって、眼の１つ以上の組織のグラム陽性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度の１種以上のオキサゾリジノン抗菌薬と、その組成物が約２時間〜約２４時間の眼中有効滞留時間を有するよう、流涙によって眼からその組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分とを活性剤として含む前記医薬用組成物を提供する。
【００３０】
流涙は涙液の生成であって、外部的な洗い流しによって、及び鼻涙管を介したの鼻咽腔中への涙液排出によって眼から物質を取り去ってしまうことがある。処置される眼から眼科用組成物が除去されると、涙液中の活性剤濃度が減少し、従って標的組織中の活性剤濃度が減少する。
【００３１】
持続的な抗細菌作用を得るためには、涙液中の濃度、および標的組織（例えば、結膜や角膜）における濃度が、当該活性剤に対するＭＩＣ９０より高い値を保持していなければならない。ＭＩＣ９０は、標的生物（ここでは感染性のグラム陽性菌）の９０％に対する最小阻止濃度である。例えば、活性剤がリネゾリドの場合、ＭＩＣ９０は約４μｇ／ｍｌである。本明細書で言う“有効滞留時間（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ）”とは、組成物を眼に施用してから、涙液および／または標的組織中の活性剤濃度が、当該活性剤に対するＭＩＣ９０より高い値を保持している時間を意味している。
【００３２】
従って本発明の組成物は、少なくとも約２時間にわたって持続的な抗細菌作用をもたらす。
本発明はさらに、上記組成物を使用して、眼のグラム陽性菌感染症を処置または予防するための薬剤を製造する方法を提供する。
【００３３】
本発明にはさらに、眼のグラム陽性菌感染症を処置または予防する方法も含み、その方法は上記組成物を治療的または予防的に有効な用量にて眼に施用することを含む。
【００３４】
本発明はさらに、眼のグラム陽性菌感染症とグラム陰性菌感染症を処置または予防する方法を提供し、その方法は１種以上のオキサゾリジノン抗生物質と、グラム陰性菌に対して有効な１種以上の抗生物質とを併用療法（同時配合を含む）にて眼に局所施用することを含む。ここで言う“併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）”とは、オキサゾリジノンの眼科的に許容しうる組成物と、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質の眼科的に許容しうる別の組成物とを、これら２種類の抗生物質の共同した作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）による有益な効果が得られるよう意図した処方計画にて、同時に又は逐次的に眼に局所投与することを意味している。ここで言う“同時配合（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）”とは、オキサゾリジノンとグラム陰性菌に対して有効な抗生物質とが、眼科的に許容しうる単一組成物の成分として眼に局所投与される、ということを意味している。
【００３５】
本発明のある実施態様においては、本明細書に記載の組成物は、既存の細菌感染症の処置において局所的に使用される。本発明の組成物と方法が有用であるような眼の感染症としては、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、眼窩蜂巣炎、眼窩周囲蜂巣炎（ｐｒｅｓｅｐｔａｌ ｃｅｌｌｕｌｉｔｉｓ）、および眼内炎などがあるが、これらに限定されない。好ましい方法においては、感染した組織が、涙液によって直接浸される組織である（例えば結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、および眼瞼結膜炎の場合のように）。
【００３６】
原因となっている生物が細菌ではない場合の眼の感染症においては、二次的な細菌感染症を抑えるべく本発明の組成物を予防的に使用するという点で有益なことがある。このような状況の例としては、ウイルスが原因の結膜炎と角膜炎（例えばアデノウイルス性結膜炎、伝染性軟属腫、単純ヘルペス性結膜炎、単純ヘルペス性角膜炎など）および真菌性角膜炎がある。
【００３７】
本発明の組成物の予防的使用としてはさらに、外傷後予防（特に術後の予防）および眼の手術前の予防がある。
“グラム陽性菌感染症を処置および／または予防するのに有効な濃度”の性質は、投与しようとするオキサゾリジノン化合物の種類； 活性剤の特定の処方によってもたらされる滞留時間； 投与対象物の種、年齢、および体重； 処置または予防が求められる眼科疾患の状況； ならびにその状況の重大性； などのファクターに依存し、他にも種々のファクターがある。リネゾリドの場合、眼への局所投与用の本発明の組成物中における有効濃度は、重量／体積の表示にて一般には約０．０１％〜約２０％の範囲、より典型的には約０．０５％〜約８％の範囲である。リネゾリド以外のオキサゾリジノン化合物の場合、適切な濃度範囲は、上記のリネゾリド濃度範囲と治療学的に同等であるような範囲である。
【００３８】
本発明の組成物は、好都合には（必ずしもそうする必要はないが）、その場でゲル化可能な水性液体として処方され、点眼薬として投与することができる。一般には、従来の施用手段（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｍｅａｎｓ）によってなされる液滴は１滴当たり約１０μｌ〜約４０μｌの体積を有する。一般には、１〜約６滴によりオキサゾリジノン活性剤の適切な用量がもたらされる。組成物を点眼薬以外の形態で（例えば、眼科用軟膏や固体インプラントとして）投与する場合は、相当する用量を供給する。このような用量は必要に応じて投与することができるが、一般には、１日当たり１〜約６回（ほんどの場合が１日当たり２〜４回）の割合で眼に投与することにより、前記感染症の適切な持続的緩和又は予防がなされる。
【００３９】
本明細書において製剤、組成物、または成分に関して述べている“眼科的に許容しうる”とは、処置された眼またはその機能、あるいは処置される患者の身体の健康全体に対して持続的な悪影響を及ぼさない、ということを意味している。周知のように、一時的な影響（例えば、軽微な刺激または“刺すような”感覚）は、薬物の眼科的局所投与の場合には普通に見られることであり、このような一時的影響が存在するとしても、当該製剤、組成物、または成分が、本明細書にて“眼科的に許容しうる”ものであると定義されていることと矛盾しない。しかしながら、好ましい製剤、組成物、および成分は、一時的なものであるにせよ、実質的な悪影響を引き起こさないような製剤、組成物、および成分である。
【００４０】
本発明の組成物は、眼のグラム陽性菌感染症を処置する上で極めて有効である。特定の理論に拘束されるつもりはないが、本発明の組成物が示す滞留時間がより長いことが、少なくとも優れた有効性の要因の１つになっている、と考えられる。本発明によってなされるような局所投与法においては、活性剤の用量は、治療的又は予防的に有効な血清濃度を得るために通常経口投与される用量より一般にはかなり少ない。
【００４１】
さらに、本発明の眼科用組成物中の活性剤濃度は、局所施用されるオキサゾリジノン抗生物質の単純な溶液製剤に対して典型的に示されている濃度よりはるかに低い。例えば、上記の国際公開ＷＯ００／０３７１０は、実施例６において細菌性角膜炎に対する処置を開示しており、それによればリネゾリドの１０％（１００ｍｇ／ｍｌ）溶液を、１日当たり４回、３〜５滴の量にて眼の表面に滴下し； また実施例７において細菌性結膜炎に対する処置を開示しており、それによればリネゾリドの１２％（１２０ｍｇ／ｍｌ）溶液を、１日当たり３回、３滴の量にて眼の表面に滴下する。これとは対照的に、本発明の好ましい組成物は、約０．５〜約８０ｍｇ／ｍｌ（さらに好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２〜約２．５ｍｇ／ｍｌ）のリネゾリド濃度にて有効となりうる。
【００４２】
本発明の組成物と方法によって可能となる極めて少ない用量が、本発明の大きな利点である。ここで説明しているような局所施用では、鼻涙管を介した胃腸管への排出が大幅に減少し、オキサゾリジノン抗生物質が不必要に全身に渡って分配されることが避けられ、これによってグラム陽性菌の耐性菌株の発生に対するリスクが低減される。
