(57)【要約】本発明は、構造式Ｉによって表されるある種の新規化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関するものであり、その式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは明細書で定義の通りである。本発明はまた、その新規化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびにある種の障害の治療におけるその新規化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。本発明の化合物はタキキニン受容体拮抗薬であり、抑鬱および不安などの精神障害の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１】
2004509160.tif 000027
［式中、
Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび
（４）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−および
（３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｙは、
（１）単結合および
（２）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシおよび
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｚは、
未置換であるか、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０−、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−テトラゾリルおよび
（３）−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
からなる群から選択され；
Ｒ５は、からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）未置換であるか
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
あるいはＲ５とＺが一体となって、Ｒ３で置換されており、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｅ）水酸基、
（ｆ）オキソ、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｈ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉ）フェニル、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｏ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯＲ９および
（ｑ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基でさらに置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成しており；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｎ）複素環（複素環は、
（Ａ）ベンズイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）モルホリニル、
（ＡＣ）チオモルホリニル、
（ＡＤ）ジヒドロベンズイミダゾリル、
（ＡＥ）ジヒドロベンゾフラニル、
（ＡＦ）ジヒドロベンゾチオフェニル、
（ＡＧ）ジヒドロベンゾオキサゾリル、
（ＡＨ）ジヒドロフラニル
（ＡＩ）ジヒドロイミダゾリル、
（ＡＪ）ジヒドロインドリル、
（ＡＫ）ジヒドロイソオキサゾリル、
（ＡＬ）ジヒドロイソチアゾリル、
（ＡＭ）ジヒドロオキサジアゾリル、
（ＡＮ）ジヒドロオキサゾリル、
（ＡＯ）ジヒドロピラジニル、
（ＡＰ）ジヒドロピラゾリル、
（ＡＱ）ジヒドロピリジニル、
（ＡＲ）ジヒドロピリミジニル、
（ＡＳ）ジヒドロピロリル、
（ＡＴ）ジヒドロキノリニル、
（ＡＵ）ジヒドロテトラゾリル、
（ＡＶ）ジヒドロチアジアゾリル、
（ＡＷ）ジヒドロチアゾリル、
（ＡＸ）ジヒドロチエニル、
（ＡＹ）ジヒドロトリアゾリル、
（ＡＺ）ジヒドロアゼチジニル、
（ＢＡ）ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、
（ＢＢ）テトラヒドロフラニルおよび
（ＢＣ）テトラヒドロチエニル
からなる群から選択され；その複素環は、未置換であるか、
（ｉ）未置換またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）水酸基、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９
から選択される１以上の置換基で置換されている。）
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）水酸基、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４（Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、
（１７）−ＣＯ２Ｒ９、
（１８）複素環（複素環は上記で定義の通りである）、
（１９）−（Ｃ１−６アルキル）−複素環（複素環は上記で定義の通りである）、
（２０）−Ｎ（複素環）−ＳＯ２Ｒ１４（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、
（１）水素、
（２）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）水酸基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９および
（１０）−ＣＯ２Ｒ９
から独立に選択される。］
【請求項２】
Ｑが
（１）水素、
（２）−ＣＨ３および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｗが−Ｏ−であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが、
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２−および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｚが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ５が、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５とＺが一体となって、Ｒ３で置換され、さらに未置換であるかＣ１−６アルキルで置換されているピペリジニル環を形成しており；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）Ｃ１−６アルコキシおよび
（４）１−、２−もしくは５−テトラゾリルであって、そのテトラゾリルが未置換であるか、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−シクロプロピル、
（ｃ）ＣＨ２−シクロプロピル、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＳＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＦ３および
（ｊ）−ＣＦ３
からなる群から選択される置換基で置換されていても良いもの、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、
（１）水素および
（２）フッ素
から独立に選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３】
Ｑが
（１）水素、
（２）−ＣＨ３および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２−および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が
（１）水素および
（２）メチル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、
（４）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、
（５）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
（６）−ＣＨ２Ｃ（シクロペンチル）−および
（７）−ＣＨ２Ｃ（シクロヘキシル）−
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＺが一体となって、Ｒ３で置換されており、さらに未置換であるかメチルで置換されたピペリジニル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が独立に、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）Ｃ１−４アルコキシおよび
（４）複素環（その複素環は、
（Ａ）テトラゾリル、
（Ｂ）イミダゾリル、
（Ｃ）トリアゾリル、
（Ｄ）ピリジル
からなる群から選択され；その複素環は、未置換であるか
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−シクロプロピルおよび
（ｉｉｉ）−ＣＦ３
から選択される１以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を有するフェニル環が、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
２−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−フェニルおよび
２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾール−１−イル）−フェニル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立に、
（１）水素および
（２）フッ素
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を有するフェニル環が未置換フェニルであるか、パラフルオロフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒおよび／またはＳ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（カルボキシルメチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルアゼチジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（カルボキシルメチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（エチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−（テトラゾール−５−イル）エチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（カルボキシル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（２−カルボキシルエチル）メチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲおよびＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペラジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシル−１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシルモルホリン−４−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシル−１−メチル）エチル）アミノメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−（１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−（１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（ＲＳ）−２−カルボキシルプロプ−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−メチルプロプ−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−エチルブト−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロペント−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１７】
製薬上許容される担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果に対する拮抗またはニューロキニン−１受容体の遮断方法であって、哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果に拮抗する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
哺乳動物における受容体部位でのニューロキニンＡの効果に対する拮抗またはニューロキニン−２受容体の遮断方法であって、哺乳動物における受容体部位でのニューロキニンＡの効果に拮抗する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物での抑鬱の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物での不安の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物での嘔吐の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
（背景技術）
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然ウンデカペプチドであり、タキキニンの名は、血管外平滑筋組織に対するそれの迅速な収縮作用によって付けられたものである。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。ＳＰ以外に、既知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢなどがある。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢに対する受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。
【０００２】
疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状軽減、心血管変化、熱傷によって生じる浮腫などの浮腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症疾患、喘息／気管支過反応およびアレルギー性鼻炎などの他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの腸の炎症疾患、眼球外傷および眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群ならびに膀胱炎および膀胱利尿筋反射亢進などの膀胱機能障害におけるタキキニン受容体拮抗薬の有用性についての証拠についての総覧がある。
【０００３】
さらに、タキキニン受容体拮抗薬が、不安、抑欝、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、毒ツタなどの過敏性障害、狭心症およびレイノルズ病などの血管痙攣性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症などの線維化疾患およびコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜好性障害、ストレス関連の身体障害、神経障害、神経痛、全身性紅斑性狼瘡などの免疫増強または抑制に関係する障害、結膜炎や春期カタルなどの眼科疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、その他湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患において有用であることも示唆されている。
【０００４】
サブスタンスＰおよび他のタキキニンペプチドの受容体に対する拮抗薬を提供して、上記の各種障害および疾患を効果的に治療すべく、検討が行われている。例えば米国特許第５３８７５９５号、米国特許第５７５０５４９号および報告文献（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １３４５ （１９９５））には、タキキニン受容体拮抗薬としてのある種の脂環式化合物が開示されている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、下記構造式Ｉによって表される新規な化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関する。
【０００６】
【化２】
2004509160.tif 000002
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである。本発明はさらに、上記新規化合物を有効成分として含む医薬製剤ならびにある種の障害の治療における前記新規化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。本発明の化合物はタキキニン受容体拮抗薬であり、抑鬱および不安などの精神障害の治療において有用である。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関するものであり、さらにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関するものである。
【０００８】
【化３】
2004509160.tif 000003
式中、
Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび
（４）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−および
（３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｙは、
（１）単結合および
（２）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシおよび
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｚは、
未置換であるか、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０−、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−テトラゾリルおよび
（３）−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
からなる群から選択され；
Ｒ５は、からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）未置換であるか
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９および
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
あるいはＲ５とＺが一体となって、Ｒ３で置換されており、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｅ）水酸基、
（ｆ）オキソ、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｈ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉ）フェニル、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｏ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯＲ９および
（ｑ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基でさらに置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成しており；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｎ）複素環（複素環は、
（Ａ）ベンズイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）モルホリニル、
（ＡＣ）チオモルホリニル、
（ＡＤ）ジヒドロベンズイミダゾリル、
（ＡＥ）ジヒドロベンゾフラニル、
（ＡＦ）ジヒドロベンゾチオフェニル、
（ＡＧ）ジヒドロベンゾオキサゾリル、
（ＡＨ）ジヒドロフラニル
（ＡＩ）ジヒドロイミダゾリル、
（ＡＪ）ジヒドロインドリル、
（ＡＫ）ジヒドロイソオキサゾリル、
（ＡＬ）ジヒドロイソチアゾリル、
（ＡＭ）ジヒドロオキサジアゾリル、
（ＡＮ）ジヒドロオキサゾリル、
（ＡＯ）ジヒドロピラジニル、
（ＡＰ）ジヒドロピラゾリル、
（ＡＱ）ジヒドロピリジニル、
（ＡＲ）ジヒドロピリミジニル、
（ＡＳ）ジヒドロピロリル、
（ＡＴ）ジヒドロキノリニル、
（ＡＵ）ジヒドロテトラゾリル、
（ＡＶ）ジヒドロチアジアゾリル、
（ＡＷ）ジヒドロチアゾリル、
（ＡＸ）ジヒドロチエニル、
（ＡＹ）ジヒドロトリアゾリル、
（ＡＺ）ジヒドロアゼチジニル、
（ＢＡ）ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、
（ＢＢ）テトラヒドロフラニルおよび
（ＢＣ）テトラヒドロチエニル
からなる群から選択され；その複素環は、未置換であるか、
（ｉ）未置換またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）水酸基、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９
から選択される１以上の置換基で置換されている。）
から選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）水酸基、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４（Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、
（１７）−ＣＯ２Ｒ９、
（１８）複素環（複素環は上記で定義の通りである）、
（１９）−（Ｃ１−６アルキル）−複素環（複素環は上記で定義の通りである）、
（２０）−Ｎ（複素環）−ＳＯ２Ｒ１４（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、
（１）水素、
（２）未置換であるか、
（ａ）水酸基、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）水酸基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９および
（１０）−ＣＯ２Ｒ９
から独立に選択される。
【０００９】
本発明の化合物には、分子上の各種置換基の性質に応じて、不斉中心が存在し得る。そのような各不斉中心は独立に、２個の光学異性体を生じ、混合物ならびに純粋化合物もしくは部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーはいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。
【００１０】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体で得られる場合があり、その化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。
【００１１】
いずれかの変数（例：アルキル、アリール、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、 Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、ｎなど）が何らかの変数または式Ｉで複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。
【００１２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖、分岐もしくは環状の形態の指定数の炭素原子のアルキル基を含むものである。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどがある。「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐の形態の指定数の炭素原子および鎖の長手方向のいずれかの箇所にあっても良い少なくとも１個の不飽和の炭化水素鎖を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンチルどがあり、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１３】
本発明の化合物には、Ｙが単結合である場合、−Ｎ（Ｒ５）−Ｚ−Ｒ３はシクロペンチル環に直接結合している。
【００１４】
「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００１５】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００１６】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ．１４１８）。
【００１７】
本発明の１実施形態は、Ｗが下記式の−Ｏ−である構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関する。
【００１８】
【化４】
2004509160.tif 000004
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである。
【００１９】
Ｗが−Ｏ−である本発明の化合物の前記実施形態内の１群は、ＱがＣ１−６アルキルであるものである。
【００２０】
Ｗが−Ｏ−である本発明の化合物の前記実施形態内の１群は、ＱがＣ１−６アルキル−ＯＨであるものである。
【００２１】
Ｗが−Ｏ−である本発明の化合物の前記実施形態内の１群は、Ｑが水素であるものである。
【００２２】
Ｗが−Ｏ−である本発明の化合物においては、Ｑが水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＯＨであることが好ましい。
【００２３】
本発明の１実施形態には、
Ｑが
（１）水素、
（２）−ＣＨ３および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｗが−Ｏ−であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが、
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２−および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｚが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ５が、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５とＺが一体となって、Ｒ３で置換され、さらに未置換であるかＣ１−６アルキルで置換されているピペリジニル環を形成しており；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）Ｃ１−６アルコキシおよび
（４）１−、２−もしくは５−テトラゾリルであって、そのテトラゾリルが未置換であるか、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−シクロプロピル、
（ｃ）ＣＨ２−シクロプロピル、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＳＯ−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＦ３および
（ｊ）−ＣＦ３
からなる群から選択される置換基で置換されていても良いもの、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、
（１）水素および
（２）フッ素
から独立に選択される構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２４】
本発明の１実施形態には、Ｑが
（１）水素、
（２）−ＣＨ３および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２５】
本発明の１実施形態には、Ｑが−ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００２６】
本発明の１実施形態には、Ｗが−Ｏ−である化合物が含まれる。
【００２７】
本発明の１実施形態には、Ｙが
