(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）に示される新規のレチノイド誘導体化合物またはその薬製学的に許容される塩に関するものである：【化４４】2004526807.tif 000051前記式で、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本願明細書で定義した通りである。また、本発明は前記レチノイド誘導体化合物の製造方法及びその化合物を含有する抗癌剤の組成物に関する。本発明による化学式（Ｉ）の化合物は高度な抗癌活性を示すとともに、有害した副作用を誘発しない。
2004526807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬製学的に許容される塩：
【化１】
2004526807.tif 000035
前記式で、
（ｉ） ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、
Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ３はＨであり、または；
（ｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、または；
（ｉｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、−ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｉｖ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｖ） Ｘは前記定義した通りであり；
Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数である。
【請求項２】
第１項において、
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ１０）；
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）；
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）；
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ３８）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエート（ＫＣＢＧ３９）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエート（ＫＣＢＧ４５）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）；及び
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）からなるグル−プ中から選択される化合物またはその薬製学的に許容される塩。
【請求項３】
レチン酸を化学式（ＩＩ）の化合物と反応させて化学式（ＩＩＩ）の化合物を生成し、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて化学式（Ｉ）の化合物を収得することをを特徴とし、化学式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
【化２】
2004526807.tif 000036
【化３】
2004526807.tif 000037
【化４】
2004526807.tif 000038
【化５】
2004526807.tif 000039
前記式で、
（ｉ） ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、
Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ３はＨであり、または；
（ｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、または；
（ｉｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、−ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｉｖ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｖ） Ｘは前記定義した通りであり；
Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉ）の場合、Ｒ５及びＲ６は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳで、Ｒ７はＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉ）の場合、Ｒ５及びＲ７は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉｉ）の場合、Ｒ５はＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｖ）の場合、Ｒ５はＨ 、ＯＨまたはＣｌで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＯＨ、ＮＨまたはＳＨであり；または
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｖ）の場合、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立的にＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり
Ｗは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２） ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２ （ＯＨ）ＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ＹはＯＨまたはＣｌである。
【請求項４】
第３項において、化学式（Ｉ）の化合物が
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−
シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ１０）；
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）；
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）；
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ３８）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエート（ＫＣＢＧ３９）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエート（ＫＣＢＧ４５）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）；及び
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）からなるグル−プ中から選択される方法。
【請求項５】
化学式（ＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて化学式（Ｖ）の化合物を生成し、
化学式（Ｖ）の化合物をレチン酸と反応させて化学式（Ｉａ）の化合物を収得することを特徴とし、化学式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
【化６】
2004526807.tif 000040
【化７】
2004526807.tif 000041
【化８】
2004526807.tif 000042
【化９】
2004526807.tif 000043
前記式で、
（ｉ） ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、
Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ３はＨであり、または；
（ｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、または；
（ｉｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、−ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｉｖ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｖ） Ｘは前記定義した通りであり；
Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉ）の場合、Ｒ５及びＲ６は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳで、Ｒ７はＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉ）の場合、Ｒ５及びＲ７は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉｉ）の場合、Ｒ５はＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｖ）の場合、Ｒ５はＨ 、ＯＨまたはＣｌで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＯＨ、ＮＨまたはＳＨであり；または
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｖ）の場合、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立的にＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｗは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２） ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２ （ＯＨ）ＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ＹはＯＨまたはＣｌである。
【請求項６】
第５項において、化学式（Ｉ）の化合物が
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シ
クロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ１０）；
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）；
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）；
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ３８）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエート（ＫＣＢＧ３９）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエート（ＫＣＢＧ４５）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）；及び
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）からなるグル−プ中から選択される方法。
【請求項７】
化学式（ＩＩＩａ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて化学式（Ｉｂ）の化合物を生成し、化学式（Ｉｂ）の化合物を脱エステル化反応させて化学式（Ｉａ）の化合物を収得することを特徴とし、化学式（Ｉａ）の化合物を製造する方法：
【化１０】
2004526807.tif 000044
【化１１】
2004526807.tif 000045
【化１２】
2004526807.tif 000046
【化１３】
2004526807.tif 000047
前記式で、
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ８はＯＨまたはＳＨである。
Ｗは−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２） ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ＹはＯＨまたはＣｌであり；Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ＲはＯ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり；
Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ８はＯＨまたはＳＨである。
【請求項８】
化学式（ＩＩａ）の化合物をレチン酸と反応させて化学式（Ｉｃ）の化合物を収得することを特徴とし、化学式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法：
【化１４】
2004526807.tif 000048
【化１５】
2004526807.tif 000049
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ３はＨであり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１１はＨであるか、または；
Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであるか、または；
Ｒ９は−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨ、ＯＨまたはＣｌであるか、または；
Ｒ１１は−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はＨ、ＯＨまたはＣｌであるか、または；
Ｒ９は、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【請求項９】
治療有効量の第１項による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬製学的に許容される塩及び薬製学的に許容される担体を含む抗癌剤組成物。
【請求項１０】
第９項において、化学式（Ｉ）の化合物が
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ１０）；
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）；
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）；
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ３８）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエート（ＫＣＢＧ３９）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエート（ＫＣＢＧ４５）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）；及び
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）からなるグル−プ中から選択される組成物。
【請求項１１】
化学式（Ｖ）の化合物：
【化１６】
2004526807.tif 000050
前記式で、
（ｉ） ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、
Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ３はＨであり、または；
（ｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、または；
（ｉｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、−ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｉｖ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｖ） Ｘは前記定義した通りであり；
Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数である。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、抗癌活性を有するレチノイド誘導体化合物またはその薬製学的に許される塩及びその製造方法並びにその化合物を活性成分として含有する抗癌剤組成物に関する。
【０００１】
〔背景技術〕
現在までに、癌の予防と治療のため特定の多くの化学物質が開発されている。この抗癌物質の代表的な一例として、ビタミンＡ（レチノ−ル）とレチノイド（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ）を挙げ得る。米国特許第４，３１０，５４６号には、Ｎ−（４−アシルオキシフェニル）−ａｌｌ−トランス−レチンアミド化合物が開示されており、米国特許第４、３２３、５８１号には、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ａｌｌ−トランス−レチンアミドが開示されており、米国特許第４、６６５、０９８号には、フェンレチミド（ｆｅｎｒｅｔｉｍｉｄｅ）として知られたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドが開示されている。
【０００２】
レチノイドは、細胞の核に存在する自身の受容体であるＲＡＲ（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）またはＲＸＲ（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合してＲＡＲ／ＲＸＲの転写活性を助けて細胞分化及び個体の発達に関与し、また、レチノイドは間接的に転写活性因子ＡＰ−１（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）と作用して活性を抑制することにより、癌発生、転移に関与するＡＰ−１の標的遺伝子の発現を抑制して抗癌効果を示すものと知られている（Ｙａｎｇ−Ｙｅｎ Ｈ． Ｆ．， ｅｔ  ａｌ．， Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ． ３：１２０６−１２１９、 １９９１）。また、レチノ−ル及びレチノイドは細胞の無分別な増殖を抑制し、分化または細胞自然死（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を誘発するので、癌を抑制及び治療するのに有用に利用されるものと知られてきた（Ｈｏｎｇ Ｗ． Ｋ． ａｎｄ Ｉｔｒｉ Ｌ． Ｍ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｍｅｄ．，  ２ｎｄ． Ｅｄ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ｓｐｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：５９７−６３０、１９９４）。しかし、レチノイドの使用に従う限界はレチノイドと受容体との結合に依り活性化される蛋白質中の一部により皮膚刺激と各器官別毒性及び畸形などの副作用が随伴する問題点がある（Ｈａｔｈｃｏｃｋ Ｊ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ．， ５２、１８３−２０２、１９９０）。
【０００３】
最近、既存のレチノイドより優れた抗癌効果を示すと共に、副作用が減少されたいくつかのレチノイド誘導体が公開された。米国特許第６，１１７，８４５号には、抗癌成分として下記の化学式で示される化合物が開示されている。
【０００４】
【化１７】
2004526807.tif 000003
【０００５】
また、米国特許第６，２７４，７４２号には、下記の化学式で示されるＮ−ホモシステインチオラクトニルレチンアミドが開示されている。
【０００６】
【化１８】
2004526807.tif 000004
【０００７】
現在、前記の化合物中の一部が比較的抗癌効果が良く、副作用が少ないものと示して臨床実験中であり、その代表的な例としてはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−ａｌｌ−トランス−レチンアミドが含まれる。しかし、これらもまたレチノイド系薬物の内在的問題点として高容量で投与する場合、組織に対する刺激性を示すため使用量に制限を受けるなど、抗癌剤としての要件を依然として満たしていない。
【０００８】
〔発明の要約〕
従って、本発明の目的は、従来のレチノイド化合物と化学的構造が実質的に相違するとともに、従来のレチノイド化合物に比べて増大した抗癌効果を示しているが、有害な副作用は著しく減少した新たなレチノイド誘導体を提供するのにある。
【０００９】
一つの観点として、本発明は下記の化学式（Ｉ）で示されるレチンアミド誘導体化合物またはその薬製学的に許される塩を提供する。
【００１０】
【化１９】
2004526807.tif 000005
【００１１】
上記式で、
（ｉ） ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、
Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ３はＨであり、または；
（ｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、または；
（ｉｉｉ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、−ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｉｖ） Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、
−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは各々０〜５の整数であり；Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、または；
（ｖ） Ｘは前記定義した通りであり；
Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、Ｒは各々ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数である。
【００１２】
他の観点として、本発明は上記化学式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００１３】
また他の観点として、本発明は治療有効量の上記化合式（Ｉ）の化合物及び薬製学的に許される胆体を含むことを特徴とする抗癌剤組成物を提供する。
【００１４】
〔発明の詳細な説明〕
一番目の様態として、本発明に従うレチンアミド誘導体化合物は下記化学式（Ｉａ）の化合物を含む：
【００１５】
【化２０】
2004526807.tif 000006
【００１６】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ３はＨであり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【００１７】
二番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式（Ｉｂ）の化合物を含む：
