(57)【要約】有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、哺乳動物の糖尿病の全ての種類、段階および合併症（従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、場合によりさらに虚血性心疾患も包含する）の治療および／または予防用の薬剤混合物。この混合物は２以上の薬剤組成物からなるものでもよい。新規なインスリン感受性増大効果に関する有効量は、健康およびインスリン抵抗性の哺乳動物におけるインスリン感受性に影響する代謝効果に基づく最も有効な物質の既知効果に関する通常の用量よりかなり低い。患者が虚血性心疾患も有する場合は、ＮＯドナーの通常の用量が必要である。好ましい抗糖尿病薬としては、インスリン、チアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬、および／またはスルホンアミド、好ましくはスルホニル尿素類が挙げられる。好ましい酵素性ＮＯドナーは、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルである。本発明は治療方法と該組成物の製造方法も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により２以上の薬剤組成物を含んでいてもよい、糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防用の薬剤混合物であって、該組成物の少なくとも１つが、有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、薬剤混合物。
【請求項２】
有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナーを含有する少なくとも１種の組成物と、有効量の抗糖尿病性有効成分を含有する少なくとも１種の組成物とを含み、いずれの組成物も場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の薬剤混合物。
【請求項３】
有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の疾患の治療および予防用の請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
糖尿病関連合併症、好ましくは糖尿病性の微小血管の問題、好ましくは糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害、ならびに糖尿病に関連する虚血性心疾患、好ましくは心筋虚血性心疾患、胃腸運動性の障害、好ましくは胃不全麻痺、およびオッディ括約筋の問題、ならびに前糖尿病疾患、好ましくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびに妊娠性糖尿病症候群（ＧＤＭ）、の治療および予防用の請求項１〜３のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項５】
酵素性ＮＯドナーとして有機ニトレート化合物を、および抗糖尿病性有効成分として、インスリン、経口抗糖尿病性有効成分、好ましくはチアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬、および／またはスルホンアミド、好ましくはスルホニル尿素化合物を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項６】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＭＮ）、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＤＮ）、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルを含有し、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メグリチニド類似物、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリブゾール、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリミジン遊離酸およびその塩類、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イダゾキサン、アカルボース、ミグリトール、ならびに／またはボグリボースを含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項７】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体を、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミン、イダゾキサンを含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項８】
制御（持続）放出および通常放出のための、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（パッチもしくは軟膏）、経口液体もしくは固体（錠剤、噴霧剤、液体）、直腸、鼻、舌下、バッカル投与用に処方された、請求項１〜７のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項９】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１０】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ５．２〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　　 ３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　２０〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　３０〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１１】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜５．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜３ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜３０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１２】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１３】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　　 １〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　　 １〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　　 ３〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１４】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜８のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜３ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１５】
請求項１２または１３または１４記載の有効量を用いた下記組合わせの２より多い有効成分を含有する、請求項１〜８および１２〜１４のいずれかに記載の混合物または組成物：
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはビグアニド誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン。
【請求項１６】
薬剤に許容される通常の担体および／または薬剤に許容される用途のための他の佐剤を用いて、直接医療用途のための有効量の有効物質を処方することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の混合物または組成物の製造方法。
【請求項１７】
糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれかに記載の有効量の混合物または組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
