(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボで病理学的状態を検出する方法であって：
ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅを患者に投与し；
該過分極化した１２９Ｘｅの或る容積をインビボで患者の身体中で少なくとも一つの興味のある領域へ送達し；
共鳴ＲＦパルスシークエンスを興味のある領域中で該過分極化した１２９Ｘｅに適用し；
該過分極化した１２９Ｘｅの該パルスシークエンスに対するレスポンスシグナルを磁気共鳴スペクトル法により検出するが、そこで該レスポンスシグナルは複数のスペクトルピークを有するデータのスペクトルであり；
該レスポンスシグナル中の少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを同定し；
該少なくとも一つの同定した興味のあるスペクトルピークを解析し；
該少なくとも一つの同定したピークを標準スペクトル中の対応する少なくとも一つのスペクトルピークと比較するが、そこでこの標準スペクトルは、解析下の望まれる病理学的状態に関するスペクトルを含む、過分極化した１２９Ｘｅの予め決めた磁気共鳴スペクトル法のスペクトルであり；そして
該比較ステップに基づいて少なくとも一つの病理学的状態の存在を決定する
ことを含む方法。
【請求項２】
該解析ステップが、該興味のあるスペクトルピーク下面積を計算することもしくは興味のあるスペクトルピークの振幅を計算することの少なくとも一つにより該ピークのサイズを定量化することを含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項３】
請求項２に記載の病理学的状態を検出する方法であって：
該投与ステップの直前後およびに先立って該過分極化した１２９Ｘｅの分極化程度を測定し；
そこで患者に投与した過分極化した１２９Ｘｅの容積を測定し；そして
該測定ステップで測定した過分極化した１２９Ｘｅの分極化の測定程度および容積に基づいて値を調節することにより、興味のあるスペクトルピークの定量値を正規化する
ことをさらに含む方法。
【請求項４】
該解析ステップが興味のあるスペクトルピークの振幅もしくは曲線下面積を定量化し、該方法が、該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークの定量値を、レスポンスシグナルスペクトル内でもう一つのスペクトルピークの対応する値により割り算することにより、該興味のあるスペクトルピークを正規化することをさらに含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項５】
該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークの定量値を、血漿中の溶解相１２９Ｘｅを表すスペクトルピークの定量値で割り算をする、請求項４に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項６】
該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークの定量値を、赤血球細胞中の溶解相１２９Ｘｅを表すスペクトルピークの定量値で割り算をする、請求項４に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項７】
該病理学的状態が退行性の病気であり、そして該方法が、該決定した病理学的状態の進行の程度を確認することをさらに含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項８】
該標準スペクトルが、該検出ステップの該レスポンススペクトルを得るときより先立っておよび時間的に間隔をあけて解析を受ける患者から得られるスペクトルである、請求項７に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項９】
該比較ステップを用いて、該病理学的状態の進行をモニターする、請求項８に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１０】
該比較ステップを用いて、治療目的の治療法の有効性をモニターする、請求項８に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１１】
該標準スペクトルが、該少なくとも一つの病理学的状態に無いと確認されている対応する集団セグメント中の被験者を代表するスペクトルに対応する、請求項７に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１２】
該少なくとも一つの興味のある領域が冠状動脈を含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１３】
該決定ステップが冠状動脈病の存在もしくは不存在の公算を評価する、請求項１２に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１４】
該少なくとも一つの興味のある領域が脳を含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法であって：
患者の血液中で過分極化した１２９Ｘｅのバックグランドスペクトルを取得し；
そして
該バックグランドスペクトルを該レスポンスシグナルスペクトルから差し引く
ことをさらに含む方法。
【請求項１６】
該共鳴ＲＦパルスシークエンスを、興味のある領域中の非−標的化細胞と１２９Ｘｅとの相互作用に関連する１２９Ｘｅシグナルデータをフィルターするように選択する、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１７】
該共鳴ＲＦパルスシークエンスを、それが血流中の１２９Ｘｅからのシグナルをフィルターするように選択する、請求項１６に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１８】
該共鳴ＲＦパルスシークエンスを、それが少なくとも一つのコントラストパラメターに基づいて望ましくないシグナルをフィルターするように選択する、請求項１６に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項１９】
該少なくとも一つのコントラストパラメターをＤ、Ｔ１、Ｔ１ρ、Ｔ２およびＴ２＊からなる群から選ぶ、請求項１８に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２０】
該ＲＦパルスシークエンスが、興味のある領域中の血液細胞および血漿に関連する過分極化１２９Ｘｅのシグナルをフィルターするように選択されたＴ１−重要視パルスシークエンスである、請求項１９に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２１】
該ＲＦパルスシークエンスが、予め決めた時間がインビボ投与の停止後約１０秒〜１分である、患者に過分極化ガスの投与後予め決めた時間の間シグナルアクイジションを遅延することにより、興味のある領域中の血液細胞および血漿に関連する過分極化１２９Ｘｅのシグナルをフィルターするように選択されたＴ１−規準パルスシークエンスである、請求項１９に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２２】
該投与ステップを、その間に患者は一定量の過分極化したガスを吸入し、彼のもしくは彼女の呼吸を保持してから、適切な時間後に正常な呼吸を再開するために息を吐き出す、呼吸−保持送達により行い、そして該共鳴ＲＦパルスシークエンスを、患者が息を吐き出すことにより非−標的化領域からのレスポンスを抑制する間もしくは後で開始する、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２３】
該決定ステップに基づいて異常もしくは病気を診断しそして該異常もしくは病気を治療するステップをさらに含む、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２４】
該比較ステップが、該標準スペクトル中に存在しない該レスポンススペクトル中で追加的スペクトルピークを検出し、そして該決定ステップが該追加的スペクトルピークの存在に基づいている、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２５】
該比較ステップが、該標準スペクトル中に存在する該レスポンススペクトル中でピークの不存在を検出し、そして該決定ステップが該スペクトルピークの不存在に基づいている、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２６】
該比較ステップが、該標準スペクトルと比較して該レスポンススペクトル中で対応する周波数シフトにおける異常なサイズのスペクトルピークを検出し、そして該決定ステップが異常なサイズのスペクトルピークの大きさに基づいている、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２７】
該少なくとも一つの興味のある領域が複数の興味のある領域であり、そして該少なくとも一つの病理学的状態が複数の病理学的状態である、請求項１に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項２８】
冠状動脈中のアテローム硬化症の存在を検出する方法であって：
ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅガスを、該過分極化した１２９Ｘｅが興味のある領域を横切るように、患者にインビボで投与し；
少なくとも一つの共鳴ＲＦパルスシークエンスを興味のある領域中で該過分極化した１２９Ｘｅに適用し；
該過分極化した１２９Ｘｅの該少なくとも一つのパルスシークエンスに対するレスポンスを表す少なくとも一つのレスポンスシグナルスペクトルを磁気共鳴スペクトル法により取得し；
該レスポンスシグナルスペクトル中の少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを同定し；
該レスポンスシグナルスペクトル中の該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを解析し；そして
該解析および比較ステップに基づいてアテローム斑の存在を決定する
ことを含む方法。
【請求項２９】
該少なくとも一つのレスポンスシグナルスペクトルが、第一のバックグランドシグナルスペクトルおよび該患者の心臓中の該過分極化した１２９Ｘｅの少なくとも一つの追加的シグナルスペクトルを含み、そして該解析ステップが、該バックグランドシグナルスペクトルを該少なくとも一つの追加的シグナルスペクトルから差し引いて、少なくとも一つの訂正シグナルスペクトルを生成するステップを含む、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３０】
該取得ステップを、少なくとも予め決めた閾値量の１２９Ｘｅが該患者の心臓中に存在するように、該投与ステップに引き続いて行う、請求項２９に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３１】
該取得ステップを心臓のイベントに応答して行う、請求項３０に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３２】
該バックグランドスペクトルを取得する該ステップを、同一の心臓イベントにより心臓性ゲートをするが、該少なくとも一つの追加的スペクトルを取得する該ステップに先立って実施する、請求項３１に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３３】
