(57)【要約】本発明は、ザレプロン（Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミド）の新規な結晶多形、それらを調製するための方法、及び、不安寛解剤、抗てんかん薬、及び鎮静−催眠薬、並びに骨格筋弛緩薬としてのそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの形態Ｉの結晶多形。
【請求項２】
約１４．５及び２０．１±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形。
【請求項３】
結晶多形が、更に、約１０．４±０．２°２θに特性ピークを呈する、請求項２記載の結晶多形。
【請求項４】
結晶多形が、約１０．４、１４．５、１６．７、１７．２、１８．０、１９．０、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２２．６、２５．８、２６．６、２７．９、及び２９．４±０．２°２θに特性ピークを呈する、請求項３記載の結晶多形。
【請求項５】
結晶多形が、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項２記載の結晶多形。
【請求項６】
約１４．３±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形。
【請求項７】
結晶多形が、更に、約２１．９±０．２ｐｐｍに化学シフトを呈する、請求項６記載の結晶多形。
【請求項８】
結晶多形が、更に、約１６７．８±０．２ｐｐｍに化学シフトを呈する、請求項６記載の結晶多形。
【請求項９】
結晶多形が、更に、約１６７．８±０．２ｐｐｍに化学シフトを呈する、請求項７記載の結晶多形。
【請求項１０】
約２１．９±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形。
【請求項１１】
結晶多形が、更に、約１６７．８±０．２ｐｐｍに化学シフトを呈する、請求項１０記載の結晶多形。
【請求項１２】
約１６７．８±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形。
【請求項１３】
約１４．３、２１．９、４４．２、８３．５、１１３．３、１３２．２、１４３．９、１４６．６、１５２．７、及び１６７．８±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、請求項６記載の結晶多形。
【請求項１４】
約７．６、２９．９、６９．２、９９．０、１１７．９、１２９．６、１３２．３、１３８．４、及び１５３．５の１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおけるデルタ値を呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形。
【請求項１５】
結晶多形が、図２に示されているのと実質的に同じ１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを呈する、請求項１４記載の結晶多形。
【請求項１６】
２９５Ｋにおいて、以下の結果と略等しい結晶パラメーターを有する単結晶Ｘ線結晶学分析結果を呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形：
【表１】
2004505979.tif 000012
【請求項１７】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの形態ＩＩの結晶多形。
【請求項１８】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの水分可変性水和結晶多形。
【請求項１９】
多形が水和物である、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２０】
結晶多形が、約１２．５及び２１．４±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２１】
結晶多形が、約１２．５及び２１．２±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２２】
結晶多形が、約８．１、１１．０、１２．５、１３．３、１５．０、１６．８、１７．５、１８．０、２１．４、２２．２、２４．５、２５．１、２５．３、２５．７、２６．７、２７．１、２７．７、２８．２、及び３０．３±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２３】
結晶多形が、約７．９、１０．６、１２．５、１４．８、１６．４、１６．８、１７．６、２１．２、２３．９、２４．１、２５．２、２５．５、２６．４、２７．０、２７．２、２７．４、及び２８．３±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２４】
結晶多形が、図６に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２５】
結晶多形が、図７に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２６】
結晶多形が、約１３．１及び２３．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２７】
結晶多形が、約１３．２、２３．６、４４．９、７９．０、１１１．３、１３０．７、１４２．７、１４５．３、１４９．３、１５３．１、１７１．７、及び１７３．８±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、請求項２６記載の結晶多形。
【請求項２８】
結晶多形が、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて最も低いｐｐｍのピークと別のピークとの間に約１０．４ｐｐｍの差を呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項２９】
結晶多形が、約１０．４、３１．７、６５．８、９８．１、１１７．５、１２９．５、１３２．１、１３６．１、１３９．９、１５８．５、及び１６０．６ｐｐｍの１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおけるデルタ値を呈する、請求項２８記載の結晶多形。
【請求項３０】
結晶多形が、図９に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項３１】
