(57)【要約】本発明は、抗パーキンソン氏病薬を製造するための、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、活性成分としてロチゴチン０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２を含有する、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの使用に関し、この場合、この抗パーキンソン氏病薬は、統一パーキンソン氏病重症度評価（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩおよびＩＩＩによって測定されたヒト  パーキンソン氏病患者の症状を、プラセボ処理群に対して、投与後少なくとも７週間に亘って、２単位またはそれ以上改善させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗パーキンソン氏病薬を製造するための、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、活性成分としてロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの使用において、この抗パーキンソン氏病薬が、統一パーキンソン氏病重症度評価（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩおよびＩＩＩによって測定されたヒト  パーキンソン氏病患者の症状を、プラセボ処理群に対して、少なくとも７週間に亘っての投与後に、２単位またはそれ以上改善させることを特徴とする、抗パーキンソン氏病薬を製造するための、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、活性成分としてロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの使用。
【請求項２】
シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが、主接着成分として２個またはそれ以上のシリコーン系接着剤を含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが可溶化剤を含有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
可溶化剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが、１質量％未満の無機ケイ酸塩を含有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが、無機ケイ酸塩不含である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
経皮吸収治療システムが、１０〜３０ｃｍ２の大きさを有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
経皮吸収治療システムが、ロチゴチン０．１〜１．５ｍｇ／ｃｍ２を含有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
経皮吸収治療システムが、１０〜３０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、接着性のシリコーンを基剤とするマトリックス中に、ロチゴチンを０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２含有するパッチ剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ活性成分としてロチゴチン０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２を有する経皮吸収治療システムを、パーキンソン氏病患者に適用することによって、パーキンソン氏病を治療するための方法において、統一パーキンソン氏病重症度評価（ＵＰＲＤＳ）パートＩＩおよびＩＩＩにしたがって測定した患者の症状が、プラセボ処理群と比較して、少なくとも７週間に亘っての投与後に、２単位またはそれ以上改善することを特徴とする、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ活性成分としてロチゴチン０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２を有する経皮吸収治療システムを、パーキンソン氏病患者に適用することによって、パーキンソン氏病患者を治療するための方法。
【請求項１１】
１０〜３０ｃｍ２の大きさを有し、かつ少なくとも２個のアミン耐性シリコーン系接着剤の混合物を主に含有するマトリックス中で、活性成分としてロチゴチン０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２含有する、パーキンソン氏病を治療するための経皮吸収治療システム。
【請求項１２】
無機シリコーン１質量％未満を含有する、請求項１１に記載の経皮吸収治療システム。
【請求項１３】
可溶化剤を含有する、請求項１１に記載の経皮吸収治療システム。
【請求項１４】
