(57)【要約】患者の皮膚における全インピーダンスの測定に基づく、血中グルコース濃度の非侵襲的な決定方法が開示されている。この方法は、グルコース濃度と全インピーダンスとの間の一次相関の線形モデルに基づくものであり、このモデルはグルコース濃度の変化率を考慮に入れている。近似用関数で用いられる係数は、侵襲的方法による予備段階測定で決定される。
2004526482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中グルコース濃度Ｇ（ｔ）を決定する方法であって、
侵襲的方法を用いて皮膚の全インピーダンスおよびグルコース濃度Ｇinv（ｔ）を測定することを含む、時間間隔Ｔの間に予備段階測定を行うこと；および
測定された全インピーダンスおよびグルコース濃度Ｇinv（ｔ）を用い、Ｇinv（ｔ）を予備段階測定の時間間隔Ｔの間に測定されるＧ（ｔ）に近似することによってパラメータａ0、ｑおよびａ1を決定すること、
からなる、皮膚の全インピーダンスを測定し、下記式に従いグルコース濃度Ｇ（ｔ）を計算すること；
【数１】
2004526482.tif 000018
を包含する、方法。
【請求項２】
時間間隔Ｔが、日々の自然な変動に関連したグルコース濃度の変化、および節食、運動、グルコースまたはインスリン注射に関連した変化を観察するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グルコース濃度が増加する間に予備段階測定を行うことを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
グルコース濃度が減少する間に予備段階測定を行うことを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者の腎閾値の下方、上方およびその近辺でのグルコース濃度について、パラメータａ0、ｑおよびａ1を決定することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
グルコース濃度Ｇ（ｔ）を、予備段階での侵襲的方法により得られた腎閾値でのグルコース濃度の値に等しくすることにより、腎閾値でのＧ（ｔ）を補正することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
全インピーダンスを測定することが、前記全インピーダンスの無効成分、該インピーダンスの有効成分、あるいは無効成分および有効成分との間の位相角を測定することを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
インスリン依存性患者についてはｑ＝０である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
時間間隔Ｔが、約４時間〜約１２時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
血中グルコース濃度Ｇ（ｔm）を決定する方法であって、
侵襲的方法を用いて皮膚の全インピーダンスおよびグルコース濃度Ｇinv（ｔ）を測定することを含む、時間間隔Ｔの間に予備段階測定を行うこと；および
測定された全インピーダンスおよびグルコース濃度Ｇinv（ｔ）を用い、Ｇinv（ｔ）を予備段階測定の時間間隔Ｔの間に測定されるＧ（ｔm）に近似することによってパラメータａ0、ｑおよびａ1を決定すること、
からなる、皮膚の全インピーダンスの不連続的測定を行ない、下記式に従いグルコース濃度Ｇ（ｔm）を計算すること；
【数２】
2004526482.tif 000019
を包含する、方法。
【請求項１１】
時間間隔Ｔが、日々の自然な変動に関連したグルコース濃度の変化、および節食、運動、グルコースまたはインスリン注射に関連した変化を観察するのに十分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
グルコース濃度が増加する間に予備段階測定を行うことを更に包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
グルコース濃度が減少する間に予備段階測定を行うことを更に包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
