(57)【要約】本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な式（Ｉ）のメラノコルチンレセプターアゴニストに関する。
2004523529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004523529.tif 000339
［式中、
ＬおよびＬ1は独立に水素または共同してオキソであり；
Ｔは、
【化２】
2004523529.tif 000340
であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル 、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ 、
Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）n ヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ11は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール
（ＣＨ2）nＮ（Ｒ8）2、
（ＣＨ2）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＳＯ2Ｎ （Ｒ8）2、
（ＣＨ2）n［Ｏ］qＣ1−Ｃ8アルキル、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＲ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q−ヘテロ環または
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（Ｃ1−Ｃ8アルキル）−ヘテロ環
であり、ここでｎは２〜８であり；
各Ｒ12は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）フェニル
Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ（Ｏ）フェニル、
ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは
ＳＯ2−フェニル
であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
R3が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−(CH2)n−Tが、
【化３】
2004523529.tif 000341
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
LおよびL1が一緒になってオキソであり、キラル炭素がR立体配置をとる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化４】
2004523529.tif 000342
（ＩＩ）
［式中、
Ｐは、０〜５であり；
ｎは、０〜８であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素１個を含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、ここでＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）
ヘテロアリールまたは
ヘテロ環；（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化５】
2004523529.tif 000343
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｐは、０〜５であり；
ｎは、０〜８であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素１個を含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、ここでＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）
ヘテロアリールまたは
ヘテロ環；（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化６】
2004523529.tif 000344
（ＩＶ）
［式中、
Ｐは、０〜５であり；
ｎは、０〜８であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素１個を含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、ここでＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）
ヘテロアリールまたは
ヘテロ環；（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ10が水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化７】
2004523529.tif 000345
（Ｖ）
［式中、
Ｐは、０〜５であり；
ｎは、０〜８であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素１個を含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、ここでＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）
ヘテロアリールまたは
ヘテロ環；（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される化合物：
【表１】
2004523529.tif 000346
【表２】
2004523529.tif 000347
【請求項１３】
医薬的担体および少なくとも１つの請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリンレセプターアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリンレセプターアンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満の予防または治療方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法。
【請求項１９】
男性または女性の性的機能不全が、勃起不全である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化８】
2004523529.tif 000348
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化９】
2004523529.tif 000349
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、フェニル、ＦＭＯＣまたは（Ｃ1−Ｃ8アルキル）フェニルである）
であり、
Ｑは、
【化１０】
2004523529.tif 000350
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル 、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ 、
Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）n ヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化１１】
2004523529.tif 000351
（１）
で示される化合物をCH2CH=C(O)ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化１２】
2004523529.tif 000352
（２）
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化１３】
2004523529.tif 000353
（３）
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化１４】
2004523529.tif 000354
（４）
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化１５】
2004523529.tif 000355
（５）
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化１６】
2004523529.tif 000356
（６）
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化１７】
2004523529.tif 000357
で示される化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項２１】
工程（ａ）の
【化１８】
2004523529.tif 000358
が２−ブロモベンズアルデヒドである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ａ）のCH2CH=C(O)ORがメチルアクリレートである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）の触媒が、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；工程（ａ）の塩基が、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｂ）のアミンが、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH2から選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）がさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体が、式（４ａ）：
【化１９】
2004523529.tif 000359
（４ａ）
の化合物である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（４ａ）の化合物が、構造式：
【化２０】
2004523529.tif 000360
で示される化合物の不斉水素化によって製造される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｃ）のマイケル付加が、塩基性処理条件において行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｅ）がさらに、式（４）の化合物のNR1における脱保護およびまたは保護を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉ
【化２１】
2004523529.tif 000361
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化２２】
2004523529.tif 000362
であり、
Ｑは、
【化２３】
2004523529.tif 000363
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ11は、独立に水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり、
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化２４】
2004523529.tif 000364
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化２５】
2004523529.tif 000365
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは（D）フェニルである）
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化２６】
2004523529.tif 000366
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化２７】
2004523529.tif 000367
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化２８】
2004523529.tif 000368
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化２９】
2004523529.tif 000369
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化３０】
2004523529.tif 000370
（ここで、Ｍは水素であり、Ra’はHまたはRaである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化３１】
2004523529.tif 000371
の化合物と反応させて、式（９）：
【化３２】
2004523529.tif 000372
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化３３】
2004523529.tif 000373
で示される化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化３４】
2004523529.tif 000374
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化３５】
2004523529.tif 000375
であり、
Ｑは、
【化３６】
2004523529.tif 000376
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ10は、独立に水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）Ｎ−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化３７】
2004523529.tif 000377
（１）
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCＨ2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化３８】
2004523529.tif 000378
（２）
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化３９】
2004523529.tif 000379
（３）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化４０】
2004523529.tif 000380
（４）
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Ra’は水素またはRaである）を式（５）：
【化４１】
2004523529.tif 000381
（５）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化４２】
2004523529.tif 000382
（６）
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を構造式：
【化４３】
2004523529.tif 000383
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチンレセプターの活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用なメラノコルチンレセプターアゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチンレセプターアゴニストとしてのピペラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を及ぼすことが知られている。幾つかの系統の証拠が、メラノコルチンレセプター（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（これらの中には、脳で発現されるものもある）のＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝のコントロールに関与するＰＯＭＣ誘導ペプチドの標的であるという見解を支持している。
【０００３】
ＭＣ−Ｒが肥満に関与しているという証拠として、以下の事柄が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所性で発現するアグーチ（Ａvy）マウスが肥満であり、このことは、これらの３つのＭＣ−Ｒの活動を遮断すると過食および代謝障害を導きうることを示す；ii）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス(Huszarら, Cell, 88:131-141, 1997)が、アグーチマウスの表現型を繰り返しており、これらのマウスが肥満であること；iii）げっ歯類において脳室内注入された環式ヘプタペプチドＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニストであるメラノタニン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、幾つかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、空腹）において食物摂取を減少させるが、ＩＣＶ注入されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニスト）は、この効果を逆行させ、過食を誘発しうること；およびiv）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性腹腔内処置が、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒを活性化させ、１２週間にわたって食物摂取および体重増加を減らすことが報告されている。
【０００４】
このように、５つのＭＣ−Ｒが広い範囲で確認されており、これらは、異なる組織に発現される。ＭＣ−１Ｒは、チロシナーゼのコントロールを介してフェオメラニンからユーメラニンへの変換をコントロールすることによって毛色に影響を及ぼす延長座（extension locus）における機能突然変異の優性獲得によって最初に特徴決定された。ＭＣ−１Ｒは、主としてメラノサイトにおいて発現される。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨレセプターを提示する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤において発現され、食物摂取および熱産生のコントロールに関与する。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化が、肥満を引き起こすことが明らかにされた(A. Kask, ら, 「Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93, 1998)。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織において発現される。脳において、低レベルの発現も見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺の脂質産生が低下している(Chen ら, Cell, 91:789-798, 1997)。
【０００５】
ＭＣ−４Ｒは、他の生理的機能、すなわち、グルーミング行動、勃起および血圧においても役割を演じると思われる。勃起機能不全は、性交を成功させるのに十分な陰茎の勃起に到達することができないという医学的状態を意味する。このよくある状態を述べるのに、用語「不能」が用いられることが多い。合成メラノコルチンレセプターアゴニストが、心因性勃起不全の男性において勃起を起こすことが見出されている(H. Wessells ら, 「Synthetic Melanotropic Petide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,」 J. Urol., 160: 389-393, 1998)。脳のメラノコルチンレセプターの活性化が、性的興奮の正常な刺激を引き起こすと思われる。男性および／または女性の性的機能不全におけるＭＣＲの関与の証拠は、WO00/74679に詳述されている。
【０００６】
糖尿病は、哺乳動物が筋肉肝臓細胞に貯蔵するためにグルコースをグリコーゲンに変換する能力が低下することから、血液中のグルコースレベルを調節する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能力の低下は、インスリン産生の低下に起因する。「ＩＩ型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主たるインスリン感受性組織である筋肉、肝臓および脂肪組織などのグルコースおよび脂質代謝におけるインスリンの刺激または調節効果に対する深刻な耐性による糖尿病の形態である。インスリン応答性に対するこの耐性の結果として、筋肉でのグルコース取り込み、酸化および貯蔵におけるインスリンの活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌が抑制される。これらの細胞がインスリンに対して鈍感になると、身体は、異常に高レベルのインスリンを産生することによって補おうとするようになり、高インスリン血症が起こる。高インスリン血症は、高血圧も伴い、体重も増加する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みにも関与するので、インスリン非感受性の結果として、心臓血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬのレベルが上昇する。高血圧を併発する高インスリン血症、体重の増加、トリグリセリドの増加およびＬＤＬの上昇などの症状の一群は、Ｘ症候群として知られている。
【０００７】
肥満、糖尿病および性的機能不全などの疾患および障害の治療に用いることができるメラノコルチンレセプターのアゴニストとして、スピロピペリジンおよびピペリジン誘導体が、U.S.特許No. 6,294,534 B1, WO 01/70337, WO 00/74679およびWO 01/70708に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した種々の疾患および障害の治療における未解決の不完全さを考慮して、本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全を治療するためのメラノコルチンレセプターアゴニストとして有用な新規なピペラジン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
［発明の要約］
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2004523529.tif 000003
［式中、
ＬおよびＬ1は独立に水素または共同してオキソであり；
Ｔは、
【化２】
2004523529.tif 000004
であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル 、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ 、
Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）n ヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ11は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール
（ＣＨ2）nＮ（Ｒ8）2、
（ＣＨ2）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＳＯ2Ｎ （Ｒ8）2、
（ＣＨ2）n［Ｏ］qＣ1−Ｃ8アルキル、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＲ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q−ヘテロ環または
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（Ｃ1−Ｃ8アルキル）−ヘテロ環
であり、ここでｎは２〜８であり；
各Ｒ12は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）フェニル
Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ（Ｏ）フェニル、
ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは
ＳＯ2−フェニル
であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される、メラノコルチンレセプターアゴニストとしての新規なピペラジン誘導体
またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体に関する。
【００１０】
本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療に有用である。
【００１１】
また本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全、さらに詳しくは勃起不全の予防または治療に有用である。
【００１２】
医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物または製剤の製造方法を含む。
【００１４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
［発明の詳細な記載］
本発明は、メラノコルチンレセプターアゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチンレセプターアゴニストとしてのピペラジン誘導体に関する。本発明化合物は、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性の性的機能不全といったような性的機能不全などのメラノコルチンレセプターの活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用である。
【００１６】
本発明の態様は、式Ｉ：
【化３】
2004523529.tif 000005
［式中、
ＬおよびＬ1は独立に水素または共同してオキソであり；
Ｔは、
【化４】
2004523529.tif 000006
であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ11は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）アリール、
（Ｄ）ヘテロアリール
（ＣＨ2）nＮ（Ｒ8）2、
（ＣＨ2）nＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）nＳＯ2Ｎ （Ｒ8）2、
（ＣＨ2）n［Ｏ］qＣ1−Ｃ8アルキル、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＲ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（ＣＨ2）nＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、
（ＣＨ2）n［Ｏ］q−ヘテロ環または
（ＣＨ2）n［Ｏ］q（Ｃ1−Ｃ8アルキル）−ヘテロ環
であり、ここでｎは２〜８であり；
各Ｒ12は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）フェニル
Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ（Ｏ）フェニル、
ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは
ＳＯ2−フェニル
であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体である。
【００１７】
式中、Ｒ3が、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルで場合によりパラ置換されたフェニルである上記の本発明の化合物。好ましいＲ3は、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである。
【００１８】
式中、Ｒ4が水素である上記の本発明の化合物。
【００１９】
式中、−（ＣＨ2）n−Ｔが：
【化５】
2004523529.tif 000007
［式中、＊は、ＲまたはＳ配置を有するキラル炭素原子を示す］
である、上記の本発明の化合物。
【００２０】
式中、ＬおよびＬ1は共同してオキソであり、キラル炭素はＲ配置を有する、上記の本発明の化合物。
【００２１】
本発明の好ましい態様は、式ＩＩ：
【化６】
2004523529.tif 000008
（ＩＩ）
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２２】
本発明のさらに別の好ましい態様は、式ＩＩＩ：
【化７】
2004523529.tif 000009
（ＩＩＩ）
またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２３】
本発明のさらに別の好ましい態様は式ＩＶ：
【化８】
2004523529.tif 000010
（ＩＶ）
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２４】
本発明のさらに別の好ましい態様は、式Ｖ：
【化９】
2004523529.tif 000011
（Ｖ）
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２５】
式中、
Ｐは、０〜５であり；
ｎは、０〜８であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素１個を含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、ここでＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）
ヘテロアリールまたは
ヘテロ環；（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである］
である、上記式ＩＩ〜Ｖで示される本発明の化合物。
【００２６】
式中、Ｒ10が水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである、上記式ＩＶで示される本発明の化合物。
【００２７】
本発明の最も好ましい化合物は以下のリストに示される化合物である：
【表１】
2004523529.tif 000012
【表２】
2004523529.tif 000013
【表３】
2004523529.tif 000014
【００２８】
また本発明は、医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤を包含する。医薬組成物および／または製剤はさらに、インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリンレセプターアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリンレセプターアンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含んでもよい。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、上述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法である。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療方法である。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法、さらに詳しくは治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ：
【化１０】
2004523529.tif 000015
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化１１】
2004523529.tif 000016
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、フェニル、ＦＭＯＣまたは（Ｃ1−Ｃ8アルキル）フェニルである）
であり、
Ｑは、
【化１２】
2004523529.tif 000017
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化１３】
2004523529.tif 000018
（１）
で示される化合物をCＨ2CH=C（O）ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化１４】
2004523529.tif 000019
（２）
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化１５】
2004523529.tif 000020
（３）
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化１６】
2004523529.tif 000021
（４）
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化１７】
2004523529.tif 000022
（５）
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化１８】
2004523529.tif 000023
（６）
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化１９】
2004523529.tif 000024
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法である。
【００３３】
工程（a）における
【化２０】
2004523529.tif 000025
が２−ブロモベンズアルデヒドである、上記の本発明の製造方法。
【００３４】
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）のCH2CH=C(O)ORはメチルアクリレートである。
【００３５】
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）の触媒は、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；ステップ（ａ）の塩基は、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である。
【００３６】
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）のアミンは、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH2から選ばれる。
【００３７】
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）はさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む。
【００３８】
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体は、式（４ａ）：
【化２１】
2004523529.tif 000026
（４ａ）
の化合物である。
【００３９】
上述の本発明方法において、式（４ａ）の化合物は、構造式：
【化２２】
2004523529.tif 000027
で示される化合物の不斉水素化によって製造される。
【００４０】
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）のマイケル付加は、塩基性処理条件において行う。
【００４１】
上述の本発明方法において、ステップ（ｅ）はさらに、式（４）の化合物のNR1における脱保護およびまたは保護を含む。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ
【化２３】
2004523529.tif 000028
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化２４】
2004523529.tif 000029
であり、
Ｑは、
【化２５】
2004523529.tif 000030
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ11は、独立に水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり、
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）n−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化２６】
2004523529.tif 000031
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは（D）フェニルである）
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化２７】
2004523529.tif 000032
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化２８】
2004523529.tif 000033
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化２９】
2004523529.tif 000034
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化３０】
2004523529.tif 000035
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化３１】
2004523529.tif 000036
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化３２】
2004523529.tif 000037
（ここで、Ｍは水素であり、Ra’はHまたはRaである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化３３】
2004523529.tif 000038
の化合物と反応させて、式（９）：
【化３４】
2004523529.tif 000039
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化３５】
2004523529.tif 000040
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法である。
【００４３】
さらに別の本発明の態様は、式Ｉ：
【化３６】
2004523529.tif 000041
［式中、
−ＣＬＬ1−（ＣＨ2）n−Ｔは、
【化３７】
2004523529.tif 000042
であり、
Ｑは、
【化３８】
2004523529.tif 000043
であり、
Ｒは独立して：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＣＯＮ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＮＲ9C（Ｒ9）＝Ｎ（Ｒ9）、
（Ｄ）ＮＲ9Ｃ（＝ＮＲ9）Ｎ（Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＮＲ9ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロ環、
（Ｄ）ＮＲ9（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）ＯＲ9、
ＯＳＯ2Ｒ9、
（Ｄ）［Ｏ］q（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロアリール、
（Ｄ）［Ｏ］q（ＣＨ2）nヘテロ環（ここで、ｑ＝１であるとき、窒素を１個含むヘテロ環は除く）
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2
であり、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、Ｒ8から独立に選択される０〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ1は、独立に：
水素、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはオキソであり、但し、オキソは、アミド結合を形成する窒素に結合している同一の炭素には結合しない；
Ｒ3は、独立にアリールまたはチエニルであり、ここでアリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4ハロアルキルオキシからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、独立に：
水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）（ｎは２〜８である）であり；
各Ｒ8は、独立に：
水素、
ハロ、
オキソ
Ｎ（Ｒ10）2
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヘテロアリール、
ヒドロキシ、
ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）、
フェニル、
（Ｄ）ＣＯＲ9、
（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9
（Ｄ）ＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯＲ9、
（Ｄ）ＯＣＯ2Ｒ9、
（Ｄ）ＳＲ9、
（Ｄ）ＳＯＲ9、または
（Ｄ）ＳＯ2Ｒ9
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、独立に：
水素、
Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（Ｄ）アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（Ｄ）ヘテロアリールまたは
（Ｄ）ヘテロ環（窒素を１個含むヘテロ環を除く）
であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｎ（Ｒ10）2、または10、ＳＲ10およびＣＯ2Ｒ10からなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ10は、独立に：
水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
各Ｒ10は、独立に水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
Ｄは、結合または−（ＣＨ2）Ｎ−であり；
ｎは、０〜８であり；
ｐは、０〜５であり；
ｑは、０〜１であり；そして
ｒは、１〜２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化３９】
2004523529.tif 000044
（１）
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCＨ2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化４０】
2004523529.tif 000045
（２）
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化４１】
2004523529.tif 000046
（３）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化４２】
2004523529.tif 000047
（４）
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Ra’は水素またはRaである）を式（５）：
【化４３】
2004523529.tif 000048
（５）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化４４】
2004523529.tif 000049
（６）
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を式（７）：
【化４５】
2004523529.tif 000050
（７）
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法である。
【００４４】
本明細書を通じて、次の用語は、示された意味をもつ：
用語「アルキル」は、他に特記しない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかの飽和立体配置の指定された数の炭素原子をもつアルキル基を意味する。「アルキル」の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペニル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記アルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の特定の数の炭素原子をもち、炭素鎖上のいずれかの位置に生じる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ炭化水素鎖であり、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、２−ブテニルなどが挙げられる。前記アルケニルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００４６】
用語「ハロアルキル」は、指示された数の炭素原子をもつアルキル基であり、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選ばれる１〜５個のハロ原子で置換される。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。前記アルコキシは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、それぞれ他の炭化水素置換基で置換されてもよい３〜７個のメチレン基よりなる環を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記シクロアルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５０】
用語「ハロアルキルオキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつハロアルキル基を示し、ＯＣＦ3などが挙げられる。前記「ハロアルキルオキシ」は、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを意味し、これらは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の炭素原子をもつ単環または二環式芳香族環を意味し、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの例として、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルおよびプリニル、シノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原始を含む飽和または部分飽和の5〜14個の炭素原子をもつ単環、二環または三環式環として定義される。「ヘテロシクリル」は、１〜４個の窒素原子を含み、さらにＯまたはＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含んでもよい「窒素含有ヘテロシクリル」を含む。前記ヘテロシクリルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５４】
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよびネコ、イヌなどの温血動物を含む。
【００５５】
医薬組成物または製剤における用語「組成物」または「製剤」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含することを企図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物（式（Ｉ）の化合物）と医薬的に許容しうる担体を混合することによって製造されるいずれかの組成物を包含する。
【００５６】
本明細書で形容詞として用いる用語「医薬的」は、レシピエント哺乳動物に対して実質的に有害ではないことを意味する。
【００５７】
用語「単位投与剤形」は、ヒト患者および温血動物などの他の非ヒト動物に対する１回投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の利用効果を生み出すように計算された予め決定された量の有効成分（式（Ｉ）の化合物）および適当な医薬的担体を含む。
【００５８】
本明細書で用いる用語「治療」または「予防」は、その一般的に容認された意味、すなわち、病的状態の進行、重篤度またはその後遺症を予防、禁止、抑止、緩和、改善、遅延、停止または逆行させることを含む。
【００５９】
「勃起不全」は、雄性哺乳動物が勃起、射精またはその両方に到達できないという不全に関与する障害である。勃起不全の症状として、勃起到達または維持不能、射精不全、早発射精およびオルガスム到達不能が挙げられる。勃起不全の増加は、年齢に関連することが多く、一般に身体疾患によって、あるいは薬物療法の副作用として引き起こされる。
【００６０】
「女性の性的機能不全」には、性欲の欠乏および関連する性的興奮障害、抑制されたオルガスム、膣潤滑困難および膣痙攣が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本発明化合物には、酸性部分（カルボキシなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウム、アルカリおよびアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が挙げられる。
【００６２】
本発明化合物には、塩基性部分（アミノなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩として存在することができる。このような塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、より好ましくは塩酸塩である。
【００６３】
