(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩及び溶媒和物、そのような化合物の製造法、その製造に使用される中間体、及びそれを含有する組成物、並びにそのような化合物のアデノシンＡ２ａ受容体作動薬としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004509130.tif 000156
の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中：
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基により場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル（前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される）、又は（ｉｉｉ）フルオレニルであり；
Ｒ２は、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかであり；
（ａ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３｛式中：
Ａは、結合であるか又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；及び
Ｒ３は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである（前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、但し、Ａが結合である場合、Ｒ３はＨではない）か、
又は（ｉｉ）ＡがＣ２〜Ｃ３アルキレンである場合、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＯＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４であるか、
又は（ｉｉｉ）１〜４の環窒素原子か、又は１若しくは２の窒素と１つの酸素又は１つのイオウの環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、又は−ＮＲ６ＣＯＲ７により場合によりＣ−置換され、そしてＣ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ６により場合によりＮ−置換される、Ｃ−連結した、４〜１１員の単環式若しくは二環式へテロ環である｝；又は、
（ｂ）−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１｛式中：
Ａ１は、結合であるか又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ１１は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである（前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、但し、Ａ１が結合である場合、Ｒ１１はＨではない）か、
又は（ｉｉ）Ａ１がＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、又は−ＮＲ４ＣＯＲ５であるか、
又は（ｉｉｉ）１〜４の環窒素原子か、又は１若しくは２の窒素と１つの酸素又は１つのイオウの環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、又は−ＮＲ６ＣＯＲ７により場合によりＣ−置換され、そしてＣ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ６により場合によりＮ−置換される、Ｃ−連結した、４〜１１員の単環式若しくは二環式へテロ環であるか、
又は（ｉｖ）Ａ１がＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合、Ｎ−連結したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルである（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合によりＣ−置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、Ａ１へ付かない窒素上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４により場合により置換される）か、
又は（ｖ）Ａ１がＣ１〜Ｃ６アルキレンである場合、−ＣＯＯＲ４、−ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４である｝；又は、
（ｃ）−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４（式中：
Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；及び
Ｒ１２ａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）；又は、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４｛式中：
（ｉ）Ｘ１は、（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換される未分岐Ｃ２〜Ｃ３アルキレンであるか、又は（２）式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ＷはＣ５〜Ｃ７シクロアルキレンであり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１である）の基であり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及び
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｘ１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｘ１とＲ１８は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；及び
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）である｝；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はｈｅｔであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はｈｅｔであり；
Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルを表し、それぞれは、環炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、又はＣ２〜Ｃ５アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、そして前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、場合により、ＡにもＣ２〜Ｃ６アルキレン基にも付かない環窒素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４により場合により置換されるか、
又は、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであって、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４であり（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニルにより場合により置換される）；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルを表し、それぞれは、環窒素若しくは炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、−ＮＲ１５Ｒ１６又は−ＯＲ４により場合により置換されるか、
又は、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はベンジルであって（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換される）、Ｒ１４は、
（１）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イル（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はｈｅｔ１により場合により置換される）、又は
（２）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒ９、又は
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１７、又は
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；
Ｒ１７は、（ｉ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イル（それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、又は
（ｉｉ）アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イル（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はｈｅｔ１により場合により置換される）であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｈｅｔは、Ｒ６及びＲ７の定義に使用され、Ｃ−連結したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノキサリニルを意味し（それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、又はハロにより場合により置換される）；
ｈｅｔ１は、Ｒ１４及びＲ１７の定義に使用され、１〜４の環窒素ヘテロ原子か、又は１若しくは２の窒素環ヘテロ原子と１つの酸素又は１つのイオウの環ヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、又はハロにより場合により置換される、Ｃ−連結した、４〜６員の環ヘテロ環であり；
Ｒ１９は、（ｉ）１〜４の環窒素原子、又は（ｉｉ）１若しくは２の環窒素原子と１つの酸素又は１つのイオウの環原子のいずれかを含有する、Ｃ−連結した５員の芳香族へテロ環であって、前記へテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換される）；
Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；
Ｒ２４は、Ｈであるか、又はシクロプロピルにより場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基により場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が２，２−ジフェニルエチルである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３、−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１、又は−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１９が、Ｃ−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１９が、２−エチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル、１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、又は１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａが、結合、メチレン、又は１，２−プロピレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、プロパ−２−イル、又は２−メチルプロパ−１−イルである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
−Ａ−Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
−Ａ−Ｒ３が２−メチルプロパ−１−イルである、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａ１がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が１，２−エチレンである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換されるフェニルか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合によりＣ−置換されるピペリジン−１−イルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、フェニル又はピペリジン−１−イルである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａがＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＯである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３がＨである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒ９である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
（ｉ）Ｒ８とＲ９が、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表し、前記ピペリジニルは、環炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、又はＣ２〜Ｃ５アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換されるか、又は（ｉｉ）Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ９がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８とＲ９が、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又はＲ８がプロパ−２−イルであり、Ｒ９がシクロペンチルである、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］［シクロペンチル］、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）、又は−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素；及び、
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、その製剤的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を、製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに包含する医薬組成物。
【請求項２８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、Ａ２ａ受容体作動薬が適応となる疾患を治療するための医薬品の製造への使用。
【請求項３０】
請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、抗炎症剤の製造への使用。
【請求項３１】
請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、呼吸系疾患の治療用の医薬品の製造への使用。
【請求項３２】
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒への治療用の医薬品の製造への使用。
【請求項３４】
Ａ２ａ受容体作動薬としての使用のための、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
【請求項３５】
抗炎症剤としての使用のための、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
【請求項３６】
呼吸系疾患の治療における使用のための、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
【請求項３７】
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療における使用のための、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
【請求項３９】
Ａ２ａ受容体作動薬が適応となる疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
【請求項４０】
炎症性疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
【請求項４１】
呼吸系疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
【請求項４２】
疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項１〜２６及び２７のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化２】
2004509130.tif 000157
（式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基であり；Ｐ１とＰ２が分離している場合、その保護基（群）は、一緒に又は連続的に除去される）の化合物の脱保護化を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項４５】
Ｒ２が−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化３】
2004509130.tif 000158
（式中：Ｒ１とＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、式：
Ｒ３−Ａ−ＳＯ２Ｌｘ　　（ＶＩＩ）
（式中：Ｌｘは好適な脱離基であり、ＡとＲ３は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項４６】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化４】
2004509130.tif 000159
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、
（ａ）式：
【化５】
2004509130.tif 000160
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２Ｌ４　　（ＸＸＩＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ４は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである）の化合物；又は
（ｃ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−ＣＳ−Ｌ１２　　（ＸＸＸＸ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１２は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｄ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−Ｌ１３　　（ＸＸＸＸＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１３は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項４７】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
（ａ）式：
【化６】
2004509130.tif 000161
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ７は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
【化７】
2004509130.tif 000162
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ８は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物；又は
（ｃ）式：
【化８】
2004509130.tif 000163
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１１は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物の、式：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ３とＲ４は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項４８】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化９】
2004509130.tif 000164
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、
（ａ）式：
【化１０】
2004509130.tif 000165
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２Ｌ４　　（ＸＸＩＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ４は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである）の化合物；又は
（ｃ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−ＣＳ−Ｌ１２　　（ＸＸＸＸ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１２は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｄ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−Ｌ１３　　（ＸＸＸＸＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１３は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項４９】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
（ａ）式：
【化１１】
2004509130.tif 000166
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１４は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
【化１２】
2004509130.tif 000167
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１５は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物；又は
（ｃ）式：
【化１３】
2004509130.tif 000168
（式中：Ｒ１、Ｒ１２ａ、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ１８は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物の、式：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ３とＲ４は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５０】
Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化１４】
2004509130.tif 000169
（式中：Ｒ１とＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、ＥはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物の、式：
Ｒ１１−Ａ１−ＮＨＲ１０　　（ＸＶＩＩ）
（式中：Ｒ１１、Ａ１、及びＲ１０は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５１】
Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化１５】
2004509130.tif 000170
（式中：Ｒ１とＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｚは好適な脱離基であり、好ましくはヨードである）の化合物の、式：
Ｒ１１−Ａ１−ＮＨＲ１０　　（ＸＶＩＩ）
