(57)【要約】生体材料が抗菌剤を吸収する能力を阻害するための方法であって、該生体材料の表面にカチオン性ポリサッカリドを結合させる工程を包含する、方法。本発明の１つ実施形態において、このカチオン性ポリサッカリドを生体材料の表面に接触させる前に、その表面上に正味の負電荷を提供するように、生体材料の表面を処理する工程をさらに包含する。また本発明の１つの実施形態において、その材料の表面は正味のアニオン性表面電荷を保持し、そして抗菌剤を吸収する能力を阻害するための方法は生体材料の表面に対してポリサッカリドを結合させる前に、表面電荷を改変するような中間の処理工程を含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体材料がカチオン性抗菌剤を吸収する能力を阻害するための方法であって、該生体材料の表面をカチオン性ポリサッカリドで処理する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記カチオン性ポリサッカリドを前記生体材料の表面に接触させる前に、該表面上に正味の負電荷を提供するように、該生体材料の該表面を処理する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記生体材料の表面が、正味のアニオン性表面電荷を保持し、そして該方法が、該生体材料の表面に対して前記ポリサッカリドを結合させる前に、該表面電荷を改変するような中間の処理工程を含まない、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記表面を処理する工程が、該表面に連結剤を接触させることを含む、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記結合工程が、イオン性相互作用、水素結合相互作用、疎水性相互作用および共有結合相互作用からなる群より選択される少なくとも１つを介して、前記生体材料の表面上に前記カチオン性ポリサッカリドを保持することをさらに含む、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記イオン性相互作用が、前記生体材料と、前記カチオン性ポリサッカリドを含む水溶液との間の、反対に荷電したイオン基の間で生じる、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記生体材料上の負電荷が、カルボキシレート基、スルホネート基、ホスフェート基、ホスホネート基、スルフェート基およびホスフィネート基からなる群より選択される少なくとも１つに由来する、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記カチオン性ポリサッカリド上の正電荷が、アンモニウム基、四級アンモニウム基、スルホニウム基、ホスホニウム基、および他の正に荷電した官能基に由来する、方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって、前記水素結合相互作用が、水素結合を受容する表面と水素結合を供与する溶液との間で生じるか、または水素結合を供与する表面および水素結合を受容する表面を介して生じる、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記水素結合を受容する基が、ピロリドン基、Ｎ，Ｎ−二置換アクリルアミド基およびポリエーテル基からなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記ポリエーテル基が、ポリ（エチレングリコール）またはポリ（エチレンオキシド）である、方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、前記水素結合を供与する基が、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸およびフェノール酸からなる群より選択される、方法。
【請求項１３】
請求項５に記載の方法であって、前記疎水性相互作用が、前記カチオン性ポリサッカリド上の疎水性基と相互作用する、前記生体材料の表面上の疎水性部位を介して生じる、方法。
【請求項１４】
請求項５に記載の方法であって、前記共有結合相互作用が、前記水溶性カチオン性ポリサッカリドが前記生体材料の表面へ結合されるように、該生体材料の表面と前記カチオン性ポリサッカリドとの間で存在する、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記生体材料が、眼用レンズである、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記眼用レンズが、コンタクトレンズである、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記生体材料が、シリコーンヒドロゲル材料である、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記コンタクトレンズが、約７日間〜約３０日間の継続装着期間に適切な、長期装着用コンタクトレンズである、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記カチオン性ポリサッカリドが、カチオン性デンプン、カチオン性デキストラン、カチオン性キトサン、カチオン性イナゴマメガム、カチオン性トラガカントゴム、カチオン性カードラン、カチオン性プルランおよびカチオン性硬質グルカンからなる群より選択される、方法。
【請求項２０】
コンタクトレンズを洗浄および／または除菌するための溶液であって、該溶液は、０．１〜２０ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；ボレート、ホスフェート、シトレート、ジカルボネート、トロメタミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される０．０５〜２．５重量％の緩衝液；０．００１〜約１５重量％の界面活性剤；約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液浸透圧重量モル濃度を提供するのに十分な濃度の１以上の張度調整剤；ならびに約０．０１〜約１０重量％のカチオン性ポリサッカリドを含む、溶液。
