(57)【要約】本発明は、置換フェニルアザシクロアルカンおよびドパミンアゴニストを用いて、パーキンソン病の治療が施されている患者におけるジスキネジーの進展を予防し、治療する方法に向けられる。本発明は、ドパミンアゴニストを使用してパーキンソン病の治療が施されている患者において、無動を誘発せず、または、そのドパミンアゴニストの抗パーキンソン病効力を低下させずに、ジスキネジーの進展を予防する方法を提供する。本発明のもう一つの局面は、ドパミンアゴニストを使用してパーキンソン病の治療が施されている患者において進展したジスキネジーを、無動を誘発せず、または、そのドパミンアゴニストの抗パーキンソン病効力を低下させずに、治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の治療が施されている患者においてジスキネジーの進展を予防するか、または治療する方法であって、薬理学上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2004528283.tif 000003
［式中、ｎは１または２；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ただし、双方ともはＨではなく、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｘＣＨ３、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ここに、ｘは０〜２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ＝ＮＯＲ、ＣＯＣＯＯＲ、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ）２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位におけるフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８、ＣＨ２ＳＣＨ３または、当該Ｎ原子およびその隣接する炭素原子のうちの一つに結合して複素環構造を形成するＣ４〜８アルキレン；
Ｒ４およびＲは、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８よりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルもしくはＣ２〜８アルキニルで置換されているフェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩をドパミンアゴニストと同時にその患者に投与する該方法。
【請求項２】
該化合物がＳ−（−）−３−メチルスルホニルフェニル−１−プロピル−ピペリジンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ドパミンアゴニストがＬ−ドパである請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が式：
【化２】
2004528283.tif 000004
を有する請求項１記載の方法。
【請求項５】
パーキンソン病の治療が施されている患者においてジスキネジーの進展を予防するか、または治療する方法であって、薬理学上有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2004528283.tif 000005
［式中、ｎは１または２；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ただし、双方ともはＨではなく、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｘＣＨ３、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ここに、ｘは０〜２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ＝ＮＯＲ、ＣＯＣＯＯＲ、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ）２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位におけるフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８、ＣＨ２ＳＣＨ３または、当該Ｎ原子およびその隣接する炭素原子のうちの一つに結合して複素環構造を形成するＣ４〜８アルキレン；
Ｒ４およびＲは、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８よりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルもしくはＣ２〜８アルキニルで置換されているフェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル。］で表される化合物または医薬上許容されるその塩およびドパミンアゴニストをその患者に投与する該方法。
【請求項６】
該化合物がＳ−（−）−３−メチルスルホニルフェニル−１−プロピル−ピペリジンである請求項５記載の方法。
【請求項７】
該ドパミンアゴニストがＬ−ドパである請求項５記載の方法。
【請求項８】
該ドパミンアゴニストがアポモルヒネ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロールおよびプラミペキソールよりなる群から選択される少なくとも１のメンバーである請求項１記載の方法。
【請求項９】
該ドパミンアゴニストがアポモルヒネ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロールおよびプラミペキソールよりなる群から選択される少なくとも１のメンバーである請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物を１〜２０００ｍｇの量で投与する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物を１〜２０００ｍｇの量で投与する請求項５記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物を１．０〜６００ｍｇの量で投与する請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物を１．０〜６００ｍｇの量で投与する請求項５記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物が式：
