(57)【要約】本発明は、１回の結晶化により高純度で単離できる、モダフィニルを製造する改良法を提供する。この方法は、過剰酸化によるスルホン生成物およびその他の副産物を含まないモダフィニルを生成する。本発明はさらに、モダフィニルの新たな結晶形ＩＩ−ＶＩおよびそれらを製造する方法を提供する。この新たな結晶形の各々は特異な粉末Ｘ線回折パターンにより識別する。本発明はさらに、新規なモダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩ型を含有する薬用組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ） アルコールまたは相転移触媒を伴う鉱酸の混合物中で２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドをＨ２Ｏ２で酸化し、
ｂ） この混合物からモダフィニルを含有する固体を沈殿させ、そして、
ｃ） この混合物を沈殿した固体から分離する、
工程を含む、モダフィニルを製造する方法。
【請求項２】
沈殿した固体から１回の結晶化によって９９．５％より高いまたはこれに等しい純度でモダフィニルを単離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
沈殿した固体から１回の再結晶によって９９．９％より高いまたはこれに等しい純度でモダフィニルを単離する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
モダフィニルを薬学上許容し得る純度で単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
モダフィニルの純度を、２２５ｎｍ波長の光を用いる紫外部検出により得られるクロマトグラフィーの相対ピーク面積によって測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
沈殿した固体が９９％より高いまたはこれに等しい純度のモダフィニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
沈殿した固体が９９．５％より高いまたはこれに等しい純度のモダフィニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｈ２Ｏ２を１０−５０重量パーセント水溶液として該混合物に加える、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
鉱酸が、硫酸、過塩素酸、および燐酸より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アルコールが、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、および２−メチル−１−ブタノールより成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該混合物がさらに不活性液体有機媒質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
不活性液体有機媒質が、メタノール、エタノール、エチレングリコール、アセトン、炭酸ジメチル、およびそれらの混合物より成る群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸化が、２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミド１当量を０．０７ないし約０．１３グラム／ミリリットルの量で不活性液体有機媒質に懸濁し、鉱酸約０．０５ないし約０．２モル当量、アルコール約２ないし４当量、およびＨ２Ｏ２約１．５ないし約４モル当量をこの液体有機媒質に添加することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
酸化が不活性液体有機媒質を加熱することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項２に記載の方法によって製造したモダフィニル。
【請求項１６】
０．０２％未満の２−［（ジフェニルメチル）スルホニル］アセトアミドを含有するモダフィニル。
【請求項１７】
２−［（ジフェニルメチル）スルホニル］アセトアミドを本質上含まない、請求項１６に記載のモダフィニル。
【請求項１８】
２−［（ジフェニルメチル）スルホニル］アセトアミドを含まない、請求項１７に記載のモダフィニル。
【請求項１９】
０．０２％未満の２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸を含有するモダフィニル。
【請求項２０】
０．０２％未満のメチル２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸塩を含有するモダフィニル。
【請求項２１】
ａ） アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、メタノール、メチルエチルケトン、ピロリドンおよびそれらの混合物より成る群から選ばれる液体にモダフィニルを溶解し、
ｂ） 該液体からモダフィニルを結晶化し、そして、
ｃ） 該液体を分離してモダフィニルＩ型を得る、
工程を含む、モダフィニルＩ型を製造する方法。
【請求項２２】
該液体がメタノールまたはアセトンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ） モダフィニルを、これがモダフィニルＩ型に変換するに充分な時間酢酸エチルに懸濁し、そして、
ｂ） この酢酸エチルを分離してモダフィニルＩ型を得る、
工程を含む、モダフィニルＩ型を製造する方法。
【請求項２４】
ａ） ＩＩ型結晶形モダフィニルを、モダフィニルＩＩ型がモダフィニルＩ型に変換するに充分な時間、メチルｔ−ブチルエーテル、水、酢酸イソブチルおよびそれらの混合物より成る群から選ばれる液体に懸濁し、そして、
ｂ） この液体を分離してモダフィニルＩ型を得る、
工程を含む、モダフィニルＩ型を製造する方法。
【請求項２５】
Ｖ型モダフィニルがＩ型モダフィニルに変換するに充分な時間、Ｖ型モダフィニルを約８０℃またはこれより高い温度に加熱することによってモダフィニルＩを製造する方法。
【請求項２６】
Ｖ型モダフィニルがＩ型モダフィニルに変換するに充分な時間、ＶＩ型モダフィニルを約８０℃またはこれより高い温度に加熱することによってモダフィニルＩを製造する方法。
【請求項２７】
１４．３、１７．５、２０．５および２１．３±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらすモダフィニルの結晶形。
【請求項２８】
モダフィニルＩＩ型と命名された請求項２７に記載の結晶性モダフィニル。
【請求項２９】
１４．３、１７．５、２０．５および２１．３±０．２度の２θにおける反射が、強い強度を持つ反射の最初の集合を含み、該結晶形がさらに、９．１、１０．３、１１．９、１５．２、１８．４、２４．６および２６．６±０．２度の２θにおけるより低い強度の反射を特徴とする、請求項２７に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項３０】
９．１、１０．３、１１．１、１１．９、１４．３、１５．２、１６．４、１７．５、１８．４、２０．５、２１．３、２４．６、２６．６±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす、請求項２７に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項３１】
