(57)【要約】ＲＸＲレセプターを活性化する分子が開示され、ここで、この分子は、ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部位を含み、そして、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と接触するサイドポケット接触残基を含む。１つの局面において、本発明は、９−ｃｉｓレチノイン酸の活性化の少なくとも６０％までＲＸＲレセプターを活性化させる分子であって、ここで、その分子は、そのＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部位を含み、そして、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域と少なくとも４ヶ所で接触しているサイドポケット接触残基を含み、ここで、その接触は、３．５Å以下である、分子を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−ｃｉｓレチノイン酸の活性化の少なくとも６０％までＲＸＲレセプターを活性化させる分子であって、ここで、該分子は、該ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部位を含み、そして、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域と少なくとも４ヶ所で接触しているサイドポケット接触残基を含み、ここで、該接触は、３．５Å以下である、分子。
【請求項２】
９−ｃｉｓレチノイン酸の活性化の少なくとも６０％までＲＸＲレセプターを活性化させる分子と複合体化した、ＲＸＲレセプターを含む組成物であって、ここで、該分子は、ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部位を含み、そして、該ＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域と少なくとも４ヶ所で接触しているサイドポケット接触残基を含み、ここで、該接触は、３．５Å以下である、組成物。
【請求項３】
脂肪細胞分化アッセイによって測定されたとき、化合物１の活性の少なくとも５分の１までＲＸＲを活性化させる分子であって、ここで、該分子は、該ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部位を含み、そして、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域と少なくとも４ヶ所で接触しているサイドポケット接触残基を含み、ここで、該接触は、３．５Å以下である、分子。
【請求項４】
請求項１、２、もしくは３に記載の分子またはその薬学的に受容可能な塩であって、該分子は、以下の構造：
【化１】
2004523571.tif 000043
を有さず、ここで、
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、１）独立してまたは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２は、それが結合している芳香族環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を必要に応じて含み得る、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、シクロアルケニル残基または置換シクロアルケニル残基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシであるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を必要に応じて含み得るシクロアルキル残基を形成し；
Ａｒは、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化２】
2004523571.tif 000044
であり、
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル，置換アルキニル，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアシルカルボキサミドであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
−−−−−−−−−は、存在するかまたは存在しない結合を示し；そして
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または一緒に、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリジンジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基を、一緒になって、形成する、−Ｃ（Ｏ）−残基、−Ｃ（Ｓ）−残基、−Ｓ−残基、−Ｏ−または−ＮＨ−残基である、分子。
【請求項５】
前記分子が、配列番号１のアミノ酸Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域と、少なくとも４ヶ所の接触を有する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項６】
前記分子が、前記ＲＸＲレセプターを、１μＭ以下の濃度で活性化する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項７】
前記分子が、前記ＲＸＲレセプターを、１００ｎＭ以下の濃度で活性化する、請求項５に記載の分子。
【請求項８】
前記サイドポケット接触残基が、少なくとも３つの連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項９】
前記サイドポケット接触残基の原子と、サイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域との間で、少なくとも５ヶ所接触する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１０】
前記サイドポケット接触残基の原子と、サイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域との間で、少なくとも６ヶ所接触する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１１】
前記サイドポケット接触残基の原子と、サイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域との間で、少なくとも９ヶ所接触する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１２】
前記サイドポケット接触残基の原子と、サイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域との間で、少なくとも１４ヶ所接触する、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１３】
前記サイドポケット接触残基の原子と、サイドポケット１のＬｅｕ４３３、Ｇｌｙ４２９、Ｉｌｅ３１０、Ａｓｎ３０６、およびＴｒｐ３０５からなる領域との間で、少なくとも１７ヶ所接触している、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１４】
請求項１、２、もしくは３に記載の分子またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
ＫＫＡｙマウスにおける、血中グルコースレベルおよびより低いトリグリセリドレベルを低減するのに有効な、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記サイドポケット接触残基が、３と１２との間の連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１７】
前記サイドポケット接触残基が、４と１０との間の連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１８】
前記サイドポケット接触残基が、５と９との間の連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項１９】
前記サイドポケット接触残基が、少なくとも４つの連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項２０】
前記サイドポケット接触残基が、少なくとも５つの連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項２１】
前記サイドポケット接触残基が、少なくとも６つの連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項２２】
前記サイドポケット接触残基が８つを超える連結した原子を含む、請求項１、２、または３に記載の分子。
【請求項２３】
前記連結した原子が、炭素、水素、窒素、リン、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはそれらの混合物を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１、２、または３に記載の組成物であって、ここで、前記サイドポケット接触残基が、アルキル残基、置換アルキル残基、ハロアルキル残基、アルケニル残基、置換アルケニル残基、アルキニル残基、置換アルキニル残基、ハロゲン残基、シアノ残基、ニトロ残基、ヒドロキシル残基、アシルオキシ残基、アミノ残基、一置換アミノ残基、二置換アミノ残基、アルキルアミド残基、アルキルスルホンアミド残基、アリールスルホンアミド残基、アルキル尿素残基、アリール尿素残基、アルキルカルバメート残基、アリールカルバメートアルコキシ残基、置換アルコキシ残基、ハロアルコキシ残基、チオアルキル残基、チオハロアルキル残基、カルボキシ残基、カルボアルコキシ残基、アルキルカルボキサミド残基、置換アルキルカルボキサミド残基、ジアルキルカルボキサミド残基または置換ジアルキルカルボキサミド残基である、組成物。
【請求項２５】
前記サイドポケット接触残基が、１と５との間の炭素原子を含むハロアルコキシ残基である、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＲＸＲ結合部分は、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１８環式有機残基を含む、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ１８環式有機残基が、全ての環原子が炭素である置換または非置換のＣ６〜Ｃ１８芳香族環残基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨから選択される１〜３の環原子を有する置換または非置換のＣ２〜Ｃ１８ヘテロ芳香族環残基、あるいはＯ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、ＮＨ原子およびＮ−Ｒ原子または残基から選択される１〜３の環原子を有する置換または非置換のＣ２〜Ｃ１８ヘテロ芳香族環残基で、ここで、Ｒは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アシル基、ヘテロアリール基、または置換ヘテロアリール基を含む、組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物であって、ここで、サイドポケット接触残基および前記Ｃ２〜Ｃ１８環式有機残基の組み合わせは、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化３】
2004523571.tif 000045
の残基であり
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメートアルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである、組成物。
【請求項２９】
請求項２６に記載の組成物であって、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ８環式有機残基が、少なくとも１つの炭素−ヘテロ原子極性結合またはヘテロ原子−水素極性結合を有する、少なくとも１つの官能基を含む、極性結合部分に結合している、組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、ここで、前記極性結合部分が以下の式：
【化４】
2004523571.tif 000046
の残基であり、
ここで、
ｍは、整数０または１であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
−−−−−−−−−は、存在する結合を示す；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または一緒に、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリジンジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基を、一緒になって、形成する、−Ｃ（Ｏ）−残基、−Ｃ（Ｓ）−残基、−Ｓ−残基、−Ｏ−残基または−ＮＨ−残基である、組成物。
【請求項３１】
前記Ｃ２〜Ｃ８環式有機残基が、Ｃ４〜Ｃ２５の置換または非置換炭化水素残基を含む有機結合部分に結合する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物であって、ここで、前記有機結合部分は、以下：
【化５】
2004523571.tif 000047
を含み、ここで、
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、１）独立してまたは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルコキシであるか；あるいは２）Ｒ１およびＲ２は、それが結合している芳香族環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を必要に応じて含み得る、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル残基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアシルカルボキサミドであり；そして、
Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み得るシクロアルキル残基を形成する、組成物。
【請求項３３】
哺乳動物に請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、疾患を処置する方法。
【請求項３４】
ヒトに請求項１４に記載の組成物を投与する工程を包含する、疾患を処置する方法。
【請求項３５】
前記疾患が、２型糖尿病、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と相互作用するＲＸＲリガンドである組成物を選択する方法であって、該方法は、以下：１）ＲＸＲレセプターと分子ライブラリーを相互作用させる工程、２）予め決定されたレベルで、該ＲＸＲレセプターと相互作用しない分子を取り除く工程、３）該ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と相互作用する分子を回収する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
以下の式：
【化６】
2004523571.tif 000048
の化合物。
【請求項３８】
サイドポケット１を有するＲＸＲレセプターを活性化する分子を選択するための方法あって、該方法は、以下；
ＲＸＲレセプターおよびそのサイドポケット１の３次元構造のコンピュータ表示を構築する工程、
１以上の候補分子の３次元構造のコンピュータ表示を構築する工程、
コンピュータアルゴリズムを用いて、該候補分子とＲＸＲレセプターとの少なくともいくつかの分子間相互作用および該候補分子と該ＲＸＲレセプターのサイドポケット１の分子間相互作用を計算する工程、ならびに
該該計算された分子間相互作用に基づいて、該ＲＸＲレセプターに結合し、そしてサイドポケット１に接触する分子を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項３９】
ＲＸＲレセプターのサイドポケット１に接触する分子を設計する工程を包含する、１型糖尿病、２型糖尿病、高コレステロール血症、またはアテローム性動脈硬化症の処置のために化合物を選択する方法。
【請求項４０】
前記分子が、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と、少なくとも４ヶ所で接触するように設計される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記分子が、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と、接触を最大化するように設計される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記分子が、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と、４〜２０ヶ所接触するように設計される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
請求項４０〜４２に記載の方法であって、ここで、前記の分子は、以下の構造：
【化７】
2004523571.tif 000049
を持たず、また、その薬学的に受容可能な塩でもなく、ここで、
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、１）独立してまたは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２は、それが結合している芳香族環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を必要に応じて含み得る、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、シクロアルケニル残基または置換シクロアルケニル残基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアシルカルボキサミドであり；
Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を必要に応じて含み得るシクロアルキル残基を形成し；
Ａｒは、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化８】
2004523571.tif 000050
であり、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル，置換アルキニル，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアシルカルボキサミドであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
−−−−−−−−−は、存在する結合を示し；そして
