(57)【要約】皮膚の治療効果及び保護効果のための胎脂を含む保護組成物、ならびにその組成物の使用方法。天然又は合成の胎脂をその有効量で分散し、皮膚に適用する。この方法は職業上の環境において、暴露が起こり得る天然に存在する物質たとえば水、又は合成物質の忌避に使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的表面の疎水性を増強させる方法において、胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を上記表面の疎水性を増強させるために有効な量で上記表面に適用することを含む上記方法。
【請求項２】
上記表面は皮膚である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記組成物が上記皮膚に直接適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記組成物が天然胎脂、合成胎脂及びそれらの配合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記表面がおむつをする領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記表面が損なわれている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記表面は水をベースとした物質に暴露されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記水をベースとした物質は水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記組成物は生理学的に許容される基板上で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
上記組成物はクリーム、ローション、ゲル、軟膏、及びそれらの配合物からなる群から選択される製剤中で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
上記組成物は職業上の物質に対する保護のために提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
皮膚の水和を調節する方法において、水和の調節のために有効な量で胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を皮膚に適用することを含む、上記方法。
【請求項１３】
上記皮膚は成長中の皮膚である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記成長中の皮膚は表皮の表面である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記表皮の表面は角化層を産生する末端の分化中にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記成長中の皮膚は創傷である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記調節は創傷の治癒である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記成長中の皮膚は新生児上にある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
上記組成物は水を排除することによって水和を調節する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
上記組成物は水を取り込むことによって水和を調節する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
上記組成物は増加した極性成分を含有するように調節される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
上記組成物は胎脂から脂質分画を除去することによって調節される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
皮膚の修復を増進させる方法において、胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を皮膚の水勾配を調節するのに有効な量で上記皮膚に適用することにより皮膚の水勾配を調節することを含む、上記方法。
【請求項２４】
上記組成物は天然胎脂、合成胎脂及びそれらの配合物から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
上記皮膚に対する物理的外傷を修復するための、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
上記皮膚に対する化学的外傷を修復するための、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
生物学的表面の疎水性を増強させる方法において、上記表面に胎脂フィルムを、上記表面の少なくとも約２０ダイン／ｃｍの自由エネルギーを達成するのに有効な量で適用することを含む、上記方法。
【請求項２８】
上記量は約４０ダイン／ｃｍである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
物質に対して皮膚を保護する方法において、皮膚からの上記物質の忌避を増進させるのに十分な量で、扱いやすい胎脂の保護組成物を皮膚に提供することを含む上記方法。
【請求項３０】
上記物質は水である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
上記物質はトキシンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
上記物質は殺菌剤、殺鼠剤、殺虫剤及びそれらの配合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
上記組成物は皮膚に直接的に適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
上記組成物は皮膚に間接的に適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
