(57)【要約】Ｔリンパ球においてＩＬ−２生産を抑制する、インドールの４−， ５−， ６−又は７−位のいずれかで置換されており、フェニル環の４位でアミノ基に置換されていてもよい１−（４−アミノフェニル）インドール類。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容できる誘導体。
【化１】
2004504318.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、インドールの４−， ５−， ６−又は７−位のいずれかに存在し、
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なっていても良く、Ｈ；ＣＦ３；ハロゲン；ＣＮ；分岐又は非分岐のＣ１−８アルキル；分岐又は非分岐のＣ１−８アルケニル；ＯＨ、ＣＮ又はメトキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−４アルキルオキシアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ１−４ジアルキルアミノアルキル；ＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は炭素環又はへテロ環で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルケニルである）；イミダゾールに任意の位置で結合して安定な結合を形成するアリール又はへテロ環（該アリール又ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環又はＲ４で置換されていてもよい）；
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｓ）−；−ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−；−ＮＨＣＨ２−；−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ又はＯＭｅで置換されていてもよい））であるか；又は
Ｌは、ＮＨＣ（Ｒ５）−低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルキルオキシ；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−８アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシアルキル；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−４アルキルアミノアルキル；Ｃ１−４ジアルキルアルキルアミノアルキル；炭素環又はへテロ環（該炭素環又はヘテロ環は、以下の一以上の基：−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２又はＲ６により置換されていてもよい（ここで、Ｒ６は、フェニル、ヘテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル又はＣ２−６アルキニルである。）及びＲ６は、ハロゲン、−ＯＨ、アルキルオキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロ環により置換されていてもよい。）；又は
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＮＨ（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＯＲ６；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０，１又は２である）；−ＳＯ２ＮＨＲ６又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２である。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ３−８アルキル、アルケニル又はアルキニル；Ｃ１−３アルキルオキシアルキル；Ｃ１−５アルキルオキシ；Ｃ１−３アルキルチオアルキル；Ｃ１−５アルキルチオ；ＣＦ３；ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ２Ｎ−で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２が、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、ビニル、−ＳＭｅ、−ＯＭｅ、ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ２Ｎ−で置換されていてもよい）であり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル又は−ＣＮである）であり；及び
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシアルキル；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、インドリル、フェニル、チエニル、ナフチル、イソキサゾリル又はピリジル（一以上のハロゲン，−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２又はＲ６で置換されていてもよく（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキルオキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオアルキル又はＣ２−６アルキニルである）及びＲ６が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、ジアルキルアミノ又はヘテロ環である）；−ＣＯ２Ｒ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＮＨ（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＯＲ６；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは、０、１又は２である）；−ＳＯ２ＮＨＲ６；又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、インドールの４−又は５−位に存在しており、
Ｒ１が、Ｈ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロペンチル、ＣＦ３、−ＯＥｔ、ＭｅＯＣＨ２−、２−又は３−テトラヒドロフラニル、２−， ３−又は４−ピリジル、２−フラニル又は２−チアゾリルであり；
Ｒ２が、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＭｅ、シクロプロピル、ビニル又は２−フラニルであり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−であり；及び
Ｒ３が、フェニル環（Ｃ１−３アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ３−５アルケニル、ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、ＳＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＭｅ２及びＯ（ＣＨ２）ｐＲ７（ここで、ｐは３又は４であり、Ｒ７はＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、２−（１， ３−ジオキソラニル）、ＯＨ又はＯＣ６Ｈ５である）から選ばれる１〜３の基により置換されていてもよい）；１−又は２−インダニル、２−テトラヒドロピラニル、又は２−チエニル、３−フラニル、３−又は４−ピリジル、４−イソキサゾリル、１−イソキノリニル、２−インドリル、２−ベンゾチエニル及び４−ピラゾリルから選ばれるヘテロ環（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２又はＯ（ＣＨ２）ｐＲ７（ｐは３又は４であり、Ｒ７はＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、２−（１，３−ジオキソラニル）、ＯＨ又はＯＣ６Ｈ５である）から選ばれる１〜３の基により置換されていてもよい）；又はＲ３がＣ５−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル又はシクロヘキセニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、インドールの４−又は５−位に存在しており、及び
