(57)【要約】本発明は医薬組成物及び前記組成物の使用方法に関し、前記組成物は：ａ）磁気共鳴造影剤であって、例えば次式を有する錯体の有効量：【化５】2004509924.tif 000041及びｂ）残部担体及び他の添加剤成分を含む。
2004509924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって：
ａ）約０．０１重量％〜約９９．９９重量％の１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体の磁気共鳴造影剤；但し、上記磁気共鳴造影剤は：
ｉ）
【化１】
2004509924.tif 000033
ｉｉ）
【化２】
2004509924.tif 000034
ｉｉｉ）
【化３】
2004509924.tif 000035
ｉｖ）及びこれらの混合物の群から選択される
〔式中、各Ｒは独立して：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−；
ｉｉｉ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎＲ１；
ｖ）−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３−；
ｖｉ）−［（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３Ｒ２（フェニル）２］−から成る群から選択され；
Ｒ１はヒドロキシル、２−ヒドロキシフェニル、２−ピリジル、２−フルフリル、及びこれらの混合物であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２の直鎖、分枝、又は環状アルキレンであり；
Ｒ３は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉｉ）−ＯＨ；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖｉ）及びこれらの混合物から成る群から選択され；
指数ｍ及びｎは０〜約１０の値を有し；Ｘは、電子的中性を与えるのに十分な量ｑの、製薬上適合性のある陰イオンである〕；及び
ｂ）残部担体及び他の添加剤成分；
を含む、上記医薬組成物。
【請求項２】
約１％〜約５０％の前記造影剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約１０重量％〜約７５重量％の前記造影剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記担体が不活性固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのＲ単位が−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−を含み、ｎが１〜４である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
各Ｒ単位が−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−を含み、ｎが１〜４である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記錯体が次式を有し：
【化４】
2004509924.tif 000036
式中、Ｘは製薬上許容できる塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記錯体が次式を有する：
【化５】
2004509924.tif 000037
請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ヒト又は動物の組織において、増強された磁気共鳴画像のコントラストを提供する方法であって、上記方法はヒトに組成物の有効量を投与する工程を含み、その組成物は：
ａ）約０．０１重量％〜約９９．９９重量％の１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体の磁気共鳴造影剤；但し、上記磁気共鳴造影剤は：
ｉ）
【化６】
2004509924.tif 000038
ｉｉ）
【化７】
2004509924.tif 000039
ｉｉｉ）
【化８】
2004509924.tif 000040
ｉｖ）及びこれらの混合物の群から選択される
〔式中、各Ｒは独立して：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−；
ｉｉｉ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎＲ１；
ｖ）−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３−；
ｖｉ）−［（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３Ｒ２（フェニル）２］−から成る群から選択され；
Ｒ１はヒドロキシル、２−ヒドロキシフェニル、２−ピリジル、２−フルフリル、及びこれらの混合物であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２の直鎖、分枝、又は環状アルキレンであり；
