(57)【要約】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発代謝障害の治療のための、必要に応じてインスリンと共に用いる、インスリン受容体賦活化合物の使用を含む。いずれのインスリン受容体賦活化合物でも、本発明の実施に適している。さらに、好ましい化合物を開示する。脂肪異栄養、高トリグリセリド血、インスリン耐性、高血糖、糖尿病およびケトアシドーシスなどのＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発代謝障害に罹っているヒトの治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発される疾患の治療のための医薬の製造における、インスリンではないインスリン受容体賦活化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発される疾患が、インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血から選ばれる請求項１に記載の使用。
【請求項３】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（Ｉ）：
【化１】
2004510831.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８２；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
Ｙはそれぞれ、非妨害性置換基；
ｘはそれぞれ、独立して、０、１または２；および
ウレアリンカーは、ｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項４】
化合物において、Ｙがアゾ結合を介してナフタレン環に結合しない請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＳＯ２ＯＨである場合、（ｉ）Ｙは、−ＳＯ２ＯＨでなく；（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６の両方は、−ＳＯ２ＯＲ８または−ＯＳＯ２Ｒ８でなく；および（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６の両方は、少なくとも１つの（Ｙ）ｘが（Ｙ’）ｘ’（ここで、ｘ’は、１または２であり、Ｙ’はハロ基である）でない限り、ヒドロキシおよび水素からなるグループから選ばれない、請求項３または４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＩ）：
【化２】
2004510831.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルまたは−ＮＯ２；
Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２またはテトラゾール；
ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−または−ＳＯ２Ｏ−；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級アルケニル；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル；
各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；
各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキル；
各Ｚは、非妨害性置換基；
各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３；および
Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004510831.tif 000024
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリル；および
Ｚは、ＯＨ、ハロ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＶ）：
【化４】
2004510831.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、置換されたアルキルオキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキルまたはアリール；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはカルボキシル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ１０は、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（Ｖ）：
【化５】
2004510831.tif 000026
［式中、Ｙは、Ｒ１から選ばれる１〜４個の基で場合により置換された、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール縮合環を表す；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（ここで、ｍは０、１または２である）を表わす；
Ａは、
（ａ）６〜１０員の単環または二環式アリール基、
（ｂ）５〜６員の孤立した単環式ヘテロアリール基、
（ｃ）６員環を介して結合した９〜１０員の二環式ヘテロアリール基、または
（ｄ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、８員の二環式ヘテロアリール基（ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により１〜３個のＲ１基で置換される）から選ばれる基である；
Ｒ１は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ２−１０アルケニル（Ｒ２）３、−Ｃ２−１０アルキニル（Ｒ２）３、−Ｃ６−１０アリール（Ｒ２）３、−ヘテロアリール（Ｒ２）３、−ヘテロシクリル（Ｒ２）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３）２（ここで、ｍは０、１または２である）から選ばれる；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、−ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（ここで、ｍは０、１または２である）から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＶＩ）：
【化６】
2004510831.tif 000027
［式中、Ｒ１は、水素またはメチル；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ２；
Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１１】
