(57)【要約】本発明は、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るそれらの塩を経口投与するための、高い生物学的利用能を有する薬剤組成物、その薬剤組成物の調製方法、およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての４−［４−（３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るそれらの塩の１つと、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤と、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤とを含む薬剤組成物。
【請求項２】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または薬剤として許容し得るその塩の１つが活性成分として存在することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または薬剤として許容し得るその塩の１つが活性成分として存在することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
ヒマシ油または水素化ヒマシ油のエトキ化物が、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤として存在し、かつ飽和脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物が、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤として存在することを特徴とする、請求項１から３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油が、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤として存在し、かつカプリル酸および／またはカプロン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物が、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤として存在することを特徴とする、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
溶媒または溶媒混合物がさらに存在することを特徴とする、請求項１から５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが溶媒として存在することを特徴とする、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
平均分子量が３００から６００、好ましくは４００であるポリエチレングリコールが溶媒として存在することを特徴とする、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
可塑剤がさらに存在することを特徴とする、請求項１から８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
グリセロールが可塑剤として存在することを特徴とする、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
０．１〜２０重量％の１つまたは複数の上記活性成分と、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある５〜６０重量％の界面活性剤と、ＨＬＢ値が３〜５の間にある２０〜９０重量％の界面活性剤と、０〜５０重量％の溶媒と、０〜１５重量％の可塑剤とを含むことを特徴とする、請求項１から１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
活性成分および補助成分を含む組成物全体に基づいて、５〜１５重量％の１つまたは複数の上記活性成分を含み、かつ補助成分組成物に基づいて、約４０重量％のポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油と、約３０重量％の、カプリル酸および／またはカプロン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物と、平均分子量が４００である約２０重量％のポリエチレングリコールと、約１０重量％のグリセロールとを含むことを特徴とする、請求項１から１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項１から１２に記載の組成物を調製するための方法であって、活性成分を一つまたは複数の補助成分の混合物に最初に溶解し、続いてさらなる補助成分と混合するか、または活性成分をすべての補助成分の混合物に直接溶解することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１から１２に記載の薬剤組成物を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１５】
請求項１から１２に記載の組成物および請求項１４に記載のカプセルの使用であって、心臓血管疾患、特に心不全を治療するための、および勃起機能不全を治療するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るそれらの塩を経口投与するための薬剤組成物、そのような薬剤組成物の調製方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸はｃＧＭＰホスホジエステラーゼＶの阻害剤（ＰＤＥ  Ｖ阻害剤）である。前者の化合物、その薬剤として許容し得る塩およびその調製方法が国際特許出願公開ＷＯ９９／５５７０８に記載されている（実施例２すなわち９頁１行〜３４行）。後者の化合物は前者の化合物の第１期代謝産物であり、同様に薬理学的に活性である。両化合物は、心臓血管系の疾患、特に心不全、の治療のために、そして性的能力障害（勃起機能障害）の治療および／または療法のために好適である。
