(57)【要約】本発明は本明細書に定義するような式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物に関する。式（Ｉ）で示される化合物はＬＸＲアゴニストとして有用である。
2004509161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004509161.tif 000120
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０〜６であり；
各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々のＲ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；
各々のＲ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
各々の環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０または１である請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
各々のＲ１およびＲ２が同じであるか、または異なっており、各々独立して、ＨおよびＣ１−８アルキルから成る群から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、各々Ｈである請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣＨである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｋが０である請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がハロおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択される請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２〜４である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨまたはＣ１−８アルキルである請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがアリールである請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜５回置換されていてもよいフェニルである請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａがハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＳ（Ｏ）ａＲ６から成る群から選択される置換基により１〜５回置換されていてもよいフェニルである請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
環ＡがＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される置換基により１〜５回置換されていてもよいフェニルである請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
各々の環Ｂがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜５回置換されていてもよいフェニルである請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
各々の環Ｂがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜１０回置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
１つの環Ｂがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜５回置換されていてもよいフェニルであり、他の環Ｂがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜１０回置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸、
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）酢酸、
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，５−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド；
エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
エチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
ベンジル−４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（３−シアノベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
３−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
２−（３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロポキシ）−ベンズアミド；
３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
メチル４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝−ベンゾエート；
３−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−ピリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
２−（３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−（２，２−ジフェニルエチル）［［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（シクロヘキシルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル（５−イソプロピル−３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
エチル２−｛［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボキシレート；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；および
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−ピロリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物から成る群から選択される化合物。
【請求項２１】
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）酢酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１〜２１いずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
さらに医薬上許容される担体または希釈剤を含む請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２５】
ＬＸＲ介在疾患または症状が心血管疾患である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＬＸＲ介在疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
コレステロールの逆輸送を増加させる方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
コレステロール吸収を阻害する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２９】
ＨＤＬ−コレステロールを増加させる方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３０】
ＬＤＬ−コレステロールを減少させる方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１〜２１記載の放射性標識化合物。
【請求項３２】
化合物がトリチウム化されている請求項３２記載の放射性標識化合物。
【請求項３３】
ＬＸＲと相互作用する化合物の同定方法であって、請求項３１の放射性標識化合物がＬＸＲのリガンド結合ドメインに特異的に結合する工程を含む方法。
【請求項３４】
さらに、試験する化合物を添加し、放射性標識化合物の特異的な結合の減少を測定する工程を含む方法。
【請求項３５】
ＡＢＣ１の発現をアップレギュレートする化合物の同定方法であって、請求項３１の放射性標識化合物がＬＸＲのリガンド結合ドメインに特異的に結合する工程を含む方法。
【請求項３６】
請求項３３の方法を用いて同定された化合物。
【請求項３７】
ＬＸＲ介在疾患または症状の治療または予防方法であって、治療的に有効な量の請求項３３の方法により同定された化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３８】
心血管疾患の治療または予防方法であって、治療的に有効な量の請求項３３の方法により同定された化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【化２】
2004509161.tif 000121
［式中：ＳＰは固相であり、Ｘ０はＯ−またはＮＨ−である］
で示される固相結合化合物と式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2004509161.tif 000122
で示される化合物とを反応させることを含む方法。
【請求項４０】
さらに固相から式（Ｉ）で示される化合物を切り離す工程を含む請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の調製方法であって、工程：
ａ）式（ＩＶ−Ａ）：
【化４】
2004509161.tif 000123
［式中、Ｘ１はＯＲ１６またはＮＨ２であり、Ｒ１６は保護基である］
で示される化合物と、式（ＩＸ）：
【化５】
2004509161.tif 000124
で示される化合物を反応させて式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
2004509161.tif 000125
で示される化合物を調製すること；
および
ｂ）Ｘ１がＯＲ１６である具体例において、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物をけん化して式（Ｉ）で示される化合物を調製すること；
を含む方法。
【請求項４２】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される塩または溶媒和物に変換する工程を含む請求項３９〜４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
式Ｉ−Ａ：
【化７】
2004509161.tif 000126
［式中：
Ｘ１はＯＲ１６またはＮＨ２であり、ここにＲ１６は保護基であり；
ｐは０〜６であり；
各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択される基であり；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々のＲ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；
各々のＲ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクル、および５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
各々の環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
治療において用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療において用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
心血管疾患の予防または治療において用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】
アテローム性動脈硬化症の予防または治療において用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
コレステロールの逆輸送を増加させるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
コレステロール吸収を阻害するための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項５０】
ＨＤＬ−コレステロールを増加させるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
ＬＤＬ−コレステロールを減少させるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５３】
心血管疾患の予防または治療用の医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５４】
アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５５】
コレステロールの逆輸送を増加させるための医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５６】
コレステロール吸収を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５７】
ＨＤＬ−コレステロールを阻害するための医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５８】
ＬＤＬ−コレステロールを減少させるための医薬の製造のための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５９】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療において使用するための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）に関する。より特別には、本発明はＬＸＲのアゴニストとして有用な化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
核内オーファンレセプターである、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（合わせてＬＸＲ）は、コレステロールのバランスの維持に役割を果たしている。Ｐｅｅｔら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． ８：５７１−５７５ （１９９８）。ＬＸＲはシトクロムＰ４５０ ７Ａ（ＣＹＰ７Ａ）の発現を制御する転写因子である。ＣＹＰＰ７Ａは、肝臓からコレステロールを除去する、コレステロールを胆汁酸に変換する重要な工程を触媒している。
【０００３】
加えて、ＬＸＲはＡＴＰ結合（ＡＢＣ１）（また、ＡＢＣＡ１としても知られている）遺伝子に結合し、遺伝子の発現を増加させてＡＢＣ１蛋白を増加させる。ＡＢＣ１は初期のＨＤＬ粒子上の肝外細胞からのコレステロール流出の制御に関連する膜結合トランスポート蛋白である。ＡＢＣ１遺伝子の変異は、遺伝性の疾患の原因であり、ＨＤＬコレステロールを完全に欠乏させるか、または低レベルにし、同時に心血管疾患の危険性を非常に増加させる。Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ２２：３３６−３４５ （１９９９）；Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ２２： ３４７−３５１ （１９９９）；およびＲｕｓｔら、Ｎａｔ．． Ｇｅｎｅｔ． ２２：３５２−３５５ （１９９９）を参照のこと。ＡＢＣ１遺伝子の突然変異体の代わりのＡＢＣ１ノックアウトマウスホモ接合型は、実質的に血漿ＨＤＬを有しておらず、それに対してヘテロ接合体は、野生型の動物の５０％のＨＤＬを産生する。Ｏｒｓｏら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ２４：１９２−１９６ （２０００）およびＭｃＮｅｉｓｈら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７：４２４５−４２５０ （２０００）を参照のこと。また、ＡＢＣ１ノックアウトマウスはコレステロール吸収の増加を示す。ＭｃＮｅｉｓｈら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７：４２４５−４２５０ （２０００）を参照のこと。ＡＢＣ１の発現の増加により、ＨＤＬコレステロールが増加し、コレステロールの吸収が減少し、マクロファージを含む肝外組織からの過剰なコレステロールの除去が増加する。
【０００４】
したがって、ＬＸＲアゴニストとして機能する化合物は、ＡＢＣ１発現の増加方法、ＨＤＬコレステロールの増加方法およびＬＸＲ介在疾患および症状、例えば心血管疾患の治療方法に有用であるだろう。
【０００５】
（発明の開示）
第１の態様により、本発明は式（Ｉ）：
【化８】
2004509161.tif 000003
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０〜６であり；
各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々毒散るしてＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々Ｒ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
【０００６】
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；
各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
各々環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明はＬＸＲアゴニストである化合物を提供する。
第３の態様において、本発明はＡＢＣ１の発現をアップレギュレートする化合物を提供する。
他の態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに、医薬組成物は医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい。