酵素性ＮＯドナーとしてニトログリセリンを、および抗糖尿病性有効成分として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンをいずれも有効量で投与することを特徴とする、請求項１６または１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ５．２〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　　 ３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　２０〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　３０〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２０】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２１】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜５．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜３ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜３０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２２】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　　 １〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　　 １〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　　 ３〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２３】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２４】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜３ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２５】
下記の２より多い有効物質の組合わせを用いて、請求項２２または２３または２４記載の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項１６〜１８および２２〜２４のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはビグアニド誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の目的は、場合により２以上の薬剤組成物を含んでいてもよい、糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防用の薬剤混合物であって、該組成物の少なくとも１つが、有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナーを含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、薬剤混合物である。
【０００２】
本発明の基礎は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ） または慣用の抗糖尿病性有効成分、主に経口抗糖尿病性有効成分との併用療法に対する、酵素性ＮＯドナーを用いた新規なインスリン増感（感受性増大）作用と相乗作用の認識にある。既知の血管作用以外に、酵素性ＮＯドナーが代謝性 （血糖低下／抗高血糖） 作用も有することが判明した。かくして、本発明は、代謝作用を持つ抗狭心症薬を用いた根本的に新規な抗糖尿病治療手法を示す。
【０００３】
特にことわりがない場合、下記の定義および略号を以下では使用する：
糖尿病：糖尿病に関係する全ての疾患、ならびに前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含する、糖尿病の全ての種類、段階および合併症。
【０００４】
糖尿病の主な合併症：
−糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害を含む （これらに限定されないが） 糖尿病性の微小血管の問題に基づく疾患；心筋虚血性心疾患を含む、糖尿病に関連する虚血性心疾患、
−胃不全麻痺およびオッディ括約筋の問題といった胃腸運動性の障害。
【０００５】
インスリン依存性 （Ｉ型） 糖尿病：ＩＤＤＭ
インスリン非依存性（ＩＩ型） 糖尿病：ＮＩＤＤＭ
多嚢胞性卵巣症候群（糖尿病）：ＰＣＯＳ
妊娠性糖尿病症候群（前糖尿病疾患）：ＧＤＭ
ニトログリセリン（酵素性ＮＯドナー）：ＮＴＧ
ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／またはその立体異性体（酵素性ＮＯドナー）：ＩＳＭＮ
ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／またはその立体異性体（酵素性ＮＯドナー）：ＩＳＤＮ
３−モルホリノシドノニミン（非酵素性ＮＯドナー）：ＳＩＮ−１
ＩＤＤＭは膵臓β細胞によるインスリン産生の低下に起因することは公知である。ＮＩＤＤＭはインスリン分泌の欠陥とインスリン作用との間の動的相互作用に起因する異質性疾患（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ） であることが知られている。
【０００６】
β細胞障害の原因メカニズムは完全には解明されていないが、末梢インスリン抵抗性によりβ細胞に求められる長期（慢性）要求および／または高血糖の作用によるβ細胞機能の阻害、に関係する可能性がある。β細胞障害は、「前糖尿病」の患者において独立した固有の障害として起こることもある。ＮＩＤＤＭは、生殖可能年齢の女性における最も普通の内分泌障害である多嚢胞性卵巣症候群の患者といった、ある種の危険集団から発生することが多い。
【０００７】
ＮＯドナー薬剤は、虚血性心疾患や心不全の治療に広く使用されている。かかる薬剤は、異なる投与経路：非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（パッチもしくは軟膏）、直腸もしくは経腸（舌下、バッカル、液体もしくは固体形態の経口）で、多様な処方組成物として使用できる。
【０００８】
ＮＯドナーには、非酵素性ＮＯドナーと酵素性ＮＯドナーという２つの基本グループがある。非酵素性ＮＯドナーは化学分解により自然にＮＯを放出するのに対し、酵素性ＮＯドナーは酵素過程を必要とする。
【０００９】
非酵素性ＮＯドナーとしては、シドノニミン誘導体（ＳＩＮ−１）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン、亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
【００１０】
酵素性ＮＯドナーとしてはＮＴＧ、ＩＳＭＮ、ＩＳＤＮ、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール・テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミン、ニコランジルが挙げられる。ニトログリセリンは酵素性ＮＯドナーの基本形である。
【００１１】
最近、非酵素性ＮＯドナーのＳＩＮ−１が、単離された膵島（ランゲルハンス島）におけるインスリン放出を阻害することが報告された（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９６， ２７１：Ｃ１０９８−Ｃ１１０２）。さらに、ＳＩＮ−１、亜硝酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンといった非酵素性ＮＯドナーを用いた肝臓でのＮＯ産生の刺激により、インスリン感受性が増大することが報告された（特許出願Ｎｏ． ＰＣＴ／ＵＳ９９／２３０９８） 。
【００１２】
酵素性ＮＯドナーを用いることが我々の発明の基本的認識であり、ＳＩＮ−１のような非酵素性ＮＯドナーは糖尿病の治療には適していない。これは次のようにまとめられる。
【００１３】
酵素性ＮＯドナー類は直径が １００μｍより小さい冠状血管内ではＮＯを放出しないことが知られている。従って、それらは、冠状血管系内の狭窄部や側副血管を含む心外膜下動脈を拡張するものの、冠状微小血管、即ち、抵抗性冠状血管は拡張しない。この選択的な効果のため、徐Ｃａ２＋チャネルブロッカもしくはホスホジエステラーゼ阻害剤のような他の純粋な血管拡張薬に特徴的な「冠状盗血」現象の危険性が皆無または最小限であるため、酵素性ＮＯドナーは「安全な冠状血管拡張薬」となる。しかるに、非酵素性ＮＯドナーは （自発的ＮＯ放出のため）、導通性（＞１００ μｍ） および抵抗性 （＜１００ μｍ） のどちらの冠状血管をも拡張することが知られている。
【００１４】
血管作用以外に、酵素性ＮＯドナーは、血小板凝固、心筋細胞へのＣａ２＋侵入の阻害、アドレナリン作動性心臓神経終末からのカテコールアミン放出の阻害、ならびに中枢神経系や、さらに免疫系における他の作用といった、いくつかの有利な生物学的作用を引き出すことが知られている。
【００１５】
非酵素性ＮＯドナーは、次にまとめたようにいくつかの望ましくない作用を有する：
最近の刊行物によると、非酵素性ＮＯドナーが産生するＮＯは、ＩＤＤＭにつながる膵臓β細胞の破壊に重要な役割を果たす。従って、ＮＩＤＤＭにおけるインスリン感受性を高めるための非酵素性ＮＯドナーを用いた療法は臨床学的に禁忌とされる。このことは、これらの化合物が糖尿病を悪化させることを意味する。さらに、いわゆる「死の四重奏」（ＮＩＤＤＭ、肥満、異常脂血症、および高血圧）の死亡率は、主に（８０％）虚血性心疾患および／または心不全によるものである。化学分解中に、ＳＩＮ−１は、スーパーオキシド（超酸化物）アニオン（Ｏ２−）およびＮＯを生ずることが知られており、これら２つのラジカルの化学反応はペルオキシ亜硝酸イオン（ＯＮＯＯ−） を生じ、このイオンの毒性は周知である （Ｅｘｐ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９９， ５１：５１７−２１）。
【００１６】
非酵素性ＮＯドナーの細胞毒性作用も報告された。
臨床研究 （Ｍａｔａｂｏｌｉｓｍ ２０００， ４９：３１３−３１８）において、ニトロプルシドナトリウムがヒトのインスリン媒介グルコース取込みを増大させるだろうという仮説が試験された。対照群ではオイグリセミック・クランププロトコルを用いてインスリンを輸注した。ニトロプルシドナトリウムの全身輸注は若年と老年のいずれの被験者でもインスリン媒介グルコース配剤を増大させないことが判明した。
