(57)【要約】本発明は、血管傷害剤として使用の式（Ｉ）［式中：Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから独立して選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、又は２であり；そしてｐは、０、１、２、又は３である］の新規化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、（血管新生又は血管新生に関連した病態の治療のための方法を含む）医薬品としてのその使用、及び式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
2004528335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2004528335.tif 000056
［式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、２、又は３である；
但し、以下の化合物は除外される：
６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−メチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，４−ジメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−メチル−７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，４−ジメチル−７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−フェニルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−メチル−７−フェニルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−メチル−７−フェニルスルフィニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；及び
６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン］
の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、該アミノ基はアミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は随意にエステル化される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アミノ酸残基が、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、又はリジンから独立して誘導される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
７−［（２−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（３−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［２−（４−トルイジノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；及び
７−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンから選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2004528335.tif 000057
［式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから独立して選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、２、又は３である］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、医薬品としての使用。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する医薬品の製造への使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、温血動物において血管傷害効果をもたらす使用のために分割用量で投与する医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造する方法であって（ここで、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）：
ａ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物については、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させること
【化３】
2004528335.tif 000058
［式中、Ｌ１は脱離基である］；
ｂ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物については、式（Ｃ）：
【化４】
2004528335.tif 000059
［式中、Ｒ６は、水素又はアルキル鎖である］の化合物の還元；
ｃ）Ｒ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物については、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させること；
ｄ）Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物については、式（Ｄ）：
【化５】
2004528335.tif 000060
の化合物を酸化すること；
ｅ）Ｘが−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物については、式（Ｅ）の化合物を式（Ｆ）の化合物と反応させること
【化６】
2004528335.tif 000061
［式中、Ｌ１は脱離基である］；
を含み、
そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のある化合物を、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の別の化合物へそれぞれ変換すること；
ｉｉ）保護基を除去すること；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管傷害剤とその使用に関する。特に、それは、血管傷害剤として有用であり得る特定の化合物、該化合物を製造する方法、医薬品としてのその使用（血管新生又は血管新生に関連した病態の治療の方法を含む）、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物の、抗血管新生及び／又は抗血管効果をもたらすための医薬品の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫、及び血管腫を含む病態と関連づけられてきた（Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管新生による新たな血管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である（J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763, 1995）。例えば、固形腫瘍が増殖するには、酸素及び栄養素の供給のためにその固形腫瘍が不可欠に依存する、それ自身の血液供給を進展させなければならない。この血液供給が機械的に遮断されれば、腫瘍は壊死を蒙る。新血管形成はまた、乾癬における皮膚病巣、慢性関節リウマチ患者の関節における浸潤性パンヌス、及びアテローム性硬化斑の臨床特徴でもある。網膜の新血管形成は、黄斑変性と糖尿病性網膜症において病理学的である。
【０００３】
故に、新たに形成される血管内皮を傷害することによる新血管形成の逆転は、有益な治療効果を及ぼすことが期待される。そのような血管傷害活性は、明らかに、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生に関連する病態の治療に有用であろう。
【０００４】
腫瘍血管構造の選択的破壊を引き起こす特定の既知化合物は、in vitro で、及び非細胞傷害性の濃度で、増殖性内皮細胞に対する効果、即ち細胞剥離［Blakey D C et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 抄録 2086］と細胞形状における変化［Davis P D et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 抄録 2085; Chaplin D J & Dougherty G J, Br J Cancer, 80, 補遺 1, 57-64, 1999］を引き起こすと報告されてきた。故に、これらの化合物は、新たに生じる血管構造、例えば腫瘍の血管構造に対して傷害効果を及ぼすと期待してよい。例えば、それらは in vitro と in vivo の両方で腫瘍血管構造の選択的な破壊を引き起こすことが可能であろうと、合理的にも予測してよい。腫瘍血管構造の破壊は、次には、腫瘍血液流量の低下と酸素及び栄養素の窮乏による腫瘍細胞死、即ち、抗腫瘍活性をもたらす［Davis P D et al; Chaplin D J & Dougherty G J; Blakey D C et al, いずれも上記］。
【０００５】
この活性のある化合物は、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号（アンジオジーン・ファーマシューティカルズ）、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９号（アンジオジーン・ファーマシューティカルズ）、及び国際特許出願ＷＯ００／４１６６９号（アンジオジーン・ファーマシューティカルズ）にも記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
我々は、治療活性のある一群のベンゾオキサジノン化合物を同定した。従って、本発明の第一の特徴によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2004528335.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから独立して選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、２、又は３である］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の医薬品としての使用が提供される。
【０００９】
本発明の第一の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と製剤的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第一の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、血管傷害活性を有する。従って、本発明の第二の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する医薬品の製造への使用が提供される。
【００１２】
本発明の第二の特徴のさらなる側面によれば、温血動物において、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する治療の方法が提供され、前記方法は、治療（予防を含む）有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を前記温血動物へ投与することを含んでなる。
【００１３】
好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明はまた、一群の新規ベンゾオキサジノン化合物を提供する。従って、本発明の第三の特徴によれば、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２】
2004528335.tif 000004
【００１５】
［式中：
Ｘは：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、２、又は３である；
但し、以下の化合物は除外される：
６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−メチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，４−ジメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−メチル−７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，４−ジメチル−７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−フェニルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−メチル−７−フェニルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−メチル−７−フェニルスルフィニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；及び
６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン］
の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００１６】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供されるが、但し：
（ｉ）基：−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−が該ベンゾオキサジノン環の６位で連結している場合、ｎは０又は１であり、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ２）−であり、ｐは０であり、そしてＲ２が水素であれば、Ｒ３は水素であり得ず；そして、
（ｉｉ）基：−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−が該ベンゾオキサジノン環の７位で連結している場合、ｎは０又は１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり、ｐは０であるか又は（Ｒ１）ｐが３，５−ジクロロであり、そしてＲ２が水素又はメチルであれば、Ｒ３は水素でもメチルでもあり得ない。
【００１７】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式（ＩＩａ）：
【００１８】
【化３】
2004528335.tif 000005
【００１９】
［式中：
Ｘは：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、又はＣ１−４アルキルチオから選択され（ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、１、２、又は３である］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【００２０】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物と製剤的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と混合して含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する医薬品の製造への使用が提供される。
【００２３】
本発明の第三の特徴のさらなる側面によれば、温血動物において、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する治療の方法が提供され、前記方法は、治療（予防を含む）有効量の式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を前記温血動物へ投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明の化合物の製剤的に許容される塩が好ましいが、本発明の他の製剤的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の製剤的に許容される塩の製造において有用である場合がある。
【００２５】
疑念の回避のために言えば、ｐが０である場合、該フェニル環のすべての位置は水素により置換されている。
疑念の回避のために言えば、ｐが１と３の間である場合の用語（Ｒ１）ｐの使用は、１、２、又は３つのＲ１置換基が該フェニル環上にあることを意味し、ｐが２又は３である場合、それは同じ基でも異なる基でもよい。例えば、（Ｒ１）ｐが３−クロロ−４−メトキシである場合、ｐは２であり、フェニル環は、−（ＣＨ２）ｎＸ−基に対して３位にクロロ基を、４位にメトキシ基を有する。
【００２６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「カルバモイル」は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。
アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸のアミド結合を介したアミノ基とのカップリングから誘導されるものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格のカルボキシレート基を介して、又は側鎖のカルボキシレート基を介して形成されてよいが、好ましくは、アミノ酸骨格のカルボキシレート基を介して形成される。アミノ酸残基には、天然及び非天然アミノ酸から、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸が含まれる。疑念の回避のために言えば、アミノ酸には、以下の一般構造：
