(57)【要約】本発明は、式Ｉ:[式中、ｍ１は０または１であり；ｍ２は１または２であり；Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、但し、ｍ１が１である場合にはＲ１およびＲ２の少なくとも１は−Ｈである]で示される化合物；またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を提供する。本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するための、あるいは哺乳動物における感覚遮断の欠陥（sensory gating deficit）が存在する疾患を治療するための方法も提供する。これらの化合物は医薬上の塩または組成物の形態で存在し得、純粋なエナンチオマー形態またはラセミ混合物となり得る。【化１】2004526788.tif 000035
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2004526788.tif 000030
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であるが、ｍ１が０である場合にはｍ２は１であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物。
【請求項２】
治療有効量の式Ｉ:
【化２】
2004526788.tif 000031
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であるが、ｍ１が０である場合にはｍ２は１であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する、治療を必要とする哺乳動物における疾患または症状を治療する方法。
【請求項３】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項２記載の方法。
【請求項４】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３記載の方法。
【請求項５】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３記載の方法。
【請求項６】
該化合物がＮ−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項２記載の方法。
【請求項７】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項６記載の方法。
【請求項８】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項７記載の方法。
【請求項９】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項７記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項２記載の方法。
【請求項１１】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項７記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の式Ｉ:
【化３】
2004526788.tif 000032
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物に感覚遮断の欠陥（sensory-gating deficit）が存在する疾患を治療する方法。
【請求項１５】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
該化合物がＮ−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する疾患または症状を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ:
【化４】
2004526788.tif 000033
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物の使用。
【請求項２７】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
該医薬組成物がＮ−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
医薬組成物が、Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項２６記載の使用。
【請求項３５】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
哺乳動物に感覚遮断の欠陥が存在する疾患または症状を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ:
【化５】
2004526788.tif 000034
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物の使用。
【請求項３９】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
該医薬組成物がＮ−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項３８記載の使用。
【請求項４３】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
該医薬組成物が、Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−［４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル］−４−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項３８記載の使用。
【請求項４７】
該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該化合物を１日当たり約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該化合物を１日当たり約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で投与する請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)は中枢神経系(ＣＮＳ)の活性において大きな役割を演じている。詳細には、それは、認識、学習、気分、情緒および神経保護に関与していることが知られている。幾つかの型のニコチン性アセチルコリン受容体が存在し、各々がＣＮＳ機能の調節において異なる役割を有しているようである。ニコチンはかかるすべての受容体に作用し、種々の活性を有する。残念ながら、すべての活性が望ましいわけではない。実際には、ニコチンの最も望ましくない特性のうちの１は、その嗜癖性、および効力と安全性との間の低い割合である。本発明は、この大きなリガンドゲート型受容体ファミリーに属する他の近い関係にあるメンバーと比較して、α７ ｎＡＣｈＲに対してより大きな作用を有する分子に関する。したがって、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する哺乳動物における疾病または症状を治療するための方法、ならびに、感覚遮断（sensory gating）の欠損が存在する哺乳動物における疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
WO 00/73431 A2は、α７ ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ３Ｒにおける化合物のアフィニティーおよび選択性を直接測定するための２の結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイおよび結合アッセイを組合せて使用することにより、α７ ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストである化合物を同定し得る。
【０００３】
一般的に、細胞表面受容体は、優れておりかつ確認された薬剤ターゲットである。ｎＡＣｈＲには、ニューロン活性および脳機能を制御する大きなファミリーのリガンドゲート型イオンチャネルが含まれる。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳動物においては、この遺伝子ファミリーは９のアルファサブユニットおよび４のベータサブユニットからなり、これらは同時アセンブリーして異なる薬理を有する複数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンはすべてのサブタイプの内因性レギュレーターであり、一方ニコチンはすべてのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
α７ ｎＡＣｈＲは試験に対して異なるターゲットであることが証明されている１の受容体系である。天然のα７ ｎＡＣｈＲは大部分の哺乳動物セルラインにおいて安定して日常的に発現させることができない(CooperおよびMillar, Nature, 366 (6454), p.360-4, 1997)。α７ ｎＡＣｈＲの機能アッセイを攻撃性にしているもう１の特徴は、迅速に(１００ミリ秒)不活性化することである。この迅速は不活性化は、チャネル活性を測定するために使用することができる機能アッセイを大きく制限している。
【０００５】
最近になって、Eiseleらは、α７ ｎＡＣｈＲのＮ−末端リガンド結合ドメイン(Eiseleら, Nature, 366 (6454), p 479-83, 1993)と５−ＨＴ３受容体のポア形成Ｃ−末端ドメインとの間で形成したキメラ受容体がニコチン性アゴニスト感受性を保持しつつアフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞で良好に発現したことを示している。Eiseleらは、鳥類（ニワトリ）型のα７ ｎＡＣｈＲ受容体からのＮ−末端とマウス型の５−ＨＴ３遺伝子のＣ−末端とを用いた。しかしながら、生理学的条件下では、α７ ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、一方５−ＨＴ３Ｒはナトリウムおよびカリウムチャネルである。事実、Eiseleらは、ニワトリα７ ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒが、カルシウムを導入せずに実際にはカルシウムイオンによって遮断されるポアエレメントを有し、天然のα７ ｎＡＣｈＲとは全く異なる挙動を有することを教示している。WO 00/73431 A2は、５−ＨＴ３Ｒがカルシウムを導入することができるアッセイ条件を報告している。このアッセイを用いて、この受容体におけるアゴニスト活性についてスクリーニングすることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ:
【０００７】
【化１】
2004526788.tif 000002
【０００８】
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物；またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を提供する。
【０００９】
式Ｉで示される化合物は、治療有効量の該化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するのに、あるいは哺乳動物における感覚遮断の欠陥（sensory gating deficit）が存在する疾患を治療するのに有用である。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉ:
【００１１】
【化２】
2004526788.tif 000003
【００１２】
[式中、ｍ１は０または１であり；
ｍ２は１または２であり；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
Ｒ２は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり；
アルキルは１−６の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の基であり;
ハロゲン化アルキルは、１−６の炭素原子を有し、かつ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される１ないし（２ｎ＋１）の置換基（群）を有するアルキル基であり、ここにｎは基中の炭素原子の最大数であり;
置換型アルキルは、１−６の炭素原子を有し、かつ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有し、かつ、さらに−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＯ２、フェニル、またはＲ１１から選択される１の置換基を有し、かつ、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有するフェニルから選択される１の置換基を有するアルキル基であり;