【請求項２１】
請求項２０の溶液であって、約０．２〜約１０ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；０．１〜１．５重量％の緩衝液；０．１〜５重量％の界面活性剤；約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液浸透圧重量モル濃度を提供するのに十分な濃度の１以上の張度調整剤；ならびに約０．０２〜約５重量％のカチオン性ポリサッカリドを含む、溶液。
【請求項２２】
請求項２１に記載の溶液であって、約０．３〜約２ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；０．１５〜１重量％の緩衝液；０．４〜約２重量％の界面活性剤；約２８０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液浸透圧重量モル濃度を提供するのに十分な濃度の１以上の張度調整剤；ならびに約０．０５〜約１重量％のカチオン性ポリサッカリドを含む、溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、眼用レンズ、眼用ステント、眼用移植片および眼用カテーテルを含む医療装置の表面処理に関する。特に、本発明は、カチオン性抗菌剤を吸着する装置の能力を低下させるために、医療装置の表面を改変するための、簡素で低コストな方法に関する。
【０００２】
（背景）
眼用レンズのような医療装置は、一般的に、ヒドロゲルおよび非ヒドロゲルと名付けられる、２つの主要なクラスに細分化され得る。非ヒドロゲルは、認め得る量の水分を吸収しないが、一方で、ヒドロゲルは、平衡状態で水分を吸収し得、そして保持し得る。
【０００３】
ヒドロゲルは、ソフトコンタクトレンズの材料として広範に使用される。コンタクトレンズ表面の親水性を増加させることが、コンタクトレンズの湿潤性を向上させることは公知である。このことは、言い換えると、コンタクトレンズの向上された装着快適さと関連する。さらに、そのレンズの表面は、装着中に涙液からのタンパク質および脂質の吸着に対して、レンズの全体的な感受性に影響し得る。蓄積された吸着物は、眼の不快感または炎症すら引き起こし得る。長期装着型のレンズ（つまり、就寝前のレンズの日常的な取り外し無しに使用されるレンズ）の場合、表面は、特に重要である。なぜなら、長期装着型のレンズは、長期間の時間にわたり、高標準の快適さおよび生物適合性について設計されなければならないからである。
【０００４】
１日装着型のレンズおよび長期装着型のレンズの両者は、定期的に洗浄および滅菌される必要がある。清浄および滅菌だけでなく、眼に適合性である多目的溶液の処方は、重要な技術的挑戦であることが示されている。いくつかのコンタクトレンズは、装着および洗浄の繰り返しのサイクルで、眼により適合でなくなることもまた見出されている。脂質およびタンパク質の吸着物の存在が快適さを予測するときに重要な要因である一方、これら吸着物の存在または不在のみでは、新しいコンタクトレンズが、代表的に、１回以上の洗浄／滅菌のサイクルを受けたレンズよりも、眼の中で快適であるという観察を、説明することは出来ない。従って、洗浄および滅菌のサイクルは、レンズを次第により快適でないようにするようであり、そして眼の快適さの減少は、不完全な洗浄のためではないようである。
【０００５】
コンタクトレンズの湿潤／コンディショニング溶液の分野において、高分子電解質が、反対の電荷のレンズ表面に結合し得、そして高分子電解質複合体を形成し得ることが見出されている。そのような高分子電解質複合体は、表面に結合した水分のより大きな吸収に起因して、より快適なレンズ材料を与えることが商業的に実証されている。そのような高分子電解質複合体を形成するために有用な材料の例は、Ｅｌｌｉｓらに対する米国特許第４，３２１，２６１号において；Ｅｌｌｉｓらに対する同第４，４３６，７３０号において；Ｅｌｌｉｓらに対する同第５，４０１，３２７号において；Ｅｌｌｉｓらに対する同第５，４０５，８７８号において；Ｐｏｔｉｎｉらに対する同第５，５００，１４４号において；Ｚｈａｎｇらに対する同第５，６０４，１８９号において；Ｅｌｌｉｓらに対する同第５，７１１，８２３号において；Ｚｈａｎｇらに対する同第５，７７３，３９６号において；そしてＥｌｌｉｓらに対する同第５，８７３，０８６号において、教示される。
【０００６】
以下の引用文献は、典型的なコンタクトレンズのケア（ｃａｒｅ）溶液の例を提供する。英国特許第１，４３２，３４５号は、ポリマー性ビグアナイドおよび混合されたリン酸緩衝液を含む、コンタクトレンズ滅菌組成物を開示する。
【０００７】
Ｏｇｕｎｂｉｙｉらに対する米国特許第４，７５８，５９５号は、ポリアミノプロピルビグアナイド（ＰＡＰＢ）を含むコンタクトレンズ溶液が、ホウ酸緩衝液と組み合わされた場合、有効性を増強することを開示した。そのような溶液は、ソフトでないタイプのレンズおよびソフトタイプレンズの両方に適合性であり、そして周囲温度条件下での「低温」浸漬を含む、実質的に任意の一般的に公知の滅菌技術を用いる使用、および高温滅菌方法を用いる例に対して適応可能である。これらの滅菌溶液および保存溶液は、ソフトタイプのコンタクトレンズと共に使用される場合の、非常に低い毒性での、低濃度のそれらの広範な殺菌活性および殺真菌活性のスペクトルについて、特に注目するべきである。Ｏｇｕｎｂｉｙｉらは、より高い分子量範囲におけるビグアナイドポリマーが、通常、そのより低い分子量材料よりも、より低い毒性レベルを示すことを記載した。
【０００８】
Ｒａｈｅｊａらに対する米国特許第５，４５３，４３５号は、クロルヘキシジンおよびビグアナイドポリマーのポリヘキサメチレンビグアナイドの組み合わせを含む、保存システムを開示する。剛性のガス透過性レンズ用の市販の製品において使用されるこの保存システムは、向上した有効性および比較的低度の眼への刺激との組み合わせを示すことが見出された。
【０００９】
ＰＡＰＢおよびホウ酸緩衝液または他の非リン酸緩衝液を含む組成物は、種々の製品において市販されているが、ソフトコンタクトレンズに関する使用については約１ｐｐｍ以下のレベルである。一般的に、安全性および快適さに対して広い余裕を提供するために、殺菌有効性の所望されるレベルを維持したままで、殺菌可能な最も低いレベルを提供されることが所望される。
