(57)【要約】本発明は、薬学的に活性な化合物の懸濁物であって、この溶解度が、水性である第２の溶媒においてよりも、水混和性の第１の有機溶媒においてより高い、懸濁物を調製するための方法を提供する。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）第１の量の薬学的に活性な化合物を水混和性の第１の有機溶媒中に溶解して、第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）第１の溶液と第２の溶媒とを混合して、薬学的に活性な化合物を沈殿させる工程；および（ｉｉｉ）第１の溶媒または第２の溶媒または予備懸濁物をシード添加する工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製するための方法であって、該化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒においてよりも、水混和性の第１の溶媒においてより高く、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該有機化合物を該水混和性の第１の有機溶媒中に溶解して、溶液を形成する工程であって、該第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリド、ジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群から選択される、工程；
（ｉｉ）該溶液と該第２の溶媒とを混合して、予備懸濁物を規定する工程；および
（ｉｉｉ）該予備懸濁物にエネルギーを加えて、約２μｍ未満の平均有効粒度を有する粒子を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該方法は、前記第２の溶媒に第１の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第１の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリサッカリド、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記アニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記カチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項７】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記アニオン性界面活性剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーが、ブロックコポリマーである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶媒に第２の界面改変剤を混合する工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の改質剤が、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、およびこれらの酸の塩から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ｐＨ調整剤を前記第２の溶媒に添加する工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、アセテート、ラクテート、およびメグルミンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｐＨ調整剤が、前記第２の溶媒のｐＨを約３〜約１１の範囲内にするために、該第２の溶媒に添加される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第３の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第３の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記第３の界面改変剤の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリサッカリド、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、前記第３の界面改変剤のアニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法であって、前記第３の界面改変剤のカチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１７に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項２２】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第３の界面改変剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーが、ブロックコポリマーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒に第４の界面改変剤を混合する工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記第４の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記第４の界面改変剤が非イオン性界面活性剤であり、該非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリサッカリド、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法であって、前記第４の界面改変剤がアニオン性界面活性剤であり、該アニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項２９】
請求項２６に記載の方法であって、前記第４の界面改変剤がカチオン性界面活性剤であり、該カチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項３０】
請求項２６に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項３１】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、前記第２の溶媒に第５の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第５の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記第５の界面改変剤が非イオン性界面活性剤であり、該非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリサッカリド、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記第５の界面改変剤がアニオン性界面活性剤であり、該アニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、前記第５の界面改変剤がカチオン性界面活性剤であり、該カチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項３６】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記第５の界面改変剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーが、ブロックコポリマーである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３１に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第６の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第６の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面改変剤からなる群から選択される、方法。
【請求項４０】
前記第２の溶媒にリン脂質を混合する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記リン脂質が、天然リン脂質および合成リン脂質から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵リン脂質およびダイズリン脂質からなる群から選択される、方法。
【請求項４３】
請求項４０に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第７の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第７の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記第７の界面改変剤の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリサッカリド、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法であって、前記第７の界面改変剤のアニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項４６】
請求項４３に記載の方法であって、前記第７の界面改変剤のカチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項４７】
請求項４３に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項４８】
前記第７の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
リン脂質を前記第２の溶媒に添加する工程をさらに包含する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記リン脂質が、天然リン脂質および合成リン脂質から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法であって、前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵リン脂質およびダイズリン脂質からなる群から選択される、方法。
【請求項５３】
請求項５０に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第８の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第８の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記第８の界面改変剤の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナノ結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法であって、前記第８の界面改変剤のアニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびその塩、およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、方法。
【請求項５６】
請求項５３に記載の方法であって、前記第８の界面改変剤のカチオン性界面活性剤が、４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、方法。
【請求項５７】
請求項５３に記載の方法であって、前記生物学的界面改変剤が、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質からなる群から選択される、方法。
【請求項５８】
前記第８の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製するための方法であって、該化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒においてよりも、水混和性の第１の溶媒においてより高く、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該有機化合物を該水混和性の第１の有機溶媒中に溶解して、溶液を形成する工程であって、該第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリド、ジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群から選択される、工程；
（ｉｉ）該溶液と該第２の溶媒とを混合して、予備懸濁物を規定する工程であって、ここで、該有機化合物は、ＤＳＣによって測定される場合、アモルファス形態、半晶質形態または過冷却液体形態であり、そして平均有効粒度を有する、工程；および
（ｉｉｉ）該予備懸濁物をアニーリングして、本質的に同一の平均有効粒度の予備懸濁物を有し、かつより安定な形態を有する粒子を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項６１】
前記アニーリング工程が、ＤＳＣによって決定される場合に、前記予備懸濁物の粒子を結晶形態に転換する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記アニーリング工程後の粒子が、前記予備懸濁物の粒子と比較した場合、より大きな粒子に凝集する減少した傾向を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記予備懸濁物の粒子が、約２μｍ未満の平均有効粒度を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記予備懸濁物の粒子が、約２μｍ〜約５０μｍの平均有効粒度を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記予備懸濁物の粒子が、約４００μｍ未満の平均有効粒度を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製するための方法であって、該化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒においてよりも、水混和性の第１の溶媒においてより高く、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該有機化合物を該水混和性の第１の溶媒中に溶解して、溶液を形成する工程であって、該第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリド、ジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群から選択される、工程；  （ｉｉ）該溶液と該第２の溶媒とを混合して、もろい形態の、粒子の予備懸濁物を規定する工程；および