該少なくとも一つのシグナルスペクトルが複数のシグナルスペクトルである、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３４】
該少なくとも一つの共鳴ＲＦパルスシークエンスを該過分極化した１２９Ｘｅ中で小さいフリップ角度を生成するように選択する、請求項３１に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３５】
該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを該訂正スペクトル中で正規化することをさらに含む、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３６】
請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法であって、該解析ステップが、（ａ）該少なくとも一つの興味のあるスペクトルの少なくとも一つの選択したパラメタ−を測定するが、該選択したパラメタ−は該少なくとも一つの訂正スペクトル中で該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークの少なくとも一つの振幅、曲線下面積、幅および線形を含み、そして（ｂ）該選択したパラメタ−を対照標準スペクトル中の相当する選択したピークパラメタ−と比較すること、をさらに含む方法。
【請求項３７】
該選択したパラメタ−が、スペクトルピークの曲線下面積により測定された、該少なくとも一つの興味のあるピークのサイズである、請求項３６に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３８】
該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを、興味のあるスペクトルピークに関連する値と血漿−溶解１２９Ｘｅに関連するスペクトルピークの値との比率を取ることにより正規化する、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項３９】
該少なくとも一つの興味のあるスペクトルピークを、興味のあるスペクトルピークに関連する値と赤血球細胞中の溶解相１２９Ｘｅに関連するスペクトルピークの値との比率を取ることにより正規化するが、そこではこの値はスペクトルピークの曲線下面積もしくは振幅の一つである、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４０】
該少なくとも一つの共鳴ＲＦパルスシークエンスが該過分極化した１２９Ｘｅ中で小さいフリップ角度を生成する、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載のアテローム硬化症を検出する方法であって：
該興味のある領域中で該過分極化した１２９Ｘｅのシグナルレベルを検出し；そして
１２９Ｘｅの関連するフリップ角度を増加するように該共鳴ＲＦパルスシークエンスを変更するが、そこでは該変更ステップを、過分極化した１２９Ｘｅのレベルが該興味のある領域の予め決めたレベルに達するときに応答して実施する、
ステップをさらに含む方法。
【請求項４２】
興味のある該領域が少なくとも一つの頚動脈である、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４３】
該少なくとも一つのＲＦパルスが大きいフリップ角度を生成する、請求項４２に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４４】
該ＲＦパルスを送達して、Ｄ、Ｔ１、Ｔ１ρ、Ｔ２およびＴ２＊からなる群から選ばれる少なくとも一つのコントラストパラメターに基づいてスペクトルを得る、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４５】
該ＲＦパルスシークエンスが、興味のある領域中の血液細胞および血漿に関連する過分極化１２９Ｘｅのシグナルをフィルターするように選択されたＴ１−重要視パルスシークエンスである、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４６】
該ＲＦパルスシークエンスが、予め決めた時間がインビボ投与の停止後約１０秒〜１分である、患者に過分極化ガスの投与後予め決めた時間の間シグナルアクイジションを遅延することにより、興味のある領域中の血液細胞および血漿に関連する過分極化１２９Ｘｅのシグナルをフィルターするように選択されたＴ１−規準パルスシークエンスである、請求項２８に記載のアテローム硬化症を検出する方法。
【請求項４７】
該投与ステップを、その間に患者は一定量の過分極化したガスを吸入し、彼のもしくは彼女の呼吸を保持してから、適切な時間後に正常な呼吸を再開するために息を吐き出す、呼吸−保持送達により行い、そして該共鳴ＲＦパルスシークエンスを、患者が息を吐き出す後で開始する、請求項２８に記載の病理学的状態を検出する方法。
【請求項４８】
興味のある該領域が少なくとも一つの頚動脈を含む、請求項２８に記載の病理学的状態を検出する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２０００年７月１３日に出願した米国暫定特許出願番号６０／２１７，９７１の優先権の特典をクレイムするもので、その内容はここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、過分極化した１２９Ｘｅの化学シフトを利用する磁気共鳴スペクトル法に関する。
【０００３】
（背景技術）
過分極化した希ガス用いるＭＲＩは実行可能な映像理学療法として実証されている。例えば、Ａｌｂｅｒｔ等に与えた米国特許第５，５４５，３９６号を参照すること。この特許の内容は、ここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする。Ａｌｂｅｒｔ等は、例えば直接注射、静脈注射および吸入法により、被験者に過分極化したガス（単独でもしくは他の物質との組合わせのどちらかで）を導入する幾らかな技法を提案した。“レーザー−分極化した１２９Ｘｅを用いる生化学的磁気共鳴映像法”、Ｎａｔｕｒｅ， ｐｐ． １９９−２０１ （Ｊｕｌｙ ２１， １９９４）もまた参照すること。それ以来他の研究者たちは、過分極化した３Ｈｅおよび１２９Ｘｅの両者での肺換気を用いて、肺の比較的高品質の映像を得ている。Ｊ． Ｒ． ＭａｃＦａｌｌ等、“ヒトの肺空間：過分極化したＨｅ−３を使うＭＲ映像法の潜在性”、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２００， ５５３−５５８ （１９９６）；およびＭｕｇｌｅｒ等、“過分極化した１２９Ｘｅガスを用いるＭＲ映像法およびスペクトル法：ヒトでの予備的結果”、Ｍａｇ Ｒｅｓ Ｍｅｄ ３７， ８０９−８１５ （１９９７）を参照すること。Ｅ． Ｅ， ｄｅ Ｌａｎｇｅ等、“肺空間：過分極化したＨｅ−３ガスを使うＭＲ映像法の評価”、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０， ８５１−８５７ （１９９９）；Ｌ． Ｆ． Ｄｏｎｎｅｌｌｙ等、“嚢胞性繊維症：肺における、組合わせた過分極化３Ｈｅ−強化および従来のプロトンＭＲ映像法−予備的観察”、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１２， ８８５−８８９ （１９９９）；およびＨ． Ｐ． ＭｃＡｄａｍｓ等、“肺移植受容者の過分極化３Ｈｅ−強化ＭＲ映像法：予備的結果”、ＡＪＲ １７３， ９５５−９５９ （１９９９）。
【０００４】
これらのおよび他の研究者たちは、吸入したもしくは注射した過分極化ガスを用いて血管および組織の映像を検討して、体腔における異常を観察して検出してきた。これに加えて、１２９Ｘｅを使用して、その高い溶解度（３Ｈｅに比べて）および親油性性質のために、組織内の異常を検出し得る。これらの利点にかかわらず、過分極化した１２９Ｘｅは、過分極化した３Ｈｅで容易に得ることができるシグナル強度を容易にもしくは典型的には得ることができない。過分極化した１２９Ｘｅは、１２９Ｘｅ核間の脱分極性相互作用により、最適条件においてさえ生来のより短い寿命を持っている。これに加えて過分極化した１２９Ｘｅが体組織と相互作用するときには、以下で議論されるように、その寿命はさらに短くなる。
【０００５】
吸入及び注射によるような幾らかな手段により、１２９Ｘｅを患者に投与できる。吸入送達の間に、一定量の過分極化した１２９Ｘｅが被験者に吸入され（被験者は１２９Ｘｅ中で呼吸する）そして、それから、被験者は彼もしくは彼女の呼吸を短時間保持する、即ち“呼吸保持”送達をする。それから、この吸入した１２９Ｘｅガス容積は肺空間を出て、そして、１秒間に約０．３％の速度で、肺血管および付随血液もしくは肺血管系により一般的に吸収される。例えば、約１リットルの過分極化した１２９Ｘｅの吸入量に対して、体内への推定摂取は１秒間に約３立方センチメートルもしくは全量で約１５秒の呼吸保持期間にわたり約４０立方センチメートルの１２９Ｘｅである。したがって、そのような摂取を使用して、肺血管系もしくは肺よりさらに離れた器官系さえの映像を作成することができることが注目されている。“溶解した分極化１２９Ｘｅを用いて、肺および心臓の血管系を映像化しならびに血液流を評価する方法”の題名で、Ｄｒｉｅｈｕｙｓ等に与え、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、同時係属および同時譲渡米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号を参照すること。
【０００６】
多くの研究者たちはまた、吸入した１２９Ｘｅを脳中の白質潅流、腎潅流等の映像化に使用する可能性に興味を持っている。吸入送達１２９Ｘｅ法は、ヒト被験者へのそんな送達に付随する比較的非−侵襲性特性のような幾つかの理由から、多くのＭＲ応用に適切で、そして実際に、好ましい一方で、吸入もしくは換気に基づく送達は、相当大量の投与量をさらに離れた（肺血管系から離れた）興味のある標的区域に送達するためには最も効果的な方法ではないであろう。加えて、潅流送達経路に沿って吸入した１２９Ｘｅの希釈のために、ごく一部分のガスをさらに離れた標的部位もしくは器官系へ送達するためにも、比較的大量の過分極化した１２９Ｘｅが典型的には吸入される。例えば、脳は典型的にはヒトの体内における全血流の約１３％を受け取るに過ぎない。かくして、１リットルの吸入投与量から肺血管系中に吸収された推定４０立方センチメートルの過分極化した１２９Ｘｅは、それが脳に到達するときまでにただの約５立方センチメートルに減少しているであろう。
【０００７】
さらに、ガスの過分極化状態は敏感でかつ数多くの緩和機構のために比較的速やかに減衰し得る。実際、血中の１２９Ｘｅの緩和時間（一般的に減衰定数“Ｔ１”により表す）は、他の外的な脱分極性要素がなければ、約１．５テスラの磁場強度において、静脈血に対してＴ１＝４．０そして動脈血に対してＴ１＝６．４と推定される。Ｗｏｌｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６： ３６６４−３６６９ （１９９９）を参照すること。さらに酸素化された動脈血は、比較的低酸素化された静脈血と比較して分極寿命の増加を与える。それ故に、約５秒の移動時間、即ち過分極化した１２９Ｘｅが肺血管から脳へ移動する推定時間、の間に、１２９Ｘｅ分極は初期値の約３７％に減少する。加えて、肺自身における分極化した１２９Ｘｅの緩和時間は、常磁性の酸素が存在するために、典型的には約２０〜２５秒である。したがって、呼吸保留サイクルの後半部分で血液により吸収された１２９Ｘｅは、出発分極（呼吸保留サイクルの初期部分におけるガスの分極レベル）の約５０％に減衰するであろう。
【０００８】
