(57)【要約】本明細書中においてその基が定義される式（Ｉ）の化合物、その調製方法、それを含む医薬組成物、および抗精神病活性を有する薬剤の調製のためのその使用が記載される。【化１】2004505090.tif 000013
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2004505090.tif 000012
（式中：Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ１＝ジアルキルアミン（アルキル基は互いに同じであっても異なっていてもよい）、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ヒドロキシアルキル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、４−アルキル−１−ピペリジニル、４−アルキル−１−ホモピペラジニル；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ；
Ｒ３＝Ｈ、ＣＨＯ）
およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が４−アルキル−１−ピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ ベンゾチアゼピンおよびその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬上許容される塩がマレイン酸塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ＝Ｈ、Ｆ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝４−メチル−１−ピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン；７−フルオロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン；１−メチル−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
薬剤として使用するための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬上許容される媒体および／または賦形剤との混合物中に、活性成分として請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗精神病活性を有する薬剤の調製のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
典型的な抗精神病活性を有する薬剤の調製のための、請求項４または請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
非定型抗精神病活性を有する薬剤の調製のための、請求項６または請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ドーパミン作動性神経伝達の活性化過剰状態の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ドーパミン作動性活動亢進が中脳辺縁系経路に影響を及ぼすものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
精神分裂病の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
急性および慢性の精神病状態の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
中脳辺縁系ドーパミン作動性経路の活性上昇および／または中脳皮質ドーパミン作動性機能不全に関する疾患の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項６または請求項７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ポジティブおよびネガティブな症状における精神分裂病の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
偏執症状態、躁鬱病状態、情動障害、社会的引きこもり、人格退行、幻覚または認知機能不全の治療のために有用な薬剤の調製のための、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ここに記載する本発明は、精神医学および神経学上の疾患の治療のために有用な薬剤の調製のための化合物、その調製方法、および、活性成分としてそれを含む医薬組成物に関する。特に、ここに記載する本発明は、定型（ｔｙｐｉｃａｌ）および非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病活性を備えたピロロベンゾチアゼピン構造を有する化合物に関し、それは、急性および慢性の精神病状態の治療の目的で医薬組成物に調剤することができる。
【０００２】
（発明の背景）
ドーパミンおよびドーパミン作動性のニューロンの、様々な精神医学および神経学上の疾患への関与について、現在、詳細に報告されている（Ｅ． Ｒ． Ｋａｎｄｅｌ， Ｊ． Ｈ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ”， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５）。
【０００３】
関係のある様々な病状の中で、精神分裂病は、中枢神経系の主要なドーパミン作動性経路の異常な神経伝達によって引き起こされる、複雑な総合的症状によって特徴付けられる。幻覚および譫妄状態は、ポジティブな（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）症状として説明されており、中脳辺縁系のドーパミン作動性経路の活性の上昇によって引き起こされる一方、認知欠陥および社会的孤立状態は、ネガティブな（ｎｅｇａｔｉｖｅ）症状として示されており、前頭皮質におけるドーパミン作動性神経伝達が弱まることによって引き起こされる。
【０００４】
精神分裂病の急性および慢性の精神病状態、原因不明の急性精神病、およびその他の疾患の総合的症状の一部をなす精神病および心的動揺の形態の根元である、ドーパミン作動性神経伝達の過度な活性化状態は、治療的観点から、神経遮断薬とも呼ばれる典型的な抗精神病剤の使用によって妨げられる。これらのなかで最も代表的なものは、クロールプロマジン（フェノチアジン類）およびハロペリドール（ブチロフェノン類）である。
【０００５】