（ｉｉｉ）該予備懸濁物にエネルギーを加えて、約２μｍ未満の平均有効粒度を有する粒子を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、該方法は、前記第２の溶媒に第１の界面改変剤を混合する工程であって、該第１の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項６８】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記アニオン性界面活性剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーが、ブロックコポリマーである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項６７に記載の方法であって、該方法は、前記第２の溶媒に第２の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第２の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項７２】
前記第２の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記第２の改質剤が、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、およびこれらの酸の塩から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
ｐＨ調整剤を前記第２の溶媒に添加する工程をさらに包含する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、アセテート、ラクテート、およびメグルミンからなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ｐＨ調整剤が、前記第２の溶媒のｐＨを約３〜約１１の範囲内にするために、該第２の溶媒に添加される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
請求項６６に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第３の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第３の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項７８】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記第３の界面改変剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーが、ブロックコポリマーである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項７７に記載の方法であって、前記溶液に第４の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第４の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項８２】
請求項７７に記載の方法であって、前記第２の溶媒に第５の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第５の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項８３】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記第５の界面改変剤が、オキシエチレンとオキシプロピレンとのコポリマーである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項８２に記載の方法であって、前記溶液に第６の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第６の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項８６】
前記第２の溶媒にリン脂質を混合する工程をさらに包含する、請求項６６に記載の方法。
【請求項８７】
前記リン脂質が、天然リン脂質および合成リン脂質から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
請求項８６に記載の方法であって、前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵リン脂質およびダイズリン脂質からなる群から選択される、方法。
【請求項８９】
請求項８６に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第７の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第７の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項９０】
前記第７の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
リン脂質を前記第２の溶媒に添加する工程をさらに包含する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記リン脂質が、天然リン脂質および合成リン脂質から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項９２に記載の方法であって、前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵リン脂質およびダイズリン脂質からなる群から選択される、方法。
【請求項９５】
請求項９２に記載の方法であって、該方法は、前記溶液に第８の界面改変剤を混合する工程をさらに包含し、該第８の界面改変剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、方法。
【請求項９６】
前記第８の界面改変剤が、胆汁酸またはその塩である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
薬学的に活性な化合物の懸濁物を調製するための方法であって、該化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒においてよりも、水混和性の第１の有機溶媒においてより高く、該方法は、以下の工程：
（ｉ）第１の量の該薬学的に活性な化合物を該水混和性の第１の有機溶媒中に溶解して、第１の溶液を形成する工程；
（ｉｉ）該薬学的に活性な化合物を沈殿させるために該第１の溶液と該第２の溶媒とを混合して、予備懸濁物を作製する工程；および
（ｉｉｉ）該混合する工程の前に、該第１の溶媒もしくは該第２の溶媒をシード添加するか、または該混合する工程の後に、該予備懸濁物をシード添加する工程、
を包含する、方法。
【請求項９９】
請求項９８に記載の方法であって、前記薬学的に活性な化合物を沈殿させる工程が、過冷却液体、アモルファス粒子、半晶質粒子および結晶粒子からなる群から選択される形態で、該化合物を沈殿させる工程を包含する、方法。
【請求項１００】
前記予備沈殿物にエネルギーを付加する工程をさらに包含する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記エネルギーを付与する工程が、前記予備沈殿物を高エネルギーの攪拌に供する工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記エネルギーを付与する工程が、前記予備沈殿物に熱を加える工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記エネルギーを付与する工程が、前記予備沈殿物を電磁エネルギーに曝す工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記予備沈殿物を電磁エネルギーに曝す工程が、該予備沈殿物をレーザービームに曝す工程を包含する、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記薬学的に活性な化合物の所望の多形を形成する工程をさらに包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０６】
前記シード添加する工程が、シード化合物を使用する工程を包含する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記シード化合物が、前記薬学的に活性な化合物の所望の多形である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記シード化合物が、前記薬学的に活性な化合物の所望の多形以外の化合物である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記シード化合物が、不活性な不純物；および前記所望の多形と類似の構造を有する有機化合物からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記シード化合物が、前記第１の溶液に添加される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
前記シード化合物が、前記第２の溶媒に添加される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
前記シード化合物が、前記予備沈殿物に添加される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１３】
所望の多形を形成する工程が、前記第１の溶液中でシード化合物を形成する工程を包含する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１４】
請求項１１３に記載の方法であって、前記第１の溶液中で、前記シード化合物を形成する工程が、前記薬学的に活性な化合物の溶解度を十分に越える量で、該第１の溶媒中に、該薬学的に活性な化合物を添加して、過飽和状態の溶液を作製する工程を包含する、方法。
【請求項１１５】
前記第１の溶液中の前記シード化合物を形成する工程が、前記過飽和状態の溶液を処理する工程をさらに包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記過飽和状態の溶液を処理する工程が、前記過飽和状態の溶液をエージングする工程を包含する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記シード添加する工程が、電磁エネルギーを使用する工程を包含する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記電磁エネルギーが、動的電磁エネルギーである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記電磁エネルギーが、レーザービームである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記電磁エネルギーが、放射線である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記シード添加する工程が、粒子線を使用する工程を包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２２】
前記シード添加する工程が、電子ビームを使用する工程を包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２３】
前記シード添加する工程が、超音波を使用する工程を包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２４】
前記シード添加する工程が、静的電界を使用する工程を包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２５】
前記シード添加する工程が、静的磁界を使用する工程を包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２６】
約２μｍ未満の平均有効粒度を有する粒子を形成する工程をさらに包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１２７】
不特定の多形形態を本質的に含まない所望の多形形態で、多形の薬学的に活性な化合物を含む、組成物。
【請求項１２８】
前記薬学的に活性な化合物が、イトラコナゾールである、請求項１２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
なし。
【０００２】
（連邦政府から資金供給された研究または開発）
なし。
【０００３】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、薬学的に活性な化合物の調製に関する。より詳細には、本発明は、非経口送達または経口送達のための薬学的に活性な化合物のナノ懸濁物の製造に関する。
【０００４】
（背景技術）
水溶液において不十分な可溶性または不溶性であるように処方される薬学的な薬物の数が絶えず増大している。このような薬物は、例えば、非経口投与を介する、注射可能な形態でこれらの薬物を送達する難題を提供する。水中で不溶性である薬物は、サブミクロンの粒子の安定な懸濁物として処方される場合に、有意な利益を有し得る。粒度の正確な制御は、これらの処方物の安全かつ有効な使用に必須である。粒子は、塞栓を生じずに、キャピラリーを安全に通過するために、直径７ミクロン未満でなければならない（Ａｌｌｅｎら、１９８７；ＤａｖｉｓおよびＴａｕｂｅ、１９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、１９７８；Ｙｏｋｅｌら、１９８１）。
【０００５】
不溶性薬物を送達するための１つのアプローチは、米国特許第２，７４５，７８５号に開示される。この特許は、非経口投与に適切なペニシリンＧの結晶を調製するための方法を開示する。この方法は、ペニシリンＧ粒子の溶解度を低下させるために水を添加することにより、ホルムアミド溶液からペニシリンＧを再結晶する工程を包含する。この’７８５特許は、ペニシリンＧが、例えば、レシチンのような湿潤剤、または乳化剤、界面活性剤および変性剤、またはソルビタンの部分的に高度な脂肪酸エステルもしくはそのポリオキシアルキレン誘導体、またはアリールアルキルポリエーテルアルコールもしくはその塩で被覆され得ることをさらに提供する。’７８５特許は、約５〜２０ミクロンの範囲の結晶を形成するような圧力下で空気ブラストを用いて、ペニシリンＧを微粉にすることをさらに開示する。
【０００６】
別のアプローチは、米国特許第５，１１８，５２８号に開示され、この特許は、ナノ粒子を調製するためのプロセスを開示する。このプロセスは、以下の工程を包含する：１種類の溶媒または溶媒の混合物（これらの溶媒に１つ以上の界面活性剤を添加し得る）中に物質の液相を調製する工程、（２）１種類の非溶媒または非溶媒の混合物の第２の液相を調製する工程であって、この非溶媒は、物質のための溶媒または溶媒の混合物と混和可能である、工程、（３）攪拌しながら（１）および（２）の溶液を一緒に加える工程、および（４）不要な溶媒を除去して、ナノ粒子のコロイド状懸濁物を生成する工程。この’５２８特許は、エネルギーの供給なしに５００ｎｍよりも小さい、物質の粒子を生成することを開示する。特に、’５２８特許は、超音波処理器およびホモジナイザーのような高エネルギー装置を使用することは望ましくないことを述べている。
【０００７】
