(57)【要約】【課題】ＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療するためのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】下記の一般式【化１】2004503523.tif 000355（式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４，Ｂ１ 及びＺは明細書で定義した通りである）をもつ化合物を提供する。【効果】インビトロ活性試験において、ＨＩＶインテグラーゼの顕著な阻害活性を示す。
2004503523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004503523.tif 000333
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり、；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、または１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４は炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリールシクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４は１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよい。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々Ｈである場合には、Ｒ４は非置換フェニル、ｏ−メトキシフェニルまたはナフタレン−１−イルでない）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
ｈ）Ｂ１は
【化２】
2004503523.tif 000334
からなる群から選ばれ、そして
ｉ）Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩あるいは溶媒和化合物。
【請求項２】
式
【化３】
2004503523.tif 000335
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４は炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリールシクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４は１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよく、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々Ｈである場合には、Ｒ４は非置換フェニル、ｏ−メトキシフェニルまたはナフタレン−１−イルでない）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
ｈ）Ｂ１は
【化４】
2004503523.tif 000336
からなる群から選ばる。
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩あるいは溶媒和化合物あるいはプロドラッグ。
【請求項３】
式
【化５】
2004503523.tif 000337
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４は炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリールシクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４は１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよく、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々Ｈである場合には、Ｒ４は非置換フェニル、ｏ−メトキシフェニルまたはナフタレン−１−イルでない）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；そして
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基である）
を有する請求項２のプロドラッグ。
【請求項４】
式
【化６】
2004503523.tif 000338
（ここで、
ａ）Ｗ１は結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
ｂ）Ｒ１１はアリール、アリールオキシ、アリール−シクロプロピレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシであり（ここで、Ｒ１１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１１はＨであり；
ｃ）Ｙ１は結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）各Ｒ１３はＨ、ハロ、Ｎ２Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロフェノキシ及びｐ−ハロベンジルオキシから独立に選ばれ；そして
ｅ）Ｂ２は
【化７】
2004503523.tif 000339
から選ばれる）
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ。
【請求項５】
式
【化８】
2004503523.tif 000340
（ここで、
ａ）Ｗ１はＣ１−Ｃ３アルキレン基であり；
ｂ）Ｒ１１はアリール、アリールオキシ、アリール−シクロプロピレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシであり（ここで、Ｒ１１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１１はＨであり；
ｃ）Ｙ２は結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｄ）各Ｒ１４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルから独立に選ばれ；そして
ｅ）Ｂ２は
【化９】
2004503523.tif 000341
から選ばれる）
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ。
【請求項６】
式
【化１０】
2004503523.tif 000342
（ここで、
ａ）独立に、各Ｑは結合またはメチレン基であり；
ｂ）各Ｒ１５はＨ、ハロ、Ｎ２Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣＯＮＨＣＨ３から独立に選ばれ；Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
ｃ）Ｂ２は
【化１１】
2004503523.tif 000343
から選ばれる）
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ。
【請求項７】
式
【化１２】
2004503523.tif 000344
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、または１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよい）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；そして
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基である）
の化合物。
【請求項８】
ａ）式
【化１３】
2004503523.tif 000345
（ここで、
ｉ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｉｉ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｉｉｉ）Ｒ３はＨ、１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１―Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｉｖ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよい）；
ｖ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｖｉ）Ｒ６はＨ、ハロであり；そして
ｖｉｉ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
（ｖｉｉｉ）Ｂ２は
【化１４】
2004503523.tif 000346
から選ばれる）
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ；及び
ｂ）医薬的に許容し得る担体
を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（ｂ）ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
（ｃ）非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤、または
（ｅ）免疫調節薬、
またはこれらの組み合わせから選ばれる治療的に有効な量の一つあるいはそれ以上の他のＨＩＶ治療剤を更に含んでなる請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式
【化１５】
2004503523.tif 000347
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されている）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
ｈ）Ｂ２は
【化１６】
2004503523.tif 000348
から選ばれる）
の治療的に有効な量の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを有効成分とするＨＩＶインテグラーゼの阻害用組成物。
【請求項１１】
式
【化１７】
2004503523.tif 000349
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、または１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されている）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
ｈ）Ｂ２は
【化１８】
2004503523.tif 000350
から選ばれる）
の治療的に有効な量の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを有効成分とするＨＩＶ感染治療用組成物。
【請求項１２】
式
【化１９】
2004503523.tif 000351
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、または１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１―Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されている）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
ｈ）Ｂ２は
【化２０】
2004503523.tif 000352
から選ばれる）
の治療的に有効な量の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを有効成分とするＡＩＤＳまたはＡＲＣの予防及び治療用組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を製造する、この明細書で開示されているすべての方法。
【請求項１４】
この明細書で開示されているすべての化合物。
【請求項１５】
ＡＩＤＳまたはＡＲＣを予防的あるいは療法的に治療するための薬物を製造するための化合物であって、ここで該化合物が式
【化２１】
2004503523.tif 000353
（ここで、
ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
ｂ）Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｃ）Ｒ３はＨ、１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
ｄ）Ｒ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換されている）；
ｅ）各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ；
ｆ）Ｒ６はＨ、ハロであり；
ｇ）Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；そして
ｈ）Ｂ２は
【化２２】
2004503523.tif 000354
の治療的に有効な量の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる）
により表わされる化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化２３】
2004503523.tif 000003
の化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩あるいは溶媒和化合物に関する。
【０００３】
式Ｉにおいては、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、アリール−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン、アルコキシ−ＣＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３個場合によっては置換されていてもよい）、あるいはＲ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、または１−３Ｒ５により場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル−Ｃ０−Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリールシクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ４は１−３Ｒ５により場合によっては置換されている。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々Ｈである場合には、Ｒ４は非置換フェニル、ｏ−メトキシフェニルまたはナフタレン−１−イルではない）；
各Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フェノキシ、Ｒ６−ベンジル、Ｒ６−ベンジルオキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選ばれ、ここで、Ｒ６はＨ、ハロであり；
Ｚは結合または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｂ１は
【０００４】
【化２４】
2004503523.tif 000004
からなる群から選ばれ、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０００５】
本発明は、また、有効な量の構造式Ｉ
【０００６】
【化２５】
2004503523.tif 000005
の化合物またはこれらの医薬的な塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを患者に投与することにより、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法にも関する。
【０００７】
式Ｉａにおいては、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は式Ｉに対して定義されている通りであり、それに対してＲ４ａは炭素環基、ヘテロ環基、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、アリール−シクロプロピレン、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ４ａは１−３Ｒ５により場合によっては置換され、；そして
Ｂ２は
【０００８】
【化２６】
2004503523.tif 000006
である）
である。
（従来の技術）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の駆逐能力の欠如により特徴付けられる致命的な疾病の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因になる病因学的な病原体として同定されてきた。最近の統計（ＵＮＡＩＤＳ：Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｇｌｏｂａｌ　ＨＩＶ／ＡＩＤＳ　Ｅｐｉｄｅｍｉｃ，１９９８年１２月）は、世界中で３３００万人もの人がこのウイルスに感染していることを示している。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡がり続けている。１９９８年からの見積もりはその年だけで新しい感染者が６００万人に近づいていることを指し示している。同じ年にＨＩＶとＡＩＤＳ関連でほぼ２５０万人が死亡した。
【０００９】
現在、この感染を相手にして戦うのに多数の抗ウイルス薬剤が入手できる。これらの薬剤は標的とするウイルスのタンパク質とこれらの作用モードに基づいて３つのクラスに区分可能である。特に、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｉｎｄｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ及びａｍｐｒｅｎａｖｉｒは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ、ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ、ｓｔａｖｕｄｉｎｅ、ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ及びａｂａｃａｖｉｒは、基質模倣物質として挙動して、ウイルスのｃＤＮＡ合成を止めるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ、ｄｅｌａｖａｒｉｄｉｎｅ及びｅｆａｖｉｒｅｎｚは、非競合的（あるいは不競合的）機構によりウイルスのｃＤＮＡの合成を阻害する。単独で使用すると、これらの薬剤はウイルスの複製の低下に有効である。このウイルスはすべての既知の薬剤に対する耐性を容易に現わすので、この効果は一時的にすぎない。しかしながら、併用療法は多数の患者においてウイルスを低減し、耐性の出現を抑制する両方の点で極めて有効であることが判明した。併用療法が広く使える米国においては、ＨＩＶ関連の死亡の数は低下した（Ｐａｌｅｌｌａ，Ｆ．Ｊ．；Ｄｅｌａｎｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．Ｃ．；Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，Ｍ．Ｏ．；Ｆｕｒｈｅｒ，Ｊ．；Ｓａｔｔｅｎ，Ｇ．Ａ．；Ａｓｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｎｅｄ．１９９８，３３８，８５３）。
【００１０】
不運なことには、すべての患者が応答性ではなく、多数がこの療法で失敗する。事実、ほぼ３０−５０％の患者が併用療法で最終的に失敗する。大多数の場合治療の失敗は、ウイルスの耐性の出現により引き起こされる。ウイルスの耐性は、今度は、ウイルスの高突然変異率と組み合わせられた感染の間のＨＩＶ−１の急速なターンオーバーにより引き起こされる。これらの環境の下で、不充分な薬剤の効力により引き起こされる不完全なウイルスの抑制、複雑な薬剤養生に対する劣悪な遵守、並びに暴露に対する内因性の薬理学的バリアが耐性の出現する肥沃な土壌を提供する。更に混乱させるのは、ウイルスのプラズマが検出可能なレベル以下（＜５０コピー／ｍｌ）まで低下した場合でも低レベルの複写が継続することを示唆する最近の発見である（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｃ．Ｃ．Ｊ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｆｉｓｃｈｌ，Ｍ．Ａ．；Ｇａｔｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｇａｚｚａｒｄ，Ｂ．Ｇ．；Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｉｒｓｃｈ，Ｍ．Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｋａｔｚｅｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｎｔａｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．Ｇ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｓａａｇ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｃｈｅｃｔｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｏｏｌｅｒｙ，Ｒ．Ｔ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｖｅｌｌａ，Ｓ．；Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ，Ｐ．Ａ．ＪＡＭＡ　２０００，２８３，３８１）。好ましくは他のウイルス酵素を標的にして、耐性率を低減させ、ウイルスの複写を更に抑制する新しい抗ウイルスの薬剤に対するニーズが明らかに存在する。
【００１１】
ＨＩＶは３つの酵素、すなわち逆転写酵素、アパルチルプロテアーゼ及びインテグラーゼを発現するが、これらはすべて、ＡＩＤＳの治療用薬剤を開発するための潜在的な抗ウイルス剤の標的である。しかしながら、インテグラーゼは現状の療法により標的とされていない唯一のウイルスの酵素として際立っている。このインテグラーゼ酵素はこのウイルスの生命サイクル中の重要な段階であるウイルスのｃＤＮＡのホスト細胞ゲノムの中への挿入の原因となっている。各３’−末端から２つの塩基を除去することによるこのウイルスのｃＤＮＡのプロセシングとこの陥凹末端のこのホストＤＮＡへの連結を含む、多数の別々の段階がこのプロセスに関与している。研究によって、機能性インテグラーゼ酵素が存在しないとＨＩＶは感染性でないことが示された。それゆえ、インテグラーゼの阻害剤はＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染に対する療法として有用であろう。
【００１２】
この酵素の多数の阻害剤が報告された。これらは、ヌクレオチドをベースとする阻害剤、既知のＤＮＡ結合剤、カテコール及びヒドラジド含有誘導体を含む（Ｎｅｍａｔｉ，Ｎ．；Ｓｕｎｄａｒ，Ｓ．；Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．，Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，２，４８７）。しかしながら、結果として、これらのリード物質から臨床的に活性な化合物は得られていない。
【００１３】
このように、必要とされるのは、このＨＩＶインテグラーゼ酵素の臨床的に有効な阻害剤である。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、有効な量の構造式ＩまたはＩａの化合物、またはこれらの医薬的な塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ、及びこれらを患者に投与することにより、ＨＩＶウイルスに感染した患者を治療するか、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法をろ提供するものである。
【００１５】
別な実施形態は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するか、あるいはＨＩＶウイルスに感染したか、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣに罹っている患者を治療するのに有用な医薬組成物であって、これらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ、及び医薬的に許容し得る担体を含む、治療的に有効な量の一つあるいはそれ以上の式Ｉａの化合物を含んでなる医薬組成物を提供するものである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明においては、特記しない限り、次の定義があてはまる。
【００１７】
記号「Ｃ」の添え字の数は、特定な基が含有することができる炭素原子数を規定する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」は１から６個までの炭素原子を含有する置換基を意味する。
【００１８】
この明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、表記された炭素原子数を有する飽和した、直鎖あるいは分岐鎖の一価の炭化水素基を意味する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及び、記載されている場合には、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチルなどの高級な同族体及び異性体を含む。ハロアルキルはトリフルオロメチルなどの一つあるいはそれ以上のハロ基により置換されているアルキル基を指す。
【００１９】
「アルケニル」という用語は表記された炭素原子数を有する、部分的に飽和した、直鎖あるいは分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ビニル、クロトニル及びイソペンチルなどの基により代表される。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３プロパンジイル及び１，４−ブタンジイルなどの表記された炭素原子数を有する二価の直鎖アルキル基を意味する。
【００２１】
Ｚに対する好ましい置換基は、ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン基により置換されている場合には、ヒドロキシル基である。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのいずれかを意味する。
【００２３】
「ハロ」はクロロ、ブロモ、ヨードあるいはフルオロ基を意味する。
【００２４】
「炭素環基」という用語は、環形成原子が炭素原子のみである、単環あるいは多環の、飽和あるいは不飽和の、３−１６員の有機核から誘導される基を指す。通常の炭素環基はアリール、及び縮合した炭素環の環系を含む。
【００２５】
「アリール」は６から１０個までの炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し、例はフェニル及びナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
【００２６】
「縮合した炭素環の環系」は、場合によっては一つあるいはそれ以上の５−６員環と縮合した芳香族あるいは非芳香族の５−８員環を意味する。これらの縮合した５−６員環は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどの芳香族基とシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの非芳香族環を含む。縮合環系は、例えば、ジベンゾアヌレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレン及びインダニレンを含む。
【００２７】
「ヘテロ環基」という用語は、５−１６個の環原子を有し、窒素、酸素またはイオウからなる群から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する、単環あるいは多環の、飽和あるいは不飽和の、ヘテロ環核から誘導される基を指す。通常のヘテロ環基はヘテロアリール、ヘテロ環アルキル及び縮合ヘテロ環系を含む。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる少なくとも１個、そして４個までの非炭素原子を含有する五員あるいは六員の芳香族環を意味する。Ｒ１に対して定義されるようなヘテロアリールの例は、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、２−チエニル、３−チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル及び１，３，５−トリチアニルを含む。Ｒ４に対して定義されるようなヘテロアリール基の例は、チエニル、チアゾリル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピロリル及びオキサゾリルを含む。
【００２９】
好ましい実施形態においては、Ｒ１に対して定義されるようなヘテロアリール基の例は、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びピラジニルを含む。
【００３０】
「縮合ヘテロ環系」は、一つあるいはそれ以上の５−６員環と場合によっては縮合されている芳香族あるいは非芳香族の５−８員環を意味する。これらの縮合した５−６員環は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどの芳香族基とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル及びテトラヒドフリルなどの非芳香族環を含む。縮合環系の例は、ベンゾ［１，３］ジオキソイル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フランイル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルを含む。
【００３１】
好ましい実施形態においては、ＡＩＤＳの治療に有用である本発明の化合物は、下記に示す式ＩＩ
【００３２】
【化２７】
2004503523.tif 000007
の構造を有する。式ＩＩにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは式Ｉに対して定義する通りであり、一方、Ｂ２は式Ｉａに定義されている通りである。
【００３３】
本発明の更なる別な実施形態においては、式ＩＩＩの構造を有する化合物は、次の通り、ＡＩＤＳの治療に有用な化合物、または医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物またはプロドラッグが形成される好ましい化学的中間体である。更に優先的には、式ＩＩＩ
【００３４】
【化２８】
2004503523.tif 000008
の化合物は、それ自身プロドラッグとして有用であり、化合物として、あるいは医薬配合物中でプロドラッグとして患者に投与可能である。
【００３５】
式ＩＩＩにおいては、Ｒ１、ＲＺ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６及びＺは式Ｉａに対して定義される通りである。更に好ましい実施形態においては、本発明の化合物は下記に示す、式Ｖ
【００３６】
【化２９】
2004503523.tif 000009
の構造を有する。ここで、
Ｗ１は結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ１１はアリール、アリールオキシ、アリール−シクロプロピレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシであり（ここで、Ｒ１１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３回場合によっては置換されているか、あるいはＲ１１はＨである）；
Ｙ１は結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ３−Ｃ２アルキレンであり；
各Ｒ１３はＨ、ハロ、Ｎ２Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロフェノキシ及びｐ−ハロベンジルオキシから独立に選ばれ；そして
Ｂ２は式Ｉａに対して定義されている通りである。
【００３７】
一層更に好ましい実施形態においては、本発明の化合物は下記に示す、式ＶＩ
【００３８】
【化３０】
2004503523.tif 000010
の構造を有する。ここで、
Ｗ２はＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１１はアリール、アリールオキシ、アリール−シクロプロピレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシであり（ここで、Ｒ１１はハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシにより１−３回場合によっては置換されているか、あるいはＲ１１はＨである）；
Ｙ２は結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
各Ｒ１４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルから独立に選ばれ；そして
Ｂ２は式Ｉａに対して定義されている通りである。
【００３９】
代替の実施形態においては、本発明の化合物は下記に示す、式ＶＩＩ
【００４０】
【化３１】
2004503523.tif 000011
の構造を有する。ここで、
各Ｑは結合またはメチレン基であり；
各Ｒ１５はＨ、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣＯＮＨＣＨ３から独立に選ばれ；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
Ｂ２は式Ｉａに対して定義される通りである。
【００４１】
その酸性部分のために、適用可能な場合には、式Ｉの化合物は、医薬的に許容し得る塩基の添加により塩を形成する。このような塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩を含む、無機塩基から誘導される塩を含む。加えて、好適な塩基付加塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−（β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチル水酸化アンモニウム及びリジン、アルギニン及びＮ−メチルグルタミンなどの塩基性アミノ酸などの生理的に許容し得る有機塩基の塩を含む。これらの塩は当該技術の熟練者に既知の方法により製造されてもよい。
【００４２】
アミン基の塩は、このアミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアラルキル部分などの好適な有機基を担持する４級アンモニウム塩も含んでなってもよい。
【００４３】
塩基性基により置換されている式Ｉの化合物は、酸添加により形成される塩として存在してもよい。この酸付加塩は、式Ｉの化合物及び限定ではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸を含む医薬的に許容し得る無機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、スルファミン酸、または酒石酸などの有機酸から形成される。かくして、このような医薬的に許容し得る塩の例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩、及び酒石酸塩を含む。
【００４４】
式Ｉのしかるべき化合物とこれらの塩は、また、水との溶媒和化合物、または例えばそれぞれメタノーレート、エタノーレートまたはトニトリレートを形成するメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和化合物として存在してもよい。本発明は各々の溶媒和化合物とこれらの混合物を含む。
【００４５】
本発明は、また、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、化学的あるいは代謝的に開裂型の基を有し、そしてソルボリシスにより、あるいは生理的な条件下で、インビボで医薬的に活性である本発明の化合物となる。
【００４６】
式Ｉａの化合物のプロドラッグは、慣用の方法でアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシ基などのこの化合物の官能基によって形成されることもある。このプロドラッグ誘導体の形は、時には哺乳動物の器官中で溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５を参照のこと）。プロドラッグは、例えば、親の酸性化合物と好適なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親の酸化合物と好適なアミンとの反応により製造されるアミドなどの当該技術の実施者にはよく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上のペンダントな酸性基から誘導される単純な脂肪族あるいは芳香族のエステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを製造するのが望ましい。本発明の化合物のプロドラッグの例は、例１４３−１４６に述べる化合物、並びに例１−５７の化合物が形成されたエステル中間体を含む。
【００４７】
好ましい実施形態においては、本発明のプロドラッグは式ＩＩＩの化合物を含んでなり、例はこの例示において更に提供される。
【００４８】
加えて、式Ｉの構造の化合物、またはこれらの塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグは多形を呈してもよい。本発明は、また、このような多形のいかなるものも包含する。
【００４９】
構造式Ｉのしかるべき化合物は、一つあるいはそれ以上のキラル中心を含有してもよく、異なる光学活性形で存在する。構造式Ｉの化合物が一つのキラル中心を含む場合には、この化合物は２つの対掌体形で存在する。本発明は対掌体とラセミ体混合物などの対掌体の混合物の両方を含む。この対掌体は、当該技術の熟練者には既知の方法、例えば、ジアステレオマー塩の形成により分割され、これは、結晶化、ガス−液体あるいは液体クロマトグラフィ、一つの対掌体と対掌体に特異的な試剤との選択的反応により分離されてもよい。この所望の対掌体が分離法により別な化学物質に転換される場合、所望の対掌体形を形成するためには、追加の段階が必要とされることは理解される。あるいは、光学活性試剤、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成により、あるいは非対称転換により一方の対掌体を他方の対掌体に転換することによって特異的な対掌体が合成されてもよい。
【００５０】
構造式Ｉのしかるべき化合物は、また、分離可能である異なる安定な立体配座形で存在してもよい。例えば、立体障害または環歪みのために非対称な単結合のまわりで回転が制約されることによるねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とすることがある。本発明は構造式Ｉの化合物の各々の立体配座異性体とこれらの混合物を含む。
【００５１】
構造式Ｉのしかるべき化合物は両性イオン形で存在してもよく、本発明は構造式Ｉの化合物の各々の両性イオン形とこれらの混合物を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、また、互変異性体としても存在可能であり、それゆえ、本発明はすべての互変異性体形も含む。
【００５３】
式Ｉａの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳまたはＡＲＣなどの結果としての病理学的状態の治療に有用である。この治療は、式Ｉａの化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ、または医薬担体と治療的に有効な量の本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを含んでなる医薬組成物をこの治療が必要な患者に投与することを含む。
【００５４】
この明細書で治療というのは、予防、並びに感染あるいは徴候の確立した治療にまで及ぶことは当該技術の熟練者によれば理解される。これはこのウイルスへの前−及び後暴露の治療を開始することを含む。加えて、本発明は他の抗ＨＩＶ薬、免疫調節薬、抗感染薬及び／またはワクチンと一緒に投与可能である。
【００５５】
本発明の化合物は、また、抗ウイルス化合物用のスクリーニングアッセイの作製と実施にも有用である。更に、本発明の化合物は、例えば、競争的阻害により他の抗ウイルス化合物のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確定あるいは決定するのに有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む）に、吸入噴霧により、あるいは直腸から、慣用の無毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位配合物で投与されてもよい。
【００５７】
本発明は、また、上述の治療法で使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に有効な量の式Ｉの化合物を含んでなる。
【００５８】
このような配合物中の活性成分は、この配合物の０．１重量パーセントから９９．９重量パーセントまでを含んでなる。「医薬的に許容し得る」とは、この担体、希釈剤または賦形剤がこの配合物の他の成分と適合性でなければならず、これらのレシピエントに有害ではない必要があるという意味である。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、よく知られ、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。本発明の組成物は、当該技術でよく知られた方法を使用することにより、患者への投与後に活性成分の急速な、持続的な、あるいは遅延型の放出を行なうように配合されてもよい。本発明の組成物の製造において、この活性成分は、通常、担体と混和されるか、あるいは担体により希釈されるか、あるいは担体内に封入されるが、これは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形であってもよい。希釈剤として機能する場合には、この担体は、この活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であってもよい。このように、この組成物を、錠剤、ピル、粉末、ビーズ、ドロップ、小袋、エリキシル、サスペンジョン、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、あるいは液体媒体中で）、軟質あるいは硬質ゼラチンカプセル、坐薬、殺菌した注射用溶液、殺菌した包装粉末などの形とすることができる。
【００６０】
この化合物は、経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内的、筋肉内的及び鼻腔内的を含む種々の経路により投与可能である。
【００６１】
経口的に投与される場合、これらの組成物は、医薬配合物の技術でよく知られた方法に従って製造される。経口投与用には、この化合物は、通常、当該技術で知られているようにバインダー、充填剤、潤滑剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤などの賦形剤と共に配合される。
【００６２】
非経口投与用には、この化合物は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、５パーセントのブドウ糖、リンガーの溶液または等張の塩化ナトリウム溶液、または合成のモノあるいはジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む殺菌した、口当たりのよい、固定されたオイルなどの好適な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤などの医薬的に許容し得る非毒性、非経口的に許容される希釈剤あるいは溶媒中に配合される。
【００６３】
本発明の化合物、またはこれらの塩あるいは溶媒和化合物は、関与する特定の治療に従って約０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間、あるいはそれ以上の投与量を含んでなる単位投与配合物として配合可能である。単位投与配合物の例は、１０ｍＬの殺菌したガラスアンプル中の５ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。単位投与配合物の別な例は、殺菌したアンプル中に入れられた２０ｍＬの等張の塩溶液中に医薬的に許容し得る塩として約１０ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。
【００６４】
本発明の化合物は、また、区分された投与量で１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲でヒトにも投与可能である。一つの好ましい投与量範囲は、区分された投与量で経口的に１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投与量レベルと投与の頻度は変わってもよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、投与経路、年令、体重、全般的な健康状態、性、食事、投与のモードと時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び療法を受けるホストを含む、種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【００６５】
本発明で実施される化合物の合成に有用な一般的な方法を下記に示す。下記に示す製造は例示の目的で開示されるものであり、他のいかなる方法によってもこの化合物を製造する方法を制約するものと解釈されるべきでない。
【００６６】
構造式Ｉにより提供されるような本発明の化合物の製造に多数の方法が使用できるということは当該技術の熟練者によれば理解されるであろう。構造的に類似な化合物の製造に当該化学技術で既知の方法を含む方法により、あるいはこの明細書に述べられている新規な方法により、構造式Ｉの化合物を製造してもよい。構造式Ｉの化合物（またはこれらの医薬的に許容し得る塩）と式Ｉの化合物の製造用の新規な中間体の製造方法は、上記で定義されているように、本発明の更なる特徴を提供し、次の方法により例示される。ここでは、特記しない限り、包括的な基の意味は上記で定義されている通りである。慣用の保護基を用いて官能基を保護し、次に保護基を取り外して、式Ｉの化合物を与えるように、式Ｉの化合物を製造することが好ましいか、あるいは必要であることは理解されるであろう。
【００６７】
かくして、上記の説明のいずれかに提供されるような式Ｉの化合物（またはこれらの医薬的に許容し得る塩）を製造する方法が提供され、これは、次を含む例で説明する方法のいずれかから選ばれる。下記でスキームＩに示すように、一つの方法においては、メチルケトン、アセチルアミドまたはアセチルヒドラジドなどの適宜置換したメチルカルボニルを塩基性条件下でシュウ酸エステルと縮合して、本発明のジケト酪酸を形成する。代表的な方法はＧｒａｍａｉｎにより記述されたものである（Ｇｒａｍａｉｎ，Ｊ．−Ｆ．；Ｒｅｍｕｓｏｎ，Ｒ．，Ｖａｌｌｅｅ　Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，７１０）。この反応を行うために、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔＢｕＯＫ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＨまたはＭｅＯＣＯ２ＭｇＯＭｅを含む種々の塩基が使用可能である。加えて、このジケト酪酸基の形成に有用である多数のシュウ酸誘導体が開示された（ｄｅ　ｌａｓ　Ｈｅｒａｓ，Ｍ．Ａ．；Ｖａｑｕｅｒａｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｎａｖｉｏ，Ｊ．Ｌ．；Ａｌｖａｒｅｚ−Ｂｕｉｌｌａ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，９００９）。この方法は式Ｉにより示される化合物に概ね適用可能である。
例示
次の具体的な例は本発明の化合物の合成を例示するものであり、本発明をある範囲に限定するものと考えられるべきでない。本発明により包含されるが、具体的に開示されていない化合物を製造するために、この方法をバリエーションに適合させてもよい。更には、同一化合物をやや異なる方法で製造する方法のバリエーションは、また、当該技術の熟練者には明白であろう。
【００６８】
次の実験方法においては、特定しない場合には、すべての温度は摂氏（Ｃ）であると理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特徴は、参照標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万部当りの部（ｐｐｍ）で表わされるケミカルシフト（ｄ）を参照する。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおける種々のシフトに対して示される相対的面積は、分子中の特別な官能基のタイプの水素原子数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広幅の一重項（ｂｓまたはｂｒ　ｓ）、広幅の二重項（ｂｄまたはｂｒ　ｄ）、広幅の三重項（ｂｔまたはｂｒ　ｔ）、広幅の四重項（ｂｑまたはｂｒ　ｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、及び四重項の二重項（ｄｑ）として示される。ＮＭＲスペクトルをとるのに使用される溶媒の例は、アセトン−ｄ６（重水素化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペル重水素化ジメチルスルホキサイド）、Ｄ２Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）及び重水素化メタノールなどの他の慣用の重水素化溶媒である。
【００６９】
この明細書で使用される略号は、当該技術で使用される慣用の略号である。これらの一部は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ、マススペクトル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｈ（フェニル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔ−ブトキシド）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、及びＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）である。
【００７０】
次のＬＣ／ＭＳ条件を用いて多数の化合物を分析した。
【００７１】
カラム：Ｌｕｎａ　５μ　Ｃ−８、４．６×３０ｍｍ
溶媒：溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ、５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ、５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ
勾配：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂないし溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ
勾配時間：２分、保持時間１分
流速：４ｍｌ／分
検出器波長：２２０ｎｍ。
【００７２】
ＬＣ用のＭｉｃｒｏｍａｓｓ　ＺＭＤ　Ｐｌａｔｆｏｒｍによりエレクトロスプレー方式でスペクトル（ＭＳ）データを求めた。
【００７３】
次の例で述べる本発明の化合物と化学的中間体を次の方法に従って製造した。
【００７４】
方法Ｉ
【００７５】
【化３２】
2004503523.tif 000012
アリールハロゲン化物（４．６ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、２３ｍＬのＴＨＦ中の２ＭＭｅＮＨ２溶液を添加した。この生成混合物を一夜攪拌して、懸濁液を得た。これを濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、粗アミンを得、これを更に精製せずに次の段階に供した。この方法は、また、このアリールハロゲン化物の出発材料に類似の化合物についても利用可能である。
【００７６】
方法ＩＩ
【００７７】
【化３３】
2004503523.tif 000013
工程１
置換した安息香酸（５０ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０ミリモル）を丸底フラスコ中で合体し、２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。この溶液にＴＨＦ中のアミン（５０ミリモル）とトリエチルアミン（１５０ミリモル）を、続いてＨＢＴＵ［０−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（７５ミリモル）を添加した。この反応を一夜進行させ、その後Ｈ２Ｏを添加し、そして生成溶液を酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル）により単離した。
【００７８】
あるいは、アミン（１３９ミリモル）、１４０ｍＬの１ＮＮａＯＨ及び１３０ｍＬのメチレンクロライド溶液に、置換ベンゾイルクロライド（１３９ミリモル）を添加した。この生成混合物を１時間攪拌し、その後有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、この生成物を更に精製せずに次の段階に供した。この方法は、また、この置換安息香酸出発材料に類似の化合物についても利用可能である。
【００７９】
工程２
この生成アミド（１２３ミリモル）を１８０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。５．５１ｍＬのＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを添加し、生成溶液を１５分間還流まで加熱した。次に、この反応物を−２０−４０°Ｃまで冷却し、ＢＨ３・ＤＭＳを滴下漏斗により１０分間にわたって添加した。次に、この反応容器に蒸留凝縮器を取り付け、次に還流まで加熱し、そして溶媒を２０分間にわたって除去した。この蒸留凝縮器を還流凝縮器に置き換え、この溶液を１１０°Ｃまで２時間加熱した。室温まで冷却した後、７５ｍＬの６ＮＨＣｌを添加し、次に生成混合物を還流まで１時間加熱した。次に、この溶液を室温まで冷却し、２００ｍＬの６ＮＮａＯＨをゆっくり添加した。この生成混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。この生成オイルをＥｔ２Ｏに溶解し、３０ｍＬの４ＮＨＣｌ（ジオキサン）を添加して、沈澱を形成させた。