１５０Ｋにおいて、以下の結果と略等しい結晶パラメーターを有する単結晶Ｘ線結晶学分析結果を呈する、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの結晶多形：
【表２】
2004505979.tif 000013
【請求項３２】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの形態ＩＩＩの結晶多形。
【請求項３３】
結晶多形が、約８．０及び１６．２±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項３４】
結晶多形が、約８．０、１１．２、１６．２、１７．１、１７．６、２４．３、及び２５．１±０．２°２θに角度２θで表した特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３３記載の結晶多形。
【請求項３５】
結晶多形が、図１１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３４記載の結晶多形。
【請求項３６】
結晶多形が、約１２．１及び１２．４±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項３７】
結晶多形が、約２２．８及び２５．８±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項３８】
結晶多形が、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて最も低いｐｐｍのピークと別のピークとの間に約１３．７ｐｐｍの差を呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項３９】
結晶多形が、約１７１．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴における化学シフトを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項４０】
結晶多形が、約１２．１、１２．４、２２．８、２５．８、４４．１、４５．５、７９．０、８１．１、１１１．０、１１３．４、１３１．４、１４３．３、１４５．７、１４９．０、１５０．１、１５３．０、１５５．５、及び１７１．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ固体核磁気共鳴における化学シフトを呈する、請求項３９記載の結晶多形。
【請求項４１】
結晶多形が、１３Ｃ固体核磁気共鳴において最も低いｐｐｍのピークと別のピークとの間に約１５９．５ｐｐｍの差を呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項４２】
結晶多形が、約０．３、１０．７、１３．７、３２．０、３３．４、６６．９、６９．０、９８．９、１０１．３、１１９．３、１３１．２、１３３．６、１３６．９、１３８．０、１４０．９、１４３．４、及び１５９．５ｐｐｍの１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおけるデルタ値を呈する、請求項４１記載の結晶多形。
【請求項４３】
結晶多形が、図１１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項４４】
結晶多形が、図１２に示されているのと実質的に同じ１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを呈する、請求項１８記載の結晶多形。
【請求項４５】
治療上有効量のザレプロンの無水結晶多形と、薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む薬剤組成物。
【請求項４６】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９０重量％のザレプロンの形態Ｉを含む、請求項４５記載の薬剤組成物。
【請求項４７】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９５重量％のザレプロンの形態Ｉを含む、請求項４６記載の薬剤組成物。
【請求項４８】
治療上有効量のザレプロンの水和結晶多形と、薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む薬剤組成物。
【請求項４９】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９０重量％のザレプロンの形態ＩＩを含む、請求項４８記載の薬剤組成物。
【請求項５０】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９５重量で％のザレプロンの形態ＩＩを含む、請求項４９記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９０重量％のザレプロンの形態ＩＩＩを含む、請求項４８記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
薬剤組成物が、該薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約９５重量％のザレプロンの形態ＩＩＩを含む、請求項５１記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
抗不安薬として有効量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含む、治療が必要な動物における不安を治療する方法。
【請求項５４】
抗てんかん薬として有効量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含む、治療が必要な動物におけるてんかんを治療する方法。
【請求項５５】
鎮静−催眠薬として有効量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含む、そのような誘発が必要な動物における鎮静−催眠効果を誘発する方法。
【請求項５６】
骨格筋弛緩薬として有効量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含む、そのような誘発が必要な動物における筋肉弛緩を誘発する方法。
【請求項５７】
ザレプロンの形態Ｉを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが：
（ｉ）ザレプロンの非水性溶液を供給するステップ；
（ｉｉ）該溶液を少なくとも約４０℃に加熱するステップ；及び
