(57)【要約】本発明は、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"、Ｒ2およびnが請求項１のように定義される、一般式(I)で示される新規ビフェニル誘導体に関する。本発明は、特にαvβ6インテグリン受容体の新規インテグリン配位子を表す、立体異性体およびその生理学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。新規化合物は、薬剤としての使用に適している。
2004528325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物:
【化１】
2004528325.tif 000011
(式中、
ＸはＯまたはＳ、
Ｙは互いに独立してＮＨ、ＯまたはＳ、
Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"はＨ、Ａ、Ａr、Ｈet、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2、
Ｒ2はＨ、Ａ、１〜８個の炭素原子および１〜２個の二重結合を有するアルケニル、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mＣＨＡＡr、(ＣＨ2)mＣＨＡＨetまたは(ＣＨ2)mＣＨＡ-シクロアルキル、
Ａは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
Ｈetは、Ｈal、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣＦ3、-ＣＯ-Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2および/またはＮＯ2により一置換または二置換されてよいまたは置換されていなくてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび/またはＳ原子を有する芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基、
ｍは０、１または２、
nは１、２、３または４を表す。)、
その立体異性体および生理学的に許容できる塩、および溶媒和物に関する。
【請求項２】
以下に示す、請求項１に記載の式１で示される化合物:
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ウレイドブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-エチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-シクロヘキシルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-イソプロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-tert-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルエチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ウレイドプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-エチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-シクロヘキシルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-tert-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-メチルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルエチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-ナフタレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-ナフタレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-プロピル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-アリルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(５-ウレイドペンタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-エチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-シクロヘキシルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-イソプロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-tert-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-メチルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルエチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-プロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-アリルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ベンジルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-プロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-アリルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-エトキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-エトキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸。
【請求項３】
以下の構成を特徴とする、請求項１に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体およびその塩および溶媒和物を調製する方法:
(a)式IIで示される化合物
【化２】
2004528325.tif 000012
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を、式IIIで示される化合物
【化３】
2004528325.tif 000013
(式中、Ｒ2およびnは式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、または
(b)式IVで示される化合物
【化４】
2004528325.tif 000014
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を、式Ｖで示される化合物
【化５】
2004528325.tif 000015
(式中、nおよびＲ2は式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、または
(c)式Iで示される化合物中の一種または二種以上の基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2を、
例えば、
i)ヒドロキシル基のアルキル化、
ii)エステル基を加水分解してカルボキシル基にする、
iii)カルボキシル基のエステル化、
iv)アミノ基のアルキル化、
v)臭化またはヨウ化アリールをスズキカップリングによりホウ酸と反応させて、対応するカップリング生成物を得る、または
vi)アミノ基のアシル化
により、一種または二種以上の基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2に転化する、または
(d)式VIで示される化合物
【化６】
2004528325.tif 000016
(式中、遊離アミノ基は保護基で保護されている)
を、式IIで示される化合物
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させて、式IVで示される化合物
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を得、
アミノ基上の保護基を除去し、
続いて、式IVで示される化合物を、(b)におけるように、式Ｖで示される化合物
(式中、nおよびＲ2は式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、および/または
式Iで示される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基での処理により、その塩または溶媒和物の一つに転化する。
【請求項４】
薬剤活性成分としての、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
インテグリン作動薬および/または拮抗薬としての、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
闘病に用いるための、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
少なくとも、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の一種を含んでなる薬学的製剤。
【請求項８】
薬剤調製のための、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項９】
循環疾患、肺線維症、肺塞栓、血栓、特に深部静脈血栓、心筋梗塞、動脈硬化、動脈瘤疾患、一過性虚血性発作、卒中、狭心症、特に不安定狭心症、器官における病理的結合組織増殖または線維症、特に肺線維症、また、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心線維症、幼児心内膜線維症、膵臓線維症、皮膚の角化障害、特に白斑症、扁平苔癬および扁平細胞癌、腫瘍、例えば、充実性腫瘍および血液または免疫系の腫瘍、例えば、皮膚の腫瘍、扁平細胞癌、血管腫瘍、胃腸管腫瘍、肺腫瘍、胸部腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、脾臓腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膣腫瘍、筋肉腫瘍、骨腫瘍、および咽頭および頭部領域の腫瘍の腫瘍進行、腫瘍脈管形成または腫瘍転移、溶骨性疾患、例えば、骨粗鬆症、上皮小体亢進症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、不適合輸血、病理的血管疾患、例えば、炎症、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、角膜移植、眼球ヒストプラスモーシス、リューマチ性関節炎、変形性関節炎、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、特に血管形成術後のもの、多発性硬化症、妊娠、胎盤剥離、ウイルス感染、細菌乾癬、真菌乾癬、手足口病(ＦＭＤ)、ＨＩＶ、炭疽病、カンジダアルビカンス、寄生虫感染、急性腎不全、および治癒プロセスを支持するための創傷治癒、の予防および/または治療のための、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iで示される新規化合物:
【０００２】
【化１】
2004528325.tif 000003
【０００３】
(式中、
ＸはＯまたはＳ、
Ｙは互いに独立してＮＨ、ＯまたはＳ、
Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"はＨ、Ａ、Ａr、Ｈet、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2、
Ｒ2はＨ、Ａ、１〜８個の炭素原子および１〜２個の二重結合を有するアルケニル、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mＣＨＡＡr、(ＣＨ2)mＣＨＡＨetまたは(ＣＨ2)mＣＨＡ-シクロアルキル、
Ａは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
Ｈetは、Ｈal、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣＦ3、-ＣＯ-Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2および/またはＮＯ2により一置換または二置換されてよいまたは置換されていなくてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび/またはＳ原子を有する芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基、
ｍは０、１または２、
nは１、２、３または４を表す。)、
その立体異性体および生理学的に許容できる塩、および溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００４】
部分的に類似の構造を有する化合物が、ＷＯ 96/22966 Ａ１、ＷＯ 97/08145 Ａ１およびＷＯ 00/48996 Ａ２に開示されており、その全ての化合物がインテグリン阻害剤として効果的である。インテグリンは、α-サブユニットとより小さいβ-サブユニットとからなる膜結合ヘテロ二量体糖タンパクである。配位子結合への特異性および相対的親和性は、異なるαおよびβサブユニットの組み合わせにより決められる。前記特許出願の開示内容によれば、ＷＯ 96/22966 Ａ１の化合物はα4β1インテグリン受容体を選択的に阻害し、ＷＯ 97/08145 Ａ１の化合物はαvβ3インテグリン受容体を選択的に阻害する。ＷＯ 00/48996 Ａ２の化合物は主にαvβ3およびαvβ5インテグリン受容体を阻害する。
【０００５】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製に用いられる新規化合物を発見することを目的としていた。
【０００６】
式Iで示される化合物およびその塩が非常に価値のある薬理学的特性を有し、充分に許容されることがわかった。驚くべきことに、本発明の新規化合物は、αvβ6インテグリン受容体の好ましい配位子である。
【０００７】
化合物は、特に、拮抗薬として作用するが、作動薬としても作用することができる。作動薬は親和性および固有活性の両方を有し、受容体を刺激するが、拮抗薬は作動薬の刺激作用を阻害する。
