(57)【要約】本発明は、支持基材及び少なくとも一つの有効成分を含み、支持基材が、有効成分用の貯蔵所として役立つと共に少なくとも一つの有効成分を含有する開孔の又は毛細管の空洞を備えた多くの粒子を含むことを特徴とする、皮膚又は粘膜上への適用に関する剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜における適用に関する投与の形態であって、
前記担体の基材は、開孔を有する又は毛細管の空間を含有する複数の粒子を有し、
前記粒子は、活性物質の貯蔵所として役立ち、少なくとも一つの活性物質を含有することを特徴とする投与の形態。
【請求項２】
前記多孔性の粒子は、天然若しくは合成のスポンジの又は凝固した発泡体の粒子のみならず、活性炭の粒子、多孔性の鉱物の粒子、特に珪藻土の粒子、セラミック又は粘土の粒子、シリカゲルの粒子、ゼオライトの粒子を含む群から選択されることを特徴とする請求項１記載の投与の形態。
【請求項３】
前記粒子の平均の粒子の大きさは、≦２ｍｍ、好ましくは≦０．５ｍｍ、より好ましくは≦２００μｍであることを特徴とする請求項１又は２記載の投与の形態。
【請求項４】
前記孔又は毛細管の空間を有する粒子は、≦０．１ｍｍ、好ましくは≦２０μｍ、特に≦１μｍの平均の孔又は毛細管の直径で、微細に孔が空けられることを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項５】
前記担体の基材に対する前記粒子の部分は、実質上０．１から９５重量％、好ましくは５から６０重量％に等しいことを特徴とする請求項１乃至４いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項６】
前記粒子は、圧力の下で活性物質を含有する溶液又は懸濁液に不活性気体を溶解させることによって、及び引き続き粉末状の固体の担体の材料を同時に混ぜる一方で前記溶液又は懸濁液で前記圧力を解放することによって、製造されてきた、粉末状の、液体が装填された粒子又は粒子の凝集物であることを特徴とする請求項１乃至５いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項７】
前記粒子は、担体の材料として、膨潤可能な液体を吸収する重合体、好ましくは超吸収する重合体を含有することを特徴とする請求項６記載の投与の形態。
【請求項８】
前記粒子は、液体の形態で前記単数又は複数の活性物質を含有する、又は適切な溶媒に溶解させた形態で少なくとも一つの固体の活性物質を含有する、活性物質を含有する溶液、
好ましくは飽和した活性物質の溶液を含有することを特徴とする請求項１乃至７いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項９】
前記活性物質が装薬された粒子の少なくとも一部には、少なくとも一時的に前記活性物質のそれの環境への拡散を阻害する又は減速させる、被覆剤が提供されることを特徴とする請求項１乃至８いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１０】
それらは、異なる活性物質が装薬された粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至９いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１１】
異なる粒子のタイプ及び粒子の大きさが使用されることを特徴とする請求項１乃至１０いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１２】
それらは、液体の可塑剤及び／又は皮膚浸透エンハンサーが装薬された粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至１１いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１３】
それらは、水溶性又は生分解性である粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至１２いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１４】
それらは、活性物質に不浸透性の裏当て層及びそれに接続された担体の基材を有する、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する前記担体の基材に埋め込まれる複数の粒子を備えた、経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）として配合されることを特徴とする請求項１乃至１３いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１５】
前記担体の基材は、感圧性の接着性を有し、適用に先立つ状態において、取り外し式の保護膜で覆われることを特徴とする請求項１４記載の経皮治療吸収システム。
【請求項１６】
前記担体の基材は、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する、それの少なくとも一つの層に埋め込まれる複数の粒子を備えた、二層又は単層の基材であることを特徴とする請求項１４又は１５記載の経皮治療吸収システム。
【請求項１７】
それらは、投与の経粘膜的な形態として配合され、固体又は半固体の担体の基材を有し、
前記基材において、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する複数の粒子が埋め込まれることを特徴とする請求項１乃至１３いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１８】
それらは、活性物質の局所的な又は外皮の投与に関する活性物質の硬膏剤として配合され、固体又は半固体の担体の基材を含み、
前記基材において、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する複数の粒子が埋め込まれることを特徴とする請求項１乃至１６いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１９】