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２−および
（３）−ＣＨ２−ＯＨ
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２８】
本発明の１実施形態には、Ｙが−ＣＨ２−である化合物が含まれる。
【００２９】
本発明の１実施形態には、Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである化合物が含まれる。
【００３０】
本発明の１実施形態には、Ｒ５が
（１）水素および
（２）メチル
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の１実施形態には、Ｚが、
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、
（４）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、
（５）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
（６）−ＣＨ２Ｃ（シクロペンチル）−および
（７）−ＣＨ２Ｃ（シクロヘキシル）−
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の１実施形態には、Ｒ５およびＺが一体となって、Ｒ３で置換されており、さらに未置換であるかメチルで置換されたピペリジニル環を形成している化合物が含まれる。
【００３３】
本発明の１実施形態には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が独立に、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）Ｃ１−４アルコキシおよび
（４）複素環（その複素環は、
（Ａ）テトラゾリル、
（Ｂ）イミダゾリル、
（Ｃ）トリアゾリル、
（Ｄ）ピリジル
からなる群から選択され；その複素環は、未置換であるか
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−シクロプロピルおよび
（ｉｉｉ）−ＣＦ３
から選択される１以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立に選択される化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の１実施形態には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を有するフェニル環が、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
２−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル、
２−メトキシ−５−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−フェニルおよび
２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラゾール−１−イル）−フェニル
から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の１実施形態には、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立に、
（１）水素および
（２）フッ素
から選択される化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の１実施形態には、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を有するフェニル環が未置換フェニルであるか、パラフルオロフェニルである化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の例には、実施例および本明細書で開示の化合物の使用がある。
【００３８】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００３９】
本発明に含まれる具体的な化合物には、
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒおよび／またはＳ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（カルボキシルメチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルアゼチジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（カルボキシルメチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（エチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−（テトラゾール−５−イル）エチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（カルボキシル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（２−カルボキシルエチル）メチル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲおよびＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペラジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシル−１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシルモルホリン−４−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシル−１−メチル）エチル）アミノメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−（１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノメチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−（１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（ＲＳ）−２−カルボキシルプロプ−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−メチルプロプ−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−エチルブト−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチル）メチルアミノ）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロペント−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン；
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
ならびにこれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００４０】
本明細書に記載の化合物については、許容される命名法がいくつかある。
【００４１】
【化５】
2004509160.tif 000005
例えば、上記のＡおよびＢのラセミ混合物は、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボン酸メチルエステル」または「３−（ＳＲ）−ヒドロキシ−２−（ＳＲ）−（４−フルオロ）フェニル−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル」と命名することができる。
【００４２】
本願を通じて、下記の略称は以下の意味で用いられる。
【００４３】
試薬
Ｃｂｚ−Ｃｌ：クロルギ酸ベンジル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール、
ＡＣＥ−Ｃｌ：クロルギ酸α−クロロエチル
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＵ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素、
ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソブチル、
ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
Ｍｅ２ＳＯ４：硫酸ジメチル、
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド、
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【００４４】
溶媒
ＡｃＯＨ：酢酸、
ＭｅＣＮ：アセトニトリル、
ＡｍＯＨ：ｎ−アミルアルコール、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００４５】
その他
Ａｍ：ｎ−アミル、
Ａｒ：アリール、
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ｂｕ：ブチル、
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）、
ｃａｌｃ．：計算値、
ｃａｔ．：触媒の、
ＥＩ−ＭＳ：電子イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ｅｑ．：当量、
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、
Ｈまたはｈｒ：時間、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ｉＰｒ：イソプロピル、
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、
Ｍｅ：メチル、
ＭＨｚ：メガヘルツ、
Ｍｉｎ：分、
ＭＦ：分子式、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
Ｐｈ：フェニル、
ＰＴＣ：相間移動触媒、
ｐｒｅｐ．：分取、
Ｐｒ：プロピル、
ｒｔ：室温、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳ：テトラメチルシラン。
【００４６】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または集中的な合成経路で行うことができる。順次法での式Ｉの化合物の製造について詳細に説明する合成を、以下の反応図式に示す。反応および得られる反応生成物の精製に必要な技術は、当業界では公知である。精製手順には、結晶化、順相もしくは逆相のクロマトグラフィーなどがある。
【００４７】
本発明の化合物についてのいくつかの製造方法を、以下の図式および実施例に示すが、その場合の変数は上記で定義または本明細書で定義の通りである。
【００４８】
【化６】
2004509160.tif 000006
【００４９】
中央の環が５員である本発明の化合物の製造における中間体は、図式１に示した一般経路によって合成可能である。そこでベーカーらの方法（Ｂａｋｅｒ ａｎｄ Ｌｅｅｄｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９４８， ９７４）によれば、ピペリジンなどの塩基存在下でのシアノ酢酸エチルおよびベンズアルデヒド（置換基のあるものまたはないもの）の縮合によって、不飽和誘導体Ｉを得る。そのオレフィンをシアン化ナトリウムに曝露し、次に３−クロロプロピオン酸エチルに曝露することで、ジシアノ誘導体ＩＩを得る。それを酸水溶液加水分解することで、トリ酸ＩＩＩを得る。酸性メタノールでエステル化した後、脱水メタノール中ナトリウムメトキシドと加熱し、次に塩酸水溶液で処理することでトリエステルを環化して、ラセミ体のシクロペンタノンＩＶを得ることができる。メチルエステルＶは、ケトンＩＶを酸性メタノールまたはジアゾメタンのエーテル溶液で処理することで形成することができる。
【００５０】
【化７】
2004509160.tif 000007
【００５１】
エステルＶの還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ホウ素リチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）などの各種還元剤を用いて、あるいは酸化白金もしくは５％パラジウム／炭素などの好適な触媒存在下で水素を用いて行うことができ、それによって相当するシスおよびトランスアルコールＶＩおよびＶＩＩがそれぞれ得られる（図式２）。そうして得られるＶＩ／ＶＩＩの比率は、用いる還元剤によって決まる。ケトンＶの三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＳＯ／オキサリルクロライド／トリエチルアミンまたは同様の薬剤を用いる酸化と、それに続く前記試薬のうちのいずれかによる還元によって、アルコールＶＩとＶＩＩの相互変換を行うことができる。エステルＶＩとＶＩＩのエナンチオマーの分離は、相当する酸ＶＩＩＩおよびＩＸの加水分解と、それに続くＲ−（＋）−またはＳ−（−）−α−メチル−ベンジルアミンその他の好適なキラル非ラセミ塩基を用いて形成された塩の分別結晶によって行うことができる。
【００５２】
【化８】
2004509160.tif 000008
【００５３】
図式３に別の分割方法を示してある。ラセミ体の酸（＋／−）−ＩＶを、例えばオキサリルクロライド、ＤＣＣ、ＥＤＡＣ／ＨＯＢｔまたは同様の縮合試薬で活性化し、次に（Ｓ）−α−メチルベンジルアルコールなどのキラル非ラセミアルコールと反応させて、エステルＸおよびＸＩを得る。これらのジアステレオマーを分離した後、個別に水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理して、相当するアルコールの混合物を得て、それを次にメタノールでエステル交換して、エステルＶＩおよびＶＩＩの別個のエナンチオマーを得る。
【００５４】
【化９】
2004509160.tif 000009
【００５５】
遊離酸のメチルエステルへの変換は、図式４に示した方法に従って行われる。非ラセミ体のシスおよびトランスアルコールＶＩおよびＶＩＩの相互変換は、非ラセミ体ケトンＶへの酸化とそれに続く上記のような適切な還元剤による還元によって行うことができる。
【００５６】
【化１０】
2004509160.tif 000010
【００５７】
図５に示したように、アルコールＶＩおよびＶＩＩのＯ−アルキル化を、例えば水素化ナトリウムでの処理とそれに続くベンジルハライド、アルキルスルホン酸エステルまたはアリールスルホン酸エステルの添加；トリフルオロメタンスルホン酸などの強酸存在下でのＶＩまたはＶＩＩのトリクロロアセトイミド酸ベンジルへの曝露；あるいはトリフルオロメタンスルホン酸ベンジルエステルでの処理などのいくつかの方法によって行って、エーテルＸＩＩを得ることができる。
【００５８】
【化１１】
2004509160.tif 000011
【００５９】
エステルＸＩＩを、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルなどの水素化物還元剤で還元して１級アルコールＸＩＩＩを得ることができ、それを標準的なアシル化またはエーテル化反応によってさらに官能化することができる（図式６）。別法として、水酸基を臭化物（トリフェニルホスフィン−臭素またはトリフェニルホスフィン−四臭化炭素）への曝露によって）、ヨウ化物（メタンスルホニルクロライドでの処理とそれに続くヨウ化ナトリウムでの処理によって）またはｐ−トルエンスルホン酸エステル（ピリジンなどの好適な塩基存在下でのｐ−ＴｓＣｌによる処理によって）などの脱離基に置き換えることができる。次に、脱離基を、未置換、モノ置換もしくはジ置換アミンＲ９（Ｒ１０）ＮＨなどの各種求核剤で置き換えて、アミンＸＩＶを得ることができる。
【００６０】
【化１２】
2004509160.tif 000012
【００６１】
別法として、図式７に示したように、脱離基をアジドアニオンで置き換え、そのアジド基をトリフェニルホスフィン／水または好適な金属触媒存在下での水素化によって還元して、１級アミンＸＶを得ることができる。
【００６２】
【化１３】
2004509160.tif 000013
【００６３】
１級アミンＸＶは、図式８に示した経路によっても製造することができる。エステルＸＩＩの酸ＸＶＩへの加水分解と、それに続く酸塩化物形成およびアンモニア水への曝露によって、１級アミドＸＶＩＩを得る。ボラン−硫化メチル、水素化リチウムアルミニウムまたは類似の試薬で還元することで、アミンＸＶを得る。
【００６４】
【化１４】
2004509160.tif 000014
【００６５】
酸ＸＶＩをオキサリルクロライドで処理し、次にアジ化ナトリウムで処理することで相当するアシルアジドを得て、それを熱分解することでイソシアネートＸＶＩＩＩを得る（図式９）。ＸＶＩＩＩをアルコールＲ９ＯＨで処理することでカーバメートＸＩＸが得られ、ＸＶＩＩＩをアミンＲ９（Ｒ１０）ＮＨと反応させることで尿素ＸＸが得られる。
【００６６】
【化１５】
2004509160.tif 000015
【００６７】
Ｒ９ＯＨ＝ＰｈＣＨ２ＯＨである特定の場合、ＣＢＺ保護アミンＸＸＩが得られ、それを標準的な条件下で（例えばＨ２、１０％Ｐｄ／Ｃ）脱保護することで、１級アミンＸＸＩＩが得られる（図式１０）。
【００６８】
【化１６】
2004509160.tif 000016
【００６９】
エナンチオマーがこの時点までに分離されていない場合、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアルコールなどのキラル非ラセミアルコールでイソシアネートを処理して、ジアステレオマーのカーバメートＸＸＩＩＩを得ることができ、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーによってジアステレオマーの分離を行った後に、それを還元または加水分解によって非ラセミ体の１級アミンＸＸＩＩに変換することができる（図式１１）。
【００７０】
【化１７】
2004509160.tif 000017
【００７１】
水素化ナトリウムなどの好適な塩基で処理し、次にアルキル化剤Ｒ９Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓまたはＯＴｓ）を加えることでカーバメートＸＸＩＶのアルキル化を行って、ＸＸＶを得ることができる（図式１２）。前述の条件下でのカーバメートの開裂によって、２級アミンＸＸＶＩが得られる。
【００７２】
【化１８】
2004509160.tif 000018
【００７３】
ＸＸＩＩ、ＸＸＶＩ、ＸＶまたはＸＩＶのアルキル化を、ブロモ酢酸もしくはクロロプロピオン酸ｔ−ブチルもしくはベンジルなどの多くの試薬で処理することで行うことができる（図式１３）。ｔ−ブチルエステルＸＸＶＩＩ（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）をトリフルオロ酢酸に曝露することで開裂させてカルボン酸ＸＸＶＩＩＩを得ることができ、エステルＸＸＶＩＩ（Ｒ＝Ｂｎ）は水素化によって酸ＸＸＶＩＩＩに変換することができ、エステルＸＸＶＩＩ（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）は塩基加水分解によって酸ＸＸＶＩＩＩに変換することができる。
【００７４】
【化１９】
2004509160.tif 000019
【００７５】
アミンＸＸＩＩまたはアミンＸＸＶＩのアルキル化は、ＤＣＥ中水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはメタノール中水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下での適切なアルデヒドの還元的アミノ化によっても行うことができる（図式１３）。その還元的アミノ化は、メタノール中１０％パラジウム／炭素で接触的に行うこともできる。ｔ−ブチルエステルＸＸＩＸ（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）をトリフルオロ酢酸に曝露することで開裂させてカルボン酸ＸＸＸを得ることができ、エステルＸＸＩＸ（Ｒ＝Ｂｎ）は水素化によって酸ＸＸＸに変換することができる。
【００７６】
【化２０】
2004509160.tif 000020
【００７７】
アルコールＸＩＩＩ（図式６）のアルデヒドＸＸＸＩへの酸化は、塩化メチレン中オキサリルクロライド／ＤＭＳＯ／ＤＩＰＥＡ（スウェルン酸化）または類似の酸化によって行うことができ、それはアルデヒド酸化状態で停止する（図式１５）。１級もしくは２級アミンのＸＸＸＩによる還元的アミノ化によるアミノエステルＸＸＸＩＩの取得は、ＤＣＥ中水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはメタノール中水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下に行うことができる。還元的アミノ化は、メタノール中１０％パラジウム／炭素によって接触的に行うこともできる。エステルＸＸＸＩＩを開裂させて、Ｒに応じて前述したように相当する酸ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。
【００７８】
【化２１】
2004509160.tif 000021
【００７９】
環状アミンのＸＸＸＩによる還元的アミノ化によるアミノエステルＸＸＸＩＶの取得は、ＤＣＥ中水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはメタノール中水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下に行うことができる（図式１７）。エステルＸＸＸＩＩを開裂させて、Ｒに応じて前述したように相当する酸ＸＸＸＶを得ることができる。
【００８０】
【化２２】
2004509160.tif 000022
【００８１】
ベンジルアミン誘導体は、図式１８に示した方法に従って製造することができる。水素化ホウ素シアノナトリウムなどの好適な還元剤存在下に、ケトンＸを４−メトキシベンジルアミンで処理することで、シスおよびトランスアミンＸＸＸＩＸおよびＸＬの混合物が得られる。ベンジルハライド、アルキルスルホン酸ベンジルまたはアリールスルホン酸ベンジルによるアルキル化と、それに続く酸性メタノール分解、そしてその後の１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化によって、Ｎ−ベンジル化誘導体ＸＩＬおよびＸＬＩＩが得られる。
【００８２】
【化２３】
2004509160.tif 000023
【００８３】
３−アミノ誘導体合成の別法を図式２１に示してある。ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、無水トリフルオロメタンスルホン酸または類似の薬剤などの活性化剤でヒドロキシエステルＶＩまたはＶＩＩを処理し、次にＤＭＦ中アジ化ナトリウムで処理することで、それぞれアジドＸＬＩＸまたはＬが得られ、それらにおいては当初の水酸基の立体化学は反転している。別法として、アルコールＶＩまたはＶＩＩを例えばトリフェニルホスフィン／四臭化炭素またはトリフェニルホスフィン・ジブロマイドなどのハロゲン化剤で活性化し、次にアジドで置き換えることで、アジドＸＬＩＸまたはＬが生成し、その場合に水酸基の立体化学は完全に保持される。立体化学の反転を伴ってアジドを得る別法では、２当量のイミダゾール存在下でのトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアジ化亜鉛ビス（ピリジン）錯体によるアルコールの処理を行う。
【００８４】
【化２４】
2004509160.tif 000024
【００８５】
アジドＸＬＩＸおよびＬは、例えばメタノール中水素および１０％Ｐｄ／Ｃを用いる接触還元、またはトリアルキル−もしくはトリアリール−ホスフィンによる処理とそれに続く加水分解によって、１級アミンＬＩおよびＬＩＩに直接変換することができる（図式２２）。別法として、アジドＸＬＩＸおよびＬを、４Åモレキュラーシーブス存在下でのＴＨＦ中トリメチルホスフィンによって処理し、次にアリールもしくはヘテロアリールアルデヒドを直接添加して、中間体イミンを得ることができる。イミンをメタノールに取り、酢酸存在下に水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリス（アセトキシ）ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを加えるか、あるいはパラジウム／炭素触媒存在下に水素化することでそれを還元して、それぞれ２級アミンＬＩＩＩおよびＬＩＶを得ることができる。
【００８６】
【化２５】
2004509160.tif 000025
【００８７】
アルキル鎖がベンジル位に存在する誘導体の製造は、図式２３の手順に従って行う。アルデヒド中間体ＬＸＸＸＩＸにアルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬を加えることで、２級アルコールＸＣを得る。例えばトシル酸エステル、メシル酸エステル、トリフ酸エステル、臭化物またはヨウ化物を形成することで、水酸基を脱離基に変換して中間体ＸＣＩ（脱離基が臭化物の場合）を得る。それを用いて、ＤＩＥＡなどの好適な立体障害アミン塩基存在下に還流アセトニトリル中でアミンＬＩおよびＬＩＩをアルキル化して、それぞれＸＣＩＩおよびＸＣＩＩＩを得ることができる。
【００８８】
【化２６】
2004509160.tif 000026
【００８９】
Ｙがメチレン基であり、Ｚが非存在であり、Ｒ３がＮ−アルキルテトラゾ−５−イル基である類縁体を与える中間体の製造を図式２４に示してある。エステルＣＸＸＩの水酸基を保護し、塩基加水分解を行うことで、ベンジルエーテルＣＸＸＸＩＩを得る。水素化リチウムアルミニウムで還元し、次にトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理することで、臭化物ＣＸＸＸＩＩＩを得る。シアン化ナトリウムで処理し、次にＤＭＦ中塩化アンモニウム存在下にアジ化ナトリウムで処理することで、テトラゾールＣＸＸＸＩＶを得る。塩基性条件下でのアルキル化によって、１−アルキル−および２−アルキルテトラゾールＣＸＸＸＶを得て、それを水素化脱保護し、次にアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィン存在下にジアジ化亜鉛ビス（ピリジン）錯体およびイミダゾールで処理して、所望のアジド中間体に変換して、アジドテトラゾールＣＸＸＸＶＩを得ることができる。
【００９０】
留意すべき点として、場合により、前述の反応図式を実施する順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。
【００９１】
タキキニン拮抗アッセイ
本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物における消化器障害、中枢神経系障害、炎症疾患、疼痛もしくは片頭痛および喘息の治療で、タキキニン類、特にサブスタンスＰおよびニューロキニンＡに対する拮抗を行う上で有用である。この活性は、以下のアッセイによって示すことができる。
【００９２】
Ａ．ＣＯＳにおける受容体発現
ＣＯＳで一過性にクローニングヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することでｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇの１０００万個のＣＯＳ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ　ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ， Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ， ＣＴ）を用いて、２６０Ｖおよび９５０μＦにてトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ　ＮａＣｌ、１．２ｍＭ　ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４）８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。結合アッセイ前の３日間、細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンおよび９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）中、３７℃で５％ＣＯ２中にてインキュベートした。
【００９３】
Ｂ．ＣＨＯでの安定発現
クローニングヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ　ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いて、３００Ｖおよび９５０μＦにて、０．６２５ｍｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡを補給したトランスフェクション緩衝液８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。トランスフェクションした細胞を、コロニーが肉眼観察されるまで、５％ＣＯ２中３７℃で、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， Ｌｅｎｅｘａ， ＫＳ）、０．７ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ））中にてインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多い細胞クローンを選択して、その後の薬剤スクリーニングなどの用途に供した。