他の態様において、本発明はＬＸＲ介在疾患または症状の予防方法または治療方法を提供する。該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物投与することを含む。また、本発明は治療において、および、得にＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明はＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明はコレステロールの逆輸送を増加させる方法を提供する。該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む。また、本発明はコレステロールの逆輸送を増加させる式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明はコレステロールの逆輸送を増加させるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
他の態様において、本発明はコレステロール吸収を阻害する方法を提供する。該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む。また、本発明はコレステロール吸収を阻害するための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明はコレステロール吸収を阻害するための医薬上の製造における式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明はＤＨＬ−コレステロールを増加させる方法を提供する。該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む。また、本発明はＨＤＬ−コレステロールを増加させる式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明はＨＤＬ−コレステロールを増加させるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
他の態様において、本発明はＬＤＬ−コレステロールを減少させる方法を提供する。該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む。また、本発明はＬＤＬ−コレステロールを減少させる式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらに、本発明はＬＤＬ−コレステロールを減少させるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）で示される放射性標識化合物を提供する。一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はトリチウム化されている。また、本発明はＬＸＲと相互作用する化合物を同定する方法を提供する。該方法は式（Ｉ）で示される放射性標識化合物をＬＸＲリガンド結合ドメインに特異的に結合させる工程を含む。他の態様において、本発明は本明細書に記載のアッセイ方法を用いて同定される化合物、およびＬＸＲ−介在疾患または症状の予防または治療方法であって、本明細書に記載のアッセイ方法を用いて同定される化合物を投与することによる方法を提供する。また、該アッセイ方法はＬＸＲアゴニストである化合物、選択的ＬＸＲβアゴニスト、ＡＢＣ１をアップレギュレートする化合物およびＬＸＲ介在疾患または症状、例えばアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患の予防または治療方法において有用な化合物の同定に有用である。
【００１１】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の調製法を提供する。該方法は、式（Ｖ）：
【化９】
2004509161.tif 000004
［式中、ＳＰは固相であり、Ｘ０はＯ−またはＮＨ−であり、他のすべての置換基は式（Ｉ）で示される化合物に関する上記のものと同意義である］
で示される固相結合化合物と式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2004509161.tif 000005
［式中、すべての置換基は式（Ｉ）で示される化合物に関する上記のものと同意義である］
で示される化合物とを反応させることを含む。
さらに、該方法は固相から式（Ｉ）で示される化合物を切り離す付加的な工程を含む。
【００１２】
他の態様として、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の他の調製法を提供する。該方法は：
ａ）式（ＩＶ−Ａ）：
【化１１】
2004509161.tif 000006
［Ｘ１はＯＲ１６またはＮＨ２であり、ここにＲ１６は保護基であり、他のすべての置換基は式（Ｉ）で示される化合物に関する上記のものと同意義である］
で示される化合物と式（ＩＸ）：
【化１２】
2004509161.tif 000007
［すべての置換基は式（Ｉ）で示される化合物に関する上記のものと同意義である］
で示される化合物とを反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化１３】
2004509161.tif 000008
で示される化合物を調製する工程；および
【００１３】
ｂ）Ｘ１がＯＲ１６である具体例において、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物をけん化して式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程、
を含む。
前記の方法のいずれも、式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される塩または溶媒和物に変換する付加的な工程を含んでいてもよい。
【００１４】
他の態様において、本発明は式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
2004509161.tif 000009
［式中：
Ｘ１はＯＲ１６またはＮＨ２であり、ここにＲ１６は保護基であり；
ｐは０〜６であり；
各々Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々Ｒ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
【００１５】
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；
各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
各々環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を提供する。
さらに、本発明の態様は調製例、実施例および請求の範囲に記載されている。
【００１６】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、特定の炭素原子数を含む脂肪族直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「アルキル」基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。また、「アルキル」なる用語は、置換基がハロ、Ｒ７がＨまたはＣ１−８アルキルである−ＯＲ７および−ＳＲ７から成る群から選択される置換アルキルも意味する。また、「アルキル」の該定義は、「アルキル」なる語が組み込まれた「チオアルキル」のような用語にも適用される。かくして、本明細書において用いられる「チオアルキル」は、Ｒａが「アルキル」と同意義であるＳ−Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」なる用語は、いずれかのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つ、および３つまでの炭素−炭素二重結合を含む、脂肪族直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」基の例としては、限定するものではないが、エチニルおよびプロペニルが挙げられる。また、「アルケニル」なる用語は、置換基がハロ、Ｒ７がＨまたはＣ１−８アルキルである−ＯＲ７および−ＳＲ７から成る群から選択される置換アルケニルも意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、Ｒａが「アルキル」と同意義であるＯ−Ｒａ基を意味する。
本明細書で用いられる「アルケニルオキシ」なる用語は、Ｒｂが「アルケニル」と同意義であるＯ−Ｒｂ基を意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特定の炭素原子数および３つまでの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族カルボサイクリック環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび二環式シクロアルキル基、例えばビシクロヘプタンおよびビシクロ（２．２．１）ヘプタンが挙げられる。また、「シクロアルキル」なる用語は、環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここに、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；およびＲ１０はＣ１−８アルキルである）から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する置換シクロアルキルも意味する。シクロアルキル環上の可能性ある置換基の数は環の大きさに依存するだろうことは当業者により理解されるだろう。一の好ましい具体例において、シクロアルキルは上記のように置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００１９】
本明細書で用いられる「アリール」なる用語は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルから成る群から選択される芳香族基を意味する。また、「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここに、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；およびＲ１０はＣ１−８アルキルである）から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する置換アリールを意味する。アリール環上の可能性ある置換基の数が環の大きさに依存するだろうことは当業者により理解できるだろう。例として、アリール環がフェニルである場合、アリール環は前記のリストから選択される５つまでの置換基を有していてもよい。１−ナフチルまたは２−ナフチル環に関する可能性ある置換基の最大限の数は当業者により容易に決定てきるだろう。本発明の好ましいアリール環はフェニルであり、これは上記のように置換されていてもよい。
【００２０】
「ヘテロサイクル」なる用語は、環中に特定の数の構成員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有する、単環式飽和または不飽和の非芳香族カルボサイクリック環および縮合二環式非芳香族カルボサイクリック環を意味する。特別なヘテロサイクリック基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１、４−ジオキサン、１、３−ジオキサン、１、３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。また、「ヘテロサイクル」なる用語は、ヘテロサイクリック環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここに、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され；およびＲ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；およびＲ１０はＣ１−８アルキルである）から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する置換ヘテロサイクルも意味する。ヘテロサイクリック環上の可能性ある置換基の数が環の大きさに依存するだろうことは、当業者により理解できるだろう。ヘテロサイクル中の所望による置換基の位置は制限されない。したがって、該用語は、ヘテロ原子を介して環に結合する置換基を有する環を包含する。いずれの特定のヘテロサイクルに関する可能性ある置換基の最大限の数および位置は、当業者により容易に決定できるだろう。本発明の好ましいヘテロサイクルはピペリジンであり、これは上記のように置換されていてもよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」なる用語は、環中に特定の数の構成員を有し、少なくとも１つの芳香環を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有する芳香族単環式ヘテロサイクリック環および芳香族縮合二環式環を意味する。特別なヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールが挙げられる。また、「ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロアリールがハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここに、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され；およびＲ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；およびＲ１０はＣ１−８アルキルである）から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、置換ヘテロアリールも意味する。ヘテロアリール環上の可能性ある置換基数が環の大きさに依存するだろうことは当業者に理解されるだろう。ヘテロアリール中の所望による置換基の位置は制限されない。したがって、該用語はヘテロ原子を介して環に結合する置換基を有する環を包含する。いずれの特定のヘテロアリールに関する可能性ある置換基の最大限の数および位置は当業者により容易に決定できるだろう。本発明の好ましいヘテロアリールはピリジンであり、これは上記のように置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「保護基」なる用語は、ＸがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物の合成に有用な適当な保護基を意味する。適当な保護基は当業者に公知のものであり、誘起合成における保護基、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｅｄｓ．； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： ＮＹ， １９９９に記載されている。好ましい保護基の例としては、限定するものではないが、メチル， エチル、 ベンジル， 置換ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一の具体例において、保護基はメチルである。
【００２３】
本発明の適当な医薬上許容される塩は、当業者により容易に決定でき、例としては無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸ならびに硫酸、および有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸、フマル酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、スルファミン酸、デカン酸、オロチン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、コール酸およびパーモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）から調製される酸付加塩が挙げられる。一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は塩酸塩の形態である。
医薬に用いられる場合、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容される塩でなければならないが、医薬上許容されない塩は、有利には、対応する遊離塩基またはその医薬上許容される塩の調製に用いることができる。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および化学量論的または非化学量論的量の溶媒のいずれかを含む結晶形態を意味する。該溶媒の例としては、水、 メタノール、エタノールまたは酢酸が挙げられる。以後、その特別な形態、塩または溶媒和物を特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物を言う場合、その化合物のいずれの物理的形態をも意味する。
【００２５】
本発明は式Ｉ：
【化１５】
2004509161.tif 000010
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０〜６であり；
各々Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々Ｒ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
【００２６】
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルから成る群から選択され；
各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
【化１６】
2004509161.tif 000011
は環Ａを意味し；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
【化１７】
2004509161.tif 000012
は環Ｂを意味し；
各々環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物およぎその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を提供する。
【００２７】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は立体異性体形態（例えば、これらは１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい）で存在できる。別個の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は１つまたはそれ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての式（Ｉ）により示される化合物の別個の異性体を包含する。
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はＸがＯＨであると定義される。他の好ましい具体例において、ＸはＮＨ２である。