【００１０】
レンズを滅菌するための最も一般的な製品のいくつかは、コンタクトレンズを、洗浄、滅菌および湿潤するために使用され得る多目的溶液であり、その後、レンズは、リンスせずに直接挿入（眼に設置すること）される。コンタクトレンズケアのために、単一の溶媒を使用する能力が有利な点である。しかし、そのような溶液は、挿入時にレンズ上にいくらかその溶液が存在し、そして眼に接触するので、眼に対して特に穏やかでなければならない。
【００１１】
「化学滅菌溶液（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」として認定されるコンタクトレンズ溶液は、細菌および真菌を破壊するために、Ｐｒｅｍａｒｋｅｔ  Ｎｏｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ（５１０ｋ）Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｆｏｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｅ、１９９７年５月１日、の下、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により設定された性能判定基準を満たすために、擦り落とすこと（ｒｕｂｂｉｎｇ）を必要としない。しかし、これら溶液は、一般的に、擦り落としを必要とする溶液よりも、より効果的または強力な抗菌剤を必要とする。溶液の殺菌効果が強いほど、その溶液が毒性影響を示し得るか、またはレンズ装着者の快適さに有害に影響し得る可能性がより高くなることは、一般的事実である。実際に、他の状況（例えば、歯磨き粉、化粧品またはシャンプー）で使用される多くの非常に効果的な殺菌剤は、これら製品における使用に対して十分に安全であるが、眼用レンズ（特にソフトレンズ）との使用には、化学物質に結合するソフトレンズの上記に述べられた傾向、および眼組織の敏感性に起因して、毒性が高すぎる。同様に、ソフトコンタクトレンズに関する使用のための溶液において、他の製品中または他のタイプのレンズ用の溶液中よりも、特に、そのような溶液が、眼にレンズを設置する前にコンタクトレンズからリンスされない場合、特定の殺菌剤の濃度は、より低い限度以内にある必要があり得る。従って、抗菌剤の有効性が同時に低下することが受容可能である場合、眼への刺激を低下させる１つの方法は、より低い濃度の抗菌剤を溶液中に使用することである。溶液中の抗菌剤の濃度、またはその滅菌有効性を低下させずに、眼の刺激を低下させることも所望されれる。
【００１２】
特定の殺菌剤が、コンタクトレンズにより適合すること、およびレンズ表面上でのより少ない量の結合を示すことが報告されている。１つの場合において、クロルヘキシジン（ビグアナイドの１種）は、塩化ベンザルコニウムよりも７倍弱くコンタクトレンズ材料に結合することが見出されているが、レンズ上のタンパク質性の油状の涙液膜の沈着物の存在は、レンズに吸収されたクロロヘキシジンの量を、きれいなレンズと比較して、倍増させ得る。米国特許第４，３５４，９５２号は、特定の両性イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤と組み合わせて、クロロヘキシジンまたはその塩を含む、非常に薄い滅菌および洗浄溶液を開示する。これらの溶液は、親水性ソフトコンタクトレンズ上にクロルヘキシジンの結合量を低下させることが見出された。
【００１３】
従って、コンタクトレンズ、特にヒドロゲルコンタクトレンズが、繰り返しの洗浄／滅菌工程の間に次第に抗菌剤を吸収する程度を抑えることが望ましい。次いで、洗浄／滅菌工程の間にコンタクトレンズによる抗菌剤の吸収を阻害することは、レンズが装着者の目に戻された場合に、コンタクトレンズから涙液膜中に脱着されるのに利用可能な量の抗菌剤を減少させる。このような改善は、定期的に洗浄および滅菌をされなければならない生体材料（例えば、コンタクトレンズ材料）の、長期の快適さを増強させる。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、カチオン性抗菌剤を可逆的に吸収する能力を有する生体材料を、洗浄および滅菌するための方法を提供する。これらの生体材料は、この生体材料が、この生体材料に対する抗菌剤の吸収を導くために十分な抗菌剤濃度を有する水性溶液と接触する場合に、抗菌剤を蓄積するようである。次いで、その生体材料が、より低い抗菌剤濃度を有する水性溶液と接触する場合、その生体材料は、長期にわたり抗菌剤を脱着する。何故なら、正に荷電され、イオン結合した抗菌剤が、涙膜中の内在性イオンと置換されることにより、レンズから放出されるからである。ヒドロゲル材料の抗菌剤吸収挙動は、生体材料として、特にコンタクトレンズ材料として、一般的に使用されるので、特に関心が持たれる。
【００１５】
本発明は、カチオン性の抗菌剤を吸着する生体材料の能力を阻害する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明の方法は、カチオン性ポリサッカリドを用いた生体医療材料の表面を処理することを含む。その生体材料の表面は、好ましくは、少なくとも微かにアニオン性である。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、生体材料の表面は、正味の中性電荷または正味のカチオン性電荷を帯び得、そしてその生体材料は、カチオン性ポリサッカリドを用いた処理の前に、正味のアニオン性電荷を呈するように、生体材料の表面を最初にコートするための連結剤を用いて処理され得る。
【００１７】