（式中：Ｒ１１、Ａ１、及びＲ１０は、請求項１に定義される通りである）の化合物との、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５２】
Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化１６】
2004509130.tif 000171
（式中：Ｒ１、Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、
（ａ）式：
【化１７】
2004509130.tif 000172
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２Ｌ４　　（ＸＸＩＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ４は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである）の化合物；又は
（ｃ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−ＣＳ−Ｌ１２　　（ＸＸＸＸ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１２は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｄ）式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−Ｌ１３　　（ＸＸＸＸＩ）
（式中：Ｒ１３とＲ１４は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１３は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５３】
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
（ａ）式：
【化１８】
2004509130.tif 000173
（式中：Ｒ１、Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２１は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物；又は
（ｂ）式：
【化１９】
2004509130.tif 000174
（式中：Ｒ１、Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２２は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物；又は
（ｃ）式：
【化２０】
2004509130.tif 000175
（式中：Ｒ１、Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｌ２３は好適な脱離基であり、好ましくはイミダゾール−１−イルである）の化合物の、式：
Ｒ３Ｒ４ＮＨ　　（ＸＩ）
（式中：Ｒ３とＲ４は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５４】
Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化２１】
2004509130.tif 000176
（式中：Ｒ１とＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、Ｚは好適な脱離基であり、好ましくはヨードである）の化合物の、式：
Ｒ１８ＮＨ−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４　（ＬＸＩＩＩ）
（式中：Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、Ｙ、Ｒ１３、及びＲ１４は、請求項１に定義される通りである）の化合物との、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５５】
Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化２２】
2004509130.tif 000177
（式中：Ｒ１とＲ１９は、請求項１に定義される通りであり、ＥはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物の、式：
Ｒ１８ＮＨ−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４　（ＬＸＩＩＩ）
（式中：Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、Ｙ、Ｒ１３、及びＲ１４は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５６】
Ｒ２が−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒａであり、Ｒａが、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化２３】
2004509130.tif 000178
（式中：Ｒ１、Ｘ、Ｒ１２ａ、Ｙ、Ｒ１３、Ｒ８、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、好適なアシル化若しくはスルホニル化剤との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５７】
Ｒ２が−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒａであり、Ｒａが、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式：
【化２４】
2004509130.tif 000179
（式中：Ｒ１、Ｒ１８、Ｘ１、Ｒ１２、Ｙ、Ｒ１３、Ｒ８、及びＲ１９は、請求項１に定義される通りである）の化合物の、好適なアシル化若しくはスルホニル化剤との反応を含み；
式（Ｉ）の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。
【請求項５８】
式：
【化２５】
2004509130.tif 000180
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化２６】
2004509130.tif 000181
；又は
【化２７】
2004509130.tif 000182
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化２８】
2004509130.tif 000183
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化２９】
2004509130.tif 000184
；又は
【化３０】
2004509130.tif 000185
（式中：Ｌ７は好適な脱離基である）；又は
【化３１】
2004509130.tif 000186
（式中：Ｌ８は好適な脱離基である）；又は
【化３２】
2004509130.tif 000187
（式中：Ｌ１１は好適な脱離基である）；又は
【化３３】
2004509130.tif 000188
；又は
【化３４】
2004509130.tif 000189
（式中：Ｌ１４は好適な脱離基である）；又は
【化３５】
2004509130.tif 000190
（式中：Ｌ１５は好適な脱離基である）；又は
【化３６】
2004509130.tif 000191
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化３７】
2004509130.tif 000192
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化３８】
2004509130.tif 000193
（式中：Ｌ１８は好適な脱離基である）；又は
【化３９】
2004509130.tif 000194
（式中：ＥはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；又は
【化４０】
2004509130.tif 000195
（式中：Ｐ１とＰ２は、保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基であり、ＥはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；又は
【化４１】
2004509130.tif 000196
；又は
【化４２】
2004509130.tif 000197
（式中：Ｌ２１は好適な脱離基である）；又は
【化４３】
2004509130.tif 000198
（式中：Ｌ２２は好適な脱離基である）；又は
【化４４】
2004509130.tif 000199
（式中：Ｌ２３は好適な脱離基である）；又は
【化４５】
2004509130.tif 000200
（式中：Ｐ１とＰ２は、保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化４６】
2004509130.tif 000201
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化４７】
2004509130.tif 000202
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化４８】
2004509130.tif 000203
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基であり、Ｒ２３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、請求項１に定義される通りである）；又は
【化４９】
2004509130.tif 000204
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化５０】
2004509130.tif 000205
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化５１】
2004509130.tif 000206
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基であり、Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、請求項１に定義される通りである）；又は
【化５２】
2004509130.tif 000207
（式中：Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、請求項１に定義される通りである）；又は
【化５３】
2004509130.tif 000208
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基である）；又は
【化５４】
2004509130.tif 000209
（式中：Ｐ１とＰ２は、分離している場合、それぞれ保護基であるか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの保護基であり、Ｒ２３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、請求項１に定義される通りである）；又は
【化５５】
2004509130.tif 000210
又は
【化５６】
2004509130.tif 000211
（基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、Ｘ１、及びＹは、請求項１に定義される通りである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体に関する。より特定すると、本発明は、９−（５−ヘテロアリールテトラヒドロフラニル）プリン誘導体とその製造法、製造に使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物とその使用に関する。
【０００２】
これらの誘導体は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体の選択的、機能的作動薬であり、抗炎症剤として、とりわけ、気道の疾患の治療に使用され得る。
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝において中心的な役割を有する普遍の分子である。アデノシンは、独立して、多数の表面受容体に作用し、多様な反応を産生する。アデノシン受容体の分類は、少なくとも４つのサブタイプ：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３の存在を明らかにした。ヒト好中球の表面にあるアデノシンＡ２受容体を刺激すると広範囲の好中球機能を強力に阻害することが報告されている。活性化された好中球は、炎症性メディエーターの中でも特に、反応性の酸素分子種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−）と、顆粒生成物、例えばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の放出により肺組織を損傷し得る。さらに、活性化された好中球は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）のようなアラキドン酸産物の ｄｅ ｎｏｖｏ 合成とその放出をともに実行する。ＬＴＢ４は強力な化学誘引剤であり、炎症病巣へさらなる好中球を動員するが、一方、放出されたＯ２−とＨＮＥは肺の細胞外マトリックスに悪影響を及ぼす。これらの反応（Ｏ２−及びＬＴＢ４／ＨＮＥの放出と細胞接着）の多くに仲介するＡ２受容体サブタイプは、Ａ２ａとして確定されている。他の効果に仲介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａ又はＡ２ｂ）についてはまだ確定されていない。
【０００３】
Ａ２ａ受容体での選択的な作動活性は、他のサブタイプとの相互作用が動物モデルやヒト組織試験における肺での有害な効果と関連づけられているので、非選択的アデノシン受容体作動薬の使用より高い治療利益を提供すると考えられている。例えば、喘息患者では、吸入アデノシンでチャレンジすると、気管支収縮が起こるが、非喘息患者ではこれは起こらない。この反応は、少なくとも一部はＡ１受容体サブタイプの活性化による。Ａ１受容体の活性化はまた、好中球の化学遊走と内皮細胞への付着を促進し、それにより肺損傷を促進する。さらに、呼吸系疾患のある多くの患者にはβ２−作動薬が同時処方されるが、動物試験では、イソプレナリンとアデノシン受容体との間には、アデニル酸シクラーゼへ負に共役した負の相互作用があることが示されている。ヒト肥満細胞の脱顆粒は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化により促進されるので、Ａ２ｂ受容体への選択性も有利である。
【０００４】
我々は、今回驚くべきことに、本発明のプリン誘導体が好中球機能を阻害し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的作動薬であることを見出した。それらはまた、アデノシンＡ３受容体での拮抗活性も有する可能性がある。本化合物は、Ａ２ａ受容体が適応となる疾患を治療するために使用され得る。それらは、白血球（例、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘発性の組織損傷が示唆される疾患を治療するために使用される可能性がある。それらは、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎のような気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用である。本化合物はまた、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療にも使用され得る。
【０００５】
従って、本発明は、式：
【０００６】
【化５７】
2004509130.tif 000002
の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する［式中：
Ｒ１は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基により場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル（前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される）又は（ｉｉｉ）フルオレニルであり；
Ｒ２は、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかであり；
（ａ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３｛式中：
Ａは、結合であるか又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；及び
Ｒ３は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである（前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、但し、Ａが結合である場合、Ｒ３はＨではない）か、
又は（ｉｉ）ＡがＣ２〜Ｃ３アルキレンである場合、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＯＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４であるか、
又は（ｉｉｉ）１〜４の環窒素原子か、又は１若しくは２の窒素と１つの酸素又は１つのイオウの環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、又は−ＮＲ６ＣＯＲ７により場合によりＣ−置換され、そしてＣ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ６により場合によりＮ−置換される、Ｃ−連結した、４〜１１員の単環式若しくは二環式へテロ環である｝；又は、
（ｂ）−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１｛式中：
Ａ１は、結合であるか又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ１１は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである（前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、但し、Ａ１が結合である場合、Ｒ１１はＨではない）か、
又は（ｉｉ）Ａ１がＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、又は−ＮＲ４ＣＯＲ５であるか、
又は（ｉｉｉ）１〜４の環窒素原子か、又は１若しくは２の窒素と１つの酸素又は１つのイオウの環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、又は−ＮＲ６ＣＯＲ７により場合によりＣ−置換され、そしてＣ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ６Ｒ６Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、又は−ＣＯＮＲ６Ｒ６により場合によりＮ−置換される、Ｃ−連結した、４〜１１員の単環式若しくは二環式へテロ環であるか、
又は（ｉｖ）Ａ１がＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合、Ｎ−連結したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルである（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合によりＣ−置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、Ａ１へ付かない窒素上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４により場合により置換される）か、
又は（ｖ）Ａ１がＣ１〜Ｃ６アルキレンである場合、−ＣＯＯＲ４、−ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４である｝；又は、
（ｃ）−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４（式中：
Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；及び
Ｒ１２ａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）；又は、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４｛式中：
（ｉ）Ｘ１は、（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換される未分岐Ｃ２〜Ｃ３アルキレンであるか、又は（２）式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ＷはＣ５〜Ｃ７シクロアルキレンであり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１である）の基であり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及び
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｘ１とＲ１８は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｘ１とＲ１８は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；及び
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）である｝；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はｈｅｔであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はｈｅｔであり；
Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルを表し、それぞれは、環炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、又はＣ２〜Ｃ５アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換され、そして前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、場合により、ＡにもＣ２〜Ｃ６アルキレン基にも付かない環窒素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ４により場合により置換されるか、
又は、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであって、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４であり（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニルにより場合により置換される）；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルを表し、それぞれは、環窒素若しくは炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、−ＮＲ１５Ｒ１６又は−ＯＲ４により場合により置換されるか、
又は、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はベンジルであって（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルにより場合により置換される）、Ｒ１４は、
（１）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イル（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はｈｅｔ１により場合により置換される）、又は
（２）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒ９、又は
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１７、又は
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；
Ｒ１７は、（ｉ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イル（それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、又は
（ｉｉ）アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、又はホモピペリジン−４−イル（それぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はｈｅｔ１により場合により置換される）であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｈｅｔは、Ｒ６及びＲ７の定義に使用され、Ｃ−連結したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノキサリニルを意味し（それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、又はハロにより場合により置換される）；