【００８０】
あるいは、このアミド（１３．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の溶液をリチウムアルミニウムハイドライド（１．０ｇ，２６．３ミリモル）で処理し、そして生成混合物を還流下ｌ時間加熱した。この冷却した混合物を水（１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）及び水（３ｍ１）の逐次の添加により加水分解した。形成された固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル（溶離ジクロロメタン／メタノール）上で残渣をクロマトグラフィにかけることにより純粋な生成物を得た。
【００８１】
方法ＩＩＩ
【００８２】
【化３４】
2004503523.tif 000014
アリールアルデヒド（２．６ミリモル）と３．９ｍＬの２ＭメチルアミンＴＨＦ中の溶液を０．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、続いてＮａＢＨ４（１３ミリモル）を添加した。この生成混合物を一夜攪拌し、その後濾過し、そして濾液を１０％Ｈ２ＳＯ４（水溶液）で酸性とした。これをＥｔ２Ｏで洗浄し、次に１０ＮＮａＯＨで中和した。この生成混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を分離し、そして飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、純粋なアミンを得た。この方法は、また、このアリールアルデヒド出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【００８３】
方法ＩＶ
【００８４】
【化３５】
2004503523.tif 000015
アミン（７．３ミリモル）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物中の溶液にＡｃＣｌ（１４．７ミリモル）を添加した。この生成混合物を一夜攪拌し、その後濾過し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、純粋な生成物を得た。この方法は、また、上記の出発材料に類似したアミン化合物についても利用可能である。
【００８５】
方法Ｖ
【００８６】
【化３６】
2004503523.tif 000016
工程１
ベンジルハロゲン化物（６．６７ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解した。これに５ｍｌの４０％メチルアミン（水溶液）を添加し、そして生成混合物を１５分間混合した。この反応混合物を分液漏斗に移し、１００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、次に濾過し、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，２−１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。この方法は、また、このベンジルハロゲン化物に類似した化合物についても利用可能である。
【００８７】
工程２
上記で合成した中間体アミン（４．６ミリモル）を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を、続いてＣＨ３ＣＯＣｌ（５．０ミリモル）を添加し、そして生成混合物を１時間攪拌した。この有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、次に濾過し、溶媒を除去して、純粋な生成物を得た。
【００８８】
方法ＶＩ
【００８９】
【化３７】
2004503523.tif 000017
工程１
ハロゲン化ベンジル（１１．１ミリモル）を１１ｍＬのＴＨＦに溶解し、これにＲ３ＮＨ２（２２．１ミリモル）を添加した。この生成反応物を２時間攪拌し、その間に白色沈殿が生成する。この固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦ溶液から溶媒を真空下で除去した。この方法は、また、このハロゲン化ベンジル出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【００９０】
工程２
工程１の生成物を７５ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、これに７５ｍＬの飽和ＮａＣＯ３（水溶液）を、続いて塩化アセチル（２２．１ミリモル）を添加した。この混合物を２時間攪拌した。この有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、次に濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
【００９１】
方法ＶＩＩ
【００９２】
【化３８】
2004503523.tif 000018
ナトリウムハイドライド（６０％鉱物オイル中）（２７．５ミリモル）を丸底フラスコの中に秤り込み、ヘキサンで粉砕した。これに３４ｍＬのトルエンに溶解したＮ−アルキルアセトアミド（１３．８ミリモル）を添加した。この生成懸濁液にハロゲン化ベンジル（６．９ミリモル）を添加し、この反応混合物を一夜攪拌した。次に、この混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＨ／メチレンクロライド）により精製した。この方法は、また、このＮ−アルキルアセトアミド出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【００９３】
方法ＶＩＩＩ
方法ＩＶにおけるようなアミン（７．６３ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）と無水酢酸の混合物中の溶液を２２°Ｃで２時間攪拌した。過剰の試剤を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルパッド（溶離液；トルエン−酢酸エチル）で濾過して、純粋な生成物を得た。
【００９４】
方法ＩＸ
【００９５】
【化３９】
2004503523.tif 000019
アセチルアミド（９．９２ミリモル）をＮ２雰囲気下で２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、次に−７８°Ｃまで冷却した。これに３０ｍｌの１ＭＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌し、この時点で８ｍｌのＴＨＦに溶解したシュウ酸ジメチル（１４．９ミリモル）を添加した。この反応を−７８°Ｃで２０分間継続させ、次に、０°Ｃまで温め、更に４５分間攪拌した。１ＮＨＣｌを添加し、生成混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、次に濾過し、溶媒を除去した。この粗生成物を逆相製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−勾配型）、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製するか、あるいは更に精製せずに次の段階にまわした。
【００９６】
あるいは、アセチルアミド（５４ミリモル）とシュウ酸ジメチル（８１ミリモル）を５４ｍＬのＴＨＦに溶解し、０°Ｃまで冷却した。この溶液に１０８ｍＬの１ＮＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ）を添加漏斗により滴加した。この生成混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、その後に、反応を１ＮＨＣｌでクエンチした。この溶液をメチレンクロライドで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
【００９７】
この方法は、また、このアセチルアミド出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【００９８】
方法Ｘ
【００９９】
【化４０】
2004503523.tif 000020
０．４ｍｌのＭｅＯＨに溶解したメチルエステル（０．３３ミリモル）の溶液に０．４ｍｌの１ＮＮａＯＨを添加した。ｌ時間攪拌した後、０．４ｍｌの１ＮＨＣｌを添加し、そしてこの生成混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、次に濾過し、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物を逆相製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製した。この方法は、また、上述の出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【０１００】
方法ＸＩ
【０１０１】
【化４１】
2004503523.tif 000021
このメチルエステル（５．５ミリモル）を迅速に攪拌しながら１６．５ｍＬの１ＮＮａＯＨ（水溶液）に懸濁させた。固体がすべて溶解するまでこれにＴＨＦを滴加した。この生成溶液を更に２０分間攪拌した後、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１ＮＨＣｌで酸性とし、そしてこの生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）により精製することができた。この方法は、また、上述の出発材料に類似したメチルエステル化合物についても利用可能である。
【０１０２】
方法ＸＩＩ
【０１０３】
【化４２】
2004503523.tif 000022
アセチルアミド（２．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして生成溶液を−７８°Ｃまで冷却し、その後４．０ｍＬの１ＮＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）を添加した。この生成溶液を２０分間攪拌する。次に、２ｍＬのＴＨＦに溶解したシュウ酸ジメチル（０．３６グラム，３．０ミリモル）を添加し、反応物を−７８°Ｃで３時間攪拌した。この反応物を０°Ｃまで温め、更に２０分間攪拌し、その後１ＮＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を除去して、粗メチルエステルを得た。この粗エステルを次の段階に粗のまままわすか、あるいは製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）により精製した。
【０１０４】
この中間体メチルエステルを１ＮＮａＯＨとＴＨＦの１：１混合物に溶解し、２時間攪拌した。次に、ＴＨＦを真空下で除去し、この溶液を１ＮＨＣｌで酸性とした。次に、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これを製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）により精製した。
【０１０５】
この方法は、また、このアセチルアミド出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【０１０６】
方法ＸＩＩＩ
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（ＩＶ）の製造
【０１０７】
【化４３】
2004503523.tif 000023
工程１：（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（Ｉ）の製造
当該技術で既知の手段によりＬ−リンゴ酸から誘導される（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（２．０８ｇ，１１．９ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液をトリエチルアミン（１．８３ｍｌ，１３．１ミリモル）により処理し、続いてｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．４４ｇ，１２．５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を５分間にわたって滴加した。２２°Ｃで３時間後、この反応混合物をトルエン（２５０ｍｌ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、マグネシウム硫酸塩の上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発し、トルエンと酢酸エチル（０−２％）の混合物を溶離液としてシリカゲル（４×１２ｃｍ）上で残渣をクロマトグラフィにかけることにより、４．９０ｇ（９９％）の標記材料を透明なオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｓ，９）、１．５３（ｓ，３）、３．０５（ｍ，２）、４．７９（ｄｄ，１，Ｊ＝４．７）、７．４−７．８（ｍ，１０）。
【０１０８】
工程２：４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（ＩＩ）の製造
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（２１．６５ｇ，５２．４ミリモル）の四塩化炭素（１６０ｍｌ）中の溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（９．３５ｇ，５２．４ミリモル）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２００ｍｇ）で処理し、そして生成混合物を５００ワットのランプで照射しながら、還流（浴温度８５°Ｃ）下で加熱した。１０分後、この反応混合物を冷却し、コハク酸イミドを濾過した。溶媒を真空下で蒸発して、標記臭化物を淡黄色オイル（〜２６ｇ）として得、これを次の段階に直ちに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｓ，９）、１．４１（ｓ，３）、１．８０（ｓ，３）、３．８０（ｍ，２）、７．３−７．７（ｍ，１０）。
【０１０９】
工程３：（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニル−メチレン）−１，３−ジオキソラン４−オン（ＩＩＩ）の製造
４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（〜２６ｇ、５２．４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の溶液を０°Ｃまで冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（１２．７ｇ，７８．８ミリモル）により５分間にわたって滴下処理し、そして生成混合物を５°Ｃで１．５時間攪拌した。生成固体を濾過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。この濾液を次の段階にそのまま使用した。
【０１１０】
あるいは、この反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を蒸発することによりオイルを得、これをトルエンと酢酸エチル（０−２％）の混合物を溶離液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。標記エステルをオイルとして３０−５０％の収率で得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（ｓ，９）、１．７６（ｓ，６）、５．９７（ｓ，１）、７．４−７．８（ｍ，１０）。
【０１１１】
工程４：純粋な（ＩＩＩ）からの（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（ＩＶ）の製造
純粋な（Ｚ）−２，２ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２．８０ｇ，６．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を２２°Ｃで酢酸（２ｍｌ）により、続いて６．８ｍｌのテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液により処理した。２２°Ｃで１５分間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンにより粉砕して、１．００ｇ（８５％）の標記化合物を白色結晶性材料として得た。融点２０３−２０４°Ｃ（ｄｅｃ）。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ−１）：１８０５、１７０７及び１６６２。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｓ，６）、５．８９（ｓ，１）。分析値：Ｃ７Ｈ８Ｏ５に対する計算値；Ｃ，４８．８４；Ｈ，４．６８；実測値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，４．６５。
粗（ＩＩＩ）からの（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（ＩＶ）の製造
粗（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の溶液を酢酸（１３ｍｌ）により、続いて５０ｍｌのテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液により処理した。２２°Ｃで１５分後、この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。この残渣をトルエンと共に粉砕することにより、６．３ｇ（３つの段階に対して７０％）の標記材料を白色固体（１ＨＮＭＲにより＞９５％の純度）として得た。
【０１１２】
方法ＸＩＶ
【０１１３】
【化４４】
2004503523.tif 000024
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．２１４ｇ、１．２４ミリモル）とアミン（１．２４ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の溶液を２２°Ｃでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（０．５５０ｇ，１．２４ミリモル）により、続いてトリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．２９ミリモル）により処理した。２時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発し、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィ（溶離液；トルエン−酢酸エチル）にかけることにより、アミドをオイルまたは固体として得た。この方法は、また、上述の出発材料に類似したアミン化合物についても利用可能である。
【０１１４】
方法ＸＶ
【０１１５】
【化４５】
2004503523.tif 000025
このアミン（０．１ミリモル）を０．５ｍｌのベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（登録商標）（１．５当量）とトリエチルアミン（１．５当量）のジクロロメタン中の０．３Ｍストック溶液により、続いて０．５ｍｌの（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（１当量）のジクロロメタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：１）の混合物中の０．２Ｍ溶液により処理した。２２°Ｃで１６時間後、この混合物をＳｈｉｍａｄｚｕ社の製造用自動ＨＰＬＣシステム（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ　Ｃ−８，５μ，２１×１００ｍｍ，Ｈ２Ｏ５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ−アセトニトリル）を用いて精製した。この方法は、また、このアミン出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【０１１６】
方法ＸＶＩ
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（カルボキシメチレン）１，３−ジオキソラン−４−オン（ＩＶ）の製造
【０１１７】
【化４６】
2004503523.tif 000026
工程ｌ：（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジメチルシリルエステルの製造
当該技術で既知の手段によりＬ−リンゴ酸から誘導される（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（１３．２０ｇ，７５．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の溶液を２２°Ｃでイミダゾール（１０．５６ｇ，０．１５５ミリモル）により、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１２．０ｇ，７９．６ミリモル）により処理し、そして生成混合物を２２°Ｃで１８時間攪拌した。次に、この反応混合物をトルエン（５００ｍｌ）で希釈し、水（×３）、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下で蒸発させて、オイルを得た。真空下で蒸留することにより、２０．９ｇ（９６％）の標記材料を透明なオイルとして得た。沸点８０−９０°Ｃ／０．１トール（バルブからバルブの蒸留、空気浴温度）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３３（ｓ，３）、０．３６（ｓ，３）、１．００（ｓ，９）、１．１１（ｓ，３）、１．３７（ｓ，３）、２．７２（ｍ，２）、４．３５（ｄｄ，１，Ｊ＝４、６）。
【０１１８】
工程２：４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（ＶＩ）の製造
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（２０．９ｇ，７２．４ミリモル）の四塩化炭素（２００ｍｌ）中の溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（１４．１８ｇ，７９．６ミリモル）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．３０ｇ）により処理し、この生成混合物を５００Ｗランプにより照射しながら還流下で加熱した。〜５分後、穏やかな発熱反応が観察され、そしてこの混合物を更に５分間加熱した。次に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、浮遊するコハク酸イミドを濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄した。この濾液を次の段階にそのまま直ちに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（ｓ，３）、０．２８（ｓ，３）、０．９４（ｓ，９）、１．６６（ｓ，３）、１．８４（ｓ，３）、３．６２（ｍ，２）。
【０１１９】
工程３：（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル−メチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（ＶＩＩ）の製造
粗４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸，ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（７２．４ミリモル）の四塩化炭素（〜２２０ｍｌ）中の溶液を０−５°Ｃまで冷却し、１０分間にわたって滴下処理し、よく攪拌しながら、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−７−エン（１２．１ｇ，７９．６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中の溶液により処理した。重い沈澱が生成し、漸次、粒状固体となった。１時間後、得られた固体を濾過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、淡橙色のオイルを得、次の段階にそのまま使用した。
【０１２０】
工程４：（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（Ｖ）の製造
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の粗（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（７２．４ミリモル）を酢酸（１３ｍｌ，０．２２７ミリモル）により、続いて７３ｍｌ（７３．０ミリモル）のテトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液により処理した。２２°Ｃで１時間後、この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残存する固体をトルエン（５０ｍｌ）と共に粉砕することにより、７．７０ｇ（３段階に対して６２％）の標記Ｚ異性体を白色結晶性固体として得た。この母液を濃縮することにより、更に０．２ｇのＺ及びＥ異性体の７５：２５混合物を得た。Ｚ異性体；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｓ，３）、５．８９（ｓ，１）。Ｅ異性体：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，３）、６．０３（ｓ，１）。
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（ＶＩＩＩ）の製造
【０１２１】
【化４７】
2004503523.tif 000027
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．５０ｇ，２．９ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物を２２°Ｃでオキサリルクロライド（０．５ｍｌ，５．８ミリモル）により、続いて痕跡（毛細管）量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより処理した。２２°Ｃで１時間後、この透明な溶液を真空中で濃縮して、０．５５ｇ（定量的）のこの標記酸クロライドを白色結晶性固体として得た。
【０１２２】
方法ＸＶＩＩ
【０１２３】
【化４８】
2004503523.tif 000028
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン（１．３ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。これにアミン（１．５ミリモル）を、続いてＥｔ３Ｎ（２．６ミリモル）を添加した。この生成スラリーを２時間攪拌し、次に濾過した。この母液を単離し、そして溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ）により精製した。この方法は、また、上述の出発材料に類似したアミン化合物についても利用可能である。
【０１２４】
方法ＸＶＩＩＩ
【０１２５】
【化４９】
2004503523.tif 000029
ジオキソラン（０．６２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を１ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により処理し、生成する透明溶液を２２°Ｃで３０分間攪拌した。次に、この反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させた。この方法は、また、上述の出発材料に類似したジオキソラン化合物についても利用可能である。
【０１２６】
方法ＸＩＸ
【０１２７】
【化５０】
2004503523.tif 000030
テトラヒドロフラン（０．５ｍ１）と水（０．３ｍｌ）の混合物中のジオキソラン（０．０５ミリモル）を２２°Ｃで０．１５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により処理し、そして生成混合物を１．５時間攪拌した。次に、この反応混合物を０．３ｍｌの１Ｍトリフルオロ酢酸のアセトニトリル中の溶液の添加によりクエンチし、水、次に水−アセトニトリル（１：１）を溶離液として用いてＶａｒｉａｎ　Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔｅ　Ｃ−１８カートリッジ（１．５ｇ）上で濾過した。
【０１２８】
市販されていない場合には、式Ｉの化合物の製造に必要な出発材料は、芳香族及びヘテロ芳香族の置換及び変換を含む有機化学の標準的な方法から、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似の方法、及び上述の方法またはこの例に述べられている方法に類似の方法から選ばれる方法により製造されてもよい。種々のシーケンスがこの出発材料の製造に使用できることは当該技術の熟練者には明らかであろう。新規である出発材料は本発明の別な局面を提供する。この方法は、また、上述の出発材料に類似したジオキソラン化合物についても利用可能である。
【０１２９】
方法ＸＸ
【０１３０】
【化５１】
2004503523.tif 000031
ジオキソ酪酸（０．５８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＢｔＯＨ・Ｈ２Ｏ）（０．５８ミリモル）、アミン（０．７５ミリモル）及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．８８ミリモル）の４ｍＬのＤＭＦ中の溶液にＥｔ３Ｎ（１．７２ミリモル）を添加した。この生成混合物を一夜攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これを製造用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）により精製した。この方法は、また、このジオキソ酪酸出発材料に類似した化合物についても利用可能である。
【０１３１】
【実施例】
実施例１
中間体１Ａ：　メチル４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾエート
【０１３２】
【化５２】
2004503523.tif 000032
アセトン（２５０ｍＬ）中のメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（４．３８ｇ、２８．８ミリモル）、ｐ−フルオロベンジルクロライド（５．０ｇ、３４．６ミリモル）及び無水炭酸カリウム（１０ｇ）の混合物を２４時間還流加熱した。次いでこの固体をろ過し、濾液を減圧下蒸発した。ヘキサンから残留物の結晶化によって白色板状結晶として７．２０ｇ（９６％）の表題エステルを得た。ｍｐ９３−９４°Ｃ．１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　３．９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３ ）、５．１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族）、７．１１（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．４３（２Ｈ，ｍ，芳香族）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１３ＦＯ３ の計算値：Ｃ　６９．２２，Ｈ　５．０３．実測値：Ｃ　６８．８９，Ｈ　４．６９。
【０１３３】
中間体１Ｂ：　４−（４−フルオロベンジルオキシ）−安息香酸
【０１３４】
【化５３】
2004503523.tif 000033
８０％の水性エタノール（１００ｍＬ）中の中間体１Ａ（７．２ｇ、２７．６ミリモル）の混合物を水酸化ナトリウム（３．５ｇ）で処理して、得られた混合物を５０°Ｃで２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留固体を水で希釈し、濃縮塩酸（２０ｍＬ）で酸性にした。得られた固体のろ過及び酢酸エチルからの結晶化によって白色板状結晶として６．０５ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ｍｐ２１３−２１５°Ｃ．１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　５．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、芳香族）、７．２４（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．５３（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、芳香族）及び１２．７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。分析．Ｃ１４Ｈ１１ＦＯ３ の計算値：Ｃ　６８．２９，Ｈ　４．５０．実測値：Ｃ　６８．３０，Ｈ　４．４１。
【０１３５】
中間体１Ｃ：　４−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０１３６】
【化５４】
2004503523.tif 000034
中間体１Ｃを方法ＩＩ、工程２を用いて中間体１Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、芳香族）、７．０９（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．２７（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、芳香族）、７．４２（２Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）Ｃ１５Ｈ１７ＦＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：２４６．１２９４：　実測値：２４６．１２８５。
【０１３７】
中間体１Ｄ：　Ｎ−｛４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１３８】
【化５５】
2004503523.tif 000035
中間体１Ｄを方法ＶＩＩＩを用いて中間体１Ｃから製造した。固体：ｍｐ８２−８３°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体（ロータマー）の混合物；２．１６及び２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．９３及び２．９４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．４８及び４．５４（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、５．０３及び５．０４（２Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．９５−７．４４（８Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ２ の計算値：Ｃ　７１．０６，Ｈ　６．３１，Ｎ　４．８７．実測値：Ｃ　７０．９９，Ｈ　６．２３，Ｎ　４．７４。
【０１３９】
中間体１Ｅ：　３−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１４０】
【化５６】
2004503523.tif 000036
中間体１Ｅを方法ＩＸを用いて中間体１Ｄから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．０１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８９及び３．９２（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、４．５４及び４．６０（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、５．０３（２Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．３１及び６．３８（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、６．９４−７．４４（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３７３．１３１４：　実測値：３７３．１３２０。
【０１４１】
化合物１：　３−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１４２】
【化５７】
2004503523.tif 000037
化合物１を方法ーＸＩを用いて中間体１Ｅから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．９３及び２．９４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．４５及び４．５２（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、４．９４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．２７及び６．３５（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、６．８５−７．３５（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３５９．１１５７：　実測値：３５９．１１６７、δ　０．５ｐｐｍ。
【０１４３】
実施例２
中間体２Ａ：　３−｛１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１４４】
【化５８】
2004503523.tif 000038
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．４８ｇ，１６．２５ミリモル）の溶液を−７８°Ｃに冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液の１３ｍＬ（３２．５ミリモル）で１０分掛けて滴下処理した。−７８°Ｃで１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ，２０．１ミリモル）の溶液を１０分掛けて一滴づつ加え、生じた混合物を同じ温度でさらに４５分間攪拌した。次いで、温度を−２０°Ｃにして、この混合物を飽和塩化アンモニウムを添加して急冷した。反応混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン及び乾燥（硫酸マグネシウム）で洗った。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルから残留物を結晶化させて１．６０ｇ（３８％）の白色固体の表題化合物を得た。ｍｐ：１３８−１３９°Ｃ。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　３．０及び３．０１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、５．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．１９（１Ｈ，ブロード，ＮＨ）、７．０３（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．３６（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．７９（１Ｈ，ｓ，芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ２ の計算値：Ｃ　６９．４９，Ｈ　５．４４，Ｎ　５．４０．実測値：Ｃ　６９．４１，Ｈ　５．４１，Ｎ　５．６３。
【０１４５】
中間体２Ｂ：　３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１４６】
【化５９】
2004503523.tif 000039
酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の中間体２Ａ（１．０ｇ，３．８５ミリモル）の溶液を活性炭素上の０．５ｇの１０％パラジウムで４５ｐｓｉの水素圧下で２４時間水素添加した。ろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発した。酢酸エチル及びヘキサンの混合物から残留物を結晶化して、０．７７８ｇの表題アミドを白色針状結晶として得た。ｍｐ：９３−９４°Ｃ。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　３．０２及び３．０３（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．０１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、６．１２（１Ｈ，ブロード，ＮＨ）、７．０（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．１４（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、７．６２（１Ｈ，ｓ，芳香族）．分析．Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯの計算値：Ｃ　７４．０６，Ｈ　５．８０，Ｎ　５．７６．実測値：Ｃ　７３．７４，Ｈ　５．８７，Ｎ　５．７４。
【０１４７】
中間体２Ｃ：　３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０１４８】
【化６０】
2004503523.tif 000040
中間体２Ｃを方法ＩＩ、工程２を用いて中間体１Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （Ｃ６Ｄ６）　δ（ｐｐｍ）：　２．３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、３．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、６．８５−７．２５（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２３０　（Ｍ＋ Ｈ）。
【０１４９】
中間体２Ｄ：　Ｎ−｛３−（４−フルオロベンジル）−ベンジル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１５０】
【化６１】
2004503523.tif 000041
中間体２Ｄを方法ＶＩＩＩを用いて中間体２Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：　回転異性体の混合物；　２．１６及び２．１７（３Ｈ，２ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．９２及び２．９４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、３．９５及び３．９７（２Ｈ，２ｓ，ＣＨ２ ）、４．５１及び４．５７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ）、６．９６−７．３１（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２７２　（Ｍ＋ Ｈ）．分析．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯの計算値：Ｃ　７５．２５，Ｈ　６．６９，Ｎ　５．１６．実測値：Ｃ　７４．９９，Ｈ　６．７５，Ｎ　５．０８。
【０１５１】
中間体２Ｅ：　３−｛［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１５２】
【化６２】
2004503523.tif 000042
中間体２Ｅを方法ＩＸを用いて中間体２Ｄから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　回転異性体の混合物；　３．０１及び３．０２（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８８，３．９２及び３．９６（５Ｈ，３ｓ，ＣＨ２ 及びＯＣＨ３ ）、４．５８及び４．６４（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、６．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．９７−７．５４（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４ の計算値：［Ｍ＋ ］：３５７．１３７６：　実測値：３５７．１３７５。
【０１５３】
化合物２：　３−｛［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１５４】
【化６３】
2004503523.tif 000043
化合物２を方法ＸＩを用いて中間体２Ｅから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　回転異性体の混合物；　３．０２及び３．０４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ）、４．５６及び４．６４（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、６．３７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．９６−７．３３（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４ の計算値：［Ｍ＋ ］：３５７．１２１９８：　実測値：３４３．１２２３４，δ−１．０ｐｐｍ。
【０１５５】
実施例３
中間体３Ａ：　メチル３−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾエート
【０１５６】
【化６４】
2004503523.tif 000044
中間体１Ａの製造で記載した如く、メチル３−ヒドロキシベンゾエートとｐ−フルオロベンジルクロライドとの反応により表題化合物を白色プリズムとして得た。ｍｐ５８−５９°Ｃ（ヘキサン）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　３．９４（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、５．１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）、７．０９−７．６９（８Ｈ，ｍ，芳香族）．分析．Ｃ１５Ｈ１３ＦＯ３ の計算値：Ｃ　６９．２２，Ｈ　５．０３．実測値：Ｃ　６９．０８，Ｈ　４．９７
中間体３Ｂ：　３−（４−フルオロベンジルオキシ）−安息香酸
【０１５７】
【化６５】
2004503523.tif 000045
中間体１Ｂの製造で記載した如く、メチル３−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾエートヒドロキシベンゾエートのけん化により表題化合物を白色針状結晶として得た。ｍｐ１４５−１４６°Ｃ（酢酸エチル）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　５．１１（２Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、７．１２（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．２４（１Ｈ，ｍ，芳香族）．７．４５（３Ｈ，ｍ，芳香族）．７．７５（２Ｈ，ｍ，芳香族）．分析．Ｃ１４Ｈ１１ＦＯ３ の計算値：Ｃ　６８．２９，Ｈ　４．５０．実測値：Ｃ　６８．３９，Ｈ　４．４３。
【０１５８】
中間体３Ｃ：　３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０１５９】
【化６６】
2004503523.tif 000046
中間体３Ｃを方法ＩＩ、工程２を用いて中間体３Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ）、５．０５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）．６．９−７．４５（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ　＋ ）（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
中間体３Ｄ：　Ｎ−｛３−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１６１】
【化６７】
2004503523.tif 000047
中間体３Ｄを方法ＶＩＩＩを用いて中間体３Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．１５及び２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．９１及び２．９４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．４９及び４．５５（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）．５．０１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．７５；７．４２（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ　＋ ）（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
中間体３Ｅ：　３−｛［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１６３】
【化６８】
2004503523.tif 000048
中間体３Ｅを方法ＩＸを用いて中間体３Ｄから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．９９及び３．０１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８６及び３．９（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、４．５５及び４．６２（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）．５．０１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）、６．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）．６．７−７．４１（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５ の計算値：３７３．１３２５：実測値：３７３．１３２６。
【０１６４】
化合物３：　３−｛［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１６５】
【化６９】
2004503523.tif 000049
化合物３を方法ＸＩを用いて中間体３Ｅから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．０２及び３．０５（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．５８及び４．６５（２Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ２ ）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ）．６．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．７９−７．４３（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］：の計算値：３５９．１１６９：実測値：３５９．１１７０，δ−０．２ｐｐｍ。
【０１６６】
実施例４
中間体４Ａ：［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−メチル−アミン
【０１６７】
【化７０】
2004503523.tif 000050
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）のメチルアミンの１．８５Ｍ溶液中の４，４’−ジクロロベンズヒドリルクロライド（３．２２ｇ，１１．８５ミリモル）の溶液を圧力容器中で２４時間１２５°Ｃで加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム、ブライン及び乾燥（硫酸マグネシウム）で洗った。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離トルエン−酢酸エチル８：２）に付して、２．１２ｇ（６７％）の表題化合物を透明オイルとして得た。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：２．５７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、７．０−７．５３（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ　＋ ）（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
中間体４Ｂ：　Ｎ−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１６９】
【化７１】
2004503523.tif 000051
中間体４Ｂを方法ＶＩＩＩを用いて中間体４Ａから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．６６及び２．７５（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、７．０６及び７．３（２×４Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０１７０】
中間体４Ｃ：　３−｛［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１７１】
【化７２】
2004503523.tif 000052