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はｐが０〜３であると定義される。一の好ましい具体例において、ｐは０または１である。一の特別な具体例においてｐは１である。
【００２８】
好ましくは、具体例において、ｐは１またはそれ以上であり、各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択される。一の好ましい具体例において、各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、ＨおよびＣ１−８アルキルから成る群から選択される。他の好ましい具体例において、各々のＲ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから成る群から選択される。一の特別な具体例において、Ｒ１およびＲ２は両方Ｈである。
【００２９】
基：
【化１８】
2004509161.tif 000013
は、好ましくは、フェニルエーテル（ＺがＣＨである場合）またはピリジルエーテル（ＺがＮである場合）に対してメタ位にある。
基：
【化１９】
2004509161.tif 000014
は１つの窒素原子（すなわち、ＺがＮである場合）（すなわち、環はフェニルまたはピリジンである）を含んでいてもよく、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい６員の芳香族環を示す。一の好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はＺがＣＨであると定義される。ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり、このことは６員の芳香環上に４つまでの置換基Ｒ３が存在できることを意味する。ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり、このことは６員の芳香環上に３つまでの置換基Ｒ３が存在できることを意味する。この具体例において、Ｒ３は環のＮ原子に結合していない。好ましくは、ｋは０または１であり、より好ましくはｐは０である。
【００３０】
ｋが１またはそれ以上であるこれらの具体例において、各々のＲ３は、好ましくは同じであるか、または異なっており、独立して、ハロおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、各々Ｒ３は同じであるか、または異なっており、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメトキシから成る群から選択される。
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はｎが２〜４であると定義される。一の好ましい具体例において、ｎは２または３である。より好ましくは、ｎは３である。
好ましくは、ｑは１である。
一の具体例により、ｑが１である場合、Ｒ４がＨまたはＣ１−８アルキルである。好ましくは、ｑが１である場合、Ｒ４はＨである。
【００３１】
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択される。上記の定義により、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロサイクル」および「ヘテロアリール」なる用語に関して、環Ａのこの定義は、上記した定義に記載の置換基により所望により置換されていてもよい前記した環も包含する。一の具体例において、環ＡはＣ５−６シクロアルキル、アリール、５〜６員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリール（各々置換されていてもよい）から成る群から選択される。一の好ましい具体例において、環Ａは１〜５回、より好ましくは１〜４回所望により置換されていてもよいアリールである。一の特別に好ましい具体例において、環Ａはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから選択される置換基により１〜５回（より好ましくは、１〜４回）所望により置換されていてもよいフェニルである。他の好ましい具体例において、環Ａは、５員のヘテロサイクルに対しては１〜８回、６員のヘテロサイクルに対しては１〜１０回、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により所望により置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクルである。一の特別に好ましい具体例において、環Ａは１〜１０回（好ましくは１〜４回）所望により置換されていてもよい６員のヘテロサイクルである。
【００３２】
本発明の環Ａの特別な例としては、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＯＯＲ６およびＳ（Ｏ）ａＲ６から成る群から選択される置換基により１〜５回所望により置換されていてもよいフェニルまたはピペリジンが挙げられる。より好ましくは、環Ａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される置換基により１〜５回所望により置換されていてもよいフェニルまたはピペリジンである。式（Ｉ）で示される化合物の一の特別に好ましい具体例は、環ＡがＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から成る群から選択される置換基により１〜４回所望により置換されていてもいフェニルであると定義される。式（Ｉ）で示される化合物の他の特別な具体例は、環Ａが−ＣＯＯＲ６により置換されていてもよいピペリジンであると定義され、ここに、より好ましくは、置換基−ＣＯＯＲ６はピペリジン環の窒素に結合しており、Ｒ６はアルキル、例えばメチルまたはエチルである。
【００３３】
各々環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される。上記定義により、「シクロアルキル」および「アリール」なる用語に関して、環Ｂのこの定義は、上記定義に記載の置換基により所望により置換されていてもよい前期した環も包含する。一の具体例において、両方の環Ｂはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜５回（より好ましくは、１〜３回）所望により置換されていてもよいフェニルである。他の具体例において、環Ｂはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜１０回（より好ましくは１〜４回）所望により置換されていてもよいシクロヘキシルである。さらなる他の具体例において、１つの環Ｂはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜５回（より好ましくは、１〜３回）所望により置換されていてもよいフェニルであり、もう一方の環Ｂはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノから成る群から選択される置換基により１〜１０回（より好ましくは、１〜４回）所望により置換されていてもよいシクロヘキシルである。一の特別な具体例において、両方の環Ｂは非置換フェニルまたは非置換シクロヘキシルであり；より好ましくは非置換フェニルである。
本発明は上記に定義した好ましい基のすべての組み合わせを意図し、包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は：
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸、
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）酢酸、
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
【００３５】
２−（３−｛３−［（２，５−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド；
エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
【００３６】
３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
エチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−アセトアミド；
【００３７】
２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
ベンジル−４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
３−｛３−［（３−シアノベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
３−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
【００３８】
２−（３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロポキシ）−ベンズアミド；
３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
３−｛３−［［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
メチル４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝−ベンゾエート；
【００３９】
３−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド；
３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−ピリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド；
２−（３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−（２，２−ジフェニルエチル）［［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（シクロヘキシルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル（５−イソプロピル−３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
【００４０】
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
エチル２−｛［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボキシレート；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；および
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−ピロリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
から成る群から選択される化合物およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を含む。
【００４１】
式（Ｉ）で示されるより好ましい化合物は：
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）酢酸；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２，５−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；および
２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド；
およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を含む。
【００４２】
式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は：
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド；および
（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）酢酸；
およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物を含む。
【００４３】
一の特に好ましい化合物は２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物である。
他の特に好ましい化合物は２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミドおよびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物である。
以後、「式（Ｉ）で示される化合物」と称されるすべてのものは、これらの医薬上許容される塩および溶媒和物と併せて上記したような式（Ｉ）で示される化合物を意味する。
【００４４】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物はＬＸＲアゴニストである。本明細書で用いられる場合、「ＬＸＲアゴニスト」なる用語は、実施例１に記載するＨＴＲＦアッセイにおいて、適当な正の対照である、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールに対してＬＸＲを少なくとも５０％活性化する化合物を意味する。より好ましくは、本発明の化合物はＨＴＲＦアッセイにおいて、ＬＸＲを１００％活性化する。
より好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は選択的ＬＸＲβアゴニストである。本明細書で用いられる場合、「選択的ＬＸＲβアゴニスト」なる用語は、ＬＸＲαに関するＥＣ５０よりも、ＬＸＲβに関するＥＣ５０が、少なくとも２〜３倍、好ましくは５倍、より好ましくは１０倍以上低いＬＸＲアゴニストを意味する。ＥＣ５０は、化合物がその最大活性の５０％を達成する濃度である。
加えて、式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ＡＢＣ１の発現をアップレギュレートするだろう。ＡＢＣ１の発現をアップレギュレートすることは、１０マイクロモル以下の濃度で式（Ｉ）で示される化合物により細胞を処理する場合、実施例３に記載するアッセイにおいて式（Ｉ）で示される化合物の非存在下よりも２倍以上でＡＢＣ１を惹起することを意味する。したがって、式（Ｉ）で示される化合物はＡＢＣ１の発現をアップレギュレートする方法において有用である。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物は種々の医薬的目的に対して有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、ＬＸＲ介在疾患および症状の予防または治療方法において用いることができる。ＬＸＲ介在疾患または症状は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂質血症を含む心血管疾患を含む。特に、式（Ｉ）で示される化合物は動脈硬化症および高コレステロール血症を含む心血管疾患の治療および予防において有用である。
【００４６】
本発明はまた、コレステロールの逆輸送を増加させる方法を提供する。リポ代謝は、肝臓からトリグリセリドに富む粒子を（ＶＬＤＬとして）産生し、血漿内でこれらのリポ蛋白を（ＶＬＤＬからＩＤＬそしてＬＤＬに）修飾し、再び肝臓により該粒子を血漿からクリアランスすることを含む、動的工程である。この工程はトリグリセリドおよび遊離コレステロールを体内細胞に輸送する。コレステロールの逆輸送とは、周辺コレステロールが肝外組織から肝臓に戻される、と提案されている機構である。この工程はＨＤＬコレステロールによりなされる。リポ蛋白（ＶＬＤＬ、ＨＤＬ）を肝臓より産生し、血漿内にある（すべての）粒子を修飾し、その後の肝臓へのクリアランスバックを組み合わせることで、血漿のコレステロール濃度の定常状態が説明される。特定の理論に拘束されなくはないが、ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上げることで、および／または動脈からのコレステロール流出を増加させることで式（Ｉ）の化合物はコレステロールの逆輸送を増加させると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物はコレステロール吸収の阻害、ＨＤＬ−コレステロールの増加およびＬＤＬ−コレステロールの減少に有用である。
【００４７】
本発明の方法は、一般的には哺乳類、特にヒトを含む動物の治療に有用である。
本発明の方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与する工程を含む。本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」なる用語は、定められた効果を達成するのに十分な式（Ｉ）で示される化合物の量を意味する。したがって、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療に用いられる治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物はＬＸＲ介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であるだろう。同様に、コレステロールの逆輸送を増加させる方法で用いるための治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物は、コレステロールの逆輸送を増加させるのに十分な量であるだろう。
【００４８】
望ましい生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、多くの因子、例えば意図される使用、投与手段および受容者に依存し、結局は主治医または獣医の判断によるだろう。一般的には、ヒトのＬＸＲ介在疾患および症状の治療のための典型的な１日の投与量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であると考えられ得る。この投与量は、単回容量またはいくつかの別個の単位容量もしくは持続性の注入として投与できる。同様の投与量が他の疾患、症状およびＡＢＣ１の発現のアップレギュレーション、コレステロールの逆輸送の増加、コレステロール吸収の阻害、ＨＤＬ−コレステロールの増加およびＬＤＬ−コレステロールの減少を含む療法に適当であるだろう。
【００４９】
したがって、さらなる態様において、本発明は活性成分としての式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。さらに、組成物は、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤を含有する。これらの医薬組成物は上記した疾患または症状の予防および治療において、および上記したような心血管治療において有用であり得る。