シクロアルキルは３−６の炭素原子を有する環式アルキル基であり;
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ６から選択される１の置換基で置換されたアルキル、Ｒ６から選択される１の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ６から選択される１の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換型フェニルであり;
ハロゲン化シクロアルキルは、３−６の炭素原子を有し、かつ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択される１−４の置換基を有する環式基であり;
置換型シクロアルキルは、３−６の炭素原子を有し、かつ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択される０−３の置換基を有し、かつ、さらに−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＯ２、フェニル、またはＲ８から選択される１の置換基を有し、かつ、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有するフェニルから選択される１の置換基を有する環式基であり;
ヘテロシクロアルキルは、４−７の原子を有する環式基であるが、該環中の１−２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｏ−であり;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４−７の原子を有する環式基であるが、該環中の１−２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｏ−であって、かつ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択される１−４の置換基を有する環式基であり；
置換型ヘテロシクロアルキルは、４−７の原子を有する環式基であるが、該環中の１−２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｏ−であって、かつ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択される０−３の置換基を有し、かつ、さらに−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル、またはＲ８から選択される１の置換基を有し、かつ、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有するフェニルから選択される１の置換基を有する環式基であり；
置換型フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される１−４の置換基を有するか、または、Ｒ１０から選択される１の置換基を有し、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有するかいずれかのフェニルであり；
Ｒ６は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−ＮＯ２であり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩまたはＲ６から独立して選択される１−４の置換基（群）で置換されたアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩまたはＲ６から独立して選択される１−４の置換基（群）で置換されたシクロアルキル、あるいは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩまたはＲ６から独立して選択される１−４の置換基（群）で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ１１、またはＲ１１から選択される１の置換基を有し、かつ、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立して選択される０−３の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ１０は−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、または−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；および
各Ｒ１１は、独立して、−Ｈ，アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換型フェニルである]で示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物は、治療有効量の該化合物を哺乳動物に投与することを含む、α７ ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する哺乳動物における疾患または症状を治療するのに、および哺乳動物における感覚遮断の欠陥が存在する疾患を治療するのに有用である。
【００１３】
式Ｉで示される化合物の群には、Ｒ１がＨである化合物が含まれる。
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、Ｒ１がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである化合物が含まれる。式Ｉで示される化合物のもう１の群には、Ｒ２がＨである化合物が含まれる。式Ｉで示される化合物のもう１の群には、Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである化合物が含まれる。
【００１４】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が０であってｍ２が２であり、キヌクリジン環：
【００１５】
【化３】
2004526788.tif 000004
【００１６】
[ｍ１が０である場合にはＲ１は存在しない]
を供する化合物が含まれる。
【００１７】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が０でありｍ２が２であって、キヌクリジンのＣ３炭素がＲ配置：
【００１８】
【化４】
2004526788.tif 000005
【００１９】
を有する化合物が含まれる。
【００２０】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が０であってｍ２が１であり、
【００２１】
【化５】
2004526788.tif 000006
【００２２】
を供する化合物が含まれる。
【００２３】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１であってｍ２が１であり、
【００２４】
【化６】
2004526788.tif 000007
【００２５】
を供する化合物が含まれる。
【００２６】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が１であり、
【００２７】
【化７】
2004526788.tif 000008
【００２８】
を供する化合物が含まれる。
【００２９】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が１であり、
【００３０】
【化８】
2004526788.tif 000009
【００３１】
を供する化合物が含まれる。
【００３２】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が１であり、
【００３３】
【化９】
2004526788.tif 000010
【００３４】
を供する化合物が含まれる。
【００３５】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が１であり、
【００３６】
【化１０】
2004526788.tif 000011
【００３７】
を供する化合物が含まれる。
【００３８】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が１であり、
【００３９】
【化１１】
2004526788.tif 000012
【００４０】
を供する化合物が含まれる。
【００４１】
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が２であり、
【００４２】
【化１２】
2004526788.tif 000013
【００４３】
を供する化合物が含まれる。
式Ｉで示される化合物のもう１の群には、ｍ１が１であってｍ２が２であり、
【００４４】
【化１３】
2004526788.tif 000014
【００４５】
を供する化合物が含まれる。
【００４６】
キヌクリジン環(ｍ１が０であってｍ２が２) を有する本発明の化合物は、光学活性中心を有する。本発明は、キヌクリジン環上の実質的に３Ｒ異性体であって３Ｓ異性体を実質的に含まない化合物を用いることを含む。立体選択的な合成を行い、かつ／または反応生成物を実質的に光学的に純粋な物質を生成するように適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための好適な立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための方法として当該技術分野でよく知られている。
【００４７】
式Ｉで示される化合物は、Ｒ２がＨである場合、Ｃ３およびＣ４で[２.２.１]アザ二環性環（ｍ１は０であってｍ２は１である）上に光学活性中心（群）を有する。本発明の技術的範囲には、エンド−４Ｓ、エンド−４Ｒ、エキソ−４Ｓ、エキソ−４Ｒ：
【００４８】
【化１４】
2004526788.tif 000015
【００４９】
である式Ｉの別の立体異性体が含まれる。
【００５０】
エンド異性体は、[２.２.１.]アザ二環性化合物のＣ３の非水素置換基が２の残りの架橋の大きい方に向けて突出している異性体である。エキソ異性体は、[２.２.１.]アザ二環性化合物のＣ３の非水素置換基が２の残りの架橋の小さい方に向けて突出している異性体である。したがって、４の別の異性体：エキソ−４（Ｒ）、エキソ−４（Ｓ）、エンド−４（Ｒ）、およびエンド−４（Ｓ）が存在する。
【００５１】
式Ｉで示される化合物は、Ｒ２がＨである場合、Ｃ３およびＣ５で[３.２.１]アザ二環性環（ｍ１は１であってｍ２は１である）上に光学活性中心（群）を有する。本発明の技術的範囲には、エンド−３Ｓ,５Ｒ、エンド−３Ｒ,５Ｓ、エキソ−３Ｒ,５Ｒ、エキソ−３Ｓ,５Ｓである式Ｉで示される別々の異性体が含まれる：
【００５２】
【化１５】
2004526788.tif 000016
【００５３】
式Ｉで示される化合物は、Ｒ２がＨである場合、Ｃ３に存在する１の中心とともに[３.２.２]アザ二環性環（ｍ１は１であってｍ２は１である）上に光学活性中心を有する。本発明の技術的範囲には、３（Ｓ）および３（Ｒ）である式Ｉの別々の立体異性体：
【００５４】
【化１６】
2004526788.tif 000017
【００５５】
が含まれる。
【００５６】
前記に明記した立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有し、それは変数置換基に対する所定のセットの値について他の異性体よりも好ましいかもしれない。立体化学的な純度は可能なかぎり高いことが望ましいが、完全な純度は要求されない。本発明は、Ｒ２がＨである場合およびＲ２がＨ以外である場合に、変化する程度の立体化学的な純度のラセミ混合物および組成物を含む。立体選択的合成を行い、かつ／または実質的に光学的に純粋な物質を生成するようにその反応生成物を適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための好適な立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための方法として当該技術分野においてよく知られている。
【００５７】
当業者によく知られている略語を使用する場合がある（例えば、フェニルに関しては"Ph"、メチルに関しては"Me"、エチルに関しては"Et"、時間に関しては"h"または"hr"、分に関しては"min"、および室温に関しては"rt"または"RT")。
すべての温度は摂氏である。
室温は、１５−２５℃の範囲内である。
ＡＣｈＲはアセチルコリン受容体をいう。
ｎＡＣｈＲはニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
５ＨＴ３Ｒはセロトニン３型受容体をいう。
α−ｂｔｘはα−ブンガロトキシンをいう。
ＦＬＩＰＲは、ハイスループット全細胞アッセイにおける細胞蛍光を正確に測定するために設計された、Molecular Devices, Inc.によって市販されている装置をいう(Schroederら, J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