Ｒ１が、Ｈ、ｉ−Ｐｒ、ＣＦ３、３−ピリジル又は４−ピリジルであり；
Ｒ２が、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＳＭｅ又はＥｔであり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−であり；及び
Ｒ３が、フェニル環（−Ｏ（ＣＨ２）３Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）で置換されていてもよい）；−ＯＣ３−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、１−ペンタニル、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ及び−ＣＮから選ばれる１〜３の基；３−ピリジル（６位において−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ又は−Ｏ（ＣＨ２）Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）により置換されていてもよい）；４−ピリジニル（塩素、２−チエニル（Ｍｅ又はＢｒにより置換されていてもよい）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、１−メチル−２−インドリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−インダニル又はｎ−ペント−３−イルにより置換されていてもよい）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選ばれる化合物：
Ｎ−［４−（２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（３−メチルチエン−２−イルメチル）−［４−（２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
（２−メチルベンジル）−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［６−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イルプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］−１−メチルインドール−２−カルボキシアミド；
（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−（２，６−ジメチルベンジル）アミン；
（２−クロロ−６−メチルベンジル）−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−（２−インダニルメチル）アミン；
［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］−（２−インダニルメチル）アミン；
［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］−（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミン；
４−（３−シアノプロポキシ）−Ｎ−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−４−（３−［１，３］ジオキサン−２−イルプロポキシ）ベンズアミド；
［４−（３−シアノプロポキシ）ベンジル］−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（３−シアノプロポキシ）ベンジル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（４−メチル−２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−４−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（５−シアノ−２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシ−２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニルｊピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（３−フラニル）インドール−１−イルフェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；及び
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド．
【請求項６】
炎症性疾患の治療が必要な患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
【請求項７】
自己免疫疾患の治療が必要な患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
【請求項８】
過剰量のＩＬ−２が寄与因子である疾患の治療が必要な患者に、ＩＬ−２生産を抑制する量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、過剰量のＩＬ−２が寄与因子である疾患を治療する方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できる担体又はアジュバントを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
Ｔ細胞が免疫応答を調節する重要な役割を果たしていることは良く知られている（Ｆ． Ｐｏｗｒｉｅ ａｎｄ Ｒ．Ｌ． Ｃｏｆｆｍａｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ， １９９３， １４， ２７０）。実際、Ｔ細胞の活性化により、多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患がしばしば惹起される。ＩＬ−２は、Ｔ細胞の活性化及び増殖の調節をするのに本質的な役割を果たす自己分泌成長因子である。臨床的な研究から、ＩＬ−２活性を干渉することによりｉｎ ｖｉｖｏにおいて免疫応答が効率的に抑制されることが分かった（Ｔ．Ａ． Ｗａｌｄｍａｎｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ， １９９３， １４， ２６４）。
従って、ＩＬ−２生産を抑制する薬剤は、選択的に免疫応答を抑制するのが必要な患者の免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有用である。
【０００２】
従前、サイトカイン拮抗剤、モノクローナル抗体、毒素及びＩＬ−２がレセプターに結合しないようにする他の生物製剤を使用することにより、ＩＬ−２の活性を干渉しようと試みた者がある（Ｇ． Ｍａｚｕｒ ａｎｄ Ｉ． Ｆｒｙｄｅｃｋａ， Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ． Ｐｏｌ．， １９９３， ２４， ３０７， １９９３）。近年になって、例えば、ＩＬ−２ ｍＲＮＡの発現をグルココルチコイド又はシクロスポリンＡで阻止することにより、Ｔ細胞レベルでＩＬ−２の生産を干渉しようと試みた者がある。しかしながら、今日までに、報告された化合物は、効力が低かったり、ｉｎ ｖｉｖｏ活性が劣っていたり、毒性があったり、経口バイオアベイラビリティが劣っていたりといった、幾つかの欠点を有する。従って、免疫疾患を予防及び治療するためのＩＬ−２生産を効果的に抑制することができる化合物が求められている。
米国出願第０９／３２４，９３３号明細書には、抗炎症性剤としての置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾールが開示されている。Ｗ０９９１９３０３には、アレルギー、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に有用な置換フェニル−、ヘテロアリール−及びへテロ環−置換ピラゾールが記載されている。Ｗ０９９５１５８０には、サイトカイン生産阻害剤としての置換ピラゾールが記載されている。
【０００３】
発明の概要
本発明の化合物は、Ｔ−リンパ球におけるＩＬ−２生産を阻害する能力による抗炎症活性を有する、インドール環の２−， ４−， ５−， ６− 又は７−位で置換されていてもよく、フェニル環の４−位でアミノ基により置換されていてもよい、１−（４−アミノフェニル）インドール類である。
最も広い観点において、本発明は、一般式Ｉの１−（４−アミノフェニル）インドール類又はその医薬的に許容できる誘導体を包含する。