【０００８】
インテグリンは、種々の生理学的および病理学的機能に依存し、それらは、例えば、以下の検討文献に詳細に開示されている:Integrins and signal transduction。Ｄedhar-Ｓ、Ｃurr-Ｏpin-Ｈeｍatol。1999年１月；６(１)巻:37〜43頁、Integrins take partners:cross-talk betｗeen integrins and other ｍeｍbrane receptors.Ｐorter-ＪＣ；Ｈogg-Ｎ,Ｔrends-Ｃell-Ｂiol.1998年10月；８(10)巻:390〜６頁,Ｒegulation of integrin-ｍediated adherion during cell ｍigration.Ｃox-ＥＡ；Ｈuttenlocher-Ａ,Ｍicrosc-Ｒes-Ｔech.1998年12月１日；43(５)巻:412〜９頁,Ｔhe role of Integrins in ｍalignant phenotype of glioｍas.Ｕhｍ-ＪＨ；Ｇladson-ＣＬ；Ｒao-ＪＳ,Ｆront-Ｂiosci.1999年２月15日；第４巻:Ｄ188頁〜99頁,or Ｓperｍ disintegrins,egg integrins,and other cell adhesion ｍolecules of ｍaｍｍalian gaｍete plasｍa ｍeｍbrane interactions.Ｅvans-ＪＰ Ｆront-Ｂiosci.1999年１月15日；第４巻:Ｄ114頁〜31頁。
【０００９】
ここで重要な役割はαvインテグリンに依り、例えば、以下の文献に見られる:Ｔhe role of alpha v-integrins in tuｍour progression and ｍetastasis.Ｍarshall-ＪＦ；Ｈart-IＲ Ｓeｍin-Ｃancer-Ｂiol.1996年１月；７(３)巻:129頁〜38頁または、Ｔhe role of alpha v-integrins during angiogenesis.Ｅliceiri-ＢＰ and Ｃheresh-ＤＡ Ｍolecular ｍedicine第４巻:741頁〜750頁(1998年)。
【００１０】
これらのインテグリンは、次のインテグリンも含む。αvβ6上皮インテグリン:Ｓheppard-Ｄ Ｂioessays,1996年８月,18(８)巻:655〜60頁；および既知の接着受容体である２つのインテグリンαvβ3およびαvβ5:その生物学的重要性が、例えば、Ｊ.Ａ.Ｖarnerら著、Ｃell Ａdhesion and Ｃoｍｍunication第３巻、367頁〜374頁(1995年)およびＪ.Ｓaｍanenら著、Ｃurr.Ｐharｍaceutical Ｄesign、第３巻；545頁〜584頁(1997年)に言及されている。
【００１１】
αvβ6は、比較的希なインテグリンであり(Ｂuskら著、1992年 Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.267(９)、5790)、修復プロセス中に上皮組織中で増加し、天然マトリクス分子のフィブロネクチンおよびテナスシンに選択的に結合する(Ｗangら著、1996年、Ａｍ.Ｊ.Ｒespir.Ｃell Ｍol.Ｂiol.15(５)巻、664頁)。さらに、ビトロネクチンもαvβ6に結合する(Ｃharacterization of the integrin alpha v beta ６ as a fibronectin-binding protein、Ｂusk-Ｍ；Ｐytela-Ｒ；Ｓheppard-Ｄ.Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ、1992年５月25日；267(９)巻:5790頁〜６頁；Ｒestricted distribution of integrin beta ６ ｍＲＮＡ in priｍate epithelial tissues、Ｂreuss,-Ｊ-Ｍ；Ｇillett,-Ｎ；Ｌu,-Ｌ；Ｓheppard,-Ｄ；Ｐytela,-Ｒ Ｊ-Ｈistocheｍ-Ｃytocheｍ.1993年10月；41(10)巻；1521頁〜７頁；Ｄifferential regulation of airｗay epithelial integrins by groｗth factors.Ｗang-Ａ；Ｙokosaki-Ｙ；Ｆerrando-Ｒ；Ｂalｍes-Ｊ；Ｓheppard-Ｄ.Ａｍ-Ｊ-Ｒespir-Ｃell-Ｍol-Ｂiol.1996年11月；15(５)巻；664頁〜72頁)；Ｔhe integrin alphavbeta ６ is critical for keratinocyte ｍigration on both its knoｗn ligand,fibronectin,and on vitronectin.Ｈuang,-Ｘ；Ｗu,-Ｊ；Ｓpong,-Ｓ；Ｓheppard,-Ｄ Ｊ-Ｃell-Ｓci.1998年８月；111(Ｐt15)巻 2189頁〜95頁)。
【００１２】
αvβ6の生理学的および病理学的機能は未だ正確には知られていないが、このインテグリンは、上皮細胞が含まれる生理学的プロセスおよび疾患(例えば、炎症、傷治癒および腫瘍)において重要な役割を果たす(Ｅxpression of the bate ６ integrin subunit in developｍent,neoplasis and tissue repair suggests a role in epithelial reｍodeling.Ｂreuss,-Ｊ-Ｍ；Ｇallo,-Ｊ；ＤeＬisser,-Ｈ-Ｍ；Ｋliｍanskaya,-I-Ｖ；Ｆolkesson,-Ｈ-Ｇ；Ｐittet,-Ｊ-Ｆ；Ｎishiｍura,-Ｓ-Ｌ；Ａldape,-Ｋ；Ｌanders,-Ｄ-Ｖ；Ｃarpenter,-Ｗ；ら著.Ｊ-Ｃell-Ｓci.1995年６月；108(Ｐt６)巻 2241頁〜51頁)。
【００１３】
すなわち、αvβ6は、創傷における表皮細胞に発現され(Ｋeratinocytes in huｍan ｗounds express alpha v bata ６ integrin.Ｈaapasalｍi-Ｋ,Ｚhang-Ｋ,Ｔonnesen-Ｍ,Ｏlerud-Ｊ,Ｓheppard-Ｄ,Ｓalo-Ｔ,Ｋraｍer-Ｒ,Ｃlark-ＲＡ,Ｕitto-ＶＪ,Ｌarjava-Ｈ.Ｊ-Invest-Ｄerｍatol.1996年１月,106(１)巻；42頁〜８頁；Ｅpiderｍal integrin expression is upregulated rapidly in huｍan fetal ｗound repair.Ｃass-Ｄ-Ｌ,Ｂullard-Ｋ-Ｍ,Ｓylvester-Ｋ-Ｇ,Ｙang-Ｅ-Ｙ,Ｓheppard-Ｄ,Ｈerlyn-Ｍ,Ａdzick-Ｎ-ＳＪ-Ｐediatr-Ｓurg.1998年２月,33(２)巻:312頁〜６頁)、そこから、創傷治癒プロセスおよび炎症以外に、例えば乾癬のような皮膚で起こる他の病理が前記インテグリンの作動薬または拮抗薬により影響され得ると推定される。
【００１４】
さらに、皮膚(口腔、口唇、舌および生殖器の粘膜)の障害された角化において、いわゆる白斑症αvβ6が、正常の匹敵する組織と比べて、かなりの程度に発現される。白斑症の頻度および発現水準は、扁平苔癬を介して、扁平細胞癌まで上昇し、その結果、αvβ6の発現と白斑症の悪性転換との間の相関が推定される(Ｅxpression of alpha(v)bata ６ integrin oral leukoplakia.Ｈaｍidi-Ｓ,Ｓalo-Ｔ,Ｋainulainen-Ｔ,Ｅpstein-Ｊ,Ｌeｍer-Ｋ,Ｌarjava-Ｈ Ｂr-Ｊ-Ｃancer.2000年４月,82(８)巻:1433頁〜40頁；Ｓtroｍal fibroblasts influence oral squaｍous-cell carcinoｍa cell interactions ｗith tenascin-Ｃ.Ｒaｍos-Ｄ-Ｍ,Ｃhen-Ｂ-Ｌ,Ｂoylen-Ｋ,Ｓteｍ-Ｍ,Ｋraｍer-Ｒ-Ｈ,heppard-Ｄ,Ｎishiｍura-Ｓ-Ｌ,Ｇreenspan-Ｄ,Ｚardi-Ｌ,Ｐytela-Ｒ Int-Ｊ-Ｃancer.1997年７月17日,72(２)巻:369頁〜76頁)；Ｅxpression of the alpha v beta ６ integrin proｍotes ｍigration and invasion in squaｍous carcinoｍa cells Ｔhoｍas-ＧＪ,Ｌeｗis-ＭＰ,Ｗhaｗell-ＳＡ,Ｒussell-Ａ,Ｓheppard-Ｄ,Ｈart-IＲ,Ｓpeight-ＰＭ,Ｍarshall-ＪＦ JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY.2001年７月；117(１)巻；67頁〜73頁；Integrins alpha ５ beta １,alpha v beta １,and alpha v beta ６ collaborate in squaｍous carcinoｍa cell spreading and ｍigration on fibronectin.Ｋoivisto,-Ｌ,Ｇrenｍan-Ｒ,Ｈeino-Ｊ,Ｌarjava-Ｈ Ｅxp-Ｃell-Ｒes.2000年２月,255(１)巻:10頁〜７頁)。
【００１５】
さらに、αvβ6は、気道上皮細胞において役割を果たし(Ｗeinackerら著、1995年、Ａｍ.Ｊ.Ｒespir.Ｃell Ｍol.Ｂiol.12(５)巻:547頁〜56頁；Ｅxpression of the huｍan integrin bate ６ subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflaｍｍation in beta ６ knockout ｍice.Ｈuang Ｘ,Ｗu Ｊ,Ｚhu Ｗ,Ｐytela Ｒ,Ｓheppard Ｄ,Ａｍ-Ｊ-Ｒespir-Ｃell-Ｍol-Ｂiol.1998年10月,19(４)巻:636頁〜42頁；Ｅxpression of integrin cell adhesion receptors during huｍan airｗay epithelial repair in vivo.Ｐileｗski ＪＭ,Ｌatoche ＪＤ,Ａrcasoy ＳＭ,Ａlbelda-Ｓ-Ｍ Ａｍ-Ｊ-Ｐhysiol.1997年７月,273(１ Ｐt １)巻::Ｌ256頁〜63頁；Ｇlobal analysis of gene expression in pulｍonary fibrosis reveals distinct prograｍs regulating lung inflaｍｍation and fibrosis.Ｋaｍinski,-Ｎ；Ａllard ＪＤ,Ｐittet ＪＦ,Ｚuo Ｆ,Ｇriffiths ＭＪ,Ｍorris Ｄ,Ｈuang Ｘ,Ｓheppard Ｄ,Ｈeller ＲＡ,Ｐroc-Ｎatl-Ａcad-Ｓci-Ｕ-Ｓ-Ａ.2000年２月15日,97(４)巻:1778頁〜83頁)、その結果、このインテグリンの対応する作動薬/拮抗薬を、気管支炎、喘息、肺線維症および呼吸器管腫瘍のような気道疾患において良好に用いることができる。
【００１６】
肺(気管支炎)に加えて、例えば、皮膚、肝臓(硬変まで到る)、腎臓および膀胱、心臓および膵臓(嚢胞性線維症)のような他の器官において線維症も生じ得る。インテグリンαvβ6は、この病理結合組織増殖においても役割を果たし、病気の進行が、インテグリンαvβ6の作動薬/拮抗薬により影響され得ることが想像される(Ｍechanisｍs of tissue repair:froｍ ｗound healing to fibrosis,Ｍutsaers ＳＥ,Ｂishop ＪＥ,Ｍcgrouther Ｇ,Ｌaurent Ｇ,Ｊ lnt.Ｊ.Ｂiocheｍ.Ｃell Ｂiol.(1997年)29(１)巻:５頁〜17頁；avb ６ Integrin ｍediates latent ＴＧＦβ activation:Iｍplications for cutaneous fibrosis.Ｄalton ＳＬ,Ｊ.Ａｍ.Ａcad.Ｄerｍatol(1999年)41巻:457頁〜463頁；Ｃlinical significance of blood seruｍ connective tissue coｍponents in organ fibrosis,Ｋropf Ｊ,Ｇressner ＡＭ,Ｚ.Ｍed.Ｌaboratoriuｍsdiagn.(1991年)32(３/４):150頁〜８頁；Ａngiotensin II,adhesion,and cardiac fibrosis,Ｓchnee ＪＭ,Ｈsueh ＷＡ,Ｃardiovasc.Ｒes.(2000年)46(２)巻:264頁〜268頁；Ｐulｍonary fibrosis and its treatｍent:today and in the next ｍillenniuｍ.Ｓiｍe Ｐ,Ｊ.Ｃurr.Ｏpin.Ａnti-lnflaｍｍatory lｍｍunoｍodulatory lnvest.Ｄrugs(1999年)１(５)巻:423頁〜432頁；Ｈepatic fibrosis:pathophysiology and laboratory diagnosis,Ｈousset Ｃ,Ｇuechot Ｊ,Ｐathol.Ｂiol.(1999年)47(９)巻:886頁〜894頁；Ｐrogressive renal disease.Ｆibroblasts,extracellular ｍatrix,and integrins,Ｎorｍan ＪＴ,Ｆine ＬＧ,Ｅxp.Ｎephrol.(1999年)７(２)巻:167頁〜177頁；Ｒenal fibrosis:insights into pathogenesis and treatｍent,Ｎahas ＡＭ Ｅl,Ｍuchaneta-Ｋubara ＥＣ,Ｅssaｗy Ｍ,Ｓoyleｍezoglu Ｏ,lnt.Ｊ.Ｂiocheｍ.cell Ｂiol.(1997年)29(１)巻:55頁〜62頁)。
【００１７】
さらに、αvβ6が、腸上皮細胞においても役割を果たし、その結果、対応するインテグリン作動薬/拮抗薬を、胃/腸管の炎症、腫瘍および創傷の治療において用い得ることが知られている。ここで、インテグリンαvβ6が、例えば、ゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ-９)のようなマトリクスメタロプロテアーゼの分泌にも影響する兆候がある(Ｔhe alpha v beta ６ integrin proｍotes proliferation of colon carcinoｍa cells through a unique region of the bate ６ Ｃytoplasｍic doｍain,Ａgrez Ｍ,Ｃheｍ Ａ,Ｃone ＲI,Ｐytela Ｒ,Ｓheppard-Ｄ,Ｊ Ｃell Ｂiol(1994年)127(２)巻:547頁〜56頁；Integrin-ｍediated signalling of galatinase Ｂ secretion in colon cancer cells,Ｎiu Ｊ,Ｇu Ｘ,Ｔurton Ｊ,Ｍeldruｍ Ｃ,Ｈoｗard ＥＷ,Ａgrez Ｍ,Ｂiocheｍ Ｂiophys Ｒes Ｃoｍｍun(1998年)249(１)巻:287頁〜91頁。