【００４３】
本発明の他の特徴と利点は、以下の説明から一部が明らかになるであろうし、また一部は以下の説明において指摘されるであろう。
発明の詳細な記述
前述したように、本発明は、眼への局所投与に適した医薬用組成物を提供する。本発明の医薬用組成物は、眼のグラム陽性菌感染を処置および／または予防するのに有効な濃度にある１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬（好ましくは単一のオキサゾリジノン抗細菌薬）；および、流涙によって眼から組成物が除去される速度を遅くする１種以上の眼科的に許容しうる賦形剤成分；を含む。流涙により眼から除去される速度を遅くするという賦形剤成分の効果は、組成物を、流涙によって眼から除去されにくくすることが含まれるものとして理解しなければならない。流涙によって眼から除去される速度を少なくともある程度は遅くすることにより、本発明の組成物は、約２〜約２４時間という有効な眼中滞留時間を有する。
【００４４】
本発明の組成物は、本発明に従って眼に局所施用すると、涙液および／または標的組織（例えば結膜）中のオキサゾリジノン薬物の濃度を、少なくとも約２時間にわたってＭＣＩ９０より高く保持する。濃度が少なくとも約３時間にわたってＭＩＣ９０より高く保持されるのが好ましく、少なくとも約４時間にわたってＭＩＣ９０より高く保持されるのがより好ましく、そして少なくとも約６時間にわたってＭＩＣ９０より高く保持されるのが最も好ましい。
【００４５】
好ましい実施態様においては、オキサゾリジノン薬物は、式（ＩＩ）
【００４６】
【化３】
2004510809.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ） Ｃ１−８アルキル基（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシルオキシ、またはベンゾキシ基で置換されていてもよく、Ｃ３−６シクロアルキル基が含まれる）、（ｃ）アミノ基、（ｄ）モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ならびに（ｅ）Ｃ１−８アルコキシ基から選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌ基から独立的に選択され；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１、および（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択され、このときＲ１は前記にて定義した通りであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基から選択され、ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり； そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７、またはＳ（Ｏ）ＮＲ７であって、このときＲ７は、Ｈ； Ｃ１−４アルキル基（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８ モノ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、またはＣ１−８ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基で置換されていてもよい； およびｐ−トルエンスルホニル基から選択される〕の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００４７】
本実施態様に従った特に好ましいオキサゾリジノン薬物は、Ｒ１がＣＨ３であり； Ｒ２とＲ３がＨとＦから独立的に選択されるが、Ｒ２とＲ３の少なくとも一方がＦであり； Ｒ４とＲ５がそれぞれＨであり； ｎが１であり； そしてＸがＯ、Ｓ、またはＳＯ２である； という場合の式（ＩＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様においては、オキサゾリジノン薬物が、リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから選択される。
【００４８】
これら好ましい実施態様のいずれかによれば、特に好ましいオキサゾリジノン薬物はリネゾリドである。別の特に好ましいオキサゾリジノン薬物はＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。ここでは本発明を特にリネゾリドに関して説明しているが、本明細書に記載の組成物と方法において、必要に応じてリネゾリドの全部または一部を他のいかなるオキサゾリジノン抗細菌化合物で置き換え、濃度及び容量範囲を適切に調節してもよいことは言うまでもない。
【００４９】
本発明の組成物において使用されるオキサゾリジノン化合物は、リネゾリドとエペレゾリドの場合には本質的に公知の方法〔例えば、下記の特許（それぞれを参照により本明細書に組み込む）に記載の方法〕によって製造することができる。
【００５０】
米国特許第５，６８８，７９１号。
米国特許第５，８３７，８７０号
国際公開ＷＯ９９／２４３９３。
【００５１】
他のオキサゾリジノン薬物は、このような薬物を開示している特許公報に記載の方法を含めた本質的に公知の方法によって製造することができる。
本発明の組成物は例えば液体の形態をとることができ、このとき活性剤は、溶解状態、懸濁状態、あるいはその両方にて存在する。ここで言う“溶液／懸濁液”とは、活性剤の第１の部分が溶解状態で存在し、活性剤の第２の部分が粒状形で存在する（液体マトリックス中懸濁液）という場合の液体組成物を表わしている。ここで言う液体組成物はゲルを含む。液体組成物は水性であるのが好ましい。あるいはまた、本発明の組成物は軟膏の形態をとることもできる。
【００５２】
本発明の組成物はさらに、眼の適切な個所（例えば、眼とまぶたとの間、又は結膜嚢の中）に挿入できる固体物の形態をとることもでき、固体物は例えば下記特許に記載のように活性剤を放出する。
【００５３】
Ｒｙｄｅ 及び Ｅｋｓｔｅｄｔによる米国特許第３，８６３，６３３号（参照により本明細書に組み込む）。
前記の米国特許第３，８６７，５１９号。
【００５４】
Ｒｙｄｅ 及び Ｅｋｓｔｅｄｔによる米国特許第３，８６８，４４５号（参照により本明細書に組み込む）。
前記の米国特許第３，９６０，１５０号。
【００５５】
前記の米国特許第３，９６３，０２５号。
Ｕｒｑｕｈａｒｔによる米国特許第３，９９１，７５９号（参照により本明細書に組み込む）。
前記の米国特許第４，０１４，３３５号。
【００５６】
前記の米国特許第４，０５７，６１９号。
前記の米国特許第４，１８６，１８４号。
Ｇａｌｅらによる米国特許第４，１９０，６４２号（参照により本明細書に組み込む）。
【００５７】
Ｓｈｅｌｌ 及び Ｇａｌｅよる米国特許第４，２８１，６５４号（参照により本明細書に組み込む）。
Ｓｈｅｌｌ 及び Ｇａｌｅよる米国特許第４，３０３，６３７号（参照により本明細書に組み込む）。
【００５８】
Ｓｈｅｌｌ 及び Ｇａｌｅよる米国特許第４，４７８，８１８号（参照により本明細書に組み込む）。
Ｗｏｎｇ 及び Ｋｏｃｈｉｎｋｅよる米国特許第５，４４３，５０５号（参照により本明細書に組み込む）。
【００５９】
前記の米国特許第５，８６９，０７９号。
このような物品からの放出は、通常は角膜に対して行われ、角膜の表面を浸す涙液を介してなされるか、あるいは角膜自体に直接なされる（この場合、一般には固体物が密に接触している）。このような態様での眼への埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）に適した固体物は、通常は主としてポリマーで構成されており、生体内崩壊性であっても、あるいは非生体内崩壊性であってもよい。本発明による１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬を包含する眼用インプラントの製造において使用できる生体内崩壊性ポリマーとしては、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、およびポリ（ヒドロキシバレレート）のポリマーとコポリマー等の脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネート、およびポリエーテルラクトンなどがあるが、これらに限定されない。適切な非生体内崩壊性ポリマーの例としてはシリコーンエラストマーが挙げられる。