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または一緒に、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリジンジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基を、一緒になって、形成する、−Ｃ（Ｏ）−残基、−Ｃ（Ｓ）−残基、−Ｓ−残基、−Ｏ−残基または−ＮＨ−残基である、
方法。
【請求項４４】
前記分子が処理された分子である、請求項１〜３に記載の分子。
【請求項４５】
以下の式（１００）：
【化９】
2004523571.tif 000051
の化合物またはその薬学的受容可能な塩であって、ここで：
−−−−−−−−−は、存在するか、または存在しない結合を示し；
Ａｒは、置換または非置換のベンゼンまたはピリミジン環であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、または１〜８炭素原子を含む、アルキルもしくは置換アルキル残基から選択され；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはヒドロキシル残基；または、１〜８炭素原子を含む、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドもしくは置換ジアルキルカルボキサミド残基であり、そして、Ｒ２２は、該化合物についてｓｙｎまたはａｎｔｉのいずれかの配向であり得；そして
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素残基、ハロゲン残基、シアノ残基、ニトロ残基、アミノ残基、またはヒドロキシル残基、または１〜８炭素原子を含む、アルキル残基，置換アルキル残基、ハロアルキル残基、アルケニル残基，置換アルケニル残基、アルキニル残基，置換アルキニル残基，アシルオキシ残基、一置換アミノ残基、二置換アミノ残基、アルキルスルホンアミド残基、アリールスルホンアミド残基、アルキル尿素残基残基、アリール尿素残基、アルキルカルバメート残基、アリールカルバメート残基、ヘテロアリール残基、アルコキシ残基、置換アルコキシ残基、ハロアルコキシ残基、チオアルキル残基、チオハロアルキル残基、カルボキシ残基、カルボアルコキシ残基、アルキルカルボキサミド残基、置換アルキルカルボキサミド残基、ジアルキルカルボキサミド残基または置換ジアルキルカルボキサミド残基から選択され；
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシル残基、または１〜４炭素原子を含むアルキルもしくは置換アルキルであり；
Ｖは、Ｃ原子またはＮ原子であり；そして、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオン、［１，２，４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基を、一緒になって、形成する、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−残基である、化合物。
【請求項４６】
請求項４６に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒは、以下の式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2004523571.tif 000052
を有し、ここで、
Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２は、独立して、水素残基、ハロゲン残基、シアノ残基、ニトロ残基、アミノ残基、もしくはヒドロキシル残基、または１〜８炭素原子を含む、アルキル残基、置換アルキル残基、ハロアルキル残基、アルケニル残基、置換アルケニル残基、アルキニル残基、置換アルキニル残基、アシルオキシ残基、一置換アミノ残基、二置換アミノ残基、アルキルアミド残基、アルキルスルホンアミド残基、アリールスルホンアミド残基、アルキル尿素残基、アリール尿素残基、アルキルカルバメート残基、アリールカルバメート残基、アルコキシ残基、置換アルコキシ残基、ハロアルコキシ残基、チオアルキル残基、チオハロアルキル残基、カルボキシ残基、カルボアルコキシ残基、アルキルカルボキサミド残基、置換アルキルカルボキサミド残基、チオハロアルコキシ残基、アルキルスルホン残基、オキシム残基、Ｏ−置換オキシム残基、ジアルキルカルボキサミド残基または置換ジアルキルカルボキサミド残基から選択される、化合物。
【請求項４７】
Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２のうちの少なくとも１つが水素ではない、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項４５に記載の化合物であって、ここで、Ａｒは、以下の式：
【化１１】
2004523571.tif 000053
を有し、ここで、Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、チオハロアルコキシ、またはアルキルスルホンから選択される、化合物。
【請求項４９】
請求項４５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２４がアルキルまたは置換アルキルであって；−−−−−−−−は、存在する結合を示し；そして、Ｒ２２は、１〜４の炭素原子を有する、ヒドロキシ残基またはアルコキシ残基である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（１．関連出願の相互参照）
本出願は、ＲＸＲ活性化分子についての米国仮出願６０／２７４３４２（２００１年３月８日出願）（これは、本明細書中に参考としてその全体が援用される）に対して優先権を主張する。米国出願０９／６５２，８１０および米国出願０９／６５５，４６０（ともに、２０００年８月３１日出願）もまた、本明細書によって参考としてその全体が援用される。
【０００２】
（２．発明の背景）
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる）は、先進国において糖尿病の主な原因である。米国単独において、約１７００万人の人が罹患し、世界全体では１億２０００万人の人が罹患している。この疾患は遅発性の疾患であり、しばしば太りすぎの人に生じるので、この疾患に罹患する患者の数は、さらに増加することが予想され得る。２型糖尿病に罹患する患者は、通常、インスリンをなおも産生するが、自己のインスリンおよびインスリン治療に対して次第に耐性になる。有望な新規クラスの薬物が近年導入され、これは、患者を自己のインスリンに対して再増感させ（インスリン増感剤）、それによって血中グルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを低下させ、ゆえに、外因性インスリンに対する要求を無くさせる（または少なくとも低下させる）。Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＡｖａｎｄｉａＴＭ）およびＰｉｏｇｌｉｒａｚｏｎｅ（ＡｃｔｏｓＴＭ）は、核レセプターＰＰＡＲγに結合し、そして米国およびいくつかの他の国において２型糖尿病の処置のために承認された、このクラスのレセプターリガンドの最初の代表である。しかし、これらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝毒性（すなわち、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））を含む副作用を有し、そしてこれらの化合物は、体重を増加させ、そしてヒトにおいて浮腫を引き起こし、そしてまた特定の心臓状態を有する患者に対しては悪化した状況を導き得る。このような副作用は、１０年以上の処置を必要とし得る患者のとっては主要な懸念事項である。従って、２型糖尿病および関連する障害の処置のための新規かつより優れた薬物が必要である。レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に対するリガンドは、ＰＰＡＲγインスリン増感剤を用いて観察される副作用を回避し得る、新規クラスのインスリン増感薬の開発のための代替的な選択として、示唆され、そして調べられている。ＲＸＲリガンドはまた、コレステロールの代謝および輸送にも影響を与え得、従って、２型糖尿病患者においてしばしば観察される高コレステロール血症および動脈硬化症のようなさらなる局面に取り組む。実際、多数の２型糖尿病患者は、動脈生成（ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｉｃ）事象で死亡しているようである。しかし、代表的なＲＸＲリガンドは、動物およびヒトにおいてトリグリセリドレベルの上昇を導き、このことが、非常に頻繁に既に上昇した血中トリグリセリドレベルを有するほとんどの２型糖尿病患者の処置に対して、このＲＸＲリガンドを望ましくないものにしている。このような所望されない効果を導かず、そして非常に特異的な様式でＲＸＲと相互作用する複素環式誘導体のサブグループが開示されている。これらの予期しない特性を有するこのようなＲＸＲリガンドは、２型糖尿病、高コレステロール血症、動脈硬化症およびこれらの疾患に関連する障害の処置に対して有用である。その特定のレセプターリガンド結合ドメインの側方のポケットと相互作用する分子が開示される（ここで、このレセプターは、レチノイドＸレセプターである）。このような分子は、２型糖尿病、高コレステロール血症、および動脈硬化症を含む関連する疾患の処置に対して有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（ＩＩＩ．発明の要旨）
本明細書中に具体化されそして広範に記載されるように、本発明の目的に従って、本発明は、１つの局面において、ＲＸＲレセプターを活性化する分子に関し、ここで、この分子は、ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部分を含み、そしてＲＸＲレセプターのサイドポケット１と接触するサイドポケット接触残基を含む。
【０００４】
本発明のさらなる利点は、続く説明中に一部記載され、そして一部その説明から明らかであるか、または本発明の実施によって確認され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲中に特に指摘する要素および組み合わせによって実現され、そして達成される。上記の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方が、単に例示および説明であり、そして特許請求の範囲で請求するような本発明を限定しないことは、理解されるべきである。
【０００５】
（Ｖ．詳細な説明）
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施形態例を参照して、そして図面および図面の先の説明および後の説明を参照して、より容易に理解され得る。
【０００６】
本化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法が開示されそして記載される前に、本発明が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、それ自体当然変化し得ることは理解されるべきである。本明細書中に使用される用語が、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、限定されることは意図しないことがもまた、理解されるべきである。
【０００７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他に示さない限り、複数の参照を含む。従って、例えば、「芳香族化合物（単数形）」に対する参照は、芳香族化合物（複数形）の混合物を含み、「薬学的キャリア（単数形）」は、２つ以上のそのようなキャリアの混合物を含むなどである。
【０００８】
範囲は、本明細書中において「約（おおよその）」ある特定値として表現され得、そして／または「約（おおよその）」別の特定値に対して表現される。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値および／または他の特定の値を含む。同様に、値が先行詞「約（おおよそ）」の使用によって近似として表現される場合、その特定の値が、別の実施形態を形成することが理解されるべきである。各範囲の終点が、他の終点に関して重要であり、そして他の終点と独立して重要であることが、さらに理解される。
【０００９】
本明細書および先の特許請求の範囲において、以下の意味を有するように規定されるべきである多数の用語を参照をする：
「任意の」または「必要に応じて」は、引続いて記載される事象または状況が生じてもよいし生じなくてもよいこと、そしてその記載が、その事象または状況が生じる場合およびその事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。例えば、句「必要に応じて置換される低級アルキル」は、低級アルキル基が置換されてもされなくてもよいこと、そしてその記載が、非置換低級アルキルおよび置換が存在する低級アルキルの両方を含むことを意味する。
【００１０】
本明細書および本明細書中に記載される式において、以下の用語は、本明細書によって規定される。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素を含む基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチルなどを示す。
【００１２】
用語「アルケニル」は、１〜１２個の炭素を含む基、例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなどを示す。用語「アルケニル」は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００１３】
用語「アルキニル」は、１〜１２個の炭素を含む基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを示す。用語「アルキニル」は、ジ−イン（ｄｉ−ｙｎｅ）およびトリ−イン（ｔｒｉ−ｙｎｅ）を含む。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される１つ以上の基（好ましくは、１、２または３個の基）で置換された上記の定義の１〜１２個の炭素を含む基を示す。１つより多くの基が存在する場合、これらは同じであっても異なってもよい。
【００１５】
用語「置換アルケニル」は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される１つ以上の基（好ましくは、１、２または３個の基）で置換された上記の定義の１〜１２個の炭素を含む基を示す。１つより多くの基が存在する場合、これらは同じであっても異なってもよい。
【００１６】
用語「置換アルキニル」は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される１つ以上の基（好ましくは、１または２個の基）で置換された上記の定義の１〜８個の炭素を含む基を示す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素を含む基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを示す。用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される１つ以上の基でさらに置換された、上記に規定されるようなシクロアルキルを示す。シクロアルキルが１つより多くの基で置換される場合、これらは、同じであっても異なってもよい。
【００１８】
用語「シクロアルケニル」は、３〜８個の炭素を含む基、例えば、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどを示す。用語「置換シクロアルケニル」は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される１つ以上の基でさらに置換された、上記に規定されるようなシクロアルキルを示す。シクロアルケニルが１つより多くの基で置換される場合、これらは、同じであっても異なってもよい。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素に直接結合された上記で規定されるアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどを示す。
【００２０】
用語「置換アルコキシ」は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される１つ以上の基（好ましくは、１または２個の基）で置換された上記の定義のアルコキシ基を示す。１つ以上の基が存在する場合、これらは、同じであっても異なってもよい。
【００２１】
用語「一置換アミノ」は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（これらの用語は、全体を通して見出される定義と同じ定義を有する）から選択される１つの基で置換されたアミノを示す。
【００２２】
用語「二置換アミノ」は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、またはアリールアルキル（これらの用語は、全体を通して見出される定義と同じ定義を有する）から選択される同じまたは異なり得る２つの基で置換されたアミノを示す。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換された、上記で定義付けられたアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを示す。
【００２４】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素に直接的に結合されてトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成する、上記で定義付けられたハロアルキルを示す。
【００２５】
用語「アシル」は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどのような、１〜８個の炭素を含有する基を示す。
【００２６】
用語「アシルオキシ」は、酸素に直接的に結合された、上記で定義付けられたアシル基の１〜８個の炭素を含有する基を示し、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどを示す。
【００２７】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素を含有する芳香族環基を示し、これにはフェニルおよびナフチルが挙げられる。用語「置換アリール」は、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式環、置換複素環式環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義付けられる）から選択される１つ以上で置換された、上記で定義付けられた芳香族基を示す。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基をいう。
【００２９】
用語「チオアルキル」は、直鎖状または分枝状の、１〜８個の炭素を含有するスルフィド基を示す。例としては、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００３０】