クロールプロマジンは、精神病の治療においてはっきりと有効であることが判明した最初の製品であった。この化合物は、最初は鎮静剤として用いられていたが、それを使用する患者の覚醒状態を変更することなく、特定の環境の刺激に対して無関心であらしめることができたという点で、精神病患者の状態を改善することができるものであると判明した。クロールプロマジンが商業的に非常に成功したおかげで、５０年代において新たな神経遮断薬の探索が始まり、そしてこれによってすぐに多くの化学的種類に属するその他の抗精神病性の製品が同定されるようになった。
【０００６】
神経遮断薬の治療上の効力は、それが、ドーパミン受容体の妨害によって中枢神経系のドーパミン作動性の神経伝達を調節する能力と関係している。
【０００７】
その抗精神病性の有効性は、異常な機能のドーパミン作動性神経伝達に関与している脳部位にある、サブタイプＤ２のドーパミン受容体に結合および阻止するその能力に直接的に比例している。そのうえ、精神薬理学の研究では、中脳辺縁系の経路に影響を及ぼすドーパミン作動性の過度の活性は、受容体サブタイプＤ１およびＤ３にも関係していることが示されている。その結果、神経遮断薬の抗精神病性の有効性はまた、この経路においてニューロンの終端に高密度に分布している、それらの受容体と相互作用するその能力に依存している可能性がある（Ｊ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｇｉｒｏ Ｂ．， Ｍ． Ｐ． Ｍａｒｔｒｅｓ ＆ Ｐ． Ｓｏｋｏｌｏｆｆ ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ” ４， ９９−１０８； １９９２）。
【０００８】
臨床的な観点からは、市場に存在する多くの神経遮断薬の抗精神病性の効力は、すべての場合において質的には同等である。それらのうちにはたった数ｍｇの用量で有効なものもあれば、より多くの用量で投与しなければならないものもあるという意味で、その有効性において異なるのみである。
【０００９】
様々な神経遮断薬の間の真の相違は、動脈血圧降下、鎮静、および特に、重篤な運動異常のような望ましからぬ副作用の発生をおこすそれらの能力に依存しており、そのような副作用には治療の臨床的効果に関連してもっとも頻繁に現れるものといえるものもある。前者はそれぞれ、その製品がアルファ−１アドレナリン作動性受容体およびＨ１ヒスタミン作動性受容体と相互作用する能力によるものであり、後者は、すべての神経遮断薬に共通なものであるが、黒質線状体のドーパミン作用系のＤ２受容体の妨害によるものである。
【００１０】
薬理学および臨床学の研究から、神経遮断薬とセロトニン作動性の５−ＨＴ２ａ受容体に対して選択的なアンタゴニスト活性を有する製品との同時投与によって、神経遮断薬のみによる治療と比較して前者の抗精神病性の効力が上昇し、錐体外路症状の発生が抑えられうるということが示された（Ｇ． Ｆ． Ｂｕｓａｔｔｏ ａｎｄ Ｒ． Ｗ． Ｋｅｒｗｉｎ ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ” １１（１）， ３−１２； １９９７）。
【００１１】
この流れにおけるさらなる開発によって、混合アンタゴニスト成分を有する薬剤、すなわち、様々な受容体に対して活性であるものの生成が導かれた。
【００１２】
クロザピン（８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン）は、Ｄ２受容体についてドーパミンと、５−ＨＴ２受容体についてセロトニンと同時に拮抗することができる抗精神病薬である。この新たな作用特性は、”非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）”とよばれ、錐体外路症状の発生をおさえながら精神分裂病を治療することを可能にするものである（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９， １９９６， ｐｐ．１１７２−１１８８）。
【００１３】
残念ながら、顆粒球減少症が生じることからこの薬剤の治療的な利用が制限されてきた（Ｌａｎｃｅｔ． １９７５， ２， ６５７）。
【００１４】
オクトクロゼピン（８−クロロ−１０−（４−メチルピペラジノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン）は部分的に”非定型”活性を有する化合物である。その薬理活性は、この化合物の光学異性体に関連して研究されてきた（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ３４， ２０２３−２０３０）：（Ｓ）型による精神分裂病に対するわずかに優れた効果は、残念ながら錐体外路作用の発生がより多いことと関連付けられ、したがって、その使用は臨床試験から撤退してきた。（Ｒ）異性体はより”非定型”特性を示して副作用も少ないが、全体的な有効性もあまり優れていない。さらに、この２つの異性体は、５−ＨＴ２およびＤ１アンタゴニストと同じ活性を有することが判明している。
【００１５】
上述の研究から、十分な治療的活性があって副作用のない抗精神病薬の必要性はいまだ満足されていない。特に、神経遮断性の活性がより大きく、錐体外路作用の発生がより少なく、そして副作用（顆粒球減少症；好中球減少症；鎮静；体重増加；便秘；尿鬱滞；乾き；低血圧）が最小であるような抗精神病薬の探索が続いている。
【００１６】
（発明の概要）
今回、化合物９−アミノ−置換ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン類、特に式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2004505090.tif 000002
（式中：Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミン（アルキル基は互いに同じであっても異なっていてもよい）、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ヒドロキシアルキル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリル、４−アルキル−１−ピペリジニル、４−アルキル−１−ホモピペラジニル；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ；
Ｒ３＝Ｈ、ＣＨＯ；）
が、抗精神病性の活性を有することが見出された。
【００１７】
ここに記載した本発明の１つの目的は、したがって、上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩にある。
【００１８】
ここに記載した本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の調製方法にある。
【００１９】
