(57)【要約】ある種の１−アミノアルキルシクロヘキサンは抗トリパノソーマ剤及び殺トリパノソーマ剤である。この目的のための前記化合物の薬学的組成物、それを製造する方法、並びにこれらを用いてトリパノソーマ症を治療する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗トリパノソーマ剤または殺トリパノソーマ剤によって軽減される病症の進行の阻止または軽減のために動物生体を治療する方法であって、以下の式
【化１】
2004509144.tif 000018
［ 式中、
Ｒ ＊ は、−（ＣＨ２）ｎ −（ＣＲ６Ｒ７）ｍ −ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍ は、０、１または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は互いに独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になってＣ２−５アルキレン基である］
で表される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、あるいはこれの光学異性体、エナンチオマー、水和物または薬学的に許容可能な塩の有効量を上記動物生体に投与する段階を含む、上記方法。
【請求項２】
少なくともＲ１、Ｒ４及びＲ５がＣ１−６アルキルである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ５がメチルである、請求項２の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つがエチルである、請求項１の方法。
【請求項５】
Ｒ５がプロピルである、請求項１または２の方法。
【請求項６】
Ｒ６またはＲ７がメチルである、請求項１〜３のいずれか一つの方法。
【請求項７】
Ｒ８及びＲ９が一緒になってＣ４またはＣ５アルキレン基を示す、請求項１〜６のいずれか一つの方法。
【請求項８】
化合物が、以下の物、すなわち
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
１−アミノ−１− プロピル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５（ トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（軸アミノ基）、
３−プロピル−１，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物（ジアステレオマー混合物、約１：２ ）、
１−アミノ−１，３，５，５− テトラメチル−３− エチルシクロヘキサン（ジアステレオマー混合物）、
１−アミノ−１，３− ジメチル−３− プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマー混合物）、
１−アミノ−１，３（ トランス），５（トランス）−トリメチル−３（ シス）−プロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３− ジメチル−３− エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３− トリメチル− シクロヘキサン、
シス−３− エチル−１， トランス−３， トランス−５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
１，３，３−トリメチル−５，５− ジプロピルシクロヘキシルアミン、
１−アミノ−１− メチル−３（ トランス） プロピルシクロヘキサン、
１−メチル−３− シス− プロピルシクロヘキシルアミン、
１−アミノ−１− メチル−３（ トランス） エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ シス） エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ トランス） エチルシクロヘキサン、
シス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
トランス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ−エチル−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
１−アミノ−１− メチルシクロヘキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
２−（３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシル） エチルアミン、
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） プロピル−２− アミン、
２−（１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシル−１） エチルアミン半水和物、及び
これらの光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩、
から選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
一種または二種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと組み合わせて上記化合物を含む薬学的組成物の形で、上記化合物を投与する、請求項１〜８のいずれか一つの方法。
【請求項１０】
抗トリパノソーマ剤または殺トリパノソーマ剤によって軽減される病状の進行の阻止またはそれの軽減のための動物生体の治療用の薬剤の製造に、請求項１〜８のいずれかに定義される１−アミノアルキルシクロヘキサンまたはそれの光学異性体、エナンチオマー、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩を使用する方法。
