(57)【要約】本発明は、潜在的なチューブリン重合阻害剤としてスクリーニングするための化学化合物の合成方法に関する。また、本発明は、チューブリン重合阻害剤活性を持つ化学化合物を提供する。
2004528296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２以上の化学化合物のコンビナトリアル・ライブラリーであって、各々の化合物が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化１】
2004528296.tif 000088
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌ；
Ｘ'はＯＨ、ＳＰｓ（ここに、Ｐｓは正電荷を安定化できるイオウ−保護基である）、ＮＰＮ（ここに、ＰＮは窒素−保護基である）；またはＮＨＲ（ここに、Ｒはスルホニル、トリフルオロアシル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−６アルキルまたはアリール基である）；
Ｌは離脱基、
Ｒ２およびＲ３は所望により置換されていてもよいアリール基である］
から選択される少なくとも２つの基体（substrate）から誘導される反応生成物を含む該ライブラリー。
【請求項２】
潜在的チューブリン重合阻害剤としてのスクリーニング用化合物のコンビナトリアル・ライブラリーであって、該ライブラリーは式（Ｅ）ないし（Ｑ）の２以上の化合物を含み、該化合物は以下の基体：
−式（Ｅ）および（Ｆ）：
【化２】
2004528296.tif 000089
の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｆ）の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）または（Ｋ）：
【化３】
2004528296.tif 000090
の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｉ）および（Ｋ）の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｌ）：
【化４】
2004528296.tif 000091
の化合物を生成する（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｍ）：
【化５】
2004528296.tif 000092
の化合物を生成する（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｐ）：
【化６】
2004528296.tif 000093
の化合物を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｑ）：
【化７】
2004528296.tif 000094
の化合物を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）および（ｃ）（ｉｉ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、（ａ）（ｉ）、（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）−（ｂ）（ｉｖ）および（ｃ）（ｉ）−（ｉｉｉ）は請求項１記載の定義に同じであって、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ（ここに、ＲはＨ、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基である）である］
の反応生成物である該ライブラリー。
【請求項３】
該化合物が、固体支持表面にさらに付着している請求項１または２記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項４】
請求項２の定義に同じである式（Ｅ）−（Ｑ）の化合物の調製に有用である中間体のコンビナトリアル・ライブラリーであって、該中間体が、以下の基体：
−式（Ｅ）および（Ｆ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｅ'）：
【化８】
2004528296.tif 000095
の中間体を生成する（ａ）（ｉ）および（ｂ）（ｉ）；
−式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）または（Ｋ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｆ'）、（Ｇ'）および（Ｈ'）：
【化９】
2004528296.tif 000096
の中間体を生成する（ａ）（ｉ）および（ｂ）（ｉｉ）；
−式（Ｌ）または（Ｍ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｉ'）および（Ｊ'）：
【化１０】
2004528296.tif 000097
の中間体を生成する（ａ）（ｉｉ）および（ｂ）（ｉ）；
式（Ｐ）および（Ｑ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｌ'）：
【化１１】
2004528296.tif 000098
の中間体を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）とそれ自体；
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、（ａ）（ｉ）、（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）−（ｉｖ）および（ｃ）（ｉｉ）−（ｉｉｉ）は請求項１の定義に同じ、ＸはＮ、ＯまたはＳ、Ｐは保護基であって、ＭＹはＳｎ（アルキル）３またはＢ（ＯＲ）２（ここに、ＲはＨまたはアルキルである）である］
の反応生成物である該ライブラリー。
【請求項５】
中間体が固体支持表面にさらに付着する請求項４記載の中間体のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化１２】
2004528296.tif 000099
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ＝Ｏ（ＲはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルである）から選択され；
ＡおよびＡ'は独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルである）または単結合から選択され；
【化１３】
2004528296.tif 000100
は、二重結合または単結合であり、
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される少なくとも２つの化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項７】
式（Ｉ'''''）：
【化１４】
2004528296.tif 000101
［式中、ＸがＯ、Ｓ、 ＮＲ（ここに、Ｒは水素、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基である）またはＣ＝Ｏ；
Ｒ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノから選択されるか、またはＲ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄからのいずれかの２つの隣接するＲ１および／またはＲ３基は、ジオキソラニル基を形成し；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアリール基；
ＡおよびＡ'は独立して、単結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２およびＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）よりなる群から選択され；
但し、該化合物は、
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（２',６'−ジメトキシベンゾイル−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−メトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−エトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリエトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−［３'−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）プロピオニル］−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリエトキシベンゾイル）−２−（４'−エトキシフェニル）−６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−エトキシ−３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリフルロベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（２',３',４',５',６'−ペンタフルオロベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−エトキシフェニル）−６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−ヒドロキシ−３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−３−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フラン；
２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール；
２−（３'−ｔ−ブチルシロキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール；
２−（４'−メトキシフェニル−３'−Ｏ−ホスフェート）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−ホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−アミノ−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−［（４'−メトキシフェニル）−３'−Ｏ−ホスフェート］−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（３'−ジエチルホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−ホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（１−ナフト−１−イル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（３',４'−メチレンジオキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（フラン−２−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（フラン−３−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドールではない］
で表される化合物。
【請求項８】
ＸがＯ、Ｃ＝ＯまたはＮＲである請求項７記載の式（Ｉ'''''）の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである請求項８記載の式（Ｉ'''''）の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯ、Ａ'がＣ＝Ｏであって、Ａが単結合である請求項７記載の式（Ｉ'''''）の化合物。
【請求項１１】
【化１５】
2004528296.tif 000102
が二重結合を表す請求項７記載の式（Ｉ'''''）の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化１６】
2004528296.tif 000103
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ''（Ｒ''はアリール、アロイル、アシル、ベンジル、アルキルまたはスルホニルである）、
Ａは、単結合 Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルである）、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ（Ｒは水素、Ｃ１−６水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）；
Ｒ２Ａ−Ｒ２ＥおよびＲ３Ａ−Ｒ３Ｅは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはＲ２Ａ−Ｒ２ＤおよびＲ３Ａ−Ｒ３Ｅからのいずれかの２つの隣接するＲ２および／またはＲ３基が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｒ４−Ｒ７は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される］
で表される化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ'）：
【化１７】
2004528296.tif 000104
［式中、ＸがＯ、ＮＨまたはＮＲ（ここに、ＲはＨ、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基である）、
Ａ'は独立して、単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）  ニッケルまたはパラジウムカップリング剤の存在下、式（１）の化合物と、
、式（２）のアルキンとを結合させ、
【化１８】
2004528296.tif 000105
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｒ２およびＸは前記に同じ；
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌ；
Ｍ１は金属であるか、またはその金属種であり、該金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、ＣｓおよびＢａよりなる群から選択され；
Ｍ２は金属であるか、またはその金属種であり、該金属はＭｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｂ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ｓｎ、ＧｅおよびＡｌよりなる群から選択され；
ＸはＯ、ＮＲ（Ｒはスルホニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）である］
ｅ）所望により、一酸化炭素存在下で、得られた結合生成物とＲ３−Ｌ（Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基であって、Ｌは離脱基である）とを系内にて反応させ；次いで、
ｆ）Ａ'がＣ＝Ｏである場合、所望により、得られた生成物を還元して、Ａ'＝ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物を得る工程を含むことを特徴とする該製法。
【請求項１４】
請求項１３記載の式（Ｉ'）の少なくとも２つの化合物を含む化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１５】
式（Ｉ''）：
【化１９】
2004528296.tif 000106
［式中、ＸはＳ、
Ａ'は単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）ニッケルまたはパラジウムカップリング剤の存在下、式（３）の化合物と、式（４）の化合物とを結合させ：
【化２０】
2004528296.tif 000107
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｈａｌ、Ｍ２およびＲ２は前記に同じ、Ｐｓは正電荷を安定化できるイオウ保護基である］；
ｂ） Ｈａｌ＋生成試薬の存在下、得られた結合生成物を環化させて、（５）：
【化２１】
2004528296.tif 000108
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
を得；
ｃ）（５）と基Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−またはＲ３−（ここに、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基である）のいずれかを結合させ；次いで
ｇ）所望により、Ａ'がＣ＝Ｏである場合、結合生成物を還元して、Ａ'＝ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物を得る工程を含むことを特徴とする該製法。
【請求項１６】
請求項１５記載の式（Ｉ''）の少なくとも２つの化合物を含む化合物を含む化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１７】
式（Ｉ'''）：
【化２２】
2004528296.tif 000109
［式中、Ａは、単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏを形成し；
【化２３】
2004528296.tif 000110
は所望の二重結合であり；
Ｒ２およびＲ３は、 所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
（ｂ）化合物（６）と化合物（７）を反応させるか；または化合物６（ａ）と化合物 ７（ａ）とを反応させ；
【化２４】
2004528296.tif 000111
化合物（９）：
【化２５】
2004528296.tif 000112
［式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＭｇＨａｌ（ＨａｌはＢｒ，ＣｌまたはＩである）である］
を形成し；
ｂ）パラジウムカップリング剤の存在下、化合物（９）を金属水素化物で処理し；
ｃ）得られた生成物とＲ３−ＨａｌまたはＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）とを結合させて、化合物（１０）または（１１）：
【化２６】
2004528296.tif 000113
のいずれかを供し；次いで
（ｄ）酸性条件下、（１０）または（１１）を環化して、インダノンを形成させ、次いで、所望により、環化生成物を酸化剤で処理して、インデノンを形成する工程を含むことを特徴とする該製法。
【請求項１８】
請求項１７記載の式（Ｉ'''）の少なくとも２つの化合物を含む化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１９】
式（Ｉ''''）：
【化２７】
2004528296.tif 000114
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ（ここに、Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである）；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは請求項１の定義に同じ；
ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）化合物（１２）と化合物（１３）：
【化２８】
2004528296.tif 000115
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
とを結合させて、式（１４）：
【化２９】
2004528296.tif 000116
の化合物を形成し；
ｂ）ＸがＳである場合、該チオールをイオウ−保護基で保護し；
ｃ）（１４）と化合物：
【化３０】
2004528296.tif 000117
［式中、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、ＣｓまたはＢａであって、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基である］とを反応させて；
【化３１】
2004528296.tif 000118
［式中、ＸがＯである場合、ＰはＨであり、ＸがＳである場合、Ｐはイオウ保護基であり、ＸがＮＲである場合、Ｒは水素、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アリールまたはアリール基である］
ｅ）（１５）をＨａｌ＋生成試薬で処理し、環化させ；
ｅ）次いで、所望により、Ａ'がＣ＝Ｏである場合、環化生成物を還元して、Ａ'がＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物のライブラリーを得る
工程を含むことを特徴とする該製法。
【請求項２０】
請求項１９記載の式（Ｉ''''）の少なくとも２つの化合物を含む化合物の
コンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化３２】
2004528296.tif 000119
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノであるか、または２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄは、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基であって；
ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシル）である］
で表される化合物。
【請求項２２】
請求項２１記載の式ＩＩの少なくとも２つの化合物を含む化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2004528296.tif 000120
［式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基；
Ａ'はＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシル）または単結合；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアルケニルであり得；
【化３４】
2004528296.tif 000121
は所望の二重結合である］
で表される化合物。
【請求項２４】
請求項２３記載の式ＩＩＩの少なくとも２つの化合物を含む化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項２５】
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール；
６−メトキシ−２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール；
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール；
６−メトキシ−２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）インドール；
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）インドール；
２,３−［２'−（３'',４''−メチレンジオキシフェニル）−３'−（３''',４''',５'''−トリメトキシフェニル）フラノ］−１７−Ｏ−ベンジルエストラジオール；
６−メトキシ−２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン；
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン；
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［α−ヒドロキシ−α−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｂ］フラン；
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］フラン；
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−［α−ヒドロキシ−α−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メチル｝ベンゾ［ｂ］フラン；
３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−１−インダノン；
３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）インデノン；
３−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）インデノン；
（±）トランス−３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−１−インダノン；
（±）トランス−３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−１−インデノン；
２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−３−（３'',４'',５'',−トリメトキシフェニル）チオフェン；
２−（３'−アセトキシ−３'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５'',−トリメトキシベンゾイル）チオフェン；
２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−５,６−メチレンジオキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（α−ヒドロキシ−３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンジル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
５−イソプロポキシ−２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
５−ヒドロキシ−２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
５−イソプロポキシ−２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
５−ヒドロキシ−２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；
２−［α−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）−３',４',５'−トリメトキシベンジリデン］−５−イソプロポキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン；
２−［２−オキソ−１−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−エチリデン］−５−イソプロポキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンよりなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
抗分裂剤を必要とする疾患の治療用の医薬の製造における請求項２５記載の化合物の使用。
【請求項２７】
治療すべき疾患が腫瘍である請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
抗分裂剤を必要とする疾患を治療する方法であって、請求項２５記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項２９】
治療すべき疾患が腫瘍であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