【００１７】
ＮＩＤＤＭは、最初のうちは公知の経口抗糖尿病薬（スルホニル尿素類、ビグアニド類、α−グルコシダーゼ阻害剤、安息香酸誘導体、チアゾリジンジオン類、α２−受容体拮抗薬等）による単剤療法で治療できるが、最終的にはこれらの複数の化合物の併用が必要となり、大部分の患者では、さらにインスリン療法も必要となることが知られている。ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭにおける血中グルコース濃度の長期管理は悪化の発生率を低下させ、悪化までの期間を延長するが、糖尿病性の網膜症、腎障害および神経障害といった合併症を抑制することはない （Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． １９９９１， ９１：３８９−３９５； Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ． １９９９， １３１：２８１−３０３）。
【００１８】
かくして、本発明の認識は下記を包含する：
ａ） 酵素性ＮＯドナーの単剤療法は、ヒトおよび他の哺乳動物において血糖低下／抗高血糖効果を生ずる、および
ｂ） 酵素性ＮＯドナーと抗糖尿病性有効成分、特に経口薬剤、との併用は、普通に起こるＮＩＤＤＭの合併症である心筋虚血に対する保護を与えると同時に、抗糖尿病性有効成分の血糖低下／抗高血糖効果の増大を生じ、さらに酵素性ＮＯドナーのインスリン感受性増大効果のために血糖低下効果の程度が減少する。
【００１９】
既に上で指摘したように、本発明の１目的は、場合により２以上の薬剤組成物を含んでいてもよい、糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防用の薬剤混合物であって、該組成物の少なくとも１つが、有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、薬剤混合物である。
【００２０】
本発明の別の目的は、有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナーを含有する少なくとも１種の組成物と、有効量の抗糖尿病性有効成分を含有する少なくとも１種の組成物とを含み、いずれの組成物も場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、薬剤混合物である。
【００２１】
本発明の別の目的は、有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、糖尿病の全ての種類、段階及び合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防用の薬剤組成物である。
【００２２】
上記から、本発明に係る組合わせは、本発明の下記の３つの態様を包含することは明らかである：ＮＯドナーを含有する処方（組成物）、ＮＯドナーと抗糖尿病薬の両方を一緒に含有する処方、およびＮＯドナーと抗糖尿病薬が別個の処方中に存在する２以上の処方（組成物）。
【００２３】
本発明の別の側面は、糖尿病関連合併症、好ましくは糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害といった糖尿病性の微小血管の問題、ならびに糖尿病に関連する虚血性心疾患、特に心筋虚血性心疾患、胃腸運動性の障害、特に胃不全麻痺、およびオッディ括約筋の問題、ならびに多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）といった前糖尿病疾患、ならびに妊娠性糖尿病症候群（ＧＤＭ）、の治療および予防用の混合物または組成物である。
【００２４】
本発明の混合物または組成物は、酵素性ＮＯドナーとして有機ニトレート化合物を、および抗糖尿病性有効成分として、インスリンまたは経口抗糖尿病性有効成分、好ましくはチアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬、および／またはスルホンアミド化合物、好ましくはスルホニル尿素化合物を含有していてもよい。
【００２５】
好適態様によると、酵素性ＮＯドナーは、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＭＮ）、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＤＮ）、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルであり、抗糖尿病性有効成分は、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メグリチニド類似物、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリブゾール、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリミジン遊離酸およびその塩類、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イダゾキサン、アカルボース、ミグリトール、ならびに／またはボグリボースである。
【００２６】
本発明の重要な態様は、酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体を含有し、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミン、および／またはイダゾキサンを含有する、混合物または組成物である。
【００２７】
本発明に係る組成物は、制御（持続）放出および通常放出用の、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（パッチもしくは軟膏）、経口液体もしくは固体（錠剤、噴霧剤、液体）、直腸、鼻、舌下、バッカル投与のための直接医療用に処方されうる。
【００２８】
本発明の別の重要な側面は、本発明の新規なインスリン感受性増大効果に関係する有効（投与）量が、大部分の有効物質の既知効果に関係する通常の投与量よりかなり低い（下記の好適態様のデータを参照）ことを我々が見出したということである。
【００２９】
我々の結果は、心臓および血管系に及ぼす有利な効果に加えて、ニトログリセリン、イソソルビド−５−モノニトレート、および残り全ての酵素性ＮＯドナーは、安定狭心症の治療に使用する（表１参照）のより低い用量で、健康およびインスリン抵抗性の患者および哺乳動物におけるインスリン感受性に影響する代謝効果を生ずることを初めて示した。
【００３０】
より高い用量は、患者が虚血性心疾患という「古典的」疾患に対する治療も必要となる場合だけに必要となる。
本発明の好適態様は下記のＮＯ治療単独に対して各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである処方である：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【００３１】
好ましい混合物または組成物は、下記の２種類の有効成分の組合わせを、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量を用いて含む：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【００３２】
本発明の目的のために、３種以上の有効成分も適用可能である。下記のバリエ　ーションは上に例示した有効量を用いた好ましい組合わせである：
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはビグアニド誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン。
【００３３】
本発明は、薬剤に許容される通常の担体および／または薬剤に許容される用途のための他の佐剤を用いて、直接医療用途のための有効量の有効物質を処方することにより、本発明の混合物または組成物を製造する方法にも関する。
【００３４】
本発明の別の目的は、糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防方法であって、そのような治療を必要とする患者に、場合により２以上の薬剤組成物を含んでいてもよい薬剤混合物であって、該組成物の少なくとも１つが、有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、有効量の薬剤混合物を投与することによる方法である。
【００３５】
治療に使用する薬剤混合物は、有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナーを含有する少なくとも１種の組成物と、有効量の抗糖尿病性有効成分を含有する少なくとも１種の組成物とを含むものでもよく、いずれの組成物も場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい。
【００３６】
治療は、有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナー有効成分を含有する薬剤組成物を用いて実施してもよい。この組成物は、場合により、有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい。
【００３７】