米国特許第４，８２６，６８９号は、水不溶性薬物または他の有機化合物から均一のサイズの粒子を作製する方法を開示する。初めに、適切な固体有機化合物は、有機溶媒に溶解され、そして溶液は、非溶媒を用いて希釈され得る。次いで、水性沈殿液体が注入されて、実質的に均一な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿させる。次いで、粒子は、有機溶媒から分離される。有機化合物および所望の粒度に依存して、温度、非溶媒対有機溶媒の比率、注入速度、攪拌速度、および容積のパラメーターは、本発明に従って変化され得る。この’６８９特許は、このプロセスが、熱力学的に不安定であり、そしてより安定な結晶状態に最終的に転換する、不安定な状態で薬物を形成することを開示する。この’６８９特許は、自由エネルギーが出発薬物溶液の自由エネルギーと安定な結晶形態の自由エネルギーとの間にある、不安定な状態で薬物をトラップすることをを開示する。この’６８９特許は、結晶化インヒビター（例えば、ポリビニルピロリジノン）および界面活性剤（例えば、ポリ（オキシエチレン）−コ−オキシプロピレン）を利用して、沈殿を、遠心分離、膜濾過または逆浸透による単離に対して十分に安定にすることを開示する。
【０００８】
米国特許第５，０９１，１８８号；同第５，０９１，１８７号および同第４，７２５，４４２号において、これらの特許は、（ａ）天然のリン脂質または合成のリン脂質を用いて小薬物粒子をコーティングすることか、または薬物を適切な親油性キャリア中に溶解して、そして天然のリン脂質または半合成のリン脂質で安定化した懸濁物を形成することのいずれかを開示する。これらのアプローチの不利益の１つは、これらが、薬物の原料の質に依存し、そして原料の形態を変化して、もろい材料を、より容易にプロセスされる形態にする工程を開示していないことである。
【０００９】
非経口送達のための不溶性薬物を提供する別のアプローチは、米国特許第５，１４５，６８４号に開示される。’６８４特許は、４００ｎｍ未満の平均有効粒度を有する薬物粒子を提供するための界面改変剤の存在下での不溶性薬物の湿式ミリングを開示する。この’６８４特許は、そのプロセスにおいて溶媒を用いない望ましさを協調している。この’６８４特許は、界面改変剤が、より大きな粒子への凝集を防ぐのに十分な量で薬物粒子の表面上に吸収される。
【００１０】
非経口投与のための不溶性薬物を提供するためのさらに別の試みは、米国特許第５，９２２，３５５号に開示される。この’３５５特許は、界面改変剤およびリン脂質の組み合わせを用いる不溶性薬物のサブミクロンサイズの粒子を提供し、次いで、粒度を、超音波処理、ホモジナイゼーション、ミリング、ミクロな液体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、沈殿または再結晶化のような技術を用いて減少することを開示する。この’３５５特許には、よりもろい形態の結晶を作製するためにプロセス条件を変更する開示がない。
【００１１】
米国特許第５，７８０，０６２号は、（１）水混和性の第１の溶媒中に薬物を溶解すること、（２）薬物が実質的に不溶性であり、それによって、ポリマー／両親媒性物質複合体が形成される、水性の第２の溶媒中のポリマーおよび両親媒性物質の第２の溶液を調製すること、ならびに（３）第１および第２の工程からの溶液を混合して、薬物およびポリマー／両親媒性物質複合体の凝集物を沈殿することにより、不溶性薬物の小粒子を調製する方法を開示する。
【００１２】
米国特許第５，８５８，４１０号は、非経口投与に適切な薬学的ナノ懸濁物を開示する。この’４１０特許は、溶媒中に分散した固体の治療的に活性な化合物の少なくとも１つを、ピストンギャップホモジナイザー（ｐｉｓｔｏｎ−ｇａｐ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）において高圧ホモジナイゼーションに供して、１０ｎｍ〜１０００ｎｍの光子相関分光光度計（ｐｈｏｔｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＰＣＳ）により決定される平均直径を有する粒子を形成し、総集団における５μｍよりも大きい粒子の割合は、０．１％未満（Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを用いて決定した数分布）であり、溶融物への転換を伴なわず、ここで、この活性化合物は、室温で固体であり、そして水、水性媒体および／または有機溶媒中に、不溶性、わずかにのみ可溶性または中程度に可溶性であることを開示する。この’４１０特許の実施例は、ホモジナイゼーションの前のジェットミリングを開示する。
【００１３】
米国特許第４，９９７，４５４号は、固体化合物から均一なサイズの粒子を作製する方法を開示する。’４５４特許の方法は、適切な溶媒中に固体化合物を溶解し、次いで、沈殿液体を注入し、それにより、実質的に均一な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿する工程を包含する。次いで、この粒子は、溶媒から分離される。この’４５４特許は、結晶状態における粒子の形成を阻止する。なぜならば、この沈殿手順の間に、結晶が溶解および再結晶されて、それによって、粒度分布範囲を広幅化するからである。この’４５４特許は、沈殿手順の間に粒子を不安定な粒子状態下にトラップすることを促進する
米国特許第５，６０５，７８５号は、写真に有用な化合物のナノ非結晶分散物を形成するプロセスを開示する。ナノ非結晶分散物の形成プロセスは、アモルファス粒子を有する分散層を生成する、乳化の公知のプロセスのいずれかを包含する。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製する方法を提供し、この有機化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒よりも水混和性の第１の溶媒においてより高い。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）水混和性の第１の溶媒中に有機化合物を溶解して溶液を形成する工程であって、この第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリドおよびジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギナート、ＰＰＧ１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカ予備ト、プロピレングリコールラウレートからなる群より選択される、工程；（ｉｉ）この溶液を第２の溶媒と混合して、予備懸濁物を規定する工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁物にエネルギーを加えて、約２μｍ未満の平均有効粒度を有する粒子を形成する工程。
【００１５】
有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製する方法であって、この有機化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒よりも水混和性の第１の溶媒においてより高く、このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）水混和性の第１の溶媒中に有機化合物を溶解して溶液を形成する工程であって、この第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリドおよびジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、プロピルアセテート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギナート、ＰＰＧ１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群より選択される、工程；（ｉｉ）この溶液を第２の溶媒と混合して、予備懸濁物を規定する工程であって、ここで、この有機化合物は、ＤＳＣにより測定されるとき、アモルファス形態、半晶質形態、または過冷却液体形態であり、そして平均有効粒度を有する、工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁物をアニーリングして、予備懸濁物の平均有効粒度と本質的に同じサイズを有しかつより安定な形態である、粒子を形成する工程。
【００１６】
本発明はさらに、有機化合物のサブミクロンサイズの粒子を調製する方法を提供し、この有機化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒よりも水混和性の第１の溶媒においてより高い。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）水混和性の第１の溶媒中に有機化合物を溶解して溶液を形成する工程であって、この第１の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリドおよびジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギナート、ＰＰＧ１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群より選択される、工程；（ｉｉ）この溶液を第２の溶媒と混合して、もろい形態の粒子の予備懸濁物を規定する工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁物にエネルギーを加えて、２μｍ未満の平均有効粒度を有する粒子を形成する工程。
【００１７】
本発明はまた、薬学的に活性な化合物の懸濁物を調製する方法を提供し、この有機化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒よりも水混和性の第１の有機溶媒においてより高い。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）水混和性の第１の有機溶媒中に薬学的に活性な化合物の第１の量を溶解して、第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）この第１の溶液を第２の溶媒と混合して、薬学的に活性な化合物を沈殿する工程；および（ｉｉｉ）第１の溶液もしくは第２の溶媒または予備懸濁物にシード添加（ｓｅｅｄ）する工程。この方法は、さらに、薬学的に活性な化合物の所望の多形を形成する工程を包含する。本発明の好ましい形態では、シード添加する工程は、シード化合物を第１の溶液、第２の溶媒および／または予備懸濁物に加える工程を包含する。
【００１８】
本発明はさらに、薬学的に活性な化合物の懸濁物を調製する方法を提供し、この有機化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒よりも水混和性の第１の有機溶媒においてより高い。この方法は、以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に活性な化合物のある量を第１の有機溶媒に加えて、過飽和溶液を作製する工程；（ｉｉ）この過飽和溶液をエージング（ａｇｉｎｇ）して、検出可能な結晶を形成して、シード混合物を作製する工程；および（ｉｉｉ）シード混合物を第２の溶媒と混合し、薬学的に活性な化合物を沈殿させて、予備懸濁物を作製する工程。
【００１９】
（図面の簡単な説明）
なし。図面は本明細書中に組み込まれている。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態の実施形態が可能である。本発明の好ましい実施形態は、本開示が本発明の原理の例示として考慮されるべきであり、本発明の広範な局面を例示される実施形態に制限することを意図しないという了解の下で開示される。
【００２１】
本発明は、非経口投与に適切な平均有効粒度を有する有機化合物の粒子を形成するための方法またはプロセスを提供し、そして、本発明の最も好ましい形態は、約２μｍ未満である。本発明はまた、経口投与に適切な形態の有機化合物の粒子を提供するために適切である。経口投薬形態のための粒度は、２μｍより大きい、代表的には、約７μｍ未満のサイズであり得る。しかし、粒子が十分なバイオアベイラビリティーおよび経口投薬形態の他の特徴を有する場合、粒子は７μｍを超えてもよい。経口投薬形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲルカプセルおよび硬質ゲルカプセル、または経口投与による薬物送達のための他の送達ビヒクルが挙げられる。
【００２２】
プロセスは、３つの一般カテゴリーに分類され得る。プロセスのカテゴリーの各々は、以下の工程を共有する：（１）有機化合物を水混和性の第１の有機溶媒に溶解して第１の溶液を作製する工程、（２）この第１の溶液を、水性の第２の溶液と混合して、有機化合物を沈殿させて、予備懸濁物を作製する工程、および（３）予備懸濁物に、高剪断混合または熱の形態でエネルギーを加えて、上記に定義した所望のサイズ範囲を有する有機化合物の安定な形態を提供する工程。
【００２３】
プロセスの３つのカテゴリーは、Ｘ線回折研究、示差走査熱分析（ＤＳＣ）研究、またはエネルギー付与工程の前およびエネルギー付与工程の後に行われる他の適切な研究を通して決定されるような有機化合物の物理的特性に依存して区別可能である。第１のプロセスカテゴリーでは、エネルギー付与工程の前に、予備懸濁物中の有機化合物は、アモルファス形態、半晶質形態または過冷却液体形態をとり、そして平均有効粒度を有する。エネルギー付与工程の後、有機化合物は、予備懸濁物の平均有効粒度と本質的に同じ平均有効粒度（すなわち、約２μｍ未満）を有する結晶形態である。
【００２４】
第２のプロセスカテゴリーでは、エネルギー付与工程の前に、有機化合物は、結晶形態にあり、そして平均有効粒度を有する。エネルギー付与工程の後、有機化合物は、エネルギー付与工程の前と本質的に同じ平均有効粒度を有する結晶形態であるが、エネルギー付与工程の後の結晶は、あまり凝集しないようである。
【００２５】
凝集に対する有機化合物のより低い傾向は、動的レーザー光散乱および光学顕微鏡により観察される。
【００２６】
第３のプロセスカテゴリーでは、エネルギー付与工程の前に、有機化合物は、もろく、そして平均有効粒度を有する結晶形態である。用語「もろい（砕けやすい、粉になりやすい）」により意味されるものは、粒子が脆弱であり、そしてより容易により小さな粒子へと破壊されるということである。エネルギー付与工程の後の有機化合物は、予備懸濁物の結晶よりも小さい平均有効粒度を有する結晶形態である。もろい結晶形態の有機化合物を得るのに必要な工程を行うことにより、引き続いてのエネルギー付加工程は、あまりもろくない結晶形態の有機化合物と比較した場合、より迅速かつ効率的に行われ得る。
【００２７】
エネルギー付加工程は、任意の様式で行われ得、ここで、予備懸濁物は、キャビティー、剪断力または衝撃力に曝される。本発明の１つの好ましい形態では、エネルギー付与工程は、アニーリング工程である。アニーリングは、熱力学的に不安定な物質を、エネルギー（直接加熱または機械的応力）の単回適用または繰返し適用、次いで熱緩和によって、より安定な形態へと変換するプロセスとして、本発明において定義される。このエネルギーの低下は、あまり規則正しくない格子構造からよりより規則正しい格子構造への固体形態の転換により達成され得る。あるいは、この安定化は、固体−液体界面で、界面活性剤分子の再構成により生じ得る。
【００２８】
これらの３つのプロセスカテゴリーは、以下で別々に議論される。しかし、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、用いられる界面活性剤の量、反応の温度、溶液の混合速度、沈殿速度などの選択のようなプロセス条件は、次に議論されるカテゴリーのいずれか１つの下で、任意の薬剤をプロセスすることを可能にするように選択され得ることを理解すべきである。