医薬上許容される担体と共に請求項２５記載の化合物を含む組成物。
【請求項３１】
請求項１に定義された（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択された少なくとも２つの基体を含む、ＴＰＩ活性をスクリーニングするのに用いる化合物のライブラリーを調製するための成分のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的には、化学化合物およびその製法に関する。詳細には、本発明は、有用な治療上の活性を所有し得る化合物およびそのライブラリー、および治療方法におけるそれらの使用、ならびに該化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
有効な化学療法剤の研究は、生物学的に有効な抗腫瘍活性を所有する化学化合物の発見および開発に依拠する。多数の天然発生化合物はこの望ましい活性を所有すると認識されているが、例えば、タキソールでは、天然発生の少量の単離および精製と関連し得る固有の困難さは、これらの生物活性化合物および他の潜在的な生物活性分子のアナログの化学合成へ向けて指向された努力を大いに促している。
【０００３】
コンビナトリアル方法により調製された化合物ライブラリーは、今や、生物活性分子の発見においてますます役割を演じてきている。これらのライブラリーは、潜在的な新しい薬物候補の迅速な同定を可能とする高処理量スクリーニング法に付すことができる。また、最近では、かかるライブラリーは、種々の生物学的経路を理解することを目的として分子生物学における有用性が判明している。これらの方法を用いて、薬物発見の費用を低減するために、分子多様性を生成する有効な手段が確認されることが必要である。伝統的には、合成効率は、標的生成物の最大収率を供するものと規定されている。多様性指向の合成において、最小の出発成分数から最大範囲の異なる構造原子団を供すると再規定される。
【０００４】
あるクラスの注目される化合物は、チューブリン・アセンブリーを阻害し、微小管へのその重合を防止するものである。かくして、チューブリン結合活性を持つ化合物は、有効な抗分裂剤（anti-mitotic agent）であり、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびタキソールを含む。最近注目されているもう一つのチューブリン重合阻害剤は、コンブレタスタチンＡ４（Ａ）（Combretastatin A4（A））であり、それは約２−３μＭのＩＣ５０値を持つチューブリン重合の強力な阻害剤であり、腫瘍脈管構造（tumour vasculature）への強力でかつ選択的な毒性を呈することが示されている。そのリン酸二ナトリウム３'−ヒドロキシエステルは、最近臨床試験の対象である。
【０００５】
しかしながら、その約束された活性にも拘らず、その化合物は、その不活性（Ｅ）−異性体に対して容易に異性化し、努力は立体配置上安定なアナログの同定に向けられている。最近、独自の研究者らは、中程度のチューブリン結合および抗分裂活性を示す、化合物（Ｂ）（米国特許第５,８８６,０２５号）および（Ｃ）（Madarde、M.ら Bioorg、Med. Chem Lett.、１９９９,２３０３）を同定した。しかしながら、対照的に、ベンゾフラン（Ｄ）は、チューブリン結合活性を示さなかった（Banwell, M. G.ら Aust J Chem.、１９９９,５２,７６７−７７４）。
【０００６】
【化１】
2004528296.tif 000003
【０００７】
従って、チューブリン結合および抗分裂活性のごとき所望の生物活性につきスクリーニングされ得る化合物のライブラリーの生成を可能とし得る新しい合成法、ならびにこの活性を所有する新しい化合物の発見についての要求が存在する。
【０００８】
新しい合成法により調製された多数の化合物が有用な生物活性を所有することが見出されることが今や判明した。これらの化合物は、小グループの出発基体から様々に調製して、生物活性につきスクリーニングできる化合物のコンビナトリアル・ライブラリーを提供できる。
【０００９】
発明の概要
本明細書および特許請求の範囲を通して、内容が必要としない限りは、「含む（comprise）」なる語、および「含む（comprises）」および「含んでいる（comprising）」のごとき変形は、示された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包括を含み、いずれの他の整数もしくは工程または整数または工程の群の排除も意味しないと理解されるであろう。
【００１０】
本明細書中のいずれの先行技術に対する言及は、その先行技術がオーストラリアにおける共通した一般的な知識の一部分を形成する知識またはいずれの形態の示唆でもなく、そのように解釈されるべきではない。
【００１１】
本発明は、生物学的スクリーニング用の、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、インダノンおよびインデノン、ならびに非ベンゾ−縮合アナログを含めた化合物のライブラリーを生成する新しい方法を提供する。さらに、本発明は、チューブリン結合抗分裂活性を呈する新しい化合物、およびそれらの製法を提供する。
【００１２】
第１の態様において、２以上の化学化合物のコンビナトリアル・ライブラリーであって、各々の化合物が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【００１３】
【化２】
2004528296.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌ；
Ｘ'はＯＨ、ＳＰｓ（ここに、Ｐｓは正電荷を安定化できるイオウ−保護基である）、ＮＰＮ（ここに、ＰＮは窒素−保護基である）；またはＮＨＲ（ここに、Ｒはスルホニル、トリフルオロアシル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−６アルキルまたはアリール基である）；
Ｒ２およびＲ３は所望により置換されていてもよいアリール基；
Ｌは離脱基である］
から選択される少なくとも２つの基体（substrate）から誘導される反応生成物を含む該ライブラリーが提供される。
【００１５】
もう一つの態様において、本発明は、潜在的チューブリン重合阻害剤としてのスクリーニング用化合物のコンビナトリアル・ライブラリーであって、該ライブラリーは式（Ｅ）ないし（Ｑ）の２以上の化合物を含み、該化合物は以下の基体：
−式（Ｅ）および（Ｆ）：
【００１６】
【化３】
2004528296.tif 000005
【００１７】
の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｆ）の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）または（Ｋ）：
【００１８】
【化４】
2004528296.tif 000006
【００１９】
の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｉ）および（Ｋ）の化合物を生成する（ａ）（ｉ）、（ｂ）（ｉｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｌ）：
【００２０】
【化５】
2004528296.tif 000007
【００２１】
の化合物を生成する（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｍ）：
【００２２】
【化６】
2004528296.tif 000008
【００２３】
の化合物を生成する（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）；
−式（Ｐ）：
【００２４】
【化７】
2004528296.tif 000009
【００２５】
の化合物を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）および（ｃ）（ｉ）；
−式（Ｑ）：
【００２６】
【化８】
2004528296.tif 000010
【００２７】
の化合物を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）および（ｃ）（ｉｉ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、（ａ）（ｉ）、（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）−（ｂ）（ｉｖ）および（ｃ）（ｉ）−（ｉｉｉ）は請求項１記載の定義に同じであって、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ（ここに、ＲはＨ、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基である）である］
の反応生成物である該ライブラリーを提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｅ）−（Ｑ）の化合物の調製に有用である中間体のコンビナトリアル・ライブラリーであって、該中間体が、以下の基体：
−式（Ｅ）および（Ｆ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｅ'）：
【００２９】
【化９】
2004528296.tif 000011
【００３０】
の中間体を生成する（ａ）（ｉ）および（ｂ）（ｉ）；
−式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）または（Ｋ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｆ'）、（Ｇ'）および（Ｈ'）：
【００３１】
【化１０】
2004528296.tif 000012
【００３２】
の中間体を生成する（ａ）（ｉ）および（ｂ）（ｉｉ）；
−式（Ｌ）または（Ｍ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｉ'）および（Ｊ'）：
【００３３】
【化１１】
2004528296.tif 000013
【００３４】
の中間体を生成する（ａ）（ｉｉ）および（ｂ）（ｉ）；
−式（Ｐ）および（Ｑ）の化合物を調製するのに用いる式（Ｌ'）：
【００３５】
【化１２】
2004528296.tif 000014
【００３６】
の中間体を生成する（ｂ）（ｉｉｉ）とそれ自体；
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、（ａ）（ｉ）、（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）（ｉ）−（ｉｖ）および（ｃ）（ｉｉ）−（ｉｉｉ）は前記定義に同じ、ＸはＮ、ＯまたはＳ、Ｐは保護基であって、ＭＹはＳｎ（アルキル）３またはＢ（ＯＲ）２（ここに、ＲはＨまたはアルキルである）である］
の反応生成物である該ライブラリーを提供する。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化１３】
2004528296.tif 000015
【００３９】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ＝Ｏ（ＲはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルである）から選択され；
ＡおよびＡ'は独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルである）または単結合から選択され；但し、ＡまたはＡ'のうち一方がＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨ（ＯＲ）である場合、その他方は単結合であり、ＸがＳまたはＮＨである場合、ＡはＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨ（ＯＲ）であり；
ＸがＯ、ＳまたはＮＲである場合、
【００４０】
【化１４】
2004528296.tif 000016
【００４１】
は、二重結合であるか；または
ＸがＣ＝Ｏである場合、
【００４２】
【化１５】
2004528296.tif 000017
【００４３】
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される少なくとも２つの化合物のコンビナトリアル・ライブラリーを提供する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ'''''）：
【００４５】
【化１６】
2004528296.tif 000018
【００４６】
［式中、ＸがＯ、Ｓ、 ＮＲ（ここに、Ｒは水素、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基である）またはＣ＝Ｏであって；
Ｒ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノから選択されるか、またはＲ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄからのいずれかの２つの隣接するＲ１および／またはＲ３基は、ジオキソラニル基を形成し；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアリール基；
ＡおよびＡ'は独立して、単結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２およびＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）よりなる群から選択され；
但し、該化合物は、
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（２',６'−ジメトキシベンゾイル−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−メトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−エトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリエトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−［３'−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）プロピオニル］−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリエトキシベンゾイル）−２−（４'−エトキシフェニル）−６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−エトキシ−３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリフルロベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（２',３',４',５',６'−ペンタフルオロベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−２−（４'−エトキシフェニル）−６−エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−（４'−ヒドロキシ−３',５'−ジメトキシベンゾイル）−２−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；
２−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−３−（４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フラン；
２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール；
２−（３'−ｔ−ブチルシロキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３',４',５'−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール；
２−（４'−メトキシフェニル−３'−Ｏ−ホスフェート）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−ホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−アミノ−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−［（４'−メトキシフェニル）−３'−Ｏ−ホスフェート］−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（３'−ジエチルホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール；
２−（３'−ホスホルアミデート−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール二ナトリウム；
２−（１−ナフト−１−イル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（３',４'−メチレンジオキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（フラン−２−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（フラン−３−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドール；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（３',４',５'−トリメトキシフェニル）−５−メトキシインドールではない］
で表される化合物を提供する。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ'）：
【００４８】
【化１７】
2004528296.tif 000019
【００４９】
［式中、ＸがＯ、ＮＨまたはＮＲ（ここに、ＲはＨ、スルホニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）、
Ａ'は独立して、単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）  ニッケルまたはパラジウムカップリング剤の存在下、式（１）の化合物と、
、式（２）のアルキンとを結合させ、
【００５０】
【化１８】
2004528296.tif 000020
【００５１】
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｒ２およびＸは前記に同じ；
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌ；
Ｍ１は金属であるか、またはその金属種であり、該金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、ＣｓおよびＢａよりなる群から選択され；
Ｍ２は金属であるか、またはその金属種であり、該金属はＭｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｂ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ｓｎ、ＧｅおよびＡｌよりなる群から選択され；
ＸはＯまたはＮＲ（ここに、Ｒはスルホニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）である］
ｂ）所望により、一酸化炭素存在下で、得られた結合生成物とＲ３−Ｌ（Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基であって、Ｌは離脱基である）とを系内にて反応させ；次いで、
ｃ）Ａ'がＣ＝Ｏである場合、所望により、得られた生成物を還元して、Ａ'＝ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物を得る工程を含むことを特徴とする該製法を提供する。
【００５２】
さらに、もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ''）：
【００５３】
【化１９】
2004528296.tif 000021
【００５４】
［式中、ＸはＳ、
Ａ'は単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）ニッケルまたはパラジウムカップリング剤の存在下、式（３）の化合物と、式（４）の化合物とを結合させ：
【００５５】
【化２０】
2004528296.tif 000022
【００５６】
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄ、Ｈａｌ、Ｍ２およびＲ２は前記に同じ、Ｐｓは正電荷を安定化できるイオウ保護基である］；
ｂ） Ｈａｌ＋生成試薬の存在下、得られた結合生成物を環化させて、（５）：
【００５７】
【化２１】
2004528296.tif 000023
【００５８】
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
を得；
ｃ）（５）と基Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−またはＲ３−（ここに、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基である）のいずれかを結合させ；次いで
ｄ）所望により、Ａ'がＣ＝Ｏである場合、結合生成物を還元して、Ａ'＝ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物を得る工程を含むことを特徴とする該製法を提供する。
【００５９】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ'''）：
【００６０】
【化２２】
2004528296.tif 000024
【００６１】
［式中、Ａは、単結合、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）から選択され；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏを形成し；
【００６２】
【化２３】
2004528296.tif 000025
【００６３】
は所望の二重結合であり；
Ｒ２およびＲ３は、 所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
（ａ）化合物（６）と化合物（７）を反応させるか；または化合物６（ａ）と化合物 ７（ａ）とを反応させて、
【００６４】
【化２４】
2004528296.tif 000026
【００６５】
化合物（９）：
【００６６】
【化２５】
2004528296.tif 000027
【００６７】
［式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＭｇＨａｌ（ＨａｌはＢｒ，ＣｌまたはＩである）である］
を形成し；
ｂ）パラジウムカップリング剤の存在下、化合物（９）を金属水素化物で処理し；
ｃ）得られた生成物とＲ３−ＨａｌまたはＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）とを結合させて、化合物（１０）または（１１）：
【００６８】
【化２６】
2004528296.tif 000028
【００６９】
のいずれかを供し；次いで
（ｄ）酸性条件下、（１０）または（１１）を環化して、インダノンを形成させ、次いで、所望により、環化生成物を酸化剤で処理して、インデネノンを形成する工程を含むことを特徴とする該製法を提供する。
【００７０】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ''''）：
【００７１】
【化２７】
2004528296.tif 000029
【００７２】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ（ここに、Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである）；
Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは前記定義に同じ；
ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基である］
で表される化合物の製法であって、
ａ）化合物（１２）と化合物（１３）：
【００７３】
【化２８】
2004528296.tif 000030
【００７４】
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
とを結合させて、式（１４）：
【００７５】
【化２９】
2004528296.tif 000031
【００７６】
の化合物を形成し；
ｂ）ＸがＳである場合、該チオールをイオウ−保護基で保護し；
ｃ）（１４）と化合物：
【００７７】
【化３０】
2004528296.tif 000032
【００７８】
［式中、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、ＣｓまたはＢａであって、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアリール基である］とを反応させて；
【００７９】
【化３１】
2004528296.tif 000033
【００８０】
［式中、ＸがＯまたはＮＨである場合、ＰはＨであり、ＸがＳである場合、Ｐはイオウ保護基であり、ＸＰがＮＲである場合、Ｒは水素、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アリールまたはアリール基である］
ｄ）（１５）をＨａｌ＋生成試薬で処理して、環化させ；
ｅ）次いで、所望により、Ａ'がＣ＝Ｏである場合、環化生成物を還元して、Ａ'＝ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である化合物のライブラリーを得る
工程を含むことを特徴とする該製法を提供する。
【００８１】
本発明の依然としてもう一つの態様は、式ＩＩ：
【００８２】
【化３２】
2004528296.tif 000034
【００８３】
［式中、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノであるか、または２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄは、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；
Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基であって；
ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシル）である］
で表される化合物を提供する。
【００８４】
さらに、本発明のもう一つの態様は、式（ＩＩＩ）：
【００８５】
【化３３】
2004528296.tif 000035
【００８６】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により置換されていてもよいアリール基；
Ａ'はＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ'）（ここに、Ｒ'＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシル）または単結合；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアルケニルであり得；
【００８７】
【化３４】
2004528296.tif 000036
【００８８】
は所望の二重結合である］
で表される化合物に関する。
【００８９】
本発明の他の態様は、式（Ｉ'）、（Ｉ''）、（Ｉ'''）（Ｉ''''）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも２つの化合物を含むコンビナトリアル・ライブラリーに関する。
【００９０】
本発明のさらなる他の態様は、医薬製造およびその方法、チューブリン重合阻害剤を要する疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【００９１】
後記の図面は本明細書の一部分を形成し、本発明のある種の態様をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に存在する特定の具体例の詳細な記載と組み合せて１以上のこれらの図面に対する参照によってより良好に理解されるであろう。
