(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化３６】2004503532.tif 000060（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｃｙ、ＬおよびＬｐ（Ｄ）ｎは本明細書で示す意味を有する）の化合物がセリンプロテアーゼ、因子Ｘａのインヒビターであり、また心臓血管障害の処置に有用であることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503532.tif 000052
［式中、
Ｒ２は５または６員の芳香族炭素環であって、該環は場合により、窒素、酸素または硫黄の環内原子によって中断されている。
該環は場合により、３および／または４位で（Ｘ−Ｘの結合位について）、ハロ、ニトロ、チオール、ハロアルコキシ、ヒドラジド、アルキルヒドラジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、トリもしくはジフルオロメトキシ、カルボキシ、アシルオキシ、ＭｅＳＯ２−またはＲ１によって置換されているか、あるいは
３および４位の置換基が一緒になって、５または６員の炭素環またはヘテロ環である縮合環（これらの環は場合により、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、またはＲ１ｊによって置換されている）を形成する。
該環は場合により、Ｘ−Ｘ基のα位（すなわち、例えば６員芳香環の６位など）でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換されている。
但し、Ｒ２はアミノイソキノリルではあり得ない。
Ｘは各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳ原子、またはＣＯ、ＣＲ１ａ、Ｃ（Ｒ１ａ）２もしくはＮＲ１ａ基であって、少なくとも１つのＸはＣ、ＣＯ、ＣＲ１ａまたはＣ（Ｒ１ａ）２である。
Ｒ１ａは各々独立して水素であるか、または場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールもしくはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシメトキシカルボニルまたはアルキルアミノである。
Ｒ１は無置換のアミノアルキルでないという条件で、Ｒ１はＲ１ａで定義する通りである。
Ｙ（α原子）は、窒素原子またはＣＲ１ｂ基である。
Ｃｙは、場合によりＲ３ａ基またはＲ３ｉＸｉ基によって置換された飽和もしくは不飽和で単環もしくは多環のホモもしくはヘテロ環基である。
Ｒ３ａは各々独立して、Ｒ１ｃ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、アルキルイミダゾリル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、式−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２（ここで、Ｘ３はＯまたはＳであって、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、メチルもしくはエチルから選ばれるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリノ基を形成する）、または−ＯＣＨ２Ｏ−（このものは、Ｃｙにおける２個の隣接環内原子と結合する）である。
Ｘｉは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。
Ｒ３ｉは、場合によりＲ３ａによって置換された、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｊは、Ｒ１ａにおいて定義する通りである。
−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化２】
2004503532.tif 000053
である。
該式中、
ｑは、１または２である。
Ｑは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。そして、
ＲｑはＲｃであって、このものはピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イルまたはフェニル（ここで、フェニル基またはピリジル基は、フルオロ、クロロ、アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ジアルキルアミノスルホニル、メトキシ、メチルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、シアノ、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルアミノ、トリアゾリルまたはテトラゾリル置換基を有し得る）である］
のセリンプロテアーゼインヒビター化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2004503532.tif 000054
［式中、
Ｒ２は５または６員の芳香族炭素環であって、該環は場合により、窒素、酸素または硫黄の環内原子によって中断されている。
該環は場合により、３および／または４位で（Ｘ−Ｘの結合位について）、ハロ、ニトロ、チオール、ハロアルコキシ、ヒドラジド、アルキルヒドラジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、トリもしくはジフルオロメトキシ、カルボキシ、アシルオキシ、ＭｅＳＯ２−またはＲ１によって置換されているか、あるいは
３および４位の置換基が一緒になって、５または６員の炭素環またはヘテロ環である縮合環（これらの環は場合により、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、またはＲ１ｊによって置換されている）を形成する。
該環は場合により、Ｘ−Ｘ基のα位（すなわち、例えば６員芳香環の６位など）でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換されている。
但し、Ｒ２はアミノイソキノリルではあり得ない。
Ｘは各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳ原子、またはＣＯ、ＣＲ１ａ、Ｃ（Ｒ１ａ）２もしくはＮＲ１ａ基であって、少なくとも１つのＸはＣ、ＣＯ、ＣＲ１ａまたはＣ（Ｒ１ａ）２である。
Ｒ１ａは各々独立して水素であるか、または場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールもしくはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシメトキシカルボニルまたはアルキルアミノである。
Ｒ１は無置換のアミノアルキルでないという条件で、Ｒ１はＲ１ａで定義する通りである。
Ｙ（α原子）は、窒素原子またはＣＲ１ｂ基である。
Ｃｙは、好ましくは５〜１０個の環内原子を含有し、場合によりＲ３ａ基によって置換された飽和もしくは不飽和で単環もしくは多環のホモもしくはヘテロ環基、または場合によりＲ３ａによって置換されたフェニルである。
Ｒ３ａは各々独立して、Ｒ１ｃ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、アルキルイミダゾリル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシおよびハロアルキルである。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｊは、Ｒ１ａにおいて定義する通りである。そして、
−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化４】
2004503532.tif 000055
である。
該式中、
ｑは、１または２である。
Ｑは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。そして、
ＲｑはＲｃであって、このものはピリジルまたはフェニル（ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはメチルスルホニル置換基を有し得る）である］
のセリンプロテアーゼインヒビター化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ｑは２である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化５】
2004503532.tif 000056
［式中、
ｍは、０または１である。
Ｒ３が芳香環上に置換基として存在する場合には、そのものは水素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルアミノ、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる］
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化６】
2004503532.tif 000057
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは−ＮＨ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｃはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｃは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−メチルチオフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、フェニル、チエン−２−イル、ナフチル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾイミダゾール−２−イル（これらの各々は、場合により請求項１において定義する通り置換されている）である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２についての任意の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、チオール、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドラジド、メチルヒドラジド、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチルチオ、ビニル、エチニル、アセチルアミノ、カルボキシ、アセトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミド（ＣＯＮＨ２）、アミノメチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、式（Ａ’）〜（Ｈ’）：
【化７】
2004503532.tif 000058
［式中、
Ｘ４は、ＯまたはＳである。
　Ｒ１３は、水素、クロロまたはメチルから選ばれる。
Ｒ１４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選ばれる。そして、
Ｒ１５は、水素、メチル、フルオロ、クロロおよびアミノから選ばれる］
のうちの１つから選ばれる、請項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、４−メトキシフェニル、５−クロロインドール−２−イル、３−クロロインドール−６−イル、インドール−６−イルまたは３−メチルインドール−６−イルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｘ−Ｘ−は−ＣＯＮＨ−である、請求項１〜１２のいずれかに記載に化合物。
【請求項１４】
ＹはＣＨである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃｙは、場合によりＲ３ａで置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、ピペリジニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルもしくはシクロアルキル基；Ｒ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であって、Ｒ３ｉはフェニルである）で置換されたフェニル；または場合によりＲ３ａで置換されたピリジルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙは、Ｒ３ａで置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、ピペリジニルまたはシクロアルキル基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル（このものは場合により、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アミノアルキル（このものは、場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、ヒドロキシアルキル（このものは、場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ（このものは、場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、式：−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２（ここで、Ｘ３はＯまたはＳであって、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリノ基を形成する）および−ＯＣＨ２Ｏ−（このものは、Ｃｙにおける２個の隣接環内原子と結合する）から選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル（このものは、場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アミノアルキル（このものは場合により、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、ヒドロキシアルキル（このものは場合により、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ（このものは場合により、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されている）、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、メトキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、チオール、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフェニル、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニルおよび−ＣＨ２Ｏ−（このものは、Ｃｙにおける２個の隣接環内原子と結合する）から選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、メトキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、チオール、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフェニル、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙが式：
【化８】
2004503532.tif 000059
［式中、
Ｘ’は、Ｏ、ＳおよびＮＭｅから選ばれる。
Ｘ’’は、ＯおよびＳから選ばれる。
Ｘ’’’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅから選ばれる。
Ｙ’は、水素、アミノおよびメチルから選ばれる。
Ｒｏは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選ばれる。
Ｒｍは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニルおよび−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２（ここで、Ｘ３はＯまたはＳである。そして、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、メチルもしくはエチルから選ばれるか、またはそれらが一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリノ基を形成する）から選ばれる。
Ｒｐは、水素またはフルオロから選ばれるか；
ＲｏとＲｍまたはＲｍとＲｐは、−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成するか；または、
ＲｏおよびＲｐはそれらが結合している環と一緒になって、５または６員のアリール環またはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環は窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子の１または２個を含む）を形成する。そして、
Ｒｏ１およびＲｏ２の一方は水素であり、他方はＲｏである］
から選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃｙは、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾ−ル−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ナフタ−１−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルから選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン；および
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
から選ばれる請求項１に記載の化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｙにおけるα原子は炭素であって、Ｄ−α−アミノ酸であるＮＨ２−ＣＲ１ｂ（Ｃｙ）−ＣＯＯＨ（ここで、ＮＨ２はＸ−Ｘの部分である）由来の構造から生じるであろう立体配置を有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
血栓障害の処置のための薬物の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載のセリンプロテアーゼインヒビターの使用。
【請求項２８】
血栓障害の処置において使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
血栓障害と闘うための、ヒトまたは非ヒト動物の体の処置方法であって、請求項１に記載の化合物の有効な量を該体に投与することを含む該処置方法。
【請求項３０】
請求項１に記載し、本明細書における実施例のいずれかにおいて命名する式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、セリンプロテアーゼインヒビターである化合物、およびその医薬組成物、並びにヒトまたは動物の体の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
セリンプロテアーゼは、特に反応性のＳｅｒ残基を特徴とする共通の触媒的な機構を有するタンパク質分解酵素群である。セリンプロテアーゼの例としては、トリプシン、トリプターゼ、キモトリプシン、エラスターゼ、トロンビン、プラスミン、カリクレイン、補体Ｃ１、アクロソームプロテアーゼ、リソソームプロテアーゼ、ココナーゼ（ｃｏｃｃｏｎａｓｅ）、α−溶解性プロテアーゼ、プロテアーゼＡ、プロテアーゼＢ、セリンカルボキシペプチダーゼＩＩ、サブチリシン、ウロキナーゼ、因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよび因子Ｘａを含む。該セリンプロテアーゼは数十年間にわたって非常によく研究されており、セリンプロテアーゼインヒビターの治療学的な価値についてはよく理解されている。
【０００３】
セリンプロテアーゼインビターは、広範囲な生理学的なプロセス（例えば、凝固、繊維素溶解、受精、発生、悪性、神経筋パタニングおよび炎症を含む）の調節において中心的な役割を果たしている。これらの化合物が、様々な循環しているプロテアーゼ、および組織で活性化されたりまたは放出されるプロテアーゼを阻害することはよく知られている。セリンプロテアーゼインヒビターが、重要な細胞プロセス（例えば、接着、移動、遊離ラジカルの産生およびアポトーシス）を阻害することも明らかにされている。加えて、動物実験は、静脈投与されたセリンプロテアーゼインヒビター、変異体または細胞発現性のセリンプロテアーゼインヒビターが組織の損傷を保護する効果を与えることを示している。
【０００４】
セリンプロテアーゼインヒビターは、広範囲な臨床上の領域における疾患（例えば、腫瘍学、神経学、血液学、肺医学、免疫学、炎症および感染症）の処置において潜在的に有益な用途を有するとも予想されている。
【０００５】
特に、セリンプロテアーゼインヒビターは血栓疾患、喘息、肺気腫、肝硬変、関節炎、癌腫、メラノーマ、再狭さく、アテローム、外傷、ショックおよび再灌流障害の処置において有益であり得る。
【０００６】
従って、例えば因子Ｘａのインヒビターは、例えば、血栓障害の治療および予防における抗凝固剤として治療剤としての価値を有する。因子Ｘａインヒビターの抗凝固剤としての使用が、その効能の選択性の観点から望まれている。多数の臨床的に承認された抗凝固剤が、凝固カスケードに及ぼすそれらの非特異的な性質のために有害な事象と関連する。
【０００７】
また、α１プロテアーゼインヒビターの欠損と肺気腫や肝硬変との関連、およびＣ１エステラーゼインヒビターの欠損と血液性浮種との関連についてはよく知られている。
【０００８】
ある芳香族化合物がセリンプロテアーゼ（特に、負荷電のＰ１特異性ポケットを有するプロテアーゼ、最も特にセリンプロテアーゼ因子Ｘａ）のインヒビターとして特に有用であることを、今回見出した。本発明の因子Ｘａインヒビターは、血栓障害（例えば、他の静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血症、心筋梗塞および脳血栓症）の予防または治療において潜在的に有用である。それらは、血栓療法および再狭さくに関連する急性の血管閉鎖（例えば、冠動脈または末梢動脈の経腔的な冠動脈形成術後またはバイパス移植後のもの）の処置において、および長期の血液透析患者における血管アクセス開存性の維持において潜在的に利点を有する。
【０００９】
本発明の因子Ｘａインヒビターは、異なる様式の作用を有する抗凝固剤、または抗血栓剤との組み合わせ療法を有益に形成し得る。
【００１０】
ＷＯ９９／１１６５８およびＷＯ９９／１１６５７において、バルキーな親油性側鎖を有するあるベンズアミジンおよびアミノイソキノリン誘導体が、セリンプロテアーゼの優れたインヒビターであることが報告されている。不運なことに、ＷＯ９９／１１６５８のベンズアミジン化合物は通常、乏しい経口バイオアベイラビリティーを示すことが分かっている。
【００１１】
驚くべきことに、以前には因子Ｘａインヒビターとしての活性に重要であると考えられていたアミジノまたは１−アミノイソキノリン官能基を有していないにも関わらず、ある他の芳香化合物もセリンプロテアーゼ（特に、因子Ｘａ）に対する阻害活性を示すことが今回見出された。これらの化合物の多くは、それらの化合物をＷＯ９９／１１６５８およびＷＯ９９／１１６５７の化合物と更に区別する他の構造的な特徴をも有している。
【００１２】
本発明の化合物を調べた場合には、それらは通常、ＷＯ９９／１１６５８に開示されたベンズアミジンと比較して経口バイオアベイラビリティーが優れていることが実証された。また、同様な因子Ｘａ活性および構造であるアミノイソキノリンと比較した場合に、本発明の化合物がプロトランビン時間アッセイ（ＰＴ）において優れて機能することを見出した。該ＰＴアッセイは凝固アッセイであり、ＰＴアッセイにおいて十分に機能する直接的に作用する因子Ｘａインヒビターはよい抗血栓薬となるであろうと広く認められている。
【００１３】
ＷＯ９９／０９０５３において、ある２−アミノベンズアミド化合物が潜在的なモチリン受容体拮抗薬として開示されており、また米国特許第３２６８５１３号においては、同じ２―アミノベンズアミド化合物が潜在的な抗菌剤として示されている。しかしながら、本発明の新規な化合物が潜在的なセリンプロテアーゼインヒビターであることはこれまで示されていない。
【００１４】
従って、本発明の１態様は式（Ｉ）：
【化９】
2004503532.tif 000002
［式中、
Ｒ２は５または６員の芳香族炭素環であって、該環は場合により、窒素、酸素または硫黄の環内原子によって中断されている。
該環は場合により、３および／または４位で（Ｘ−Ｘの結合位について）、ハロ、ニトロ、チオール、ハロアルコキシ、ヒドラジド、アルキルヒドラジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、トリもしくはジフルオロメトキシ、カルボキシ、アシルオキシ、ＭｅＳＯ２−またはＲ１によって置換されているか、あるいは
３および４位の置換基が一緒になって、５または６員の炭素環またはヘテロ環である縮合環（これらの環は場合により、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、またはＲ１ｊによって置換されている）を形成する。
該環は場合により、Ｘ−Ｘ基のα位（すなわち、例えば６員芳香環の６位など）でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換されている。
但し、Ｒ２はアミノイソキノリルではあり得ない。
Ｘは各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳ原子、またはＣＯ、ＣＲ１ａ、Ｃ（Ｒ１ａ）２もしくはＮＲ１ａ基であって、少なくとも１つのＸはＣ、ＣＯ、ＣＲ１ａまたはＣ（Ｒ１ａ）２である。
Ｒ１ａは各々独立して水素であるか、または場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールもしくはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシメトキシカルボニルまたはアルキルアミノである。
Ｒ１は無置換のアミノアルキルでないという条件で、Ｒ１はＲ１ａで定義する通りである。
Ｙ（α原子）は、窒素原子またはＣＲ１ｂ基である。
Ｃｙは、好ましくは５〜１０個の環内原子を含有し、場合によりＲ３ａ基またはＲ３ｉＸｉ基によって置換されている、飽和もしくは不飽和で単環もしくは多環のホモもしくはヘテロ環基である。
Ｒ３ａは各々独立して、Ｒ１ｃ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、アルキルイミダゾリル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、式−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２（ここで、Ｘ３はＯまたはＳであって、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、メチルもしくはエチルから選ばれるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリノ基を形成する）、または−ＯＣＨ２Ｏ−（このものは、Ｃｙにおける２個の隣接環内原子と結合する）である。
Ｘｉは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。
Ｒ３ｉは、場合によりＲ３ａによって置換されている、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｊは、Ｒ１ａにおいて定義する通りである。
−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化１０】
2004503532.tif 000003
である。
該式中、
ｑは、１または２である。
Ｑは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。そして、
ＲｑはＲｃであって、このものはピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イルまたはフェニル（ここで、フェニル基またはピリジル基は、フルオロ、クロロ、アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ジアルキルアミノスルホニル、メトキシ、メチルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、シアノ、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルアミノ、トリアゾリルまたはテトラゾリル置換基を有し得る）である］
のセリンプロテアーゼインヒビター化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩（例えば、ハライド、リン酸塩もしくは硫酸塩、またはアンモニウム塩もしくは有機アミン（例えば、エチルアミンまたはメグルミン）塩）を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】
2004503532.tif 000004
［式中、
Ｒ２は５または６員の芳香族炭素環であって、該環は場合により、窒素、酸素または硫黄の環内原子によって中断されている。
該環は場合により、３および／または４位で（Ｘ−Ｘの結合位について）、ハロ、ニトロ、チオール、ハロアルコキシ、ヒドラジド、アルキルヒドラジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、トリもしくはジフルオロメトキシ、カルボキシ、アシルオキシ、ＭｅＳＯ２−またはＲ１によって置換されているか、あるいは
３および４位の置換基が一緒になって、５または６員の炭素環またはヘテロ環である縮合環（これらの環は場合により、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、またはＲ１ｊによって置換されている）を形成する。
該環は場合により、Ｘ−Ｘ基のα位（すなわち、例えば６員芳香環の６位など）でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換されている。
但し、Ｒ２はアミノイソキノリルではあり得ない。
Ｘは各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳ原子、またはＣＯ、ＣＲ１ａ、Ｃ（Ｒ１ａ）２もしくはＮＲ１ａ基であって、少なくとも１つのＸはＣ、ＣＯ、ＣＲ１ａまたはＣ（Ｒ１ａ）２である。
Ｒ１ａは各々独立して水素であるか、または場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールもしくはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシメトキシカルボニルまたはアルキルアミノである。
Ｒ１は無置換のアミノアルキルでないという条件で、Ｒ１はＲ１ａで定義する通りである。
Ｙ（α原子）は、窒素原子またはＣＲ１ｂ基である。
　Ｃｙは、好ましくは５〜１０個の環内原子を含有し、場合によりＲ３ａ基によって置換された飽和もしくは不飽和で単環もしくは多環のホモもしくはヘテロ環基、または場合によりＲ３ａによって置換されたフェニルである。
Ｒ３ａは各々独立して、Ｒ１ｃ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、アルキルイミダゾリル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシおよびハロアルキルである。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｊは、Ｒ１ａにおいて定義する通りである。そして、
−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎは、式：
【化１２】
2004503532.tif 000005
である。
該式中、
ｑは、１または２である。
Ｑは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。そして、
ＲｑはＲｃであって、このものはピリジルまたはフェニル（ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはメチルスルホニル置換基を有し得る）である］
のセリンプロテアーゼインヒビター化合物、またはその生理学的に許容し得る塩を提供する。
【００１６】
α原子が炭素である本発明の化合物において、Ｄ−α−アミノ酸であるＮＨ２−ＣＲ１ｂ（Ｃｙ）−ＣＯＯＨ（ここで、ＮＨ２はＸ−Ｘの部分である）由来の構造から生じるであろう立体配置を有することが好ましい。同様に、α炭素原子の第４の置換基Ｒ１ｂは、メチル基、ヒドロキシメチル基または水素であることが好ましい。
【００１７】
本発明の化合物において、特に指示しなければ、アリール基は５〜１０個の環内原子（これは、場合によりＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１、２または３個含有する）を含むことが好ましく；アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、またはアルキレン部分は６個までの炭素原子（例えば、Ｃ１〜６またはＣ１〜３）を含むことが好ましく；環状基は環のサイズが３〜８個の原子を有することが好ましく；そして、縮合した多環基は８〜１６個の環内原子を含むことが好ましい。
【００１８】
Ｒ１ａ基の例としては、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ１ａは水素原子であることが好ましい。
【００１９】
Ｒ２基とα原子との連結基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＲ１ａ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ＝Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれることが好ましい。α原子に最も近いＸ部分はＮＨまたはＯ原子であることが好ましく、ＮＨ基が最も好ましい。芳香環に対してα位であるＸ部分は炭素ベースの基（例えば、ＣＨ２またはＣＯ）であることが好ましく、ＣＯが好ましい。従って、特に好ましいＸ−Ｘ連結基は−ＣＯＮＨ−である。別の態様において、該連結基は−ＯＣＨ２−基であることが好ましい。
【００２０】
Ｒ１ｂ基の例としては、水素、（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）またはヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）である。Ｒ１ｂは、水素原子であることが好ましい。α原子（Ｙ）は、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）基であることが好ましく、ＣＨが特に好ましい。
【００２１】
−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎ基は、式：
【化１３】
2004503532.tif 000006
［式中、
ｍは、０または１である。そして、
Ｒ３が芳香環上の置換基として存在する場合には、そのものは水素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルアミノ、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる］
から選ばれることが好ましい。
【００２２】
Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎ基の１つの基は、式：
【化１４】
2004503532.tif 000007
［式中、
Ｌｘは、ＯまたはＮＨである］
である。
【００２３】
例えば、式：Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎの具体的な基の例としては、式：
【化１５】
2004503532.tif 000008
を含む。
【００２４】
式：
【化１６】
2004503532.tif 000009
によって例示される基において、ｑは２であることが好ましい。
【００２５】