【０００４】
【化２】
2004504318.tif 000002
【０００５】
（式中、
Ｒ１は、インドールの４−， ５−， ６−又は７−位のいずれかに存在し、
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なっていても良く、Ｈ；ＣＦ３；ハロゲン；ＣＮ；分岐又は非分岐のＣ１−８アルキル；分岐又は非分岐のＣ１−８アルケニル；ＯＨ、ＣＮ又はメトキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−４アルキルオキシアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ１−４ジアルキルアミノアルキル；ＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は炭素環又はへテロ環で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルケニルである）；イミダゾールに任意の位置で結合して安定な結合を形成するアリール又はへテロ環（該アリール又ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環又はＲ４で置換されていてもよい）；
【０００６】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｓ）−；−ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−；−ＮＨＣＨ２−；−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ又はＯＭｅで置換されていてもよい））であるか；又は
Ｌは、ＮＨＣ（Ｒ５）−低級アルキルであり；
【０００７】
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルキルオキシ；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−８アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシアルキル；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−４アルキルアミノアルキル；Ｃ１−４ジアルキルアルキルアミノアルキル；炭素環又はへテロ環（該炭素環又はヘテロ環は、以下の一以上の基：−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２又はＲ６により置換されていてもよい（ここで、Ｒ６は、フェニル、ヘテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル又はＣ２−６アルキニルである。）及びＲ６は、ハロゲン、−ＯＨ、アルキルオキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロ環により置換されていてもよい。）；又は
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＮＨ（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＯＲ６；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０，１又は２である）；−ＳＯ２ＮＨＲ６又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２である。）
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書に記載した本発明をさらに充分に理解できるよう、以下に詳細な説明を記載する。本明細書において、以下の略記号を使用する。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
Ｅｔは、エチルである；
ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
Ｍｅは、メチルである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；及び
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０００９】
また、本明細書において、以下の用語を、単独で使用する場合又は他の用語と一緒になって、以下のように定義する（注を付けたものは除く）。
用語“アルキル”は、炭素数１〜１０の飽和脂肪族基をいう。“アルキル”は、分岐又は非分岐のアルキル基の両方をいう。好ましいアルキル基は、炭素数１〜８の直鎖アルキル基及び炭素数３〜８の分岐アルキル基である。より好ましいアルキル基は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び炭素数３〜６の分岐アルキル基である。本明細書において、“アルキル”は、無置換アルキル基、部分的又は完全にハロゲン化されているもの、１〜４、好ましくは１又は２のアミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基により置換されているものを含む。用語“シクロアルキル”は、上述のアルキル基の環式類縁体をいう。好ましいシクロアルキル基は、炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜６の飽和シクロアルキル基である。本明細書において、“アルキル”及び“シクロアルキル”は、無置換アルキル及びシクロアルキル基、部分的又は完全にハロゲン化されているもの、１〜４、好ましくは１又は２のハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基により置換されているものを含む。接頭語“アルク（ａｌｋ）”又は“アルキル”を使用する用語の組み合わせは、上述した“アルキル”の定義の類縁体をいうと理解すべきである。例えば、“アルコキシ”又は“アルキルチオ”は、酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合しているアルキル基をいう。
【００１０】
用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、それぞれ少なくとも１の二重結合又は三重結合を含む、炭素数２〜１２のモノ−又はポリ−不飽和脂肪族炭化水素基である。“アルケニル”及び“アルキニル”は、分岐又は非分岐のアルケニル及びアルキニル基の両方をいう。好ましいアルケニル及びアルキニル基は、炭素数２〜８の直鎖アルケニル又はアルキニル基及び炭素数５〜１０の分岐アルケニル又はアルキニル基である。より好ましいアルケニル及びアルキニル基は、炭素数２〜６の直鎖アルケニル又はアルキニル基及び炭素数５〜８の分岐アルケニル又はアルキニル基である。本明細書において、“アルケニル”及び“アルキニル”は、無置換アルケニル又はアルキニル基、部分的又は完全にハロゲン化されているもの、１〜４、好ましくは１又は２のハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基により置換されているものを含む。
【００１１】
用語“アリール”は、フェニル及びナフチル基をいう。部分的又は完全にハロゲン化されているフェニル及びナフチル、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（低級アルコキシ）、−ＣＯ（低級アルキル）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＮＣＯＨ、−ＮＣＯ（低級アルキル）、−ＮＳＯ２−Ｐｈ（ハロ）０−３、Ｐｈ、−Ｏ−Ｐｈ；ナフチル、−Ｏ−ナフチル、ピロリル、低級アルキル置換ピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルにより置換されているフェニル及びナフチルを含む。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン基をいう。好ましいハロゲン基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【００１２】