【００９２】
本発明の詳細な記載
本明細書に用いた、単独または「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」等のごとき化合物名で用いた「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、好ましくは、Ｃ１−２０アルキル、例えば、Ｃ１−１０もしくはＣ１−６アルキルを示す。直鎖または分岐鎖のアルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１,２−ジメチルプロピル、１,１−ジメチル−プロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、１,２,２,−トリメチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、３,３−ジメチルペンチル、４,４−ジメチルペンチル、１,２−ジメチルペンチル、１,３−ジメチルペンチル、１,４−ジメチル−ペンチル、１,２,３−トリメチルブチル、１,１,２−トリメチルブチル、１,１,３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１,１,３,３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチル−オクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル等が含まれる。環状アルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等のごとき単環−または多環アルキル基が含まれる。アルキル基が、一般的に、「プロピル」、ブチル」等をいう場合、それは必要に応じて、いずれかの直線、分岐および環状の異性体をいい得ると理解されるであろう。「アルコキシ」とは、酸素原子に都合よく結合したアルキルをいう。アルキル基は、所望により、本明細書に定義された１以上の所望の置換基により置換できる。従って、本明細書に用いた「アルキル」は、所望により置換されていてもよいアルキルをいうと受け取られる。アルキル基に対する所望の置換基には、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルボニル、アミノ、アシル、アシロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノが含まれる。特に好ましい所望の置換基には、該置換基のアルキル基がＣ１−６アルキルであるものが含まれる。また、アルキル基は、１以上の割合の不飽和を含むことができ、従って、アルキルは１以上の二重または三重結合を含む前記の基を含み得る。
【００９３】
所望により置換されていてもよいアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノとは、該「アルキル」基の所望の置換基をいう。同様に、所望により置換されていてもよいアシル、アシルアミノおよびアシロキシとは、該アシル基のアルキルまたはアリール基の所望の置換基をいう。
【００９４】
本明細書に用いた「アルケニル」なる用語は、前記のエチレンのモノ−、ジ−または多−不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含めた少なくとも１つの炭素ないし炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素残基から形成された基、好ましくは、Ｃ１−２０アルケニル（例えば、Ｃ１−１０またはＣ１−６）を示す。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１,３−ブタジエニル、１−４、ペンタジエニル、１,３−シクロペンタジエニル、１,３−ヘキサジエニル、１,４−ヘキサジエニル、１,３−シクロヘキサジエニル、１,４−シクロヘキサジエニル、１,３−シクロヘプタジエニル、１,３,５−シクロヘプタトリエニルおよび１,３,５,７−シクロオクタテトラエニルが含まれる。アルケニル基は、所望により、本明細書に定義される１以上の所望の置換基により置換されていてもよい。従って、本明細書に用いた「アルケニル」は、所望により置換されていてもよいアルケニルをいうと受け取られる。
【００９５】
特記しない限りは、「ハロゲン」,「ハロ」「ハロゲン化物」等なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）（フッ化物、塩化物、臭化物  ヨウ化物）を示す。
【００９６】
「アリール」なる用語は、芳香族炭化水素環系の単一、多核、コンジュゲートおよび縮合した残基を含む。炭化水素ベースの「アリール」の例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、イデニル、アズレニル、クリセニルが含まれる。また、「アリール」なる用語には、環状（単一、多核、縮合またはコンジュゲート）炭化水素残基が含まれ、ここに、１以上の炭素原子はヘテロ原子により置換され、２以上の炭素原子が置換されている芳香族残基を形成し、これは、同一ヘテロ原子または異なるヘテロ原子によりなっていてもよい。適当なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳｅが含まれる。かかるアリール残基は、「ヘテロアリール」ということができる。適当なヘテロアリールには、フラニル、チエニル（thieuyl）、ピロリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが含まれる。アリール基は、１以上の置換基によって置換でき、従って、「アリール」は、所望により置換されていてもよいアリールというと受け取られる。好ましい所望の置換基には、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接する位置が置換されて、それらが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏが形成される。また、アリール基は、所望により、環状または多環状基（飽和または不飽和）に縮合していてもよく、それ自体がさらに前記の「アルキル」に記載のごとくさらに所望により置換されていてもよい。
【００９７】
単独または「アシロキシ」もしくは「アシルアミノ」等のごとき化合物の語におけるいずれかの「アシル」なる用語は、基Ｃ＝Ｏを含む（カルボン酸、エステルまたはアミドもしくはチオエステルではない）基を示す。好ましいアシルには、Ｒが水素またはアルキルもしくはアリール、好ましくは、Ｃ１−２０残基であるＣ（Ｏ）−Ｒが含まれる。Ｃ１−７アシルは、１個の炭素原子としてカルボニル基をカウントするアシル基をいう。アシルの例には、ホルミル；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２,２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイルのごとき直鎖または分岐鎖のアルカノイル；シクロプロピルカルボニル シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルのごときシクロアルキルカルボニル；ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイルのごときアロイル；フェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル）およびナフチルアルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル］が含まれる。「アシロキシ」なる用語は、酸素原子に共有結合したアシル基をいう。
【００９８】
本明細書に用いた「保護基」なる用語は、ある種の所望の条件下、特定の官能基を一時的に不活性とさせる誘導された官能性をいう。適当な保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutz, Wiley Interscience、New York、第３版）に記載のごとく当業者に知られている。
【００９９】
本明細書に用いた「離脱基」とは、求核性により示される化学基をいう。適当な脱離基には、負電荷を安定化させる能力を持つものが含まれ、それは、例えば、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、トリフラート（例えば、トリフルオロメタン スルホニル）、アセテートおよびスルホネート（例えば、トシレート、メシレート、ノシレート等）を運ぶ。いくらかの好ましい脱離基は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌおよびトリフルオロメタンスルホニルである。
【０１００】
本発明の好ましい具体例において、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｄには、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アミノ、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジＣ１−６アルキルアミノが含まれるか、または２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄが、ジオキソラニル基（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）を形成することが含まれる。特に好ましいＲ１Ａ−Ｒ１Ｄには：水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチル、アセチルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノが含まれるか、または２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１Ｄはジオキソラニル基を形成する。
【０１０１】
本発明のさらに他の好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ３は独立して、式（ｉ）：
【０１０２】
【化３５】
2004528296.tif 000037
【０１０３】
［式中、Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅは独立して、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアシロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアシルアミノから選択されるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ２Ａ−Ｒ２Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。好ましいＲ２Ａ−Ｒ２Ｅは、前記のＲ１Ａ−Ｒ１Ｄと同じ。式（ｉ）の好ましい形態は、Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅが独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノであるか、またはいずれかの２つの隣接するＲ２Ａ−Ｒ２Ｄが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成する場合である］
の所望により置換されていてもよいフェニル基であり得る。
【０１０４】
ＡまたはＡ'がＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である場合、これらはＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４のごとき適当な還元剤を用いてＣ＝Ｏの還元により形成できる。別法として、ＣＨ（ＯＨ）基は、カルボニルまで酸化できる。
【０１０５】
式（Ｉ'）の化合物の製法において、化合物（１）および（２）は、各々、個々のフェノールまたは保護アミンおよび末端アルキンから誘導される。出発フェノールまたはアニリンおよび末端アルキンは、「ワン・ポット（one-pot）」合成戦略における標的ベンゾ［ｂ］フランまたはインドールを形成するようにヘテロ環付加が連続的に引き起こされるのを可能とする条件下で一緒に結合できる。かくして、（１）を形成することが必要な金属ベースの化合物は、フェノールまたは保護アミンを脱プロトン化して、基−ＯＭ１またはＮＨＭ１を形成する。
【０１０６】
適当なＭ１は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、ＣｓおよびＢａ、ならびにそれから形成された種に基づき、例えば、グリニャール試薬  Ｃ１−４アルキル ＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｉ、ＣｌまたはＢｒ）からのものである。適当な金属種には、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩが含まれる。（１）の形成は、対応するフェノールまたは保護アミンを、例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＢａＣＯ３、ＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩおよびＥｔＭｇＩで処理することにより達成される。
【０１０７】
Ｍ２は、例えば、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｂ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ｓｎ、ＧｅまたはＡｌに基づく、水素原子または当該技術分野において知られているいずれかのパラジウムまたはニッケル交差カップリングプロトコール（例えば、スタナン（例えば、アリールまたはアルキルスタナン、ボロン酸／エステルまたは亜鉛ベースの化合物、例えば、ＺｎＣｌを用いるStille、SuzukiまたはNegishi交差カップリング反応）を用いる金属種であり得る。特に適当なＭ２は、ＺｎＣｌ、（アルキル）３Ｓｎ、（アリール）３Ｓｎ、Ｂ（ＯＲ）２（Ｒは、例えば、Ｈまたはアルキルである）、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩである。
【０１０８】
本発明のこの態様の特に好ましい形態において、Ｍ１およびＭ２は、共にアルキルマグネシウムハロゲン化物のごときグリニャール試薬、例えば、Ｃ１−４アルキルＭｇＢｒ、（Ｃｌ）または（Ｉ）から誘導される。かくして、適当なＭ１およびＭ２は、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒおよびＭｇＩを含む。
【０１０９】
Ｘが式（Ｉ'）中のＮＲである場合、出発アニリンの窒素原子は、窒素保護基により適当に保護される。適当な窒素保護基は、有機合成の当業者に知られ、アシル基（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル）、フェニル、ベンジルおよびベンゾイルを含む。他の適当な窒素保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. Wutz、John Wiley & Son、第３版に見出される。
【０１１０】
製法の工程（ａ）に用いたカップリング剤は、好ましくは、ニッケルまたはパラジウムベースのカップリング剤である。適当なカップリング剤は、当該技術分野において知られ、それには、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ジベンジリデンアセトン）３およびＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２が含まれる。
【０１１１】
Ｒ３−Ｌの脱離基は、当業者に知られたいずれかの適当な脱離基であり得る。好ましい具体例において、Ｒ３が所望により置換されていてもよいアリールである場合、Ｌはヨウ素、塩素または臭素、トリフラートまたはスルホネート（例えば、トシレート、メシレート、ブロシレート ノシレート等）であり得る。
【０１１２】
式（Ｉ'）の化合物の製法の２つの好ましい具体例は、図１および２に化学的に示されている。
【０１１３】
式（Ｉ''）のベンゾ［ｂ］チオフェンの調製は、前記の式（Ｉ'）のベンゾ［ｂ］フランおよびインドールにつき記載された方法の変形を用いて達成される。特に、イオウ原子Ｘは、チオレートのアリールハロゲン化物に対する競合的な結合を回避するように適当な保護基により保護して、キサントンを得なければならない。適当なイオウ保護基は、正電荷を安定化できるものである。例には、ベンジル、アリル、アセチルおよびチオアセタールが含まれる。
【０１１４】
本明細書に用いたＨａｌ＋保護剤は、Ｈａｌ＋源として有効に作用できる剤である。Ｈａｌ＋保護剤の例には、Ｉ２、Ｂｒ２、Ｃｌ２、ＩＢｒ、ＩＣｌ、クロロアセトアミド、ヨードアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドおよびＮ−ヨードスクシンアミドが含まれる。
【０１１５】
化合物（２）に適当なＭ２および式（Ｉ''）の化合物の調製用のカップリング剤には、前記のものが含まれる。
【０１１６】
（Ｉ''）を生成するための（４）と基Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−またはＲ３−との結合は、当該技術分野において知られているパラジウム媒介カップリングおよび／または金属化技術を介して行うことができる。
【０１１７】
例えば、（ｎＢｕＬｉを用いる）（４）のリチウム化は、Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌ、好ましくは、Ｃｌである）との結合を可能とする。もう一つの具体例において、（４）と（Ｒ３−ＬiとＺｎＣｌとの反応から誘導された）Ｒ３−ＺｎＣｌとのNegishiカップリングは、Ａが単結合である式（Ｉ''）の化合物へアクセスする。もう一つの具体例において、SuzukiまたはStilleカップリングのごときパラジウム媒介カップリングを用いて、式（Ｉ''）の化合物にアクセスできる。
【０１１８】
式（Ｉ''）の化合物の調製についてのいくらかの好ましい具体例は、図３、４、５および６に示されている。
【０１１９】
式（Ｉ'''）の化合物の調製において、工程（ｂ）は、金属水素化物の使用を含む。適当な金属水素化物は、三重結合と反応して、隣接するカルボニル基を還元することなくして中間体金属化ビニル基を形成するものであり、それは、トリアルキルスタナン（例えば、水素化トリメチルスズまたは水素化トリブチルスズ）、アリールスタナン（例えば、 水素化トリフェニルスズ）、水素化銅、水素化アルミニウムジイソブチル、または水素化ホウ素（例えば、カテコールボラン）を含み得る。
【０１２０】
環化工程（ｄ）は、Ｈ＋源またはルイス酸のいずれかであり得る酸性条件を使用する。適当な酸には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、メタンスルホン酸等が含まれる。適当な酸化剤はＤＤＱである。
【０１２１】
式（Ｉ'''）の化合物の一つの製法の模式図を図７に示す。
【０１２２】
式（Ｉ''''）の化合物の調製において、（１２）および（１３）のカップリングは、当該技術分野に知られている適当な金属化技術を用いて行うことができる。かくして、該カップリングは、ｎ−ＢｕＬｉ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉまたはｉＰｒＭｇハロゲン化物のごときアルキルＭｇハロゲン化物の存在下で行うことができる。
【０１２３】
式（Ｉ''''）の化合物の製法の模式図を図８に示す。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物は、Negishi条件下で適当に保護されたチオールアルデヒドのカップリング、リチウム化、次いで、適当なＺｎＣｌアセチリドでのカップリングにより調製できる。Ｈａｌ＋保護剤を用いる環化、例えば、Ｉ２を用いるヨード環化（iodocyclization）は、式（ＩＩ）にアクセスさせる。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物の製法の模式図を図９に示す。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ＣｕＩを用いるSonagashira条件下、適当に保護されたブチニルスルフィドとＲ２−Ｌのパラジウム媒介カップリングのより調製できる。また、Stille、SuzukiおよびNegishi条件のごとき他のパラジウム媒介カップリング手法も用いることができる。環化は、本明細書に記載されたＨａｌ＋保護剤を用いて達成できる。例えば、ＺｎＣｌ−Ｒ３を用いて得られたＨａｌ−ジヒドロチオフェンとＲ３基と結合は、Ａ'が単結合である生成物を供する。別法として、本明細書に記載のごときｎＢｕＬｉ存在下のＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌとのカップリングは、Ａ'がＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である式（ＩＩＩ）の化合物へのアクセスを供する。
【０１２７】
式ＩＩＩの化合物の製法の模式図を図１０に示す。
【０１２８】
本発明の重要な態様は、チューブリン結合活性を所有し得る化合物に関する。チューブリン結合活性を所有する化合物は、抗分裂剤として作用でき、標的の腫瘍脈管構造において有効であり得る。
【０１２９】
かくして、本発明は、式（Ｉ'''''）：
【０１３０】
【化３６】
2004528296.tif 000038
【０１３１】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ（ここに、Ｒは水素、スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルまたはアリール基）またはＣ＝Ｏであって；
【０１３２】
【化３７】
2004528296.tif 000039
【０１３３】
は所望の二重結合であり；
Ｒ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄは独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノから選択されるか、またはジオキソラニル基からのいずれかの２つの隣接するＲ１Ａ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄ；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいアリール、好ましくは、本明細書に記載された式（ｉ）の所望により置換されていてもよいフェニル基である］
で表される化合物も提供する。
【０１３４】
ＡおよびＡ'は独立して、単結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２およびＣＨ（ＯＲ'）、（Ｒ'は 水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシル）よりなる群から選択され、但し、ＡまたはＡ'の一方がＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である場合、他方は単結合であり；但し、ＸがＳまたはＮＨである場合、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）あり；
【０１３５】
但し、Ｒ１Ｂがメトキシ、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄが共にＨ、ＡおよびＡ'は共に単結合、Ｒ３Ｂ−Ｒ３Ｄは各々、メトキシであって、Ｒ２が３,４−ジオキソラニルフェニルである場合、ＸはＮＨでなく；Ｒ１Ｂがメトキシ、Ｒ１Ｃがヒドロキシ、ＡおよびＡ'は共に単結合、Ｒ３Ｂ−Ｒ３Ｄは各々、メトキシであって、Ｒ２が３−ヒドロキシ、４−メトキシフェニルである場合、ＸはＯでない。
【０１３６】
（Ｉ'''''）の好ましい形態において、ＸはＯ、Ｃ＝ＯまたはＮＲ、より好ましくは、Ｏである。
【０１３７】
（Ｉ'''''）のもう一つの好ましい形態において、
【０１３８】
【化３８】
2004528296.tif 000040
【０１３９】
は、二重結合である。
【０１４０】
（Ｉ'''''）のもう一つの好ましい具体例において、Ｒ２が式（ｉ）のフェニル基のフェニル基である場合、Ｒ１Ｂ−Ｒ１ＤおよびＲ３Ｂ−Ｒ３Ｄのうち少なくとも１つは、ヒドロキシまたはアミノ基であり、それを誘導体化して、エステルまたはアミド、好ましくは、リン酸二ナトリウムエステルのごとき塩またはプロドラッグを形成できる。
【０１４１】
（Ｉ'''''）のもう一つの好ましい具体例において、Ｒ２が式（ｉ）のフェニル基である場合、該フェニル基は、隣接するヒドロキシおよびメトキシ基を持つ。
【０１４２】
（Ｉ'''''）のもう一つの好ましい具体例において、ＡまたはＡ'の少なくとも一方は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ'）である。より詳細には、ＸがＯである場合、Ａ'はＣ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ'）である。
【０１４３】
チューブリン結合活性を所有し得るさらに他の好ましい化合物は、式（ＩＶ）：
【０１４４】
【化３９】
2004528296.tif 000041
【０１４５】
を有する。
【０１４６】
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ''（ここに、Ｒ''はアリール、アロイル、アシル、ベンジル、アルキルまたはスルホニルである）である。
【０１４７】
Ａは単結合 Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ'）（Ｒ'は 水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシルである）、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素、Ｃ１−６水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−７アシルである）。
Ｒ２Ａ−Ｒ２ＥおよびＲ３Ａ−Ｒ３Ｅは前記定義に同じ。
Ｒ４−Ｒ７は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシルアミノおよびアリールから選択されるか、またはＲ４およびＲ７は一緒になって、結合を形成する。
【０１４８】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｘ＝ＯまたはＮである（Bev、S. P.ら. Chem. Commun.１９９６,１００７およびKnight、D. W.ら. Chem. Commun.１９９８,２２０７）、またはのＸ＝Ｓである（本明細書に類似する手法）化合物の形成につき知られたヨード環化手法を用いて調製できる。
【０１４９】
アリール基のＲ２およびＲ３の結合は、本明細書に同じか、Ａ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである場合に行うことができる（Bavanno、D.ら、Curr. Org. Chem.１９９７,３,２８７およびその文献中の引用文献参照）。
【０１５０】
チューブリン結合活性を所有する本発明化合物のいくつかの例を図１１に示す。
【０１５１】
チューブリン結合活性を有するか、または抗腫瘍脈管構造活性を有する本発明のある種の化合物は、治療方法に有用であり得る。特に、これらの化合物は、腫瘍を処置するのに用いることができる。本明細書に用いた「腫瘍」なる用語を用いて、いずれの悪性の癌性増殖も規定でき、その用語には、白血病、黒色腫、結腸、肺、卵巣、皮膚、乳、前立腺、ＣＮＳおよび腎癌ならびに他の癌が含まれる。
【０１５２】
また、チューブリン結合活性を有する本発明の化合物は、充実性腫瘍、例えば、乳癌の処置に用いることができる。
【０１５３】
また、本発明は、腫瘍治療用の医薬製造における式（Ｉ'''''）または（ＩＩ）−（ＩＶ）の化合物の使用につき供することができる。
【０１５４】
また、充実性腫瘍の治療方法であって、有効量の式（Ｉ'''''）または（ＩＩ）−（ＩＶ）の化合物をそれを必要する対象に投与すること含むことを特徴とする該方法を供する。
【０１５５】
本発明の化合物は、治療と組み合せて、例えば、該療法と、他の化学療法または放射線治療とを組み合せて特に有用であり得る。
【０１５６】