【００９４】
Ｃ．ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコール
ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、未標識サブスタンスＰと競合する放射能標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、ＤＵＰＯＮＴ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡから）またはヒトＮＫ１Ｒへの結合の他のリガンドの使用に基づくものである。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を、非酵素液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ， Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）によって解離させ、適切な容量の結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁させて、細胞懸濁液２００μＬが特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合を約１００００ｃｐｍ生じるようにした（細胞約５万〜２０万個）。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ　２０μＬおよび未標識のサブスタンスＰまたは他の被験化合物２０μＬを含む管中に、細胞２００μＬを加えた。管を緩やかな振盪下に４℃または室温で１時間インキュベートした。結合放射能を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）によって未結合放射能と分離した。フィルターを緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ）３ｍＬで３回洗浄し、放射能をγ−カウンターによって測定した。
【００９５】
ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化も、ＩＰ３の分解産物であるモノリン酸イノシトールの蓄積を測定することで、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、１２ウェルプレートにウェル当たり細胞２５万個で接種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベートした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを終夜インキュベーションによって負荷する。細胞外放射能を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することで除去する。被験化合物の存在下または非存在下で、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えて、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１　ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、１ｍＬ　Ｄｏｗｅｘ　ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムに負荷する。カラムを０．１Ｎギ酸と次に０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。モノリン酸イノシトールを、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出させ、β−カウンターによって定量する。
【００９６】
特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、このアッセイによって示すことができる。後述の実施例の化合物は、上記アッセイで０．０５ｎＭから１０μＭの範囲で活性を有する。本発明の化合物の活性は、レイらの報告（Ｌｅｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０５， ２６１−２６２ （１９９２））に開示のアッセイによっても示すことができる。
【００９７】
米国特許第５３８７５９５号、米国特許第５７５０５４９号および報告文献（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １３４５ （１９９５））に開示の化合物に関して、本発明の化合物は予想外の特性を示す。例えば、作用および／または代謝期間に関する特性、経口での生物学的利用能または吸収の向上などがある。
【００９８】
本発明の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰の存在を特徴とする非常に多様な臨床状態の予防および治療において有用である。例えばタキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰は、中枢神経系の各種障害で示唆される。そのような障害には、抑鬱あるいはより詳細には、例えば単発性または再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害などの抑鬱障害または例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性Ｉ障害などの気分障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに汎発性不安障害などの不安障害；例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病障害および妄想もしくは幻覚を伴う精神病障害などの精神分裂症および他の精神病障害；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病または多発的病因による他の痴呆などの、譫妄障害、痴呆障害および健忘性障害ならびに他の認識障害もしくは神経変性障害；パーキンソン病ならびに例えば神経抑制薬誘発性パーキンソニズム、神経抑制薬性悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性失調症、神経抑制薬誘発性急性静座不能、神経抑制薬誘発性遅発性運動異常および薬剤誘発性体位性振戦のような薬剤誘発性運動障害などの他の錐体外路性運動障害；アルコール、アンフェタミン類（もしくはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬およびエアロゾル推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解薬の使用によって生じる物質関連の障害であって、薬物の依存および乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不安障害、性的機能障害および睡眠障害などの障害；癲癇；ダウン症候群；例えば糖尿病性および化学療法誘発性神経障害のような末梢神経障害などのＭＳおよびＡＬＳおよび他の神経病理障害、ならびに帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛もしくは肋間神経痛ならびに他の神経痛のような脱髄性疾患；ならびに脳梗塞、クモ膜下出血または脳浮腫などの急性もしくは慢性脳血管損傷による脳血管障害などがある。
【００９９】
タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、侵害受容および疼痛にも関与するものである。従って本発明の化合物は、疼痛が強い疾患および状態の予防または治療において有用であり、そのような疾患および状態には、急性外傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷；心臓痛、筋肉痛、眼球痛、口顔痛（例：歯痛）、腹痛、婦人科系疼痛（例：月経困難症）および陣痛などの深部痛および内臓痛；例えば神経絞扼および腕神経叢捻除、切断術、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎などの末梢神経障害関連の疼痛のような、神経および神経根の損傷に関連する疼痛；多くの場合癌性疼痛と称される癌に関連する疼痛；脊髄または脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；ならびに瘢痕痛などがある。
【０１００】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患；炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、心因性掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；毒ツタ症などの過敏障害；結膜炎、春季結膜炎などの眼球疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連する眼球状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用となり得る。
【０１０１】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節芽細胞腫および小細胞肺癌などの小細胞癌のような腫瘍の治療にも有用となり得る。
【０１０２】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群ならびに急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐（化学療法、放射線、毒物、ウィルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例：乗物酔い、眩暈、立ち眩みおよびメニエール病）、手術、片頭痛、脳圧変動、胃食道逆流病、胃酸過多、食物もしくは飲料における耽溺、胃酸過多症、胸焼けもしくは逆流、胸焼け（例：偶発性、夜間性もしくは食事誘発の胸焼け）、ならびに消化不良によって誘発される嘔吐など）のような消化管の炎症性疾患および障害などの消化管障害の治療にも有用となり得る。
【０１０３】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連の身体障害；肩／手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの有害免疫反応および全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進もしくは抑制に関連する障害；サイトカイン化学療法によって生じる血漿血管外漏出、膀胱炎、膀胱利尿筋反射亢進および失禁などの膀胱機能の障害；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維症および膠原病；狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレイノルズ病などの血管拡張性疾患および血管痙攣性疾患によって生じる血流の障害；ならびに上記の状態のいずれかが原因であるかまたはそれに関連する疼痛もしくは侵害受容（特に、片頭痛における疼痛の伝播）などの他の各種状態の治療にも有用となり得る。
【０１０４】
本発明の化合物は、上記の状態の併発の治療、特に術後疼痛ならびに術後の吐き気および嘔吐の併発の治療にも有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および脳圧変動によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐などの嘔吐の治療に特に有用である。とりわけ、本発明の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、ならびに例えばロリプラムのような他の薬物誘発の嘔吐の治療に有用である。
【０１０６】
そのような化学療法剤の例としては、エチレンイミン化合物類、硫酸アルキル類およびニトロソ尿素類、シスプラチンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤；葉酸、プリンもしくはピリミジン拮抗薬などの代謝拮抗剤；ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体などの分裂阻害剤；ならびに細胞毒性抗生物質などがある。
【０１０７】
化学療法剤の特定の例は、例えばスチュワートの著書（Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ， Ｅｄｓ． Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ（１９９１）， ｐｐ．１７７−２０３（特にｐ．１８８））に記載されている。一般に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フッ化ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルなどがある（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ （１９８４）， ６８（１）， ｐｐ．１６３−１７２）。
【０１０８】
本発明の化合物は、癌治療における場合などの放射線療法のような放射線照射誘発の嘔吐の治療；ならびに術後の吐き気および嘔吐の治療にも有用である。
【０１０９】
本発明の化合物を、嘔吐軽減のために同時、別個もしくは順次にて使用する併用製剤として別の治療薬とともに投与できることは明らかであろう。そのような併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることができる。
【０１１０】
本発明のさらに別の態様は、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）もしくはトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）またはメトクロプラミドもしくはドンペリドンのようなドーパミン拮抗薬等の他の鎮吐薬などの５−ＨＴ３拮抗薬、あるいはバクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作働薬と本発明の化合物との併用を含むものである。さらに、本発明の化合物を単独もしくは１以上の他の鎮吐治療薬と組み合わせて、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニドあるいは米国特許第２７８９１１８号、２９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３９９６３５９号、３９２８３２６号および３７４９７１２号に記載のものなどの他の薬剤等の抗炎症副腎皮質ホルモンとの併用で投与することができる。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（商標名））が特に好ましい。さらに、本発明の化合物は、上記のようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂阻害剤または細胞毒性抗生物質などの化学療法剤との併用で投与することができる。概して、そのような併用で使用される公知の治療薬の現在市販されている製剤が好適である。
【０１１１】
例えばタッターソールらの報告（Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９３） ２５０， Ｒ５−Ｒ６）に記載のシスプラチン誘発嘔吐のシロイタチモデルを用い、本発明の化合物の抗嘔吐効果を確認する好適な方法が当業界では公知である。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、疼痛もしくは侵害受容および／または炎症ならびにそれらに関連する障害、例えば神経障害（糖尿病誘発および化学療法誘発の神経障害など）、治療後および他の神経痛、喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチならびに、片頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛および上顎洞痛などの頭痛等の治療にも特に有用である。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、例えば単発性もしくは再発性の主要な抑鬱障害、および気分変調障害、神経症性鬱病、神経症性抑鬱などの抑鬱；食思不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、精神運動遅滞などの憂鬱性抑鬱；食欲増進、睡眠過剰、精神運動性興奮もしくは興奮性、不安および恐怖症などの異型鬱病（または反応性抑鬱）；季節性感情障害；あるいは双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性障害もしくは躁病性抑鬱の治療に特に有用である。
【０１１４】
本発明はさらに、治療用の本発明の化合物を提供するものである。
【０１１５】
さらに別の態様によれば、本発明は、タキキニン類、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理障害の治療用の薬剤製造に使用される本発明の化合物を提供するものである。
【０１１６】
本発明はさらに、タキキニン類、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理障害の治療または予防の方法であって、処置を必要とする患者に、タキキニンを減少させるだけの量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有してなる方法を提供するものでもある。
【０１１７】
前述の臨床状態の治療において、本発明の化合物は、経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口投与または筋内投与用の無菌の液剤または懸濁液などの組成物として使用することができる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、有効成分として１種類以上の本発明の化合物を、体外投与、腸投与または非経口投与に好適な有機もしくは無機担体もしくは賦形剤との混合で含む、例えば固体、半固体または液体の医薬製剤の形態で用いることができる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、液剤、乳濁液、懸濁液または他の何らかの使用に好適な形態を得るための通常の無毒性で製薬上許容される担体と混合することができる。使用できる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素および固体、半固体もしくは液体の製剤を製造する上で適した他の担体であり、さらに補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤ならびに芳香剤も用いることができる。対象となる活性化合物は、疾患の過程または状態に望ましい効果を与えるのに充分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１１９】
本発明はさらに、受容体部位でのサブスタンスＰまたは他のタキキニンの効果に拮抗する医薬、あるいは哺乳動物におけるニューロキニン−１受容体その他のタキキニン受容体の遮断を行う医薬の製造方法であって、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤を組み合わせる段階を有する方法に関するものである。
【０１２０】
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有効成分を、医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類のような通常の打錠成分、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはそれの無毒性で製薬上許容される塩の均一混合物を含む前製剤固体組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一であると言う場合、同等の効果を有する錠剤、丸薬およびカプセルのような単位製剤に組成物を容易に小分けできるよう、有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次にこの固体前製剤組成物を、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む前述の種類の単位製剤に小分けする。前記新規組成物の錠剤または丸剤を被覆その他の形で配合して、持続作用の効果を与える製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含み、外側投与成分が内側投与成分を包み込むようにすることができる。その２成分は、胃の中での崩壊に耐えて、内側成分を完全な状態で十二指腸に送るかまたは放出を遅延させるのに役立つ腸溶層により分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングには、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む材料のような各種材料を用いることができる。
【０１２１】
経口投与または注射用に本発明の新規組成物が組み込まれた液体は、水溶液、好適に香味を付けたシロップ、水系もしくは油系懸濁液ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油のような好適な油との乳濁液または静脈投与に好適な可溶化剤もしくは乳化剤との乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の医薬媒体などがある。水系懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ガムなどがある。
【０１２２】
吸入もしくは通気用の組成物には、製薬上許容される水系もしくは有機系の溶媒またはそれらの混合物中での溶液および懸濁液、ならびに粉剤などがある。液体または固体組成物は、上記のような好適な製薬上許容される賦形剤を含むことができる。好ましくはその組成物は、経口もしくは経鼻気道経路で投与して、局所効果もしくは全身効果を得るようにする。好ましく滅菌された製薬上許容される溶媒に入った組成物を、不活性気体を用いて噴霧することができる。噴霧液を噴霧装置から直接吸い込むことができるか、あるいは噴霧装置をマスク、テントまたは間歇的陽圧吸入器に取り付けることができる。液剤、懸濁液または粉剤組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切な形で製剤を送り出す装置から投与することができる。
【０１２３】
前述の臨床的状態および疾患の治療において、本発明の化合物を経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与により、通常の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤として投与することができる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入を含むものである。
【０１２４】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物と特定の状態の治療に好適な１以上の薬理活性剤の併用で上記状態を治療することが望ましい場合がある。本発明の化合物および他の薬理活性薬剤は、同時、順次または組み合わせて患者に投与することができる。例えば本発明の化合物は、他の活性薬剤と直接組み合わせて使用することができるか、あるいは他の活性薬剤の投与の前、同時または後に投与することができる。そのような併用で使用される公知の治療薬の現在入手可能な製剤が好適である。
【０１２５】
例えば本発明の化合物は、嘔吐緩和用に同時、別個または順次で使用される組み合わせ製剤としての別の治療薬とともに提供することができる。そのような組み合わせ製剤は例えば２個１組のパックの形態とすることができる。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、前述のアルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂阻害剤または細胞毒性抗生物質とを含む。
【０１２６】
さらに、喘息のような呼吸器疾患の治療では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体作働薬のような気管支拡張薬またはニューロキニン−２受容体として作用するタキキニン拮抗薬と併用することができる。好適なβ２−アドレナリン受容体作働薬には、バンブテロール（Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）（１９８３年１２月６日にドラコ（Ｄｒａｃｏ）に付与された米国特許第４４１９３６４号）；ビトールテロールメシレート（１９７９年２月６日にスターリング（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ）に付与された米国特許第４１３８５８１号）；ブロサテロール（Ｂｒｏｓａｔｅｒｏｌ）（１９８１年６月３０日にザンボン（Ｚａｍｂｏｎ）に付与された米国特許第４２７６２９９号および１９８５年５月２８日にザンボンに付与された米国特許第４５２０２００号）；カルブテロール（１９７３年１０月２日にスミス・クライン（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）に付与された米国特許第３７６３２３２号）；クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）（１９７０年１０月２７日にベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に付与された米国特許第３５３６７１２号）；シマテロール（Ｃｉｍａｔｅｒｏｌ）（１９８３年１０月４日にアメリカン・シアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）に付与された米国特許第４４０７８１９号）；ドカルパミン（Ｄｏｃａｒｐａｍｉｎｅ）（１９８０年１０月１４日にタナベ（Ｔａｎａｂｅ）に付与された米国特許第４２２８１８３号）；ドペキサミン（Ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）（１９８７年２月２４日にファイソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）に付与された米国特許第４６４５７６８号）；フォルモテロール（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）（１９７６年１１月３０日にヤマノウチ（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）に付与された米国特許第３９９４９７４号）；マブテロール（Ｍａｂｕｔｅｒｏｌ）（１９７８年１０月１０日にベーリンガー・インゲルハイムに付与された米国特許第４１１９７１０号）；ピルブテロール塩酸塩（１９７２年１０月２４日にファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）に付与された米国特許第３７００６８１号）；プロカテロール（Ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ）塩酸塩（１９７７年５月３１日にオーツカ（Ｏｔｓｕｋａ）に付与された米国特許第４０２６８９７号）；リトドリン塩酸塩（１９６８年１１月１２日にノース・アメリカン・フィリップス（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｉｌｉｐｓ）に付与された米国特許第３４１０９４４号）；またはサルメテロール（１９９１年２月２１日にグラクソ（Ｇｌａｘｏ）に付与された米国特許第４９９２４７４号および１９９２年２月２５日にグラクソに付与された米国特許第５０９１４２２号）などがある。
【０１２７】
また、喘息、慢性気管支炎、気道疾患または嚢胞線維症のような気管支収縮および／または気道における血漿遊出に関連する障害；糖尿病性または末梢性神経障害および化学療法誘発神経障害のような神経障害；骨関節炎；慢性関節リウマチ；および片頭痛など、ニューロキニン−１とニューロキニン−２の両方の拮抗を必要とする状態の治療においては、本発明の化合物はニューロキニン−２受容体として作用するタキキニン拮抗薬と併用することができるか、またはニューロキニン−１およびニューロキニン−２受容体の両方に作用するタキキニン受容体拮抗薬と併用することができる。
【０１２８】
同様に、本発明の化合物は、１９９２年４月１５日公開の特許公報ＥＰＯ４８０７１７；１９９４年６月公開の特許公報ＥＰＯ６０４１１４；１９９３年１２月１４日発行の米国特許第５２７０３２４号；および１９８９年８月２２日発行の米国特許第４８５９６９２号に開示されているものにより例示されるロイコトリエンＤ４拮抗薬のようなロイコトリエン拮抗薬とともに用いることができる。この組合せは、喘息、慢性気管支炎および咳のような呼吸器系疾患の治療において特に有用である。
【０１２９】
本発明の化合物はさらに、米国特許第２７８９１１８号、２９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３９９６３５９号、３９２８３２６号および３７４９７１２号に開示されているようなデキサメタゾン、ケナログ、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）その他の化合物などのコルチコステロイドと併用することができる。