Ｒ３は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉｉ）−ＯＨ；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖｉ）及びこれらの混合物から成る群から選択され；
指数ｍ及びｎは０〜約１０の値を有し；Ｘは、電子的中性を与えるのに十分な量ｑの、製薬上適合性のある陰イオンである〕；及び
ｂ）残部担体及び他の添加剤成分；
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年９月２５日出願の米国仮特許出願第６０／２３５，０１１号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）に関し、及び磁気共鳴映像法ツールとして医療診断に用いるのに好適な、置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体を含む組成物に関する。本発明はまた、医療診断に用いるのに好適な磁気共鳴画像を提供する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）装置の有用性は、疾病状態及び他の内部異常の発見及び診断用の検診におけるＭＲＩの使用へと導き出した。ＭＲＩの継続的使用及び開発は、診断上有用な方法でＭＲＩ画像を変える能力のある医薬剤の開発についての興味を喚起した。その分野の研究者に現在好まれている医薬剤（ＭＲＩ医薬品）は、好適に錯体化した常磁性の金属陽イオンである。ＭＲＩ画像化における医薬品の使用により、入手できる診断情報の価値を高める重要な機会を提供する。
【０００４】
放射性医薬品はラジオアイソトープ画像化に、ＭＲＩ医薬品に類似した方法で用いられるが、よく開発された分野である。そのため、この分野に存在する知識はＭＲＩ医薬品開発の出発点を提供する。ＭＲＩ医薬品は幾つかの特徴を満たさなければならないが、放射性医薬品の場合には、これは必要ないか、又はほとんど重要でない。ＭＲＩ医薬品は放射性医薬品より、より多量に用いられなければならない。その結果、それらはプロトンの緩和速度に検出可能な変化を生じるのみでなく、（ａ）実質的に毒性が少なく、そのためさらに多量の使用が可能でなければならない、（ｂ）より水溶性であるため、生理的に受容できる溶液量の中に、より多量の服用量の投与が可能でなければならない、及び（ｃ）放射性医薬品の対応物よりも生体内でさらに安定していなければならない。生体内安定性は、遊離常磁性金属及び患者の身体にある遊離配位子の放出を妨げるのに重要であり、同様にさらに多量に用いられるため、より重大である。同じ理由により、比較的短時間で全身クリアランスを示すＭＲＩ医薬品は特に望ましい。
【０００５】
放射性医薬品は非常に少ない服用量で投与されるため、水溶解度、生体内安定性、及び全身クリアランスを最大化する一方で、これらの薬剤の毒性を最小化する必要はほとんどなかった。したがって、放射性医薬品調製の成分としての使用に開発された配位子で、ＭＲＩ医薬品の調製の使用に好適であるものはほとんどないことは驚くには当たらない。注目に値する例外は、周知のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の配位子であり、これは両方の放射性陽イオンと共に錯体を形成するのに有用であることを証明しており、放射性陽イオンの有用な放射性医薬品を提供する薬理学的に好適な塩、及びガドリニウムのような常磁性陽イオンであって、その薬理学的に好適な塩がＭＲＩ医薬品として有用であることを証明している。
【０００６】
ＭＲＩで用いられる造影剤は、常磁性、強磁性、強磁性、又は超常磁性を示す物質を包含することにより、その信号増強効果を供給する。これらの物質は、身体の領域内の画像化する原子核の固有な緩和計時機構に影響し、この体の領域の中に磁気共鳴信号強度の増加又は減少の発生を分配する。したがって、実質的に非毒性で、極めて水溶性、及び極めて生体内安定性の、及び特別な種類の組織には信号強度を選択的に増強することができるＭＲＩ造影剤が待望されている。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は前述の要求に応えており、その中で特定のビシクロマンガン錯体、例えば置換された１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）遷移金属錯体は、優先的ＭＲＩ造影剤であり、及び増強された医学的診断情報を提供する磁気共鳴造影組成物に用いるのに好適であることが、意外にも発見された。ＭＲＩ造影剤の親油性を高めることにより、異なる種類の体内組織を標的とする能力が、大きく増強されることが意外にも発見された。本発明の錯体は、動脈及び静脈の増強された画像化並びに腎臓組織の画像化を提供する。
【０００８】
本発明の第１の態様は医薬組成物に関し、これは：
ａ）約０．０１重量％〜約９９．９９重量％の、別の実施形態では１重量％〜約５０重量％の、その際別の実施形態では約１０重量％〜約７５重量％の１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体の磁気共鳴造影剤；但し、上記磁気共鳴造影剤は：
ｉ）
【化９】