ｈｅｔ１は、Ｒ１４及びＲ１７の定義に使用され、１〜４の環窒素ヘテロ原子か、又は１若しくは２の窒素環ヘテロ原子と１つの酸素又は１つのイオウの環ヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、又はハロにより場合により置換される、Ｃ−連結した、４〜６員の環ヘテロ環であり；
Ｒ１９は、（ｉ）１〜４の環窒素原子、又は（ｉｉ）１若しくは２の環窒素原子と１つの酸素又は１つのイオウの環原子のいずれかを含有する、Ｃ−連結した５員の芳香族へテロ環であって、前記へテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換される）；
Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され；
Ｒ２４は、Ｈであるか、又はシクロプロピルにより場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【０００７】
上記の定義では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、必要数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、アルカノイル、及びアルコキシ基は、未分岐若しくは分岐の鎖であり得る。上記の（ａ）（ｉｉｉ）及び（ｂ）（ｉｉｉ）部分で定義されるヘテロ環は、芳香族であるか、又は完全に又は一部飽和している場合がある。Ｒ２、ｈｅｔ、及びｈｅｔ１の定義で使用される「Ｃ−連結」及び「Ｎ−連結」という表現は、その基が、それぞれ環炭素若しくは窒素の原子により隣接原子へ連結していることを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、及び１，２−プロピレンが含まれる。アルカノイルの例には、アセチル及びプロパノイルが含まれる。シクロアルキレンの例には、シクロペンチレン、シクロへキシレン、及びシクロヘプチレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及びシクロヘプチルオキシが含まれる。ｈｅｔ１の例には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが含まれる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基塩が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩、及びキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフトール酸塩）の塩である。
【０００９】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩である。
【００１０】
好適な塩に関する概説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９ を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される溶媒和物とその塩にはその水和物が含まれる。
【００１１】
また、式（Ｉ）の化合物とその塩の本発明の範囲内に含まれるのは、その多型と放射標識誘導体である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の追加の不斉炭素原子を含有する場合があり、それ故２つ以上の立体異性形態で存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の個別の立体異性体と、適宜、その個別の互変異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、従来技術により、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその好適な塩、又はその誘導体の立体異性混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー、又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成され得る。式（Ｉ）の化合物の個別の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体からか、又は好適なキラル支持体を使用する対応ラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるような分割か、又は対応ラセミ化合物の好適な光学的に活性な酸若しくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶化により、適宜、製造され得る。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基により場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、１又は２つのフェニル基により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、１又は２つのフェニル基により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
好ましくは、Ｒ１は、１又は２つのフェニル基により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、１又は２つのフェニル基により置換されるＣ１〜Ｃ２アルキルである。
好ましくは、Ｒ１はジフェニルエチルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は２，２−ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３、−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１、又は−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］［シクロペンチル］、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）、又は−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］［シクロペンチル］、又は−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１９は、Ｃ−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換される。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１９は、Ｃ−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換される。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１９は、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、又は１，２，３−トリアゾール−４−イルであって、それぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１９は、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、又は１，２，３−トリアゾール−４−イルであって、それぞれはエチルにより場合により置換される。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１９は、２−エチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２−オキサゾール−５−イル、１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、又は１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１９は、３−エチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、又は１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
好ましくは、Ａは、結合、メチレン、又は１，２−プロピレンである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、メチル、プロピル、又はブチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３は、メチル、プロパ−２−イル、又は２−メチルプロパ−１−イルである。
好ましくは、−Ａ−Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
好ましくは、−Ａ−Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましくは、−Ａ−Ｒ３はブチルである。
好ましくは、−Ａ−Ｒ３は２−メチルプロパ−１−イルである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１０はＨである。
好ましくは、Ａ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
好ましくは、Ａ１はＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００３１】
好ましくは、Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
好ましくは、Ａ１はＣ２〜Ｃ４アルキレンである。
好ましくは、Ａ１はＣ１〜Ｃ２アルキレンである。
【００３２】
好ましくは、Ａ１はエチレンである。
好ましくは、Ａ１は１，２−エチレンである。
好ましくは、Ｒ１１は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換されるフェニルであるか、又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合によりＣ−置換されるピペリジン−１−イルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１１は、フェニル又はピペリジン−１−イルである。
好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｒ１２ａはＨである。
【００３４】
好ましくは、ＹはＣＯである。
好ましくは、Ｒ１３はＨである。
好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒ９である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ８Ｒ９である。
好ましくは、Ｒ１４は−（エチレン）−ＮＲ８Ｒ９である。
好ましくは、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９である。
【００３６】
好ましくは、（ｉ）Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表し、前記ピペリジニルは、環炭素原子上で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ４Ｒ４Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、又はＣ２〜Ｃ５アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ５、又は−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５により場合により置換されるか、又は（ｉｉ）Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ９はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキルであって、Ｒ９はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、Ｒ８はプロピルであって、Ｒ９はシクロペンチルである。
好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、Ｒ８はプロパ−２−イルであって、Ｒ９はシクロペンチルである。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい例には、以下の「実施例」部のもの、特に、実施例９、１０、及び１１とその製剤的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される一般法に記載の方法のような従来経路によるか、又は「実施例」部に記載の特定の方法によるか、又はそれらに類似した方法により製造され得る。本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法と、さらに、そこで使用される新規中間体が含まれる。記載される一般法において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１９は、他に述べなければ、すでに定義された通りである。
【００３９】
１．式（Ｉ）の化合物は、いずれも、式：
【００４０】
【化５８】
2004509130.tif 000003
（式中：Ｐ１とＰ２は、同じであるか又は異なる場合がある保護基を表すか、又は、Ｐ１とＰ２は、一緒になる場合、１つの好適な保護基を表す）の化合物の脱保護化により製造され得る。好適な保護基の例は、当業者に明らかである［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。好ましい個別の保護基は、（アリール及びアルキルから独立して選択される３つの基で置換される）シリル、アルカノイル、及びアロイルである。Ｐ１とＰ２が同じ保護基の一部を形成する好ましい保護基は、Ｐ１とＰ２が一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレンである場合である。特に好ましい個別の保護基は、アセチルとベンゾイルである。Ｐ１とＰ２が同じ保護基の一部を形成する特に好ましい保護基は、Ｐ１とＰ２が一緒になって１，１−ジメチルメチレンである場合である。脱保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。
【００４１】
保護基のＰ１とＰ２は、単一工程において一緒に、又はいずれの順序でも連続的に除去され得る。
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４２】
【化５９】
2004509130.tif 000004
の化合物の誘導化形態の、式：
【００４３】
【化６０】
2004509130.tif 000005
（式中：Ｗ１は、メチル又はフェニルであり、Ｐ１とＰ２は、上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＩＩＩ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタンのような不活性溶媒において、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルアセトアミド）とともに加熱し、この溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式（ＩＶ）の化合物とトリメチルシリルトリフレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｔｒｉｆｌａｔｅ）とともに加熱する。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式：
【００４５】
【化６１】
2004509130.tif 000006
（式中：Ｐ３は好適な保護基である）の化合物の脱保護化により製造され得る。好適な保護基の例は、当業者に明らかである［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。好ましい保護基は、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルを表すものである。脱保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式（Ｖ）の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１〜５（ここで、Ｌｘは好適な脱離基であり、好ましくはクロロであり、Ａ２は、以下に定義されるような活性化基であり、Ｐ３は、上記に定義されるような好適な保護基であり、ＥはＣ１〜Ｃ６アルキルである）に示される経路により製造され得る。
【００４７】
【化６２】
2004509130.tif 000007
スキーム１に示されるように、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３である式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒中の式（ＶＩ）の化合物の溶液を、式（ＶＩＩ）の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸アクセプターを場合により加えてよい。式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元により製造され得る。この還元は、好適なヒドリド還元剤を用いてか、又は水素添加により行い得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液をアンモニアガスで飽和させ、パールマン触媒のような適正な水素添加触媒で処理し、水素を用いて、好ましくは４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）まで加圧する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、シアン化カリウムのようなシアニドアニオンの供給源と反応させることによって製造され得る。この反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒において、上昇温度で行われる。式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の酸化により製造され得る。典型的な方法では、ペルオキシ一硫酸カリウムの水溶液を、水及びアセトンの混合物のような好適な溶媒中の式（Ｘ）の化合物と炭酸水素ナトリウムの溶液へ加える。式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物中にある塩化物のチオメトキシドでの置き換えにより製造され得る。典型的には、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒において、上昇温度で、窒素の気体下で行われる。チオメトキシドは、ナトリウムチオメトキシドのようなアルカリ金属塩として使用される。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物との反応により製造され得る。典型的には、イソプロピルアルコールのような好適な溶媒中のジクロロプリン（ＸＩＩ）の溶液を式（ＸＩＶ）の化合物で処理し、還流下で加熱する。Ｎ，Ｎ−ジフェニル−Ｎ−エチルアミンのような追加の酸アクセプターを場合により加えてよい。化合物（ＸＩＩ）は、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＸＩＩＩ）の保護化により製造され得る。保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、酢酸エチルのような好適な溶媒中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＸＩＩＩ）の溶液を、通常は上昇温度で、ジヒドロピランと４−トルエンスルホン酸のような酸触媒で処理する。
【００４８】
【化６３】
2004509130.tif 000008
スキーム２に示されるように、Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物の、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは１００〜１５０℃での式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物を１３０℃で一緒に加熱する。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の連続したアルコール分解及び加水分解により製造され得る。典型的な方法では、アルコール溶媒：ＥＯＨ（ここで、Ｅは上記に定義される通りである）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を式：ＥＯＮａ（ここで、Ｅは上記に定義される通りである）のナトリウムアルコキシドで処理し、還流下で加熱する。生じた混合物を冷やし、蒸発させ、生じた残渣を、テトラヒドロフラン及び水の混合物（例、その３：１混合物）のような好適な溶媒に溶かし、酢酸のような酸で処理する。生じた混合物を、上昇温度、好ましくは還流下で加熱し、式（ＸＶ）の化合物を得る。
【００４９】
【化６４】
2004509130.tif 000009
スキーム３に示されるように、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、以下に示されるように、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の適正な試薬との反応により製造され得る。
【００５０】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式：
【００５１】
【化６５】
2004509130.tif 000010
（式中：Ｌ１は好適な脱離基である）の化合物の、場合により上昇温度で、例えば還流下での、トルエン及びイソプロパノールの混合物のような好適な溶媒における式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。脱離基のＬ１は、好ましくはハロ（例、クロロ）又はイミダゾール−１−イル、最も好ましくはイミダゾール−１−イルである。Ｌ１がイミダゾール−１−イルである式（ＸＩＸ）の化合物は、式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＨ　　（ＸＸ）
の化合物の１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により製造され得る。典型的な反応では、式（ＸＸ）の化合物を、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液へ加える。式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の標準技術により製造され得る。
【００５２】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式：
Ｌ２Ｌ３Ｃ＝Ｓ　　（ＸＸＩ）
（式中：Ｌ２とＬ３は、好適な脱離基である）の化合物の、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応に後続した、式（ＸＸ）の化合物の付加により製造され得る。脱離基のＬ２とＬ３は、同じであるか又は異なる場合があり、典型的には、それぞれ−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はイミダゾール−１−イルである。好ましくは、Ｌ２とＬ３は、それぞれメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは還流下で、式（ＸＸＩ）の化合物で処理する。薄層クロマトグラフィーによる分析が、実質的に完全な反応が起きたことを示したときに、式（ＸＸ）の化合物を加え、この反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは還流下で加熱する。
【００５３】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２Ｌ４　　（ＸＸＩＩ）
（式中：Ｌ４は、好適な脱離基であり、典型的にはハロである）の化合物の、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との、場合により酸アクセプターの存在下での反応により製造され得る。好ましくは、Ｌ４はクロロである。典型的な例では、ピリジンのような好適な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＸＩＩ）の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは約９０℃で加熱する。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式：
Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ３Ｈ　　（ＸＸＩＩＩ）
の化合物を活性化剤で処理することによって製造され得る。典型的な例では、Ｌ４がクロロである場合、トルエンのような好適な溶媒中の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の溶液をＰＣｌ５で処理し、好ましくは還流下で加熱する。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物をクロロスルホン酸で処理することによって製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＸＸ）の化合物の溶液を、場合によりトリエチルアミンのようなプロトンアクセプターの存在下、クロロスルホン酸で処理する。