【００１８】
【化２１】
2004526807.tif 000007
【００１９】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳで；
Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【００２０】
三番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式（Ｉｃ）の化合物を含む：
【００２１】
【化２２】
2004526807.tif 000008
【００２２】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳで；
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【００２３】
四番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式（Ｉｄ）の化合物を含む：
【００２４】
【化２３】
2004526807.tif 000009
【００２５】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳで；
Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【００２６】
五番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式（Ｉｅ）の化合物を含む：
【００２７】
【化２４】
2004526807.tif 000010
【００２８】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
【００２９】
望ましい様態として、本発明のレチノイド誘導体化合物は下記化合物を含む：
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ１０）；
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）；
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）；
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ３８）；
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエート（ＫＣＢＧ３９）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）；
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエート（ＫＣＢＧ４５）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）；
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）；
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）；及び
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）。
【００３０】
本発明に関する化学式（Ｉ）のレチノイド誘導体化合物は、レチン酸を化学式（ＩＩ）の化合物と反応させて化学式（ＩＩＩ）の化合物を生成し、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより製造することができる：
【００３１】
【化２５】
2004526807.tif 000011
【００３２】
【化２６】
2004526807.tif 000012
【００３３】
【化２７】
2004526807.tif 000013
【００３４】
前記式で、
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり、
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉ）の場合、Ｒ５及びＲ６は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳで、Ｒ７はＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉ）の場合、Ｒ５及びＲ７は各々独立的にＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｉｉ）の場合、Ｒ５はＯＨ 、ＮＨ２またはＳＨで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｉｖ）の場合、Ｒ５はＨ 、ＯＨまたはＣｌで、Ｒ６はＨで、Ｒ７はＯＨ、ＮＨまたはＳＨであり；または
化学式（Ｉ）の化合物において、（ｖ）の場合、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立的にＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｗは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２） ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２ （ＯＨ）ＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ＹはＯＨまたはＣｌである。
【００３５】
他の方法として、本発明による化合式（Ｉ）のレチノイド誘導体化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて化学式（Ｖ）の化合物を生成し、化学式（Ｖ）の化合物をレチン酸と反応させることにより製造することができる：
【００３６】
【化２８】
2004526807.tif 000014
【００３７】
【化２９】
2004526807.tif 000015
【００３８】
【化３０】
2004526807.tif 000016
【００３９】
【化３１】
2004526807.tif 000017
【００４０】
前記式で、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びはＹは前記定義した通りである。
本発明にかかる化学式（Ｉ）のレチノイド誘導体化合物に属する化合物部類として、下記化学式（Ｉａ）に示されたレチノイド誘導体化合物は化学式（ＩＩＩａ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて化学式（Ｉｂ）の化合物を生成し、化学式（Ｉｂ）の化合物を脱エステル化反応させることにより製造することができる：
【００４１】
【化３２】
2004526807.tif 000018
【００４２】
【化３３】
2004526807.tif 000019
【００４３】
【化３４】
2004526807.tif 000020
【００４４】
【化３５】
2004526807.tif 000021
【００４５】
前記式で、
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ８はＯＨまたはＳＨであり；
Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｗは−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２） ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２） ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ＹはＯＨまたはＣｌであり； Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ＲはＯ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数である。
本発明による化学式（Ｉ）のレチノイド誘導体化合物に属する化合物部類として、下記化学式（Ｉｃ）に示されたレチノイド誘導体化合物は化学式（ＩＩａ）の化合物をレチン酸と反応させることにより製造することができる：
【００４６】
【化３６】
2004526807.tif 000022
【００４７】
【化３７】
2004526807.tif 000023
【００４８】
前記式で、
ＸはＯ、ＮＨまたはＳで、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ （ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、
−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または
−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳＨで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは各々０〜５の整数であり、Ｒ２はＨで、Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１１はＨであるか、または；
Ｒ９及びＲ１１はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであるか、または；
Ｒ９は−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨ、ＯＨまたはＣｌであるか、または；
Ｒ１１は−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はＨ、ＯＨまたはＣｌであるか、または；
Ｒ９は、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立的に−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
本発明による化学式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、レチン酸と芳香族誘導体との結合反応、エステル反応及び脱エステル反応に区分することができる。これらの反応は有機化学で通常的に用いられる条件下で行うことができる。例えば、レチン酸と芳香族誘導体との結合反応は縮合剤の存在下で行う。使用される縮合剤としてはこれらに限らないが、４−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾル（ＣＤＩ）、Ｎ、Ｎ’−スルフリルジイミダゾル（ＳＤＩ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とＳＯ２Ｃｌが含まれる（米国特許第５，３９９，７５７号及びＭ． Ｋ． Ｄｈａｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８２、４７、１９６２−１９６５）。縮合反応を促進させるために用いられる触媒としてはこれらに限らないのが、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が包含される。エステル反応はＥＤＣＩまたはＤＣＣを使用するか（Ｇｉｂｓｏｎ， Ｆ． Ｓ．， ｅｔ  ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、７５０３−７５０７；及びＫｕｌｉｋｏｖ， Ｎ． Ｖ．， Ｊ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｄｅｐｔ． Ｐｒｏｔ． Ｒｅｓ．， １９９３、４２、２０）、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用して行うことができる（Ｔｏｒｒｅｓ， Ｊ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７、４３、４０３１−４０３４）。脱エステル化反応はＫ２ＣＯ３及びメタノ−ルの存在下で行うことができる（米国特許第５，８６３，９４２号）。前記全ての反応の温度条件は常温内で可能である。
【００４９】
本発明による方法において使用できる塩基、縮合剤、触媒及び溶媒が前記で列挙したことだけで限らず、反応に悪影響を及ばない範囲内で当業者に通常に公知された全てのものが使用できる。
【００５０】
下記反応式１〜３は本発明によるレチノイド誘導体化合物に属する各レソルシノ−ル誘導体、カテコ−ル誘導体及びＨＰＲ誘導体を製造する方法を図解したものである。
レソルシノ−ル誘導体の製造方法
経路１
【００５１】
【化３８】
2004526807.tif 000024
【００５２】
前記式で、
ＲはＨで、
Ｒ’はＣＯＣＯＣＨ３、ＣＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１、２または３）、ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；または
Ｒ及びＲ’はＣＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１、２または３）またはＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５３】
経路２
【００５４】
【化３９】
2004526807.tif 000025
【００５５】
前記式で、
Ｒ’はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１、２または３）またはＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
カテコ−ル誘導体の製造方法
【００５６】
【化４０】
2004526807.tif 000026
【００５７】
前記式で、
Ｒ’はＣＨ３で、Ｒ”はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ’はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で、Ｒ”はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；または
Ｒ’はＨで、Ｒ”はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ＨＰＲ誘導体の製造方法
経路１
【００５８】
【化４１】
2004526807.tif 000027
【００５９】
前記式で、
Ｒ’はＣＯＣＯＣＨ３、ＣＯＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１、２または３）、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎは２〜６の整数）、ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは２または３）、ＰＯ２（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは２または３）またはＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２である。
【００６０】
経路２
【００６１】
【化４２】
2004526807.tif 000028
【００６２】
前記式で、
ＸはＮで、Ｒ”はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；または
ＸはＯで、Ｒ”はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；または
ＸはＣＨ２で、Ｒ”はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明によるレチノイド誘導体化合物はレチン酸のカルボキシル基に芳香族誘導体が結合されたもので、このような芳香族誘導体は化学式（Ｖ）の化合物で表示されることができ、新規の化合物である。従って、本発明は化学式（Ｖ）の化合物を提供する：
【００６３】
【化４３】
2004526807.tif 000029
【００６４】
前記式で、
ＸはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに同一もしくは異なり、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ３はＨであり；
Ｒ１及びＲ３は互いに同一もしくは異なり、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり；
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２で、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＣｌであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨＣＨ３ＣＨ３、−ＲＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＨ３、−ＲＣＯＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＲＣＯＣＨ２ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−ＲＳＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
−ＲＰＯ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３または−ＲＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ＲはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ｍは０〜５の整数である。
本発明による化学式（Ｉ）のレチノイド誘導体化合物は無機または有機酸から誘導された薬製学的に許容される塩の形態で存在することができる。用語“薬製学的に許容される塩”は純粹な医学的判断の範囲内で過多な毒性、刺激、アレルギ−反応などの誘発なく人及び下等動物の組織と接触して使用するのに適合し、合理的な実益／危険比率が適当な塩を意味する。薬製学的に許容される塩は当分野によく知られている。例えば、文献［Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７、６６：１］では薬製学的に許容される塩が詳しく記述されている。塩は本発明の化合物を最終的に分離及び精製する間に同一反応系で製造するか、または別に遊離塩基作用基を適合した有機酸と反応させて製造できる。代表的な酸付加塩としては、これらに限らないのが、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンポレート、カンポルスルホネート、ジグルコネート、ギリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオネート）、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルミトエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、ホスフェート、グルタメート、ビカルボネート、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカノエートが含まれる。また、塩基性チッソ−含む基はメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨ−ジドなどの長鎖ハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨ−ジドなどの長鎖ハロゲン化物；ベンジルブロミドなどのアリルアルキルハライドなどの製剤で４級塩化が可能である。これにより、水または油−溶解性または分散性産物が収得される。薬製学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸及び  蓚酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。
塩基性付加塩は本発明の化合物を最終的に分離及び精製する間に同一反応系でカルボキシル酸残基を適合した塩基（例：薬製学的に許容される金属陽イオンのヒドロキシード、カルボネートまたはビカルボネート）またはアンモニアまたは有機１次、２次または３次アミンと反応させることにより製造できる。薬製学的に許容される塩としてはこれらに限らずことではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土金属系の陽イオン及び無毒性４級アンモニア及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含む）が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしてはエチレンアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
本発明のレチノイド誘導体化合物は癌細胞のアポプトシスを誘導して癌細胞を死滅するか、または癌細胞の増殖を抑制する活性を持っている。アポプトシスは病理学的細胞死滅を意味する壊死とは異なり、遺伝子で先天的に予定された死滅で、特定の外部または内部因子によりアポプトシスを計画の通り進行する遺伝子が活性化されることにより発生する。このような遺伝子が活性化されることにより、予定された死滅遺伝子蛋白質がその自体の細胞内で生合成されて分解され、それにより結局死滅が発生する。アポプトシスは普通生化学的方法によりＤＮＡ分節（ＤＮＡ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を観察して測定することになるが、最近に公開された多数の研究報告によると、腫瘍細胞のアポプトシスを誘導する物質は腫瘍細胞の死滅を調節することができ、各種癌を効果的に抑制することができることと明らかになっている。
【００６５】
また、本発明のレチノイド誘導体化合物は活性化剤蛋白質−１（ＡＰ−１）を抑制する活性を示す。ＡＰ−１はＴＰＡ反応要素またはＡＰ−１部位として知らされたＤＮＡ調節序列と相互作用する転写因子である（Ａｎｇｅｌ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ４９、７２９−７３９（１９８７））。腫瘍促進剤ＴＰＡ及び反応性酸素種を含む多数の刺激が炎症、増殖及びアポプトシスを統制する多くの中間遺伝子等のプロモ−タ−領域のＤＮＡにＡＰ−１が結合することを調節する（Ｒｙｓｅｃｋ， Ｒ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３４、５３５−５３７（１９８８）；Ａｎｇｅｌ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １０７２、１２９−１５７（１９９１）；及びＭｕｌｌｅｒ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｏｒｌａｎｄｏ）１１、３０１−３１２（１９９７））。ＡＰ−１及びその調節された遺伝子発現は新生物形質転換、腫瘍進行及び転移に重要な役割をすることと知られたことがある（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ， Ｌ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４、５６６−５６９（１９８９）；Ｂａｒｔｈｅｌｍａｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８、７１１−７１６（１９９８）；Ｍｃ Ｄｏｎｎｅｌｌ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ． ９、３０５−３１９（１９９０）；及びＣｒａｗｆｏｒｄ， Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｚｙｍｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ４９、２０−３７（１９９６））。
