(57)【要約】本発明は、２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、そのエナンチオマーおよび塩の製造方法に関する。前記方法は、５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンー３−カルバルデヒドを、直接アミノメチルクロマンまたはその塩と還元条件下で反応させて、２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを得および任意に酸で処理することにより生理学的に許容できる塩の１種に変換することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004526797.tif 000008
で表される２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化２】
2004526797.tif 000009
で表される５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと２−アミノメチルクロマンまたはその塩とを、還元条件下で直接反応させて式Ｉの化合物を得る、および
（２）得られた式Ｉで表される化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変えることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
２−アミノメチルクロマンの反応性形態を、アミノメチルクロマンの塩からインサイチュで製造することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応がホウ化水素の存在下で行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応が水素および水素化触媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンまたはその塩を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
（Ｓ）−Ｎ−トシルプロリンを用いたラセミ分割により、ラセミ体のアミノメチルクロマンから製造される（Ｒ）−アミノメチルクロマンを用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩を製造することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩を製造することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナート。
【請求項１０】
（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンまたはその塩を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
（Ｒ）−Ｎ−トシルプロリンを用いたラセミ分割により、ラセミ体のアミノメチルクロマンから製造される（Ｓ）−アミノメチルクロマンを用いることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
（Ｓ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｒ）−プロリナート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2004526797.tif 000002
で表される鏡像異性的に純粋な化合物を含む、２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、およびその塩の製造方法であって、５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと２−アミノメチルクロマンまたはその塩とを、還元条件下で直接反応させて式Ｉの化合物を得、所望により、得られた式Ｉで表される化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変えることを特徴とする、前記製造方法に関する。
【０００２】
化合物２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、ラセミ体および鏡像異性的に純粋な化合物の両方としてUS5,767,132に開示される。US5,767,132は同様に、生理学的に許容できる塩の製造（コラム９、６〜３２行）および製造工程（例５および１９）を開示する。
式Ｉで表される２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン及びその塩は、選択的ドーパミンＤ２受容体拮抗剤および５−ＨＴ1A受容体作用薬である。 従ってそれらは、 例えば卒中や脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）後の二次的疾病の予防および／または処置、たとえば偏頭痛などの脳障害の予防および抑制、不安症、緊張およびうつ状態、中枢神経を原因とする性機能障害、睡眠および摂食障害の処置、または例えば統合失調症、統合失調性精神病もしくは循環基質などの精神病の処置のための医薬の製造のための使用に適する。
【０００３】
「不安状態」という用語は、広場恐怖症、脅迫障害または妄想誘発障害（obsessive personality disorder）、特殊不安障害、社会不安障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、全身性不安障害、物質誘発性不安障害および内科的要因による不安障害を伴う及び伴わないパニック障害症候群を意味することにも用いられる。
【０００４】
式Ｉで表される２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩は、さらにまた認識欠陥の排除、学習および記憶能力の向上ならびにアルツハイマー症の処置に適する。それらは同様に、例えば先端巨大症、性線機能低下症、二次的無月経、月経前症候群または望ましくない産褥乳分泌などの、筋緊張亢進処置、内分泌学および婦人科学における副作用の処置に用いられる。
【０００５】
従って該化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として使用することができる。それらはさらにまた、さらなる医薬活性成分の製造のための中間体としても使用することができる。
２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、特に（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、あるいはまた（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、及びその塩は、医薬活性成分として非常に有望であり、その製造に多大な注目が寄せられる。
本発明の目的は、従って上記に記載の化合物の新規かつ有効な合成の変法を見いだすことにあった。
【０００６】
ラセミ体および鏡像異性的に純粋な化合物としての２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンの、従前から既知の合成法は、US5,767,132に記載される。例５および１９において、ラセミ体および鏡像異性的に純粋な化合物の両方を含む２−アミノメチルクロマン、またはこれらの化合物の対応する塩を、３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンと反応させる。しかしながら出発物質の３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンは、皮膚刺激性であり、アレルギーを引き起こす。さらにまた、例えば３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンなどの「ハロアミノ化合物」は、アルキル化官能基およびアルキル化可能な官能基が単一の分子中に同時に存在するため、発熱分解しやすい傾向を有する（文献：Chem. -lng.- Tech. 1979, 51, 928-933）。