【００２９】
第１のプロセスカテゴリー、ならびに第２のプロセスカテゴリーおよび第３のプロセスカテゴリーは、さらに、２つのサブカテゴリー（以下に概略的に示される、方法Ａおよび方法Ｂ）に分けられ得る。
【００３０】
【化１】
2004538249.tif 000002
【００３１】
【化２】
2004538249.tif 000003
本発明のプロセスにおける使用のための有機化合物は、一方の溶媒から他方の溶媒へとその可溶性を減少させる、任意の有機化学物質実体である。この有機化合物は、種々の群由来の薬学的に活性な化合物であり得る。例えば、抗高脂質血症剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃｓ）；抗菌剤（例えば、スルファジアジンのような抗細菌剤、イトラコナゾールのような抗真菌剤）；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン）；抗高コレステロール血症剤（例えば、プロブコール）；およびステロイド性化合物（例えば、デキサメタゾン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、有機化合物は、薬学的調製物および化粧剤の中でアジュバントまたは賦形剤として使用される群（例えば、プロピルパラベンのような防腐剤が挙げられるが、これに限定されない）由来の有機化合物であり得る。
【００３２】
本発明に従う第１の溶媒は、目的の有機化合物が容易に可溶性であり、かつ第２の溶媒と混和性である、溶媒または溶媒混合物である。このような溶媒の例としては、ポリビニルピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−メチル−２−ピロリドンとも呼ばれる）、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール（ブタンジオール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアシル化モノグリセリドおよびジアシル化モノグリセリド（例えば、グリセリルカプリレート）、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１２０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−１５０）、ポリエチレングリコールエステル（例えば、ＰＥＧ−４ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−６イソステアリン酸エステル、ＰＥＧ−８パルミトステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１５０パルミトステアリン酸エステル）、ポリエチレングリコールソルビタン（例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート）、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル（例として、例えば、ＰＥＧ−３ジメチルエーテル、ＰＥＧ−４ジメチルエーテル）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールラウレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
（方法Ａ）
方法Ａ（図１を参照のこと）において、有機化合物（「薬物」）は、第１の溶媒にまず溶解されて第１の溶液を生成する。第１の溶媒における有機化合物の可溶性に依存して、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）の有機化合物が添加され得る。約３０℃〜約１００℃に濃縮物を加熱することは、この第１の溶媒での化合物の完全な溶解を確実にするために必要であり得る。
【００３４】
第２の水溶液が、１つ以上の任意の界面改変剤（例えば、そのような水溶液に添加される、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物学的界面活性分子）とともに提供される。適切な陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホスクシン酸ジオクチルナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびそれらの塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸および他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）およびそれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な陽イオン性界面活性剤としては、４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、アシルカルニチンハイドロクロライド、またはアルキルピリジニウムハライドが挙げられるが、これらに限定されない。陰イオン性界面活性剤として、リン脂質が使用され得る。適切なリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、卵またはダイズのリン脂質あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質は、塩であっても脱塩されていても、水素化されていても部分的に水素化されていても、天然であっても半合成であっても合成であってもよい。
【００３５】
適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポラキサミン（ｐｏｌａｘａｍｉｎｅ）、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖（澱粉およびヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）のような澱粉誘導体を含む）、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。本発明の好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンコポリマーであり、そして好ましくは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（ときに、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）とも呼ばれる）の商標名で販売され、そして、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｕｇｅｒを含む数社の供給業者によって販売される。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短いアルキル鎖を有するポリオキシエチレン脂肪酸エステルが含まれる。このような界面活性剤の１つの例は、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ  １５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔによって製造される）である。
【００３６】
界面活性生物学的分子としては、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジンまたは他の適切なタンパク質のような分子が挙げられる。
【００３７】
ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液またはシトレート、アセテート、ラクテート、メグルミンなど）を第２溶液に添加することもまた、望ましくあり得る。第２の溶液は、約３〜約１１の範囲内のｐＨを有するべきである。
【００３８】
経口投薬形態のために、以下の賦形剤のうちの１つ以上が利用され得る：ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴルエーテル（例えば、セトマクロゴール  １０００））、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴｗｅｅｎＴＭとして市販される）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状（ｃｏｌｌｏｉｄｏｌ）二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。これらの賦形剤のほとんどは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同して出版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）に詳細に記載される。これらの界面改変剤は市販され、そして／または当該分野で公知の技術によって調製され得る。２つ以上の界面改変剤が組み合わせて使用され得る。
【００３９】
本発明の好ましい形態において、サブミクロンサイズの有機化合物粒子を調製するための方法は、第１の溶液を第２の溶液に添加する工程を包含する。この添加速度は、バッチサイズ、および有機化合物についての沈降動力学に依存する。代表的に、少量スケールの実験室プロセスについて（１Ｌの調製）、この添加速度は、約０．０５ｃｃ／分〜約１０ｃｃ／分である。添加の間に、この溶液を常に攪拌するべきである。光学顕微鏡を用いて、非晶質粒子、半結晶固体、または過冷却された液体が形成されて、予備懸濁物を生成することが観察されている。この方法はさらに、この予備懸濁物をアニーリング工程に供して、これらの非晶質粒子、過冷却された液体、または半結晶固体を、固体状態においてより安定である結晶に変換させる工程を包含する。得られる粒子は、動的光分散方法（例えば、上記に示される範囲内の、光学相関分光法（ｐｈｏｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、レーザー回折、低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）、多角度レーザー光分散（ｍｅｄｉｕｍ−ａｎｇｌｅ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）（ＭＡＬＬＳ）、光遮蔽方法（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ方法）、レオロジー、または顕微鏡法（光学顕微鏡法または電子顕微鏡法））によって測定されるように、平均有効粒子サイズを有する。
【００４０】
エネルギー付与工程は、超音波処理、ホモジナイゼーション、向流ホモジナイゼーション、微小流動化、または衝撃力、剪断力もしくはキャビテーション力を提供する他の方法を介して、エネルギーを加える工程を包含する。サンプルは、この段階の間冷却されるかまたは加熱され得る。本発明の１つの好ましい形態において、アニーリング工程は、ピストンギャップホモジナイザー（例えば、商品名ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｃ１６０でＡｖｅｓｔｉｎ  Ｉｎｃ．によって販売されるホモジナーザー）によって実施される。本発明の別の好ましい形態において、このアニーリング工程は、超音波プロセッサ（例えば、Ｓｏｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造される、Ｖｉｂｒａ−Ｃｅｌｌ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（６００Ｗ））を用いた超音波処理によって達成され得る。本発明のなお別の好ましい形態において、このアニーリング工程は、米国特許第５，７２０，５５１号（これは、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を形成する）に記載されるような乳化装置の使用によって達成され得る。
【００４１】
アニーリング速度に依存して、約−３０℃〜３０℃の範囲内で処理されるサンプルの温度を調整することが望ましくあり得る。あるいは、処理される固体における所望の相変化をもたらすために、アニーリング工程の間に、予備懸濁物を約３０℃〜約１００℃の範囲内の温度に加熱することもまた、必要であり得る。
【００４２】
（方法Ｂ）
方法Ｂは、以下の局面において方法Ａと異なる。第１の差異は、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせが第１の溶液に添加されるということである。界面活性剤は、上記に示される、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および陽イオン性界面活性剤の群より選択され得る。
【００４３】
（方法Ａおよび方法ＢおよびＵＳＰＮ５，７８０，０６２の比較例）
米国特許第５，７８０，０６２号は、適切な水混和性の第１溶媒中に化合物を最初に溶解することによって、有機化合物の小さい粒子を調製するためのプロセスを開示する。第２の溶液は、水溶液中にポリマーおよび両親媒性化合物を溶解することによって、調製される。次いで、第１の溶液が第２の溶液に添加され、有機化合物およびポリマー−両親媒性化合物複合体からなる沈殿物を形成する。この‘０６２特許は、方法Ａおよび方法Ｂにおける本発明のエネルギー付与工程を利用することを開示しない。安定性の欠如が、典型的には急速な凝集および粒子の成長から明らかである。いくつかの例において、非晶質粒子は、大きな結晶として再結晶化する。上記に開示されるような様式で予備懸濁物にエネルギーを付与することは、代表的に、粒子の凝集速度および増殖速度の減少を示す粒子を与え、そして生成物の保存の際に再結晶化が存在しない。
【００４４】
方法Ａおよび方法Ｂはさらに、沈降前にポリマー−両親媒性化合物複合体を形成する工程がないという点で、‘０６２特許のプロセスと区別される。方法Ａにおいて、このような複合体は形成され得ない。なぜなら、ポリマーが希釈（水）層に添加されないからである。方法Ｂにおいて、両親媒性化合物としても作用し得る界面活性剤、すなわちポリマーが、第１の溶媒において有機化合物とともに溶解性である。これは、沈降前に、いなかる両親媒性化合物−ポリマー複合体の形成をも排除する。‘０６２特許において、小さい粒子の好首尾な沈降は、沈降前の両親媒性化合物−ポリマー複合体の形成に依存する。‘０６２特許は、両親媒性化合物−ポリマー複合体が第２の水溶液中で凝集体を形成することを開示する。この‘０６２特許は、疎水性有機化合物が両親媒性化合物−ポリマー複合体と相互作用し、それによってこれらの凝集体の可溶性を低下させ、そして沈降を生じることを説明している。本発明において、第１の溶媒中に界面活性剤またはポリマーを含めることは（方法Ｂ）、第２の溶媒へのその後の添加の際に、‘０６２特許によって概説されるプロセスによって得られるものよりも、より均質なより細かい粒子の形成を導く。
【００４５】
この目的のために、２つの処方物を調製し、分析した。これらの処方物の各々は、２つの溶液、濃縮物および水性希釈剤を有し、これらは、ともに混合され、次いで超音波処理される。各処方物の濃縮物は、有機化合物（イトラコナゾール）、水混和性溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはＮＭＰ）およびおそらくポリマー（ポロキサマー１８８）を有する。水溶性希釈剤は、水、トリス緩衝液およびおそらくポリマー（ポロキサマー１８８）ならびに／または界面活性剤（デオキシコール酸ナトリウム）を有する。この有機性粒子の平均粒子直径を、超音波処理前と超音波処理後に測定する。
