(57)【要約】芳香族化学物質としておよび他の芳香族化学物質の合成中間体として有用であり、またいくつかの医薬品に有用であるα−カンフォレニックアルデヒドを得るためのプロセスが提供される。特に、本発明は、光学活性またはラセミα−ピネンオキシドの触媒転位によって、光学活性またはラセミα−カンフォレニックアルデヒドを得るための連続プロセスを含む。１つの実施形態において、この方法は、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの完全な転換または少なくとも一部の転換を提供するのに十分な条件下で、α−ピネンオキシドを、触媒および溶媒の混合物に連続的に供給する工程を包含し、ここで、この溶媒は、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも高い沸点を有している。このプロセスは、さらに蒸留のような適切な技術によって反応区画からα−カンフォレニックアルデヒドを連続的に除去する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性α−カンフォレニックアルデヒドまたはラセミα−カンフォレニックアルデヒドを、光学活性α−ピネンオキシドまたはラセミα−ピネンオキシドの触媒転位によって生成するためのプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）少なくとも１種類の触媒および少なくとも１種類の溶媒を含有する混合物を含む区画を提供する工程であって、ここで、該触媒は、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの転換をもたらすのに適切な触媒であり、そして該溶媒は、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも高い沸点を有する、工程、
（ｉｉ）α−ピネンオキシドを、α−ピネンオキシドの少なくとも一部がα−カンフォレニックアルデヒドに転換するのに十分な条件下で該混合物に連続的に供給する工程、および
（ｉｉｉ）該区画からα−カンフォレニックアルデヒドを連続的に除去する工程、
を包含するプロセス。
【請求項２】
前記工程（ｉｉｉ）が、蒸留を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記α−ピネンオキシドが、前記区画の前記混合物の表面下に供給される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記区画が加熱反応区画であり、そして工程（ｉｉ）が、α−ピネンオキシドを加熱反応区画に導入する工程を包含する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記α−ピネンオキシドが、前記加熱工程区画中の混合物の表面下に供給される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記区画が、エバポレーション区画であり、該蒸発区画は、循環ループと流体連結しており、該ループは、加熱反応区画を備えており、ここで、工程（ｉｉ）は、該循環ループにα−ピネンオキシドを導入し、該循環ループ中の混合物を循環させる工程を包含する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記蒸発区画が、蒸留ポットである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
α−ピネンオキシドが、加熱反応区画に導入される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記触媒および溶媒の混合物が、循環ループを通って循環され、該循環ループは、蒸留ポットまたは任意の他の型のエバポレーター、および必要に応じて加熱される反応区画を備え、該必要に応じて加熱される反応区画は、該蒸留ポットまたは任意の他の型のエバポレーターの外側にある、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
α−ピネンオキシドが、前記必要に応じて加熱される反応区画、または循環ループの任意の他の一部分に導入され、該必要に応じて加熱される反応区画、または循環ループの任意の他の一部分は、該蒸留ポットまたは任意の他の型のエバポレーターの外側にある、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記触媒が、臭化亜鉛または塩化亜鉛、あるいはそれらの混合物である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒が以下：脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、および芳香族炭化水素、エステル、エーテル、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル、グリコールオリゴマー、グリコールオリゴマーのエーテルおよびエステル、ポリグリコール、ポリグリコールのエーテルおよびエステル、クロロアルカン、クロロアルケン、ブロモアルカン、ブロモアルケン、クロロアーレン、ブロモアーレン、置換アミン、アミド、ならびにニトリル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