かくして、一般的に言うと、肺血流に入る１２９Ｘｅの平均分極は、出発吸入分極値の約７５％であると推定することができる。これらのスケーリング効果を考慮して、吸入した１２９Ｘｅの脳への送達量は、吸入したガスとして同一の分極レベルに分極した１２９Ｘｅの吸入した１−リットル投与量の約１．４立方センチメートル（０．７５×０．３７×５立方センチメートル）として推定することができる。この希釈はシグナル送達効率を減少する；即ち、離れた標的区域（脳のような）に対しては、送達された１２９Ｘｅシグナルの量は典型的には、吸入した１２９Ｘｅのものの単に約０．１４％へ激減する。ＭＲ映像法は、得られた映像で臨床的に有用な空間分離能を得るためには高いシグナル強度を必要とするので、吸入送達は、末端のまたは離れた標的器官もしくは領域の臨床的に望ましい映像を生成しないであろう。しかしながら、例えば、１２９Ｘｅの大体０．０１立方センチメートルのオーダーで、約１０％に分極した極少量でもＭＲスペクトル法のためのシグナル情報を与えるには十分である。
【０００９】
過分極化した１２９Ｘｅを送達する代わりの方法は注射である。１２９Ｘｅ注射は担体中に過分極化したガスを懸濁するかもしくは直接的ガス注射によって達成される。Ｐｉｎｅｓ等に与えられ、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５１６６を参照すること。この出願において、Ｐｉｎｅｓ等は、身体の領域もしくは区域を効果的に標的化するインビボ使用のためにガスを懸濁するべき、適切な注射液を記載している。“過分極化した１２９Ｘｅガスの直接注射を用いる診断法ならびに関連するシステムおよび生成物”の題名で、Ｄｒｉｅｈｕｙｓ等に与え、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、同時係属米国特許出願番号第０９／８０４，３６９号をまた参照すること。一般的に言うと、この特許出願は、血管系中に過分極化した１２９Ｘｅを直接に注射するための方法および関連する装置を記述している。好ましくは、ガスが注射部位に近接する血管系内に溶解するか、これに代えて在る期間の間血流中に留まるように、ガスを送達する。ここでも議論するように、好ましくは、表面活性剤を追加的に添加して、注射された泡沫の放散を容易にしてもよい。
【００１０】
環境に対する１２９Ｘｅの実証された感受性および比較的低いレベルの獲得可能な過分極化した１２９Ｘｅシグナル（環境的要素および過分極化した３Ｈｅに比べて１２９Ｘｅの生来的性質のために）のために、過分極化した１２９Ｘｅを用いるスペクトル法は有利である。本質的に、スペクトル法は、高い空間分解能が必要でないので、極小さいシグナル密度を要求する。それにもかかわらず、過分極化した１２９Ｘｅスペクトル法から重要な情報を生み出すことができる。多くの研究者たちは、過分極化した１２９Ｘｅが、表１で見られるような異なる組織に接触するときに実測した特有の化学シフトを検討している。そこで示しているように、遊離のガス相（０ｐｐｍにおける対照）からの大きい周波数のシフト（２００の百万分率即ち“ｐｐｍ”のオーダーで）が実測されている。この周波数のシフトはプロトンスペクトル法で測定されたものよリはるかに大きい（一般的に言うと、せいぜい５ｐｐｍ）。それ故に、スペクトル法は、過分極化した１２９Ｘｅの挙動を利用するために特に適し得る理学療法である。
【００１１】
【表１】
2004515263.tif 000002
【００１２】
上でまとめた試験の全ては健康な組織に関与する。しかしながら、１２９Ｘｅは環境に非常に敏感であるので、病気状態の特有性をまた１２９Ｘｅスペクトル法で感知することができる。例えば、Ｗｏｌｂｅｒ 等は、“腫瘍におけるインビボ過分極化１２９Ｘｅスペクトル法”、Ｐｒｏｃ Ｉｎｔ’ｌ Ｍａｇ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ８， １４４０ （２０００）、において、過分極化した１２９Ｘｅを臭化パーフルオロオクチルもしくは生理食塩水中に懸濁さて、そしてそれをラットに成育した皮下腫瘍内に注射した。Ｗｏｌｂｅｒ 等は１２９Ｘｅを担体流体中に懸濁したので、得られたシグナルスペクトルはおそらく担体流体により汚染されたり影響されていたであろう。例えば、生理食塩水中の１２９Ｘｅからのシグナルは興味のあるピーク（即ち、腫瘍組織中での１２９Ｘｅを反映するピーク）を実質的に不明瞭にしたであろう。
【００１３】
しかしながら、これらの実験は定量化が可能な情報の点で殆んど何も提供しない。興味のある病気はしばしば、特有の化学シフトを示すピークの単なる出現によっては診断できないが、それは、健康な組織もまた同一の特有性を示し得るからである（例えば、脂質を期待しても、脂質量の多少が問題となり得る）。前述の事項の観点から、或る病気および／もしくは病理学的状態の存在だけではなく、病気もしくは状態の程度もしくは進行ならびに／または他の定量的情報を測定する改良法に対する必要性が残っている。
【００１４】
（本発明の目的および概要）
それ故に、本発明の一つの目的は、過分極化した１２９Ｘｅに特有の化学シフトを用いて病理学的状態をインビボで検出して診断することである。
本発明の追加的な目的は、病理学的状態の程度を定量化する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、被験者に投与する過分極化ガスの分極および容積の変動のような、或る潜在的にデータを破損するパラメターのインパクトを減少するように、病理学的状態をインビボで定量化するための方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、過分極化ガスに関連するスペクトルのシグナルから望ましくないバックグランド情報をフィルターしもしくは抑制することにより、インビボで興味のある生理的もしくは病理的現象に関連するシグナルの特有性を提供することである。
【００１５】
この発明の一つの態様は、過分極化１２９Ｘｅスペクトル法を用いて病変を検出する方法に向けられている。この方法は、ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅを患者に投与しそして興味のある領域へＲＦパルスを伝達することを伴う。興味のある領域に近接して位置するＮＭＲ  ＲＦ励起コイルを使用して、シグナルを伝達しかつ受領することができる。加えて、当業者に周知のように、限局勾配をＲＦパルスの存在下で必要により適用することができる。興味のあるスペクトルピークを同定しかつ解析できるように、ＲＦパルスに対する過分極化ガスのレスポンスを受領する。スペクトルピークをさらに評価しもしくは定量化し、そして／または正規化してもよい。それから、標準スペクトルとのスペクトルピークの比較に基づき病理学的状態を検出することができる。
【００１６】
或る実施態様において、投与に先立つ１２９Ｘｅの分極ならびに投与するガスの容積を追及することができる。これに代えて、溶解相−血漿ピークもしくは溶解相ＲＢＣ（赤血球細胞）ピークのような、もう一つの選択されたスペクトルピークにより興味のあるスペクトルピークを正規化することができる。
【００１７】
病理学的状態が変性疾患である、或る実施態様において、病気について段階もしくは進行、寛解または治療状態は、被験者に投与した過分極化ガスの投与量のシグナルを（ａ）最初の時間でおよび（ｂ）引き続く第二の時間で（選択した間隔でおよび／もしくは治療前後でのような）インビボで取ることにより決定することができる。そのようにして、本発明の方法を用いて、病気の進行および治療法の有効性をモニターすることができる。
本発明の実施態様において、選択したＲＦパルスシークエンスを使用することにより１２９Ｘｅと非−標的組織の相互作用に関連する１２９Ｘｅシグナルデータをフィルターすることができる。例えば、一つもしくはそれ以上のＴ１，Ｔ２、Ｔ１ρ，Ｔ２＊、拡散係数および速度（血液の）に基づいてＮＭＲシグナルをフィルターすることができる。
【００１８】
この発明のもう一つの態様は、冠状動脈中のアテローム硬化症を検出する方法に向けられている。この方法は、ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅガスを患者に投与し、投与した過分極化した１２９Ｘｅガスの少なくとも一部分を興味のある領域へ送達し、少なくとも一つの共鳴ＲＦパルスシークエンスを興味のある領域に適用し、少なくとも一つのＮＭＲレスポンスシグナル（１２９Ｘｅに関連する）を獲得して解析し、そして解析したレスポンスシグナルに基づいてアテローム斑の存在を決定することを伴う。
【００１９】
或る実施態様において、この方法はまた、心臓のバックグランドスペクトル（心臓の房／血管の血液中における分極化した１２９のスペクトル）を取ることを含むことができるが、それを取得したシグナルスペクトルから差し引いて、組織（血管壁、斑点または興味のある他の生体物質もしくはアナライト）中における過分極化した１２９Ｘｅのシグナルを強調するか増幅することができる。心臓のイベントに応答してシグナルアクイジションを行うことができ、そして励起パルスもしくはパルスシークエンスのフリップ角度を、それらが心臓自身内のガスの分極全部を破壊しないように選択することができる。これに代えて、頚動脈のシグナルを冠状動脈の健康の指針として使用し得るが、それはより大きいフリップ角度を、それ故に他の領域に比べて良好なＳＮＲ（シグナル対ノイズ比）を可能にする。
【００２０】
１２９Ｘｅの比較的低い（３Ｈｅに比べて）シグナルおよび脂質中のその溶解度のために、１２９Ｘｅ映像法以上に１２９Ｘｅスペクトル法は或る内部位置上のインビボ病変情報を得るには特に適しているであろう。例えば、１２９Ｘｅはさらにその環境に敏感であるので、１２９Ｘｅを用いるスペクトル法は、腫瘍、斑点もしくは他の異常に特有の細胞のような動脈硬化したまたは変質した細胞に特有の脂質含量増加をインビボで評価するような、病状に対する敏感なプローブとして使用し得る。
【００２１】
それ故に、本発明の実例態様は、病理学的なもしくは異常な状態を検出するために、インビボで組織を非−侵襲的にもしくは最小侵襲的に精査する方法に向けられている。１２９Ｘｅのその環境に対する過敏性は、本発明の方法に従って使用するとき、有利なことに医師もしくはプログラム手段が定量的におよび／もしくは定性的に病状の存在および／もしくは程度を評価することを可能にすることができる。例えば吸入および注射を含むいずれかの望ましい方法により、過分極化ガスを投与することができる。
【００２２】
（図面の簡単な説明）
図１はヒトの循環系の概略図で、その静脈および動脈部分を図示する。より明るい／白い領域は脱酸素化血液を表し、そして黒ずんだ領域は酸素化血液を示す。
図２は、約２％に分極化した１２９Ｘｅの５００立方センチメートルの吸入数秒後に撮影した健康人の一組の脳スペクトルの画面印刷である。
図３は、この発明に従って病理学的状態を診断するためにたどる一連のイベントを図示するフローチャートである。
図４は、完全な心臓周期の間に心室体積および心電図と時間的に相関させた左心室圧のグラフである。
図５は、本発明に従って冠状動脈から１２９Ｘｅスペクトルを検出する手順を図示するフローチャートである。
図６は、過分極化ガスの試料について分極化の程度を測定する装置の透視図である。
【００２３】
図７は、本発明に従ってスペクトルを正規化する一つの方法を例示するフローチャートである。
図８は、本発明に従ってスペクトルを正規化するもう一つの方法を図示するフローチャートである。
図９Ａは、血液、血漿、脂肪性斑および遊離の１２９Ｘｅガスによるスペクトルピークを示すシミュレートしたスペクトルである。
図９Ｂは、図９Ａと同一の条件下であるが、本発明に従ってＴ２−重要視パルスシークエンスで取得した、シミュレートしたスペクトルである。
図１０Ａは、アテローム硬化症を示すかなり大きい脂肪性斑を持つ人の冠状動脈のシミュレートしたスペクトルである。
図１０Ｂは、かなり大きくて検出できる冠状動脈斑を持たない個人のシミュレートしたスペクトルである。それ故に、このスペクトルは“対照”もしくは“標準”スペクトルを表す。