【００５８】
ＴＭＳはテトラメチルシランをいう。
ＭＬＡはメチルリカコニチンをいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーをいう。
ＭｅＯＨはメタノールをいう。
ＥｔＯＨはエタノールをいう。
ＩＰＡはイソプロピルアルコールをいう。
ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＳＯはジメチルスルフォキシドをいう。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルをいう。
ＴＭＳはテトラメチルシランをいう。
ＴＥＡはトリエチルアミンをいう。
ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルをいう。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００５９】
種々の炭化水素含有基中の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示す。すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数ｉないし整数ｊの炭素原子の基を示す。したがって、例えばＣ１−６アルキルとは、１ないし６の炭素原子のアルキルをいう。
哺乳動物はヒトおよび他の哺乳動物を示す。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で存在し得る。“医薬上許容し得る塩”なる語は、無機塩基および有機塩基ならびに無機酸および有機酸から調製される塩を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基から調製した塩をいう。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容し得る有機無毒性塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどのごとき第一級、第二級、第三級および第四級アミン、自然に存在する置換型アミン、環状アミンを含む置換型アミンの塩が含まれる。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩が含まれる。医薬上許容し得る無毒性の有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにトルエンスルホン酸などのごときアリールおよびアルキルスルホン酸のごときＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸の塩が含まれる。
【００６１】
本明細書中に記載する化合物の“有効量”なる語は、無毒性であるが、目的の効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。後記に指摘するごとく、必要とする正確な量は、対象の人種、年齢、および一般的症状、治療する疾患の重度、使用した特定の化合物（群）、投与の様式などに依存して、患者によって変化するであろう。したがって、正確な“有効量”を特定することは不可能である。しかしながら、適当な有効量は日常的な実験を使用するだけで当業者によって決定し得る。
【００６２】
投与した治療上有効な化合物の量ならびに本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投与様式は、対象の年齢、体重、性別および医療状態、疾患の重度、投与の経路および頻度、および用いた特定の化合物（群）を含む種々の因子に依存し、したがって大きく変化し得る。組成物には、治療有効量の式Iで示される化合物に加えて、よく知られている担体および賦形剤が含まれる。医薬組成物は、成人については約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の有効成分を含有し得る。約１ないし１０００ｍｇの合計日用量の有効成分が成人に対して適当とし得る。日用量は１日当りに１ないし４回の用量で投与し得る。
【００６３】
本発明の化合物に加えて、治療用途の組成物は、１またはそれを超える無毒性で、医薬上許容し得る担体物質または賦形剤も含み得る。本明細書中における“担体”物質または“賦形剤”なる語は、担体および／または希釈剤および／または補助剤、あるいは対象に治療剤をデリバリーするためのビヒクルとして用いるか、または医薬組成物に添加してその取扱いまたは保存特性を改善するまたは組成物の用量単位を経口投与に好適なカプセル剤または錠剤のごとき分離物に形成するのを許容または容易にするための、それ自体は治療剤ではないいずれの物質をも意味する。賦形剤には、説明目的で挙げるものであってそれらに限定されるものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、グライダント、不愉快な味覚または臭気をマスクまたは中和するために添加する物質、香味剤、着色剤、香料および組成物の外観を改善するために添加する物質が含まれ得る。許容し得る賦形剤には、ラクトース、スクロース、デンプン粉、脂肪酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが含まれ、ついで簡便な投与のために錠剤にするかまたはカプセル化する。かかるカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に有効化合物を分散させて提供され得るごとく、または当業者によく知られている方法で提供され得るごとく徐放処方を含み得る。経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態で存在し得る。望ましい場合には、組成物に他の有効成分を含めることもできる。
【００６４】
前記した経口投与に加えて、本発明の組成物は経路に適合した医薬組成物の形態でかつ、意図する治療に有効な用量でいずれの好適な経路によっても投与することができる。組成物は、例えば、非経口的、例えば血管内、腹膜内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与に関しては、塩類溶液、デキストロース溶液、または水を好適な担体として用いることができる。非経口用の処方は、水性または非水性の等張の無菌注射液剤または懸濁剤の形態とし得る。これらの液剤または懸濁剤は、経口投与の処方での使用に関して言及した１またはそれを超える担体または希釈剤を有する無菌の粉剤または顆粒剤から調製し得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解し得る。他の補助剤および投与の様式は医薬分野でよく知られ、広範に知られている。
【００６５】
３型セロトニン型受容体（５ＨＴ３Ｒ）はリガンド−ゲートイオンチャネルのスーパーファミリーに属するメンバーであり、筋肉およびニューロンのｎＡＣｈＲ、グリシン受容体およびＡ型γ−アミノ酪酸受容体が含まれる。この受容体のスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、５ＨＴ３Ｒはα７ ｎＡＣｈＲと大きな程度の配列を示すが、機能的には２のリガンド−ゲートイオンチャネルは非常に異なる。例えば、α７ ｎＡＣｈＲは迅速に不活化され、カルシウムをよく通すが、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方で、５ＨＴ３Ｒは徐々に不活化され、カルシウムを比較的あまり通さず、セロトニンによって活性化される。これらの実験はα７ ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒタンパク質がある程度のホモロジーを有するが、非常に異なって機能することを示している。実際、チャネルの薬理は非常に異なる。例えば、オンダンセトロン、非常に選択的な５ＨＴ３Ｒアンタゴニストはα７ ｎＡＣｈＲにおいてほとんど活性を有していない。その逆も真である。例えば、ＧＴＳ−２１、非常に選択的なα７ ｎＡＣｈＲアゴニストは５ＨＴ３Ｒにおいてほとんど活性を有していない。
【００６６】
α７ ｎＡＣｈＲはα７サブユニットのホモ五量体によって形成されるリガンド−ゲートＣａ＋＋チャネルである。以前の研究により、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）はこのホモ五量体、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合すること、およびα７ ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘおよびメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対する高親和性の結合部位を有することが確立された。α７ ｎＡＣｈＲは、海馬、腹膜被蓋野および核基底（nucleus basilis）からこ視床皮質野（thalamocortical area）の上行性コリン作動性突起（ascending cholinergic projection）で非常に高レベルに発現している。α７ ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【００６７】
ヒトおよび動物の薬理学的実験からのデータにより、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が、注意、学習および記憶を含む認識機能の多くの重要な態様を制御していることが確立されている(Levin, E. D., Psychopharmacology, 108: 417-31,1992; Levin, E. D.およびSimon B. B., Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998)。例えば、ニコチンがヒトにおいて認識および注意を増大させることはよく知られている。α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲを活性化させる化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認識および注意を改善している(Potter, A.ら, Psychopharmacology (Berl)., 142 (4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. ら, Am. J. Psychiatry, 156 (12): 1931-7, Dec. 1999)。また、ニコチンおよび選択的であるが弱いα７ ｎＡＣｈＲアゴニストが、げっ歯類および非ヒト霊長類において認識および注意を増大させることも明らかである。
【００６８】
精神分裂症は、積極的および消極的な症状の配列を生じる遺伝的および非遺伝的な危険因子によって引起される複雑な多要因性の病気である。積極的な症状には妄想および幻覚が含まれ、消極的な症状には情動、注意、認識および情報処理における欠陥が含まれる。この疾患における優性な病原性因子として、いずれの単一の生物学的要素も明らかにされていない。実際、精神分裂症は多くの低い浸透度の危険因子の組合せによって生じる症候群のようである。薬理学的実験により、幻覚および妄想のごとき精神分裂症の明白な精神的特徴（積極的な症状）を治療することに、ドーパミン受容体アンタゴニストが有効であることが確立された。“非定型” 抗精神病薬であるクロザピンは新規である。それはこの疾患の積極的症状と幾分かの消極的症状の両方を治療するのに有効であるからである。薬剤としてのクロザピンの用途は非常に制限されている。継続して使用すると顆粒球減少症および発作の危険性が増大につながるからである。精神分裂症の消極的症状を治療するのに有効な他の抗精神病薬は存在しない。このことはきわめて重要である。認識機能の回復は、精神分裂症患者の首尾よい臨床的および機能的結果の最良の予報となるからである(Green, M. F., Am J Psychiatry, 153: 321- 30, 1996)。拡大することによって、この疾患を患う患者に対して精神的健康のより良好な状態を回復するためには、精神分裂症の認識障害を治療するためにより良好な薬剤が必要であることは明らかである。
【００６９】