【００２７】
【化４】
2004528335.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｒはアミノ酸側鎖である］
を有するものが含まれる。アミノ酸の定義には、アミノ酸骨格の内部に追加のメチレン基を有するアミノ酸類似体、例えばβ−アラニンと、シクロヘキシルアラニンのように天然には存在しないアミノ酸も含まれる。
【００２９】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、及びグリシンが含まれる。
【００３０】
Ｒ１にあるエステル化基は、約ｐＨ＝７のｐＨで該分子の水における溶解性を高めるエステル化基である。そのような基には、酸性官能基（functions）又は塩基性官能基のようなイオン化可能基のある基と、親水性官能基を含有する基が含まれる。塩基性官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸、及びイミダゾリノが含まれる。酸性官能基には、カルボキシ、スルホン酸、リン酸、硫酸、及びテトラゾリルのような酸模擬体が含まれる。親水基には、ヒドロキシルが含まれる。
【００３１】
ヒドロキシがエステル化されている好適なＲ１基には、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、ここでＲ１基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−４アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロシクリルから選択される１〜３の基で随意に置換される［ここで、ヘテロシクリルを含んでなる随意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル及びホルミルにより随意にさらに置換され、ここで該カルバモイル及びアミノの随意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジ−（ヒドロキシＣ１−４アルキル）、カルボキシＣ１−４アルキルにより随意にさらにＮ置換され、そしてここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換される］；但し、Ｒ１がＣ１−６アルカノイルオキシ又はアリールカルボニルオキシである場合、Ｒ１は未置換ではなく、そしてＲ１はＣ１−４アルキルによっては置換されない。
【００３２】
ヒドロキシがエステル化されているより好ましいＲ１基には、カルボキシペンタノイルオキシ、４−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−（ピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、３−（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、３−［Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イル）カルボニルプロパノイルオキシ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、及び４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルカルボニルオキシが含まれる。
【００３３】
ヒドロキシがエステル化されているさらに好ましいＲ１基には、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、及びＮ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシが含まれる。
【００３４】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用される。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルの例には、プロポキシメチル、ブトキシエチル、又はメトキシエチルが含まれ；アミノＣ１−４アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、又はアミノプロピルが含まれ；カルボキシＣ１−４アルキルの例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、又はカルボキシプロピルが含まれ；カルバモイルＣ１−４アルキルの例には、カルバモイルエチル又はカルバモイルプロピルが含まれ；ヘテロシクリルＣ１−４アルキルの例には、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、又はモルホリニルエチルが含まれ；Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれ；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−エチルアミノが含まれ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノが含まれ；ヒドロキシＣ１−４アルキルの例には、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルの例には、ホルミル又はプロパノイルが含まれ；Ｃ１−６アルカノイルオキシの例には、プロパノイルオキシ又はブタノイルオキシが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルＣ１−４アルキルの例には、ホルミルエチル又はプロパノイルメチルが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルアミノの例には、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、及びブタノイルアミノが含まれ；ヘテロシクリルＣ１−４アルカノイルアミノの例には、ピペリジニルプロパノイルアミノ又はピペリジニルアセチルアミノが含まれ；Ｃ１−４アルカノイルヘテロシクリルの例には、ホルミルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ホルミルピペラジニル、又はアセチルピペラジニルが含まれ；アリールカルボニルオキシの例には、フェニルカルボニルオキシが含まれ；ヘテロシクリルカルボニルの例には、ピペラジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニルが含まれ；ヘテロシクリルカルボニルオキシの例には、ピペラジニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、又はモルホリニルカルボニルオキシが含まれ；ヘテロアリールカルボニルオキシの例には、ピリジニルカルボニルオキシ又はピリミジニルカルボニルオキシが含まれ；Ｃ１−４アルキルチオの例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、及びブチルスルファニルが含まれ；ホスホノＣ１−４アルキルの例には、ホスホノプロピル、ホスホノエチル、又はホスホノメチルが含まれ；そして、カルバモイルヘテロシクリルの例には、カルバモイルピペラジニル又はカルバモイルピペリジニルが含まれる。
【００３５】
本発明の異なる特徴にある化合物のいくつかが、１つ以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある以上、本発明には、その定義において、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する特性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミの形態も含まれると理解するべきである。光学活性形態の合成は、当技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学活性出発材料からの合成によるか、又はラセミ形態の分割により行ってよい。同様に、これらの化合物の活性は、以下に言及する標準的な実験技術を使用して評価してよい。
【００３６】
本発明はまた、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する特性を保有する、本発明の異なる特徴の化合物のいずれか又はすべての互変異性形態に関する。
【００３７】
本発明の特定の化合物が溶媒和、例えば水和の形態、並びに非溶媒和の形態で存在する場合があることも理解されよう。本発明には、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和する特性を保有するすべてのそのような溶媒和形態が含まれると理解するべきである。
【００３８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物をそれぞれ与えるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００３９】
当技術分野には、様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例には：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 編（エルセヴィエ、1985）と「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編（アカデミック・プレス、１９８５）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen と H. Bundgaard 編、H. Bundgaard による第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」（p. 113-191）（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 及び
ｅ）N. Kanaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００４０】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００４１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、エステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルと関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００４２】
本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との、例えば酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００４３】
本発明の各特徴におけるＸの意義の好ましい群は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｎ（Ｒ４）−である。好ましくは、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−である。最も好ましくは、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。本発明のもう１つの態様において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００４４】
本発明の各特徴におけるＲ１の意義の好ましい群は、アミノ、ヒドロキシ、メチル、Ｃ１−４アルコキシ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される。好ましくは、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、α−グルタミルアミノ、セリルアミノ、アラニルアミノ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、ここで該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される。より好ましくは、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、α−グルタミルアミノ、セリルアミノ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、α−グルタミルアミノ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２である。
【００４５】
本発明の各特徴におけるＲ２の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
本発明の各特徴におけるＲ３の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００４６】
本発明の各特徴におけるＲ４の意義の好ましい群は、水素、メチル、又はエチルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、
Ｘが−Ｏ−である；
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【００４７】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Ｘが−Ｎ（Ｒ４）−であり、好ましくは−ＮＨ−である；
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【００４８】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ２）−であり、好ましくは−Ｓ−である；
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【００４９】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Ｘが−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である；
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【００５０】
本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、
Ｒ１が、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、ここで該アミノ基は、アミノ酸残基により随意に置換され、該ヒドロキシ基は、随意にエステル化される；
化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む。
【００５１】
本発明の各特徴の特別の化合物には：
７−［（２−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（３−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；及び
６−［２−（４−トルイジノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が含まれる。
【００５２】
本発明の各特徴のより特別の化合物には：
７−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；及び
７−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によっても製造してよい。そのような方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、及びｐは、本明細書の上記に定義されるものと同じ意味を有する）。読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」、Ｊ．マーチ著（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９２年出版）が参考になる。読者には、保護基に関する一般的なガイダンスについては、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版」、グリーンら著（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版）が参考になる。
【００５４】
従って、本発明の第四の特徴によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を製造する方法が提供され、該方法（ここで、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、他に特定されなければ、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）においてそれぞれ定義される通りである）は：
ａ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物については、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させること
【００５５】
【化５】
2004528335.tif 000007
【００５６】
［式中、Ｌ１は脱離基である］；
ｂ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物については、式（Ｃ）：
【００５７】
【化６】
2004528335.tif 000008
【００５８】
［式中、Ｒ６は、水素又はアルキル鎖である］
の化合物の還元；
ｃ）Ｒ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物については、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させること；
ｄ）Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物については、式（Ｄ）：
【００５９】
【化７】
2004528335.tif 000009
【００６０】
の化合物を酸化すること；
