(57)【要約】【解決手段】本発明は１，４−ミカエル付加の条件の下でキラルな化合物を製造する方法ならびに一般式（３１）【化１】2004509102.tif 000102で表される化合物およびそれを鎮痛薬として用いることに関する。
2004509102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式３１
【化１】
2004509102.tif 000099
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は互いに無関係に、飽和または不飽和で、分岐し
たまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキ
ルから選択されそして
＊は立体選択性中心をマークしており、
Ｒ４ は飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換
されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキル；飽和または不飽和で、非置換のまた
は単一または多重に置換されたＣ３−８ −シクロアルキル；それぞれ非置換であ
るかまたは単一または多重に置換されたアリールまたはヘテロアリール；また
はそれぞれ非置換であるかまたは単一または多重に置換された、飽和または不
飽和のＣ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−８ −シクロアルキル
またはヘテロアリールから選択される。］
で表される化合物を製造する方法において、一般式３０で表される化合物をミカエル付加反応の条件のもとで一般式
Ｒ４ ＳＨ
で表される化合物と次の反応式１に従って反応させ：
【化２】
2004509102.tif 000100
反応式１
その際に式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートとして使用するかまたは反応１の間または前にリチウムチオラートに転化するかおよび／またはキラルな補助試薬、特にジエーテル（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン；ルイス酸および／またはブレーンステッド塩基またはこれらの組合せから選択されるキラルな触媒を使用しそして次いで場合によっては塩基、特にＮａＯＨで加水分解しそして場合によっては好ましくはカラムクロマトグラフィーによって精製することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートとして使用するかまたは反応１の間または前にリチウムチオラートに転化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応１の前に式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートに転化するためにブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を好ましくはＢｕＬｉ：Ｒ４ ＳＨ＝１：５〜１：２０、特に好ましくは１：１０の当量比で使用しそしてＲ４ ＳＨと反応させおよび／またはこの反応を≦０℃の温度および／または有機溶剤、特にトルエン、エーテル、ＴＨＦまたはＤＣＭ、中でもＴＨＦ中で行う、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応１を開始するための反応温度が≦０℃、好ましくは−７０〜−８０℃、特に好ましくは−７８℃の温度にありそして反応１の過程で温度を室温にするか、または反応１を開始するための反応温度が≦０℃、好ましくは−３０〜−２０℃、特に好ましくは−２５℃の温度にありそして反応１の過程で温度を−２０℃〜−１０℃、特に好ましくは−１５℃にする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
反応１を有機溶剤、好ましくはトルエン、エーテル、ＴＨＦまたはＤＣＭ、特にＴＨＦ、あるいは非極性溶剤、好ましくはＤＣＭまたはトルエン中で行う、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
ジアステレオマーを反応１の後に好ましくは分取ＨＰＬＣまたは結晶化によって、特に溶剤、ペンタン／エタノール（１０：１）の使用および冷却のもとで分離する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
エナンチオマー分割をジアステレオマー分割の前に行う、請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキルを意味し、
好ましくは、Ｒ１ が単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−２ −アルキル、特にメチルまたはエチルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキル、殊にＣ２−７ −アルキル、特にエチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを意味し、
中でもＲ１ がメチルを意味しそしてＲ２ がｎ−ブチルである、請求項１〜７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−３ −アルキル、特に好ましくはメチルまたはエチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または飽和のＣＨ３ を介して結合した非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルから選択され、
好ましくはＲ４ が飽和した、直鎖状で非置換のＣ１−６ −アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチルまたはヘキシル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または飽和のＣＨ３ を介して結合した非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルから選択され、
特に好ましくはＲ４ が非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、メチル、エチルまたはベンジルから選択される、請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
チオラートを化学量論的に使用し、ＴＭＳＣｌを使用しおよび／またはその際にキラルなプロトン供与体Ｒ＊ −Ｈを使用するかまたは
化合物３０を反応１の前に立体的に大きな基、好ましくはＴＢＤＭＳで変性する、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
一般式３１に従う化合物が３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルまたは３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸−エチルエステルであり、一般式３０の化合物が２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステルでありそしてＲ４ ＳＨがエチルメルカプタンまたはベンジルメルカプタンである、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
一般式３１
【化３】
2004509102.tif 000101
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は互いに無関係に、飽和または不飽和で、分岐し
たまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキ
ルから選択されそして
＊は立体選択性中心をマークしており、そして
Ｒ４ は飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換
されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキル；飽和または不飽和で、非置換のまた
は単一または多重に置換されたＣ３−８ −シクロアルキル；それぞれ非置換であ
るかまたは単一または多重に置換されたアリールまたはヘテロアリール；また
はそれぞれ非置換であるかまたは単一または多重に置換された、飽和または不
飽和のＣ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−８ −シクロアルキル
またはヘテロアリールから選択される。］
で表される化合物であって、ラセミ体の状態；エナンチオマー、ジアステレオマー、特にそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの状態；生理学的に親和性のある酸性および塩基性の塩あるいはカチオンあるいは塩基を有する塩あるいはアニオンあるいは酸を有する塩または遊離酸または遊離塩基の状態の該化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキルを意味し、
好ましくは、Ｒ１ が単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−２ −アルキル、特にメチルまたはエチルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキル、殊にＣ２−７ −アルキル、特にエチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを意味し、
中でもＲ１ がメチルを意味しそしてＲ２ がｎ−ブチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−３ −アルキル、特に好ましくはメチルまたはエチルから選択される、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、飽和のＣＨ３ を介して結合したフェニルから選択され、
好ましくはＲ４ が飽和され、直鎖状で非置換のＣ１−６ −アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチルまたはヘキシル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、飽和のＣＨ３ を介して結合したフェニルから選択され、
特に好ましくはＲ４ が非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、メチル、エチルまたはベンジルから選択される、請求項１３〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルまたは３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルから選択される、請求項１３〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１，４−ミカエル付加反応の条件のもとでキラルな化合物を製造する方法並びに相応する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非対称合成
この出願の中心的テーマは非対称合成である。炭素原子は空間的に四方で結合する４つの結合を形成することができる。炭素原子が４つの異なった置換基を有する場合には、互いに像、鏡像をとる２つの配列が可能である。これらはエナンチオマーと称される。（ギリシャ語の手から導き出された）キラルな分子は回転鏡面軸を有していない。これらはその物理的性質だけ、即ち線偏光を同じ値だけ回転する方向だけが相違している。アキラルな仲間では両方のエナンチオマーが同じ化学的、生理学的および物理的性質を有する。これに対してキラルな仲間では、例えば人体における如く、その性質を全く異にし得る。
【０００３】
【化４】
2004509102.tif 000003
【０００４】
図１：異なる生理特性を示すエナンチオマーの例
エナンチオマーは処方および酵素でその都度異なる相互作用をするので、自然界ではさまざまな生理学的影響を及ぼし得る（図１参照）［１］。例えばアスパラギンの（Ｓ）−型（Ｓは左の意味）は苦味を有するが、（Ｒ）−型（Ｒはラテン語で右を意味する）は甘い味覚を示す。ありふれた例には柑橘類フルーツ中に存在するリモネンがある。（Ｓ）−型はレモンの香りに富み、これに対して（Ｒ）−型はオレンジの方である。一般にこの明細書では文献を角形の括弧の中に参照用のアラビア数字で示し、この数字は明細書の最後の方に略字リストの後に文献リストを引用するものである。大抵は最初の著者の名前によって引用される文献名の後ろにローマ数字がある場合には、相応する値（アラビア数字）はその値に角形の括弧が無い場合と同様に、共通している。
【０００５】
純粋なエナンチオマー物質の製造は３つの異なる方法で行うことができる：
・　古典的なラセミ体分割
・　天然物（“キラル・プール（ｃｈｉｒａｌ ｐｏｏｌ） ”）のキラルな成分の使用
・　非対称合成
しかしながら中でも非対称合成が特に重要である。これには酵素法、化学量論法があり、また触媒法もある。非対称触媒は、最小量のキラルな触媒にて光学活性物質を最大量製造することができるので、ずぬけて効果的な方法である。
【０００６】
生命の錯塩化学にとって重要であることがわかっているので、Ｐａｓｔｅｕｒ［２］、ＬｅＢｅｌ［３］および ｖａｎ’ｔ Ｈｏｆｆ［４］による発見によって光学活性物質への興味がますます増している。
【０００７】
Ｄ．ＥｎｄｅｒｓおよびＷ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ［１］ は非対象合成を次の様に規定している：
“非対象合成は、立体異性体生成物（エナンチオマーまたはジアステロオマー）が等しくない量で生じる様にプロキラル基からキラルな基に生成する反応である。”
非対象合成に成功するためには、異なるエネルギーを持つジアステレオマー遷移状態を反応の間に通過しなければならない。このことが、どんなエナンチオマーを過剰に生成するのかを決める。異なったエネルギーを持つジアステレオモルフェ（Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｏｒｐｈｅ） 遷移状態は追加的なキラリティー形成によって形成することができる。これは再びキラルな溶剤、キラル変性した試薬またはキラル触媒によってジアステレオモルフェン遷移状態を生じさせることができる。
【０００８】