【請求項１１】
抗トリパノソーマ剤または殺トリパノソーマ剤によって軽減される病状の治療に使用される、請求項１〜８のいずれかに定義される１−アミノアルキルシクロヘキサン並びにそれらの光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの新しい使用法、すなわち抗寄生虫血症剤、抗トリパノソーマ症剤または殺トリパノソーマ剤としての使用。
【０００２】
【発明の背景】
ベクターコントロール（媒介動物対策）及び他の公衆衛生上の対策により、アフリカトリパノソーマ症の拡大は成功裏に食い止められてきた歴史がある。しかし、戦争、社会不安及び経済上の問題がこれらの介入対策の崩壊を招きそして年間の発生数は今や３００，０００件と見積もられている。ヒトのトリパノソーマ症の原因は、ツェツェバエにより媒介される原生動物寄生虫であるガンビアトリパノソーマ（西アフリカ及び中央アフリカに分布）及びローデシアトリパノソーマ（東アフリカ及び南アフリカに分布）である。感染した個体の血流中では、これらの寄生虫の抗原変異が免疫機構による駆除を妨げるため、ワクチンの開発は実現可能とは考えられていない。トリパノソーマ症を治療するための薬剤は満足のいくものではない。これらは全て入院を必要とし、高価であり、血中寄生虫を全滅し損なう恐れがあり、またしばしば有毒な副作用を有する。メラルソプロールは、トリパノソーマが中枢神経系を侵した後に発生する病気の進行段階に対して使用されるが、これはヒ素脳症を引き起こし、それを原因として患者の死亡率は５〜１０％に達する。上記の病気におけるこのような段階に対して臨床的治療に使用できる他の唯一の薬剤であるジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）は、ローデシアトリパノソーマ感染に対しては限られた効能しか示さず、しかもかなり高額である。トリパノソーマ症は治療を施さない限りは致死的な疾患であり、そのため、新しい化学治療法の開発が急がれている。
【０００３】
【従来技術】
従来技術としては、本発明者等の先の出願である米国特許第６，０３４，１３４ 号（２０００年３月７日） 及び本発明者等の国際特許出願公開第９９／０１４１６号（ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４０２６号）並びにＰａｒｓｏｎｓ 等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８， ８５−１０８（１９９９）が挙げられ、これらの従来技術には、本発明に従い利用される活性化合物が開示されておりそしてこれらはＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト及び鎮痙薬として記載されている。また、本発明者らは、次いで、これらの化合物が５ＨＴ３及び神経細胞のニコチンレセプターアンタゴニストとして有用であることを開示している。
【０００４】
【本発明】
本発明は、以下の式
【０００５】
【化２】
2004509144.tif 000002
【０００６】
［ 式中、Ｒ ＊ は、−（ＣＨ２）ｎ −（ＣＲ６Ｒ７）ｍ −ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍ は、０、１または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は、互いに独立して、水素及び低級アルキル（ 炭素原子数１〜６）からなる群から選択され、そして
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、水素または低級アルキル（炭素原子数１〜６）であるか、または一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ２）ｘ − （ｘは２以上、５以下）を示す］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、それのエナンチオナー、光学異性体、水和物及び薬学的に許容可能な塩並びにそれの薬学的組成物の新しい使用法、及び抗トリパノソーマ症薬及び殺トリパノソーマ薬として（ヒトを含めた）動物生体の治療のためにこのような化合物及び組成物を製造、調製及び使用する方法に関する。
【０００７】
これらの化合物は代表的には以下の物である。
ＭＲＺ ５７９： １− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
５８０： ３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
６０１： １− アミノ−１− プロピル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキサン、
６０７： １− アミノ−１，３，３，５（ トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（ 軸アミノ基） 、
６１４： ３− プロピル−１，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物（ジアステレオマー混合物、約１：２ ）、
６１５： １− アミノ−１，３，５，５− テトラメチル−３− エチルシクロヘキサン（ジアステレオマー混合物）、
６１６： １− アミノ−１，３，５− トリメチルシクロヘキサン（ジアステレオマー混合物）、
６１７： １− アミノ−１，３− ジメチル−２− プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマー混合物）、
６１８： １− アミノ−１，３（ トランス），５（トランス）−トリメチル−３（ シス）−プロピルシクロヘキサン、
６２０： １− アミノ−１，３− ジメチル−３− エチルシクロヘキサン、
６２１： １− アミノ−１，３，３− トリメチルシクロヘキサン、
６２２：シス−３− エチル−１， トランス−３， トランス−５− トリメチルシクロヘキサミン、
