(57)【要約】本発明は、低血圧症の治療用の医薬組成物および獣医学的組成物、ならびにかかる組成物を用いる方法に関する。かかる組成物は、スーパーオキシド・ジスムターゼ酵素（ＳＯＤ）およびその酵素の低分子量有機配位子ミミック（ＳＯＤミメティクまたはＳＯＤｍｓ）を含めたスーパーオキシド不均化用触媒を含み、それは、単独またはカテコールアミン昇圧剤と組み合せて投与できる。記載された本願出願は、敗血症性、心臓性、血液量減少性、アナフィラキシー性または熱傷誘発のショック処理から起因する低血圧症の処置を含む。
2004510735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低血圧症に罹っている哺乳動物における平均動脈圧の低下を阻害する方法であって、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を含む組成物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項２】
平均動脈圧低下の阻害が、カテコールアミンの自動酸化を制限することにより達成されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
該触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含む非蛋白質性触媒であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化１】
2004510735.tif 000005
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
該低血圧症が、敗血症性ショックから起因することを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１０】
該低血圧症が、心臓性ショックから起因することを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１１】
該低血圧症が、熱傷誘発ショックから起因することを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１２】
該低血圧症が、血液量減少性ショックから起因することを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１３】
該低血圧症が、アナフィラキシー・ショックから起因することを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１４】
該哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１５】
該哺乳動物が、コンパニオン・ペットであることを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１６】
該哺乳動物が、獣医学的大動物であることを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１７】
該触媒が、動脈内、静脈内、筋肉内または皮下注射により投与されることを特徴とする請求項１または３記載の方法。
【請求項１８】
低血圧症に罹っている哺乳動物における平均動脈圧を増加させる方法であって、平均動脈圧増加量のカテコールアミン昇圧剤およびスーパーオキシド不均化用触媒を含む組成物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１９】
平均動脈圧低下の阻害が、カテコールアミンの自動酸化を制限することにより達成されることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含むことを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化２】
2004510735.tif 000006
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該触媒が、ポルフィリン錯体または置換ポルフィリン錯体であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
該ポルフィリン錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該カテコールアミン昇圧剤が、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項２７】
該低血圧症が、敗血症性ショックから起因することを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項２８】
該低血圧症が、心臓性ショックから起因することを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項２９】
該低血圧症が、熱傷誘発ショックから起因することを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３０】
該低血圧症が、アナフィラキシー・ショックから起因することを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３１】
該哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３２】
該哺乳動物が、コンパニオン・ペットであることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３３】
該哺乳動物が、獣医学的大動物であることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３４】
該触媒が、動脈内、静脈内、筋肉内または皮下注射により投与されることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３５】
該触媒が、該カテコールアミンの投与前に投与されることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３６】
該触媒が、該カテコールアミンと同時に投与されることを特徴とする請求項１８または２０記載の方法。
【請求項３７】
医薬上許容される担体中にスーパーオキシド不均化用触媒およびカテコールアミン昇圧剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含む請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体である請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化３】
2004510735.tif 000007
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択される請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体である請求項３８記載の組成物。
【請求項４２】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）である請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
該カテコールアミン昇圧剤が、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンよりなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項４５】
哺乳動物における低血圧症を阻害することによる心臓性ショックの治療または予防方法であって、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項４６】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該非蛋白質性触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含むことを特徴とする請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化４】
2004510735.tif 000008
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択される請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体であることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物における低血圧症を阻害することによる熱傷誘発ショックの治療または予防方法であって、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を含む組成物を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項５３】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該非蛋白質性触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含むことを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化５】
2004510735.tif 000009
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物における低血圧症を阻害することによる血液量減少性ショックの治療または予防方法であって、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項６０】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該非蛋白質性触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含むことを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化６】