可溶化剤がポリビニルピロリドンである、請求項１３に記載の経皮吸収治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン氏病の症状を治療または緩和するための効果的な方法、およびドーパミンレセプターアゴニスト  ロチゴチンを十分な量かつ十分な速度で誘導し、パーキンソン氏病の症状の治療的に有効な処置または緩和を提供するための、経皮吸収治療システムの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン氏病は、主に、黒質のドーパミン系ニューロンの変性によって生じるものと考えられている。これは、結果として、持続的なドーパミン分泌の損失および尾状核での神経活性のドーパミンに関連する修飾が生じ、これによって、特定の脳領域におけるドーパミンの欠損が生じる。神経伝達物質  アセチルコリンおよびドーパミンの生じる不均衡は、結果として疾病に関連する症状を生じる。通常は、運動系障害とみなされているが、現在において、パーキンソン氏病は、運動系および非運動系の双方を包含するより複雑な障害であると考えられている。この衰弱させる疾病は、振戦、運動緩慢、固縮、ジスキネジア、歩行障害および言語障害を含む主要な臨床的特徴とよって特徴付けられる。いくらかの患者において、痴呆がこれらの症状に付随して生じることがある。自律神経系の関与は、起立性低血圧、発作性フラッシング、体温調節障害、便秘、および膀胱および括約筋調節不全を生じうる。モチベーションの欠如および鬱症状のような精神的障害もまた、パーキンソン氏病に付随するものである。
【０００３】
パーキンソン氏病は、主に中高年の病気であり、かつ、男性および女性の双方に等しく生じる。パーキンソン氏病の最も高い割合は、７０歳を超える年齢群でみられ、この場合、パーキンソン氏病は、人口の１．５〜２．５％でみられる。発症の平均年齢は、５８〜６２歳であり、最もパーキンソン氏病を発症する患者は５０〜７９歳の間である。米国においてはパーキンソン氏病だけで、約８００、０００人の患者が存在する。
【０００４】
パーキンソン氏病の早期の運動障害は、黒質のドーパミン関連細胞の初発変性に由来しうる。このニューロン変性は、黒質と線条体とを連結するドーパミン経路における欠陥を生じる。疾病が進行するにつれて、屈折した運動、自律神経および精神的異常が生じ、この場合、これは、線条体レセプター機構の段階変性を包含する。
【０００５】
パーキンソン氏病の臨床的診断は、特徴的な身体的徴候の存在に基づく。この疾病は、発症時においては徐々に、ゆるやかに進行し、かつ多様な臨床的症状発現が知られている。線条体ドーパミン含量が、発症前に加齢に相当した制御下で、２０％を下廻るレベルに減少することが示されることが明らかである。
【０００６】
パーキンソン氏病の治療は、特に、Ｌ−ドーパ（レボドーパ）で試みられているが、これは依然として、パーキンソン氏病の治療の金字塔である。レボドーパは、ドーパミン前駆体として血液脳関門を通過し、その後に脳内でドーパミンに変換される。Ｌ−ドーパは、パーキンソン氏病の症状を改善するものであるが、しかしながら、深刻な副作用を生じうる。さらに、薬剤は、治療の最初の２、３年後にその効果を失う傾向にある。５〜６年後には、わずか２５〜５０％の患者のみが改善した状態を維持しているにすぎない。
【０００７】
さらに、パーキンソン氏病に従来使用されている治療剤の主な欠点は、“揺動症候群（fluctuation syndrome）”の偶発的発現であり、この場合、これは、結果として、ジスキネジアを伴う運動性の“ｏｎ”の期間と、無動またはアキネジアを伴う“ｏｆｆ”の期間が交互に生じることによって特徴付けられる“ａｌｌ−ｏｒ−ｎｏｎｅ”な状態を生じる。抗パーキンソン氏病経口治療薬を用いた場合に、予期されないかまたは随伴性の“ｏｎ−ｏｆｆ”現象を示す患者は、Ｌ−ドーパおよび他のドーパミンアゴニストの静脈内投与に対する予測可能な有利な反応を有しており、この場合、これは、薬剤の血漿濃度の変動が“ｏｎ−ｏｆｆ”現象に対して反応性であることを示すものである。“ｏｎ−ｏｆｆ”変動の頻度は、さらにドーパミンレセプターアゴニスト  アポモルフィンおよびリスリドの連続的な灌流によって改善させることができる。しかしながら、この投与様式は不便であり、したがって、より一定の血漿レベルを提供する他の投与様式、たとえば、局所適用は、有益であり、かつ従来示唆されているものである。
【０００８】
前記に挙げられたように、パーキンソン氏病に関する一つの治療的アプローチは、ドーパミンレセプターアゴニストを包含する。ドーパミンレセプターアゴニスト（しばしばドーパミンアゴニストと呼称される）は、構造的にドーパミンとは異なってはいるものの、異なる亜型のドーパミンレセプターと結合し、ドーパミンの作用に匹敵する作用を担持する物質である。減少した副作用によって、物質が選択的にドーパミンレセプターの亜型、たとえばＤ２レセプターと結合する場合には有利である。
【０００９】
パーキンソン氏病の症状の治療に使用されている一つのドーパミンレセプターアゴニストはロチゴチンである。これは、主に、塩酸塩の形で使用されている。ロトゴチンは、以下の構造を有する化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］１−ナフタレノールの国際一般的名称である。
【００１０】
【化１】
2004528359.tif 000002
【００１１】
現在までに、ロチゴチンの投与のための種々の経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）が記載されている。ＷＯ９４／０７４６８では、二相のマトリスクス中の活性物質として、ロチゴチン塩酸塩を含有する経皮吸収治療システムを開示しており、この場合、この二相は、本質的に、連続相としての疎水性ポリマー材料、およびその中に包含され主に薬剤および水和シリカを含有する分散性の親水相によって形成されている。シリカは、親水性の塩を含むＴＴＳの可能な最大装填量を増大させる。さらに、ＷＯ９４／０７４６８の配合は、通常は付加的な疎水性溶剤、浸透促進物質、分散剤および、特に、親油性ポリマー相で活性成分の水溶液を乳化するために必要とされる乳化剤を含有する。このような系を用いて製造されるＴＴＳは、健康な対象およびパーキンソン氏病患者で試験されている。このシステムによって得られる平均薬剤血漿レベルは、１０ｍｇのロチゴチンを含有する２０ｃｍ２パッチ剤で、約０．１５ｎｇ／ｍｌである。このレベルは、パーキンソン氏病に関連する症状の実際に効果的な治療または緩和を達成するにはあまりにも低いと考えられる。