しかしながら、本発明の化合物がチューブリン重合が重要な役割を演じるいずれかの疾患の治療において用いることができることが理解されるであろう。
【０１５７】
チューブリン結合活性のごとき生物活性を保有する本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤と一緒に、組成物、特に、医薬組成物として処方できる。
【０１５８】
本発明の化合物は、治療有効量にて対象に投与される。本明細書に用いた治療有効量は、所望の効果を少なくとも部分的に達成すること、または治療されるべき疾患の特定の病気の開始を遅延させるか、またはその進行を防止するか、その開始または進行を完全に止めるか逆転させることを含むことを意図する。
【０１５９】
本明細書に用いた「有効量」なる用語は、所望の投与法により投与される場合に、所望の治療活性を供する化合物の量に関する。投与は、分、時間、日、週または年の間隔またはこれらの期間のいずれかにわたって連続的に生じ得る。適当な投与は、投与当りの約０.１μｇないし１ｇ／ｋｇ体重の範囲内である。用量は、好ましくは、投与当り１μｇないし１ｇ／ｋｇ体重の範囲内にあり、例えば、投与当り１ｍｇないし１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。一つの具体例において、用量は、投与当り１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。もう一つの具体例において、用量は投与当り１ｍｇないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。さらにもう一つの好ましい具体例において、用量は、投与当り、５０ｍｇ／体重までのごとき、投与当り１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。
【０１６０】
適当な投与量および投与法は、主治医により決定でき、治療されるべき特定の状態、疾患の重篤度、ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重により依存し得る。
【０１６１】
有効成分は、単一用量または一連の用量で投与し得る。該有効成分は単独で投与できるが、それは、組成物として、好ましくは、医薬組成物として存在することが好ましい。かかる組成物の処方は、当業者によく知られている。該組成物は、いずれの適当な担体、希釈剤または賦形剤を含有できる。これらには、全ての慣用な溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張性および吸収剤等が含まれる。本発明の組成物は、他の補助的な生理学的に活性な剤も含み得ると理解されるであろう。
【０１６２】
担体は、該組成物の他の成分と適合する意味で医薬上「許容される」必要があり、対象に有害ではない。
【０１６３】
組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適するものを含む。該組成物は、単位投与形態中に都合よく存在でき、製薬技術分野においてよく知られたいずれの方法によっても調製できる。かかる方法には、有効成分と１以上の補助的な成分を構成する担体とを組み合せる工程が含まれる。一般的には、該組成物は、液体担体もしくは細かく分けられた固体担体またはその両者を均一でかつ親密に組み合せて調製され、次いで、必要ならば、製品を成形する。
【０１６４】
経口投与に適する本発明の組成物は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤のごとき区別される単位として存在でき、その各々は、予め決定された量の有効成分を；散剤または顆粒剤として；水性または非水性の液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油の液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして含有できる。また、有効成分はボーラス、舐剤（electuary）またはペースト剤のごとく表すことができる。
【０１６５】
錠剤は、所望により１以上の補助的成分と共に、圧縮または成形により調製できる。圧縮された錠剤は、適当な機械中で散剤または顆粒剤のごとき自由流動形態（free-flowing form）に有効成分を圧縮し、所望により、結合剤（例えば、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコールデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性剤または分散剤と共に混合することにより調製できる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械中で成形することにより調製できる。該錠剤は所望によりコーティングまたは割線を入れることができ、例えば、割合を変更してヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその中の有効成分の遅いまたは制御された放出を供するように処方できる。錠剤は所望により腸溶コーティングして供給して、胃以外の腸の一部に放出できる。
【０１６６】
口腔内の局所投与に適する組成物には、芳香基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントガム中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンのごとき不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；および適当な液体担体に有効成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１６７】
皮膚への局所投与に適する組成物は、いずれかの適当な担体もしくは基剤中に溶解または懸濁した化合物を含むことができ、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、軟膏剤等の形態であり得る。適当な担体には、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化性ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。また、慣用的なパッチ剤を用いて、本発明の化合物を投与できる。
【０１６８】
直腸投与用の組成物は、適当な基剤、例えば、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む坐剤として存在できる。
【０１６９】
経膣投与に適する組成物は、該有効成分に加えて、適当であると当該技術分野において知れれているそのような担体を含有するペーサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤（foam）またはスプレー製剤として存在できる。
【０１７０】
非経口投与に適する組成物には、水性および非水性の滅菌等張溶液が含まれ、それは、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および該組成物を意図された受容者の血液と等張とさせる溶質；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤を含有できる。該組成物は、単位用量および多用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で存在でき、使用直前の滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とするフリーズ・ドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵できる。即時注射液および懸濁剤は、従前に記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【０１７１】
好ましい単位投与組成物は、有効成分の、本明細書に前記された毎日用量または単位の毎日サブ用量を含有するもの、またはその適当な一部分を含有するものである。
【０１７２】
特に前記の有効成分に加えて、本発明の組成物は、質問の組成物のタイプに関して当該技術分野において慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適するものには、結合剤、甘味剤、増粘剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤、および／または時間遅延剤（time delay agent）のごときさらなる剤を含むことができると理解されるべきである。適当な甘味剤には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。適当な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。適当な矯味剤には、ハッカ油、ウィンターグリーン油、チェリー、オレンジまたはラズベリー風味が含まれる。適当なコーティング剤には、アクリル酸および／またはメタクリル酸の重合体または共重合体および／またはそれらのエステル、ワックス、脂肪酸アルコール、ゼイン、シェラック（shellac）またはグルテンが含まれる。適当な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。適当な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが含まれる。適当な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０１７３】
本発明の新規な生物活性化合物は、塩またはそのプロドラッグとして対象に投与できる。「塩またはプロドラッグ」なる用語には、いずれの医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または受容者への投与に際して、本明細書に記載のごとき化合物を（直接的または間接的に）供することができるいずれの他の化合物も含まれる。しかしながら、それらは医薬上許容される塩の調製に有用であり得るので、医薬上許容されない塩も本発明の範囲内にあることは認められるであろう。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内にある。「プロドラッグ」なる用語は、その最も広い意味で用いられ、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏにて変換されるそれらの誘導体を含む。かかる誘導体は、当業者ならば容易に生じ、例えば、遊離ヒドロキシ基が酢酸またはリン酸エステルのごときエステルに変換されるか、または遊離アミノ酸はアミドに変換される化合物が含まれる。本発明の化合物のエステル化、例えば、アシル化のための手順は、適当な触媒または塩基の存在下、当該技術分野においてよく知られ、適当なカルボン酸、無水物または塩化物での化合物の処理を含むことができる。特に好ましいプロドラッグには、リン酸二ナトリウムエステルである。本発明の新規な化合物のリン酸二ナトリウムエステルは、腫瘍脈管構造を標的とするのに有用であり、かくして、体内への化合物の選択的な送達の手段を提供できる。リン酸エステル二ナトリウムは、Pettit、G. R.ら、Anticancer Drug Des.、１９９５,１０,２９９に記載された方法に従い調製できる。
【０１７４】
適当な医薬上許容される塩には、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、カルボン酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸のごとき医薬上許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、ムシン酸（mucic）、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸が含まれる。
【０１７５】
塩基性塩には、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムのごとき医薬上許容されるカチオンと形成されたものが含まれる。特に、本発明は、カチオン性塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、またはリン酸基のアルキルエステル（例えば、メチル、エチル）をその範囲内に含む。
【０１７６】
塩基性の窒素含有基は、塩化、臭素化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのごとき、低級アルキルハライドの剤；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；および他のものと四級化され得る。
【０１７７】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物（例えば、水和物）としてのいずれかの結晶形態であり得、両形態は本発明の範囲内にあることを意図する。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野において知られている。
【０１７８】
また、本発明の化合物は、不斉中心を所有でき、従って、１を超える立体異性体形態で存在できる。かくして、本発明は、１以上の不斉中心にて、例えば、約９５％もしくは９７％ｅｅのごとき約９０％ ｅｅを超えて、または９９％ｅｅを超える実質的に純粋な異性体形態の化合物、ならびにそのラセミ体混合物を含めた混合物に関する。かかる異性体は、例えば、キラル中間体を用いる不斉合成により調製できるか、または混合物は慣用的な方法、例えば、クロマトグラフィーもしくは溶解剤の使用により分割できる。
【０１７９】
本明細書に記載された合成方法および製法はコンビナトリアル・ケミストリーに従い、生物学的スクリーニング用の化合物のライブラリーを作成する。
【０１８０】
伝統的には、薬物候補物は個々に合成され、また、合成手順がまさにいくつかの工程を含み、それらの生物学的活性につき評価されるべき多数の化合物を含むならば、これは時間消費でかつ骨の折れるプロセスである。
【０１８１】
コンビナトリアル合成は、分子の大きなライブラリーの生成を達成する新生の技術であり、小さな有機的ライブラリーの合成および評価においてうまく開発された。これらのライブラリーおよびそれらの出発物質は、自由溶液中の、または好ましくは、固相、例えば、ポリマー、ガラス、シリカまたは他の適当な基材であり得るビーズ、ピン、マイクロタイタープレート（ウェル）またはマイクロチップスに連結された分子として存在できる。化学的多様性は、パラレルまたはスプリット（スプリットおよび混合物）合成により達成でき、ここに、各工程は、多数の化合物を得る可能性を有する。溶液相ライブラリーは、異なる化合物が別々の反応容器中で平行で、しばしば自動様式で合成される。別法として、合成順序において使用した個々の成分の適当な固相支持体への結合は、パラレル合成だけではなく、スプリット合成を利用することにより化学分割のさらなる創造を可能とし、ここに、先の工程で調製した化合物を含有する固体支持体は多数のバッチに分割でき、適当な試薬で処理し、再結合できる。
【０１８２】
該基体は、当該技術分野で知られたいずれのリンカーによっても固体支持表面に結合できる。そのリンカーは、支持体から基体または最終化合物を遊離するように切断できるいずれの成分でもあり得る。
【０１８３】
かくして、化合物のライブラリーは、第１の化合物基体を、複数の固体支持表面を供することにより行うことができる固体支持表面に最初に付着させ、適当には各表面を化合物基体またはそれに結合したリンカー基のいずれかと反応できる基で誘導体化することにより合成できる。
【０１８４】
次いで、結合した第１の化合物基体を含む種々の支持体表面を種々の反応条件および第２の化合物基体に付して、付着した化合物のライブラリーを供し、それは、必要ならば、第３および引き続いての化合物基体とさらに反応させることができるか、または反応条件を変更できる。基体および生成物の結合または脱離は、M. G.ら.、Tetrahedron、１９９９,５５,１１６４１；Han Y.ら. Tetrahedron １９９９,５５,１１６６９；および Collini、M. D.ら.、Tetrahedron Lett.、１９９７,５８,７９６３に記載のものに類似する条件下にて行うことができる。
【０１８５】
かくして、本発明は、固体支持表面または複数の表面に付着した式（Ｉ）、（Ｉ'）−（Ｉ'''''）、（ＩＩ）−（ＩＶ）のうちの少なくとも２つの化合物の化合物のライブラリーを供する。
【０１８６】
当業者は、本明細書に記載された発明が特に記載されたもの以外の変形および修飾が可能であることを認めるであろう。本発明は、精神および範囲内にあるすべてのかかる変形および修飾を含むと理解されるべきである。また、本発明は、個々にまたは集合的に、およびいずれの２以上の該工程または特徴のいずれかおよびすべての組合せで、本明細書に言及または示されたすべての工程、特徴、組成物および化合物を含む。
【０１８７】
本発明のある種の具体例は、今や、以下の実施例を引用して記載され、それは例示の目的だけを意図し、後記される一般論の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１８８】
実施例
一般的方法：
融点は、Kofler熱ステージ装置で記録し、補正しなかった。プロトン（１Ｈ）および（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルをプロトンでは３００ＭＨｚおよび炭素では７５.５ＭＨｚにて操作するVarian Gemini ３００スペクトロメーターで記録した。すべてのＮＭＲスペクトルを２０℃の（Ｄ）クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中で記録した。炭素ＮＭＲで観察された炭素原子のプロトン性（protonicities）は、アタッチド・プロトン・テスト（attached proton test:ＡＰＴ）実験を用いて測定した。赤外スペクトル（ＩＲ）は、ＫＢｒディスクとしてまたはＮａＣｌプレート上のフィルムとして得、Perkin−Elmer Spectrum One Fourier−変換赤外分光光度計で記録した。低分解能電子衝撃質量スペクトル（Low−resolution electron impact mass spectra）（ＭＳ）をＶＧマイクロマス ７０７０Ｆ装置またはJEOL AX−５０５H質量分析計のいずれかで７０ｅＶにて記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）をＶＧマイクロマス ７０７０Ｆ装置で記録した。元素分析は、Carlo Erba １１０６で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウムベンゾフェノンケチルからの窒素下蒸留した。ジクロロメタンは、水素化カルシウムから蒸留した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merk Kieselgel ６０で行った。
【０１８９】
インドール
【０１９０】
【化４０】
2004528296.tif 000042
【０１９１】
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール（ＢＬＦ−３６−１）：
塩化メチルマグネシウム（１.３７ｍＬ、ＴＨＦ中３.０Ｍ、４.１１ｍｍｏｌ）を−５℃の乾燥ＴＨＦ（５.０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メトキシアセトアニリド（５５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチレン（２７６ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を１８℃まで温め、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃にて０.５時間加熱し、その後、反応はＴＬＣにより完了したことを示した。溶液を１８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（８.０ｍＬ）で希釈し、３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン（６１７ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を８０℃（外部温度）まで加熱し、（ＴＨＦを除去するために）Ｎ２（ｇ）を１時間にわずかに流し、Ｎ２（ｇ）の固定雰囲気下で加熱をさらに１０時間続けた。反応混合物を１８℃まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でシリカゲル（５ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル ２：１：１および１：１：１で順次溶出）に付した。関連する画分（Ｒｆ＝０.３２８、ＣＨ２Ｃｌ２）を濃縮して、白色固形物として生成物（７８２ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３６（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ）、６.９１−６.８２（ｍ、４Ｈ）、６.６５（ｓ、２Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７４（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １５８.９（Ｃ）、１５６.６（Ｃ）、１５３.１（Ｃ）、１３６.４（Ｃ）、１３６.２（Ｃ）、１３２.８（Ｃ）、１３０.９（Ｃ）、１２９.２（ＣＨ）、１２５.２（Ｃ）、１２３.０（Ｃ）、１２０.０（ＣＨ）、１１３.９（ＣＨ）、１１３.８（Ｃ）、１１０.１（ＣＨ）、１０６.８（ＣＨ）、９４.４（ＣＨ）、６０.９（ＣＨ３）、５５.９（２×ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.３（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３３６８、２９９９、２９３３、２８３１、１５７４、１５１４、１４０５、１３３２、１２６０、１１８０、１１２８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４１９（Ｍ＋、１００）、４０４（Ｍ＋−ＣＨ３、２０）.
【０１９２】
【化４１】
2004528296.tif 000043
【０１９３】
６−メトキシ−２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４.０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１４０μＬ、１.０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−メトキシトリフルオロアセトアニリド（１７３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および３−イソプロポキシ−４−メトキシエチニルベンゼン（１０５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８℃で１時間攪拌し、その後、反応はＴＬＣにより完了したことを示した。Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン ７（１６２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８℃にて１８時間撹拌した。その後、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル ３：３：１）に付した。関連する画分（Ｒｆ＝０.２０、溶出液中）を濃縮して、白色固形物として生成物（１８３.２ｍｇ、７７％）を得た。ｍｐ＝１８４−５℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５４（Ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.０４（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.８９−６.８１（ｍ、３Ｈ）、６.６８（ｓ、２Ｈ）、４.２４（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、６Ｈ）、３.７５（ｓ、６Ｈ）、１.２０（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １５６.５（Ｃ）、１５３.１（Ｃ）、１４９.５（Ｃ）、１４６.８（Ｃ）、１３６.３（Ｃ）、１３６.１（Ｃ）、１３２.８（Ｃ）、１３１.１（Ｃ）、１２５.３（Ｃ）、１２３.１（Ｃ）、１１９.８（ＣＨ）、１１５.３（ＣＨ）、１１３.７（Ｃ）、１１１.６（ＣＨ）、１０９.９（ＣＨ）、１０６.９（ＣＨ）、９４.５（ＣＨ）、７１.１（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、５５.９（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.６（ＣＨ３） ２１.７（ＣＨ３）（２×Ａｒ ＣＨ superimposed）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１）：３４０４、３０００、２９３０、２８３４、１５７３、１４９６、１４６２、１３１７、１２４９、１２１２、１１２４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４７７（Ｍ＋、１００）、４６３（Ｍ＋−ＣＨ３、１３）、４２０（１２）、３５１（２０）. ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ６として計算値：４７７.２１５１. 実測値：４７７.２１５８.
【０１９４】
【化４２】
2004528296.tif 000044
【０１９５】
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）インドール（ＢＬＦ−６１−３）：
三塩化アルミニウム（８０.０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＢＬＦ−６１−３（前記）（９６.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のイシプロピルエーテルの溶液に添加し、反応混合物を１８℃で２時間撹拌した。次いで、溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル ２：２：１）に付し、白色固形物として生成物ＢＬＦ−６１−３（８１.０ｍｇ、９３％）を得た。ｍｐ＝９８−９℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ） δ １１.１５（ｓ、１Ｈ）、９.０３（ｓ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８９ ４Ｈ）、６.６８（ｄｄ、Ｊ＝２.１,９.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.５７（ｓ、２Ｈ）、３.７７（ｓ、３Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、３.６９（ｓ、３Ｈ）、３.６４（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ） δ １５５.９（Ｃ）、１５２.９（Ｃ）、１４７.３（Ｃ）、１４６.３（Ｃ）、１３６.６（Ｃ）、１３５.９（Ｃ）、１３３.２（Ｃ）、１３１.２（Ｃ）、１２５.６（Ｃ）、１２２.４（Ｃ）、１１９.４（ＣＨ）、１１５.６（ＣＨ）、１１２.３（Ｃ）、１１２.２（ＣＨ）、１０９.７（ＣＨ）、１０７.０（ＣＨ）、９４.５（ＣＨ）、６０.３（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.４（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１）：３３８５、２９３４、２８３３、１６２６、１５８２、１５１３、１４６１、１４０７、１３３８、１２４９、１２０３、１１６１、１１２４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４３５（Ｍ＋、１００）、４２０（Ｍ＋−ＣＨ３、１６）. ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ６として計算値：４３５.１６８２. 実測値：４３５.１６８１.