【００１８】
αvβ6の発現に、細胞密度およびＭＭＰ活性の変化が伴うことが発見された(Ｔhe alpha v bata ６ integrin regulates its oｗn expression ｗith cell croｗding:lｍplications for tuｍour progression,Ｎiu Ｊ,Ｇu Ｘ,Ａhｍed Ｎ,Ａndreｗs Ｓ,Ｔurton Ｊ,Ｂates Ｒ,Ａgrez Ｍ,INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER,(2001年)92(１)巻:40頁〜48頁；Ｔhe alpha v bata ６ integrin induces gelatinase Ｂ secretion in colon cancer cells,Ａgrez Ｍ,Ｇu Ｘ,Ｔurton Ｊ,Ｍeldruｍ Ｃ,Ｎiu Ｊ,Ａntalis Ｔ,Ｈoｗard ＥＷ,Int Ｊ Ｃancer(1999年)81(１)巻:90頁〜７頁；alpha v bata ６ integrin upregulates ｍatrix ｍetalloproteinase ９ and proｍotes ｍigration of norｍal oral keratinocytes,Ｔhoｍas ＧＪ,Ｐooｍsaｗat Ｓ,Ｌeｗis ＭＰ,Ｈart IＲ,Ｓpeight ＰＭ,ｍarshall ＪＦ,JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY(2001年)116(６)巻:898頁〜904頁；alpha v bata ６ integrin proｍotes invasion of squaｍous carcinoｍa cells through up-regulation of ｍatrix ｍetalloproteinase-９,Ｔhoｍas ＧＪ,Ｌeｗis ＭＰ,Ｈart IＲ,Ｍarshall ＪＦ,Ｓpeight ＰＭ,INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER,(2001年)92(５)巻:641頁〜650頁)。このように、密度の関数としての、腫瘍細胞によるＭＭＰ活性(異なる可能性のＭＭＰ)の制御は、腫瘍塊の成長中の周囲のマトリクスの蛋白分解による移動および増殖用の空間を細胞が再び作ることができるようにする機構であり得る。
【００１９】
感染プロセスにおけるインテグリンαvβ6の役割故に、その作動薬/拮抗薬を微生物感染(原虫、微小生物(ｍicrophyte)、バクテリア、ウイルス、酵母および真菌)においても用い得ることが想像される。インテグリンαvβ6との関係が、例えば、コクサッキーウイルスについて、または、αvβ3依存的に進行するがαvβ6依存的にも起こり得る手足口病ウイルス(ＦＭＤＶ)による宿主細胞の感染について記載されている(Integrin alpha v bata ６ enhances coxsackievirus Ｂ１ lutic infection of huｍan colon cancer cells.Ａgrez ＭＶ,Ｓhafren ＤＲ,Ｇu Ｘ,Ｃox Ｋ,Ｓheppard Ｄ,Ｂarry ＲＤ,Ｖirology(1997年)239(１)巻:71頁〜７頁；Ｔhe epithelial integrin alphabata ６ is a receptor for foot-and ｍouth disease virus,Ｊackson Ｔ,Ｓheppard Ｄ,Ｄenyer Ｍ,Ｂlakeｍove Ｗ,Ｋing ＡＭ,Ｊ Ｖirol(2000年)11巻:4949頁〜56頁；Ｒole of the cytoplasｍic doｍain of the bata-subunit of integin alpha(v)bata ６ infection by foot-and-ｍouth disease virus,Ｍiller ＬＣ,Ｂlakeｍore Ｗ,Ｓheppard Ｄ,Ａtakilit Ａ,Ｋing ＡＭ,Ｊackson Ｔ,Ｊ Ｖirol(2001年)75(９)巻:4158頁〜64頁:Ｔhe ability of integrin avb３ to function as a receptor for foot-and-ｍouth disease virus is not dependent on the presence of coｍplete subunit cytoplasｍic doｍains,Ｎeff Ｓ,Ｂaxt Ｂ,Ｊ Ｖirol(2001年)75(１)巻:527頁〜532頁:Ｆoot-and-ｍouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb３ as its receptor,Ｎeff Ｓ,Ｓa-Ｃarvalho Ｄ,Ｒieder Ｅ,Ｍason,ＰＷ,Ｂlystone ＳＤ,Ｂroｗn ＥＪ,Ｂaxt Ｂ,Ｊ Ｖirol(1998年)72(５)巻:3587頁〜3594頁:Ａrginine-glycine-aspartic acid-specific binding by foot-Ｆoot-and-ｍouth disease viruss to the purified integrin avb３ in vitro,Ｊackson Ｔ,Ｓharｍa Ａ,Ｇhazaleh ＲＡ,Ｂlakeｍore ＷＥ,Ｅllard ＦＭ,Ｓiｍｍons ＤＬ,Ｎeｗｍan ＪＷI,Ｓtuart ＤI,Ｋing ＡＭＱ,Ｊ Ｖirol(1997年)71(11)巻:8357頁〜8361頁)。
【００２０】
ＨＩＶによる感染(ＡＩＤＳ)も、αvβインテグリンに依存し、その結果、インテグリンαvβ6の作動薬/拮抗薬が、ここで、同様に用いられる(Ａ novel integrin specificity for the huｍan iｍｍunodeficiency virus(ＨＩＶ)Ｔat protein,Ｒuoslahti ＥI,Ｖogel ＢＥ,Ｗong-Ｓtaal ＦＹ,ＰＣＴ Int.Ａppl(1992年)ＷＯ 9214755)。
【００２１】
より最近の知見によれば、バクテリアである炭疽菌が、３つのタンパクからなる毒素を分泌し、そのうち一つは、いわゆるＰＡすなわちタンパク抗原であり、細胞膜上の受容体(炭疽毒素受容体、ＡＴＲ)に結合する。ＡＴＲは、ウィルブランド因子型(vＷＦ Ａ)の細胞外領域を有するI型膜タンパクである。インテグリンは、この型のvＷＦ Ａ領域も含む。これは、ここのインテグリンαvβ6(http://www.expasy.ch/cgi-bin-niceprot.pl?P18564；sequence β6(131〜371))およびαvβ3(http://www.expasy.ch/cgi-bin-niceprot.pl?P05106；β3(135〜377))の両方についてのＳｗiss Ｐrotデータベースにおける相同性分析により理解される。従って、肺、皮膚および腸の炭疽病にもαvβ6作動薬/拮抗薬を使用できると推定される(Identification of the cellular receptor for anthrax toxin.Ｋ.Ａ.Ｂradleyら著.Ｎature第414巻,225頁〜229頁(2001年)[and accoｍpanying articles]；Ｅvolution of von Ｗillebrand factor Ａ(vＷＡ)doｍains,Ｔuckｗell Ｄ,Ｂiocheｍ Ｓoc Ｔrans(1999年)27(６)巻:835頁〜840頁)。
【００２２】
宿主細胞の感染が、バクテリアおよび酵母(出芽真菌、カンジダ)に対するそれらの接着受容体に依存すること(Ｃell adhesion ｍolecules in the pathogenesis of and host defence against ｍicrobial infection,kerr ＪＲ,Ｍedical Ｍicrobiology,Ｍanchester Ｒoyal Infirｍary,ＵＫ,MOLECULAR PATHOLOGY(1999年)52(４)巻:220頁〜30頁；Ｖitronectin-dependent invasion of epithelial cells by Ｎeisseria gonorrhoeae involves alpha(v)integrin receptors,Ｄehio Ｍ,Ｇoｍez-Ｄuarte ＯＧ,Ｄehio Ｃ,Ｍeyer ＴＦ,FEBSLETTERS(1998年)424(１〜２)巻:84頁〜８頁；Ａ natural variant of the cysteine protease virulence factor of group Ａ streptococcus ｗith an arginine-glycine-aspartic acid(ＲＧＤ)ｍotif preferentially binds huｍan integrins alphavbeta３ and alphallbbeta３,Ｓtockbauer ＫＥ,Ｍagoun Ｌ,Ｌiu Ｍ,Ｂurns ＥＨ Ｊr,Ｇubba Ｓ,Ｒenish Ｓ,Ｐan Ｘ,Ｂodary ＳＣ,Ｂaker Ｅ,Ｃobun Ｊ,Ｌeong ＪＭ,Ｍusser ＪＭ,PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA(1999年),96(１)巻:242頁〜７頁；Involveｍent of alpha(v)bata３ integrin-like receptor and glycosaｍinoglycans in Ｃandida Ａlbicans gerｍ tube adhesion to vitronectin and to a huｍan endothelial cell line,Ｓantoni Ｇ,Ｓpreghini Ｅ,Ｌucciarini Ｒ,Ａｍantini Ｃ,Ｐiccoli Ｍ,MICROBIAL PATHOGENESIS(2001年)31(４)巻:159頁〜72頁)は、これらの場合においてもインテグリンαvβ6の作動薬/拮抗薬を用いる可能性を示している。
【００２３】
インテグリンαvβ6は、ＴＧＦ-βと相互作用する結果、活性化される(avb６ lｍtegrin Ｍediates Ｌatent ＴＧＦβ activation:Iｍplications for cutaneous fibrosis,Ｄalton ＳＬ,Ｊ Ａｍ Ａcad Ｄerｍatol(1999年)41巻:457頁〜463頁；Ｔhe integrin avb６ binds and activates latent ＴＧＦb１:a ｍechanisｍ for regulating pulｍonary inflaｍｍation and fibrosis,Ｍunger ＪＳら著、Ｃell(1999年)96巻:319頁〜328頁)。潜在性ＴＧＦβ1(プロフォームの一つ)は、インテグリンαvβ6に結合し、それによりタンパク分解的に活性化される。このように、本発明によるインテグリンαvβ6作動薬/拮抗薬は、ＴＧＦ-β(プロフォーム、ＬＡＰペプチド、ＬＡＰ-ＴＧＦβ、潜在ＴＧＦ)の結合を阻害することによりＴＧＦ-β1および他のサブタイプの活性化を防止し、それによりＴＧＦβの効果を調節する。
【００２４】
３つのヒトＴＧＦβアイソフォームが今まで発見されており、それは、多くの成長および分化プロセスにおける役割に関わるが、特に炎症プロセスにおいては、線維症、創傷治癒、骨成長、免疫機能調節、脈管形成および腫瘍転移に関わる(Ｒifkin ＤＢら著、Ｔhroｍbosis and Ｈaeｍostasis(1993年)70:177頁〜179頁；Ｈata Ａら著、Ｍolecular Ｍedicine Ｔoday(1998年６月)257頁〜262頁；Integrin-ｍediated activation of transforｍing groｗth Ｆactor-beta(１)in pulｍonary fibrosis,Ｓheppard ＤＣ,(2001年)120(１ suppl)巻:49Ｓ〜53Ｓ；Ｗickstoｍ Ｐら著、Ｐrostate(1998年)37巻:19頁〜29頁)。このように、これらのプロセスにおいて、本発明によるαvβ6作動薬/拮抗薬を用いることもできる。
【００２５】
免疫学的プロセスにおけるαvβ6の役割を強調しているさらなる文献は、肺への化学的損傷後の、好中球の流入を記載している(Ｅxpression of the bate ６ integrin subunit is associared ｗith sites of neutrophil influx in lung epitheliuｍ,Ｍiller ＬＡ,barnett ＮＬ,Ｓheppard Ｄ,Ｈyde ＤＭ,Ｊ Ｈistocheｍ Ｃytocheｍ(2001年)49(１)巻:41頁〜８頁)。
【００２６】
化合物のαvβ6インテグリン受容体への効果、すなわち、阻害剤としての活性への効果は、例えば、Ｊ.Ｗ.Ｓｍithら著、in Ｊ.Ｂiol Ｃheｍ 1990年、第265巻、12267頁〜12271頁に記載されている方法により示すことができる。
【００２７】
αvβ6インテグリン受容体の好ましい阻害に加えて、これらの化合物は、αvβ3またはαvβ5インテグリン受容体の阻害剤としても作用し、糖タンパクIIb/IIIaの阻害剤としても作用する。例えば、インテグリンαvβ3は、多くの細胞、例えば、内皮細胞、平滑血管筋、例えば、大動脈の細胞、骨マトリクスの破壊用の細胞(破骨細胞)または腫瘍細胞において発現される。
【００２８】
本発明の化合物の作用は、例えば、Ｊ.Ｗ.Ｓｍithら著、in Ｊ.Ｂiol Ｃheｍ 1990年、第265巻、12267頁〜12271頁により記載されている方法により示すことができる。
【００２９】
脈管形成が、血管インテグリンと細胞外マトリクスタンパクとの間の相互作用に依存することが、Ｐ.Ｃ.Ｂrooks,Ｒ.Ａ.Ｃlark and Ｄ.Ａ.Ｃheresh in Ｓcience 1994年,264巻,659頁〜571頁に記載されている。
【００３０】
この相互作用を阻害し、それにより、環状ペプチドによる脈管形成細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を始めることが、Ｐ.Ｃ.Ｂrooks,Ａ.Ｍ.Ｍontgoｍery,Ｍ.Ｒosenfeld,Ｒ.Ａ.Ｒeisfeld,Ｔ.Ｈu,Ｇ.Ｋlier and Ｄ.Ａ.Ｃheresh in Ｃell 1994年,79巻,1157頁〜1164頁に記載されている。ここで、例えば、アポトーシスの開始による腫瘍の収縮を引き起こす、αvβ3拮抗薬またはαvβ3に対する抗体が記載されている。