上記組成物は予防的に適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
上記組成物は無傷の皮膚に適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
上記組成物は損われている皮膚に適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
上記組成物は天然の胎脂、合成胎脂及びそれらの配合物からなる群から選択される胎脂を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
皮膚のバリア性を増強させる方法において、胎脂組成物を皮膚に提供し、バリア機能のために要求される成分の除去を防止することを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連する出願）
本出願は、米国特許出願０９／０３３，２０９、現在米国特許５，９８９，５７７の一部継続出願であり、１９９９年２月２５日出願の米国特許出願０９／２５７，００８の一部継続出願であり、１９９９年１１月２２日出願の米国特許出願０９／４４７，１０８の一部継続出願である２０００年５月１０日出願の米国特許仮出願０６／２０２，５６７からの優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は一般的に、治療的又は予防的な胎脂組成物及び方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
皮膚は生体内で最も大きな臓器の一つであり、実質的に全体表面を覆っている。皮膚は２つの主要な層、すなわち最上方の角質層を含む上皮又は表皮、及び下方の結合組織層又は真皮から構成される。皮膚は多くの機能、たとえば生体を傷害及び乾燥から保護する機能、環境刺激を受ける機能、各種物質を排泄する機能、体温を調節する機能及び水平衡の維持を維持する機能を有する。その定量的及び定性的な重要性から、実質的に無傷な健康の皮膚は生物体の健康の維持のみでなく、正に生存のためにも不可欠である。
【０００４】
皮膚の健康及び完全性は創傷、擦傷、潰瘍、火傷、感染、刺激、早産及び正常な皮膚の産生及び修復過程が不適当な他の症状により冒され得る。たとえば大きな表面積にわたる火傷を受けた患者におけるような急性状態には、即時の皮膚置換が要求されることが多い。それほど生命の危険はないが、慢性的な皮膚の問題、たとえば褥瘡性潰瘍又はおしめからの刺激による発疹は、放置しておくと又は新生児もしくは高齢患者に起こった場合には、さらに重篤な症状に進行するおそれがある。皮膚の処置には、様々な方法及び製品が包含される。これらには、対症療法たとえば局所的抗炎症化合物の使用から置換皮膚の使用まで広範囲に及んでいる。しかしながら、これらの処置はいずれも、様々な生理学的、医療的及び他の理由により、それ自身、皮膚の増殖及び成熟を促進及び調節する生体自身の治癒及び修復システムを活用するという所望のゴールに合致するものではない。
【０００５】
長時間にわたって皮膚を水に暴露すると皮膚の完全性及び状態に対して有害な作用、たとえば皮膚のバリア機能への皮膚の冷浸及び傷害を生じる。たとえば水への長時間の暴露は皮膚炎の既知の原因である。皮膚の炎症として定義される皮膚炎は、皮膚の一部が長期にわたって水に暴露される職業（いわゆる「濡れる職業」）においては大きな問題である。熱帯性気候の地域に派遣されている兵隊が長期の水への暴露により痛い腫脹した足（「熱帯性浸水足」）に苦しむことも知られている。このような状態が職業医学の大きな部分をなし、重要な経済的インパクトを有する。したがって、皮膚に対するこれらの有害な作用の処置及び防止が必要である。
【０００６】
胎脂カセオース（胎脂）は天然に存在する皮膚の保護物質である。胎脂は皮脂、上皮脂質、及び妊娠の最終三半期の間、羊水によって完全に囲まれた発育中の胎児の皮膚を漸進的に覆う落屑表皮細胞から構成される脂質に富んだ物質である。
【０００７】
胎脂は脂質マトリックス中に分散した水和細胞から構成される。この脂質マトリックスは、生理学的温度において、剪断力の適用、たとえば移動により遭遇する剪断力によって、さらに流動性の形態への遷移を受ける。胎脂は、多重の剛性デスモソームの結合を欠く点を除いて、角質層に類似する胎児の皮膚の被覆である。したがって、胎脂は粘稠な流体の性状を有するため、表面へのコントロールされた管理及び／又は適用が困難となる。
【０００８】
すなわち、生物学的表面たとえば皮膚に、皮膚の表面特性に関連する症状の処置及び防止のために適用することができる製剤へのニーズがある。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、胎脂及び分散剤の組成物を生物学的表面に適用することにより生物学的表面の疎水性を増強する方法に関する。この組成物は表面たとえば皮膚に、疎水性を増強させるために有効な量で適用される。胎脂、天然及び／又は合成胎脂は、クリーム、ローション、ゲル、軟膏等に製剤化される。
【００１０】
本発明はまた皮膚の水和を調節するために有効な量で胎脂及び分散剤の組成物を皮膚に適用することにより皮膚の水和を調節する方法に関する。この方法は増殖中の皮膚、たとえば創傷を受けた皮膚又は未熟児の皮膚に使用することができる。
【００１１】
本発明はまた、皮膚の水勾配を調節するために有効な量で胎脂及び分散剤の組成物を用いて皮膚の水勾配を調節することによって皮膚の修復を増進させる方法に関する。この組成物は物理的又は化学的原因による外傷の修復に使用することができる。
【００１２】
本発明はまた、生物学的表面の疎水性を増進させる方法において、少なくとも約２０ダイン／ｃｍの表面自由エネルギーを達成するのに有効な量の胎脂フィルムを表面に適用することによる上記方法に関する。一実施態様においては、胎脂は約４０ダイン／ｃｍの表面自由エネルギーを達成する量で適用される。
【００１３】
これらの方法及び他の方法ならびに組成物は以下の図面、発明の詳細な説明及び例を参照すればさらに明瞭になるものと確信する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