【００１２】
さらに種々の経皮吸収治療システムが、ＷＯ９９／４９８５２で記載されている。この明細書中で使用されているＴＴＳは、マトリックス成分に対して不活性の支持層、ロチゴチンおよびロチゴチン塩酸塩の効果的量を含有する自己接着性マトリックス層および使用前に取り除かれる保護フィルムを含む。マトリックスシステムは、非水性ポリマー接着系から成り、この場合、これは、アクリレートまたはシリコーンを基剤とするものであり、その際、少なくとも５％ｗ／ｗのロチゴチン溶解度を有する。このようなマトリックスは、本質的に、無機ケイ酸塩粒子を不含である。ＷＯ９９／４９８５２の実施例１および２、さらには図１において、２個の経皮吸収治療システムが比較されている。これらは、アクリレートまたはシリコーン接着剤をそれぞれ含有するものである。ＷＯ９９/４９８５２では、シリコーンパッチ剤が、アクリレートパッチ剤とほぼ同量の活性成分の放出を皮膚を通しておこなうことが示されている。これは、使用された接着試験系とは別個に、イン  ヴィトロ  モデルでほぼ同一の薬剤流量（flux rate）で試験された。したがって、ヒトの皮膚を介しての同一の流量が予測される。
【００１３】
ＷＯ９９／４９８５２で使用されたシリコーンパッチ剤の薬剤含量は、アクリレートパッチ剤の薬剤含量よりも低いことを挙げなければならない。しかしながら、これは単に、それぞれ例１および例２で使用された、それぞれのシリコーンポリマーおよびアクリレートポリマー接着剤中での薬剤溶解性の差異を反映しているにすぎない。双方の実施例で使用されたＴＴＳは、それぞれの接着系中でほぼその飽和溶解状態で薬剤を含有していた。アクリレート系は、シリコーン系よりもより薬剤を溶解する能力を有するが、その後にシリコーンは、皮膚への薬剤の良好な放出を可能にする。これらの２つの効果が互いに補い合う場合には、ＷＯ９９／４９８５２で使用されたアクリレート系およびシリコーン系は、得られる薬剤血漿レベルにおいて、これによる薬剤効果においてほぼ等価である。
【００１４】
ＷＯ９４／０７５６８のシリコーン配合物から製造されたむしろ思わしくない経験を考慮して、ＷＯ９９／４９８５２の例１のアクリレートを基剤とするＴＴＳについて、臨床試験（安全性および薬物動態試験）をおこなった。このＴＴＳのイン  ヴィトロにおける、ヒトの皮膚を通過する平均定常流量（mean stready flux）は、１５．３μｇ／ｃｍ２／ｈに達する。しかしながら、このＴＴＳを用いて得られる血漿レベルは、依然として不十分であり、かつパーキンソン氏病の実際の効果的治療にはあまりにも低いことが示唆された。３０ｍｇ（２０ｃｍ２）パッチ剤でのみ、０．１２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度が得られるが、７．５ｍｇを含有する５ｃｍ２パッチ剤では、０．０６８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度であった。再度述べるが、このような値は、パーキンソン氏病の治療において、実際の治療的経過を提供するにはあまりにも低いものであると考えられる。したがって、ＷＯ９４／０７４６８の２０ｃｍ２シリコーン系パッチ剤と、ＷＯ９９／４９８５２の２０ｃｍ２アクリレート系パッチ剤の双方は、十分な治療的効果を提供する、十分な薬剤血漿レベルを誘導することができなかった。
【００１５】
これらの試験から、シリコーンマトリックス中で遊離塩基の形でロチゴチンを含有する経皮吸収治療システムが、ロチゴチンの予期されない高い血漿レベルを提供することができるばかりか、さらにはパーキンソン氏病の経皮吸収システムにおける十分な治療効果をも提供することは驚異的であった。特に、１０または２０ｃｍ２程度の大きさを有する経皮吸収治療システムが、プラセボコントロールされた臨床試験においてパーキンソン氏病の効果的治療を提供し、この場合、これは、プラセボ処理群と比較して、統一パーキンソン氏病重症度評価（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）（ＵＰＤＲＳ）で２またはそれ以上の改善によって示される。この明細書において、“プラセボ処理”は、同質の組成物の経皮吸収治療系での治療および同一の治療様式に従っての経皮吸収システムでの治療に関するが、しかしながら、その際、活性成分（ロチゴチン）が、経皮吸収治療システムにおいて省略されたものである。
【００１６】
“治療”の用語は、本明細書の範囲内においては、パーキンソン氏病を完全な治癒に導くための本質的な原因治療よりはむしろ、パーキンソン氏病の治療または改善を意味するものと解される。
発明の開示
本発明は、抗パーキンソン氏病薬を製造するための、１０〜４０ｃｍ２の大きさで、活性成分として０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチンを含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの使用を提供するものであり、この場合、この抗パーキンソン氏病薬は、少なくとも７週間、好ましくは少なくとも１１週間に亘っての投与後に、プラセボ処理群と比較して、統一パーキンソン氏病重症度評価（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩおよびパートＩＩＩによって測定されたヒト  パーキンソン氏病患者の症状の、２単位またはそれ以上の改善がみられるものである。