本明細書に記載の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００６４】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチンレセプターモジュレーター、さらに詳しくは、ヒトＭＣ−４レセプターのアゴニストとして有効である。メラノコルチンレセプターアゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４およびＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１つまたはそれ以上のメラノコルチンレセプターの活性化に応答する疾患、障害または身体状態の治療に有用である。ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な疾患または身体状態として、上述したものおよびＷＯ00/74679（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載のものが挙げられる。さらに詳しくは、ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な特定の疾患、障害または身体状態として、肥満または糖尿病、男性もしくは女性の性的機能不全、特に、勃起不全が挙げられる。
【００６５】
式（Ｉ）の本発明化合物の種々の態様を記載する場合、以下に示すように、用語「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」を用いる。このドメインという概念を以下に図示する。
【化４６】
2004523529.tif 000051
【００６６】
次の表は、式（Ｉ）の化合物の「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」の例を提供する。これらの表は、例示を目的として提供されるものであり、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「Ａドメイン」の例
【化４７】
2004523529.tif 000052
【００６８】
「Ｂドメイン」の例
【化４８】
2004523529.tif 000053
【００６９】
「Ｃドメイン」の例
【化４９】
2004523529.tif 000054
【００７０】
製剤
式（Ｉ）の化合物は、投与前に単位投与剤形で製剤化するのが好ましい。したがって、本発明には、式（Ｉ）の化合物および適当な医薬的担体を含む医薬組成物も包含される。
【００７１】
本発明医薬組成物は、周知で、容易に入手可能な成分を用い、周知の手順によって製造される。本発明製剤の製造においては、通例、有効成分（式（Ｉ）の化合物）を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは容器の形体である担体に封入する。担体が希釈剤である場合、有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体となる固体、半固体または液体物質である。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装散剤の剤形をとりうる。
【００７２】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の幾つかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含めることができる。本発明組成物は、有効成分について、患者への投与後の即放性、持続放出性または遅延放出性を提供するように製剤することができる。
【００７３】
用量
投与される特定の用量は、それぞれの状況を取り巻く個々の環境によって決定される。これらの環境として、投与経路、レシピエントのこれまでの病歴、治療中の病気の状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。さらに、当然のことながら、投与される治療用量は、関連する環境を考慮して医師によって決定される。
【００７４】
一般に、式（Ｉ）の化合物の有効最小１日用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。適当な用量は、最初に低用量の化合物を投与し、次いで、所望の治療効果が見られるまで徐々に用量を増量するというレシピエントの用量加減に関する医療業界における標準的実践にしたがって、決定される。
【００７５】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路などの種々の経路によって投与することができる。
【００７６】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有用である疾患または身体状態の治療に用いられる他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、通例用いられる経路および量で同時または連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の他の薬物と同時に用いる場合、式（Ｉ）の化合物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、１種またはそれ以上の他の有効成分も含む組成物が包含される。別々に、あるいは同じ医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物と併用することができる他の有効成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）（ｉ）グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）ならびにWO97/27857、WO 97/28115、WO 97/28137およびWO97/27847に記載の化合物などのＰＰＡＲ−γアゴニスト；および（ｉｉ）などのインスリン増感剤；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニルウレア；
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）；（ii）封鎖剤（セキストラント）（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（iii）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩；（iv）フェノフィブリン酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのプロリフェレーター−アクチベーターレセプターαアゴニスト；（ｖ）β−シトステロールなどのコレステロール吸収のインヒビターおよびメリナミドなどのアシルＣｏ−Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター；（ｖi）プロブコール；（vii）ビタミンＥ；および（viii）サイロミメティックスなどのコレステロール低下剤；
（ｆ）WO97/28149に開示のものなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびβ−３アドレナリンレセプターアゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｈ） WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822およびWO 97/20823に開示の神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドＹ５）などの食餌行動改変剤；
（ｉ）WO 97/36579に記載のＰＰＡＲ−αアゴニスト；
（ｊ）WO97/10813に記載のＰＰＡＲ−γアゴニスト；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込みインヒビター；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬；および
（ｍ）シルデナフィルおよびＩＣＩ−３５１などのホスホジエステルＶインヒビター、フェントールアミンメシレートなどのα−２アドレナリンレセプターアンタゴニストおよびアポモルフィンなどのドーパミンレセプターアゴニストといったような男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な作用剤。
【００７７】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
クローニングされたヒトＭＣＲへの125I−NDP−α−MSH結合の競合的インヒビターを同定するために、安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（HEK）２９３細胞膜を用いて放射リガンド結合アッセイを行う。
【００７８】
ヒトまたはラットメラノコルチンレセプターでトランスフェクトしたHEK２９３細胞を付着単層または懸濁培養のいずれかで成長させる。３７℃および5％CO2/空気雰囲気にて、ダルベッコの変法イーグル培地（DMEM）と25 mMのL−グルコース、100ユニット/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン、250ナノグラム/mlのアンホテリンB、300μg/mlのゲンシチンを含み、5％ のウシ胎児血清を加えたハムのＦ１２の３：１混合物中、単層細胞を回転ボトル内で成長させる。単層細胞を懸濁培養に付し(Bergら、Biotechniques Vol. 14、No.6、1993)、0.1 mM CaCl2、2％ウマ血清および細胞−細胞凝集を防ぐために100μｇ/mlのナトリウムヘパリンを含む変法DME/F12培地中、スピナまたは振とうフラスコ(37℃および7.5％ CO2/空気オーバーレイ)のいずれかにおいて成長させる。遠心分離によって細胞を採集し、PBSで洗浄し、膜調製まで、ペレットを−８０℃にて凍結保存する。
【００７９】
次の組成：50 mM Tris、pH 7.5、4℃、250mMのスクロース、1mM MgCl2、Complete（登録商標）EDTA−フリープロテアーゼインヒビタータブレット(Boehringer Mannheim)および24μｇ/ml DNase I(Sigma、セントルイス、MO)である１０倍体積の膜調製緩衝液（すなわち、緩衝液１０ｍｌに対してペレット１ｇ）にペレットを再懸濁する。２０ストロークを用いる電動dounceで細胞をホモジナイズし、ホモジネートを４℃、38,000ｘｇにて４０分間遠心分離に付す。ペレットを2.5−7.5 mg/mlの濃度で膜調製緩衝液に再懸濁し、膜ホモジネートの１ｍｌのアリコートを液体窒素ですばやく凍結し、次いで、−８０℃で貯蔵する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物（300ピコモル〜30マイクロモル）または非標識NDP−α−MSH(1ピコモル〜100ナノモル)の溶液を150μＬの膜結合緩衝液に加えて、最終濃度（括弧内）を得る。膜結合緩衝液の組成は、次の通りである：25 mM HEPES、pH 7.5； 10 mM CaCl2； 0.3％ BSA。0.5−5.0μｇの膜タンパク質を含む膜結合緩衝液150μＬ、次いで、50ナノモルの125I−NDP−α−MSHを加え、最終濃度100ピコモルにする。さらに15μＬのSPAビーズ（５mg／ml）を加え、得られる混合物を短時間振とうし、室温にて10時間インキュベートする。 Wallace Trilux マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を定量する。Cheng−Prusoff 等式： Ki= IC50/(1 + D/Kd)を用いて、競合アッセイにおいて得たIC50値を親和定数(Ki値)に換算する。
【００８１】
B．機能アッセイ
アゴニストおよびアンタゴニストを識別するために機能細胞ベースアッセイを展開する。
アゴニストアッセイ：トリプシン／ＥＤＴＡ溶液(0.25％； Life Technologies、ロックビル、MD)を用いてヒトメラノコルチンレセプターを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞（たとえば、Yangら、Mol−Endocrinol.、11(3)： 274−80、1997を参照）を組織培養フラスコから分離する。遠心分離によって細胞を集め、1％ L−グルタミンおよび0.5％ ウシ胎児血清を補足したDMEM(Life Technologies、ロックビル、MD)に再懸濁する。細胞を計数し、4.5x105/mlに希釈する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）(最終濃度3x10-5〜3x10-10M)で希釈し、0.05体積の化合物溶液を0.95体積の細胞懸濁液に加える；DMSOの最終濃度は0.5％である。37℃/5％CO2にて５時間インキュベートした後、ルシフェリン溶液(50mM Tris、1mM MgCl2、0.2％ Triton−X100、5mM DTT、500マイクロモル 補酵素A、150マイクロモル ATPおよび440マイクロモルルシフェリン)を加えて細胞を溶解し、リポーター遺伝子ルシフェラーゼの活性を定量して、細胞内ｃＡＴＰ産生の間接測定を行う。
【００８３】
Wallace Victor 2 照度計を用いて、細胞溶解液からルシフェラーゼの活性を測定する。式（Ｉ）の化合物から得られるルーメン産生の量を、１００％アゴニストとして定義するNDP−α−MSHに応答して産生されたルーメンの量と比較して、化合物の相対的効力を得る。それ自体の最大レベルの刺激と比較して、最大刺激の半分が得られる化合物濃度としてＥＣ50を決定する。
【００８４】
アンタゴニストアッセイ：NDP−α−MSHに応答したルーメン産生をブロックする化合物の能力としてアンタゴニスト活性を定義する。固定濃度の式（Ｉ）の化合物の溶液の不在および存在下で、NDP−α−MSHについての濃度−応答曲線を作成する(10x結合アッセイからのKi)。ＭＣＲ−発現細胞の懸濁液を調製し、NDP−α−MSHおよび化合物溶液とともに前述のように５時間インキュベートする。ルシフェリン試薬を加えて圧制を終了し、ルーメン産生を定量する。等式：Kb = アンタゴニスト濃度/[(EC50'/EC50)−1]を用いて、式（Ｉ）の化合物の不在下におけるEC50の右方向のシフトから、アンタゴニスト効力を決定する。
【００８５】
全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
化合物の調製
アゴニストアッセイにおいて、化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として、NDP−α−MSH（コントロール）を３３．３μＭストック溶液として調製する。これらを１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈する。化合物プレートを化合物希釈緩衝液(HBSS−092、1 mM アスコルビン酸、1 mM IBMX、0.6％ DMSO、0.1％ BSA)中、さらに１：２００に希釈する。最終濃度範囲は、0.5 ％ DMSO中、化合物については10 μM〜100 pMであり、コントロールについては33.33 nM〜0.3 pMである。このプレートから４つのＰＥＴ９６ウエルプレートに２０μＬ移す（すべてのアッセイは、各レセプターについて２回行う）。
【００８６】
細胞培養および細胞刺激
ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒを安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／抗真菌薬物質溶液を含むＤＭＥＭ中で成長させる。アッセイ当日、酵素フリーの細胞解離溶液(HBSS−092、0.1％ BSA、10 mM HEPES)で細胞を除去し、１ｘｅ６細胞／ｍｌにて細胞緩衝液に再懸濁する。２０μＬの希釈化合物およびコントロールを含むＰＥＴ９６ウエルプレートに４０μＬの細胞／ウエルを加える。水浴中、３７℃にて２０分間インキュベートする。５０μＬのクエンチ緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウム、0.25％ Triton X−100)を加えてアッセイを停止する。
【００８７】
放射性リガンド結合アッセイ
ＳＰＡ緩衝液(50mM 酢酸ナトリウム、0.1％ BSA)中で放射性リガンド結合アッセイを行う。ビーズ、抗体および放射性リガンドをＳＰＡ緩衝液で希釈して、９６ウエルプレートに対して十分な量を得る。各反応停止ウエルに３３．３３μＬのビーズ、３３．３３μＬの抗体および３３．３３μＬの125Ｉ−ｃＡＭＰを含む１００μＬのカクテルを加える。これは、最終アッセイ体積２１０μＬ中、６．３ｍｇ／ｍｌのビーズ、０．６５％の抗ヤギ抗体および６１ｐＭの125Ｉ−ｃＡＭＰ（２５０００〜３００００ＣＰＭ）という最終濃度になる。１２時間インキュベートした後、Wallac MicroBetaカウンターでプレートを計数する。
【００８８】
同じ条件下でアッセイした標準曲線を用いて、データをピコモルのｃＡＭＰに換算する。Activity Baseソフトウェアを用いてデータを分析して、アゴニスト効力（ＥＣ50）およびNDP−α−MSHに対する相対効力％データを作成する。
【００８９】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）１日の食物摂取量
暗サイクル（１２時間）開始の１時間前に、雄性のLong−Evansラットに５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液５μＬ中の試験化合物の脳血管注射を行う。ＩＣＶ注射の直前の食物重量から２４時間後に残存する食物重量を差し引くことにより、食物摂取を測定する。
【００９０】
２））急性熱量測定
雄性のLong−Evansラットに、暗サイクルの開始後０〜５時間の間に、試験化合物を皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、ICV注射または経口強制飼養により投与する。ラットを熱量測定チャンバーに入れ、消費した酸素の体積と、排出された二酸化炭素の体積を１時毎に２４時間測定する。摂食量をＣ．１）に記載したように２４時間測定する。ラットがチャンバー内の一連の赤外線ビームを横切ったときに運動活性を測定する。これらの測定によって、エネルギー消費量、呼吸商およびエネルギーバランスの計算が可能になる。
【００９１】
３）食餌誘発性肥満マウスにおける食物摂取
４週齢から６．５ヶ月間高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持した雄性Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに式（Ｉ）の化合物を腹腔内投与する。食物摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血中グルコースなどの肥満に関連する生化学的パラメーターを測定する。
【００９２】
Ｄ．ラットEx Copulaアッセイ
ex copula評価中のペニス鞘へのペニスの収縮を防止するために提靭帯を外科的に除去した性的に成熟した雄性帝王切開誘導（ＣＤ）スプラーグ・ドーリーラット（６０日齢）を用いる。動物は、食物および水を自由に摂取することができ、正常の明暗サイクルに維持する。実験は明サイクル中に行う。
【００９３】
１）Ex Copula反射試験のための仰臥拘束の条件付け
この調節を約４日間行う。第１日、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日、拘束器内で仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第３日、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第４日、ペニスの応答が見られるまで、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を拘束する。動物の中には、手順に対して完全に順化するまで、さらに条件付けの日数を必要とするものもある；無応答のものは、続いての評価から除去する。いずれかの取り扱いまたは評価後、動物は、ポジティブ強化を確実にするために褒美を与えられる。
【００９４】
２）Ex Copula反射試験
正常な頭部および足の毛繕いをさせるのに適切な大きさのシリンダーの内側に上部胴体を入れた仰臥位にラットを緩やかに拘束する。４００〜５００ｇのラットに対して、シリンダーの直径は、約８ｃｍである。下部胴体および後ろ足は非接着性の材料（ベトラップ）で拘束する。鞘を永続的に収縮位置に維持するために陰茎亀頭を通す穴をあけた一片のベトラップを動物の上に固定する。代表的には、ex copulu生殖器反射試験と呼ばれるペニスの応答が見られる。代表的には、鞘収縮後、２，３分以内に一連のペニスの勃起が自発的に起こる。正常な反射原的勃起応答のタイプとして、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体が伸びることとして分類される。充血は、陰茎亀頭の膨張である。カップは、陰茎亀頭の末端の縁が一瞬張り出してカップを形成するような強い勃起として定義される。フリップは、ペニス本体の背屈である。
【００９５】
どのように動物が応答するか、および応答するかどうかを決定するためにベースラインおよび／またはビヒクル評価を行う。動物には、最初の応答までに長い期間があるものがあり、また、全く無応答のものもある。このベースライン評価中、最初の応答までの潜伏期間、応答の数およびタイプを記録する。試験時間枠は、最初の応答後１５分間である。
【００９６】
評価中の最小限の１日の後、これらの同じ動物に式（Ｉ）の化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、ペニスの応答を評価する。すべての評価は、ビデオテープに記録し、後で評点する。個々の動物に関して、データを集め、薬物処置評価に対して比較されたベースラインおよび／またはビヒクル評価についてpaired両側ｔ−検定を用いて分析する。最少４匹の動物を用いて変動を減少させる。
ポジティブ参照コントロールを各実験に含めて、実験の妥当性を確実にする。動物には、行う実験の性質に応じて、多くの投与経路によって投与することができる。投与経路として、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および脳血管内（ＩＣＶ）が挙げられる。
【００９７】
Ｅ．女性の性的機能不全のモデル
女性の性的感受性に関連するげっ歯類のアッセイとして、前湾症のモデルおよび交尾活動の直接観察が挙げられる。また、雄性および雌性ラットの両方におけるオルガスムを測定するための麻酔した脊髄横切開を施したラットにおける尿道生殖器反射モデルがある。これらならびに女性の性的機能不全の他の確立された動物モデルは、McKennaら、Am. J. Physiol.、(Regulatory Integrative Comp. Physiol 30)：R1276−R1285、1991； McKennaら、Pharm. Bioch. Behav.、40：151−156、199l；およびTakahashiら、Brain Res.、359：194−207、1985に記載されている。
【００９８】
本発明化合物の製造
本発明化合物の製造は、順次または収束的合成経路を経て行うことができる。当業者であれば、一般に、式（Ｉ）の化合物の３つのドメインが、アミド結合を介して連結することを理解するであろう。ＢおよびＣドメインは、還元または部分還元アミド結合を介して（たとえば、還元的アミノ化を介して）連結されてもよい。したがって、当業者であれば、標準的ペプチドカップリング反応条件を介して３つのドメインを連結する多くの経路および方法を容易に思いつくことができる。
【００９９】
語句「標準的ペプチドカップリング反応条件」とは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最少化するためのアミノおよびカルボン酸に対する保護基の使用反応、数多く報告されている。存在する保護基の除去に必要な条件は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Inc.、New York、NY 1991に見出すことができる。
【０１００】
ＣＢＺ、ＢｏｃおよびＦＭＯＣ保護基が、合成において広範に用いられ、それらの除去条件は、当業者には周知である。たとえば、ＣＢＺの除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウムなどの貴金属またはその酸化物の存在下、水素での触媒水素添加によって達成することができる。他の潜在的に反応性ある官能基の存在によって触媒水素添加が禁忌である場合、ＣＢＺの除去は、酢酸中、またはＴＦＡの混合物による処理によって達成することもできる。Ｂｏｃ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌまたは塩化水素ガスなどの強酸で行われる。ＦＭＯＣ保護基は、ＤＭＦ中、２０％ピペリジンによって除去することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物で存在する場合、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒から分別結晶によってエナンチオマーからなる一対のジアステレオマーに分離することができる。このようにして得られる一対のエナンチオマーは、分割試薬として光学的に活性な酸を用いることによる慣例の手段によって個々の立体異性体に分離することができる。別法として、光学的に純粋な出発物質または立体配置のわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって、式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマーを得てもよい。
【０１０２】
本発明化合物は、本発明化合物の製造についてさらに詳しく説明する、以下の反応工程式および実施例の手順にしたがって製造することができる。しかし、実施例において説明される化合物は、本発明とみなされる種類のみを形成すると解釈されるべきではない。
【０１０３】
以下の反応工程式、製造例および実施例において、種々の試薬の記号および略語は、次の意味をもつ：
ＢＩＮＡＰ   ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ   ジメチルスルホキシド
ｅｑ.  当量
ＥＤＣ   １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ
ＥＳＩ−ＭＳ  電子スプレー質量分析
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＭＯＣ    カルバミン酸９−フルオレニルメチル
ＨＡＴＵ   ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ：   １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ   高分解能質量分析
ｈ（ｈｒ）  時間
ＬＲＭＳ  低分解能質量分析
Ｍｅ  メチル
Ｍｓ  メタンスルホニル
ＮＭＭ  ４−メチルモルホリン
Ｐｄ2（ｄｂａ）3  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
Ｐｒ  プロピル
ｒ.ｔ.  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ   ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ  １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０１０４】
反応工程式１：カップリング手順
【化５０】
2004523529.tif 000055
【０１０５】
カップリング手順１において、EDC/HOBtの存在下、適当なＡドメイン(たとえば、ピペラジン)をＢドメイン(たとえば、D−Boc−p−Cl−Phe−OH)にカップリングさせ、次いで、Boc脱保護する。次いで、カップリングさせたＡＢ化合物を適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
【０１０６】
カップリング手順２において、HATUの存在下、適当なＡドメイン(たとえば、ピペラジン)を適当なＢＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＢＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
【０１０７】
カップリング手順３において、EDC/HOBtの存在下、適当なＡＢドメインを適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。
【０１０８】
カップリング手順４において、EDC/HOBTの存在下、適当なＢＣドメインを適当なＡドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
【０１０９】
カップリング手順５において、HATUの存在下、適当なＡＢドメインを適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。
【０１１０】
ＡとBoc−Bのカップリングには、EDC/HOAT、EDC/HOBTまたはDCC/HOBTを用いることができる。
【０１１１】
一般に、Boc−保護ピペラジン(Ａドメイン)の出発物質は、カップリング手順に付す前に、ジメチルスルフィド(DMS)などのカチオンスカベンジャーの存在または不在下、MeOH/Et2O中、TFA/CH2Cl2−、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサンまたはHClの存在下に、脱保護することができる。それは、カップリング手順に付す前に、あるいは幾つかの場合塩として用いて、遊離塩基にすることができる。
【０１１２】
CH2Cl2、DMF、THFまたは上記溶媒の混合物などの適当な溶媒をカップリング手順に用いることができる。適当な塩基として、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N−メチルモルホリン、コリジンまたは2,6−ルチジンが挙げられる。EDC/HOBtを用いる場合、塩基は必要ではない。
【０１１３】
一般に、反応が完了した後、反応混合物を、EtOAc、CH2Cl2またはEt2Oなどの適当な有機溶媒で希釈することができ、次いで、水、HCl、NaHSO4、重炭酸塩、NaH2PO4、リン酸緩衝液(pH 7)、食塩水またはそのいずれかの混合物などの水性溶液で洗浄する。反応混合物を濃縮し、次いで、適当な有機溶媒および水性溶液に分配することができる。反応混合物を濃縮し、水性処理なしでクロマトグラフィーに付すことができる。
【０１１４】
チオアニソール、エタンチオールおよびジメチルスルフィド(DMS)などのカチオンスカベンジャーの存在または不在下、MeOH/Et2O、NH3/MeOHまたはTBAF中、TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサン、HClの存在下に、 BocまたはCBZ、FMOC、CF3COおよびH2/Pd−Cなどの保護基を脱保護することができる。脱保護されたアミンを得られる塩として用いるか、またはイオン交換クロマトグラフィーによってフリーベース化することができる。
【０１１５】
周知の標準的方法を用いることによって、本発明化合物をTFA、塩酸塩またはコハク酸塩などの塩として製造することができる。
【０１１６】
「Ａドメイン」の製造のための反応式
本発明のＡドメインは、一般的に、周知の化学的変換によって、商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。本発明の化合物のＡドメインの製造を、以下の反応式で説明する。
「Ａドメイン」の反応式
反応式２：バックウォルド
【化５１】
2004523529.tif 000056
Ｘ＝ハロ;およびＱ＝アリール
【０１１７】
反応式２に示されるように、本発明の化合物の「Ａドメイン」は、トルエン等の有機溶媒中、適当な温度にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）,１,１’−ビ［（２−ジフェニルホスフィン）ナフタレン］（ＢＩＮＡＰ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）または炭酸セシウム（ＣＳ2ＣＯ3）の存在下で、ハロ−置換アリール１（Ｘ−Ｑ）とピペラジン２とをカップリングさせることにより製造することができる。Ａドメインの製造のより具体的な例は、以下に記載する。
【０１１８】
反応式３:ＳＮＡｒ
【化５２】
2004523529.tif 000057
反応式３に示すように、本発明の化合物の「Ａドメイン」は、適当に置換されたフルオロ−アリール化合物4およびピペラジン 2をそのままでまたは適当な溶媒とともに、および適当な塩基とともにまたはなしで、適当に加熱することにより製造することができる。
【０１１９】
反応式４:ＳＮＡｒ、次いでバックウォルド
【化５３】
2004523529.tif 000058
反応式４に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン 6を、ＮａＨの存在下で、種々のアルコール（Ｒ9−ＯＨ）とともに加熱して、オルト置換されたブロモベンゼン7を得た後、これを上記反応式４に示すようにバックウオルド条件に付すことにより製造することができる。
【０１２０】
反応式５：
アリールボロン酸を用いた２−ブロモフェノールの銅が介在するＯ−アリール化、次いでバックウォルド
【化５４】
2004523529.tif 000059
Ａはアリールまたはヘテロアリールである。
反応式５に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、Ｃｕ（ＯＡｃ）2およびピリジンの存在下で、２−ブロモフェノール 9を種々のアリールおよびヘテロアリールボロネート（X−ＯＨ）とともに加熱して、オルト置換 ブロモベンゼン10を得た後、これをバックウォルド条件に付すことにより製造することができる。
【０１２１】
反応式６:ベンジルアミン
６Ａ.ニトリル還元
【化５５】
2004523529.tif 000060
Ａ＝ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2など
反応式６Ａに示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、ＮａＢＨ4およびＴＦＡまたはＨ2およびＲａｎｅｙニッケルのいずれかを用いて（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンのニトリル１２を対応するベンジルアミン１３に還元することにより製造することができる。ベンジルアミン１３は、当業者に周知の様々な方法を用いて、他のベンジルアミン誘導体１４に変換することができる。
【０１２２】
6Ｂ. ベンジルアルコールか光延またはメシラートを経由して
【化５６】
2004523529.tif 000061
Ａ＝酸性ヘテロアリール、アジド、イミドなど
Ｂ＝塩基性ヘテロアリール、ヘテロ環など
反応式６Ｂに示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、ＫＯＨを用いて（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンのニトリル１２を対応するカルボン酸１５に加水分解した後、ＢＨ3−ＴＨＦを用いてベンジルアルコール１６に還元することにより製造することができる。ベンジルアルコール１６は、光延条件を用いてまたはメシラートとしてアルコールを活性化した後、求核置換によって、ベンジルアミン１７に変換することができる。
【０１２３】
反応式７:１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジンの誘導体
【化５７】
2004523529.tif 000062
Ａ＝ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｎ （Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2など
反応式７に示されるように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、Ｂｏｃ保護次いでニトロ還元によって４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン１８から製造した１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン１９から製造することができる。１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン１９は、当業者に周知の様々な方法を用いて別のアニリン誘導体２０に変換することができる。スルホンアミド２１は、種々の塩化スルホニルとの反応によって１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン１９から製造することができる。次いで、得られたスルホンアミド２１は、ＤＭＦ中、ＮａＨまたはＫ2ＣＯ3を用いて脱プロトン化した後、種々のアルキルハライド（Ｒ9×）を用いてアルキル化して、アルキル化されたスルホンアミド２２を得ることができる。１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジンは、種々の酸クロリドを用いてアシル化してアセトアミド２３を得ることもできる。アセトアミド２３は、ＢＨ3−ＴＨＦを用いて還元してアルキルアミン２４を得、これをさらに当業者に周知の様々な方法を用いて別のアミン誘導体２５に変換することができる。
【０１２４】
反応式８:２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドの誘導体
【化５８】
2004523529.tif 000063
反応式８に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、ＤＩＢＡＬを用いて、（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンのニトリル１２を対応するアルデヒド２６に還元することにより製造することができる。アルデヒド２６は、窒素含有複素環を含む種々のアミンとの還元的アミノ化によってベンジルアミン２７に変換することができる。これらのベンジルアミン２７は、当業者に周知の種々の方法を用いてさらに別のアミン誘導体に変換することができる。
【０１２５】
アルデヒド２６は、さらに種々の有機リチウム試薬（リチウム化したアリールおよびヘテロアリール基を含む）と反応させてアルコール２８を得ることができる。アルコールは、酸化してケトン２９を得るかまたはＢａｒｔｏｎ脱酸素化により脱離して３０を得ることができる。
【０１２６】
反応式９:１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジンの誘導体
【化５９】
2004523529.tif 000064
反応式９に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、１−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン３１を塩基およびアルキルハライド（ＲＸ）で処理することにより、またはＲ9ＯＨを用いて光延条件に付すことによりオルト置換アリールピペラジン３２を得ることにより製造することができる。
【０１２７】
反応式１０:１−Ｂｏｃ−４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジンの誘導体
【化６０】
2004523529.tif 000065
Ａ＝ヘテロ環、Ｎ（Ｒ9）2、または9またはＳＲ9など
反応式１０に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、ＫＯＨを用いて（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンのニトリル１２を対応するカルボン酸１５に加水分解した後、当業者に周知の種々の方法を用いてさらに別のカルボン酸誘導体３３に変換することにより製造することができる。
【０１２８】
反応式１１:テトラゾール
【化６１】
2004523529.tif 000066
反応式１１に示すように、本発明化合物の「Ａドメイン」は、（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンのニトリル１２とトリブチルｔｉｎアジドとを反応させてテトラゾール３４を得ることにより製造することができる。このテトラゾールは当業者に周知の種々の方法を用いてさらに３５に変換することができる。
【０１２９】
本発明はさらに、反応式１２〜１４に示す本発明の特定の中間体および／または化合物の新規な製造方法を提供する。
【０１３０】
反応式１２：
【化６２】
2004523529.tif 000067
反応式１２に示されるように、Ｈｅｃｋカップリング、次いで還元的アミノ化、環化および分割を経由する、鍵となる中間体イソインドリン（５）の集中的合成を開発した。さらに、本発明の化合物および／またはその中間体を製造するための、不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加および不斉水素化を含む別の合成方法も開発した。
【０１３１】
反応式１２に示されるように、本発明のイソインドリン化合物は、２−ハロベンズアルデヒド１または置換されたその類縁体から製造することができる。好ましい出発物質は、２−ブロモベンズアルデヒドまたは置換されたその類縁体である。例えば、アクリル酸メチルを用いる２−ブロモベンズアルデヒド１のＰｄ−介在のＨｅｃｋカップリングによりα、β置換されたメチルエステル２を得、これを還元的アミノ化に付してアミン３（またはＲ1が例えばＢｏｃであるカルバメート）を得る。カップリング反応を起こさせるために適当な、様々なＨｅｃｋカップリング試薬および条件が見出された。適当な触媒およびリガンドとしては、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／ＰＰｈ3、Ｐｄ（ＯＡｃ）ＰＰｈ3／ＢＵ4Ｎ Ｂｒ、Ｐｄ（ＰＰＨ3）2Ｃｌ2／ＣＵＩ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）3が挙げられる。Ｈｅｃｋカップリング反応のための適当な溶媒または溶媒系としては、ＤＭＦ、トルエンおよび酢酸エチルが挙げられる。より好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【０１３２】
２のアルデヒド官能基のアミンへの還元的アミノ化は、酸性条件下でのベンジルアミンまたはα−メチルベンジルアミンとの反応、次いで約ｐＨ５での初発イミンのＮａＣＮＢＨ3を用いたin situ 還元によって良好な収率で行なわれる。他の還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨが挙げられ、ＮａＢＨ4／Ｈもまた初発イミンの還元を起こさせるために使用することができる。興味深いことに、得られたアミンは、還元のための酸性条件と同じ酸性条件下でイソインドリン化合物にすぐに環化する。この還元的アミノ化工程で、ＢｏｃＮＨ2をベンジルアミンの代わりに用いることによって化合物４の直接的な製造も行うことができる。様々な還元剤の探索から、ＣＨ3ＣＮ中でのＥｔ3ＳｉＨとＴＦＡの組合せが、ＢｏｃＮＨ2を用いた還元的アミノ化の好ましい方法であることが示された。
【０１３３】
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンカルボン酸５は、分子間Ｍｉｃｈａｅｌ付加およびエステル加水分解によって、カルバメートとしての３から製造することもできる。結晶化によるイソインドリンカルボン酸４の分割の後、エナンチオ的に純粋な化合物５が得られる。
【０１３４】
イソインドリンカルボン酸５の合成のための２つの別の不斉合成法、即ち、不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加および不斉水素化、を開発した。不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加法では、α−メチルベンジルアミンをキラル補助基として用いてエナンチオ選択性を導入する。不斉水素化法では、化合物４’をキラルリガンドの存在下で立体選択的に５に変換することができる。
【０１３５】
最後に、化合物６（「ＢＣ」部分）を得るための、イソインドリン５と「Ｂ」ドメイン部分、即ち、Ｄ−Ｃｌ−Ｐｈｅとのカップリングは、標準的なアミノ酸カップリング反応、例えば、ＥＤＣまたはＥＤＣＩまたは他の活性化剤を適当なジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で用いることにより、行なわれる。次いで、当業者に周知のカップリング反応により、生成物（６）を「Ａ」ドメイン部分とカップリングさせて目的の式Ｉで示されるＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を得る。
【０１３６】
好ましくは、このイソインドールまたは他の「Ｃ」ドメイン部分を、カップリングした「ＡＢ」ドメイン部分とカップリングさせて式Ｉの化合物を形成する。
【０１３７】
反応式１３：
【化６３】
2004523529.tif 000068
反応式１３に示されるように、ｍ−チロシンエステルまたはその置換された類縁体を含む類縁体は、酸ハライドを形成した後、アルコール、即ち、メタノールまたはエタノール、からのアルコキシ基によってハライドの求核置換を行うことによりエステル化することができる。チオｎｙｌクロリドまたはその他のハライド源を用いる場合は、その生成物を酸付加塩（２）として単離することができる。得られたエステル（２）は、適当なケトンまたはアルデヒドを還流条件下に加熱することによってＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応に付す。例えば、非置換のイソキノリン骨格（３）は、ホルムアルデヒドをｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応で用いることによって形成することができる。他方、Ｒ11がメチルであるｇｅｍ−ジメチル置換のイソキノリンは、ケトン源としてアセトンおよび溶媒を用いることにより形成することができる。他の反応性が低い置換基は、本発明の実施のためにＲ11基として置換することができる。
【０１３８】
生成物イソキノリン（３）は、酸付加塩として好ましく単離することができる。ｍ−チロシンを出発物質として用いる場合は、フリーのヒドロキシル基を適当な脱離基を用いて保護／活性化することにより、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸との反応により、塩基の存在下でトリフラートまたはメシラートを形成することにより脱離する。トリフラートは、トリフルオロメタン置換基の電子吸引効果が存在するために、脱酸素化のための化合物（３）を形成するために好ましい基である。脱酸素化反応は、約５０ｐｓｉでの水素化によって行う。生成物（４）は酸付加塩として単離することができる。生成物（４）を塩基性条件下で水素化し酸塩を得る。上記の加水分解に適当な塩基としては水性の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびナトリウム水酸化リチウムが挙げられる。この反応は、好ましくは、水性溶媒と有機溶媒の混合物中で行う。塩基を添加している間の発熱を調節して（即ち、約３５℃以下に）過熱または「暴走反応」を防ぐ。反応生成物は、水性での処理によって単離することができる。あるいは、混合物全体を濃縮し、有機溶媒で洗浄して、結晶化した後所望の生成物（６）得ることができる。
【０１３９】
次いで、生成物（６）を「Ｂ」ドメイン基質、例えば、上記および実験の節に記載した４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンと反応させる。次いで、得られた「ＢＣ」組合せ生成物を「Ａ」ドメイン部分と反応させてそれぞれの式Ｉの化合物を形成する。あるいは、生成物（６）を「ＡＢ」ドメイン組合せ生成物を反応させて式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【０１４０】
当業者は、カルバメート、イソキノリニル窒素での置換されたアミンまたはフリーのアミンを形成するための、反応式１３における中間体の特定の保護および脱保護が可能であり、本発明の範囲内であることを認識する。特に記載しない限り、本明細書に記載した反応を行うための試薬および手順は、当業者に周知であり、Advanced Organic Chemistry by J. March, 5th edition, Wiley Interscience Publishers, New York, NYや、そこに引用されている文献等の参考書において見つけることができる。
【０１４１】
別の方法では、イソキノリン生成物、即ち化合物（３）または（５）（それらのＮ−保護された類縁体を含む）は、例えばＬ−酒石酸、デヒドロアビエチルアミンまたは当業者に周知の他の分割剤等の分割剤との反応によって分割することができる。
【０１４２】
あるいは、不斉の出発物質を用いることによって、生成物（６）の不斉類縁体を製造することができる。例えば、反応式１３、および実施例で記載し、説明したのと本質的に同様の反応において、ｍ−チロシンエステルの代わりにＬ−ＤＯＰＡを用いて化合物（６）の不斉類縁体を得ることができる。
【０１４３】
テトラヒドロイソキノリン酢酸誘導体は、以下の反応式１４に示されるように製造することができる：
反応式１4：
【化６４】
2004523529.tif 000069
反応式１４に示されるように、式１０ａで示される化合物［式中、Ｘはハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロであり、ＲおよびＲ11は前記と同意義であり、商業的に入手するか、商業的入手可能な出発物質から調製する］を、シアノメチルエチル酢酸塩と反応させて式１０ｂで示される化合物を得る。式１０ｂの化合物を、適当な保護基（Ｐｇ）で化合物１０ｃとして保護した後、例えば、キラル（水素化条件、即ち、不斉水素化か非不斉水素化かに依存して）であってよい式１０ｄで示される化合物を形成するための不斉水素化を含む水素化条件に付すことができる。式１０ｄの化合物またはその立体異性体は、Ｂドメイン部分、例えば４−クロロ−Ｄ−ｐｈｅと反応させて、ＢＣ部分（１０ｅ）を得る。式１０ｅの化合物をＡドメイン部分を反応させて式Ｉで示される化合物を得る。具体的な反応工程の詳細は、本明細書および実験の節に教示した反応と同様である。さらに、当業者は、加水分解および脱保護としてのそのような中間体の反応は、示した反応式の特定の工程において最適な収率を達成することが必要であるかもしれないことを認識する。さらに、当業者は、式Ｉの化合物を得るための、ベンゼン環に対するＮ−アルキル化またはＮ−アシル化、およびアルキル化等のさらなる共通の操作を認識する。
【０１４４】
Ａドメインの詳細な製造例を以下に記載する。
製造例１Ａ（ＮａＯｔＢｕを用いるバックウォルド）
（３Ｒ）−３−メチル−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
【化６５】
2004523529.tif 000070
２−ブロモチオアニソール（３００ｍｇ，１.４８mmol）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１８５ｍｇ，１.８５mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３２ｍｇ，０.３５mmol）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ，０.６６mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２００ｍｇ，２.０８mmol）および無水トルエン（３ｍＬ）を１５ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。フラスコ内の空気を排出させ、窒素でフラッシュした（３×）。この混合物を油浴に入れ、１００℃に加熱した。約１．２時間加熱した後、この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、セライトで濾過し、濃縮して粗製の油状物（２８５ｍｇ）を得た。この油状物を陽イオン交換カラムに加え、カラムをメタノール（１００ｍＬ）、次いで２Ｍ アンモニア／メタノール（１００ｍＬ）でフラッシュした。この塩基性メタノール溶液を濃縮して油状物を得た（２５０ｍｇ）。この油状物を、１９：１ジクロロメタン:０.５Ｍ アンモニア／メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して最終生成物を油状物として得た（１６０ｍｇ，５８％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）:２２３.０（Ｍ＋１）