用語“炭素環”は、安定な３−８員（好ましくは５又は６員）の単環式又は７−１１員の二環式基である。該炭素環は飽和又は不飽和のいずれもでも良く、芳香族又は非芳香族のいずれでも良い。好ましい炭素環としては、例えば、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルがあげられる。本発明の最も好ましい炭素環は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル及びインダニルである。“炭素環”は、無置換の炭素環基をいい、これらの基は、部分的に又は完全にハロゲン化されており、アルキル；ヒドロキシル；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ（低級アルコキシ）；−ＣＯ（低級アルキル）；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；−ＮＣＨＯ；−ＮＣＯ（低級アルキル）；−ＮＳＯ２−Ｐｈ（ハロ）０−３、Ｐｈ；−Ｏ−Ｐｈ；ナフチル；−Ｏ−ナフチル；ピロリル；低級アルキル置換ピロリル；ピリジル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル及びピリダジニルで置換されている。
【００１３】
用語“ヘテロ環”は、安定な５−８員（好ましくは５又は６員）単環又は８−１１員二環式ヘテロ環基をいう。該ヘテロ環は、飽和又は不飽和のいずれでもよく、芳香族又は非芳香族のいずれでもよく、単環の場合、ベンゾ−又はピリド融合していてもよい。各ヘテロ環は炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成される。本明細書において、“窒素”及び“硫黄”は、窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態及びあらゆる塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロ環は、環のいずれかの原子で結合して、安定な構造を形成していてもよい。好ましいヘテロ環としては、例えば、ベンズイミダゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チオモルホリニルスルホン、ベンズオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルがあげられる。本発明の最も好ましいヘテロ環としては、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、チアゾリル及びそれらのベンゾ−及びピリド−融合誘導体があげられる。“ヘテロ環”は、無置換のヘテロ環をいい、これらの基は、部分的に又は完全にハロゲン化されており、アルキル；ヒドロキシル；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ（低級アルコキシ）；−ＣＯ（低級アルキル）；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；−ＮＣＨＯ；−ＮＣＯ（低級アルキル）；−ＮＳＯ２−Ｐｈ（ハロ）０−３、Ｐｈ；−Ｏ−Ｐｈ；ナフチル；−Ｏ−ナフチル；ピロリル；低級アルキル置換ピロリル；ピリジル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル及びピリダジニルで置換されている。
【００１４】
用語“低級”は、他の用語（例えば、“アルキル”、“アルコキシ”等）と一緒になって、炭素数１〜６、好ましくは１〜５、より好ましくは１〜４の基をいう。例えば、“低級アルキル”基は、炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル基をいう。
用語“患者”は、温血動物、好ましくはヒトである。
用語“医薬的に許容できる担体”又は“医薬的に許容できるアジュバント”は、本発明の化合物と一緒に患者に投与でき、本発明の化合物の医薬活性を損なうことのない、毒性のない担体又はアジュバントをいう。
一以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得ることを理解すべきである。本発明の化合物のこのような異性体全てが本発明に含まれるのは明らかである。各立体異性中心は、Ｒ又はＳ配置であるか、又はこれらの配置の組み合わせであり得る。
【００１５】
本発明の化合物は、医薬的に許容できるこれらの誘導体を包含するものとする。“医薬的に許容できる誘導体”とは、あらゆる医薬的に許容できる本発明の塩、エステル、又はエステルの塩、又は患者に投与する際、本発明の化合物、それらの医薬的に活性な代謝物又は医薬的に活性な残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）を（直接又は間接に）提供できる他のあらゆる化合物をいう。
本発明に含まれる置換基及び変異形（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）の組み合わせは、安定な化合物を形成するもののみである。本明細書において、用語“安定な”は、製造し、当業界で公知の方法により患者に投与するのに充分な安定性を有する化合物をいう。典型的には、そのような化合物は、湿分又は他の化学的に反応性条件の不存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
【００１６】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。そのような酸塩としては、例えば、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロフォスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、ハイドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、トシレート及びウンデカノエートがあげられる。
【００１７】
本発明は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）生産を抑制する置換１−（４−アミノフェニル）インドール及びその類縁体に関する。一態様において、本発明は、置換１−（４−アミノフェニル）インドールの新規なクラス及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。選択的な免疫調節特性のため、本発明の化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒否及びＩＬ−２介在免疫応答が関連する他の疾患を含む免疫疾患を予防及び治療するのに特に良く適合する。
本発明の置換１−（４−アミノフェニル）インドールは、式Ｉで表される。
【００１８】
【化３】
2004504318.tif 000003
【００１９】
（式中、
Ｒ１は、インドールの４−， ５−， ６−又は７−位のいずれかに存在し、
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なっていても良く、Ｈ；ＣＦ３；ハロゲン；ＣＮ；分岐又は非分岐のＣ１−８アルキル；分岐又は非分岐のＣ１−８アルケニル；ＯＨ、ＣＮ又はメトキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−４アルキルオキシアルキル；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−８ジアルキルアミノ；Ｃ１−４ジアルキルアミノアルキル；ＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は炭素環又はへテロ環で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルケニルである）；イミダゾールに任意の位置で結合して安定な結合を形成するアリール又はへテロ環（該アリール又ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、アリール、ヘテロ環又はＲ４で置換されていてもよい）；
【００２０】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨＣ（Ｓ）−；−ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−；−ＮＨＣＨ２−；−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｍｅ２Ｎ、ＣＯ２Ｍｅ又はＯＭｅで置換されていてもよい））であるか；又は
Ｌは、ＮＨＣ（Ｒ５）−低級アルキルであり；
【００２１】
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルキルオキシ；Ｃ１−８アルキルチオ；Ｃ１−８アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシアルキル；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；Ｃ１−４アルキルアミノアルキル；Ｃ１−４ジアルキルアルキルアミノアルキル；炭素環又はへテロ環（該炭素環又はヘテロ環は、以下の一以上の基：−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２又はＲ６により置換されていてもよい（ここで、Ｒ６は、フェニル、ヘテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル又はＣ２−６アルキニルである。）及びＲ６は、ハロゲン、−ＯＨ、アルキルオキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロ環により置換されていてもよい。）；又は