６２５： １− アミノ−１，３（ トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
６２６： １，３，３− トリメチル−５，５− ジプロピルシクロヘキシルアミン、
６２７： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） プロピルシクロヘキサン、
６２８： １− メチル−３− シス− プロピルシクロヘキシルアミン、
６２９： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３２： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ シス） エチルシクロヘキサン、
６３３： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３４：シス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３５：トランス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３９： Ｎ− エチル−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
６４０： Ｎ− メチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
６４１： １− アミノ−１− メチルシクロヘキサン、
６４２： Ｎ，Ｎ− ジメチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
６４４： ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） エチルアミン、
６４５： ２− メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） プロピル−２− アミン、
６６２： ２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル−１） エチルアミン半水和物、
７０５： Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル） ピロリジン、
６８０： １− アミノ−１，３（ トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキサン、
６８１： １− アミノ−１，３（ シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキサン， ．Ｈ２Ｏ、
６８２： １− アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５− エチル−１，３，３− トリメチルシクロヘキサン、
６８３： １− アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−５− エチル−１，３，３− トリメチルシクロヘキサン， ．Ｈ２Ｏ、
１−アミノ−１，５，５− トリメチル−３（ シス）−イソプロピル− シクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５− トリメチル−３（ トランス）−イソプロピル− シクロヘキサン、
１−アミノ−１− メチル−３（ シス）−エチル− シクロヘキサン、
１−アミノ−１− メチル−３（ シス）−メチル− シクロヘキサン、
１−アミノ−５，５− ジエチル−１，３，３− トリメチル− シクロヘキサン、並びに
１−アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５− トリメチル−３，３− ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１− エチル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキサン、
Ｎ−エチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
Ｎ−（１，３，５− トリメチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（ トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキシル］ ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（ シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキシル］ ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５− テトラメチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５− テトラメチル−３− エチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，５，５− トリメチル−３，３− ジエチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３− トリメチル− シス−５− エチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−５− エチル−１，３，３− トリメチルシクロヘキシル］ ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３− トリメチル− トランス−５− エチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５− エチル−１，３，３− トリメチルシクロヘキシル］ ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１− エチル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、及び