【０１４５】
製造例２Ａ（ＣｓＣＯ3を用いるバックウォルド）
４−（２−ジエチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン
【化６６】
2004523529.tif 000071
ＨＯＢＴ（２.７２ｇ，１０.０８mmol）、ＤＩＰＥＡ（３.５２ｍL，２０.１６mmol）、２−ブロモ安息香酸（４.０８ｇ，１０.０８mmol）、およびジエチルアミン（２.０８ｍL，１０.０８mmol）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で約３０分間攪拌した。ＥＤＣＩ（３.８６ｇ，１０.０８mmol）を加え、この混合物を室温で約１６時間攪拌した。この反応物を濃縮して油状物を得、この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−−ジエチル−ベンズアミド（３.３５ｇ，６８％）を黄色の油状物として得た。
【０１４６】
ピペラジン（４８９ｍｇ，４.８mmol）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−−ジエチル−ベンズアミド（１ｇ，３.９５mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２３５ｍｇ，０.２mmol）、ＢＩＮＡＰ（４４２ｍｇ，０.６mmol）、および炭酸セシウム（３ｇ，５.５３mmol）トルエン（２０ｍＬ）中で共に混合した。この混合物を脱気し、１００℃に約７２時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し（１００ｍＬ）、セライトで濾過した。濾液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより標題の化合物を（４８０ｍｇ，４７％）を褐色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２.２（Ｍ＋１）
【０１４７】
製造例３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピペラジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン
【化６７】
2004523529.tif 000072
Ｂｏｃ保護したピペラジン（８４９ｍｇ，４.５６mmol）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.５４ｍL，１８.２mmol）を加えた。攪拌したこの溶液に、オルト−ブロモベンゾイルクロリド（２ｇ，９.１１mmol）を、窒素下でシリンジを用いて加えた。この系を室温にて約１２時間攪拌した。この反応物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−Ｂｏｃ−４−（２−ブロモ−）−ピペラジン（１.４８ｇ，８.８５mmol）を白色の泡状物として得た。１−Ｂｏｃ−４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジンを製造例１Ａと同様にピペラジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５.２（Ｍ＋１）
【０１４８】
製造例４Ａ
１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
【化６８】
2004523529.tif 000073
１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル］ピペラジンは、ピペラジンを２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３８.４（Ｍ＋１）
【０１４９】
製造例５Ａ
１−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
【化６９】
2004523529.tif 000074
１−（２−メチル−６−ニトロフェニル］ピペラジンは、ピペラジンを２−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２.４（Ｍ＋１）
【０１５０】
製造例６Ａ
１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン
【化７０】
2004523529.tif 000075
標題の化合物は、ピペラジンを１−ブロモ−２−イソプロポキシ−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１.４（Ｍ＋１）
【０１５１】
製造例７Ａ
１−（２−イソプロピル−フェニル）ピペラジン
【化７１】
2004523529.tif 000076
標題の化合物は、ピペラジンを１−ブロモ−２−イソプロピル−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５.４（Ｍ＋１）
【０１５２】
製造例８Ａ
１−（２−イソプロピル−５−メチル−フェニル）ピペラジン
【化７２】
2004523529.tif 000077
標題の化合物は、ピペラジンを１−ブロモ−５−メチル−２−イソプロピル−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.０５−７.００（ｍ，１Ｈ），６.８５−６.７５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｓ，１Ｈ），３.１０−３.００（ｍ，４Ｈ），２.９５−２.９０（ｍ，４Ｈ）２.３０（ｓ，３Ｈ），１.２５−１.２０（ｍ，６Ｈ）。
【０１５３】
製造例９Ａ
１−（２−シクロヘキシル−フェニル］ピペラジン
【化７３】
2004523529.tif 000078
標題の化合物は、ピペラジンを１−ブロモ−２−シクロヘキシル−ベンゼンとカップリングさせることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５.１（Ｍ＋１）
【０１５４】
製造例１０Ａ
１−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−ピペラジン
【化７４】
2004523529.tif 000079
三弗化ジエチルアミノ硫黄（５６０ｍｇ，３.４７mmol，３当量）および２−ブロモアセトフェノン（２３０ｍｇ，１.１６mmol，１.０当量）の溶液を４０℃に約７２時間加熱した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン、３０ｍＬ／分で３０分間）により約１２５ｍｇ（０.５７mmol，４９％）の２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−ブロモベンゼンを得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）。２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−ブロモベンゼンを製造例１Ａと同様にピペラジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７.２（Ｍ＋１）
【０１５５】
製造例１１Ａ
（Ｓ）−１−{２−［１−（tert-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル}−ピペラジン
【化７５】
2004523529.tif 000080
窒素でフラッシュした、（Ｓ）−（−）−２−ブロモ−α−メチルベンジルアルコール（２００ｍｇ，１.０mmol）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（１６５ｍｇ，１.１mmol）、およびイミダゾール（２０３ｍｇ，３.０mmol）を入れた２５ｍＬ容のフラスコに、５ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。一晩攪拌した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ2ＰＯ4、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン、３０ｍＬ／分で３０分間）により、約２６０ｍｇ（０.８２mmol，８２％）の（５）−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−tert-ブチル−ジメチル−シランを無色の油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：３１５（Ｍ）。この（５）−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−tert-ブチル−ジメチル−シランを製造例１Ａと同様にピペラジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１.５（Ｍ＋１）
【０１５６】
製造例１２Ａ
（Ｒ）−１−{２−［１−（tert-ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル}−ピペラジン
【化７６】
2004523529.tif 000081
標題の化合物は、（Ｒ）−（−）−２−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールを用いることを除いては、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１.３（Ｍ＋１）
【０１５７】
製造例１３Ａ
（２Ｒ）−３−エチル−１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
【化７７】
2004523529.tif 000082
標題の化合物は、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３７.１（Ｍ＋１）
【０１５８】
製造例１４Ａ
（３Ｓ）−３−メチル−１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
【化７８】
2004523529.tif 000083
標題の化合物は、製造例１Ａと同様に製造した。
【０１５９】
製造例１５Ａ
１−（２−エチルフェニル）ピペラジン
【化７９】
2004523529.tif 000084
標題の化合物は、製造例１Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１.２（Ｍ＋１）
【０１６０】
製造例１６Ａ
（２Ｒ）−２−メチル−１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
【化８０】
2004523529.tif 000085
（２Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンは、製造例１Ａと同様にオルト−ブロモチオアニソールおよび（Ｒ）−３−メチル−１−ベンジルピペラジンから収率２６％で製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３.２（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−１−（２−チオメチルフェニル）ピペラジン（２４ｍｇ，０.０７７mmol）を１、２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。この冷却した溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（３８μL，５０ｍｇ，０.３５mmol）を一度に加えた。この溶液に窒素の気体を覆った後、５０℃に加熱した。５０℃で約１.２５時間攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（６ｍＬ）に溶解した。このメタノール性溶液を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、約２１ｍｇの粗製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％０.５Ｍ ＮＨ3／メタノール（溶媒としてのＤＣＭ中））により最終の化合物（１４ｍｇ，８２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３.２（Ｍ＋１）
【０１６１】
製造例１７Ａ
（２Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
【化８１】
2004523529.tif 000086
標題の化合物は、製造例１６Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３.２（Ｍ＋１）
【０１６２】
製造例１８Ａ
１−［２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−ピペラジン
【化８２】
2004523529.tif 000087
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモベンゼンチオール（１０.０ｇ，５２.８mmol，１.０当量）の溶液にＫ2ＣＯ3（１７.５ｇ，１２６.７mmol，２.４当量）およびヨウ化イソブチル（７.３ｍL，６３.３６mmol，１.２当量）を加えた。この反応物を約４０℃に加温し、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮して１−ブロモ−２−イソブチルスルファニル−ベンゼン（１２.９４ｇ，５２.８mmol，１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：２４４.０
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−イソブチルスルファニル−ベンゼン（８.０ｇ，３２.６mmol，１.０当量）の溶液に、ＣａＣＯ3（１３.０５ｇ，１３０.４mmol，４.０当量）およびＭＣＰＢＡ（２８.１ｇ，８１.５mmol，２.５当量）を加えた。この混合物を約３０分間攪拌し、セライトのパッドで濾過した。この溶液を重亜硫酸ナトリウム（２×）、５Ｎ ＮａＯＨ（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（２５０ｇのＳｉＯ2、直線勾配、４０ｍＬ／分、１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、約３３分間）により１−ブロモ−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン（７.４ｇ，２６.６mmol，８２％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：２７６.０.１−ブロモ−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンを製造例１Ａと同様にピペラジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３.０６（Ｍ＋１）。
【０１６３】
製造例１９Ａ（ＳＮＡｒ）
１−（２−アミノスルホニル−フェニル）ピペラジン
【化８３】
2004523529.tif 000088
２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，１.１４mmol，１当量）およびピペラジン（２４５ｍｇ，２.８４mmol，２.５当量）を入れた５０ｍＬ容のフラスコに２０ｍＬのジオキサンを加えた。この溶液を１００℃に約４時間加熱した。さらにピペラジン（２００ｍｇ，２.３２mmol，２当量）を加え、この溶液を１００℃にさらに７２時間加熱した。この溶液を濃縮して油状物を得、３０ｍＬの０.１Ｍ のｐＨ７.０リン酸緩衝液に溶解した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、約２７５ｍｇ（１.１４mmol，１００％）の標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
製造例２０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン
【化８４】
2004523529.tif 000089
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２.０２ｇ，１１.０mmol）の溶液に、２−フルオロ−６−クロロベンゾニトリル（１.５５ｇ，１０mmol）および炭酸カリウム（１.５２ｇ，１１mmol）を加えた。この混合物を８０℃に約４８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（４:１ヘキサン／酢酸エチル）により標題の化合物（２.５ｇ，８６％）を無色の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４０−７.５０（ｍ，１Ｈ），７.１０−７.２０（ｍ，１Ｈ），６.８０−６.９０（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｓ，４Ｈ），３.２０（ｓ，４Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：０.４８（４:１ヘキサン／酢酸エチル）
【０１６５】
製造例２１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（３−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン
【化８５】
2004523529.tif 000090
ホウ水素化ナトリウム（１.２ｇ，３１.４mmol）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（２.４２ｍL，３１.４mmol）を０℃で滴加し、反応物を約３０分間攪拌した。１−Ｂｏｃ−４−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン（２.０ｇ，６.３mmol）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でこの溶液に滴加し、反応物を約２４時間攪拌した。この反応物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この混合物をＨ2Ｏ（３×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空留去し、粗製の反応混合物をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解した。０℃にて、ホルマリン（１.６ｍL，５９.２mmol）を加えた後、シアノホウ水素化ナトリウム（０.２６ｇ，７.４mmol）を加えた。この反応物を室温に加温し約１時間攪拌した。この反応物をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１:１ヘキサン／酢酸エチル）により標題の化合物を黄色の油状物として得た（１８０ｍｇ，１３％）。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.１０−７.１５（ｍ，２Ｈ），６.９２−６.９８（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｓ，２Ｈ），３.５０−３.６０（ｍ，４Ｈ），２.９０−２.９７（ｍ，４Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：０.２８（１:１ヘキサン／酢酸エチル）
【０１６６】
製造例２２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノ−フェニル）−［１、４］ジアゼパン
【化８６】
2004523529.tif 000091
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２.１８ｇ，１１.０mmol）の溶液に、２−フルオロベンゾニトリル（１.２１ｇ，１.０８ｍL，１０mmol）および炭酸カリウム（１.５２ｇ，１１mmol）を加えた。この混合物を８０℃に約４８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した（２００ｍＬ）。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３:１ヘキサン／酢酸エチル）により標題の化合物（１.１ｇ，３６％）を無色の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４９（ｄｄ，Ｊ＝６.７，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｔｄ，Ｊ=７.３，１.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ=８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｔ，Ｊ=７.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６３−３.６６（ｍ，２Ｈ），３.４６−３.５７（ｍ，６Ｈ），２.０１−２.１０（ｍ，２Ｈ），１.４０−１.４５（ｍ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.３８（３:１ヘキサン／酢酸エチル）
【０１６７】
製造例２３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン
【化８７】
2004523529.tif 000092
メタノール（５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン（６００ｍｇ，２.０mmol）およびＲａｎｅｙニッケル（水中５０％分散、１ｍＬ）の溶液を水素（１ａｔｍ）下で約１６時間攪拌した。ホルマリン（２ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）でリンスし、濾液を濃縮して透明の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１％メタノール／酢酸エチル）により標題の化合物（２８５ｍｇ，５５％）を無色の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３９（ｄ，Ｊ=７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｔ，Ｊ=７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０３−７.１０（ｍ，２Ｈ），３.５３−６４（ｍ，４Ｈ），３.５２（ｓ，２Ｈ），３.０４−３.０８（ｍ，４Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ），１.８８−１.９４（ｍ，２Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.４０（酢酸エチル）
【０１６８】
製造例２４Ａ（ＳＮＡｒ次いでバックウォルド）
１−（２−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化８８】
2004523529.tif 000093
ＮａＨ（８.４ｇ，２１０mmol，ミネラルオイル中６０％）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で攪拌し、約６５℃に加熱した。このスラリーに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解したシクロヘキサノール（７ｇ，６９.９mmol）を加えた。この混合物を６５℃に約１時間攪拌した。オルト−フルオロブロモベンゼン（９.２ｍL，８３.９mmol）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に滴加し、混合物を６５℃に約１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。この混合物を濃縮して油状の固体を得、水と１／１ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘの間に分配した。有機層を乾燥した後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１−ブロモ−２−シクロヒドロキシ−ベンゼン（６.１３ｇ，３４％）を黄色の油状物として得た。製造例１Ａに記載したバックウォルド反応を用いて、１−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシ−ベンゼンをピペラジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１.１（Ｍ＋１）
【０１６９】
製造例２５Ａ
１−（２−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化８９】
2004523529.tif 000094
標題の化合物は、シクロヘプタノールを用いたことを除いては、製造例２４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５.２（Ｍ＋１）
【０１７０】
製造例２６Ａ
１−［２−（３、３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ−フェニル）］−ピペラジン
【化９０】
2004523529.tif 000095
標題の化合物は、３，３−ジメチル−シクロヘキサノールを用いたことを除いては、製造例２４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９.２（Ｍ＋１）
【０１７１】
製造例２７Ａ
１−（２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化９１】
2004523529.tif 000096
標題の化合物は、シクロペンタノールを用いたことを除いては、製造例２４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４７.１（Ｍ＋１）
【０１７２】
製造例２８Ａ
１−［２−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９２】
2004523529.tif 000097
標題の化合物は、テトラヒドロ−チオピラン−３−オールを用いたことを除いては、製造例２４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７９.２（Ｍ＋１）
【０１７３】
製造例２９Ａ
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９３】
2004523529.tif 000098
３−ヒドロキシ−テトラヒドロピランは、Brown，HerbertC.；Prasad，J.V.N.Vara；Zee，Sheng-Hsu；J.Org.Chem.50(10)，1985，1582-1589にしたがって製造した。この化合物をオルト−フルオロブロモベンゼンと反応させた後、製造例２４Ａと同様にバックウォルドカップリングさせて標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３.１（Ｍ＋１）
【０１７４】
製造例３０Ａ
１−［２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イルオキシ）−フェニル］ピペラジン
【化９４】
2004523529.tif 000099
製造例２４Ａと同様にオルト−フルオロブロモベンゼンをテトラヒドロ−チオピラン−３−オールと反応させて４−（２−ブロモ−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピランを得た。４−（２−ブロモ−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン（１.９４ｇ，７.１０mmol）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に入れ炭酸カルシウム（２.８４ｇ，２８.４１mmol）を加えた。氷浴中で０℃に冷却したこの混合物にメタ−クロロペルオキシ−安息香酸（６.１３ｇ，１７.７５mmol、５０％）を温度を監視しながら少しずつ加えた。この混合物を室温に加温し、約１５分間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、重亜硫酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この混合物を濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−ブロモ−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド（２.２ｇ，ｑｕａｎｔ.）を黄色の固体として得た。製造例１Ａに記載のバックウォルド反応を用いて４−（２−ブロモ−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシドをピペラジンとカップリングさせ標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１.１（Ｍ＋１）
【０１７５】
製造例３１Ａ
（２−ブロモフェノールのｏ−アリール化次いでバックウォルド）
１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９５】
2004523529.tif 000100
２−ブロモフェノール（３５５ｍｇ，２.０５mmol）、３−ピリジル−ボロン酸（５００ｍｇ，４.１mmol）、酢酸銅（７４５ｍｇ，４.１mmol）およびピリジン（３.３ｍL，４１mmol）をジクロロメタン（４１ｍＬ）をに加え、空気下で約４８時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に付して３−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン（３０ｍｇ，６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値：２４９.１Ｍ ＋１.製造例１Ａに記載のバックウォルド反応を用いて３−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピリジンをピペラジンとカップリングさせ標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５６.１（Ｍ＋１）
【０１７６】
製造例３２Ａ
１−（２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン
【化９６】
2004523529.tif 000101
ＣＨ2Ｃｌ2中のフェニルボロン酸（５.１２ｇ，４２mmol）、２−ブロモフェノール（３.５５ｇ，２１mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（７.６３ｇ，４２mmol）、ピリジン（８ｍL，１０３mmol）および４Åモレキュラーシーブ（２.１ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトで濾過し、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して１−ブロモ−２−フェノキシベンゼンの結晶（１.４０ｇ，２７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋１）。製造例１Ａに記載のバックウォルド反応を用いて１−ブロモ−２−フェノキシベンゼンをピペラジンとカップリングさせ標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２５５（Ｍ＋１）
【０１７７】
製造例３３Ａ
１−（２−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化９７】
2004523529.tif 000102
標題の化合物は、３−メチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては、製造例３２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２６９（Ｍ＋１）
【０１７８】
製造例３４Ａ
１−（２−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化９８】
2004523529.tif 000103
標題の化合物は、４−メチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては、製造例３２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２６９（Ｍ＋１）
【０１７９】
製造例３５Ａ
１−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化９９】
2004523529.tif 000104
標題の化合物は、３−クロロフェニルボロン酸を用いたことを除いては、製造例３２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２８９（Ｍ＋１）
【０１８０】
製造例３６Ａ
１−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン
【化１００】
2004523529.tif 000105
標題の化合物は、３−メトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては、製造例３２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２８５（Ｍ＋１）
【０１８１】
製造例３７Ａ（ニトリル還元からベンジルアミン）
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１０１】
2004523529.tif 000106
ＴＨＦおよびＨ2Ｏ（２５ｍL，１:１）中の（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン（２.４ｇ，１２.７８mmol）の溶液にＫ2ＣＯ3（３.９ｇ，２８.１２mmol）を加えた。この溶液を室温で約１０分間攪拌した。次いで、Ｂｏｃ−無水物（３.１ｇ，１４.０６mmol）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、乾燥して３.２ｇの１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン（８８％）を得た。０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（２.１ｇ，５６.０３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（４.３ｍL，５６.０３mmol）を滴加した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン（３.２ｇ，１１.２１mmol）を室温でゆっくりと加えた。この反応物を室温で約１２時間攪拌した。この反応物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで５倍に希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、乾燥して約１.０ｇの１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２.１（Ｍ＋１）
【０１８２】
製造例３８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１０２】
2004523529.tif 000107
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（２.０ｇ，６.８６mmol）をＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却した。水性ホルムアルデヒド（３７重量％、水中）（７.５６ｍＬ）をこの冷却した溶液に加えた後、シアノホウ水素化ナトリウム（２.１５ｇ，３４.３２mmol）を加えた。反応混合物を０℃に約５分間攪拌した後、室温に自然に温めた。次いで、この混合物を濃縮乾固した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固して約２.２ｇの粗製物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２０.２［Ｍ＋１］
【０１８３】
製造例３９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０３】
2004523529.tif 000108
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（２.０９ｇ，７.１８mmol）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１.５ｍL，１０.８mmol）、次いでメタンスルホニルクロリド（０.６７ｍL，８.６１mmol）で処理した。得られた混合物を室温にて約３時間攪拌した後、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル（ヘキサン中））により標題の化合物（２.０７ｇ，７８％）を透明の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.２５−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.００−７.１５（ｍ，２Ｈ），４.４０（ｓ，１Ｈ），３.５５−３.６５（ｍ，４Ｈ），２.８０−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.７５（ｓ，３Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.５０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０１８４】
製造例４０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０４】
2004523529.tif 000109
標題の化合物は、無水酢酸をメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることを除いては、製造例３９Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.０５−７.１５（ｍ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.４５−４.５０（ｍ，２Ｈ），３.５５−３.６５（ｍ，４Ｈ），２.７５−２.９０（ｍ，４Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.１５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０１８５】
製造例４１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０５】
2004523529.tif 000110
標題の化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることを除いては、製造例３９Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.９０−７.９０（ｍ，９Ｈ），５.７５−５.８５（ｍ，１Ｈ），４.１５−４.２５（ｍ，２Ｈ），３.５０−３.６０（ｍ，４Ｈ），２.６０−２.７５（ｍ，４Ｈ），１.２０−１.５５（ｍ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.８５（１００％ＥｔＯＡｃ）
【０１８６】
製造例４２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（エタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０６】
2004523529.tif 000111
標題の化合物は、エタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることを除いては、製造例３９Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.０５−７.３５（ｍ，４Ｈ），４.３５−４.４５（ｍ，２Ｈ），３.７０−３.８０（ｍ，５Ｈ）２.８５−２.９０（ｍ，６Ｈ），１.２５−１.５０（ｍ，１２Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.８５（１００％ＥｔＯＡｃ）
【０１８７】
製造例４３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（プロパン−２−スルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０７】
2004523529.tif 000112
標題の化合物は、イソプロピルスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることを除いては、製造例３９Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.００−７.３５（ｍ，４Ｈ），４.４５−４.５０（ｍ，１Ｈ），３.７５−３.８５（ｍ，４Ｈ），２.９０−３.００（ｍ，４Ｈ），１.９５−２.２５（ｍ，８Ｈ），１.２０−１.５５（ｍ，１０Ｈ）
【０１８８】
製造例４４Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチリルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０８】
2004523529.tif 000113
標題の化合物は、メタンスルホニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いることを除いては、製造例３９Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３４−７.４１（ｍ，２Ｈ）７.１４−７.２２（ｍ，２Ｈ），６.３９−６.４７（ｍ，１Ｈ），４.５３−４.５８（ｍ，２Ｈ），２.７８−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.７６−２.８７（ｍ，４Ｈ），１.４３−１.５４（ｓ，９Ｈ）１.１５−１.２１（ｍ，６Ｈ）
【０１８９】
製造例４５Ａ
［２−（プロピオニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１０９】
2004523529.tif 000114
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（０.７５ｇ，２.６mmol）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２.３ｍL，１３mmol）で処理し、約０℃に冷却した。プロピオニルクロリド（０.２０ｍL，２.３４mmol）を加え、この混合物を０℃に約１時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（４５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル（ヘキサン中））により油状物を得、これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＴＦＡ（１０ｍＬ）とともに約１.５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１.０ｇ，２５mmol）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、この混合物を約４５分間攪拌した。有機相を冷却し、水相を酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧下で濃縮して標題の化合物（０.２６ｇ，４０％）を透明の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.９９−７.４３（ｍ，５Ｈ），６.４６−６.７１（ｂｓ，１Ｈ），４.４６−４.７２（ｓ，２Ｈ），２.７９−３.２３（ｍ，８Ｈ），２.１４−２.４３（ｍ，２Ｈ），１.０７−１.３８（ｍ，３Ｈ）。
【０１９０】
あるいは、標題の化合物を以下の手順で製造した：
約０.４０ｇ（１.３７mmol）の１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン、０.１１ｍＬ（１.５１mmol）のプロピオン酸、０.２２ｇ（１.６４mmol）のＨＯＢＴ、０.３１ｇ（１.６４mmol）のＥＤＣ、および０.２４ｍＬ（１.３７mmol）のＤＩＥＡを、窒素下、３０ｍＬのＴＨＦ中で混合し、室温で一晩攪拌した。この反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルを加えた。この混合物を飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を、１:１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、約０.４１ｇ（収率８６％）を得た。この物質をＴＦＡ／ＤＣＭを用いて脱保護して４−［２−（プロピオニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋１）
【０１９１】
製造例４６Ａ
４−{２−［（２、２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１０】
2004523529.tif 000115
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（０.７５ｇ，２.６mmol）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２.３ｍL，１３mmol）を加え、この混合物を約０℃に冷却した。この溶液をトリメチルアセチルクロリド（０.２８ｇ，０.２８ｍL，２.３mmol）で処理し０℃に約１時間攪拌した。この溶液を室温に温め一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル（ヘキサン中））により精製して透明の油状物を得た後、ＴＦＡ（５ｍＬ）自体の中で約１時間攪拌した。この溶媒を減圧留去し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１ｇ，２５mmol）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、この混合物を約４５分間攪拌した。有機相を冷却し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を水（４５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により標題の化合物（０.５４ｇ，７５％）を透明の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.９７−７.３６（ｍ，４Ｈ），６.６３−６.８６（ｂｓ，１Ｈ），４.４７−４.６５（ｍ，２Ｈ），２.６６−３.２４（ｍ，８Ｈ），１.１８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
製造例４７Ａ
４−［２−（ベンゾイルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１１１】
2004523529.tif 000116
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン（０.４７ｇ，１.６mmol）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し。ＤＩＰＥＡ（１.５ｍL，８.５mmol）を加え、この混合物を約０℃に冷却した。この混合物をベンゾイルクロリド（０.２０ｇ，０.１６ｍL，１.４mmol）で処理した。得られた混合物を０℃に約１時間攪拌した後、室温に温め一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（４５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル（ヘキサン中））により精製して透明な油状物を得、これをＴＦＡ自体（５ｍＬ）中で約１時間攪拌した。この溶媒を減圧留去して、標題の化合物を透明な油状物として得た（０.３０ｇ，１００％）。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３２−７.８４（ｍ，９Ｈ），４.７１−４.８６（ｍ，２Ｈ），３.４２−３.６５（ｍ，４Ｈ），３.２４−３.４２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
製造例４８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１２】
2004523529.tif 000117
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（油中），１１３ｍｇ，２.８２mmol）の攪拌した懸濁液に、窒素下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン（０.９９ｇ，２.６８mmol）の溶液を加えた。この混合物を室温で約１時間攪拌した。次いで、これを再び０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０.１８４ｍL，２.９５mmol）で処理した。約２０時間攪拌した後、反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル（ヘキサン中））により標題の化合物（０.９６ｇ，９４％）を透明の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５−７.５５（ｍ，１Ｈ），６.９５−７.３５（ｍ，３Ｈ），４.４５（ｓ，２Ｈ），３.４５−３.６０（ｍ，４Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.７５−２.９０（ｍ，４Ｈ），２.７５（ｓ，３Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.７０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１９４】
製造例４９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１３】
2004523529.tif 000118
