(57)【要約】化Ｉの化合物であって、RがCN,OH,CH3若しくはH2Oを表すものを皮膚の抵抗力増加及び改善のために使用することを請求する。（化Ｉ）2004535440.tif 000005前記化合物は、特に慢性の皮膚病になる素質がある場合の予防治療に、アレルギー性の皮膚の反応の予防と治療に、例えば火傷や外傷といった激しい皮膚の傷の治療に、皮膚の老化にも、そして癌や良性及び／又は悪性の腫瘍のような悪性細胞の治療に好適である。
2004535440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化Ｉのコリノイドを皮膚の抵抗力増加及び改善のために使用する方法。
（化Ｉ）
2004535440.tif 000004
上記式中RはCN,OH,CH3若しくはH2Oを表す。
【請求項２】
前記化Ｉの化合物を、慢性の皮膚病、特に炎症及び超増殖の皮膚病そして免疫的に生じる病気の皮膚発現の予防、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、及びその他の湿疹様、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、褥瘡性潰瘍、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、好酸球増加皮膚反応、紅斑性狼瘡及び円形脱毛の予防に使用することを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
前記化Ｉの化合物を、アレルギー皮膚反応の予防と治療に用いること、特に太陽アレルギー（太陽皮膚炎、多型性光線疹皮膚炎、植物性光皮膚炎）、例えば竹の芽、苦いアーモンド、豆、蛎、ナツメヤシによって引き起こされるアレルギーのような食物アレルギーの予防と治療に用いることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項４】
前記化Ｉの化合物を、皮膚の凍傷(凍結)、酸やアルカリの反応によって生じた皮膚の傷、母斑症（レックリングハウセン病）、真菌性皮膚疾患、様々な形を持つ光線皮膚症、魚鱗癬、癌や良性及び／又は悪性の腫瘍におけるような悪性細胞の治療といった激しい皮膚の傷の治療に用いることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項５】
前記激しい皮膚の傷が、日焼け（太陽皮膚炎、多型性光線疹皮膚炎、植物性光皮膚炎）及び他の放射による傷（光毒性の反応、光線アレルギー性の反応、電離放射線による皮膚の損傷（激しく慢性の電波皮膚炎））、外傷や生じた傷跡を含む火傷であることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項６】
前記化Ｉの化合物を、老年の弾性線維症、肥満真皮線条の場合や、小胞炎を含む皺といった皮膚の老化の現われの治療に使用することを特徴とする請求項１記載の使用方法。
【請求項７】
慣習的な賦形剤及び／又は希釈剤も使用されることを特徴とする請求項１から６のいずれか記載の使用。
【請求項８】
保護的な、及び／又はケアする反応をする成分を１種以上加えて使用することを特徴とする請求項１から６のいずれか記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、激しく、慢性の皮膚病及び皮膚の傷の治療及び或る種の皮膚病予防のためのコリノイドの新規な使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚病の治療、特に慢性の皮膚病の治療は、薬では大きな問題がある。その理由は、限られた程度までしか治療できないからである。これらの病気の治療は多くの場合、患者をわずかに楽にするのみで、多くの場合、効果のある治癒は全く観察されない。それに加えて、大変多くの、例えばコルチゾンといった活性物質を使用するので、かなりの副作用が生じる。
【０００３】
活性物質の使用は、かなりの副作用が生じるので、激しい場合にしか用いられない。現在、特に神経性皮膚炎や乾癬の場合のような慢性の皮膚病になる素質に使用できる予防治療法はない。
慢性の皮膚病の予防以外にも、起こりうる皮膚の傷や、皮膚のケアにも、重大な関心が払われている。この目的を達するために、スキンケア製品及びそれに相当する薬剤の調合では、例えば肌に潤いを与える物質や肌を滑らかにする物質などのような異なった成分や活性物質を用いる。
【０００４】
例えば火傷のような皮膚の傷の治療のためには、冷却ゲルが市場で得られるが、それらは実質的には痛みを和らげるのみで、一般に皮膚の治癒過程を促進しない。