（ｉｉｉ）該溶液を冷却するステップ；
を含む調製プロセス。
【請求項５８】
ザレプロンの形態Ｉを調製するためのプロセスであって、プロセスが：
（ｉ）ザレプロンの非水性溶液を供給するステップ；及び
（ｉｉ）該溶液中の溶媒を蒸発させてザレプロンの形態Ｉを得るステップ；
を含む調製プロセス。
【請求項５９】
ザレプロンの形態Ｉを調製するためのプロセスであって、プロセスが、ザレプロンの形態ＩＩ及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上を、ザレプロンの形態Ｉを得るのに効果的な温度で加熱するステップを含む調製プロセス。
【請求項６０】
ザレプロンの形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、プロセスが：
（ｉ）ザレプロンを非水性溶媒中に溶解して溶液を形成するステップ；及び
（ｉｉ）該溶液に水を加えるステップ；
を含む調製プロセス。
【請求項６１】
ザレプロンの形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、プロセスが：
（ｉ）水性溶媒中に溶解されたザレプロンを含有する溶液を供給するステップ；及び
（ｉｉ）該溶媒を蒸発させるステップ；
を含む調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、２０００年８月３日に出願された米国仮出願第６０／２２２，７８５号の特典を主張するものである。
本発明は、ザレプロン（Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミド）の新規な結晶多形、それらを調製するための方法、及び、不安寛解剤、抗てんかん薬、及び鎮静−催眠薬、並びに骨格筋弛緩薬としてのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ザレプロンは、以下の化学式で表される化合物Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドを特定するために使用される一般用語である：
【化１】
2004505979.tif 000002
ザレプロンの合成方法は、米国特許第４，６２６，５３８号及び第５，７１４，６０７号に記載されており、それらの両特許は、これをもって参照により本明細書に組み入れられる。ザレプロンは、不安寛解剤、抗てんかん薬、及び鎮静−催眠薬、並びに骨格筋弛緩薬として有用である（例えば、特許文献１および２を参照）。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第４６２６５３８号明細書
【特許文献２】
米国特許第５７１４６０７号明細書
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以降では形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩと呼ぶ、ザレプロンの新規な３種類の結晶多形を発見した。形態Ｉは無水結晶形態であり、一方、形態ＩＩ及びＩＩＩの結晶形態は、無水物の形態をとることもできるし、水和物の形態をとることもできる。ザレプロンのこれらの３種類の形態は、この化合物の他の形態と同様、不安及びてんかんの治療、鎮静−催眠効果の誘発、及び、骨格筋の弛緩に有用である。
【０００５】
形態Ｉは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で決定した場合、約１８６℃から約１８９℃の融点を有しており、図１に描かれているように、１０．４、１４．５、１６．７、１７．２、１８．０、１９．０、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２２．６、２５．８、２６．６、２７．９、及び２９．４に（角度２θ±０．２°２θで表した）特性ピークを有する特性Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。特に、１０．４、１４．５、及び２０．１の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、形態Ｉに特有のものである。
【０００６】
形態ＩＩは、図６及び７に描かれているように、７．９−８．１、１０．６−１１．０、１２．５、１４．８−１５．０、１６．８、１７．５−１７．６、２１．２−２１．４、２４．１−２４．５、２５．１−２５．２、２５．５−２５．７、２７．０−２７．１、２７．４−２７．７、及び２８．２−２８．３に（角度２θ±０．２°２θで表した）特性ピークを有する特性ＸＲＰＤパターンを示す。特に、１２．５、及び２１．２−２１．４の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、形態ＩＩに特有のものである。
【０００７】
形態ＩＩＩは、図１１に描かれているように、８．０、１１．２、１６．２、１７．１、１７．６、２４．３、及び２５．１に（角度２θ±０．２°２θで表した）特性ピークを有する特性ＸＲＰＤパターンを示す。特に、１６．２の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、形態ＩＩＩに特有のものである。
【０００８】
別の実施形態は、ザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上と、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む薬剤組成物である。典型的には、この薬剤組成物は、哺乳動物（例えば、人間）等の動物における不安やてんかんの治療、鎮静−催眠効果の誘発、または骨格筋の弛緩に有効な量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上と、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む。
【０００９】
一つの好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態Ｉのザレプロンを含む。別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態ＩＩのザレプロンを含む。更に別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態ＩＩＩのザレプロンを含む。
【００１０】
