(57)【要約】本発明は、メソホルミルポルフィリン類、メソアクリレートポルフィリン類、プルプリン類およびベンゾクロリン類のようなテトラピロール化合物の大規模生産に特に適した方法に関する。特に、時にはロスタポルフィンと称されるスズエチルエチオプルプリン（ＳｎＥＴ２）、およびクロマトグラフィーのいらないその生産に必要な中間体が開示されている。加えて、開示された化学の多くはベンゾクロリン類の大規模製造に適用しうる。プルプリン類、ベンゾクロリン類およびその合成に際する中間体のうちいくつかは、光力学療法で光感受性物質として、または他のポルフィリン物質の合成でポルフィリン構築ブロックとして有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）モノおよびジホルミル化テトラピロール化合物を含有した反応生成物を溶媒と接触させて、その溶液を形成し；
ｂ）アルキルカルボン酸沈澱用溶媒をその溶液へ加え；
ｃ）第一溶媒の全部または十分な部分を溶液から蒸留して、反応生成物中に存在する場合よりも少ない割合のジホルミル化テトラピロール化合物を有するホルミル化テトラピロール化合物をその溶液から沈澱させ；および
ｄ）反応生成物中に存在する場合よりも少ない割合のジホルミル化テトラピロール化合物を有するホルミル化テトラピロール化合物を、得られた蒸留物から単離する
ことを含んでなる、モノホルミル化テトラピロール化合物を単離するための方法。
【請求項２】
ステップａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）が繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエンおよびエーテルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
沈澱用溶媒が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸およびオクタン酸から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が塩化メチレンであり、沈澱用溶媒が酢酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ホルミルテトラピロール化合物がメソホルミル化テトラピロール化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ホルミルテトラピロール化合物がβ‐ホルミル化テトラピロール化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ホルミルテトラピロール化合物がニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ホルミルテトラピロール化合物がニッケル(II)メソホルミルオクタエチルポルフィリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ホルミルテトラピロール化合物が、銅(II)またはニッケル(II)が中心内部窒素へ結合されたメタロ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ホルミルテトラピロール化合物が、銅(II)エチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)エチオポルフィリンＩ、銅(II)エチオポルフィリンII、ニッケル(II)エチオポルフィリンII、銅(II)オクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)オクタエチルポルフィリンＩ、銅(II)コプロポルフィリンＩテトラアルキルエステル、ニッケル(II)コプロポルフィリンＩテトラアルキルエステル、銅(II)コプロポルフィリンIIテトラアルキルエステル、ニッケル(II)コプロポルフィリンIIテトラアルキルエステル、銅(II)メソポルフィリンジアルキルエステル、ニッケル(II)メソポルフィリンジアルキルエステル、ニッケルβ‐ホルミルテトラフェニルポルフィリン、ニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐メチル）フェニル〕ポルフィリンおよびニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐カルボメトキシ）フェニル〕ポルフィリンから選択されるメソホルミルポルフィリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ホルミルテトラピロール化合物が、メタロメソホルミルクロリン、メタロメソホルミルバクテリオクロリン、メタロメソホルミルイソバクテリオクロリン、メタロメソホルミルコロール、メタロメソホルミルポルフィラセンおよびメタロメソホルミルアザポルフィリンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ホルミルテトラピロール化合物が、メソホルミルクロリン、メソホルミルバクテリオクロリン、メソホルミルイソバクテリオクロリン、メソホルミルコロール、メソホルミルポルフィラセンおよびメソホルミルアザポルフィリンから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）メタロテトラピロール化合物を含有した反応生成物を、ジクロロメタンを含有した溶媒に溶解または部分的に溶解させ；
ｂ）Vilsmeier試薬をその反応生成物混合物へ加え；
ｃ）メタロテトラピロール化合物のイミニウム塩中間体を形成させるために十分な温度および圧力下で反応生成物混合物を加熱し；
ｄ）望ましいホルミルメタロテトラピロール化合物を生産するために十分な温度および圧力下で、得られたテトラピロールイミニウム塩を加水分解させる
ことを含んでなる、メタロテトラピロール化合物をホルミル化するための方法。
【請求項１５】
メタロテトラピロール反応生成物混合物が、溶媒または溶媒類の沸点以上に加熱される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がジクロロメタンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
反応生成物混合物の温度が、Vilsmeier反応の間３５〜６５℃で維持される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
反応生成物混合物の温度が、Vilsmeier反応の間５０〜６０℃で維持される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
メタロテトラピロール化合物が、ニッケル(II)エチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)オクタエチルポルフィリンおよびニッケル(II)コプロポルフィリンＩテトラアルキルエステルから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）メタロテトラピロール反応生成物をジクロロメタンに溶解または部分的に溶解させ；
ｂ）Vilsmeier試薬をメタロテトラピロール反応生成物混合物へ加え；
ｃ）メタロテトラピロール化合物のイミニウム塩中間体を形成させるために十分な温度および圧力下で溶液を還流し；
ｄ）望ましいホルミルテトラピロール化合物を生産するために十分な温度および圧力下で、得られたテトラピロールイミニウム塩を加水分解させる
ことを含んでなる、メタロテトラピロール化合物をホルミル化するための方法。
【請求項２１】
金属化テトラピロール化合物が、ニッケル(II)エチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)オクタエチルポルフィリンおよびニッケル(II)コプロポルフィリンＩテトラアルキルエステルから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
金属化テトラピロール化合物が対称的な末端置換パターンを有している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）モノまたはジホルミルテトラピロール化合物、Wittig試薬およびジメチルホルムアミドを接触させて、スラリーを形成し；
ｂ）対応するモノまたはジアクリレートテトラピロール生成物を生産するために十分な温度にて不活性雰囲気下でそのスラリーを溶融させる
ことを含んでなる、モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を生産するための方法。
【請求項２４】
ジメチルホルムアミドの重量が、出発モノまたはジホルミルテトラピロールの重量の約９０〜約１１０％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ジメチルホルムアミドが、いかなる未反応のWittigまたはモノまたはジホルミルテトラピロール化合物も反応溶融物中に保てるように機能する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を含有した反応生成物を溶媒と接触させて、その溶液を形成し；
ｂ）沈澱用溶媒をその溶液へ加え；
ｃ）溶媒の一部を溶液から蒸留し；
ｄ）得られた溶液からモノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を単離する
ことを含んでなる、モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を単離するための方法。
【請求項２７】
ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）が繰り返される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
溶媒および沈澱用溶媒の双方が、ハロゲン化溶媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
溶媒が非ハロゲン化溶媒であり、沈澱用溶媒がハロゲン化溶媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
溶媒および沈澱用溶媒の双方が、非ハロゲン化溶媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
溶媒がハロゲン化溶媒であり、沈澱用溶媒が非ハロゲン化溶媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
溶媒が、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエンおよびエーテルから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
沈澱用溶媒が、酢酸、プロピオン酸、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、１‐ブタノール、ヘキサン類、アセトニトリル、酢酸エチルおよびイソオクタンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒が塩化メチレンであり、沈澱用溶媒がエタノールまたはメタノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物がモノまたはジメソアクリレートテトラピロール化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物がβ‐置換モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物がβ‐およびメソ‐アクリレート双方で置換されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
モノアクリレートテトラピロール化合物が、ニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩテトラエステル、銅(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、銅(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリンおよび銅(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩテトラエステルから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
ジアクリレートテトラピロール化合物が、ニッケル(II)５，１５‐ジアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)５，１０‐ジアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)５，１５‐ジアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)５，１０‐ジアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)５，１５‐ジアクリレートコプロポルフィリンＩテトラエステル、ニッケル(II)５，１０‐コプロポルフィリンＩテトラエステル、銅(II)５，１５‐ジアクリレートオクタエチルポルフィリン、銅(II)５，１０‐ジアクリレートオクタエチルポルフィリン、銅(II)５，１５‐ジアクリレートコプロポルフィリンＩテトラエステルおよび銅(II)５，１０‐ジアクリレートコプロポルフィリンＩテトラエステルから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物が、銅(II)またはニッケル(II)が中心内部窒素へ結合されたメタロ誘導体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
沈澱用溶媒が、得られた生成物中における不純物の量を減少させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
モノアクリレートテトラピロール化合物が、銅(II)メソホルミルコプロポルフィリンＩテトラエステル、ニッケル(II)メソホルミルコプロポルフィリンＩテトラエステル、銅(II)メソホルミルコプロポルフィリンIIテトラエステル、ニッケル(II)メソホルミルコプロポルフィリンIIテトラエステル、銅(II)メソホルミルメソポルフィリンジエステルおよびニッケル(II)メソホルミルメソポルフィリンジエステルから選択されるメタロモノメソアクリレートポルフィリンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物が、メタロモノまたはジアクリレートクロリン、メタロモノまたはジアクリレートバクテリオクロリン、メタロモノまたはジアクリレートイソバクテリオクロリン、メタロモノまたはジアクリレートコロール、メタロモノまたはジアクリレートポルフィラセンおよびメタロモノまたはジアクリレートアゾポルフィリンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
ａ）水溶性でない溶媒または溶媒の混合物にメタロテトラピロール化合物を溶解し；
ｂ）メタロテトラピロール化合物の中心配位金属を除去しうる酸を、メタロテトラピロール化合物を含有した溶媒または溶媒の混合物へ、攪拌しながら加え；および
ｃ）脱金属化を行うために十分な時間の間待つ
ことを含んでなる、メタロテトラピロール化合物を脱金属化するための方法。
【請求項４５】
溶媒または溶媒の混合物が本質的に無色となったときに、脱金属化が完了する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２‐ジクロロエタン、１，１‐ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサンおよびエーテルから選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
酸が、硫酸、塩酸およびリン酸から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
加えられる酸の重量が、メタロテトラピロール化合物の初期乾燥重量の約９０〜約１１０％である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
メタロテトラピロール化合物が、ニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、銅(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、銅(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステル、および銅(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステルから選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
メタロテトラピロール化合物が金属化ジアクリレートポルフィリンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ａ）メタロテトラピロール化合物の中心配位金属を除去しうる酸を攪拌下でリアクター容器へ加え；
ｂ）水溶性でない溶媒または溶媒の混合物にメタロテトラピロール化合物を溶解し；
ｃ）酸を含有しているリアクター容器へメタロテトラピロール化合物の溶液を攪拌下で加え；および
ｄ）脱金属化を行うために十分な時間の間待つ
ことを含んでなる、メタロテトラピロール化合物を脱金属化するための方法。
【請求項５２】
溶媒または溶媒の混合物が本質的に無色となったときに、脱金属化が完了する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２‐ジクロロエタン、１，１‐ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサンおよびエーテルから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
酸が、硫酸、塩酸およびリン酸から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
加えられる酸の重量が、メタロテトラピロール化合物の初期乾燥重量の約９０〜約１１０％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
メタロテトラピロール化合物が、ニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、銅(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、銅(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステル、および銅(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステルから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
メタロテトラピロール化合物が金属化ジアクリレートポルフィリンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
ａ）水溶性でない溶媒または溶媒の混合物中でメタロテトラピロールの溶液を形成し；
ｂ）上記の溶液と、メタロテトラピロール化合物の中心配位金属を除去しうる酸とを、攪拌しながらリアクター容器へ同時に加え；および
ｃ）脱金属化を行うために十分な時間の間待つ
ことを含んでなる、メタロテトラピロール化合物を脱金属化するための方法。
【請求項５９】
溶媒または溶媒の混合物が本質的に無色となったときに、脱金属化が完了する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
酸が、硫酸、塩酸およびリン酸から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
加えられる酸の重量が、メタロテトラピロール化合物の初期乾燥重量の約９０〜約１１０％である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
メタロテトラピロール化合物が、ニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、銅(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ、ニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、銅(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステル、および銅(II)メソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIテトラエステルから選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
メタロテトラピロール化合物が金属化ジアクリレートポルフィリンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ａ）水溶性でない溶媒または溶媒の混合物、脱金属テトラピロール化合物および酸を含有した反応混合物へ水を加え；
ｂ）混合物の水相を中和または一部中和し；
