(57)【要約】ホールセンサー（１５，１６）を使用して磁性粒子の凝集物を検出および測定する装置が開示されている。低周波ＡＣ信号を使用して、ＤＣ磁場（２３）中のホールセンサーを励磁、すなわちバイアスをかける。基板（２２）上の粒子の数量を表す信号を発生させるため、粒子をホールセンサーとの作用関係に入らせる。このような検出および測定方法もまた本発明の一部分である。
2004519666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非磁化状態の磁化可能粒子と対象分子との複合物を含んでいる磁性粒子の凝集物の定量的測度を行うための装置であって、
定義されたパターンの未知量である磁性粒子を拭くんだ凝集物のサンプルを受領するように形状化された基板であって、該サンプル内の磁性粒子は既知サイズと既知磁性特性を有して前記対象分子と結合している状態の基板と、
前記磁化可能粒子が磁場に存在する時に該粒子を磁化するＤＣ磁場を提供する磁石と、
出力信号用導線を有し、前記サンプルと作用関係にある時に出力信号を発生させる前記磁場中の少なくとも一つの検出要素と、
サンプルパターンの前記対象分子の量を示す信号を提供するために前記少なくとも一つの検出要素からの前記出力信号を変換する手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項２】
少なくとも一つの検出要素はバイアス励起電流の流れるホールセンサー（１５）を含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
少なくとも１つの検出要素は磁気抵抗センサーを含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項４】
少なくとも一つの検出要素はバイアス励起電流が流れる２体のホールセンサー（１５、１６）を含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項５】
少なくとも一つの検出要素は２体のホールセンサー（１５、１６）を含み、該２体のセンサーは加えられているバイアス励起電流の電源とそれぞれ接続していることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項６】
励起電流は直列でホールセンサーを流れることを特徴とする請求項４または５に記載の装置。
【請求項７】
励起電流は並列でホールセンサーを流れることを特徴とする請求項４または５に記載の装置。
【請求項８】
励起電流は少なくとも１つのホールセンサーに接続したＡＣ励起電流であることを特徴とする請求項２記載の装置。
【請求項９】
励起電流はホールセンサーに接続したＡＣ励起電流であることを特徴とする請求項４または５に記載の装置。
【請求項１０】
基板上のコード要素（１９）と、
サンプルが少なくとも１つの検出要素と作用関係に入る時に該コード要素を読み込む位置に搭載されたコードリーダー（２８）と、
をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも一つの検出要素はサンプルの存在がもたらすＤＣ磁場における差を検出することを特徴とする請求項１，４あるいは５に記載の装置。
【請求項１２】
出力信号変換手段は、
少なくとも一つの検出要素の出力と接続した増幅器（２５）と、
該増幅器と接続した平衡ステージ（２７）と、
サンプルパターンの対象分子の量を示す信号を出力するロックインステージ（３１）と、
を含んだシグナルプロセッサを含むことを特徴とする請求項１，４または５に記載の装置。
【請求項１３】
出力信号変換手段は、
少なくとも一つの検出要素の出力と接続した増幅器（２５）と、
該増幅器と接続した平衡ステージ（２７）と、
サンプルパターンの対象分子の量を示す信号を出力するロックインステージ（３１）と、
該ロックインステージと励起電流を同期的にカップリングさせる手段と、
を含んだシグナルプロセッサを含むことを特徴とする請求項４または５に記載の装置。
【請求項１４】
バイアス励起電流源との接続手段と接続したホールセンサー（１５）を含む検出手段を該バイアス励起電流源と接続させる手段をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１５】
サンプルパターン中の対象分子を量的確定する方法であって、
基板状に所定の形状で未知量の前記対象分子を有した少なくとも一つのサンプルパターンを適用するステップであって、該サンプルパターンは前記対象分子にカップリングした既知サイズと既知磁性特性の粒子を含んでおり、磁性結合複合物サンプルを提供するステップと、
ＤＣ磁場を提供するステップと、
前記サンプルパターンを磁場内に配置するために前記基板と磁場との間の相対動作を引き起こすステップと、
前記ＤＣ磁場によって前記パターンの前記磁化可能粒子を励起して磁化し、その磁性粒子に磁場を乱させるステップと、
磁場における前記磁化された粒子の存在による磁場変化を検出するステップと、