患者の腎閾値の下方、上方およびその近辺でのグルコース濃度について、パラメータａ0、ｑおよびａ1を決定することを更に包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
グルコース濃度Ｇ（ｔm）を、予備段階での侵襲的方法により得られた腎閾値におけるグルコース濃度の値に等しくすることにより、腎閾値でのＧ（ｔm）を補正することを更に包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
全インピーダンスを測定することが、その全インピーダンスの無効成分、該インピーダンスの有効成分、あるいは無効成分および有効成分との間の位相角を測定することを包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
インスリン依存性患者についてはｑ＝０である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
時間間隔Ｔが、約４時間〜約１２時間である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年２月５日に出願された米国仮特許出願第６０／２６６，７７４号の優先権を主張し、該出願は、本明細書中に参考として援用されている。
【０００２】
本発明は、非侵襲的方法による、患者の医学的検査に関する。より詳しくは、本発明は、インピーダンスに基づく、血中グルコース濃度の決定方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血中グルコース濃度を決定する幾つかの非侵襲的方法は、患者の身体部位の全電気的抵抗（インピーダンス）あるいはその全抵抗の或る成分を測定することに基づいている。例えば、ロシア特許第２０７３２４２号には、電界中に置かれた指の誘電率の変化に基づいて血中の糖レベルを表示する方法が記載されている。ロシア特許第２０８８９２７号に記載された別の例では、血中グルコース濃度の決定は、発振回路の無効インピーダンスを変化させることによって行われた。特に、高周波発生器の二次回路の中に差込接続された発振回路の無効インピーダンスに及ぼすヒトの影響が測定され、血糖濃度がその二次回路における電流の変化に基づいてモニターされた。さらに別の方法の例では、米国特許第５，７９２，６６８号のように、人体から反射または人体を透過した高周波のスペクトル分析を行うことからなる。その方法で測定されたパラメータは、人体の全電気的抵抗の或る成分に特徴的である、入射波と反射波または透過波との位相差であった。さらに別の例である、ロシア実用新案証第９７０３号に記載された装置では、血中グルコース濃度の決定は、異なる２つの周波数を用いて人体の或る部分の全電気的抵抗を測定し、その全抵抗の容量成分を決定し、その後、その容量成分の決定値を患者の血中グルコース・レベルに変換することに基づいていた。
【０００４】
上記方法の全てには、血中グルコース測定の精度が侵襲的方法のそれに劣るという共通の短所がある。他方、侵襲的方法は、血液サンプル採取を常に必要とし、安全性と利便性の観点から望ましくない。上記の諸方法は、人体の一部の全電気的抵抗あるいは無効電気的抵抗（または抵抗の諸成分）の決定に基づいており、極めて正確というものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、簡便で正確な血中グルコース濃度の非侵襲的決定方法であり、後に個々のグルコース・テストキットの基礎となる方法を提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
人体の全電気的インピーダンスは、その全電気的インピーダンスの諸成分と同様、血中グルコース濃度の実際の値に左右されるのみでなく、その濃度の暫時の変化率にも左右される。このグルコース濃度の変化率は、各個人に特有のものであり、また、幾つかの理由、例えば、環境的、心理生理学的、栄養的、特異的代謝因子のような諸因子その他に依存して、或る一定限度内で変異する。
【０００７】
さらに、このグルコース濃度の変化率は、特定の個人についても、グルコース濃度がいわゆる「腎閾値」よりも高いかあるいは低いかに依存して、異なる値を示し得る。血中グルコース濃度の決定に対する「腎閾値」の関連は、その濃度が或るレベル（子供では７〜９ミリモル／リットル、成人では８〜１１ミリモル／リットル）を超えると、腎臓がグルコース産生を開始し、そのグルコースが後に尿と共に身体から排出される、という事実によって説明される。特定限度内で各個人に特徴的であるグルコース濃度の閾値を、「腎閾値」と呼んでいる。