更に別の実施形態は、抗不安薬または抗てんかん薬として有効量の形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのザレプロン、もしくはそれらの混合物を投与することにより、そのような治療が必要な動物の不安またはてんかんを治療する方法である。好適には、このザレプロンは経口的に投与される。
【００１１】
更に別の実施形態は、鎮静薬、催眠薬、または鎮静並びに催眠薬として有効量の形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのザレプロン、もしくはそれらの混合物を投与することにより、そのような誘発が必要な動物に鎮静−催眠効果を誘発する方法である。
【００１２】
更に別の実施形態は、骨格筋弛緩薬として有効量の形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのザレプロン、もしくはそれらの混合物を投与することにより、そのような弛緩が必要な動物において１つもしくはそれ以上の骨格筋を弛緩させる方法である。
【００１３】
更に別の実施形態は、４０℃かそれ以上の温度から、アセトン及びアセトニトリル等の非水性溶媒中でザレプロンを冷却することにより、ザレプロンの形態Ｉを調製する方法である。
【００１４】
ザレプロンの形態Ｉを調製する別の方法は、ザレプロンを有機溶媒中に供給し、周囲温度でその溶媒を蒸発させることによるものである。
ザレプロンの形態Ｉを調製する更に別の方法は、ザレプロンの形態ＩＩ及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上を加熱することによるものである。
【００１５】
更に別の実施形態は、水を用いるザレプロンのクラッシュ沈殿（ｃｒａｓｈ　ｐｒｅｃｉｐｉｔａｉｏｎ）によりザレプロンの形態ＩＩを調製する方法である。このクラッシュ沈殿は、有機溶媒等の非水性溶媒中にザレプロンを溶解して溶液とし、その溶液に水を加えることにより行うことができる。
【００１６】
更に別の実施形態は、水性溶媒中に溶解されたザレプロンを含有する溶液を調製し、その溶媒を蒸発させることによりザレプロンの形態ＩＩＩを調製する方法である。
ザレプロンの結晶多形を調製する上述の各方法において、形成されたそれらの結晶は、当該技術において既知の何らかの方法で回収することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
ザレプロンの３種類の新規な結晶多形（本明細書では、形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩと呼ぶ）が発見された。
【００１８】
ザレプロンの形態Ｉ
形態Ｉは、無水結晶形態のザレプロンである。形態Ｉは、水がないとき最も安定しており、典型的には、形態ＩＩ及びＩＩＩよりも安定している。また、形態Ｉは、広範囲の湿度及び温度条件下で安定している。本明細書で用いる場合、「無水結晶形態」という用語は、その結晶内におけるザレプロンの各分子が水と結合していない結晶形態のザレプロンを指している。形態Ｉは、投与単位剤形に容易に加工することができる。
【００１９】
形態Ｉは、それぞれ図１及び図２に示されているように、明瞭なＸＲＰＤパターン及びＳＳＮＭＲスペクトルを有している。形態ＩのＸＲＰＤパターンに関するピークの位置及び相対強度が以下の表３に与えられている。１０．４、１４．５、及び２０．１の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、形態Ｉに特有のものである。形態ＩのＳＳＮＭＲスペクトルのスペクトル線に関する化学シフトとデルタ値が表１１に与えられている。本明細書で使用する場合、「形態Ｉ」という用語は、このＸＲＰＤパターン及び実質的にこれに関連したＸＲＰＤパターンを有するザレプロンの結晶多形を指している。図３は、形態Ｉの水分吸着／脱着曲線を示している。図３で示されているように、ザレプロンの形態Ｉは非吸湿性である。
【００２０】
【表３】
2004505979.tif 000003
【００２１】
形態Ｉの結晶構造を２９５Ｋで決定した。そのユニットセルパラメーターが表４に示されており、原子の位置と温度因子が表５、６、及び７に示されている。ＯＲＴＥＰで描いたザレプロンの形態Ｉの構造を図４に示す。表２から５のデータから算出したＸＲＰＤパターンが図５に示されている。図１（実験値）と図５（計算値）間の強度の相違は優先配向によるものである。形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩはすべて、優先配向効果を表すパターンを呈することが観測されている。
【００２２】
【表４】
2004505979.tif 000004
【００２３】
【表５】
2004505979.tif 000005
【００２４】
【表６】
2004505979.tif 000006
【００２５】
【表７】
2004505979.tif 000007
【００２６】
ザレプロンの形態Ｉを調製する一つの方法は、非水性溶媒中でザレプロンを冷却することによるものである。好ましくは、ザレプロンをゆっくりと冷却する。例えば、ザレプロンの形態Ｉは、ザレプロンを非水性溶媒中に溶解し、それを少なくとも約４０℃に加熱し、その溶液を（例えば、周囲温度にまで）冷却することにより形成することができる。適当な非水性溶媒は、これらに限定するものではないが、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、及びイソプロパノール等が挙げられる。上述の溶液は、好ましくは約５０℃から約７０℃までの温度に加熱され、より好ましくは約６０℃に加熱される。一つの実施形態によれば、冷却は、約４時間から約１０時間かけて行われ、より好ましくは約６時間かけて行われる。
【００２７】
また、ザレプロンの形態Ｉは、当技術において既知の如く、緩速蒸発結晶化法及び高速蒸発結晶化法等の蒸発結晶化法により調製することもできる。高速蒸発の一つの好適な方法は、（ｉ）ザレプロンを非水性溶媒に溶解するステップ、及び（ｉｉ）その溶液から、例えば減圧等により、その溶媒を迅速に除去するステップを含む。適当な非水性溶媒としては、これらに限定するものではないが、有機溶媒、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、イソプロパノール、及びテトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００２８】
緩速蒸発の一つの好適な方法は、（ｉ）ザレプロンを室温で非水性溶媒に溶解するステップ、及び（ｉｉ）蒸発がゆっくりと起こるように、その混合物を室温で温置するステップを含む。典型的には、この蒸発は、約１２時間から約２４時間かそれ以上の時間にわたって行われる。適当な非水性溶媒としては、これらに限定するものではないが、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、及びテトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００２９】