【０１９６】
【化４３】
2004528296.tif 000045
【０１９７】
６−メトキシ−２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）インドール：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）およびＣｕｌ（６.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４.０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１４０μＬ、１.０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−メトキシトリフルオロアセトアニリド（１７３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および３−イソプロポキシ−４−メトキシエチニルベンゼン（１０５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８℃にて１時間撹拌し、その後、反応はＴＬＣにより完了したことを示した。Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン ７（１６２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２（ｇ）雰囲気を一酸化炭素（１気圧、バルーン）に交換した。この反応混合物を１８℃にて１８時間撹拌した。その後、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル ２：４：１および１：１：２）に付した。関連する画分（Ｒｆ＝０.５０、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル ２：１：１）を濃縮し、黄色固形物として生成物（１８５.０ｍｇ、７３％）を得た。ｍｐ＝１９６−７℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９６（ｓ、２Ｈ）、６.９３（ｍｃ、２Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.１０（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.６０（６Ｈ）、１.１３（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.１（Ｃ）、１５７.０（Ｃ）、１５２.３（Ｃ）、１５０.５（Ｃ）、１４６.８（Ｃ）、１４２.９（Ｃ）、１４０.９（Ｃ）、１３６.５（Ｃ）、１３４.５（Ｃ）、１２４.６（Ｃ）、１２３.０（Ｃ）、１２２.１（ＣＨ）、１２１.１（ＣＨ）、１１７.０（ＣＨ）、１１２.１（Ｃ）、１１１.５（ＣＨ）、１１１.２（ＣＨ）、１０７.１（ＣＨ）、９４.６（ＣＨ）、７１.５（ＣＨ）、６０.７（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.６（ＣＨ３）、５５.４（ＣＨ３） ２１.８（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１）：３３４４、２９３９、２８３５、１６１４、１５７５、１５４１、１４９２、１４５９、１４２０、１３３５、１２５６、１２０３、１１２５. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５０５（Ｍ＋、１００）、４６３（Ｍ＋−ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、２６）、３０８（２６）、２１８（４６）. ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ７として計算値：５０５.２１０１. 実測値：５０５.２１０６.
【０１９８】
【化４４】
2004528296.tif 000046
【０１９９】
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）インドール（ＢＬＦ−６７−３）：
ＢＬＦ−６７−３（前記）のイソプロピルエーテルをＢＬＦ−６１−３（前記）に記載のごとく切断した（７６.０ｍｇ、９１％）。ｍｐ＝１８９−９０℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｓ、２Ｈ）、６.８８（ｍ、３Ｈ）、６.７０（ｄｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.５０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、１Ｈ）、（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.８８−６.８２（ｍ、３Ｈ）、５.６９（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.６７（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.５（Ｃ）、１５６.９（Ｃ）、１５２.３（Ｃ）、１４６.９（Ｃ）、１４５.２（Ｃ）、１４３.１（Ｃ）、１４０.８（Ｃ）、１３６.４（Ｃ）、１３４.９（Ｃ）、１２４.９（Ｃ）、１２２.８（Ｃ）、１２２.０（ＣＨ）、１２１.４（ＣＨ）、１１４.９（ＣＨ）、１１２.４（Ｃ）、１０７.１（ＣＨ）、９４.５（ＣＨ）、６０.７（ＣＨ３）、５５.９（２×ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.５（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４２０、３３２２、２９３７、２８３６、１６２６、１５７９、１４９６、１４５５、１４１９、１３４５、１３２１、１２６１、１２２８、１１９９、１１２７. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４６３（Ｍ＋、１００）、４４８（Ｍ＋−ＣＨ３、１０）. ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ７として計算値  ４６３.１６３１. 実測値 ４６３.１６４８.
【０２００】
ベンゾフランおよびベンゾピラン
【０２０１】
【化４５】
2004528296.tif 000047
【０２０２】
２,３−［２'−（３'',４''−メチレンジオキシフェニル）−３'−（３''',４''',５'''−トリメトキシフェニル）フラノ］−１７−Ｏベンジルエストラジオール：
この生成物を２−ヨード−１７−Ｏ−ベンジルエストラジオール（２７０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、３,４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチレン（１０４ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン（２１１ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を用いて、ＢＬＦ−３６−１に記載されたごとく調製して、白色固形生成物（７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.３０（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２１（ｄｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚおよび１.８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.７０（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５.９８（ｓ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）、４.５９（ｓ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ２）、３.９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.８３（ｓ、６Ｈ、２×ＯＣＨ３）、３.５３（ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３.０２（ｍ、１Ｈ）、２.３５−０.８９（１７Ｈ）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １５３.８、１５２.３、１４９.７、１４７.７、１４７.６（Ｃ−Ｏ）、１３９.４、１３７.４、１３５.９、１３４.４、１３０.７、１２８.７（Ａｒ−Ｃ）、１２８.３（２×Ａｒ−ＣＨ）、１２７.４（３×ＡｒＣＨ）、１２４.９（Ａｒ−Ｃ）、１２１.２（Ａｒ−ＣＨ）、１１６.４（Ａｒ−Ｃ）、１１５.９、１１０.５、１０８.５、１０７.３（Ａｒ−Ｃ）、１０６.７（２×Ａｒ−Ｃ）、１０１.３（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）、８８.３（ＣＨ−Ｏ−Ｂｎ）、７１.７（Ｐｈ−ＣＨ２）、６１.１（ＯＣＨ３）、５６.３（２×ＯＣＨ３）、５０.５、４４.５、（ＣＨ） ４３.４（ＣＨ２）、３８.７（ＣＨ）、３８.０、３０.２、２８.１、２７.４、２６.７、２３.３（ＣＨ２）、１１.９（ＣＨ３）. ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝６７２（１００）（Ｍ＋）、９１（２６）（Ｃ７Ｈ７＋）. ＨＲＭＳ 計算値＝６７２.３０８７０４. 実測値＝６７２.３０９２５３. ＩＲ（neat） ν max＝２９３２、１５８０、１５０５、１４８９、１４６５、１４５３、１４１１、１３７９、１２９９、１２３６、１１２８、１１０５、１０３８、７３６.
【０２０３】
【化４６】
2004528296.tif 000048
【０２０４】
６−メトキシ−２−（４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン（ＢＬＦ−２８−１）：
塩化メチルマグネシウム（１.４０ｍＬ、ＴＨＦ中の３.０Ｍ、４.２ｍｍｏｌ）を−５℃の乾燥ＴＨＦ（５.０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メトキシフェノール（５００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチレン（２９０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を１８℃まで温め、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃にて１時間加熱し、その後、反応物は、ＴＬＣにより完了したことを示した。そのＴＨＦを加熱した溶液上をＮ２（ｇ）の一様流れを通過させることにより除去した。これを１８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（８.０ｍＬ）を添加し、そのＮ２（ｇ）雰囲気を一酸化炭素（１気圧）に置き換え、０.３時間撹拌した。その後、３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン（６２４ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を８０℃（外部温度）まで１６時間加熱した。反応混合物を１８℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×８０ｍＬ）およびブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、シリカゲル（３ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、で順次溶出ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２２：１、１：１、１：２）に付した。関連する画分（Ｒｆ＝０.２３、ヘキサン／ジエチルエーテル ２：１）を濃縮し、黄色固形物として生成物（５１０ｍｇ、５８％）を得た。ｍｐ＝１０８−９℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５６（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.１３（ｓ、２Ｈ）、７.０９（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２（ｄｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.７０（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９０.４（Ｃ）、１６０.２（Ｃ）、１５８.２（Ｃ）、１５６.９（Ｃ）、１５４.４（Ｃ）、１５２.５（Ｃ）、１４２.０（Ｃ）、１３２.３（Ｃ）、１２９.５（ＣＨ）、１２２.０（Ｃ）、１２１.５（Ｃ）、１２１.４（ＣＨ）、１１４.２（Ｃ）、１１３.５（ＣＨ）、１１２.３（ＣＨ）、１０７.０（ＣＨ）、９５.２（ＣＨ）、６０.６（ＣＨ３）、５５.７（２×ＣＨ３）、５５.３（ＣＨ３）、５４.９（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９３５、２８３３、１６４７、１６０９、１５８４、１４９４、１４５５、１４３８、１４０９、１３６８、１３０４、１２５４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４４８（Ｍ＋、１００）、４３３（Ｍ＋−ＣＨ３、１５）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｏ７として計算値 ４４８.１５２２. 実測値 ４４８.１５２０.
【０２０５】
【化４７】
2004528296.tif 000049
【０２０６】
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン（ＢＬＦ−６２−３）
ＢＬＦ−６２−３のイソプロピルエーテルをＢＬＦ−２８−１に記載のごとき同一手順を用いて調製し、そのイソプロピルエーテル基を前記のＢＬＦ−６１−３（両工程にわたり６０％）に記載のごとく切断した。ＢＬＦ−６２−３：ｍｐ＝６８−９℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５３（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.１３（ｓ、２Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ、２Ｈ）、６.９１（ｄｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.７２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.６４（ｓ、１Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、３.７１（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９０.９（Ｃ）、１５８.４（Ｃ）、１５６.９（Ｃ）、１５４.６（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１４７.６（Ｃ）、１４５.４（Ｃ）、１４２.２（Ｃ）、１３２.６（Ｃ）、１２３.０（Ｃ）、１２１.８（Ｃ）、１２１.６（ＣＨ）、１２１.１（ＣＨ）、１１４.８（Ｃ）、１１４.１（ＣＨ）、１１２.６（ＣＨ）、１１０.２（ＣＨ）、１０７.２（ＣＨ）、９５.５（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、５６.０（２×ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４００、２９４０、２８３７、１６２２、１５８１、１４９４、１４６２、１４１４、１２６２、１２３２、１１２６. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４６４（Ｍ＋、１００）、４４９（Ｍ＋−ＣＨ３、１０）、４０８.２（１５） ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｏ８として計算値 ４６４.１４７１. 実測値 ４６４.１４５９.
【０２０７】
【化４８】
2004528296.tif 000050
【０２０８】
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［α−ヒドロキシ−α−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｂ］フラン（ＢＬＦ−６８−３）：
水素化ホウ素ナトリウム（１５.０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中のＢＬＦ−２８−１（１５５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を１８℃にて１時間攪拌した。次いで、反応混合物をHＣｌ（水溶液）（１％ ｗ／ｖ、１５ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、生成物を白色固形物として得た。この物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、白色固形物として純粋な生成物を得た：ｍｐ＝５３−４℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６アセトン） δ ７.７７（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ、３Ｈ）、６.８１（ｓ、２Ｈ）、６.７４（ｄｄ、Ｊ＝２.４,８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.２０（ｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.０９（ｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７０（ｓ、６Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、Ｄ６アセトン） δ １６０.９（Ｃ）、１５８.９（Ｃ）、１５５.９（Ｃ）、１５４.１（Ｃ）、１５２.１（Ｃ）、１４０.１（Ｃ）、１３８.９（Ｃ）、１２９.７（ＣＨ）、１２４.２（Ｃ）、１２２.９（ＣＨ）、１２２.５（Ｃ）、１１８.５（Ｃ）、１１５.０（ＣＨ）、１１２.１（ＣＨ）、１０４.４（ＣＨ）、９６.１（ＣＨ）、６８.６（ＣＨ）、６０.５（ＣＨ３）、５６.３（ＣＨ３）、５５.９（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１）：３４６７、２９３６、２８３５、１６２１、１５９２、１５０６、１４９２、１４６１、１４１６、１２５１、１１５０、１１２６. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４５０（Ｍ＋、１００）、２８１（１１）、１４９（１６）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７として計算値：４５０.１６７９. 実測値：４５０.１６７７.
【０２０９】
【化４９】
2004528296.tif 000051
【０２１０】
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］フラン（ＢＬＦ−７０−３）：
ＢＬＦ−６８−３を生成するための前記の手順を繰り返し（同一スケール）、粗生成物を酢酸エチルでの抽出物から得た. 粗生成物をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびトリエチルシラン（２００μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３００μＬ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（飽和、３０ｍＬ）を渦を巻く溶液にゆっくり添加した（気体発生!）。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、シリカ（１ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、引き続いてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２２：１、１：１で溶出）に付し、白色固形物として生成物を得た：ｍｐ＝１２１−２℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６６（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.０９（ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、６.７２（ｄｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.４９（ｓ、２Ｈ）、４.１４（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １５９.４（Ｃ）、１５７.９（Ｃ）、１５４.８（Ｃ）、１５３.３（Ｃ）、１５１.４（Ｃ）、１３６.３（Ｃ）、１３５.２（Ｃ）、１２７.９（ＣＨ）、１２３.９（Ｃ）、１２３.７（Ｃ）、１１９.７（ＣＨ）、１１４.２（ＣＨ）、１１２.０（Ｃ）、１１１.３（ＣＨ）、１０４.９（ＣＨ）、９５.７（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、５６.０（２×ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、５５.３（ＣＨ３）、３０.３（ＣＨ２）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９３５、２８３５、１６１３、１５８７、１４９１、１５０６、１４６０、１４３７、１３３０、１２４３、１１８１、１１６３、１１３８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４３４（Ｍ＋、１００）、４１９（Ｍ＋−ＣＨ３、１１）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｏ６として計算値 ４３４.１７２９. 実測値 ４３４.１７４０.
【０２１１】
【化５０】
2004528296.tif 000052
【０２１２】
６−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−［α−ヒドロキシ−α−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｂ］フラン（ＢＬＦ−６９−３）：
この生成物をＢＬＦ−６２−３（９５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を用いて、ＢＬＦ−６８−３と同様に調製した。その生成物を白色固形物として得た（９０ｍｇ、９４％）：ｍｐ＝６８−９℃１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６アセトン） δ ８.００（ｓ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｄｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｍ、２Ｈ）、６.８２（ｓ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.２１（ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、１Ｈ）、５.０８（ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、１Ｈ）、３８９（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７１（ｓ、６Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ｄ６アセトン） δ １５８.８（Ｃ）、１５５.８（Ｃ）、１５４.１（Ｃ）、１５２.１（Ｃ）、１４８.９（Ｃ）、１４７.６（Ｃ）、１３８.０（Ｃ）、１２４.７（Ｃ）、１２３.０（ＣＨ）、１２２,４（Ｃ）、１２０.０（ＣＨ）、１１８.６（Ｃ）、１１５.０（ＣＨ）、１１２.５（ＣＨ）、１１２.０（Ｃ）、１０４.４（ＣＨ）、９６.１（ＣＨ）、６８.６（ＣＨ）、６０.４（ＣＨ３）、５６.３（３×ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４３５、２９３６、２８３６、１６２３、１５９１、１５０７、１４９３、１４６１、１２６０、１２３２、１１２５. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４６６（Ｍ＋、１００）、４４８（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ、１８）、４０８（９８）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｏ８として計算値 ４６６.１６２８. 実測値 ４６６.１６３０.
【０２１３】
【化５１】
2004528296.tif 000053
【０２１４】
２−フェニルベンゾ［ｂ］ピラン−４−オン.
ｎ−ブチルリチウム（０.５６ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（１０９.９ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０.１時間後、塩化３−フェニルプロピノイル（８２.２ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）を添加した。１時間さらに攪拌後、その溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１０％、４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９５：５、４：１、次いで１：１）に付し、生成物を白色固形物として得た（８６ｍｇ、７８％）。
【０２１５】
【化５２】
2004528296.tif 000054
【０２１６】
２−ベンジリデン−６−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−オン
ｎ−ブチルリチウム（０.８６ｍＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−ヨード−５−メトキシフェノール（２００ｍｇ、０.８５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０.１５時間後、塩化３−フェニルプロピロイル（１４２ｍｇ、０.８５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０％、３０ｍＬ）でクエンチした。その溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して、茶色残渣を得た。その残渣をメタノール（６ｍＬ）で希釈し、ＡｇＮＯ３（９０ｍｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。その後、溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９：１,５：１、次いで１：１）に付し、生成物（１５９、７４％）を白色固形物として得た。
【０２１７】
インダノンおよびインデノン
【０２１８】
【化５３】
2004528296.tif 000055
【０２１９】
３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−１−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）プロピン−１−オン.