非対称触媒の例には急激でないエポキシド化物（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ−Ｅｐｏｘｉｄｉｅｒｕｎｇ） がある［５］。この場合、ルイス酸のＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４ および（−）−ジエチル酒石酸エステルから図２に記載のキラルな触媒が形成される。
【０００９】
【化５】
2004509102.tif 000004
【００１０】
図２：急激でないエポキシド化のキラルな触媒［５］
この触媒によって、高いエナンチオ選択性を持つアリルアルコール１を２にエポキシド化することができ（図３参照）、その際に酸化剤として第三ブチルヒドロペルオキシドが使用される。
【００１１】
一般にこの明細書においては化合物、特に図に示してあるかまたは一般式で示したある化合物を表示および特徴付けるために専ら、ただし必ずではないが、相応する下線を引いた数を使用する。
【００１２】
【化６】
2004509102.tif 000005
【００１３】
図３：急激でないエポキシド化
しかしながら急激でないこの反応は、特に天然化学において広く普及した反応である。求核開環反応によってアルコール、エーテルまたは隣位アルコールのような化合物が＞９０％の光学的純度で容易に製造できる。
【００１４】
ミカエル反応：
ミカエル反応は有機合成において非常に重要な意義があり、最も重要なＣ−Ｃ−結合反応の一つである。このものは法外に大きい合成ポテンシャルを有している。
【００１５】
沢山の色々なミカエル付加反応が存在しているので、以下の章では幾つかの例を説明する。この場合、チオールを使用する非対称触媒によるミカエル付加反応に重点を置く。
【００１６】
古典的なミカエル付加反応：
図４に示す様な古典的なミカエル付加反応［６］はプロトン溶剤中で実施する。この場合、最初にカルボニル化合物３をαー位で塩基で脱プロトン化してエノレート類４を形成する。
【００１７】
【化７】
2004509102.tif 000006
【００１８】
図４：古典的ミカエル付加反応
このエノーレート４（ミカエル−供与体）はα，β−不飽和カルボニル化合物５（ミカエル受容体）に１，４−付加の形で作用する。次いでプロトン化の後にミカエル付加物６の１，５−ジケトンが生じる。
【００１９】
この場合に生じ得る最も重要な副反応はアルドール反応である［５］。生じたエノレートアニオンは次いでβ−位でなく直接的にミカエル受容体のカルボニル酸素に１，２−付加の形で作用する。この場合、アルドール反応は反応力学的に好都合なプロセスであるが、この１，２−付加反応は可逆的である。ミカエル付加反応は非可逆的であるので、高温では熱力学的に安定な１，４−付加物が得られる。
一般的ミカエル付加反応：
しかしながらミカエル受容体および／またはミカエル供与体が古典的ミカエル付加反応のそれらと相違する沢山の類似の１，４−付加反応もある。これらはしばしば“ミカエル様（Ｍｉｃｈａｅｌ−ａｒｔｉｇ）”と称されるかまたは“ミカエル付加”という上位概念に包含される。一般的な今日では求核試薬（ ミカエル供与体） が電子吸引基によって活性化されたＣ−Ｃ−多重結合 （ミカエル受容体） に１， ４−付加するあらゆる反応をミカエル付加反応と称する。この場合、求核試薬は活性化されたＣ−Ｃ−多重結合７に１，４−付加して付加物８を形成する（図５参照）［７］。
【００２０】
【化８】
2004509102.tif 000007
【００２１】
図５：一般的ミカエル反応
非プロトン溶剤中で実施する場合には、中間で生じるカルバニオン８　が求電子剤と反応して９（Ｅ＝Ｈ）を形成し得る。求電子剤がプロトンである場合には、これを“通常の”ミカエル付加反応と称する。これに対して炭素−求電子剤である場合には、１，４−付加反応の後に第二段階で求電子剤の付加が行われるので、“ミカエル−タンデム（Ｔａｎｄｅｍ）−反応”と称する［８］。
【００２２】
α，β−不飽和カルボニル化合物の他にビニローゲ−スルホン［９］、スルホキシド［１０］、ホスホナート［１１］およびニトロオレフィン［１２］もミカエル受容体として使用することができる。求核試薬としてはエノラートだけでなく他のカルバニオン並びにヘテロ求核試薬、例えば窒素［１３］、酸素［１４］、珪素［１５］、錫「１６」、セレン［１７］および硫黄［１８］も役立つ。
【００２３】
ミカエル付加反応の分子内制御：
ミカエル受容体へのチオールのミカエル付加反応に非対称的に誘導することを可能とする方法は分子内制御である。この場合には、反応の前にミカエル受容体中にまたはチオール中に、ミカエル反応の立体化学を制御するステレオジェン中心が既に存在する。
【００２４】
エナンチオ純粋なＮ−アクリル酸−ピロリジノンの助けによって、Ｅｖａｎｓと同様にオキサゾリジノン（Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｎ）を用いてＫ．Ｔｏｍｉｏｋａ等は図６ からわかる様に［１９］、チオール類で２−アルキルアクリル酸への、誘導されたミカエル付加反応を実施している。
【００２５】
【化９】
2004509102.tif 000008
【００２６】
図６：Ｎ−アクリル酸−ピロリジノンへの非対称付加反応１０
この反応はアクリル−ピロリジノンの（Ｅ／Ｚ）−幾何学によって予めに制御された。非対称誘導はピロリジノンの５位の（Ｒ）−トリフェニルメトキシメチル基によって行う。この空間充填性“ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ）”は反応の間に二重結合のＲｅ−半分側を覆い、その結果対峙するＳｉ−側による攻撃だけが可能となる。０．０８当量のチオレートまたはＭｇ（ＣｌＯ４ ）２ を単独で添加した場合には、７０％までのｄｅ−値を達成することができた。組合せて添加することによってｄｅ−値はそれぞころか９８％まで増加する。この場合、ｄｅ−値は生成物の純粋エナンチオマーの割合を意味し、１００％に対して不足する残る残量はラセミ混合物である。ｅｅ−値も同様に規定される。
【００２７】
新規のステレオジェン中心を構成するために、沢山の他の例があるが、２つのステレオジェン中心が一段階で形成される分子間制御でのチオールのミカエル付加反応は稀である。
【００２８】
Ｔ．Ｎａｉｔｏ等［２０］は２つの新しい中心が形成されるミカエル付加反応について、Ｅｖａｎｓ［２１］のオキサゾリジノンをミカエル受容体にキラリティー形成するために利用した（図７）：
【００２９】
【化１０】
2004509102.tif 000009
【００３０】
図７：２つのステレオジェン中心の形成下でのミカエル付加反応
表１：両方の新たに形成される中心の実験条件および割合
【００３１】
【表１】
2004509102.tif 000010
【００３２】
高いジアステレオマー過剰（８０〜８６％）およびエナンチオマー過剰（９８％）を達成するために、１０当量のチオフェノールおよび０．１当量のリチウムチオフェノレートをＴＨＦに溶解した溶液を低温（−５０〜−１０℃）で１当量のキラルなイミド１２に添加する。１２のメチル基をフェニル基に対して３’−位で交換する場合には、同じ反応において必ず＞８０％のジアステレオマー過剰が達成される。しかしながらエナンチオマー過剰は０〜５０％にある。２’−位の立体中心はこの場合には選択的に制御できるが、これに対して３’−位での中心の場合にも更に少ない選択率しか達成されなかった。
【００３３】
キラルな塩基によって触媒作用されるミカエル付加反応：
トリエチルアミンまたはピペリジンの様な塩基性触媒のもとでのα、β−不飽和カルボニル化合物へのチオールのミカエル付加反応は久しい以前から既に公知である［２２］。しかしながらキラルな反応成分を使用する場合には、光学活性物質を得るためにエナンチオ純粋な塩基が必要である。
【００３４】
Ｔ．Ｍｕｋａｉｙａｍａ等［２３］はキラルな触媒としてヒドロキシプロリン誘導体１４を使用する研究を行ったいる：
表２：キラルなヒドロキシプロリン塩基
【００３５】
【表２】
2004509102.tif 000011
【００３６】
チオフェノール（０．８当量）およびシクロヘキサノン（１当量）をトルエン中でヒドロキシプロリン−誘導体１４ａ−ｅ（０．００８当量）を用いて付加反応を行う。この場合には、１４ｄの使用下に７２％のｅｅ−値が達成できることがわかった。
【００３７】
キラルな塩基触媒について同様に沢山のアルカロイドを試験した。キナアルカロイド［２４］、［２５］およびエフェドリンアルカロイドが特にしばしば利用された。
【００３８】
例えばＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ［２６］はα、β−不飽和シクロヘキサノンへのチオフェノールのミカエル付加反応をキナ−およびエフェドリンアルカロイド［図８参照）を用いて触媒作用および制御について非常に詳細に試験した：
【００３９】
【化１１】
2004509102.tif 000012
【００４０】
図８：キナ−およびエフェドリンアルカロイドで制御したミカエル反応
表３：ミカエル付加反応で種々のアルカロイドを使用した場合のエナンチオマ
ー過剰
【００４１】
【表３】
2004509102.tif 000013
【００４２】
表３から判る通り、アルカロイド中の残基Ｒ１ 〜Ｒ４ の僅かな変化がエナンチオマー過剰の明らかな変化を実現させる。即ち、触媒を反応成分に適合させなければならない。例えばチオフェノールの代わりにｐ−メチルチオフェノールを使用した場合には、同じ触媒でもエナンチオマー過剰の著しい悪化を認めることができた。
【００４３】
キラルなルイス酸触媒のもとでのミカエル付加：
例えばＴｉＣｌ４ の様な簡単なルイス酸によってチオール類をミカエル受容体にミカエル付加する簡単な触媒作用が今では良好な収率を示すことは久しい以前から既に公知である［２７］。
【００４４】
キラルなルイス酸による触媒作用については、分子内制御（１．２．３章）する場合もＮ−アクリル酸−オキサゾリジノンを使用する幾つかの実施例がある。しかしながらこれらは今度はキラルな中心を有していない。導入されるオキサゾリジノン環の別のカルボニル基はキラルなルイス酸の金属原子をキレート化するために必要とされる→１７。ルイス酸１８はＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓによって８０〜９８％のジアステレオマー過剰および７５〜９９％のエナンチオマー過剰を有するＮ−アクリル酸−オキサゾリジオン１７＋ルイス酸錯塩１８へシリレノールエーテルを付加する使用された（図９参照）［２８］。
【００４５】
【化１２】
2004509102.tif 000014
【００４６】
図９：Ｎ−アクリル酸−オキサゾリジノン１７に結合するキラルなルイス酸１８
＋１９
ルイス酸Ｎｉ−（Ｒ，Ｒ）−ＤＢＦＯＸ／Ｐｈ（ＤＢＦＯＸ／Ｐｈ＝４，６−ジベンゾフランジイル−２、２’−ビス−（４−フェニルオキサゾリン））１９がＳ．Ｋａｎｅｍａｓａによって１７にチオール類を付加するために使用された。彼は良好な収率で９７％までのエナンチオマー過剰を達成した。
【００４７】
キラルなルイス酸を結合するために、更にしばしば１，１−ビナフトール（ビノール）も金属イオンにしばしば結合させた（図１０参照）。例えばＢ．Ｌ．Ｆｅｒｉｎｇａ［３０］はα，β−不飽和ケトンにα−ニトロエステルをミカエル付加する際に使用されるＬｉＡｌビノール錯塩２０を合成した。このものはＴＨＦ中で−２０℃で、１０モル％のＬｉＡｌビノール２０を使用した場合に７１％ｅｅまでを有するミカエル付加物が得られた。
【００４８】
Ｓｈｉｂａｓａｋｉ［３１］はＮａＳｍビノール錯塩２１をα，β−不飽和アシルケトンにチオールをミカエル付加する際に利用した。−４０℃では７５〜９３％のエナンチオマー過剰を有するミカエル付加生成物が得られた。
【００４９】
【化１３】
2004509102.tif 000015
【００５０】
図１０：アルミニウムおよびサマリウムの（Ｒ，Ｒ）−ビナフトール錯塩
このキラルなルイス酸がミカエル供与体および−受容体を添加した場合に、ジアステレオモルフェン（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｏｒｐｈｅ） 遷移状態を生じさせ、それによってその時に反応が制御される。
【００５１】
リチウム化された求核試薬を錯塩化することによるミカエル付加反応の制御
更に反応において求核試薬（ミカエル供与体）の攻撃を制御する別の方法は、外部のキラルな配位子によるリチウム化求核試薬を錯塩化することである。
【００５２】
Ｔｏｍｉｏｋａ等［３２］はこの目的のために沢山のキラルな配位子を色々な反応、例えばアルドール付加反応、エノレートのアルキル化、ミカエル付加等におけるメタルオルガニル（Ｍｅｔａｌｌｏｒｇａｎｙｌｅｎ） の攻撃を制御することについて試験した。図１１に、Ｔｏｍｉｏｋａがメタルオルガニルを錯塩化した一連のエナンチオマー化合物の幾つかの例を挙げている。
【００５３】
【化１４】
2004509102.tif 000016
【００５４】
図１１：リチウムオルガニルの攻撃を制御するためのエナンチオ的に純粋な配
位子の例
彼は例えばジメチルエーテル２２でベンズアルデヒドへのジメチルマグネシウムのアルドール付加を制御し、そして２２％のエナンチオマー過剰を得た。これに対して、リチウムアミド２３ではＢｕＬｉをベンズアルデヒドに付加する際に９０％のエナンチオマー過剰を達成した。ベンズアルデヒドへのジエチル錫の付加では、２４で９０％のエナンチオマー過剰を達成した。彼はプロリン誘導体２６で、９０％までのエナンチオマー過剰を示すミカエル系へのメタルオルガニルの付加を制御した。２７では環状エナミン類をアルキル化する際に５０％ｅｅしか達成できなかった。
【００５５】
遅れてＴｏｍｉｏｋａは、リチウムオルガニルだけでなくリチウムチオラートも使用することによって合成を発展させた［３３］。この場合には例えば２５の様なキラルなジメチルエーテル、スパルタイン（Ｓｐａｒｔｅｉｎ）またはキラルなジエーテルを使用した。これは２７に類似しており、２−位でのフェニル置換基によって別のキラリティー中心を有している。メチルアクリレートへのリチウムチオラートのミカエル付加の場合に、このキラルなジエーテルについて９０％のエナンチオマー過剰が達成できたが、２５については６％しか達成できない。
【００５６】
全ての場合にキラルな化合物が５〜１０モル％の触媒量でしか使用しない様に注意した場合には、エナンチオマー過剰は今のところ非常に良好とみなすことができる。
【００５７】
Ｔｏｍｉｏｋａは非極性溶剤中でのジメチルエーテル２８について非対称酸素原子のコンセプトを仮定した［３４］：
【００５８】
【化１５】
2004509102.tif 000017
【００５９】
図１２：オルガノリチウム化合物のキラルなキレートのモデル
図１２に示した通り、２８の残りは全トランス位の立体効果によって錯塩２９中にある。エチレンブリッジ中の不斉炭素原子によって隣接する酸素原子は非対称中心になる。Ｘ線構造分析によると、リチウムをキレート化するこの酸素原子は２９中に四面体配列している。それ故にキレート化されたリチウム原子への直ぐ隣位のキラリティー情報が空間を満たす残基Ｒ２ によって与えられる。