また、形態Ｉは、ザレプロンの形態ＩＩ及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上を加熱して、そこに含まれている水分を除去し、それを再結晶化することにより調製することもできる。例えば、形態Ｉは、ザレプロンの形態ＩＩまたはＩＩＩを少なくとも６０℃、好ましくは少なくとも約７５℃あるいは８０℃のある温度で加熱することにより形成することができる。
【００３０】
形成されたそれらの結晶は、例えば濾過、遠心分離、あるいは、ブフナー型フィルター、ローゼンムントフィルター、またはプレート・アンド・フレームプレス（ｐｌａｔｅｓ　ａｎｄ　ｆｒａｍｅ　ｐｒｅｓｓ）を用いる方法等、当技術において既知の何らかの方法により回収することができる。典型的には、それらの結晶は、固体として回収される。
【００３１】
ザレプロンの形態ＩＩ
形態ＩＩは、水分可変性水和結晶形態のザレプロンであり、即ち、このザレプロンの各分子と結合される水分子の数は変わり得る。「水和物」という用語は、その結晶内におけるザレプロンの少なくとも１つの分子が水と結合しているザレプロンの結晶形態を指している。ザレプロンの各分子と結合する水分子の数は０から約１までの範囲で変動することができ、即ち、形態ＩＩは、無水物の形態をとることもできるし、水和物の形態をとることもできる。「水分可変性水和物」という用語は、無水物形態の多形と水和物形態の多形の両者を含む。例えば、形態ＩＩは、ザレプロンの一水和物または半水和物であり得る。本明細書で使用する場合、「一水和物」という用語は、ザレプロンの各分子に１つの水分子が結合している水和物を指している。また、本明細書で使用する場合、「半水和物」という用語は、ザレプロンの２つの分子に１つの水分子が結合している水和物を指している。本発明者らは、形態ＩＩは約４０℃で約７５％の相対湿度において４週間安定であるが、約６０℃で約７５％の相対湿度において同じ期間保管すると、形態ＩＩが形態Ｉに変換されることを見出した。また、形態ＩＩは、約８０℃に加熱したときにも形態Ｉに変換される。ザレプロンの形態ＩＩは、即時放出性調剤または急速放出性調剤に特に適している。
【００３２】
形態ＩＩの結晶構造を１５０Ｋで決定し、その結晶構造が以下の表８に示されている。１５０Ｋにおけるザレプロンの形態ＩＩは半水和物である。ザレプロンの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、含水量に連れて僅かに変動する。ザレプロンの形態ＩＩの異なる相対湿度における２つのＸＲＰＤパターンが図６（低水分、約２０％の相対湿度）及び図７（高水分、約９５％の相対湿度）に示されている。図６及び図７におけるＸＲＰＤパターンに関する特性ピークの位置と相対強度が表９に示されている。１２．５及び２１．４の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、約２０％の相対湿度における形態ＩＩに特有のものであり、１２．５及び２１．２の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは、約９５％の相対湿度における形態ＩＩに特有のものである。総体的に、１２．５及び２１．２−２１．４の（角度２θ±０．２°２θで表した）ピークは形態ＩＩに特有のものである。本明細書で使用する場合、「形態ＩＩ」という用語は、これらのＸＲＰＤパターン及び実質的にこれらに関連するＸＲＰＤパターンを有するザレプロンの結晶多形を指している。
【００３３】
【表８】
2004505979.tif 000008
【００３４】
【表９】
2004505979.tif 000009
【００３５】
図８は、ザレプロンの形態ＩＩに関する水分吸着／脱着曲線を示している。図８から、ザレプロンの形態ＩＩの含水量がそれの環境の相対湿度に依存して変動することは明らかである。形態ＩＩは形態ＩＩＩよりも水に溶けやすく、従って、形態ＩＩは、より高速の放出速度が望まれるとき、投与単位剤形として、より望ましい。また、形態ＩＩは、図９に示されているように、明瞭なＳＳＮＭＲスペクトルを呈する。図９に示されている形態ＩＩのＳＳＮＭＲスペクトルにおけるそれらのスペクトル線に対する化学シフト及びデルタ値が表１１に与えられている。
【００３６】
ザレプロンの形態ＩＩは、ザレプロンのクラッシュ沈殿により調製することができる。一つの好ましい実施形態によれば、このクラッシュ沈殿には、室温で有機溶媒等の非水性溶媒中にザレプロンを溶解するステップがある。適当な有機溶媒としては、これらに限定するものではないが、アセトン及びテトラヒドロフランが挙げられる。そのようにして得られた溶液をゆっくりと水に加えることにより、沈殿物が形成される。それらの結晶は、これに限定するものではないが、上記で検討した方法を含む、当技術において既知の何らかの方法により回収することができる。
典型的には、形態ＩＩは、有機溶媒と場合によっては水とを含む溶媒系において形態ＩＩＩに変換される。また、形態ＩＩは、水中において形態ＩＩＩに変換することもできる。
【００３７】
ザレプロンの形態ＩＩＩ
形態ＩＩＩも、水分可変性水和結晶形態のザレプロンである。形態ＩＩＩは、一般的に、水性及び非水性環境中において形態ＩＩよりも安定している。ザレプロンの各分子と結合される水分子の数は、０から約０．５までの範囲で変動することができ、即ち、形態ＩＩＩは、無水物の形態をとることもできるし、水和物の形態をとることもできる。例えば、形態ＩＩＩは、ザレプロンの半水和物であってよい。形態ＩＩＩは、一般的には、約３０％の相対湿度まで無水物の形態を為す。また、例えばそれらを約４０℃で約７５％の相対湿度において保管することにより、形態ＩＩＩの水和物を形態ＩＩに変換することができ、これにより、形態ＩＩと形態ＩＩＩの混合物が得られる。形態ＩＩＩを約６０℃で約７５％の相対湿度において保管するか、あるいは、約８０℃に加熱すると、形態ＩＩＩは形態Ｉに変換される。
形態ＩＩＩは、それぞれ図１１及び図１２に示されているように、明瞭なＸＲＰＤパターン及びＳＳＮＭＲスペクトルを示す。図１１のＸＲＰＤパターンに関する特性ピークの位置及び相対強度が表１０に与えられている。形態ＩＩＩのＳＳＮＭＲスペクトルにおけるスペクトル線に対する化学シフトとデルタ値が表１１に与えられている。
【００３８】
【表１０】
2004505979.tif 000010
【００３９】
【表１１】
2004505979.tif 000011
