(57)【要約】本発明は生体組織（６０）を治療するための方法であって、治療用材料（７０）例えば細胞、組織、又は細胞成分との組み合わせにおいて足場となるインプラント装置（２）を移植することによる。足場装置（２）は治療用材料（７０）を治療部位（６２）へ保持して周囲組織（６０）によって押し出されないように保護する役割を果たす。更に、足場装置（２）は傷害応答を開始してこれが組織（６２）における血管形成につながり、これにより血流や栄養を合体された治療用材料（７０）に提供して治療に有効な時間のあいだ維持する。装置（２）は組織部位（６２）に移植して治療用材料（７０）を保持し、壊死因子による腫瘍の治療を行なう。
2004510685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織を治療するためのインプラントであって、
組織内に移植可能な足場構造体に合体させた治療用材料を含むことを特徴とするインプラント。
【請求項２】
前記足場構造体は更にチャンバーを画成する内部と前記内部への少なくとも一つの開口部とを含み、前記治療用材料が前記足場の前記内部と合体することを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項３】
前記足場構造体は外表面を画成し前記治療用材料は前記外表面と合体されることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項４】
前記足場構造体は多孔質であり治療用材料が前記構造体の孔内に合体されることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項５】
前記治療用材料が複数の細胞を画成することを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項６】
前記治療用材料が組織を画成することを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項７】
前記治療用材料が前駆細胞を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項８】
前記治療用材料が幹細胞を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項９】
前記治療用材料が心筋細胞を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１０】
前記治療用材料がＤＮＡを含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１１】
前記治療用材料が骨格筋芽細胞を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１２】
前記治療用材料が手術用接着剤によって前記足場構造体に接合されることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１３】
前記治療用材料が前記足場構造体へコーティングとして付けられることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１４】
前記コーティングは正負の電荷によって前記足場構造体へ接着されることを特徴とする請求項１２に記載の組織用インプラント。
【請求項１５】
前記治療用材料は前記足場構造体と合体したゲル状体の中に保持されることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１６】
前記治療用材料は前記足場構造体が組織内に移植された後で前記足場構造体に付けられる液体の中に懸濁されることを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１７】
前記足場構造体はコイル状本体を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１８】
前記足場構造体は更にメッシュ状チューブを含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項１９】
前記足場構造体は多孔質ペレットを含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項２０】
前記足場構造体は手術用ステンレススチールを含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項２１】
前記足場構造体はニッケル−チタン合金を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項２２】
前記足場構造体は生体分解性高分子を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織用インプラント。
【請求項２３】
心筋の機能を改善するように構成された治療用材料を合体させた血管形成用インプラント装置を含むことを特徴とする心筋用インプラント。
【請求項２４】
機能障害のある筋肉組織を治療するための方法であって、筋肉機能を改善するように構成された治療用材料を提供するステップと、
血管形成インプラントを提供するステップと、
前記治療用材料と前記血管形成インプラントを合体させるステップと、
前記血管形成インプラントと治療用材料とを組み合わせて機能障害のある組織へ移植するステップと、
を含むことを特徴とする治療法。
【請求項２５】
前記筋肉組織が心臓の心筋組織であることを特徴とする請求項２４に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項２６】
前記心臓に外科的に到達し、前記インプラントは前記心臓の心外膜を通して供給されることを特徴とする請求項２５に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項２７】
前記心臓に経皮経管的に到達し、前記インプラントは心臓の心内膜側を通して供給されることを特徴とする請求項２５に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項２８】
機能障害のある筋肉組織を治療するための方法であって、
筋肉機能を改善するように構成された治療用材料を提供するステップと、
血管形成インプラントを提供するステップと、
前記インプラントを機能障害のある組織の中に配置するステップと、
前記治療用材料と前記組織の中に配置された前記血管形成インプラントとを合体させるステップと、
を含むことを特徴とする治療法。
【請求項２９】
前記組織が心臓の心筋組織であることを特徴とする請求項２８に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項３０】
前記心臓に外科的に到達し、前記インプラントは前記心臓の心外膜を通して供給されることを特徴とする請求項２９に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項３１】
前記心臓に経皮経管的に到達し、前記インプラントは心臓の心内膜側を通して供給されることを特徴とする請求項２９に記載の機能障害のある筋肉組織を治療するための方法。
【請求項３２】
移植された細胞と宿主組織とを維持する方法であって、
移植部位に機械的インプラントを配置して前記組織で局所的血管形成を促進して前記細胞へ血液を供給する
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
腫瘍の治療法であって、
足場構造体を提供するステップと、
腫瘍の成長を阻害するように構成された抑止材料を提供するステップと、
前記腫瘍の中に前記足場構造体及び前記生物学的材料を移植するステップと、
を含むことを特徴とする治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は組織治療のための装置及び方法に関する。特に、当該治療は組織細胞又は細胞材料などの治療用材料と組み合わせた血管形成インプラントを、傷害、疾病又はその他の機能障害のある組織、例えば心筋組織の中へ移植することに関する。
【０００２】
発明の背景
筋肉組織は様々な理由から機能障害に陥ることがある。疾病、傷害、又は外科的介入の影響は全て筋肉組織の機能に悪影響をもたらすことがある。多くの場合、組織は様々な原因による不十分な血液供給が原因で機能障害を起す。不十分な血液供給に苦しむ組織は虚血組織として定義される。血液が長い期間にわたって不足している組織は壊死を起して永久に機能しなくなることがある。筋肉組織疾患は体内のあらゆる場所で発生するが、脚と心臓で共通に発生する。心疾患は罹患した者が重篤な状況となり、心臓の疾患過程に介入する有効な治療が近年の多くの研究の課題となって来た。
【０００３】
筋肉疾患の治療に対する共通のアプローチ方法は薬理学的エージェントによる目標組織の治療とされて来た。しかし、こうしたエージェント（ａｇｅｎｔ）の全身投与は幾つかの問題をもたらしている。典型的には、筋肉組織の治療に有効なエージェントは高価であり、人体についての全身投与を行なうのは比較的高価である。更に、薬理学的エージェントは、とくに、想定される治療部位において治療に有効な濃度を得るために必要なだけの大量投与した場合には、人体の他の部位には有毒なことがある。
【０００４】
治療用エージェントの局所的供給は筋肉疾患を治療するための方法に関連したこれらの懸念の幾つかを解消する。注射によるか又は患部まで導入された薬剤供給カテーテルにより想定した治療部位へ直接、一定量の治療用物質を供給することで幾つかの利点が得られる。エージェントが想定した患部にだけ放出されるので全身投与の際に見られるような体内全体への拡散による希釈がないため、少ない量の治療用物質を使用できる。また、意図した組織部位にだけ留まる場合には物質の投与による影響が人体の他の部分には及ばない。米国特許第５，３５４，２７９号（Ｈｏｆｌｉｎｇ）では注入によるエージェントの局所的供給のためのカテーテルを開示している。しかし、局所的に供給される物質は意図した部位にだけ留まらないことがある。多くの場合、物質は想定した通りに組織へ吸収されず血流によって運び出されることがある。また、物質が目的組織へ意図した通りに注入された場合、治療に有効な時間にわたって保持されるのではなく急速に組織から排出されることがある。このような事態は活動性の高い筋肉組織例えば心臓の心筋組織を治療する場合にとくに問題となるが、これは顕著な弛緩と収縮の繰り返しで局所的に投与された物質を意図した組織部位から排出する傾向があるためである。
