(57)【要約】α１サブユニットよりも優先的にα２サブユニット及び／又はα３サブユニットと相互作用するＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドである、置換されたフェニル環により３位が置換されているイミダゾ［１，２−α］ピラジンアナログのクラスは、従って、低下した鎮静傾向を示しつつ、不安及び痙攣を含む中枢神経系の障害の治療及び／又は予防において有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004505086.tif 000016
［式中、
Ｙは、化学結合、酸素原子、又は−ＮＨ−結合を表し；
Ｚは、場合により置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ０２Ｒａ、−Ｓ０２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣ０２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−Ｃ０２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、炭化水素、又は複素環式基を表す］
の化合物、又はそれらの塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩＡ：
【化２】
2004505086.tif 000017
［式中、
Ｚは、請求項１と同義であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、又は−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；かつ
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルを表す］
により表される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩及びプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩＢ：
【化３】
2004505086.tif 000018
［式中、
Ｚは、請求項１と同義であり、
Ｒ１１は、請求項２と同義である］
により表される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩及びプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＩＣ：
【化４】
2004505086.tif 000019
［式中、Ｚは、請求項１と同義である］
により表される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩及びプロドラッグ。
【請求項５】
Ｚが２−シアノフェニルを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
３’−イミダゾ［１，２−α］ピラジ−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、並びにその塩及びプロドラッグより選択される化合物。
【請求項７】
医薬適合性の担体と共に、請求項１に定義されたような式Ｉの化合物、又はそれらの塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項８】
不安の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１に定義されたような式Ｉの化合物、又はそれらの塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９】
痙攣の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１に定義されたような式Ｉの化合物、又はそれらの塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
（Ａ）遷移金属触媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること：
【化５】
2004505086.tif 000020
［式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は、前記と同義であり、Ｌ１は、適切な脱離基を表し、かつＭ１は、ボロン酸モエティ−Ｂ（ＯＨ）２、もしくは有機ジオールにより形成されたその環式エステルを表すか、又は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３［式中、ＡｌｋはＣ１−６アルキルを表す］を表す］；又は
（Ｂ）遷移金属触媒の存在下で、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させること：
【化６】
2004505086.tif 000021
［式中、Ｚ及びＲ１は、請求項１と同義であり、かつＬ１及びＭ１は、前記と同義である］；又は
（Ｃ）前記定義のような式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させること：
【化７】
2004505086.tif 000022
［式中、Ｒ１は、請求項１と同義である］；又は
（Ｄ）前記定義のような式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させること
【化８】
2004505086.tif 000023
［式中、Ｒ１は、請求項１と同義である］；又は
（Ｅ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させること：
【化９】
2004505086.tif 000024
［式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は、請求項１と同義であり、かつＬ３は適切な脱離基を表す］；又は
（Ｆ）遷移金属触媒の存在下で、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させること：
【化１０】
2004505086.tif 000025
［式中、Ｙ及びＺは、請求項１と同義であり、Ｒ１ａは、アリールモエティ又はヘテロアリールモエティを表し、かつＬ４は、適切な脱離基を表す］；
（Ｇ）続いて、望まれるならば、当分野において既知の技術によって、最初に得られた式Ｉの化合物をさらなる式Ｉの化合物へと変換すること、を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１１】
請求項１に定義されたような式Ｉの化合物、又はそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、有効量、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、不安の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項１２】
請求項１に定義されたような式Ｉの化合物、又はそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、有効量、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、痙攣の治療及び／又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたイミダゾ−ピラジン誘導体のクラス、及び治療法におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、置換されたフェニル環によって３位が置換されているイミダゾ［１，２−α］ピラジンアナログに関する。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、従って有害な精神状態の治療法において有用である。