担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜における適用に関する薬物の形態の生産に関する工程であって、
以下の段階、
ａ）液体若しくは半固体の形態で又はゲルとして前記担体の基材の材料を提供する、
ｂ）液体の活性物質又は活性物質の溶液、分散物、懸濁液、若しくは乳濁液又は液体の活性物質の製剤を提供する、
ｃ）前記液体の活性物質、それぞれ前記活性物質の溶液を、開孔を有する又は毛細管の空間を有する粒子と混合し、それによって前記孔又は毛細管の空間を、活性物質の液体又は活性物質の溶液で満たす、
ｄ）超過の活性物質の流体又は溶液から前記粒子を分離する、
ｅ）前記活性物質を含有する粒子を第一の段階で述べた前記担体の材料へ導入し、混合する、
ｆ）必要であれば、溶媒の抜き取りによって、特に乾燥すること又は冷却することによって、前記担体の材料の所望の粘稠度を調節する
ことによって特徴付けられる工程。
【請求項２０】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、好ましくは加圧された空洞における圧力の含浸によって、増加した圧力で又は真空の条件下で実行されることを特徴とする請求項１９記載の工程。
【請求項２１】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、前記粒子を含有する活性物質の流体が、増加した圧力にさらされると共に前記圧力が、引き続き軽減されるような様式で、行なわれることを特徴とする請求項１９記載の工程。
【請求項２２】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、前記粒子が加熱されると共に引き続き活性物質の液体と混合されるような様式で、行なわれることを特徴とする請求項１９記載の工程。
【請求項２３】
担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜における適用に関する薬物の形態の生産に関する工程であって、
以下の段階、
ａ）液体若しくは半固体の形態で又はゲルとして前記担体の基材の材料を提供する、
ｂ）加圧された容器に、液体の活性物質又は活性物質の溶液、分散物、懸濁液、若しくは乳濁液又は液体の活性物質の製剤を提供する、
ｃ）増加した圧力下で前記液体の活性物質又は活性物質の溶液に不活性気体を溶解させる、
ｄ）固体の粉末状の担体の物質を同時に混ぜ、それによって液体が装填された活性物質を含有する粉末が形成される一方で、段階（ｃ）から前記加圧された溶液における前記圧力を軽減する、
ｅ）段階（ｄ）からの前記活性物質を含有する粉末を第一の段階で述べた前記担体の材料へ導入し、混合する、
ｆ）必要であれば、溶媒の抜き取りによって、特に乾燥すること又は冷却することによって、前記担体の材料の所望の粘稠度を調節する
ことによって特徴付けられる工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、担体の基材及び粒子に存在する少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜への適用に関する投与形態に関する。本発明は、より詳しくは、経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）、局所的な活性物質の硬膏剤、又は経粘膜的な治療システムような、活性物質の経皮的な、経粘膜的な、又は外皮の（局所的な）適用に関する投与形態に関する。
【０００２】
前述のタイプの投与形態の製造は、適切な担体の物質及び補助物質と混合された活性物質が、薬物の形態の基礎又は基材の材料に液体の形態で組み込まれ、そして投与の所望の形態がさらなる工程の段階で生産されるような様式で、しばしば行われる。しかしながら、このアプローチは、様々な理由のために、特に所定のタイプの投与形態の製造において、不都合である。
【０００３】
ＴＴＳ、活性物質の硬膏剤、又は経粘膜的な治療システムは、例えば、一般に、小さい厚さの投与の平坦な形態であり、それは、加えて、強度、弾性、粘着性、又は粘膜接着性のような所定の物性を有しなければならない。このような形態の薬物の製造において、液体の活性物質又は活性物質の溶液が、担体の基材中へ組み込まれるとすれば、これは、結果として、過度の活性物質の装薬の場合において、担体の材料の機械的性質、特に、感圧性の接着性のみならず、干渉性及び柔軟性は、不利に影響されることになることを有してもよい。従って、これらのシステムの小さい厚さのおかげで、一般に、相対的に少量の液体の活性物質を組み込むことが可能であるのみである。
【０００４】
加えて、薬物に調製に適切な温度で、所定の活性物質が液体としてもっぱら存在し、そのことが、それらを液体の形態でのみ処理することができることを意味することが、考慮されなければならない。
【０００５】
従って、本発明の根底にある課題は、開始で述べた類の投与の形態又は医薬の製剤を示すことであったし、その製造は、活性物質の液体の製剤から、しかし前述の不都合の発生なしに、始めることができる。
【０００６】
この課題は、従属請求項に記載された特に好適な実施形態のみならず、請求項１に従う医薬の製剤及び請求項１９から２３までに従う製造の工程によって解決される。
【０００７】
本発明は、請求項１の導入部分で述べた投与形態の担体の基材が、開孔又は毛細管の空間を含有する複数の粒子を有することを提供し、前記粒子は、活性物質の貯蔵所として役立つ。
【０００８】
このタイプの投与形態の特定の利点は、関心のある活性物質が、担体の基材に均一に分布させられるか又は溶解した形態でそれへ適用される必要がないが、多くの小さい貯蔵所の粒子に存在することである。このように、活性物質を均質に分布させることを必ずしも必要でないので、この活性物質の全体的な量をかなり減少させることを可能とする。活性物質が、多くの小さい粒子に、これらにおいてのみそれが有効になる十分な濃度で、存在することは十分である。さらなる利点は、液体の活性物質の部分が、粒子に束縛されるので、それぞれ担体の基材の投与形態の強度が、粒子の形態で存在する活性物質によって、不利に影響されないという事実に存する。
【０００９】
１．本発明に従う粒子は、開孔を有するか又は毛細管の空間を含有すると共に大きい内面を有する粒子であってもよい。
【００１０】