【０００８】
本発明は、血中グルコース濃度の測定方法についての、少なくとも２つの実施形態を提供する。第１の実施形態は不連続測定に基づくものであり、第２の実施形態は連続的測定に基づくものである。
【０００９】
第１の実施形態によれば、血中グルコース濃度の決定方法は、皮膚の全インピーダンスまたは全インピーダンスの或る成分を測定すること、及びその後、次の方程式に従ってグルコース濃度を決定することを包含する：
【数１】
2004526482.tif 000003
式中、Ｇ（ｔ）は、時刻ｔでの血中グルコース濃度であり、
Ｇ0は、測定過程の開始時点における初期血中グルコース濃度であり、
ｑは、血中グルコース濃度に対して恒常性を維持するヒト生体の能力を特徴付けるパラメータであり（健康な人ではｑは非０の値であり、インスリン依存性の人ではｑは０に近似することに留意）、
【数２】
2004526482.tif 000004
ａ0は、特定の個人における皮膚の全電気的インピーダンス（又はその諸成分）と血中グルコース濃度との相関関係を特徴付ける係数であり、
ａ1は、外部因子の可変性と個人の特異性とを考慮に入れる係数であり、
Ｎ（ｘ）は、皮膚の全電気的インピーダンスの正規化された測定値または皮膚の全電気的インピーダンスの測定された諸成分に対応する。
【００１０】
パラメータｑ、係数ａ0およびａ1は、予備測定段階で決定される。予備測定段階では、血中グルコース濃度は、皮膚の全インピーダンス（又はその全インピーダンスの或る成分）の測定と同時に、時間Ｔの間での侵襲的方法によって測定される。パラメータｑ、ａ0およびａ1は、測定されたグルコース濃度値を、Ｇ（ｔ）に関する上記式に従い近似することによって決定される。時間Ｔは、グルコースの日々の自然な周期的変動に関連したグルコース濃度の変化、並びに、節食、運動、グルコースあるいはインスリン注射に関連した変化を記録するのに十分であるよう選ばれる。
【００１１】
予備測定段階での近似値の精度を高めるために、上記測定は、血中グルコース濃度が減少する間ならびに増加する間に行われる。特に、ｑ、ａ0およびａ1は、腎閾値よりも低いグルコース濃度レベル、腎閾値よりも高いグルコース濃度レベル、および腎閾値にほぼ等しいグルコース濃度レベルで決定される。
【００１２】
皮膚の全インピーダンスの測定される諸成分は、以下のものであり得る。即ち、有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、無効成分（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、あるいは全インピーダンスの有効成分と無効成分との間の位相角である。とりわけ、インスリンに依存している個人では、パラメータｑはゼロであるように選ばれる。さらに、前記の第１実施形態に係る方法は、約４時間〜約１２時間までの予備測定時間Ｔを必要とする。
【００１３】
本発明の第２実施形態によれば、皮膚の全インピーダンス（又はその全インピーダンスの諸成分）の測定は不連続に行われ、この場合、グルコース濃度は次のように決定される：
【数３】
2004526482.tif 000005
式中、Ｇ（ｔm）は、時刻ｔmでの血中グルコース濃度であり、
Ｇ0は、測定過程の開始時点における初期血中グルコース濃度であり、
ｑは、血中グルコース濃度に対して恒常性を維持するヒト生体の能力を特徴付けるパラメータであり（健康な人ではｑは非０の値であり、インスリン依存性の人ではｑは０に近似することに留意）、
【数４】
2004526482.tif 000006
ａ0は、特定の個人における皮膚の全電気的インピーダンス（又はその諸成分）と血中グルコース濃度との相関関係を特徴付ける係数であり、
ａ1は、外部因子の可変性と個人の特異性とを考慮に入れる係数であり、
Ｎ（ｔk）は、皮膚の全インピーダンス（又はその諸成分）の正規化された測定値であり、ここで、ｔk-1およびｔkは、初期測定がｔ0＝０で開始する不連続測定の時間に対応し、ｋは整数（ｋ＝１，２，…ｍ）に対応する。本発明の前記の第１実施形態と同様に、ｑ、ａ0およびａ1は、予備測定段階で決定される。予備測定段階では、血中グルコース濃度は、皮膚の全インピーダンス（又はその全インピーダンスの或る成分）の測定と同時に、時間Ｔの間での侵襲的方法によって測定される。パラメータｑ、ａ0およびａ1は、測定されたグルコース濃度値を、Ｇ（ｔm）に関する上記式に従い近似することによって決定される。時間Ｔは、グルコースの日々の自然な周期的変動に関連したグルコース濃度の変化、並びに、節食、運動、グルコースあるいはインスリン注射に関連した変化を記録するのに十分であるよう選ばれる。