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド作動性イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体；及び（２）Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーメンバーであり得るＧＡＢＡＢ受容体、という２つの主要なクラスに分類される。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローニングされて以来、哺乳類の既知のメンバーは、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット、及び２個のρサブユニットを含むまでに増大した。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性の知識は、このリガンド作動性イオンチャンネルについての理解における大きな前進であるが、サブタイプ多様性の程度に関する知見は、依然として初期の段階にある。１個のαサブユニット、１個のβサブユニット、及び１個のγサブユニットが、細胞へｃＤＮＡを一過性トランスフェクトすることにより発現された完全に機能的なＧＡＢＡＡ受容体を形成するための、最小必要条件を構成することが示されている。前記のように、δサブユニット、εサブユニット、及びρサブユニットも存在するが、それらはＧＡＢＡＡ受容体集団の中に小さな比率でのみ存在する。
【０００４】
受容体サイズの研究、及び電子顕微鏡検による可視化によって、天然型ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド作動性イオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に、五量体の形態で存在することが結論付けられている。１７個のレパートリーから、１個のαサブユニット、１個のβサブユニット、及び１個のγサブユニットを少なくとも選択する場合、１０，０００を越える五量体サブユニットの組み合わせが存在しうることになる。さらに、この計算には、イオンチャンネルの周囲のサブユニットの配置に制約がないのであれば可能であろう、付加的な順列が含まれていない（即ち、５個の異なるサブユニットから構成された受容体については、１２０の可能な異型が存在しうる）。
【０００５】
実在する受容体サブタイプ集合体には、とりわけ、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２、及びα６βδが含まれる。α１サブユニットを含有しているサブタイプ集合体は、脳の大部分の領に存在しており、ラットにおいてはＧＡＢＡＡ受容体の４０％超を占めると考えられている。α２サブユニット及びα３サブユニットを含有しているサブタイプ集合体は、ラットにおいて、それぞれＧＡＢＡＡ受容体の約２５％及び１７％を占めると考えられている。α５サブユニットを含有しているサブタイプ集合体は、海馬及び皮質に主に発現しており、ラットにおいて、ＧＡＢＡＡ受容体の約４％に相当すると考えられている。
【０００６】
全ての既知のＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な特性は、多数の調節部位の存在であり、そのうちの一つが、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、最もよく調査されているＧＡＢＡＡ受容体調節部位であり、ジアゼパム及びテマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）のような抗不安薬が効果を発揮する部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーがクローニングされる前には、歴史上、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結合研究に基づき、２つのサブタイプＢＺ１及びＢＺ２へと細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニット及びγ２と組み合わされたα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に等価であることが示されている。これは、最も豊富に存在するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳内の全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半分に相当すると信じられている。
【０００７】
他の２つの主要な集団は、α２βγ２サブタイプ及びα３βγ２／３サブタイプである。これらは、合わせて、全ＧＡＢＡＡ受容体レパートリーのおよそ３５％を構成する。薬理学的には、この組み合わせは、放射性リガンド結合により以前に定義されたようなＢＺ２サブタイプと等価であると思われるが、ＢＺ２サブタイプには、いくつかのα５含有サブタイプ集合体も含まれうる。これらのサブタイプの生理学的役割は、十分に選択的なアゴニスト又はアンタゴニストが未知であったために、現在までのところ明らかとなっていない。
【０００８】
現在、α１βγ２サブユニット、α２βγ２サブユニット、又はα３βγ２サブユニットに対しＢＺアゴニストとして作用する薬剤は、望ましい抗不安特性を保有しているであろうと信じられている。ＢＺアゴニストとして作用することにより、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」と呼ぶ。α１選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、アルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、そのことは、ＢＺ１結合部位に対し作用する既知の抗不安薬に関連した鎮静のうちの少なくとも一部が、α１サブユニットを含有しているＧＡＢＡＡ受容体によって媒介されることを示唆している。従って、α１よりも優先的にα２サブユニット及び／又はα３サブユニットと相互作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、低下した鎮静傾向を示しつつ、不安の治療において有効であろうと考えられる。また、α１に対するアンタゴニスト又はインバースアゴニストである薬剤は、α１アゴニストにより引き起こされる鎮静又は催眠を逆転させるために利用されうる。
【０００９】
従って、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神経系の多様な障害の治療及び／又は予防において有用である。そのような障害には、広場恐怖を伴う、又は伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、社会恐怖を含む動物及びその他への恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性又は物質誘発性の不安障害のような不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；うつ病性又は双極性の障害、例えば単一エピソード性又は反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性躁病性障害Ｉ型及びＩＩ型、及び気分循環性障害；精神分裂病を含む精神病性障害；脳虚血により発生する神経変性；注意欠陥多動性障害；吃音を含む言語障害；並びに、例えば時差ボケ又は交替勤務の影響を受けた対象における、概日リズムの障害が含まれる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドが有益であるかもしれない、さらなる障害には、疼痛及び侵害受容；急性、遅発性、及び予測性の嘔吐、特に化学療法又は放射線によって誘導された嘔吐、及び動揺病、及び術後性の悪心及び嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振症及び神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における、筋痙攣又は痙性；耳鳴及び加齢性聴覚欠陥を含む聴覚障害；尿失禁；並びにアルコール禁断症状を含む、物質乱用又は依存の影響が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドは、麻酔、又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小手技の前の前投薬としても有効であるかもしれない。