2004509924.tif 000003
ｉｉ）
【化１０】
2004509924.tif 000004
ｉｉｉ）
【化１１】
2004509924.tif 000005
ｉｖ）及びこれらの混合物の群から選択される；
〔式中、各Ｒは独立して：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−；
ｉｉｉ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎＲ１；
ｖ）−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３−；
ｖｉ）−［（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３Ｒ２（フェニル）２］−から成る群から選択され；
Ｒ１はヒドロキシル、２−ヒドロキシフェニル、２−ピリジル、２−フルフリル、及びこれらの混合物であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２の直鎖、分枝、又は環状アルキレンであり；
Ｒ３ は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉｉ）−ＯＨ；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖｉ）及びこれらの混合物から成る群から選択され；
指数ｍ及びｎは０〜約１０の値を有し；Ｘは、電子的中性を与えるのに十分な量ｑの、製薬上適合性のある陰イオンである〕；及び
ｂ）残部担体及び他の添加剤成分
を含む。
【０００９】
本発明は更に、ヒトの組織内での増強された磁気共鳴画像のコントラストを提供する方法に関し、前記方法はヒトに１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体の有効量を投与する工程を含み、好ましくは医薬組成物で、１以上の担体及び添加剤成分を更に含む。
【００１０】
既述のそしてそれ以外の目的、特徴、及び利益については、以下の詳細な説明及び付属する請求項を読むことにより当業者には明白となる。本明細書におけるすべての百分率、比率、及び割合は、特に指定しない限り重量による。全ての温度は、特に指定しない限り摂氏（℃）である。 全ての引用文献を、関連部分において、参照として本明細書に組み入れる。
【００１１】
（詳細な説明）
本発明は１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）錯体に関し、例えば４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）ジアクア錯体であり、これはヒトの生体内使用に好適な磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）組織造影剤である。本発明のマンガン金属錯体は、金属の配位圏の４配位位置において、常磁性の遷移金属陽イオンマンガン（ＩＩ）をキレート化する１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン配位子を含む。１つの実施形態では、残っている２つの配位位置が水により溶媒和されるか、又は１以上の他の非反応性配位子を含むことができ、別の実施形態では、残っている１つの配位位置が、ビシクロ環の窒素に更に結合される単位により占有され、そして第３の変形では、両方の利用可能な配位位置がビシクロ環の窒素に更に結合される単位により占有される。
【００１２】
用語「ヒドロカルビル」は１〜１８の炭素原子を有するいかなる炭化水素鎖に関する。鎖は直鎖、とりわけオクチル、及びデシル；又は分枝、とりわけ６−メチルオクチルであってもよい。鎖は非環式；アルキル、アルケニル、アルキニルなど、又は環式、例えばシクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであってもよい。用語、ヒドロカルビルはまた、前記鎖における炭素原子の総数が１〜１８であるような単位の分枝鎖のいかなる種類をも包含する。ヒドロカルビル単位は芳香族又は非芳香族であってもよい。
【００１３】
本発明の第１の態様は、好適な担体又は他の添加剤成分を含む組成物中のＭＲＩ造影剤に関する。
【００１４】
本態様の第１の実施形態は次式を有する化合物に関し：
【化１２】
2004509924.tif 000006
式中、ジアクア種をその場で形成することができる、２つの遊離配位位置がある。
【００１５】
本態様の第２の実施形態は次式を有する化合物に関し：
【化１３】
2004509924.tif 000007
式中、空いている配位位置の内の１つが、ビシクロ環の窒素に結合する配位子により占有されている。
【００１６】
本態様の第３の実施形態は次式を有する化合物に関し：
【化１４】
2004509924.tif 000008
式中、空いている配位位置の両方が、ビシクロ環の窒素に結合する配位子により占有されている。
【００１７】
各Ｒ単位は独立して：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２−；
ｉｉｉ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｎＲ１；