【００１７】
本発明において使用されたシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムは、少なくとも１個のアミン耐性シリコーン化合物を主成分として含有していなければならない。通常は、シリコーン化合物は、圧力感受性（Pressure sensitive）の接着剤またはその混合物であってよく、かつ、ＴＴＳの他の成分を包含するマトリックスを形成してもよい。さらに、１個または複数個の接着剤は、好ましくは、製薬学的に認容性であり、すなわち、生物学的適合性、非感受性および皮膚に対して非刺激性であるべきである。特に、本発明における使用に関しては、さらに以下の条件を満たすシリコーン接着剤が有利である：
通常の温度変化における湿分または発汗下で維持される接着特性および合着特性、配合物中で使用されるロチゴチンおよび他の助剤との良好な適合性；特に、接着剤は、ロチゴチン中に含有されるアミノ基と反応すべきではない。
【００１８】
可溶性の重縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂網状構造を形成する型の圧力感受性接着剤は、そのヒドロキシ末端基が、たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）でキャップされているものであって、本発明の実施に特に有用である。この種類の好ましい接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社によるＢＩＯ−ＰＳＡ  シリコーン圧力感受性接着剤、特にＱ７−４２０１およびＱ７−４３０１に相当する。しかしながら、同様に他のシリコーン接着剤が使用されてもよい。
【００１９】
他の好ましい実施態様において、本発明は、このような使用のために、主要な接着成分として２個またはそれ以上のシリコーン接着剤を含有する、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムを提供する。このようなシリコーン接着剤の混合物が、少なくとも１個の高粘着性の接着剤と、少なくとも１個の中程度の粘着性の接着剤とを含有し、良好な接着性と、わずかな低温溶融（cold flux）との最適なバランスを提供することは有利であってもよい。過剰な低温溶融は、パッチ剤を軟らかくしすぎるために、パッケージまたは患者の被覆に容易に接着しうる。さらに、このような接着剤の混合物は、特に、効果的な経皮吸収治療システムを得るために有用であると考えられている。前記に挙げられたＱ７−４２０１（中程度の粘着性）とＱ７−４３０１（高い粘着性）のアミン耐性シリコーン圧力感受性接着剤とのほぼ等量での混合物は、本発明の実施において特に有用であることが証明されている。
【００２０】
他の好ましい実施態様において、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムはさらに可溶化剤を含む。いくつかの界面活性剤様物質または両親媒性物質は、可溶化剤として使用することができる。これらは、製薬学的に認容性であるべきであり、かつ医薬品での使用に認容される。さらに、可溶化剤が、経皮吸収治療システムの合着を改善することは有利である。このような安定化剤の特に好ましい例は、可溶性ポリビニルピロリドンである。
【００２１】
ポリビニルピロリドンは、たとえば、商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）（Bayer AG）として、商業的に入手可能である。他の例は、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールの脂肪酸エステル、あるいは、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
【００２２】
本発明で使用するためのシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムは、１質量％未満の無機ケイ酸塩を含むものであり、特に好ましくは無機ケイ酸塩を全く含まないものである。
【００２３】
本発明において使用される経皮吸収治療システム中の含水量は、好ましくは、ＴＴＳ製造中での水の蒸発が必要でない程度に、十分に低いものである。典型的には、新鮮に製造されたパッチ剤の含水量は２質量％を下廻り、より好ましくは１質量％以下である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様において、経皮吸収治療システムは、１０〜３０ｃｍ２の表面積、より好ましくは２０〜３０ｃｍ２の表面積を有する。言うまでもなく、２０ｃｍ２の表面積を有するＴＴＳは、１ｃｍ２当たり同量の薬剤含量を有する２個の１０ｃｍ２のパッチ剤または４個の５ｃｍ２パッチ剤と、製薬学的に同等であり、かつ置換可能である。したがって、本明細書中で示した表面積は、患者に対して同時に投与されたすべてのＴＴＳｓの総表面積であるとみなされる。
【００２５】
本発明による１個または複数個の経皮吸収治療システムの提供および適用は、経口的治療を上廻る製薬学的利点を有し、この場合、これは、極めて迅速かつ正確に、たとえば、患者に提供するパッチ剤の数または大きさを簡単に増加させることによって、それぞれの患者のための最適量を、医師によって滴定できることである。したがって、個々の最適量は、しばしば、低い副作用でたったの３週間の後に決定することができる。
【００２６】