２．それらは、また、ＷＯ９９／１７８６８に記載された工程によって得られるような活性物質を含有する粒子であってもよい。
【００１１】
以下のものは、初めに、粒子の最初に述べた形態に関する。
【００１２】
これらの粒子は、活性物質の貯蔵所として役立つと共に、好ましくは液体の形態で、少なくとも一つの活性物質を含有する。“液体の形態”は、活性物質それ自体が、液体の状態で存在すること、又はそれが、溶液、分散物、懸濁液、乳濁液、若しくは液体の活性物質の製剤として存在することを意味することが理解される。
【００１３】
これらの活性物質の製剤の主要な利点は、活性物質を含有する粒子が、第一に、当業者に知られた様式で、液体の活性物質又は液体の活性物質の製剤と装薬されることに存する。
【００１４】
これは、特に、真空中（好ましくは約１００から１０−３ミリバール、より好ましくは１０から０．０１ミリバール、最も好ましくは１から０．１ミリバールの範囲内）に孔又は毛細管の空間を含有する粒子を置くことによって、特に好適な実施形態で行われ得る。これは、取り除かれる、ほとんどの場合に毛細管に存在する、空気の特別な利点を有する。結果として、粒子の比重量は、より高く、粒子は、もはや活性物質の液体の表面上に浮遊しない。さらに真空中で、粒子は、事実上、活性物質の液体と共に回転して洗浄され、このことは、例えば、高速の撹拌装置で撹拌することによって、振動させることによって、又は任意の他の適切な方法で、達成され得る。標準圧力の条件が、引き続き確立されるとき、活性物質の液体は、空気の圧力によって毛細管又は孔の中へ通過させられる。
【００１５】
さらなる好適な実施形態において、粒子は、活性物質の液体に組み込まれ、そして後者は、活性物質の液体が、空気で満たされた孔の中へ通過させられるように、増加した圧力に（好ましくは２から３００バールまで、より好ましくは１０から２００バール、最も好ましくは１０から１００バールの範囲に）さらされる。圧力の引き続く軽減で、孔に局在した空気は、液体の付着の力がより大きいので、出てくることになる。
【００１６】
含浸に関して、当業者に知られた工程（例えば、木材の圧力室の含浸）を利用してもよい。
【００１７】
さらなる好適な実施形態において、粒子は、孔に存在する空気の圧力が低いように、高い温度まで（好ましくは４０から２００℃まで、特に好ましくは５０から１５０℃の範囲で）加熱される。そして、これらの熱い粒子は、それが空洞の中へ入ることができるように、冷たい活性物質の流体と共に回転して洗浄される。“冷たい”は、温度が粒子のものよりも低いことを意味する。
【００１８】
さらに、粒子の装薬を、粒子が、標準圧力の下で、室温（約２０−３０℃）で、好ましくは撹拌の下で、液体の活性物質、それぞれ液体の活性物質の製剤中に懸濁されるか又は液体の活性物質、それぞれ液体の活性物質の製剤と混合されるような様式で、行うことができる。
【００１９】
上に示した工程を、例えば、圧力の含浸及び真空の含浸を交替することによって、当業者に知られた様式で組み合わせることができる。
【００２０】
装薬された粒子は、必要であれば、例えば沈降又は濾過によって、過剰の活性物質の流体から分離される。
【００２１】
引き続き、液体の活性物質と共に装薬される粒子を、それぞれの活性物質の製剤の担体の基材において、固体の形態で、例えば粉末として、組み込むことができる。この工程において、粒子に閉じこめられた活性物質の液体を除けば、基材の材料の構造、粘稠度、粘着性、弾性、及び他の性質が、不利に影響されないように、担体の基材の塊の中へ液体は導入されないか又は無視できる量のみ導入される。どんな場合においても、従来の方式の製造を用いるときの場合であろうよりも大きい量の、医薬の製剤の中へ液体の形態で存在する活性物質を組み込むことは、この方法においては可能である。この理由のために、本発明の形態の薬物の製造において、固体の医薬の活性剤の処理に使用されるものと実質的に同じ方法及び装置を用いることは可能である。特に、本発明は、液体の活性物質の製剤から開始する、経皮治療吸収システム又は粘膜接着性の薬物の形態のような、投与の平坦な薄い形態の生産を可能とする。
【００２２】
また、例えばゲスタゲン−エストロゲンの硬膏剤のような組み合わせられた製剤を調製することが容易に可能であるように、様々な粒子を、異なる活性物質と共に装薬することができることは、特定の利点のものである。
【００２３】
加えて、他の粒子もまた、液体の可塑剤及び／又は（皮膚浸透）エンハンサーと共に装薬することができることもまた特に有利である。代わりに、これらの物質もまた、同じ粒子において活性物質と一緒に含有されてもよい。
【００２４】
可塑剤、それぞれエンハンサーを、以下の物質及び物質群、飽和若しくは不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖若しくは分岐の脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノール、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスカットール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノール、１，２−プロパンジオール、又は他のアルコール、メントール、及び他の精油又は精油の成分、ラウリン酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロール、並びにデクスパンテノールから選択することができる。上の一覧表は、完全ではない。
【００２５】
都合良くは、差別化された放出の挙動を達成するために、様々な粒子のタイプ及び大きさを、利用することができる。
【００２６】
さらなる利点は、液体で満たされた活性物質の粒子を使用することによって、薬剤の生産における安全を改善することは可能であるという事実に存する。これは、活性物質で、特に有毒物質で汚染されたようになる人員の危険があるとすれば、特に真実である。
【００２７】