【００４６】
第１の処方物Ａは、濃縮イトラコナゾールおよびＮＭＰを有する。水性希釈剤は、水、ポロキサマー１８８、トリス緩衝液、およびデオキシコール酸ナトリウムを含む。従って、水性希釈剤は、ポリマー（ポロキサマー１８８）、および両親媒性化合物（デオキシコール酸ナトリウム）を含み、これらは、ポリマー／両親媒性化合物複合体を形成し得、従って、‘０６２特許の開示に従う（しかし、繰り返すと、‘０６２特許は、エネルギー付与工程を開示していない）。
【００４７】
第２の処方物Ｂは、濃縮イトラコナゾール、ＮＭＰおよびポロキサマー１８８を有する。水性希釈剤は、水、トリス緩衝液、およびデオキシコール酸ナトリウムを含む。この処方物は、本発明に従って作製される。水性希釈剤はポリマー（ポロキサマー）と両親媒性化合物（デオキシコール酸ナトリウム）の組み合わせを含まないので、ポリマー／両親媒性化合物複合体は、混合工程の前に形成することができない。
【００４８】
表１は、３つの複製懸濁調製物に対するレーザー回折により測定された平均粒子直径を示す。最初のサイズ測定が行われ、その後、サンプルを１分間超音波処理した。次いで、サイズ測定を繰り返した。方法Ａの超音波処理に対する大きなサイズ減少は、粒子凝集を示した。
【００４９】
【表１】
2004538249.tif 000004
本発明において記載されたプロセスの適用から生じた薬物懸濁物は、注射用の水が処方物中で用いられ、溶液滅菌のための適切な手順が適用されるのであれば、注射可能な溶液として直接注射され得る。滅菌は、薬物濃縮物（薬物、溶媒および必要に応じて界面活性剤）および希釈媒体（水、必要に応じて緩衝液および界面活性剤）を混合して、予備懸濁物を形成する前に、これらを別々に滅菌することにより達成され得る。滅菌方法は、まず、３．０ミクロンフィルターを通す予備濾過、続いて、０．４５ミクロン粒子フィルターを通す濾過、続いて、蒸気消毒もしくは熱消毒、または０．２ミクロン膜フィルターを２回繰り返して通す滅菌濾過を含む。
【００５０】
必要に応じて、溶媒を含まない懸濁物は、沈澱させた後に溶媒除去することにより生成され得る。これは、遠心分離、透析、ダイアフィルトレーション、力場分画（ｆｏｒｃｅ−ｆｉｅｌｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、高圧濾過または当該分野で周知の他の分離技術により達成され得る。Ｎ−メチル−ピロリジノンの完全な除去を、代表的には、１〜３回の連続的な遠心分離実行により行った；各遠心分離（１８，０００ｒｐｍで３０分間）の後、上清をデカントし、廃棄した。有機溶媒を含まない懸濁ビヒクルの新たな容量を、残りの固体に添加し、この混合物をホモジナイゼーションにより分散させた。他の高剪断混合技術がこの再構成工程において適用され得ることは、当業者に認識される。
【００５１】
さらに、任意の所望でない賦形剤（例えば、界面活性剤）は、上記の段落に記載される分離方法を使用することによって、より所望される賦形剤により置換され得る。溶媒および第１の賦形剤は、遠心分離または濾過の後に上清とともに廃棄され得る。次いで、溶媒および第１の賦形剤を含まない懸濁ビヒクルの新たな容量を、添加し得る。あるいは、新たな界面活性剤を添加し得る。例えば、薬物、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（溶媒）、ポロキサマー１８８（第１の賦形剤）、デオキシコール酸ナトリウム、グリセロールおよび水からなる懸濁物は、遠心分離し、上清を除去した後に、リン脂質（新たな界面活性剤）、グリセロール、および水と置換され得る。
【００５２】
（Ｉ．第１のプロセスカテゴリー）
第１のプロセスカテゴリーの方法は、一般に、水混和性の第１溶媒中に有機化合物を溶解させ、次いで、この溶液を、水溶液と混合して、有機化合物が非晶性形態、半結晶性形態、またはｘ線回折研究、ＤＳＣ、光学顕微鏡もしくは他の分析技術により決定されるような過冷却液体形態にあり、上記の有効粒子サイズ範囲の１つの中に平均有効粒子サイズを有する予備懸濁物を形成する工程を包含する。混合工程の後には、エネルギー付与工程が続き、本発明の好ましい形態においてはアニーリング工程である。
【００５３】
（ＩＩ．第２のプロセスカテゴリー）
第２のプロセスカテゴリーの方法は、以下の面で異なっていることを除いて、第１のプロセスカテゴリーの工程と本質的に同じ工程を包含する。予備懸濁物のｘ線回折、ＤＳＣまたは他の適切な分析技術は、結晶形態にあり、平均有効粒子サイズを有する有機化合物を示す。エネルギー付与工程の後の有機化合物は、予備懸濁物の粒子と比較した場合に、エネルギー付与工程前と本質的に同じ平均有効粒子サイズを有するが、より大きな粒子へと凝集する傾向はほとんどない。理論に拘束されることは望まないが、粒子安定性の差異は、固体−液体界面における界面活性剤分子の再構成に起因し得ると考えられる。
【００５４】
（ＩＩＩ．第３のプロセスカテゴリー）
第３のカテゴリーの方法は、予備懸濁物中の有機化合物が平均有効粒子サイズを有する粉になりやすい（ｆｒｉａｂｌｅ）形態（例えば、細い針晶および薄いプレート）にあることを確実にするように、第１および第２のプロセスカテゴリーの工程から、最初の２つの工程を改変している。粉になりやすい粒子は、適切な溶媒、界面活性剤もしくは界面活性剤の組み合わせ、個々の溶液の温度、混合速度および沈澱速度などを選択することにより形成され得る。粉になりやすさはまた、第１の溶液と水性溶液を混合している工程の間に格子欠陥（例えば、劈開面）を導入することにより増強され得る。これは、急速な結晶化（例えば、沈澱工程において与えられる結晶化）により生じる。エネルギー付与工程において、これらの粉になりやすい結晶は、動力学的に安定化し、かつ沈澱物より小さな平均有効粒子サイズを有する結晶へと変換される。動力学的に安定したとは、動力学的に安定していない粒子と比較して、凝集する傾向が少ない粒子を意味する。このような場合において、エネルギー付与工程は粉になりやすい粒子の粉砕を生じる。確実に予備懸濁物の粒子が粉になりやすい状態にすることにより、有機化合物は、有機化合物を粉になりやすい形態にするためにこの工程を採用しない有機化合物の処理と比較して、より容易にかつより迅速に所望のサイズ範囲内の粒子に調製され得る。
【００５５】
（多形の制御）
本発明はさらに、薬学的に活性な化合物の結晶構造を制御して、最終的に、所望の粒子サイズ範囲かつ所望の粒子構造にある化合物の懸濁物を生成するためのさらなる工程を提供する。用語「結晶構造」が意味するところは、結晶の単位格子内の原子の配置である。異なる結晶構造へと結晶化され得る薬学的に活性な化合物は、多形といわれる。多形の同定は、薬物処方において重要な工程である。なぜなら、同じ薬物の異なる多形は、溶解性、治療活性、バイオアベイラビリティー、および懸濁物安定性において差異を示し得るからである。従って、生成物純度およびバッチ間再現性を保障するために、この化合物の多形形態を制御することは重要である。
【００５６】
化合物の多形形態を制御する工程は、第１の溶液、第２の溶媒または予備懸濁物にシード添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）して、確実に所望の多形を形成する工程を包含する。シード添加は、シード化合物を使用する工程またはエネルギーを付与する工程を包含する。本発明の好ましい形態において、シード化合物は、所望の多形形態にある薬学的に活性な化合物である。あるいは、シード化合物はまた、所望の多形の構造に類似の構造を有する不活性な不純物または有機化合物（例えば、胆汁酸塩）であり得る。
【００５７】
シード化合物は、第１の溶液から沈澱され得る。この方法は、第１の溶媒中に薬学的に活性な化合物の溶解性を超えるに十分な量の薬学的に活性な化合物を添加して、過飽和溶液を生成する工程を包含する。この過飽和溶液を処理して、薬学的に活性な化合物を所望の多形形態で沈澱させる。過飽和溶液を処理する工程は、結晶の形成が観察されて、シード混合物が生成されるまでの時間の間、溶液をエージングする工程を包含する。この過飽和溶液にエネルギーを付与して、薬学的に活性な化合物をこの溶液から所望の多形で沈澱させることもまた可能である。このエネルギーは、上記のエネルギー付与工程を包含する種々の様式において付与され得る。さらなるエネルギーは、予備懸濁物を加熱するかまたはこの予備懸濁物を電磁エネルギー源、粒子ビーム源、または電子ビーム源に曝すことにより付与される。電磁エネルギーは、レーザービーム、動的電磁エネルギー、または他の照射源を用いることを含む。エネルギー付与源として、超音波、静電場、および静磁場を利用することもさらに意図される。
【００５８】
本発明の好ましい形態において、エージングした過飽和溶液からシード結晶を生成するための方法は、以下の工程を包含する：（ｉ）第１の有機溶媒に一定量の薬学的に活性な化合物を添加して、過飽和溶液を生成する工程；（ｉｉ）過飽和溶液をエージングして、検出可能な結晶を形成し、シード混合物を生成する工程；および（ｉｉｉ）シード混合物を第２の溶媒と混合して、薬学的に活性な化合物を沈澱させ、予備懸濁物を生成する工程。次いで、予備懸濁物を、上記に詳述したようにさらに処理して、所望の多形かつ所望のサイズ範囲にある薬学的に活性な化合物の水性懸濁物を提供し得る。
【００５９】
シード添加はまた、第１の溶液、第２の溶媒、または予備懸濁物にエネルギーを付与することにより達成され得る。ただし、曝された液体は、薬学的に活性な化合物またはシード物質を含む。このエネルギーは、過飽和溶液について上記と同じ様式で添加され得る。
【００６０】
従って、本発明は、特定されない多形を本質的に含まない所望の多形形態にある薬学的に活性な化合物の組成物を提供する。１つのこのような例は、以下の実施例１６に記載され、ここで微量沈澱の間のシード添加は、未処理材料の多形を本質的に含まないイトラコナゾールの多形を提供する。本発明の方法は、多くの薬学的に活性な化合物について所望の多形を選択的に生成するために適用され、使用され得ることが意図される。
【００６１】
（実施例）
（プロセスカテゴリー１の実施例）
（実施例１：プロセスカテゴリー１（ホモジナイゼーションを用いた方法Ａ）の使用による、イトラコナゾール懸濁物の調製）
３Ｌのフラスコに注射用の水１６８０ｍＬを添加する。液体を６０〜６５℃に加熱し、次いで４４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー  １８８）、および１２ｇのデオキシコール酸ナトリウムをゆっくりと添加し、それぞれを添加した後に固体を溶解するために攪拌する。固体の添加を完了した後、さらに１５分間６０〜６５℃で攪拌して、完全な溶解を確実にする。８００ｍＬの注射用の水に６．０６ｇのトリスを溶解することによって、５０ｍＭ  トリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を、０．１Ｍ  塩酸を用いてｐＨ８．０に滴定する。得られる溶液を、さらなる注射用の水を用いて１Ｌに希釈する。このトリス緩衝液の２００ｍＬを、ポロキサマー／デオキシコレート溶液に添加する。溶液が混合するようにしっかりと攪拌する。
【００６２】
１５０ｍＬのビーカーに、２０ｇのイトラコナゾールおよび１２０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを添加する。混合物を５０〜６０℃に加熱し、固体を溶解するために攪拌する。全体の溶解が視覚的に明らかになった後、さらに１５分間攪拌して、完全な溶解を確実にする。イトラコナゾール−ＮＭＰ溶液を室温に冷却する。
【００６３】
シリンジポンプ（２つの６０ｍＬのガラスシリンジ）に、予め調製した１２０ｍＬのイトラコナゾール溶液を充填する。その間に、界面活性剤溶液の全てを、０〜５℃に冷却したホモジナイザーホッパー（これは、冷媒が循環するジャケットホッパーの使用によってか、またはそのホッパーを氷で取り囲むことによってかのいずれかで達成され得る）に注ぐ。ブレードが完全に浸るように、機械的スターラーを界面活性剤溶液中に位置付ける。シリンジポンプを用いて、イトラコナゾール溶液の全てを、攪拌し冷却した界面活性剤溶液にゆっくりと（１〜３ｍＬ／分）添加する。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。得られる懸濁物（懸濁物Ａ）のアリコートを、光学顕微鏡（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ）およびレーザー回折（Ｈｏｒｉｂａ）によって分析する。懸濁物Ａは、凝集体中で互いに結合するか、またはブラウン運動によって自由に動くかのいずれかの、ほぼ球状の非晶質粒子（１ミクロン未満）からなることが、光学顕微鏡によって観察される。図３を参照のこと。動的光散乱測定（ｄｙｎａｍｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）は、代表的に、凝集体の存在（１０〜１００ミクロンのサイズ）および粒子直径中央値が２００〜７００ｎｍの範囲である単一非晶質粒子の存在を表す、二モード分布パターンを与える。
【００６４】
懸濁物を、すぐに１０〜３０分間ホモジナイズする（１０，０００〜３０，０００ｐｓｉにて）。ホモジナイゼーションの最後において、ホッパー中の懸濁物の温度は、７５℃を超えない。ホモジナイズした懸濁物を、５００ｍＬのボトルに収集し、これを冷蔵庫（２〜８℃）ですぐに冷却する。この懸濁物（懸濁物Ｂ）を、光学顕微鏡によって分析する。この懸濁物は、０．５〜２ミクロンの長さを有し、かつ０．２〜１ミクロンの範囲の幅を有する、小さい細長プレートからなることが見出される。図４を参照のこと。動的光散乱測定は、代表意的に、２００〜７００ｎｍの直径中央値を示す。
【００６５】
図３：ホモジナイゼーション前の非晶質粒子（実施例１）。
【００６６】
【化３】
2004538249.tif 000005
図４：ホモジナイズによってアニーリングした後の粒子。
【００６７】
【化４】
2004538249.tif 000006
（懸濁物Ａ（「懸濁前」）の安定性（実施例１））
懸濁物Ａのアリコートの顕微鏡試験の間に、非晶質固体の結晶化を直接観察した。懸濁物Ａを２〜８℃にて１２時間保存し、そして光学顕微鏡によって調べた。サンプルをおおまかに視覚的に観察すると、ひどい凝集が明らかとなり、内容物の内のいくつかは、容器の底に落ちていた。顕微鏡試験によって、１０ミクロンを超える長さの、大きく細長のプレート様の結晶の存在が示された。
【００６８】
（懸濁物Ｂの安定性）
懸濁物Ａの不安定性と対照的に、懸濁物Ｂは、予備的な安定性研究の期間（１ヶ月）に２〜８℃で安定であった。古いサンプルに対する顕微鏡法によって、粒子の形態にも大きさにも有意な変化は生じていないことが明らかに実証された。これは、光散乱測定によって確認された。
【００６９】
（実施例２：プロセスカテゴリー１（超音波処理を用いた方法Ａ）の使用による、イトラコナゾール懸濁物の調製）
５００ｍＬのステンレス鋼の容器に、２５２ｍＬの注射用の水を添加した。液体を６０〜６５℃に加熱し、次いで６．６ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー  １８８）、０．９ｇのデオキシコール酸ナトリウムをゆっくりと添加し、各々の添加後に攪拌して、固体を溶解した。固体の添加を完了した後、さらに１５分間６０〜６５℃で攪拌して、完全な溶解を確実にする。８００ｍＬの注射用の水に６．０６ｇのトリスを溶解することによって、５０ｍＭ  トリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を、０．１Ｍ  塩酸を用いてｐＨ８．０に滴定する。得られる溶液を、さらなる注射用の水を用いて１Ｌに希釈する。このトリス緩衝液の３０ｍＬを、ポロキサマー／デオキシコレートに添加する。溶液が混合するようにしっかりと攪拌する。