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＮＨ（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＯＲ６；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０，１又は２である）；−ＳＯ２ＮＨＲ６又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２である。）
又はその医薬的に許容できる誘導体である。
【００２２】
式Ｉにおいて、
Ｒ１が、Ｈ、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ３−８アルキル、アルケニル又はアルキニル；Ｃ１−３アルキルオキシアルキル；Ｃ１−５アルキルオキシ；Ｃ１−３アルキルチオアルキル；Ｃ１−５アルキルチオ；ＣＦ３；ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ２Ｎ−で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２が、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、ビニル、−ＳＭｅ、−ＯＭｅ、ヘテロ環又はアリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、アルコキシ又はＭｅ２Ｎ−で置換されていてもよい）であり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−（Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル又は−ＣＮである）であり；及び
【００２３】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシアルキル；Ｃ１−４アルキルチオアルキル；シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、インドリル、フェニル、チエニル、ナフチル、イソキサゾリル又はピリジル（一以上のハロゲン，−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２又はＲ６で置換されていてもよく（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキルオキシアルキル、Ｃ１−６アルキルチオアルキル又はＣ２−６アルキニルである）及びＲ６が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、ジアルキルアミノ又はヘテロ環である）；−ＣＯ２Ｒ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−ＮＨ（Ｒ６）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＯＲ６；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは、０、１又は２である）；−ＳＯ２ＮＨＲ６；又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２である新規置換１−（４−アミノフェニル）インドールが好ましい。
【００２４】
式Ｉにおいて、
Ｒ１が、インドールの４−又は５−位に存在しており、及び
Ｒ１が、Ｈ、ｉ−Ｐｒ、ＣＦ３、３−ピリジル又は４−ピリジルであり；
Ｒ２が、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＳＭｅ又はＥｔであり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−であり；及び
Ｒ３が、フェニル環（−Ｏ（ＣＨ２）３Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）で置換されていてもよい）；−ＯＣ３−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、１−ペンタニル、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ及び−ＣＮから選ばれる１〜３の基；３−ピリジル（６位において−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ又は−Ｏ（ＣＨ２）Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）により置換されていてもよい）；４−ピリジニル（塩素、２−チエニル（Ｍｅ又はＢｒにより置換されていてもよい）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、１−メチル−２−インドリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−インダニル又はｎ−ペント−３−イルにより置換されていてもよい）である新規置換１−（４−アミノフェニル）インドールがより好ましい。
【００２５】
式Ｉにおいて、
Ｒ１が、インドールの４−又は５−位に存在しており、及び
Ｒ１が、Ｈ、ｉ−Ｐｒ、ＣＦ３、３−ピリジル又は４−ピリジルであり；
Ｒ２が、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＳＭｅ又はＥｔであり；
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−であり；及び
Ｒ３が、フェニル環（−Ｏ（ＣＨ２）３Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）で置換されていてもよい）；−ＯＣ３−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＨ、１−ペンタニル、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ及び−ＣＮから選ばれる１〜３の基；３−ピリジル（６位において−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ又は−Ｏ（ＣＨ２）Ｒ８（Ｒ８は、−ＣＮ、−ＯＨ又は２−（１，３−ジオキソラニル）である）により置換されていてもよい）；４−ピリジニル（塩素、２−チエニル（Ｍｅ又はＢｒにより置換されていてもよい）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、１−メチル−２−インドリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−インダニル又はｎ−ペント−３−イルにより置換されていてもよい）である新規置換１−（４−アミノフェニル）インドールが特に好ましい。
【００２６】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉ又はＩａの化合物は、以下に概要を示した方法のうちのいずれかにより製造することができる。例えば、１−（４−アミノフェニル）置換インドール１は、当業者に公知の適当なカップリング条件下において、例えば、ＥＤＣ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル又はＤＭＦ等の適当な溶媒中で、カルボン酸２と反応することができる（方法Ａ）。また、１はトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下、塩化メチレン等の適当な溶媒中で、酸ハライド３と結合することができる（方法Ｂ）。
【００２７】
【化４】
2004504318.tif 000004
【００２８】
Ｌが−ＮＨ−であり、Ｒ３がヘテロアリール環である式Ｉ又はＩａの化合物は、以下に示すようにして製造することができる。すなわち、求核置換により置換することができる、ハロゲン等の化学変化しやすい置換基を含有するヘテロ環４と１とを反応させることにより製造することができる（方法Ｃ）。該反応は、密閉した管又は開放した容器中で、室温又は１５０℃まで加熱して、ジオキサン又はＴＨＦ等の適当な溶媒中で行うことができる。ビス−トリメチルシリルアミドナトリウム等の塩基を該反応に添加することができる。
【００２９】