【００２４】
図１１Ａは、心室が相当量の過分極化した１２９Ｘｅガス／血液混合物を含むが冠状動脈は過分極化した１２９Ｘｅを実質的に持たない、個人のシミュレートしたバックグランドスペクトルである。
図１１Ｂは、過分極化した１２９Ｘｅが心室および冠状動脈の両者に入った後での個人の心臓のシミュレートしたバックグランドスペクトルである。
図１１Ｃは、図１１Ｂに示すスペクトルから図１１Ａのバックグランドスペクトルを差し引いて訂正したシミュレートしたスペクトルである。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、２５バール圧で熱的に分極化した１２９Ｘｅに曝された、５５歳の死亡男性の大動脈壁のインビトロ試料のＮＭＲシグナルのスペクトルのグラフである。図１２Ａは健康な組織について得られたシグナルを図示し、そして図１２Ｂは斑点について得られたシグナルを図示する。
図１３Ａおよび図１３Ｂは、２５バール圧で熱的に分極化した１２９Ｘｅに曝された、７０歳の死亡女性の大動脈壁のインビトロ試料のＮＭＲシグナルのスペクトルのグラフである。図１３Ａは健康な組織について得られたシグナルを図示し、そして図１３Ｂは斑点について得られたシグナルを図示する。
【００２５】
（発明の実施態様の詳細な説明）
ここで以後、この発明の好ましい実施態様を示して、本発明を付属図を参照してさらに十分に説明する。しかしながら、この発明は多くの異なる形態で例示され得るので、ここに示す実施態様に限定されるとして解釈すべきではない；むしろこれらの実施態様が提供しようとするのは、この開示が徹底的でかつ完全であり、そしてこの発明の範囲を当業者に十分に伝えることである。ここでは一貫して、同じ番号は同じ要素を指す。図においては、或る層、領域、形体もしくは構成要素は、明瞭化のために誇大化もしくは拡大化されているであろう。
【００２６】
当業者に公知であるように、分極化したガスを収集し、冷凍し、解凍し、そしてＭＲＩの応用に使用する。説明をし易くするために、用語“冷凍した分極化ガス”は、分極化したガスが固体状態に冷凍されていることを意味する。用語“液体分極化ガス”は、分極化したガスが液体状態に液化されているか液化されつつあることを意味する。用語“過分極化１２９Ｘｅガス”は、ガス相の“過分極化した１２９Ｘｅガス”を示す。かくして、それぞれの１２９Ｘｅ用語は語“ガス”を含むが、この語を用いて、分極化した“ガス”生成物を得るために過分極化機により生成した過分極化した希ガスを命名しかつ記述的に追跡する。かくして、ここで用いる限りでは、用語“ガス”は過分極化した希ガス生成物を記述的に示すために或る場所では使用しているが、固体、凍結および液体のような修飾語と共に用いて、特定の時間点における（投与においてもしくは蓄積の間のような）その生成物の状態もしくは相を記述する。Ｃａｔｅｓ等に与えた米国特許第５，８０９，８０１号はスピン−分極化１２９Ｘｅ用の低温アキュムレータを記述している。“分極化したガスを収集し、解凍しそしてその使用期限を延長させる方法ならびに関連するアキュムレータおよび加熱ジャケット”の題名でＤｒｉｅｈｕｙｓ等に与えた米国特許第６，０７９，２１３号は改良したアキュムレータならびに収集および解凍方法を記述している。これらの資料の開示は、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする。
【００２７】
ここで用いる限りでは、用語“過分極化する”、“分極化する”等は、天然のもしくは平衡のレベル以上に或る希ガスの核の分極化を人工的に強化することを意味する。そのような増加は望ましいが、これは、それが物質および身体の標的区域のより良いＭＲＩおよびスペクトル法に対応するより強い映像シグナルを可能にするからである。当業者に公知であるように、光学的にポンプしたアルカリ金属蒸気とのスピン交換により過分極化を誘起できるが、これに代えて、転移可能性交換により３Ｈｅを分極化することができる。Ａｌｂｅｒｔ等、米国特許第５，５４５，３９８号を参照すること。他の方法もまた使用してもよいが、これらは、３Ｈｅもしくは１２９Ｘｅを極低温に冷却し、それからそれらを非常に高い磁場に当てて、熱的平衡分極化を強化することを提案する、動的核分極（“ＤＮＰ”）および“蛮力”法である。
【００２８】
この上で議論したように、過分極化した１２９Ｘｅを吸入もしくは注射により患者に投与することができる。もし投与の理学療法が注射であるならば、１２９Ｘｅを担体流体中に懸濁させるか、もしくは直接に、例えばガス状で、注射することができる。しかしながら，どの組織が興味を持たれているかに関係なく、もし１２９Ｘｅを担体流体中に懸濁させるならば、おそらく担体流体自身がスペクトルの結果をゆがめたり、そして／もしくは興味のあるスペクトルピークをぼやかすであろう。担体流体はまた、標的組織（興味のある領域）と反応したり、そして／または興味のある組織の中もしくは周りで分子と化合物を生成し得るので、そこでは過分極化した１２９Ｘｅの化学シフトが興味のある組織および過分極化した１２９Ｘｅのみで実測されであろうものと異なることが起こる。それ故に、１２９Ｘｅガスの直接注射もしくは吸入による投与は或る実施態様もしくは応用に特に適しているであろう。
【００２９】
本発明は、過分極化した１２９Ｘｅが環境に対して敏感なプローブであることを認識する。特に、過分極化した１２９Ｘｅを利用するスペクトル法は、１２９Ｘｅの環境に対するレスポンスに固有な周波数シフトのために、病理学的状態を検出する能力がある。組織で実測される周波数シフトは組織のタイプに特有でありそして個人間で大きく変わることはない。しかしながら、人種、性および／もしくは年齢に基づいて人々の間で幾らかな変動は予期される。これらの相違は、幾らかな組織は典型的に組成で変動する（例えば、骨は年とともに密でなくなる）という事実のためである。典型的には、健康な組織に特有の値の範囲が予期される。この範囲は大量の疫学的試験により測定される。これに代えて、“健康な”（実質的に病気でないか軽く病気になった）標準値は若い段階において（または病理学的なもしくは異常な標的領域から離れた身体の異なる場所もしくは位置において）個人から取得し得る。前者については、人生の後半でもしくは治療の後で引き続き取得される値をこの初期標準値と比較することができる。用語“病理学的状態”は、身体中で１個以上の細胞、組織、器官もしくは物質の生体物理的構造または生体化学的状態もしくは体調をいう。ここで用いる限りでは、この用語は、健康な病理学的状態（即ち、顕性病変の不在）ならびに、構造もしくは機能の変化および／または異常なもしくは進行性の障害を生成する、身体の病気に関連する病理学的状態を含む。
【００３０】
異なる細胞および組織の状態は特有なシフトを引き起こすので、過分極化した１２９Ｘｅの人体への露出は、細胞および組織の構成のそれぞれで明らかな１２９Ｘｅの周波数シフトの重ね合わせを例示する、特有のパターンを生成するであろう。健康な組織では、スペクトルピーク（即ち化学シフト）の位置および／もしくはそれらのサイズ（スペクトルピークの大きさおよび／もしくは面積により測定するのような）は、組織を含む細胞が病理学的状態により変動するときより異なるであろう。例えば、後期のアテローム硬化症を示す脂肪斑もしくは斑点の脂肪性で不安定な障害は、個別の“サイン”を生成するであろう。ここで用いる限りでは、この用語“サイン”は、特定の化学シフトにおける１個以上のスペクトルピークに特有なパターンを形成するスペクトルシグナルをいうが、そのパターンは、健康なもしくは病気でない状態のものよりサイズ、形状および／もしくは位置において異なるであろう。このサインの適当な定量化をもって、たとえ病理学的組織のプロフィールは病気の進行を通して本質的に同一のままであるが、細胞の増殖もしくは数量、例えば腫瘍サイズ、において変わっても、初期段階の状態を後のさらに進展した病状から区別することはなお可能である。それらのようなインビボの診断ツールは病気の進行における早期検出を可能にするが、それらは、好ましくは潜在的に衰弱する症状が起こる前でさえも、大量のスクリーニング手順において成功裏に使用し得るので、初期介入および結果的には潜在的にさらに有効な治療または症状および／もしくは病気自身の発病を防止もしくは遅延し得る治療さえも可能にする。
【００３１】
かくして、１２９Ｘｅスペクトル“サイン”のインビボで得たシグナルを利用することにより、病状を効率的に同定し、検出しおよび／もしくは診断し得る。それ故に、過分極化した１２９Ｘｅを病理学的状態に対する非−侵襲性の（もしくは、注射で投与するならば、最少侵襲性の）プローブとしてインビボで用いることができる。図１は循環系の概略図である。過分極化した１２９Ｘｅを、上述のように吸入もしくは注射により、投与した後、過分極化した１２９Ｘｅは、それが組織により吸収されるかもしくは完全に脱分極化されるまで、循環系を通じて身体全体を移動するであろう。
【００３２】
それ故に、例えば、過分極化した１２９Ｘｅが吸入により送達されるときには、１２９Ｘｅは肺胞毛細血管中で血液により吸収される。それから、Ｘｅ−血液混合物は肺静脈を経由して心臓の左心房内へポンプされる。それから、この混合物は、左心室へ、そして抹消へ、そして興味のある領域内へまで流れ（興味のある領域が肺領域内に位置していない限り）、そこでＭＲスペクトル法を遂行することができる。明らかに、もし肺領域に興味があるならば、ガス／血液混合物が心臓に移動する前に、スペクトル法のデータを取得することができる。
【００３３】
この方法を用いて、アルツハイマー病に関連するアミロイド斑点、多発性硬化症に関連する脱髄、腫瘍、血栓およびアテローム斑を非限定的に含む病理学的状態を検出し得る。事実、この方法で有利に検出し得るものは、興味のある領域を含む１個以上の細胞の生体物理的もしくは生体化学的状態の変化のための特有の過分極化した１２９Ｘｅサインを有する、いずれかの病気である。
【００３４】
このタイプの分析にとって興味のある、一つの潜在的に重要な器官は脳である。脳スペクトルの一つの利点は、得られるスペクトルが血流のような要素により実質的には変動しないだろうことであるが、これは、脳潅流は、ホルモン活性、交感神経活性および動脈血圧のような環境的変動要因にもかかわらず、比較的一定であるからである。図２は、約２％に分極化した１２９Ｘｅの５００立方センチメートルの吸入数秒後に撮影した一組の脳のスペクトルを示す。この健康な脳のスペクトルは、１２９Ｘｅと、血液細胞、血漿、白質および灰白質のような、それが接触する、異なる組織／物質との相互作用を表す四つの明確なピークの明らかに規定し得るパターンを例示する。
【００３５】
上述のように、この実測スペクトルは脳中の環境およびそれの１２９Ｘｅとの相互作用を表す。表１が示すように、特定のピークを特定の環境的条件、即ち、特定の細胞および／もしくは組織タイプの存在、に帰属させることができる。それ故有利なことには、健康な組織で明らかでないスペクトルピークの存在に注目することは、ユニークな細胞および／もしくは腫瘍や斑点のような非−細胞物質により特性化された或る病理学的状態を検出するために有用であり得るが、そこでは組織組成中の特有の変化が病理学的状態を規定する。
【００３６】