ｃ）混合物の有機相を水相から分離し；
ｄ）沈澱用溶媒または沈澱用溶媒の混合物を有機層へ加え；
ｅ）溶媒または溶媒の混合物を少くとも部分的に反応混合物から蒸留して、沈澱または結晶化を誘導させ；および
ｆ）残留溶液から固体物を分離して、望ましいモノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を単離する
ことを含んでなる、脱金属反応混合物からモノまたはジアクリレートテトラピロール化合物を単離するための方法。
【請求項６５】
ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）が繰り返される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
溶媒または溶媒の混合物と、沈澱用溶媒または溶媒の混合物との双方が、ハロゲン化溶媒を含有している、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
溶媒または溶媒の混合物が非ハロゲン化溶媒を含有し、沈澱用溶媒または溶媒の混合物がハロゲン化溶媒を含有している、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
溶媒または溶媒の混合物と、沈澱用溶媒または溶媒の混合物との双方が、非ハロゲン化溶媒を含有している、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
溶媒または溶媒の混合物がハロゲン化溶媒を含有し、沈澱用溶媒または溶媒の混合物が非ハロゲン化溶媒を含有している、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
溶媒が塩化メチレンであり、沈澱用溶媒がエタノールまたはメタノールである、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
モノまたはジアクリレートテトラピロールがモノまたはジメソアクリレートテトラピロール化合物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物がβ‐置換モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
モノまたはジアクリレートテトラピロール化合物がβ‐およびメソ‐アクリレート置換されている、請求項６４に記載の方法。
【請求項７４】
環化プルプリンを形成するために十分な条件下、ｐＫａ約１０．８以上の非求核性塩基の存在下で、約８０℃以上の沸点を有する溶媒または溶媒の混合物中のモノメソアクリレートテトラピロール分子の溶液を加熱することを含んでなる、モノメソアクリレートテトラピロール化合物を対応プルプリンへ環化するための方法。
【請求項７５】
非求核性塩基が、１，５‐ジアザビシクロ〔４．３．２〕ノナ‐５‐エン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、テトラメチルグアニジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
溶媒がトルエンである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
ａ）すべてまたは実質的にすべての液体を環化反応生成物から除去し；
ｂ）溶媒または溶媒の混合物中で残留反応生成物の溶液を形成し；
ｃ）沈澱用溶媒または溶媒の混合物をその溶液へ加え；
ｄ）溶媒または溶媒の混合物を少くとも部分的に反応混合物から除去して、望ましいプルプリンの沈澱または結晶化を誘導させ；
ｅ）残留溶液から固体物を分離して、望ましいプルプリン化合物を単離する
ことを含んでなる、テトラピロール化合物の酢酸または塩基触媒環化反応からプルプリンを単離するための方法。
【請求項７８】
ステップｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）が繰り返される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
溶媒または溶媒の混合物がハロゲン化溶媒を含有し、沈澱用溶媒または溶媒の混合物が非ハロゲン化溶媒を含有している、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
溶媒または溶媒の混合物と、沈澱用溶媒または溶媒の混合物との双方が、ハロゲン化溶媒を含有している、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
溶媒または溶媒の混合物と、沈澱用溶媒または溶媒の混合物との双方が、非ハロゲン化溶媒を含有している、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
溶媒または溶媒の混合物が非ハロゲン化溶媒を含有し、沈澱用溶媒または溶媒の混合物がハロゲン化溶媒を含有している、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、エーテル、１，２‐ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびベンゼンから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
沈澱用溶媒が、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、１‐ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンおよびイソプロピルエーテルから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
溶媒がジクロロメタンであり、沈澱用溶媒がアセトニトリルまたはアセトンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
単離されるプルプリンがエチルエチオプルプリンＩであり、溶媒がジクロロメタンであり、沈澱用溶媒がアセトニトリルである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
単離されるプルプリンがエチルエチオプルプリンＩであり、溶媒がジクロロメタンであり、沈澱用溶媒がアセトンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８８】
ａ）すべてまたは実質的にすべての液体を環化反応液から除去し；
ｂ）第一溶媒または溶媒の混合物中で残留反応生成物の溶液を形成し；
ｃ）酢酸ナトリウムと、ジメチルホルムアミドに予め溶解された塩化第一スズまたは酢酸第一スズの溶液とを、その溶液へ加え；
ｄ）メソアクリレートエチオポルフィリンＩまたは無金属ポルフィリン不純物がＴＬＣでもはや観察されなくなるまで、溶液を約３０〜８０℃に加温し；
ｅ）溶液を大気圧または減圧下で蒸留して、すべてまたは実質的にすべての液体を除去し；
ｆ）粗製固体物を第二溶媒または溶媒の混合物へ再溶解し；
ｇ）シリカゲルまたはアルミナカラムにその溶液を通しながら、第三溶媒または溶媒の混合物で溶出させて、プルプリンフラクションを集めることにより、高極性スズポルフィリン不純物を粗製反応混合物から除去し；
ｈ）大気圧または減圧下で溶液を蒸留して、すべてまたは実質的にすべての液体をプルプリンフラクションから除去し；
ｉ）残留固体物を第四溶媒に再溶解し；
ｊ）沈澱用溶媒または溶媒の混合物を加え、すべてまたは実質的にすべての第四溶媒を溶液から蒸留して、メチルエチオプルプリンの沈澱を誘導させ；および
ｋ）メチルエチオプルプリンを濾過により単離する
ことを含んでなる、メソアクリレートエチオポルフィリンＩの塩基触媒または酢酸触媒環化反応からメチルエチオプルプリンを単離するための方法。
【請求項８９】
第一溶媒または溶媒の混合物が１，２‐ジクロロメタン、酢酸およびプロピオン酸から選択され；第二溶媒がジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物、ジクロロメタン／アセトン混合物およびジクロロメタン／エタノール混合物から選択され；第三溶媒がジクロロメタン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物、ジクロロメタン／アセトン混合物およびジクロロメタン／エタノール混合物から選択され；第四溶媒がジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびエーテルから選択され；沈殿用溶媒がメタノール、エタノール、１‐ブタノール、ｔ‐ブタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、イソオクタン、イソプロピルエーテルおよびヘキサンから選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
ステップｉ）、ｊ）およびｋ）が２回以上繰り返される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
ａ）第一塩素化溶媒または溶媒の混合物にエステル含有テトラピロール化合物を溶解し；
ｂ）トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムをその溶液へ加えて、そのエステルを対応アルコールへ還元し；および
ｃ）第二溶媒または溶媒の混合物で反応を止める
ことを含んでなる、エステル含有テトラピロール化合物のエステルを還元するための方法。
【請求項９２】
テトラピロール分子が、プロトポルフィリンIXのエステル、メソポルフィリンIXのエステル、メソアクリレートエチオポルフィリンＩのエステル、メソアクリレートオクタエチルポルフィリンのエステル、およびメソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIのエステルから選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
第一溶媒が、ジクロロメタンおよび１，２‐ジクロロエタンから選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
第二溶媒が、イソプロパノールおよびメタノールから選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
反応が、約−８０〜約−３５℃範囲の温度で行われる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
ａ）メソアクリレートテトラピロール化合物を第一溶媒または溶媒の混合物に溶解し；
ｂ）トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムを第一溶媒または溶媒の混合物中のテトラピロール分子に加え；
ｃ）反応を第二溶媒または溶媒の混合物で止め；
ｄ）酸または酸の混合物を溶液に加え、反応液の温度を約６０〜１３０℃に上昇させながら有機溶媒を反応液から留去し；
ｅ）出発物質がもはや残留しなくなるまで、反応液を６０〜１３０℃に保ち；
ｆ）ベンゾクロリンを選択的に沈澱させるために十分な量の水を反応液へ加えながら、酸性水溶液中に不純物を残留させ；
ｇ）ベンゾクロリンを濾過により単離し；
ｈ）粗製ベンゾクロリンを第三溶媒または溶媒の混合物に溶解し；
ｉ）沈澱用溶媒または溶媒の混合物を加え、少くとも一部の第三溶媒を反応液から蒸留して、ベンゾクロリンの沈澱を誘導させ；および
ｊ）ベンゾクロリンを濾過により単離する
ことを含んでなる、メソアクリレートテトラピロール化合物のエステルをベンゾクロリンへ変換するための方法。
【請求項９７】
メソアクリレートテトラピロール分子が、メソアクリレートオクタアルキルポルフィリンのエステル、メソアクリレートオクタエチルポルフィリンのエステル、メソアクリレートエチオポルフィリンＩまたはIIのエステル、およびメソアクリレートコプロポルフィリンＩまたはIIのエステルから選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
第一溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロエタンから選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
第二溶媒または溶媒の混合物が、アルコール、エステル、酸または水を含有している、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
酸または酸の混合物が、リン酸、メタンスルホン酸および塩酸から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
第四溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロエタン、アセトン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびキシレンから選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
ステップｉ）における沈澱用溶媒または溶媒の混合物が、水、アルコール、ヘキサン、イソプロピルエーテル、イソオクタンおよびアセトニトリルから選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
沈澱用溶媒が、ステップｇ）およびｊ）の各々において、ベンゾクロリンを洗浄するためにも用いられる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
環化反応を行うために十分な条件下で、メソ〔（２‐ヒドロキシメチル）ビニル〕ポルフィリンまたはそのアルコール保護誘導体を、リン酸、メタンスルホン酸および塩酸から選択される酸触媒と接触させることを含んでなる、メソ〔（２‐ヒドロキシメチル）ビニル〕ポルフィリンまたはそのアルコール保護誘導体をベンゾクロリンへ環化するための方法。
【請求項１０５】
環化反応を行うために十分な条件下で、メソ〔（２‐ヒドロキシメチル）ビニル〕テトラピロール化合物またはそのアルコール保護誘導体を、リン酸、メタンスルホン酸および塩酸から選択される酸触媒と接触させることを含んでなる、メソ〔（２‐ヒドロキシメチル）ビニル〕テトラピロール化合物またはそのアルコール保護誘導体を環化させて、アニレート化六員環を有するテトラピロール化合物を形成するための方法。
【請求項１０６】
脱金属化を行うために十分な時間および温度で、メタロベンゾクロリン化合物をメタンスルホン酸と接触させることを含んでなる、メタロベンゾクロリン化合物を脱金属化するための方法。
【請求項１０７】
脱金属化を行うために十分な時間および温度で、メタロイソバクテリオベンゾクロリンまたはメタロバクテリオベンゾクロリン化合物をメタンスルホン酸と接触させることを含んでなる、メタロイソバクテリオベンゾクロリンまたはメタロバクテリオベンゾクロリン化合物を脱金属化するための方法。
【請求項１０８】
（ａ）非金属化テトラピロール化合物を溶媒と接触させ；および（ｂ）非金属化テトラピロール化合物が溶媒と接触される前または後に、酸素含有ガスを溶媒中へ吹込むことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を対応する非金属化化合物から生産するための方法。
【請求項１０９】
ａ）無金属テトラピロールマクロサイクルを溶媒または溶媒の混合物に溶解または懸濁させ；
ｂ）ステップ（ａ）の前または後に、スズ塩およびプロトンスカベンジャーを溶媒または溶媒の混合物へ加え；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを溶媒または溶媒の混合物中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下、スズ塩およびプロトンスカベンジャーの存在下で、溶液または懸濁液を加熱する
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１１０】
溶媒または溶媒の混合物が、酢酸、プロピオン酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、１，２‐ジクロロエタン、クロロホルム、１，１‐ジクロロエタンおよびハロゲン化溶媒から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
スズ塩が、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）２から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
プロトンスカベンジャーが酢酸ナトリウムである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
ａ）無金属テトラピロールマクロサイクルを第一溶媒または溶媒の混合物に溶解または懸濁させ；
ｂ）ステップ（ａ）の前または後に、第二溶媒に予め溶解されたスズ塩およびプロトンスカベンジャーを第一溶媒または溶媒の混合物へ加え；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを第一溶媒または溶媒の混合物中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下、スズ塩およびプロトンスカベンジャーの存在下で、溶液または懸濁液を加熱する
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１１４】
第一および第二溶媒が、酢酸、プロピオン酸、ピリジンおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
第一および第二溶媒が異なる、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
第一および第二溶媒が同一である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
プロトンスカベンジャーが酢酸ナトリウムである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
ａ）固体のまたは予め溶解されたスズ塩を溶媒へ加え；
ｂ）溶媒およびスズ塩の組合せを加熱して、加熱溶液を形成させ；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを溶媒中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下で、無金属テトラピロールマクロサイクルを溶液へ加える
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１１９】
溶媒および前溶解用溶媒が、酢酸、プロピオン酸、ピリジンおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
スズ塩が、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）４から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
プロトンスカベンジャーが、ステップ（ｄ）の前またはその間、溶媒へ加えられる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
プロトンスカベンジャーが酢酸ナトリウムである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
ａ）カドミウムテトラピロールマクロサイクルを溶媒または溶媒の混合物に溶解または懸濁させ；
ｂ）スズ塩およびプロトンスカベンジャーを溶媒へ加え；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを溶媒中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下で、溶液または懸濁液を加熱する
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１２４】
溶媒または溶媒の混合物が、酢酸、プロピオン酸、ピリジンおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
スズ塩が、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）４から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
ａ）カドミウムテトラピロールマクロサイクルを溶媒または溶媒の混合物に溶解または懸濁させ；
ｂ）固体のまたは予め溶解されたスズ塩を溶媒へ加え；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを溶媒中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下で、溶液または懸濁液を加熱する
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１２７】
プロトンスカベンジャーが、ステップ（ｄ）の前またはその間、溶媒へ加えられる、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
溶媒または溶媒の混合物および前溶解用溶媒が、酢酸、プロピオン酸、ピリジンおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