Ｑは−Ｏ−であり得る。Ｑは−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、良い経口吸収を示すことを見出した。
【００２６】
別の態様において、Ｑは−ＮＨである。Ｑが−ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、良い抗凝集活性を示すことを見出した。
【００２７】
ＲｑはＲｃであって、Ｒｃは例えばピリジルまたはフェニル（該フェニルはフルオロ、クロロ、メチル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メトキシ、メチルチオまたはメチルスルホニル置換基を有し得る）であり得る。
【００２８】
Ｒｃ基の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−メチルチオフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。Ｒｃの更なる例としては、６−メチルピリジン−２−イルまたは２−シアノピリジン−４−イルである。
【００２９】
Ｒｃは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはフェニルであることが好ましい。
【００３０】
Ｒｃは、例えばピリジルまたはフェニルであり得て、特にピリジン−３−イルまたはフェニルであり得る。
【００３１】
Ｒｃは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであることがより好ましい。
【００３２】
Ｃｙは、場合によりＲ３ａで置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、ピペリジニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルもしくはシクロアルキル基、またはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であって、Ｒ３ｉは場合によりＲ３ａで置換されたフェニルまたはピリジルである）によって置換されたフェニル基であることが好ましい。
【００３３】
従って、α炭素原子と結合している環状基は、場合によりＲ３ａで置換された、フェニル、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、チエニル（例えば、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾリル−２−イル、チアゾリル−４−イルまたはチアゾリル−５−イル）、ナフチル（例えば、ナフタ−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）またはシクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル基）であり得る。
【００３４】
Ｒ３基の例としては、
水素；
ヒドロキシル；
アルコキシ：例えば、メトキシまたはエトキシ；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキル：例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、メチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチル）；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシアルキル：例えば、ヒドロキシメチルまたはカルボキシ；
アルコキシアルキル：例えば、メトキシメチル；
アルコキシカルボニル：例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；
アルキルアミノカルボニル：例えば、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニル；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアミノアルキル：例えば、アミノメチル、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＮＨ２；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキルアミノ：例えば、（Ｃ１〜６）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；
アミノ；
ハロ：例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ；
シアノ；
ニトロ；
チオール；
アルキルチオ：例えば、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）；
アルキルスルホニル：例えば、メチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）またはエチルスルホニル（ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−）；
アルキルスルフェニル：例えば、メチルスルフェニル（ＣＨ３ＳＯ−）；
アルキルスルホンアミド：例えば、メチルスルホニルアミドまたはエチルスルホニルアミド；
アルキルアミノスルホニル：メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル；
アミノスルホニル；
ハロアルコキシ：例えばトリフルオロメトキシ；
ハロアルキル：例えば、トリフルオロメチル；
式：−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２の基：例えば、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニルまたはモルホリン−１−イルカルボニル；および
−ＯＣＨ２Ｏ−（このものは、Ｃｙにおける２個の隣接環内原子と結合している）
を挙げられる。
【００３５】
Ｒ１ｃ基の例としては、
水素；
ヒドロキシル；
アルコキシ：例えば、メトキシまたはエトキシ；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキル：例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、メチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチル）；
ヒドロキシアルキル：例えば、ヒドロキシメチル；
アルコキシアルキル：例えば、メトキシメチル；
アルコキシカルボニル：例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；
アルキルアミノカルボニル：例えば、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニル；
アルコキシカルボニルアミノ：例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキルアミノ：例えば（Ｃ１〜６）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）；および
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアミノアルキル：例えば、アミノメチル、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＮＨ２
を挙げられる。
【００３６】
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、アミノ、フルオロ、クロロ、エチルスルホニルアミノ、アミドまたはメチルアミノカルボニルであることが好ましい。
【００３７】
Ｃｙ基の例としては、フェニル、４−アミノフェニル、４−アミドフェニル、４−（Ｎ−メチル）アミドフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミドフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−エチルスルホニルアミノフェニル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、シクロヘキシルおよびナフタ−１−イルを挙げられる。他の例としては、４−カルバモイルフェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルを挙げられる。更なる例としては、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルチオフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを挙げられる。
【００３８】
特に、Ｃｙ基は式：
【化１７】
2004503532.tif 000010
［式中、
Ｘ’は、Ｏ、ＳおよびＮＭｅから選ばれる。
Ｘ’’は、ＯおよびＳから選ばれる。
Ｘ’’’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅから選ばれる。
Ｙ’は、水素、アミノおよびメチルから選ばれる。
Ｒｏは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選ばれ、
Ｒｍは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニルおよび式：−Ｃ（Ｘ３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２基（ここで、Ｘ３はＯまたはＳである。そして、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、メチルもしくはエチルから選ばれるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリノ基を形成する）から選ばれ、
Ｒｐは、水素およびフルオロから選ばれるか；
ＲｏとＲｍもしくはＲｍとＲｐは−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成するか；または、
ＲｏおよびＲｍはそれらが結合している環と一緒になって、５もしくは６員のアリール環もしくはヘテロアリール環（ここで、該ヘテロアリール環は窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個もしくは２個含む）を形成する。そして、
Ｒｏ１およびＲｏ２の一方は水素であって、他方はＲｏである］
の基から構成される。
【００３９】
Ｃｙは、フェニル（このものは場合によりメチル、エチル、プロパ−２−イル、フェノキシ、ヒドロキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、プロパ−２−イルオキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、ｔ−ブチルチオ、ｔ−ブチルスルホニル、アミノスルホニルまたはカルバモイルによって置換されている）、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル（このものは場合により、アミノまたはメチルによって置換されている）、ナフチル、イソキノリニルおよびキノリルから選ばれることが好ましい。
【００４０】
Ｃｙは、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ナフタ−１−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルから選ばれることが好ましい。
【００４１】
Ｃｙは、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イン、チエン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルおよびキノリン−４−イルから選ばれることがより好ましい。
【００４２】
特に関心のあるＣｙ基は、フェニルである。
【００４３】
Ｒ２基に関して言えば、場合により窒素、酸素または硫黄の環内原子によって中断されている５または６員の芳香族炭素環の例としては、フェニル、ピロリル（例えば、２−ピロリル）、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、フリル（例えば、２−フリル）およびチエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）である。該環は、ほとんど１つのヘテロ原子によって中断されている（すなわち、炭素原子が置き代わっている）ことが好ましい。該環はフェニル、２−チエニルまたは２−ピロリルであることがより好ましい。該環はフェニルであることが最も好ましい。
【００４４】
該環がフェニルである場合には、Ｒ２基は式：
【化１８】
2004503532.tif 000011
［式中、
Ｒ５は、アミノ、ヒドロキシまたは水素である。そして、
Ｒ６およびＲ７（これらは同じであっても、または異なってもよい）はハロ、ニトロ、チオール、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミド、ヒドラジド、アミノ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１であるか、あるいは
一緒になって５もしくは６員の縮合した炭素環または５員のヘテロ環（このものは、それ自身がＲ１ｊ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシによって置換され得る）である］
の基であり得る。
【００４５】
３および４位の置換基が一緒になって５もしくは６員の炭素環もしくはヘテロ環を形成する場合には、得られる二環の例としては、ナフチル（例えば、２−ナフチル）、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール−５−イルまたはベンズイミダゾール−６−イル）、イソキノリニル（例えば、イソキノリン−７−イル）、インドリル（例えば、インドール−２−イル、インドール−５−イルまたはインドール−６−イル）、インダゾリル（例えば、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロインドール−６−イル）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾール−６−イル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、ベンゾフラ−２−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル（例えば、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）およびベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾイソオキサゾール−５−イル）を挙げられる。
【００４６】
Ｒ２は、場合により本明細書において上に定義された、フェニル、チエン−２−イル、ナフチル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾイミダゾール−２−イルであることが好ましい。
【００４７】
Ｒ２は、
（ｉ）場合により３および／または４位でハロ、ニトロ、チオール、ハロアルコキシ、ヒドラジド、アルキルヒドラジド、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、トリもしくはジフルオロメトキシ、カルボキシ、アシルオキシ、ＭｅＳＯ２−またはＲ１によって置換されているか、あるいは場合により６位でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換された、フェニル；
（ｉｉ）場合により６または７位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換され、且つ場合により３位でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換された、ナフタ−２−イル；
（ｉｉｉ）場合により３位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、イソキノリン−７−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イルまたはベンゾイソオキサゾール−５−イル；
（ｉｖ）場合により２位でアミノによって置換された、ベンゾイミダゾール−５−イルまたはベンゾチアゾール−６−イル；
（ｖ）場合により４または５位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１によって置換された、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル；
（ｖｉ）３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、３，３−ジクロロ−２−オキソインドール−６−イルまたは１−メチル−３−アミノインダゾール−５−イル；
（ｖｉｉ）ベンゾチアゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルまたはテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル；
（ｖｉｉｉ）場合により５位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、ピラゾール−２−イル；
（ｉｘ）場合により５位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、ピリジン−２−イル；
（ｘ）場合により６位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１によって置換された、ピリジン−３−イル；
（ｘｉ）場合により、３位でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換され、且つ５位または６位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、ベンゾフラ−２−イル；
（ｘｉｉ）場合によりインドール窒素原子上でアルキルによって置換され、且つ場合により５または６位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、インドール−２−イル；
（ｘｉｉｉ）５位でアミノ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換され、且つ場合により３位でハロ（例えば、クロロ）、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換された、インドール−６−イル；あるいは、
（ｘｉｖ）場合により、３位でアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオによって置換され、且つ５位または６位でハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドラジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルまたはＲ１ｊによって置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
である。
【００４８】
Ｒ２上に存在し得る置換基の例としては、
ハロ：例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；
ニトロ；
チオール；
ハロアルコキシ：例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ；
ヒドラジド；
アルキルヒドラジド：例えば、メチルヒドラジド；
アミノ；
シアノ；
ハロアルキル：例えば、トリフルオロメチル；
アルキルチオ：例えば、メチルチオ；
アルケニル：例えば、ビニル；
アルキニル：例えば、エチニル；
アシルアミノ：例えば、アセチルアミノ；
カルボキシ；
アシルオキシ：例えば、アセトキシ；
ヒドロキシ；
アルキル：例えば、メチルまたはエチル；
アミド（ＣＯＮＨ２）；
アミノアルキル：例えば、アミノメチル；および
アルコキシ：例えば、メトキシまたはエトキシ
を挙げられる。
【００４９】
Ｒ２は、場合によりフルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシから選ばれる置換基の１または２個によって置換されていることが好ましい。
【００５０】
Ｒ１基の例としては、
水素；
ヒドロキシ；
アルコキシ：例えば、メトキシまたはエトキシ；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキル；例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノメチル）またはアルカノイル：例えば、アセチル；
ヒドロキシアルキル：例えば、ヒドロキシメチル；
アルコキシアルキル：例えば、メトキシメチル；
アルコキシカルボニル：例えば、メトキシカルボニル；
アルキルアミノカルボニル：例えば、メチルアミノカルボニル；
アルキルアミノ：例えば、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノ；
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシアルキル：例えば、カルボキシルまたはカルボキシメチル；および
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアミノアルキル：例えば、アミド（ＣＯＮＨ２）またはアミドメチル
を挙げられる。
【００５１】
Ｒ１ｊ基の例としては、
水素；
ヒドロキシ；
アルコキシ：例えば、メトキシまたはエトキシ；
場合によりヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアルキル：例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはアルカノイル（例えば、アセチル）；
ヒドロキシアルキル：例えば、ヒドロキシメチル；
アルコキシアルキル；例えば、メトキシメチル；
アルコキシカルボニル；例えば、メトキシカルボニル；
アルキルアミノ：例えば、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノ；
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたヒドロキシアルキル：カルボキシルまたはカルボキシルメチル；および
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、オキソ、アリールまたはシクロアルキルによって置換されたアミノアルキル：例えば、アミド（ＣＯＮＨ２）またはアミドメチル
を挙げられる。
【００５２】
Ｒ２は、
（ｉ）場合により３および／または４位でフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチルチオ、ビニル、カルボキシ、アセトキシ、ＭｅＳＯ２−、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、メトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノまたはアミドによって置換され、且つ場合により６位でアミノ、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノメチルによって置換されたフェニル（４位でクロロ、アミノ、ビニル、メチルアミノ、メチルまたはメトキシによって置換され、場合により３位でアミノまたはヒドロキシによって置換され、且つ場合により６位でアミノまたはヒドロキシによって置換された、フェニルが好ましい）；
（ｉｉ）場合により６位でヒドロキシによって置換され、且つ場合により３位でアミノまたはヒドロキシによって置換された、ナフタ−２−イル；
（ｉｉｉ）場合により３位でクロロ、ブロモ、アミノ、メチルまたはメトキシによって置換された、イソキノリン−７−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イルまたはベンゾイソオキサゾール−５−イル（場合により３位でクロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシによって置換されたインドール−６−イルが好ましい）；
（ｉｖ）場合により２位でアミノによって置換された、ベンゾイミダゾール−５−イルまたはベンゾチアゾール−６−イル；
（ｖ）場合により４または５位でメチルチオ、メチルまたはアセチルによって置換された、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル；
（ｖｉ）３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、３，３−ジクロロ−２−オキソインドール−６−イルまたは１−メチル−３−アミノインダゾール−５−イル；
（ｖｉｉ）ベンゾチアゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルまたはテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル；
（ｖｉｉｉ）５位でメチルによって置換されたピラゾール−２−イル；
（ｉｘ）場合により６位でクロロによって置換されたピリジン−２−イル；
（ｘ）場合により４位でクロロによって置換されたピリジン−３−イル；
（ｘｉ）場合により、３位でクロロ、メチルまたはメトキシによって置換され、５位または６位でメチルによって置換され、且つ６位でメトキシによって置換された、ベンゾフラ−２−イル；
（ｘｉｉ）場合によりインドール窒素上でメチルによって置換され、且つ場合により５位または６位でフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシによって置換された、インドールー２−イル；
（ｘｉｉｉ）５位でクロロ、フルオロまたはヒドロキシによって置換され、且つ場合により３位でクロロまたはメチルによって置換された、インドール−６−イル；
（ｘｉｖ）場合により３位でフルオロ、クロロまたはメチルによって置換され、且つ場合により５位または６位でフルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシまたはメトキシによって置換された、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
であることが、より好ましい。
【００５３】
Ｒ２基の例としては、
（ｉ）フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノ−３−フルオロフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−ブロモフェニル、２−アミノ−３−ニトロフェニル、２−アミノ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−５−アミノフェニル、２−アミノ−４−メチルフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２−アミノ−３−メトキシフェニル、３，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３−アミノ−４−フルオロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−ブロモフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル、３−アミノ−４−カルボキシメチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、３−アミノ−４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−ヨードフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノ−５−アミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メチルフェニル、３−メチル−５−アミノフェニル、４−メチルフェニル、４−ビニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシ−３−クロロフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、４−エチルアミノフェニルまたは２−アミノメチルフェニル；
（ｉｉ）ナフタ−２−イル、３−アミノナフタ−２−イル、３−ヒドロキシナフタ−２−イルまたは６−ヒドロキシナフタ−２−イル；
（ｉｉｉ）イソキノリン−７−イル、インドール−５−イル、インドール−６イル、３−クロロインドール−６−イル、３−ブロモインドール−６−イル、３−メチルインドール−６−イル、３−メトキシインドール−６−イル、インダゾール−５−イル、３−アミノイミダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル；
（ｉｖ）ベンゾイミダゾール−５−イル、２−アミノベンゾイミダゾール−５−イルまたはベンゾチアゾール−６−イル；
（ｖ）チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−メチルチオチエン−２−イル、５−アセチルチエン−２−イルまたはチエン−２−イル；
（ｖｉ）３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、３，３−ジクロロ−２−オキソインドール−６−イルまたは１−メチル−３−アミノインダゾール−５−イル；
（ｖｉｉ）ベンゾチアゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルまたはテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル；
（ｖｉｉｉ）５−メチルピラゾール−２−イル；
（ｉｘ）５−クロロピリジン−２−イル；
（ｘ）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル；
（ｘｉ）ベンゾフラ−２−イル、５−クロロベンゾフラ−２−イル、３−メチルベンゾフラ−２−イル、５−メチルベンゾフラ−２−イル、６−メトキシベンゾフラ−２−イル；
（ｘｉｉ）インドール−２−イル、５−フルオロインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、５−メチルインドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、６−メトキシインドール−２−イルおよび１−メチルインドール−２−イル；
（ｘｉｉｉ）５−フルオロインドール−６−イル；または
（ｘｉｖ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたは６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
を挙げられる。
【００５４】
例えば、Ｒ２は式（Ａ’）〜（Ｈ’）：
【化１９】
2004503532.tif 000012
［式中、
Ｘ４は、ＯまたはＳである。
Ｒ１３は水素、クロロまたはメチルである。
Ｒ１４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選ばれる。そして、
Ｒ１５は、水素、メチル、フルオロ、クロロおよびアミノから選ばれる］
のうちの１つから選ばれ得る。
【００５５】
Ｒ２は式（Ａ’）（ここで、Ｒ１４は水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選ばれ、Ｒ１５は水素、メチル、フルオロ、クロロおよびアミノから選ばれる）、式（Ｂ’）（ここで、Ｒ１３はクロロである）、式（Ｃ’）（ここで、Ｒ１３は、水素、メチルおよびクロロから選ばれる）、式（Ｄ’）（ここで、Ｒ１３は水素、メチル、フルオロおよびクロロから選ばれる）、式（Ｅ’）（ここで、Ｒ１３は水素である）または式（Ｇ’）（Ｒ１３はクロロである）であることが好ましい。
【００５６】
Ｒ２は、４−メトキシフェニル、５−クロロインドール−２−イル、３−クロロインドール−６−イル、インドール−６−イルまたは３−メチルインドール−６−イルであることがより好ましい。
【００５７】
Ｒ２は式（Ａ’）であって、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書において上で定義する通りであることが好ましい。Ｒ２は式（Ａ’）であって、Ｒ１４はメトキシであり、Ｒ１５は水素であることがより好ましい。
【００５８】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が水素以外であり、存在するならばＲ６は好ましくは１つ以上の極性の水素を含有する置換基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヒドラジドおよびアルキルヒドラジド）であるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって結合して、ナフチル、インドリル、アザインドリルまたはジアザインドリル基を形成する、ことが好ましい。
【００５９】
Ｒ６がアミノであって、Ｒ７がクロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはビニルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって６位にＮＨを有するインドリル環を形成するか、または一緒になってナフチル環を形成する、ことが特に好ましい。
【００６０】
特に関心のある化合物は、１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジンおよび１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩であって、特にＤ−配置である化合物である。この群の化合物は、よい経口曝露を有し、且つ所望し得る薬理学的な／毒学的なプロフィールを有することを見出した。
【００６１】
本発明の化合物は、以下の実施例によって例示する通り、通常の化学的な製造経路によって製造することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、適当な中間体から−Ｘ−Ｘ−結合を形成させることによって製造することができる。例えば、−Ｘ−Ｘ−が−ＣＯＮＨ−または−ＣＯ−ＮＲ１ａ−である場合には、アミド結合の形成について知られる条件下で、式（１０）：Ｈ２Ｎ−Ｙ−（Ｃｙ）−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎの化合物を式：Ｒ２−ＣＯＯＨの化合物と反応させることによって製造することができる。該反応は通常、ベンゾトリアゾールベースの試薬（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下、不活性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよび／またはジクロロメタン）中で行なう。該反応混合物を通常０℃とし、次いで脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）を加える。他の適当な試薬および溶媒は当該分野において知られる。例えば、式：Ｒ２ＣＯＯＨの酸を酸ハライド（例えば、酸クロリド）に変換し、次いでこのものを塩基（例えば、ピリジン）の存在下で式（１０）の化合物と反応させることができる。別の試薬としては、シアノホスホネートジエチルを挙げられる。
【００６３】
−Ｘ−Ｘ−が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨＣＨ２−である化合物は、上記の通りアミド結合の生成についての反応条件を用いて、および必要ならば得られたアミド結合を続いて還元することによって、適当な中間体から製造することができる。別法として、式（１０）の化合物を式：Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させて、−Ｘ−Ｘ−が−Ｃ＝Ｎ−である式（Ｉ）の中間体を得て、次いでこのものを還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元する。
【００６４】
−Ｘ−Ｘ−が式：−ＣＨ２ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、−Ｘ−Ｘ−が−ＣＯＮＨ−である対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによって製造することができる。
【００６５】