担体は医薬上許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合しなければならず、すなわち有害な効果を与えるものであってはならない。該担体は固体であっても、液体であってもよく、好ましくは単位投与処方、例えば０．０５〜９５重量％の活性成分を含む錠剤として処方される。所望される場合、他の医薬上活性な成分もまた本発明の医薬組成物中に組み入れることができる。
【００５０】
可能性ある処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、経皮、鼻腔および吸入を含む局所投与に適当なものを含む。特定の患者に対する最も適当な投与方法は、治療する疾患または症状の性質および重度、または用いられる療法の性質および活性化合物の性質に依存するだろうが、可能な場合、ＬＸＲ介在疾患および症状の予防および治療に関しては経口投与が好ましい。
経口投与に適当な処方は、別個の単位として、例えば各々所定の量の活性化合物を含有する錠剤、カプセル、サチェット、ロゼンジ；粉末または顆粒；水性または非水性流体中の溶液または懸濁液；または水中油型または油中水型のエマルジョンとして調製できる。
【００５１】
舌下またはバッカル投与に適当な処方は、活性化合物および、典型的にはフレーバー基剤、例えば糖およびアカシアまたはトラガカントを含有するロゼンジおよび不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースアカシア中の活性化合物を含む錠剤を含む。
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液を含み、該溶液は、好ましくは、対象とされる受容者の血液と等張性である。非経口投与に適当な付加的な処方は、医薬上適当な補助溶媒および／または複合体化剤、例えば界面活性剤およびシクロデキストリンを含有する処方を含む。また、水中油型エマルジョンも非経口処方に適当な処方である。該溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋肉内注射により投与することもできる。
直腸処方に適当な処方は、好ましくは、坐剤基剤を形成する１つまたはそれ以上の固体担体、例えばココアバター中の活性成分を含有する単位投与坐剤で与えられる。
【００５２】
局所または鼻腔投与に適当な処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油を含む。該処方に適当な担体は、ワセリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその組合せを含む。
本発明の処方はいずれかの適当な方法により、典型的には均一および念入りに活性化合物と液体または細かく砕いた固体担体もしくはその両方とを必要とされる割合で混合し、ついで必要な場合、得られた混合物を望ましい形に形成することにより調製できる。
例えば、錠剤は活性成分の粉末または顆粒および１つまたはそれ以上の所望による成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性剤を含む混合物を圧搾することにより、または粉末活性成分および不活性液体希釈剤の混合物を鋳型形成することにより調製できる。
【００５３】
吸入による投与に適当な処方は、定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器の種々の型の手段により生成できる、細粒粉末またはミストを含む。
口を介する肺投与に関して、粉末および小滴の粒度は、気管支樹へのデリバリーを確実にするために、典型的には、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜５μｍの範囲である。鼻腔投与に関しては、鼻腔での保持を確実にするために、１０〜５００μｍの範囲の粒度が好ましい。
定量吸入器は、典型的には、液化推進剤中の活性成分の懸濁液または溶液処方を含む、エアロゾルディスペンサーを加圧する。使用する間、これらの装置は、定量、典型的には１０〜１５０μｌを送出するのに適当な弁を介して処方を放出し、活性成分を含む細粒スプレーを生じさせる。適当な推進剤は、ある種のクロロフルオロ炭素化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物を含む。処方は１つまたはそれ以上の補助溶媒、例えば、エタノール界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレアート、酸化防止剤および適当なフレーバー剤を付加的に含んでいてもよい。
【００５４】
噴霧器は、圧搾ガス、典型的には、狭いベンリュリ・オリフィス（ｎａｒｒｏｗ ｖｅｎｔｕｒｉ ｏｒｉｆｉｃｅ）を通して空気または酸素を加速させる手段により、または超音波撹拌の手段により、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変化させる市販されている装置である。噴霧器での使用に適当な処方は、処方の４０％ｗ／ｗ、好ましくは２０％ｗ／ｗ未満を構成する液体担体中の活性成分から成る。担体は、典型的には、水または希薄アルコール性溶液であり、好ましくは例えば塩化ナトリウムを添加することにより体液と等張性に生成される。所望による添加剤は、処方が滅菌されて調製されない場合、例えばメチルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤、酸化防止剤、フレーバー剤、揮発性油、緩衝剤および界面活性剤を含む。
【００５５】
吸入による投与に適当な処方は、吸入器の手段により送出できるか、またはスナッフの手段により鼻腔にいれることができる微細粉末を含む。吸入器において、粉末は、典型的には、穴をあけられるか、または切断されるゼラチンまたはプラスチックで作られたカプセルまたはカートリッジ中に含まれ、粉末は吸入器の装置を通る空気排出により、または手動のポンプの手段により送出される。吸入器で用いられる粉末は、活性成分または活性成分、適当な粉末希釈剤、例えばラクトースおよび所望により表面活性剤を含有する粉末混合物のスプレーのいずれかから成る。活性生物は、典型的には、処方の０．１〜１００ｗ／ｗ含まれる。
上記した成分に加えて、本発明の処方は、処方の型の問題点を考慮した、当業者に公知の他の成分を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適当な処方は、フレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔投与に適当な処方は香料を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明の化合物は有機化学のいずれの適当な方法により製造できる。一の方法により、式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に示すような固相合成法を用いて調製される：
【化２０】
2004509161.tif 000015
【００５７】
一般的には、反応はａ）固相結合アミン（式（Ｉ）で示される化合物のＸはＮＨ２である）またはアルコール（式（Ｉ）で示される化合物のＸはＯＨである）と式（ＩＩ）で示される化合物およびカップリング剤とを反応させて式（ＩＩＩ）で示される固相結合化合物を生成すること；ｂ）Ｒ１５が保護基である具体例において、固相結合化合物を脱保護して式（ＩＩＩ）で示される化合物を調製すること；ｃ）式（ＩＩＩ）で示される固相結合化合物を式（ＶＩ）で示されるアルコールでアルキル化して式（ＩＶ）で示される固相結合化合物を生成すること；ｄ）式（ＩＶ）で示される固相結合化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを反応させて式（Ｖ）で示される固相結合化合物を生成すること；およびｅ）式（Ｖ）で示される固相結合化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とを還元アミノ化条件下で反応させて式（Ｉ）で示される固相結合化合物を生成すること、により行われる。さらに、このプロセスは、所望により、弱酸による処理のような慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）で示される固相結合化合物を固相から切り離す工程を含んでいてもよい。
【００５８】
式（ＩＩ）で示される化合物は市販されているか、または１９８９年２月２２日に公開された欧州特許第３０３，７４２号に記載されているような慣用的な方法を用いて調製することができ、このことは出典明示して本明細書に組み入れる。
前記した方法において用いられる適当な固相物質およびカップリング剤は市販されており、当業者には容易に理解されるだろう。適当な固相物質の例としては、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ からのリンク樹脂ＳＳ（Ｒｉｎｋ Ｒｅｓｉｎ ＳＳ）およびＡｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ からのアルゴゲル（Ａｒｇｏｇｅｌ）−ＭＢ−ＯＨが挙げられる。
式（ＶＩ）で示されるアルコール、式（ＶＩＩ）で示される化合物および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、すべて市販されているか、または慣用的な方法を用いて調製することができる。
【００５９】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、液相合成に関する別の方法により調製することができる。液相合成を以下のスキーム（ＩＩ）に示す。
【００６０】
【化２１】
2004509161.tif 000016
【００６１】
一般的には、該プロセスは：ａ）式（ＩＩＩ−Ａ）で示される化合物を式（ＶＩ）で示されるアルコールでアルキル化して式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物を生成する工程、ｂ）式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とを還元アミノ化条件下で反応させて式（ＩＸ）で示される化合物を生成する工程、ｃ）式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物とを反応させて式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を生成する工程、およびｄ）Ｘ１がＯＲ１６である具体例において、エステルをけん化して、ＸがＯＤである式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程を含む。
式（ＩＩＩ−Ａ）で示される化合物を、慣用的なエステル化法、例えばＡ． Ｋｒｅｉｍｅｙｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ４３９４−４４０４に記載の方法により調製する。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は市販されているか、または慣用的な方法を用いて調製できる。
【００６２】
他の態様として、さらに本発明は式（Ｉ−Ａ）：
【化２２】
2004509161.tif 000017
［式中：
Ｘ１はＯＲ１６またはＮＨ２であり、ここにＲ１６は保護基であり；
ｐは０〜６であり；
各々Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルから成る群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０〜４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり；
各々Ｒ３は同じであるか、または異なっており、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノから成る群から選択され；
【００６３】
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルである群から選択され；
各々Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシから成る群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４〜８員のヘテロサイクルおよび５〜６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
各々環Ｂは同じであるか、または異なっており、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびに溶媒和物であって、式（Ｉ）で示される化合物の調製において中間体として有用である化合物を提供する。
式（Ｉ−Ａ）で示される好ましい化合物は式（Ｉ）で示される化合物に関する記載のような置換基の好ましい定義により定義される。
【００６４】
また、本発明は式（Ｉ）で示される放射性標識化合物を提供する。式（Ｉ）で示される放射性標識化合物は慣用的な方法を用いて調製できる。例としては、式（Ｉ）で示される放射性標識化合物は、適当な触媒の存在下、式（Ｉ−Ａ）で示される中間体とトリチウムガスとを反応させることにより調製して式（Ｉ）で示される放射性標識化合物を生成することができる。
Ｘ１がＮＨ２である具体例において、式（Ｉ）で示される放射性標識化合物は、前記した方法を用いて直接得ることができる。Ｘ１がＯＲ１６である具体例において、式（Ｉ−Ａ）で示される放射性標識化合物はけん化され、ＸがＯＨである式（Ｉ）で示される放射性標識化合物を生成する。一の好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物はトリチウム化される。
【００６５】
式（Ｉ）で示される放射性標識化合物は、ＬＸＲと相互作用する化合物を同定するため、特にＬＸＲに結合する化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。したがって、本発明はＬＸＲと相互作用する化合物を同定するためのアッセイ方法であって、式（Ｉ）で示される放射性標識化合物をＬＸＲのリガンド結合ドメインに特異的に結合させる工程を含む方法を提供する。さらに、該方法は試験化合物を添加し、式（Ｉ）で示される放射性標識化合物のＬＸＲのリガンド結合ドメイン（すなわち、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのいずれか）への特異的な結合の減少を測定する工程を含んでいてもよい。かくして、適当なアッセイ方法は慣用的な競合結合アッセイを含むだろう。式（Ｉ）で示される放射性標識化合物は、Ｍｏｏｒｅ， Ｌ． Ｂ．； Ｐａｒｋｓ， Ｄ． Ｊ．； Ｊｏｎｅｓ， Ｓ． Ａ．； Ｂｌｅｄｓｏｅ， Ｒ． Ｋ．； Ｃｏｎｓｌｅｒ， Ｔ． Ｇ．； Ｓｔｉｍｍｅｌ， Ｊ． Ｂ．； Ｇｏｏｄｗｉｎ， Ｂ．； Ｌｉｄｄｌｅ， Ｃ．； Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｓ． Ｇ．； Ｗｉｌｌｓｏｎ， Ｔ． Ｍ．； Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｊ． Ｌ．； Ｋｌｉｅｗｅｒ， Ｓ． Ａ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ２７５ （２０）， １５１２２−１５１２７； Ｊｏｎｅｓ， Ｓ． Ａ．； Ｍｏｏｒｅ， Ｌ． Ｂ．； Ｓｈｅｎｋ， Ｊ． Ｌ．； Ｗｉｓｅｌｙ， Ｂ． Ｇ．； Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｇ． Ａ．； ＭｃＫｅｅ， Ｄ． Ｄ．； Ｔｏｍｋｉｎｓｏｎ， Ｎ． Ｃ． Ｏ．； ＬｅＣｌｕｙｓｅ， Ｅ． Ｌ．； Ｌａｍｂｅｒｔ， Ｍ． Ｈ．； Ｗｉｌｌｓｏｎ， Ｔ． Ｍ．ら、 Ｍｏｌ． Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ． ２０００， １４， ２７−３９；およびＪａｎｏｗｓｋｉ， Ｂｅｔｈａｎｙ Ａ．； Ｇｒｏｇａｎ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．； Ｊｏｎｅｓ， Ｓｔａｃｅｙ Ａ．； Ｗｉｓｅｌｙ， Ｇ． Ｂｒｕｃｅ； Ｋｌｉｅｗｅｒ， Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．； Ｃｏｒｅｙ， Ｅｌｉａｓ Ｊ．； Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ， Ｄａｖｉｄ Ｊ． オキシステロール肝臓Ｘ受容体ＬＸＲａおよびＬＸＲｂに関するリガンドの構造要求性、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．　（１９９９），　９６（１），　２６６−２７１（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法による、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ結合アッセイにおいて用いることができる。また、式（Ｉ）で示される放射性標識化合物を用いる同様のアッセイ方法も、ＬＸＲアゴニストである化合物、選択的ＬＸＲβアゴニストである化合物およびＡＢＣ１をアップレギュレートする化合物を同定するために用いることができる。
【００６６】
さらに、本発明は上記したアッセイ方法を用いて同定された化合物および上記したアッセイ方法を用いて同定された化合物を用いる上記した種々の症状および疾患の治療方法を包含する。
【００６７】
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、決して本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は請求の範囲で定義される。
実施例において、以下の用語は指定の意味を有する：「ｐＲＳＥＴａ」はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から入手できる公知の発現ベクターである：「ＩＰＴＧ」はイソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシドを意味する；「ＰＯ４」はホスフェートを意味する：「ＰＢＳ」はリン酸緩衝化セイラインを意味する；「ＴＢＳ」はトリス緩衝化セイラインを意味する；ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸を意味する：「ＤＴＴ」はジチオスレイトールを意味する；「ＦＡＦ−ＢＳＡ」は脂肪酸無しのウシ血清アルブミンを意味する：「ＳＲＣ−１」はステロイド受容体コアクチベーター１を意味する；「ＣＳ」は露出したチャコールを意味する；「ｎＭ」はナノモラーを意味する；「μＭ」はマイクロモラーを意味する；「ｍＭ」はミリモラーを意味する；「ｐＭ」はピコモラーを意味する；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する；「ｇ」はグラムを意味する；「ｎｇ」はナノグラムを意味する；「ｍｇ／ｍｌ」はミリグラム・パー・ミリリットルを意味する；「μＬ」はマイクロリットルを意味する；および「ｍＬ」はミリリットルを意味する。
【００６８】
実施例１：ＬＸＲβ活性に関するアッセイ