従って、本発明は、生体材料が抗菌剤を吸収する能力を阻害するための、カチオン性ポリサッカリドを生体材料の表面に結合させる工程を含む方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「結合」とは、比較的安定な複合体または、生体材料の表面とポリサッカリドとの間の、他の比較的安定な引力（連結剤の添加の有無にかかわらず）を形成することをいい、そして特定の機構に限定されない。従って、「結合」は、本発明のカチオン性ポリサッカリドが生体材料上に比較的粘着性の表面コーティングを形成することを可能にする、共有結合、水素結合、疎水性相互作用、または、他の分子相互作用を含み得る。学説の詳述によって本発明の範囲を限定しないが、カチオン性ポリサッカリドによるレンズ上の抗菌剤の付着を阻害する方法は、その大きな電荷密度のために、生体材料上の有効なアニオン性部位に結合されているポリカチオンに関連し、従って、低分子量のカチオン性抗菌剤の吸収を防止すると考えられる。付加的にまたは潜在的に、カチオン性抗菌剤がアニオン性生体材料に吸収される場合、その大きな電荷密度によって引き起こされる結合有効性のために、カチオン性ポリサッカリドがカチオン性抗菌剤と置換することが可能である。従って、両方の状況が、生体材料上に吸収されるカチオン性抗菌剤の濃度を下げる。
【００１８】
本方法はさらに、生体材料の表面を処理して、この表面が上記カチオン性ポリサッカリドと接触する前に、その表面上に正味のアニオン性電荷を提供する工程を包含し得る。本発明の方法の１実施形態において、その生体材料は正味のアニオン性表面電荷を保有し、そして、前記ポリサッカリドが生体材料の表面に結合する前に表面電荷を変化させるような中間の処置工程は、必要とされない。別の実施形態において、本方法は、連結剤と生体材料の表面を接触する工程を包含する。
【００１９】
本方法は、カチオン性ポリサッカリドが生体材料の表面上に結合するための異なる機構を使用し得る。結合機構の例としては、例えば、イオン性相互作用、水素結合相互作用、疎水性の相互作用、および共有結合性の相互作用のような結合が挙げられる。カチオン性ポリサッカリドがイオン性相互作用を介して生体材料の表面に結合する場合、それらのイオン性相互作用は、生体材料上の逆に荷電したイオン基と水溶液中に含まれるカチオン性ポリサッカリドとの間で適切である。生体材料の表面が正味の負電荷を有する場合、その負電荷は、カルボキシル基、スルホネート基、リン酸基、ホスフィネート基、およびホスホネート基からなる群より選択される少なくとも１つの基由来であり得る。カチオン性ポリサッカリド上のカチオン性電荷は、アンモニウム基、４級アンモニウム基、スルホニウム基、ホスホニウム基、および他の正に荷電した官能基由来であり得る。
【００２０】
本発明の方法はまた、水素結合相互作用を介してカチオン性ポリサッカリドを生体材料の表面に結合し得る。これらの水素結合相互作用は、水素結合を受容する表面と水素結合を供与する溶液との間、または、水素結合を供与する表面と水素結合を受容する溶液との間で生じ得る。水素結合を受容する基の例としては、ピロリドン基、Ｎ，Ｎ−二置換のアクリルアミド基およびポリエーテル基が挙げられる。適切なポリエーテル基の例としては、ポリ（エチレングリコール）またはポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切な水素結合を供与する基の例としては、カルボン酸、リン酸、ホスホン酸、およびフェノール基が挙げられる。
【００２１】
このカチオン性ポリサッカリドはまた、生体材料の表面上の疎水性部位とカチオン性ポリサッカリド上の相互作用している疎水基との間の相互作用を介して生体材料の表面に付着し得る。共有結合性の相互作用はまた、カチオン性ポリサッカリドが生体材料表面に結合されるように、生体材料表面と水溶性のカチオン性ポリサッカリドとの間に存在し得る。
【００２２】
この生体材料は、眼のレンズ（例えば、眼内レンズまたはコンタクトレンズ）であり得る。この生体材料が眼のレンズである場合、そのレンズは、好ましくは、正味のアニオン性表面電荷を有する材料から、アニオン性部位のバルク封入または表面処理のいずれかによって製造される。
【００２３】
有用なカチオン性ポリサッカリドの例としては、セルロース誘導体、グアールゴム、澱粉、デキストラン、キトサン、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、カードラン、プルランおよびセレログルカン（ｓｅｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）に準ずるファミリー由来のポリサッカリドが挙げられる。特定の目的のポリサッカリドは、セルロース系材料由来のカチオン性ポリマーである。阻害活性の程度は、ポリマー表面コーティングとレンズ表面との間のイオン結合の強度に関すると考えられる。従って、より強い結合は、所望の阻害効果を増強すると考えられる。
【００２４】
本発明はまた、コンタクトレンズの消毒および洗浄のための溶液を提供する。この溶液は、好ましくは、以下を含む：約０．１〜約２０ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；０．０５〜２．５重量パーセントの緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、バイカーボネート、トロメタミン、およびそれらの混合物）；０．０１〜１５重量パーセントの界面活性剤（例えば、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリソルベート−２０およびチロキサポール）。あるいは、溶液中の緩衝剤の最高濃度は、受容可能な溶液張度を維持する一方、必要な緩衝作用を提供するのに十分な量である。
【００２５】
この溶液はさらに、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液重量モル浸透圧濃度を提供するのに十分な濃度で、以下からなる群より選択される１つ以上の張度調整剤を含む：無機塩類、低分子量ポリオール、単糖類および二糖類。
【００２６】
本発明の溶液は、好ましくは、以下を含む：０．２〜１０ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；０．１〜１．５重量パーセントの緩衝剤；０．１〜５重量パーセントの界面活性剤；および２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液重量モル浸透圧濃度を提供するのに十分な濃度の、１つ以上の張度調整剤。
【００２７】