多くの場合、病気状態の進行を定量化することは追加的な興味であるであろうことにより、例えば、えんどう豆大の腫瘍をこぶし大の腫瘍から区別するために、組織に対する損傷程度の指標を与える。しかしながら、或る病理学的状態は健康状態に関連するシグナルの過剰もしくは減少により優先的に病気として確認されるが、これは、実測した化学シフトは、病気状態を持つ組織と比較した“健康な”（実質的に病気でない）組織の両者において位置では同様であるが、ピークの大きさ、線形（この線形はより広くても、より低くてもまたは興味のある１個以上のピークに関して異なるスペクトルプロフィールを表してもよい）またはピークに関連する線下の面積において異なるであろうことを示す。それゆえに、或る実施態様においては、１２９Ｘｅの初期分極のような、興味のない外的要因における相違を考慮して、正確な定量化を可能にする。スペクトル法は、スペクトルが大きさ（ピークの高さもしくは大きさおよび／またはスペクトルピーク下の面積のような線のプロフィールで表示される）と関連している点で定量的であるから、一つもしくはそれ以上のスペクトルピークの大きさの比率（またはこれに代えて、内の面積の比率）を計算しかつ比較して、病理学的状態を評価もしくは指示し得る。しかしながら、興味のあるイベントを定量化するために用いるパラメターは注意深く選択すべきである。当業者に公知のように、興味のある化学シフトを表すスペクトルピーク内に含まれる面積は、それで化学シフトを定量化する好ましいパラメターであり得る。これは、或る条件下では（交換パラメターに依存して）、スペクトルピークは幅広くかつ短くなりがちであるが、一方で他の条件下ではスペクトルピークは幅狭くかつ高いからである。それ故に、スペクトルピークの大きさは状態を正確に表さないかもしれないが、一方で面積はもっと信頼性のあるパラメターであろう。
【００３７】
どのパラメターを用いてスペクトルピークを定量化するかに関係なく、スペクトルデータを正規化することは、有利なことに患者の状態の改良した定量化を可能にするであろう。用語“正規化すること”は、興味のある１個以上のスペクトルピークのシグナルデータを調整して選択したシグナルの変動要因を追求することを意味する。この調整は、レスポンススペクトル内で選択した既知の生体物質（ＲＢＣ、血漿等）に関連する或るピークの値の数学的比率を用いて、興味のある領域中の過分極化したガスのシグナルを定量化することを含むであろう。この調整は、投与したガスの分極レベル（および／もしくは量）を対照スペクトルを得るために用いたものに使用して、シグナルの大きさを定量化することを含むであろう。そのようにして、正規化は相対的データおよび／もしくは絶対的データを用いることができる。例えば、血液でのスペクトルに対する脳組織のスペクトルの比率（選択したスペクトルピークの大きさもしくは面積の比率）を計算することができる。勿論、他の既知化学シフトピーク位置を用いて、興味のあるスペクトルピークの値を正常化することができる。絶対的な値は、それが患者に送達されたときのガスの分極レベルおよび／もしくはそれに投与した（シグナル強度を追求するために）ガスの量に関連するデータを含むことができる。
【００３８】
１２９ＸｅＮＭＲスペクトル法では、２１３．０ｐｐｍおよび２１６．０ｐｐｍ（通常は容易に分離できない）におけるスペクトルピークは、ＡｌｂｅｒｔおよびＷｉｌｓｏｎによると（表１を参照）、酸素化したおよび脱酸素化した血液をそれぞれ表す。これに加えて、脳組織は典型的に１９７ｐｐｍ付近で測定される。分析の間に、もし血液の脳組織に対するシグナルの比率が、例えば“健康な”もしくは“正常な”と考えられるものより実質的に離れているならば、スペクトルは、問題が潅流に在ること（慢性高血圧のための制限的血管のような）ことを示すことができる。これに代えて、心臓もしくは脳の領域における脂質のより高い比率（例えば血液における溶解相の１２９Ｘｅに比べて）はアテローム形成を示すであろう。
【００３９】
実際面では、この結果が直ぐ出る発明を利用する診断もしくはスクリーニング手順は図３に示すように起こり得る。ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅを患者にガスもしくは液体（もしくは液体中に懸濁して）状態で注射もしくは吸入により投与する（ブロック３００）。１２９Ｘｅを循環系を介して標的区域（興味のある領域）に送達する（ブロック３１０）。興味のある領域上に位置する領域特異的ＮＭＲコイルがＲＦパルスシークエンスを伝達し（ブロック３２０）そしてＦＩＤを受領する（ブロック３３０）。上述のように、限局勾配を興味のある領域付近に適用して、共鳴領域を局在化させることもできる。例えば、単一の一つの冠状動脈（左か右のどちらか）が励起されるように、限局勾配を適用することができる。いずれにせよ、取得したデータのフーリエ変換をそれから計算する（ブロック３４０）。
【００４０】
変換されたシグナルデータをさらに処理することができるが（ブロック３５０）、これは、バックグランドノイズを差し引くこと、望ましくないシグナルデータ（非標的組織もしくは血液等中の担体液体または析出物に帰すシグナルもしくはスペクトルのそれらの部分のような）をフィルターすること、スペクトルにおいて予め決めた範囲内のいかなる数のピ−クに対する周波数シフトおよびシフトのサイズを測定すること、ならびにレスポンススペクトル内の異なるスペクトルピークの大きさおよび／もしくは面積間の比率を見出すかまたは被験者に送達した分極化ガスの分極化レベルおよび量を追求するような、データを正規化することの一つもしくはそれ以上を非限定的に含んでもよい。処理したデータを画像に表示することができる（ブロック３６０）。いずれにせよ、臨床家もしくは医師、コンピュータまたはプログラムコードは患者からのシグナルデータを対照標準のものと比較して（ブロック３７０）、病理学的状態もしくはその不存在を診断および／または検出することができる。この比較により、標準から見て追加のピークもしくは無くなったピークが在るかどうかまたは異種のサイズのピークが在るかどうかを解析し、そしてどんな病理学的状態を指示し得るかについての相関を確立することができる。この対照標準は、一人もしくはそれ以上の“健康な”被験者の対応する過分極化ガスＮＭＲスペクトル法のレスポンスシグナルから作製された、または解析を行う患者の歴史的レスポンスシグナル（過去に得られたシグナル）に基づいた、スペクトルでもあり得る。
【００４１】
標的組織、領域もしくは病理学的状態に対する典型的なスペクトル標準は、年齢、性別、および／もしくは人種のような、集団セグメントにおける或るパラメターに依存して変わり得る。例えば、幾らかな組織の組成は年齢および性別で異なる。ほぼ確実に、疫学的試験により確立した“健康な”もしくは病気でない特有性の統計的に有効な範囲を決定して対照標準として使用し得るし、そしてこの範囲外のもしくはこの範囲の外端の逸脱を、観察したもしくは潜在性の病理学的状態について密接にモニターし、そして／またはそれを通知することができる。これに代えて、上述のように、スペクトルの初期セットを個人に対して取得し、そして人生の後期で（もしくは治療の前後で）取得したスペクトルを初期値と比較して内部の個人−特異的標準を提供することができる。有利なことには、個人−特異的標準は病気の進行および治療効果をモニターすることを追加的に可能にする。
【００４２】
冠状動脈中のアテローム形成は、インビボ１２９Ｘｅスペクトル法が病変の早期検出に重要なインパクトをする大きい潜在性を有する、状態の一つである。アテローム形成は多段階進行性病であり、それには後期のみが顕著な循環易感染性、石灰化障害および血栓により特有化される。しばしば、もしこの病気がこれらの後期のみで検出されるならば、この状態の進行を逆転することも遅らすことさえもできないので、患者のクオリティー−オブ−ライフの重要な減少をもたらす。アテローム形成の初期は、脈管内膜中の脂質が充満した泡状細胞および極少量の細胞外脂質を含む、脂肪性条痕により特有化される。一般的に、この泡状細胞はマクロファージの導出からであるが、幾らかは平滑筋細胞からである。病気の進行につれて、脂質、コラーゲンおよびプロテオグリカンが細胞外マトリックスおよび繊維性斑型中に蓄積する。マクロファージは動脈壁に蓄積し、そしてそこで捕らえられ、酸化しそして酸化した低比重リポタンパク（ＬＤＬ）を蓄積する。この病気の後期は同様にＬＤＬの平滑筋細胞およびコラーゲンの蓄積を伴い、そして完全に発育した障害が究極的に発生して内腔内に突出し、そのため下流組織への血流を減少する。血流は完全にブロックされて、血小板を付着させそして塞栓症および血栓症の危険にさらされるであろう。アテローム形成からの合併症は、米国およびヨーロッパにおける主な死因であると信じられる。完全に発育した障害型のずっと前における、この病気の初期検出は改良治療法にとって極度に有益であろう。
【００４３】
アテローム形成がよく起こる、一つの重要な部位は冠状動脈内である。過分極化した１２９Ｘｅでこの区域を検査しようとする際の一つの明らかな困難は、血液中の１２９Ｘｅ（血液細胞に関連しかつ血漿中の溶解相に在る両者）は心室内で、はるかに小さい環状血管内の興味のある１２９Ｘｅよりもはるかに強いシグナルを生み出すことである。
【００４４】
この困難を処置する一つの技法は、分極化した１２９Ｘｅおよび血液（冠状動脈中にはまだ何もない）で“一杯の”の心臓を表すバックグランドスペクトルを取ることおよびこのバックグランドを全ての以後のスペクトルから差し引くことを含む。図４に示すように、この差し引き技法を達成する一つの方法は心臓ゲーティングによることである。極少量の血液だけが心室から心筋層内へ直接に行くので、心筋層に栄養分を与える血液の大部分は大動脈を通って左心室を出て冠状動脈に入る。それ故に、１２９Ｘｅが冠状動脈および筋層に入るのは、左心室収縮（即ち心収縮）後のみである。かくして、好ましい実施態様において、バックグランドスペクトルを心収縮期以前に取得して、それでバックグランドスキャンを分極化した１２９Ｘｅおよび血液で“一杯の”の心臓を表すように使用して、冠状血管中のシグナルを強化することができる。例示的なバックグランドおよび心臓ゲーティング法の詳しい議論については、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、同時係属米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号を参照すること。
【００４５】
図４に示すように、心房収縮および等容性収縮の間は、心室は一杯でかなり一定である（中段のグラフを参照）。それ故に、バックグランドスキャンをこの間隔の間何時でも取得することができる。
【００４６】
有利なことには、以後のスペクトルを心臓周期における実質的に同一な点で得て、バックグランドおよび以後のスキャンの間で心臓中の異なる血液体積のための潜在的影響を減少させることができる。それ故に好ましくは、以後のスキャンを、心臓周期においてバックグランドスキャンと実質的に同一な点で（即ち、同様にゲートをして）取得する。しかしながら、もし興味のある血液および血管中の１２９ＸｅのＴ１が、スペクトルを取得するために、心室収縮後でほとんど丸一回の心臓周期を待つことを許すほど十分長くないならば、以後のスペクトルから異なる心臓周期の点でバックグランドスペクトルを取ることがまた可能である。これに代えて、バックグランドスペクトルおよび以後のスペクトルの両者を、心電図の“Ｔ”波により誘発されて、心室収縮後直ぐに取得することができる（図４の下のグラフを参照）。図４の中段のグラフに示すように、心室の体積はこの期間の間に増加していくが、大動脈のバルブが閉められているので、大動脈の血流は低い。しかしながら、心収縮後直ぐのスキャニングは良好なバックグランドスキャンを得るには好ましくない。
【００４７】
当業者に公知のように、大きいフリップ角度（約４５〜９０度の間で、典型的には約９０度）の励起パルスを生成するパルシングはより良いＳＮＲ（シグナル対ノイズ比）をもたらすが、小さいフリップ角度パルスと比較してより多く分極を破壊する。それ故に、少なくとも初期スペクトル（即ちバックグランドスペクトル以前）は、小さいフリップ角度（約３０°もしくはそれ以下）を生成するようにパルスをかけるべきである。もし後のスペクトルのためにより良いＳＮＲが望まれるならば、一旦予め決めた閾値レベルの過分極化した１２９Ｘｅを得てしまってから後のスペクトルで、より大きいフリップ角度を誘導することができる。小さいフリップ角度は心臓を試験するとき特に有利であるが、これは、何時でも心臓は、直ぐに身体全体に行き渡るだけの血液の供給量を有するからである。それ故に、明らかに、大きいフリップ角度は心臓中の１２９Ｘｅ分極に悪影響を与え、それによりその直ぐ後でスペクトルを得ることが困難にする。しかしながら、もし単一のスペクトル（もしくはこれに代えて、過分極化した１２９Ｘｅの供給を補充するような実質的に長い時間間隔で得られたスペクトル）が望まれるならば、大きいフリップ角度を用いてより良いＳＮＲの恩恵を受けることが有利であろう。その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、同時係属米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号は、過分極化した希ガスを用いる大きいフリップ角度パルスおよびパルスシークエンスの使用を記述している。
