(57)【要約】本発明は、発酵により製造されるα−ヒドロキシ酸を工業的規模で精製する方法であって、１０，０００ＡＰＨＡ単位以下の色の（新鮮な）α−ヒドロキシ酸を少なくとも２つの結晶化段階にかけ、この結晶化段階が冷却結晶化装置、融解結晶化装置、蒸発結晶化装置及び／または断熱結晶化装置で行なわれる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
発酵により製造されるα−ヒドロキシ酸を工業的規模で精製する方法であって、１０，０００ＡＰＨＡ単位以下の色の（新鮮な）α−ヒドロキシ酸を少なくとも２つの結晶化段階にかけ、該結晶化段階が冷却結晶化装置、融解結晶化装置、蒸発結晶化装置及び／または断熱結晶化装置で行なわれる方法。
【請求項２】
該α−ヒドロキシ酸が乳酸またはグリコール酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該α−ヒドロキシ酸が乳酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
２つの結晶化段階が適用される先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項５】
該結晶化段階が一つの装置で行なわれる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該結晶化段階からの生成物流が固−液分離、好ましくは遠心分離または一つあるいはそれ以上の洗浄カラム付きの分離により母液とα−ヒドロキシ酸結晶に分離される先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項７】
適用可能な場合には、該α−ヒドロキシ酸のキラル純度が少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％であり、１０，０００ＡＰＨＡ単位以下の色（新鮮）である先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項８】
該α−ヒドロキシ酸が発酵により製造され、３０００ＡＰＨＡ単位以下の色（新鮮）である先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項９】
該冷却結晶化が該α−ヒドロキシ酸の凝縮液体濃縮物または蒸留物の直接冷却により行なわれる先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項１０】
該融解結晶化が該α−ヒドロキシ酸を融解状態で含有する凝縮液体濃縮物または蒸留物の直接冷却により行なわれる先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項１１】
該蒸発結晶化が（１）該α−ヒドロキシ酸の凝縮液体濃縮物または蒸留物を水により希釈し、（２）水を蒸発させることにより行なわれる先行する請求項の一つに記載の方法。
【請求項１２】
該断熱結晶化が熱の供給なしに水を蒸発させることにより行なわれる先行する請求項の一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシ酸、特に乳酸またはグリコール酸を工業的規模で精製する方法に、並びにこの方法により得ることができる最高のキラル純度の製品に、及びこれらの用途に関する。
【０００２】
乳酸は、分子間エステル（ダイマー及びポリマー形の乳酸）を形成する傾向が強いために、通常、希薄あるいは濃縮溶液として販売されている。加えて、乳酸（極めて純粋な乳酸でも）は極めて吸湿性である。乳酸（ラセミ混合物と特に乳酸のエナンチオマー）の工業的規模での精製は、従来技術に従うと複雑で困難な方法である。
【０００３】
乳酸、２−ヒドロキシプロピオン酸を発酵法で製造する方法は既知である。一般に、乳酸の発酵法による製造は、最初に好適な微生物によりグルコースまたはショ糖などの炭水化物を含有する基質を乳酸に転換する醗酵段階を含む。（Ｓ）−乳酸を生産する既知の微生物は、例えば、ラクトバチルス　カセイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃａｓｅｉ）などのラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属の種々のバクテリアである。加えて、（Ｒ）−乳酸を選択的に生産する微生物も知られている。次に、この水性の醗酵製品を処理して乳酸を得る。この通常の工業的な処理経路は、概ね、このバイオマスを分離し、続いて酸性化、精製及び濃縮することからなる。
【０００４】