本発明の溶液は、より好ましくは、以下を含む：０．３〜５ｐｐｍのビグアナイド抗菌剤；０．１５〜１重量パーセントの緩衝剤；０．４〜２重量パーセントの界面活性剤；および２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの溶液重量モル浸透圧濃度を提供するのに十分な濃度の、１つ以上の張度調整剤。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明において有用な生体材料の例は、以下に教示される：米国特許第５，９０８，９０６号、Ｋｕｅｎｚｌｅｒら；同第５，７１４，５５７号、Ｋｕｅｎｚｌｅｒら；同第５，７１０，３０２号、Ｋｕｅｎｚｌｅｒら；同第５，７０８，０９４号、Ｌａｉら；同第５，６１６，７５７号、Ｂａｍｂｕｒｙら；同第５，６１０，２５２号、Ｂａｍｂｕｒｙら；同第５，５１２，２０５、Ｌａｉ；同第５，４４９，７２９号、Ｌａｉ；同第５，３８７，６６２号、Ｋｕｅｎｚｌｅｒら、および同第５，３１０，７７９、Ｌａｉ；これらの特許は、本明細書中で詳細に示されるように、参考として援用される。
【００２９】
剛性なガス透過性（ＲＧＰ）材料は、代表的には、５重量パーセント未満の水を含む、疎水性交差結合されたポリマー系を含む。本発明に従う有用なＲＧＰ材料は、以下に教示される材料を含む：米国特許第４，８２６，９３６、Ｅｌｌｉｓ；同第４，４６３，１４９号、Ｅｌｌｉｓ；同第４，６０４，４７９号、Ｅｌｌｉｓ；同第４，６８６，２６７号、Ｅｌｌｉｓら；同第４，８２６，９３６号、Ｅｌｌｉｓ；同第４，９９６，２７５号、Ｅｌｌｉｓら；  ５，０３２，６５８、Ｂａｒｏｎら；同第５，０７０，２１５号、Ｂａｍｂｕｒｙら；同第５，１７７，１６５号、Ｖａｌｉｎｔら；同第５，１７７，１６８号、Ｂａｒｏｎら；同第５，２１９，９６５号、Ｖａｌｉｎｔら；同第５，３３６，７９７号、ＭｃＧｅｅおよびＶａｌｉｎｔ；同第５，３５８，９９５号、Ｌａｉら；同第５，３６４，９１８号、Ｖａｌｉｎｔら；同第５，６１０，２５２号、Ｂａｍｂｕｒｙら；同第５，７０８，０９４号、Ｌａｉら；ならびに同第５，９８１，６６９号、Ｖａｌｉｎｔら。Ｅｌｌｉｓらに対する米国特許第５，３４６，９７６号は、ＲＧＰ材料の好ましい製造方法を教示する。
【００３０】
本発明は、多種多様なコンタクトレンズ材料に適用可能であり、そして、剛性なアニオン性コンタクトレンズ材料または軟性のアニオン性コンタクトレンズ材料のいずれかが、特に好ましい。ヒドロゲルは、水和した、交差結合された、平衡状態で水を含むポリマー系を含む。このようなヒドロゲルは、シリコーンヒドロゲルであり得る。シリコーンヒドロゲルは、一般に、５重量パーセントより多くの含水量を有し、より一般には、約１０重量パーセントと約８０重量パーセントとの間の含水量を有する。このような材料は、通常、少なくとも１つのシリコーン含有モノマーと少なくとも１つの親水性モノマーとを含む混合物の重合化により調製される。シリコーンヒドロゲルの形成における使用のための適用可能なシリコーン含有モノマー単位は、当該分野で公知であり、そして多くの例が以下において提供される：米国特許第４，１３６，２５０号；同第４，１５３，６４１号；同第４，７４０，５３３号；同第５，０３４，４６１号；同第５，０７０，２１５号；同第５，２６０，０００号；同第５，３１０，７７９号；および同第５，３５８，９９５号。
【００３１】
特にコンタクトレンズに関して、米国特許第４，９５４，５８７号、同第５，０７９，３１９号、および同第５，０１０，１４１号に開示されるように、シリコーンヒドロゲルの形成に使用される特定のモノマーのフッ素化が、それらのモノマーから作られたコンタクトレンズ上での付着物の蓄積を減少することが、示されている。さらに、特定のフッ化側鎖（すなわち、−（ＣＦ２）−Ｈ）を有するシリコーン含有モノマーの使用は、米国特許第５，３８７，６６２号および同第５，３２１，１０８号に開示されるように、親水性モノマー単位とシリコーン含有モノマー単位との間の互換性を改善することが見出されている。
【００３２】
カチオン性ポリサッカリドの表面付着が達成され得る場合、長時間の着用用途のために使用される他の非シリコーンヒドロゲルもまた、適用可能である。剛性なガス透過性レンズが、目的のレンズである。なぜなら、これらの材料の多くが、湿らせるためにメタクリル酸単位を利用するからである。これらの酸単位は、カチオン性ポリサッカリドを複合化（ｃｏｍｐｌｅｘ）し得る、アニオン性表面を生成する。
【００３３】
本発明において有用な表面コーティング材料は、カチオン性ポリサッカリド（例えば、カチオン性セルロース系ポリマー）を含む。特定の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基（プロトン化されるか、あるいは四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）されるかのいずれか）を含むセルロース系ポリマーおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシルプロピル基（プロトン化されるか、あるいは四級化されるかのいずれか）を含むセルロース系ポリマーが挙げられる。カチオン性セルロース系ポリマーは、市販のものか、あるいは、当業者に公知の方法によって調製され得る。一例として、４級窒素含有エトキシル化されたグルコシドは、ヒドロキシエチルセルロースをトリメチルアンモニウム置換したエポキシドと反応させることにより調製され得る。種々の好ましいカチオン性セルロース系ポリマーは、市販のものであり、例えば、ＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）から商品名「Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１０」として入手可能な水溶性ポリマーである。このようなポリマーは、商品名ＵＣＡＲＥ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ（Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡから）で市販されている。これらのポリマーは、セルロース系ポリマー鎖の間に四級化されたＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を含む。