ａ） ＩＩＩ型モダフィニルが請求項２７に記載のモダフィニルに変換するに充分な時間、ＩＩＩ型モダフィニルを水に懸濁し、そして、
ｂ） この水を分離して請求項２７に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項２７に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項３２】
ａ） エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、エチレングリコール、ジオキソラン、ジオキサンおよびそれらの混合物より成る群から選ばれる液体にモダフィニルを溶解し、
ｂ） この液体からモダフィニルを結晶化し、そして、
ｃ） この液体を分離して請求項２７に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項２７に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項３３】
７．４、１０．５、２０．０および２０．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす、モダフィニルの結晶形。
【請求項３４】
モダフィニルＩＩＩ型と命名された請求項３３に記載の結晶性モダフィニル。
【請求項３５】
７．４、１０．５、２０．０および２０．５±０．２度の２θにおける反射が、強い強度を持つ反射の最初の集合を含み、該結晶形がさらに、９．０、１２．３、２２．１および２４．５±０．２度の２θにおけるより低い強度の反射を特徴とする、請求項３３に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項３６】
７．４、９．０、１０．５、１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．４、１８．３、２０．０、２０．５、２１．１、２２．１、２４．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす、請求項３５に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項３７】
ａ） トルエンならびにエタノールおよび炭酸ジメチルの混合物より成る群から選ばれる液体にモダフィニルを溶解し、
ｂ） この液体からモダフィニルを結晶化し、そして、
ｃ） この液体を分離して請求項３３に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項３３に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項３８】
６．９、１０．４、１７．２、２０．３および２２．７±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらすモダフィニルの結晶形。
【請求項３９】
モダフィニルＩＶ型と命名された請求項３８に記載の結晶性モダフィニル。
【請求項４０】
６．９、１０．４、１７．２、２０．３および２２．７±０．２度の２θにおける反射が、強い強度を持つ反射の最初の集合を含み、該結晶形がさらに、１４．１、１８．５、２０．８、２１．６および２５．０±０．２度の２θにおけるより低い強度の反射を特徴とする、請求項３８に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項４１】
６．９、１０．４、１４．１、１７．２、１８．５、２０．３、２０．８、２１．６、２２．７、２５．０、２６．５、２７．６、２８．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす請求項４０に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項４２】
ａ） テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドより成る群から選ばれる液体にモダフィニルを溶解し、
ｂ） この液体からモダフィニルを結晶化し、そして、
ｃ） この液体を分離して請求項３８に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項３８に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項４３】
モダフィニルと炭酸ジメチルの結晶性半溶媒和物。
【請求項４４】
９．３、１２．４、１８．２、１９．９および２２．０±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす、請求項４３に記載のモダフィニルと炭酸ジメチルの結晶性半溶媒和物。
【請求項４５】
モダフィニルＶ型と命名された、請求項４３に記載のモダフィニルと炭酸ジメチルの結晶性半溶媒和物。
【請求項４６】
９．３、１２．４、１８．２、１９．９および２２．０±０．２度の２θにおける反射が、強い強度を持つ反射の最初の集合を含み、該結晶形がさらに、７．４、２４．７、２６．２、２１．５、２３．６、２４．５および２５．２±０．２度の２θにおけるより低い強度の反射を特徴とする、請求項４４に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項４７】
７．４、９．３、１０．５、１２．４、１４．７、１６．２、１８．２、１９．９、２１．５、２２．０、２３．６、２４．５、２５．２、２８．４、２９．５、３１．８±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす請求項４６に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項４８】
ａ） 炭酸メチル、エタノールと炭酸ジメチルの混合物、水と炭酸ジメチルの混合物およびアセトンと炭酸ジメチルの混合物より成る群から選ばれる液体にモダフィニルを溶解し、
ｂ） この液体からモダフィニルを結晶化し、そして、
ｃ） この液体を分離して請求項４３に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項４３に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項４９】
９．３、１８．２、および２０．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらすモダフィニルの結晶形。
【請求項５０】
モダフィニルＶＩ型と命名された請求項４９に記載の結晶性モダフィニル。
【請求項５１】
９．３、１８．２、および２０．５±０．２度の２θにおける反射が、強い強度を持つ反射の最初の集合を含み、該結晶形がさらに、９．０、１０．２、１２．４、１５．３、および２０．０±０．２度の２θにおけるより低い強度の反射を特徴とする、請求項４９に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項５２】
９．０、９．３、１０．２、１２．４、１４．２、１４．５、１５．３、１７．５、１８．１、２０．０、２０．５、２１．５、２２．０、２３．５、２４．５、２５．０±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターンをもたらす請求項５１に記載のモダフィニルの結晶形。
【請求項５３】