【０００５】
近年、治療用生体材料による筋肉傷害の治療がますます研究対象となって来た。幹細胞や細胞成分例えばＤＮＡや蛋白質などが罹患組織部位に有望な治療としての潜在能力を持っていると考えられている。幹細胞はこれが置かれた任意の臓器の高分化細胞へと移行することができる。
Ｊ．　Ｈｅｓｃｈｅｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｅｍｂｒｙｏｔｉｃ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ：
Ａ　Ｍｏｄｅｌ　Ｔｏ　Ｓｔｕｄｙ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ａｎｄ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　Ｉｎ
Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ，
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３６
（１９９７）　１４９〜１６２．
ある臓器の組織へのこうした細胞の追加を行なうことで、その臓器の組織の成長を開始する。例えば、こうした細胞は、細胞が心筋細胞になり新しい心筋の成長を開始して、現在存在している罹患した筋肉に置き換わるとの想定のもとで、心臓の罹患組織の部位へ供給される。前駆細胞もまた心臓の疾病組織の治療に有効である。
Ｒ．　Ｋ．　Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｒｅｐａｉｒ　Ｂｒｏｋｅｎ
Ｈｅａｒｔｓ，
Ｃａｎ　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｌ．
１９９８；　１４　（５）：　７３５：７４４．
標的組織へ骨格筋筋芽細胞を移植することによる罹患した心組織の治療も最近の研究の主題となった。
Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ．　Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｙｏｂｌａｓｔ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ
Ｒｅｐａｉｒ　ｏｆ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ，
Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１９９６　９８：２５１２〜２５２３．
しかし、これらの治療用生体材料の有効な供給には薬理学的治療用材料の供給と関連して前述したのと同じ問題がある。とくに、治療用生体材料は治療部位へ治療用生体材料の細胞がもたらす改善効果より前に、筋肉が動くことにより意図した筋肉部位から排出されることがある。
【０００６】
治療用生体材料は、移植されている間は代謝活動を持続させて生存し続け意図した機能を行なうことができるようにしなければならない点で、効果的に供給されるためには更なる課題がある。この治療用生体材料は、栄養を運搬して生存能力を維持するための血流を必要とする。しかし、一般には、このような生体材料を提供するような疾患組織部位では、血液の充分な供給が得られない。これは虚血している領域でとくに言えることである。
治療に有益な材料を意図した組織部位へ効果的に供給しつつ前述のような治療用材料の効果的供給に対する課題に対処した筋肉組織治療豊方法を提供することが望ましい。本発明の目的はこれらの懸念に対処し筋肉機能障害を治療するための装置及び方法を提供することである。
【０００７】
発明の要約
本発明は疾患により機能障害になった筋肉組織などの疾病組織のための装置及び方法を提供する。本装置及び方法は人体のあらゆる組織の中で有用であることを想定している。しかし、本発明は疾患、虚血、又はその他の傷害のために損傷したか又は機能障害になった心筋の治療でとくに有用であると考えられる。この場合の治療は、装置に合体させた治療用材料と組み合わせた血管形成インプラント装置を対象組織へ移植することを含む。血管形成装置はこれに薬理学的エージェントを合体させることがあるが、生体材料例えば組織、細胞、又は細胞材料などは、この装置が宿主組織内で所定位置にこれらを保持する足場として機能し生物学的組織へ必要な血液を供給するのに役立つ血管形成活動を開始するであろうことから、装置との組み合わせに特に好適であると考えられる。
治療用材料は細胞又は、組織を形成する細胞群を含むと考えられる。治療用細胞の例としては、幹細胞、筋芽細胞、心筋細胞、又は前駆細胞あるいは遺伝子操作されて人体組織のあらゆる場所で発生し得る組織疾患、虚血、壊死の治療に潜在的に有益な細胞などである。特に、心筋の筋肉組織に影響する疾患は本発明により対処される。治療用材料はまた、成長因子又は細胞成分例えば遺伝子又はＤＮＡなども含むことができる。また腫瘍壊死因子などのインヒビター（阻止剤）を本発明の方法及び装置により供給して望ましくない組織の成長例えば腫瘍の成長を制限することが認識されよう。このような治療もまた本発明の範囲内にあると考えられる。
【０００８】
血管形成インプラントは人体それ自身の治癒過程を利用してインプラント部位への血管形成と既存の血管の増援（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）を惹起する。血管の成長及び増援は装置が移植された組織の障害又は増悪により開始されると考えられる。組織の障害応答の間に形成されたフィブリンは更に血管形成を促進するための一助となるが、これはこのときの繊維網が内皮細胞の宿主構造体を提供し、内皮細胞が当該領域に新規の血管を形成するためである。更に、このときに形成されフィブリン網に残存しているトロンビンが内皮細胞を移動させて増殖させ、新規の血管がフィブリン領域に形成されるように機能する。
【０００９】
前述したように、本発明は損傷を受けた又は減弱した機能に苦しんでいる人体のあらゆる筋肉組織で有用であることを意図している。例えば、脚は減弱した血流に共通して苦しみこれらの領域の筋肉組織の虚血につながる。また、一般的に冠動脈の閉塞に起因して心臓組織への血流が制限されると虚血が起こることが多く、これが重篤な胸痛を惹起する。虚血組織は治療せずにいると梗塞を起して壊死することがある。本発明はこうした疾患の治療に好適である。しかし、本明細書で開示される装置及び方法は筋肉組織の修復を促進するのが望ましいような人体組織のあらゆる部分に適用可能であることが強調されるべきである。更に、組織領域の治療のために多数の装置を移植する、又は手術を施行することができる。
【００１０】
血管形成インプラントは組織内に移植され対象組織において血管形成を促進するように構成される装置を含む。血管形成インプラントは各種の構造に形成することができるが、治療用材料を育成しインプラント装置と合体させて保持する領域を構造内、上、又は周囲に有するような可撓性又は剛性の構造、足場又はフレームを含む。このときの保持領域は装置の内部又は外部になることもある。しかし、本発明の装置は合体させた治療用材料と装置が移植された周囲組織との間の連通ができるように構成されるべきである。治療用材料が生物学的性質のもの例えば組織、細胞、又は細胞成分などである場合には、栄養を運搬する血液が治療用材料との間を往来できるようにして、生体構造の代謝活動が治療に有効な期間にわたって維持されるようにする必要がある。血管形成インプラントの移植後、新規および増援された血管がインプラント部位の領域に成長して治療用材料に栄養を供給する。
【００１１】
治療用材料は血管形成インプラントと確実に合体されるべきである。治療用材料が装置の内腔に保持される場合、装置の内側と外側の間に開口が存在して血液が治療用材料に到達できるようにすべきである。治療用材料を外側に保持するように装置が構成された場合、この治療用材料は表面に形成されて、装置に付着されるか又は装置に接着し得るような例えばポリマー・マトリクスなどのマトリクスの中に保持されるべきである。
【００１２】
本装置及びこれと合体した治療用材料は組織へ確実に固定されて組織からの移動を防止するようにすべきである。治療用材料例えば組織、細胞又は細胞成分などは心筋などの運動する筋肉組織の中に配置された場合移動しようとする傾向にある。周囲の組織が収縮と弛緩を繰り返すことにより材料が筋肉から押し出されるように作用することがある。インプラント装置はこの動く組織を引き戻すような足場構造体を提供して移植された治療用材料が押し出されないようにする。更に、インプラント装置は組織内での位置が操作されるべきである。固定は例えば周囲組織に刺入する突起などの血管形成インプラント装置上の専用の部材によって行なうことができるが必ずしも必要ではない。固定はまた組織内の移動に抵抗する全体形状を備えるように装置を構成することで実現することもできる。更に、組織内に装置を供給配置する方法は特定の固定構造が装置に合体していなくとも移動を防止する充分な固定を保証する。
【００１３】
血管形成インプラント装置は周囲組織に何らかの障害及び刺激を与えるように構成されるのが望ましい。障害は組織に治癒応答を開始させて血管形成と血管の増援につながる。したがって、障害を惹起するように構成された装置は移植されると障害応答を開始して維持しその結果として血管の成長が起こるようになる。本装置は生物学的又は機械的のどちらかの方法で組織を刺激するように構成できる。多数のエージェントを装置に塗布して望ましくない生体反応を周囲組織に起させるか又は装置が組織を刺激するような材料例えばポリマーから構成されることがある。機械的刺激は例えば突起などであって組織を刺激する表面を有するように装置を構成することにより実現される。装置の表面は装置と周囲組織との間で摩擦的接触が起こっている間に組織をわずかに傷つけるように作用する。組織との摩擦的接触は移植している間だけに起こるのでなく、その後の筋肉組織の収縮と弛緩の時点でも発生する。
【００１４】
血管形成インプラント装置は足場構造体である。これらは中実構造とするか又は中空として内腔（内部チェンバー）を画成することができる。中空構造としては、例えばメッシュ・チューブ、コイル、又はカプセルを含む。中空装置の正確な構成と関係なく内腔に治療材料を保持させることを意図している場合、移植された装置を取り囲む組織と連通状態にあるべきである。例えば、微孔又は装置表面を貫通する開口部を設けて栄養を運ぶ血液が内腔と装置外部との間を流れられるようにする。
【００１５】