【００６０】
現時点での好ましい実施態様においては、組成物は、水溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であり、点眼薬の形で提供することができる。適切なディスペンサーを使用すれば、所定数の液滴を眼に投与することによって活性剤の所望の用量を計測することができる。例えば、一滴の量が２５μｌの場合、１〜６滴を滴下すると、２５〜１５０μｌの組成物が送達されることになる。適切なディスペンサーが国際公開ＷＯ９６／０６５８１（参照により本明細書に組み込む）に例示してある。
【００６１】
本発明の水性懸濁液または溶液／懸濁液には、１種以上のポリマーを懸濁剤として含有できる。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）といった水溶性ポリマー、および架橋したカルボキシル含有ポリマーといった水に不溶性のポリマーが含まれる。
【００６２】
しかしながら、特に好ましい実施態様においては、組成物は、薬物であろうと、賦形剤であろうと、あるいはその両方であろうと、実質的な量の固体粒状物を含まない水溶液である。このような固体粒状物が存在すると、処置される眼に対して不快感および／または刺激を引き起こすことがある。
【００６３】
本発明の水性懸濁液または溶液は、粘稠であるか又は粘膜付着性であるのが好ましく、粘稠であって且つ粘膜付着性であるのがさらに好ましい。特に好ましい実施態様においては、本発明の水性懸濁液または溶液／懸濁液はカルボキシメチルセルロース（粘度向上剤且つ粘膜付着性促進剤）を含有する。本発明の水性懸濁液または溶液中のカルボキシメチルセルロースの濃度は、０．１重量％〜５重量％であるのが好ましく、約０．１重量％〜約２．５重量％であるのがさらに好ましい。カルボキシメチルセルロースは、ナトリウム含量が約１％〜約２０％となる程度に置換されたカルボキシメチルセルロースナトリウムの形態をとっているのが好ましい。
【００６４】
好ましくは３滴以下、さらに好ましくは２滴以下、そして最も好ましくは１滴以下（それぞれ約１０μｌ〜約４０μｌ、好ましくは約１５μｌ〜約３０μｌ、例えば約２０μｌ）が、眼への投与に対して活性剤の所望の用量を含有していなければならない。眼に対してより多い量を投与すると、施用された組成物の相当な部分が涙液排出によって失われるリスクがある。
【００６５】
好ましい実施態様においては、組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物であり、さらに好ましくはその場でゲル化可能な水溶液である。このような組成物はゲル化剤を含み、その濃度は眼と接触するか又は眼の外面における涙液と接触するとゲル化を促進するのに有効な濃度である。適切なゲル化剤としては、熱硬化性ポリマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのテトラ置換エチレンジアミンブロックコポリマー（例えばｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ １３０７））； ポリカルボフィル； および多糖類〔例えば、ゲラン、カラギーナン（例えば、カッパカラギーナンやイオータカラギーナン）、キトサン、およびアルギナートガム〕； などがあるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の水性組成物は、眼科的に適合する（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）ｐＨと浸透圧を有する。これらの組成物は、例えば、無菌条件下にて製造と包装を行うことによって、および／または抗微生物作用の上で有効な量の眼科的に許容しうる保存剤を含ませることによって、微生物の成長を阻害するための手段を包含するのが好ましい。
【００６７】
適切な保存剤としては、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀）やチメロサール等の水銀含有物質； 安定化させた二酸化塩素； ４級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウム）； イミダゾリジニルウレア； パラベン類（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン）とそれらの塩； フェノキシエタノール； クロロフェノキシエタノール； フェノキシプロパノール； クロロブタノール； クロロクレゾール； フェニルエチルアルコール； ＥＤＴＡ二ナトリウム； およびソルビン酸とその塩類； などがあるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の水性組成物中に保存剤が存在する場合は、沈殿を起こすことなく、組成物中に溶解状態のまま存在するような保存剤を選択するのが極めて好ましい。幾つかの保存剤は、組成物中に他の賦形剤が存在すると、および／またはオキサゾリジノン薬物が存在すると沈殿を生じることがある。例えば塩化ベンザルコニウム（例えば、前記のヨーロッパ特許第０４２４０４３号において、その場でゲル化する眼科用組成物の一成分として開示されている）は、イオータカラギーナンをゲル化剤として使用している組成物中において沈殿することがわかった。イミダゾリジニルウレア、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、チメロソール、クロロブタノール、およびソルビン酸等の好ましい保存剤は、本発明における有用な濃度においてこうした問題を生じることはなく、本発明のその場でゲル化可能な水溶液組成物に対して特に望ましい。
【００６９】
本明細書における“その場でゲル化可能な”という用語は、眼と接触すると、または眼の外面の涙液と接触するとゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼に投与すると十分に増大した粘度もしくはゲル弾性（ｇｅｌ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）を現わす半流動性ゲルやチキソトロピックゲルのようなより粘稠な液体も含むものと理解すべきである。実際、例えば反射性まばたきによって引き起こされる流涙の結果、投与するとすぐに組成物が失われるのを最小限に抑えるために、本発明の組成物をゲルとして処方するのが有利であることがある。このような組成物は、投与したときにさらなる粘度増大またはゲル弾性の増大を示すのが好ましいけれども、初期のゲルが、本明細書に記載の有効滞留時間をもたらすよう、涙液排出による消失をかなり受けにくいものであれば、絶対に必要とされるわけではない。
【００７０】
ある特定の実施態様においては、組成物は、前記米国特許第５，１９２，５３５号に開示されている賦形剤を実質的にて有するその場でゲル化可能な水溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であって、組成物の総重量を基準として約０．１重量％〜約６．５重量％（好ましくは約０．５重量％〜約４．５重量％）の１種以上の幾らか架橋したカルボキシル含有ポリマーを含み、そして好ましくはオキサゾリジノン薬物を溶解状態にて含む。このような水性組成物は約３〜約６．５（好ましくは約４〜約６）のｐＨを有する。本実施態様における好ましいポリマーはポリカルボフィルであり、本物質は、約７．２〜約７．４の典型的なｐＨを有する眼中の涙液と接触すると、組成物のゲル化を引き起こす。このようなゲルの形成によって、組成物は、涙液排出による消失を受けることなく、より長い時間にわたって眼中に留まることができる。
【００７１】