【０００５】
強い日射への露出と皮膚がんの発生との関連が立証されたので、多くの人々は紫外線フィルター若しくは紫外線吸収剤を含むいわゆる日焼け止め物質を使って、太陽への過剰露出に対し、自己防衛している。紫外線吸収剤又は紫外線フィルターは紫外線領域の電磁放射を吸収することのできる有機物質である。分子が励起状態になり、基底状態に戻るときに、吸収されたエネルギーは、例えば熱又はより波長が大きく低い周波数の光として、皮膚を傷つけない又はほとんど傷つけないにもかかわらず、再び全て放出される。
【０００６】
皮膚の傷の治療の更なる領域は、外傷治療の問題と傷跡形成に関する。外傷治療の問題は、すなわち開いた傷の治療が遅れたり、悪化することで、開いた傷は痛み、炎症を起こしうるので、しばしば大変不都合なことと結びつく。さらに通常の外傷治療の後に残された傷跡は、例えば顔や手のような、通常服で覆われない皮膚の場所にある場合は特に、美容上の理由から望ましくない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、慢性の皮膚病への素質がある場合の予防治療に効果的な活性物質を見出すことである。具体的には、例えば太陽アレルギー（太陽皮膚炎、多型性光線疹皮膚炎、植物性光皮膚炎）のような皮膚のアレルギー反応の予防と治療、例えば日焼けや他の放射による傷（光毒性の反応、光線アレルギー性の反応、電離放射線による皮膚の損傷（激しく慢性の電波皮膚炎）を含む火傷のような激しい皮膚の傷の治療、外傷やそのために生じた傷跡といった皮膚の傷の治療、例えば小胞炎を含む皺のような肥満真皮線条や皮膚の老化、皮膚の凍傷(凍結)、酸やアルカリの反応によって生じた皮膚の傷、母斑症（レックリングハウセン病）、真菌性皮膚疾患、様々な形を持つ光線皮膚症、魚鱗癬、癌や良性及び／又は悪性の腫瘍におけるような悪性細胞の治療が挙げられる。
【０００８】
そして、これらの活性物質はできる限り副作用がないことである。慢性皮膚病の予防治療はできることなら、幼少期に行なわれるべきなので、特に活性物質は副作用をもたないことが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は化Ｉのコリノイドを皮膚の抵抗力増加及び改善のために使用方法に関する。
【００１０】
（化Ｉ）
2004535440.tif 000003
【００１１】
上記式中RはCN,OH,CH3若しくはH2Oを表す。
【００１２】
化Ｉのコリノイドは、コバラミン又はビタミンB12としても知られている。それらは薬として、経口、皮下若しくは静脈に、それぞれ錠剤又は注射の溶液という形で投与され、例として悪質な貧血の治療が挙げられる。それらを皮膚病治療に使用することは、ヨーロッパ特許705102に開示されている。
コバラミンに加えて、本発明の使用に適した誘導体をさらに挙げると、コバミド、コバミ酸、コビンアミド、コビン酸、コビル酸、コビリン酸である。
【特許文献１】
ヨーロッパ特許705102
【００１３】
化Ｉの化合物は好ましくは慢性の皮膚病の予防に用いられる。特に、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、及びその他の湿疹様、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、褥瘡性潰瘍、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、好酸球増加皮膚反応、紅斑性狼瘡及び円形脱毛といった炎症及び超増殖の皮膚病そして免疫的に生じる病気の皮膚発現の予防に用いられる。
【００１４】
本発明のさらなる主題は、上記化学式の化合物を、アレルギー皮膚反応の予防と治療に使用することである。アレルギー皮膚反応の例としては、太陽アレルギー（太陽皮膚炎、多型性光線疹皮膚炎、植物性光皮膚炎）、例えば竹の芽、苦いアーモンド、豆、蛎、ナツメヤシによって引き起こされるアレルギーのような食物アレルギーが挙げられる。
【００１５】
本発明のさらなる主題は、上記化学式の化合物を、例えば、日焼けや他の放射による損傷を含む火傷（光毒性の反応、光線アレルギー性の反応、電離放射線による皮膚の損傷（激しく慢性の電波皮膚炎））といった激しい皮膚の傷の治療、外傷や生じた傷跡といった皮膚の傷の治療、小胞炎を含む皺のような肥満真皮線条や皮膚の老化、皮膚の凍傷(凍結)、酸やアルカリの反応によって生じた皮膚の傷、母斑症（レックリングハウセン病）、真菌性皮膚疾患、様々な形を持つ光線皮膚症、魚鱗癬、癌や良性及び／又は悪性の腫瘍におけるような悪性細胞の治療に用いることである。
【００１６】