【０００３】
後者の適応症では特に、必要とされるときにのみ医薬品を服用することが目的にかなっている。必要に応じて服用したら、服用による意図された作用が投与後できる限り迅速に生じることが特に望まれる。作用を迅速に開始させるために前もって必要なことは、活性成分が体内にできる限り迅速に吸収され、そして血中濃度を迅速に増大させることである。したがって、本発明の目的は、血液中に生じる最大活性成分濃度（Ｃmax）をできる限り迅速に到達させること、すなわち、Ｃmaxに到達する時間（ｔmax）をできる限り短くすることである。
【０００４】
活性成分は、溶解された形態でのみ身体によって吸収される。したがって、経口投与されたとき、活性成分は、吸収されるためには、最初に、胃腸管内の流体において溶解された形態でなければならない。活性成分の溶解された部分のみがそれぞれの場合に吸収されるので、胃腸内液における溶解性が低い活性成分は完全に吸収されず、したがって、生物学的利用能が不十分であることが多い。したがって、活性成分を溶液で投与することは、理論的観点から特に適している。しかし、この可能性は、活性成分に対する十分な溶解力を有する好適な溶媒がないこと、溶解性の観点から好適である溶媒の毒性、溶液の活性成分安定性が多くの場合には十分ではないこと、溶液の分配精度が通常は不十分であることの理由から、そして溶液の取扱い性能が一般に貧弱であるために、満たされないことが多い。十分な溶解力を有し、そして同時に毒物学的な観点からも好適である溶媒を見出すことは、特に解決すべき問題である。
【０００５】
冒頭に述べた化合物およびそれらの薬剤として使用可能な塩（たとえば、それらのエタノールアミン塩など）は、水性媒体における溶解性が低い。このように、たとえば、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩の溶解性は、人工胃液では１ｍｇ／１００ｍｌであり、人工腸液では６ｍｇ／１００ｍｌであり、リン酸塩緩衝液（ｐＨ１．０）では２２ｎｇ／ｍｌで、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６）では１．６ｎｇ／ｍｌで、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）では１９ｎｇ／ｍｌである。このような良好でない溶解性は、化合物が、ゆっくり、かつ不十分な程度にしか身体に吸収され得ないという結果をもたらす。これは、貧弱な生物学的利用能、および血中濃度増大の遅さに結びつく。
【０００６】
水溶性が低い医薬品活性成分の溶解性を増大させ、したがって、その吸収を改善する１つの方法は、活性成分を粉砕することである。活性成分の粒径をできる限り小さくし、製剤中でこの形態で用いる。粒子サイズをナノメートル領域まで小さくすることは、「ナノ化」として知られている。粒子サイズの低下により、溶解のために利用可能な表面積が増大する。さらに、粒子の表面を改質し、したがって再凝集を妨げるさまざまな試薬が添加される。これらの方法は、溶解速度の増大、そして、たとえば、胃内の活性成分溶液と血液との間における濃度勾配の増大を生じさせる。医薬品活性成分の粒子サイズがこのように「ナノ」化された知られている製剤およびナノ化方法が、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５３４，２７０号、同第５，５８５，１０８号、同第５，６６２，８８３号、同第５，６６５，３３１号および同第５，７１８，９１９号に記載されている。
【０００７】
活性成分の生物学的利用能を増大させる別の方法は、活性成分をミクロエマルション内に取り込ませることである。この技術を使用する知られている製剤、およびミクロエマルションの調製方法が、米国特許第５，１４１，９６１号、同第５，３７６，６８８号、同第５，４３０，０１７号、同第５，６８８，７６１号、同第５，５０５，９６１号、同第５，７０７，６４８号、同第５，７５９，５６６号および同第５，９１２，０１１号に記載されている。
【０００８】
国際特許出願公開ＷＯ９５／２４８９３Ａ１には、投与後に体内でエマルションを形成するプレエマルション製剤が開示されている。この組成物は、消化性油と、投与後に体内でその消化性油を分散させるために好適である乳化剤混合物とを含む。乳化剤混合物は、体内での脂肪分解を抑制しない親水性乳化剤と、親油性乳化剤とを含む。述べられた好適な油および乳化剤は多数の異なる物質である。例として列挙された製剤はすべて、ダイズ油またはココナッツ油を消化性油として含む。
【０００９】
国際特許出願公開ＷＯ９７／４０８２３Ａ１には、ある種の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコールエステルを消化性油として、そしてＣ5〜Ｃ10脂肪酸のグリセリドを親油性乳化剤として、そしてＰＯＥ−水素化ヒマシ油を親水性乳化剤として含む、性ステロイドに対するプレエマルション製剤が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るその塩、および／または４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るその塩の１つに対する新規な薬剤調製物であって、十分な安定性を有し、かつ経口投与後、体内中の活性成分濃度の迅速な増大および活性成分の非常に高い生物学的利用能を確保する調製物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、この目的は、１つまたは複数の前記化合物を、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤およびＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤と組合わせることによって達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