【化４】
2004528283.tif 000006
を有する請求項５記載の方法。
【請求項１５】
ドパミンアゴニスト投与前に式（Ｉ）で表される化合物を投与する請求項５記載の方法。
【請求項１６】
ドパミンアゴニスト投与後に式（Ｉ）で表される化合物を投与する請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換フェニルアザシクロアルカンおよびドパミンアゴニストを用いて、パーキンソン病の治療が施されている患者におけるジスキネジーの進展を予防し、治療する方法に向けられる。
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病は、錐体外路系の核塊内の変性ならびに黒質由来のメラニン含有細胞の特徴的な損失およびそれに対応する線条体のドパミンレベルの減少に病理学的に関連する。パーキンソン病を治療する従来の方法は、この障害に罹った患者にドパミンアゴニストを投与して、シナプス後ドパミン受容体刺激を増大することによって、黒質新線条体機能不全を修復することを特徴とする。しかしながら、Ｌ−ドパのごときドパミンアゴニストを用いてパーキンソン病を治療すると、典型的に、副作用として患者にジスキネジーが発症する。これらのジスキネジーは普通ピーク用量にて発症し、舞踏病性、ジストニー性、アテトーシス性またはミオポニック性（ｍｙｏｐｏｎｉｃ）のごときいくつかの可能性のある形態のうちの１以上を様々な強度で呈し、時には、元来のパーキンソン症候群よりも悪い程度で発症する。Ｌ−ドパ誘発ジスキネジーの進展は、数ヶ月ないし数年の期間にわたる長期Ｌ−ドパ治療とともに、重篤な黒質線条体神経切断に起因する。一旦、ジスキネジーが出現すると、患者に提供し得る治療選択枝が減る。
【０００３】
スベンソン（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ）らの米国特許第５，４６２，９４７号は、置換フェニルアザシクロアルカンを開示し、それらは選択的ドパミン受容体薬理学的特性を有し、うつ症状、老人病、精神分裂病、ナルコレプシー、ＭＢＤ、肥満、性機能不全および薬物乱用者のリハビリテーションのごとき、中枢神経系疾患の治療に有用である。
【０００４】
エキスボ（Ｅｋｅｓｂｏ）らは、［「ニューロ・レポート（Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ）」、第８巻、第１１号、１９９７年７月２８日、ｐ．２５６７−２５７０］において、片側ドパミン損傷サルにおいてＬ−ドパ誘発性向反転回行動を減じるＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンの使用を教示する。
【０００５】
エキスボ（Ｅｋｅｓｂｏ）らは、［「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、第３８９（２／３）巻、２０００年、ｐ．１９３−１９９］において、Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンでの治療は、無動またはジストニーのごとき運動障害を誘発せずにアポモルヒネ、Ｌ−ドパおよびキンピロールによって誘発された回転行動を減じることを開示する。
【０００６】
ウォーター（Ｗａｔｅｒ）らは、国際公開第９９／０３４７０号において、痴呆、精神分裂、双極性障害、注意欠陥障害、多動性障害および、パーキンソン病およびハンチントン病のごとき神経学的障害に罹患した患者の認識機能障害を治療するための特別の置換３−フェニルピペリジンおよび３−フェニルピロリジンアナログの使用を開示する。
【０００７】
ウォーター（Ｗａｔｅｒ）らは、国際公開第００／０３７１４号において、ジストニー、振せん、舞踏病のごときジスキネジーおよびハンチントン病の治療用の特別の置換３−フェニルピペリジンおよび３−フェニルピロリジンアナログを開示する。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，４６２，９４７号
【特許文献２】
国際公開第９９／０３４７０号
【特許文献３】
国際公開第００／０３７１４号
【非特許文献１】
エキスボ（Ｅｋｅｓｂｏ）ら、「ニューロ・レポート（Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ）」、第８巻、第１１号、１９９７年７月２８日、ｐ．２５６７−２５７０
【非特許文献２】
エキスボ（Ｅｋｅｓｂｏ）ら、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、第３８９（２／３）巻、２０００年、ｐ．１９３−１９９
【非特許文献３】
イー・ダブリュー・マーチン（Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ）、「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１５版、１９７５年、マルク出版社（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．）
【０００９】
発明の概要
本発明はパーキンソン病に罹患している患者におけるジスキネジーの進展を予防し、治療する方法に向けられ、それは式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2004528283.tif 000002
【００１１】