2004510735.tif 000010
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体であることを特徴とする請求項６０記載の方法。
【請求項６４】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物における低血圧症を阻害することによるアナフィラキシー・ショックの治療または予防方法であって、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項６７】
該触媒が非蛋白質性触媒であって、該非蛋白質性触媒が、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の群から選択される金属イオンに対してキレートした有機配位子を含むことを特徴とする請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
該触媒が、ペンタアザ−大環状配位子錯体であることを特徴とする請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
該ペンタアザ−大環状配位子錯体が、以下の式：
【化７】
2004510735.tif 000011
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される）
により表されるストラップを形成でき；ならびにその組合せ；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される］
により表されるペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガンおよび鉄のキレートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
該触媒が、ポルフィリン配位子錯体または置換ポルフィリン配位子錯体であることを特徴とする請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
該ポルフィリン配位子錯体が、マンガン（ＩＩ）ポルフィリン錯体、マンガン（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体、鉄（ＩＩ）ポルフィリン錯体および鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン錯体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
該ポルフィリン配位子錯体が、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）であることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療有効量のスーパーオキシド不均化用触媒を当該哺乳動物に投与することによる、例えば、敗血症性、心臓性、アナフィラキシー性または熱傷誘発性のショックから起因する哺乳動物における低血圧症を予防および治療する方法に関する。また、これらの方法に用いるスーパーオキシド不均化用触媒を含む医薬組成物が提供される。
【０００２】
発明の背景
低血圧症は、内因性カテコールアミンのレベル上昇にも拘らず、血管抵抗の低下から起因する低血圧により特徴付けられる血行動態疾患である。この疾患は、正常な血液量（正常循環血液量）の維持にも拘らず持続する。この疾患のもう一つの特徴は、外因性およびおそらく内因性カテコールアミンの双方に生じる血管応答の喪失の、反応性低下である。低血圧症は、しばしば、敗血症性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、アナフィラキシー・ショックおよび熱傷誘発ショックの場合に発現する。これらの患者における低血圧症の存在および持続は、生存率の低下と関連し、これらのショック状態と関連付けられる生死にかかわる疾患のうちの一つであると考えられている。
【０００３】
敗血症のごときこれらのショック状態の一つの特徴は、体内のスーパーオキシド・アニオン（Ｏ２−）を含めたフリー・ラジカルの産生における大きな増加である。Ｉｓｃｈｉｒｏｐｏｕｌｏｓら、Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２９８ ：４４６−４５１（１９９２）；Ｔａｙｌｏｒら、Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３１６：７０−７６（１９９５）参照。スーパーオキシド・アニオンは、通常は、以下の反応：
Ｏ２−＋Ｏ２−＋２Ｈ＋　→　Ｏ２＋Ｈ２Ｏ２
における過酸化水素および酸素の形成による生体系において除去される（以下、不均化という）。この反応は、広く存在するスーパーオキシド・ジスムターゼ酵素によりｉｎ ｖｉｖｏにて触媒される。
【０００４】
このスーパーオキシド不均化活性を模倣するいくつかの非蛋白質性触媒が発見されている。非蛋白質性スーパーオキシド不均化用触媒の特に有効なファミリーは、米国特許第５，８７４，４２１号および第５，６３７，５７８号（それら全てをここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載のごとく、スーパーオキシドの酸素および過酸化水素への変換を触媒する、窒素含有の１５員の大環状配位子のマンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）または鉄（ＩＩＩ）錯体よりなる。また、Ｗｅｉｓｓ、Ｒ． Ｈ．ら、「Ｍａｎｇａｎｅｓｅ（ＩＩ）−Ｂａｓｅｄ Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ：Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｅｎｚｙｍｅｓ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２１：３８３−３８９（１９９６）；およびＲｉｌｅｙ、Ｄ． Ｐ．ら、「Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｕｔｉｌｉｔｙ ａｓ Ｈｕｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」（１９９７）ｉｎ ＣａｔＴｅｃｈ、Ｉ、４１参照。スーパーオキシド・ジスムターゼのこれらのミミックスは、抗炎症活性を含めた様々な治療効果を有することが示されている。Ｗｅｉｓｓ、Ｒ． Ｈ．ら、「Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、（Ｆａｒｒｅｌｌ、Ｎ．、Ｅｄ．）、Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、印刷中の「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｍａｎｇａｎｅｓｅ （ＩＩ）−Ｂａｓｅｄ Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ Ｍｉｍｉｃｓ」；Ｗｅｉｓｓ、Ｒ． Ｈ．ら、「Ｔｈｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｐａｒａｄｏｘ」（Ｄａｖｉｅｓ、Ｋ． Ｊ． Ａ．およびＵｒｓｉｎｉ、Ｆ．、編）ｐｐ． ６４１−６５１、ＣＬＥＵＰ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｐａｄｏｖａ、Ｉｔａｌｙの「Ｍａｎｇａｎｅｓｅ−Ｂａｓｅｄ Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ Ｍｉｍｉｃｓ：Ｄｅｓｉｇｎ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｉｅｓ」（１９９５）；Ｗｅｉｓｓ、Ｒ． Ｈ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７１：２６１４９（１９９６）；およびＨａｒｄｙ、Ｍ． Ｍ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：１８５３５−１８５４０（１９９４）参照。スーパーオキシド不均化活性を有することが示されている非蛋白質性触媒は、米国特許第５，６９６，１０９号記載のサレン（ｓａｌｅｎ）−遷移金属カチオン錯体、およびポルフィリンと鉄およびマンガンカチオンとの錯体である。
【０００５】
低血圧症の現行の臨床的治療には、該カテコールアミンのノルエピネフリン（ＮＥ）およびドーパミンの静脈内注射と連結した流体蘇生（ｆｌｕｉｄ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）治療が含まれる。しかしながら、この臨床的治療は、該カテコールアミン注射に対する脈管系の反応性低下を受けて限定される。反復カテコールアミン投与にも拘らず、許容される血圧（通常、＞９０ｍｍＨｇ）の維持は、しばしば達成できない。バソプレシンのごとき非カテコールアミン昇圧剤が開発されているが、それらは望ましくない副作用を有し、製造するのが難しい。米国特許第５，９９０，２７３号参照。
【０００６】
かくして、必要性は、現在、平均動脈圧の低下を防止することによる種々のショック状態に苦しむ哺乳動物における低血圧症を予防および治療するための組成物および方法に存在する。さらに、必要性は、低血圧症と関連する平均動脈圧の連続した低下を防止し、逆行させる医薬組成物に存在する。
【０００７】
発明の概要
従って、本発明の目的は、種々のショック状態、例えば、敗血症性ショックおよびアナフィラキシー・ショックから起因するもののごとき低血圧症と関連する平均動脈圧の継続的な低下を阻害する医薬および獣医学的化合物および方法を提供することにある。出願人らは、スーパーオキシド・ジスムターゼ酵素（ＳＯＤ）およびその酵素の低分子量有機配位子ミミック（ｍｉｍｉｃ）（ＳＯＤミメティク（ｍｉｍｅｔｉｃ）またはＳＯＤｍｓ）を含めたスーパーオキシド不均化用触媒での治療の結果、カテコールアミンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの非活性化を防止することを発見した。さらに、この非活性化は、低血圧症の場合に観察された外来性カテコールアミンに対する反応性低下を説明するようであり、かくして、それは、スーパーオキシドによる内因性ノルエピネフリンの非活性化が血管危機のこの態様にかなり寄与し得ることを示唆する。