記溶媒がジフェニルエーテルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記工程（ｉ）の混合物が、前記溶媒よりもより容易に触媒を溶解する補助溶媒を使用することによって調製される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記補助溶媒が、以下：アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、アミド、ニトロアルカン、ニトロアーレン、グリコール、グリコールエーテル、グリコールオリゴマー、グリコールオリゴマーのエーテル、ポリグリコール、ポリグリコールのエーテル、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記工程（ｉｉ）が、上昇した温度でおこる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記工程（ｉｉ）の反応温度が、約＋５０℃〜約＋１９０℃である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記工程（ｉｉ）の反応温度が、約＋７０℃〜約＋１２０℃である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記混合物中の触媒の濃度が、約０．００１ｍｏｌ／ｌ〜約０．５ｍｏｌ／ｌである、請求項２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α−カンフォレニックアルデヒドを得るためのプロセスに関し、このプロセスは、芳香族化学物質としておよび他の芳香族化学物質（特にビャクダン臭を有する芳香族化学物質）の合成中間体として有用であり、そしていくつかの医薬品のためにも有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
α−カンフォレニックアルデヒドを得るための実用的な信頼できる方法は、Ｂ．Ａｒｂｕｚｏｗ  １９３５（Ｂｅｒｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，１９３５，Ｂ．ＩＩ，Ｓ．１４３０−１４３５）によって記載されている。
【０００３】
この論文によると、α−ピネンオキシドは、ベンゼン溶媒中の臭化亜鉛触媒の存在下で発熱転位され、約８０％の収率のα−カンフォレニックアルデヒドを生じる（スキーム１）。以後、このバッチプロセスまたはこのバリエーションは多くの刊行物および特許に記載されている。
【０００４】
これらのバリエーションのほとんどは、触媒として異なるルイス酸、および異なる溶媒もまた使用することからなる。例えば、ベンゼン中の塩化亜鉛は、７０％の収率のα−カンフォレニックアルデヒドを与える（Ｒ．Ｉ．ＮａｉｐａｗｅｒおよびＷ．Ｍ．Ｅａｓｔｅｒ，米国特許第４，０５２，３４１号，１９７７；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．８８：２２２２９ａ，１９７８）。−５０℃でのトルエン中の三フッ化ホウ素エーテラートは、７３％の収率を与える（Ｍ．Ｖｉａｌｅｍａｒｉｎｇｅら  Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｉｓ，１９９９，ｔ．２，Ｓｅｒｉｅ  ＩＩｃ，４４９−４５４頁）。多くのルイス酸およびブレンステッド酸ならびに溶媒が、Ｊ．Ｋａｍｉｎｓｋａら：Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９９２，１１１，４３２−４３７頁によって試験されている。また、最良の結果は、臭化亜鉛および塩化亜鉛によって得られた。
【０００５】
【化１】
2004535391.tif 000002
α−ピネンオキシドのα−カンフォレニックアルデヒドへの転位は、立体特異的である。例えば、（−）−α−ピネンオキシドは、還流トルエン中の臭化亜鉛の存在下、７５％の収率で（＋）−Ｒ−α−カンフォレニックアルデヒドに転換された（スキーム２，ａ）（Ｃ．ＣｈａｐｕｉｓおよびＲ．Ｂｒａｕｃｈｌｉ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９２，第７５巻，１５２７−１５４６頁）。一方、（＋）−α−ピネンオキシドは、（−）−Ｓ−α−カンフォレニックアルデヒドを与える（スキーム２，ｂ）。
【０００６】
【化２】
2004535391.tif 000003
実用的な観点から、α−ピネンオキシドのα−カンフォレニックアルデヒドへの転位のためのこれらのバッチ法は、一連の欠点（すなわち、１単位の装置容量あたりの処理量が低いこと、および触媒１モルあたりの生成物のモル数のターンオーバー数もまた低いこと）を有する。例えば、上記の全ての引用文献において、ターンオーバーは、２０〜２００モル／モルの範囲である。
【０００７】
この総ターンオーバーは、ＷＯ００／０１７９３（Ｐ．Ｄａｖｅｙら）に開示されるように、触媒を反復的にリサイクルすることによって改善され得る。この転位は、トルエン中、臭化亜鉛の存在下で実行される。この反応後、臭化亜鉛は水との混合物から抽出される。この水溶液は、水の共沸除去後、次のバッチ反応に再利用される。この手順はターンオーバーを増加させ得るが、骨の折れる手順であり、処理量は改善されない。