精神分裂症の認識障害の１の態様は、感覚遮断の中潜時聴性誘発電位（P50）試験を用いて測定することができる。この試験においては、海馬のニューロン活性のエレクトロエンセホログラフィー（ＥＥＧ）記録を用いて、一連の聴覚“クリック”に対する対象の応答を測定する(Adler, L. E. ら, Biol. Psychiatry, 46: 8-18,1999)。正常な個人であれば、２回目のクリックに対してよりも１回目のクリックに対してより大きく応答する。一般的に、精神分裂症および精神分裂病型の患者はほぼ同程度で両方のクリックに対して応答する(Cullum, C. M.ら, Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993)。これらのデータは、重要でない情報を“濾過”または無視する精神分裂症の能力のなさを反映している。感覚遮断の欠陥は、この疾患の鍵となる病理学的特徴の１つのようである(Cadenhead, K. S.ら, Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000)。複数の実験によって、ニコチンが精神分裂症の感覚欠陥（sensory deficit）を正常化することが示されている(Adler, L. E. ら, Am. J. Psychiatry, 150: 1856-61, 1993)。薬理学的実験により、感覚遮断に対するニコチンの作用がα７ ｎＡＣｈＲを介することが示されている(Adler, L. E.ら, Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998)。事実、生化学的データは、精神分裂症患者は海馬に５０％少ないα７ ｎＡＣｈＲ受容体しか有していないことを示しており、したがってα７ ｎＡＣｈＲ機能の部分的損失に対する理論的解釈となっている(Freedman, R. ら, Biol. Psychiatry, 38: 22-33,1995)。興味深いことには、遺伝学的データは、α７ ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型が精神分裂症における感覚遮断の欠陥と強く相関することを示している(Freedman, R.ら, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 94 (2): 587-92, 1997; Myles-Worsley, M.ら, Am. J. Med. Genet, 88 (5): 544-50, 1999)。現在に至るまで、α７ ｎＡＣｈＲのコーディング領域中に突然変異は全く同定されていない。したがって、精神分裂症患者は非−精神分裂症患者と同一のα７ ｎＡＣｈＲを発現している。
【００７０】
選択的α７ ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲ上の機能アッセイを用いて見出し得る（WO 00/73431 A2を参照されたい）。ＦＬＩＰＲは１秒間に２回も迅速に９６または３８４ウェルプレートの各ウェルの蛍光シグナルを３０分間にわたり判読するよう設計されている。このアッセイを用いて、α７ ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒの機能薬理学を正確に測定することができる。かかるアッセイを行うためには、薬剤ターゲットとしてのα７／５−ＨＴ３チャネルを用いてα７ ｎＡＣｈＲの機能型を発現したセルラインおよび機能性５ＨＴ３Ｒを発現したセルラインを用いる。両方の場合において、リガンド−ゲートイオンチャネルがＳＨ−ＥＰ１細胞で発現していた。両方のイオンチャネルは、調和のとれたＦＬＩＰＲアッセイにおいて確固としたシグナルを生じ得る。
【００７１】
本発明の化合物はα７ ｎＡＣｈＲアゴニストであって、それを用いて広範な種々の疾患を治療し得る。例えば、それは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するために、および哺乳動物における感覚遮断の欠陥が存在する疾患を治療するために使用し得、それには、哺乳動物に治療有効量の該化合物またはその医薬上許容し得る塩を投与することが含まれる。
【００７２】
最後に、本発明の化合物は定型および非定型の抗精神病薬との多剤併用療法に使用し得る。かかる多剤併用療法は、抗精神病薬の有効用量を低下させ、それによって抗精神病薬の副作用を低下させ得る。本発明の実施に用い得る幾つかの定型抗精神病薬にはハルドールが含まれる。幾つかの非定型抗精神病薬にはジプラシドン、オランザピン、レスペリドン、およびキエチアピンが含まれる。
【００７３】
式Ｉで示される化合物は反応図式Ｉに示すように調製し得る。このクラスの化合物の調製において鍵となる工程は、アザ二環式基と必須の酸塩化物（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合無水物（例えば、Ｌｖ＝ジフェニル ホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬｖの一般式で示されるアシルオキシ（式中、ＲＬｖにはフェニルまたはｔ−ブチルが含まれる））またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）とを活性化試薬の存在下でカップリングさせることである。好適な活性化試薬は当該技術分野でよく知られており(例えば、Kiso, Y., Yajima, H.“Peptides”pp. 39-91, San Diego, CA,
Academic Press, (1995)を参照されたい）、限定されるものではないが、カルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩（ＨＡＴＵのごとき）のごとき剤が含まれる。
【００７４】
【化１７】
2004526788.tif 000018
【００７５】
一般的には、酸をＨＡＴＵを用いて活性化するか、またはＤＰＰＡを用いることによってアシルアジドに変換する。適当なアミン（ｍ１は０であってｍ２は１または２、あるいはｍ１は１であってｍ２は２）をＴＥＡと反応させ、適当な無水物またはアジドの溶液に添加して目的の最終化合物を得る。
【００７６】
しかしながら、ｍ１が１であってｍ２が１である場合には、ＴＥＡと溶媒としてのＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３とＴＥＡの存在下で、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸で処理することによって、酸を混合無水物に変換する。得られた無水物の溶液を、正味または溶媒としてＤＭＦまたはＤＭＦ水溶液を用いて添加した１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンと直接反応させる。エステル（ＬｖはＯＭｅまたはＯＥｔ）を、還流メタノールまたはエタノール中でアミンと直接反応させて、式Ｉで示される化合物を得ることができる場合もある。
【００７７】
当業者であれば、非置換型３−アミノキノクリジン（Ｒ２＝Ｈ）の反応に関して記載した方法を置換型化合物（Ｒ２はＨでない）にも同等に適用し得ることを認識し得るであろう。かかる化合物は、対応する３−キヌクリジンのオキシムの還元によって調製し得る(J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)およびJ. Med. Chem. 988-995, (1998)を参照されたい)。オキシムは３−キヌクリジンを塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって調製し得る。３−キヌクリジノン（Ｒ２＝置換型アルキル、シクロアルキル、置換型ベンジルである場合）は、公知の方法によって調製し得る(Tet. Lett. 1015-1018, (1972), J. Am. Chem. Soc. 1278-1291 (1994), J. Am. Chem. Soc. 4548-4552 (1989), Tetrahedron, 1139-1146 (2000)を参照されたい)。３−キヌクリジノン（Ｒ２＝アリールである場合）は、J. Am. Chem. Soc. 1473-1478 (1999)およびJ. Am. Chem. Soc. 1360-1370 (2000)に記載されているパラジウム触媒アリール化によって調製し得る。
【００７８】
当業者であれば、非置換型３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン（Ｒ２＝Ｈ）の反応に関して記載した方法を置換型化合物（Ｒ２はＨでない）にも同等に適用できることを認識し得るであろう。かかる化合物は、Tetrahedron, (1997), 53, p 11121に記載されているごとく調製し得る。
【００７９】
当業者であれば、非置換型１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンまたは１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−アミン（Ｒ２＝Ｈ）の反応に関して記載した方法を置換型化合物（Ｒ２はＨでない）にも同等に適用し得ることは認識し得るであろう。Ｒ２置換基は、標準的なアルキル化法を介して当業者に知られているように導入し得る。１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オンまたは１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オンを、ＴＨＦまたはエーテルのごとき溶媒中、０℃ないし−７８℃にてＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のごとき立体障害（hindered）塩基に暴露し、つづいてアルキル化剤（Ｒ２Ｌｖ、ここにＬｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓほか）を添加すると、約０℃ないし室温まで放置するか温めた後に水性仕上げ処理した後に、異性体の混合物として目的の化合物が得られるであろう。クロマトグラフィー分割（フラッシュＨＰＬＣ、またはキラルＨＰＬＣ）により、目的の精製されたアルキル化ケトンが得られる。そこから、オキシムを形成し、その後に還元して目的のエンドまたはエキソ異性体が得られる。
【実施例】
【００８０】
実施例１（ａ）：キヌクリジン環（ｍ１は０であってｍ２は２）：
【００８１】
【化１８】
2004526788.tif 000019
【００８２】
キヌクリジン環に関する本発明の化合物をいかにして調製するかは刊行物でよく知られている。例えば米国特許第5,017,580号または米国特許第5,206,246号を参照されたい。
【００８３】
実施例１（ｂ）：４−クロロ−Ｎ−[２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]ベンズアミド ４−メチルベンゼンスルホネート：
【００８４】
【化１９】
2004526788.tif 000020
【００８５】
２−メチルキヌクリジン−３−オンの調製
２−メチレン−３−キヌクリジン二水和物塩酸塩（２７.１８ｇ、０.１２９６ｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８６.０ｇ、０.６２１３ｍｏｌ、４.８当量）の混合物を１３０ｍＬの水および２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、激しく攪拌する。３日後に、層を分離し、その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して１７.８ｇ（１００％）の２−メチレンキヌクリジン−３−オンを黄色油性物として得る。MS (ESI) for C8H11NO m/z 138.1 (M+).
【００８６】
２−メチルキヌクリジン−３−オンの調製
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１７.８ｇ、０.１２９６ｍｏｌ、1当量）をＰａｒｒ水素化ボトル中で４０ｍＬのメタノールに溶解する。１０％のＰｄ／Ｃ（０.５７ｇ）のスラリーを添加する。その混合物を４５psiにて４５分間水素化し、必要であれば再充填する。その混合物をセライトのパッドを通して濾過する。そのセライトを過剰量のメタノールで洗浄する。その溶液を濃縮して固形物および黄色油性物を得る。その混合物をエーテルに採取し、濾過し、濃縮して１６.２ｇ（９０％）の２−メチルキヌクリジン−３−オンを得る。MS (ESI) for C8H13NO m/z 140.2 (M+).
【００８７】
(３Ｅ／Ｚ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩の調製
２−メチルキヌクリジン−３−オン（３９.５９ｇ、０.２８４４ｍｏｌ、１当量）および塩酸ヒドロキシルアミン（２０.０ｇ、０.２８７８ｍｏｌ、１.０１当量）を１７０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解する。その混合物を透明な液体が発生するまで（約２０分）還流温度下にて加熱し、その後、直ちに白色の沈澱物が形成する。その反応物を冷却し、一晩放置する。その混合物を氷浴中で冷却し、固形物を濾過し、乾燥（簡易真空）させて４６.４ｇの（３Ｅ／Ｚ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩を得る。２.４ｇの第２の収獲も得られる。全体収量４８.８ｇ（９０％）。２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩はオキシム異性体の４：１混合物である。
MS (ESI) for C8H14N2O m/z 154.8 (M+). 部分的1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.39 (0.2H), 4.29 (0.8H), 1.57 (0.64H), 1.47 (2.4H).