［式中、ｎは１または２；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ただし、双方ともはＨではなく、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−もしくは４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＮＨ２、ＳＯｘＣＨ３、ＳＯｘＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＦ３、ここに、ｘは０〜２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ＝ＮＯＲ、ＣＯＣＯＯＲ、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ）２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、２、３もしくは４位におけるフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン；
Ｒ３は水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８、ＣＨ２ＳＣＨ３または、当該Ｎ原子およびその隣接する炭素原子のうちの一つに結合して複素環構造を形成するＣ４〜８アルキレン；
Ｒ４およびＲは、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、ここに、ｍは１〜８よりなる群から選択され；
Ｒ５はフェニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルもしくはＣ２〜８アルキニルで置換されているフェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜９シクロアルキル−メチル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル。］で表される置換フェニルアザシクロアルカン化合物およびドパミンアゴニストをその患者に投与するステップを含む。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物はラセミ混合物および純粋なＲまたはＳ鏡像異性体の両方で得られる。好ましい化合物はカーン−インゴールド−プレログ優先規則によるＳ絶対配置を有し、Ｎ−置換基により、右旋性または左旋性となる。
本発明の一つの具体例において、式（Ｉ）で表される化合物はＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンであり、それは塩酸塩のごとき医薬上許容される塩形態で得られる。
本発明のもう一つの好ましい具体例において、ドパミンアゴニストはＬ−ドパである。
【００１３】
本発明は、ドパミンアゴニストを使用してパーキンソン病の治療が施されている患者において、無動を誘発せず、または、そのドパミンアゴニストの抗パーキンソン病効力を低下させずに、ジスキネジーの進展を予防する方法を提供する。本発明のもう一つの局面は、ドパミンアゴニストを使用してパーキンソン病の治療が施されている患者において進展したジスキネジーを、無動を誘発せず、または、そのドパミンアゴニストの抗パーキンソン病効力を低下させずに、治療する方法を提供する。ドパミンアゴニストと同時に、またはドパミンアゴニストの投与の前もしくは後に、式（Ｉ）で表される化合物を投与し得る。「同時に」とは、ドパミンアゴニストの投与と同一の治療期間以内であることを意味し、好ましくは、ドパミンを投与してから１２時間以内であり、４８時間までである。「予防」はジスキネジーの発現を予防するか、またはすでに発症したジスキネジーの重篤度の進行を減ずることを意味する。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明の置換フェニルアザシクロアルカンは、スベンソン（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ）らの米国特許第５，４６２，９４７および５，５９４，０２４号に記載され、それらの開示は出典明示して本明細書に含まれる。
【００１５】
本発明の一つの局面において、ドパミンアゴニストの使用によりもたらされるジスキネジーの発症前に、式（Ｉ）で表される置換フェニルアザシクロアルカンをドパミンアゴニストと共に投与して、パーキンソン病を治療する。もしドパミン剤の抗パーキンソン病効果の減衰が少しでもあれば、式（Ｉ）で表される化合物を少量使用することで、ジスキネジーの進展を予防し得る。
【００１６】
本発明のもう一つの局面において、ドパミンアゴニストの使用によりもたらされるジスキネジーの発症後に、式（Ｉ）で表される置換フェニルアザシクロアルカンをドパミンアゴニストと共に投与して、パーキンソン病を治療する。もしドパミン剤の抗パーキンソン病効果の減衰が少しでもあれば、式（Ｉ）で表される化合物を少量使用することで、ジスキネジーを停止し、またはジスキネジーのより重篤な段階への進行を減速し、または完全に予防し得る。
【００１７】
治療的処置において、有効量すなわち治療量の置換フェニルアザシクロアルカン化合物の投与は、日用量で、経口適用については、約１ないし２０００ｇ、好ましくは１０ないし６００ｍｇであって、非経口適用については、約０．１ないし１０００ｍｇ、好ましは１．０ないし２５０ｍｇである。好ましくは、日用量は一日１ないし４回の個別用量で投与し、投与量は体重７０ｋｇの個人を基準とする。ドパミンアゴニストの投与量はパーキンソン病の通常の治療に用いられるのと同じであり、患者およびアゴニストのタイプによって決定する。
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物は、適当な補形剤と一緒にこの化合物を含有する医薬組成物として簡便に投与し得る。そのような医薬組成物は、分野公知の方法によって調製され、分野公知の補形剤を含有し得る。そのような方法および成分についての一般に認識されている概説は、［イー・ダブリュー・マーチン（Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ）、「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１５版、１９７５年、マルク出版社（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．）］である。本発明の化合物および組成物は、（例えば、血管内、腹腔内または筋肉内注射によって）非経口で、局所的に、経口で、または経直腸で投与し得る。
【００１９】