【０００８】
特定の不均一系触媒が、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの転位のために使用されている。例えば、α−カンフォレニックアルデヒドに対して約７８％の選択度が、高度に脱アルミン酸化（ｄｅａｌｕｍｉｎａｔｅ）され、特に、トルエン溶媒中、０℃での前処理されたＨ−ＵＳ−Ｙゼオライトでのバッチプロッセスにおいて達成されることが報告されている。この反応は、α−ピネンオキシドの１３．３重量％の触媒負荷で、２４時間かかった。Ｗ．Ｆ．Ｈｏｅｌｄｅｒｉｃｈら  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｄａｙ，１９９７，第３３巻，３５３−３６６頁を参照のこと。
【０００９】
ゼオライトＴｉ−βは、９０℃でのガス相連続プロセスにおいて、α−カンフォレニックアルデヒドに対する高い選択性を与えることが報告されている。しかし、このプロセスにおける処理量は、反応器に供給されたα−ピネンオキシドが、キャリアガス（窒素）および生成物による形成を減少させるための共吸着質としてのｎ−ヘプタンまたはジクロロエタンによって非常に希釈される（１％まで）ために、有意に減少された。Ｐ．Ｊ．Ｋｕｎｋｅｌｅｒら  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，第５３巻，１３５−１３８頁を参照のこと
従って、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの転位のための、連続的でかつなお商業上実用的な技術の必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
他の局面において、本発明は、光学活性α−ピネンオキシドまたはラセミα−ピネンオキシドの触媒転位による、光学活性α−カンフォレニックアルデヒドまたはラセミα−カンフォレニックアルデヒドを得るための連続プロセスが、商業上実用的でもまたあり得るという驚くべき発見に基づく。
【００１１】
１つの実施形態において、この方法は、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの完全な転換、または少なくとも部分的な転換を提供するのに十分な条件下で、α−ピネンオキシドを触媒および溶媒の混合物に連続的に供給する工程を包含し、ここで、この溶媒は、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも高い沸点を有しする。このプロセスは、さらに蒸留のような適切な技術によって反応区画（ｚｏｎｅ）からα−カンフォレニックアルデヒドを連続的に除去する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、以下の本発明の特定の好ましい実施形態の詳細な説明および本明細書中に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解され得る。
【００１３】
本明細書中および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に指定されない限り、複数のものも含む。従って、例えば、「触媒（ａ  ｃａｔａｌｙｓｔ）」という言及は、２つ以上の触媒の混合物を含み、「溶媒（ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」という言及は、２つ以上の溶媒の混合物を含む、など。
【００１４】
範囲は、本明細書中でしばしば、「約」ある特定の値〜「約」別の特定の値として表される。このような範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値から他の特定の値までを含む。同様に、値が、近似値として表される場合、前述の「約」の使用は、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。
【００１５】
本発明の１つの局面は、α−ピネンオキシド（そのラセミ形態または光学活性形態）の触媒転位によって、α−カンフォレニックアルデヒド（そのラセミ形態または光学活性形態）を得るための連続的な方法に関する。
【００１６】
より具体的には、本発明のプロセスは、α−ピネンオキシドを反応混合物に連続的に導入する工程、および適切な技術（例えば、真空蒸留）によって反応混合物からα−カンフォレニックアルデヒドを除去する工程を包含する。このようなプロセスによって、生成物の、より高い処理量および収率を提供し得る。
【００１７】
このα−ピネンオキシドは、当該分野で周知であり、本明細書中で詳細に説明する必要はない。
【００１８】
本発明のプロセスは、α−ピネンオキシドを反応混合物に導入する工程を包含し、この反応混合物は、１種類以上の触媒および１種類以上の溶媒の両方を含む。この混合物は、適切な形態（例えば、溶媒中の触媒の溶液、懸濁液、または分散液）であり得る。
【００１９】
上で議論したように、反応混合物の１つの成分は、少なくとも１種類の触媒である。
【００２０】
この触媒は、α−ピネンオキシドの、α−カンフォレニックアルデヒドへの転位をもたらし得る物質から選択され得る。
【００２１】
この点に関して、この触媒は、均一触媒および／または不均一触媒であり得る。
【００２２】