用語「チオハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、チオアルキル基を示す。例としては、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００３１】
用語「カルボアルコキシ」は、カルボン酸のアルキルエステルをいい、ここでアルキルは、上記で見出されるのと同じ定義を有する。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００３２】
用語「アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した、単一のアルキル基を示し、ここでアルキルは、上記で見出されるのと同じ定義を有する。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。用語「置換アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した、上記で定義付けられたような単一の「置換アルキル」基を示す。
【００３３】
用語「ジアルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した、同じであるかまたは異なる２つのアルキル基またはアリールアルキル基を示し、ここでアルキルは、上記で見出されるのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。用語「置換ジアルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した、２つのアルキル基を示し、ここで１つまたは両方の基は、上記で定義付けられたような「置換アルキル」である。これらの基は、同じであっても異なっても良いことが理解される。例としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００３４】
用語「アルキルアミド」は、アミンまたはモノアルキルアミンに結合したアシル基を示し、ここで用語アシルは、上記で見出されるのと同じ定義を有する。「アルキルアミド」の例としては、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙げられる。
【００３５】
用語「アリールアルキル」は、アリール基（これは、上記で定義付けられたように、置換されていても置換されていなくても良い）で置換された、アルキレン（例えば、−ＣＨ２−など）を示す。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書および結びの特許請求の範囲において使用される場合、化学種の残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）は、特定の反応スキームにおいて得られるその化学種の生成物またはその後の処方物もしくは化学生成物である部分をいい、この部分が、その化学種から実際に得られるか否かは問わない。従って、ポリエステルにおけるエチレングリコール残基は、そのポリエステルにおける１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の反復単位をいい、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するために使用されるか否かは問わない。同様に、化合物における２，４−チアゾリジンジオン残基は、その化合物の中の１つ以上の２，４−チアゾリジンジオン部分をいい、その残基が、その化合物を得るために２，４−チアゾリジンジオンを反応させることによって得られたか否かは問わない。
【００３７】
用語「ＲＸＲ結合部分」は、本明細書中で使用される場合、本発明の分子の中で結合される部分をいうが、サイドポケットの接触残基を除く。ＲＸＲ結合部分は、Ｅｇｅａらによって記載されたように、９−シスレチノイン酸に結合するＲＸＲレセプターのリガンド結合ドメイン内に入り込み、そしてそれに結合および／または複合体化するようになるために適切な極性、サイズ、および形状を有する有機残基である。ＲＸＲ結合部分は、種々の機能を果たし得る有機残基であり、これには、その分子に結合するＲＸＲレセプターとの少なくともかなりの割合で相互作用に寄与することが挙げられ、そしてこれはさらに、サイドポケット１と接触するようになるためにサイドポケット接触残基を支持し、そして幾何学的に方向付ける機能を提供する。
【００３８】
用語「環式有機残基」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の環式環を有する環式有機残基、および２〜１８個の炭素原子または好ましくは約４〜１２個の炭素原子を含む、ＲＸＲ結合部分のサブ部分（ｓｕｂ−ｐｏｒｔｉｏｎ）をいう。環式有機残基は、適切なヘテロ原子（これには、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない）を含んで、当業者に周知のクラスの化合物である複素環式有機残基を形成し得る。環式有機残基は、飽和性であっても、不飽和性であっても、または芳香族性であってもよい。環式有機残基は、好ましくは芳香族性である。環式有機残基は、サイドポケット接触残基に結合され、そして種々の機能を果たし得る。この機能としては、サイドポケット１と接触するようになるためにサイドポケット接触残基を支持し、そして幾何学的に方向付ける機能が少なくとも挙げられる。環式有機残基は、置換されていなくても良いが、好ましくは、ハロゲン化物、水酸化物、チオール、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、または、本願の定義の節において定義付けられたような他の周知の有機性もしくは無機性の基もしくは残基が挙げられるが、これらに限定されない１つ以上の有機性または無機性の置換基または置換残基で置換されている。好ましくは、環式有機残基は、本明細書中において以下で説明されるような、極性の有機性結合部分および／または有機性部分の１つまたは両方に結合される。
【００３９】
用語「極性結合部分」は、本明細書中で使用される場合、環式有機残基に必要に応じて結合する、ＲＸＲ結合部分のサブ部分をいう。この極性結合部分は、種々の機能を果たし得、この機能としては、特に、９−シスレチノイン酸のカルボキシル基に通常結合するＲＸＲレセプター（Ｅｇｅａらによって記載される）の比較的極性の部分と相互作用することによって、ＲＸＲレセプターとの少なくともかなりの割合で結合相互作用に寄与することが挙げられる。
【００４０】
用語「有機性結合部分」は、本明細書中で使用される場合、環式有機残基に必要に応じて結合する、ＲＸＲ結合部分のサブ部分をいう。極性の有機性結合部分は、種々の機能を果たし得、この機能としては、特に、９−シスレチノイン酸のシクロヘキセニル残基に通常結合するＲＸＲレセプター（Ｅｇｅａらによって記載される）の比較的非極性の部分と相互作用することによって、ＲＸＲレセプターとの少なくともかなりの割合で結合相互作用に寄与することが挙げられる。ここで、提示した本発明の好ましい実施形態を詳細に参照し、その実施例を添付の図面において示す。可能な限り、同じ参照番号は、同じ部分または類似の部分をいうために、本図面全体を通して使用される。
【００４１】
分子が１０−６Ｍでのアゴニスト９−シスレチノイン酸の活性の６０％を示す場合に、その分子は、ＲＸＲを活性化するとみなされ得る。この活性は、実施例４において考察されたＲＸＲ転写アッセイにおいて、転写を活性化すると考えられ得る。
【００４２】
本願全体を通して、種々の刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、その全体において、本願において本明細書中で参考として援用され、本発明が属する分野の状態ををより完全に説明する。開示された参考文献はまた、その参照をなした文章において考察されたもののなかに含まれる事項について、個々におよび詳細に、本明細書中で参考として援用される。
【００４３】
種々の改変および変更が、本発明の範囲からも精神からも逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示された本発明の明細書および実施を考慮することから、当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例示のみとして考慮され、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【００４４】
（Ａ．組成物）
本発明は、ＲＸＲレセプターを活性化する分子を提供し、ここでこの分子は、ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部分を含み、かつ、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と接触するサイドポケット接触残基を含む。このサイドポケットは、サイドポケットの原子の間で、少なくとも４つまたはそれより多くの接触を含み得る。
【００４５】
（１．ＲＸＲレセプター）
（ａ）レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ））
（（１）機能）
ＲＸＲは、核内レセプタータンパク質の大きなファミリーに属する。このレセプターファミリーは、エストロゲン、アンドロゲン、甲状腺ホルモン（ＴＲ）、ビタミンＤ３（ＶＤＲ）、および例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ＤＪ，Ｕｍｅｓｏｎｏ  Ｋ，Ｅｖａｎｓ  Ｒ：Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．：Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ（第２版），Ｓｐｏｒｎ  ＭＢ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＡＢ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＤＳ（編），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ（１９９４）：３１９−３４９によって概説されたような、低分子ホルモン、ビタミンおよび他のシグナル分子によって活性化され得る他のレセプターを含む。ＲＸＲは、２つのクラスのレセプター（レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）およびレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ））から構成されるレチノイドレセプターのサブグループの部分である。各クラスは、３つのサブタイプα、βおよびγ（別々の遺伝子によってコードされる）を含み、これらの種々のイソフォームが、組織特異的なパターンおよび発達特異的なパターンで発現される。このレセプターは、応答エレメントと呼ばれる小さなＤＮＡセグメントに結合し、この結合から、そのレセプターは、リガンドの存在下において転写を指示する。ＲＸＲはまた、ＴＲ、ＶＤＲ、およびＰＰＡＲのような他のレセプターとヘテロ二量体を形成する。そのＰＰＡＲγとの相互作用を通して、ＲＸＲは、２型糖尿病患者において影響を及ぼされ得る代謝経路に影響し得る（Ｋｒｅｙら，１９９５，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：２１９−２３１およびＳｃｈｕｌｍａｎら，１９９８，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：３４８３−３４９４およびＭｕｋｈｅｒｊｅｅら，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ．３８６：４０７−４１０を参照のこと）。しかし、ＲＸＲに対するすべてのリガンドが、同じ生物学的応答を活性化するわけではないという経験談が示されている。
【００４６】
（（２）異なるＲＸＲレセプターサブタイプ）
ヒトを含む哺乳動物において、ＲＸＲレセプターは通常、以下の３つの遺伝子によってコードされる：ＲＸＲ  α、βおよびγ。特定の部分、特にＲＸＲのアミノ末端末の部分は異なり得るが、ＲＸＲ  α、βおよびγは、そのリガンド結合ドメインを形成するアミノ酸において本質的に同一である。これはまた、ヒトのＲＸＲ  α、βおよびγにおいてサイドポケット１をコードするアミノ酸を含む。ヒトのＲＸＲ  α、βおよびγの配列を示す。
【００４７】
（ｂ）サイドポケット）
実施例１および２においてより詳細に記載されるように、ヒトＲＸＲαのサイドポケット１は、アミノ酸Ｌｅｕ  ４３６、Ｌｅｕ  ４３３、Ｃｙｓ  ４３２、Ｇｌｙ  ４２９、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、およびＴｒｐ  ３０５を含む。他者ら（Ｅｇｅａら，２０００，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：２５９２−２６０１を参照のこと）によって考察されたように、種々の結合ポケットが、ＲＸＲサブタイプ間で保存されている。従って、このアミノ酸のクラスターは、ヒトのＲＸＲ  βおよびγにおいて、本質的に同じ役割を果たし得る。ＲＸＲα位に対応する正確なアミノ酸位置は、配列番号を比較することによって、容易に決定され得る。
【００４８】
サイドポケット１を定義付ける１つの方法は、サイドポケット１を形成するアミノ酸のレベルにおいてである。ヒトのＲＸＲαにおいて、サイドポケット１は、好ましくは、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ  ４３６、Ｌｅｕ  ４３３、Ｃｙｓ  ４３２、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９、およびＴｒｐ  ３０５のすべてを位置決めすることによって形成され得る。これらの７個のアミノ酸残基（２個のＬｅｕ、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＧｌｙおよびＴｒｐ）は、ＲＸＲの他のイソフォーム（例えば、ＲＸＲβおよびＲＸＲγ）において高度に保存されており、そしてそれ自体が、本発明の範囲内である。ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγの配列を、配列番号１、２、および３に示す。
【００４９】
サイドポケット１は、決定されておりそして実施例１においてさらに記載されるように、タンパク質データバンク（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａｂａｎｋ）において１ＦＢＹのもとで寄託されている、ヒトＲＸＲαタンパク質のタンパク質座標を使用して定義付けられ得る。詳細には、サイドポケット１を形成する１ＦＢＹのタンパク質座標の部分は、アミノ酸Ｌｅｕ  ４３６、Ｃｙｓ  ４３２、Ｌｅｕ  ４３３、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９およびＴｒｐ  ３０５におけるそれらの原子である。本明細書中において、アミノ酸は、アミノ酸型を特定するために三文字アミノ酸コードを使用して特定されるが、配列の番号（例えば、３０５、３０６または３１０）は、タンパク質データバンクからの結晶構造１ＦＢＹにおいて報告された通りである。接頭語のＡは、タンパク質データバンクからの１ＦＢＹ由来のＡポリペプチド鎖を特定する。接頭語のＡは、１ＦＢＹからのＡポリペプチド鎖を使用することを特定する。これらの座標から、キャビティ（ｃａｖｉｔｙ）のリストを、本明細書中に開示されるようなサイドポケットを形成するアミノ酸の原子より作成し得る。例えば、サイドポケット１の内表面となる特定の原子は、「キャビティ１リスト（Ｃａｖｉｔｙ  １  Ｌｉｓｔ）」（Ｃ１Ｌ）を含み得る。Ｃ１Ｌは、ＴＲＰ  Ａ３０５：ＣＥ３、ＣＺ３、ＣＨ２；ＡＳＮ  Ａ３０６：ＣＡ、Ｃ、Ｏ、ＣＢ、ＣＧ、ＮＤ２；ＩＬＥ  Ａ３１０：ＣＧ１、ＣＤ１；ＧＬＹＡ４２９：０、Ｃ、ＣＡ；およびＬＥＵ  Ａ４３３：Ｎ、ＣＡ、Ｃ、ＣＤ２からなり得、ここで個々の原子の名称は、１ＦＢＹにおいて定義付けられる。これらの原子によって形成されるサイドポケットを、図面において図示する。この図面は、線画としてこのポケットを含むアミノ酸、および活性部位のサイドポケット１領域におけるＣｏｎｎｏｌｌｙ表面を示す。
【００５０】
表１：アミノ酸の略語
2004523571.tif 000002
【００５１】
（２．ＲＸＲレセプターと相互作用する、加工された分子）
ＲＸＲレセプターと相互作用する組成物は、代表的に、加工された分子である。加工された分子とは、天然には存在しない分子である。例えば、合成方法によって生成された分子は、加工された分子であるが、同じ分子がまた細胞において天然に合成された場合には、その細胞において天然に合成された分子（例えば、９−シスＲＡ）は、加工された分子ではない。天然に存在するとは、意図的に操作されていない経路または分子をいう。加工された分子はさらに、少なくとも２つの残基を含むとして本明細書中で定義付けられ得、これらの残基は、同じであっても異なってもよい。第１の残基は、「サイドポケット１接触」領域として記載され得る。加工された分子のこの部分は、配列番号１において存在するようなアミノ酸残基Ｌｅｕ  ４３６、Ｌｅｕ  ４３３、Ｃｙｓ  ４３２、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９およびＴｒｐ  ３０５、またはこれらのアミノ酸のサブセットＬｅｕ  ４３３、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９およびＴｒｐ  ３０５によって規定される、ＲＸＲαレセプターのサイドポケット１となす接触に寄与する。「ＲＸＲ結合部分」と称される、加工された分子の第２の残基は、サイドポケット１接触残基を除いたこの分子の残りの部分であり、この第２の残基は、例えば、ＲＸＲαレセプターとの相互作用にさらなる寄与を与える。ＲＸＲ結合部分は、必要に応じて、「環式有機残基」、極性結合部分および有機性結合部分を含むさらなる領域に分割され得る。環式有機残基は、サイドポケット１接触残基に直接的に結合し得、そして極性結合部分および／または有機性結合部分の１つまたは両方に直接的に結合し得る。
【００５２】
ａ）相互作用
プロセスされた分子は、ＲＸＲレセプターと接触する（ＲＸＲレセプターと相互作用する）。これらの接触は、プロセスされた分子とＲＸＲレセプターとの間の多くの場所で起こり得るが、プロセスされた分子およびＲＸＲレセプターのサイドポケット（ｓｉｄｅ−ｐｏｃｋｅｔ）１の間で少なくとも起こらなければならない。これらの接触の和は、好ましくは、ＫＫＡｙマウスにおける血液のグルコースレベルを減少させ、そしてより低いトリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｒｅｒｉｄｅ）レベルに減少させるに十分である。プロセスされた分子とＲＸＲレセプターとの間の相互作用を特徴付ける１つの方法は、プロセスされた分子とＲＸＲレセプターとがどの程度密接に結合しているかを評価することである。例えば、このプロセスされた分子およびＲＸＲレセプターは、相互作用するか、または１μＭ以下のｋｄで互いに結合し得る。この結合はまた、好ましくは、１００ｎＭ以下の解離定数によって規定され得る。この結合はまた、好ましくは、１０ｎＭ以下の解離定数によって規定され得る。この結合はまた、１ｎＭ以下の解離定数によって規定され得る。この結合はまた、好ましくは、０．１ｎＭ以下の解離定数によって規定され得る。この解離定数は、プロセスされた分子とＲＸＲレセプターのサイドポケット１との間でなされる特異的な接触によって完全には制御されないことが理解される。ＲＸＲレセプターのサイドポケット１との接触は、プロセスされた分子とＲＸＲレセプターとの間の総親和性に寄与し得るが、プロセスされた分子とＲＸＲレセプターとの間の親和性を必ずしも増加しない。
