(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中：Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５のいずれか１つは窒素であり、他の４つは−ＣＨ−であるか、又はＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５はいずれも−ＣＨ−であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、又は直接の結合であり；Ｚは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４のいずれか１つへ連結し；ｎは、０〜５の整数であり；ｍは、０〜３の整数であり；Ｒａは、水素又はフルオロを表し；Ｒｂ、Ｒ１、及びＲ２は、ここに定義される通りである）の化合物、及びその塩、そのような化合物の製造法、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を産生するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩はＶＥＧＦの効果を阻害し、これは癌及び慢性関節リウマチを含む数多くの病態の治療に有用な特性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004505964.tif 000050
［式中：Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５のいずれか１つは窒素であり、他の４つは−ＣＨ−であるか、又はＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５はいずれも−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、又は直接の結合であり；Ｚは、フリー炭素原子であるＧ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４のいずれか１つへ連結し；
ｎは、０〜５の整数であり；置換基Ｒ１は、いずれもインドール、アザインドール、又はインダゾール基の任意のフリー炭素原子に付いてよく、そのようなフリー炭素原子は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、又はＧ５であり得るか、又はインドール、アザインドール、又はインダゾール基の３位にあり得て；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは、水素又はフルオロを表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルキニルアミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）を表し、ここで環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、そしてここで環Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ１−４アルカノイルから選択される１つ以上の置換基を担う場合があり；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）を表し、ここで環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し（Ｘ１は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−、又は−ＮＲ１０−を表し（Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表し（Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１若しくは２つの置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２｛同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、又は−ＮＲ２７−であり（Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ２８｛Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
９）Ｒ２９｛Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）を表し、ここで該ピリドン、フェニル、又は芳香族ヘテロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される５つまでの置換基を担う場合がある｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９｛Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、又は−ＮＲ３８−を表し（Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９｛Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−、又は−ＮＲ４３−を表し（Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９｛Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−、又は−ＮＲ４８−を表し（Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９｛Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−、又は−ＮＲ５３−を表し（Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５｛Ｘ９はここに定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そして、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基から選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。但し、Ｒ５４は水素であり得ない｝）；
そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］の化合物、又はその塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるために使用する医薬品の製造における使用。
【請求項２】
Ｚが、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
キノリン環の７位にあるＲ２が、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ないという条件の、請求項１又は請求項２に記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
2004505964.tif 000051
［式中：Ｒ１、Ｒｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５とｎは、請求項１に定義される通りである］の場合により置換されるインドール、アザインドール、又はインダゾール部分が、
インドール部分：
４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イル、インドール−５−イル、及び３−メチルインドール−５−イル；
アザインドール部分：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及び２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
及び、インダゾール部分：
１Ｈ−インダゾール−５−イルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５が、いずれも、請求項１に定義される１つ以上の置換基Ｒ１を担い得るインドール部分を形成する−ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが水素である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲノを表す、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は請求項１に定義される通りであり、Ｒ５は、以下の２０の基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又はフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、又は未置換であってもよく、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−３アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は請求項１に定義される通りであり、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される基であって、該基は炭素原子を介してＸ３へ連結し、該Ｃ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、又はテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は請求項１に定義される通りであり、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、請求項１に定義される通りである）；
６）Ｃ１−３アルキルＲ５９｛Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、該基は炭素原子を介してＣ１−３アルキルへ連結し、そして該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−３アルキルＲ６０｛Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｒ２９（Ｒ２９は、請求項１に定義される通りである）；
８）Ｃ１−４アルキルＲ２９（Ｒ２９は、請求項１に定義される通りである）；
９）１−Ｒ２９ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ２９ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ７とＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ８とＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、請求項１に定義される通りである）；
１６）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１７）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、請求項１に定義される通りである）；
１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、請求項１に定義される通りである）；及び
２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、請求項１に定義される通りである）；そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２置換基の１つがＲ５Ｘ１−であり（Ｒ５とＸ１は請求項１に定義される通りである）、置換基Ｒ５Ｘ１−はキノリン環の７位にある、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２置換基の１つがＲ５Ｘ１−であり（Ｒ５とＸ１は請求項８に定義される通りである）、置換基Ｒ５Ｘ１−はキノリン環の７位にある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
キノリン環の６位にあるＲ２置換基が、水素、メトキシ、又はシアノである、請求項９又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、及び
６−シアノ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンから選択される化合物、又はその塩。
【請求項１３】
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンから選択される化合物、又はその塩。
【請求項１４】
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キノリン、及び
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンから選択される化合物、又はその塩。
【請求項１５】
製剤的に許容される塩の形態である、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項３に記載の化合物、又はその塩の製造の方法であって、（ａ）〜（ｆ）を含み：
［（ａ）式ＩＩＩ：
【化３】
2004505964.tif 000052
（式中：Ｒａ、Ｒ２、及びｍは、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）の化合物の、式ＩＶ：
【化４】
2004505964.tif 000053
（式中：Ｒｂ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、及びｎは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
（ｂ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｒ５は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−ＮＲ１０−である（Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物又はその塩は、式Ｖ：
【化５】
2004505964.tif 000054
（式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は本節に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である）の化合物の、式ＶＩ：
Ｒ５−Ｌ１　　　　　（ＶＩ）
（Ｒ５は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１はここに定義される通りである）の化合物との反応により製造されてもよく；
（ｃ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｒ５は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−ＮＲ１０−である（Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物又はその塩は、式ＶＩＩ：
【化６】
2004505964.tif 000055
の化合物の、式ＶＩＩＩ：
Ｒ５−Ｘ１−Ｈ　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、及びｎは、いずれも請求項１に定義される通りであり、Ｌ１とｓは、ここに定義される通りであり、Ｘ１は本節に定義される通りである）の化合物との反応により製造されてもよく；
（ｄ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｘ１は請求項１に定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−５アルキルＲ６２であって、ここでＲ６２は以下の９つの基の１つから選択される：
１）Ｘ１０Ｃ１−３アルキル（Ｘ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６３Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ６４ＳＯ２−を表し、ここでＲ６３とＲ６４は同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
２）ＮＲ６５Ｒ６６（Ｒ６５とＲ６６は同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
３）Ｘ１１Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ１１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６８ＳＯ２−、又は−ＮＲ６９−を表し、ここでＲ６７、Ｒ６８、及びＲ６９は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、そしてＸ５及びＲ２２は、請求項１に定義される通りである）；
４）Ｒ２８（Ｒ２８は、請求項１に定義される通りである）；
５）Ｘ１２Ｒ２９（Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７１ＳＯ２−、又は−ＮＲ７２−を表し、ここでＲ７０、Ｒ７１、及びＲ７２は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、そしてＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
６）Ｘ１３Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ１３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７４ＳＯ２−、又は−ＮＲ７５−を表し、ここでＲ７３、Ｒ７４、及びＲ７５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し、そしてＲ２９は、請求項１に定義される通りである）；
７）Ｒ２９（Ｒ２９は、請求項１に定義される通りである）；
８）Ｘ１３Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ１３とＲ２８は、請求項１に定義される通りである）；及び
９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４、及びＲ５５は、請求項１に定義される通りである）｝、式Ｉの化合物、又はその塩は、式ＩＸ：
【化７】
2004505964.tif 000056
（式中：Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、及びｎは、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１とｓは、ここに定義される通りである）の化合物を、式Ｘ：
Ｒ６２−Ｈ　　　　　（Ｘ）
（式中：Ｒ６２は、ここに定義される通りである）の化合物と反応させることによって製造されてもよく；
（ｅ）置換基（Ｒ２）ｍの１つ以上が−ＮＲ７６Ｒ７７により表され、Ｒ７６とＲ７７の一方（他方は水素である）又は両方がＣ１−３アルキルである、式Ｉの化合物、
又はその塩は、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤
との反応によりもたらしてもよく；
（ｆ）Ｘ１が、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式Ｉの化合物、又はその塩は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−（最終生成物中でＸ１が−ＳＯ２−であることが必要とされる場合）である対応化合物の酸化により製造されてもよく］；
及び、式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合は、得られる化合物の酸若しくは塩基との反応により所望の塩を得ることを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項３に定義される式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を、製剤的に許容される賦形剤若しくは担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１８】
抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果をそのような処置の必要な温血動物において生じさせるための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、キノリン誘導体、その製造の方法、それを有効成分として含有する医薬組成物、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連した病態の治療の方法、医薬品としてのその使用、及び、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用する医薬品の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、及び雌性生殖機能のいくつかの構成要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。望まれないか、又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローマ、カポシ肉腫、及び血管腫を含む病態に関連づけられてきた（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １６： ５７−６６； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １： ２７−３１）。血管透過性の変化は、正常及び病理学的な生理プロセスにおいてある役割を担うと考えられている（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３： ８２９−８３７； Ｓｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １２， ３０３−３２４）。酸性及び塩基性線維芽球増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されてきた。その受容体の制限された発現のために、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常及び病理学的な血管新生（Ｊａｋｅｍａｎ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３３： ８４８−８５９； Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ３６： １３９−１５５）と血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ， １９８９， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４： ２００１７−２００２４）の両方の重要な刺激因子であることを示す。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は、血管新生の強力な刺激因子であり（例えば、Ｈａｙｅｋ ｅｔ ａｌ． １９８７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １４７： ８７６−８８０）、癌患者の血清（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １８０： ３８６−３９２）及び尿（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８５： ２４１−２４２）には、上昇レベルのＦＧＦが見出されている。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を横断する生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結した細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これがその受容体と他の細胞内分子の上にあるチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化により、多種多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードが始動する。これまでに、アミノ酸配列の相同性により明確化される、少なくとも１９種の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらサブファミリーの１つは、今のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ若しくはＦｌｔ１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体のＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及びもう１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ４により構成される。これらの関連したＲＴＫ、Ｆｌｔ、及びＫＤＲの２つは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示された（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５： ９８９−９９１； Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １９９２， １８７： １５７９−１５８６）。異種細胞において発現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出における変化に関連づけられている。
【０００４】
本発明は、ＶＥＧＦの効果を驚くほど阻害する化合物の発見に基づいていて、これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成及び接着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼科系疾患のような、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連した病態の治療に有用な特性である。本発明の化合物は、概して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を保有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては有意な活性を示さない一方で、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用され得る。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を保有するだけでなく、ＦＧＦ　Ｒ１受容体チロシンキナーゼに抗する活性も保有する。
【０００５】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
【０００６】
【化８】
2004505964.tif 000002
【０００７】
［式中：Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５のいずれか１つは窒素であり、他の４つは−ＣＨ−であるか、又はＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５はいずれも−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、又は直接の結合であり；Ｚは、フリー炭素原子であるＧ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４のいずれか１つへ連結し；
ｎは、０〜５の整数であり；置換基Ｒ１は、いずれもインドール、アザインドール、又はインダゾール基の任意のフリー炭素原子に付いてよく、そのようなフリー炭素原子は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、又はＧ５であり得るか、又はインドール、アザインドール、又はインダゾール基の３位にあり得て；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは、水素又はフルオロを表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルキニルアミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）を表し、ここで環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、そしてここで環Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ１−４アルカノイルから選択される１つ以上の置換基を担う場合があり；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）を表し、ここで環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し（Ｘ１は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−、又は−ＮＲ１０−を表し（Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表し（Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１若しくは２つの置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２｛同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、又は−ＮＲ２７−であり（Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ２８｛Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
９）Ｒ２９｛Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）を表し、ここで該ピリドン、フェニル、又は芳香族ヘテロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される５つまでの置換基を担う場合がある｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９｛Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、又は−ＮＲ３８−を表し（Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９｛Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−、又は−ＮＲ４３−を表し（Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９｛Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−、又は−ＮＲ４８−を表し（Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９｛Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−、又は−ＮＲ５３−を表し（Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５｛Ｘ９はここに定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そして、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基から選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。但し、Ｒ５４は水素であり得ない｝）；
そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０００８】
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉ１：
【０００９】
【化９】
2004505964.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、又は直接の結合であり；Ｚは、インドール基の４−、５−、６−、又は７位のいずれでもインドール基のベンズ環へ連結し；
ｎは、０〜５の整数であり；置換基Ｒ１は、いずれもインドール基の任意のフリー炭素原子に付いてよく、そのようなフリー炭素原子は、インドール基の２−、３−、４−、５−、６−又は７位にあり得て；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは、水素又はフルオロを表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）を表し、ここで環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）を表し、ここで環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し（Ｘ１は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−、又は−ＮＲ１０−を表し（Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表し（Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１若しくは２つの置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２｛同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−、又は−ＮＲ２７−であり（Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ２８｛Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−、又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（Ｒ２８は、ここに定義される通りである）；
９）Ｒ２９｛Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環式基（炭素又は窒素により連結した）を表し、ここで該ピリドン、フェニル、又は芳香族ヘテロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される５つまでの置換基を担う場合がある｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（Ｒ２９は、ここに定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９｛Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、又は−ＮＲ３８−を表し（Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９｛Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−、又は−ＮＲ４３−を表し（Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９｛Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−、又は−ＮＲ４８−を表し（Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９｛Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−、又は−ＮＲ５３−を表し（Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２９は、ここに定義される通りである｝；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、ここに定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５｛Ｘ９はここに定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そして、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基から選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。但し、Ｒ５４は水素であり得ない｝）；
そして、その上、Ｒ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【００１１】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は直接の結合である。
より好ましくは、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である。
特に、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、特別には−Ｏ−である。
【００１２】
好ましくは、Ｚは、インドール、アザインドール、又はインダゾール基へ、インドール、アザインドール、又はインダゾール基の５−又は６位で連結する。
より好ましくは、Ｚは、インドール、アザインドール、又はインダゾール基へ、インドール、アザインドール、又はインダゾール基の５位で連結する。
【００１３】
好ましくは、Ｚは、インドール基へ、インドール基の５−又は６位で連結する。
より好ましくは、Ｚは、インドール基へ、インドール基の５位で連結する。
【００１４】
好ましくは、Ｒａは水素である。
好ましくは、Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−３アルケニルアミノＣ２−３アルキル、Ｃ２−３アルキニルアミノＣ２−３アルキル、又は−Ｃ２−４アルキル（環Ａ）を表し、環Ａは、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、そして環Ａは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、シアノＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、及びＣ１−２アルカノイルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある。
【００１５】
より好ましくは、Ｒｂは、水素、メチル、Ｃ２−３アルケニルアミノＣ２−３アルキル、Ｃ２−３アルキニルアミノＣ２−３アルキル、又は−Ｃ２−３アルキル（環Ａ）を表し、環Ａは、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−シアノピペラジン―１−イル、４−シアノメチルピペラジン―１−イル、４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル、４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジノから選択される。
【００１６】
特に、Ｒｂは、水素又はメチルであり、特別には水素である。
有利には、Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）を表し、環Ｂは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択される。
【００１７】
特に、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲノを表す。
特別に、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ、又はブロモを、より特別には、メチル又はフルオロを表す。
【００１８】
好ましくは、ｎは、０〜３の整数である。より好ましくは、ｎは、０、１、又は２である。
本発明の１つの側面によれば、Ｇ１は窒素であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、上記に定義されるような１つ以上のＲ１置換基を担う場合があるアザインドール部分を形成する−ＣＨ−である。
【００１９】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｇ５は窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、及びＧ４は、上記に定義されるような１つ以上のＲ１置換基を担う場合があるインダゾール部分を形成する−ＣＨ−である。
【００２０】
本発明の１つの側面によれば、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、いずれも、上記に定義されるような１つ以上のＲ１置換基を担う場合があるインドール部分を形成する−ＣＨ−である。
【００２１】
本発明の１つの態様では、式ＩＩ：
【００２２】
【化１０】
2004505964.tif 000004
【００２３】
（式中：Ｒ１、Ｒｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５とｎは、上記に定義される通りである）の場合により置換されるインドール、アザインドール、又はインダゾール部分が、
インドール部分：
４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イル、インドール−５−イル、及び３−メチルインドール−５−イル；
アザインドール部分：
【００２４】
【化１１】
2004505964.tif 000005
【００２５】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及び２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
及び、インダゾール部分：
【００２６】
【化１２】
2004505964.tif 000006
【００２７】
１Ｈ−インダゾール−５−イルから選択される。
インドール部分は、アザインドール及びインダゾール部分よりも好ましい。
本発明の１つの態様では、式ＩＩ１：
【００２８】
【化１３】
2004505964.tif 000007
【００２９】
（式中：Ｒ１、Ｒｂ、及びｎは、上記に定義される通りである）の場合により置換されるインドール部分が、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イル、及びインドール−５−イルから選択される。
【００３０】
特には、式ＩＩの場合により置換されるインドール部分は、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、及び６−フルオロインドール−５−イルから、より特別には、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルから選択される。
【００３１】
好ましくは、ｍは０〜２の整数であり、より好ましくは１又は２であり、最も好ましくは２である。
有利には、Ｘ１は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−、又は−ＮＲ１０−を表す（Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００３２】
好ましくは、Ｘ１は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−（Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−２アルキルを表す）、又はＮＨを表す。
【００３３】
より好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（Ｒ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）、又はＮＨを表す。
特に、Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（Ｒ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）、より特には−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特別には−Ｏ−を表す。
【００３４】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ１は、−Ｏ−又は直接の結合を表す。
有利には、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表す（Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００３５】
有利には、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表す（Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００３６】
好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表す（Ｒ２１は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−又は−ＮＲ２１−を表す（Ｒ２１は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
【００３７】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ３は、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、又は−ＮＲ２１−を表す（Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００３８】
有利には、同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２７−を表す（Ｒ２７は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００３９】
好ましくは、同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２７−を表す（Ｒ２７は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００４０】
より好ましくは、同じであるか又は異なる場合があるＸ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
特別には、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ−Ｏ−を表す。
【００４１】
有利には、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ３８−を表す（Ｒ３８は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ６は、−Ｏ−又は−ＮＲ３８−を表す（Ｒ３８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
【００４２】
特別には、Ｘ６は−Ｏ−を表す。
有利には、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ４３−を表す（Ｒ４３は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００４３】
好ましくは、Ｘ７は、−Ｏ−又は−ＮＲ４３−を表す（Ｒ４３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
有利には、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ４８−を表す（Ｒ４８は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００４４】
好ましくは、Ｘ８は、−Ｏ−又は−ＮＲ４８−を表す（Ｒ４８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
有利には、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ５３−を表す（Ｒ５３は、水素、Ｃ１−２アルキル、又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
【００４５】
好ましくは、Ｘ９は、−Ｏ−又は−ＮＲ５３−を表す（Ｒ５３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、又は−ＮＲ５３−を表す（Ｒ５０及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
【００４６】
好都合には、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、又はチオモルホリノであって、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基あって、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００４７】
有利には、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、又はチオモルホリノであって、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００４８】
本発明の１つの態様では、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、又はチオモルホリノであって、該基は、基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００４９】
特に、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、又はチオモルホリノであって、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、及びＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００５０】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、又はチオモルホリノであって、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、及びＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルから選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００５１】
Ｒ２９が５〜６員の芳香族へテロ環式基である場合、それは、好ましくは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を有し、より好ましくはこのうち１つがＮであり、上記のように置換されていてもよい。
【００５２】
特に、Ｒ２９は、ピリドン、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、又はピリダジニル基であって、該基は上記に定義されるように置換される場合があり、より特には、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル基であって、特別には、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、又はトリアゾリル基であって、該基は上記に定義されるように置換される場合がある。
【００５３】
本発明の１つの態様では、Ｒ２９は、ピリドン、フェニル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族へテロ環式基であって、該基は、好ましくは上記に定義されるような置換基の群から選択される２つまでの置換基を、より好ましくは１つまでの置換基を担う場合がある。
【００５４】
Ｒ２９の定義では、好都合には、置換基が、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される。
【００５５】
Ｒ２９の定義では、より好都合には、置換基が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される。
【００５６】
本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ２９の定義では、好都合には、置換基が、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びシアノから選択され、より好都合には、置換基が、クロロ、フルオロ、メチル、及びエチルから選択される。
【００５７】
有利には、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００５８】
好ましくは、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００６０】
特に、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、該基は、基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある。
【００６１】
より特には、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択され、該基は、未置換である。
【００６２】
好都合には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は、上記のように定義され、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいオキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル、又は、未置換であってもよく、又は、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；
２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は上記のように定義され、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルである）｝；
３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−３アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ５６｛Ｒ５６は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は炭素原子を介してＣ１−５アルキルへ連結し、そして該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−５アルキルＲ５７｛Ｒ５７は、その１つがＮであり、他方がＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択され得る１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してＣ２−５アルキルへ連結し、そして該へテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｃ３−４アルケニルＲ５８（Ｒ５８は、上記に定義されるようなＲ５６又はＲ５７を表す）；
８）Ｃ３−４アルキニルＲ５８（Ｒ５８は、上記に定義されるようなＲ５６又はＲ５７を表す）；
９）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ３−５アルケニルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ３−５アルキニルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ４−５アルケニルＸ７Ｒ２９（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ４−５アルキニルＸ８Ｒ２９（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、Ｒ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００６３】
有利には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は、上記のように定義され、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は、未置換であってもよく、又は、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；
２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は上記のように定義され、Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルである）｝；
３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、又はテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＲ５９｛Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、該基は炭素原子を介してＣ１−４アルキルへ連結し、そして該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−４アルキルＲ６０｛Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｃ３−４アルケニルＲ６１（Ｒ６１は、上記に定義されるようなＲ５９又はＲ６０を表す）；
８）Ｃ３−４アルキニルＲ６１（Ｒ６１は、上記に定義されるようなＲ５９又はＲ６０を表す）；
９）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−４アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）１−Ｒ２９プロパ−１−エン−３−イル、又は１−Ｒ２９ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロパ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９は、炭素原子を介して該アルケニル基へ連結する）；
１２）１−Ｒ２９プロパ−１−イン−３−イル、又は１−Ｒ２９ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロパ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ２９は、炭素原子を介して該アルキニル基へ連結する）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ２９Ｘ７）−ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）１−（Ｒ２９Ｘ８）−ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；；
２０）Ｃ２−４アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−４アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、Ｒ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００６４】
好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、以下の２０の基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又はフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、又は未置換であってもよく、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−３アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される基であって、該基は炭素原子を介してＸ３へ連結し、該Ｃ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、又はテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−３アルキルＲ５９｛Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、該基は炭素原子を介してＣ１−３アルキルへ連結し、そして該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−３アルキルＲ６０｛Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ１−４アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ２９ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ２９ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１６）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１７）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、Ｒ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾ−ル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ−ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾ−ル−２−イルメチル、２−（イミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾ−ル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００６６】