適切な触媒の例としては、酸が挙げられ、このような触媒の具体例としては、ルイス酸（特に臭化亜鉛および塩化亜鉛）が挙げられる。
【００２３】
反応混合物の別の成分は、少なくとも１種類の溶媒である。
【００２４】
本発明において使用されるこの溶媒は、好ましくは、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも高い沸点を持つ溶媒である。
【００２５】
この点に関して、この溶媒は、全てのクラスの有機溶媒を含み得る。
【００２６】
好ましい溶媒の具体的な例は、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、および芳香族炭化水素、エステル、エーテル、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル、グリコールオリゴマー、グリコールオリゴマーのエーテルおよびエステル、ポリグリコール、ポリグリコールのエーテルおよびエステル、クロロアルカン、クロロアルケン、ブロモアルカン、ブロモアルケン、クロロアーレン、ブロモアーレン、置換アミン、アミド、ならびにニトリルである。明らかに、溶媒は、いくつかの類似であるかまたは異なる官能基を含み得る。
【００２７】
反応混合物中に必要に応じて存在し得る他の成分は、鉱油を含む。
【００２８】
反応混合溶媒中の触媒の濃度は、触媒および溶媒の特定の選択に依存して広範に変化し得る。この触媒の好ましい濃度は、最小値として約０．００１ｍｏｌ／ｌからの範囲であり得、約１０ｍｏｌ／ｌが好ましい最大値である。触媒のより好ましい最小濃度は約０．０３ｍｏｌ／ｌであり、より好ましい最大値は、約０．５ｍｏｌ／ｌである。
【００２９】
この反応混合物は、一般的に公知の方法によって調製され得、この方法は、本明細書中で詳細に記載する必要はない。
【００３０】
しかし、この反応混合物の調製において、１種以上の共溶媒、または補助溶媒の使用が時には有利であり、主溶媒または１次溶媒中の触媒の溶解を容易にする。
【００３１】
補助溶媒を含む１つの実施形態において、この補助溶媒は、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも低い沸点を有しており、蒸留によるプロセスの初期工程において除去され得る。
【００３２】
このような補助溶媒の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：低級アルコールであるメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびヘキサノール。
【００３３】
あるいは、補助溶媒は、α−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも高い沸点を有し得るか、または、さらに、主（すなわち、第１の）溶媒の沸点よりも高い沸点を有し得る。
【００３４】
これらの補助溶媒の例としては、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、アミド、ニトロアルカン、ニトロアレーン、グリコール、グリコールエーテル、グリコールオリゴマー、グリコールオリゴマーのエーテル、ポリグリコール、ポリグリコールのエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な補助溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ドデカノール、アセトニトリル、ジエチレングリコールのジブチルエーテル、テトラエチレングリコールのジメチルエーテルなどが挙げられる。
【００３５】
反応混合物は、少なくとも１つの区画の中に存在し、そして／またはこの少なくとも１つの区画を通じて循環され、この区画は、単一の機能または１つより多い機能に関連し得る。例えば、この区画は、所望の温度まで加熱され得る反応区画、および／または所望の別々のデバイスと流体連絡し得るエバポレーション区画であり得る。
【００３６】
例えば、本発明は、図２に示されるような単一の区画（これは、エバポレーション区画および反応区画の両方として作用し得る）か、または図１の区画のような１つより多い区画を使用し得、ここで、反応区画はエバポレーション区画、およびエバポレーション区画の外にあるが、このエバポレーション区画と流体連絡しているさらなる区画を含む。図２に示されるようなシステムにおいて、エバポレーション区画はまた、反応区画として作用し得る。
【００３７】
本発明のプロセスの区画は、所望の機能を提供するために当該分野で認識されている任意のデバイスにより提供され得る。例えば、所望の反応機能およびエバポレーション機能を提供するための区画は、蒸留容器（例えば、蒸留フラスコまたは他の適切なデバイス）であり得る。同様に、エバポレーション機能を提供することを求められない、循環ループに存在する外部反応区画は、管状反応器（図１において４で示される）または任意の他の形状の反応器であり得る。
【００３８】
上で議論したように、本発明のプロセスは、α−ピネンオキシドのアルデヒドへの転位、および反応混合物からのアルデヒド生成物の除去の両方に関与するプロセスである。
【００３９】
このプロセスの第１の局面は、オキシドの転位に関する。概して、α−ピネンオキシドは、オキシドの少なくとも一部の、α−カンフォレニックアルデヒドへの転位を提供するのに適切な反応条件下で転位される。
【００４０】