Ｎ−（１− プロピル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシル） ピロリジンまたはピペリジン、
並びに以上の化合物の光学異性体、エナンチオマー、塩酸塩、臭化水素塩、塩酸塩水和物、または他の薬学的に許容可能な塩。
【０００８】
特に重要な化合物は、上記式中、少なくともＲ１、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルである化合物；　上記式中、Ｒ１〜Ｒ５がメチルである化合物、上記式中、ｘが４または５である化合物；　特にＮ−（１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシル） ピロリジン並びにこれの光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩である。
【０００９】
本発明者等の米国特許第６，０３４，１３４ 号（発行日：２０００年３月７日）において、本発明者等は上記式の化合物、それの薬学的組成物、及びＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト及び鎮痙薬としてのそれらの使用法を開示した。全く予期できないことには、上記式の化合物並びにそれらの光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩が、それらのＮＭＤＡアンタゴニスト及び鎮痙性に加えて、高度の抗トリパノソーマ症活性を有し、そのためトリパノソーマ症の治療に及び殺トリパノソーマ薬として有用であることがここに見出された。
【００１０】
【発明の要約】
それゆえ本発明者等が本発明によって構成されると信じる事項は、とりわけ以下の文言によって要約され得る。
【００１１】
抗トリパノソーマ剤または殺トリパノソーマ剤によって軽減される病状の進行の阻止またはこのような病状の軽減のための動物生体の治療方法であって、
以下の式
【００１２】
【化３】
2004509144.tif 000003
【００１３】
［ 式中、Ｒ ＊ は、−（ＣＨ２）ｎ −（ＣＲ６Ｒ７）ｍ −ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍ は、０、１または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は、互いに独立して、水素及び低級アルキル（ 炭素原子数１〜６） からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素及び低級アルキル（ 炭素原子数１〜６） からなる群から選択されるか、または一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ２）ｘ −（ｘ は２以上、５以下）を示す］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、それの光学異性体、エナンチオマー、水和物、薬学的に許容可能な塩を上記目的に関して有効量で、上記動物生体に投与する段階を含む上記方法；
少なくともＲ１、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルである上記方法；
Ｒ１〜Ｒ５がメチルである上記方法；
Ｒ１がエチルである上記方法；
Ｒ２がエチルである上記方法；
Ｒ３がエチルである上記方法；
Ｒ４がエチルである上記方法；
Ｒ５がエチルである上記方法；
Ｒ５がプロピルである上記方法；
Ｒ６またはＲ７がメチルである上記方法；
Ｒ６またはＲ７がエチルである上記方法；
ｘ が４または５である上記方法；
化合物が、以下の物、すなわち
５８０： ３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
６０１： １− アミノ−１− プロピル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキサン、
６０７： １− アミノ−１，３，３，５（ トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（ 軸アミノ基） 、
６１４： ３− プロピル−１，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物（ ジアステレオマー混合物、約１：２）、
６１５： １− アミノ−１，３，５，５− テトラメチル−３− エチルシクロヘキサン（ ジアステレオマー混合物） 、
６１７： １− アミノ−１，３− ジメチル−３− プロピルシクロヘキサン（ ジアステレオマー混合物） 、
６１８： １− アミノ−１，３−（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（ シス）−プロピルシクロヘキサン、
６２０： １− アミノ−１，３− ジメチル−３− エチルシクロヘキサン、
６２１： １− アミノ−１，３，３− トリメチルシクロヘキサン、
６２２：シス−３− エチル−１， トランス−３， トランス−５− トリメチルシクロヘキサミン、
６２５： １− アミノ−１，３（ トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
６２６： １，３，３− トリメチル−５，５− ジプロピルシクロヘキシルアミン、
６２７： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） プロピルシクロヘキサン、
６２８： １− メチル−３− シス− プロピルシクロヘキシルアミン、
６２９： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３２： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ シス） エチルシクロヘキサン、