溶媒および前溶解用溶媒が異なる、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
溶媒および前溶解用溶媒が同一である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
スズ塩が、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）４から選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
ａ）固体のまたは予め溶解されたスズ塩を溶媒へ加え；
ｂ）スズ塩および溶媒を加熱して、加熱溶液を形成させ；
ｃ）ステップ（ａ）の前または後に、酸素含有ガスを溶媒中へ導入し；および
ｄ）スズ(IV)テトラピロール錯体を形成するために十分な条件下で、カドミウムテトラピロールマクロサイクルをスズ含有溶液へ加える
ことを含んでなる、スズ(IV)テトラピロール錯体を生産するための方法。
【請求項１３３】
プロトンスカベンジャーが、ステップ（ｄ）の前またはその間、溶媒へ加えられる、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
溶媒および前溶解用溶媒が、酢酸、プロピオン酸、ピリジンおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
スズ塩が、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）４から選択される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３６】
無金属テトラピロールが、エチルエチオプルプリンＩ、プロトポルフィリンIX、プロトポルフィリンIXエステル、プロトポルフィリンIXアミド、オクタエチルベンゾクロリンおよびメチルピロフェオホルビドから選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１３７】
無金属テトラピロールが、エチルエチオプルプリンＩ、プロトポルフィリンIX、プロトポルフィリンIXエステル、プロトポルフィリンIXアミド、オクタエチルベンゾクロリンおよびメチルピロフェオホルビドから選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３８】
無金属テトラピロールが、エチルエチオプルプリンＩ、プロトポルフィリンIX、プロトポルフィリンIXエステル、プロトポルフィリンIXアミド、オクタエチルベンゾクロリンおよびメチルピロフェオホルビドから選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３９】
無金属テトラピロールが、ポルフィリン、コロール、クロリン、バクテリオクロリンおよびイソバクテリオクロリンから選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１４０】
無金属テトラピロールが、ポルフィリン、コロール、クロリン、バクテリオクロリンおよびイソバクテリオクロリンから選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１４１】
無金属テトラピロールが、ポルフィリン、コロール、クロリン、バクテリオクロリンおよびイソバクテリオクロリンから選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４３】
無金属テトラピロールが、フェオホルビド誘導体、プルプリン誘導体、ベンゾクロリン誘導体、ベンゾポルフィリン誘導体、クロリンｅ６誘導体、クロリンｅ４誘導体、ロジンｇ７誘導体、バクテリオクロリンｅ６誘導体およびバクテリオフェオホルビド誘導体から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１４４】
無金属テトラピロールが、フェオホルビド誘導体、プルプリン誘導体、ベンゾクロリン誘導体、ベンゾポルフィリン誘導体、クロリンｅ６誘導体、クロリンｅ４誘導体、ロジンｇ７誘導体、バクテリオクロリンｅ６誘導体およびバクテリオフェオホルビド誘導体から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１４５】
無金属テトラピロールが、フェオホルビド誘導体、プルプリン誘導体、ベンゾクロリン誘導体、ベンゾポルフィリン誘導体、クロリンｅ６誘導体、クロリンｅ４誘導体、ロジンｇ７誘導体、バクテリオクロリンｅ６誘導体およびバクテリオフェオホルビド誘導体から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４６】
ａ）スズテトラピロール化合物を溶媒または溶媒の混合物に溶解し；
ｂ）沈澱用溶媒をその溶液へ加え；および
ｃ）溶液からスズテトラピロール化合物の結晶化または沈澱を行わせるために十分な条件下で、蒸留または蒸発により溶媒または溶媒の混合物を除去する
ことを含んでなる、スズテトラピロール化合物を再結晶化または再沈澱させるための方法。
【請求項１４７】
スズテトラピロール化合物がＳｎＥＴ２である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
溶媒または溶媒の混合物が、ジクロロメタン、エーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエンおよびベンゼンから選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
沈澱用溶媒が、酢酸、アセトン、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５０】
沈澱用溶媒が、酢酸、アセトンおよびエタノールから選択される、請求項１４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、メソホルミルポルフィリン類、メソアクリレートポルフィリン類、プルプリン類およびベンゾクロリン類のようなテトラピロール化合物の大規模生産に特に適した方法に関する。特に、時にはロスタポルフィンと称されるスズエチルエチオプルプリン（ＳｎＥＴ２）、およびクロマトグラフィーを用いないその生産に必要な中間体が開示されている。加えて、開示された化学的性質の多くはベンゾクロリン類の大規模製造に適用することができる。プルプリン類、ベンゾクロリン類およびその合成に際する中間体のうちいくつかは、光力学療法(photodynamic therapy)で光感受性物質(photosensitizer)として、または他のポルフィリン物質の合成でポルフィリン構築ブロックとして有用であろう。
【発明の背景】
【０００２】
光力学療法は、罹患細胞を標的にして破壊するために、光活性（光活性化）薬物を用いる処置である。光活性薬物は、緑色植物で葉緑素の作用と類似した様式で、光エネルギーを化学エネルギーに変換する。光活性薬物は特定波長の光により照射されるまで不活性であるため、医者が、特定群の細胞を標的にして、治療のタイミングおよび選択性をコントロールしうるようになる。このプロセスの結果として、罹患したまたは無用な細胞が破壊されるが、周辺の正常組織へ与えるダメージは少ない。光力学療法の更に詳細な記載については、ＵＳ特許５，２２５，４３３、５，１９８，４６０、５，１７１，７４９、４，６４９，１５１、５，３９９，５８３、５，４５９，１５９および５，４８９，５９０参照；それらの開示は参考のためここに組み込まれる。
【０００３】
多数の天然および合成色素が、光力学療法の分野で、可能性のある光選択性化合物として現在評価されている。おそらく、この分野で最も広く研究された種類の光選択性色素は、通常テトラピロール類と称されるテトラピロールマクロサイクル化合物であり、その一部が以下で示されている：
【化１】
2004524372.tif 000002
特に、本発明と関連しているものは、プルプリン類およびベンゾクロリン類と称されるクロリン環系である。プルプリン類は、アニレート化(annelated)五員シクロペンテニル環が還元ピロール環へ直接結合されたクロリンの種類である。光力学療法の分野で大きな有望性を示しているメタロ‐プルプリンの有名な例は、スズジクロリドエチルエチオプルプリンＩ（７）（スキーム１により現在製造されている）である。（７）の旧合成法はＵＳ特許５，０５１，４１５で記載され、その開示は参考のためここに組み込まれる。
【０００４】
他方、ベンゾクロリン類はアニレート化ベンゼン環を還元ピロール環へ直接結合させている。ベンゾクロリンの有名な例はオクタエチルベンゾクロリン（１３）（スキーム２により製造される）であり、これは多くの有望な光感受性物質用の出発クロリンとして役立つ（ＵＳ特許５，５５２，１３４、５，４３８，０５１、５，２５０，６６８、５，１０９，１２９、４，９８８，８０８、５，５１４，６６９、６，００８，２１１、５，８５６，５１５、５，７４４，５９８、５，５１２，５５９および５，４２４，３０５参照；その開示は参考のためここに組み込まれる）。これまでに、プルプリン類およびベンゾクロリン環系の合成に至る非常に非効率的な経路が報告されているが、大規模にこれらの物質を製造する満足しうる方法は報告されていない。
【化２】
2004524372.tif 000003
【化３】
2004524372.tif 000004
結果として、これら２つの環系を有する化合物、プルプリン類およびベンゾクロリン環、およびそれらの中間体の合成を大規模に行える方法は、計り知れない価値がある。本発明は、メソホルミルポルフィリン類、メソアクリレートポルフィリン類、無金属メソアクリレートポルフィリン類、メタロポルフィリン類、プルプリン類、金属化プルプリン類およびベンゾクロリン化合物の大規模製造のためのプロセスを提供するが、その精製ステップは分別結晶化で簡単に行われる。
【０００５】
前記の一般的記載および以下の詳細な説明は双方とも例示および説明にすぎず、請求項に記載されているように本発明を限定するものではない、と理解すべきである。
【好ましい態様の詳細な説明】
【０００６】
本発明は、メソホルミルポルフィリン類、β‐ホルミルポルフィリン類、メタロメソアクリレートポルフィリン類、無金属メソアクリレートポルフィリン類、プルプリン類、メタロプルプリン類、メタロポルフィリン類およびベンゾクロリン類を合成して、このような化合物の大規模合成に付しやすい分別結晶化技術により簡単にこれらの化合物を単離するためのプロセスに関する。このような化合物の単離プロセスは、スキーム１および２のステップの各々に関する以下の詳細な説明で示されている。これらのプロセスではクロマトグラフィー分離または追加の化学反応を要せず、そのため大規模な使用に適している。本発明は、メタロテトラピロール分子のホルミル化、ホルミルテトラピロール化合物とWittig試薬との反応、メタロテトラピロール化合物の脱金属化、メソアクリレートテトラピロール類からプルプリン化合物への環化、メソアクリレートテトラピロール化合物の還元、メソ（３‐ヒドロキシプロペニル）テトラピロール化合物からベンゾクロリン類への環化、およびテトラピロール分子のスズ金属化とも、すべて大規模で、特に関連している。
【０００７】
ここで用いられている“テトラピロール”または“テトラピロール化合物”という用語は、文献で記載されているように、少くとも３つの結合したピロール環が広く異なる官能基を有している、多数の化合物を包含した意味である（例えば、”Porphyrins and Metalloporphyrins”,Ed.K.Smith,Elsevier,1975,N.Y.；”Porphyrins”,Ed.D.Dolphin,Vol.I-V,Academic Press,1978；および”Porphyrin Handbook”,Ed.K.Kadish,K.M.Smith,R.Guilard,Academic Press,1999参照）。これらの化合物はテトラピロール環のβ‐ピロール位またはメソ位に様々な広範囲の置換基を有し、テトラピロールマクロサイクル上で対称または非対称に置換されている。単純なテトラピロール環系には、ポルフィリン類、クロリン類、イソバクテリオクロリン類およびバクテリオクロリン類がある。加えて、ポルフィリン類に似た分子、例えばコロール類、ポルホジメテン類、フタロシアニン類、ナフタロシアニン類、アゾポルフィリン類、フロリン類、テキサフィリン類、ポルフィリン“異性体”（例えば、ポリフィセン類、ポルファシアニン、ホモポルフィリン類、コルフィセン類、ビニル性コロール類、ビニル性ポルフィリン類、サプフィリン類、ピリポルフィリン類、スマラグジリン類、イソスマラグジリン類、オザフィリン類、ペンタフィリン類、ヘテロペンタフィリン類、オランガリン類、デヒドロペンタフィリン類、ルビリン類、ブロンザフィリン類、オクタフィリン類など）が、これら分子の末端位と内部ヘテロ環式“コア”との双方に広範囲の官能基を付して、開発されてきた。これら化合物のすべてが、ここで用いられている“テトラピロール”または“テトラピロール化合物”という用語の範囲内に属するとみなされている。
【０００８】
これらマクロサイクル類の多くにおいて、内部へテロ原子がＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅで置き換えられると、興味ある性質をもつ新たなマクロサイクル類を形成する。これら物質の多くは金属を配位することができ、薬品および工業の分野で商業的使用を疑いもなく有しているため、特にホルミル化、Wittig反応、脱金属化およびスズでの金属化に関して、明細書に記載された発明に適用しうる。したがって、特に医薬において、高純度物質が大規模に製造されうる必要性がある。
【０００９】
本発明のテトラピロール化合物のβ‐ピロールまたはメソ位に存在しうる様々な置換基の例には、約１００，０００ドルトン以下の分子量を有する官能基があり、生物活性基でもまたは有機基でもよい。例は、（１）水素；（２）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモ；（３）低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルなどの基；（４）低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔ‐ペントキシなど；（５）ヒドロキシ；（６）カルボン酸または酸塩、例えば‐ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＯＯＮａ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＫ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）２ＣＯＯＨなど；（７）カルボン酸エステル、例えば‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など；（８）スルホン酸または酸塩、例えばＩ族およびII族塩、アンモニウム塩、および有機カチオン塩、例えばアルキルおよび四級アンモニウム塩；（９）スルホニルアミド、例えば‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル‐ＯＨ）、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル‐ＯＨ）２、‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル）‐Ｎ（アルキル）２、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル‐Ｎ（アルキル）２）２、‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル）‐Ｎ（アルキル）３＋Ｚ−など（ここでＺ−は対イオンである）、‐ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換および非置換ベンゼンスルホンアミド、およびアミノ酸のスルホニルアミドなど；（１０）スルホン酸エステル、例えばＳＯ３（アルキル）、ＳＯ３（アルキル‐ＯＨ）、ＳＯ３（アルキル‐Ｎ（アルキル）２）、ＳＯ３（アルキル‐Ｎ（アルキル）３＋Ｚ−など（ここでＺ−は対イオンである）、ＳＯ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈなど；（１１）アミノ、例えば非置換または置換一級アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、ジ‐ｎ‐プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチル-sec-ブチルアミノ、２‐アミノエトキシ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アニリノ、Ｎ‐メチルアニリノ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルアニリノ、３，５‐ジブロモ‐４‐アニリノ、ｐ‐トルイジノ、ジフェニルアミノ、４，４′‐ジニトロジフェニルアミノなど；（１２）シアノ；（１３）ニトロ；（１４）生物活性基；（１５）アミド、例えば���ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２およびアミノ酸のアミドなど；（１６）イミニウム塩、例えばＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）２＋Ｚ−など（ここでＺ−は対イオンである）；（１７）ホウ素含有錯体；（１８）カーボンケージ錯体（例えば、Ｃ６０など）；（１９）金属クラスター錯体、例えばＥＤＴＡ、クラウンエーテル、シクラム、シクレンの誘導体；（２０）他のポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、アゾポルフィリン、テトラアゾポルフィリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、テキサフィリン類、テトラピロールマクロサイクル類または色素種など；（２１）アルキニル、例えばアルキル、アリール、酸およびヘテロ原子置換アルキン；（２２）ハロアルキル（１以上のハロゲンがアルキル炭素鎖上で置換され、その炭素鎖の長さはＣ１〜Ｃ２０である）；および（２３）化合物の親水性、両親媒性もしくは親油性または安定性を増すいずれか他の置換基であるが、それらに限定されない。
【００１０】
ここで用いられている“生物活性基”という用語は、特定の生物環境下で、蓄積、消失、結合速度または結合の強さを選択的に促進する基のことである。例えば、生物活性基の１カテゴリーは、糖、特に（１）アルドース、例えばグリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースおよびタロース；（２）ケトース、例えばヒドロキシアセトン、エリトルロース、レブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボースおよびタガトース；（３）ピラノース、例えばグルコピラノース；（４）フラノース、例えばフルクトフラノース；（５）Ｏ‐アシル誘導体、例えばペンタ‐Ｏ‐アセチル‐α‐グルコース；（６）Ｏ‐メチル誘導体、例えばメチルα‐グルコシド、メチルβ‐グルコシド、メチルα‐グルコピラノシドおよびメチル‐２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐メチルグルコピラノシド；（７）フェニルオサゾン、例えばグルコースフェニルオサゾン；（８）糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびミオイノシトール；（９）糖酸、例えばグルコン酸、グルカル酸およびグルクロン酸、δ‐グルコノラクトン、δ‐グルクロノラクトン、アルコルビン酸およびデヒドロアルコルビン酸；（１０）リン酸エステル、例えばα‐グルコース１‐リン酸、α‐グルコース６‐リン酸、α‐フルクトース１，６‐二リン酸、およびα‐フルクトース６‐リン酸；（１１）デオキシ糖、例えば２‐デオキシリボース、ラムノース（デオキシマンノース）およびフルクトース（６‐デオキシガラクトース）；（１２）アミノ糖、例えばグルコサミンおよびガラクトサミン；ムラミン酸およびノイラミン酸；（１３）二糖、例えばマルトース、スクロースおよびトレハロース；（１４）三糖、例えばラフィノース（フルクトース、グルコース、ガラクトース）およびメレチトース（グルコース、フルクトース、グルコース）；（１５）多糖（グリカン）、例えばグルカンおよびマンナン；および（１６）貯蔵多糖、例えばα‐アミロース、アミロペクチン、デキストリンおよびデキストランから誘導される置換基である。
【００１１】
アミノ酸誘導体、例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンから誘導されるものも、有用な生物活性置換基である。ペプチド、特に特異的レセプターに親和性を有することが知られたもの、例えばオキシトシン、バソプレシン、ブラジキニン、ＬＨＲＨ、トロンビンなども有用である。
【００１２】
生物活性置換基の別の有用なグループは、ヌクレオシドから誘導されるもの、例えばリボヌクレオシド、例えばアデノシン、グアノシン、シチジンおよびウリジン；および２′‐デオキシリボヌクレオシド、例えば２′‐デオキシアデノシン、２′‐デオキシグアノシン、２′‐デオキシシチジンおよび２′‐デオキシチミジンである。
【００１３】