α−ピネンオキシドは、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドの沸点よりも低い沸点を有するので、反応速度が重要である。すなわち、α−ピネンオキシドが十分に速く反応しない場合、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドが形成する前に、反応混合物を留去し得、この場合、このプロセスは、有効に行うことができない。従って、このプロセスの反応条件は、好ましくは、α−ピネンオキシドの完全または殆ど完全なターンオーバー（ｔｕｒｎ  ｏｖｅｒ）を提供するのに十分なものである。
【００４１】
「殆ど完全な」ターンオーバーとは、ほんの少量（代表的には、１０％を超えない）の開始α−ピネンオキシドが、未反応のままであることを意味する。
【００４２】
本発明のプロセスの第２の局面は、反応混合物から所望のアルデヒド生成物の除去に関する。
【００４３】
生成物と溶媒との間の沸点の差異を考慮すると、このような差異に基づく分離技術（例えば、蒸留技術）が、好ましい。
【００４４】
適切な蒸留技術は、当該分野で十分に認識されており、そしてそれ自体は、本明細書中で詳細に記載される必要はない。しかし、本発明のプロセスが、当該分野で認識されている任意の蒸留デバイスまたは蒸留装置を用い得ることに注目することは価値がある。
【００４５】
例えば、蒸留を介する反応混合物からの生成物の除去は、好ましくは、減圧蒸留または大気圧下のいずれかにより行われ得る。減圧は、蒸留容器の温度に依存して選択される（逆もまた同じ）。好ましい圧力は、代表的には、０．１トル〜７６０トルの範囲内である。より好ましい圧力は、約５トル〜約５０トルである。
【００４６】
プロセスの最適化は、転位工程および除去工程のいずれか、または、好ましくは両方の最適化を含み得る。さらに、最適化は、とりわけ、温度、圧力、供給速度および除去速度を含む、種々の反応条件を含み得る。
【００４７】
本記載の残りの部分は、アルデヒド除去技術として蒸留を用いる好ましい実施形態の最適化に焦点を合わせる。
【００４８】
反応温度は、代表的に、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドの十分な反応速度および蒸留速度の両方を維持するように選択される。
【００４９】
このシステムにおいて、ほぼ定常レベルの反応混合物を維持することもまた、必須ではないが、有利である。このことは、例えば、供給速度にほぼ等しい蒸留速度を維持することにより達成され得る。
【００５０】
特定の場合、特に、高スループットで、いくらかの量の主溶媒は、このシステムから除去され得る（例えば、蒸留され得る）か、または生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドと共に持ち越される。このような場合、いくらかの量の溶媒をα−ピネンオキシドと共に同時供給して、システムにおいてほぼ不変のレベルの溶媒を維持することが有利であり得る。
【００５１】
適切な触媒およびその濃度、反応混合物についての主溶媒および補助溶媒、反応温度、供給速度および蒸留速度、ならびに圧力（減圧）の選択に加えて、このプロセスは、代表的には、α−ピネンオキシドと反応混合物との接触時間によって、最適化され得る。
【００５２】
接触時間は、反応システムの設計、特に、α−ピネンオキシドのこのシステムへの導入の地点に依存し得る。
【００５３】
反応混合物は区画に存在し、この区画の厳密な機能は、反応システムの全体の性質に依存する。本発明のこの局面をより良く例示するために、本発明は、ここで、適切な反応システムの２つの例（図１および図２）に関して議論される。各々の場合において、この区画は、蒸留塔と連絡した蒸留容器として図示される。しかし、これらの反応システムは、単なる例示であり、決して限定ではない。
【００５４】
単一の反応区画を有するシステムにおいて、例えば、蒸留容器１が、図２に示されるような、エバポレーション区画および反応区画の両方である場合、これは、反応区画中の反応混合物の表面下にα−ピネンオキシドを供給するために有利であり得る。この場合、α−ピネンオキシドは、反応し、所望の生成物を提供するのに十分な時間を有する。
【００５５】
表面下の供給地点の最適な深さは、反応器のサイズおよび他のパラメーターの数に依存し、そして経験的に見出され得る。例えば、図２に示される、約１リットルの溶媒−触媒混合物の初期充填物を有する、５リットルの反応器において、α−ピネンオキシドを反応器の底部に供給することにより、良好な結果が得られた（実施例２を参照のこと）。
【００５６】
一般に、温度は、蒸留容器１において＋４０℃と＋２１０℃との間の範囲から選択される。
【００５７】
適切かつ時に好ましいシステムの別の例は、反応混合物の循環を提供する。このようなプロセスは、図１に示されるような反応の構成により示され得る。
【００５８】
このバージョンにおいて、反応混合物は、エバポレーション／反応区画として作用する蒸留フラスコ１として示される区画に存在するが、このシステムは、１つ以上のさらなる反応区画を含む。例えば、反応混合物は、蒸留フラスコ１および必要に応じて加熱反応区画４を通じて循環され得、一方、α−ピネンオキシドは、循環ループに、好ましくは、この反応区画４の前の地点で、供給される。このような構成において、供給速度のみならず、循環の速度も変更することにより、最適な接触時間を提供するパラメーターを見出すことはより容易であり得る。