したがって、本発明は、活性成分としての４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸または薬剤として許容し得るそれらの塩の１つのほかに、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤と、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤とを含む組成物に関する。
【００１３】
界面活性剤は、親水性部分および親油性部分の両方を有する両親媒性の表面活性物質である。ＨＬＢ値（ＨＬＢ＝親水性−親油性バランス）により、親水性／親油性を特徴づけることが試みられ、そしてその意図された使用に従って界面活性剤を分類することが可能になる。ＨＬＢ値は実験的に決定される。ＨＬＢ値は１〜２０の間の数値を有し得るが、大きい数字は、親水性含有量が大きいことを示し、小さい数字は、親油性含有量が大きいことを示す。
【００１４】
本発明の１つの実施形態によれば、薬剤組成物は、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または薬剤として許容し得るその塩１つを活性成分として含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態によれば、薬剤組成物は、４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／または薬剤として許容し得るその塩の１つを活性成分として含む。
【００１６】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、ヒマシ油または水素化ヒマシ油のエトキ化物を、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤として、また飽和脂肪酸のモノ−およびジ−およびトリグリセリドの混合物を、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤として含む。
【００１７】
ヒマシ油または水素化ヒマシ油のエトキ化物は、エチレンオキシドとヒマシ油または水素化ヒマシ油との反応によって調製される非イオン性の親水性乳化剤である。主成分は脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステルおよび脂肪酸ポリエチレングリコールエステルである。たとえば、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０）およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）が市販されている。これらの名称に存在する数字は、１モルのヒマシ油または水素化ヒマシ油に対する、調製時に用いられたエチレンオキシドのモル量を示す。本発明による組成物は、特に好ましくは、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油を含む。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒはＢＡＳＦ  ＡＧ社、６７０５６、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎの商品名である。
【００１８】
部分グリセリドは、５個〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸とのモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物である。カプリル酸および／またはカプロン酸から製造されるモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物が好ましい。たとえば、カプリル酸とのモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物（商品名、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８）、ならびにカプリル酸およびカプロン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物（中鎖部分グリセリド；商品名、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２）が市販されている。本発明による組成物は、特に好ましくは、最後に述べられた混合物を含む。ＩｍｗｉｔｏｒはＨｕｅｌｓ  ＡＧ社の商品名であり、たとえば、Ｃｏｎｄｅａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ社、２２２９７、Ｈａｍｂｕｒｇから購入することができる。
【００１９】
ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある好適な界面活性剤のさらなる例には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン脂肪酸エステル（商品名、Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン脂肪酸エステル（商品名、Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン脂肪酸エステル（商品名、Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン脂肪酸エステル（商品名、Ｔｗｅｅｎ８０）など；ポリエチレングリセロールモノオレアートＰＥＧ３０／Ｍａｃｒｏｇｏｌ１０００グリセロールモノオレアート（商品名、Ｔａｇａｔ  Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ）およびポリエチレングリセロールモノオレアートＰＥＧ２０／ｍａｃｒｏｇｏｌ１０００グリセロールモノオレアート（商品名、Ｔａｇａｔ  Ｏ２）がある。ＴｗｅｅｎはＥｕｒｏｃｈｅｍ社、４５４７２  Ｍｕｌｈｅｌｍ  ａｎ  ｄｅｒ  Ｒｕｈｒの商品名であり、ＴａｇａｔはＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ社、４５１１６  Ｅｓｓｅｎの商品名である。
【００２０】