【００８８】
トランス  ２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−アミン二塩酸塩の調製
ナトリウムｎ−プロポキシド（５.５ｇのナトリウム（０.２４ｇ）および１００ｍＬのｎ−プロパノールから調製した）を、１５０ｍＬのｎ−プロパノール中の２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩（４５.８ｇ、０.２４ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に滴下する。添加が完了した後に、２５０ｍＬのｎ−プロパノールを添加し、その混合物を加熱還流する。還流混合物にナトリウム（５５.２ｇ、２.４０ｍｏｌ、１０当量）を少量づつ添加する。その混合物を還流温度にて一晩加熱する。約１４時間後に、その混合物を冷却し、水を添加し、層を分離させる。そのｎ−プロパノール層をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。合した水性層をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。その合し、乾燥した有機層を約７０ｍＬの濃塩酸で処理する。溶媒は真空下にて除去する。無水ＥｔＯＨを添加し、溶媒を除去する。白色固体が形成されるまで新たなＥｔＯＨを用いてこの手順を２−３回繰り返す。無水ＥｔＯＨを添加し、固形物を濾過し、乾燥させて（真空オーブン、約６０℃）３６.５ｇのトランス  ３−アミノ−２−メチルキヌクリジン二塩酸塩を得る。MS (ESI) for C8H16N2m/z 141.3 (M+).
さらなる物質を母液から得る：７.８ｇ(２回目の収集)および１.４ｇ（３回目の収集）、両方とも異性体のトランス／シス混合物として。
【００８９】
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］ベンズアミドの調製：
４−クロロ安息香酸（２６.３ｇ、０.１６８１ｍｏｌ、１.１当量）およびＴＥＡ（１０６ｍＬ、０.７６４ｍｏｌ、５当量）を３００ｍＬのＴＨＦに溶解する。塩化ジフェニルホスホリル（３２.０ｍＬ、０.１６８１ｍｏｌ、１.１当量）を滴下する。１時間後に、トランス  ２−メチルキヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（３２.６ｇ、０.１５２８ｍｏｌ、ｌ当量）を添加する。その混合物を室温にて一晩攪拌させておく。１ＮのＮａＯＨ（約１００ｍＬ）を添加し、５０％のＮａＯＨおよび約５０ｇのＫ２ＣＯ３を用いてｐＨを１１に調整する。層を分離させる。その水性層をＣＨＣｌ３で抽出する。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。その残渣をヘプタンに採取し、濃縮して３５.１ｇ（８２％）の４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）フェニル−２−カルボキサミドを明黄色固形物として得る。エナンチオマーを、５ｘ５０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上で３０℃で分離する。ここでは、１５％のＩＰＡ／ヘプタン＋０.１％のＤＥＡ（ｖ／ｖ／ｖ）移動相で９０ｍＬ／分の流速で溶出し、２４９ｎｍでＵＶ検出する。９００ｍｇ（１８ｍＬのＩＰＡ中）の注入を行う。１の収集を１−８分に行い、２番目の収集を１１−１６分に行って２の収集を行う。０.４６ｘ２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、１５％のＩＰＡ／８５％のヘプタン／０.１％のＤＥＡ移動相、０.５ｍＬ／分の流速、２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いて再分析する。２Ｓ，３Ｒ立体化学を有する化合物は９.９分に溶出され、一方２Ｒ，３Ｓ立体化合物を有する化合物は１２.９分に溶出される。
【００９０】
実施例１（ｂ）（ｉ）：ｐ−トルエンスルホン酸塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネートを得る。
[α]25D=+3°(c0.96, メタノール);HRMS(FAB) C15H19ClN2O+Hとして計算値279.1264, 実測値279.1272.
【００９１】
実施例１（ｂ）（ｉｉ）：ｐ−トルエンスルホン酸塩を調製し、アセトン／ヘプタンから再結晶化させて４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネートを得る。
[α]２５Ｄ=-3°(c 0.89, メタノール).
【００９２】
実施例１（ｃ）：トランス  Ｎ−［２−ベンジル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩：
【００９３】
【化２０】
2004526788.tif 000021
【００９４】
２−ベンジルキヌクリジン−３−オンの調製
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の３−キヌクリジノン（６.２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５.８３ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０.８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度にて１６時間加熱する。その反応物を冷却し、水を添加する。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。黄色固形物を温ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて６.６ｇ（６２％）の２−ベンジリデン−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンを得る。Ｐａｒｒ水素化ボトル中で、ＭｅＯＨ中の２−ベンジリデン−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オン（６.６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３８ｇ）のＴＨＦスラリーで処理する。そのボトルに４０ｐｓｉの水素ガスを満たし、１時間振盪させる。その混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下にて除去する。その残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して０.４８ｇ（７％）の２−ベンジリデン−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オールおよび４.８ｇ（７２％）の２−ベンジルキヌクリジン−３−オンを得る。
MS (ESI+) for Cl4H17NO m/z 216.1 (M+H)+.
【００９５】
シス  ２−ベンジル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−オールの調製
２０ｍＬのＴＨＦ中の２−ベンジルキヌクリジン−３−オン（４.８ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、L-selectride（３０.０ｍＬ、ＴＨＦ中の１.０Ｍ）で処理する。１時間後に、さらなるL-selectrideを添加する（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の１.０Ｍ）。その１時間後に、さらなるＴＨＦ（３０ｍＬ）およびL-selectride（３０ｍＬ、ＴＨＦ中の１.０Ｍ）を添加する。その反応物を室温にて２時間にわたって放置する。その混合物を２０ｍＬの水、ついでその水性層のｐＨが１になるまで濃塩酸で注意深くクエンチする。その水性層をＥｔ２Ｏ（廃棄）で洗浄し、５０％のＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１１）とし、ＣＨＣｌ３で抽出する。合したＣＨＣｌ３層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固形物を得る。その固形物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて４.６ｇ（９４％）の生成物を白色針状結晶として得る。
HRMS (FAB) C14H19NO+Hとして計算値 218.1545, 実測値218.1541.
【００９６】
トランス  ３−アジド−２−ベンジルキヌクリジンの調製
シス  ２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール（４.２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を２０ｍＬのピリジンに溶解する。その混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１.６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、放置して室温まで温める。１６時間後に、１ＮのＮａＯＨを添加し、その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。シクロヘキサンを添加し、真空下にて除去して（３回）、４.０ｇ（７１％）の茶色油性物を得る。
MS (ESI+) for C15H21NO3S m/z 296.2 (M+H)+.
その油性物を１７ｍＬのＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（２.４５ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱する。３６時間後に、その反応物を冷却し、水を添加し、その混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。合した有機層を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して２.４７ｇ（７５％）の生成物を油性物として得る。
MS (ESI+) for Cl4H18N4m/z 243.1 (M+H)+.
【００９７】
トランス  ２−ベンジルキヌクリジン−３−アミンの調製
ＥｔＯＨ中のトランス  ３−アジド−２−ベンジルキヌクリジン（２.４７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ水素化ボトル中で、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０.２５ｇ）のＴＨＦスラリーで処理する。そのボトルに４５ｐｓｉの水素ガスを満たし、１６時間振盪させる。その混合物をセライトを通して濾過する。そのセライトを過剰量のＥｔＯＨで洗浄し、その溶媒を真空下にて除去する。その残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，９０：９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して１.５ｇ（６８％）のトランス  ２−ベンジルキヌクリジン−３−アミンを油性物として得る。
MS (ESI+) for C14H20N2m/z 217.1 (M+H)+.
【００９８】
トランス  Ｎ−［２−ベンジル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩の調製
４−クロロ安息香酸（０.２０５ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.２０ｍＬ、１.４３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦに溶解し、塩化ジフェニルホスフィン酸（０.２５ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）で処理する。０.５時間後に、４ｍＬのＴＨＦ中のトランス  ２−ベンジルキヌクリジン−３−アミン（０.２８０ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その反応物を室温にて１６時間攪拌させ、その後に１ＮのＮａＯＨを添加する。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して０.４１ｇ（８８％）の白色固形物を得る。塩酸塩を形成し、それをＩＰＡ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させる。
HRMS (FAB) C2lH23CIN2O+Hとして計算値355.1577, 実測値355.1563.
【００９９】
本明細書に記載する方法を用いて、本明細書中に記載するいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしてＮ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミドを含む他の実施例を調製し得る。
３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン（ｍ１は０であってｍ２は１）：
ビス（ヒドロ  パラ−トルエンスルホネート）塩としてのエキソ−ｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン
【０１００】
【化２１】
2004526788.tif 000022
【０１０１】
工程Ａ.  ２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（Ｉｎｔ１）の調製
塩化ベンゾイル（１４.９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１２０ｍＬ）中のニトロエタノール（９.２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その溶液を２４時間還流させ、ついで真空下にて濃縮させる。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出して、Ｉｎｔ１を白色固形物（６８％収率）として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 8.0,7.6,7.4,4.9,4.8.