６３３： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３４：シス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３５：トランス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３９： Ｎ− エチル−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
６４１： １− アミノ−１− メチルシクロヘキサン、
６４２： Ｎ，Ｎ− ジメチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン、
６４４： ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） エチルアミン、
６４５： ２− メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） プロピル−２− アミン、
６６２： ２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル−１） エチルアミン、半水和物、及び以上の化合物の光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩から選択される上記方法；
該化合物が、一種または二種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアとの組み合わせで該化合物を含んでなる薬学的組成物の形で投与される、上記方法。
【００１４】
更に、以下の式
【００１５】
【化４】
2004509144.tif 000004
【００１６】
［ 式中、Ｒ ＊ は、−（ＣＨ２）ｎ −（ＣＲ６Ｒ７）ｍ −ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍ は０、１または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は互いに独立して水素及び低級アルキル（ 炭素原子数１〜６）からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択されるか、または一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ２）ｘ −（ｘは２以上、５以下）を示す］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノアルキルシクロヘキサン、これらの光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩を、トリパノソーマ症の軽減または排除のために動物生体を治療するための薬剤の製造に使用する方法；
並びに
少なくともＲ１、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルである上記方法；
Ｒ１〜Ｒ５がメチルである上記方法；
ｘが４または５である上記方法；
化合物が、以下の物、すなわち
５８０： ３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
６０１： １− アミノ−１− プロピル−３，３，５，５− テトラメチルシクロヘキサン、
６０７： １− アミノ−１，３，３，５（ トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（ 軸アミノ基） 、
６１４： ３− プロピル−１，３，５，５− テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物（ ジアステレオマー混合物、約１：２）、
６１５： １− アミノ−１，３，５，５− テトラメチル−３− エチルシクロヘキサン（ ジアステレオマー混合物） 、
６１７： １− アミノ−１，３− ジメチル−３− プロピルシクロヘキサン（ ジアステレオマー混合物） 、
６１８： １− アミノ−１，３（ トランス），５（トランス）−トリメチル−３（ シス）−プロピルシクロヘキサン、
６２０： １− アミノ−１，３− ジメチル−３− エチルシクロヘキサン、
６２１： １− アミノ−１，３，３− トリメチルシクロヘキサン、
６２２：シス−３− エチル−１， トランス−３， トランス−５− トリメチルシクロヘキサミン、
６２５： １− アミノ−１，３（ トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
６２６： １，３，３− トリメチル−５，５− ジプロピルシクロヘキシルアミン、
６２７： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） プロピルシクロヘキサン、
６２８： １− メチル−３− シス− プロピルシクロヘキシルアミン、
６２９： １− アミノ−１− メチル−３（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３２： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ シス） エチルシクロヘキサン、
６３３： １− アミノ−１，３，３− トリメチル−５（ トランス） エチルシクロヘキサン、
６３４：シス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３５：トランス−３− プロピル−１，５，５− トリメチルシクロヘキシルアミン、
６３９： Ｎ− エチル−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
６４１： １− アミノ−１− メチルシクロヘキサン、
６４２： Ｎ，Ｎ− ジメチル−１− アミノ−１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキサン， ．Ｈ２Ｏ、
６４４： ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） エチルアミン、