本発明の別の目的は、糖尿病関連合併症、特に糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害といった糖尿病性の微小血管の問題、および心筋虚血性心疾患といった糖尿病に関連する虚血性心疾患、ならびに胃腸運動性の障害、好ましくは胃不全麻痺、およびオッディ括約筋の問題、および前糖尿病疾患、好ましくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および妊娠性糖尿病症候群（ＧＤＭ）、の治療および予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明に係る有効量の混合物または組成物を投与することによる方法である。
【００３８】
好適態様によると、治療は、酵素性ＮＯドナーとして有機ニトレート化合物を、および抗糖尿病性有効成分として、インスリン、経口抗糖尿病性有効成分、好ましくはチアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬および／またはスルホンアミド化合物、好ましくはスルホニル尿素化合物を投与することにより行われる。
【００３９】
好ましい方法は、そのような治療を必要とする患者に、酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＭＮ）、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＤＮ）、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルを、そして抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メグリチニド類似物、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリブゾール、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリミジン遊離酸およびその塩類、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イダゾキサン、アカルボース、ミグリトール、ならびに／またはボグリボースを含有する、有効量の薬剤混合物または組成物を投与することを含む。
【００４０】
好ましい方法は、酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体を、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミン、イダゾキサンを、有効量投与することからなる。
【００４１】
より詳しくは、酵素性ＮＯドナーとしてニトログリセリンを、そして抗糖尿病性有効成分として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンを有効量投与することが好ましい。
【００４２】
本発明の別の目的は、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することによる、単剤療法による治療方法である：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【００４３】
本発明の別の目的は、２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することによる、併用療法による治療方法である：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【００４４】
本発明の別の目的は、下記の３以上の有効物質の組合わせを用いて、上述した１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することによる併用療法による治療方法である：
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはビグアニド誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、および／もしくはチアゾリジンジオン誘導体；または
酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、および／もしくはインスリン。
【００４５】
本発明の主要な利点の一部を下記にまとめる：
酵素性ＮＯドナーの基本形であるニトログリセリンがヒトにおけるインスリン感受性を高め、従ってスルホニル尿素類と酵素性ＮＯドナーとの組合わせは、特に虚血性心疾患の危険がある患者におけるＮＩＤＤＭ代謝障害の抑制に融合した利益を生じた。
【００４６】
スルホニル尿素−酵素性ＮＯドナーの組合わせから得られる利益の別の側面は、糖尿病における胃腸運動性障害の罹患率から派生する。このような変調は、糖尿病のもう１つの主要な合併症、即ち、糖尿病性神経障害から生ずると考えられる。その結果、胃腸の運動性に障害が起こり（糖尿病性胃不全麻痺）、また胆嚢とオッディ括約筋の運動性にも障害が起こる。後者は、糖尿病における胆石疾患の発生において極めて重要である。さらに、ＫＡＴＰ 活性化はオッディ括約筋のニトロ作動性（ｎｉｔｒｅｒｇｉｃ） 弛緩における重要なメカニズムであり、従って、スルホニル尿素誘導体は、糖尿病が存在しない場合でも、生理的なオッディ括約筋の弛緩機能を少なくとも部分的にブロックする可能性がある。そのため、スルホニル尿素誘導体を酵素性ＮＯドナーと併用した場合、グルコース代謝への相乗効果を生ずる以外に、この併用は特にオッディ括約筋に関して、胃腸括約筋機能の保持を支える。最後に、酵素性ＮＯドナーの共存下でのスルホニル尿素類の抗糖尿病の用量は、単剤療法における用量より少ないので、低血糖の危険性もより低くなる。
【００４７】
ビグアニド類の１種であるメトホルミンは、肥満したＮＩＤＤＭ患者を治療す。しかし、低発生率で乳酸アシドーシスを誘発することに加えて、この薬剤は心臓および呼吸器不全においては禁忌となっていた。酵素性ＮＯドナーのインスリン感受性増大効果のため、血中グルコース低下効果に及ぼす酵素性ＮＯドナーとメトホルミンとの間の増強性の相乗作用により、メトホルミンの抗糖尿病のための用量を低下させることが可能となり、さらに、酵素性ＮＯドナーにより得られる血管作用と直接的な心筋保護は、心筋疾患の危険性があるＮＩＤＤＭ患者におけるメトホルミン治療をより安全にするであろう。
【００４８】
α−グルコシダーゼ阻害剤の主な欠点は、浸透圧作用と、未消化炭水化物の細菌発酵の両方に起因する胃腸不耐性であった。しかし、これらの作用は用量依存性を示した。
【００４９】
酵素性ＮＯドナーはさらに、インスリンの血糖低下性能に対する増強効果と共に、インスリン放出を減少させるので、酵素性ＮＯドナーとアカルボースとを併用すると、アカルボースの抗低血糖のための用量が低減することになり、従って、その胃腸への副作用が低減しよう。
【００５０】
チアゾリジンジオン類の使用の主な欠点は、貧血および肝障害を生ずる、それらの用量依存性の毒性作用に由来する。チアゾリジンジオン類と酵素性ＮＯドナー類とを併用すると、チアゾリジンジオン類の抗糖尿病のための用量が低減し、それらの毒性作用を生ずる可能性も低減する。また、この２種類の薬剤の心筋虚血に対する保護効果のため、ＮＩＤＤＭ患者における虚血性心疾患の発生率はさらに低減する。
【００５１】
糖尿病状態では、インスリン感受性を高める酵素性ＮＯドナーの効力は、インスリン放出を抑える血糖低下作用に味方する、それらのインスリン放出への阻害作用に打ち勝つ。また、酵素性ＮＯドナーは、α２−受容体拮抗薬の血圧上昇作用を打ち消し、さらに虚血性の心臓に対して保護を与える。
【００５２】
酵素性ＮＯドナーはインスリン感受性を高めるので、インスリンと酵素性ＮＯドナーとの併用は、インスリン治療が可能である場合に、インスリン投与量の低減および投与頻度の減少を伴う。従って、体重増加とインスリン抵抗性という長期インスリン療法の最も重要な２つの合併症の危険性が著しく低減する。
【００５３】
下記実施例は、制限を意図なしに、本発明の各種態様を例示する。
【００５４】
【実施例】
方法１
ヒトのグルコース刺激インスリン放出に及ぼすニトログリセリンの効果
２０人のボランティアを試験した。全員が高血圧、糖尿病、または喫煙の履歴を有していなかった。
【００５５】
２回の経口グルコース負荷試験 （ＯＧＴＴ）の間に、ボランティアたちはランダムに、有効な ＮＩＴＲＯＤＥＲＭ ＴＴＳ １０ （約０．４ ｍｇ／ｈｏｕｒ のニトログリセリンを放出）またはプラシーボのいずれかのパッチを受けた。試験は、二重盲検法で実施し、評価した。患者は午前８時にグルコース溶液を投与された。絶食中 （グルコース投与の直前） と、グルコース負荷の１５、３０、６０、９０、１２０ および１８０ 分後に、静脈血試料を採取した。これらの試料を血漿グルコース濃度 （ｍｍｏｌ ｌ−１） および免疫反応性インスリン応答 （μＵ ｍｌ−１）について評価した。血漿グルコース濃度はグルコース・オキシダーゼ法を用いて自動分析機により測定した。免疫応答性インスリン濃度は、抗ヒト抗体を用いてラジオイムノアッセイ法により評価した。試験中、２つのＥＣＧリード（ＩＩおよびＶ１ またはＶ６）と動脈血圧とを連続的に監視した。
【００５６】
ニトログリセリンは、プラシーボパッチ群における対応する値に比べて、経口グルコース負荷に応答したインスリン増大を著しく減少させた。これら２つの群において血漿グルコース濃度には差がなかった ［図１および表Ｉ（［表３］）］ 。
【００５７】
方法２
動物および外科的処置
実験は、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９４， Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ． Ｐｈｙｓｉｏｌ， ３５：Ｈ２０３３−Ｈ２０４１ およびＪ． Ｍｏｌｌ Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９７， ２９：１９７７−１９８３ に記載のように収容した、体重 ３．０〜３．５ ｋｇの成熟、雄性ニュージーランド白ラビットを用いて行った。
【００５８】