−Ｘ−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式（Ｉ）の化合物は、ウィティヒ反応またはホーナ−エモンス反応を用いて製造することができる。−Ｘ−Ｘ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である対応する化合物は、例えばパラジウム−炭素触媒上で水素を用いて−ＣＨ＝ＣＨ−基を還元することによって製造することができる。
【００６６】
式：−ＣＯＯ−または−ＯＣ（Ｏ）の−Ｘ−Ｘ−結合は、エステル結合生成について知られる条件下で、適当なヒドロキシと活性化したカルボン酸（例えば、酸クロリドまたは活性エステル）中間体とを反応させることによって製造することができる。
【００６７】
式：−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−の−Ｘ−Ｘ−結合は、塩基の存在下で適当なヒドロキシ中間体を適当なアルキルハライドと反応させることによって製造することができる。エーテル結合の生成についての条件は、当該分野で知られる。
【００６８】
これらの反応は、上記の−Ｘ−Ｘ−結合の１つを含む中間体を製造するのに使用することもできる。
【００６９】
ＱがＯである式（Ｉ）の化合物は、式（１１）：
【化２０】
2004503532.tif 000013
の化合物を、式（１２）：
ＨＯ−Ｒｑ
の化合物と反応させることによって製造することもできる。
【００７０】
該反応は通常、カップリング反応試薬（例えば、２−トリフェニルホスホニウム４，４−ジメチルテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾリン１，１−ジオキシド）（このものは、カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）らによる、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ２２８９−２２９１を参照）、またはトリフェニルホスフィン／ジアゾ二炭酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下で行うのが有利である。通常の溶媒としては、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）およびエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）を含む。該カップリング反応は、温度が−２５℃〜１０℃の範囲で有利に反応し得る。
【００７１】
式（１１）の中間体は新規であると考えられ、そして本発明の更なる態様として提示する。
【００７２】
例えば、Ｘ−ＸはＣＯＮＨである式（ＩＩ）の中間体は、例えば式（Ｉ）の化合物の製造について本明細書において上記の通り、アミド結合の生成について知られる条件下で、式（１３）：
【化２１】
2004503532.tif 000014
の化合物を式：Ｒ２−ＣＯＯＨの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００７３】
式（１３）の化合物は、アミド結合生成条件下で、式（１４）：
【化２２】
2004503532.tif 000015
［式中、Ｐｇはアミノ保護基である］
の適当にＮ−保護したグリシンを、式（１５）：
【化２３】
2004503532.tif 000016
の化合物と反応させ、続いて該保護基Ｐｇを除去することによって製造することができる。
【００７４】
ＱがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、式（１６）：
【化２４】
2004503532.tif 000017
の化合物を式（１７）：
Ｈ２Ｎ−Ｒｑ
のアミンと反応させ、そして得られたイミンを還元することによっても製造することができる。該アミンとの反応および還元反応は、連続してまたは１段階で（還元的アミノ化反応）有効であり得る。通常の還元剤としては、水素化ホウ素（例えば、ＮａＢＨ４またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）３）またはＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下での水素を含む。有利な溶媒としては、例えば低級アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）および場合により共溶媒としてハロガン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）を含む。
【００７５】
式（１６）の中間体は新規であると考えられ、そして本発明の更なる態様として提示するものである。
【００７６】
式（１６）の化合物は、例えばジクロロメタン中で塩化オキサリル／ジメチルホルムアミドを用いて、式（１１）の化合物を酸化することによって製造することができる。
【００７７】
式（１６）のケトンと式（１７）のアミンとの反応は、反応性の基を適当に保護した式（１８）および式（１９）：
【化２５】
2004503532.tif 000018
の中間体の製造に使用することもできる。
【００７８】
式（１８）の中間体は、式（２０）：
【化２６】
2004503532.tif 000019
の保護された化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式（２１）：
Ｚａ−Ｒｑ
（式中、Ｚａはハロゲン原子（例えば、塩素原子または臭素原子）である）
の化合物と反応させ、続いて該保護基を除去することによって製造することもできる。
【００７９】
式（１６）の化合物を製造するのに使用する酸化反応はまた、該酸化反応の間にアミノ基を適当に保護した式（２２）：
【化２７】
2004503532.tif 000020
の中間体を製造するのに使用することができる。
【００８０】
式（１０）の化合物は、アミド生成条件下で式（１４）の化合物を式（２４）：
【化２８】
2004503532.tif 000021
の化合物と反応させて式（２５）：
【化２９】
2004503532.tif 000022
の化合物を得て、
続いて該保護基Ｐｇを除去することによって製造することができる。
【００８１】
式（２４）の化合物は、式（２６）：
【化３０】
2004503532.tif 000023
［式中、Ｐｇは保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）である］
の化合物を脱保護することによって製造することができる。
【００８２】
式（２６）の化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、式：
【化３１】
2004503532.tif 000024
の化合物を式（２１）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８３】
ＱがＯであり得る式（２５）の化合物は、式（１１）の化合物と式（１２）の化合物との反応について上記の通り、式（２７）：
【化３２】
2004503532.tif 000025
の化合物を式（１２）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８４】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造法をも提供し、該方法は、
ａ）−Ｘ−Ｘ−が−ＣＯＮＨ−である場合には、アミド結合の生成条件下で式（１０）の化合物を式：Ｒ２−ＣＯＯＨの化合物と反応させたり；
ｂ）ＱがＯである場合には、式（１１）の化合物を式（１２）の化合物と反応させたり；または、
ｂ）ＱｒがＮＨである場合には、式（１６）の化合物を式（１７）の化合物と反応させる
（ここで、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｃｙ、ｑおよびＲｑは本明細書において上で定義する通りであり、式（１０）、（１１）、（１２）、（１６）および（１７）は本明細書において上で定義する通りである）；
続いて塩を必要とする場合には、生理学的に許容し得る塩を形成させることを含む。
【００８５】
式（２３）：
【化３３】
2004503532.tif 000026
のアミノ酸または式（１４）のＮ−保護したグリシンは、（例えば）１つ以上の以下の方法によって製造することができる。
（ｉ）ストレッカー合成法またはその改良法によるか、ビヘラーベルグス（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ）ヒダントイン合成法によるか、またはウギ（Ｕｇｉ）法（「Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｃｈｅｍｓｉｔｒｙ」， Ｕｇｉ Ｉ． 編 Ａｃａｄｅｍｉｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７１， １４５−１９９９； 「Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅｓ」， ドムリング（Ｄｏｍｌｉｎｇ）， Ａ．， Ｕｇｉ， Ｉ．によるＡｎｇｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０００， ３９， ３１６８； 「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」， ダイカー（Ｄｙｋｅｒ）， Ｇ． によるＡｎｇｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９７， ３６， １７００；および「Ａ ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｂｌｅ Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｇｉ Ｆｏｕｒ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」， リンドホースト（Ｌｉｎｄｈｏｒｓｔ）， Ｔ．， ボック（Ｂｏｃｋ），Ｈ．， Ｕｇｉ， Ｉ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９９， ５５， ７４１１）による、保護基の除去および置換を組み合わせた、アリールアルデヒドまたはヘテロアリールアルデヒドからの方法；
（ｉｉ）シャープレス法（Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ ．１９９８， １２０， １２０７−１２１７）による、スチレンからの方法；
（ｉｉｉ）ペタシス（Ｐｅｔａｓｉｓ）法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３， １６４６３−１６４７０を）による、保護基の除去および置換を組み合わせた、アリールボロン酸からの方法；
（ｉｖ）エバン（Ｅｖａｎ）によるアジド化法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９７， ５３６−５４０）またはオキシム化法、続いて保護基の還元反応および付加反応による、アリール酢酸またはヘテロアリール酢酸からの方法；
（ｖ）官能基の操作（例えば、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基由来のトリフレートについてのパラジウム補助によるカルボニル化）、および該カルボン酸エステルについての更なる操作（例えば、加水分解によってカルボン酸を得て、該カルボン酸についてのクルチウス反応を用いて該カルボン酸を活性化し、そしてアミンとカップリング反応させることによってカルボキサミドを得る）による、存在するアリールグリシンからの方法；
（ｖｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルを用いたホーナーエモンス（Ｈｏｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ４８７−４９０）を使用する、脂肪族、炭素環および非芳香族性ヘテロ環のアルデヒドおよびケトンからの方法；または、
（ｖｉｉ）還元反応による、式：
【化３４】
2004503532.tif 000027
（式中、Ｐｇはカルボキシ保護基である）
のオキシムからの方法（ここで、Ｃｙがヘテロアリール基であるオキシムは、式：
【化３５】
2004503532.tif 000028
の化合物から製造することができる）。
別法として、オキシムは、式：Ｃｙ−ＣＨ２−ＣＯＯＰｇの化合物をニトロソ化することによるか、またはヒドロキシルアミンを式：Ｃｙ−ＣＯ−ＣＯＯＰｇの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８６】
α原子が窒素原子である式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質は、例えばβ保護したヒドラジン（該保護は、使用する続く試薬と適合し得るように選択すべきである）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造することができて、ＰＧＮＨＮ（Ｃｙ）ＣＯＣｌまたはＰＧＮＨ（Ｃｙ）ＣＯ−イミダゾール（ここで、ＰＧは保護基である）タイプの反応性の化合物を得ることができる。
【００８７】
この中間体は、α原子が炭素であるカルボン酸出発試薬として、上記の通り使用することができる。
【００８８】
当該分野の当業者は、式（Ｉ）の化合物の製造におけるある段階で、望まない副反応を防止するために、該分子中の反応性の官能基を保護する必要があり得ることに注意するであろう。
【００８９】
アミノ基およびカルボン酸基の保護は、マクオミー（ＭｃＯｍｉｅ）によるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９７３； 並びに、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２編， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９９１に記載されている。カルボキシ保護基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびｔ−アミル）；アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；およびアリル基（例えば、アリルおよび１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル）を含む。
【００９０】
アミン保護基（ＰＧ）の例としては、アシル基（例えば、式：ＲＣＯの基）を含み、該ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルＣ１〜６アルコキシまたはＣ３〜１０シクロアルコキシであって、該フェニル基は場合により、例えばハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシのうちの１または２個によって置換され得る。
【００９１】
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルを含む。
【００９２】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造法に関するものであり、式（Ｉ’）：
Ｒ２−Ｘ−Ｘ’−Ｙ（Ｃｙ’）−Ｌ−Ｌｐ（Ｄ）ｎ’
［式中、
少なくとも１つの保護基は存在するという条件で、
Ｒ２’は、Ｒ２（本明細書において上で定義する通りである）または保護したＲ２である。
Ｃｙ’はＣｙ（本明細書において上で定義する通りである）または保護したＣｙである。そして、
Ｌｐ（Ｄ）ｎ’は、Ｌｐ（Ｄ）ｎ（本明細書において上で定義する通りである）または保護したＬｐ（Ｄ）ｎである］
の化合物を脱保護することを含む。
【００９３】
必要ならば、生理学的に許容し得る塩を当該分野で知られる方法を用いて製造することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を塩または溶媒和物（このものは、生理学的に許容し得たり、または許容し得ない）の形態で単離することができ、従ってそれらの塩および溶媒和物の全ては本発明の範囲内に含まれることを理解されるであろう。
【００９５】
本明細書において記載する全ての新規な中間体は、本発明の更なる態様として提示する。
【００９６】
本発明の化合物を、いずれかの簡便な経路（例えば、胃腸管（直腸または経口によって）、鼻腔、肺、筋肉組織または脈管構造への経路）によるか、または経皮的に投与することができる。該化合物をいずれかの簡便な投与形態（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなど）で投与することができる。それら組成物は、医薬製剤における通常の成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、バルク剤、および更なる活性薬物）を含み得る。それら組成物は減菌であって、注射または注入に適当な液剤または懸濁剤の形態をとることが好ましい。それら組成物は、更に本発明の態様を形成する。
【００９７】
本発明に記載の化合物の医薬組成物の例は、以下の通りである。
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
2004503532.tif 000029
【００９８】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【００９９】
製剤例２
各々、活性成分の６０ｍｇを含有する錠剤を、以下の通り製造する。
【表２】
2004503532.tif 000030
【０１００】
活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してろ過し、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでこのものを１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してろ過する。その結果得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、撹拌し、このものを錠剤機を用いて圧縮して、各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１０１】
本態様の観点から、本発明は本発明に記載のセリンプロテアーゼインヒビターおよび少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体もしくは賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物はまた、場合により少なくとも１つの更なる抗血栓剤および／または血栓溶解剤を含み得る。
【０１０２】
別の態様の観点から、本発明は本発明に記載のセリンプロテアーゼインヒビターに対して応答性である病気と闘う（すなわち、治療するかまたは予防する）ために、ヒトまたは非ヒト動物の体（例えば、哺乳動物、鳥類または爬虫類の体）の処置方法において使用するための薬物の製造における、該インヒビターの使用を提供する。
【０１０３】
更なる態様の観点から、本発明はセリンプロテアーゼインヒビターに対して応答性である病気（例えば、因子Ｘａインヒビターに対して応答性である血栓障害などの病気）と闘うための、ヒトまたは非ヒト動物の体（例えば、哺乳動物、鳥類または爬虫類の体）の処置方法を提供するものであって、該方法は本発明に記載のセリンプロテアーゼインヒビターの有効な量をそれらの体に投与することを含む。
【０１０４】
本発明のインヒビター化合物の用量は、処置する病気の性質および激しさ、投与経路、並びに患者の大きさおよび種類に依存するであろう。しかしながら、通常、０．０１〜１００μｍｍｏｌ／体重ｋｇの量を投与する。
【０１０５】
本明細書において引用する全ての刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【０１０６】
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例に関して更に記載する。
【０１０７】
実験
使用する略号は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ命名法に従う。更なる略号は、以下の通りである。ＨＰＬＣまたはＨｐｌｃ（高速液体クロマトグラフィー）；ｒｐＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＮＭＲ用には予め重水素化する）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＨＡＴＵ（［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＴＢＴＵ（２−［１Ｈ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロボレート）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＤＩＰＣＩ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン；ＤＥＣＰ（シアノホスホネートジエチル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；リンク（Ｒｉｎｋ）リンカー（ｐ−［（Ｒ，Ｓ）−α−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシホルムアミド］−２，４−ジメトキシベンジル］フェニル酢酸；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間質量分析計；ＲＴ、保持時間。アミノ酸誘導体、樹脂およびカップリング反応試薬は、例えばノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ， ＵＫ）から入手し、他の溶媒および試薬はラットバーン（Ｒａｔｈｂｕｒｎ）（Ｗａｌｋｅｒｂｕｒｎ， ＵＫ）またはアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ， ＵＫ）から入手した。それらは更に精製することなく使用した。特に断わらなければ、全ての溶液の濃度は、容量％／容量％として表わす。
【０１０８】
ＩＲは、得られた赤外線スペクトルを意味する。１ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲまたは１Ｈ　ＮＭＲは、構造と一致するプロトン核磁気共鳴スペクトルが得られたことを意味する。
【０１０９】
一般的に、本明細書において、生成物の命名における「Ｄ−」または「Ｒ−」は、生成物をキラルな出発物質（例えば、Ｄ−フェニルグリシン）を用いて出発したことを示す。しかしながら、ラセミ化が生じ得る場合には、エナンチオ的な純度は決定され得ない。
【０１１０】
精製法：
精製は、ウォターズデルタプレパ（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐｒｅｐ）４０００を用いる勾配逆相Ｈｐｌｃ（流速は５０ｍＬ／分、デルタパック（Ｄｅｌｔａｐａｋ）Ｃ１８円形加圧カラム（４０ｍｍ×２１０ｍｍ、粒子サイズは１０〜１５ｍｍ））を用いて行なった。溶出液ＡはＴＦＡ水溶液（０．１％）からなり、溶出液Ｂは９０％　ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ水溶液（０．１％）からなる（勾配１は０分時で２０％Ｂ、次いで、３６分間かけて２０％〜１００％；勾配２は０分時で５％Ｂであり、それを１分間、次いで５％Ｂ〜２０％Ｂを４分間、次いで３２分間かけて２０％〜６０％；または勾配３は０分時で２０％Ｂ、次いで１５分間かけて２０％〜１００％）。貯蔵する前に分析用ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって、画分を分析し、純度が＞９５％のものについて凍結乾燥した。
【０１１１】
分析：
分析用ＨＰＬＣは、島津ＬＣ６勾配システムを用いて行ない、該装置はオートサンプラーおよび可変性の波長検出器を備え、流速が０．４ｍＬ／分である。溶出液Ａおよび溶出液ＢはプレパラティブＨＰＬＣカラムの使用時と同じである。使用したカラムは、テコゲル（Ｔｅｃｈｏｇｅｌｌ）Ｃ１８（２×１５０ｍｍ）（ＨＰＬＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）、マゲラン（Ｍａｇｅｌｌａ）Ｃ８カラム（２．１×１５０ｍｍ、粒子サイスが５μＭである）およびルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ、粒子サイズが５μＭである）（フェノメネックス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））であった。精製した生成物を、更にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦおよび１ＮＭＲによって分析した。
【０１１２】
出発物質および中間体の製造
出発物質および中間体のための中間体である置換されたグリシン化合物（このものは、アミノ基および／またはカルボキシ基が保護されているものを含む）を、通常、以下の方法の１つを用いたり、または同様な方法によって製造することができる。そのものは、本発明の化合物の製造における工程の順序を変えるのに、および異なる中間体を用いた同様な方法を用いるのに、便利であったりまたは好ましい。特に、製造において最初にアミノ保護基よりもむしろ、アシル基：Ｒ２−ＣＯを使用することは便利であり得る。
【０１１３】
本明細書に例示する他の略号に加えて、以下の略号：ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基）；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＭＬ（ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル）；ｒ．ｂ．またはｒｂ（丸底フラスコ）；ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；Ｂｏｃ２ＯまたはＢｏｃ無水物（二炭酸ジ−ｔ−ブチル）を含む。
【０１１４】
中間体ＫＥ−１〜ＫＥ−５の製造
特に断わらなければ、以下の化合物は示した出発物質から示した方法（ＫＥ−Ａ法）に従って製造した。
【０１１５】
中間体ＫＥ−１
オキソキノリン−８−イル酢酸エチル
ＫＥ−Ａ法
８−ブロモキノリン（１０．１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃で１．３Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム（３７．３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン溶液を滴下した。５分後に、シュウ酸ジエチル（８ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。翌朝に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、相分離し、次いで該水相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して標題化合物（５．８８ｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３０．１（Ｍ＋１）。
【０１１６】
中間体ＫＥ−２
オキソキノリン−５−イル酢酸エチル
ＫＥ−Ａ法を用いて、５−ブロモキノリンおよびシュウ酸ジエチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３０．０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
中間体ＫＥ−３
オキソチアゾール−５−イル酢酸エチル
エタノール温度計、セプタムキャップおよび滴下ろうとを備えたアルゴン下のｒ．ｂ．フラスコ（５００ｃｍ３）に、撹拌しながら無水エーテル（１００ｃｍ３）を加えた。このものを−７８℃まで冷却し、２Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（６０ｃｍ３、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。
【０１１８】
次いで、シリルチアゾール（１６ｇ、１６ｃｍ３、１００ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１００ｃｍ３）溶液を滴下ろうとによって３０分間かけて滴下した。このものを１時間撹拌して桃色懸濁液を得た。このものに、シュウ酸ジエチル（１６．３ｃｍ３、１７．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をすばやく加えて、褐色溶液を得て、その結果温度は−３０℃まで上昇した。このものを−７８℃まで再び冷却し、３０分間撹拌した。反応を１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって追跡した。
【０１１９】
該褐色溶液を５％塩酸（３００ｃｍ３）に激しく撹拌しながら、３０分間かけて注いだ。エーテル相を分離し、飽和炭酸水素塩（約８０ｃｍ３）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して橙色油状物を得た。このものをフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色油状物（７，３１ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）［４０％収率］を得た。
【数１】
2004503532.tif 000031
【０１２０】
中間体ＫＥ−４
オキソチアゾール−２−イル酢酸エチル
ＫＥ−Ａ法を用いて、チアゾールおよびシュウ酸ジエチルから製造した。この場合に、温度を−３５℃に保ち、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液をｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液の代わりに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１６５．０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
中間体ＫＥ−５
オキソイソキノリン−８−イル酢酸エチル
ＫＥ−Ａ法を用いて、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液の代わりにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液におき代えることによって、８−ブロモイソキノリンおよびシュウ酸ジエチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３０．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３として計算）
理論値：Ｃ　６８．１１、Ｈ　４．８４、Ｎ　６．１１；
実測値：Ｃ　６８．１１、Ｈ　５．００、Ｎ　６．１４。
【０１２２】
中間体ＯＸ−１〜ＯＸ−９の製造
特に断わらなければ、以下の化合物は示した方法（ＯＸ−Ａ法またはＯＸ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０１２３】
中間体ＯＸ−１
ヒドロキシイミノピリジン−２−イル酢酸エチル
ＯＸ−Ａ法
２−ピリジル酢酸エチル（１２．６ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１９ｍＬ）の撹拌溶液に、５℃で亜硝酸ナトリウム（６．０５ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を内部温度を１５℃より低く保つのに十分な速度で加えた。添加が完結し、更に３０分後に、更なる水（３０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈降物をろ過し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、再び水洗した。次いで、該固体を真空下で乾燥して標題化合物（１４．１ｇ、９５％）を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１９４．９（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３として計算）
理論値：Ｃ　５５．６７、Ｈ　５．１９、Ｎ　１４．４３；
実測値：Ｃ　５５．７９、Ｈ　５．１４、Ｎ　１４．１３。
【０１２４】
中間体ＯＸ−２
ヒドロキシイミノピリジン−３−イル酢酸エチル
チック（Ｔｉｋｋ）らによる［Ａｃｔａ． Ｃｈｉｍｉｃａ． Ｈｕｎｇａｒｉｃａ， １１４ （３−４）， ３５５］の方法を用いて、ヒドロキシイミノピリジン−３−イル酢酸エチルおよびヒドロキシイミノピリジン−３−イル酢酸ｎ−ブチルの混合物を、３−ピリジニル酢酸エチルおよび亜硝酸ｎ−ブチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１９５（Ｍ＋１）、２２３．１（Ｍ＋１）。
【０１２５】
中間体ＯＸ−３
ヒドロキシイミノキノリン−８−イル酢酸エチル
ＯＸ−Ｂ法
オキソキノリン−８−イル酢酸エチル（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（２．１６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．６７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を加熱還流し、７時間後に、該加熱マントルを除き、該溶液を室温で終夜撹拌した。翌朝に、該溶媒を真空下で除去し、該残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。相分離し、該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。得られた発泡体をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、オフホワイト色固体の標題化合物の最初のクロップ（２．５ｇ）を得て、続いて第２のクロップ（０．３１ｇ）を得た。次いで、母液を真空下で濃縮して、該残渣を再少量のジクロロメタンに溶解した。次いで、該溶液をシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで４０％酢酸エチル／ヘキサン、最後に酢酸エチルを用いて溶出）を行なった。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、標題化合物（１．９４ｇ）を得た。合わせた収量は４．７５ｇ（８１％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２４５．０（Ｍ＋１）。
【０１２６】
中間体ＯＸ−４
ヒドロキシイミノキノリン−５−イル酢酸エチル
ＯＸ−Ｂ法を用いて、オキソキノリン−５−イル酢酸エチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２４５．０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
中間体ＯＸ−５
ヒドロキシイミノチアゾール−５−イル酢酸エチル
ｒ．ｂ．フラスコ（５００ｃｍ３）中で、オキソチアゾール−５−イル酢酸エチル（６．３０ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（約１８０ｃｍ３）に撹拌しながら加えた。次いで、酢酸ナトリウム（３．０６ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（３．７８ｇ、５４．４３ｍｍｏｌ）を加えて、オフホワイト色の懸濁液を得た。このものを、８５℃で１時間還流した。反応を、ＴＬＣ（６０％ヘキサン／酢酸エチル、ｓ．ｍ．（出発物質）ｒ．ｆ．　０．５、ｐｒｏｄ．（生成物）ｒ．ｆ．　０．３）によって追跡した。反応液を冷却して真空下で濃縮した。生成物を酢酸エチル（約２００ｃｍ３）に溶かし、このものを５％塩酸を用いて洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させて乾固してクリーム色固体（６．３７２ｇ、３１．８２５ｍｍｏｌ）［９４％収率］を得た。
【数２】
2004503532.tif 000032
【０１２８】
中間体ＯＸ−６
α−オキシイミノチアゾール−４−酢酸エチル