別の特定の実施態様においては、組成物は、前記米国特許第４，８６１，７６０号に開示されている賦形剤を実質的に有するその場でゲル化可能な水溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であって、涙液のイオン強度を有する水性媒体と接触するとゲル化する多糖類を約０．１重量％〜約２重量％の量にて含む。好ましい多糖類はゲランガムであり、さらに好ましくは低アセチル・清澄化グレード（ｌｏｗ ａｃｅｔｙｌ ｃｌａｒｉｆｉｅｄ ｇｒａｄｅ）のゲランガム〔例えば、ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）（登録商標）の品名で市販されているもの〕である。Ｃｈａｎｇ 及び Ｋｏｂｚｅｆｆによる米国特許第５，１９０，９２７号（参照により本明細書に組み込む）には、適切な部分脱アシル化ゲランガムが開示されている。薬物は、組成物中に溶解しているのが好ましい。
【００７２】
別の特定の実施態様においては、本発明の組成物は、前記米国特許第５，５８７，１７５号に開示されている賦形剤を実質的に有するその場でゲル化可能な水溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であり、約０．２重量％〜約３重量％（好ましくは約０．５重量％〜約１重量％）のゲル化用多糖類（ゲランガム、アルギナートガム、およびキトサンから選択するのが好ましい）、および約１％〜約５０％の水溶性の皮膜形成ポリマー〔アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースやエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸とその塩、硫酸コンドロイチンとその塩、アクリルアミドとアクリル酸とポリシアノアクリレートとのポリマー、メチルメタクリレートと２−ヒドロキシエチルメタクリレートとのポリマー、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストロース、ゼラチン、コラーゲン、天然ガム（例えば、キサンタン、イナゴマメ、アラビアガム、トラガカントガム、カラギーナンガム、および寒天）、ポリガラクツロン酸誘導体（例えばペクチン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコールから選択するのが好ましい〕を含む。本発明の組成物は、所望により、カルシウム等のゲル成形促進用対イオンを潜在型（例えば、ゼラチン中にカプセル封入）にて含有してもよい。薬物は、組成物中に溶解しているのが好ましい。
【００７３】
他の特定の実施態様においては、組成物は、前記ヨーロッパ特許第０４２４０４３号に開示されている賦形剤を実質的に有するその場でゲル化可能な水溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であって、約０．１％〜約５％のカラギーナンガムを含む。カラギーナンは硫酸化多糖類であり、本実施態様においては、二糖類反復構造単位１つ当たり２以下のサルフェート基を有するカラギーナンが好ましく、カッパカラギーナン（１８〜２５重量％のエステルサルフェートを有する）、イオータカラギーナン（２５〜３４重量％のエステルサルフェートを有する）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
前述したように、また上記ヨーロッパ特許第０４２４０４３号の開示内容（保存剤を包含することになっている）とは反対に、本発明によれば、組成物中で沈殿しない保存剤を選択するのが好ましい。
【００７５】
別の特定の実施態様においては、組成物は、前記米国特許第３，９１４，４０２号に開示されているような生体内崩壊性ポリマーを実質的な量にて含む。
別の特定の実施態様においては、組成物は、眼科的に許容しうる粘膜付着性ポリマー〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される〕を含む。
【００７６】
本発明の別の実施態様においては、オキサゾリジノン抗細菌薬を、少なくとも１つには眼科的に許容しうる可溶化剤によって可溶性にする。ここで言う“可溶化剤”は、薬物のミセル溶液もしくは真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。眼科的に許容しうる特定の非イオン界面活性剤（例えばポリソルベート８０）が可溶化剤として有用であり、眼科的に許容しうるグリコール、ポリグリコール〔例えばポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）〕、およびグリコールエーテルも有用である。
【００７７】
本発明の溶液組成物および溶液／懸濁液組成物に対して特に有用な可溶化剤の種類はシクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、およびジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンやヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例えばカルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えばスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）等から選択することができる。シクロデキストリンの眼科的応用が“Ｒａｊｅｗｓｋｉ 及び Ｓｔｅｌｌａ （１９９６）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ８５， １１５４， ｐ．１１５５−１１５９”によって概説されている。必要であれば、水溶性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン）を加えることによって、シクロデキストリンによるオキサゾリジノン化合物の錯化を増進させることができる（“Ｌｏｆｓｓｏｎ （１９９８）， Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ５３， ７３３−７４０”を参照）。
【００７８】
眼科的に許容しうるシクロデキストリンは、所望により、本発明の組成物中に約１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度にて存在してよい。
【００７９】
１種以上の眼科的に許容しうるｐＨ調整剤および／または緩衝剤を本発明の組成物中に包含させることができ、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸等の酸； 水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基； ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウム等の緩衝剤が挙げられる。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを眼科的に許容しうる範囲に保持するのに必要とされる量にて包含される。
【００８０】
１種以上の眼科的に許容しうる塩は、組成物の浸透圧を眼科的に許容しうる範囲するのに必要とされる量にて組成物中に包含することができる。このような塩としては、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオンと、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、もしくは亜硫酸水素アニオンとを有する塩が挙げられ、好ましい塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムがあり、特に好ましいのは塩化ナトリウムである。
【００８１】
所望により、少なくとも２つの解離可能な水素基を有する１種以上の眼科的に許容しうる酸を、ポリマー含有組成物中に、ポリマーの侵食を妨げることによって薬物の放出を遅らせるための相互作用剤（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として包含することができる〔国際公開ＷＯ９５／０３７８４（参照により本明細書に組み込む）に開示〕。相互作用剤として有用な酸としては、ホウ酸、乳酸、オルトリン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、ギ酸、およびグリセロリン酸がある。