ａ） 水、エタノールおよびエタノールと水の混合物より成る群から選ばれる液体に、Ｖ型モダフィニルを、このＶ型モダフィニルが請求項４９に記載のモダフィニルに変換するに充分な時間懸濁し、そして、
ｂ） この液体を分離して請求項４９に記載のモダフィニルを得る、
という工程を含む、請求項４９に記載のモダフィニルを製造する方法。
【請求項５４】
請求項２７に記載のモダフィニルおよび薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項５５】
請求項５４に記載の組成物を含む薬用投与型。
【請求項５６】
請求項３３に記載のモダフィニルおよび薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の組成物を含む薬用投与型。
【請求項５８】
請求項３８に記載のモダフィニルおよび薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物を含む薬用投与型。
【請求項６０】
請求項４９に記載のモダフィニルおよび薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の組成物を含む薬用投与型。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、不純物を含まないモダフィニルの製造方法、ならびにモダフィニルの新しい結晶形およびそれらを製造するための方法に関するものである。
【０００２】
発明の背景
モダフィニルとしても知られる、式１で示される（±）２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドは、人間および動物に覚醒促進効果を表す。
【化１】
2004509080.tif 000002
【０００３】
モダフィニルの向精神活性は、米国特許第４１７７２９０号（「’２９０特許」）に記載のように動物試験で、そして人間の患者での臨床試験で証明された。モダフィニルのラセミ化合物はナルコレプシーの治療用にＦ．Ｄ．Ａ．で承認されている。
【０００４】
‘２９０特許はモダフィニルの製造を記載している。’２９０特許の実施例１では、２−［（ジフェニルメチル）チオ］酢酸クロリドをアンモニアと反応させ、アミド生成物を単離し、次いでそのスルフィド基を酢酸中の過酸化水素で酸化することによってモダフィニルを製造する。’２９０特許の実施例１ａは、工業的規模のモダフィニル製造のため、異なる合成法を記載している。ベンズヒドロールをチオ尿素と反応させて中間体を生成し、次いでこれを加水分解して２−［（ジフェニルメチル）チオ］酢酸とする。次にこの酸を、クロロ酢酸および水を含有する混合物中、過酸化水素でｉｎ ｓｉｔｕ酸化する。得られたスルホキシドを次いで硫酸ジメチルで処理してカルボン酸基をメチル化する。得られたエステルをアンモニアで誘導体化してモダフィニルを得る。
【０００５】
これらの方法の各々は、スルフィド基をスルホキシドに酸化するために過酸化水素を使用している。Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ，Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９０， ３７−３８は、立体障害されたスルフィドをスルホキシドに酸化するための方法を記載している。その方法は、酸化剤として過酸化水素を、溶媒としてメタノールを、そして触媒として、硫酸および幾つかの分枝脂肪族アルコールのうちの１つの混合物を使用する。この方法は立体障害されたスルフィドの酸化に良く適合している。反応混合物の薄層クロマトグラフィーでは過剰酸化生成物は観察されなかった。モダフィニルを製造するためのこの方法の使用は文献に記載されていない。
【０００６】
スルフィドは、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、メタ−クロロ過安息香酸および過硼酸ナトリウムといった他の酸化剤でスルホキシドに酸化することもできる。Ｍａｒｃｈ Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２０１−０２（４ｔｈ ｅｄ． １９９２）。
本発明者等は、’２９０特許の実施例１の方法が、スルフィドからスルホン２への過剰酸化の問題を有することを発見した。
【化２】
2004509080.tif 000003
【０００７】
上に記載した化学構造を比較することにより、いったん生成したスルホンをモダフィニルから分離することは困難な仕事であることが容易に理解できる。故に、１回またはそれ以上の再結晶後にスルホンを含まないモダフィニルを得るため、選択的酸化法を開発することが求められる。
【０００８】
実施例１ａに記載の方法では、工程（ｂ）および（ｃ）における出発物質の不完全な変換のため、かなりの量の中間体２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸３およびメチル２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸４が得られる。Ｂｅｃｕｅ，Ｔ； Ｂｒｏｑｕａｉｒｅ，Ｍ． Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ １９９１， ５５７， ４８９−４９４。これらの化合物もまたモダフィニルから分離することが困難である。
【化３】
2004509080.tif 000004
【０００９】
工業的規模の方法で使用する溶媒の容量のため、そして大量の有機溶媒の廃棄により生ずる環境問題のため、本質上不純物を含まないモダフィニルを産生し且つ検出限界内の不純物を含まないモダフィニルを取得するために最終生成物を１回しか結晶化しなくてもよい工業生産は、同等の純度でモダフィニルを得るために再結晶を何回も必要とする別の方法よりもはるかに有利である。’２９０特許の実施例１ａは工業的方法として記載されているが、生成物を白色結晶粉末として得るために２回の再結晶を使用した。その粉末の組成は報告されていない。
【００１０】
スルホン２を本質上含まないモダフィニルを産生し、その結果、１回の結晶化によってこれが高純度で取得できる改良法を得ることが極めて望ましい。加えて、毒性が高いことから、実施例１ａにおける試薬の１つである硫酸ジメチルの使用を回避することもまた極めて望ましい。
【００１１】
高純度のモダフィニルを効率的に生産するという目的を追求する間に、本発明者等は、モダフィニルが幾つかの別個の固体状態の結晶性多形に結晶化できることを発見した。化合物の結晶形は、固体化した化合物の単位格子中の原子核の位置によって識別する。この相違は、薬学において実用上の重要性を持つ、熱による挙動、蒸気透過性および溶解度といった異なる巨視的性質を産む。化合物の結晶形はＸ線解析によって最も容易に識別できる。単結晶Ｘ線結晶学は、核の位置決定に利用できるデータをもたらし、次いでこれをコンピューターまたは機械的モデルによって視覚化し、このようにして当該化合物の三次元画像を得ることができる。単結晶Ｘ線解析は無類の構造情報を提供するものの、これらは高価で、特性データは時に獲得が困難である。粉末Ｘ線回折分光法は、薬物の新しい結晶形を特性決定するために、単結晶Ｘ線解析よりも頻繁に製薬工業で使用されている。粉末Ｘ線回折分光法はその結晶形に特異なフィンガープリントを生成し、それをアモルファス化合物および該化合物の他の全ての結晶形から識別することができる。
【００１２】