修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＧ）（配列番号１）をヒトＬＸＲβリガンド結合ドメイン（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ０７１３２のアミノ酸１８５−４６１）にフレーム単位で融合させ、ＩＰＴＧ誘導Ｔ７プロモーターの制御下で発現ベクターｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。ヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）中で発現させた。１０リットルの発酵バッチを、２５℃で１２時間、０．１ｍｇ／ｍＬのアンピリシンを捕捉したＰＯ４に富む培地で増殖し、９℃に冷却し、その温度で３６時間、ＯＤ６００＝１４の密度に保持した。この細胞密度で、０．２５ｍＭのＩＰＴＧを加え、９℃で２４時間誘導を続けて最終的にＯＤ６００＝１６にした。細胞を遠心分離（２０分、３５００ｇ、４℃）により収穫し、濃縮細胞スラリーをＰＢＳ中に−８０℃で貯蔵した。
【００６９】
典型的には、２５〜５０ｇの細胞プレートを２５０〜５００ｍＬのＴＢＳ（ｐＨ８．０）（２５ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中に再懸濁する。細胞をＡＰＶ Ｒａｎｎｉｅ ＭＩＮＩ−ｌａｂホモジナイザーに３回通すことにより溶解させ、細胞の残骸を遠心分離（３０分、２００００ｘｇ、４℃）により除去する。透明な上清を粗いプレ−フィルターを通して濾過し、５００ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）を加え、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得た。この溶解物を、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ［Ｎｉ＋＋帯電］キレート樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる）を詰め、ＴＢＳ（ｐＨ８．０）／５０ｍＭのイミダゾールで前以て平衡化したカラム（ＸＫ−２６、１０ｃｍ）上にローディングした。ベースラインの吸光度となるまで平衡緩衝液で洗浄し、カラムを約１カラム容量の９５ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）で洗浄する。ＬＸＲβＬＢＤ（１８５−４６１）が５０から５００ｍＭまでの勾配のイミダゾールで溶出する。カラムピークフラクションをすぐに溜め、５％の１，２−プロパンジオール、５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する２５ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）で５倍に希釈する。ついで、希釈した蛋白試料を、ポロスＨＱ（Ｐｏｒｏｓ ＨＱ）樹脂（アニオン交換）を詰めたカラム（ＸＫ−１６、１０ｃｍ）にローディングする。ベースラインの吸光度まで希釈緩衝液で洗浄した後、、蛋白が５０から５００ｍＭまでの勾配のＮａＣｌで溶出する。ピークフラクションを溜め、Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ１０Ｋ（Ａｍｉｃｏｎ）フィルター装置を用いて濃縮し、５％の１，２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）で前以て平衡にしたＳｕｐｅｒｄｅｘ−７５樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を詰めたカラム（ＸＫ−２６、９０ｃｍ）を用いてサイズ排除に付す。
【００７０】
ＬＸＲβ蛋白をＰＢＳで約１０μＭに希釈し、５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最小限容量のＰＢＳに加えた。この溶液を３０分間外界温度でゆっくりと混合しながらインキュベートした。ビオチニル化修飾反応を２０００ｘモル過剰のトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）を添加することにより停止させた。この修飾ＬＸＲβ蛋白を、各々少なくとも５０容量の、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２％のシュークロースを含むＰＢＳで、４回緩衝液を交換して透析した。ビオチニル化ＬＸＲβ蛋白を質量分析に付し、ビオチニル化試薬による修飾の程度を明らかにした。一般に、約９５％の蛋白が少なくとも１つのビオチニル化部位を有し；ビオチニル化の総合的な程度は１ないし９個の範囲にある複数の部位の正規分布と合致した。
【００７１】
ビオチニル化蛋白を２０〜２５分間、２５ｎＭの濃度で、等モルのストレプトアビジン−アロピコシアニン（ＡＰＣ、分子プローブ）と一緒にアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリス−ｐＨ８、０．１ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ、１０ｍＭのＤＴＴ）中でインキュベートした。同時に、２５ｎＭの濃度のＳＲＣ−１（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号２）のアミノ酸６７５−６９９を含むビオチニル化ペプチド１／２モル量のストレプトアビジン標識化ユウロピウム（Ｗａｌｌａｃ）と一緒にアッセイ緩衝液中で２０〜２５分間インキュベートした。初めのインキュベーションが完了した後、１０モル過剰（２５０ｎＭ）の冷ビオチンを各々の溶液に加え、非結合のストレプトアビジン試薬を遮断した。室温で２０分後、溶液を混合して１２．５ｎＭの濃度の色素標識化ＬＸＲβ蛋白およびＳＲＣ−１ペプチドを得た。
【００７２】
８０μＬの蛋白／ペプチド混合物を２０μＬの試験化合物を含有するアッセイプレートの各々のウェルに加えた。各々のウェルの最終容量を０．１ｍＬとし、色素標識化蛋白およびペプチドのウェルの濃度を１０ｎＭとした。最終試験化合物濃度は５６ｐＭ〜１０μＭとした。プレートを暗所で室温で４〜１２時間インキュベートし、ついでＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ蛍光プレートリーダーで計数した。
このアッセイにおいて、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光ユニットのバックグラウンドの読み取り以上の２００００蛍光ユニットの読み取りを与えた。
【００７３】
実施例２：ＬＸＲα活性のアッセイ
ＬＸＲα活性のアッセイを実施例１の方法に従って、ヒス−ダグＬＸＲαリガンド結合ドメイン（ＲからＡに訂正された第１４のアミノ酸を有する、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７、Ｒ）を用いて行った。
該アッセイにおいて、１μＭの１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光ユニットのバックグラウンドの読み取り以上の２００００蛍光ユニットの読み取りを与えた。
【００７４】
実施例３：マクロファージにおけるＡＢＣ１発現に関するアッセイ
ＡＴＣＣから得たＲＡＷ２６４．７細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２ｍＭのグルタミン（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００Ｕペニシリン／ｍｌおよび１００ｍｇのストレプトマイシン／ｍｌ（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を捕捉したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ）中で増殖させた。細胞を３〜４日の間隔で、１：３のプレート密度で、日常的に継代した。
【００７５】
ＡＢＣ１発現での試験化合物の影響を評価するために、細胞をＣＳ培地（１０％のコレステロール／デキストラン処理ＦＢＳ、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕのペニシリン／ｍｌおよび１００ｍｇのストレプトマイシン／ｍｌおよ１００ｍＭのメバロン酸ラクトンを捕捉したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地）で継代した。２日後に、培地を１０μＭの試験化合物を含有する新たなＣＳ培地に交換した。２４時間後、培地を除去し、新たな薬剤を含有するＣＳ培地に交換した。２４時間以上経過後、培地を吸引し、細胞をトリゾール（ＧＩＢＣＯ）中に溶解させた。ついで、ＲＮＡを業者の説明に従って抽出した。ＲＮＡを、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いることによりＲＮＡｓｅなしのＤＮＡｓｅ処理に従って計量し、ついで１０ｎｇ／マイクロＬに希釈した。
【００７６】
ＡＢＣ１発現を定量ＰＣＲにより測定した。ＴａｑＭａｎを、ＡＢＩ７７００で標準的な条件；５０μＬ中、５．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ＸのＴａｑＭａｎ緩衝液Ａ、３００マイクロＭのｄＮＴＰ、２０ＵのＲＮＡｓｅ阻害剤、１２．５ＵのＭｕＬＶ ＲＴ；酵素、３００ｎＭのプライマー、２００ｎＭのＴａｑＭａｎプローブ、１．２５ＵのＡｍｐｌｉＴａｑ１ Ｇｏｌｄおよび５０ｎｇのＲＮＡを用いて行った。反応条件は、４８℃で３０分、９５℃で１０分、および９４℃で１５秒／６０℃で１分の４０サイクルである。マウスＡＢＣ１（Ｘ７５９２６）に関するプライマーおよびプローブの配列はフォワードプライマー：ＡＡＧＧＧＴＴＴＣＴＴＴＧＣＴＣＡＧＡＴＴＧＴＣ（配列番号３）；リバースプライマー：ＴＧＣＣＡＡＡＧＧＧＴＧＧＣＡＣＡ（配列番号４）；プローブオリゴ：ＣＣＡＧＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＴＴＧＣＡＴＴＧＣＣＣ（配列番号５）である。機械付きのＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｖ１．６ ソフトウェアを用いるＡＢＩ７７００で結果を分析した。ＡＢＣ１発現をビヒクル処理した細胞に対する試験化合物処理した細胞の倍誘導として計算した。
【００７７】
実施例４：２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化２３】
2004509161.tif 000018
Ｒｉｎｋ Ｒｅｓｉｎ ＳＳ（１．０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．７０ｍｍｏｌ／ｇローディング、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を１０ｍＬの２０％のジメチルホルムアミド中のピペリジンで処理し、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、１０ｍＬの２０％のジメチルホルムアミド中のピペリジンで処理し、１時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（２×１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して脱保護樹脂を得た。別に、１０ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（０．５３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のスラリーを２，６−ルチジン（０．８２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、固体が溶解するまで撹拌した。得られた溶液を脱保護樹脂に加え、反応物を１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）、メタノール（３×１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥した。乾燥樹脂を１８ｍＬの無水トルエンついで取りフェニルホスフィン（４．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（２．４３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、９ｍＬの無水トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．５４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応物をゆっくりと室温まで加温し、１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥した。臭素化官能化樹脂を２０ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中のジフェネチルアミン（５．５２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）（または２−シクロヘキシル−２−フェニルエタンアミン（２８．０ｍｍｏｌ、シクロヘキシル実施例に関するＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／４１８４６））の溶液で処理し１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥した。二級アミン樹脂の少量（０．２０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理した。固体トリアセトキシボロヒドリド（１．０５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ついで１ｍＬの氷酢酸を加え、反応物を１５時間加えた。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥した。樹脂結合生成物を５ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（���／９５）で１５分間処理し、濾液を回収した。開裂処理を３回繰り返し、濾液を合し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：トリエチルアミン（７４：２５：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍのプレート、Ｍｅｒｃｋ２０×２０ｃｍシリカゲル６０Ｆ２５４）により精製して２８ｍｇ（二級アミン樹脂の理論上のローディングに基いて２９％収率）の標題化合物を粘性の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ７．２５ ７．１１ （ｍ， １２ Ｈ）， ６．９１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．７）， ６．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３５ （ｂｓ， １ Ｈ）， ５．４８ （ｂｓ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．７）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．９）， ３．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．７）， ２．７０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．６）， １．８３ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５８２（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（メタノール：メチレンクロライド／３：９７）Ｒｆ＝０．５３。
【００７８】
実施例５：（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−アセトアミド
【化２４】
2004509161.tif 000019
実施例４の方法に従って標題化合物を１４３ｍｇ（臭化物官能化樹脂の理論的ローディングに基いて４３％収率）で粘性の油として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．１６−７．０５ （ｍ， １１ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．５）， ６．８１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．４）， ６．６３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．５）， ６．５３ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．１）， ６．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）， ３．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ２．５０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．３）， １．６８ （ｔｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０９（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン／３：９７）Ｒｆ＝０．５０。
【００７９】
実施例６：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化２５】
2004509161.tif 000020
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２７（ＭＨ＋）。
【００８０】
実施例７：２−（３−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化２６】
2004509161.tif 000021
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３９（ＭＨ＋）。
【００８１】
実施例８：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化２７】
2004509161.tif 000022
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ，８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６５（ＭＨ＋）。
【００８２】
実施例９：２−（３−｛３−［（２，３−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化２８】
2004509161.tif 000023