標題の化合物は、臭化ベンジルを用いたこと以外は製造例４８Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.７０−７.７５（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.５５（ｍ，８Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），３.４５−３.６０（ｍ，４Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.７５−２.９０（ｍ，４Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.７０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１９５】
製造例５０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１４】
2004523529.tif 000119
標題の化合物は、ヨウ化エチルを用いたこと以外は製造例４８Ａと同様に製造した。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.２５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１９６】
製造例５１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（アセチルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１５】
2004523529.tif 000120
標題の化合物は、１−Ｂｏｃ−４−［２−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン（０.５８ｇ，１.７mmol）を出発物質として用い、製造例４８Ａと同様に製造した。標題の化合物（０.３６ｇ，６０％）を透明の油状物として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.３３（６６％酢酸エチル（ヘキサン中））。
【０１９７】
製造例５２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（アセチルベンジル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１６】
2004523529.tif 000121
標題の化合物は、臭化ベンジルを用いたこと以外は製造例５１Ａと同様に製造した。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.２０（６６％酢酸エチル（ヘキサン中））
【０１９８】
製造例５３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（アセチルエチル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１１７】
2004523529.tif 000122
標題の化合物は、ヨウ化エチルを用いたこと以外は製造例５１Ａと同様に製造した。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.３５（６６％酢酸エチル（ヘキサン中））。
【０１９９】
製造例５４Ａ（光延によりベンジルアルコールからベンジルアミン）
１−Ｂｏｃ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１１８】
2004523529.tif 000123
工程１：１−Ｂｏｃ−４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン
【化１１９】
2004523529.tif 000124
１００ｍＬの無水エタノール中の１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（７.５ｇ，４０mmol）の溶液に、２００ｍＬの２５％ＫＯＨ水溶液を加えた。溶液を約４８時間加熱還流した後、０℃に冷却した。この溶液を１８０ｍＬの５Ｍ ＨＣｌで酸性化した後、固体のＮａＨＣＯ3を加えて溶液のｐＨを約１０にした。減圧濃縮して６０ｍＬの溶媒を留去した後、ジオキサン（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１２.７ｇ，１２０mmol）およびＢｏｃ2Ｏ（１１.４ｇ，５２.２mmol）を加えた。この溶液を一晩攪拌した後、５Ｍ のＨＣｌでｐＨを約１に酸性化した。分離した後、この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。集めた有機溶液を水（２×）、ブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：３０５.２（Ｍ−１）
【０２００】
工程２：１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２０】
2004523529.tif 000125
０℃の、３４０ｍＬのＴＨＦ中の工程１で得られた１−Ｂｏｃ−４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジンの溶液に、ＢＨ3−ＴＨＦ（１２０ｍＬのａ１Ｍ 溶液（ＴＨＦ中））を加えた。冷却浴を取り外し、この溶液を一晩攪拌した。この溶液を約０℃に冷却した後、６０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨを加え、次いでＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。分離した後、この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。集めた有機溶液を水（２×）およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して約１１.２ｇ（３８.３mmol，９６％）の標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３.２［Ｍ＋１］
【０２０１】
工程３：
０℃の、１−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン（３００ｍｇ，１.０２mmol，１.０当量）、１，２，４トリアゾール（１０４ｍｇ，１.５３mmol，１.５当量）、トリフェニルホスフィン（５３５ｍｇ，２.０４mmol，２.０当量）およびＴＨＦの溶液に、窒素下で、ＤＥＡＤ（０.３２１ｍL，２.０４mmol，２.０当量）を、反応物の温度が約１０℃を越えないようにゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを加え、この混合物を約１５分間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配５０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５分間および７０％ＥｔＯＡｃ１８分間）によりＢｏｃ保護された標題化合物を得た（２００ｍｇ，０.５mmol，５７％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４４.１（Ｍ＋１）
【０２０２】
製造例５５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−テトラゾール−２−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２１】
2004523529.tif 000126
標題の化合物は、テトラゾールを用いたこと以外は、製造例５４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９.１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０２０３】
製造例５６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２２】
2004523529.tif 000127
標題の化合物は、イミダゾールを用いたこと以外は、製造例５４Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３.２（Ｍ＋１）
【０２０４】
製造例５７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−アジドメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２３】
2004523529.tif 000128
１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン（４.５９ｇ，１５.７mmol）をトルエン（７５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（８.３ｇ，３１.６mmol）を加え、次いで亜鉛アジドピリジン塩（３.６１ｇ，１１.７２mmol）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６.２７ｍL，３１.６mmol）を滴加し、この溶液を室温で約１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル（ヘキサン中））を用いて精製し、標題の化合物（１.８９ｇ，５１％）を油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５−７.０５（ｍ，４Ｈ），４.４５（ｓ，２Ｈ），３.６０−３.５０（ｍ，４Ｈ），２.８５−２.７５（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
製造例５８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（４−メトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１２４】
2004523529.tif 000129
１−Ｂｏｃ−４−（２−アジドメチル−フェニル）−ピペラジン（０.２５ｇ，０.７９mmol）を重水素化クロロホルム（３ｍＬ）に溶解した。プロピオル酸メチル（０.３５ｍL，３.９mmol）を加え、混合物を約４時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル（ヘキサン中））を用いて精製し、標題の化合物（０.１５５ｇ，４９％）を油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５−７.０５（ｍ，４Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.５５−３.４５（ｍ，４Ｈ），２.８０−２.７０（ｍ，４Ｈ），３.８０−３.８５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２０６】
製造例５９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（４−tert-ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１２５】
2004523529.tif 000130
密閉した試験管に、４−（２−アジドメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（０.３６６ｇ，１.１５mmol）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。３、３−ジメチル−１−ブチン（０.７ｍL，５.６４mmol）を加え、混合物を約４８時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル（ヘキサン中））を用いて精製し標題の化合物（０.２１２ｇ，６０％）を油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５−７.０５（ｍ，４Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），３.６０−３.４５（ｍ，４Ｈ），２.８０−２.７０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０７】
製造例６０Ａ（メシラートを経てベンジルアルコールからベンジルアミン）
１−Ｂｏｃ−４−［２−（３Ｒ−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル−ピペラジン
【化１２６】
2004523529.tif 000131
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）ピペラジン（３００ｍｇ，１.０３mmol，１.０当量）、トリエチルアミン（０.１７ｍL，１.２mmol，１.２当量）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０.０５mmol，０.０５当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０.０８５ｍL，１.１mmol，１.１当量）を加えた。Ｎ2下で、この溶液を室温で約２時間攪拌した。３Ｒ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０.６３ｍL，５.０mmol，５.０当量）（ＴＨＦ中）（３ｍＬ）の溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配０〜１０％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2２５分間および１０％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2７分間）による精製により、標題の化合物（２８０ｍｇ，０.７２mmol，７２％）を白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９.２［Ｍ＋１］
【０２０８】
製造例６１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（３Ｓ−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル−ピペラジン
【化１２７】
2004523529.tif 000132
標題の化合物は、３Ｓ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９.２（Ｍ＋１）
【０２０９】
製造例６２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２８】
2004523529.tif 000133
標題の化合物は、ピロリジンを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４６.１（Ｍ＋１）
【０２１０】
製造例６３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１２９】
2004523529.tif 000134
標題の化合物は、２−メチル−イミダゾールを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７.２（Ｍ＋１）
【０２１１】
製造例６４Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１３０】
2004523529.tif 000135
標題の化合物は、２−イソプロピル−イミダゾールを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１.３（Ｍ＋１）
【０２１２】
製造例６５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１３１】
2004523529.tif 000136
標題の化合物は、２−エチル−イミダゾールを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５.２（Ｍ＋１）
【０２１３】
製造例６６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１３２】
2004523529.tif 000137
標題の化合物は、２−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールを用いたこと以外は製造例６０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３.３（Ｍ＋１）
【０２１４】
製造例６７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（５−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３３】
2004523529.tif 000138
３０ｍＬのアセトニトリル中の、２−ブロモ−４−メチルアニリン（５５８ｍｇ，３.０mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸（６００μＬの５４％溶液（Ｅｔ2Ｏ中）、４.３５mmol）を加えた。この溶液を約０℃に冷却し亜硝酸ｔ−ブチル（５５μL，４.６２mmol）を加えた。約４５分間攪拌した後、この溶液を、０℃に冷却した、３０ｍＬの水中のＣｕＣＮ（８００ｍｇ，８.９３mmol）およびＮａＣＮ（１.４７ｇ，３０mmol）の溶液にカニューレを用いて移した。冷却浴を取り外した。一晩攪拌した後、この水溶液をＥｔ2Ｏで抽出した（２×）。集めた有機溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。この物質を３ｇのシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４×１５ｃｍカラム、５−２０Ｅｔ2Ｏ／ペンタン、３５ｍＬ／分で４０分間）により精製して約３２０ｍｇ（１.６３mmol，５４％）の２−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリルを無色の油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：１９５.
【０２１５】
製造例１Ａのバックウォルド反応を用いて、２−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリルをピペラジンとカップリングさせ、製造例５４Ａの工程１および２と同様にして、４−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−ピペラジンを得た。４−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−ピペラジンを４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−ピペラジンに変換した。メシラートを置換するためにピロリジンを用いたことを除いては、製造例６０Ａと同様にして、４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−ピペラジンを変換し、標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６０.３（Ｍ＋１）
【０２１６】
製造例６８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（５−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３４】
2004523529.tif 000139
標題の化合物は、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリンを出発物質として用いたことを除いては、製造例６７Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８８.３（Ｍ＋１）
【０２１７】
製造例６９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン
【化１３５】
2004523529.tif 000140
２０ｍＬＤＭＳＯ中の、ピペラジン（１３.７ｇ，１５９mmol）の溶液に、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１０ｇ，５２.９mmol）を加えた。一晩攪拌した後、この溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して約１３.０ｇ（５１.１mmol，９６％）の４−（２−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５６.１［Ｍ＋１］.標題の化合物は、メシラートを置換するためにジメチルアミンを用いたことを除いては、製造例６７Ａと同様にして、４−（２−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンから製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８８.１［Ｍ＋１］
【０２１８】
製造例７０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３６】
2004523529.tif 000141
標題の化合物は、メシラートを置換するためにピロリジンを用いたことを除いては、製造例６９Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４.３（Ｍ＋１）
【０２１９】
製造例７１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３７】
2004523529.tif 000142
標題の化合物は、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルを出発物質として用いたこと以外は製造例７０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４.３（Ｍ＋１）
【０２２０】
製造例７２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３８】
2004523529.tif 000143
標題の化合物は、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを出発物質として用いたこと以外は製造例７０Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４.３（Ｍ＋１）
【０２２１】
製造例７３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１３９】
2004523529.tif 000144
４−（２−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンは、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルを出発物質して用いたこと以外は、上記４−（２−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンと同様に製造した。ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４−（２−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン（１.３５ｇ，５.２９mmol，１.０当量）の溶液に、ヘプタン（ヘプタン中１.０Ｍ、１３.２ｍL，１３.２２mmol，２.５当量）中のＤＩＢＡＬの溶液を加えた。得られた混合物を室温約３日間攪拌した。この混合物をカニューレを用いて０.５Ｍ のRochelle塩に加え、約２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3（１.３ｇ，１５.９mmol，３.０当量）およびジ−tert-ブチル二炭酸塩（１.７ｇ，７.２９mmol，１.５当量）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１２０ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０分間および２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２３分間）によりＮ−ｂｏｃ−４−（２−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン（６３７ｍｇ，１.７７mmol，３５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９.１［Ｍ＋１］
【０２２２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ｂｏｃ−４−（２−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン（３５８ｍｇ，１mmol，１.０当量）の溶液に、ピロリジン（０.０９３ｍL，１.１mmol，１.１当量）を加えた。この混合物を一晩還流した。この反応物を約０℃に冷却し、ＮａＢＨ4担持アルミナ（アルミナベースに対し１０重量％、５７０ｍｇ，１.５mmol，１.５当量）を加えた。添加を完了した後、氷浴を取り外し、この混合物を室温で約２時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌで２２５分間、および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌで２７分間）により標題の化合物（２９８ｍｇ，０.７２mmol，７２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４.３（Ｍ＋１）
【０２２３】
製造例７４Ａ（１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジンの誘導体）
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１４０】
2004523529.tif 000145
６００ｍＬのＣＨ−２Ｃｌ2中の、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン（３０ｇ，１４５mmol）およびトリエチルアミン（２８.３ｍL，２０３mmol）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（３８ｇ，１７４mmol）を加えた。一晩攪拌した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して橙色の油状物を得た。２Ｌのエタノール中のこの油状物の溶液に、６ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。６０ｐｓｉのＨ2下で一晩振った後、この溶液を濾過し、濃縮して約３９ｇ（１４０mmol，９７％）の１−ｂｏｃ−４−（２−アミノフェニル）−ピペラジンを褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ：２７８.１（Ｍ＋１）
【０２２４】
製造例７５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピペラジン
【化１４１】
2004523529.tif 000146
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の、１−ｂｏｃ−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（５００ｍｇ，１.６３mmol，１.０当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（３.３ｍＬ水中３７％溶液、４.０７mmol，２.５当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ，２５ｗｔ％）を加えた。この混合物を６０ｐｓｉの水素下で一晩振った。この混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この水溶液を分離し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０分間および１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１３分間）による精製により約４８０ｍｇ（１.５７mmol，９７％）の標題の化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０６.２（Ｍ＋１）
【０２２５】
製造例７６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチルアミド）−フェニル］−ピペラジン
【化１４２】
2004523529.tif 000147
５０ｍＬのＣＨ−２Ｃｌ2中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン（２.７７ｇ，１０mmol）、トリエチルアミン（２.８ｍL，２０mmol）、およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０.５７mmol）の溶液に、イソブチリルクロリド（１.１５ｍL，１１mmol）を加えた。一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この溶液を濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ のＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して約３.２９ｇ（９.４mmol，９４％）の標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ：３４８.２（Ｍ＋１）
【０２２６】
製造例７７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１４３】
2004523529.tif 000148
標題の化合物は、イソバレリルクロリドをイソブチリルクロリドの代わりに用いたことを除いては、製造例７６Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２.２（Ｍ＋１）
【０２２７】
製造例７８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−イソブチルアミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１４４】
2004523529.tif 000149
５０ｍＬのＴＨＦ中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−イソブチルアミノ−フェニル）−ピペラジン（２.７２ｇ，７.８mmol）の溶液に、ＢＨ3−ＴＨＦ（２４ｍＬの１Ｍ 溶液（ＴＨＦ中）、２４mmol）を加えた。６０℃で約１時間攪拌した後、この溶液を室温に冷却し、２５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを加えた。約２時間攪拌した後、ブラインおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機溶液を水（２×）、ブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Biotage ４０Ｌカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ直線勾配で４０分間３５ｍＬ／分）により約２.３５ｇ（７.０５mmol，９０％）の標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ：３３４.２（Ｍ＋１）
【０２２８】
製造例７９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１４５】
2004523529.tif 000150
２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−ｂｏｃ−４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン（５.５５ｇ，２０mmol）およびトリエチルアミン（５.６ｍL，４０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１.５５ｍL，２０mmol）を加えた。約４時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２×）、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、約６.６８ｇ（１８.８mmol，９４％）の標題の化合物を褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ：３５６.１（Ｍ＋１）
【０２２９】
製造例８０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェニル］−ピペラジン
【化１４６】
2004523529.tif 000151
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン（２７０ｍｇ，１.０mmol）およびＥｔ3Ｎ （４００μL，２.８９mmol）の溶液に、ジメチルカルバミルクロリド（１３５μL，１.４８mmol）を加えた。約２時間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。約３日間攪拌した後、さらに８００μＬのＥｔ3Ｎ および２７０μＬのジメチルカルバミルクロリドを加えた。一晩攪拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５ｍＬ／分で３０分間）により約２０ｍｇ（０.０５７mmol，６％）の標題の化合物を白色の固体として得た。ＬＲＭＳ：３４９.２（Ｍ＋１）
【０２３０】
製造例８１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−ピペラジン
【化１４７】
2004523529.tif 000152
１０ｍＬのＴＨＦ中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン（２７０ｍｇ，１.０mmol）の溶液に、イソシアン酸イソプロピル（９０μL，１.４６mmol）を加えた。約１時間攪拌した後、さらに９０μＬのイソシアン酸イソプロピルを加えた。約３日間攪拌した後、さらに２９０μＬのイソシアン酸イソプロピルを加えた。一晩攪拌した後、この溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により約２４０ｍｇ（０.６６mmol，６６％）の標題の化合物を白色の固体として得た。ＬＲＭＳ：３６３.２（Ｍ＋１）
【０２３１】
製造例８２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１４８】
2004523529.tif 000153
５０ｍＬのＤＭＦ中の、１−ｂｏｃ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン（１.０７ｇ，３.０mmol）の溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ（６０％油中分散）、６mmol）を加えた。室温で約１５分間攪拌した後、ヨウ化イソブチル（４２０μL，３.６５mmol）を加え、この溶液を６０℃に加温した。６０℃で一晩攪拌した後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を、水で２回、およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（４０Ｍ Biotage カラム、１０〜３０％直線勾配ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、３５ｍＬ／分で４５分間）により、約１.０７ｇ（２.６mmol，８７％）の標題の化合物を白色の泡状物として得た。ＬＲＭＳ：４１２.３（Ｍ＋１）
【０２３２】
製造例８３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（メチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１４９】
2004523529.tif 000154
標題の化合物は、塩基としてヨウ化メチルおよびＫ2ＣＯ3をＮａＨの代わりに用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０.２（Ｍ＋１）
【０２３３】
製造例８４Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（エチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１５０】
2004523529.tif 000155
標題の化合物は、ヨウ化エチルおよびＫ2ＣＯ3を塩基としてＮａＨの代わりに用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４.２（Ｍ＋１）
【０２３４】
製造例８５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（Ｎ−ブチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１５１】
2004523529.tif 000156
標題の化合物は、ヨウ化Ｎ−ブチルを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２.２（Ｍ＋１）
【０２３５】
製造例８６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（２−エチル−ブチル）−メタンスルホニル−アミノ］−フェニル}−ピペラジン
【化１５２】
2004523529.tif 000157
標題の化合物は、１−ブロモ−２−エチルブタンを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０.２（Ｍ＋１）
【０２３６】
製造例８７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（シクロヘキシルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１５３】
2004523529.tif 000158
標題の化合物は、ブロモメチルシクロヘキサンを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ：４５２.２（Ｍ＋１）
【０２３７】
製造例８８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（シクロブチルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１５４】
2004523529.tif 000159
標題の化合物は、ブロモメチルシクロブタンを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４.１（Ｍ＋１）
【０２３８】
製造例８９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（シクロプロピルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１５５】
2004523529.tif 000160
標題の化合物は、ブロモメチルシクロプロパンを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０.１（Ｍ＋１）
【０２３９】
製造例９０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［メタンスルホニル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−フェニル}−ピペラジン
【化１５６】
2004523529.tif 000161
標題の化合物は、１−ヨード−３−メチルブタンを用いたことを除いては、製造例８２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６.２（Ｍ＋１）
【０２４０】
製造例９１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（１、１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）−フェニル］−ピペラジン
【化１５７】
2004523529.tif 000162
２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、Ｎ−ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン（５５５ｍｇ，２.０mmol）およびＥｔ3Ｎ （８３７μL，６mmol）の溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２５５μL，２.１mmol）を加えた。約３０分間攪拌した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ−２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により約７８１ｍｇ（１.８７mmol，９３％）のＮ−ｂｏｃ−４−［２−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラジンを白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８.１［Ｍ＋１］
【０２４１】
１４０ｍＬのＤＭＦ中の、Ｎ−ｂｏｃ−４−［２−（３−クロロ−プロピルアミノ）−フェニル］−ピペラジン（５９３ｍｇ，１.４２mmol）の溶液に、ＮａＨ（５６７ｍｇ（６０％油中分散）、１４mmol）を加えた。約１時間攪拌した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して約７４０ｍｇのＮ−ｂｏｃ−４−［２−（１、１−ジオキソ−イソチアゾリン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン.−ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２.１［Ｍ＋１］
【０２４２】
製造例９２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１５８】
2004523529.tif 000163
１２ｍＬのＤＣＭ中の、１.０ｇ（４.４mmol）の１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジンおよび１.１ｍＬ（６.６mmol）のトリエチルアミンの溶液に、０.６３ｍＬ（６.６mmol）のエタンスルホニルクロリドを加え、この混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧下で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage 、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、約０.７３ｇ（４５％）の標題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）：３６８（Ｍ−１）
【０２４３】
製造例９３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−Ｎ−ブタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１５９】
2004523529.tif 000164
標題の化合物は、Ｎ−ブタンスルホニルクロリドを用いたこと以外は、製造例９２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（Ｍ＋１）
【０２４４】
製造例９４Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１６０】
2004523529.tif 000165
標題の化合物は、プロパン−２−スルホニルクロリドおよびＤＢＵを用いたこと以外は、製造例９２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４.３（Ｍ＋１）
【０２４５】
製造例９５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン
【化１６１】
2004523529.tif 000166
標題の化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は、製造例９２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８.１（Ｍ＋１）
【０２４６】
製造例９６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−フェニル）ピペラジン
【化１６２】
2004523529.tif 000167
標題の化合物は、α−トルエンスルホニルクロリドを用いたこと以外は、製造例９２Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２（Ｍ＋１）
【０２４７】
製造例９７Ａ
１−Ｂｏｃ−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−−ジメチルスルホンイミド
【化１６３】
2004523529.tif 000168
０℃の、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン（１.０ｇｍ，３.６１mmol）、およびＴＥＡ（０.６０ｍL，４.３３mmol）無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０.４６ｍL，４.３３mmol）を添加した。５分間に浴を取り外し、この反応物を窒素雰囲気下で約３日間攪拌し、１日間還流した。混合物を塩化メチレンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。分離した水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。集めた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール（塩化メチレン））により約０.２ｇ（１４％）の最終産物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５.３
【０２４８】
製造例９８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（アセチルイソブチル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１６４】
2004523529.tif 000169
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ｂｏｃ−４−（２−イソブチルアミノ−フェニル）−ピペラジン（３３３ｍｇ，１.０mmol，１.０当量）、Ｅｔ3Ｎ （０.４２ｍL，３.０mmol，３.０当量）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ，０.０５ｍｏｌ、０.０５当量）の溶液に、無水酢酸（０.１４ｍL，１.５mmol，１.５当量）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮して標題の化合物（３７５ｍｇ，１.０mmol，１００％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６.１８（Ｍ＋１）
【０２４９】
製造例９９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチル−メトキシカルボニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１６５】
2004523529.tif 000170
標題の化合物は、無水酢酸の代わりにクロロギ酸メチルを用いたことを除いては、製造９８Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２.２（Ｍ＋１）
【０２５０】
製造例１００Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチル−イソプロポキシカルボニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１６６】
2004523529.tif 000171
標題の化合物は、無水酢酸の代わりにクロロギ酸イソプロピルを用いたことを除いては、製造９８Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０.２６（Ｍ＋１）。
【０２５１】
製造例１０１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソブチル−イソブトキシカルボニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン
【化１６７】
2004523529.tif 000172
標題の化合物は、無水酢酸の代わりにクロロギ酸イソブチルを用いたことを除いては、製造９８Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４.２７（Ｍ＋１）。
【０２５２】
製造例１０２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（２、２−ジメチル−プロポキシカルボニル）−イソブチル−アミノ］−フェニル}−ピペラジン
【化１６８】
2004523529.tif 000173
標題の化合物は、無水酢酸の代わりにクロロギ酸ネオペンチルを用いたことを除いては、製造９８Ａと同様に製造した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８.３２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
製造例１０３Ａ
４−{２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−イルメチル）−アミノ］−フェニル}ピペラジン
【化１６９】
2004523529.tif 000174
メタノール中の、１−ｂｏｃ−４−（２−アミノフェニル）ピペラジン（５５４ｍｇ，２.０mmol，１.０当量）の溶液に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２２０ｍｇ，２.０mmol，１.０当量）を加えた。この混合物を約１時間還流した後、約０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム担持アルミナ（アルミナベースに対し１０重量％、１.１３ｇ，３.０mmol，１.５当量）を加えた。この溶液を室温に加温した後、一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配、０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2２５分間、次いで８％ＭｅＯＨ７分間）による精製によりＢｏｃ保護された標題化合物を得た（１７６ｍｇ，０.４７mmol，２４％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２.３［Ｍ＋１］.