パッチ剤当たりのロチゴチンの好ましい含量は、０．１〜２．０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。さらに好ましくは、ロチゴチン  ０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ２である。７日のパッチ剤が好ましい場合には、より高い薬剤濃度が一般には必要とされる。０．４〜０．５質量％の範囲でのロチゴチン含量は、ＴＴＳ中に含まれる薬剤の最適使用量を提供する、すなわち、投与後のＴＴＳ中にわずかな薬剤量のみが残留する場合に、特に有利であることが見出された。このようなＴＴＳを用いて投与された仮の投与量は、通常は、５０％またはそれ以上であり、かつ、ＴＴＳ中に本来含まれる薬剤量の８０〜９０％と高いものであってもよい。
【００２７】
本発明で記載されたシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが、１０〜３０ｃｍ２の表面積、特に１０または２０ｃｍ２と小さい表面積で、かつ約０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２、特に約０．４５ｇ／ｃｍ２と低い薬剤含量であってさえも、パーキンソン氏病の症状に対して著しい治療効果を提供することができるといった事実は、本発明によって提供されたさらなる利点であると考えられる。
【００２８】
本発明において使用された経皮吸収治療システムは、通常は、少なくともその中心部分に薬剤を含有する連続的な接着剤マトリックスを有するパッチ剤である。しかしながら、このようなパッチ剤と経皮吸収的に等価なものは、同様に本発明中に含まれ、たとえば、薬剤が、不活性であるが非粘着性のシリコーンマトリックス中において、ＴＴＳの中心部分に存在し、かつ、パッチ剤の周縁部の接着部分によって包囲されているような実施態様をも含む。
【００２９】
他の態様において、本発明は、その治療を必要とする患者に、１０〜４０ｃｍ２の大きさで、かつ活性成分としてのロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムを適用することによって、パーキンソン氏病を治療のための方法に関し、この場合、この方法は、統一パーキンソン氏病重症度評価（ＵＰＤＴＳ）パートＩＩおよびＩＩＩにしたがって測定された患者の症状が、プラセボ処置群に対して、少なくとも７週間の投与後において約２単位またはそれ以上の改善がみられるものである。このＵＰＤＲＳスコアの７週間までの改善の維持が、同様に示されている。したがって、７週間、好ましくは１１週間に亘っての投与後に、少なくとも２単位で、プラセボ群を上廻るＵＰＲＤＳ（パートＩＩおよびＩＩＩ）スコアの改善は、本発明における特別な利点である。
【００３０】
明確に別記しない限りは、本明細書中および特許請求の範囲におけるロチゴチンに関する任意の記載は、その遊離塩基の形でのロチゴチンを意味する。いくつかの場合において、ロチゴチン塩酸塩の痕跡量が、ロチゴチン中に含有されていてもよいが、しかしながら、これらの痕跡量は、典型的には、遊離塩基の量に対して５質量％を超えることはない。より好ましくは、塩酸塩不純物の含量は、２質量％未満、好ましくは１質量％未満であるべきであり、かつ最も好ましくは、本発明中で使用されるロチゴチンは、０．１質量％未満の量で含むか、あるいは塩酸塩不純物を全く含まない。
【００３１】
本明細書中で記載されているような経皮吸収治療システムを用いての、詳細な臨床試験では、驚くべきことにこのシステムが、パーキンソン氏病患者のドーパミンレセプターの一定の刺激を達成しかつ保証することが可能であることが示され、結果として、少なくとも７週間に亘って、臨床的に該当するＵＰＤＲＳの著しい改善がみられた。より詳細には、本明細書中の製造例によるパッチ剤を使用しての臨床的試験は、１１週に亘っての投与後にＦＡＳ  ＵＰＤＲＳ（パートＩＩおよびＩＩＩ）スコアにおける以下の改善がみられた：
【００３２】
【表１】
2004528359.tif 000003
【００３３】
略記ＦＡＳは、“全分析セット（Full Analysis Set）”を意味し、したがって、試験に含まれるすべての患者を含む分析を設定する。ＵＰＤＲＳスコアおよび研究デザインは、詳細には、以下の臨床試験例で示されている。図１は、０日からこの研究の最終日までのＵＰＲＤＳ（ＩＩ＋ＩＩＩ）全スコアにおける、基準値からの平均的な変動を例証するグラフ図である。この図は、本発明の処理による効果を、プラセボ処理群と比較したものである。統計的に有意な改善は、特に、２０ｃｍ２またはそれ以上の大きさを有するパッチ剤に対して観察されたが、１０ｃｍ２のパッチ剤であっても改善があったといってもよい。前記の表でｐとして示された値は、試験データの統計的評価から得られた片側ｐ−値を示す。
【００３４】
プラセボ群と比較して、ＵＤＰＲＳ評価の２単位の改善ですでに十分ではあるけれども、３、４またはさらには５またはそれ以上の単位の改善が、さらに治療的経過を示し、それ自体が、本発明の好ましい実施態様を形成する。
【００３５】
薬理動態学、用量−活性相関、コンプライアンスおよび薬剤安全性を含む付加的な試験については、本明細書中で使用されたシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの治療的有用性を確認した。
【００３６】
本発明およびこれを実施するための最良の形態は、以下の制限のない例によって詳細に説明することができる。
【実施例】
【００３７】
製造例
シリコーン型圧力感受性接着剤の組合せ物を用いての経皮吸収治療システムは、以下のようにして製造された。
【００３８】