ｅ）Ｘが−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物については、式（Ｅ）の化合物を式（Ｆ）の化合物と反応させること
【００６１】
【化８】
2004528335.tif 000010
【００６２】
［式中、Ｌ１は脱離基である］；
そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）のある化合物を、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の別の化合物へそれぞれ変換すること；
ｉｉ）保護基を除去すること；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成すること
をそれぞれ含む。
【００６３】
本発明の第四の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の製造について上記に記載した方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、及びｅ）が提供される。
【００６４】
上記の反応に特定の反応条件は以下の通りである：
方法ａ）  式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物は、随意に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、室温と約８０℃の間の温度で、有機溶媒中で一緒に反応させることが可能である。
【００６５】
反応ｂ）  式（Ｃ）の化合物の還元についての条件は、当技術分野でよく知られている。還元剤の例には、水素及び水素化触媒（例えば、パラジウム担持カーボン）、酢酸若しくは塩酸中の亜鉛若しくは鉄が含まれる。この反応は、好ましくは、酢酸と一緒の亜鉛の存在下に、０〜８０℃の範囲の温度、好ましくは室温又はその付近で行う。
【００６６】
方法ｃ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物と好適なハロゲン化アルキルは、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、ほぼ室温〜約８０℃の間の温度で、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような好適な有機溶媒中で一緒に反応させてよい。
【００６７】
方法ｄ）  式（Ｄ）の化合物の酸化は、当技術分野でよく知られていて、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒の存在下、周囲温度でのメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）との反応である。過剰のＭＣＰＢＡを使用すると、Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−である式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物が得られる。
【００６８】
方法ｅ）  式（Ｅ）及び式（Ｆ）の化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、ほぼ室温と８０℃の間の温度で、有機溶媒、好ましくはアセトンの存在下に一緒に反応させることが可能である。
【００６９】
方法ａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）の中間体は、以下の反応条件を使用して、スキーム１（ここで、Ｐは保護基である）に略述されるようにして製造することができる：
反応条件（ｉ）：水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、ほぼ室温と約８０℃の間の温度、ＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒中でのブロモ酢酸エチルとの反応。
【００７０】
反応条件（ｉｉ）：水素及び水素化触媒（例えば、パラジウム担持カーボン）、酢酸若しくは塩酸中の亜鉛若しくは鉄のような好適な還元剤を使用する還元。
反応条件（ｉｉｉ）：保護基の除去についての反応条件は、当技術分野でよく知られている。
【００７１】
上記の反応の出発点として使用する化合物は、市販されているか、又はそれらは既知の化合物であるか、又はそれらは当技術分野で知られた方法により製造される。
【００７２】
【化９】
2004528335.tif 000011
【００７３】
本明細書において言及した反応のなかには、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望まれる場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実施に準拠して、慣用的な保護基を使用してよい（例示としては、Ｔ．Ｗ．グリーン「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年、を参照のこと）。従って、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のなかにはこの基を保護することが望ましい場合がある。
【００７４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去可能である。他のやり方では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去可能であり、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去可能である。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンでの処理により除去可能である。
【００７５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロイル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去可能である。他のやり方では、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去可能である。
【００７６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基であり、例えば水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により例えば除去可能であるメチル若しくはエチル基、又は、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により例えば除去可能であるｔｅｒｔ−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により例えば除去可能であるベンジル基である。
【００７７】
保護基は、化学技術の分野においてよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階で除去してもよい。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、ヒトを含む哺乳動物の（予防的処置を含む）治療的処置に使用するために、それは、標準的な製剤法に従って医薬組成物として通常製剤化される。
【００７８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微細粉末として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性若しくは油性溶液として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【００７９】
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手可能である。従って、経口使用に意図される組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００８０】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆されないか又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆される場合があり、いずれの場合でも当技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び方法を使用する。
【００８１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンとともに有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油とともに有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【００８２】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような１つ以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）のような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１つ以上の（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような）保存剤、（アスコルビン酸のような）抗酸化剤、着色剤、芳香剤、及び／又は（スクロース、サッカリン、又はアスパルテームのような）甘味剤を含有してよい。
【００８３】
油性懸濁液剤は、（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）植物油又は（流動パラフィンのような）鉱油において有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と、芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【００８４】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の粉末及び顆粒は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤とともに有効成分を含有する。好適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に示したものにより例示される。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、エチレンオキシドと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【００８６】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤、及び／又は着色剤も含有してよい。
【００８７】
本医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液剤の形態でもよく、これは上記に示した、１つ以上の適正な分散剤若しくは湿潤剤、及び懸濁剤を使用する既知の方法に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈液若しくは溶媒中の無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。
【００８８】
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とともに有効成分を混合することによって調製してよい。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８９】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、及び水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤のような局所製剤は、当技術分野でよく知られている慣用法を使用して、慣用的な、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手可能である。
【００９０】
通気投与用の組成物は、平均径が例えば３０μｍ又はそれよりずっと小さい粒子を含有する微細粉末の形態であってよく、この粉末そのものは、有効成分だけを含んでなるか、又は１つ以上の生理学的に許容される乳糖のような担体で希釈される。また、吸入用の粉末は、好便にも、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有するカプセルに保持されて、既知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吸入に使用されるようなターボ吸入装置とともに使用される。
【００９１】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素若しくは炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾール装置は、好便にも、有効成分の目盛り量を調合するように配置される。
【００９２】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス、１９９０年、第５巻、２５．２章を参照のこと。
【００９３】
単一の剤形を製造するために１つ以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分と、それに複合した適正で好便な量（全組成物の約５〜約９８重量％を変動する場合がある）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与の経路と投与量の方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス、１９９０年、第５巻、２５．３章を参照のこと。
【００９４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物の治療又は予防を目的とした用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理によれば、当然ながら、状態の本質及び重篤性、動物若しくは患者の年齢及び性別と投与経路に従って変化するものである。
【００９５】
治療又は予防を目的に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物を使用するときには、数回に分けて投与することが求められるならば、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が受けられるようにして概して投与される。一般に、非経口投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。しかしながら、静脈内投与が好ましく、典型的には、患者あたり約１０ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物の静脈内用量である。
【００９６】
本発明の化合物は、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和するために使用される他の薬剤及び療法と組み合せて使用してよい。そのような病態の例には、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。
【００９７】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ製品は、本明細書に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物とその承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。組み合わせ製剤が不適切である場合は、連続使用が考慮される。
【００９８】
医科腫瘍学の分野において、そのような組み合わせの例には、以下のカテゴリーの治療薬剤との組み合わせが含まれる：
ｉ）  式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物とは異なる機序により作用する抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、及び、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例えば、国際特許出願、公開番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８６５、及びＷＯ９８／１３３５４に記載されるもの。これら文献の全開示内容は参照により本明細書に組込まれる）；
ｉｉ）  抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞分裂抑制剤；
ｉｉｉ）  生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
ｉｖ）  抗体（例えば、エドレコロマブ）；及び
ｖ）  代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組み合わせ。
【００９９】
本発明の化合物はまた、外科手術又は放射線療法と組み合わせて使用してよい。
本発明の第五の特徴によれば、好ましくは医薬組成物の形態において、分割用量（divided doses）（分離用量（split doses）としても知られる）で投薬される場合に、単回用量で与えられる場合より大きい抗腫瘍効果をもたらす、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物が提供される。
【０１００】
抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時から腫瘍再増殖に至る時間の増加、疾患進行の遅延が含まれる。本発明の化合物が、固形腫瘍が関与する癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物へ投与される場合、前記治療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行への時間、及び生存率の１つ以上により測定されるような効果をもたらすことが期待される。