【０００８】
本発明の一つの態様は、スーパーオキシドを除去し、かくして、自動酸化から外来性および内因性カテコールアミンを保護することにより低血圧症を治療する化合物および方法を提供することにある。そのようにすれば、低血圧症の有毒な副作用の結果として現在困難であるショック状態の治療が生起できる。従って、カテコールアミンの非活性化を防止または制限することにより、反応性低下および低血圧症が逆行し、生存のチャンスが改善される。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける平均動脈圧の低下を、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を該哺乳動物に投与することにより阻害する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの態様は、低血圧症に罹っている哺乳動物における平均動脈圧を増加させる方法を提供することにあり、それは、平均動脈圧増加量のカテコールアミン昇圧剤およびスーパーオキシド不均化用触媒を該哺乳動物に投与することを特徴とする。関連して、カテコールアミン昇圧剤、スーパーオキシド不均化用触媒および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。低血圧症の哺乳動物に投与される場合、これらの医薬組成物は、該カテコールアミンの非活性化を阻害し、該カテコールアミン昇圧剤が血管トーンを改善し、哺乳動物の平均動脈圧を増加させるのを可能とする。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、低血圧症を阻害または治療することにより、敗血症性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、アナフィラキシー・ショックおよび熱傷誘発ショックのごとき種々のショック状態の治療または予防方法を提供し、該方法は、平均動脈圧維持量のスーパーオキシド不均化用触媒を投与することを含む。
【００１２】
他の目的および他の要旨は、部分的に明確で、部分的に後記に指摘されるであろう。
【００１３】
定義および略語
本発明の理解を促すために、本明細書に用いた多数の用語を後記する：
「低血圧症」なる用語は、正常な血液量（正常循環血液量）の維持にも拘らず持続する血圧上昇により特徴付けられる血行動態の疾患を意味する。一般的には、患者または動物は、適当な心室充満圧（少なくとも１２ｍｍＨｇの肺動脈楔入圧［ＰＡＷＰ］）または少なくとも８ｍｍＨｇの十分な中心静脈圧（ＣＶＰ）にも拘らず少なくとも１時間平均動脈圧が９０ｍｍＨｇ未満である場合に低血圧症に罹っている。低血圧症の他の指標は、（５００ｍＬの等張性晶質、２５グラムのアルブミンまたは２００ｍｌの他のコロイド（例えば、ヒドロキシエチル・デンプン）の投与のごとき）積極的初期流体（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｉｎｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）治療に応答するための低血圧状態の不全、あるいは９０ｍｍＨｇの収縮期血圧を維持するためのドーパミン（＞５ｇ／ｋｇ／分）、ノルエピネフリンまたは他の昇圧剤の血圧昇圧量に対する必要性である。
【００１４】
本明細書に用いる「ＮＥ」とは、ノルエピネフリンをいう。ＮＥは、通常、当該技術分野においてノルアドレナリン（ＮＡ）といわれ、エピネフリンは、通常、当該技術分野においてアドレナリンといわれることに注意すべきである。
【００１５】
本明細書に用いる「ＭＡＰ」は、平均動脈圧をいう。
本出願に用いる「平均動脈圧維持量」なる用語は、種々のショック状態と関連する低血圧症に罹っている、またはそれに罹る差し迫った危険性のある哺乳動物の平均動脈圧を、正常範囲、好ましくは、少なくとも３０分間の約７０ないし約１３０ｍｍＨｇに維持するのに必要とされる化合物量を意味する。
【００１６】
本出願に用いる「平均動脈圧増加量」なる用語は、その低血圧状態からの種々のショック状態と関連する低血圧症に罹っている哺乳動物の平均動脈圧を、正常範囲、好ましくは、少なくとも３０分間の約７０ないし約１３０ｍｍＨｇに増加させるのに必要とされる化合物の量を意味する。
【００１７】
「非蛋白質性のスーパーオキシド不均化用触媒」なる用語は、スーパーオキシド・アニオンの過酸化水素および分子酸素への変換のための低分子量触媒を意味する。これらの触媒は、通常、有機配位子およびキレート化遷移金属イオン、好ましくは、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）または鉄（ＩＩＩ）よりなる。該用語には、有機配位子として、短鎖ポリペプチド（１５個未満のアミノ酸）またはアミノ酸から誘導された大環状構造を含む触媒を含み得る。その用語には、いずれかの種から得られるスーパーオキシド・ジスムターゼ酵素が明らかに除外される。
【００１８】
「置換」なる用語は、記載された基が、少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子を含む１以上の置換基を有し、さらに、０ないし２２個の炭素原子、より好ましくは、１ないし１５個の炭素原子、ならびに０ないし２２個のヘテロ原子、より好ましくは、０ないし１５個のヘテロ原子を含むことを意味する。本明細書に用いる「ヘテロ原子」とは、炭素原子に結合した炭素または水素のいずれでもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩよりなる群から選択される。これらの原子は、多数の立体配置で配置され、不飽和、飽和または芳香族である置換基を生じさせる。かかる置換基の例には、分岐または分岐していないアルキル、アルケニルまたはアルキニル、環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアリール、ポリシクロヘテロアリール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、フェノール、酸化アミン、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボン酸およびそれらの誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、アミド、ニトリル、ハロ、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィド、ジスルフィド、ホスホン酸、ホスフィン酸、アクリル酸、スルホンアミド、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、チオカルボニル、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ（ｂｏｒａｚａ）、シリル、シラザ（ｓｉｌａｚａ）、シロキシならびにその組合せが含まれる。
【００１９】
単独または組合せでの「アルキル」なる用語は、１ないし約２２個の炭素原子、好ましくは、約１ないし約１８個の炭素原子、最も好ましくは、約１ないし約１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。かかる基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシル（ｅｉｃｏｓｙｌ）が含まれる。
【００２０】
単独または組合せでの「アルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルケニル基の例には、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、イソ−ブチレニル、シス−２−ペンテニル、トランス−２−ペンテニル、３−メチル−ｌ−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、シス−およびトランス−９−オクタデセニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、２，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニルおよび９，１２，１５−オクタデカトリエニルが含まれる。
【００２１】
単独または組合せでの「アルキニル」なる用語は、１以上の三重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、１−オクチニル、９−オクタデシニル、１，３−ペンタジニル、２，４−ペンタジニル、１，３−ヘキサジニルおよび２，４−ヘキサジニルが含まれる。
【００２２】
単独または組合せでの「シクロアルキル」なる用語は、３ないし約１０、好ましくは、３ないし約８、最も好ましくは、３ないし約６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。かかるシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびペルヒドロナフチルが含まれる。
【００２３】
「シクロアルキルアルキル」なる用語は、前記定義のごときシクロアルキル基により置換された前記定義のごときアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチル、（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）メチル、３−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルメチルヘキシル、１−（４−ネオペンチルシクロヘキシル）メチルヘキシルおよび１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチルヘプチルが含まれる。