特に、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾ−ル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ−ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾ−ル−２−イルメチル、２−（イミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾ−ル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００６７】
より特に、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００６８】
もう１つの側面では、Ｒ２は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロポキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、３−ピリジルメトキシ、２−（３−ピリジル）エトキシ、３−（３−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イルオキシ、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシを表す。
【００６９】
本発明のもう１つの側面によると、簡便には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は、上記のように定義され、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいオキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル、又は、未置換であってもよく、又は、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；
２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は上記のように定義され、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルである）を表す｝；
３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−３アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和ヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ５６｛Ｒ５６は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は炭素原子を介してＣ１−５アルキルへ連結し、そして該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−５アルキルＲ５７｛Ｒ５７は、その１つがＮであり、他方がＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択され得る１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してＣ２−５アルキルへ連結し、そして該へテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４−、５−又は６員の飽和へテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｃ３−４アルケニルＲ５８（Ｒ５８は、上記に定義されるようなＲ５６又はＲ５７を表す）；
８）Ｃ３−４アルキニルＲ５８（Ｒ５８は、上記に定義されるようなＲ５６又はＲ５７を表す）；
９）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ３−５アルケニルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ３−５アルキニルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ４−５アルケニルＸ７Ｒ２９（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ４−５アルキニルＸ８Ｒ２９（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００７０】
本発明のもう１つの側面によれば、有利には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は、上記のように定義され、そしてＲ５は、以下の２２基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は、未置換であってもよく、又は、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−５アルキル；
２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１｛Ｘ２は上記のように定義され、Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルである）｝；
３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、又はテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＲ５９｛Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、該基は炭素原子を介してＣ１−４アルキルへ連結し、そして該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−４アルキルＲ６０｛Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｃ３−４アルケニルＲ６１（Ｒ６１は、上記に定義されるようなＲ５９又はＲ６０を表す）；
８）Ｃ３−４アルキニルＲ６１（Ｒ６１は、上記に定義されるようなＲ５９又はＲ６０を表す）；
９）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−４アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）１−Ｒ２９プロパ−１−エン−３−イル、又は１−Ｒ２９ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロパ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９は、炭素原子を介して該アルケニル基へ連結する）；
１２）１−Ｒ２９プロパ−１−イン−３−イル、又は１−Ｒ２９ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロパ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ２９は、炭素原子を介して該アルキニル基へ連結する）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ２９Ｘ７）−ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）１−（Ｒ２９Ｘ８）−ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１９）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；；
２０）Ｃ２−４アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−４アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００７１】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、以下の２０の基の１つから選択される：
１）未置換であってもよく、又はフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、又は未置換であってもよく、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−３アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６｛Ｘ３は上記のように定義され、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される基であって、該基は炭素原子を介してＸ３へ連結し、該Ｃ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２つの置換基を担う場合があり、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、又はテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１つの置換基を担う場合がある｝；
４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ４及びＸ５は上記のように定義され、そしてＲ２２は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−３アルキルＲ５９｛Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、該基は炭素原子を介してＣ１−３アルキルへ連結し、そして該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；又はＣ２−３アルキルＲ６０｛Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、及びチオモルホリノから選択されるヘテロ環式基である）から選択される１又は２つの基を担う場合がある｝；
７）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ１−４アルキルＲ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ２９ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ２９ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９（Ｘ６とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ７とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ８とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ９とＲ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１６）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルケニル；
１７）未置換であってもよく、又は１つ以上のフッ素原子か、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい、Ｃ２−５アルキニル；
１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８（Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）；
そして、その上、ここでＲ５Ｘ１−中の任意のＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基を担う場合がある］。
【００７２】
本発明のもう１つの側面によれば、より好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾ−ル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ−ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾ−ル−２−イルメチル、２−（イミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾ−ル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７３】
本発明のもう１つの側面によれば、特に、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾ−ル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ−ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾ−ル−２−イルメチル、２−（イミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾ−ル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾ−ル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７４】
本発明のもう１つの側面によれば、より特に、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノ、又はＲ５Ｘ１−を表す［Ｘ１は上記のように定義され、Ｒ５は、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７５】
もう１つの側面では、Ｒ２は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロポキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾ−ル−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、３−ピリジルメトキシ、２−（３−ピリジル）エトキシ、３−（３−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロパ−２−エン−１−イルオキシ、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシを表す。
【００７６】
Ｒ２置換基の１つがＲ５Ｘ１−である場合、置換基Ｒ５Ｘ１−は、好ましくはキノリン環の５−又は７位に、より好ましくはキノリン環の７位にある。
Ｒ２置換基の１つがキノリン環の６位にある場合、それは、好ましくは、水素、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、又は−ＮＲ３Ｒ４である（Ｒ３とＲ４は上記に定義される通りである）。
【００７７】
Ｒ２置換基の１つがキノリン環の６位にある場合、それは、より好ましくは、水素、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はニトロである。
【００７８】
Ｒ２置換基の１つがキノリン環の６位にある場合、それは、特に、水素、メトキシ、又はシアノ、特別にはシアノである。
本発明のもう１つの側面では、式Ｉａ：
【００７９】
【化１４】
2004505964.tif 000008
【００８０】
［式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びｍは上記に定義される通りであり、Ｚａは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−を表す］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる側面では、式Ｉｂ：
【００８２】
【化１５】
2004505964.tif 000009
【００８３】
［式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びｍは上記に定義される通りであり、Ｚｂは、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる側面では、上記に定義されるような式Ｉｂの化合物（但し、キノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ない）、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【００８５】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉの化合物、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００８６】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉ１の化合物、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００８７】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉａの化合物、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００８８】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉｂの化合物、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００８９】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉの化合物（但し、キノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ない）、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００９０】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉ１の化合物（但し、キノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ない）、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００９１】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉａの化合物（但し、キノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ない）、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００９２】
本発明のもう１つの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉｂの化合物（但し、キノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシ、及びクロロから選択される意義を有し得ない）、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【００９３】
本発明の１つの側面によれば、好ましい化合物は：
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キノリン、及び
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンとその塩である。
【００９４】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましい化合物は：
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（（４−ピリジル）メトキシ）キノリンとその塩である。
【００９５】
本発明の１つの側面によれば、より好ましい化合物は：
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、及び
６−シアノ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンとその塩である。
【００９６】
本発明のもう１つのより好ましい化合物は：
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンとその塩である。
【００９７】
本発明の好ましい化合物には：
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、
６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン、及び
６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンとそれらの塩が含まれる。
【００９８】
本発明のもう１つの好ましい化合物は：
６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンとその塩である。
【００９９】
疑念を避けるために言えば、本明細書では、ある基が「上記に定義される通りである」又は「上記のように定義される」により限定される場合、前記の基には、最初に出現する最も広い定義と、並びに、その基についての好ましい定義の各個及び全部が含まれる。
【０１００】
本明細書では、他に述べなければ、「アルキル」という用語には、直鎖及び分岐鎖のアルキル基が両方含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基を指す場合は、直鎖のバージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用される。他に述べなければ、「アルキル」という用語は、有利には、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、他に述べなければ、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は、上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アリール」という用語には、他に述べなければ、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びシアノ（アルキル及びアルコキシは上記に定義される通りである）から選択される１つ以上の置換基を所望されるならば担う場合がある、Ｃ６−１０アリール基への言及が含まれる。本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語には、他に述べなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」及び「アリール」は、上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アルカノイル」という用語には、他に述べなければ、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ（「アルキル」は上記に定義される通りである）、例えばＣ２アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ３Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ１アルカノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、他に述べなければ、「アルケニル」という用語には、直鎖及び分岐鎖のアルケニル基が両方含まれるが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基を指す場合は、直鎖のバージョンだけに特定される。他に述べなければ、「アルケニル」という用語は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書では、他に述べなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖及び分岐鎖のアルキニル基が両方含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基を指す場合は、直鎖のバージョンだけに特定される。他に述べなければ、「アルキニル」という用語は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子を有する鎖を意味する。他に述べなければ、「ハロアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチルのような、１つ以上のハロゲノ基を担う、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
【０１０１】
疑念を避けるために言えば、Ｒ２が置換されたか又は未置換のＣ１−５アルキルの意義を有する場合、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルからか、又は基：Ｒ５Ｘ１（Ｘ１は直接の結合か又は−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、未置換であってもよく、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルである）から選択されたものである。
【０１０２】
本発明では、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を示し得ることと、本明細書内の図式が可能な互変異性形態の１つのみを表し得ることが理解されるべきである。本発明にはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態が含まれ、本発明がその図式に利用される１つの互変異性形態に限定されないことが理解されるべきである。本明細書内の図式は可能な互変異性形態の１つのみを表し得るものであって、本明細書には、本明細書内の図的に示すことが可能であった形態だけでなく、描かれるすべての可能な互変異性形態が含まれると理解されるべきである。
【０１０３】
式Ｉの化合物又はその塩は、不斉炭素原子を保有する場合があると理解される。そのような不斉炭素原子もまた上記の互変異性に関わるので、本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態だけでなく、（純粋な鏡像異性体、スケール （ｓｃａｌｅｍｉｃ） 及びラセミ混合物をいずれも含む）任意のキラル形態が含まれるので、本発明が図式内に利用される１つの互変異性形態若しくはキラル形態だけに限定されてはならないと理解されるべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するすべての光学及びジアステレオ異性体が含まれると理解されるべきである。キラル化合物の名称では、（Ｒ，Ｓ）が任意のスケール若しくはラセミ混合物を意味するのに対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は鏡像異性体を意味することがさらに理解されるべきである。名称の中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）、又は（Ｓ）がない場合、その名称は任意のスケール若しくはラセミの混合物を意味すると理解されるべきである。ここで、スケール混合物はＲ及びＳ鏡像異性体を任意の相対比率で含有し、ラセミ混合物はＲ及びＳ鏡像異性体を５０：５０の比で含有する。
【０１０４】
式Ｉのある種の化合物とその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、例えば、水和形態のような溶媒和の形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するそのような溶媒和形態がすべて含まれると理解されるべきである。
【０１０５】
疑念を避けるために言えば、Ｘ１が、例えば式：−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−の基である場合、キノリン環へ付くのはＲ６を担っている窒素原子であって、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基はＲ５へ付くが、これに対し、Ｘ１が、例えば式：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−の基である場合、キノリン環へ付くのはカルボニル基であって、Ｒ７を担っている窒素原子はＲ５へ付くと理解されるべきである。同様の慣例が、−ＮＲ９ＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＲ８−のような他の２つのＸ１原子連結基へ適用される。Ｘ１が、−ＮＲ１０である場合、キノリン環とＲ５へ連結するのはＲ１０を担っている窒素原子である。同様の慣例が他の基へ適用される。Ｘ１が、−ＮＲ１０を表し、Ｒ１０がＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである場合、Ｘ１の窒素原子へ連結するのは、Ｃ２−３アルキル部分であり、同様の慣例が他の基へ適用されることがさらに理解されるべきである。
【０１０６】
疑念を避けるために言えば、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９の基である場合、Ｘ１へ連結するのは末端Ｃ１−３アルキル部分であり、同様に、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ２−５アルケニルＲ２８の基である場合、Ｘ１へ連結するのはＣ２−５アルケニル部分であり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。Ｒ５が、基：１−Ｒ２９プロパ−１−エン−３−イルである場合、基：Ｒ２９が付くのは第一の炭素であって、Ｘ１へ連結するのは第三の炭素であり、同様の慣例が他の基へ適用される。
【０１０７】
疑念を避けるために言えば、式Ｉの化合物で、Ｒ５が、例えばＲ２８であり、Ｒ２８が−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄを担うピロリジニル環である場合、ピロリジニル環へ連結するのは−Ｏ−又はＣ１−４アルキルであるが、但しｆとｇがともには０でない場合は、ピロリジニル環へ連結するのは環Ｄであり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。
【０１０８】
疑念を避けるために言えば、Ｒ２９がＣ１−４アミノアルキル置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはＣ１−４アルキル部分であるが、これに対し、Ｒ２９がＣ１−４アルキルアミノ置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはアミノ部分であり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。
【０１０９】
疑念を避けるために言えば、Ｒ２８がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル置換基を担う場合、Ｒ２８へ付くのはＣ１−４アルキル部分であり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。
【０１１０】
疑念を避けるために言えば、Ｒ１が−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）である場合、インドール環へ連結するのはアルキル鎖であり、環Ｂはアルキル鎖へ付くのであり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。
【０１１１】
疑念を避けるために言えば、ＲｂがＣ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキルである場合、５員環の窒素原子へ連結するのはＣ１−４アルキル基であり、同様の慣例が他の基へ適用されると理解されるべきである。