【０１０１】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において血管傷害効果をもたらす方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【０１０２】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において固形腫瘍が関与する癌を治療する方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【０１０３】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の２つ以上の分画を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなる医薬品が提供され、これは、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用への分割用量で投与され、一緒に合計すると全１日用量になる。
【０１０４】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の２つ以上の分画を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなるキットが提供され、これは分割用量で投与され、一緒に合計すると全１日用量になる。
【０１０５】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、
ａ）分割用量での投与のための単位剤形において、一緒に合計すると全１日用量になる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の２つ以上の分画；及び、
ｂ）前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【０１０６】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、
ａ）単位剤形であり、一緒に合計すると全１日用量になり、賦形剤若しくは担体とともにある、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の用量の２つ以上の分画；及び、
ｂ）前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【０１０７】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において血管傷害効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０８】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において抗癌効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０９】
本発明の第五の特徴のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果をもたらすための使用への分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１１０】
分割用量は、分離用量（split doses）とも呼ばれ、任意の１日間（例えば、夜中から夜中への２４時間）で、ヒトのような温血動物へ投与される全体用量がこの全体用量の２つ以上の分画へ分割され、これらの分画が、約０時間以上〜約１０時間、好ましくは約１時間〜約６時間、より好ましくは約２時間〜約４時間の間の時間間隔で投与されることを意味する。全体用量の分画は、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい。
【０１１１】
好ましくは、全体用量は、ほぼ等しいか、又は等しくない場合がある２つの分量へ分割される。
投薬間の時間間隔は、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、及び約６時間から選択してよい。
【０１１２】
投薬間の時間間隔は、０分以上〜６００分、好ましくは４５〜３７５分までのどんな数（非整数を含む）の分もよい。２つ以上の用量が投与される場合、それぞれの投薬間の時間間隔は、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい。
【０１１３】
好ましくは、２つの用量は、１時間以上〜６時間未満のそれらの間の時間間隔で与えられる。
より好ましくは、２つの用量は、２時間以上〜５時間未満のそれらの間の時間間隔で与えられる。
【０１１４】
なおより好ましくは、２つの用量は、２時間以上〜４時間以下のそれらの間の時間間隔で与えられる。
特に、全体用量は、約２時間以上〜約４時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくても、等しくなくてもよい２つの分量へ分割される。
【０１１５】
より特定すると、全体用量は、約２時間以上〜約４時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくてよい２つの分量へ分割される。
疑念の回避のために言えば、時間間隔の記載における「約」という用語は、プラス又はマイナス１５分の時間を意味し、従って、例えば約１時間は、４５〜７５分を意味し、約１．５時間は、７５〜１０５分を意味する。他のところでは、「約」という用語は、その通常の辞書の意味を有する。
【０１１６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療薬剤として主に有用であるが、それはまた、血管新生及び／又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び／又は逆転させる、及び／又は緩和することが求められるときはいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理の薬剤の探索における使用のための薬理学的ツールとしても有用である。
【０１１７】
生物学的アッセイ
コルヒチン結合部位競合アッセイキット
血管傷害活性の指標である、チューブリン上のコルヒチン結合部位へ特異的に結合するリガンドの能力を、「サイトスケルトン（Cytoskeleton）」（1650 Filmore St. ＃２４０、デンバー、コロラド州８０２０６、アメリカ）キットのカタログ番号：ＢＫ０２３からのサイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットを使用して評価した。以下の試薬を使用した：
チューブリン緩衝液（最終反応混合物において、０．１ｍＭ  ＧＴＰ，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ，４０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．９）となる）；
ウシ脳由来の精製チューブリンタンパク質（チューブリン緩衝液中１ｍｇ／ｍｌ）；
０．０２ｍＭ  蛍光コルヒチン／チューブリン緩衝液［ＦＩＴＣ（蛍光イソチオシアネート）標識化］；
２ｍＭ  コルヒチン／チューブリン緩衝液；
０．２ｍＭ  ビンブラスチン／チューブリン緩衝液；及び
Ｇ−２５  ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅ−粒子サイズ３４〜１３８μｍ。
【０１１８】
この反応は、以下のように実施した：
８μｌの（ＤＭＳＯに溶かした）試験化合物を１５０μｌのチューブリンと穏やかに混合した。次いで、これを３７℃で３０分インキュベートした。次いで、４μｌの蛍光コルヒチンを加え、このインキュベーション混合液を５秒間激しく振り混ぜてから、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。反応インキュベーションの最後にサイズ排除クロマトグラフィーを実施し、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを、フリーの未結合コルヒチンから分離した。試験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害したならば、低下したシグナルが測定され、この化合物がコルヒチン部位結合部分として確かめられる。
【０１１９】
サイズ排除クロマトグラフィーは、３ｍｌのＧ−２５  ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＦｉｎｅスラリーで充填したクロマトグラフィーカラムを使用して、以下のように実施した。インキュベーション混合物をこのカラム上にピペットでのせ、１６０μｌの溶出分を１２本まで採取した。４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍで放射する分光光度計でチューブリン含有分画の蛍光を検出した。
【０１２０】
インキュベーション混合物中に、８μｌの試験化合物の代わりに８μｌのＤＭＳＯ（陰性対照）と８μｌのコルヒチンストック（陽性の競合対照）を含む対照のインキュベーションも実施した。
【０１２１】
非標識コルヒチンか試験化合物のいずれか一方によるコルヒチン結合の競合の程度を、ＤＭＳＯ陰性対照と比較して算出した。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の化合物には、血管傷害剤と血管傷害剤のプロドラッグが含まれる。血管傷害剤のプロドラッグは、in vivo で切り離されると考えられる。理論上の考察により束縛されるわけではないが、これらのプロドラッグは、この in vitro コルヒチン結合部位競合アッセイにおいては、これらの化合物の活性を細胞ベースのアッセイ又は in vivo で測定する場合に予期されるよりも低い活性を有するかもしれない。
【０１２２】
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、他に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中のロータリーエバポレーションにより行ない、後処理法は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン若しくは窒素のような不活性気体の雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩａ）の最終生成物の構造は、核（通常はプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）若しくはＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｖｉｉ）ＯＡＳＩＳＴＭは、均衡比率の親油性ジビニルベンゼンと親水性Ｎ−ビニルピロリドンから製造される、親水性化合物を精製するために使用する、多孔性の共重合体である。ＯＡＳＩＳＴＭは、以下の特許に記載されている：米国特許第５８８２５１２１号、米国特許第５９７６３７６号、及び米国特許第６１０６７２１号。ＯＡＳＩＳＴＭサンプル抽出産物は、ウォーターズ・コーポレーション（ミルフォード、マサチューセッツ州、アメリカ）から入手した。
【０１２３】
略号
2004528335.tif 000012
【０１２４】
実施例１
７−（４−メトキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２５】
【化１０】
2004528335.tif 000013
【０１２６】
１（１．２ｇ；３．４ミリモル）のＡｃＯＨ（２２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の溶液を亜鉛（２．３ｇ；３４ミリモル）で少しずつ処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＥｔＯＡｃに取り、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。濾液を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、７−（４−メトキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．７１ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
収率：７６％．
融点：１６３〜１６４℃．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.74 (s, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.54 (m, 2H) ; 6.85 (d, 1H) ; 6.95 (m, 4H) ; 10.65 (br s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７２［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６６．６６  Ｈ４．８  Ｎ５．２４
Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３ＯＳ：理論値  Ｃ６６．４１  Ｈ４．８３  Ｎ５．１６．
出発材料は以下のように製造した：
【０１２７】
【化１１】
2004528335.tif 000014
【０１２８】
２（３１．４ｇ；２００ミリモル）のアセトン（３００ｍｌ）溶液をＫ２ＣＯ３（３３ｇ；２４０ミリモル）で処理し、４０℃まで温めた。ブロモ酢酸エチル（３５ｇ；２１０ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）溶液を５分にわたり加え、この混合物を撹拌し、７０℃で２時間３０分加熱し、冷やした。この混合物を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏに取り、有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発とヘキサンを用いた摩砕により、３（４７．０ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
収率：９７％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.30 (t, 3H) ; 4.29 (q, 2H) ; 4.77 (s, 2H) ; 6.69 (dd, 1H) ; 6.81 (ddd, 1H) ;  7.98 (dd,  1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２４４［Ｍ］＋．
【０１２９】
化合物４（１．２４ｇ；１０ミリモル）をアルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨ（４５０ｍｇ；オイル中６０％；１１ミリモル）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、化合物３（２．４３ｇ；１０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を６０℃で加熱し、２０時間撹拌してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、さらに塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１３０】
極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣（３ｇ）を精製した。適正な分画を蒸発させ、１（２．９ｇ）を黄色いオイルとして得た。
収率：８４％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.24 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.97 (m, 4H) ; 7.94 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４８［ＭＨ］＋．
【０１３１】
実施例２
７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３２】
【化１２】
2004528335.tif 000015
【０１３３】
７−（４−メトキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ；０．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液をＢＢｒ３（３３２ｍｇ；１．３３ミリモル）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に取った。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣（１１０ｍｇ）をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８５ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。融点：２５０〜２５１℃．
収率：７５％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54(s, 2H) ; 6.51 (m, 2H) ; 6.75 (d, 2H) ; 6.84 (m, 3H) ; 9.31 (s, 1H) ; 10.62 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２５８［Ｍ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６４．７４  Ｈ４．５１  Ｎ５．２９
Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４・０．１Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ６４．９１  Ｈ４．３６  Ｎ５．４１．
【０１３４】
実施例３
７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３５】
【化１３】
2004528335.tif 000016
【０１３６】