【００５３】
ｂ）サイドポケット接触残基
この分子は、サイドポケット１として定義されるＲＸＲレセプターの明確な領域と接触し得るサイドポケット１接触残基を有する。この残基（プロセスされた分子の一部分として示す）は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、オキシム、Ｏ−置換オキシム、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドの残基であり得る。
【００５４】
ｃ）構造
サイドポケット１接触残基を特徴付ける１つの方法は、サイドポケット１接触残基を作製する原子の数で定量化することである。この原子は、結合されねばならない。このサイドポケット１接触残基は、少なくとも１つの結合分子を有していなくてはならない。必要に応じて、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の原子またはこれらの数の原子の少なくともいずれか１つが存在する。必要に応じて、実施形態は、３個と１５個の原子との間、または４個と１４個の原子との間、または５個と１３個の原子との間、６個と１２個の原子との間、７個と１２個の原子との間、８個と１２個の原子との間、９個と１２個の原子との間、１０個と１２個の原子との間、１１個と１２個の原子との間、５個と６個の原子との間、５個と７個の原子との間、５個と８個の原子との間、５個と９個の原子との間、５個と１０個の原子との間、５個と１１個の原子との間、ならびに５個と１２個の原子との間のいずれかを有し得る。
【００５５】
他の実施形態は、必要に応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個より多くの結合原子を含み得る。
【００５６】
サイドポケット１接触残基は、多くの異なった型の原子からなり得る。サイドポケット１接触残基の結合原子は、必要に応じて炭素、水素、窒素、リン、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはそれらの混合物を含み得る。
【００５７】
このサイドポケット接触残基は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、オキシム、Ｏ−置換オキシム、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基であり得るか、それらを含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）得るか、またはそれらを含み（ｃｏｎｔａｉｎ）得る。
【００５８】
サイドポケット１接触残基は、必要に応じて、１〜５個の炭素原子を含むハロアルコキシの残基であり得る。
【００５９】
ＲＸＲの結合部分は、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１８芳香族環残基を含む環状残基Ｃを含み、ここで環原子全てが、炭素、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１８ヘテロ芳香族環残基（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨから選択される１〜３個の環原子を有する）、あるいは置換または非置換のＣ２〜Ｃ１８ヘテロ芳香族環残基（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ−Ｒ原子またはＮ−Ｒ残基から選択される１〜３個の環原子を有する）であり、ここでＲは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アシル基、ヘテロアリール基、または置換へテロアリール基を含む。
【００６０】
サイドポケット接触残基および環状残基Ｃの組み合わせは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の残基を含み：
【００６１】
【化１２】
2004523571.tif 000003
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してかあるいは一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、オキシム、Ｏ−置換オキシム、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである。
【００６２】
この環状残基Ｃは、少なくとも１つの極性炭素−ヘテロ原子の結合またはヘテロ原子−水素の結合を有する少なくとも１つの官能基を含む極性結合残基に結合される。
【００６３】
１実施形態において、極性結合残基は、以下の式：
【００６４】
【化１３】
2004523571.tif 000004
の残基を含み、
ここで、
ａ．ｍは、整数０または１であり；
ｂ．Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
ｃ．−−−−−は、結合の存在または非存在を示し；
ｄ．Ｖは、ＣまたはＮであり；
ｅ．Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺは、独立してか、または一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−の残基である。本発明の１つの局面において、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンまたは［１，２，４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの残基を形成する。
【００６５】
この環状残基Ｃは、Ｃ４〜Ｃ２５の置換または非置換の炭化水素残基を含む残基Ｄに結合され得る。
【００６６】
この環状残基Ｃは、以下の式：
【００６７】
【化１４】
2004523571.tif 000005
を含み、
ここで：
ｎは、独立して０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、１）独立してかまたは一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルケニルであるか；あるいは２）Ｒ１およびＲ２は、それらに結合する芳香族環と一緒になって必要に応じてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含み得る、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルの残基を形成する。
【００６８】
Ｒ３およびＲ４は、独立してか、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；そして
Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここでＲ６およびＲ７は、独立してか、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を必要に応じてに含み得るシクロアルキル残基を形成する。
【００６９】
ｄ）接触（ｃｏｎｔａｃｔ）
サイドポケット接触残基とサイドポケットとの間の接触は、本明細書中に記載されるように、サイドポケット接触残基の原子と１つのアミノ酸残基（サイドポケットを構成する）の任意の原子との距離または接近度によって規定され得る。
【００７０】
サイドポケット接触残基の原子とサイドポケット１の原子との間の接触数は、各ＲＸＲリガンドに対して変化し得る。接触は、距離によって規定され、ここで、接触している原子間の距離は、４オングストローム（Å）より小さい（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５）。従って、サイドポケット接触残基の原子が、サイドポケット１の原子の１〜４Åの距離内に存在する場合、接触が起こり、そして特にこの距離が３．５Åである場合に、起こる。
【００７１】
プロセスされた分子のサイドポケット１接触残基の原子とＲＸＲレセプターのサイドポケット１の原子との間の接触の数は、相互作用を定量化する１つの方法である。プロセスされた分子のサイドポケット１接触残基とＲＸＲレセプターとの間の有効な相互作用を構成するためには、少なくとも４つの接触が存在しなくてはならない。必要に応じて、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の接触、またはこれらの数の接触の少なくともいずれか１つが存在する。好ましい実施形態は、７、１４、１５、１６、または１７個の接触あるいはこれらの数の接触の少なくともいずれかの数の接触のいずれかを有する。
【００７２】
接触は、サイドポケット１を含むアミノ酸の任意のサブセット（例えば、任意の組み合わせにおいて、１または２または３または４または５または６のアミノ酸の任意のサブセット）と起こり得る。
【００７３】
例えば、接触は、好ましくは、Ｌｅｕ  ４３３、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９およびＴｒｐ  ３０５と一緒になされ得る。
【００７４】
接触はまた、例えば、サブセットＬｅｕ  ４３６、Ｌｅｕ  ４３３、Ｃｙｓ  ４３２、ｌｌｅ３１０、Ａｓｎ  ３０６またはＧｌｙ  ４２９およびＴｒｐ  ３０５  Ｌｅｕ  ４３６またはＬｅｕ  ４３３、Ｃｙｓ  ４３２、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、Ｇｌｙ  ４２９またはＴｒｐ  ３０５、Ｌｅｕ  ４３３、ｌｌｅ  ３１０と一緒になされ得る。
【００７５】
サイドポケット１を規定するアミノ酸の任意の組み合わせは、サイドポケット接触残基との接触のために使用され得ることが、理解される。
【００７６】
１つの好ましい実施形態において、ＲＸＲレセプターを、９−ｃｉｓ  レチノイン酸の活性の少なくとも６０％まで活性化する分子が開示されており、ここで、この分子は、ＲＸＲレセプターに結合し、かつＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ  ４３３、Ｇｌｙ  ４２９、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、およびＴｒｐ  ３０５からなる領域との少なくとも４つの接触を有するサイドポケット接触残基を含む、ＲＸＲ結合部分を含み、ここでその接触は、３．５Å以下である。この５つのアミノ酸領域における５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の接触もまた提供される。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、ＲＸＲレセプターを活性化する分子と複合体化したＲＸＲレセプターを含む分子が開示され、ここで、この分子は、ＲＸＲレセプターに結合し、かつＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ  ４３３、Ｇｌｙ  ４２９、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、およびＴｒｐ  ３０５からなる領域との少なくとも４つの接触を有するサイドポケット接触残基を含む、ＲＸＲ結合部位を含み、ここで、この接触は、３．５Å以下である。この５つのアミノ酸領域における、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の接触もまた、提供される。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、ＲＸＲレセプターに結合し、かつＲＸＲレセプターのサイドポケット１のＬｅｕ  ４３３、Ｇｌｙ  ４２９、Ｉｌｅ  ３１０、Ａｓｎ  ３０６、およびＴｒｐ  ３０５からなる領域と少なくとも４つの接触を有するサイドポケット接触残基を含むＲＸＲ結合部分を含む脂肪細胞分化アッセイにおいて測定される場合、化合物１の活性の少なくとも１／５でＲＸＲを活性化する分子が開示され、ここで、その接触は、３．５オングストローム以下である。この５つのアミノ酸領域における、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の接触もまた、提供される。
【００７９】
実施例において示すように、ヒトＲＸＲのサイドポケット１を形成し得るこれら７つのアミノ酸は、代表的に、そして小さな疎水性ポケットまたは圧入が示されるように、配列および配置される。ＲＸＲについて、αアミノ酸（例えば、Ｌｅｕ  ４３６、Ｉｌｅ  ３１０、Ｃｙｓ  ４３２、Ｌｅｕ  ４３３、Ｇｌｙ  ４２９  およびＴｒｐ  ３０５）が、この疎水性を増す。Ａｓｎ  ３０６のようなアミノ酸はまた、サイドポケット１の総疎水性を増し得る。
【００８０】
（ｅ）レセプターと相互作用する分子によるＲＸＲレセプターの活性化）
いくつかの実施形態において、この組成物は、１μＭ以下のＥＣ５０濃度をもって、ＲＸＲレセプターを活性化する。なお他の実施形態は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０濃度をもって、ＲＸＲレセプターを活性化する。
【００８１】
（ｆ）選択方法により生成される分子）
コンビナトリアルケミストリーとしては、特定の活性（例えば、別の分子への結合）を有する分子、および低分子または別の高分子のいずれかに結合可能な高分子を単離するための全ての方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
種々のコンビナトリアルライブラリーと組み合わせて、当業者に周知の方法論を使用して、所望の標的と結合するかまたは相互作用する分子を、単離および特長付けし得る。これらの化合物の相対的な結合親和性は、当業者に周知の競合的結合研究を使用して、同定された最適な化合物と比較され得る。例えば、以下は、種々のコンビナトリアル組成物およびコンビナトリアル方法の例であり、これらは本明細書中に参考として援用される：米国特許第６，１６８，９１３号；同第５５６５３２４号；同第６，０８７，１０３号；同第６，０６０，５９６号およびＳ．Ｂｒｅｎｎｅｒら、「Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８９，（１９９２），ｐｐ．５３８１−５３８３；Ｒ．Ｗ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、「Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｐａｔｉａｌｌｙ  Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｏｏｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．６，（１９９６），ｐｐ．２５８−２６０；Ｊ．Ｊ．Ｂａｌｄｗｉｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｅｎｃｏｄｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｇｓ」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１１７，（１９９５），ｐｐ．５５８８−５５８９；Ｈ．Ｐ．Ｎｅｓｔｌｅｒら、「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｇｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．１７，（１９９４），ｐｐ．４７２３−４７２４。
【００８３】
いくつかの実施形態において、特許請求された分子が全て、ＲＸＲレセプターの固有部分であるサイドポケット１と相互作用するという開示に基づく、コンビナトリアルケミストリーおよび選択方法により、処理された分子がまた、生成され得る。この相互作用についての知見は、ＲＸＲレセプターのこのサイドポケット１と相互作用する分子が単離され得ることを意味する。目標は、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１領域を少なくとも部分的に満たす、処理された分子を単離することである。一般的に、このことは、以下の工程によって達成され得る：１）分子ライブラリーとＲＸＲレセプターとを相互作用させる工程、２）所定のレベルにてＲＸＲレセプターと相互作用しない分子を除去する工程、および３）ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と相互作用する分子を回収する工程。
【００８４】
種々のコンビナトリアルライブラリーと組み合わせて、当業者に周知の方法論を使用して、所望の標的と結合するかまたは相互作用する分子を、単離および特長付けし得る。これらの化合物の相対的な結合親和性は、当業者に周知の競合的結合研究を使用して、同定された最適な化合物と比較され得る。
【００８５】
（ｇ）コンピュータ選択方法およびコンピュータ補助設計により生成される分子）
選択された分子に結合する分子を単離するための別の方法は、合理的な設計による。このことは、構造情報およびコンピュータモデリングによって、達成される。コンピュータモデリング技術は、選択された分子の三次元原子構造の可視化を可能にし、そしてこの分子と相互作用する新しい化合物の合理的な設計を可能とする。３次元の構築は、代表的には、選択された分子のｘ線結晶解析またはＮＭＲ画像化からのデータに依存する。分子動力学は、力場データを必要とする。コンピュータグラフィックスシステムは、新しい化合物が、どのように標的分子と連結するかの予測を可能にし、そして化合物および標的分子の構造の実験的操作によって結合特異性を完全にすることを可能にする。小さな変化が片方または両方に作製される場合、分子−化合物相互作用の予測は、分子機構ソフトウェアおよび計算的に集約されたコンピュータを必要とし、これらは通常、分子設計プログラムと使用者との間が、利用しやすい、メニュー操作型インターフェースと組み合わされる。
【００８６】
分子モデリングシステムの例は、ＣＨＡＲＭｍおよびＱＵＡＮＴＡプログラム、Ｐｏｌｙｇｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡである。ＣＨＡＲＭｍは、エネルギー最小化および分子動力学関数を実行する。ＱＵＡＮＴＡは、構築、グラフィクモデリングおよび分子構造の分析を実行する。ＱＵＡＮＴＡは、双方向的な構築、改変、可視化、および互いとの分子の挙動の分析を可能にする。
【００８７】