磁場内の前記対象分子の量を示す信号を発生させるステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
検出は少なくとも一つのホールセンサー（１５）によって実行されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一つのホールセンサーにＡＣバイアス励起電流（２４）を加えるステップをさらに含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
サンプルパターンが磁場内に移動される時の基板の位置を検出するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
磁場は磁石（１１）によって発生されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
磁場内の磁性粒子の量を示す信号はシグナルプロセッサによって発生されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも一つのホールセンサー及びシグナルプロセッサにＡＣバイアス励起電流を加えるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
検出はグラジオメーター形態で接続された２体のホールセンサー（１５、１６）によって実行されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
ＡＣバイアス励起電流を直列でホールセンサーに流すステップをさらに含むことを特徴とする請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
ＡＣバイアス励起電流を並列でホールセンサーに流すステップをさらに含むことを特徴とする請求項２２記載の装置。
【請求項２５】
少なくとも一つのホールセンサーに対する基板の位置を該基板上のコード要素（１９）および該センサーとの固定関係を有して搭載されているコードリーダー（２８）によって確定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
検出は少なくとも一つの磁気抵抗センサーによって実行されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも一つの磁気抵抗センサーに対する基板の位置を該基板上のコード要素（１９）および該センサーとの固定関係を有して搭載されているコードリーダー（２８）によって確定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ＤＣ磁場は５００〜１０００エルステッドの強度を有することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項２９】
少なくとも一つの検出要素はホールセンサーであることを特徴とする請求項２８記載の装置。
【請求項３０】
検出要素のサイズはサンプルパターンのサイズとほぼ同様になるように選ばれることを特徴とする請求項１，２，４あるいは５記載の方法。
【請求項３１】
検出はサンプルパターンとほぼ同様のサイズを有するよう選ばれた検出要素により行われることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項３２】
ＤＣ磁場は５００〜１０００エルステッドの強度を有することを特徴とする請求項１５記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、一般的には磁性粒子の存在の検出に関し、特にＤＣ磁気励起および粒子の磁気モーメントにもたらされた励起の大きさ検出によるこのような粒子の蓄積の定量的測度に関する。
【０００２】
【背景技術および発明解決しようとする課題】
分子が存在する混合体あるいは溶液の中でその粒子の存在を確定し、またできれば濃度を測定する技術へ高い関心が寄せられてきた。ある種の有機化合物の極めて低い濃度を測定することは状況によって望ましい。たとえば、医学では生理的流体（例：血液や尿）にもともと存在する、あるいは生物系に導入された（例：薬剤や汚染物質）特定の分子の濃度を通常は溶液中で確定することは非常に有用である。
【０００３】
対象である特定の化合物の存在を検出するのに普及している１つの方法は免疫学的検定方法である。この方法では、一般的にリガンドと呼ばれる特定の分子を検出するために、特に対象のリガンドと結合する非リガンドあるいは受容体とも呼ばれる第二の分子種を利用する。リガンドと非リガンドの結合状態を直接的あるいは間接的に測定あるいは推測することにより対象のリガンドの存在を検出する。
【０００４】