【００２４】
「シクロアルキルシクロアルキル」なる用語は、前記定義のごときもう一つのシクロアルキル基により置換された前記定義のごときシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルシクロペンチルおよびシクロヘキシルシクロヘキシルが含まれる。
【００２５】
単独または組合せでの「シクロアルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルケニルアルキル」なる用語は、前記定義のごときシクロアルケニル基により置換された前記定義のごときアルキル基を意味する。シクロアルケニルアルキル基の例には、限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イルメチル、１−シクロペンテン−１−イルメチル、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチル、３−（１−シクロペンテン−１−イル）プロピル、１−（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）ペンチル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ヘキシル、６−（１−シクロヘキセン−１−イル）ヘキシル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ノニルおよび１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ノニルが含まれる。
【００２７】
「アルキルシクロアルキル」および「アルケニルシクロアルキル」なる用語は、前記定義のごときアルキルまたはアルケニル基により置換された前記定義のごときシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルおよびアルケニルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、２−エチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−ヘキシルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−（９−オクタデセニル）シクロペンチルおよび１−（９−オクタデセニル）シクロヘキシルが含まれる。
【００２８】
「アルキルシクロアルケニル」および「アルケニルシクロアルケニル」なる用語は、前記定義のごときアルキルまたはアルケニル基により置換された前記定義のごときシクロアルケニル基を意味する。アルキルシクロアルケニルおよびアルケニルシクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、１−メチル−２−シクロペンチル、１−ヘキシル−２−シクロペンテニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−（９−オクタデセニル）−２−シクロヘキセニルおよび１−（２−ペンテニル）−２−シクロヘキセニルが含まれる。
【００２９】
単独または組合せでの「アリール」なる用語は、所望により、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のごとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、アルコキシアリール、アルカリル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチル等から選択された１以上の置換基を持つフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００３０】
単独または組合せでの「アラルキル」なる用語は、ベンジル、２−フェニルエチル等のごとく、水素原子が前記定義のごときアリール基により置換された前記定義のごときアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。
【００３１】
「複素環」なる用語は、当該環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造を意味する。本明細書に用いる「ヘテロ原子」とは、炭素に結合した炭素または水素のいずれでもない原子をいう。複素環の例には、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
【００３２】
「飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環」は、当該環の２個の炭素が１５員の大環状配位子の一部分でもある縮合環構造を意味する。該環構造は、３ないし２０個の炭素原子、好ましくは、５ないし１０個の炭素原子を含有でき、また、炭素に加えて１以上の他の種類の原子を含有できる。最も一般的な他の種類の原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。また、該環構造は、１を超える環を含むこともできる。
【００３３】
「飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環構造」なる用語は、該環の１個の炭素が１５員の大環状配位子の一部分でもある環構造を意味する。
【００３４】
該環構造は、３ないし２０、好ましくは、５ないし１０個の炭素原子を含有でき、また、窒素、酸素および／または硫黄原子も含有できる。
【００３５】
「窒素含有複素環」なる用語は、当該環の２個の炭素および１個の窒素が１５員の大環状配位子の一部分でもある環構造を意味する。該環構造は、２ないし２０、好ましくは、４ないし１０個の炭素原子を含有でき、置換されているかまたは置換されていなく、部分的または十分に不飽和または飽和であり得、また、１５員の大環状配位子の一部分でもない環の一部分に窒素、酸素および／または窒素原子を含有できる。
【００３６】
「有機酸アニオン」なる用語は、約１ないし約１８個の炭素原子を有するカルボン酸アニオンをいう。
【００３７】
「ハライド」なる用語は、クロリド、フルオリド、ヨージドまたはブロミドを意味する。
【００３８】
本明細書に用いる「Ｒ」基は、該大環状の炭素原子に結合した全てのＲ基、すなわち、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９、Ｒ’９を意味する。
【００３９】
本発明方法における哺乳動物患者は、限定されるものではないが、敗血症性ショック 、心臓性ショック 、熱傷誘発ショック、アナフィラキシー・ショック および血液量減少性ショックを含めた種々のショック状態と関連する低血圧症に罹っている哺乳動物である。「低血圧症に罹っている哺乳動物」なる用語は、低血圧症が予期される場合、ならびに低血圧症が明らかである場合を含むと考えられる。本発明の方法または組成物において、スーパーオキシド不均化用触媒が投与される哺乳動物患者は、ヒトであろうと考えられる。しかしながら、獣医学における他の哺乳動物患者（例えば、コンパニオン・ペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｐｅｔ）および獣医学的大動物（ｌａｒｇｅ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ａｎｉｍａｌ））および他の考えられ得る意味も考えられる。
【００４０】
本明細書に用いる「治療」または「治療すること」なる用語は、低血圧症のいずれかの治療と関連し；（１）対象において低血圧症が生じるのを予防し；（２）平均動脈圧の低下を阻害し、すなわち、その発生を制止または限定し；または（３）該疾患の症状を改善または軽減することを含む。
【００４１】
本明細書に引用された全ての参考文献を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００４２】
詳細な記載
本発明は、スーパーオキシド不均化用触媒を含有する組成物を投与することを特徴とする、低血圧症を予防および治療する方法ならびに組成物に指向される。該組成物は、スーパーオキシド不均化用触媒を単独またはカテコールアミン昇圧剤と組み合せて含有できる。好ましい触媒には、スーパーオキシド・ジスムターゼ酵素（ＳＯＤ）およびその酵素の低分子量有機配位子ミミック（ＳＯＤミメティクまたはＳＯＤｍｓ）が含まれる。
【００４３】
本発明の基礎は、スーパーオキシド不均化用触媒での処置が、敗血症性ショックから起因するものごとき低血圧症と関連する平均動脈圧の継続する減少を防止するという発見である。いずれの特定の理論に拘束されることなく、出願人らは、スーパーオキシド（Ｏ２−）が鎖自動酸化反応を開始し、それらをｉｎ ｖｉｔｒｏにて非活性化するカテコールアミンと反応すると考える。さらに、この非活性化は、敗血症性ショックおよび他のショック疾患と関連する低血圧症の場合に観察される外来性カテコールアミンに対する反応性低下を説明するようである。これは、Ｏ２−による内因性ノルエピネフリンの非活性化が、血管危機のこの態様にかなり寄与することを示唆する。かくして、本発明の一つの具体例において、本方法および組成物は、Ｏ２−を除去し、それによって、外来性および内因性のカテコールアミンを自動酸化から保護することにより低血圧症を治療するためにスーパーオキシド不均化用触媒を用いる。結果的には、反応性低下および低血圧症の双方が逆行し、生存率が改善される。
【００４４】
本発明の方法および組成物において非蛋白質性スーパーオキシド不均化用触媒が用いられることが好ましい。本発明における使用に好ましいペンタアザ−大環状非蛋白質性触媒は、酵素触媒に近いか、またはそれに等しい触媒活性を有する。該酵素とは異なり、 その非蛋白質性触媒は、雰囲気温度にて長期間貯蔵される場合に溶液中で分解せず、かなり抗原性ではない。加えて、これらの触媒は、天然源から単離または組換えバイオテクノロジーを用いて製造しなけらばならない酵素より、通常、合成および製造するのに非常に簡単である。
【００４５】