【００６６】
従って、本発明のレチノイド誘導体化合物はこれらに限定されるのではないが、次のようないろいろの種類の癌を予防または治療するのに有用に使用されえる：膀胱、乳房、腸、心臓、肝、肺（小細胞は肺癌を含む）、脳、食道、胆、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌腫を含む）などの癌腫；白血病、急性淋巴性白血病、Ｂ−細胞淋巴腫、Ｔ−細胞淋巴腫、ホジキン淋巴腫、非ホジキン淋巴腫、リュケミア細胞淋巴腫及びバケット淋巴腫（Ｂｕｒｋｉｔｔｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む淋巴系列の造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病を含む骨髄系列の造血性腫瘍；繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間充織（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｅ）発源の腫瘍；星状細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；及び黒色腫、精上皮腫、畸形腫、骨肉腫、色素乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポシ内腫を含む他の腫瘍。
本発明のレチンアミド誘導体化合物は単独または放射線療法並びに化学療法（細胞成長停止または細胞毒性物質、抗生物質型物質、アルキル化剤、抗代謝性物質、ホルモン剤、免疫剤、インタ−フェロン型物質、サイクロオキシゲナ−ゼ抑制剤（例、ＣＯＸ−２抑制剤）、メタロメトリックスプロテア−ゼ抑制剤、テロメラーゼ抑制剤、チロシンキナーゼ抑制剤、抗血管生成物質、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル転導経路抑制剤、細胞周期抑制剤、その他のｃｄｋ抑制剤、チュウブリン結合剤、トポイソメラ−ゼＩ抑制剤、トポイソメラ−ゼＩＩ抑制剤など）の他の抗癌治療と併用して投与することができる。例えば、本発明のレチンアミド誘導体化合物はリポゾム製剤内に任意に含有された１種以上の化学療法制（例：タキサン、タキサン誘導体、カプセル化タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラシクリングリコシド（例：トキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシード、ナベルバイン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セルレコキシブ、シュゲンＳＵ−５４１６、シュゲンＳＵ−６６６８、ヘルセプチンなど）と併用して投与され得る。
【００６７】
一定の容量で剤形化される場合、このような組合物は本発明のレチンアミド誘導体化合物を下記の容量範囲内で使用し、他の薬製学的活性物質は承認された容量範囲内で使用する。本発明のレチンアミド誘導体化合物は組合製剤が不適合な場合、公知の抗癌剤と順次的に使用することができる。
【００６８】
本発明のレチノイド誘導体化合物は単独で使用されるか、この化合物を１種以上の薬製学的に許容される賦形剤と配合して含有する薬製学的組成物として投与することができる。用語本発明の化合物の“治療有効量”というのは医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の比率で疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の総一日容量は合理的な医学的判断下で医者により決定されるというのは誰でも理解できる。特定患者に対する特定治療有効容量の水準は疾患及びその重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、健康、性別及び規定食；使用される特定化合物の投与時間、投与経路及び排出比率；治療期間；使用される特定化合物と配合されるか、または同時に使用される薬物を包含する要素及びその他の医学分野によく知られた要素によって決定すべきである。例えば、当業者は目的する治療効果を達成するのに必要な水準より低い水準で化合物の容量を決定した後、目的する効果が達成されるまでに徐々に増加させることをよく知っている。
本発明のレチンアミド誘導体化合物は通常の経路で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルム被膜錠剤、液剤または懸濁剤の経口形態または注入の非経口形態で投与することができる。
【００６９】
本発明にかかるレチノイド誘導体化合物の一日治療有効量ははじめて８〜１６週間には患者の体重ｋｇ当り１日０．７５〜１．０ｍｇを使用して、必要とする場合、８週後、０．５〜１．７ｍｇを繰り返し使用することが望ましい。このような条件で投与した場合、本発明のレチノイド誘導体の血中濃度は最高０．３〜０．７ｍｇ／ｍｌを示す。容量水準は患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌、投与時間、排泄率及び投与経路等により適切に変化することができる。
【００７０】
本発明のレチノイド誘導体化合物は、薬製学的に許容される担体、稀釈剤または賦形剤と混合され、特定容量の薬製学的組成物で提供される。薬製学的組成物は普通通常的な方法により剤形化され、薬製学的に適合な形態で投与する 。例えば、経口用固形剤は活性化合物と共に稀釈剤（例：ラクトース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉）、滑濁剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウムステアレ−ト及び／またはポリエチレングリコ−ル）、結合剤（例：澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スまたはポリビニ−ルピロリドン）、崩解剤（例：澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウム澱粉グリコレ−ト）、ホルマル混合物、染料、甘味剤、湿潤剤（例：レシチン、ポリソルベ−ト、ラウリルスルフェ−ト）及び一般的に薬剤に使用される薬物学的不活性物質を含有することができる。これらの薬剤は公知の方法、例えば、混合、顆粒化、打錠、糖衣またはフィルム被覆工程の手段により製造することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物を経口投与するための他の方式としては、液体分散液を例に上げることができ、典型的にはシロップ、油化液または懸濁液である 。懸濁液及び油化液は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、ナトリウムアルギネート、ペクチン、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スまたはポリビニルアルコ−ルを含有することができる。
本発明に従うレチノイド誘導体化合物の筋肉内注射のための懸濁液または溶液は活性成分と共に薬製学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリ−ブ油、エチルオレエート、グリコ−ル（例：プロピレングリコ−ル）及び必要な場合、適合な量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物の静脈内注射または注入用溶液は担体として、例えば、滅菌水を含有するか、望ましくは滅菌、水性、等張性塩水溶液の形態であり、もしくは担体のプロピレングリコ−ルを含有することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物を投与するために使用することができる坐剤は活性成分と共に薬製学的に許容される担体、例えば、ココアバタ−、ポリエチレングリコ−ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【００７１】
本発明は下記の実施例に依拠してより具体的に例示される。しかし、これらの実施例は単に本発明の具現例であり、本発明の範囲を限定することはない。
実施例
Ｉ．本発明に係るレソシノール（ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）誘導体の製造方法
実施例１
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を溶かし、反応物を０℃に冷却した後、ＥＤＣＩ ０．０７６ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノレシノール塩酸塩０．０６３ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに全く溶かして徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０７８ｇ（５８％）を得た。
【００７２】
実施例２
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８）
無水ＤＭＦ ２ｍｌにＳＯＣｌ２ ０．０７２ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃に冷却した反応物に、無水物２ｍｌに全く溶かしたレチン酸０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えて冷却した状態で４５分間撹拌した。４−アミノレシノール塩酸塩０．１０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ ５ｍｌに全く溶かし、ＴＥＡ（トリエチルアミン）０．１４ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた状態で先の反応物に徐々に加え、０℃で反応物を維持しながら、もう１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．１１ｇ（８６％）を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、Ａｒ−Ｈ）、６．０９〜６．４３（ｍ、６Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【００７４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １６６．８９、１５４．９４、１５１．９８、１４９．８０、１３９．６７、１３７．６４、１３７．２５、１３５．１４、１３１．０６、１３０．０１、１２９．５７、１２８．６５、１２３．６０、１１９．５３、１１９．０１、１０７．８８、１０５．９２、３９．５７、３４．２３、３３．１０、２８．９５、２１．７６、１９．１９、１４．１５、１３．８２、１２．８９。
【００７５】
実施例３
（２、４−ジヒドロキシ−フェニル）カルバミド酸ベンジルエステル（ＫＣＢＧ０２）
４−アミノレシノール塩酸塩１．０ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）にＨ２Ｏ １０ｍｌを加え、反応物を０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ １５ｍｌにＮａＯＨ ０．４９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を全く溶かした状態で徐々に加えた。Ｃｂｚ−ｃｌ（カルボベンゾキシクロリド）１．０６ｍｌ（７．４３ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ ５ｍｌにＮａＯＨ ０．２５ｇを溶かした水溶液を同時に徐々に加え、反応物を常温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌで２回抽出し、ＭｇＳＯ４ １０ｇで乾燥した。無機物をろ過、除去し、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物１．２８ｇ（８０％）を得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３３〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６４、２．５）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
【００７７】
実施例４
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０３）及び２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０４）
（２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミド酸ベンジルエステル（ＫＣＢＧ２）０．０５ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）に無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌを加え、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）０．０２９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えて反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド０．０２９ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ １０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト１９ｍｇ（３０％）及び２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト４６ｍｇ（６０％）を得た。
【００７８】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２４、ＮＨ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）１．００（ｔ、Ｊ＝７．４２、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７４）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）、１．６８〜１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【００７９】
１３Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．６５、１５５．０１、１５４．８９、１３５．８７、１２８．５９、１２８．３８、１２７．９５、１２１．７３、１１３．６２、１０９．７７、６７．３３、３６．００、１８．３９、１３．５４。
【００８０】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２４、ＮＨ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６２）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４２、６Ｈ）。
【００８１】
１３Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．７３、１７０．７９、１５３．０７、１４５．９３、１４０．１２、１３５．７３、１２８．６０、１２８．４８、１２８．３０、１２８．２５、１２７．２２、１２２．２２、１１９．０９、１１５．７７、６７．１３、３５．９４、３５．８２、２９．５５、１８．１９、１３．４８、１３．４１。
【００８２】
実施例５
２−アミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０５）
ＭｅＯＨ ５ｍｌに２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０３）０．０７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を全く溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５ｍｇを加えた後、常温でＨ２ガスを２０分通し、無機物をろ過、除去した後、ＭｅＯＨを減圧下で全く除去して白色の固状の２−アミノ−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト３９ｍｇ（９５％）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、６．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．６）、２．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４２）、１．６６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４２、３Ｈ）。
【００８４】
実施例６
２−アミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０６）
ＭｅＯＨ ５ｍｌに２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０４）０．０５０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を全く溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）４ｍｇを加えた後、常温でＨ２ガスを２０分通し、無機物をろ過、除去した後、ＭｅＯＨを減圧下で全く除去して白色の固状の２−アミノ−５−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト０．０３１ｇ（９６％）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．６）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４２）、２．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４２）、１．６４〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９５〜１．０７（ｍ、６Ｈ）。
【００８６】
実施例７
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸０．０３１ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を溶かし、反応物を０℃に冷却した後、ＥＤＣＩ ０．０２３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、２−アミノ−５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０５）０．０２０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍｌに全く溶かして徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：６）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０３８ｇ（７８％）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．５）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【００８８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．４１、１６６．９０、１５２．８６、１５０．１３、１４９．１９、１４０．０７、１３７．６７、１３７．１７、１３４．８５、１３１．４７、１３０．１、１１２９．３９、１２８．９６、１２３．９６、１２２．４６、１１９．０３、１１３．２９、１１２．９４、３９．５７、３６．１８、３４．２４、３３．１０、２９．６８、２８．９４、２１．７４、１９．１８、１８．４３、１３．８３、１３．６０、１２．９４。
【００８９】
実施例８
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０）及び５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０９）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８）０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）０．０１９ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド０．０１９ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト２４ｍｇ（４０％）と５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０９）３０ｍｇ（４５％）を得た。
【００９０】
実施例９
２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０）及び５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ０９）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌにブチル酸０．０３３ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ ０．０７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、常温で４０分間撹拌した後、（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８） ０．１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加え、常温で２時間追加に撹拌した。Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト４２ｍｇ（３５％）と５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト （ＫＣＢＧ０９）５３ｍｇ（４０％）を得た。
【００９１】
５−ブチリルオキシ−２−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ０９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３〜７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．１０〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．３５）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【００９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．８８、１７０．９１、１３９．４７、１３７．６２、１３７．１７、１３６．７６、１３５．０２、１３０．７２、１３０．５５、１３０．３６、１２９．９０、１２９．３７、１２８．６０、１２７．６１、１２６．１３、１１９．０９、１１５．７５、３９．４８、３６．０３、３４．１７、３３．０１、２９．９４、２８．８６、２５．８８、２５．８１、２１．６７、２１．００、１９．１２、１８．３３、１８．２６、１３．５５、１２．８４。
【００９３】
実施例１０