装置は永久的又は生分解性とすることができる。また、装置は筋肉の機能障害を治療することを意図した治療用材料とは別に、血管形成を誘発する物質例えば成長因子などと合体させることができる。生分解性インプラントの場合、治療材料は生分解性材料の分解中に放出されるように生分解性材料に移植することができる。この構成により、治療用材料は周囲組織へ徐々に放出される。永久的インプラントの場合、治療用材料は材料で装置の表面をコーティングするか、又は材料を保持する役割のある成分でコーティングすることにより適用できる。時間とともにコーティングが溶解するにつれ又は血液がコーティング・マトリクスから薬剤を徐々に搬出するにつれて治療用材料が放出される。治療用材料は外科用接着剤によるか又はコラーゲンによりインプラントへ接着しても良い。内腔を有する中空インプラントの場合、治療用材料は供給中に内腔へ挿入し、装置の特定の表面に付着させることなく装置と周囲組織によって腔内に保持される。
【００１６】
血管形成インプラントに治療用材料を合体させる別の方法は人体からあらかじめ取り出しておいた血液から形成された血栓に治療用材料を装填することによる。血栓は中空装置の内腔内に体外で形成するか最初に体外で予備形成しておき移植の前又は後に内腔に配置することができる。中実装置の場合、血栓は組織に移植される前に体外で装置の外側を取り囲むように形成することができる。ホストとなるマトリクスを治療用材料に提供することに加えて、形成された血栓は、成長因子や内皮細胞が誘引されることになるあらかじめ完成されたフィブリン網を提供することにより対象組織における血管形成を促進できる。また、形成された血栓に成長因子又はその他のエージェントをあらかじめ装荷することで血管形成エージェントのための天然の生分解性のホスト網として用いることができる。
【００１７】
腫瘍も本発明に係る装置及び方法で治療できる。しかし前述の装置のように組織及び血管の成長を促進するように構成するのではなく、腫瘍インプラントは腫瘍組織の成長を阻害するように構成し、望ましくは腫瘍組織を殺滅するように構成する。腫瘍の治療では、インプラント装置は腫瘍内に移植可能なように構成しまた腫瘍細胞にとって致命的な生体材料例えば腫瘍壊死因子などを保持するように構成する。インプラントは腫瘍内に腫瘍壊死因子を保持することで人体の他の領域に移動して健康な組織を傷つけたりしないようにする重要な機能を提供する。
【００１８】
本発明の目的は筋肉機能を刺激する装置及び方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的はインプラント装置との組み合わせに置いて細胞治療が使用される心筋疾患及び機能障害について高信頼性の治療を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は治療用材料例えば細胞をホスト組織内に保持し維持するように構成されたインプラント装置を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は足場インプラント装置を治療用材料と組み合わせて供給することにより生体組織を治療する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は血管形成インプラントを組織部位へ供給することにより当該組織に配置された治療用生体材料に血液と栄養を供給する方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は患者にとって安全かつ信頼性が高い筋肉機能障害の治療を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は腫瘍の成長を阻害するように構成された生体材料をインプラント装置と組み合わせることにより腫瘍を治療するための方法及び装置を提供することである。
【００２５】
好適実施例の詳細な説明
図１は血管形成インプラント装置２の一般図でこれは組織内に移植された場合にフィブリン成長を促進するように構成されている。このインプラント装置は図１に図示したメッシュ・チューブ４などの円筒状足場構造体を含むことができる。チューブは内部チェンバー６（以下、内腔６）を画成しているので保持領域と考えることができ、治療用材料７０が図２に図示してあるように装置と合体される領域を画成する。この装置は周囲の組織を支持して治療用材料に向かってこの周囲の組織が押しつぶすような状態になってこの治療用材料が組織から出てくることを防止する。内腔６によって画成された空隙は治療用材料が対象組織６０の中で連通した状態で留まり組織内にある血液と接触するようにする。つまり、メッシュ・チューブ４などのインプラント装置２は、組織、細胞又は細胞成分などの治療用材料がホスト組織の環境へ移植された後で中で育成されるような足場又はフレームを提供する。メッシュ・チューブ４は広い開口部１０により周囲の組織の中に固定され、この開口部は、周囲組織が部分的に装置の内腔へヘルニアのように食い込んで細長い部材８と係合し装置を所定位置に保持する。
【００２６】
前述のように、治療用材料は細胞又は組織を形成する細胞のグループを含むと考えられる。治療細胞の例としては幹細胞、心筋細胞、筋芽細胞、又は前駆細胞又は遺伝子操作されたものであって、人体のあらゆる場所に発生し得る組織疾患、虚血及び壊死の治療に潜在的に有用であるような細胞である。特に、心筋の筋肉組織に影響する疾病は本発明により対処される。治療用材料はまた成長因子や、又は遺伝子又はＤＮＡなどの細胞成分も含むことができる。組織疾患の治療において治療用材料の有効性に関する技術については後述する。
【００２７】
血管成長と再形成についての分子敵観点からの基礎は科学文献に記載されている。
Ｆｏｌｋｍａｎ　ａｎｄ　Ｄ’Ａｍｏｒｅ，
Ｂｌｏｏｄ　Ｖｅｓｓｅｌ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：
Ｗｈａｔ　ｉｓ　ｉｔｓ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂａｓｉｓ？
Ｃｅｌｌ　ｖｏｌ　８７，　ｐａｇｅｓ　１１５３〜１１５５
（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２７，　１９９６）；
Ｋｉｍ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
Ｓｕｐｐｅｓｓｅｓ　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　Ｖｉｖｏ，
Ｎａｔｕｒｅ　ｖｏｌ．　３６２，　ｐａｇｅｓ　８４１〜８４４
（Ａｐｒｉｌ　１９９３）；
Ｋｎｉｇｈｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｗｏｕｎｄ　Ｈｅａｌｉｎｇ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：
Ｉｎｄｉｒｅｃｔ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｂａｓｉｓ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，
Ｗｏｕｎｄ　Ｈｅａｌｉｎｇ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：
Ｉｎｄｉｒｅｃｔ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｂａｓｉｓ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，　Ｊ．　Ｔｒａｕｍａ
ｖｏｌ．　３０，　ｐａｇｅｓ　Ｓ１２４〜Ｓ１４４
（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，　１９９０）．
これらの知見は心筋に適用され、血管形成の増加が血管形成治療により誘導できることを示している。
Ｆｏｌｋｍａｎ，
Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｈｅａｒｔ，
Ｃｉｒｃ．　Ｖｏｌ．　９７，　ｐａｇｅｓ　６４５〜６５０　（１９９８）．
前述の論文は血管形成の技術を虚血心筋に適用するための基礎を記述したものであって、参照により本明細書に含まれる。本来の循環が損なわれている心筋領域において、血管形成を促進することが新しい血管の内殖につながりこれによって組織への効果的な栄養に必要とされる潅流レベルを復元することができることは理解されるべきである。
【００２８】
哺乳類の心筋細胞は心臓の発達初期に最終分化していると言う事実に鑑みて、心筋は心筋梗塞後に筋肉細胞を再生できないことは理解されるべきである。
Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｃｌａｙｃｏｍｂ，
Ａｄｕｌｔ　Ｒａｔ　Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ
Ａｓｓａｙ，
Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｃｅｌｌ　Ｄｅｖ．　Ｂｉｏｌ．　Ｖｏｌ．　３３，
ｐａｇｅｓ　４２８〜４３１　（Ｊｕｎｅ　１９９７），
Ｐａｒｋｅｒ　ａｎｄ　Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ，
Ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，　ａｎｄ　Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ
Ｃａｒｄｉａｃ　Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，
Ａｎｎ　Ｒｅｖ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　ｖｏｌ．　５３，
ｐａｇｅｓ　１７９〜２００　（１９９１）．
これらの論文は参照により本明細書に含まれるのであるが、これは、機能している心筋が生残できる心筋細胞の喪失に虚血障害後に応答する方法を記述している。最終分化とこれを調節する因子は、
Ｏｌｗｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，
Ａｒｅ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ
ｏｆ　Ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｉｎ　Ｖｉｖｏ？Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｇｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
ｖｏｌ．　５，　ｐａｇｅｓ　１４５〜１５８　（１９９４）
に記載されており、参照により本明細書に含まれる。移植された心筋が虚血又は梗塞によって損傷を受けた心筋の領域へ導入できることが、
Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｉｍｐｒｏｖｅｓ
Ｈｅａｒｔ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，
Ａｎｎ．　Ｔｈｏｒ．　Ｓｕｒｇ．　Ｖｏｌ．　６２，
ｐａｇｅｓ　６５４〜６６１　（１９９６）
に更に記述されている。参照により本明細書に含まれるこの論文によると、心筋細胞は傷害を受けた心筋又は壊死した心筋の領域内に又は損傷を受けた心筋組織内に置かれた場合に生存して機能すると理解されている。更に、遺伝子操作した心筋細胞であって損傷した心筋に移植された心筋細部は虚血領域内で生存すると記載されている。
Ａｏｉｋｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　Ｇｒａｆｔｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ
Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｃａｒｄｉａｃ　Ｍｙｏｃｙｔｅｓ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ
ｗｉｔｈ　ＦＩＴＣ−ｌａｂｅｌｅｄ　Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｂｅｔａ−Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ　Ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ
Ｎｏｎｉｎｆａｒｃｔｅｄ　Ａｒｅａ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｉｎ　ｔｈｅ
Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｅｄ　Ａｒｅａ．
Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｖｏｌ．　４，
ｐａｇｅｓ　１２０〜１２７　（１９９７）；
Ｇｏｊｏ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　Ｍａｒｋｅｄ
Ｃａｒｄｉａｃ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｃｅｌｌｓ，
Ｊ．　Ｔｈｏｒａｃ．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．
Ｓｕｒｇ．　Ｖｏｌ．　１１３，　ｐａｇｅｓ　１０〜１８　（１９７７）；
Ｇｏｊｏ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｅｘ　Ｖｉｖｏ　Ｇｅｎｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｉｎｔｏ　Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ
Ｕｓｉｎｇ　Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｔｒｏｖｉｕｒｓ，
Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，
ｖｏｌ．　５，　ｐａｇｅｓ　Ｓ８１〜Ｓ８４　（１９９６）．
これらの論文は参照により本明細書に含まれるのだるが、これは、心筋内に移植された細胞の遺伝子操作の可能性を更に教示しており、この場合移植された細胞は損傷領域の臨床的治療に関与する因子を表現し得るとされる。遺伝子操作された細胞により発現する成長因子は生体内での血管形成を発生させると理解すべきである。
Ｕｅｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，
Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ
Ｓｅｃｒｅｔｅｄ　Ｆｏｒｍ　ｏｆ　Ｂａｓｉｓ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒ　（ＦＧＦ−２）
Ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ
Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｉｎ　Ｖｉｖｏ，
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ，　Ｔｈｒｏｍｂ．　Ｖａｓｃ．　Ｂｉｏｌ．　１７，
ｐａｇｅｓ　２４５３〜２４６０　（１９９７）．
【００２９】
損傷を受けた心筋に導入された心筋細胞は、参照により本明細書に含まれる以下の論文において、心臓機能を改善すると理解される。
Ｊｉａ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　Ｓｕｒｖｉｖｅｄ　ｉｎ
Ｓｃａｒ　Ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｈｅａｒｔ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，
Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｖｏｌ．　５，
ｐａｇｅ　４２　（１９９７）；
Ｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｎａｔｕｒａｌ　Ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｆｅｔａｌ　Ｒａｔ
Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｉｎｔｏ　Ａｄｕｌｔ
Ｒａｔ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｓｃａｒ　Ｔｉｓｓｕｅ，
Ｃｉｒｃ．　Ｖｏｌ．　９６，　Ｓｕｐｐ．　ＩＩ，
ｐａｇｅｓ　１７９〜１８７　（１９９７）．
しかし、心筋細胞以外の他の細胞を損傷した心筋に導入できることとこれが心筋細胞と同様に機能する細胞へと分化するであろうことは更に理解されるべきである。骨格筋衛星細胞や骨随からの細胞を含む細胞の供給源としては、参照により本明細書に含まれる以下の記事に記載されている。
Ｃｈｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐｌａｓｔｙ：
Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ
Ｃｅｌｌ　Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，
Ａｎｎ．　Ｔｈｏｒａｃ．　Ｓｕｒｇ．　Ｖｏｌ．　６０，
ｐａｇｅｓ　１２〜１８　（１９９５）；
Ｆｅｒｒａｒｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｍｕｓｃｌｅ　Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｂｏｎｅ
Ｍａｒｒｏｗ−ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｍｙｏｇｅｎｉｃ　Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｖｏｌ．　２７９，
ｐａｇｅｓ　１５２８−１５３０　（Ｍａｒｃｈ　６，　１９９８）；
Ｐｅｎｎｉｓｉ，
Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｃｅｌｌｓ　Ｍａｙ　Ｐｒｏｖｉｄｅ　ＭｕｓｃｌｅＰｏｗｅｒ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｖｏｌ．　２７９，
ｐａｇｅ　１４５６　（Ｍａｒｃｈ　６，　１９９８）．
これらの刊行物によれば、非心筋細胞を心筋細胞と類似の構造及び機能を備えた細胞へ分化するように誘導することができるので、機能的利点が得られるとの予測の下で各種の細胞が損傷した心筋への移植用に利用できるようになる。特に、幹細胞と前駆細胞は特化した宿主組織に置かれた場合に、それら自身が分化することにより選択した宿主組織の成長のための潜在的機構が必ず提供されることが示されている。
Ｊ．　Ｈｅｓｃｈｅｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｅｍｂｒｙｏｔｉｃ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ：
Ａ　Ｍｏｄｅｌ　Ｔｏ　Ｓｔｕｄｙ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ａｎｄ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　Ｉｎ
Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ，
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３６　（１９９７）
１４９〜１６２；
Ｒ．　Ｋ．　Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｒｅｐａｉｒ　Ｂｒｏｋｅｎ
Ｈｅａｒｔｓ，
Ｃａｎ　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｌ　１９９８；　１４　（５）：　７３５：７４４．
更に、罹患組織例えば心筋へ移植された骨格筋芽細胞も罹患組織を改善又は置換するための機構であることが証明できる。
Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ．　Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｙｏｂｌａｓｔ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ
Ｒｅｐａｉｒ　ｏｆ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ，
Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１９９６
９８：２５　１２−２５２３．
【００３０】
前述の刊行物に記載された心筋へ細胞を導入するための方法は手術セッティングの直接的な目視下で細胞懸濁液を直接壁内針注入することに実質的に限定されていた。これに代わる血流中への細胞懸濁液の動脈内又は心室内注射の方法で心筋内での細胞移植が成功裏に終わったことが記載されている。
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，
Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ
Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｙｏｂｌａｓｔｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｍｕｒｉｎｅ
Ｈｅａｒｔ：　Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ
Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩｍｐｌａｎｔｅｄＭｙｏｂｌａｓｔｓ，
Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｖｏｌ．　５，
ｐａｇｅｓ　７７〜９１　（１９９６）．
微小球技術は当業者には公知であるが、これは心臓への血管形成因子の供給用として記載されている。
Ａｒｒａｓ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｔｈｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ｔｏ
ｔｈｅ　Ｈｅａｒｔ　ｂｙ　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ，
Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｖｏｌ．　１６，
ｐａｇｅｓ　１５９〜１６２　（１９９８）．
本発明は虚血などの疾患に侵された組織を、血管形成インプラントとの組み合わせにおいて組織又は細胞などの治療用物質を供給することにより治療するための装置ならびに方法を提供する。前述の論文は全て参照により本明細書に含まれる。
【００３１】
治療用生体材料を維持させる上で重要なのは材料７０と周囲組織６０及び血液との間の連通経路の存在である。治療用細胞材料の場合、血液によって運搬される栄養がインプラント装置に合体された治療用細胞材料に到達してこの細胞材料の代謝活性を持続させることが重要である。図１に図示したメッシュ・チューブ４の場合、編目状の細長い部材８が円筒状構造の内腔６への複数の開口部１０を画成し、この円筒状構造体をとおして血液が流入し栄養を運搬できる。開口部は治療用材料７０と周囲組織６０との間の連通を行なえるようにして新規の細胞と既存の組織とが互いに結合して既存の組織を再活性化しおそらくは新規の組織を成長させる可能性がある。部材８と開口部１０によって画成されたオープン・メッシュ・パターンは移植時に周囲組織を支持して、装置の内腔６へ陥凹しないようにする。開放端１２は装置の内腔と周囲組織の間の連通もできるようにする。
【００３２】
前述のように、図２は治療用材料７０を合体させた本発明の代表的装置２が組織６０に移植されたところを示す。インプラント装置２はメッシュ・チューブ構造４などの足場を含む。メッシュ・チューブ４の実施例は添付された図面においてインプラント装置と治療用材料と周囲組織との間の相互作用が伴うように図示してあるが、このメッシュ・チューブの実施例は機能的装置構造の単なる一例として図示されているだけであることは理解されるべきである。本発明の装置は様々な構造を有することができるが、そのうちの幾つかの図示した例について後述する。これらの装置構造のいずれにおいても図２に図示したインプラント装置２と置き換えることができる。しかし、前述したように、装置内、装置上、又は装置周囲に治療用材料７０を保持する領域を有するようにインプラント装置２を構成することが重要である。中空チューブ足場装置の例では保持領域は装置の内腔６を含む。
【００３３】
治療用材料は移植前又は移植中のいずれかにおいて様々な方法で血管形成インプラント装置と合体させることができる。供給前に、治療用材料を装置の内表面又は外表面へコーティング材や手術用接着剤により、又は治療用材料と装置との間での正負の荷電により接着しても良い。この治療用材料は装置の表面に形成された血栓又は組織の中に保持する。治療用材料は血管形成インプラント装置の表面へ接着するゲル状のものの中に懸濁しても良い。これ以外に、治療用材料は移植中にこれの後でインプラント装置へ合体させても良い。とくに中空の内腔６を有する血管形成インプラントでは、インプラントが装置された後で組織内に画成される空洞に治療用材料を注入しても良い。治療用生体材料例えば組織、細胞又は細胞材料などは単独で注入するか又は液体の中又はゲル状溶液の中に懸濁するか、又は固体マトリクス材料の中に入れた状態で装着しても良い。治療用材料は装置の足場構造体によって周囲組織が治療用材料の周囲で嵌入してその領域から排出されることを防止するのでインプラントの領域内に残留する。この構成において、治療用材料は装置の内腔内に閉じ込められることとなるが装置の表面に接着しておく必要はない。
【００３４】
通路（ｃｈａｎｎｅｌ）は血管形成インプラント装置２の供給前に組織内に予め形成しておくことができるが、このことは必ずしも必要ではない。組織の中に通路を形成する技術は従来技術で公知であり、針による穿孔、皮下チューブによる中ぐり、機械的手段又はレーザーによる又はラジオ周波数エネルギーによる切除を含む。組織に通路を形成した後装置を装入してフィブリン成長を促進することができる。しかし、装置を組織内に進入させると同時に装入することができる供給装置及び方法を使用するのが好ましい。インプラント装置による進入は後述するような関連する供給装置の穿孔能力により容易になる。供給装置の穿孔とインプラント装置の前進は一瞬の間組織に空洞６４を作成しここにインプラントが配置される。装置は又組織内への供給中に例えば治療用材料を注入することのできる中心管腔を有することによるなどで、内腔６インプラントによって最後に画成された空洞内に治療用材料を供給するように構成することもできる。装入の直後組織はもとの位置に戻ろうとしてインプラントを包み込む。
【００３５】
血管形成インプラント装置２は、組織の傷害応答を通じて発生する血管形成を開始することによりこれに合体させた治療用生体材料を持続させるための血流を提供するように作用する。インプラント装置２が組織内に配置されると、被刺激組織６２の領域がその領域へ滑り込む装置の摩擦的接触により形成される。移植された装置を直接取り囲む被刺激組織６２は装置の開口部１０や開放端１２にヘルニアのように食い込むと更に刺激を受ける。各々の嵌入点６８は組織が空洞６４作成とインプラント装置２移植の前の本来の位置に戻ろうとすると装置の内腔６に突出する。筋肉組織の場合、筋肉組織の緊張と弛緩との間に起こるような装置と組織の間の相対的な動きの間に装置との摩擦的接触が起こることから更に刺激が発生する。組織の刺激は血管形成につながる外傷応答を開始して持続させることから有用である。傷害応答の一部である凝固カスケードの間に血管形成が起こる。凝固カスケードの間に発生するフィブリン成長もまた隣接する既存の血管がフィブリン栓部位へ増援するのを助長する。フィブリンを作成するための装置及び方法は保留中の米国特許出願第０９／２９９，７９５号に開示されている。
【００３６】
装置は組織内のあらゆる程度の深さに移植することもできるが、確実に移植されて組織外へと移動しないようにするべきである。装置は組織内に完全に没入し、組織の表面６６と平坦になるか表面から露出して突出する。しかし、装置の存在が他の体内臓器や経路の機能と干渉する場合には装置は組織から突出したままにすべきではない。理想的には、血管形成を最大限に行なわせるため、装置は最大の血管活動が発生すると思われる深さに移植される。例えば、心臓の心筋組織において、内膜に最も近い領域が外膜に隣接した心筋領域より大きな血管密度を有していることが分かっている。したがって、血管成長は心内膜の付近で一層活発であろうと考えられる。その結果、心内膜に隣接する領域は血管形成インプラント装置の血管形成作用からもっとも顕著に恩恵を受けると考えられる。
【００３７】
心筋組織を治療すると言う意味において、図２は心筋６０の心内膜表面６６の近くに移植されるインプラント装置２を図示している。前述したように、装置は組織の表面より下のある深さに移植することができるがこれは必ずしも必要ではない。表面６６より下に装置を移植することで装置の全ての側面の周りで組織が元に戻ろうとして装置の固定を助け、装置もこれに合体する治療用材料も組織外へ又は血流内へと移動しないようになる。
【００３８】
移植中に対象組織に存在する血液は治療用生体材料７０例えば細胞又はその成分などを当初維持させるのを助ける。例えば、冬眠状態にあるが未だ生存可能な虚血組織にはいくらかの血液が存在しており、インプラント装置２の中空内腔６に入り込み材料７０と相互作用することができる。後に局所的な血管形成が進行するにつれて、治療用生体材料は新規の血管成長から血液に供給される。
【００３９】
互いにかなり接近して虚血組織の任意の領域内に幾つかのインプラントを配置することで得られる組織の改善効果を増加することができる。例として、インプラントはおよそ１〜２ミリメートルの幅で、移植される組織の厚みよりいくらか小さい長さに相当する長さの領域を画成する。心筋組織の場合、インプラントの長さとして約６ないし８ミリメートルが、所望の血管形成作用を実現するのに充分な大きさであると思われる。インプラントの大きさを増加することで大きな血管形成活性を得られるが、インプラント装置の個数と大きさは、対象となる筋肉組織の動きが望ましくなく影響される程大きくすべきではない。幅２ミリメートルの断面を有するインプラントは１平方センチメートル程度の組織領域に用いて組織の周辺領域全体での血管再建を充分に促進しつつ筋肉の機能との干渉を避けられると考えられる。
【００４０】