ここに記載した本発明のさらなる目的は、精神医学および神経学上の疾患、特に、中脳辺縁系ドーパミン作動性経路の活性の増大、および／または、そのポジティブおよびネガティブな症状における精神分裂病のような中脳皮質の（ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ）ドーパミン作動機能不全に関する疾患の治療のための抗精神病薬として有用な薬剤として、前記化合物を使用することである。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、前記化合物を薬剤として、特に精神分裂病、偏執症状態、躁鬱病状態、感情障害、社会的引きこもり、人格退行、幻覚または認知機能不全などの、精神病の治療のための抗精神病薬として使用することである。
【００２１】
ここに記載した発明のさらに別の目的は、少なくとも１つの医薬上許容される媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）および／または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と混合している式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にある。
（発明の詳細な記載）
【００２２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｃ１−Ｃ４という用語によって意味されるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒ−ブチルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の中で、第一の好適なグループはＲ１が４−アルキル−１−ピペラジニルであるものを含む。第二の好適なグループはＲがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉであるものを含む。
【００２４】
特に、Ｒ＝Ｃｌ、Ｒ１＝４−メチル−ピペラジン、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈの場合、該化合物は定型（ｔｙｐｉｃａｌ） 抗精神病薬であり、Ｒ＝Ｈ、Ｆ；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ３；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝４−メチル−１−ピペラジニルの場合、該化合物は非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬である。
【００２５】
定型抗精神病薬の中で、特に好適な化合物の１つは、７−クロロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（以下ＳＴ１５０８とも称する）であり、特にそのマレイン酸塩（以下ＳＴ１６９９とも称する）である。
【００２６】
抗精神病性の非定型活性を有する、本発明による好適な式（Ｉ）の化合物は：９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ１８９９）；
７−フルオロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ１９２８）；
１−メチル−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ２０９２）
である。
【００２７】
ここに記載する本発明による化合物は、式（Ｉａ）の化合物から開始して調製される；
【化３】
2004505090.tif 000003
式中、ＲおよびＲ２は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、この式（Ｉａ）の化合物が、Ｒ１基について定義された所望のアミンＲ１Ｈと反応して式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００２８】
式（Ｉａ）の化合物の調製については、本出願人の名において出願された特許出願ＷＯ００／０６５７９において記載されている。
【００２９】
化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉ）への変換は、既知の技術によって行われるが、この反応は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルといった、トリフレートなどのルイス酸、または、ｐ−トルエンスルホン酸といった、スルホン酸などのプロトン性酸の存在下で、化合物（Ｉａ）をアミンＲ１Ｈで処理することによって簡単に達成されることが見出された。
【００３０】
この反応は、反応物および反応生成物に対して不活性な溶媒中で行われる。または、好ましくは、アミンＲ１Ｈを化合物（Ｉａ）に対して過剰量用いてこれが反応媒質を構成するようにしてもよい。反応パラメータは臨界的ではなく、当該技術分野において平均的な経験を有する技術者によって、その問題に対する一般的な知識に基づいて決定されうる。例えば、アミンＲ１Ｈと化合物（Ｉａ）とのモル比は、１：１から上述した意味において過剰量のアミンまでの範囲で変動するものであってよい。反応温度も、用いられる反応物のタイプ、それらのモル比、および任意の溶媒の存在に応じて選択され得る。溶媒が存在する場合は、反応温度は、反応物自体の分解を引き起こさないという条件で、溶媒の沸点と同程度まで高くしてもよい。反応時間は上記のパラメータに基づいて選択され、反応を完了させるものとすればよい。反応を最適化させるための試みはさらなる実験的な負担を構成するものではなく、化学合成において用いられる通常の技術の一部を構成するものである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製は、通常の既知の技術によって達成することができる。
【００３２】
本発明の第一の好適な態様において、式（Ｉａ）の化合物をアミンＲ１Ｈと反応させるが、ここでアミンＲ１Ｈは、その物理化学的特性が許容する場合は、反応溶媒として用いられる。好適なトリフレートは、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。反応温度はおよそ１２０℃であって、反応時間はおよそ３時間である。
【００３３】
本発明の第二の好適な態様において、式（Ｉａ）の化合物をアミンＲ１と反応させるが、ここでアミンＲ１Ｈは、その物理化学的特性が許容する場合は、反応溶媒として用いられる。好適なスルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。反応温度はおよそ１８０℃であって、反応時間はおよそ１−２時間である。
【００３４】