（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール塩酸塩（ロチゴチン塩酸塩、１５０ｇ）を、エタノール  ２１８ｇ中のＮａＯＨ  １７．０５ｇの溶液（９６％）に添加した。生じる混合物を、約１０分に亘って撹拌した。その後に、リン酸ナトリウム緩衝液  ２３．７ｇ（水９０．３ｇ中のＮａ２ＨＰＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ  ８．３５ｇおよびＮａＨ２ＰＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ  １６．７ｇ）を添加した。不溶性固体または沈殿した固体を、濾過によって混合物と分離した。フィルターをエタノール６０．４ｇ（９６％）でリンスし、遊離塩基の形の粒子不含ロチゴチン／エタノール溶液が得られた。
【００３９】
エタノール中のロチゴチン遊離塩基溶液（３４６．４ｇ）（３５％ｗ／ｗ）を、エタノール  ３６．２ｇ（９６％）と一緒に混合した。得られた溶液を、２５質量％  ポリビニルピロリドン（KOLLIDON（Ｒ）90Ｆ）、０．０７７質量％  二硫酸ナトリウム水溶液（１０質量％）、０．２５質量％  アスコルビン酸パルミテート、および０．６３質量％  ＤＬ−α−トコフェノールを含有するエタノール溶液  １０９ｇと一緒に、均一になるまで混合した。混合物に対して、アミン耐性高粘着性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ（Ｒ）Ｑ７−４３０１  ｍｆｄ．Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社）（ヘプタン中の７４質量％溶液）、アミン耐性中粘着性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ（Ｒ）Ｑ７−４２０１  ｍｆｄ．Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社）（ヘプタン中の７１質量％溶液）および石油エーテル（ヘプタン）  ２０５．８ｇを添加し、かつすべての成分を、均一な分散液が得られるまで撹拌した。
【００４０】
分散液を、適したポリエステル剥離ライナー（release liner）（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（Ｒ）１０２２）上に、適したドクターナイフで塗布し、かつ溶剤を、連続的に乾燥炉中で、８０℃までの温度で、約３０分に亘って除去し、薬剤を含有する、５０ｇ／ｍ２の被覆重量の接着剤マトリックスを得た。乾燥したマトリックスフィルムを、ポリエステル型の支持箔（backing-foil）（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（Ｒ）１１０９）で積層した。独立したパッチ剤は、完全な積層を好ましい大きさ（たとえば、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２）に打ち抜くことによって得られ、かつ、窒素流下で、パウチに密封した。
【００４１】
以下の表は、２個のシリコーン型ＰＳＡの組合わせ物を有する本発明による経皮吸収治療システム中の組成を、ｍｇ／２０ｃｍ２で示したものである。
【００４２】
【表２】
2004528359.tif 000004
臨床試験
方法：
前記製造例中で製造されたロチゴチンＴＴＳは、３００人以上のパーキンソン氏病患者を包含する、多中心性の、プラセボコントロールされた二重盲無作為臨床試験中で試験され、かつ、パーキンソン氏病の症状の効果的な緩和が、延長された投与期間で証明された（１１週、このうち４週は滴定期間（titration period）であり、かつ７週は維持期間（meintenance）であり、一日１回投与した）。患者は、この時点において他のドーパミン系の医薬品の投与を受けていないものである。
【００４３】
４〜７日間のラベル表示されたプラセボでの準備期間後に、３２９人の患者に、無作為に、プラセボまたは４種のロチゴチン日用量のうちの１種（パッチ剤中の薬剤含量  ４．５ｍｇ、９．０ｍｇ、１３．５ｍｇまたは１８ｍｇ）を与え、その後の４週間に亘っての滴定期間、７週間に亘っての用量維持期間、１週間に亘っての用量−段階的減少（de-escalation）期間、および２週間の安全性フォローアップ期間を、二重盲試験様式でおこなった。試験デザイン（治療プラン）は、より詳細には図２で例証した。
【００４４】
予め特定された主な有効性の結果は、一般的に認められている統一パーキンソン氏病重症度評価（UPDTSＩＩ／ＩＩＩ）の日常生活の活動および運動機能要素の、基準値と処理の最終的評価時（１１週）との差である。
【００４５】
ＵＰＲＤＳパートＩＩおよびＩＩＩは、以下のパーキンソン氏病の臨床的パラメーターを測定および評価したものである。
【００４６】
ＩＩ．日常生活における活動
Ａ．会話
０＝正常。
１＝軽度に支障がある。難しいことは理解できない。
２＝中程度の支障がある。時々、言ったことを繰り返すように頼む。
３＝極度の支障がある。しばしば、言ったことを繰り返すように頼む。
４＝ほとんど理解できない状態。
Ｂ．唾液分泌
０＝正常
１＝口中のわずかだが確実に過剰量の唾液；夜間によだれを垂らすことがある。
２＝中程度に過剰量の唾液；最小限であるがよだれを垂らすことがある。
３＝過剰量の唾液であり、しばしばよだれを垂らす。
４＝極度によだれを垂らし、常にティッシュまたはハンカチを必要とする。
Ｃ．嚥下
０＝正常。
１＝まれにつまらせる。
２＝時々つまらせる。
３＝軟らかい食物を必要とする。
４＝ＮＧチューブまたはガストリノミー栄養補給（gastronomy feeding）を必要とする。
Ｄ．書字
０＝正常。
１＝わずかに遅いかまたは小さい。
２＝中程度に遅いかまたは小さい；すべての書字について読むことができる。