【００６０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は一般に、従来技術の特定の欠点を回避しそして良好な収率をもたらす非対称合成をミカエル付加反応の条件のもとで提供することであった。
【００６１】
特に２−ホルミルアミノ−３−ジアルキルアクリル酸エステル３０を製造する簡単な合成ルートを見出しそして生じたアクリル酸エステル３０の（Ｅ、Ｚ）−混合物を互いに分離するべきであった。同様に合成されたミカエル受容体３０から出発してチオール類でミカエル付加するルートを見出すべきである。この付加反応のためには、制御するために後でキラルな配位子と混合することができるルイス酸−触媒を最初に見出すべきである（図１３参照）。この場合にはジアステレオマー過剰およびエナンチオマー過剰がミカエル付加物３１によって直接的に決められた。
【００６２】
【化１６】
2004509102.tif 000018
【００６３】
図１３：課題
【００６４】
【課題を解決するための手段】
それ故に本発明の対象は、一般式９
【００６５】
【化１７】
2004509102.tif 000019
【００６６】
で表される化合物を、一般式７の化合物を１，４−ミカエル付加の適当な条件のもとで求核試薬Ｎｕ− と以下の反応式に従って反応させる
【００６７】
【化１８】
2004509102.tif 000020
【００６８】
［式中、残基Ａ、ＤおよびＧは互いに無関係に同じでも異なっていてもよく、任
意の置換基であり、
ＥはＨおよびアルキルから選択され、
ＮｕはＣ−、Ｓ−、Ｓｅ−、Ｓｉ−、Ｓｉ−、Ｏ−およびＮ−求核試薬より
なる群から選択され
そしてＥＷＧは脱電子基である。］
ことによって製造する方法において、立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの生成物を不均一な量で生成させる様に条件を選択することを特徴とする、上記方法である。
【００６９】
本発明の別の特に有利な対象は、式３１
【００７０】
【化１９】
2004509102.tif 000021
【００７１】
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は互いに無関係に選択され、飽和または不飽和で
、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−１０
−アルキルから選択されそして
＊は立体選択性中心をマークしており、
Ｒ４ は飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換
されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキル；飽和または不飽和で、非置換のまた
は単一または多重に置換されたＣ３−８ −シクロアルキル；それぞれ非置換であ
るかまたは単一または多重に置換されたアリールまたはヘテロアリール；また
はそれぞれ非置換であるかまたは単一または多重に置換された、飽和または不
飽和のＣ１−３ −アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３−８ −シクロアルキル
またはヘテロアリールから選択される。］
で表される化合物を製造する方法において、一般式３０で表される化合物をミカエル付加反応の条件のもとで一般式
Ｒ４ ＳＨ
で表される化合物と次の反応式１に従って反応させ：
【００７２】
【化２０】
2004509102.tif 000022
【００７３】
その際に式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートとして使用するかまたは反応１の間または前にリチウムチオラートに転化されるかおよび／またはキラルな補助試薬、特にジエーテル（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン；ルイス酸および／またはブレーンステッド塩基またはこれらの組合せから選択されるキラルな触媒を使用しそして次いで場合によっては塩基、特にＮａＯＨで加水分解しそして場合によっては好ましくはカラムクロマトグラフィーによって精製することを特徴とする、上記方法である。
【００７４】
本発明においてアルキル−あるいはシクロアルキル基は非置換のまたは単一または多重に置換された、飽和および不飽和（しかし芳香族でない）で、分岐した、直鎖状のおよび環状の炭化水素を意味する。この場合、Ｃ１−２ −アルキルはＣ１ −かまたはＣ２ −アルキルであり、Ｃ１−３ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −またはＣ３ −アルキルであり、Ｃ１−４ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −またはＣ４ −アルキルであり、Ｃ１−５ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −またはＣ５ −アルキルであり、Ｃ１−６ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −またはＣ６ −アルキルであり、Ｃ１−７ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −またはＣ７ −アルキルであり、Ｃ１−８ −アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −、Ｃ７ −またはＣ８ −アルキルであり、Ｃ１−１０−アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −、Ｃ７ −、Ｃ８ −、Ｃ９ −またはＣ１０−アルキルでありそしてＣ１−１８−アルキルはＣ１ −、Ｃ２ −、Ｃ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −、Ｃ７ −、Ｃ８ −、Ｃ９ −、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキルである。更にＣ３−４ −シクロアルキルはＣ３ −またはＣ４ −シクロアルキルであり、Ｃ３−５ −シクロアルキルはＣ３ −、Ｃ４ −またはＣ５ −シクロアルキルであり、Ｃ３−７ −シクロアルキルはＣ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −またはＣ７ −シクロアルキルであり、Ｃ３−８ −シクロアルキルはＣ３ −、Ｃ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −、Ｃ７ −またはＣ８ −シクロアルキルであり、Ｃ４−５ −シクロアルキルはＣ４ −またはＣ５ −シクロアルキルであり、Ｃ４−６ −シクロアルキルはＣ４ −、Ｃ５ −またはＣ６ −シクロアルキルであり、Ｃ４−７ −シクロアルキルはＣ４ −、Ｃ５ −、Ｃ６ −またはＣ７ −シクロアルキルであり、Ｃ５−６ −シクロアルキルはＣ５ −またはＣ６ −シクロアルキルでありそしてＣ５−７ −シクロアルキルはＣ５ −、Ｃ６ −またはＣ７ −シクロアルキルである。シクロアルキルについては、１または２つの炭素原子がヘテロ原子、即ちＳ、ＮまたはＯで交換されている飽和シクロアルキルも含む。しかしながらシクロアルキルはシクロアルキルが芳香族系でない限り環中にヘテロ原子を有していない単一または多重、好ましくは二重不飽和のシクロアルキルも特に好ましい。アルキル−あるいはシクロアルキルは好ましくはメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが有利であるが、アダマンチル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ またはＣＨ２ ＯＨ並びにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサンまたはジオキソランである。
【００７５】
この場合、他に意図的に規定されていない限り、本発明においては、アルキルおよびシクロアルキルとの関係で、置換は少なくとも１つの水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２ 、ＳＨまたはＯＨで置換されていることを意味し、その際に“多重置換された”基とは異なるまたは同じ原子のところで同じまたは異なる置換基で、例えば同じ炭素原子のところでＣＦ３ の場合の様に三重にまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２ の場合の様に異なる場所で置換されていることを意味する。この場合、特に有利な置換基はＦ、ＣｌおよびＯＨである。シクロアルキルに関しては水素基がＯＣ１−３ −アルキルまたはＣ１−３ −アルキル（それぞれ単一または多重置換されているかまたは非置換である）によって、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ３ 、メトキシまたはエトキシで交換されていてもよい。
【００７６】
（ＣＨ２ ）３−６ とは−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −および−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を意味し、（ＣＨ２ ）１−４ とは−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −および−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を意味し、（ＣＨ２ ）４−５ とは−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −および−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を意味する。
【００７７】
アリール基とは少なくとも１つの芳香族環を有するが、該環の１つだけにヘテロ原子を有さない環系を意味する。例には非置換でもまたは単一または多重置換されていてもよいフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−、フルオレニル−、テトラリニル−またはインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−またはアントラセニル基がある。
【００７８】
ヘテロアリール基とは、窒素、酸素および／または硫黄よりなる群の内の１つまたは複数のヘテロ原子を含有しそして単一または多重置換されていてもよい少なくとも１つの不飽和環を持つヘテロ環式環系を意味する。例にはヘテロアリール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドールおよびキナゾリンの群がある。
【００７９】
この場合、アリールおよびヘテロアリールとの関係で、置換されたとはアリールまたはヘテロアリールがＲ２３、ＯＲ２３、ハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−６ −アルキル（飽和）、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ３−８ −シクロアルコキシ、Ｃ３−８ −シクロアルキルまたはＣ２−６ −アルキレンでの置換を意味する。
【００８０】
その際にＲ２３はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるかまたはＣ１−３ −アルキレン基を介して結合されたアリール−またはヘテロアリール基であり、ただしこれらアリールおよびヘテロアリール基はアリールまたはヘテロアリール基自体で置換されていてはならない。基Ｒ２４およびＲ２５は同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−３ −アルキレン基を介して結合されたアリール−またはヘテロアリール基を意味し、ただしこれらアリールおよびヘテロアリール基はアリールまたはヘテロアリール基自体で置換されていてはならず、
またはＲ２４およびＲ２５は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２６ＣＨ２ ＣＨ２ または（ＣＨ２ ）３−６ を意味しそして
Ｒ２６はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル、アリールまたはヘテロアリール基、またはＣ１−３ −アルキレン基を介して結合されたアリール−またはヘテロアリール基を意味し、ただしこれらアリールおよびヘテロアリール基はアリールまたはヘテロアリール基自体で置換されていてはならない。
【００８１】
本発明の方法の特に有利な実施態様において、式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートとして使用するかまたは反応１の間または前にリチウムチオラートに転化する。
【００８２】
本発明の方法の特に有利な一つの実施態様においては、反応１の前に式Ｒ４ ＳＨで表される化合物をリチウムチオラートに転化するために、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を好ましくはＢｕＬｉ：Ｒ４ ＳＨ＝１：５〜１：２０、特に好ましくは１：１０の当量比で使用しそしてＲ４ ＳＨと反応させおよび／またはこの反応を≦０℃の温度および／または有機溶剤、特にトルエン、エーテル、ＴＨＦまたはＤＣＭ、中でもＴＨＦ中で行う。
【００８３】
本発明の方法の別の特に有利な一つの実施態様においては、反応１を開始するための反応温度が≦０℃、好ましくは−７０〜−８０℃、特に好ましくは−７８℃の温度にありそして反応１の過程で温度を室温にするか、または反応１を開始するための反応温度が≦０℃、好ましくは−３０〜−２０℃、特に好ましくは−２５℃の温度にありそして反応１の過程で温度を−２０℃〜−１０℃、特に好ましくは−１５℃にする。
【００８４】
本発明の方法の更に別の特に有利な一つの実施態様においては、反応１を有機溶剤、好ましくはトルエン、エーテル、ＴＨＦまたはＤＣＭ、特にＴＨＦ、あるいは非極性溶剤、好ましくはＤＣＭまたはトルエン中で行う。
【００８５】
本発明の方法の一つの特に有利な実施態様においては、ジアステレオマーを反応１の後に好ましくは分取ＨＰＬＣまたは結晶化によって、特に溶剤のペンタン／エタノール（１０：１）の使用および冷却のもとで分離する。
【００８６】
本発明の方法の一つの有利な実施態様においては、エナンチオマー分割をジアステレオマー分割の前に行う。
【００８７】
本発明の方法の一つの別の有利な実施態様においては、Ｒ１ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキルを意味し、