異なる結晶形の化合物を生成する可能性を持つ技術は多岐にわたっている。例として、結晶化、結晶温浸、昇華および熱処理が包含される。’２９０特許の実施例１における実験室的製造では、モダフィニル、水および過剰の過酸化水素を含有する反応混合物に水を添加することにより、まずモダフィニルを沈殿させる。次にモダフィニルをメタノールから再結晶する。実施例１ａの工業的規模の製造では、最初にメタノールと水の１：４混合物から、そして次に１：９のメタノール／水混合物から再度結晶化することにより、モダフィニルを白色粉末として得る。メタノールおよび１：９メタノール／水混合物からの結晶化は、多形Ｉ型のモダフィニルを生成する。モダフィニルＩ型は、９．０、１０．２、１１．２、１２．９、１５．２、１５．８、１６．３、１７．７、１８．２、１９．３、２０．５、２１．６、２１．９、２３．２、２６．６±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターン（図１）を特徴とする。
【００１３】
米国特許第４９２７８５５号は、α−メチルベンジルアミンを用いた２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸のキラル分割によるモダフィニルの左旋性エナンチオマーの製造を記載している。エナンチオマー的に純粋な酸の回収およびアミド化の後、エタノールからの結晶化によって（−）モダフィニルが白色結晶として得られた。
【００１４】
薬学上有用な化合物の新しい結晶形の発見は、薬用生成物の挙動特性を改善する機会を提供する。それは、例えば標的を定めた放出プロフィールまたはその他の望ましい特性を持つ薬物の薬用投与型を設計するために利用できる、製剤科学者の有する物質のレパートリーを拡大する。このレパートリーが、有用化合物の新しい結晶形の発見によって拡大するならば、それは明らかに有利である。過去に当分野で記載された結晶化法に従うことによっては入手できないモダフィニルの５種類の新たな結晶形が、ここに発見された。
【００１５】
発明の要約
本発明は、１回の結晶化によって高純度の単離ができる、モダフィニルの製造方法を提供する。この方法は、鉱酸、アルコールまたは相転移触媒および所望により不活性液体有機媒質の混合物中で、２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドをＨ２Ｏ２で酸化することを含む。反応混合物からモダフィニルを沈殿させ、次いで≧９９．５％純度で結晶化させる。この酸化法は過剰酸化のスルホン生成物を本質上含まないモダフィニルを生成し、２回の結晶化後にＵＶ検出限界内のスルホンを含まないモダフィニルの取得を可能にする。
【００１６】
本発明はさらに、モダフィニルの新たな結晶形ＩＩ−ＶＩおよびそれらを製造するための方法を提供する。この新しい型の各々は特異な粉末Ｘ線回折パターンによって識別する。
本発明はさらに、新規なモダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩ型を含有する薬用組成物を提供する。
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
この開示において、合計０．１％未満の不純物含有量を持つモダフィニルを「高純度の」モダフィニルと称する。純度はλ＝２２５ｎｍのＵＶ吸光度により測定する。フェニル環を含む化合物はこの領域のＵＶスペクトルにおいて強い吸収を持つ。モダフィニルおよび問題となる不純物２−４の各々は２個のフェニルＵＶ発色団を有する。スルホン２のような不純物を０．０１％未満含有するモダフィニルを、その不純物を「本質上含まない」と言い、純度分析の検出限界内の不純物を含まない、またはその不純物を０．０００１％未満含有するモダフィニルを、その不純物を「含まない」と言う。
【００１８】
本発明は、１回の再結晶後に≧９９．５％純度、好ましくは≧９９．９％純度でモダフィニルが単離できる、モダフィニルの改良された合成製造を提供する。この改良法では２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドがモダフィニルに酸化される。次いでこのモダフィニルを、酸化に使用した試薬から固体として分離し、その後１回の再結晶によって高純度で単離する。
【００１９】
酸化工程では、鉱酸および直線状もしくは分枝もしくは環状アルコールまたは相転移触媒の存在下に、所望により不活性液体有機媒質中で、過酸化水素を２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドと反応させる。酸化条件はＤｒａｂｏｗｉｃｚ，Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９０， ３７−３８に概説されている。２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドの製造の教示に関し、米国特許第４１７７２９０号を引用により本明細書の一部とする。
【００２０】
過酸化水素は好ましくは１０−５０ｗｔ％水溶液、より好ましくは約３０−３３ｗｔ％水溶液として供給する。このような溶液は市販品が入手可能である（例えば、１９９８−９９ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｃａｔ．Ｎｏｓ．４２０６５−４； ４２０６６−２； ３１６９８−９； ２１６７６−３）。
使用できる鉱酸の例はＨ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４およびＨ３ＰＯ４を包含する。
好ましいアルコールは７またはそれ以下の炭素原子を持つ炭化水素から誘導され、ヒドロキシ基を除いては置換されていない。分枝アルコールが最も好ましい。イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび２−メチル−１−ブタノールが、使用できるアルコールの例である。好適な相転移触媒はトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡ）およびポリエチレングリコールを包含する。
【００２１】
不活性液体有機媒質は、酸化速度を低下させることができ、それでいて２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドのスルフィド基からスルホキシド基への酸化を妨げたりスルフィド基からスルホンへの過剰酸化を惹起したりしない、酸化反応のための希釈剤である。好ましい不活性液体有機媒質は、メタノール、エタノールおよびエチレングリコールのような非分枝アルコール；水を含有していてよい、アセトンのようなケトン；酢酸エチルおよび炭酸ジメチルのようなエステル；ならびにこれらの混合物である。
【００２２】
酸化工程では、２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミド（「スルフィド」）を過剰の、好ましくは約１．５ないし約４モル当量の過酸化水素と接触させる。鉱酸は触媒量、好ましくはスルフィドに関して約０．０２ないし約０．２モル当量の使用が必要とされるに過ぎない。アルコールまたは相転移触媒は好ましくはスルフィドに関して約２ないし約４当量、より好ましくは約３当量の量を使用する。不活性液体有機媒質を使用する場合、酸化反応は好ましくは不活性液体有機媒質１ミリリットルあたりスルフィド約０．０７ないし約０．２グラムのスルフィド濃度で実施する。
【００２３】