【００５４】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式：
Ｌ５Ｌ６Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）　　（ＸＸＩＶ）
（式中：Ｌ２とＬ３は、好適な脱離基である）の化合物の、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応に後続した、式（ＸＸ）の化合物の付加により製造され得る。脱離基のＬ５とＬ６は、同じであるか又は異なる場合があり、典型的には、それぞれハロ及び−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。好ましくは、Ｌ５とＬ６は、それぞれメチルチオである。典型的な方法では、Ｌ５とＬ６がそれぞれメチルチオである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、好ましくは室温で、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルで処理する。実質的に完全な反応が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示されたときに、式（ＸＸ）の化合物を加え、この反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは還流下で加熱する。
【００５５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式：
Ｒ１２ａＮＨ２　　（ＸＸＶ）
の化合物の存在下で、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元により製造され得る。
【００５６】
典型的な方法では、Ｒ１２ａがＨである場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アンモニアガスで飽和したエタノールのような好適な溶媒中に溶かし、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を、水素ガスの環境下、典型的には４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の気圧で撹拌する。式（ＸＸＶ）の化合物は、市販されているか、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【００５７】
【化６６】
2004509130.tif 000011
スキーム４に示されるように、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物の適正な試薬との反応により製造され得る。使用される方法及び試薬は、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造するために使用されるものと同じである。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物の存在下で好適な還元剤を用いた式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の還元により製造され得る。好ましい還元剤は、場合により水素ガスの存在下での、ラネーニッケルである。典型的な方法では、Ｒ１２ａがＨである場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、アンモニアガスで飽和したエタノールのような好適な溶媒中に溶かし、ラネーニッケルを加え、この反応混合物を好ましくは室温で振り混ぜる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に由来する脱離基「ＯＡ２」（ここでＡ２は活性化基である）のシアニドアニオンでの置換により製造され得る。典型的な例では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、シアン化カリウムのようなシアニドイオンの供給源で処理し、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。好適なＡ２は選択の例は、当業者に明らかである［例えば、『先端有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３版』、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ウィリー−インターサイエンス、１９８５ を参照のこと］。好ましくは、Ａ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニルスルホニルである。最も好ましくは、Ａ２はメチルスルホニルである。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物にあるフリーヒドロキシルの活性化により製造され得る。典型的な方法では、Ａ２がメチルスルホニルであるである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＸＸＩＸ）の化合物の溶液を、トリエチルアミンのようなプロトンアクセプターの存在下、塩化メタンスルホニルで処理する。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中での、リチウムボロヒドリドのような好適な還元剤を用いた式（ＸＶ）のエステルの還元により製造され得る。
【００５８】
【化６７】
2004509130.tif 000012
スキーム５に示されるように、Ｒ２が−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物の、場合により上昇温度で、場合により１，２−ジメトキシエタン又は２−メトキシエチルエーテルのような不活性溶媒中で、そして場合により加圧下での式（ＸＸＸ）の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で行われる。式（ＸＸＸ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式（ＸＸＸＩ）の化合物の適正な試薬との好適な条件下での反応により製造され得る。当業者には、所望される程度の領域選択性（ｒｅｄｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を達成するためには、この反応に適した保護基（例、トリフルオロアセチル）が、式（ＸＸＸＩ）の化合物の選択されたＮ原子上に定位して使用され得ると理解されよう。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、従来法により製造され得る。
【００５９】
２．Ｒ２が−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ａ−Ｒ３である式（Ｉ）の化合物は、式：
【００６０】
【化６８】
2004509130.tif 000013
の化合物の、式（ＶＩＩ）（ここでＬｘは上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒中の式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＶＩＩ）の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸アクセプターが場合により追加され得る。
【００６１】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム６（ここで、Ｐ１とＰ２は上記に定義される通りである）に示される経路により製造され得る。
【００６２】
【化６９】
2004509130.tif 000014
スキーム６では、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＸＸＩＩＡ）の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は、当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式（ＸＸＸＩＩＡ）の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって、この保護基を除去し得る。式（ＸＸＸＩＩＡ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の還元により製造され得る。この還元は、好適なヒドリド還元剤を用いるか、又は水素添加により行われ得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の溶液をアンモニアガスで飽和させ、パールマン触媒のような適正な水素添加触媒で処理し、水素を用いて、好ましくは４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）まで加圧する。ある事例では、保護基のＰ１とＰ２が式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の還元で利用される条件により除去されて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が直接得られる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の誘導化形態の、式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｗ１は上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルアセトアミド）とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式（ＩＶ）の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｐ３は上記に定義される通りである）の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【００６３】
３．Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式：
【００６４】
【化７０】
2004509130.tif 000015
の化合物の適正な試薬との適正な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Ｙが−ＣＳ−又は−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−である場合、最終の中間体が、それぞれ式（ＸＸＸＶＩ）及び（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｌ７は、Ｌ２又はＬ３のいずれか一方を表し、Ｌ８は、Ｌ５又はＬ６のいずれか一方を表す）となることが理解されよう。
【００６５】
【化７１】
2004509130.tif 000016
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物の存在下での、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の還元と、保護基のＰ１及びＰ２がこの還元で利用される条件により除去されない場合は、このように得られた生成物の後続の脱保護化により製造され得る。典型的な方法では、Ｒ１２ａがＨである場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、アンモニアガスで飽和させたエタノールのような好適な溶媒に溶かし、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を水素ガスの環境下、典型的には４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の加圧で撹拌する。
【００６６】
４．Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）の化合物の、式：
Ｌ９ＣＯＬ１０　　（ＸＸＸＶＩＩＩ）
（式中：Ｌ９とＬ１０は、好適な脱離基である）の化合物との反応により、式：
【００６７】
【化７２】
2004509130.tif 000017
（式中：Ｌ１１は、脱離基Ｌ９又はＬ１０のいずれか一方を表す）の中間体を形成させ、この中間体の式（ＸＸ）の化合物との後続の反応により製造され得る。好ましくは、Ｌ９とＬ１０は、それぞれハロ又はイミダゾール−１−イルのいずれか一方である。最も好ましくは、Ｌ９とＬ１０は、それぞれイミダゾール−１−イルである。典型的な例では、Ｌ９とＬ１０がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＸＸＸＶ）の化合物の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式（ＸＸ）の化合物を加え、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６８】
５．Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）の化合物の、式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−ＣＳ−Ｌ１２　　（ＸＸＸＸＩ）
（式中：Ｌ１２は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−１−イルである）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式（ＸＸＸＸ）の化合物は、当業者に知られた方法により式（ＸＸ）の化合物から容易に製造される。
【００６９】
６．Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）の化合物の、式：
Ｒ１４Ｒ１３Ｎ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−Ｌ１３　　（ＸＸＸＸ）
（式中：Ｌ１３は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式（ＸＸＸＸＩ）の化合物は、当業者に知られた方法により式（ＸＸ）の化合物から容易に製造される。
【００７０】
７．Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式：
【００７１】
【化７３】
2004509130.tif 000018
の化合物の適正な試薬との適正な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Ｙが−ＣＳ−又は−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−である場合、最終の中間体が、それぞれ式（ＸＸＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物（ここで、Ｌ１４は、Ｌ２又はＬ３のいずれか一方を表し、Ｌ１５は、Ｌ５又はＬ６のいずれか一方を表す）となることが理解されよう。
【００７２】
【化７４】
2004509130.tif 000019
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム７（ここで、Ｐ１とＰ２は上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【００７３】
【化７５】
2004509130.tif 000020
スキーム７では、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物が式（ＸＸＸＸＶ）の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式（ＸＸＸＸＶ）の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物の存在下での、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物の還元により製造され得る。典型的な方法では、Ｒ１２ａがＨである場合、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を、アンモニアガスで飽和させたエタノールのような好適な溶媒に溶かし、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を水素ガスの環境下、典型的には４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の加圧で撹拌する。式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物の誘導化形態の、式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｗ１は上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルアセトアミド）とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式（ＩＶ）の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｐ３は上記に定義される通りである）の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【００７４】
８．Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ここでＬ９とＬ１０は、上記に定義される通りである）との反応により、式：
【００７５】
【化７６】
2004509130.tif 000021
（式中：Ｌ１８は、脱離基Ｌ９又はＬ１０のいずれか一方を表す）の中間体を形成させ、この中間体の式（ＸＸ）の化合物との後続の反応により製造され得る。典型的な例では、Ｌ９とＬ１０がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式（ＸＸ）の化合物を加え、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７６】
９．Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＸＸ）の化合物（ここでＬ１２は、上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【００７７】
１０．Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１２ａ−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物（ここでＬ１３は、上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【００７８】
１１．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である式（Ｉ）の化合物は、式：
【００７９】
【化７７】
2004509130.tif 000022
（式中：Ｅは、上記に定義される通りである）の化合物の、式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、上昇温度で、最も好ましくは１００〜１５０℃で、そして場合によりエタノールのような好適な溶媒の存在下で行われる。典型的な方法では、式（ＬＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物を約１２０℃で一緒に加熱する。式（ＬＩ）の化合物は、スキーム８（ここで、Ｐ１、Ｐ２、及びＥは、上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【００８０】
【化７８】
2004509130.tif 000023
スキーム８では、式（ＬＩ）の化合物が式（ＬＩＩ）の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式（ＬＩＩ）の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。式（ＬＩＩ）の化合物は、式（ＬＩＩＩ）の化合物の誘導化形態の、式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｗ１は上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＬＩＩＩ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルアセトアミド）とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式（ＩＶ）の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式（ＬＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物（ここで、Ｐ３は上記に定義される通りである）の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＸＶ）の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【００８１】
ある事例では、Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である式（Ｉ）の化合物が、
式（ＬＩＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。そのような事例では、保護基のＰ１とＰ２が、利用される反応条件により除去される。例えば、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、式（ＬＩＩ）の化合物を、１３０℃で、溶媒の不在下で式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させると、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００８２】
１２．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１０−Ａ１−Ｒ１１である式（Ｉ）の化合物は、式：
【００８３】
【化７９】
2004509130.tif 000024
（式中：Ｚは、ブロモ、ヨード、トリアルキルスタニル、又はトリフルオロメチルスルホネートのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードである）の化合物の、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での、式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒である。より好ましくは、触媒は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（場合により、ジクロロメタンとの１：１錯体として）である。他のやり方では、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、又は（Ｒ）−、（Ｓ）−、又はラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用してもよい。典型的な方法では、この反応が、密封容器において、一酸化炭素（例、約３４５ｋＰａ，５０ｐｓｉ）の存在下、上昇温度（例、約６０℃）で、そして好適な溶媒（例、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノール）中で行われる。三級アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又は４−メチルモルホリン）のような好適な有機塩基を場合により加えてよい。
【００８４】
式（ＬＩＶ）の化合物は、スキーム９（ここで、Ｐ１、Ｐ２、及びＺは、上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【００８５】
【化８０】
2004509130.tif 000025
スキーム９では、式（ＬＩＶ）の化合物が、式（ＬＶＩ）の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式（ＬＶＩ）の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって、この保護基を除去し得る。式（ＬＶＩ）の化合物は、式（ＬＶＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物との反応により製造され得る。典型的には、イソプロピルアルコールのような溶媒中の式（ＬＶＩＩ）の化合物の溶液を式（ＸＩＶ）の化合物で処理し、還流下で加熱する。Ｎ，Ｎ−ジフェニルエチルアミンのような追加の酸アクセプターを場合により加えてよい。ある事例では、保護基のＰ１とＰ２が、これらの条件により除去されて、式（ＬＶＩＩ）の化合物から直接式（ＬＩＶ）の化合物を生じ得る。式（ＬＶＩＩ）の化合物は、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物の誘導化形態の、式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｗ１は上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルアセトアミド）とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式（ＩＶ）の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、又は当業者に周知の方法により容易に製造される。
【００８６】
１３．Ｒ２が−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式：
【００８７】
【化８１】
2004509130.tif 000026