ｎ−ブチルリチウム（９.４ｍＬ、ヘキサン中２.００Ｍ、１９ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のβ,β−ジブロモ−３−イソプロポキシ−４−メトキシスチレン（３.２９ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した（手順 リチウム ３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニルアセチリド）。次いで、溶液を室温まで戻した後、−７８℃まで再度冷却した。塩化３,４,５−トリメトキシベンゾイル［２.２７ｇ、９.８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解］を添加し、溶液を室温まで再度温めた。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（１.５ｇ）で濃縮した。固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％エーテル）に付して、白色固形物（２.２７ｇ、６５.７％）を得た。ｍｐ＝１３０−３１℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５０（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２８（ｄｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１.８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.８９（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.５４（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.９６（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３.９４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.９０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、１.３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、ｉ−Ｐｒ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７６.８（Ｃ）、１５３.０（Ｃ）、１５２.９（Ｃ）、１４７.１（Ｃ）、１４３.３（Ｃ）、１３２.３（C、）、１２７.３（ＣＨ）、１１９.３（ＣＨ）、１１１.７（Ｃ）、１１１.６（ＣＨ）、１０６.７（ＣＨ）、９４.４（Ｃ）、８６.３.４（Ｃ）、７１.６（ＣＨ）、６１.０（ＣＨ３）、５６.２（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、２１.９（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３０１１、２９７６、２９３８、２８３８、２１８７、１６３７、１５８６、１５１０、１４６０、１４１４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３８４.１（Ｍ＋）、３４２.０、２９９.０、１７５.０
【０２２０】
【化５４】
2004528296.tif 000056
【０２２１】
２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンジリデン）−１,３−ビス−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）プロパン−１,３−ジオン.
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をＮ２下乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、溶液が赤色から黄色／オレンジ色に変化するまで（約１時間）攪拌した。この溶液に、前記の１,３−ジアリールプロピノン（０.３８４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化トリブチルスズ（０.２８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、溶液をＴＬＣが出発アルキンの反応の完了を示すまで（約０.５時間）攪拌させ、その後、塩化３,４,５−トリメトキシベンゾイル（０.２４２ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（０.０８ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液をＴＬＣがその塩化３,４,５−トリメトキシベンゾイルの完全な消費を明らかにするまで（約３時間）攪拌した。その後、ＴＨＦ溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ＫＦ水溶液（３０％、３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。その固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４％ジエチルエーテル）に付して、淡黄色固形物（０.４７５ｇ、８１.７％）を得た。ｍｐ＝１０５−６℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５６（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、７.２８（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１０（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.９７（ｄｄ、Ｊ＝８.５,２.０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.１９（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.９１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８３（ｓ、９Ｈ、ＯＭｅ）、３.８０（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、１.１８（ｄ、I＝ ６.１Ｈｚ、６Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９６.０（Ｃ）、１９３.４（Ｃ）、１５３.２（Ｃ）、１５２.９（Ｃ）、１５２.４（Ｃ）、１４７.１（Ｃ）、１４３.３（ＣＨ）、１４３.２（Ｃ）、１４１.８（Ｃ）、１３６.７（Ｃ）、１３２.６（Ｃ）、１３１.３（Ｃ）、１２５.７（Ｃ）、１２５.２（ＣＨ）、１１６.０（ＣＨ）、１１１.３（ＣＨ）、１０６.８（ＣＨ）、１０６.７（ＣＨ）、７１.３（ＣＨ）、６０.９（ＣＨ３）、５６.１（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、２１.７（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９７１、２９４０、２８３６、１６４６、１５７８、１５０４、１１２２、９９８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５８０.１（Ｍ＋）、３８５.１、３２７.０、１９５.０、１５２.０、７７.０.
【０２２２】
【化５５】
2004528296.tif 000057
【０２２３】
３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−１−インダノン.
前記の１,３−プロパジオン（０.５８１ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にメタンスルホン酸（６８μＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌後、溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固形物 を戻した（０.５７６g、９９.１％）。ｍｐ＝６５−６℃. この化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルはトランス異性体およびエノール互変体の平衡混合物を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２６（ｓ）、７.１９（ｓ）、７.０５（ｓ）、６.８３（ｓ）、６.７９（ｄ）、６.６８（ｄｄ）、６.６７（ｓ）、６.６４（ｄ）、６.６１（ｓ）、６.５６（ｄ）、５.１４（ｓ）、４.９９（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ）、４.５７（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ）、４.４２（ｍ）、４.２９（ｍ）、３.７１−３.９５（１０ singlets）、３.４５（ｓ）、３.３２（ｓ）、１.３１（ｄ）、１.２６（ｄ）、１.２０（ｄ）、１.１８（ｄ）. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５８０.１（Ｍ＋）、３８５.１、３４３.０,１９５.０. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９７２ ｍ、２９３７ ｍ、２８３５ ｗ、１７１４ ｍ、１６６７ ｍ、１５８３ ｓ、１５０５ ｓ、１３３６ ｓ、１１２５ ｖｓ
【０２２４】
【化５６】
2004528296.tif 000058
【０２２５】
３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）インデノン.
前記のインダノン（０.２３２ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノキノン（０.１３６ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて３日間撹拌した。その後、その溶液を沈殿（ジヒドロ−ＤＤＱ）からデカントし、シリカゲル（０.５ｇ）で濃縮し、クロマトグラフィー（２：２：１ ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル）に付して、明るいオレンジ色固形物（１８５ｍｇ、８０.１％）を得た。ｍｐ＝１７０−１７１℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１６（ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.０３（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.７６（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.３５（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.９４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.９２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.７７（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３.３９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、１.２５（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.１（Ｃ）、１９１.２（Ｃ）、１６１.８（Ｃ）、１５５.５（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５２.１（Ｃ）、１５０.６（Ｃ）、１４７.４（Ｃ）、１４６.３（Ｃ）、１４２.７（Ｃ）、１３１.８（Ｃ）、１３１.４（Ｃ）、１２７.４（Ｃ）、１２６.２,１２５.０（Ｃ）、１２２.２（ＣＨ）、１１６.０（ＣＨ）、１１０.５（ＣＨ）、１０６.９（ＣＨ）、１０５.０（ＣＨ）、７１.５（ＣＨ）、６１.６（ＣＨ３）、６１.２（ＣＨ３）、６０.８（ＣＨ３）、５６.５（ＣＨ３）、５６.１（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、２１.９（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３００１、２９７４、２９３７、２８３９、１７０９、１６４１、１６００、１５８３、１５０７、１４６０、１４１６. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５７８.０（Ｍ＋）、５３４.９、３６８.９、１９５.０
【０２２６】
【化５７】
2004528296.tif 000059
【０２２７】
３−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）インデノン（ＤＫ−１２ａ−１）.
前記のインデノン（１０１ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を５mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、この溶液に三塩化アルミニウム（９４ｍｇ、０.７００ｍｍｏｌ）を添加した。０.１５時間攪拌後、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１０％、２×３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（０.５ｇ）で蒸発させた。固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の７％ジエチルエーテル）に付しオレンジ色固形物（７１.４ｍｇ、７６.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１１（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.０１（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.９６（ｄｄ、Ｊ＝７.８、２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５.５７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３.９４（ｓ、３Ｈ、Ｏｍｅ）、３.９１（ｓ、３Ｈ、Ｏｍｅ）、３.８５（ｓ、３Ｈ、Ｏｍｅ）、３.８４（ｓ、３Ｈ、Ｏｍｅ）、３.７９（ｓ、６Ｈ、Ｏｍｅ）、３.４８（ｓ、３Ｈ、Ｏｍｅ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.１（Ｃ）、１９１.０（Ｃ）、１６２.１（Ｃ）、１５５.７（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５０.７（Ｃ）、１４８.１（Ｃ）、１４７.４（Ｃ）、１４４.８（Ｃ）、１４２.５（Ｃ）、１３２.０（Ｃ）、１３１.５（Ｃ）、１２７.３（Ｃ）、１２６.２、１２６.０（Ｃ）、１２１.１（ＣＨ）、１１４.７（ＣＨ）、１０９.５（ＣＨ）、１０６.８（ＣＨ）、１０４.９（ＣＨ）、６１.４（ＣＨ３）、６１.２（ＣＨ３）、６０.８（ＣＨ３）、５６.６（ＣＨ３）、５６.１（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４１８、２９３４、２８４０、１７０７、１６４１、１６０６、１５８１、１５０４、１４６５、１４１１、１３６２、１３３９、１１２４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５３６.０（Ｍ＋）、４９３.０、３６９.０、３４３.０、２７７.０、２１９.０、１９５.０
【０２２８】
【化５８】
2004528296.tif 000060
【０２２９】
３−（３'−イソプロポキシ−４'メトキシフェニル）−１,２−ビス（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）プロペン−１−オン：
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をＮ２下乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、溶液が赤色から黄色／オレンジ色に変化するまで（約１時間）攪拌した。この溶液に、前記のプロピノン（０.３０７ｇ、０.８００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化トリブチルスズ（９７％溶液、０.２２ｍＬ、０.８００ｍｍｏｌ）を滴下した。 次いで、溶液を５時間攪拌させた後、３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン（０.１９４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（０.１６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＴＬＣが３,４,５−トリメトキシヨードベンゼンの反応の完了を示すまで（３日間）攪拌させた。その後、そのＴＨＦ溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ＫＦ水溶液（３０％、３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（１ｇ）で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％／４％ ジエチルエーテルで順次溶出）は２つの異性体（高Ｒｆ、０.０２４ｇ、５.４％／低Ｒｆ、０.１０５ｇ、２３.７％）に戻した。
【０２３０】
高Ｒｆ異性体
１Ｈ ＮＭＲ； δ ７.３１（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、７.０４（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、６.８７（ｄｄ、Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝８.２、Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.６４（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、４.２２（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.８８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３.８０（ｓ、９Ｈ、２×ＯＭｅ）、１.２０（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.
【０２３１】
低Ｒｆ異性体
１Ｈ ＮＭＲ；δ ７.２６（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、７.０９（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、６.８３（ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.７６（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.６３（ｄ、Ｊ＝２.１、Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.５１（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、４.０４（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.９２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８６（ｓ、９Ｈ、２×ＯＭｅ）、３.８３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.７７（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、１.１８（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.
【０２３２】
ＡＰＴ１３Ｃ ＮＭＲ；δ １９６.０（Ｃ）、１５３.７（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５１.３（Ｃ）、１４６.６（Ｃ）、１４１.４（Ｃ）、１４１.１（ＣＨ）、１３７.８（Ｃ）、１３７.４（Ｃ）、１３３.３（Ｃ）、１３２.６（Ｃ）、１２７.０（Ｃ）、１２５.４（ＣＨ）、１１５.６（ＣＨ）、１１０.９（ＣＨ）、１０７.１（ＣＨ）、１０６.４（ＣＨ）、７０.８（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、６０.７（ＣＨ３）、５６.２（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、５５.７（ＣＨ３）、２１.７（ＣＨ３）.
ＬＲＭＳ；ｍ／ｚ ５５２.２（Ｍ＋）、５０９.２、４７９.２、３４５.１、３０３.１、２６９.０、１９５.０
【０２３３】
【化５９】
2004528296.tif 000061
【０２３４】
（±）トランス−３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−１−インダノン：
３−（３'− イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）−１−インダノン（前記）の記載と同様に３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−１,２−ビス（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）プロペン−１−オン（前記）を調製し、黄褐色固形物として生成物を得た（８０.８ｍｇ、８１.０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.６３（ｄｄ、Ｊ＝８.０,２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.６１（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.２４（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、４.４１（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、４.４１（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ、メチン）、３.９３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.９２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.７５（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３.６１（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ、メチン） ３.３８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、１.３０（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、１.２６（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０４.５（Ｃ）、１５５.１（Ｃ）、１５３.４（Ｃ）、１５０.２（Ｃ）、１４９.３（Ｃ）、１４９.１（Ｃ）、１４７.１（Ｃ）、１４３.０（Ｃ）、１３７.０（Ｃ）、１３５.９（Ｃ）、１３４.７（Ｃ）、１３１.５（Ｃ）、１１９.８（ＣＨ）、１１５.４（ＣＨ）、１１１.９（ＣＨ）、１０４.９（ＣＨ）、１００.８（ＣＨ）、７１.３（ＣＨ）、６５.０（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、６０.７（ＣＨ３）、６０.１（ＣＨ３）、５６.２（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、５５.９（ＣＨ３）、２２.０（ＣＨ３）、２１.８（ＣＨ３）.
【０２３５】
【化６０】
2004528296.tif 000062
【０２３６】
（±）トランス−３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−１−インデノン
（±）−トランス−３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５,６−トリメトキシ−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−１−インダノン（０.０８０１ｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、８０℃にて１２時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲル（０.５ｇ）で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（７：７：１ ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル）に付して、赤色固形物（４２.６ｍｇ、５３.４％）に戻した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７.０２（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝１.９ Hｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６.４４（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、４.３７（ｍ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、ｉ−Ｐｒ）、３.９１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.８７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.７８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３.６２（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３.３３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、１.２４（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ、ｉ−Ｐｒ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９５.６（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５４.３（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５０.８（Ｃ）、１４７.７（Ｃ）、１４６.６（Ｃ）、１３７.３（Ｃ）、１３１.４（Ｃ）、１３０.２（Ｃ）、１２８.６（Ｃ）、１２６.９（Ｃ）、１２６.７（Ｃ）、１２６.６（Ｃ）、１２２.０（ＣＨ）、１１６.５（ＣＨ）、１１１.２（ＣＨ）、１０７.２（ＣＨ）、１０４.８（ＣＨ）、７１.４（ＣＨ）、６１.５（ＣＨ３）、６１.２（ＣＨ３）、６０.８（ＣＨ３）、５６.６（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、２１.８（ＣＨ３）.
【０２３７】
チオフェンおよびベンゾチオフェン
【０２３８】
【化６１】
2004528296.tif 000063
【０２３９】
４−［３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル］−３−ブチニルスルフィド
ＣｕＩ（２２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の溶液中のベンジル ３−ブチニルスルフィド（５０２ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、３−アセトキシ−４−メトキシ−ヨードベンゼン（６４３ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１８℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（Ｈ２Ｏ中の１％、３０ｍＬ）および水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９：１）に付し、粘性の油状物として生成物（７３４ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４１−７.３９（ｍ、５Ｈ）、７.２８（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.２７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８３（ｓ、２Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｓ、４Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６８.４（Ｃ）、１５０.９（Ｃ）、１３９.２（Ｃ）、１３８.０（Ｃ）、１３０.２（ＣＨ）、１２８.７（ＣＨ）、１２８.３（ＣＨ）、１２６.８（ＣＨ）、１２５.８（ＣＨ）、１１５.８（Ｃ）、１１２.０（ＣＨ）、８７.２（Ｃ）、８０.４（Ｃ）、５５.７（ＣＨ３）、３６.１（ＣＨ２）、３０.１（ＣＨ２）、２０.５（ＣＨ２）、２０.３（ＣＨ３）. ＩＲ（ＮａＣｌフィルム、ｃｍ−１） ３０２６、２９２２、２８３９、１７６６、１５０９、１３６８、１２９６、１２６８、１２０２、１１２５.  ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３４０（Ｍ＋、２２）、２９８（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯ、６５）、１６１（４０）、９１（１００）. ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２０Ｏ３Ｓとして計算値 ３４０.１１３３. 実測値 ３４０.１１２９.
【０２４０】
【化６２】
2004528296.tif 000064
【０２４１】
２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−３−ヨードチオフェン：
ヨウ素（２２４ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のベンジル ４−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−３−ブチニルスルフィド（３００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１８℃で０.１５時間撹拌した。その後、溶液をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５％ ｗ／ｖ、１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。その固形残渣をシリカゲルの短いカラム（５ｃｍ×１.５ｃｍ）に負荷し、ヘキサン／ジエチルエーテル ９：１および８：２で順次溶出させ、白色固形物として生成物（３２８ｍｇ、９９％）を得た。ｍｐ＝８１−３℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４５（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、３.４０−３.２０（ｍｃ、４Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６８.６（Ｃ）、１５１.１（Ｃ）、１３８.９（Ｃ）、１３８.９（Ｃ）、１２７.４（ＣＨ）、１２７.１（Ｃ）、１２３.３（ＣＨ）、１１１.６（ＣＨ）、７３.６（Ｃ）、５５.８（ＣＨ３）、４９.４（ＣＨ２）、３２.０（ＣＨ２） ２０.５（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９２４、２８３２、１７６０、１６０３、１５０７、１３６６、１２７０、１２０８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３７６（Ｍ＋、７２）、３３４（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯ、１００）、１６１（４１）. ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３ＳＩとして計算値 ３７５.９６３０. 実測値 ３７５.９６３３.