【００８２】
所望により、眼科的に許容しうるキサンチン誘導体（例えば、カフェイン、テオブロミン、またはテオフィリン）を組成物中に実質的に包含させることができる〔Ｈａｎ 及び Ｒｏｅｈｒｓによる米国特許第４，５５９，３４３号（参照により本明細書に組み込む）に開示〕。キサンチン誘導体を包含させることにより、組成物の投与に関連する眼の不快感を緩和することができる。
【００８３】
物理的安定性を高めるために、または他の目的を達成するために、所望により、１種以上の眼科的に許容しうる界面活性剤（好ましくは非イオン界面活性剤）を組成物中に包含させることができる。適切な非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）； 並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０やオクトキシノール４０）； が挙げられる。
【００８４】
必要に応じて化学安定性を高めるために、所望により、１種以上の酸化防止剤を組成物中に包含することができる。適切な酸化防止剤としては、アスコルビン酸やメタ重亜硫酸ナトリウムがある。
【００８５】
流涙を促進するために、又は“ドライアイ”薬剤として、所望により１種以上の眼科用潤滑剤を組成物中に包含させることができる。このような剤としては、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどがある。言うまでもないが、本発明においては、流涙の促進は、自然な状態で流涙が不足気味である場合にのみ、涙液の通常程度の分泌を回復するために有益である。過剰な流涙が起こる場合は、眼中における組成物の滞留時間が減少することがある。
【００８６】
本発明のある実施態様においては、粒状形態のイオン交換樹脂（例えば、カチオン性もしくはアニオン性官能基を有する架橋スチレンジビニルベンゼン格子樹脂（ｌａｔｔｉｃｅ ｒｅｓｉｎ））を組成物中に実質的にて包含させることができる〔Ｊａｎｉらによる米国特許第４，９１１，９２０号またはＣｈａｎｇによる米国特許第５，２７５，８２０号（どちらも参照により本明細書に組み込む）〕。オキサゾリジノン抗細菌薬（例えばリネゾリド）をイオン交換樹脂の粒子に可逆的に担持することができ、これによって処置される眼への薬物の放出持続時間を長くすることができる。
【００８７】
現時点における本発明の特定の好ましい実施態様においては、オキサゾリジノン抗細菌薬（最も好ましくはリネゾリド）のその場でゲル化可能な水溶液であり、このときゲル化剤は、二糖類反復構造単位１つ当たり平均で約１．５〜約２のサルフェート基を有するカラギーナンである。ゲル化剤はイオータカラギーナンであるのが最も好ましく、好ましくは約０．１重量％〜約２．５重量％、さらに好ましくは約０．２重量％〜約１重量％、そして最も好ましくは約０．４重量％〜約０．８重量％の量にて存在する。イオータカラギーナンは、カルシウムイオン（涙液中に存在する）といったの二価イオンが存在するとゲル化する。しかしながら所望により、ゲル化特性を向上させるため、イオンの形態のカルシウムが少量にて製剤中に包含されるのが好ましい。カルシウムは、イオータカラギーナン製品〔例えば、ＦＭＣのシースペン（ＳｅａＳｐｅｎ）（商標）〕の成分として導入するのが適切である。
【００８８】
必要であれば、この特定の実施態様の組成物に、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩（例えば二ナトリウム塩）等のカルシウム錯形成剤を適切な量にて組み込んで、過剰のカルシウムイオンを錯形成させ、保存中にゲルが形成されるのを防止することができる。ＥＤＴＡ又はその塩は、約０．０１％〜約０．５％の量にて適切に包含することができる。特に、ＥＤＴＡ以外の保存剤が存在する場合は、相乗的に高められた抗微生物作用が得られるように、ＥＤＴＡもしくはその塩（特にＥＤＴＡ二ナトリウム）を約０．０２５重量％〜約０．１重量％の量にて包含するのが特に好ましい。
【００８９】
この特定の実施態様の組成物は、所望により、グリセリンを約０．５重量％〜約５重量％（さらに好ましくは約１重量％〜約２．５重量％、例えば約１．５重量％〜約２重量％）の量にてさらに含んでもよい。グリセリンは、組成物の粘度を増大させるのに、また浸透圧を調整するのに有用である。グリセリンの存在とは関係なく、この特定の実施態様の組成物は、所望によりシクロデキストリン（好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を約０．５重量％〜約２５重量％の量にてさらに含んでもよい。このようなシクロデキストリンは、前述したように可溶化剤として有用であることがある。
【００９０】
この特定の実施態様の組成物は、抗微生物的に有効な量の保存剤を含有するのが好ましい。例えば、組成物は、イミダゾリジニルウレアを約０．０３重量％〜約０．５重量％の量にて； メチルパラベンを約０．０１５重量％〜約０．２５重量％の量にて； プロピルパラベンを約０．００５重量％〜約０．０１重量％の量にて； フェノキシエタノールを約０．２５重量％〜約１重量％の量にて； ＥＤＴＡ二ナトリウムを約０．０５重量％〜約０．２重量％の量にて； チメロサールを約０．００１重量％〜約０．１５重量％の量にて； クロロブタノールを約０．１重量％〜約０．５重量％の量にて； および／またはソルビン酸を約０．０５重量％〜約０．２重量％の量にて含有してよい。
【００９１】
本発明はさらに、眼のグラム陽性菌感染症及びグラム陰性菌感染症を処置または予防する方法を提供し、その方法は、１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬と、グラム陰性生物に対して有効な、オキサゾリジノン以外の１種以上の抗細菌薬とを併用療法（同時配合を含む）にて眼に局所施用することを含む。本発明はさらに、眼への局所投与に適した医薬用組成物を提供し、前記組成物は、（ａ）眼のグラム陽性菌感染症を処置および／または予防するのに有効な濃度の１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬； および（ｂ）眼のグラム陰性菌感染症を処置および／または予防するのに有効な濃度の、オキサゾリジノン以外の１種以上の抗細菌薬； を活性剤として含む。
【００９２】
本発明のこの実施態様によれば、グラム陰性菌に対して有効な眼科的に許容しうるいかなる抗生物質も、１種以上のオキサゾリジノン抗生物質と共にこのような併用療法又は同時配合において使用することができる。グラム陰性菌に対して有効な適切な抗生物質は、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンから選択することができるが、これらに限定されない。これらの種類および他の種類の特定の抗生物質の中で、下記の物質はいずれも、グラム陰性菌に対して効能のある抗生物質として有用である： アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキノン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン（ｄｏｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリム。現時点において好ましい、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質は、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシン等のフルオロキノロン（特にシプロフロキサシン）である。
【００９３】