ここに記載する本発明の目的は、その活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、あるいは１または複数の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて含む医薬組成物である。すなわち、前記式（Ｉ）の化合物の１または複数が、ここに記載する本発明において示される疾患の治療において有用な他の活性成分、例えば、セロトニン作動性５−ＨＴ２ａ受容体に対して選択的なアンタゴニスト活性を有する他の製品と、別々の投薬形態において、あるいは複合療法に好適な形態において、組み合わされる。ここに記載した本発明による活性成分は、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”の最新版において記載されているもののような、製剤学において普通に用いられる好適な媒体および／または賦形剤との混合物に含まれるものとしてよい。本発明による組成物は、治療的に有効な量の活性成分を含むものとすればよい。用量は、当外技術分野における専門家、例えば、臨床医または初期治療医師によって、治療されるべき疾患のタイプおよび患者の状態に応じて、その他の活性成分の投与と両立できるように決定されるであろう。一例を挙げると、０．１ｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を示すことできる。
【００３５】
医薬組成物の例は、経口、非経口、静脈内、筋内、皮下または経皮投与を許容するようなものである。本発明の目的に好適な医薬組成物は、錠剤、硬または軟カプセル、散剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、および、即時液体製剤調製のための固形形態である。非経口投与のための組成物は、例えば、筋内、静脈内、および皮下に注射可能なすべての形態、および溶液、懸濁液、そして乳濁液の形態のものがある。活性成分の放出が調節されるような形態も含まれ、それは、経口投与形態、好適な層にコーティングされた錠剤、マイクロカプセルに入れられた散剤、シクロデキストリンとの複合体、持効性注射剤またはインプラントといった例えば皮下に投与する持効性製剤形態、のいずれとしてでもよい。
【００３６】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【００３７】
（実施例１）
ａ）７−クロロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（１０ｂ）（ＳＴ１５０８）
【化４】
2004505090.tif 000004
【００３８】
工程Ａ）
ケトン［９ｂ］（４．５ｇ；１８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（１５ｍＬ）との混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．７ｍＬ；３１．５ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。
【００３９】
反応温度を１２０℃まで上昇させた。この反応を、ＴＬＣによってモニターしたところ、３時間で完了した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、その結果得られた固形塊を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（２ｘ３０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、粗反応生成物を回収可能とし、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけたところ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、最終的に表題化合物４．７ｇを得た。
【００４０】
収率：７８％
ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）　Ｒｆ＝０．２５；ＭＰ：１２７÷１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；６．７（ｍ，１Ｈ）；６．６（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．８；１４０．５；１３７．９；１３４．８；１３３．２；１２９．８；１２９．６；１２７．９；１２３．２；１１２．７；１１１．６；１１１．２；５５．２；５０．１；４６．２．
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ）：対応（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４１】
工程Ｂ）
ケトン［９ｂ］（０．１５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８ｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２９６ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃に加熱した。
【００４２】
反応物はすぐに暗色を帯び、反応は、１．５時間で完了した；室温まで冷却した後、その結果得られた固形塊を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、そしてろ過した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗反応生成物が生じ、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけたところ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、表題化合物０．１０ｇを得た。
収率：５０％
【００４３】
（実施例２−１３）
生成物２−１３の合成を、スキーム１に記載した以下の方法によって行った。
【化５】
2004505090.tif 000005
2004505090.tif 000006
上記の表におけるＲ１は、ピペラジン環における４−アルキル置換を示す。
【化６】
2004505090.tif 000007
【００４４】
９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（１）（ＳＴ１８９９）