実施例１に記載の一般法を使用して、５（２．０ｇ；５．７ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．４１ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：２３２〜２３４℃．
収率：９０％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.51 (s, 2H) ; 5.48 (s, 2H) ; 6.58 (m, 3H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.14 (m, 2H) ; 10.66 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７１［Ｍ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６１．９０  Ｈ４．４４  Ｎ１０．２９  Ｓ１１．２９
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  Ｃ６１．７５  Ｈ４．４４  Ｎ１０．２９  Ｓ１１．７７．
出発材料は以下のように製造した：
【０１３７】
【化１４】
2004528335.tif 000017
【０１３８】
化合物３（２．４３ｇ；１０ミリモル）と化合物６（１．２５ｇ；１０ミリモル）をアルゴン下でＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ；１５ミリモル）で処理した。この混合物を８０℃で加熱し、２．５時間撹拌してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１３９】
極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣（３．６ｇ）を精製した。適正な分画を蒸発させ、５（２．１ｇ）を薄ベージュ色の固形物として得た。融点：１１０〜１１１℃．
収率：６０％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.97 (s, 2H) ; 4.22 (q, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 6.53 (d, 1H) ; 6.67 (dd, 1H) ; 6.72 (m, 2H) ; 7.30 (m, 2H) ; 7.78 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４９［Ｍ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５５．５  Ｈ４．６７  Ｎ８．１６  Ｓ８．４
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ  理論値  Ｃ５５．１６  Ｈ４．６３  Ｎ８．０４  Ｓ９．２．
【０１４０】
実施例４
７−［（２−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４１】
【化１５】
2004528335.tif 000018
【０１４２】
実施例１に記載の一般法を使用して、７（３．５ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−［（２−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．０５ｇ）は、白い固形物であった。融点：２０４〜２０５℃．
収率：３９％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54 (s, 2H) ; 5.38 (s, 2H) ; 6.59 (t, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.8 (m, 3H) ; 7.17 (t, 1H) ; 7.3 (dd, 1H) ; 10.7 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７１［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６２．２０  Ｈ４．５１  Ｎ１０．３２  Ｓ１１．３５
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ：理論値  Ｃ６１．７５  Ｈ４．４４  Ｎ１０．２９  Ｓ１１．７７．
出発材料は以下のように製造した：
【０１４３】
【化１６】
2004528335.tif 000019
【０１４４】
混合物を３時間加熱すること以外は、実施例３の出発材料について記載される一般法を使用して、３（２．４３ｇ；１０ミリモル）及び８（１．２５ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７を得た。適正な分画を蒸発させ、７（３．７ｇ）を薄黄色の固形物として得た。融点：７０〜７１℃．
収率：１００％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 4.20 (q, 2H) ; 4.28 (s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.51 (d, 1H) ; 6.71 (dd, 1H) ; 6.79 (dt, 1H) ; 6.83 (dd, 1H) ; 7.31 (dt, 1H) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.81 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４９［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５５．４２  Ｈ４．７６  Ｎ８．１５  Ｓ８．３
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ：理論値  Ｃ５５．１６  Ｈ４．６３  Ｎ８．０４  Ｓ９．２．
【０１４５】
実施例５
７−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４６】
【化１７】
2004528335.tif 000020
【０１４７】
実施例１に記載の一般法を使用して、９（８．６５ｇ；２５ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（３．０５ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：１８１〜１８２℃．
収率：４５％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.59 (s, 2H) ; 5.22 (s, 2H) ; 6.41 (m, 1H) ; 6.5 (m, 2H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.0 (m, 2H) ; 10.82 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７１［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６１．８７  Ｈ４．５１  Ｎ１０．１３  Ｓ１１．５２
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ：理論値  Ｃ６１．７５  Ｈ４．４４  Ｎ１０．２９  Ｓ１１．７７．
出発材料は以下のように製造した：
【０１４８】
【化１８】
2004528335.tif 000021
【０１４９】
混合物を３時間加熱すること以外は、実施例３の出発材料について記載される一般法を使用して、３（９．７２ｇ；４０ミリモル）及び１０（５．０ｇ；４０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、９を得た。適正な分画を蒸発させ、９（１３．７８ｇ）を黄色いオイルとして得た。
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.81 (s, 2H) ; 4.22 (q, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.72 (m, 1H) ; 6.79 (m, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 7.20 (t, 1H) ; 7.8 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４９［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５５．３６  Ｈ４．７８  Ｎ７．８３  Ｓ８．７６
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ  理論値  Ｃ５５．１６  Ｈ４．６３  Ｎ８．０４  Ｓ９．２．
【０１５０】
実施例６
７−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５１】
【化１９】
2004528335.tif 000022
【０１５２】
実施例１に記載の一般法を使用して、１１（１．９ｇ；５．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．３２ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：２２４〜２２５℃．
収率：８９％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.8 (m, 4H) ; 7.27 (d, 2H) ; 9.82 (br s, 1H) ; 10.71 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７２［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６１．５３  Ｈ４．１７  Ｎ５．１８  Ｓ１１．０３
Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ３Ｓ：理論値  Ｃ６１．５３  Ｈ４．０６  Ｎ５．１２  Ｓ１１．７３．
出発材料は以下のように製造した：
【０１５３】
【化２０】
2004528335.tif 000023
【０１５４】
実施例３の出発材料について記載される一般法を使用して、３（２．４３ｇ；１０ミリモル）及び１２（１．２６ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、１１を得た。適正な分画を蒸発させ、１１（２．４８ｇ）を薄黄色の固形物として得た。融点：１５６〜１５７℃．
収率：７１％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 4.21 (q, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.68 (dd, 1H) ; 6.94 (d, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.78 (d, 1H) ; 9.28 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４８［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ５５．１２  Ｈ４．４５  Ｎ４．０７  Ｓ８．８
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ６Ｓ：理論値  Ｃ５５．０１  Ｈ４．３３  Ｎ４．０１  Ｓ９．１８．
【０１５５】
実施例７
７−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５６】
【化２１】
2004528335.tif 000024
【０１５７】
実施例１に記載の一般法を使用して、１３（３．３４ｇ；８．５ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．９５ｇ）は、ピンク色の固形物であった。少量をＥｔＯＡｃから再結晶させた。融点：１７０−１７１℃．
収率：７３％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.75 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.57 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.0 (m, 3H) ; 10.76 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３１６［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６０．１８  Ｈ４．９４  Ｎ４．３４  Ｓ９．２３
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４Ｓ：理論値  Ｃ６０．５５  Ｈ４．７６  Ｎ４．４１  Ｓ１０．１０．
出発材料は以下のように製造した。
【０１５８】
【化２２】
2004528335.tif 000025
【０１５９】
実施例３の出発材料について記載される一般法を使用して、３（２．４３ｇ；１０ミリモル）及び１４（１．７ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、１３を得た。適正な分画を蒸発させ、１３（３．３４ｇ）を黄色い固形物として得た。融点：９７〜９８℃．
収率：８５％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.20 (q, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 6.55 (d, 1H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.94 (d, 1H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.15 (dd, 1H) ; 7.80 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３９４［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５５．１７  Ｈ４．９２  Ｎ３．５８  Ｓ７．０
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ７Ｓ  理論値  Ｃ５４．９５  Ｈ４．８７  Ｎ３．５６  Ｓ８．１５
【０１６０】
実施例８
７−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６１】
【化２３】
2004528335.tif 000026
【０１６２】
実施例７の（７−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン）（３２０ｍｇ；１．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＢＢｒ３（７５０ｍｇ；３．０ミリモル）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣（１１０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２８０ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。融点：２３６〜２３８℃．
収率：９６％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.54(s, 2H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.74 - 6.84 (m, 5H) ; 9.22 (s, 1H) ; 9.27 (s, 1H) ; 10.72 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２８８［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ５７．９８  Ｈ４．１０  Ｎ４．６３  Ｓ１０．７７
Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４Ｓ：理論値  Ｃ５８．１２  Ｈ３．８３  Ｎ４．８４  Ｓ１１．０８
【０１６３】
実施例９
７−ベンジルスルファニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６４】
【化２４】
2004528335.tif 000027
【０１６５】
実施例１に記載の一般法を使用して、１５（１．５ｇ；４．３ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−ベンジルスルファニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．１１ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：１５４〜１５５℃．
収率：９５％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.15 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.21 - 7.32 (m, 5H) ; 10.71 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７０［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６６．１５  Ｈ４．８６  Ｎ５．２７  Ｓ１０．３４
Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ２Ｓ：理論値  Ｃ６６．４０  Ｈ４．８３  Ｎ５．１６  Ｓ１１．８２．
出発材料は以下のように製造した：
【０１６６】
【化２５】
2004528335.tif 000028