【０１１２】
本発明は、上記に定義されるような式Ｉの化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物における使用への塩は、製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩の生成では他の塩も有用であり得る。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するのに十分塩基性である、上記に定義されるような式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、ハロゲン化水素（特別には塩酸又は臭酸、このうち塩酸が特に好ましい）又は硫酸若しくはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような製剤的に許容されるアニオンを提供する無機若しくは有機酸との塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機若しくは有機塩基とともに形成され得る。そのような無機若しくは有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【０１１３】
式Ｉの化合物、又はその塩と、（本明細書に定義されるような）本発明の他の化合物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られている方法により製造され得る。そのような方法には、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／１３３５０と国際特許出願公開番号ＷＯ００／４７２１２（出願番号：ＰＣＴ／ＧＢ００／００３７３）に例示されるものが含まれる。そのような方法にはまた、例えば、固相合成が含まれる。そのような方法は本発明のもう１つの特徴として提供され、以下に記載される通りである。必要な出発材料は、有機化学の標準法により入手し得る。そのような出発材料の製造は、付帯の非限定的な「実施例」中で記載される。他のやり方では、必要な出発材料は、例示されたものに類似した、有機化学者の通常技術内にある方法により入手可能である。
【０１１４】
このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式ＩＩＩ：
【０１１５】
【化１６】
2004505964.tif 000010
【０１１６】
（式中：Ｒａ、Ｒ２、及びｍは、上記に定義される通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）の化合物の、式ＩＶ：
【０１１７】
【化１７】
2004505964.tif 000011
【０１１８】
（式中：Ｒｂ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、及びｎは、上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造して式Ｉの化合物とその塩を得てもよい。簡便な置換可能部分：Ｌ１は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルコキシアルキルスルファニル、又はスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１１９】
この反応は、有利には、塩基の存在下で行われる。Ｚが−Ｏ−である場合、そのような塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン基であるか、又は、例えば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくは水酸化物である。
【０１２０】
他のやり方では、そのような塩基は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムであるか、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは、不活性な溶媒若しくは希釈液、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒の存在下で行われる。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１２１】
Ｚが−ＮＨ−である場合、この反応は、有利には、酸又は塩基のいずれかの存在下で行われる。そのような酸は、例えば、プロトン性の溶媒若しくは希釈液、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ペンタノールのようなアルコール若しくはエステルの存在下での、塩酸のような無水無機酸である。
【０１２２】
酸塩を得ることが所望される場合、フリー塩基が、ハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸のような酸で、従来法を使用して処理され得る。
【０１２３】
（ｂ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｒ５は上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−ＮＲ１０−である（Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩の生成は、簡便には（方法（ａ）で上記に定義されるような）塩基の存在下での、式Ｖ：
【０１２４】
【化１８】
2004505964.tif 000012
【０１２５】
（式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は本節の上記に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である）の化合物の、式ＶＩ：
Ｒ５−Ｌ１　　　　　（ＶＩ）
（Ｒ５とＬ１は上記に定義される通りである）の化合物との反応により達成され得る。Ｌ１は、置換可能部分、例えば、ブロモ、メタンスルホニル、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ若しくはスルホニルオキシ基であるか、又はＬ１は、標準的な光延条件（『有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）』、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、１９９２、４２巻、２章、Ｄａｖｉｄ Ｌ Ｈｕｇｈｅｓ）の下でアルコールから ｉｎ ｓｉｔｕ で生成され得る。この反応は、好ましくは（方法（ａ）で上記に定義されるような）塩基の存在下、有利には、（方法（ａ）で上記に定義されるような）不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲、簡便には約５０℃の温度で行われる。
【０１２６】
（ｃ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｒ５は上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−ＮＲ１０−である（Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＶＩＩ：
【０１２７】
【化１９】
2004505964.tif 000013
【０１２８】
の化合物の、式ＶＩＩＩ：
Ｒ５−Ｘ１−Ｈ　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中：Ｌ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、ｎ、及びｓは、いずれも上記に定義される通りであり、Ｘ１は本節の上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、簡便には（方法（ａ）で上記に定義されるような）塩基の存在下、有利には、（方法（ａ）で上記に定義されるような）不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲、簡便には約１００℃の温度で行われ得る。
【０１２９】
（ｄ）少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である｛Ｘ１は上記に定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−５アルキルＲ６２であって、ここでＲ６２は以下の９つの基の１つから選択される：
１）Ｘ１０Ｃ１−３アルキル（Ｘ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６３Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ６４ＳＯ２−を表し、ここでＲ６３とＲ６４は同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
２）ＮＲ６５Ｒ６６（Ｒ６５とＲ６６は同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
３）Ｘ１１Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（Ｘ１１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６８ＳＯ２−、又は−ＮＲ６９−を表し、ここでＲ６７、Ｒ６８、及びＲ６９は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、そしてＸ５及びＲ２２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｒ２８（Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
５）Ｘ１２Ｒ２９（Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７１ＳＯ２−、又は−ＮＲ７２−を表し、ここでＲ７０、Ｒ７１、及びＲ７２は、同じであるか又は異なる場合があり、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、そしてＲ２９は、上記に定義される通りである）；
６）Ｘ１３Ｃ１−３アルキルＲ２９（Ｘ１３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７４ＳＯ２−、又は−ＮＲ７５−を表し、ここでＲ７３、Ｒ７４、及びＲ７５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し、そしてＲ２９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｒ２９（Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｘ１３Ｃ１−４アルキルＲ２８（Ｘ１３とＲ２８は、上記に定義される通りである）；及び
９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４、及びＲ５５は、上記に定義される通りである）｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＸ：
【０１３０】
【化２０】
2004505964.tif 000014
【０１３１】
（式中：Ｌ１、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、ｎ、及びｓは、上記に定義される通りである）の化合物を、式Ｘ：
Ｒ６２−Ｈ　　　　　（Ｘ）
（式中：Ｒ６２は、上記に定義される通りである）の化合物と反応させることによって製造してもよい。この反応は、簡便には（方法（ａ）で上記に定義されるような）塩基の存在下、有利には、（方法（ａ）で上記に定義されるような）不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、例えば０〜１５０℃の範囲、簡便には約５０℃の温度で行われ得る。
【０１３２】
方法（ａ）及び（ｂ）は、方法（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。
方法（ａ）は、方法（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）より好ましい。
（ｅ）置換基（Ｒ２）ｍの１つ以上が−ＮＲ７６Ｒ７７により表され、Ｒ７６とＲ７７の一方（他方は水素である）又は両方がＣ１−３アルキルである、式Ｉの化合物とその塩の化合物の生成は、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義されるような塩基の存在下で行われ得る。そのようなアルキル化剤は、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル、例えば塩化、臭化、又はヨウ化Ｃ１−３アルキルのような上記に定義されるような置換可能部分を担うＣ１−３アルキル部分である。この反応は、好ましくは（方法（ａ）で上記に定義されるような）不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、例えば１０〜１００℃の範囲の温度、簡便にはほぼ周囲温度で行われる。置換基Ｒ２の１つ以上がアミノ基である式Ｉの化合物とその塩の生成は、キノリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応化合物の還元により行われ得る。ニトロ基の還元は、簡便には、そのような変換について知られている任意の方法により行われ得る。この還元は、例えば、パラジウムや白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下、上記に定義されるような不活性溶媒若しくは希釈液の存在下で、ニトロ化合物の溶液の水素化により行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化鉄（例えば、鉄粉を塩酸のような酸の希釈溶液で洗浄することによって生成される）のような活性化金属である。このように、例えば、還元は、水とアルコール（例えばメタノール若しくはエタノールのような）の混合物のような溶媒若しくは希釈液の存在下で、ニトロ化合物と活性化金属を、例えば５０〜１５０℃の範囲、簡便には約７０℃、で加熱することによって行われ得る。キノリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの化合物とその塩の生成は、上記に記載される方法により、そして、以下、キノリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸ）の化合物から選択される化合物を使用する方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）において行われ得る。
【０１３３】
（ｆ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式Ｉの化合物とその塩は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−（最終生成物中でＸ１が−ＳＯ２−であることが必要とされる場合）である対応化合物の酸化により製造され得る。そのような反応への慣用的な酸化条件及び試薬は熟練化学者によく知られている。
【０１３４】
中間体の合成
（ｉ）Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩ：
【０１３５】
【化２１】
2004505964.tif 000015
【０１３６】
（式中：Ｒａ、Ｒ２、及びｍは、上記に定義される通りである）の化合物をハロゲン化することによって製造され得る。
簡便なハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、酸塩化リン（Ｖ）、及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒若しくは希釈液の存在下で行われ得るか、又はこの反応は、溶媒の存在なしに行われ得る。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１３７】
式ＸＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩＩ：
【０１３８】
【化２２】
2004505964.tif 000016
【０１３９】
（式中：Ｒａ、Ｒ２、ｓ、及びＬ１は、上記に定義される通りである）の化合物を、上記に定義されるような式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって製造され得る。この反応は、簡便には（方法（ａ）で上記に定義されるような）塩基の存在下、有利には、（方法（ａ）で上記に定義されるような）不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、有利には、例えば０〜１５０℃の範囲、簡便には約１００℃の温度で行われ得る。
【０１４０】
式ＸＩの化合物とその塩はまた、式ＸＩＩＩ：
【０１４１】
【化２３】
2004505964.tif 000017
【０１４２】
（式中：Ｒ２とｍは、上記に定義される通りである）の化合物を環化することによって、式ＸＩの化合物、又はその塩を形成させて製造され得る。環化は、式ＸＩＩＩの化合物を、エーテル、例えばジフェニルエーテルのような不活性溶媒若しくは希釈液の存在下、上昇温度、好ましくは２００〜３００℃の範囲で加熱することによって行われ得る。
【０１４３】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式ＸＩＶ：
【０１４４】
【化２４】
2004505964.tif 000018
【０１４５】
の化合物を、式ＸＶ：
【０１４６】
【化２５】
2004505964.tif 000019
【０１４７】
（式中：Ｒ２とｍは、上記に定義される通りであり、Ａ１はアルコキシ（好ましくはＣ１−４アルコキシ）基である）の化合物と反応させることによって製造され得る。この反応は、簡便には、溶媒としてのエタノールのようなアルコールの存在下、有利には、例えば２０〜１００℃の範囲、好ましくは５０〜１００℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１４８】
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１である（Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、又は−ＮＲ１０−であり、ここでＲ７、Ｒ８、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物とその塩はまた、例えば、式ＸＶＩ：
【０１４９】
【化２６】
2004505964.tif 000020
【０１５０】
（式中：Ｒａ、Ｒ２、及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は本節の上記に定義される通りであり、Ｌ２は置換可能な保護部分を表す）の化合物を、上記に定義されるような式ＶＩの化合物と反応させることによって製造して、Ｌ１がＬ２により表される式ＩＩＩの化合物を得てもよい。
【０１５１】
簡便には、Ｌ２がクロロ基か、又は、所望される場合、ハロゲノ、ニトロ、及びシアノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を担う場合があるフェノキシ基を表す、式ＸＶＩの化合物が使用される。この反応は、簡便には、上記の方法（ｂ）について記載されたような条件の下で行われ得る。
【０１５２】
式ＸＶＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＶＩＩ：
【０１５３】
【化２７】
2004505964.tif 000021
【０１５４】
（式中：Ｒａ、Ｒ２、ｓ、及びＬ２は、上記に定義される通りであり、Ｐ１は保護基であり、Ｘ１は、式ＸＶＩの化合物について記載する本節の上記に定義される通りである）の化合物を脱保護化することによって製造され得る。保護基Ｐ１の選択は、有機化学者の標準的な知識、例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｒ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 第２版、ウィリー、１９９１のような標準テクストに含まれるものの中にあり、それには、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）、及びアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。そのような保護基の除去は、上記に示されたもののような標準テクストに示された反応条件を含む、そのような変換について知られているいずれかの方法、又は関連した方法により行われ得る。脱保護化は、文献でよく知られた技術により行われ得て、例えば、Ｐ１がベンジル基を表す場合、脱保護化は、水素化分解か又はトリフルオロ酢酸を用いた処理により行われ得る。
【０１５５】
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ１部分が異なる式ＩＩＩのもう１つの化合物へ変換され得る。このように、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外、例えば、場合により置換されるフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、（Ｌ１がハロゲノ以外である）式ＩＩＩの化合物の加水分解により、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へ変換され得て、上記に定義されるような式ＸＩの化合物を生じた後で、このようにして得られる上記に定義されるような式ＸＩの化合物へのハロゲン化物の導入により、Ｌ１がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を生じる。
【０１５６】
（ｉｉ）式ＩＶの化合物は、例えば、『インドール、第Ｉ部』、『インドール、第ＩＩ部』、１９７２、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、及び『インドール、第ＩＩＩ部』、１９７９、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、Ｗ． Ｊ． Ｈｏｕｌｉｈａｎ 編に記載されるような、当技術分野で知られた方法により製造され得る。式ＩＶの化合物は、以下の「実施例」に示される方法により製造され得る。式ＩＶの化合物は、国際特許出願公開番号ＷＯ００／４７２１２（この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法のいずれかにより、特にＷＯ００／４７２１２の「実施例」４８、１８２、２３７、２４２、２５０、及び２９１に記載される方法を参照にして製造され得る。例えば、アザインドールの２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールは、以下の「参考実施例１」に記載の方法に従って製造され得る。
【０１５７】
（ｉｉｉ）上記に定義されるような式Ｖの化合物とその塩は、式ＸＶＩＩＩ：
【０１５８】
【化２８】
2004505964.tif 000022
【０１５９】
（式中：Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｐ１、ｎ、及びｓは、式Ｖの化合物について記載する節において上記に定義される通りである）の化合物を、例えば上記（ｉ）に記載されるような方法により脱保護化することによって製造され得る。
【０１６０】
式ＸＶＩＩＩの化合物とその塩は、上記に定義されるような式ＸＶＩＩとＩＶの化合物を、上記（ａ）に記載の条件の下で反応させることによって製造され得る。
【０１６１】
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物とその塩は、式ＸＩＸ：
【０１６２】
【化２９】
2004505964.tif 000023
【０１６３】
（式中：Ｒ２、ｓ、及びそれぞれのＬ１は、上記に定義される通りであり、４位のＬ１とキノリン環上のより遠い位置にある他のＬ１は、同じであるか又は異なる場合がある）の化合物を、上記に定義されるような式ＩＶの化合物と反応させることによって製造され得て、この反応は、例えば、上記（ａ）に記載のような方法により行われる。
【０１６４】
（ｖ）上記に定義されるような式ＩＸの化合物とその塩は、例えば、上記に定義されるような式Ｖの化合物の式ＸＸ：
Ｌ１−Ｃ１−５アルキル−Ｌ１　　　　　（ＸＸ）
（Ｌ１は上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、例えば、上記（ｂ）に記載のような方法により行われ得る。
【０１６５】
（ｖｉ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である中間化合物は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造され得る（最終生成物中でＸ１が−ＳＯ２−であることが必要とされる場合）。そのような反応への慣用的な酸化条件及び試薬は熟練化学者によく知られている。
【０１６６】
式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が求められる場合、それは、例えば、前記化合物の、例えば、従来法を使用する酸（この酸は、製剤的に許容されるアニオンを有する）との反応により入手され得る。
【０１６７】
本明細書に定義されるような中間体の多く、例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、及びＸＶＩＩＩの中間体は新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。これらの化合物の製造は本明細書に記載される通りであり、有機化学の技術分野の熟練者によく知られた方法による。
【０１６８】
Ｆｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管新生及び／又は増加した血管透過性を阻害する化合物の同定は、望まれていて、本発明の主題である。これらの特性は、例えば、以下に示す方法の１つ以上を使用して評価され得る。
【０１６９】
（ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｍ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ ５（３）， １９−２５， １９８７）又はクローニングにより入手され得る。次いで、これらを好適な発現系において発現させ、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを入手し得る。例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞における組換えタンパク質の発現により入手されて、本来のチロシンキナーゼ活性を示すことを見出した。ＶＥＧＦ受容体のＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号：Ｘ５１６０２）の場合、Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９０， ５： ５１９−５２４）により記載された、メチオニン７８３から始まり、終止コドンを含む、細胞質ドメインのほとんどをコード化する１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントをｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス転位ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（『バキュロウイルス発現系：実験ガイド（Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ）』Ｌ． Ａ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｒ． Ｄ． Ｐｏｓｓｅｅ， チャップマン・アンド・ホール、１９９２ を参照のこと）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（インビトロゲン・コーポレーションから利用可能））へクローン化した。この組換え構築体をウイルスＤＮＡ（例、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）とともに昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ２１ （Ｓｆ２１））へ同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを作製した。（組換えＤＮＡ分子の組立ての方法と組換えバキュロウイルスの作製及び使用についての詳細は、標準テクスト、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ， １９８９，『分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）』第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、及び Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ， １９９２，『バキュロウイルス発現ベクター：実験マニュアル（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）』、Ｗ．Ｈ．フリーマン社（ニューヨーク）に見出し得る）。アッセイに使用の他のチロシンキナーゼについては、メチオニン８０６（ＫＤＲ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号：Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号：Ｘ００５８８）、及びメチオニン３９９（ＦＧＦ　Ｒ１受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号：Ｘ５１８０３）から始まる細胞質フラグメントが、同様のやり方でクローン化されて発現され得る。
【０１７０】
ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現では、Ｓｆ２１細胞に、プラークピュア（ｐｌａｑｕｅ−ｐｕｒｅ）なｃＦｌｔ組換えウイルスを３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。採取した細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ　リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ　塩化ナトリウム、２．７ｍＭ　塩化カリウム）で洗浄してから、１０００万個の細胞につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用して、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ　塩化ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ１００、１．５ｍＭ　塩化マグネシウム、１ｍＭ　エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ　ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰＭＳＦは、用時調製したメタノール中の１００ｍＭ溶液から使用直前に加える）に再懸濁させた。この懸濁液を４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させ、上澄み液（酵素ストック）を取り、等分して−７０℃に保存した。それぞれの新しいストック酵素のバッチを、酵素希釈液（１００ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭ　オルトバナジン酸ナトリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ１００、０．２ｍＭ　ジチオスレイトール）を用いた希釈によるアッセイで滴定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍希釈し、各アッセイウェルにつき５０μｌの希釈酵素を使用する。