【００５９】
反応システムは、反応温度のような他のパラメーターに影響し得る。例えば、図１に示されるような外部反応区画を有する構成において、この反応区画における実際の温度は、図２に関係する温度よりも有意に高い（＋４００℃まで）温度であり得る。この反応区画における好ましい温度範囲は、約＋５０℃〜約１９０℃である。この反応区画におけるより好ましい温度は、約７０℃〜約１２０℃である。この温度は、反応区画を通して均一でなくてもよいことが理解される。
【００６０】
しかし、図１および図２に示される２つの実験構成が、本明細書中で、例示および説明の目的のために提供され、そして決して本発明の限定ではないことが理解される。
【００６１】
理解され得るように、多数の他の有用な設計が本発明に従って実現され得る。例えば、特定の設計において、反応区画は、蒸留容器および循環ループの両方を備え得る。図２に示されるものに類似する他のより簡単な設計において、蒸留容器は、反応区画である。
【００６２】
さらに、このシステムに用いられる個別の要素もまた変化し得る。例えば、適切なデバイス（例えば、流下薄膜式エバポレーター）が、外部反応区画を有する設計について、図１に示される蒸留容器の代わりに用いられる得る。
【００６３】
あるいは、プロセス自体が変更され得る。本発明のプロセスを変更する能力の例として、触媒の溶液が、反応器に連続して添加され得る。同時に、ほぼ当量の反応器の内容物が排水されて、反応システムにおいて、ほぼ不変のレベルの混合物を維持する。
【００６４】
本発明のプロセスは、α−ピネンオキシドからα−カンフォレニックアルデヒドを得るための、より簡便でかつ実用的なプロセスを提供し得る。この方法はまた、環境に優しい。なぜならば、これは、生成物の１重量単位あたり低下した量の廃棄触媒および溶媒を提供するからである。
【００６５】
本発明に関係し得る利点は、特許請求の範囲に詳しく示される要素および組み合わせによって実現および達成され得る。本発明の上記の記載および以下の実施例の両方は、主張される本発明を制限しないことが理解される。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、完全な開示およびα−カンフォレニックアルデヒドを得るための方法がどのように実現されるかの説明を、当業者に提供するように提案され、そして本発明の純粋な例示であることが意図され、そして発明者らが、彼らの発明とみなすものの範囲を限定することは意図されない。数（例えば、量、温度など）に関する正確さを保証する努力がなされてきたが、いくらかの誤差および偏差が存在し得る。
【００６７】
（実施例１）
（より高い沸点の溶媒としてのジフェニルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのｎ−ヘキサノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
ジフェニルエーテル（１０００ｇ）および５１ｇのｎ−ヘキサノール中の２４ｇ（０．１０６６ｍｏｌ）の臭化亜鉛の溶液を、図１に示される反応器中（５リットルのフラスコ１中）に充填した。循環ポンプ３を始動し、そして循環速度を約７５０ｍｌ／分に設定した。このシステムを、９±１トルに減圧し、そしてこのような圧力を、プロセス全体を通じて維持した。熱を循環ループ（反応器４およびステンレス鋼パイプ５）に加えて、プロセス全体を通じてフラスコ５内を１０５℃の温度に維持した。冷却剤（水−エチレングリコール混合物）を、＋５℃で、冷却器９に通した。フラスコ５内の温度が所要の１０５℃で安定化した後、９０重量％のα−ピネンオキシドおよび１０重量％のジフェニルエーテルの混合物を、約２．１ｇ／分の速度で循環ポンプ３と反応器４との間の接続パイプに連続的に供給した。数分後、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドは、２．１ｇ／分の供給速度にほぼ等しい速度で、レシーバ１２への連続蒸留を開始した。補助的な穏和な熱を、ヴィグロウカラムに加え、蒸留を促進させた。プロセスの間の蒸留ヘッド８の温度は、約７５℃〜約８５℃の範囲内で変化した。このプロセスの間、蒸留物の組成を、ＧＬＣにより定期的にモニターした。生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドに加えて、蒸留の初期の画分は、いくらかの共溶媒ヘキサノールを含み、そして全ての画分は、ジフェニルエーテルを多少（通常、約１０〜１２％）含んだ。蒸留画分の分析は、α−ピネンオキシドのα−カンフォレニックアルデヒドへのターンオーバーが、プロセスの最初の２７３時間の間に、完了またはほぼ完了したことを示した。次いで、蒸留物中の未反応のα−ピネンオキシドの濃度は、ゆっくりと増加を始め、そしてこの濃度が１０％に達した時、このプロセスを止めた。総処理時間は４１５時間であった。供給した９８％α−ピネンオキシドの総量は、４６．９１ｋｇ（３０２ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、５０．６６ｋｇであり、７２．８６％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度、および２．８４％のα−ピネンオキシドの重みつき平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、３６．９１ｋｇ（２４２．５ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の８０．３％であった。ターンオーバー数−２２７５。