【０１６７】
化合物３（１．２１５ｇ；５ミリモル）及び１６（０．６２ｇ；５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．８５ｍｌ；６ミリモル）で処理した。この混合物を撹拌し、７０℃で３日間加熱してから冷やした。この混合物をＥｔＯＡｃへ注ぎ、有機相を、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発により、本質的に純粋な１５（１．６９ｇ）を得た。極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、黄色い固形物を得た。融点：７６〜７７℃．
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.29 (t, 3H) ; 4.20 (s, 2H) ;  4.26 (q, 2H) ; 4.65 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.35 (m, 5H) ; 7.83 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４８［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５８．０６  Ｈ４．８９  Ｎ４．１５  Ｓ７．２
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ５８．１７  Ｈ５．００  Ｎ３．９９  Ｓ９．１４．
【０１６８】
実施例１０
７−（４−クロロベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６９】
【化２６】
2004528335.tif 000029
【０１７０】
実施例１に記載の一般法を使用して、１７（１．７ｇ；４．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．０４ｇ）は、クリーム色の固形物であった。融点：１７４〜１７５℃．
収率：７６％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.15 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 6.90 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.32 (m, 4H) ; 10.72 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３０４．５［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ５８．９３  Ｈ４．０５  Ｎ４．６７  Ｓ９．９０
Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮＯ２Ｓ：理論値  Ｃ５８．９２  Ｈ３．９６  Ｎ４．５８  Ｓ１０．４９．
出発材料は以下のように製造した：
【０１７１】
【化２７】
2004528335.tif 000030
【０１７２】
実施例９の出発材料について記載される一般法を使用して、３（１．２１５ｇ；５ミリモル）及び１８（０．７９ｇ；５ミリモル）から１７（１．８９ｇ）を得た。極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、１７を黄色い固形物として得た。融点：９７〜９８℃．
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.30 (t, 3H) ; 4.16 (s, 2H) ; 4.27 (q, 2H) ; 4.68 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.31 (m, 4H) ; 7.85 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３８２．５［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５３．２５  Ｈ４．２９  Ｎ３．７７  Ｓ７．２
Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ５Ｓ：理論値  Ｃ５３．４８  Ｈ４．２２  Ｎ３．６７  Ｓ８．４０．
【０１７３】
実施例１１
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７４】
【化２８】
2004528335.tif 000031
【０１７５】
実施例１に記載の一般法を使用して、１９（１．８ｇ；４．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．２３ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：１３４〜１３６℃．
収率：８４％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.25 (s, 9H) ; 4.13 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 7.29 (m, 4H) ; 10.71 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３２６［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６９．５５  Ｈ６．５７  Ｎ４．３１  Ｓ８．７９
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ：理論値  Ｃ６９．６９  Ｈ６．４６  Ｎ４．２８  Ｓ９．７９．
出発材料は以下のように製造した：
【０１７６】
【化２９】
2004528335.tif 000032
【０１７７】
実施例９の出発材料について記載される一般法を使用して、３（１．２１５ｇ；５ミリモル）及び１８（０．９ｇ；５ミリモル）から１９（２．０ｇ）を得た。極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより少量を精製した。適正な分画を蒸発させ、１９を黄色い固形物として得た。融点：９８〜９９℃．
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 1.31 (s, 9H) ; 4.17 (s, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 7.33 (m, 4H) ; 7.84 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：４０４［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６２．６５  Ｈ６．３６  Ｎ３．７５  Ｓ６．７
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５Ｓ：理論値  Ｃ６２．５１  Ｈ６．２５  Ｎ３．４７  Ｓ７．９５．
【０１７８】
実施例１２
７−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７９】
【化３０】
2004528335.tif 000033
【０１８０】
実施例１に記載の一般法を使用して、２１（１．８９ｇ；５．０ミリモル）から、ＥｔＯＡｃでの摩砕の後で、７−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（１．３２ｇ）は、ベージュ色の固形物であった。
収率：８７％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.71 (s, 3H) ; 4.10 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.84 (m, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 10.70 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３００［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６３．５８  Ｈ５．０３  Ｎ４．７２  Ｓ１０．２７
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３Ｓ：理論値  Ｃ６３．７７  Ｈ５．０２  Ｎ４．６５  Ｓ１０．６４．
出発材料は以下のように製造した：
【０１８１】
【化３１】
2004528335.tif 000034
【０１８２】
実施例９の出発材料について記載される一般法を使用して、３（１．２１５ｇ；５ミリモル）及び２２（０．７７ｇ；５ミリモル）から２１（１．８９ｇ）を得た。
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.29 (t, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.15 (s, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.86 (m, 2H) ; 6.93 (dd, 1H) ; 7.27 (m, 2H) ; 7.83 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３７８［ＭＨ］＋．
【０１８３】
実施例１３
７−（４−ヒドロキシベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８４】
【化３２】
2004528335.tif 000035
【０１８５】
７−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ；０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＢＢｒ３（３５０ｍｇ；１．５ミリモル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４９ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。融点：２０７〜２０９℃．
収率：１００％
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.07(s, 2H) ; 4.56(s, 2H) ; 6.68 (m, 2H) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.91 (m, 2H) ; 7.11 (d, 2H) ; 9.35 (s, 1H) ; 10.72 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２８８［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６２．２４  Ｈ４．７７  Ｎ４．８１  Ｓ１０．０１
Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３Ｓ・０．２ＥｔＯＡｃ：理論値  Ｃ６２．２３  Ｈ４．８３  Ｎ４．５９  Ｓ１０．５１．
【０１８６】
実施例１４
７−（４−メトキシアニリノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８７】
【化３３】
2004528335.tif 000036
【０１８８】
実施例１に記載の一般法を使用して、２３（５００ｍｇ；１．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（４−メトキシアニリノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（３６３ｍｇ）は、ベージュ色の固形物であった。融点：１７４〜１７５℃．
収率：９３％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.72 (s, 3H) ; 4.50 (s, 2H) ; 6.52 (d, 1H) ; 6.55 (dd, 1H) ; 6.74 (d, 1H) ; 6.86 (m, 2H) ; 6.99 (m, 2H) ; 7.73 (s, 1H) ; 10.46 (s, 1H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２７１［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６６．５０  Ｈ５．１４  Ｎ１０．３１
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３：理論値  Ｃ６６．６６  Ｈ５．２２  Ｎ１０．３６．
出発材料は以下のように製造した：
【０１８９】
【化３４】
2004528335.tif 000037
【０１９０】
化合物３（１．２１ｇ；５ミリモル）及び化合物２４（０．６１ｇ；５ミリモル）をアルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶かし、この混合物を９０℃で加熱し、１４時間撹拌した。この混合物を１００℃で３日間さらに加熱してから、冷やした。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１９１】
極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣（１．７５ｇ）を精製した。適正な分画を蒸発させ、２３（５００ｍｇ）をゴムとして得た。
収率：３０％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.26 (t, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.65 (s, 2H) ; 6.15 (s, 1H) ; 6.24 (d, 1H) ; 6.39 (dd, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.12 (m, 2H) ; 7.96 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３４７［ＭＨ］＋．
【０１９２】
実施例１５
７−（４−ヒドロキシアニリノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９３】
【化３５】
2004528335.tif 000038
【０１９４】
７−（４−メトキシアニリノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３５ｍｇ；０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＢＢｒ３（３５０ｍｇ；１．５ミリモル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に取った。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた．残渣（１４７ｍｇ）をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−（４−ヒドロキシアニリノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を紫赤（マゼンタ）色の固形物として得た。融点：２７０〜２７５℃．
収率：９４％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.48(s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.48 (dd, 1H) ; 6.68 - 6.72 (m, 3H) ; 6.89 (m, 2H) ; 7.56 (s, 1H) ; 8.98 (s, 1H) ; 10.42 (s, 1H)．  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２５６［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ６５．０７  Ｈ４．８３  Ｎ１０．５５
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・０．１ＥｔＯＡｃ：理論値  Ｃ６５．２５  Ｈ４．７８  Ｎ１０．５７．
【０１９５】
実施例１６
７−（４−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９６】
【化３６】
2004528335.tif 000039
【０１９７】
実施例１に記載の一般法を使用して、２５（６９０ｍｇ；２．０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（４−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（２４３ｍｇ）は、白い固形物であった。融点：２０１〜２０２℃．
収率：４６％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.52 (s, 2H) ; 4.95 (s, 2H) ; 6.44 (d, 1H) ; 6.45 (dd, 1H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.73 (m, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 10.58 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２５５［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６５．０６  Ｈ４．５８  Ｎ１０．８５
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ６５．１６  Ｈ４．７７  Ｎ１０．８６．
出発材料は以下のように製造した：
【０１９８】
【化３７】
2004528335.tif 000040
【０１９９】