扱いやすい胎脂の保護組成物が開示される。保護効果の一つは１又は２以上の物質に対する忌避物質としての胎脂の活性によるものである。上記物質は天然の化合物たとえば水又は部分的もしくは完全合成化合物、たとえば殺菌剤、殺鼠剤及び／又は殺虫剤である。「忌避物質」の語には本発明の組成物の不存在下に得られる忌避程度以上への増進を意味する。忌避の程度は、部分的又は完全のいずれでもよいが、非処置状態以上への増進は改善と考えられ、本発明に包含される。
【００１５】
所望の表面への組成物の適用は、物質への暴露が起こる前に、組成物が皮膚又は他の表面に適用される予防的なものであってもよい。組成物の適用はたとえば冒された皮膚表面をさらに保護するため又は暴露された皮膚表面の自然治癒又は医療的治癒時に保護表面を提供するため、治療的とすることもできる。組成物の適用は、たとえば物質への暴露が起こらないように皮膚表面を保護する保護的とすることもできる。
【００１６】
保護的な胎脂組成物は天然又は合成胎脂を含有する。合成胎脂組成物は部分的に又は完全な合成でもよい。天然の胎脂は新生児から分娩時に得られた。胎脂組成物は約１０重量％の脂質分画、約１０重量％のタンパク質分画、及び約８０重量％の揮発性分画から構成される。脂質分画はレシチン及び他のリン脂質、スクワレン、ワックス、ワックスエステル、ステロールエステル、ジオールエステル、トリグリセリド、遊離ステロール及びＣ１２〜Ｃ２６の鎖長範囲を有する４クラスの脂肪酸（直鎖飽和、直鎖不飽和、分岐鎖飽和及び分岐鎖不飽和）からなると報告されている。脂質分画は以下に指示する比百分率の成分からなる。すなわち、スクワレン（９％）、脂肪族ワックス（１２％）、ステロールエステル（３３％）、ジエステル（７％）、トリグリセリド（２６％）、遊離ステロール（９％）及び他の脂質（４％）である。
【００１７】
脂肪族ワックス内の脂肪酸は分岐鎖であってもよく、分岐鎖脂肪酸はメチル化されていてもよい。タンパク質画分は表皮誘導タンパク質、主としてケラチン及びフィラグリンからなる。タンパク質分画はまた約マイクロモルないしミリモル濃度範囲の極微量の調節タンパク質たとえば表皮増殖因子、及びナノモルないしマイクロモル濃度の極微量の界面活性剤タンパク質、たとえば界面活性剤Ａ及び界面活性剤Ｂを含有する。揮発性分画は主として水である。揮発性成分の蒸発速度は比較的遅く、これは水素結合の解離のため及び液体から気体状態に水を変化させる、脂質成分を通って細胞成分からの分散のために要求されるエネルギーが高いことによるものと考えられる。胎脂は無臭物質であり、これにより揮発性の炭素又は窒素化合物は含まないことが示される。
【００１８】
合成胎脂は小児から分娩時に除去した天然の胎脂１部を、以下の成分と示した比率：すなわち約０．００５〜約０．０５部のリン脂質、又は約ナノモルないしマイクロモル濃度の極微量の肺界面活性剤タンパク質たとえば界面活性剤Ａ及び界面活性剤Ｂ、又は５部のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は１部の羊水、又は上述の配合物のいずれかと混合して製造することができる。別法として、合成胎脂はまた全容量の約１０％をなすように脂質、全容量の約１０％をなすようにタンパク質、及び全容量の残りの約８０％をなすように水を混合して製造することもできる。以下の脂質成分を示した比百分率で混合する。すなわち、スクアレン（９％）、脂肪族ワックス（１２％）、ステロールエステル（３３％）、ジエステル（７％）、トリグリセリド（２６％）、遊離ステロール（９％）及び他の脂質（４％）である。ワックス内の脂肪酸は分岐鎖であってもよく、分岐鎖脂肪酸はメチル化されていてもよい。合わせて約１０％の分画を構成するタンパク質成分は表皮誘導タンパク質、主としてケラチン及びフィラグリン、ならびに約マイクロモルないしミリモル濃度範囲の極微量の調節タンパク質たとえば表皮増殖因子、及びナノモルないしマイクロモル濃度の極微量の界面活性剤タンパク質、たとえば界面活性剤Ａ及び界面活性剤Ｂである。
【００１９】
一実施態様においては、生物適合性の液体中に分散した胎脂を、液体状態で生理学的に許容される支持構造体に適用し、忌避性の胎脂フィルムを形成した。フィルムは、本明細書においては液体又は固体のいずれかの状態で、温度依存する特性を有する、表面及び／又は界面被覆として定義される。フィルム形成技術にはそれらに限定されるものではないが、スプレー、押し出し、吹き付け、注入、蒸発、コーティング、及びペインティングが包含される。胎脂分散体は滴状で存在し、これは支持体に遭遇すると合体してフィルムを形成してる。
【００２０】
別の実施態様においては、予め形成された忌避性の胎脂フィルムが支持体に適用される。生理学的に許容される支持構造体は滅菌、好ましくは本技術分野の熟練者には周知の標準滅菌技術、たとえばγ照射への暴露、オートクレービング等に耐えることができる構造である。支持構造体は特定の組成又はコンフィギュレーションに限定されるものではなく、その用途により滅菌されていてもいなくてもよく、様々な形態とすることができる。
【００２１】
他の実施態様においては、非毒性胎脂フィルムが皮膚細胞の成熟のために使用され、たとえばフィルター、膜、ビーズ、粒子等の構造に適用される。同様に、支持構造体は特定の物質状態に限定されるものではなく、固体、半固体、ゲル等とすることができる。一実施態様においては、支持体はナイロンモノフィラメント介在表面材料、たとえばインターフェースパッド（Ｗｉｎｆｉｅｌｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｄａｌｌａｓ ＴＸ）、Ｂｉｏｂｒａｎｅ ＩＩ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）又は適当な空隙率の環状ナイロンフィルター（Ｍｉｃｒｏｎ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．， Ｗａｓｔｂｏｒｏ， ＭＡ）から構成される。しかしながら他の支持材料も本発明の実施に使用することができる。
【００２２】
他の実施態様においては、非毒性の忌避性の胎脂フィルムは物質への暴露又は外傷による傷害を処置又は予防するために使用され、暴露された皮膚部位に直接接触又は間接接触のいずれかで置換するため様々な材料に適用される。皮膚部位は無傷（たとえば、正常皮膚）であるか又は傷害を受けているもしくは角質層の一部が欠けていると定義されるように損なわれている（たとえば、問題の物質又は他の物質に暴露されて傷害されている皮膚、発疹もしくは接触皮膚炎のような病理学的状態の存在、物理的外傷たとえば切傷、創傷もしくは擦傷、たとえば未熟児に起こるような充分に発育されていない皮膚、すべてもしくは一部のいずれかの表皮が暴露された状態、たとえばケミカルピール、擦傷、及びレーザー再表面化等の再表面化処置時に遭遇する部分的な厚い創傷のような真皮の一部が除去された状態）。