【００４０】
ザレプロンの形態ＩＩＩは、水性溶媒中に溶解されたザレプロンを含有する溶液を作製し、その溶液から溶媒を蒸発させることにより調製することができる。適当な溶媒としては、これらに限定するものではないが、水と、アセトン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、これらに限定するものではないが、約１：１から約１：２までの体積比を有する、水と、アセトン、アセトニトリル、またはＴＨＦとの混合物が挙げられる。得られたそれらの結晶は、これらに限定するものではないが、上記で検討された方法を含む、技術において既知の何らかの方法で回収することができる。
また、形態ＩＩＩは、有機溶媒（上記で検討されたもの等）、水、またはそれらの混合物を含む溶媒系に形態ＩＩを溶解することにより調製することもできる。
【００４１】
ザレプロンの前述の結晶多形は、有用な不安寛解剤、抗てんかん薬、及び鎮静−催眠薬、並びに骨格筋弛緩薬である。ある動物に対する適切な投薬量は、当技術において既知の方法により決定することができる。一般的には、所望の目的にとって治療上有効な量が投与される。本明細書で開示されているザレプロンの結晶多形の個々の薬用量は、成人の場合、約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲である。
【００４２】
これらの結晶多形を薬剤組成物に調合することができる。好ましくは、この薬剤組成物は、人間等の動物における不安またはてんかんの治療、あるいは鎮静−催眠効果の誘発、もしくは骨格筋の弛緩に有効な量のザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上を含む。「鎮静−催眠効果」という用語は、鎮静効果、催眠効果、及び鎮静と催眠の両効果を指している。一つの好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態Ｉのザレプロンを含む。別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態ＩＩのザレプロンを含む。更に別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態ＩＩＩのザレプロンを含む。
【００４３】
更に別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在する結晶性ザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の形態Ｉのザレプロンを含む。更に別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在するザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％の結晶性ザレプロンの形態ＩＩを含む。更に別の好適な実施形態によれば、この薬剤組成物は、その薬剤組成物中に存在する結晶性ザレプロンの総重量を１００％として、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９重量％のザレプロンの形態ＩＩＩを含む。
【００４４】
また、この薬剤組成物は、形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの少なくとも１つを含んでいる限り、ザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの１つもしくは２つを実質的に含んでいないか、あるいは、全く含んでいなくてもよい。「実質的に含んでいない」という用語は、その薬剤組成物の全重量を基準として（もしくは、代替的に、その薬剤組成物に含まれているザレプロンの総重量を基準として）、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、または２重量％未満の量で１つもしくはそれ以上の形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩを含有する薬剤組成物を包含する。
【００４５】
この薬剤組成物は、広くは約１ｍｇから約４０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約２０ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１０ｍｇまでの範囲の量で、ザレプロンの形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのうちの１つもしくはそれ以上を含む。
【００４６】
一般的に、この薬剤組成物は、１種類もしくはそれ以上の薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤及び賦形剤も含んでいる。「賦形剤」という用語は、これらに限定するものではないが、薬剤調合物において使用することが認められていて、その調合物の安定性及び活力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を促進するために調合物に加えられる、結合剤、充填剤、清澄剤、緩衝剤、湿潤剤、及び、これらに限定するものではないが、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微晶質セルロース、タルク、高度に分散されたケイ酸、二酸化ケイ素、高分子量脂肪酸（ステアリン酸等）、ゼラチン寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、及び固体の高分子量ポリマー（ポリエチレングリコール等）を含む滑沢剤、甘味剤、及び／又は香味剤等の材料を含む。また、適当な薬剤学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤は、参照により本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ」（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編集、第１９版、１９９５年、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．）に記載されている物質も含む。「薬剤学的に許容可能」という語句は、生理学的に認容可能で、哺乳動物（例えば、人間）等の動物に投与したときに、アレルギー反応、または同様な不都合な反応、例えば胃の不調、めまい等を具体的にもたらさない添加物または組成物を指している。
【００４７】