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮｗｉｔｈ０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６９（ＭＨ＋）。
【００８３】
実施例１０：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化２９】
2004509161.tif 000024
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．６９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６３（ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例１１：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化３０】
2004509161.tif 000025
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２７（ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例１２：２−（３−｛３−［（２，５−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化３１】
2004509161.tif 000026
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２８−７．０９ （ｍ， １２ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．４）， ６．４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１）， ４．１５ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．０）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７５−３．５６ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ２．６１ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．７）， １．８０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３９（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例１３：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化３２】
2004509161.tif 000027
実施例 ４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５４６（ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例１４：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３】
2004509161.tif 000028
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．３７ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．９）， ７．２３−７．１１ （ｍ， １２ Ｈ）， ６．８８ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．９）， ６．８２ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．５）， ６．６４−６．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｔ， １ Ｈ， ７．８）， ３．７６−３．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６）， ２．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２ Ｈ）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨを有するＣＨ３ＣＮから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６５（ＭＨ＋）。
【００８８】
実施例１５：（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化３４】
2004509161.tif 000029
固相合成：
Ａｒｇｏｇｅｌ−ＭＢ−ＯＨ（６．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）酢酸（５．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． （１９８７）出願：ＥＰ８７−３０３７４２１９８７０４２８）の溶液で、ついでジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５時間撹拌した後、樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。減圧下４０℃で一晩乾燥した後、樹脂をテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライド（２４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄して脱保護フェノールを得た。乾燥樹脂を９０ｍＬの無水トルエン、ついでトリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（８．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃に冷却して、２０ｍＬの無水トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、メタノール（２×５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。臭化物官能化樹脂を６０ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中のジフェニルアミン（２５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物を１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、メタノール（３×５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で処理し、減圧下４０℃で乾燥した。二級アミン樹脂（５．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド中の８０ｍＬの８％の酢酸中の４−メトキシベンズアルデヒド（５．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。固体トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、連続的にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、メタノール（３×５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥した。樹脂結合生成物を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５／８５）で１５分間処理し、濾液を回収した。切断処理を再び繰り返し、合した濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶出する分取薄���クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍのプレート、Ｍｅｒｃｋ２０×２０ｃｍシリカゲル６０Ｆ２５４）で精製して、５７ｍｇ（二級アミン樹脂の理論ローディングに基いて６％の収率）の標題化合物を粘性の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．１８７．０３ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６）， ６．７２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ６．６５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６）， ６．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４）， ４．７１ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５１ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）， ３．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ２．５３ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．５）， １．７０ （ｔｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５１０（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／９７：３）Ｒｆ＝０．１３。
【００８９】
実施例１６：２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸
【化３５】
2004509161.tif 000030
実施例１５の方法に従って標題化合物を調製して７．０ｍｇ（二級アミン樹脂の理論ローディングに基いて５％の収率）の粘性の油を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４２ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ７．２３−７．１０ （ｍ， １２ Ｈ）， ６．８５ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１）， ６．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．０）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ２．６７ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ−６．６）， １．８１ （ｔｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．２）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５８２（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）Ｒｆ＝０．５８。
【００９０】
実施例１７：（３−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）酢酸塩酸塩
【化３６】
2004509161.tif 000031
液相合成：
１．５ｍＬのテトラヒドロフラン中のメチル（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１ｍＬの水を１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、付加的な１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し続けた。反応物をＡｃＯＨ（６６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で中和し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機相をブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍのプレート、Ｍｅｒｃｋ２０×２０ｃｍのシリカゲル６０Ｆ２５４）により精製して油を得た。油をＥｔ２Ｏ中で溶解し、過剰のＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化した。反応物を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して１５５ｍｇ（７５％収率）の標題化合物を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ、４００ＭＨｚ）δ ７．４０−７．００ （ｍ， １５ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６）， ６．８２ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２）， ４．４１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ３．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４）　３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ２．６４ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．７）， １．９０−１．８０ （ｍ， ２ Ｈ）。
【００９１】
実施例１８：２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸塩酸塩
【化３７】
2004509161.tif 000032
メチル（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセテートから実施例１７の方法に従って標題化合物を５６％の収率で調製した：１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ、４００ＭＨｚ）δ７．６０−７．０５ （ｍ， １５ Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ６．８４ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４）， ４．３２ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ３．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．６）， ３．１６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ２．６５ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４）， １．８８−１．７８ （ｍ， ２ Ｈ）。
【００９２】
実施例１９：メチル（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセテート
【化３８】
2004509161.tif 000033
０．７０ｍＬのアセトニトリル中のメチル−［３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］アセテート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を固体Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を加熱還流し、１５時間撹拌した。室温に冷却して、反応物をＥｔＯＡｃで洗浄するシリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍのプレート、Ｍｅｒｃｋ２０×２０ｃｍのシリカゲル６０Ｆ２５４）により精製して１００ｍｇ（５５％収率）の標題化合物を粘性の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２５−７．１０ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６）， ６．８４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ６．７０ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４）， ４．１７ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ２．６０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ分、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２４（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）Ｒｆ＝０．２０。
【００９３】
実施例２０：メチル（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセテート
【化３９】
2004509161.tif 000034
２０ｍＬのアセトニトリル中のメチル［３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］アセテート（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，２−ジフェニルエタンアミン（１．６３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱還流し、４日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗精製物を溶出液として１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ３２〜６３μｍ、６０Ａ）により精製して１．６９ｇ（８１％収率）の標題化合物を粘性を得たｌ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４６−７．４４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．７）， ７．２５−７．１４ （ｍ， １２ Ｈ）， ６．９１−６．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６６−６．６２ （ｍ，　２ Ｈ）， ４．１５−４．０９ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ＝ ７．６）， ３．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６９−３．６６ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．５９（Ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５−３．１３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ７．７）， ２．７２−２．６８ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．６）， １．８７−１．８０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５９７（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）Ｒｆ＝０．３６。