本発明における使用に好ましい非蛋白質性スーパーオキシド不均化用触媒は、好ましくは、金属イオンにキレートする有機配位子を含む。特に好ましい触媒は、ペンタアザ−大環状配位子化合物、より詳細には、ペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）キレートであり、それは、以下の式：
【００４６】
【化８】
2004510735.tif 000003
【００４７】
［式中、Ｍは、遷移金属のカチオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９は、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；Ｒ１もしくはＲ’１およびＲ２もしくはＲ’２、Ｒ３もしくはＲ’３およびＲ４もしくはＲ’４、Ｒ５もしくはＲ’５およびＲ６もしくはＲ’６、Ｒ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９およびＲもしくはＲ’は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；ＲもしくはＲ’およびＲ１もしくはＲ’１、Ｒ２もしくはＲ’２およびＲ３もしくはＲ’３、Ｒ４もしくはＲ’４およびＲ５もしくはＲ’５、Ｒ６もしくはＲ’６およびＲ７もしくはＲ’７およびＲ８もしくはＲ’８およびＲ９もしくはＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２ないし２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の窒素含有複素環を形成し、但し、該窒素含有複素環が該窒素に結合した水素を含まない芳香族複素環である場合、窒素が大環状配位子もしくは錯体中にも存在する前記の式に示される窒素に結合した水素、および大環状に含まれた炭素原子に結合したＲ基は不存在であり；ＲおよびＲ’、Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、Ｒ３およびＲ’３、Ｒ４およびＲ’４、Ｒ５およびＲ’５、Ｒ６およびＲ’６、Ｒ７およびＲ’７、Ｒ８およびＲ’８ならびにＲ９およびＲ’９は、独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし２０個の炭素原子を有する飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または複素環を形成し；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９のうちの１つが、該大環状配位子中の異なる炭素原子に結合しているＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ８、Ｒ’８、Ｒ９およびＲ’９の異なるものと一緒に結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｉ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＩは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザならびにその組合せよりなる群から選択される］
により表すことができる。
【００４８】
かくして、本発明に有用なペンタアザ−大環状配位子化合物は、置換または非置換のＲ基、飽和、部分的に飽和または不飽和の環、環構造、窒素含有複素環、または前記のストラップのいずれの組合せを有することができる。
【００４９】
Ｘ、ＹおよびＺは、いずれかの単座もしくは多座配位子または配位子系あるいはその対応するアニオンから誘導される適当な配位子または電荷中和化アニオン（例えば、安息香酸または安息香酸アニオン、フェノールまたはフェノキシドアニオン、アルコールまたはアルコキシドアニオン）を表す。Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハライド、アクオ（ａｑｕｏ）、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、ジオキシゲン（ｄｉｏｘｙｇｅｎ）、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、酸化アミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）アルキルカルボン酸、（安息香酸、フタル酸のごとき）アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、亜硫酸水素、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、炭酸水素、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガン酸、テトラフルオロホウ酸、六フッ化リン酸、六フッ化アンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ）、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択される。Ｘ、ＹおよびＺが選択される好ましい��位子には、ハライド、有機酸、硝酸および炭酸水素アニオンが含まれる。
【００５０】
該大環状の炭素原子に結合した「Ｒ」基は、該大環状に対し、アキシアル（ａｘｉａｌ）またはエクアトリアル（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）位に存在できる。該「Ｒ」基が水素以外である場合か、または２つの隣接する「Ｒ」基、すなわち、隣接する炭素原子上で、それらが結合する炭素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環または窒素含有複素環を形成する場合、または同一炭素原子上の２つのＲ基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環構造を形成する場合には、該「Ｒ」基の少なくともいくつかが活性および安定性の改善の理由のためにエクアトリアル位にあることが好ましい。これは、該錯体が、水素でない１を超える「Ｒ」基を含有する場合に特に真実である。
【００５１】
スーパーオキシド不均化活性を持つ非常に様々なペンタアザ−大環状配位子化合物が容易に合成できる。一般的には、該触媒の遷移金属中心は、触媒の活性部位と考えられ、ここに、マンガンまたは鉄イオンは、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）状態の間をサイクルする。かくして、該イオンの酸化還元電位がスーパーオキシドアニオンが酸化金属を還元でき、プロトン化スーパーオキシドが還元金属を酸化し、スーパーオキシドアニオンの接近の立体障害が最小である範囲内にある限りは、触媒は約１０−６ないし１０−８のｋｃａｔで機能するであろう。
【００５２】
記載された該ペンタアザ−大環状配位子化合物触媒は、米国特許第５，６３７，５７８号、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／５８６３６および同時係属出願ＵＳＳＮ ０９／３９８，１２０（その全てをここに出典明示して本明細書の一部とみなす）にさらに記載されている。これらのペンタアザ−大環状配位子触媒は、米国特許第５，６１０，２９３号に開示された方法により製造できる。しかしながら、本発明に用いるペンタアザ−大環状配位子化合物触媒は、同時係属出願ＵＳＳＮ ６０／１３６，２９８およびＵＳＳＮ ０９／３９８，１２０（その全てをここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されたテンプレート方法により合成されることが好ましい。
【００５３】
また、本発明における使用に適当なのは、ペンタアザ−大環状配位子化合物よりは好ましくないが、米国特許第５，６９６，１０９号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示されたマンガンおよび鉄のサレン錯体である。サレン錯体なる用語は、一般式：
【００５４】
【化９】
2004510735.tif 000004
【００５５】
［式中、Ｍは、遷移金属イオン、好ましくは、マンガンまたは鉄；Ａは、アニオン、典型的には、Ｃｌ；およびｎは、０、１または２のいずれかであり、Ｃ１．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、水素、シリル、アルリル（ａｒｌｙｌ）、アリール、アリールアルキル、第１級アルキル、第２級アルキル、第３級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、第４級アミン、ヘテロ原子および水素 よりなる群から選択され；典型的には、Ｘ１およびＸ３は、同一官能基、通常、水素、第４級アミンまたは第３級ブチルであって、Ｘ２およびＸ４は、典型的には、水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立して、水素、ハライド、アルキル、アリール、アリールアルキル、シリル基、アミノ、ヘテロ原子を持つアルキルまたはアリール；アリールオキシ、アルコキシおよびハライド；好ましくは、Ｙ１およびＹ４は、アルコキシ、ハライドまたはアミノ基である。典型的には、Ｙ１およびＹ４は同一である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、Ｏ−ベンジル、第１級アルキル、脂肪酸エステル、置換アルコキシアリール、ヘテロ原子を持つ芳香族基、アリールアルキル、第２級アルキルおよび第３級アルキルよりなる群から選択される］
を持つ配位子錯体を意味する。また、これらのサレン錯体の合成方法は、米国特許第５，６９６，１０９号に開示されている。
【００５６】