【０１３０】
従って本発明は、喘息などの呼吸器疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物および有効量の気管支拡張薬を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、本発明の化合物、気管支拡張薬および製薬上許容される担体を含む組成物をも提供する。
【０１３２】
同様に、嘔吐の予防または治療において本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特に、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、デカドロンおよびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体拮抗薬、またはバクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体作働薬と併用することができる。同様に、片頭痛の予防または治療において本発明の化合物は、エルゴタミン類または５ＨＴ１作働薬のような他の抗片頭痛薬、特にスマトリプタンと併用することができる。
【０１３３】
片頭痛の治療または予防において本発明の化合物は、エルゴタミン類または５ＨＴ１作働薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）などの他の抗片頭痛薬と併用可能であることは明らかであろう。
【０１３４】
同様に、行動性痛覚過敏の治療において本発明の化合物は、ジゾシルピンのような、Ｄ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と併用することができる。
【０１３５】
下部尿管における炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防において本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬のような抗炎症薬と併用することができる。
【０１３６】
本発明はさらに、本発明の化合物、気管支拡張薬および製薬上許容される担体を含む組成物をも提供する。
【０１３７】
疼痛または侵害受容または炎症疾患の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害薬などのリポオキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬などのＮＭＤＡ拮抗薬、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と併用可能であること、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、スリンダク、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）などとの併用が可能であることは明らかであろう。同様に本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムなどの増強物質；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【０１３８】
従って、本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物と鎮痛薬を、１以上の製薬上許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明のさらに別の態様では、疼痛もしくは侵害受容の治療もしくは予防で同時、別個もしくは順次にて使用するための併用製剤として、本発明の化合物と鎮痛薬とを含む製造物が提供される。
【０１４０】
同様に、行動性痛覚過敏の治療において本発明の化合物は、ジゾシルピンのような、Ｄ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と併用することができる。下部尿管における炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防において本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬のような抗炎症薬と併用することができる。
【０１４１】
抑鬱または不安の治療の場合、本発明の化合物は、他の抗鬱薬または抗不安薬と併用することができることは明らかであろう。
【０１４２】
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗抑鬱薬などがある。
【０１４３】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系薬および２級アミン三環系薬などがある。３級アミン三環系薬の好適な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系薬の好適な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１４４】
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１４５】
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１４６】
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１４７】
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１４８】
好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ　９４／１３６４３号、ＷＯ　９４／１３６４４号、ＷＯ　９４／１３６６１号、ＷＯ　９４／１３６７６号およびＷＯ　９４／１３６７７号に記載の化合物などがある。
【０１４９】
好適な非定型抗抑鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５０】
好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
【０１５１】
好適なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５２】
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬もしくは拮抗薬には、特には５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）およびイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５３】
従って、本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物と抗鬱薬もしくは抗不安薬を、少なくとも１種類の製薬上許容される担体もしくは賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１５４】
本発明のさらに別の態様では、抑鬱および／または不安の治療または予防用に同時、別個または順次使用するための併用製剤として、本発明の化合物と抗鬱薬もしくは抗不安薬を含有する製造物が提供される。
【０１５５】
肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用できることは明らかであろう。
【０１５６】
従って本発明は、摂食障害の治療もしくは予防のための医薬品製造への本発明の化合物および食欲抑制薬の使用を提供するものである。
【０１５７】
本発明はさらに、摂食障害の治療もしくは予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に、一定量の本発明の化合物と一定量の食欲抑制薬を投与して、それら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有してなる方法も提供するものである。
【０１５８】
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物と食欲抑制薬とを、１以上の製薬上許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する医薬組成物が提供される。
【０１５９】
摂食障害の治療または予防用に同時、別個または順次使用するための併用製剤として、本発明の化合物と食欲抑制薬を存在させることができることは明らかであろう。そのような併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることができる。
【０１６０】
従って、本発明のさらに別の態様では、摂食障害の治療または予防用に同時、別個または順次使用するための併用製剤として、本発明の化合物と食欲抑制薬とを含有する製造物が提供される。
【０１６１】
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制薬には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、クロフォレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロミノレックス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、フェンフルラミン、フェニソレックス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、フェンプロポレックス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、フルドレックス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、フルミノレックス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
特に好適な種類の食欲抑制薬には、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンなどのハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびにそれらの製薬上許容される塩がある。
【０１６３】
本発明の化合物との併用に特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン；ならびにそれらの製薬上許容される塩がある。
【０１６４】
肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用できることは明らかであろう。
【０１６５】
従って本発明は、肥満の治療もしくは予防のための医薬品の製造での本発明の化合物とＳＳＲＩの使用を提供するものである。
【０１６６】
本発明はさらに、肥満の治療もしくは予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に、一定量の本発明の化合物と一定量のＳＳＲＩを投与して、それら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有してなる方法も提供するものである。
【０１６７】
本発明のさらに別の実施態様においては、肥満の治療もしくは予防のための医薬組成物であって、本発明の化合物とＳＳＲＩとを、１以上の製薬上許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する組成物が提供される。
【０１６８】
本発明の化合物とＳＳＲＩとを、肥満の治療もしくは予防のために同時、別個もしくは順次にて使用する併用製剤として存在させることができることは明らかであろう。そのような併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることができる。
【０１６９】
従って、本発明のさらに別の態様では、肥満の治療もしくは予防で同時、別個もしくは順次にて使用するための併用製剤として、本発明の化合物とＳＳＲＩとを含む製造物が提供される。
【０１７０】
本発明の化合物との併用に好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、「肥満」という用語は、哺乳動物において、身長の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）が２５．９以上である状態を指す。従来では、通常の体重のヒトにおいてＢＭＩは１９．９から２５．９未満である。
【０１７２】
本明細書で言う肥満は、遺伝的もしくは環境的のいずれかの何らかの原因によって生じ得るものである。肥満の結果生じるまたは肥満の原因となると可能性のある障害の例としては、過食および神経性多食症、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠乏患者、正常異型（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｎｔ）低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪量のパーセントとしての休止時エネルギー消耗低下を示す他の病理状態（例：急性リンパ芽球性白血病の小児）などがある。
【０１７３】
（肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満まで低下させ、その体重を６ヶ月以上維持することを指す。その治療によって好適には、哺乳動物による食物またはカロリーの摂取の低減を生じるものである。
【０１７４】
（肥満の）「予防」とは、肥満状態の発症の前に、投与を開始する場合に生じる肥満の予防を指す。さらに、すでに肥満の患者において投与を開始する場合、そのような投与は、例えばアテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満の医学的続発症を予防または進行予防すると予想される。
【０１７５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において、時間生物学的（日内周期相移動）効果を達成し、日内周期障害を軽減するための本発明の化合物の使用を含むものである。本発明はさらに、哺乳動物における光の相移動効果を遮断するための本発明の化合物の使用に関するものでもある。
【０１７６】
本発明はさらに、哺乳動物において、特に睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させ、更には睡眠障害および睡眠の乱れを予防および治療することで、睡眠の質を向上または改善するための、本発明の化合物の使用に関するものでもある。
【０１７７】
好ましい実施形態において本発明は、患者の日内周期における相進行または相遅延の方法であって、その患者に対して、適切な量の本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有してなる方法を提供するものである。
【０１７８】
本発明はさらに、哺乳動物において、睡眠の質の向上もしくは改善ならびに睡眠障害および睡眠の乱れの予防および治療のための、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。特には本発明は、睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させることで睡眠の質を向上または改善する方法を提供する。さらに本発明は、哺乳動物において睡眠障害および睡眠の乱れを予防および治療する方法であって、本発明の化合物またはそれの化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。本発明は、精神生理学原因から、精神障害（特に不安に関係）の結果として、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に、禁断症状段階時）から生じ得る睡眠の開始および維持の障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌスおよび不穏下肢症ならびに加齢で認められるような非特異性ＲＥＭ障害などの睡眠障害の治療において有用である。
【０１７９】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ウシ、ヒツジおよびブタなどの経済的に重要な動物、特には食肉を生産する動物、ならびに家畜、スポーツ動物、動物園の動物およびヒトを含むものであり、後者が好ましい。
【０１８０】
本明細書に記載の組み合わせを用いる場合は、本発明の化合物と他の活性薬剤のいずれも、妥当な期間内に患者に投与することは明らかであろう。それらの化合物は、同じ製薬上許容される担体に入れ、従って同時に投与することができる。それらは、同時に服用する従来の経口製剤などの別々の医薬用担体に入っていても良い。「組み合わせ」という用語は、それら化合物を別個の製剤として提供し、順次投与する場合を指すこともある。従って、１例として挙げると、一つの活性成分を錠剤として投与し、妥当な時間内に、第２の活性成分を、錠剤または急速に溶解する経口製剤などの経口製剤として投与することができる。「急速に溶解する経口製剤」とは、患者の舌の上に乗った時に、約１０秒以内に溶解する経口投与製剤を意味する。
【０１８１】
「妥当な時間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば最初の活性成分が錠剤として提供される場合、その１時間以内に、第２の活性成分を、同じ種類の製剤またはその薬剤を効果的に送達する別の製剤で投与しなければならない。
【０１８２】
本発明の化合物は、至適な医薬的効力を提供する用量で、そのような処置を必要とする患者に投与することができる。いずれかの特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物、さらには投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬剤または患者が従う特殊な食事、ならびに当業者には明らかな他の因子によっても、患者ごとに変動するものであることは明らかであり、適切な用量は最終的には担当医の裁量によって決まる。
【０１８３】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、好適な用量レベルは、１日約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１８４】
例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１８５】
嘔吐の治療においては、好適な用量レベルは、１日約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１８６】
精神障害の治療では、好適な用量レベルは、１日約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０１〜３ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１８７】
以下の実施例は、詳細な説明を目的としてのみ提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。
【０１８８】
実施例１
３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−トランス異性体）
図式１に示した方法に従い、ベイカーらの報告（Ｗ． Ｂａｋｅｒ ａｎｄ Ｗ． Ｇ． Ｌｅｅｄｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９７４ （１９４８））の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１８９】
段階Ａ：γ−δ−ジカルボキシ−δ−フェニル−ｎ−吉草酸
ベンズアルデヒド４７ｇおよびシアノ酢酸エチル５０ｇの純粋エタノール２００ｍＬ中混合物をピペリジン２ｍＬで処理し、反応液を緩やかに昇温させた。最初の発熱反応が停止した後、反応液を加熱して６０℃とし（内部温度）、次に放冷して室温とした。１時間後、粉末シアン化ナトリウム２２ｇを少量ずつ２５分かけて加えたところ、軽い発熱が生じた。反応液を内部温度８０℃まで加熱し、放冷して３５℃としてから、β−クロロプロピオン酸エチル６０ｇを１０分かけてゆっくり加えた。８０℃の油浴で５時間加熱した後、反応液を冷却し、濾過して沈殿した塩化ナトリウムを除去した。濾液を濃縮し、残留物に濃塩酸５００ｍＬおよび水２５０ｍＬを加えた。混合物を４８時間加熱還流し、高温の状態を維持しながら活性炭で処理し、セライト濾過して少量の不溶タール状物を除去した。冷却して、濾過および風乾後に、標題化合物２５．８ｇを淡黄色固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、追加の比較的純度の低い生成物３２．８ｇを得た。それはそのまま使用することができた。
【０１９０】
段階Ｂ：γ−δ−ジカルボキシ−δ−フェニル−ｎ−吉草酸トリメチル
上記三塩基酸２１．２ｇをメタノール２００ｍＬに溶かした溶液に、塩化水素ガス４８．６ｇを吹き込んだ。終夜加熱還流後、冷却した反応液を濃縮し、トルエンで希釈した。ピペットを用いて水系の下相をほとんど除去し、トルエンを留去した。残留物をメタノール２００ｍＬに取り、塩化水素ガス（５３．５ｇ）で飽和させた。さらに２０時間加熱した後、反応液を濃縮し、残留物をエーテルに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して油状物２５．７ｇを得た。それを冷凍庫で結晶化させた。５％酢酸エチル／ヘキサンでの磨砕および濾過によって、標題トリエステル１８．４ｇを白色固体として得た。
【０１９１】
段階Ｃ：トランス−（＋／−）−２−フェニルシクロペンタン−３−オン−１−カルボン酸
脱水メタノール５０ｍＬに、２５重量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２６ｍＬを加え、次にメタノール２５ｍＬに溶解させた上記トリエステル１８．４ｇを加えた。５．５時間加熱還流後、溶媒を留去し、残留物を濃塩酸１５０ｍＬおよび水７５ｍＬに溶かし、終夜加熱還流した。高温の状態を維持しながら、反応液を活性炭で処理し、セライト濾過した。冷却後、濾過および風乾によって、標題化合物７．６５ｇを白色固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出することで、追加の三塩基酸４．７６ｇを回収した。
【０１９２】
段階Ｄ：トランス−（＋／−）−２−フェニルシクロペンタン−３−オン−１−カルボン酸メチル
上記の酸４．１７ｇのメタノール（２００ｍＬ）溶液を塩化水素ガスで飽和させ、終夜撹拌した。反応液を濃縮して湿った固体を得た。それを酢酸エチルに取り、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して標題生成物４．４ｇを白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｔ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
段階Ｅ：３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−シス異性体）および３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−トランス異性体）
方法Ａ
氷／エタノール浴で冷却した実施例１段階Ｄからのトランス−（＋／−）−２−フェニルシクロペンタン３−オン−１−カルボン酸メチル４．４３ｇの純粋メタノール（６５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム８０７ｍｇを少量ずつ加えた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。溶媒を留去し、残留油状物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を最初に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う分取ＬＣによって精製して、Ｒｆが高い方の２，３−シス異性体１．１８ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。
【０１９４】
４０％酢酸エチル／ヘキサンでさらに溶離することで、Ｒｆが低い方の２，３−トランス異性体３．９０ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
方法Ｂ
Ｎ２下でドライアイス／アセトンによって冷却した実施例１段階Ｄからのトランス−（＋／−）−２−フェニルシクロペンタン−３−オン−１−カルボン酸メチル１００ｍｇの脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ　Ｌ−セレクトリド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のＴＨＦ溶液０．５５ｍＬを滴下した。１時間後、希塩酸で反応停止した。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｒｆが高い方の２，３−シス生成物異性体のみを得た。ＮＭＲは、方法ＡでのＲｆが高い方の異性体と同じであった。
【０１９６】
段階Ｆ：３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−トランス異性体）
実施例１段階Ｅ方法Ａからの低い方の２，３−トランスアルコール２５０ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル５２５ｍｇのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、６０％水素化ナトリウムの鉱油中品９１ｍｇを加えた。３時間後、希塩酸で反応停止し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２３０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｑ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、４．４７（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．２〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
実施例２
３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−シス異性体）
実施例１段階Ｅ方法Ａからの高い方の２，３−シスアルコール２００ｍｇを用いた以外、実施例１段階Ｆに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、標題化合物２５０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
実施例３
３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸（ラセミ体２，３−トランス異性体）
実施例１段階Ｆからの３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル２５０ｍｇのエタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム１．２ｍＬを加えた。反応液を８０℃で３時間加熱し、冷却し、水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性とした。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンと次に１％酢酸の２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２３０ｍｇを半固体として得た。
【０１９９】
実施例４
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンタン
段階Ａ：３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンチル−１−（ＲＳ）−イソシアネート
触媒量のＤＭＦを含む上記カルボン酸２３０ｍｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド０．１０ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。上記残留物をアセトン５ｍＬに取り、氷浴で冷却し、アジ化ナトリウム７０ｍｇの水（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０．５時間撹拌し、氷水で希釈し、トルエンで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、わずかに加熱して濃縮して１０ｍＬとした（注：アシルアジドは不安定であり、乾固まで濃縮してはならない）。上記溶液を追加のトルエン２０ｍＬで希釈し、８０℃で１．５時間加熱し、濃縮して乾固させた。残留物（１７５ｍｇ、ＴＬＣで単一のスポット、２５％酢酸エチル／ヘキサン）を、その後の反応にそのまま用いた。
【０２００】
段階Ｂ：１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンタン
段階Ａで酸１．３ｇから製造したイソシアネート、触媒量のＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ　１ｍＬおよびベンジルアルコール３ｍＬのトルエン（３ｍＬ）溶液を８０℃で２０時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０％酢酸エチル／ヘキサンからの沈殿後に標題化合物１．１０ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．９７（ｄｔ、１Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．９８（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、１０Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−アミノシクロペンタン
実施例４段階Ｂで製造した１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンタン２００ｍｇのメタノール（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇで２時間水素化した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを展開液とする１ｍｍ分取シリカゲルプレートで精製して、標題化合物１２０ｍｇを得た。
【０２０２】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４０４（ｍ＋１）。
【０２０３】
実施例６
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａ：１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）シクロペンタン
実施例４段階Ｂで製造したベンジルカーバメート５００ｍｇおよびヨウ化メチル０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウムの鉱油中品６０ｍｇを加えた。２時間後、２Ｎ塩酸および水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５００ｍｇを油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０〜２．０（ｍ、３Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．８０および２．８７（２ｂｒｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、４．３６および４．４０（２ｓ、１Ｈ）、４．４〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．８５（２ｂｒｍ、１Ｈ）、４．９１および５．０３（２ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ、１０Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
段階Ｂ：１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（メチルアミノ）シクロペンタン
上記１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＳＲ）−フェニル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）シクロペンタン４７５ｍｇの１：１メタノール：酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇで２時間水素化した。反応液を濾過し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４１８（ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例７
実施例２からのラセミ体２，３−シスメチルエステルを原料とし、実施例３〜６に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、下記のラセミ体２，３−シス異性体化合物を製造した。
【０２０６】
３−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸。
【０２０７】
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＲＳ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンタン；
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：５３８（ｍ＋１）。
【０２０８】
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＲＳ）−フェニル−３−（ＳＲ）−アミノシクロペンタン；
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４０４（ｍ＋１）。
【０２０９】
１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ−２−（ＲＳ）−フェニル−３−（ＳＲ）−（メチルアミノ）シクロペンタン；
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４１８（ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例８
３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
段階Ａ：（＋／−）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシエタン
３′，５′−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン１７．８ｇの純粋エタノール（３００ｍＬ）溶液に、氷浴で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム１．３２ｇを加えた。３０分後、氷浴を外し、撹拌をさらに１．５時間続けた。過剰の２Ｎ塩酸を用いて反応停止し、溶媒をほとんど減圧下に留去した。残留物を酢酸エチルと塩酸水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。別個の有機層を順次ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して、標題化合物１６．７４ｇを真空乾燥後に白色固体として得た。
【０２１１】
段階Ｂ：（＋／−）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）トリクロロアセトアミデート
脱水エーテル４０ｍＬに、６０％水素化ナトリウムの鉱油中品１６０ｍｇを加えた。１０分間撹拌後、上記ラセミ体アルコール１０．３ｇをエーテル２５ｍＬに溶かしたものを加えた。反応液をやや昇温させ、均一溶液が得られるまで撹拌した。さらに１０分後、その溶液をカニューレを用いて、氷浴で冷却したトリクロロアセトニトリル４．０ｍＬのエーテル（１０ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、琥珀色が生じ、反応を濃縮して、標題生成物１５．６ｇを琥珀色油状物として得た。
【０２１２】
段階Ｃ：（＋／−）１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチルブロマイド
実施例８段階Ａに記載の方法に従って製造した（＋／−）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシエタン１．８９ｇのアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に室温で、トリフェニルホスフェン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｅｎｅ）−ジブロマイド５．１５ｇを加えた。１．５時間後、反応液をエーテルと水との間で分配し、エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。生成物をヘキサンで磨砕し、濾過して固体を除去し、再度濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．７５ｇを油状物として得た。
【０２１３】
段階Ｄ：３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
方法Ａ
実施例１段階Ｅ方法ＡからのＲｆが低い方の２，３−トランスアルコール異性体１５３ｍｇの脱水塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、段階Ｂからのトリクロロアセトアミデート６００ｍｇのシクロヘキサン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。１０分間撹拌後、トリフ酸０．０１５ｍＬを加えた。２時間後、反応液を濾過して不溶白色固体を除去した。濾液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗固体を２％から５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初にＲｆが高い方のα−メチル異性体１４５ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２（ｄ、３Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｑ、１Ｈ）、４．３（ｑ、１Ｈ）、７．１６〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４６１（ｍ＋１）。
【０２１５】
さらに溶離を行って、Ｒｆが低い方のα−メチル異性体１４８ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．１（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、１Ｈ）、７．０４〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１６】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４６１（ｍ＋１）。
【０２１７】
方法Ｂ
実施例１段階Ｅ方法ＡからのＲｆが低い方の２，３−トランスアルコール異性体２１９ｍｇおよび段階Ｃからの上記ブロマイド６４２ｍｇの脱水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に室温で、６０％水素化ナトリウムの鉱油中品８０ｍｇを少量ずつ１０分間かけて加えた。２時間後、追加のブロマイド（３２１ｍｇ）および水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。次に、希塩酸によって反応停止した。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、ヘキサンおよび次に５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初にＲｆが高い方の生成物異性体（５０ｍｇ）を得て、次に低い方の生成物異性体（４７ｍｇ）を得た。それぞれのＮＭＲは、方法Ａでのものと同じであった。
【０２１８】
実施例９
３−（ＳＲ）−（１−（ＳＲ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（ラセミ体２，３−シス異性体）
３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（実施例１段階Ｅ方法Ａの高い方の異性体または方法Ｂからのラセミ体２，３−シス異性体）（１．０６ｇ）を用いた以外、実施例８段階Ｄ方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物（３７８ｍｇおよび７１２ｍｇ）を得た。
【０２１９】
Ｒｆが高い方の異性体：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．７５〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０２２０】
Ｒｆが低い方の異性体：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３（ｄ、３Ｈ）、１．９２〜２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２８〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｑ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
実施例１０
１−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−２−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）−（（１−（Ｓ）−フェニル）エトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）−（（１−（Ｓ）−フェニル）エトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−トランス）
（Ｓ）−α−メチルベンジルアルコールを中間体イソシアネートと反応させ、ジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離した以外、実施例３および４の場合と実質的に同様にして標題化合物を製造した。
【０２２２】
段階Ａ：３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体から）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
実施例８段階Ｄ方法Ａからの３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（ラセミ体２，３−トランス異性体）９０５ｍｇのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬを加えた。２時間加熱還流後、メタノールを留去し、残留液体を２Ｎ塩酸で酸性とした。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。別個の有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去してカルボン酸９４３ｍｇを得た。
【０２２３】
段階Ｂ：３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸クロライド（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体から）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸８５５ｍｇの脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ　２滴と次にオキサリルクロライド０．３６ｍＬで処理した。１時間後、反応液を溶媒留去し、残留黄色油状物を、塩化メチレンからさらに２回濃縮した。
【０２２４】
段階Ｃ：３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボニルアジド（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体から）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
上記酸塩化物をアセトン２０ｍＬに取り、氷浴で撹拌したアジ化ナトリウム２４８ｍｇの水溶液（水２０ｍＬ）に加えた。３０分後、反応液をベンゼンと冷水との間で分配した。水層を再度ベンゼンで洗浄し、別個の有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して約１０ｍＬとした（乾固まで留去してはならない！！！）。
【０２２５】
段階Ｄ：３−（ＳＲ）−（１−（ＲＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（ＲＳ）−フェニルシクロペンタン−１−（ＲＳ）−イソシアネート（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体から）（ラセミ体２，３−トランス異性体）
追加の脱水ベンゼン４０ｍＬを、上記のアシルアジド溶液に加え、溶液を８０℃で２時間加熱し、溶媒留去して粗イソシアネートを油状物として得た。
【０２２６】
段階Ｅ：１−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−２−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）−（（１−（Ｓ）−フェニル）エトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ−２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）−（（１−（Ｓ）−フェニル）エトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−トランス）
上記イソシアネートをトルエン８ｍＬに溶かし、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアルコール１ｇ、ＤＩＰＥＡ　０．６６ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１５ｍｇで処理した。得られた溶液を１００℃で終夜加熱し、溶媒留去した。シリカゲルフラッシュカラムでの精製（５％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、純粋なＲｆが高い方の異性体１９３ｍｇおよび純粋なＲｆが低い方の異性体１８０ｍｇを得た。
【０２２７】
Ｒｆが高い方の異性体
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ、６Ｈ）、１．６８〜２．３（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６７（ｑ、１Ｈ）、７．０６〜７．４（ｍ、１０Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０２２８】
Ｒｆが低い方の異性体
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．７〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｑ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、１Ｈ）４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
実施例１１
１−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−フェニル−３−（Ｓ）−アミノシクロペンタン
実施例１０段階ＥからのＲｆが高い方の異性体１８５ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かしたものに、１０％Ｐｄ／炭素４０ｍｇを加え、混合物をパールの振盪機で水素化した。反応液をセライト濾過し、濾液を溶媒留去して、標題化合物１１１ｍｇを白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４１８（ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例１２
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｒ）−アミノシクロペンタン
実施例１０段階ＥからのＲｆが高い方の異性体１７４ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かしたものに、１０％Ｐｄ／炭素４０ｍｇを加え、混合物をパールの振盪機で水素化した。反応液をセライト濾過し、濾液を溶媒留去して、標題化合物１０６ｍｇを白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４１８（ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１３
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−トランス異性体
段階Ａ〜Ｃ：トランス−（＋／−）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン３−オン−１−カルボン酸メチル
４−フルオロベンズアルデヒドを原料とした以外、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．９８〜７．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｄ：３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＳＲ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（ＳＲ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−シス異性体）および３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＲＳ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−トランス異性体）
方法Ａ
段階Ｃからの４−フルオロフェニル誘導体を用いた以外、実施例１段階Ｄに記載のものと実質的に同じ手順を用いて標題化合物を製造した。Ｒｆが高い方の２，３−シス異性体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｆが低い方の２，３−トランス異性体のＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｑ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｑ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３３】
方法Ｂ
実施例１４段階Ａの別途方法に記載の方法によるケトンへの酸化とそれに続く上記方法Ａでの水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって得られる少量成分の２，３−シスアルコールから、追加量の標題２，３−トランスアルコールを得ることもできる。そうして、２，３−シスアルコール４．３５ｇを純粋な２，３−トランス生成物２．３５ｇに変換した。
【０２３４】
方法Ｃ
段階Ｄ−Ｃ１：２−（４−フルオロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン
２−ブロモシクロペント−２−エン−１−オン８０ｇ（０．５ｍｏｌ）のトルエン（１６００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン２３．３ｇ（０．１ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）５．６３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を室温で加えた。４−フルオロフェニルボロン酸８４ｇ（０．６ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）溶液を加え、直後に飽和重炭酸ナトリウム８００ｍＬを加えた。反応液を４時間加熱還流し、冷却し、ブラインに投入した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％から５０％塩化メチレン／ヘキサン）によって精製して、標題化合物６７ｇを得た。
【０２３５】
段階Ｄ−Ｃ２：（＋／−）−トランス−３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−オン
段階Ｄ−Ｃ１からの２−（４−フルオロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン６１ｇ（０．３５ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液に０℃で、シアン化カリウム６５ｇ（０．４９ｍｏｌ）の水溶液（水２５０ｍＬ）を３０分かけて加えた。反応液を０℃で５時間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５０ｇを得た。
【０２３６】
段階Ｄ−Ｃ３：（＋／−）−１，２−トランス−２，３−トランス−３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシシクロペンタン
段階Ｄ−Ｃ２からの３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−オン５０ｇ（０．２５ｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ（２．５：１）（８５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、水素化ホウ素ナトリウム１４ｇ（０．３７ｍｏｌ）を少量ずつ２０分間かけて加えた。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応液を昇温させて室温として３０分間経過させ、アセトンを加えて反応停止した。反応液を濃縮し、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から７％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３５ｇを、主成分のＲｆが最も低い異性体として得た。
【０２３７】
段階Ｄ−Ｃ４：３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＲＳ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ラセミ体２，３−トランス異性体）
段階Ｄ−Ｃ３からの（＋／−）−１，２−トランス−２，３−トランス−３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシシクロペンタン３５ｇ（０．１７ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に室温で、５Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍＬを加えた。反応液を２０時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮してほとんどのメタノールを除去した。混合物を水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨを２〜３に調節し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮して３−（ＳＲ）−（ヒドロキシ）−２−（ＲＳ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（ＲＳ）−カルボン酸３５．２ｇを得た。その粗酸を次に、メタノール３００ｍＬに取り、溶液を塩化水素ガスで飽和させた。室温で２０時間撹拌後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。それは方法Ａからの低い方の生成物と同じであった。
【０２３８】
段階Ｅ：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸メチル（Ｒ−塩から）および３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル（Ｓ−塩から）の分割（非ラセミ体２，３−トランス異性体）
段階Ｅ−１：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアンモニウム
実施例１３段階ＤのＲｆが低い方のトランスアルコール３．０ｇのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１３ｍＬを加えた。反応液を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、粗酸を白色固体として得た。加温した上記粗酸２．３ｇのイソプロパノール（３５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン９３０ｍｇ（０．７５当量）を加えた。溶液にシードを加え、室温で４時間熟成させ、固体を濾過し、イソプロパノールと次にエーテルで洗浄し、風乾して白色固体１．８ｇを得た。イソプロパノール３０ｍＬからの再結晶を２回行って、標題化合物１．１ｇを白色固体として得た。
【０２３９】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−１１．３（ｃ＝０．３７）。
【０２４０】
段階Ｅ−２：３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアンモニウム
段階Ｅ−１からの母液を合わせ、濃縮した。残留物を水に取り、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をイソプロパノール２５ｍＬに溶かし、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン０．７５ｇ（０．９５当量）を加えた。溶液にシードを加え、室温で終夜放置し、その後固体を濾過し、イソプロパノールおよび次にエーテルで洗浄し、風乾して白色固体１．５６ｇを得た。追加のイソプロパノール３０ｍＬからの再結晶によって、標題化合物１．３ｇを白色固体として得た。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋１２．５（ｃ＝０．４４）。