このような併用療法もしくは同時配合は、前述のようなオキサゾリジノン含有組成物（すなわち、組成物が約２時間〜約２４時間の有効な眼中滞留時間を有するよう、流涙により眼から組成物が除去される速度を遅くする眼科的に許容しうる１種以上の賦形剤成分を包含する組成物）を使用して行うのが好ましい。より長い滞留時間を得るための前記手段のいずれも使用することができる。例えば、粘度向上剤や生体組織付着剤を使用することができる。本発明の製剤は、粘度向上剤かつ生体組織付着剤として作用する成分（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）を含むのがさらに好ましい。特に好ましい実施態様においては、その場でゲル化するポリマー系が組成物中に存在することを少なくとも１つの原因として、滞留時間が増大する。約２時間〜約２４時間の有効な眼中滞留時間が得られるように、オキサゾリジノン抗生物質成分とグラム陰性菌に対して有効な抗生物質成分とを処方するのが特に好ましく、そしてこのような有効滞留時間を有する同一の組成物中にこれら２種の成分を同時配合するのがより一層好ましい。このような同時配合組成物は本発明のさらなる実施態様を表す。
【００９４】
本発明の組成物は、抗細菌薬以外の１種以上の薬物との併用療法にて使用することができる。抗細菌薬以外のこのような薬物は、本発明の組成物と一緒に、眼に局所的に同時投与することができる。本発明の組成物自体が、治療的および／または予防的に有効な量にて抗細菌薬以外の１種以上の薬物を含んでよく、１種以上のオキサゾリジノン抗細菌薬を含む第１の活性剤と、所望により１種以上のグラム陰性菌に対して有効な抗細菌薬とあわせて同時配合できる。抗細菌薬以外のこれらの薬物は、眼の感染症を処置および／または予防する上で抗細菌薬と協同的に作用するか、あるいは眼に同時的に影響を及ぼす関連した疾病もしくは非関連の疾病を処置するのに使用することができる。
【００９５】
眼科的に局所施用する薬物として有用ないかなる薬物も、上記のような、本発明の組成物との併用療法、同時投与、または同時配合にて使用することができる。このような薬物としては、緩和薬； 抗真菌薬、抗ウイルス薬、および他の抗感染症薬； ステロイド、ＮＳＡＩＤ、選択的シクロオキシゲナーゼ−２−阻害薬、および他の抗炎症薬； アセチルコリン遮断薬； アドレナリン作動薬、β−アドレナリン遮断薬、および他の抗緑内障薬； 抗高血圧治療薬； 抗ヒスタミン薬；抗白内障薬；ならびに局所麻酔薬及び局部麻酔薬； などがあるが、これらに限定されない。薬物の具体的な例としては、アセブトロール、アセクリジン（ａｃｅｃｌｉｄｉｎｅ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｎ４アセチルスルフィソキサゾール、アルクロフェナク、アルプレノロール、アンフェナク（ａｍｆｅｎａｃ）、アミロリド、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾラミド（ａｍｉｎｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベノキシネート、ベンゾフェナク（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）、ベパファント（ｂｅｐａｆａｎｔ）、ベタメタゾン、ベタクソロール、ベタネコール、ブリモニジン、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブピバカイン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルバコール、カルプロフェン、セレコキシブ、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、シプロフロキサシン、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラック、フェンブフェン、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロラック（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェノプロフェン、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フルフェナミン酸、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルオロシノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、フルルビプロフェンとそのエステル類、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）、フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イブフェナク、イブプロフェンとそのエステル類、イドクスリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、イソ��ロテレノール、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ラクトロラック（ｌａｃｔｒｏｌａｃ）、ラタノプロスト、レボブノロール、リドカイン、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロテプレドノール、メクロフェナメート（ｍｅｃｒｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メドリソン、メフェナミン酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジニック（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ）、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ＭＫ−６６３、モディパファント、ナブメトーメ（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、ナドロール、ナモキシレート（ｎａｍｏｘｙｒａｔｅ）、ナファゾリン、ナプロキセンとそのエステル類、ネオマイシン、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ニトログリセリン、ノレピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック（ｏｘｅｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、パレコキシブ、ペニシリン、パーフロキサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、ロフェコキシブ、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィルラミン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌａｍｉｎｅ）、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマシイン、バルデコキシブ、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワーファリン、ゾメピラック、および前記薬物の医薬用として許容しうる塩などがある。
【００９６】
本発明の組成物は、前記した特許および特許公開（参照により本明細書に組み込む）に記載の、当業者に公知の方法によって製造することができる。
本発明の水性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉できない容器中に包装することができる。このような容器は組成物を無菌状態に保持することができ、これによって水銀含有保存剤（時には、眼の炎症や過敏症状を引き起こすことがある）のような保存剤が必要でなくなる。これとは別に、複数回投与の再密閉できない容器も使用することができ、この場合は、組成物中に保存剤を包含するのが好ましい。
【００９７】
本発明の方法においては、本明細書に記載の組成物を、１種以上のグラム陽性菌生物で感染した眼に、抗細菌的に有効な量にて局所投与する。ここで言う眼は、温血動物の眼、好ましくは哺乳類の眼である。適切な哺乳類としては、家畜哺乳類、農業用哺乳類、珍しい（ｅｘｏｔｉｃ）哺乳類、およびヒトが含まれる。本発明の方法は、例えば、犬、猫、馬、牛、羊、および豚における眼の感染症を処置するのに有用であるが、対象動物がヒトである場合が特に有用である。
【００９８】