【００７０】
３０ｍＬの容器に、３ｇのイトラコナゾールおよび１８ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを添加する。混合物を５０〜６０℃に加熱し、固体を溶解するために攪拌する。全体の溶解が視覚的に明らかになった後、さらに１５分間攪拌して、完全な溶解を確実にする。イトラコナゾール−ＮＭＰ溶液を室温に冷却する。
【００７１】
シリンジポンプに、前の工程で調製した１８ｍＬのイトラコナゾール溶液を充填する。ブレードが完全に浸るように、機械的スターラーを界面活性剤溶液中に位置付ける。氷浴に浸すことによって、容器を０〜５℃に冷却する。シリンジポンプを用いて、イトラコナゾール溶液の全てを、攪拌し冷却した界面活性剤溶液にゆっくりと（１〜３ｍＬ／分）添加する。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。プローブがステンレス鋼容器の底部よりも約１ｃｍ上であるように、超音波処理機の角を得られる懸濁物に浸す。５分間の間隔で１５〜２０分間音波処理（１０，０００〜２５，０００Ｈｚ、少なくとも４００Ｗ）する。最初の５分間の超音波処理後、氷浴を取り除き、そしてさらなる超音波処理を進める。超音波処理の最後に、容器中の懸濁物の温度は７５℃を超えていない。
【００７２】
懸濁物を５００ｍＬのＩ型ガラスボトルに収集し、これを冷蔵庫（２〜８℃）ですぐに冷却する。超音波処理の前および後の懸濁物の粒子形態の特徴は、方法Ａにおけるホモジナイゼーションの前および後にみられる特徴と非常に類似していた（実施例１を参照のこと）。
【００７３】
（実施例３：プロセスカテゴリー１（ホモジナイゼーションを用いた方法Ｂ）の使用による、イトラコナゾール懸濁物の調製）
８００ｍＬの注射用の水に６．０６ｇのトリスを溶解することによって、５０ｍＭ  トリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を、０．１Ｍ  塩酸を用いてｐＨ８．０に滴定する。得られる溶液を、さらなる注射用の水を用いて１Ｌに希釈する。３Ｌのフラスコに１６８０ｍＬの注射用の水を添加する。このトリス緩衝液  ２００ｍＬを水  １６８０ｍＬに添加する。溶液が完全に混合するようにしっかりと攪拌する。
【００７４】
１５０ｍＬのビーカー中、４４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー  １８８）および１２ｇのデオキシコール酸ナトリウムを、１２０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンに添加する。混合物を５０〜６０℃に加熱し、固体を溶解するために攪拌する。全体の溶解が視覚的に明らかになった後、さらに１５分間攪拌して、完全な溶解を確実にする。この溶液に、２０ｇのイトラコナゾールを添加し、完全に溶解するまで攪拌する。イトラコナゾール−界面活性剤−ＮＭＰ溶液を室温に冷却する。
【００７５】
シリンジポンプ（２つの６０ｍＬのガラスシリンジ）に、予め調製した１２０ｍＬの濃縮イトラコナゾール溶液を充填する。その間に、上記で調製した希釈トリス緩衝溶液を、０〜５℃に冷却したホモジナイザーホッパー（これは、冷媒が循環するジャケットホッパーの使用によってか、またはそのホッパーを氷で取り囲むことによってかのいずれかで達成され得る）に注ぐ。ブレードが完全に浸るように、機械的スターラーを緩衝溶液中に位置付ける。シリンジポンプを用いて、イトラコナゾール界面活性剤濃縮物の全てを、攪拌し冷却した緩衝溶液にゆっくりと（１〜３ｍＬ／分）添加する。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。得られる冷却懸濁物をすぐに１０〜３０分間ホモジナイズ（１０，０００〜３０，０００ｐｓｉにて）する。ホモジナイゼーションの最後において、ホッパー中の懸濁物の温度は、７５℃を超えない。
【００７６】
ホモジナイズした懸濁物を、５００ｍＬのボトルに収集し、これを冷蔵庫（２〜８℃）ですぐに冷却する。ホモジナイゼーションの前および後の懸濁物の粒子形態の特徴は、プロセスカテゴリー１Ｂにおいて、予めホモジナイズした材料がより少なくかつより小さい凝集体（これは、レーザー回折によって測定された場合、はるかに小さい全体の粒子サイズを生じる）を形成する傾向があった以外は、実施例１において見出された特徴と非常に類似していた。ホモジナイゼーション後、動的光散乱の結果は、代表的に、実施例１において示されたものと同一であった。
【００７７】
（実施例４：プロセスカテゴリー１（超音波処理を用いた方法Ｂ）の使用による、イトラコナゾール懸濁物の調製）
５００ｍＬのフラスコの容器に、２５２ｍＬの注射用の水を添加する。８００ｍＬの注射用の水に６．０６ｇのトリスを溶解することによって、５０ｍＭ  トリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を、０．１Ｍ  塩酸を用いてｐＨ８．０に滴定する。得られる溶液を、さらなる注射用の水を用いて１Ｌに希釈する。このトリス緩衝液の３０ｍＬを、水に添加する。溶液が完全に混合するようにしっかりと攪拌する。
【００７８】
３０ｍＬのビーカーに、６．６ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー  １８８）および０．９ｇのデオキシコール酸ナトリウムを、１８ｍＬ  Ｎ−メチル−２−ピロリジンに添加する。この混合物を５０〜６０℃に加熱し、攪拌して固体を溶解させる。全体の溶解が視覚的に明らかになった後、さらに１５分間攪拌して、完全な溶解を確実にする。この溶液に、３．０ｇのイトラコナゾールを添加し、完全に溶解するまで攪拌する。このイトラコナゾール−界面活性剤−ＮＭＰ溶液を室温に冷却する。
【００７９】
シリンジポンプ（１つの３０ｍＬのガラスシリンジ）に、事前に調製した濃縮イトラコナゾール溶液  １８ｍＬを充填する。ブレードが完全に浸るように、機械的スターラーを緩衝溶液中に位置付ける。氷浴に浸すことによって、容器を０〜５℃に冷却する。シリンジポンプを用いて、イトラコナゾール−界面活性剤濃縮物の全てを、攪拌し冷却した界面活性剤溶液にゆっくりと（１〜３ｍＬ／分）添加する。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。得られる冷却懸濁物を、１５〜２０分間、５分間間隔で、すぐに超音波処理する（１０，０００〜２５，０００Ｈｚ、少なくとも４００Ｗ）。最初の５分間の超音波処理後、氷浴を取り除き、そしてさらなる超音波処理を進める。超音波処理の最後に、ホッパー中の懸濁物の温度は７５℃を超えていない。
【００８０】
得られる懸濁物を５００ｍＬのボトルに収集し、これを冷蔵庫（２〜８℃）ですぐに冷却する。超音波処理の前および後の懸濁物の粒子形態の特徴は、プロセスカテゴリー１、方法Ｂにおいて、予め超音波処理した材料がより少なくかつより小さい凝集体（これは、レーザー回折によって測定された場合、はるかに小さい全体の粒子サイズを生じる）を形成する傾向があった以外は、実施例１において見出された特徴と非常に類似していた。超音波処理後、動的光散乱の結果は、代表的に、実施例１において示されたものと同一であった。
【００８１】
（Ｂ．プロセスカテゴリー２の実施例）
（実施例５：０．７５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＲ（ＰＥＧ−６６０  １２−ヒドロキシステアレート）を用いた、イトラコナゾール懸濁物（１％）の調製、プロセスカテゴリー２、方法Ｂ）
Ｓｏｌｕｔｏｌ（２．２５ｇ）およびイトラコナゾール（３．０ｇ）の重量をビーカー中で量り、３６ｍＬのろ過Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を添加した。この混合物を低温加熱（４０℃まで）下で約１５分間、この溶液の成分が溶解するまで攪拌した。この溶液を室温に冷却し、減圧下で０．２ミクロンのフィルターを通してろ過した。２つの６０ｍＬ  シリンジにこのろ過した薬物濃縮物を充填し、シリンジポンプに配置した。約１ｍＬ／分で濃縮物を急速に攪拌された（４００ｒｐｍ）水性緩衝溶液に送達するように、このポンプを設定する。緩衝溶液は、５ｍＭ  トリス緩衝液中の２２ｇ／Ｌのグリセロールからなった。濃縮物を添加する始めから終りまで、この緩衝溶液を氷浴にて２〜３℃で維持する。緩衝溶液への濃縮物の完全な添加の後、沈殿の終りに、約１００ｍＬの懸濁物を１時間遠心分離し、上清を破棄した。沈殿物を水中の２０％  ＮＭＰ溶液に再懸濁し、再び１時間遠心分離した。材料を２５℃の減圧オーブン中で一晩乾燥させた。乾燥した材料を、バイアルに移し、そしてクロム照射を用いたＸ線回折法によって分析した（図５を参照のこと）。
【００８２】
微量沈殿した懸濁物の別の１００ｍＬ  アリコートを、２０，０００Ｈｚ、８０％の完全な振幅（完全な振幅＝６００Ｗ）で３０分間超音波処理した。超音波処理したサンプルを、３つの等しいアリコート中で各々４５分間でホモジナイズした（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５、２〜５℃、１５，０００〜２０，０００ｐｓｉ）。合わせた画分を約３時間遠心分離し、上清を取り除き、そして沈殿物を２０％  ＮＭＰに再懸濁した。この再懸濁した混合物を再び遠心分離した（５℃にて、１５，０００ｒｐｍ）。上清をデカントし、そして沈殿物を２５℃にて一晩減圧乾燥させた。沈殿物をＸ線回折方法による分析に供した（図５を参照のこと）。図５において理解されるように、ホモジナイズ前およびホモジナイズ後の、処理したサンプルのＸ線回折パターンは、本質的に同一であるが、未処理出発材料と比較して、有意に異なるパターンを示す。ホモジナイズしていない懸濁物は、不安定であり、室温での保存の際に凝集する。ホモジナイゼーションの結果として生じる安定化は、粒子の表面上での界面活性剤の再配置から生じるものと考えられる。この再配置は、粒子のより低い凝集傾向という結果をもたらす。
【００８３】
（図５：ホモジナイゼーション前および後の、ポリエチレングリコール−６６０  １２−ヒドロキシステアレートを用いて微量沈殿したイトラコナゾールのＸ線回折図（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）（実施例５））
【００８４】
【化５】
2004538249.tif 000007
（Ｃ．プロセスカテゴリーの実施例）
（実施例６：プロセスカテゴリー３（ホモジナイゼーションを用いた方法Ａ）の使用による、カルバマゼピン懸濁物の調製）
２．０８ｇのカルバマゼピンを、１０ｍＬのＮＭＰに溶解した。引続きこの濃縮物の１．０ｍＬを、１．２％  レシチンおよび２．２５％のグリセリンの２０ｍＬ攪拌溶液中に、０．１ｍＬ／分で滴下した。レシチン系の温度を、添加全体の間、２〜５℃に維持した。予め分散させたものを次に、１５，０００ｐｓｉにて３５分間、冷却下で（５〜１５℃）ホモジナイズした。圧力を２３，０００ｐｉｓに上げ、そしてホモジナイゼーションをさらに２０分間続けた。このプロセスによって生成された粒子は、０．８８１μｍの平均直径を有し、この粒子のうちの９９％が２．４４μｍ未満であった。
【００８５】
（実施例７：プロセスカテゴリー３（ホモジナイゼーションを用いた方法Ｂ）の使用による、０．１２５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）との１％  カルバマゼピン懸濁物の調製）
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中の２０％  カルバマゼピンおよび５％  グリコデオキシコール酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の薬物濃縮物を、調製した。微量沈殿工程は、この薬物濃縮物を受け側の溶液（蒸留水）に０．１ｍＬ／分の速度で添加することを含む。この受け側の溶液を、攪拌し、沈殿の間、約５℃に維持した。沈殿後、成分の最終濃度は、１％  カルバマゼピンおよび０．１２５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。薬物の結晶を、正の位相差（４００×）を用いて光学顕微鏡下で調べた。沈殿物は、約２ミクロンの直径および５０〜１５０ミクロンの範囲の長さである、細かい針晶からなった。
【００８６】
約２０，０００ｐｓｉで、約１５分間のホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０ピストン−ギャップホモジナイザー）によって、小さい粒子（サイズが１ミクロン未満であり、ほとんど凝集しない）が生じる。ホモジナイズした材料のレーザー回折分析（Ｈｏｒｉｂａ）によって、これらの粒子が０．４ミクロンの平均サイズを有し、それらの粒子のうちの９９％が０．８ミクロン未満であったことが示された。Ｈｏｒｉｂａ分析前のサンプルの低いエネルギーの音波処理（これは、凝集した粒子を壊すには適切であるが、個々の粒子の細分（ｃｏｍｉｎｕｔｉｏｎ）を引き起こすほど十分なエネルギーを有さない）は、結果に何の影響も与えなかった（数値は、超音波処理有りと超音波処理無しとで同じであった）。この結果は、粒子凝集体の非存在下と一致した。
【００８７】
上記のプロセスによって調製したサンプルを遠心分離し、そして上清の溶液を、０．１２５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）からなる置換用溶液で置換した。遠心分離および上清の置換後、懸濁物の成分の濃度は、１％  カルバマゼピンおよび０．１２５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。サンプルを、ピストンギャップホモジナイザーによって再びホモジナイズし、５℃に保存した。４週間の保存後、この懸濁物は、０．７５１の平均粒子サイズを有し、このうちの９９％が１．７２９未満であった。報告した数値は、超音波処理していないサンプルに対するＨｏｒｉｂａ分析からのものである。
【００８８】
（実施例８：プロセスカテゴリー３（ホモジナイゼーションを用いた方法Ｂ）の使用による、０．０６％  グリコデオキシコール酸ナトリウムおよび０．０６％  ポロキサマー  １８８を用いた１％  カルバマゼピン懸濁物の調製）
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中に２０％  カルバマゼピンおよび５％  グリコデオキシコレートを含む薬物濃縮物を、調製した。微量沈殿工程は、この薬物濃縮物を受け側の溶液（蒸留水）に０．１ｍＬ／分の速度で添加することを含む。従って、この実施例および以下の実施例によって、上記の方法Ａおよび方法Ｂにおいて、界面活性剤または他の賦形剤を水性沈殿溶液に添加することは任意であることが、実証される。この受け側の溶液を、攪拌し、沈殿の間、約５℃に維持した。沈殿後、成分の最終濃度は、１％  カルバマゼピンおよび０．１２５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。薬物の結晶を、正の位相差（４００×）を用いて光学顕微鏡下で調べた。沈殿物は、約２ミクロンの直径および５０〜１５０ミクロンの範囲の長さである、細かい針晶からなった。沈殿物と沈殿前の未処理材料との比較によって、界面改変剤（グリコデオキシコール酸）の存在下における沈殿工程が、未処理出発材料よりもはるかに薄い、非常に細長い結晶を生じることが、明らかとなる（図６を参照のこと）。
【００８９】