特に有用な生物活性基の別なカテゴリーは、特定の生体レセプターに特異的なリガンドである。“レセプターに特異的なリガンド”という用語は、細胞表面でレセプターと結合する、即ち生体レセプターの場合と相補的な輪郭および荷電パターンを有している部分に関する。リガンドとはレセプター自身のことではなく、それと相補的な物質のことである。様々な細胞タイプがホルモン、成長因子または神経伝達物質と結合するようにデザインされた特異的レセプターを有していることは、よく理解されている。しかしながら、レセプターに特異的なリガンドについてこれらの態様は公知で、理解されているが、ここで用いられている“レセプターに特異的なリガンド”という語句は、レセプターと特異的に結合する天然または合成のあらゆる物質に関する。
【００１４】
このようなリガンドの例には：（１）ステロイドホルモン、例えばプロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲンおよび副腎皮質ホルモン；（２）成長因子、例えば表皮成長因子、神経成長因子、繊維芽細胞成長因子など；（３）他のタンパク質ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモンなど；（４）神経伝達物質、例えばアセチルコリン、セロトニン、ドーパミンなど；および（５）抗体がある。生体レセプターとうまく結合しうるこれら物質のアナログも含まれる。
【００１５】
化合物の両親媒性を増しやすい置換基の特に有用な例には：（１）短または長鎖アルコール、例えば‐Ｃ１２Ｈ２４ＯＨ（‐Ｃ１２Ｈ２４は疎水性である）；（２）脂肪酸およびそれらの塩、例えば長鎖脂肪酸オレイン酸のナトリウム塩；（３）ホスホグリセリド、例えばホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル３′‐Ｏ‐アラニルグリセロール、カルジオリピンまたはホスファチダルコリン；（４）スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴミエリン；および（５）糖脂質、例えばグリコシルジアシルグリセロール、セレブロシド、セレブロシドまたはガングリオシドの硫酸エステルがある。他のどのような基または記載された基のどのような組合せが本発明に適するかは、当業者に明らかであろう。
【００１６】
メタロテトラピロール類のメソホルミル化
ニッケルオクタエチルポルフィリン（ＯＥＰ）およびニッケルエチオポルフィリンＩ（ＮｉＥｔｉｏＩ）のような多くの金属化テトラピロール化合物がスキーム１および２に従いVilsmeier試薬でメソ位において求電子置換をうけて、化合物（２）および（９）を生じることは、文献で確立されている。すべてのメソ位が置換されて、遊離β‐ピロール位が存在する化合物、例えばニッケルまたは銅テトラフェニルポルフィリン誘導体では、Vilsmeierホルミル化がβ‐ピロール位で生じる。通常、実験室規模（グラム）の場合、反応は熱１，２‐ジクロロエタン（５５〜６０℃）中で行われ、得られるイミニウム塩中間体はこの高温にて飽和酢酸ナトリウム溶液で加水分解される。その溶液は室温まで冷却され、有機層が水層から分離される。次いで有機層は乾燥され、濾過され、蒸発乾固される。粗製残渣は、シリカクロマトグラフィーで最もうまく精製される。
【００１７】
モノメソホルミル化生成物に加えて、相当な量のジホルミル化生成物（スキーム３）がその反応において９〜２０％の収率で生産される。反応時間が長くなるほど、多くのジホルミル化生成物を生じる。
【化４】
2004524372.tif 000005
最近の文献（K.M.Smith et al,J.Chem.Soc.Perk I,p.581,1982；K.M.Smith et al,Tett.Lett.,vol.21,p.21,p.3747,1980；G.V.Ponomarev et al,Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,vol.6,p.776,1979；G.V.Ponomarev et al,Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,vol.6,p.767,1979；E.Watanabe et al,Tetrahedron,vol.31,p.1385,1975；K.M.Smith et al,J.Chem.Soc.Perk I,p.439,1983；G.V.Ponomarev et al,Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,vol.9,p.1215,1970；A.W.Nichol,J.Chem.Soc.(C)p.903,1970；G.V.Ponomarev et al,Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,vol.4,p.479,1984；G.V.Ponomarev et al,Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,vol.11,p.1507,1982；J.W.Buchler,Leibigs Annalen Chemie,p.43,1988；A.W.Johnson,J.Chem.Soc.,p.4,1966；H.Brockmann,Leibigs Annalen Chem.,vol.148,p.718,1968；R.Grigg,J.Chem.Soc.,p.1789,1972；R.Grigg,J.Chem.Soc.CC1,p.557,1979）および特許開示（ＵＳ特許５，０５１，４１５、５，２１６，０１２、４，８７７，８７２および５，５３４，５０６；それらの開示は参考のためここに組み込まれる）では、化合物（２）および（９）を特にそれらのジホルミル化対応物から単離するために、一般的にクロマトグラフィーまたはメタノールからの沈澱を用いている。
【００１８】
大規模なクロマトグラフィーはテトラピロール分子の精製に際して高価な手法であるため、本発明者らはメタノール、エタノールおよび酢酸からの粗製ホルミル化テトラピロール化合物の沈澱について研究した。この場合に、本発明者らは化合物（２）および（９）を研究することに決めた。低沸点溶媒の蒸留による、ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／エタノールから（２）の粗製ホルミル化反応混合物の沈澱は、沈澱生成物からジホルミル化不純物を除去する上で非効率的であることがわかった。ほぼ同比率のジホルミル化生成物対モノホルミル化生成物（エチオポルフィリン系に関する表１）が、この操作を用いると残留した。
【００１９】
しかしながら、酢酸のようなアルキルカルボン酸が沈澱用溶媒として用いられ、ジクロロメタンが前記のように蒸留されたときには、ジホルミル副産物は沈澱当たり約１０％うまく減少することを、本発明者らは発見した。これは、ジホルミル化生成物がメタノールまたはエタノールよりもアルキルカルボン酸に大きな溶解度を有していた、という事実のせいである。
【００２０】
酢酸のようなアルキルカルボン酸溶媒の使用は、いくつかの追加利点を有している。抽出および分離プロセスに際して有機層中へ不本意ながら入り込んでしまった、加水分解ステップからの酢酸ナトリウムを含有していることがある水性残渣は、アルキルカルボン酸に可溶性である。これは、有機および水相の分離が時には難しい大規模製造で特に有用である。加えて、無金属ポルフィリン類、例えば（不完全ニッケル挿入のせいで）ニッケルエチオポルフィリンＩと共に微量不純物として観察されるエチオポルフィリンＩは、アルキルカルボン酸に溶解性を有しているため、最終的に単離されるニッケルメソホルミルエチオポルフィリンＩ中で割合が減少しうる。多くの無金属テトラピロール化合物がアルキルカルボン酸に可溶性であるという事実は、一般的にアルキルカルボン酸にさほど可溶性でないこの不純物を金属化ポルフィリン誘導体中で減少させる効率的な手段をもたらすことになる。加えて、その反応で生じたポリマー物質もアルキルカルボン酸に可溶性である。
【００２１】
【表１】
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更に別の大きな利点が、アルキルカルボン酸の沸点にある。１，２‐ジクロロメタンが水相から分離されると、それはアルキルカルボン酸／ジクロロメタンの混合物から有効に蒸留されるため、望ましいメソホルミルポルフィリンの沈澱に影響を与える。
【００２２】
同様の観察が、ニッケルオクタエチルポルフィリンのホルミル化で行われた。ジホルミル化ニッケルオクタエチルポルフィリン不純物は、ジクロロメタン／酢酸から１回の沈澱で、１０〜１５％のレベルで減少した。
【００２３】
同様の結果が、多数のメソホルミルポルフィリン類、例えばニッケルメソホルミルエチオポルフィリンＩおよびII、銅メソホルミルエチオポルフィリンＩおよびII、ニッケルメソホルミルコプロポルフィリンＩおよびIIテトラアルキルエステル、銅メソホルミルコプロポルフィリンＩおよびIIテトラアルキルエステル、ニッケルβ‐ホルミルテトラフェニルポルフィリン、ニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐メチル）フェニル〕ポルフィリン、ニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐カルボメトキシ）フェニル〕ポルフィリン、銅(II)オクタエチルポルフィリン、ニッケル(II)オクタエチルポルフィリン、銅メソポルフィリンジアルキルエステルおよびニッケルメソポルフィリンジアルキルエステルについて得られた。この操作は、アルキルカルボン酸に可溶性でないか、または限られた溶解性を有する、あらゆるホルミル化メタロテトラピロール化合物の精製に大規模で通常適用しうると考えられている。本発明の範囲は、ここで示された例に限定されない。
【００２４】
本発明の別な態様によると、ここで具体的かつ広範に記載されているように、メタロテトラピロール化合物のホルミル化が１，２‐ジクロロエタン以外の溶媒でも行いうることを我々は発見した。１，２‐ジクロロエタンがInternational Conference on Harmonization(ＩＣＨ)でクラス１溶媒として掲載されているように、メタロテトラピロール類のホルミル化には低毒性溶媒を用いることが、大規模な場合には有利であろう。この目標に向けて、我々はジクロロメタンを用いた。
【００２５】
Vilsmeier試薬によるニッケルエチオポルフィリンまたはニッケルオクタエチルポルフィリンのホルミル化は、室温でゆっくり生じるにすぎない。大気圧下でジクロロメタンを還流させると、望ましい中間体イミニウム塩の形成がゆっくり進行して、約１３〜２４時間後に完了する。同様の反応が加圧条件下３５〜６０℃、好ましくは５０〜６０℃のような高温でガラス内張金属リアクター内にてジクロロメタン中で行われると、反応は３〜６時間で円滑に進行する。そのため、圧力を維持しうる標準大規模リアクター装置で１，２‐ジクロロエタンを低毒性のジクロロメタンに代えることが可能である。金属ガラス内張リアクター容器は、このような反応向けにうまく適合およびデザインされる。この操作は、限定されないが、ポルフィリン類、アゾポルフィリン類、クロリン類、イソバクテリオクロリン類およびバクテリオクロリン類を含めた、いかなるホルミル化メタロテトラピロール化合物の大規模な合成にも通常適合しうる。他のホルミル化メタロテトラピロール化合物へのこのプロセスの適用は、当業者の知識内に属するであろう。
【００２６】
メソホルミルテトラピロール類のWittig反応
メソホルミルニッケルエチオポルフィリンＩ（２）およびメソホルミルニッケルオクタエチルポルフィリン（９）のような金属化メソホルミルポルフィリン類またはβ‐ホルミル化ポルフィリン類におけるホルミル基は、例えば（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランまたは（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランなどのような多数のWittig試薬とのWittig反応をうけて、メソアクリレートポルフィリン類のような対応Wittig付加産物ポルフィリン類を生じることが、文献で確立されている（スキーム４）。ここで用いられているメソアクリレートという用語は、次の基：‐ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ；‐ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ；‐ＣＨ＝ＣＨ（エステル）；‐ＣＨ＝ＣＨ（アミド）；‐ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ；‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｏアルキル）２；‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｏ環状アルキル）２；‐（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ（エステル）（ｎ＝２、３）；‐（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ（ＣＨＯ）（ｎ＝２、３）；‐ＣＨ＝ＣＨＣＮ；および‐ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈを含めた広い意味であることに、留意すべきである。規定された融点を有する粉末として単離しうる“安定化”Wittig試薬にはいくつかある。このようなWittig試薬は本発明で有用である。液体の安定化Wittig試薬も有用である。
【００２７】
文献の製造法では、メソホルミルテトラピロール類における（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランまたは（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランなどのWittig反応は、大気圧条件下還流キシレン（ｂｐ１３８〜１４５℃）中で（一夜）行われ、反応の完了時に、キシレンが回転式蒸留により除去されて、粘性ゴム状残渣がジクロロメタンに溶解される。次いで、文献（D.P.Arnold,J.chem.Soc.Perk.I,p.1660,1978；H.Callott,Bull.Soc.Chim.France.p.3413,1973；A.R.Morgan et al,J.Org.Chem.,vol.51,p.1347,1986；A.R.Morgan et al,J.Med.Chem.,vol.34,p.2126,1991）およびいくつかの特許（ＵＳ特許５，０５１，４１５および５，５３４，５０６）で記載されているように、反応で生じたトリフェニルホスフィンオキシドおよびタール状物質から、望ましいメソアクリレートポルフィリンを除去するために、その溶液はシリカクロマトグラフィーに付される。
【化５】
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本発明者らは、ベンチスケール（１〜５ｇ）から大規模へと進む場合に、報告された操作がいくつかの欠点を有することを発見した。第一に、反応がキシレン中で行われたとき、大過剰（典型的には５当量以上）のWittig試薬が反応を完了させる上で常に必要とされることがわかった。小規模な場合でも、反応は通常遅く、少くとも１５〜１８時間の還流を要した。１０％という多量のニッケルエチオポルフィリン（またはニッケルオクタエチルポルフィリン）が、反応に際して、出発物質の脱ホルミル化により生じることもわかった。反応のクロマトグラフィーでは、カラムのテーリングのせいで、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した金属化メソアクリレートポルフィリンをしばしば得た。無金属ホルミルテトラピロール化合物も同条件下でWittig試薬と反応して、無金属メソアクリレート化合物を直接生じうることに、留意すべきである。これらの化合物も上記の精製で欠点を有する。
【００２８】
大規模なクロマトグラフィーはこのような分子の精製にとり高価な手法であること、および記載された問題を考慮して、反応条件は時間、純度、用いられるWittig試薬の量および最終産物の単離の容易さに関して最良となるように修正された。我々は、アルゴンまたは別な不活性雰囲気下において、異なる溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応を調べた。先行技術で記載されたものと類似した条件下において、認めうる量のニッケルエチオポルフィリンＩは反応で生じないことがわかった。反応でＤＭＦの容量を減少させると、反応を完了させるために要する時間を劇的に減少させることも発見された。事実、非常に少量の溶媒が存在して、温度が１時間程かけて適度に攪拌しながら１３５℃までゆっくり上昇させると、反応が溶融物として行われることがわかった。この場合に、反応は３〜６時間で完了した。これらの条件下では、２モル当量のホスホランが用いられ、報告された操作に要したWittig試薬の量を劇的に減少させた。しかしながら、特に出発メソホルミルテトラピロールの重量の約１０％以内で、少量の溶媒（ＤＭＦ）を反応に用いることが最適とわかった。溶媒は溶融物の初期溶解を助け、リアクターフラスコの側壁に付いた粉状出発物質を反応溶融物中へ戻す上で役立つ。この操作は大規模でいかなるホルミル化テトラピロール化合物のWittig反応へも通常適用しうると考えられる。Wittig試薬が室温で安定な固体または液体であれば、この操作はいかなるWittig反応へも特に適用しうる、と更に考えられる。本発明の範囲はここで示された例に限定されず、第８〜１２頁（日本文の第３〜５頁）に記載された官能基をβ‐ピロール位またはメソ位に有するメタロまたは無金属ホルミルテトラピロール分子へ通常適用しうる、と理解されている。
【００２９】
次の挑戦は、反応溶融物からニッケルメソアクリレートポルフィリンを精製することであった。場合により、できるだけ多くのＤＭＦを除去して、溶液を冷却させ、粗製残渣を溶媒に溶解し、沈澱用溶媒を加えることにより、これは非常にうまく簡単に行われた。攪拌下で溶媒の蒸留により、望ましいニッケルメソアクリレートエチオポルフィリンの沈澱をもたらした。次いで、そのポルフィリンは直接濾過され、場合により沈澱用溶媒で洗浄される。このような操作からの収率は通常約９０％であり、純度は９８％以上である。それに匹敵する結果が、オクタエチルポルフィリン系および次のメソホルミルテトラピロール化合物：メソホルミルエチオポルフィリンＩ；ニッケルメソホルミルエチオポルフィリンＩおよびII；銅メソホルミルエチオポルフィリンＩおよびII；ニッケルメソホルミルコプロポルフィリンＩおよびII；銅メソホルミルコプロポルフィリンＩおよびIIテトラメチルエステル；ニッケルβ‐ホルミルテトラフェニルポルフィリン；ニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐メチル）フェニル〕ポルフィリン；ニッケルβ‐ホルミルテトラキス〔（４′‐カルボメトキシ）フェニル〕ポルフィリン；およびそれらアクリレートアナログの精製で得られる。記載された沈澱技術は、第７〜１２頁（日本文の第３〜５頁）に記載された官能基を有する、アルコールに可溶性でないか、または限られた溶解度を有する、あらゆるメソアクリレート（または類似）テトラピロール化合物に大規模で適用しうると考えられる。
【００３０】
本発明によると、上記沈澱操作における溶媒はハロゲン化されていても、またはハロゲン化されていなくともよく、好ましくはジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエンおよびエーテルから選択される。沈澱用溶媒もハロゲン化されていても、またはハロゲン化されていなくともよく、好ましくは酢酸、プロピオン酸、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、１‐ブタノール、ヘキサン類、アセトニトリル、酢酸エチルおよびイソオクタンから選択される。
【００３１】
特に関心のもたれるものは、ニッケルメソホルミルエチオポルフィリンＩに関するWittig反応の母液の組成である。それらはニッケルエチオポルフィリン、エチオポルフィリンおよびニッケルメソジアクリレートエチオポルフィリン類（ニッケルジホルミルエチオポルフィリン類から反応で生じる）にかなり富んでいる。そのため、トリフェニルホスフィンオキシドに富むアルコール母液は、ホルミル化ステップのメソホルミルポルフィリン固体物にキャリーオーバーされるジホルミルエチオポルフィリン不純物（それらのジアクリレート誘導体として）を２０％以内で、他の不純物と共に有効に除去している。
【００３２】
純粋なジホルミルポルフィリン類は、記載された溶融条件を用いるとジアクリレートポルフィリン類へ変換されることに、留意すべきである。加えて、それらは前記の沈澱技術に従い沈澱および精製してもよい。この沈澱技術は５，１５‐ジアクリレートポルフィリン類で特にうまく働くことに留意すべきであり、それらが有機溶媒に通常さほど可溶性でないからである。対応する５，１０‐ジアクリレートポルフィリン類はそれよりやや可溶性であり、沈澱技術に大きな損失をもたらす。
【００３３】
大規模なテトラピロール化合物の脱金属化
多くの金属化ポルフィリン類の中心配位金属が、その錯体を強酸で処理することにより除去しうることは、文献でよく知られている。ニッケル、銅またはコバルトポルフィリン類は、その錯体から金属を遊離させるために、硫酸のような強酸を通常要する。トリフルオロ酢酸のような有機酸は、これらの錯体を脱金属化させる上で十分強いことはめったにないか、または錯体を脱金属化させることが非常に遅い。例えばＺｎ、Ｉｎ、Ｇａ、ＧｅおよびＴｌのような他の金属は、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを用いて、テトラピロールマクロサイクル類から速やかに除去される。