また、例えば、ＭｎＩＩＩテトラキス（４−Ｎ−メチルピリジル）ポルフィリン、ＭｎＩＩＩテトラキス−ｏ−（４−Ｎ−メチルイソニコチンアミドフェニル）ポルフィリン、ＭｎＩＩＩテトラキス（４−Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルアニリニウム）ポルフィリン、ＭｎＩＩＩテトラキス（１−メチル−４−ピリジル）ポルフィリン、ＭｎＩＩＩテトラキス（４−安息香酸）ポルフィリン、ＭｎＩＩオクタブロモ−メソ−テトラキス（Ｎ−メチルピリジニウム−４−イル）ポルフィリン、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）、ＦｅＩＩＩテトラキス（４−Ｎ−メチルピリジル）ポルフィリンおよびＦｅＩＩＩテトラキス−ｏ−（４−Ｎ−メチルイソニコチンアミドフェニル）ポルフィリン、好ましくは、置換鉄ポルフィリン ５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）のごとき鉄またはマンガンポルフィリンは、本発明の方法および組成物に用いることができる。米国特許第６，１０３，７１４号参照。これらの非蛋白質性触媒の触媒活性、およびそれらを精製または合成する方法は、有機化学の技術分野においてよく知られている。
【００５７】
非蛋白質性スーパーオキシド不均化用触媒に加えて、種々の源から単離され、遺伝子組み換で製造されたスーパーオキシド・ジスムターゼ酵素（ＳＯＤ）も、本発明の方法および組成物に用いることができる。最もよく知られたこれらの酵素は、２個の銅原子および２個の亜鉛原子を含有する分子量３３，０００の二量体であるＣｕＺｎ ＳＯＤである。ＣｕＺｎ ＳＯＤは、細胞質ゾル内およびミトコンドリアの膜間腔内で見出されている。Ｍｎ ＳＯＤは、４個のＭｎ原子を含有する分子量８５，０００の四量体であり、それはミトコンドリア・マトリックスに主として局在している。これらの酵素は、生化学の技術分野においてよく知られ、それらの単離および調製方法もよく知られている。米国特許第５，７８８，９６１号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）参照。加えて、ＣｕＺｎ ＳＯＤは、ＯＲＧＯＴＥＩＮ（Ｐｅｒｏｘｉｎｏｒｍ）の商標名下で商業的に入手可能である。本発明の作用様式は、哺乳動物の血管壁で発生すると推測されるので、これらの酵素触媒および該非蛋白質性触媒間の拡散速度の差は、スーパーオキシド不均化用触媒の血管内投与で見られた該カテコールアミンの予防効果に影響するようには期待されないであろう。かくして、これらの酵素触媒は、本発明の方法および組成物において有効であると期待されるであろう。しかしながら、酵素触媒は好ましくない、というのは、それらがいくらかの個体においてアレルギー反応を引き起こしかねなく、血流中でかなり急速に分解され、それらの小さな有機配位子の非タンパク質性対応物よりも製造するのが非常に困難であるからである。
【００５８】
スーパーオキシドの不均化を触媒する本発明の化合物または錯体の活性は、Ｒｉｌｅｙ、Ｄ． Ｐ．ら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９６：３４４−３４９（１９９１）（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されるごときストップド−フロー（ｓｔｏｐｐｅｄ−ｆｌｏｗ）速度論的分析を用いて示すことができる。ストップド−フロー速度論的分析は、水中のスーパーオキシドの崩壊定数を定量的にモニターする正確でかつ直接的な方法である。ストップド−フロー速度論的分析は、ストップド−フロー分析により示すように、本発明の化合物または錯体のＳＯＤ活性および活性につき化合物をスクリーニングするのに適し、それは、前記の疾患状態および障害の治療と関連する。
【００５９】
該化合物および誘導体ならびに中間体につき前記の一般式で考えられる同等物は、それに対応し、化合物の互変体およびのごとき同一の一般特性を有する他の化合物であり、ここに、１以上の種々のＲ基は、本明細書に定義されたごとき置換基の単純な変形であり、例えば、Ｒは、示されたものより高いアルキル基であるか、またはトシル基は、他の窒素または酸素保護基であるか、該Ｏ−トシルはハライドである。１以外の荷電を有するアニオン、例えば、炭酸、リン酸、リン酸水素は、それらが錯体の全ての活性に有害に影響しない限りは、１の荷電を有するアニオンに代えて用いることができる。しかしながら、１以外の荷電を有するアニオンの使用の結果、前記の錯体についての一般式を若干修飾するであろう。加えて、置換基が水素に指定されるか、水素であり得る場合、その位置で水素以外、例えば、ヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基である置換基の正確な化学的性質は、それが全ての活性および／または合成手法に有害に影響しない限りは、非常に重要ではない。さらに、マンガン（ＩＩＩ）錯体は、対象のマンガン（ＩＩ）錯体に等価であろうと考えられる。
【００６０】
好ましい具体例において、スーパーオキシド不均化用触媒は、本発明の方法および組成物に用いるべきカテコールアミン昇圧剤と合わせられる。好ましくは、カテコールアミン昇圧剤は、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンおよびアルファアゴニスト フェニレプリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｒｉｎｅ）、より好ましくは、ドーパミンおよびノルエピネフリンである。いずれの特定の理論に拘束されることなく、出願人らは、スーパーオキシド不均化用触媒およびカテコールアミン昇圧剤を含む組成物の低血圧症に罹っている哺乳動物への投与がカテコールアミンの分解を防止し、かくして、カテコールアミン昇圧剤が哺乳動物の血管トーンを改善し、平均動脈圧を増加させるのを可能とするであろう。
【００６１】
医薬組成物
哺乳動物の治療または予防における使用では、本発明の化合物を医薬組成物または獣医学的組成物として処方できる。治療されるべき対象、投与様式、および所望の治療タイプ（例えば、阻害、防止、予防、治療）に依存して、該化合物は、これらのパラメーターと調和する方法で処方される。本発明の組成物は、治療上または予防上の有効量のスーパーオキシド不均化用触媒を含む。該スーパーオキシド不均化用触媒は、好ましくは、ＣｕＺｎ ＳＯＤのごときスーパーオキシド・ジスムターゼ酵素、またはその酵素の低分子量有機配位子ミミックス（ＳＯＤｍ）である。好ましい具体例において、該触媒は、有機配位子および遷移金属カチオンを含む非蛋白質性触媒、より好ましくは、ペンタアザシクロペンタデカン化合物のマンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）キレートである。また、本発明の使用に適当なのは、米国特許第５，６９６，１０９号に記載されたマンガンおよび鉄のサレン錯体および前記の鉄またはマンガン ポルフィリンである。
【００６２】
本発明のもう一つの具体例において、スーパーオキシド不均化用触媒およびカテコールアミン昇圧剤を含む医薬組成物または獣医学的組成物が提供される。
【００６３】
低血圧症に罹っている哺乳動物に投与される場合、これらの医薬組成物は、カテコールアミンの分解を防止し、該カテコールアミン昇圧剤が哺乳動物の血管トーンを改善し、平均動脈圧を増加させるのを可能とする。
【００６４】
本発明の組成物は、それを必要とするヒトまたは動物の治療における使用に便利な医薬製剤（例えば、注射溶液）に組み込むことができる。医薬組成物は、皮下、静脈内もしくは筋肉内注射、または大容量非経口溶液等により投与できる。本明細書に用いる非経口なる用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射または注入技術が含まれる。
【００６５】
例えば、非経口治療用組成物は、０．１および９０重量−対−容量パーセントの間のスーパーオキシド不均化用触媒を含有する無菌等張性セーライン（ｓａｌｉｎｅ）溶液を含み得る。好ましい溶液は、溶液中のスーパーオキシド不均化用触媒につき、約５パーセントないし約２０パーセント、より好ましくは、約５パーセントないし約１７パーセント、より好ましくは、約８ないし約１４パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント（容量当りの重量％）触媒を含有する。
【００６６】
注射製剤、例えば、無菌注射水性または油性懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術により処方できる。また、無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒では、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が使用できる。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁用媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれの無刺激の不揮発性油も、合成のモノ−またはジグリセリドを含めて使用できる。加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸は、注射用製剤における使用を見出す。
【００６７】
薬物の直腸投与用の坐剤は、該薬物と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であり、従って、直腸内で融解し該薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールのごとき適当な刺激性の少ない賦形剤とを混合することにより調製できる。
【００６８】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびゲル剤を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの、スクロース、ラクトースまたはデンプンのごとき不活性希釈剤と混合できる。また、かかる投与形態は、通常の実践において、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤剤を含み得る。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は、緩衝剤を含む。錠剤および丸剤は、加えて、腸溶性コーティングで調製できる。