多数の文献が、特定のタンパク質と相互作用する薬物のコンピュータモデリングを概説し、例えば、Ｒｏｔｉｖｉｎｅｎら、１９８８  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｆｅｎｎｉｃａ  ９７，１５９−１６６；Ｒｉｐｋａ，Ｎｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ５４−５７（Ｊｕｎｅ  １６，１９８８）；ＭｃＫｉｎａｌｙ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓｍａｎｎ，１９８９  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｉｏｌ．２９，１１１−１２２；Ｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｅｓ，ＱＳＡＲ：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｐｐ．１８９−１９３（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８９）；Ｌｅｗｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ，１９８９  Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．２３６，１２５−１４０  ａｎｄ  １４１−１６２；および、核酸構成成分に対するモデル酵素に関して、Ａｓｋｅｗ，ら、１９８９  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １１１，１０８２−１０９０。化学物質をスクリーニングし、そして図として示す他のコンピュータプログラムは、例えばＢｉｏＤｅｓｉｇｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡ．，Ａｌｌｅｌｉｘ，Ｉｎｃ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，ＣａｎａｄａおよびＨｙｐｅｒｃｕｂｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｏｎｔａｒｉｏなどの会社から市販されている。これらのプログラムは、主に、特定のタンパク質に対して特異的な薬物への適用のために設計されているが、これらのプログラムは、一旦領域が同定されると、ＤＮＡまたはＲＮＡの領域に特異的な薬物の設計に適合され得る。
【００８８】
結合を変更し得る化合物の設計および生成に関して上記したが、基質結合または酵素活性を変更する化合物について天然生成物または合成化学物質を含む既知化合物のライブラリー、およびタンパク質を含む生物学的に活性な物質もまたスクリーニングし得る。
【００８９】
（３．化合物）
式（ＩＸ）の化合物：
【００９０】
【化１５】
2004523571.tif 000006
または薬学的に受容可能な塩が、開示され、ここで：
−−−−−は、独立して存在するかまたはともに、存在するかあるいは存在せず；
Ｄは、ＣＨまたはＣＨ２であり；
Ｋは、ＣＨまたは４級炭素であり；
Ｇ、ＥおよびＶは、独立して炭素原子または窒素原子であり；
Ｆは、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）のものである。
【００９１】
【化１６】
2004523571.tif 000007
ここで、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２は、独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、チオハロアルコキシ、アルキルスルホン、オキシム、Ｏ−置換オキシム、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキルであり；
Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２３は、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立してか、またはともに、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してかまたはともに、−Ｃ（Ｏ）−残基、−Ｃ（Ｓ）−残基、−Ｓ−残基、−Ｏ−残基または−ＮＨ−残基であり、これらは一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリジンジオン残基、［１，２、４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基；
そして、この化合物は、以下の式：
【００９２】
【化１７】
2004523571.tif 000008
または薬学的に受容可能な塩の構造を有さず、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、１）独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルコキシであるか；あるいは２）Ｒ１およびＲ２は、それに結合する芳香環と一緒になって、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、シクロアルケニル残基または置換シクロアルケニル残基を形成し、これらは必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得；
Ｒ３およびＲ４は、独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシであるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒になってシクロアルキル残基を形成し、このシクロアルキル残基は、必要に応じてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１つまたは２つのへテロ原子を含み得；
Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）であり；
【００９３】
【化１８】
2004523571.tif 000009
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してかまたはともに、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
−−−−−は、存在するかまたは存在しない結合を表し；そして
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してかまたはともに、−Ｃ（Ｏ）−残基、−Ｃ（Ｓ）−残基、−Ｓ−残基、−Ｏ−残基または−ＮＨ−残基であり、これらは一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリジンジオン残基、または２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基である。
【００９４】
また、Ｆが、式（Ｘ）であり；Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２４が、独立してかまたはともに、アルキルまたは置換アルキルであり；そしてＲ３０が、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、チオハロアルコキシ、アルキルスルホン、オキシムまたはＯ−置換オキシムである、化合物が開示される。
【００９５】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４が、独立して、または一緒になって、アルキルまたは置換されたアルキルであり；ＤとＥとの間の結合が二重結合であり；ＥとＧとの間の結合が単結合であり；Ｒ２２が水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；そしてＲ２３が水素、アルキルまたは置換されたアルキルである化合物もまた、開示される。
【００９６】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４が、独立して、または一緒になって、アルキルまたは置換されたアルキルであり；ＤとＥとの間の結合が、二重結合であり；ＥとＧとの間の結合が単結合であり；そして、Ｒ２２とＲ２３が一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環または置換された複素環を形成する化合物もまた、開示される。
【００９７】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４が、独立して、または一緒になって、アルキルまたは置換されたアルキルであり；ＤとＥとの間の結合が単結合であり；ＥとＧとの間の結合が二重結合であり；Ｒ２２がヒドロキシまたはアルコキシであり；Ｇが窒素であり；そしてＲ２３が存在しない化合物もまた、開示される。
【００９８】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４が、独立して、または一緒になって、アルキルまたは置換されたアルキルであり；ＤとＥとの間の結合が単結合であり；ＥとＧとの間の結合が二重結合であり；Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、複素環または置換された複素環を形成する化合物がまた、開示される。
【００９９】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４が、独立して、または一緒になって、アルキルまたは置換されたアルキルであり；Ｋが第４級炭素であり、ＫとＶとの間の結合が二重結合であり；ＥとＧとの間の結合が二重結合であり；Ｒ２２が水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；Ｇが窒素であり；そしてＲ２３が存在しない化合物もまた、開示される。
【０１００】
以下の式（１００）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた開示され：
【０１０１】
【化１９】
2004523571.tif 000010
ここで、
−−−−−は、存在しても存在しなくてもよい結合を表し；
Ａｒは、置換または非置換のベンゼン環またはピリデン環であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、または１〜８個の炭素原子を含むアルキル残基もしくは置換されたアルキル残基から選択され；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはヒドロキシル残基であり；あるいは、１〜８個の炭素原子を含む、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換されたアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換されたジアルキルカルボキサミド残基であり、そしてＲ２２は、この化合物に対して、ｓｙｎまたはａｎｔｉのいずれかで配向されてもよく、そして
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはヒドロキシル残基、あるいは１〜８個の炭素原子を含むアルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換されたアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換されたジアルキルカルボキサミド残基から、独立して選択され；
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシル残基、または１〜４個の炭素原子を含むアルキルもしくは置換されたアルキルであり；
Ｖは、Ｃ原子またはＮ原子であり、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオン、［１，２，４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン残基を形成する−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−残基から独立して選択される。
【０１０２】
請求項４６の化合物のＡｒは、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）を有し、
【０１０３】
【化２０】
2004523571.tif 000011
ここで、Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはヒドロキシル残基、あるいは１〜８個の炭素原子を含む、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換されたアルキルカルボキサミド、チオハロアルコキシ、アルキルスルホン、オキシム、Ｏ−置換されたオキシム、ジアルキルカルボキサミドもしくは置換されたジアルキルカルボキサミド残基から独立して選択される。
【０１０４】
Ｒ３０、Ｒ３１、またはＲ３２の少なくとも１個が水素ではない化合物もまた、開示される。
【０１０５】
Ａｒが以下：
【０１０６】
【化２１】
2004523571.tif 000012
の式を有する処理された分子である化合物もまた開示され、
ここで、Ｒ３０は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、チオハロアルコキシ、またはアルキルスルホンから選択される。
【０１０７】
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２４がアルキルまたは置換されたアルキルであり；−−−−−が結合の存在を表し；そしてＲ２２がヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ残基である化合物が、開示される。
【０１０８】
この開示された化合物は、一種以上の開示されたオキシム化合物を含み、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞分化をを調節するための哺乳動物における投与のための薬学的組成物に適している。この化合物はまた、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群もしくはＸ症候群、２型糖尿病、非調節細胞増殖、または癌（例えば、癌腫、リンパ腫、白血病、または肉腫）を処置し得、ここで、この癌は、ホジキン病、骨髄性白血病、多発性嚢胞腎疾患、膀胱癌、脳癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌骨髄腫、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｌａｓｔｏｍａ）／グリア芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、頸部癌、胸部癌、上皮癌、および白血病である。炎症性疾患の処置のためにまた使用され得る哺乳動物における投与のための化合物が開示され、ここで、炎症性疾患は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病、肺線維症、または炎症性腸疾患である。
【０１０９】
脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞分化を調節する方法が開示され、この方法は、このような調節を必要とするとして診断された哺乳動物に本明細書中に開示される薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、この哺乳動物は、例えば、ヒトである。この哺乳動物が２型糖尿病を有するとして診断される方法が開示される。
【０１１０】
非調節細胞性増殖の疾患のための処置の方法がまた開示され、この方法は、非調節増殖の疾患を有するとして診断される哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、例えば、この哺乳動物はヒトであり、そしてここで例えば、この哺乳動物は、炎症性疾患を有するとして診断される。
【０１１１】
（４．薬学的組成物）
本発明の分子を含む薬学的組成物もまた、提供される。薬学的組成物は、当該分野において周知である。この薬学的組成物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および関連障害からなる群から選択される疾患を処置し得る。本発明の組成物は、ＫＫＡｙマウスにおける血液グルコースレベルを減少し得、そしてトリグリセリドレベルを低減し得る。
【０１１２】
（Ｂ．方法）
（１．処置）
本発明は、ＲＸＲレセプターを活性化する分子を投与する工程を包含する、疾患を処置する方法を提供し、ここで、この分子は、ＲＸＲレセプターに結合するＲＸＲ結合部分を含み、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と接触する残基と接触するサイドポケットを含む。この疾患は、１型糖尿病、２型糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および関連疾患からなる群から選択され得る。
【０１１３】
（２．スクリーニング）
本発明はまた、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と相互作用するＲＸＲリガンドである組成物を選択するための方法を提供し、この方法は、１）分子のライブラリーをＲＸＲレセプターと相互作用させる工程、２）予備決定されたレベルでＲＸＲレセプターと相互作用しない分子を除去する工程、３）ＲＸＲレセプターのサイドポケット１と相互作用する分子を収集する工程、を包含する。
【０１１４】
１型糖尿病、２型糖尿病、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の処置のための化合物を選択するための方法がまた提供され、この方法は、ＲＸＲレセプターのサイドポケット１に接触するように分子を設計する工程を包含する。この分子は、ＲＸＲのサイドポケット１と４つ以上の接点（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０）を有するように設計され得る。
【０１１５】
良好な分子モデリングプロファイルを示し、２型糖尿病および他の疾患の処置に有用にし得る予測できない特性を有する、ＲＸＲリガンドのサブグループのための候補となる化合物は、以下のインビトロおよびインビボ生物学的スクリーンおよび試験モデルにおいて、後に試験され得る。
【０１１６】
ａ）脂肪細胞分化アッセイ：
インビボで化合物を試験する前に、それらは、Ｚｈａｎｇら（１９９６）Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−γＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉａｄｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１０：１４５７−１４５６（本明細書中で参考として援用される）のプロトコルに基づいて、インビトロ脂肪細胞分化アッセイを通して実行され得る。簡潔に言えば、マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞は、抗生物質を補充した１０％ウシ血清を含む培養培地において増殖される。コンフルーエンスに達して二日後、細胞は、抗生物質を補充し、１０％ＣＯ２に維持された１０％ウシ胎児血清を含む培地に溶解された異なる濃度の選択された化合物を用いて処置される。この試験化合物は、２〜３日毎に取り換えられる。分化は、トリグリセリド（ＩＮＦＩＮＩＴＹ）試薬（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して、細胞中の脂質含量によって処置の７日後に評価される。もし、試験化合物が１０−７Ｍで有意な活性を示し、その活性が１０−７Ｍで化合物１の活性の１／５以上である場合、その化合物は、インビボで試験するのに適しているとみなされる。
【０１１７】
ｂ）ＲＸＲアゴニスト／活性因子