（Ｓ）−乳酸の場合には、このように得られる乳酸は、人間の消費する食品での加工には充分に純粋である。この通常の方法により最終的に得られる（Ｓ）−あるいは（Ｒ）−乳酸は、エナンチオマーとして９８％、あるいは更に高い純度とすることができる（すなわち、存在する乳酸の９８％あるいはそれ以上が（Ｓ）あるいは（Ｒ）エナンチオマーからなる）。しかしながら、この製品は残存砂糖をなお含有する。また、この製品は黄色に着色していて、加熱すると不純物の分解により褐色から黒色となる。更には、（Ｓ）−乳酸の場合には、この感覚刺激に反応する性質は、時には、所望すべき事項を残している。このように、このエナンチオマーは食品用途には適度に好適であるが、医薬品用途とキラル化合物の合成には全体的に好適でない。
【０００５】
エステル化とそれに続く加水分解により、医薬品用途に好適であるように製品の純度を増大させることができる。しかしながら、エステル化／加水分解の結果として、エナンチオマー純度は低下し、この乳酸はエステル化に使用した少量のアルコールをなお含有する。乳酸の精製用の他の方法の例は、乳酸水溶液を一つあるいはそれ以上の抽出、（水蒸気）蒸留及び／または蒸発段階、電気透析段階及び結晶化にかけることを含む（例えばＵｌｌｍａｎｓ　Ｅｎｃｙ１ｄｏｐａｄｉｅ　ｄｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ　１７，ｐａｇｅｓ　１−７（１９７９）；Ｈ．Ｂｅｎｎｉｎｇａ，「Ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｍａｋｉｎｇ」，Ｋｌｕｗｅｒ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ−Ｂｏｓｔｏｎ−Ｌｏｎｄｏｎ（１９９０）；Ｃ．Ｈ．Ｈｏｌｔｅｎ，「Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ　ａｎｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　ＧｍｂＨ　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９７１）；Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ｅｌｅｖｅｎｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ８４２（１９８９）；Ｒｏｍｍｐ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｌｅｘｉｃｏｎ，Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ｎｉｎｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ４，ｐａｇｅｓ２７９２−２８９３（１９９１）及びｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ　ｐａｔｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　１０１３２６５及び１０１３６８２を参照されたい）。
【０００６】
独逸特許５９３，６５７（１９３４年２月１５日に付与）においては、（Ｓ）成分の過剰を含有し、実際的には乳酸無水物を含有しない乳酸水溶液を必要ならば減圧で薄膜蒸発法により濃縮する研究室の実験が記述されている。次に、この濃縮乳酸溶液を迅速に冷却し、結晶を形成させた。その後、結晶を母液から分離し、エーテルにより洗浄し、そしてこの結晶が５３℃のシャープな融点を示すまで、酢酸エチルまたはクロロホルムまたは匹敵する溶媒から繰り返して再結晶化した。このキラル純度またはエナンチオマー過剰及び色は報告されていない。
【０００７】
Ｈ．Ｂｏｒｓｏｏｋ，Ｈ．Ｍ．Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｙ−Ｐ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１０２，４４９−４６０（１９３３）においては、（Ｓ）−乳酸の過剰と共に５０パーセントの乳酸を含有する水性混合物、３０パーセントの乳酸無水物及び乳酸ダイマーと１５パーセントの水をほぼ０．１３ミリバール及び１０５℃で分別蒸留にかける研究室の実験が記述されている。次に、この中間溜分を再度蒸留し、その後氷／塩浴中で冷却し、固体結晶を形成させた。大量の場合には長い加熱時間の結果として製品の損失が大きいために、この蒸留を少量で行なわなければないことが報告されている。次に、この固体結晶を等容量のジエチルエーテルとジイソプロピルエーテル（同量の）から３回再結晶化させ、そして結晶を単離し、真空乾燥器中室温で乾燥した。このようにして、水、乳酸無水物または乳酸ダイマーなどの０．１パーセント未満の不純物を含有する５２．７−５２．８℃の融点の（Ｓ）−乳酸を得ることが可能であった。（Ｓ）−乳酸のキラル純度またはエナンチオマー過剰及び色は報告されていない。
【０００８】