【００６８】
（実施例２）
（より高い沸点の溶媒としてのジフェニルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのｎ−ヘキサノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
このプロセスを、供給速度を４．３３ｇ／分にした以外、実施例１のように実施した。総処理時間は、１３６時間であった。供給した９８％α−ピネンオキシドの総量は、３１．７０ｋｇ（２０４ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、３４．４５ｋｇであり、７３．１２％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、２５．１９ｋｇ（１６５．５ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の８１．１％であった。ターンオーバー数−１５５３。
【００６９】
（実施例３）
（より高い沸点の溶媒としてのジフェニルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのｎ−ヘキサノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
このプロセスを、供給速度を８．９６ｇ／分にした以外、実施例１のように実施した。総処理時間は、４０．５時間であった。供給した９８％α−ピネンオキシドの総量は、１７．４６ｋｇ（１１２ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、１９．１３ｋｇであり、７１．７２％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、１３．７２ｋｇ（９０．１ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の８０．４％であった。ターンオーバー数−８４５。
【００７０】
（実施例４）
（より高い沸点の溶媒としてのジフェニルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのエタノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
ジフェニルエーテル（１０００ｇ）および６０．６ｇのエタノール中の１４．４ｇ（０．０６４ｍｏｌ）の臭化亜鉛の溶液を、図１に示される反応器中（５リットルのフラスコ１中）に充填した。循環ポンプ３を始動し、そして循環速度を約７５０ｍｌ／分に設定した。このシステムを、９±１トルに減圧し、そしてこのような圧力を、プロセス全体を通じて維持した。熱を循環ループ（反応器４およびステンレス鋼パイプ５）に加えて、プロセス全体を通じてフラスコ５内を１０５℃の温度に維持した。冷却剤（水−エチレングリコール混合物）を、＋５℃で、冷却器９に通した。フラスコ５内の温度が所要の１０５℃で安定化した後、８０重量％のα−ピネンオキシドおよび２０重量％のジフェニルエーテルの混合物を、約４．５ｇ／分の速度で循環ポンプ３と反応器４との間の接続パイプに連続的に供給した。数分後、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドは、４．５ｇ／分の供給速度にほぼ等しい速度で、レシーバ１２への連続蒸留を開始した。補助的な穏和な熱を、ヴィグロウカラムに加え、蒸留を促進させた。プロセスの間の蒸留ヘッド８の温度は、約７５℃〜約９５℃の範囲内で変化した。このプロセスの間、蒸留物の組成を、ＧＬＣにより定期的にモニターした。生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドに加えて、全ての画分は、ジフェニルエーテルを多少（通常、約２０％）含んだ。総処理時間は８３時間であり、この時点で止めた。蒸留画分の分析は、α−ピネンオキシドのα−カンフォレニックアルデヒドへのターンオーバーが、全プロセスの間に、完了またはほぼ完了したことを示した。供給した９７．３％α−ピネンオキシドの総量は、１７．９４ｋｇ（１００％α−ピネンオキシドの１７．４６ｇ；１１４．７ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、２１．２０ｋｇであり、６８．５０％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度、および０．１２〜０．１３％のα−ピネンオキシドの平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、１４．５２ｋｇ（９５．４ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の８３．２％であった。ターンオーバー数−１４９１。
【００７１】
（実施例５）
（より高い沸点の溶媒としてのジエチレングリコールジブチルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのｎ−ヘキサノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