好ましい方法においては、グラム陽性菌生物は、ブドウ球菌〔例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）や表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）〕、連鎖球菌〔例えば、緑連菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）や肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）〕、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、およびナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）等の種である。特に好ましい方法においては、グラム陽性菌生物は、投与される組成物中のオキサゾリジノン抗細菌薬（例えばリネゾリド）以外の抗細菌薬に対して相当程度の耐性を発現している菌株である。
【００９９】
本発明の方法による細菌性結膜炎の処置は、例えば、下記の種の１種以上による感染が起きている場合に適切である： 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、緑連菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、コリネバクテリウム ｓｐ．（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、プロピオニバクテリウム ｓｐ．（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）。
【０１００】
本発明の方法による細菌性眼瞼炎の処置は、例えば、下記の種の１種以上による感染が起きている場合に適切である： 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）。
【０１０１】
本発明の方法による細菌性角膜炎の処置は、例えば、下記の種の１種以上による感染が起きている場合に適切である： 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および緑連菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）。
【０１０２】
本発明の方法によって、眼の手術前に眼の細菌感染を予防することは、例えば、下記の種の１種以上による感染の危険性が存在している場合に適切である： 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、コリネバクテリウム ｓｐ．（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、およびプロピオニバクテリウム ｓｐ．（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）。
【０１０３】
特定の状況において使用すべき適切な用量、投与頻度、および投与継続時間（すなわち処置方式）は、過度の実験を行うことなく当業者によって容易に決定され、組成物中に存在するオキサゾリジノン化合物の種類、処置しようとする眼科感染症の状況、患者の年齢、体重、および大まかな健康状態、ならびに患者に投与される他の薬剤などに依存し、他にも種々のファクターが存在する。本発明に従った処置に対する眼科感染症の反応をモニターし、このようなモニタリングを踏まえて、必要に応じて処置方式を調整するのが好ましい。
【０１０４】
投与頻度は、典型的には、起きている時間における投与間隔（すなわち、ある投与と次の投与との間の時間）が、約２時間〜約１２時間、より典型的には約３時間〜約８時間（例えば、約４時間〜約６時間）であるような頻度である。当業者には周知のことであるが、適切な投与間隔は、選択された組成物が、涙液および／または標的組織（例えば結膜）中のオキサゾリジノン抗生物質の濃度をＭＩＣ９０より高く保持することができる時間の長さにある程度依存する。投与間隔の少なくとも１００％にわたって、濃度がＭＩＣ９０より高く保持されるのが理想的である。これが達成できない場合には、投与間隔の少なくとも約６０％にわたって、そして最悪の場合には投与間隔の少なくとも約４０％にわたって、濃度がＭＩＣ９０より高く保持されるのが望ましい。
【０１０５】
実施例
下記の実施例は本発明の態様を例示しているが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。パーセント表示は全て重量基準である。
【０１０６】
実施例１
６種の製剤Ａ〜Ｆを作製した。それぞれの製剤は、水溶液中に２ｍｇ／ｍｌのリネゾリドを含有しており、眼の外面におけるリネゾリドの保持について評価すべくモルモットの眼に対して試験した。各製剤の１ｍｌにおいて、０．５ｍｇのリネゾリドを１４Ｃでラベルし、１．５ｍｇのリネゾリドはラベルしなかった。
【０１０７】
製剤Ａは、リネゾリドを通常の生理食塩水中に溶解して得られた溶液であった。
製剤Ｂは、２．６％のグリセリンを含有した。
【０１０８】
製剤Ｃは、０．２％のキサンタンガムと１２．５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有した。
製剤Ｄは、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、７％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および０．７８％の塩化ナトリウムを含有した。
【０１０９】
製剤Ｅは、１７％のポロキサマー４０７（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ＢＡＳＦからプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（商標）Ｆ−１２７として市販）と３．５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有した。
【０１１０】
製剤Ｆは、０．５％のポリカルボフィル（Ｂ．Ｆ．グッドリッチからノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（商標）ＡＡ−１として市販）を含有した。
体重１５０〜２００ｇの健康な雄のモルモット８匹を、各製剤による処置に割り当てた。各モルモットの眼のそれぞれに、マイクロピペットを使用して５μｌの試験用製剤を施用した。施用してから０．２５時間後、１時間後、２時間後、および４時間後にモルモットを犠牲にし、眼の組織を切り取った。眼球を生理食塩水ですすぎ洗いして、吸収されていない薬物を採取した。得られたすすぎ洗い液を、液体シンチレーションカウンティング用に燃焼処理して、放射能を、眼の外面に残留しているリネゾリドの量の尺度として測定した。得られた結果を図１に示す。
【０１１１】
図１からわかるように、製剤ＡとＢを施用してから１時間以上後においては、処置された眼の外面にはごく少量のリネゾリドしか保持されていない。これら２つの製剤は、本明細書で規定されている２時間以上という有効な眼中滞留時間をもたないようである。これとは対照的に、製剤Ｃ〜Ｆ〔いずれも、ゲル化剤もしくは粘膜付着剤（それぞれキサンタンガム、ＨＰＭＣ、ポロキサマー４０７、およびポリカルボフィル）を含有〕で処置すると、施用してから１時間以上後において、処置された眼の外面に相当量のリネゾリドが保持された。従って、図１に示されているデータから、ゲル化剤又は粘膜付着剤を含有する製剤では、眼中滞留時間が増大することがわかる。
【０１１２】
実施例２
５種の製剤Ｇ〜Ｌを作製した。それぞれの製剤は、水溶液中に２．５ｍｇ／ｍｌのリネゾリドを含有しており、施用してから０．５時間後および１時間後の、涙液、角膜、および結膜において見られるリネゾリドの濃度を評価すべくウサギの眼に対して試験した。各製剤の１ｍｌにおいて、０．５ｍｇのリネゾリドを１４Ｃでラベルし、２ｍｇのリネゾリドはラベルしなかった。製剤Ｇは、リネゾリドを通常の生理食塩水中に溶解して得られた２．５ｍｇ／ｌ濃度の溶液であり、比較用として実験中に組み込んだ。製剤Ｈ〜Ｌの組成は下記に示す通りである。イオータカラギーナンは、ＦＭＣからゲルカリン（Ｇｅｌｃａｒｉｎ）（商標）ＧＰ３７９−ＮＦとして市販されており、カルシウムを含んだイオータカラギーナンは、ＦＭＣからシースペン（ＳｅａＳｐｅｎ）（商標）として市販されている。