９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オン（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．５５ｍＬ、０．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフレート（０．５５ｍＬ、０．６８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら１２０℃に加熱し、数分後にさらに０．５５ｍＬのＮ−メチルピペラジンを添加し、その反応を１２０℃で３時間保った。その後、水を添加しジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％メタノール）によって精製したところ、帯黄色の固体として純粋な表題化合物０．１１４ｇを得た（８４％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）．
元素分析（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４５】
９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−１−カルバルデヒド（２）（ＳＴ２０９１）
オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５．７０μＬ、０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルホルマニリド（６７．１５μＬ、０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。そして固体（１）（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得た混合物を室温で一晩攪拌した。次に水を添加し水相をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２．５ｍＬ）。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製を達成し、純粋な所望の生成物０．０５ｇを帯黄色の透明の固体として得た（３７％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．２４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋）、２５６、８１、６９（１００）、４１．
元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ＯＳ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４６】
９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−１，１０−ジカルバルデヒド（３）（ＳＴ２１４７）
オキシ塩化リン（１８μＬ、３０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルホルマニリド（２４μＬ、２６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。そして固体（１）（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得た混合物を室温で一晩攪拌した。次に水を添加し水相をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２．５ｍＬ）。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製を達成し、純粋な所望の生成物１１．３ｍｇを帯黄色の透明の固体として得た（３５％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋）、３２４、２９５、８３、７０（１００）、５７、４３．
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４７】
１−メチル−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（４）（ＳＴ２０９２）
無水エタノール（０．７０ｍＬ）中の（２）（０．０３５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジンモノヒドラート（１８２μｌ、０．０１９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得た混合物を還流しつつ１時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で除去した；得られた黄色の固体をトルエン（０．７６ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに８時間還流した。次に水を添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した；化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけた（酢酸エチル中２０％メタノール）。所望の純粋な生成物を、収率６０％で得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋）、２５６、２１３、９８、６９、５５（１００）．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４８】
１−メチレンオキシム−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（５）（ＳＴ２１２９）
ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の（２）（０．０１０ｇ、０，０３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０４３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５μＬ、０．０４９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして乾燥炭酸カリウム（０．００８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに７２時間攪拌した。その後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０４３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および乾燥炭酸カリウム（０．０１７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で一晩攪拌した。次に水を添加し、有機相を分離して水相をジクロロメタンで抽出した；化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（エチルエーテル中１０％メタノール）、所望の生成物２．５ｍｇを得た（１７％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋）、３２３、２９７、２２５、９９、７０（１００）、５６、４３．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００４９】