【０２４１】
段階Ｅ−３：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸
段階Ｅ−１からの塩を水に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して白色固体を得た。
【０２４２】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−１９．９（ｃ＝０．６７５）。
【０２４３】
段階Ｅ−４：３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸
段階Ｅ−２からの塩を水に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して白色固体を得た。
【０２４４】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋２１．６（ｃ＝２．５５）。
【０２４５】
段階Ｅ−５：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸メチル
方法Ａ
段階Ｅ−１からの塩を、段階Ｅ−３に記載の方法に従って遊離酸に変換し、エーテルに溶かし、黄色が消えなくなるまでジアゾメタン溶液を少量ずつ加えた。過剰のジアゾメタンを酢酸で失活させ、揮発分を減圧下に除去した。残留物を、２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８００ｍｇを油状物として得た。
【０２４６】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−３０（ｃ＝０．３９０）。
【０２４７】
方法Ｂ
段階Ｅ−１に記載の方法に従って得た（Ｒ）−塩（８．７ｇ）を、段階Ｅ−３に記載の方法に従って遊離酸に変換して、粗酸５．７ｇを得た。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−１９．９（ｃ＝０．６７５）。それをメタノール２００ｍＬに取り、塩化水素ガスで飽和させた。溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶かし、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して油状物６．０ｇを得た。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−３０．５（ｃ＝０．９８）。
【０２４８】
段階Ｅ−６：３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロ−ペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル
段階Ｅ−５に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、（Ｓ）−塩からの酸（７．５０ｇ）から標題化合物４．９２ｇを油状物として得た。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋３７（＝１．０５）。
【０２４９】
段階Ｆ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−トランス異性体）
段階Ｅ−５からの非ラセミ体アルコールを用いた以外、実施例８段階Ｄ方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトラムは、ラセミ体生成物のものと同一であった。
【０２５０】
実施例１４
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−シス異性体）
段階Ａ：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル（Ｒ−塩から）および３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸メチル（Ｓ−塩から）（非ラセミ体２，３−シス異性体）
方法Ａ
実施例１３段階Ｅに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、実施例１３段階ＤからのＲｆが高い方の２，３−シスアルコールから標題化合物を製造した。
【０２５１】
段階Ａ−１：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸（Ｒ）−（＋／−）−α−メチルベンジルアンモニウム
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋８４（ｃ＝０．３７５）。
【０２５２】
段階Ａ−２：３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアンモニウム
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−８１（ｃ＝０．３３５）。
【０２５３】
段階Ａ−３：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸
段階Ａ−１から。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋１２６（ｃ＝０．９１５）。
【０２５４】
段階Ａ−４：３−（Ｒ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸
段階Ａ−２から。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝−１０８（ｃ＝０．８１０）。
【０２５５】
段階Ａ−５：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル
段階Ａ−３から。［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋１３３（ｃ＝１．８１）。
【０２５６】
別途の段階Ａ：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル
段階Ａ′−Ａ：２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン３−オン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル
方法Ａ
実施例１３段階Ｅ−６に記載の方法に従って得た非ラセミ体アルコール３．３５ｇの溶液に、８Ｎジョーンズ試薬５．８ｍＬを１分間かけて滴下した。室温で３０分撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して油状物３．５５ｇを得た。２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物２．６３ｇを白色固体として得た。
【０２５７】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋２５（ｃ＝０．６２）。
【０２５８】
方法Ｂ
オキサリルクロライド２０．２５ｍＬの塩化メチレン（２００ｍＬ）を、ドライアイス／アセトン浴で＜−７０℃まで冷却した。温度を＜−６０℃に維持しながら、ＤＭＳＯ　３２ｍＬの塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１５分間撹拌後、温度を＜−６０℃に維持しながら、実施例１３段階Ｅ−６に記載の方法に従って得られた非ラセミ体アルコール２１．７５ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。さらに６０分撹拌した後、温度を＜−６０℃に維持しながら、ＤＩＰＥＡ　１２７ｍＬの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。氷浴を外し、反応液を１時間かけて昇温させて０℃とした。反応液を、氷水５００ｍＬおよび２Ｎ塩酸２５０ｍＬの混合物にゆっくり加えた（若干のガス発生）。層の分液を行い、水層を別の塩化メチレンで抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物を、溶離液として２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画の溶媒留去によって、標題生成物２１．７ｇを白色固体として得た。
【０２５９】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋２７（ｃ＝０．８４）。
【０２６０】
段階Ａ′−Ｂ：３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｓ）−カルボン酸メチル
段階Ａ′−Ａに記載の方法に従って製造した粗ケトン０．５５ｇのＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、１Ｍ　Ｌ−セレクチド３．２ｍＬを加えた。氷浴を外し、反応液を室温で２時間撹拌してから、２Ｎ塩酸で反応停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。ＴＬＣ分析（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で、２，３−トランスアルコールが形成されたとしてもごくわずかであることが示された。残留物を１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２１０ｍｇを油状物として得た。
【０２６１】
［α］Ｄ（ＥｔＯＨ）＝＋１０７（ｃ＝０．７９）。
【０２６２】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが高い方のα−メチル異性体）および１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（メトキシカルボニル）シクロペンタン（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（非ラセミ体２，３−シス異性体）
段階Ａ−５からの非ラセミ体アルコールを用いた以外、実施例８段階Ｄ方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトラムは、ラセミ体生成物のものと同一であった。
【０２６３】
実施例１５
実施例１３段階Ｆからの非ラセミ体エーテル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）を用いた以外、実施例３〜６に記載のものと実質的に同じ手順に従って、下記の１，２−トランス化合物を製造した。
【０２６４】
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−アミノシクロペンタン。
【０２６５】
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタン。
【０２６６】
実施例１６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１４からの非ラセミ体エーテル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）を用いた以外、実施例３〜６に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題の１，２−シス化合物を製造した。
【０２６７】
実施例１７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−アミノメチルシクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−カルボキシルシクロペンタン
実施例１３段階Ｆからの非ラセミ体エーテル／エステル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）（１．０ｇ）を用いた以外、実施例３に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物（０．９ｇ）を油状物として製造した。
【０２６８】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−アミノカルボニルシクロペンタン
段階Ａからの酸０．９ｇの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ１滴と次にオキサリルクロライド０．２８５ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を１：１塩化メチレン：ＴＨＦ１５ｍＬに取り、７．４Ｍ水酸化アンモニウム１．４ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物８５０ｍｇを白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：４６４（ｍ＋１）。
【０２６９】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−アミノメチルシクロペンタン
段階Ｂからのアミド０．７０ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍボラン−ジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液２．２５ｍＬを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、昇温させて５０℃としてさらに６時間経過させた。メタノールを滴下することで過剰のボランを失活させ、次にメタノール２０ｍＬおよび２Ｎ塩酸５ｍＬを加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（塩化メチレン、次に５％から１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３５０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．５３（ｂｒｓ、ＮＨ２＋Ｈ２Ｏ）、１．５〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）、２．５２および２．６７（ｄＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．６および１２．６Ｈｚ）、３．６７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４５（ｑ、１Ｈ）、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：４５０（ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例１８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで水酸化アンモニウムに代えて２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いた以外、実施例１７に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４６４（ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例１９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（非ラセミ体１，２−トランス）
方法Ａ
実施例１３段階Ｆからの非ラセミ体エーテル／エステル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）２．０ｇのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却して０℃とし、それにＬＡＨ　８０ｍｇを加えた。１５分後に氷浴を外し、反応液をさらに３０分間撹拌した。その時点で、ＴＬＣによって反応は完結しておらず、追加のＬＡＨ　６０ｍｇを加え、撹拌をさらに１時間続けた。酢酸エチルを加えることで反応停止し、２Ｎ塩酸１０ｍＬを含む水に投入し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して標題化合物１．９２ｇを油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１１Ｈｚ）、３．５２（ｄＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６および１０．６Ｈｚ）、３．６８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（ｍ＋１）。
【０２７２】
方法Ｂ
実施例１３段階Ｆからの非ラセミ体エーテル／エステルＲｆが低い方のα−メチル異性体）６．２５ｇのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却して０℃とし、それに２Ｍ水素化ホウ素リチウム１３ｍＬを加えた。１５分後、氷浴を外し、反応液を室温で１６時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣによりその反応は完結していなかったため、反応液を加熱して５０℃とし、撹拌をさらに５時間続けた。反応液を氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸を含む水を滴下して反応停止し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して標題化合物１．９２ｇを油状物として得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４５１（ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例２０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒおよび／またはＳ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ブロモメチル）シクロペンタン
方法Ａ
実施例１９方法ＡまたはＢからのアルコール１．９ｇの脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に室温で、トリフェニルホスフェン−ジブロマイド２．０ｇを加えた。１時間後、追加のトリフェニルホスフェン−ジブロマイド７００ｍｇを加え、反応液をさらに１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７０８ｍｇおよび回収原料４８４ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１０．９Ｈｚ）、３．２９（ｄＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１および１０．１Ｈｚ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：５１３（ｍ＋１）、４３３（ｍ＋１−ＨＢｒ）。
【０２７４】
方法Ｂ
実施例１９方法ＡまたはＢからのアルコール５２０ｍｇの脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温で、トリフェニルホスフェン４５２ｍｇを加え、次に四臭化炭素５７４ｍｇを加え、１〜２時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５１９ｍｇをロウ状白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：５１３（ｍ＋１）、４３３（ｍ＋１−ＨＢｒ）。
【０２７５】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒおよび／またはＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例２０段階Ａからのブロマイド３００ｍｇのアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ，Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン２００ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　０．３５ｍＬを加えた。反応液を９０℃で２４時間加熱した。揮発分を窒素気流下に除去し、残留物を塩化メチレンに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をＦＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオマー混合物２５２ｍｇを得た。１６０ｍｇについてさらに注意深いクロマトグラフィー（１０％と次に２５％酢酸エチル／ヘキサン）を行うことで、Ｒｆが高い方（１６．５ｍｇ）および低い方（１５ｍｇ）のピロリジンジアステレオマー標題化合物の純粋な分画を分離することができた。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：６０４（ｍ＋１）。
【０２７６】
Ｒｆが高い方：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．１５（２ｍ、５Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１０．９Ｈｚ）、２．７〜２．９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
Ｒｆが低い方：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．５５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．１５（２ｍ、５Ｈ）、２．２〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１０．９Ｈｚ）、２．７〜２．９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲまたはＳ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階ＢからのＲｆが高い方のジアステレオマー１６．５ｍｇに、ＴＦＡ０．５ｍＬを加えた。１．５時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。水層を別の酢酸エチルで再抽出した。有機層を脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（８３：１５：１：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム：水）によって精製して、高い方のジアステレオマーｔ−ブチルエステル由来の標題化合物５．９ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．９（ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６〜３．８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：５４８（ｍ＋１）。
【０２７９】
同様に、低い方のジアステレオマーｔ−ブチルエステルから、標題化合物４．９ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜１．９（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜３．１（ｍ、３Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６〜３．８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：５４８（ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例２１
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン塩酸塩
方法Ａ
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ホルミル）シクロペンタン
−７０℃に冷却したオキサリルクロライド０．２４８ｍＬの塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ　０．４０ｍＬを滴下した。反応液を１０〜１５分間撹拌し、実施例１９方法ＡまたはＢからの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン５１０ｍｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を−７０℃で滴下した。反応液を１時間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ　２．０ｍＬの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、ドライアイス／アセトン浴を外し、反応液を１時間かけて昇温させて室温とした。反応液を塩化メチレンおよび２Ｎ塩酸５ｍＬを含む水で希釈し、層の分液を行った。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４４０ｍｇをロウ状固体として得た。
【０２８２】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ａからのアルデヒド５００ｍｇの１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−β−アラニンベンジルエステル塩酸塩３２０ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　０．２４ｍＬを加えた。室温で１０分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４７０ｍｇを加えた。反応液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５６４ｍｇを得た。
【０２８３】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：６２６（ｍ＋１）。
【０２８４】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン塩酸塩
段階Ｂからのベンジルエステル５６０ｍｇのメタノール（１０ｍＬ）溶液を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１６時間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇによって水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＦＣ（５％から１０％メタノール／塩化メチレン、次に１％水酸化アンモニウムおよび１％水を加え、最後に１５：８３：１：１メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム：水）によって直接精製して、油状物４４３ｍｇを得た。それを酢酸イソプロピルに取り、２回溶媒留去した。残留物をエーテルに取り、１Ｍ塩酸のエーテル溶液１．２ｍＬを加えることで塩酸塩を沈殿させた。固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物４３５ｍｇを白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．５（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３．０〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６〜３．８（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０２８５】
方法Ｂ
段階ＢでＮ−メチル−β−アラニンｔ−ブチルエステルを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、段階Ａのブロマイドからｔ−ブチルエステルを製造した。それを次にＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。ＮＭＲおよび質量分析スペクトラムは方法Ａと同じであった。
【０２８６】
実施例２２
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−メトキシカルボニルエチル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタン４０ｍｇのアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、３−ブロモプロピオン酸メチル０．０１１ｍＬおよびＤＩＰＥＡ　０．０４６ｍＬを加えた。反応液を５０℃で２４時間加熱し、追加の３−ブロモプロピオン酸メチル０．０１１ｍＬおよびＤＩＰＥＡ　０．０３０ｍＬを加え、加熱を８０℃で６０時間続けた。反応液を窒素気流下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３９ｍｇを得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０２８７】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａからのメチルエステル３９ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム０．１８ｍＬを加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、水で希釈し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝７の中性とし、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去して標題化合物２９ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７５〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５および９．５Ｈｚ）、３．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．５８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５２２（ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例２３