【０１７１】
チロシンを含有するランダム共重合体、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ　Ｐ３８９９）から基質溶液のストックを調製し、ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌストックとして−２０℃に保存し、プレートコーティングにはＰＢＳで５００倍希釈した。
【０１７２】
アッセイの前日、１００μｌの希釈基質溶液をアッセイプレート（Ｎｕｎｃ　ｍａｘｉｓｏｒｐ　９６穴イムノプレート）の全ウェル中へ分配し、密封し、４℃で一晩放置した。
【０１７３】
アッセイの当日、基質溶液を捨て、アッセイプレートのウェルをＰＢＳＴ（０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ　２０を含有するＰＢＳ）で１回、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。
【０１７４】
試験化合物を１０％　ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、２５μｌの希釈化合物を、洗浄済みのアッセイプレートへ移した。「総（ｔｏｔａｌ）」対照ウェルは、化合物の代わりに１０％　ＤＭＳＯを含有した。８μＭ　アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ　塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロリットルをすべての試験ウェルへ加えたが、「ブランク」対照ウェルには、ＡＴＰのない塩化マンガン（ＩＩ）を加えた。反応を開始させるために、５０μｌの用時希釈した酵素を各ウェルへ加え、プレートを室温で２０分インキュベートした。次いで、この液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで６０００倍希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー社、製品：０５−３２１）の１００マイクロリットルを各ウェルへ加え、プレートを室温で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで５００倍希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−連結ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（アマーシャム、製品：ＮＸＡ　９３１）の１００マイクロリットルを加え、プレートを室温で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。用時調製した５０ｍＭ　リン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％　過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌにつき１つの過ホウ酸ナトリウム入りリン酸／クエン酸緩衝液（ＰＣＳＢ）カプセル（シグマ　Ｐ４９２２）を用いて調製）の５０ｍｌに５０ｍｇのＡＢＴＳ錠（ベーリンガー　１２０４　５２１）を使用して用時調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液の１００マイクロリットルを各ウェルへ加えた。次いで、プレート読取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定する、「総」対照ウェルの光学密度値がほぼ１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）と「総」（化合物なし）対照の値を使用して、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１７５】
（ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子−被刺激性増殖を阻害する試験化合物の能力を判定する。
【０１７６】
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ１３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）に単離し、９６穴プレートにおいて１０００細胞／ウェルの濃度で、ＭＣＤＢ１３１＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコーチゾン１μｇ／ｍｌ中で（２〜８継代）プレート培養した。少なくとも４時間後、それに適正な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ　３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ　３ｎｇ／ｍｌ、又はｂ−ＦＧＦ　０．３ｎｇ／ｍｌ）と化合物を投薬した。次いで、この培養物を、７．５％　ＣＯ２とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（アマーシャム　製品ＴＲＡ６１）でパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレート採取器（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取してから、β−プレートカウンターでトリチウムの取込みについてアッセイした。ｃｐｍとして表される、細胞への放射活性の取込みを使用して、増殖因子−被刺激性細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【０１７７】
（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏ 固形腫瘍疾患モデル
この試験は、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
Ｍａｔｒｉｇｅｌの５０％（ｖ／ｖ）無血清培地溶液１００μｌ中にある１ｘ１０６個のＣａＬｕ−６細胞を各マウスに皮下注射することにより、雌無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスのわき腹にＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を定着させた。細胞の埋め込みから１０日後、比較可能な群平均量が達成されるように、マウスを８〜１０匹の群へ分けた。副尺カリパスを使用して腫瘍を測定し、体積を（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）として算出した（ｌは最長径であり、ｗは最長径に対して垂直な直径である）。試験化合物を、少なくとも２１日間、１日１回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を与えた。腫瘍は週２回測定した。スチューデントのＴ検定とマン−ホイットニーの順位和検定を使用した対照群の平均腫瘍体積に対する処置群の比較により、増殖阻害のレベルを算出した。化合物処置の阻害効果は、ｐ＜０．０５である場合に有意とみなした。
【０１７８】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤若しくは担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１７９】
組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む）非経口投与（例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤として）、局所投与（例えば、軟膏剤又はクリーム剤として）、又は直腸投与（例えば、坐剤として）に適した形態でありうる。一般に、上記の組成物は、慣用的な賦形剤を使用する慣用的なやり方で調製され得る。
【０１８０】
本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提示される。本発明の化合物は、通常、動物の体表１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇ、即ち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある単位用量で温血動物へ投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある単位用量が想定され、通常、これにより治療有効量が提供される。錠剤若しくはカプセル剤のような単位用量形態は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１８１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法に使用される、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【０１８２】
我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、それ故に、その抗血管新生効果、及び／又は血管透過性の抑制を引き起こすその能力のために興味深いことを見出した。
【０１８３】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用への式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、簡便には、ヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるための医薬品としての使用への式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【０１８４】
このように、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果を生じるために使用される医薬品の製造における、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる側面によれば、抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において生じるための方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８６】
上記のように、特有の病態の治療的若しくは予防的処置に必要とされる用量のサイズは、処置される宿主、投与の経路、及び、処置される病気の重症度に依存して当然変化する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、１日用量は、処置される宿主、特有の投与経路、及び、処置される病気の重症度に依存して当然変化する。従って、最適投与量は、特別の患者を治療している医師により決定され得る。
【０１８７】
上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性抑制治療は、単独療法として適用され得るか、又は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質、及び／又は治療薬を伴う場合がある。そのような併用治療は、個々の治療成分の同時、連続、又は別個の投与により達成され得る。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、様々な形態の治療薬の組合せを使用することが通常の方法である。医科腫瘍学では、上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性抑制治療に加えるそのような併用治療の他の成分は、外科、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法は、以下の３つの主要カテゴリーの治療薬を網羅し得る：
ｉ）上記に定義されるものとは異なる機序により作用する他の抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、及び、血管標的指向剤｛例えば、リン酸コンブレタスタチンと、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０２１６６（この文献の全開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）、例えばＮ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸、及び国際特許出願公開番号ＷＯ００／４０５２９（この文献の全開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の血管損傷剤｝が含まれる；
ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬ作動薬及び拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタットのような金属プロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞分裂抑制剤；
ｉｉｉ）代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びイリノテカン）；また、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；及び、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
【０１８８】
及び、追加のタイプの化学療法剤には：
ｉｖ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；及び
ｖ）　抗体（例えば、エドレコロマブ）が含まれる。
【０１８９】
例えば、そのような併用治療は、上記に定義されるような式Ｉの化合物と、ＷＯ９９／０２１６６に記載される、Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のような血管標的指向剤の同時、連続、又は分離の投与により達成され得る。
【０１９０】
上記に述べられるように、本発明に定義される化合物は、その抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果のために興味深い。本発明のそのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び接着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む、広範囲の病態に有用であると期待される。特に、そのような本発明の化合物は、有利にも、例えば、直腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を遅らせると期待されている。より特には、そのような本発明の化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性及び再発性固形腫瘍、特別には、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部、及び皮膚に特定の腫瘍を含む、その増殖及び進展をＶＥＧＦに著しく依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１９１】
治療医学におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩はまた、新規治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物においてＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の効果を評価するための ｉｎ ｖｉｔｒｏ 及び ｉｎ ｖｉｖｏ 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９２】
「エーテル」という用語が本明細書の随所で使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると理解されるべきである。
本発明を以下の非限定的な「実施例」により例示するが、ここでは、他に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理法は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性気体の気圧下で行なった；
（ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．メルク、ダルムシュタット（ドイツ）より入手される、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで実施した。
【０１９３】
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）融点は補正しておらず、メトラーＳＰ６２自動融点装置、油浴装置、又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を使用して決定した。
【０１９４】
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（通常はプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル（ＭＳ又はＬＣＭＳ）技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）若しくはＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは、２つの異なる条件の下で行った：
１）ＴＳＫ　Ｇｅｌスーパー　ＯＤＳ　２μＭ　４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、（１％酢酸を含有する）水中のメタノール：２０〜１００％勾配液、５分で溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光散乱検出；
２）ＴＳＫ　Ｇｅｌスーパー　ＯＤＳ　２μＭ　４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、（１％酢酸を含有する）水中のメタノール：０〜１００％勾配液、７分で溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光散乱検出；
（ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃の間で沸騰する分画を意味する；
（ｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　　　ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ　　　　　　　トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ　　　　　　　１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ　　　　　　　テトラヒドロフラン
ＨＭＤＳ　　　　　　１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ　ＲＴ　　　ＨＰＬＣ保持時間
ＤＥＡＤ　　　　　　アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡ　　　　　　　ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ　　　　　　４−ジメチルアミノピリジン
【０１９５】
【実施例】
実施例１
【０１９６】
【化３０】
2004505964.tif 000024
【０１９７】
６．２Ｎ　ＨＣｌ／イソプロパノール（４０μｌ）を含有する２−ペンタノール（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（８０ｍｇ，０．２１ミリモル）及び５−アミノインドール（３３ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液を、１２０℃で３時間加熱した。冷却後、固形物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルアミノ）キノリン塩酸塩（１０４ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６， ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３−２．４５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．５２　（ｍ， ２Ｈ） ； ３．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．４２ （ｍ， ２Ｈ） ； ６．５５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．７ （ｄ， １Ｈ） ； ７．１ （ｍ， １Ｈ） ； ７．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．６５ （ｍ， ２Ｈ） ； ８．４５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４７６（ＭＨ）＋．
【０１９８】
出発材料は以下のように製造した：
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ，８．４ミリモル）及びビニルスルホン（１ｇ，８．４ミリモル）の混合物を１１０℃で４５分加熱した。この混合物を冷やし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−プロパン−１−オール（８００ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．７−１．８（ｍ， ２Ｈ）； ２．７３（ｔ， ２Ｈ）； ３．０６（ｂｒ ｓ， ８Ｈ）； ３．２５（ｓ， １Ｈ）； ３．７８（ｔ， ２Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： １９４ （ＭＨ）＋．
【０１９９】
ベンゼン（６００ｍｌ）中の（２−メトキシエタノールの代わりにメタノールを使用すること以外は、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／１３３５０（この文書は参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１にある出発材料についての記載に類似した方法により製造した）４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（２６．７ｇ，１２２ミリモル）及び三塩化アルミニウム（５０ｇ，３７２ミリモル）の懸濁液を還流で４０分加熱した。冷却後、揮発物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１．５ｌ）に溶かし、氷／水（１／１，７５０ｍｌ）の混合物上に注いだ。有機層を分離した。水層を２Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ４．３へ調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（２０．５ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ７．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．８ （ｄ， １Ｈ）
質量スペクトル： ２２７ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２００】
塩化メチレン（３０ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（２００ｍｇ，０．９７ミリモル）の懸濁液へ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロパン−１−オール（２８３ｍｇ，１．４６ミリモル）に次いで、トリフェニルホスフィン（５１２ｍｇ，１．９５ミリモル）と塩化メチレン（７００μｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（３１０μｌ，１．９５ミリモル）の溶液を少しずつ加えた。周囲温度で５分撹拌した後で、揮発物質を真空下で除去した。メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（５／５０／４５）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせてから、溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノールで粉砕し、濾過により採取し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（３２１ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．１２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．８ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．１ （ｓ， ８Ｈ） ； ４．３ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０１】
実施例２〜３
実施例１の記載に類似した方法を使用して、適正なアミノインドールを４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンと反応させて、表Ｉに記載の対応化合物を得た。
【０２０２】
【化３１】
2004505964.tif 000025
【０２０３】
【表１】
2004505964.tif 000026
【０２０４】
ａ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンを５−アミノ−２−メチルインドール（３７ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）キノリン塩酸塩を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６， ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３−２．４５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．５ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．８５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ； ６．２２ （０．５Ｈ， 一部交換） ； ６．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．４５ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０５】
ｂ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンを５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（４０ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン塩酸塩を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．２ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．３５−３．９ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．４２ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．６２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｓ， １Ｈ） ； ９．３５ （ｓ， １Ｈ） ； １１．０３ （ｓ， １Ｈ） ； １１．２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０６】
実施例４
【０２０７】
【化３２】
2004505964.tif 000027
【０２０８】
実施例１の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン（６０ｍｇ，０．２ミリモル）を５−アミノインドール（３２ｍｇ，０．２５ミリモル）と反応させて、６−シアノ−４−（インドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン（７４ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ４．７６ （ｔ， ２Ｈ） ； ５．０ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．１２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．６ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．８２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．２２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ） ； １０．１２ （ｓ， １Ｈ） ； １０．４２ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３９６　（ＭＨ）＋．
【０２０９】
出発材料は以下のように製造した：