本発明の文脈中、すでに患っている病気の治療と病気に相当する素質がある場合の予防とは区別される。病気の治療とはつまり、病気が明らかになった時に治療がなされることである。それは慢性の病気が一般に永続している場合や一時的な病気の場合に、発生している間においてのみ行なわれる。
【００１７】
予防とは、病気が起こらないことを確実にすることを追求する意味である。例えば、もし、幼児が、乾癬又は神経性皮膚炎といった慢性の皮膚病への素質を持っている場合に、本発明に従って、先に示した化合物を含むよう薬剤を調合することによって、予防治療を提供することが可能である。幼少期に予防治療を受けた子供達は、そういった皮膚病が通常起きる時に、病気を患わないか若しくはとても弱い形の病気を患い、彼らの両親に見られたよりずっと軽く発症することが明らかになった。
【００１８】
本発明に従って使用される化Ｉの化合物は、好ましいどのような調剤によっても投与されることができる。本発明に従った使用のためには、化Ｉの化合物は、好ましくは局所に投与される。前記化合物は好ましくは、薬剤業界において局所への使用として慣習的である、賦形剤及び希釈剤との組み合わせで使用される。
【００１９】
前記使用には、投与される分量は、使用される化合物、投与の仕方、治療の仕方によって決められる。化Ｉの化合物を１種以上、日に１回若しくは何回か１×１０−４から１重量％の濃度で局所的に投与すると、とても良好な結果が得られた。
【００２０】
本発明の形態は、薬剤業界において慣習的な賦形剤及び希釈剤を含むことができる。好適な薬剤の形態としては、溶液、乳濁液、懸濁液、ローション、ゲル、軟膏若しくはクリームが挙げられる。
化Ｉの化合物は、好ましくは合成又は天然に生じる油脂と組み合わせて提供される。植物油脂、特にアーモンド油、ピーナッツ油、ごま油、オリーブ油、小麦胚芽油、トウモロコシ胚芽油、アザミ油、大豆油、ひまわり油、ココナツ油、アボガド油、パーム核油、ココアバター、ホホバ油、月見草油、キンセンカ油を使用することが特に好適であるとわかった。
【００２１】
本発明のさらなる主題は、化Ｉの化合物と植物性の油又は脂肪を含む薬剤組成物である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、本発明に従って用いられる化合物を１以上のさらなる活性物質であって、皮膚の上でプラスの、保護的な、及び／又はケアする反応をするものと組み合わせて用いる方法である。
【００２２】
そのような物質の例は、光フィルター、アロエベラ、カモミール抽出物といった植物抽出物、ヒアロン酸、キチン、コラーゲン誘導体といった生体高分子、表皮性脂質の成分、パンテノール、α―トコフェノールといったビタミンやプロビタミンが挙げられる。他の可能な活性物質としては、ヒドロキシカルボン酸、リポソーム、ニオゾーム、ナノパーツ（nanoparts）が挙げられる。
化Ｉの化合物の作用は、下記の実施例より明らかである。
【実施例】
【００２３】
軟膏の製法：460ml のアボガド油、 525mg のシアノコバラミン、175mgのヒドロキシコバラミン、  80gの乳化剤（メチルグリコシドステレート）、  2gのソルビン酸カリウム、  pHによっては1gの無水クエン酸を混合し、  蒸留水を加え全体で1000mlにする。
【００２４】
１．神経性皮膚炎の素質を両親から受け継いだ場合の予防効果
両親若しくは少なくとも一方の親が明らかな神経性皮膚炎である、10人の幼児の集団に、上記の実施例により調合した軟膏を３ヶ月にわたり１日に３回皮膚の全表面に塗布する。本発明による軟膏の効果を、６ヶ月にわたり観察した。
この観察期間中、対象のどの幼児にも神経性皮膚炎的な皮膚の変化はなかった。
【００２５】
２．太陽アレルギーの場合の予防効果
明らかな太陽アレルギー発現の経歴のある２０人の大人の集団に、上記の実施例により調合した軟膏を、１０人の試験体には太陽への露出前の１ヶ月間、残りの１０人の試験体には太陽への露出前の２ヶ月間、１日に１回胸部と腕に塗布する。
太陽への露出において、１ヶ月間、前治療をしたグループの一人の患者が、軽い太陽皮膚炎を起こした。その他の試験体は、皮膚のタイプに従って、普通の日焼けを見せた。
【００２６】
３．電離放射線による損傷への効果
４０から６０Gyの量の放射線にさらされ、激しい放射線皮膚炎になった７人の大人の集団に、１４日間にわたり、皮膚の損傷を受けた部分を上記に述べた軟膏で１日に４回被覆した。
５人の患者において完全な回復が達成させられた。皮下脂肪組織が通常の組織を見せた。２人の患者はなお軽微な損傷を見せたが、この場合も、改善が明らかに認識でき、治療を１４日間を超えて続ければ、完全な回復に至ると思われる。