【０００７】
本発明は、従って式Ｉ
【化２】
2004526797.tif 000003
で表される２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化３】
2004526797.tif 000004
で表される５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと２−アミノメチルクロマンまたはその塩とを、還元条件下で直接反応させて式Ｉの化合物を得、および
（２）得られた式Ｉで表される化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変えることを特徴とする、前記製造方法に関する。
【０００８】
US5,767,132に開示される方法に比して、新規な方法の利点は、二重アルキル化を抑制することによる副生成物の減少にある。変換反応後、活性成分は、２つのアリールピリジン基を有する副生成物を含まないので、活性成分の精製が容易になる。
【０００９】
標準的な文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Volume11/1 ）に開示される、第１級アミンとアルデヒドの反応による第２級アミンの製造方法と比較すると、本発明による方法は、中間体としてのアルジミンを得るために、水の排除を強制する必要がない。代わりに、本発明による、アルデヒド、５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドは、２−アミノメチルクロマンと直接還元条件下で結合させることができる。
【００１０】
その結果として、標準条件下で生じる還元的アミノ化に比した利点は、必要とされる試薬がより少なくおよび温度の荷重が、より低くすむことにある。これは同様に、不純物および副反応がより少ない結果をもたらす。特に、共沸混合物を形成する溶媒中で、触媒、即ち、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの酸を添加し、数時間加熱することが不要となる。熱負荷されたアルデヒドの典型的な副反応は、例えばアルコールと酸の不均化または例えば置換トリオキサンを与えるための、水除去によるオリゴメリゼーションである。
【００１１】
加えて、２−アミノメチルクロマン（遊離塩基）の反応性形態を分離して製造する必要がなく、しかも貯蔵安定性のよいアミンの塩形態から直接インサイチュで製造できることを見出した。遊離塩基分離の工程の省略は、少なくとも１種の液体／液体部分が不要であることを意味する。これは加えて、溶媒の消耗を限定的にする。
【００１２】
従って、本発明は、２−アミノメチルクロマンの反応性形態を、２−アミノメチルクロマンの塩から、インサイチュで製造することを特徴とする、上記に記載の方法に関する。２−アミノメチルクロマンの特に適する塩は、マレイン酸−２−アミノメチルクロマン、２−アミノメチルクロマン塩酸塩および炭酸−２−アミノメチルクロマンである。本発明による特に有利なものは、２−アミノメチルクロマン塩酸塩である。
【００１３】
式Ｉで表される２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、クロマン構造の２位においてキラル中心を含み、従って、ラセミ体または光学活性体が存在しうる。式Ｉは、ラセミ体ならびに鏡像異性的に純粋な化合物（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよび（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンの両方をカバーする。
【００１４】
２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンのラセミ体を含むラセミ体を、それ自体既知の方法で異性体を機械的または化学的に分離することができる。ジアステレオマーは、好ましくは光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から形成される。適当な分割剤の例としては、ＤおよびＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸もしくはアミノ酸などの光学活性な酸、またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸である。
【００１５】
光学活性分割剤（例えばジニトロベンソイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いることによりエナンチオマーのクロマログラフ分離も有利である。：適当な溶離剤の例としては、例えばWO97/47617に記載される、例えば容積比８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
ジアステレオマーの分離はまた、例えば分別晶出などの標準精製方法により行いこともできる（文献：A. Collet, S. H. Wilen,  エナンチオマー、ラセミ体および分離, Wiley(New York) 1981）。
【００１６】
もちろん、すでに光学活性な［（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンまたは（Ｓ）−２−アミノメチルクロマン］である、２−アミノメチルクロマンを用いて、上記の方法により式Ｉで表される光学活性化合物を得ることもまた可能である。
２−アミノメチルクロマンのラセミ体は、商業的に入手可能であるかまたは既知の合成方法で製造することができる。
（Ｒ）−または（Ｓ）−２−アミノメチルクロマンは既知の合成方法で製造することができる。
【００１７】
製造は、例えば商業的に入手可能なクロマン−２−カルボン酸から出発して、下記の反応により、行うことができる。
（１）カルボン酸塩化物を得るために、塩化チオニルと反応
（２）カルボキサミドのジアステレオマー混合物を得るためにキラルアミンと反応
（３）上記に記載の慣用の方法によるジアステレオマー分離
（４）ジアステレオマーであるカルボキサミドを還元して対応するＮ−置換２−アミノメチルクロマンを得て、および
（５）例えば触媒による水素化により脱アルキル化し、光学異性的に純粋な２−アミノメチルクロマンを得る。キラルアミンの相対的配置により、（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーのいずれも得ることができる。
【００１８】
本発明は同様に、式Ｉａ
【化４】
2004526797.tif 000005
で表される（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の製造方法であって、
（１）式ＩＩ
【化５】
2004526797.tif 000006
で表される５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンまたはその塩とを、直接還元条件下で反応させて式Ｉａの化合物を得る方法、
および
（２）得られた式Ｉａで表される化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変えることを特徴とする前記製造方法に関する。化合物Ｉの（Ｓ）エナンチオマーは、（Ｓ）−２−アミノメチルクロマンを用いて同様の方法で得られる。