６４５： ２− メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル） プロピル−２− アミン、
６６２： ２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル−１） エチルアミン、半水和物、並びに以上の化合物の光学異性体、エナンチオマー、水和物及び薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される上記方法。
【００１７】
【詳細な背景及び薬理学における本発明】
最近、本発明者等の一部の者が、アフリカトリパノソーマの血流生息型のトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）に対して抗インフルエンザウィルス薬であるリマンタジンが活性を示すことを報告した。本特許出願においては、本発明者等はアミノアルキルシクロヘキサン誘導体の殺トリパノソーマ性を開示する。これらの化合物の内の６種の物が、インビトロで、０．３ 〜０．７ μｇ ｍｌ−１の範囲の濃度において血流生息型のトリパノソーマの成長を９０％を超える率で阻止することが認められた。該誘導体の構造的特徴とそれらの殺トリパノソーマ性との間の相関関係が観察され、それは疎水性の置換態様が概して活性を高めたということであった。
（方法）
合成
本発明に従い利用される新規のアミノ− アルキルシクロヘキサンの合成法は、２０００年３月７日発行の米国特許第６，０３４，１３４ 号明細書に記載されている。
他の方法
該１−環状アミノ化合物は、以下の典型例に従って、対応する１−遊離アミノアルキルシクロヘキサンと選択されたアルファ， オメガ− ジハロアルキル化合物、例えば１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタンまたは１，５−ジブロモペンタンを反応させることによっても製造できる。
塩酸Ｎ−（１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシル） ピロリジン
塩酸１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン（１２ ｇ、５８．３ｍｍｏｌ） 、炭酸カリウム（４８．４ ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（７．３２ｍｌ 、６１．３ｍｍｏｌ） を、アセトニトリル（２５０ｍｌ） 中で６０時間、還流した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過しそして析出物をジエチルエーテル（６００ｍｌ） で洗浄した。その濾液をロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮し、そしてその残留物を減圧下（１１ｍｍ／Ｈｇ） に分別蒸留した。１２９ ℃での留分を集めて無色の油（８．９５ ｇ） を得た。これをジエチルエーテル（１２０ｍｌ） 中に溶解し、そしてジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２．７Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。生じた析出物を濾別し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ） で洗浄しそしてＮａＯＨの使用下に減圧乾燥して塩酸Ｎ−（１，３，３，５，５− ペンタメチルシクロヘキシル） ピロリジン水和物（１２．９ ｇ、６８％） を得た。この生成物の融点は１５８ ℃であり、そしてＰＭＲ スペクトル及び元素分析は以下の通りであった。
ＰＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６， ＴＭＳ） ｄ： ０．９７（６Ｈ， ｓ， ３，５−ＣＨ３）； １．１１（６Ｈ， ｓ， ３，５−ＣＨ３）； ０．８−１．４（２Ｈ， シクロヘキサン４−ＣＨ２）； １．４１（３Ｈ， ｓ， １−ＣＨ３）； １．６９（４Ｈ， ｍ， シクロヘキサン２，６−ＣＨ２）； １．８４（４Ｈ， ｍ， ピロリジン３，４−ＣＨ２）； ３．２０（４Ｈ， ｍ， ピロリジン２，５−ＣＨ２）； １０．９ｐｐｍ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ＋） 。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２９ｎ＊ＨＣｌ＊Ｈ２Ｏ）：実測値（％） Ｃ ６５．０； Ｈ １１．７； Ｎ ５．０；計算値（％） Ｃ ６４．８； Ｈ １１．６； Ｎ ５．０ 。
インビトロでの寄生虫及び薬剤試験
血流生息型のトリパノソーマ（４２７株） を、２５ｃｍ３ フラスコ中で、改変イスコフ培地（ｐＨ ７．４）中３７℃で培養した。殺トリパノソーマ活性の程度を計るために、試験化合物（アミノアルキルシクロヘキサン誘導体）の存在下に寄生虫を三日間成長させ、そして成長を５０％（ＩＣ５０）及び９０％（ＩＣ９０） 阻止する濃度を測定した。少なくとも三回づつ行われたこれらの実験においては、未処理の培養物の密度は０．２５×１０５ 細胞数／ｍｌ から４ ×１０６ 細胞数／ｍｌ に増加した。血球計（ウェバー・サイエンティフィック・インターナショナル・リミテッド社製）を用いて各々の薬剤濃度において細胞密度を測定した後、感薬剤性を、対照細胞の成長に対する百分率として表した。
結果
表Ａは、本試験のために選択したアミノ− アルキルシクロヘキサンの基本構造を示す。
【００１８】
【化５】
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【００１９】
【表１】
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【００２０】
括弧内に示した置換基は、ラセミ混合物における代替物を示す。例えばＣＨ３（Ｃ３Ｈ７） は、ＣＨ３ またはＣ３Ｈ７を意味する。