エタノール温度計を備えた２口ｒ．ｂ．フラスコ（１００ｃｍ３）に、濃硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（２５ｃｍ３）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。この溶液に、α−オキシイミノ−２−チアゾール−４−酢酸エチル（５．００ｇ、２３．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水（１０ｃｍ３）を加え、−１０℃まで冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム（１．６８３ｇ、２４．３９３ｍｍｏｌ）の水（５ｃｍ３）溶液を温度を−５℃より低く保ちながら１時間かけてゆっくりと加えた。
【０１２９】
別のｒ．ｂ．フラスコ（５００ｃｍ３）に、水（１８０ｃｍ３）を加え、３℃まで冷却した。該反応溶液を冷水に撹拌しながら注ぎ、次いで−５℃まで冷却した。この溶液に、５０％次亜リン酸（９０ｃｍ３）を温度を−５℃に保ちながら１０分間かけて滴下した。該溶液を室温までゆっくりと昇温させて、終夜撹拌した。該生成物をジエチルエーテル（約３×１５０ｃｍ３）を用いて抽出し、水洗した。該エーテル相を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー精製（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により処理して、真空下で濃縮して橙色油状物（０．６０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）［収率１３％］を得た。
【数３】
2004503532.tif 000033
【０１３０】
中間体ＯＸ−７
α−オキシイミノ−２−メチルチアゾール−４−酢酸エチル
このものは、ハタナカらによる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７３， １６ （９）， ９７８−９８４）方法を用いて、γ−クロロ−α−オキシイミノ−アセト酢酸エチル（１．４４ｇ）から製造して、標題化合物（０．６４ｇ）を得た。
【数４】
2004503532.tif 000034
【０１３１】
γ−クロロ−α−オキシイミノアセト酢酸エチル
このものは、ハタナカらによる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７３， １６ （９）， ９７８−９８４）方法を用いて、オキシイミノ−アセト酢酸エチル（１．７３ｇ）から製造して、標題化合物（１．４４ｇ）を得た。
【数５】
2004503532.tif 000035
ＮＭＲにより、出発物質を２０％含む。
【０１３２】
オキシイミノアセト酢酸エチル
このものは、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）による（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ， ３巻， ５１３−５１６）方法を用いて、アセト酢酸エチル（１０．００ｇ）から製造して、標題化合物（１２．４５ｇ）を得た。
【数６】
2004503532.tif 000036
【０１３３】
中間体ＯＸ−８
ヒドロキシイミノチアゾール−２−イル酢酸エチル
ＯＸ−Ｂ法を用いて、オキソチアゾール−２−イル酢酸エチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１９８．９（Ｍ−１）。
【０１３４】
中間体ＯＸ−９
ヒドロキシイミノイソキノリン−８−イル酢酸エチル
ＯＸ−Ｂ法を用いて、オキソイソキノリン−８−イル酢酸エチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２４５．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３として計算）
理論値：Ｃ　６３．９３、Ｈ　４．９５、Ｎ　１１．４７；
実測値：Ｃ　６３．６８、Ｈ　４．６０、Ｎ　１１．３４。
【０１３５】
中間体ＡＬ−１〜ＡＬ−３の製造
特に断わらなければ、以下の化合物を示した方法（ＡＬ−Ａ法またはＡＬ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０１３６】
中間体ＡＬ−１
Ｒ−３−ブロモ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼン
ＡＬ−Ａ法
水酸化ナトリウム（３．３３ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ）を水（２２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液（２０ｍＬ）を取り出し、オスミウム酸カリウム（４１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に加えた。残りの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を、カルバミン酸ｔ−ブチル（９．９ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１１０ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いて新たに調製した次亜塩素酸ｔ−ブチル（９．６５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、該溶液を０℃まで冷却した。（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１１０ｍＬ）溶液を加え、続いて３−ブロモスチレン（５ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（２２０ｍＬ）溶液を加え、続いてオスミウム酸カリウム／水酸化ナトリウム溶液を滴下した。該反応液を終夜撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、該反応液を１５分間撹拌した。該水相を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去することにより、粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：２）、次いで再クロマトグラフィー精製（トルエンでロードする）（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（４：１）勾配を用いて溶出）を行なう）によって精製して、標題生成物（４．１８ｇ、４９％）を得た。
融点＝９０〜９１℃。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１３７】
中間体ＡＬ−２
Ｒ−３−メトキシカルボニル−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼン
ＡＬ−Ｂ法
撹拌子を含むガラスライナー（ｌｉｎｅｒ）中に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．９６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．４８ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８２ｍＬ）を入れた。この撹拌した溶液に、Ｒ−３−ブロモ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（４．２７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素を用いてパージし、このものを撹拌した耐圧容器に入れた。該系をＣＯ（４．１バール（６０ｐｓｉｇ））で満たし、９５℃で３６時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通してろ過し、酢酸エチルおよび水を用いて分配した。該有機相を水（３×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去することにより、粗生成物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて勾配溶出）によって精製して標題生成物（３．５３ｇ、８９％）を得た。
融点＝７３〜７５℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋１）。
【０１３８】
中間体ＡＬ−３
Ｒ−３−シアノ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼン
ＡＬ−Ａ法を用いて３−シアノスチレンから製造した。３−シアノスチレンは、以下に記載の方法を用いて製造した。
融点＝７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）
【０１３９】
３−シアノスチレンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７５ｇ、２０９．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（８３ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２０７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温まで昇温した。固体の３−シアノベンズアルデヒド（２５ｇ、１９０．６５ｍｍｏｌ）を５ｇのバッチで加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応液を水中でクエンチし、該溶媒を真空下で除去した。残渣を最少量のＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィンオキシドをエーテルを用いて沈降させた。該固体を珪藻土を通してろ過し、該ろ液を濃縮した。クーゲル蒸留（９０℃／３３Ｐａ（０．２５ｍｍＨｇ））によって蒸留することにより、無色油状物の生成物（１５．５ｇ、６２％）を得た。
融点＝９０℃（０．２５ｍｍＨｇ）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１４０】
中間体ＰＡＥ−１〜ＰＡＥ−１８の製造
特に断らなければ、以下の化合物は示した方法（ＰＡＥ−Ａ法、ＰＡＥ−Ｂ法、ＰＡＥ−Ｃ法、ＰＡＥ−Ｄ法またはＰＡＥ−Ｅ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０１４１】
中間体ＰＡＥ−１
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−ピリジニル）グリシンエチルエステル
ＰＡＥ−Ａ法
ヒドロキシイミノピリジン−２−イル酢酸エチル（７．８ｇ、４０．１５ｇ）のエタノール（１７５ｍＬ）および氷酢酸（２０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃを加え、該混合物を水素添加装置中で、水素（４．１バール（４５ｐｓｉｇ））雰囲気下で４時間振り混ぜた。該混合物を珪藻土を通してろ過して真空下で濃縮した。該残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、２４０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４．２３ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７．４ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で２時間撹拌後に、該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水を用いて分配した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンの段階勾配）によって精製して、黄色油状物の標題化合物（８．１１ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２８１．１（Ｍ＋１）。
【０１４２】
中間体ＰＡＥ−２
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（３−ピリジニル）グリシンエチルエステル
このものは、ＰＡＥ−Ａ法を用いて、ヒドロキシイミノピリジン−３−イル酢酸エチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２８１．１（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体ＰＡＥ−３
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（８−キノリニル）グリシンエチルエステル
ＰＡＥ−Ｂ法
ヒドロキシイミノキノリン−８−イル酢酸エチル（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の５０％ギ酸水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で亜鉛末（２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。１分後に、該混合物を珪藻土を通してろ過し、該ろ液をＳＣＸカラムにロードした。該カラムをメタノールを用いて洗浄後、該生成物をジクロロメタンおよび（２Ｎ　ＮＨ３のメタノール溶液）（３：１）の混合物を用いて溶出した。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、明橙色油状物（２．２４ｇ）を得た（ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３１．０（Ｍ＋１））。
【０１４４】
該油状物（２．１４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、この撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、該溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。次いで、該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶出）を行なった。該生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して標題化合物（２．５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３１．０（Ｍ＋１）。
【０１４５】
中間体ＰＡＥ−４
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−キノリニル）グリシンエチルエステル
ＰＡＥ−Ｂ法を用いて、ヒドロキシイミノキノリン−５−イル酢酸エチルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３１．０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
中間体ＰＡＥ−５
Ｎ−４−メトキシベンゾイル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（２−トリフルオロメチルフェニル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｃ法
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を加えた。５分後に、該溶液をトルエン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、真空下で濃縮した（２回）。次いで、該残渣を無水メタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチル−２−（メトキシカルボニルオキシ）エチルイソニトリル［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５５ （１９９９） ７４１１−７３２０］（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メトキシ安息香酸（０．８７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチルのヘキサン溶液〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液までの段階勾配を用いて溶出）を行なった。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して濃厚な油状物（１．７６ｇ、４８％）を得た（ＮＭＲ、ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　６３３（Ｍ＋１））。次いで、該油状物（０．５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮して（２回）白色発泡体を得た。次いで、該残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム（０．１１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、１２Ｎ　ＨＣｌ（０．０７９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を冷蔵庫中で終夜放置した。翌朝に、該溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて濃縮して、標題化合物（０．３２ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　５１８．０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
中間体のＰＡＥ−６
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−チアゾリル）グリシンエチルエステル
ｒ．ｂ．フラスコ（２５０ｃｍ３）中で、Ｄ，Ｌ−（５−チアゾリル）グリシンエチルエステル（４．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（約１００ｃｍ３）に撹拌しながら加えて、黄色溶液を得た。次いで、Ｂｏｃ無水物（５．４３９ｇ、２４．９４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７９ｃｍ３、２．７５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら１時間加えた。ＴＬＣ（６０％ヘキサン／酢酸エチル；ｓ．ｍ．　ｒ．ｆ．　０．０５，ｐｒｏｄ．　ｒ．ｆ．　０．５）によって反応を追跡した。該反応液を真空下で濃縮して、生成物を酢酸エチル（約１５０ｃｍ３）に溶かし、５％塩酸（約３０ｃｍ３）および飽和炭酸水素塩（約３０ｃｍ３）を用いて洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させて乾固して橙色油状物（７．４２ｇ、〜２４．７０ｍｍｏｌ）［〜１００％収率］を得た。
【数７】
2004503532.tif 000037
【０１４８】
Ｄ，Ｌ−（５−チアゾリル）グリシンエチルエステル
ｒ．ｂ．フラスコ（２５０ｃｍ３）中で、５−チアゾリルオキシイミノ酢酸エチルエステル（６．３７ｇ、３１．８２５ｍｍｏｌ）をエタノール（約８０ｃｍ３）に撹拌しながら加えた。５０％ギ酸溶液（５０ｃｍ３）を亜鉛末（５．１０ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）と一緒に加え、終夜撹拌した。反応をＴＬＣ（６０％ヘキサン／酢酸エチル；ｓ．ｍ．　ｒ．ｆ．　０．３、ｐｒｏｄ．　ｒ．ｆ．　０．０５）によって追跡した。反応溶液を珪藻土を通してろ過し、該ろ液を真空下で濃縮した。このものを無水炭酸カリウムを用いてｐＨを９として、生成物をクロロホルム：イソプロパノール溶液（３：１、約２００ｃｍ３）に溶かした。このものを、飽和炭酸水素塩（約５０ｃｍ３）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（４．６０ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）［７８％収率］を得た。
【数８】
2004503532.tif 000038
【０１４９】
中間体ＰＡＥ−７
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（４−チアゾリル）グリシンエチルエステル
Ｄ，Ｌ−（４−チアゾリル）グリシンエチルエステル（０．４６０ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（約２０ｃｍ３）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．５３０ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４４ｃｍ３、２．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。このものを１時間撹拌し、該溶液を真空下で濃縮した。該油状物を酢酸エチル（約５０ｃｍ３）に溶かし、０．５％塩酸（約２０ｃｍ３）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約２０ｃｍ３）を用いて洗浄した。次いで、このものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して橙色油状物（０．７０９ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）［〜１００％収率］を得た。
【数９】
2004503532.tif 000039
【０１５０】
Ｄ，Ｌ−（４−チアゾリル）グリシンエチルエステル
このものは、ハタナカらによる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７３， １６ （９）， ９７８−９８４）方法を用いて、α−オキシイミノチアゾール−４−酢酸エチル（０．６０ｇ）から製造して、標題化合物（０．４６ｇ）を得た。
【数１０】
2004503532.tif 000040
【０１５１】
中間体ＰＡＥ−８
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルチアゾ−ル−４−イル）グリシンエチルエステル
Ｄ，Ｌ−（２−メチルチアゾール−４−イル）グリシンエチルエステル（０．３９７ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４７５ｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０４ｃｍ３、２．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。このものを１時間撹拌し、該溶液を真空下で濃縮した。該油状物を酢酸エチル（約５０ｃｍ３）に溶かし、０．５％塩酸（約２０ｃｍ３）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約２０ｃｍ３）を用いて洗浄した。次いで、このものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（０．６５４ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）［〜１００％収率］を得た。
【数１１】
2004503532.tif 000041
【０１５２】
Ｄ，Ｌ−（２−メチルチアゾール−４−イル）グリシンエチルエステル
このものは、ハタナカらによる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７３， １６ （９）， ９７８−９８４）方法を用いて、α−オキシイミノ−２−メチルチアゾール−４−酢酸エチル（０．６２ｇ）から製造して、標題化合物（０．４０ｇ）を得た。
【数１２】
2004503532.tif 000042
【０１５３】
中間体ＰＡＥ−９
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル
Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩（１４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１１．７ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の撹拌混合物に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５．９ｇ）を１回で加えた。該混合物を激しく撹拌して、４時間混合した。ヘキサン（７５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを用いて洗浄して、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該乾燥剤をろ過して除き、少量のＴＨＦを用いて洗浄し、蒸発させて乾固して高真空ポンプを用いて仕上げて残りの微量の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを除去した。収量は１９．７ｇ（９６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１５４】
Ｒ−４−（ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩
低温温度計、窒素適用用のセプタムおよびシリンジによって塩化チオニルを導入するための別セプタムを備えた、乾燥３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、Ｒ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１２．５ｇ）および乾燥メタノール（２４ｍＬ）を加えた。該混合物を撹拌し（マグネチックスターラー）、カーディス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセトンを用いて内部温度を−２０℃にまで冷却した。シリンジを用いて、塩化チオニルを該冷却した混合物に１０分間かけて滴下した（注意：塩化チオニルとメタノールとの反応は非常に発熱的であり、添加の速度は塩化チオニルが該混合物と有効に撹拌され、温度が約−２０℃を超えないようにすべきである）。添加が完結後に、該混合物を室温まで終夜（１６〜１８時間）昇温させた。乾燥エーテル（１５０ｍＬ）を加え、生成した白色沈降物をろ過して取り出し、少量のエーテルを用いて洗浄して乾燥した。収量は１５．５ｇ（９５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１５５】
中間体ＲＡＥ−１０
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル（１９ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）の撹拌溶液に、２，６−ルチジン（９．４４ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．６５ｇ）を加えた。該混合物を氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．７４ｍＬ）を５分間かけて加え、次いで反応液を４時間かけて室温まで昇温させた。該有機溶液を水（２×１５０ｍＬ）、１Ｎ　ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで蒸発させて油状物を得た。該混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２５０ｇ、ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）、次いでジクロロメタンのニートを用いて溶出）を用いて精製した。純粋な生成物の画分を合わせて蒸発させて、高真空ポンプを用いて全ての微量の溶媒を除去して、白色固体（１９ｇ、７７％）を得た。
１Ｎ　ＮＭＲ
【０１５６】
中間体ＰＡＥ−１１
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−メトキシカルボニルフェニル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｄ法
Ｂｏｃ−Ｒ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルグリシンメチルエステル（１５ｇ）、メタノール（３２．６ｍＬ）、ビス−１，３−ジフェニルホスフィニルプロパン（４４８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５５ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）を耐圧（パール）容器のガラスライナー中に入れ、該反応容器を組み立てた。該容器を窒素を用いて〜０．６８バール（１０ｐｓｉｇ）にまで加圧し、該ガスを放出させた（該系から全ての酸素を除去するために５回繰り返す）。次いで、一酸化炭素を〜１．４バール（２０ｐｓｉｇ）にまで注意深く導入して（ガスシリンダーは該パール装置のバーストディスク圧を越えないように非常に注意して使用すること；理想的には圧制御装置を用いて該圧を〜６．８バール（１００ｐｓｉｇ）にまで低下させる）、３回放出した（換気フードの背後に）。次いで、一酸化炭素を〜６．８バール（１００ｐｓｉｇ）にまで加え、撹拌を開始した。該容器を内部温度を６５℃にまでゆっくりと加熱し、次いで６５℃で終夜撹拌した（最初の段階で、より多量の一酸化炭素を加えて、〜６．８バール（１００ｐｓｉｇ）を保つ）。試料を１８時間後に取り出し、ｔｌｃによって調べた。完結後に、該反応液を〜３０℃まで冷却し、該ガスを放出させて、該容器を上記の通り、窒素を用いて５回フラッシュした。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、該有機相を１Ｍ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発した。得られた油状物についてフラッシュクロマトグラフィー精製を行なうことにより、生成物を得て、このものはｔｌｃによって純粋であった。１０．６ｇ（９０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１５７】
中間体ＰＡＥ−１２
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｄ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｒ−４−トリフルオロメタスルホニルオキシフェニルグリシンメチルステルおよびベンジルアルコールから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１５８】
中間体ＰＡＥ−１３
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキシフェニル）グリシンメチルエステル
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）グリシンメチルエステル（５００ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含有するＴＨＦに溶解し、２時間水素添加（１ａｔｍ）を行なった。該触媒をろ過することによって除去し、溶媒を蒸発させることにより、Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキシフェニル）グリシンメチルエステル（３３０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１５９】
中間体ＰＡＥ−１４
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキサミドフェニル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｅ法
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキシフェニル）グリシンメチルエステル（３．５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、その後に氷浴中で冷却し、アンモニアガス中に５分間バブルした。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて希釈し、水洗した。該水溶液を少量の酢酸エチルを用いて抽出し、該有機物を合わせてブラインを用いて洗浄した。該有機溶液を蒸発させて油状物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル（０〜２５％））によって精製して、Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキサミドフェニル）グリシンメチルエステル（１．７ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１６０】
中間体ＰＡＥ−１５
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−メチルカルボキサミドフェニル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｅ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｒ−（４−カルボキシフェニル）グリシンメチルエステルから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１６１】
中間体ＰＡＥ−１６
Ｎ−４−メトキシベンゾイル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（キノリン−４−イル）グリシンメチルエステル
ＰＡＥ−Ｃ法を用いてキノリン−４−カルボキシアルデヒドから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１６２】
中間体ＰＡＥ−１７
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−チアゾール−２−イルグリシンエチル
ＰＡＥ−Ｂ法を用いて、ヒドロキシイミノチアゾール−２−イル酢酸エチルから製造した。この場合に、Ｚｎ／ギ酸との反応は１５分間行なった。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２８７．０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
中間体ＲＡＥ−１８
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−イソキノリン−８−イルグリシンエチル
ＰＡＥ−Ｂ法を用いて、ヒドロキシイミノイソキノリン−８−イル酢酸エチルから製造した。この場合に、Ｚｎ／ギ酸との反応は約３０分間行ない、続いて濃縮し、残渣をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。Ｂｏｃ保護は、上記の通り行なった。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー精製（バイオテージ　クアッドシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ Ｓｙｓｔｅｍ）、１０％酢酸エチルのジクロロメタンを用いて溶出）を用いて行なった。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３１．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として計算）
理論値：Ｃ　６５．４４、Ｈ　６．７１、Ｎ　８．４８；
実測値：Ｃ　６５．０５、Ｈ　６．６７、Ｎ　８．４９。
【０１６４】
中間体ＰＡＡ−１〜ＰＡＡ−２８の製造
特に断わらなければ、以下の化合物を示した方法（ＰＡＡ−Ａ法、ＰＡＡ−Ｂ法、ＰＡＡ−Ｃ法、ＰＡＡ−Ｄ法、ＰＡＡ−Ｅ法またはＰＡＡ−Ｆ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０１６５】
中間体ＰＡＡ−１
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法