【００１４】
前記の第１実施形態と同様、予備測定段階での近似値の精度を高めるために、上記測定は、血中グルコース濃度が減少する間ならびに増加する間に行われる。特に、ｑ、ａ0およびａ1は、腎閾値よりも低いグルコース濃度レベル、腎閾値よりも高いグルコース濃度レベルおよび腎閾値にほぼ等しいグルコース濃度レベルで決定される。
【００１５】
皮膚の全インピーダンスの測定される諸成分は、以下のものであり得る。即ち、有効成分、無効成分、あるいは全インピーダンスの有効成分と無効成分との間の位相角である。とりわけ、インスリンに依存している個人では、パラメータｑはゼロであるように選ばれる。さらに、前記の第１実施形態に係る方法は、約４時間〜約１２時間までの予備測定時間Ｔを必要とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、より優れた精度での血中グルコース濃度の決定を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本方法は、予備段階で、任意の侵襲的方法により、全インピーダンスと血中グルコース濃度の同時測定を行なう。これらの測定は、血中グルコース濃度が増加する間および減少する間に行われる。
【００１８】
皮膚の全インピーダンス又はその全インピーダンスの諸成分の測定は、例えば、高周波発振波と容量センサーを用いた抵抗の測定とを利用する方法のような、任意の好適な方法によって行うことができる。上記方法によって測定を行うことのできるそのような装置の一例は、ロシア実用新案証第９７０３号に記載されている。
【００１９】
本明細書において、用語「全電気的抵抗」は、有効成分および無効成分を含む全インピーダンスのみでなく、皮膚および経皮組織の別々の電気的抵抗における諸成分のそれぞれ、さらには、無効抵抗に対する有効抵抗の比のような、これらの諸成分の組合せ又は派生物をも意味する、ことに留意すべきである。用語「全電気的抵抗」および「全インピーダンス」は、本明細書を通じて、互換的に使用される。
【００２０】
近似値の精度を高めるために、予備段階測定は、腎閾値よりも低い少なくとも２つの異なる濃度で、腎閾値のレベルとほぼ等しい濃度で、および同閾値よりも高い少なくとも２つの濃度で行われる。これらの測定は、グルコース濃度が減少する間ならびに増加する間に行われる。従って、全電気的抵抗およびグルコース濃度（侵襲的方法による）の測定は、少なくとも６つの異なるグルコース濃度の範囲について行われる。即ち、
１）濃度が増加する間に、腎閾値よりも低い濃度について；
２）濃度が増加する間に、腎閾値のレベル近辺の濃度について；
３）濃度が増加する間に、腎閾値よりも高い濃度について；
４）濃度が減少する間に、腎閾値よりも高い濃度について；
５）濃度が減少する間に、腎閾値のレベル近辺の濃度について；
６）濃度が減少する間に、腎閾値よりも低い濃度について。
【００２１】
全電気的抵抗および同時に測定されるグルコース濃度の測定値は、あらゆる個人に固有である、測定された皮膚の全電気的抵抗と血中グルコース濃度との間の相関関係を示すパラメータｑ、係数ａ0およびａ1を後に決定するのに寄与する。これらのパラメータおよびそれらの決定方法の詳細な説明を、以下に示す。本発明の方法を実施するには、予備段階で１サイクルの測定を行えば十分であると強調することは重要である。にもかかわらず、このグルコース測定の確率的誤差は、予備段階で幾つかのサイクルの測定を行うことによって低くすることができる。
【００２２】
測定を行う時間に亘り、人体に起きる様々な変化により加算されがちな系統誤差を代償するには、予備段階の測定を周期的に（例えば、数カ月に１回のように）繰り返すことが推奨される。にもかかわらず、これらの変化を代償することは、例えば腎閾値を超える変遷の間での抵抗の変化のような、特徴的な濃度領域での全電気的抵抗を測定した結果を用いることによって可能になる。
【００２３】
一般に、全電気的抵抗Ｚ（ｔ）とグルコースの時間依存性濃度Ｇ（ｔ）との関係は、次の多項式のように表すことができる：