【０１０２】
工程Ｂ.  Ｅ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテン酸エチル（Ｉｎｔ２）の調製
Ｅ−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、ｔｅｃｈ等級）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のベンジルアミン（１６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その反応混合物を１５分間攪拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出して、Ｉｎｔ２を透明油性物（６２％収率）として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.2,7.0,6.0,4.2,3.8,3.4,2.1-1.8,1.3.
【０１０３】
工程Ｃ.  トランス−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ３）の調製
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＩｎｔ１（６.８１ｇ、３４.９ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ２（７.６５ｇ、３４.９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１５時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮させる。その残渣をエーテル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。その有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して、Ｉｎｔ３を透明油性物として得る（７６％収率）。：1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,4.8-4.7,4.1,3.8-3.6,3.3-3.0,2.7-2.6,2.4-2.3,1.2.
【０１０４】
工程Ｄ.  トランス−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ４）の調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ３（３.２８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）およびＲａＮｉ（１.５ｇ）の混合物をＰａｒｒボトルに入れ、水素雰囲気（４６ｐｓｉ）下、室温にて４時間水素化する。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下にて除去してＩｎｔ４を透明油性物として得る（１００％収率）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37.2,4.1,3.6,3.2,3.0-2.9,2.8,2.8-2.6,2.6-2.4,2.30-2.2,1.2.
【０１０５】
工程Ｅ.  トランス−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ５）の調製
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.６７ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＩｎｔ４（２.９４ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その反応物を室温にて放置して温め、一晩攪拌させた。その混合物を真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出して、Ｉｎｔ５を白色固形物（７７％収率）として得る：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2,5.1-4.9,4.1,4.0-3.8,3.6,3.2-3.0,2.8-2.6,2.5-2.4,2.3-2.1,1.4,1.3.
【０１０６】
工程Ｆ.  トランス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（Ｉｎｔ６）の調製
ＬｉＡｌＨ４粉末（６２７ｍｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を、−５℃の浴中、無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＩｎｔ５（３.０ｇ、８.３ミリモル）の攪拌溶液に少量づつ添加する。その混合物を−５℃の浴中で２０分間攪拌し、ついで水（０.６ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ水溶液（０.６ｍＬ）および水（１.８ｍＬ）を順次添加することによってクエンチする。過剰量の無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、その混合物を１時間攪拌し、ついで濾過する。その濾液を真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥｔＯＡｃで溶出してＩｎｔ６を白色固形物（９４％収率）として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,5.3-5.2,4.1-4.0,3.9-3.7,3.3-3.2,2.8-2.7,2.3-2.1,1.7,1.5.
【０１０７】
Ｉｎｔ６は、ＤｉａｃｅｌキラルパックＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーを介して分割し得るラセミ混合物である。かく得た２のエナンチオマー、（＋）−エナンチオマー、［α］２５Ｄ＋３５（ｃ １.０，ＭｅＯＨ）から対応する光学的に純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を、一方（−）−エナンチオマー［α］２５Ｄ−３４（ｃ ０.９８，ＭｅＯＨ）から光学的に純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物を得る。本明細書に記載する方法では、Ｉｎｔ６の（＋）−エナンチオマーを用いて、光学的に純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を得る。しかしながら、使用する方法は、本明細書に記載する方法に重大な変形を加えることなく、Ｉｎｔ６の（−）−エナンチオマーに等しく適用して、光学的に純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物を得ることができる。
【０１０８】
工程Ｇ.  エキソ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン（Ｉｎｔ７）の調製
ＴＥＡ（８.０ｇ、７８.９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＩｎｔ６（２.５ｇ、７.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、その反応物を氷水浴中で冷却する。ついで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５.５ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を氷水浴中で１０分間攪拌する。得られた黄色混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＬＣによって水性層に生成物が存在しないことが確認されるまでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥させて真空下にて濃縮する。その残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶解し、１６時間加熱還流する。その反応混合物を放置して室温まで冷却し、Ｐａｒｒボトルに移し、１０％のＰｄ／Ｃ触媒（１.２５ｇ）で処理する。そのボトルを水素雰囲気（５３ｐｓｉ）下に１６時間置く。その混合物をセライトを通して濾過し、新たな触媒（１０％のＰｄ／Ｃ、１.２５ｇ）を添加する。水素化分解を一晩続ける。その方法を、水素化分解が完了するまで３回以上繰り返す。その最終混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９.５：０.５）で溶出して、Ｉｎｔ７を白色固形物（４６％収率）として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 5.6-5.5, 3.8-3.7,3.3-3.2,2.8-2.7,2.0-1.8,1.7-1.5,1.5.
【０１０９】
工程Ｈ.  エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン  ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）、アミン１の調製
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１.４６ｇ、７.６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ７（７７０ｍｇ、３.６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その反応混合物を１０時間加熱還流させ、つづいて室温に冷却する。その沈澱物を真空濾過によって収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄してアミン１を白色固形物（８４％収率）として得る：
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,3.9-3.7,3.7-3.3,3.2,2.4,2.3-2.2,1.9-1.8.エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタンをビス（ヒドロ  パラ−トルエンスルホネート）塩として得る。
【０１１０】
【化２２】
2004526788.tif 000023
【０１１１】
工程Ｉ.  ５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（Ｉｎｔ１０）の調製
無水ＥｔＯＨ（９２.０ｍＬ、１.５８ｍｏｌ）を、乾燥トルエン（０.４７０Ｌ）中のカリウムエトキシド（３３.２ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌した懸濁液に添加する。混合物が均一になったら、２−ピロリジノン（３３.６ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を添加し、ついでトルエン（９８ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５３.１ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を介して添加する。添加が完了した後に、トルエン（１１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７８ｍＬ）を順次添加する。その混合物を１８時間加熱還流させる。その混合物を室温まで冷却し、希塩酸（６.０Ｍ溶液、１５０ｍＬ）を添加する。その混合物を１５分間機械的に攪拌する。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して黄色残渣を得る。その残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて、Ｉｎｔ１０を黄色固形物として得る（３８％収率）：
1H NMR (CDCl3) δ 11.4,7.4,4.3,3.4,2.6,1.3.
【０１１２】
工程Ｊ.  シス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｉｎｔ１１）の調製
氷酢酸中のＩｎｔ１０（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）および５％の炭素ロジウム（２.０ｇ）の混合物を水素雰囲気（５２ｐｓｉ）下に置く。その混合物を７２時間振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮してＩｎｔ１１を白色固形物（９８％収率）として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 6.3,4.2, 4.0-3.8,3.4,3.3-3.2,2.2,1.3.
【０１１３】
工程Ｋ.  シス−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（Ｉｎｔ１２）の調製
固形物としてのＩｎｔ１１（３.７ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の攪拌溶液（８０ｍＬの１.０Ｍ溶液）に少量づつ添加する。その混合物を室温まで温め、ついでその反応物を４８時間加熱還流させる。その混合物を、水（３.０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下する前に氷水浴中で冷却し、つづいてＮａＯＨ（３.０ｍＬの１５％（ｗ／ｖ）溶液）および水（９.０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順次添加する。過剰量のＫ２ＣＯ３を添加し、その混合物を１５分間激しく攪拌する。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮してＩｎｔ１２を黄色粉体として得る（７０％収率）：
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.3,4.1,3.7,3.5-3.2,2.9-2.7,2.5-2.3,1.5,1.3.
【０１１４】
工程Ｌ.  シス−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）  ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ１３）の調製
Ｎ−（ベンジルオキシ  カルボニルオキシ）スクシンイミド（３.０４ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）を、室温にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中のＩｎｔ１２（１.６ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その混合物を室温にて１８時間攪拌する。その有機層および水性層を分離させる。その水性層をエーテルで抽出する（３Ｘ）。合した有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してＩｎｔ１３を黄色油性物として得る（９９％収率）：
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,5.2,4.3,4.1,3.8-3.7,3.0-2.8,2.1,1.91.7,1.4.
【０１１５】
工程Ｍ.  シス−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル  オキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ１４）の調製
塩化パラ−トルエンスルホニル（１.０ｇ、５.３ｍｍｏｌ）を、−１５℃の浴中、ピリジン（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１３（３.６ｇ、５.３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。その混合物を４時間攪拌し、つづいてＨＣｌ（４.５ｍＬの６.０Ｍ溶液）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加する。その有機層および水性層を分離させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してＩｎｔ１４を無色油性物として得る（７８％収率）：
1H NMR (CDCl3) δ 7.8,7.4-7.2,5.1,4.3-4.2,4.1,3.9-3.8,2.9-2.7,2.4,1.9,1.6-1.3.