ＲＸＲアゴニストは、その結合ポケットに結合することによってＲＸＲと相互作用する際に、ＲＸＲレセプターを活性化する。この活性化は、リガンド結合ポケットの一部と相互作用する一方で、アゴニストがまたサイドポケット１と相互作用するかどうかに依存し得ない。アゴニストによるＲＸＲの活性化（しばしば、転写性活性化とも呼ばれる）は、多くの通常使用されるアッセイによって測定され得、ここで、ＲＸＲリガンド結合ポケットと相互作用するアゴニストリガンドの効果は、細胞における遺伝子の転写を刺激または誘導することである。１つの特定の実施形態において、一過性トランスフェクション実験（Ｚｈａｎｇら（１９９６）Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−γＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｎｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉａｄｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１０：１４５７−１４５６によって本質的に記載される）が使用され得る。これらの場合において、完全長ＲＸＲタンパク質は、生細胞において発現される。あるいは、別のＤＮＡ結合ドメインの一部およびヒトＲＸＲαレセプターのリガンド結合部分を含むハイブリッドタンパク質は、完全長ＲＸＲタンパク質の代わりに、生細胞において発現され得る。このようなハイブリッドタンパク質は、同じ生細胞に導入された特異的なレポーター遺伝子に結合し得、そして活性化し得、このようなレポーター遺伝子の活性化が測定される。本明細書中に記載されるアッセイは、今日、分子生物学実験の当業者に非常に一般的に使用される。一過性トランスフェクションアッセイは、しばしば、リガンド結合アッセイの代わりに使用され、ＲＸＲタンパク質に対するＲＸＲアゴニストリガンドの親和性を測定または評価するのに役立ち得る。有効量５０（ＥＤ５０、ＥＣ５０とも呼ばれる）は、生細胞におけるレポーター遺伝子の最大活性化の半分を導くのに必要なリガンドの濃度である。１０−６Ｍにおいて９−シスレテノン酸（ｒｅｔｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）の活性の６０％を示す化合物は、ＲＸＲ活性因子／アゴニストと考えられ得る。アゴニスト９−シスレチノイン酸の７０％、８０％、９０％を示す化合物もまた、提供される。
【０１１８】
ｃ）ＫＫＡｙにおける効力試験
選択された分子の抗糖尿病活性は、ＫＫＡｙマウス（２型糖尿病の動物モデル）において実証され得る（Ｉｗａｔｓｕｋａら、１９７０  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＫＫ  Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５、中に詳細に記載される（本明細書中に参考として援用される））。要するに、成体糖尿病ＫＫＡｙマウスは、決まった１２時間−１２時間の人工的な明−暗サイクル中に保管され、そして、標準的なげっ歯類の食餌で維持される。処置を開始する前に、これらの動物を全ては、尾静脈から出血させられ、そして、グルコースおよびトリグリセリドの血清レベルは、２連で測定される。次いで、動物は、同等の平均トリグリセリドレベルを有する異なる処置分に分類される。これらの動物は、ゴマ油中に懸濁された３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる単回１日経口用量（３ｍｌ／ｋｇ〜５ｍｌ／ｋｇの用量容積）の試験化合物で処置する。処置の１週間後、動物は、尾静脈から出血させられ、そして、血清のグルコースおよびトリグリセリドが、２連で測定される。グルコースを低下させる際に効力を示し、そして、トリグリセリドを増加させない化合物、または、好ましくは、重篤な高トリグリセリド血症モデルにおいてグルコースレベルおよびトリグリセリドレベルの両方を低下させる化合物が、さらなるインビボスクリーニングにおいて好ましく試験される。
【０１１９】
ｄ）野生型マウスにおける毒性
試験化合物は、糖尿病マウスの１０〜１００倍の有効用量で、野生型マウスにおいて試験される。代表的には、成体雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスは、決まった１２時間−１２時間の人工的な明−暗サイクルで保管され、そして、標準的なげっ歯類食餌で維持される。この動物は、実施例中にも記載されるように、ゴマ油中に懸濁された単回１日経口用量（５ｍｌ／ｋｇの用量容積）の試験化合物で処置される。約２週間後、この動物は、尾静脈から出血させられ、次いで、二酸化炭素窒息による屠殺後に検死される。いくつかの血清生化学的パラメータが測定される。特別な重要性は、ビヒクル処置されたコントロール動物と比較して、血清トリグリセリドに対する選択された化合物が有する効果である。この化合物が、ＫＫＡｙ中のグルコースレベルを減少させる多様な濃度で使用される場合でさえ、トリグリセリドレベルを増加させない場合、この化合物は、手順に従うさらなる薬物開発、ならびに、前臨床および臨床の研究におけるこのような薬物候補のために代表的に使用される試験において、好ましく探求される。
【０１２０】
（Ｃ．実施例）
本明細書中に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法がどのように作製され、そして評価されるかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために、以下の実施例を提案し、そして、この実施例は、本発明の単なる模範であることが意図され、そして、本発明者らが、本発明と見なすものの範囲を限定することを意図されない。数（例えば、量、温度など）に関する正確度を確実にするために、試みがなされるが、いくつかの誤差および偏差は考慮に入れられるべきである。その他に示さない限り、部は重量部であり、温度は、℃であるか、外界温度であり、そして、圧力は、大気圧か、または大気圧付近である。
【０１２１】
（１．実施例１：コンピューターモデル化）
疾患（例えば、２型糖尿病、高コレステロール血症、骨硬化症および他の疾患）の処置に有用な予想外の特性を有する環式誘導体のサブクラスについての候補と見なされる化合物の必要条件は、これらの化合物が、特定の窩と相互作用し得るということであり、この窩は、以下により記載されるようなヒトＲＸＲαのリガンド結合ポケットにおけるサイドポケット１として本明細書中に記載される：Ｅｇｅａら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２０００  Ｊｕｎ  １；１９（１１）：２５９２〜６０１（本明細書中に参考として援用されるか、またはＰＤＢデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｂ．ｏｒｇ）中で見出される）。この化合物がサイドポケット１と相互作用するか否かを決定するために、コンピューターモデル化を使用して、推定リガンドを、タンパク質ＲＸＲの三次元構造にドッキングする。これは、以下によって達成される。１：タンパク質を含む原子の中心を特定化するｘ座標、ｙ座標およびｚ座標のセットとして、このタンパク質の三次元座標を表す。２：推定リガンドについての原子式により特定化されるような結合長および原子半径と一致する、三次元構造中のリガンドのついての配置を生成することによって、推定リガンドについての開始構造を表す。３．環構造の一部でない単一結合を含むようなリガンドおよびＲＸＲタンパク質内のねじれ結合を同定する。４．リガンド内のねじれ結合を同時に回転するか、またはリガンドおよびＲＸＲタンパク質の両方内のねじれ結合を同時に回転する間に、このタンパク質に関してリガンドを動かし、そして方向付けする（ここで、このタンパク質のＣＡ原子が固定される）。５．リガンドとタンパク質のファンデルワールスおよび静電気的相互作用からの寄与を含むスコアリング機能を使用して、ＲＸＲの囲まれたポケットへのリガンドの最適な適合を見出す。６．いったん最適なドッキングされた配置を取得すると、このリガンドを評価し、以下の実施例２に記載される接触基準（ｃｏｎｔａｃｔ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）を使用して、その最適なドッキングされた構造が、サイドポケット１と相互作用するか否かを決定する。
【０１２２】
（２．実施例２：化合物とサイドポケット１との相互作用、および疾患の処置に有用なＲＸＲリガンドの選択されたサブクラスに属するための候補の評価）
サイドポケット１を、決定されているヒトＲＸＲαタンパク質の結晶構造のタンパク質座標を使用して規定し、そして、このサイドポケット１は、実施例１中にさらに記載されるようなＰｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａｂａｎｋにおいて１ＦＢＹ下に置かれている。詳細には、サイドポケット１を形成する１ＦＢＹのタンパク質座標の一部であり、より詳細には、アミノ酸Ｔｒｐ  Ａ３０５、Ａｓｎ  Ａ３０６、Ｉｌｅ  Ａ３１０、Ｃｙｓ  Ａ４３２、Ｇｌｙ  Ａ４２９、Ｌｅｕ  Ａ４３６およびＬｅｕ  Ａ４３３の原子である。ここで、アミノ酸を、アミノ酸型を特定化するために三文字アミノ酸コードを使用して特定化する一方、このアミノ酸配列および配列の番号付けスキームは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａｂａｎｋからの結晶構造１ＦＢＹにおいて報告されたとおりである。プレフィックスＡは、１ＦＢＹからのＡポリペプチド鎖を使用することを特定化する。サイドポケット１に並ぶ特定の原子は、「Ｃａｖｉｔｙ  １  Ｌｉｓｔ」（Ｃ１Ｌ）を含む。Ｃ１Ｌは、Ｔｒｐ  Ａ３０５：ＣＥ３，ＣＺ３，ＣＨ２；Ａｓｎ  Ａ３０６：Ｃ，ＣＡ，ＣＢ，Ｏ；Ｉｌｅ  Ａ３１０：ＣＤ１；Ｃｙｓ  Ａ４３２：Ｃ，ＣＢ，Ｏ；Ｌｅｕ  Ａ４３６：ＣＤ１；Ｇｌｙ  Ａ４２９：Ｏ，Ｃ，ＣＡおよびＬｅｕ  Ａ４３３：Ｎ，ＣＡ，ＣＤ２からなり、ここで、個々の原子名は、１ＦＢＹ中で定義され、そして、ギリシア文字で置換された大文字ローマ字を有するアミノ酸について、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ命名の慣習に合わせられる。ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（１９７０）。Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｂｏｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，５２，１−１７。これらの原子により形成されたサイドポケット１を、図１〜図５中に図解する。図１は、ＲＸＲの全体の活性部位のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面を示し、１アミノ酸Ａｒｇ  Ａ３１６を参考として示す。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ表面を、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（１９７０）中に記載されるように生成する。Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｂｏｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，５２，１−１７。図２は、サイドポケット１を含むＲＸＲのリガンドポケットの部分を、９−ｃｉｓ−ＲＡのＣ１９（ＲＸＲの天然のリガンド（１ＦＢＹ中のように番号付ける））を参照して、示す。９−ｃｉｓ−ＲＡはＲＸＲリガンドポケットの主要な部分（サイドポケット１）を占める一方、サイドポケット１は、結晶構造中に、Ｃ１９に隣接する占有されないスペースを含む。図３は、サイドポケット１に並ぶアミノ酸を示す；図４は、ＲＸＲリガンドポケット部位におけるネイティブリガンド９−ｃｉｓ−ＲＡを用いた同じ図を示す。図５は、ＲＸＲリガンドポケットにおける化合物１を用いた同じ図を示す。化合物１は、サイドポケット１接触残基を有することに注意されたい。
【０１２３】
サイドポケット１をなす原子の座標は、ＲＸＲの任意の他の構造（サイドポケット１の構造を含む）の座標を使用して、取得され得ることが理解される。
【０１２４】
図６は、図３に示されるアミノ酸からの特定の原子を標識し、これらのアミノ酸は、サイドポケット１のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面に近い。この図において、接続される原子がどこで選択されても、これらは、原子に接続する線として示される。単離された原子がどこで選択されても、これらの原子、×印によって表す。名前と原子の関連が必要な場合、アミノ酸名から個々の原子を指すために、矢印を与える（例えば、Ｌｅｕ  Ａ４３６において）。特定のアミノ酸のリストは、Ｃ１Ｌのリストである。
【０１２５】
実施例１中に記載するように、候補化合物を評価する場合、最初に、記載の手順を使用してタンパク質構造にドッキングする。次いで、ドッキングした化合物を、これらの化合物がサイドポケット１と定義したスペースに入るか否かに基づいて、特有のＲＸＲリガンドサブクラスのための候補として選択する。これを、リガンド原子とＣ１Ｌ中の原子との間の接触の数−ＮＣＣＬとして定義される−を評価することで、決定し得る。ＮＣＣＬを、以下のように算定する。各ドッキングされたリガンドについて、「Ｓｉｄｅ  Ｐｏｃｋｅｔ１  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｉｓｔ」（ＳＰＣＬ）を初期化し、０項を含ませる。ドッキングしたリガンドの各非水素原子について、Ｃ１Ｌ中の全ての原子を試験する。リガンドのサイドポケット接触残基の原子の中心と、Ｃ１Ｌの原子の中心との間の距離が、４．０Åより小さい場合、Ｃ１Ｌからの原子をＳＰＣＬに加える。ドッキングされたリガンドの全ての原子を試験した場合、ＳＰＣＬに加えた原子の数（ＮＣＣＬ）を算定する。ドッキングされたリガンドは、ＣＣＬリストに加えられる原子のＮＣＣＬが４よりも多いか、または等しい場合、特有のＲＸＲサブクラス候補と見なされ、これは、ドッキングされたリガンドがサイドポケット１を貫通し、そして、それを含むアミノ酸と相互作用することを示す。化合物１（図５および図７を参照のこと）および化合物３は、この必要性を満足し、そして、特別なＲＸＲリガンドサブクラスに属する。化合物２（図８を参照のこと）および化合物４（図９を参照のこと）は、これらの必要性を満たさない。
【０１２６】
【数１】
2004523571.tif 000013
（３．実施例３．脂肪細胞分化活性の測定）
前脂肪細胞が脂肪細胞に分化することを誘導するような化合物の能力は、その抗糖尿病活性の指標である。これは、インビトロアッセイでサンプルにおける多くの化合物のスクリーニングを可能にし、従って、インビボで全ての化合物を試験するという負担を回避する。脂肪細胞分化アッセイは、以下のプロトコルに基づく：Ｚｈａｎｇら、（１９９６）Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−γ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉａｄｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１０：１４５７−１４５６（少なくとも、脂肪細胞分化アッセイに関連する材料について、本明細書中に参考として援用される）。マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、抗生物質を補充した１０％の子ウシ血清を含む培養培地中で増殖させる。コンフルーエンスに達した２日後、細胞を、抗生物質を補充した１０％子ウシ血清を含む培地中に異なる濃度で溶解した、選択した化合物で処置し、そして、１０％ＣＯ２で維持する。試験化合物を、２日〜３日で交換する。分化を、Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ（ＩＮＦＩＮＩＴＹ）試薬（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、細胞中の脂質含量によって、処置の７日後に評価する（図１５を参照のこと）。
【０１２７】
（４．実施例４：ＲＸＲ活性化）
化合物用量のコンピューターモデル化／設計がＲＸＲアクチベーターまたはＲＸＲアゴニスト（すなわち、ＲＸＲ活性化または転写活性化を導く化合物）を生じることを確認するために、通常使用されるアッセイを適用し得、ここで、アゴニストまたはアクチベーター（ＲＸＲリガンド結合ポケットと相互作用する）の効果は、細胞中の遺伝子の転写を刺激するか、または誘導することである。１つの特定の実施形態において、一過性のトランスフェクション実験（基本的にＺｈａｎｇら（１９９６）Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−γ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉａｄｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１０：１４５７−１４５６によって記載されるように）を使用し得る。これらの場合、全長ＲＸＲタンパク質を、生きている細胞中で発現させる。あるいは、別のＤＮＡ結合ドメインの一部およびヒトＲＸＲαレセプターのリガンド結合部分を含むハイブリッドタンパク質を、全長ＲＸＲタンパク質の代わりに、生きている細胞中で発現させ得る。このようなハイブリッドタンパク質は、同じ生きている細胞中に導入された特定のレポーター遺伝子に結合し得、そしてこの遺伝子を活性化して、そして、このようなレポーター遺伝子の活性化を測定する（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．＆Ｐｅｒｒｉｍｏｎ，１９９３、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８：４０１−４１５；Ｍｏｙａ−Ｃａｍａｒｅｎａ，Ｓ．Ｙ．ら、１９９９，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４０：１４２６：１４３３；Ｙｉ，Ｙ．Ｗ．ら、２０００，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７２：１９３−１９８（各々は、少なくとも、レポーターアッセイに関連する材料について、本明細書中で参考として援用される））。これらのアッセイは、標的へのリガンドの結合を測定するだけでなく（これはまた、インビトロ結合アッセイにより測定され得る）、化合物のアゴニスト活性またはアクチベーター活性をも測定する。このようなアッセイにおいて、新規な化合物を、化合物１、またはＲＸＲの天然のアゴニスト（：９−ｃｉｓレチノイン酸）のような標準的なアクチベーターと比較する（実施例７を参照のこと）。例えば、所定の濃度で、９−ｃｉｓレチノイン酸の少なくとも６０％の活性を示す全ての化合物は、有用なアクチベーターとみなされ得る。
【０１２８】
（５．実施例５：選択されたサブクラスのＲＸＲリガンドの抗糖尿病活性の測定）
選択されたサブクラスのＲＸＲリガンドの抗糖尿病活性を、ＫＫＡｙマウス（２型糖尿病の動物モデル）において実証し得る（Ｉｗａｔｓｕｋａら、１９７０  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＫＫ  Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５中に詳細に記載される（本明細書中に参考として援用される））。この実施例において、化合物１（ＲＸＲリガンドの新規なサブクラスに属する）を、ＫＫＡｙマウスの処置において、化合物２のような代表的なＲＸＲリガンドと比較する。