【００１１】
本発明は、様々なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに対する望ましい結合特性を保有するイミダゾ−ピラジン誘導体のクラスを提供する。本発明に係る化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対するリガンドとしての良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットよりも優先的にα２サブユニット及び／又はα３サブユニットと相互作用しうる。望ましくは、本発明の化合物は、α１サブユニットと比較して、α２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対する選択的効力に関する機能的選択性を示すであろう。
【００１２】
本発明の化合物は、２００ｎＭ未満、典型的には１００ｎＭ未満、理想的には２０ｎＭ未満という、下記のアッセイにおいて測定されるような、α２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対する結合親和性（Ｋｉ）を有する、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明に係る化合物は、α１サブユニットと比較して、少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の、α２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対する選択的な親和性を保有しうる。しかしながら、α１サブユニットと比較した、α２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対する結合親和性に関して選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含される；そのような化合物は、望ましくは、α１サブユニットと比較して、α２サブユニット及び／又はα３サブユニットに対する選択的効力に関する機能的選択性を示すであろう。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、又はそれらの塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化１１】
2004505086.tif 000002
【００１５】
式Ｉ：
［式中、
Ｙは、化学結合、酸素原子、又は−ＮＨ−結合を表し；
Ｚは、場合により置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ０２Ｒａ、−Ｓ０２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣ０２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−Ｃ０２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、炭化水素、又は複素環式基を表す］
前記式Ｉの化合物の中のアリール基又はヘテロアリール基であるＺは、置換されていなくてもよいし、又は１個以上の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、基Ｚは、置換されていないか、又は１個もしくは２個の置換基によって置換されているであろう。適切には、基Ｚは、置換されていないか、又は一置換されている。基Ｚ上の典型的な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、及び−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが含まれる。
【００１６】
医薬において使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩であろう。しかしながら、その他の塩も、本発明に係る化合物、又はそれらの医薬適合性の塩の調製において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明に係る化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成されうる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性モエティを保持している場合には、適切なそれらの医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドにより形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００１７】
本明細書において使用されるように、「炭化水素」という用語には、最大１８個、適切には最大１５個、好便宜に最大１２個の炭素原子を含有している、直鎖状、分岐状、及び環式の基が含まれる。適切な炭化水素基には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、インダニル、アリール、及びアリール（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。
【００１８】
本明細書において使用されるように、「複素環式基」という表現には、最大１８個の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子少なくとも１個とを含有している環式基が含まれる。複素環式基は、適切には、最大１５個、好便宜に最大１２個の炭素原子を含有しており、好ましくは炭素によって連結されている。適切な複素環式基の例には、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、ヘテロアリール基、及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基が含まれる。
【００１９】
適切なアルキル基には、１から６個の炭素原子を含有している、直鎖状又は分岐状のアルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状のプロピル基、ブチル基、及びペンチル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルアミノ」、及び「Ｃ１−６アルキルスルホニル」のような派生表現は、相応じて解釈されるものとする。
【００２０】
適切なアルケニル基には、２から６個の炭素原子を含有している、直鎖状又は分岐状のアルケニル基が含まれる。典型的な例には、ビニル基、アリル基、及びジメチルアリル基が含まれる。
【００２１】
適切なアルキニル基には、２から６個の炭素原子を含有している、直鎖状又は分岐状のアルキニル基が含まれる。典型的な例には、エチニル基及びプロパルギル基が含まれる。
【００２２】
適切なシクロアルキル基には、３から７個の炭素原子を含有している基が含まれる。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基の典型的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘキシルエチルが含まれる。
【００２３】
特定のインダニル基には、インダン−１−イル及びインダン−２−イルが含まれる。
【００２４】
特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２５】
特定のアリール（Ｃ１−６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びナフチルメチルが含まれる。
【００２６】
適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、及びチオモルホリニル基が含まれる。
【００２７】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、及びテトラゾリル基が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用されるように、「ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」という表現には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、及びイソキノリニルメチルが含まれる。