ｖ）−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３−；
ｖｉ）−［（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３Ｒ２（フェニル）２］−から成る群から選択される
式中、Ｒ１はヒドロキシル、２−ヒドロキシフェニル、２−ピリジル、２−フルフリル、及びこれらの混合物であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２の直鎖、分枝、又は環状アルキレンであり；
Ｒ３はビシクロ環置換基であり；及び
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル；
ｉｉｉ）−ＯＨ；
ｉｖ）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
ｖｉ）及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００１８】
指数ｍ及びｎは各々独立して、０〜約１０の値を有し；Ｘは、電子的中性を与えるのに十分な量ｑの、製薬上適合性のある陰イオンである。１つの実施形態では、ｎは１〜４である。本発明はまた、指数ｎが１又は２である実施形態にも関する。１つの実施形態では指数ｍは１に等しく、その際Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２−単位を含む。Ｘは、電子的中性を満たすのに十分な量ｑの、いかなる好適な陰イオンである。Ｘの非制限的例には塩素、臭素、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、四フッ化ホウ酸塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びこれらの混合物であるＲ単位に関する。
【００２０】
肝臓組織を造影するのに用いられる場合、次式を有する化合物：
【化１５】
2004509924.tif 000009
又は
【化１６】
2004509924.tif 000010
は、照射されたプロトンスピンを緩和するのにＧｄ（ＤＴＰＡ）より良好であることが今や意外にも見出された。
【００２１】
本発明の別の態様は、１又は両方のＲ単位が、次式を有するα、α−ビフェニルリン酸塩単位である造影剤に関し：
【化１７】
2004509924.tif 000011
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖、分枝、又は環状アルキレンスペーサー単位であり、これはそれに結合する２つのフェニル基を有する。１つの実施形態ではＲは次式を有するが：
【化１８】
2004509924.tif 000012
別の実施形態ではＲは次式を有する：
【化１９】
2004509924.tif 000013
以下は、本発明の造影剤に用いるのに好適な配位子の非制限的な例である。
【００２２】
【化２０】
2004509924.tif 000014
【化２１】
2004509924.tif 000015
以下は４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン配位子を調製する手順の非制限的な例である。
【００２３】
４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンの調製
温度計、窒素注入口、及び磁性攪拌器付きの２５０ｍｌ三口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（５．００ｇ、３１．３ｍモル）、及び無水エタノール（１００ｍｌ）を添加する。溶液をアルゴン下で撹拌し氷浴を用いて１５℃に冷却する。水性グリオキサール（４．７８ｇ、３３ｍモル、水中で４０％）を撹拌しながら滴下する。添加が完了したら、溶液を減圧で濃縮し、透明、無色の油を生成する。単離された油は次式を有し：
【化２２】
2004509924.tif 000016
及び、１００％（６．０ｇ）の収率で得られる。
【００２４】
環状アミン１（６．０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に懸濁する。炭酸カリウム（２５ｇ）及び１，３−プロパンジオールジトシレート（１２．６１ｇ、３２．８ｍモル）を添加する。溶液を室温で一晩激しく撹拌する。次に反応を７０℃に温め、ガラス繊維濾紙及び真空濾過により熱いまま濾過する。結果の固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄する。アセトニトリル濾液を減圧下で濃縮すると、次式を有する淡緑色の油を生成し：
【化２３】
2004509924.tif 000017
及び、１００％（７．０ｇ）の収率で得られる。
【００２５】
テトラアミン２（７．０ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解する。硫酸メチル（２．５等量）を添加し、反応を６５℃に温め、そして９日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去すると、次式を有する茶色の油を生成し：
【化２４】
2004509924.tif 000018
及び、およそ８５％の収率で得られる。