中間体４Ｃを方法ＩＸを用いて中間体４Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７９及び２．８９（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８８及び３．９２（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．３１，６．３３及び６．３５（２Ｈ，３ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル及びＣＨ）、７．２８（４Ｈ，ｍ，芳香族）、７．３７（４Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：３９４．０６０９：実測値：３９４．０６０９。
【０１７２】
化合物４：　３−｛［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１７３】
【化７３】
2004503523.tif 000053
化合物４を方法ＸＩを用いて中間体４Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．８０及び２．８９（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、６．３１，６．３７及び６．４１（２Ｈ，３ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル及びＣＨ）、７．０６−７．１７及び７．３２−７．４３（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３７９．０３７８：実測値：３７９．０３７４．δ１．１ｐｐｍ。
【０１７４】
実施例５
中間体５Ａ：　［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−メチル−アミン
【０１７５】
【化７４】
2004503523.tif 000054
無水エタノール（１５ｍＬ）中の４，４’−ジフルオロベンゾフェノン（２．１８ｇ，１０．０ミリモル）の混合物をチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．９ｍＬ，２０．０ミリモル）、メチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，２０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０．０ミリモル）で連続的に処理した。生じた混合物を２２°Ｃで１８時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，１５．０ミリモル）で処理した。２２°Ｃで６時間後。反応混合物を２Ｎアンモニア水（３０ｍＬ）を添加して急冷し、生じた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗った。有機層を集め、１Ｎ塩酸で抽出した。次いで、水性層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１１）で抽出し、ジクロロメタンで洗った。集めた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。真空中で残留物を蒸留し、２．１２ｇ（９１％）の表題アミンを透明オイルとして得た。ｂｐ８５−９０°Ｃ／０．２トル（バルブ−バルブ蒸留、空気浴温度）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、４．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、７．０（４Ｈ，ｍ，芳香族）、７．３５（４Ｈ，ｍ，芳香族）、分析．Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２ Ｎの計算値：Ｃ　７２．０９，Ｈ　５．６２，Ｎ　６．０：　実測値：Ｃ　７１．７６，Ｈ　５．７６，Ｎ　５．８４。
【０１７６】
中間体５Ｂ：　Ｎ−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１７７】
【化７５】
2004503523.tif 000055
中間体５Ｂを方法ＶＩＩＩを用いて中間体５Ａから製造した。固体：融点９９−１００°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．２０及び２．２１（３Ｈ，２ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．７０及び２．７８（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、６．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、７．０−７．２５（８Ｈ，ｍ，芳香族）、分析．Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ ＮＯの計算値：Ｃ　６９．８１，Ｈ　５．４９，Ｎ５．０９：　実測値：Ｃ　６９．５２，Ｈ　５．４７，Ｎ　５．０１。
【０１７８】
中間体５Ｃ：　３−｛［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１７９】
【化７６】
2004503523.tif 000056
中間体５Ｃを方法ＩＸを用いて中間体５Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７９及び２．８９（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８８及び３．９２（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．３３及び６．３５（２Ｈ，２ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル及びＣＨ）、７−７．２（８Ｈ，ｍ，芳香族）、ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
化合物５：　３−｛［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１８１】
【化７７】
2004503523.tif 000057
化合物５を方法ＸＩを用いて中間体５Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．８２及び２．９１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．３６及び３．４１（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、６．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、７．１−７．４（８Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３４７．０９６９：　実測値：３４９．０９６０、δ　２．６　ｐｐｍ。
【０１８２】
実施例６
中間体６Ａ：　Ｎ−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１８３】
【化７８】
2004503523.tif 000058
中間体６Ａを方法ＶＩＩＩを用いてビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−メチル−アミン（Ｃｙｍｅｒｍａｎ−Ｃｒａｉｇ， ｅｔ ａｌ． Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９５５， ８， ３８５）から製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．１９及び２．２１（３Ｈ，２ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．７０及び２．７８（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８１及び３．８２（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、６．８７及び７．０８（２×４Ｈ，ｍ，芳香族）、分析．Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３ の計算値：Ｃ　７２．２２，Ｈ　７．０７，Ｎ　４．６８：　実測値：Ｃ　７１．９９，Ｈ　６．８８，Ｎ　４．６５。
【０１８４】
中間体６Ｂ：　３−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１８５】
【化７９】
2004503523.tif 000059
中間体６Ｂを方法ＩＸを用いて中間体６Ａから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７９及び２．８９（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８４，３．８５，３．８７及び３．９２（９Ｈ，４ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．３０，６．３４及び６．３７（２Ｈ，３ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル及びＣＨ）、６．９−６．９３（４Ｈ，ｍ，芳香族）、７．０８−７．１４（４Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ６ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：３８６．１６０３７：　実測値：３８６．１５８９０。
【０１８６】
化合物６：　３−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１８７】
【化８０】
2004503523.tif 000060
化合物６を方法ＸＩを用いて中間体６Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７５及び２．８３（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７７及び３．７８（６Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．２３，６．３３及び６．３６（２Ｈ，３ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル及びＣＨ）、６．８３−６．８６（４Ｈ，ｍ，芳香族）、６．８８−７．０６（４Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ− ）Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ６ ［Ｍ−Ｈ− ］の計算値：３７０．１２９０６：　実測値：３７０．１３００３、δ−２．６ｐｐｍ。
【０１８８】
実施例７
中間体７Ａ：　３−（ベンズヒドリル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１８９】
【化８１】
2004503523.tif 000061
中間体７Ａを方法ＩＸを用いてＮ−［ビス−（フェニル）−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミドから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．６７及び２．８３（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７９及び３．８３（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、６．３及び６．３１（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、７−７．４（１０Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０１９０】
化合物７：　３−（ベンズヒドリル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０１９１】
【化８２】
2004503523.tif 000062
化合物７を方法ＸＩを用いて中間体７Ａから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．８２及び２．９１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、６．４１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル）、６．３７及び６．４３（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３１１．１１５７：　実測値：３１１．１１５４、δ　１ｐｐｍ。
【０１９２】
実施例８
中間体８Ａ：　２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１９３】
【化８３】
2004503523.tif 000063
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のビス−（４−フルオロフェニル）酢酸（８．０７ｇ，３２．５ミリモル）（Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９８５， １７３３ の高橋他の方法を用いて製造した） の溶液を２２°Ｃで塩化オキサリル（５．５ｍＬ，６５．０ミリモル）及び一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。２２°Ｃで１８時間後、溶媒及び過剰の反応剤を減圧下で蒸発した。次いで、残留オイルを乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、そしてメチルアミン塩酸塩（１０．９ｇ，０．１６モル）、水（５０ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（６ｇ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の冷却混合物（０−５°Ｃ）に良好な攪拌下に一滴づつ加えた。２２°Ｃで１時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン及び乾燥（硫酸マグネシム）で連続的に洗った。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル中で残留物を結晶下した、７．７５ｇ（９１％）の表題物質を白色針状結晶として得た。ｍｐ１７９−１８０°Ｃ、１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　２．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＮＣＨ３ ）、４．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、５．６５（１Ｈ，ブロード，ＮＨ）、７．０４及び７．２３（２×４Ｈ、２ｍ，芳香族）、分析．Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ ＮＯの計算値：Ｃ　６８．９６，Ｈ　５．０２，Ｎ　５．３６：　実測値：Ｃ　６８．８８，Ｈ　４．４９，Ｎ　５．７５。
【０１９４】
中間体８Ｂ：　［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
【０１９５】
【化８４】
2004503523.tif 000064
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の中間体８Ａ（８．６８ｇ，３３．２ミリモル）の混合物をボロントリフルオライドジエチルエーテレート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒａｔｅ）（４．２ｇ，３３．２ミリモル）で処理し、１５分間還流加熱した。生じた均一な溶液を２２°Ｃに冷却し、硫化ボラン−メチル複合体（ｂｏｒａｎｅ−ｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）（４．５ｍＬ，４．５ミリモル）を５分掛けて一滴づつ加えて処理した。次いで、この溶液を３０分間還流加熱した。テトラヒドロフランを次いで蒸留し、残留物を１１０°Ｃに更に１時間維持した。次いで冷却した混合物を６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）で一滴づつ処理し、１時間還流加熱した。この混合物を０−５°Ｃに冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合水溶液をエーテル（４×）抽出し、合わせた抽出物を（無水炭酸ナトリウム）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留して、７．６６ｇ（９３％）の表題アミンを透明オイルとして得た。ｂｐ９０−１０５°Ｃ／０．２トル（バルブ−バルブ蒸留、空気浴温度）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：　２．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ ）、３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ）及び６．９１（８Ｈ、ｍ，芳香族）、ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）　分析．Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２ Ｎ−０．２５Ｈ２ Ｏの計算値：Ｃ７１．５５，Ｈ　６．２１，Ｎ５．５６：　実測値：Ｃ　７１．６７，Ｈ　５．８６，Ｎ　５．５９。
【０１９６】
中間体８Ｃ：　Ｎ−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１９７】
【化８５】
2004503523.tif 000065
中間体８Ｃを方法ＶＩＩＩを用いて中間体８Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．７２及び２．０１（３Ｈ，２ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．７１及び２．８７（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８８及び３．９５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ及びＪ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２ ）、　４．３１及び４．４０（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ及びＪ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ）、６．９８及び７．２５（８Ｈ，ｍ，芳香族）、ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
中間体８Ｄ：　３−｛［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０１９９】
【化８６】
2004503523.tif 000066
中間体８Ｄを方法ＩＸを用いて中間体８Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７８及び２．８４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．８８及び３．９０（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、３．９６及び４．０３（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８ＨｚＣＨ２ ）、　４．２３及び４．４２（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ）、５．９５及び６．１４（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、７．０−７．２４（８Ｈ，ｍ，芳香族）、ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
化合物８：　３−｛［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２０１】
【化８７】
2004503523.tif 000067
化合物８を方法ＸＩを用いて中間体８Ｄから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７７及び２．８４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．９４及び４．０２（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ及びＪ＝８．２　Ｈｚ，ＣＨ２ ）、４．２１及び４．４０（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ及びＪ＝８．２　Ｈｚ，ＣＨ）、６．０及び６．１８（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、６．９８−７．２５（８Ｈ，ｍ，芳香族）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ− ）Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ−Ｈ］− の計算値：３６０．１０３６：　実測値：３６０．１０４９，δ−０．５ｐｐｍ。
【０２０２】
実施例９
中間体９Ａ：　２，２−ビス−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−エチルアミン
【０２０３】
【化８８】
2004503523.tif 000068
中間体９Ａを方法ＩＩ、工程２、を用いて２，２−ビス−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （Ｃ６Ｄ６）　δ（ｐｐｍ）：　２．２６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ）、２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ　ＣＨ２ ）、３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ，ＣＨ）、６．８６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ　芳香族）及び７．１９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ　芳香族）。
【０２０４】
中間体９Ｂ：　Ｎ−｛２，２−ビス−（４−クロロフェニル）−エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２０５】
【化８９】
2004503523.tif 000069
中間体９Ｂを方法ＶＩＩＩを用いて中間体９Ａから製造した。固体：ｍｐ１０３−１０４°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３ ）、２．６３及び２．７８（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．７９及び３．８５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ及びＪ＝８．０　Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１０及び４．３０（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ　及びＪ＝８．０　Ｈｚ，ＣＨ）、７．０３−７．２５（８Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ ＮＯの計算値：Ｃ　６３．３７，Ｈ　５．３２，Ｎ　４．３５．実測値：Ｃ　６３．０９，Ｈ　５．３４，Ｎ　４．２９．ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
中間体９Ｃ：　３−｛［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル｝−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２０７】
【化９０】
2004503523.tif 000070
中間体９Ｃを方法ＩＸを用いて中間体９Ｂから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．８１及び２．８８（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．９２及び３．９３（３Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ３ ）、３．９９及び４．０６（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ及びＪ＝８．１　Ｈｚ，ＣＨ２ ）、４．２３及び４．４５（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ　及びＪ＝８．１　Ｈｚ，ＣＨ）、５．９５及び６．１７（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、７．１６−７．３７（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
化合物９：　３−｛［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル｝−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２０９】
【化９１】
2004503523.tif 000071
化合物９を方法ＸＩを用いて中間体９Ｃから製造した。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７８及び２．８４（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ）、３．９５及び４．０２（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ及びＪ＝８．３　Ｈｚ，ＣＨ２ ）、４．１８及び４．３８（１Ｈ，２ｔ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ及びＪ＝８．３　Ｈｚ，ＣＨ）、６．０及び６．２（１Ｈ，２ｓ，ＣＨ）、７．１−７．３１（８Ｈ，ｍ，芳香族）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ− ）Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ−Ｈ］− の計算値：３９２．０４５６：実測値：３９２．０４７５，δ−４．８　ｐｐｍ。
【０２１０】
実施例１０
中間体１０Ａ：　Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２１１】
【化９２】
2004503523.tif 000072
２−クロロベンジルブロミド（１．３７ｇ，６．６７ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに５ｍＬの４０％（水溶液）メチルアミンを加え、生じた混合物を攪拌した。この反応混合物を分離漏斗に移し、１００ｍＬのＨ２ Ｏで希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、次いでろ過して溶媒を除き、１．２１ｇのオイルを得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５×６．５ｃｍ　ＳｉＯ２ ，２−１０％　ＥｔＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２ ）で精製して、７１０ｍｇ（６８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ８ Ｈ１１ＣｌＮの計算値：１５６．０６；実測値：１５５．９９。
【０２１２】
上記方法で合成されたアミン（７１０ｍｇ，４．６ミリモル）を３０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解した。飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３ を加え、次いでＣＨ３ ＣＯＣｌ（０．３６ｍＬ，５．０ミリモル）を加え、生じた混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、次いでろ過して溶媒を除き、９００ｍｇ（＞９０％収率）のオイルを精製物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮの計算値：１９８．０６；実測値：１９８．０２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．１０（ｓ），２．９７（ｓ），４．５９（ｓ），４．７３（ｓ），７．１０−７．４１（重複　ｍ，４）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２１．３３，２１．８２，３４．０６，３６．０３，４８．０６，５２．２２，１２６．７９，１２７．１０，１２７．３６，１２８．５４，１２８．８３，１２９．１０，１２９．５７，１２９．９１，１３２．８４，１３３．５９，１３３．９６，１３４．６７，１７０．９９，１７１．４１，ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮの計算値：１９８．０６；実測値：１９８．０２．分析．Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮの計算値：Ｃ　６０．７６；Ｈ　６．１１；Ｎ　７．０８；Ｃｌ　１７．９３；実測値：Ｃ　６０．５３；Ｈ　６．１５；Ｎ　７．０４；Ｃｌ　１７．８１。
【０２１３】
中間体１０Ｂ：　３−［（２−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２１４】
【化９３】
2004503523.tif 000073
中間体１０Ａ（１．９６ｇ，９．９２ミリモル）をＮ２ 雰囲気下２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、次いで−７８°Ｃに冷却した。これに３０ｍＬの１Ｍ　ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミン）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。攪拌中に８ｍＬのＴＨＦに溶解したジメチルオキサレート（１．７６ｇ，１４．９ミリモル）を加えた。この反応を−７８°Ｃで２０分間継続し、次いで０°Ｃまで温め、さらに４５分間攪拌した。１ＮのＨＣｌを加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗いＮａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を除いて２．８０ｇのオイルを得た。粗製生成物を逆相分離ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２ Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−こう配）で精製し、３８３ｍｇ（１４％収率）のオイルを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ Ｃｌの計算値：２８４．０６；実測値：２８４．０１．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０６（ｓ），３．０７（ｓ），３．８５（ｓ），３．９１（ｓ），４．６８（ｓ），４．８１（ｓ），６．１９（ｓ）６．３４（ｓ），７．０７−７．４４（重複　ｍ，４）。
【０２１５】
化合物１０：　３−［（２−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２１６】
【化９４】
2004503523.tif 000074
化合物１０を方法Ｘを用いて中間体１０Ｂから製造した。より詳しくは、０．４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した中間体１０Ｂ（９５ｍｇ，０．３３ミリモル）の溶液に０．４ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた。１時間攪拌後に、０．４ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を除去して１００ｍｇのオイルを得た。この粗製生成物を逆相分離ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２ Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、４７ｍｇ（５２％収率）の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮＯ４ の計算値：２６９．９６；実測値：２７０．０５３４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０８（ｓ），４．６９（ｓ），４．８２（ｓ），６．２７（ｓ），６．４１（ｓ），７．０６−７．４５（重複　ｍ，４）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３４．００，３５．３６，４８．３４，５１．１８，９３．４４，１２７．２０，１２７．３３，１２７．４８，１２８．９７，１２９．３５，１２９．８３，１３０．０８，１３２．７０，１３３．０２，１３３．３３，１３３．６２，１５９．１１，１５９．２２，１６４．６５，１６４．７３，１７１．２１，１７１．６０。
【０２１７】
実施例１１
中間体１１Ａ：　Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２１８】
【化９５】
2004503523.tif 000075
５ｍＬのＴＨＦに溶解した４−フルオロベンジルアミン（１．１７ｇ，９．４ミリモル）に４−フルオロベンジルブロミド（０．８８ｇ，４．７ミリモル）を一滴ずつ加えた。この反応物を一晩攪拌し、白色固体を生じた。固体をろ別した後、溶媒を除き１．０８ｇの粗製ジ−（４−フルオロベンジル）アミンを得た。これに１９ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ 及び１９ｍＬの飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３ を加えた。アセチルクロライド（０．６７ｍＬ，９．４ミリモル）をこの急速に攪拌した混合物に加え、この反応を一晩継続した。この混合物ＣＨ２ Ｃｌ２ で希釈し、分離用漏斗に移した。有機層を分け、飽和（水溶液）ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を除いて１．０１ｇのオイルを得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（４×７ｃｍ　ＳｉＯ２ ，２０−４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して６０３ｍｇ（５５％収率）のオイルを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１４ＮＦ２ の計算値：２７６．１２，実測値：２７６．１３．ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１４ＮＦ２ の計算値：２７６．１２００，実測値：２７６．１１９２．分析．Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ ＮＯの計算値：Ｃ　６９．８０；Ｈ　５．４９；Ｎ　５．０８；実測値：Ｃ　５９．５３；Ｈ　５．４１；Ｎ　５．０６．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．１０（ｓ，３），４．４５（ｓ，２），４．４９（ｓ，２），７．１８−７．２７（ｍ，８）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２１．３４，４７．０４，５０．０４，１１４．９０，１１５．０７，１１５．２７，１１５．４５，１２８．５１，１２８．５８，１２９．５７，１２９．６４，１３３．３２，１３３．３４，１３３．８６，１３３．８９，１６０．２５，１６０．３３，１６２．１７，１６２．２７，１７０．２２。
【０２１９】
中間体１１Ｂ：　３−［ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２２０】
【化９６】
2004503523.tif 000076
中間体１０Ｂが中間体１０Ａから製造された方法と同じ方法によって中間体１１Ａから製造した。固体、ｍｐ＝１１７−１１８°Ｃ、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２ ＮＯ４ の計算値：３６２．１１，実測値：３６２．０３．ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２ＮＯ４ の計算値：３６２．１２０４，実測値：３６２．１１８７．分析．Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４の計算値：Ｃ　６３．１５；Ｈ　４．７４；Ｎ　３．８７；実測値：Ｃ　６２．９７；Ｈ　４．７２；Ｎ　３．８１．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．８７（ｓ，３），４．４６（ｓ，２），４．５８（ｓ，２），６．３２（ｓ，１），７．００−７．２６（ｍ，８）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．３４，４９．３５，５３．０３，９３．３４，１１５．５６，１１５．８３，１１６．００，１１６．１８，１２８．４５，１２８．５２，１３０．０３，１３０．１０，１３１．０９，１３１．９３，１３１．９６，１６０．２９，１６１．４４，１６１．５１，１６３．１０，１６３．４１，１６３．４７，１７１．３６。
【０２２１】
化合物１１：　３−［ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２２２】
【化９７】
2004503523.tif 000077
化合物１１を方法ＸＩによって中間体１１Ｂから製造した。固体、ｍｐ＞１４７°Ｃ（分解）、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２ ＮＯ４ の計算値：３４８．１０，実測値：３４７．９８．ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２ ＮＯ４ の計算値：３４６．０８９，実測値：３４６．０８８．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　４．６１（ｓ，２），４．６７（ｓ，２），６．２５（ｓ，１），７．１２−７．３５（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　４７．９４，４９．４９，９３．２７，１１５．１１，１１５．２８，１１５．３８，１１５．５５，１２８．４６，１２８．５２，１２９．８８，１２９．９４，１３２．７６，１３２．７８，１３２．９３，１３２．９６，１０．３５，１６３．２７，１７１．２５。
【０２２３】
実施例１２
中間体１２Ａ：　Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２２４】
【化９８】
2004503523.tif 000078
中間体１２Ａを方法Ｖによってオルト−ブロモベンジルブロミドから製造した。分析．Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯの計算値：Ｃ　４９．６０；Ｈ　４．９９；Ｎ　５．７８；Ｂｒ　３３．００；実測値：Ｃ　４９．４０；Ｈ　４．９５；Ｎ　５．９５；Ｂｒ　３２．９８．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯの計算値：２４２．０２，実測値：２４３．９６．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．０９（ｓ），２．１９（ｓ），２．９８（ｓ），２．９９（ｓ），４．５５（ｓ），４．７１（ｓ），７．０８−７．６０（重複　ｍ，４）．１Ｈ ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，Ｔ＝３９３Ｋ）δ：　２．０６（ｓ，３），２．９２（ｓ，３），４．５８（ｓ，２），７．２１（ｍ，２），７．３７（ｍ，１），７．６０（ｄ，１，Ｊ＝８）。
【０２２５】
中間体１２Ｂ：　３−［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２２６】
【化９９】
2004503523.tif 000079
中間体１２Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１２Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０６（ｓ），３．０７（ｓ），３．８５（ｓ），３．９１（ｓ），４．６５（ｓ），４．７９（ｓ），７．１７−７．３５（重複　ｍ，４）。
【０２２７】
化合物１２：　３−［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２２８】
【化１００】
2004503523.tif 000080
化合物１２を方法Ｘを用いて中間体１２Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ４ の計算値：３１４．００２８，実測値：３１４．００２３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０８（ｓ，３），４．６６（ｓ，３），４．８０（ｓ），６．２５（ｓ），６．４２（ｓ），７．０４−７．６３（重複　ｍ，４）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３４．０９，３５．３７，５０．８５，５３．７０，９３．２１，１２２．８４，１２３．５９，１２７．１７，１２７．９７，１２８．１１，１２８．７７，１２９．３８，１２９．６３，１３３．１７，１３３．４０，１３４．１３，１３４．８２，１５９．００，１５９．１４，１７１．２２，１７１．６４。
【０２２９】
実施例１３
中間体１３Ａ：　Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル−アセトアミド
【０２３０】
【化１０１】
2004503523.tif 000081
Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン（２．２ｇ，１０ミリモル）を７ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解した。これに７ｍＬの飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３ 、次いでアセチルクロライド（０．８８ｇ，１１ミリモル）を加え、生じた混合物を４０分間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を除き２．６０ｇ（１００％）のオイルを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ２０ＮＯの計算値：２５４．１５；実測値：２５４．０７．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．０４（ｂｒ　ｓ），２．１４（ｂｒ　ｓ），２．８１（ｂｒ　ｍ），２．８７（ｂｒ　ｍ），３．４４（ｂｒ　ｍ），３．５８（ｂｒ　ｍ），４．３６（ｓ），４．６２（ｓ），７．１１−７．３６（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．１９，２１．８０，３３．９９，３４．８７，４８．１８，４８．２８，４９．４９，５２．７５，１２６．３４，１２６．８１，１２７．４４，１２７．６５，１２８．１８，１２８．５２，１２８．６４，１２８．７３，１２８．８０，１２８．８５，１５８．９４，１３６．７４，１３７．５６，１３８．１７，１３９．２４，１７０．８１，１７１．０７。
【０２３１】
中間体１３Ｂ：　３−（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチエルエステル
【０２３２】
【化１０２】
2004503523.tif 000082
中間体１３Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１３Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ４ の計算値：３４０．０３，実測値：３４０．１５．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８４（ｔ，Ｊ＝７），２．９０（ｔ，Ｊ＝７），３．５２（ｔ，Ｊ＝７），３．６３（ｔ，Ｊ＝７），３．８６（ｓ），３．９０（ｓ），４．４１（ｓ），４．５６（ｓ），６．２２（ｓ），６．２６（ｓ），７．１３−７．３７（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．９４，３５．３８，４８．４０，４８．９４，５１．８４，５２．９７，９３．７２，１２６．６２，１２６．６５，１２６．９７，１２７．８１，１２８．０２，１２８．０５，１２８．６７，１２８．７７，１２８．８３，１２８．９０，１２９．０３，１３５．８４，１３６．５６，１３７．６４．１３８．６４，１５９．５２，１５９．８０，１６３．３１，１７０．８８，１７１．２８。
【０２３３】
化合物１３：　３−（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２３４】
【化１０３】
2004503523.tif 000083
化合物１３を方法Ｘを用いて中間体１３Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４ の計算値：３２６．１４，実測値：３２６．０１．ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４ の計算値：３２４．１２３６，実測値：３２４．１２３４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８５（ｔ，Ｊ＝７），２．９０（ｔ，Ｊ＝７），３．５４（ｔ，Ｊ＝７），３．６５（ｔ，Ｊ＝７），４．４１（ｓ），４．５６（ｓ），６．２６（ｓ），６．３３（ｓ），７．１１−７．４０（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３３．９１，３５．３０，４８．５９，４９．０５，４９．１０，５１．９７，９３．７６，９３．８６，１２６．６９，１２８．０９，１２８．２８，１２８．７２，１２８．７９，１２８．８０，１２８．８８，１２８．９７，１２９．０９，１３５．５５，１３６．２９，１３７．４５，１３８．４９．１５８．８４，１５９．２７，１６５．０８，１６５．１５，１７０．８５，１７１．２６。
【０２３５】
実施例１４
中間体１４Ａ：　Ｎ，Ｎ−ジベンジル−アセトアミド
【０２３６】
【化１０４】
2004503523.tif 000084
中間体１４Ａを中間体１２Ａと同じ方法によってジベンジルアミンから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１８ＮＯの計算値：２４０．１４；実測値：２４０．０３．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．２３（ｓ，３），４．４７（ｓ，２），４．６１（ｓ，２），７．１６−７．３９（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．７０，４８．０２，５０．７８，１２６．４２，１２７．４６，１２７．６８，１２８．３４，１２８．６３，１２８．０１，１３６．４１，１３７．３１，１７１．２２。
【０２３７】
中間体１４Ｂ：　３−ジベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２３８】
【化１０５】
2004503523.tif 000085
中間体１４Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１４Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４ の計算値：３２６．１４；実測値：３２６．０１．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８７（ｓ，３），４．５１（ｓ，２），４．６４（ｓ，２），６．３６（ｓ，１），７．１７−７．４０（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４８．０２，４９．９５，５３．００，９３．６２，１２６．６２，１２６．７８，１２７．８５，１２８．０８，１２８．１３，１２８．２５，１２８．７７，１２８．８５，１２９．００，１２９．１０，１３５．５０，１３６．２４，１６０．０５，１６３．２２，１７１．４３。
【０２３９】
化合物１４：　３−ジベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２４０】
【化１０６】
2004503523.tif 000086
化合物１４を方法Ｘを用いて中間体１４Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４ の計算値：３１２．１２；実測値：３１２．０７．ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４ の計算値：３１０．１０７９；実測値：３１０．１０７５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．５２（ｓ，２），４．６６（ｓ，２），６．４３（ｓ，１），７．１６−７．４３（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　４８．３０，５０．０７，９３．２４，１２６．７７，１２７．９８，１２８．２０，１２８．２７，１２８．９０，１２９．１５，１３５．１２，１３５，９０，１５９．３５，１６４．５０，１７１．４３。
【０２４１】
実施例１５
中間体１５Ａ：　Ｎ−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２４２】
【化１０７】
2004503523.tif 000087
中間体１５Ａを方法Ｖを用いて３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾチオフェンから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＮＯＣｌＳの計算値：２５４．０４；実測値：２５３．９２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１７（ｓ，３），２．９３（ｓ），３．０５（ｓ），４．７０（ｓ），４．７９（ｓ），７．２２−７．８８（重複　ｍ，１０）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．２６，２１．９２，３４．１７，３５．２７，４４．２２，４９．４３，１２０．７７，１２２．０４，１２３．７６，１２４．１８，１２５．１６，１２５．４２，１２６．７９，１３１．８５，１３８．６６，１３９．３０，１７０．７８。
【０２４３】
中間体１５Ｂ：　３−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２４４】
【化１０８】
2004503523.tif 000088
中間体１５Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１５Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４ ＣｌＳの計算値：３４０．０４；実測値：３３９．８９．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０３（ｓ），３．１３（ｓ），３．８５（ｓ），３．９０，４．７７（ｓ），４．８７（ｓ），６．２８（ｓ），６．３０（ｓ），７．２３−７．８６（重複　ｍ，１０）。
【０２４５】
化合物１５：　３−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２４６】
【化１０９】
2004503523.tif 000089
化合物１５を方法Ｘを用いて中間体１５Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４ ＣｌＳの計算値：３２６．０３；実測値：３２６．０８．ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４ ＣｌＳの計算値：３２４．００９７；実測値：３２４．０１０４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　３．０５（ｓ），４．８５（ｓ），４．９７（ｓ），６．２９（ｓ），６．３０（ｓ），７．４１−８．０７（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．６８，３４．４６，４３．６２，４７．５４，９３．００，９３．３２，１２１．３３，１２１．３８，１２１．６１，１２４．５５，１２４．６４，１２４．７１，１２５．５５，１２８．１５，１２９．４１，１２９．５２，１３０．７９，１３１．２１，１３８．３７，１３８．４５，１３８．９９，１３９．０５，１６０．０２，１６０．１２，１６３．３８，１６３．４５，１７０．５０，１７１．０５。
【０２４７】
実施例１６
中間体１６Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２４８】
【化１１０】
2004503523.tif 000090
中間体１６Ａを方法ＩＶによって４−フルオロベンジルブロミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＦＮＯの計算値：１８２．０９；実測値：１８２．１０．ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１０Ｈ１４ＮＦＮＯの計算値：１８２．０８９１；実測値：１８２．０９７９．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　２．０４（ｓ），２．０５（ｓ），２．７７（ｓ），２．９０（ｓ），４．４６（ｓ），４．５３（ｓ），７．１３−７．２８（ｍ，４）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　２１．１６，２１．４７，３２．８５，３５．２４，４８．８１，５２．４０，１１４．９７，１１５．１４，１１５．３０，１１５．４７，１２８．５２，１２８．５９，１２９．３８，１２９．４４，１３３．５８，１３３．６０，１３４．０１，１３４．０３，１６０．２３，１６０．３３，１６２．１６，１６２．２６，１６９．７０，１６９．８４。
【０２４９】
中間体１６Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２５０】
【化１１１】
2004503523.tif 000091