【００２３】
支持構造体は物理学的及び／又は化学的物質に対して透過性であり、その目的及び手当又は処置を必要とする領域の程度に依存して様々な形態を取ることが可能である。非毒性の胎脂フィルムは多様な合成物たとえば熱可塑性フィルム、吹き出しフィルム及び空気を通すフィルム、ならびに天然及び合成の繊維組成物、たとえば織布、不織布、紡織布及び縫合繊維に適用することができる。本発明は創傷の手当及びたとえば包帯、テープ、ガーゼ、皮膚に短期若しくは長期にわたり適用される接着用品、人工肛門ケア用品、病院パッドたとえば失禁用パッド、吸収パッド及び検査用パッド、使い捨て及び布製のおしめ、ならびに女性衛生用製品たとえば陰唇内デバイスにおいて使用され得る。
【００２４】
胎脂の少なくとも１つの役割は、表皮のバリア発生の重要な時期における胎児の「防水」、出生前に表皮の角質層の形成による角質化にある。未熟時に出生した新生児はほとんど又は全く角質層を有さず、実質的に損傷された皮膚をもって出生する。
【００２５】
外来性物質たとえば水又は他の物質と胎脂の相互作用は胎脂の非極性（分散性）及び極性（非分散性成分）ならびに胎脂の臨界表面張力（ＣＳＴ）に関係する。水は比較的高いＣＳＴ（７２ダイン／ｃｍ）を有する。天然の胎脂の約８０重量％は水であるから、胎脂の疎水性（すなわち比較的低いＣＳＴ）は予期できなかった。胎脂の非極性成分（脂質）は極性成分（タンパク質に寄与する細胞）より高く、脂質成分は水が会合している細胞成分を取り巻く連続相であるから、胎脂の疎水性に寄与する。著しく高い非極性成分を有する既知の疎水性成分及び皮膚の保護物質、ペトロラタムに比較して、胎脂の非極性成分はわずかながら低い。しかも胎脂及びペトロラタム両者のＣＳＴは互いに匹敵するものである。結果として、皮膚のような表面に対する胎脂の適用は、正常な皮膚であっても損われた皮膚（たとえば、創傷、擦傷、切断、穿孔等を有する皮膚）であっても、表面を水への暴露による作用から保護する。撥水性効果はとくに、たとえば手の洗浄が反復されるヘルスケアの職業にみられるような皮膚の水への暴露ついで乾燥の循環が繰り返される場合に有用である。
【００２６】
胎脂の低いＣＳＴの結果から、胎脂と疎水性液体の間にはほとんど相互作用が起こることは期待されない。たとえば、胎脂処置表面、たとえば皮膚、又は胎脂が提供された基質には、外来性の親水性液体たとえば水、食塩水、尿等に暴露される相互作用はほとんど期待されない。胎脂の低いＣＳＴはこれらの液体に対して胎脂に疎水性の特徴を付与し、したがって胎脂はこれらの液体の作用に対し保護物質として働くことになる。
【００２７】
胎脂が直接的に又は間接的のいずれかにより適用された表面がついで非極性物質たとえば油に暴露されると、胎脂の脂質成分と少なくともある程度混合できることが期待される。米国特許５，９８９，５７７ならびに現在は米国特許６，１１３，９３２の係属中出願０９／２５７，００８及び米国特許出願０９／４４７，１０８（それぞれ、それらの全体が引用によりとくに本明細書に導入される）に記載されているように、胎脂中の水は細胞と会合し、細胞は脂質材料中に包埋されているので、脂質成分が胎脂を環境に提示することななる。しかしながら、脂質分画の一部又は全体が疎水性成分への暴露によって除去されると、細胞のような水に富んだ分画がその環境に暴露されることがある。本発明の組成物は、より高度の極性成分をもつように調節され非極性物質を排除する。この組成物は、疎水性脂質成分が環境との相互作用によって改変されたのちにも、非極性材料に保護作用を示すことになる。
【００２８】
発育中の胎児では、胎脂が胎児を取り囲む水から主要な成分たとえばバリア形生に要求される、酵素、カルシウム結合タンパク質、天然の保湿成分、イオン等が除去されることを防止することにより皮膚が保護される。多くの同じ方法により、胎脂処置表面たとえば皮膚は表面からの必須成分の除去を防止することによって外因性の水から保護される。たとえば胎脂は、水による上部角質層における天然の保湿因子の抽出から保護する。
【００２９】
胎脂の他の役割は、妊娠時に胎内に存在する水、尿及び糞便のような物質の有害作用から発育中の皮膚を保護することである。本発明の胎脂組成物は、任意の生物学的表面に適用することができるが、この場合、約４０ダイン／ｃｍの表面エネルギーが外因性物質の排除に有用である。すなわち、胎脂の有効量は約４０ダイン／ｃｍ、少なくとも約２０ダイン／ｃｍの表面エネルギーを達成する量である。たとえば、本発明の胎脂組成物の有効量をおむつの領域に適用すると糞便物質の有害作用からこの皮膚が保護される。糞便は接触すると皮膚表面に傷害を与える可能性があるプロテアーゼ及びリパーゼ酵素を含んでいる。本発明の胎脂組成物を適用することによって、この皮膚表面の表面エネルギーを低下させることは水分含有糞便との接触に対して保護作用を提供する。
【００３０】
上記情報は以下の実施例を参照すれば、さらに明確になるものと確信する。
【００３１】
例１
胎脂の表面特性たとえばその忌避性、そのバリア機能等を決定するために、胎脂の表面自由エネルギー（ＳＰＥ）を計算し、Ｏｗｅｎｓ／Ｗｅｎｄｔの幾何平均法を用いて極性（非分散性）及び非極性（分散性）成分について分析した。これは胎脂と各種液体たとえばベンジルアルコール、ジヨードメタン、グリセロール及び水との間の接触角（θ）の測定によって行った。胎脂の臨界表面張力（ＣＳＴ）は、Ｚｉｓｍａｎプロットを使用して計算した。胎脂のＣＳＴは、その液体との相互作用の一般的な情報を提供する。
【００３２】