２、２−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８）０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ ０．０４９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃に冷却し、ブチリルクロリド ０．０５０ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３ ０．３ｇとメタノ−ル ３ｍｌを加え、１時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで認めた後、ＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍｌとＨ２Ｏ ２０ｍｌを加え、有機層を分離、濃縮した後、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物９７ｍｇ（８３％）を得た。
【００９４】
実施例１１
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソ−プロピオネート（ＫＣＢＧ２２）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにピルビン酸０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０） ０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰとともに加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０１７ｇ（３０％）を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７、ＮＨ）７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．６７〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．０３〜６．４３（ｍ、５Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
【００９６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９０．９２、１６７．０３、１５８．７５、１５３．５１、１５０．２８、１４８．５０、１４０．３８、１３７．６６、１３７．１２、１３４．６５、１３１．８３、１３０．２１、１２９．３１、１２９．１６、１２４．７０、１２２．５５、１１８．６１、１１２．６５、１１２．６１、３９．５７、３４．２５、３３．１１、２８．９４、２６．８２、２１．７５、１９．１８、１３．８９、１２．９６。
【００９７】
実施例１２
２−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−２−オキソブタノエ−ト（ＫＣＢＧ３８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに２−ケトブチル酸０．０２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。２、２−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０） ０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに溶かして触媒量のＤＭＡＰとともに加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物（ＫＣＢＧ３８）０．０２１ｇ（３５％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４１（ｂｓ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．６７〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．１９〜６．３３（ｍ、４Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４２）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
【００９９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９４．１９、１６６．７０、１５９．１８、１３９．９８、１３８．７０、１３７．１９、１３４．９８、１３１．３１、１３０．１２、１２９．４２、１２８．９３、１２５．１１、１２２．１５、１１９．５６、１１２．４２、１１１．７５、３９．５９、３４．２７、３３．１２、３３．０７、２８．９６、２１．７７、１９．２１、１３．８４、１２．９６。
【０１００】
実施例１３
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−（ジメチルアミノ）−アセテ−ト（ＫＣＢＧ２３）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにＮ、Ｎ−ジメチルグリシン（サルコシン）０．０２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。２、２−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０） ０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰとともに加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物（ＫＣＢＧ２３） ０．０４５ｇ（７５％）を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．０１（ｄ、ＮＨ、Ｊ＝９．４８）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．６３〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１１〜６．４０（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０１０２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３４、１６４．６６、１５９．６７、１５４．０９、１４２．４０、１４０．９２、１３７．５９、１３７．０５、１３４．３２、１３２．５８、１３０．３２、１２９．４３、１２９．２２、１２３．９９、１２１．８３、１１５．９６、１１３．４４、１０９．９７、６３．１２、５５．６６、４５．８４、３９．５３、３４．２２、３３．０５、２９．１５、２８．９２、２１．７３、１９．１４、１４．１０、１２．９５。
【０１０３】
実施例１４
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−ヒドロキシ−ブタノエ−ト（ＫＣＢＧ３９）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに３−ヒドロキシブチル酸 ０．０２３ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。２、２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１０） ０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰとともに加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）の分離を通じて純粹な標題化合物（ＫＣＢＧ３９） ０．０４５ｇ（７３％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、６．９１〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０８〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２７〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０１０５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．０６、１６９．２３、１５０．９４、１３９．２８、１３７．６６、１３７．１９、１３５．４７、１３０．３９、１２９．９３、１２９．４９、１２９．００、１２８．５０、１２１．５０、１１９．３１、１１６．０３、６４．２３、４３．７８、４２．９６、３９．５４、３４．２１、３３．０６、２８．９１、２３．２８、２２．５４、２１．７１、１９．１６、１３．６９、１２．８５。
【０１０６】
実施例１５
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１４）と２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート（ＫＣＢＧ１５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８）０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ ０．０２０ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃に冷却し、プロピオニルクロリド ０．０１６ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート０．０２３ｇ（３５％）及び２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート ０．０２８ｇ（４３％）を得た。
【０１０７】
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．３８）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３８）、１．２４５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４１）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．９８、１７０．８１、１３９．４６、１３７．６０、１３７．１５、１３６．６６、１３４．９２、１３０．６２、１３０．３８、１３０．３８、１２９．９１、１２９．２９、１２８．７８、１２７．５１、１２６．１３、１１９．０９、１１５．７５、３９．５７、３４．２３、３３．０１、２９．９４、２８．８６、２５．８１、２１．６７、２１．００、１９．１２、１８．３３、１８．２６、１３．８２、１２．８９。
【０１０９】
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．６）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１．２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４４）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１１０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６９、１６５．９０、１５１．８６、１４９．１１、１４８．８９、１４０．０２、１３７．６６、１３７．１６、１３４．８８、１３１．４０、１３０．０９、１２９．３９、１２８．９３、１２３．９６、１２２．３４、１１９．１４、１１３．３３、１１２．８２、３９．５５、３４．２４、３３．８９、２９．８８、２８．９２、２１．７３、１９．２５、１９．１７、１３．８０、１３．７１、１２．９３。
【０１１１】
実施例１６
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−（３−メチルブチリルオキシ−フェニル−３−メチル−ブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１６）と２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−メチル−ブタノエ−ト（ＫＣＢＧ１７）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８） ０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ ０．０２０ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃に冷却した後、イソバレリルクロリド ０．０１６ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−（３−メチル−ブチリルオキシ）−フェニル−３−メチル−ブタノエ−ト０．０２７ｇ（３８％）及び２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−メチル−ブタノエ−ト ０．０２８ｇ（４５％）を得た。
【０１１２】
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−（３−メチル−ブチリルオキシ）−フェニル−３−メチル−ブタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０３〜１．０８（ｍ、１２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１１３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．２７、１７０．３０、１５１．３３、１４０．４２、１３９．５６、１３７．６８、１３７．２１、１３５．０３、１３０．９０、１３０．７９、１３０．５７、１２９．９８、１２９．４０、１２８．８０、１２７．７２、１２２．６５、１１９．２３、１１５．７８、４３．１９、３９．５５、３４．２４、３３．０７、３２．６９、３０．０２、２９．６７、２８．９３、２５．９０、２５．７３、２２．３８、２１．７３、２１．０５、１９．５２、１９．１８、１７．５４、１３．７１、１２．８９。
【０１１４】
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニル−３−メチル−ブタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５９８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．６）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０５（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．９４、１６６．８９、１５３．１６、１５２．７３、１５０．１５、１４９．０９、１３９．９８、１３７．６７、１３７．１９、１３４．９１、１３１．３７、１３０．０８、１２９．４０、１２８．９１、１２４．０２、１２２．５１、１２０．５４、１１９．１１、１１８．８４、１１３．２３、１１２．８８、１０５．１５、４３．３１、４３．２５、３９．５６、３４．２４、３３．０９、２９．６７、２８．９４、２５．８９、２２．３７、２１．７４、１９．１８、１３．８２、１２．９３。
【０１１６】
実施例１７
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ベンタノイルオキシ−フェニルペンタノエ−ト（ＫＣＢＧ１８）及び［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルペンタノエ−ト（ＫＣＢＧ１９）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイル］−（２、４−ジヒドロキシ）フェニルアミド（ＫＣＢＧ０８） ０．０５１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ ０．０２０ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃に冷却し、バレリルクロリド ０．０２１ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄し、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ペンタノイルオキシ−フェニルペンタノエ−ト０．０２６ｇ（３６％）及び２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルペンタノエ−ト０．０２８ｇ（４５％）を得た。
【０１１７】
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ペンタノイルオキシ−フェニルペンタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３２〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、２．５５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４３）、２．５５７（ｔ、２Ｈ、７．４４）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８８〜１．０１（ｍ、６Ｈ）。
【０１１８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．９９、１７１．０１、１５３．１０、１５１．２２、１３９．５１、１３７．６７、１３７．２１、１３５．０３、１３０．７５、１２９．９５、１２９．４０、１２８．６５、１２７．７０、１２０．５４、１１９．１４、１１８．７６、１１５．７１、１０５．１５、３９．５４、３４．２２、３４．００、３３．０６、２８．９２、２６．２８、２６．９２、２６．８７、２２．２３、２２．１９、２１．７２、１９．１７、１３．７１、１３．６９、１２．８９。
【０１１９】
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−５−ヒドロキシ−フェニルペンタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．５）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．９３〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。
【０１２０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６７、１６６．９０、１５２．７８、１５０．１７、１４９．１６、１４０．０２、１３７．６６、１３７．１８、１３４．８９、１３１．４１、１３０．１０、１２９．３９、１２８．９２、１２３．９８、１２２．５１、１１９．０７、１１３．２３、１１２．９０、３９．５６、３４．２４、３４．０９、３３．０１、２８．９４、２６．９７、２２．２１、２１．７４、１９．１８、１３．８３、１３．７２、１２．９４。
【０１２１】
実施例１８
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（ＫＣＢＧ２７）
無水ＤＭＦ ５ｍｌに４−アミノ−３−クロロフェノ−ル ０．０８６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。レチン酸 ０．０７２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰとともに加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ５０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０３０ｇ（４２％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．６）、６．１０〜６．４５（ｍ、５Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１２３】
実施例１９
３−クロロ−４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ナノテトラエノイル］−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ２８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（ＫＣＢＧ２７） ０．０８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ ０．０２４ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド ０．０２４ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物０．００８ｇ（８９％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９６〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１２５】
ＩＩ． カテコ−ル誘導体の製造方法
実施例２０
４−アミノ−ベンゼン−１、２−ジオ−ル（ＫＹＪ３−０１８）
メタノ−ル ２ｍｌに４−ニトロカテコ−ル ０．０５２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶かす時まで撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０．００５ｇを加え、Ｈ２ガスを常温で３０分通した。無機物をろ過し、溶媒を全く除去して白色の固体として標題化合物 ０．０４８ｇ（１００％）を得た。
【０１２６】
実施例２１
２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３、４−ジヒドロキシ−フェニルアミド（ＫＹＪ３−０２０）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を溶かし、反応物を０℃に冷却した後、ＥＤＣＩ ０．０７６ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノカテコ−ル０．０４８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに全く溶かしてゆっくり加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０９３ｇ（６９％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．５）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１２８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．２６、１６６．１７、１５０．２９、１４４．１８、１４１．９３、１３９．４２、１３７．６９、１３７．２５、１３５．０１、１３０．６１、１３０．１３、１２９．９６、１２９．４６、１２８．５８、１２１．１３、１１４．７７、１１２．５５、１０９．１３、６０．４３、３９．５８、３４．２４、３３．０９、２８．９４、２１．７４、２１．０４、１９．２０、１４．１７、１４．００、１２．８９。
【０１２９】
実施例２２
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ３４）及び５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト（ＫＣＢＧ３５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ に２−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３、４−ジヒドロキシ−フェニル）アミド（ＹＪ３−０２０） ０．０５１ｇ （０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＮＭＭ ０．０１９ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃に冷却し、ブチリルクロリド ０．０１９ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエ−ト１９ｍｇ（３０％）及び５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト２８ｍｇ（５０％）を得た。