米国特許第４，５３７，８６１号でＥｌｉｎｇｓ らはいくつかの検出法および測定法を開示している。この特許は、典型的には抗原および抗体であるリガンドと非リガンドとの結合反応の溶液中で同種免疫学的検定を実行するいくつかの方法に関係している。Ｅｌｉｎｇｓは固体基板に付着させた非リガンド物質の分離部位の立体配列から成る立体パターンの作成を教示している。特有の物理的特性を有する分子や粒子を取り付けることによってラベル処理された対応リガンドは、標識（ｌａｂｅｌｅｄ）リガンドが立体パターン中で非リガンドと結合反応できるように固体基板に分散させられる。望ましい免疫学的検定は、標識結合複合体の立体パターン中での蓄積後、装置で固体基板をスキャンしてラベルの物理的特性を測定する。このスキャナは蛍光性、光学濃度、光散乱、色および反射率等を利用することができる。さらにＥｌｉｎｇｓによると、磁性粒子は標識結合複合体を溶液中あるいは固体基板上に蓄積させるためにリガンドあるいは標識リガンドに付着させることができ、その後に上記のスキャン技術を利用する。
【０００５】
実際、磁鉄鉱と不活性マトリクス材から成る磁性粒子は、生物化学分野で長い間使用されている。磁性粒子のサイズの範囲は直径数ナノメーターから数ミクロンで、１５％から１００％の磁鉄鉱を含む。これらはよく超常磁性粒子と呼ばれ、サイズが大きいものは磁気ビーズと呼ばれる。通常の手順は、粒子を特定のミクロ物体あるいは対象の粒子（例：蛋白質、ウィルス、細胞、ＤＮＡ断片）と堅く結合させる生物学的活性物質で粒子表面を塗装する。それにより磁性粒子は“ハンドル”となり、通常は高強度の永久磁石によって提供される磁気傾斜を用いて物体を移動させたり、固定することが可能になる。Ｅｌｉｎｇｓの特許は磁性粒子のこのような使用の一例である。希土類磁石および鉄極を使用した特製組立構造物は市販されており、利用可能である。
【０００６】
これらの磁性粒子は主として結合物体を移動あるいは固定させるために使用されてきたが、いくつかの実験研究では結合複合体の存在を検出するためのタグとして使用されている。従来の結合複合物の検出と数量化では、対象の複合物に結合した放射能、蛍光あるいはリン光分子を使用してきた。これらの従来のタギング方法はさまざまな重大な弱点を持つ。放射能方法は発生する低レベル放射能廃棄物のもたらす健康面および処理面の問題があり、また処理が比較的遅い。蛍光あるいはリン光方法は、放射される光子がサンプル内の他の物質に吸収されるため量的精度および動的範囲において限定的である。（日本特許公開第６３−９０７６５号、１９８８年４月２１日、藤沢ほか）さらに、蛍光あるいはリン光分子からの信号は、通常は数時間から最長数日で崩壊する。
【０００７】
一方で、小量の磁性粒子からの信号は極度に小さいため、多くの利用法において最も感度の高い磁界検出器であると考えられている超伝導量子干渉素子（スキッド）に基づく検出器を多くの研究者が開発しようと試みてきたことは当然である。しかしながら、この方法には実質的な難点がいくつか含まれている。スキッドのピックアップループは低温で維持されなければならないため、サンプルはこれらのループと非常に緊密にカップリングするよう冷却されなければならない。これによって測定は許容できないほど長くなり、多くのバイオテクノロジー分野での利用法には不適切である。さらにこの方法はスキッドの通常の複雑性とその関連極低温部品のために非常に高価となり、安価なデスクトップ装置での使用には通常は不適切である。高Ｔｃ超伝導体に基づく設計でもこの難点を完全には解決できず、藤沢らにより記述されているように新たないくつかの問題を生じる。
【０００８】
より伝統的な磁性粒子の検出および測量方法は、サンプルを強磁気傾斜に置き、サンプル上に発生する強度を測定するという強度磁気測定（ｆｏｒｃｅ ｍａｇｎｅｔｏｍｅｔｒｙ）のいくつかの形態を典型的に含んできた。たとえば強度平衡磁気測定では、傾度が変化した際のサンプル重量の外見上の変化として強度を測定する。この方法の一例はロール特許第５，４４５，９７０ 号および第５，４４５，９７１号に開示されている。より複雑な技術は、マイクロマシンカンチレバーの偏向あるいは振動への粒子の影響を測定する（Ｂａｓｅｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｆｏｒｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＮａＶａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ．， Ｊ． Ｖａｃ． Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈ． Ｂ．， Ｖｏｌ１４， Ｎｏ．２， ５頁， １９９６年４月号参照）。これらの方法は本質的には磁気効果を機械反応に変換することによるため、振動、粘度、および浮力といったその他の機械効果の類と区別しなければならず、対象の測定が実質的に干渉されるために限定的である。
【０００９】