ＨＬＢ値が３〜５の間にある好適な界面活性剤のさらなる例には、トウモロコシ油のモノ−、ジ−およびトリグリセリド（商品名、Ｍａｉｓｉｎｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ、７９５７６  Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ）、グリセロールのモノ−およびジオレアート（商品名、Ｔｅｇｏｍｕｌｓ  Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ、４５１１６  Ｅｓｓｅｎ）、ソルビタンモノステアラート（商品名、Ｓｐａｎ６０、Ｂｒｅｎｎｔａｇ／Ｅｕｒｏｃｈｅｍ、４５４７２  Ｍｕｅｌｈｅｉｍ  ａｎ  ｄｅｒ  Ｒｕｈｒ）、ソルビタンモノオレアート（商品名、Ｓｐａｎ８０、Ｂｒｅｎｎｔａｇ／Ｅｕｒｏｃｈｅｍ）、カプリル／カプロイルマクロゴル（ｍａｃｒｏｇｏｌ）８グリセリド（商品名、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｄｅｕｔｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ、７９５７６  Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ）がある。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油をＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤として、そしてカプリル酸および／またはカプロン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物をＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤として含む。
【００２２】
本発明の好都合な改良によれば、組成物は、前記の活性成分および補助成分に加えて、活性成分に対する溶媒または溶媒混合物を含む。
【００２３】
好ましい溶媒混合物は、相互に溶解して、均一相を形成する複数の溶媒の混合物である。好適な溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノールおよびトリアセチンがあり、好ましくはポリエチレングリコールである。平均分子量が３００から１５００であるポリエチレングリコール、好ましくは平均分子量が３００から６００であるポリエチレングリコールが好都合には使用される。平均分子量が４００であるポリエチレングリコールが特に好ましい。
【００２４】
経口投与を容易にするために、本発明による組成物は、硬ゼラチンカプセル内または軟ゼラチンカプセル内に存在させることができる。しかし、組成物は、同様に、液体溶液の形態で服用することができる。軟ゼラチンカプセルが投与形態として好ましい。したがって、本発明はまた、特に、本発明による組成物を含有する軟ゼラチンカプセルに関する。
【００２５】
組成物が、カプセル内に、特に軟ゼラチンカプセル内に存在する場合、カプセル外被の硬化／脆化を防止するために可塑剤を存在させることが必要になる場合がある。これは、カプセル外被から水分を引き抜き、したがって、カプセル外被の脆化をもたらす補助成分が存在する場合に当てはまる。好適な可塑剤は、たとえば、トリアセチンおよびグリセロールである。グリセロールが好ましい。
【００２６】
本発明の好都合な実施形態によれば、組成物は、０．１〜２０重量％の１つまたは複数の上記活性成分と、５〜６０重量％の、ＨＬＢ値が１４〜１６．７の間にある界面活性剤と、２０〜９０重量％の、ＨＬＢ値が３〜５の間にある界面活性剤と、０〜５０重量％の溶媒と、０〜１５重量％の可塑剤とを含む。
【００２７】
本発明の特に好都合な実施形態によれば、組成物は、活性成分および補助成分を含む組成物全体に基づいて、５〜１５重量％の１つまたは複数の上記活性成分を含み、そして補助成分組成に基づいて、約４０重量％のポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油と、約３０重量％の、カプリル酸および／またはカプロン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物と、約２０重量％の、平均分子量が４００であるポリエチレングリコールと、約１０重量％のグリセロールとを含む。
【００２８】
本発明による組成物は、活性成分（１つまたは複数）を一つの補助成分または複数の補助成分の混合物に最初に溶解し、続いて、その活性成分をさらなる補助成分（１つまたは複数）と混合するか、または活性成分（１つまたは複数）をすべての補助成分の混合物に直接溶解することによって調製することができる。したがって、本発明はまた、活性成分（１つまたは複数）を一つまたは複数の補助成分の混合物に最初に溶解し、続いてさらなる補助成分（１つまたは複数）と混合するか、あるいは活性成分（１つまたは複数）をすべての補助成分の混合物に直接溶解することを特徴とする、本発明による組成物の調製方法に関する。
【００２９】
本発明による組成物は、心臓血管疾患（特に心不全）を治療するために、および勃起機能不全を治療するために用いることができる。したがって、本発明はまた、本発明による組成物の使用であって、心臓血管疾患（特に心不全）を治療するための使用および勃起機能不全を治療するための使用に関する。
【００３０】
下記の実施例により、本発明が説明されるが、本発明は実施例に限定されない。
【実施例１】
【００３１】
下記の組成物は、本発明による組成物の例示的な実施形態である。活性成分（４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸）は、それぞれの場合において、エタノールアミン塩として用いられた。
【００３２】
製剤Ａ
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸                                                                                          ５０ｍｇ