液体の活性物質又は活性物質の溶液と共に装薬することができる多孔性の粒子として、それらの物質は、特に適切であり、それらは、天然若しくは合成のスポンジの又は凝固した発泡体の粒子のみならず、活性炭の粒子、多孔性の鉱物、特に珪藻土の粒子、珪藻土、軽石、溶岩、ベントナイト、セラミック又は粘土の粒子、シリカゲルの粒子、一酸化ケイ素の粒子、ゼオライトを含む群から選択される。“多孔性の粒子”は、毛細管の構造を有するそれらの粒子もまた含むことが理解される。述べた粒子の共通の性質は、それらの孔又は毛細管のために、それらが、高い活性物質の装薬に関する基本的な必要条件である、大きい内面を有することである。
【００２８】
合成のスポンジ又は発泡体として適切なものは、意図した使用に依存して、生分解性の材料（例えば、凝固したゼラチンの発泡体又はコラーゲンの発泡体）及び非分解性の材料（例えば、ポリウレタンの発泡体、微孔生のポリエステルの発泡体、又はポリエーテルの発泡体）の両方である。また、考慮されるのは、例えばＰＣＴ／ＥＰ９５／０２１２０に記載されているような、膨潤することが可能である重合体のような超吸収体である。
【００２９】
粒子を選択するとき、選択されたタイプが、適用の意図した方式（例えば、経口的、経粘膜的な）に関して、薬理学的及び毒物学的な見地から適切であると共に無害であるという注意をしなければならない。また、当業者に知られている利用された活性物質との可能な相互作用も考慮すること、可能であれば、回避することができる。
【００３０】
多孔性の粒子の平均の粒子の大きさは、好ましくは≦２ｍｍ、より好ましくは≦０．５ｍｍ、さらにより好ましくは≦２００μｍ、特に≦５０μｍである。粒子の大きさを、例えば、粉砕及び／又は篩い分けによって、しかしまた、適切な結晶を成長させることによってか又は当業者に知られた適切な沈殿の方法によって、設定してもよい。
【００３１】
本発明に従って使用される粒子は、一般に、微細に孔が空けられ、平均の孔又は毛細管の直径は、好ましくは≦０．１ｍｍ、より好ましくは≦２０μｍ、特に好ましくは≦１μｍである。
【００３２】
担体の基材に対する、活性物質を含有する粒子の部分を、広い範囲内で変動させることができる。活性物質の高い装薬を達成するために、活性物質を装薬した粒子を、特定の場合に選択された担体の基材に依存して、９５重量％までの一部分における投与形態で含有させてもよい。従って、粒子の部分は、好ましくは、実質上、各々投与の全体の形態に対して、０．１から９５重量％に、より好ましくは５から６０重量％に、特に好ましくは５から２５重量％に等しい。個々の粒子における、活性物質の量、それぞれ活性物質の濃度に関するのみならず粒子の含有量に関する広い範囲のため、投与の本発明の形態は、適用量に関する広い範囲を覆うことができる。
【００３３】
しかしながら、活性物質が装薬された粒子の過度に高い部分は、担体の基材の物性について逆効果を有することもあることを、考慮しなければならない。この部分に関する上限を、各々の個々の場合において、実験によって容易に決定することができる。
【００３４】
単数又は複数の活性物質を備えたこれらの多孔性又は毛細管を含有する粒子の装薬を、好ましくは、液体の活性物質、活性物質の溶液、分散物、懸濁液、若しくは乳濁液、又は液体の活性物質の製剤を適切な量の粒子と混合するように行ってもよく、それによって孔又は毛細管の空間は、活性物質の液体又は溶液で満たされる。引き続き、装薬された粒子を、当業者に知られた方法によって、超過の活性物質の流体又は溶液から分離することができる。自由選択で、これには、液体又は溶液の任意の残留する残留物を取り除くために、乾燥の工程が後に続いてもよい。
【００３５】
好適な実施形態に従って、適切な溶媒中に溶解した形態で少なくとも一つの固体の活性物質を含有する、活性物質を含有する溶液を使用する。また、これは、飽和した活性物質の溶液であってもよい。粒子の装薬で粒子の内部の中へ活性物質の流体の入りを促進するために、少量の界面活性剤又は乳化剤を加えることが必要であることもある。
【００３６】
すでに述べた多孔性の粒子を除いて、“濃縮された粉末の形態”（ＣＰＦ）の粒子もまた投与の本発明の形態を造るために特に好適であると共に、それらの活性物質を含有する粒子を、ＷＯ９９／１７８６８に記載されている方法によって得ると共に明示することができる。これらは、液体の活性物質における不活性気体又は気体の混合物、活性物質を含有する溶液若しくは懸濁液、又は任意の他の液体の活性物質の製剤を、圧力（好ましくは、おおよそ５から５００バール、特に好ましくは１０から２５０バールまでの範囲）の下で前記液体中に溶解させると共に、この溶液における圧力が、粉末状の固体の担体の材料（担体の粒子）を同時に加える一方で、引き続き（例えば、ノズルによって）急速に軽減されるときに形成される、粉末状の、液体が装填された粒子又は粒子の凝集物である。この様式で得られた粉末は、実質的に乾燥していると共に易流動性であり、活性物質の液体の８０重量％までを含有することができる。それらは、それらの高い液体の含有量にもかかわらず、固体の粒子のように処理することができることの利点を有する。含有された液体は、集合した担体の粒子の毛細管の空間に、及び／又は、開孔の担体の粒子を使用するとすれば、担体の粒子の孔にいずれかに存在する。
【００３７】
粉末状の担体の物質、それぞれ担体の粒子として、一つは、例えば、（トウモロコシ、ジャガイモ、小麦の澱粉のような）澱粉のタイプ、ケイ酸、それぞれ二酸化ケイ素、セルロース（例えば、微晶質のセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、セルロース繊維）を使用してもよい。さらに、活性炭、ゼオライト、ケイ酸、又は膨潤することが可能な重合体（特にいわゆる超吸収体の重合体）のような、最初に述べた種類の多孔性の粒子を、粒子として使用することもまた可能である。“膨潤することが可能な重合体”は、好ましくは、水で膨潤可能な重合体、例えば、高度の加水分解を伴ったポリビニルアルコール、又は高分子のヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味することが理解される。粉末状の担体の粒子は、好ましくは、１００μｍより小さい粒子の大きさを有する。
【００３８】
粉末状の液体で満たされた粒子の製造に関して考慮されるさらなる補助物質は、食塩、砂糖、デキストリン、たんぱく質、二酸化チタン、脂肪、ポリグリコール、ステアリン酸マグネシウム、高度に分散した二酸化ケイ素、グルタミン酸塩又はエステル、カルシウム、カオリン、ポリ乳酸、脂肪、蝋、増粘剤である。
【００３９】