米国特許第６，０４６，５８５号で、Ｓｉｍｍｏｎｓはトロイダルマグネタイザーに小領域（隙間部）を提供した技術について記述している。その技術ではその隙間部内に１対（あるいは複数対）の誘導検出コイルが配置され、高周波振動磁場（ドライブ磁場）を発生させる。この場合個別の検出コイルのサイズは厳密に一致しているが巻き方向が反対であるため、その他の磁性体（例：磁気結合複合物に含まれる磁性粒子）の不在下ではコイル対の出力電圧はゼロとなる。すなわち、ドライブ磁場は同強度であるが対極でそれぞれの逆巻きコイルと結合するため、個別のコイルからの電圧は計算上合計ゼロになる。
【００１０】
固体基板上の磁性粒子の蓄積が検出コイルに近接した隙間部に置かれると、振動ドライブ磁場は磁性粒子中に対応する振動磁化を形成し、検出コイルにより検出可能になる。Ｓｉｍｍｏｎｓの特許では粒子蓄積の物理的なサイズは検出コイルの１つのサイズとほぼ等しいため、基板が検出コイル配列を通過した時に蓄積粒子は１コイル中で信号を発する。磁性この意味で粒子の蓄積は検出コイルを通過する時に検出コイル配列の有効バランスを変化させると考えられる。Ｓｉｍｍｏｎｓによると、蓄積の物理的サイズが検出コイル配列中の個別の１コイルのサイズと一致すれば、いかなる特定の磁性粒子蓄積からでも最大信号を得られる。
【００１１】
Ｓｉｍｍｏｎｓの方法では（典型的には５００から１０００エルステッドの最大振幅を有する）高周波振動磁場は２つの機能を提供する。第一に、磁性粒子中に大きな磁化を形成し、第二に、振動磁場の高周波特性は磁性粒子の誘導された磁化をドライブ磁場と同周波数で振動させる（典型的には１００ＫＨｚ規模）。誘導検出コイル中に誘導された電圧は検出された信号の周波数に比例するため、誘導検出コイルに高周波ドライブ磁場を利用することにより装置の感度は増加して極めて微量の磁性粒子を検出することができる。
【００１２】
Ｓｉｍｍｏｎｓの開示した発明に関する係属中の特許出願は、基本的な概念をいろいろと応用している。第一に、隙間部の形成において高度な対称性を提供するＥ状磁気コアの使用について記述している。それによって検出コイルに対する高度なバランスを維持する一方で、大ドライブ磁場を形成することができる。第二にフラックスゲート、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）、巨大磁気抵抗（ＣＭＲ）、ならびにホール効果センサーなどの他のセンサーの使用を含む別検出システムが開示されており、上述のセンサーはすべて未だにＡＣドライブ磁場を採用している。
【００１３】
Ｓｉｍｍｏｎｓの記述した検出システムは、磁性粒子の磁化を検出および測定するために磁性粒子を含んだ物質の基本的な磁気の性質を利用している。これに使用されているビーズは典型的には超常磁性と呼ばれ、印加磁場に配置された場合のみ磁性である。より具体的には、外的印加磁場の不在下ではビーズは磁性ではない。すなわちビーズは残留磁気を有していない。事実、バイオテクノロジー分野の利用法で使用されるビーズは、むしろ残留磁気を有さないように設計される。残留磁気を有するビーズは溶液中で塊になり、様々な問題を引き起こすためである。それゆえ、バイオテクノロジー分野で典型的に使用されるビーズの磁化の検出あるいは測定装置は、何れも測定中にビーズに外的磁場が加えられる場合のみ機能できる。この状況はテープやディスクの磁気フィルムが高残留磁気および大保磁磁場を有するように設計される磁気録音に使用される技術と区別されなければならない。（物質の保磁磁場は物質を完全に消磁するために加えられる磁場の値を提供する。）実際、録音での利用では大きな残留磁気は情報を実際に保存する手段である。
【００１４】
バイオテクノロジー分野での利用法で典型的に使用される磁性粒子は酸化鉄を含んで成り、典型的にはＦｅ３Ｏ４とＦｅ２Ｏ３の混合物である。様々なメーカーの粒子の測定からこれらの粒子の飽和磁化はサイズに関わらず常に約３００エルステッドであることが判明した。これはこの種のフェライト物質にとって非常に典型的な飽和磁場である。より具体的に述べると、これは５００エルステッド未満で粒子により大きな磁場を加えると粒子の磁化はさらに増加し、検出される信号が増加する可能性があることを意味している。しかしながら、飽和磁場を超える磁場ではこの効果は激減され、ゆえに印加磁場でのさらなる増加は粒子の磁化の増加をほとんどあるいは全く提供しない。さらに、ほぼすべての磁気検出装置には周囲磁場に比例して増加する雑音源が存在する。それゆえ、飽和レベル以上に印加磁場を増やすことは、その信号対雑音比を減少させることにより測定の質を実際に下げる。また印加磁場での増加によって強磁性汚染物質からの信号への不都合な影響がより明白化する可能性もある。それゆえ、磁化を測定することによって存在する粒子の数量を確定したい場合は、通常は粒子の飽和磁場とほぼ等しい磁場を加えることでこのような測定への信号対雑音比を最良化できる。磁場は我々の場合は５００エルステッドである。
【００１５】