【００２９】
炭化水素及び複素環式基は、さらに、Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシル、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、及び−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖ及びＲｗは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す］より選択される基１個以上によって場合により置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において使用されるように、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、特にフルオロ又はクロロが含まれる。
【００３１】
本発明は、前記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要とされる式Ｉの化合物へとインビボで容易に変換されうる式Ｉの化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００３２】
本発明に係る化合物は、少なくとも１個の非対称中心を有する場合、従ってエナンチオマーとして存在しうる。本発明に係る化合物は、２個以上の非対称中心を保有している場合、さらにジアステレオ異性体として存在しうる。そのような異性体、及びそれらの任意の割合の混合物は、全て、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｙは化学結合を表す。
【００３４】
もう一つの実施形態において、Ｙは酸素原子を表す。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｙは−ＮＨ−結合を表す。
【００３６】
置換基Ｚの代表的な意味には、フェニル、ピリジニル、チエニル、及びチアゾリルが含まれ、これらの基は、場合により置換されていてもよい。好適な実施形態において、Ｚは、場合により置換されていてもよいフェニル基、特に一置換フェニルを表す。
【００３７】
基Ｚ上の典型的な置換基の例には、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、メトキシカルボニル、及び−ＣＨ＝ＮＯＨが含まれる。さらに、Ｚはフルオロによって置換されていてもよい。
【００３８】
Ｚの特定の意味には、シアノフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、及びチアゾリルが含まれる。さらに、Ｚは（シアノ）（フルオロ）フェニルを表しうる。
【００３９】
Ｚの特定の意味は、シアノフェニル、特に２−シアノフェニルである。
【００４０】
適切には、Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−Ｃ０２Ｒａ、又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。
【００４１】
Ｒａの典型的な意味には、水素及びＣ１−６アルキルが含まれる。適切には、Ｒａは、水素又はメチルを表す。
【００４２】
Ｒｂの典型的な意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。適切には、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、又はジメチルアミノエチルを表す。Ｒｂの特定の意味には、水素、ヒドロキシエチル、及びジメチルアミノエチルが含まれる。
【００４３】
Ｒ１の例示的な意味には、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシル、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、及び−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは、前記と同義である］が含まれる。
【００４４】
Ｒ１の特定の意味には、水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、及び−ＣＲ２＝ＮＯＲ３［式中、Ｒ２は、水素又はメチルを表し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチル、又はジメチルアミノエチルを表す］が含まれる。さらに、Ｒ１はヒドロキシプロピルを表しうる。
【００４５】
Ｒ１の特定の意味は、水素である。
【００４６】
Ｒ１は、好ましくは、６位又は８位、最も好ましくは６位に存在する。
【００４７】
本発明に係る化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物、並びにそれらの塩及びプロドラッグによって表される。
【００４８】
【化１２】
2004505086.tif 000003
［式中、
Ｚは、前記と同義であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、又は−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；かつ
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルを表す］
適切には、Ｒ４は、水素又はメチルを表す。
【００４９】
適切には、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、又はジメチルアミノエチルを表す。Ｒ５の特定の意味には、水素、ヒドロキシエチル、及びジメチルアミノエチルが含まれる。
【００５０】
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合、この基は、適切には、フリルである。
【００５１】
Ｒ１１の代表的な意味には、水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、及び−ＣＲ２＝ＮＯＲ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］が含まれる。さらに、Ｒ１１は、ヒドロキシプロピルを表しうる。
【００５２】
Ｒ１１の特定の意味は、水素である。
【００５３】
前記式ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物の一つの代表的なサブセットは、式ＩＩＣの化合物、並びにそれらの塩及びプロドラッグによって表される。
【００５４】
【化１３】
2004505086.tif 000004
［式中、Ｚは、前記と同義である］
式ＩＩＣの化合物の特定の例において、Ｚは、２−シアノフェニルを表す。
【００５５】
本発明の範囲内の特定の化合物には、３’−（イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。
【００５６】
前記定義のような式Ｉの化合物、又はそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、有効量、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、不安の治療及び／又は予防のための方法も、本発明によって提供される。
【００５７】
前記定義のような式Ｉの化合物、又はそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、有効量、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、（例えば、てんかん又は関連障害に罹患した患者における）痙攣の治療及び／又は予防のための方法が、本発明によってさらに提供される。