塩化メチレン（２ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１．１５ｍｌ，７．３ミリモル）の溶液を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（１ｇ，４．９ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−エタン−１−オール（６６３ｍｇ，５．９ミリモル）（Ｊ． Ａｎｔｉｂ． １９９３， ４６， １７７）、及びトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ，７．３ミリモル）の懸濁液へ少しずつ加えた。周囲温度で１０分撹拌した後で、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ，０．９８ミリモル）に次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（１５４μｌ，０．９８ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分撹拌した後で、揮発物質を真空下で除去し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（４５／５０／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン（４７０ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ４．７６ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．９５ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．６−７．８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｓ， １Ｈ） ； ８．９ （ｄ， １Ｈ）．
【０２１０】
実施例５〜６
実施例４の記載に類似した方法を使用して、適正なアミノインドールを４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリンと反応させて、表ＩＩに記載の対応化合物を得た。
【０２１１】
【化３３】
2004505964.tif 000028
【０２１２】
【表２】
2004505964.tif 000029
【０２１３】
ａ）４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリンを５−アミノ−２−メチルインドール（３５ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン塩酸塩を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４２ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．７５ （ｔ， ２Ｈ） ； ５．０２ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．６２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５ （ｍ， ３Ｈ） ； ７．８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ） ； １１．１ （ｓ， １Ｈ） ； １１．３ （ｓ， １Ｈ） ．
【０２１４】
ｂ）４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリンを５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（３８ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン塩酸塩を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．７５ （ｔ， ２Ｈ） ； ５．０ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．６ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ） ； １１．０ （ｓ， １Ｈ） ； １１．２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２１５】
実施例７
【０２１６】
【化３４】
2004505964.tif 000030
【０２１７】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、５−ヒドロキシインドール（４２ｍｇ，０．３２ミリモル）、及び炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０．３９ミリモル）の懸濁液を、周囲温度で１０分、次いで７０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、水（５ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。メタノール／塩化メチレン／酢酸エチル（５／４５／５０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより固形物を精製し、６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）キノリン（２８ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．７５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．９５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．４ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ６．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ； ７．５５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ） ； １１．３５ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４７７ （ＭＨ）＋．
【０２１８】
実施例８
【０２１９】
【化３５】
2004505964.tif 000031
【０２２０】
実施例７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）を２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（５１ｍｇ，０．３２ミリモル）（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． １９７２， ３０５， １５９）と反応させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（８５ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０５ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．７５ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．９５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．４ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ） ； １０．９ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ５０５ （ＭＨ）＋．
【０２２１】
実施例９
【０２２２】
【化３６】
2004505964.tif 000032
【０２２３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４６ｍｇ，０．３２ミリモル）、及び炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０．３９ミリモル）の懸濁液を、周囲温度で１０分、次いで７０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、水（５ｍｌ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。メタノール／塩化メチレン／酢酸エチル（５／４５／５０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キノリン（３０ｍｇ，２３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．７ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．１５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ） ； １１．１２ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４９１ （ＭＨ）＋．
【０２２４】
実施例１０
【０２２５】
【化３７】
2004505964.tif 000033
【０２２６】
６．２Ｎ　ＨＣｌ／イソプロパノールを含有するイソプロパノール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（８５２ｍｇ，４．２ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（８００ｍｇ，５ミリモル）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、固形物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物をアセトニトリル／酢酸エチル（１／１）と水の間に分画した。水層のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に次いで１Ｎ　クエン酸により７〜８へ調整した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシキノリン（６５０ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｍ， ２Ｈ） ； ８．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ８．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； ９．３−９．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １０．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３２９ （ＭＨ）＋．
【０２２７】
実施例１１
【０２２８】
【化３８】
2004505964.tif 000034
【０２２９】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（５００ｍｇ，１．５８ミリモル）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（３１４ｍｇ，１．９ミリモル）、及び炭酸セシウム（７７５ｍｇ，２．３８ミリモル）の懸濁液を９５℃で２時間撹拌した。真空下での蒸発による揮発物質の除去後、残渣を塩化メチレンに溶かし、シリカのカラム上に注ぎ、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）の混合物に次いで、塩化メチレン／メタノール／アンモニア飽和メタノール（８８／１０／２）で溶出させた。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（５５８ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．５５ （ｓ， ４Ｈ） ； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３８ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７２ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４４５ （ＭＨ）＋．
【０２３０】
出発材料は以下のように製造した：
ピロリジン（５０ｇ，７００ミリモル）、３−クロロプロパノール（５８．５ｍｌ，７００ミリモル）、及び炭酸カリウム（１４５ｇ，１．０５モル）をアセトニトリル（１ｌ）中で２０時間還流させた。周囲温度へ冷やしたなら、沈殿物を濾過して除き、アセトニトリルで濯いだ。この溶媒を蒸発させ、残渣のオイルを真空下の蒸留により精製し、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（６２．１ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．７５ （ｍ， ６Ｈ）； ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．７５ （ｔ， ２Ｈ）； ３．８５ （ｔ， ２Ｈ）； ５．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０２３１】
塩化メチレン（２００ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（１０．２２ｇ，５０ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（８．１ｍｌ，６０ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ，１００ミリモル）の懸濁液へアゾジカルボン酸ジエチル（１６．４ｍｌ，１００ミリモル）を少しずつ加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後で、揮発物質を真空下で除去し、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）に次いでメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５に次いで１／０／９）、次いでアンモニア飽和メタノール／塩化メチレン（１／９に次いで２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、揮発物質を真空下で除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１４．３ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．８−２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．２−２．３ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．０５−３．２ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．３５−３．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．４５ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．７４ （ｓ， １Ｈ） ； ７．７７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．７３ （ｓ， １Ｈ） ； ８．９６ （ｄ， １Ｈ）．
【０２３２】
−１５℃で冷やしたＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロアニソール（９．９ｇ，５８ミリモル）及び４−クロロフェノキシアセトニトリル（１０．７ｇ，６４ミリモル）の溶液へ、ＤＭＦ（１２４ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１４．３ｇ，１２７ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分撹拌した後で、この混合物を冷やした１Ｎ　塩酸上に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ　水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。エタノール（１８０ｍｌ）と１０％パラジウム担持活性炭（６００ｍｇ）を含有する酢酸（２４ｍｌ）に残渣を溶かし、この混合物を３気圧下で２時間水素添加した。混合物を濾過し、揮発物質を真空下で除去した。酢酸エチルと水の間に残渣を分画した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−フルオロ−５−メトキシインドールと６−フルオロ−５−メトキシインドールの混合物（５．６４ｇ，５９％）を１／２の比で得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．３８ （ｓ， １Ｈ， ６−フルオロ） ； ６．４５ （ｓ， １Ｈ ； ４−フルオロ） ； ６．９−７．４ （ｍ， ３Ｈ）．
【０２３３】
ＤＭＡＰ（１８ｍｇ，０．１５ミリモル）を含有するアセトニトリル（１２ｍｌ）中の１／２比の４−フルオロ−５−メトキシインドール及び６−フルオロ−５−メトキシインドール（４９６ｍｇ，３ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（７２０ｍｇ，３．３ミリモル）を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発物質を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸に次いで水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールと６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールの混合物（７０２ｍｇ，８８％）を１／２の比で得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．６５ （ｓ， ９Ｈ） ； ３．９ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．６ （ｄ， １Ｈ， ６−フルオロ） ； ６．７２ （ｄ， １Ｈ， ４−フルオロ） ； ７．２ （ｔ， １Ｈ， ６−フルオロ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ， ４−フルオロ） ； ７．６２ （ｄ， １Ｈ， ６−フルオロ） ； ７．６８ （ｄ， １Ｈ， ４−フルオロ） ； ７．７８ （ｓ， １Ｈ， ４−フルオロ） ； ７．８５ （ｓ， １Ｈ， ６−フルオロ）．
【０２３４】
−６５℃に冷やしたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１／２の比である４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール及び６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール（８．１ｇ，３０．５ミリモル）の溶液へｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）（２３ｍｌ，３５．７ミリモル）を加えた。−７０℃で４時間撹拌した後で、ヨウ化メチル（８．６６ｇ，６１ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度まで温めた。水を加え、この混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、次の工程に直接使用した。
【０２３５】
この粗生成物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発物質を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を１Ｎ　水酸化ナトリウムに次いで、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（１．６ｇ）と４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（０．８ｇ，４８％）を得た。
【０２３６】
６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
ＭＳ−ＥＳＩ ： １８０ （ＭＨ）＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．０５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．１ （ｓ， １Ｈ） ； ７．１２ （ｓ， １Ｈ） ； １０．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３７】
４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
ＭＳ−ＥＳＩ ： １８０ （ＭＨ）＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．１５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．９ （ｔ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄ， １Ｈ） ； １１．０ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３８】
−３０℃に冷やした塩化メチレン（９ｍｌ）中の４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（７０９ｍｇ，３．９５ミリモル）の溶液へ塩化メチレン（１ｍｌ）中の三臭化ホウ素（２．１８ｇ，８．７ミリモル）の溶液を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、この混合物を水の上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水層のｐＨを６へ調整した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４６１ｍｇ，７０％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ ： １６６ （ＭＨ）＋
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．０５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄ， １Ｈ） ； ８．７５ （ｓ， １Ｈ） ； １０．９ （ｓ， １Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １３．５ ；　９４，０ ； １０６，０ ；　１１２ ； １１８．５ （ｄ） ； １３２ （ｄ） ； １３６ （ｄ） ； １３６．５ ； １４２．５ （ｄ）．
【０２３９】
他のやり方では、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、以下のように製造され得る：
１０℃に冷やしたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ペンタンで前洗浄した）（５．４２ｇ，２２６ミリモル）の懸濁液へ、温度を１５℃未満に保ちながら、アセト酢酸エチル（２９．４ｇ，２２６ミリモル）を加えた。添加の完了後、この混合物をさらに１５分撹拌し、５℃へ冷やした。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２０ｇ，１１３ミリモル）の溶液を、温度を５℃未満に保ちながら加えた。次いで、この混合物を周囲温度まで温めて、２４時間撹拌した。揮発物質を真空下で除去し、酢酸エチルと２Ｎ水性塩酸の間に残渣を分画した。有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣を濃塩酸（６５０ｍｌ）及び酢酸（６００ｍｌ）に溶かし、この混合物を１５時間還流させた。冷却後、揮発物質を真空下で除去し、炭酸水素ナトリウム（５％）水溶液と酢酸エチルの間に残渣を分画した。有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（７５／２５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１７．５ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．２５ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ８．０ （ｄｄ， １Ｈ）．
【０２４０】
モンモリロナイトＫ１０（１ｇ）を含有する塩化メチレンとオルトギ酸トリメチル（５ｍｌ）中の３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，２．３ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。固形物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．２ （ｓ， ６Ｈ） ； ３．５２ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｍ， １Ｈ）．
【０２４１】
ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中のベンジルアルコール（２２１ｍｇ，２．０５ミリモル）の溶液へ６０％水素化ナトリウム（８２ｍｇ，２．０５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，２．０５ミリモル）の溶液を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、６Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルと水の間に残渣を分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３５０ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．２５ （ｓ， ２Ｈ） ； ５．２５ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３２−７．５ （ｍ， ５Ｈ） ； ８．０ （ｄｄ， １Ｈ）．
【０２４２】
エタノール（１０ｍｌ）と１０％パラジウム担持活性炭（３０ｍｇ）を含有する酢酸（１ｍｌ）中の３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，０．９９ミリモル）の溶液を２気圧下で２時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、蒸発させて、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得た。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（６３ｍｇ，３０％）を得た。分析データは上記通り。
【０２４３】
他のやり方では、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを以下のように製造し得る：
ナトリウムメトキシドの溶液（ナトリウム（１．７１ｇ）とメタノール（３５ｍｌ）から新たに調製した）を、５℃に冷やしたメタノール（２００ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（１６．２ｇ，６２ミリモル）（上記のように製造した）の溶液へ加えた。この混合物を周囲温度まで温めて、３日間撹拌した。揮発物質を真空下で除去し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸（１ｍｌ）の間に残渣を分画した。有機層を全量１００ｍｌまで濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物質を真空下で除去し、酢酸エチルと水の間に残渣を分画した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（７５／２５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１２．７ｇ，９０％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ ： ２５０ （ＭＮａ）＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．０ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．２５ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ８．０５ （ｄ， １Ｈ）．
【０２４４】
アセトン（２００ｍｌ）中の３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１．３６ｇ，５０ミリモル）の溶液へ４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（７００ｍｌ）に次いで、三塩化チタンの溶液（１５％／水、３４０ｍｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度で１０分撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に次いで、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、揮発物質を真空下で除去した。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（８．１５ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．１ （ｓ， １Ｈ） ； ６．８５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ）．
【０２４５】
三臭化ホウ素を用いた４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールの開裂により４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得ることは、上記に記載される。
【０２４６】
実施例１２
【０２４７】
【化３９】
2004505964.tif 000035
【０２４８】
実施例１１の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（５００ｍｇ，１．４５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２８７ｍｇ，１．７４ミリモル）（実施例１１の出発材料についての記載のように製造した）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（３０４ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６， ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３−２．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．９７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．３−４．１ （ｍ， ８Ｈ） ； ３．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， ０．５ Ｈ， 一部変換） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８２ （ｓ， １Ｈ） ； ９．１ （ｄ， １Ｈ） ；　９．２２ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４７４ （ＭＨ）＋．
【０２４９】
出発材料は以下のように製造した：