【０２５４】
製造例１０４Ａ
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
【化１７０】
2004523529.tif 000175
１５ｍＬのジオキサン中の、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（３７５ｍｇ，２.０mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘプタン中の１Ｍ 溶液（６ｍL，６mmol））を加えた。室温で約４８時間攪拌した後、この溶液をカニューレを用いて０.５Ｍ のRochelle塩２０ｍＬに移した。約２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3（６３６ｍｇ，６mmol）およびＢｏｃ2Ｏ（５６７ｍｇ，２.６mmol）を加えた。一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。分離した後、この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。集めた有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、約４３６ｍｇ（１.５０mmol，７５％）の標題の化合物を黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１.１（Ｍ＋１）
【０２５５】
製造例１０５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１７１】
2004523529.tif 000176
ピロリジン（０.３３ｍL，４mmol）中の、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（４００ｍｇ，１.４mmol）の溶液に、チダニウムイソプロポキシド（１.２ｍL，４mmol）を加え、窒素雰囲気下でこの混合物を室温で攪拌した。約３０分後、混合物をエタノール（４ｍＬ）で希釈した。ホウ水素化ナトリウム（１０６ｍｇ，２.８mmol）を加え、この混合物を約１６時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（１:１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、標題の化合物（４７０ｍｇ，９６％）を無色の油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４０−７.４４（ｍ，１Ｈ），７.１９−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.０８（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｓ，２Ｈ），３.５５（ｔ，Ｊ=４.５Ｈｚ，４Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.５３（ｍ，４Ｈ），１.７５（ｍ，４Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ）。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.２８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２５６】
製造例１０６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ｐｉｐｅｒｉｄｉＮ−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１７２】
2004523529.tif 000177
標題の化合物は、ピペリジンを用いたことを除いては、製造例１０５Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.０３−７.０８（ｍ，２Ｈ），３.５４−３.５７（ｍ，４Ｈ），３.５０（ｓ，２Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.４０（ｍ，４Ｈ），１.２３−１.５９（ｍ，１５Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.５２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０２５７】
製造例１０７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１７３】
2004523529.tif 000178
標題の化合物は、ジエチルアミンを用いたことを除いては、製造例１０５Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５４（ｄ，Ｊ=７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.０３−７.１１（ｍ，２Ｈ），３.６３（ｓ，２Ｈ），３.５６（ｔ，Ｊ=４.４Ｈｚ，４Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ=４.６Ｈｚ，４Ｈ），２.５４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.０３（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.３６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０２５８】
製造例１０８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ジ−Ｎ−ブチルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１７４】
2004523529.tif 000179
標題の化合物は、ジブチルアミンを用いたことを除いては、製造例１０５Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５４−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.２６（ｍ，３Ｈ），３.５８（ｓ，２Ｈ），３.４９−３.５３（ｍ，４Ｈ），２.８５−２.９０（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ），１.４０−１.５０（ｍ，１３Ｈ），０.８４（ｔ，Ｊ=７.３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.７０（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２５９】
製造例１０９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１７５】
2004523529.tif 000180
メタノール（１０ｍＬ）中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−ホルミル−フェニル）−ピペラジン（５００ｍｇ，１.７mmol）の溶液に、モルホリン（３４８ｍｇ，４.０mmol）およびシアノホウ水素化ナトリウム（３１５ｍｇ，５mmol）を加え、この混合物を約２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１:１ヘキサン／酢酸エチル）により標題の化合物を、無色の油状物（１８２ｍｇ，３０％）として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３８−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ），７.０４−７.０９（ｍ，２Ｈ），３.６７（ｔ，Ｊ=４.４Ｈｚ，４Ｈ），３.５３−３.５５（ｓ，６Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.４６−２.４９（ｍ，４Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.４４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２６０】
製造例１１０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１７６】
2004523529.tif 000181
標題の化合物は、イソプロピルアミンを用いたことを除いては、製造例１０５Ａと同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３０−７.００（ｍ，４Ｈ），３.８０（ｓ，２Ｈ），３.６０−３.４５（ｍ，４Ｈ），２.９５−２.８５（ｍ，４Ｈ），２.８５−２.８０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｍ，９Ｈ），１.１０−１.００（ｍ，６Ｈ）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2）：Ｒf＝０.１０（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２６１】
製造例１１１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［（アセチルイソプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１７７】
2004523529.tif 000182
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン（０.３２５ｇ，０.９７５mmol）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０.５４ｍL，３.９mmol）を加え、次いでアセチルクロリド（０.２ｍL，２.９３mmol）を滴加した。この溶液を室温に加温した。溶媒を減圧下で留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製して標題の化合物（０.６５０ｇ，８２％）を油状物として得た。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.２５−６.９５（ｍ，４Ｈ），４.６５（ｓ，１Ｈ），４.４５（ｓ，１Ｈ），３.７０−３.５０（ｍ，４Ｈ），２.９０−２.８０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），１.３０−１.２０（ｍ，１Ｈ），１.１０−１.００（ｍ，６Ｈ）。
【０２６２】
製造例１１２Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（イソプロピル−メタンスルホニル−アミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１７８】
2004523529.tif 000183
標題の化合物は、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いたことを除いては、製造例１１１Ａに記載した手順と同様に製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.７０−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.２５−６.９５（ｍ，３Ｈ），４.４５（ｓ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），２.９５−２.８０（ｍ，８Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），１.３０−１.１５（ｍ，１Ｈ），１.１０−１.００（ｍ，６Ｈ）。
【０２６３】
製造例１１３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−{２−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１７９】
2004523529.tif 000184
−７８℃の、１５ｍＬのＴＨＦ中の、１−メチルイミダゾール（３５０μL，４.４mmol）の溶液に、Ｎ−ＢuＬｉ（ヘキサン中の１.６Ｍ 溶液、１.５ｍL，２.４mmol）を加えた。約３０分間攪拌した後、この溶液を約０℃に加温した後、約１５分間攪拌した。次いで、この混合物を約−７８℃に冷却した。５ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ホルミルフェニル）−ピペラジン（５８０ｍｇ，１.０mmol）の溶液を、カニューレを用いて加えた。この溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインを添加した後、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。集めた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、０〜１０％０.２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、約５９２ｍｇ（１.５９mmol，７９％）のアルコールを無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３.２（Ｍ＋１）
【０２６４】
製造例１１４Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−フェニル］−ピペラジンおよび１−Ｂｏｃ−４−{２−［アセトキシ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−フェニル}−ピペラジン
【化１８０】
2004523529.tif 000185
８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１−Ｂｏｃ−４−{２−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−フェニル}−ピペラジン（２００ｍｇ，０.７３４mmol）および炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ，２.２mmol）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６７ｍｇ，１.１mmol）を加えた。約１時間攪拌した後、２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２ｍＬ０.５Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3を加えた。約１時間攪拌した後、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、０−５％０.２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2直線勾配３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、約５３ｍｇ（０.１４mmol，１９％）のケトン{ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１.２［Ｍ＋１］}および約１１４ｍｇ（０.２８mmol，３７％）の酢酸塩{ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５.２［Ｍ＋１］}を得た。
【０２６５】
製造例１１５Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１８１】
2004523529.tif 000186
５ｍＬのＴＨＦ中の１−Ｂｏｃ−４−{２−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−フェニル}−ピペラジン（９３ｍｇ，０.２５mmol）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ，０.７５mmol）を加えた。約４５分間攪拌した後、ＣＳ2（７５μL，１.２５mmol）を加えた。約３０分間攪拌した後、５ｍＬのＴＨＦを加え、次いでＭｅＩ（７８μL，１.２５mmol）を加えた。約１時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインを加えた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。集めた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、３５ｍＬ／分で３０分間）により、約９７ｍｇ（０.２１mmol，８４％）のキサントゲン酸塩を黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３.２（Ｍ＋１）
【０２６６】
８０℃の、２ｍＬのトルエン中の、キサントゲン酸塩（９０ｍｇ，０.１９５mmol）およびＢｕ３ＳＮＨ（２６０μL，０.９６７mmol）の溶液に、ＡＩＢＮ（トルエン中の０.４Ｍ 溶液、５０μL，０.０２mmol）を加えた。さらに、５０μＬのＡＩＢＮ溶液を、２〜３時間ごとに８時間かけて加えた。一晩攪拌した後、さらに５０μＬのＡＩＢＮ溶液を加えた。さらに約８時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2とともにセライトで濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５ｇのＳｉＯ2、０〜５％０.２Ｍ のＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2、３５ｍＬ／分で３０分間）により、約４６ｍｇ（０.１３mmol，６６％）の脱酸素化された生成物を無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７.２（Ｍ＋１）
【０２６７】
製造例１１６Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−チアゾール−２−イルメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１８２】
2004523529.tif 000187
チアゾールをＮ−ブチルリチウムを用いてリチウム化し、製造例１１３Ａと同様にＮ−Ｂｏｃ−４−（２−ホルミルフェニル）−ピペラジンと反応させた。得られたアルコールを、製造例１１５Ａと同様に脱酸素化し、最終化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６０.１（Ｍ＋１）
【０２６８】
製造例１１７Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化１８３】
2004523529.tif 000188
１−メチルテトラゾールをＮ−ブチルリチウムを用いてリチウム化し、製造例１１３Ａと同様にＮ−Ｂｏｃ−４−（２−ホルミルフェニル）−ピペラジンと反応させた。得られたアルコールを製造例１１５Ａと同様に脱酸素化して最終化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５８.３（Ｍ＋１）
【０２６９】
製造例１１８Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン
【化１８４】
2004523529.tif 000189
１０ｍＬのＤＭＦ中の、１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン（５６０ｍｇ，２.０mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８３５ｍｇ，６mmol）を加えた。約５分間攪拌した後、ヨウ化イソブチル（３５０μL，３mmol）を加えた。６０℃に一晩攪拌した後、この溶液を約８０℃に加温した。約４時間攪拌した後、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５ｍＬ／分で４５分間）による精製により、約４１８ｍｇ（１.２５mmol，６２％）のＮ−Ｂｏｃ−４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジンを無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３５.１［Ｍ＋１］.
【０２７０】
製造例１１９Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］ピペラジン
【化１８５】
2004523529.tif 000190
窒素下で、０℃の、１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン（５５６ｍｇ，２.０mmol，１.０当量）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（４４８ｍｇ，４.０mmol，２.０当量）、トリフェニルホスフィン（１.０４ｇｍｇ，４.０mmol，２.０当量）およびＴＨＦの溶液に、ＤＥＡＤ（０.６２９ｍL，４.０mmol，２.０当量）を反応物の温度が約１０℃を越えないようにゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを加え、この混合物を約１５分間攪拌した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配０〜８％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2２５分間、および８％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）７分間）による精製により、標題の化合物（２７９ｍｇ，０.７５mmol，３７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３.３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
製造例１２０Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化１８６】
2004523529.tif 000191
標題の化合物は、臭化ベンジルを用いた以外は、製造例１１８Ａと同様に製造した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９.１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
製造例１２１Ａ
１−Ｂｏｃ−４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン
【化１８７】
2004523529.tif 000192
５００ｍＬの無水エタノール中の、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（３７.４５ｇ，２００mmol）の溶液に、１０００ｍＬの２５％ＫＯＨ水溶液を加え、約７２時間加熱還流した後、０℃に冷却した。この溶液を８９０ｍＬの５Ｍ ＨＣｌで酸性化した後、固体のＮａＨＣＯ3を加えて溶液のｐＨを約８にした。ＮａＨＣＯ3（１２.７ｇ，１２０mmol）およびＢｏｃ2Ｏ（１１.４ｇ，５２.２mmol）を加え、この混合物を一晩攪拌した後、これを５Ｍ のＨＣｌでｐＨを約１に酸性化した。ＥｔＯＡｃおよびブラインを添加した後、この水溶液を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。集めた有機溶液を水（２×）およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。この物質を再結晶によりＥｔＯＡｃ／ヘキサンから精製して約４９.８ｇ（１６２mmol，８１％）の標題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）：３０５.２（Ｍ−１）
【０２７３】
製造例１２２Ａ
（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１８８】
2004523529.tif 000193
１−Ｂｏｃ−４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン（１ｇ，３.２６mmol）、ピペリジン（２７８ｍｇ，３.２６mmol）、ＥＤＣＩ（６２５ｍｇ，３.２６mmol）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ，触媒量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で約１２時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィー、次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、最終生成物（８６８ｍｇ，７１％）を白色の泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７４.１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
製造例１２３Ａ
１−Ｂｏｃ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン
【化１８９】
2004523529.tif 000194
トリブチル錫アジド（５.０ｇ，１５mmol，１.５当量）中の、４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン（１.７ｇ，９.０mmol，１.０当量）の溶液を８０℃に約５日間攪拌した。ＳＣＸによる精製（１０ｇ）イオン交換クロマトグラフィーにより、粗製の４−（２−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３１.０（Ｍ＋１）。
【０２７５】
水:ジオキサン（１:１）中の、４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピペラジン１.８ｇ，７.７mmol，１.０当量］、ＮａＨＣＯ3（９７８ｍｇ，９.２mmol，１.２当量）、ＤＭＡＰ（９４ｍｇ，０.７７mmol，０.１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１.６ｇ，７.７mmol，１.０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、１.０Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配、４０ｍＬ／分、０％〜１０％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2で２０分間、および１０％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2で１３分間）による精製により、標題の化合物（７９８ｍｇ，２.４１mmol，３２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３１.１（Ｍ＋１）。
【０２７６】
製造例１２４Ａ
４−［２−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ピペラジンおよび４−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ピペラジン
【化１９０】
2004523529.tif 000195
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ｂｏｃ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピペラジン（３３０ｍｇ，１.０mmol，１.０当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３３１ｍｇ，２.４mmol，２.４当量）およびヨウ化イソブチル（０.１４ｍL，１.２mmol，１.２当量）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮して、Ｂｏｃ−保護された標題化合物の、２Ｈ置換されたテトラゾールテトラゾールが主である混合物（ＮＭＲにより６０:４０）、約３７０ｍｇ（９６％、０.９６mmol）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７.２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の、上記で得られたＢｏｃ−保護された化合物の混合物（３６０ｍｇ，０.９３mmol，１.０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＭＳ（０.２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＳＣＸ（１０ｇ）イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の混合物（２４０ｍｇ，０.８４mmol，９０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７.１（Ｍ＋１）。
【０２７８】
Ｃドメインの製造
ＢおよびＣドメインに対応する保護されたアミノ酸誘導体は、多くの場合、商業的に入手可能である。他の保護されたアミノ酸誘導体は、既知の文献記載の方法にしたがって製造することができる（Williams，R.M.SynthesisofOpticallyActiveα-AminoAcids，PergamonPress：Oxford，1989参照）。Ｃドメインの製造を以下に記載する。
【０２７９】
製造例１Ｃ
１−メトキシカルボニルメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１９１】
2004523529.tif 000196
工程Ａ：（２−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸tert-ブチルエステル
３００ｍＬの５０％ＴＨＦ／水中の、１２５.０ｇ（５６１.８mmol）の２−ブロモベンジルアミン塩酸塩および１７０.７ｇ（１２３６.０mmol）の炭酸カリウムの混合物に、１３４.９ｇ（６１８.０mmol）のジ−tert-ブチル二炭酸塩を２０分間かけて４回に分けて加えた。この混合物を室温で約１６時間攪拌した後、３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水で希釈した。有機部分を分離し、水性部分をそれぞれ２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。集めた酢酸エチル部分を２５０ｍＬの１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、濃縮乾固して工程Ａの化合物約１６１ｇを得た。
【０２８０】
工程Ｂ：３−［２−（tert-ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の工程Ａの化合物（１６１.０ｇ，５６１.８mmol）に、アクリル酸メチル（５８.０ｇ，６７４.２mmol）、ＴＥＡ（１７０.５ｇ，１６８５.４mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７.９ｇ，１１.２mmol）を加えた。この混合物を８０℃に約３２時間加熱した。この混合物を冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃで３回抽出し、集めた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。残留物を、少量のＤＣＭに溶解し、２Ｌの燒結ガラス漏斗中で７インチのシリカゲルにより２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して濾過した。溶出液を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して工程Ｂの化合物約１１６.９ｇ（７１％）を得た。
【０２８１】
工程Ｃ：
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の工程Ｂの物質（１１６.９ｇ，４０１.２mmol）の０℃の溶液に、２００ｍＬのＴＦＡを１５分間かけて滴加した。冷却浴を取り外した後、この混合物を約２.５時間攪拌した後、濃縮乾固した。残留物を５００ｍＬのＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、この混合物がやや塩基性になるまで加えた。有機部分を分離し、水性部分をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。残留物を８００ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５７.０ｇ，４４１.４mmol）を加えた。この混合物に、ジ−tert-ブチル二炭酸塩（９６.３ｇ，４４１.４mmol）を４５分間に５回に分けて加えた後、室温で１６時間攪拌した。この混合物を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機部分を分離し、水性部分をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。得られた残留物を、少量の少量のＤＣＭに溶解し、２Ｌの燒結ガラス漏斗中で２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して７インチのシリカゲルで濾過した。溶出液を濃縮乾固し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離した。第１の溶出した異性体を異性体＃１と標識し、第２の溶出分を異性体＃２と標識し、約５２.６ｇ（４５％）の最終化合物（異性体２）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ２９２［Ｍ＋１］.
【０２８２】
製造例２Ｃ
１−カルボキシメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１９２】
2004523529.tif 000197
１−メトキシカルボニルメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（５２.６ｇ，１８０.５mmol）（ＭｅＯＨ中）（５００ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（１９９ｍL，１９９.０mmol）を加えた。この混合物を室温で約４８時間攪拌した後、濃縮乾固した。得られた残留物を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水性部分を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮乾固して、約４９.８ｇの最終化合物（９９％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ２７６［Ｍ−１］.
【０２８３】
製造例３Ｃ
（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸
【化１９３】
2004523529.tif 000198
工程Ａ：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の製造例Ｃ１で製造した化合物（１１.７５ｇ，４０.４１mmol）に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。約２時間後、この混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で分配した。有機部分を分離し、水層をＤＣＭ（４×５００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固して約３.９７ｇ（５１％）を得た。
【０２８４】
工程Ｂ：（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル：
ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の、工程Ａで得られた化合物（０.５０ｇ，２.６１mmol）にアセトン（１.７６ｍL，２４.０１mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.４８ｇ，１１.７４mmol）を加えた。６時間後、混合物を１.０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、有機部分を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮乾固して約０.６０ｇ（９９％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ２３５［Ｍ＋１］.
【０２８５】
工程Ｃ：
ＭｅＯＨ（５.１ｍＬ）中の、工程Ｂの化合物（０.５３ｇ，２.３０mmol）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.５３ｍL，２.５３mmol）を加えた。２日後、この溶液を濃縮乾固した。得られた残留物を１.０Ｎ ＨＣｌで希釈し、水を強陽イオン交換樹脂に加えた。この樹脂を水、ＴＨＦ／水（１:１）、次いで水で洗浄した。次いで、生成物をピリジン／水（１:９）を用いてこの樹脂から溶出した。溶出液を濃縮乾固して約０.４３ｇ（８５％）の最終化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ２２０［Ｍ＋１］.
【０２８６】
製造例４Ｃ
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸
【化１９４】
2004523529.tif 000199
工程Ａ：（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル：
製造例３Ｃの工程Ａと同様に、製造例Ｃ１で得られた化合物をＴＦＡで脱保護した。ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の、脱保護された化合物（０.５０ｇ，２.６１mmol）に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１.８０ｍL，２４.０１mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.４８ｇ，１１.７４mmol）を加えた。３日後、混合物を１.０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して約０.４３ｇ（７９％）のアルキル化されたイソインドールを得た。ＥＩＳ−ＭＳ２０６［Ｍ＋１］.
【０２８７】
工程Ｂ：
ＭｅＯＨ（３.７ｍＬ）中の、工程Ａの化合物（０.３４ｇ，１.６６mmol）に１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.８２ｍL，１.８２mmol）を加えた。２日後、この溶液を濃縮乾固した。得られた残留物を１.０Ｎ ＨＣｌおよび水で希釈した後、強陽イオン交換樹脂に加えた。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１:１）および水で洗浄し、ピリジン／水（１:９）を用いて樹脂から生成物を溶出した。溶出液を濃縮乾固して約０.３１ｇ（９８％）の最終化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ１９２［Ｍ＋１］.
【０２８８】
製造例５Ｃ
【化１９５】
2004523529.tif 000200
上記化合物は、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを、Synthesis，676，1983に記載された方法と同様の方法によって製造したことを除いては、以下の製造例６Ｃに記載するようにして、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨから製造した。
【０２８９】
製造例６Ｃ
【化１９６】
2004523529.tif 000201
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１４.９ｇ，５３.７mmol）、メトキシメチルアミン塩酸塩（５.２４ｇ，５３.７mmol）、ＥＤＣ（１１.３ｇ，５９.１mmol）、ＨＯＢＴ（７.９８ｇ，５９.１mmol）、ＤＩＥＡ（９.８３ｍｌ、５９.１mmol）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）を混合し、得られた混合物を室温にて約１８時間窒素下で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した後、これを相分離紙による濾過によって乾燥した。溶媒留去によって残留物を得、これを（１:１エチル酢酸塩／ヘキサン）を用いたシリカゲルを用いてクロマトグラフィーに付し、約１２.３ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＮＭｅＯＭｅ（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）を得た。
【０２９０】
水素化リチウムアルミニウム（１.０Ｍ （ＴＨＦ中）、５.１ｍｌ、５.００mmol）を、０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中で、上記で製造したこのＷｅｉｎｒｅｂアミド（１.２８ｇ，４.００mmol）にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃に約１５分間攪拌した。ＫＨＳＯ4水溶液（９７０ｍｇ（Ｈ2Ｏ、２０ｍＬ中）をゆっくりと加え、次いでジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機相を集め、水性１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した後、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して約７８０ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ：ＭＨ+２６２.