【００５８】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明に係る化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、好便宜に、後述のアッセイにおいて測定されるようなものである。本発明の化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満である。
【００５９】
本発明に係る化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現している安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系において、理想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％の、ＧＡＢＡ　ＥＣ２０応答の強化を誘発するであろう。さらに、本発明に係る化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現している安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系において、理想的には高々３０％、好ましくは高々２０％、より好ましくは高々１０％の、ＧＡＢＡ　ＥＣ２０応答の強化を誘発するであろう。
【００６０】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニット及びα１サブユニットを発現している安定的にトランスフェクトされた細胞系におけるＧＡＢＡ　ＥＣ２０応答の強化は、好便宜に、Ｗａｆｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，５０，６７０−６７８に記載されたプロトコルと類似の手法によって測定されうる。その手法は、適切には、安定的にトランスフェクトされた真核細胞、典型的には安定的にトランスフェクトされたマウスＬｔｋ−繊維芽細胞の培養物を利用して実施されるであろう。
【００６１】
本発明に係る化合物は、高架式十字迷路試験及び摂水条件抑制試験における正の応答によって証明されるような抗不安活性を示す（Ｄａｗｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２１，１０９−１１７参照）。さらに、本発明の化合物は、応答感受性（チェーンプリング（ｃｈａｉｎ−ｐｕｌｌｉｎｇ））試験（Ｂａｙｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１０，２０６−２１３参照）から得られる適切な結果によって確認されうるように、実質的に非鎮静性である。
【００６２】
本発明に係る化合物は、抗痙攣活性も示しうる。これは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，４９２−５０１においてブリストウ（Ｂｒｉｓｔｏｗ）らによって記載されたものと類似のプロトコルに従い、ラット及びマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘導発作を阻止する能力により証明されうる。
【００６３】
行動効果を誘発するため、本発明の化合物は、理想的には、脳透過性であろう；換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を通過することができるであろう。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路による投与の後、有益な治療的作用を発揮することができるであろう。
【００６４】
本発明は、医薬適合性の担体と共に、本発明の化合物１個以上を含む薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、もしくは直腸内投与、又は吸入もしくはガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口用の液剤もしくは懸濁剤、定量噴霧式のエアロゾルもしくは液体スプレー、滴下剤、アンプル、自動注入装置、又は坐剤のような単位剤形で存在する。錠剤のような固体組成物を調製するには、主要活性要素を、薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化要素、及びその他の薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又はそれらの医薬適合性の塩の均質な混合物を含有している固体のプレフォーミュレーション（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成させる。これらのプレフォーミュレーション組成物を均質と呼ぶ場合、それは、錠剤、丸剤、及びカプセル剤のような同等の有効性を有する単位剤形へと組成物が容易に細分されうるよう、活性要素が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次いで、この固体プレフォーミュレーション組成物を、本発明の活性要素を約０．１から約５００ｍｇ含有している前記の型の単位剤形へと細分する。典型的な単位剤形は、活性要素を、１から１００ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇ含有している。新規組成物の錠剤又は丸剤は、作用時間の延長という利点を与える剤形を提供するため、コーティング又は配合されていてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分（後者は、前者の周囲の外被の形態で存在する）を含むことができる。胃内での崩壊に抵抗し、内部成分が完全なまま十二指腸へと通過するか、又は徐放されることを許容するよう機能する腸溶層によって、二成分は隔離されていてもよい。多様な材料を、そのような腸溶層又はコーティングのため使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００６５】
経口投与又は注射投与のため、本発明の新規組成物が組み込まれうる液体形態には、水性液剤、適切には芳香のあるシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又は落花生油のような食用油を含む芳香のある乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的媒体が含まれる。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴムのような合成及び天然のゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンが含まれる。
【００６６】
不安の治療において、適切な投薬レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日１から４回のスケジュールで投与されうる。
【００６７】
本発明に係る化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む方法により調製されうる。
【００６８】
【化１４】
2004505086.tif 000005
［式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は、前記と同義であり、Ｌ１は、適切な脱離基を表し、かつＭ１は、ボロン酸モエティ−Ｂ（ＯＨ）２、もしくは有機ジオール、例えばピナコールにより形成されたその環式エステルを表すか、又は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３［式中、Ａｌｋは、Ｃ１−６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを表す］を表す］
脱離基Ｌ１は、典型的には、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【００６９】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、適切には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）である。その反応は、好便宜に、有利にはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒の中で、高温で、実施される。
【００７０】