中間体１６Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１６Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ Ｆの計算値：２６８．０９８５；実測値：２６８．０９８３．分析．Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ４ Ｆの計算値：Ｃ　５８．４２；Ｈ　５．２８；Ｎ　５．２４；実測値：Ｃ　５８．４８；Ｈ　５．２１；Ｎ　５．２６．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１５ＦＮＯ４ の計算値：２６８．０９；実測値：２６８．１５．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．００（ｓ，３），３．８６（ｓ），３．８９（ｓ），４．５５（ｓ），４．６１（ｓ），６．２９（ｓ），６．３１，７．００−７．２４（重複　ｍ，４）．１３Ｃ ＮＭＲ δ：　３３．４３，３４．７９，４９．９７，５２．６３，５２．９７，９３．２７，９３．５５，１１５．６３，１１５．８０，１１５．９５，１１６．１３，１２８．３６，１２８．４２，１２９．７１，１２９．７８，１３１．３２，１３２．０３，１５９．７０，１６１．４０，１６３．２５，１６３．３５，１７０．９３，１７１．１６。
【０２５１】
化合物１６：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２５２】
【化１１２】
2004503523.tif 000092
化合物１６を方法ＸＩを用いて中間体１６Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４ Ｆの計算値：２５２．０６７２；実測値：２５２．０６６６．分析．Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４ Ｆの計算値：Ｃ　５６．９１；Ｈ　４．７７；Ｎ　５．５３；実測値：Ｃ　５７．２２；Ｈ　４．７８；Ｎ　５．５６．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＦＮＯ４ の計算値：２５４．０８；実測値：２５４．０５．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ，３），４．５７（ｓ），４．６３（ｓ），６．３６（ｓ），６．３９（ｓ），６．３９，７．０２−７．２６（重複　ｍ，４）．
実施例１７
中間体１７Ａ：　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２５３】
【化１１３】
2004503523.tif 000093
中間体１７Ａを方法ＩＶを用いてＮ−メチル−ベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２０（ｓ），２．９５（ｓ），２．９７（ｓ），４．５６（ｓ），４．６２（ｓ），７．１９−７．４１（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．４２，２１．８０，３３．８２，３５．５８，５０．６８，５４．２９，１２６．３３，１２７．４１，１２７．７０，１２８．０７，１２８．６３，１２８．９９，１３６．４６，１３７．２６，１７０．８８，１７１．１９。
【０２５４】
中間体１７Ｂ：　３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２５５】
【化１１４】
2004503523.tif 000094
中間体１７Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１７Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．８６（ｓ），３．９０（ｓ），４．６０（ｓ），４．６６（ｓ），６．３１（ｓ），６．３４（ｓ），７．１８−７．４０（重複　ｍ）。
【０２５６】
化合物１７：　３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２５７】
【化１１５】
2004503523.tif 000095
化合物１７を方法Ｘを用いて中間体１７Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４ の計算値：２３４．０７６６；実測値：２３４．０７６５．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．０４（ｓ），４．５９（ｓ），４．６７（ｓ），６．６３（ｓ），６．４０（ｓ）７．１７−７．３９（重複　ｍ）。
【０２５８】
実施例１８
中間体１８Ａ：　Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２５９】
【化１１６】
2004503523.tif 000096
中間体１８Ａを方法ＶＩを用いて２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン及び２−クロロベンジルブロミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮＯの計算値：３０６．１０；実測値：３０６．００．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．０５（ｓ），２．１０（ｓ），２．８４（ｓ），３．４４（ｍ），３．５５（ｍ），４．４６（ｓ），４．７７（ｓ），６．９９（ｍ），７．１３（ｍ），７．２２（ｍ），７．３８（ｍ）。
【０２６０】
中間体１８Ｂ：　３−｛（２−クロロ−ベンジル）−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２６１】
【化１１７】
2004503523.tif 000097
中間体１８Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１８Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３９２．１０６５；実測値：３９２．１９５３．分析．Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：Ｃ　６１．３０；Ｈ　４．８８；Ｎ　３．５７；実測値：Ｃ　６１．３３；Ｈ　４．８６；Ｎ　３．５０．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８７（ｍ），３．５３（ｍ），３．６０（ｓ），３．８５（ｓ），３．９１（ｓ），４．５３（ｓ），４．７４（ｓ），６．１４（ｓ），６．２０（ｓ），６．９７−７．４２（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．１２，３４．６２，４６．１７，４８．５５，４９．３６，４９．５２，５２．９８，５３．０１，９３．４３，１１５．４１，１１５．５８，１１５．６８，１１５．８５，１２７．３６，１２７．４１，１２７．４４，１２９．１０，１２９．２６，１２９．３９，１２９．７３，１２９．９８，１３０．２１，１３０，２７．１３０，３３．１３２，９６．１３３，１９．１３３，５９．１３３，９８．１５９，７１．１６０，０４．１６０，７７．１６０，９５．１６２，７２．１６２，９１．１６３，２０．１７１，０８．１７１，６４．
化合物１８：　３−｛（２−クロロ−ベンジル）−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２６２】
【化１１８】
2004503523.tif 000098
化合物１８を方法Ｘを用いて中間体１８Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１６ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３７６．０７５２；実測値：３７６．０７６１．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８７（ｍ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７，７），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，９），４．４４（ｓ），４．７５（ｓ），６．２３（ｓ），６．２７（ｓ），６．９７−７．４３（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．０７，３４．５３，４６．３２，４８．６７，４９．４０，４９．６１，９３．２７，１１５．４６，１１５．６３，１１５．７５，１１５．９２，１２７．４０，１２７．４４，１２９．２５，１２９．４２，１２９．４５，１２９．８０，１３０．０８，１３０，２０．１３０，２７．１３０，２９．１３０，３５．１３２，８２．１３３，０２．１３３，６４．１３３，６７．１５８，９０．１５９，３０．１６０，８０．１６０，９９．１６２，７５．１６２，９５．１７１，０６．１７１，６１
実施例１９
中間体１９Ａ：　Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセトアミド
【０２６３】
【化１１９】
2004503523.tif 000099
中間体１９Ａを方法ＶＩを用いて２−クロロベンジルアミン及び４−フルオロベンジルブロミドから製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯの計算値：２９２．０８；実測値：２９２．０１．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１５（ｓ），２．２４（ｓ），４．４７（ｓ），４．５１（ｓ），４．５６（ｓ），４．７３（ｓ），６．９７−７．４０（重複　ｍ，８）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．５２，２１．６２，４５．８６，４８．０４，４９．０９，５０．９３，１１５．４０，１１５．５７，１１５．８２，１１５．９９，１２６．９２，１２７．１０，１２７．３３，１２７．９７，１２８．０４，１２８．７０，１２８．９３，１２９．５０，１２９．５８，１２９．９８，１３０．０２，１３０，０９．１３１，９９．１３２，０２．１３３，９１．１３２，９３．１３２，９９．１３３，６５．１３３，６７．１３４，５４．１６１，３０．１６３，２５．１７１，２９．１７１，５２．
中間体１９Ｂ：　３−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２６４】
【化１２０】
2004503523.tif 000100
中間体１９Ｂを方法ＩＸを用いて中間体１９Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮＯ４ の計算値：３７８．０９０８；実測値：３７８．０９０８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８５（ｓ），３．８８（ｓ），４．５３（ｓ），４．６０（ｓ），４．６１（ｓ），４．７８（ｓ），６．１９（ｓ），６．３７（ｓ），７．００−７．４２（重複ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４５．８８，４８．０６，４８．０８，５０．０７，５３．００，５３．０４，５３．４５，９３．２９，９３．３６，１１５．６３，１１５．８０，１１５．９２，１１６．１０，１２７．２９，１２７．４１，１２８．４２，１２８．４８，１２９．０９，１２９．２４，１２９．２６，１２９．７７，１３０．０３，１３０．０７，１３０．１４，１３１，１６．１３１，９２．１３２，８１．１３３，０５．１３３，５８．１３３，６６．１６０，２９．１６０，３１．１６１，３１．１６１，４７．１６３，０５．１６３，１１．１６３，４３．１７１，６２．１７１，８０．
化合物１９：　３−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２６５】
【化１２１】
2004503523.tif 000101
化合物１９を方法Ｘを用いて中間体１９Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３６２．０５９５；実測値：３６２．０６０４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．５４（ｓ），４．６０（ｓ），４．６２（ｓ），４．７９（ｓ），６．２７（ｓ），６．４４（ｓ），７．０１−７．４２（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４６．０９，４８．１７，４８．２７，５０．１５，９３．４３，９３．５６，１１５．７０，１１５．８７，１１６．００，１１６．１７，１２７．２６，１２７．３２，１２７．４４，１２８．４２，１２８．４９，１２９．２３，１２９．３０，１２９．４０，１２９．８３，１３０．１１，１３０．１８，１３０，８６．１３０，８８．１３１，６１．１３１，６３．１３２，４８．１３３，０８．１３３，２９．１３３，６９．１５９，２９．１５９，３５．１６１，５３．１６４，３１．１７１，５５．１７１，７１．
実施例２０
中間体２０Ａ：　Ｎ−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２６６】
【化１２２】
2004503523.tif 000102
中間体２０Ａを方法ＶＩを用いて２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン及び３−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯＣｌＦＳの計算値：３６２．０７８２；実測値：３６２．０７７６．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．０５（ｓ），２．１６（ｓ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８），２．８７（ｔ，Ｊ＝８），３．４２（ｔ，Ｊ＝８），３．６３（ｔ，Ｊ＝８），４．５２（ｓ），４．７９（ｓ），６．９６−７．８２（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．３７，２１．６８，３３．４０，３４．２３，４１．９０，４７．９４，４８．４８，４９．２６，１１５．３１，１１５．４７，１１５．６５，１１５．８２，１２０．７４，１２１．８８，１２３．８６，１２４．１９，１２４．４２，１２５．２２，１２５．４５，１２６．８４，１３０．１４，１３０．２０，１３０．２２，１３０，２８．１３０，９０．１３０，９６．１３１，２２．１３２，０１．１３３，６８．１３３，７１．１４３，５８．１３４，６０．１３８，２７．１３８，６４．１３９，１８．１３９，３１．１６０，８５．１６２，８０．１７０，５８．１７０，９４．
中間体２０Ｂ：　３−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２６７】
【化１２３】
2004503523.tif 000103
中間体２０Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２０Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４ ＳＦＣｌの計算値：４４８．０７８６；実測値：４４８．０７７７．分析．Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ４ ＳＦＣｌの計算値：Ｃ　５８．９９；Ｈ　４．２７；Ｎ　３．１２；実測値：Ｃ　５９．３６；Ｈ　４．２２；Ｎ　３．０８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．７５（ｔ，Ｊ＝７），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８），３．５１（ｔ，Ｊ＝７），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８），３．８４（ｓ），３．９１（ｓ），４．５７（ｓ），４．７５（ｓ），６．１８（ｓ），６．２１（ｓ），６．９７−７．８０（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．３４，３４．６８，４２．６０，４６．９１，４８．６５，５３．０１，５３．０４，９３．３３，９３．６４，１１５．４８，１１５．６５，１１５．６９，１１５．７５，１１５．８６，１１５．９２，１２０．７６．１２１．６７，１２３．９７，１２４．２２，１２５．４０，１２５．５６，１２７．３５，１３０．２１，１３０．２８，１３０，９１．１３１，０４．１３１，１２．１３３，１９．１３４，０３．１３８，１６．１３８，６５．１３９，０３．１３９，１１．１５９，８２．１６０，１８．１６０，９６．１６２，９２．１６３，０９．１６３，１８．１７０，８３．１７１，４０．
化合物２０：　３−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２６８】
【化１２４】
2004503523.tif 000104
化合物２０を方法Ｘを用いて中間体２０Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ４ ＳＣｌＦの計算値：４３２．０４７３；実測値：４３２．０４８５．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．７５（ｔ，Ｊ＝７），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７），３．５２（ｔ，Ｊ＝７），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７），４．５９（ｓ），４．７６（ｓ），６．２６（ｓ），６．３０．６．９８−７．８１（重複　ｍ）．
実施例２１
中間体２１Ａ：　Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２６９】
【化１２５】
2004503523.tif 000105
中間体２１Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルアミン及び５−クロロ−３−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮＯＳの計算値：３４８．０６５２；実測値：３４８．０６１９．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２４（ｓ），４．４１（ｓ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８），４．６５（ｓ），４．７９（ｓ），６．９８−７．３３（重複　ｍ），７．５４（ｍ），７．７４−７．８２（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．５６，２１．８１，４１．３５，４６．２５，４７．９４，４９．９５，１１５．４７，１１５．６４，１１５．９３，１１６．１０，１２０．７９，１２２．００，１２３．７７，１２４．１６，１２４．３７，１２５．１８，１２５．４５，１２７．３０，１２７．９５，１２８．０２，１２９．９８，１３０，０４．１３０，７７．１３０，９２．１３１，５８．１３１，７４．１３１，７７．１３３，０６．１３８，３３．１３８，６０．１３９，２０．１３９，３５．１６１，３２．１６３，２８．１７０，９３．１７１，１５．
９４．
中間体２１Ｂ：　３−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２７０】
【化１２６】
2004503523.tif 000106
中間体２１Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２１Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ４ ＳＦＣｌの計算値：４３４．０６２９；実測値：４３４．０６２６．分析．Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ４ ＳＦＣｌの計算値：Ｃ　５８．１３；Ｈ　３．９４；Ｎ　３．２２；実測値：Ｃ　５８．４２；Ｈ　３．９５；Ｎ　３．０２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８５（ｓ），３．８８（ｓ），４．４９（ｓ），４．６６（ｓ），４．６９（ｓ），４．８４（ｓ），６．２８（ｓ），６．３４（ｓ），７．０１−７．８１（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４１．５０，４５．２１，４７，９８．４９．１７，５３．０４，５３．０６，９３．２５，９３．４０，１１５．７３，１１５．９０，１１６．０１，１１６．１８，１２０．８１，１２１．７６，１２３．８８．１２４．１９，１２５．３５，１２５．５６，１２７．７４，１２８．３５，１２８．４２，１２９．７９，１２９．９９，１３０，０５．１３０，４３．１３０，９３．１３０，９６．１３１，０３．１３１，０７．１３１，９８．１３８，２２．１３８，６２．１３９，０９．１３９，１２．１６０，４２．１６０，４５．１６１，５０．１６２，９９．１６３，０７．
１６３．４６，１７１．３１，１７１．５３．
化合物２１：　３−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２７１】
【化１２７】
2004503523.tif 000107
化合物２１を方法Ｘを用いて中間体２１Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２１Ｈ１４ＮＯ４ ＳＣｌＦの計算値：４１８．０３１６；実測値：４１８．０３２３．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．５０（ｓ），４．６７（ｓ），４．７４（ｓ），４．８５（ｓ），６．３６（ｓ），６．４１（ｓ），７．０１−７．８３（重複　ｍ）．
実施例２２
中間体２２Ａ：　Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２７２】
【化１２８】
2004503523.tif 000108
２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１．３ｇ，９．３３ミリモル）を３７ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解した。これに３７ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３ を加え、次いで塩化アセチル（２．１ｍＬ，３０．９ミリモル）を加えた。生じた混合物を６時間した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除き２８０ｍｇのＮ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミドを得た。
【０２７３】
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（２７０ｍｇ，１．５ミリモル）を７．５ｍＬのトルエンに溶解し、これに１２０ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱物油）及びＭｅＩ（０．１２ｍＬ，１．９５ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩放置した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をフラシュカラムクロマトグタフィー（ＳｉＯ２ ，ＣＨ２ Ｃｌ２ ／ＥｔＯＨ）で精製して２３０ｍｇ（収率７８％）のＮ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．８５（ｓ），２．０６（ｓ），２．８１（ｍ），２．８８（ｓ），２．９３（ｓ），３．４８（ｍ），３．５５（ｍ），６．９６−７．１８（重複　ｍ）．
中間体２２Ｂ：　３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２７４】
【化１２９】
2004503523.tif 000109
中間体２２Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２２Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２８２．１１４２；実測値：２８２．１１３５．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８７（ｍ），２．９５（ｓ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７，７），３．８７（ｓ），３．８８（ｓ），６．０５（ｓ），６．２０（ｓ），６．９８（ｍ），７．１５（ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３２．９０，３４．０２，３４，３１．３６．１８，４９．９６，５１．７６，５２．９１，５２．９４，９３．４２，９３．６０，１１５．４０，１１５．５７，１１５．６８，１１５．８５，１３０．１７，１３０．２４，１３０．３１．１３３．２５，１３４．１６，１３４．１９，１５９．０６，１５９．４８，１６０．７４，１６０．９５，１６２．６９，１６２，９０．１６３，３１．１６３，３７．１７０，７４．
化合物２２：　３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２７５】
【化１３０】
2004503523.tif 000110
化合物２２を方法ＸＩを用いて中間体２２Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４ Ｆの計算値：２６６．０８２９；実測値：２６６．０８２３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．８９（ｍ），２．９７（ｓ），２．９８（ｓ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７），６．１３（ｓ），６．２７（ｓ），６．９９（ｍ），７．１４（ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３２．８６，３４．２０，３６，２６．５０．１４，５１．８８，９３．３３，１１５．４６，１１５．６３，１１５．７５，１１５．９２，１３０．１７，１３０．２４，１３０．３３．１３３．０３２，１３３．９６，１５８．４３，１５９．１１，１６５．０３，１７０．７２．
実施例２３
中間体２３Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アセトアミド
【０２７６】
【化１３１】
2004503523.tif 000111
中間体２３Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルアミン及び（１−ブロモ−エチル）−ベンゼンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ１９ＦＮＯの計算値：２７２．１４５１；実測値：２７２．１４５４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４２（ｄ，Ｊ＝７），１．４９（ｄ，Ｊ＝７），２．０５（ｓ），２．２９（ｓ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８），４．３７（ｄ，Ｊ＝１８），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５），５．１７（ｍ），６．１８（ｍ），６．８６−７．３５（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１６．９６，１９．００，２２，１７．２２．５２，１１４．８５，１１５．０２，１１５．４２，１１５．５９，１２６．７２，１２７．４３，１２７．４９，１２７．５５．１２７．６２，１２７．７３，１２８．５２，１２８．７９，１２９．１０，１２９．１７，１３３．９１，１３５．０３，１４０，３３．１４０，８２．１６０，６９．１６２，７９．１７１．３１，１７１．７５．
中間体２３Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２７７】
【化１３２】
2004503523.tif 000112
中間体２３Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２３Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４ Ｆの計算値：３５８．１４５４；実測値：３５８．１４５６．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４６（ｄ，Ｊ＝７），１．５５（ｄ，Ｊ＝７），３．８２（ｓ），３．８９（ｓ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６），４．２４（ｄ，Ｊ＝１８），４．４５（ｄ，Ｊ＝１８），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６），５．３３（ｑ，Ｊ＝７），６．０８（ｓ），６．１５（ｑ，Ｊ＝７），６．９０−７．３６（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１７．００，１８．６５，４５．７４．４６．４５，５１．７３，５２．９０，５２．９８，５５．８５，９３．７５，９４．７１，１１５．１２，１１５．３０．１１５．５７，１１５．７５，１２７．０２，１２７．５９，１２７．６５，１２７．７１，１２７．９３，１２８．１４，１２８，６８．１２８，８７．１２９，００．１２９，０７．１３２．９７，１３３．００，１３３．７８，１３９．１６，１３９．７１，１５９．９０，１６０．１１，１６０．０４，１６２．９９，１６３．１５，１６３．３２，１７１．５５，１７１．８６．
化合物２３：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２７８】
【化１３３】
2004503523.tif 000113
化合物２３を方法ＸＩを用いて中間体２３Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：３４２．１１４２；実測値：３４２．１１４８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．４８（ｄ，Ｊ＝７），１．５４（ｄ，Ｊ＝７），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５），４．２５（ｄ，Ｊ＝１８），４．４５（ｄ，Ｊ＝１８），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５），５．３２（ｄ，Ｊ＝７），６．１３（ｓ），６．５４（ｓ），６．８５−７．３６（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１６．９８，１８．６３，４５．８２．４６．５４，５２．０５，５６．０７，９３．８１，９４．９４，１１５．２０，１１５．３７，１１５．６７，１１５．８４，１２７．０２，１２７．６０，１２７．６８，１２８．０７，１２８，２７．１２８，７５．１２８，９４．１２９，０４．１２９．１１，１３２．６１，１３２．６４，１３３．４２，１３８．８４，１３９．４０，１３９．４０，１５９．０５，１５９．３７，１６１．０７，１６３．０３，１６４．８３，１７１．４６，１７１．７６．
実施例２４
中間体２４Ａ：　Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２７９】
【化１３４】
2004503523.tif 000114
中間体２４Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルアミン及び４−クロロベンジルクロライドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯの計算値：２９２．０９０４；実測値：２９２．０９０４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１９（ｓ），２．２１（ｓ），４．４０（ｓ），４．５３（ｓ），６．９８−７．３５（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．７０，４７．３１，５０，２５．１１５．４３，１１５．６０，１１５．９２，１１６．０９，１２７．７８，１２８．０７，１２８．１３．１２８．８０，１２９．２２，１２９．７１，１３０．０２，１３０．０９，１３１．８１，１３２．８９，１３３．３６，１３３，６２．１３４，７８．１３５，７２．１６１，２９．１６３．２４，１７１．０２．
中間体２４Ｂ：　３−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２８０】
【化１３５】
2004503523.tif 000115
中間体２４Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２４Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３７８．０９０８；実測値：３７８．０９１０．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８６（ｓ），３．８７（ｓ），４．４６（ｓ），４．５７（ｓ），４．５８（ｓ），６．２９（ｓ），６．３３（ｓ），６．００−７．３５（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．４２，４７．４９，４９．４１，４９．４７，５３．０１．９３，２６．１１５．６８，１１５．８５，１１６．０２，１１６．１９，１２８．０９，１２８．４７，１２８．５４，１２９．０１，１２９．３１，１２９．６５，１３０，０４．１３３，１１．１３０，９９．１３１，０２．１３１．８７，１３１．８９，１３３．８０，１３３．９０，１３４．０４，１３４．６７，１６０．３６，１６１．４７，１６１．５４，１６３．０５，１６３．４３，１６３，５０，１７１．４１．
化合物２４：　３−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２８１】
【化１３６】
2004503523.tif 000116
化合物２４を方法Ｘを用いて中間体２４Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３６２．０５９５；実測値：３６２．０６０６．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．４５（ｓ），４．５６（ｓ），６．３１（ｓ），６．３５（ｓ），６．９９−７．３５（重複ｍ）．
実施例２５
中間体２５Ａ：　Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２８２】
【化１３７】
2004503523.tif 000117
中間体２５Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルアミン及び２，４−ジフルオロベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３ ＮＯの計算値：２９４．１１０６；実測値：２９４．１１０５．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１４（ｓ），２．１７（ｓ），４．３９（ｓ），４．４２（ｓ），４．４６（ｓ），４．５１（ｓ），６．６９−７．３０（重複　ｍ）．
中間体２５Ｂ：　３−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２８３】
【化１３８】
2004503523.tif 000118
中間体２５Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２５Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：３８０．１１１０；実測値：３８０．１１００．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８７（ｓ），３．８８（ｓ），４．５１（ｓ），４．５２（ｓ），４．５９（ｓ），４．６２（ｓ），６．３３（ｓ），６．７７−７．４０（重複　ｍ）．
化合物２５：　３−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２８４】
【化１３９】
2004503523.tif 000119
化合物２５を方法Ｘを用いて中間体２５Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：３６４．０８００；実測値：３６４．０８００．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．４７（ｓ），４．４８（ｓ），４．５５（ｓ），４．５８（ｓ），６．３２（ｓ），６．７３−７．３４（重複　ｍ）．
実施例２６
中間体２６Ａ：　Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２８５】
【化１４０】
2004503523.tif 000120
中間体２６Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルアミン及び３，４−ジフルオロベンジルアミンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ ＮＯの計算値：２９４．１１０６；実測値：２９４．１１０３．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１１（ｓ），２．１３（ｓ），４．３２（ｓ），４．３５（ｓ），４．４０（ｓ），４．４４（ｓ），６．７８−７．２１（重複　ｍ）．
中間体２６Ｂ：　３−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２８６】
【化１４１】
2004503523.tif 000121
中間体２６Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２６Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：２８０．１１１０；実測値：２８０．１１１６．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８８（ｓ），４．４５（ｓ），４．４８（ｓ），４．５５（ｓ），４．５９（ｓ），６．２６（ｓ），６．３４（ｓ），６．８９−７．２６（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．２４，４７．５４，４９．０７，４９．６０，５３．０８，９３．０６，９３．１６，１１５．７５，１１５．８７，１１５．９１，１１６．０８，１１６．２６，１１７．２２，１１７．３６，１１７．５２，１１７．６６，１１７．９９，１１８．１３，１２２．６１，１２４．３０，１２４．３３，１２８．４６，１２８．５２，１３０．０５，１３０．１２，１３０．８５，１３１．７２，１３２．４４，１３３．２２，１６０．４５，１６０．５０，１６１．５１，１６１．５７，１６３．０２，１６３．４７，１６３．５４，１７１．３９，１７１．４３．
化合物２６：　３−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２８７】
【化１４２】
2004503523.tif 000122
化合物２６を方法Ｘを用いて中間体２６Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：２６４．０８００；実測値：３６４．０７９２．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．４３（ｓ），４．４６（ｓ），４．５３（ｓ），４．６１（ｓ），６．２７（ｓ），６．３５（ｓ），６．８９−７．２６（重複　ｍ）．
実施例２７
中間体２７Ａ：　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２８８】
【化１４３】
2004503523.tif 000123
中間体２７Ａを方法ＶＩを用いてｔｅｒｔ−ブチルアミン及び４−フルオロベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１９ＦＮＯの計算値：２２４．１４５１；実測値：２２４．１４５６．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４１（ｓ，９），２．０８（ｓ，３），４．５５（ｓ，２），７．０４（ｍ，２），７．７１（ｍ，２）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２５．０６，２８．７８，４９．１７，５７．７１，１１５．６１，１１５．７８，１２７．０４，１２７．１０，１３４．９７，１３４．９９，１６０．９７，１６２．８２，１７２．１６。
【０２８９】
中間体２７Ｂ：　３−［ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２９０】
【化１４４】
2004503523.tif 000124
中間体２７Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２７Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４ Ｆの計算値：３１０．１４５５；実測値：３１０．１４５４．分析．Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４ Ｆの計算値：Ｃ　６２．１２；Ｈ　６．５１；Ｎ　４．５２；実測値：Ｃ　６２．３１；Ｈ　６．７１；Ｎ　４．５２．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４７（ｓ，９），３．２（ｓ，３），４．６２（ｓ，２），６．２０（ｓ，１），７．０６（ｄｄ，２，Ｊ＝９，９），７．１６（ｄｄ，２，Ｊ＝５，９）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２８．７４，４８．２７，５２．８６，５８．８５，９６．３１，１１５．８１，１１５．９９，１１６．６１，１２７．３２，１２７．３８，１３４．００，１５９．６１，１６１．０７，１６３．０２，１６３．４６，１７３．３６。
【０２９１】
化合物２７：　３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２９２】
【化１４５】
2004503523.tif 000125
化合物２７を方法ＸＩを用いて中間体２７Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２９４．１１４２；実測値：２９４．１１４４．１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４７（ｓ，９），４．６２（ｓ，２），６．１２（ｂｒ　ｓ，１），７．０４（ｍ，２），７．１４（ｍ，２）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２８．６８，４８．３４，５９．１５，９６．４５，１１５．８６，１１６．０３，１２７．２８，１２７．３５，１３３．６４，１５９．０１，１６１．０９，１６３．０５，１６５．６１，１７３．２８。
【０２９３】
実施例２８
中間体２８Ａ：　Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０２９４】
【化１４６】
2004503523.tif 000126
中間体２８Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロ−ベンジルアミン及び３−クロロ−ベンジルクロリドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯの計算値：２９２．０９０５；実測値：２９２．０９０２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１９（ｓ），２．２３（ｓ），４．４１（ｓ），４．５５（ｓ），６．９７−７．３８（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．６７，４７．５０，５０．３７，１１５．４４，１１５．６１，１１５．９２，１１６．０９，１２４．４７，１２６．４１，１２６．５２，１２７．７２，１２８．００，１２８．０７，１２８．１４，１２８．２２，１２９．９２，１３０．０４，１３０．１１，１３０．３４，１３１．７７，１３１．８０，１３２．８８，１３２．９０，１３４．５６，１３５．１３，１３８．４９，１３９．２９，１６１．３１，１６３．２６，１７１．０５。
【０２９５】
中間体２８Ｂ：　３−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０２９６】
【化１４７】
2004503523.tif 000127
中間体２８Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２８Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４ ＦＣｌの計算値：３７８．０９０８；実測値：３７８．０９０３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８７（ｓ，９），３．８８（ｓ，３），４．４７（ｓ），４．４８（ｓ），４．５９（ｓ），４．６０（ｓ），６．２８（ｓ），６．３５（ｓ），７．０１−７．３１（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．５７，４７．５９，４９．４９，４９．６０，５３．０５，９３．２３，９３．２４，１１５．７０，１１５．８７，１１６．０４，１１６．２１，１２４．７８，１２６．３３，１２６．８２，１２８．１２，１２８．２０，１２８．２８，１２８．４９，１２８．５５，１３０．０７，１３０．１４，１３０．４４，１３０．９４，１３０．９６，１３１．８３，１３１．８５，１３４．７７，１３５．１６，１３７．５２，１３８．２２，１６０．３８，
１６０．３９，１６１．４９，１６１．５５，１６３．０５，１６３．０８，１６３．４５，１６３．５１，１７１．４４。
【０２９７】
化合物２８：　３−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０２９８】
【化１４８】
2004503523.tif 000128
化合物２８を方法ＩＸを用いて中間体２８Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３６４．０７５２；実測値：３６４．０７５８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４．４８（ｓ），４．４９（ｓ），４．６０（ｓ），４．６１（ｓ），６．３５（ｓ），６．４２（ｓ），７．０２−７．３４（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．４９，４９．５７，４９．７０，９３．５７，１１５．７６，１１５．９４，１１６．１１，１１６．２８，１２４．７７，１２６．３５，１２６．８０，１２８．２３，１２８．４９，１２８．５７，１３０．１１，１３０．１８，１３０．４９，１３４．８１，１３５．２１，１３７．２３，１３７．９４，１５９．４５，１６４．７６，１７１．３４。
【０２９９】
実施例２９
中間体２９Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−４−イソプロピルアセトアミド
【０３００】
【化１４９】
2004503523.tif 000129
中間体２９Ａを方法ＶＩを用いて４−フルオロベンジルブロミド及びイソプロピルアミンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１７ＦＮＯの計算値：２１０．１２９４；実測値：２１０．１２９３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．０８（ｄ，Ｊ＝７），１．１３（ｄ，Ｊ＝７），２．００（ｓ），２．２３（ｓ），４．１２（ｐ，Ｊ＝７），４．４２（ｓ），４．４９（ｓ），４．８６（ｐ，Ｊ＝７），６．９３（ｍ），７．０５（ｍ），７．１９（ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２０．３３，２１．５１，２２．０３，２２．５９，４３．０５，４５．５１，４６．３１，４９．７９，１１４．９９，１１５．１６，１１５．５７，１１５．７４，１２７．３３，１２８．６４，１３４．１７，１３５．４２，１６０．７１，１６０．９３，１６２．６５，１６２．８９，１７０．７０，１７１．３６。
【０３０１】
中間体２９Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−４−イソプロピル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３０２】
【化１５０】
2004503523.tif 000130
中間体２９Ｂを方法ＩＸを用いて中間体２９Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４ Ｆの計算値：２９６．１２９８；実測値：２９６．１２９９．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１４（ｄ，Ｊ＝７），１．１９（ｄ，Ｊ＝７），３．８１（ｓ），３．９０（ｓ），４．２８（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７），４．４９（ｓ），４．５９（ｓ），４．８４（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７），６．０３（ｓ），６．４０（ｓ），６．９７−７．２２（重複　ｍ），１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２０．２３，２１．５１，４３．５１，４５．５５，４６．０４，４９．１３，５２．８８，５２．９９，９３．５４，９４．７１，１１５．３２，１１５．４９，１１５．７５，１１５．９２，１２７．５７，１２７．６４，１２８．５７，１３３．１４，１３４．１１，１５９．７４，１５９．９５．１６０．９０，１６１．１３，１６２．８５，１６３．０９，１６３．２５，１６３．４６，１７１．０８，１７１．６５。
【０３０３】
化合物２９：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソプロピル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３０４】
【化１５１】
2004503523.tif 000131
化合物２９を方法ＸＩを用いて中間体２９Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４ Ｆの計算値：２８０．９８５１；実測値：２８０．９８８．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１６（ｄ，Ｊ＝７），１．２０（ｄ，Ｊ＝７），４．２８（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７），４．５１（ｓ），４．６１（ｓ），４．８２（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７），６．１０（ｓ），６．４７（ｓ），７．０３（ｍ），７．１５（ｍ），７．２１（ｍ）。
【０３０５】
実施例３０
中間体３０Ａ：　Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−アセトアミド
【０３０６】
【化１５２】
2004503523.tif 000132
中間体３０Ａを方法ＶＩＩを用いてＮ−（４−メチル−ベンジル）−アセトアミド及び沃化メチルから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１６ＮＯの計算値：１７８．１２３２；実測値：１７８．１２３０．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１４（ｓ），２．１５（ｓ），２．３３（ｓ），２．３５（ｓ），２．９０（ｓ），２．９２（ｓ），４．４８（ｓ），４．５４（ｓ），７．０５−７．１８（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２１．０７，２１．１２，２１．４６，２１．６８，３３．６８，３５．４４，５０．３３，５４．０５，１２６．３２，１３８．１０，１２９．２７，１２９．６３，１３３．４４，１３４．３０，１３７．０４，１３７．４１，１７０．７４，１７１．０８。
【０３０７】
中間体３０Ｂ：　２−ヒドロキシ−３−［メチル−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸メチルエステル
【０３０８】
【化１５３】
2004503523.tif 000133
中間体３０Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３０Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４ の計算値：２６４．１２３６；実測値：２６４．１２４３．分析．Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４ の計算値：Ｃ　６３．９６；Ｈ　６．５０；Ｎ　５．３２；実測値：Ｃ　６３．５７；Ｈ　６．５０；Ｎ　５．２８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．３４（ｓ），２．９９（ｓ），３．８６（ｓ），３．８９（ｓ），４．５４（ｓ），４．６１（ｓ），６．２９（ｓ），６．３４（ｓ），７．０６−７．１８（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．１２，３３．４７，３４．７５，５０．３７，５２．９１，５３．０９，９３．５６，９３．６６，１２６．６５，１２８．００，１２９．４８，１２９．７１，１３２．５１，１３３．１６，１３７．５３，１３７．８６，１５９．５９，１６３．３５，１７０．８７．１７１．１９。
【０３０９】
化合物３０：　２−ヒドロキシ−３−［メチル−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【０３１０】
【化１５４】
2004503523.tif 000134
化合物３０を方法ＸＩを用いて中間体３０Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ４ の計算値：２４８．０９２３；実測値：２４８．０９２６．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．３４（ｓ），３．０１（ｓ），３．０２（ｓ），４．５５（ｓ），４．６２（ｓ），６．３６（ｓ），６．４２（ｓ），７．０６−７．１８（重複　ｍ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．１３，３３．７２，３４．８５，５０．５８，５３．２３，９３．６７，９３．７４，１２６．６９，１２８．０３，１２９．５４，１２９．７７，１３２．２０，１３２．８３，１３７．６８，１３８．００，１５８．９０，１５９．１１１，１６５．３６．１７０．８０，１７１．０８。
【０３１１】
実施例３１
中間体３１Ａ：　Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３１２】
【化１５５】
2004503523.tif 000135