装置の可撓性も複数の装置の配置後に組織の機能に影響を及ぼす。可撓性の大きな装置は周囲組織とより自由に動くので、機能に対してあまり顕著に影響することはない。しかし、装置による組織の動きに対する何らかの抵抗が組織を刺激して外傷応答を惹起するのに望ましいことが理解されるべきである。本明細書に記載の装置は可撓性があるように構成されて筋肉機能を妨害しないがフィブリン保持領域を保持して組織を刺激するのに充分なだけの耐久力を提供する。例えば、本明細書に記載されている円筒状の装置は、直径約０．０２５〜０．０５０ミリメートル（約０．００１〜０．００２インチ）程度の３１６ステンレス・スチール製フィラメントから製作することができる。
【００４１】
螺旋状コイル１６として形成される別の円筒状インプラント装置が図３に図示してある。メッシュ・チューブ４と同様に、コイル装置は内腔１８を有し、これはコイルのそれぞれの巻き２０によって画成される。螺旋状コイル１６は足場を画成し、これが周囲組織を抑さえて内腔に血液を貯留させ、治療用材料が周囲組織によって排出されることなしに組織内に留まれるようにする。コイルの各々の巻きの間の間隙２２により、治療用材料が配置されている内腔１８と装置を取り囲む血液や組織との間の連通ができる。開放端２４も内腔１８と周囲組織の間の連通ができるようにしている。螺旋状コイル１６はまた対象組織内への装置の過剰な挿入に抵抗して、装置が組織内に移植される全体の深さが制御されるように構成された尾部２８も有している。尾部２８は様々な形状に構成することができる。図３に図示した尾部の例は、装置の本体２５の範囲より大きな横方向の範囲へ半径方向外向きに広がった１回巻きのコイルのセグメントを含む。装置を組織内に移植する場合、尾部の大きなコイルは組織の表面より僅かに下になるように配置される。装置にかかる移動させようとする力は大きなコイル状尾部により組織表面の広い領域へ分散される。尾部は組織を通して装置が軸方向に移動することに対して抵抗する。更に、コイルを形成するフィラメント２６は中実の材料とするか又はそれ自体がコイルの巻きの間に複数の開口部を有するコイル・スプリング構造とすることができ、固定能力のためにコイルへ周囲組織がヘルニア状に食い込むことができるようにするために用いられる。中空のフィラメント２６も又治療用材料を保持して装置に合体させるように機能する。治療用材料はコイルの間の間隙を通して又はフィラメントに形成された開口部を通して周囲組織と連通する。
【００４２】
図４は円筒状フレーム装置の更に別の実施例を示す。傾斜コイル装置４０は断面が四角いフィラメント４２例えば平たいワイヤのストランドなどから形成される。コイルは四角いワイヤの主断面軸がコイルの長手軸に対して鋭角となる方向を向くように形成される。このように向けることによりコイルの各々の巻き４６が突出するエッジ４４となり、これが組織を捕えるようにして装置の固定機構として機能する。図３に図示したようなコイルと同様に、治療用材料は内腔５０の内部に保持され、内腔は傾斜コイル４０の保持領域として機能する。また、治療用材料と周囲組織の間の連通は開放端５２やコイルの各々の巻き４６の間の間隙４８で行なわれる。傾斜コイル装置の一例は米国特許出願第０９／０７３，１１８号に開示されている。
【００４３】
図５は組織に移植する前に治療用細胞の組織片８４が装置の内腔６に形成されているインプラント装置２を示す。組織８４は体外のインプラント装置２に形成するか、又は体外で形成した後で、体外又は体内のいずれかで例えば図５に図示した中空チューブ実施例の内腔６などのような装置の保持領域と合体させることができる。保持領域は治療用材料を保持する又は内包することのできる装置の何らかの領域で構成できる。したがって、材料は装置の外表面の周囲に又は装置の表面の一部に形成しても良い。
図５に図示した円筒状実施例などの内腔６を有する装置の場合、開放端１２は直径が小さくなる又は閉じるように構成して装置のいずれかの特定の表面に接着していなくても治療用材料８４が装置のフレーム内部に閉じ込められるようにする。図３や図４のコイル実施例は治療用材料を内包する目的のため、きつく巻き締めた端部コイルを有して本体のコイルより小さい直径を画成するようにする。直径が小さい端部コイルは形成された血栓の断面より小さい直径を画成してインプラント装置内に閉じ込められるような寸法とすべきである。可撓性コイルは一時的に弾性変形して装置の内腔へ材料を取り込むことができる。直径が小さい端部コイルは材料を保持するように機能する。小さい直径の端部コイル構造の一例は図４のコイル状インプラント装置４０の基端コイル５３によって表わされる。
【００４４】
本発明の別の態様は治療用材料８６でインプラント装置２をコーティングすることを提供する。図６に図示したように、コーティング８６はポリマーを含むことができ、問題とされる組織疾患の治療に有用な細胞及び細胞材料をこのような材料の構造体内に含むように構成されるべきである。コーティング材料８６はインプラント装置２のフレーム全体に塗布することができ、又は何らかの領域にだけ、例えば内腔６の表面や、又は保持領域とすることを意図している装置のいずれかの部分に塗布することができる。治療用材料で装置をコーティングする利点は、物質がインプラントが装着されたすぐそばの領域内に、治療用材料が徐々に持続的に放出されることである。
【００４５】
本発明の全ての装置は機能に望ましくない影響を与えることなく生分解性材料から形成することができる。生分解性装置は時間とともに分解されて体内には永久的なインプラントは残留しない。筋肉組織の機能障害を治療する目的は一時的な足場構造体によって実現でき、これが支持網を提供して治療用材料を保持しまた血管形成を促進してこれらの治療用材料への血流を提供する。生分解性装置の別の利点は、例えば成長因子などの血管成長物質を生分解性材料に含浸することができるので、これがインプラントの分解とともに対象組織内へ徐々に放出され、血管形成を最大限に行なわせる。
【００４６】
図１〜図６の血管形成インプラント装置は様々な材料から形成できる。生体吸収材料はＬ−ラクチド・ポリマーを含む。生体安定性材料の例は移植可能なポリマー、ステンレス・スチール、又はニッケル・チタン合金を含む。
【００４７】
装置は一定の輪郭を有する一つの形状を持ったものとして供給され移植されることができる。これ以外に、装置は小さい輪郭の供給構造から拡張された大きな輪郭の構造へと拡張可能なように構成することができる。装置を拡張可能に構成することで、供給方法が制限された体内への到達経路を通る操縦を必要とする場合、供給が容易になる。また、その場で拡大される装置は周囲組織との摩擦的接触が増加し組織が装置の開口部又は空洞にヘルニア状に食い込むように押されると一層確実に固定されるようになる。拡張可能な装置は拡大した構造が確実に装置を意図した組織部位に配置するなら独立した固定装置の必要性を不要なものとする。更に、拡張した構成において組織は内腔６に保持された治療用材料から離れて支持される。
【００４８】
拡張可能なインプラント装置の一例が図７Ａ〜図７Ｂに図示してある。メッシュ・チューブ４の相互接続する細長い部材８の編目構造によりチューブは小さい直径Ｄ１で長い形状Ｌ１（図１０Ａ）から大きな直径Ｄ２で短い形状Ｌ２（図１０Ｂ）へと移行することができる。部材は互いに対して摺動が自由で溶接するなどによって端部１２だけで固定されている。構造は、組織への供給後に、供給装置を通して長手方向の力をインプラント装置４にかけて長さを縮めることにより拡大される。図３と図４に図示したコイルも小さい輪郭形状から大きな輪郭形状へ拡張可能なように構成することができる。コイル１６と４０が直径方向に変化すると長さ方向の変化とコイルの巻き数に対応する変化が起こる。しかし、装置の拡張性は本発明の機能にとって必須ではなく、装置は単一の構造で供給され移植されることがあることは強調されるべきである。
【００４９】
血管形成は組織刺激及び外傷の結果によるものであると考えられているため、本発明の装置が移植される組織に対して本発明の装置が何らかの刺激及び外傷を起すように構成することが有用である。装置を組織内に進入させて装入することだけが刺激と外傷を発生するのではなく、装置を取り囲むように復元した組織内に装置が継続的に存在することも外傷の継続した供給源となり得る。日常的に弛緩と収縮を行なう筋肉組織の場合、装置表面との摩擦的接触が発生し、これが連続的に組織を刺激又は傷害する。進行する傷害は組織の外傷応答とそのフィブリン化促進作用を維持させる。
【００５０】
組織外傷応答を惹起する利点は組織と係合し傷害する装置表面を増加することにより更に強化することができる。組織外傷を拡張するには装置が組織で作成する個別の刺激又は核化点の個数を最大にすべきである。これは装置の該表面への突出を追加することにより、又は移植された時に組織と接触することになる装置の表面を粗面にすることにより実現できる。刺激点の個数を増加する別のアプローチは図３の螺旋状コイル１６に図示してある。コイルから形成されたフィラメント２６は、中実ワイヤと対向して、組織がヘルニア状に食い込む開口部を多く提供するので、結局コイルの各々の巻きに組織との多くの接触点が作られる。
【００５１】
本発明の目的適合するように構成された装置を提供する別のアプローチ方法はオープン・セル構造の材料例えばフォーム（発泡体）を装置に使用することである。例として、フォーム・チューブ９０が図８Ａ〜図８Ｃに図示してある。フォームなどの発泡したポリマー材料はオープン・セル構造（連通セル構造）の足場体を提供することができ、これは血管形成インプラント装置として用いるのに適している。各々のオープン・セル９６は治療用材料例えば細胞などの成分を受け入れることができる空洞を提供する。したがって、装置材料それ自体が保持領域を提供することになるが、これは各々のオープン・セルが血液を貯留できる空洞を提供するためである。図８Ａ及び図８Ｃに図示してあるように、オープン・セル構造は内腔９１が設けてあり、これはフィブリン保持領域としての追加の空間を提供するだけでなく供給装置に一層容易に保持されるような構造例えば後述するような構造も提供する。しかし、円筒状の形状の装置が図８Ａ〜図８Ｃに図示してあるが、装置の材料それ自体がフィブリン保持領域を含むことからオープン・セル材料の装置は様々な方法で、中実にでも構成することができる。
【００５２】
オープン・セル材料の各々のセル９６において治療用材料は装置を取り囲む血液及び組織と連通したままでいる。凝固カスケードが進行するにしたがい、フィブリンが装置のオープン・セル構造中で増殖する。装置がそのように構成されている場合には、多孔質材料は又血液やその他の物質がオープン・セル材料を通って内腔９１へ移動させることができる。材料の多孔質及び粗い表面も周囲の組織との相互作用に役立つので組織が刺激されるようになる。周囲の組織は微孔９６を把持して装置の移動を防止する。