好ましくは、Ｒ１ が単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−２ −アルキル、特にメチルまたはエチルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキル、殊にＣ２−７ −アルキル、特にエチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを意味し、
中でもＲ１ がメチルを意味しそしてＲ２ がｎ−ブチルである。
【００８８】
本発明の方法の一つの有利な実施態様においては、Ｒ３ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−３ −アルキル、好ましくはメチルまたはエチルから選択される。
【００８９】
本発明の方法の一つの有利な実施態様においては、Ｒ４ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または非置換のまたは飽和のＣＨ３ を介して結合した（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルから選択され、
好ましくはＲ４ が飽和した、直鎖状で非置換のＣ１−６ −アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチルまたはヘキシル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または飽和のＣＨ３ を介して結合した非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルから選択され、
特に好ましくはＲ４ が非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、メチル、エチルまたはベンジルから選択される。
【００９０】
本発明の方法の別の一つの有利な実施態様においては、チオラートを化学量論的に使用し、ＴＭＳＣｌを使用しおよび／またはその際にキラルなプロトン供与体Ｒ＊ −Ｈを使用するかまたは
化合物３０を反応１の前に立体的に大きな基、好ましくはＴＢＤＭＳで変性する。
【００９１】
本発明の方法の更に別の一つの有利な実施態様においては、一般式３１に従う化合物が３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルまたは３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸−エチルエステルであり、一般式３０の化合物が２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステルでありそしてＲ４ ＳＨがエチルメルカプタンまたはベンジルメルカプタンである。
【００９２】
更に以下に説明する様なミカエル付加反応の他の条件および実施態様も同様に本発明の方法の特に有利な実施態様である。
【００９３】
別の本発明の対象は、一般式３１
【００９４】
【化２１】
2004509102.tif 000023
【００９５】
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は互いに無関係に、飽和または不飽和で、分岐し
たまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキ
ルから選択されそして
＊は立体選択性中心をマークしており、そして
Ｒ４ は飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換
されたまたは非置換のＣ１−１０−アルキル；飽和または不飽和で、非置換のまた
は単一または多重に置換されたＣ３−８ −シクロアルキル；それぞれ非置換であ
るかまたは単一または多重に置換されたアリールまたはヘテロアリール；また
は飽和または不飽和のＣ１−３ −アルキルを介して結合した、それぞれ非置換で
あるかまたは単一または多重に置換されたアリール、Ｃ３−８ −シクロアルキル
またはヘテロアリールから選択される。］
で表される化合物であって、ラセミ体の状態；エナンチオマー、ジアステレオマー、特にそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの状態；生理学的に親和性のある酸性および塩基性の塩あるいはカチオンあるいは塩基を有する塩あるいはアニオンあるいは酸を有する塩または遊離酸または遊離塩基の状態の該化合物である。
【００９６】
塩とは、イオン形態をとるかあるいは荷電しておりそして対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているかあるいは溶液状態で存在する、本発明の有効物質のあらゆる状態を意味する。これには有効物質と他の分子およびイオンとの錯塩、特にイオン的な相互作用により錯塩化している錯塩も意味する。
【００９７】
本発明においてカチオンまたは塩基を有する生理学的に親和性のある塩とは、アニオンとしての少なくとも１種類の本発明の化合物、大抵は（脱プロトン化された）酸と少なくとも１種類の好ましくは無機系のカチオンとの、生理学的に、特に人間および／または哺乳類において使用した場合に親和性のある塩を意味する。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、またＮＨ４ ＋ 、特に（モノ−）または（ジ−）ナトリウム−、（モノ−）または（ジ−）カリウム−、マグネシウム−またはカルシウム塩が特に有利である。
【００９８】
本発明においてアニオンまたは酸との生理学的に親和性のある塩とは、カチオンとしての少なくとも１種類の本発明の化合物、大抵は窒素のところでプロトン化されている化合物と少なくとも１種類のアニオンとの、生理学的に、特に人間および／または哺乳類において使用した場合に親和性のある塩を意味する。その中でも本発明の意味においては、生理学的に親和性のある酸と形成される塩、即ちそれぞれの有効物質と無機あるいは有機酸との、生理学的に、特に人間および／または哺乳類において使用した場合に親和性のある塩を意味するのが特に有利である。特定の酸の生理学的に親和性のある塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１ｂ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸の塩がある。特に塩化水素酸塩が有利である。
【００９９】
本発明の化合物の特に有利な実施態様においては、Ｒ１ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキルを意味し、
好ましくは、Ｒ１ が単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−２ −アルキル、特にメチルまたはエチルを意味しそしてＲ２ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ２−９ −アルキル、殊にＣ２−７ −アルキル、特にエチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを意味し、
中でもＲ１ がメチルを意味しそしてＲ２ がｎ−ブチルである。
【０１００】
本発明の化合物の別の有利な一つの実施態様においては、Ｒ３ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−３ −アルキル、特に好ましくはメチルまたはエチルから選択される。
【０１０１】
本発明の化合物の特に有利な更に別の一つの実施態様においては、Ｒ４ が飽和または不飽和で、分岐したまたは直鎖状の単一または多重に置換されたまたは非置換のＣ１−６ −アルキル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、飽和ＣＨ３ を介して結合したフェニルから選択され、
好ましくはＲ４ が飽和した、直鎖状で非置換のＣ１−６ −アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第三ブチル、ペンチルまたはヘキシル；非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換されたフェニルまたはチオフェニル；または非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、飽和のＣＨ３ を介して結合したフェニルから選択され、
特に好ましくはＲ４ が非置換のまたは（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで）単一置換された、メチル、エチルまたはベンジルから選択される。
【０１０２】
本発明の化合物の特に有利な一つの実施態様においては、化合物が３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルまたは３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エチルエステルから選択される。
【０１０３】
本発明の化合物は薬学的に有効であり、特に鎮痛薬として有効であり、かつ毒物学的に問題がないので、本発明の化合物並びに場合によっては適当な添加物および／または助剤および／または場合によっては他の有効物質を含む薬剤も本発明の別の対象である。更に別の対象は、本発明の化合物を苦痛の治療、特に神経障害性の、慢性のまたは急性の苦痛の治療、癲癇および／または偏頭痛の治療のための薬剤並びに相応する治療法で使用することでもある。
【０１０４】
以下に本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されない。
【０１０５】
【実施例】
実施例１：合成ルート
目的分子３２／３３はミカエル付加反応によって製造されるはずである。図１４はこの付加物に必要な反応成分３４の逆合成分析を示す。
【０１０６】
【化２２】
2004509102.tif 000024
【０１０７】
図１４：Ｓ−類似のミカエル付加のための反応成分３４の逆合成考察；化合物
３２および３５中のＲはベンジルでありそして化合物３３および３６
のＲはエチルである。
【０１０８】
２−ホルミルアミノアクリル酸エステル３４はケトン３７からおよびイソシアン酢酸エチルエステル（３８）からオレフィン化反応（Ｏｌｉｆｉｎｉｅｒｕｎｇｒｅａｋｔｉｏｎ） で製造されるはずである。
【０１０９】
図１５において３８を製造する合成ルートを示してある：
【０１１０】
【化２３】
2004509102.tif 000025
【０１１１】
図１５：イソシアンエステル３８を製造するプラント化合成
３８のプラント化合成において第一段階でグリシン（３９）でエタノールでエステル化してグリシンエチルエステル（４０）を得る。これをアミノ官能基のところでメチルホルマートでホルミル化してホルミルアミノエステル４１を生成する。イソシアン酢酸エチルエステル（３８）の生成下に、生じる２−ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（４１）のホルミルアミノ官能基をホスホリルクロライドでイソシアン官能基に転化する。
【０１１２】
実施例２：キラルな補助試薬（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフ
ェニルエタンの製造
【０１１３】
【化２４】
2004509102.tif 000026
【０１１４】
図１６：キラルなジメチルエーテル４３の製造
キラルなジメチルエーテル４３の製造をＫ．Ｔｍｉｏｋａ等の処方に従って行った（図１６参照）［３４］。この場合には精製したＮａＨを過剰のＴＨＦ中に最初に導入し、ＴＨＦ中の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン４２を室温で添加しそして還流するまで短時間加熱する。この溶液を０℃に冷却しそしてジメチルスルファートを滴加する。３０分撹拌した後にこの白色の粘性物質を室温で１６時間撹拌する。後処理およびペンタンでの再結晶化の後に（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン（４３）を無色の針状物の状態で７２％の収率で得る。
【０１１５】
実施例３：イソシアン酢酸エチルエステルの製造
イソシアン酢酸エチルエステル（３８）の合成の原料化合物を図１７に記載の合成ルートに従って製造した。
【０１１６】
【化２５】
2004509102.tif 000027
【０１１７】
図１７：イソシアン酢酸エチルエステル（３８）の合成ルート
この場合にはグリシン（３９）をチオニルクロライドおよび同時に溶剤としても機能するエタノールと一緒に還流下に２時間加熱する。過剰のエタノールおよびチオニルクロライドを除いた後に粗エステルが固体として残留する。エタノールから再結晶化させた後にグリシンエチルエステルを塩化水素塩（４０）として９０〜９７％の収率で無色の針状固体の状態で得る。
【０１１８】
グリシンエチルエステル−塩化水素塩（４０）がアミノ官能基のところで僅かに変更されたＣ．Ｈ．Ｗｏｎｇ等の合成法でホルミル化する［３５］。その際にグリシンエステル塩酸塩４０を蟻酸メチルエステルに懸濁させそしてトルエンスルホン酸を触媒量添加する。還流させるために加熱する。次いでトリエチルアミンを滴加しそして反応混合物を更に還流させる。この反応混合物を冷却した後に沈殿する塩化アンモニウム塩を濾別する。濾液から残留蟻酸エチルエステルおよびトリエチルアミンを除去しそして粗エステルをオレンジ色の油状物として得る。蒸留後に７３〜９０％の収量で２−ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（４１）が無色の液体として残る。
【０１１９】
ホルミルアミノ基からイソシアン基への転化をＩ．Ｕｇｉ等の処方に従って行う［３６］。この場合、ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（４１）をジイソプロピルアミンおよびジクロロメタン中に入れそして冷却しながらホスホリルクロライドと混合する。この添加の後に室温に加温しそして反応混合物を次いで２０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解する。イソシアン酢酸エチルエステル（３８）が後処理および蒸留精製の後に７３〜７９％の収率で僅かに黄色の感光性油として得られる。
【０１２０】
ホスホリルクロライドを使用することによって取り扱いの難しいホスゲンを用いる反応を回避できる。その際に、この段階で文献［３７］［３８］によると約１０％の収率損失を伴う。
【０１２１】