【００３４】
文献の製造法では、ニッケルまたは銅ポルフィリン類または他のテトラピロール錯体の脱金属反応は、大過剰のニート硫酸を用いて通常行われる。酸がポルフィリンへ加えられるか、またはポルフィリンが酸へ加えられる。表２は一部の文献例を示している。次いで、その溶液が中和溶液（例えば、ＮａＨＣＯ３溶液）へ通常加えられ、ポルフィリンが溶媒で抽出されて、精製される。このような操作は、ポルフィリン類、クロリン類、イソバクテリオクロリン類およびバクテリオクロリン類を含めて、すべてのテトラピロール種を脱金属化するために、日常的に用いられる。
【００３５】
【表２】
2004524372.tif 000008
我々は、報告された操作がベンチスケール（１ｇ）から大規模へと進む場合に、いくつかの欠点を有することを発見した。文献の操作では、小規模な場合でも、大過剰の酸がポルフィリン化合物を脱金属化する上で通常要される（表２）。大規模に多量の酸を用いたことに関連する費用に加えて、酸廃棄物の取扱いおよび中和に際する危険性が、重大な問題となっている。安全性および処理が管理しやすくなるように、脱金属化を行う上で最少量の酸を用いることが有利であろう。
【００３６】
この問題で理論的に可能な解決法は、“投入量を増すこと”または出発金属錯体に対する酸の当量を減らすことである。残念ながら、このアプローチはテトラピロール化合物の脱金属化ではうまく働かない。テトラピロール粉末が酸へ加えられるかまたはその逆であるかにかかわらず、その粉末で重度の凝集化が生じる。事実、その粉末は速やかな攪拌下で分散させることが難しい固体凝集物を形成して、しばしばリアクター容器の側壁へ付着してしまう。これは反応で生じる脱金属化の量に劇的な影響を及ぼし、単離された“脱金属”テトラピロール化合物の生成物は多量の金属化出発物質で例外なく不純物化されてしまう。凝集問題は、脱金属反応が完了したことの告知を事実上不可能にさせる。
【００３７】
報告されたプロセスで別の厳しい制約は、酸性溶液の中和である。大規模な高酸性溶液への重炭酸ナトリウムの添加は危険な取扱いであり、多量の二酸化炭素が（必然的に、実施されねばならない）中和プロセスで放出されるからである。加えて、小規模な場合でもコントロールが難しい、溶液の過剰な泡立ちおよび起泡が生じる。例えば、ＮａＯＨによる溶液の全体的なまたは過度な中和は、エステル基を有するテトラピロール類でエステル開裂を生じさせることがある。
【００３８】
我々は、メタロテトラピロール化合物を非水溶性溶媒に予め溶解させる簡単なプロセスを利用することにより、これらの問題をうまく克服することができた。非水溶性溶媒の例には、１，２‐ジクロロエタン、１，１‐ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、ヘキサン、キシレンなどがある。例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒へのニッケルメソアクリレートポルフィリンの初期溶解は直ちに生じる。リアクターの温度が約０℃へ下げられ、激しい攪拌下で酸のゆっくりした添加により、酸が反応容器の側壁へ分散される（それはジクロロメタンに不溶性であるため）。温度の低下で、脱金属反応による発熱を避けられる。ジクロロメタンに溶解された金属化ポルフィリンは酸層を通過すると、脱金属化される。それは四プロトン種として酸層中へ直ちに移動する。約０．５〜１時間かけて、金属化ポルフィリンはジクロロメタン層から連続的に移動して、脱金属化される。
【００３９】
脱金属反応の完了は、ジクロロメタン層が本質的に無色になったときであり、容易に目でみられる。この時点で、プロトン化ポルフィリンが（おそらく、その二プロトン種として）有機層へ入れるように、水がその溶液へ加えられ、溶液が水酸化ナトリウムで少くとも一部中和される。有機層は少くとも一部中和された水相から分離されて、蒸留により容量減少させる。例えばエタノールまたはメタノールのような沈澱用溶媒が加えられ、残留ジクロロメタンが蒸留により除去される。この場合における沈澱用溶媒はプロトンスポンジとしても作用し、効率的にポルフィリンを脱プロトン化する。厚い沈殿物が濾取され、エタノールで洗浄される。単離された無金属メソアクリレートポルフィリンは純度９９％以上である。この操作はニッケルメソアクリレートオクタエチルポルフィリンの場合でも同様にうまく働く。
【００４０】
この操作を用いると、非常に少量の酸で多量のメタロテトラピロールを脱金属化させることが可能である。２４０ｇを超えるニッケルメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（３）が、わずか２５０ｍｌのＨ２ＳＯ４で脱金属化しうる。そこでは、約５当量の酸が約１時間で脱金属化を行うために要される。同一の結果が多数の異なるポルフィリン類で達成される。そのプロセスは、配位金属を硫酸で除去しうる、いかなるメタロポルフィリン、メタロクロリン、メタロイソバクテリオクロリン、メタロバクテリオクロリンまたは他のメタロテトラピロール化合物の脱金属化にも通常適用しうると考えられている。塩酸またはリン酸で脱金属化しうるメタロテトラピロール類へも適用しうる（例えば、亜鉛、インジウム、ガリウム、タリウム、ゲルマニウム）。このプロセスによる脱金属化に適したテトラピロール金属錯体の中には、”The Porphyrins”,Ed.D.Dolphin,Volume I,Chapter 10,p.389-483,Academic Press,New York,1978でJohann Walter Buchlerにより記載されたものがある。このようなテトラピロール分子は、第７〜１２頁（日本文の第３〜５頁）で先に記載された官能基またはその組合せをβ‐ピロール位またはメソ位に有してもよい、と考えられている。
【００４１】
他にどのような官能基が本発明のプロセスに付しやすいか、または開示された操作へどのような修正が本発明の範囲から逸脱せずに行いうるかに関しては、当業者の一般的技能および知識に属するであろう。
【００４２】
メソアクリレートテトラピロール類からプルプリン類への環化
歴史的に文献上、プルプリン類を生じるメソアクリレートポルフィリン類の環化反応は、２つの異なる方法を用いて行われてきた。メソアクリレートオクタアルキルポルフィリン類は、スキーム６で示されているように、歴史的に、不活性雰囲気下で酢酸を用いて、酸性条件下でプルプリン類に環化されてきた。環化プロセスは遅く、出発物質の約５〜１０％が最終産物中に存在する平衡状態に達する上で、典型的には２４時間の還流を要する。その反応は酸素の存在に対しても感受性が高く、所望の産物から除去することが難しい他のプルプリンタイプの形成を招く。酸素の存在下における所望産物の収率が半減するような、相当量の分解も生じる。
【化６】
2004524372.tif 000009
一方、５，１５‐ビスアリール１０‐アクリレートポルフィリン類（スキーム７で示されている）は、塩基性条件下（Ｅｔ３Ｎ、ＫＳＣＮまたはＮａＯＨ）で環化して、５，１５‐ビスアリールプルプリン類を生じる。意外にも、それらは酸性条件下では環化しない。環化反応は酸素に感受的でなく、出発物質と生成物との間で平衡は形成されないようである。メソアクリレートオクタアルキルポルフィリン類（スキーム６）は、塩基としてトリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムを用いても環化しない。
【化７】
2004524372.tif 000010
明らかに、メソアクリレートオクタアルキルポルフィリン類からプルプリン類の大規模製造に関連した化学は、それを商業的に実現可能にする上で有意な改善を要する。加えて、メソアクリレート基の両側に異なるアルキル置換基を有するメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（またはメソアクリレートコプロポルフィリンＩ）のようなメソアクリレートオクタアルキルポルフィリン類（明細書の第４頁（日本文の第２頁）のスキーム１）は、環化異性体の形成を招く。この例は、メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）の環化に関して、スキーム１で示されている。そこでは、環化がピロール環のエチル基側で起きればエチルエチオプルプリンＩ（５）を生じ、またはピロール環のメチル基側で起きればメチルエチオプルプリンＩ（６）を生じる。メソアクリレートエチオポルフィリンＩの酢酸環化経路から得られる生成物は３：９：８の比率で（４）、（５）および（６）の混合物からなり、（４）および（６）の各々はＳｎＥＴ２（７）の生産に際して（５）から分離されねばならない。ＵＳ特許５，０５１，４１５参照。ＵＳ特許５，０５１，４１５は（６）がその合成で生じることを示していないばかりか、（４）および（６）が（５）からどのように除去されるかについて記載していないのである。
【００４３】
環化プロセスの開発の過程で、我々は、モノメソアクリレートテトラピロール化合物を対応プルプリンへ環化させるために、酢酸条件に代わる方法として塩基触媒を調べた。我々は最大量の（５）を得る上で必要な至適条件を求めるために、多数の塩基および溶媒を調べた。表３は用いられた条件を記載している。表３でＭＡＥはメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）、ＥＴ２はエチルエチオプルプリン（５）、ＭＥＴ２はメチルエチオプルプリン（６）である。
【００４４】
我々は塩基の多くがプルプリン形成を行う上で有効または一部有効なことをみつけたが、我々が試験したものの中で最も有効な塩基は、通常トルエンのような高沸点溶媒中における、非求核性塩基の１，５‐ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ‐５‐エン（ＤＢＮ）、１，５‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ノナ‐５‐エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジンおよびピロリジンであった。その反応は空気（酸素）に感受的でなく、４〜６時間の短い還流時間後に混合物中に存在する出発物質ＭＡＥ（４）のレベルは、長い酢酸還流環化反応でみられるものと通常等しいかまたはそれよりも低かった。ＤＢＵがＥＴ２（５）：ＭＥＴ２（６）：ＭＡＥ（４）の最大比率、約７２：２１：７を呈するようであった。１，５‐ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ‐５‐エン（ＤＢＮ）、１，５‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ノナ‐５‐エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジンおよびピロリジンに加えて、非求核性塩基のピペリジンも類似した好ましい結果を示すであろうと予想される。
【００４５】
【表３】
2004524372.tif 000011
次いで、クロマトグラフィーせずに２種の異性体プルプリンのＥＴ２（５）およびＭＥＴ２（６）を分離する挑戦にいどんだ。双方の化合物の溶解性に関する我々の研究により、ＭＥＴ２（６）はＥＴ２（５）よりもアセトニトリルおよびアセトンにかなり可溶性である、という発見に至った。事実、ＥＴ２（５）が熱アセトニトリルに限られた溶解度を有するだけであることを我々は発見した。加えて、出発ポルフィリンのメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）はアセトニトリルおよびアセトンに溶解性を有することがわかった。これらの発見により、我々はＥＴ２（５）をＭＡＥ（４）およびＭＥＴ２（６）から有効に分離する簡単な沈澱プロセスを開発することができた。このプロセスは、伝統的な酢酸環化反応と、ここで開示された塩基触媒環化反応との双方で、使用に適している。
【００４６】
本発明によると、塩基触媒または酢酸環化反応からの粗製反応混合物は蒸発により乾固またはほぼ乾固されて、残渣はジクロロメタンのような溶媒または溶媒の混合物に溶解される。次いで、アセトニトリルまたはアセトンのような沈澱用溶媒が導入されて、溶媒が蒸留により除去される。次いで、沈澱生成物が加温溶液から速やかに濾過される。母液は少量のＭＡＥ（４）と主にＭＥＴ２（６）に富んでいる。好ましくは、金属化ステップおよびＳｎＥＴ２（７）の生産に進む上で、固体ＥＴ２（５）がＴＬＣ（０．５％酢酸エチル／ジクロロメタン）またはＨＰＬＣで十分に純粋となるまで、そのプロセスが繰り返される。一般的に、こうして３回沈澱させると、純粋な生成物を得る上で十分であることがわかった。このプロセスは同一または同様の手法により様々な溶媒および沈澱用溶媒で行えることが、当業者により理解されるであろう。溶媒および沈澱用溶媒の双方はハロゲン化されていても、またはハロゲン化されていなくともよい。好ましくは、溶媒はジクロロメタン、エーテル、１，２‐ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼンまたはそれらの混合物である。沈澱用溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、１‐ブタノール、ｔ‐ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサンまたはイソプロピルエーテルである。
【００４７】
上記のアセトニトリルまたはアセトン母液からのＭＥＴ２（６）の単離は、比較的ストレートなプロセスである。克服する上で最大の挑戦は、ＭＥＴ２（６）からＭＡＥ（４）の分離にある。先に記載された我々のスズ金属化反応において、１，２‐ジクロロエタンまたは酢酸のような溶媒中で、クロリンが金属化されない温度（典型的には６０〜８０℃）において、遊離塩基ポルフィリン類が有効に金属化されうることを我々は観察した（後のスズ金属化セクション参照）。上記ＥＴ２沈澱技術の母液が蒸発されて、スズ塩（好ましくは、ジメチルホルムアミドに予め溶解されたＳｎＣｌ２）および酢酸ナトリウムを含有した１，２‐ジクロロエタンまたは酢酸に溶解されると、クロリンの金属化をほとんどまたは全く生じることなく、粗製混合物中の無金属ポルフィリン類が３０〜８０℃で金属化される。次いで、粗製反応混合物が蒸発乾固されて、物質のクロマトグラフィーに適した溶媒に再溶解される。金属化が酢酸中などで行われるならば、この方法は好ましい。
【００４８】
一方、金属化反応が１，２‐ジクロロエタン中で行われるならば、溶液は容量減少させてからクロマトグラフィーに付しても、または直接クロマトグラフィーに付してもよい。スズ化合物はシリカまたはアルミナと特に強く結合するため、金属化反応からの粗製クロリン溶液はシリカまたはアルミナの小さなパッドに通すことができる。スズポルフィリン類はシリカに留まるが、クロリンフラクションはほとんどのクロマトグラフィー条件下でカラムから溶出する。このような選択的金属化および精製プロセスにより、一般的にクロリン類またはバクテリオクロリン類からポルフィリン不純物の分離を行える。一方、シリカまたはアルミナでポルフィリン化合物の極性を増加させる他の金属も用いてよい。最も好ましい金属塩は、６０〜８０℃でポルフィリン類中へ容易に取り込まれるもの、例えばＳｎ２＋、Ｉｎ３＋、Ｇａ３＋、Ｔｌ２＋などであり、これらの金属塩は、テトラピロール分子と錯化した場合に、シリカまたはアルミナで極性を高めかつクロリンまたはバクテリオクロリンをポルフィリン不純物から分離しうる能力を高めるアキシアル(axial)リガンドを有しているからである。次いで、ＭＥＴ２はクロマトグラフィーにより単離され、得られたＭＥＴ２は、ジクロロメタンのような溶媒または溶媒の混合物、およびＭＥＴ２が不溶性である沈澱用溶媒から、沈澱または結晶化により精製される。この場合に、溶媒はゆっくりしたまたは回転式の蒸発により除去されて、ＭＥＴ２の沈澱を生じる。
【００４９】
プルプリン類またはプルプリンタイプの化合物を生じる、メソアクリレートテトラピロール化合物の塩基触媒環化は、いかなるメソアクリレート（または類似）テトラピロール化合物へも大規模に適用しうると考えられている。メソまたはβ‐ピロール位における、メソアクリレートテトラピロール分子の末端に存在する官能基には、先に第７〜１２頁（日本文の第３〜５頁）で記載されていたように、様々なものがある。どのような他の官能基またはこの操作の修正法が、記載された発明を利用する上で用いうるかは、当業者の知識内に属するであろう。
【００５０】
オクタエチルベンゾクロリンの大規模合成
様々な方法がオクタエチルベンゾクロリンの合成に関して報告されてきた。ＵＳ特許５，５５２，１３４および参考文献（Arnold,D.P.,Gaete-Holmes,R.,Johnson,A.W.,Smith,R.P.,Williams,G.A.,J.Chem.Soc.Perkin I,1660-1670,1978；Morgan,A.R.,Skalkos,D.,Maguire,G.,Rampersaud,A.,Garbo,G.,Keck,R.,Selman,S.H.,Photochem.Photobiol.Vol.55,No.1,133-136,1992）は、ニッケルメソ（β‐ホルミルビニル）オクタエチルポルフィリン（１４）または無金属メソ（β‐ヒドロキシメチルビニル）ポルフィリン（１２）からオクタエチルベンゾクロリンの合成について記載している（スキーム８）。
【００５１】
歴史的に、オクタエチルベンゾクロリン（ＯＥＢＣ）の形成は２つの経路を経ていた。第一に、金属化メソアクロレインポルフィリン類（１４）および（１５）が酸性条件下で環化されて、ニッケルＯＥＢＣ（１７）（または、銅メソアクロレインポルフィリンが用いられるならば、銅ベンゾクロリン）を生じた。（１７）（または銅ＯＥＢＣ）の脱金属化は難しく、硫酸による脱金属化では、室温で３時間後に、ＯＥＢＣ（１３）およびそのスルホン酸誘導体（１８）を通常生じる。
【化８】
2004524372.tif 000012
Morganら（Morgan,A.R.,Skalkos,D.,Maguire,G.,Rampersaud,A.,Garbo,G.,Keck,R.,Selman,S.H.,Photochem.Photobiol.Vol.55,No.1,133-136,1992）により記載された別な経路では、低温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中水素化ジイソブチルアルミニウムによるメソアクリレートポルフィリン（１１）の還元から、メソ（β‐ヒドロキシメチルビニル）ポルフィリン（１２）を得ている。次いで、この化合物は環化を行うために５分間にわたり硫酸で処理されて、ＯＥＢＣ（１３）を生じる。硫酸での反応時間が長くなるほど、スルホン化誘導体（１８）の有意な生産に至る。
【００５２】
これら２つの経路はいずれも、大規模にＯＥＢＣを製造することには適さない。第一経路ではニッケルまたは銅ベンゾクロリンの収率が低く、通常５０％以下であり、強く結合した金属（ニッケルおよび銅）の脱金属化には歴史的に硫酸を用いていた。ＯＥＢＣのスルホン化は硫酸中で急速に（３時間以内で）生じるため、（１７）の脱金属化はスルホン化アナログの形成を例外なくもたらし、これはクロマトグラフィーにより分離されねばならない。そのため、収率は期待はずれである。
【００５３】
報告されたとおりのMorganの方法による、メソアクリレートポルフィリン（１１）のエステル官能基を還元するための水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）の使用
〔ＴＨＦ（１００ｍｌ；乾燥）中２００ｍｇ（１１）、−７８℃／Ｎ２；ＴＨＦ中ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ溶液２０ｍｌ（６３当量））を加え、−７８℃で１時間攪拌する；水（１００ｍｌ）、次いで１０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加える〕はうまくいかない。我々がこの報告されたプロトコールを再現したとき、出発物質のみが単離された。実際には、出発物質が水および水酸化ナトリウム溶液の添加でＴＨＦから沈澱してくる。報告されたように形成される有機層と、ＮＭＲまたはＴＬＣにより形成される相当量の（１２）とはない。ＴＨＦ中におけるエステル官能基の還元が極めて遅い反応であって、相当量の（１２）を得るためには（Morganの条件下で）２日間以上の攪拌を要することを、我々は観察した。これらの条件下であっても、生成物は大部分が（１１）である。様々な条件下でＬｉＡｌＨ４を用いた反応でも不満足な量の（１２）で終わり、ＴＬＣによると他の多数の生成物が例外なく混入している。
【００５４】
ＮｉＯＥＢＣの別な合成経路がArnoldとその共同研究者らにより記載されている（スキーム９）。この方法では、ニッケル誘導体（１０）または（１４）が各々ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４で（１９）に還元される。（１０）の還元により、収率３６％で（１９）を生じる。酸による（１９）の処理で、収率２８％でニッケルＯＥＢＣを生じる。
【化９】
2004524372.tif 000013
直接的なＮｉＯＥＢＣまたはＯＥＢＣの合成に関して報告された公知方法のすべてが、低収率に終わるか、または精製する上でクロマトグラフィーを要する生成物を生じる。実際に、硫酸中におけるポルフィリン前駆体の環化では、（１８）のようなスルホン化生成物を形成する。結果として、報告された方法のいずれもが大規模なＯＥＢＣの製造には適さない。我々は、以下で詳細に記載されている、（１１）またはＮｉＯＥＢＣからＯＥＢＣへの優れた収率を得る方法を発見した。
【００５５】
メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１１）からのＯＥＢＣの生産
ＴＨＦ中でＤＩＢＡＬＨを用いた（１１）におけるエステル基の還元は、大規模な（または小規模でも）使用のとき極端に遅いことが示された。我々は、還元反応速度が反応で利用される溶媒に全く依存していることを発見した。還元剤としてトルエン中ＤＩＢＡＬＨ（２．５当量）を用いて、還元がジクロロメタン中で行われるならば、多量（＞１００ｇ）の（１１）が約４時間で効率的に（１２）へ変換される。（１１）を溶解させる上でジクロロメタンの代わりにＴＨＦが用いられて、トルエン中のＤＩＢＡＬＨが同条件下で反応へ加えられるならば、反応は１．５〜２倍遅くなる。そのため、ＤＩＢＡＬＨによる（１１）の還元は、ＤＩＢＡＬＨが溶解される溶媒に依存するようである。ジクロロメタンまたは１，２‐ジクロロエタンのような塩素化溶媒を用いると、この反応が最も効率的に進行する、と本発明者らは考えている。還元は反応の温度にも依存する。ＤＩＢＡＬＨの添加が綿密にはモニターされず、温度が上昇されるならば、かなりの副産物が反応で生じる。特に、金属化ポルフィリン類、おそらくアルミニウムポルフィリン類が、高い温度（＞−３５℃）のときに形成される。反応は約−８０〜−３５℃で行われることが好ましい。
【００５６】
文献の方法（Morganら）は、ＯＥＢＣを得るための環化前に、還元反応からアルコール（１２）を単離する、と報告した。我々は、環化前にアルコール（１２）を単離することが不要であることを発見した。還元反応の過程で、少量ずつ反応混合物から取り出して、酢酸／水または酢酸エチルおよびアンモニウム塩酸塩溶液で中和する。ＴＬＣは反応が完了したか否かを示す。完了すると、過剰のＤＩＢＡＬＨがイソプロパノール／メタノールで失活されて、例えばリン酸（８５％）のような酸が加えられる。有機揮発物（ジクロロメタンおよびトルエン）が蒸留（回転式蒸発またはその他）により除去されて、（１２）からＯＥＢＣへの環化を行うために、リン酸溶液が６０〜１３０℃、好ましくは約１００℃で３時間加熱される。ＯＥＢＣは、便宜上、水（１．５×Ｈ３ＰＯ４容量）による沈澱でリン酸溶液から単離される。ＯＥＢＣは酸性水性液から簡単に濾過される。いかなるポルフィリン不純物もプロトン化されたままであり、酸性水性母液に可溶性である。次いで、ＯＥＢＣ固体物がジクロロメタンに溶解され、ジクロロメタンの蒸留を経て、前記のように（リン酸／水を用いて）またはメタノールまたはエタノールから再沈澱される。こうして得られたＯＥＢＣは次に用いうるほど十分に純粋（＞９７％）であり、典型的には収率７０〜７５％で得られる。リン酸に加えて、上記の方法で好ましく用いうる酸には、例えばメタンスルホン酸および塩酸がある。
【００５７】
アルコール（１２）が単離されることを要するならば、我々は水性アンモニア塩酸塩溶液との反応を止めた方が都合よいことを発見した。アルミニウムがポルフィリン中に取り込まれるおそれがあるため、確実に失活溶液が酸性となるような注意が失活プロセスに際して払われねばならない。ＴＦＡは（１２）をＯＥＢＣに環化させないことにも留意すべきである。
【００５８】
こうして生成したＯＥＢＣは、便宜上、（発煙硝酸を含有したまたは含有しない）硫酸にＯＥＢＣを溶解させることにより大規模にスルホン化されて、（１８）を生じる。反応が完了した後、スルホン化生成物を沈澱させる冷水へ硫酸を加えることにより、（１８）が簡単に都合よく単離される。次いで、それは濾過され、真空オーブンで乾燥される。
【００５９】
このセクションで記載された還元反応および酸触媒環化の双方は、いかなるメソアクリレート（または類似）テトラピロール化合物へも大規模に適用しうると考えられている。メソまたはβ‐ピロール位における、メソアクリレートテトラピロール分子の末端に存在する官能基は、先に第７〜１２頁（日本文の第３〜５頁）で記載されたように、様々なものがある。どのような他の官能基が還元条件による修正をうけやすいか、または記載された発明を利用する上でこの操作へどのような修正が行いうるかは、当業者の知識内に属するであろう。
【００６０】
スルホン化のないＮｉＯＥＢＣまたはＣｕＯＥＢＣの脱金属化
金属化ベンゾクロリンまたはベンゾクロリンタイプ化合物の中心配位金属（ニッケルまたは銅）は、除去のために強酸条件（通常、濃硫酸）と室温で長い反応時間（通常、一夜）とを要する。残念ながら、ベンゾクロリンのスルホン化がこの溶媒中で容易に生じてしまう。そのため、対応するスルホン化生成物（１８）の付随的生産なしに、ＯＥＢＣのような脱金属ベンゾクロリン類を高収率を得るために必要な条件をコントロールすることは非常に難しい。例えばメタンスルホン酸中８０℃まで化合物を加温することにより、ＯＥＢＣの中心金属（ニッケルまたは銅）が効率的に除去されることを、我々は発見した。反応液を少量ずつ中和して、ジクロロメタンに溶解し、ＴＬＣ（３０％ヘキサン／ジクロロメタン）で評価することにより、その反応はモニターしうる。完了と思われたとき、反応液は氷水（等容量）で希釈されて、固体物が濾取される。その固体物はメタノールまたはエタノールで洗浄され、ジクロロメタンに再溶解され、メタノールから沈澱されて、次の反応を行う上で十分な純度（＞９７％）のＯＥＢＣを収率約８０〜９０％で生じる。
【００６１】
上記の脱金属反応は、いかなるベンゾクロリンまたは類似のテトラピロール化合物へも大規模で適用しうると考えられている。メソまたはβ‐ピロール位における、メソアクリレートテトラピロール分子の末端に存在する官能基は、先に第７〜１２頁（日本文の第３〜５頁）で記載されたように、様々なものがある。どのような他の官能基がこの脱金属反応を用いるために用いうるかは、当業者の知識内に属するであろう。
【００６２】
テトラピロール化合物中へのスズ挿入
金属化ポルフィリン類、クロリン類、バクテリオクロリン類およびイソバクテリオクロリン類の形成は、文献で確立されている。これらテトラピロールマクロサイクル類への金属の取込みで、親無金属分子のものから金属化化合物へと、光物理的および薬物動態特性、分布、代謝および毒性を変えることがある。特に、１つのこのような金属、スズが、医療または光療法で関心のもたれるいくつかのテトラピロールマクロサイクル類へ取り込まれた。これら化合物の例には、例えばスズ（ジクロリド）エチルエチオプルプリンＩ（ＳｎＥＴ２；Rostaporfin）、スズプロトポルフィリン(IX)〔ＳｎＰＰ(IX)〕およびスズメソポルフィリン(IX)〔ＳｎＭＰＰ(IX)〕（下記）がある。ＳｎＥＴ２は、年齢関連黄斑変性の治療で光感受性物質として現在評価されている。ＳｎＰＰ(IX)およびＳｎＭＰＰ(IX)は、それらの二ナトリウム塩として、高ビリルビン血症の幼児でビリルビンの生産を減らすヘムオキシゲナーゼインヒビターとして現在評価されている。この役割ではＳｎＰＰ(IX)に関してこれまでヒト研究がほとんど行われてこなかったが、有望な結果が得られた。光医療の一般適用が適応症例で実現されているため、純粋なスズテトラピロールマクロサイクル化合物の必要性が高まるであろう。
【化１０】
2004524372.tif 000014
ここで記載されている発明は、スズ(IV)メタロテトラピロールマクロサイクル類を形成するための、テトラピロールマクロサイクル類へのスズ(II)錯体の挿入に関する。このような化合物は、医療または光療法に加えて、モレキュラーワイヤまたは分子もしくはキラル識別用のテンプレートとしても有用であろう。加えて、これらの化合物は医薬、データ記憶装置、モレキュラースイッチまたは生合成プロセスの模擬物としても有用であろう。
【００６３】
本発明の目的どおりに利点を得るために、ここで具体的かつ広範に記載されているように、高純度スズ(IV)メタロポルフィリン錯体の形成に成功する上で必要な要素が、反応混合物中で分子状酸素の豊富さにあることを、本発明者らは発見した。実際上、豊富な分子状酸素が反応混合物中に存在していれば、ポルフィリン分子中へのスズ挿入は比較的低温で行える。
【００６４】
我々の実験室内作業で、テトラピロールマクロサイクル類へのスズ挿入の化学を詳細に調べた。スズをテトラピロールマクロサイクル類へ挿入することに関して報告された多くの方法が存在するが、比較的小規模（グラム）でも、スズ(II)をテトラピロールマクロサイクル類へ挿入するための古典的方法が“還元”テトラピロール副産物の形成に至ることが多いことを、我々は発見した。このような産物は望ましくないことが多く、シリカまたはアルミナでのクロマトグラフィーによるスズテトラピロール類の精製が極めて難しいため、望ましい金属化生成物から除去することが極めて難しい。スキーム１０はテトラピロールマクロサイクル中への典型的なスズ挿入反応について表わしている。
【化１１】
2004524372.tif 000015
金属挿入プロセスにおいて、Ｓｎ(II)はＳｎ(II)カチオンとしてテトラピロールコア中へ挿入されると考えられ、その際に速い酸化が酸素または痕跡量の酸化不純物により生じて、単離Ｓｎ(IV)テトラピロール種を生成する。Ｓｎ(II)テトラピロール錯体の形成の証拠は、Ｓｎ(II)フタロシアニンの単離により観察された。ポルフィリン類のＳｎ(II)錯体は比較的知られていない。
【００６５】
金属化反応において、Ｓｎ(II)からＳｎ(IV)への酸化は、反応中に存在する酸素または他の電子に富む分子を介して、下記式に従い進行する：
2004524372.tif 000016
残念ながら、反応経路は比較的ストレートなようであるが、金属化が大規模な製造（または〜１ｇの小規模な製造でも）にとり望ましい濃度で標準大気圧条件下で試みられたときに、問題が生じる。第一に、金属挿入は、氷酢酸、ジメチルホルムアミドまたはピリジンのような溶媒中、金属化のプロトンを吸収するプロトンスカベンジャーの存在下において、それらの沸点またはその近くで通常行われる。特に好ましいプロトンスカベンジャーは酢酸ナトリウムであるが、他の有機酸またはアミンの塩のような他のものも有効に用いうる。溶媒は高温条件下で速やかに脱気される。大規模リアクターの場合、反応溶媒とリアクター容器の上部との間の容量はヘッドスペースと称される。作業効率を最大化させて、物質のプラント生産のコストを下げるために、ヘッドスペースは好ましくは最少に保たれる。反応は、効率を最大化するために、最高濃度の反応剤で通常行われる。溶媒脱気、還流温度時の溶媒飽和ヘッドスペース、および高濃度反応溶液の組合せでも、純粋なＳｎ(IV)テトラピロール類の形成に際して、最良の結果には至らない。
【００６６】
マクロサイクル中へのスズ挿入に向けた推進力は、Ｓｎ(II)からＳｎ(IV)への還元である。金属はマクロサイクル中へ入り込みたいため、還元されうる結合を有したテトラピロール類は還元をうける。このような還元は、典型的には、マクロサイクルの環でまたは分子の末端にある基（例えば、ビニル基など）で生じる。以下はポルフィリン末端で望ましくない反応が観察された例であり、観察された問題を詳しく説明している。
【００６７】
メチルピロフェオホルビド（２０）のスズ金属化
標準反応条件下でＳｎＣｌ２を（２０）中へ挿入する試み（ＡｃＯＨ７０ｍｌ中（２０）５００ｍｇ、５当量のＮａＯＡｃ、７当量のＳｎＣｌ２、次いで還流）は、望ましいスズ金属化ピロフェオホルビドの形成をもたらす。
【化１２】
2004524372.tif 000017
末端ビニル基が還元された、相当量（＞２０％）の（２２）。ピリジンまたはジメチルホルムアミドが酢酸に代わる溶媒として用いられると、反応の主生成物は（２２）である。
【００６８】
エチルエチオプルプリン（７）のスズ金属化
【化１３】
2004524372.tif 000018
標準反応条件下でＳｎＣｌ２を（５）中へ挿入する試み（ＡｃＯＨ１００ｍｌ中（５）１ｇ、５当量のＮａＯＡｃ、７当量のＳｎＣｌ２、次いで還流）は、望ましいスズ金属化プルプリン（ＳｎＥＴ２）（７）と、単素環の末端ビニル基が還元された相当量（５〜１０％）のＳｎＥＴ２Ｈ２（２４）との形成をもたらす。ピリジンまたはジメチルホルムアミドが酢酸に代わる溶媒として用いられると、反応の主生成物は（２４）である。加えて、十分な酸素が存在しないと、反応は実質的に遅い。空気（または他の酸素含有ガス）が金属化反応に際して溶液中へ吹き込まれるならば、不純物（２４）の形成がＨＰＬＣによる定量の限界以下のレベルまで減少することを、我々は発見した。
【００６９】
メソアクリレートエチオポルフィリンＩのスズ金属化
【化１４】
2004524372.tif 000019
標準反応条件下でＳｎＣｌ２を（４）中へ挿入する試み（ＡｃＯＨ１００ｍｌ中（４）１ｇ、５当量のＮａＯＡｃ、７当量のＳｎＣｌ２、次いで還流）は、望ましいスズ金属化ポルフィリン（２５）の形成を多少もたらしたが、しかしながら、反応の主生成物はアクリレートの末端ビニル基が還元された（２６）である。ピリジンまたはジメチルホルムアミドが酢酸に代わる溶媒として用いられると、反応の主生成物は（２６）である。ジクロロメタンが溶媒として用いられて、激しい空気（または他の酸素含有ガス）流が溶液へ吹き込まれると、メソアクリレートスズポルフィリン（２５）のみが高純度で形成されることを、我々は発見した。
【００７０】
プロトポルフィリンIX、ジメチルエステル（２７）のスズ金属化
【化１５】
2004524372.tif 000020
標準反応条件下でＳｎＣｌ２を（２７）中へ挿入する試み（ＡｃＯＨ１００ｍｌ中（２７）１ｇ、５当量のＮａＯＡｃ、７当量のＳｎＣｌ２、次いで還流）は、望ましいスズ金属化ポルフィリン（２８）の形成をもたらす。しかしながら、ＮＭＲによると、少くとも２つの主要な不純物（５〜１５％の範囲）が観察される。これらは化合物（２９）〜（３１）である。ピリジンまたはジメチルホルムアミドが酢酸に代わる溶媒として用いられると、不純物生成物は１５〜２５％に増加する。空気（または他の酸素含有ガス）が金属化反応に際して溶液へ激しく吹き込まれると、これら不純物の形成は（ＮＭＲにより検出不能なレベル（＜０．４％）まで）実質的に制限される。いくつかの一般的な金属化溶媒中におけるスズ塩の溶解度は低いため、大規模反応への添加前に、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒へスズ塩を予め溶解しておくと有利であることも本発明者らは発見した。こうすればスズ塩をマクロサイクル中へ速やかに取り込める。本発明で用いうるスズ塩の他の例には、ＳｎＣｌ２に加えて、例えばＳｎ（ＯＡｃ）２およびＳｎ（ａｃａｃ）２がある。ジメチルホルムアミドに加えて、このプロセスで使用に適した前溶解溶媒には、例えば酢酸、プロピオン酸またはピリジンがある。
【００７１】
加えて、カドミウムテトラピロールのような一部のメタロテトラピロールマクロサイクル類は配位金属を第二金属と交換しうることが、当業界で知られている。このような金属交換反応も本発明に包含される。
【００７２】
本発明によると、ここで具体的かつ広範に記載されているように、十分な空気が反応に用いられると、高純度のスズテトラピロール化合物がそれらの対応非金属化テトラピロール化合物から形成されることを、本発明者らは発見した。少くとも約１４重量％の酸素分のガスが特に有利であることに留意すべきである。一般的に、これら化合物の多くは反応混合物自体から結晶化または沈澱して、濾過により有効な単離を行える。
【００７３】
高純度（＞９９％）生成物を得る上で、過剰な塩または不純物が沈澱技術で大規模に反応混合物から有効に除去されることを、本発明者らは発見した。例えば、スズエチルエチオプルプリンＩ（７）の場合では、金属化反応からの（７）の粗製沈殿物は、最初にそのプルプリンをジクロロメタンに溶解し、酢酸を加え、ジクロロメタンを蒸留により除去することにより、再沈澱されうる。ジクロロメタンに加えて、他の溶媒、例えばエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエンまたはベンゼンも、そのプルプリンを溶解させるために用いうる。酢酸に加えて、スズプルプリン生成物を沈澱させる上で有効とわかった他の溶媒には、例えばアセトン、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがある。これらの中では、アセトンおよびエタノールが好ましい。この沈澱技術は、大規模（＞１００ｇ）のとき、ほぼすべてのスズテトラピロール化合物で同様に働く。特に、この沈澱技術は５０ｇより大きな規模のとき（２１）、（２４）、（２５）、（２８）および（３１）で有効に働く。（特に、アルコールおよびアセトン中における）低水分の高品質溶媒の使用は、中心配位スズ化合物でリガンド交換の可能性を著しく低下させることが、特に注目される。
【００７４】
他の溶媒もスズテトラピロール錯体を有効に沈澱させるために用いうることは、当業者の知識内に属するであろう。これらにはヘキサンなど、エーテルなど、および他のアルコールがある。実験セクションで記載された例では、沈澱技術の一般適用性を強調している。
【００７５】
メソホルミルポルフィリン類、メソアクリレートポルフィリン類、プルプリン類、スズ金属化テトラピロール類およびベンゾクロリン類のようなテトラピロール化合物の大規模製造に関する一般的操作が、これまで記載されてきた。精製は一連の分別結晶化で容易に行われる。本発明の追加利点は以下の詳細な例で記載されており、一部は提示された記載から明らかになるか、または本発明の実施により判明するであろう。本発明の利点は、添付された特許請求の範囲で特に記載された要素および組合せにより実現および達成しうる。下記例は、現行法にはない利点を強調するために含まれており、本発明を限定するためのものでは決してない。
【００７６】
例
Ａ）メタロポルフィリン類の大規模ホルミル化
例１：
ニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩ（２）の製造‐方法Ａ
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ、８Ｌ）、次いでニッケル(II)エチオポルフィリンＩ（２５０．０ｇ、０．４７モル）を２２Ｌジャケット付き反応容器中へ入れ、混合物をゆっくり攪拌して、固体物を溶解させた。溶解に際して、Vilsmeier試薬〔（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（２００．５ｇ、１．５７モル）〕をニッケル(II)エチオポルフィリンＩ溶液へ加え、次いでＤＣＥ（３００ｍｌ）を加えて容器の側壁から残留固体物をすすぎ落とした。反応液を５０〜６０℃に加温して約５時間保ったところ、イミニウム塩形成がＴＬＣによると完了していることがわかった。次いで、水性酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、７４４．０ｇ、５．４７モル；Ｈ２Ｏ、４Ｌ）を４６分間かけて加え、過剰のVilsmeier試薬を加水分解した。混合物を５０〜６０℃に加熱して、急速に攪拌しながら約４５分間保ったところ、加水分解がＴＬＣによると完了していることがわかった。
【００７７】
２相系を約１４時間かけて分離させた後、有機層を集めて、水層をＤＣＥ（２×１０００ｍｌ、１×７５０ｍｌ）で３回逆抽出した。各逆抽出では層分離を促すために更に１０００ｍｌの精製水を要した。次いで、合わせた有機層をロータリーエバポレーターにて減圧下で蒸発乾固させた（２６０〜１８０ｍｂａｒ、６０〜６７℃）。原ＤＣＥ有機層を含有したフラスコから最終残渣をすすぎ出すために、ＤＣＥ（３００ｍｌ）を用いた。次いで、このＤＣＥすすぎ液を回転式蒸発用フラスコへ加えた。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、３０００ｍｌ）を固体残渣へ加え、混合物を水浴（〜３５℃）中で約３０分間加温した。酢酸（１５００ｍｌ）を攪拌しながらＣＨ２Ｃｌ２溶液へゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２をロータリーエバポレーターでゆっくり除去した（６００〜３７８ｍｂａｒ、３７〜５９℃）。得られたスラリーを１０分間かけて環境温度まで冷却させ、次いで硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化し、エタノール（２０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、更に３５分間かけてフィルターで乾燥させた。固体物をＴＬＣによりチェックし、次いで真空オーブンへ移し、真空度２９．５〜３０″Ｈｇで約２１時間かけて４０〜５７℃で一定重量になるまで乾燥させて、２３９．６ｇ（収率９１．１％）のニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩ（２）を得た。
【００７８】
例２：
ニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩ（２）の製造‐方法Ｂ
１，２‐ジクロロメタン（ＤＣＭ、８Ｌ）、次いでニッケル(II)エチオポルフィリンＩ（２５０．０ｇ、０．４７モル）を１０ガロンガラス内張ジャケット付き金属リアクター中へ入れ、混合物をゆっくり攪拌して、固体物を溶解させた。溶解に際して、Vilsmeier試薬〔（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（２００．０ｇ、１．５６モル）〕をニッケル(II)エチオポルフィリンＩ溶液へ加え、次いでＤＣＭ（３００ｍｌ）を加えて容器の側壁から残留固体物をすすぎ落とした。リアクターを密封して５０〜６０℃に加温し、約５時間保って、リアクターを１０℃まで冷却させた。リアクターから採取したサンプルをＴＬＣ（ＤＣＭ）により分析したところ、出発物質の不在とイミニウム塩の形成を示した。
【００７９】