靜力学的及び動力学的接触角の測定は、接触角ゴニオメーター及びＦＴＡ ２００動力学的接触角アナライザー（Ｆｉｒｓｔ Ｔｅｎ Ａｎｇｓｔｒｏｍｓ， Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ， ＶＡ）をそれぞれ使用して実施した。液体（ベンジルアルコール、ジヨードメタン、グリセロール及び水）は、動力学的接触角の試験には２４ゲージのブラント末端ステンレス鋼の針（Ｋａｈｎｅｔｉｃｓ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ， ＣＡ）を用いて配剤した。靜力学的接触角の測定については、Ｍｉｃｒｏｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ， Ｂｒｏｏｍａｌｌ， ＰＡ）を使用した。胎脂は０．５インチの適用ゲートを有するＡｃｃｕｒａ−ｇａｔｅアプリケーター＃１２（Ｃｈｅｍｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ， ＯＨ）を使用してフィルムへと塗った。
【００３３】
胎脂は満期産新生児から収集し、プールし（３〜４例の新生児から）、Ｐａｒａｆｉｌｍ（商標）でシールしたプラスチック皿中で使用まで４℃で保存した。胎脂を、エッジの中央に置いた０．５インチ幅の精密研削ゲートを有する機械的テフロン（Ｒ）−コーティングアプリケーター（Ｃｈｅｍｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ， ＯＨ）を用いてポリカーボネート上に均一なフィルムとして塗った。この制限された通路は、ゲートを通った胎脂流を導き、この間に適用されたフィルムの厚さを測定した。フィルムの厚さはゲートの深さ及びアプリケーターの刃が保持された角度に依存した。アプリケーターは適用時４５°の角度に保持した。フィルムの厚さは３ ｍｉｌ（７６．２μｍ）であった。
【００３４】
所望の液体１滴（５μＬ）を、マイクロディスペンサーを用いて胎脂フィルム上に手動で配剤した。接触角は、拡大テレスコープを用いて液滴を適用したのち２５〜３０秒に手動で測定した。各液体についての分析は三重に実施し、接触角を平均した。実験は新鮮な（１週齢）胎脂及び７週齢の胎脂について実施した。実験は広く用いられる石油由来の炭化水素皮膚保護物質、ペトロラタム（Ｗｉｔｃｏ， Ｐｅｔｒｏｌｉａ， ＰＡ）のフィルムを用いて胎脂フィルムを置換し、得られた結果を胎脂の場合と比較した。実験は制御された温度（２４±１℃）及び相対湿度（５０±５％）で行った。
【００３５】
動力学的接触角の測定には、液体を２４ゲージのブラント末端ステンレス鋼針を装着した清浄な１０ ｍＬのシリンジ（内径＝０．２９２ ｍｍ）に前もって充填した。コンピューターソフトウエアにより配剤速度を制御し（０．３μＬ／秒）、スクリーン上に現れた液滴のイメージを捕獲し、ゴニオメーターを提供されたソフトウエアを用いてイメージ解析した。
【００３６】
約１０個のイメージをベンジルアルコール、ジヨードメタン及びグリセロールについて３００秒にわたって（液滴を表面に配剤したのち、約０， ０．５， ０．７５， １．３， ２．３， ４．２， ７．５， ２６， ４８， ８９， １６４及び３０４秒）採取した。水については、約５６０秒にわたる１０個のイメージを採取して、時間とともに水の接触角が低下する可能性を検討した。
【００３７】
新鮮な胎脂、７週齢の胎脂、及びペトロラタムについての靜力学的接触角の結果を次に、平均±標準偏差（ＳＤ）として示す。
2004503469.tif 000003
【００３８】
時間による接触角の変化は図１に示す。誤差の棒は３回の測定値の標準偏差を示す。ジヨードメタン、グリセロール及び水には片側ＡＮＯＶＡ解析を使用し、ベンジルアルコールについてはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ＡＮＯＶＡ ｏｎ Ｒａｎｋｓを使用した。
【００３９】
ベンジルアルコール、グリセロール及び水については、時間による接触角の低下は有意であった（ｐ＜０．０１）。ジヨードメタンについては、時間による接触角の低下は有意でなかった（ｐ＝０．８３４）。
【００４０】
動力学的接触角の時間による変化（ベンジルアルコール、ジヨードメタン及びグリセロールについては３００秒、水については５６０秒）は液体の蒸発によるものと考えられる。蒸発は揮発性の高い液体たとえばベンジルアルコール及び／又は長期の測定時間を要する液体たとえば水の場合とくに問題である。液滴の縮小は縮小前から縮小後の接触角を変化させ、縮小後の接触角は一般に縮小前の接触角より小さい。また、胎脂の一部の分子成分は液体と胎脂層の間の接触時に液滴中に溶解して汚染を生じ、接触角を低下させる。５μＬの液滴で、可溶性胎脂成分からの汚染は液体の表面張力及び接触角に有意な低下を生じることになる。さらに他の場合には液体が胎脂層に吸収されることが挙げられ、これは全く非極性の疎水性液体である、ジヨードメタンを用いた場合の時間による接触角の低下がないことの説明であろう。
【００４１】
臨界表面張力（ＣＳＴ）は、ジヨードメタン、グリセロール、水及びベンジルアルコールの表面張力を、新鮮な胎脂フィルムにおける動力学的接触角（図２Ａ）、新鮮な胎脂フィルムにおける靜力学的接触角（図２Ｂ）、７週齢の胎脂における靜力学的接触角（図２Ｃ）、及びペトロラタムにおける靜力学的接触角（図２Ｄ）のコサインに対してプロットすることにより得られた。接触角は液体の配剤後２５秒に測定した。新鮮な胎脂における水の動力学的接触角の測定結果を、立方多項式にフィットさせ、接触角を計算した。すべてのプロットにおいて、線形回帰曲線をフィットさせ、得られた回帰式からＣｏｓ θ＝１（θ＝０）における表面張力の値を計算した。これはＣＳＴに相当した。これらのデータは次の通りである。
2004503469.tif 000004
【００４２】
ＣＳＴは、特定の表面材料上に液体が完全に広がるために必要な表面張力（すなわち、接触角は０である）の最小値を指示する「湿潤性指数」である。表面張力がＣＳＴに等しいか又はそれより小さい液体では、０接触角（θ＝０， Ｃｏｓθ＝１）となり、表面上に完全に広がるが、ＣＳＴより大きい表面張力を有する液体では有限の接触角を有する液滴を形成することになる。
【００４３】
胎脂のＣＳＴを決定するためには、ＺｉｓｍａｎのＣＳＴが測定された。ついでＣＳＴを胎脂に対し既知の表面張力を有する様々な液体の接触角データを外挿することにより接触角が０の場合に戻って計算する。
【００４４】
胎脂をその分散性及び極性成分に類別するためには以下の式を使用した。
2004503469.tif 000005
接着の仕事（Ｗａ）は類似分子間の誘引を破壊するのに必要なエネルギーである。一直線の式に再配列すると、その式は次の通りである。
2004503469.tif 000006
【００４５】