必要な試薬は所望の任意の順序で添加でき、また反応混合物は２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドからモダフィニルへの酸化を惹起する任意の条件に維持できる。以下の方法により、１回の結晶化によって、充分高純度のモダフィニルが、≧９９．５％純度の、より好ましくは９９．９％より高い純度のモダフィニルがその後得られる反応混合物から、直接沈殿化により実際に生成することが判明した。２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドを不活性液体有機媒質に懸濁する。次いで鉱酸およびアルコールまたは相転移触媒を室温で加える。次に過酸化水素を加える。反応混合物の温度を約３０℃に上げ、数時間攪拌する。反応の進行をＨＰＬＣで監視する。酸化が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、過剰の過酸化水素を例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫化ナトリウム、硫化ナトリウムまたは硫酸鉄（ＩＩ）で分解する。
【００２４】
酸化が完了し過剰のＨ２Ｏ２が分解した後、モダフィニルを反応混合物から沈殿させる。水を添加することにより沈殿化を加速できる。次いで濾過またはデカンテーションといった常套的手段により反応混合物からモダフィニルを分離する。次いでこのモダフィニルを好ましくは有機溶媒および水で洗浄する。
モダフィニルを製造するこの改良法は、１回の再結晶で除去できる低含有量の２−［（ジフェニルメチル）スルホニル］アセトアミド２、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸３、およびメチル２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸４を含むモダフィニルを生成する。反応混合物から沈殿するモダフィニルは９８−９９％純度またはそれ以上でなければならず、典型的には０．１％未満のスルホン２を含有する。モダフィニルはスルホン２を０．０１％未満混入して反応混合物から直接沈殿化した。酸化反応混合物の組成をＨＰＬＣにより定量的に監視し、この反応が円滑に進行することを確認できる。λ＝２２５ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣ法が利用できる。
【００２５】
上記方法に従う酸化によって得られるモダフィニルは様々な溶媒から高純度で再結晶できるが、最良の再結晶溶媒はメタノール、エタノール、炭酸ジメチル、アセトン、およびこれらの混合物であることが分かった。最良の多成分溶媒系は、エタノール／炭酸ジメチル、アセトン／炭酸ジメチル、アセトン／水、アセトン／酢酸エチル、アセトン／炭酸ジメチル／水およびメタノール／炭酸ジメチルである。特に好ましい再結晶溶媒は炭酸ジメチルである。
【００２６】
結晶化後に得られるモダフィニルは≧９９．５％純度、より好ましくは≧９９．９％純度であって、０．０２％未満、より好ましくは０．０１％未満のスルホン２を含有する。好ましい再結晶溶媒からの結晶化の後、スルホン２を含まない、即ち０．０００２％または０．０００１％以下の混入であるモダフィニルが得られる。このような微量の不純物は多くの分析技術の検出限界にあるかまたはそれを超えるということが理解できるであろう。
【００２７】
第二の態様では、本発明は新規な結晶モダフィニル型ＩＩ−ＶＩおよびそれらの製造方法を提供する。
或る化合物の新規な結晶形の発見を導く一般的技術は当業者に良く知られている。実際それはよくあることである。このような技術は、結晶化、結晶温浸、昇華、熱処理、およびｐＨ調節を包含する。当業者は、化合物の新たな多形を探索する際に、これら技術のどれ１つをとっても化合物の新しい結晶形を生成できる訳ではないと予想されることが理解できるであろう。この探索は、異なる技術および条件を用いる試行錯誤の実験を含む経験的実験である。これらの理由のため、モダフィニル結晶形ＩＩ−ＶＩを生成するであろう全ての技術および条件を規定することは不可能である。しかしながら、これら望ましい型のうち１つのモダフィニルを成功裏に且つ選択的に生成した方法を提供することは可能である。
【００２８】
モダフィニルの新規な結晶形を、特定の結晶形のフィンガープリントを生成する粉末Ｘ線回折分光法によって特性決定した。２θ値の測定は典型的には０．２度以内まで正確である。
Ｘ線回折データは、Ｐｈｉｌｉｐｓ粉末Ｘ線回折計Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ ｍｏｄｅｌ １０５０／７０を使用して、毎分２゜のスキャン速度、λ＝１．５４１８ÅのＣｕＫα放射で取得した。試料を穏やかに粉砕し、零バックグラウンド石英プレート上に撒いて薄層とした。
【００２９】
モダフィニルＩ型
本発明はモダフィニルＩ型の製造方法を提供する。
モダフィニルＩ型は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、メタノール、メチルエチルケトンまたは２−ピロリドンから結晶化することにより製造できる。好ましい再結晶溶媒はメタノールおよびアセトンである。結晶化は、溶液の冷却、反溶媒の添加、またはモダフィニルＩ型の結晶でその溶液に種入れすることによって加速できる。好ましい溶媒／反溶媒の組み合わせはアセトン／水、ＤＭＦ／水、アセトニトリル／水、エタノール／水およびメタノール／酢酸エチルである。
【００３０】
モダフィニルＩ型はまた、モダフィニルＩ型とＩＩ型の混合物を、変換が完了するに充分な時間酢酸エチル中に懸濁することによっても製造できる。出発モダフィニルがＩＩ型である場合、Ｉ型への変換を促進するため酢酸エチルに代えて他の幾つかの有機液体を使用できる。特に、ＩＩ型モダフィニルはまた、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、水または酢酸イソブチルに懸濁することによりＩ型モダフィニルに変換できる。Ｉ型を製造するため、モダフィニル（他の任意の型）を酢酸エチル、酢酸イソブチルまたは水と共に、変換が完了するまで単にスラリー化することによってこの技術を実行することがとりわけ簡便である。
【００３１】
Ｖ型およびＶＩ型は、穏やかに約８０℃またはそれ以上に加熱するとモダフィニルＩ型へと変換する。Ｖ型およびＶＩ型は、約１００℃に加熱することにより、著明な分解を伴わずにＩ型に変換できる。
モダフィニルＩ型は濾過またはデカンテーションおよびその後の乾燥により、溶媒から簡便に分離できる。Ｉ型は、他の結晶形またはアモルファス型に変換することなく、そして著明な化学分解を受けることなく、１００℃という高温で乾燥した。
【００３２】
モダフィニルＩＩ型
本発明はさらにモダフィニルＩＩ型を提供する。モダフィニルＩＩ型は、９．１、１０．３、１１．１、１１．９、１４．３、１５．２、１６．４、１７．５、１８．４、２０．５、２１．３、２４．６、２６．６±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターン（図２）をもたらす。１４．３、１７．５、２０．５および２１．３度の２θにおける強い反射がとりわけ特徴的である。これらの中でも１４．３、１７．５および２１．３度の２θにおける反射が最も特徴的である。
【００３３】
以下の技術は結晶形ＩＩ型のモダフィニルの生成に有効であることが判明した。
モダフィニルＩＩＩ型はこれを水に懸濁する時モダフィニルＩＩ型に変換する。したがって、ＩＩＩ型の水への懸濁がモダフィニルＩＩ型の取得方法を提供する。
モダフィニルはまた、加熱によって溶媒にモダフィニルを溶解し、冷却して再結晶させることにより、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、エチレングリコール、ジオキソランおよびジオキサンから選択的にＩＩ型で結晶化する。モダフィニルＩＩ型はさらに、ジクロロエタン中で再スラリー化することによって、そしてメタノールと水の混合物に入れたモダフィニルの溶液を速やかに冷却することによって製造できる。