インスリン受容体賦活化合物が、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2004510831.tif 000028
［式中、ＱおよびＱ’はそれぞれ、水素または部分：
【化８】
2004510831.tif 000029
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＰＯ３ＯＲ７２またはテトラゾール；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＰＯ３ＯＲ７２またはテトラゾール；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８２；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
Ｙはそれぞれ、非妨害性置換基；および
ｘはそれぞれ、独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１または２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
医薬がさらに、インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血に対するさらなる形態の薬物処置を含む請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１３】
本発明化合物と併用する場合の、さらなる形態の薬物処置の治療有効量が、単独で患者にデリバリーされる場合のさらなる形態の薬物処置の量よりも少ない請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
さらなる形態の薬物処置が、インスリンである請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
さらなる形態の薬物処置が、インスリン類縁体である請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
本発明化合物と併用する場合の、インスリンまたはインスリン類縁体の治療有効量が、単独で患者にデリバリーされる場合のインスリンまたはインスリン類縁体の量よりも少ない請求項１４または１５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１７】
医薬がさらに、請求項３〜１１で用いた第２の化合物を含む請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１８】
化合物が、
【化９】
2004510831.tif 000030
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１９】
化合物が、
【化１０】
2004510831.tif 000031
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
化合物が、
【化１１】
2004510831.tif 000032
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された疾患の治療のための、インスリン受容体賦活化合物またはその医薬的に許容しうる塩（ここで、化合物はインスリンではない）および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された疾患の治療のための、請求項３〜１１または１８〜２０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療有効量のインスリン受容体賦活化合物またはその医薬的に許容しうる塩（ここで、化合物はインスリンではない）の投与を含む、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターによって誘発される疾患の治療方法。
【請求項２４】
インスリン受容体賦活化合物が、請求項３〜１１または１８〜２０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
（ａ）技術分野
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された障害の治療のための方法、化学化合物および組成物に関連する。特に、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された代謝障害の治療のための方法、化合物および組成物に関連する。
【０００２】
（ｂ）関連技術の記載
ＨＩＶ感染の治療は、感染症であるエイズの末期段階の惨害をコントロールすることにおいて非常に有効であることが証明されている。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ウイルス負荷および結果としてのエイズ症状を抑制するのに用いられる薬剤養生方において非常に重要な成分である。残念ながら、ＨＩＶ感染患者の健康を維持するために必要であるこれらの薬剤は、重大な副作用の重荷も併せ持っている。近年、認識された重篤な副作用の１つは、糖尿病および最終的に生命をおびやかすケトアシドーシスに進行しうる高血糖に到らしめるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性である（Ｃａｒｒ， Ａ．， Ｓａｍａｒａｓ， Ｋ．， Ｃｈｒｉｓｈｏｌｍ， Ｄ．Ｊ． およびＣｏｏｐｅｒ， Ｄ．Ａ． （１９９８） Ｌａｎｃｅｔ ３５１ １８８１−１８８３；Ｃａｒｒ， Ａ．， Ｓａｍａｒａｓ， Ｋ．， Ｂｕｒｔｏｎ， Ｓ．， Ｆｒｅｕｎｄ， Ｉ．， Ｃｈｉｓｈｏｌｍ， Ｄ．Ｊ． およびＣｏｏｐｅｒ， Ｄ．Ａ． （１９９８） ＡＩＤＳ １２， Ｆ５１−Ｆ５８）。
【０００３】
インスリン耐性に加えて、脂肪異栄養および高トリグリセリド血などの代謝における他の関連する障害もまた、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター処置患者において観察される（Ｒｏｔｈ， Ｖ．Ｒ．， Ｋｒａｖｃｉｋ， Ｓ．， Ａｎｇｅｌ， Ｊ．Ｂ． （１９９８） Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２７， ６５−６７；Ｓａｆｒｉｎ， Ｓ．およびＧｒｕｎｆｅｌｄ， Ｃ． （１９９９） ＡＩＤＳ １３， ２４９３−２５０５；Ｃａｒｒ， Ａ．， Ｓａｍａｒａｓ， Ｋ．， Ｔｈｏｒｉｓｄｏｔｔｉｒ， Ａ．， Ｋａｕｆｍａｎｎ， Ｇ．Ｒ． Ｃｈｒｉｓｈｏｌｍ， Ｄ．Ｊ． およびＣｏｏｐｅｒ， Ｄ．Ａ． （１９９９） Ｌａｎｃｅｔ ３５３ ２０９３−２０９９；Ｂｅｈｒｅｎｓ， Ｇ．， Ｄｅｊａｍ， Ａ．， Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｈ．， Ｂａｌｋｓ， Ｈ．Ｊ．， Ｂｒａｂａｎｔ， Ｇ．， Ｋｏｒｎｅｒ， Ｔ．， Ｓｔｏｌｌ，Ｍ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｅ． （１９９９） ＡＩＤＳ １３， Ｆ６３−Ｆ７０）。これらの非常に重要な薬剤のこの複雑な代謝副作用プロフィールは、Ｘ症候群と呼ばれるインスリン耐性状態のすべての特徴をもっている（Ｒｅａｖｅｎ， Ｇ．Ｍ． （１９９３） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４， １２１−１３１）。