３＝極度の支障が生じ；書字のすべてを読むことはできない。
４＝ほとんどの書字は、読むことができない。
Ｅ．調理および道具の取り扱い
０＝正常
１＝やや遅くかつ不器用ではあるが、助けを必要としない。
２＝ほとんどの食物をカットすることができるが、遅くかつ不器用であり、いくらか助けが必要である。
３＝食物はだれかにカットしてもらわなければならない。しかし遅くはあるものの食事をとることは可能である。
４．給餌が必要である。
Ｆ．衣服の着脱
０＝正常。
１＝やや遅いが、助けは必要としない。
２＝ボタンがけおよびそで通しには随時助けが必要である。
３＝かなりの助けを必要とするが、しかしながらいくつかのことは一人でできる。
４＝助けを必要とする。
Ｇ．衛生
０＝正常。
１＝やや遅いが、助けは必要としない。
２＝シャワーまたは入浴には助けを必要とするか、あるいは衛生的ケアが極めて遅い。
３＝洗顔、歯磨き、髪をとかすこと、バスルームに行くには助けが必要である。
４＝フォーリーカテーテルまたは他の医学機器が必要である。
Ｈ．就床およびベッドメーキング
０＝正常。
１＝やや遅くかつ不器用であるが、補助を必要としない。
２＝極めて困難ではあるものの、一人でベッドに入るか、あるいはシーツの調整が可能である。
３＝起きあがることはできるが、一人でベッドに入ること、またはシーツの調整はできない。
４＝補助が必要である。
Ｉ．転倒（フリージング（Freezing）とは無関係）
０＝なし。
１＝まれに転倒する。
２＝時々転倒するが、一日に一回未満である。
３＝平均して一日に一回転倒する。
４＝一日に一回以上転倒する。
Ｊ．歩行時のフリージング
０＝なし。
１＝歩行時のまれなフリージング；歩行開始が困難である。
２＝歩行時にときどきフリージングがある。
３＝頻繁なフリージング。フリージングから時々転倒する。
４＝フリージングからの頻繁な転倒。
Ｋ．歩行
０＝なし。
１＝やや困難である。腕を振ることができないか、または足を引きずる傾向にある。
２＝中程度の困難性、少しの助けが必要であるか、あるいは全く必要としない。
３＝歩行に深刻な支障があり、助けを必要とする。
４＝助けがあっても全く歩行することができない。
Ｌ．振戦（体の任意の部分における振戦症状のコンプライアント）
０＝なし。
１＝わずかに、かつ、まれに生じる。
２＝中程度；患者を悩ます。
３＝強度；多くの活動を妨げる。
４＝極度；ほとんどの活動を妨げる。
Ｍ．パーキンソン氏病症候群に該当する感覚的コンプライアント
０＝なし。
１＝時々、麻痺、刺痛または軽い疼痛を有する。
２＝頻繁な麻痺、刺痛または疼痛を有するが、窮迫はない。
３＝頻繁な痛み。
４＝耐え難い痛み。
【００４７】
ＩＩＩ．運動機能試験
Ｎ．会話
０＝正常。
１＝表現、発声および／または声量にわずかに支障がある。
２＝単調、クリアではないが理解可能である；中程度に支障がある。
３＝顕著な支障があり、理解困難である。
４＝理解不可能である。
Ｏ．顔の表情
０＝正常。
１＝やや無表情であり、正常な “ポーカーフェイス”ともいえる。
２＝わずかではあるが、確実に異常な顔の表情の減退がある。
３＝中程度の無表情さ、たまに唇が離れる。
４＝深刻なあるいは完全な顔の表情の損失を含む、マスク様のまたは固定された顔；唇は１／４インチかまたはそれ以上離れている。
Ｐ．静止時の振戦（手、上部または下部四肢）
０＝なし
１＝わずかであり、かつ頻度は低いが生じる。
２＝振り幅と持続性は軽度であるか、あるいは振り幅は中程度であるが、間欠的にのみ生じる。
３＝振り幅は中程度であるが、多くの時間において存在する。
４＝振り幅は著しく、ほとんどの時間において存在する。
Ｑ．手の動きまたは体位性振戦
０＝なし
１＝軽度；動作時に生じる。
２＝中程度の振り幅；動作時に生じる。
３＝姿勢保持ならびに動作時の、中程度の振り幅
４＝食事をとるのを妨げるほどの著しい振り幅
Ｒ．固縮（座位でリラックスさせた状態の患者で、主要な関節の受動運動について評価した。歯車は省略した）
０＝なし。
１＝鏡像的または他の運動によって動かされた場合にのみ、わずかであるかまたは検出可能である。
２＝軽度〜中程度。
３＝顕著であるが、全関節可動域に達するのは容易である。
４＝極度であるが、可動域に達するのには困難を伴う。
Ｓ．指を鳴らす（患者に、早く連続的に親指と人差し指を鳴らさせる）
０＝正常
１＝やや遅く／動きの幅が減少する。
２＝中程度の支障が生じる。確実にかつ早期に疲労する。動きが随時抑止される。
３＝極度の支障が生じる。動きの開始時にしばしば躊躇がみられるか、あるいは進行中の動きが抑止される。
４＝かろうじてこの課題をおこなうことができる程度。
Ｔ．手の動き（患者に、早くかつ連続的に手の開閉をおこなわせる）
０＝正常。
１＝やや遅くおよび／または動きの幅が減少する。
２＝中程度の支障が生じる。確実にかつ早期に疲労した。動きが随時抑止される。
３＝極度の支障が生じる。動きの開始時にしばしば躊躇がみられるか、あるいは、進行中の動きが抑止される。
４＝かろうじてこの課題をおこなうことができる程度。
Ｕ．手の急速な交互の動き（手の回内−回外運動、垂直および水平に、可能な限り大きい動作で、双方の手について同時におこなった）
０＝正常。
１＝やや遅いか、および／または動きの範囲が減少する。
２＝中程度に支障が生じる。確実かつ早期に疲労する。動きが随時抑止される。
３＝極度に支障が生じる。動きの開始時にしばしば躊躇がみられるか、あるいは、進行中の動きが抑止される。
４＝かろうじてこの課題をおこなうことができる程度。
Ｖ．肢の運動性（患者に、早く連続的に完全に足を引き上げて、地面にかかとを打ち付けさせた。動きの幅は、少なくとも３インチであった）
０＝正常。
１＝やや遅いか、および／または動きの範囲が減少する。
２＝中程度に支障が生じる。確実かつ早期に疲労した。動きが随時抑止される。