液体で満たされた粒子の引き続く再懸濁を促進するために、製造中に、リン脂質、特にレシチン、又は部分的なグリセリドのような乳化剤を加えることも可能である。
【００４０】
考慮された不活性気体は、まず第一に、二酸化炭素、気体の炭化水素（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン）、エーテル、窒素、一酸化二窒素、アンモニア、又は不活性気体である。記載した工程に従って装薬された粒子は、また、必要であれば、例えば、沈降又は濾過によって、超過の活性物質の流体から分離されることになる。
【００４１】
これらの粒子のさらなる処理及び使用、特に本発明の投与形態の製造を、粒子の最初に述べた形態に関する前述したものに対応する様式で、行ってもよい。
【００４２】
以下の備考は、記載した粒子の様々なタイプの全てに当てはまる。
【００４３】
好適な実施形態に従って、粒子又は少なくともそれらの一部に、活性物質と共に装薬された後、脂及び／又は水溶性の物質の被覆剤が提供されることが、さらに提供される。この方法においては、例えば、活性物質の放出の制御、特に活性物質の放出率の制御を達成すること、又は可湿性を改善することが可能である。このような被覆剤に関して考慮される材料は、とりわけ、皮膜形成剤（例えば、ポリアクリル酸塩又はエステル、ポリメタクリル酸塩又はエステル）、ポリエチレングリコール、植物又は動物油、流動パラフィン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体である。
【００４４】
適用における活性物質の放出を加速するために、上述の粒子に関する材料として水溶性の又は生分解性の材料を選択することは、有利であり得る。この場合には、体液（例えば、汗、だ液、粘液）又は酵素への暴露は、活性物質の粒子の構造の劣化を可能とし、それによって含有された活性物質は、より急速に放出される。
【００４５】
本発明は、特に、経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）として配合される、皮膚上への適用に関する投与形態に関する。一般に、これらの投与形態は、平坦な形状のものであり、皮膚を介した系統的に活性な医薬の活性剤の投与を可能とし、所定の期間にわたって明確に定められた放出率で連続的に、皮膚へ前記活性剤を放出することは可能である。
【００４６】
本発明に従うＴＴＳは、活性物質に不浸透性の裏当て層及びそれに接続された担体の基材を含み、複数の粒子は、活性物質の貯蔵所として役立つと共に上述したように液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する、担体の基材に埋め込まれる、開孔を有するか又は毛細管の空間を含有する。
【００４７】
粒子が埋め込まれることになる担体の基材を造るための基礎原料として、当技術の状態に従ってＴＴＳの活性物質の貯蔵所の層を造るために使用される、全てのそれらの重合体の材料を使用することは、一般に可能である。特に、担体の基材を生産するために以下の物質、（例えば、以下の単量体、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸のエチルエステル、アクリル酸のブチルエステル、アクリル酸のオクチルエステル、２−エチルヘキシルアクリラート、２−ヒドロキシエチルアクリラート、及び酢酸ビニルを使用して）ポリアクリル酸塩又はエステル、ポリメタクリル酸塩又はエステル、アクリル及びメタクリル誘導体の共重合体、並びにビニル化合物を、さらにポリシロキサン、好ましくは粘着性のポリシロキサン、シリコーンゴム、炭化水素の重合体、好ましくはポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、並びにスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を主材料とした感圧性接着剤の製剤、並びに接着剤の樹脂（例えば、コロホニー及びコロホニーの誘導体）を使用してもよい。前述の材料を使用して、感圧性の接着性を有する担体の基材を生産することは可能である。皮膚への感圧性の接着剤である、このような調合物は、当業者に知られている。ＴＴＳの感圧性の接着剤の表面は、それによってＴＴＳが皮膚へ貼り付けられるが、適用に先立つ状態においては、取り外し式の保護膜で覆われる。
【００４８】
担体の基材へ混ぜることができる補助物質は、例えば、可塑剤、充填剤、及び皮膚の浸透を高める物質（浸透エンハンサー）であってもよい。この目的に適切な物質は、当業者に知られている。
【００４９】
本発明に従うＴＴＳを生産するために、ホットメルト接着剤を使用するとすれば、担体の基材の材料を、溶解した形態で及び溶融物としての両方で、処理してもよい。両方の場合において、活性物質の液体で満たされた多孔性の粒子は、静止した液体又は半固体の担体の基材の製剤中へ均質に組み込まれる。必要であれば、湿潤剤（界面活性剤、例えばＳＤＳ）、乳化剤（例えば、レシチン）などを、担体の基材の材料における粒子の分散を改善するために、混ぜてもよい。
【００５０】
裏当て層に関する材料として適切なものは、例えば、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、又はセルロース誘導体で造られた膜のような、複数の皮膚に耐性のあるプラスチックフィルムである。裏当て層に関する特に適切な材料は、ポリエステルフィルム（例えば、ポリエチレンテレフタラート）である。また、前述のフィルムは、取り外し式の保護膜に関する材料として、それらがシリコン化のような適当な表面処理によって取り外し式にされることを条件として、適切でもある。さらなる実施形態において、担体の基材は、そこに埋め込まれた開孔を備えた又は毛細管の空間を含有する複数の粒子を有する少なくとも一つの層を備えた二層又は単層の構造を有し、その粒子は、活性物質の貯蔵所として役立つと共に液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する。
【００５１】
また、本発明によって提案された液体に満たされた多孔性の粒子を、対応する様式において、液体の高粘度の半固体又はチキソトロピーの活性物質を含有する基材、例えばゲルで満たされた袋状の活性物質の貯蔵所を有するＴＴＳを調製するために、使用することもできる。この場合において、液体で満たされた粒子は、袋状の活性物質の貯蔵所の基材中に埋め込まれる。