４−メトキシベンジルアミン（３．８ｇ，２７．８ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、これに１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３ （水溶液）を加え、次いで塩化アセチル（３．０ｍＬ，４１．７ミリモル）を加えた。１時間攪拌後、追加の４１．７ミリモルの塩化アセチルを加え、生じた混合物を一晩攪拌した。有機層を分離して、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミドをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，塩化メチレン中の２％ＥｔＯＨ）に付して精製し、１．７５ｇ（３５％収率）を白色固体として得た。
【０３１３】
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％）（１．１１ｇ，２７．４ミリモル）を丸底フラスコに計量して入れ、ヘキサンで粉砕した。これに純粋なＮ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド（１．２３ｇ，６．９ミリモル）を加え、次いでヨードメタン（１．９５ｇ，１３．７ミリモル）を加え、生じた混合物を一晩攪拌した。反応物をろ過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ，塩化メチレン中の２％ＥｔＯＨ）に付して精製し、１．２ｇの無色オイルを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２ の計算値：１９４．１１８１；実測値：１９４．１１７７。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．１５（ｓ），２．８９（ｓ），２．９０（ｓ），３．７８（ｓ），３．８０（ｓ），４．４５（ｓ），４．５０（ｓ），６．８６（ｍ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９），７．１７（ｄ，Ｊ＝９）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．５０，２１．９１，３３．４９，３５．３３，４９．９５，５３．７２，５５．２８，１１３．９５，１１４．３２，１２７．６６，１２８．４６，１２９．４４，１２９．５２，１５８．９５，１５９．１３，１７０．６３，１７０．９１。
【０３１４】
中間体３１Ｂ：　２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−アクリル酸メチルエステル
【０３１５】
【化１５６】
2004503523.tif 000136
中間体３１Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３１Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ５ の計算値：２８０．１１８５；実測値：２８０．１１８８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．９８（ｓ），３．８０（ｓ），３．８９（ｓ），３．９０（ｓ），４．５２（ｓ），４．５８（ｓ），６．２８（ｓ），６．３６（ｓ），６．８８（ｓ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８），７．１８（ｄ，Ｊ＝８）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．３０，３４．６２，５０．０３，５２．７７，５２．９１，５５．３２，９３．５３，９３．６９，１１４．１８，１１４．４２，１２７．４９，１２８．０５，１２８．２８，１２９．４４，１５９．２７，１５９．４２，１５９．５７，１６３．３５，１７０．８０．１７１．０８。
【０３１６】
化合物３１：　２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−アクリル酸
【０３１７】
【化１５７】
2004503523.tif 000137
化合物３１を方法ＸＩを用いて中間体３１Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ５ の計算値：２６４．Ｏ８７２；実測値：２６４．０８７４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．９９（ｓ），３．００（ｓ），３．８０（ｓ），４．５２（ｓ），４．５９（ｓ），６．３４（ｓ），６．４３（ｓ），６．８９（ｓ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８），７．１９（ｄ，Ｊ＝８）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５２，３４．７１，５０．２５，５２．９０，５５．３５，９３．４５，１１４．２５，１１４．３８，１１４．４９，１２７．１９，１２７．９５，１２８．１２，１２９．４８，１２９．７０，１５９．０３，１５９．２１，１５９．３２，１５９．４８．１６４．８９，１７０．７７，１７１．０１。
【０３１８】
実施例３２
中間体３２Ａ：　Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０３１９】
【化１５８】
2004503523.tif 000138
中間体３２Ａを方法ＶＩＩを用いて４−フルオロベンジルアミド及びＮ−エチルアセトアミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１５ＦＮＯの計算値：１９６．１１３８；実測値：１９６．１１３７．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１１（ｍ），２．１０（ｓ），２．１７（ｓ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７），３．４０（ｑ，Ｊ＝７），４．４８（ｓ），４．５４（ｓ），６．９７−７．２６（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１２．６７，１３．６１，２１．２９，２１．７９，４０．７０，４２．４６，４７．１２，５０．８９，１１５．２８，１１５．４４，１１５．７４，１１５．９１，１２７．８７，１２７．９４，１２９．６５，１２９．７１，１３２．６４，１３２．６７．１３３．６６，１３３．６９，１６１．１５，１６３．１０，１７０．４３，１７０．６１。
【０３２０】
中間体３２Ｂ：　３−［エチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３２１】
【化１５９】
2004503523.tif 000139
中間体３２Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３２Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２８２．１１４２；実測値：２８２．１１３４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１８（重複　ｍ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７），３．４６（ｑ，Ｊ＝７），３．８５（ｓ），３．８９（ｓ），４．５４（ｓ），４．６０（ｓ），６．２２（ｓ），６．２６（ｓ），６．９９−７．２５（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１２．６２，１４．００，４１．０６，４２．１６，４７．７０，５０．１０，５２．９２，５２．９６，９３．５５，９３．５９，１１５．５５，１１５．７２，１１５．８８，１１６．０５，１２８．２４，１２８．３１，１２９．６７，１２９．７３，１３２．６３，１５９．８０．１６１．３５，１６３．３１，１６３．３４，１７０．６０，１７０．９８。
【０３２２】
化合物３２：　３−［エチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３２３】
【化１６０】
2004503523.tif 000140
化合物３２を方法ＸＩを用いて中間体３２Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４ の計算値：２６６．０８２９；実測値：２６６．０８２９．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１９（重複　ｍ），３．３６（ｑ，Ｊ＝７），３．４７（ｑ，Ｊ＝７），４．５５（ｓ），４．６１（ｓ），６．３０（ｓ），６．３３（ｓ），７．０３（ｍ），７．１６（ｍ），７．２５（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１２．５８，１３．９６，４１．３２，４２．３１，４７．９１，５０．２２，９３．４６，１１５．６３，１１５．８０，１１５．９６，１１６．１３，１２８．２９，１２８．３５，１２９．７１，１２９．７８，１３１．４５，１３２．２８，１３２．３１，１５９．３１，１５９．３９，１６３．３７，１６４．９０，１７０．５８，１７０．９７。
【０３２４】
実施例３３
中間体３３Ａ：　Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３２５】
【化１６１】
2004503523.tif 000141
中間体３３Ａを方法ＶＩＩを用いてＮ−メチルアセトアミド及び３−メトキシベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２ の計算値：１９４．１１８１；実測値：１９４．１１８０．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．１４（ｓ），２．９１（ｓ），２．９３（ｓ），３．７８（ｓ），３．７９（ｓ），４．４８（ｓ），４．５５（ｓ），６．６９−６．８３（重複　ｍ），７．２１−７．２９（重複　ｍ）。
【０３２６】
中間体３３Ｂ：　２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−アクリル酸メチルエステル
【０３２７】
【化１６２】
2004503523.tif 000142
中間体３３Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３３Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ５ の計算値：２８０．１１８５；実測値：２８０．１１８３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０１（ｓ），３．７９（ｓ），３．８５（ｓ），３．８９（ｓ），４．５５（ｓ），４．６２（ｓ），６．３０（ｓ），６．３１（ｓ），６．７０−６．８５（重複　ｍ），７．２９（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．６２，３４．８９，５０．５８，５２．９３，５３．２２，５５．２７，９３．４６，９３．５９，１１２．５７，１１３．０２，１１３．６７，１１８．８１，１２０．１９，１２９．８４，１３０．１７，１３７．２４，１３７．８１，１５９．６５，１６０．０１，１６０．１９．１６３．３２，１７０．９５，１７１．２８。
【０３２８】
化合物３３：　２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−アクリル酸
【０３２９】
【化１６３】
2004503523.tif 000143
化合物３３を方法ＸＩを用いて中間体３３Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ５ の計算値：２６４．０８７２；実測値：２６４．０８６８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．０３（ｓ），３．８０（ｓ），４．５６（ｓ），４．６３（ｓ），６．３６（ｓ），６．３８（ｓ），６．７０−６．８５（重複　ｍ），７．２６（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．８２，３４．９８，５０．７５，５３．３３，５５．３０，９３．５５，１１２．６２，１１３．０８，１１３．１４，１１３．３６，１１３．７３，１１４．７６，１１８．８６，１２０．２２，１２２．０３，１２９．９０，１３０．２８，１３６．９７．１３７．５４，１５９．２１，１５９．３９，１５９．９９，１６０．０６，１６５．１８，１７０．９６，１７１．２５。
【０３３０】
実施例３４
中間体３４Ａ：　Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３３１】
【化１６４】
2004503523.tif 000144
Ｃ−ビフェニル−３−イル−メチルアミン（７００ｍｇ，３．８ミリモル）を３８ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解した。これに３８ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３ （水溶液）を加え、次いで塩化アセチル（１．４１ｍＬ，１９．８ミリモル）を加えた。生じた混合物を４５分間攪拌した。有機層を分離して、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、１．１ｇのＮ−ビフェニル−３−イルメチル−アセトアミドを得た。
【０３３２】
Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−アセトアミド（８６０ｍｇ，３．８ミリモル）を１０ｍＬのトルエンに溶解した。これに６１１ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱物油）及びＭｅＩ（０．４８ｍＬ，７．６ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除き、９８０ｍｇ（１０８％収率）のＮ−ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た。ＨＲＭＳ（（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１８Ｎ）の計算値：２４０．１３８９；実測値：２４０．１３９８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１７（ｓ），２．１９（ｓ），２．９６（ｓ），２．９９（ｓ），４．６０（ｓ），４．６６（ｓ），７．１５−７．６０（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．５５，２１．９１，３３．８４，３５．６１，５０．６６，５４．３３，１２５．０５，１２５．１６，１２６．２５，１２６．５５，１２６．８５，１２７．００，１２７．２０，１２７．２３，１２７．４２，１２７．６５，１２８．７９，１２８．９０．１２９．０６，１２９．４５，１３７．１９，１３７．９５，１４０．６５，１４０．９５，１４１．６４，１４２．１２，１７０．７９，１７１．０８。
【０３３３】
中間体３４Ｂ：　３−（ビフェニル−３−イルメチル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３３４】
【化１６５】
2004503523.tif 000145
中間体３４Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３４Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４ の計算値：３２６．１３９２；実測値：３２６．１３９８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０４（ｓ），３．０６（ｓ），３．８７（ｓ），３．９０（ｓ），４．６５（ｓ），４．７３（ｓ），６．３３（ｓ），６．３８（ｓ），７．１６−７．５９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．６８，３４．９５，５０．６９，５２．９５，５３．３４，９３．４８，９３．６５，１２５．４０，１２５．４４，１２６．６６，１２６．７６，１２６．８７，１２６．９３，１２７．２０，１２７．５７，１２７．７２，１２８．８８，１２８．９４，１２９．３１．１２９．５８，１３６．２２，１３６．８２，１４０．５３，１４０．７３，１４１．８８，１４２．１７，１５９．６９，１６３．３２，１７１．０１，１７１．３３。
【０３３５】
化合物３４：　３−（ビフェニル−３−イルメチル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３３６】
【化１６６】
2004503523.tif 000146
化合物３４を方法Ｘを用いて中間体３４Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４ の計算値：３１２．１２３６；実測値：３１２．１２５０．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０５（ｓ），３．０８（ｓ），４．６５（ｓ），４．７３（ｓ），６．３９（ｓ），６．４６（ｓ），７．１５−７．５９（重複　ｍ）。
【０３３７】
実施例３５
中間体３５Ａ：　Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０３３８】
【化１６７】
2004503523.tif 000147
中間体３５Ａを方法ＩＶを用いて（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ２１ＦＮＯ３ の計算値：３１８．１５０６；実測値：３１８．１５０５．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１４（ｓ），２．２２（ｓ），３．７１（ｓ），３．７７（ｓ），３．７９（ｓ），３．８１（ｓ），４．３４（ｓ），４．４６（ｓ），４．５１（ｓ），４．５５（ｓ），６．４５（ｍ），６．９２−７．２２（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．６１，２１．８２，４２．８９，４６．５６，４７．１０，５０．８６，５５．１９，５５．４６，９８．３０，９８．６８，１０３．８７，１０４．２５，１１５．１６，１１５．３３，１１５．５６，１１５．７３，１１６．５０，１１７．８５，１２７．８３，１２７．９０，１２８．２９，１２９．７９，１２９．８５，１３１．００，１３２．９７，１３３．５３，１３３．５５，１５８．３５，１５８．５８，１６０．３４．１６０．６６，１６１．０９，１６３．０３，１７１．１１，１７１．４６。
【０３３９】
中間体３５Ｂ：　３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３４０】
【化１６８】
2004503523.tif 000148
中間体３５Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３５Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６ Ｆの計算値：４０４．１５１０；実測値：４０４．１５１４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．７３（ｓ），３．７８（ｓ），３．８０（ｓ），３．８１（ｓ），３．８５（ｓ），３．８７（ｓ），４．４２（ｓ），４．５３（ｓ），４．５８（ｓ），４．６０（ｓ），６．２７（ｓ），６．４２（ｓ），６．４５（ｓ），６．９４−７．２３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４３．１０，４５．５５，４７．２９，４９．８８，５２．９１，５５．２０，５５．２６，５５．４６，９３．７７，９４．３９，９８．４３，９８．６８，１０４．０９，１０４．３６，１１５．４４，１１５．６１，１１５．６７，１１５．７６，１１５．８４，１１６．６６，１２８．２６，１２８．３２，１２８．８６，１２９．８０，１２９．８６，１３１．０２，１３２．０５，１３２．５０，１３２．５２，１５８．３７，１５８．６０，１５９．４０．１５９．８３，１６０．７０，１６０．９４，１６１．２８，１６３．２４，１６３．３１，１６３．４１，１７１．３６，１７１．４６。
【０３４１】
化合物３５：　３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３４２】
【化１６９】
2004503523.tif 000149
化合物３５を方法ＸＩを用いて中間体３５Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６ Ｆの計算値：３９０．１３５３；実測値：３９０．１３６２。
【０３４３】
実施例３６
中間体３６Ａ：　Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３４４】
【化１７０】
2004503523.tif 000150
中間体３６Ａを方法ＶＩを用いて４−ベンジルオキシベンジルクロライドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ２ の計算値：２７０．１４９４；実測値：２７０．１４９１．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１４（ｓ），２．１６（ｓ），２．９０（ｓ），２．９２（ｓ），４．４６（ｓ），４．５２（ｓ），５．０５（ｓ），５．０７（ｓ），６．９２−７．４４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．５２，２１．９３，３３．５２，３５．３７，４９．９８，５３．７３，７０．０６，７０．１３，１１４．９２，１１５．２９，１２７．４９，１２７．５３，１２７．６２，１２７．６８，１２７．９９，１２８．０７，１２８．６１，１２８．６５，１２８．６７，１２８．８０，１２９．４６，１２９．８５，１３６．８４，１３７．００，１５８．１９，１５８．３５，１７０．６２，１７０．８９。
【０３４５】
化合物３６：　Ｎ−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３４６】
【化１７１】
2004503523.tif 000151
化合物３６を方法ＸＩＩを用いて中間体３６Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ５ の計算値：３４２．１３４２；実測値：３４２．１３５２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．９０（ｓ），４．４３（ｓ），４．５０（ｓ），４．９７（ｓ），６．２１（ｓ），６．２９（ｓ），６．８７−７．３５（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．４２，３４．６２，４９．９１，５２．６６，６９．９９，９３．２０，９３．３４，１１５．０３，１１５．２５，１２７．４５，１２７．８９，１２７．９８，１２８．０８，１２８．５７，１２８．６６，１２９．３４，１３６．７３，１３６．８２，１５８．３２，１５８．４７，１６０．２４，１６４．４４，１７０．９９，１７１．２４。
【０３４７】
化合物３６を方法ＸＩＩを用いて中間体３６Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ５ の計算値：３４２．１３４２；実測値：３４２．１３５２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．９０（ｓ），４．４３（ｓ），４．５０（ｓ），４．９７（ｓ），６．２１（ｓ），６．２９（ｓ），６．８７−７．３５（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．４２，３４．６２，４９．９１，５２．６６，６９．９９，９３．２０，９３．３４，１１５．０３，１１５．２５，１２７．４５，１２７．８９，１２７．９８，１２８．０８，１２８．５７，１２８．６６，１２９．３４，１３６．７３，１３６．８２，１５８．３２，１５８．４７，１６０．２４，１６４．４４，１７０．９９，１７１．２４。
【０３４８】
実施例３７
中間体３７Ａ：　Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド
【０３４９】
【化１７２】
2004503523.tif 000152
中間体３７Ａを方法ＶＩＩを用いて３−トリフルオロベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３ ＮＯの計算値：２３２．０９４９；実測値：２３２．０９４５．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１４（ｓ），２．１７（ｓ），２．９４（ｓ），４．５８（ｓ），４．６２（ｓ），７．３７−７．５５（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．４４，２１．７７，３３．７６，３５．７１，１２２．９７，１２３．１２，１２３．１５，１２４．２３，１２４．２６，１２４．２９，１２４．５６，１２４．５９，１２４．６２，１２４．６４，１２５．１３，１２９．１５，１２９．５３，１２９．５８，１３０．５５，１３０．８１，１３１．０７，１３１．３４，１３１．５９，１３７．７８，１３８．４８，１７０．９１，１７０．９５。
【０３５０】
中間体３７Ｂ：　２−ヒドロキシ−３−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸メチルエステル
【０３５１】
【化１７３】
2004503523.tif 000153
中間体３７Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３７Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：３１８．０９５３；実測値：３１８．０９４８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．０３（ｓ），３．８４（ｓ），３．８８（ｓ），４．６４（ｓ），４．７０（ｓ），６．２７（ｓ），６．３１（ｓ），７．３６−７．５９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．６５，３５．０５，５０．３４，５２．８７，５２．９７，９３．０４，９３．４２，１２２．８６，１２３．４６，１２３．４９，１２４．５５，１２４．５８，１２４．６１，１２４．６４，１２４．６８，１２４．７１，１２５．０２，１２９．４１，１２９．７４，１２９．８１，１３０．７８，１３１．０３，１３１．２５，１３１．３６，１３１．５５，１３１．６２，１３６．７９，１３７．３９，１５９．８２，１５９．９３，１６３．１２，１６３．１７，１７１．１４，１７１．３５。
【０３５２】
化合物３７：　２−ヒドロキシ−３−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【０３５３】
【化１７４】
2004503523.tif 000154
化合物３７を方法Ｘを用いて中間体３７Ｂから製造した。分析．Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：Ｃ　５１．４９；Ｈ　３．９８；Ｎ　４．６２；実測値：Ｃ　５１．７２；Ｈ３．７６；Ｎ　４．３９。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０５（ｓ），４．６６（ｓ），４．７２（ｓ），６．３６（ｓ），６．３９（ｓ），７．３６−７．６１（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．８５，３５．１４，５０．５３，５２．９８，９３．３２，９３．７２，１２２．８３，１２３．５１，１２４．６５，１２４．６８，１２４．８２，１２４．８５，１２４．９９，１２５．１４，１２９．４８，１２９．８１，１３１．１３，１３１．２７，１３１．３９，１３６．４４，１３７．０７，１５９．０４，１５９．１７，１６５．０５，１６５．１３，１７１．０４，１７１．２６。
【０３５４】
実施例３８
中間体３８Ａ：　Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３５５】
【化１７５】
2004503523.tif 000155
中間体３８Ａを方法ＶＩＩを用いて２−フルオロ−ベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＦＮＯの計算値：１８２．０９８１；実測値：１８２．０９８２．１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．１４（ｓ），２．１６（ｓ），２．９４（ｓ），２．９７（ｓ），４．５６（ｓ），４．６４（ｓ），７．０１−７．３１（重複　ｍ）。
【０３５６】
中間体３８Ｂ：　３−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３５７】
【化１７６】
2004503523.tif 000156
中間体３８Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３８Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ Ｆの計算値：２６８．０９８５；実測値：２６８．０９９２．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．０５（ｓ），３．８４（ｓ），３．８７（ｓ），４．６２（ｓ），４．７０（ｓ），６．２８（ｓ），６．３２（ｓ），７．０３−７．３０（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５５，３５．２１，４４．２７，４４．３０，４７．２４，４７．２８，９３．４０，９３．５７，１１５．４０，１１５．５７，１１５．７０，１１５．８７，１２２．６６，１２２．７７，１２３．１５，１２３．２７，１２４．５３，１２４．５５，１２４．６５，１２４．６８，１２８．２６，１２８．２９，１２９．５３，１２９．６０，１２９．８４，１２９．９１，１３０．３４，１３０．３７，１５９．５９，１５９．６５，１６０．０７，１６１．６１，１６２．０３，１６３．２４，１７１．１１，１７１．３４。
【０３５８】
化合物３８：　３−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３５９】
【化１７７】
2004503523.tif 000157
化合物３８を方法ＸＩを用いて中間体３８Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４ Ｆの計算値：２５４．０８２９；実測値：２５４．０８３３．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０４（ｓ），３．０７（ｓ），４．６４（ｓ），４．７２（ｓ），６．３６（ｓ），６．４１（ｓ），７．０５−７．２０（重複　ｍ），７．３１（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．７５，３５．２９，４４．８４，４４．５１，４７．４３，４７．４６，９３．８１，９３．８５，１１５．４６，１１５．６４，１１５．７８，１１５．９５，１２２．３９，１２２．５１，１２２．９０，１２３．０２，１２４．５８，１２４．６０，１２４．７１，１２４．７３，１２８．４０，１２８．４３，１２９．６７，１２９．７４，１３０．００，１３０．０６，１３０．４０，１３０．４３，１５８．９２，１５９．０３，１５９．６８，１６０．０８，１６１．６４，１６２．０４，１６５．４８，１７１．０３，１７１．２３。
【０３６０】
実施例３９
中間体３９Ａ：　Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−２−イルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３６１】
【化１７８】
2004503523.tif 000158
中間体３９Ａを中間体３４Ａと同じ方法を用いてＣ−ビフェニル−２−イル−メチルアミンから製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１８ＮＯの計算値：２４０．１；実測値：２４０．１。
【０３６２】
中間体３９Ｂ：　３−（ビフェニル−２−イルメチル−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３６３】
【化１７９】
2004503523.tif 000159
中間体３９Ｂを方法ＩＸを用いて中間体３９Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４ の計算値：３２６．１３９２；実測値：３２６．１３９６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：２．８０（ｓ），２．９０（ｓ），３．８６（ｓ），３．８９（ｓ），３．９２（ｓ），４．５１（ｓ），４．６８（ｓ），６．１２（ｓ），６．２１（ｓ），７．１８−７．４６（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５３，３４．７６，４８．１３，５１．３４，５２．８８，５２．９４，５３．６７，９３．４８，９３．５２，１２６．４３，１２７．４１，１２７．４７，１２７．５５，１２７．６２，１２７．８１，１２７．９６，１２８．１３，１２８．３９，１２８．６２，１２８．９２，１２９．０５，１３０．３０，１３０．４９，１３２．９０，１３３．２９，１４０．０９，１４０．４４，１４１．７０，１４２．０５，１５９．３２，１５９．４９，１６３．２８，１６３．３６，１７０．９６，１７１．２５。
【０３６４】
化合物３９：　３−（ビフェニル−２−イルメチル−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３６５】
【化１８０】
2004503523.tif 000160
化合物３９を方法ＸＩを用いて中間体３９Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４ の計算値：３１０．１０７９；実測値：３１０．１０７４．１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．８０（ｓ），２．９１（ｓ），４．５２（ｓ），４．６９（ｓ），６．１６（ｓ），６．２７（ｓ），７．１８−７．４５（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．７０，３４．８２，４８．３３，５１．５０，９３．５１，９３．７９，１２６．５８，１２７．４５，１２７．６１，１２７．６６，１２７．９４，１２８．０１，１２８．１５，１２８．４３，１２８．６８，１２８．９０，１２９．０３，１３０．３６，１３０．５６，１３２．６３，１３３．０２，１４０．０１，１４０．３８，１４１．８０，１４２．０９，１５８．６３，１５９．０２，１６５．２７，１７０．８８，１７１．１１。
【０３６６】
実施例４０
中間体４０Ａ：　Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３６７】
【化１８１】
2004503523.tif 000161
中間体４０Ａを方法ＩＩ及びＩＶを用いて３−フルオロベンゾイルクロライドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＦＮＯの計算値：１８２．０９８１；実測値：１８２．０９８２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．０７（ｓ），２．１０（ｓ），２．８７（ｓ），２．８８（ｓ），４．４５（ｓ），４．５１（ｓ），６．８０−７．２８（重複　ｍ）。１３ＣＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．６８，２２．０６，３４．０８，３５．９５，５０．４９，５０．５０，５４．０８，５４．０９，１１３．４７，１１３．６４，１１４．４５，１１４．６２，１１４．８１，１１４．９１，１１４．９８，１１５．０８，１２２．０８，１２２．１０，１２３．７６，１２３．７９，１３０．３４，１３０．４１，１３０．８５，１３０．９１，１３９．６０，１３９．６６，１４０．２６，１４０．３２，１６２．３３，１６２．５７，１６４．２９，１６４．５４，１７１．０８，１７１．３４。
【０３６８】
中間体４０Ｂ：　３−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３６９】
【化１８２】
2004503523.tif 000162
中間体４０Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４０Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ Ｆの計算値：２６８．０９８５；実測値：２６８．０９８７。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０３（ｓ），３．８６（ｓ），３．９０（ｓ），４．５８（ｓ），４．６５（ｓ），６．２７（ｓ），６．３１（ｓ），６．９９（ｍ），７．３１（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．６８，３５．０２，５０．２６，５２．８２，５２．９９，９３．１９，９３．４６，１１３．５４，１１３．７２，１１４．６８，１１４．８５，１１５．００，１１５．１７，１２２．１４，１２３．４４，１２３．４６，１３０．３６，１３０．４２，１３０．７２，１３０．７９，１３８．８０，１３８．８５，１５９．７８，１６２．１０，１６３．２４，１６４．０７，１７１．０５，１７１．３０。
【０３７０】
化合物４０：　３−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３７１】
【化１８３】
2004503523.tif 000163
化合物４０を方法ＸＩを用いて中間体４０Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４ Ｆの計算値：２５２．０６７２；実測値：２５２．０６６８．１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．０４（ｓ），４．５９（ｓ），４．６５（ｓ），６．３５（ｓ），６．３８（ｓ），６．８７−７．０３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．９０，３５．１１，５０．４３，５２．９４，９３．６１，９３．８４，１１３．５５，１１３．７３，１１４．７３，１１４．７８，１１４．９０，１１４．９５，１１５．１０，１１５．２６，１２２．１９，１２３．４９，１３０．４２，１３０．４８，１３０．８０，１３０．６８，１３７．９９，１３８．５０，１３８．５６，１５９．０６，１６２．０９，１６２．２４，１６４．０６，１６５．４６，１７０．９４，１７１．２０。
【０３７２】
実施例４１
中間体４１Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３７３】
【化１８４】
2004503523.tif 000164
中間体４１Ａを方法ＩＩ及びＩＶを用いて４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸から製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１５ＦＮＯの計算値：２３２．１１３８；実測値：２３２．１１３５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．１７（ｓ），２．８２（ｓ），３．０４（ｓ），４．９４（ｓ），５．０１（ｓ），７．０６−８．１９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．２９，２２．０７，３４．２６，３４．８０，４７．９９，５１．７８，１０８．４３，１０８．５９，１０８．９０，１０９．０６，１２１．１０，１２１．１５，１２１．６７，１２１．７１，１２２．０４，１２２．０６，１２２．４９，１２２．５６，１２４．０４，１２４．１３，１２４．１５，１２６．３２，１２６．３３，１２６．４４，１２６．９７，１２７．０３，１２７．１４，１２７．１７，１２７．５３，１２７．５７，１２８．６５，１２８．６８，１３１．８８，１３２．９６，１３３．００．１５７．５２，１５７．８１，１５９．５３，１５９．８１，１７０．５５，１７１．５８。
【０３７４】
中間体４１Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３７５】
【化１８５】
2004503523.tif 000165
中間体４１Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４１Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：３１８．１１４２；実測値：３１８．１１４４。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．９３（ｓ），３．０９（ｓ），３．８１（ｓ），３．９０（ｓ），５．０２（ｓ），５．０９（ｓ），６．２２（ｓ），６．３０（ｓ），７．１１（ｍ），７．２８（ｍ），７．６（ｍ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８），８．０５（ｍ），８．１６（ｍ），８．１９（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．９０，３４．０９，４７．９５，５０．８５，５２．９３，５２．９９，９３．３１，９３．７６，１０８．５６，１０８．７２，１０８．９２，１０９．０８，１２１．３２，１２１．３６，１２１．７４，１２１．７８，１２２．１０，１２３．３３，１２３．４０，１２３．６０，１２３．６２，１２４．１１，１２４．４３，１２６．５１，１２６．５７，１２６．９９，１２７．０６，１２７．３７，１２７．４１，１２７．７６，１２７．８０，１３２．８０，１３２．８４，１５８．０２，１５９．７５，１５９．８８，１６０．０３．１６３．１９，１６３．２９，１７０．７３，１７１．７６。
【０３７６】
化合物４１：　３−［（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３７７】
【化１８６】
2004503523.tif 000166
化合物４１を方法ＸＩを用いて中間体４１Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ４ Ｆの計算値：３０２．０８２９；実測値：３０４．０８２１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．００（ｓ），３．０４（ｓ），５．０８（ｓ），５．２０（ｓ），６．１７（ｓ），６．３１（ｓ），７．１１（ｍ），７．３３（ｍ），７．４０（ｍ），７．６９（ｍ），８．１２（ｍ）。
【０３７８】
実施例４２
中間体４２Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド
【０３７９】
【化１８７】
2004503523.tif 000167
中間体４２Ａを方法ＩＶを用いて４−フルオロベンジルアミン及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１７ＦＮＯ２ の計算値：２２６．１２４３；実測値：２２６．１２４４。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１７（ｓ），２．２４（ｓ），３．３０（ｓ），３．３１（ｓ），３．４３（ｓ），３．５５（ｓ），４．６３（ｓ），４．６４（ｓ），６．９８−７．２３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．２５，２１．３２，４６．０８，４７．８７，４８．４６，５２．９１，５８．８５，５９．１０，７０．２５，７１．０５，１１５．４０，１１５．５７，１１５．８２，１１５．９９，１２７．９２，１２７．９８，１２９．７３，１２９．８０，１３２．０９，１３２．１２，１３２．９６，１３２．９８，１５８．９１，１５９．２３，１６１．２６，１６１．２８，１６３．２２，１６３．２４，１７２．３４，１７２．６１。
【０３８０】
中間体４２Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３８１】
【化１８８】
2004503523.tif 000168
中間体４２Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４２Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５ Ｆの計算値：３１２．１２４７；実測値：３１２．１２５６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．３２（ｓ），３．５８（ｍ），３．８５（ｓ），３．８９（ｓ），４．６７（ｓ），４．６９（ｓ），６．２５（ｓ），６．３１（ｓ），７．０３（ｍ），７．１５（ｍ），７．２４（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４５．８４，４６．９０，４８．８７，５１．７９，５２．９７，５８．９５，５９．１６，７０．８１，７０．８９，９３．６４，９３．８９，１１５．５３，１１５．７０，１１５．８２，１１５．９９，１２８．２７，１２８．３３，１２９．７０，１２９．７７，１３１．８４，１３１．８６，１３２．５４，１３２．５６，１５９．５４，１５９．８３，１６１．３４，１６１．３８，１６３．２１，１６３．２９，１６３．３４，１７１．１７，１７１．４３。
【０３８２】
化合物４２：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３８３】
【化１８９】
2004503523.tif 000169
化合物４２を方法ＸＩを用いて中間体４２Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５ Ｆの計算値：２９６．０９３４；実測値：２９６．０９４０。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．２２（ｓ），３．４５（ｍ），３．５７（ｍ），４．６４（ｓ），４．７３（ｓ），６．１７（ｓ），６．３２（ｓ），７．１５−７．３３（重複　ｍ）。
【０３８４】
実施例４３
中間体４３Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミド
【０３８５】
【化１９０】
2004503523.tif 000170
４−フルオロベンジルアミン（１１．４ｇ，９１ミリモル）を９１０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解した。これに９１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３ を加え、次いで塩化アセチル（２３．４ｍＬ，３２９ミリモル）を加え、１時間攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、ろ過して溶媒を除いて８．４ｇのＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドを得た。
【０３８６】
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（６９７ｍｇ，４．１７ミリモル）ヲトルエン中に懸濁し、６６８ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱油）で処理し、次いで（３−ブロモプロピル）−ベンゼン（１．２７ｍＬ，８．３４ミリモル）で処理し、生じた混合物を一晩攪拌した。この混合物をろ過して溶媒を除いた。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＭｅＯＨ／Ｈ２ Ｏ−０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、２２１ｍｇ（１９％収率）のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミドを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ２１ＦＮＯの計算値：２８６．１６０７；実測値：２８６．１６０３。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．８９（ｍ），２．１１（ｓ），２．１６（ｓ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８，８），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８，８），４．４６（ｓ），４．５４（ｓ），６．９６−７．３２（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２０．６７，２１．２１，２８．７１，２９．５３，３２．７７，３３．１４，４６．２１，４７．２５，４８．０４，５１．６０，１１５．４８，１１５．６５，１１５．９５，１１６．１２，１１６．２２，１２６．０４，１２６．４４，１２８．０１，１２８．０７，１２８．２８，１２８．４６，１２８．６８，１２９．９４，１３０．０１，１３１．５７，１３１．５９，１３２．６１，１３２．６４，１４０．３２，１４１．１９，１５８．９６，１５９．２８，１６１．３２，１６１．３７，１６３．２８，１６３．３４，１７２．１４，１７２．４６。
【０３８７】
中間体４３Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０３８８】
【化１９１】
2004503523.tif 000171
中間体４３Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４３Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４ Ｆの計算値：３７２．１６１１；実測値：３７２．１６１８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．９２（ｍ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，８），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８，８），３．８６（ｓ），３．８９（ｓ），４．５０（ｓ），４．５７（ｓ），６．１７（ｓ），６．２４（ｓ），６．９７−７．３３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２８．９１，２９．８９，３２．７５，３３．１８，４５．９０，４６．６３，４８．０８，５０．５８，５２．９９，９３．５７，１１５．５６，１１５．７３，１１５．９０，１１６．０８，１２６．１１，１２６．３７，１２８．２７，１２８．３２，１２８．３９，１２８．５０，１２８．６８，１２９．８０，１２９．８７，１３１．５９，１３１．６２，１３２．４３，１３２．４６，１４０．３０，１４１．０７，１５９．７８，１５９．８６，１６１．３５，１６１．４４，１６３．２７，１６３．３１，１６３．４０，１７０．７８，１７１．２０。
【０３８９】
化合物４３：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０３９０】
【化１９２】
2004503523.tif 000172
化合物４３を方法ＸＩを用いて中間体４３Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４ Ｆの計算値：３５６．１２９８；実測値：３５６．１３０５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．９１（ｍ），２．６４（ｍ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，８），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７，７），４．５３（ｓ），４．５７（ｓ），６．２４（ｓ），６．３１（ｓ），６．９７−７．３２（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２８．８４，２９．８８，３２．７１，３３．１４，４６．０８，４６．７０，４８．２６，５０．６８，９３．５４，９３．６６，１１５．６２，１１５．７９，１１５．９８，１１６．１５，１２６．１６，１２６．４６，１２８．２４，１２８．２７，１２８．３６，１２８．４２，１２８．５２，１２８．７４，１２８．８３，１２９．８５，１２９．９２，１３１．２９，１３２．１５，１３２．１７，１４０．１５，１４０．９６，１５９．１４，１５９．３１，１６１．４１，１６３．３７，１６５．０３，１７０．７０，１７１．１６。
【０３９１】
実施例４４
中間体４４Ａ：　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−フェニル）−アセトアミド
【０３９２】
【化１９３】
2004503523.tif 000173
中間体４４Ａを方法ＶＩを用いて（３−ブロモプロピル）−ベンゼン及びイソプロピルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．０９（ｄ，Ｊ＝７），１．１３（ｄ，Ｊ＝７），１．９０（ｍ），１．９８（ｓ），２．１０（ｓ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７），３．１２（ｍ），３．１９（ｍ），３．９６（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），４．６５（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），７．１６−７．３２（重複　ｍ）。
【０３９３】
中間体４４Ｂ：　２−ヒドロキシ−３−［イソプロピル−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−アクリル酸メチルエステル
【０３９４】
【化１９４】
2004503523.tif 000174
中間体４４Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４４Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ４ の計算値：３０６．１７０５；実測値：３０６．１６９９。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．１３（ｄ，Ｊ＝７），１．１８（ｄ，Ｊ＝７），１．９４（ｍ），２．６７（ｍ），３．１８（ｍ），３．２９（ｍ），３．８８（ｓ），４．１４（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），４．７０（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），６．０６（ｓ），６．２９（ｓ），７．１４−７．３３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２０．３０，２１．２７，３０．８４，３２．３４，３３．２１，３３．６１，４０．９６，４２．３９，４５．５０，４８．５８，５２．８９，９３．６０，９４．５２，１２６．０２，１２６．３４，１２６．６１，１２８．２８，１２８．３４，１２８．４４，１２８．５２，１２８．６７，１２８．７４，１２９．４７，１４０．４０，１４１．３０，１４２．０４，１５９．３９，１５９．５８，１６３．５０，１６３．６５，１７０．３８，１７０．４６。
【０３９５】
化合物４４Ｂ：２−ヒドロキシ−３−［イソプロピル−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−アクリル酸
【０３９６】
【化１９５】
2004503523.tif 000175