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−メトキシカルボニルプロピル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタン４０ｍｇのアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、４−クロロ酪酸メチル０．０１１ｍＬおよびＤＩＰＥＡ　０．０４６ｍＬを加えた。反応液を５０℃で２４時間加熱し、追加の４−クロロ酪酸メチル０．０２２ｍＬ、ＤＩＰＥＡ　０．０３０ｍＬおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム３ｍｇを加え、加熱を８０℃で６０時間続けた。反応液を窒素気流下で溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２７ｍｇを得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５５０（ｍ＋１）。
【０２８９】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａからのメチルエステル２７ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム０．１２ｍＬを加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、水で希釈し、２Ｎ塩酸で中和し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去して標題化合物２９ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜２．０（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０２９０】
実施例２４
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（３−メトキシカルボニルプロピル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
実施例１８段階Ｂからの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタン６５ｍｇのアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、４−クロロ酪酸メチル０．０１９ｍＬおよびＤＩＰＥＡ　０．０３７ｍＬを加えた。反応液を５０℃で４８時間加熱し、追加の４−クロロ酪酸メチル０．０３８ｍＬ、ＤＩＰＥＡ　０．０７４ｍＬおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム３ｍｇを加え、加熱を７０℃で４８時間続けた。反応液を窒素気流下で溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１７ｍｇおよび回収原料１７ｍｇを得た。
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４（ｍ＋１）。
【０２９１】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（３−カルボキシルプロピル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ａからのメチルエステル４１ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬを加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、水で希釈し、１．２Ｎ塩酸でｐＨ＝７に中和し、減圧下に溶媒留去して乾固させた、残留物を分取ＴＬＣ（８３：１５：１：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム：水）によって精製して、標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７〜１．８（ｍ、３Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ、７Ｈ）、３．６７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５５０（ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例２５
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
方法Ａ
段階Ｂで４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、段階Ａのブロマイドからｔ−ブチルエステルを製造した。それをＴＦＡで処理して標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．５〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．２（ｍ、４Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）、２．５５〜２．８（ｍ、１Ｈ）、３．０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０２９４】
方法Ｂ
段階Ｂで４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、段階Ａのアルデヒドからベンジルエステルを製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して標題化合物を得た。ＮＭＲおよび質量分析スペクトラムは方法Ａと同じであった。
【０２９５】
実施例２６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで４−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。
【０２９６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）、２．５５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例２７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（カルボキシルメチル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（メトキシカルボニルメチル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタン２５１ｍｇのアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．１０８ｍＬおよびＤＩＰＥＡ　０．３６ｍＬを加えた。反応液を５０℃で５時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（０％から２．５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２９４ｍｇを得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４（ｍ＋１）。
【０２９９】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（カルボキシルメチル）メチルアミノ）シクロペンタン
段階Ａからの生成物１２ｍｇを用いた以外、実施例２０段階Ｃに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物４．０ｍｇを得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５０８（ｍ＋１）。
【０３００】
実施例２８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのブロマイドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５４８（ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例２９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例３０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（３−カルボキシルアゼチジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで３−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３４（ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例３１
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂでベンジルβ−アラニンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５２２（ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例３２
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（カルボキシルメチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂでｔ−ブチルグリシンを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのブロマイドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５０８（ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例３３
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−（１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂでｔ−ブチルＬ−アラニンを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのブロマイドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５２２（ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例３４
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂでｔ−ブチルＤ−アラニンを用いた以外、実施例２０に記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのブロマイドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
【０３０７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５２２（ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例３５
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（エチルアミノ）シクロペンタン
実施例６段階Ａで実施例１３からの非ラセミ体エステル／エーテル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）およびヨウ化エチルを用いた以外、実施例３〜６に記載のものと実質的に同じ手順に従って標題化合物を製造した。
【０３０９】
質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：４６４（ｍ＋１）。
【０３１０】
実施例３６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン
Ｎ−Ｂｏｃ４−シアノピペリジン０．５１３ｇのジオキサン（５ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルスズアジド０．７１ｍＬを加えた。反応液を１００℃で４日間加熱し、溶媒留去して粘稠油状物を得た。残留物をエーテル５ｍＬに取り、２Ｎ塩酸のエーテル溶液１０ｍＬで処理した。反応液を１時間撹拌し、沈殿を濾過し、エーテルで十分に洗浄し、乾燥して標題化合物０．５４ｇを黄褐色固体として得た。
【０３１１】
段階Ｂ：４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン
段階Ａからの固体１００ｍｇに、塩化アセチル０．３０ｍＬのメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた（塩酸のメタノール溶液が生成）。室温で２．５時間後、反応液を溶媒留去して乾固させ、エーテルで２回磨砕し、真空乾燥して標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３１２】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例２１段階Ａで製造したアルデヒド４０ｍｇの１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液に、粉末３Åモレキュラーシーブス１００ｍｇ、段階Ａからの４−（テトラゾール−５−イル）ピペリジン４５ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　０．０４１ｍＬを加えた。１５分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５７ｍｇを加え、反応液を室温で５時間撹拌した。水で反応停止し、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１５：８３：１：１メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム：水）によって精製して、標題化合物１３ｍｇを得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５８６（ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例３７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−（テトラゾール−５−イル）エチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン　段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンニトリル
Ｎ−メチルアラニンニトリル３．０ｇのジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、水３５ｍＬに溶かしたジ−ｔ−ブチルジカーボネート８．１ｇおよび炭酸ナトリウム７．４９ｇを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、水に投入し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、濃縮した。残留物をＦＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４．９９ｇを油状物として得た。
【０３１４】
段階Ｂ：Ｎ−メチル−２−（テトラゾール−５−イル）エチルアミン
実施例３６段階ＡおよびＢで用いたものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３１５】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−（テトラゾール−５−イル）エチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
実施例３６段階Ｃで用いたものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６０（ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例３８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例１４からの非ラセミ体エーテル／エステル（Ｒｆが低い方のα−メチル異性体）を用いた以外、実施例１９〜２２に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題の１，２−シス化合物を製造した。
【０３１７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例３９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例８段階ＡおよびＣならびにその後の実施例１９、２０および２５に記載の反応で製造した（＋／−）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）エチルブロマイドを用いた以外、実施例８に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５１２（ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例４０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）ピペリジン
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−カルボキシルピペリジン２００ｍｇの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロライド０．１４ｍＬを加えた。反応液を４０分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＴＨＦ　２ｍＬに取った。
【０３２０】
同時に、メチルスルホンアミド１４４ｍｇのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム６６ｍｇを加え、混合物を室温で撹拌した。上記酸塩化物のＴＨＦ溶液を加え、２時間撹拌した。２Ｎ塩酸で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１％酢酸含有４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題生成物１９７ｍｇを得た。
【０３２１】
段階Ｂ：４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）ピペリジン
段階Ａからの生成物１９７ｍｇをメタノール５ｍＬに取り、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１６時間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃ６０ｍｇで水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物４９ｍｇを得た。
【０３２２】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−（メチルスルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例３６段階Ｃで用いたものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：６３９（ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例４１
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（カルボキシル）シクロペンタン
実施例１３段階Ｅ−３からの３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸５．０ｇのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、６０％水素化ナトリウム２．３ｇの懸濁液に０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド４．１ｍＬを加えた。昇温させて室温としながら、反応液を２時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム０．２３ｇを加え、さらに１時間後、水で反応停止し、エーテルで抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ＝２の酸性とし、エーテルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（４０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１％酢酸を添加）によって精製して、標題生成物７．３５ｇを溶出させた。
【０３２４】
実施例４２
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
実施例４１からの１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（カルボキシル）シクロペンタン７．３５ｇのＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、２Ｍボラン−メチルスルフィドのＴＨＦ溶液１２ｍＬを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮して粗標題化合物６．９７ｇを得た。それをそのまま使用した。
【０３２５】
実施例４３
実施例４２からの非ラセミ体エーテル／アルコールを用いた以外、実施例２１〜２２に記載のものと実質的に同じ手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０３２６】
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．４０および４．５２（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５４８（ｍ＋１）。
【０３２７】
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３４（ｍ＋１）。
【０３２８】
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３４（ｍ＋１）。
【０３２９】
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５２２（ｍ＋１）。
【０３３０】
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（２−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
実施例４４
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
実施例１３段階Ｅ−３からの３−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボン酸１．０ｇのＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、２Ｍボラン−メチルスルフィドのＴＨＦ溶液３．４ｍＬを加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、メタノールで反応停止し、０．５時間撹拌し、溶媒留去して粗生成物１．０９ｇを得た。それを段階Ｂでそのまま用いた。
【０３３１】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン
段階Ａからの粗アルコールの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ　１．１ｍＬ、次にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．８６３ｇを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．５６ｇを得た。
【０３３２】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（ベンゾイルオキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン
段階Ｂからの１−（Ｓ）−（ヒドロキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロペンタン０．５６ｇの塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それにＤＩＰＥＡ　０．２９ｍＬと次にビス−（３，５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド０．５２５ｇを加えた。反応液を０℃で１０分間撹拌し、３０分間かけて昇温させて室温とし、水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１％から２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．７７ｇを得た。
【０３３３】
段階Ｄ：１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテン−１−イルオキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン
段階Ｃからの１−（Ｓ）−（ベンゾイルオキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロペンタン０．７７ｇのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｍジメチルチタノセンのトルエン溶液４．５ｍＬを加えた。反応液を暗所にて９５℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、エーテルで希釈してチタンエンを沈殿させた。混合物をセライト濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物をＦＣ（２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．４５ｇを得た。
【０３３４】
段階Ｅ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン（Ｒｆが高い方）および１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン（Ｒｆが低い方）
１−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテン−１−イルオキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロペンタン０．４５ｇのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＭボランのＴＨＦ溶液１．６ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、３０％過酸化水素水０．７ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム１．１ｍＬで反応停止した。混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物のＲｆが高い方のジアステレオマー０．２２ｇおよびＲｆが低い方のジアステレオマー０．２２ｇを得た。
【０３３５】
段階Ｆ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル）シクロペンタン
段階ＥからのＲｆが低い方の生成物０．１８ｇの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ　０．１９ｍＬおよびクロルギ酸ベンジル０．１１ｍＬを加えた。反応液を室温で３日間撹拌し、追加のＤＩＰＥＡおよびクロルギ酸ベンジルを加えた。混合物を５５℃で３時間加熱してから、水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．１４ｇを得た。
【０３３６】
段階Ｇ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
段階Ｆからの生成物０．１４ｇのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム０．４ｍＬを加えた。反応液を室温で４０分間撹拌してから、水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５７ｍｇを得た。