【００３１】
本発明の化合物が、生体細胞の、対応するマトリクスタンパクへの付着も防止し、それにより、腫瘍細胞の、マトリクスタンパクへの付着も防止することの実験的証拠を、Ｆ.Ｍitjansら著、Ｊ.Ｃell Ｓcience 1995年、第108巻、2825頁〜2838頁の方法と同様の細胞接着試験において提供することができる。
【００３２】
式Iの化合物は、金属タンパク分解酵素のインテグリンへの結合を阻害し、それにより、細胞が、タンパク分解酵素の酵素的活性を利用することを妨げることができる。Ｐ.Ｃ.Ｂrooksら著、Ｃell 1996年、第85巻、683頁〜693頁に記載のような、ＭＭＰ-２(マトリクス-メタロ-プロテイナーゼ-２)のビトロネクチン受容体αvβ3への結合を阻害するシクロ-ＲＧＤペプチドの性能において、一例を見つけることができる。
【００３３】
インテグリン受容体および配位子、例えば、線維素の線維素受容体(糖タンパクIIb/IIIa)への相互作用を阻害する式Iで示される化合物は、拮抗薬として、転移による腫瘍細胞の拡散を妨げ、そのために、腫瘍が外科的に除去または攻撃される手術において抗転移物質として用いることができる。これは、以下の観察により確認される。
【００３４】
局所腫瘍から血管系中への腫瘍細胞の拡散が、腫瘍細胞と血小板との相互作用故に微小凝集(微小血栓)の形成により生じる。腫瘍細胞は、微小凝集の保護によりマスクされ、免疫系細胞により確認されない。微小凝集は、血管壁に付着することができ、組織中への腫瘍細胞のさらなる貫入を簡素化する。微小血栓の形成は、活性化血管上の対応するインテグリン受容体、例えば、αvβ3またはαIIbβ3に結合する配位子により促進され、対応する拮抗薬を、効果的転移阻害剤として見なすことができる。
【００３５】
αvβ5インテグリン受容体への化合物の作用および、すなわち、阻害剤としての活性を、例えば、Ｊ.Ｗ.Ｓｍithら著、in Ｊ.Ｂiol Ｃheｍ 1990年、第265巻、12267頁〜12271頁に記載の方法により示すことができる。
【００３６】
薬剤活性成分の生物中への取り込み手段は、その生物学的利用能である。
【００３７】
薬剤活性成分を、注射溶液の状態で生物に静脈内注射すると、その絶対的生物学的利用能、すなわち、全身血中で変化しない、すなわち全身循環に入る薬剤種の割合は100％である。治療活性成分の経口投与においては、活性成分は、通常、製剤中で固形物であり、従って、最初に、入り口障害、例えば、胃腸管、口内粘膜、鼻粘膜または皮膚、特に、角質層を克服することができ、体により吸収され得るように溶解しなくてはならない。薬物動態データ、すなわち、生物学的利用能についてのデータを、Ｊ.Ｓhafferら著、Ｊ.Ｐhaｍ.Ｓciences、1999年、第88巻、313頁〜318頁の方法と同様にして得ることができる。
【００３８】
治療活性成分の吸収性のさらなる測定手段は、logＤ値である。何故なら、この値は分子の親油性の測定手段だからである。
【００３９】
式Iで示される化合物は、少なくとも一つの光学異性中心を有しており、従って、多くの立体異性フォームを得ることができる。全てのこれらのフォーム(例えば、ＤおよびＬフォーム)およびその混合物(例えば、ＤＬフォーム)が、この式に含まれる。
【００４０】
請求項１による本発明の化合物は、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、例えば、アルキルまたはアシル基、糖または糖ペプチドで変性された式Iで示される化合物であって、生物中で迅速に分解されて本発明の効果的化合物を与える化合物も含む。
【００４１】
さらに、対応する保護基を有する式Iで示される化合物の代替物として、遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基を提供することができる。
【００４２】
式Iで示される化合物の溶媒和物という用語は、相互引力故に形成される式Iで示される化合物への不活性溶媒分子の内部移動を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、あるいは、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコールとの付加化合物である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明は、式Iで示される化合物およびその塩および溶媒和物に関し、以下の構成を特徴とする式Iで示される化合物およびその塩および溶媒和物の調製方法に関する。
【００４４】
(a)式IIで示される化合物
【００４５】
【化２】
2004528325.tif 000004
【００４６】
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を、式IIIで示される化合物
【００４７】
【化３】
2004528325.tif 000005
【００４８】
(式中、Ｒ2およびnは式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、または
(b)式IVで示される化合物
【００４９】
【化４】
2004528325.tif 000006
【００５０】
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を、式Ｖで示される化合物
【００５１】
【化５】
2004528325.tif 000007
【００５２】
(式中、nおよびＲ2は式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、または
(c)式Iで示される化合物中の一種または二種以上の基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2を、
例えば、
i)ヒドロキシル基のアルキル化、
ii)エステル基を加水分解してカルボキシル基にする、
iii)カルボキシル基のエステル化、
iv)アミノ基のアルキル化、
v)臭化またはヨウ化アリールをスズキカップリングによりホウ酸と反応させて、対応するカップリング生成物を得る、または
vi)アミノ基のアシル化
により、一種または二種以上の基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2に転化する、または
(d)式VIで示される化合物
【００５３】
【化６】
2004528325.tif 000008
【００５４】
(式中、遊離アミノ基は保護基で保護されている)
を、式IIで示される化合物
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させて、式IVで示される化合物
(式中、Ｒは保護基、およびＲ1、Ｒ1'およびＲ1"は式Iにおけるように定義され、Ｒ1、Ｒ1'および/またはＲ1"が遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
を得、
アミノ基上の保護基を除去し、
続いて、式IVで示される化合物を、(b)におけるように、式Ｖで示される化合物
(式中、nおよびＲ2は式Iにおけるように定義され、Ｒ2が遊離ヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは各々の場合、保護基により保護されている)
と反応させ、保護基Ｒおよび、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1"および/またはＲ2上に存在する保護基を除去する、および/または
式Iで示される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基での処理により、その塩または溶媒和物の一つに転化する。
【００５５】
発明全体を通して、例えばＡのような２度以上出てくる全ての基は、同一または異なって良く、すなわち、互いに独立している。
【００５６】
前記式において、Ａはアルキルであり、直鎖または分岐しており、炭素原子を１〜８個、好ましくは、１、２、３、４、５または６個有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル、さらに、ペンチル、１-,２-または３-メチルブチル、１,１-,１,２-または２,２-ジメチルプロピル、１-エチル-プロピル、ヘキシル、１-,２-,３-または４-メチルフェニル、１,１-,１,２-,１,３-、２,２-、２,３-または３,３-ジメチルブチル、１-または２-エチルブチル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチル-プロピル、１,１,２-または１,２,２-トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルである。Ａのさらに好ましい態様は、前記アルキル基であるが、ＨalまたはＮＯ2により一置換または多置換されて良く、好ましくはトリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチルまたは２-ニトロエチル、またはアルキル基であり、その炭素鎖に-Ｏ-が介在して良く、好ましくは、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3である。
【００５７】
Ａは特に好ましくはメチルまたはエチルである。
【００５８】
アルケニルは直鎖または分岐状であり、炭素原子を２〜８個、好ましくは、２、３、４、５または６個有する。アルケニルは、好ましくは、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、イソブテニル、１,４-ブタジエニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、２-メチル-１-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、３-メチル-１-ブテニル、１,４-ペンタジエニルまたは１,５-ペンタジエニルである。特に好ましくは、化学式Ｈ2Ｃ＝ＣＨ-ＣＨ2-で示されるアリルである。
【００５９】
各々の場合における置換基Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"の意味は互いに独立している。Ｒ1は好ましくはアリールである。Ｒ1は特に好ましくは非置換または一置換もしくは二置換のフェニル、特に、無置換フェニルである。
【００６０】
Ａrは、フェニル、ナフチル、アンスラニル、フルオレニル、インデニル、アンスラセニルまたはビフェニルであり、それらの各々は無置換または、Ｈal、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯ-Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＮＯ2により一置換もしくは二置換されている。多置換は、二置換、三置換または四置換を意味し、好ましくは、二置換または三置換である。好ましいのは、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはビフェニルであり、それらの各々は無置換または、好ましくは前述のように一置換されている。特に好ましいのは、ナフチル、フェニル、フルオレニル、o-,ｍ-またはp-トリル、o-,ｍ-またはp-エチルフェニル、o,ｍ-またはp-プロピルフェニル、o-,ｍ-またはp-イソプロピルフェニル、o-,ｍ-またはp-tert-ブチルフェニル、o-,ｍ-またはp-シアノフェニル、o-,ｍ-またはp-メトキシフェニル、o-,ｍ-またはp-エトキシフェニル、o-,ｍ-またはp-フルオロフェニル、o-,ｍ-またはp-ブロモフェニル、o-,ｍ-またはp-クロロフェニル、o-,ｍ-またはp-メチルチオフェニル、o-,ｍ-またはp-メチルスルフィニルフェニル、o-,ｍ-またはp-メチルスルホニルフェニル、o-,ｍ-またはp-アミノフェニル、o-,ｍ-またはp-メチルアミノフェニル、o-,ｍ-またはp-ジメチルアミノフェニル、o-,ｍ-またはp-ニトロフェニル、o-,ｍ-またはp-アセチルフェニル、o-,ｍ-またはp-メトキシカルボニルフェニル、o-,ｍ-またはp-アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、２,３-,２,４-,２,５-,２,６-、３,４-または３,５-ジフルオロフェニル、２,３-２,４-,２,５-,２,６-、３,４-または３,５-ジクロロフェニル、２,３-２,４-,２,５-,２,６-、３,４-または３,５-ジブロモフェニル、２-クロロ-３-メチル-、２-クロロ-４-メチル-、２-クロロ-５-メチル-、２-クロロ-６-メチル-、２-メチル-３-クロロ-、２-メチル-４-クロロ-、２-メチル-５-クロロ-、２-メチル-６-クロロ-、３-クロロ-４-メチル-、３-クロロ-５-メチル-または３-メチル-４-クロロフェニル、２-ブロロ-３-メチル-、２-ブロロ-４-メチル-、２-ブロロ-５-メチル-、２-ブロロ-６-メチル-、２-メチル-３-ブロモ-、２-メチル-４-ブロモ-、２-メチル-５-ブロモ-、２-メチル-６-ブロモ-、３-ブロモ-４-メチル-、３-ブロモ-５-メチル-または３-メチル-４-ブロモフェニル、２,４-または２,５-ジニトロフェニル、２,５-または３,４-ジメトキシフェニル、２,３,４-,２,３,５-,２,３,６-,２,４,６-または３,４,５-トリクロロフェニル、２,４,６-トリ-tert-ブチルフェニル、２,５-ジメチルフェニル、p-ヨードフェニル、４-フルオロ-３-クロロフェニル、４-フルオロ-３,５-ジメチルフェニル、２-フルオロ-４-ブロモフェニル、２,５-ジフルオロ-４-ブロモフェニル、２,４-ジクロロ-５-メチルフェニル、３-ブロモ-６-メトキシ-フェニル、３-クロロ-６-メトキシフェニル、２-メトキシ-５-メチルフェニルまたは２,４,６-トリイソプロピルフェニルである。
【００６１】
シクロアルキルは、３〜15個の炭素原子を有し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、特に好ましいのはシクロヘキシルである。シクロアルキルは、同様に、単環式または二環式テルペンであり、好ましくは、p-メンタン、メントール、ピナン、ボランまたは樟脳で、各既知の立体異性体が含まれ、またはアダマンチルである。樟脳については、Ｌ-樟脳およびＤ-樟脳がある。
【００６２】
Ｈalは、好ましくはＦ、ＣlまたはＢrである。Ｈalは特に好ましくはＦまたはＣlである。
【００６３】
アミノ保護基は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トリル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２-ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ("カルボベンゾキシ")、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ、Ｍtrまたはベンジルを意味する。