の化合物の適正な試薬との好適な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Ｙが−ＣＳ−又は−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−である場合、最終の中間体が、それぞれ式（ＬＸ）及び（ＬＸＩ）の化合物（ここで、Ｌ２１は、Ｌ２又はＬ３のいずれか一方を表し、Ｌ２２は、Ｌ５又はＬ６のいずれか一方を表す）となることが理解されよう。
【００８８】
【化８２】
2004509130.tif 000027
式（ＬＩＸ）の化合物は、式（ＬＩ）の化合物の、場合により上昇温度で、場合により不活性溶媒（例、１，２−ジメトキシエタン、又は２−メトキシエチルエーテル）において、そして場合により加圧下での式（ＸＸＸＩ）の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で行われる。当業者には、所望される領域選択性を達成するためには、この反応に適した保護基（例、トリフルオロアセチル）が、式（ＸＸＸＩ）の化合物の選択されたＮ原子上に定位して使用され得ると理解されよう。
【００８９】
１４．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩＸ）の化合物の、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中：Ｌ９とＬ１０は、上記に定義される通りである）の化合物との反応により、式：
【００９０】
【化８３】
2004509130.tif 000028
（式中：Ｌ２３は、脱離基Ｌ９又はＬ１０のいずれか一方を表す）の中間体を形成させ、この中間体の式（ＸＸ）の化合物との後続の反応により製造され得る。典型的な例では、Ｌ９とＬ１０がそれぞれイミダゾール−１−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＬＩＸ）の化合物の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式（ＸＸ）の化合物を加え、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９１】
１５．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−ＣＳ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩＸ）の化合物の、式（ＸＸＸＸ）の化合物（ここでＬ１２は、上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【００９２】
１６．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩＸ）の化合物の、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物（ここでＬ１３は、上記に定義される通りである）との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【００９３】
１７．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩＶ）の化合物（ここで、Ｚは、ブロモ、ヨード、トリアルキルスタニル、又はトリフルオロメチルスルホネートのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードである）の、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での、式：
Ｒ１８ＮＨ−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４　　（ＬＸＩＩＩ）
の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒である。より好ましくは、触媒は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（場合により、ジクロロメタンとの１：１錯体として）である。他のやり方では、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、又は（Ｒ）−、（Ｓ）−、又はラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用してもよい。典型的な方法では、この反応が、密封容器において、上昇気圧（例、約３４５ｋＰａ，５０ｐｓｉ）の一酸化炭素の存在下、上昇温度（例、約６０℃）で、そして好適な溶媒（例、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノール）中で行われる。三級アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又は４−メチルモルホリン）のような好適な有機塩基を場合により加えてよい。
【００９４】
１８．Ｒ２が−ＣＯＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩ）の化合物の、場合により上昇温度で、場合により不活性溶媒（例、１，２−ジメトキシエタン、又は２−メトキシエチルエーテル）において、そして場合により加圧下での式（ＬＸＩＩＩ）の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で行われる。
【００９５】
１９．Ｒ１９が、場合により３位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１０（ここで、Ｐ１とＰ２は上記に定義される通りであり、Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【００９６】
【化８４】
2004509130.tif 000029
スキーム１０では、式（ＬＸＩＶ）の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒（例、ピリジン）中の溶液を、アシル化剤（例、Ｗ１がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はＷ１がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル）で処理することによって、式（ＩＶ）の化合物が製造され得る。式（ＬＸＩＶ）の化合物中の保護基であるＰ１とＰ２が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式（ＩＶ）の化合物中の新たな保護基であるＰ１とＰ２に置き換えられる。式（ＬＸＩＶ）の化合物は、好適な溶媒（例、２−メトキシエチルエーテル）中の式（ＬＸＶ）の化合物の溶液を、好ましくは１２０℃へ加熱することによって製造され得る。式（ＬＸＶ）の化合物は、式（ＬＸＶＩ）の化合物を例えば酸クロリドとして活性化し、この活性化された中間体を式：
Ｒ２２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２　　（ＬＸＶＩＩ）
の化合物で処理することによって、式（ＬＸＶＩ）の化合物から製造され得る。典型的な方法では、式（ＬＶＸＩ）の化合物を好適な不活性溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、塩化オキサリルと、場合により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒及び試薬の減圧下での蒸発による除去の後で、残渣を好適な溶媒（例、酢酸エチル）に溶かし、式（ＬＸＶＩＩ）の化合物で処理する。式（ＬＸＶＩ）の化合物は、既知であるか、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【００９７】
Ｒ１９が、場合により１位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１１（ここで、Ｐ１とＰ２は上記に定義される通りであり、Ｒ２３はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＮＲ２０Ｒ２１により場合により置換され、Ｒ２０とＲ２１は、上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【００９８】
【化８５】
2004509130.tif 000030
【００９９】
【化８６】
2004509130.tif 000031
スキーム１１では、式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物又は式（ＬＸＩＸ）の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒（例、ピリジン）中の溶液を、アシル化剤（例、Ｗ１がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はＷ１がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル）で処理することによって、式（ＩＶ）の化合物が製造され得る。式（ＬＸＶＩＩＩ）若しくは（ＬＸＩＸ）の化合物中の保護基であるＰ１とＰ２が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式（ＩＶ）の化合物中の新たな保護基であるＰ１とＰ２に置き換えられる。当業者には、ある事例では、この方法により式（ＬＸＩＸ）の化合物中のトリアゾールがアセチル若しくはベンゾイル基で誘導化され、これが後続の脱保護化工程で除去されることが理解されよう。式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物は、好適な溶媒（例、アセトン）中の式（ＬＸＩＸ）の化合物の溶液を、式：
Ｒ２３−Ｌ２４　　（ＬＸＸＶ）
（式中：Ｌ２４は、ブロモ又はヨードのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードであり、Ｒ２３は上記に定義される通りである）のアルキル化剤で処理することによって製造され得る。炭酸カリウムのような塩基を場合により加えてよく、この反応は、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式（ＬＸＩＸ）の化合物は、式（ＬＸＸ）の化合物の水素添加により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル、エタノール、又はこれらの混合物のような好適な溶媒中の式（ＬＸＸ）の化合物の溶液を、パラジウム・ブラックのような好適な触媒で処理し、水素で、好ましくは２７５８ｋＰａ（４００ｐｓｉ）まで加圧する。式（ＬＸＸ）の化合物は、酢酸のような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＩ）の化合物の溶液を亜硝酸ナトリウムで処理することによって製造され得る。式（ＬＸＸＩ）の化合物は、水のような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＩＩ）の化合物の溶液を、水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、この溶液を、好ましくは還流下で加熱することによって製造され得る。式（ＬＸＸＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物の溶液をイソチオシアン酸ベンジルで処理することによって製造され得る。式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＬＸＸＩＶ）の化合物の水素添加により製造され得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＩＶ）の化合物の溶液を、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持カーボンのような好適な触媒で処理し、水素で、好ましくは４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）まで加圧する。式（ＬＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＬＸＶＩ）の化合物を例えば酸クロリドとして活性化し、この活性化された中間体をカルバジン酸ベンジルで処理することによって、式（ＬＸＶＩ）の化合物から製造され得る。典型的な方法では、式（ＬＸＶＩ）の化合物を好適な不活性溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、塩化オキサリルと、場合により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒及び試薬の減圧下での蒸発による除去の後で、残渣を好適な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、カルバジン酸ベンジルで処理する。
【０１００】
Ｒ１９が場合により５位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｐ１とＰ２がそれぞれアセチルであり、Ｗ１がメチルである、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１２（ここで、Ｒ２２は上記に定義される通りであり、式（ＬＸＸＶＩＩ）、（ＬＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＬＸＸＩＸ）中のＰ１とＰ２は、上記に定義されるような好適な保護基である）に示されるように製造され得る。
【０１０１】
【化８７】
2004509130.tif 000032
スキーム１２では、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＬＸＸＶＩ）の化合物の酢酸、無水酢酸、及び濃硫酸との反応により製造され得る。この反応は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中で、上昇温度で、好ましくは還流下で行われる。式（ＬＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である［例えば、『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ジョンウィリー・アンド・サンズ、１９９１ を参照のこと］。典型的な方法では、Ｐ１とＰ２が一緒になってジメチルメチレンを表す場合、式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物の水性塩酸溶液を室温で撹拌させる。そのような酸性条件の下では、メトキシ置換基のエピマー化が起こり得る。式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物の、式：
Ｒ２２ＣＯ２Ｈ　　（ＬＸＸＸ）
の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＬＸＸＸ）の化合物の溶液を、カルボジイミド（好ましくは、１−（３−ジメチルプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）のような好適な酸活性化試薬で処理し、好ましくは約１１０℃で加熱する。式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＬＸＸＩＸ）の化合物の塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により製造され得る。この反応は、メタノールのような好適な溶媒中で、好ましくは還流下で実施される。式（ＬＸＸＩＸ）の化合物は、既知である（例えば、ＷＯ−Ａ−９９６７２６５を参照のこと）か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【０１０２】
Ｒ１９が、場合により１位で置換された１，２，３−オキサジアゾール−４−イルである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１３（ここで、Ｐ１、Ｐ２、及びＲ２３は、上記に定義される通りである）に示されるように製造され得る。
【０１０３】
【化８８】
2004509130.tif 000033
スキーム１３では、式（ＬＸＸＸＩ）の化合物又は式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒（例、ピリジン）中の溶液を、アシル化剤（例、Ｗ１がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はＷ１がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル）で処理することによって、式（ＩＶ）の化合物が製造され得る。式（ＬＸＸＸＩ）の化合物又は式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物中の保護基であるＰ１とＰ２が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式（ＩＶ）の化合物中の新たな保護基であるＰ１とＰ２に置き換えられる。当業者には、ある事例では、この方法により式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物中のトリアゾールがアセチル若しくはベンゾイル基で誘導化され、これが後続の脱保護化工程で除去されることが理解されよう。式（ＬＸＸＸＩ）の化合物は、好適な溶媒（例、アセトン）中の式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物の溶液を式（ＬＸＸＶ）（ここで、Ｌ２４とＲ２３は上記に定義される通りである）のアルキル化剤で処理することによって製造され得る。炭酸カリウムのような塩基を場合により加えてよく、この反応は、場合により上昇温度で行われ得る。式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の化合物のトリメチルシリルアジドとの反応により製造され得る。典型的な方法では、式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアジドの混合物を、テフロン（登録商標）被覆容器において、好ましくは１２０℃で一緒に加熱する。式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知である（例えば、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９８０， ６３， １１８１ を参照のこと）か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【０１０４】
他の式（ＩＶ）の化合物は、既知である（例えば、ＷＯ−Ａ−９９６７２６５を参照のこと）か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
２０．Ｒ２が、−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８Ｒａであって、ここでＲａが、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１０５】
【化８９】
2004509130.tif 000034
のアミン、又は式：
【０１０６】
【化９０】
2004509130.tif 000035
のアミンを、好適なアシル化剤又はスルホニル化剤でそれぞれ誘導化することによって製造され得る。例えば、Ｒ２が、−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８ＣＯＲ５である、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、式（ＬＸＸＸＩＶ）若しくは（ＬＸＸＸＶ）の化合物が、式：
Ｒ５ＣＯＣｌ　　（ＬＸＸＸＶＩ）
の酸クロリドとの反応により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル及びＮ−メチルピロリジノンの混合物のような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＸＩＶ）若しくは（ＬＸＸＸＶ）の化合物の溶液を、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンと式（ＬＸＸＸＶＩ）の化合物で処理する。さらなる例としては、Ｒ２が、−Ｘ−ＮＲ１２ａ−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＣＯ−ＮＲ１８−Ｘ１−ＮＲ１２−Ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１４が−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５である、式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＸＸＸＩＶ）若しくは（ＬＸＸＸＶ）の化合物の、式：
Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ　　（ＬＸＸＸＶＩＩ）
の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル及びＮ−メチルピロリジノンの混合物のような好適な溶媒中の式（ＬＸＸＸＩＶ）若しくは（ＬＸＸＸＶ）の化合物の溶液を、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンと式（ＬＸＸＸＶＩＩ）の化合物で処理する。
【０１０７】
式（ＬＸＸＸＩＶ）及び（ＬＸＸＸＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造について上記に示した方法に類似して製造され得る。式（ＬＸＸＸＶＩ）及び（ＬＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に製造される。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物はまた、慣用的な官能基の相互変換技術を使用して、相互変換され得る。
先述の方法に使用される新規の出発材料の反応及び製法はいずれも慣用的であり、適正な試薬及び反応条件、並びに、所望される生成物を単離するための方法は、先行の文献と以下の「実施例」及び「製法」を参照すれば、当業者に十分理解されるものである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物と適宜所望される酸若しくは塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造され得る。この塩は、溶液から沈殿する場合があり、濾過により採取され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の抗炎症特性は、Ａ２ａ受容体作動活性を示す好中球の機能を阻害するその能力により実証される。これは、ｆＭＬＰにより活性化される好中球からのスーパーオキシド産生を測定するアッセイにおいて化合物のプロフィールを決定することによって評価される。デキストラン沈降に次ぐＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液を通した遠心分離を使用して、ヒト末梢血から好中球を単離した。顆粒球ペレットに混入する赤血球を、氷冷蒸留水を用いた溶解により除去した。開始濃度のサイトカラシンＢの存在下で、ｆＭＬＰにより、好中球からのスーパーオキシド産生を誘導した。アデノシンデアミナーゼをこのアッセイに含め、スーパーオキシド産生を抑制する可能性がある、内因的に産生されるアデノシンを除去した。ｆＭＬＰ誘導性の反応に対する化合物の効果を、アッセイ緩衝液中にあるチトクロームＣの還元からの比色測定によりモニターした。対照のｆＭＬＰへの反応に比較して５０％の阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）により、化合物の効力を評価した。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は単独で投与され得るが、一般的には、意図される投与の経路と標準的な製剤処方に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１１２】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−、又は制御−放出適用のために、芳香剤若しくは着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、丸剤、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態で、経口、頬内、又は舌下で投与され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、速分散性又は速溶解性の剤形としてか、又は高エネルギー分散の形態、又は被覆粒子としても投与され得る。式（Ｉ）の化合物に適した製剤は、所望により被覆されるか又は被覆されない形態であり得る。
【０１１３】
そのような固形の医薬組成物、例えば錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基性カルシウム、グリシン、及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン）のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクのような潤滑剤が含まれ得る。
【０１１４】
一般例
錠剤の製剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得て、錠剤の充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲になり得る。１０ｍｇ錠の製剤の例は、以下に例示される：
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／ｗ）