心臓電気生理学および血行力学：
右空洞内エレクトログラム、胸部リードＥＣＧ、左心室血圧曲線、およびＭＡＢＰを連続的に上記のように記録した。
【００５９】
心室過重駆動ペーシングにより誘発させた全心筋虚血：
全心筋虚血の誘発は、上記の方法に基づいていた。
ラビットにおける実験的高脂血症およびインスリン抵抗性
成熟雄性ニュージーランド白ラビットに、１．５ ％のコレステロールを富化した実験室用固形飼料を８〜１２週の期間にわたって給餌する （アテローム性動脈硬化症群） 。我々の実験によると、この期間にわたってコレステロール富化食餌にさらすと、血清全コレステロール濃度の２０倍近い増大、大動脈損傷表面積が５５％のインスリン刺激グルコース取込みの低下、および胸大動脈からのリングの内皮依存性緩和の約５０％の低下をラビットにおいて生ずる。
【００６０】
神経伝導速度の検討：
この系統の実験は知覚神経障害を検証／除外するために行われた。左伏在神経伝導速度をＥｕｒ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９， ３８６：８３−８８に記載のようにして測定した。
【００６１】
インスリン感受性／インスリン抵抗性の測定：
インスリン感受性および／またはインスリン抵抗性を評価するため、高インスリン血症 （１００ μＵ／ｍｌ）オイグリセミック （５．５ ｍＭ／ｌ） グルコース・クランピングを使用した。血中グルコース濃度を５．５ ｍＭ／ｌに保持するための、ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ で表されるグルコース輸注速度の値としてグルコース・クランピング値 （Ｍ） を求めた。
【００６２】
結果
１． 正常な意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼすニトログリセリンとグリベンクラミド、メトホルミン、トログリタゾンまたはイダゾキサンとの間の相互作用：
図２Ａおよび表ＩＩ（［表４］）に示すように、高インスリン血症およびオイグリセミックグルコース・クランピングのＭ値は、トログリタゾン （３日間にわたる７０ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口） の存在下で著しく増大した。メトホルミン （３日間にわたる５ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 静脈内） またはグリベンクラミド （グルコース輸注の１０分前に１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内） もしくはイダゾキサン （２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内） は効果がなかった。
【００６３】
０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎの経皮ニトログリセリンの存在下では、トログリタゾンまたはメトホルミンを併用した時にＭ値はやはり著しく増大する （図２Ａ、表ＩＩ） 。
２． 高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼすニトログリセリンとグリベンクラミド、メトホルミン、トログリタゾンまたはイダゾキサンとの間の相互作用：
ニトログリセリン （０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ） の存在下で、高インスリン血症およびオイグリセミックグルコース・クランピングのＭ値は、図２Ｂに示すように増大した （対照２、表ＩＩ） 。ニトログリセリンとトログリタゾン （３日間にわたる７０ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口） 、メトホルミン （３日間にわたる５ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 静脈内） 、グリベンクラミド （グルコース輸注の１０分前に１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内） またはイダゾキサン （２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内） との共存下では、Ｍ値はやはりプラシーボパッチ群に比べて著しく増大する （図２Ｂ、表ＩＩ） 。
【００６４】
３． 正常な意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼすイソソルビド−５−モノニトレートとメトホルミンとの間の相互作用：
イソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳＭＮ）（１ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ， Ｏｌｉｃａｒｄ ４０， Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａ，ドイツ、ハノーバー） による治療の後、高インスリン血症およびオイグリセミックグルコース・クランピングのＭ値は、対照 ［図３、プラシーボ１；表ＩＩＩ （［表５］）］ の値に比べて増大した。メトホルミン （３日間にわたる１００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 経口） は何の効果もなかったが、ＩＳＭＮの存在下では、メトホルミンはＭ値の著しい増大を引き出した（図３、表ＩＩＩ）。
【００６５】
４．高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼすイソソルビド−５−モノニトレートとメトホルミンとの間の相互作用：
イソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳＭＮ）（５ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ， Ｏｌｉｃａｒｄ ４０， Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａ，ドイツ、ハノーバー） による治療の後、高インスリン血症およびオイグリセミックグルコース・クランピングのＭ値は、対照 （図３、プラシーボ２） の値に比べて著しく増大した。メトホルミン （３日間にわたる１００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 経口） 単独およびＩＳＭＮとメトホルミンとの併用は、いずれもＭ値の著しい増大を引き出した（図３、表ＩＩＩ）。
【００６６】
５． 高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼす酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性増大化合物との間の相乗作用：
既知のインスリン感受性増大化合物 （メトホルミン、トログリタゾン） と併用した酵素性ＮＯドナー （ニトログリセリン、ＩＳＭＮ）は、図４Ｂおよび表ＩＶ（［表６］）に示すように、インスリン感受性に相乗効果 （有効性の増大） を生じた。
【００６７】
６． 高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおける酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性を増大させない抗高血糖性化合物との間の相乗作用：
ニトログリセリンを、インスリン感受性の増大効果を持たない抗高血糖性化合物 （グリベンクラミド、イダゾキサン） と併用した場合、血糖コントロールへの相乗効果 （有効性の増大） を生じた （図４Ｂ、表ＩＶ） 。
【００６８】
ニトログリセリンとグリベンクラミドとの併用は、代謝作用だけでなく、抗虚血作用に対しても同様に相乗効果を生じた ［図６Ｂ、表ＶＩ（［表８］）］ 。
７． ストレプトゾトシン糖尿病の麻酔下のラビットの大腿神経伝導速度に及ぼすニトログリセリンとグリベンクラミド、メトホルミン、トログリタゾンまたはイダゾキサンとの間の相互作用：
ストレプトゾトシン （４０ ｍｇ／ｋｇ静脈内） は、ストレプトゾトシン注射から８週後に測定して、それぞれ大腿 ”Ａ” および ”Ｃ” 線維の神経伝達速度の低下を生じた。ニトログリセリン （３日間にわたって、１２時間パッチ貼付・１２時間パッチなし） は、 ”Ａ” 線維の伝導は取るに足らない改善 （データを示さず） であったが、 ”Ｃ” 線維の神経伝導は著しく向上させた ［図５Ａ、表Ｖ（［表７］）］ 。トログリタゾンも、またグリベンクラミド、イダゾキサンもしくはメトホルミンのいずれも、ストレプトゾトシン糖尿病モデルにおける神経伝導速度に何の効果も生じなかった。これらの薬剤のどれも、ニトログリセリンと併用すると、ニトログリセリン単独で見られたのに似たストレプトゾトシン糖尿病動物における伝導速度の改善を生じた。
【００６９】
８． 高脂血症誘発インスリン抵抗性の麻酔下のラビットの大腿神経伝導速度に及ぼす酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性増大化合物との間の相乗作用：
８週間のアテローム発生性食餌は、 ”Ｃ” 線維の神経伝導速度の低下を生じた （図５Ｂ、対照１、表Ｖ） 。この低下は、ニトログリセリンまたはトログリタゾンにより緩和された （図５Ｂ、対照２、表Ｖ） 。これらの両薬剤を一緒に投与すると、 ”Ｃ” 線維神経伝導速度の値はさらに増大し、薬剤を全く投与しない健康なラビットでの測定値と有意には違わなくなった （図５Ｂ、表Ｖ） 。
【００７０】
９． 正常な意識のあるラビットのペーシング誘発心筋虚血に及ぼすニトログリセリンとグリベンクラミド、メトホルミン、トログリタゾンまたはイダゾキサンとの間の相互作用：