【０１１６】
工程Ｎ.  エキソ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン−３−オール（Ｉｎｔ１５）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ１４（３.６ｇ、８.６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気に置く。その混合物を１６時間振盪する。その混合物をセライトを通して濾過する。固形ＮａＨＣＯ３（１.１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、その混合物を５０℃の油浴中で５時間加熱する。溶媒を真空下にて除去する。その残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に溶解する。液−液抽出装置を用いて水性層を連続して抽出し（１８時間）、つづいてその有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空下にて除去してＩｎｔ１５を白色固形物として得る（９１％収率）：
1H NMR δ 3.8,3.0-2.8,2.6-2.5,2.4-2.3,1.7,1.1.
【０１１７】
工程Ｏ.  エンド−３−アジド−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン（Ｉｎｔ１６）の調製
氷水浴中、トルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ、３：２）中のＩｎｔ１５（１.０ｇ、８.９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.０ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン中のアジ化水素酸の溶液（１５ｍＬのほぼ２Ｍ溶液）およびアザジカルボン酸ジエチル（１.８ｍＬ、１１.５ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加する。その混合物を放置して室温に温め、１８時間攪拌する。その混合物を１.０Ｍ希塩酸で抽出する。その水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層は廃棄する。５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて水性層のｐＨを９に調整する。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）で溶出して、Ｉｎｔ１６を無色油性物として得る（４１％収率）：
1H NMR (CDCl3) δ 4.1,3.2,2.8,2.7-2.5,2.2,1.9,1.5.
【０１１８】
工程Ｐ.  エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプタン  ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）、アミン２の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１６（２５０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置く。その混合物を室温にて１時間攪拌する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮する。その残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を濾過する。その沈殿物を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄する。その沈殿物を真空下にて乾燥させてアミン２を白色固形物として得る（８５％収率）：
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,4.2,3.9,3.6-3.4,3.3-3.2,2.4,2.3,2.1.
【０１１９】
カップリング
実施例２（ａ）：エキソ−Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミドフマレート
【０１２０】
【化２３】
2004526788.tif 000024
【０１２１】
エキソ−Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミドの調製
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（１０３ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（９２μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加し、つづいてアジ化ジフェニルホスホリル（１１８Ｌ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコにおいて、水（０.５ｍＬ）およびＤＭＦ（３.０ｍＬ）中のアミン１（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２４５μＬ、１.７６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後に、そのアミン溶液を安息香酸溶液に迅速に添加し、合した混合物を室温にて２４時間攪拌する。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明な残渣を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。.クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９：１）で溶出して８８ｍｇ（８０％）の目的物質を白色固形物として得る：
MS(ESI) m/e : 251 (M+H).
【０１２２】
ついで、フマル酸塩を生成する：アセトン（５ｍＬ）中のエキソ−Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド（８１ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のフマル酸（３７ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の高温溶液を添加する。その混合物を５０℃温浴中にて３０分間攪拌する。溶媒を真空下にて除去し、残存する残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解する。その混合物を室温にて一晩攪拌する。固形沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄する。その固形物を真空下にて一晩乾燥させて、８０ｍｇ（６７％）の標題化合物を白色固形物として得る：
1H NMR (メタノール-d4) 7.9,7.5,4.2,3.7,3.5,3.4,3.2,3.0,2.2,1.8.
【０１２３】
実施例２（ｂ）：エンド−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミドフマレート：
【０１２４】
【化２４】
2004526788.tif 000025
【０１２５】
エンド−Ｎ−（１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミドの調製
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（１０３ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＥＡ（９２μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）、つづいてアジ化ジフェニルホスホリル堀屡（１１８μＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加する.別のフラスコにおいて、水（０.５ｍＬ）およびＤＭＦ（３.０ｍＬ）中のアミン２（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２４５μＬ、１.７６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後に、アミン溶液を安息香酸溶液に迅速に添加し、合した混合物を室温にて２４時間攪拌する。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明な残渣を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出して５５ｍｇ（５０％）の目的物質を白色固形物として得る。
MS (ESI) m/e 251 [M+H].
【０１２６】
アセトン（５ｍＬ）中のエンド−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド（５５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のフマル酸（２６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の高温溶液を添加する。その混合物を５０℃の水浴中で３０分間攪拌する。溶媒を真空下にて除去し、残存する残査をアセトン（５ｍＬ）中に溶解する。その混合物を室温にて一晩攪拌する。固形沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄する。固形物を真空下にて一晩乾燥させて、４９ｍｇ（６１％）の実施例２（ｂ）を白色固形物として得る。
1H NMR (メタノール-d4) δ 7.9, 7.5,6.7,4.6,3.8,3.5-3.2,3.1,2.2-2.0.
【０１２７】
本明細書中に記載した方法を用いて、他の化合物も調製し得、それには以下のもののいずれか１または組合せが含まれる：本明細書中に記載したいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしてのＮ−（２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、またはＮ−（２−エチル−１−アザビシクロ[２.２.１.]ヘプト−３−イル）−４−クロロベンズアミド。
【０１２８】
３−アミノ−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（ｍ１が１であってｍ２が１）：
【０１２９】
【化２５】
2004526788.tif 000026
【０１３０】
エキソ−１−アザビシクロ [３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩
１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン塩酸塩（２.８０ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.５６ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸ナトリウム三水和物（７.０７ｇ、５１.２ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を３時間攪拌し、真空下にて蒸発させる。その残査をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チャコールで処理し、濾過し、蒸発させる。得られた物質を１−プロパノール（４５ｍＬ）に採取し、１００℃の油浴中で加熱する。その溶液をナトリウム金属（６.４ｇ  少量づつ）で処理する。３時間加熱を続け、その混合物を室温に冷却する。水を注意深く添加し、その有機層を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）で酸性化し、蒸発させる。２−プロパノールを添加し、得られた固形物を濾過し、真空下にて乾燥させてエキソ−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩（エキソ−［３.２.１］−アミン）を４９％収率で得る。
MS for C7Hl4N2・(HCl)2(ESI)(M+H)+m/z=127.
【０１３１】
エンド−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン二塩酸塩：
１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン塩酸塩（２.８０ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.５６ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物（７.０７ｇ、５１.２ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を３時間攪拌し、真空下にて蒸発させる。その残査をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チャコールで処理し、濾過し、蒸発させる。得られたオキシム（３.１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）で処理し、ＰｕｔＯ２（５０ｍｇ）上、５０ｐｓｉにて１２時間水素化する。ついで、その混合物を濾過し、蒸発させる。その残査を最小限量の水（６ｍＬ）に採取し、固形ＮａＯＨを用いてｐＨを＞１２に調整する。ついで、その混合物を酢酸エチル（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エーテル性のＨＣｌで処置し、蒸発させてエンド−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩（エンド−［３.２.１］−アミン）を得る。
【０１３２】
カップリング
実施例３：エキソ−Ｎ−［１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３３】
【化２６】
2004526788.tif 000027
【０１３４】
エキソ−［３.２.１］−アミン（０.３３５ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（０.４２６ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１.２ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（０.８７４ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を室温にて一晩温め、蒸発させる。その残査をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄する。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、得られた油性物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９：９０；濃ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製する。ｐ−トルエンスルホン酸塩を形成し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして目的生成物を得る（０.５８９ｇ、６３％）。
MS for C14H17ClN2O・C8H8O3S (ESI) (MH)+m/z=265.
【０１３５】
ｐ−トルエンスルホン酸塩としての化合物のエナンチオマーを５ｘ５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで、３０℃にて２５％のイソプロパノールプロ間ノール／７５％のヘプタン／０.１％のジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）移動相、８４ｍＬ／分の流速を用いることによって分離する。ＵＶ検出は２２５ｎｍで行う。２５０ｍｇ（２５ｍＬの３：１のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３）の注入を行う。２の収集を行う：そのうちの１は８−１４分に行い、もう１は２０−３０分に行う。０.４６ｘ２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム上、１５％のＩＰＡ／８５％のヘプタン／０.１％の移動相、０.５ｍＬ／分の流速、２２５ｎｍでのＵＶ検出を用いて再分析を行う。３Ｒ，ＳＲ立体化学を有する化合物は１１.７分に溶出され、一方、３Ｓ，５Ｓ立体化学を有する化合物は２３.５分に溶出される。
【０１３６】
実施例３（ａ）：化合物を１ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させ、水洗し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。ｐＴｓＯＨ一水和物およびＥｔＯＨを用いてｐ−トルエンスルホン酸塩を形成し、ＩＰＡでトリチュレートし、真空下にて乾燥させて（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート（０.１７１ｇ、１８％）を得る。
MS (ESI) for C14H17ClN2O・C8H8O3S (MH)+m/z=265.