経口治療投与に関して、活性化合物は、１以上の補形剤と組み合せ、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハス等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、これらの組成物および製剤の割合は、例えば、所定の単位剤形の約２ないし約６０重量％のように変化し得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるものである。
【００２０】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は次のものも含有する：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき補形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバーのごとき香味剤。上記リストは単に代表例であって、当業者は他の結合剤、補形剤、甘味剤等を想定し得る。単位剤形がカプセルのとき、それは、上記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液状担体を含有することができる。種々の他の物質がコーティング剤として、すなわち、換言すれば、固形単位剤形の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖類などでコートすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごとき香味剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位剤形を調製するのに用いられるいずれの物質も医薬上許容され、用いる量において実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は徐放性製剤に配合することができ、限定されないが、浸透圧に頼って所望の放出プロファイルを得るもの（例えば、アルザ社（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により設計開発されたＯＲＯＳドラッグ・デリバリー・デバイス）を含む。
【００２１】
化合物または組成物は点滴または注射によって血管内または腹腔内投与もし得る。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製し得る。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中で、ならびに油中で、分散剤も調製し得る。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。
【００２２】
注射または点滴に適当な医薬剤形は、有効成分を含む滅菌した水性の液剤もしくは分散剤、または滅菌した粉剤を含み、それらは、所望によりリポソーム中にカプセル化されている滅菌注射可能または点滴可能な液剤もしくは分散剤の即席調剤に適合される。全ての場合、最終剤形は、滅菌、流動性、および製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。液状の担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適当なそれらの混合物を含む溶媒または液状分散媒体であり得る。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成によるか、分散剤の場合は必要な粒径の維持によるか、または界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の活動の予防は種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、バッファー、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。該注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により達成し得る。
【００２３】
滅菌注射可能溶液は、必要な量にて活性化合物を上で列記した種々の他の成分が入った適当な溶媒中に配合することによって調製し得、必要であれば、その後、濾過滅菌する。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは該活性成分に加えて、すでに濾過滅菌した溶液に存在するいずれかのさらなる望ましい成分の粉体を与える。粉剤の滅菌は当業者に知られている照射および殺菌結晶法によっても達成し得る。
【００２４】
本発明は、ドパミンアゴニストがＬ−ドパであって、式（Ｉ）で表される化合物がＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンであるときに特に有効である。しかしながら、本発明において、式（Ｉ）で表される置換フェニルアザシクロアルカン化合物は、シナプス後受容体を直接刺激するアポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロールおよびプラミペキソールのごとき他のドパミンアゴニストと共に使用し得る。（ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）およびセレジリン（ｓｅｌｅｇｌｉｎｅ）のごとき）モノアミンオキシダーゼＢインヒビターおよび（トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）のごとき）カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビターが、Ｌ−ドパの作用を促進させるために時々用いられる。記載された方法もＬ−ドパおよびモノアミンオキシダーゼＢまたはカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビターと組み合わせて置換フェニルアザシクロアルカンを使用することを含む。
【００２５】
【実施例】
本発明の効果を以下の実験結果をもって示す。
実験手順
６−ＯＨ−ドパミン損傷ラットへのドパミンアゴニストの反復投与は、ラットにおいて行動感作すなわち促進された回転行動をもたらす。この効果は、パーキンソン病患者におけるジスキネジーのごときＬ−ドパ誘発不随意運動を含む運動障害の進展を反映するものと確信される。