【０２９１】
製造例７Ｃ
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル
【化１９７】
2004523529.tif 000202
製造例３Ｃの工程Ａと同様にして、製造例Ｃ１で得られた化合物をＴＦＡで脱保護した。ジクロロエタン（４６ｍＬ）中の、脱保護された化合物（０.５０ｇ，２.６１mmol）およびブチルアルデヒド（２.１６ｍL，２４.０１mmol）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.４８ｇ，１１.７４mmol）を加えた。約３時間反応させた後、混合物を１.０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して褐色の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１:３））により精製した。精製した画分を集め、濃縮して標題の化合物を褐色の油状物として得た（０.５１ｇ，７７％）。ＭＳＥＳ２４９.２（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
製造例８Ｃ
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸
【化１９８】
2004523529.tif 000203
メタノール（４.２ｍＬ）中の化合物７Ｃ（０.４７ｇ，１.８９mmol）を含む溶液に、１.０Ｎ のＮａＯＨ（２.０８ｍL，２.０８mmol）を加えた。２時間反応させた後、この溶液を減圧下で濃縮した。残留物を１.０Ｎ ＨＣｌで希釈し、水を強陽イオン交換樹脂に加えた。樹脂を水およびＴＨＦ／水（１:１）で洗浄し、生成物をピリジン／水（１:９）を用いて樹脂から溶出した。ピリジン洗液を減圧下で濃縮し、アセトンと共沸させて標題の化合物を褐色の固体として得た（０.２８ｇ，（６４％））ＭＳＥＳ２３４.１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２９３】
製造例９Ｃ
【化１９９】
2004523529.tif 000204
工程Ａ：
メタノール中のＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ（２.３７ｇ，８.３６６mmol）の溶液に、３ｍＬの濃硫酸を加えた。混合物を一晩加熱還流した後、減圧下で濃縮した。ＭＳ Ｍ＋１１９８.１
【０２９４】
工程Ｂ：
工程Ａで得られた化合物１.６５ｇ（８.３６７mmol）の氷冷混合物に、１.３５３ｍＬのピリジンおよびエチルクロロホルメート（０.８４８ｍL，８.８６９mmol）を約３０分間攪拌しながらゆっくりと加えると白色の固体が得られた。この混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して約２.１７ｇの黄色の油状物（９６％）を得た。ＭＳ Ｍ＋１２７０.１.
【０２９５】
工程Ｃ：
２.１７ｇ（８.０６mmol）の工程Ｂで得られた化合物、パラホルムアルデヒド（０.２５４ｇ，８.４６mmol）、および１０ｍＬの３:１氷酢酸／濃硫酸を含む混合物を、室温で約４８時間攪拌した。この混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めたＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して約１.３１ｇ（５８％）の無色の油状物を得た。ＭＳ：Ｍ＋１２８２.１
【０２９６】
工程Ｄ：
２０ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ中の１.３１ｇ（４.６５６mmol）の工程Ｃで得られた物質の溶液を約２４時間加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をエーテルで洗浄して約０.８７ｇ（８１％）を得た。ＭＳ Ｍ＋１１９６.１.
【０２９７】
工程Ｅ：
２０ｍＬの１:１ジオキサン／水中の、０.８７ｇ（３.７５５mmol）の工程Ｄで得られた物質の溶液に、ジ−ｔ−ブチル−二炭酸塩（０.９０１ｇ，４.１３１mmol）および２.３５５ｍＬ（１６.９０mmol）のＴＥＡを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して約０.６４ｇ（５８％）の最終化合物を得た。ＭＳＭ−１２９４.１.
【０２９８】
製造例１０Ｃ
【化２００】
2004523529.tif 000205
工程Ａ：
製造例２８Ｃ、工程Ａの手順および１.０ｇ（５.５８mmol）のα−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンによって、約１.４ｇのエステルを製造した。ＭＳ Ｍ＋１１９４.１
工程Ｂ：
製造例２８Ｃ、工程Ｂの手順および１.０８ｇ（５.５９mmol）の工程Ａで得られた物質によって、約１.４８ｇ（１００％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２６６.１
工程Ｃ：
製造例２８Ｃ、工程Ｃの手順および１.４８ｇ（５.５９mmol）の工程Ｂで得られた物質によって、約１.５５ｇ（１００％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２７８.１
工程Ｄ：
製造例２８Ｃ、工程Ｄの手順および１.５５ｇ（５.５９mmol）の工程Ｃで得られた物質によって、約１.３３ｇの生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１１９２.１
工程Ｅ：
製造例２８Ｃ、工程Ｅの手順および１.３３ｇ（５.８４mmol）の工程Ｄで得られた物質によって、約１.７０ｇ（１００％）の最終化合物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２９２.２
【０２９９】
製造例１１Ｃ
【化２０１】
2004523529.tif 000206
工程Ａ：
製造例２８Ｃ、工程Ａの手順および２.０ｇ（１１.１６mmol）のα−メチル−Ｄ−フェニルアラニンによって、約２.１５ｇのエステルを製造した。ＭＳ Ｍ＋１１９４.１
工程Ｂ：
製造例２８Ｃ、工程Ｂの手順および２.１５ｇ（１１.１６mmol）の工程Ａで得られた物質によって、約１.４６ｇ（４９％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２６６.１
工程Ｃ：
製造例２８Ｃ、工程Ｃの手順および１.４６ｇ（５.５０３mmol）の工程Ｂで得られた物質によって、約０.７４ｇ（４８％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２７８.１
工程Ｄ：
製造例２８Ｃ、工程Ｄの手順および０.７４ｇ（２.６７mmol）の工程Ｃで得られた物質によって、約０.５４ｇ（８９％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１１９２.１
工程Ｅ：
製造例２８Ｃ、工程Ｅの手順および０.５４ｇ（２.３７mmol）の工程Ｄで得られた物質によって、約０.５４ｇ（７８％）の最終化合物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２９２.２
【０３００】
製造例１２Ｃ
【化２０２】
2004523529.tif 000207
工程Ａ：
製造例２８Ｃ、工程Ａの手順および０.６５ｇ（１.９５mmol）のＮ−Ｂｏｃ−４−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニンによって、約０.４８ｇのエステルを製造した。ＭＳ Ｍ＋１２４８.０
工程Ｂ：
製造例２８Ｃ、工程Ｂの手順および０.４８ｇ（１.９５mmol）の工程Ａで得られた物質によって、約０.６０ｇ（９６％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１３２０.１
工程Ｃ：
製造例２８Ｃ、工程Ｃの手順および０.６ｇ（１.８７９mmol）の工程Ｂで得られた物質によって、約０.３７ｇ（５９％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１３３２.１
工程Ｄ：
製造例２８Ｃ、工程Ｄの手順および０.３７ｇ（１.１１７mmol）の工程Ｃで得られた物質によって、約０.１１ｇ（３５％）の生成物を製造した。ＭＳ Ｍ＋１２４６.１
工程Ｅ：
製造例２８Ｃ、工程Ｅの手順および１.１１ｇ（０.３９１mmol）の工程Ｄで得られた物質によって、約０.２３４ｇ（＞１００％）の最終化合物を製造した。ＭＳＭ−１３４４.１
【０３０１】
製造例１３Ｃ
リチウム；（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸塩
【化２０３】
2004523529.tif 000208
工程１:（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
２００ｍＬメタノール中の、１００.４ｇ（５２ｍｏｌ）のＢｏｃ−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸（１００.４ｇ，５２０.０mmol）の溶液に、メタノール中の２.３Ｍ ＨＣｌ４００ｍＬを加えた。この混合物を一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して約１０９.５ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）。
【０３０２】
工程２：１−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
２５０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中の、０℃の、工程１で得られた物質（５０.５ｇ，２４０.０mmol）の溶液に、５０ｍＬ中のジ−tert-ブチル二炭酸塩（５９.３ｇ，２７０.０mmol）を滴加した。約４５分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィーにより、標題の化合物の両エナンチオマーを得た。
ＥＩＳ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程３：
２２０ｍＬのジオキサン中の、工程２で得られた物質（１０.２ｇ，３３.４mmol）の溶液に、１１０ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（１.６７ｇ，３９.８mmol）の溶液を何回かに分けて加え、温度を３００℃以下に維持した。この混合物を約１６時間攪拌し、減圧下で濃縮して約１１.２ｇの最終化合物を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。
【０３０４】
製造例１４Ｃ
リチウム；（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸塩
【化２０４】
2004523529.tif 000209
工程１：（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１３Ｃ、工程２で得られた物質（９.９８ｇ，３２.７mmol）を５００ｍＬの冷４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンと混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧下で濃縮して約６.９ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）。
【０３０５】
工程２：（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル
１７５ｍＬのジクロロエタン中の、工程１で得られた物質（６.７１ｇ，３２.０mmol）の溶液に、３７％の水性ホルムアルデヒド（２２.６ｍL，３００mmol）を加えた。約１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１.２ｇ，１４７.０mmol）を、温度を室温に保つように冷却しながら２〜３ｇずつ加えた。この混合物を約１６時間攪拌し、ＤＣＭおよび水を加えた。この混合物を、５Ｎ 水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９〜１０に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、５％（２Ｎ アンモニア（メタノール中））／ＤＣＭ）により、約６.９ｇ（９６％）の標題の化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２２０（Ｍ＋１）。
【０３０６】
工程３：
１２０ｍＬジオキサン中の、工程２で得られた物質（４.４５ｇ，１８.９mmol）の溶液に、６５ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（１.０２ｇ，２２.７mmol）を、温度を３００℃以下に保ちながら少しずつ加えた。約１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮して約８.１２ｇの最終化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）。
【０３０７】
製造例１５Ｃ
１，１−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２０５】
2004523529.tif 000210
０℃の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルトリフラート塩（１.５ｇ，３.７６mmol，１.０当量）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２.０Ｍ （ヘキサン中）３.７ｍL，２.０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した後、この溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２５ｇのＳｉＯ2直線勾配、４０ｍＬ／分、１:１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３３分間）による精製により、約９００ｍｇの最終化合物（９６％）を得た。ＬＲＭＳ（電子スプレー）：２５０.２（Ｍ＋１）。
【０３０８】
「Ａドメイン」および「Ｂドメイン」組合せ
製造例１ＡＢおよび２ＡＢ
１−（Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニル）ピペラジンおよび１−（Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペラジン
【化２０６】
2004523529.tif 000211
商業的に入手可能な１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンを、カップリング製造例１に記載した方法と同様にＢｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングさせた。−７８℃に冷却した、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のカップリングさせた生成物（１００ｍｇ，０.２０４mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４９ｍｇ，０.２０４mmol）を加えた。約３０分間攪拌した後、この反応物を１Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で３０分間）による精製により、約４６ｍｇ（０.０９０mmol，４３％）のスルホキシドおよび６０ｍｇ（０.１１５mmol，５６％）のスルホンを得た。これらをそれぞれ、カップリング製造例１に記載した方法と同様に別個に脱保護した。
【０３０９】
製造例３ＡＢ
【化２０７】
2004523529.tif 000212
１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（３.１３ｇ，１５.１mmol）、Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（４.５２ｇ，１５.１mmol）、ＥＤＣ（３.１９ｇ，１６.６mmol）、ＨＯＢＴ（２.２１ｇ，１６.７mmol）およびＤＩＥＡ（２.６３ｍｌ、１５.１mmol）をＴＨＦに加えた。窒素下で、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ3およびブラインで希釈した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して残留物を得、これを正相でクロマトグラフィーに付し（酢酸エチル／ヘキサン１:１）約６.８ｇのＢｏｃ−保護された化合物を得た。
【０３１０】
Ｂｏｃ−保護された化合物（６.８８ｇ，１４.１mmol）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を室温で約１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して約５.１ｇの最終化合物を得た。
【０３１１】
製造例４ＡＢ
【化２０８】
2004523529.tif 000213
１６０ｍＬのＤＣＭ中の、製造例５４Ａで得られたピペラジン（６.９９ｇ，２８.７６mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｌ−Ｐｈｅ（８.６２４ｇ，２８.７６mmol）、ＨＡＴＵ（１０.９４ｇ，２８.７６mmol）およびＤＩＥＡ（２５.０５ｍL，１４３.８mmol）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水およびＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで精製してＢｏｃ保護された生成物を得た。このＢｏｃ保護された化合物１:１ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で処理した。この混合物を室温で約２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して最終化合物を得た（１３.９ｇ，７４％）。ＭＳ Ｍ＋１４２５.２.
【０３１２】
製造例５ＡＢ
１−（Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）−４−１−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ピペラジン
【化２０９】
2004523529.tif 000214
カップリング製造例１、工程１および４と同様に、製造例１９Ａで得た１−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ピペラジンをＢｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングさせた後、脱保護しＨＣｌ塩を形成した。
【０３１３】
「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」組合せ
製造例１ＢＣ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−ｐｈｅ−ＯＨ
【化２１０】
2004523529.tif 000215
工程１：
Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅのＨＣｌ塩（３５.８ｇ，１２９mmol）を水（２００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。この混合物を約５分間攪拌した後、有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧下で濃縮して白色の固体（３２.２ｇ）得た。次いでこの固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）、Ｄ−Ｂｏｃ−Ｔｉｃ（３５.８ｇ，１２９mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ（２４.７ｇ，１２９mmol）を２回に分けて加えた。約２０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、この溶液を室温に加温した。この溶液を約４時間攪拌した後、水（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（３×）、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して透明な油状物（７０ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘプタン）により、約５５.６ｇの中間体Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（８５％）を得た。
1Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ）（２種類の回転異性体が観察された）δ８.２６（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄ，０.５Ｈ），７.２４（ｄ，２Ｈ），７.００−７.１９（ｍ，８Ｈ），４.６８（ｍ，０.５Ｈ），４.２０−４.６０（ｍ，４.５Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｓ，１.５Ｈ），２.７７−３.１０（ｍ，６Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４７３.０（Ｍ+），４７１.１（Ｍ-）。
【０３１４】
工程２：
工程１の化合物（５４.３ｇ，１１４mmol）をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴を用いて０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（２９０ｍＬ）を滴加した。約２０分間十分に攪拌した後、この混合物を約２５０℃に加温した。この溶液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を水（２００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ約１に調節する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機物を濃縮して約４６.３ｇの最終化合物を得た。
1Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ）（２種類の回転異性体が観察される）δ７.９８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，０.５Ｈ），６.９０−７.４１（ｍ，１６Ｈ），４.２０−４.７０（ｍ，８.５Ｈ），２.６０−３.２０（ｍ，８.５Ｈ），１.３２−１.４１（ｍ，１９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４５９.１ｍ／ｚ（Ｍ+），４５７.１（Ｍ-）。
【０３１５】
製造例２ＢＣ
【化２１１】
2004523529.tif 000216
上記化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨを用いて、製造例１ＢＣに記載したように製造した。
1Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ）（２種類の回転異性体が観察される）δ７.９８（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｄ，０.５Ｈ），６.９０−７.４１（ｍ，１６Ｈ），４.０−４.７０（ｍ，８.５Ｈ），２.６０−３.２０（ｍ，８.５Ｈ），１.３２−１.４１（ｍ，１９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４５９.１ｍ／ｚ（Ｍ+），４５７.１（Ｍ-）。
【０３１６】
製造例３ＢＣ
リチウム；２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩
【化２１２】
2004523529.tif 000217
工程Ａ：３−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
８５０ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中の、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（６.２７ｇ，２５.１mmol）および酢酸ナトリウム（８.２３ｇ，１００.０mmol）の０℃の溶液に、５０ｍｌＭｅＯＨ中の製造例６Ｃで得たアルデヒド（９.８ｇ，３７.６mmol）を加えた。この混合物を約１５分間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（２.３７ｇ，３７.６mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温にて１６時間攪拌した。この混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を水および１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌに溶解した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２:１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して約８.６２ｇ（７５％）を得た。ＥＩＳ−ＭＳ４５９［Ｍ＋１］.
【０３１７】
工程Ｂ：
ジオキサン（１５ｍｌ）中の、工程Ａで得られた物質（１.１１ｇ，２.４２mmol）の１２℃の溶液に、水（７.５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０.１０ｇ，２.４２mmol）の溶液を加えた。この混合物を約１６時間攪拌した後、濃縮乾固して約１.０８ｇ（１００％）の最終化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ４４５［Ｍ＋１］.
【０３１８】
製造例４ＢＣ
リチウム；２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩
【化２１３】
2004523529.tif 000218
上記の化合物は、製造例５Ｃで得られたアルデヒドを用いたこと以外は、上記製造例３ＢＣと同様に製造した。
【０３１９】
製造例５ＢＣ
リチウム２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩の製造
【化２１４】
2004523529.tif 000219
工程Ａ：
無水メタノール中の、製造例３ＢＣ、工程Ａで得た３−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（０.６０ｇｍ，１.３１mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（０.５４ｇｍ，６.５４mmol）を加えた。氷酢酸３〜４滴を用いてこの溶液のｐＨを５〜６にした。水性ホルムアルデヒド（３７重量％、０.４９ｍＬ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。約１５分後、シアノホウ水素化ナトリウム（０.２５ｇｍ，３.９２mmol）を加え、反応物を無水メタノール（５ｍＬ）でリンスした。この混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮し、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに再溶解した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し（２×）、有機物をすべて合わせ、乾燥（マグネシウム硫酸塩）し、濾過し、濃縮して、くすんだ白色の油状物（０.６４ｇｍ）を得た。クロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル（ヘキサン中））により約０.６ｇのメチル化された生成物を、透明な油状物として得た（９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７３.２.
【０３２０】
工程Ｂ：
蒸留水（４ｍＬ）中の、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０５ｇｍ，１.２７mmol）の溶液を、１、４−ジオキサン（８ｍＬ）中の工程Ａで得られた物質の溶液に加え、この反応物を氷水浴中で少し冷却した。この混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。さらに、１.５当量のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０８ｇｍ）を水溶液（４ｍＬ）として加え、この混合物を週末の間、室温で攪拌した。この混合物を濃縮した後、ＴＨＦと混合し、濃縮して（３×）この物質を乾燥させやすくした。得られた泡状物を真空オーブン中室温で一晩乾燥して約０.６７ｇの最終化合物を白色の泡状物として得た（１１４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４５９.２.
【０３２１】
製造例６ＢＣ
リチウム２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩
【化２１５】
2004523529.tif 000220
工程Ａ：
アセトニトリル中の、製造例３ＢＣ、工程Ｃで得られたメトキシアセトアルデヒド（０.１５ｇｍ，２.０３mmol）、３−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］−メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（０.３１ｇｍ，０.６８mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.７２ｇｍ，３.３８mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、さらにアセトニトリルに溶解したアセトアルデヒド（０.２５ｇｍ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇｍ）を加え、この混合物を約８.５時間攪拌した。この混合物を室温で５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチした。水相を有機物から分離し、酢酸エチル（４×）で抽出した。集めた有機物をブライン溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジェント、０〜１２％）により、約０.２３ｇの３−{［［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。（７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：５１７.２.
【０３２２】
工程Ｂ：
１、４−ジオキサン中の工程Ａで得られた物質の溶液に、蒸留水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０.０５ｇｍ，１.１１mmol）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮して白色の残留物を得た。ＴＨＦを加え、濃縮（３×）して、カルボン酸リチウムを泡状物として得た。この泡状物を真空下で一晩乾燥して約０.２５ｇの粗製の固体を得た（１０９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：５０３.３.
【０３２３】
製造例７ＢＣ
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル}−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２１６】
2004523529.tif 000221
工程Ａ：
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ塩酸塩（４０.４ｇ，１６１.５mmol）の懸濁液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で約１時間攪拌した。有機部分を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した（２×）。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、０℃にて、フリーのアミンに、製造例２Ｃで得た１−カルボキシメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（異性体２、４４.８ｇ，１６１.５mmol）、ＥＤＣ（３１.０ｇ，１６１.５mmol）および４−ＤＭＡＰ（２.０ｇ，１６.１mmol）を加えた。この混合物を０℃に約３０分間攪拌し、冷却浴を取り外し、この混合物をさらに室温で５時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固して約７６.４ｇ（１００％）のエステルを得た。ＥＩＳ−ＭＳ４７１［Ｍ−１］.
【０３２４】
工程Ｂ：
ＭｅＯＨ（７６０ｍＬ）中の、工程Ａで得たエステル（７６.４ｇ，１６１.５mmol）に１Ｎ ＮａＯＨ（２４２.０ｍL，２４２.０mmol）を加え、この混合物を５０℃に４時間加熱した後、室温でさらに１６時間攪拌した。蒸発乾固した後、得られた残留物を５００ｍＬの水に溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水性部分を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２００ｍＬ）。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮乾固した。得られた固体を懸濁し（ヘキサン中）、濾過し、乾燥して約６７.７ｇ（９１％）の最終化合物を得た。ＥＩＳ−ＭＳ４５７［Ｍ−１］.
【０３２５】
製造例８ＢＣ
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１、１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【化２１７】
2004523529.tif 000222
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１:１）中の、１、１−ジメチルＴｉｃ（２４０ｍｇ，１.１７mmol）、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（３２２ｍｇ，１.２８mmol）、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１.４６mmol）、およびＤＩＰＥＡ（０.８１ｍL，４４.６８mmol）の溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ，１.４６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配、４０ｍＬ／分１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分間、および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで７分間）により、ジアステレオマーを精製し、分離して最終化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
製造例９ＢＣ
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１、１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化２１８】
2004523529.tif 000223
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの１:１混合物（５０ｍＬ）中の製造例８ＢＣで得た化合物（５.９５ｇ，１４.８８mmol）に、水酸化リチウム水和物（０.７５ｇ，１７.８７mmol）を加えた。この混合物を室温で約１８時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮乾固した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性にし、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を蒸発乾燥して約６.１８ｇの最終化合物（９８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＩＳ＋）：３８７［Ｍ＋１］.
【０３２７】
製造例１０ＢＣ
１−{［１−カルボキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル}−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２１９】
2004523529.tif 000224
工程１：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解した、ｐ−メトキシ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（１.７２ｇ，８.２３mmol）および１−カルボキシメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（２.５１ｇ，９.０５mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（１.２２ｇ，９.０５mmol）、ＥＤＣ（１.７３ｇ，９.０５mmol）およびＤＩＰＥＡ（１.６ｍL，９.０５mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を、３％２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、約２.５８ｇを白色の固体として得た。ＭａｓｓＭＨ+４６９
【０３２８】
工程２：
工程１で得られた白色の固体（２.５８ｇ，５.５mmol）をジオキサン（３７ｍＬ）に溶解し、水（１９ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０.３５ｇ，８.３mmol）を加えた。この混合物を室温で約２.５時間攪拌した後、濃縮した。酢酸エチルを加え、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで処理した後、これをブラインで洗浄し、濃縮して約２.５６ｇの最終の遊離酸を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ＋１）
【０３２９】
製造例１１ＢＣ
１−［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２２０】
2004523529.tif 000225
工程１：
約２.０ｇ（７.６０mmol）の（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−１、３−ジヒドロ−２Ｈイソインドールカルボン酸を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、約２.２８ｇ（９.１２mmol）の４−Ｃｌ−Ｄ−ｐｈｅ−メチルエステルＨＣｌ、１.２５ｇ（９.１２mmol）のＨＯＢＴ、１.７５ｇ（９.１２mmol）のＥＤＣ、および１.６ｍｌ（９.１２mmol）のＤＩＥＡを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固して、１Ｍ ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この物質を、酢酸エチル／ヘキサン１:２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、約１.０５ｇの異性体１および約０.８２ｇの異性体２および異性体１および２の混合物約１.６１ｇを得た。ＭａｓｓＭＨ+４５９.
【０３３０】
工程２：
約０.８２ｇ（１.７９mmol）の工程１で得た異性体を１１ｍＬのジオキサンに溶解し、０.１１ｇ（２.６８モル）のＨ2Ｏ５.５ｍＬ中のＬｉＯＨ−水和物を加えた。この混合物を室温にて約４時間攪拌したた後、濃縮乾固した。酢酸エチルを加え、この溶液を１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した後、濃縮乾固して約０.７５ｇの遊離酸を得た。Ｍａｓｓ：４４５（ＭＨ+）。
【実施例】
【０３３１】
カップリング手順１
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン，ＨＣｌ
【化２２１】
2004523529.tif 000226
工程１：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ（２００ｍｇ，０.６７mmol，１.０当量）、１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ，０.７９mmol，１.２当量）、ＨＯＢＴ（１１３ｍｇ，０.８４mmol，１.２５当量）、ＤＩＰＥＡ（２９０μL，１.６６mmol，２.５当量）の溶液に、ＥＤＣ（１６０ｍｇ，０.８４mmol，１.２５当量）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、０.０５Ｍ ホスフェートバッファー（ｐＨ７、２×）およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で１５分間）による精製により約２９３ｍｇ（９６％）の１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５８.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
工程２：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＳ（０.５ｍＬ）中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２９３ｍｇ，０.６４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。約１時間攪拌した後、この溶液をヘプタン（３×）から共沸させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して約２００ｍｇ（８７％）の１−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを得た。
【０３３３】
工程３：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の、１−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（６０ｍｇ，０.１７mmol，１.０当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ（５６ｍｇ，０.２０mmol，１.２当量）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ，０.２１mmol，１.２５当量）、ＤＩＰＥＡ（７３μL，０.４２mmol，２.５当量）の溶液に、ＥＤＣ（４０ｍｇ，０.２１mmol，１.２５当量）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ ＮａＨＳＯ4およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で３０分間）による精製により、約８１ｍｇ（０.１３mmol，７７％）の１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程４：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）、およびＤＭＳ（０.５ｍＬ）中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（８１ｍｇ，０.１３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。約１時間攪拌した後、この溶液をヘプタンとともに共沸させた（３×）。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を５％メタノール／Ｅｔ2Ｏに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）で沈殿させた。この沈殿をＥｔ2Ｏ（２×）で洗浄して約６４ｍｇ（０.１２mmol，９２％）の標題の化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ4Ｏ2に関する計算値：５１７.２３７０.実測値：５１７.２３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
カップリング手順２
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン，ＨＣｌ
【化２２２】
2004523529.tif 000227
工程１：
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３４８ｍｇ，０.７６mmol，１.２当量）、１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ，０.６３mmol，１.０当量）、ＨＯＡＴ（１０８ｍｇ，０.７９mmol，１.２５当量）、２、６−ルチジン（０.３７ｍL，３.１８mmol，５.０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０.７９mmol，１.２５当量）を加えた。室温で一晩攪拌した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で２０分間）による精製により、約３９２ｍｇ（０.５８mmol，９１％）の１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７８.５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
工程２：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＳ（０.２ｍＬ）中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（５３ｍｇ，０.０７８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。約２時間攪拌した後、この溶液をヘプタンとともに共沸させた（２×）。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。集めた有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で３０分間）による精製により、Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｍ のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）で沈殿させた。この溶液を濃縮して約４０ｍｇ（０.０６５mmol，８４％）の標題の化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ4Ｏ2に関する計算値：５７８.２１７０.実測値：５７８.２１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
カップリング手順３
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニル）ピペラジン，ＨＣｌ
【化２２３】
2004523529.tif 000228
工程１.
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−（Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペラジン（製造例１ＡＢ）（１６８ｍｇ，０.３９mmol，１.０当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ（１３２ｍｇ，０.４７mmol，１.２当量）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ，０.４９mmol，１.２５当量）、ＤＩＰＥＡ（０.１７ｍL，１.０mmol，２.５当量）の溶液に、ＥＤＣ（９５ｍｇ，０.４９mmol，１.２５当量）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、４０ｍＬ／分、直線勾配、４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１８分間）による精製により、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニル）ピペラジン（２５６ｍｇ，０.３９mmol，９６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
工程２
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＳ（０.２５ｍＬ）中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニル）ピペラジン（２４０ｍｇ，０.３５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。約２時間攪拌した後、この溶液をヘプタンとともに共沸させた（３×）。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏに溶解し、１Ｍ のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）で沈殿させた。沈殿物をＥｔ2Ｏ（２×）で洗浄し標題の化合物の塩化物塩（１９１ｍｇ，０.３１mmol，８８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ30Ｈ34ＣｌＳＮ4Ｏ4に関する計算値：５８１.１９８９.実測値：５８１.１９９５.