１−ヒドロキシメチル−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（６）（ＳＴ２０９６）
無水エタノール（２．３６ｍＬ）中の（２）（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（７．１３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得た混合物を室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を水で処理し、そして溶液をジクロロメタンで抽出した；化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％メタノールおよび１０％トリエチルアミン）にかけたところ、所望の純粋な生成物９．５ｍｇを得た（収率５８．８％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋）、２９６、２２５、１９８、８７、７０（１００）、５８．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３ＯＳ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００５０】
１−イソプロポキシメチル−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（７）（ＳＴ２０９５）
２−プロパノール（４．０ｍＬ）中のＮ−［９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−１−イル］−Ｎ−トシルヒドラジン（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら少しずつ添加した。その結果得た混合物を還流して２４時間攪拌し、そして室温で４８時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を水で処理し、溶液をジクロロメタンで抽出した；化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させたところ、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル中０．８％メタノール）にかけると、純粋な（７）を帯黄色の結晶として得た（５１．４％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋）（１００）、３２６、３１０、２９６、９７、７０．
元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ＯＳ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００５１】
７−クロロ−９−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（８）（ＳＴ２１４８）
７−クロロ−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（０．７０ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）から開始して、（１）について先に記載した方法にしたがって、表題化合物を得た。精製した後、所望の生成物を白色固体として０．１９ｇ得た（収率７４％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）６．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，６Ｈ）１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００５２】
７−クロロ−９−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］−［１，３］ベンゾチアゼピン（９）（ＳＴ２１４９）
７−クロロ−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オン（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−メチルホモピペラジン（０．０６ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）から開始して、（１）について先に記載した方法にしたがって、表題化合物を得た。精製した後、所望の生成物を４１％の収率で得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋）（１００）、２０５、１４０、９７．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００５３】
７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（１０）（ＳＴ２０９３）
７−ブロモ−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフレート（０．１６９ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら１２０℃に加熱し、数分後さらに０．５０ｍＬのＮ−メチルピペラジンを添加し、反応を１２０℃に３時間保った。その後、水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させたところ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％メタノール）によって精製したところ、表題化合物を帯黄色の固体として０．１１４ｇ得た（８４％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ．
【００５４】
７−ブロモ−９−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（１１）（ＳＴ２１５０）