【００２６】
蒸留水（２５ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに添加する。無水エタノール（７５ｍｌ）を添加し、得られた二相性溶液を撹拌し、そして油浴で６０℃に加熱する。水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、４２．３ｍモル）及び３（１０．０ｇ、２１．１ｍモル）を溶液に添加した。反応を６０℃で７５分間撹拌する。反応混合物を分液漏斗に入れ、エタノール層を収集する。次に溶媒を減圧下で除去し、得られた黄褐色固体／油を５ＮのＫＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そしてトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出する。トルエンを減圧下で除去し、次式を有する４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン：
【化２５】
2004509924.tif 000019
を蒸留後、油として、９５％（５．２ｇ）の収率で生成する。
【００２７】
４−カルボキシメチル−１１−メチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン
テトラアミン２（６４．６ｇ）を無水アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解する。臭化ベンジル（４２．７５ｇ）を撹拌された溶液にアルゴン下で添加する。溶液を室温で３日間撹拌する。ヨウ化メチル（２４８ｇ、１．７５ｍモル）を添加し、溶液を更に３日間撹拌する。次に反応を、ワットマン＃４紙及び真空濾過を用いて濾過する。固体をＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）で洗浄する。次式を有する白色固体
【化２６】
2004509924.tif 000020
が８６％（１１５．８ｇ）の収率で得られた。
【００２８】
ジクワット（Ｄｉｑｕａｔ）、３、１１５ｇ、及び炭酸カリウム３５ｇを１ｌの７５％の水中エタノールに溶解する。この溶液を５０℃に温め、そして水素化ホウ素ナトリウム（１６．５ｇ）を１５分間にわたって添加する。１時間撹拌した後、反応を濃塩酸で６．０にｐＨ調整し、次に蒸発乾固する。残留物を５Ｎ水酸化カリウム中に溶解し、トルエンの２００ｍｌ毎で６回抽出する。トルエン抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固し、次に０．０５ｍｍ真空下で一晩乾燥させる。これは結果として次式を有する油であり
【化２７】
2004509924.tif 000021
９２％（６５．３ｇ）の収率である。
【００２９】
ベンジル−メチル架橋サイクラム、４（１５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、そして１．５ｇ、２０％の炭素上水酸化パラジウムを用いて、５０ｐｓｉで１８時間、水素添加する。反応を濾過し、蒸発乾固して次式を有する油
【化２８】
2004509924.tif 000022
を１００％（１１ｇ）の収率で得る。
【００３０】
ヒドロメチル架橋サイクラム、５（５．００ｇ）、及び炭酸カリウム（２０ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍｌ）に溶解する。２−ヨード酢酸エチル（４．４５ｇ）を、アルゴン下で撹拌しながら５分間にわたって滴下する。室温で２時間撹拌した後、溶液を濾過し、蒸発乾固すると、次式６を有する黄橙色の固体
【化２９】
2004509924.tif 000023
を１００％（９．３ｇ）の収率で得る。
【００３１】
ヨウ化水素酸塩、６（９．３ｇ）を５０ｍｌアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００樹脂（ＯＨ−）と共に１００ｍｌの水中で一晩撹拌する。樹脂を濾過し、濾液を蒸発乾固すると次式を有する白色固体
【化３０】
2004509924.tif 000024
が、１００％（二水和物として７．０５ｇ）の収率で得られた。
【００３２】
カルボキシメチルメチル架橋サイククラム（２．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中でスラリーにし、そして室温の溶液にそれが沸騰するまで真空を適用することにより溶液を脱気し、次にアルゴンで通気した（６回繰り返した）。溶液を温めて還流し、透明、無色の溶液を形成した。無水の塩化マンガン（１．００ｇ）を添加し、そして反応を１時間還流した。フラスコ上に固体が形成し始め、そして追加の４０ｍｌの脱気された無水アセトニトリルを添加した。反応を還流で一晩撹拌し、次に室温に冷却して固体を形成した。これらの固体を、熱い３：１のアセトニトリル／メタノールに再溶解し、０．２μの薄膜フィルタを用いて濾過した。透明な溶液を蒸発乾固すると、次式の淡黄色の固体
【化３１】
2004509924.tif 000025
が８０％（２．５７ｇ）の収率で生成された。
【００３３】
４，１１−ビス（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）の調製