この薬剤組成物は、液剤（例えば、ザレプロンの形態ＩＩ及び／又はＩＩＩを含有する水溶液、または、ザレプロンの形態Ｉを含有する非水性溶液）、カプセル剤、丸剤、または錠剤等の剤形であってよい。これらの薬剤組成物及びザレプロンの結晶多形は、これらに限定するものではないが、哺乳動物（例えば、人間）を含む動物に、経口的に、静脈内に、非経口的に、筋肉内に、あるいは皮下に投与することができる。好ましくは、この組成物は経口的に投与される。
【００４８】
特性付けの方法
１．Ｘ線粉末回折法
Ｃｏｌｕｍｂｉａ（ＭＤ）のＳｈｉｍａｄｚｕ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｈｉｍａｄｚｕ　ＸＲＤ−６０００　Ｘ線粉末回折計により、ＣｕのＫα線を用いてＸ線粉末回折分析を実施した。この装置は精密焦点Ｘ線管を備えていた。そのＸ線管の出力を４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。また、発散スリットと散乱スリットを１°に設定し、受信スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線をＮａＩシンチレーション検出器で検出した。２．５°２θから４０°２θまで、３°／分（０．４秒／０．０２°刻み）の速度でシータ−２シータ連続走査を用いた。日々、ケイ素標準を分析して、この装置のアラインメントをチェックした。低バックグラウンドの石英またはケイ素サンプルホルダーに充填することにより、各サンプルを分析用に調製した。
【００４９】
２．１３Ｃ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）分光法
Ｈｏｕｓｔｏｎ（ＴＸ）のＴｅｃｍａｇ，Ｉｎｃ．から入手可能な３６０ＭＨｚ　Ｔｅｃｍａｇ分光計を用いて固体１３Ｃ　ＮＭＲデータを得た。約４ｋＨｚから５ｋＨｚのマジック角スピニングによる高出力プロトンデカップリング及び交差分極を用いて高分解能スペクトルを得た。約１５０ｍｇから２００ｍｇの各サンプルをジルコニアローターに詰めた。３０ｋＨｚの掃引幅／フィルター、１Ｋデータポイント、及び７００から８００個の取得条件を用いて、９１．３６９ＭＨｚの１３Ｃ共鳴周波数でデータを収集した。付加的なパラメーターは、７μｓの１Ｈパルス幅及び２０秒のパルス遅延を含んだ。フーリエ変換を行う前に、このＦＩＤデータをゼロ充填により処理して４Ｋデータポイントとし、２０Ｈｚの指数的スペクトル線の広がりを掛け算した。化学シフトは、アダマンタンを外部標準として用いることにより求めた。
【００５０】
３．水分バランス
Ｈｉａｌｅａｈ（ＦＬ）のＶＴＩ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＶＴＩ　ＳＧＡ−１００水分バランスシステムで水分吸着／脱着データを収集した。吸着等温線に対しては、相対湿度１０％ずつの増分で、相対湿度５％から９５％までの吸着範囲、及び、相対湿度９５％から５％までの脱着範囲を分析に使用した。サンプルは、分析前に乾燥しなかった。この分析では、５分間の変化が０．０１００重量％未満であることを平衡判定基準として使用し、この重量判定基準が満たされない場合には、３時間を最大平衡化時間とした。これらのサンプルの最初の含水量に対するデータ補正は行わなかった。
【００５１】
４．Ｘ線による単結晶構造の決定
ザレプロンの形態Ｉまたは形態ＩＩの単結晶を無作為な配向でガラス繊維に載せた。Ｄｅｌｆｔ（オランダ）のＢｒｕｋｅｒ　Ｎｏｎｉｕｓ　Ｂ．Ｖ．から入手可能なＥｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ　ＣＡＤ４またはＮｏｎｉｕｓ　ＫａｐｐａＣＣＤにより、ＣｕまたはＭｏのＫα線を用いて予備的な試験及びデータ収集を実施した。その結晶学的な図は、プログラムＯＲＴＥＰを用いて得られた。また、空間群は、プログラムＡＢＳＥＮを用いて得られた。その構造は直接法により解明した。残りの原子は、逐次差分（ｓｕｃｃｅｅｄｉｎｇ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）フーリエ合成で位置ぎめした。その精細な構築（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）には水素原子も含まれたが、水素原子を乗せるのは、それらが結合されている原子に限って行われた。
【００５２】
実施例
以下の実施例は例証的なものであり、本発明の範囲を制限すべく意図されたものではない。また、以下の実施例で使用されるザレプロンは、米国特許第４，６２６，５３８号及び第５，７１４，６０７号に記載されている如くにして調製することができる。
【００５３】
実施例１
ザレプロンの形態Ｉの調製
過剰量のザレプロンをアセトンに溶解する。その混合物を攪拌しながら加熱板上で６０℃に加熱した後、０．２ミクロンのテフロン（Ｒ）フィルターで濾過し、６０℃の湯浴中のエーレンマイヤーフラスコ内へ流入させた。そのフラスコを室温で２４時間温置した。生じた結晶を濾過により回収し、室温で２４時間乾燥した。
【００５４】
実施例２
ザレプロンの形態Ｉの調製
アセトンをアセトニトリルに置き換え、実施例１に記載されている手順を繰り返した。
【００５５】
実施例３
ザレプロンの形態ＩＩの調製
約５ｇのザレプロンの形態Ｉを、音波処理しながら、１０ｍｌづつ分割して加え、１２５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。得られた透明な溶液を０．２ミクロンのナイロンフィルターで濾過し、攪拌しながら、約３℃の７００ｍｌの水中に流入させた。直ちに沈殿物が形成された。その沈殿物を濾過し、周囲温度の空気中で乾燥させた。
【００５６】
実施例４
ザレプロンの形態ＩＩの調製
ザレプロンの形態ＩをアセトンかＴＨＦのいずれかに溶解し、飽和溶液を得た。その溶液をドライアイスで冷却された水のスラリーにゆっくりと注ぐことにより、アセトン対水またはＴＨＦ対水の体積比が約２．９：１の溶液を得た。このプロセス中に沈殿が生じた。この固形物を伴う溶液を周囲温度に約２時間放置した。これらの固形物を吸引濾過により収集し、室温で空気乾燥した。
【００５７】
実施例５
ザレプロンの形態ＩＩの調製
約３０ｍｇのザレプロンの形態Ｉを、音波処理しながら、約１．２ｍｌのアセトン中に溶解した。その溶液を濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を環境条件下で蒸発させて固形物を得た。
【００５８】
実施例６
ザレプロンの形態ＩＩＩの調製