４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（実施例１１の出発材料）の製造についての記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（８．２ｇ，４０ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）を１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（７．６ｇ，４８ミリモル）と反応させて、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１２．４ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６， ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．９ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．４５ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．２−３．９ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．４２ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．７５ （ｍ， ２Ｈ） ； ８．６９ （ｓ， １Ｈ） ； ８．９２ （ｄ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３４５−３４７ （ＭＨ）＋．
【０２５０】
エタノール（２００ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（２９ｍｌ，２６ミリモル）の溶液へ３−ブロモプロパン−１−オール（２０ｍｌ，２０ミリモル）を滴下した。炭酸カリウム（８３ｇ，６０ミリモル）を加え、この混合物を２０時間還流させた。冷却後、固形物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、蒸発させた。約０．２ｍｍＨｇ、約６０〜７０℃で残渣を蒸留し、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３ ） １．７２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．３ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．８ （ｍ， ８Ｈ） ； ２．６ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．８ （ｔ， ２Ｈ） ； ５．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０２５１】
実施例１３
【０２５２】
【化４０】
2004505964.tif 000036
【０２５３】
実施例１２の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２００ｍｇ，０．７６ミリモル）をＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１５０ｍｇ，０．９１ミリモル）（実施例１１の出発材料についての記載のように製造した）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１７０ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．４８ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．７ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７２ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８７ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３９２ （ＭＨ）＋．
【０２５４】
実施例１４
【０２５５】
【化４１】
2004505964.tif 000037
【０２５６】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（２００ｍｇ，０．９１ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１８１ｍｇ，１．１ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載されるように製造した）、及び炭酸セシウム（４４４ｍｇ，１．３６ミリモル）の懸濁液を、９５℃で２．５時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、塩化メチレンに次いで、メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（２／１０／８８に次いで５／１５／８０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキノリン（１１１ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．１ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７２ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３４８　（ＭＨ）＋．
【０２５７】
実施例１５〜１９
実施例１４の記載に類似した方法を使用して、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを適正なクロロキノリンと反応させて、表ＩＩＩに記載の対応化合物を得た。
【０２５８】
【化４２】
2004505964.tif 000038
【０２５９】
【表３】
2004505964.tif 000039
【０２６０】
ａ）４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１１９ｍｇ）を４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ）キノリン（２００ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．４−１．５５ （ｍ， ２Ｈ） ； １．８５−１．９７ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．７ （ｍ， １Ｈ） ； ３．８５ （ｔｄ， ２Ｈ） ； ３．９２ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．４５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ． ７．７ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７２ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２６１】
出発材料は以下のように製造した：
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．５ｇ；０．２１３モル）の懸濁液へ、アルゴン下でテトラヒドロピラン−４−オール（１９．７２ｇ；０．１９３モル）を滴下（速やかに加えた）した。この混合物を５０℃で４０分加熱してから、周囲温度へ冷やした。２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド（３５ｇ，０．１９３モル）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ３６１）に次いで、ヨウ化ナトリウム（約１ｇ）と１５−クラウン−５（２０滴）を滴下した。この混合物を１０５℃で１時間加熱した。周囲温度へ冷やしたなら、この混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中へ注ぎ、エーテル（２ｘ１ｌ）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）テトラヒドロピラン（２５ｇ，６４％）を明褐色のオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．２０ （ｓ， ９Ｈ）； １．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）； ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２６２】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）テトラヒドロピラン（２４ｇ，０．１２モル）を、周囲温度で一晩、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ／１５０ｍｌ）の混合物中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存したトリフルオロ酢酸をトルエンとともに共沸させた。この粗製オイルを、石油エーテル、石油エーテル／塩化メチレン（１／１）、及び塩化メチレンを連続して使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。溶媒の蒸発により４−（２−トリフルオロアセトキシエトキシ）テトラヒドロピランを得て、これを周囲温度で３時間、メタノール（７００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（４８ｇ，０．４８モル）で加水分解した。この溶液をｐＨ７へ中和し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、４−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロピラン（６ｇ，３５％）を明褐色のオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３， 酢酸） １．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．５５ （ｍ， １Ｈ）； ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）； ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）； ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２６３】
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（４００ｍｇ，１．９５ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロピラン（３７１ｍｇ，２．５４ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（８２０ｍｇ，３．１２ミリモル）の懸濁液へアゾジカルボン酸ジエチル（４９２μｌ，３．１２ミリモル）を少しずつ加えた。３０分撹拌した後で、トリフェニルホスフィン（５１２ｍｇ，１．９５ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−テトラヒドロピラン（１４２ｍｇ，０．９８ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（３０８μｌ，１．９５ミリモル）を加えた。揮発物質を真空下で除去し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６０／４０／０に次いで、５０／５０／０、４０／６０／０、６０／３９／１、６０／３８／２、及び５０／４６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（テトラヒドロピラン−１−イルオキシ）エトキシ）キノリン（５１９ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．６−１．７５ （ｍ， ２Ｈ） ； １．９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．５ （ｄｔ， ２Ｈ） ； ３．６５−３．７５ （ｍ， １Ｈ） ； ３．９−４．１ （ｍ， ４Ｈ） ； ４．４ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．８ （ｄ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３３３ （ＭＨ）＋．
【０２６４】
ｂ）４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１２２ｍｇ）を４−クロロ−６−シアノ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリン（２００ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ： ２．２５−２．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．１ （ｓ， ３Ｈ） ；４．４８ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．９ （ｓ， １Ｈ）．
【０２６５】
出発材料は以下のように製造した：
実施例１５の出発材料の製造についての記載に類似した方法を使用して（上記の注ａ）を参照のこと）、４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（３００ｍｇ，１．４６ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）を３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（２６３ｍｇ，１．９ミリモル）と反応させて、塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）〜（２／８）の勾配液を使用して粗生成物を精製し、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリン（４２８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．０２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．５２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．８２ （ｄ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３４７−３４９ （ＭＮａ）＋．
【０２６６】
メタノール（５００ｍｌ）中の３−（メチルチオ）−１−プロパノール（５．３ｇ，５０ミリモル）の溶液を、水（１５０ｍｌ）中のＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．の商標、ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ）の溶液へ加え、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により除去し、メタノールを蒸発により濾液から除去した。水性の残渣を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン（４ｘ２５ｍｌ）で抽出した。次いで、水性の残渣を塩化アンモニウムで飽和させ、酢酸エチル（４ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去し、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（６１０ｍｇ，９％）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．１０（ｍ， ２Ｈ）； ２．９６（ｓ， ３Ｈ）； ３．２０（ｔ， ２Ｈ）； ３．８０（ｔ， ２Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： １３９ （ＭＨ）＋．
【０２６７】
他のやり方では、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノールは以下のように製造され得る：
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６７％，２５ｇ，９７．２ミリモル）を、ジクロロメタンの溶液中の３−（メチルチオ）−１−プロパノール（５ｍｌ，４８．６ミリモル）へ少しずつ加えた。析出したいくらかのｍ−クロロ安息香酸を濾過により除去した。濾液を蒸発させ，最初にジクロロメタン（１００％）を、次いでジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用してアルミナで残渣を精製し、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（４．１８ｇ，６２％）をオイルとして得た。
【０２６８】
ｃ）４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（９９ｍｇ）を４−クロロ−６−シアノ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリン（１５０ｍｇ）（実施例４の出発材料についての記載のように製造した）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．８ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．９７ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．７ （ｓ， １Ｈ） ； ７．８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．２２ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２６９】
ｄ）４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４７ｍｇ）を４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キノリン（７５ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．４５−２．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．３２ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．６８ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．２５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．９ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７０】
出発材料は以下のように製造した：
実施例１５の出発材料の製造についての記載に類似した方法を使用して（上記の注ａ）を参照のこと）、４−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（３００ｍｇ，１．４６ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）を３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２４２ｍｇ，１．９ミリモル）と反応させて、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キノリン（３４９ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．６ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．２ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．７５ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．７ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．８ （ｄ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ３１４−３１６ （ＭＨ）＋．
【０２７１】
ピリジン（５０滴）を含有する１，２，３−トリアゾール（５ｇ，７２．４ミリモル）及び酢酸エチル（７．８ｍｌ，７２．４ミリモル）の混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却後、揮発物質を真空下で除去し、塩化メチレン／エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、プロパン酸エチル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）（８．９６ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．２５ （ｔ， ３Ｈ） ； ２．９５ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ） ； ４．７ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．７ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７２】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のプロパン酸エチル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）（８．９６ｇ，５３ミリモル）の溶液を、０℃に冷やしたＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３ｇ，７９ミリモル）の懸濁液へ滴下した。５℃で１時間撹拌した後、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、４Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を滴下した。この混合物を濾過し、固形物をＴＨＦに次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（９４／６）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（６．２ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ： ２．１−２．２ （ｍ， ３Ｈ） ； ３．６５ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．６ （ｔ， ２Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ７．７２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７３】
ｅ）４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２９ｍｇ）を４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリン（５５ｍｇ）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）と反応させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０−２．１ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４２ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．７２ （ｔ， ２Ｈ） ； ２．９５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ３．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ４．３８ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７４】
実施例２０
【０２７５】
【化４３】
2004505964.tif 000040
【０２７６】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１５０ｍｇ，０．４８ミリモル）（実施例１の出発材料について記載されるように製造した）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８４ｍｇ，０．５７ミリモル）、及び炭酸セシウム（２００ｍｇ，０．７２ミリモル）の懸濁液を、９５℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。塩化メチレンに次いで酢酸エチル、次いでメタノール／塩化メチレン（１／９）、次いで塩化メチレン／アンモニアで飽和したメタノール（９／１に次いで８５／１５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１１２ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６２ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．１８ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６８ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７７】
実施例２１〜２６
実施例２０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを適正なヒドロキシインドールと反応させて、表ＩＶに記載の対応化合物を得た。
【０２７８】
【化４４】
2004505964.tif 000041
【０２７９】
【表４】
2004505964.tif 000042
【０２８０】
ａ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８４ｍｇ）（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７５， １０， １８７）と反応させて、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．４８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６２ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ６．８５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８１】
ｂ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを５−ヒドロキシインドール（７６ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ； ７．５５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８２】
ｃ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（９２ｍｇ）（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． １９７２， ３０５， １５９）と反応させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．４８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６８ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８３】
ｄ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを１，２−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（９２ｍｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４， ５０， １３４３３）と反応させて、６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ） ； ３．７ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２８ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６８ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８４】
ｅ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（８６ｍｇ）と反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後で、水／アンモニア飽和メタノール／アセトニトリル（６５／５／３０〜０／５／９５）の勾配液で溶出させる調製用ＬＣ−ＭＳにより残渣を再精製し、期待される生成物を含有する分画の合体と揮発物質の除去の後で、６−シアノ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．６ （ｓ， １Ｈ） ； ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８５】
出発材料は以下のように製造した：
炭酸カリウム（２６．５ｇ，１９０ミリモル）を含有するアセトン（１２５ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５ｇ，９５．５ミリモル）及び臭化ベンジル（１８ｇ，１０５ミリモル）の混合物を２時間還流させた。揮発物質を除去し、２Ｎ塩酸と酢酸エチルの間に残渣を分画した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、揮発物質を真空下で除去した。固形物を石油エーテルで粉砕し、２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼン（２３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ５．３ （ｓ， ２Ｈ） ； ７．１ （ｔ， １Ｈ） ； ７．３５−７．５５ （ｍ， ５Ｈ） ； ８．０（ｍ， ２Ｈ）．
【０２８６】