【００３４】
モダフィニルＩＩＩ型
本発明はさらにモダフィニルＩＩＩ型を提供する。モダフィニルＩＩＩ型は７．４、９．０、１０．５、１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．４、１８．３、２０．０、２０．５、２１．１、２２．１、２４．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターン（図３）をもたらす。７．４、１０．５、１８．３、２０．０および２０．５度の２θにおける強い反射がとりわけ特徴的である。これらの中でも７．４、１０．５、１８．３および２０．０度の２θにおける反射が、それらの強度と、他の型のＰＸＲＤパターンでは対応位置に反射が無いことの故に特徴的である。
【００３５】
モダフィニルＩＩＩ型はトルエンからの結晶化によって生成する。ＩＩＩ型はまた、炭酸ジメチルおよびエタノールの混合物からも結晶化するが、但しこの混合溶媒系から結晶化した場合、Ｖ型との混合物として得られる例もあった。
モダフィニルＩＶ型
本発明はさらにモダフィニルＩＶ型を提供する。モダフィニルＩＶ型は６．９、１０．４、１４．１、１７．２、１８．５、２０．３、２０．８、２１．６、２２．７、２５．０、２６．５、２７．６、２８．５±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターン（図４）をもたらす。６．９、１０．４、１７．２、２０．３および２２．７度の２θにおける強い反射がとりわけ特徴的である。
【００３６】
モダフィニルはテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドからＩＶ型結晶形で結晶化する。
【００３７】
モダフィニルＶ型
本発明はさらにモダフィニルＶ型を提供する。Ｖ型は７．４、９．３、１０．５、１２．４、１４．７、１６．２、１８．２、１９．９、２１．５、２２．０、２３．６、２４．５、２５．２、２８．４、２９．５、３１．８±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターン（図５）をもたらす。９．３、１２．４、１８．２、１９．９および２２．０度の２θにおける強い反射がとりわけ特徴的である。
【００３８】
Ｖ型は、炭酸ジメチル、ならびに炭酸ジメチルとエタノール、炭酸ジメチルと水および炭酸ジメチルとアセトンの混合物からの結晶化によって製造する。
Ｖ型の熱重量分析は、約１００℃から出発し１５０℃までで約１２％の質量損失を示した。このＬＯＤはモダフィニルと炭酸ジメチルとの半溶媒和物であるＶ型に一致する。このＴＧＡ分析はＳｈｉｍａｄｚｕ ＤＴＧ６０で、毎分約１０℃の速度でほぼ周囲温度から約３００℃まで加熱した約１０ｍｇの試料について実施した。
【００３９】
モダフィニルＶＩ型
本発明はさらにモダフィニルＶＩ型を提供する。ＶＩ型は９．０、９．３、１０．２、１２．４、１４．２、１４．５、１５．３、１７．５、１８．１、２０．０、２０．５、２１．５、２２．０、２３．５、２４．５、２５．０±０．２度の２θにおける反射を伴う粉末Ｘ線回折パターン（図６）をもたらす。９．３、１８．１および２０．５度の２θにおける反射がそれらの強度の故にとりわけ特徴的である。
【００４０】
モダフィニルＶＩ型は、水、エタノールまたは水／エタノール混合物中にモダフィニルＶ型を変換が完了するに充分な時間懸濁することによって製造できる。好ましくは、モダフィニルＶＩを水、エタノール、またはエタノール／水混合物中、約２８℃でスラリー化し、その後５５℃で減圧乾燥する。
アモルファスモダフィニル
モダフィニルはオルト、メタまたはパラキシレンの混合物から結晶化によりアモルファス状態で製造できる。
【００４１】
実験室および工業的設定において明瞭なＩＩ−ＶＩ結晶形のモダフィニルの製造に最も適した技術を記載してきたが、当業者は、これらの結晶形はさらに別の方法で取得できることが理解できるであろう。
【００４２】
モダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩ型を含有する薬用組成物
モダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩは、ナルコレプシーに罹患した患者の覚醒を促進するのに有用な種々の薬用組成物および投与型に調合できる。
【００４３】
本発明に係る薬用組成物は、所望により互いに混合したモダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩ型を含有する。本発明に係る薬用組成物はさらに、１またはそれ以上のモダフィニルＩＩ−ＩＶおよびＶＩ型と混合した、他のモダフィニル結晶形、アモルファスモダフィニルおよび／または他の活性成分を含有することができる。活性成分に加えて、本発明に係るモダフィニル薬用組成物は１またはそれ以上の賦形剤を含有してよい。賦形剤は様々な目的のために該組成物に添加する。
【００４４】
希釈剤は固体の薬用組成物のかさを増やし、該組成物を含有する薬用投与型を、患者および介護者にとって扱い易くする。固体組成物のための希釈剤は、例えば微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、ミクロファインセルロース、乳糖、澱粉、α化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩基性燐酸カルシウム二水和物、三塩基性燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクを包含する。
【００４５】
圧縮して錠剤のような投与型とされる固体薬用組成物は賦形剤を含むことができるが、その機能は活性成分およびその他の賦形剤の、圧縮後の結合を助けることを含む。固体薬用組成物用の結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、ｃａｒｂｏｍｅｒ（例えばｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、α化澱粉、アルギン酸ナトリウムおよび澱粉を包含する。
【００４６】
患者の胃内での圧縮された固体薬用組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することにより増大させることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアールガム、珪酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化澱粉、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））および澱粉を包含する。
【００４７】
非圧縮固体組成物の流動性を改善し投薬の精度を改善するため、潤滑剤を添加できる。潤滑剤として機能し得る賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルクおよび三塩基性燐酸カルシウムを包含する。
粉末化した組成物の圧縮によって錠剤のような投与型を製造する場合、この組成物にパンチおよびダイからの圧力をかける。幾つかの賦形剤と活性成分はパンチおよびダイの表面に付着する傾向があり、それが製品に陥凹形成およびその他の表面凹凸を惹起し得る。潤滑剤を組成物に添加して付着を減少させ、ダイからの製品の解放を容易にすることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛を包含する。