【００６４】
Ｈetは、１、２、３および/または４個のＮ、Ｏおよび/またはＳ原子を有する無置換、一置換、二置換、三置換または四置換のヘテロ環式基であり、好ましくは、１-,２-または３-ピロリル、１-２-,４-または５-イミダゾリル、１-,３-,４-または５-ピラゾリル、２-,３-または４-ピリジル、２-,４-,５-または６-ピリミジニル、さらに好ましくは、１,２,３-トリアゾール-１-、-４-または-５-イル、１,２,４-トリアゾール-１-、-３-または５-イル、１-または５-テトラゾリル、３-または４-ピリダジニル、ピラジニル、１-,２-,３-,４-,５-、６-または７-インドリル、１-,２-,４-または５-ベンズイミダゾリル、１-,３-,４-,５-,６-または７-ベンゾピラゾリル、２-,３-,４-,５-,６-,７-または８-キノリル、１-,３-,４-,５-、６-,７-または８-イソキノリル、３-,４-,５-,６-,７-または８-シンノリニル、２-,４-,５-,６-,７-または８-キナゾリニル、１Ｈ-イミダゾ[４,５-b]ピリジン-２-イルまたは１,８-ナフチリジン-７-イルであり、その各々は無置換、またはＡ、ＮＨＡおよび/またはＮＨ2により一置換または二置換されている。特に好ましいのは４-ピリジルである。
【００６５】
ヘテロ環式基は部分的または完全に水素化されていて良い。Ｈet2は、例えば、２,３-ジヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-または-５-ピロリル、２,５-ジヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-または-５-ピロリル、１-,２-または３-ピロリジニル、テトラヒドロ-１-,-２-または-４-イミダゾリル、４,５-ジヒドロイミダゾール-２-イル、２,３-ジヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-または-５-ピラゾリル、テトラヒドロ-１-,-３-または-４-ピラゾリル、１,４-ジヒドロ-１-,-２-,-３-または-４-ピリジル、１,２,３,４-テトラヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-,-５-または-６-ピリジル、１-,２-,３-または４-ピペリジニル、モルホリイル、ヘキサヒドロ-１-,-３-または-４-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-１-,-２-,-４-または-５-ピリミジニル、１-,２-または３-ピペラジニル、１,２,３,４-テトラヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-,-５-,-６-,-７-または-８-キノリル、１,２,３,４-テトラヒドロ-１-,-２-,-３-,-４-,-５-,-６-,-７-または-８-イソキノリルまたは１,２,３,４-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-７-イルであっても良い。水素化または部分的水素化Ｈet2基は、さらに＝ＮＨまたはカルボニル酸素により置換されて良い。
【００６６】
nは好ましくは１、２、３または４であり、nは特に好ましくは２または３である。
【００６７】
「多」置換は、一、二、三または四置換を意味する。
【００６８】
Ｐolは、以下により詳細に説明するような、末端官能基を有さない固相を意味する。固相および樹脂という用語は、以下において同義的に用いられている。
【００６９】
式Iで示される化合物がビフェニルを含む場合、第二のフェニル基が、好ましく、第一のフェニル基の３または４-位において、特に好ましくは、第一フェニル環の４-位に結合する。
【００７０】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが前述の好ましい意味の一つを有する式Iで示される化合物に関する。一部の好ましい化合物群を、式Iに相当すると共に詳細に示されていない基は式Iに示す意味を有する、以下の下位式Ia〜Iiにより示すことができる。但し、
Ia)において、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、アルケニル、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mＣＨＡＡr、(ＣＨ2)mＣＨＡＨetまたは(ＣＨ2)mＣＨＡ-シクロアルキル；
Ib)において、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、アルケニル、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキル、(ＣＨ2)mＣＨＡＡr、(ＣＨ2)mＣＨＡＨetまたは(ＣＨ2)mＣＨＡ-シクロアルキル；
Ａrは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはフルオレニル、その各々は無置換または、Ｈal、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、-ＣＯ-Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＮＯ2により一置換または多置換されており、
(ＣＨ2)mＣＨＡＡr、(ＣＨ2)mＣＨＡＨetまたは(ＣＨ2)mＣＨＡ-シクロアルキルの存在下においてｍ＝０；
Ic)において、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、アルケニル、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキルまたはＣＨＡＡr；
Id)において、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"はＨ、Ａr、Ｈet、Ｈal、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡおよび/またはＣＯＮＡ2、
Ie)において、Ｒ1はＡr、
If)において、Ｒ1はＡr、
Ａrは、無置換または、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＨalまたはＣＦ3により一置換または二置換されているフェニル基、
Ig)において、Ｒ1はＡr、
Ａrはフェニル
Ｒ1´およびＲ1″は各々Ｈ、
Ih)において、ＸはＯまたはＳ、
Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"はＨ、Ａ、Ａr、Ｈet、Ｈal、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2および/または、１〜４個の炭素原子と１個の二重結合を有するアルケニル、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr、(ＣＨ2)mＨet、(ＣＨ2)mシクロアルキルまたはＣＨＡＡr、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
Ａrは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、その各々は無置換または、Ｈal、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＣＦ3またはＯＣＦ3により一置換または多置換されており、
Ｈetは、１〜４個のＮ、Ｏおよび/またはＳ原子を有している芳香族単環式または二環式へテロ環式基であり、無置換または、Ｈal、Ａ、ＯＡ、ＯＣＦ3、-ＣＯ-Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、またはＮＡ2により一置換または二置換されていて良い、
ｍは０、１または２、
nは２または３、
Ii)において、ＸはＯまたはＳ、
Ｙは互いに独立してＮＨまたはＯ、
Ｒ1はＡr1、
Ｒ1'およびＲ1"は各々Ｈ、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr2、(ＣＨ2)mシクロアルキル、１〜４個の炭素原子および１個の二重結合を有するアルケニル、またはＣＨＡ'Ａr2で、Ａ'は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
Ａr1はフェニル、
Ａr2はフェニル、ナフチルまたはフルオレニルで、その各々は、無置換または、Ｈal、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2、ＣＦ3またはＯＣＦ3により一置換または二置換されている、
ｍは０、１または２、
nは１、２または３。
【００７１】
特に好ましいのは、以下に示す一般式Iで示される化合物である。
【００７２】
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ウレイドブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-エチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-シクロヘキシルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-イソピロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-tert-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルエチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ウレイドプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-エチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-シクロヘキシルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-tert-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-メチルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルエチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-ナフタレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-ナフタレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-プロピル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-アリルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(５-ウレイドペンタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-エチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-シクロヘキシルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-イソプロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-tert-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-メチルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルエチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-プロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-アリルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ベンジルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-２-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２,４-ジクロロベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３,４-ジクロロベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド]ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-プロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-アリルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-エトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(４-(２,２--ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-エトキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(２,２-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸。
【００７３】
請求項１に記載の式Iで示される化合物およびその調製用の出発材料は、さらに、文献に記載されているそれ自体知られている方法(例えば、Ｈouben-Ｗeyl,Ｍethoden der organischen Ｃheｍie[Ｍethods of Ｏrganic Ｃheｍistry],Ｇeorg-Ｔhieｍe-Ｖerlag,Ｓtuttgartのような標準的作業)により、正確には、既知で前記反応に適した反応条件下に調製される。それ自体知られているが、より詳細にはここで述べられていない変化を設けることができる。
【００７４】
要すれば、反応混合物から単離されないように出発材料をその場で形成することもできるが、その代わりに、請求項１に記載の式Iで示される化合物にさらに直に転化される。
【００７５】