【００５２】
本発明のさらに特に好適な実施形態は、粘膜接着剤の投与形態、例えば粘膜接着剤の硬膏剤又はシステムに関する。活性物質の投与に関して、これらを、粘膜（例えば、口の、鼻の、膣の粘膜）の表面へ適用してもよく、そこでそれらは、接着しているままである。それらは、固体又は半固体の粘膜接着剤の担体の基材を有し、ここで活性剤を含有する粒子は、埋め込まれるか又は分散される。それらは、実質的に平坦及びＴＴＳ様であり、それらを、プラスチックフィルムで造られた裏当て層を備えた（粘膜接着剤の側に反対の）後部に提供してもよい。
【００５３】
粘膜接着剤の担体の基材の生産に関して、以下の材料、カルボキシメチルセルロースのナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチル又はプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩又はエステル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドの重合体、植物性の又は微生物の起源の水溶性の多糖類、特にプルラン、キサンタン、アルギン酸塩又はエステル、澱粉、デキストラン、及びペクチン、ゼラチン及び他のゲルを形成するたんぱく質が、好ましく考慮される。前述の物質から開始する適切な粘膜接着剤の調合物は、当業者に知られている。
【００５４】
さらに好適な実施形態は、皮膚に対する活性物質の局所的な又は外皮の投与に関する活性物質の硬膏剤である。これらは、開孔を有する又は毛細管の空間を含有する複数の粒子をそこに埋め込んでおいた固体又は半固体の担体の基材と共に、記載したＴＴＳのものに類似の構造を有してもよく、それらの粒子は、活性物質としての貯蔵所として役立ち、好ましくは液体の形態において少なくとも一つの活性物質を含有する。
【００５５】
上述した場合の全てにおいて、担体の基材は、そこに活性物質を含有する粒子が埋め込まれるが、基材を形成する基本の材料を除いて、補助物質を自由選択で含有してもよい。この目的のために考慮されるのは、充填剤（例えばＳｉＯ２）、増粘剤（例えば、アルギン酸塩又はエステル、ペクチン）、着色剤（例えばキノリンのイエロー又はＴｉＯ２）、乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（Ｒ）のようなポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル又はＢＲＩＪ（Ｒ）のようなポリエトキシ化脂肪族アルコール）、皮膚浸透エンハンサー（上を参照）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール）、甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリン）、防腐剤（例えば、ソルビン酸及びその塩）、並びに調味剤である。
【００５６】
“活性物質／剤”は、化粧品の処置に関する活性物質、調味剤、又は芳香族化合物のみならず、ビタミン、酵素、及びホルモンを含む、ヒト又は獣医学の分野に使用された任意の医薬の薬剤を意味することが理解される。より詳しくは、本発明は、皮膚又は粘膜を介して吸収され得る医薬の活性物質に関する。特に好適なものは、液体状態で存在する活性剤である。さらに、本発明は、例えば溶液、分散物、懸濁液、又は乳濁液のような液体の形態にもってくることができる複数のさらなる活性物質に適用可能である。薬物の本発明の形態に含有された単数又は複数の活性物質の配送を、異なる方法で達成することができる。経皮的な投与又は粘膜の表面への適用の場合に、活性物質は、粒子の外に拡散することができ、引き続き吸収され得る。投与の形態が、崩壊可能又は分解性であるために、構成されるとすれば、粒子を、このように初期に放出することができ、引き続き粒子に含有された活性物質を放出することができる。粒子が生分解性の材料で造られるとすれば、その放出は、粒子の材料の分解によって影響されるか又は加速されることもある。この方法において、本発明は、活性物質の配送を制御する多数の可能性を切り開く。さらに、活性物質の放出もまた、粒子が、経皮的又は経粘膜的な投与形態の担体の基材から皮膚又は粘膜を通じて移動するか又は拡散すると共に循環へ活性物質を引き続き配送するような様式で、起こり得る。
【００５７】
本発明は、経皮的、経粘膜的、又は外皮の投与に関する薬物の形態の製造に関する工程をさらに含み、前記製造は、液体の活性剤、活性剤の溶液、又は活性剤の製剤から開始する。
【００５８】
投与の本発明の形態を、好ましくは、薬物の所望の形態に関して、好ましくは（例えば、溶液若しくは溶融物のような）液体若しくは半固体の形態において、又はゲルとして、適切である、上述したような担体の基材の材料を初期に提供することによって得てもよい。そして、液体の活性物質、活性物質の溶液、又は液体の活性物質の製剤が提供される。活性物質それ自体が液体の形態で存在しない場合には、それを、活性剤に適切な薬事的に許容可能な溶媒又は溶媒の混合物に溶解させ、分散させ、又は懸濁させる。さらに、液体の活性剤の製剤もまた、活性物質の組み合わせを含有してもよい。次の工程の段階において、液体の活性物質、それぞれ活性物質の溶液は、（上述したように）開口を有する又は毛細管の空間を有する粒子と混合され、それによって孔又は毛細管の空間は、活性物質の液体又は活性物質の溶液で満たされることになる。この工程を界面活性剤又は乳化剤の添加によって支持することができる。自由選択で乾燥の段階が後に続く、超過の活性物質の液体又は溶液から粒子を分離した後に、活性物質の液体で装薬された粒子は、粒子を担体の基材中に均質に分布させるように、第一の段階で述べた担体の材料の中へ導入され、そこに組み込まれ、それと混合される。必要であれば、湿潤剤（界面活性剤、例えば、ＳＤＳ）、乳化剤（例えばレシチン）などを、担体の基材の材料において粒子の分散を改善するために、混ぜることができる。
【００５９】
最後に、造られる薬物の形態のタイプに依存して、（上で述べたような）補助剤を加える及び組み込むこと、及び溶媒の抜き取りによって担体の基材の所望の粘稠度を達成するために、さらなる乾燥を成し遂げることは、可能である。薬物の形態のさらなる処理を、従来の方法、例えば圧縮、打ち抜き、又は被覆によって成し遂げてもよい。