上記のようにＳｉｍｍｏｎｓの特許は粒子に大振動磁場を加え、また粒子内に誘導された振動磁化を検出することによって結合複合物中の超常磁気粒子の定量的測度を行う技術を記述している。ここで使用されるセンサーは大振動磁場の存在下で良的に機能するタイプのものでなければならない。Ｓｉｍｍｏｎｓの装置は感度が非常に高く、非常に良く機能する。しかしながらＳｉｍｍｏｎｓの設計をさらに複雑化する要因がいくつかある。最も重要なことに、Ｓｉｍｍｏｎｓの検出システムは高周波（典型的には１００ＫＨｚ）において機能するため、サンプル／基板の組み合わせと検出コイルとの間に静電結合効果が発生する。さらに、そのような高周波システムは常に印加ＡＣドライブ磁場と検出された信号との間の位相シフトに影響される。このような検出システムを１００ＫＨｚで操作する場合にはこれらの影響は多大であり、システムが粒子の磁化を正確に測定するためには対処されなければならない。さらに、トロイダルマグネタイザーの隙間部に高周波ＡＣ磁場を発生させるには大量の電力を必要とするが、検出器内の熱ドリフトを引き起こす可能性が特に装置が始めに加圧された直後に発生する。ＡＣドライブ磁場が高電力を必要とするため、この種のシステムが電池で作動する時には作動時間の長さも制限される。最終的に、磁石およびコイル内のＡＣドライブは防止すべきＲＦ排出を発生させる可能性がある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は磁性粒子（例：磁鉄鉱）の微小な蓄積および対象の結合複合物を直接的に検出および測定する非常に単純化された安価な方法および装置を提供する。
【００１７】
本発明の主眼点は、磁性粒子中に磁化を誘導するために（従来技術の時間的に変化するドライブ磁場に代わる）ＤＣ磁場を使用し、それをホールセンサーと組み合わせて誘導された磁化を検出することである。経時変化する磁場の代わりにＤＣ磁場を使用することの利点は大きい。
【００１８】
本発明においてＤＣ磁場を発生させるには磁場発生源は必要なく、従来技術のＡＣ被駆動システムに比べて非常に単純であり、部品のコストを約２桁引き下げることができる。必要なＤＣ磁場は、電力を消費せずに、適切な磁場特性を提供する安価な永久磁石と単数あるいは複数の鉄片を用いて発生させることができる。プロトタイプではＤＣ磁場を発生させるために使用される部品は約２５セント未満であった。それに比べて既存の装置に使用されている高周波ＡＣ磁場を発生させるための部品は２０ドルを超え、その上多大な電力を要する。
【００１９】
また、１００ＫＨｚのＡＣ磁場を発生させるために必要な電力は隙間部の容積に従って増加するため、ＡＣドライブ磁場を用いた装置内の測定領域（隙間部）の容積を限定する。隙間部の高さに対する領域比を増加させることにより隙間部内の磁場均一性は高められるが、そのためにＡＣドライブ磁場を使用するシステムでは電力消費が増加するという欠点がある。ＤＣ磁場を使用した場合では、隙間部の容積を増加する時にはそれに対応したさらに大きな永久磁石の使用のみが必要である。プロトタイプシステムは隙間部内でＳｉｍｍｏｎｓのＡＣシステムでの容積を倍以上上回る１０００エルステッド規模の磁場を達成した。
【００２０】
これらの測定を最適化するのに必要とされるやや大きな磁場（５００エルステッド規模）は、いくつかのタイプのセンサーと互換性がない。しかしながら、強磁界においてホールセンサーの感度はほとんど落ちない。実際に、センサーはこの規模の磁場で最適に機能するように設計できる。また測定感度を最大限にするために、センサー領域をサンプルのサイズに一致させるべきである。ＧＭＲやＣＭＲを含む別タイプのホールセンサーを上記の基準に準拠するように設計することができるが、基準に準ずるホールセンサーは市販されており、安価である。
【００２１】
この種の技術に使用される典型的なホールセンサーは、約１０から２０ミリアンペアの電流が流される。センサーの出力電圧は印加磁場とバイアス電流の両方に比例する。ゆえにバイアス電流の変動は対応する出力信号中の変動を引き起こすため、非常に安定したＤＣ電流を形成するのは難しいだろう。しかしながら、典型的には数キロヘルツでホールセンサーにＡＣ電流を流すことより非常に安定したピーク振幅が発生するので、この問題は容易に対処できる。この方法でホールセンサーにバイアスをかけることによりこの検出システムは数キロヘルツで機能することもでき、達成可能信号対雑音レベルを大幅に高めるために位相検出システムを有効利用できる。（しかしながら、ＡＣ電流は本発明に必要ではない。この場合は、センサーにバイアス電流を供給する電子回路の安定性にさらに強い必要性が存在する。）
ＤＣ磁場を使用した検出システムはまた、サンプルとセンサーとの間の静電効果に対して非常に免疫性が高い。Ｓｉｍｍｏｎｓの高周波ＡＣシステムでは、サンプル基板中の誘電特性は誘導性検出コイルの大きな静電結合を引き起こし、見せかけの信号を発生させる可能性もある。適切な位相検出スキームを使用してこれらを拒絶できるが、ホールセンサーを用いたＤＣシステムはＡＣ静電結合効果への抵抗性が高い。
【００２２】