化合物２６（１．０９ｇ；１０ミリモル）をアルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨ（４５０ｍｇ；オイル中６０％；１１ミリモル）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、化合物３（２．４３ｇ；１０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌してから、８５℃で３．５時間さらに加熱してから冷やした。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣（３ｇ）を精製した。適正な分画を蒸発させ、２５（６９０ｍｇ）を黄色いオイルとして得た。
収率：２０％
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.46 (d, 1H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.71 (m, 2H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.94 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３３３［ＭＨ］＋．
【０２００】
実施例１７
７−（３−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０１】
【化３８】
2004528335.tif 000041
【０２０２】
実施例１に記載の一般法を使用して、２７（８００ｍｇ；２．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（３−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（２３９ｍｇ）は、白い固形物であった。融点：２０９〜２１０℃．
収率：３９％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.56 (s, 2H) ; 5.19 (s, 2H) ; 6.09 (m, 2H) ; 6.14 (t, 1H) ; 6.29 (m, 1H) ; 6.59 (m, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.96 (t, 1H) ; 10.66 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２５５［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６５．９９  Ｈ４．７２  Ｎ１１．０２
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３：理論値  Ｃ６５．６２  Ｈ４．７２  Ｎ１０．９３．
出発材料は以下のように製造した：
【０２０３】
【化３９】
2004528335.tif 000042
【０２０４】
実施例９の出発材料について記載される一般法を使用して、３（２．４３ｇ；１０ミリモル）及び２８（１．０９ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、２７（１．０ｇ）を黄色いオイルとして得た。
収率：３０％
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.28 (t, 3H) ; 3.82 (s, 2H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.36 (t, 1H) ; 6.41 (dd, 1H) ; 6.5 - 6.6 (m, 3H) ; 7.16 (t, 1H) ; 7.94 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３３３［ＭＨ］＋．
【０２０５】
実施例１８
７−（２−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０６】
【化４０】
2004528335.tif 000043
【０２０７】
実施例１に記載の一般法を使用して、２９（４００ｍｇ；１．２ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（２−アミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（２０１ｍｇ）は、明るいベージュ色の固形物であった。融点：１４９〜１５０℃．
収率：６０％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.53 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.49 - 6.55 (m, 3H) ; 6.75 - 6.85 (m, 3H) ; 6.90 (t, 1H) ; 10.61 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２５５［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６４．９３  Ｈ４．８６  Ｎ１０．７８
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ６４．７１  Ｈ４．８１  Ｎ１０．７８．
出発材料は以下のように製造した：
【０２０８】
【化４１】
2004528335.tif 000044
【０２０９】
実施例１６の出発材料について記載される一般法を使用して、３（２．４３ｇ；１０ミリモル）及び３０（１．０９ｇ；１０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、２９（１．９３ｇ）を黄色いオイルとして得た。
収率：６０％
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 3.74 (s, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.57 (dd, 1H) ; 6.77 (dt, 1H) ; 6.85 (dd, 1H) ; 6.92 (dd, 1H) ; 7.08 (dt, 1H) ; 7.95 (d, 1H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３３３［ＭＨ］＋．
【０２１０】
実施例１９
７−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１１】
【化４２】
2004528335.tif 000045
【０２１２】
実施例１に記載の一般法を使用して、３１（９８０ｍｇ；２．６ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、７−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。生成物（７７０ｍｇ）は、薄クリーム色の固形物であった。融点：２３０〜２３２℃．
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.02 ; (s, 3H) ; 4.56 (s, 2H) ; 6.57 (m, 2H) ; 6.86 (dd, 1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 7.56 (m, 2H) ; 9.92 (s, 1H) ; 10.66 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２９７［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ６３．４６  Ｈ５．０１  Ｎ９．１６
Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４・０．２ＭｅＯＨ：理論値  Ｃ６３．８６  Ｈ４．９０  Ｎ９．１９．
出発材料は以下のように製造した：
【０２１３】
【化４３】
2004528335.tif 000046
【０２１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒として使用し、混合物を１１０℃で１８時間加熱すること以外は、実施例３の出発材料について記載される一般法を使用して、３（７．２９ｇ；３０ミリモル）及び３２（４．５ｇ；３０ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、３１（１．８５ｇ）を薄黄色のオイルとして得た。
収率：１６％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.27 (t, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.53 (m, 2H) ; 7.03 (d, 2H) ; 7.31 (s, 1H) ; 7.56 (d, 2H) ; 7.95 (d, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３７５［ＭＨ］＋．
元素分析：実測値  Ｃ５６．９２  Ｈ４．８２  Ｎ７．３７
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ７・０．３Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ５６．９３  Ｈ４．９４  Ｎ７．３８．
【０２１５】
実施例２０
６−［２−（４−トルイジノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１６】
【化４４】
2004528335.tif 000047
【０２１７】
３３（２２６ｍｇ；１．０ミリモル）及び３４（１１８ｍｇ；１．１ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）溶液をＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ；２．０ミリモル）と、次いでＫＩ（１６６ｍｇ；１．０ミリモル）で処理した。この混合物を室温で２日間撹拌した。水を加え、沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７０／３０／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、６−［２−（４−トルイジノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６０ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。
収率：２０％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.16(s, 3H) ; 4.56(d, 2H) ; 4.71(s, 2H) ; 5.60 (t, 1H) ; 6.58 (d, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.54 (d, 1H) ; 7.78 (dd, 1H) ; 10.88 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２９７［ＭＨ］＋．
【０２１８】
実施例２１
６−［２−（４−アミノアニリノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１９】
【化４５】
2004528335.tif 000048
【０２２０】
化合物３５（２００ｍｇ；０．５ミリモル）をガス状ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液に取り、この混合物を３日間撹拌した。残存する沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−［２−（４−アミノアニリノ）アセチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。
収率：１００％
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.62 (s, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.72 (d, 2H) ; 7.09 (m, 3H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 9.75 (br s, 3H) ; 10.90 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：２９６［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ５１．２５  Ｈ４．７５  Ｎ１１．０５  Ｃｌ１６．５
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・１．７５ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ５１．４２  Ｈ４．９０  Ｎ１１．２４  Ｃｌ１６．６０．
出発材料は以下のように製造した：
【０２２１】
【化４６】
2004528335.tif 000049
【０２２２】
化合物３６（１．０４ｇ；５ミリモル）をアセトン（４０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ；１０ミリモル）及びＫＩ（８３０ｍｇ；５ミリモル）で処理した。この混合物を１時間撹拌した。３３（１．４１ｇ；５．２５ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）懸濁液を加え、この混合物を還流下で１時間加熱した。冷やした混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。温ＭｅＯＨ中での摩砕により残渣を精製し、３５（１．１６ｇ）を黄色い固形物として得た。
収率：５８％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.44 (s, 9H) ; 4.54 (d, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 5.53 (t, 1H) ; 6.58 (m, 2H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.14 (m, 2H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.75 (dd, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 10.87 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３９８［ＭＨ］＋．
【０２２３】
実施例２２
７−（４−Ｌ−α−グルタミル−フェニルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２４】
【化４７】
2004528335.tif 000050
【０２２５】
３７（１６０ｍｇ；０．３５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）溶液を、ガス状ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣を水に取り、１％  ＨＣｌ水溶液で緩衝化した、親油性が高まるＭｅＣＮ／水（０〜１００％  ＭｅＣＮ）の混合物で溶出させるＯＡＳＩＳ樹脂の逆相クロマトグラフィーにより精製した。適正な分画を蒸発させ、乾燥させて、７−（４−Ｌ−α−グルタミル−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの塩酸塩（１１３ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：７２％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6,CD3OD) : 2.09 (m, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.56 (s, 2H) ; 6.86 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 10.78 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：４００［Ｍ−Ｈ］−．
出発材料は以下のように製造した：
【０２２６】
【化４８】
2004528335.tif 000051
【０２２７】
実施例３、（７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン）（２７５ｍｇ；１．０ミリモル）及び３８（８５０ｍｇ；２．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液をＥＤＣＩ（４８０ｍｇ；２．５ミリモル）と触媒量のＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりそのまま精製した。適正な分画を蒸発させ、３９（６４８ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：９５％．
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.46 (s, 9H) ; 2.03 (m, 1H) ; 2.17 (m, 1H) ; 2.41 (m, 1H) ; 2.57 (m, 1H) ; 4.20 (t, 1H) ; 4.40 (m, 3H) ; 4.58 (s, 2H) ; 6.08 (m, 1H) ; 6.72 (d, 1H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.26 (m, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.38 (t, 2H) ; 7.51 (d, 2H) ; 7.57 (t, 2H) ; 7.74 (d, 2H) ; 8.67 (s, 1H) ; 8.84 (s, 1H).