【００５３】
前述した代表的なインプラント装置は円筒状の足場形状を有するとして記載したが、その他のインプラントの形状も等しく有効である。これ以外の別の形状は図９Ａと図９Ｂに示したペレット１００のそれである。ペレットは生体安定性又は生体吸収性ポリマーなどの材料から作成できる。これ以外に、ペレットは錠剤と類似の、不活性かつ成型可能な、自然の生体物質から作成しても良い。先行の実施例と同様にペレットは足場構造体を提供し、足場構造体が治療用生体材料を保持する保持領域を有するように構成される。ペレットは様々な形状に成型することができるが、図示の目的では図９Ａ〜図１０において一般に球形の形状を有するように図示してある。
【００５４】
ペレットは中実とするか、又は成型中又は後でカプセルを形成するように内腔１０４を備えた中空となるように構成することができる。保持領域は中実ペレットの外表面、中空ペレットの場合には内腔、又は多孔質ペレットの微孔を含むことができる。内腔１０４又は多孔質の場合のペレット材料は組織へ移植する前に又は後で、治療用材料を充填することができる。開口部１０２は中空ペレットの表面１１２を貫通して作成し血液を内腔１０４と周囲の組織との間で交換できるようにすることができる。好適なペレットの寸法は直径で１〜２ミリメートル程度である。これ以外に、非常に小さいペレット、又は微球体を移植することができる。微球体は一般に直径が数ミクロン程度であり例えばポリマー又は天然の物質などの多孔質材料から形成される。一般に、複数の微球体が組織の任意の領域に移植されて任意の領域について全体的な治療効果を増大させる。微球体を直接取り囲む又その間の領域も治療用材料を保持するために役立つ。複数の微小球骨格が組織を包囲しこれらの間の間隙が治療用材料の残留する保持領域を提供する。
【００５５】
前述したように、本発明の血管形成インプラント装置は中実として構成することができる。これらが形成される材質が多孔質ではない場合、装置の外表面は治療用材料が接着される保持領域を提供することができる。図１０は中実材料のペレット１１０を示す。上記で説明した装置と同様に、治療用材料は生体安定性又は生体吸収性である。ペレットは人体に体して毒性がない何らかの材料から作成できる。粗い外側表面１１２は治療用材料をインプラント上に保持するのに役立つ。更に、粗い表面は、表面を覆う小さい割れ目１１４に少量の血液が貯留するのを促進する。血液は割れ目と周囲組織の間に存在するポケットにも滞留する。集まった血液は栄養を治療用材料へ運搬するために利用できる。
【００５６】
中実ペレットはペレット表面上に体外でのある程度の量の治療組織の成長をあらかじめ装荷しておいても良い。ペレットは組織表面がインプラント装置の後側で復元し、包囲して、インプラント装置とこれに合体するする供給装置の進入によって作成された空洞を埋めるにつれて移植後に固定されるようになる。
【００５７】
本発明の装置は外科的に、又は静脈切開法によって、又は供給カテーテルによって経皮的に行ういずれかの方法で意図した組織部位へ供給することができる。治療しようとする任意の組織領域内に多数のインプラント装置を配置しても良い。例えば、心臓の虚血心筋組織において、多数のインプラント装置２を、図１１に示してあるように、心内膜表面１２６に近い心筋組織１２４に配置できる。多数のインプラント装置２は患者へ経皮的に装入され左心室１２２へと血管内を進行する供給カテーテルの使用により心筋１２４に供給される。
【００５８】
図１２Ａから図１２Ｄに図示してあるように、供給カテーテル１３６は左心室へそれまでに進入させてあるガイドワイヤ１３４に沿って左心室１２２へ進入させ棘のついた先端１３５により組織へ固定される。経皮的に心臓の左心室へ到達するには、ガイド・カテーテル（図示していない）を患者の血管を通して進入させ心臓１２０の左心室１２２へ進める。先端に棘のあるガイドワイヤ１３４をガイド・カテーテル内へ心室まで挿入して心筋１２４に穿孔し組織内に固定する。ガイドワイヤを固定した後、操縦可能な供給カテーテル１３６をガイドワイヤに沿って前進させて心室内で心内膜１２６のすぐそばに配置しインプラント装置２の供給を容易にする。多数の装置の供給を容易にするには、供給カテーテル１３６のガイドワイヤ管腔をカテーテルに対して偏心して配置する。したがって、カテーテルがガイドワイヤを中心として回転すると、カテーテルの中心が図１２Ｃと図１２Ｄに図示してあるように円形の経路に沿って回転することになり、１回のガイドワイヤ配置だけで広い供給領域を取り込むようになる。供給カテーテルの外側直径は望ましくは２．５ミリメートル（０．１００インチ）未満である。更に、供給カテーテルはカテーテルの長さにわたって延在しその先端で固定されたプルワイヤ（引張用ワイヤ）を用いて基端からワイヤを引くことによりカテーテルの先端が屈曲するようにしておくことで操縦能力を提供できる。操縦能力は一回のカテーテル施工で広い範囲の供給領域を提供する。左心室内の多数の部位に到達させる供給カテーテルの製作の説明は１９９８年５月５日付米国特許出願第０９／０７３，１１８号に記載してあり、その開示全体が参照として本明細書に含まれる。
【００５９】
図１３Ａと図１３Ｂは円筒状インプラント２と係合して供給力をかけ、インプラントを組織に挿入するするように構成された好適な供給装置１４０の側面図を示す。図１３Ａに図示した供給装置１４０は従来のガイド・カテーテル又は前述した操縦可能なカテーテル１３６とともに使用できる。供給装置１４０は外側のプッシュ・チューブ１５６と、先端に鋭利な栓塞ヘッド１４６を有する独立して摺動可能な細長い内側シャフト１４２とを含む。栓塞ヘッド１４６は何らかの便利な手段によって内側シャフト１４２の先端に形成され、鋭利な穿孔チップ１４８を有するように構成される。栓塞ヘッド１４６を形成する材料に含まれるのは、金又はプラチナなどの放射線不透過材料で蛍光顕微鏡（ｆｌｕｏｒｏｓｃｏｐｙ）下で装置の先端領域を視認できるようにするべきである。栓塞ヘッド１４６の基端１５０に熱接着されているのは可撓性のシワ付（ｃｒｉｎｋｌｅ）チューブ１５２で、これは例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの材料から形成できる。熱接着によってシワ付チューブ１５２の基端１５４に装着されるのはプッシュ・チューブ１５６で、これはＰＥＴ収縮チューブを外表面の周囲に形成してある密に巻いたスプリングから形成されてコイルによって作られる空隙を埋めるようにしてある。シワ付チューブ１５２は圧縮負荷で潰れて折れ目１５８の無作意パターンを形成し、これがシワ付チューブ１５２の全体の直径を増加させることでその上に取り付けられている中空又は一般に円筒状のインプラント装置２の内表面と係合し摩擦接触するようにするのに役立つ。
【００６０】
図１３Ｂに図示してあるように張力をかけた場合、シワ付チューブは伸びて折れ目のない直径の小さい状態に復帰する。シワ付チューブの構成は内側シャフト１４２の相対的移動によって操作され、シワ付チューブの基端１５４に接続されているプッシュ・チューブ１５６に対して栓塞子１４６がシワ付チューブの先端１５５に接続される。内側シャフトとプッシュ・チューブは互いに摺動可能にしてあり適当なハンドルとコア・ワイヤの延長により装置の基端から操作できるようになる。
【００６１】
インプラント装置２を組織部位へ供給するには、最初に装置をシワ付チューブに装填しなければならない。プッシュ・チューブは先端方向に移動しコア・ワイヤが基端方向に移動してシワ付チューブ１５２を圧縮し、シワ付チューブの直径を実質的に増加させる。増加した直径のシワ付チューブはインプラント装置２の内腔６と係合し、その場で保持して図１３Ａに図示したように組織へ供給できるようにする。ガイド・カテーテル内を意図した位置まで前進させた後、供給装置の先端を先端方向にガイド・カテーテルから前進させると、穿孔チップ１４８が組織１２４に進入してインプラント装置２が移植される。プッシュ・チューブ１５６又は内側シャフト１４２はこれらの基端から一定量の治療用材料を供給して栓塞子先端１４８から排出ポート１４９を通り又はシワ付チューブの先端１５５にあるポートを通ってインプラント装置によって組織に作成された空洞６４へ排出されるようにできる内腔（図示していない）を有する構成でも良い。細胞材料を血管形成インプラントの部位へ供給しようとする場合には、細胞は直接又は液体に懸濁して、半固体（ゲル）、又は固体（ペレット）の形で注入できる。治療用材料は配置されたインプラントの足場効果により組織から排出されることはない。
【００６２】
図１３Ｂに図示したように、組織へ供給した後、シワ付チューブに張力をかけてインプラント装置２の内腔と係合している複数の折れ目を引き戻す。シワ付チューブ１５２の輪郭の大きさを減少させた後、インプラント装置２は栓塞ヘッド１４６の上でシワ付チューブから簡単に抜け出して組織１２４の所定位置に残る。供給装置をその後で組織から抜去する。
【００６３】
治療用材料をあらかじめ内腔に装填してある装置の供給は可能だが、供給中に内腔内にシワ付チューブと塞栓子が存在するため内腔に保持される治療用材料の容量が減少する。あらかじめ装填してある装置の供給は塞栓子又は前述したようにその他の手段で組織に通路を予備形成しておき、その後あらかじめ装填した装置を通路に挿入することにより装置の内腔を乱すことなく実現できる。装置と通路の形成機構は操縦可能なカテーテル１３６などのようなあらかじめ配置してあるカテーテルを通して独立して組織部位へ前進させることができる。
【００６４】
ペレット及びペレット・インプラント１００又は１１０を組織に経皮的に供給するのに適したペレット供給カテーテル１６０が図１４Ａと図１４Ｂに図示してある。インプラント装置を心臓の心筋に供給する例において、ペレット供給カテーテル１６０は前述した供給カテーテル１３６などのガイド・カテーテルを通して挿入可能である。図１４Ａと図１４Ｂに図示してあるペレット供給カテーテル１６０は先端にペレット・キャリア１６２を備えた内側プッシュ・チューブ１６４を摺動可能に受け入れる。内側プッシュ・チューブはカテーテル・チューブ１６０内で摺動可能で前述した操縦可能なカテーテルを通して心筋部位への供給中に外側チューブの中から抜去される。心筋部位へ到達した後、操縦可能なカテーテルの先端チップを組織１２６の表面と接触するまで動かす。内側プッシュ・チューブをカテーテル・チューブ１６０に対して先端方向に移動させてカテーテルの先端チップ１６５を越えてペレット・キャリアを延出させ組織内へと進入させる。
【００６５】