１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（１．５ｇ）及び炭酸カリウム（７．５ｇ）を無水アセトニトリル（１２５ｍｌ）に溶解した。２−ヨード酢酸エチル（３．１２ｇ）を、アルゴン下で１０分間にわたって撹拌しながら滴下した。室温で３．５時間撹拌した後、溶液を濾過し、蒸発乾固すると、次式を有する黄橙色の固体
【化３２】
2004509924.tif 000026
を１００％（３．２ｇ）の収率で得た。
【００３４】
ヨウ化水素酸塩（３．２ｇ）を５０ｍｌアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００樹脂（ＯＨ−）と共に１００ｍｌの水中で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を蒸発乾固すると次式を有する白色固体
【化３３】
2004509924.tif 000027
が８８％（水和物として２．１ｇ）の収率で得られた。
【００３５】
ビス（カルボキシメチル）架橋サイククラム（２．１ｇ）を４：１アセトニトリル／メタノール（５０ｍｌ）中でスラリーにし、そして室温の溶液にそれが沸騰するまで真空を適用することにより溶液を脱気し、そして次にアルゴンで通気した（６回繰り返した）。溶液を温めて還流し、透明、無色の溶液を形成した。無水塩化マンガン（０．６６０ｇ）を反応に添加すると、直ちに白色沈殿が形成された。次に反応を１．５時間還流し、次いで室温に冷却した。固体を０．２μの薄膜フィルタを用いて溶液から濾過し、そして０．０５ｍｍ真空下で一晩乾燥した。
【００３６】
これは結果として次式を有する白色固体
【化３４】
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を８０％（１．３ｇ）の収率で得た。
【００３７】
ジクロロ−４，１１−ジエチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）の調製
テトラアミン２（５．５５ｇ）を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、臭化エチル（３４．５ｇ）と共に圧力フラスコに添加した。反応槽を８０℃の油浴の中に設置し、２４時間激しく撹拌した。次に油浴温度を１３０℃に上げ、反応を更に６時間撹拌した。反応を室温に冷却後、次式を有する茶色の固体
【化３５】
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を濾過し、６９％（７．６ｇ）の収率に乾燥した。
【００３８】
次にこの物質（３．０ｇ）を１Ｍの炭酸カリウム（３０ｍｌ）に溶解し、そしてガラス製揺動オートクレーブスリーブに、２０％の水酸化パラジウム／炭素（０．７ｇ）と共に添加した。ガラススリーブを揺動オートクレーブの内部に設置し、そして高温高圧（６５℃、１９００ｐｓｉ水素）で４時間、揺らしながら水素添加した。次に反応を冷却し、通気し、そしてガラススリーブをオートクレーブから取り出した。反応をガラス繊維濾紙を通して濾過して、触媒を取り除き濾液を蒸発乾固した。乾燥したら、白色固体を還流エタノール（１００ｍｌ）中に数分間懸濁し、そして濾過した。濾液を蒸発乾固し、油状の残留物を水性ＫＯＨ（４ｍｌ、４Ｍ）に溶解し、トルエンで抽出した（３×２５ｍｌ）。トルエン抽出物を混合して蒸発乾固し、次式を有する透明な油
【化３６】
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を８１％（１．５６ｇ）の収率で得た。
【００３９】
この物質（１．４ｇ）を無水のアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。乳白色の懸濁液を懸濁液が沸騰するまで真空下に置き、次に反応槽にアルゴンを勢いよく流した。この脱気は６回行われた。塩化マンガン（ＩＩ）（０．５９０ｇ）を添加し、反応を激しく撹拌しながら３時間還流した。その後直ちにワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標））ガラス繊維濾紙を用いて真空濾過した。次に黒っぽい濾液を減圧下、４５℃で蒸発させ、茶色の固体を得た。次にこの固体を、５０ｍｌのトルエン中に懸濁し、暗褐色の浮遊物を静かに流し捨てた。この洗浄を５回繰り返した。残った黄褐色の固体を０．０５ｍｍの真空下で一晩乾燥した。これは次式を有する黄褐色の固体
【化３７】
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を７３％（１．４８ｇ）の収率で生成する結果になった。
【００４０】
ジクロロ−４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）の調製