【０１２９】
この研究について、成体糖尿病ＫＫＡｙマウスを、決められた１２時間−１２時間の人工的な明−暗サイクルに保管し、そして、標準的なげっ歯類の食餌で維持した。処置を開始する前に、全ての動物を、尾静脈から出血させ、そして、グルコースおよびトリグリセリドの血清レベルを２連で測定した。次いで、これらの動物を、同等の平均トリグリセリドレベルを有する異なる処置群に分類する。これらの動物を、ゴマ油中に懸濁した試験化合物の単回１日経口用量（３ｍｌ／ｋｇの用量容積）で処置する。
【０１３０】
化合物１は、ビヒクルで処置したコントロールマウスと比べると、処置の１週間および２週間後に、グルコースレベルおよびトリグリセリドレベルの両方で、統計学的に有意な減少を示す（化合物７に関するデータについては、図１６および図１７を参照のこと）。対照的に、化合物２（ここで使用される濃度では、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス中のグルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを減少することが知られている）は、ビヒクルで処置したコントロールと比較して、処置の２週間後のＫＫＡｙマウスにおいて、グルコースレベルを減少せず、そして、トリグリセリドレベルを有意に増大させた（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ＬＳＤ試験；図１０、図１１）。
【０１３１】
（６．実施例６：ＲＸＲリガンドの選択されたサブクラスの、マウス中のトリグリセリドレベルに対する効果の測定）
異なるクラスのＲＸＲ化合物は、野生型マウスに対して異なる効果を有する。この文書は、これらの分子の血清トリグリセリドレベルへの効果に関する。この例において、ＲＸＲリガンドの選択されたサブクラスに属する化合物１は、野生型ＢＡＬＢ／ｃマウスの処置において、化合物２のような典型的なＲＸＲリガンドと比較される。
【０１３２】
これらの研究について、成体雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１２時間−１２時間の一定の人工明暗サイクル中に収容し、標準的な齧歯類の飼料で飼育した。この動物を、ゴマ油中に懸濁された試験化合物の、単回の１日経口用量（５ｍｌ／ｋｇの用量）で処置した。
【０１３３】
１０日間の、１０ｍｇ／ｋｇ／日および３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１での処置（糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいてグルコースを低下する用量の、約３０倍〜１００倍強に相当する）によって、ビヒクルで処置されたコントロールと比べて、トリグリセリドレベルは変化されない（図１２）。対照的に、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、そのグルコース低減有効量を同じように超えて使用される場合、化合物２での処置によって、ビヒクルで処置されたコントロールと比べて、血清トリグリセリドレベルの、統計的に有意な用量依存性増加が引き起こされる（ＡＮＯＶＡ，フィッシャーのＬＳＤ試験＊＊ｐ≦０．０１；図１３）。
【０１３４】
（７．実施例７  本明細書中に開示されるようにモデル化される化合物）
化合物番号は、図１４中に示される化合物をいう。
【０１３５】
【表２】
2004523571.tif 000014
１実施例２に記載されるような、残基に接触するサイドポケットとサイドポケット１との間の接触の数。
２実施例４に記載されるような、等濃度での９−シス−ＲＡと比較した、１μＭで使用する場合の試験化合物によるＲＸＲレセプターの活性化。
３実施例３に記載されるような、等濃度で投与する場合の化合物１と比較した、０．１μＭで投与する場合の、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する化合物の能力。
４実施例５に記載されるような、トリグリセリドの増加を伴わない、より低いグルコースが、有効であると考えられる、唯一の化合物。
【０１３６】
（８．実施例８：３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン）
【０１３７】
【化２２】
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トルエン（５ｍＬ）、ピペリジン（３８μＬ）、酢酸（３８μＬ）、３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．５１５ｇ，１．２７１ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１６４ｇ，１．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、得られた結晶性化合物を濾過し、次いで、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化した。この白色固体を、高真空化で乾燥し、０．３０７ｇ（４８％）の３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（ｍｐ  ２２４℃）を得た。
【０１３８】
【化２３】
2004523571.tif 000016
この中間体、３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のように作製した：
（ａ）３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド）
トルエン（６．５ｍＬ）、エタノール（１．３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−ｌ−フェニルボロン酸（０．５９ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−Ｏ−メチルオキシム（０．６２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５８１ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン下で、一晩、加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）、０．５２ｇの３−［（１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）−Ｏ−メチルオキシム］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（６１％）を得た。
【０１３９】
【化２４】
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（ｂ）３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸）
アルゴンの雰囲気下で−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ，２．５Ｍ，３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁物を、５分間攪拌し、トリイソプロピルボラート（１５．９ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジで滴下した。この混合物を−５０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで暖め、室温で一晩攪拌した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと、この反応混合液に加えた。３時間後、この混合液を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を１度酢酸エチルで抽出し、この２つの有機層を合わせた。得られた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）した。この混合物を、濾過し、エバポレートし、残渣をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁物を、濾過し、そして、白色固体を高真空下で乾燥し、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（５６％）を得た。
【０１４０】
【化２５】
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（ｃ）２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソラン）
トルエン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（ｒｅｆ，２０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ，１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩、加熱還流し、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ器具を使用して、水を除去した。この溶液を、室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）した。残渣をシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソラン（６６％）を得た。
【０１４１】
【化２６】
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（ｄ）７−ブロモ−１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−Ｏ−メチルオキシム）
エタノール（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（０．６３８ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９３ｍＬ，１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートし、黄色油として、１．１３ｇの７−ブロモ−１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−Ｏ−メチルオキシムを得（定量的）、さらなる精製をせずに、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（工程ａ）において使用した。
【０１４２】
【化２７】
2004523571.tif 000020
（ｅ）７−ブロモ−ｌ−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４０．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、アルゴン下、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（５６ｇ，４２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、勢いよく攪拌しながら滴下した。次いで、臭素（１３ｍＬ，２５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、１．５時間攪拌し、次いで、濃塩酸（６Ｎ，３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）した。残渣をシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン中５〜８％の酢酸エチル）、３２．２ｇの７−ブロモ−１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６４％）を得た。
【０１４３】
【化２８】
2004523571.tif 000021
（ｆ）１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
酢酸（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の酸化クロム（ＶＩ）（８６ｇ，０．８６１ｍｏｌ）溶液を、酢酸（７０ｍＬ）中の１，１，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの攪拌溶液に滴下し、この反応混合液を、２．５時間室温で攪拌した。イソプロパノール（５ｍＬ）を加え、その全体を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中に溶解し、セライトを通して濾過した。この有機物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、４０．３ｇの１−オキソ−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得、さらなる精製をせずに、臭素化（工程ｅ）で使用した。
【０１４４】
【化２９】
2004523571.tif 000022
（ｇ）１，１，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メチル−５−（ｐ−トリル）−３−ペンタノール（７４ｇ，０．３８５ｍｏｌ）溶液を、ポリリン酸（５７０ｇ）と混合し、この反応混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、氷／水をゆっくりと加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、６７ｇの１，１，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得、さらなる精製をせずに、次の段階（工程ｆ）で使用した。
【０１４５】
【化３０】
2004523571.tif 000023
（ｈ）２−メチル−５−ｐ−トリル−３−ペンタノール）
メタノール（３５ｍＬ）中のトランス−４−メチル−１−ｐ−トリル−１−ペンテン−３−オール（４３．２ｇ，０．２２７ｍｏｌ）の溶液に、微量薬匙２杯の活性炭素上のパラジウム（１０％）を加え、そして、この反応混合物を４０ｐｓｉで一晩水素化した。この溶液を、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、そしてエバポレートし、無色油として４０ｇの２−メチル−５−（ｐ−トリル）−３−ペンタノールを得、さらなる精製をせずに、次の段階（工程ｇ）で使用した。
【０１４６】
【化３１】
2004523571.tif 000024
（（１）トランス−４−メチル−１（ｐ−トリル）−１−ペンテン−３−オール）
メタノール（４００ｍＬ）中の４−メチル−１−ｐ−トリル−ペント−１−エン−３−オン（７７．０ｇ，０．４１ｍｏｌ）溶液に、アルゴン下で、水素化ホウ素ナトリウム（３１ｇ，０．８２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を、室温で一晩、攪拌し、メタノール（２００ｍＬ）をエバポレートした。この溶液を、塩酸（２Ｎ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、８０．４ｇのトランス−４−メチル−１（ｐ−トリル）−１−ペンテン−３−オールを得、さらなる精製をせずに、次の段階（工程ｈ）で使用した。
【０１４７】
【化３２】
2004523571.tif 000025
（（２）トランス−４−メチル−１−ｐ−トリル−ペント−１−エン−３−オン）
エタノール（４ｍＬ）中のｐ−トルアルデヒド（１ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブタノン（１．８１ｍＬ，１６．９６ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（０．２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）溶液を、混合し、この反応混合物を１時間、加熱還流した。冷却後、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、１．４３ｇのトランス−４−メチル−１−ｐ−トリル−ペント−１−エン−３−オン（９０％）を得、さらなる精製をせずに、次の段階（工程ｉ）で使用した。
【０１４８】
【化３３】
2004523571.tif 000026
（９．実施例９：２−（３−［３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル］−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［１，２，４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン）
【０１４９】
【化３４】
2004523571.tif 000027
１０℃に冷却されたＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（ヒドロキシオキシム）（０．７４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）混合物中に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（０．１５３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で３０分間攪拌し、この反応を、１ＮのＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ＝２０：１〜１０：１）、無色油として、０．２８ｇの２−（３−［３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル］−４−トリフルオロメトキシベンジル）−［１，２，４］−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを得た。
【０１５０】
【化３５】
2004523571.tif 000028
中間体、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（ヒドロキシオキシム）を以下のように調製した：
（ａ）３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（ヒドロキシオキシム））
１０ｍＬのＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）中の３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．７８１ｇ，２．００ｍｍｏｌ）および微量のメチルオレンジの溶液に、室温でヒドロキシアミン塩酸塩（０．１７４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。この混合物を、６Ｎ  ＫＯＨでｐＨ＝９に調整し、さらなるＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）を加えた。得られた一様の溶液に、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、この混合物がルビー色に変化するまで、ＭｅＯＨ中２．０ＮのＨＣｌを加えた。反応過程の間、色を維持するために、さらなる酸を加えた。２２時間後、減圧下で有機物を除去し、得られた水溶液を、２Ｎ  ＫＯＨでｐＨ＝１２に調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして得られた白色固体を高真空下で乾燥し、０．７４ｇの３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（ヒドロキシオキシム）を得た。さらなる精製をせずに使用した。