【００４８】
香料および矯味剤は、患者にとってその剤型をより味の良いものにする。本発明に係る組成物に含有させ得る、薬用生成物のための一般的な香料および矯味剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、および酒石酸を包含する。
組成物はさらに、それらの外観を改善しそして／または製品および単位投薬レベルを患者が同定し易くするために、任意の薬学上許容し得る着色剤を用いて着色できる。
【００４９】
賦形剤の選択および使用量は、経験と標準法の考察および当分野における参考となる業績に基づき、製剤科学者によって容易に決定できる。
本発明に係る固体組成物は、粉末、顆粒、凝集物および圧縮組成物を包含する。投与型は、経口、バッカル、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）、吸入および眼への投与に好適な投薬型を包含する。与えられた任意の症例において最も好適な経路は治療しようとする状態の性格および重篤度に依存するが、本発明に係る最も好ましい経路は経口である。投与型は単位投与型で簡便に提供でき、そして薬学分野で周知の任意の方法によって製造できる。
【００５０】
投与型は、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、サシェー剤、トローチ剤およびｌｏｓｅｎｇｅのような固体投与型、ならびに液体シロップ剤、懸濁剤およびエリキシル剤を包含する。本発明に係る特に好ましい剤型は錠剤である。
錠剤、カプセル剤、口内錠およびその他の単位投与型は、好ましくは約５０ないし約３００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇないし約２００ｍｇの投与レベルでモダフィニルを含有する。
【００５１】
或る好ましい態様を参考にして本発明を記載してきたが、本発明を限定するためではなく例示の目的のために以下の実施例を提供する。
【００５２】
実施例
実施例１−８
（高純度モダフィニルの製造）
実施例１：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でジフェニルメチルチオ−２−アセトアミド（５０ｇ）をメタノール（５５０ｍｌ）に懸濁した。イソプロパノール４６．７ｍｌに溶解したＨ２ＳＯ４１．２ｍｌを含有する溶液（４４ｍｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ２の３０％溶液（４５ｍｌ）を加え、温度を３０℃に上昇させた。温度を３．５時間３０℃に維持した。反応物を２５℃に冷却し、水４５０ｍｌで希釈した。過剰の未反応Ｈ２Ｏ２をＮａ２Ｓ２Ｏ５で中和し、さらに５０ｍｌの水を加えた。濾過によってモダフィニルを分離し、水２１０ｍｌで再スラリー化した。乾燥後、モダフィニル４０．２ｇが得られた（収率：７５．７％）。
【００５３】
実施例２：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でジフェニルメチルチオ−２−アセトアミド（５０ｇ）を炭酸ジメチル（５５０ｍｌ）に懸濁した。イソプロパノール４６．７ｍｌに溶解したＨ２ＳＯ４１．２ｍｌを含有する溶液（４４ｍｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ２の１５％溶液（８５ｍｌ）を加え、温度を３０℃に上昇させた。温度を３０時間３０℃に維持した。反応物を２５℃に冷却し、水４５０ｍｌで希釈した。過剰の未反応Ｈ２Ｏ２をＮａ２Ｓ２Ｏ５で中和し、さらに５０ｍｌの水を加えた。濾過によってモダフィニルを分離し、水２１０ｍｌで再スラリー化した。乾燥後、モダフィニル４５．１ｇが得られた（収率：８５％）。
【００５４】
実施例３：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で、実施例１で製造したモダフィニル３ｇを、５％の水を含有するアセトン３２ｍｌに懸濁した。混合物を窒素雰囲気下で加熱還流（〜５８℃）した。得られた溶液を４２℃に冷却するとこの温度で結晶化が始まった。この懸濁液をさらに２５℃まで冷却し、濾過した。乾燥後、本質上スルホンを含まない高度に精製されたモダフィニル１．９５ｇが得られた（収率：６５％）。
【００５５】
実施例４：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で、実施例２で製造したモダフィニル１ｇを、エタノール１０．５ｍｌに懸濁した。混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。この懸濁液を２５℃まで冷却し、濾過した。乾燥後、高度に精製されたモダフィニル０．８３ｇが得られた（収率：８３％）。
【００５６】
実施例５：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でジフェニルメチルチオ−２−アセトアミド（５０ｇ）を炭酸ジメチル（５５０ｍｌ）に懸濁した。イソプロパノール４６．７ｍｌに溶解したＨ２ＳＯ４１．２ｍｌを含有する溶液（４４ｍｌ）を加えた。さらに３０％Ｈ２Ｏ２４９ｍｌを加えた。温度を３０℃に上げ、８時間一定に維持した。反応物を２５℃に冷却し、水４５０ｍｌで希釈した。過剰の未反応Ｈ２Ｏ２をＮａ２Ｓ２Ｏ５で中和し、さらに５０ｍｌの水を加えた。濾過によってモダフィニルを分離し、水２１０ｍｌで再スラリー化した。乾燥後、モダフィニル４５．１ｇが得られた（収率：８５％）。
【００５７】
実施例６：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で、実施例５で製造したモダフィニル３ｇを、アセトン１００ｍｌおよび炭酸ジメチル２０ｍｌを含有する混合物に懸濁した。混合物を窒素雰囲気下で加熱還流（〜５８℃）した。得られた溶液を４７℃に冷却するとこの温度で結晶化が始まった。この懸濁液をさらに２５℃まで冷却し、濾過した。乾燥後、本質上スルホンを含まない高度に精製されたモダフィニル２．５２ｇが得られた（収率：８４％）。
【００５８】
実施例７：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で、実施例６で得られた未乾燥モダフィニル３．７ｇを、アセトン１２３．５ｍｌおよび炭酸ジメチル２４．７ｍｌを含有する混合物に懸濁した。混合物を窒素雰囲気下で加熱還流（〜５８℃）した。得られた溶液を２５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し再度アセトン９４．５ｍｌおよび炭酸ジメチル１９ｍｌの混合物に懸濁し、窒素雰囲気下で加熱還流した。得られた溶液を２５℃に冷却し濾過した。乾燥後、スルホンを含まない高度に精製されたモダフィニル２．３２ｇが得られた（収率：６２．７％）。
【００５９】
実施例８：還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で、実施例５で製造したモダフィニル３ｇを、アセトン１ｍｌおよび炭酸ジメチル２０ｍｌを含有する混合物に懸濁した。混合物を窒素雰囲気下で加熱還流（〜５８℃）した。得られた溶液を２５℃まで冷却し、濾過した。この湿潤濾過ケーキを再度アセトン１００ｍｌおよび炭酸ジメチル．２０ｍｌの混合物に懸濁し、窒素雰囲気下で加熱還流した。得られた溶液を２５℃に冷却し濾過した。乾燥後、スルホンを含まない高度に精製されたモダフィニル２．１ｇが得られた（収率：７０．５％）。
【００６０】
実施例９−１３
（モダフィニルＩ型の製造）