約５．５ｇのザレプロンの形態Ｉを、音波処理しながら、１０ｍｌづつ分割して加え、約１４５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。その溶液を０．２ミクロンのナイロンフィルターで濾過することにより透明な溶液を得た。この溶液に、約２９０ｍｌの水を室温で攪拌しながらゆっくりと加えた。得られた溶液を環境条件下で蒸発させた。約６日後、少量の溶液と大量の固形物が残った。その溶液を濾過し、回収された固形物を周囲温度において空気中で乾燥した。
【００５９】
実施例７
ザレプロンの形態ＩＩＩの調製
約０．５ｇのザレプロンの形態Ｉを、約１：２（ＴＨＦ：水）の体積比を有するＴＨＦと水の溶液３．６ｍｌに音波処理しながら溶解した。このスラリーを周囲温度で１４日間攪拌した。残存する固形物を濾過し、周囲温度において空気中で乾燥した。
【００６０】
本発明の範囲は、ここで説明されている特定の実施形態により制限されるものではない。実際、当業者にとっては、前述の説明や添付図面から、ここで説明されているものに加え、本発明の様々な変更態様が明らかになろう。そのような変更態様も、特許請求の範囲内に包含されるものである。
更に、用いられている数値は大凡の値であり、説明のために与えられていることを理解すべきである。
【００６１】
本出願全体を通じて種々の特許、特許出願、出版物、手順等が引用されているが、それらの開示は、参照により、それらの全体が本明細書に組み入れられる。本明細書とそのような参考文献との間に存在し得る不一致に関しては、ここで為されている開示の言葉が支配的意味を持つ。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ザレプロンの形態Ｉに関する特性Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】
図２は、ザレプロンの形態Ｉの１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。
【図３】
図３は、ザレプロンの形態Ｉの２５℃における水分吸着／脱着等温線である。
【図４】
図４は、ザレプロンの形態Ｉの単結晶構造のＯＲＴＥＰ表現である。
【図５】
図５は、ザレプロンの形態Ｉに関する計算によるＸＲＰＤパターンである。
【図６】
図６は、低水分（相対湿度約２０％）環境におけるザレプロンの形態ＩＩに関する特性ＸＲＰＤパターンである。
【図７】
図７は、高水分（相対湿度約９５％）環境におけるザレプロンの形態ＩＩに関する特性ＸＲＰＤパターンである。
【図８】
図８は、ザレプロンの形態ＩＩの２５℃における水分吸着／脱着等温線である。
【図９】
図９は、ザレプロンの形態ＩＩのＳＳＮＭＲスペクトルである。
【図１０】
図１０は、ザレプロンの形態ＩＩＩの２５℃における水分吸着／脱着等温線である。
【図１１】
図１１は、ザレプロンの形態ＩＩＩに関する特性ＸＲＰＤパターンである。
【図１２】
図１２は、ザレプロンの形態ＩＩＩのＳＳＮＭＲスペクトルである。
【図１】
2004505979.tif 000014
【図２】
2004505979.tif 000015
【図３】
2004505979.tif 000016
【図４】
2004505979.tif 000017
【図５】
2004505979.tif 000018
【図６】
2004505979.tif 000019
【図７】
2004505979.tif 000020
【図８】
2004505979.tif 000021
【図９】
2004505979.tif 000022
【図１０】
2004505979.tif 000023
【図１１】
2004505979.tif 000024
【図１２】
2004505979.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2004505979.tif 000026
2004505979.tif 000027
2004505979.tif 000028
2004505979.tif 000029
2004505979.tif 000030
2004505979.tif 000031
2004505979.tif 000032
2004505979.tif 000033
2004505979.tif 000034
2004505979.tif 000035
2004505979.tif 000036
2004505979.tif 000037
2004505979.tif 000038
2004505979.tif 000039
2004505979.tif 000040
2004505979.tif 000041
2004505979.tif 000042
2004505979.tif 000043
2004505979.tif 000044
2004505979.tif 000045
2004505979.tif 000046
2004505979.tif 000047
2004505979.tif 000048
2004505979.tif 000049
2004505979.tif 000050
2004505979.tif 000051
2004505979.tif 000052
2004505979.tif 000053
2004505979.tif 000054
2004505979.tif 000055
2004505979.tif 000056
2004505979.tif 000057
2004505979.tif 000058
2004505979.tif 000059
2004505979.tif 000060
2004505979.tif 000061
2004505979.tif 000062
2004505979.tif 000063
2004505979.tif 000064
2004505979.tif 000065
2004505979.tif 000066
2004505979.tif 000067
2004505979.tif 000068
2004505979.tif 000069
2004505979.tif 000070
2004505979.tif 000071
2004505979.tif 000072
2004505979.tif 000073
2004505979.tif 000074
2004505979.tif 000075
2004505979.tif 000076
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505979.tif 000077
【国際調査報告】
2004505979.tif 000078
2004505979.tif 000079
2004505979.tif 000080
2004505979.tif 000081
2004505979.tif 000082
2004505979.tif 000083