ペレット・キャリア１６２は供給中にペレット・キャリアの内腔１６１を通してペレット１００を押し出すのに好適な凹面クレードル１７０を備える形状にしてある。ペレット・キャリアの凹面部１７０（以下、凹面クレードル１７０）を越えて先端方向に延在するのは穿孔先端チップ１６８で、これは内側プッシュ・チューブ１６４が先端方向に移動するにつれて選択した部位で心内膜１２６を穿孔する。図１４Ｂに図示してあるように、内側プッシュ・チューブ１６４の連続した先端方向への動きによってペレット・キャリアが穿孔チップ１６８によって開始された進入位置を通って心筋内へと進入する。心内膜表面１２６だけが進入に対して測定可能な抵抗を示し、穿孔先端チップ１６８によって穿孔してしまうと心筋組織１２４内への継続進入はほとんど余計に抵抗を示さない。したがって、したがって、凹面クレードル１７０内に入れ込まれたペレット１００を備えたペレット・キャリア１６２はペレット１００による抵抗又は干渉をほとんど受けずに心筋１２４内へ進入することができる。ペレット・キャリア１６２のクレードル部分１７０が心内膜表面に進入したら、内側プッシュ・チューブ１６４とペレット・キャリア１６２内部で摺動可能なプッシュ・ワイヤ１７２をクレードル・ポート１７１経由で先端方向に動かしてクレードル部分１７０からペレット１００を押し出し、心筋１２４内部に移植されるようにする。移植後、プッシュ・ワイヤ１７２とペレット・キャリア１６２のついた内側プッシュ・チューブ１６４はカテーテル・チューブ１６０内を基端方向に抜去して心室から操縦可能な供給カテーテル１３６を抜去できるようにする。ペレット・キャリア１６２の穿孔先端チップ１６８は挿入及び抜去の間はカテーテル・チューブ１６０内部に格納されるようにして他の組織部位を誤って穿孔しないようにすべきである。
【００６６】
前述したカテーテルとプッシュ・チューブはカテーテル製造の技術で周知の従来の材料から製造できるプッシュ・ワイヤ１７２もガイドワイヤ技術で周知の従来の材料、ステンレス・スチール又はプラスチック材料から製造できる。ペレット・キャリア１６２は硬いポリマー又はステンレス・スチールから製造されて従来の接合手段により内側プッシュ・チューブ１６４の先端に接合される。クレードル領域１７０は供給中にペレットを入れ込んで保持するように構成してクレードル・ポート１７１をプッシュ・ワイヤ１７２が通過できるようにしクレードルから心筋内へペレットを押し出せるようにするべきである。例として、クレードル１７０は前述したような球形のペレットを保持することを意図している場合には凹面の円盤状の形状を有する。プッシュ・ワイヤ１７２はインプラント部位へ治療用材料を供給して中空のペレットに先行詞充填するか又は中実ペレットによって作成された空洞の空間を充填することのできる内腔を有するように構成しても良い。
【００６７】
本発明のインプラント装置２は意図した組織部位へ外科的に供給しても良い。図１５Ａから図１５Ｃは図１から図４に図示してあるインプラント装置などの円筒状インプラントを供給するために使用できる外科的供給装置の一例を図示してある。図１５Ａに図示した供給装置は、主シャフト１８２を含みこれによって把持操作できる栓塞子１８０を含む。シャフト１８２の先端１８１は図１８Ｂに詳細に図示してあり、組織を穿孔するのに適した鋭利な先端チップ１８６を備える直径の小さくなっている装置サポート・セグメント１８４を含む。シャフト・セグメント１８４の直径はインプラント装置２の内腔６内にぴったり係合するようにする。シャフト・セグメント１８４の基端は基端方向に隣接してシャフトのわずかに直径が広くなった部分１９０の接合部に形成された肩１８８で終止する。装置サポート・セグメント１８４の先端はコイル実施例１６及び４０の隣接した巻きの間に突出して係合するような寸法にした放射方向に突出するピン１９２を含む。ピン１９２はコイル１６及び４０とねじ方式で係合し、アセンブリを組織へ挿入した後で、単純に栓塞子のねじを抜くことにより栓塞子１８０を取り外して移植し、コイル１６又は４０から栓塞子を外すことができる。これ以外に、栓塞子は突出ピン１９２なしで構成し、ねじ込みなしに装置を着脱できるようにしても良い。インプラント装置２が栓塞子１８０に装着されると、装置の近位端は肩１８８によって支持され、尾部２８はこれが設けてある場合には軸から延出する。
【００６８】
使用するときには、意図される組織部位へまず外科的に、例えば切開術によるなどで、到達する。セグメント１８４に血管形成インプラント装置を装填してある栓塞子を組織内へ進入させてインプラントを供給する。鋭利な尖端が組織を穿孔し栓塞子とインプラントを組織の中の方へ押し出すことができる。心筋へ供給する例において、心臓の心外膜表面に到達し栓塞子で穿孔してインプラントを供給する。肩１８８は供給中にセグメント１８４に沿ってインプラントが基端方向に移動するのを防止する。望ましくは、栓塞子の先端がインプラント装置を配置する心内膜までまたわずかに越えて突出する。栓塞子をねじって抜きインプラント装置から切り離す。栓塞子がピン１９２なしに構成されている場合、栓塞子は装置と組織から直接抜去できる。心外膜の針穴に単に軽く封止圧力をかけるだけで針穴が心外膜で凝固する。
【００６９】
前述したように、本発明の別の態様は治療用材料で治療した組織部位へ血管形成インプラントを導入して血管形成を開始しその治療用材料へ血液を供給することに係る。前述したように、治療用生体材料例えば組織、細胞、又は細胞成分などはその活性を維持するために血液で運搬される栄養を必要とする。治療用材料が活性を維持して組織部位へ治療の利益を提供し続けることが重要である。注射などの手段によってあらかじめ治療物質を受け入れた組織部位へ前述したような血管形成インプラントを供給することは治療部位への血流を増加することにより治療材料の有効性を改善するのに役立つ。
【００７０】
前述した本発明の別の態様においては、腫瘍壊死因子などのインヒビターを本発明の装置及び方法によって供給して望ましくない組織の成長例えば腫瘍の成長を制御することができる。このように腫瘍を形成する細胞の増殖を阻害するようなインヒビター材料は以下の論文に記載されている。
Ｙ．　Ｚｈａｉ　ｅｔ　ａｌ．，
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｒｅａｓｔ
Ｃａｎｃｅｒ　Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｂｙ　ＶＥＧＩ，
ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＴＮＦ　Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，
Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　１９９９　Ｊｕｌ　２；８２（１）：１３１〜６．
しかし、腫瘍に適用されたこのようなインヒビターが腫瘍から逸脱したり人体の他の領域へ移動するのは望ましいことではなく、健康な組織が損傷される。前述のインプラント装置は、治療用材料を本装置と合体させて使用して組織の治癒と成長を促進することができるのと同じ方法で、腫瘍にインヒビター用材料を保持してその組織の成長を阻害することができる。前述したように構成されているが、問題となる腫瘍の大きさに合わせて採寸されたインプラント装置はインヒビター用材料と合体させ前述した機構により腫瘍内に移植して腫瘍壊死を開始し持続させることができる。
【００７１】
前述の説明から、本発明が損傷した又は罹患した組織とくに筋肉組織の治療に対する新規なアプローチを提供することが理解されよう。血管形成インプラント装置は、開始された血管形成活動によって血流を提供し、また支持足場を提供して材料が組織から排出されるのを防止することで、組織治療領域で生活可能な細胞又は細胞材料などの治療用材料を維持するものである。フィブリン形成を促進するための装置及び方法は最小限のステップ数で意図した組織へ簡単かつ容易に適用される。
【００７２】
しかし、本発明の前述の説明は単に本発明を図示することを意図したものであって、その他の変更や実施例ならびに等価物が本発明の精神から逸脱することなく当業者には明らかであろう。上記で説明した本発明について特許による保護請求を求めるのは以下の通りである
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、メッシュ・チューブ足場を含むインプラント装置の側面図である。
【図２】
図２は、組織内に配置されて治療用材料が合体されているインプラント装置の略図である。
【図３】
図３は、コイル状の足場とアンカー機構とを含むインプラント装置の等尺図である。
【図４】
図４は、傾斜コイルを含むインプラント装置の側面図である。
【図５】
図５は、治療用材料をあらかじめ装填してあるインプラント装置の側面図である。
【図６】
図６は、治療用材料をコーティングしてあるインプラント装置の側面図である。
【図７】
図７Ａは、長くて輪郭が小さい構造の拡張可能型インプラント装置の側面図である。
図７Ｂは、短くて輪郭が大きい拡張可能型インプラント装置の側面図である。
【図８】
図８Ａは、オープン・セル型インプラント装置の等角図である。
図８Ｂは、オープン・セル型インプラント装置の端面図と長手方向断面図である。
図８Ｃは、線８Ｃ〜８Ｃに沿ってみた図８Ｂのオープン・セル型インプラント装置の断面図である。
【図９】
図９Ａは、ペレット型インプラント装置の側面図である。
図９Ｂは、線９Ｂ〜９Ｂに沿ってみた図９Ａのペレット型インプラント装置の断面図である。
【図１０】
図１０は、ペレット型インプラント装置の側面図である。
【図１１】
図１１は、心臓の左心室と心筋に配置した多数のインプラント装置の模式断面図である。
【図１２】
図１２Ａ〜図１２Ｄは、経皮的に装入した供給カテーテルによって心筋に供給されるインプラント装置の模式図である。
【図１３】
図１３Ａは、組織部位にインプラント装置を輸送する供給装置の側面図である。
図１３Ｂは、組織部位にインプラント装置を放出した後の供給装置の側面図である。
【図１４】
図１４Ａは、組織部位にペレット型インプラント装置を供給する供給装置の側面図と部分断面図である。
図１４Ｂは、組織部位にインプラント装置を供給する供給装置の側面図と部分断面図である。
【図１５】
図１５Ａは、外科的供給装置の側面図である。
図１５Ｂは、外科的供給装置の先端の詳細図である。
図１５Ｃは、インプラント装置を輸送する外科的供給装置の先端の詳細図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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