式（Ｉ）の化合物又はその塩　　　　　　　　　　　１０．０００＊
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６４．１２５
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　３．０００
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　１．５００
＊薬物の活性に応じて調整される量。
【０１１５】
錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法か、又は湿式若しくは乾式造粒法により製造される。錠剤の芯は、適正な被覆剤でコートしてよい。
同様のタイプの固形組成物は、ゼラチン若しくはＨＰＭＣカプセルの充填物としても利用され得る。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤では、式（Ｉ）の化合物が、様々な甘味剤若しくは芳香剤、着色物質又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、及びそれらの組合せ物のような希釈剤と複合され得る。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下で投与され得るか、又はそれらは、注入又は無針の注射技術により投与され得る。そのような非経口投与では、それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それには他の物質、例えば、助溶媒、及び／又は溶液を血液と等張にするのに十分な塩若しくはグルコースが含まれ得る。この水溶液は、必要ならば、好適に（好ましくは、３〜９のｐＨへ）緩衝化されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成され得る。
【０１１７】
ヒト患者への経口及び非経口投与では、式（Ｉ）の化合物の１日投与量レベルは、通常、（単回又は分割の用量において）０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇである。
【０１１８】
このように、式（Ｉ）の化合物の錠剤若しくはカプセル剤は、適宜、単回又は２回又はそれ以上の投与について０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得る。いずれの場合でも、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それは、特定の患者の年齢、体重、応答性により変化する。上記の投与量は、平均症例の代表例である。当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許請求の範囲内にある。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、鼻腔内又は吸入により投与することも可能であり、簡便には、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザー）、又はネブライザーからの乾燥粉末吸入器若しくはエアゾールスプレーの形態において、好適な噴霧剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ［登録商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（登録商標）のようなさらに過フッ素化した炭化水素、又は他の好適な気体）を使用するか、又は使用せずにデリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、目盛量をデリバリーするための栓を提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）又は、分散化、可溶化、放出促進に適した薬剤と噴霧剤の混合物を、潤滑剤（例、トリオレイン酸ソルビタン）を追加して含有し得る溶媒として使用して、活性化合物の溶液若しくは懸濁液を含有し得る。吸入器若しくは通気器に使用される（例えば、ゼラチン若しくはＨＰＭＣから製造される）カプセル、ブリスター、及びカートリッジは、式（Ｉ）の化合物、ラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤、及びＬ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能修飾剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【０１２０】
電気水力学を使用して微霧を産生させるアトマイザーでの使用に適した溶液製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の１μｇ〜１０ｍｇを含有し得て、正味量は１〜１００μｌに変化する。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含み得る。
【０１２１】
エアゾール又は乾燥粉末の製剤は、好ましくは、患者へデリバリーされる式（Ｉ）の化合物の１〜４０００μｇをそれぞれの目盛量又は「パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の１日量は、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割された用量で投与され得る。
【０１２２】
他のやり方では、式（Ｉ）の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与され得るか、又はそれは、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、又はダスティング散剤の形態で局所適用され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮内へか又は経皮的に投与され得る。それらはまた、肺、膣、又は直腸の経路により投与され得る。
【０１２３】
皮膚への局所適用では、式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の１つ以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化され得る：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。他のやり方では、それは、例えば以下の１つ以上の混合物に懸濁又は溶解した好適なローション剤若しくはクリーム剤として製剤化され得る：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、シクロデキストリンと複合しても使用され得る。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定特性を改善し得る。一般に、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与経路に有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。α−，β−及びγ−シクロデキストリンがごく一般的に使用され、好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載される。
【０１２５】
本明細書での治療へのあらゆる言及には、治癒、緩和、及び予防の治療が含まれると理解されるべきである。
以上により、本発明は、以下を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む医薬組成物；
（ｉｖ）医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖ）Ａ２ａ受容体作動薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖｉ）抗炎症剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖｉｉ）呼吸系疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖｉｉｉ）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、（ｖｉｉ）の化合物；
（ｉｘ）敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｘ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、Ａ２ａ受容体作動活性を有する医薬品の製造への使用；
（ｘｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、抗炎症剤の製造への使用；
（ｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、呼吸系疾患の治療用医薬品の製造への使用；
（ｘｉｉｉ）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、（ｘｉｉ）の使用；
（ｘｉｖ）式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療用医薬品の製造への使用；
（ｘｖ）Ａ２ａ受容体作動薬を用いたヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法；
（ｘｖｉ）ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患の治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法；
（ｘｖｉｉ）ヒトを含む哺乳動物の呼吸系疾患の治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法；
（ｘｖｉｉｉ）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、（ｘｖｉｉ）の方法；
（ｘｉｘ）ヒトを含む哺乳動物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法；及び
（ｘｘ）本明細書に開示される特定の新規中間体。
【０１２６】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製法を例示する：
１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの事例でも提起された構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、主要ピークの明示についての慣用的な略号（例、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード）を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場で示す。一般的な溶媒について以下の略号を使用した：ＣＤＣｌ３，重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド。略号のｐｓｉは、ポンド重／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低解像能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、それは、シリカゲル６０　Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割った値である。
【０１２７】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１２８】
【化９１】
2004509130.tif 000036
メタノール（１５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中の酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法２６）（２３０ｍｇ，０．３１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ，１．２３ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に残渣を分画した。有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９７：３）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、表題化合物を白色の粉末（１９０ｍｇ）として得た。
【０１２９】
【化９２】
2004509130.tif 000037
実施例２
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３０】
【化９３】
2004509130.tif 000038
メタノール（１５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中の酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法２７）（２３０ｍｇ，０．３１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ，１．２３ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に残渣を分画した。有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積で９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積で９３：７：０．７）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の粉末（１５８ｍｇ）として得た。
【０１３１】
【化９４】
2004509130.tif 000039
実施例３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３２】
【化９５】
2004509130.tif 000040
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（製法３０）（１００ｍｇ，０．１５ミリモル）及び２−フェニルエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５８ミリモル）の混合物を、窒素環境下、１３０℃で３時間、一緒に加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール（体積で９５：５）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の粉末（５０ｍｇ）として得た。
【０１３３】
【化９６】
2004509130.tif 000041
実施例４
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１３４】
【化９７】
2004509130.tif 000042
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３１）から、実施例１と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１３５】
【化９８】
2004509130.tif 000043
実施例５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３６】
【化９９】
2004509130.tif 000044
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３２）から、実施例２と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１３７】
【化１００】
2004509130.tif 000045
実施例６
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１３８】
【化１０１】
2004509130.tif 000046
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３３）から、実施例１と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１３９】
【化１０２】
2004509130.tif 000047
実施例７
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４０】
【化１０３】
2004509130.tif 000048
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３４）から、実施例２と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１４１】
【化１０４】
2004509130.tif 000049
実施例８
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１４２】
【化１０５】
2004509130.tif 000050
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３９）から、実施例１と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１４３】
【化１０６】
2004509130.tif 000051
実施例９
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１４４】
【化１０７】
2004509130.tif 000052
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法４０）から、実施例１と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１４５】
【化１０８】
2004509130.tif 000053
実施例１０
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素
【０１４６】
【化１０９】
2004509130.tif 000054
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセトキシ）−２−｛２−（｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）−アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法４５）（１３５ｍｇ，０．１６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（５ｍｇ，０．０５ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積で９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積で９０：１０：１）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の粉末（３５ｍｇ）として得た。
【０１４７】
【化１１０】
2004509130.tif 000055
実施例１１
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０１４８】
【化１１１】
2004509130.tif 000056
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセトキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法４６）から、実施例１０に類似した方法により、表題化合物を製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【０１４９】
【化１１２】
2004509130.tif 000057
以下の「製法」は、先述の「実施例」に使用される特定の中間体の製法を記載する。
【０１５０】
製法１
２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン
【０１５１】
【化１１３】
2004509130.tif 000058
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ，０．１１モル）と４−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かし、この混合物を５０℃へ加熱し、２，３−ジヒドロピラン（１２．６ｍｌ，０．１４モル）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を３０分にわたりゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水（１００ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で溶液のｐＨを７へ調整した。層を分離させ、有機層を、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をペンタンから２回共沸させて、表題化合物をやや不純な白色固形物（３０．９ｇ）として得た。
【０１５２】
【化１１４】
2004509130.tif 000059
製法２
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１５３】
【化１１５】
2004509130.tif 000060
２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン（製法１）（３０．９ｇ，０．１１モル）のイソプロピルアルコール（６００ｍｌ）溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４７．５ｍｌ，０．２７モル）と２，２−ジフェニルエチルアミン（２４．８ｇ，０．１３モル）で処理し、生じた混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルから共沸させた。酢酸エチル：ヘキサン（体積で４０：６０）から酢酸エチル：ヘキサン（体積で６０：４０）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を泡状物（フォーム）（４９．７ｇ）として得た。
【０１５４】
【化１１６】
2004509130.tif 000061
製法３
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１５５】
【化１１７】
2004509130.tif 000062
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製法２）（４９．７ｇ，０．１１モル）の溶液をナトリウムチオメトキシド（１０ｇ，０．１４モル）で処理し、生じた混合物を、窒素の環境下、１００℃で９０分加熱した。この混合物を室温で７２時間撹拌してから、１００℃へさらに２時間再加熱した。この反応混合物を冷やし、水（１０００ｍｌ）で希釈した。懸濁液が形成され、これを２分量のジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに次いでペンタンから共沸させ、表題化合物を泡状物（４８．９ｇ）として得た。
【０１５６】
【化１１８】
2004509130.tif 000063
製法４
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１５７】
【化１１９】
2004509130.tif 000064
アセトン（１０００ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）中のＮ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製法３）（２５ｇ，５６．２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（２０ｇ，２３８ミリモル）の溶液へ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）（４４ｇ，７１．７ミリモル）の水（２００ｍｌ）溶液を２時間にわたり滴下した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。アセトンを減圧下で濾液から除去し、生じた水性の残渣を酢酸エチル（１０００ｍｌ）に次いでジクロロメタン（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルとペンタンで洗浄してから乾燥させ、表題化合物を白色の固形物（２０．３２ｇ）として得た。
【０１５８】
【化１２０】
2004509130.tif 000065
製法５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０１５９】
【化１２１】
2004509130.tif 000066
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のＮ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製法４）（２０．１ｇ，４２．１ミリモル）の溶液をシアン化カリウム（５．５ｇ，８４．６ミリモル）で処理し、この混合物を、窒素環境下、１２０℃で２４時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、水（１００ｍｌ）へ注ぎ込み、さらに１時間撹拌した。生じた固形物をゆっくりと濾過し、水で数回洗浄した。次いで、この固形物をジクロロメタンに溶かし、生じた溶液を水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから２回共沸させ、表題化合物をオイル（１７ｇ）として得た。
【０１６０】