別法において、Ｙが化学結合を表すような本発明に係る化合物は、前記の化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応の場合と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることを含む方法によって調製されうる。
【００７１】
【化１５】
2004505086.tif 000006
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１、及びＭ１は、前記と同義である］
もう一つの手法において、Ｙが酸素原子を表すような本発明に係る化合物は、前記定義のような式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む方法によって調製されうる。
【００７２】
【化１６】
2004505086.tif 000007
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］
その反応は、好便宜に、典型的には１２０℃の領域でありうる高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、塩基性条件下で、例えば水素化ナトリウムを使用して、実施される。
【００７３】
さらなる手法において、Ｙが−ＮＨ−結合を表すような本発明に係る化合物は、前記定義のような式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法によって調製されうる。
【００７４】
【化１７】
2004505086.tif 000008
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］
化合物ＶＩと化合物ＶＩＩＩとの反応に関して、式ＶＩの化合物の中の脱離基Ｌ１は、適切には、フルオロを表す。
【００７５】
化合物ＶＩと化合物ＶＩＩＩとの反応は、好便宜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、典型的には１２０℃の領域の高温に反応体を加熱することにより実施される。
【００７６】
前記式ＩＶ及びＶの中間体の中のＭ１が、ピナコールにより形成されたボロン酸モエティ−Ｂ（ＯＨ）２の環式エステルを表す場合、関連する化合物ＩＶ又はＶは、遷移金属触媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを、式ＩＶＡ又はＶＡの化合物と反応させることにより調製されうる。
【００７７】
【化１８】
2004505086.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は、前記と同義であり、Ｌ２は、ヒドロキシ又は適切な脱離基を表す］
Ｌ２が脱離基を表す場合、これは、典型的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ（ｔｒｉｆｌｙｌｏｘｙ））である。
【００７８】
ビス（ピナコラト）ジボロンと、化合物ＩＶＡ又はＶＡとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、適切には、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。その反応は、好便宜に、典型的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び／又は酢酸カリウムの存在下で、１，４−ジオキサンのような溶媒の中で、高温で、実施される。
【００７９】
前記式ＶＡの中間体の中のＬ２がトリフリルオキシを表す場合、関連する化合物ＶＡは、典型的にはピリジンの存在下で、適切な前記定義のような式ＶＩＩの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させることにより調製されうる。Ｌ２がヒドロキシを表すような前記式ＩＶＡの中間体を、Ｌ２がトリフリルオキシを表すような対応する化合物へと変換するためにも、類似の条件が利用されうる。
【００８０】
前記式ＶＩＩの中間体は、適切には、還流下で、典型的には酢酸中で、臭化水素で処理することにより、適切な式ＩＸのメトキシ置換前駆体から調製されうる。
【００８１】
【化１９】
2004505086.tif 000010
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］
前記式ＶＩＩＩ及びＩＸの中間体は、前記の化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応の場合と類似の条件の下で、遷移金属触媒の存在下で、前記定義のような式ＩＩＩの化合物を、適切な式Ｘの化合物と反応させることにより調製されうる。
【００８２】
【化２０】
2004505086.tif 000011
［式中、Ｍ１は、前記と同義であり、かつＸは、アミノ又はメトキシを表す］
前記式ＩＩＩの中間体の中のＬ１がブロモを表す場合、この化合物は、典型的には、酢酸ナトリウムの存在下で、場合によってはさらに臭化カリウムの存在下で、メタノール中で、臭素で処理することによる、対応する式ＸＩの化合物の臭素化によって調製されうる。
【００８３】
【化２１】
2004505086.tif 000012
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］
式ＸＩの中間体は、クロロアセトアルデヒドを、必要とされる式ＸＩＩの化合物と反応させることにより調製されうる。
【００８４】
【化２２】
2004505086.tif 000013
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］
その反応は、好便宜に、溶媒の還流温度で、適切な溶媒、例えば炭酸水素ナトリウムを含むメタノール及び／又はエタノールのような低級アルカノールの中で、塩基性条件下で、反応体を加熱することにより実施される。
【００８５】
又は、式ＸＩＩの化合物を、還流エタノール中で、４８％ＨＢｒの存在下で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、式ＸＩの中間体を形成させてもよい。
【００８６】
さらなる手法において、本発明に係る化合物は、前記のクロロアセトアルデヒドと化合物ＸＩＩとの間の反応の場合と類似の条件の下で、前記定義のような式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法によって調製されうる。
【００８７】
【化２３】
2004505086.tif 000014
［式中、Ｙ及びＺは、前記と同義であり、かつＬ３は、適切な脱離基を表す］
脱離基Ｌ３は、適切には、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【００８８】
さらなる手法において、Ｒ１がアリールモエティ又はヘテロアリールモエティを表すような本発明に係る化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式ＸＩＶの化合物を、式ＸＶの化合物と反応させることを含む方法によって調製されうる。
【００８９】
【化２４】
2004505086.tif 000015
［式中、Ｙ及びＺは、前記と同義であり、Ｒ１ａは、アリールモエティ又はヘテロアリールモエティを表し、かつＬ４は、適切な脱離基を表す］
脱離基Ｌ４は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
【００９０】
化合物ＸＩＶと化合物ＸＶとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）であり、その場合、反応は、好便宜に、典型的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び炭酸セシウムの存在下で、１，４−ジオキサンのような溶媒の中で、高温で、実行される。
【００９１】
前記式ＸＶの化合物の中のＬ４がハロゲン原子を表す場合、これらの化合物は、Ｒ１がハロゲンを表すような前記定義のような式Ｉの化合物に相当し、従って、それらは、本発明に係る化合物の調製のための前記の方法のうちのいずれかによって調製されうる。
【００９２】