水性酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、７４４．０ｇ、５．４７モル；Ｈ２Ｏ、４Ｌ）を温度２０℃以下に維持しながら４５分間かけて加え、過剰のVilsmeier試薬を加水分解した。次いで、リアクターを密封し、溶液を３５℃で一夜にわたり激しく攪拌した。２相系を分離させた後、有機層を第二リアクターへ集め、リアクター１の水層をＤＣＭ（２×１０００ｍｌ、１×７５０ｍｌ）で３回逆抽出して、各抽出時の有機層を第二リアクターへ加えた。酢酸（１５００ｍｌ）を攪拌しながらリアクター２のＣＨ２Ｃｌ２溶液へゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留によりゆっくり除去した。得られたスラリーを環境温度まで冷却させ、次いでフィルターディスクでライン濾過した。エタノール（２０００ｍｌ）を第二リアクターへ加え、溶液を速く攪拌して、リアクター容器の側壁から残留固体物を洗い落とした。生成物を含有するフィルターディスクで、その溶液を再びライン濾過した。生成物を集め、真空度２９．５〜３０″Ｈｇで約２１時間かけて４０〜６０℃で一定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、２３５．０ｇ（収率８９％）のニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩ（２）を得た。
【００８０】
例３：
ニッケル(II)メソホルミルオクタエチルポルフィリン（９）の製造
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ、８Ｌ）、次いでニッケル(II)オクタエチルポルフィリン（２５０．０ｇ、０．４２モル）を２２Ｌジャケット付き反応容器中へ入れ、混合物をゆっくり攪拌して、固体物を溶解させた。溶解に際して、Vilsmeier試薬〔（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（２００．５ｇ、１．５７モル）〕をニッケル(II)オクタエチルポルフィリン溶液へ加え、次いでＤＣＥ（３００ｍｌ）を加えて容器の側壁から残留固体物をすすぎ落とした。反応液を５０〜６０℃に加温して約５時間保ったところ、イミニウム塩形成がＴＬＣによると完了していることがわかった。次いで、水性酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、７４４．０ｇ、５．４７モル；Ｈ２Ｏ、４Ｌ）を４０分間かけて加え、過剰のVilsmeier試薬を加水分解した。混合物を５０〜６０℃に加熱して、急速に攪拌しながら約４５分間保ったところ、加水分解がＴＬＣによると完了していることがわかった。
【００８１】
２相系を約１４時間かけて分離させた後、有機層を集めて、水層をＤＣＥ（２×１０００ｍｌ、１×７５０ｍｌ）で３回逆抽出した。各逆抽出では層分離を促すために更に１０００ｍｌの精製水を要した。次いで、合わせた有機層をロータリーエバポレーターにて減圧下で蒸発乾固させた（２６０〜１８０ｍｂａｒ、６０〜６７℃）。原ＤＣＥ有機層を含有したフラスコから最終残渣をすすぎ出すために、ＤＣＥ（３００ｍｌ）を用いた。次いで、このＤＣＥすすぎ液を回転式蒸発用フラスコへ加えた。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、３０００ｍｌ）を固体残渣へ加え、混合物を水浴（〜３５℃）中で〜３０分間加温した。酢酸（１５００ｍｌ）を攪拌しながらＣＨ２Ｃｌ２溶液へゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２をロータリーエバポレーターでゆっくり除去した（６００〜３８０ｍｂａｒ、４０〜６０℃）。得られたスラリーを１０分間かけて環境温度まで冷却させ、次いで硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化し、エタノール（２０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、更に３５分間かけてフィルターで乾燥させた。固体物をＴＬＣによりチェックし、次いで真空オーブンへ移し、真空度２９．５〜３０″Ｈｇで約２１時間かけて４０〜５７℃で一定重量になるまで乾燥させて、２４０．２ｇ（収率９１．６％）のニッケル(II)メソホルミルオクタエチルポルフィリン（９）を得た。
【００８２】
Ｂ）メソホルミルポルフィリン類の大規模Wittg反応
例４：
ニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（３）の製造
ニッケル(II)メソホルミルエチオポルフィリンＩ（２３７．２ｇ、０．４２モル）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２７５ｍｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２９３．４ｇ、０．８４モル）を３Ｌ丸底フラスコ中で合わせ、アルゴン雰囲気下１３７〜１５３℃で約４時間にわたり加熱した。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を約８０℃まで冷却し、ＤＭＦ（３００ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移した。溶媒の大部分を真空下（２００〜１５ｍｂａｒ）７４〜９２℃で除去した後、残渣を真空下（≦７０ｍｂａｒ）≧８０℃で更に２８分間加熱した。環境水浴中で冷却して得られた固体物に塩化メチレン（１７５０ｍｌ）を加え、混合物を３５〜４０℃に３５分間加温して、固体物を溶解させた。次いで、エタン−ル（２０００ｍｌ）を攪拌しながら加え、塩化メチレンを真空下（７００〜４００ｍｂａｒ、４０〜４９℃）でゆっくり除去して、生成物を沈澱させた。スラリーを７分間かけて環境温度まで冷却し、生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過により集め、スラリー化し、エタノール（２５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣによりチェックし、次いで真空オーブンへ移し、４０〜５５℃、２８．５〜３０″Ｈｇで約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、２３９．２ｇ（収率８９．７％）のニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（３）を得た。
【００８３】
例５：
ニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１０）の製造
ニッケル(II)メソホルミルオクタエチルポルフィリン（２３７．２ｇ、０．４０モル）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２７５ｍｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２７８．７ｇ、０．８０モル）を３Ｌ丸底フラスコ中で合わせ、アルゴン雰囲気下１３７〜１５３℃で約４時間にわたり加熱した。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を約８０℃まで冷却し、ＤＭＦ（３００ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移した。溶媒の大部分を真空下（２００〜１５ｍｂａｒ）７４〜９２℃で除去した後、残渣を真空下（≦７０ｍｂａｒ）≧８０℃で更に２５分間加熱した。環境水浴中で冷却して得られた固体物に塩化メチレン（１７５０ｍｌ）を加え、混合物を３５〜４０℃に３５分間加温して、固体物を溶解させた。次いで、エタン−ル（２０００ｍｌ）を攪拌しながら加え、塩化メチレンを真空下（７００〜４００ｍｂａｒ、４０〜４９℃）でゆっくり除去して、生成物を沈澱させた。スラリーを１０分間かけて環境温度まで冷却し、生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過により集め、スラリー化し、エタノール（２５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣによりチェックし、次いで真空オーブンへ移し、４０〜５５℃、２８．５〜３０″Ｈｇで約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、２４０．２ｇ（収率９０％）のニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１０）を得た。
【００８４】
例６：
メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）の製造
塩化メチレン（３２５０ｍｌ）およびニッケル(II)メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（２３７．１ｇ、０．３７モル）の溶液と、容器の側壁をすすぐための更に２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２とを、ジャケット付き２２Ｌ反応容器中で０℃に冷却した。次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍｌ、〜４．５モル）を激しく攪拌しながらゆっくり加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２３００ｍｌを加えて容器の側壁をすすいだ。攪拌を合計で３３分間続け、次いで適度に攪拌して温度を≦１１℃に維持しながら冷水（５Ｌ）を反応容器へゆっくり加えた。反応液を２℃まで冷却し、次いで温度を≦１０℃に維持しながら水性ＮａＯＨ（ＮａＯＨ、２３０．０ｇ、５．７５モル；Ｈ２Ｏ、２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。
【００８５】
各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０００ｍｌ）で２回逆抽出した。有機相を合わせ、約１５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２が残留するまで真空下（７００〜６６０ｍｂａｒ、３５〜４０℃）で濃縮した。溶媒除去に際して、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を用いて有機層回収フラスコをすすぎ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。次いで、エタノール（１７００ｍｌ）を攪拌しながら加え、残留ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（６００〜３３５ｍｂａｒ、４２〜５０℃）で除去して、生成物を沈澱させた。スラリーを約１時間かけて冷却させ、生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化させ、エタノール（２０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで真空下で乾燥させた。生成物をＴＬＣによりチェックし、次いで５６℃の最終温度で真空下（２９〜２９．５″Ｈｇ）約２７時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、２０６．６ｇ（収率９５．７％）のメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）を得た。
【００８６】
例７：
メソアクリレートオクタエチルポルフィリンＩ（１１）の製造
塩化メチレン（３２５０ｍｌ）およびニッケル(II)メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（２４０ｇ、０．３５モル）の溶液と、容器の側壁をすすぐための更に２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２とを、ジャケット付き２２Ｌ反応容器中で０℃に冷却した。次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍｌ、〜４．５モル）を激しく攪拌しながらゆっくり加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２３００ｍｌを加えて容器の側壁をすすいだ。攪拌を合計で３５分間続け、次いで適度に攪拌して温度を≦１０℃に維持しながら冷水（５Ｌ）を反応容器へゆっくり加えた。反応液を０℃まで冷却し、次いで温度を≦１０℃に維持しながら水性ＮａＯＨ（ＮａＯＨ、２３０．０ｇ、５．７５モル；Ｈ２Ｏ、２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。
【００８７】
各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０００ｍｌ）で２回逆抽出した。有機相を合わせ、約１５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２が残留するまで真空下（７００〜６６０ｍｂａｒ、３５〜４０℃）で濃縮した。溶媒除去に際して、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を用いて有機層回収フラスコをすすぎ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。次いで、エタノール（１７００ｍｌ）を攪拌しながら加え、残留ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（６００〜３３５ｍｂａｒ、４０〜５０℃）で除去して、生成物を沈澱させた。スラリーを約１時間かけて冷却させ、生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化させ、エタノール（２０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで真空下で乾燥させた。生成物をＴＬＣによりチェックし、次いで６０℃の最終温度で真空下（２９〜２９．５″Ｈｇ）約２７時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、２１１．８ｇ（収率９５．７％）のメソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１１）を得た。
【００８８】
例８：
エチルエチオプルプリンＩ（５）の製造‐方法Ａ
メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）（２０４．７ｇ、０．３６モル）、トルエン（３７５０ｍｌ）および１，８‐ジアザジシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ、２０ｍｌ、０．１３モル）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、アルゴンで２１分間パージして、還流させ、アルゴン雰囲気下で約５時間攪拌した。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を環境温度まで冷却させ、追加トルエン（２１０ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶媒を真空下（９８〜３０ｍｂａｒ、６０〜７０℃）で除去した。
【００８９】
塩化メチレン（４０００ｍｌ）を固体物へ加え、混合物を３５〜４１℃で３５分間攪拌しながら加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４０８ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗でなお加温しながら真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１７５０ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３５〜４５℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（６９５〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら４０〜４４℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４６６ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣにより分析して純度を調べ、次いで５２〜５７℃で真空下（３０″Ｈｇ）約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、１３０．３ｇ（収率６３．７％）のエチルエチオプルプリンＩ（５）を得た。
【００９０】
例９：
エチルエチオプルプリンＩ（５）の製造‐方法Ｂ
メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）（２０５．０ｇ、０．３６モル）、トルエン（３７５０ｍｌ）および１，８‐ジアザジシクロ〔５．３．０〕ウンデカ‐５‐エン（ＤＢＮ、２０ｍｌ、０．１６モル）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、アルゴンで２０分間パージして、還流させ、アルゴン雰囲気下で約５時間攪拌した。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を環境温度まで冷却させ、追加トルエン（２１０ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶媒を真空下（９８〜３０ｍｂａｒ、６０〜７０℃）で除去した。
【００９１】
塩化メチレン（４０００ｍｌ）を固体物へ加え、混合物を３５〜４０℃で３５分間攪拌しながら加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４００ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗でなお加温しながら真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１７５０ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３５〜４５℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら４０〜４２℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣにより分析して純度を調べ、次いで５２〜５９℃で真空下（３０″Ｈｇ）約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、１２５．４ｇ（収率６１．２％）のエチルエチオプルプリンＩ（５）を得た。
【００９２】
例１０：
エチルエチオプルプリンＩ（５）の製造‐方法Ｃ
メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）（２０５．１ｇ、０．３６モル）および酢酸（３７５０ｍｌ）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、アルゴンで２２分間パージして、還流させ、アルゴン雰囲気下で約２４時間攪拌した。反応液を環境温度まで冷却させ、ジクロロメタン（２００ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶媒を真空下で除去した。エタノール（５００ｍｌ）を加え、回転式蒸発により除去した。塩化メチレン（４０００ｍｌ）を固体物へ加え、混合物を３５〜４０℃で３０分間攪拌しながら加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４００ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗でなお加温しながら真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１７５０ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３５〜４５℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３６〜４０℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣにより分析して純度を調べ、次いで５０〜５７℃で真空下（３０″Ｈｇ）約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、１０２．２ｇ（収率５０％）のエチルエチオプルプリンＩ（５）を得た。
【００９３】
例１１：
エチルエチオプルプリンＩ（５）の製造‐方法Ｄ
メソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４）（２０５．０ｇ、０．３６モル）、トルエン（３７５０ｍｌ）および１，８‐ジアザジシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ、２０ｍｌ、０．１３モル）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、アルゴンで２１分間パージして、還流させ、アルゴン雰囲気下で約５時間攪拌した。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を環境温度まで冷却させ、追加トルエン（２１０ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶媒を真空下（９８〜３０ｍｂａｒ、６０〜７０℃）で除去した。