インビトロ試験
予備評価において、血流生息型のトリパノソーマを、５μｇ／ｍｌの濃度のアミノアルキルシクロヘキサン誘導体の存在下に成長媒体中ｐＨ ７．４において三日間培養した。試験化合物について活性の範囲を観察した。次いで、９０％以上の率で成長を阻止した化合物を更に試験して、それらのＩＣ５０及びＩＣ９０を測定した。これらの化合物のうち数種の物が、はっきりとした殺トリパノソーマ活性を有することが認められた。幾つかの場合には、α− メチル−１− アダマンタンメチルアミンを用いた場合に従前観察されたものよりも１０倍以上の活性であった。
【００２１】
培養した血流生息型トリパノソーマに対する数種のアミノアルキルシクロヘキサン誘導体の効果を調べた。これらの化合物のうちで最も活性が高い三種の物は、互いに構造的な類似性を共有し、すなわち、シクロヘキサン環に１位で結合したアミノエチル基（６６２及び６４４ 、表１参照） またはアミノメチルプロピル基（６４５、表１参照） を有する。これらはまた、２μｇ／ｍｌ未満のＩＣ９０を有することが認められた他の誘導体（５８０、６０１ 及び６３９ 、表１参照） の特徴でもある、３及び５の位置のジメチル置換基も有する。更に、得られたデータからは、化合物６２６（表１参照） の場合のようにジプロピル側鎖が存在すると殺トリパノソーマ活性が著しく向上されることも見出し得る。
考察
アミノアルキルシクロヘキサン誘導体の薬理学的活性は、表１に代表的に確認される。
【００２２】
アルキルシクロヘキサン誘導体における殺トリパノソーマ活性にとっての本質的な必要条件はアミノ基を有することである。このアミノ基は、１位の所に、シクロヘキサン環に直接結合していてもよいし、または側基を介して結合していてもよい。アミノ基がシクロヘキサン環にのみ結合している化合物も、トリパノソーマに対しかなりの毒性を発揮した。これについては表１を参照されたい。
【００２３】
アミノアルキルシクロヘキサン化合物の殺トリパノソーマ性は、３位に嵩高い側基を加えることによって高められた。シクロヘキサン環は、高められた疎水性が活性を決める重要なファクターであり得ることを示唆する。アミノアルキルシクロヘキサンの場合には疎水性と殺トリパノソーマ活性との間に有意な相間関係があった（化合物６２６ と６２０ を比較されたい。表１参照）。
表に示す代表的な結果
表１　培養した血流生息型トリパノソーマを、アミノアルキルシクロヘキサン誘導体の存在下に３７℃で三日間、保温した。先ず、各々の化合物を検査して５μｇ／ｍｌでの阻止効果を求めた（括弧内のデータ）。次いで、活性の高い化合物について、５０％及び９０％の率で成長を阻止する濃度を求めた。（＋＋）と示した場合を除いては、各々の実験は三回づつ繰り返して行った。（＋＋）と示した場合のデータは、６回の実験から得られたものである。値は、平均からの±標準偏差として示す。手持ちの化合物（２０ ｍｇ／ｍｌ）をＤＭＳＯ中に溶解した場合は、これは（＊） で表し、一方（＃） は、５０：５０（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ中に溶解したことを意味する。他の全ての化合物はＨ２Ｏ 中に溶解した。対照細胞を応じて処置した。ＮＤは、試験しなかったことを示す。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
薬学的組成物
本発明の抗トリパノソーマ症活性剤は、一種または二種以上の慣用の助剤、キャリアまたは希釈剤と一緒に、薬学的組成物の形態及びそれの単位投薬形態にすることができ、このような形態において、固形物、例えば被覆錠もしくは非被覆錠または充填されたカプセルとして、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤またはこれらが充填されたカプセルとして（以上、全て経口投薬用）；　直腸投薬用の坐剤またはカプセルの形態で、あるいは非経口的使用（静脈または皮下投与含む）用の無菌の注射可能液の形態で使用することができる。このような薬学的組成物及びそれの単位投薬形態は、慣用のまたは新しい成分を慣用のまたは特別な割合で、追加の活性化合物もしくは要素と組み合わせてまたは組み合わせずに含むことができ、そして上記単位投薬形態は、使用すべき意図された日投薬量範囲に相応する如何なる適当な有効量において活性成分を含むことができる。それゆえ、錠剤当たり２０〜１００ｍｇ の活性成分を含む錠剤またはより広く１０〜２５０ｍｇ の活性成分を含む錠剤が代表的な単位投薬形態である。
治療法
好ましい治療指数に繋がるそれらの高度の抗トリパノソーマ症活性及びそれらの比較的低い毒性の故に、本発明の活性成分は、それを必要としている対象、例えばヒトを含む動物生体に対して、該活性成分による作用を受ける症状または病状あるいは代表的には本出願の他の部分に記載の症状または病状の治療、軽減もしくは向上、緩和または排除に、好ましくは一種または二種以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤と共存させてまたは同時的にまたは一緒に成らしめて、そして特に及び好ましくは該活性成分の薬学的組成物の形で、経口、直腸もしくは非経口（静脈及び皮下投与含む）または場合によっては局所的に投与するかに係わらず、有効量で投与することができる。投薬量範囲は、当然ながら特定の投薬方式、投薬形態、投薬が向けられる症状、対象及び対象の体重、並びに担当の医者または獣医の考え及び経験に基づいて、一日１〜１０００ｍｇ、好ましくは１日１０〜５００ｍｇ 、特に一日５０〜５００ｍｇ であることができる。
薬学的組成物の代表例
上記反応生成物は、慣用の溶剤、助剤及びキャリアを用いて錠剤、被覆錠、カプセル、点滴液、坐剤、注射液、輸液またはこれらの類似物に加工することができ、そして経口投与、直腸投与、非経口投与及び追加的なルートにより治療に使用することができる。代表的な薬学的組成物は以下の物である。
（ａ） 　該活性成分を含む経口投与に好適な錠剤は、慣用の錠剤化技術によって調製することができる。