【００６０】
上述の工程を様々な方法で変更してもよい。活性物質が装薬された多孔性の粒子に、例えば、担体の基材中に埋め込むことに先立ち、被覆剤を提供してもよく、その被覆剤は、基材がまだ乾燥又は凝固しきってない限り、基材の中へ（又は溶媒の中へ）の活性物質の拡散を予防する。同様に、粒子に、ここより上で述べたように、埋め込みに先立ち、脂溶性及び／又は水溶性の被覆剤を提供してもよい。
【００６１】
経皮的な、経粘膜的な、又は外皮の投与に関する薬物の形態のさらなる好適な製造の工程において、上述の工程の変形として、活性物質が装薬された粒子の生産が、上述したようにＷＯ９９／１７８６８に記載された工程と一致して実行されることが提供される（“濃縮された粉末の形態”（ＣＰＦ）の粒子）。そして、この活性物質を含有する粉末は、液体又は半固体の形態で存在する、担体の材料中に埋め込まれる。さらなる処理は、上述したように実行される。さらに、製造のこの工程もまた、異なる方法で、例えば、埋め込み段階に先立ち、粒子へ被覆剤又は覆いを適用することによって、変更することができる。
【００６２】
このように、本発明は、都合良くは、薬物の経皮的な、外皮の、又は粘膜接着剤の形態の、特に、液体の形態で存在する高い含有量の活性物質を有することができる、平坦な薬物の形態の、生産を可能とする。
【国際公開パンフレット】
2004538300.tif 000002
2004538300.tif 000003
2004538300.tif 000004
2004538300.tif 000005
2004538300.tif 000006
2004538300.tif 000007
2004538300.tif 000008
2004538300.tif 000009
2004538300.tif 000010
2004538300.tif 000011
2004538300.tif 000012
2004538300.tif 000013
2004538300.tif 000014
2004538300.tif 000015
2004538300.tif 000016
2004538300.tif 000017
2004538300.tif 000018
2004538300.tif 000019
2004538300.tif 000020
2004538300.tif 000021
2004538300.tif 000022
2004538300.tif 000023
2004538300.tif 000024
2004538300.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538300.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月21日(2003.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感圧性の接着性又は粘膜接着性を備えた担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含み、前記担体の基材は、活性物質の貯蔵所として役立ち少なくとも一つの活性物質を含有する複数の粒子を有する、皮膚又は粘膜における適用に関する投与の形態であって、
前記粒子は、
凝固した発泡体の連続気泡の粒子のみならず、天然のスポンジの連続気泡の粒子、合成のスポンジの連続気泡の粒子を含む群から選択される、又は
圧力の下で活性物質を含有する溶液又は懸濁液に不活性気体を溶解させること、及び引き続き粉末状の固体の担体の材料を同時に混ぜる一方で前記溶液又は懸濁液で前記圧力を解放することによって、製造されてきた、粉末状の、液体が装填された粒子又は粒子の凝集物であることを特徴とする投与の形態。
【請求項２】
前記粒子の平均の粒子の大きさは、≦２ｍｍ、好ましくは≦０．５ｍｍ、より好ましくは≦２００μｍであることを特徴とする請求項１記載の投与の形態。
【請求項３】
前記孔又は毛細管の空間を有する粒子は、≦０．１ｍｍ、好ましくは≦２０μｍ、特に≦１μｍの平均の孔又は毛細管の直径で、微細に孔が空けられることを特徴とする請求項１又は２記載の投与の形態。
【請求項４】
前記担体の基材に対する前記粒子の部分は、実質上０．１から９５重量％、好ましくは５から６０重量％に等しいことを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項５】
前記粒子は、水に膨潤可能な重合体、特に高度の加水分解を有するポリビニルアルコール及び特に好適である高分子のヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に、担体の基材として、膨潤可能な液体を吸収する重合体、好ましくは超吸収する重合体を含有することを特徴とする請求項１乃至４いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項６】
前記粉末状の担体の材料は、
澱粉の誘導体、特にトウモロコシの澱粉、ジャガイモの澱粉、小麦の澱粉、
ケイ酸及び二酸化ケイ素のセルロース、特に、微晶質のセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、セルロース繊維、
活性炭、ゼオライト、及びケイ酸
を含む群から選択されることを特徴とする請求項１乃至５いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項７】
前記粒子は、液体の形態で前記単数又は複数の活性物質を含有する、又は適切な溶媒に溶解させた形態で少なくとも一つの固体の活性物質を含有する、活性物質を含有する溶液、
好ましくは飽和した活性物質の溶液を含有することを特徴とする請求項１乃至６いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項８】
前記活性物質が装薬された粒子の少なくとも一部には、少なくとも一時的に前記活性物質のそれの環境への拡散を阻害する又は減速させる、被覆剤が提供されることを特徴とする請求項１乃至７いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項９】