【００１９】
あるいは、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンは、ラセミ体の２−アミノメチルクロマンと（Ｓ）−トシルプロリンを反応させ、その後に結晶化によりラセミ分割を行うことにより製造することもできる。ラセミ体のアミンと光学異性的に純粋なＮ−トシル−（Ｓ）−プロリンとの２つのジアステレオマー塩の溶解性は異なるので、純粋な式ＩＩＩ
【化６】
2004526797.tif 000007
で表される（Ｒ）／（Ｓ）ジアステレオマーは、標準的な結晶化により得ることができる。その結果、式ＩＩＩで表される（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートが形成される。
【００２０】
鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンは、その後塩基での抽出により式ＩＩＩで表される化合物から遊離される。（Ｓ）−２−アミノメチルクロマンは、（Ｒ）−Ｎ−トシルプロリンを用いて、同様の方法で得られる。
本発明は、さらにまた（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンまたはその塩の製造方法であって、（Ｓ）−Ｎ−トシルプロリンを用いて、ラセミ体のアミノメチルプロリンからラセミ分割により製造された、（Ｓ）−アミノメチルクロマンを用いることを特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２１】
本発明は同様に、ジアステレオマーである（Ｓ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｒ）−プロリナートに関する。
式ＩＩＩで表される化合物は、上述の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン及びその塩の合成における価値ある中間体である。
【００２２】
従って本発明は、上述の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンまたはその塩の製造方法であって、（Ｓ）−Ｎ−トシルプロリンを用いて、ラセミ体のアミノメチルプロリンからラセミ分割により製造された、（Ｒ）−アミノメチルクロマンを用いることを特徴とする、前記製造方法に関する。
本発明は同様に、ジアステレオマーである（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートに関する。
【００２３】
（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートの製造およびその後の塩基抽出を、例４に記載する。塩のＸ線構造解析を、図１および図２に示す。２つの不斉中心の相対的な配置を、図１および２により確認することができる。（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンの相対的配置は、天然アミノ酸（Ｓ）−プロリンの絶対的配置に由来しうる。
【００２４】
５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドは、既知の製造方法により合成することができる。製造は、例えば商業的に入手可能な５−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸から出発して、下記の反応により行うことができる。
（１）５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピリジンへの、例えばホウ化水素の存在下での還元、およびその後の
（２）例えば二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いたアルコールの酸化により、所望のアルデヒドを得る。
【００２５】
あるいはさらに、例えば水素化または水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムなどの水素化物の使用をすることなどによる、３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンの還元によるアルデヒドの製造である。
５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと２−アミノメチルクロマン塩酸塩、特に（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン塩酸塩との反応は、例えばホウ化水素または水素化触媒の存在下、還元反応条件下で行う。
【００２６】
適当なホウ化水素は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウム、水素化ホウ素カリウムまたは例えばアンベルリスト（Amberlist）A-26 BH4-型などのポリマー支持材料上のホウ化水素である。特に好ましいのは、始めにメタノールと反応してトリメトキシ水素化ホウ素ナトリウムを与える、水素化ホウ素ナトリウムである。
出発物質と反応しない限り、いずれの溶媒もホウ化水素の存在下での反応に適する。特に適するものは、例えばエタノールもしくはメタノールなどのアルコール、またはそれらの混合物などのプロトン性溶媒である。適当な反応温度は、０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは２０〜３５℃である。
【００２７】
本発明は、上記に記載の、反応がホウ化水素の存在下で行われることを特徴とする、方法に関する。
５−（４−フルオロファニル）ピリジン−３−カルバルデヒドと２−アミノメチルクロマン塩酸塩、特に（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン塩酸塩との反応は、同様に水素ガスおよび水素化触媒の存在下で行うことができる。
【００２８】
適当な水素化触媒は、例えば第８族の金属、例えばラネーニッケル、パラジウムまたは白金などである。パラジウムまたは白金触媒は、例えば活性炭、炭酸カルシウム、硫酸バリウムまたは炭酸ストロンチウムなどの支持材料上に、例えば酸化白金などのそれらの酸化物の形態、または細粒形態で存在することができる。
反応は、好ましくは圧力１〜２００バールおよび温度−８０〜＋１５０℃、特に好ましくは室温および大気圧下で行われる。
【００２９】
適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、酢酸などのカルボン酸、酢酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテルなどである。同様に、上記に記載の溶媒混合物、所望の場合は水を含む溶媒混合物も又用いることができる。
従って本発明は、反応が水素および水素化触媒の存在下で行われることを特徴とする、上記に記載の方法に関する。
【００３０】
得られた式Ｉで表される塩基は、酸を用いて結合した酸付加物に変換することができる。該反応に適する酸は、生理学的に許容される塩を与えるものである。従って、無機酸、たとえば、硫酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸、さらにまた、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式の、単塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸であり、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ならびにラウリル硫酸である。