化合物４４を方法ＸＩを用いて中間体４４Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４ の計算値：２９２．１５４９；実測値：２９２．１５５０。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．１４（ｄ，Ｊ＝７），１．１９（ｄ，Ｊ＝７），１．９６（ｍ），２．６７（ｍ），３．１８（ｍ），３．３０（ｍ），４．１４（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），４．７０（ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７），６．１１（ｓ），６．３５（ｓ），７．１６−７．３４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２０．２８，２０．８０，２１．２０，３０．７５，３２．２８，３３．１６，３３．５７，４１．１４，４２．４７，４５．８３，４８．７９，９３．１５，９４．４０，１１７．１３，１２６．０８，１２６．４２，１２８．２７，１２８．３３，１２８．４７，１２８．７４，１４０．２４，１４１．８４，１５９．１５，１５９．５７，１６５．６６，１６５．７７，１７０．４１，１７７．４５。
【０３９７】
実施例４５
中間体４５Ａ：　Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３９８】
【化１９６】
2004503523.tif 000176
中間体４５Ａを中間体３４Ａと同じ方法を用いて４−クロロベンジルアミンから合成した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮＯの計算値：１９８．０６８６；実測値：１９８．０６８６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．１４（ｓ），２．９０（ｓ），２．９１（ｓ），４．８４（ｓ），４．５３（ｓ），７．０９−７．３４（重複　ｍ）。１３ＣＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．４６，２１．８４，３３．７０，３５．５８，５０．０４，５３．６７，１２７．６９，１２８．７５，１２９．１６，１２９．４３，１３３．１８，１３３．５１，１３５．０９，１３５．９４，１７０．７８，１７０．９３。
【０３９９】
中間体４５Ｂ：　３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４００】
【化１９７】
2004503523.tif 000177
中間体４５Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４５Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ Ｃｌの計算値：２８４．０６９０；実測値：２８４．０６９６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０１（ｓ），３．８７（ｓ），３．９０（ｓ），４．５６（ｓ），４．６２（ｓ），６．２９（ｓ），７．１２−７．３１（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５７，３４．９０，５０．０８，５２．７０，５３．００，９３．２１，９３．４９，１１７．０３，１１７．１２，１２８．０１，１２９．００，１２９．２９，１２９．３７，１３３．７０，１３４．０８，１３４．７８，１５９．７５，１６３．２４，１７０．９９。
【０４０１】
化合物４５：　３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４０２】
【化１９８】
2004503523.tif 000178
化合物４５を方法ＸＩを用いて中間体４５Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４ Ｃｌの計算値：２７０．０５３３；実測値：２７０．０５３６。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），４．５６（ｓ），４．６３（ｓ），６．３６（ｓ），７．１１−７．３６（重複ｍ）。
【０４０３】
実施例４６
中間体４６Ａ：　Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４０４】
【化１９９】
2004503523.tif 000179
中間体４６Ａを方法ＩＩ及びＩＶを用いて３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸から製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯの計算値：２１０．１２９４；実測値：２１０．１２９２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．８３（ｍ），２．００（ｓ），２．０５（ｓ），２．５８（ｍ），２．９０（ｓ），２．９４（ｓ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７，７），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７，７），６．９６（ｍ），７．１２（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．１９，２１．９６，２８．９６，２９．８７，３２．０２，３２．３６，３３．１７，３６．０９，４７．１５，５０．０８，１１５．００，１１５．１７，１１５．２８，１１５．４５，１２９．５５，１２９．５９，１２９．６１，１２９．６５，１３６．４０，１３７．２８，１６０．３０，１６０．４６，１６２．２４，１６２．４０，１７０．３７，１７０．５４。
【０４０５】
中間体４６Ｂ：　３−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４０６】
【化２００】
2004503523.tif 000180
中間体４６Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４６Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４ Ｆの計算値：２９６．１２９８；実測値：２９６．１３０２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．８９（ｍ），２．６０（ｍ），２．９８（ｓ），３．０２（ｓ），３．３３（ｍ），３．４５（ｍ），３．８６（ｓ），６．０９（ｓ），６．２０（ｓ），６．９６（ｍ），７．１２（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２８．８５，２９．８８，３１．８３，３２．２８，３３．５４，３５．３５，４７．３０，４９．２５，５２．８８，９３．３６，９３．６４，１１５．１１，１１５．２７，１１５．３２，１１５．４９，１２９．５９，１２９．６５，１３６．０３，１３６．０５，１３６．８０，１３６．８２，１５９．２９，１５９．３９，１６０．３８，１６０．５０，１６２．３２，１６２．４４，１６３．３３，１６３．３６，１７０．６２，１７０．７４。
【０４０７】
化合物４６：　３−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４０８】
【化２０１】
2004503523.tif 000181
化合物４６を方法ＸＩを用いて中間体４６Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２８２．１１４２；実測値：２８２．１１４８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．８５−１．９６（重複　ｍ），２．６１（ｍ），３．０１（ｓ），３．０４（ｓ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７，７），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７，７），６．２０（ｓ），６．２８（ｓ），６．９６（ｍ），７．１３（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２８．８０，２９．８９，３１．８４，３２．２６，３３．８１，３５．４９，４４．８１，４７．５５，４９．４９，９３．５４，９３．６４，１１５．１５，１１５．３２，１１５．３８，１１５．５５，１２９．５８，１２９．６４，１３６．９５，１３６．７０，１４２．０４，１５８．８１，１５９．０２，１６０．４１，１６０．５４，１６２．３５，１６２．４８，１６５．４３，１７０．５４，１７１．６８。
【０４０９】
実施例４７
中間体４７Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−アセトアミド
【０４１０】
【化２０２】
2004503523.tif 000182
中間体４７Ａを方法ＶＩを用いて（２−クロロ−エトキシ）−ベンゼン及び４−フルオロベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．２９（ｓ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５），３．７３（ｔ，Ｊ＝５），４．０２（ｔ，Ｊ＝５），４．１７（ｔ，Ｊ＝５），４．６７（ｓ），４．６９（ｓ），６．８２−７．３０（重複　ｍ）。１３ＣＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．７７，２１．８１，４５．７３，４７．１２，４８．００，５３．１７，６５．３５，６６．５０，１１４．３４，１１５．３８，１１５．５６，１１５．７９，１２９．９６，１２０．９９，１２１．４２，１２８．０３，１２８．０９，１２９．５５，１２９．６３，１２９．６７，１２９．７４，１３２．６０，１３２．６２，１３３．３８，１３３．４１，１５８．１４，１５８．４６，１６１．２０，１６１．２６，１６３．１５，１６３．２１，１７１．２６，１７１．３２。
【０４１１】
中間体４７Ｂ：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェノキシ−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４１２】
【化２０３】
2004503523.tif 000183
中間体４７Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４７Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５ Ｆの計算値：３７４．１４０４；実測値：３７４．１４１２。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．７１（ｔ，Ｊ＝５），３．８０（ｔ，Ｊ＝５），３．８５（ｓ），３．９０（ｓ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５），４．２０（ｔ，Ｊ＝５），４．７６（ｓ），６．２７（ｓ），６．４４（ｓ），６．８６（ｍ），６．９９（ｍ），７．１７（ｍ），７．２９（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４５．８２，４６．３７，４８．８５，５２．２３，５３．００，５３．０１，６５．７４，６６．１４，９３．５５，９３．９４，１１４．３３，１１５．６５，１１５．８２，１１５．９１，１１６．０８，１１７．０５，１１７．１１，１２１．２４，１２１．５３，１２８．４１，１２８．４７，１２９．６１，１２９．６６，１２９．７９，１２９．８５，１３１．７０，１３１．７２，１３２．３５，１３２．３７，１５７．９５，１５８．２３，１５９．６８，１５９．９９，１６１．４１，１６１．４５，１６３．１１，１６３．２５，１６３．３６，１６３．４１，１７１．３７，１７１．６０。
【０４１３】
化合物４７：　３−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４１４】
【化２０４】
2004503523.tif 000184
化合物４７を方法ＸＩを用いて中間体４７Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ５ Ｆ２ の計算値：３７８．１１５３；実測値：３７８．１１５１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．７１（ｍ），３．８３（ｍ），４．０４（ｍ），４．１２（ｍ），４．７５（ｓ），４．７６（ｓ），６．３４（ｓ），６．５１（ｓ），６．７５−７．２７（重複　ｍ）。
【０４１５】
実施例４８
中間体４８Ａ：　Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４１６】
【化２０５】
2004503523.tif 000185
中間体４８Ａを方法ＩＩ及びＩＶを用いて３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦＮＯの計算値：２６０．００８６；実測値：２６０．００８５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．１４（ｓ），２．９１（ｓ），２．９２（ｓ），４．４７（ｓ），４．５０（ｓ），７．０３−７．４３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．４４，２１．８０，３３．６８，３５．６５，４９．６１，５３．１３，９９．７１，１０９．０５，１０９．２１，１０９．８４，１１６．４５，１１６．６３，１１６．９０，１１７．０７，１２６．８１，１２６．８７，１２８．６４，１２８．７０，１３１．３８，１３２．９６，１３４．０３，１３４．９１，１３４．９４，１５７．４３，１５７．５５，１５９．３９，１５９．５２，１７０．８６。
【０４１７】
中間体４８Ｂ：　３−［（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４１８】
【化２０６】
2004503523.tif 000186
中間体４８Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４８Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ４ ＦＢｒの計算値：３４６．００９０；実測値：３４６．００９２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０１（ｓ），３．０２（ｓ），３．７０（ｓ），３．８９（ｓ），４．５４（ｓ），４．５９（ｓ），６．２６（ｓ），６．２９（ｓ），７．１０（ｍ），７．１９（ｍ），７．３６（ｍ），７．４４（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５５，３４．９５，４９．６０，５２．１３，５３．０１，９２．９８，９３．４３，１０９．３２，１０９．４８，１０９．７８，１０９．９５，１１６．７２，１１６．８９，１１７．０４，１１７．０８，１１７．７２，１１７．２１，１２７．１４，１２７．２０，１２８．６２，１２８．６８，１３１．７４，１３３．０２，１３３．８０，１３３．８４，１５７．６８，１５９．６５，１５９．８２，１５９．９７，１６３．１７，１７１．０２，１７１．２１。
【０４１９】
化合物４８：　３−［（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４２０】
【化２０７】
2004503523.tif 000187
化合物４８を方法ＸＩを用いて中間体４８Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４ ＢｒＦの計算値：３２９．９７７７；実測値：３２９．９７８４。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０３（ｓ），３．０４（ｓ），４．５５（ｓ），４．６０（ｓ），６．３４（ｓ），６．３６（ｓ），７．１０（ｍ），７．１８（ｍ），７．３７（ｍ），７．４５（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．７５，３５．０４，４９．７８，５２．２３，９３．２９，９３．７５，１０９．３８，１０９．５５，１１６．７７，１１６．９５，１１７．２８，１２７．２６，１２８．６６，１２８．７２，１３１．７８，１３２．７６，１３３．０７，１３３．５１，１３３．５４，１５７．７５，１５９．０５，１５９．７２，１６５．１０，１７０．９２，１７１．１２。
【０４２１】
実施例４９
中間体４９Ａ：　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アセトアミド
【０４２２】
【化２０８】
2004503523.tif 000188
中間体４９Ａを方法ＶＩを用いて１−（２−ブロモ−エトキシ）−４−フルオロ−ベンゼン及び４−フルオロベンジルアミンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２ＮＯの計算値：３０６．１３５１；実測値：３０６．１２９８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．１３（ｓ），２．２８（ｓ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５），３．７１（ｔ，Ｊ＝５），３．９６（ｔ，Ｊ＝５），４．１１（ｔ，Ｊ＝５），６．７４−７．２４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．７５，２１．８０，４５．７８，４７．１５，４８．０４，５３．１８，６６．１１，６７．０７，１１５．２４，１１５．３１，１１５．３５，１１５．４１，１１５．５６，１１５．７９，１１５．８１，１１５．９２，１１５．９８，１１６．１０，１２７．９８，１２８．０５，１２９．６４，１２９．７０，１３２．５２，１３２．５４，１３３．３５，１３３．３７，１５４．２８，１５４．５９，１５４．６０，１５６．３９，１５６．６１，１５８．２８，１５８．５２，１６１．２０，１６１．２７，１６３．１６，１６３．２３，１７１．２４，１７１．３５。
【０４２３】
中間体４９Ｂ：　３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４２４】
【化２０９】
2004503523.tif 000189
中間体４９Ｂを方法ＩＸを用いて中間体４９Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５ Ｆの計算値：３９２．１３１０；実測値：３９２．１３１９。分析．Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５ Ｆの計算値：Ｃ　６１．３８；Ｈ　４．８９；Ｎ　３．５７；実測値：Ｃ　６１．２８；Ｈ　４．８２；Ｎ　３．５０。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．７０（ｔ，Ｊ＝５），３．８０（ｔ，Ｊ＝５），３．８５（ｓ），３．９０（ｓ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５），４．１５（ｔ，Ｊ＝５），４．７４（ｓ），４．７５（ｓ），６．２８（ｓ），６．４２（ｓ），６．７８（ｍ），６．９５−７．０７（重複　ｍ），７．２４（ｍ），７．２６（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４５．８８，４６．３９，４８．８７，５２．２５，５３．０１，５３．０３，６６．４３，６６．７７，９３．５０，９３．８８，１１５．２９２，１１５．３６，１１５．４３，１１５．６６，１１５．８３，１１５．８７，１１５．９３，１１５．９５，１１６．０６，１１６．１１，１１６．１４，１２８．３６，１２８．４３，１２９．７５，１２９．８２，１３１．６３，１３２．３２，１５４．０８，１５４．３６，１５６．５２，１５８．４２，１５８．５８，１５９，７１，１６０．０４，１６１．４７，１６３．０８，１６３．２４，１６３．３８，１６３．４３，１７１．３７，１７１．６３。
【０４２５】
化合物４９：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェノキシ）−エチル）−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４２６】
【化２１０】
2004503523.tif 000190
化合物４９を方法ＸＩを用いて中間体４９ＢＢら製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ Ｆの計算値：３５８．１０９１；実測値：３５８．１０９８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．７２（ｍ），３．８２（ｍ），４．０９（ｍ），４．２１（ｍ），６．３５（ｓ），６．５３（ｓ），６．８６（ｍ），７．０４（重複　ｍ），７．１７（ｍ），７．２７（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４５．９７，４６．４８，４９．０５，５２．３３，６５．７２，６６．０４，９３．７４，９４．１４，１１４．３３，１１５．７１，１１５．８９，１１５．９９，１１６．１６，１２１．３１，１２１．６０，１２８．４３，１２８．５０，１２９．６３，１２９．６８，１２９．７６，１２９．８３，１２９．８９，１３１．４０，１３２．０５，１５７．８８，１５８．１７，１５８．８１，１５９．１５，１６１．４６，１６１．５０，１６３，４２，１６３．４７，１６４．６５，１６４．７７，１７１．３２，１７１．５２。
【０４２７】
実施例５０
中間体５０Ａ：　Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４２８】
【化２１１】
2004503523.tif 000191
中間体５０Ａを中間体３４Ａと同じ方法を用いて１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１１Ｈ１５ＦＮＯの計算値：１９６．１１３８；実測値：１９６．１１３９。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．４４（ｄ，Ｊ＝７），１．５７（ｄ，Ｊ＝７），２．１１（ｓ），２．２２（ｓ），２．６３（ｓ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７），６．０２（ｑ，Ｊ＝７），７．００（重複　ｍ），７．２３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１５．７６，１７．７２，２１．７５，２２．３１，２７．５７，３０．０５，４９．４０，５５．１５，１１５．１４，１１５．３１，１１５．５１，１１５．６９，１２８．１１，１２８．８６，１３５．９６，１３６．４６，１６０．９８，１６１．０９，１６２．９３３，１６３．０６，１７０．４２，１７０．６３。
【０４２９】
中間体５０Ｂ：　３−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４３０】
【化２１２】
2004503523.tif 000192
中間体５０Ｂを方法ＩＸを用いて中間体５０Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２８２．１１４２；実測値：２８２．１１４１。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．５２（ｄ，Ｊ＝７），１．６３（ｄ，Ｊ＝７），２．７１（ｓ），２．７２（ｓ），３．８９（ｓ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７），６．０３（ｑ，Ｊ＝７），６．２４（ｓ），６．４５（ｓ），７．０４（ｍ），７．２６（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１５．８１，１７．５６，２７．６９，２９．４７，４９．７３，５２．９７，５４．１９，９３．１０，９４．０４，１１５．４５，１１５．６２，１１５．７０，１１５．８７，１２８．４１，１２８．４７，１２８．９１，１２８．９７，１３５．３４，１３５．３７，１５９．６３，１５９．９６，１６１．２２，１６３．１８，１６３．１８，１６３．３４，１６３．４３，１７０．７５。
【０４３１】
化合物５０：　３−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４３２】
【化２１３】
2004503523.tif 000193
化合物５０を方法ＸＩを用いて中間体５０Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４ Ｆの計算値：２６６．０８２９；実測値：２６６．０８３５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．５３（ｄ，Ｊ＝７），１．６４（ｄ，Ｊ＝７），２．７４（ｓ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７），６．０２（ｑ，Ｊ＝７），６．３１（ｓ），６．５２（ｓ），７．０５（ｍ），７．２１−７．２７（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１５．８１，１７．５４，２７．９４，２９．５６，５０．０９，５４．４２，９３．０４，９４．０９，１１５．５２，１１５．６９，１１５．７７，１１５．９０，１１５．９４，１２８．４３，１２８．５０，１２８．９３，１２８．９９，１３４．５９，１３５．０４，１３５．０７，１５９．０８，１５９．４９，１６１．２８，１６３．２４，１６３．２２，１７０．６６，１７０．７１。
【０４３３】
実施例５１
中間体５１Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン─４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド
【０４３４】
【化２１４】
2004503523.tif 000194
中間体５１Ａを方法ＸＩＶを用いて４−（フルオロ−ベンジル）−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミンから製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ ＮＯ４ の計算値：４１６．２；実測値：４１６．０。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７１（ｓ），１．７３（ｓ），１．８７（ｍ），２．６２（ｍ），３．２８（ｍ），３．４４（ｍ），４．５３（ｓ），４．５８（ｓ），６．０８（ｓ），６．９３−７．２１（重複　ｍ）。
【０４３５】
化合物５１：　３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４３６】
【化２１５】
2004503523.tif 000195
化合物５１を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５１Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ４ Ｆ２ の計算値：３７２．１２；実測値：３７４．０１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　１．８６（ｍ），２．６５（ｍ），３．３４（ｍ），３．４７（ｍ），３．７２（ｍ），４．６１（ｓ），４．６３（ｓ），６．２１（ｓ），６．２９（ｓ），６．９８−７．２６（重複　ｍ）。
【０４３７】
実施例５２
中間体５２Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン─４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−アセトアミド
【０４３８】
【化２１６】
2004503523.tif 000196
中間体５２Ａを方法ＸＩＶを用いて４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−アミンから製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２４Ｈ２５ＦＮＯ４ の計算値：４１０．２；実測値：４１０．１。
【０４３９】
化合物５２：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４４０】
【化２１７】
2004503523.tif 000197
化合物５２を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５２Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ４ Ｆの計算値：３６８．１３；実測値：３６８．０６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　０．９２（ｍ），１．２８（ｍ），１．８５（ｍ），３．３９−３．６５（重複　ｍ），４．７３（ｓ），６．２５（ｓ），６．４６（ｓ），６．９２−７．２９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　１４．９６，１５．１９，２２．９８，２３．１１，２３．４１，２３．５３，２３．７３，４９．７３，４９．９２，５１．２９，５１．９９，５２．３５，９５．２０，９５．２４，１１６．２７，１１６．４５，１１６．５１，１１６．６３，１１６．６９，１２６．６４，１２６．７２，１２６．８１，１２９．３５，１２９．３９，１２９．５２，１２９．５８，１３０．４５，１３０．５２，１３０．８４，１３０．９１，１３４．６１，１４３．２８，１４３．７８，１６０．７８，１６０．８２，１６２．８９，１６４．６３，１６５．５１，１６５．６３，１７２．４２，１７２．９５。
【０４４１】
実施例５３
中間体５３Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン─４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド
【０４４２】
【化２１８】
2004503523.tif 000198
中間体５３Ａを方法ＸＩＶを用いて（４−フルオロ−ベンジル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７３（ｓ），１．７６（ｓ），４．５０（ｓ），４．６６（ｓ），４．６７（ｓ），４．７９（ｓ），６．２１（ｓ），６．２４（ｓ），７．００−７．８６（重複　ｍ）。
化合物５３　：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−ナフタレン−２−イルメチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４４３】
【化２１９】
2004503523.tif 000199
化合物５３を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５３Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　４．５７（ｓ），４．７０（ｓ），４．７７（ｓ），４．８２（ｓ），６．３９（ｓ），６．４２（ｓ），７．０１−７．８５（重複　ｍ）。
【０４４４】
実施例５４
中間体５４Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン─４−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレンル−２−イルメチルン−アセトアミド
【０４４５】
【化２２０】
2004503523.tif 000200
中間体５４Ａを方法ＸＶＩＩを用いてメチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミン塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．６９（ｓ），１．７６（ｓ），３．０３（ｓ），３．０５（ｓ），４．７５（ｓ），４．８２（ｓ），６．２１（ｓ），６．２２（ｓ），７．２８−７．８５（重複　ｍ）。
【０４４６】
化合物５４：　２−ヒドロキシ−３−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−カルバモイル）−アクリル酸
【０４４７】
【化２２１】
2004503523.tif 000201
化合物５４を方法ＸＶＩＩを用いて中間体５４Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．６９（ｓ），１．７６（ｓ），３．０３（ｓ），３．０５（ｓ），４．７５（ｓ），４．８２（ｓ），６．２１（ｓ），６．２２（ｓ），７．２８−７．８５（重複　ｍ）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ４ Ｆの計算値：２８４．０９；実測値：２８４．０７。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　３．３３（ｓ），３．３４（ｓ），４．８２（ｓ），４．４０（ｓ），６．４４（ｓ），７．３３−７．８８（重複　ｍ）。
【０４４８】
実施例５５
中間体５５Ａ：　Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−４−イリデン）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド
【０４４９】
【化２２２】
2004503523.tif 000202
中間体５５Ａを方法ＸＶＩＩを用いて（４−クロロ−フェニル）−ナフタレン−２−イルメチルアミン塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．６９（ｓ），１．７６（ｓ），３．０３（ｓ），３．０５（ｓ），４．７５（ｓ），４．８２（ｓ），６．２１（ｓ），６．２２（ｓ），７．２８−７．８５（重複　ｍ）。
【０４５０】
化合物５５：　３−［（４−クロロ−フェニル）−ナフタレン−２−イルメチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４５１】
【化２２３】
2004503523.tif 000203
化合物５５を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５５Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ４ Ｃｌの計算値：３８０．０７；実測値：３８０．０７。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　５．０４（ｓ），５．１４（ｓ），５．５９（ｂｒ，ｓ），７．２３−７．８８（重複　ｍ）。
【０４５２】
実施例５６
中間体５６Ａ：　Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミド
【０４５３】
【化２２４】
2004503523.tif 000204
中間体５６Ａを方法ＸＶＩＩを用いて（４−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩から製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮＯ４ の計算値：４００．１；実測値：４００．１。
【０４５４】
化合物５６：　３−［（４−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４５５】
【化２２５】
2004503523.tif 000205
化合物５６を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５６Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４ Ｃｌの計算値：３５８．０８；実測値：３５８．０２。
【０４５６】
実施例５７
中間体５７Ａ：　Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロ−ベンジル）−アセトアミド
【０４５７】
【化２２６】
2004503523.tif 000206
中間体５７Ａを中間体４３Ａと同じ方法を用いて４−クロロベンジルアミン及び４−クロロベンジルブロミドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ ＮＯの計算値：３０８．０６０９；実測値：３０８．０６１１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．２０（ｓ，３），４．３９（ｓ，２），４．５２（ｓ，２），７．０７（ｄ，２，Ｊ＝８），７．１４（ｄ，２，Ｊ＝８），７．２７（ｄ，２，Ｊ＝８），７．３４（ｄ，２，Ｊ＝８）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２１．７０，４７．４１，５０．３１，１２７．７８，１２８．８３，１２９．２５，１２９．７２，１３３．４１，１３３．６６，１３４．６７，１３５．６３，１７１．０７。
【０４５８】
中間体５７Ｂ：　３−［ビス（４−クロロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０４５９】
【化２２７】
2004503523.tif 000207
中間体５７Ｂを方法ＩＸを用いて中間体５７Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４ Ｃｌ２ の計算値：３９４．０６１３；実測値：３９４．０６０２。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．８７（ｓ，３），４．４６（ｓ，２），４．５８（ｓ，２），６．３０（ｓ，１），７．０８（ｄ，２，Ｊ＝８），７．１６（ｄ，２，Ｊ＝８），７．３１（ｄ，２，Ｊ＝８），７．３４（ｄ，２，Ｊ＝８）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　４７．５４，４９．５０，５３．０５，９３．２１，１２８．１０，１２９．０４，１２９．３４，１２９．６５，１３３．７９，１３３．６６，１３４．０９，１３４．５８，１３４．５８，１６０．３９．１６３．０４．１７１．４６。
【０４６０】
化合物５７：　３−［ビス（４−クロロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４６１】
【化２２８】
2004503523.tif 000208
化合物５７を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５７Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ４ Ｃｌ２ の計算値：３７８．０３００；実測値：３７８．０２９７。分析．Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ Ｃｌ２ の計算値：Ｃ　５６．８６；Ｈ　３．９７；Ｎ　３．６８；実測値：Ｃ　５７．０４；Ｈ　４．０２；Ｎ　３．６０。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　４．６２（ｓ，２），４．６９（ｓ，２），６．２３（ｓ，１），７．２１−７．４４（重複　ｍ，８）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　４８．１４，４９．６５，９３．２１，１２８．３１，１２８．３９，１２８．６３，１２９．６４，１３１．９０，１３１．９４，１３５．６８，１３５．７６，１６０．３９，１６３．２４，１７１．３６。
【０４６２】
実施例５８
中間体５８Ａ：　（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−メチルアミン
【０４６３】
【化２２９】
2004503523.tif 000209
中間体５８Ａを方法ＩＩＩを用いて４−フルオロ−３−クロロ−ベンズアルデヒドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ８ Ｈ１０ＮＣｌＦの計算値：１７４．０４８６；実測値：１７４．０４８１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４３（ｓ，３），３．６９（ｓ，２），７．０７（ｍ，１），７．１７（ｍ，１），７．３７（ｍ，１）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３５．９６，５４．８７，１１６．２７，１１６．４４，１２０．６８，１２０．８２，１２７．７０，１２７．７５，１３０．１９，１３７．３２，１３７．３５．１５６．１５．１５８．１１。
【０４６４】
中間体５８Ｂ：　Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４６５】
【化２３０】
2004503523.tif 000210
中間体５８Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体５８Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３２８．０７５２；実測値：３２８．０７５５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７２（ｓ），１．７４（ｓ），２．９６（ｓ），３．０１（ｓ），４．５３（ｓ），４．５８（ｓ），６．０９（ｓ），６．１６（ｓ），７．０６−７．３４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２６．７８，２６．８５，３３．２８，３５．３７，４９．７１，５２．８８，９６．６８，９６．８７，１１３．８９，１１３．９６，１１６．６５，１１６．８２，１１７．０３，１１７．１９，１２１．１１，１２１．２６，１２１．６７，１２１．８１，１２６．３３，１２６．３９，１２７．９５，１２８．０１，１２８．７７，１３０．２０，１３３．９９．１３４．０２．１４４．８４．１４４．９５．１５６．５５，１６２．３１，１６２．４２，１６４．０８，１６４．３０。
【０４６６】
化合物５８：　３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４６７】
【化２３１】
2004503523.tif 000211
中間体５８を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５８Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：２８６．０２８２；実測値：２８６．０２８１。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０３（ｓ），３．０４（ｓ），４．５５（ｓ），４．６０（ｓ），６．３４（ｓ），６．３７（ｓ），７．１０−７．３４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．７４，３５．０３，４９．８９，５２．３２，９３．１７，９３．６３，１１６．９２，１１７．０８，１１７．２７，１１７．４４，１２１．３９，１２１．５３，１２６．３６，１２６．４２，１２７．８１，１２７．８７，１２８．９１，１３０．２２，１３３．１３，１３３．１６，１５６．７７．１５８．７５．１５９．０９．１５９．２７．１６４．９７，１７０．９５，１７１．１６。
【０４６８】
実施例５９
中間体５９Ａ：　（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミン；塩酸塩
【０４６９】
【化２３２】
2004503523.tif 000212
中間体５９Ａを方法ＩＩＩを用いて３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ８ Ｈ１０ＮＦ２ の計算値：１５８．０７８１；実測値：１５８．０７８３。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　１．１８（ｓ，３），２．６６（ｓ，２），５．８２（ｍ，２），５．９８（ｍ，１）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：　３１．７４，５０．８７，１１７．６７，１１７．６９，１１７．８０，１１８．８２，１１８．９３，１１８．９７，１２６．７１，１２６．７５，１２６．８０，１２８．４９，１２８．５４，１２８．５８，１４９．０７，１４９．１９，１４９．８０，１４９．９２．１５１．０６．１５１．１８，１５１．８０，１５１．９２。
【０４７０】
中間体５９Ｂ：　Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７１】
【化２３３】
2004503523.tif 000213
中間体５９Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体５９Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ４ Ｆ２ の計算値：３１２．１０４８；実測値：３１２．１０４２。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７０（ｓ），１．７３（ｓ），１．７４（ｓ），２．９７（ｓ），３．０２（ｓ），４．５３（ｓ），４．５８（ｓ），６．０９（ｓ），６．１６（ｓ），７．００−７．１３（重複　ｍ）。
【０４７２】
化合物５９：　３−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４７３】
【化２３４】
2004503523.tif 000214
化合物５９を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体５９Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４ Ｆ２ の計算値：２７０．０５７８；実測値：２７０．０５８１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０４（ｓ），４．５５（ｓ），４．６１（ｓ），６．３４（ｓ），６．３７（ｓ），６．９０−７．１９（重複　ｍ）。
【０４７４】
実施例６０
中間体６０Ａ：　（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン
【０４７５】
【化２３５】
2004503523.tif 000215
中間体６０Ａを方法ＩＩＩを用いて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ９ Ｈ１３ＮＯＦの計算値：１７０．０９８１；実測値：１７０．０９８４。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４４（ｓ，３），３．６９（ｓ，２），３．８８（ｓ，３），６．８０（ｍ，１），６．９５−７．０１（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３６．０６，５５．７６，５６．１７，１１３．１７，１１５．５４，１１５．６９，１２０．２５，１２０．３０，１３６．５２，１３６．５５，１４７．４９，１４７．５７，１５０．５３，１５２．４７。
【０４７６】
中間体６０Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７７】
【化２３６】
2004503523.tif 000216
中間体６０Ｂを方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６０Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５ Ｆの計算値：３２４．１２４７；実測値：３２４．１２３９。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　１．６９（ｓ），１．７２（ｓ），２．９７（ｓ），２．９９（ｓ），３．８５（ｓ），３．８６（ｓ），４．５２（ｓ），４．５８（ｓ），６．１３（ｓ），６．１６（ｓ），６．７９−７．０４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２６．７７，２６．８４，３３．３６，３５．１２，５０．２５，５３．５０，５６．３４，９６．９９，９７．０６，１１１．６９，１１３．４５，１１３．７９，１１３．８３，１１５．８２，１１５．９６，１１６．３３，１１６．４８，１１８．７８，１１８．８３，１２０．６１，１２０．６７，１３２．４３，１３２．４６，１３３．２２，１３３．２５，１４４．７４，１４４．８０，１４７．８１，１４７．８９，１４８．１４，１５０．９６，１５２．９２，１６２．４２，１６２．５１，１６３．９４，１６４．３１。
【０４７８】
化合物６０：　３−［（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４７９】
【化２３７】
2004503523.tif 000217
化合物６０を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６０Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ５ Ｆの計算値：２８２．０７７８；実測値：２８２．０７７４。分析．Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ５ Ｆの計算値：Ｃ　５５．１２；Ｈ　４．９８；Ｎ　４．９４；実測値：Ｃ　５５．１５；Ｈ　５．０５；Ｎ　４．８１。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：　２．９７（ｓ），３．０２（ｓ），３．８３（ｓ），４．５８（ｓ），４．６５（ｓ），６．２６（ｓ），６．２８（ｓ），６．７２−７．２０（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３３．４８，３４．７０，４９．３６，５１．８５，５５．７７，９３．００，９３．１０，１１２．３４，１１３．２６，１１５．６１，１１５．７５，１１５．８５，１１５．９９，１１８．２６，１１８．３１，１１９．６７，１１９．７３，１３３．３４，１４６．９４，１４７．０３，１４７．０９，１４７．１８，１４９．７８，１５１．７２，１６０．００，１６３．４２，１７０．６１，１７０．９３。
【０４８０】
実施例６１
中間体６１Ａ：　（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミン
【０４８１】
【化２３８】
2004503523.tif 000218
中間体６１Ａを方法Ｉを用いて４−フルオロ−３−メチル−ベンジルブロミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ９ Ｈ１３ＮＦの計算値：１５４．１；実測値：１５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２５（ｓ，３），２．４４（ｓ，３），３．６７（ｓ，２），６．９４（ｍ，１），７．０８（ｍ，１），７．１４（ｍ）。
【０４８２】
中間体６１Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アセトアミド
【０４８３】
【化２３９】
2004503523.tif 000219
中間体６１Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６１Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４ Ｆの計算値：３０８．１２９８；実測値：３０８．１３０２。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７０（ｓ），１．７３（ｓ），２．２４（ｓ），２．２５（ｓ），２．９５（ｓ），２．９８（ｓ），４．５０（ｓ），４．５７（ｓ），６．１４（ｓ），６．１６（ｓ），６．９１−７．１１（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１４．５２，１４．５５，１４．６０，２６．７９，２６．８６，３３．２２，３５．１２，４９．９２，５３．２６，９７．０３，９７．２８，１１３．７４，１１３．８４，１１４．９５，１１５．１３，１１５．３４，１１５．５２，１２５．０５，１２５．１８，１２５．４８，１２５．５５，１２５．６０，１２７．１６，１２７．２２，１２７．５９，１２９．６３，１３１．３２，１３１．３６，１３１．４５，１３２．２９，１４４．６８，１４４．７６，１５９．８３，１６１．７７，１６２．４７，１６２．５８，１６３．８８，１６４．２５。
【０４８４】
化合物６１：　３−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４８５】
【化２４０】
2004503523.tif 000220
化合物６１を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６１Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４ Ｆの計算値：２６６．０８２８；実測値：２６６．０８２６。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２６（ｓ），３．０１（ｓ），４．５２（ｓ），４．５９（ｓ），６．３６（ｓ），６．３９（ｓ），６．９８−７．２９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１４．６０，３３．６４，３４．８４，５０．１７，５２．７８，９３．４７，９３．６４，１１５．２３，１１５．４１，１１５．５５，１１５．７３，１２５．３７，１２５．５１，１２５．６９，１２５．８８，１２７．０５，１２９．７９，１３０．６４，１３１．１９，１３１．３７，１５９．１０，１６０．０３，１６０．０１，１６５．１６，１７０．８１，１７１．０６。
【０４８６】
実施例６２
中間体６２Ａ：　（３−クロロベンジル）−メチルアミン
【０４８７】
【化２４１】
2004503523.tif 000221
中間体６２Ａを方法Ｉを用いて３−クロロ−ベンジルブロミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ８ Ｈ１１ＮＣｌの計算値：１５６．１；実測値：１５６．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４４（ｓ，３），３．７２（ｓ，３），７．２３（ｓ，１）。
【０４８８】
中間体６２Ｂ：　Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４８９】
【化２４２】
2004503523.tif 000222
中間体６２Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６２Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４ Ｃｌの計算値：３１０．０８４６；実測値：３１０．０８４５。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　１．６３（ｓ），１．６８（ｓ），２．９２（ｓ），２．９６（ｓ），４．５０（ｓ），４．５６（ｓ），６．０５（ｓ），６．１１（ｓ），７．０９−７．２３（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２７．０３，２７．１２，３３．６３，３５．６５，５０．４２，５３．６８，９７．１５，９７．４１，１１４．０７，１１４．１６，１２５．０４，１２６．５６，１２６．９４，１２８．０２，１２８．３０，１２８．３７，１３０．２３，１３０．５２，１３４．８４，１３５．２７，１３８．５６，１３９．１９，１４４．９４，１４５．０６，１６２．６１，１６２．７３，１６２．３５，１６４．６５。
【０４９０】
化合物６２：　３−［（３−クロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４９１】
【化２４３】
2004503523.tif 000223