【００２７】
４．火傷への効果
２級火傷の２５人の患者の集団に、上記に述べた軟膏を、最初の３日間は１日に２回、その後は完治するまで１日に１回塗布する。右の前腕が３級火傷の１人の患者には、その場所を２週間にわたって１日に２回治療し、その後は完治するまで１日に１回塗布する。
２級火傷の患者への治療期間は、損傷した表面の大きさ次第で、平均で７日であった。３級火傷の患者は傷跡なく完全に回復するまで、５週間の治療を要した。
【００２８】
５．皮膚癌への効果
生体外及び生体内の細胞の研究において、悪性細胞の増殖が減少することが、明らかに観察された、そうして皮膚癌の場合にも、回復及び治癒する。培養細胞中の悪化した細胞の減少は、２週間で約２５％、４週間で約７０％である。７例で、生体内において見出されたが、約８週間後、最初に発現していた場所にもはや発現が検知されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
上記実施例より、本発明に従って化Ｉの化合物を使用することは、皮膚の予防治療においても、皮膚の再生においても顕著な作用をもつことが明らかとなる。
【国際公開パンフレット】
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2004535440.tif 000008
2004535440.tif 000009
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2004535440.tif 000012
2004535440.tif 000013
2004535440.tif 000014
2004535440.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004535440.tif 000016
2004535440.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月15日(2003.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化Ｉのコリノイドを合成油又は天然油と共に皮膚の抵抗力増加及び改善のために使用する方法。
（化Ｉ）
2004535440.tif 000018
上記式中RはCN,OH,CH3若しくはH2Oを表す。
【請求項２】
前記化Ｉの化合物を、慢性の皮膚病、特に炎症及び超増殖の皮膚病そして免疫的に生じる皮膚病発生の予防、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、及びその他の湿疹様、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、褥瘡性潰瘍、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、好酸球増加皮膚反応、紅斑性狼瘡及び円形脱毛の予防に使用することを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
前記化Ｉの化合物を、アレルギー皮膚反応の予防と治療に用いること、特に太陽アレルギー（太陽皮膚炎、多型性光線疹皮膚炎、植物性光皮膚炎）、例えば竹の芽、苦いアーモンド、豆、蛎、ナツメヤシによって引き起こされるアレルギーのような食物アレルギーの予防と治療に用いることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項４】
前記化Ｉの化合物を、皮膚の凍傷(凍結)、酸やアルカリの反応によって生じた皮膚の傷、母斑症（レックリングハウセン病）、真菌性皮膚疾患、様々な形を持つ光線皮膚症、魚鱗癬、癌や良性及び／又は悪性の腫瘍におけるような悪性細胞の治療を含む激しい皮膚の傷の治療に用いることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項５】
前記激しい皮膚の傷が、放射による傷（光毒性の反応、光線アレルギー性の反応、電離放射線による皮膚の損傷（激しく慢性の電波皮膚炎））であることを特徴とする請求項１記載の使用する方法。
【請求項６】
前記化Ｉの化合物を、老年の弾性線維症、肥満真皮線条の場合や、小胞炎を含む皺といった皮膚の老化の現われの治療に使用することを特徴とする請求項１記載の使用方法。
【請求項７】
慣習的な賦形剤及び／又は希釈剤も使用されることを特徴とする請求項１から６のいずれか記載の使用。
【国際調査報告】
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