この好適実施例では２体の個別のホール効果センサーは並んで印加磁場に配置され、対応センサー対を形成する。センサーはそれぞれ検出した磁場を示す信号を発生する。一方のセンサーからの信号は他方から減算され、一方のセンサーで他方のセンサー中の信号に対するその一方のセンサーの磁場の差を示す信号を形成する。これらの信号を電子的に減算することにより印加磁場のもたらす不適切な信号を激減させる。そのようなセンサーの構成は、地磁気検出産業ではグラジオメーターと呼ばれている。
【００２３】
この測定は、粒子がＤＣ磁場に同時に露出される時に、磁気に影響される粒子の定義されたパターンをホールセンサーに通過および接近させて実行する。Ｓｉｍｍｏｎｓの従来技術によると、磁性粒子パターンの空間規模をホールセンサーの物理的規模にほぼ一致させることは重要である。この場合、磁性粒子のパターンは通過の際に第一ホールセンサーによって検出され、第一センサーの検出領域から離れた後に引き続き第二ホールセンサーに検出される。２体のホールセンサーは対極性の信号を発生するように接続されているため、２体のセンサー間の差信号は２体のセンサーを通過する際の立体パターンの位置の関数であり、存在する粒子の数量を表す。
【００２４】
【発明を実施するための最良の形態】
以下の詳細な説明では図面を利用して本発明の目的、特徴および利点をより明確に説明してゆく。図１は本発明による装置１０を示している。永久磁石構造体１１は中脚部分１３、１４の間に形成される隙間部１２を含んだＥ状構造を持つ。磁石は磁石要素１１ａ、１１ｂと鉄柱片１１ｃ，１１ｄを含んでいる。ホールセンサー１５，１６は面１７に搭載される。この面はホールセンサーとそれらが尾部１８のリード線によって接続されている回路との間に必要なすべての外部接続を提供する柔軟なプリント基板でもよい。
【００２５】
サンプル２１は基板２２の定義されたパターン（通常は１ミリｘ２ミリ）中に配置され、隙間部１２内にホールセンサー１５，１６を通って移動され、後述のようにたとえば図４の回路から出力信号を提供する。この動作とセンサー出力は後に図７と図８を利用してさらに詳述される。
【００２６】
別形態として、基板２２は上面にバーコード１９のプリントされている延長部２０を有することができる。バーコードは光学検出器か、あるいは適切な導線２９とともに図示されているバーコードリーダー２８に読みとられる。バーコードはサンプルパターン２１から所定の間隔をおいて配置され、リーダー２８はホールセンサーに対する固定位置を有する。そのためリーダーからの信号は、ホールセンサーに対するサンプルパターンの位置情報を提供できる。
【００２７】
光学検出器はかなり精密な装置であり、１本のバーコード線が検出器を通過する度に２パルスを発する。第一パルスはバーコード線の最前線に対応し、第二パルスは（方形）バーコード線の最後線に対応する。ここではこれらのパルスは２体のホールセンサーの電圧出力を測定および保存するデータ収集電子機器を作動させるために使われる。またＡＣ電流がホールセンサーにバイアスをかけるのに使われた場合に電流逆流を制御するために使用される。これに似た方法で、光学検波器（または第二光学検波器）からのパルスはデータ収集プロセスを作動および終了させるために利用できる。ゆえに、バーコード情報は電子制御システムにデータ収集を開始あるいは終了する時を知らせ、またサンプルが通過する時のホールセンサーからの信号の各測定に対する位置情報を提供する。
【００２８】
図２はホールセンサーの作動原理を示している。低周波ＡＣはホールセンサー１５をバイアスあるいは励磁するためにＩ＋あるいはＩ−で加えられ、センサーの
検出領域１５ｂは基板１５ａ上にある。後にさらに詳述されるように、図４と図５の回路には出力電圧Ｖ＋およびＶ−が加えられる。磁石１１からの印加磁場は矢印２３で示されている。
【００２９】
図４の回路は図１の実施例に関する。この好適実施例は低周波交流２４に励磁されるホールセンサー対を有する。センサー対からの出力電圧信号は、増幅器２５，２６によって高インピーダンス法で検出される。続いて回路は２体のセンサー信号の合計と差を表す信号を発生する。センサー近隣での磁性サンプルの不在下で平衡ステージ２７の出力信号を最小化するために要素３０を用いて平衡増幅率を調節することで、ステージはさらなる信号処理を行う。次に平衡ステージからの利得信号はロックインステージ３１への信号入力として利用される。ロックインステージへの基準入力は、好適には信号増幅器３２を介して励振源２４から同期的にカップリングされる。ロックインステージの出力は存在する粒子物質の量を示す。適切な出力はロックインステージに同期的にカップリングされた励振源を使用しない別方法でも得ることができる。
【００３０】