７−ブロモ−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルピペラジン（０．１６９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフレート（０．１６９ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）から開始して、（１０）について先に記載した方法にしたがって、表題化合物を得た；次にさらに０．５０ｍＬのＮ−エチルピペラジンを添加した。精製した後、所望の純粋な生成物を白色固体として０．１２５ｇ得た（９４％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；　ＭＳ　ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋＋Ｈ）、３５６、１３７、１１１、９７、８４（１００）、６９、５７．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｓ）：相当（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）
【００５５】
７−フルオロ−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン（ＳＴ１９２８）
実施例１において記載した工程Ａにしたがって、７−フルオロ−９，１０−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン−９−オンから開始して表題化合物を調製した。
【００５６】
分子薬理学
ａ）Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５ＨＴ２ａ受容体と相互作用する能力の評価
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５ＨＴ２ａ受容体との相互作用を種々の異なる脳の領域（線条体Ｄ１およびＤ２；嗅覚細管（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｔｕｂｕｌｅ） Ｄ３；前頭前野皮質５ＨＴ２ａ）を用いて、文献（Ｃａｍｐｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ｐｐ． ３７６３−３７２２， １９９８）に記載されている方法によって調べた。
【００５７】
Ｄ１受容体との相互作用は、放射性リガンド［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０（０．４μＭ）を用いて評価し、非特異的結合は（−）−シス−フルペンティクソール（ｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌ）（１０μＭ）の存在下で判定した。Ｄ２受容体については、３Ｈ−スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（０．２ｎＭ）を用い、非特異的結合は１００μＭの（−）スルピリド（ｓｕｌｐｙｒｉｄｅ）の存在下で判定した。
【００５８】
Ｄ３受容体に関しては、選択した放射性リガンドは３Ｈ−７−ＯＨ−ＤＰＡＴであり、これを０．２μＭの濃度で用い、そして非特異的結合はドーパミン１μＭの存在下で得た。最後に、５ＨＴ２ａとの相互作用を、３Ｈ−ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎｅ）（０．７μＭ）を用いて評価し、そして非特異的結合をメチセルジド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）１μＭの存在下で判定した。
【００５９】
ｂ）Ｈ１ヒスタミンおよびα１−アドレナリン作動性受容体との相互作用の能力の評価
Ｈ１受容体との相互作用
Ｈ１受容体との相互作用は、Ｈｉｌｌ（Ｓ． Ｊ． Ｈｉｌｌ， Ｐ． Ｃ． Ｅｍｓｏｎ， Ｊ． Ｍ． Ｙｏｕｎｇ ”Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ３１， ９９７−１００４； １９７８）によって記載されている方法にしたがって、３０℃で６０分間、リン酸バッファー５０ｍＭ　ｐＨ７．４中の１ｎＭの濃度の［３Ｈ］−ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）と共にインキュベートしたラット皮質膜を用いて研究した。非特異的結合は１００μＭのピリラミンの存在下で判定した。
【００６０】
α１受容体との相互作用
α１−アドレナリン作動性受容体との相互作用は、Ｇｒｅｅｎｇｌａｓｓ （Ｐ． Ｇｒｅｅｎｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｂｒｅｍｎｅｒ”Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．” ５５， ３２３−３２６； １９７９） によって記載されている方法にしたがって、放射性リガンド［３Ｈ］−プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）（０．２ｎＭ）を用いてラット皮質について評価した。
【００６１】
膜タンパク質のアリコットを放射性リガンドとともに２５℃で３０分間インキュベートし、非特異的結合は、１００μＭのプラゾシンの存在下で判定した。
【００６２】
一般薬理
強硬症の評価
ウィスター雄性ラット（Ｎ＝７動物）を用いて試験を行った；強硬症は直径０．６ｃｍの金属棒を試験台の表面から１０ｃｍの距離におくことによって評価した。被験物質は、マレイン酸塩の形態（ＳＴ１６９９）で、評価の３０分前に皮下に投与した。その後の評価時間は、投与後６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分後とした。試験は、動物の前足を棒上に置き、その棒に動物がついているままになっている時間を測定することからなり、６０秒を終了点とした（Ｎ． Ａ． Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ． ２６２ ｐｐ． ５４５−５５１ （１９９２））。
【００６３】
結果および考察
表１は、ドーパミン作動性受容体Ｄ１、Ｄ２およびＤ３；セロトニン作動性受容体５−ＨＴ２ａ、アルファ−アドレナリン作動性受容体およびＨ１ヒスタミン作動性受容体に対する被験品ＳＴ１５０８の、Ｋｉ（ｎＭ）として表す親和性値の、平均および標準偏差を示すものである。
【００６４】
さらに、被験品の定型抗精神病性の特性を確認するために、神経遮断薬類に属する参照として、化合物ハロペリドールの、上記のタイプの受容体に対する親和性値を、この表に示す。
【００６５】
【表１】
2004505090.tif 000008
【００６６】
製品ＳＴ１５０８は、検討した受容体タイプと相互作用する実質的能力を示す。特に、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３受容体についての低い親和性値は、この製品とドーパミン作動系との強い反応を示すものであり、これはハロペリドールの受容体特性についてみられるよりもさらに良好なものである。