実施例９：モダフィニルＩＶ型を水に懸濁する事による。モダフィニルＩＶ型（０．４ｇ）をｐＨ約５．９の蒸留水（５０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液を約３７℃で約２４時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＸ線粉末回折によって分析し、モダフィニルＩ型であると決定した。
【００６１】
実施例１０：モダフィニルＶまたはＶＩ型を加熱する事による。モダフィニルＶおよびＶＩ型の小アリコートを約１００℃の乾燥機で別々に約３０分間加熱した。その後モダフィニルＶおよびＶＩ型をＸ線粉末回折により分析し、いずれもＩ型であると決定した。
【００６２】
実施例１１：アセトニトリルからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）をアセトニトリル（２３ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流した（約８０℃）。得られた溶液を約６３℃に冷却するとこの温度で結晶化が始まった。この懸濁液をさらに約２５℃に冷却し、濾過した。乾燥後、結晶化したモダフィニル（１．９６ｇ）Ｉ型が得られた（収率６５％）。
【００６３】
実施例１２：ジメチルホルムアミドからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）をジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流した（約６０℃）。透明な溶液が得られた。この溶液に水（５ｍｌ）を滴下するとモダフィニルが沈殿し始めた。この混合物を約２５℃に冷却することにより沈殿化が完了した。生成物を濾過により分離した。乾燥後、結晶化したモダフィニル（２．５４ｇ）Ｉ型が得られた（収率８４．７％）。
【００６４】
実施例１３：酢酸エチルからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流し（約７７℃）、約１時間維持した。混合物を約２５℃に冷却し、次いで濾過した。乾燥後、結晶化したモダフィニルＩ型（１．９ｇ）が得られた（収率６３％）。
【００６５】
実施例１４−１５
（モダフィニルＩＩ型の製造）
実施例１４：イソプロパノールからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）をイソプロパノール（３４ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流した（約８５℃）。得られた溶液を約５８℃に冷却するとこの時点で結晶化が始まった。この懸濁液を約２５℃に冷却し、次いで濾過した。乾燥後、結晶化したモダフィニルＩＩ型（２．３２ｇ）が得られた（収率７７．３％）。
【００６６】
実施例１５：モダフィニルＩＩＩ型の水中懸濁液より。モダフィニルＩＩＩ型（０．４ｇ）をｐＨ約５．９の蒸留水（５０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液を約３７℃で約２４時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を粉末Ｘ線回折によって分析し、モダフィニルＩＩ型であると決定した。
【００６７】
実施例１６
（モダフィニルＩＩＩ型の製造）
実施例１６：トルエンからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）をトルエン（９０ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流した（約１１０℃）。得られた溶液を約３５℃に冷却するとこの時点で結晶化が始まった。この懸濁液を約１７時間約２５℃に維持し、約５℃に冷却し、次いで濾過した。乾燥後、結晶化したモダフィニル（０．６ｇ）ＩＩＩ型が得られた（収率１９．６％）。
【００６８】
実施例１７
（モダフィニルＩＶ型の製造）
実施例１７：テトラヒドロフランからの結晶化。還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３ｇ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に懸濁した。混合物を加熱還流した（約６３℃）。得られた溶液を約５３℃に冷却するとこの時点で結晶化が始まった。この懸濁液を約２５℃に冷却し、次いで濾過した。乾燥後、結晶化した（２．４ｇ）モダフィニルＩＶ型が得られた（収率８０％）。
【００６９】
実施例１８
（モダフィニルＶ型の製造）
実施例１８：炭酸ジメチルからの結晶化。モダフィニル（３ｇ）を炭酸ジメチル（１０５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を、還流冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中で加熱還流した（約９０℃）。約２時間の還流の後、得られた溶液を約７９℃に冷却するとこの時点で結晶化が始まった。この懸濁液を約２５℃に冷却し、次いで濾過した。乾燥後、ほぼ結晶化したモダフィニル（３ｇ）Ｖ型が得られた（収率約９０％）。
【００７０】
実施例１９
（モダフィニルＶＩ型の製造）
実施例１９：Ｖ型のエタノール懸濁液より。下降冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（３．５ｇ）Ｖ型をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁した。混合物を約４．５時間約２５℃で攪拌し、次いで濾過した。乾燥後、結晶化したモダフィニル（２．９ｇ）ＶＩ型が得られた（収率８２％）。
【００７１】
実施例２０
（アモルファスモダフィニルの製造）
実施例２０：キシレンからの結晶化。下降冷却器、温度計および攪拌器を備えた三頸丸底フラスコ中でモダフィニル（５ｇ）をキシレン（１５０ｍｌ）に懸濁した。混合物を約１１０℃に加熱し、これを約３０分間維持した。得られた溶液を約３５℃に冷却するとこの時点で結晶化が始まった。この懸濁液を約１７時間約２５℃に維持し、次いで約５℃に冷却し、濾過した。乾燥後、アモルファスモダフィニル（１．８３ｇ）が得られた（収率３６．６％）。
【００７２】
このように本発明を或る好ましい態様を参考に記載してきたが、本明細書および実施例の考察から、当業者にはその他の態様もまた自明となろう。実施例を含む本明細書は単に例示であり、本発明の範囲および精神は、以下の請求項により定義するということを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、モダフィニルＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】
図２は、モダフィニルＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】
図３は、モダフィニルＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】
図４は、モダフィニルＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】
図５は、モダフィニルＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】
図６は、モダフィニルＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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