【化５】
2004504318.tif 000005
【００３０】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉの化合物は、１について方法Ｄに示したように、塩化メチレン又はトルエン等の適当な溶媒中でイソシアネート５とアミン６とを反応させることにより製造することができる。トリエチレンアミン等のアミンを添加することができる。また、１は、塩化メチレン等の適当な溶媒中でＮ−モルホリンカルボニルクロリド７等のアミンカルボニルクロリドと反応させることもできる（方法Ｅ）。中間体５は、当業者に公知の方法により対応する１から製造することができ、例えば、ホスゲン又はホスゲンと均等のものを、炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、塩化メチレン等の適当な溶媒中で、１と反応させることにより製造することができる。
【００３１】
【化６】
2004504318.tif 000006
【００３２】
Ｌが−ＮＨＣＨ（Ｒ５）−又は−ＮＨＣＨ２である式Ｉの化合物を製造する方法を以下に説明する。例えば、これらの化合物は、対応するアミド（Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である）を、水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤により、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の適当な溶媒中で還元することにより、製造することができる（方法Ｆ）。また、アミン１は、アルキル化剤８（Ｘは、ハロゲン等の適当な脱離基である）と反応することができる（方法Ｇ）。別の方法において、アミン１は、アルデヒド９と反応し、中間体イミン１０は、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤と反応する（方法Ｈ）。また、１０はアルキル又はアリールリチウム試薬等の求核試薬と反応することができる（方法Ｉ）。
【００３３】
【化７】
2004504318.tif 000007
【００３４】
方法Ｊは、Ｌが−ＮＨ−である式Ｉの化合物の別の製造方法である。中間体１を、Ｓ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９３， １１９， ８４５１）に記載されているように、トルエン等の溶媒中、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、及び塩基、好ましくはＮａＯｔ−Ｂｕの存在下、アリールブロミドと共に約７０℃で加熱することができる。また、ブロモフェニルインドール１１及びアミンＲ３ＮＨ２とを使用して同条件を使用することもできる。
【００３５】
【化８】
2004504318.tif 000008
【００３６】
上述の方法で使用する中間体は、当業者に公知であり、化学文献に記載されている方法により製造することができる。例えば、塩基の存在下、置換されていてもよいインドール１２を、４位においてハロゲン等の脱離基で置換されているニトロベンゼンと反応させることができる（方法Ｋ）。ついで、得られたニトロフェニルインドール（１３）を、ＳｎＣｌ２又は水素又はギ酸アンモニウム等の水素源等の還元剤を使用して、パラジウム等の触媒存在下、アミノフェニルインドール（１）に還元することができる。
【００３７】
【化９】
2004504318.tif 000009
【００３８】
方法Ｋにおいて中間体として必要なインドールは、商業的に入手することもできるし、当業者に公知であり、化学文献に報告されている方法により容易に製造することができる。例えば、所望のインドール中間体１２は、フィッシャーインドール合成又はその変法の一つ（例えば、Ｒ． Ｋ． Ｂｒｏｗｎ， ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｏｌｅ Ｎｕｃｌｅｕｓ” ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖ． ２５， ｐａｒｔ １， Ｗ． Ｊ． Ｈｏｕｌｉｈａｎ， Ｅｄ．， １９７２； Ｂ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９６９， ６９， ２７７を参照のこと）により製造することができる。方法Ｌに記載したように、アリールヒドラジン１４を、ケトンと反応させてアリールヒドラゾン１５を製造する。塩酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素又は塩化亜鉛等の酸触媒を使用して処理することにより、所望のインドール１２を得る。
【００３９】
【化１０】
2004504318.tif 000010
【００４０】
所望の中間体を製造するのに使用できる他の方法は、化学文献に報告されている。例えば、Ｊ． Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５７， ２４９５）に記載されており、また方法Ｍでも説明されているように、２−クロロインドール（１２， Ｒ２ ＝ Ｃｌ ）は、ＴＨＦ等の適当な溶媒中、約−７０℃において、インドールとｎ−ＢｕＬｉとを反応させ、次いでＣＯ２と反応させ、さらに、ｔ−ＢｕＬｉ及びヘキサクロロエタンと反応させ、最後に塩化アンモニウム水溶液で冷却することにより製造することができる。２−ブロモインドール類縁体は、１，２−ジブロモテトラクロロエタンとヘキサクロロエタンとを置換することにより製造することができる。
【００４１】
方法Ｎに説明されているように、２−トリフルオロメチルインドール （１２， Ｒ２＝ＣＦ３）は、Ｑ．−Ｙ． Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｚ．−Ｔ． Ｌｉ （Ｊ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９９３， ６４５）に記載されているように、ＤＭＦ中、ジフルオロヨードメタンの存在下、インドールにＵＶ光を照射することにより製造することができる。
方法Ｏは、純ジクロロメタン又は該溶液中で、３−アルキルチオインドール（１６）をトリフルオロ酢酸で処理することによる、２−アルキルチオインドール（１２， Ｒ２ ＝ Ｍｅ又はＥｔ）の合成方法を説明するものである（Ｒ． Ｐｌａｔｅ ａｎｄ Ｃ．Ｊ． Ｏｔｔｅｎｈｅｉｍ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８６， ４２， ３３４９）。出発３−アルキルチオインドールは、当業者に公知の方法により容易に製造することができる。例えば、エーテル中に溶解させたインドールとメチルマグネシウムブロミドとを反応させ、ついで塩化亜鉛及びジメチルスルフィドと反応させることにより、３−アルキルチオインドール（１６， Ｒ’＝Ｍｅ）を製造することができる。また、アルキルスルフェニルクロリドとインドールとを、塩化メチレン又はＤＭＦ等の適当な溶媒中で反応させることにより、３−アルキルインドールが得られる（Ｔ．Ｊ． Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ａｎｄ Ｔ． Ｄｕｒｓｔ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９７， ３８， １３３７； Ｋ． Ａｎｚａｉ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， １６， ５６７）。
【００４２】
【化１１】
2004504318.tif 000011
【００４３】
以下の方法Ｐ〜Ｒに示したように、２−ブロモインドール １３ （Ｒ２＝ Ｂｒ）からさらに幾つかの中間体を得ることができる。例えば、方法Ｐに示したように、１３ （Ｒ２＝ Ｂｒ）は、Ｔ． Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８３， ３１２）に記載されている条件を使用して、末端アセチレン１７（Ｚは、例えば、水素又はアルキル基、又は反応に悪影響を与えない他の基であり得る）と交差結合して、Ｒ２がアルキンである１３を得ることができる。また、ビニルスズ（ｓｔａｎｎａｎｅｓ） １８（Ｚは上で定義した通りである）と、Ｊ．Ｗ． Ｓｔｉｌｌｅ （Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９８６，２５， ５０８）に記載の条件下で反応させることにより、Ｒ２がアルケンである１３を得ることができる（方法Ｑ）。置換又は無置換アリール−又はヘテロアリールボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１９）と、Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ （Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７）に記載の条件下で反応させることにより、Ｒ２がアリール又はヘテロアリール基である１３を得ることができる（方法Ｒ）。アルキン及びアルケンは、白金又はパラジウム等の適当な触媒の存在下、水素等の適当な還元剤を使用して還元することにより、対応するアルキル基に変換し（方法Ｊ）、Ｒ２がアルキル基である所望の１を得ることができる。また、アルケン又はアルキンのまま変換しない、ＳｎＣｌ２等の還元剤と反応させることにより、Ｒ２がアルケン又はアルキンである所望の１を得ることができる。