Ｌ．Ｂ．Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｄ．Ｅ．Ｙｏｄｅｒ，Ｍ．Ｚｉｅｎｔｙ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１９，８５４（１９６５）においては、工業的規模での乳酸の蒸留と結晶化も記述されていて、得られる光学的に純粋な乳酸の融点は５４℃である。この色は報告されていない。
【０００９】
１９３４年に乳酸の結晶化がＢｏｅｈｒｉｎｇｗ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍｚにより研究されたが、精製と更なる処理の問題のためにこの方法は良好な結果を与えないことが判明した。しかしながら、第２次世界大戦の後、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍは、月当り約１２ないし１５トンの規模で医薬品用途に乳酸を約７７ないし８６パーセントの収率で製造することが可能であることが判明した。このプロセスにおいては、減圧（約１３ミリバール）で水蒸気蒸留し、続いて−２５℃で結晶化し、その後この結晶を水に溶解し、この溶液をフェロシアン化カリウム（重金属を除去するために）と活性炭により処理することにより乳酸水溶液を精製した。このように製造される（Ｓ）−乳酸のキラル純度またはエナンチオマー過剰または色と臭いなどの他の性質は知られていない（Ｈ．Ｂｅｎｎｉｎｇａ，「Ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｍａｋｉｎｇ」，Ｋｌｕｗｅｒ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ−Ｂｏｓｔｏｎ−Ｌｏｎｄｏｎ，ｐａｇｅｓ　３４７−３５０（１９９０）を参照されたい）。
【００１０】
結晶性（Ｓ）−乳酸は、例えば、Ｆｌｕｋｅ　ａｎｄ　Ｓｉｇｍａにより９９％以上の純度で販売されてきた（例えば、Ｍ．Ｌ．Ｂｕｓｚｋｏ，Ｅ．Ｒ．Ａｎｄｒｅｗ，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．７６，８３−８７（１９９２）及びＴ．Ｓ．Ｉｎｇ，Ａ．Ｗ．Ｙｕ，Ｖ．Ｎａｇａｒａｊａ，Ｎ．Ａ．Ａｍｉｎ，Ｓ．Ａｙａｃｈｅ，Ｖ．Ｃ．Ｇａｎｄｈｉ，Ｊ．Ｔ．Ｄａｕｇｉｒｄａｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ　１７，７０−７３（１９９０）を参照されたい）。１重量パーセント未満の水含量の結晶性（Ｓ）乳酸はＥＰＡ５６３、４５５で既知である（実施例１を参照）。乳酸の結晶構造はＡ．Ｓｃｈｏｕｔｅｎ，Ｊ．Ａ．Ｋａｎｔｅｒｓ，Ｊ．ｖａｎＫｒｉｅｋｅｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．３２３，１６５−１６８（１９９４）で記述されている。合成的な方法でも乳酸を得ることができる。これは既知である。しかしながら、合成的製造方法の製品は、（Ｓ）−乳酸と（Ｒ）−乳酸を等量で含有するラセミ体混合物である。この別々のエナンチオマーをエナンチオマーの一つを塩として晶出させ、次にこの塩をエナンチオマー形の乳酸に戻すジアステレオマー分離法などの既知の手法で分離することができるのは事実であるが、最終的に得られるエナンチオマー形の製品は著しい量の他のエナンチオマーをなお含有する。
【００１１】
欧州特許出願５５２，２５５においては、この溶液をフリーザー中に入れて、結晶を生じさせ、これを濾別することにより、工業用品質のグリコール酸を結晶化できることが報告されている。この方法は工業的規模での実施には不適であることが明らかであろう。このような方法は、また、ＤＥＡ２，８１０，９７５でも適用されている。
【００１２】
ＷＯ００／５６６９３においては、乳酸を工業的規模で精製する方法であって、（ａ）濃縮乳酸溶液に関して計算して少なくとも９５重量％の総酸含量と少なくとも８０重量％のモノマー形の乳酸含量で、そして１に等しくない乳酸エナンチオマーの比の濃縮乳酸溶液を減圧下で蒸留し、そして（ｂ）この蒸留された乳酸溶液を結晶化にかけることを含み、純粋な乳酸の全量に関して計算して少なくとも９９重量％の総酸含量、少なくとも９８重量％のモノマー形の乳酸含量、９９％あるいはそれ以上のキラル純度、１０ＡＰＨＡ単位以下の色及び許容できる臭いを有する純粋な乳酸を形成する方法が記述されている。
【００１３】
ＥＰ　Ａ　７３３，６１６においては、グリコール酸水溶液を濃縮し、種結晶をこの濃縮溶液に添加し、そしてこの溶液を冷却するグリコール酸結晶を製造する方法が記述されている。
【００１４】
ＷＯ００／５６６９３に従った方法の難点は、この方法の段階（ａ）が特に大量のエネルギーを必要とすること、及び複雑な蒸留装置が必要とされることである。
【００１５】