【０３３７】
実施例４５
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−（Ｒ）−（ホルミル）シクロペンタン
実施例４４段階Ｇからの非ラセミ体エーテル／アルコール（５７ｍｇ）を用いた以外、実施例２１段階Ａに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物（粗生成物６７ｍｇ）を製造した。
【０３３８】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａからの粗生成物３６ｍｇを用いた以外、実施例２１段階Ｂに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物（２８ｍｇ）を製造した。
【０３３９】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂからの生成物２８ｍｇを用いた以外、実施例２１段階Ｃに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物（９ｍｇ）を製造した。
【０３４０】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７８（ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例４６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例４４段階ＥからのＲｆが高い方の非ラセミ体エーテル／アルコールを原料とした以外、実施例４４段階ＦおよびＧならびに実施例４５に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７８（ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例４７
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル−３−（Ｒ）−（（（（２−カルボキシルエチル）メチル）アミノ）メチル）シクロペンタン
段階ＢでベンジルＮ−メチル−β−アラニンを用いた以外、実施例４５に記載のものと実質的に同じ手順に従って、実施例４４段階Ｇからの非ラセミ体エーテル／アルコールを標題化合物に変換した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５５２（ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例４８
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アセトキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン
段階Ｆで塩化アセチルを用いた以外、実施例４４段階ＦおよびＧに記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題非ラセミ体エーテル／アルコールを得た。
【０３４４】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アセトキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−ｔ−ブチルカルボニルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルβ−プロリンを用いた以外、実施例４５に記載のものと実質的に同じ手順に従って、段階Ａからの非ラセミ体エーテル／アルコールを標題化合物に変換した。
【０３４５】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシルピロリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂからの生成物２４ｍｇに、ＴＦＡ　１ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、塩酸を発生させるための塩化アセチル０．１ｍＬを含むメタノール２ｍＬに取った。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物のＮＭＲは、生成物がほとんど標題化合物のメチルエステルであることを示していた。そこで、残留物をメタノール１ｍＬに取り、室温で３時間にわたり５Ｎ水酸化ナトリウム０．２５ｍＬで処理した。混合物を１．２Ｎ塩酸でｐＨ＝７に中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物を塩化メチレンに取り、分取ＴＬＣ（１５：８３：１：１メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム：水）によって精製して、標題化合物７．２ｍｇを得た。
【０３４６】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４（ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例４９
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（４−カルボキシル−４−メチルピペリジン１−イル）メチル）シクロペンタン
４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルピペリジンを用いた以外、実施例４５および４８に記載のものと実質的に同じ手順に従って、標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５９２（ｍ＋１）。
【０３４８】
実施例５０
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲおよびＳ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
実施例４５および４８に記載のものと実質的に同じ手順に従って、（Ｒ，Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルピペリジンを用いた以外、標題化合物を製造した。還元的アミノ化段階からの中間体のジアステレオマーベンジルエステルは分離可能であり、それ以降の段階は別個に実施した。
【０３４９】
Ｒｆが高い方：質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７８（ｍ＋１）。
【０３５０】
Ｒｆが低い方：質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７８（ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例５１
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、エチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換した。
【０３５２】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例５２
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−３−カルボキシルピペラジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（ＲＳ）−３−（メトキシカルボニル）ピペラジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３５４】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６３（ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例５３
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシル−１−メチルピペラジン−４−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（ＲＳ）−２−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペラジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３５６】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７７（ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例５４
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（ＲＳ）−２−カルボキシルモルホリン−４−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（ＲＳ）−２−（メトキシカルボニル）モルホリンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３５８】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４（ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例５５
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、エチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３６０】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例５６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）−３−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、エチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３６２】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例５７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタンおよび１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（ＲＳ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ジアステレオマーメチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。シリカゲルプレートでの分離によって、個々のジアステレオマーを得た。それらを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０３６４】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例５８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシル−１−メチル）エチル）アミノメチル）シクロペンタン
段階Ｂでジメチルグリシンｔ−ブチルエステルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例５９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノ）メチル）シクロペンタンおよび１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−１−カルボキシル−１，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノメチル）シクロペンタン
段階ＢでＤ／Ｌメチルバリンｔ−ブチルエステルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ジアステレオマーｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。シリカゲルプレートでの分離（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、個々のジアステレオマーを得た。それらを個別にＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
【０３６７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４（ｍ＋１）。
【０３６８】
実施例６０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−メトキシカルボニル−（Ｒ）−５−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換した。
【０３６９】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３７０】
実施例６１
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−メトキシカルボニル−（Ｓ）−５−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換した。
【０３７１】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３７２】
実施例６２
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−メトキシカルボニル−（Ｒ）−５−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換した。
【０３７３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３７４】
実施例６３
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−メトキシカルボニル−（Ｓ）−５−メチルピペリジンを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換した。
【０３７５】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例６４
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−メトキシカルボニル−（Ｒ）−５−メチルピペリジンを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。それを次に、実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換することができる。
【０３７７】
実施例６５
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−３−メトキシカルボニル−（Ｓ）−５−メチルピペリジンを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。それを次に、実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換することができる。
【０３７８】
実施例６６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｒ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−メトキシカルボニル−（Ｒ）−５−メチルピペリジンを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。それを次に、実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換することができる。
【０３７９】
実施例６７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−２−カルボキシル−（Ｓ）−５−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−３−メトキシカルボニル−（Ｓ）−５−メチルピペリジンを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、メチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。それを次に、実施例２２段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物に変換することができる。
【０３８０】
実施例６８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｓ）−１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｓ）−Ｎ−メチルアラニンｔ−ブチルエステルを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。次にそれをＴＦＡで処理して、標題化合物を得ることができる。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例６９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−カルボキシルエチル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（Ｒ）−Ｎ−メチルアラニンｔ−ブチルエステルを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。次にそれをＴＦＡで処理して、標題化合物を得ることができる。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５３６（ｍ＋１）。
【０３８２】
実施例７０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（（ＲＳ）−２−カルボキシルプロプ−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで（ＲＳ）−Ｎ−メチル−２−メチル−３−アミノプロパン酸ｔ−ブチルを用いる以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造することができる。次にそれをＴＦＡで処理して、標題化合物を得ることができる。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５５０（ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例７１
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペリジンを用いた以外、実施例４５および４８に記載のものと実質的に同じ手順に従って標題化合物を製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５９２（ｍ＋１）。
【０３８４】
実施例７２
１−（Ｓ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｓ）−３−カルボキシル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペリジンを用いた以外、実施例４５および４８に記載のものと実質的に同じ手順に従って標題化合物を製造した。
【０３８５】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５９２（ｍ＋１）。
【０３８６】
実施例７３
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−メチルプロプ−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタンおよび２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸４−メトキシベンジルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、段階Ａでベンジルエステルを製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５５０（ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例７４
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（２−カルボキシル−２−エチルブト−１−イル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタンおよび２，２−ジエチル−３−オキソプロパン酸４−メトキシベンジルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａで製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７８（ｍ＋１）。
【０３８８】
実施例７５
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチル）メチルアミノ）シクロペンタン
実施例１５からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（メチルアミノ）シクロペンタンおよび１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸４−メトキシベンジルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ベンジルエステルを段階Ａで製造した。それを実施例２１段階Ｃに記載の方法に従って水素化して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３８９】
実施例７６
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで１−アミノシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それを次にＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例７７
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−カルボキシルシクロペント−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを段階Ａのアルデヒドから製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例７８
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロヘキス−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで実施例７６からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタンおよびホルムアルデヒドを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
【０３９２】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５９０（ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例７９
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（１−カルボキシルシクロペント−１−イル）メチルアミノ）メチル）シクロペンタン
段階Ｂで実施例７７からの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロペント−１−イルアミノ）メチル）シクロペンタンおよびホルムアルデヒドを用いた以外、実施例２１方法Ａに記載のものと実質的に同じ手順を用いて、ｔ−ブチルエステルを製造した。それをＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
【０３９４】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５７６（ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例８０
１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ホルミル）シクロペンタン
オキサリルクロライド５．４ｍＬ（６１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７０℃とし、それにＤＭＳＯ８．７ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７０℃で１０〜１５分間撹拌し、実施例１９段階Ａに記載の方法に従って製造した１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン１１．１１ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を−７０℃で滴下した。反応液を１時間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ　４３ｍＬ（２４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、ドライアイス／アセトン浴を外し、反応液を水浴で昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンおよび２Ｎ塩酸１５０ｍＬを含む水で希釈し、層の分液を行った。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物９．８ｇをロウ状固体として得た。
【０３９６】
段階Ｂ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ａからの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（ホルミル）シクロペンタン９．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン塩酸塩８．７ｇ（２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ　４．９ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム９．２ｇ（４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、合わせ、溶媒留去した。残留物を分取ＬＣ（２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１０．５ｇを得た。質量分析スペクトラム（ＮＨ３／ＣＩ）：６２６（ｍ＋１）。
【０３９７】
段階Ｃ：１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン
段階Ｂからの１−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−（（（Ｒ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン１０．１４ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１７．２ｍＬ（８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間撹拌し、減圧下にほとんどのメタノールを除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨを７に調節した。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、各有機層をブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して粗標題化合物９．０ｇを白色泡状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．７（ｍ、１２Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４（１Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０３９８】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２（ｍ＋１）。
【０３９９】
その塩酸塩は、前記粗標題化合物をエーテルに溶かし、（４０ｍＬ／ｇ）、過剰の２Ｍ塩化水素のエーテル溶液を加え、固体沈殿を濾過することで得ることができる。別法として、水から結晶性遊離アミンとして標題化合物を得ることができる（１０ｍＬ／ｇ）。
【０４００】
以上、本発明のある特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法について各種の調節、変更、修正、置換、削除または付加を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物を用いて適応症の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載の特定の用量以外の有効な用量を適用することが可能である。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に従い、それらに応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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