出発材料の分子中に、複数の同一または異なる保護されたアミノおよび/またはヒドロキシ基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは、多くの場合、選択的に除去することができる(この場合:Ｔ.Ｗ.Ｇreene,Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗuts,Ｐrotecive Ｇroups in Ｏrganic Ｃheｍistry,２nd Ｅdn.,Ｗiley,Ｎeｗ Ｙork 1991年 またはＰ.Ｊ.Ｋocienski,Ｐrotecting Ｇroups,１st Ｅdn.,Ｇeorg Ｔhieｍe Ｖerlag,Ｓtuttgart-Ｎeｗ-Ｙork,1994年を参照)
「アミノ保護基」という用語は、通常既知であり、化学反応に対してアミノ基を保護(ブロッキング)するの適した基に関する。典型的なそのような基は、特に、無置換または、置換されたアシル、アリール、アラルコキシまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応(または一連の合成)の後に除去されるので、それらの種類および寸法はさらに重要でないが；好ましいのは、炭素原子を１〜20個、特に１〜８個有するものである。「アシル基」という用語は、このプロセスに関して最も広範に解されるべきである。これは、脂肪族、芳脂肪族、脂環式、芳香族およびヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アルケニロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニルおよびブチリルのようなアルカノイル；フェニルアセチルのようなアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルのようなアロイル；フェノキシアセチルのようなアリーロキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２-ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；アリロキシカルボニル(Ａloc)のようなアルケニロキシカルボニル；ＣＢＺ(Ｚと同義)、４-メトキシベンジルオキシカルボニル(ＭＯＺ)、４-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび９-フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍoc)のようなアルコキシカルボニル；２-(フェニルスルホニル)-エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル(Ｔeoc)、および４-メトキシ-２,３,６-トリメチルフェニルスルホニル(Ｍtr)のようなアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣ、ＦｍocおよびＡlocであり、さらには、ＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。特に好ましい保護基はＢＯＣおよびＦｍocである。
【００７６】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、同様に一般的に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適した基である。典型的なそのような基は前述の無置換または置換アリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらに、アルキル基、アルキル-、アリール-およびアラルキルシリル基、およびＯ,Ｏ-およびＯ,Ｓ-アセタールである。ヒドロキシル保護基の性質および寸法は重要でない。何故なら、所望の化学反応または一連の合成の後に再び除去されるからである。好ましいのは、１〜20個の炭素原子、特に１〜10個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、特に、アラルキル基、例えば、ベンジル、４-メトキシベンジルおよび２,４-ジメトキシベンジル、アロイル基、例えば、ベンゾイルおよびp-ニトロベンゾイル、アシル基、例えば、アセチルおよびピバロイル、p-トルエンスルホニル、アルキル基、例えば、メチルおよびtert-ブチルであるが、アリル、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル(ＴＭＳ)、トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)およびトリエチルシリル、トリメチルシリルエチル、アラルキルシリル基、例えば、tert-ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)、環式アセタール、例えば、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、p-メトキシベンジリデンアセタールおよびp-ジメトキシベンジリデンアセタール、非環式アセタール、例えば、テトラヒドロピラニル(Ｔhp)、メトキシメチル(ＭＯＭ)、メトキシエトキシメチル(ＭＥＭ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)およびメチルチオメチル(ＭＴＭ)である。特に好ましいヒドロキシ保護基は、ベンジル、アセチル、tert-ブチルおよびＴＢＳである。
【００７７】
機能的誘導体からの式Iで示される化合物の分離は、各々の場合に用いられる保護基についての文献から知られているＴ.Ｗ.Ｇreene,Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗuts,Ｐrotecive Ｇroups in Ｏrganic Ｃheｍistry,２nd Ｅdn.,Ｗiley,Ｎeｗ Ｙork 1991年 またはＰ.Ｊ.Ｋocienski,Ｐrotecting Ｇroups,１st Ｅdn.,Ｇeorg Ｔhieｍe Ｖerlag,Ｓtuttgart-Ｎeｗ-Ｙork,1994年)。それ自体知られている変化を設けることができるが、ここでは詳細に記載しない。
【００７８】
基ＢＯＣおよびＯ-tert-ブチルは、例えば、ジクロロメタン中にＴＦＡを用いてまたはジオキサン中に15〜30℃で約３〜５ＮのＨＣlを用いて選択的に除去することができ、Ｆｍoc基は、15〜30℃でＤＭＦ中の約５〜50％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて除去することができる。Ａloc基は、穏やかな条件下に、20〜30℃で、クロロホルム中の貴金属触媒を用いて除去することができる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【００７９】
式II〜VIおよび１〜３で示される出発化合物は、通常、既知である。しかしながら、それらが新規である場合、それ自体知られている方法により調製することができる。
【００８０】
式Iで示される化合物は、固相上で合成することもでき、固相への結合は、カルボキシル基のＯＨを介して起こる。固相上に合成の場合、カルボキシル基はＯＰolにより置換され、Ｐolは、末端官能基を有さない固相である。Ｐolは、高分子支持材料および、末端官能基と別の固相のアンカー基の全ての原子を表す。固相のアンカー基は、リンカーとしても知られており、官能化すべき化合物を固相に結合するのに必要である。固相上での合成、およびこの目的で用いることができる固相および/またはリンカーの検討が、例えば、Ｎovabiocheｍ Ｔhe Ｃoｍbinatorial Ｃheｍistry Ｃatalog、３月99巻、Ｓ１〜Ｓ72頁に見られる。
【００８１】
本発明の化合物の合成に特に適した固相は、末端官能基としてヒドロキシル基を有する固相であり、例えば、ワング樹脂またはポリスチレンＡ ＯＨである。
【００８２】
Ｒ1＝ＡrおよびＲ＝ＯＬ(ＬはＰol)である式IIで示される化合物は、例えば、以下の反応スキーム１に従って調製される。
【００８３】
ここで、ＳＧ1は、前述のようなアミノ保護基を意味する。
【００８４】
反応スキーム１:
【００８５】
【化７】
2004528325.tif 000009
【００８６】
ブロモフェニル置換カルボン酸１を、その場で既知の方法により、例えば、ジイソプロピルカルボジイミドとの反応により活性化され、Ｌが先のように定義されたアルコールＨＯ-Ｌと反応させる。続いて、スズキ条件下に無置換または置換アリールホウ酸に化合物２をカップリングさせると、誘導体３が得られる。既知の条件下に保護基ＳＧ1を除去すると、式IIで示される化合物が遊離される。
【００８７】
スズキ反応は、有利には、パラジウムを制御して、好ましくはＰd(ＰＰh3)4を添加して、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦ中で、０℃〜150℃、好ましくは60℃〜120℃で行われる。用いられる条件に依り、反応時間は数分〜数日である。ホウ酸誘導体は、従来法により調製することができる、または市販されている。反応は、Ｓuzukiら著、Ｊ.Ａｍ.Ｃheｍ.Ｓoc.1989年、111、314ff.およびＳuzukiら著、Ｃheｍ.Ｒev.1995年、95巻、2457頁以降に示された方法と同様にして行うことができる。
【００８８】
式Iで示される化合物は、式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物とのペプチド類似カップリングにより、または標準的条件下における式IVで示される化合物と式Ｖで示される化合物とのペプチド類似カップリングにより得られる。式IIIで示される化合物は、標準的条件下における式Ｖで示される化合物とアミノ化合物Ｈ2Ｎ-ＣＨ2-ＣＯＯＳＧ2(ＳＧ2は、前述のようにヒドロキシ保護基を表し、カップリング後に除去される)とのペプチド類似カップリングにより得られる。式IVで示される化合物は、標準的条件下における式IIで示される化合物とカルボキシ化合物ＨＯＯＣ-ＣＨ2-ＮＨＳＧ1(ＳＧ1は、前述のようにアミノ保護基を表し、カップリング後に分解除去される)とのペプチド類似カップリングにより得られる。ペプチド合成の従来法は、例えば、Ｈouben-Ｗeyl、1.c.,15/II巻、1974年、１〜806頁に記載されている。
【００８９】
カップリング反応は、好ましくは、脱水剤、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)またはジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、さらに、例えば、無水プロパンホスホン酸(Ａngeｗ.Ｃheｍ.1980年、第92巻、129頁参照)、ジフェニルホスホリルアジドまたは２-エトキシ-Ｎ-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン；エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；アミド、例えば、ＭＤＦまたはジメチルアセトアミド；ニトリル、例えば、アセトニトリル；またはジメチルスルホキシド中で、またはこの溶媒の存在下に、約-10℃〜40℃、好ましくは０℃〜30℃の温度で進行する。反応時間は、用いられる条件に依り、数分〜数日である。カップリング剤ＴＢＴＵ(Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)またはＯ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを添加することが特に有利であるとわかった。何故なら、これらの化合物の一種の存在下では、僅かなラセミ化しか起こらず、細胞毒性副生物は形成されない。
【００９０】
式III、Ｖおよび/またはVIで示される化合物の代わりに、式III、Ｖおよび/またはVIで示される化合物の誘導体を用いることもでき、好ましくは、予備活性化カルボン酸、またはハロゲン化カルボン酸、対象性または混合無水物または活性エステルである。典型的アシル化反応中におけるカルボン酸の活性化のためのこの種の基は、文献(例えば、標準的操作、例えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden der organischen Ｃheｍie[Ｍethods of Ｏrganic Ｃheｍistry]、Ｇeorg-thieｍe-Ｖerlag,Ｓtuttgart)に記載されている。活性化エステルは、例えば、ＨＯＢt(１-ヒドロキシベンゾトリアゾール)またはＮ-ヒドロキシスクシンイミドの添加により、その場で有利に形成される。
【００９１】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ；ハロゲン化カルボン酸を用いる場合、酸結合剤、好ましくは、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下に行われる。
【００９２】
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩も好ましい。
【００９３】
式Iで示される塩基は、エタノールのような不活性溶媒中で、酸を用いて、例えば、当量の塩基および酸を反応させ、続いて、蒸発させることにより、関連する酸付加塩に転化させることができる。この反応のための好適な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、二チオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えば、オルト燐酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、p-クロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１-ホスフェート、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容できない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Iで示される化合物を単離および/または精製するために用いることができる。
【００９４】
一方、式Iで示される化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または、対応するアンモニウム塩に転化することができる。
【００９５】
本発明は、薬剤活性成分としての、請求項１に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/または生理学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。
【００９６】
本発明は、さらに、インテグリン作動薬および/または拮抗薬としての、請求項１に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/または生理学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。
【００９７】