２−クロロベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ、２．２５２ｍＬ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０ｍｍｏｌ、３．００４ｍＬ）を一緒に加え、２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、水を分離して除去した。ｔ−ブチルイソニトリル（２０ｍｍｏｌ、２．２６２ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、続いて酢酸（２０ｍｍｏｌ、１．１４５ｍＬ）を加えた。撹拌を３日間続けた。次いで、該反応混合物をＴＦＡ（３０ｍＬ）およびトリエチルシラン（５ｍＬ）を用いて処理した。３時間後に、該混合物を蒸発させて乾固し、６Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、全体を速く撹拌しながら１３０℃で終夜還流した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を用いて抽出し、該水性画分を蒸発させて乾固し、２Ｍ　ＮａＯＨ溶液を用いて処理した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を用いて抽出し、過剰量のＢｏｃ無水物（５．２ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）を該水性画分に加えて終夜撹拌した。該混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）を用いて抽出し、ｐＨを１にまで酸性とし（濃ＨＣｌ）、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機画分を合わせて水洗し、高真空下で蒸発させて乾固した。生成物のＢｏｃ−２−クロロフェニルグリシン（４．２５２ｇ、７４．５％）を得た。
【数１３】
2004503532.tif 000043
【０１６６】
中間体ＰＡＡ−１’
（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−クロロフェニル）グリシン
シャープレスらによる（Ｊ． Ａ． Ｃ． Ｓ．， （１９９８）， Ｖｏｌ １２０， Ｎｏ． ６， １２０７−１２１７）方法を用いて、２−クロロスチレンから製造した。
【０１６７】
中間体ＰＡＡ−１、別製造法
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｆ法を用いて２−クロロベンズアルデヒドから製造した。この場合に、該反応混合物は２−クロロベンズアルデヒドの添加時には制御せず、該反応液を２時間撹拌した。アミノニトリル中間体の抽出は、酢酸エチルの代わりにエチルエーテルを用いて行ない、更にＨＣｌガスを添加することによって精製し、続いて母液をデカントすることによってエーテル性の抽出物を得て、半固体の塩酸塩を単離した。アミノ酸のＢｏｃ保護は、０℃〜室温までで１時間かけて行ない、最終的な抽出はエチルエーテルの代わりに酢酸エチルを用いて行なった。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２８４（Ｍ−１）。
【０１６８】
中間体ＰＡＡ−２
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（３−フルオロフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、３−フルオロベンズアルデヒドから製造した。
【数１４】
2004503532.tif 000044
【０１６９】
中間体ＰＡＡ−３
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（４−フルオロフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、４−フルオロベンズアルデヒドから製造した。
【数１５】
2004503532.tif 000045
【０１７０】
中間体ＰＡＡ−４
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、２−メチルベンズアルデヒドから製造した。
【数１６】
2004503532.tif 000046
【０１７１】
中間体ＰＡＡ−５
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（３−チエニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、３−チオフェンカルボキシアルデヒドから製造した。
【数１７】
2004503532.tif 000047
【０１７２】
中間体ＰＡＡ−６
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−フルオロフェニル）グリシン
このものは、Ｄ，Ｌ−２−フルオロフェニルグリシン（アルドリッチ）をＢｏｃ無水物（１．１当量）および２Ｍ　ＮａＯＨ（１当量）を用いてエタノール中で処理することによって得た。上記の通り、水溶液のワークアップを行なうことにより、保護したアミノ酸を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１７３】
中間体ＰＡＡ−７
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メトキシフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、２−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１７４】
中間体ＰＡＡ−７、別製造法
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メトキシフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｆ法を用いて、２−メトキシベンズアルデヒドから製造した。この場合に、該反応液を０℃まで冷却し、その後に２−メトキシベンズアルデヒドを添加し、次いで室温で終夜撹拌した。アミノニトリル中間体の抽出は、酢酸エチルの代わりにエチルエーテルを用いて行ない、更に１Ｍ　ＨＣｌのエチルエーテルを添加し、続いて結晶性の塩酸塩をろ過することによって精製した。アミノ酸のＢＯＣ保護は０℃〜室温まで３時間かけて行ない、最終的な抽出はエチルエーテルの代わりにジクロロメタンを用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２８０．１（Ｍ−１）。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５として計算）
理論値：Ｃ　５９．７８、Ｈ　６．８１、Ｎ　４．９８；
実測値：Ｃ　５９．６８、Ｈ　６．７８、Ｎ　４．９５。
【０１７５】
中間体ＰＡＡ−８
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−トリフルオロメチル）フェニルグリシン
ＰＡＡ−Ａ法を用いて、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
【０１７６】
中間体ＰＡＡ−８、別製造法
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−トリフルオロメチルフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｆ法を用いて、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造した。この場合に、反応温度を２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの添加時に制御せず、該反応液を２時間撹拌した。アミノニトリル中間体の抽出は、酢酸エチルの代わりにエチルエーテルを用いて行なった。このものは更にＨＣｌガスを添加してエーテル性の抽出物を得て、続いて母液をデカントして半固体の塩酸塩を単離することによって精製した。アミノ酸のＢＯＣ保護は０℃〜室温で１時間かけて行ない、最終的な抽出はエチルエーテルの代わりに酢酸エチルを用いて行なった。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１８（Ｍ−１）。
【０１７７】
中間体ＰＡＡ−９
ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−（８−キノリニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｂ法
ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−（８−キノリニル）グリシンエチルエステル（２．２９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水和物（０．３２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。２時間後に、該溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。次いで、該水相をクエン酸の固体を用いてｐＨを３にまで酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、該有機相をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して濃縮して標題化合物（２．０６ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３０３．０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
中間体ＰＡＡ−１０
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−キノリニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｂ法を用いて、ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−（５−キノリニル）グリシンエチルエステルから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３０３．０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
中間体ＰＡＡ−１１
ＢＯＣ−Ｄ−（３−ブロモフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｃ法を用いて、Ｒ−３−ブロモ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼンから製造した。
融点＝１３０〜１３２℃（分解）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＡＰＩ−ＭＳ，ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ＋１）。
【０１８０】
中間体ＰＡＡ−１２
ＢＯＣ−Ｄ−（３−メトキシカルボニルフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｃ法
Ｒ−３−メトキシカルボニル−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（３３８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（７．２ｍＬ）の撹拌溶液に、５％　ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃まで冷却した。該撹拌した懸濁液に、ＫＢｒ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、およびＮａＯＣｌ（２．８１ｍＬ、５．２５％）を滴下した。０℃で１時間後に、ＴＥＭＰＯ（１３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１．０９ｍＬ、５．２５％）を加えた。該反応液を０℃で更に０．５時間撹拌し、５％　ＮａＨＣＯ３（４．３ｍＬ）を加えた。該反応液を室温まで終夜昇温させた。アセトンを真空下で除去し、該粗生成物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該水相を酢酸エチル（２×）を用いて洗浄し、１０％クエン酸を用いてｐＨを５にまで酸性とし、酢酸エチル（４×）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去することにより、生成物（３０５ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋１）。
【０１８１】
中間体ＰＡＡ−１３
Ｂｏｃ−Ｄ−（３−シアノフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｃ法を用いて、Ｒ−３−シアノ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゼンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋１）。
【０１８２】
中間体ＰＡＡ−１４
Ｂｏｃ−Ｄ−（３−エタンスルホニルアミノフェニル）グリシン
３−（エタンスルホニルアミノフェニル）グリシン（２０ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．２ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（３：１）（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１８．５ｇ、８５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後に、冷浴を除いた。室温で更に３０分後に、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該水相をＫＨＳＯ４を用いてｐＨを２にまで酸性とし、酢酸エチルを用いて２回抽出した。該酢酸エチルを合わせて水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して白色固体（１７．５１ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３５７．０（Ｍ−１）。
【０１８３】
中間体ＰＡＡ−１５
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−チアゾリル）グリシン
ｒ．ｂ．フラスコ（１５０ｃｍ３）中で、Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−チアゾリル）グリシンエチルエステル（７．００ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、エタノール（１００ｃｍ３）に加えた。２Ｍ　水酸化ナトリウム溶液（２５ｃｍ３、５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＬＣ（６０％ヘキサン／酢酸エチル；ｓ．ｍ．　ｒ．ｔ．　０．５、ｐｒｏｄ．　ｒ．ｆ．　０）によって反応を追跡した。反応液を真空で濃縮し、生成物を飽和炭酸水素塩（約５０ｃｍ３）に溶かし、酢酸エチル（約３０ｃｍ３）を用いて洗浄した。水相を濃塩酸を用いてｐＨを２にまで酸性とし、生成物をクロロホルム／イソプロパノール溶液（３：１）（約３×６０ｃｍ３）を用いて抽出した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させて乾固して橙色固体（４．４７ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）［７４％収率］を得た。
【数１８】
2004503532.tif 000048
【０１８４】
中間体ＰＡＡ−１６
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（４−チアゾリル）グリシン
ＰＡＡ−Ｄ法
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（４−チアゾリル）グリシンエチルエステル（０．７００ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）のメタノール（約１５ｃｍ３）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２．４７ｃｍ３、４．９４０ｍｍｏｌ）を加え、９０分間撹拌した。該溶液を真空下で濃縮し、水（約２０ｃｍ３）に溶かした。該水溶液を酢酸エチル（約２０ｃｍ３）を用いて洗浄し、次いで５％塩酸（約５０ｃｍ３）を用いてｐＨを２にまで酸性とした。該生成物を酢酸エチル（約３×３０ｃｍ３）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して淡黄色油状物（０．５８２ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）［９１％収率］を得た。
【数１９】
2004503532.tif 000049
【０１８５】
中間体ＰＡＡ−１７
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルチアゾール−４−イル）グリシン
ＰＡＡ−Ｄ法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルチアゾール−４−イル）グリシンエチルエステルから製造した。
【数２０】
2004503532.tif 000050
【０１８６】
中間体ＰＡＡ−１８
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グリシン
Ｄ，Ｌ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グリシンから製造する。該ベンジルオキシカルボニル保護基を、最終的な化合物の製造における有利な時点で通常の方法を用いてチアゾリルアミノ基から除去する。例えば、中間体のＨＢｒ／酢酸溶液を６０℃で加熱し、続いて蒸発させ、そして例えばＳＣＸイオン交換クロマトグラフィー精製などの通常の単離を行なう。
【０１８７】
Ｄ，Ｌ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グリシン
ハーディー（Ｈａｒｄｙ）， Ｋ．； ハリングトン（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ）， Ｆ．およびスタチュルスキー（Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ）， Ａ．によるＪ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ， （１９８４）， １２２７−１３３５の方法によって製造した。
【０１８８】
中間体ＰＡＡ−１９
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−メトキシカルボニルフェニル）グリシン
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−メトキシカルボニルフェニル）グリシンメチルエステル（６９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（９０ｍｇ）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。該混合物は直ちに濁り、１５分間で透明になった。３０分後に、ｔｌｃは該反応が完結したことを示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、該水相を分離した。該水溶液を２Ｍ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、該有機溶液を水（２×）およびブライン（２×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発させてモノエステル（６５０ｍｇ、９８％）を得た。このものは、ｔｌｃにより純粋であった。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１８９】
中間体ＰＡＡ−２０
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−メトキシフェニル）グリシン
Ｂｏｃ−Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステルを、バサク（Ｂａｓａｋ）ら （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９８， ３９ （２７）， ４８８３−４８８６）によって記載されているアルキル化法を用い、続いて該メチルエステルを水性ＴＨ中で水酸化リチウムを用いて加水分解することによって、Ｂｏｃ−Ｒ−４−メトキシフェニルグリシンに変換した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０１９０】
中間体ＰＡＡ−２１
Ｎ−４−メトキシベンゾイル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（２−トリフルオロメチルフェニル）グリシン
ＰＡＡ−Ｂ法（３当量のＬｉＯＨ水和物を使用）を用いて、Ｎ−４−メトキシベンゾイル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（２−トリフルオロメチルフェニル）グリシンメチルエステルから製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　５０３．９（Ｍ＋１）。
【０１９１】
中間体ＰＡＡ−２２
Ｎ−４−メトキシベンゾイル−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（チエン−２−イル）グリシン
ＰＡＡ−Ｅ法
２−チオフェンボロン酸（５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２７５ｍＬ）溶液に室温で、３，４−ジメトキシベンジルアミン（５．８９ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）、続いてグリオキシル酸モノ水和物（３．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。該反応液を室温で５６時間撹拌し、その後に得られた沈降物をろ過し、ジクロロメタンを用いて洗浄してオフホワイト色固体のＮ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（チエン−２−イル）グリシン（９．３ｇ、７８％）（ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３０８（ｍ＋１））を得た。
【０１９２】
該固体の一部（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（２０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に室温で溶解した。この溶液に、塩化アニソイル（２．７８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウムを同時に滴下した。室温で１時間撹拌後に、該反応液を０℃まで冷却し、ｐＨを２〜３にまで酸性とした。ジエチルエーテルを加え、該生成物を有機相に抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題化合物（５．１ｇ、７１％）を得た。
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４４０（ｍ＋１）。
【０１９３】
中間体ＰＡＡ−２３
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（チエン−２−イル）グリシン
Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｄ，Ｌ−（チエン−２−イル）グリシン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、続いて２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）（０．７６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加えた。室温で終夜撹拌後に、該反応液を水を用いて希釈し、エーテルを用いて洗浄した。次いで、該水相を０．５Ｍクエン酸を用いて酸性とし、該生成物をジエチルエーテルに抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して粗黄色油状物の標題化合物（０．３８ｇ、２９％）を得た。
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４０８（ｍ＋１）。
【０１９４】
中間体ＰＡＡ−２４
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−イソキノリン−８−イルグリシン
ＰＡＡ−Ｂ法を用いてＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−イソキノリン−８−イルグリシンエチルから製造した。該生成物を、クエン酸の固体を用いてｐＨを３にまで調節することによって、塩基性の水溶液から沈降させた。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３０３．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６１．７３、Ｈ　６．１５、Ｎ　９．００；
実測値：Ｃ　６１．６２、Ｈ　５．６６、Ｎ　８．８４。
【０１９５】
中間体ＰＡＡ−２５
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ナフタレン−１−イルグリシン
ＰＡＡ−Ｆ法
Ａ部．Ｄ，Ｌ−ナフタレン−１−イルグリシン・塩酸塩
シアン化ナトリウム（１０．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１１．４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を溶解が完結するまで撹拌した。次いで、１−ナフチルアルデヒド（３１．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、更に水（１５０ｍＬ）を加え、該粗生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。該有機相を合わせて水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して粗油状物を得た。該粗残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：１）を用いて溶出）を行なって、明褐色油状物（３５ｇ）を得た。次いで、この物質を５Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解し、９時間加熱還流した。該反応液を室温まで冷却し、該生成物を終夜結晶化させた。該混合物をろ過することにより、明褐色結晶の標題化合物（１３．６ｇ、２９％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２０１．９（Ｍ＋１）。
【０１９６】
Ｂ部：Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ナフタレン−１−イルグリシン
Ｄ，Ｌ−ナフタレン−１−イルグリシン・塩酸塩（１３．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）および２Ｎ　水酸化ナトリウム（５７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌し、その後に該溶液に１Ｎ硫酸を加えることによってｐＨを５にした。次いで、該生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、該有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して明褐色発泡体の標題化合物（１４ｇ、８１％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３００．１（Ｍ−１）。
【０１９７】
中間体ＰＡＡ−２６
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルチオフェニル）グリシン
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１５ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭酸アンモニウム（２３．１ｇ、２９６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を加えた。該反応液を加熱し、７０℃で３時間撹拌し、その後に該反応液を減圧下で濃縮した。該生成物を酢酸エチル中に抽出し、該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。該得られた粗残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）を加えた。該反応液を３日間加熱還流し、その後に酢酸エチルを減圧下で除去した。該水性混合物に連続してジオキサン（１００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）および２．５Ｎ　水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。次いで、該反応液を４８時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該反応液を水を用いて希釈し、該水相をエチルエーテルを用いて洗浄した。次いで、該水相をｐＨを２にまで酸性とし、該生成物を酢酸エチル中に抽出した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して粗残渣（２１．７ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：２：１〜９５：４：１）勾配の溶出）による精製により、標題化合物（５．０ｇ、１７％）を得た。
１ＮＭＲ
ＥＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２９６（Ｍ−１）。
【０１９８】
中間体ＰＡＡ−２７
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルスルホニルフェニル）グリシン
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（２−メチルチオフェニル）グリシン（４．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に、オゾン（１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、その後にメタノールを減圧下で除去した。該生成物を酢酸エチル中に抽出し、該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物（４．３５ｇ、８７％）を得た。
１ＮＭＲ
ＥＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３０（Ｍ＋１−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）。
【０１９９】
中間体ＰＡＡ−２８
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）グリシン
このものは、クコルジャ（Ｋｕｋｏｌｊａ）， Ｓ．らによるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２８， １８８６−１８９６の方法によって製造することができる。
【０２００】
一般的な製造操作：インヒビターの製造
方法１：Ｐｅｇ−トリチルクロリド樹脂にビスアミノ化合物を結合させることによって、タンパク技術、シンフォニー・マルチプル・ペプチド・シンセサイザー（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）における固相法を使用する；トリチルクロリド樹脂を、典型的に乾燥ＤＣＭ中で、２倍以上過剰な量のジアミンを用いて処理した。該樹脂を、酸と結合させることによって更に修飾した。Ｆｍｏｃ保護したアミノ酸（２〜５当量）の活性化は、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡによって行ない、全てのカップリング反応（最低限１２０分間）をＤＭＦ中で行なった。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、ＤＭＦ中で２０％のピペリジンを用いて達成した。次の工程では、ＨＢＴＵ／ＨＡＴＵもしくはＨＡＴＵ／ＥＤＣＩを用いて活性化し、アミノ基をＢｏｃ保護したりしなかったりすることによって、他の酸置換基をＨＯＢＴまたはＨＯＡＴエステルとして加えた。生成物の樹脂からの切断は、１０％のトリエチルシランのＴＦＡ溶液を用いて処理し（３０分間、周囲温度）、ろ過し、蒸発させ、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートすることによって行なった。
【０２０１】
シンフォニー・マルチプル・ペプチド・シンセサイザーを用いた合成
該シンフォニー・マルチプル・ペプチド・シンセサイザーを、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＢＴＵのＤＭＦ（４５０ｍＭ）、ＤＩＰＥＡのＤＭＦ（９００ｍＭ）、２０％ピペリジンのＤＭＦで満たす。該樹脂を、撹拌または空気乾燥のために、試薬、溶媒および窒素を導入することが可能なプラスチック反応容器中に保存する。
【０２０２】
該シンフォニーでの典型的な合成サイクルは、以下の通りである。
樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器を、Ｆｍｏｃで保護したアミノ酸（０．５ｍｍｏｌ）で満たし、次いでこのものをＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．５６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を用いて処理し、窒素と一緒に２時間撹拌した（撹拌時間は変えることができる）。カップリング反応後、ＤＭＦ（６×５ｍＬ）を用いて該樹脂を洗浄し、次いでＤＭＦ中で２０％のピペリジン（２×５ｍＬを各１分間、次いで１×５ｍＬを８分間）を用いて脱保護する。次いで、該樹脂をＤＭＦ（６×５ｍＬ）を用いて洗浄する。
【０２０３】
実施例１〜１１
出発物質の製造
４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシピロリジン
Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（３．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、このものをアルゴン下に置いた。トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を加えて、続けて４−メトキシベンゾイルクロリド（２．７８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。該有機溶液を０．５％塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発してオフホワイト色固体の４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（５．４９ｇ、１００％）を得た。
Ｈｐｌｃ（ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．７分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　３５５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２０４】
４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジン
上記のＤ−フェニルグリシリニル−４−ヒドロキシピペリジンの方法と同じ方法によって、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンに変換した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．９分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　３６９。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２０５】
実施例１