ロックインステージはロックイン技術による信号処理に使用される。この技術は一般的であり、信号処理技術では“位相弁別検出”、“ミキシング”、あるいは“ヘテロダイニング”とも呼ばれる。それは２つの出力と１つの入力を持つ信号処理ステージとして記述されている。この技術は測定装置をＡＣ信号で励磁させ、交流励起と同期の出力信号を検索する。この技術は検出装置に存在する信号雑音および干渉を拒絶する。図４の実施例では、交流励起手段２４はホールセンサーを励磁する電流である。励起信号と同期の信号は当該分野では広く認識され、また前述されたように、ロックイン信号処理ステージへの基準入力信号として使用される。センサーからの差信号は、ロックインステージへの別の入力として形成される。この差信号はオプションとして、上記平衡ステージにより調節される。ここで記述されている装置の場合は、ロックインステージの出力信号は存在する粒子物質２１の量を示す。センサー雑音と干渉が最小化される周波数スペースの領域で信号検出が実行されるような励起周波数を選択することが望ましい。励起周波数の倍数である周波数で検出することもまた望ましい。
【００３１】
上記の信号処理は、能動的および受動的アナログ電子機器、デジタル信号処理、あるいはこれらの併用を含む多くの利用可能な手段によって原則的には実行できる。またアナログ・デジタル変換器、デジタル・アナログ変換器、あるいはその両方を含んでよい。
【００３２】
測定するサンプルを図１のような非常に狭い隙間部を通過させるための必要条件はいくつかの利用法では不可能だろう。たとえば、サンプルパターンが非常に厚い基板あるいは体積の大きな物質の表面上に置かれた時に、そのような固体表面を非常に小さな隙間部に通すことは不可能であろう。この種の利用法では必須ＤＣ磁場は図３のような構成によって発生させることができる。この構成では鋭く加工された鉄柱先端はＤＣ磁場をホールセンサーの背側から発生させる。このいわゆる片面磁石構造により、より大きくて厚い基板が使用できるが、ホールセンサー（およびサンプル）の位置における磁場が不均一となる不利点も提供される。そのため装置の口径測定は困難になり、定量的測度の精度を低下させ得る。たとえば、不均一な磁場のために測定はサンプルとセンサーの分離に大きく影響されることになり、そのためサンプルの小さな位置変動は測定の不確実性を高める。しかしながら、図３の装置の出力は、図１の実施例が使用できず粒子数の正しい予測が必要な場合には有用である。
【００３３】
図３の装置でこの測定を実行するには、基板３７上の磁気感応粒子３６の定義されたパターンを矢印４２の方向でセンサー４１の近隣に移動させ、同時に永久磁石構造体４３の印加磁場の近隣に移動させる。磁石構造体４３は永久磁石３８と鋭い形の柱片３９を含み、それらは搭載装置４０により互いに固定されている。搭載装置はプラスチックのごとき非導電性素材でよい。ホールセンサー４１を搭載する面を提供するために、柱片３９と磁石３８の間の空間はプラスチック４０ａで充填できる。分離したプラスチック要素でも良いし、搭載装置４０と一体構造でも良い。搭載装置４０は面４０ａに固定できるように提供され、固定を補助するために孔部４０ｂが提供される。パターン化粒子とセンサー間との距離の関数としての結果の信号は、サンプル粒子が存在していない時の信号と比較して粒子物質３６の量を示す。
【００３４】
図５は図３の実施例の回路図である。ここではホールセンサー４１は低周波交流電流４４で励磁される。センサーからの出力電圧信号は、増幅器４５によって高インピーダンス法で検出される。励起に比例する信号は４６にてセンサーの電圧を示すこの信号と合計される。センサー近隣で磁性サンプルが存在しない場合、平衡ステージ４７の出力信号を最小化するために、このステージで平衡化装置４８によって平衡増幅率を調整することによって信号は平衡化される。続いてこの結果の合計信号は、上記の好適グラジオメーター実施例で記述された方法と同様に、増幅器５２を通る励起信号と同期の基準信号を利用してロックインステージ５１で検出される。ロックインステージの出力は存在する粒子物質３６の量を示す。
【００３５】
図６は本発明はホールセンサーにバイアスをかける２つの方法を規定していることを示す。図４ではホールセンサー１５，１６は直列接続されているため、両方に同じバイアス電流が流れている。バイアス電流のいかなる変動によっても出力電圧での変化が生じるため、一方のセンサーで変化があった場合にはその変化は他方のセンサーからの（異符号の）同一の変化によって正確に相殺される。しかしながら、それぞれのホールセンサーの長さに沿った大きな電圧降下も存在するため、２体のホールセンサーでＶ＋とラベルされている電圧点はむしろ異なる電位差である。これで第一センサーのＶ −接続を第二センサーのＶ＋接続に単純に接続することが防止される。（これらの２点を結合させると、バイアス電流の短絡電流経路が第一センサーのＶ−点から第二電流のＶ＋点まで効果的に形成される。）図４に示すように、それぞれのホールセンサーに分離した差動増幅器２５，２６を取り付けて使用することで、この問題を避けることができる。またＡＣバイアス電流を使用する場合に２体のセンサー間の電圧差が大きい場合は、両センサー上の電圧点での電位はかなり大きな電位間で急速に切り換わるため不利でもある。
【００３６】