【００４４】
【化１２】
2004504318.tif 000012
【００４５】
当業界における通常の技術を有する科学者であれば理解できるように、上述の合成スキームは説明する目的のためだけに示したのであって、慣用の合成方法論を使用して該合成スキームを改変し、あらゆる式Ｉの類縁体を製造することができる。厳密にはどのように合成スキームを改変するかに応じて、特定の反応条件もまた改変することが必要となり得る。そのような改変には、より高い温度やより低い温度、又はより高い圧力やより低い圧力を使用すること、本明細書に記載した条件以外の条件を使用すること、又は官能基変換等のさらなる合成工程を追加することが含まれ得る。しかしながら、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量分析、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の技術により反応の進行を監視するのは容易なので、既述の改変は当業界の技術の範囲内である。同様に、これらの方法により得られる最初の生成物をさらに変性して本発明の更なる化合物を製造することができることを理解すべきである。既述の方法で使用される中間体は、商業的に入手することもできるし、商業的に入手できるソースから化学文献に記載され、当業者に公知の方法により製造することができる。
【００４６】
式Ｉの１−フェニルインドール類縁体は、ＩＬ−２の生産を抑制する。いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明の化合物は、Ｔ細胞によるＩＬ−２生産を抑制する。ＩＬ−２生産を抑制することは、免疫機能を選択的に抑制するのに治療上有用である。選択的に免疫を抑制することの結果としては、末梢血リンパ球の細胞増殖及び細胞性免疫応答が減少することがあげられる。従って、ＩＬ−２生産を抑制することは、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植拒否及びＩＬ−２介在免疫応答と関連する他の疾患を含む種々の免疫疾患を予防又は治療するための魅力的な手段である。特に、式Ｉの化合物を使用して、急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−バーレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患（及び臓器又は骨髄移植拒否の他の形態）及びエリテマトーデスを予防又は治療することができる。ＩＬ−２介在免疫応答と関連する他の疾患は、当業者には明らかであり、本発明の化合物及び組成物により治療することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、慣用の投与形態で、慣用の方法により投与することができる。当業者は、投与量レベル及び他の要求を含む治療方法を、利用可能な方法及び技術から選択することができる。例えば、本発明の化合物を、医薬的に許容できる方法により、免疫疾患を治療する（徴候の辛さを軽減することを含む）のに有効な量で、該疾患の治療が必要な患者に投与するために、医薬的に許容できる担体又はアジュバントと組み合わせて該免疫疾患を治療することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、単独で、又は慣用の免疫抑制剤等の慣用の治療剤と組み合わせて投与することができる。有利なこととしては、併用治療によれば慣用の治療剤の投与量を低減することができ、その結果、これらの薬剤を単独療法で使用したときに起こる副作用や可能性のある毒性を避けられる。本発明の化合物は、慣用の治療剤と物理的に一緒にして単一の医薬組成物とすることができる。有利なことには、次いで、本発明の化合物を単一の投与形態で一緒に投与することができる。また、本発明の化合物は別々に（連続して又は同時に）投与することができる。別々に投与することにより、より柔軟な投与法とできる。
【００４９】
本発明により、式Ｉの化合物及び該化合物を含有する医薬組成物を、あらゆる慣用の方法により、そしてあらゆる医薬的に許容できる投与形態で患者に投与することができる。例えば、静脈内、筋肉内、皮下的、滑液内、注入、舌下的、経皮的、経口的、局所的又は吸入があげられるが、これに限定されるものではない。好ましい投与方法は、経口及び静脈内である。
【００５０】
本発明の化合物の投与形態は、当業者に公知の医薬的に許容できる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク、緩衝剤、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい投与形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、液剤、溶液剤、乳剤、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチがあげられる。このような投与形態の製造方法は公知である（例えば、Ｈ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｎ．Ｇ． Ｐｏｐｏｖｉｓｈ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ （１９９０）を参照のこと）。投与量及び要求は当業界においてよく認識されており、当業者は、特定の患者に適当である利用可能な方法と技術とを選択することができる。典型的には、投与量範囲は、７０ｋｇの患者に対して約１０−１０００ ｍｇ／ｄｏｓｅである。１日当たり１回の投与で充分であるが、１日当たり５回まで投与することができる。経口投与の場合、５０００ｍｇ／日までが必要である。当業者であれば、特定の因子によって投与量を少なくしたり多くしたりすることが必要であることを理解するであろう。例えば、特別な投与量及び治療法は、患者の通常の健康状態、患者の疾患の深刻さ及び経過及びそれに対する処置及び治療する医者の判断による。
【００５１】
合成例
本発明をより充分に理解するように、以下に実施例を記載する。この実施例は本発明の好ましい態様を具体的に説明する目的のためであり、本発明の範囲をいかなるようにも限定するように解釈すべきではない。
実施例１： Ｎ−［４−（２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミドの合成
【００５２】
【化１３】
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【００５３】
２−メチルインドール（１ｇ， ７．６ ｍｍｏｌ）及びｔ−ブトキシドカリウム（８９７ ｍｇ， ８ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。４−フルオロニトロベンゼン（０．８１ ｍＬ， ７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を油浴中で５時間１００℃まで加熱した。該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮状態で得られた油状物質を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに通し、５−８％ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液の勾配にかけて溶出し、１−（４−ニトロフェニル）メチルインドール （５００ｍｇ）を得た。
【００５４】
上記ニトロ化合物（３００ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁させ、攪拌した溶液に、固体ギ酸アンモニウム（７５０ｍｇ， １１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで珪藻土のショートパッドを通してろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して１−（４−アミノフェニル）−２−メチルインドール（０．２２ｇ）を得た。