【００６７】
この特別な受容体特性により、ここに記載する本発明による化合物を、典型的な抗精神病薬として定義することができる。実際、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３受容体の親和性値は、この化合物が、急性および慢性の精神病状態の原因である中脳辺縁系の活動亢進状態に影響を及ぼすことができるということを示すものである。
【００６８】
表２は、ドーパミン作動性受容体Ｄ１、Ｄ２およびＤ３；およびセロトニン作動性受容体５−ＨＴ２ａに対する、好適な化合物ＳＴ１９８８、ＳＴ１９２８およびＳＴ２０９２の、Ｋｉ（ｎＭ）として表される親和性値の平均と標準偏差を示すものである。定型（ハロペリドール）および非定型（クロザピン、オランザピン）抗精神病薬の結合親和性が示される。
【００６９】
【表２】
2004505090.tif 000009
【００７０】
好適な化合物は、非定型参照抗精神病薬である、クロザピンおよびオランザピンと同様に、そしてハロペリドールとは異なり、５−ＨＴ２受容体に対して高い親和性を示す。
【００７１】
さらに、ＳＴ１８９９、ＳＴ１９２８およびＳＴ２０９２の５−ＨＴ２受容体に対する結合親和性は、Ｄ２ドーパミン受容体に対するものよりも大きく、それは非定型抗精神病薬の結合特性と類似している。
【００７２】
イン・ヴィトロでは非定型および定型抗精神病薬の分類は、５−ＨＴ２対Ｄ２親和性（ｐＫｉ値）比およびＬｏｇＹスコアを考慮することによって行うことが可能である（Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ ｅｔ ａｌ． ”Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎ Ｄ１， Ｄ２ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ２ ｐＫｉ ｖａｌｕｅｓ” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９８９， ２５１， ２３８−２４６）。５−ＨＴ２対Ｄ２親和性（ｐＫｉ値）比が１．１２より大きく、ＬｏｇＹスコアが６．４８より小さい抗精神病薬は、非定型特性を有する。表３において、定型抗精神病薬（ハロペリドール）と非定型抗精神病薬（クロザピンおよびオランザピン）の親和性比およびＬｏｇＹスコアと、好適な化合物のものとを比較してある。ＳＴ１８９９、ＳＴ１９２８、ＳＴ２０９２は、クロザピンおよびオランザピンと同様に非定型特性を示す。さらに、ＳＴ２０９２は参照化合物よりも良好な非定型特性を示す。
【００７３】
ＳＴ１５０８に関しては、５−ＨＴ２対Ｄ２親和性比およびＬｏｇＹスコアの値によって、この化合物についての定型特性が確かめられる。５−ＨＴ２受容体に対する相互作用の能力が高い（ＳＴ１９２８、ＳＴ１８９９およびＳＴ２０９２と類似している）にもかかわらず、ＳＴ１５０８は、その直接的な構造類似体ＳＴ１８９９、ＳＴ１９２８およびＳＴ２０９２よりも顕著なドーパミン作動性特性を有する。
【００７４】
【表３】
2004505090.tif 000010
【００７５】
これらの結果により、化合物ＳＴ１８９９、ＳＴ１９２８およびＳＴ２０９２は、精神分裂病のポジティブおよびネガティブな症状の治療において特に有用なものであるといえる。
【００７６】
強硬症の評価
ラットにおける強硬症の評価について用いられた試験によって、黒質線条体のドーパミン作動系のＤ２受容体サブタイプに対するＳＴ１６９９親和性を確認した。
【００７７】
表４は、被験化合物を亜急性用量投与した後、様々な時間において強硬症を示す動物のパーセンテージを示すものである。
【００７８】
【表４】
2004505090.tif 000011
【００７９】
化合物ＳＴ１６９９は、用いた用量の中で最高の用量（０．６ｍｇ／ｋｇ）の結果として、強硬症の発生を引き起こした。この効果は０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールによって引き起こされるものと同等であった。
【００８０】
最高の用量の結果としてのみ強硬症が起こったことにより、間接的に、ＳＴ１６９９によって例示された化合物が、５−ＨＴ２ａ受容体と相互作用する能力があることが確認されうる。実際、上述の受容体に対する拮抗作用は黒質線条体系のドーパミン作動性活性を調節するものであり、したがって、強硬症の発生の可能性が抑えられるのである。
【００８１】
したがって、化合物ＳＴ１５０８およびＳＴ１６９９は、これらの強力な結果およびその高い受容体親和性から、典型的な抗精神病薬であることが判明し、有効な治療応答を得るために必要な用量をかなり減少させることが可能となる。この能力によって、この化合物を精神分裂病などの慢性疾患において長期間使用することが可能となるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004505090.tif 000014
2004505090.tif 000015
2004505090.tif 000016
2004505090.tif 000017
2004505090.tif 000018
2004505090.tif 000019
2004505090.tif 000020
2004505090.tif 000021
2004505090.tif 000022
2004505090.tif 000023
2004505090.tif 000024
2004505090.tif 000025
2004505090.tif 000026
2004505090.tif 000027
2004505090.tif 000028
2004505090.tif 000029
2004505090.tif 000030
2004505090.tif 000031
2004505090.tif 000032
2004505090.tif 000033
2004505090.tif 000034
2004505090.tif 000035
2004505090.tif 000036
2004505090.tif 000037
2004505090.tif 000038
2004505090.tif 000039
2004505090.tif 000040
2004505090.tif 000041
2004505090.tif 000042
2004505090.tif 000043
2004505090.tif 000044
2004505090.tif 000045
2004505090.tif 000046
2004505090.tif 000047
【国際調査報告】
2004505090.tif 000048
2004505090.tif 000049
2004505090.tif 000050
2004505090.tif 000051