化合物６２を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６２Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４ Ｃｌの計算値：２６８．０３７７；実測値：２６８．０３８４。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３．０４（ｓ），４．５７（ｓ），４．６３（ｓ），６．３５（ｓ），６．３７（ｓ），７．１４−７．３２（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．８３，３５．０９，５０．３７，５２．８５，９３．２６，９３．５５，１２４．７５，１２９．０９，１２６．７７，１２８．００，１２８．１３，１２８．２２，１２８．３９，１２８．４４，１３０．１９，１３０．２９，１３０．４７，１３４．７７，１３５．１３，１３７．４２，１３８．０６，１５９．２２，１６４．９３，１７１．０１，１７１．２４。
【０４９２】
実施例６３
中間体６３Ａ：　（４’−フルオロ−ビフェニ−３−イルメチル）−メチル−アミン
【０４９３】
【化２４４】
2004503523.tif 000224
中間体６３Ａを方法ＩＩＩを用いて４’−フルオロ−ビフェニ−３−カルバルデヒドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１５ＮＦの計算値：２１６．１；実測値：２１６．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．５０（ｓ，３），３．８２（ｓ，２），７．１１（ｍ，２），７．３０（ｍ，１），７．３８−７．５７（重複　ｍ，５）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３６．１７，５６．１３，１１５．５１，１１５．６８，１２５．７１，１２６．８８，１２７．１４，１２８．７１，１２８．７８，１２８．９１，１３７．２９，１４０．４１，１４０．８１。
【０４９４】
中間体６３Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４’−フルオロ−ビフェニ−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４９５】
【化２４５】
2004503523.tif 000225
中間体６３Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６３Ａから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４ Ｆの計算値：３７０．１４５５；実測値：３７０．１４５０。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．６７（ｓ），１．７３（ｓ），３．０３（ｓ），４．６５（ｓ），４．７２（ｓ），６．１８（ｓ），６．１９（ｓ），７．１０−７．５４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２６．７５，２６．８５，３３．４９，３５．３０，５０．６０，６５．９１，１５，９７．１１，９７．３５，１１３．７５，１１３．８３，１１５．５６，１１５．６７，１１５．７３，１１５．８４，１２５．１０，１２５．４３，１２６．２９，１２６．５９，１２６．７９，１２７．１５，１２８．７７，１２８．８３，１２９．１８，１２９．４９，１３６．８３，１３６．９９，１３７．５１，１４０．７６，１４１．１１，１４４．７０，１６２．５６，１６４．０３，１６４．４５。
【０４９６】
化合物６３：　３−［（４’−フルオロ−ビフェニ−３−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０４９７】
【化２４６】
2004503523.tif 000226
化合物６３を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６３Ｂから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ Ｆの計算値：３２８．０９８５；実測値：３２８．０９８９。分析．Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４ Ｆの計算値：Ｃ　６５．６４；Ｈ　４．８９；Ｎ　４．２５；実測値：Ｃ　６５．３９；Ｈ　５．２７；Ｎ　４．００。
【０４９８】
実施例６４
中間体６４Ａ：　メチル−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミン
【０４９９】
【化２４７】
2004503523.tif 000227
中間体６４Ａを方法Ｉを用いて３−フェノキシ−ベンジルブロミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１６ＮＯの計算値：２１４．１；実測値：２１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４５（ｓ，３），３．７４（ｓ，２），６．９０（ｍ，１），７．００−７．３５（重複　ｍ，８）。
【０５００】
中間体６４Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−アセトアミド
【０５０１】
【化２４８】
2004503523.tif 000228
中間体６４Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６４Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５ の計算値：３６８．１；実測値：３６８．２。ＨＲＭＳ　Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５ の計算値：３６８．１４９８；実測値：３６８．１４９８。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．６９（ｓ），１．７２（ｓ），２．９９（ｓ），３．０１（ｓ），４．５５（ｓ），４．６４（ｓ），６．１３（ｓ），６．１７（ｓ），６．８５−７．３６（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２６．７８，２６．８４，３３．４２，３９．３２，５０．３１，５３．６６，９７，０４．９７，２８．１１３．７６，１１３．８３，１１６．９８，１１７．８０，１１７．９４，１１８．５９，１１８．７８，１１９．０３，１２１．１２，１２２．９２，１２３．３３，１２３．６１，１２９．８０，１２９．８８，１３０．０２，１３０．３１，１３８．２８，１３８．９１，１４４．７０，１５６．７８，１５７．１１，１５７．４８，１５７．９９，１６２．５５，１６４．０１，１６４．３５。
【０５０２】
化合物６４：　２−ヒドロキシ−３−［メチル−（３−フェノキシ−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【０５０３】
【化２４９】
2004503523.tif 000229
化合物６４を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６４Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ５ の計算値：３２８．１；実測値：３２８．１。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ５ の計算値：３２６．１０２９；実測値：３２６．１０３４。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），３．０３（ｓ），４．５５（ｓ），４．６３（ｓ），６．３５（ｓ），６．８０−７．３７（重複　ｍ）。
【０５０４】
実施例６５
中間体６５Ａ：　（３，４−ジメチルベンジル）−メチルアミン
【０５０５】
【化２５０】
2004503523.tif 000230
中間体６５Ａを方法ＩＩＩを用いて３，４−ジメチルベンズアルデヒドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１６Ｎの計算値：１５０．１２８２；実測値：１５０．１２８７。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２５（ｓ，３），２．２７（ｓ，３），２．４５（ｓ，３），３．６９（ｓ，２），７．０４−７．１１（ｍ，３）。１３ＣＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１９．４３，１９．７４，３６．０８，５５．８８，１２５．６２，１２９．５９，１２９．６１，１３５．１８，１３６．５７，１３７．６３。
【０５０６】
中間体６５Ｂ：　Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５０７】
【化２５１】
2004503523.tif 000231
中間体６５Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６５Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４ の計算値：３０４．２；実測値：３０４．３。ＨＲＭＳ　Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４ の計算値：３０４．１５４９；実測値：３０４．１５５２。
【０５０８】
化合物６５：　３−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５０９】
【化２５２】
2004503523.tif 000232
化合物６５を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６５Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４ の計算値：２６４．１；実測値：２６４．３。
【０５１０】
実施例６６
中間体６６Ａ：　（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−メチルアミン
【０５１１】
【化２５３】
2004503523.tif 000233
中間体６６Ａを方法ＩＩＩを用いて４−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドから製造した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１０Ｈ１６ＮＯの計算値：１６６．１２３２；実測値：１６６．１２３５。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．２３（ｓ，３），２．４６（ｓ，３），３．６７（ｓ，２），３．８２（ｓ，３），６．７７（ｍ，１），７．１０（ｍ，２），１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１６．２１，３５．９７，５５．３７，５５．５９，１０９．７４，１２６．５３，１３０．７５，１３１．８４，１５６．８４。
【０５１２】
中間体６６Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５１３】
【化２５４】
2004503523.tif 000234
中間体６６Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６６Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ５ の計算値：３２０．１；実測値：３２０．１。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ５ の計算値：３２０．１４９８；実測値：３２０．１４９０。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７０（ｓ），１．７３（ｓ），２．１９（ｓ），２．９５（ｓ），２．９８（ｓ），３．８０（ｓ），３．８１（ｓ），４．４８（ｓ），４．５５（ｓ），６．１６（ｓ），６．１９（ｓ），６．７５−７．０８（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１６．２０，１６．２９，２６．８０，２６．８６，３３．１１，３４．１１，３４．９４，４９．９４，５３．４２，５５．３６，５５．４１，９７．４０，９７．７１，１０９．８３，１１０．０６，１１３．６３，１１３．７４，１２５．１７，１２６．９３，１２７．２７，１２７．４６，１２８．４１，１２９．０２，１３０．７８，１４４．４３，１４４．５１，１５７．２６，１５７．４２，１６２．５５，１６２．６７，１６３．７７，１６４．２２。
【０５１４】
化合物６６：　２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−アクリル酸
【０５１５】
【化２５５】
2004503523.tif 000235
化合物６６を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６６Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ５ の計算値：２８０．１；実測値：２８０．３。
【０５１６】
実施例６７
中間体６７Ａ：　（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチルアミン
【０５１７】
【化２５６】
2004503523.tif 000236
中間体６７Ａを方法ＩＩＩを用いて４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ８ Ｈ１０ＮＣｌＦの計算値：１７４．０；実測値：１７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４３（ｓ，３），３．７２（ｓ，２），７．０５（ｍ，１），７．１５（ｍ，１），７．３３（ｍ，１）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３５．９２，５４．９４，１１６．０８，１１６．２５，１１９．１３，１１９．２７，１２４．３５，１２４．３８，１３０．３９，１４１．２４，１４１．２９，１５７．１２，１５９．１０。
【０５１８】
中間体６７Ｂ：　Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５１９】
【化２５７】
2004503523.tif 000237
中間体６７Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６７Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３２８．１；実測値：３２８．１。１Ｈ ＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．７０（ｓ），１．７４（ｓ），２．９８（ｓ），３．０３（ｓ），４．５５（ｓ），４．６０（ｓ），６．０８（ｓ），６．１７（ｓ），７．０８（重複　ｍ），７．３４（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２６．７８，２６．８５，３３．４２，３５．４６，４９．９４，５３．０４，９６．５４，９６．７４，１１３．９１，１１３．９８，１１４．７４，１１４．９１，１１６．１５，１１６．３２，１２０．０１，１２０．１５，１２０．４２，１２０．５５，１２２．８８，１２２．９１，１２４．４６，１２４．４９，１３０．７６，１３１．２０，１３７．２４，１３７．８８，１３７．９３，１４４．９５，１４５．０６，１４７．２２，１５７．４７，１５９．２０，１５９．４６，１６２．２９，１６２．４２．１６４．１０．１６４．３２。
【０５２０】
化合物６７：　３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５２１】
【化２５８】
2004503523.tif 000238
化合物６７を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６７Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ　Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４ ＦＣｌの計算値：２８８．０；実測値：２８８．１。
【０５２２】
実施例６８
中間体６８Ａ：　ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチルアミン
【０５２３】
【化２５９】
2004503523.tif 000239
中間体６８Ａを方法ＩＩＩを用いてベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（ｂｅｎｚｏ［１，３］ｄｉｏｘｏｌｅ−５−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ） から製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２ の計算値：１６６．１；実測値：１６６．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４２（ｓ，３），３．６５（ｓ，２），５．９５（ｄ，２），６．７５−６．８６（重複　ｍ，３）。
【０５２４】
中間体６８Ｂ：　Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５２５】
【化２６０】
2004503523.tif 000240
中間体６８Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６８Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ６ の計算値：３２０．１；実測値：３２０．１。
【０５２６】
化合物６８：　３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５２７】
【化２６１】
2004503523.tif 000241
化合物６８を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体６８Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ の計算値：２８０．１；実測値：２８０．１。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ は室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．００（ｓ），４．４８（ｓ），４．５５（ｓ），５．９５（ｓ），５．９６（ｓ），６．３３（ｓ），６．３９（ｓ），６．６１−６．７９（重複　ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３３．５１，３４．７０，５０．５８，５３．１７，９３．３１，９３．４４，１０１．２０，１０１．２８，１０１．３５，１０７．１３，１０８．３６，１０８．５１，１０８．６６，１２０．２２，１２１．５９，１２１．８９，１２９．０４，１２９．７５，１４７．３５，１４７．５６，１４８．１５，１４８．３９，１５９．２８，１５９．３６，１６４．８５，１７０．８５，１７１．１０。
【０５２８】
実施例６９
中間体６９Ａ：　（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）メチル−アミン
【０５２９】
【化２６２】
2004503523.tif 000242
中間体６９Ａを方法ＩＩＩを用いて２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ９ Ｈ１０ＮＯ２ Ｆ２ の計算値：２０２．１；実測値：２０２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　２．４４（ｓ，３），３．７３（ｓ，２），６．９７−７．０９（重複　ｍ，３）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３５．８５，５５．５９，１０９．０５，１０９．４２，１２３．１１，１２９．６３，１３１．６６，１３３．６８，１３６．５０，１４２．７１，１４３．９３。
【０５３０】
中間体６９Ｂ：　Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５３１】
【化２６３】
2004503523.tif 000243
中間体６９Ｂを方法ＸＶＩＩを用いて中間体６９Ａから製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ６ Ｆの計算値：３５６．１；実測値：３５６．１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　１．７０（ｓ），１．７４（ｓ），２．９７（ｓ），３．０１（ｓ），４．５６（ｓ），４．６０（ｓ），６．１１（ｓ），６．１５（ｓ），６．９０−７．０６（重複　ｍ）。
【０５３２】
化合物６９：　３−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５３３】
【化２６４】
2004503523.tif 000244
化合物６９を方法ＸＶＩＩを用いて中間体６９Ｂから製造した。ＬＣ／ＭＳ　Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ６ Ｆ２ の計算値：３１６．１；実測値：３１６．１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：　３．０２（ｓ），４．５７（ｓ），４．６２（ｓ），６．３４（ｓ），６．８９−７．０６（重複　ｍ）。
【０５３４】
実施例７０
中間体７０Ａ：　（４−クロロフェニル）−（４−フルオロベンジル）−アミン
【０５３５】
【化２６５】
2004503523.tif 000245
中間体７０Ａを方法ＩＩ、工程２、を用いてＮ−（４−クロロフェニル）−（４−フルオロベンズアミドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　４．２８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，芳香族），７．０３（２Ｈ，ブロード　ｔ，芳香族），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，芳香族），７．３１（２Ｈ，ｍ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）２３６（Ｍ＋Ｈ＋ ）。　中間体７０Ｂ：　Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセトアミド
【０５３６】
【化２６６】
2004503523.tif 000246
中間体７０Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体７０Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　１．７２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９４（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．１９（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．３２（２Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３８９．０８３０１４：実測値：３８９．０８４８４６。分析．Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮＯ４ の計算値：Ｃ　６１．６３；Ｈ　４．４０；Ｎ３．５９；実測値：Ｃ　６１．４２；Ｈ　４．４５；Ｎ　３．５８。
【０５３７】
化合物７０：　３−［（４−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５３８】
【化２６７】
2004503523.tif 000247
化合物７０を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７０Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　４．８９（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　ＨＺ，芳香族），６．９８（２Ｈ，〜ｔ，芳香族），７．１６（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　ＨＺ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３４９．０５１７１４；実測値：３４９．０５０８１２。
【０５３９】
実施例７１
中間体７１Ａ：　Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−アセトアミド
【０５４０】
【化２６８】
2004503523.tif 000248
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．５５３ｇ，２．９０ミリモル）の溶液を、（４−クロロフェニル）−（４−メチルベンジル）−アミン（０．５４５ｇ，２．３５ミリモル）（Ｂｌｌｉｓｔｒｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４１， １９７６， ３３６４） 、ピリジン（０．３５ｍＬ）、及び乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの小さな結晶の冷却溶液（０−５°Ｃ）に一滴ずつ加えた。３０分後、冷却浴を除き、生じた透明溶液を２２°Ｃでさらに３０分間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をショート　シリカゲル　パド（溶離−トルエン酢酸エチル；８５：１５）でろ過し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから結晶させて、０．７９４ｇ（８７％）の表題のアミンを白色針状結晶として得た。ｍｐ．１４９°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　１．７２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．６４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ，芳香族）。分析．Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ４ の計算値：Ｃ　６５．３７；Ｈ　５．２２；Ｎ　３．６３；実測値：Ｃ　６５．２２；Ｈ　５．２５；Ｎ　３．５２。
【０５４１】
化合物７１：　３−［（４−クロロ−フェニル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５４２】
【化２６９】
2004503523.tif 000249
化合物７１を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７１Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６　ＨＺ，芳香族），７．０８（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３４５．０７６７８６；実測値：３４５．０７８２８５。
【０５４３】
実施例７２
中間体７２Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【０５４４】
【化２７０】
2004503523.tif 000250
中間体７１Ａの製造で記載した如く、（４−フルオロベンジル）−（４−フルオロフェニル）−アミン（Ｐｏｍｂｒｉｋ， Ｓ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ． ＳＳＳＲ Ｓｅｒ． Ｋｈｉｍ．， ６， １９８２， １２８９−１２９４）を（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オンでアシル化し、シロップ状の表題アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　１．７２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９４（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．０３（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．１９（２Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢＮ２ ）　Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３７３．１１２５６５；実測値：３７３．１１２３２０。
【０５４５】
化合物７２：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（４−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５４６】
【化２７１】
2004503523.tif 000251
化合物７２を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７２Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　４．９３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．１１（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２−７．３７（６Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３３３．０８１２７；実測値：３３３．０８２２０。
【０５４７】
実施例７３
中間体７３Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−アセトアミド
【０５４８】
【化２７２】
2004503523.tif 000252
中間体７１Ａの製造で記載した如く、（４−フルオロフェニル）−（４−メチルベンジル）−アミン（Ｐｏｍｂｒｉｋ， Ｓ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ． ＳＳＳＲ Ｓｅｒ． Ｋｈｉｍ．， ６， １９８２，２４０６−２４０８）を（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オンでアシル化し、シロップ状の表題アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　１．７２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９３−７．１１（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３６９．１３７６３７；実測値：３６９．１３７９００。
【０５４９】
化合物７３：　３−［（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５５０】
【化２７３】
2004503523.tif 000253
化合物７３を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７３Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：　２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），５．３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９６（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．０−７．２（６Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３２９．１０６３３６；実測値：３２９．１０６５９０，δ−０．８ｐｐｍ。
【０５５１】
実施例７４
中間体７４Ａ：　Ｎ−（４−フルオロベンジル）−フルフリルアミン
【０５５２】
【化２７４】
2004503523.tif 000254
中間体７４Ａを方法ＩＩを用いて２−塩化フロイル及び４−フルオロベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（Ｃ６ Ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：　３．４９（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），３．４９（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），３．６１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），６．０８（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ　フリル），６，２１（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ　フリル），６．９２（２Ｈ，ブロード　ｔ，芳香族），７．１１（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２３（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ　フリル）。分析．　Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯ２ の計算値：Ｃ　７０．２３；Ｈ　５．８９；Ｎ　６．８２：実測値：Ｃ　７０．０４；Ｈ　６．０３；Ｎ　６．７７。
【０５５３】
中間体７４Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド
【０５５４】
【化２７５】
2004503523.tif 000255
中間体７４Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体７４Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；　１．７４及び１．７７（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），４．４３，４．６１，４．６２及び４．６４（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．１４，６．２１，６．２９，６．３５及び６．３７（３Ｈ，５　ブロード　ｓ，フリルのＣＨ及びＣＨ），７．０４（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．１７（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．３６及び７．４（１Ｈ，２　ｓ，フリルのＣＨ）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢＮ２ ）　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３５９．１１６９０１；実測値：３５９．１１７３２５。分析．　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５ の計算値：Ｃ　６３．５１；Ｈ　５．０５；Ｎ　３．９０：実測値：Ｃ　６３．８７；Ｈ　５．１７；Ｎ　３．７４。
【０５５５】
化合物７４：　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５５６】
【化２７６】
2004503523.tif 000256
化合物７４を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７４Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；４．６，４．６４，４．６５及び４．６９（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．１８及び６．４８（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．３４−６．４１（２Ｈ，ｍ，フリルのＣＨ），７．１３−７．３２（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．５９及び７．６３（１Ｈ，２　ｓ，フリルのＣＨ），１３．６７（１Ｈ，ブロード，ＯＨ），１４，２４及び１４．３２（１Ｈ，２　ブロード　ｓ，ＯＨ）。分析．　Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ５ の計算値：Ｃ　６０．１９；Ｈ　４．４２；Ｎ　４．３９：実測値：Ｃ　６０．１５；Ｈ　４．２１；Ｎ　４．３０。
【０５５７】
実施例７５
中間体７５Ａ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５５８】
【化２７７】
2004503523.tif 000257
中間体７５Ａを方法ＸＩＶを用いてＮ−エチルフルフリルアミンから製造した。固体：ｍｐ８３−８６°Ｃ（ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．６３（６Ｈ，ＣＨ３ ），３．０３及び３．１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ），４．５２及び４．６５（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．１−６．４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びフリルのＣＨ），７．３８及び７．４（１Ｈ，２　ｓ，フリル　ＣＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）２６６（Ｍ＋Ｈ＋ ）。分析．　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５ の計算値：Ｃ　５８．８６；Ｈ　５．６９；Ｎ　５．２８：実測値：Ｃ　５９．０２；Ｈ　５．５２；Ｎ　５．１２。
【０５５９】
化合物７５：　３−（フラン−２−イルメチル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸。
【０５６０】
【化２７８】
2004503523.tif 000258
化合物７５を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７５Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），４．５及び４．７（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．３−６．６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びフリルのＣＨ），７．４１（１Ｈ，ｓ，フリル　ＣＨ）。ＭＳ（ＥＳ− ）（ｍ／ｚ）２２４（Ｍ−Ｈ）− 。分析．　Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ５ の計算値：Ｃ　５３．３３；Ｈ　４．９２；Ｎ　６．２２：実測値：Ｃ　５３．４３；Ｈ　５．０；Ｎ　５．９２。
【０５６１】
実施例７６
中間体７６Ａ：　Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミン
【０５６２】
【化２７９】
2004503523.tif 000259
中間体７６Ａを方法ＩＩを用いて４−フルオロ塩化ベンゾイル及び３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：３．７１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３ ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ，ＣＨ），７．０２（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１　Ｈｚ及びＪ＝８．２　Ｈｚ、芳香族），７．３１（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１　Ｈｚ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋ ］の計算値：２７９．０８２６２；実測値：２７９．０８１５７。
【０５６３】
中間体７６Ｂ：　Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０５６４】
【化２８０】
2004503523.tif 000260
中間体７６Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体７６Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；　１．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８９及び３．９０（３Ｈ，２　ｓ，ＯＣＨ３ ），４．４０，４．４６，４．５１及び４．５８（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．１５及び６．１６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．８４−７．２７（７Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）　Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮＯ５ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４３４．１１７０７；実測値：４３４．１１８２０。
【０５６５】
化合物７６：　３−［（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸。
【０５６６】
【化２８１】
2004503523.tif 000261
化合物７６を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７６Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．９０及び３．９１（３Ｈ，２　ｓ，ＯＣＨ３ ），４．４１，４．４７，４．５３及び４．５９（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．３９（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ），６．８７−７．２５（７Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３９３．０７７９４；実測値：３９３．０７０００。
【０５６７】
実施例７７
中間体７７Ａ：　（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジル）−メタノール
【０５６８】
【化２８２】
2004503523.tif 000262
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．３２ｇ，４９．７ミリモル）の溶液を−７８°Ｃに冷却し、エーテル中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液の２５ｍＬ（５０ミリモル）で一滴ずつ処理した。次いで、反応混合物を１時間掛けて徐々に０°Ｃまで温め、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び酢酸エチルを添加して冷却した。有機層をブラインで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で濃縮した。残留物をショート　シリカゲル　パド（溶離酢酸エチル）でろ過し、次いで減圧下で蒸留して、放置して結晶化させて９．４２ｇ（９３％）の表題物質を得た。これを放置して放置して結晶化させた。ｂｐ．１２０−１３０℃／０．２トル（バルブ−バブル蒸留、空気浴温度）、ｍｐ．４５−４７°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：５．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル），７．０５（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ，芳香族），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ，芳香族），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２　Ｈｚ，芳香族），８．５５（１Ｈ，ｓ，芳香族）。分析．Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯの計算値：Ｃ　７０．９２；Ｈ　４．９６；Ｎ　６．８９；実測値：Ｃ　７０．６１；Ｈ　４．８６，Ｎ　６．７１。
【０５６９】
中間体７７Ｂ：　（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジル）−Ｎ−メチル−メチルアミン
【０５７０】
【化２８３】
2004503523.tif 000263
乾燥ベンゼン中の中間体７７Ａ（２．０ｇ，９．８４ミリモル）の溶液を塩化チオニル（１．７ｍＬ）で処理し、１時間還流加熱した。溶媒及び過剰の反応剤を減圧下で蒸発させた。次いで、この残留物をテトラヒドロフラン中のメチルアミンの１．８５Ｍ溶液の６０ｍＬに溶解し、生じた混合物を圧力容器中で１２５°Ｃで７２時間加熱した。反応混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をショートゲルパッド（酢酸エチル−メタノール０−２０％溶離）上でろ過し、減圧下で蒸留して１．３８ｇ（６４％）の表題アミンを透明オイルとして得た。ｂｐ．９０−１００℃／０．２トル（バルブ−バブル蒸留、空気浴温度）、ｍｐ．４５−４７°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル），６．９３（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８　Ｈｚ及びＪ＝７．８　Ｈｚ，芳香族），７．２９（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．６１（１Ｈ，ｍ，芳香族），８．４１（１Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１　Ｈｚ，芳香族）。分析．Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯ・０．２Ｈ２ ０の計算値：Ｃ　７１．０２；Ｈ　６．１４；Ｎ　１２．７４；実測値：Ｃ　７１．１９；Ｈ　５．９８，Ｎ　１２．７５。
【０５７１】
中間体７７Ｃ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５７２】
【化２８４】
2004503523.tif 000264
中間体７７Ｃを方法ＸＩＶを用いて中間体７７Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；　１．５６，１．５９及び１．６９（６Ｈ，３ｓ，ＣＨ３ ），２．７１及び２．８４（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），６．０８及び６．１４（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９３−７．４５及び８．４−８．５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ及び芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２ Ｏ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３７０．１３２８８；実測値：３７０．１３２４８。
【０５７３】
化合物７７：　３−｛［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸。
【０５７４】
【化２８５】
2004503523.tif 000265
化合物７７を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７７Ｃから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：ケト（少量）−エノール型の回転異性体の混合物；　２．７２及び２．８８（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ），６．２８及び６．４３（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９４及び６．９９（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．２５（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．４２（１Ｈ，ｍ，芳香族），７．２５（１Ｈ，ｍ，芳香族），８．４１（１Ｈ，ブロード　ｓ，芳香族），８．５５（１Ｈ，ｍ，芳香族），ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２７Ｈ１５ＦＮ２ Ｏ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３３０．１０１５８；実測値：３３０．１０００９。
【０５７５】
実施例７８
中間体７８Ａ：　１，２−ビス−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−エチルアミン
【０５７６】
【化２８６】
2004503523.tif 000266
中間体７８Ａを方法ＩＩＩを用いて４，４’−ジフルオロ−デオキシベンゾインから製造した。分析．Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２ Ｎの計算値：Ｃ　７２．８６；Ｈ　６．１１；Ｎ　５．６６；実測値：Ｃ　７２．４８；Ｈ：６．２７；Ｎ　５．７５。塩酸塩を白色固体として得た。ｍｐ．１５５−１５７°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：　２．３９（３Ｈ，ブロード　ｓ，ＮＣＨ３ ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０　Ｈｚ及びＪ＝１３．２　Ｈｚ．ＣＨ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５８　Ｈｚ及びＪ＝１３．２　Ｈｚ．ＣＨ），４．４９（１Ｈ，ブロード，ＣＨ），７．０３（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．２２（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．５０（２Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０５７７】
中間体７８Ｂ：　Ｎ−［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５７８】
【化２８７】
2004503523.tif 000267
中間体７７Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体７８Ａから製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０５７９】
中間体７８：　３−［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０５８０】
【化２８８】
2004503523.tif 000268
化合物７７を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７８Ｂから製造した。ＭＳ（ＥＳＩ− ）（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ−Ｈ）。
【０５８１】
実施例７９
中間体７９Ａ：　４−フルオロ−３’−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンゾフェノン
【０５８２】
【化２８９】
2004503523.tif 000269
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３−｛１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．９１ｇ，３．５１ミリモル）の溶液を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ） −３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（５．９ｇ，１３．９ミリモル）で処理し、生じた混合物を２５°Ｃで１８時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、そして乾燥（硫酸マグネシウム）させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離、トルエン−酢酸エチル、１：１）に付して０．８５４ｇ（９４％）の表題物質を白色固体として得た。ｍｐ．１１８−１１９°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７，ＮＣＨ３ ），６．２９（１Ｈ，ブロード，ＮＨ），７．２０（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，芳香族），８．１４（１Ｈ，ブロードｓ，芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ０２ の計算値：Ｃ　７０．０３；Ｈ　４．７０；Ｎ　５．４４；実測値：Ｃ　７０．０４；Ｈ：４．５９；Ｎ　５．３６。
【０５８３】
中間体７９Ｂ：　４−フルオロ−３’−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンズヒドリルメチルアミン
【０５８４】
【化２９０】
2004503523.tif 000270
中間体７７Ｂを方法ＩＩＩを用いて中間体７９Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：　２．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），２．９５及び２．９７（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ），４．７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．３８（１Ｈ，ブロード、ＮＨ），６．９５（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．３２（３Ｈ，ｍ，芳香族），７．４７（１Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），７．６０（１Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），７．７９（１Ｈ，ブロード　ｓ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
中間体７９Ｃ：　３−［｛２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メチル−アミン｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０５８６】