−３０℃に冷やしたＤＭＦ（１５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２ｇ，１５．４ミリモル）の溶液へ、温度を−２５℃未満に保ちながら、２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼン（１．７３ｇ，７ミリモル）及び４−クロロフェノキシアセトニトリル（１．２９ｇ，７．７ミリモル）の溶液を滴下した。追加の完了後、この混合物を−２０℃で３０分撹拌してから、冷１Ｎ塩酸及びエーテルの混合物上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムに次いで、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発物質を真空下で除去し、塩化メチレン／石油エーテル（３／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼン及び５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンの混合物（１．２ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ４．２２ （ｓ， ２Ｈ， ３−シアノメチル異性体） ； ４．３ （ｓ， ２Ｈ， ５−シアノメチル異性体）； ５．３２ （ｓ， ２Ｈ， ５−シアノメチル異性体） ； ５．３６ （ｓ， ２Ｈ， ３−シアノメチル異性体）； ７．３−７．７ （ｍ， ６Ｈ）； ８．１ （ｄ， １Ｈ， ３−シアノメチル異性体）； ８．２ （ｄ， １Ｈ， ５−シアノメチル異性体）．
【０２８７】
エタノール（２２０ｍｌ）と１０％パラジウム担持活性炭（６００ｍｇ）を含有する酢酸（３０ｍｌ）中の３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼン及び５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンの混合物（２３ｇ，８０．４ミリモル）の溶液に、３気圧下で、水素の取込みが止むまで水素添加した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。塩化メチレン／石油エーテル（２０／８０）で溶出させる、Ｐｒｏｃｈｒｏｍ（登録商標）装置を使用するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（２．４８ｇ）と６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（３．５ｇ）を得た。
【０２８８】
４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール：
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ６．３２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ； １１．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０２８９】
６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール：
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ６．２５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄ， １Ｈ） ； ７．１２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２ （ｄｄ， １Ｈ） ； ９．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０２９０】
ｆ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（８６ｍｇ）（実施例２５の出発材料の製造について記載されるように製造した）と反応させた。この粗生成物を実施例２５の合成に記載されるように精製し、６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ； ２．６５ （ｔ， ２Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．４８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２９１】
実施例２７
【０２９２】
【化４５】
2004505964.tif 000043
【０２９３】
実施例２０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）を２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（８４ｍｇ，０．５２ミリモル）（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． １９７２， ３０５， １５９）と反応させて、６−シアノ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１４６ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１３ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．１７ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０ Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４２ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．２８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２９４】
実施例２８〜３２
実施例２７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを適正なヒドロキシインドールと反応させて、表Ｖに記載の対応化合物を得た。
【０２９５】
【化４６】
2004505964.tif 000044
【０２９６】
【表５】
2004505964.tif 000045
【０２９７】
ａ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７７ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．３２ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２９８】
ｂ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７７ｍｇ）（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７５， １０， ８７）と反応させて、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０Ｈ） ； ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４８ （ｄ， １Ｈ） ； ６．８５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２９９】
ｃ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを１，２−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（８４ｍｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４， ５０， １３４３３）と反応させて、６−シアノ−４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０Ｈ） ； ３．７１ （ｓ， ３Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２８ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４ （ｄ， １Ｈ） ； ６．９８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．３３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ８．６６ （ｄ， １Ｈ） ； ８．７９ （ｓ， １Ｈ）．
【０３００】
ｄ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（７９ｍｇ）（実施例２５の出発材料の製造について記載されるように製造した）と反応させた。この生成物を実施例２５に記載されるように精製し、６−シアノ−４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．５２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．６２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｄ， １Ｈ） ； ８．７２ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
【０３０１】
ｅ）４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを５−ヒドロキシインドール（７０ｍｇ）と反応させ、この生成物を実施例２５に記載されるように精製し、６−シアノ−４−（インドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリンを得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．２−２．６ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．３５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ６．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．０ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．５５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．７ （ｄ， １Ｈ） ； ８．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０３０２】
実施例３３
【０３０３】
【化４７】
2004505964.tif 000046
【０３０４】
２Ｎ　ＨＣｌ／イソプロパノール（５８μｌ）を含有する２−ペンタノール（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載されるように製造した）及び５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルインドール（５７ｍｇ，０．３５ミリモル）の懸濁液を１２０℃で１．５時間加熱した。冷却後、固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン塩酸塩（１１８ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．９−２．１ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．３５ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．６ （ｍ， ３Ｈ） ； ４．４５ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．３５ （ｓ， １Ｈ） ； ６．４ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ９．４２ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ − ＥＳＩ： ４４４ （ＭＨ）＋．
【０３０５】
出発材料は以下のように製造した：
【０３０６】
【化４８】
2004505964.tif 000047
【０３０７】
０℃へ冷やした無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のフタルイミド（４．４ｇ；３０ミリモル）の溶液へ水素化ナトリウム（１．２９ｇ，３２ミリモル、オイル中６０％）を加えた。この混合物をその温度で３０分撹拌してから、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（６ｇ，２３ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載されるように製造した）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、１００℃で３時間加熱した。周囲温度へ冷やしたなら、この反応混合物を氷／水（２００ｍｌ）へ注ぎ、形成される沈殿物を濾過により採取し、水とエーテルで洗浄した。塩化メチレン／メタノール（９９／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりこの固形物を精製した。溶媒の蒸発により、２−（２，２−ジメトキシプロピル）−３−フルオロ−４−フタルイミドニトロベンゼン（５．６ｇ，６３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．２５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．１５ （ｓ， ６Ｈ）； ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）； ８．０ （ｄｄ， １Ｈ）．
【０３０８】
２−（２，２−ジメトキシプロピル）−３−フルオロ−４−フタルイミドニトロベンゼン（５．５ｇ，１４ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合物に懸濁させた。２Ｎ　ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温度で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに再び溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中で粉砕し、濾過により採取し、２−（アセチルメチル）−３−フルオロ−４−フタルイミドニトロベンゼン（４．８ｇ，１００％）を薄黄色の固形物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）； ８．０ （ｄｄ， ２Ｈ）； ８．０５ （ｄｄ， １Ｈ）．
【０３０９】
２−（アセチルメチル）−３−フルオロ−４−フタルイミドニトロベンゼン（４．７ｇ，１４ミリモル）をアセトン（８０ｍｌ）に溶かした。酢酸アンモニウム（新たに調製した４Ｍ水溶液の２１０ｍｌ）に次いで三塩化チタン（１４０ｍｌ，１４０ミリモル、１５％水溶液）を加えた。この混合物を３０分激しく撹拌してから酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素溶液、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン中の０．５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒の蒸発により４−フルオロ−２−メチル−５−フタルイミドインドール（１．２７ｇ；３１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ６．３５ （ｓ， １Ｈ）； ７．０５ （ｔ， １Ｈ）； ７．２５ （ｄ， １Ｈ）； ８．０ （ｍ， ４Ｈ）； １１．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０３１０】
４−フルオロ−２−メチル−５−フタルイミドインドール（１．２ｇ，４ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かした。ヒドラジン一水和物（２６０μｌ，５．３ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに取った。フタルヒドラジド副生成物を濾過により除去し、塩化メチレン中０．５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製した。溶媒の蒸発により白色の固形物を得たが、これには微量のフタルヒドラジドが含まれた。これを酢酸エチルに溶かすことによってさらなる精製を行い、有機相を２Ｎ　ＮａＯＨ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の回転蒸発により、５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルインドール（５００ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）； ５．９５ （ｓ， １Ｈ）； ６．５５ （ｔ， １Ｈ）； ６．８５ （ｄ， １Ｈ）； １０．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ）： １６５ （ＭＨ）＋．
【０３１１】
実施例３４
【０３１２】
【化４９】
2004505964.tif 000048
【０３１３】
実施例３３の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１００ｍｇ）（実施例１１の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２−メチルインドール（５１ｍｇ）と反応させて、６−シアノ−４−（２−メチルインドール−５−イルアミノ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン塩酸塩（５８ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．８５−２．１ （ｍ， ４Ｈ） ； ２．３２ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．４２ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．６２ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．４２ （ｔ， ２Ｈ） ； ６．２２ （ｓ， １Ｈ） ； ６．６１ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４７ （ｓ， １Ｈ） ； ７．６ （ｓ， １Ｈ） ； ８．４ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３８ （ｓ， １Ｈ）
質量スペクトル：４２６ （ＭＨ）＋．
【０３１４】
実施例３５
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−シアノ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載されるように製造された）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ，０．９５ミリモル）、及び３−メチル−５−ヒドロキシインドール（１０２．５ｍｇ，０．６９ミリモル）（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ４２， ５１４）の溶液を９５℃で２時間撹拌した。冷却後、シリカを加え、揮発物質を真空下で除去した。生成物を、塩化メチレンに次いで、塩化メチレン／酢酸エチル（２０％メタノール含有）（９／１に次いで８／２）、次いで塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９／１に次いで８／２）で溶出させた。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、６−シアノ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（１５１ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６， ＣＦ３ＣＯＯＤ） １．９ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．１ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．２５ （ｓ， ３Ｈ） ； ２．３５ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．１２ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．４ （ｍ， ２Ｈ） ； ３．７ （ｍ， ２Ｈ） ； ４．５ （ｍ， ２Ｈ） ； ６．９５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．０８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５５ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８ （ｓ， １Ｈ） ； ９．０５ （ｄ， １Ｈ） ； ９．１５ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ： ４２７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
実施例３６
以下に、ヒトでの治療又は予防に使用される、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を例示する：
（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　１８２．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　１２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％　ｗ／ｖペースト）２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　６．０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
ポリビニルピロリドン（５％　ｗ／ｖペースト）　　　　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　　９３．２５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）　０．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．０
（ｄ）カプセル剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　４８８．５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．５
（ｅ）注射剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％　ｗ／ｖ
１Ｎ　水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　１５．０％　ｗ／ｖ
０．１Ｎ　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　（ｐＨ７．６へ調整）
ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　　　４．５％　ｗ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ
（ｆ）注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　３．６％　ｗ／ｖ
０．１Ｎ　水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　１５．０％　ｖ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ
（ｇ）注射剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　（１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６へ緩衝化）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　２．２６％　ｗ／ｖ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３８％　ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　　　３．５％　ｗ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ．
註：
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られている従来法により得られる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来手段により、例えば酢酸セルロースフタル酸塩のコーティング剤を施して腸溶外皮化してもよい。
【０３１６】
参考実施例１
２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
【０３１７】
【化５０】
2004505964.tif 000049
【０３１８】
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９２０ｍｇ，６．２ミリモル）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０， （２） １０６５−１０８０， １９９９）の溶液へ塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３７ｍｇ，０．１６ミリモル）に次いで水酸化ナトリウム粉末（７７１ｍｇ，１９．２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やし、塩化ベンジルスルホニル（９９１μｌ，７．７７ミリモル）を滴下した。この混合物を０℃で１５分、次いで周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０に次いで３０／７０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６９ｇ；９４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ ｄ６） ３．８６ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．７８ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６−７．７ （ｍ， ３Ｈ） ； ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ） ； ７．８８ （ｄ， １Ｈ） ； ８．０２−８．１２ （ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ： ２８９．４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
ＴＨＦ（２２．５ｍｌ）中の５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００ｍｇ，３．１２ミリモル）の溶液を、−２５℃に冷やしたＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ｎＢｕ−Ｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）；２．５ｍｌから調製した）及びジイソプロピルアミン（８７４μｌ）の溶液へ滴下し、この混合物を３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（９ｍｌ）中のヨウ化メチル（２１５μｌ，３．４４ミリモル）を滴下し、この混合物を−２５℃で１０分撹拌し、周囲温度まで温め、１５分撹拌した。次いで、混合物を氷／水に注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０に次いで３０／７０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０５ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．７ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．５１ （ｄ， １Ｈ） ； ７．４９ （ｄ， １Ｈ） ； ７．５９ （ｄｄ， ２Ｈ） ；７．７ （ｍ， １Ｈ） ； ８．０−８．１ （ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ： ３０３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
メタノール（１６０ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５０ｍｇ，３．１４ミリモル）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（１０６ｍｌ）の溶液を還流で３０分加熱した。冷却後、この混合物を冷却水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６２ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ ｄ６） ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ； ３．８ （ｓ， ３Ｈ） ； ６．０６ （ｄ， １Ｈ） ； ７．３９ （ｄ， １Ｈ） ； ７．８２ （ｄ， １Ｈ）
ＭＳ： １６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
塩化メチレン（２００μｌ）中の三臭化ホウ素（６４μｌ，０．６８ミリモル）の溶液を、−３０℃に冷やした塩化メチレン（４ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ，０．３０８ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を周囲温度まで温め、さらに３時間撹拌した。この混合物を氷上に注いだ。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に次いで２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを６．２へ調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水に次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を蒸発させた。塩化メチレンに次いで塩化メチレン／メタノール（９８／２に次いで９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。期待される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（４５ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ ｄ６） ２．４ （ｓ， ３Ｈ） ； ５．９６ （ｓ， １Ｈ） ； ７．１２ （ｄ， １Ｈ） ； ７．６９ （ｄ， １Ｈ） ； ８．９ （ｓ， １Ｈ） ； １１．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＭＳ： １４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004505964.tif 000183
2004505964.tif 000184
2004505964.tif 000185