【００４８】
図５のブロック図は、過分極化したガスのシグナルを興味のある領域で強化するために、心臓中の過分極化した１２９Ｘｅシグナルを補償する一つの方法を略述している。先ず、ボーラスの過分極化した１２９Ｘｅを患者に注射もしくは吸入により導入する（ブロック５００）。これに引き続いて（そして好ましくは直ぐその後に）、心臓のＭＲスペクトル法のシグナルもしくはスペクトル得て、好ましくは、予め決めた心臓のエベントに応答して励起シグナルを誘発し伝達する（ブロック５１０）。もしも、例えば、血漿−溶解相１２９Ｘｅを表すピーク（即ち、約１９５．６ｐｐｍにおける化学シフト（ガス相１２９Ｘｅに比較して）を持つスペクトルピーク）のサイズを実測することにより測定するとき、予め決めた閾値量の１２９Ｘｅが存在しないならば、閾値に達するまで、心臓の追加スペクトルを取得する。もし閾値の１２９Ｘｅが得られたならば（過分極化した１２９Ｘｅが十分な量で心臓に達したことを示して）、スペクトルデータを将来のスペクトルのための“バックグランドスペクトル”として保存する（ブロック５３０）。一旦閾値に達しそして適切なバックグランドスペクトルを得たならば（ブロック５３０）、心臓を間欠的に尋問することができるが（ブロック５４０および５５０）、好ましくは、バックグランドスキャンをゲートするために使用した同一の心臓イベントにより開始する。或る実施態様において、一旦全ての望ましいスペクトルが取得されると、バックグランドスペクトルを全ての以後のスペクトルから差し引いて（ブロック５６０）、訂正データを提供することができる。
【００４９】
図１１Ａはシミュレートした試料のバックグランドスペクトルを図示する。図１１Ａに示すように、血液および血漿中の１２９Ｘｅを表す化学シフトは顕著である。図１１Ｂはポスト−バックグランドスペクトルを図示するシミュレートしたスペクトルを示す。そこに示すように、二つのスペクトル（即ち、図１１Ａおよび図１１Ｂのスペクトル）の間に非常に少ない（もしあっても）相違を、図１１Ａで血液中の１２９Ｘｅに関連する大きいスペクトルピークのために、観察できる。
【００５０】
図１１Ｃでシミュレートした映像に示すように、差し引いた訂正スペクトルは、遊離ガス相（０ｐｐｍにおいて）、血漿−溶解相１２９Ｘｅ（約１９５．６０ｐｐｍにおいて）および赤血球細胞中の溶解相１２９Ｘｅ（約２１３ｐｐｍにおいて）に関連する、実質的にやや小さいシグナルを有する。有利なことには、アテローム斑中に溶解した１２９Ｘｅを表す約１９２ｐｐｍにおけるスペクトルピークはバックグランドの差し引き後で実質的にさらに顕著である。
【００５１】
バックグランドの差し引き後、興味のあるスペクトルピークを同定し測定することを、非限定的に含んで、訂正データを処理する。最後に、訂正スペクトルを表示し（ブロック５８０、図５）、そしてさらに、インビボでの病変の検出のために（ブロック５９０、図５）、例えば、非限定的に、ここに記述するような関連するピークの面積計算および／もしくは比率計算を解析する。
【００５２】
また、代わりのデータ（化学シフトの他に）およびパルスシークエンスを用いて、追加的な情報を過分極化した１２９Ｘｅスペクトルから集めることができる。例えば、病気の組織は異なる拡散係数を有するか、またはＴ２＊、Ｔ２、Ｔ１および／もしくはＴ１ρのようなユニークなコントラストパラメターを表示するであろう。これらのパラメター中の変化を実測するスペクトル法は当業者に周知である。これらのパラメターを巧妙に利用するスペクトル法（例えば、パルスシークエンスを達者に設計することにより）および他のもの（フロー技法のような）は興味のある生物学的現象を標的化することを容易にしならびに／もしくはバックグランドをフィルターするのを助けるであろう。
【００５３】
例えば、Ｗｏｌｂｅｒ等により推定されたように、１２９Ｘｅは赤血球細胞および血漿の間を急速に（２〜３ｍｓのオーダーで）交換する。しかしながら、１２９Ｘｅが急速に交換しない環境にあるときには、Ｔ２は、同じグループによって、ほぼ３２０ｍｓであると推定された。その脂溶性の性質のために、過分極化した１２９Ｘｅは動脈斑から直ぐに去るとは考えられず、１２９ＸｅのＴ２を動脈斑中で比較的長く在るようにさせる。換言すると、赤血球細胞および血漿に関連するＴ２は短いが、一方斑点に関与するものは比較的長いであろう。それ故に、有利なことには、たとえアテローム斑に特有の化学シフトが赤血球細胞もしくは血漿のものと同一であるか非常に近くとも（即ち、同一の周波数の近くで観察されても）、Ｔ２−重要視のシークエンスを利用することにより、興味のあるスペクトルピークを有利に検査できるであろう。
【００５４】
図９Ａは、１．５Ｔにおける操作を推定しそして赤血液細胞および血漿中の１２９Ｘｅガスの大きさはアテローム斑中で実測したものより十倍大きい（主として、心臓中の比較的多い血液量のため）と推定してシミュレートしたスペクトルを図示する。与えられたピークのフーリエ変換スペクトル中で実測した周波数の広がりを次式により計算することができる。
Δν≒１／２πＴ２
【００５５】
それ故に、１．５ （それ故に約１７．７ＭＨｚの１２９Ｘｅ共鳴周波数）を仮定して次表の結果を得た。
【表２】
2004515263.tif 000003
【００５６】
図９Ａが示すように、典型的には、斑点中の１２９Ｘｅ化学シフトは血漿および血液からのシグナルにより実質的にぼやけている。典型的には小さいピークは見えるけれども、血漿中で１２９Ｘｅを表す近くのスペクトルピークからそれを容易には区別できない。もしもこれが本当のスペクトルでありシミュレートしたスペクトルでないとすると、生来のノイズが邪魔をして、図９Ａでは殆んど識別し得ない、斑点に関連する小さい肩を実質的にぼやかすことができたであろう。
【００５７】
しかしながら、図９Ｂに示すように、異なるパルスシークエンスでは、完全に異なるスペクトルが観察される。図９Ｂのシミュレートしたスペクトルは、Ｔ２−重要視のパルスシークエンスを約１０ｍｓの遅延で使用すると仮定する。この１０ｍｓの遅延では、血漿および血液の共鳴は約２８の係数により抑制されるが、一方興味のある斑点共鳴は約１．１の係数により抑制されるにすぎない。それ故に、生来の組織もしくは代謝的性質を利用することにより、興味のある現象もしくは目標組織に関連するシグナルを同定することをさらに容易に識別できるようにすることができる。勿論、興味のあるシグナルを実際に全部置き換える必要はないが、これは、コンピュータもしくはプログラム手段が必要な演算／アルゴリズムを実施して、それから標的の組織／領域／状態の値を確認することができるからである。
【００５８】
他の実施態様において、本発明の方法はＴ１コントラストパラメターを用いて、病理学的状態に関する適切なデータを得ることができる。即ち、分極化したガスのＴ１は、それが脂質富化のもしくは他の分極寿命延長もしくは強化環境内に取り込まれるので、血液中のＴ１以上に強化されるだろう。かくして、励起ＲＦパルスおよび関連するシグナルアクイジションの伝達を、分極化したガスを被験者に投与後暫く遅延されて得られるように、実施することができる。この遅延のタイミングでは、血液中の過分極化したガスが低くて無視し得るかもしくは四散したレベルに崩壊するには十分であるが、一方興味のある領域中の組織もしくは細胞内に取り込まれた分極化したガスはなお十分に存続可能な寿命を有して、単に興味ある領域のものに対して過分極化したガスのシグナルデータと共にスペクトルを得ることを可能にする。例えば、シグナルアクイジションを被験者への過分極化したガスの投与後約１０秒〜１分（典型的には約２０秒〜３０秒）に遅延することは、血液中の過分極化したガスが崩壊することを可能にするであろう。ある実施態様において、過分極化したガスは自然に血液中で約５〜６．４秒以内に崩壊するであろうが、一方ある生態環境（脂肪組織のような）に取り込まれた過分極化したガスは存続可能であるかもしくは十分な分極レベルを保持して、スペクトル法の検出を約１０〜６０秒間だけより長くさせるであろう。
【００５９】
或る実施態様において、分極化したガスを、映像応用のために従来送達するように、呼吸−保持送達により送達することができる。このタイプの送達においては、患者は一定量の過分極化したガスを吸入し、彼のもしくは彼女の呼吸を適切な時間保持してから息を吐き出しそして正常な呼吸を再開する。身体中での自然なＴ１崩壊および或る生体環境での過分極化したガスのより長いＴ１を利用して、Ｔ１をコントラストパラメターとして使用し非−標的シグナル過分極化したガスシグナル情報以上にシグナルを強化することにより、患者が息を吐き出す間もしくは患者が正常な呼吸を再開した後でシグナルアクイジションを進めることができる。好ましくは、患者が呼吸保持肺容積の呼吸を吐き出した後約１０秒〜約１分、好ましくは約２０〜３０秒、においてシグナルアクイジションを行う。
【００６０】
これに代えて、当業者に公知のように、頚動脈壁の状態を、冠状動脈を直接検査する代わりの冠状動脈の指標としてモニターすることができる。これは、頚動脈がしばしば、冠状動脈中の斑点の発育を示す斑点を発生させる事実のためである。有利なことには、アテローム硬化症をモニターするために冠状動脈の代わりに頚動脈を使用することは明らかに、この上で議論したバックグランドシグナル問題を実質的に低減する。さらに、小さい敏感なコイルを一つもしくはそれ以上の頚動脈の上で頚部に直接置いて、頚動脈およびその中の血液へのおよびからのシグナルをより良く伝達しかつ検出することができる。それ故に、心臓に近くなくてかつ局部コイルを通してＲＦパルスを伝達することにより尋問され得るところの身体のいずれの部分に対しても真実であるように、大きいフリップ角度を生成するパルスは将来のスペクトルに悪影響を及ぼさないであろうが、これは、シグナル源（血液中の過分極化したＸｅ１２９）は継続的に補充されて、局部コイルにより伝達されるＲＦパルスにより影響されないからである。それ故に、大きいフリップ角度（約３０度以上）をこの状況で有利に利用して、より良いＳＮＲの恩恵を受けることができる。
【００６１】
病変を検出するために用いる最後のステップは一般的にデータの解析を伴う。この解析はピークスペクトルに関連する一つもしくはそれ以上の選択したパラメターを評価する。これには、興味のあるスペクトルのピーク振幅もしくは大きさ、関連する線形もしくは線幅、興味のある１個以上のスペクトルピークの曲線下面積等が非限定的に挙げられる。或る実施態様において、データを訂正して、インビボのバックグランドデータ（例えば、バックグランドデータを差し引くかフィルターする）を追求する。
【００６２】
この解析には、図５に記述した実施態様におけるように、バックグランド−訂正スペクトル（もしくは、訂正したスペクトル内のスペクトルピーク）を予め決めた対照標準と比較することを含むことができる。図１０Ａおよび図１０Ｂは、二つのスペクトルを比較して、病気状態の程度の指標を得る一つの方法を図示する。図１０Ａは、斑点の発育が広範である、重度のアテローム硬化性領域のシミュレートしたスペクトルを図示する。好ましくは、上記のように、このスペクトルが冠状動脈を持つならば、バックグランドスペクトルを既に差し引いて、心室中の血液からのはるかに大きいシグナルを除去している。上記のように、しばしば（図１０Ａで行うように）特定の細胞もしくは組織タイプを、スペクトル中の特定の化学シフト（ガス相の過分極化した１２９Ｘｅに比較して）に関連させることができる。例えば、図１０Ａは１９２ｐｐｍに位置するピークをアテローム斑に関連させる。それ故に、図１０Ａで１９２ｐｐｍに位置するピークを図１０Ｂで同一の化学シフトにおけるものと比較すること（後者は、また心室中の血液に関連するシグナルを差し引いた後の“健康な”もしくは実質的に病気でない動脈状態のシミュレートしたスペクトルであり、それ故に“健康な対照”スペクトルを代表する）は、二つの状態の間の相違を明らかに示す。