【化２９１】
2004503523.tif 000271
中間体７９Ｃを方法ＸＩＶを用いて中間体７９Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．４８，１．５２及び１．６９（６Ｈ，３　ｓ，ＣＨ３ ），２．６３及び２．８２（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５６　Ｈｚ，ＣＨ３ ），６．１９（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル），６．５８及び６．９６（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．２１（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ，芳香族），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ，芳香族），７．６４（１Ｈ，ブロード　ｓ，芳香族），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，芳香族）及び８．４９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）　Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ２ Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４２７．１６６９３：実測値：４２７．１６８４０。
【０５８７】
化合物７９：　３−｛［（４−フルオロ−フェニル）−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドキシ−アクリル酸
【０５８８】
【化２９２】
2004503523.tif 000272
化合物７９を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体７９Ｃから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７０及び２．８７（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５６　Ｈｚ，ＮＣＨ３ ），６．３１及び６．４１（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ　ベンズヒドリル），６．７６及び６．９９（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．２１（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．１９−７．８１（８Ｈ，ｍ，芳香族），ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２ Ｏ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３８６．１２７８０：実測値：３８６．１２８４３。
【０５８９】
実施例８０
中間体８０Ａ：　３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
【０５９０】
【化２９３】
2004503523.tif 000273
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の亜鉛（５．７ｇ，８７．２ミリモル）の溶液をヨードで処理し、還流加熱した。次いで、ジクロロメタン中のエチルブロモアセテート（１０．０ｇ，５９．８ミリモル）の溶液を１５分掛けて一滴ずづ加え、生じた混合物をさらに１５分間加熱した。この濃いペーストを次いで０−５°Ｃに冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，４’−ジフルオロベンズヒドリルクロリド（１１．９３ｇ，５０．０ミリモル）の溶液で一滴ずつ加えて処理した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物をさらに２時間２２°Ｃで攪拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸及び酢酸エチルを加えて急冷した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、そして乾燥（硫酸ナトリウム）した。減圧下溶媒を蒸発させ、残留物を真空下蒸留し、１１．６ｇ（８０％）の表題物質を透明オイルとして得た。ｂｐ．９５−１００°Ｃ／０．１トル（バルブ−バルブ蒸留、空気浴温度）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ，ＣＨ３ ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，ＣＨ２ ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ，ＣＨ２ ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ），７．０（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．２（４Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２ Ｏ２ の計算値：Ｃ　７０．３４；Ｈ　５．５６；実測値：Ｃ　７０．４４；Ｈ５．５０。
【０５９１】
中間体８０Ｂ：　３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸
【０５９２】
【化２９４】
2004503523.tif 000274
中間体１Ｂの製法で記載した如く、中間体８０Ａをケン化して表題物質を白色針状結晶として得た。ｍｐ．１０６−１０７°Ｃ（ベンゼン−ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，ＣＨ２ ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，ＣＨ），７．０（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．１８（４Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ Ｏ２ の計算値：Ｃ　６８．６９；Ｈ　４．６１；実測値：Ｃ　６８．７１；Ｈ　４．６３。
【０５９３】
中間体８０Ｃ：　３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−プロピルアミン
【０５９４】
【化２９５】
2004503523.tif 000275
中間体８０Ｃを方法ＩＩを用いて中間体８０Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：２．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ ），２．３９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ，ＣＨ２ ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，ＣＨ），６．９６（４Ｈ，ｍ，芳香族），７．１６（４Ｈ，ｍ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
中間体８０Ｄ：　Ｎ−［３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５９６】
【化２９６】
2004503523.tif 000276
中間体８０Ｄを方法ＸＩＶを用いて中間体８０Ｃから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．６７及び１．７２（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），２．２９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ ），２．９７及び３．０１（３Ｈ，２ｓ，ＮＣＨ３ ），３．２７及び３．３５（２Ｈ，２ｍ，ＮＣＨ２ ），３．８７及び３．９２（１Ｈ，２　ｔ，Ｊ＝７．９８及びＪ＝７．８３　Ｈｚ，ＣＨ），５．８５及び６．０７（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９８（４Ｈ，ｍ，芳香族）及び７．１７（４Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４１６．１６７３３：実測値：４１６．１６８５０。
【０５９７】
化合物８０：　３−｛［３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒロキシ−アクリル酸
【０５９８】
【化２９７】
2004503523.tif 000277
化合物８０を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８０Ｄから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．２９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），３．２９及び３．３９（２Ｈ，２ｍ，ＮＣＨ２ ），３．８８及び３．９１（１Ｈ，２　ｔ，Ｊ＝７．７及びＪ＝８．２　Ｈｚ，ＣＨ），６．０１及び６．２４（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０８（４Ｈ，ｍ，芳香族）及び７．１９（４Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３７５．１２８２１：実測値：３７５．１２８７４。
【０５９９】
実施例８１
中間体８１Ａ：　２−｛１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６００】
【化２９８】
2004503523.tif 000278
中間体２Ａの製法で記載した如く、２−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミドを４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて白色固体として表題物質を得た。ｍｐ：１３３−１３４°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１　Ｈｚ，ＮＣＨ３ ），５．８９（２Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ及びＮＨ），７．０１（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２８−７．４５（６Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ２ の計算値：Ｃ　６９．４９；Ｈ　５．４４；Ｎ　５．４０：実測値：Ｃ　６９．４６；Ｈ　５．４４；Ｎ　５．４１。
【０６０１】
中間体８１Ｂ：　２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６０２】
【化２９９】
2004503523.tif 000279
中間体２Ｂの製法で記載した如く、中間体８１Ａを水素添加して白色針状結晶として表題アミドを得た。ｍｐ：１２９−１３０°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：２．９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５　Ｈｚ，ＮＣＨ３ ），４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），５．６１（１Ｈ，ブロード，ＮＨ），６．９６（２Ｈ，ｍ，芳香族），６．９９−７．３８（６Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯの計算値：Ｃ　７４．０６；Ｈ　５．８０；Ｎ　５．７６：実測値：Ｃ　７４．０８；Ｈ　５．８６；Ｎ　５．６９。
【０６０３】
中間体８１Ｃ：　２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０６０４】
【化３００】
2004503523.tif 000280
中間体８Ｂの製法で記載した如く、中間体８１Ｂを還元してオイルとして表題アミンを得た。ｂｐ：８５−９０°Ｃ／０．１トル（バルブ−バルブ蒸留、空気浴温度）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（Ｃ６ Ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），３．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），４．０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），６．８７（２Ｈ，ｍ，芳香族），６．９４（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．０７（１Ｈ，ｍ，芳香族），７．２３（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．４（１Ｈ，ｄ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）。分析．Ｃ１５Ｈ１６ＦＮの計算値：Ｃ　７８．５７；Ｈ　７．０３；Ｎ　６．１０：実測値：Ｃ　７８．３７；Ｈ　７．００；Ｎ　６．１６。
【０６０５】
中間体８１Ｄ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６０６】
【化３０１】
2004503523.tif 000281
中間体８１Ｄを方法ＸＩＶを用いて中間体８１Ｃから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．５９及び１．７２（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），２．８１及び２．９２（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），３．９６及び３．９９（２Ｈ，２　ｓ，ＣＨ２ ），４．４３及び４．６４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．８８及び６．０３（Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９１−７．３（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３８３．１５３２９；実測値：３８３．１５４２５。
【０６０７】
化合物８１：　３−｛［２−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６０８】
【化３０２】
2004503523.tif 000282
化合物８１を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８１Ｄから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．８０及び２．９４（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），３．９８及び３．９９（２Ｈ，２　ｓ，ＣＨ２ ），４．４４及び４．６４（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．０６及び６．１９（Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．９０−７．３６（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３４３．１２１９９；実測値：３４３．１２１７１。
【０６０９】
実施例８２
中間体８２Ａ：　２−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０６１０】
【化３０３】
2004503523.tif 000283
中間体８２Ａを方法ＩＩＩを用いて２−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（Ｈｅｌｌｗｉｎｋｌｅ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５， １１３５） から製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（Ｃ６ Ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：１．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），３．５６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），４．７７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ＨＺ，芳香族），６．７３（１Ｈ，ブロード　ｔ，芳香族），６．８３（２Ｈ，ｍ，芳香族），６．９５（１Ｈ，ブロード　ｔ，芳香族），７．２８（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７　ＨＺ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１５Ｈ１６ＦＮＯ［Ｍ＋ ］の計算値：２４５．１２１５９；実測値：２４５．１２１９２，δ−１．３ｐｐｍ。
【０６１１】
中間体８２Ｂ：　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６１２】
【化３０４】
2004503523.tif 000284
中間体８２Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体８２Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．６７及び１．７３（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），２．９８及び３．Ｏ１（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），４．５７及び４．７２（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），５．０４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ），６．１及び６．１６（Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９１−７．４１（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３９９．１４８２；実測値：３９９．１４９９。
【０６１３】
化合物８２：　３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６１４】
【化３０５】
2004503523.tif 000285
化合物８２を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８２Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．０及び３．Ｏ１（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），４．５８及び４．７２（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），５．０３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２ ），６．３０及び６．３２（Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），６．９５−７．５２（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５ ［Ｍ＋ ］の計算値：３５９．１１６９；実測値：３５９．１１６５。
【０６１５】
実施例８３
中間体８３Ａ：　（４−クロロベンジル）−（３，４−ジクロロベンジル）−アミン
【０６１６】
【化３０６】
2004503523.tif 000286
中間体８３Ａを方法ＩＩ、工程２、を用いてＮ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジクロロベンズアミド（Ｂｏｒｇａｍａ ｅｔ ａｌ． Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ． Ｓｃｉ． １９７７， ３２， ８１３）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（Ｃ６ Ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：３．２２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），３．３１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ，芳香族），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１　ＨＺ，芳香族），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，芳香族），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０６１７】
中間体８３Ｂ：　Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセトアミド
【０６１８】
【化３０７】
2004503523.tif 000287
中間体８３Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体８３Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；１．７７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．４７，４．５１，４．５７及び４．６（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．１２及び６．１７（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０２−７．４７（７Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ３ ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４５４．０３７９６：実測値：４５４．０３７４０。
【０６１９】
化合物８３：　３−［（４−クロロ−ベンジル）−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６２０】
【化３０８】
2004503523.tif 000288
化合物８３を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８３Ｂから製造した。固体：ｍｐ１５２°Ｃ（分解）（ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；４．４８，４．５１，４．５９及び４．６３（４Ｈ，４　ｓ，２×ＮＣＨ２ ），６．３５及び６．４１（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０８−７．４８（７Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ３ ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４１４．００６６５：実測値：４１４．００８２０。
【０６２１】
実施例８４
中間体８４Ａ：　２−ベンジル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
【０６２２】
【化３０９】
2004503523.tif 000289
中間体８４Ａを方法ＩＩ、工程２、を用いて中間体８１Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（Ｃ６ Ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），３．６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），７．１４−７．４５（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）．塩酸塩：分析．Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ・ＨＣｌの計算値：Ｃ　７２．７２；Ｈ　７．３２；Ｎ　５．６５；実測値：Ｃ　７２．７１；Ｈ　７．２６；Ｎ　５．６４。
【０６２３】
中間体８４Ｂ：　Ｎ−（２−ベンジル−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６２４】
【化３１０】
2004503523.tif 000290
中間体８４Ｂを方法ＸＩＶを用いて中間体８４Ａから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：１．６７及び１．７４（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），２．７８及び２．９３（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），４．０３及び４．０６（２Ｈ，２　ｓ，ＣＨ２ ），４．４７及び４．６９（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），５．９３及び５．９９（Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０９−７．３４（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
化合物８４：　３−［（２−ベンジル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６２６】
【化３１１】
2004503523.tif 000291
化合物８４を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８４Ｂから製造した。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；２．７８及び２．９４（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），４．０５及び４．０６（２Ｈ，２　ｓ，ＣＨ２ ），４．４８及び４．６８（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．１１及び６．１８（Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０４−７．３７（８Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３２５．１３１４０８：実測値：３２５．１３００９８。
【０６２７】
実施例８５
中間体８５Ａ：　Ｎ−（３−ビフェニル−４−イル−プロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）アセトアミド
【０６２８】
【化３１２】
2004503523.tif 000292
中間体８５Ａを方法ＩＶを用いて（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−（４−フルオロベンジル）−アミン塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ：１．９０（ｍ），２．１０（ｓ），２．１１（ｓ），２．６５（ｍ），３．２１（ｍ），３．４２（ｍ），４．４６（ｓ），４．５４（ｓ），６．９５−７．６０（重複　ｍ）。
【０６２９】
化合物８５：　３−［（３−ビフェニル−４−イル−プロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６３０】
【化３１３】
2004503523.tif 000293
化合物８５を方法ＸＩＩを用いて中間体８５Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ４ Ｆの計算値：４３２．１６：実測値：４３２．１１。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．９９（ｍ），２．６６（ｓ），３．２６（ｍ），３．４７（ｍ），３．７６（ｍ），４．４８（ｓ），４．５７（ｓ），６．３０（ｓ），６．３３（ｓ），６．９６−７．６１（重複　ｍ）。
【０６３１】
実施例８６
中間体８６Ａ；　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド
【０６３２】
【化３１４】
2004503523.tif 000294
中間体８６Ａを方法ＸＩＩを用いてＮ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アトアミド及び４−フルオロベンジルブロミドから製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：２．０３（ｓ），２．１２（ｓ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８），２．９３（ｔ，Ｊ＝８），３．５９（ｍ），４．５６（ｓ），４．６０（ｓ），７．０６（ｍ），７．２３−７．３１（重複　ｍ），８．４０（ｍ），８．４４（ｍ）。
【０６３３】
化合物８６；　３−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６３４】
【化３１５】
2004503523.tif 000295
化合物８６を方法ＸＩＩを用いて中間体８６Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｆの計算値：３４３．１１：実測値：３４３．０６。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：３．１９（ｍ），３．８３（ｍ），４．７１（ｓ），６．０８（ｓ），６．３０（ｓ），７．０５（ｍ），７．２９（ｍ），７．２９７（ｍ），７．３５（ｍ），７．９５（ｍ），８．７２（ｍ）。
【０６３５】
実施例８７
中間体８７Ａ；　Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
【０６３６】
【化３１６】
2004503523.tif 000296
中間体８７Ａを方法ＩＶを用いて［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．８６（ｍ），２．１２（ｓ），２．７０（ｍ），３．２３（ｍ），３．４２（ｍ），４．４８（ｓ），４．５４（ｓ），６．９５−７．３６（重複　ｍ）。
【０６３７】
化合物８７；　３−［［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６３８】
【化３１７】
2004503523.tif 000297
化合物８７を方法ＸＩＩを用いて中間体８７Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ４ ＣｌＦの計算値：３９０．０４：実測値：３９０．０７。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：１．８７（ｍ），２．７２（ｍ），３．３６（ｍ），３．５０（ｍ），４．６３（ｓ），６．２５（ｓ），６．３１（ｓ），６．９２−７．３６（重複　ｍ）。
【０６３９】
実施例８８
中間体８８Ａ；　Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０６４０】
【化３１８】
2004503523.tif 000298
中間体８８Ａを中間体４３Ａの製造に使用した方法を用いて２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン及び４−フルオロ−ベンジルブロミドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．８３（ｓ，３），４．４６（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．９０（ｄｄ，２，Ｊ＝１２，６０），５．０１（ｄ，１，Ｊ＝１４），６．５９−７．２５（重複　ｍ，１２）。
【０６４１】
中間体８８Ｂ；　３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
【０６４２】
【化３１９】
2004503523.tif 000299
中間体８８Ｂを方法ＩＸを用いて中間体８８Ａから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３ ＮＯ５ の計算値：４７０．１：実測値：４７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：３．８０（ｓ，３），４．４８（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．９３（ｄｄ，２，Ｊ＝１２，３３），５．１２（ｄ，１，Ｊ＝１４），５．６４（ｓ，１），６．６０−７．２２（重複　ｍ，１２）。
【０６４３】
化合物８８；　３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６４４】
【化３２０】
2004503523.tif 000300
化合物８８を方法ＸＩＩを用いて中間体８８Ｂから製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２４Ｈ１７ＮＯ４ Ｆ３ の計算値：４５６．１１：実測値：４５６．００。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：４．５０（ｄ，Ｊ＝１４），４．８９（ｄ，Ｊ＝１２），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４），５．７３（ｓ），６．６１−７．２１（ｍ）。
【０６４５】
実施例８９
中間体８９Ａ；　Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０６４６】
【化３２１】
2004503523.tif 000301
方法ＸＩＶで記載した如く、（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（カルボキシメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オンをＮ−メチル−３，５−ジクロロベンジルアミン（Ｍｅｉｎｄｌ， Ｗ．Ｒ． ａｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２７， １９８４， １１１１−１１１８）でカップリングして表題物質をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ：回転異性体の混合物；１．７１及び１．７５（６Ｈ，２　ｓ，ＣＨ３ ），２．９８及び３．０４（３Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ３ ），４．５４及び４．６０（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．０８及び６．１８（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０７−７．３１（３Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３４３．０３７８１４：実測値：３４３．０３８５６３。
【０６４７】
化合物８９；　３−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６４８】
【化３２２】
2004503523.tif 000302
方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体８９Ａをケン化して表題の酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物；３．０６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３ ），４．５５及び４．６１（２Ｈ，２　ｓ，ＮＣＨ２ ），６．３１及び６．３９（１Ｈ，２　ｓ，ＣＨ），７．０５−７．３４（３Ｈ，ｍ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３０３．００６５１３：実測値：３０３．００７５８７。
【０６４９】
実施例９０
中間体９０Ａ；　Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【０６５０】
【化３２３】
2004503523.tif 000303
方法ＩＩ、工程１、を用いて４−フルオロ塩化ベンゾイルを３，４−ジクロロアニリンと反応させ、表題アミンを結晶として得た。ｍｐ．１６０−１６１°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：７．１９（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．４４（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．７０（１Ｈ，ブロード、ＮＨ），７．８８（３Ｈ，ｍ，芳香族）。分析．Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２ ＦＮＯの計算値：Ｃ　５４．９６；Ｈ　２．８４；Ｎ　４．９３；実測値：Ｃ　５４．９６；Ｈ　２．８７；Ｎ　４．９０。
【０６５１】
中間体９０Ｂ；　（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロベンジル）−アミン
【０６５２】
【化３２４】
2004503523.tif 000304
方法ＩＩ、工程２、を用いて中間体Ａを還元して表題アミンを得た。塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：４．２５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ及びＪ＝８．７　Ｈｚ，芳香族），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６　Ｈｚ，芳香族），７．１５（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ，芳香族），７．３６（２Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０６５３】
中間体９０Ｃ；　Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセトアミド
【０６５４】
【化３２５】
2004503523.tif 000305
方法ＸＩＶに記載された如く、中間体９０Ｂを（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（クロロカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オンでアシル化して表題アミンを泡──質として得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：１．７３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７　Ｈｚ及びＪ＝８．５　Ｈｚ，芳香族），６．９７（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７　Ｈｚ，芳香族），７．１９（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ ＦＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ＋ ］の計算値：４２４．０５１８８：実測値：４２４．０５１２０。
【０６５５】
化合物９０；　３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６５６】
【化３２６】
2004503523.tif 000306
方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体９０Ｃをケン化して表題の酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：４．９７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２ ），５．７５（１Ｈ，ブロード　ｓ，ＣＨ），７．１２（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．２（１Ｈ，ｄｄ，芳香族），７．２７（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ，芳香族），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＮＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２ ＦＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３８３．０１２７４２：実測値：３８３．０１２７４４２。
【０６５７】
実施例９１
中間体９１Ａ；　２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アセトアミド
【０６５８】
【化３２７】
2004503523.tif 000307
方法ＸＶＩＩを用いて３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミン塩酸塩から中間体９１Ａを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）　Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４ Ｆの計算値：２９４．１１４２：実測値：２９４．１１４５。１Ｈ ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．７３（ｓ，６），２．２５（ｓ，３），４．４９（ｓ，１），４．５０（ｓ，１），５．９０（ｓ，１），６．６９（ｂｒ，ｓ，１），６．９６（ｍ，２），７．１３（ｍ，１）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１４．２９，２６．８６，２９．５２，４２．８４，６７．１０，１０１．２１，１０７．６５，１１３．９７，１１４．０５，１１４．２３，１２２．９０，１２２．９３，１２３．９４，１２４．０７，１３１．６５，１３１．６９，１３７．７７，１４３．０５，１６０．４１，１６１．６６，１６２．３５，１６３．０７。
【０６５９】
化合物９１；　３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６６０】
【化３２８】
2004503523.tif 000308
化合物９１を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体９１Ａから得た。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４ Ｆの計算値：２５２．０６７２：実測値：２５２．０６７６。１Ｈ ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．２０（ｓ，３），４．３６（ｍ，２），６．０４（ｓ，１），７．０３（ｍ，２），７．２５（ｍ，１），９．０１（ｍ，２）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１３．７２，１３．７４，４１．１７，９７．８０，１１３．６３，１１３．８１，１２２．６５，１２２．７７，１２３．０１，１３１．４７，１３１．５１，１３８．３１，１３８．３７，１５７．５２，１５９．５０，１６１．４３，１６３．３１，１７０．３２。
【０６６１】
実施例９２
中間体９２Ａ；　Ｎ−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセトアミド
【０６６２】
【化３２９】
2004503523.tif 000309
中間体９２Ａを方法ＸＩＶを用いてビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミンから得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ），５．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ，ＣＨ　ベンズヒドリル），６．７５（１Ｈ，ブロード　ｄ，ＮＨ），７．１８（４Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），７．３４（４Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：４０５．０５３６４：実測値：４０５．０５４３２。
【０６６３】
化合物９２；　３−｛［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【０６６４】
【化３３０】
2004503523.tif 000310
化合物９２を方法ＸＶＩＩＩを用いて中間体９２Ａから得た。１Ｈ ＮＭＲ　４００　ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）：６．１６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ，ＣＨ　ベンズヒドリル），７．３２（４Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），７．４４（４Ｈ，ブロード　ｄ，芳香族），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ，ＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＭＡＢ　Ｎ２ ）　Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ ＮＯ４ ［Ｍ＋ ］の計算値：３６５．０２２１６：実測値：３６５．０２３１７。
【０６６５】
下記の式をもつ本発明の化学中間体が方法ＸＶによって製造された。
【０６６６】
【化３３１】
2004503523.tif 000311
【０６６７】
【表１】
2004503523.tif 000312
【０６６８】
【表２】
2004503523.tif 000313
【０６６９】
【表３】
2004503523.tif 000314
【０６７０】
【表４】
2004503523.tif 000315
【０６７１】
【表５】
2004503523.tif 000316
【０６７２】
【表６】
2004503523.tif 000317
下記の式で示される本発明の化合物は方法ＸＩＸによって製造された。
【０６７３】
【化３３２】
2004503523.tif 000318
【０６７４】
【表７】
2004503523.tif 000319
【０６７５】
【表８】
2004503523.tif 000320
【０６７６】
【表９】
2004503523.tif 000321
【０６７７】
【表１０】
2004503523.tif 000322
【０６７８】
【表１１】
2004503523.tif 000323
【０６７９】
【表１２】
2004503523.tif 000324
実施例１４４
化合物１４４；　２−ヒドロキシ−ブト−２−エンジオイックアシッド　４−［ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド］　１−プロピルアミド
【０６８０】
【化３３３】
2004503523.tif 000325
化合物１４４を方法ＸＸを用いて化合物１１から製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ Ｏ３ Ｆ２ の計算値：３８７．１５；実測値：３８７．１１。１Ｈ ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：０．９２（ｔ，３，Ｊ＝７），１．５８（セックステット，２，Ｊ＝７），３．２４（ｑ，２，Ｊ＝７），４．５９（ｓ，２），４．６３（ｓ，２），６．３２（ｓ，１），７．０５（ｍ，４），７．２０（ｍ，２），７．２８（ｍ，２）。
【０６８１】
実施例１４５
化合物１４５；　｛３−［ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリロイルアミノ｝−酢酸
【０６８２】
【化３３４】
2004503523.tif 000326
化合物１４５を方法ＸＸを用いて化合物１１から製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２ Ｏ５ Ｆ２ の計算値：４０３．１１；実測値：４０３．１２。１Ｈ ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，ｄ６ −ＭｅＯＤ）δ：４．００（ｓ，２），４．６０（ｓ，２），４．６４（ｓ，２），６．３６（ｓ，１），７．０５（ｍ，４），７．２０（ｍ，２），７．２９（ｍ，２）。
【０６８３】
実施例１４６
化合物１４６；　２−ヒドロキシ−ブト−２−エンジオイックアシッド　１−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−６−オキソ−ヘキシル）−アミド］　４−［ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド］
【０６８４】
【化３３５】
2004503523.tif 000327
化合物１４６を方法ＸＸを用いて化合物１１から製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３ Ｏ６ ＳＦ２ の計算値：５９８．１８；実測値：５９８．０５。１Ｈ ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０７（ｍ，２），１．３６（ｍ，４），２．１８（ｔ，２，Ｊ＝７），３．０６（ｍ，２），４．６２（ｓ，２），４．６６（ｓ，２），６．１５（ｓ），７．１２−８．５０６（重複　ｍ）。
【０６８５】
実施例１４７
化合物１４７；　２−ヒドロキシ−ブト−２−エンジオイックアシッド　１−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−６−オキソ−ヘキシル）−アミド］　４−［［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド］
【０６８６】
【化３３６】
2004503523.tif 000328
化合物１４７を方法ＸＸを用いて化合物８７から製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）　Ｃ３２Ｈ３４Ｎ３ Ｏ６ ＳＣｌＦ２ の計算値：６４２．１８；実測値：６４２．０８。１Ｈ ＮＭＲは室温で回転異性体の混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ：１．２７（ｍ），１．５０（ｍ），１．６１（ｍ），１．８９（ｍ），２．２７（ｍ），２．７２（ｍ），３．２６−３．４６（重複　ｍ），４．６０（ｓ），６．４０（ｓ），６．４３（ｓ），６．９６−８．０５（重複　ｍ）。
【０６８７】
生物学的活性
本発明の化合物の、インテグラーゼに対するインビトロ活性は下記の３つの方法の１つによって測定された。
【０６８８】
方法Ａ
法方Ａでは、インテグラーゼに対するインビトロ活性を先に記載した方法に類似する方法で測定した（ｃｆ． Ｈａｚｕｄａ， Ｄ．Ｊ．，； Ｆｅｌｏｃｋ， Ｐ．，； Ｗｉｔｍｅｒ， Ｍ．； Ｗｏｌｆｅ， Ａ．，； Ｓｔｉｌｌｍｏｃｋ， Ｋ．； Ｇｒｏｂｌｅｒ， Ｊ．Ａ．； Ｅｓｐｅｓｅｔｈ，Ａ．； Ｇａｂｒｙｅｌｓｋｉ， Ｌ．； Ｓｃｈｌｅｉｆ， Ｗ．； Ｂｌａｕ， Ｃ．； Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ２８７， ６４６）。精製した組換えＨＩＶ−１インテグラーゼを９６ウエルプレート中で固定化した予め開裂された基質ＤＮＡと共に３７°Ｃで２０分間インキュベートした。組込み複合体が形成された後に、所望の濃度の化合物を該ウエルに加え、次いで３７°Ｃで１０分間インキュベートした。次いで、ビオチン化標的ＤＮＡを加え、そしてこの反応を３７°Ｃでさらに１時間実施した。次いでウエルを完全に洗い、全ての遊離ＤＮＡを除き、そして組込み活性を市販のキットを用いて測定し、基質中に組み込まれビオチン化標的ＤＮＡの量を定量した。
【０６８９】
方法Ｂ（ＳＰＡ　アッセイ）
方法Ｂでは、インテグラーゼに対するインビトロ活性を、各反応について、５ｐｍｏｌのビオチン標識基質ＤＮＡに１００ｕｇのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ） 被覆ＰＶＴ　ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を結合させることにより測定した。次いで０．２６ｎｇの組換えインテグラーゼを該ビーズと共に３７°Ｃで９０分間インキュベートした。未結合酵素を該複合体を洗浄して除き、次いで阻害剤及び０．１ｆｍｏｌのＰ３３で標識した標的ＤＮＡのを加えた。ＥＤＴＡを１０ｍＭの最終濃度まで加えて反応を停止した。サンプルをＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ ）で計数し、そして該ＣＰＭを組込みの尺度として使用した。反応条件はＡ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ　ａｎｄ　Ｒ．Ｃｒａｉｇｉｅ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９，　５９０８−５９１１（１９９５）に記載されている。基質及び標的ＤＮＡの配列はＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　２２，１１２１−１１２２（１９９４）に記載されている。
【０６９０】
方法Ｃ（エレクトロルミネセンス　アッセイ）
方法ＣのＥＣＬアッセイは、０．５μｇのストレプトアビジン被覆磁気ビーズ及び０．５ｐｍｏｌのＲｕで標識した標的ＤＮＡを、ＳＰＡビーズ及びＰ３３標識ＤＮＡの代わりに、各反応で用いたことを除き、方法ＢのＳＰＡアッセイと本質的に同一である。該サンプルはＭ８アナライザー（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）で読み取られる。
【０６９１】
【表１３】
2004503523.tif 000329
【０６９２】
【表１４】
2004503523.tif 000330
【０６９３】
【表１５】
2004503523.tif 000331
【０６９４】
【表１６】
2004503523.tif 000332
【国際公開パンフレット】
2004503523.tif 000356
2004503523.tif 000357
2004503523.tif 000358
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【国際調査報告】
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