本発明はこの問題の解決を目的とし、それゆえ、工業的規模（すなわち、年当り少なくとも１０００トンの規模で）で精製する方法であって、１０，０００ＡＰＨＡ単位以下の色の（新鮮な）α−ヒドロキシ酸を少なくとも２つの結晶化段階にかける方法に関する。
【００１６】
本発明の利点は、この方法が僅かなエネルギーしか必要とせず、相対的に単純な装置を使用することができることである。
【００１７】
α−ヒドロキシ酸は炭素原子上でα−ヒドロキシ基により置換された炭酸を意味する。それゆえ、α−ヒドロキシ酸の一般式は
【００１８】
【化１】
2004509092.tif 000002
【００１９】
であり、ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基（好ましくはメチル基）、Ｃ６−Ｃ１２アリール基またはヘテロ環シクロアルキルあるいは−アリール基である。本発明に従ったα−ヒドロキシ酸は、好ましくは乳酸（Ｒはメチルである）またはグリコール酸（Ｒは水素である）であり、そして特に乳酸である。
【００２０】
この方法のためのフィードは、好ましくは７５００ＡＰＨＡ以下の、特に５０００ＡＰＨＡ以下の色（新鮮）、全フィードに対して少なくとも７０重量％の総酸含量及び全フィードに対して少なくとも６０重量％の遊離酸含量により特徴付けられる。このα−ヒドロキシ酸が乳酸である場合には、このフィードは、好ましくは少なくとも８０重量％の総酸含量と少なくとも７０重量％の遊離酸含量を有する。このフィードは、１０，０００ｐｐｍ以下の、好ましくは５，０００ｐｐｍ以下の総窒素含量と２０，０００ｐｐｍ以下の、好ましくは１０，０００ｐｐｍ以下の総残存砂糖（主として、ポリサッカライド）量により更に特徴付けられ、ここでは、この明細書で示されるすべての含量は全フィードに対するものである。このフィードのキラル純度は、適用可能ならば、少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％である。
【００２１】
総酸含量（ＴＡ）は、過剰の塩基により分子間エステル結合をけん化した後の酸含量であり、酸による逆滴定により定量される。このように、総酸含量は、モノマー形、ダイマー形及びポリマー形の乳酸の量を与える。この遊離酸含量（ＦＡ）は、塩基による直接滴定により、すなわち、この分子間エステル基のけん化の前に求められる。モノマー形の乳酸（ＭＭ）の含量はこの明細書では
ＭＭ＝ＴＡ−２×（ＴＡ−ＦＡ）
（但し、ＴＡ−ＦＡ＜１０％である）
として定義される。これは、極めて多量のダイマーあるいはポリマー形の乳酸は存在することができないことを意味する。この非モノマー形の乳酸は乳酸ラクトイル（ダイマー）の形で存在することも推測される。キラル純度（過剰の（Ｓ）−異性体に対する）は、この明細書では
キラル純度＝１００％×｛（（Ｓ）−異性体）／（（Ｒ）−異性体＋（Ｓ）−異性体）｝
として定義される。
【００２２】
本発明に従えば、好ましくは２つの結晶化段階が行なわれ、両方の結晶化段階が好ましくは一つの装置で行なわれる。
【００２３】
既知の結晶化手法が原理的には本発明に従った方法で適用可能である。このような手法の例は、融解結晶化（または冷却結晶化）であり、この場合には、例えば（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸または（Ｒ）−α−ヒドロキシ酸を溶融状態で含有する凝縮液体濃縮物または蒸留物は、直接に冷却されて、（Ｓ）−あるいは（Ｒ）−α−ヒドロキシ酸が晶出する。結晶化が起こる温度（結晶化温度）を可能な限り低く保ち、α−ヒドロキシ酸のオリゴマーとポリマーの形成を可能な限り制限することが好ましい。本発明に従えば、蒸留物の製造はプロセスエネルギーの点で不利であるので、好ましくは濃縮物が使用される。
【００２４】
融解結晶化は結晶化される材料の融液から結晶性材料を得る方法である。この手法は、この明細書では参照の目的で示されている例えばＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ７，ｐａｇｅｓ　７２３−７２７（１９９３），Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ，「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ」，ｔｈｉｒｄ　ｒｅｖｉｓｅｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ　Ｌｔｄ．，ｐａｇｅｓ３０９−３２３（１９９３）及びＪ．Ｕｌｌｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｂ．Ｋａｌｌｉｅｓ，「Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ」，１（１９９４）に詳述されている。蒸留に比較した融解結晶化の主要な利点は、有機化合物の融解エンタルピーが概ね蒸発エンタルピーよりも低いために、極めて少量のエネルギーしか必要としないことである。結晶化エンタルピーは、普通、蒸発エンタルピーよりも低いために、この利点は、また、他の結晶化法についても得られる。更に、蒸留に比較した融解結晶化の別な利点は、この方法が概ね低い温度で行なわれることであり、これは、この有機化合物が熱的に不安定である場合に有利である。