【数５】
2004526482.tif 000007
式中、Ｍは、この多項式の次数（すなわち、この計算に使用されるモデルの近似度、Ｍ∈〔１，∞））であり、
ｉは、グルコース濃度Ｇ（ｔ）の次数であり、
ｊは、グルコース濃度の時間導関数ｄＧ／ｄｔの次数であり、
ｂijは、数値的膨脹係数である。
【００２４】
式（１）は、血中グルコース濃度と全電気的抵抗との相関関係を示す一般的モデルを表している。この一般的モデルは、一般的なものに適合する様々な特殊モデルを説明できると共に、その全電気的抵抗から濃度を決定するよう対応アルゴリズムを利用可能にする。式（１）に基づく計算の精度は、Ｍが増大するにつれ向上し、それがまた、グルコース決定手順の困難度を増大させることになり得る。
【００２５】
幾つかの実験によって、１０〜１５％の相対誤差でグルコース濃度を決定するには、式（１）のモデルをＭ＝１での近似値と共に使うと十分であることがわかった。式（１）は、グルコース濃度と測定された全電気的抵抗との線形相関モデルになる。この線形モデルは次のようになり、
【数６】
2004526482.tif 000008
また、不完全な一次線形モデルの特殊な場合を表している。そのようなモデルは、不十分な近似値の精度をもたらす。
【００２６】
グルコース濃度と全電気的抵抗との相関関係を示す近似値の、完全な一次の線形モデルは次の式に対応する：
【数７】
2004526482.tif 000009
【００２７】
このようなモデルは、次の置換：
【数８】
2004526482.tif 000010
を用いることで、
【数９】
2004526482.tif 000011
の形態である一次微分方程式により表すことができる。
式中、Ｎ（ｔ）は、腎閾値を超える変遷に対応する時点ｔrでのグルコース濃度のＧr値に正規化された、皮膚の全電気的抵抗の測定値であり、ここで、
【数１０】
2004526482.tif 000012
ｋrは、正規化係数であり、
ａ0は、特定の個人における全電気的抵抗とグルコース濃度との相関を特徴づける係数であり、この係数は一般に長期間に亘り一定である、
ｑは、血中グルコース濃度に対して恒常性を維持するヒト生体の能力を特徴付けるパラメータであり（健康な人ではｑは非０の値であり、インスリン依存性の人ではｑは０に近似することに留意）、
ａ1は、外部因子の可変性と患者の生体の特徴とを考慮に入れる係数である。この係数の値は、血中グルコース濃度の変化の方向にも左右される。この係数の濃度変化率に対する依存度は弱い。
【００２８】
式（４）によって表されるモデルは、次の２群の人々に特徴的である、以下の極端な例を示している。
【００２９】
係数ａ1＞＞１であり、且つ
【数１１】
2004526482.tif 000013
であるのは、皮膚の全電気的抵抗がグルコース濃度に比例している場合、即ち、Ｎ（ｔ）〜Ｇ（ｔ）に対応する。糖尿病患者の間では、そのような比例関係により特徴付けられる人々のパーセンテージは、公知の決定方法の全てがこのモデルを利用するとしても、高くはない。
【００３０】
別の極端な例では、
【数１２】
2004526482.tif 000014
且つ、
【数１３】
2004526482.tif 000015
で、皮膚の全電気的抵抗が血中グルコース濃度の変化率に比例している場合、即ち、Ｎ（ｔ）〜ｄＧ（ｔ）／ｄｔに対応する。そのような場合、測定された全電気的抵抗は、濃度変化率の挙動を反映する多くの極大値および極小値を有する。
【００３１】
上記の極端な例は、実生活で頻繁に遭遇するものではない。実際、殆どの場合、２つの極値の間に収まる。
【００３２】
微分方程式（４）を解くことによって、グルコース濃度と全電気的抵抗の正規化された値との間の関係は、次のように表すことができる：
【数１４】
2004526482.tif 000016
式中、Ｇ1＝Ｇ0−ｑであり、Ｇ0は測定過程の開始時点での初期血中グルコース濃度であり、Ｎ（ｘ）は皮膚の全電気インピーダンスの正規化された測定値あるいは皮膚の全電気的インピーダンスの測定された成分である。
【００３３】
全電気的抵抗の不連続な正規化された値に関して、式（６）は次のようになる：
【数１５】
2004526482.tif 000017
式中、ｔk-1およびｔkは、初期測定がｔ0＝０に開始する不連続測定の時間に対応し、ｋは整数（ｋ＝１，２，…ｍ）に対応する。
【００３４】