【０１３０】
実施例２３
２−ブチリルオキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ２−１８１Ａ）及び２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ２−１８１Ｂ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌに４−ニトロカテコ−ル１．０ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（トリエチルアミン）１．３４ｍｌ（９．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド １．０ｍｌ（９．６７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに稀釈し、徐々に加えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：６）分離を通じて純粹な２−ブチリルオキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート ０．５８ｇ（３０％）及び２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート １．１ｇ（６９％）を得た。
【０１３１】
２−ブチリルオキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２〜８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、２．５６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．３１）、１．７３〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．０５１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４５）、１．０５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４３）。
【０１３２】
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）、１．７７〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３５）。
【０１３３】
実施例２４
４−アミノ−カテコ−ル−１、２−ジブチレート（ＫＹＪ２−１８３Ａ）
ＭｅＯＨ ５ｍｌに２−ブチリルオキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ２−１８１Ａ） ０．１５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を完全に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１５ｍｇを加えた後、常温でＨ２ガスを３０分通過し、無機物をろ過し、除去した後、ＭｅＯＨを減圧下で完全に除去して無色の液状の標題化合物を０．１３ｇ（１００％）得た。
【０１３４】
実施例２５
２−ブチリルオキシ−５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３４）
無水ＤＭＦ ３ｍｌにレチン酸０．１５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．１２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノ−カテコ−ル−１、２−ジブチレート（ＫＹＪ２−１８３Ａ） ０．１３ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに全く溶かした徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ５０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物０．２０ｇ（７５％）を得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．１０〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、２．４０〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．３８、１７１．３２、１６５．０９、１５０．７４、１４１．９１、１３９．２５、１３７．６９、１３７．２５、１３６．９１、１３５．３８、１３０．３８、１２９．８８、１２８．４９、１２８．４９、１２３．２２、１２１．１９、１１７．３０、１１４．６９、３９．５５、３５．８２、３４．２２、３３．０６、２９．６５、２８．９１、２１．７０、１９．１８、１８．３７、１８．３５、１３．６５、１３．６２、１２．８６。
【０１３７】
実施例２６
５ −アミノ−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ２−１８３Ｂ）
ＭｅＯＨ ５ｍｌに２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ２−１８１Ｂ） ０．１０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を完全に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１０ｍｇを加えた後、常温でＨ２ガスを３０分間通過し、無機物をろ過、除去した後、ＭｅＯＨを減圧下で完全に除去して微白色の固状の標題化合物を０．０８６ｇ（１００％）得た。
【０１３８】
実施例２７
５−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ３５）
無水ＤＭＦ ３ｍｌにレチン酸 ０．１３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．１２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノ−カテコ−ル−２−ブチレ−ト（ＫＹＪ２−１８３Ｂ） ０．０８６ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ５０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物０．１４ｇ（６８％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８）、６．１０〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、１．０１〜１．０８（ｍ、３Ｈ）。
【０１４０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．７８、１６４．９８、１４８．４１、１３８．３９、１３９．３４、１３７．１７、１３６．９５、１３５．５２、１３５．４６、１２９．４４、１２９．３３、１２７．８６、１２２．２９、１２２．１７、１１０．３６、１０８．３３、３５．５４、３３．８９、３２．７２、２８．６１、２１．４２、１８．８５、１８．１１、１８．０６、１３．３４、１３．２４、１２．５４。
【０１４１】
実施例２８
２−ブチリルアミノ−４−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ３−００７Ａ）及び２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルブチルアミド（ＫＹＪ３−００７Ｂ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌに２−アミノ−４−ニトロフェノ−ル １．０１ｇ（６．４８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ １．３５ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド０．９５ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈し、徐々に加えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な２−ブチリルアミノ−４−ニトロ−フェニルブタノエート ０．７０ｇ（３６．８％）及び２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）ブチルアミド ０．９１ｇ（６３％）を同時に得た。
【０１４２】
実施例２９
２−ブチリルアミノ−４−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ３−００７Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌに２−アミノ−４−ニトロフェノ−ル ０．５１ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ １．８１ｍｌ（１２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド１．２３ｍｌ（１２．９６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈し、徐々に加えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、Ｈ２Ｏ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、ＥＡ／ｎ−Ｈｅｘ（１：３）で結晶化を通じて白色の針状形固体として標題化合物を０．９０ｇ（９５％）得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２３（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１、２．８２）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０１）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３）、２．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３）、１．７１〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．０５５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３４）、１．０５３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３３）。
【０１４４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．１３、１７０．１９、１４５．３４、１４４．１８、１３０．５８、１２２．４２、１１９．１５、１１７．３１、３９．４８、３６．０６、１８．７１、１８．３３、１３．６２、１３．５５。
【０１４５】
実施例３０
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−００７Ｂ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌとメタノ−ル ２ｍｌに２−アミノ−４−ニトロフェノ−ル−１、２−ジブチレート（ＫＹＪ３−００７Ａ） ０．５ｇを溶かし、Ｋ２ＣＯ３ ０．５ｇを加えた後、０〜１０℃の冷却状態で３０分間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで認めた後、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌとＨ２Ｏ ２０ｍｌを加え、有機層を分離、濃縮し、ＥＡ／ｎ−Ｈｅｘ（１：３）で再結晶化して   淡褐色の固体として標題化合物を０．３４ｇ（８９％）得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１（ｂｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８０、０．８８）、２．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２８）、１．６８〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２４）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．５６、１５４．８５、１４９．０２、１３５．０７、１２５．７２、１２２．９５、１２０．０６、１１８．０６、１１５．５５、１１４．０９、１１１．１６、３８．７６、１９．０８、１３．５９。
【０１４７】
実施例３１
４−アミノ−２−ブチリルアミノ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ３−０５６）
ＭｅＯＨ １０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに２−ブチリルアミノ−４−ニトロ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ３−００７Ａ） ２．２１ｇ（７．４７ｍｍｏｌ）を完全に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０．１５ｇを加えた後、常温でＨ２ガスを３０分間通過し、無機物をろ過し、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の液状の標題化合物を１．９７ｇ（１００％）得た。
【０１４８】
実施例３２
２−ブチリルアミノ−４−（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ４２）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸 ２．２４ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ １．７１ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノ−２−ブチリルアミノ−フェニルブタノエート（ＫＹＪ３−０５６） １．９７ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ １００ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物 ２．４３ｇ（６８％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８５）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７５）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．１０〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３２）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４４）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．７４、１７１．６０、１６５．２３、１５０．３４、１３９．０３、１３７．７０、１３７．３９、１３７．３２、１３６．５１、１３５．５９、１３０．１３、１２９．８４、１２９．６０、１２９．３９、１２８．３４、１２２．２２、１２１．５０、１１６．９８、１１５．２３、３９．５６、３９．３０、３６．０３、３４．２３、３３．０７、２８．９３、２１．７２、１９．２０、１９．０２、１８．４５、１３．７０、１３．６５、１３．６２、１２．８６。
【０１５１】
実施例３３
Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−０５７）
ＭｅＯＨ １０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−００７Ｂ） ２．０２ｇ（９．００ｍｍｏｌ）を完全に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０．１５ｇを加えた後、常温でＨ２ガスを４時間通過し、無機物をろ過、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の固状の標題化合物を１．５６ｇ（８９％）得た。
【０１５２】
実施例３４
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（３−ブチルアミノ−４−ヒドロキシ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４１）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸 ２．３９ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ １．８３ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え 、Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−０５７） １．５６ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ １００ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物 ２．２３ｇ（５９％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、６．１２〜６．４３（ｍ、６Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４４）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．９５〜１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３８）。
【０１５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．０２、１６５．２１、１５６．６３、１４４．５６、１４０．９１、１３７．６０、１３７．０４、１３４．３６、１３２．５６、１３２．１０、１３０．５４、１３０．３２、１２９．４２、１２９．２０、１２２．４８、１１６．０２、１１０．３６、１０８．１７、３９．７７、３９．５４、３４．２２、３３．０９、２８．９２、２１．７２、１９．１５、１８．９２、１４．１３、１３．６３、１２．９５。
【０１５５】
実施例３５
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（ＫＣＢＧ２５）
無水ＤＭＦ １０ｍｌに５−アミノ−２−メトキシ−フェノ−ル ０．０６６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間常温で撹拌した。レチン酸 ０．０７２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇し、４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを５０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０５４ｇ（５４％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０４〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６４）、６．１０〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １５０．３２、１４５．７３、１３９．１８、１３７．７２、１３５．３４、１３０．２９、１２９．９１、１２９．５５、１２８．５８、１２７．６９、１２７．００、１２１．３３、１１０．８５、１０７．１３、５６．２０、３９．５８、３４．２５、３３．１０、２８．９６、２１．７６、１９．２２、１８．１９、１３．６０、１２．９０。
実施例３６
５−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−アミノ−２−メトキシ−フェニルブタノエート（ＫＣＢＧ２６）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに５−アミノ−（Ｎ−レチニル）−２−メトキシ−フェノ−ル ０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＮＭＭ ０．０３３ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、ブチリルクロリド ０．０３２ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍｌに稀釈し、徐々に加えた。反応物を常温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて標題化合物を０．０９７ｇ（７９％）得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６４）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．２１、１６４．９５、１５０．２４、１４７．４４、１３９．３７、１３９．１３、１３７．６８、１３７．２５、１３５．４２、１３１．８１、１３０．２０、１２９．８８、１２９．５２、１２８．４１、１２１．２８、１１７．６９、１１５．３０、１１２．３４、５０．９６、３９．５４、３５．８３、３４．２２、３３．０６、２８．９１、２５．８６、２１．７２、２１．０６、１８．４９、１３．５７、１２．８６。
【０１６０】
ＩＩＩ． ＨＰＲ誘導体の製造方法
実施例３７
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−４−ヒドロキシ−フェニル−アミド（ＨＰＲ）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸 １．０１ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．７６ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−アミノフェノ−ル ０．４３ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かした後、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ５０ｍで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な黄色の結晶性固体として標題化合物を１．０１ｇ（７８％）得た。
【０１６１】
実施例３８
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−４−ヒドロキシ−フェニル−アミド（ＨＰＲ）