【０００４】
幾らかの患者にとって、これらの代謝副作用により、これらの延命薬の使用が大きく制限される。この副作用プロフィールは、これらの薬剤の開発において初期には認識されなかったが、いったん、これらのインヒビターが臨床用途に導入されると、この問題のある副作用は、処置された集団の大きな割合において出現した。問題は、すべての現在入手しうるＨＩＶプロテアーゼインヒビター薬がこの重篤な作用を示すという、クラス効果であると思われる。
【０００５】
この現象の分子的起源は、近年、３Ｔ３ Ｌ１含脂肪細胞において同定された（Ｍｕｒａｔａ， Ｈ．， Ｈｒｕｚ， Ｐ．Ｗ．およびＭｕｅｃｋｌｅｒ， Ｍ． （２０００） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７５：２７， ２０２５１−２０２５４）。この報告は、少なくとも３つの商品化されているＨＩＶプロテアーゼインヒビター薬が、グルコーストランスポーターの細胞膜への局在化を阻害し、それに続いてこれらの細胞によるグルコース取り込みも阻害するという証拠を提供した。これらのＨＩＶプロテアーゼインヒビターによる細胞への細胞グルコース輸送の阻害は、臨床においてこれらのプロテアーゼインヒビター薬を処置されている幾らかの患者について観察されるグルコースおよび脂質の上昇に一致する。
【０００６】
インスリン受容体アクチベーターは、細胞膜へのグルコーストランスポーターの転位を刺激し、それによって、続いて起こる細胞外グルコースの取りこみを刺激することがわかっている。幾つかのクラスの化合物は、インスリン受容体アクチベーターとして作用することがわかっている。インスリン受容体アクチベーターとして、後記の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の構造的クラスの化合物が挙げられる。式（Ｉ）〜（ＩＩ）で示される化合物の例は、ＷＯ ００／７１５０６およびＷＯ ０１／１２５９１に記載されている。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物の合成は、後記の実施例セクションに記載される。式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の例は、米国特許第６０５１５９７号およびＷＯ ９９／５１２２５に報告されており、式（ＶＩＩ）で示される化合物の例は、米国特許第５８５１９８８号および第５８３０９１８号に報告されている。さらに、アゾ染料様化合物が、Ｇｅｉｅｒら（米国特許第６０２０３７４号）によって報告されている。
【０００７】
（本発明の概要）
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された疾患の治療のためのインスリン受容体賦活化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のためのインスリン受容体賦活化合物の使用を開示する。これらのインスリン受容体賦活化合物は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血などのＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用に関連する疾患の治療のためにインスリンと組み合わせて用いることもできる。
【０００８】
出願人は、インスリン受容体を敏感にする化合物が、上記列挙したような代謝障害というＨＩＶプロテアーゼインヒビターの副作用を逆行させることを発見している。出願人は、インスリン受容体アクチベーターである化合物が、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター薬によって引き起こされたグルコース取り込みの阻害を逆行させることを発見している。したがって、出願人は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターで処置された細胞へのグルコース輸送を増強する化合物が、プロテアーゼインヒビター処置患者に見られるこの療法限定副作用を軽減することができることを本明細書に開示する。本明細書に開示するインスリン受容体アクチベーター化合物は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血に対する有効な療法を提供することができる。
【０００９】
本発明は、インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血などのＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用に関連する疾患の治療のためのインスリン以外のいずれかのインスリン受容体賦活化合物の使用を含む。さらに本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血の治療のためのインスリン以外のいずれかのインスリン受容体賦活化合物の使用を含む。さらに詳しくは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で示される化合物が、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用に関連する疾患の治療に有用であり、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血の治療に有用であることを本明細書に開示する。また本発明方法は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用に関連する疾患の治療のため、およびヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のためのインスリンと受容体賦活化合物の併用投与を含む。式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物が、同時継続出願である米国出願０９／５７９２７９、６０／２０８５９１およびＰＣＴ／ＵＳ００／１４６４４における糖尿病の治療に有用であることも本明細書に開示する。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体；および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（Ｉ）：
【化１２】
2004510831.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８２；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
Ｙはそれぞれ、非妨害性置換基；
ｘはそれぞれ、独立して、０、１または２；および