上記アミン（０．０８ ｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１１４ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ （６６ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｍＬアセトニトリルに溶解し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮状態で得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに通し、ＭｅＯＨの２％ジクロロメタン溶液の勾配にかけて溶出し、標題の化合物を得た（４０ｍｇ）。
【００５５】
以下の実施例もまた、上述の方法と同様にして製造することができる。当業者であれば、所望の化合物を得るため、過度の実験をすることなく、上述の一般的方法及び実施例を変更することができる。
【００５６】
Ｎ−［４−（２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（３−メチルチエン−２−イルメチル）−［４−（２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
（２−メチルベンジル）−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
【００５７】
［６−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イルプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］−ｌ−メチルインドール−２−カルボキシアミド；
（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−（２，６−ジメチルベンジル）−アミン；
【００５８】
（２−クロロ−６−メチルベンジル）−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−（２−インダニルメチル）アミン；
［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］−（２−インダニルメチル）アミン；
（４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル）−（２−フルオロ−６−メチルベンジル）アミン；
４−（３−シアノプロポキシ）−Ｎ−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］ベンズアミド；
【００５９】
Ｎ−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］−４−（３−［１，３］ジオキサン−２−イルプロポキシ）ベンズアミド；
［４−（３−シアノプロポキシ）ベンジル］−［４−（２−エチルインドール−１−イル）フェニル］アミン；
［４−（３−シアノプロポキシ）ベンジル］−［４−（２−シアノインドール−１−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（４−メチル−２−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６０】
Ｎ−［４−（２−シアノ−４−メチルチオインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（５−シアノ−２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシ−２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６１】
Ｎ−｛４−２−メチル−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６２】
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６３】
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（４−ピリジニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６４】
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６５】
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６６】
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６７】
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（３−フラニル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
【００６８】
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチル−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−４−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド；及び
Ｎ−｛４−［２−メチルチオ−５−（２−チアゾリル）インドール−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキシアミド。
【００６９】
生物学的特性の評価
ＩＬ−２プロモーターアッセイ
ＩＬ−２プロモーターアッセイにより、ＩＬ−２プロモータ／エンハンサーの制御下で設置したルシフェラーゼリポーター遺伝子の転写活性化を測定する。これまで知られているＩＬ−２遺伝子の全ての制御特徴は、オープンリーディングフレームのすぐ上流の〜３００ ｂｐ配列内に含まれている。ＩＬ−２遺伝子の転写開始部位に対する−３２８〜＋３５領域は、ヒトゲノムＤＮＡのＲＴ−ＰＣＲにより得られ、プロモータ無含有（ｐｒｏｍｏｔｅｒｌｅｓｓ）ルシフェラーゼリポーターベクター ｐＧＬ２−Ｂａｓｉｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化される。得られる構築物、ｐＩＬ２Ｐ−ｌｕｃ、及びネオマイシン耐性遺伝子含有ベクター、ｐｃＤＮＡ／Ｎｅｏ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を直線化し、電気穿孔によりジャーカット細胞（ヒトＴ細胞系）に安定にトランスフェクトする。次いでＧ−４１８選択及び希釈クローニング（ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ）を行うことにより、細胞系を樹立したところ、Ｊ．１Ｆ／Ｃ６．は、イオノマイシン及びＰＭＡで処理（１００倍まで）することによりルシフェラーゼ活性を強力に誘発し、ＦＫ５０６により強く抑制した（ＩＣ５０＝０．３ ｎＭ）。
【００７０】
化合物をスクリーニングするため、細胞を遠心分離によりペレット化し、ＰＢＳで一度洗浄し、５％ ＦＢＳ を含有するＲＰＭＩに再懸濁し（フェノールレッド無含有）、９６ウェル、白色ミクロ滴定プレートに５０，０００ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで分取した。イオノマイシン（１μｇ／ｍＬ）及びＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍＬ）を添加する前、最終容積１００μＬで、化合物（１μｇ／ｍＬ）と共に該細胞を１５分間予備インキュベートした。湿潤化インキュベータ中、３７℃で５時間インキュベートした後、１００μＬのＬｕｃ−Ｌｉｔｅ ｌｙｓｉｓ バッファ／ルシフェラーゼアッセイバッファ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ シンチレーションカウンター／ルミノメータを使用して、ルミネッセンス測定した。
【００７１】
合成例に記載した化合物をこのアッセイにおいてスクリーンにかけたところ、１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
本発明に関し、多くの態様を記載してきたが、本発明の基本的な構成を変更して、本発明の物及び方法を利用することができる他の態様を提供することができることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、例として本明細書に記載した特定の態様よりも、添付の請求の範囲により規定されることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004504318.tif 000050
2004504318.tif 000051
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