【０２２８】
３９（１．０８ｇ；１．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をピペリジン（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発乾固の後で、極性が高まるＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、３７（３８９ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：５３％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.40 (s, 9H) ; 1.67 (m, 1H) ; 1.86 (m, 1H) ; 2.32 (m, 2H) ; 3.32 (m, 1H) ; 4.57 (s, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.68 (d, 2H) ; 10.78 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：４５６［Ｍ−Ｈ］−．
【０２２９】
実施例２３
７−（３−Ｌ−α−グルタミル−フェニルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３０】
【化４９】
2004528335.tif 000052
【０２３１】
実施例２２に記載の一般法を使用して、４０（６４０ｍｇ；１．４ミリモル）から、１％  ＨＣｌ水溶液で緩衝化した、親油性が高まるＭｅＣＮ／水（０〜１００％  ＭｅＣＮ）の混合物で溶出させる逆相クロマトグラフィーによる精製の後で、７−（３−Ｌ−α−グルタミル−フェニルスルファニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６３ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：９９％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.07 (m, 2H) ; 2.39 (m, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.97 (m, 3H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 8.37 (m, 2H) ; 10.81 (s, 1H) ; 10.91 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：４００［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ４９．９９  Ｈ４．７９  Ｎ９．２９  Ｓ６．６６
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ・１．２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ５０．２４  Ｈ４．７０  Ｎ９．２５  Ｓ７．０６．
出発材料は以下のように製造した：
【０２３２】
【化５０】
2004528335.tif 000053
【０２３３】
実施例２２の出発材料について記載される一般法を使用して、実施例５、（７−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン）（８２０ｍｇ；３．０ミリモル）と４１（２．３ｇ；５．４ミリモル）から、極性が高まるＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、４２（２．４３ｇ）を白い固形物として得た。
収率：１００％
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.45 (s, 9H) ; 2.01 (m, 1H) ; 2.13 (m, 1H) ; 2.38 (m, 1H) ; 2.51 (m, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.38 (m, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.00 (m, 1H) ; 6.71 (d, 1H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.24 (m, 3H) ; 7.37 (t, 2H) ; 7.48 (d, 2H) ; 7.55 (t, 2H) ; 7.73 (d, 2H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.76 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６８０［ＭＨ］＋．
【０２３４】
そして同様に、４２（２．４ｇ；３．５ミリモル）から、極性が高まるＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、４０（１．１７ｇ）を白い固形物として得た。
収率：７３％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.40 (s, 9H) ; 1.65 (m, 1H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.29 (m, 2H) ; 3.30 (m, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.96 (m, 3H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.29 (t, 1H) ; 7.53 (d, 2H) 7.65 (s, 1H) ; 10.85 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：４５６［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３５】
実施例２４
７−（４−ホスホノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３６】
【化５１】
2004528335.tif 000054
【０２３７】
４３（３１０ｍｇ；０．６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を、室温で３０分間、３０ｐｓｉで水素化した。濾過と蒸発乾固の後で、残渣を水に取り、１％  ＨＣｌ水溶液で緩衝化した、親油性が高まるＭｅＣＮ／水（０〜５０％  ＭｅＣＮ）の混合物で溶出させるＯＡＳＩＳ樹脂の逆相クロマトグラフィーにより精製した。適正な分画をＮａＯＨ（０．１Ｎ）水溶液でｐＨ７．０へ調整し、凍結乾燥させて、７−（４−ホスホノフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの二ナトリウム塩（２００ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：８７％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6,CD3OD) : 4.52 (s, 2H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.14 (d, 2H) ; 10.54 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：３３６［Ｍ−Ｈ］−．
元素分析：実測値  Ｃ４２．３０  Ｈ３．１１  Ｎ３．６３
Ｃ１４Ｈ１０ＮＯ７Ｐ・１．８Ｎａ・１．２Ｈ２Ｏ：理論値  Ｃ４２．１９  Ｈ３．１５  Ｎ３．５１．
出発材料は以下のように製造した：
【０２３８】
【化５２】
2004528335.tif 000055
【０２３９】
実施例２、（７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン）（５１４ｍｇ；２ミリモル）をアルゴン下でＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶かし、ＣＣｌ４（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７３０μｌ；４．２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、及び亜リン酸ジベンジル（１．３２０ｍｌ；６ミリモル）で連続的に処理した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＫＨ２ＰＯ４水溶液へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
【０２４０】
極性が高まるＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）の混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を蒸発させ、４３（５７０ｍｇ）を白い固形物として得た。
収率：５５％．
1H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.60 (s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 5.18 (s, 2H) ; 6.64 (m, 2H) ; 6.91 (d, 1H) ; 7.00 (m, 2H) ; 7.20 (m, 2H) ; 7.39 (m, 10H) ; 10.72 (s, 1H)．
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：５１６［Ｍ−Ｈ］−．
【国際公開パンフレット】
2004528335.tif 000062
2004528335.tif 000063
2004528335.tif 000064
2004528335.tif 000065
2004528335.tif 000066
2004528335.tif 000067
2004528335.tif 000068
2004528335.tif 000069
2004528335.tif 000070
2004528335.tif 000071
2004528335.tif 000072
2004528335.tif 000073
2004528335.tif 000074
2004528335.tif 000075
2004528335.tif 000076
2004528335.tif 000077
2004528335.tif 000078
2004528335.tif 000079
2004528335.tif 000080
2004528335.tif 000081
2004528335.tif 000082
2004528335.tif 000083
2004528335.tif 000084
2004528335.tif 000085
2004528335.tif 000086
2004528335.tif 000087
2004528335.tif 000088
2004528335.tif 000089
2004528335.tif 000090
2004528335.tif 000091
2004528335.tif 000092
2004528335.tif 000093
2004528335.tif 000094
2004528335.tif 000095
2004528335.tif 000096
2004528335.tif 000097
2004528335.tif 000098
2004528335.tif 000099
2004528335.tif 000100
2004528335.tif 000101
2004528335.tif 000102
2004528335.tif 000103
2004528335.tif 000104
2004528335.tif 000105
2004528335.tif 000106
2004528335.tif 000107
2004528335.tif 000108
2004528335.tif 000109
2004528335.tif 000110
2004528335.tif 000111
2004528335.tif 000112
2004528335.tif 000113
2004528335.tif 000114
2004528335.tif 000115
2004528335.tif 000116
2004528335.tif 000117
2004528335.tif 000118
2004528335.tif 000119
2004528335.tif 000120
【国際調査報告】
2004528335.tif 000121
2004528335.tif 000122
2004528335.tif 000123
2004528335.tif 000124
2004528335.tif 000125