【化１２２】
2004509130.tif 000067
製法６
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，２．３３ミリモル）
【０１６１】
【化１２３】
2004509130.tif 000068
アンモニアガスで飽和したエタノール（２００ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（５．７０ｇ，１３．１８ミリモル）（製法５）の溶液をパールマン触媒（１．００ｇ）で処理し、密封容器において水素で４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）まで加圧し、室温で３０時間撹拌した。この懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンから２回共沸させてから、ジクロロメタン：メタノール（体積で９５：５）からジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水（体積で９０：１０：０．５）へ徐々に変化させて溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４．３４ｇ）を得た。
【０１６２】
【化１２４】
2004509130.tif 000069
製法７
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
【０１６３】
【化１２５】
2004509130.tif 000070
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［２−（アミノメチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン（３．７０ｇ，８．６３ミリモル）（製法６）及びトリエチルアミン（２．２０ｇ，２１．７８ミリモル）の溶液を２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド（１．４８ｇ，９．４６ミリモル）で処理し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。いくらかの出発材料がまだ残っていることをＴＬＣが示したので、さらに２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド（０．２ｇ，１．２８ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を泡状物（４．４ｇ）として得た。
【０１６４】
【化１２６】
2004509130.tif 000071
製法８
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【０１６５】
【化１２７】
2004509130.tif 000072
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド（４．３０ｇ，７．８４ミリモル）（製法７）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を３７℃へ加熱してから、２Ｍ水性塩酸（１５ｍｌ）で処理した。この混合物を室温に１８時間放置した後で、結晶性の沈殿物を濾過して取り、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固形物（３．０ｇ）として得た。
【０１６６】
【化１２８】
2004509130.tif 000073
製法９
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０１６７】
【化１２９】
2004509130.tif 000074
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製法５）（１．００ｇ，２．３６ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液をナトリウムメトキシド（０．１４ｇ，２．５９ミリモル）で処理し、生じた混合物を窒素環境下の還流で２０時間加熱した。いくらかの出発材料がまだ残っていることをＴＬＣ分析が示したので、さらにナトリウムメトキシド（６４ｍｇ，１．１８ミリモル）を加え、この混合物を窒素環境下の還流でさらに１時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やしてから、溶媒を減圧下で除去した。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を残渣へ加え、酢酸（１ｍｌ）の追加によりｐＨを４へ調整した。この混合物を還流下で１時間加熱した。ＴＬＣ分析が不完全な反応を示したので、さらに酢酸（０．５ｍｌ）を加え、還流下での加熱を１８時間続けた。この反応物を室温へ冷やし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に分画した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９８．５：１．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を白色の固形物（５２１ｍｇ）として得た。
【０１６８】
【化１３０】
2004509130.tif 000075
製法１０
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６９】
【化１３１】
2004509130.tif 000076
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（製法９）（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）と１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．３１ｍｌ，２．１９ミリモル）を一緒に１３０℃で２時間加熱した。過剰のアミンを減圧下で除去し、ジクロロメタン：メタノール（体積で９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を黄色の泡状物（１０４ｍｇ）として得た。
【０１７０】
【化１３２】
2004509130.tif 000077
製法１１
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７１】
【化１３３】
2004509130.tif 000078
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製法１０）（４２０ｍｇ，０．７６ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を２Ｍ水性塩酸（０．９ｍｌ）で処理した。この混合物を還流下で３０分加熱すると、その後で白色の沈殿物が形成していた。この混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンと１０％（重量／体積）アンモニア水の間に残渣を分画した。有機相を分離させ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色の固形物（３１９ｍｇ）として得た。
【０１７２】
【化１３４】
2004509130.tif 000079
製法１２
Ｎ’−（｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝オキシ）プロパンイミドアミド
【０１７３】
【化１３５】
2004509130.tif 000080
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９７４， １１， １８５６）（５ｇ，２３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（４ｍｌ，４６ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の固形物を生じた。これを酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かし、Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（２．６３ｇ，３０ミリモル）に次いで、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．１２ｍｌ，４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させて、生成物を暗黄色のオイル（５．８５ｇ）として得た。
【０１７４】
【化１３６】
2004509130.tif 000081
製法１３
５−［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
【０１７５】
【化１３７】
2004509130.tif 000082
Ｎ’−（｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝オキシ）プロパンイミドアミド（製法１２）（５．８５ｇ，２０ミリモル）の２−メトキシエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧下で蒸発させた。はじめにキシレン、次いでトルエンとの共蒸発により、最終僅少量の２−メトキシエチルエーテルを除去した。表題化合物を暗橙色のオイル（５．２２ｇ）として得た。
【０１７６】
【化１３８】
2004509130.tif 000083
製法１４
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，４−ビス（アセトキシ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル、及び酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，４−ビス（アセトキシ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０１７７】
【化１３９】
2004509130.tif 000084
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の５−［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（製法１３）（５．２ｇ，１９ミリモル）の溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンとの共蒸発により、最終僅少量のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣の暗色のオイルをピリジン（５０ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（１８ｍｌ，０．１９モル）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かし、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は２つの主要ピークを示したが、ジクロロメタン：メタノール（体積で９９．５：０．５）からジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりこれを分離した。より極性の成分（ＴＬＣデータ：Ｒｆ０．４９／ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）の溶媒系）は、表題化合物の２：１アノマー混合物（０．９３ｇ）と同定された。
【０１７８】
【化１４０】
2004509130.tif 000085
製法１５
２−｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボン酸ベンジル
【０１７９】
【化１４１】
2004509130.tif 000086
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９７４， １１， １８５６）（３ｇ，１３．８ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（３．５ｍｌ，４０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。この酸クロリドをジクロロメタン（２５ｍｌ）に再び溶かし、カルバジン酸ベンジル（２．３ｇ，１３．８ミリモル）とトリエチルアミン（５．７ｍｌ，４１．４ミリモル）で処理した。室温で１２時間撹拌してから、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画した。酢酸エチル層を分離させ、１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させた。溶媒の減圧下での蒸発により、表題化合物を黄色の泡状物（４．８７ｇ）として得た。
【０１８０】
【化１４２】
2004509130.tif 000087
製法１６
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボヒドラジド
【０１８１】
【化１４３】
2004509130.tif 000088
２−｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボン酸ベンジル（製法１５）（４．８７ｇ，１３．３ミリモル）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を、４１４ｋＰａ（６０ｐ．ｓ．ｉ）、室温で６時間、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム担持カーボン（０．３ｇ）で水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイル（３．５６ｇ）として得た。
【０１８２】
【化１４４】
2004509130.tif 000089
製法１７
２−｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−ベンジルヒドラジンカルボチオアミド
【０１８３】
【化１４５】
2004509130.tif 000090
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボヒドラジド（製法１６）（４ｇ，１７．２ミリモル）及びイソチオシアン酸ベンジル（２．３８ｍｌ，１８ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発により除去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に残渣を分画した。有機層を分離させ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させて表題化合物（５．９０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８４】
【化１４６】
2004509130.tif 000091
製法１８
５−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−ベンジル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０１８５】
【化１４７】
2004509130.tif 000092
２−｛［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−ベンジルヒドラジンカルボチオアミド（製法１７）（５．９ｇ，１５．５ミリモル）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）溶液を還流下で２時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、水相を２Ｍ水性塩酸でｐＨ４へ酸性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．２０ｇ）を得た。
【０１８６】
【化１４８】
2004509130.tif 000093
製法１９
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１８７】
【化１４９】
2004509130.tif 000094
５−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−ベンジル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（製法１８）（２．２ｇ，６．１ミリモル）の酢酸（３０ｍｌ）溶液を亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ，１８ミリモル）で３０分にわたり少しずつ処理した。さらに３０分後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣をアセトン（３０ｍｌ）に懸濁させた。不溶性の無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、この混合物を再び濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
【０１８８】
【化１５０】
2004509130.tif 000095
製法２０
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１８９】
【化１５１】
2004509130.tif 000096
酢酸エチル（４５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中の３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（製法１９）（１．５ｇ，４．５ミリモル）の溶液を、２７５８ｋＰａ（４００ｐ．ｓ．ｉ）、１００℃で２４時間、パラジウム・ブラック（０．４ｇ）で水素添加した。次いで、追加のパラジウム・ブラック（０．２ｇ）を加え、水素添加をさらに７２時間続けた。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０１９０】
【化１５２】
2004509130.tif 000097
製法２１
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１９１】
【化１５３】
2004509130.tif 000098
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（製法２０）（１．０ｇ，４．２ミリモル）、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．２ミリモル）、及びヨードエタン（０．３３ｍｌ，４．２ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を還流下で１時間加熱した。さらにヨードエタン（０．０５ｍｌ，０．６ミリモル）と炭酸カリウム（０．１ｇ，０．７ミリモル）を加え、還流下での加熱を３０分続けた。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール（体積で９７：３）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．４ｇ）を得た（ＴＬＣデータ：Ｒｆ０．６５／ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）の溶媒系）。
【０１９２】
【化１５４】
2004509130.tif 000099
製法２２
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニル、及び安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニル
【０１９３】
【化１５５】
2004509130.tif 000100
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（製法２１）（０．４ｇ，１．５ミリモル）の２Ｍ水性塩酸（５ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をピリジン（６ｍｌ）に溶かし、塩化ベンゾイル（４ｍｌ，１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈した。この溶液を２Ｍ水性塩酸（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。酢酸エチル：ペンタン（体積で６０：４０）から酢酸エチルへ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をアノマーの１：１混合物（０．７ｇ）として得た。
【０１９４】
【化１５６】
2004509130.tif 000101
製法２３
４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１９５】
【化１５７】
2004509130.tif 000102
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−エチニル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９８０， ６３（５）， １１８１）（０．５５ｇ，２．８ミリモル）のトリメチルシリルアジド（５ｍｌ）溶液を、テフロン（登録商標）被覆容器において１２０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、静置させると固化する薄褐色のオイル（０．３６ｇ）として表題化合物を得た。
【０１９６】
【化１５８】
2004509130.tif 000103
製法２４
４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１９７】
【化１５９】
2004509130.tif 000104
４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（製法２３）（０．３５ｇ，１．４５ミリモル）、炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４５ミリモル）、及びヨードエタン（０．１２ｍｌ，１．４５ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）溶液を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９９．７：０．３）からジクロロメタン：メタノール（体積で９９：１）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、はじめに４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１８ｇ）を、続いて、５−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールが２５％混入した表題化合物（ＴＬＣデータ：Ｒｆ０．２５／ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）の溶媒系）（０．１６ｇ）を得た。この材料を、さらに精製することなく後続の工程に使用した。
【０１９８】
【化１６０】
2004509130.tif 000105
製法２５
安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロ−２−フラニル
【０１９９】
【化１６１】
2004509130.tif 000106
２Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）中の４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（製法２４）（０．２２ｇ，０．８２ミリモル）の溶液を５０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をピリジン（０．３ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と塩化ベンゾイル（０．２９ｍｌ，２．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、溶媒を減圧下の蒸発により除去した。ジクロロメタン：メタノール（体積で９９．５：０．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を白色の固形物（０．０５ｇ）（ＴＬＣデータ：Ｒｆ０．５４／ジクロロメタン：メタノール（体積で９９：１）の溶媒系）として得た。
【０２００】
【化１６２】
2004509130.tif 000107
製法２６
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２０１】
【化１６３】
2004509130.tif 000108
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩（製法８）（０．２ｇ，０．４０ミリモル）の１，１，１−トリクロロエタン（１０ｍｌ）懸濁液をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリルアセトアミド）（０．６ｍｌ，２．４５ミリモル）で処理し、この混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸させた。この残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（ＷＯ−Ａ−９９６７２６５）（０．１６５ｇ，０．４８ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート（０．０９ｍｌ，０．４９ミリモル）で連続的に処理した。この混合物を還流下で３時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で４：１）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積で２：１）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