ウレアリンカーは、ｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明のこの態様における第１の具体例において、Ｙがアゾ結合を介してナフタレン環に結合せず、Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＳＯ２ＯＨである場合、（ｉ）Ｙは、−ＳＯ２ＯＨでなく；（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６の両方は、−ＳＯ２ＯＲ８または−ＯＳＯ２Ｒ８でなく；および（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６の両方は、少なくとも１つの（Ｙ）ｘが（Ｙ’）ｘ’（ここで、ｘ’は、１または２であり、Ｙ’はハロ基である）でない限り、ヒドロキシおよび水素からなるグループから選ばれない、医薬組成物中の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＩ）：
【化１３】
2004510831.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルまたは−ＮＯ２；
Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２またはテトラゾール；
ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−または−ＳＯ２Ｏ−；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級アルケニル；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル；
各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；
各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキル；
各Ｚは、非妨害性置換基；
各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３；および
Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2004510831.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリル；および
Ｚは、ＯＨ、ハロ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＩＶ）：
【化１５】
2004510831.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、置換されたアルキルオキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキルまたはアリール；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはカルボキシル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ１０は、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（Ｖ）：
【化１６】
2004510831.tif 000006
［式中、Ｙは、Ｒ１から選ばれる１〜４個の基で場合により置換された、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール縮合環を表す；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（ここで、ｍは０、１または２である）を表わす；
Ａは、
（ａ）６〜１０員の単環または二環式アリール基、
（ｂ）５〜６員の孤立した単環式ヘテロアリール基、
（ｃ）６員環を介して結合した９〜１０員の二環式ヘテロアリール基、または
（ｄ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、８員の二環式ヘテロアリール基（ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により１〜３個のＲ１基で置換される）から選ばれる基である；
Ｒ１は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ２−１０アルケニル（Ｒ２）３、−Ｃ２−１０アルキニル（Ｒ２）３、−Ｃ６−１０アリール（Ｒ２）３、−ヘテロアリール（Ｒ２）３、−ヘテロシクリル（Ｒ２）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル（Ｒ２）３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル（Ｒ２）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−６アルキル（Ｒ２）３）２（ここで、ｍは０、１または２である）から選ばれる；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、−ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（ここで、ｍは０、１または２である）から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＶＩ）：
【化１７】
2004510831.tif 000007
［式中、Ｒ１は、水素またはメチル；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ２；
Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体および（ｉｉ）有効成分として、場合により単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2004510831.tif 000008
［式中、ＱおよびＱ’はそれぞれ、水素または部分：
【化１９】
2004510831.tif 000009
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＰＯ３ＯＲ７２またはテトラゾール；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＰＯ３ＯＲ７２またはテトラゾール；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８２；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
Ｙはそれぞれ、非妨害性置換基；および
ｘはそれぞれ、独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
（発明の詳細な記載）
（ａ）定義