【００６９】
経口投与用の液体投与形態には、当該技術分野において通常用いられる、水のごとき不活性希釈剤を含有する医薬上許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。また、かかる組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤のごとき補助剤を含み得る。
【００７０】
動物またはヒト対象への投与では、スーパーオキシド不均化用触媒およびカテコールアミン昇圧剤を含む組成物の典型的な用量は、対象の体重キログラム当り約０．００１ないし約１０ミリグラムの活性組成物である。好ましくは、用量は、０．００１ないし５ｍｇ／ｋｇ体重（患者）、より好ましくは、０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、０．０５ないし１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。かくして、ヒト患者の典型的な用量は、１ミリグラムから７５ミリグラムを超えることもあり得；イヌまたはネコのごときコンパニオン・ペットに対する用量は、７ミリグラム未満であろう；獣医学的な大動物に対する用量は、５００ミリグラムを超えるであろう。合計毎日用量は、単回または分割用量にて哺乳動物に投与でき、例えば、毎日、約１ないし約２ｍｇ／ｋｇ、より通常には、約０．０５ないし１ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。投与単位組成物は、かかる量のその約数（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅ）を含有して、合計用量とする。しかしながら、当業者ならば、合計用量が、投与されるべきスーパーオキシド不均化用触媒およびカテコールアミン昇圧剤を含む特定の組成物に対して変更されることを認識するであろう。
【００７１】
担体物質と組み合せて、単一投与形態を調製し得る有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。必要な有効量が多数の個々の用量の投与により達成できるので、各投与形態の個々の用量にて含有される有効成分の単位含量は、それ自体で有効量を構成する必要はない。用量の選択は、当業者の決定により、利用される投与形態、治療されるべき疾患、および達成されるべき特定の目的に依存する。
【００７２】
本発明の化合物および／または組成物での疾患状態を治療するための投与法は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、ダイエットおよび医学的状態、使用された特定の化合物の投与経路、活性、効力、薬物動力学および毒性学的プロフィール、薬物送達システムが利用されたか、該化合物が薬物併用の一部として投与されたかを含めた様々な因子に応じて選択される。かくして、実際に使用した投与法は広範囲に変更でき、前記の好ましい投与法から逸脱し得る。
【００７３】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明を限定するために提供されるものではない。
【００７４】
実施例
実施例１：材料および方法
麻酔ラットモデル．　雄性スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜３００ｇ）をイナクチン（ｉｎａｃｔｉｎ）（１００ｍｇ／Ｋｇ腹腔内）で麻酔した。気管をカニュレーションして、呼吸を促進し、体温を加熱パッドにより３７℃に維持した。左大腿静脈を薬物投与用にカニュレーションした。左大腿動脈をカニュレーションし、圧トランスデューサーに連結して、血圧のモニタリングを可能とした。Ｅ． ｃｏｌｉからのリポ多糖（ＬＰＳ；４ｍｇ／Ｋｇ、血清型（ｓｅｒｏｔｙｐｅ）０１１１ ：Ｂ４）を０．３ｍｌの用量にてボーラス静脈内注射として投与した。対照動物は、同一用量にて、同一経路によりセーラインを受けた。血液試料に関連する実験において、かかる血液試料は、動脈カニューレから回収された。
【００７５】
カテコールアミン測定．　試験管試料または血漿試料中のカテコールアミンを電気化学的検出を備えた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＥＣ）により同定および定量した。該システムは、Ｃ１８カラムおよびＥＳＡ Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ ＩＩ検出器を連結したＶａｒｉａｎモデル２５１０ 溶媒送達システムおよびモデル９０９０オートサンプラー（Ｖａｒｉａｎ、Ｗａｌｎｕｔ Ｃｒｅｅｋ、ＣＡ）よりなる。分離は、リン酸でｐＨ２．８に調整された、１０％メタノール、０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．２ｍＭオクチル硫酸ナトリウムおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡよりなる濾過および脱気された移動相を用いて定組成にて行った。該ＨＰＬＣシステムは、Ｐ５−９０コンピューターに連結され、それを用いて、クロマトグラムを記録し、Ｖａｒｉａｎ Ｓｔａｒワークステーションソフトウエアで分析した。
【００７６】
アドレノクロム測定．　ノルアドレノクロムおよびアドレノクロムの合計の検出および定量化は、Ｖｙｄａｃ ＣＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ４．６×２５０ｍｍカラムを利用するＨＰＬＣ法を用いて、５％アセトニトリル＋９５％ ＳＤＳ（１０ｍＭ）移動相（５分間溶出）、次いで、６０％ ＳＤＳ＋０．１％ ＴＦＡ（５分間溶出）移動相を含む４０％ アセトニトリルで、全て１ｍｌ／分にて溶出して行なった。 そのアドレノクロムの検出は、ポストカラム誘導体化法によりＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍｌ／分）での処理を介して形成されたそれらのアドレノルチンの可視蛍光を利用する。得られたアドレノルチンは、５１８ｎｍの照射、続いての４０６ｎｍでの励起を介して検出され、それは、ｐｐｂレベルまで直線検出で応答する。該アドレノクロムは、３７℃の血漿中で不安定である（血漿中蛋白質の求核性成分と２１分のｔ１／２で一次様式にて反応する）ために、２〜４℃まで血液試料を冷却することにより、このプロセスを遅らせ、全ての引き続いての処理につきその低温を維持することが重要である。血液試料は、以下の方法で処理する：１００ｍｌの無細胞血漿（細胞を分離するために４℃にて血液の遠心を介して入手）を３００ｍｌのアセトニトリルに添加し、４℃にて遠心して、蛋白質を沈殿させる。次いで、上清を直接的に注入する（１００ｍｌ）。
【００７７】
統計．　処理間の統計上の差を一元配置分散分析、次いで、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓテストにより決定した。Ｐ＜０．０５の場合、統計上の差を受け入れた。
【００７８】
実施例２：ｉｎ ｖｉｖｏ評価
ヒポキサンチン（ＨＸ；２ｍＭ）／キサンチン・オキシダーゼ（ＸＯ；１単位／ｍｌ）は、２分子のＯ２−−対−１分子の用いられたＨＸの比において、Ｏ２−を生じる。このスーパーオキシド生成系に対して合成カテコールアミン（ノルエピネフリンおよびエピネフリン）を曝露させた結果、ＨＰＬＣによる該カテコールアミンの化学的検出をかなり減少させた（図１ａ；ｎ＝６）。これらの減少は、ＳＯＤミメティクＭ４０４０３の存在により防止された（図１ａ；ｎ＝６）。このデータは、Ｏ２−が該カテコールアミンと反応し、それらはＨＰＬＣにより、アドレノクロムと同定される非−カテコールアミン生成物に変換されることを示す。
【００７９】
雄性スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜３００ｇ、一群当り６匹のラット）を実施例１の方法に従って麻酔し準備した。０．５ｍｇ／Ｋｇのノルエピネフリンを左大腿静脈を通して静脈内（ｉ．ｖ）ボーラス注射として投与した。対照動物は、同一用量にて、同一経路によりセーラインを受けた。左大腿動脈をカニュレーションし、圧トランスデューサーに連結して、実験中、血圧のモニタリングを可能とした。その動物の血圧変化を対照群の動物の血圧と比較した。テストの結果を図１に示す。ノルエピネフリンは、ラットのＭＡＰを３４±３．７ｍｍＨｇ上昇させた（図１ｂ；ｎ＝６）。ＨＸ／ＸＯ（それ自体はＭＡＰに対する効果を持たない）とのインキュベーション後、ノルエピネフリンのＭＡＰを増加させる能力は、有意に弱められた（３４±３．７ｍｍＨｇから１７±２．５ｍｍＨｇ；図１ｂ；ｎ＝６）。ＳＯＤミメティクＭ４０４０３がインキュベーション混合物中でＨＸ／ＸＯと共にインキュベートされる場合、その昇圧作用は、その能力により示されるごとく保護され、対照値（３８±３．６ｍｍＨｇ）の近くまでＭＡＰを回復させる（図１ｂ；ｎ＝６）。これらのデータは、Ｏ２−がｉｎ ｖｉｔｒｏにてノルエピネフリンを非活性化でき、結果的に、ｉｎ ｖｉｖｏにてその昇圧効果の喪失により示されることを明示する。
【００８０】
実施例３：ＭＡＰに対するノルエピネフリンおよびＬＲＰの効果
ラットへのＥ． ｃｏｌｉ リポ多糖（ＬＰＳ）の注射は、外来性に投与されたノルエピネフリンに対する反応性低下の発生に導き、典型的には、その反応性低下は最初の２時間に生じる。雄性スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜３００ｇ、群内の匹数）を、実施例１の方法に従い麻酔し、準備した。ノルエピネフリンの増加用量（０．１、０．５および１ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内ボーラス注射として与えた。対照群における動物は、同一容量でかつ同一経路によりセーラインを受けた。左大腿動脈をカニュレーションし、圧トランスデューサーに連結して、実験中の血圧のモニタリングを可能とした。動物の血圧における変化を対照群における血圧と比較した。図２に見られるごとく、麻酔ラットの平均動脈圧（ＭＡＰ）は、用量依存的に増加した。ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ）注射の２時間後、ノルエピネフリン（０．１、０．５および１ｍｇ／Ｋｇ）に対する昇圧応答は大きく低下し、反応性低下の発生を示した（図２；ｎ＝６）：ノルエピネフリンに対するこれらの応答は、ＳＯＤミメティクＭ４０４０３により回復した（０．２５ｍｇ／Ｋｇ、ＬＰＳ投与後１時間に１５分間注入として与えた、図２）。ＬＰＳで処置されていないラットにおけるノルエピネフリンに対する昇圧応答は、ＳＯＤミメティクＭ４０４０３により影響を受けなかった（図２；ｎ＝６）。これらのデータは、外来性に投与されたノルエピネフリンに対する敗血症において発生する反応性低下が、ｉｎ ｖｉｖｏにて生成されたＯ２−によるこのカテコールアミンの非活性化により引き起こされるという発明者らの仮説を支持する。