３＝極度に支障が生じる。動きの開始時にしばしば躊躇がみられるか、あるいは進行中の動きが抑止される。
４＝かろうじてこの課題をおこなうことができる程度。
Ｗ．椅子から立ち上がる動作（患者に、胸幅で腕を組ませたまま、背もたれの高く垂直な椅子から立ち上がらせた）
０＝正常
１＝遅いか、または１回以上試みる。
２＝シートのアーム部分から自分で押し上げる。
３＝退く傾向にあり、一回以上試みなければならなかったが、助けなしで立ち上がることができる。
４＝助けなしでは立ち上がることができない。
Ｘ．姿勢
０＝正常に直立している。
１＝完全には直立しておらず、やや姿勢を保持するものの、老人のようである。
２＝中程度に姿勢を保持するものの、確実に異常であり、わずかではあるが片側に傾いている。
３＝脊柱後湾の状態で極度な姿勢の保持であった。中程度に片側に傾いている。
４＝姿勢は明らかに異常であり、顕著に湾曲している。
Ｙ．歩行
０＝正常。
１＝歩行はゆっくりであるが、せまい歩幅でひきずるようにして歩き、加速歩行（いさみ足）または前方突進はない。
２＝歩行困難であるが、助けはわずかに必要であるか、あるいは必要なく、加速歩行、せまい歩幅または前方突進がややみられる。
３＝歩行は極度に困難であり、助けを必要とする。
４＝助けがあっても全く歩くことはできない。
Ｚ．体位の安定性（患者に目を開けて足をわずかに開いた状態で直立させ、肩を引っ張ることによって生じる突然の強い後方への移動に対する反応性）
０＝正常。
１＝後方に突進するが、助けをかりることなく元にもどることができる。
２＝後方反応がない。だれかに受け止められなければ転倒する。
３＝極めて不安定であり、自然に平衡性を失う傾向にある。
４＝助けなしでは直立することができない。
ＡＡ．体の運動緩慢性および運動機能減少性（遅延、躊躇、腕の振りの減少、小さい動き幅、および一般的な運動性の欠如の組合せ）
０＝なし。
１＝ややおそく、慎重な動きがみられるが、いくらかの患者では正常である。動き幅の減少がみられる。
２＝やや遅く、明らかに異常な、動きの乏しさ。あるいは、やや減少した動きの幅。
３＝中程度の動きの遅さ、乏しさまたは動き幅は減少する。
４＝著しい動きの遅さ、乏しさまたは動き幅は減少する。
全ＵＰＤＲＳスコアを、次のように独立したスコアから測定した。
【００４８】
最初に、研究に参加するそれぞれの患者に対して基準値を定めた。これは、０日、すなわち治療前におけるＵＰＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩパラメータの独立したスコアを合計することによっておこなわれた。処理過程におけるＵＰＤＲＳスコアの任意の測定は、その後にこの基準値と比較し、この基準値に対する差を記録した。最終的に、基準値に対して第７７日目（１１週目）での、ＵＰＤＲＳＩＩ＋ＩＩＩの平均改善値は、すべての被験者を平均することによって定められた。得られる値は、全ＵＰＤＲＳスコア（ＩＩ＋ＩＩＩ）中の基準値からのＦＡＳ（Full Analysis set）無作為平均変化値として設定され、かつ、図１中のｙ軸としてプロットした。“無作為”の用語は、患者が、種々の予め定められた量に無作為にふりわけられることを意味する。
【００４９】
パーキンソン氏病を患う患者は、相対的に強いプラスボ効果を示すことが知られており、すなわち、プラセボによる治療であっても、幾らかの範囲で、パーキンソン氏病患者のＵＰＲＤＳスコアを改善する。したがって、幾らかの範囲でのプラセボ処理によって得られたＵＰＤＲＳ改善のレベルと、薬剤処理の任意の効果とを比較することが重要である。したがって、改善の最終的な評価は、同様の持続時間のプラセボ処理の効果と比較することができる。
結果：
本発明によるＴＴＳを適用した場合、特に、９．０ｍｇ、１３．５ｍｇおよび１８ｍｇの群の場合に、プラセボ群と比較して著しく用量依存的な改善が、基準値と第１１週目との間のＵＰＤＲＳＩＩ／ＩＩＩスコアでみられた。この結果は、図１および以下の表により明らかにされる：
【００５０】
【表３】
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【００５１】
本発明によるＴＴＳを用いて投与された場合のロチゴチンは、一般には良好に許容された。適用された箇所の皮膚の反応は、一般的には穏やかであり、かつプラセボパッチ剤でも生じるものであるが、しかしながら、より高い用量群に無作為にふりわけられた対象群において通常おこりうるものであった。生命徴候、実験室における試験およびＥＣＧｓに関しては、群間における差異がみられなかった。
考察：
前記結果は、初期のパーキンソン氏病患者において、ドーパミンアゴニスト（ロチゴチン）を、経皮吸収的に特異的ＴＴＳによって一日一回投与するといった、プラセボコントロールされた試験において、十分な許容性および安全性を伴って臨床的改善がみられた最初のものである。
【００５２】
このような結果は、ＷＯ９９／４９８５２のアクリル系経皮吸収治療システムまたはＷＯ９４／０７４６８のシリコーン系経皮吸収治療システムでは得ることができなかったものである。このような背景から、本発明による結果は、パーキンソン氏病患者に対しての特に驚異的かつ有利なものであるといえよう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明による経皮吸収治療システムの有効性をＵＰＲＤＳ（ＩＩ＋ＩＩＩ）全スコアを用いて示すグラフ図
【図２】本発明による経皮吸収治療システムの試験プランを示す図
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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