トリグリタゾンおよびニトログリセリンは、腔内性ＳＴセグメント上昇を著しく減少させた （図６Ａ、表ＶＩ） が、メトホルミンおよびグリベンクラミドは効果がなかった。
【００７１】
ニトログリセリンをトログリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミンまたはイダゾキサンと併用すると、それぞれの組合わせが、ニトログリセリン単独により生ずるのに似た抗虚血効果を生じた （図６Ａ、表ＶＩ） 。
【００７２】
１０． 高コレステロール血症、インスリン抵抗性の意識のあるラビットのペーシング誘発心筋虚血に及ぼすニトログリセリンとグリベンクラミド、メトホルミン、トログリタゾンまたはイダゾキサンとの間の相互作用：
ニトログリセリンは腔内性ＳＴセグメント上昇を著しく減少させた （図６Ｂ、対照２、表ＶＩ） 。トログリタゾンも、ニトログリセリンもニトログリセリンが生ずるのより大きさは小さかったが、抗虚血効果を誘発した。メトホルミンおよびグリベンクラミドは効果がなかった。イダゾキサンは、ＶＯＰ （心室過剰駆動ペーシング） により生じさせた虚血変化をさらに悪化させ （図６Ｂ、表ＶＩ） 、さらにＶＯＰはインスリン抵抗性動物に心室性期外収縮を誘発した。
【００７３】
ニトログリセリンをトログリタゾンと併用すると、抗虚血効果はニトログリセリン単独が誘発するものを超えた （図６Ｂ、表ＶＩ） 。ニトログリセリン＋メトホルミン、ニトログリセリン＋グリベンクラミドは、ニトログリセリン単独で見られたのとほぼ同じ大きさの抗虚血効果を生じた。
【００７４】
１１． 正常な意識のあるラビットのインスリン感受性及び心室ペーシング誘発心筋虚血に対する経口拡大放出イソソルビド−５−モノニトレートの用量の閾値：
ＩＳＭＮの代謝（インスリン感受性増大）および抗虚血（ＳＴセグメント上昇の変化）用の用量範囲を比較するため、１、２、および４ｍｇ／ｋｇ 経口ＩＳＭＮの効果を試験した。１ｍｇ／ｋｇ は効果がなかったが、２ｍｇ／ｋｇ は著しい代謝効果を生じたものの、抗虚血効果は統計学的に有意ではなかった。ＩＳＭＮの４ｍｇ／ｋｇ 以上の用量は、代謝効果と、抗虚血効果もあった ［図７、表ＶＩＩ （［表９］）］ 。インスリン感受性増大効果の用量の閾値は２ｍｇ／ｋｇ であり、抗虚血効果の用量の閾値の５０％であった。
【００７５】
調節放出性ＩＳＭＮ製剤の通常のヒト抗狭心症（抗虚血）用量は、３０〜２４０ ｍｇ／ｄａｙである。抗狭心症の用量の閾値は３０ ｍｇ／ｄａｙ である。
ヒト用量：１５ ｍｇ 遅効性ＩＳＭＮ＋２５０ ｍｇ遅効性メトホルミン
実験結果の評価：
我々の結果は、心臓および血管系に対する有利な効果に加え、ニトログリセリン、ＩＳＭＮ、およびその他すべての酵素性ＮＯドナーが、安定狭心症の治療に使用する用量（表１参照）と同一か、それより低い用量で、健康およびインスリン抵抗性の患者および哺乳動物におけるインスリン感受性に影響する代謝効果を生ずることを、初めて示した。
【００７６】
酵素性ＮＯドナーを抗虚血の用量範囲 （対応する表を参照） で投与すると、冠動脈疾患のある患者および哺乳動物における潜在的に危険性のある食後の血行力学調節に影響する追加の代謝効果を生ずる。
【００７７】
既知の抗高血糖性化合物と酵素性ＮＯドナーとの併用は、インスリン感受性に対して相乗効果を生ずる。
【００７８】
【表１】
2004503585.tif 000002
【００７９】
【表２】
2004503585.tif 000003
【００８０】
【表３】
2004503585.tif 000004
【００８１】
【表４】
2004503585.tif 000005
【００８２】
【表５】
2004503585.tif 000006
【００８３】
【表６】
2004503585.tif 000007
【００８４】
【表７】
2004503585.tif 000008
【００８５】
【表８】
2004503585.tif 000009
【００８６】
【表９】
2004503585.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【図１】
健康なボランティアにおける経口グルコース負荷（耐性）試験に及ぼすニトログリセリンパッチ （０．４ ｍｇ／ｈｏｕｒ）の効果。データは平均値±標準偏差である。
＊： プラシーボ ｖｓ 有効パッチがｐ＜０．０５。
【数１】2004503585.tif 000011
【図２Ａ】
正常な意識のあるラビットにおけるインスリン感受性に及ぼす異なる治療の間の相互作用。データは平均値±標準偏差である。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝７；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６；メトホルミン５ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；グリベンクラミド１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６
＊： 対照１に対して有意、ｐ＜０．０５
＃： 対照２に対して有意、ｐ＜０．０５
【図２Ｂ】
高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおけるインスリン感受性に及ぼす異なる治療の間の相互作用。データは平均値±標準偏差である。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝６；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６；メトホルミン５ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；グリベンクラミド１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６
＋： プラシーボパッチに対して有意、ｐ＜０．０５
【図３】
正常および高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおけるインスリン感受性に及ぼすＩＳＭＮとメトホルミンとの間の相互作用。データは平均値±標準偏差である。
プラシーボ１、ｎ＝６；プラシーボ２、ｎ＝６；メトホルミン１００ ｍｇ／ｋｇ 経口、ｎ＝６；ＩＳＭＮ：イソソルビド−５−モノニトレート５ ｍｇ／ｋｇ 経口、ｎ＝６；ＨＣ−ＩＲ：高コレステロール血症、インスリン抵抗性
＊： プラシーボ１に対して有意、ｐ＜０．０５
＃： プラシーボ２に対して有意、ｐ＜０．０５
【図４Ａ】
高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおける、酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性増大 （増感） 化合物との間の相乗作用。データは平均値の％で示す。
ＨＣ−ＩＲ：高コレステロール血症、インスリン抵抗性
ＮＴＧ：ニトログリセリン；ＩＳＭＮ：イソソルビド−５−モノニトレート
＊： ＨＣ−ＩＲ対照に対して有意、ｐ＜０．０５
【図４Ｂ】
高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおける、ニトログリセリンとインスリン感受性を増大させない（非増感性）抗高血糖性化合物との間の相乗作用。データは平均値の％で示す。
ＨＣ−ＩＲ対照、ｎ＝６；ＨＣ−ＩＲ：高コレステロール血症、インスリン抵抗性；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；グリベンクラミド１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；組合わせ （併用） 、ｎ＝６
＊： ＨＣ−ＩＲ対照に対して有意、ｐ＜０．０５
【図５Ａ】
ストレプトゾトシン糖尿病ラビットにおける大腿 ”Ｃ” 線維の神経伝導速度に及ぼす異なる治療の効果。データは平均値±標準偏差である。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝６；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６；メトホルミン５ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；グリベンクラミド１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６
＊： 対照１に対して有意、ｐ＜０．０５
【図５Ｂ】
高コレステロール血症でインスリン抵抗性のラビットにおける大腿 ”Ｃ” 線維の神経伝導速度に及ぼすニトログリセリンとニトログリセリン−トログリタゾン併用の効果。データは平均値±標準偏差である。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝６；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６
＊： 対照１に対して有意、ｐ＜０．０５
＃： 対照２に対して有意、ｐ＜０．０５
＋： プラシーボパッチに対して有意、ｐ＜０．０５
【図６Ａ】
正常な意識のあるラビットにおける心室ペーシング誘発虚血に及ぼす異なる治療の間の相互作用。データは平均値±標準偏差である。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝６；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６；メトホルミン５ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；グリベンクラミド １ ｍｇ／ｋｇ静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６