【００６３】
さらに、０ｐｐｍ （ガス相の１２９Ｘｅ）のピーク（例えば）でもって１９２ｐｐｍに位置するピークを正規化する（一つもしくはそれ以上の線形もしくは線の大きさ、曲線下面積またはピーク幅を用いて）ことにより、これから上で議論したように、医師、コンピュータもしくはプログラム製品は、実測した正規化ピークサイズを健康な標準のものと比較することができる。さらに、標準から解析下のレスポンスシグナルへのピークの存在もしくは不存在、またはピークの大きさの相違（スペクトルピークの曲線下面積またはピークの線形もしくは振幅）、または一つ以上の興味のあるスペクトルピークの他の定量化可能なパラメタ−を使用して、解析下の病理学的状態の公算を診断もしくは決定することができる。１９２ｐｐｍにおけるピークの使用が議論の目的のために選択されたのは、これが脂肪もしくは脂肪性組織に関連する位置であるからであることは注目される。操作においては、病理学的状態もしくは解析下の状態に適切であるとして、他の化学シフト位置を同定し使用してもよい。
【００６４】
上述のように、脳スペクトル法は吸入した１２９Ｘｅでさえ使用可能であるが、これは、１２９Ｘｅは、スペクトル法のために十分な量で血液−脳バリアーおよび血流を容易に脳まで横切るからである。図２はインビボで健康人の脳から取ったスペクトルを示す。上述のように、アテローム硬化症はまた、脳卒中につながり得るので、脳組織において興味がもたれる。有利なことには、冠状動脈の映像化で遭遇したようなバックグランドの問題は脳のスペクトル法では顕著に現象している。
【００６５】
アルツハイマー病のような、他の状態もまた脳の過分極化したＸｅ１２９スペクトル法の恩恵を受けることができるだろう。アルツハイマー病は痴呆、即ち精神機能の喪失、の最も一般的な原因の一つである。この病気は記憶喪失から簡単な仕事および自分の世話をすることの完全な不能性へと進行する。アルツハイマー病に罹った多くの人々は長年生きてから、究極的には肺炎もしくはその他の病気で死亡する。診断後のアルツハイマー病患者の平均寿命は約４〜８年であるけれども、幾らかな患者はこの病気を持ちながら２０年以上生きる。この病気に罹った人々の数の評価は８５歳もしくはそれ以上の人口の２５〜５０パーセントの範囲であるが、この病気にかかった人々の百分率は１０年の年月ごとに倍増することは明らかである。平均余命が増加するにつれて、それ故に、アルツハイマー病のような退行性の病気はますます一般化するだろう。
【００６６】
多大の研究にもかかわらず、アルツハイマー病はまだ部分的にしか理解されていない。この病気は内網膜皮質に始まりそして海馬および大脳皮質へそして脳の他の領域へと進行する。患部は特有的に退行性のかつ死んだニューロンを含む。実際の診断はなおバイオプシーで行われ得るのみで、そこではニュウロンの外および周りに特有の神経炎性斑点、ならびに神経細胞内部に神経原繊維濃縮体、が観察される。現在まで、アルツハイマー病に対する信頼できて、有効で、初期の診断マーカーは何もない。アルツハイマー病の早期診断は重要であるが、それは、症状がアルツハイマー病のものに模擬的な、腫瘍、脳卒中、重篤なうつ病および甲状腺問題は、初期に投与すると、治癒もしくは少なくとも効果的な治療ができるからである。これに加えて、アルツハイマー病を治療する唯一の市販薬剤は、もし病気の初期段階で投薬されると、顕著にさらに効果的である。それ故に、アルツハイマー病は、この病気が組織中で特有なかつユニークな変化を伴うので、１２９Ｘｅスペクトル法で検出するのに好適である。１２９Ｘｅスペクトル法は組織タイプ中の構造的変化を検出しかつ化学シフトサインを表示し得るが、これは、有利なことに、医師がアルツハイマー病をはっきりとインビボで死亡前に、好ましくはこの病気の進行の初期にもしくは発症の近くで、診断することを可能にするであろう。
【００６７】
化学シフトを表すスペクトルピークを定量化することは、アテローム硬化症および神経性の病気（パーキンソン病、多発性硬化症およびアルツハイマー病のような）のような進行性の病気に対する病気の程度を測定するのに決定的な重要性を持ち得るが、それは、病気の段階が治療の望ましいコースとタイプを決めるだろうからである。それ故に、病気の指標として過分極化した１２９Ｘｅの正確な定量化のためには、投与するガスの分極および被験者に投与する過分極化した１２９Ｘｅガスの容積のような第二の条件が、好ましくはいかなる１２９Ｘｅスペクトル法においても追求される。本発明に従う一つの定量化法は、上述のような興味のある二つの実測したスペクトルピークの比率を取ることである。例えば、アテローム硬化症において、初期層は、血管壁に含まれる脂質の量が増加する間に、現象する。それ故に、媒質における初期層の破壊および脂質の蓄積を表すピークの比率は臨床的な重要性を持つであろう。有利なことには、この方法は生来、もし吸入により投与されると、１２９Ｘｅの肺胞毛細血管摂取における人々の間の相違を追加的に計算から除外する。
【００６８】
これに代えて、特定の化学シフトにおける単一の“サイン”ピークが病状（アルツハイマー病に特有な脳中の斑点のような）を信頼を持って指示し得るとしても、典型的に医師はなお病気の組織の程度を知ることに興味を持つであろう。それ故に、本発明は同定したサインもしくは特有のピークを定量化する方法を提供する。
【００６９】
或る実施態様において、第二の要素を追求するために、本発明は、いつも存在するが必ずしもいかなる興味もない、第二のピーク（例えば、溶解相１２９Ｘｅピーク（血漿中で１２９Ｘｅを表すピークのような）またはガス相の１２９Ｘｅさえも）に対する測定したピークのサイズの比率を取ることにより興味のあるピークを正規化する。それ故に、興味のある単一のスペクトルピークについて正規化した値を得ることができる。溶解相１２９Ｘｅ（血漿もしくはＲＢＣ中で）を解析／比較することにより、興味のある化学シフトを表すスペクトルピークを正規化することはまた、有利なことに、他の要素（輸送欠陥もしくは代謝障害のような）が望ましくなく結果に影響することか作用することを防止する。血液（例えば血漿）中の溶解相シグナルは効果的に、組織が見る過分極化した１２９Ｘｅの“供給量”であるので、上述のように、組織中の過分極化した１２９Ｘｅの容積をその供給量に関して測定することは適切であろう。
【００７０】
図８に目を向けると、本発明に従う正規化手順を、いずれかの数のスペクトルを取得した後で実施することができるが、しかし、好ましくはバックグランドの差し引き（望ましいならば）を正規化に先立って実施する。興味のある患者の領域についてデータを（好ましくは前述のように、ＮＭＲスペクトル法により）取得する（ブロック８００）。得られたデータのフーリエ変換を測定し（ブロック８１０）、そして興味のある周波数におけるスペクトルピークを同定する（ブロック８２０）。興味のある第一および第二のスペクトルピークのサイズを、上述のように、大きさもしくは面積のどちらかにより計算し（ブロック８３０）、そして二つのピークの大きさおよび／もしくは面積の比率を測定する（ブロック８４０）。もしただ一つの興味のあるピークが在るならば、そのサイズを、上述のように、血漿−溶解相１２９Ｘｅのスペクトルピークのサイズのように、内部標準により正規化することができる。それから、計算した比率を、集団セグメント全体にわたって健康人で得たものと、もしくは同一の患者からの初期データセットと比較する（ブロック８５０）。もし二つの比率が実質的に同一ではないならば、病理学的障害を診断し、似たものとして同定し、または進行もしくは退行しているとみなすことができる（ブロック８６０）。しかしながら、もし二つの比率が実質的に同一であるならば、疑われた問題が確認されるか病態の変化が起っていないかであり（ブロック８７０）、そして、さらに他の障害（異なるスペクトルピークにおいて見ることもしくは興味のあるもう一つの領域を尋問することにより）についての評価が達成され得るかまたは患者は健康であるか安定であると宣告され得るかのどちらかであり（ブロック８５０）、ならびに／または“ベースライン”を将来の比較のために保存することができる。
【００７１】
これに加えて、もしくはこれに代えて、データを正規化して被験者全体にわたって信頼できる定量的シグナル情報を提供するためのもう一つの方法は、第二の条件を直接に計算から除外することである。例えば、過分極化した１２９Ｘｅを患者に投与する前に、分極（そして好ましくは容積もまた）を測定することができる。このシナリオでは。健康な集団もしくは個人についての“標準”を、例えば、投与する１２９Ｘｅの１ｍＬ当たり、分極の１パーセント当たりのシグナル単位で設定することができるであろう。図７は、いかにこの技法を実用に使用するかについての一つの実施態様を示す。先ず、既知容積の過分極化ガスについての分極測定を行う（ブロック７００）。それから、この測定した過分極化ガスの部分もしくは全量を患者に投与する（ブロック７０５）。患者に投与したガスの容積を、自動的に（マスクを用いるような）もしくは手動で（容器中の残存量を測定するような）かのどちらかで、注意深く測定する（ブロック７１０）。
【００７２】
興味のある領域に関する少なくとも一つのデータセットを取得し（ブロック７２０）、そしてそのフーリエ変換を計算する（ブロック７２５）。測定した分極およびガスの容積に基づき、取得したスペクトルを外部標準に対して正規化する（ブロック７３０）。得られたスペクトル中で興味のある化学シフトを表すスペクトルピークの位置を特定し（ブロック７３５）、そしてそれらのサイズ（大きさおよび／もしくは面積）を測定する（ブロック７４０）。それから、測定した結果と“健康な”／実質的に病気でない標準を比較し、そして、もしサイズが実質的に同一であるならば、疑われた疾患は確認されない（ブロック７５５）。しかしながら、もしスペクトルピークがサイズで実質的に異なるならば、医師もしくはプログラム手段は、実測したスペクトルピークが健康な／実質的に病気でない標準からいかに異なるかを観察することにより病気の程度を定量化することができる（ブロック７６０）。好ましくは、もし病理学的状態が疑われるか確認されるならば、医師は病気の進行を経時的にモニターするであろう（ブロック７６５）。上述のように、もしバックグランドの差し引きが望まれるならば、好ましくはこれを、興味のあるピークの位置を特定しかつサイズを決める前に行う（ブロック７３５および７４００）。
【００７３】
“過分極化した希ガスの抽出法、マスキング法および関連する輸送容器”の題名で、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ等に与え、その内容をここに全部列挙するかのような出典明示により本明細書の一部とする、米国特許出願番号第０９／１６３，７２１号により確認される同時係属および同時譲渡特許出願に記述した計算装置のような機器中で分極測定を行うことができる（ブロック７００、図７）。この出願において、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ等は過分極化したガスの試料について分極の程度を測定する（典型的には、投与の時間に近接するがそれに先立って）ための装置を記述している。
【００７４】
Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ等により記述されたように分極を評価するための装置６００を図６に示す。そこで示すように、一定量の過分極化したガス６２０を、好ましくは一対のヘルムホルツコイルにより供給される磁場中に置く。ＮＭＲコイル（示していない）を回路６３０により制御しそしてこの量のガス６２０にＲＦシグナルを伝達するのに用いる。ガス６２０はＲＦシグナルに応答し、そしてＮＭＲコイルはそのレスポンスを検出してそれを回路６３０へ伝達し返す。それから、過分極化したガスからのレスポンスシグナルを回路６３０ならびに、好ましくは、コンピュータ６５０およびディスプレイ６４０により処理する。ディスプレイ６４０は、図６に示すように、またはガスレスポンスの分極率もしくはフーリエ変換のような計算したパラメターを表示するように改良して（示していない）、過分極化したガス６２０のＲＦパルスに対するレスポンスを反映させることができる。それ故に、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ等が記述したように、分極の程度を正確に測定できる。分極を正確に評価する他の方法は当業者に公知である。好ましくは、コンピュータもしくはプログラム手段は、それ故に、上述のように投与した過分極化したガスの初期分極レベルおよび／もしくは精密な容積を追求することができる。
【００７５】
ここで説明する本発明により、過分極化した１２９Ｘｅを病理学的状態のための極度に敏感な診断プローブとして使用することができる。さらに有利なことには、１２９Ｘｅをいかに投与したかに依存して、この技法は非−侵襲性もしくは最少的侵襲性であるかのどちらかである。追加的な操作（バックグランドスペクトルを差し引くような）によりもしくは種々の環境における１２９Ｘｅの生来の性質を利用することにより、過分極化した１２９Ｘｅは、医師（もしくはコンピュータもしくはプログラム手段）が興味のある生物学的活動を観察することを可能にするだけでなく、それを興味のない他の活動から明らかに識別することもできるようにするであろう。これに加えて、本発明は有利なことに、可能ならば全身コイルを用いて、患者を多くの病変について精査することを可能にする。もし全身コイルを使用すると、当業者に公知のようなスライス選択法に似た方法を利用して、別に患者のセクションを精査しそしてそれにより患者に殆んど不便をかけないで種々の身体部分からデータを得ることができるであろう。
【００７６】
進行性の病気において、本発明はさらに有利なことに、医師が病理学的状態の程度を定量化し、そのことにより適切でかつさらに効果的な治療を促進することを可能にする。転移がリンパ系を通して起こる癌のような病気においては、医師は複数のリンパ節をさらに検査して、病気の程度を評価することができる。現在では、多重バイオプシーを実施して、リンパ節の状態を検査し、それから好ましい治療法（例えば、化学療法）の推薦をする。この尋問を実施するために過分極化した１２９Ｘｅを利用することは、患者にとって、実質的にさらに便利でかつ苦痛がより少なくなるであろう。さらに有利なことには、本発明の方法を使って、治療法の有効性を定量的に評価することができる。
【００７７】
明らかに、アルツハイマー病およびアテローム硬化症のような特定の病理学的状態が議論されたが、本発明は、過分極化１２９ＸｅＮＭＲスペクトル分析でもってインビトロに検出できる変化により典型的にマークされる、いかなる病気にも用いることができるが、この変化には、化学シフト（ガス相１２９Ｘｅに比較して）を実測することにより直接に検出できる、細胞および／もしくは組織の組成の変化が、非限定的に含まれる。そうすることで、Ｄ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ２＊および／もしくはＴ１ρのような一つもしくはそれ以上のガスの物理的コントラストパラメターに基づいて、スペクトル分析を行うことができる。
以下の非限定的な実施例を本発明のさらなる説明に提供する。
【００７８】
（実施例）
ヒトの大動脈組織中でのキセノンー１２９ＮＭＲスペクトル法
（背景）
ＮＭＲ共鳴周波数の変化でもって環境の変化に応答するように良く確立した性質の１２９Ｘｅ核は、ヒト中の脂質富化アテローム斑をキセノンシグナルの化学シフトを測定することにより検出できるであろうという提案に至った。１２９Ｘｅスペクトルは７Ｔおよび２５バール圧でヒトの組織中で記録されてきた。この実験には１２９Ｘｅを熱的に分極化した。
【００７９】
（方法）
大動脈壁の試料を最近死亡したヒトから採取し、冷凍しないで氷上で保存した。大動脈壁の最も内側の層、脈管内膜、をピンセットで持ち上げそして鋭いメスでそっと切り離すことにより切開した。組織を２，３ｍｍの細片にスライスした。それから、それぞれの患者について、“健康な”血管壁の対照部分を採取しそして同様に切り取った斑点と比較した。斑点を１〜５の範囲に等級分けした物差し上で採点し、等級１は全体的に柔らかい脂肪性析出物、等級３は中程度の石灰化、そして等級５は非常に硬くて完全に無機化した析出物を表すとした。
【００８０】
試料を、鋼管およびバルブをつけた、外径１０ｍｍ、内計４ｍｍの肉厚の試料管中にゆるく詰めた。ガラスウール片をスペーサーとして使って試料を検出コイル中の中心に置いた。試料を２５バールの８０％熱分極化１２９Ｘｅ（残りは他のＸｅ同位元素）で冷凍しないで加圧した。それから、試料管をＮＭＲスペクトロメータに移し、そして１２９Ｘｅスペクトルを７Ｔ、共鳴振動数８２．９８ＭＨｚおよび温度３７℃において記録した。化学シフトを、１２９Ｘｅガスピークを０ｐｐｍにセットしたｐｐｍで示した。
【００８１】
（結果）
有効な結果を下の表３に纏めて示す。結論は、２ｐｐｍよりやや小さい（１．５〜１．９）化学シフトに差があり、これはこの試験で使用した品質のスペクトロメータでは有意とみなすことができることである。
【表３】
表３
2004515263.tif 000004
【００８２】
インビボの応用のために、上述の技法の幾らかによりシグナルを得て、強化してもしくは最適化して、興味のある病理学的状態に関連する化学シフトを増幅する助けをすることが期待される。即ち、シグナル強度は、投与時の１２９Ｘｅの分極化度、分極化ガス生成物を評価下の病変のために興味のある領域へ到達させる時間、およびいかに多くの分極／ガスが評価下の病変により摂取されるかにより、ならびに選択されたパルスシークエンスおよびそのタイミング（分極化したガスの投与に関係して）により影響を受け得る。例えば、パルスシークエンスを調整して、重要視したＴ２もしくは遅延したＴ１コントラストパラメターを選択すること等でレスポンスシグナル中の望ましいスペクトルを減衰するか強化することができる。特別な状態に対して、線形、ピーク振幅、興味のある１個以上のピーク下面積、ピーク対ピーク比（もしくは、これらのピーク下面積比）、または一つもしくはそれ以上の化学シフト領域における他の望ましい値は病気を代表し得る。例えば、アテローム斑に対して、もしこの斑点が（脂肪性で不安定な）障害で脂質富化している段階にあるなら、シグナルは後期の硬化斑点以上に増加される（そして異なる化学シフト位置と比較して中心に集められる）であろう。
【００８３】
上述の結果において、化学シフトは、女性の試料に対しては上がり（１８７．４から１８８．９へ）、そして男性の試料に対しては下がっている（１８９．２から１８７．２９へ）。このシフトの変動は斑点の等級に起因するか、または性別および／もしくは年齢に関与しているであろう。“健康な組織”が病気の初期段階では在ったが、多分何の斑点もなしであった可能性がまたある。この試験で得られたデータで考えるべきもう一つの変動要因は、試料についてのシグナルへの血管／組織の体積中での圧力変化の可能性である。加えて、図１０についての議論と比較するとき、この試験におけるシグナルスペクトルの位置を約１１ｐｐｍだけ調整して圧力増加を追及すべきである。即ち、高圧はガスの共鳴をシフトする。かくして、試料番号１については、１８８．９ｐｐｍにおける斑点は一般的に１９９．９ｐｐｍに相当する。
【００８４】
図１２Ａおよび１２Ｂは上述の男性試料についてのスペクトルを図示する。興味のある組織についての化学ピ−クは、検出可能なシフトが在るだけでなく、線形および／もしくはピークもまた異なり得ること（“正常な”即ち“健康な”組織どちらかで存在する一つのピークは、他の組織では現象し、シフトしもしくは消失するかもしれない）を示している。これらの相違は、当業者に公知の、統計的曲線当てはめアルゴリズムにより解析することができる。図１３Ａおよび１３Ｂは女性試料について、線形、シフトおよびピークの大きさでの同様な変化を図示している。
【００８５】
前述の事項は、本発明を例示するものであって、それを限定すると解釈するべきではない。この発明の２，３の典型的な実施態様を説明しているが、当業者は、この発明の新規な教訓および有用性から著しく逸脱することなく、多くの修飾が典型的な実施態様について可能であることを容易に認識するであろう。したがって、そのような修飾の全ては、請求項に規定するこの発明の範囲内に含まれるものである。請求項において、手段−プラス−機能の条項は、列挙した機能を実施するとしてここに記述した構造ならびに構造的同等物だけでなく同等な構造もまたカバーするものである。したがって、前述の事項は、本発明を例示するものであって、開示した特定の実施態様に限定すると解釈するべきではないこと、および開示した実施態様についての修飾、ならびに他の実施態様は、は追記した請求項の範囲内に含まれるものであることを理解すべきである。この発明は上述の請求項により規定されるが、これらの請求項の同等物もここに含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はヒトの循環系の概略図で、その静脈および動脈部分を図示する。
【図２】図２は、約２％に分極化した１２９Ｘｅの５００立方センチメートルの吸入数秒後に撮影した健康人の一組の脳スペクトルの画面印刷である。
【図３】図３は、この発明に従って病理学的状態を診断するためにたどる一連のイベントを図示するフローチャートである。
【図４】図４は、完全な心臓周期の間に心室体積および心電図と時間的に相関させた左心室圧のグラフである。
【図５】図５は、本発明に従って冠状動脈から１２９Ｘｅスペクトルを検出する手順を図示するフローチャートである。
【図６】図６は、過分極化ガスの試料について分極化の程度を測定する装置の透視図である。
【図７】図７は、本発明に従ってスペクトルを正規化する一つの方法を例示するフローチャートである。
【図８】図８は、本発明に従ってスペクトルを正規化するもう一つの方法を図示するフローチャートである。
【図９】図９Ａは、血液、血漿、脂肪性斑および遊離の１２９Ｘｅガスによるスペクトルピークを示すシミュレートしたスペクトルであり、図９Ｂは、図９Ａと同一の条件下であるが、本発明に従ってＴ２−重要視パルスシークエンスで取得した、シミュレートしたスペクトルである。
【図１０】図１０Ａは、アテローム硬化症を示すかなり大きい脂肪性斑を持つ人の冠状動脈のシミュレートしたスペクトルであり、図１０Ｂは、かなり大きくて検出できる冠状動脈斑を持たない個人のシミュレートしたスペクトルである。
【図１１】図１１Ａは、心室が相当量の過分極化した１２９Ｘｅガス／血液混合物を含むが冠状動脈は過分極化した１２９Ｘｅを実質的に持たない、個人のシミュレートしたバックグランドスペクトルであり、図１１Ｂは、過分極化した１２９Ｘｅが心室および冠状動脈の両者に入った後での個人の心臓のシミュレートしたバックグランドスペクトルであり、図１１Ｃは、図１１Ｂに示すスペクトルから図１１Ａのバックグランドスペクトルを差し引いて訂正したシミュレートしたスペクトルである。
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂは、２５バール圧で熱的に分極化した１２９Ｘｅに曝された、５５歳の死亡男性の大動脈壁のインビトロ試料のＮＭＲシグナルのスペクトルのグラフである。
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂは、２５バール圧で熱的に分極化した１２９Ｘｅに曝された、７０歳の死亡女性の大動脈壁のインビトロ試料のＮＭＲシグナルのスペクトルのグラフである。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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