【０３３９】
カップリング手順４
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−１−（５−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン，３ＨＣｌ
【化２２４】
2004523529.tif 000229
工程１：
１−Ｂｏｃ−４−（５−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン（１６２ｍｇ，０.４２mmol，１.０当量）をＴＦＡで脱保護し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを用いて遊離塩基を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の、脱保護したピペラジン、製造例３ＢＣで得たＢＣドメイン（２４５ｍｇ，０.５４mmol，１.３当量）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ，０.５０mmol，１.２当量）、Ｅｔ−３Ｎ （１４０μL，１.０mmol，２.４当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０.５mmol，１.２当量）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％２Ｍ ＮＨ3、３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により約２５０ｍｇ（０.３５mmol，８４％）の２−Ｂｏｃ−３−（{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（５−イソプロピル−２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ}−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１４.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
工程２：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＤＭＳ（０.２ｍＬ）中の、工程１で得られた化合物（２４０ｍｇ，０.０３５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。約２時間攪拌した後、この溶液をヘプタンとともに共沸させた（２×）。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。集めた有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％２Ｍ ＮＨ3（メタノール中）／ＣＨ2Ｃｌ2、３５ｍＬ／分で３０分間）による精製により標題の化合物を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｍ のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）で沈殿させた。この溶液を濃縮して約２３５ｍｇ（０.３２５mmol，９３％）の標題の化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ37Ｈ49ＣｌＮ5Ｏに関する計算値：６１４.３６２６.実測値：６１４.３６２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
カップリング手順５
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド，２ＨＣｌ
【化２２５】
2004523529.tif 000230
室温の、ＤＣＭ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（（２−ピロリジン−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン（０.４９ｇ，１.１５mmol）、（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸（０.１７ｇ，０.１.１５mmol）およびＨＡＴＵ（０.４３ｇ，１.１５mmol）攪拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン（０.４０ｍL，２.３１mmol）を加えた。約１時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜１０％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＤＣＭ）。精製した画分を集め、濃縮してＢｏｃ保護した化合物を黄色のフィルムとして得た（０.１５ｇ，２２％）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００.２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４２】
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（（２−ピロリジン−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミドを入れたフラスコに、１.０Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。約１時間後、この溶液を−７８℃で固化させ、この固体を凍結乾燥して標題の化合物を紫色の固体として得た（０.１０ｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６００.２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４３】
実施例１〜８３
実施例１〜８３の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に、適当なＡドメインピペラジンから製造した。
【化２２６】
2004523529.tif 000231
【表４】
2004523529.tif 000232
【表５】
2004523529.tif 000233
【表６】
2004523529.tif 000234
【表７】
2004523529.tif 000235
【表８】
2004523529.tif 000236
【表９】
2004523529.tif 000237
【表１０】
2004523529.tif 000238
【表１１】
2004523529.tif 000239
【表１２】
2004523529.tif 000240
【表１３】
2004523529.tif 000241
【表１４】
2004523529.tif 000242
【表１５】
2004523529.tif 000243
【表１６】
2004523529.tif 000244
【表１７】
2004523529.tif 000245
【表１８】
2004523529.tif 000246
【表１９】
2004523529.tif 000247
【表２０】
2004523529.tif 000248
【表２１】
2004523529.tif 000249
【表２２】
2004523529.tif 000250
【表２３】
2004523529.tif 000251
【表２４】
2004523529.tif 000252
【表２５】
2004523529.tif 000253
【０３４４】
実施例８４〜８５
実施例８４〜８５の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に、適当なＡドメインピペラジンから製造した。
【化２２７】
2004523529.tif 000254
【表２６】
2004523529.tif 000255
【表２７】
2004523529.tif 000256
【０３４５】
実施例８６
実施例８６の化合物は、手順２に記載したカップリング手順と実質的に同様に製造した。
【化２２８】
2004523529.tif 000257
ＭＳ:６２４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４６】
実施例８７〜１００
実施例８７〜１００の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に製造した。
【化２２９】
2004523529.tif 000258
【表２８】
2004523529.tif 000259
【表２９】
2004523529.tif 000260
【表３０】
2004523529.tif 000261
【表３１】
2004523529.tif 000262
【０３４７】
実施例１０１〜１０２
実施例１０１および１０２の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に製造した。
【化２３０】
2004523529.tif 000263
【表３２】
2004523529.tif 000264
【０３４８】
実施例１０３〜１４６
実施例１０３〜１４６の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に製造した。
【化２３１】
2004523529.tif 000265
【表３３】
2004523529.tif 000266
【表３４】
2004523529.tif 000267
【表３５】
2004523529.tif 000268
【表３６】
2004523529.tif 000269
【表３７】
2004523529.tif 000270
【表３８】
2004523529.tif 000271
【表３９】
2004523529.tif 000272
【表４０】
2004523529.tif 000273
【表４１】
2004523529.tif 000274
【表４２】
2004523529.tif 000275
【０３４９】
実施例１４７〜１４８
実施例１４７〜１４８の化合物は、手順１〜５に記載したカップリング手順と実質的に同様に製造した。
【化２３２】
2004523529.tif 000276
【表４３】
2004523529.tif 000277
【表４４】
2004523529.tif 000278
【０３５０】
実施例１４９〜１５０
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−{４−［２−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド
および
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−{４−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド
【化２３３】
2004523529.tif 000279
４−［２−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ピペラジンおよび４−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ピペラジン（６０:４０で２Ｈ置換されたテトラゾールテトラゾールが主（ＮＭＲにより）、２３０ｍｇ，０.８mmol，１.０当量）の混合物をカップリング手順２と同様にカップリングさせた。regio異性体をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離した。分離した化合物をＴＦＡを用いて脱保護した後、精製し、ＨＣｌ塩を形成した。
２Ｈ置換テトラゾールテトラゾール：ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ34Ｈ40Ｎ 8Ｏ2Ｃｌに関する計算値：６２７.２９６３.実測値：６２７.２９４６.
１Ｈ置換テトラゾール：ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ34Ｈ40Ｎ 8Ｏ2Ｃｌに関する計算値：６２７.２９６３.実測値：６２７.２９６１.
【０３５１】
実施例１５１
６−ヒドロキシ−１、１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド
【化２３４】
2004523529.tif 000280
１−Ｂｏｃ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジンを脱保護し、カップリング手順１と同様にＢｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングさせた。カップリングさせた生成物を脱保護し、塩化物塩として製造した。２.５２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、塩化物塩（１.１６ｇ，２.５２mmol）、６−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（７１４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１.７５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（４０８ｍｇ）、およびＤＭＡＰ（６２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（５７９ｍｇ）を加えた。一晩攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この混合物を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーに付した。ジアステレオマーを、８０:２０〜５０:５０水（０.０５％ＴＦＡ）アセトニトリルで４０分間かけて溶出し、２３０ｎｍで検出する、WatersシンメトリーＣ１８カラムを用いて分離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８.３（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例１５２
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−メタンスルホン酸塩フェニル）ピペラジン
【化２３５】
2004523529.tif 000281
０℃に冷却した、６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ，０.２４２mmol）およびＥｔ3Ｎ （５０ｍL，０.３６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９μL，０.２４mmol）を加えた。２時間攪拌した後、この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく、カップリング手順１、工程４に記載した方法と同様に、生成物をＴＦＡで脱保護した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ4Ｏ5Ｓに関する計算値：５９７.１９３８.実測値：５９７.１９５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例１５３
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−アミノフェニル）ピペラジン
【化２３６】
2004523529.tif 000282
３０ｍＬのイソプロパノール中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−ニトロ−フェニル）ピペラジン（２６０ｍｇ，０.４mmol）、ＰｔＯ2（７０ｍｇ）の溶液を、４５ｐｓｉのＨ2下に、Ｐａｒｒ水素化装置中で約１時間振盪した。この溶液をセライトで濾過し、濃縮して、約２６３ｍｇ（０.４mmol，１００％）のアミンを得、これをさらに精製することなく用いた。このアミンをＴＦＡカップリング手順１、工程４に記載した方法と同様に脱保護した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ29Ｈ33ＣｌＮ5Ｏ2に関する計算値：５１８.２３２３.実測値：５１８.２３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例１５４
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−スルホンアミド）ピペラジン
【化２３７】
2004523529.tif 000283
０℃に冷却した６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−（２−アミノフェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ，０.１９mmol）およびＥｔ3Ｎ （２７μL，０.１９mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５μL，０.１９mmol）を加えた。２時間攪拌した後、この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。さらに精製することなく、カップリング手順１、工程４に記載した方法と同様に、生成物をＴＦＡで脱保護した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ30Ｈ35ＣｌＮ5Ｏ4Ｓに関する計算値：５９６.２０９８.実測値：５９６.２１０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例１５５
Ｎ−［２−（４−{３−Ｄ−（４−クロロ−フェニル）−２−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオニル}−ピペラジン−１−イル］−メタンスルホンアミド三塩酸塩
【化２３８】
2004523529.tif 000284
工程１：
１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（３.１３ｇ，１５.１mmol）を、ＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下でＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−フェニルアラニン（４.５２ｇ，１５.１mmolｅｓ）とカップリングさせた。粗製物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１:１）に付し、黄色の固体（６.８８ｇ）を得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+４８９
【０３５６】
工程２：
上記で得た{１−４−クロロ−フェニル）−２−［４−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert-ブチルエステル（６.８８ｇ，１４.１mmol）をジオキサン（２３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌと混合し、室温で攪拌し約１時間攪拌した後、濃縮して黄色の固体（５.１ｇ）を得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+３８９
【０３５７】
工程３：
上記で得た２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン塩酸塩（２.５ｇ，５.８８mmol）およびＮａＯＡｃ（１.７ｇ，２０.７mmol）をＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。製造例６Ｃで得たアルデヒド（２.０２ｇ，７.７mmol）を加え、数分間攪拌した後、ＮａＢＨ3ＣＮ（０.４８ｇ，７.６mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。さらに、ＮａＯＡｃ（０.５７ｇ，７.０mmol）、アルデヒド（０.６７ｇ，２.６mmol）およびＮａＢＨ3ＣＮ（０.１６ｇ，２.５mmol）を浴を設置せずに加えた。この混合物を室温で約４時間攪拌し後、蒸発乾固させた。１Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えた後、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して残留物を得、これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、黄色の固体（２.５３ｇ）を得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+６３４
【０３５８】
工程４：
上記で製造した、３−（{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ}−メチル）−３，４−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（２.５ｇ，３.９４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解したＴＥＡ（０.４ｇ，４.０mmolｅｓ）およびＢｏｃ無水物（０.８６ｇ，３.９４mmol）をこの混合物に滴加した。さらにＴＥＡ（０.４ｇ，４.０mmol）を加え、この混合物を約１.５時間攪拌した。この混合物を濃縮してＥｔ3Ｎ を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。この混合物を週末の間攪拌した。さらにＤＭＡＰ（０.０９６ｇ，０.７９mmol）およびＴＥＡ（０.４ｇ，４.０mmol）を加え、この混合物を約５時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル／ヘキサン（２:８）でクロマトグラフィーに付し、約１.０６ｇの生成物を得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+７３４
【０３５９】
工程５：
上記で製造した、３−［tert-ブトキシカルボニル−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−アミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（０.５０ｇ，０.６８mmol）をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｔ2Ｏ（０.１３ｇ，０.５９mmol）を加えた。Ｐａｒｒシェーカーで４５ｐｓｉにて室温にて約１時間水素化を行った。この混合物を濾過し、蒸発乾固させて白色の固体（０.４６ｇ）を得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+７０４
【０３６０】
工程６：
上記で製造した、３−（{［２−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−tert-ブトキシカルボニル−アミノ}−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチルエステル（０.４６ｇ，０.６５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を窒素下で氷浴を用いて冷却した後、ＴＥＡ（０.１３ｇ，１.３１mmolｅｓ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０.０７５ｇ，０.６５mmol）をゆっくりと加えた。約３０分後、ＭｓＣｌ（０.０２５ｇ，０.２２mmol）をさらに加えた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で留去した。この物質をイオン交換クロマトグラフィー（０.３５ｇ）を用いてクロマトグラフィーに付した。Ｍａｓｓ：ＭＨ+７８２
【０３６１】
工程７：
上記で製造した、３−［tert-ブトキシカルボニル−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］２−オキソ−エチル}−アミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３５ｇ，０.６５mmol）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで室温にて約１時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した。この物質を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーに付した。残留物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた後、蒸発乾固させて約０.２３ｇの最終化合物を得た。正確な質量（計算値）：５８２.２３０５.正確な質量（実測値）：５８２.２２８６
【０３６２】
実施例１５６
２−（４−{３−Ｄ−（４−クロロ−フェニル）−２−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオニル}−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
【化２３９】
2004523529.tif 000285
製造例６Ｃで得たアルデヒドを、実施例１５８、工程３次いで工程７に記載の手順にしたがって２−{４−［２−アミノ−３−Ｄ−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と反応させた。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンの存在下でＢｏｃ基を脱保護して標題の化合物を得た。計算された正確な質量：５６８.２４１９；実測値：５６８.２１５８.
【０３６３】
実施例１５７
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンテトラヒドロクロリド
【化２４０】
2004523529.tif 000286
工程Ａ：
ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ の溶液（２０ｍＬ）を４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.０１ｇｍ，５.８２mmol）の溶液に加えた。この溶液を窒素下で室温にて一晩攪拌した後、濃縮してジオキサンを除去した。ジエチルエーテルを加え、この溶液を濃縮した（２×）。ジエチルエーテルを加え、生成物を吸引濾過により単離した後、ジエチルエーテルで洗浄した。５０℃で一晩減圧乾燥し、１−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン２ＨＣｌ（１.６２ｇ，８７.６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：２４６.１.
【０３６４】
工程Ｂ：
リチウム２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩（０.５９ｇｍ，１.２７mmol）、工程Ａの化合物（０.２７ｇｍ，０.８５mmol）、ＥＤＣ（０.２４ｇｍ，１.２７mmol）およびＨＯＢＴ（０.１７ｇｍ，１.２７mmol）を混合し、無水ＤＮＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡを加え（４４０μL，２.５４mmol）、この反応物を窒素下、室温で一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した後、ＮａＨＣＯ3で希釈した。有機層を分離した後、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により約１００ｍｇの３−［（{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−メチル−アミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：６８６.４.
【０３６５】
工程Ｃ：
工程Ｂで得られた物質をジオキサン（３０ｍＬ）中のＨＣｌ中の４Ｍ の溶液に溶解した。反応物を窒素下で室温にて一晩攪拌した。この混合物を濃縮してジオキサンを留去し、得られたフィルムをジエチルエーテルで磨砕した後、濃縮した（２×）。ジエチルエーテルで磨砕し、吸引濾過により単離し、室温にて減圧下で乾燥して約０.１０３ｇの最終化合物を黄色の固体（９７％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：５８６.３.
【０３６６】
実施例１５８
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（２−メトキシ−エチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンテトラヒドロクロリド
【化２４１】
2004523529.tif 000287
４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを脱保護した後、得られたアミン塩酸塩（０.１０ｇｍ，０.３０mmol）をリチウム２−［（２−tert-ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸塩（０.２３ｇｍ，０.４５mmol）とカップリングさせた。この混合物をクロマトグラフィーに付して粗製のカップリング生成物を得［ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：７３０.４］、脱保護して約０.０６８ｇの最終化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：６３０.３
【０３６７】
実施例１５９
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−２−（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド（異性体１）
【化２４２】
2004523529.tif 000288
ＤＣＭ中の、２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オントリフルオロアセチルカルボン酸塩（０.３０ｇ，０.５５mmol）、（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸（０.１２ｇ，０.５５mmol）、ＨＡＴＵ（０.２１ｇ，０.５５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１９ｍL，１.１３mmol）を加えた。約３時間後、この溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）／ＤＣＭ）により精製した。精製した画分を集め、減圧下で濃縮して最終化合物を白色の泡状物として得た（０.０６ｇ，１８％）。ＥＳＭＳ６２６.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３６８】
実施例１６０
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−２−（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド二塩酸塩（異性体１）
【化２４３】
2004523529.tif 000289
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−２−（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセトアミド（実施例１６２）を含む溶液に、１.０Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。約１時間後、この溶液を−７８℃で固化させ、この固体を凍結乾燥して約０.０６ｇの最終化合物を黄褐色の固体として得た。ＥＳＭＳ６２６.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３６９】
実施例１６１
２−（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アセトアミド（異性体１）
【化２４４】
2004523529.tif 000290
ＤＣＭ（５.１ｍＬ）中の、製造例４ＡＢで製造した化合物（０.３０ｇ，０.４５mmol）、（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸（製造例８Ｃ）（０.１０ｇ，０.４５mmol）、ＨＡＴＵ（０.１７ｇ，０.４５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１６ｍL，０.９１mmol）を加えた。約３時間後、この溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２〜４％２.０Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））／ＤＣＭ）により精製した。精製した画分を集め、減圧下で濃縮して約０.０７ｇの最終化合物を灰白色の泡状物（２６％）として得た。ＥＳＭＳ６４０.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７０】
実施例１６２
２−（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アセトアミド二塩酸塩（異性体１）
【化２４５】
2004523529.tif 000291
２−（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−{１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アセトアミド（実施例１６６）（０.０７ｇ，０.１１mmol）を含むフラスコに、１.０Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。約１時間後、この溶液を−７８℃で固化させ、この固体を凍結乾燥して約０.０６ｇの最終化合物を緑色の固体として得た。ＥＳＭＳ６４０.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７１】
実施例１６３〜１６６
実施例１６３〜１６６は以下のように製造した。ＤＣＭ中の４ＡＢ−２ＴＦＡ塩または４ＡＢ−ＨＣｌ塩（製造例４ＡＢ）（１.０当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−置換−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨまたはＮ−Ｂｏｃ−置換−ＤＬ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１.０当量）、ＨＡＴＵ（１.０当量）およびＤＩＥＡ（５.０−１０.０当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。集めた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ用いてシリカゲルカラムにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ生成物を得た。Ｎ−Ｂｏｃ生成物を、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ５ｍＬと混合し、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた白色の固体を濾過し、エーテル（３×）で洗浄して最終化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３７２】
実施例１６３
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−イル−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド、ＨＣｌ塩
【化２４６】
2004523529.tif 000292
ＭＳ Ｍ＋１  ５９８.２（６４％）
【０３７３】
実施例１６４
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド、ＨＣｌ塩
【化２４７】
2004523529.tif 000293
ＭＳ Ｍ＋１  ６０２.２（８６％）
【０３７４】
実施例１６５
７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド、ＨＣｌ塩
【化２４８】
2004523529.tif 000294
ＭＳ Ｍ＋１  ６５２.２（１０％）
【０３７５】
実施例１６６
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド、ＨＣｌ塩
【化２４９】
2004523529.tif 000295
ＭＳ Ｍ＋１  ５９８.３（５８％）
【０３７６】
実施例１６７
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−{４−［２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド、２ＨＣｌ塩（異性体２）
【化２５０】
2004523529.tif 000296
上記化合物は、実質的にカップリング手順２と同様の手順に従い、Ａドメイン９８Ａ（製造例９８Ａ）および製造例１１ＢＣのＢＣドメインから製造した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７７】
実施例１６８
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−{４−［２−（イソブチル−メタンスルホニル−アミノ）
−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−アセトアミド、ＨＣｌ塩
【化２５１】
2004523529.tif 000297
上記の化合物は、実質的に実施例１６７に記載の手順と同様に製造した。ＭＳ Ｍ＋１６３６.３（９０％）。
【０３７８】
実施例１６９
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オン三塩酸塩
【化２５２】
2004523529.tif 000298
実施例９０のＢｏｃ保護した化合物（０.１９ｇ，０.２９mmol）をＭｅＯＨに溶解し、Ｎ2下、室温にて攪拌した。ＮａＯＡｃ（０.１２ｇ，１.５mmol）をこの混合物に加えた後、水性ＨＣＨＯ（０.１１ｍL，１.５mmol）を加えた。この混合物を室温で約３０分間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（０.０６ｇ，８８mmol）（ＭｅＯＨ中）（２ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で約１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、希ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して約０.３ｇのＢｏｃ保護したアミン化合物（２）を白色の固体として得た。Ｍａｓｓ：ＭＨ+６６０
【０３７９】
上記で得た化合物（０.１８ｇ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で約２０分間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、Ｅｔ2Ｏで磨砕して約０.２４ｇの最終化合物を白色の固体（９２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ+５６０；計算された正確な質量：５６０.３１５６；実測値：５６０.３１７０.