無水ＤＭＦ ２ｍｌにＳＯＣｌ２ ０．０７２ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃に冷却した反応物に無水物 ２ｍｌに完全に溶かしたレチン酸 ０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、冷却した状態で４５分間撹拌した。４−アミノレシノール塩酸塩０．０７２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ２ｍｌに完全に溶かし、ＴＥＡ ０．１４ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた状態で先の反応物に徐々に加え、反応物を０℃で維持しながら１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な黄色の結晶性固体として標題化合物を０．１２ｇ（９６％）得た。
【０１６２】
実施例３９
Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−００６−２）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌに１、４−フェニレンジアミン０．５ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）を溶かし、ＮＭＭ ０．５１ｍｌ（４．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、ブチリルクロリド ０．４５ｍｌ（４．６２ｍｍｏｌ）を０℃の冷却した反応液に加えて３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌとＨ２Ｏ ２０ｍｌを加え、有機層を分離、濃縮した後、シリカデールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）の分離を通じて無色の液状の標題化合物を０．３１ｇ（３６％）得た。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、２．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４４）、１．７５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４５）、１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４４）。
【０１６４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．０３、１４３．０８、１２９．２９、１２１．９８、１１５．３６、３９．４５、１９．１５、１３．７５。
【０１６５】
実施例４０
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸 ０．５０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．３８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−ブチルアミド（ＫＹＪ３−００６−２） ０．３０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かした後、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物０．４６ｇ（６０％）を得た。
【０１６６】
実施例４１
（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−［３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−（４−ブチリルアミノ）−フェニルアミド（ＫＣＢＧ４０）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌに４−ニトロアニリン１．０１ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）を溶かし、ＮＭＭ ０．９５ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、ブチリルクロリド １．００ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）を０℃の冷却した反応液に加えて３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌとＨ２Ｏ ３０ｍｌを加え、有機層を分離、濃縮した後、無色の固状でＮ−（４−ニトロ−フェニル）−ブチルアミドを１．５０ｇ（１００％）得た。
【０１６７】
ＭｅＯＨ １０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに４−ニトロアニリン−１−ブチレ−ト１．５０ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を完全に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０．１２ｇを加えた後、常温でＨ２ガスを３時間通過し、無機物をろ過、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の固状でＮ−（４−アミノ−フェニル）−ブチルアミドを１．２８ｇ（１００％）得た。
【０１６８】
無水ＤＭＦ ５ｍｌにレチン酸 ２．１６ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ １．６５ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−ブチルアミド １．２８ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ １００ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物２．０９ｇ（６３％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、６．０９〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４５）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．９５〜１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４５）。
【０１７０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．７０、１３９．２５、１３７．６９、１３７．２６、１３５．３５、１３０．３６、１２９．９３、１２９．５２、１２８．５０、１２０．９５、１２０．７０、３９．５７、３９．３８、３４．２４、３３．０８、２８．９４、２１．７４、１９．２０、１９．０８、１３．７５、１３．６９、１２．８９。
【０１７１】
実施例４２
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソプロパノエ−ト（ＫＣＢＧ４５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにピルビン酸０．１７ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間常温で撹拌した。ＨＰＲ（Ｎ−レチニル−４−アミノ−フェノ−ル） ０．０４７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ を３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物を０．０２８ｇ（５２％）得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９１．０３、１５８．９８、１５１．３０、１４５．８６、１３９．５６、１３７．６８、１３７．２１、１３６．７１、１３５．９８、１３５．０７、１３０．７６、１３０．００、１２９．４３、１２８．６７、１２１．３９、１２０．６２、３９．５５、３４．２４、３３．０８、２９．６８、２８．９４、２６．８２、２１．７４、１９．１８、１３．７３、１２．９１。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝６９（１００）、１０９（９２）、１４９（９５）、２０１（２５）、２５５（１２８）、３９１（２８）、４６１（１６、Ｍ＋）。
【０１７４】
実施例４３
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−２−オキソブタノエート（ＫＣＢＧ４７）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに２−ケトブチル酸０．０２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間常温で撹拌した。ＨＰＲ ０．０４７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）の分離を通じて純粹な標題化合物を０．０２８ｇ（５０％）得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９４．１４、１５９．３２、１５１．３０、１３９．５５、１３７．６７、１３７．２１、１３６．６６、１３５．０６、１３０．７５、１２９．９９、１２９．４３、１２８．６６、１２５．４５、１２１．４６、１２０．５８、３９．５５、３４．２４、３３．０８、３３．０２、２８．９３、２１．７４、１９．８７、１３．７２、１２．９０、１１．１７。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝６９（９３）、１０９（１００）、１１９（６５）、１６１（６９）、２０２（４２）、２５５（２８）、３９１（５５）、４７５（１８、Ｍ＋）。
【０１７７】
実施例４４
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ３２）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにＮ、Ｎ−ジメチルグリシン（サルコシン） ０．０２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間常温で撹拌した。ＨＰＲ ０．０４７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物を０．０４３ｇ（７５％）得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．０９〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１７９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３１、１５０．７８、１４６．１６、１３９．２９、１３７．６５、１３７．２３、１３６．１０、１３５．２２、１３０．４６、１３０．１３、１２９．８９、１２９．４７、１２８．４９、１２２．１４、１２１．７６、１２１．０９、１２０．６３、１１５．７４、６０．１９、４５．２０、３９．５２、３４．２０、３３．０５、２９．６５、２８．９１、２１．７３、１９．７１、１３．６６、１２．８７。
【０１８０】
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５８（１００）、６９（６）、１４９（８）、４７６（７３、Ｍ＋）。
【０１８１】
実施例４５
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−３−ヒドロキシブタノエート（ＫＣＢＧ３７）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに３−ヒドロキシブチル酸 ０．０２３ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間常温で撹拌した。ＨＰＲ ０．０４７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）の分離を通じて純粹な標題化合物を０．０３５ｇ（６２％）得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．３１〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１８３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．２０、１４８．２９、１３８．３９、１３７．２０、１３６．８０、１３６．６３、１３５．２７、１２９．３４、１２９．１７、１２７．８１、１２１．８６、１２１．２３、１２１．０８、１２０．６５、１２０．５８、１１９．９１、６３．６７、４３．２３、３３．７６、３２．５９、２８．５０、２２．６２、２２．５６、２１．２９、１９．１８、１８．７２、１３．１５、１２．４３。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５８（１００）、６９（７７）、１０９（７７）、１１９（６４）、１６１（５６）、２０１（３３）、２５５（３２）、３９１（２３）、４７７（２８、Ｍ＋）．
実施例４６
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−プロパンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４４）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにＨＰＲ ０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＮＭＭ ０．０３３ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、１−プロパンスルホニルクロリド ０．０３４ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）の分離を通じて標題化合物を０．０９５ｇ（７５％）得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１８〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．０９〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、７Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．３０、１５１．２４、１４４．６６、１３９．５２、１３７．６４、１３７．４１、１３７．１７、１３５．０７、１３０．７２、１２９．９７、１２９．４１、１２８．６４、１２２．４７、１２０．９０、１２０．７７、５１．８２、３９．５４、３４．２１、３３．０９、２８．９１、２１．７０、１９．１６、１７．２６、１３．７２、１２．８７、１２．８１。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝６９（１４）、１０８（１００）、１２３（１２）、２１５（１３）、２６７（６）、４９７（５０、Ｍ＋）。
【０１８６】
実施例４７
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル−１−ブタンスルホネ−ト（ＫＣＢＧ４３）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにＨＰＲ ０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＮＭＭ ０．０３３ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した後、１−ブタンスルホニルクロリド ０．０３９ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）の分離を通じて標題化合物を０．０９５ｇ（７３％）得た。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．０９〜６．３１（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ、７Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．２３、１５１．３８、１４４．７１、１３９．５８、１３７．６６、１３７．３７、１３７．１９、１３５．０５、１３０．８０、１３０．００、１２９．４１、１２８．６９、１２２．５２、１２０．８６、１２０．７０、４９．９５、３９．５４、３４．２３、３３．０７、２８．９２、２５．３６、２１．７３、２１．３９、１９．１７、１３．７３、１３．４５、１２．８９。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝６９（１６）、１０８（１００）、１３６（１２）、２０４（１０）、２２９（７）、５１１（７０Ｍ＋）。
【０１８９】
実施例４８
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルプロピルヒドロゲンホスフェート（ＫＣＢＧ４８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにプロパノ−ル ０．８ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した状態でＰＯＣｌ ３ ３．０ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、０℃で１時間撹拌し、５時間環流させた。常温に冷却した後、減圧蒸留を通じて純粹なプロピルジクロロホスフェートを得た。
【０１９０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに１当量のプロピルジクロロホスフェートを加え、反応物を０℃に冷却した状態でＨＰＲ ０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ ０．１１ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、追加して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２ｍｌを加えた。常温で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を２０ｍｌ更に加えて反応を終結し、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで有機層を１回加えて洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）の分離を通じて標題化合物を０．１２ｇ（７３％）得た。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．１２〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７９〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．９６〜１．００（ｍ、３Ｈ）。
【０１９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．１９、１５１．７３、１４５．５９、１３９．５１、１３７．６９、１３７．２２、１３６．８９、１３５．１３、１３０．７０、１２９．９９、１２９．４４、１２８．６５、１２１．１２、１２０．８５、１２０．８０、７２．１５、７２．０８、３９．５８、３４．２４、３３．０９、２８．９４、２３．２９、２１．７４、１９．２０、１３．７２、１２．９１。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５８（３４）、１０８（１００）、１１９（４１）、１５９（７１）、２０２（２５）、２２５（１８）、３９１（３８）、５１３（６６、Ｍ＋）。
【０１９３】
実施例４９
ブチル−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニル）ヒドロデンホスフェート（ＫＣＢＧ４９）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにブタノ−ル ０．９８ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した状態でＰＯＣｌ３ ３．０ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、０℃で１時間撹拌し、次いで５時間環流させた。常温で冷却した後、減圧蒸留を通じて純粹なブチルジクロロホスフェートを得た。
【０１９４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに１当量のブチルジクロロホスフェートを加え、反応物を０℃に冷却した状態でＨＰＲ ０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ ０．１１ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ２ｍｌを加えた。更に常温で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を２０ｍｌ加えて反応を終結し、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌで有機層を１回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）の分離を通じて標題化合物を０．１２ｇ（７１％）得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、６．１２〜６．２９（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７４〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．２９、１５０．８３、１４４．８９、１３９．２９、１３７．６６、１３７．２１、１３６．６９、１３５．３０、１３０．４３、１２９．９２、１２９．４８、１２８．５７、１２０．９９、１２０．６９、１２０．６４、７０．５２、７０．４４、３９．５４、３４．２２、３３．０６、３１．７４、３１．６７、２８．９１、２１．７１、１９．１７、１８．５３、１３．６７、１３．４３、１２．８７。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝６９（４６）、１０８（８３）、１１９（３０）、２０１（２０）、２５５（１５）、３９１（１４）、５２７（４２、Ｍ＋）。
【０１９７】
実施例５０
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸（ＫＣＢＧ５０）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに琥珀酸 ０．０２８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０４６ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。ＨＰＲ ０．０４７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物を０．０４２ｇ（７２％）得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０〜７．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８２〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０１９９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．５２、１７１．２３、１５９．３２、１４６．１６、１３９．５５、１３７．６０、１３７．１９、１３５．５７、１３０．７５、１２９．８０、１２９．５３、１２８．２１、１２１．６５、１２０．３６、３９．８９、３４．１４、３３．０１、２９．３２、２９．０６、２８．９７、２８．８７、２１．６７、１９．１２、１３．５５、１２．８１。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５８（１００）、６９（２２）、１０５（９）、１３５（８）、１６１（８）、３９１（７）、４９１（３５、Ｍ＋）。