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェノキシ）ピロリジン
４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で２−トリフェニルホスホニウム４，４−ジメチルテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（このものは、Ｊ．カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）らによる、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ２２８９−２２９１）（６９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（２１０ｍｇ）を加えた。該混合物を室温まで終夜昇温させた。該反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相プレパラティブクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジンを得た。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．７５分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６１。
１Ｈ　ＮＭＲ（ジアステレオマー混合物）
【０２０６】
実施例２〜１０は、示した試薬を用いて、実施例１の方法に従って製造した。実施例２
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジンおよび３−メトキシフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．７５分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６１。
１Ｈ　ＮＭＲ（ジアステレオマー混合物）
【０２０７】
実施例３
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび３−メトキシフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１６．０９分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４７５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２０８】
実施例４
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび４−メトキシフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１５．８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４７５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２０９】
実施例５
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび３−フルオロフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１２．７５分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６３。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１０】
実施例６
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−メタンスルホニルフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび２−メタンスルホニルフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１０．８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　５２３。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１１】
実施例７
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−メチルメルカプトフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび２−メチルメルカプトフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１２．７分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４９１。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１２】
実施例８
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび２−フルオロフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１５．８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６３。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１３】
実施例９
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（フェノキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよびフェノールから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１６．８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４５。
【０２１４】
実施例１０
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン
このものは、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび３−ヒドロキシピリジンから製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．４分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４６。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１５】
実施例１１
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン
トリフェニルホスフィン（２８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にアルゴン下、−１５℃で、アゾ二炭酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２０８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（−１０℃より低くする）、該溶液を−１０℃よりも低い温度で５分間撹拌した。この混合物に、４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（１２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−１０℃よりも低い温度で５分間かけて加えた。該反応液を室温まで昇温させ、ｔｌｃ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって追跡した。該反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、このものをジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および０．５％塩酸（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン（１０７ｍｇ、２１％）を得た。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１６．０分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６３。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１６】
Ｑが−Ｏ−である、式（１０）の出発物質の製造：
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン（１８．０１ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）およびＲ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジノール（５．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に懸濁した。ＨＯＡｔ（８．６１ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３分間撹拌し、次いでＥＤＣＩ（１２．１ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、該混合物を終夜放置した。該橙色溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、０．５％塩酸（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて橙色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１））精製により、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（１１．４ｇ、６５％）を得た。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１２．７分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　３５５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１７】
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジン
同じ方法によって、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシンおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンを製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．９分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　３６９。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２１８】
Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（５．４９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。ｔｌｃ（ＳｉＯ２、酢酸エチル、出発物質のＲｆ　０．６、生成物のＲｆ　０．０５）によって完結するまで、該混合物を大気圧下で水素添加反応を行った。該触媒を珪藻土を用いてろ過して、得られた溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物のＤ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（３．５４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１９】
Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジン
同じ方法によって、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンをＤ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジンに変換した。
【０２２０】
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−ヒドロキシピペリジン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（１２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でアゾ二炭酸ジエチル（２５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル（１：１））によって精製して、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン（４９０ｍｇ、６５％、このものはトリフェニルホスフィンを混入していた）を得た。
【０２２１】
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（２．０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、２−トリフェニルホスホニウム４，４−ジメチルテトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｊ． ＣａｓｔｒｏらによるＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ２２８９−２２９１を参照）（３．４７９ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（０．８０５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。該混合物をエーテル（５０ｍＬ）に注ぎ、該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。生成物を５％塩酸中に抽出して、次いでこのものを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性として（ｐＨ　８）、エーテル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンを得た。
【０２２２】
Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン（１．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ１０％（１００ｍｇ）および酢酸（０．３ｍＬ）を含有するエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、このものを大気圧下で８時間水素添加反応を行った（ｔｌｃにより、未完結である）。該触媒をろ過することによって除去し、該溶液を蒸発させて油状物を得た。該油状物を上記の通り、再度水素添加反応させた。該触媒をろ過することによって除去し、溶媒を真空下で蒸発させて油状物を得て、このものを希塩酸に溶かした。該水溶液をジクロロメタンを用いて洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムの固体を用いて塩基性とした。クロロホルムを用いて抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン（３３１ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２２３】
Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジン
同じ方法で、Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンを、エタノール中、Ｐｄ／Ｃ上で水素添加反応することによって、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２２４】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノール（５．０ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を、室温でアルゴン下、水素化ナトリウム（６０％、２．９９ｇ、７４．７５ｍｍｏｌ）を用いて処理して、次いで２−クロロピリジン・塩酸塩（４．１ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次いで、該混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後に、該反応液を注意深く水（５ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで水（２０ｍＬ以上）を用いて希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（４．９６ｇ、７２％）を得た。
【０２２５】
４−（２−ピリドキシ）ピペリジン・二塩酸塩
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（６．５ｇ）を、塩化水素の酢酸エチル溶液（１１０ｍＬ）を用いて７時間処理し、該混合物を蒸発させて、４−（２−ピリドキシ）ピペリジン・二塩酸塩（７．４ｇ、９０％）を得た。
【０２２６】
１−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン（３．７５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ（２．５２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．７９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６３ｇ、３５．８７ｍｍｏｌ）を用いて４−（２−ピリドキシ）ピペリジン・二塩酸塩（３．０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させ、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を用いてワークアップして、１−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（４．９ｇ、９２％）を得た。
【０２２７】
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン
１−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（４００ｍｇ）を、エタノール中、５％Ｐｄ／Ｃを用いて終夜、水素添加反応を行なった。触媒を除去し、溶媒を蒸発させることにより、１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（１６２ｍｇ、５８％）を得た。
【０２２８】
同じ方法および適当な出発物質を用いて、以下の中間体をも製造する（これについては、以下の中間体の製造をも参照のこと）。
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミド
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミド
【０２２９】
実施例１２
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン
ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびインドール−６−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を２分間撹拌し、次いでこのものをＤ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン（２２９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、過剰の溶媒を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、このものを飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール（０％〜５％））によって精製して、１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン（１２２ｍｇ、４１％）を得た。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１０．８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４５５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３０】
以下の実施例１３〜１６は、実施例１２の方法と同じ方法を用いて製造した。実施例１３
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（３−ピリドキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−フェニルグリシニル−４−（３−ピリドキシ）ピペリジンおよび３−クロロ−６−インドールカルボン酸から製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１１．９５分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４８９。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３１】
実施例１４
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリドキシ）ピロリジン
このものは、Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンおよび６−インドールカルボン酸から製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　６．４分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４１。
１Ｈ　ＮＭＲ（ジアステレオマー混合物）
【０２３２】
実施例１５
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリドキシ）ピロリジン
このものは、Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンおよび３−クロロ−６−インドールカルボン酸から製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　７．２分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４７５。
１Ｈ　ＮＭＲ（ジアステレオマー混合物）
【０２３３】
実施例１６
１−（３−メチルインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリドキシ）ピロリジン
このものは、Ｄ−フェニルグリシニル−Ｒ，Ｓ−３−（３−ピリドキシ）ピロリジンおよび３−メチル−６−インドールカルボン酸から製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　６．８４および７．０分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４５５。
１Ｈ　ＮＭＲ（ジアステレオマー混合物）
【０２３４】
実施例１７
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（１６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−アニソイル（９３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を用いて乾燥ジクロロメタン中で１時間処理した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を得た。該生成物についてフラッシュクロマトグラフィー精製を行うことにより、１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン（６０ｍｇ、２６％）を得た。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　８．９４分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４６８。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３５】
以下の実施例１８〜２８は、示す通り、実施例１２または実施例１７の方法と同じ方法を用いて製造した。
実施例１８
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、インドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（２−ピリドキシ）ピペリジンをカップリング反応させることによって製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４５５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３６】
実施例１９
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−ピリドキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（２−ピリドキシ）ピペリジンをカップリング反応させることによって製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　１０．２９分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４８９。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３７】
実施例２０
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（４−ピリドキシ）ピペリジンをカップリング反応させることによって製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　８．１６分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４８９。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３８】
実施例２１
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩
このものは、ジクロロメタン中、トリエチルアミンを用いて、塩化ｐ−アニソイルおよび１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（４−ピリドキシ）ピペリジンをカップリング反応させることによって製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　７．０分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４６。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２３９】
実施例２１ａ
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン
ＳＣＸカラムを５％酢酸／メタノール溶液、続いてメタノールを用いて洗浄し、次いで１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解し、このものを該カラムをロードした。該カラムをメタノールを用いて洗浄後に、生成物を５０％　２Ｎアンモニア／メタノールのジクロロメタンを用いて溶出した。該生成物を含有する画分を合わせて真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４６６．３（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９５％、ｔｒ＝２１．０４分。
【０２４０】
実施例２２
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いてインドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（４−ピリドキシ）ピペリジンをカップリング反応させることによって製造した。
Ｈｐｌｃ（ルナＣ１８、勾配３、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）、ｒｔ　７．０８分。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４５５。
１Ｈ　ＮＭＲ
【０２４１】
実施例２２ａ
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン
このものは、実施例２１ａに記載の方法を用いて、１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩から製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５５．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．８％、ｔｒ＝２１．９０分。
【０２４２】
実施例２２ｂ
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン・塩酸塩
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン（０．５２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えて、白色固体の沈降物を得た。該撹拌した懸濁液を無水ジエチルエーテルを用いて希釈し、音波処理し、ろ過して標題化合物（０．５０ｇ、８８％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５５．１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・１．０ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２として計算）
理論値：Ｃ　５８．００、Ｈ　５．６６、Ｎ　９．８４、Ｃｌ　１２．４５；
実測値：Ｃ　５８．０７、Ｈ　５．２８、Ｎ　９．６０、Ｃｌ　１１．９５。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔｒ＝２２．５２分。
【０２４３】
実施例２３
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンを用いて、塩化ｐ−アニソイルおよび１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミドをカップリング反応させることによって製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４３２。
１ＮＭＲ
【０２４４】
実施例２４
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いてインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミドから製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４１。
１ＮＭＲ
【０２４５】
実施例２５
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（４−ピリドキシ）ピロリジンアミドから製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４７５。
１ＮＭＲ
【０２４６】
実施例２６
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンを用いて、塩化ｐ−アニソイルおよび１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミドから製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４３２。
１ＮＭＲ
【０２４７】
実施例２７
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミドから製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４７５。
１ＮＭＲ
【０２４８】
実施例２８
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミド
このものは、ＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用いて、インドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−３−Ｒ，Ｓ−（２−ピリドキシ）ピロリジンアミドから製造した。
ＬＣＭＳ　Ｍ＋１　４４１。
１ＮＭＲ
【０２４９】
（実施例２９〜３０はなし）
以下の実施例は、以下の更なる略号および意味を含む。ＣＩ−ＭＳ（化学イオン化質量分析）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＮＭＲ用には予め希釈する）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＳ−ＭＳ（イオンスプレー質量分析）；ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ＳＣＸ（強カチオン性交換樹脂）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄相クロマトグラフィー、相対的な移動度としてＲｆを使用）。
【０２５０】
試薬は、様々な商業源から購入した。
【０２５１】
ＩＲは、得られた赤外線スペクトルを意味する。１ＮＭＲ、ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲまたは１Ｈ　ＮＭＲは、得られたプロトン核磁気共鳴スペクトルを意味する。
【０２５２】
一般的に、本明細書において、生成物の命名における「Ｄ−」または「Ｒ−」は、生成物をキラルな出発物質（例えば、Ｄ−フェニルグリシン）を用いて出発したことを示す。しかしながら、ラセミ化が生じ得る場合には、エナンチオ的な純度は決定され得ない。
【０２５３】
ＨＰＬＣ分析
（Ａ法）：ビダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ）、９０／１０〜５０／５０の（０．１％ＴＦＡの水／０．１％ＴＦＡのアセトニトリル）の直線勾配を用いて溶出する。
【０２５４】
（Ｂ法）：ウォーターズシンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ）カラム。該溶出系は、９５：５の（０．２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）／（０．２％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）〜５：９５の（０．２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）（０．２％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）の直線勾配を２０分間、続いて（０．２％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）のイソクラティックを１５分間行うことからなる。流速は、１ｍＬ／分であった。特に断わらなければ、ＵＶ検出は２５４ｎｍで行った。
【０２５５】
ＡＰＩ−ＭＳ（大気圧化化学イオン化質量スペクトル）は、試薬ガスとして窒素を用いて、正イオンモードで、加熱噴霧器を有するＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸを用いて得た。
【０２５６】
ＣＩ−ＭＳ（化学イオン化質量スペクトル）は、試薬ガスとしてメタンを用いて、化学イオンモードで、シマズ５０００直接挿入質量分析計を用いて得た。
【０２５７】