【００９４】
塩化メチレン（４０００ｍｌ）を固体物へ加え、混合物を３５〜４１℃で３５分間攪拌しながら加温した。アセトン（２０００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜６９０ｍｂａｒ、４５〜５０℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１７５０ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４０００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３５〜４５℃で３０分間加温した。アセトン（２０００ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜６９０ｍｂａｒ、４５〜５０℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣにより分析して純度を調べ（３回目の沈澱を行ってもよい）、次いで５２〜６０℃で真空下（３０″Ｈｇ）約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、１２２．３ｇ（収率５９％）のエチルエチオプルプリンＩ（５）を得た。
【００９５】
例１２：
スズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）の製造（方法Ａ）
エチルエチオプルプリンＩ（１２８．０ｇ、０．２２モル）、無水酢酸ナトリウム（４５．５ｇ、０．５５モル）および氷酢酸（７５００ｍｌ）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、広口ガラスバブラーで３６分間にわたり圧縮空気でパージした。次いで、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１３９ｍｌ）に熱で予め溶解された無水塩化スズ（２３１．６ｇ、１．２２モル）をその溶液へ加え、反応混合液を攪拌および常時空気パージ下で約３．５時間にわたり１０５℃に加熱した。ＵＶ／ＶｉｓおよびＴＬＣによる反応の完了後、反応液を攪拌しながら７５℃まで冷却し、その時点で攪拌を止めて、溶液を環境温度まで冷却した。固体結晶生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、酢酸（１６００ｍｌ）で少しずつすすぎ、固体物が固まるまで乾燥させた。次いで、固体物を硬質定性濾紙入りの別な濾過用漏斗へ移し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０００ｍｌ、少しずつ）を用いて濾過用漏斗中で固体物を溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液をその漏斗で真空濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を更に３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶液を真空下（６９５ｍｂａｒ、４１〜４２℃）で約３５００ｍｌまで濃縮した。酢酸（１２５０ｍｌ）を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（６９５〜３９０ｍｂａｒ、４２〜５２℃）で除去した。得られたスラリーを環境温度まで冷却し、硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化し、酢酸（１０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いでアセトン５００ｍｌですすいだ。次いで、生成物を４８〜６２℃で真空オーブン中（３０″Ｈｇ）約５４．５時間かけて一定重量になるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４５００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合液を３５〜４２℃で３０分間にわたり加温した。アセトン（２５４０ｍｌ）を攪拌下で加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（７００〜６９７ｍｂａｒ、４２〜５０℃）で除去した。得られたスラリーを１９分間かけて環境温度まで冷却させた。
【００９６】
生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過により集め、スラリー化し、アセトン（１０１０ｍｌ）で少しずつすすぎ、５６〜５８℃で真空オーブン中（３０″Ｈｇ）２８．５時間かけて一定重量になるまで乾燥させた。次いで、固体物を更に２３時間乾燥させて、１４９．０ｇ（収率９０．８％）のスズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）（ＨＰＬＣによる純度＞９９％）を得た。
【００９７】
例１３：
スズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）の製造（方法Ｂ）
エチルエチオプルプリンＩ（１２８．０ｇ、０．２２モル）、無水酢酸ナトリウム（４５．５ｇ、０．５５モル）および氷酢酸（７５００ｍｌ）を１２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、広口ガラスバブラーで３０分間にわたり圧縮空気でパージした。次いで、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１３９ｍｌ）に熱で予め溶解された無水塩化スズ（２３１．６ｇ、１．２２モル）をその溶液へ加え、反応混合液を攪拌および常時空気パージ下で約３．５時間にわたり１０５℃に加熱した。ＵＶ／ＶｉｓおよびＴＬＣによる反応の完了後、反応液を攪拌しながら７５℃まで冷却し、その時点で攪拌を止めて、溶液を環境温度まで約１６．５時間かけて冷却した。固体結晶生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、酢酸（１６００ｍｌ）で少しずつすすぎ、固体物が固まるまで乾燥させた。次いで、固体物を硬質定性濾紙入りの別な濾過用漏斗へ移し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０００ｍｌ、少しずつ）を用いて濾過用漏斗中で固体物を溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液をその漏斗で真空濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を更に３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶液を真空下（７００ｍｂａｒ、４０〜４２℃）で約３５００ｍｌまで濃縮した。酢酸（１２５０ｍｌ）を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（７００〜３９０ｍｂａｒ、４２〜５２℃）で除去した。得られたスラリーを環境温度まで冷却し、硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過した。固体物をスラリー化し、酢酸（１０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いでエタノール（無水）５００ｍｌですすいだ。次いで、生成物を５０〜６２℃で真空オーブン中（３０″Ｈｇ）約５８時間かけて一定重量になるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４５００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合液を３５〜４２℃で３０分間にわたり加温した。エタノール（２５００ｍｌ、無水）を攪拌下で加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下（６００〜３４０ｍｂａｒ、４０〜５０℃）で除去した。得られたスラリーを１９分間かけて環境温度まで冷却させた。
【００９８】
生成物を硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過により集め、スラリー化し、エタノール（１０００ｍｌ）で少しずつすすぎ、５６〜６０℃で真空オーブン中（３０″Ｈｇ）３０時間かけて一定重量になるまで乾燥させた。次いで、固体物を更に２３時間乾燥させて、１４８．９ｇ（収率９０．８％）のスズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）（ＨＰＬＣによる純度＞９９％）を得た。
【００９９】
例１４：
スズジクロリドエチルエチオプルプリンＩ（７）の製造（方法Ｃ）
例１３方法Ｂの操作を繰り返したが、但しアセトニトリルをエタノールの代わりに用い、用いられたアセトニトリルの容量はエタノールの場合の半分であった。スズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）の収率＝８０％
例１５：
スズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）の製造（方法Ｄ）
例１３方法Ｂの操作を繰り返したが、但し乾燥ジメチルホルムアミドをエタノールの代わりに用い、用いられたジメチルホルムアミドの容量はエタノールの場合の半分であった。スズジクロリドエチルエチオプルプリン（７）の収率＝７０％
例１６：
ＭＥＴ２（６）の単離
ＥＴ２（５）沈澱からのアセトニトリル母液（例８、方法Ａ）を回転式蒸発に付して乾固させた。固体物をジクロロエタン（１０００ｍｌ）に再溶解し、この溶液にＤＭＦ（２５ｍｌ）に予め溶解されたＳｎＣｌ２（２０ｇ；無水）を加えた。酢酸ナトリウム（８ｇ；無水）を加えた。溶液を５５〜６０℃で４時間加温した後、溶液を室温まで冷却し、水（２×１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に再溶解させた。溶液を短パッドのシリカ（１ｋｇ）でクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させた。スズ金属化ポルフィリン不純物はカラムのベースラインに留まった。主バンドを集め、ジクロロメタン／イソオクタンから再結晶化させた。ＭＥＴ２（６）の収率＝２７％、純度＞９８％。
【０１００】
例１７：
オクタエチルプルプリン（３２）の製造
メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１１）（２０．４ｇ、０．０３２モル）、トルエン（３７５ｍｌ）および１，８‐ジアザジシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ、２ｍｌ、０．０１３モル）を２Ｌ丸底反応容器中で合わせ、アルゴンで２１分間パージして、還流させ、アルゴン雰囲気下で約５時間保った。ＴＬＣを用いて、反応の完了をモニターした。反応液を環境温度まで冷却させ、追加トルエン（２０ｍｌ）の助けで蒸発用フラスコへ移し、溶媒を真空下（９８〜３０ｍｂａｒ、６０〜７０℃）で除去した。
【０１０１】
塩化メチレン（４００ｍｌ）を固体物へ加え、混合物を３５〜４１℃で３５分間攪拌しながら加温した。アセトニトリル（２５０ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（７００〜４０８ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗でなお加温しながら真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１７５ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）で蒸発用フラスコへ移し、混合物を攪拌しながら３５〜４５℃で３０分間加温した。アセトニトリル（２５０ｍｌ）を攪拌下で少しずつ加えながら、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下（６９５〜４６０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で除去した。加温スラリーを硬質定性濾紙入りBuchner漏斗で真空濾過し、固体物をスラリー化し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物をＴＬＣにより分析して純度を調べ、次いで５２〜５７℃で真空下（３０″Ｈｇ）約２１時間かけて一定重量になるまで乾燥させ、１８．３ｇ（収率９０％）のオクタエチルプルプリン（３２）を得た。
【０１０２】
例１８：
オクタエチルベンゾクロリン（１３）の製造‐方法Ａ
メソアクリレートオクタエチルポルフィリン（１１）（１００ｇ、０．１６モル）およびジクロロメタン（４０００ｍｌ）を、メカニカルスターラーおよび熱電対を備えた１０Ｌ丸底反応容器中で合わせた。溶液を窒素で２１分間パージした。反応液を窒素下でアセトン／ＣＯ２浴を用いて−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬＨ（２７０ｍｌ、トルエン中１．５Ｍ）を、−７８〜−７５℃の温度を維持するような速度で、その反応液へ滴下漏斗から滴下した。ＤＩＢＡＬＨの添加後、すべての出発物質が消費されるまで反応をモニターした〔ＴＬＣ、アセトン／ＤＣＭ（１％）〕。過剰のＤＩＢＡＬＨをイソプロパノール（１００ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の滴下により失活させた。Ｈ３ＰＯ４（１８００ｍｌ、８５％）を冷溶液へ加え、フラスコを室温まで加温した。ジクロロメタン／メタノールを蒸留し、リン酸溶液を１００℃で３時間加温したところ、反応はＴＬＣ（ＤＣＭ）によると完了しているようであった。溶液を室温まで冷却し、水（２８００ｍｌ）を激しく攪拌しながら加えた。固体沈殿物を真空濾過し、メタノール（３×２００ｍｌ）で少しずつすすぎ、次いで固体物が固まるまで乾燥させた。固体物を一夜風乾させ、リン酸（８５％、１５００ｍｌ）に再溶解し、水（２５００ｍｌ）で再沈澱させた。粗製ＯＥＢＣを濾取し、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）で洗浄し、一夜風乾させた。固体物を５Ｌ蒸留用フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１５００ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を攪拌しながら蒸留により除去し、固体沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。固体物を一定重量になるまで真空乾燥させた。オクタエチルベンゾクロリン（１３）の収率＝６９ｇ（７２％）
例１９：
オクタエチルベンゾクロリン（１３）の製造‐方法Ｂ
ニッケル(II)オクタエチルベンゾクロリン（１ｇ、０．００１７モル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。メタンスルホン酸（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。メタンスルホン酸溶液を窒素下で８０℃に加温し、ＴＬＣ（少量ずつの中和後、３０％ヘキサン／ＤＣＭ）により完了するまで、反応を毎時間モニターした。完了後に溶液を氷冷水（１５ｍｌ）で希釈し、固体沈澱物を濾取し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。固体物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、固体物を濾取し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。オクタエチルベンゾクロリン（１３）の収率＝０．７ｇ（７３％）。その固体物は、所望であれば次で用いうるほど、十分に純粋であった。必要であれば、追加のＯＥＢＣをクロマトグラフィーによりメタノール母液から単離してもよい。
【０１０３】
例２０：
スズジクロリドフェオホルビドメチルエステル（２１）
ピロフェオホルビドメチルエステル（２０）（１．０ｇ）を氷酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．７４ｇ、無水）を加えた。ＳｎＣｌ２（２．４ｇ、無水）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に予め溶解して、その溶液へ加えた。広口ガラス吹込管を反応容器へ接続して、空気を酢酸溶液の底へ効率的にパージした。適度の空気流を反応液全体へ行き渡るように溶液中へ吹き込んだ。反応がＵＶ／ＶｉｓおよびＴＬＣ（１％アセトン／ジクロロメタン）により完了するまで、溶液を１０５〜１１０℃に加熱した。反応液を冷却し、酢酸を回転式蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（１００Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４×１００Ｌ）で数回洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（５０Ｌ）に溶解し、エタノール（５０Ｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、沈澱生成物（２１）を濾取し、高真空下で乾燥させた。収率＝１．２１ｇ（９０％）；ＨＰＬＣによる純度＞９８％。
【０１０４】
例２１：
スズジクロリドメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（２５）
ＳｎＣｌ２（６．５４ｇ、無水）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。ジクロロエタン（２００ｍｌ）をスズ溶液へ加え、酢酸ナトリウム（１．５４ｇ、無水）を加えた。広口ガラス管から溶液中へ適度に圧縮空気を吹き込みながら、溶液を３０℃で３０分間攪拌した。ジクロロエタン（８０ｍｌ）に溶解されたメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（４．０ｇ）をその溶液へゆっくり加え、ＴＬＣ（２％アセトン／ジクロロメタン）により完了するまで、溶液を５５〜６０℃で５時間加温した。溶液を冷却し、濾過して、過剰の塩を除去した。その塩を少量のジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液を希ＨＣｌ（１Ｎ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。硫酸ナトリウムを少量のジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を回転式蒸発により除去し、粗製残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸（５０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、固体沈澱物を濾取し、高真空下で乾燥させた。スズジクロリドメソアクリレートエチオポルフィリンＩ（２５）の収率＝３．７ｇ（７０％）。その物質のＨＰＬＣではそれが純度＞９８％であることを示し、還元ポルフィリン（２６）はなかった。
【０１０５】
例２２：
スズジクロリドプロトポルフィリンIX、ジメチルエステル（２８）
プロトポルフィリンIXジメチルエステル（２７）（５．０ｇ）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解した。ＳｎＣｌ２（８．０ｇ、無水）を加え、広口ガラス管から溶液中へ適度に圧縮空気を吹き込みながら、溶液に通気した。溶液を１００℃に３時間加熱した後、反応液を室温まで冷却させた。ピリジンを回転式蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させ、希ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約１００ｍｌまで蒸発させた。酢酸（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱固体物を濾取し、高真空下で乾燥させた。スズジクロリドプロトポルフィリンIX、ジメチルエステル（２８）の収率＝４．７ｇ（７１％）。その生成物の分析ではそれが純度＞９９％であることを示した。
【０１０６】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な修正および変更が本発明の化合物および方法で行いうることは、当業者に明らかであろう。そのため、添付された特許請求の範囲およびそれらに相当する範囲内に属するかぎり、本記載は本発明の修正および変更も包含していると考えられる。
【国際公開パンフレット】
2004524372.tif 000021
2004524372.tif 000022
2004524372.tif 000023
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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