【００８１】
実施例４：ＬＰＳおよびＳＯＤミメティクＭ４０４０３投与の効果
ラットにおけるＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ）の静脈内注射は、高致死率と関連する血圧における急激な低下に導いた（９時間にて９９±５％の致死率、ｎ＝１０、図３）。さらに、ノルエピネフリンならびにアドレノクロムの血漿レベルは、ＬＰＳ処置後に増加した（図４ａ、ｂ、ｃ；ｎ＝１０）。該カテコールアミンおよびアドレノクロムのレベルは９時間の時点で評価できなかった（この時点での生存率は１％であった、ｎ＝１０）。
【００８２】
Ｍ４０４０３（０．２５ｍｇ／Ｋｇ／時間）が、実験プロトコール中のＬＰＳの１時間後にｉ．ｖ．注入として投与された場合、低血圧症の発生は予防され、致死率は大きく低下した（９時間まで９９±２％生存、ｎ＝１０）。（図３；ｎ＝１０）。Ｍ４０４０３による低血圧症の阻害は、カテコールアミンのレベル増加（図４ａおよびｂ）、ならびにＯ２−およびこれらのカテコールアミンの反応生成物のアドレノクロムの血漿中レベルの同時の低下（図４ｃ；ｎ＝１０）と関連した。加えて、Ｍ４０４０３の投与をこのモデルにおけるＬＰＳの５時間後まで遅らせた場合、この状態の重篤な低血圧の相は逆行した（図３；ｎ＝１０）。
【００８３】
実施例５：外来性ＮＥに対するＦｅＴＭＰＳ投与の効果
ラットへのＥ． ｃｏｌｉ リポ多糖（ＬＰＳ）の注射は、外来性に投与されたノルエピネフリンに対する反応性低下の発生に導き、典型的には、その反応性低下は最初の２時間に生じる。雄性スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜３００ｇ、群内の匹数）を、実施例１の方法に従い麻酔し、準備した。ノルエピネフリンの増加用量（０．１、０．５および１ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内ボーラス注射として与えた。対照群における動物は、同一容量でかつ同一経路によりセーラインを受けた。左大腿動脈をカニュレーションし、圧トランスデューサーに連結して、実験中の血圧のモニタリングを可能とした。動物の血圧における変化を対照群における血圧と比較した。図６に見られるごとく、ＮＥにより誘導された平均動脈圧における変化は、用量依存的に増加した。ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ）の注射の２時間後、ノルエピネフリン（０．１、０．５および１ｍｇ／Ｋｇ）に対する昇圧応答は大きく低下し、反応性低下の発生を示す。
【００８４】
１５ｍｇ／Ｋｇの５，１０，１５，２０−テトラキス（２，４，６−トリメチル−３，５−ジスルホナトフェニル）−ポルフィリナト 鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＴＭＰＳ）を投与（ＬＰＳの１時間後にｉ．ｖ．ボーラス注射）した場合、低血圧症の発生を予防した。図５〜８参照。
【００８５】
これらの発見は、Ｏ２−によるカテコールアミンの非活性化についての極めて重要な役割につき強力な証拠を提供し、観察された外来性のノルエピネフリンに対する反応性低下が、患者がＯ２−のｉｎ ｖｉｖｏ生成を通して非活性化される血管収縮薬を基本的に受けたという事実により説明できることを示唆する。さらにまた、これらの結果は、内因性血管収縮薬カテコールアミンの非活性化が重篤な低血圧症に対してかなり寄与し得ることを示す。
【００８６】
本発明の他の特徴、目的および有利さは、当業者には明らかであろう。本明細書に存在する説明および例示は、本発明、その原理およびその実際的な適用を当業者に知らせることを意図する。当業者は、特定の使用の必要性に最も適するように、本発明をその多数の形態にて適合および適用できる。従って、前記の本発明の特定の具体例は、本発明を網羅または限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１Ａは、ノルエピネフリン（オープン・バー）またはエピネフリン（ソリッド・バー）の、ＨＰＬＣにより測定された化学的検出のグラフであり、それはヒポキサンチン／キサンチン・オキシダーゼ（ＨＸ／ＸＯ）とのインキュベーション後に低下する。この低下は、ＳＯＤミメティクＭ４０４０３の存在下で防止される（１０−６Ｍ；ｎ＝６；＊Ｐ＜０．０５；Ｐ＜０．０５）。インキュベート期間は５分間であった。
図１Ｂは、ボーラスｉ．ｖ．注射として麻酔ラットに与えたノルエピネフリン（０．５ｇ／Ｋｇ）のＭＡＰ（オープン・バー）を増加させる能力が、ＨＸ／ＸＯ（ソリッド・バー）とのインキュベーション後に防止されることを示すグラフである。ＭＡＰを増加させるこの能力は、インキュベート中のＭ４０４０３の含有で保護される（斜線バー；ｎ＝６ ；＊Ｐ＜０．０５）。インキュベーション期間は、５分間であった。
【図２】図２は、ノルエピネフリンの投与（０．１〜１ｇ／Ｋｇ；■）による麻酔ラットのＭＡＰにおける増加のグラフ表示である。ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ）の麻酔ラットへの投与の結果、１時間以内にノルエピネフリン（０．１〜１ｇ／Ｋｇ）（▲）に対する反応性低下が生じる。この反応性低下は、ＬＰＳ処理されたラットに対するＭ４０４０３（１ｍｇ／ｋｇ）の投与（◇）により逆行する。セーライン処理ラットにおけるノルエピネフリンに対する反応性は、Ｍ４０４０３により影響されない（●；全てｎ＝６）。
【図３】図３は、ＬＰＳ投与（４ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．）に起因する麻酔ラット（□；ｎ＝１０）における不可逆的な低血圧の発生を示すグラフ表示である。ＬＰＳの１時間後のＭ４０４０３（０．２５ｍｇ／Ｋｇ／時間）での処理は、ＭＡＰにおけるこの低下を防止する（△；ｎ＝１０）。ＬＰＳの５時間後に投与されたＭ４０４０３（０．２５ｍｇ／Ｋｇ）は、ＭＡＰにおける低下を逆行させる（▲；ｎ＝１０）。対象動物は、◆により表される。
【図４】
図４Ａおよび４Ｂは、エピネフリンおよびノルエピネフリンの血漿中濃度が、ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｖ；オープン・バー）投与後に経時的に増加することを示すグラフである。ＬＰＳおよびＭ４０４０３（ＬＰＳの１時間後に与えられた０．２５ｍｇ／Ｋｇ／時間；ソリッド・バー）での処置ラットにおいて、該カテコールアミンの血漿中濃度は、有意に高い（全てにつきｎ＝１０；＊Ｐ＜０．０５）。これらの実験において、９時間の測定の間生存した対照の生存ラットはなかった（全てにつきｎ＝１０；＊Ｐ＜０．０５）。
図４Ｃは、血漿中アドレノクロム濃度が、ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｖ；オープン・バー）投与後に経時的に増加することを示すグラフである。ＬＰＳおよびＭ４０４０３（ＬＰＳの１時間後に与えられた０．２５ｍｇ／Ｋｇ／時間；ソリッド・バー）での処置ラットにおいて、アドレノクロムの血漿中濃度は、有意に低い。これらの実験において、９時間の測定の間生存した対照の生存ラットはなかった（全てにつきｎ＝１０；＊Ｐ＜０．０５）。
【図５】
図５は、麻酔ラットに対するノルエピネフリン（１μｇ／Ｋｇ、ボーラスｉ．ｖ．注射）投与がＭＡＰ（オープン・バー）を増加させ、ＬＰＳ（ソリッド・バー）の投与により防止されることを示すグラフである。ＦｅＴＭＰＳ（ＬＰＳ後１時間に与えられた１５ｍｇ／Ｋｇ；斜線バー）で処置されたラットにおいて、外来性ＮＥに対する反応性低下は防止される。
【図６】
図６は、ノルエピネフリン（０．１〜１ｇ／Ｋｇ ；■）投与による麻酔ラットのＭＡＰにおける増加のグラフ表示である。麻酔ラットへのＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ）投与の結果、ノルエピネフリン（０．１〜１ｇ／Ｋｇ）（□）に対する反応性低下が生じる。この反応性低下は、ＬＰＳ処置ラット（◇）に対するＦｅＴＭＰＳ（１５ｍｇ／Ｋｇ）投与によって逆行される。セーライン処置ラットにおけるノルエピネフリンの反応性は、有意には、ＦｅＴＭＰＳ（▲；全てにつきｎ＝６）により影響されない。
【図７】
図７は、麻酔ラットに対するＦｅＴＭＰＳでの治療的処置のグラフ表示である。ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ）投与の結果、不可逆的な低血圧症（□）が生じた。ＬＰＳの１時間後のＦｅＴＭＰＳ（１０ｍｇ／Ｋｇ／時間）での治療的処置はＭＡＰ（△）におけるこの低下を防止する。対照動物は、◆により表される。
【図８】
図８は、麻酔ラットに対するＦｅＴＭＰＳでの予防的処置のグラフ表示である。ＬＰＳ（４ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ）投与の結果、不可逆的な低血圧症（□）が生じた。ＬＰＳの１時間後のＦｅＴＭＰＳ（１０ｍｇ／Ｋｇ／時間）での予防的処置はＭＡＰ（△）におけるこの低下を防止する。対照動物は、◆により表される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004510735.tif 000078
2004510735.tif 000079
2004510735.tif 000080