このプロセスを、１ｋｇのジフェニルエーテルの代わりに、５００ｇのジエチレングリコールジブチルエーテルにした以外、実施例１のように実施した。総処理時間は、４７時間であった。供給した９８％α−ピネンオキシドの総量は、５．６０ｋｇ（３６．０５ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、４．９４ｋｇであり、７７．５％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、３．８３ｋｇ（２５．２ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の６９．９％であった。ターンオーバー数−２３６。
【００７２】
（実施例６）
（安息香酸ｎ−ブチル中のα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
臭化亜鉛（２４ｇ、０．１０６６ｍｏｌ）を、１０００ｇの安息香酸ｎ−ブチル中に溶解し、そして得られた溶液を、図１に示される反応器中（５リットルのフラスコ１中）に充填した。次いで、供給が補償溶媒なしで９８％の純度のα−ピネンオキシドからなる以外、反応を実施例１のように実施した。
【００７３】
（実施例７）
（より高い沸点の溶媒としてのジフェニルエーテル、および触媒のための補助溶媒としてのｎ−ヘキサノール中でのα−カンフォレニックアルデヒドへのα−ピネンオキシドの連続転位）
ジフェニルエーテル（１０００ｇ）および５１ｇのｎ−ヘキサノール中の２４ｇ（０．１０６５８ｍｏｌ）の臭化亜鉛の溶液を、図２に示される反応器中（５リットルのフラスコ１中）に充填した。このシステムを、９±１トルに減圧し、そしてこのような圧力を、プロセス全体を通じて維持した。混合物をフラスコ５内で１０５℃に加熱し、プロセス全体を通じてこの温度に維持した。冷却剤（水−エチレングリコール混合物）を、＋５℃で、冷却器９に通した。フラスコ５内の温度が所要の１０５℃で安定化した後、９３重量％のα−ピネンオキシドおよび７重量％のジフェニルエーテルの混合物を、約８．６ｇ／分の速度でポンプ６から供給チューブを通してフラスコ５の底部に連続的に供給した。数分後、生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドは、８．６ｇ／分の供給速度にほぼ等しい速度で、レシーバ１２への連続蒸留を開始した。補助的な穏和な熱を、ヴィグロウカラムに加え、蒸留を促進させた。プロセスの間の蒸留ヘッド８の温度は、約７５℃〜約９３℃の範囲内で変化した。このプロセスの間、蒸留物の組成を、ＧＬＣにより定期的にモニターした。生成物であるα−カンフォレニックアルデヒドに加えて、蒸留の初期の画分は、いくらかの共溶媒ヘキサノールを含み、そして全ての画分は、ジフェニルエーテルを多少（通常、約１０〜１２％）含んだ。総処理時間は６２時間であった。供給した９８％α−ピネンオキシドの総量は、２８．１ｋｇ（１８０．９ｍｏｌ）であった。得られた蒸留物の総量は、２９．６７ｋｇであり、７２．３０％のα−カンフォレニックアルデヒドの重みつき平均濃度を有していた。このデータに基づいて、α−カンフォレニックアルデヒドの総収量は、２１．４５ｋｇ（１４０．９ｍｏｌ）であった。α−カンフォレニックアルデヒドの収率は、理論値の７７．９％であった。ターンオーバー数−１３２２。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、α−ピネンオキシドを加熱循環ループ（反応器）に供給する、本発明に従う実験室セットの一例を示す。この図においては、：  １は、５リットルの三つ口フラスコであり、  ２−循環チューブ（絶縁テープで巻かれて、必要に応じて加熱される１／２インチのステンレス鋼）、  ３−循環ポンプ（ギア型）、  ４−電気的に加熱される２６×３／４インチのステンレス鋼チューブ（反応器）、  ５−循環チューブ（必要に応じて電気的に加熱される１／２インチのステンレス鋼）、  ６−供給ポンプ（ギア型）／供給チューブ、  ７−ヴィグロウカラム（１２×１．５インチ）、  ８−蒸留ヘッド（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｈｅａｄ）、  ９−冷却器、  １０−吸引アダプター、  １１−吸引アダプター、  １２−５リットルのレシーバ、  １３−ドレーンバルブ、および  ＴＣ−熱電対、である。
【図２】図２は、α−ピネンオキシドが、反応混合物の層の下である、蒸留フラスコの底に供給される、別の適切な実験室セットを示す。この例において、参照番号は、同じ部品または同じ機能を持つ部品を規定する。例えば：  １は、５リットルの三つ口フラスコであり、  ６−供給ポンプ（ギア型）／供給チューブ（１／８インチのステンレス鋼供給チューブ）、  ７−ヴィグロウカラム（１２×１．５インチ）、  ８−蒸留ヘッド、  ９−冷却器、  １０−吸引アダプター、  １１−吸引アダプター、  １２−５リットルのレシーバ、および  ＴＣ−熱電対、である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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