【００３４】
このカチオン性セルロース系成分は、組成物中に、組成物の約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約０．０２〜約５重量％で使用され得、約０．０５〜約１重量％が特に好ましい。適切なカチオン性セルロース系材料は、以下の式を有する：
【００３５】
【化１】
2004515813.tif 000002
ここで、Ｒ１  Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０カルボン酸の誘導体、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３モノヒドリックアルカノールおよびジヒドリックアルカノール、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、エチレンオキシド基、プロピレンオキシド基、フェニル基、「Ｚ」基、およびそれらの組み合わせから選択される。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、Ｚ基である。
【００３６】
「Ｚ」基の性質は：
【００３７】
【化２】
2004515813.tif 000003
であり、
ここで：
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび
【００３８】
【化３】
2004515813.tif 000004
であり得；
ｘは０〜５であり、ｙは０〜４であり、そしてｚは０〜５である。
Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＮＯ３−である。
Ｍａｒｌｉｎらに対する米国特許第５，６４５，８２７号（カチオン性ポリサッカリドの考察に関して、本明細書中で詳細に示されるように、参考として援用される）は、アニオン性治療剤（例えば、ドライアイの処置に公知の緩和薬である、ヒアルロン酸またはその塩）と組み合わせてカチオン性ポリサッカリドを含む組成物の使用を開示する。Ｍａｒｌｉｎらに対する欧州出願０８８７７０  Ａ１は、特に緑内障の処置のために、カチオン性治療剤を送達するためのカチオン性セルロースポリマーを開示している。
【００３９】
Ｅｌｌｉｓらに対する米国特許第４，４３６，７３０号および同第５，４０１，３２７号（これらは、本明細書中で詳細に示されるように、参考として援用される）は、カチオン性セルロースポリマーとエトキシル化されたグルコース（例えば、グルカン）との組み合わせを含む、コンタクトレンズ処置溶液でのカチオン性セルロース系誘導体の使用を開示している。
【００４０】
必要に応じて、１つ以上のさらなるポリマー性緩和薬または非ポリマー性緩和薬が、上記で名付けられた成分と組み合わされ得る。緩和薬は、湿潤効果、加湿効果および／または潤滑効果を提供することが知られており、結果として快適さを増す。ポリマー性緩和薬はまた、水溶性粘性構築剤（ｂｕｉｌｄｅｒ）として作用し得る。この水溶性粘性構築剤に含まれるのは、非イオン性のセルロース系ポリマー様メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）などである。このような粘性構築剤または緩和薬は、約０．０１〜約５．０重量％以下の範囲に及ぶ総量で使用され得る。適切には、最終処方物の粘性は、２〜２００ｃｐｓである。快適剤（ｃｏｍｆｏｒｔ  ａｇｅｎｔ）（例えば、グリセリンまたはプロピレングリコール）もまた、加えられ得る。
【００４１】
本発明に従って、コンタクトレンズを処理するために用いられる溶液は、消毒量の１つ以上のカチオン性抗菌剤を含む。抗菌剤は、微生物との化学的相互作用または生理学化的相互作用を介して、その抗菌活性を誘導する有機化学物質として定義される。カチオン性抗菌剤の例としては、眼科の適用において一般に用いられるものが挙げられ、そして、これらとしては、ハロゲン化ベンザルコニウムのような第４級アンモニウム塩、アレキシジンおよびクロルヘキシジンの遊離塩基または塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびこれらのポリマーのようなビグアニド、ポリクオタニウム１、デルマセプチン（ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ）、セロピン（ｃｅｒｏｐｉｎ）およびメリチン（ｍｅｌｉｔｔｉｎ）のような細胞溶解性ペプチド、ならびに前記の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機または無機のいずれかであり得、そして代表的に、グルコン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などである。好ましい抗菌剤は、ビグアニドであり、そして好ましいビグアニドは、商標ＣｏｓｍｏｃｉｌＴＭＣＱで、Ｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから市販されているヘキサメチレンビグアニドである。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマー（ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）とも呼ばれる）は、約１００，０００までの分子量を有する。
【００４２】
対象の溶液において用いられる場合、抗菌剤は、用いられる処方物において、少なくとも部分的に微生物数を減少する量で用いられるべきである。好ましくは、消毒量は、４時間で微生物の生体荷重（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）を２対数のオーダーまで、そしてより好ましくは、１時間で１対数のオーダーまで減少させる量である。最も好ましくは、消毒量は、推奨される浸漬時間（ＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ、１９８５  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）のためのレジメンにおいて用いられる際、コンタクトレンズ上の微生物荷重（ｂｕｒｄｅｎ）をなくす量である。代表的に、このような薬剤は、約０．１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、そしてより好ましくは、約０．００００３〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。