（ｂ） 　坐剤の場合は、通例の坐剤基材の如何なる物でも使用することができ、通例の手順によって活性成分をこのような基材中に組み入れることができる。このような基材には、例えば、通常の室温下では固形であるが、体温またはそれぐらいの温度では溶融するポリエチレングリコールが挙げられる。
（ｃ） 　非経口投与（静脈投与及び皮下投与含む）用の無菌溶液の場合は、該活性成分を、通例の量の慣用の成分、例えば塩化ナトリウム及び二重蒸留水の適量と一緒に、慣用の手順、例えば濾過、アンプルまたはＩＶ点滴ビンへの無菌充填、及び加圧滅菌等の慣用手順に従い使用する。
【００２６】
他の好適な薬学的組成物は、当業者にはただちに明らかとなろう。
【００２７】
以下の例は、例示的な説明のためのみに記載したものであり、本発明を限定するものではない。
例１
錠剤処方
活性成分を１０ｍｇ含む錠剤に好適な処方を以下に示す。
【００２８】
【表３】
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【００２９】
例２
錠剤処方
活性成分を１００ｍｇ 含む錠剤の他の好適な処方を以下に示す。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
例３
カプセル剤処方
活性成分を５０ｍｇ含むカプセル剤に好適な処方を以下に示す。
【００３２】
【表５】
2004509144.tif 000010
【００３３】
例４
注射液
活性成分を１％含む注射可能な溶液に好適な処方を以下に示す。
【００３４】
【表６】
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【００３５】
例５
液状経口剤処方
１ｍｌ当たり活性成分２ｍｇを含む１Ｌ 液状混合物に好適な処方を以下に示す。
【００３６】
【表７】
2004509144.tif 000012
【００３７】
例６
液状経口剤処方
１ｍｌ当たり活性成分を２０ｍｇ含む１Ｌ 液状混合物に好適な他の処方を以下に示す。
【００３８】
【表８】
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【００３９】
例７
液状経口剤処方
１ｍｌ当たり活性成分を２ｍｇ含む１Ｌ 液状混合物に好適な他の処方を以下に示す。
【００４０】
【表９】
2004509144.tif 000014
【００４１】
例８
エアゾル剤処方
１８０ ｇのエアゾル液は以下の成分を含む。
【００４２】
【表１０】
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【００４３】
この溶液１５ｍｌを、供給弁で蓋をしそして３．０ｂａｒの圧力でパージングしたアルミニウム製のエアゾル缶に充填する。
例９
ＴＤＳ 剤処方
１００ ｇの溶液は以下の成分を含む。
【００４４】
【表１１】
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【００４５】
この溶液１．８ｍｌ を、粘着性の裏箔によって覆ったフリース上に付ける。この系は保護用のライナーで閉じ、そしてこのライナーは使用前に剥がす。
例１０
ナノ微粒子剤処方
ポリブチルシアノアクリレートナノ微粒子１０ｇは以下の成分を含む。
【００４６】
【表１２】
2004509144.tif 000017
【００４７】
ポリブチルシアノアクリレートナノ微粒子は、重合媒体としての水／０．１ Ｎ ＨＣｌ／ エタノール混合物中で乳化重合を行うことによって製造される。懸濁液中のナノ微粒子は最終的には減圧下に凍結乾燥する。
【００４８】
本発明の化合物は、寄生虫血症、例えばトリパノソーマ症に対して、すなわち殺トリパノソーマ剤として動物生体、特にヒトの治療に使用することができる。
【００４９】
選択された病気の進行の阻止または軽減のための本発明の化合物による動物生体の治療法は、一般に認められた薬学的手法によって従前指定されているように、軽減することが望まれる病気の軽減に有効な選択された投薬量を使用する。
【００５０】
選択された病気または病状、特にトリパノソーマ症等の寄生虫血症の進行の阻止または軽減のための動物生体治療用の薬剤（例えば、特に殺トリパノソーマ剤）の製造に本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の有効量を薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと混合する段階を含む通常の方法で行われ、そして該治療方法、薬学的組成物及び本発明の化合物を薬剤の製造に使用する方法は、全て、前述の事項及び同じ１−アミノ化合物に関する本発明者らの先の米国特許第６，０３４，１３４ 号の開示に合致するものであり、そして典型的な酸付加塩、エナンチオマー、異性体及び水和物、並びにそれらの製造方法も同様に、１−アミノ− アルキルシクロヘキサン化合物に関する我々の先の米国特許及び国際特許出願公開に開示されている。
【００５１】
代表的な薬学的組成物は、該抗トリパノソーマ症活性成分を適当な薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと混合することによって調製され、そしてこれには錠剤、カプセル剤、注射液、液状経口剤調合物、エアゾル剤調合物、ＴＤＳ 調合物及びナノ微粒子剤調合物が包含され、それゆえ、経口投与用薬剤、注射可能な薬剤または皮膚用の薬剤が、ここでもまた同様に上述の事項及び該１−アミノ− アルキルシクロヘキサンに関する本発明者等の米国特許第６，０３４，１３４ 号に記載の薬学的組成物の例に従って調製される。
【００５２】
本発明は、これらの特定の操作細目や、上記の特定の組成物、方法、手順または態様に限定されるものではないと理解されたい。なぜならば、明らかな変更及び均等物及び方法は当業者には明らかであるからである。すなわち、本発明は、添付の特許請求の範囲に法的に与えられ得る全範囲によってのみ制限されるものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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