【０１３７】
実施例３（ｂ）：化合物を１ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させ、水洗し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。ｐ−ＴｓＯＨ一水和物およびＥｔＯＨを用いてｐ−トルエンスルホン酸塩を形成し、ＩＰＡでトリチュレートし、真空下にて乾燥させて（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート（０.１７０ｇ、１８％）を得る。
MS (ESI) for C14H17ClN2O・C8H8O3S (MH)+m/z=265.
【０１３８】
本明細書中に記載する方法を用いて、以下に記載する化合物のいずれか１または組合せを含む他の化合物も調製し得る：
本明細書に記載するいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしての、
Ｎ−［２−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［２−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド、または
Ｎ−［４−エチル−１−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド。
【０１３９】
３−アミノ−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン（ｍ１は１であってｍ２は２）：
【０１４０】
【化２７】
2004526788.tif 000028
【０１４１】
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ１０１）の調製：
水素化ナトリウム（６０％油性物分散液、２.０１ｇ、５０.２ｍｍｏｌをペンタンで洗浄し（３Ｘ）、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁する。その溶液を、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（９.７５ｇ、５０.２ｍｍｏｌ）を滴下する前に０℃に冷却する。添加が完了した後に、その溶液を室温まで温め、３０分間攪拌する。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.０ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少量づつ添加し、つづいて室温にて２時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加し、つづいてエーテルで希釈する。その有機層を水で抽出する。その有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）を用いて溶出して、４.５ｇ（７５％）のＩｎｔ１０１を白色固形物として得る：
1H NMR (CDCl3) 6.2,3.5,3.4,2.9,2.3,2.2,1.5.
【０１４２】
４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ１０２）の調製：
【０１４３】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ１０１（４.５ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム活性炭（４５０ｍｇ）の混合物をＰａｒｒボトルに入れ、５０ｐｓｉにて５時間水素化する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して４.３ｇ（９４％）のＩｎｔ１０２を透明油性物として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 4.1,2.8,2.4,2.2,2.0,1.7,1.5,1.1.
【０１４４】
４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ１０３）の調製：
−７８℃浴中、ＴＨＦ（２０.０ｍＬ、１.０Ｍ）中のリチウム＝ヘキサメチルジシリルアミドの攪拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１１.０ｍＬ、８６.４ｍｍｏｌ）を滴下する。その混合物を−７８℃にて２０分間攪拌し、つづいてＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液中のＩｎｔ１０２（３.２１ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が完了した後に、その混合物を−７８℃にて３０分間攪拌する。そのその混合物を氷水浴中で０℃まで温め、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（５.２５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を氷水浴中で３０分間攪拌し、つづいて水およびエーテルを添加する。その水性層をエーテルで洗浄し、合した有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。その有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して黄色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）で溶出して２.２ｇ（５２％）のＩｎｔ１０３をｌｔ黄色油性物として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 4.24.1,3.9,2.8,2.7,2.6,2.1-2.0,1.7,1.5,1.2-1.1.2.
【０１４５】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロ酢酸塩（Ｉｎｔ１０４）の調製：
氷水浴中、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＩｎｔ１０３（２.２ｇ、６.９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を０℃にて３０分間攪拌する。真空下にて揮発物を除去して２.０ｇ（８７％）のＩｎｔ１０４を黄色残査として得る：
MS (ESI) for C8H15BrNO [M+H] m/e 220.
【０１４６】
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−オン（Ｉｎｔ１０５）の調製：
還流温度のアセトニトリル（６８０ｍＬ）中のＤＥＡ（１３ｍＬ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＩｎｔ１０４（２.０ｇ、６.０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をシリンジポンプを介して４時間にわたって添加する。その混合物を一晩還流温度で維持する。その混合物を真空下にて濃縮し、残存している残査を飽和炭酸カリウム水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）との間に分配させる。その水性層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して茶色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４.５：０.５）で溶出して６００ｍｇ（７２％）のＩｎｔ１０５を透明固形物として得る：
1H NMR (CDCl3) δ 3.7,3.3-3. 2,3.1-3.0,2.7,2.3,2.0-1.8.
【０１４７】
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−アミン  ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（［３.２.２］−アミン）の調製：
ＥｔＯＨ（６.０ｍＬ）中のＩｎｔ１０５（３３０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（６７０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温にて１０時間攪拌する。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して黄色固形物を得る。還流温度にてｎ−プロパノール（３０ｍＬ）中の固形物（３５０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム金属（２.０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量づつ添加する。還流温度での加熱を２時間続ける。その溶液を室温に冷却し、ブラインを添加する。その混合物をｎ−プロパノールで抽出し、合した有機層を真空下にて濃縮する。その残査をＣＨＣｌ３に採取し、残存する固形物を濾過する。濾液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明固形物を得る。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の固形物（３２０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を水浴中で４５℃に３０分間温め、つづいて溶媒を濃縮させて７１０ｍｇ（６２％）の［３.２.２］−アミンを白色固形物として得る：
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,4.1-3.9,3.6-3.4,2.6-2.5,2.4,2.2-2.1,2.1-2.0,1.9.
【０１４８】
立体異性体の分割：
アミンをカップリングさせて適当なアミドをラセミ混合物として得ることができる。ついで、ラセミ混合物は当該技術分野でよく知られているキラルカラムまたはキラルＨＰＬＣを用いるクロマトグラフィーによって分割して、対応する分割された該アミドのエナンチオマー３（Ｒ）および３（Ｓ）を得ることができる。本明細書中に記載する方法を用いて、以下に記載する化合物のいずれか１またはそれらの組合せを含む他の化合物を調製し得る：
本明細書中に十分に記載した立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとして
Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（４−エチル−１−アザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド、または
Ｎ−（２−エチル−１−アザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イル）−４−クロロベンズアミド。
【０１４９】
結合定数を決定するための材料および方法：
膜の調製。雄性スプラーグ−ドーリーラット（３００−３５０ｇ）を断頭によって殺し、ついでその脳（全脳−小脳）を迅速に切開し、重量を計測し、設定５０（１０の上下ストローク）の回転式乳鉢場を用いて９倍の体積／ｇ生重量の氷冷０.３２Ｍのスクロース中でホモジナイズする。そのホモジネートを、４℃、１,０００ｘｇにて１０分間遠心する。その上清を収集し、４℃、２０，０００ｘｇにて２０分間遠心する。得られたペレットをタンパク質濃度１−８ｍｇ／ｍＬで再懸濁する。５ｍＬのホモジネートのアリコットを、アッセイに必要になるまで−８０℃にて冷凍する。アッセイ当日に、アリコットを室温にて解凍し、試験管当たり２５−１５０μｇのタンパク質が添加されるように４.１６ｍＭのＮａＨＣＯ３、０.４４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５.３６ｍＭのＫＣｌ、１.２６ｍＭのＣａＣｌ２および０.９８ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するクレブの２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７.０（室温にて）で希釈する。タンパク質濃度は、標準として牛血清アルブミンを用いてブラッドフォード法（Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976）によって測定する。
【０１５０】
結合アッセイ  飽和実験のために、０.４ｍＬのホモジネートを緩衝液および種々の濃度の放射性同位元素標識リガンドを含有する試験管に添加し、０.５ｍＬの最終体積で２５℃にて１時間インキュベートする。非特異的な結合は、放射性同位元素標識リガンドを添加する前に１μＭのＭＬＡの存在下で平行してインキュベートした組織中で測定した。競合実験においては、約３.０ないし４.０ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡを添加する前に試験管に上昇してゆく濃度で薬剤を添加する。インキュベーションは、４８ウェルＢｒａｎｄｅｌセルハーベスター上に載置したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスろ紙を介した真空濾過によって終了する。ろ紙は０.０５％のポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７.０中に予め浸漬する。ろ紙は冷０.９％の塩類溶液の５ｍＬのアリコットで２回迅速に洗浄し、ついで液体シンチレーションカウンターによって放射能について計測する。
【０１５１】
データ分析  競合結合実験においては、Cheng-Prusoff式(Cheng, Y. C. and Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099-3108, 1973)に従う非線形回帰フィッティング・プログラムから得た［３Ｈ］−ＭＬＡ結合性の濃度依存性阻害から阻害定数（Ｋｉ）を算出した。Ｈｉｌｌ係数は非線形回帰を用いて得た（変化する傾きを有するGraphPad Prism  シグモイド用量−応答）。
【０１５２】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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