３つの段階によって６５％の総収率が達成され、その際に初めの２つの段階は問題なしに２モルまでの多い添加量で実施することができる。これに対して最後の段階は溶剤が多量でありそしてホスホリルクロライドの反応性が大きいので０．５モルまでの少ない添加量でしか実施することができない。
【０１２２】
実施例４：（Ｅ）−および（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテ
ン−２−酸エチルエステルの製造
（Ｅ）−および（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）の製造をＵ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ等の処方［３９］［４０］に従って行う。この場合、イソシアン酢酸エチルエステル（３８）をその場で低い温度においてカリウム第三ブタノレートにてα−位で脱プロトン化する。次いで２−ヘプタノン（３７）のＴＨＦ溶液を滴加する。３０分撹拌した後に室温に加温する。当量の氷酢酸の添加によって反応を中断する。
【０１２３】
２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）は（Ｅ／Ｚ）混合物状態で常に存在する。これはクロマトグラフィーによって容易に分割できる。精製されそして分割された（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の総収量は７３％に達する。
【０１２４】
Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ［４１］が“カルボニル化合物のホルミルアミノメチレン化”と称するこの反応の際に、（ホルミルアミノ−アルコキシカルボニル−メチレン）−基にケトンの酸素を一気に交換しそしてβ−置換されたα−ホルミルアミノアクリル酸エステル３４を直接的に生成する。この反応はＳｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆによると図１８に示したメカニズムに基づいている。
【０１２５】
図１８：Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ に従うカルボニル化合物のホルミルアミノメチレン化の
メカニズム
【０１２６】
【化２６】
2004509102.tif 000028
【０１２７】
この場合、最初にイソシアン酢酸エチルエステル３８をＫ−第三ブチラートを用いてα−位で脱プロトン化する。次いでカルバニオンがケトン３７のカルボニル炭素原子のところを求核的に攻撃する。マイナスの荷電の沢山の分子内転移および続くプロトン化の後に、β−置換されたα−ホルミルアミノアクリル酸エステル３４が存在する。
【０１２８】
２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）が常に（Ｅ／Ｚ）−混合物の状態で発生するので、（Ｅ／Ｚ）−比への温度の影響が問題である。
【０１２９】
表４：（Ｅ／Ｚ）−比への反応温度の影響
【０１３０】
2004509102.tif 000029
表４に（Ｅ／Ｚ）−比への反応温度の影響がわかる。この反応は上記の条件のもとで実施する。初期温度だけを変化させた。
【０１３１】
温度が（Ｅ／Ｚ）−比に僅かな影響しか示さないことがわかる。しかし合成するために両方の異性体が必要なので、約０℃での釣り合った比が有利である。何故ならば両方の異性体が殆ど同じ量でクロマトグラフィーによって得ることができるからである。（Ｅ／Ｚ）−割り当てはＵ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆに従って行う［３９］。それによると（Ｚ）−異性体のβ−位のプロトンが（Ｅ）−異性体のそれよりも高い域で吸収される［４３］。
【０１３２】
実施例５：供与体としてのチオラートとのミカエル付加反応
Ａ）触媒としてチオラートを用いて実験
２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）へのチオール類のミカエル付加反応は触媒なしで進行するので、最初にＴ．Ｎａｉｔｏ等の処方に従って行う［４４］。この場合には最初にチオールとリチウムチオラートとの１０：１の比の混合物を、２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステル３４の添加を行う前に製造する。
【０１３３】
【化２７】
2004509102.tif 000030
【０１３４】
図１９：チオラートで触媒作用されたミカエル付加反応のメカニズム
チオーラート３５あるいは３６が２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エステル［（Ｅ，Ｚ）−３４］にβ−位で付加した後に、この付加物４４を過剰に存在するチオールによって直接的にプロトン化し、その際にミカエル付加生成物３２、３３が生じる。ミカエル付加生成物３２、３３を製造するためにＴＨＦ中の０．１当量のＢｕＬｉを最初に導入しそして０℃で１０当量のチオールを添加する。次いで、ＴＨＦに溶解した（Ｅ）−または（Ｚ）−３４を低温で滴加しそして室温にゆっくり加温する。５％濃度のＮａＯＨでの加水分解およびクロマトグラフィー処理の後に３２、３３が、ジアステレオマー混合物として存在する無色の粘性の油として得られる。
【０１３５】
表５には、記載された合成法に従って製造されたミカエル付加生成物を掲載している：
表５：製造されたミカエル付加生成物
【０１３６】
【表５】
2004509102.tif 000031
【０１３７】
［ａ］：クロマトグラフィー処理後に１３Ｃ−ＮＭＲにより測定した。
【０１３８】
表５からわかる通り、確かにホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（Ｚ）−３４または（Ｅ）−３４の選択によって予めに制御できるが、それによって優位なジアステレオ異性体だけを測定した。ＴＨＦ中での反応が≧−２０℃で初めて開始されそしてより良好な制御が比較的に高い温度では期待できないので、ｄｅ値＞１８％のより良好な予備制御を達成することはＴＨＦ中では不可能である。
【０１３９】
トレオ（ｔｈｒｅｏ） −／エリトロ（ｅｒｙｔｈｒｏ） −ジアステレオマー３２は最初に分取ＨＰＬＣによって互いに分離できる。それによってトレオ−ジアステレオマー（トレオ）−３２が固体であり、エリトロジアステレオマー（エリトロ）−３２が粘性の液体であることが確認された。
【０１４０】
トレオ−／エリトロ−ジアステレオマー３２を結晶化によって互いに分離することを試みた。ジアステレオマー混合物３２をできるだけ僅かな量のペンタン／エタノール（〜１０：１）に溶解しそして少なくとも５日間にわたって−２２℃に冷却し、その間にジアステレオマー（トレオ）−３２を固体として結晶析出させる。（トレオ）−３２が８５〜９６％であるかあるいは（エリトロ）−３２が６２〜８３％であるジアステレオマー過剰の豊富化ジアステレオマー（トレオ）−３２あるいは（エリトロ）−３２が得られた。
【０１４１】
Ｂ）触媒としてルイス酸を用いて実験
【０１４２】
【化２８】
2004509102.tif 000032
【０１４３】
図２０：ルイス酸を触媒としたミカエル付加反応
図２０から明らかな通り、ベンジルメルカプタンが２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステル３４へ付加するミカエル付加反応をルイス酸ＭＸｎ の添加によって接触的に実施した。チオール類を付加するための種々のルイス酸によりα，β−不飽和エステルを活性化する沢山の例がある［２７］。この場合には、カルボニル酸素のところに金属を配位させることによって仮定した錯塩ＡまたはＢの一つが生成される（図２１参照）。
【０１４４】
【化２９】
2004509102.tif 000033
【０１４５】
図２１：仮定されたルイス酸錯塩
これらの錯塩によって二重結合が、反応が直接的に進行する程に強く活性化される。
【０１４６】
表６に記載したルイス酸ＭＸｎ が色々な溶剤中でこのミカエル付加反応に触媒作用をすることについて試験した。その際にそれぞれ当量の２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）をＴＨＦまたはＤＣＭ中に最初に入れそして溶解したまたは懸濁した当量のルイス酸を０℃で添加する。その後に１．２当量のベンジルメルカプタンを滴加しそして２時間後に室温に加温する。１日後に反応が確認できなかった場合には、反応混合物の一部を還流するまで加熱する。
【０１４７】
表６：ミカエル付加反応に触媒作用する試験したルイス酸
【０１４８】
2004509102.tif 000034
2004509102.tif 000035
［ａ］ ：ＤＣ−試験によってあるいはＮＭＲによって測定。
【０１４９】
ＴｉＣｌ４ の場合には変色ｗｏ認めることができた。これは錯塩形成を推定さ
せる。これに対して他の全てのルイス酸の場合には変色による錯塩形成はわからなかった。試験したルイス酸は、いずれの場合にも３日の反応期間の後まで反応が認められずかつ反応成分を再び完全に回収できたので、触媒作用を示さなかった。
【０１５０】
Ｃ）塩基の添加下でのルイス酸による触媒作用実験
α、β−不飽和ケトンへのチオール類のミカエル付加反応は１．２．４の章に記載した通り塩基の添加によって触媒作用される［４５］。その際にブレーンステッド塩基は、反応を開始するのに十分な大きさにチオールの求核性を高める。
【０１５１】
ＴＨＦ中の当量の２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）、ベンジルメルカプタン（３５）およびトリエチルアミンの反応の場合には６０℃の反応温度において触媒作用が観察できなかった。原料が再び回収できた。
【０１５２】
【化３０】
2004509102.tif 000036
【０１５３】
図２２：塩基およびルイス酸による触媒作用
それ故にこの思想はルイス酸触媒（２．６．２章に示した）を塩基触媒と結び付ける（図２２参照）ということである。何故ならばルイス酸あるいはブレーンステッド塩基は単独で触媒として機能しないからである。
【０１５４】
表７に記載の塩基とルイス酸との組合せの場合にはそれぞれ当量の２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクテン−２−酸エチルエステル（３４）を上記の溶剤に最初に入れそして１．２ 当量のベンジルメルカプタン（３５）と１当量の上記の塩基との溶液を０℃で滴加する。２時間後に室温に加温しそして更に３日間撹拌する。塩基とルイス酸との全ての組合せの場合に反応は認められなかった。塩基としてベンジルリチウムチオラートをＴｉＣｌ４ と組合せて使用した反応混合物の場合にすら、ＴｉＣｌ４ の添加なしに完全な転化が既に０℃で達成できたにもかかわらず、転化が認められなかった。
【０１５５】
表７：ミカエル付加反応を触媒作用するための塩基とルイス酸との試験した組
合せ
【０１５６】
【表７】
2004509102.tif 000037
【０１５７】
［ａ］：ＤＣ−試験による測定
Ｄ）溶剤の影響
適当な溶剤の問題を、２．６．１章に記載した様な反応条件のもとで場合によっては溶剤の変化により更に高いｄｅ−値を達成するために想定する。
【０１５８】
表８：（Ｅ，Ｚ）−３４にベンジルメルカプタンを付加する際の溶剤の影響
【０１５９】
【表８】
2004509102.tif 000038
【０１６０】
［ａ］：クロマトグラフィー処理後、１３Ｃ−ＮＭＲにより測定
［ｂ］：約５０％だけの添加率
表８からわかる通り、ｄｅ−値の増加は他の溶剤を選択することによって可能であった。明らかな増加は非極性溶剤、例えばトルエンおよびＤＣＭにおいて認めることができた。そこではｄｅ−値５０％が達成されたが、この場合、ＴＨＦ中に２時間の反応時間をＤＣＭ中で１７日に増加させた。同様にＤＣＭでは７〜１７日後に５０％の添加率しか記録することができなかった。
【０１６１】
Ｅ）ミカエル供与体の錯塩化によって制御するための実験
【０１６２】
【化３１】
2004509102.tif 000039
【０１６３】
図２３：キラルなジエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３による制御でのミカエル付加
キラルな化合物を、チオレートで触媒作用される反応に添加することによってミカエル反応を制御する（図２３参照）ことを目的とする。
【０１６４】
制御をＴｏｍｉｏｋａ等［３３］に従ってキラルなビ−またはトリエーテルによって行った。この場合にベンジルリチウムチオラートは触媒量でしか使用しなかった。キラルなジメチルエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３の添加によって、リチウムチオラートの攻撃を制御するためにリチウムチオラートを錯塩化する。２．５．１および２．５．４章に従って製造されたジアステレオマー混合物の代わりにエナンチオ選択的にジアステレオマーだけが生じる。
【０１６５】
図２４に記載のキレートが生じる［３２］と考えられる。図２４ではリチウムチオラートがジメチルエーテルの両方の酸素原子によって錯塩化される。この攻撃の際にミカエル受容体３４のカルボニル酸素も中心リチウム原子に配位し、それによって反応が制御される。
【０１６６】
【化３２】
2004509102.tif 000040
【０１６７】
図２４：ジメチルエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３の添加によるミカエル付加反応を
制御するための仮定された錯塩
表９：キラルなジメチルエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３で制御する実験
【０１６８】
【表９】
2004509102.tif 000041
【０１６９】
［ａ］：クロマトグラフィー処理後、１３Ｃ−ＮＭＲにより測定
［ｂ］：ＨＰＬＣａｎａｌによる
ジメチルエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３により制御するための実験をエーテル、ＤＣＭおよびトルエン中で実施する。０．１当量のＢｕＬｉを０℃で最初に導入しそして１０当量のベンジルメルカプタン３５を添加する。この目的で０．１２当量の溶解したジメチルエーテル（Ｓ，Ｓ）−４３を添加する。しかしながら変色による錯塩生成は確認できなかった。３０分遅れて当量の２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステル３４を０℃で滴加する。反応をそれぞれ記載した時間の後に５％濃度ＮａＯＨの添加によって終了する。ジアステレオマー過剰はクロマトグラフィーで精製した後に、１３Ｃ−ＮＭＲにより測定した。エナンチオマー過剰をジアステレオマー（トレオ）−３２を再結晶化（ペンタン／エタノール）した後にキラルな固定相での分析的ＨＰＬＣによって測定した。
【０１７０】