新たに蒸留した４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザ−ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（２５．００ｇ）を無水アセトニトリル（９００ｍｌ）に溶解し、そして室温の溶液にそれが沸騰するまで真空を適用することにより溶液を脱気し、そして次にアルゴンで通気した（６回繰り返した）。塩化マンガン（１１．２５ｇ）をアルゴン下で添加した。濁った反応溶液を還流下で４時間撹拌すると、暗褐色になり、細かい粒子状物質が懸濁した。反応溶液をアルゴン下で０．２μフィルターで濾過した。この薄い黄褐色の濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた黄褐色の固体をトルエン（１００ｍｌ）に懸濁し還流するため加熱した。トルエンを静かに流し捨て、この手順を別の１００ｍｌのトルエンを用いて繰り返した。トルエンの残部を減圧下で除去した。０．０５ｍｍで室温にて一晩乾燥した後、次式を有する淡青色の固体生成物
【化３８】
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を９３．５％（３１．７５ｇ）の収率で収集する。
【００４１】
配合
本発明のＭＲＩ剤はいかなる形態、例えば使用前に好適な担体に溶解される固体、又は既製の溶液であり得る。溶液の形態の場合には、望ましい投与及び組織への導入方法により、広範囲の濃度が可能である。
【００４２】
本発明のＭＲＩ剤が固体として提供される場合、１又は２の配位子を担体、通常は水と交換するであろう形態であってもよい。例えば、ＭＲＩ造影剤４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）ジアクアは、４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）ジクロリドを、使用前に食塩水溶液に添加することにより、溶液の形態に形成してもよい。
【００４３】
本発明の組成物は：
ａ）約０．０１重量％〜約９９．９９重量％の、別の実施形態では１重量％〜約５０重量％の、その際、別の実施形態では約１０重量％〜約７５重量％の、本明細書の上文に記載の１以上のＭＲＩ剤；
ｂ）残部担体及び他の添加剤成分
を含む。
【００４４】
１つの実施形態はＭＲＩ剤の水溶液に関し、前記溶液は：
ａ）約２５重量％〜約７５重量％の、本明細書の上文に記載の１以上のＭＲＩ造影剤；
ｂ）残部の水
を含む。
【００４５】
本発明の医薬組成物の残部を含む担体及び添加剤成分は、いかなる製薬上許容可能な成分であり得、例えば担体としての蒸留水である。造影剤が固体として提供される実施形態では、使用前に水により再生されるが、残部は不活性の充填剤を含んでもよい。又は好適な界面活性剤、酸化防止剤、又は他の安定剤を用いてもよい。
【００４６】
使用方法
本発明は更に、造影により増強されたヒト及び動物の組織の区別を提供する方法に関し、その際本発明のＭＲＩ剤は組織に取り込まれる。本発明の方法は、本明細書に記載されたＭＲＩ剤の有効量である血清濃度を確立することに関する。
【００４７】
組織にＭＲＩ造影剤を提供する方法であって、それによりヒト又は動物の組織の区別を可能にし、前記方法は：
Ａ）ヒト又は動物に、組織間のコントラストを提供するＭＲＩ剤の有効量を提供する工程；及び
Ｂ）１時間を越える期間、ＭＲＩ剤の前記有効量を維持する工程
を含む。
【００４８】
有効な画像化のための血清濃度は受容体による摂取、標的とされる組織の種類、及びＭＲＩ剤の親油性により異なる。１つの実施形態において造影剤の血液濃度は本発明による１以上の造影剤、例えば４，１１−ジメチル−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカンマンガン（ＩＩ）ジアクア錯体が、１リットル当たり約０．００１モル〜約２モルであり、別の実施形態では、１リットル当たり約０．０３モル〜約１．０モルである。更に別の実施形態は１リットル当たり約０．０１〜約０．５モルの前記錯体を含む。１つの実施形態は、１以上の担体及び添加剤成分を更に含む医薬組成物である。
【００４９】
本発明のＭＲＩ造影剤の、対象となるもの、ヒト又はさもなくば、磁気共鳴映像法を行うべきものへの投与は、当業者に既知であり、文献に開示された従来の手順により達成される。薬剤の水溶液は最も都合良く用いられる。これらの溶液における剤の濃度及び投与量は広範囲にさまざまであってよく、各場合における最適条件は、マンガン原子の磁気モーメントの強さ、全体としてのキレートのコントラスト増強の強さ及び投与方法、望ましい又は必要なコントラスト増強の程度、及び年齢、体重、並びに投与が行われる対象となるものの状態により決定される。多くの場合、血清濃度が、血液量１リットル当たり約０．０５モル〜約２．０モル、別の実施形態では約０．１モル〜約１．０モルにおいて最高の結果が得られる。同様に多くの場合において、最高の結果は、ヒトの全体重の１キログラム当たりの剤が（ｍＭ／ｋｇ）、約０．０１ｍモルから、好ましくは約０．０５ｍモルから約１ｍモルまで、好ましくは約０．０５ｍモルまでに分布する投与により通常得られる。投与はいかなる非経口経路又は方法により達成されてもよいが、もっともとりわけ静脈内投与によるものである。投与の速度はまたさまざまであってもよく、一般に最高の結果は約０．１ｍＭ／分／ｋｇ〜約１．０ｍＭ／分／ｋｇに分布する速度により得られる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004509924.tif 000071
【国際調査報告】
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