式（６）および式（７）は、連続測定または不連続測定の間に皮膚の全電気的抵抗の正規化された測定値Ｎ（ｔ）から、グルコース濃度Ｇ（ｔ）を決定する手順についての作業式として寄与する。各個人について、パラメータｑ、係数ａ0およびａ1は、既に説明したグルコース濃度の範囲、即ち、増加する濃度および減少する濃度に関する、腎閾値よりも高い範囲および低い範囲に対して、決定されなければならない。
【００３５】
パラメータｑ、係数ａ0およびａ1の決定は、例えば非線形関数の最小化のような、標準的な数学的方法によって行われる。そのような数学的処理の目標は、予備段階で侵襲的方法によって得られるグルコース濃度測定の実験的結果を、式（６）または式（７）で最良に近似するためのパラメータｑ、係数ａ0およびａ1の値を選ぶことである。侵襲的方法によって測定されたＧ（ｔ）は、「近似化曲線」として採用される。式（６）および式（７）によって計算される結果は、本明細書では「近似用曲線」と称する。式（６）または式（７）によるＧ（ｔ）の近似は、公知のソフトウェア製品ＭＡＴＬＡＢを用いることによって、あるいは、その近似を行うのに適した他の任意の「在庫にある」ソフトウェア製品によって、達成することができる。ＭＡＴＬＡＢを用いて近似を行うとき、先ず、近似化曲線および近似用曲線をＭＡＴＬＡＢの「曲線適合」関数に入力することを行うべきであり、その後、正の勾配がある近似化曲線の一線分であって、近似用曲線の時間的線分に相当するものを選ぶことが為される。最後に、近似用曲線と近似化曲線との偏差を最小化するパラメータｑ、係数ａ0およびａ1の値を見つける。その後、負の勾配を有する近似化曲線の一線分であって、前記の近似用曲線の時間的線分に対応するものを見つける。パラメータｑおよび係数ａ0の公知の値を用いて、近似用曲線と近似化曲線との偏差を最小化する係数ａ1の第二の値を見つける。
【００３６】
グルコース濃度がＧr（即ち、腎閾値での濃度）にほぼ等しい時点での正規化係数ｋrを計算するために、近似用曲線における全電気的抵抗の対応値を決定する。決定されたこれらの値は、算術平均を計算するのに用いられ、また、腎閾値に対応するレベルＺ（ｔr）として採用される。その後で、係数ｋr＝Ｇr／Ｚ（ｔr）を計算できる。
【００３７】
本発明方法によれば、ａ0、ｑ、ａ1、ｋrおよび初期グルコース濃度Ｇ0を決定した後で、全電気的抵抗の正規化された値Ｎ（ｔ）のみが、Ｎ（ｔ）＝ｋrＺ（ｔ）に従い決定される。もし測定が連続的に行われると、グルコース濃度Ｇ（ｔ）は、式（６）に従い計算される。もし測定が不連続に行われると、一般式（１）および選ばれた定量化法（台形近似法のような）とに従って、式（７）が用いられる。濃度測定の信頼度を高めるに、或る時間の間に濃度が増加または減少するかを知ることは有益である。導関数ｄＧ（ｔ）／ｄｔの符号に関する情報は、先の測定に基づいた濃度を推定し予測することにより、進行中の測定の結果を統計的に処理することにより、或いは、血中グルコース濃度の変化に関連した心電信号の形状変化を観察することにより、得ることができる。
【００３８】
重要なこととして、本発明方法を実施する際、付加的な侵襲的グルコース濃度測定によることなく、Ｇ（ｔ）値を補正することが可能である。皮膚の全電気的抵抗は、腎閾値の近辺で短時間に亘り急激な変化を受ける。そのような急激な変化によって、Ｚ（ｔ）の挙動に基づく腎閾値を超える変遷の時点を決定することが可能になる。ある特定の個人についてＧr値が予備測定段階で決定されたことを考慮すると、腎閾値変遷時間について決定されたＮ（ｔ）値は、Ｎ（ｔr）＝Ｇrで置き換えることができる。従って、計算された濃度Ｇ（ｔ）は、予備段階の侵襲的測定を繰り返す必要なしに、補正することができる。この補正は、全電気的抵抗の測定データを用いるだけで、とりわけ、予備段階で得られた特定の個人に関する腎閾値に対応する濃度の情報を用いることで、繰り返し実施することができる。
【００３９】
本発明によれば、腎閾値変遷時間と、対応グルコース濃度とは、例えば心臓活動、穿刺点での生物学的電位などのような、個人の他の幾つかの生理学的パラメータの測定に基づいて決定できることも意図される。
【００４０】
本発明は、患者がある時点で注射すべき必要なインスリン注入量を決定可能とする。この必要量は、ある時点でのグルコース濃度の変化率と予備段階で得られた測定値とに基づいて決定できる。所定量のインスリンを注射した後で、Ｇ（ｔ）の現在値の追加的補正を、予備段階で得られた係数ａ1の可変性に関する情報に基づいて行なうことができる。