【０２００】
実施例５１
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ヘキサンジオ酸（ＫＣＢＧ５１）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにアジピン酸０．０７１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。ＨＰＲ ０．０９４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを５０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物 ０．０６２ｇ（５１％）を得た。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、２．４０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２０２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７５．６０、１７２．０４、１４６．３９、１３９．０９、１３７．７０、１３７．２８、１３６．４２、１３５．５３、１３０．１６、１２９．８９、１２９．５７、１２８．４１、１２１．８０、１２０．４８、３４．２５、３４．０１、３３．６８、３３．０８、２８．９５、２４．３７、２４．３１、２１．７５、２１．０６、１９．２０、１４．１９、１３．６６、１２．９０。
【０２０３】
実施例５２
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート（ＫＣＢＧ５２）
無水ＤＭＦ ５ｍｌにＮ−アセチルグルチミン０．０９０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。ＨＰＲ ０．０９４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを５０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物 ０．０６９ｇ（４８％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）６．９９〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．６３〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２０５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．６７、１７０．９８、１７０．７８、１７０．７１、１６５．３７、１４９．８５、１４５．８４、１３８．８６、１３７．５０、１３７．０９、１３６．８１、１３５．４１、１２９．９３、１２９．７０、１２９．４０、１２８．２０、１２５．７６、１２１．７２、１２１．３８、１２０．４２、６０．１９、５２．１５、３４．０６、３３．６０、３２．９０、３１．４７、２８．７７、２７．１１、２５．７９、２５．７０、２２．７２、２１．５７、２０．８７、１９．０２、１４．００、１３．４８、１２．７１。
【０２０６】
実施例５３
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−ペプタンジオ酸（ＫＣＢＧ５３）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにピメリン酸０．０７６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。ＨＰＲ ０．０９４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを５０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物 ０．０６９ｇ（５４％）を得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５０〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９２〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４４）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７５．８７、１７２．２５、１５０．１２、１３９．０６、１３７．７０、１３７．２７、１３５．５４、１３０．１３、１２９．８８、１２９．５７、１２８．３９、１２１．７９、１２０．４８、３４．１０、３３．８８、３３．０８、２８．９５、２８．５４、２４．５９、２４．５３、２１．７５、１９．２０、１３．６５、１２．９０。
【０２０９】
実施例５４
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−オキソ−オクタンジオ酸（ＫＣＢＧ５４）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌにスベリン酸０．０８３ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＥＤＣＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。ＨＰＲ ０．０９４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かし、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。反応物を常温で１時間撹拌した後、３０℃に昇温して４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ５０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを５０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１）の分離を通じて純粹な標題化合物 ０．０７２ｇ（５５％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．９８〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３８）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４０）、２．００（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７７（ｍ、８Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、８Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２１１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７６．０３、１７２．３５、１５０．２１、１３９．０９、１３７．７０、１３７．２８、１３５．５１、１３０．１７、１２９．８９、１２９．５７、１２８．４１、１２１．８０、１２０．４９、３４．２５、３４．００、３３．０９、２８．９５、２８．７５、２４．７１、２１．７５、１９．２０、１３．６６、１２．９０。
【０２１２】
実施例５５
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−（４−ブチル−フェニル）−アミド（ＫＣＢＧ５５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにレチン酸 ０．０５０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．０３８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−ブチルアニリン ０．０２６ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈した後、徐々に加えた後、常温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、Ｈ２Ｏを３０ｍｌずつ２回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）の分離を通じて純粹な標題化合物０．０３９ｇ（５５％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９）、７．０９〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．１０〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４５〜１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．２５〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８７〜０．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０２１４】
実施例５６
［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］−（４−ブトキシ−フェニル）−アミド（ＫＣＢＧ５６）
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌにレチン酸 ０．０５０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃に反応物を冷却した後、ＥＤＣＩ ０．０３８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加え、４−ブトキシアニリン ０．０２７ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに稀釈した後、徐々に加えて常温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを加え、有機層をＨ２Ｏ ３０ｍｌで２回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−（ＥＡ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：６）の分離を通じて純粹な標題化合物 ０．０４８ｇ（６５％）を得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９）、７．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、６．１０〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３８）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．９２〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０２１６】
実施例５７
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェニルブタノエート（ＫＣＢＧ６０）
フェニルブチレ−ト０．４７ｍｌ（５．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシカルボイミド １．５８ｇ（７．６６ｍｍｏｌｅ）及びジクロロメタン ５０ｍｌを反応容器に入れ、氷水槽で３０分間撹拌した後、４−ＨＰＲ（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を順序に添加して室温で１．５時間撹拌した。
前記混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテ−トを加えた後、ろ過し、ＤＣＣとＤＣＣ−ウレアを除去した後、Ｈ２Ｏ １００ｍｌで２回洗滌し、ブライン１００ｍｌで再洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて溶媒を減圧除去した。反応混合物をエチルアセテ−ト：ジクロロメタン：ヘキサンの比率を１：１：６としてカラムクロマトグラフィ−を行って、黄色の粉末形の純粹な標題化合物を７２％の収率で得た。
【０２１７】
融点＝１４６−１４８℃、Ｕ． Ｖ． ＝λｍａｘ（ε）：３６９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１５、１８−ＡｒＨ）、７．１９（ｓ、１Ｈ、１４−ＮＨ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１６、１７−ＡｒＨ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１及び１１．７Ｈｚ、１０−ＣＨ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、６−ＣＨ）、６．２６（ｓ、１Ｈ、１１−ＣＨ）、６．１６（ｓ、１Ｈ、９−ＣＨ）、６．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、７−ＣＨ）、５．７８（ｓ、１Ｈ、１３−ＣＨ）、２．５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１９−ＣＨ２）、２．４２（ｓ、３Ｈ、１２−ＣＨ３）、２．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４−ＣＨ２）、２．０１（ｓ、３Ｈ、８−ＣＨ３）、１．７８（ｓｅｘｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２０−ＣＨ３）、１．７２（ｓ、３Ｈ−５−ＣＨ３）、１．６２（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、１．４７（ｍ、２Ｈ、２−ＣＨ２）、１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２１−ＣＨ３）、１．０３（ｓ、６Ｈ、１−ＣＨ３）。
【０２１８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．２１、１６５．０１、１５０．４８、１４６．５３、１３９．１２、１３７．６０、１３７．１４、１３５．８５、１３５．１６、１３０．３０、１２９．７７、１２９．３９、１２８．３９、１２１．７７、１２１．０７、１２０．６１、３９．６９、３６．２６、３４．３３、３３．１８、２９．０３、２１．８３、２１．７９、１９．３３、１８．５４、１３．８５、１３．７９、１３．７４、１３．０２、１２．９６。
【０２１９】
実施例５８  ＫＣＢＧ５０のナトリウム塩
４−（４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２、４、６、８−ノナテトラエノイル］アミノフェノキシ）−４−オキソブタン酸ナトリウム（ＫＣＢＧ５７）
無水ＥｔＯＡｃ １０ｍｌとアセトン ２ｍｌにＫＣＢＧ５０ ０．１ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウム２−エチルヘキサノエート ０．０４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液中の物質が全く溶ける時まで温度を少し上げた。固体が生成するまでに上温で徐々に撹拌した。１時間追加に撹拌した後、生成された固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍｌで洗った後、乾燥して純粹な標題化合物を０．０９９ｇ（９５％）得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４０〜７．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８２〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２２１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １７４．５２、１７１．２３、１５９．３２、１４６．１６、１３９．５５、１３７．６０、１３７．１９、１３５．５７、１３０．７５、１２９．８０、１２９．５３、１２８．２１、１２１．６５、１２０．３６、３９．８９、３４．１４、３３．０１、２９．３２、２９．０６、２８．９７、２８．８７、２１．６７、１９．１２、１３．５５、１２．８１。
【０２２２】
実施例５９  ＫＣＢＧ５２の塩酸塩
４−［（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３、７−ジメチル−９−（２、６、６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ノナ−２、４、６、８−テトラエノイルアミノ］−フェニル−２−アセチルアミノ−４−カルバモイル−ブタノエート塩酸塩（ＫＣＢＧ５８）
無水アセトン ３ｍｌとメタノ−ル ０．５ｍｌにＫＣＢＧ５２ ０．２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶けるまで十分に撹拌した後、溶液を０℃に冷却した。ジエチルエテール中の２．０Ｍ ＨＣｌ溶液０．２ｍｌを徐々に加えた。固体が生成すると、Ｅｔ２Ｏ ２０ｍｌを加え、追加に１時間撹拌した。固体をろ過した後、Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍｌで洗った後、乾燥して純粹な標題化合物 ０．１９ｇ（９２％）を得た。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）６．９９〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．０９〜６．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．６３〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０２２４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．６７、１７０．９８、１７０．７８、１７０．７１、１６５．３７、１４９．８５、１４５．８４、１３８．８６、１３７．５０、１３７．０９、１３６．８１、１３５．４１、１２９．９３、１２９．７０、１２９．４０、１２８．２０、１２５．７６、１２１．７２、１２１．３８、１２０．４２、６０．１９、５２．１５、３４．０６、３３．６０、３２．９０、３１．４７、２８．７７、２７．１１、２５．７９、２５．７０、２２．７２、２１．５７、２０．８７、１９．０２、１４．００、１３．４８、１２．７１。
【０２２５】
［実験実施例１］
本発明のレチノイド誘導体が各種癌細胞の増殖に及ぼす効果の分析
試験化合物を濃度別に大腸癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌及び乳房癌細胞株に処理した後、（３−（４、５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ製）を処理して生きている癌細胞によりＭＴＴをＭＴＴホルマザンに還元した後、吸光度を測定することによって試験化合物が癌細胞の増殖に及ぼす効果を確認した。
【０２２６】
本発明により製造された新規のレチノイド誘導体化合物を試験化合物にし、Ｎ−レチニル−４−アミノフェノ−ル（ＨＰＲ）及びＡｌｌ−トランス−レチン酸（ＡＴＲＡ）を対照化合物として使用した。大腸癌細胞ＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１及びＨＴ２９、子宮癌細胞ＨｅＬａ及びＣａＳｋｉ、卵巣癌細胞ＳＫＯＶ−３、２７７４及びＯＶＣＡＲ−３、肝臓癌細胞ＳＫ−Ｈｅｐ−１、ＰＬＣＰＲＦ５及びＨｅｐＧ２及び乳房癌細胞ＺＲ７５−１及びＭＤＡ−ＭＢ２３１を９６ウォール平板にそれぞれ３×１０３個ずつ分株した後、細胞が平板に付着されると、それぞれのレチノイド化合物を多様な濃度別で（０、０．５、１、２．５、５及び１０μＭ）４８時間処理した後、ＭＴＴ溶液（ＰＢＳの中の２ｍｇ／ｍｌ）を５０ｍｌμずつ処理し、更に４時間培養した。上澄液を捨てて、１５０μｌのＤＭＳＯを入れ、良く撹拌した後、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて５５０ｎｍで測定した。図１は本発明のレチノイド誘導体ＫＣＢＧ８、９、１０、１１または４１及び対照化合物ＨＰＲを濃度別に処理した後、吸光度を測定した結果をあらわしている。残りの誘導体に対しても、このような方式で吸光度を測定してＩＣ５０値を計算し、その結果は下記表１及び２に示されている。
【０２２７】
【表１】
2004526807.tif 000030
【０２２８】
【表２】
2004526807.tif 000031
【０２２９】
表から見るようにＨｅｐＧ肝臓癌細胞では全てのレチノイドの抗癌活性がなかった。その他の細胞でＡＴＲＡは抗癌活性が非常に低い反面、現在最も高いと知られているＨＰＲのＩＣ５０価は３〜２０μＭ、ＫＣＢＧ１０は０．５〜１２μＭ、ＫＣＢＧ４１は０．８〜５．５Μｍであった。細胞ごとにこれらの誘導体の活性において差はあったが、ＫＣＢＧ１０は子宮頸部癌、卵巣癌、乳房癌のような女性癌にもっと効果がある反面、ＫＣＢＧ４１は大腸癌と肝臓癌で最も効果があった。これら結果から本発明のレチノイド誘導体化合物ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４１は、ＨＰＲ及びＡＴＲＡに比べて癌細胞成長の抑制効果が顕著に優秀であり、細胞によって相違して作用することが分かる。
【０２３０】
［実験実施例２］
本発明に従うレチノイド誘導体化合物ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４１を５μＭの濃度で大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６及び乳房癌細胞株ＭＣＦ−７を処理した後、４８時間経過して光学顕微鏡（２００倍拡大）で観察した。対照群として同じ濃度のＨＰＲを使用した。その結果は図２に示されている。図２において、対照群は非処理された細胞を示した。
この結果から本発明の化合物ＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１により処理された細胞株は、従来の抗癌化合物であるＨＰＲに比べてその数が非常に減少したことが分かり、また死んでいく細胞の形態で見て細胞数の減少はアポプトシスに起因したことと推定される。また、細胞増殖に及ぼす影響の結果と類似してＫＣＢＧ１０は同じ濃度でＭＣＦ−７細胞をもっとよく殺す反面、ＫＣＢＧ４１は同じ濃度でＨＣＴ１１６に対してもっと効果的であった。これらの結果は本発明の化合物らが従来の抗癌化合物であるＨＰＲに比べてその効果が優秀であり、癌細胞の種類に従って異なって作用することを暗示している。
【０２３１】
［実験実施例３］
本発明に係るレチノイド類似体のアポプトシス（細胞自然死）誘導効果
本発明に係るレチノイド誘導体化合物の癌細胞増殖抑制効果がどんな機作によるのかを確認するために、試験化合物ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４１（比較用としてＫＣＢＧ４０を含む）による癌細胞の変化を観察した。対照用の化合物としてＤＭＳＯ及びＨＰＲを用いた。また、ＫＣＢＧ４１によく作用する大腸癌細胞株のＨＣＴ１１６とＫＣＢＧ１０によく作用する乳房癌細胞株のＭＣＦ−７を使用してこれらの作用の差を比較した。
【０２３２】
［実施例３−１］：生化学的方法であるＤＮＡ分節で確認