【００３１】
好ましい実施態様では、エタノール中、−５℃で塩酸（３７％）で析出させることにより塩の形成がなされ、２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩半水和物、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩半水和物または（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩半水和物を与える。
本発明は、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩または（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン二塩酸塩を製造することを特徴とする、上記に記載の方法に関する。
【００３２】
同様に好ましい実施態様では、エタノール中の７％の塩基溶液に、３７％の水性塩酸の化学量論的量を添加することにより、塩が形成され、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩または（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩を与える。
本発明は、特に（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩を製造することを特徴とする、上記に記載の方法に関する。
【００３３】
さらなる言及をしなくても、当業者は最も広い範囲で上記の記載を利用できることは当然のことである。従って、好ましい実施態様は、単に記述的な開示としてみなされるべきであり、多少なりとも絶対に限定するものではない。
本明細書中、全ての温度は摂氏℃で与えられる。下記の実施例において、「慣用の処理」は、必要であれば、水を加え、必要であれば、最終生成物の構成によってｐＨを２〜１０に調製し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水および蒸発させ、ならびに生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００３４】
例１
２０．３ｇの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン塩酸塩を、１５０ｍｌのエタノール中に注ぎ、エタノール中の２０％ナトリウムエトキシド溶液の３６．８ｇを少量ずつ攪拌しながら加える。２０．５ｇの５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを、３５℃で懸濁液中に加え、混合物をさらに３時間攪拌する。４．２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加後、混合物をさらに４時間攪拌し、６２ｍｌの水をその後室温で少量ずつ加える。その後、反応混合物のｐＨを３７％の塩酸で、１時間の内にｐＨ４に調製する。結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、および減圧下で乾燥することにより、２７．２ｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩（収率６９％）を得た。
【００３５】
例２
２０．２７ｇの２−アミノメチルクロマン塩酸塩を、１３０ｍｌのエタノール中に注ぎ、その後、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液の２０．４ｇを加える。２０．４３ｇの５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを、３５℃で白色懸濁液中に加え、４．２０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する前に、混合物を１．５時間攪拌する。１５時間後、５６．４ｍｌの水を加え、混合物のｐＨを３７％の塩酸で、ｐＨ２に調製する。懸濁液を０℃に冷却した後、結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、および減圧下で乾燥することにより、２８．２ｇの２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩（収率６４％）を得た。
【００３６】
例３
５．０７ｇの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンおよび５．００ｇの５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを、３８ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、および活性炭上の５％パラジウムの６ｇを攪拌しながら添加する。混合物を室温で、大気圧下で攪拌しながら水素化する。水素の消費が完了後、触媒を濾過し、蒸留による溶媒の除去により８．６６ｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン（収率６８％）を得た。
【００３７】
例４
（１）４５．０ｇの（Ｓ）−プロリンを、３００ｍｌの水中の３１．０ｇの水酸化ナトリウム溶液に加える。固体が溶解した後、７４．６ｇのｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、および混合物を７０℃で４時間攪拌する。混合物を室温まで冷却した後、３７％の塩酸の３０ｍｌを添加し、溶液をメチル-tert-ブチルエーテルで何回も抽出する。集めた有機相を蒸発させ、残渣を６０ｍｌのエタノールに溶解する。該混合物を、その後２００ｍｌのエタノール中の４２．２ｇのラセミ混合物の２−アミノメチルクロマン溶液に、ゆっくり少量ずつ添加する。得られた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、図１および２により特徴づけられる４３．０ｇの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナート（理論値の７７％）を得た。
【００３８】
（２）２０．４ｇの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートを、６０ｍｌのトルエン中に懸濁し、４０ｍｌの水中の２．０７ｇの水酸化ナトリウム溶液で抽出する。水相をトルエンで再抽出し、最初の有機相とともに蒸発させる。残渣を５００ｍｌのエタノールに溶解し、３７％の塩酸の４．８８ｇをその後加える。混合物を室温で攪拌した後、懸濁液を−１０℃に冷却し、固体の結晶を濾過し、恒量になるまで乾燥し、７．９５ｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン塩酸塩（理論値の８５％）を得た。
該物質は、ＨＰＬＣによると鏡像異性的に純粋である。
【００３９】
ＨＰＬＣデータ
カラム：ダイセル  クラウンパックＣＲ（＋）（１５０＊４ｍｍ、充填材料５μｍ）
移動相：９０％水（ＨＣｌＯ４によりｐＨ２に調製）、１０％メタノール
流量：１．２ｍｌ／分
リテンションタイム：５３分
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートのＸ線構造解析
【図２】（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン  Ｎ−（トルエンスルホニル）−（Ｓ）−プロリナートのＸ線構造解析
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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