【００４１】
本発明の方法を実施する各工程は、次のとおりである。
即ち、皮膚の全電気的抵抗を予備段階で測定する工程、全抵抗の各測定について「ワンタッチ」あるいは「グルコトレンド」のような公知の侵襲的方法を用いて血中グルコース濃度を測定する工程である。これらの測定は、増加するグルコース濃度および減少するグルコース濃度について行われるが、グルコース濃度の日々の自然な変動によって、または節食、運動あるいはグルコースまたはインスリン摂取を通した人為的刺激によって、簡便に達成することができる。血中グルコース濃度が増加する間および減少する間に、全電気的抵抗および濃度の少なくとも２つの測定を行うことが重要である。全抵抗に基づいた濃度を近似化する精度を高めるには、測定は、腎閾値の下方、上方、およびほぼ近辺で行なう。従って、グルコース濃度の信頼し得る変化を記録するには、予備段階測定に十分な時間を割り当てるべきである。
【００４２】
この予備段階測定によって、増加サイクルあるいは減少サイクルの間での濃度測定と共に、個人のグルコース濃度と皮膚の全電気的抵抗との間の関数関係を得ることができる。これらの測定は、予備段階で用いられる侵襲的方法の近似化および誤差に対応する「真の」測定として採用される。さらに、時間的経過と共に全電気的抵抗およびグルコース濃度の詳細なデータを、とりわけ腎閾値の近傍において得ることが望ましい。腎閾値の近傍で得られるデータは、式（５）を用いて正規化される係数ｋrを得ることを可能にする。
【００４３】
本方法の次の工程には、グルコース濃度の２つの領域、即ち、同濃度の増加および減少の間における、腎閾値を超えない領域と腎閾値を超える領域とについて、個人の係数ａ0、ｑおよびａ1を決定するために、予備段階測定を用いることが含まれている。不連続測定および連続測定に対して、係数ａ0、ｑおよびａ1は、上記のように予備段階で得られたデータの処理から決定される。
【００４４】
上記グルコース決定過程を開始する前に、全電気的抵抗を用いて、Ｇ0すなわち抵抗および濃度に関連する初期値を決定する。その後で、皮膚の電気的抵抗の連続測定あるいは不連続測定を行なって、式（６）に従い、グルコース濃度を計算する。抵抗を測定する間に、その抵抗データを用いて腎閾値を決定し、それをＧrに等しくすることによってＧ（ｔ）の現在の計算値を補正する。必要なら、Ｇ（ｔ）の補正は、患者に摂取された医薬の投与量を考慮して為される。
【実施例】
【００４５】
本発明方法を、１２人の糖尿病患者と６人の非糖尿病患者でテストした。テスト・グループの糖尿病患者は、９年〜３３年の糖尿病歴を有する、１７歳から６０歳までのインスリン依存性の男女であった。糖尿病群についてのグルコース濃度の計算は、式（７）に従い、ｑ＝０として行なった。
【００４６】
テスト第１日目に、予備段階測定を行なった。この予備段階測定には、侵襲的方法によるグルコース濃度ならびに指の皮膚の全インピーダンスの測定が含まれていた。この予備段階測定の結果を用いて、濃度の２つの領域、即ち、増加している濃度と減少している濃度に関する腎閾値の下方領域と上方領域とについて、係数ａ0およびａ1を決定した。その後で、ｋr値を決定した。
【００４７】
ここで、図１を参照すると、第１日目に予備段階として、患者「Ａ」について侵襲的に測定した、時間依存性のグルコース濃度データＧinv（ｔ）が示されている。図１はさらに、正規化係数がｋr＝９／４００（近似用関数）である、全インピーダンスの正規化値Ｎ（ｔ）のグラフも示しており、ここで、分子の９ミリモル／リットルはその特定患者についての腎閾値でのグルコース濃度に対応し、分母の４００オームは全インピーダンスの絶対値に対応している。決定された係数は次のとおりであった。即ち、ａ0＝０．００５、ａ1−０．００１８（全体濃度が減少する領域について）、ａ1＋０．０２１５（全体濃度が増加する領域について）である。これらの係数の決定された値を用いて式（７）から得られたＧ（ｔ）の計算値、および予備段階測定に典型的な補正の質とを示すグラフも、図１に示してある。図１からわかるように、近似関数からの算出関数の相対偏差は２０％を超えず、その絶対値の平均偏差は１０％を超えない。
【００４８】