得られた線形回帰式を新鮮な胎脂フィルム上における動力学的接触角（図３Ａ）、新鮮な胎脂フィルム上における靜力学的接触角（図３Ｂ）、７週齢の胎脂上における靜力学的接触角（図３Ｃ）、及びペトロラタム上における靜力学的接触角（図３Ｄ）のジヨードメタン、グリセロール、水、及びベンジルアルコールについてプロットした。結果は以下の表に示す。
2004503469.tif 000007
【００４６】
非極性のジヨードメタンを除くすべての液体について接触角の時間による有意な低下が認められた。これらの結果をプロットし、その線に線形回帰を適用した。胎脂の極性表面自由エネルギーは傾斜（これはｙＬ・Ｐの平方根に等しい）から計算された。胎脂の分散性表面自由エネルギー成分は截片（ｙＬ・Ｄの平方根に等しい）から計算された。
【００４７】
液体総ＳＦＥ， 液体極性ＳＦＥ及び液体分散性ＳＦＥは周知であり、以下の通りである。
2004503469.tif 000008
【００４８】
図４は、胎脂、前腕からの皮膚、前頭からの皮膚、及びペトロラタムの表面自由エネルギー（ＳＦＥ）をダイン／ｃｍで示すヒストグラムである。図４から明らかなように、皮膚とペトロラタムは類似の総表面自由エネルギー値を示している。胎脂、皮膚及びペトロラタムはまた、主要な分散性成分を共有している。
【００４９】
皮膚はその優れた水バリア性で知られている。胎脂のＣＳＴは前腕（２７ダイン／ｃｍ）及び指（２７ダイン／ｃｍ）の両皮膚のＣＳＴより高かったが、前頭の皮膚のＣＳＴ（５０．７ダイン／ｃｍ）より低かった。前腕、指及び前頭では、一部は皮脂のレベルの差により変動し、前頭は最高の皮脂腺密度及び最高レベルの皮脂分泌を有する。前頭皮膚における高いＣＳＴは皮脂の存在によるものである。皮脂の抽出前後における前頭皮膚のＣＳＴを比較すると、皮脂の抽出は皮膚の湿潤度及びＣＳＴ値を５０．７ダイン／ｃｍから２９．３ダイン／ｃｍに低下させた。皮膚表面の油の除去及び清浄化は皮膚の湿潤性及びＣＳＴを低下させる。胎脂について得られたＣＳＴ（約３９ダイン／ｃｍ）は、皮脂量の少ない前腕皮膚（約２７ダイン／ｃｍ）と皮脂に富む前頭皮膚（約５１ダイン／ｃｍ）のＣＳＴのほぼ平均であり、角質層の脂質と皮脂の脂質の混合物としての胎脂の脂質組成を支持するものである。
【００５０】
胎脂のＣＳＴはまた、数種のポリマーたとえばポリ塩化ビニル（ＰＶＣ， ＣＳＴ ３９ダイン／ｃｍ）、ポリビニルアルコール（３７ダイン／ｃｍ）、及びポリ塩化ビニリデン（４０ダイン／ｃｍ）等のビニル重合体のＣＳＴに類似している。ＰＶＣのレインコート及びシャワーカーテンへの一般的な使用は撥水性によるものである。
【００５１】
これらの結果は胎脂表面自由エネルギーの主成分は分散性、すなわち非極性であることを指示する。新鮮な胎脂の極性ＳＦＥは１．４８ダイン／ｃｍであり、一方、ペトロラタムはほぼ非極性のＳＰＥ（０．０３ダイン／ｃｍ）を有した。胎脂の極性成分ＳＦＥは最小限であり、非極性成分は実質的に高値を示した。胎脂中の非極性成分は、著しく低い極性成分を有するペトロラタムの場合よりもわずかに低かった。靜力学的及び動力学的接触角の両データからの新鮮な胎脂についての結果の間には一致が認められた。より古い胎脂サンプルでも、互いに相当する結果を示したが、極性成分は低く、７週にわたるサンプルの乾燥を表すものと考えられる。
【００５２】
新鮮な胎脂のＣＳＴ， ４０．４７ダイン／ｃｍはペトロラタムのＣＳＴ， ３５．７９ダイン／ｃｍに匹敵するものであり、２つの方法（動力学的接触角と靜力学的接触角）の間に差はなかった。新鮮な胎脂サンプル及びより古い胎脂サンプルでも、ＣＳＴは匹敵する値を示した。そのＣＳＴをみると、胎脂は低エネルギー表面である。胎脂の低いＣＳＴは、水のＣＳＴ， ７２ダイン／ｃｍと対照的である。胎脂は約８０重量％の水を含有する。これらの結果は胎脂が低い表面エネルギーを有し、きわめて濡れにくいことを示している。胎脂は約８０％が水ではあるが、それは高いエネルギーを有し、胎脂ＳＦＥの主要な部分は疎水性（分散性）であった。胎脂と疎水性脂質の間の相互作用を制限する極性成分の限られた寄与は予期し難いものであったが、絶えず羊水に絶え間なく暴露されている胎児を防水する天然の保護物質としての胎脂を支持するものである。胎脂中の高い含水量により、その表面エネルギーの高い疎水性成分は細胞性エレメントを取り巻く脂質の連続相による。
【００５３】
例２
バリアの修復速度ならびに形成されたバリアの質に対する様々なフィルムの効果を測定することによってバリアの修復を評価した。半透過性のフィルムが、保健医療工業で用いられ、それには冒された皮膚の処置用のヴィジロン（Ｖｉｇｉｌｏｎ）（商標、高水分含有ハイドロゲル、９６％水、不透過性プラスチックで被覆されている）、サイロン（Ｓｉｌｏｎ、商標）、フレックスザン（Ｆｌｅｘｚａｎ、商標）及びＥｘｘａｉｒｅ（商標）が包含される。閉塞性（対照）フィルムはサランラップ（商標）及びテフロン（Ｒ）（Ｔｅｆｌｏｎ）（ポリエチレンテレフタレート）とした。閉塞しない対照にはフィルムを使用しなかった。
【００５４】
ヴィジロン（商標）フィルムは、損なわれた皮膚表面に対して水分に富んだハイドロゲルを配置し、プラスチックの裏打ちが水分の喪失に対して閉塞を提供したので、冒された皮膚に湿った閉塞環境を与え、高い水分への暴露と完全な閉塞により皮膚に傷害することになった。
【００５５】
半透過性のフィルムは、完全な閉塞、非閉塞、又は高い水分環境＋閉塞を生じるフィルムと比較して、冒された皮膚の定量的に優れたバリアの回復を促進した。この半透過性フィルム下に回復した皮膚部位では、完全な閉塞性フィルム及び非閉塞性対照に比べてより良好な皮膚状態を生じ、非閉塞性フィルム及び完全な閉塞性対照フィルムの場合に比べて、バリア回復時の皮膚により好ましい環境を提供した。中間のレベルの皮膚水和回復を生じたフィルムは、最も高いバリア回復値を示した。フィルムは皮膚水和環境を創製し、その結果様々な速度でバリア修復を生じた。半透過性フィルムはバリア修復速度を上昇させた。また半透過性フィルムは回復した皮膚の質も上昇させた。これらの上昇は、半透過性フィルムが冒された皮膚の回復過程において至適な水蒸気勾配を促進することによるものであった。
【００５６】