【０２０２】
【化１６４】
2004509130.tif 000109
製法２７
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２０３】
【化１６５】
2004509130.tif 000110
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製法１１）（０．２ｇ，０．４２ミリモル）の１，１，１−トリクロロエタン（１０ｍｌ）懸濁液をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリルアセトアミド）（０．６５ｍｌ，２．６５ミリモル）で処理し、この混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸させた。この残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（ＷＯ−Ａ−９９６７２６５）（０．１７５ｇ，０．５１ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート（０．１ｍｌ，０．５５ミリモル）で連続的に処理した。この混合物を還流下で３時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９３：７）からジクロロメタン：メタノール（体積で９０：１０）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．２３５ｇ）を得た。
【０２０４】
【化１６６】
2004509130.tif 000111
製法２８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０５】
【化１６７】
2004509130.tif 000112
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製法５）（１７ｇ，４０．１ミリモル）のエタノール（８５０ｍｌ）溶液を２Ｍ水性塩酸（５０ｍｌ）で処理し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールに溶かし、溶媒を再び減圧下で除去した。この残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を固形物（１３．６ｇ）として得た。
【０２０６】
【化１６８】
2004509130.tif 000113
製法２９
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０２０７】
【化１６９】
2004509130.tif 000114
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製法２８）（５．０ｇ，１４．７ミリモル）及びナトリウムメトキシド（４．０ｇ，７４．１ミリモル）のメタノール（３００ｍｌ）溶液を還流下で２４時間加熱した。さらにナトリウムメトキシド（２．０ｇ，３７ミリモル）とメタノール（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。この反応混合物を冷やし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（３７５ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水性塩酸（１２５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、この懸濁液のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で７へ調整した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、所望の生成物を主に含む白色の固形物を濾過し、少量の水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９０：１０）からジクロロメタン：メタノール（体積で７５：２５）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色の固形物（１．２５ｇ）として得た。酢酸エチルの濾液の蒸発により２．６ｇの出発材料を得た。
【０２０８】
【化１７０】
2004509130.tif 000115
製法３０
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０２０９】
【化１７１】
2004509130.tif 000116
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（製法２９）の１，１，１−トリクロロエタン（２５ｍｌ）懸濁液をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリルアセトアミド）（１．６ｍｌ，６．５４ミリモル）で処理し、この混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸させた。この残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（ＷＯ−Ａ−９９６７２６５）（０．４５ｇ，１．３１ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート（０．２５ｍｌ，１．３７ミリモル）で連続的に処理した。この混合物を還流下で３時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で８０：２０）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積で６０：４０）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．４４ｇ）を得た。
【０２１０】
【化１７２】
2004509130.tif 000117
製法３１
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２１１】
【化１７３】
2004509130.tif 000118
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩（製法８）と酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，４−ビス（アセトキシ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル及び酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，４−ビス（アセトキシ）−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニルの混合物（製法１４）から、製法２６と同じ方法により製造した。
【０２１２】
【化１７４】
2004509130.tif 000119
製法３２
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２１３】
【化１７５】
2004509130.tif 000120
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製法１１）と酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）テトラヒドロ−３−フラニル及び酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）テトラヒドロ−３−フラニルの混合物（ＷＯ−Ａ−９９６７２６２）から、製法２７と同じ方法により製造した。
【０２１４】
【化１７６】
2004509130.tif 000121
製法３３
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２１５】
【化１７７】
2004509130.tif 000122
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩（製法８）と安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニル及び安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニルの混合（製法２２）から、製法２６と同じ方法により製造した。
【０２１６】
【化１７８】
2004509130.tif 000123
製法３４
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２１７】
【化１７９】
2004509130.tif 000124
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製法１１）と安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニル及び安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フラニルの混合物（製法２２）から、製法２７と同じ方法により製造した。
【０２１８】
【化１８０】
2004509130.tif 000125
製法３５
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシイミダミド
【０２１９】
【化１８１】
2004509130.tif 000126
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（ＷＯ−Ａ−９９６７２６５）（１．２ｇ，６．０ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．５ｇ，７．２ミリモル）の撹拌されたメタノール（１５ｍｌ）溶液へ、ナトリウムメトキシド（０．４ｇ，７．４１ミリモル）を加えた。この混合物を還流下で１時間撹拌してから、室温へ冷やした。水（５０ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．８１ｇ）を得た。
【０２２０】
【化１８２】
2004509130.tif 000127
製法３６
３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
【０２２１】
【化１８３】
2004509130.tif 000128
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシイミダミド（製法３５）（１．１ｇ，４．７４ミリモル）、プロピオン酸（０．３９ｇ，５．２７ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ，５．７４ミリモル）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）溶液を６０℃の還流下で１２時間加熱してから、１１０℃でさらに３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）とエーテル（２５ｍｌ）及びペンタン（２５ｍｌ）の混合物との間に残渣を分画した。有機相を分離させ、水層をさらにエーテル／ペンタン混合物（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル：ペンタン（体積で１：２）からジエチルエーテル：ペンタン（体積で１：１）へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（０．８７ｇ）を得た。
【０２２２】
【化１８４】
2004509130.tif 000129
製法３７
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メトキシテトラヒドロ−３，４−フランジオール、及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メトキシテトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２２３】
【化１８５】
2004509130.tif 000130
２Ｍ水性塩酸（７ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）中の３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（製法３６）（０．８７ｇ，３．２２ミリモル）の溶液を室温で８日間撹拌した。固形の炭酸水素ナトリウムを加えてこの溶液を中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に懸濁させ、溶媒を再び減圧下で蒸発させた。この方法を繰り返した。生じた固形物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中でスラリー化させ、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶性の固形物を濾過して除き、濾液を減圧下で蒸発させた。アノマーの３：１混合物としての表題化合物オイル（０．６８ｇ）として得た。
【０２２４】
【化１８６】
2004509130.tif 000131
製法３８
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセトキシ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２２５】
【化１８７】
2004509130.tif 000132
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メトキシテトラヒドロ−３，４−フランジオール及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メトキシテトラヒドロ−３，４−フランジオール（製法３７）（０．６７５ｇ，２．９３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へ、酢酸（１．０ｍｌ，１７．５ミリモル）、無水酢酸（１．６５ｍｌ，１７．５ミリモル）、及び濃硫酸（１滴）を加え、この溶液を還流下で１２時間加熱した。次いで、冷やした反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。固形の炭酸水素ナトリウムを加えてこの溶液を中和し、有機層を分離させた。水層をさらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させた。半結晶性の残渣をジエチルエーテル及びペンタンの混合物で粉砕し、この固形物を濾過して取り、乾燥させた（０．５６ｇ）。
【０２２６】
【化１８８】
2004509130.tif 000133
製法３９
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２２７】
【化１８９】
2004509130.tif 000134
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩（製法８）と酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセトキシ）−２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（製法３８）から、製法２６と同じ方法により製造した。
【０２２８】
【化１９０】
2004509130.tif 000135
製法４０
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２２９】
【化１９１】
2004509130.tif 000136
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド塩酸塩（製法８）と安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロ−２−フラニル（製法２５）から、製法２６と同じ方法により製造した。
【０２３０】
【化１９２】
2004509130.tif 000137
製法４１
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０２３１】
【化１９３】
2004509130.tif 000138
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４２０ｍｇ，２．６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液へ２−（１−ピペリジニル）エタンアミン（０．３５ｍｌ，２．４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１０分撹拌してから、２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，２．３３ミリモル）（製法６）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、生じた溶液を水（５０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８濃アンモニア水（体積で９３：７：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより、表題化合物をオイル（３００ｍｇ）として得た。
【０２３２】
【化１９４】
2004509130.tif 000139
製法４２
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素
【０２３３】
【化１９５】
2004509130.tif 000140
Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素（３００ｍｇ，０．５１ミリモル）（製法４１）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を２モル濃度の水性塩酸（１００ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒量を減圧下の蒸発により１００ｍｌまで減少させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。２相を分離させた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、表題化合物を白色の固形物（２５５ｍｇ）として得た。
【０２３４】
【化１９６】
2004509130.tif 000141
製法４３
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素
【０２３５】
【化１９７】
2004509130.tif 000142
Ｎ１−シクロペンチル−Ｎ１−イソプロピル−１，２−エタンジアミン（製法４９）と２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製法６）から、製法４１に類似した方法により製造した。表題化合物をオイルとして得た。
【０２３６】
【化１９８】
2004509130.tif 000143
製法４４
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素
【０２３７】
【化１９９】
2004509130.tif 000144
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素（製法４３）から、製法４２に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２３８】
【化２００】
2004509130.tif 000145
製法４５
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセトキシ）−２−｛２−（｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）−アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２３９】
【化２０１】
2004509130.tif 000146
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）尿素（製法４４）と酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセトキシ）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（ＷＯ９９６７２６５）から、製法２６に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２４０】
【化２０２】
2004509130.tif 000147
製法４６
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセトキシ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル
【０２４１】
【化２０３】
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Ｎ−（｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素（製法４２）と酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセトキシ）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３−フラニル（ＷＯ９９６７２６５）から、製法２６に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２４２】
【化２０４】
2004509130.tif 000149
製法４７
Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン
【０２４３】
【化２０５】
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シクロペンチルアミン（１５ｍｌ，０．２１モル）のアセトン（２００ｍｌ）溶液へパールマン触媒（２０％（ｗ／ｗ）水酸化パラジウム担持カーボン）（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガスの環境下で撹拌した。１６時間の撹拌後に、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１５ｍｌ）を希薄オイルとして得た。
【０２４４】
【化２０６】
2004509130.tif 000151
製法４８
［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４５】
【化２０７】
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Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン（１１．４３ｇ，０．０９モル）（製法４７）のエタノール（６０ｍｌ）溶液へヒドロキシアセトニトリル（７０％（ｗ／ｗ）水溶液の８．２ｍｌ，０．１モル）を加えた。この反応混合物を還流下で３時間加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（１４．１ｇ）を澄明なオイルとして得た。
【０２４６】
【化２０８】
2004509130.tif 000153
製法４９
Ｎ１−シクロペンチル−Ｎ１−イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２４７】
【化２０９】
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［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（１０ｇ，０．６６モル）（製法４８）の撹拌されたテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１モル濃度溶液の６６ｍｌ，０．０６６モル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２０分撹拌してから、還流下で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、一晩静置させた。この反応混合物を氷浴で冷やし、４．８ｍｌの７．５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液に次いで７．４ｍｌの水で１滴ずつ処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で３０分スラリー化させてから、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル（１０．３０ｇ）として得た。
【０２４８】
【化２１０】
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薬理活性
実施例のすべての化合物について、段落番号〔０１１０〕（英文明細書５２頁）に記載の方法により、好中球機能を阻害するその能力（Ａ２ａ受容体作動活性を示す）により抗炎症活性を試験したところ、いずれも２５０ナノモル濃度未満のＩＣ５０を有した。
【国際公開パンフレット】
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2004509130.tif 000369
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【国際調査報告】
2004509130.tif 000371
2004509130.tif 000372