＊： 対照１に対して有意、ｐ＜０．０５
＋： プラシーボパッチに対して有意、ｐ＜０．０５
【図６Ｂ】
高コレステロール血症でインスリン抵抗性のラビットにおける心室ペーシング誘発虚血に及ぼす異なる治療の間の相互作用。データは平均値±標準偏差。
対照１、ｎ＝６；対照２、ｎ＝６；ニトログリセリンパッチ０．０７ ｍｇ／ｋｇ／ｈ；トログリタゾン７０ ｍｇ／ｋｇ経口、ｎ＝６；メトホルミン５ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；グリベンクラミド１ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６；イダゾキサン２ ｍｇ／ｋｇ 静脈内、ｎ＝６
＊： 対照１に対して有意、ｐ＜０．０５
＃： 対照２に対して有意、ｐ＜０．０５
【図７】
正常な意識のあるラビットにおけるインスリン感受性および心筋虚血に及ぼす経口、調節放出性 （徐放性） イソソルビド−５−モノニトレート （ＩＳＭＮ）の用量の閾値。データは平均値±標準偏差である。 ＊： インスリン感受性に及ぼすプラシーボｖｓ治療、および＃：ＳＴ上昇に及ぼすプラシーボｖｓ治療、ｐ＜０．０５。
【数２】2004503585.tif 000012
【図１】
2004503585.tif 000013
【図２Ａ】
2004503585.tif 000014
【図２Ｂ】
2004503585.tif 000015
【図３】
2004503585.tif 000016
【図４Ａ】
2004503585.tif 000017
【図４Ｂ】
2004503585.tif 000018
【図５Ａ】
2004503585.tif 000019
【図５Ｂ】
2004503585.tif 000020
【図６Ａ】
2004503585.tif 000021
【図６Ｂ】
2004503585.tif 000022
【図７】
2004503585.tif 000023
【国際公開パンフレット】
2004503585.tif 000024
2004503585.tif 000025
2004503585.tif 000026
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2004503585.tif 000029
2004503585.tif 000030
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2004503585.tif 000032
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2004503585.tif 000078
2004503585.tif 000079
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503585.tif 000080
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503585.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月15日(2002.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分を含有する、糖尿病の全ての種類、段階および合併症の予防および治療用の、インスリン増感性の薬剤組成物または混合物：
ａ） 有効成分として、インスリン増感 （感受性増大） 有効量の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナーの有機ニトレート化合物、
ｂ） 場合により併用する、追加の有効成分として、抗糖尿病有効量のインスリンまたは少なくとも１種の経口抗糖尿病薬、
ｃ） さらに場合により、薬剤に許容される担体および／または他の佐剤。
【請求項２】
前糖尿病疾患とそれらの合併症、およびさらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患の予防および治療用の請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナーを含有する少なくとも１種の組成物と、有効量の抗糖尿病性有効成分を含有する少なくとも１種の組成物とを含み、いずれの組成物も場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の薬剤混合物。
【請求項４】
有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の疾患の治療および予防用の請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
有効成分としてインスリン増感有効量の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナーの有機ニトレート化合物を含有し、さらに薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有する、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
インスリン増感有効量に加えて、抗狭心症有効量を含有させるための追加量のＮＯドナーを含有する、インスリン増感と糖尿病に関連する虚血性心疾患の治療のための請求項１〜５のいずれかに記載の組成物または混合物。
【請求項７】
酵素性ＮＯドナーとして有機ニトレート化合物を、および抗糖尿病性有効成分として、インスリン、経口抗糖尿病性有効成分、好ましくはチアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬、および／またはスルホンアミド、好ましくはスルホニル尿素化合物を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項８】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＭＮ）、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＤＮ）、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルを含有し、そして
抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メグリチニド類似物、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリブゾール、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリミジン遊離酸およびその塩類、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イダゾキサン、アカルボース、ミグリトール、ならびに／またはボグリボースを含有する、
請求項１〜７のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項９】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体を、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミン、イダゾキサンを含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１０】
糖尿病関連合併症、好ましくは糖尿病性の微小血管の問題、好ましくは糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害、ならびに糖尿病に関連する虚血性心疾患、好ましくは心筋虚血性心疾患、胃腸運動性の障害、好ましくは胃不全麻痺、およびオッディ括約筋の問題、ならびに前糖尿病疾患、好ましくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびに妊娠性糖尿病症候群（ＧＤＭ）、の治療および予防用の請求項１〜３のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１１】
制御（持続）放出および通常放出のための、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（パッチ）、経口液体もしくは固体（錠剤、噴霧剤、液体）、鼻、舌下、バッカル投与用に処方された、請求項１〜７のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１２】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１３】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項８に記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ５．２〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　　 ３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　２０〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　３０〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１４】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜５．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜３ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜３０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項１５】