「アルキル」または「アルキルオキシ」における「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２０の一価のヒドロカルビル部分を意味し、直鎖、分枝鎖または環状であってよい。「低級アルキル」、「ハロ低級アルキル」、「アリール（低級）アルキル」または「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味する。用語「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルまたはシクロへキシルメチルなどの基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６低級アルキルが好ましい。
【００１９】
「置換アルキル」または「置換低級アルキル」は、アルキルまたは低級アルキルであり、それぞれ、典型的には、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルである）などの基でモノ、ジまたはトリ置換される。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された置換アルキルまたは置換低級アルキルが特に好ましい。
【００２０】
用語「ハロ低級アルキル」は、１〜３個のハロ基で置換された低級アルキルを意味し、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３などの基がさらに例示される。
【００２１】
「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール（低級）アルキル」における「アリール」は、６〜２０個の環の炭素原子を含み、単環（たとえば、フェニル）または２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３個の縮合環（たとえばナフチル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、好ましくは２〜３個の芳香環（たとえばビフェニル）を有する芳香族炭化水素から導かれる基を意味する。アリールは、好ましくはＣ６−Ｃ１６アリール、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１４アリールである。
【００２２】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）などの基で複数または単数置換されるアリール基である。置換アリールは、上記基のいずれかの組み合わせで１から７個置換されてもよい。しかし、モノ−、ジ−またはトリ置換された置換アリールが好ましい。置換アリールにおける特に好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシである。−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または低級アルキルである）なる基もまた、本発明の化合物における置換アリールの特に好ましい置換基である。
【００２３】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含み、そのうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から導かれる基を意味し、単環式、縮合ヘテロ環式および縮合炭素環式およびヘテロ環式芳香族環が含まれる（たとえばチエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリルなど）。
【００２４】
「置換ヘテロアリール」は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）などの１〜３個の置換基を有していてもよい。さらに、ヘテロアリールにおける任意の２つの隣接する置換基が場合により一緒になって、低級アルキレンジオキシを形成していてもよい。置換ヘテロアリールにおける特に好ましい置換基には、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノが含まれる。
【００２５】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、５〜１４個の環原子を含み、そのうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれるヘテロ原子である脂肪族の、環式炭化水素から導かれる基を意味する。単環（たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなど）が好ましい。
【００２６】
「置換ヘテロシクリル」は、１〜３個の置換基、好ましくはアルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）のような置換基を有していてもよい。置換ヘテロシクリルにおける好ましい置換基には、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシが含まれる。
【００２７】
「アリール（低級）アルキル」は、上で定義されたアリールで置換された低級アルキル基を意味する。「置換アリール（低級）アルキル」は、その基のアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３個の置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、上で定義したヘテロアリールで置換された低級アルキル基を意味する。「置換ヘテロアリール（低級）アリール」は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３個の置換基を有するヘテロアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００２９】
「低級アルキルオキシ」は、Ｒが低級アルキルである−ＯＲ基を意味する。
「低級アルケニル」は、特定の炭素原子数をもつか、または炭素原子数に特に限定がないならば、炭素数１０個以下である分枝または非分枝の不飽和Ｃ２−Ｃ１０基のいずれかであり、基に１つまたはそれ以上の二重結合を有する基を意味する。低級アルケニルの例としては、種々の異性体においてのエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる（ここで、不飽和結合は、基のいずれの位置でもよい）。
「ハロ」は、ブロモ、ヨード、フルオロまたはクロロを意味する。
【００３０】
「非妨害性置換基」は、ある特定の化合物に存在する場合、たとえば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター薬によって引き起こされたグルコース取り込みの阻害を逆行させる、インスリン受容体を活性化させる、または細胞へのグルコースの取り込みを刺激するその化合物の能力など、その化合物の特定の所望の生物活性を実質的に減少しないあるいはそうでなければ阻害しない置換基を意味する。非妨害性置換基の存在によって、その化合物の生物活性が約３０％を越えて不利に影響を及ぼされることはない。好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を約１０％未満でしか減少させない。最も好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を検出可能な程度まで減少させない。しかし、その化合物における非妨害性置換基の存在の効果が中立である必要はない。たとえば、場合により、非妨害性置換基は、その化合物の特定の生物活性を増加してもよい。適当な非妨害性置換基には、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲおよび−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）が含まれるがこれに限定されない。