【００２５】
融解結晶化は、必要ならば、洗浄カラムまたは遠心分離、または別な精製法と組み合わせた結晶化または層結晶化を援用して実施可能である。好適な装置と方法の例は、内容を参照のためにこの明細書に記したＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ７，ｐａｇｅｓ　７２３−７２７（１９９３），Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ，「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ」，ｔｈｉｒｄ　ｒｅｖｉｓｅｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ　Ｌｔｄ．，ｐａｇｅｓ３０９−３２３（１９９３）及びＪ．Ｕｌｌｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｂ．Ｋａｌｌｉｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１（１９９４）に記述されている。
【００２６】
水溶液の結晶化が極めて良好な結果を与えることも判明した。この結晶化処理においては、濃縮乳酸溶液は水により希釈され、次に一つあるいはそれ以上の冷却及び／または蒸発結晶化段階にかけられる。これらの手法においては、濃縮物または蒸留物は直接に冷却される（冷却結晶化）か、あるいは水の蒸発により濃縮される（蒸発結晶化）。冷却結晶化法における結晶化の駆動力は、濃縮乳酸溶液の温度を低下させることにより、濃縮乳酸溶液における過飽和を生じさせることである。この溶液の温度を低下させる結果として、溶解度が減少し、過飽和が起こる。
【００２７】
蒸発結晶化法における結晶化の駆動力は、水の蒸発により濃縮乳酸溶液における過飽和を生じさせ、その結果として、温度を一定に保ったまま溶液の濃度を増大させることである。次に、水の蒸発時に乳酸の結晶化が起こる。
【００２８】
別な極めて好適な結晶化法は断熱結晶化であり、この場合には、結晶化に対する駆動力は熱を供給せずに水の蒸発により濃縮乳酸溶液における過飽和を生じさせることである。水の蒸発は（ａ）濃縮乳酸溶液の温度が低下し、そして（ｂ）酸の濃度が増加するという２つの効果を有する。両方の効果は溶解度の減少と過飽和の増加を生じる。
【００２９】
結晶化段階は、好ましくは本発明に従って断熱結晶化または冷却結晶化により、特に断熱結晶化により行なわれる。種結晶は、好ましくは結晶化中の濃縮乳酸溶液に添加される。この結晶化で溶媒を使用する場合には、溶媒は好ましくは水である。
【００３０】
次に、残存液体、母液から固体−液体を分離するのに知られている方法により晶出するα−ヒドロキシ酸を分離することができる。
【００３１】
母液からα−ヒドロキシ酸結晶を分離するのに好適な分離法の例は、遠心分離、デカンテーション、濾過、一つあるいはそれ以上の洗浄カラムによる分離、またはこれらの手法の２つあるいはそれ以上の組み合わせである。本発明の文脈において、遠心分離と一つあるいはそれ以上の洗浄カラムによる分離が特に適切であることが判明した。
【００３２】
得られる母液はかなりの量のα−ヒドロキシ酸をなお含有する。それゆえ、最適なプロセス管理には、この母液をプロセスに戻すことが好ましい。
【００３３】
吸湿性乳酸結晶の凝固が起こるのを防止するために、単離した後、得られるα−ヒドロキシ酸結晶を好適な溶媒、通常、水に直接に溶解する。このように得られるα−ヒドロキシ酸溶液の濃度は、原理的にはいかなる所望の濃度も有する。実際上、これは普通３０から９５％まで変わる。市場で普通に出回る濃度は８０−９０％である。
【００３４】
本発明は、また、少なくとも９９％のキラル純度と２０ＡＰＨＡ単位以下、好ましくは１０ＡＰＨＡ単位以下の色のα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシ酸溶液であって、このα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシ酸溶液が特に、医薬品用途に許容される臭いを有するものにも関する。α−ヒドロキシ酸溶液の場合には、この溶媒は好ましくは水である。このキラル純度は、適用可能な場合には、好ましくは少なくとも９９％、特に少なくとも９９．５％であり、これは９９％あるいはそれ以上のエナンチオマーの過剰に相当する。最も好ましいのはキラル純度が少なくとも９９．８％（すなわち、少なくとも９９．６％）であるα−ヒドロキシ酸、またはこれらの溶液である。