本発明は、疾患の撃退に用いるための、請求項１に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/または生理学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。疾患の撃退のために化合物を用いることは、治療および/または予防用の使用を含む。
【００９８】
本発明は、さらに、少なくとも、請求項１または２に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体および/または生理学的に許容できる塩または溶媒和物を含む薬学的製剤に関する。式Iで示される化合物は、ここで、少なくとも一種の固体、液体および/または半液体賦形剤または助剤と共に、要すれば、一種または二種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、適当な投与形状にすることができる。
【００９９】
これらの製剤は、ヒトまたは獣医薬における薬剤として用いることができる。適当な賦形剤は、経腸(例えば、経口)、非経口または局所投与に適しており、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に適しているのは座剤であり、非経口投与に適しているのは、溶液、好ましくは油性または水性溶液であり、さらには、懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所適用に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製に用いられる。示された製剤は、滅菌して良い、および/または、潤滑剤、防腐剤、安定化剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝物質、染料、香料および/または複数のさらなる活性成分、例えば、一種または二種以上のビタミンのような助剤を含んでよい。
【０１００】
吸入スプレーとしての投与には、活性成分が、推進ガスまたは推進ガス混合物(例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン)中に溶解または懸濁されるスプレーを用いることができる。活性成分は、ここで、有利には、微小化状態で用いられ、その場合、一種または二種以上のさらなる生理学的に許容できる溶媒、例えば、エタノールが存在して良い。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与することができる。
【０１０１】
式Iで示される化合物、その立体異性体および/または生理学的に許容できる塩または溶媒和物は、ヒトおよび獣医薬において薬剤活性成分として用いることができ、特に、循環疾患、肺線維症、肺塞栓症、血栓、特に深部静脈血栓、心筋梗塞、動脈硬化、動脈瘤疾患、一過性虚血性発作、卒中、狭心症、特に不安定狭心症、器官における病理的結合組織増殖または線維症、特に肺線維症の予防および/または治療に用いることができるが、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心線維症、幼児心内膜線維症、膵臓線維症、皮膚の角化障害、特に白斑症、扁平苔癬および扁平細胞癌、腫瘍、例えば、充実性腫瘍および血液または免疫系の腫瘍、例えば、皮膚の腫瘍、扁平細胞癌、血管腫瘍、胃腸管腫瘍、肺腫瘍、胸部腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、脾臓腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膣腫瘍、筋肉腫瘍、骨腫瘍、および咽頭および頭部領域の腫瘍の腫瘍進行、腫瘍脈管形成または腫瘍転移、溶骨性疾患、例えば、骨粗鬆症、上皮小体亢進症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、不適合輸血、病理的血管疾患、例えば、炎症、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、角膜移植、眼球ヒストプラスモーシス、リューマチ性関節炎、変形性関節炎、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、特に血管形成術後のもの、多発性硬化症、妊娠、胎盤剥離、ウイルス感染、細菌乾癬、真菌乾癬、手足口病(ＦＭＤ)、ＨIV、炭疽病、カンジダアルビカンス、寄生虫感染、急性腎不全、および治癒プロセスを支持するための創傷治癒、にも用いることができる。
【０１０２】
ウイルス感染の場合、本発明の化合物は、特に、細胞媒介インテグリン結合タンパクと、ウイルスの殻部との間のウイルス結合を阻害または破壊することにより、または、インテグリンと認識されている細胞外マトリクス成分に結合するウイルスの取り込みを間接的に防止することにより、または、ウイルス感染に関わるインテグリンが促進する機構を破壊することにより作用する(Ｊ Ｖirol 2000年６月；74(11)巻:4949〜56頁、Ｊ Ｖirol 2000年８月；74(16)巻:7298〜306頁、Ｊ Ｖirol 2001年５月；75(９)巻:4158〜64頁、Ｖirology.2001年９月30日；288(２)巻:192〜202頁(ＦＭＤＶ)、Ｖirus Ｒes.2001年７月；76(１)巻:１〜８頁(echovirus)、Ｊ Ｂiol Ｃheｍ.2001年７月13日；276(28)巻:26204〜10頁(ＨＩＶ)、Ｂiocheｍ Ｂiophys Ｒes Ｃoｍｍun.2001年５月11日；283(３)巻:668〜73頁(papilloｍavirus)、Ｐroc Ｎatl Ａcad Ｓci ＵＳＡ.2000年12月19日；97(26)巻:14644〜９頁(rotavirus))。
【０１０３】
バクテリア感染の場合、作用は、特に、バクテリアまたはバクテリア毒素の、またはバクテリア感染により誘発される毒性生成物の結合および/または取り込みを阻害することにより、またはインテグリン促進機構を介して細胞により生じる(Ｎature2001年:11月８日:225〜229頁(anthrax)、Ｊ Ｅxp Ｍed.2001年５月７日；193(９)巻:1035〜44頁(pertussis)、Ｐroc Ｎatl Ａcad Ｓci ＵＳＡ.2000年２月29日；97(５)巻:2235〜40頁(group Ａ streptococcus)、Infect lｍｍun.2000年１月；68(１)巻:72〜９頁(Ｐasteurella Ｈaeｍolytica leucotoxin)、Ｊ Ｂiol Ｃheｍ.1997年11月28日；272(48)巻:30463〜９頁(ＲＴＸ leucotoxins))。
【０１０４】
寄生虫感染の場合、作用は、特に、寄生虫または寄生虫誘導または誘発毒素の結合および/または取り込みを阻害することにより、またはインテグリン誘発機構を介する細胞により起こる(Infect lｍｍun.1999年９月；67(９)巻:4477〜84頁(leishｍania))。
【０１０５】
本発明の物質は、通常、好ましくは、投与単位当たり約0.05〜500ｍg、特に0.5〜100ｍgの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１kg当たり約0.01〜２ｍgである。しかしながら、各患者への特定の投与量は、種々の因子、例えば、用いられる特定化合物の効能、年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄率、薬剤組み合わせ、および治療を適用する特定の疾患の重さに依存する。非経口投与が好ましい。
【０１０６】
さらに、式Iで示される化合物は、インテグリの精製用の親和性クロマトグラフィーのカラムの製造用のインテグリン配位子として用いることができる。この方法において、配位子、すなわち、式Iで示される化合物は、アンカー機能、例えば、カルボキシル基を介してポリマー支持体に共有結合される。
【０１０７】
適当なポリマー支持材料は、ペプチド化学において既知の、好ましくは親水性を有するポリマー固相であり、例えば、架橋多糖、例えば、セルロース、セファロースまたはＳephadex(登録商標)、アクリルアミド、ポリエチレングリコール系ポリマーまたはＴentakel(登録商標)ポリマーである。
【０１０８】
インテグリン精製のための親和性クロマトグラフィー用の材料は、アミノ酸の縮合用にそれ自体既知の通常の条件下に調製される。
【０１０９】
式Iで示される化合物は、一または二以上の光学異性中心を有し、従って、ラセミまたは光学的活性状態で存在することができる。えら得るラセミ体は、それ自体の既知の方法により機械的または光学的にエナンチオマーに分解することができる。ジアステレオマーは、好ましくは、光学的活性分解剤との反応により、ラセミ混合物から形成される。適当な分解剤の例は、光学的活性酸、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、乳酸、および種々の光学的活性樟脳スルホン酸、例えば、β-樟脳スルホン酸である。光学的活性分解剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)で満たされたカラムを用いるエナンチオマーの分解も有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルの例えば体積比82:15:３の混合物である。
【０１１０】
もちろん、既に光学的に活性な出発材料を用いて、前述の方法により、式Iで示される光学的活性化合物を得ることもできる。
【０１１１】
前記および以下において、全ての温度は℃で与えられる。以下の例において、「従来の処理」は、要すれば、水を添加し、要すれば、最終生成物の構成に依存して、pＨを２〜10の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび/または結晶化により精製する。精製された化合物は、要すれば、凍結乾燥する。
【０１１２】
用いられる溶離液は、0.08％のＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)を含むアセトニトリル(Ｂ)と、0.1％のＴＦＡを含む水(Ａ)とのグラジエントである。グラジエントは、アセトニトリルの体積％で表す。
【０１１３】
ＨＰＬＣ分析(保持時間ＲＴ)を、以下の系で行った。
【０１１４】
20〜100％の水/アセトニトリル/0.01％トリフロオロ酢酸の210秒のグラジエントにて、流量2.2ｍl/分で、220nｍで検出する３μｍシリカ-ロッドカラム
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物は、トリフルオロ酢酸として単離される。
【０１１５】
ＦＡＢ(高速原子衝突)による質量分析(ＭＳ):ＭＳ-ＦＡＢ(Ｍ＋Ｈ)+
【実施例】
【０１１６】
実施例は、限定することなく本発明を説明する。
【０１１７】
実施例として記載される化合物が、種々の立体異性体として存在することができ、立体化学的データが示されない場合、各々の場合、立体異性体の混合物が存在する。
【０１１８】
[実施例１]
３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-イソプロピルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸の合成
【０１１９】
【化８】
2004528325.tif 000010
【０１２０】
a.
トリチル樹脂(Ｒapp)7.36gをジクロロメタン50ｍlと共に懸濁し、続いてジイソプロピルエチルアミン3.6ｍlを添加する。ジクロロメタン中にＦｍoc-ジフェニルアミオプロピオン酸6.50gを含む溶液をこの懸濁液に添加し、続いて混合物を室温で４時間振とうする。処理のために、固相を濾去し、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールの各々で３回洗い、真空乾燥キャビネット内で乾燥する。
【０１２１】
b.
固相をＤＭＦと共に懸濁し、続いてＤＭＦ中のピペリジンの50％溶液を添加し、混合物を室温で30分間振とうする。続いて、固相を濾去し、同じ手順を２回繰り返す。続いて、固相を、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールの各々で３回洗い、真空乾燥キャビネット内で一晩乾燥して、樹脂結合した３-ビフェニル-４-イル-３-アミノプロピオン酸「ＡＢ」を得る。
【０１２２】
c.
固相14.098gを、ＤＭＦ80ｍl中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン13.83ｍlを添加する。続いて、ＤＭＦ130ｍl中の溶液としてのＦｍoc-グリシン21.28g、ＨＯＢt14.00gおよびジイソプロピルカルボジイミド13.84ｍlを添加し、反応バッチを室温で一晩振とうする。処理のために、固相を濾去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールの各々で３回洗い、真空乾燥キャビネット内で乾燥して、樹脂結合した３-ビフェニル-４-イル-３-(２-アミノエタノイルアミノ)プロピオン酸「ＢＣ」を得る。
【０１２３】
d.
ポリマー5.25gをＤＭＦ30ｍlと共に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン5.33ｍlを添加し、Ｆｍoc-β-アラニン5.90g、ＨＯＢt5.4gおよびジイソプロピルカルボジイミド5.36ｍlの溶液を添加する。この懸濁液を室温で一晩振とうする。アザジカルボン酸ジエチル622μlを滴加する。懸濁液を室温で一晩攪拌する。処理のために、固相を濾去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールの各々で３回洗い、真空乾燥キャビネット内で乾燥して、樹脂結合した３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-アミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸「ＣＤ」を得る。
【０１２４】
e.
ポリマー150ｍlをジクロロメタン２ｍl中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン187μlを添加する。ジクロロメタン中にイソプロピルイソシアネート93ｍgを含む溶液をこの懸濁液に添加し、反応バッチを室温で一晩振とうする。処理のために、固相を濾去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールの各々で３回洗い、真空乾燥キャビネット内で乾燥して、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-イソプロピルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸「ＤＥ」を得る。
【０１２５】
f.