その後の試験日の間、２日〜３か月の測定間隔で、指の皮膚の全インピーダンスを不連続的に測定することにより、グルコース濃度Ｇ（ｔ）を決定した。Ｇ（ｔ）を計算することは、予備段階で得られた初期濃度Ｇ0を、式（７）と係数ｋr、ａ0およびａ1と共に用いて行われる。本発明方法における誤差を決定するために、グルコース濃度の平行した決定を侵襲的方法により行なった。この方法の誤差は、異なる患者について約８％〜約１７％の範囲であり、平均誤差は約１１％であった。
【００４９】
本方法を、ロシア実用新案証第９７０３号に記載される既知の方法と比較した。同実用新案証に示されたデータによると、同方法の誤差は約３２％であり、これは恐らく、同方法が、濃度の変化率により引き起こされる全インピーダンスに対する効果を考慮に入れていないという事実によるものである。
【００５０】
試験日のうちの或る１日の間に得られた患者「Ａ」に関する実験結果を、図２〜図５に示す。図２には、その試験日に対応するＧinv（ｔ）およびＮ（ｔ）に関するグラフを示している。図３には、前記の実用新案証第９７０３号に記載された方法を用いて得られたＧ’（ｔ）についての計算値を示す。図４は、本発明方法を用いて得られたＧ（ｔ）についてのデータを示している。比較を目的として、図３および図４には、侵襲的方法によって得られたグルコース濃度Ｇinv（ｔ）に相当するデータも示してある。
【００５１】
これらのグラフからわかるように、全インピーダンスについての関数は侵襲的方法（図２）によって決定された濃度についての関数と一致せず、従って、グルコース濃度Ｇ’（ｔ）を決定するための公知の方法（図３）は、有意な誤差を有する。
【００５２】
同時に、本発明方法に従い決定されたグルコース濃度Ｇ（ｔ）（図４）は、Ｇ（ｔ）と侵襲的方法によって得られたグルコース濃度Ｇinv（ｔ）のデータとの間の良好な相関関係を示している。
【００５３】
図５には、腎閾値に関する、グルコース濃度データＧ（ｔ）の補正の例を示している。図５からわかるように、その補正によって、グルコース濃度の決定の精度を向上させることができる。
【００５４】
図６〜図８は、全インピーダンスＮ（ｔ）の測定と、患者「Ｂ」（図６）および患者「Ｃ」（図７および図８）に関して計算したグルコース濃度Ｇ（ｔ）の結果を示している。これらの図は、全インピーダンスＮ（ｔ）についての正規化データ、本発明方法に従い計算されたグルコース濃度データＧ（ｔ）、および侵襲的方法により決定されたグルコース濃度データＧinv（ｔ）をそれぞれ示している。図７および図８のグラフは、同じ患者でインスリン注射を受けていない場合（図７）およびインスリン注射を受けた後（図８）について、グルコース濃度の減少率の差を示している。インスリン注射は、予備段階で決定されたａ1の可変性を考慮に入れることにより、式（７）の係数ａ1を補正することによって行われ、こうして濃度減少領域におけるグルコース濃度の決定精度を高める。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
従って、これらの実験結果は、本発明方法の利点および各患者に特有な様々な環境で用いられるその可能性とを示している。本発明の明細書によれば、当業者をして、本発明の最良の形態であると現在見みなされているものの製造および使用を可能にし、当業者は、本明細書に開示された特定の典型的実施形態の精神および範囲の中に属する変形例、組合せ、改変および同等物の存在を認識し理解すべきである。本明細書に記載された例示的例は本発明を限定するものとして解釈されないことも理解すべきである。本発明の目的、特徴および利点は、特許請求の範囲に従って解釈されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明方法に従い、患者「Ａ」について測定されたＧ（ｔ）、Ｇinv（ｔ）およびＮ（ｔ）を示すグラフである。
【図２】試験日のうちの或る１日の間の、患者「Ａ」の測定結果を示すグラフである。
【図３】試験日のうちの或る１日の間の、患者「Ａ」の測定結果を示すグラフである。
【図４】試験日のうちの或る１日の間の、患者「Ａ」の測定結果を示すグラフである。
【図５】試験日のうちの或る１日の間の、患者「Ａ」の測定結果を示すグラフである。
【図６】患者「Ｂ」についての測定結果を示すグラフである。
【図７】患者「Ｃ」についての測定結果を示すグラフである。
【図８】患者「Ｃ」についての測定結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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