表９から確認できる通り、キラルなジメチルエーテルの添加によって、測定されたエナンチオマー過剰がＨＰＬＣの精度の範囲内にあるので、ミカエル付加のキラル指示を確認できなかった。このことは精製されたジアステレオマーが他のジアステレオマーで汚染されておりそして４つの全ての異性体が一緒に基準線分割を測定できなかったことにある。
【０１７１】
実施例６：総括
本発明の範囲において最初に、（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エステル（Ｅ，Ｚ）−３４を製造するための合成ルートを実施した。これは、グリシン（３９）から出発する四段階合成で達成される。エステル化、Ｎ−ホルミル化、Ｎ−ホルミル官能基の縮合およびオレフィン化（Ｏｌｉｆｉｎｉｅｒｕｎｇ）の後に（Ｅ，Ｚ）−３４が４７％の総収率および１：１．３の（Ｅ／Ｚ）−比で得られた（図２５参照）。
【０１７２】
【化３３】
2004509102.tif 000042
【０１７３】
図２５：（Ｅ／Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エステル（Ｅ，Ｚ）−３
４の合成
合成された（Ｅ／Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エステル（Ｅ，Ｚ）−３４に、ミカエル付加反応でメルカプタンを付加する。０．１当量のリチウムチオラートの添加によって反応を接触的に行うことができた。
【０１７４】
キラルな触媒によるエナンチオ選択的制御を可能とするために、後でキラルな配位子と混合することができる種々の触媒を使用する試みを行った。ルイス酸、ブレーステッド塩基および両者の組合せを種々の溶剤中でそれらの触媒効果について試験した（図２６参照）。しかしながら従来には意図するミカエル付加のための触媒系が見つかっていなかった。
【０１７５】
【化３４】
2004509102.tif 000043
【０１７６】
図２６：Ｓ−類似のミカエル付加反応に触媒作用するための実験
チオラートで触媒作用したミカエル付加反応の場合には両方のジアステレオマーの混合物が生じた。溶剤を交換することによって、（Ｅ，Ｚ）−３４を使用した場合のジアステレオマー過剰が１７％（ＴＨＦ）から４３％以上（トルエン）５０％（ＤＣＭ）に増加することができた。（Ｅ）−３４から出発すると比較可能なｄｅ−値が逆のジアステレオマー比で達成された。満足な添加率を達成するためには、このｄｅ−値で２時間（ＴＨＦ）の反応期間も１７日（ＤＣＭ）にまで既に増やした。
【０１７７】
ペンタン／エタノール（１０：１）でのトレオ−ジアステレオマー（トレオ）−３２の結晶化によってトレオ−およびエトロ−ジアステレオマー３２を（トレオ）−３２については９６％のそして（エトロ）−３２については８３％のｄｅ−値まで更に精製できた。
【０１７８】
０．１当量のチオラートでの成果のある触媒作用のために、チオラートの作用をキラルなジエーテルの（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン［（Ｓ，Ｓ）−４３］の添加によって制御することを試みた［３３］。この場合、非極性溶剤中で実施した。しかし従来にはジエーテル［（Ｓ，Ｓ）−４３］が反応の制御に影響を及ぼすことが観察できなかった。
【０１７９】
実施例７：ＴＭＳＣｌを使用
本発明で開発された、ジアステレオマーの分割法は良好に機能するので。実施例５に記載した様にチオラートを化学量論的に使用し、そして付加生成物を好ましくはエノレート４５としてＴＭＳＣｌで捕捉してもよい。この付加生成物４５をキラルなプロトン供与体Ｒ＊ −Ｈでプロトン化することによって第二の中心を制御することが可能である（図２７参照）。
【０１８０】
【化３５】
2004509102.tif 000044
【０１８１】
図２７：続くジアステレオマー分割と一緒に中心を制御
生成した、純粋エナンチオマーの両方のジアステレオマーを上記の通り結晶化によって分割することができる。この種類の制御によって４種の全ての立体異性体が個々に容易に入手できる。
【０１８２】
実施例８：立体的に大きな基の使用：
ミカエル付加を制御する第二の可能な方法は立体的に大きな基、好ましくはＴＢＤＭＳ−基による分子内制御である。これはＤ．ＥｎｄｅｒｓおよびＢ．Ｌｏｈｒａｙの方法［４６］、［４７］に従ってエナンチオ選択的に実施できる。アセトン（４６）から出発して製造されるα−シリルケトン４７を次いでイソシアン酸酢酸エチルエステル（３８）と反応させて、２−ホルミルアミノ−３−メチル−４−（第三ブチルジメチルシリル）−２−オクテン酸エチルエステル（Ｅ）−４８および（Ｚ）−４８を得る（図２８参照）。
【０１８３】
【化３６】
2004509102.tif 000045
【０１８４】
図２８：制御性のＴＢＤＭＳ−基の導入
（Ｅ）−４８あるいは（Ｚ）−４８をチオールでミカエル付加反応で反応させ、その際にＴＢＤＭＳ−基および（Ｅ／Ｚ）−異性体によって反応が制御される。制御性のＴＢＤＭＳ−基はＴ．Ｏｔｔｅｎの方法［１２］に従って分解試薬としてのｎ−ＢｕＮＦ４ ／ＮＨ４ ／ＨＦで再び除くことができる。Ｔ．Ｏｔｔｅｎの出版物［１２］が開示内容の一部とする。４つの立体異性体を互いに無関係に合成する可能性もある。
【０１８５】
最初に提示したいずれかの合成法もシリレノールエーテル４５のプロトン化の際の非対称触媒作用の可能性を依然として提供しているので、このルートもより良好な択一的方法である。第二の択一的なこのルートの場合には、場合によってはシリル基分解の問題もある。なぜならば分解の条件のもとでＮ−ホルミル基がときどきフッ化水素塩を形成しながら分解されるからである。
【０１８６】
実施例８：実験条件
製取作業のための注意
Ａ）保護ガス技術
空気および湿気に過敏な全ての反応は減圧された、加熱乾燥されたおよび隔壁で封じられたフラスコ中でアルゴン雰囲気で実施した。
【０１８７】
液体成分または溶剤に溶解した成分はＶ２Ａ−カニューレを備えた合成樹脂注射器によって添加した。固体はアルゴン向流ガス中で装入した。
【０１８８】
Ｂ）溶剤
完全をきすために予め乾燥したあるいは予め精製した溶剤を使用した：
テトラヒドロフラン：水酸化カルシウム上で４時間還流し、次に蒸留した。
【０１８９】
無水テトラヒドロフラン：予備処理したＴＨＦをアルゴン雰囲気でナトリウム
−鉛合金上で２時間還流し、次いで蒸留した。
【０１９０】
ジクロロメタン：　　水酸化カルシウム上で４時間還流し、次いで１ｍの充填
塔で蒸留した。
【０１９１】
無水ジクロロメタン：予備処理したジクロロメタンを濃硫酸で震盪抽出し、中
和し、乾燥し、水酸化カルシウム上でアルゴン雰囲気で
２時間還流しそして次いで蒸留した。
【０１９２】
ペンタン：　　　　　水酸化カルシウム上で２時間還流し、次いで１ｍの充填
塔で蒸留した。
【０１９３】
ジエチルエーテル：　ＫＯＨ上で２時間還流し、次いで１ｍの充填塔で蒸留し
た。
【０１９４】
無水ジエチルエーテル：アルゴン雰囲気でナトリウム−鉛合金上で２時間還流
し、次いで蒸留した。
【０１９５】
トルエン：　　　　　ナトリウム線上で２時間還流しそして０．５ｍの充填塔
で蒸留した。
【０１９６】
無水トルエン：　　　ナトリウム−鉛合金上で２時間還流し、次いで蒸留した
。
【０１９７】
メタノール：　　　　マグネシウム／マグネシウムメタノラート上で２時間還
流し、次いで蒸留した。
【０１９８】
Ｃ）使用した試薬
アルゴン：　　　　　アルゴンはＬｉｎｄｅ社から入手した。
【０１９９】
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉはヘキサンに溶解した１．６モル濃度溶液
としてＭｅｒｋ社から入手した。
【０２００】
（ｓ，Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール：Ａｌｄ
ｒｉｃｈ社から入手した。
【０２０１】
ベンジルメルカプタン：Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。
【０２０２】
エチルメルカプタン：Ｆｌｕｋａ社から入手した。
【０２０３】
２−ヘプタノン：　　Ｆｌｕｋａ社から入手した。
【０２０４】
残りの全ての試薬はＡｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｍｅｒｋ社およびＡｃｒｏｓ社から入手するかまたは研究チームで準備した。
【０２０５】
Ｄ）反応制御
薄層クロマトグラフィーを反応制御並びにカラムクロマトグラフィーによる検査（３．１．５章参照）のために使用した。これは珪藻土で被覆された、蛍光指示薬含有ガラス板（Ｍｅｒｋ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、層０．２５ｍｍ）上で実施した。検出は蛍光溶液（２５４ｎｍの波長の紫外線を吸収する）によって並びにモスタイン（Ｍｏｓｔａｉｎ） 溶液［ ０．３％のＣｅ（ＳＯ４ ）２ を添加した１０％濃度硫酸（容積／容積）に（ＮＨ４ ）６ Ｍｏ７ Ｏ２４を溶解した５％濃度溶液］に浸漬し、次に熱い空気流中で加熱することによって行った。
【０２０６】
Ｅ）生成物の精製
物質の精製は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０（Ｍｅｒｋ社、粒度０．４０〜０．０６３ｍｍ）の入った組み込まれたガラス製濾過器を備えたガラス製カラム中でカラムクロマトグラフィーによって殆ど行った。その際に０．１〜０．３ｂａｒの過剰圧で行った。溶離剤は殆ど、単離すべき物質のＲｆ −値が０．３５にある様に選択した。溶剤混合物の組成は容量で正確に秤量した。カラムの直径および長さは分割の問題および物質量に合わせた。
【０２０７】
幾種かの結晶質物質は適当な溶剤または混合物中で再結晶化させることによって精製した。
【０２０８】
Ｆ）分析
2004509102.tif 000046
【０２０９】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトロスコピー：Ｖａｒｉａｎ　ＧＥＭＩＮＩ　３００（
７５ＭＨｚ）およびＩｎｏｖａ　４００（１００ＭＨ
ｚ）、内部標準としてテトラメチルシランを使用した
。
【０２１０】
２Ｄ−ＮＭＲ−スペクトロスコピー：Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｏｖａ　４００
ガスクロマトグラフィー：Ｓｉｅｍｅｎｓ　Ｓｉｃｈｒｏｍａｔ　２および３
；検出器　ＦＩＤ、カラム：ＯＶ−１７−ＣＢ（溶融
シリカ、２５ｃｍ×０．２５ｍｍ、ＩＤ）；ＣＰ−Ｓ
ｉｌ−８（溶融シリカ、２５ｃｍ×０．２５ｍｍ、Ｉ
Ｄ）。
【０２１１】
ＩＲ−スペクトロスコピー：
ａ）ＫＢｒ−圧縮リングの測定：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ　ＦＴ／ＩＲ　１７５０。
【０２１２】
ｂ）溶液状態で測定：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　Ｆ
Ｔ／ＩＲ　１７２０Ｘ。
【０２１３】
質量スペクトロスコピー：Ｖａｒｉａｎ　ＭＡＴ　２１２（Ｅｌ７０ｅＶ、Ｃ
ｌ　１００　ｅＶ）
元素分析：　　　　　　Ｈｅｒａｅｕｓ　ＣＨＮ−Ｏ−Ｒａｐｉｄ、Ｅｌｅｍ
ｅｎｔａｒ　Ｖａｒｉｏ　Ｅｌ。
【０２１４】
溶融点：　　　　　　　Ｔｏｔｔｏｌｉ−融点装置　Ｂｕｅｃｈｉ　５３５。
【０２１５】
Ｇ）分析データへの注意
収量：　　　　　　　　上記の各収量は単離され精製された生成物に関する。
【０２１６】
沸点／圧力：　　　　　上記の沸騰温度は水銀温度計を備えた装置内で測定し
そして補正されている。それに関係する圧力は同様の
センサーを用いて測定した。
【０２１７】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトロスコピー：化学的変化δは内部標準としてのテトラ
メチルシランに対するｐｐｍで示しそして結合定数Ｊ
はヘルツ（Ｈｚ）で示す。シグナルの多様性を表示す
るために次の略語を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ
＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、
ｑｕｉｎ＝クインテット、ｍ＝マルチプレット。ｋＢ
を用いてスペクトルの複雑な領域を表示する。接頭語
ｂｒは広いシグナルを示す。
【０２１８】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトロスコピー：化学的変化δは内部規準としてのテトラ
メチルシランを用いてｐｐｍで示す。
【０２１９】
ｄｅ−値：　　　　　　ジアステレオマー過剰（ｄｅ）の測定は化合物の１３Ｃ
−ＮＭＲ−スペクトルによって行った。この方法はプ
ロトン離脱の１３Ｃ−スペクトルにおけるジアステレオ
マー化合物の異なるずれを利用した。
【０２２０】
ＩＲ−スペクトロスコピー：吸収バンドの状態（ν）をｃｍ−１で示す。バンド
を特徴付けるために、以下の略字を使用する：ｖｓ＝
非常に強い、ｓ＝強い、ｍ＝中位、ｗ＝弱い、ｖＷ＝
非常に弱い、ｂｒ＝広い。
【０２２１】
ガスクロマトグラフィー：未分解化合物の滞留時間を分でを表示する。その後
に測定条件についての表示を記載する：使用したカラ
ム、開始温度−温度勾配−最終温度（それぞれ℃）お
よび注入温度が標準温度からずれている場合には、注
入温度Ｔｓ 。（Ｓｉｌ　８：Ｔｓ ＝２７０℃、ＯＶ−
１７：Ｔｓ ＝２８０℃）
質量スペクトロスコピー：フラグメンチイオンの質量の表示（ｍ／ｚ）はベー
スピークに対する百分率で強さ（相対強度）を示す無
次元数として行う。比較的に高い強度（＞５％）を有
するシグナルまたは特徴的なシグナルを示す。
【０２２２】
元素分析：　　　　　　表示は記載した元素の質量百分率［％］で行う。物質
サンプルはΔＣ，Ｈ，Ｎ ≦０．５％を信頼のあるものと考
えた。
【０２２３】
実施例１０：一般的な作業処方
グリシンアルキルえ−塩酸塩［ＡＡＶ１］の製造
１．２当量のチオニルクロライドを１ｍｍｏｌのグリシン当たり０．６ｍＬのアルコールに氷冷下に−１０℃で添加する。氷浴を除いた後に１当量のグリシンを回分的に添加する。この混合物を還流下に２時間撹拌する。室温に冷却した後に回転式蒸発器で過剰のアルコールおよびチオニルクロライドを除く。得られる白色の固体をアルコールと２度混合しそしてこれを再び回転式蒸発器で、付着するチオニルクロライドを完全に除くために処理する。
【０２２４】
ホルミルアミノ酢酸アルキルエステル［ＡＡＶ２］の製造
１当量のグリシンアルキルエステル塩酸塩を１ｍｏｌのグリシンアルキルエステル塩酸塩当たり０．８ｍＬの蟻酸エチルまたは−メチル中に懸濁させる。１ｍｏｌのグリシンアルキルエステル塩酸塩当たり１３０ｍｇのトルエンスルホン酸を添加しそして還流するまで加熱する。今度は、沸騰するこの溶液に１．１当量のトリエチルアミンを滴加しそして反応溶液を夜通し還流下に撹拌する。