【００３５】
このα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシ酸溶液は、また、次の条件にも合致する。
□アルコール含量：２５０ｐｐｍ以下（アルコールはメタノール、エタノールまたは他のアルコールであり、そのままのアルコールとして、あるいは乳酸エステルの形のものである）
□総窒素：１５ｐｐｍ以下
□総砂糖：１００ｐｐｍ以下
□総合ポリサッカライド：１００ｐｐｍ以下
□有機酸（乳酸以外）：２５０ｐｐｍ以下
臭いに関しては、このα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシ酸溶液は、食品における用途に対する相当な改善と従来技術に従った製品よりも高い化学純度を有する。
【００３６】
キラルである場合には、本発明に従ったα−ヒドロキシ酸は、この醗酵で使用される微生物に依って、（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸と（Ｒ）−α−ヒドロキシ酸の両方とすることができる。
【００３７】
キラル純度が高いために、（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸と（Ｒ）−α−ヒドロキシ酸の両方またはこれらの溶液は、キラル合成に極めて好適に適用可能である。キラル純度の高い（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸またはこの溶液は、また、医薬製剤における用途にも極めて好適である。
【００３８】
それゆえ、本発明は、また、上述の（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸または（Ｓ）−α−ヒドロキシ酸を含有する医薬製剤にも関する。本発明を次の実施例によりここで例示する。
【００３９】
（実施例）
次の性質の（Ｓ）−乳酸を出発材料として使用する。
【００４０】
【表１】
2004509092.tif 000003
【００４１】
第１の結晶化段階においては、２．７リットルの二重壁容器を恒温浴と接続し、そして２０４５ｇの上述の出発材料をこの容器の中に入れた。この酸を攪拌しながら４０℃まで冷却し、種結晶を含有する０．４ｇのサスペンションにより接種した。次に、この酸を直線的な冷却プログラムに従って５時間で４０°から３０℃まで冷却した。生成した結晶は棒の形状であり、そして多数の小粒子が生成した。５時間後、恒温浴の温度は３０℃であり、そしてこの酸の結晶サスペンションの温度は３１．９℃であった。このサスペンションを遠心分離した（Ｓｉｅｖａ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（Ｈｅｒｍｌｅ））。８３１ｇの結晶と１０６１ｇの母液を得た（乳酸に関して計算して４６％の収率）。
【００４２】
第２の結晶化段階においては、０．５リットルの三つ口の丸底フラスコを恒温浴中に置き、そして上記で得た３４９ｇの結晶と２２．３ｇの水をこのフラスコの中に入れ、約９４％の乳酸濃度に相当するサスペンションを得た。この結晶をすべて溶解するために、このサスペンションを攪拌しながら加熱し、そして次にこの溶液を攪拌しながら３６℃まで冷却した。その後、種結晶を含有する約０．２７ｇのサスペンションを添加し、そしてこの種結晶を３６°ないし２４℃で１０分間放置して成長させた。次に、この混合物を直線的な冷却プログラムに従って冷却した（６時間で３６℃から２４℃まで）。生成した結晶は立方体の形状を有していた。２４℃まで冷却した後、このサスペンションを遠心分離し、３５６ｇのサスペンションから１６５ｇの結晶を得た（乳酸に関して計算して４９％の収率）。この２つの結晶化段階からの全収率は乳酸の形で計算して２２％であった。第１及び第２の結晶化からの結晶を水に溶解し（９０％溶液）、この溶液を分析した。この結果を下記の表に示す。
【００４３】
【表２】
2004509092.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004509092.tif 000005
2004509092.tif 000006
2004509092.tif 000007
2004509092.tif 000008
2004509092.tif 000009
2004509092.tif 000010
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2004509092.tif 000013
2004509092.tif 000014
2004509092.tif 000015
2004509092.tif 000016
2004509092.tif 000017
【国際調査報告】
2004509092.tif 000018
2004509092.tif 000019
2004509092.tif 000020