【００２６】
損傷手術を受けた雄のスプラーグ・ドーリーラットを調達した。初期重量が１７５〜２２５ｇのラットに損傷を行い、手術の１時間前にデスメチルイミプラミン２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射で前処理した。ラットを６０ｍｇ／ｋｇナトリウムペントバルビタール腹腔内注射で麻酔し、次いで、定位固定装置に置いた。ラットの頭蓋骨にドリルで小さな穴をあけ、３０−ゲージのステンレスチューブを内側前脳束の右（１の実験）および左（２の実験）に降ろした。８μｇ／４μＬ（８μ遊離塩基）の６−ＯＨ−ドパミン溶液をその内側前脳束に１μＬ／分の速度にて注入した。手術後、切開をクリップで塞ぎ、局所麻酔／抗菌剤を含有する軟膏をその切開領域に塗布した。ラットをそれらの巣カゴに戻し、手術から回復させるために１週間放置した。
【００２７】
餌および水を自由に利用できるワイヤーメッシュのツリカゴ中に、ラットを分けて収容し、照明を午前６：００から午後６：００までつけて、１２時間明：１２時間暗の周期を保った。全ての行動試験は午前９：００から午後６：００の間に行った。
【００２８】
手術の２ないし３週間後、ラットを選別し、０．９％食塩水中アポモルヒネＨＣｌの０．１ｍｇ／ｋｇ皮下の単一用量に対するそれらの正味転回反応を測定することによって、損傷度合を評価した。全ての転回を１０分間隔毎に記録した。各ラットを軽量ハーネスで繋ぎ、透明プラスチック製の筒型カゴの上部に機械式カウンター付きの回転台を含む回転計に固定した。ラットが１０分間に少なくとも３０回向反転回したら、それらのラットを実験に用いた。向反とは損傷側から離れた方である。不完全損傷の除外に加え、長期投与前にアポモルヒネに対する反応を用いてバランス良く処理された群に分離した。それらのラットを積算正味転回反応によってランク付けし、全てのランクにつき同数の反応個体を各処理群に入れた。
【００２９】
Ｌ−ドパ＋ベンセラジドを１５＋５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射する以外の全ての注射は、２ｍｌ／ｋｇの体積で行い、全ての注射は皮下に行った。全ての長期治療は１日２回、６〜８時間離して行った。０．２５％のメチルセルロース／水に、１５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）のＬ−ドパＨＣｌを５ｍｇ／ｋｇの量のベンセラジドＨＣｌ（末梢ドパデカルボキシラーゼインヒビター）と一緒に溶解した。Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンを０．９％の滅菌食塩水に溶解し、Ｌ−ドパの２０分前にまたはＬ−ドパと一緒に１０または３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで皮下投与した。基礎転回測定は、ラットが１日目に最初の注射を受けた直後から開始し、投与して４〜６時間後に活動を測定した。転回活動を７日目および１４日目に再び測定し、１日目の活動と比較した。Ｌ−ドパでの治療前のＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンの投与を図１に示し、Ｌ−ドパとのＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンの共投与を図２に示す。統計計算のために分散解析を用い、＜０．０５の確率水準を統計的に有意であるとみなした。
【００３０】
脳内モノアミン神経化学解析を実行するために、長期薬物治療の１４日目後に脳を収穫した。夕方の薬物投与の１時間後にラットを断頭し、躯幹血をＥＤＴＡ−処理チューブ中に収集し、即座に脳を取り出し、脳を小さなアルミニウムパン中ドライアイス上で凍結し、次いで、−８０℃にて貯蔵することによって、前記収穫を行った。文献に記載されている標準的な方法論に準じて、液体クロマトグラフィーおよび電気化学的検出によって、Ｌ−ドパおよびドパミンの脳内レベルを分析した。Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびその主たるＮ−脱アルキル化代謝物の分析用に、血液を遠心し、血漿を凍結した。Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびそのデスプロピル代謝物の血漿濃度は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）インターフェースに接続されたオンライン高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）タンデム質量分析装置（ＭＳ／ＭＳ）を用いて定量した。分割量の水（２５ｍｌ）および［１３Ｃ，２Ｈ３］Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンの内部標準（ＩＳ）水溶液（０．１μｇ／ｍＬ、２５μＬ）を１００μＬの血漿試料に定量的に添加した。１００μＬのブランク血漿を用い、水を２５μＬのＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびその主たるＮ−脱アルキル化代謝物に代えて、補正標準を調製した。血漿中で計算された補正曲線の直線部分は、Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンについては０．０２ｎｍｏｌ／ｍＬないし４０ｎｍｏｌ／ｍＬであり、そのＮ−脱アルキル化代謝物については０．０１ｎｍｏｌ／ｍＬないし２０ｎｍｏｌ／ｍＬであった。次いで、血漿タンパク質を１０％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸水溶液の添加により沈殿させ、遠心分離した。得られた上清をポリプロピレン製バイアルに移し、ヒューレットパッカード１０５０オートサンプラーを用いるフェノメンクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ）フェニル−ヘキシルカラム（２．０×１５０ｍｍ、５μｍ）上に直接注入した。０．３ｍＬ／分の定速フローレートにてアセトニトリル：メタノール：０．