図５は、半透過性フィルムが、非閉塞及びヴィジロン（商標）よりも高率のバリア％を生じることを示している。図６は、半透過性Ｅｘｘａｉｒｅ（商標）が非閉塞及び閉塞フィルムよりも有意に高いバリア回復％を生じることを示している。図７は、皮膚と接触させた場合、ヴィジロン（商標）がきわめて高レベルの水を提供したことを示している。これと対照的に、半透過性フィルムは中等度のレベルの水和を提供した。さらに対照的に、半透過性フィルムは閉塞しない場合よりも高い水和を産生した。その結果、中等度のレベルの水和は、水和のレベルがそれよりも高いか又は低い、いずれの場合と比べても、修復が起こるために至適の環境を提供することが明らかである。図８も、半透過性のフィルムＥｘｘａｉｒｅ（商標）が、非閉塞、及び閉塞フィルムによって生じた高い水和に比べて中等度のレベルの水和を提供することを示している。図９は胎脂が水又は食塩水に暴露された場合、効果的に再水和されることを証明する。
【００５７】
胎脂の作用は半透過性フィルムの場合に類似している。胎脂フィルムは完全には閉塞性でない。胎脂は約８０％の水分を含有するが、角質層とは異なり、細胞との間にデスモソーム結合をもたず、その脂質相は角質層のようには構築されない。したがって、水は、水蒸気が半透過性フィルムを通過するのと全く同じように、胎脂を通って移動される。胎脂は修復時における皮膚の水又は水和環境を調節し、皮膚が暴露される水環境を制御する。このようにして冒された皮膚への胎脂の適用は皮膚表面に至適な水勾配を提供する。胎脂の高い水分含量は、細胞成分と会合して、バリアの修復、バリアの形成、及び冒された皮膚の治癒もしくは修復過程の間、組織に水を供給する。胎脂はまた、その水を保持し、時間による胎脂の重量変化の測定において明らかにされたように環境に対してきわめて徐々にのみ水を失う。すなわち、胎脂は水のソースを提供するのみでなく、一部の水を環境に放出する。
【００５８】
胎脂はまた、水への暴露の間に水を取り込むことによって再水和される。皮膚の表面に胎脂を適用された（処置された）正常な成人の皮膚は、胎脂が適用されなかった（対照の）皮膚よりも水の喪失速度が速く、胎脂は皮膚表面から水を放出することが証明されている。ピークの吸収の測定では、胎脂で処置された皮膚は非処置の皮膚よりも有意に多くの水を結合し、非処置皮膚よりも有意に高い水結合能を有することが指示された。胎脂は湿った表皮表面たとえば皮膚の創傷から水を取り込み、表面又は創傷からたとえば細胞に移動させる。胎脂のこれらの水和性、すなわち脱水及び再水和の両者は、胎脂が湿った環境及び乾燥環境の両者で機能することを可能にする。したがって、胎脂は、タンパク質の水結合及び細胞中の可溶性物質のような生理学的制御機構を用いて、水を排除しまた水を取り込むことができる。
【００５９】
以上、非毒性胎脂フィルムならびにそのフィルムの製造方法及び使用方法を開示してきた。本発明の組成物及び方法は生物学的防水表面を提供するために用いられる。本発明の他の改変又は実施態様も上述の説明及び例から本技術分野の通常の知識を有する者には自明の通りである。たとえば、胎脂は、応急手当クリーム、うるしかぶれの処置用クリーム又は接触皮膚炎用の他の形態又はおむつによる発疹用のクリーム、又は他の処方物たとえばペースト、ローション、ゲル、軟膏、クリーム等に製剤化することができる。上述の実施態様は、このように、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
胎脂フィルムに適用された様々な液体について、時間による接触角の変化を示すグラフである。
【図２Ａ】
新鮮な胎脂フィルムに適用された様々な液体についての動力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図２Ｂ】
新鮮な胎脂フィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図２Ｃ】
７週齢の胎脂フィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図２Ｄ】
ペトロラタムフィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図３Ａ】
新鮮な胎脂フィルムに適用された様々な液体についての動力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図３Ｂ】
新鮮な胎脂フィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図３Ｃ】
７週齢の胎脂フィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図３Ｄ】
ペトロラタムフィルムに適用された様々な液体についての靜力学的接触角の測定値を示すグラフである。
【図４】
胎脂、皮膚及びペトロラタムの表面遊離エネルギーを比較したヒストグラムである。
【図５】
様々なフィルムを用いた場合の％バリア回復を示すグラフである。
【図６】
％バリア回復に対する様々なフィルムの作用を示すヒストグラムである。
【図７】
様々なフィルム及びそれらのフィルムと接触させた皮膚の水和を示すヒストグラムである。
【図８】
様々なフィルム及びそれらのフィルムと接触させた皮膚の水和を示すヒストグラムである。
【図９】
胎脂の再水和を示すグラフである。
【図１】
2004503469.tif 000009
【図２Ａ】
2004503469.tif 000010
【図２Ｂ】
2004503469.tif 000011
【図２Ｃ】
2004503469.tif 000012
【図２Ｄ】
2004503469.tif 000013
【図３Ａ】
2004503469.tif 000014
【図３Ｂ】
2004503469.tif 000015
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
2004503469.tif 000019
【図６】
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【図７】
2004503469.tif 000021
【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年7月11日(2002.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的表面の疎水性を増強させる方法において、胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を上記表面の疎水性を増強させるために有効な量で上記表面に適用することを含む上記方法。