【００３１】
「医薬的に許容しうる塩」は、無機もしくは有機の酸または無機もしくは有機の塩基から得られるいずれの塩であってもよい。用語「医薬的に許容しうるアニオン」は、そのような酸付加塩のアニオンを意味する。用語「医薬的に許容しうるカチオン」は、塩基の付加により形成するカチオンを意味する。塩および／またはアニオンもしくはカチオンは、生物学的あるいはそれ以外に、望ましくないようにならないよう選ぶ。
「立体異性体」は、同じ共有結合の順序を有しているが、空間におけるそれら原子の相対的な配置が異なる化合物を意味する。
「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対において、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成し得る。
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物へ投与する場合、その量が、その疾患に対するそのような治療を達成するのに十分であることを意味する。
【００３２】
哺乳類において疾患を「治療すること」または疾患の「治療」には、以下のものが含まれる：
（１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾患の症状が現れていない哺乳動物において、その疾患の発生を阻止すること；
（２）その疾患を阻害すること、すなわち、その疾患の進行を制止することまたは遅延化すること；
（３）その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の後退をもたらすこと；または
（４）その疾患の症状を軽減すること、すなわち、その疾患の影響を小さくすること。
本発明に関連して、用語「疾患」は、いずれかのヒトの不健康なコンディション、特に、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血を含む。
【００３３】
（ｂ）本発明化合物
１つの態様において、本発明は、
本発明は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養および高トリグリセリド血の治療のための、（ｉ）医薬的に許容しうる担体；および（ｉｉ）有効成分として、インスリン受容体賦活化合物を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、本明細書に開示する、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で示される化合物などのいずれかのインスリン受容体賦活化合物を含んでもよい。
本発明の実施に有用な化合物は、当業者（化学）にはよく知られている方法によって製造することができる。さらに、式（Ｉ）〜（ＩＩ）で示される化合物の実施例および合成は、ＷＯ ００／７１５０６およびＷＯ ０１／１２５９１に記載されている。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物の合成は、一般に、後記するとおりである。式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物（およびその合成）は、米国特許第６０５１５９７号およびＷＯ ９９／５１２２５に記載されている。式（ＶＩＩ）で示される化合物（およびその合成）は、米国特許第５８５１９８８号および第５８３０９１８号に記載されている。
【００３４】
本発明のある特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよい。そのような場合では、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体並びにそのような立体異性体の混合物が含まれる。
本発明の化合物にはさらに、本明細書に開示する化合物の医薬的に許容しうる塩が含まれる。これらの医薬的に許容しうる塩は、本発明のすべての方法および医薬組成物における使用に適している。
【００３５】
医薬的に許容しうる塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応することができるときに形成しうる塩が含まれる。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＮＨ４＋などのカチオンが、医薬的に許容しうる塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋塩が特に有用である。したがって、許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミンおよびトロメタミンなどの有機塩基を用いて調製することもできる。
【００３６】
本発明の化合物が塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することができる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸など、有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。
本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。
【００３７】
すべての本発明化合物の医薬組成物が企図される。これらの医薬組成物は、（ｉ）有効成分として、インスリン受容体アクチベーターおよび（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体を含む。さらに、これらの医薬組成物は、（ｉ）有効成分として、本発明化合物および（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体を含む。
【００３８】