【００４３】
本発明において用いられる水溶液は、上記の活性成分に加えて、通常点眼薬に存在する１つ以上の他の成分、例えば、緩衝液、安定剤、張性（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）剤などを含み得、これらは、使用者に対して点眼の組成物をより快適にすることを補助する。本発明の水溶液は、代表的に、０．９％の塩化ナトリウムの溶液または２．８％のグリセロール溶液と等価である正常な涙の張性に近い値に、張性剤を用いて調整される。この溶液は、単独または組み合わせで用いられる生理食塩水と実質的に等張にされ；さもなくば、単に滅菌水と混和され、そして低張または高張にする場合、レンズは、その所望される光学パラメータを失う。これに対して、過剰の塩または他の張性剤は、刺激および目の炎症を生じる高張液の形成を生じ得る。約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が好ましく、より好ましくは２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００４４】
本溶液のｐＨは、５．０〜８．０、好ましくは約６．０〜８．０、より好ましくは約６．５〜７．５の範囲内に維持されるべきであり；ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、トロメタミンおよびこれらの混合物のような適切な緩衝液が、添加され得る。特に、ＰＡＰＢの効力を高めるために、ホウ酸緩衝剤が好ましい。一般に、緩衝剤は、約０．０５〜２．５重量％、そして好ましくは０．１〜１．５％、そしてより好ましくは０．１５〜１重量％の範囲の量で用いられる。
【００４５】
緩衝剤に加えて、いくつかの例において、金属イオンと結合するために、本溶液中に封鎖剤を含むことが所望され得、さもなくば、金属イオンは、レンズならびに／またはレンズ上のタンパク質堆積物および収集物と反応し得る。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（二ナトリウム）が、好ましい例である。これらは、通常、約０．０１〜約０．２重量％の範囲の量添加される。
【００４６】
本発明において用いられる溶液は、種々の技術によって調製され得る。１つの方法は、２相複合手段を用いる。第１相において、約３０％の蒸留水が、約５０℃で約３０分間混合することによって、カチオン性ポリサッカリドを溶解するために用いられる。次いで、第１相の溶液は、約１２０℃で３０分間オートクレーブ処理される。次いで、第２相において、アルカリ金属塩化物、封鎖剤、防腐剤および緩衝剤が、攪拌下で、約６０％の蒸留水中に溶解され、続いて、残り（ｂａｌａｎｃｅ）の蒸留水に溶解される。次いで、第２相の溶液は、圧力により０．２２ミクロンのフィルターを通過させることによって、第１相の溶液中に無菌的に添加され得、続いて、滅菌されたプラスチック容器にパッケージングされる。
【００４７】
上記されるように、本発明は、延長着用コンタクトレンズについての快適さおよび着用性を向上するために有用である。この目的のために、本発明における使用のための組成物は、点眼薬として処方され得、そして１〜３０ｍｌのサイズの広い範囲の小容量容器で販売され得る。このような容器は、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（エチレンテレフタラート）などから作製され得る。従来の点眼薬のディスペンストップ（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｔｏｐ）を有する可撓性ボトルは、特に本発明と共に使用するのに適切である。本発明の点眼処方物は、例えば、必要に応じて、目に約１滴または３滴、滴下することによって使用される。
【００４８】
本発明はまた、洗浄溶液、抗菌溶液または調節溶液の成分として有用である。本発明はまた、コンタクトレンズのための調節溶液および／または洗浄溶液の成分として有用であることが公知である、両性または非イオン性いずれかの界面活性剤を含み得る。洗浄溶液および／または抗菌溶液のための適切な処方物の例は、ＲｉｃｈａｒｄおよびＨｅｉｌｅｒに対する米国特許第５，８５８，９３７号に教示され、これは本明細書中で詳細に述べられたように参考として援用される。
【００４９】
（実施例）
（実施例１）
この実施例は、親水性コンタクトレンズへのカチオン性セルロースポリマーの結合効果を例示する。３つの異なる溶液における３個のＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ製）を、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）分析による比較に共した。比較のための溶液１は、ブランクのホウ酸緩衝化生理食塩水であった。溶液２は、０．１％のポリマーＪＲを有する溶液１であった。さらなる比較のための溶液３は、ＲｅＮｕ（登録商標）ＭＰＳ（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ製）であった。レンズを一晩処理し、次いで、バイアルから取り出し、そして静的様式で、最小の１５分間、ＨＰＬＣグレードの水中で脱塩した。全てのレンズを、清浄なガラス基材上で清浄なメスを用いて切断した。このサンプルを、乾燥し、区分化し、そして清浄な基材上に置いた。３つの５０×５０μｍのトポグラフ画像を、レンズのそれぞれの側面（前方および後方）について、ＡＦＭを用いて得た。本研究において用いられたＡＦＭは、Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ３０００であり、そしてＣｏｎｔａｃｔＭｏｄｅで操作した。このＡＦＭは、鋭いプローブとレンズ表面上の原子との間のナノスケールの力（１０−９Ｎ）を測定することによって作用する。得られたＡＦＭ画像は、ブランクのホウ酸緩衝化生理食塩水（溶液１）およびＲｅＮｕ（登録商標）ＭＰＳ（溶液３）中に保存されるレンズの前方および後方の表面が、有意なトポグラフィー変化を示さないことを示した。ポリマーＪＲ溶液（溶液２）中に保存されるレンズの前方および後方の表面は、有意に異なるトポグラフィーを示した。この表面は、前方および後方の両方の表面を覆う多サイズかつ多形の空隙を有する、薄い膜で覆われる。これらの空隙は、４０±１０ｎｍの平均深度を有していた。これらの空隙様異常は、溶液１または溶液３中に保存されたレンズには、存在していなかった。この空隙は、ポリマーＪＲ溶液中に保存されるレンズについての平方自乗平均（ＲＭＳ）粗度に効果があった。