ポリマー164ｍgをジクロロメタン１ｍl中に懸濁し、ジクロロメタン中のＴＦＡ50％溶液３ｍlを添加し、混合物を室温で１時間振とうする。固相を濾去し、溶液をＳpeedvacで蒸発乾燥して、所望の生成物(３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-イソプロピルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸；(ＥＭＤ388100))34ｍgを僅かに褐色の油状物として得る。
【０１２６】
[実施例２]
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびベンジルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.877分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+519.15(ＥＭＤ388118)。
【０１２７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.627分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ387143)。
【０１２８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびイソシアン酸と反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ウレイドブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ウレイドブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.232分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+427.1(ＥＭＤ387505)。
【０１２９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-エチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-エチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.363分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+455.2(ＥＭＤ387506)。
【０１３０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびシクロヘキシルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-シクロヘキシルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-シクロヘキシルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.688分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+508.2(ＥＭＤ387507)。
【０１３１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびイソプロピルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-イソプロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-イソプロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.454分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+462.2(ＥＭＤ387508)。
【０１３２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびn-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.588分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+483.2(ＥＭＤ387509)。
【０１３３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびtert-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-tert-ブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-tertブチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.6分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+483.2(ＥＭＤ387510)。
【０１３４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびメチルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.399分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+457.2(ＥＭＤ387511)。
【０１３５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびメチルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-メチルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.399分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+457.2(ＥＭＤ387511)。
【０１３６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.66分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+503.2(ＥＭＤ387512)。
【０１３７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびフェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルエチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-フェニルエチルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.717分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ387513)。
【０１３８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および２-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.778分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+537.2(ＥＭＤ387514)。
【０１３９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および３-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.883分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+537.2/539(ＥＭＤ387515)。
【０１４０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および４-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.834分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+537.2/539(ＥＭＤ387516)。
【０１４１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および２-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.709分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+533.2(ＥＭＤ387517)。
【０１４２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および４-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.622分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+533.2(ＥＭＤ387518)。
【０１４３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびイソシアン酸と反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ウレイドプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ウレイドプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.197分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+413.2(ＥＭＤ388097)。
【０１４４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-エチル-ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-エチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.32分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+441.2(ＥＭＤ388098)。
【０１４５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびシクロヘキシルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-シクロヘキシルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-シクロヘキシルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.634分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+495.2(ＥＭＤ388099)。
【０１４６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびn-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.536分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+469.2(ＥＭＤ388101)。
【０１４７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびtert-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-tert-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-tert-ブチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.543分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+469.2(ＥＭＤ388102)。
【０１４８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびメチルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-メチルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-メチルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.363分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+443.2(ＥＭＤ388103)。
【０１４９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.615分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+489.2(ＥＭＤ388104)。
【０１５０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびフェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルエチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-フェニルエチルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.662分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ388105)。
【０１５１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび２-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.772分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+523.2/525(ＥＭＤ388106)。
【０１５２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび３-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.782分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+523.2/525(ＥＭＤ388107)。
【０１５３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび４-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-クロロフェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.779分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+523.2/525(ＥＭＤ388108)。
【０１５４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび２-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.65分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+519.2(ＥＭＤ388109)。
【０１５５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび２-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.572分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+519.2(ＥＭＤ388110)。
【０１５６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび３-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.624分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+519.2(ＥＭＤ388111)。
【０１５７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび(Ｒ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.653分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ388112)。
【０１５８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび(Ｓ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.656分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ388113)。
【０１５９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび(Ｒ)-１-ナフチレン-１-イルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｒ)-１-ナフチレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-((Ｒ)-ナフチレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.854分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+567.2(ＥＭＤ388114)。
【０１６０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび(Ｓ)-１-ナフチレン-１-イルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-((Ｓ)-１-ナフチレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-((Ｓ)-ナフチレン-１-イルエチル)ウレイド)プロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.851分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+567.2(ＥＭＤ388115)。
【０１６１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびナフチレン-１-イルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフチレン-１-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフチレン-１-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.742分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+539.2(ＥＭＤ388116)。
【０１６２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびナフチレン-２-イルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.829分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+539.2(ＥＭＤ388117)。
【０１６３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびベンジルイルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-ベンジルチオウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.77分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+519.2(ＥＭＤ388118)。
【０１６４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび４-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.696分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ388119)。
【０１６５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび2.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.852分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+572.1(ＥＭＤ388120)。
【０１６６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび４-フルオロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.632分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+521.2(ＥＭＤ388121)。
【０１６７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび3.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.833分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+572.2(ＥＭＤ388122)。
【０１６８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよび２-クロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.694分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+537.2/539(ＥＭＤ388123)。
【０１６９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびn-プロピルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-プロピル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-(３-プロピル)ウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.418分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+455.2(ＥＭＤ388124)。
【０１７０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護β-アラニンおよびアリルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-アリルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(３-アリルウレイド)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.376分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+453.2(ＥＭＤ388125)。
【０１７１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびイソシアン酸と反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(５-ウレイドペンタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(５-ウレイドペンタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.225分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+441.2(ＥＭＤ388126)。
【０１７２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびエチルイソシアン酸と反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-エチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-エチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.354分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+496.2(ＥＭＤ388127)。
【０１７３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびシクロヘキシルイソシアン酸と反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-シクロヘキシルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-シクロヘキシルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.678分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+523.2(ＥＭＤ388128)。
【０１７４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびイソプロピルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-イソプロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-イソプロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.447分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+483.2(ＥＭＤ388129)。
【０１７５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびn-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.572分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+497.2(ＥＭＤ388130)。
【０１７６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびtert-ブチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-tert-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-tert-ブチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.588分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+497.2(ＥＭＤ388131)。
【０１７７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびメチルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-メチルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-メチルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.393分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+471.2(ＥＭＤ388132)。
【０１７８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.645分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+517.2(ＥＭＤ388133)。
【０１７９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびフェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルエチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-フェニルエチルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.698分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388134)。
【０１８０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および２-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.768分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+551.2/553(ＥＭＤ388135)。
【０１８１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および３-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.823分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+551.2/553(ＥＭＤ388136)。
【０１８２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および４-クロロフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-クロロフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.816分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+551.04/553(ＥＭＤ388137)。
【０１８３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および２-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.693分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+547.2(ＥＭＤ388138)。
【０１８４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および４-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.602分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+547.2(ＥＭＤ388139)。
【０１８５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および３-メトキシフェニルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メトキシフェニル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.660分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+547.2(ＥＭＤ388140)。
【０１８６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護３-アミノプロパン酸および(９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、2.089分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+529.2(ＥＭＤ388141)。
【０１８７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および(９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、2.120分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+606.2(ＥＭＤ388142)。
【０１８８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および(９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(９Ｈ-フルオレン-９-イル-メトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、2.142分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+620.2(ＥＭＤ388143)。
【０１８９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および(Ｒ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.677分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ388181)。
【０１９０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および(Ｓ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.674分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ388182)。
【０１９１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびナフチレン-１-イルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフチレン-１-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフチレン-１-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.756分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+553.2(ＥＭＤ388183)。
【０１９２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびベンジルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ベンジルチオウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.765分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+533.2(ＥＭＤ388185)。
【０１９３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびナフチレン-２-イソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.842分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+553.2(ＥＭＤ388186)。
【０１９４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および４-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.706分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ388187)。
【０１９５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および３-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.705分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ388188)。
【０１９６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および２-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.691分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+531.2(ＥＭＤ388189)。
【０１９７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および2.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.864分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+585.2/587(ＥＭＤ388190)。
【０１９８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および４-フルオロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.646分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+535.2(ＥＭＤ388191)。
【０１９９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および3.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.851分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+585.2/587(ＥＭＤ388192)。
【０２００】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および２-クロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.713分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+551.2/553(ＥＭＤ388193)。
【０２０１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および４-メトキシベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.598分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+547.2/553(ＥＭＤ388194)。
【０２０２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびn-プロピルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-プロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-プロピルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.432分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+469.2(ＥＭＤ388195)。
【０２０３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびアリルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-アリルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(３-アリルウレイド)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.393分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+467.2(ＥＭＤ388196)。
【０２０４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および(Ｒ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｒ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.694分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388197)。
【０２０５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および(Ｓ)-１-フェニルエチルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-((Ｓ)-１-フェニルエチル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.698分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388198)。
【０２０６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびナフタレン-１-イルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフタレン-１-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.780分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+567.2(ＥＭＤ388199)。
【０２０７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびベンジルイソチオシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ベンジルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ベンジルチオウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.788分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+547.3(ＥＭＤ388200)。
【０２０８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびナフチレン-２-イルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-ナフチレン-２-イルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.862分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+567.2(ＥＭＤ388201)。
【０２０９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および４-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.729分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388202)。
【０２１０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および３-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(３-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.724分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388203)。
【０２１１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および２-メチルベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-メチルベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.708分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+545.2(ＥＭＤ388204)。
【０２１２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および2.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(2.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.891分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+600.2./(ＥＭＤ388205)。
【０２１３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および４-フルオロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-フルオロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.669分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+549.2.(ＥＭＤ388206)。
【０２１４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および3.4-ジクロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(3.4-ジクロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.875分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+600.2.(ＥＭＤ388207)。
【０２１５】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および２-クロロベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(２-クロロベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.735分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+565.2/567.2(ＥＭＤ388208)。
【０２１６】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸および４-メトキシベンジルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-(４-メトキシベンジル)ウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.622分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+561.2(ＥＭＤ388209)。
【０２１７】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびn-プロピルイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-プロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-プロピルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.451分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+483.2(ＥＭＤ388210)。
【０２１８】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護５-アミノペンタノン酸およびアリールイソシアネートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-アリルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[５-(３-アリルウレイド)ペンタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.414分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+481.2(ＥＭＤ388211)。
【０２１９】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護３-アミノプロパノン酸およびエチルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-エトキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-エトキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.467分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+442.2(ＥＭＤ391898)。
【０２２０】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護３-アミノプロパノン酸およびベンジルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(３-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.758分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+504.2(ＥＭＤ391899)。
【０２２１】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護３-アミノプロパノン酸および2.2-ジメチルプロピルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(2.2-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[３-(2.2-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.801分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+484.2(ＥＭＤ391900)。
【０２２２】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびエチルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-エトキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.501分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+456.2(ＥＭＤ391901)。
【０２２３】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸およびベンジルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノブタノイルアミノ)エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.789分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+518.2(ＥＭＤ391902)。
【０２２４】
実施例１と同様にして、樹脂「ＢＣ」を、ＦＭＯＣ保護４-アミノブタン酸および2.2-ジメチルプロピルホルメートと反応させて、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(2.2-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸を得る。分取ＨＰＬＣにより、３-ビフェニル-４-イル-３-[２-[４-(2.2-ジメチルプロポキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノ]エタノイルアミノ]プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。室温、1.842分、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+498.2(ＥＭＤ391903)。
【０２２５】
以下の実施例は薬剤調製に関する:
実施例Ａ:注射バイアル
２回蒸留水３リッター中に式Iで示される活性成分100gおよび燐酸水素二ナトリウム５gを含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてpＨ6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移す。滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に密封する。各注射バイアルは活性成分５ｍgを含む。
【０２２６】
実施例Ｂ:座剤
式Iで示される活性成分20gの混合物を、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと溶融し、型に注ぎ、冷却する。各座剤は、活性成分20ｍgを含む。
【０２２７】
実施例Ｃ:溶液
２回蒸留水940ｍl中の、式Iで示される活性成分１g、ＮaＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ9.38g、Ｎa2ＨＰＯ4・12Ｈ2Ｏ28.48gおよび塩化ベンズアルコニウム0.1gから溶液を調製する。pＨを6.8に調節し、溶液を１リッターにし、放射線滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【０２２８】
実施例Ｄ:軟膏
式Iで示される活性成分500ｍgを、無菌条件下にワセリン99.5gと混合する。
【０２２９】
実施例Ｅ:錠剤
式Iで示される活性成分１kg、ラクトース４kg、ジャガイモ澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を従来法により圧縮して錠剤にし、各錠剤が活性成分10ｍgを含むようにする。
【０２３０】
実施例Ｆ:被覆錠剤
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて従来法によりスクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料で被覆する。
【０２３１】
実施例Ｇ:顆粒
式Iで示される活性成分２kgを、従来法により硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが活性成分20ｍgを含むようにする。
【０２３２】
実施例Ｈ:アンプル
２回蒸留水60リッター中に式Iで示される活性成分１kgを含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に密封する。各アンプルは活性成分10ｍgを含む
実施例I:吸入スプレー
式Iで示される活性成分14gを等張ＮaＣl溶液10リッターに溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器中に移す。溶液は、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレーショット(約0.1ｍl)は、約0.14ｍgの投与量に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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