【０２２５】
室温に冷却した後に沈殿する塩化アンモニウム塩を濾別し、濾液を元の容量の約２０％に濃縮しそして−５℃に冷却する。再度沈殿する塩化アンモニウム塩を濾別し、濾液を濃縮しそして１ｍｂａｒのもとで蒸留する。
【０２２６】
イソシアン酢酸アルキルエステル［ＡＡＶ３］の製造
１当量のホルミルアミノ酢酸アルキルエステルおよび２．７当量のジイソプロピル−アミンをＤＣＭ（１ｍｍｏｌのホルミルアミノ酢酸アルキルエステル当たり１０ｍＬ）中に入れ、氷浴で−３℃に冷却する。次いで１．２当量のホスホリルクロライドを滴加し、次いで更に１時間この温度で攪拌する。氷浴を除きそして室温に達した後に、１ｍｍｏｌのホルミルアミノ酢酸アルキルエステル当たり１ｍＬの２０％濃度炭酸ナトリウム溶液で予めに加水分解する。約２０分後に顕著な泡立ちが観察でき、フラスコを氷水で冷却しなければならなかった。室温で６０分撹拌した後に別の水（１ｍｍｏｌのホルミルアミノ酢酸アルキルエステル当たり１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍｍｏｌのホルミルアミノ酢酸アルキルエステル当たり０．５ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機相を５％濃度のＮａ２ ＣＯ３ −溶液で洗浄しＭｇＳＯ４ で乾燥する。溶剤を回転式蒸発器で除きそして残る褐色の油を蒸留する。
【０２２７】
（Ｅ）−および（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−ジアルキルプロピレン−２
−酸アルキルエステル［ＡＡＶ４］の製造
１．０５当量のカリウム−第三ブタラートを１ｍｍｏｌのイソシアン酢酸アルキルエステル当たり０．７ｍＬのＴＨＦ中に入れ、−７８℃に冷却する。この目的のために、１ｍｍｏｌ当たり０．２５ｍＬのＴＨＦに１．０当量のイソシアン酢酸アルキルエステルに溶解した溶液をゆっくり添加し、この温度で撹拌する（→バラ色の懸濁物）。今度は、１ｍｍｏｌ当たり０．１２５ｍＬのＴＨＦに１．０当量のケトンを溶解した溶液を添加する。−７８℃で３０分撹拌した後に室温に加温し（１時間）、１．０５当量の氷酢酸を回分的に添加し（黄色の溶液）そして更に２０分撹拌する。溶剤を回転式蒸発器（４０℃の浴温度）で除く。粗生成物が固体物質として得られる。この固体物質を１ｍｍｏｌ当たり１．５ｍＬのジエチルエーテルに懸濁させ、１当量当たり０．５ｍＬの水を添加する。透明なこの相を分離しそして水性相をジエチルエーテルで２度抽出処理する。一緒にした有機相をＮａＨＣＯ３ 飽和溶液で洗浄しそしてＭｇＳＯ４ で乾燥する。溶剤の除去後にワックス様の固体が得られる。溶離剤としてのジエチルエーテル／ペンタン（４：１）でのクロマートグラフィー処理によって（Ｅ）−および（Ｚ）−生成物が分割できる。
【０２２８】
２−ホルミルアミノ−３−ジアルキル−３−アルキルスルファニルプロパン酸
−アルキルエステル［ＡＡ５］の製造
０．１当量のブチルリチウムを１ｍｍｏｌ当たり５０ｍＬのＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。今度は、１０当量のメルカプタンを滴加する。２０分撹拌した後に溶液を−４０〜０℃の温度に冷却し、１ｍｍｏｌ当たり５ｍＬのＴＨＦ中の１当量の２−ホルミルアミノ−３−ジアルキルプロペン−２−酸アルキルエステルを添加する。調整された温度で２時間撹拌しそして０℃に加温し、５％濃度の水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。相を分離し、水性相をＤＣＭで２度抽出処理する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４ で乾燥しそして溶剤を回転式蒸発器で除く。過剰に使用したメルカプタンをクロマトグラフィーによって溶離剤としてのＤＣＭ／ジエチルエーテル（６：１）で分離することができる。
【０２２９】
実施例１１：特別な後処理処方および分析データ
Ａ）（Ｓ，Ｓ）−（−）−１，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン
（（Ｓ，Ｓ）−４３）
【０２３０】
【化３７】
2004509102.tif 000047
【０２３１】
Ｍ＝２４２．３２ｇ／ｍｏｌ
１４０ｍｇのＮａＨ（６０％濃度のパラフィン溶液）をペンタンで３度洗浄し、ＨＶ中で乾燥する。次いでこれを５ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させる。今度は、３ｍＬのＴＨＦに溶解した２５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｓ）−（−）−２，２−ジフェニル−２，２−エタンジオール（４２）を滴加する。滴加終了後に還流下に３０分撹拌し、次いで５℃に冷却する。ゆっくり滴加した後に３１０ｍｇのジメチルスルファートを添加しそして更に３０分、氷冷しながら撹拌する。氷浴を除き、反応混合物を室温に加温し、その際に粘性の白色物質が生じ、これを夜通し室温で撹拌する。５ｍＬの飽和ＮＨ４ Ｃｌ溶液の添加によって反応を終了する。相を分離しそして水性相をジエチルエーテルで２度抽出処理する。一緒にした有機相を最初にＮａＨＣＯ３ 飽和溶液で洗浄し、その後に食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ４ で乾燥する。溶剤を回転式蒸発器で除いた後に無色の固体が得られる。これをペンタンで（−２２℃で）再結晶化処理する。ジメチルエーテルを無色の針状物の状態で得る。
【０２３２】
収量：　　　２０４ｍｇ　（０．８４ｍｍｏｌ、理論値の７２％）
融点：　　　９８．５℃　（文献：９９〜１００℃）［３９］
ＧＣ：　Ｒｔ ＝３．０８分（ＯＶ−１７、１６０−１０−２６０）
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２３３】
【外１】
2004509102.tif 000048
【０２３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２３５】
【外２】
2004509102.tif 000049
【０２３６】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス成形リング）
【０２３７】
【外３】
2004509102.tif 000050
【０２３８】
質量スペクトル（Ｃｌ、イソブタン）：
【０２３９】
【外４】
2004509102.tif 000051
【０２４０】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝７９．３１　　Ｈ＝７．４９
測定値：　Ｃ＝７９．１２　　Ｈ＝７．４１
他の全ての分析データは文献のものと一致する［３４］。
【０２４１】
Ｂ）グリシンエチルエステル塩酸塩（４０）
【０２４２】
【化３８】
2004509102.tif 000052
【０２４３】
Ｍ＝１３９．５８ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ１に従って１０００ｍＬのエタノールを１３０ｇ（１．７３２ｍｏｌ）のグリシン３９および２４７．３ｇ（２．０８ｍｏｌ）のチオニルクロライドと反応させる。エタノールで再結晶化処理した後に無色の針状物質が得られ、これをＨＶ中で乾燥させる。
【０２４４】
収量：　　　２１８．６ｇ　（１，５６５ｍｏｌ、理論値の９０．４％）
ＧＣ：　Ｒｔ ＝１．９３分（ＯＶ−１７、６０−１０−２６０）
融点：　　　　１４５℃　（文献：１４４℃）［４８］
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ ＯＤ）
【０２４５】
【外５】
2004509102.tif 000053
【０２４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ ＯＤ）
【０２４７】
【外６】
2004509102.tif 000054
【０２４８】
他の全ての分析データは文献のものと一致する［４８］。
【０２４９】
Ｃ）Ｎ−ホルミル−グリシンエチルエステル（４１）
【０２５０】
【化３９】
2004509102.tif 000055
【０２５１】
Ｍ＝１３９．５８ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ２に従って２１８ｇ（１．５５３ｍｏｌ）のグリシンエチルエステル−塩酸塩４０、２２３ｍｇのトルエンスルホン酸および１７８ｇのトリエチルアミンを１．３４Ｌの蟻酸エチル中で反応させる。１ｍｂａｒで蒸留した後に無色の液体が得られる。
【０２５２】
収量：　　　１８４．０ｇ　（１，４０３ｍｏｌ、理論値の９０．３％）
ＧＣ：　Ｒｔ ＝６．９５分（ＣＰ−Ｓｉｌ８、６０−１０−３００）
融点：　　１１７℃／１ｍｂａｒ　（文献：１１９−１２０℃／１ｍｂａｒ）
［４９］
９４：６のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０２５３】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２５４】
【外７】
2004509102.tif 000056
【０２５５】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２５６】
【外８】
2004509102.tif 000057
【０２５７】
他の全ての分析データは文献のものと一致する［４９］。
【０２５８】
Ｄ）イソシアン酢酸エチルエステル（３８）
【０２５９】
【化４０】
2004509102.tif 000058
【０２６０】
Ｍ＝１１３．１２ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ３に従って５０ｇ（３８１ｍｍｏｌ）のホルミルグリシンエチルエステル４１、１０４ｇ（１．０２８ｍｏｌ）のジイソプロピルアミンおよび７０．１ｇ（４５７ｍｍｏｌ）のホスホリルクロライドを４００ｍＬのＤＣＭ中で反応させる。５ｍｂａｒで蒸留した後に僅かに黄色の液体が得られる。
【０２６１】
収量：　　　３４．１６ｇ　（３０２ｍｍｏｌ、理論値の７９．３％）
ＧＣ：　Ｒｔ ＝１．９３分　（ＯＶ−１７、５０−１０−２６０）
融点：　　７７℃／５ｍｂａｒ　（文献：８９−９１℃／２０ｍｂａｒ）
［５０］
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２６２】
【外９】
2004509102.tif 000059
【０２６３】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２６４】
【外１０】
2004509102.tif 000060
【０２６５】
ＩＲ−スペクトル（毛管）
【０２６６】
【外１１】
2004509102.tif 000061
【０２６７】
質量スペクトル（Ｃｌ、イソブタン）：
【０２６８】
【外１２】
2004509102.tif 000062
【０２６９】
他の全ての分析データは文献のものと一致する［５０］。
【０２７０】
Ｅ）（Ｅ）−および（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−
酸エチルエステル（（Ｅ，Ｚ）−３４）
【０２７１】
【化４１】
2004509102.tif 000063
【０２７２】
Ｍ＝２２７．３１ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ４に従って１５ｇ（１３２ｍｍｏｌ）のイソシアン酢酸エチルエステル３８、１５．６ｇ（１３９ｍｍｏｌ）のカリウム−第三ブタノラート、１５．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）のヘプタン−２−オン３７および８．３５ｇ（１３９ｍｍｏｌ）の氷酢酸を反応させる。
【０２７３】
溶離剤としてのジエチルエーテル／ペンタン（４：１）でクロマトグラフィーにより（Ｅ）−および（Ｚ）−生成物を互いに分割する。
【０２７４】
収量：　１１．５２ｇ（５０．７ｍｍｏｌ、理論値の３８．０％）の（Ｚ）−
生成物。
【０２７５】
９．０７ｇ（３９．９ｍｍｏｌ、理論値の３０．２％）の（Ｅ）−
生成物
１．３２ｇ（５．８ｍｍｏｌ、理論値の４．４％）の混合留分。
【０２７６】
Ｆ）（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステ
ル（（Ｚ）−３４）
【０２７７】
【化４２】
2004509102.tif 000064
【０２７８】
ＧＣ：　Ｒｔ ＝１２．９６分（ＣＰ−Ｓｉｌ８、８０−１０−３００）
融点：　　５７℃　（無色、非晶質）
薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ ＝０．３２（エーテル：ペンタン＝４：１）
Ｒｆ ＝０．３４（ＤＣＭ：エーテル＝４：１）
６５：３５のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０２７９】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２８０】
【外１３】
2004509102.tif 000065
【０２８１】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２８２】
【外１４】
2004509102.tif 000066
【０２８３】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス成形リング）
【０２８４】
【外１５】
2004509102.tif 000067
【０２８５】
【外１６】
2004509102.tif 000068
【０２８６】
質量スペクトル（Ｅｌ、７０ｅＶ）：
【０２８７】
【外１７】
2004509102.tif 000069
【０２８８】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝６３．４１　　Ｈ＝９．３１　　Ｎ＝６．１５
測定値：　Ｃ＝６３．５１　　Ｈ＝９．０２　　Ｎ＝６．１５
Ｇ）（Ｅ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエス
ル（（Ｅ）−３４）
【０２８９】
【化４３】
2004509102.tif 000070
【０２９０】
ＧＣ：　Ｒｔ ＝１３．７１分（ＣＰ−Ｓｉｌ　８、８０−１０−３００）
融点：　　５３℃　（無色、非晶質）
薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ ＝０．２０（エーテル：ペンタン＝４：１）
Ｒｆ ＝０．２６（ＤＣＭ：エーテル＝４：１）