【請求項２】
上記表面は皮膚である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記組成物が上記皮膚に直接適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記組成物が天然胎脂、合成胎脂及びそれらの配合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記表面がおむつをする領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記表面が損なわれている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記表面は水をベースとした物質に暴露されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記水をベースとした物質は水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記組成物は生理学的に許容される基板上で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
上記組成物はクリーム、ローション、ゲル、軟膏、及びそれらの配合物からなる群から選択される製剤中で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
上記組成物は職業上の物質に対する保護のために提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
皮膚の水和を調節する方法において、水和の調節のために有効な量で胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を皮膚に適用することを含み、当該組成物は増加した極性成分を含有するように調節され、及び／又は胎脂から脂質分画を除去することによって調節される、上記方法。
【請求項１３】
上記皮膚は増殖中の皮膚である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記成長中の皮膚は表皮の表面である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記表皮の表面は角化層を産生する末端の分化中にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記成長中の皮膚は創傷である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記調節は創傷の治癒である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記成長中の皮膚は新生児上にある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
上記組成物は水を排除することによって水和を調節する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
上記組成物は水を取り込むことによって水和を調節する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚の修復を増進させる方法において、胎脂及び分散剤から本質的になる組成物を、水勾配を調節するのに有効な量で、上記皮膚に適用することにより上記皮膚の水勾配を調節することを含む、上記方法。
【請求項２２】
上記組成物は天然の胎脂、合成胎脂、及びそれらの配合物から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
皮膚に対する物理的外傷を修復するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
皮膚に対する化学的外傷を修復するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
生物学的表面の疎水性を増強する方法において、上記表面に胎脂フィルムを、上記表面の少なくとも約２０ダイン／ｃｍの自由エネルギーを達成するために有効な量で適用することを含む上記方法。
【請求項２６】
上記量は約４０ダイン／ｃｍである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
物質に対して皮膚を保護する方法において、皮膚からの上記物質の忌避を増進させるのに十分な量で、扱いやすい胎脂の保護組成物を上記皮膚に提供することを含む上記方法。
【請求項２８】
上記物質は水である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記物質はトキシンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
上記物質は殺菌剤、殺鼠剤、殺虫剤及びそれらの配合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
上記組成物は皮膚に直接的に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
上記組成物は皮膚に間接的に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
上記組成物は予防的に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
上記組成物は無傷の皮膚に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
上記組成物は損われている皮膚に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
上記組成物は天然の胎脂、合成胎脂及びそれらの配合物からなる群から選択される胎脂を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
皮膚のバリア性を増強させる方法において、胎脂組成物を皮膚に提供し、バリア機能のために要求される成分の除去を防止することを含む上記方法。
【国際調査報告】
2004503469.tif 000076
2004503469.tif 000077
2004503469.tif 000078