【０１１３】
製剤Ｈ
リネゾリド　　　　　　　　　　　０．２５％
アルギン酸ナトリウム　　　　　　２％
ＰＥＧ−４００　　　　　　　　　　　　１０％
水　　　　　　　　　　　　　　　１００％になるまで
製剤Ｉ
リネゾリド　　　　　　　　　　　０．２５％
アルギン酸ナトリウム　　　　　　１．３％
ＰＥＧ−４００　　　　　　　　　　　　５％
ポリエチレンオキシド　　　　　　０．５％
水　　　　　　　　　　　　　　　１００％になるまで
注： 製剤Ｉにおけるポリエチレンオキシドは、約４，０００，０００の平均分子量を有する。
【０１１４】
製剤Ｊ
リネゾリド　　　　　　　　　　０．２５％
イオータカラギーナン　　　　　０．５％
グリセリン　　　　　　　　　　２％
水　　　　　　　　　　　　　　１００％になるまで
製剤Ｋ
リネゾリド　　　　　　　　　　　　　　０．２５％
イオータカラギーナン　　　　　　　　　０．５％
カルシウム入りイオータカラギーナン　　０．３％
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　１．５％
ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物　　　　　　０．０４％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％になるまで
製剤Ｌ
リネゾリド　　　　　　　　　０．２５％
イオータカラギーナン　　　　０．５％
ＰＥＧ−４００　　　　　　　　　　０．５％
ＨＰＭＣ　　　　　　　　　　　２％
水　　　　　　　　　　　　　１００％になるまで
体重１．８〜２．５ｋｇの健康な雄のニュージーランド白ウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｒａｂｂｉｔ）１２匹を、各製剤による処置に割り当てた。各ウサギの眼のそれぞれに、ピペットを使用して２５μｌの試験用製剤を施用した。施用してから０．５時間後と１時間後にウサギを犠牲にし、眼の組織を切り取った。犠牲にする直前に、それぞれの眼から涙液を採取した。犠牲後に、結膜組織と角膜組織を切り取った。涙液と切り取った組織を、液体シンチレーションカウンティング用に燃焼処理して、放射能を、存在しているリネゾリドの量の尺度として測定した。計算によって、放射能カウントをリネゾリドの濃度（μｇ／ｇにて表示）に変換した。得られた結果を図２〜４に示す。
【０１１５】
図２〜４からわかるように、製剤Ｊ、Ｋ、およびＬは、製剤Ｇ、Ｈ、およびＩより、涙液、結膜、および角膜におけるリネゾリドの濃度が高いことがわかる。製剤Ｊ、Ｋ、およびＬはそれぞれ、イオータカラギーナン（本発明のその場ゲル化用組成物のための好ましいゲル化剤である）をゲル化剤として含有していた。
【０１１６】
実施例３
水溶液中に５０ｍｇ／ｍｌのリネゾリドを含有する製剤Ｍを作製した。製剤Ｍをウサギの眼に施用して、施用してから１時間後の、涙液、角膜、および結膜におけるリネゾリドの濃度を評価した。製剤の１ｍｌにおいて、０．５ｍｇのリネゾリドを１４Ｃでラベルし、５０ｍｇのリネゾリドはラベルしなかった。製剤Ｍの詳細な組成を以下に示す。
【０１１７】
製剤Ｍ
リネゾリド　　　　　　　　　　　　　　　　　５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　１％
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン　　２５％
体重１．８〜２．５ｋｇの健康な雄のニュージーランド白ウサギ４匹を、以下に示すように製剤Ｍで処置した。各ウサギの眼のそれぞれに、ピペットを使用して２５μｌの試験用製剤を施用した。施用してから１時間後にウサギを犠牲にし、眼の組織を切り取った。犠牲にする直前に、それぞれの眼から涙液を採取した。涙液と切り取った組織を、液体シンチレーションカウンティング用に燃焼処理して、放射能を、存在しているリネゾリドの量の尺度として測定した。放射能カウントをリネゾリドの濃度（μｇ／ｇにて表示）に変換した。得られた結果を下記に示す。
【０１１８】
リネゾリド濃度（μｇ／ｇ）
涙液　　　　　２３３４
結膜　　　　　１３３
角膜　　　　　４８
製剤Ｍを施用したときに眼に吸収されるリネゾリドの量が多いのは、少なくとも１つには、カルボキシメチルセルロース、粘度向上剤、および生体組織付着剤が製剤中に存在するためであろうと考えられる。吸収性が高いのはさらに、製剤中のリネゾリド濃度が高いこと、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（特に好ましい可溶化剤）の存在によるものであると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１からのデータをグラフ表示したものであり、本明細書に記載のリネゾリド製剤Ａ〜Ｆで処置した後の、モルモットの眼における１４Ｃ−リネゾリドの相対的な保持状態（放射能カウントとして測定）を示している。
【図２】図２は、実施例２からのデータをグラフ表示したものであり、本明細書に記載のリネゾリド製剤Ｇ〜Ｌで処置してから０．５時間後と１時間後の、ウサギの眼の涙液中におけるリネゾリドの濃度を示している。
【図３】図３は、実施例２からのデータをグラフ表示したものであり、本明細書に記載のリネゾリド製剤Ｇ〜Ｌで処置してから０．５時間後と１時間後の、ウサギの眼の結膜におけるリネゾリドの濃度を示している。
【図４】図４は、実施例２からのデータをグラフ表示したものであり、本明細書に記載のリネゾリド製剤Ｇ〜Ｌで処置してから０．５時間後と１時間後の、ウサギの眼の角膜におけるリネゾリドの濃度を示している。
【図１】
2004510809.tif 000005
【図２】
2004510809.tif 000006
【図３】
2004510809.tif 000007
【図４】
2004510809.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2004510809.tif 000009
2004510809.tif 000010
2004510809.tif 000011
2004510809.tif 000012
2004510809.tif 000013
2004510809.tif 000014
2004510809.tif 000015
2004510809.tif 000016
2004510809.tif 000017
2004510809.tif 000018
2004510809.tif 000019
2004510809.tif 000020
2004510809.tif 000021
2004510809.tif 000022
2004510809.tif 000023
2004510809.tif 000024
2004510809.tif 000025
2004510809.tif 000026
2004510809.tif 000027
2004510809.tif 000028
2004510809.tif 000029
2004510809.tif 000030
2004510809.tif 000031
2004510809.tif 000032
2004510809.tif 000033
2004510809.tif 000034
2004510809.tif 000035
2004510809.tif 000036
2004510809.tif 000037
2004510809.tif 000038
2004510809.tif 000039
2004510809.tif 000040
2004510809.tif 000041
2004510809.tif 000042
2004510809.tif 000043
2004510809.tif 000044
2004510809.tif 000045
2004510809.tif 000046
【国際調査報告】
2004510809.tif 000047
2004510809.tif 000048
2004510809.tif 000049