６５：３５のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０２９１】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２９２】
【外１８】
2004509102.tif 000071
【０２９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０２９４】
【外１９】
2004509102.tif 000072
【０２９５】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス成形リング）
【０２９６】
【外２０】
2004509102.tif 000073
【０２９７】
質量スペクトル（ＣＥｌ、７０ｅＶ）：
【０２９８】
【外２１】
2004509102.tif 000074
【０２９９】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝６３．４１　　Ｈ＝９．３１　　Ｎ＝６．１６
測定値：　Ｃ＝６３．２３　　Ｈ＝９．３８　　Ｎ＝６．１０
Ｈ）３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸
エチルエステル（３２）
【０３００】
【化４４】
2004509102.tif 000075
【０３０１】
Ｍ＝３５１．５１ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ５に従って０．２８ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム、５．５ｇ（４４ｍｍｏｌ）のベンジルメルカプタン３５および１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステル（３４）を４０ｍＬの無水ＴＨＦ中で反応させる（−７８℃→室温）。得られた無色の油をＤＣＭ／エーテル（６：１）を用いてクロマトグラフィー処理で精製する。その際に無色の粘液状油が得られる。
【０３０２】
収量：　１．５１ｇ（４３ｍｍｏｌ、理論値の９８％）
薄層クロマトグラフィー；　Ｒｆ ＝０．５１（ＤＣＭ：エーテル＝６：１）
生じるジアステレオマーを分取ＨＰＬＣによってまたはペンタン／エタノール（１０：１）中での結晶化によって互いに分割することができる。
【０３０３】
Ｊ）トレオ−ジアステレオマー（（トレオ）−３２）
【０３０４】
【化４５】
2004509102.tif 000076
【０３０５】
融点：　　７５℃　（無色、針状、結晶質）
ｄｅ：　　＞９６％（１３Ｃ−ＮＭＲによる）
ＨＰＬＣｐｒａｅｐ．：１９．３８分（エーテル：ペンタン＝８５：１５）
９１：９のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０３０６】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３０７】
【外２２】
2004509102.tif 000077
【０３０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３０９】
【外２３】
2004509102.tif 000078
【０３１０】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス成形リング）
【０３１１】
【外２４】
2004509102.tif 000079
【０３１２】
質量スペクトル（Ｅｌ、７０ｅＶ）：
【０３１３】
【外２５】
2004509102.tif 000080
【０３１４】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝６４．９２　　Ｈ＝８．３２　　Ｎ＝３．９８
測定値：　Ｃ＝６４．８８　　Ｈ＝８．４０　　Ｎ＝３．９２
Ｋ）エリトロ−ジアステレオマー（（エリトロ）−３２）：
【０３１５】
【化４６】
2004509102.tif 000081
【０３１６】
透明なオレンジ色の液体
ｄｅ：　　　８２％（１３Ｃ−ＮＭＲによる）
ＨＰＬＣｐｒａｅｐ．：２０．６１分（エーテル：ペンタン＝８５：１５）
９１：９のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０３１７】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３１８】
【外２６】
2004509102.tif 000082
【０３１９】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３２０】
【外２７】
2004509102.tif 000083
【０３２１】
ＩＲ−スペクトル（毛管）
【０３２２】
【外２８】
2004509102.tif 000084
【０３２３】
質量スペクトル（Ｅｌ、７０ｅＶ）：
【０３２４】
【外２９】
2004509102.tif 000085
【０３２５】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝６４．９２　　Ｈ＝８．３２　　Ｎ＝３．９８
測定値：　Ｃ＝６４．５０　　Ｈ＝８．１２　　Ｎ＝４．２４
Ｌ）３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクタン酸エ
チルエステル（３３）
【０３２６】
【化４７】
2004509102.tif 000086
【０３２７】
Ｍ＝２８９．４４ｇ／ｍｏｌ
ＡＡＶ５に従って０．２８ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム、２．７３ｇ（４４ｍｍｏｌ）のエチルメルカプタン３６および１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクテン−２−酸エチルエステル（Ｅ）−３４を４０ｍＬの無水ＴＨＦ中で反応させる（−７８℃→室温）。無色の油が得られ、これをＤＣＭ／エーテル（６：１）を用いてクロマトグラフィー処理で精製する。この精製物は無色の粘性の油として得られる。
【０３２８】
収量：　１．０５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、理論値の８２％）
ｄｅ：　　１４％（１ Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲによる）
薄層クロマトグラフィー；　Ｒｆ ＝０．４９（ＤＣＭ：エーテル＝４：１）
９１：９のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０３２９】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ジアステレオマー混
合物）
【０３３０】
【外３０】
2004509102.tif 000087
【０３３１】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ジアステレオマー混
合物）
【０３３２】
【外３１】
2004509102.tif 000088
【０３３３】
ＩＲ−スペクトル（毛管）
【０３３４】
【外３２】注意
2004509102.tif 000089
【０３３５】
質量スペクトル（Ｅｌ、７０ｅＶ）：
【０３３６】
【外３３】
2004509102.tif 000090
【０３３７】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝５８．１０　　Ｈ＝９．４０　　Ｎ＝４．８４
測定値：　Ｃ＝５７．９７　　Ｈ＝９．７４　　Ｎ＝５．１３
ペンタン／エタノール中で結晶化することによって、３０日後に結晶のトレオ−ジアステレオマー（トレオ）−３３が高純度で得られる。
【０３３８】
Ｋ）トレオ−ジアステレオマー（（トレオ）−３３）：
【０３３９】
【化４８】
2004509102.tif 000091
【０３４０】
ｄｅ：　　　８６％（１３Ｃ−ＮＭＲによる）
融点：　　４５．５℃　（無色、結晶質）
９１：９のＮ−ＣＨＯ−結合の程度のロータメレン比（Ｒｏｔａｍｅｒｅｎｖｅｒｈａｅｌｔｎｉｓ） が存在する。
【０３４１】
１ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３４２】
【外３４】
2004509102.tif 000092
【０３４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）
【０３４４】
【外３５】
2004509102.tif 000093
【０３４５】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス成形リング）
【０３４６】
【外３６】
2004509102.tif 000094
【０３４７】
質量スペクトル（Ｃｌ、イソブタン）：
【０３４８】
【外３７】
2004509102.tif 000095
【０３４９】
元素分析：
計算値：　Ｃ＝５８．１０　　Ｈ＝９．４０　　Ｎ＝４．８４
測定値：　Ｃ＝５８．０５　　Ｈ＝９．７３　　Ｎ＝４．７６
ジアステレオマー（エリトロ）−３３を従来には５０％のｄｅしか有していなかった（トレオ）−３３の結晶化によって得ることができ、それから別の分析学は完成されたいない。
略字：
ＡＡＶ：　　一般的後処理処方
Ａｑ：　　　当量
ＡｃＣｌ：　塩化酢酸
Ａｒ：　　　芳香族化合物
Ｂｎ：　　　ベンジル
Ｂｒｉｎｅ：飽和ＮａＣｌ溶液
ＢｕＬｉ：　ブチルリチウム
ＤＣ：　　　薄層クロマトグラフィー
ＤＩＰＡ：　ジイソプロピルアミン
ＤＣＭ：　　ジクロロメタン
ｄｅ：　　　ジアステレオマー過剰
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
ｄｒ：　　　ジアステレオマー比
ｅｅ：　　　エナンチオマー過剰
Ｅｔ：　　　エチル
ＧＣ：　　　ガスクロマトグラフィー
ｇｅｓ：　　飽和した
ＨＰＬＣ：　高圧液体クロマトグラフィー
ＩＲ：　　　赤外線
Ｌｉｔ：　　文献
Ｍｅ：　　　メチル
ｍｉｎ：　　分
Ｍｓ：　　　質量分析
ＮＭＲ：　　核磁気共鳴
ｑｕａｒｔ．：１／４
Ｐｒ：　　　プロピル
Ｒ：　　　　有機基
Ｒｔ：　　　室温
Ｓｄｐ．：　沸点
Ｓｍｐ．：　融点
ＴＢＳ：　　第三ブチルジメチルシリル
Ｔｆ：　　　トリフラート
ＴＨＦ：　　テトラヒドロフラン
ＴＭｓ：　　トリメチルシリル
ＴｓＯＨ：　トルエンスルホン酸
ｖ：　　　　容量
文献リスト：
【０３５０】
【外３８】
2004509102.tif 000096
【０３５１】
【外３９】
2004509102.tif 000097
【０３５２】
【外４０】
2004509102.tif 000098
【国際公開パンフレット】
2004509102.tif 000103
2004509102.tif 000104
2004509102.tif 000105
2004509102.tif 000106
2004509102.tif 000107
2004509102.tif 000108
2004509102.tif 000109
2004509102.tif 000110
2004509102.tif 000111
2004509102.tif 000112
2004509102.tif 000113
2004509102.tif 000114
2004509102.tif 000115
2004509102.tif 000116
2004509102.tif 000117
2004509102.tif 000118
2004509102.tif 000119
2004509102.tif 000120
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2004509102.tif 000122
2004509102.tif 000123
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2004509102.tif 000125
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2004509102.tif 000128
2004509102.tif 000129
2004509102.tif 000130
2004509102.tif 000131
2004509102.tif 000132
2004509102.tif 000133
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2004509102.tif 000135
2004509102.tif 000136
2004509102.tif 000137
2004509102.tif 000138
2004509102.tif 000139
2004509102.tif 000140
2004509102.tif 000141
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2004509102.tif 000149
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2004509102.tif 000151
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2004509102.tif 000154
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2004509102.tif 000157
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2004509102.tif 000159
2004509102.tif 000160
2004509102.tif 000161
2004509102.tif 000162
2004509102.tif 000163
2004509102.tif 000164
2004509102.tif 000165
2004509102.tif 000166
2004509102.tif 000167
2004509102.tif 000168
2004509102.tif 000169
2004509102.tif 000170
2004509102.tif 000171
2004509102.tif 000172
2004509102.tif 000173
2004509102.tif 000174
2004509102.tif 000175
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509102.tif 000176
【国際調査報告】
2004509102.tif 000177
2004509102.tif 000178
2004509102.tif 000179
2004509102.tif 000180