インスリン増感および虚血治療のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項８に記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１６】
インスリン増感および虚血の治療のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１ないし８のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１７】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１ないし８のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして下記群の１物質：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜３ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜３０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 抗糖尿病性有効成分として下記群の１物質：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項１８】
請求項１〜１９に記載の有効量を用いた下記組合わせの２より多い有効成分を含有する、請求項１〜１９のいずれかに記載の混合物または組成物：
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、およびビグアニド誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、およびチアジアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン。
【請求項１９】
薬剤に許容される通常の担体および／または薬剤に許容される用途のための他の佐剤を用いて、直接医療用途のための有効量の有効物質を処方することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の混合物の製造方法。
【請求項２０】
糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１９のいずれかに記載の有効量の混合物または組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２１】
インスリン増感および糖尿病に関連する虚血性心疾患の治療のための請求項２０に記載の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、インスリン増感有効量の酵素性ＮＯドナーの有機ニトレート化合物に加えて、抗狭心症有効量を含有させるための追加量のＮＯドナーを投与することからなる方法。
【請求項２２】
酵素性ＮＯドナーとしてニトログリセリンを、および抗糖尿病性有効成分として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンをいずれも有効量で投与することを特徴とする、請求項２０または２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ５．２〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　　 ３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　２０〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　３０〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２４】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２５】
下記群から選んだ１種を用いて下記の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口　　　　　 ０．５〜５．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮パッチ　　　　　　 ０．２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤　　 ０．３〜３ ｍｇ
ＩＳＤＮ持効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤　　　 １〜２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ持効性、経口　　　　　 ２〜３０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　４０〜３００ ｍｇ。
【請求項２６】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 酵素性ＮＯドナーとして下記群の１種：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　　 １〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　　 ２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　　 １〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　　 ３〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 経口抗糖尿病性有効成分として下記群の１種：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２７】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 下記群から選んだ酵素性ＮＯドナー：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮軟膏　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１３５ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜１６０ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１２０ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２４０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 下記群から選んだ経口抗糖尿病性有効成分：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２８】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ） 下記群から選んだ酵素性ＮＯドナー：
ＮＴＧ遅効性、経口　　　　　０．２６〜３１．２ ｍｇ
ＮＴＧ経皮　　　　　　　　　０．０２〜０．８ ｍｇ／ｈｏｕｒ
ＩＳＤＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＤＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜２ ｍｇ
ＩＳＤＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜１８０ ｍｇ
ＩＳＭＮ経口　　　　　　　　 ０．１〜１ ｍｇ
ＩＳＭＮ遅効性、経口　　　　 ０．２〜３ ｍｇ
ＩＳＭＮ経皮　　　　　　　　　 ３〜３００ ｍｇ
ｂ） 下記群から選んだ経口抗糖尿病性有効成分：
グリベンクラミド、経口　　　０．７５〜１４ ｍｇ
メトホルミン、経口　　　　　　５０〜３０００ ｍｇ
グリブリド　　　　　　　　　 ０．１〜１００ ｍｇ
イダゾキサン、経口　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
トログリタゾン　　　　　　　　２０〜６００ ｍｇ
ピオグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
ロシグリタゾン　　　　　　　　 ５〜５０ ｍｇ
インスリン、静脈内　　　　　　 ４〜５００ Ｕ／ｍｌ。
【請求項２９】
下記の２より多い有効物質の組合わせを用いて、請求項２２〜２４のいずれかに記載の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、およびビグアニド誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、ビグアニド、およびチアジアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、ビグアニド誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、ビグアニド、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン。
【国際調査報告】
2004503585.tif 000082
2004503585.tif 000083
2004503585.tif 000084
2004503585.tif 000085
2004503585.tif 000086
2004503585.tif 000087