約２０，０００ｐｓｉで、約１５分間のホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０ピストン−ギャップホモジナイザー）によって、小さい粒子（サイズが１ミクロン未満であり、ほぼ凝集しない）が生じる。図７を参照のこと。ホモジナイズした材料のレーザー回折分析（Ｈｏｒｉｂａ）によって、これらの粒子が０．４ミクロンの平均サイズを有し、それらの粒子のうちの９９％が０．８ミクロン未満であったことが示された。Ｈｏｒｉｂａ分析前のサンプルの超音波処理は、結果に何の影響も与えなかった（数値は、超音波処理有りと超音波処理無しとで同じであった）。この結果は、粒子凝集体の非存在下と一致した。
【００９０】
上記のプロセスによって調製したサンプルを遠心分離し、そして上清の溶液を、０．０６％  グリコデオキシコール酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および０．０６％  ポロキサマー  １８８からなる置換用溶液で置換した。サンプルを、ピストンギャップホモジナイザーによって再びホモジナイズし、５℃に保存した。２週間の保存後、この懸濁物は、０．５３１ミクロンの平均粒子サイズを有し、このうちの９９％が１．１４ミクロン未満であった。報告した数値は、超音波処理していないサンプルに対するＨｏｒｉｂａ分析からのものである。
【００９１】
図６：ホモジナイゼーション前のカルバマゼピン結晶（実施例６）
【００９２】
【化６】
2004538249.tif 000008
図７：ホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０）後のカルバマゼピン微粒子（実施例６）
【００９３】
【化７】
2004538249.tif 000009
開始未処理材料（カルバマゼピン）の粒子を破壊するために必要な力と比較した、沈殿した粒子を破壊するために必要な力の数学的分析（実施例８）：
カルバマゼピン未処理材料において観察される最も大きな結晶の幅（図６、左図）は、微量沈殿した材料における結晶の幅よりもほぼ１０倍大きい（図６、右図）。結晶の厚さの比（１：１０）が結晶の幅の比（１：１０）に比例すると仮定すると、未処理材料中のより大きな結晶を切断するために必要とされる力のモーメントは、微量沈殿した材料を破壊するために必要とされる力より約１，０００倍大きくあるべきである。なぜなら、
ｅＬ＝６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）                        式Ｉ
であり、ここで、
ｅＬ＝結晶を破壊するために必要とされる長手方向ひずみ（「降伏値」）
Ｐ＝ビームに対する荷重
Ｌ＝荷重から支点までの距離
Ｅ＝弾性率
ｗ＝結晶の幅
ｘ＝結晶の厚さ
である。ＬおよびＥが未処理材料と沈殿した材料とで同じであると仮定する。さらに、ｗ／ｗ０＝ｘ／ｘ０＝１０と仮定すると、
（ｅＬ）０＝６Ｐ０Ｌ／（Ｅｗ０ｘ０２）  （ここで、添字「０」は、未処理材料を指す）
ｅＬ＝６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）  （微量沈殿に関して）
である。（ｅＬ）０とｅＬとを等しくすると、
６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）＝６Ｐ０Ｌ／（Ｅｗ０ｘ０２）
であり、簡潔にすると、
Ｐ＝Ｐ０（ｗ／ｗ０）（ｘ／ｘ０）２＝Ｐ０（０．１）（０．１）２＝０．００１Ｐ０
である。
【００９４】
従って、微量沈殿した固体を破壊するために必要とされる降伏力Ｐは、開始結晶固体を破壊するために必要な必要力の１０００分の１である。迅速な沈殿が原因で、格子欠陥または非晶質特性が導入される場合、この弾性率（Ｅ）は減少して、その微量沈殿物をなお切断しやすくするはずである。
【００９５】
（実施例９：プロセスカテゴリー３、方法Ｂの使用による、０．０５％デオキシコール酸ナトリウムおよび３％  Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを用いる、１．６％（ｗ／ｖ）プレドニソロン懸濁物の調製）
全体の製造プロセスの模式図が、図８に示される。プレドニソロンおよびデオキシコール酸ナトリウムの濃縮溶液を、調製した。プレドニソロン（３２ｇ）およびデオキシコール酸ナトリウム（１ｇ）を、最終容量６０ｍＬを生ずるに十分な容量の１−メチル２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に添加した。生じたプレドニソロン濃度は、約５３３．３ｍｇ／ｍＬであった。このデオキシコール酸ナトリウム濃度は、約１６．６７ｍｇ／ｍＬであった。６０ｍＬのＮＭＰ濃縮物を、５℃まで冷却した２Ｌの水に、添加速度２．５ｍＬ／分で添加しながら、約４００ｒｐｍで攪拌した。生じた懸濁物は、幅２μｍ未満の細長い針形状結晶を含んだ（図９）。沈殿した懸濁物に含まれる濃縮物は、１．６％（ｗ／ｖ）プレドニソロン、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム、および３％  ＮＭＰであった。
【００９６】
沈殿した懸濁物を、水酸化ナトリウムと塩酸とを使用して、７．５〜８．５にｐＨ調整し、その後、１０，０００ｐｓｉで１０回通してホモジナイズした（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０ピストンギャップホモジナイザー）。このＮＭＰを、２回の連続遠心分離工程を実施することによって除去した。この遠心分離工程は、各回、上清を新鮮な界面活性剤溶液で置換した。この溶液は、この懸濁物を安定にするために必要とされる所望量の界面活性剤を含んだ（表２を参照のこと）。この懸濁物を、１０，０００ｐｓｉでさらに１０回通してホモジナイズした。最終懸濁物は、１μｍ未満の平均粒子サイズであり、粒子の９９％が２μｍ未満である、粒子を含んだ。図１０は、ホモジナイゼーション後の最終プレドニソロン懸濁物の顕微鏡写真である。
【００９７】
種々の濃度の種々の異なる界面活性剤を、遠心分離／界面活性剤置換工程で使用した（表２を参照のこと）。表２は、粒子サイズ（平均＜１μｌ、９９％＜２μｍ）、ｐＨ（６〜８）、薬物濃度（２％未満の損失）、および再懸濁性（６０秒以下再懸濁した）に関して安定であった、界面活性剤の組み合わせを列挙する。
【００９８】
（図８：プレドニソロンに関する微量沈殿プロセスの図（実施例９〜１２）
【００９９】
【化８】
2004538249.tif 000010
特に、このプロセスは、界面活性剤の存在も他の添加物の存在も伴わずに、水性希釈剤に活性化合物を添加することを可能にする。これは、図２にあるプロセス方法Ｂの改変形である。
【０１００】
（図９：ホモジナイゼーション前のプレドニソロンの顕微鏡写真（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ，倍率１２５０倍）
【０１０１】
【化９】
2004538249.tif 000011
（図１０：モジナイゼーション後のプレドニソロンの顕微鏡写真（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ，倍率１２５０倍）
【０１０２】
【化１０】
2004538249.tif 000012
（表２：図８の微量沈殿プロセスにより調製された安定なプレドニソロンのリスト（実施例９））
【０１０３】
【表２】
2004538249.tif 000013
＊５℃で２ヶ月間貯蔵したサンプルと２５℃で２ヶ月間貯蔵したサンプルとの間のイトラコナゾール濃度の差異
＊＊少なくとも６ヶ月間を通して安定。
【０１０４】
粒子サイズ（レーザー光散乱による）（μｍ）
５℃：０．８０（平均）；１．７（９９％）
２５℃：０．９０（平均）；２．５１（９９％）
４０℃：０．９９（平均）；２．０３（９９％）。
【０１０５】
５℃で貯蔵したサンプルと２５℃で貯蔵したサンプルとの間のイトラコナゾール濃度の差異：＜２％。
【０１０６】
（実施例１０：ホモジナイゼーションを用いるプロセスカテゴリー３、方法Ａの使用によるプレドニソロン懸濁物の調製）
３２ｇのプレドニソロンを、４０ｍＬのＮＭＰ中に溶解した。４０〜５０℃での穏やかな加熱が、解離をもたらすために必要であった。その後、薬物ＮＭＰ濃縮物を、２．５ｍＬ／分にて、２リットルの攪拌溶液中に点滴した。この攪拌溶液は、０．１２％レシチンおよび２．２％グリセリンを含んだ。他の界面改質剤は添加しなかった。この界面活性剤系を、５ｍＭトリス緩衝液を用いてｐＨ＝８．０に緩衝化した。その温度を、全沈殿プロセスの間は０〜５℃に維持した。次に、沈殿後分散物を、１０，０００ｐｓｉで２０回通して、再度冷却（５〜１５℃）ホモジナイズした。ホモジナイゼーションの後、この懸濁物を遠心分離することによってＮＭＰを除去し、上清を除去し、この上清を新鮮な界面活性剤溶液で置換した。その後、この遠心分離後懸濁物を、１０，０００ｐｓｉでさらに２０回通して、冷却（５〜１５℃）ホモジナイズした。このプロセスにより生じた粒子は、平均直径０．９２７μｍを有し、その粒子の９９％が２．３６μｍ未満であった。
【０１０７】
（実施例１１：ホモジナイゼーションを用いる、プロセスカテゴリー３、方法Ｂの使用によるナブメトン懸濁物の調製）
界面活性剤（２．２ｇのポロキサマー１８８）を、６ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。この溶液を、４５℃にて１５分間攪拌し、その後、１．０ｇのナブメトンを添加した。この薬物は、迅速に溶解した。５ｍＭトリス緩衝液および２．２％グリセロールからなる希釈剤を調製し、ｐＨ８に調整した。希釈剤の一部１００ｍＬを、氷浴にて冷却した。この薬物濃縮物を、この希釈剤に、激しく攪拌しながらゆっくり（約０．８ｍＬ／分）添加した。この粗懸濁物を、１５，０００ｐｓｉで３０分間ホモジナイズし、その後、２０，０００ｐｓｉで３０分間ホモジナイズした（温度＝５℃）。最終ナノ懸濁物が、（レーザー回折による分析した）有効平均直径が９３０ｎｍであることが見出された。この粒子のうちの９９％が、約２．６ミクロン未満であった。
【０１０８】
（実施例１２：プロセスカテゴリー３、ホモジネーションを伴う方法Ｂおよび界面活性剤としてのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５の使用を用いることによるナブメトロン懸濁物の調製。リン脂質媒体での上清液の置換）
ナブメトロン（０．９８７グラム）を、８ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）中に溶解した。この溶液に、２．２グラムのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５を添加した。この混合物を、この薬物濃縮物中で、この界面活性剤が完全に溶解するまで、攪拌した。２．２％のグリセロールを含む５ｍＭのトリス緩衝液からなる希釈物を調製し、そしてこれをｐＨ８に調整した。この希釈物を、氷浴中で冷却し、そしてこの薬物濃縮物を、この希釈物に、激しく攪拌しながら、ゆっくりと添加した（約０．５ｍＬ／分）。この粗懸濁物を、１５，０００ｐｓｉにて２０分間、および２０，０００ｐｓｉにて３０分間、ホモジナイズした。
【０１０９】
この懸濁物を、１５分間、１５，０００ｒｐｍで遠心分離し、そして上清を、除去して廃棄した。残った固体ペレットを、１．２％のリン脂質からなる希釈液に再懸濁した。この媒体は、先の工程で除去した上清の量と、等しい容量であった。次いで、この得られた懸濁物を、約２１，０００ｐｓｉにて３０分間ホモジナイズした。この最終懸濁物を、レーザー回析によって分析し、そして５４２ｎｍの平均直径を有する粒子を含むこと、および９９％累積粒子分布が１ミクロン未満の大きさであるが見出された。
【０１１０】
（実施例１３：約２２０ｎｍの平均直径の粒子を有するポロキサマーでの１％イトラコナゾール懸濁物の調製）
イトラコナゾール濃縮物を、６０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に１０．０２グラムのイトラコナゾールを溶解させることによって調製した。７０℃への加熱が、この薬物を溶解するために必要であった。次いで、この溶液を、室温に冷却した。一部の５０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス緩衝液）を調製し、５Ｍ  塩酸でｐＨを８．０に調整した。界面活性剤の水溶液を、２２ｇ／Ｌのポロキサマー４０７、３．０ｇ／Ｌの卵ホスファチド、２２ｇ／Ｌのグリセロール、および３．０ｇ／Ｌのコール酸ナトリウム二水和物を合わせることによって、調製した。９００ｍＬのこの界面活性剤溶液を、１００ｍＬのトリス緩衝液と混合し、１０００ｍＬの水性希釈物を提供した。
【０１１１】
この水性希釈物を、氷冷ジャケットを使用して冷却した、ホモジナイザー（ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍｏｄｅｌ  １５ＭＲ−８ＴＡ）のホッパーに添加した。溶液を迅速に攪拌し（４７００ｒｐｍ）、そして温度をモニターした。イトラコナゾール濃縮物を、シリンジポンプを用いて、約２ｍＬ／分の速度で、ゆっくりと添加した。約３０分後に添加を完了した。ホッパーをなお氷冷ジャケット中で冷却しながら、得られた懸濁物を、さらに３０分間攪拌し、そして光学顕微鏡および動的光散乱による分析のために、アリコートを取り出した。その後、残りの懸濁物を、１０，０００ｐｓｉにて１５分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションの終了までに、温度は、７４℃に上昇した。このホモジナイズした懸濁物を、１ＬのＴｙｐｅ  Ｉガラス瓶に収集し、ゴム栓で封鎖した。この懸濁物を含むビンを、冷蔵庫において５℃で保存した。
【０１１２】
ホモジナイゼーション前の懸濁物のサンプルについて、そのサンプルが、遊離の粒子、粒子の凝集塊、および多層の脂質体からなることが示された。遊離の粒子は、ブラウン運動に起因して、明確に可視化され得なかったが；凝集体の多くは、無定形の非結晶性物質からなることが明らかとなった。
【０１１３】
ホモジナイズしたサンプルは、明白な脂質ビヒクルを含まずに、優れたサイズ均一性を有する、遊離のサブミクロン粒子を含んだ。動的光散乱は、約２２０ｎｍの直径中央値を有する、単分散の対数サイズ分布を示した。上位９９％の累積サイズカットオフ値は、約５００ｎｍであった。図１１は、代表的な非経口的脂肪エマルジョン製品（１０％  Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のサイズ分布との、この調製されたナノ懸濁物のサイズ分布の比較を示す。
【０１１４】
【化１１】
2004538249.tif 000014
図１１：ナノ懸濁物（本発明）および市販の脂肪エマルジョンのサイズ分布の比較（実施例１３）
（実施例１４：ヒドロキシメチルデンプンでの１％イトラコナゾールのナノ懸濁物の調製）
溶液Ａの調製：ヒドロキシメチルデンプン（１ｇ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）を、３ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中に溶解した。この溶液を、水浴中で７０〜８０℃に１時間加熱した。別の容器に、１ｇのイトラコナゾール（Ｗｙｃｋｏｆｆ）を添加した。３ｍＬのＮＭＰを添加し、そして混合物を７０〜８０℃に加熱して、溶解させた（約３０分）。リン脂質（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ−１００）を、この熱溶液に添加した。加熱を、全てのリン脂質が溶解されるまで、３０分間７０〜９０℃にて継続した。ヒドロキシエチルデンプン溶液を、このイトラコナゾール／リン脂質溶液と合わせた。この混合物を、８０〜９５℃にてさらに３０分間加熱して、この混合物を溶解させた。