【０２４２】
【化６３】
2004528296.tif 000065
【０２４３】
２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−３−（３'',４'',５'',−トリメトキシフェニル）チオフェン（ＧＰＦ−６０−１）：
ｔ−ブチルリチウム（０.３６ｍＬ、ヘキサン中１.７Ｍ、０.６１ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３,４,５−トリメトキシヨードベンゼン（８８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩化亜鉛（４２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、（７.０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）および２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−３−ヨードチオフェン（７７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加し、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ２：１、１：１）に付し、白色固形物として生成物（６３ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９４（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.３４（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、３.６４（ｓ、６Ｈ）、３.３４（ｍｃ、４Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６８.６（Ｃ）、１５１.１（Ｃ）、１３８.９（Ｃ）、１３８.９（Ｃ）、１２７.４（ＣＨ）、１２７.１（Ｃ）、１２３.３（ＣＨ）、１１１.６（ＣＨ）、７３.６（Ｃ）、５５.８（ＣＨ３）、４９.４（ＣＨ２）、３２.０（ＣＨ２） ２０.５（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９２４、２８３２、１７６０、１６０３、１５０７、１３６６、１２７０、１２０８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３７６（Ｍ＋、７２）、３３４（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯ、１００）、１６１（４１）. ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３ＳＩとして計算値 ３７５.９６３０. 実測値 ３７５.９６３３.
【０２４４】
【化６４】
2004528296.tif 000066
【０２４５】
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（２７２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−３−ヨードチオフェン（３７６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８℃で１時間撹拌後、反応混合物をシリカゲル（２ｇ）で濃縮し、固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル １：１）に付し、生成物（３６３ｍｇ、９５％）を粘性の樹脂として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４８（ｄｄ、Ｊ＝２.１,８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、２.３４（ｓ、３Ｈ）.
その樹脂をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを１８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。その固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ２：１,１：１）に付し、生成物は、（３０２ｍｇ、２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）− ４,５−ジヒドロ−３−ヨードチオフェンから９１％）粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２５（ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.１５−７.１０（ｍ、２Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １４６.７（Ｃ）、１４５.３（Ｃ）、１４２.１（Ｃ）、１３６.３（ＣＨ）、１２７.４（Ｃ）、１２６.２（ＣＨ）、１２１.４（ＣＨ）、１１５.６（ＣＨ）、１１０.３（ＣＨ）、７７.７（Ｃ）、５５.９（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３５１２、２９６２、２９３６、２８３８、１５８２、１５２７、１４９１、１４３９、１２７０、１２４３、１２１２、１１７２、１１３５、１１２３. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３３２（Ｍ＋、１００）、３１７（Ｍ＋−ＣＨ３、５８）、２８９（３４）.  ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ９Ｏ２ＳＩとして計算値 ３３１.９３６８. 実測値 ３３１.９３６９.
【０２４６】
【化６５】
2004528296.tif 000067
【０２４７】
２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３'',４'',５'',−トリメトキシベンゾイル）チオフェン（ＢＬＦ−８９３）：
ｔ−ブチルリチウム（０.７３８ｍＬ、１.７Ｍ ヘキサン中の、１.２５ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ヨード−２−（３'−アセトキシ−４'−メトキシフェニル）チオフェン（１３９ｍｇ、０.４１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これに、乾燥ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の塩化３,４,５−トリメトキシベンゾイル（１０８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温まで温めた。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５％、６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ４：１,２：１,１：１）に付し、生成物は白色固形物として得た（１０９ｍｇ、６５％）。 ｍｐ＝１５１−２℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６４（ｄ、I＝５.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９−７.２４（ｍ、２Ｈ）、７.２２（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.１５（ｓ、２Ｈ）、６.８９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、６Ｈ）、３.９２（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １８７.０（Ｃ）、１５３.３（Ｃ）、１５３.０（Ｃ）、１４７.６（Ｃ）、１４６.０（Ｃ）、１４１.６（Ｃ）、１４１.２（Ｃ）、１３５.８（ＣＨ）、１３３.４（Ｃ）、１２６.８（Ｃ）、１２３.１（ＣＨ）、１１８.６（ＣＨ）、１１２.５（ＣＨ）、１１１.０（ＣＨ）、１０６.７（ＣＨ）、６１.１（ＣＨ３）、（５６.４（ＣＨ３）、５６.１（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３２１２、２９９３、２９３９、２８３９、１５７４、１４５３、１４２８、１３４８、１２５９、１２４０、１１２６. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４００（Ｍ＋、１００）、３８５（Ｍ＋−ＣＨ３、１２）. ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６Ｓとして計算値 ４００.０９８１. 実測値 ４００.０９８２.
【０２４８】
【化６６】
2004528296.tif 000068
【０２４９】
ベンジル ２−ヨード−５−メトキシフェニルスルフィド：
ＨＢＦ４（Ｈ２Ｏ中５０％ ｗ／ｖ、１４ｍＬ）をＨ２Ｏ（３０ ml）中の２−ヨード−５メトキシアニリン１４（５.００ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、懸濁物を室温にて０.５時間撹拌した。得られた澄明の溶液を氷浴中で冷却し、白色懸濁物を得た。この懸濁物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２を０.１時間にわたって滴下し、反応混合物を室温まで温めた。得られた懸濁物を濾過し、水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、対応するテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムをクリーム色固形物７.００ｇ（９４％）として得た。
【０２５０】
前記で得られたジアゾニウム塩（７.００ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）のアセトン（５０ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（３.４２ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）の溶液に０.１５時間添加した。反応混合物を０℃にて０.７５時間、次いで、室温にて１.０時間撹拌した。この混合物は減圧下濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中の２％ ｗ／ｖ、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、粉末ＫＯＨ（３.３８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を激しく３時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に懸濁させた。塩化ベンジル（２.４３ｍＬ、３４.０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１００ｍｇ）を添加し、二相混合物を激しく１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。 合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（８ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９８：２）に付し、生成物を無色油状物として得、それを４℃での静置に際して結晶化して、クリーム状固形物（４.２２ｇ、５９％）（２−ヨード−５−メトキシアニリンから５５％）を得た。ｍｐ ７２−４℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９−７.４６（ｍ、５Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.４８（ｄｄ、Ｊ＝３.０、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、４.１６（ｓ、２Ｈ）、３.７０（ｓ、３ Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） １５９.７（Ｃ）、１４２.１（Ｃ）、１３９.４（ＣＨ）、１３５.５（Ｃ）、１２８.７（ＣＨ）、１２８.３（ＣＨ）、１２７.１（ＣＨ）、１１３.７（ＣＨ）、１１２.６ −１（ＣＨ）、８７.４（Ｃ）、５５.０（ＣＨ３）、３８.５（ＣＨ２）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９５５、２９３０、１５５８、１４９４、１４２６、１２８３、１２２８、１０３８. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：３５６（Ｍ＋、４５）、２２９（１０）、１９６（２２）、１８１（６）、１３８（１５）、１２３（２０）、９１（１００）. ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１３ＯＳＩとして計算値 ３５５.９７３２. 実測値 ３５５.９７２８
【０２５１】
【化６７】
2004528296.tif 000069
【０２５２】
ベンジル ２−［２'−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）−エチニル］−５−メトキシフェニルスルフィド：
ｎ−ブチルリチウム（２.５ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ、６.２５ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジブロモ−３−イソプロポキシ−４−メトキシスチレン１３（１.０９ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、冷浴を取り除き、反応混合物を室温まで０.３３時間にわたって温めた。次いで、乾燥塩化亜鉛（４２６ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を添加し、それを溶解した（約３分間）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５.０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−メトキシフェニルスルフィド（８９０ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（Ｈ２Ｏ中の飽和溶液、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（３ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９：１、次いで３：１）に付して、白色固形物として生成物（Ｒｆ＝０.２５、３：１）を得た（１.００ｇ、９６％）。 ｍｐ＝６７−８℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０−７.２４（ｍ、５Ｈ）、７.１５（ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０９（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.８４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.５５（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.２３（ｓ、２Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.３８（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １５９.５（Ｃ）、１５０.８（Ｃ）、１４６.９（Ｃ）、１４１.１（Ｃ）、１３６.８（Ｃ）、１３３.６（ＣＨ）、１２９.０（ＣＨ）、１２８.６（ＣＨ）、１２７.３（ＣＨ）、１２５.１（ＣＨ）、１１８.４（ＣＨ）、１１５.６（Ｃ）、１１５.４（Ｃ）、１１３.３（ＣＨ）、１１１.７（ＣＨ）、１１１.２（ＣＨ）、９４.３（Ｃ）、８５.６（Ｃ）、７１.５（ＣＨ）、５６.０（ＣＨ３）、５５.４（ＣＨ３）、３７.５（ＣＨ２）、２２.１（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９７３、２８３５、１５９４、１５０９、１４７１、１４１０、１３２４、１２８８、１２６３、１２４６、１１３６、１１１６、１０５３. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４１８（Ｍ＋、１００）、３７６（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨＣＨ３、３４）、３４１（４３）、２９９（６９）、２５３（５８） ９１（８０）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｏ３ＳＩとして計算値 ４１８.１６０３. 実測値 ４１８.１６０１.
【０２５３】
【化６８】
2004528296.tif 000070
【０２５４】
２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン：
ヨウ素（５５６ｍｇ、２.１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のベンジル ２−［２'−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）−エチニル］−５−メトキシフェニルスルフィド（９００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温にて１時間攪拌した。その後、その溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％ ｗ／ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（５ｇ）で濃縮した。固形残渣を（５ｃｍ×２ｃｍ）の短いカラムに負荷し、ヘキサンおよびヘキサン／ジエチルエーテル ３：１で溶出して、白色固形物として生成物（Ｒｆ＝０.３３、３：１）を得た（９５０ｍｇ、９７％）。ｍｐ＝１０２−３℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２１（ｄｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.６３（septet、Ｊ＝６.３Ｈｚ、１Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、１.４５（ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １５８.０（Ｃ）、１５０.５（Ｃ）、１４６.７（Ｃ）、１３９.５（Ｃ）、１３９.３（Ｃ）、１３５.９（Ｃ）、１２６.９（Ｃ）、１２６.５（ＣＨ）、１２２.６（ＣＨ）、１１６.７（ＣＨ）、１１５.１（ＣＨ）、１１１.４（ＣＨ）、１０４.３（ＣＨ）、７７.７（Ｃ）、７１.３（ＣＨ）、５５.９（ＣＨ３）、５５.６（ＣＨ３）、２２.１（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ２９７４、２９２０、２８３５、１６００、１５３０、１４９３、１４７１、１２６１、１２２４、１１３８、１０２０. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４５４（Ｍ＋、６６）、４１２（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨＣＨ３、５８）、３９７（２６）、２７９（２４）、１４９（１００）. Ｃ１９Ｈ１９Ｏ３ＳＩとして計算値 Ｃ：５０.２３；Ｈ：４.２２. 実測値 Ｃ：５０.２７；Ｈ：４.１９.
【０２５５】
【化６９】
2004528296.tif 000071
【０２５６】
２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：
ｔ−ブチルリチウム（０.５２ｍＬ、ヘキサン中１.７Ｍ、０.８８ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ヨード−２（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これに乾燥ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の塩化３,４,５−トリメトキシベンゾイル（１０８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温まで温めた。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５％、６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ４：１,２：１,１：１）に付し、生成物を無色の樹脂状物として得た（２００ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ７.６５（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.３２（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.１０（ｓ、２Ｈ）、７.００（ｍ、２Ｈ）、６.８５（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.３０（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.７２（ｓ、６Ｈ）、１.２３（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.９（Ｃ）、１５７.７（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１５０.８（Ｃ）、１４７.０（Ｃ）、１４３.４（Ｃ）、１４２.６（Ｃ）、１４０.０（Ｃ）、１３３.８（Ｃ）、１３２.１（Ｃ）、１２９.７（Ｃ）、１２６.１（Ｃ）、１２４.０（ＣＨ）、１２１.８（ＣＨ）、１１６.６（ＣＨ）、１１４.９（ＣＨ）、１１１.６（ＣＨ）、１０７.３（ＣＨ）、１０４.３（ＣＨ）、７１.５（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、５５.５（ＣＨ３）、２１.８（ＣＨ３）. ＩＲ（ＮａＣｌフィルム、ｃｍ−１） ２９３６、１６４４、１５８１、１５３１、１５０１、１４７３、１４１３、１２２８、１１２６. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：５２２（Ｍ＋、１００）、４８０（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨＣＨ３、５８）、３０１（７）、１９５（１８）. ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０Ｏ７Ｓとして計算値 ５２２.１７１２. 実測値 ５２２.１７１６
【０２５７】
【化７０】
2004528296.tif 000072
【０２５８】
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＢＬＦ−８６−１）：
三塩化アルミニウム（８６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−（３'−イソプロポキシ４'−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−（３''、４''、５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１４０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温にて１.５時間攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、２０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）で濃縮した. 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル ３：３：１）に付し、白色固形物として生成物（１１２ｍｇ、８７％）を得た。ｍｐ＝１２３−５℃.１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｓ、２Ｈ）、７.００（ｄｄ、Ｊ＝２.４、９.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.８３（ｄｄ、Ｊ＝２.１、９.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.６４（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.６８（ｓ、１Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.９（Ｃ）、１５７.７（Ｃ）、１５２.６（Ｃ）、１４６.９（Ｃ）、１４６.４（Ｃ）、１４３.７（Ｃ）、１４２.３（Ｃ）、１４０.０（Ｃ）、１３３.７（Ｃ）、１３２.４（Ｃ）、１２９.９（Ｃ）、１２６.７（Ｃ）、１２４.２（ＣＨ）、１２１.３（ＣＨ）、１１５.１（ＣＨ）、１１４.９（ＣＨ）、１１０.４（ＣＨ）、１０７.３（ＣＨ）、６０.８（ＣＨ３）、５６.０（ＣＨ３）、５５.８（ＣＨ３）、５５.５（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４０２、２９３４、１６４９、１５８０、１４９９、１４７４、１４１３、１３２４、１２６６、１２２８、１１５８、１１２５. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４８０（Ｍ＋、１００）、３０１（６）、１９５（７）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｏ７Ｓとして計算値 ４８０.１２４３. 実測値 ４８０.１２４２.
【０２５９】
【化７１】
2004528296.tif 000073
【０２６０】
２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシフェニル）−５,６−メチレンジオキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＢＬＦ−５３−３）
化合物ＢＬＦ−５３−３をＢＬＦ−８６−１につき記載された同様の反応手順を用いて調製し、白色固形物として生成物を得た。ｍｐ＝１５６−７℃：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２４（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｓ、１Ｈ）、７.０５（ｓ、２Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.０３（ｓ、２Ｈ）、５.５６（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、６Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ＋ＡＰＴ（７５.５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９２.９（Ｃ）、１５２.７（Ｃ）、１４７.３（Ｃ）、１４７.０（Ｃ）、１４６.９（Ｃ）、１４５.５（Ｃ）、１４４.６（Ｃ）、１４２.４（Ｃ）、１３４.４（Ｃ）、１３２.５（２×Ｃ）、１３０.１（Ｃ）、１２６.９（Ｃ）、１２１.３（ＣＨ）、１１５.１（ＣＨ）、１１０.５（ＣＨ）、１０７.４（ＣＨ）、１０２.５（ＣＨ）、１０１.５（ＣＨ２）、１０１.１（Ｃ）、６０.９（ＣＨ３）、５６.１（２×ＣＨ３）、５５.９（ＣＨ３）. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１） ３４１８、２９３９、１６２８、１５８２、１５０１、１４６５、１３３５、１２７９、１２３２、１１２４. ＭＳ（７０ｅＶ） ｍ／ｚ（％）：４９４（Ｍ＋、１００）、４８０（３）、３０１（１０） ２６７（８）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｏ８Ｓとして計算値 ４９４.１０３５. 実測値 ４９４.１０３８.
【０２６１】
【化７２】
2004528296.tif 000074
【０２６２】
３−（α−ヒドロキシ−３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンジル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシベンゾイル）ベンゾ チオフェン（ＢＬＦ−３４−３）：
化合物ＢＬＦ−３４−３をＯ−アシルイソバニリンを求電子物質として用い、生成物をメタノールおよびＫ２ＣＯ３の添加により系内にて脱アセチル化する以外はＢＬＦ−８６−１につき記載された同様の反応手順を用いて調製し、白色固形物として生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、９.２９（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.００（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.８２（ｍ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６９（ｓ、２Ｈ） ６.２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５.６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、６Ｈ）、３.７８（ｓ、６Ｈ）.
【０２６３】
【化７３】
2004528296.tif 000075
【０２６４】
２−ブロモ−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
ＮＢＳ（１.１９ｇ、６.７０ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（６ｍＬ）中のイソプロピルイソバニリンエーテル（１.２４ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、８０℃まで加熱した。反応をＴＬＣ（溶出剤、ヘキサン／ジエチルエーテル １：１、生成物 Ｒｆ＝０.６３）によりモニターし、７時間後、室温まで冷却した。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５％ ｗ／ｖ、１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（５ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ９５：５、次いで９：１）に付して、白色固形物として生成物（Ｒｆ＝０.０９,９５：５）を得た（１.６５ｇ、９４％）。ｍｐ＝７８−７９℃.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １０.１６（ｓ、１Ｈ,−ＣＨＯ）、７.４１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.６１（septet、Ｊ＝６.０、１Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、３.９２（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、１.３６（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １９０.８（Ｃ＝Ｏ）、１５５.６、１４７.１（Ｃ−Ｏ）、１２６.４（Ｃ−ＣＨＯ）、１２０.０（Ｃ−Ｂｒ）、１１５.８、１１３.５（Ｃ−Ｈ）、７１.５（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、５６.４（−ＯＣＨ３）、２１.８（２×−ＣＨ（ＣＨ３）２）. ＬＲＭＳ （Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３８１Ｂｒとして計算値）：ｍ／ｚ＝２７４（２１）（Ｍ＋）、２３２（１００）（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３）. ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３８１Ｂｒとして計算値＝２７４.００２７. 実測値＝２７４.００２４. ＩＲ（ＫＢｒディスク、ｃｍ−１）ν max＝２９７１、１６８１、１５８７、１５０８、１４３２、１３８６、１２６８、１２１７、１１５８、１１０９.