以下の略号は本明細書の全般にわたって使用する。ＣＭＡ（クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（８０：１８：２）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＥＰＣ（シアノホスホネートジエチル）。
【０２５８】
中間体Ａ−１〜Ａ−６
特に断わらなければ、以下の化合物は示した方法（Ａ−Ａ法またはＡ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
中間体Ａ−１
１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ａ−Ａ法
３−アミノピリジン（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で混合した。該反応液を５時間撹拌し、次いで１Ｍ　ＮａＨＳＯ４を用いてクエンチした。１０分間撹拌後に、該混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３を用いて塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回抽出した。該有機物を合わせて真空下で蒸発させて、粗生成物（２．７６ｇ）を得て、このものをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１））によって精製して、標題化合物（１．０５ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．５３（１５：１　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２、　アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）番号０２５２１）。
【０２５９】
中間体Ａ−２
１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
Ａ−Ｂ法
Ｎ２パージ下で、１−ベンジル−４−アミノピペリジン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン・ＨＣｌ（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（２．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中で混合した。トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（９６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を８０℃で３時間撹拌した。該反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ろ過し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１））を行うことにより、オフホワイト色固体の標題化合物（１．７ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＣＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２６８（Ｍ＋１）。
【０２６０】
中間体Ａ−３
１−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ａ−Ｂ法によって、２−ブロモピリジンおよび１−ベンジル−４−アミノピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２６８（Ｍ＋１）。
【０２６１】
中間体Ａ−４
１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンの製造に関して記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンおよび４−フルオロピリジンから製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルを用いて溶出）によって精製した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２７９．０（Ｍ＋１）。
【０２６２】
中間体Ａ−５
１−Ｂｏｃ−４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンの製造について記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンおよび２−クロロ−６−メチルピリジンから製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶出）によって精製した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２９３．０（Ｍ＋１）。
【０２６３】
中間体Ａ−６
１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンの製造に関して記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３０４．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として計算）
理論値：Ｃ　６３．３５、Ｈ　６．９８、Ｎ　１３．８５；
実測値：Ｃ　６３．２７、Ｈ　７．０５、Ｎ　１３．６８。
【０２６４】
中間体Ｂ−１〜Ｂ−６の製造
特に断らなければ、以下の化合物を、示した方法（Ｂ−Ａ法またはＢ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０２６５】
中間体Ｂ−１
１−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｂ−Ａ法
濃塩酸（６７ｍＬ）を１−Ｂｏｃ−４−アミノピリジン−３−イルピペリジン（１１．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。３時間後に、該生成物の混合物を真空下で蒸発させて固体を得た。該固体を水：メタノール（１：１）中に溶解し、このものを強カチオン性交換樹脂｛１７０ｇ、ドウェックス（Ｄｏｗｅｘ）， ５０Ｗｘ８−２００ Ｈ＋形態、メタノール：ＡｃＯＨ（２０：１）（３００ｍＬ）を用いて予め処理し、次いでパックし、メタノール（３００ｍＬ）を用いてフラッシュする。最初にメタノール（１Ｌ）を用いて溶出し、最後にメタノール：濃水酸化アンモニウム（１：１）（２Ｌ）を用いて溶出する｝を通してろ過して、粗生成物を得た。該溶液を真空下で蒸発させて、残渣を活性炭を有するメタノール性溶液を用いて処理し、ろ過し、再結晶する（ルエン、エーテル）ことによって精製した。該生成物を真空下、４０℃で乾燥してオフホワイト色固体の標題化合物（５．１ｇ、７３％）を得た。
融点＝１２８〜１３２℃。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＣＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１７８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
中間体Ｂ−２
１−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
Ｂ−Ｂ法
１−ベンジル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン（１５．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ）をエタノール中で混合して、このものをＨ２（２．０４バール、３０ｐｓｉｇ）に終夜満たした。該触媒を珪藻土を通して吸引ろ過することによって除去し、該生成物を真空下で蒸発させ、生成物を再結晶（トルエン、メタノール）によって精製した。該上清を蒸発させ、水素添加反応条件および精製条件下に再度置き、最初の画分と合わせてオフホワイト色固体の標題化合物（７．９ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＣＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１７８（Ｍ＋１）。
【０２６７】
中間体Ｂ−３
１−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
このものを、Ｂ−Ｂ法を用いて、１−ベンジルー４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１７８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
中間体Ｂ−４
４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩
４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩の製造に関して記載の方法と実質的に同じ方法を用いて（酢酸エチルの代わりにエタノールを使用する）、１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。該生成物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートすることによって単離した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１７９．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体Ｂ−５
４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩
このものは、４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩の製造に関して記載の方法と実質的に同じ方法を用いて（酢酸エチルの代わりにエタノールを使用する）、１−Ｂｏｃ−４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。生成物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートすることによって単離した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　１９３．１（Ｍ−１）。
【０２７０】
中間体Ｂ−６
４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
Ｄ−Ａ法を用いて、１−Ｂｏｃ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２０４．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
中間体Ｃ−１〜Ｃ−１０の製造
特に断わらなければ、以下の化合物は示した方法（Ｃ−Ａ法、Ｃ−Ｂ法またはＣ−Ｃ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０２７２】
中間体Ｃ−１
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｃ−Ａ法
Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−３−イル）アミノピペリジン（１４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＤＥＣＰ（１．２ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインによって洗浄した。次いで、該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、生成物を最少量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを用いて沈降させた。該沈降物をろ過し、乾燥して標題化合物（１．７６ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１１．７（Ｍ＋１）。
【０２７３】
中間体Ｃ−２
１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｃ−Ｂ法
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシン（１６．３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水和物（２．６８ｇ、６４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。２時間後に、ＬｉＯＨ水和物（１．３４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）の別溶液を加えた。更に２時間後に、該溶媒を真空下で除去して、オフホワイト色固体（１３．５６ｇ）を得た。
【０２７４】
該固体の一部（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、このものを０℃まで冷却した。この溶液に、シアノリン酸ジエチル（１．９４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温までゆっくりと終夜昇温させた。翌朝に、該溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、該残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル、続いて２％〜１５％の段階的な勾配の（２Ｎアンモニア／メタノール）のジクロロメタン溶液によって溶出する）を行った。該生成物を含有する画分を合わせて真空下で濃縮して、オフホワイト色固体（２．４ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１２．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
中間体Ｃ−３
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
Ｃ−Ｃ法
４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下で−１５℃まで冷却した。ＤＥＰＣ（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷−メタノール浴を終夜解凍しながら、該反応液を室温まで撹拌した。水を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。該有機物を合わせて、ブラインを用いて洗浄し、蒸発させて粗生成物（２ｇ）を得て、このものをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１））によって精製して、６０℃で真空乾燥して、標題化合物（１．７ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＣＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１１（Ｍ＋１）。
【０２７６】
中間体Ｃ−４
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｃ−Ｃ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンおよび４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１１（Ｍ＋１）。
【０２７７】
中間体Ｃ−５
１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｃ−Ｂ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イルグリシンおよび４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１３．３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
中間体Ｃ−６
１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｃ−Ｂ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イルグリシンおよび４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４１３．３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
中間体Ｃ−７
１−（Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−２−クロロフェニル）グリシニル−４−（ピリジン−４イルオキシ）ピペリジン
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−２−クロロフェニルグリシン（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩（５．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＨＯＡｔ（３．４５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（４．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３日後に、該溶媒を真空下で除去し、該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて分配した。相分離し、該有機相をブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、得られた固体を最少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（５％の２Ｎアンモニア／メタノールのクロロホルム溶液を用いて溶出）を行った。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して標題化合物（２．３ｇ、２４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４４６．３（Ｍ＋１）。
【０２８０】
中間体Ｃ−８
１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシン（０．４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩（０．４９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＡｔ（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインを用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して標題化合物（０．５１２ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４６３．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
中間体Ｃ−９
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｃ−Ａ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンおよび４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩から製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配のエタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４２６．０（Ｍ＋１）。
【０２８２】
中間体Ｃ−１０
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｃ−Ａ法を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンおよび４−（２−シアンピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％の２Ｎアンモニア／メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４３５．０（Ｍ−１）。
【０２８３】
中間体Ｄ−１〜Ｄ−１１の製造
特に断わらない限り、以下の化合物は示した方法（Ｄ−Ａ法またはＤ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０２８４】
中間体Ｄ−１
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｄ−Ａ法
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン（１．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムにロードした。該カラムをメタノール、続いて３０％の（２Ｎアンモニア／メタノール）のジクロロメタン溶液を用いて溶出した。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、標題化合物（１．４ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１１．３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
中間体Ｄ−２
１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。該標題化合物は、更にシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜１５％段階勾配の（２Ｎアンモニア／メタノール）のジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１２．４（Ｍ＋１）。
【０２８６】
中間体Ｄ−３
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
Ｄ−Ｂ法
濃塩酸（４ｍＬ）を、１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）の氷令した撹拌溶液に加えた。室温で３時間撹拌後に、該混合物を真空下で蒸発し、１０％Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該塩基性の混合物をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２：１）を用いて抽出し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥し、真空下で蒸発し、５０℃で真空乾燥して、オフホワイト色固体の生成物（１．０ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＣＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
中間体Ｄ−４
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ｂ法を用いて、１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＡＰＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１１（Ｍ＋１）。
【０２８８】
中間体Ｄ−５
１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１３．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
中間体Ｄ−６
１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３１３．３（Ｍ＋１）。
【０２９０】
中間体Ｄ−７
１−（Ｄ，Ｌ−２−クロロフェニル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−（Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−２−クロロフェニル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３４５．９（Ｍ＋１）。
【０２９１】
中間体Ｄ−８
１−［Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−［Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１ＮＭＲ
【０２９２】
中間体Ｄ−９
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（６−メチルピペリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（６−メチルピペリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３２６．０（Ｍ＋１）。
【０２９３】
中間体Ｄ−１０
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｄ−Ａ法を用いて、１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３７．１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
中間体Ｄ−１１
１−［Ｄ，Ｌ−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシニル］−４−（４−ピリドキシ）ピペリジン
Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリルグリシン（２．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７６５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩（１．２８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．０８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をクロロホルム：イソプロピルアルコール（２：１）に溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた橙褐色油状物をＨＢｒ−酢酸（５０％、３５ｍＬ）および酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、該溶液を６０℃で６時間加熱し、冷却し、次いで真空下で濃縮した。該生成物をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを用いて単離した。
１ＮＭＲ
【０２９５】
中間体Ｅ−１〜Ｉ−１の製造
特に断わらない限り、以下の化合物は示した方法（Ｅ−Ａ法、Ｆ−Ａ法、Ｇ−Ａ法、Ｈ−Ａ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０２９６】
中間体Ｅ−１
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン
Ｅ−Ａ法
ＨＯＡＴ（１０．２４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４．４２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（１８．９ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を加えた。１０分後に、４−ヒドロキシピペリジン（６．８５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後に、該溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この物質の３分の２を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）勾配を用いて溶出）を行った。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して白色発泡体（１５．７１ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３５．１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６４．６５、Ｈ　７．８４、Ｎ　８．３７；
実測値：Ｃ　６４．４０、Ｈ　７．７７、Ｎ　８．１２。
【０２９７】
中間体Ｆ−１
１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン
Ｆ−Ａ法
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９０ｍＬ）の撹拌溶液に、アニソール（８ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２９ｍＬ）を加えた。４時間撹拌後に、該溶媒を真空下で濃縮して、該残渣を撹拌しながらジエチルエーテルに懸濁した。１時間後に、該混合物をろ過し、該固体を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体（０．４１ｇ）を得た。該水相を合わせてクロロホルム：イソプロパノール（３：１）を用い抽出しなおし、この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して白色固体（１．６ｇ）を得た。該固体の２つのクロップを合わせて、標題化合物（２．０２ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　２３５．１（Ｍ＋１）。
【０２９８】
中間体Ｇ−１
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン
Ｇ−Ａ法
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、続いて４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で終夜撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を再び、水、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインを用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮してオフホワイト色固体（２．４ｇ）を得た。この物質の一部（２．０ｇ）を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出）精製を行った。生成物が含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して白色発泡体（１．３ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３６９．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として計算）
理論値：Ｃ　６８．４６、Ｈ　６．５７、Ｎ　７．６０；
実測値：Ｃ　６７．８８、Ｈ　６．７３、Ｎ　７．３３。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔｒ＝２４．２４分。
【０２９９】
中間体Ｈ−１
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ピペリジノン　Ｈ−Ａ法
塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）の撹拌溶液に、−５０℃でＤＭＳＯ（０．４３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液を加えた。３分後に、１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を−２０℃まで４５分間かけて昇温させた。次いで、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、該溶液を室温まで昇温させた。次いで、該溶液をジクロロメタンおよび水を用いて希釈し、相分離した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。該残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出）を行った。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して白色発泡体（０．７７ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３６７．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として計算）
理論値：Ｃ　６８．８４、Ｈ　６．０５、Ｎ　７．６５；
実測値：Ｃ　６８．３３、Ｈ　６．０１、Ｎ　７．２７。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔｒ＝２５．５２分。
【０３００】
中間体Ｉ−１
１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ピペリジノン
Ｈ−Ａ法を用いて、１−（Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　３３１．１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として計算）
理論値：Ｃ　６５．０４、Ｈ　７．２８、Ｎ　８．４３；
実測値：Ｃ　６４．６６、Ｈ　７．２９、Ｎ　８．２４。
【０３０１】
実施例３１〜４８
特に断わらない限り、以下の化合物は示した方法（Ｉ−Ａ法またはＩ−Ｂ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０３０２】
実施例３１
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｉ−Ａ法
１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、インドール−６−カルボン酸（０．１５６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（０．１９８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後に、該混合物をろ過し、該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインによって洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、該残渣を１％酢酸のメタノール溶液に溶解し、このものをＳＣＸカラムにロードした。次いで、該カラムをメタノールを用いて洗浄し、次いで３０％の（２Ｎアンモニア／メタノール）のジクロロメタンを用いて溶出した。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮してオフホワイト色固体の標題化合物（０．４１ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５４．３（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．２Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６８．２５、Ｈ　６．２４、Ｎ　１４．７４；
実測値：Ｃ　６８．６０、Ｈ　６．１３、Ｎ　１３．９６。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．５％、ｔｒ＝２２．３４分。
【０３０３】
実施例３２
１−（３−メチルインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−メチルインドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４６８．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２・１．２Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６８．７５、Ｈ　６．５７、Ｎ　１４．３２；