【００５０】
このＲＭＳ表面粗度を、ナノスコープソフトウェアを用いて計算した（以下の表に示される）。溶液１または溶液３中に保存されたレンズは、ポリマーＪＲ溶液中に保存されたレンズの前方および後方と比較して、より滑らかな前方および後方の表面を有していた。
【００５１】
【表１】
2004515813.tif 000005
上記に示されるＡＦＭの結果は、カチオン性セルロースポリマー（ポリマーＪＲ）が、レンズ表面の形態に対する影響を有し、薄い膜がレンズの前方側および後方側における大きな多形および多サイズの空隙を覆っていることを示す。
【００５２】
（実施例２）
実施例２は、カチオン性ポリサッカリド（ポリマーＪＲ）保存溶液への添加が、Ｓｕｒｅｖｕｅ（登録商標）コンタクトレンズ中への保存液の取り込みを減少し得るか否かを評価する。２つの保存液：アレキシジンおよびＰＨＭＢを研究した。ＵＶ分析を行った。
【００５３】
（方法および材料）
サンプルのＵＶ−ＶＩＳ吸光度スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ９  ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ分光光度計で測定した。機器において利用されるスリットの幅は、サンプル切断（ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）で１０ｍｍの高さ×２ｍｍ幅のビームサイズを生じた。１０ｍｍの経路長および４ｍｍの経路幅を有する石英ミクロキュベットを利用して、少ないサンプル量に適応させた。適切な溶液を、バックグラウンドランのためのキュベットおよびサンプル走査のための参照キュベットの両方において使用した。
【００５４】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ９  ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ分光光度計を、以下の表２に示される条件に設定した。
【００５５】
【表２】
2004515813.tif 000006
２種類の緩衝液を、以下に列挙される組成を用いて試験する：
リン酸緩衝液
０．０１６％リン酸ナトリウム（１塩基）
０．０６６％リン酸ナトリウム（２塩基）
０．８８％塩化ナトリウム
ｐＨ＝７．２６
ホウ酸緩衝液
１．０％ホウ酸
０．４％塩化ナトリウム
０．１１％ホウ酸ナトリウム
ｐＨ＝７．２
（結果および考察）
ＵＶ分析を、コントロールのアレキシジン溶液およびＰＨＭＢ溶液の吸光度を測定するために用いた。保存液は、両方ともλｍａｘ＝２３５ｎｍを有していた。２種類のコントロールのアレキシジン溶液があった。第１のコントロール溶液は、０．００４％のアレキシジンのみを含んでいた。これは、１．４３の吸光度を有していた。第２のコントロール溶液は、０．００４％のアレキシジンおよび０．１％のポリマーＪＲを含んでいた。これは、１．６７の吸光度を有していた。１２個のＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズを、１０ｍｌの各コントロール溶液に添加した。４時間の浸漬後、ＵＶ吸光度を、再び測定した。アレキシジンおよびＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズのみを含むコントロール溶液は、０．１３の吸光度を有していた。アレキシジン、ポリマーＪＲおよび１２個のレンズを含むコントロール溶液は、０．２８の吸光度を有していた。２つのコントロールＰＨＭＢ溶液もまた、あった。第１のコントロール溶液は、０．００２％のＰＨＭＢおよび０．１％のポリマーＪＲを含んでいた。これは、１．２の吸光度を有していた。第２の溶液は、ＰＨＭＢのみを含んでいた。これもまた、１．２の吸光度を有していた。１２個のＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズを、１０ｍｌの各コントロール溶液に添加した。４時間の浸漬後、ＵＶ吸光度を、再度測定した。ＰＨＭＢおよび１２個のＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズのみを含むコントロール溶液は、０．２３の吸光度を有していた。ＰＨＭＢ、ポリマーＪＲおよび１２個のレンズを含むコントロール溶液は、０．４６の吸光度を有していた。表３は、ＵＶ吸光度を、１０ｍｌの溶液中の１２個のレンズの存在下でのマイクログラムに変換した。
【００５６】
【表３】
2004515813.tif 000007
（結論）
この結果は、保存液へのポリマーＪＲの添加が、ＰＨＭＢおよびアレキシジンのＳｕｒｅｖｕｅ（登録商標）レンズへの取り込みを減少することを示した。
【００５７】
本発明の多くの他の改変およびバリエーションは、本明細書中の教示に照らして可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が、本明細書中で詳細に記載されたのとは異なって実行され得ることが、理解される。
【国際公開パンフレット】
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2004515813.tif 000027
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004515813.tif 000028
【国際調査報告】
2004515813.tif 000029
2004515813.tif 000030
2004515813.tif 000031