式ＩＶ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶの出発材料は、市販されていない場合には、添付の実施例に記載されたものと類似の方法によって、又は当分野において既知の標準的な方法によって調製されうる。
【００９３】
前記の方法のうちのいずれかによって最初に得られた式Ｉの任意の化合物は、適切に、続いて、当分野において既知の技術により、さらなる式Ｉの化合物へと改変されうることが理解されよう。例えば、最初に得られたＲ１がＣ１−６アルコキシカルボニルを表すような式Ｉの化合物は、Ｒ１がヒドロキシメチルを表すような対応する式Ｉの化合物へと、水素化アルミニウムリチウムにより還元されうる。次いで、後者の化合物は、二酸化マンガンによる処理により、Ｒ１がホルミルを表すような対応する式Ｉの化合物へと酸化されうる。そのようにして得られたホルミル誘導体は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合され、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表すような式Ｉの化合物を提供しうる。又は、Ｒ１がホルミルを表すような式Ｉの化合物を、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させ、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表すような式Ｉの化合物を得、次に、この化合物を、Ｒ１が−ＣＯＲａを表すような対応する式Ｉの化合物へと、二酸化マンガンを使用して酸化することができる。次いで、後者の化合物は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合され、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲａを表すような式Ｉの化合物を提供しうる。
【００９４】
本発明に係る化合物の調製のための前記の方法が、立体異性体の混合物を生成させる場合、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィーのような従来の技術によって分離されうる。新規化合物は、ラセミ形態で調製されてもよいし、又は個々のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかによって調製されてもよい。新規化合物は、例えば、調製用ＨＰＬＣのような標準的な技術により、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別再結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分エナンチオマーへと分割されうる。新規化合物は、ジアステレオマー性のエステル又はアミドを形成させ、続いてクロマトグラフィーによる分離、及びキラルな補助物質の除去を行うことによっても分割されうる。
【００９５】
前記の合成手順のうちのいずれにおいても、関係のある分子のうちのいずれかの上の感受性又は反応性の基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような、従来の保護基によって達成されうる。保護基は、当分野において既知の方法を使用して、都合のよい後の段階で除去されうる。
【００９６】
以下の実施例は、本発明に係る化合物の調製を例示する。
【００９７】
本発明に係る化合物は、Ｌｔｋ−細胞において安定的に発現されたα２サブユニット又はα３サブユニットを含有しているヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
【００９８】
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ　ＫＣｌ、ｐＨ７．４、室温
・［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞には１８ｎＭ；α２β３γ２細胞には１８ｎＭ；α３β３γ２細胞には１０ｎＭ）を含むアッセイ緩衝液
・アッセイ緩衝液中フルニトラゼパム１００μＭ
・アッセイ緩衝液中に懸濁された細胞（１トレー１０ｍｌ）
【００９９】
細胞の採集
細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（およそ２０ｍｌ）を添加する。細胞を剥離し、５０ｍｌ遠心管に置く。大部分の細胞が除去されることを確実にするために、さらに１０ｍｌのＰＢＳを用いてその操作を繰り返す。細胞を、ベンチトップ型遠心分離機で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによりペレット化し、所望により次いで凍結させる。ペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）１個当たり１０ｍｌの緩衝液に再懸濁させる。
【０１００】
アッセイ
アッセイは、深型９６穴プレート又はチューブの中で実施されうる。各チューブは、次のものを含有している。
・アッセイ緩衝液３００μｌ
・［３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度はα１β３γ２：１．８ｎＭ；α２β３γ２：１．８ｎＭ；α３β３γ２：１．０ｎＭ）５０μｌ
・緩衝液、又は化合物を１０％ＤＭＳＯ（全）に溶解させる場合には溶媒担体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異的結合の決定用）、最終濃度１０μＭ
・細胞１００μｌ
【０１０１】
アッセイを４０℃で１時間インキュベートし、次いで、Ｔｏｍｔｅｃ又はＢｒａｎｄｅｌ細胞採集機のいずれかを使用してＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３ｍｌで３回洗浄する。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数により計数する。全結合について予想される値は、液体シンチレーション計数を使用した場合には、全カウントについては３０００から４０００ｄｐｍ、非特異的結合については２００ｄｐｍ未満であり、又はメルチレックス（ｍｅｌｔｉｌｅｘ）固体シンチラントを用いて計数した場合には、全カウントについては１５００から２０００ｄｐｍ、非特異的結合については２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターは、各試験化合物についての阻害定数Ｋｉが計算されうる非線形最小二乗回帰分析によって決定される。
【０１０２】
添付の実施例の化合物は、前記アッセイにおいて試験され、１００ｎＭ未満という、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニット及び／又はα３サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換についてのＫｉ値を保有していることが見出された。
【０１０３】
実施例１
３’−（イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモベンゾニトリル（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、３−アミノベンゼンボロン酸一水和物（１１．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）との混合物を含むジメトキシエタン（５０ｍｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を、２０時間８０℃に加熱した。室温にまで冷却した後、反応物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）との間に分配させた。有機物を塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。酢酸エチル勾配（０から２５％）上のイソヘキサンで溶出させたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残さの精製によって、３’−アミノビフェニル−２−カルボニトリルが、無色の油状物質として得られ、それを放置して固体化すると白色の固体（９．５ｇ、９８％）が得られた。
【０１０４】