【００９４】
実施例２１：メチル［３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］アセテート
【化４０】
2004509161.tif 000035
３００ｍＬの無水トルエン中のメチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（１１．３ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の溶液を３−ブロモプロパノール（１２．２ｇ、０．０８８ｍｏｌ）で処理した。ついで、重合体結合トリフェニルホスフィン（３６．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を加え、混合物を１５分間反応させた。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６．９ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、粗生成混合物を濾過し、固体を１００ｍＬのトルエンで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮した後、粗生成物を溶出液として１５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．８ｇ（８１％収率）の標題化合物を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２３−７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−６．７ （ｍ， ３）， ４．０９−４．０６ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．８）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７−３．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２−２．２６ （ｐ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．０） ；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ２８８（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１）Ｒｆ＝０．６８．実測値（Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３Ｂｒ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９５】
実施例２２：Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミン
【化４１】
2004509161.tif 000036
８０ｍＬのメタノールおよび４０ｍＬのトリメチルオルトホルメート２，２−ジフェネチルアミン（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）および９８％のｐ−アニサルデヒド（６．１７ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで重合体支持ボロヒドリド樹脂（２０．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、２．５ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一部に加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出液として１％ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ：ヘキサン／４０：６０を用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３．０ｇ（８１％収率）の標題化合物を油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３２−７．１２ （ｍ， １２ Ｈ）， ４．２２ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％ＨＣＯＯＨから４分後に１００％ＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ３１８（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）Ｒｆ＝０．４８。
【００９６】
実施例２３：Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【化４２】
2004509161.tif 000037
２，２−ジフェニルアミンおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから実施例２２のように標題化合物を５７％の収率で調製した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．０）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ７．３２−７．１５ （ｍ， １１ Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ３．５ミクロン、２．１×３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：０．１％のＨＣＯＯＨから４分後に１００％のＣＨ３ＣＮを含むＣＨ３ＣＮ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．３９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ３９０（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）Ｒｆ＝０．４２。
【００９７】
実施例２４：エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化４３】
2004509161.tif 000038
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３０（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例２５：３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド
【化４４】
2004509161.tif 000039
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例２６：３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド
【化４５】
2004509161.tif 000040
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５００（ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例２７：ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化４６】
2004509161.tif 000041
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２６分、ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５９２（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例２８：３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−プロポキシ）ベンズアミド
【化４７】
2004509161.tif 000042
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例２９：エチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化４８】
2004509161.tif 000043
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０分、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３６（ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例３０：３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化４９】
2004509161.tif 000044
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６８（ＭＨ＋）。
【０１０４】
実施例３１：３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化５０】
2004509161.tif 000045
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０６（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例３２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化５１】
2004509161.tif 000046
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６４（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例３３：ベンジル４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化５２】
2004509161.tif 000047
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５９８（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例３４：３−｛３−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化５３】
2004509161.tif 000048
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５５４（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例３５：エチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化５４】
2004509161.tif 000049
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５４４（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例３６：２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化５５】
2004509161.tif 000050
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５７６（ＭＨ＋）。
【０１１０】
実施例３７：２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド
【化５６】
2004509161.tif 000051
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５１４（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例３８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化５７】
2004509161.tif 000052
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５７２（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例３９：ベンジル４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化５８】
2004509161.tif 000053
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．３０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ６０６（ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例４０：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化５９】
2004509161.tif 000054
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５７６（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例４１：２−（３−｛３−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）−アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化６０】
2004509161.tif 000055
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５８２（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例４２：２−（３−｛３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）−アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化６１】
2004509161.tif 000056
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２０（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例４３：ベンジル−４−［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化６２】
2004509161.tif 000057
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ６１２（ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例４４：３−｛３−［（３−シアノベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化６３】
2004509161.tif 000058
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４９０（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例４５：３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化６４】
2004509161.tif 000059
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４５７（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例４６：４−［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド
【化６５】
2004509161.tif 000060
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０１（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例４７：３−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化６６】
2004509161.tif 000061
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０９（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例４８：３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド
【化６７】
2004509161.tif 000062
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２５（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例４９：３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化６８】
2004509161.tif 000063
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４９６（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例５０：３−｛３−［（４−シアノベンジル）（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化６９】
2004509161.tif 000064
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．４５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４９６（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例５１：２−（３−｛３−［シクロヘキシル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド
【化７０】
2004509161.tif 000065
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４７１（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例５２：２−（３−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド
【化７１】
2004509161.tif 000066
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３９（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例５３：３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化７２】
2004509161.tif 000067
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３１（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例５４：３−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化７３】
2004509161.tif 000068
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．０４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３４（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例５５：３−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］メチル｝安息香酸
【化７４】
2004509161.tif 000069
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０９（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例５６：４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］メチル｝安息香酸
【化７５】
2004509161.tif 000070
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０９（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例５７：３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝−プロポキシ）ベンズアミド
【化７６】
2004509161.tif 000071
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５３４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例５８：３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化７７】
2004509161.tif 000072
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４９５（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例５９：３−｛３−［［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝ベンズアミド
【化７８】
2004509161.tif 000073
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．２７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５４６（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例６０：メチル４−｛［｛３−［３−（アミノカルボニル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化７９】
2004509161.tif 000074
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２３（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例６１：３−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化８０】
2004509161.tif 000075
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２３（ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例６２：３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−ピリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンズアミド
【化８１】
2004509161.tif 000076
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４６６（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例６３：２−（３−｛３−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８２】
2004509161.tif 000077
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨから４分後に１００％のＭｅＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２１（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例６４：２−（３−｛３−（２，２−ジフェニルエチル）［［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８３】
2004509161.tif 000078
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝４．０４分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５５７（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例６５：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（シクロヘキシルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８４】
2004509161.tif 000079
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５６分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４８５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例６６：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル）−アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８５】
2004509161.tif 000080
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．４９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４９５（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例６７：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８６】
2004509161.tif 000081
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．４５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５４１（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例６８：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル（５−イソプロピル−３−メチル−４−イソキサゾリル）−メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８７】
2004509161.tif 000082
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝４．４５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５２６（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例６９：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８８】
2004509161.tif 000083
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５３分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４８５（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例７０：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８９】
2004509161.tif 000084
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．４３分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例７１：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９０】
2004509161.tif 000085
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５５３（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例７２：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９１】
2004509161.tif 000086
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．９７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５４０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例７３：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（３−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９２】
2004509161.tif 000087
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４８３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例７４：２−［３−（３−｛（２，２−ジフェニルエチル）［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］アセトアミド
【化９３】
2004509161.tif 000088
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５０５（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例７５：エチル２−｛［｛３−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート
【化９４】
2004509161.tif 000089
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．３５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５１５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例７６：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９５】
2004509161.tif 000090
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．５５分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４８３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例７７：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９６】
2004509161.tif 000091
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．７７分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５１９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例７８：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９７】
2004509161.tif 000092
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．４１分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５６３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例７９：２−（３−｛３−［（２，２−ジフェニルエチル）（２−ピロリジンイルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
【化９８】
2004509161.tif 000093
実施例４の方法に従って標題化合物を調製した：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、Ｃ８、３．０ミクロン、２×５０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨから３分後に１００％のＣＨ３ＯＨ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．４８分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ４７２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例８０〜２８３
以下の化合物は実施例４の方法に従って合成した。
【０１５４】
【表１】
2004509161.tif 000094
【０１５５】
【表２】
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【０１５６】
【表３】
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【０１５７】
【表４】
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【０１５８】
【表５】
2004509161.tif 000098
【０１５９】
【表６】
2004509161.tif 000099
【０１６０】
【表７】
2004509161.tif 000100
【０１６１】
【表８】
2004509161.tif 000101
【０１６２】
【表９】
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【０１６３】
【表１０】
2004509161.tif 000103
【０１６４】
【表１１】
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【０１６５】
【表１２】
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【０１６６】
【表１３】
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【０１６７】
【表１４】
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【０１６８】
【表１５】
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【０１６９】
【表１６】
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【０１７０】
【表１７】
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【０１７１】
【表１８】
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【０１７２】
【表１９】
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【０１７３】
【表２０】
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【０１７４】
【表２１】
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【０１７５】
【表２２】
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【０１７６】
【表２３】
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【０１７７】
【表２４】
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【０１７８】
【表２５】
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【０１７９】
【表２６】
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【国際公開パンフレット】
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2004509161.tif 000242
2004509161.tif 000243
2004509161.tif 000244
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509161.tif 000245
【国際調査報告】
2004509161.tif 000246
2004509161.tif 000247
2004509161.tif 000248