２種の細胞に各試験化合物を濃度別（２．５、５．０、１０μＭ）に４８時間処理した後、細胞をＰＢＳ１ｍｌで収去し、１３，０００ｒｐｍ、４℃で１分間遠心分離した後、細胞ペレットを７００μｌの溶解緩衝液（５００ｍＭ トリス、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＳＤＳ）と１７．５μｌのプロテイナーゼＫ（２０ｍｇ／ｍｌ）で解き、５５℃で３時間培養した。フェノ−ル溶液７００μｌを添加しながら徐々に撹拌し、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上澄液を取った後、フェノ−ルによる抽出を更に１回反復した。上澄液に６００μｌの１００％エタノ−ルと６０μｌの３ＭＮａＯＡｃ（ｐＨ ７．０）を添加した後、−２０℃で２時間放置し、１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄液を注意深く除去した。７０％エタノ−ルで洗浄し、乾燥し、１００μｌのＴＥ（トリス−ＥＤＴＡ）緩衝液にＲＮａｓｅ Ａを入れ、ペルットを溶かした。ＤＮＡを定量した後、１．８％アガロースゲルで７５Ｖで２時間電気泳動した。コチジウムブロミドで染色した後、ＵＶ光下でＤＮＡ分節（ｌａｄｄｅｒ）を確認した。ＤＭＳＯ（図３Ａ及び図３ＢでＣとして示す）及びＨＰＲを０．０１％に処理した対照群の場合には、染色体ＤＮＡ分節があらわれなかったが、本発明のレチノイド誘導体ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４１を処理した時は、染色体ＤＮＡの分節による梯子形のＤＮＡバンドがあらわれた（図３Ａ及び図３Ｂ）。また、細胞増殖に及ぼす影響からきた結果と大体類似してＫＣＢＧ１０は低い濃度でＭＣＦ−７細胞のＤＮＡ分節を示し、ＫＣＢＧ４１はＨＣＴ１１６に類似する濃度でＤＮＡ分節効果を示した。
【０２３３】
［実施例３−２］：細胞生物学的方法による確認
細胞核中のＤＮＡを染色するＤＡＰＩ（４、６−ジアミジノ−２−フェニルインドル）染色法を通じてアポプトシスの主要特徴である核の凝縮と分節を観察した結果、ＨＰＲ、ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４０、ＫＣＢＧ４１をそれぞれ５μＭで３６時間処理した大腸癌ＨＣＴ１１６細胞で、多くの場合、核の分節が発見された（図４）。図４でｃｏｎｔｒｏｌは非処理された細胞を示す。ＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）分析を通じて大腸癌ＨＴＣ１１６及び乳房癌ＭＣＦ−７のｓｕｂ−Ｇ１ ＤＮＡ含量を測定してアポプトシス程度を定量して似た比較結果を得た（図５）。最終的に、アポプトシスを証明するため、これらの誘導体をＨＣＴ１１６細胞に処理した後、アポプトシスと関連した蛋白質であるＰＡＲＰ［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ］とＣＰＰ−３２（ｃａｓｐａｓｅ−３）の切断をウェスタン分析（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）で確認した結果、ＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１は５μＭ濃度でこれらの蛋白質の切断を誘導し（図６Ａ）、ＰＡＲＰ蛋白質の場合、時間別に切断された形態が増加することが観察された（図６Ｂ）。図６でＣは非処理された細胞のウェスタン分析結果である。
上記の実験結果は、本発明のレチノイド誘導体等は癌細胞のアポプトシスを誘導して癌細胞の増殖を抑制する効果があることを証明し、また、この結果から本発明に関するレチノイド誘導体の癌細胞増殖抑制効果はアポプトシスの誘発に起因するということができる。
【０２３４】
［実験実施例４］
本発明に従うレチノイド類似体がレチノイド受容体に及ぼす影響分析
本発明のレチノイド誘導体がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響を確認するために、各受容体亜種の発現ベクターとリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子としては各受容体に反応することができる転写活性調節部位を付けたクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＣＡＴ）酵素遺伝子を使用した。形質感染は活性化デンドリーマ（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）方法を利用したＳｕｐｅｒＦｅｃｔ試薬（ＱＩＡＧＥＮ）を使用し、提供されるプロトコールに基づいて遂行した。大腸癌細胞は１０６個を６ウェル平板に敷き、翌日全体のＤＮＡ（２μｇ）とＳｕｐｅｒＦｅｃｔ試薬を混ぜて癌細胞に入れてくれた。翌日培地を取り替え、濃度別にレチノイドを２４時間処理した後、冷たい１ＸＰＢＳで洗浄し、細胞を収去して０．２５Ｍ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ ７．６）１００μｌに溶かし、凍結−解凍を３回反復して細胞を破壊した。遠心分離（１２，０００ｘｇ、４℃、１０分）して上澄液１００μｌを取った。その中、１０μｌは標準手続（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， １９８９）を参考にしてβ−ガラクトシダーゼの活性を測定し、
５０μｌはＣＡＴ ＥＬＩＳＡ（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ製品）方法でリポーターの活性程度を測定してガラクトシダーゼ活性の値で補正して比較した。前記細胞に試験化合物としてレチノイド誘導体ＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１を、対照化合物としてＡＴＲＡ及びＨＰＲを１μＭずつ処理してＣＡＴ酵素の発現程度を比較した。その結果は図７に示している。
【０２３５】
ＡＴＲＡ（Ａｌ−ｔｒａｎｓ レチン酸）、ＨＰＲと比較してＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１の活性を分析した結果、濃度が増加することにより、ＫＣＢＧ４１は３種類ＲＡＲ亜種（レチン酸受容体：ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ）でＡＴＲＡとＨＰＲの中間程度の活性をあらわした反面、ＫＣＢＧ１０は低い濃度では活性がなかったが、濃度が順次増加することにより活性が増加した。ＡＴＲＡが有する高い副作用はＲＡＲ亜種に対する特異性がなかったか、またはこれらに対する高い活性に起因するので、相対的に見る時、ＨＰＲが副作用が少ないことと推定され、ＫＣＢＧ４１はＡＴＲＡとＨＰＲの中間程度、ＫＣＢＧ１０はＨＰＲと類似するか、またはもう少ないことと推定される。
【０２３６】
［実験実施例５］
本発明に係るレチノイド誘導体のＡＰ−１阻害効果の確認
本発明のレチノイド誘導体が既存のレチノイドと同様にＡＰ−１を直接的に阻害するかの可否を確認するために、各受容体亜種の発現ベクター、ＡＰ−１の構成要素であるｃ−Ｊｕｎ及びリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子はコラ−ゲン分解酵素のＡＰ−１認識部位を付けたＣＡＴ酵素遺伝子を使用した。該細胞に試験化合物としてレチノイド誘導体ＫＣＢＧ１０、ＫＣＢＧ４０とＫＣＢＧ４１を、対照群としてＤＭＳＯ、ＨＰＲ及びＡＴＲＡ（レチン酸）を、それぞれ１μＭずつ処理してＣＡＴ酵素の発現される程度を比較した。その結果は図８にあらわれている。
【０２３７】
本発明のレチノイド誘導体ＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１は、ＡＰ−１効果が公知のＡＴＲＡ及びＨＰＲと同様にＡＰ−１活性の５０％程度を抑制する効果を見せた。このような結果を通じて本発明のレチノイド誘導体ＫＣＢＧ１０及びＫＣＢＧ４１はＡＰ−１阻害効果をそのまま維持することが分かる。
【０２３８】
［実験実施例６］
本発明に係るレチノイド誘導体の癌転移及び浸潤抑制効果の確認
前記で合成レチノイド誘導体によるＡＰ−１の転写活性抑制を確認し、ＡＰ−１の主要標的遺伝子のＭＭＰ（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）は癌細胞の転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）に関与することが広く報告されているので、これらの誘導体が癌転移を抑制するか否かをＲＴ−ＰＣＲで決定した。ＨＣＴ１１６大腸癌細胞に１μＭのレチノイドを３６時間処理した後、細胞からＲＮＡを分離してＭＭＰ−１、−２及び−３のｍＲＮＡ発現をＲＴ−ＰＣＲで分析した結果、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２の場合、ＨＰＲとＫＣＢＧ４０は発現において特別な影響がなく、その代わりにＫＣＢＧ１０は弱く、ＫＣＢＧ４１は強くこれらの発現を抑制した。対照群としてＧＡＰＤＨを用いてその発現にはレチノイドの影響がないことを確認した。一方、ＭＭＰ−３の場合、ＫＣＢＧ４０は弱く、ＫＣＢＧ４１は中間の程度である反面、ＫＣＢＧ１０は強く発現を抑制した（図９）。これを通じてＫＣＢＧ１０とＫＣＢＧ４１はＭＭＰの種類によりこれらの発現を相違して調節するといえる。
【０２３９】
前記結果を通じて、本発明のＫＣＢＧ１０及びＫＣＢＧ４１は既存のレチノイドに比べて卓越に癌細胞の転移と浸潤を抑制する可能性が高い。
【０２４０】
［実験実施例７］
本発明に係るレチノイド誘導体化合物ＫＣＢＧ６０が癌細胞の増殖に及ぼす効果の分析
本発明のＫＣＢＧ６０が癌細胞の増殖に及ぼす効果を確認するために、ＫＣＢＧ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ、４−ＨＰＲ及びフェニルブチルレートを濃度別に大腸癌及び肝臓癌細胞株に処理した後、死んだ細胞にだけ選択的に透過されるトリパンブルー（Ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ）で染色した。それぞれの場合に対してトリパンブルーで染色しなかった生存細胞の数を測定し、その結果を生存細胞数の相対的比率で表３に示した。
【０２４１】
【表３】
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【０２４２】
大腸癌細胞株のＨＣＴ１１６に対して１０μＭで処理した時、ＡＴＲＡとフェニルブチルレートは１０〜３０％程度に過ぎない低い増殖抑制率を示したが、本発明のＫＣＢＧ６０は０．５μＭ処理時から細胞増殖抑制効果が現れ始めて１０μＭ処理時、約９０％以上細胞増殖を抑制した。このような様相は他の大腸癌細胞株ＤＬＤ−１及び肝臓癌細胞株ＳＫ−ＨＥＰ−１に対する実験結果においても再現された。
前記結果を通じてＫＣＢＧ６０は癌細胞の増殖を防止する効果が優れていることが分かる。
【０２４３】
［実験実施例８］
本発明のＫＣＢＧ６０のアポプトシス（細胞自然死）誘導効果の確認
本発明のＫＣＢＧ６０の細胞増殖抑制効果はアポプトシスを誘発するか、または細胞分裂過程を遮断するためであると推測される。本発明のＫＣＢＧ６０の細胞増殖抑制効果がどんな機作によることであるかを確認するために、ＫＣＢＧ６０とその前駆体による細胞の形態学的変化を観察した。
【０２４４】
ＫＣＢＧ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ、ＨＰＲ及びフェニルブチルレートを細胞にそれぞれ１０μＭの濃度で９６時間処理した後、アクリジンオレンジ（ａｃｒｉｄｉｎｅ ｏｒａｎｇｅ）とエチジウムブロミド（ｅｔｈｉｄｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）で二重染色した（図１０）。ＤＭＳＯを０．０１％で処理した対照群とフェニルブチルレートを処理した場合には、染色試薬が浸透できなかったので、緑色を呈する生きている細胞等が大部分である反面、本発明のＫＣＢＧ６０ではアポプトシスにより染色試薬が細胞内に浸透することによって、核が淡いオレンジ色を呈し、細胞質が赤く染色された細胞などが観察される。
【０２４５】
従って、本発明のＫＣＢＧ６０の細胞増殖抑制効果はアポプトシスを誘発するためであることが分かる。
【０２４６】
各物質によるアポプトシス誘発程度を定量的に分析するために、上記のような条件で処理した細胞に対してＦＡＣＳ分析を通じてＤＮＡ含量を測定して比較した（図１１）。２Ｎ以下のＤＮＡ含量を有する死んだ細胞の相対的比率を比較した結果、ＫＣＢＧ６０処理群とＨＰＲ処理群が他の群に比べて非常に高かった。
【０２４７】
一方、ＫＣＢＧ６０の合成過程中、前段階物質であるＨＰＲはアポプトシスを誘導すると公知されており、本発明のＫＣＢＧ６０処理時細胞の形態が丸く固める変化を見せることから、ＫＣＢＧ６０によるアポプトシスもまた細胞自然死によることである可能性が多い。これを確認するために、上記のような条件で処理した細胞をＤＡＰＩで染色して細胞自然死の主要特徴である核の凝集が現れているかどうかを観察した（図１２）。ＤＭＳＯを０．０１％で処理した対照群とフェニルブチルレートを処理した場合には核の模様が正常だったが、ＫＣＢＧ６０及び細胞自然死を誘導すると知られたレチノイド系物質を処理した場合では、核が凝集されて小さないくつかの点の形態に観察された。
前記結果を確認するために、上記のような条件で処理した細胞からＤＮＡを分離し、細胞自然死の主要特徴である染色体ＤＮＡの分節をアガロースゲル電気泳動（ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）方法で確認した（図１３）。ＤＭＳＯを０．０１％に処理した対照群とフェニルブチルレ―トを処理した場合には染色体ＤＮＡの分節があらわれなかったが、本発明のＫＣＢＧ６０とＡＴＲＡを処理した時には染色体ＤＮＡの分節による梯子形のＤＮＡバンド（ＤＮＡ ｌａｄｄｅｒ）があらわれた。
【０２４８】
前記結果を通じて、本発明のＫＣＢＧ６０は癌細胞の細胞自然死を誘導して細胞増殖を抑制する効果があることが分かる。
【０２４９】
［実験実施例９］
本発明のＫＣＢＧ６０がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響の確認
本発明のＫＣＢＧ６０がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響を確認するために、各受容体亜種の発現ベクターとリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子としては各受容体に対して反応可能な転写活性調節部位を付けたＣＡＴ（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ａｃｅｔｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）酵素遺伝子を使用した。該細胞にＫＣＢＧ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ、ＨＰＲ及びフェニルブチルレートを１μＭずつ処理し、ＣＡＴ酵素の発現程度を比較した（表４）。ＲＡ（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ：レチン酸）の場合、ＲＡＲ受容体に対してはその生理的リガンドであるａｌｌ−ｔｒａｎｓ ＲＡ（ＡＴＲＡ）の効果を、ＲＸＲ受容体に対してはその生理的リガンドである９−ｃｉｓ ＲＡの効果を確認した。
【０２５０】
【表４】
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【０２５１】
受容体に対して非依存的な基作を通じて作用することと知られたＨＰＲの場合にも、ＲＡＲの生理的リガンドであるＡＴＲＡに比べて５０％程度低いが、ＲＡＲに対する活性を示した。反面、ＫＣＢＧ６０処理時には対照群とフェニルブチルレート水準の低い活性を示した。ＲＸＲ系列の受容体に対する転写活性においても同じ様相が再現された。
【０２５２】
前記結果の通り、本発明のＫＣＢＧ６０は既存のレチノイドとは異なり、レチノイド受容体の活性にほとんど影響を及ぼさないので、受容体の活性により引き起こす副作用が非常に減少することと予想され得る。
【０２５３】
［実験実施例１０］
本発明のＫＣＢＧ６０のＡＰ−１阻害効果の確認
本発明のＫＣＢＧ６０が既存のレチノイドと同様にＡＰ−１を直接的に阻害しているか否かを確認するために、各受容体亜種の発現ベクター、ＡＰ−１の構成要素であるｃ−Ｊｕｎ及びリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子はコラゲン分解酵素のＡＰ−１認識部位を付けたＣＡＴ酵素を使用した。該細胞にＫＣＢＧ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ、ＨＰＲ及びフェニルブチルレートを１μＭずつ処理してＣＡＴ酵素の発現程度を比較した（表５）。
【０２５４】
【表５】
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【０２５５】
ＫＣＢＧ６０はＡＰ−１抑制効果が公知されたＡＴＲＡ及びＨＰＲと同様に、ＡＰ−１の活性の５０％程度を抑制する効果を見せた。ＡＰ−１の活性と関係ないフェニルブチルレートの場合、予想の通りほとんど何らの影響を及ぼさなかった。
【０２５６】
前記結果を通じて、本発明のＫＣＢＧ６０は前駆体であるＨＰＲの特性のＡＰ−１阻害効果をそのまま維持することが分かる。
【０２５７】
［実験実施例１１］
本発明のＫＣＢＧ６０の癌転移及び浸潤抑制効果の確認
本発明のＫＣＢＧ６０が癌細胞の転移を抑制しているかどうかを確認するために、癌細胞の転移に関与することと知られたＭＭＰ酵素の発現抑制程度を測定した。ＫＣＢＧ ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ及びフェニルブチルレートをＨＣＴ １１６大腸癌細胞株にそれぞれ１μＭの濃度で２４時間処理した後、細胞からＲＮＡを分離してＲＴ−ＰＣＲを行ってｍＲＮＡの発現程度を比較した（図１４）。
【０２５８】
ＫＣＢＧ６０処理時、ＭＭＰ−１遺伝子の発現は対照群に比べて５０％減少したが、これはその構成成分であるＡＴＲＡとフェニルブチルレートに比べて２倍増加したのである。ＭＭＰ−２の場合にもＫＣＢＧ６０はＡＴＲＡに比べて２倍高い発現抑制効果を見せた。反面、フェニルブチルレートはＭＭＰ−２の発現には全く影響を及ぼさなかった。
【０２５９】
一方、本発明のＫＣＢＧ６０が癌の浸潤を阻害しているか否かをｉｎ ｖｉｔｒｏ上で確認するために、ＫＣＢＧ６０とその前駆体であるＡＴＲＡ及びフェニルブチルレートをＨＣＴ１１６大腸癌細胞株にそれぞれ１μＭの濃度で８時間処理した後、上層にマットリゼル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）が敷かれているフィルターに細胞を移動させて培養した。一定の時間の後、フィルターの下方に移動した細胞の数を測定して浸潤程度を決定した（図１５）。ＫＣＢＧ６０は５０％程度浸潤を抑制したので、約４０％程度抑制効果を示すＡＴＲＡより癌細胞の浸潤を抑制する効果が優れていることが分かる。フェニルブチルレートは浸潤を抑制する効果がなかった。
【０２６０】
前記結果を通じて、本発明のＫＣＢＧ６０がその構成成分に比べて卓越に癌細胞の転移と浸潤を抑制することが分かる。
【０２６１】
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者は本発明がその技術思想、また、必須的特徴を変更しなく他の具体的な形態で実施できるということを理解することができる。これと関連して、以上で記述した実施例及び実験実施例は全ての面で例示的なことであり、限定的なことではないことと理解しなければならない。本発明の範囲は前記詳細な説明よりも後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そして、その等価の概念から挑出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれることと解釈しなければならない。
【０２６２】
〔発明の効果〕
本発明のレチノイド誘導体は構成物質の補完作用を通じて元来の前駆物質より癌細胞の増殖を効果的に抑制するので、優れた抗癌効果が期待される。本発明のレチノイド誘導体はレチノイド受容体の全ての亜種に対する活性は比較的低い活性を持っている反面、ＡＰ−１の活性を効果的に抑制するので、既存のレチノイド系薬剤であるＡＴＲＡより副作用が小さく、ＨＰＲの場合、これと同等または低い可能性が高い。従って、本発明のレチノイド誘導体を有効性分とする抗癌剤は前駆物質の問題点である低い効能と副作用を克服して優れた抗癌効果をあらわれるので、癌の化学的予防と治療において有用な薬剤として利用されえる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６を各々のレチノイド誘導体を濃度別に４８時間処理した後、ＭＴＴ検定で分析した結果で、各レチノイド誘導体が癌細胞の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】
図２は、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６及び乳房癌細胞ＭＣＦ−７を５μｍの各レチノイド誘導体で４８時間処理した後の光学顕微鏡の２００倍拡大写真で、各レチノイド誘導体が癌細胞形態に及ぼす影響を示す。
【図３】
図３Ａは、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に５μＭの各レチノイド誘導体を処理し、４８時間間アポプトシスを誘導した後、癌細胞からの染色体ＤＮＡを電気泳動した結果で、本発明のレチノイド誘導体で処理した場合は染色体ＤＮＡの分節による梯形のＤＮＡバンドを示す。
図３Ｂは、乳房癌細胞ＭＣＦ−７に５μＭの各レチノイド誘導体を処理し、４８時間アポプトシスを誘導した後、癌細胞からの染色体ＤＮＡを電気泳動した結果で、本発明のレチノイド誘導体で処理した場合は染色体ＤＮＡの分節による梯形のＤＮＡバンドを示す。
【図４】
図４は、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に５μＭの各レチノイド誘導体を処理し、３６時間経過してＤＡＰＩ染色法で観察された核の凝縮及び分節を示す。
【図５】
図５は、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６及び乳癌細胞ＭＣＦ−７を５μＭの各レチノイド誘導体を処理した後、ｓｕｂ−Ｇ１ＤＮＡ含量をＦＡＣＳ分析を通じて測定し、アポプトシスの程度を定量した結果を示す。
【図６】
図６は、大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に各レチノイド誘導体を処理した後、ＰＡＲＰとＣＰＰ−３２の切断をウェスタン分析で確認した結果を示す。
【図７】
図７は、レイノイド誘導体がレチノイド受容体に及ぼす影響を分析したＣＡＴ ＥＬＩＳＡ分析結果である。
【図８】
図８は、ＡＰ−１活性に及ぼすレチノイド誘導体の効果を示すＣＡＴ ＥＬＩＳＡ分析結果である。
【図９】
図９は、レチノイド誘導体の癌転移及び浸潤抑制効果を示すＲＴ−ＰＣＲ結果である。
【図１０】
図１０は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞をアクリジンオレンジとエチジュウムブロマイドで染色した結果である。
【図１１】
図１１は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞をＦＡＣＳ分析した結果である。
【図１２】
図１２は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞をＤＡＰＩで染色した結果である。
【図１３】
図１３は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞で染色体ＤＮＡ分節程度を示したものである。
【図１４】
図１４は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞でＭＭＰの発現程度を示したものである。
【図１５】
図１５は、本発明のＫＣＢＧ６０とその前駆体を処理した癌細胞の浸潤程度を示したものである。
【図１】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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