実測値：Ｃ　６９．１６、Ｈ　６．５９、Ｎ　１３．３９。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．１％、ｔｒ＝２６．０７分。
【０３０４】
実施例３３
１−（３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４８８．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・０．８Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６４．５４、Ｈ　５．５４、Ｎ　１３．９４；
実測値：Ｃ　６７．８８、Ｈ　５．５４、Ｎ　１３．４６。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７％、ｔｒ＝２８．５５分。
【０３０５】
実施例３４
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
Ｉ−Ｂ法
１−（４−メトキシベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−ピペリジノン（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、３−アミノピリジン（０．０３９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌を続けた。翌朝に、該溶液をジクロロメタンを用いて希釈し、水、続いてブラインを用いて洗浄し、次いでＮａＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％の（２Ｎアンモニア／メタノール）のジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製を行った。該生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して標題化合物（０．１ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４４５．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６７．５１、Ｈ　６．５４、Ｎ　１２．１１；
実測値：Ｃ　６７．９０、Ｈ　６．６３、Ｎ　１０．２７。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔｒ＝２２．２２分。
【０３０６】
実施例３５
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン・二塩酸塩
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、インドール−６−カルボン酸および１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５５．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・２．３ＨＣｌ・３．０Ｈ２Ｏとして計算）　理論値：Ｃ　５２．７１、Ｈ　５．８４、Ｎ　１４．１９、Ｃｌ　１３．７７；
実測値：Ｃ　５２．８７、Ｈ　５．１５、Ｎ　１３．６５、Ｃｌ　１４．０２。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．５％、ｔｒ＝１３．２０分。
【０３０７】
実施例３６
１−［３−メチルインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−メチルインドール−６−カルボン酸および１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４６９．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２・１．８Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６４．７３、Ｈ　６．３６、Ｎ　１６．７８；
実測値：Ｃ　６５．０７、Ｈ　６．０１、Ｎ　１６．４２。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．５％、ｔｒ＝１８．８２分。
【０３０８】
実施例３７
１−［３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン・二塩酸塩
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４８９．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ６Ｏ２Ｃｌ・２．０ＨＣｌ・３．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　４９．９７、Ｈ　５．４８、Ｎ　１３．４５、Ｃｌ　１７．０２；
実測値：Ｃ　５０．０３、Ｈ　４．６９、Ｎ　１３．３３、Ｃｌ　１６．９２。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．６％、ｔｒ＝１８．９６分。
【０３０９】
実施例３８
１−［４−メトキシベンゾイル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ］ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、４−メトキシ安息香酸および１−［Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ］ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４４６．３（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔｒ＝１２．０７分。
【０３１０】
実施例３９
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、インドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
［α］２５Ｄ＝−９０．７°（ｃ　０．２５、メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：＞９５．２％、ｔｒ＝１４．７分。
ＡＰＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５４（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例３９ａ
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン・塩酸塩
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン（３０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＨＣｌのエーテル（２Ｎ、０．３４ｍＬ）を加え、該混合物を２０分間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して標題化合物（２９５ｍｇ、９０％）を得た。
［α］２５Ｄ＝−９９．０°（ｃ　０．２５、メタノール）
融点＝１８２〜１８５℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９６．７％、ｔｒ＝１４．６分。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．１ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６３．１６、Ｈ　５．９５、Ｎ　１３．６４、Ｃｌ　７．６０；
実測値：Ｃ　６３．５５、Ｈ　５．９２、Ｎ　１３．２４、Ｃｌ　７．５０。
ＡＰＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５４（Ｍ＋１）。
【０３１２】
実施例４０
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、インドール−６−カルボン酸および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジンから製造した。
融点＝１５４〜１７０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．２％、ｔｒ＝１４．５６分。
ＡＰＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５４（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例４０ａ
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン・塩酸塩
実施例３９ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、標題化合物を１−（インドール−６−カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジンから製造した（６７％）。
融点＝２０５〜２１５℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．２％、ｔｒ＝１４．６分。
ＡＰＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５４（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋１）。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：濃水酸化アンモニウム（１００：１０：１））。
【０３１４】
実施例４１
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、インドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ　４５６．５（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．６％、ｔｒ＝１８．７９分。
【０３１５】
実施例４２
１−［３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｃｌ・０．７Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６２．１４、Ｈ　５．０９、Ｎ　１３．９４；
実測値：Ｃ　６２．０３、Ｈ　５．１３、Ｎ　１３．６２。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９６．８％、ｔＲ＝２５．８６分。
【０３１６】
実施例４３
１−［３−メチルインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−メチルインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４７０．３（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６７．１３、Ｈ　５．９５、Ｎ　１４．４９；
実測値：Ｃ　６７．０３、Ｈ　５．９３、Ｎ　１３．８８。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９７．５％、ｔＲ＝２３．２２分。
【０３１７】
実施例４４
１−［４−メトキシベンゾイル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン　−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、４−メトキシ安息香酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジンー２−イルオキシ）グリシニル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４４７．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６５．９２、Ｈ　５．９８、Ｎ　１２．３０；
実測値：Ｃ　６５．７７、Ｈ　６．０８、Ｎ　１２．４５。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９５．０％、ｔＲ＝１７．７８分。
【０３１８】
実施例４５
１−［３−クロロインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−クロロインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４９０．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｃｌ・１．７５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　５９．８８、Ｈ　５．３２、Ｎ　１３．４３；
実測値：Ｃ　６０．１０、Ｈ　４．９４、Ｎ　１２．９６。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．５％、ｔＲ＝２０．９２分。
【０３１９】
実施例４６
１−［３−メチルインドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、３−メチルインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４７０．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・２．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６３．０２、Ｈ　６．２７、Ｎ　１３．６１；
実測値：Ｃ　６３．３３、Ｈ　５．６８、Ｎ　１３．５８。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：７８．４％、ｔＲ＝１８．１８分。
【０３２０】
実施例４７
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、インドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４５６．２（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３・２．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６２．３９、Ｈ　６．０４、Ｎ　１３．９９；
実測値：Ｃ　６２．６０、Ｈ　５．１４、Ｎ　１３．８８。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔＲ＝１５．１８分。
【０３２１】
実施例４８
１−［４−メトキシベンゾイル−Ｄ，Ｌ−（ピリジン−２−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて、４−メトキシ安息香酸および１−（Ｄ，Ｌ−ピリジン−２−イルオキシ）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４４７．５（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・１．２５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６４．０２、Ｈ　６．１３、Ｎ　１１．９５；
実測値：Ｃ　６４．１１、Ｈ　５．６０、Ｎ　１１．５８。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．２％、ｔＲ＝１３．５０分。
【０３２２】
実施例４９〜５４
特に断わらなければ、以下の化合物は示した方法（Ｉ−Ａ法、Ｉ−Ｂ法、Ｉ−Ｃ法またはＩ−Ｄ法）に従って、示した出発物質から製造した。
【０３２３】
実施例４９
１−［４−メトキシベンゾイル−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
Ｉ−Ｃ法
１−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシニル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン（０．３７４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて４−メトキシベンゾイルクロリド（０．２０３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、更なる４−メトキシベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）を加え、更に１時間後に、溶媒を真空下で除去し、該残渣を１％酢酸に溶解し、このものをＳＣＸカラムにロードした。該カラムをメタノールを用いて洗浄し、次いで生成物を３０％の２Ｎアンモニア／メタノールのジクロロメタン溶液を用いて該カラムから溶出した。該生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。該生成物を更にＲＰ−ＨＰＬＣ（ヴィダックＣ１８、１５％〜４５％のＢ／Ａを１５分間かけて；Ａ＝０．０１％のＨＣｌ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（７６ｍｇ、１４％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４７９．９（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｃｌ・０．９ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　５６．９０、Ｈ　５．６８、Ｎ　７．６６、Ｃｌ　１２．２７；
実測値：Ｃ　５６．９９、Ｈ　５．３２、Ｎ　７．６３、Ｃｌ　１２．０９。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：１００％、ｔＲ＝２４．５０分。
【０３２４】
実施例５０
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
標題化合物の遊離塩基を、Ｉ−Ａ法を用いて１−（Ｄ，Ｌ−２−クロロフェニル）グリシニル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンから製造した。該化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の２Ｎアンモニア／メタノールのクロロホルムを用いて溶出）によって精製した（ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４８８．９（Ｍ＋１））。次いで、ジクロロメタン中の該遊離塩基を、１当量の１Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液を用いて処理することによって、塩酸塩を生成した。該溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４８９．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ・１．１ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　５９．２７、Ｈ　５．１８、Ｎ　１０．２４、Ｃｌ　１３．６１；
実測値：Ｃ　５９．４５、Ｈ　５．１１、Ｎ　１０．１５、Ｃｌ　１４．０６。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９９％、ｔＲ＝２６．４４分。
【０３２５】
実施例５１
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
このものは、Ｉ−Ａ法を用いて（ＤＭＦをジクロロメタンに代える）、１−［Ｄ，Ｌ−（キノリン−８−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジンおよびインドール−６−カルボン酸から製造した。該生成物を、プレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８、１５％〜４５％のＢ／Ａを１５０分間かけて；Ａ＝０．０１％のＨＣｌ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して標題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝５０６．１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・１．２５ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６０．４３、Ｈ　５．６２、Ｎ　１１．７５、Ｃｌ　７．４３；
実測値：Ｃ　６０．４７、Ｈ　５．１３、Ｎ　１１．９３、Ｃｌ　７．４８。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９９％、ｔＲ＝２２．４０分。
【０３２６】
実施例５２
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
このものは、Ｉ−Ａ法を用いてインドール−６−カルボン酸および１−（Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンから製造した。該遊離塩基は、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（５％の２Ｎアンモニア／メタノールのジクロロメタンを用いて溶出する）を用いて精製した。次いで、該遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、１当量のＨＣｌ（１Ｍ　ＨＣｌのジエチルエーテル）を加え、該溶媒を真空下で除去して標題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４６９．０（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・１．０５ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして計算）
理論値：Ｃ　６４．６３、Ｈ　５．９２、Ｎ　１０．７７、Ｃｌ　７．１６；
実測値：Ｃ　６４．５０、Ｈ　６．１９、Ｎ　１０．５３、Ｃｌ　７．２５．
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９８．５％、ｔＲ＝２５．３６分。
【０３２７】
実施例５３
１−（インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル）−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・塩酸塩
Ｉ−Ｄ法
１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−（２−シアノピリジン−４−イルキシ）ピペリジン（０．２ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、インドール−６−カルボン酸（０．１０６ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて数滴のＤＭＦを加えた。溶液が透明になった後に、該溶液を０℃まで冷却し、ＤＥＣＰ（０．０９９ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜撹拌後に該溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（５０〜１００％勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶出）を行った。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して標題化合物（０．０９１ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ＝４７８．０（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ分析（Ａ法）：９５％、ｔＲ＝３５．０７分。
【０３２８】
実施例５４
１−［４−メトキシベンゾイル−Ｄ，Ｌ−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン・二塩酸塩
４−メトキシ安息香酸（７６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−（Ｄ，Ｌ−２−アミノチアゾール−４−イルグリシニル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン（約５．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（７５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空下で除去した。該残渣をクロロホルム：イソプロピルアルコール（２：１）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。該水相をクロロホルム：イソプロピルアルコール（２：１）（×３）を用いて抽出しなおし、該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗生成物の半分をプレパラティブＲＰＨＰＬＣによって精製して、生成物を含有する画分を濃縮し、クロロホルム：イソプロピルアルコール（２：１）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その結果得られた遊離塩基をメタノールに溶解し、このものを２当量のＨＣｌのエーテル溶液を用いて処理して、蒸発させて乾固した。該残渣を水／アセトニトリルに溶解して凍結乾燥した。収量は４６６ｍｇである。
１Ｈ　ＮＭＲ
ＬＣＭＳ、ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）。
【０３２９】
以下の化合物を、上記の方法と同じ方法を用いて（Ｂｏｃ−Ｄ−（２−クロロフェニル）グリシンなどの出発物質を使用する点を除く）製造した。
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン
１−［インドール−６−カルボニル−Ｄ−（２−クロロフェニル）グリシニル］−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン
【０３３０】
アッセイプロトコール
酵素阻害アッセイ：
試験化合物が因子Ｘａを阻害する能力を、以下の酵素阻害アッセイの１つ以上において、または当該分野の当業者にとって知られている他の標準的なアッセイにおいて評価することができる。
【０３３１】
酵素阻害アッセイ１
タパレリ（Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉ）ら（Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９３， ２６８， ４７３４−４７４１）の方法に従って、０．１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）中、室温で酵素アッセイを行なった。精製したヒト因子Ｘａ、トリプシン、トロンビンおよびプラスミンを、アレキシス（Ａｌｅｘｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ； Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ， 英国）から購入した。ウロキナーゼをカルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ； Ｎｏｔｔｈｉｎｇｈａｍ， 英国）から購入した。これらの酵素の色素生産性基質；ペファクロム（ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ）−ＦＸＡ、ペファクロム−ＴＲＹ、ペファクロム−ＴＨ、ペファクロム−ＰＬおよびペファクロム−ＵＫをペンタファーム（ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ）ＡＧ （Ｂａｓｅｌ， スイス）から購入した。生成物（ｐ−ニトロアニリン）を、ダイナテック（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）ＭＲ５０００記録計（Ｄｙｎｅｘ社． Ｂｉｌｌｉｎｇｓｈｕｒｓｔ， 英国）を用いて、９６ウェルマイクロプレート中、４０５ｎｍでの吸収によって定量化した。ＫｍおよびＫｉを、ＳＡＳ ＰＲＯＣ ＮＬＩＮ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｒｙ， ＮＣ， 米国， リリース番号６．１１）を用いて算出した。Ｋｍ値は、因子Ｘａ／ペファクロム−ＦＸＡの場合には１００．９μＭであり、トリプシン／ペファクロム−ＴＲＹの場合には８１．６μＭであると決定した。インヒビターストック溶液を、Ｍｅ２ＳＯ中、４０ｍＭで調製し、５００μＭ、５０μＭおよび５μＭで試験した。Ｋｉ測定の正確性は、因子Ｘａおよびトリプシンについての公知インヒビターのＫｉ値と比較することによって確認した。
【０３３２】
刊行物のデータと一致して、ベンズアミドは、因子Ｘａ、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよびウロキナーゼを、Ｋｉ値がそれぞれ、１５５μＭ、２１μＭ、３３０ｎＭ、２００ｎＭおよび１００ｎＭの値で阻害した。ＮＡＰＡＰは、トロンビンを阻害し、Ｋｉ値は３ｎＭであった。本発明の化合物が、これらのアッセイにおいて活性を有することを見出した。
【０３３３】
酵素阻害アッセイ２
ヒト因子Ｘａおよびヒトトロンビンを、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ， Ｉｎｄｉａｎａ， 米国）から購入した。他のプロテアーゼは、他の商業源から購入した。色素生産性のパラ−ニトロアニリドペプチドプロテアーゼ基質を、ミッドウェスト・バイオテク（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ； Ｆｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｄｉａｎａ， 米国）から購入した。
【０３３４】
ヒト因子Ｘａに関する結合アフィニティーは、以前に記載されているａ，ｂ，ｃ，ｄ、プロテアーゼ阻害速度論からの見かけ会合定数（Ｋａａｓ）として測定した。該見かけＫａａｓ値は、９６ウェルプレート中に自動（Ｂｉｏｍｅｋ−１０００）で希釈したインヒビター（Ｋａａｓ測定は、４〜８個のインヒビター濃度の各々について３回行なった）、およびサーモマックス（Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ製）を用いて４０５ｎｍで測定した色素生産性基質の加水分解速度を用いて得た。因子Ｘａの阻害の場合には、アッセイプロトコールは、５０μＬの緩衝液（０．０６Ｍのトリス、０．３ＭのＮａＣｌ、ｐＨ　７．４）；２５μＬのインヒビター試験溶液（ＭｅＯＨ溶液）；２５μＬのヒト因子Ｘａ（３２ｎＭ；０．０３Ｍのトリス、０．１５ＭのＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ）；最後に加水分解の開始２分前以内に１５０μＬのＢｚＩｌｅＧｌｕＧｌｙＡｒｇｐＮＡ（０．３ｍＭの水溶液）を加えた。最終的な因子Ｘａは３．２ｎＭであった。各インヒビター濃度および各インヒビター濃度について算出した見かけＫａａｓについてＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアを用いることによって、同一プレートでの線形標準曲線から、遊離［Ｘａ］および結合［Ｘａ］を測定した。そして、コントロール（３．２ｎＭの因子Ｘａ）の２０％〜８０％の間の加水分解阻害を与える各インヒビター濃度についての見かけのＫａａｓを計算した。（見かけＫａａｓ＝［Ｅ：Ｉ］／［Ｅｆ］［Ｉｆ］＝［Ｅｂ］／［Ｅｆ］［Ｉｏ−Ｉｂ］である）。そうして得られた見かけＫａａｓ値は、各インヒビターについてのほぼＫｉの逆数（１／ａｐｐＫａａｓ＝ａｐｐＫｉ）である。１つの基質濃度で測定した平均的な見かけＫａａｓ値の変量は、＋／−１５％であった。該アッセイシステムＫｍは、０．３４７＋／−０．０３１ｍＭ［ｎ＝４］と測定され、Ｖ最大値は１３．１１＋／−０．７６μＭ／分であった。
【０３３５】
Ｋａａｓ値は、以下の酵素および基質の濃度を用いる同一プロトコールを使用して、トロンビンおよび他のプロテアーゼについて測定した。トロンビン ５．９ｎＭおよび０．２ｍＭ　ＢｚＰｈｅＶａｌＡｒｇｐＮａ；ＸＩａ　１．２ｎＭおよび０．４ｍＭ　ｐｙｒｏＧｌｕＰｒｏＡｒｇｐＮＡ； ＸＩＩａ　１０ｎＭおよび０．２ｍＭ　ＨＤＰｒｏＰｈｅＡｒｇｐＮａ； プラスミン３．４ｎＭおよび０．５ｍＭ　ＨＤＶａｌＬｅｕＬｙｓｐＮＡ； ｎｔ−ＰＡ　１．２ｎＭおよび０．８ｍＭ　ＨＤＩｌｅＰｒｏＡｒｇｐＮＡ； ウロキナーゼ０．４ｎＭおよび０．４ｍＭ　ｐｙｒｏＧｌｕＧｌｙＡｒｇｐＮＡ； ａＰＣ　３ｎＭおよび０．１７４ｍＭ　ｐｙｒｏＧｌｕＰｒｏＡｒｇｐＮＡ； プラスミンカリクレイン１．９ｎＭおよびＤ−ＰｒｏＰｈｅＡｒｇｐＮＡ； ウシトリプシン　１．４ｎＭおよび０．１８ｍＭ　ＢｚＰｈｅＶａｌＡｒｇｐＮＡ。
【０３３６】
引用文献
【数２１】
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【０３３７】
通常、本明細書に例示する式（Ｉ）の化合物は、アッセイ１においてはＫｉが１０μＭより小さく、および／またはアッセイ２においてはＫａａｓが少なくとも０．１×１０６Ｌ／モルであることを見出した。
【０３３８】
試験化合物が部分トロンボプラスチン時間（プロトロンビン時間）を増大させる能力は、以下の試験プロトコールにおいて評価することができる。
【０３３９】
部分トロンボプラスチン時間（プロトロンビン）試験プロトコール
静脈血液を、３．２％（０．１０９ｎｍ）のクエン酸トリナトリウム・バキュテーナーチューブ中に、血液の９容量に対して抗凝固剤の１容量の割合で集めた。該血液細胞を１０分間遠心分離（７００ｇ）することによって分離して血漿を得て、このものを必要とするまで７０℃で凍結した。
【０３４０】
試験を行なうために、血漿（１００μＬ）をガラス試験チューブ中にピペットし、ＤＭＳＯ中の被験化合物（１μＬ）を加え、３７℃で２分間かけて加温した。温めた（３７℃）マンテェスター（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ）（組織トロンボプラスチン）試薬（Ｈｅｌｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国）（１００μＬ）を加え、２分間平衡とした。温めた（３７℃）２５ｍＭの塩化カルシウム溶液（１００μＬ）を加え、凝固を開始した。該試験チューブを５秒毎に９０°まで３回傾けてそれらの試薬を混合し、凝固が形成する時間を記録した。得られた各化合物について、一連の観察データおよび試験化合物の濃度を、ＳＡＳ統計学的分析プログラムおよびＣＴ２（凝固時間を２倍にするのに必要な濃度）によって分析する。
【０３４１】
本発明の化合物は、部分トロンボプラスチン時間（プロトロンビン時間）を有意に増大させることを見出した。
【０３４２】
別のトロンビン時間およびＡＰＴＴプロトコール
凝固測定法：プロトロンビン時間およびＡＰＴＴ値を、ヒト血漿についてＳＴＡ装置（Ｓｔａｇｏ）を用いて測定した。ＢｉｏＰＴは、ヒト組織因子（Ｉｎｎｏｖｉｎ）を用いてトリガーされる特別な非血漿凝固アッセイである。卵白または脂質との結合能力は、３０ｍｇ／ｍＬのヒト卵白（ＨＳＡ）および１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルコリン（ＰＣ）の存在下／非存在下で、ＢｉｏＰＴ効能を比較することによって評価した。インヒビターを５０％のＭｅＯＨビヒクル中で運搬した。
【０３４３】
ＡＰＴＴアッセイ
７５μＭの血漿Ｃｉｔｒｏｌ Ｂａｘｔｅｒ−Ｄａｄｅクエン酸化した正常なヒト血漿
２５μＬの被験溶液
７５μＬのアクチン（Ａｃｔｉｎ） Ｂａｘｔｅｒ−Ｄａｄｅ活性化したセファロプラスチン（３７℃で２分間インキュベートする）
７５μＬのＣａＣｌ２（０．０２Ｍ）
【０３４４】
ＰＴアッセイ
７５μＬの血漿
２５μＬの被験溶液
７５μＬのサリン（３７℃で１分間インキュベートする）
７５μＬのイノビン（Ｉｎｎｏｖｉｎ）Ｂａｘｔｅｒ−Ｄａｄｅ　組換えヒト組織因子
【０３４５】
本発明の化合物は、因子Ｘａの強力なインヒビターであることを見出した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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