本発明医薬組成物またはその誘導体は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥粉末剤として製剤化することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬的に許容しうる担体を加えることによって再組成することができる。液体製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は、正常等張性塩類溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当であるが、経口投与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望ましいこともある。別法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化、あるいはエマルジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許容しうる固形または液状担体を加えて、組成物を強めるか、あるいは安定化するか、あるいは組成物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含まれる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるいはワックスとともに含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約２０ｍｇ〜約１ｇ／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要な場合に、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用には粉砕、混合、および充填を含む製薬業における慣用技術にしたがって作成する。液状担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性または非水性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ．ｏ．投与するか、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００３９】
（ｃ）本発明化合物の使用方法
本発明のインスリン受容体賦活化合物は、インスリン受容体の自己リン酸化を刺激することがわかっている。さらに、これらの化合物は、種々のＨＩＶプロテアーゼインヒビターで繊維芽細胞を処置した後の細胞へのグルコースの輸送を増強することが明らかにされている。いずれの理論と結び付けることも意図しないが、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、細胞膜とグルコーストランスポーターとの会合を低減化させること、および本発明化合物は、グルコーストランスポーターの膜−会合活性および他の活性を増強することによって、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターに影響を受けた細胞へのグルコース輸送を増強するのに有効であることが考えられる。
【００４０】
細胞へのグルコース取り込みを刺激する本発明化合物の能力は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血を有する患者の治療および管理におけるそれらの有用性を示す。本発明化合物の活性のゆえに、本発明化合物を用いて、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激すること、インスリンによるインスリン受容体の活性化を増強すること、インスリンによる細胞グルコース取り込みの刺激を増強すること、およびＨＩＶプロテアーゼ療法誘発インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血をもつ患者におけるグルコース取り込みを刺激することができる。したがって、インスリン受容体賦活化合物、さらに特定には、本発明化合物は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発される、いずれかのこのような疾患の治療のための医薬の製造に用いることができる。
【００４１】
さらに、本発明方法は、インスリン耐性、高血糖、糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養または高トリグリセリド血に対する１つまたはそれ以上のさらなる形態の療法を用いるＨＩＶプロテアーゼ療法による合併症を有する患者を治療することを含む。インスリンまたは他のさらなる形態の薬物処置は、本発明化合物と併用して用いる場合、治療有効量で患者にデリバリーすることができる。本発明化合物と併用する場合の、インスリンまたは他のさらなる形態の薬物処置のこの治療有効量は、単独で患者にデリバリーされる場合のインスリンの治療上有効である量よりも少ない。本発明のいずれの治療においても、投与されるインスリンが、天然源から単離されるかまたは組換えインスリンのいずれであってもよいことが理解される。さらに、インスリン類縁体は、本発明の治療のいずれにおいても、インスリンと置換することができる。したがって、インスリン受容体賦活化合物、さらに特定には、本発明化合物を用いて調製した医薬（ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発されるいずれかの疾患の治療のための）は、たとえば、インスリンまたはインスリン類縁体などの、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発されるいずれかの疾患のさらなる形態の薬物処置をさらに含んでもよい。
【００４２】
ＨＩＶプロテアーゼ誘発糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養、高トリグリセリド血、インスリン耐性または高血糖を治療するための、併用療法による本発明方法は、ＩＩ型糖尿病に対する非インスリン、抗糖尿病薬または他の治療と併用しての患者への本発明化合物の投与を含んでもよい。たとえば、本発明化合物と費用して哺乳動物に投与される抗糖尿病薬は、場合により、トログリタゾンなどのチアゾリジンジオンまたはスルホニウレアであってよい。併用療法において用いる個々の薬剤のそれぞれの量は、治療目的にとって、その薬剤が、ＩＩ型糖尿病の哺乳動物に単独でデリバリーされるような場合の最適以下であってもよいが、ＩＩ型糖尿病の治療のために哺乳動物に投与される併用薬（本発明化合物＋インスリンおよび／または他の抗糖尿病薬）の合計量は、治療有効量でなければならない。したがって、インスリン受容体賦活化合物、さらに特定には、本発明化合物を用いて調製した医薬（ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発されるいずれかの疾患の治療のための）は、さらに、たとえば、非インスリン、抗糖尿病薬などの、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発されるいずれかの疾患のさらなる形態の薬物処置をさらに含んでもよい。
【００４３】
ＨＩＶプロテアーゼ誘発糖尿病、ケトアシドーシス、脂肪異栄養、高トリグリセリド血、インスリン耐性または高血糖を治療するための、併用療法による本発明方法は、本発明の他の化合物と併用しての患者への本発明化合物の投与もまた含んでもよい。したがって、インスリン受容体賦活化合物、さらに特定には、本発明化合物を用いて調製した医薬（ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発されるいずれかの疾患の治療のための）は、さらに、本発明の他の化合物をさらに含んでもよい。
本発明化合物は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用によって誘発された疾患の治療のための医薬の製造に用いることができる。