【０１１５】
Ｔｒｉｓ緩衝液への溶液Ａの添加：９４ｍＬの５０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液を、氷浴中で冷却した。このトリス溶液を迅速に攪拌しながら、熱溶液Ａ（上記を参照のこと）を、ゆっくりと滴下した（２ｃｃ／分未満）。
【０１１６】
添加の完了後、得られた懸濁物を、なお氷浴中で冷却しながら、超音波処理した（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ−２０，０００Ｈｚ、８０％振幅設定）。１インチの固体プローブを使用した。超音波処理を、５分間継続した。氷浴を取り外し、プローブを、取り出しそして再調整し、そしてプローブを、この懸濁物中に再度沈めた。この懸濁物を、氷浴を用いずに、さらに５分間、再度超音波処理した。この超音波処理器プローブを、再度、取り出しそして再調整し、そしてプローブを沈めた後に、サンプルをさらに５分間超音波処理した。この時点で、懸濁物の温度は、８２℃に上昇した。この懸濁物を、氷浴中で再度迅速に冷却し、そして室温より低い温度と認められたときに、この懸濁物を、Ｔｙｐｅ  Ｉガラス瓶に注ぎ、そして封鎖した。粒子の顕微鏡観察は、１ミクロン未満のオーダーの個々の粒子サイズを示した。
【０１１７】
室温での１年間の保管後、この懸濁物を、粒子サイズについて再評価し、そして約３００ｎｍの平均直径を有することが見出された。
【０１１８】
（実施例１５：ＨＥＳを使用する方法Ａの予備的実施例）
本発明は、ＨＥＳをＮＭＰ溶液への代わりにトリス緩衝液に添加すること以外は、実施例１４の工程に従うことによる、方法Ａを使用するヒドロキシエチルデンプンでの、１％イトラコナゾールナノ懸濁物の調製を企図する。この水溶液は、ＨＥＳを溶解するために加熱しなければならないかもしれない。
【０１１９】
（実施例１６：多形混合物をより安定な多形へ変換するためのホモジナイゼーション中のシード添加）
サンプル調製：イトラコナゾールナノ懸濁物を、以下のように、微量沈殿（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）ホモジナイゼーション法によって調製した。イトラコナゾール（３ｇ）およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＲ（２．２５ｇ）を、低い加熱および攪拌を伴い、３６ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中に溶解し、薬物濃縮物溶液を形成した。この溶液を室温に冷却し、そして減圧下で０．２μｍのナイロンフィルターに通して濾過し、溶解しなかった薬物または粒子物を除去した。この溶液を、偏光下で観察し、結晶性物質が濾過後に存在しないことを確かめた。次いで、この薬物濃縮物溶液を、約２６４ｍＬの水性緩衝溶液（５ｍＭのトリス緩衝液中２２ｇ／Ｌのグリセロール）に１．０ｍＬ／分で添加した。この水溶液を、２〜３℃で維持し、そして薬物濃縮物の添加中、約４００ｒｐｍで連続的に攪拌した。約１００ｍＬの得られた懸濁物を遠心分離し、そして固体を、水中２０％  ＮＭＰの予め濾過した溶液に再懸濁した。この懸濁物を、再度、遠心分離し、そして固体を、真空オーブンに移して、２５℃で一晩乾燥させた。得られた固体サンプルを、ＳＭＰ  ２  ＰＲＥとラベルした。
【０１２０】
サンプル特徴付け：サンプルＳＭＰ  ２  ＰＲＥおよび未処理材料のイトラコナゾールサンプルを、粉末Ｘ線回析法を使用して分析した。測定を、銅放射、０．０２°２θのステップサイズおよび０．２５°２θ／分のスキャン速度でＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ＋装置を用いて行った。得られた粉末回析パターンを、図１２に示す。このパターンは、ＳＭＰ−２−ＰＲＥが、未処理材料と有意に異なることを示し、これが、異なる多形または偽多形の存在を示唆する。
【０１２１】
これらのサンプルについての示差走査熱分析（ＤＳＣ）のトレースを、図１３ａおよび１３ｂに示す。両方のサンプルを、密閉封鎖したアルミニウムパンにおいて、２℃／分で１８０℃まで加熱した。
【０１２２】
未処理材料のイトラコナゾールについてのトレース（図１３ａ）は、約１６５℃での鋭い吸熱を示す。
【０１２３】
ＳＭＰ  ２  ＰＲＥについてのトレース（図１３ｂ）は、約１５９℃および１５３℃での２つの吸熱を示す。この結果は、粉末Ｘ線回析パターンと組み合わせて、ＳＭＰ  ２  ＰＲＥが、多形の混合物からなること、および優勢な形態が、未処理材料中に存在する多形よりも安定性が低い多形であることを、示唆する。
【０１２４】
この結論についてのさらなる証拠は、図１４におけるＤＳＣトレースによって提供され、これは、ＳＭＰ  ２  ＰＲＥを、第１遷移を通って加熱し、次いで、冷却および再加熱した際に、安定性の低い多形が、融解しそして再結晶化して、より安定な多形を形成することを示す。
【０１２５】
シード添加：懸濁物を、０．２ｇの固体ＳＭＰ  ２  ＰＲＥおよび０．２ｇの未処理材料のイトラコナゾールと蒸留水とを、最終容量２０ｍＬに合わせることによって、調製した（シード添加サンプル）。この懸濁物を、全ての固体が湿潤されるまで攪拌した。第２の懸濁物を、未処理材料のイトラコナゾールを添加しなかったことを除いて、同じ様式で調製した（シード非添加サンプル）。両方の懸濁物を、約１８，０００ｐｓｉにて３０分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーション後の懸濁物の最終温度は、約３０℃であった。次いで、懸濁物を遠心分離し、そして固体を、３０℃にて約１６時間乾燥させた。
【０１２６】
図１５は、シード添加サンプルおよびシード非添加サンプルのＤＳＣトレースを示す。両方のサンプルについての加熱速度は、密閉封鎖したアルミニウムパンにおいて、１８０℃まで、２℃／分であった。シード添加しなかったサンプルについてのトレースは、２つの吸熱を示し、これは、多形の混合物が、ホモジナイゼーション後にもなお存在することを示す。シード添加したサンプルについてのトレースは、シード添加およびホモジナイゼーションが、安定な多形への固体の変換を引き起こすことを示す。従って、シード添加は、安定性の低い多形形態からより安定性の多形形態への遷移の速度論に影響するようである。
【０１２７】
（実施例１７：安定な多形を優先的に形成するための沈殿中のシード添加）
サンプル調製。イトラコナゾール−ＮＭＰ薬物濃縮物を、１０ｍＬのＮＭＰ中に１．６７ｇのイトラコナゾールを、攪拌して穏やかに加熱しながら、溶解させることによって調製した。この溶液を、０．２μｍのシリンジフィルターを使用して２回濾過した。次いで、イトラコナゾールのナノ懸濁物を、２０ｍＬの受容水溶液に１．２ｍＬの薬物濃縮物を、約３℃にて約５００ｒｐｍで攪拌しながら添加することによって、調製した。シード添加したナノ懸濁物は、受容溶液として、蒸留水中約０．０２ｇの未処理材料イトラコナゾールの混合物を使用することによって調製した。シード非添加のナノ懸濁物は、受容溶液として蒸留水のみを用いて調製した。両方の懸濁物を遠心分離し、上清をデカントし、そして固体を、真空オーブンにおいて、３０℃にて、約１６時間乾燥させた。
【０１２８】
サンプル特徴付け：図１６は、シード添加懸濁物およびシード非添加懸濁物由来の固体についてのＤＳＣトレースの比較を示す。サンプルを、密閉封鎖したアルミニウムパンにおいて、２℃／分で１８０℃まで加熱した。点線は、シード非添加サンプルを表し、これは、２つの吸熱を示し、多形の混合物の存在を示す。
【０１２９】
実線は、シード添加サンプルを表し、これは、未処理材料の予測された融点付近での１つの吸熱のみを示し、これは、シード材料が、より安定な多形の独占的な形成を誘導することを示す。
【０１３０】
（実施例１８：薬物濃縮物をシード添加することによる多形の制御）
サンプル調製。室温（約２２℃）でのＮＭＰにおけるイトラコナゾールの可溶性は、０．１６ｇ／ｍＬであると実験的に決定された。０．２０ｇ／ｍＬの薬物濃縮物溶液を、２．０ｇのイトラコナゾールおよび０．２ｇのポロキサマー１８８８を、１０ｍＬのＮＭＰ中に、加熱および攪拌しながら溶解させることによって、調製した。次いで、この溶液を、室温にまで冷却し、過飽和溶液を得た。微量沈殿実験を、即座に行い、ここでは、１．５ｍＬの薬物濃縮物を、０．１％のデオキシコレート、２．２％のグリセロールを含む、３０ｍＬの水溶液に添加した。水溶液を、添加工程の間、約２℃および３５０ｒｐｍの攪拌速度で維持した。得られた前懸濁物を、約１３，０００ｐｓｉで、約１０分間、５０℃にてホモジナイズした。次いで、懸濁物を遠心分離し、上清をデカントし、そして固体結晶を、真空オーブンにおいて、３０℃にて１３５時間乾燥させた。
【０１３１】
その後、この過飽和薬物濃縮物を、室温で保存することによって寝かせ、結晶化を誘導した。１２日後、この薬物濃縮物は、濁っており、これは、結晶形成が生じたことを示す。イトラコナゾール懸濁物を、この薬物濃縮物から、０．１％のデオキシコレート、２．２％のグリセロールを含む３０ｍＬの水溶液に１．５ｍＬを添加することによって、第１の実験と同じ様式で調製した。この水溶液を、添加工程の間、約５℃および３５０ｒｐｍの攪拌速度で維持した。得られた前懸濁物を、約１３，０００ｐｓｉで、約１０分間、５０℃にてホモジナイズした。次いで、懸濁物を遠心分離し、上清をデカントし、そして固体結晶を、真空オーブンにおいて、３０℃にて１３５時間乾燥させた。
【０１３２】
サンプル特徴付け。Ｘ線粉末回析分析を使用して、乾燥させた結晶の多形性を決定した。得られたパターンを、図１７に示す。第１の実験（新しい薬物濃縮物を使用する）由来の結晶は、より安定な多形からなることが決定された。対照的に、第２の実験（薬物濃縮物を寝かした）由来の結晶は、より安定性の低い多形から優先的に構成され、少量のより安定な多形もまた存在した。従って、寝かせることが、この薬物濃縮物においてより安定性の低い多形の結晶の形成を誘導し、次いで、微量沈殿およびホモジナイゼーション工程中のシード材料として作用し、その結果、より安定性の低い多形が優先的に形成されたと考えられる。
【０１３３】
【化１２】
2004538249.tif 000015
図１２：未処理材料のイトラコナゾール（上）およびＳＭＰ−２−ＰＲＥ（下）についてのＸ線粉末回析パターン。未処理材料のパターンを、明確さのために上部にシフトさせた（実施例１６）。
【０１３４】
【化１３ａ】
2004538249.tif 000016
図１３ａ：未処理材料のイトラコナゾールについてのＤＳＣトレース（実施例１６）。
【０１３５】
【化１３ｂ】
2004538249.tif 000017
図１３ｂ：ＳＭＰ−２−ＰＲＥについてのＤＳＣトレース（実施例１６）。
【０１３６】
【化１４】
2004538249.tif 000018
図１４：１６０℃への加熱の際のより安定性の低い多形の融解、冷却の際の再結晶化事象、およびその後の１８０℃への再加熱の際のより安定な多形の融解を示す、ＳＭＰ−２−ＰＲＥについてのＤＳＣトレース（実施例１６）。
【０１３７】
【化１５】
2004538249.tif 000019
図１５：ホモジナイゼーション後のＳＭＰ−２−ＰＲＥサンプルの比較。実線＝未処理材料のイトラコナゾールをシード添加したサンプル。点線＝シード非添加サンプル。実線を、明確さのために、１Ｗ／ｇシフトさせた（実施例１６）。
【０１３８】
【化１６】
2004538249.tif 000020
図１６：沈殿中のシード添加の効果。点線＝シード非添加サンプル。実線＝未処理材料のイトラコナゾールをシード添加したサンプル。シード非添加のトレース（点線）を、明確さのために、１．５Ｗ／ｇ上にシフトさせた（実施例１７）。
【０１３９】
【化１７】
2004538249.tif 000021
図１７：寝かしている間に薬物濃縮物をシード添加することの効果。上のＸ線回析パターンは、新しい薬物濃縮物から調製された結晶についてのパターンであり、そしてこれは、安定な多形に一致する（図１２上を参照のこと）。下のパターンは、寝かせた（シード添加した）薬物濃縮物から調製された結晶についてのパターンであり、これは、準安定な多形と一致する（図１２下を参照のこと）。上のパターンを、明確さのために、上にシフトさせた（実施例１８）。
【０１４０】
特定の実施形態を例示および記載したが、多くの改変が、本発明の精神を逸脱することなく想到され、そして保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみで限定される。
【国際公開パンフレット】
2004538249.tif 000022
2004538249.tif 000023
2004538249.tif 000024
2004538249.tif 000025
2004538249.tif 000026
2004538249.tif 000027
2004538249.tif 000028
2004538249.tif 000029
2004538249.tif 000030
2004538249.tif 000031
2004538249.tif 000032
2004538249.tif 000033
2004538249.tif 000034
2004538249.tif 000035
2004538249.tif 000036
2004538249.tif 000037
2004538249.tif 000038
2004538249.tif 000039
2004538249.tif 000040
2004538249.tif 000041
2004538249.tif 000042
2004538249.tif 000043
2004538249.tif 000044
2004538249.tif 000045
2004538249.tif 000046
2004538249.tif 000047
2004538249.tif 000048
2004538249.tif 000049
2004538249.tif 000050
2004538249.tif 000051
2004538249.tif 000052
2004538249.tif 000053
2004538249.tif 000054
2004538249.tif 000055
2004538249.tif 000056
2004538249.tif 000057
2004538249.tif 000058
2004538249.tif 000059
2004538249.tif 000060
2004538249.tif 000061
2004538249.tif 000062
2004538249.tif 000063
2004538249.tif 000064
2004538249.tif 000065
2004538249.tif 000066
2004538249.tif 000067
2004538249.tif 000068
2004538249.tif 000069
2004538249.tif 000070
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538249.tif 000071
【国際調査報告】
2004538249.tif 000072
2004538249.tif 000073
2004538249.tif 000074
2004538249.tif 000075
2004538249.tif 000076
2004538249.tif 000077
2004538249.tif 000078
2004538249.tif 000079