図６は別の構成を示しており、ここでは２体のホールセンサー１５，１６へのバイアス電流５５は並列接続されている。この構成は一つのセンサーを通過するバイアス電流中の変動に起因する誤信号の影響をさらに受けやすい。それはこのような変動は他方のセンサーの類似変動に必ずしも正確に一致しないためである。しかしながら、この構成では２体のセンサーのＶ＋点およびＶ−点での電位はすべてがほぼ同じ電圧である。実際、センサーが完全に一致していると仮定するなら、（ホール電圧がゼロであるような）磁場の不在下では２体のセンサーの４電圧タップは完全に同様の電圧になるだろう。ゆえに、この構成では２体のホールセンサーの電圧タップは互いに接続され、一体の差動増幅器５６を用いて２センサーのホール電圧の差が検出される。増幅器５７、平衡ステージ５８およびロックインステージ５９を通過する基準入力は前記同様に機能する。
【００３７】
これらの２構成はどちらもその他の測定システムの特定構造次第で好適実施例になりうる。たとえば、ＡＣ電流バイアスを使用する際には並列接続バイアススキームは好適であり、センサーが直列に配線されたＡＣバイアスを用いる場合の大きな電圧の揺れを除去することができる。
【００３８】
反対に、ＤＣ電流バイアスを使用する場合には直列接続バイアススキームはより望ましい。どのような場合でも、直列接続／並列接続、ＡＣ／ＤＣのどのような組み合わせでも強調されるべき特徴に応じて利用できる。
【００３９】
図７と図８はセンサー反応およびサンプルとセンサーの相対動作のさらなる詳細を示す。磁気信号を背景から区別ができるものとするために、電子センサー信号を録音している間にサンプルをセンサーに対して移動させることは有利である。これは図７に示されている。単数あるいは複数のセンサー１５，１６上にサンプル２１が移動すると、サンプルの磁束はセンサー内にカップリングする。位置関数として録音されるセンサー信号（図８）は、サンプルパターンの形状およびセンサーの空間反応を示す。図１のようにグラジオメーター構造に２体のセンサーが含まれる場合、サンプルは一方のセンサーに近接した時に一極の信号を発生させ、他方のセンサーに近接した時に対極の信号を発生させる。
【００４０】
図８はサンプル位置に対して座標で示された測定値集合を示す。実線曲線は最小二乗法を用いて理想的反応関数に適合した曲線を示している。位置および信号電圧の情報を両方使用して、サンプルの磁気モーメントの完全な計算値を導くことができることは明白である。これは磁気背景のレベルから独立的であり、信号電圧のいかなる電子的ずれあるいは不均衡のずれからも独立的である。
【００４１】
好適には、鉄柱片は鉄製であるが、高透磁率を有する必要がある。それらはコバルト、ニッケルあるいは必要な特性を有する適切な合金で提供できる。柱片はカーブさせて、隙間部１２のような隙間部を正面にすることができる。図１のように２つの磁石ではなく、ひとつのＣ型磁石を使用できる。基板２２は対象領域２１を持った横方向フロー膜でよい。好適には、基板は非導電性であって非電磁素材により構成され、プラスチック、木材、あるいは上記の必要条件を満たすその他の素材で構成できる。基材２２は手動でセンサーを通過させることができる。あるいはステッピングモーター、サーボモーター、あるいはサンプルをセンサーに対して移動させることのできる別手段を用いて動作を機械化しても良い。本発明にとって動作方法は決定的ではない。
【００４２】
本発明のシステムは、１ナノボルトから１０ミクロボルトの範囲で優れた感度を持つ。すなわち、本発明は大きな磁場（５００〜１０００エルステッド）の存在下で極小信号を検出する高感度磁性センサーに利用できる。検出された信号は対象の粒子の存在に起因する磁場中の変化であり、変化はミリエルステッド規模である。ここで有効な等式は、
Ｖ＝ＩＢ／ｅｎｄ
である。
式中のＶは検出された電圧変動、
Ｉはバイアス電流、
ｎはキャリヤ密度、。
Ｂは印加磁場、
ｄは検出面の厚み、
ｅはキャリヤ電荷。
【００４３】
変更や改善が当業者によって発明の範囲内で加えられることは明白である。したがって本発明は「請求の範囲」およびその均等物によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の装置の好適実施例の斜視図である。
【図２】図２は図１の実施例に使用されているホールセンサーを示している。
【図３】図３は本発明の別実施例の斜視図である。
【図４】図４は図１の実施例で利用可能な例示回路のブロック図である。
【図５】図５は図３の実施例で利用可能な例示回路のブロック図である。
【図６】図６は図１のホールセンサーをバイアスさせる別方法を組み込んだブロック図である。
【図７】図７は図１のセンサーに対するサンプルの動きを示す概略断面図である。
【図８】図８は図７に示される動作に従うセンサー出力の曲線グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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