それらは、異なる活性物質が装薬された粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至８いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１０】
異なる粒子のタイプ及び粒子の大きさが使用されることを特徴とする請求項１乃至９いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１１】
それらは、液体の可塑剤及び／又は皮膚浸透エンハンサーが装薬された粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至１０いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１２】
それらは、水溶性又は生分解性である粒子を含有することを特徴とする請求項１乃至１１いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１３】
それらは、活性物質に不浸透性の裏当て層及びそれに接続された担体の基材を有する、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する前記担体の基材に埋め込まれる複数の粒子を備えた、経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）として配合されることを特徴とする請求項１乃至１２いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１４】
前記担体の基材は、感圧性の接着性を有し、適用に先立つ状態において、取り外し式の保護膜で覆われることを特徴とする請求項１３記載の経皮治療吸収システム。
【請求項１５】
前記担体の基材は、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する、それの少なくとも一つの層に埋め込まれる複数の粒子を備えた、二層又は単層の基材であることを特徴とする請求項１３又は１４記載の経皮治療吸収システム。
【請求項１６】
それらは、投与の経粘膜的な形態として配合され、固体又は半固体の担体の基材を有し、
前記基材において、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する複数の粒子が埋め込まれることを特徴とする請求項１乃至１２いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１７】
それらは、活性物質の局所的な又は外皮の投与に関する活性物質の硬膏剤として配合され、固体又は半固体の担体の基材を含み、
前記基材において、開孔を有する又は毛細管の空間を含有すると共に活性物質の貯蔵所として役立ち好ましくは液体の形態で少なくとも一つの活性物質を含有する複数の粒子が埋め込まれることを特徴とする請求項１乃至１５いずれか１項記載の投与の形態。
【請求項１８】
担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜における適用に関する薬物の形態の生産に関する工程であって、
以下の段階、
ａ）液体若しくは半固体の形態で又はゲルとして前記担体の基材の材料を提供する、
ｂ）液体の活性物質又は活性物質の溶液、分散物、懸濁液、若しくは乳濁液又は液体の活性物質の製剤を提供する、
ｃ）前記液体の活性物質、それぞれ前記活性物質の溶液を、天然又は合成のスポンジで又は凝固した発泡体で造られた連続気泡の粒子と混合し、それによってこれらの粒子の前記孔又は毛細管の空間を、活性物質の液体又は活性物質の溶液で満たす、
ｄ）超過の活性物質の流体又は溶液から前記粒子を分離する、
ｅ）前記活性物質を含有する粒子を第一の段階で述べた前記担体の材料へ導入し、混合する、
ｆ）必要であれば、溶媒の抜き取りによって、特に乾燥すること又は冷却することによって、前記担体の材料の所望の粘稠度を調節する
ことによって特徴付けられる工程。
【請求項１９】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、好ましくは加圧された空洞における圧力の含浸によって、増加した圧力で又は真空の条件下で実行されることを特徴とする請求項１８記載の工程。
【請求項２０】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、前記粒子を含有する活性物質の流体が、増加した圧力にさらされると共に前記圧力が、引き続き軽減されるような様式で、行なわれることを特徴とする請求項１８記載の工程。
【請求項２１】
段階（ｃ）に記載された前記粒子の装薬は、前記粒子が加熱されると共に引き続き活性物質の液体と混合されるような様式で、行なわれることを特徴とする請求項１８記載の工程。
【請求項２２】
担体の基材及び少なくとも一つの活性物質を含む、皮膚又は粘膜における適用に関する薬物の形態の生産に関する工程であって、
以下の段階、
ａ）液体若しくは半固体の形態で又はゲルとして前記担体の基材の材料を提供する、
ｂ）加圧された容器に、液体の活性物質又は活性物質の溶液、分散物、懸濁液、若しくは乳濁液又は液体の活性物質の製剤を提供する、
ｃ）増加した圧力下で前記液体の活性物質又は活性物質の溶液に不活性気体を溶解させる、
ｄ）固体の粉末状の担体の物質を同時に混ぜ、それによって液体が装填された活性物質を含有する粉末が形成される一方で、段階（ｃ）から前記加圧された溶液における前記圧力を軽減する、
ｅ）段階（ｄ）からの前記活性物質を含有する粉末を第一の段階で述べた前記担体の材料へ導入し、混合する、
ｆ）必要であれば、溶媒の抜き取りによって、特に乾燥すること又は冷却することによって、前記担体の材料の所望の粘稠度を調節する
ことによって特徴付けられる工程。
【国際調査報告】
2004538300.tif 000027
2004538300.tif 000028
2004538300.tif 000029
2004538300.tif 000030
2004538300.tif 000031
2004538300.tif 000032
2004538300.tif 000033
2004538300.tif 000034
2004538300.tif 000035