ポリエチレン（４０）水素化ヒマシ油                            １８０ｍｇ
中鎖部分グリセリド                                            １３５ｍｇ
ポリエチレングリコール４００                                    ９０ｍｇ
グリセロール（８５％）                                          ４５ｍｇ
充填重量：                                                    ５００ｍｇ
（好適なゼラチン軟カプセル内への導入量）
調製：
補助成分および活性成分を計り取り、適当な容器中で撹拌下で溶解し、軟ゼラチンカプセル内に導入した。
【００３３】
製剤Ｂ
本発明による組成物のさらなる例が表１ａおよび表１ｂにまとめられている。調製は、製剤Ａについて記載された方法と同様に行われた。組成物に存在する活性成分および補助成分の量は、それぞれの場合、重量パーセントで示されている。
【００３４】
【表１】
2004519489.tif 000002
【００３５】
【表２】
2004519489.tif 000003
【実施例２】
【００３６】
下記の比較用製剤が調製された：
比較用製剤Ａ
比較用製剤Ａは、さまざまな製剤が調製され、そしてイヌにおけるその生物学的利用能に関して試験された製剤開発の結果である。比較用製剤Ａは、体内活性成分濃度の速い増大および大きい生物学的利用能に関して、試験された製剤の中で最も好適であることが明らかにされた。
【００３７】
組成：
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
エタノールアミン塩                                            ５０ｍｇ
微結晶セルロース：                                            １４３ｍｇ
高分散二酸化ケイ素：                                              ７ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン：                              ５ｍｇ
充填重量：                                                    ２２０ｍｇ
（好適な硬ゼラチンカプセル内への導入量）
調製：
１．２４ｇのエタノールアミン塩を３．７５ｇのエタノールに４０℃で溶解する。この溶液を、好適な様式で、３．９５ｇの微結晶セルロースと、１００メッシュのふるいに前もって通された１７５ｍｇの高分散二酸化ケイ素との混合物に加える。得られた混合物を室温で１２時間乾燥させ、そして１２２ｍｇのナトリウムカルボキシメチルデンプンと混合して、硬ゼラチンカプセル内に導入する。
【００３８】
比較用製剤Ｂ
さらなる比較用製剤として、活性成分の溶液を選択した。これは、事前に溶解する必要がなく、活性成分が直ちに吸収され得るので、体内活性成分濃度の速い増大に関して特に好都合である。
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸                                                                                            ５０ｍｇ
プロパン−１，２−ジオール                                １０．３４５ｇ
（５０ｍｇ／１０ｍｌ）
調製は、述べられた量の活性成分を述べられた量の溶媒に溶解することによって行われた。
【実施例３】
【００３９】
生物学的利用能の研究
製剤Ａ、比較用製剤ＢおよびＣを、年齢が１８歳〜３５歳で、体重が６０ｋｇ〜１００ｋｇである９名の健康な男性の被試験者に対するオープン三重交差試験でそれらの生物学的利用能について試験した。それぞれの製剤がそれぞれの被試験者によって１回服用された。製剤服用後、血液サンプルが、７２時間の期間中、適切な時間間隔でそれぞれの被試験者から採取され、血液サンプル中の活性成分濃度が調べられた。得られた値に基づいて、それぞれの製剤を服用した後の経時的な血中レベルの変化を、それぞれの被試験者について記録した。それぞれの場合において、異なる製剤が投与される間には７日間のウォッシュアウト期が含まれていた。
【００４０】
結果（Ｃmax、ｔmaxおよびＡＵＣ）が表２に示される。
【００４１】
Ｃmaxは、血中レベルにおける活性成分の最大濃度（血中レベル最大値）を表し、ｔmaxは、医薬品の投与から血中レベル最大値（Ｃmax）の出現までの時間間隔を表す。ＡＵＣ（＝曲線下面積）は、血中レベル曲線下の面積を示し、そして医薬品中に存在する活性成分の量が体内に進入する程度に関する情報をもたらす。したがって、ＡＵＣは、活性成分の生物学的利用能を決定するための好適なパラメーターである。ＳＤは標準偏差を示す。
【００４２】
【表３】
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結果は、比較用製剤と比較して、本発明による組成物（製剤Ａ）の場合、Ｃmaxが著しく大きくなっており、そしてｔmaxが著しく小さくなっていることを示している。したがって、体内の活性成分の濃度は、本発明による組成物を用いた場合、比較用製剤を用いた場合よりも著しく迅速に増大しており、そして比較用製剤の場合よりも著しく大きい血中レベル最大値をもたらしている。さらに、本発明による組成物はまた、比較用製剤よりも大きいＡＵＣ値をもたらしており、したがって比較用製剤よりもより大きい生物学的利用能をもたらしている。特に、比較用製剤Ｂと比較して著しく良好な結果は、比較用製剤Ｂが、迅速かつ完全な吸収のために最適な必要条件をそれ自体が既に提供している溶液であるので、予想外のことであった。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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