【０２６５】
【化７４】
2004528296.tif 000076
【０２６６】
ベンジル ２−ホルミル−４−イソプロポキシ−５−メトキシフェニルスルフィド
ベンジルメルカプタン（１.２０ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）のＤＭＦ中のＮａＨ（４９０ｍｇ、１０.２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応物を水素の発生が止まるまで０℃にて攪拌した。これに前記のブロモベンズアルデヒド（２.７８ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０.２５時間撹拌させ、次いで、室温まで温めた。２４時間後、反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（４０ｍＬ、１Ｍ）、ＮａＯＣｌ（１％、４０ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（８ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル １：４）に付して、黄色油状物として生成物（Ｒｆ＝０.１６）を得た（２.８７ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １０.２１（ｓ、１Ｈ、１'−Ｈ）、７.３５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２２ − ７.０９（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.７７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.６３（septet、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、３.９８（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、３.７７（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、１.３６（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １９０.６（Ｃ＝Ｏ）、１５４.５、１４７.４（Ｃ−Ｏ）、１３７.０、１３２.２、１３０.４（Ｃ）、１２８.９、１２８.４（２×Ｃ−Ｈ）、１２７.３、１１７.１、１１３.１（Ｃ−Ｈ）、７１.２（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、５６.１（−ＯＣＨ３）、４１.７（ＣＨ２）、２１.８（ＣＨ（ＣＨ３）２）. ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（２６）（Ｍ＋）、２７４（１１）（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３）、２２５（１７）（Ｍ＋−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））、１８３（５９）（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、−−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）） ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｏ３Ｓとして計算値＝３１６.１１３３. 実測値＝３１６.１１４４. ＩＲ（ＮａＣｌフィルム、ｃｍ−１）ν max＝２９８８、２８６１、１６６６、１５７８、１４９５、１４３９、１３８８、１３４９、１３３４、１２６２、１１５８.
【０２６７】
【化７５】
2004528296.tif 000077
【０２６８】
１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３''−イソプロポキシ−４''メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オール
ｎ−ブチルリチウム（０.６３ｍＬ、１.２７ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中のβ,β−ジブロモ−３− イソプロポキシ−４−メトキシスチレン１３（２２１ｍｇ、０.６３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。
溶液を室温まで温め、次いで、−７８℃まで冷却し、前記のアルデヒド（１９０ｍｇ、０.６０１ｍｍｏｌ）を添加し、０.２５時間撹拌した。反応物を再度室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０％、４０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶かし、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ３：２）に付して、黄色樹脂状物として生成物（Ｒｆ＝０.１６）を得た（２３６.１ｍｇ、７４％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２５−７.０９（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.０１（ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.３Ｈｚ、１Ｈ、６''−Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ、２''−Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ、５''−Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.０７（ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ、１−ＯＨ）、４.６２（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、４.４５（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、３.９９（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２）、３.８３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３.７０（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、２.４０（ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ、１−Ｈ）、１.３８（ｄｄ、Ｊ＝３.７、６.１Ｈｚ、６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１.３３（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １５０.９、１４９.７、１４８.０、１４６.８（Ｃ−Ｏ）、１３８.２、１３７.５（Ｃ）、１２９.１、１２８.５（２×Ｃ−Ｈ）、１２７.２、１２５.２（Ｃ−Ｈ）、１２３.０（Ｃ）、１１９.０、１１８.６（Ｃ−Ｈ） １１４.８（Ｃ）、１１４.２、１１１.６（Ｃ−Ｈ）、８７.９、８６.４（−Ｃ≡Ｃ−）、７１.４、７１.３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、６３.０（１−Ｃ）、５６.０、５５.９（−ＯＣＨ３）、４１.８（−ＣＨ２−）、２２.２、２２.０、２１.８（２×ＣＨ（ＣＨ３）２）. ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５０６（４３）（Ｍ＋）、４１５（１００）（Ｍ＋−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）. ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３４Ｏ５Ｓとして計算値＝５０６.２１２６. 実測値＝５０６.２１３１. ＩＲ（ＮａＣｌフィルム、ｃｍ−１）ν max＝２９７８、１５９２、１５０４、１３８６、１２６４、１１１０、１０４４.
【０２６９】
【化７６】
2004528296.tif 000078
【０２７０】
５−イソプロポキシ−２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン：
ヨウ素（４１８ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の前記のアルコール（８３５ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物をＴＬＣ（溶出剤 ヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン ４：３：３、生成物 Ｒｆ＝０.５３）によりモニターし、３時間後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた赤色油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１０％、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（５ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル ５：３）に付して、黄色油状物として生成物（Ｒｆ＝０.１４）を得た（５９１ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.５８（ｄｄ、Ｊ＝２.０、８.４Ｈｚ、１Ｈ、６'−Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ、２'−Ｈ）、７.２９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.２８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ、５'−Ｈ）、４.６０（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ、２×−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）２）、３.９６（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３.９４（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、１.４１（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１.３９（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １８７.７（Ｃ＝Ｏ）、１５３.９、１５２.０、１４７.０、１４６.７、１４１.２、１３６.９、１３２.６（Ｃ）、１３１.３（Ｃ−Ｈ）、１３０.６（Ｃ）、１２３.８、１１５.７、１１０.５、１１０.２、１０３.８（Ｃ−Ｈ）、７１.６、７１.４（ＣＨ（ＣＨ３）２）、５６.１、５６.０（−ＯＣＨ３）、２１.９、２１.８（２×ＣＨ（ＣＨ３）２）. ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４１４（５９）（Ｍ＋）、３３０（１００）、（Ｍ＋−２×ＣＨ２＝ＣＨＣＨ３）. ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｏ８Ｓとして計算値＝４１４.１５００. 実測値＝４１４.１４９３. ＩＲ（ＮａＣｌフィルム、ｃｍ−１） ν max＝２９７５、１６２４、１５９４、１５００、１４６３、１２９１、１２６８、１２３５、１２１１、１１３６.
【０２７１】
【化７７】
2004528296.tif 000079
【０２７２】
５−ヒドロキシ−２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＫＨ−２−２）
５−イソプロポキシ−２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（前記）をＢＬＦ−８６−１につき記載のごとく、５当量のＡｌＣｌ３と反応させ、９１％収率で生成物ＫＨ−２−２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.７３（ｓ、１Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.４７（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.３Ｈｚ）、７.２９（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ）、５.７８（ｓ、１Ｈ）、５.７５（ｓ、１Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １８７.９、１５０.１、１４８.５、１４５.３、１４４.９、１４１.６、１３５.２、１３３.２（Ｃ）、１３１.５（Ｃ−Ｈ）、１３１.３（Ｃ）、１２２.７、１１５.５、１０９.９、１０９.１、１０２.９（Ｃ−Ｈ）、５６.２、５５.１（ＣＨ３）.
【０２７３】
【化７８】
2004528296.tif 000080
【０２７４】
１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オン：
１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オール（ＣＨ２Ｃｌ２中１.２当量のＤＤＱ）のＤＤＱ酸化、またはベンジル（２−ブロモ−４−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）スルフィドとＴＨＦ中の−７８℃の１当量のｎ−ＢｕＬｉとの反応に続いて、塩化３−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）プロピノイル（１.１当量）の添加により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.９１（ｓ、１Ｈ）、７.４５−７.２１（ｍ、６Ｈ）、７.１３（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、４.５５（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.５２（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.１７（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.４０（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）、１.３７（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７６.０、１５４.３、１５２.６、１４６.９、１４３.４、１３６.９、１３６.４（Ｃ）、１２８.７、１２８.５、１２７.２、１２６.９、（Ｃ−Ｈ）、１２６.７（Ｃ）、１２０.９、１１９.０（Ｃ−Ｈ）、１１２.０（Ｃ）、１１１.５、１０９.２、（Ｃ−Ｈ）、９３.４、８６.８（Ｃ）、７１.９、７１.４（Ｃ−Ｈ）、５５.９、５５.８（ＣＨ３）、３７.３（ＣＨ２）、２１.９、２１.８（ＣＨ３）.
【０２７５】
【化７９】
2004528296.tif 000081
【０２７６】
１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−１−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−３（３'''−イソプロポキシ−４'''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オール：
ｔ−ＢｕＬｉ（０.５７ｍＬ、０.９３８ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）のＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨード−３,４,５−トリメトキシベンゼン（１３８ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、０.５時間撹拌した。その後、１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−３−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オン（２３７ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、その溶液に滴下した。さらに０.５時間撹拌後、溶液を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（４０ｍＬ、１０％）でクエンチした。その溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１、２：３ 順次溶出）に付して、黄色油状物として生成物（Ｒｆ＝０.２１,３：２ ジエチルエーテル：ヘキサン）を得た（２７７ｍｇ、８８％）.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.２３−７.２０（ｍ、３Ｈ）、７.１４（ｓ、１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ、３Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９０（ｓ、２Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.５９（ｓ、１Ｈ）、５.３８（ｓ、１Ｈ）、４.４２（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、２Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、３.８１（ｓ、６Ｈ）、３.５９（ｓ、３Ｈ）、１.３５（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）、１.３３（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）.
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １５２.８、１５１.１、１４８.８、１４６.９、１４６.４、１４０.６、１３９.７、１３７.４、１３７.３（Ｃ）、１２９.３、１２８.４、１２７.２、１２５.２（Ｃ−Ｈ）、１２２.５（Ｃ）、１２０.７、１１８.６、１１５.８（Ｃ−Ｈ）、１１４.６（Ｃ）、１１１.６、１０４.３（Ｃ−Ｈ）、９０.１、８８.０、７５.４（Ｃ）、７１.４、７１.２（Ｃ−Ｈ）、６０.８、５６.９、５５.９、５５.８（ＣＨ３）、４１.２（ＣＨ２）、２１.９、２１.８（ＣＨ３）.
【０２７７】
【化８０】
2004528296.tif 000082
【０２７８】
５−イソプロポキシ−２−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：
ヨウ素（８０ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（２'−ベンジルチオ−５'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−１−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）−３−（３'''−イソプロポキシ−４'''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オール（２０８ｍｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０.５時間撹拌させた。その後、その溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ５（水溶液）（４０ｍＬ、５％）でクエンチし、溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル、２：３ 溶出剤）に付して、赤色固形物として生成物（Ｒｆ＝０.２１）を得た（１６４ｍｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６.９５（ｄｄ、Ｊ＝１.９、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ）、６.９０（ｓ、２Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、６.５６（ｓ、１Ｈ）、４.５３（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３８（septet、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.８９（ｓ、６Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、１.４０（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）、１.３２（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）
【０２７９】
【化８１】
2004528296.tif 000083
【０２８０】
５−ヒドロキシ−２−（３'−ヒドロキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：
三塩化アルミニウム（１７ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を室温のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５−イソプロポキシ−２（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−３−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２７ｍｇ、０.０４６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、攪拌した。１時間後、さらなる量の三塩化アルミニウム（１７ｍｇ、０. .１３８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、その溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ、１０％）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル、４：１,７：３,３：２,１：１ 順次溶出）に付して、黄色固形物として生成物（２１ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３３（ｓ、１Ｈ）、７.３２（ｓ、１Ｈ）、７.１９（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.１（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.６１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.４７（ｓ、２Ｈ）、５.７８（ｓ、１Ｈ）、５.４２（ｓ、１Ｈ）、４.０４（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、９Ｈ）.
【０２８１】
【化８２】
2004528296.tif 000084
【０２８２】
２−（α−ヨード−３'−イソプロポキシ−４'−メトキシベンジリデン）−５−イソプロポキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン：
ヨウ素（３７０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（２'−ベンジルチオキシ−５'−イソプロポキシ− ４'−メトキシフェニル）−３−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）プロポ−２−イン−１−オン（７４０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０.５時間撹拌した。その後、溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ５（水溶液）（２００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（７ｇ）で濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル、３：２,２：３ 順次溶出）に付して、黄色油状物として生成物（６６８ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３９（ｓ、１Ｈ）、７.０９（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０８（ｓ、１Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ＝２.１、１Ｈ）、７.０４（ｄｄ、Ｊ＝２.０、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.９６（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０（ｓ、１Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.６３−４.４６（ｍ、４Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、６Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、１.４２−１.３５（ｍ、２４Ｈ）.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ  １７８.９、１６５.１、１５７.２、１５６.９、１５１.５、１４６.６、１４６.３、１４５.９、１３９.３、１３８.０、１３７.７、１３４.２、１３３.６、１２６.８、１２４.９（Ｃ）、１２２.１、１２１.８、１１６.２、１１５.９（Ｃ−Ｈ）、１１４.０（Ｃ）、１１２.２、１１１.４、１１０.８、１１０.５、１０５.３、１０３.８（Ｃ−Ｈ）、９８.７（Ｃ）、７１.６（Ｃ−Ｈ）、５６.５、５６.１（ＣＨ３）、２１.９、２１.８（ＣＨ３）.
【０２８３】
【化８３】
2004528296.tif 000085
【０２８４】
２−［α−（３''−イソプロポキシ−４''−メトキシフェニル）−３',４',５'−トリメトキシベンジリデン１−５− イソプロポキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン.
ｔ−ブチルリチウム（０.３５ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）のＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨード−３,４,５−トリメトキシベンゼン（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。０.１時間後、乾燥塩化亜鉛（３６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。０.２５時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、３％）、続いてヨードアウロン（iodoaurone）（６８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した後、溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル、３：２、２：３、１：３ 順次溶出）に付し、生成物を白色固形物として得た（５２ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３０（ｓ、１Ｈ）、７.２８（ｓ、１Ｈ）、６.９７（ｄｄ、Ｊ＝２.０、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.５５（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.３９（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.１（ｓ、６Ｈ）、１.３８（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）、１.２４（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）.
【０２８５】
【化８４】
2004528296.tif 000086
【０２８６】
２−［２−オキソ−１−（３'−イソプロポキシ−４'−メトキシフェニル）−２−（３'',４'',５''−トリメトキシフェニル）エチリデン］−５−イソプロポキシ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン.
ｔ−ブチルリチウム（０.３７ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）のＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨード−３,４,５−トリメトキシベンゼン（８７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。０.１時間後、乾燥塩化亜鉛（４０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。０.２５時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、３％）を添加し、窒素雰囲気を一酸化炭素で置き換えた。その溶液を激しく撹拌し、０.２時間後、ヨードアウロン（６８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１９時間撹拌した後、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下シリカゲル（２ｇ）で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル、１：２、１：３、１：４ 順次溶出）に付し、生成物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.４０（ｓ、１Ｈ）、７.１９（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｓ、１Ｈ）、６.８８（ｓ、２Ｈ）、６.６１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、４.６２（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.５８（septet、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.８１（ｓ、６Ｈ）、３.７９（ｓ、６Ｈ）、１.３８（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）、１.３３（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）.
【０２８７】
生物学的活性
本発明の多数の化合物（図１１）をVerdier−Pinardら.、Mol. Pharmacol.、１９９８,５３. ６２に記載された手順に従い、チューブリン重合、コルヒチン結合およびバーキットリンパ腫ＣＡ４６細胞に対するそれらの効果を評価し、効果をＡ４（４）およびベンゾチオフェン（ｂ）（第２頁参照）に対して比較した。結果を表１に示した。
【０２８８】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【０２８９】
【図１】図１は、ベンゾ縮合したフランおよびインドールの一般化された「ワン・ポット（one pot）」合成を模式図として示す。
【図２】図２は、ベンゾ縮合したフランおよびインドールの一般化された「ワン・ポット」合成を模式図として示す。
【図３】図３は、ベンゾ縮合したチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図４】図４は、米国特許第５,８８６,０２５号からの化合物（Ｂ）を含めたベンゾ縮合したチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図５】図５は、ベンゾ縮合したチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図６】図６は、ベンゾ縮合したチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図７】図７は、インダノンおよびインデノンの調製用の、アリール置換α,β−アルケニルカルボニル化合物の一般化された「ワン・ポット」合成を模式図として示す。
【図８】図８は、ベンゾ縮合したフラン、インドールおよびチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図９】図９は、ベンゾ縮合したチオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図１０】図１０は、チオフェンの一般化された合成を模式図として示す。
【図１１】図１１は、ＴＰＩ活性を呈するいくらかの本発明の好ましい化合物の構造を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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