：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７９（２Ｈ，ｂｒ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）
【０１０５】
３’−アミノビフェニル−２−カルボニトリル（１０．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の溶液を、２５％硫酸水溶液（１５０ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を、０℃にまで冷却した後、亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１０ｍｌ）を１０分かけて滴下して処理した。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を熱水（７０℃）（５００ｍｌ）へと注入した。室温にまで冷却した後、生成物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、有機物を水（３００ｍｌ）、塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させた。ろ過及び真空濃縮により、３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリルが、暗色の油状物質として得られた（７．１ｇ、６５％）。
【０１０６】
：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）
【０１０７】
３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル（０．４８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び乾燥ピリジン（０．９８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、０°Ｃにまで冷却した後、５分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残さを酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）との間に分配させた。有機層を、塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させたところ、茶色の油状物質が得られた。酢酸エチル勾配（０から３０％）上のイソヘキサンにより溶出させたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、トリフルオロメタンスルホン酸２’−シアノビフェニル−３−イルエステルが、黄色の油状物質として得られた（５４４ｍｇ、６７％）。
【０１０８】
：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）
【０１０９】
トリフルオロメタンスルホン酸２’−シアノビフェニル−３−イルエステル（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．４９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２により１５分間混合物を脱気した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に１８時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配させた。有機層を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルが、黒色の油状物質として得られた（０．５１ｇ、１００％）。この油状物質を、０．５Ｍストック溶液を得るために十分なＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。
【０１１０】
２−アミノピラジン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．５ｍｌ）に溶解させた。臭化水素酸（４８％、０．５ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。溶液を、室温にまで冷却させ、次いでシリカへと直接的に予備吸着させた。メタノール勾配（１から４％）上のジクロロメタン及び１％濃アンモニアで溶出させたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、イミダゾ［１，２−α］ピラジンが、白色の結晶状固体として得られた（９０ｍｇ、７２％）。
【０１１１】
：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），９．１２（１Ｈ，ｓ）
【０１１２】
イミダゾ［１，２−α］ピラジン（９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、臭化カリウムを飽和させたメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、−１０℃にまで冷却した後、５分かけて臭素（１２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。添加の完了後、混合物を、１Ｎ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）の添加によって反応停止させ、溶媒を真空で除去した。残さを水（１５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）に溶解させ、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、次いで塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させたところ、３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピラジンが、白色の結晶状固体として得られた（１５０ｍｇ、１００％）。
【０１１３】
：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８０（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）
【０１１４】
３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピラジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（３２１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルとの混合物（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．５Ｍ溶液３ｍｌ）を、１５分間Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温にまで冷却させ、水（２０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させたところ、黒色の油状物質が得られた。油状物質を、メタノール勾配（１から２％）上のジクロロメタン及び１％０．８８アンモニアで溶出させたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕したところ、３’−イミダゾ［１，２−α］ピラジ−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルが、白色の粉末として得られた（８３ｍｇ、３７％）。
【０１１５】
：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１），７．６１−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｓ）
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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