３％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液（１：３：６  ｖ／ｖ／ｖ）のアイソクラチック移動相混合物を用いるヒューレット・パッカード１０５０クォータナリーポンプによって、分析対象を溶出した。総ＨＰＬＣ溶出物は、試料注入後０〜２．３分間は廃棄され、次いで、２．３および４．５分の間は、フィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＭＡＴ ＴＳＱ７００トリプル四極子質量分析計に導入した。Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン、そのＮ−脱アルキル化代謝物、および［１３Ｃ，２Ｈ３］Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンの正イオンＭＳ／ＭＳは選択的反応モニタリング（ＳＲＭ）によって実行した。Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびその代謝物について、Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１���プロピル−ピペリジン（ｍ／ｚ ２８２）およびその代謝物（ｍ／ｚ ２４０）のプロトン化分子イオンの衝突誘発解離（ＣＩＤ）により生じたｍ／ｚ １２９の生成物イオンが観察された。ｍ／ｚ １７３の生成物イオンがプロトン化された安定アイソトープ（ｍ／ｚ ２８６）のＣＩＤ後に観察された。代謝物の保持時間は約２．６分間であり、Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびその安定アイソトープについての保持時間は約３．２分間であった。積分および定量のためナイトホーク（Ｎｉｇｈｔｈａｗｋ）スーパーコンピュータにデータをアップロードした。分析対象（Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンまたはその代謝物）とアイソトープとのピーク高の比を計算し、１／濃度の重み付け関数での濃度の関数でピーク高比の等式を最小自乗回帰解析によって決定した。この等式を参照して、試験試料濃度を算出した。
【００３１】
向反回転数の増加として測定された行動感作は、図１および図２に示すように、２つの別個の実験においてＬ−ドパに対して繰返し発現された。行動感作の強度は図２によって例示されるように第２の実験でより明らかにされる。Ｌ−ドパによって誘発される行動感作はＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンのどちらの投与でもブロックされた。このアンタゴニストに対する経時反応評価は、図１に例示されるようにＬ−ドパ投与の２０分前よりも、図２に例示されるように、ピペリジン誘導体がＬ−ドパと同時に与えられたときに最も最適な拮抗作用が発生することを示した。最も重要なことは、いずれの実験においても、このピペリジン誘導体はＬ−ドパにより誘発された基準回転反応を拮抗せず、ピペリジン誘導体は回転行動も無動自体も誘発しなかった。
【００３２】
Ｌ−ドパおよびベンセラジドの投与の２週間後、片側線条体および前前頭皮質から死後組織を取り出し、モノアミンおよびそれらの代謝物レベルを分析した。図３に例示するように、全群について損傷線条体はほとんどドパミンを持っていなかった。このことは、損傷の完全性を神経化学的に確証し、損傷２週間後における０．１ｍｇ／ｋｇアポモルヒネの皮下への単一用量での初期行動スクリーニングを立証した。
【００３３】
図４に例示するように、Ｌ−ドパでの治療は、損傷および非損傷の両側でこのアミノ酸の顕著な脳内レベルをもたらした。さらに、図４に例示するように、Ｌ−ドパ単独で処理した動物とピペリジン誘導体と一緒にＬ−ドパで処理した動物とで、Ｌ−ドパの皮質レベルには明らかな差異はなかった。Ｌ−ドパについての血漿データはないが、図４に示すように、脳内Ｌ−ドパは皮質において測定した。Ｌ−ドパは、その処理を受けた全てのラットの脳に均等に侵入し、損傷側および非損傷側の両方に等しく存在するらしい。ピペリジン誘導体での低温処理はＬ−ドパの脳内レベルに影響しないようであった。図５に示すように、Ｌ−ドパでの長期治療はピペリジン誘導体またはそのＮ−脱アルキル化代謝物の血中レベルにあまり影響しなかった。
【００３４】
本明細書の試験データは、ドパミンアゴニストであるＬ−ドパが黒質線条体ドパミンニューロンの片側損傷のある動物における回転行動を誘発することを例示する。
【００３５】
上記のごとく、特許請求される置換フェニルアザシクロアルカンは、強い低運動性を誘発することなく、ドパミンアゴニストを拮抗し得る。さらに、置換フェニルアザシクロアルカンはＬ−ドパによって誘発された行動感作の進展を完全に拮抗し得る。かくして、置換フェニルアザシクロアルカンは、Ｌ−ドパおよび他のドパミンアゴニストと組み合せてパーキンソン病に臨床的に使用して、ジスキネジーおよび他の運動合併症を予防し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ−ドパ単独で、Ｓ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンに次いでＬ−ドパで、およびＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン単独で処理したラットの転回活動を例示するグラフ。
【図２】Ｌ−ドパ単独で、およびＬ−ドパとＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンとで同時に処理したラットの転回活動を示すグラフ。
【図３】損傷ラットおよび非損傷ラットにおける死後のドパミンレベルを示すグラフ。
【図４】損傷ラットおよび非損傷ラットの前前頭皮質における死後のＬ−ドパレベルを示すグラフ。
【図５】長期投与してから２週間後のＳ−（−）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジンおよびそのＮ−脱アルキル化代謝物質の血中レベルを示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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