【０３８０】
実施例１７０
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−［（２−（１−Ｓヒドロキシエチル）フェニル］ピペラジン
【化２５３】
2004523529.tif 000299
製造例１１ＡのＡドメインピペラジンを、実質的にカップリング手順２に記載の手順と同様に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングさせた。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の保護された生成物（１００ｍｇ，０.１３１mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ１滴および１ｍＬのＴＦＡを加えた。室温で約３時間攪拌した後、この溶液をヘプタンとともに共沸させた（３×）。ＴＨＦ中の０℃の残留物の溶液に、１ｍＬのＨＦ−ｐｙｒを加えた。一晩攪拌した後、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×）およびブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2、直線勾配０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、３０ｍＬ／分で３０分間）の後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｍ のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）で沈殿させて約６３ｍｇ（０.１１mmol，８２％）の最終化合物を得た。ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ3に関する計算値：５４７.２４７６.実測値：５４７.２４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
実施例１７１
１−（Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−４−［（２−（１−Ｒヒドロキシエチル）フェニル］ピペラジン
【化２５４】
2004523529.tif 000300
製造例１２ＡのＡドメインピペラジンを、上記実施例１７１に記載の手順と実質的に同様に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＩＣ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングさせた。ＨＲＭＳ（電子スプレー）Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ3に関する計算値：５４７.２４７６.実測値：５４７.２４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
以下の実施例１７２〜１７４は、カップリング手順１に記載のカップリング手順と実質的に同様の手順にしたがって、適当に置換されたＡドメインピペラジンから製造した。
【０３８３】
実施例１７２
イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}−アミド
【化２５５】
2004523529.tif 000301
上記化合物は、カップリング手順１にしたがって製造した。実測値：ＭＳ（ＥＳＩ）５８０.２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８４】
実施例１７３
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−{４−［２−（プロピオニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−エチル）−アミド
【化２５６】
2004523529.tif 000302
上記化合物は、カップリング手順１にしたがって製造した。実測値：ＭＳ（ＥＳＩ）５８４.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３８５】
実施例１７４
イソキノリン−３−カルボン酸（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−{４−［２−（Ｎ−イソブチル−ヒドラジノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−アミド
【化２５７】
2004523529.tif 000303
上記化合物は、カップリング手順１にしたがって製造した。実測値：ＭＳ（ＥＳＩ）６４８.０（Ｍ＋Ｈ）
【０３８６】
新規なCドメイン部分の製造
Ｈｅｃｋカップリング：
【化２５８】
2004523529.tif 000304
【０３８７】
ＰＰ１の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）2／ＰＰｈ3）による化合物（２ａ）の合成：２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）（２４．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ3（１．３９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）およびＥｔ3Ｎ（４６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応実施後、大量の黄色固体が生じた。混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）と混合した。有機固体をろ過により回収し、次いでシリカゲルプラグ（２５ｇ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）にかけて、暗黄色固体を得た。この固体を結晶化（下層１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、上層１２０ｍＬヘキサン）して精製し、２ａの第一収量（１７．５７ｇ、７０％）（ＮＭＲにより純度１００％）および第二収量（５．２３ｇ、２１％）（ＮＭＲで９５％）を得た。
【０３８８】
ＰＰ２の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチル（Ｒ＝Ｈ）とのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）2／Ｐ（Ｏ−トリル）3）による化合物（２ａ）の合成：化合物１ａ（９．９９８ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アクリル酸メチル（５．９９６ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ．）、ＮＥｔ3（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰ（Ｏ−トリル）3を連続して加え、混合物を還流下で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に戻した。次いで、沈殿した黄色の触媒をろ去した。触媒をトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を週末の間減圧下で乾燥し、粗製固体（１１．４４９ｇ）を得た。この固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）に取り、室温で終夜撹拌した。次いで、沈殿をろ過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーク（８．２４０ｇ）を室温で終夜乾燥し、高純度の２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートを７４％の収率で得た（７．６２７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）。
【０３８９】
ＰＰ３の製造
２ｂ（Ｒ＝５−ＯＭｅ）を生成するための１ｂのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｂ）（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、Aldrich）、アクリル酸メチル（２．７ｇ、１．５ｅｑ、２．８３ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（７．４ｇ、３．５ｅｑ、１０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９３ｍｇ、０．０２ｅｑ）、およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）3の混合物を８０℃で２〜３日加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色油状物（５．０１ｇ、１０９％）を得た。この粗製油状物を熱溶媒Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ／１５ｍＬ）中で精製し、２ｂを淡黄色固体で得た（３．５ｇ、７６％）。
【０３９０】
ＰＰ４の製造
２ｃ（Ｒ＝４，５−ＯＭｅ）を生成するための１ｃのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：１ｃ（９０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２もｌ％）、Ｐ（Ｏ−トリル）3（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、４もｌ％）、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２１時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）と混合した。有機化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１ｃ（４６６ｍｇ、４７％）を回収し、続いて２ｃ（４，５−ＯＭｅ）（４５０ｍｇ、４９％）を得た。
【０３９１】
ＰＰ５の製造
２ｄ（Ｒ＝５−ＮＯ2）を生成するための１ｄおよびアクリル酸メチルのＨｅｃｋカップリング：手順は２ｃの手順と同じで、精製後に２ｄを８２％で得た。
【０３９２】
ＰＰ６の製造
還元的アミノ化
【化２５９】
2004523529.tif 000305
イソインドリン（１０ａ）を生成するための（２ａ）のベンジルアミンによる還元的アミノ化。２ａ（１１．２７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（６０ｍＬ）溶液に、ＢｎＮＨ2（６．４７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）と、続いてＨＯＡｃ（５．１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ3（５．５８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を前記溶液に加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、１０ａの粗生成物（１５．３ｇ）を得、これを次の水素化分解に供した。
【０３９３】
ＰＰ７の製造
【化２６０】
2004523529.tif 000306
ＮａＢＨ3ＣＮを用いた環化イソインドリン生成物を標的とする２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートからのワンポットプロセス。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（３．２５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＰｈＣＨ3（１：１）混合物（２０ｍＬ）に室温で溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（２．０７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。次いで、ＡｃＯＨ（２．０５５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（２．１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物を水浴で冷却しながら室温で連続して加えた。反応混合物を終夜ポスト撹拌（post-agitated）した。水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出した。水層をＰｈＣＨ3（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＭｅＯＨを濃縮して、ＭｅＯＨを部分的に除去した。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥し、標的の環化イソインドリン生成物１０ｂを９２％の収率で得た（４．６４２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが５５：４５の比で生成したことが判明した。1Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
注意：ＨｅｃｋまたはＨｅｃｋ型カップリングはトルエン中、わずかに過剰のアクリル酸メチルと共に実施し、これを蒸留により除去した後、ＭｅＯＨおよびＲ−（＋）−フェネチルアミンを加えた。
【０３９４】
ＰＰ８の製造
【化２６１】
2004523529.tif 000307
（１１ａ）を生成するための（２ａ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ａ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（４３９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）で精製して、１１ａ（３１７ｍｇ、８７％）を得た。
【０３９５】
ＰＰ９の製造
【化２６２】
2004523529.tif 000308
１１ｂを生成するための２ｂのカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アルデヒド２ｂ（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（９５５ｍｇ、３ｅｑ、１．３１ｍＬ）、ＴＦＡ（６２０ｍｇ、２ｅｑ、４２０ｕＬ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（９８０ｍｇ、３ｅｑ）の混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ2  １００ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：１から６：１）で精製した。所望の生成物１１ｂ（３０７ｍｇ、３５％）を得た。１９５ｍｇの生成物はアルデヒドＳＭ（２２％）が混入していた。
【０３９６】
ＰＰ１０の製造
【化２６３】
2004523529.tif 000309
（１１ｃ）を生成するための（２ｃ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ｃ（４１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（５８０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１１ｃ（５３５ｍｇ、９３％）を得た
【０３９７】
ＰＰ１１の製造
【化２６４】
2004523529.tif 000310
２ｄ（１．０２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）溶液に、ＢｏｃＮＨ2（１．５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（２．１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応中に沈殿が生じた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製して、まだＢｏｃＮＨ2を含む黄色固体（２．０８ｇ）を得た。この生成物は所望のＢｏｃ−カルバメート１４ｃではない。ＬＣ−ＭＳの結果より、生成物はシッフ塩基中間体であることが判明した。
【０３９８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記生成物（４２０ｍｇ）に、Ｅｔ3ＳｉＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＭＲ用に少量の試料を回収した。ＮＭＲ分析により、出発原料は消費され、生成物は１４ｃであることが明らかとなった。次いで、前記混合物にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温でさらに５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で塩基性とし、有機化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、環化化合物１４ｃ（２１８ｍｇ）を得た。
【０３９９】
ＰＰ１２の製造
【化２６５】
2004523529.tif 000311
イミン９を生成するための２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（０．８９７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（０．５７７ｇ、４．７６ｇ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物を減圧下、室温で終夜乾燥した。シッフ塩基９をほぼ定量的に得た（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）。
【０４００】
ＰＰ１３の製造
【化２６６】
2004523529.tif 000312
化合物α−メチルベンジルアミンを補助剤として適用した。前述のとおり、アルデヒド２ａおよびα−メチルベンジルアミンのワンポット反応により、１２ｂを１．２：１の比で得た（９０％）。
【０４０１】
段階的還元、アミノ化、および環化：
アセトニトリル、メタノール、メタノール／トルエン（１：１）、またはトルエン中でのアルデヒド２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合により、イミン９を高収率で得た。初めに、イミンの還元を室温でＮａＣＮＢＨ3／ＨＯＡｃを用いて実施した。その結果、前述のワンポット手順と同様に、低い鏡像異性体過剰率（ｅｅ）（１．２：１）となった。しかし、反応を室温でＮａＢＨ4／ＴＦＡを用いて行うと、比は２：１まで高められた。反応温度を−７８℃に下げることにより、比は５から６：１まで上昇した。
【０４０２】
ＰＰ１４の製造
カルバミン酸ｔ−ブチル（１１ａ）の環化：当初、Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンメチルエステル１２を１１ａから、ＢｏｃのＴＦＡによる脱保護の後、基本的な後処理およびＢｏｃ基による保護を行って合成した。この手順は１工程手順により大幅に改善された。
【０４０３】
ＰＰ１５の製造
【化２６７】
2004523529.tif 000313
窒素導入口、熱電対、および撹拌機を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、Ｋ2ＣＯ3（１６０ｇ、１．１５ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。固体ＢＯＣアルデヒド（１２０ｇ、０．５５ｍｏｌ）を一度に加えて、半固体を生成した。反応混合物に粗製アミノエステル出発原料（８７ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度でゆっくり加えた。わずかな発泡が観察された。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物の一部のＮＭＲ（ＤＭＳＯ6）分析により所望の生成物が認められた。反応混合物を食塩水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、濃色油状物（１５０．１ｇ、収率＞１００％）を得た。粗製材料を次の工程で用いた。
【０４０４】
ＰＰ１６の製造
【化２６８】
2004523529.tif 000314
撹拌機、熱電対、および還流冷却器を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、粗製Ｎ−ＢＯＣエステル出発原料（１５０ｇ、約０．４６ｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。この溶液に水（７５０ｍＬ）を加え、混濁混合物を激しく撹拌した。固体ＬｉＯＨ（２５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、内部温度が４５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、暗緑色となった。１８時間後、反応混合物を濃縮して粘稠半固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで迅速に洗浄し、続いて食塩水で二回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（８１ｇ）を得た。水層を合わせ、塩化メチレンで逆抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（６ｇ）を得た。両方の固体を合わせ、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ6）で確認した所望の生成物（８７ｇ）を得た。
【０４０５】
ＰＰ１７の製造
【化２６９】
2004523529.tif 000315
１４ｂの合成：Ｎ−ｂｏｃ化合物１１ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）に溶解した。澄明淡黄色溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（約７１０ｍｇ、１０ｅｑ、約５００マイクロリットル）をシリンジで加えた。冷却浴を除去し、澄明淡褐色溶液を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。ＥｔＯＡｃを加え、再度濃縮した（二回）。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（１０〜１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１０〜１５ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡褐色湿性固体（２１２ｍｇ、１３８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）により、所望のイソインドリン１４ｂを確認した。この粗製イソインドリンを精製せずに次の保護工程で用いた。
【０４０６】
ＰＰ１８の製造
１２ｂの合成：ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）の溶媒中、イソインドリン１４ｂ（１９０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８９ｍｇ、１．５ｅｑ）の混合物に、室温でＢＯＣ2Ｏ（２１０ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、澄明褐色油状物（３４０ｍ、１２３％）を得た。この粗製油状物を調製用ＴＬＣプレート（２×１，０００ミクロン、溶媒ＣＨＣｌ3／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１．５：０．５）で精製して、１２ｂを澄明黄色油状物で得た（１９０ｍｇ、６９％）。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）を測定した。
【０４０７】
ＰＰ１９の製造
Ｂｏｃ保護による１２ｄの合成。この化合物を１２ｂについて記載のものと同じ手順に従って製造した。
【０４０８】
ＰＰ２０の製造
【化２７０】
2004523529.tif 000316
イミン９（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。次いで、黒色溶液を−７８℃に冷却（ドライアイス浴）し、ＮａＢＨ4（０．８９３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を５分かけて二回に分けて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で３時間ポスト撹拌し（post-agitated）、一晩で室温までゆっくり戻した。水（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出して廃棄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ／ＰｈＣＨ3（２：１）混合物（３０ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥して、標的とする環化イソインドリン生成物１０ｂ（１．２７３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を収率９１．４％で得た。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが８４：１６の比で生成したことが判明した（ｄｅ  ６８％）。1Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
【０４０９】
ＰＰ２０の製造
【化２７１】
2004523529.tif 000317
Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル１１ａ（３６．３ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｇ、０．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液を窒素雰囲気下、シリンジでゆっくり加えた。添加中に温度を約８度に上昇させた。冷却浴を除去し、溶液を室温で３０〜４５分間撹拌した。澄明褐色溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（約１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して澄明黄色油状物（３７．３ｇ）を得た。この粗製油状物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（６：１、２．１Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５：１、１．２Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４：１、１．５Ｌ）の勾配溶媒によるフラッシュカラム（ＳｉＯ2  ６００ｇ）で精製して、１２ａ（３４．５ｇ、９５％）をきれいな黄色油状物で得た。
【０４１０】
ＰＰ２１の製造
【化２７２】
2004523529.tif 000318
１１ｃ（５３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを通してろ過（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：１０）して、１２ｃ（５３０ｍｇ、９９％）を灰白色固体で得た。
【０４１１】
ＰＰ２２の製造
脱保護：
【化２７３】
2004523529.tif 000319
（１４ａ）を生成するための１０ａ（Ｒ＝Ｂｎ）の水素化分解：Par振盪容器中の粗製１０ａ（１５．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、１．０２ｇ、６ｍｏｌ％）を加えた。Par振盪容器中の懸濁液を３０ｐｓｉのＨ2加圧下で終夜振盪し、セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮して粗製１４ａ（１０．１ｇ）を褐色油状物で得た。（手順はメチルベンジルアミンイソインドリン基質１０ｂと同じである）。
【０４１２】
ＰＰ２３の製造
【化２７４】
2004523529.tif 000320
典型的反応において、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１、２ｍｌ）中のイソインドリンエステル１２ａ（９２ｍｇ、約０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物をＬｉＯＨ（１５ｍｇ、２ｅｑ）により室温で終夜処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物のｐＨを１０％ＮａＨＳＯ4溶液で１〜３に調節した。層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ａ（７６ｍｇ、８７％）を淡黄色泡状物で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）により、きれいな所望の酸生成物が示された。
【０４１３】
反応時間は６時間以上でなければならないことに留意する。粗製泡状物は温ヘキサン中のスラリー化により精製することができ、これをろ過して黄褐色固体を得る。ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（２〜５ｅｑ）を用いて終夜加水分解しても、同じ結果が得られると考えられる。
【０４１４】
ＰＰ２４の製造
分割：
【化２７５】
2004523529.tif 000321
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの精製：粗製材料（９７．６２ｇ）イソインドリンカルボン酸メチルエステルのＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ2ＣＯ3溶液（８５ｇ／水１５０ｍＬ）で塩基性とした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、部分分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステル（３３．２ｇ）を油状物で得た。キラルＣＥで６０％ｅｅ。
【０４１５】
ＰＰ２５の製造
【化２７６】
2004523529.tif 000322
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの分割：部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステル（３３．２４ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５６．０６ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液でゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で４時間撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して灰白色結晶（６０．４９ｇ）を得た。キラルＣＥで９６．５％ｅｅ。
【０４１６】
ＰＰ２６の製造
【化２７７】
2004523529.tif 000323
Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸の分割：ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中のラセミＮ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸（１１４．５ｇ、０．４１３ｍｏｌ）の溶液／スラリーを、トリエチルアミン（２８．８ｍＬ、０．２０６ｍｏｌ）と、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンでゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で終夜撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色粉末（６２．９８ｇ）を得た。キラルＣＥで９７．６％ｅｅ。
【０４１７】
不斉水素化分解経路
パート１：Ｚ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
反応式Ｐ１
【化２７８】
2004523529.tif 000324
【０４１８】
ＰＰ２７の製造
Ｚ−異性体５を反応式Ｐ１に概略を示したとおりに合成した。ＨＰＬＣおよびＨ−１  ｎｍｒにより、化合物５は単一の異性体であることが判明した。二重結合の立体化学は、Ｅ−異性体であると主張されているものを用いた比較ＮＯＥデータから誘導した（反応式Ｐ１）。最良のキラル誘導は、化合物８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成された。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ3．ＯＥｔ2を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０４１９】
ＰＰ２８の製造
化合物２（反応式Ｐ１）
無水フタル酸（７５１．５ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９８ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、および無水酢酸（１Ｌ）を窒素雰囲気下で共に撹拌した。混合物を１４５〜１５０℃までゆっくり加熱して１０分間撹拌し、次いで１４０℃で２０分間撹拌した。混合物を１時間かけて８０℃までゆっくり冷却した。三倍量の水を加えて固体を沈殿させた。ろ過後、ろ取した固体を温水で洗浄し、可能な限り乾燥するように３０分間吸引した。次いで固体をエタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄した。必要があれば、固体をアセトン中、室温で１５分間スラリー化した後、ろ過することにより、さらに精製することもできた。５０℃で２０時間減圧乾燥して、化合物２（４７０ｇ、４８％、ＮＭＲ純度約９０％）を灰白色固体で得た。
【０４２０】
ＰＰ２９の製造
化合物３（反応式Ｐ１）
化合物２（４７０ｇ、２．４７ｍｏｌ）を撹拌中のアンモニア水（濃ＮＨ3４７０ｍＬ／水４．７Ｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ取した固体を水で洗浄した。合わせた水性ろ液および洗液を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．３５Ｌ）で注意深く酸性とした。沈殿をろ去し、減圧下、５０℃で乾燥して、化合物３（２５９ｇ、５２％）を黄色固体で得た。
【０４２１】
ＰＰ３０の製造
化合物４（反応式Ｐ１）
化合物３（５１１ｇ、２．７ｍｏｌ）をトルエン（１０倍量）中でスラリー化した。塩化チオニル（３８５ｇ、３．２４ｍｏｌ）を撹拌中の混合物に１０分かけて加え、次いでこれを１．５時間加熱還流した。Ｈ−１  ＮＭＲ分析により、酸塩化物への約８０％の変換が認められた。ＤＭＦ（３．７ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。得られた混合物を３５℃まで冷却し、メタノール（１．２７Ｌ）を、反応温度が３０〜３５℃に保たれるような速度で加えた。反応混合物をこの温度でさらに１５分間維持し、次いで減圧濃縮して、化合物４（５３６ｇ、定量的）を褐色固体で得た。
【０４２２】
ＰＰ３１の製造
化合物５（反応式Ｐ１）
化合物４（７５０ｇ、３．６５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５Ｌ）に溶解した。撹拌中の混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＭＡＰ（６２４ｇ、５．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。ガス放出を伴ってわずかな発熱が見られた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、および水でそれぞれ洗浄した。乾燥後、有機物を濃縮して、粘稠シロップを得た。この材料をシリカゲルプラグ（１．５ｋｇ）に導入し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出した。化合物５（６１９ｇ、５５％）を濃色固体で単離した。シリカゲルクロマトグラフィーで２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により注意深く精製して、化合物５を飛散性白色固体で得た。
【０４２３】
反応式Ｐ２
パートＩＩ：Ｅ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
【化２７９】
2004523529.tif 000325
【０４２４】
ＰＰ３２の製造
化合物８（反応式Ｐ２）のＥ−異性体を反応式Ｐ２に示すとおりに製造した。
【０４２５】
ＰＰ３３の製造
化合物７（反応式Ｐ２）
化合物７をEinhorn et al, Synth. Commun. 2001, 315(5), 741-748の」手順に従って製造した。
【０４２６】
ＰＰ３４の製造
化合物８（反応式Ｐ２）
化合物７（１５．００ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（４１．４０ｇ、１２１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を還流温度で撹拌し、７の反応をＧＣでモニターした。１．５時間後、反応はＧＣにより完了したと思われた。室温まで冷却後、混合物をろ過した。フィルター上の固体を無色になるまでトルエンで洗浄した。合わせたろ液／洗液を減圧濃縮し、黄褐色固体を得た。この材料をシリカゲル上にコーティングし、シリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により精製した。化合物８（５．５２ｇ、３０％）を白色または淡黄色粉末で単離した。
【０４２７】
反応式Ｐ３
不斉水素化分解：
【化２８０】
2004523529.tif 000326
【０４２８】
ＰＰ３５の製造
キラル水素化分解条件のスクリーニングより、最良のキラル誘導は化８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成されることが判明した。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ3．ＯＥｔ2を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０４２９】
反応式Ｐ４
酒石酸塩を用いたキラルイソインドリンのｄ−４−クロロ−フェニル−アラニンとのカップリング：
【化２８１】
2004523529.tif 000327
【０４３０】
ＰＰ３６の製造
化合物１５（反応式Ｐ４）
酒石酸塩１４（５８．００ｇ、１００．２７ｍｍｏｌ）を水（５８０ｍｌ）中でスラリー化した。固体ＮａＨＣＯ3（２５．２７ｇ、３００．８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、ＢＯＣ無水物（２２．９８ｇ、１０５．２８ｍｍｏｌ）は一度に加え、反応の進行を逆相ＨＰＬＣでモニターした。１時間後、ＢＯＣ無水物（２．１８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を追加した。反応は３時間後に完了した（ＨＰＬＣによる）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。ろ過し、減圧濃縮して、少量のｔ−ＢｕＯＨおよびＢＯＣ無水物が混入した１５（３１．３３ｇ）を澄明淡褐色油状物で得た。この材料を次の反応に直接用いた。
【０４３１】
ＰＰ３７の製造
化合物１６（反応式Ｐ４）
エステル１５（２９．２１ｇ、１００．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（６．００ｇ、２５０．６５ｍｍｏｌ）を撹拌中の溶液に一度に加えた。１７時間後、混合物を除去して乾固し、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、撹拌中の混合物がｐＨ＝３になるまで固体ＮａＨＳＯ4を加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１６（２７．１０ｇ、９７％）を淡黄褐色固体で得た。
【０４３２】
反応式Ｐ５
アルファ−メチルベンジルアミン塩から：
【化２８２】
2004523529.tif 000328
用いた化学を反応式Ｐ５に示す。二つのプロトコルを用いた：方法Ａは単離した１６を用い、方法Ｂは分割した塩１９由来の１６の溶液を用いた。
【０４３３】
ＰＰ３８の製造
化合物１７（反応式Ｐ５、方法Ａ）
酸１６（２４．１８ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびＤ−クロロ−フェニルアラニン塩酸塩（２１．８１ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で撹拌した。ＨＯＢＴ（１３．５５ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４５．６ｍｌ、３３．８１ｇ、２６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（３８．１３ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた（５０℃までの速やかな発熱が見られた）。混合物を９０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水、５％ＫＨｓＯ4、食塩水、および飽和ＮａＨＣＯ3でそれぞれ洗浄し、次いで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、粗製１７を褐色泡状物で得た。生成物をシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）溶出により精製した。エステル１７（３８．８５ｇ、９４％）を黄褐色粉末で単離した。
【０４３４】
ＰＰ３９の製造
化合物１７（反応式Ｐ５、方法Ｂ）
分割した塩１９（９６．２７ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）の間で分配した。固体ＫＨＳＯ4をｐＨ＝２．５になるまで少量ずつ加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。この溶液に、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５８．１６ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．５７ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９３．２ｍｌ、６９．１３ｇ、５３４．９ｍｍｏｌ）、おｙび最後にＨＡＴＵ（９７．２６ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間撹拌し、次いでシリカゲル（１ｋｇ）のプラグに注いだ。これを、それ以上生成物が溶出しなくなるまでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で洗浄した。エステル１７（１０１．７９ｇ、９３％）を桃色泡状物で単離した。約１％の未反応１６を含む。
【０４３５】
ＰＰ４０の製造
化合物１８（反応式Ｐ５）
エステル１７（３８．６４ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、２００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２．１５ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を水（６００ｍｌ）に取った。これをＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と共に撹拌し、ｐＨ＝３になるまで固体ＫＨＳＯ4を少量ずつ加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１８（残留溶媒について補正して３８．４１ｇ、９５％）を淡桃色泡状物で得た。
【０４３６】
ＰＰ４１の製造
工程１：エステル化
【化２８３】
2004523529.tif 000329
還流冷却器、熱電対、および窒素導入口を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、２Ｂ−３  ＥｔＯＨ（１０Ｌ）中のｍ−チロシン（１０００ｇ、５．４ｍｏｌ）のスラリーを５℃に冷却した。このスラリーに、塩化チオニル（３５０ｍＬ、１２．４ｍｏｌ）を別の漏斗から反応温度が２０℃未満に保たれるような速度で滴加した。添加完了後、反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を体積が３分の１になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）を導入した。得られた粘稠スラリーをロータリーエバポレーター内、室温で１４時間撹拌した。得られた固体をフィルターパッド上で単離し、４０℃で４８時間乾燥して、１２８８ｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）で所望の材料が認められた。
【０４３７】
ＰＰ４２の製造
工程２：Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ
【化２８４】
2004523529.tif 000330
撹拌機、熱電対、および４Åシーブスを導入したソックスレー抽出器の上部に取りつけた還流冷却器を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、アセトン（１３Ｌ）中のｍ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１２８８ｇ、５．２６ｍｏｌ）の半溶液を還流温度まで加熱した。凝縮液をシーブスを通してろ過し、水分を除去した。反応混合物を還流温度で４８時間激しく撹拌した。ＤＭＳＯｄ6中のＮＭＲ試料より、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、灰白色固体を得た（１４１１ｇ、９４％）。
【０４３８】
ＰＰ４３の製造
工程３：トリフラート化
【化２８５】
2004523529.tif 000331
還流冷却器、撹拌機、窒素導入口、および熱電対を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、塩化メチレン（１２．４Ｌ）中の出発原料の塩（１２４０ｇ、４．３５ｍｏｌ）を４℃まで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（１４５２ｍＬ、１０．４ｍｏｌ）を加え、撹拌して溶液とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４７２ｍＬ、５．２２ｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるような速度で反応混合物に滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物とし、次いでＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸を除去するために、再度濃縮して油状物とした。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製濃色油状物（１７２０ｇ、＞１００％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４３９】
ＰＰ４４の製造
工程４：脱酸素
【化２８６】
2004523529.tif 000332
粗製出発原料（１７２０ｇ、４．３５ｍｏｌ）のアセトン（１４Ｌ）溶液を、３７．８５Ｌ（１０ガロン）のステンレス製オートクレーブに導入した。この溶液に、トルエン（１．２Ｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を排気し、５０ｐｓｉのＨ2ガスで二回パージした。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ2下、５０℃で終夜撹拌した。試料の一部から、反応が起こっていないことが判明した。混合物をろ過し、濃縮して粘稠油状物とし、再度反応条件にかけた。１８時間後、試料の一部のＮＭＲにより、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、灰白色固体を得た（１５８１ｇ、９５％）。
【０４４０】
ＰＰ４５の製造
工程５：加水分解／塩形成
【化２８７】
2004523529.tif 000333
撹拌機、熱電対および窒素導入口を備えた２Ｌの三頚丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸塩出発原料（７００ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物を導入した。出発原料遊離塩基（４２７ｇ、１．８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３Ｌ）溶液と、続いて水（７００ｍＬ）を加えた。半溶液を室温で激しく撹拌した。反応フラスコに、固体ＬｉＯＨ（４３．７ｇ、１．８３ｍｏｌ）を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、粘稠油状物を得た。ＴＨＦ（４Ｌ）を加えて半溶液を濃縮した。これをトルエンで繰り返し、半固体を撹拌しながらロトバップ（roto vap）上、ハウス減圧（house vacuum）下に１８時間おいて、粗製固体（６５０ｇ）を得た。固体をＥｔＯＡｃ中で再度スラリー化し、ろ過し、単離し、乾燥して、リチウム塩（５２５ｇ、６８％）を灰白色固体で得た。
【０４４１】
ＰＰ４６の製造
工程６：カップリング
【化２８８】
2004523529.tif 000334
固体ｄ−クロロ−フェニルアラニン（４４６ｇ、１．７８ｍｏｌ）を半溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで固体ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（３９０ｇ、２．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）により、非常に少量の出発原料が認められた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粘稠油状物を得た。粗製油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘稠油状物（４２６ｇ）を得た。粗製油状物をWaters Prep 500クロマトグラフィー装置を用い、いくつかのロットでクロマトグラフィーにかけた。溶離剤は流速２４０ｍｌ／分で、３８分間に５％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配系で構成された。二つのジアステレオマーを分離し、単離して、上のスポットについては１１９．０４ｇ、下のスポットについては１１１．３ｇを得た。両方の所望のジアステレオマーの立体配座をＮＭＲ（ＤＭＳＯ6）で得た。
【０４４２】
ＰＰ４７の製造
１−酒石酸塩を製造するためのテトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチルエステルの分割：
【化２８９】
2004523529.tif 000335
遊離塩基の製造：ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のテトラヒドロイソキノリンカルボン酸（７．４３ｇ）のラセミ混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、対応する遊離塩基（４．８５ｇ）を油状物として得た。
分割：アセトン（４ｍＬ）中、前記遊離塩基の混合物（４６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＬ−酒石酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。標記Ｌ−酒石酸塩をろ取し、アセトン（約２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色粉末（３６７ｍｇ）とした。キラルＣＥで１００％ｅｅ。
【０４４３】
ＰＰ４８の製造
Ｎ−ＢＯＣテトラヒドロイソキノリンカルボン酸の分割：
【化２９０】
2004523529.tif 000336
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸デヒドロアビエチルアミン塩：ラセミ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸（３０．１５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰＡ（３００ｍＬ）に溶解した。デヒドロアビエチルアミン（６８重量％混合物２２．１１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを次いでマルチアーム振盪機で６３時間撹拌した。得られた粘稠ペーストをろ過し、ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で洗浄した。５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、白色固体（２７．７３ｇ、キラルＣＥ分析で５２％ｅｅ）を得た。生成物をｉ−ＰＡ（２６６ｍＬ）中で再度スラリー化し、マルチアーム振盪機で２３．５時間撹拌した。粘稠スラリーをろ過し、冷ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で洗浄した。ケークを５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、生成物（２３．６３ｇ、収率４０％、キラルＣＥ分析で９４％ｅｅ）を白色固体で得た。
【０４４４】
反応式Ｐ６
不斉水素添加：
【化２９１】
2004523529.tif 000337
【０４４５】
ＰＰ４９の製造
エナミン２１（反応式Ｐ６）を不斉水素添加スクリーニング試験のための基質として製造した。これはイミン２２とのおよそ１０：１の混合物で生成する。エナミン（２１）をＮＨ−保護、すなわちＢｏｃ保護基によって保護してもよい。得られた化合物２３を不斉水素添加にかけて、酢酸またはメチル酢酸置換イソキノリンとすることができ、これを前述のとおり、式Ｉの化合物に加工することができる。
【０４４６】
ＰＰ５０の製造
化合物２１（反応式Ｐ６）
出版されたW Sobotka et al, J. Org. Chem., 1965, 30, 3667のとおりに製造した。
【０４４７】
反応式Ｐ７
Ｇｅｍ−ジメチルＴＩＣの合成：
【化２９２】
2004523529.tif 000338
【０４４８】
ＰＰ５１の製造
チロシンの代わりにＬ−Ｄｏｐａを出発原料として用いるｇｅｍ−ジメチルＴＩＣのキラル合成は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびアセトンによるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応にいたるまで、成功したことが示された。生成物は出発原料２４および生成物２５（主成分）の混合物である。生成物を一般的な単離手順を用いて単離した。単離の別法は、混合物（２４および２５）をＢＯＣ無水物と反応させる方法で、このとき、２４のＮ−Ｈは立体障害が少ないことから、２４のＢＯＣ保護が優先的に起こり、２５の容易な分離が可能となる。この連鎖の残りの化学、すなわち脱酸素反応は、本明細書に記載されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523529.tif 000738
2004523529.tif 000739
【国際調査報告】
2004523529.tif 000740
2004523529.tif 000741