【０１５１】
（ｂ）３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド）
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（１１ｇ，４４．６８ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（１０．２８ｇ，７４．４ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。この溶液を、アルゴンで４０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加え、この混合物を、２２時間アルゴン下で加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフにかけ（シリカ：７０−２３０メッシュ、６０Ａ、４００ｇ、溶出液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）、４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，７−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（１１．１ｇ，７６％）を得た。
【０１５２】
【化３６】
2004523571.tif 000029
（ｃ）３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の混合物中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２１５ｇ、１．１３ｍｏｌ）溶液に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（４０２ｇ、２．２６ｍｏｌ）を、同じ量ずつ７時間かけて添加した。この反応混合物を、室温で４日間攪拌し、氷水中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）で２時間処理した。この層を分離し、そして有機層をさらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、ヘキサンを用いて粉砕し、そして濾過した。溶媒のエバポレート後、残渣を希釈して、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１９０．２ｇ、８１℃、１．０ｍｍ／Ｈｇ、６２％）を得た。
【０１５３】
（１０．実施例１０：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、表２において「化合物８」と称され得る））
【０１５４】
【化３７】
2004523571.tif 000030
３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）後、収率５６％。
【０１５５】
【化３８】
2004523571.tif 000031
中間体３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを、以下のように調製した：
（ａ）３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド）
トルエン（８０ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（以下の実施例ｆ）（８．２ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．６ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、実施例ｂ）および炭酸カリウム（８ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）の混合物、エタノール（１６ｍＬ）ならびに水（１２ｍＬ）を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をアルゴン下で４８時間灌流で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して、６．６６ｇの３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（５７％）。
【０１５６】
【化３９】
2004523571.tif 000032
（（１）７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の粉末水酸化カリウム（３．３５ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｃ）（８．０ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、その直後にヨウ化エチル（１２ｍＬ、１４９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間０℃に維持し、次いでゆっくりと室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、８．８ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得て、鈴木カップリング（工程ａ）において、さらなる精製なしに使用した。
【０１５７】
【化４０】
2004523571.tif 000033
（（２）７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド（７０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ、実施例ｄ）の溶液に、９０℃で、アルゴン下で激しく攪拌しながら一部ずつ塩化アルミニウム（５２．３ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって添加した。この反応混合物を１１０〜１２０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を慎重に添加した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、４６ｇの７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。母液を、さらにシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）にかけて、さらに６．２ｇの生成物を得た（７５％）。
【０１５８】
【化４１】
2004523571.tif 000034
（（３）３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド）
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５０ｇ、０．２６９ｍｏｌ、実施例ｅ）、１０％ＮａＯＨ（２７０ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）の二相性混合物に、２時間かけて、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（３６ｍＬ、０．３２２ｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。白色固体をヘキサンで粉砕し、そして収集して７０ｇ（９７％）の３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。
【０１５９】
【化４２】
2004523571.tif 000035
（（４）３−ブロモ−４−メチルアニリン）
酢酸エチル（３３０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）中２−ブロモ−４−ニトロトルエン（５０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を炭酸カリウムでｐＨ＝７まで処理し、そしてセライトで濾過した。濾液を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、４２．７１ｇ（１００％）の３−ブロモ−４−メチルアニリンを得た。
【０１６０】
【化４３】
2004523571.tif 000036
（（５）３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸）
−７８℃に冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、以下の実施例ｇ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ、２．５Ｍ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた懸濁物を５分間攪拌し、そしてトリイソプロピルボレート（１５．９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下して添加した。この混合物を−５０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を、この反応混合物にゆっくりと添加した。３時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出し、そして２つの有機層を合わせた。得られた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして残渣をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁物を濾過し、そして白色固体を高減圧下で乾燥して、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（５６％）を得た。
【０１６１】
【化４４】
2004523571.tif 000037
（（６）２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン）
トルエン（２００ｍＬ）中３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩灌流で加熱し、そしてＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を使用して水を除去した。この溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルで精製して（溶離剤：ヘキサン中１０％酢酸エチル）、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソラン（６６％）を得た。
【０１６２】
【化４５】
2004523571.tif 000038
（１１．実施例１１：５−［４−ジメチルアミノ−３−（８−メトキシイミノ−３，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０１６３】
【化４６】
2004523571.tif 000039
実施例１と類似の様式で調製。
【０１６４】
【化４７】
2004523571.tif 000040
（１２．実施例１２：５−［４−クロロ−３−（８−メトキシイミノ−３，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）
【０１６５】
【化４８】
2004523571.tif 000041
実施例１と類似の様式で調製。
【０１６６】
【化４９】
2004523571.tif 000042
（Ｄ．参考文献）
Ｉｗａｔｓｕｋａ  Ｈ．、Ｓｈｉｎｏ  Ａ．およびＳｕｚｕｏｋｉ  Ｚ．（１９７０）Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＫＫ  Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５．
（Ｅ．配列）
配列番号１  ＲＸＲα
配列番号２  ＲＸＲβ
配列番号３  ＲＸＲγ。
【０１６７】
本明細書中に組込まれ、そして本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明と共に例示し、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】図１は、ＲＸＲの活性部位全体のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面を示し、１つのアミノ酸Ａｒｇ  Ａ３１６を参照のために示す。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ表面は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（１９７０）．Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｂｏｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５２，１−１７に記載されるように生成される。
【図２】図２は、ＲＸＲの天然のリガンドである９−ｃｉｓ−ＲＡのＣ１９を参照して、サイドポケット１を含むＲＸＲリガンドポケットの部分を示す（１ＦＢＹとして番号付け）。９−ｃｉｓ−ＲＡは、ＲＸＲリガンドポケットの主要な部分を占有するが、サイドポケット１は、Ｃ１９に隣接した結晶構造において占有されていない空間を含む。
【図３】図３は、サイドポケット１に並ぶアミノ酸を示す。
【図４】図４は、ＲＸＲリガンドポケット部位にネイティブなリガンド９−ｃｉｓ−ＲＡを用いた、図３と同じ図を示す。
【図５】図５は、ＲＸＲリガンドポケット中に化合物１を用いた、図３と同じ図を示す。化合物１はサイドポケット１接触残基を有することに留意すること。
【図６】図６は、サイドポケット１のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面に近接した、図３に示されるアミノ酸からの特定の原子の標識を示す。この図において、接続された原子が選択される場合はいつも、これらは、原子を接続する線として示される。単離された原子が選択される場合はいつも、星印は、これらの原子を示す。名前と原子との関連が必要とされる場合、アミノ酸の名前から個々の原子へと指し示す矢印が提供される（例えば、Ｌｅｕ  Ａ４３６）。特定の原子の列挙は、Ｃ１Ｌのものである。
【図７】図７は、サイドポケット１のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面に対する化合物１の位置を示す。化合物１はサイドポケット１接触残基を有することに留意すること。
【図８】図８は、サイドポケット１のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面に対する化合物２の位置を示す。
【図９】図９は、サイドポケット１のＣｏｎｎｏｌｌｙ表面に対する化合物４の位置を示す。
【図１０】図１０は、成体糖尿病ＫＫＡｙマウスを固定した１２時間−１２時間の人工明暗サイクルで飼育し、そして標準的なげっ歯類食餌で維持したものを示す。処置を開始する前に、全ての動物を尾静脈から採血し、そして血清グルコースレベルおよび血清トリグリセリドレベルを２連で測定する。次いで、動物を、等しい平均トリグリセリドレベルで異なる処置群に分類する。動物を、ゴマ油中に懸濁した試験化合物の単回経口日用量（３ｍｌ／ｋｇの投与容量）で処理する。５ｍｇ／ｋｇの化合物１で処理した２型糖尿病ＫＫＡｙマウスは、ビヒクルで処理したコントロールマウスと比較して、血清グルコースレベルに有意な低下を示した（ｐ≦０．０１：フィッシャーのＬＳＤ検定）。対照的に、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの化合物２で処理した糖尿病マウスは、ビヒクルで処理したコントロールと比較して、血清グルコースレベルに差異を示さなかった。
【図１１】図１１は、２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを図１０の説明に記載したように処置したものを示す。５ｍｇ／ｋｇの化合物１で処理した動物は、ビヒクルで処理したコントロールマウスと比較して、血清トリグリセリドレベルに有意な低下を示した（ｐ≦０．０５：フィッシャーのＬＳＤ検定）。対照的に、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの化合物２で処理した糖尿病マウスは、ビヒクルで処理したコントロールと比較して、血清トリグリセリドレベルに上昇を示した（５ｍｇ／ｋｇで統計学的に有意、ｐ≦０．０５：フィッシャーのＬＳＤ検定）。
【図１２】図１２は、成体雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスを固定した１２時間−１２時間の人工明暗サイクルで飼育し、そして標準的なげっ歯類食餌で維持したものを示す。動物を、ゴマ油中に懸濁した試験化合物の単回経口日用量（５ｍｌ／ｋｇの投与容量）で処理した。処置は１４日間であった。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの化合物１（これらは、それぞれ、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて有効な用量の３０倍および１００倍の用量である）で処理した動物は、ビヒクルで処理したコントロールマウスと比較して、血清トリグリセリドレベルに上昇を引き起こさなかった。
【図１３】図１３は、成体ＢＡＬＢ／ｃマウスを図１２の説明に記載したように処置したものを示す。５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの化合物２で処理した動物は、ビヒクルで処理したコントロールマウスと比較して、血清トリグリセリドレベルに上昇を示した（１００ｍｇ／ｋｇで統計学的に有意、ｐ≦０．０１：フィッシャーのＬＳＤ検定）。
【図１４】図１４は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図１５】図１５は、３Ｔ３−Ｌ１分化アッセイを示す。マウス３Ｔ３−Ｌ１細胞を、増殖培地（１０％  ウシ血清（ＣＳ）およびグルタミン−ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐを含む、ＤＭＥ）を含む９６ウェル組織培養プレート中で、３，０００細胞／ウェルの密度で増殖させた。コンフルエンスに達した２日後、細胞を、ＤＭ中の異なる化合物で処理する（０日目）。化合物１は、全ての実験に含まれ、そして０．１μＭで３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化させるその能力を、１００％分化に対する参照とする。７日後、細胞の脂質含量を決定した。
【図１６】図１６は、本明細書中に開示されるような化合物７のグルコース低下活性を示す。
【図１７】図１７は、本明細書中に開示されるような化合物７のトリグリセリド低下活性を示す。
【図２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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