したがって、本発明化合物は、このような治療を必要とするＨＩＶプロテアーゼ療法中の患者におけるグルコース取り込みを増強するために用いられる。該治療方法は、有効量の本発明の選択された化合物の投与を含み、医薬的担体とともに分散されるのが好ましい。
【００４４】
本発明化合物は、処置される患者および患者の症状の性質に適当な任意の経路で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を横切って薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これらの投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ に見出すことができる。
【００４５】
有効成分の用量単位は、一般に０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、これは、当業者であれば、投与経路、患者の年齢および疾患に応じて容易に決定できる。本発明の化合物は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量単位で最も好ましく投与される。急性または慢性疾患に関して、これらの用量単位を１日当たり１〜１０回投与することができる。
【００４６】
（ｄ）実施例
以下に実施例を挙げ、本発明を説明する。この実施例は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明化合物の製造および使用方法を示すために提供されるものである。
本発明化合物を、有機化学の慣例法によって製造する。幾つかの場合、保護基を導入し、最後に除去する。アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル基にとって適当な保護基は Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ に記載されている。カルボン酸の活性化は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９ に記載の多くの異なる試薬を用いることによって達成される。
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、有機化学の慣例法によって製造する。
一般に、式：
【化２０】
2004510831.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物は、
（ａ）１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリハライド（ここで、ハライドはＣｌ、ＢおよびＦから選ばれる）と少なくとも１〜少なくとも３モルのＨＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）との反応；
（ｂ）式：
【化２１】
2004510831.tif 000011
［式中、Ｍは、アミンとの反応を可能にするいずれかの置換基；たとえば、Ｍは、ハロゲン、ホルメート、イミダゾールまたは何らかの他の促進またはカップリング試薬である］
で示される活性化カルボキシジアミドと第１級アミンＲ３ＮＨ２または第２級アミンＲ３Ｒ４ＮＨとの反応；または
（ｃ）式（Ａ）で示される化合物を形成するための、式：
【化２２】
2004510831.tif 000012
で示される化合物の酸エステル化；または
（ｄ）置換されたＲ１またはＲ２の１つまたはそれ以上の置換基の化学的合成（ここで、置換基は、もう１つの置換基と交換可能である）；または
（ｅ）１つまたは２つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ｉ）で示される化合物への３つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ａ）で示される化合物の変換；または
（ｆ）医薬的に許容しうる塩への式（Ａ）で示される化合物の変換；または
（ｇ）遊離化合物への式（Ａ）で示される化合物の変換；または
（ｈ）医薬的に許容しうる塩への式（Ａ）で示される化合物の塩の変換；または
（ｉ）１つの立体異性体を得るための、式（Ａ）で示される化合物のいずれかの比率のラセミ混合物の分割；
を含む工程によって調製することができる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の非対称化合物は、以下の反応工程式にしたがって製造することができる。
【化２３】
2004510831.tif 000013
【００４８】
本発明化合物のベンジルエステルを加水分解（塩基性加水分解条件下または触媒を用いる水素添加分解によって）して、該化合物のカルボン酸を得る；次いで、このカルボン酸化合物を該化合物の酸クロリドに変換し、アミンと反応させて、本発明化合物の非対称体を得る。
上記に示すように、ベンゼントリカルボン酸の異なって保護されたモノメチル、モノベンジルエステルを、塩化オキサリルを用いてモノ酸クロリドに変換して、対応するモノアシルクロリドを得る。アミンとの反応から、モノアミド化合物が得られる。塩基性条件下におけるメチルエステルの選択的鹸化とそれに続く酸性処理により、塩化オキサリルを用いて酸クロリドに変換することができるもう１つのカルボン酸が得られる。第２のアミンとの反応から、非対称化合物が得られる。より強い鹸化条件または触媒を用いる水素添加分解によって、最後のカルボン酸エステルをカルボン酸に変換することができる。カルボン酸の単離後、カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いで、第３のアミンと反応させて、３つの異なるアミド置換基をもつベンゼン化合物を得ることができる。上記合成において、モノアミンの代りにジアミンを用いてもよいことは、当業界には明らかであろう。
【００４９】
幾つかの場合、保護基を導入し、後に除去する。アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル基にとって適当な保護基は Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ に記載されている。カルボン酸の活性化は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９ に記載の多くの異なる試薬を用いることによって達成される。
【００５０】
式（ＩＶ）で示される化合物を、有機化学の慣例法によって製造する。
一般に、製造方法は以下のステップを含む：
（ａ）式；
【化２４】
2004510831.tif 000014
［式中、Ｒ１−Ｒ７は、前記と同意義である］
で示されるヨードビスアミド化合物と式：
【化２５】
2004510831.tif 000015
［式中、Ｒ８−Ｒ１０は、前記と同意義である］
で示されるスチレンまたは置換スチレンとの反応；または
（ｂ）１つまたはそれ以上の置換基Ｒ１−Ｒ１０（ここで、該置換基は他の置換基Ｒ１−Ｒ１０と転換可能である）の化学的合成；または
（ｃ）１つ、２つまたは３つのフェニル環すべてへのＲ１−Ｒ１０の導入；または
（ｄ）保護基の脱保護；または
（ｅ）塩形成また相互変換；または
（ｆ）エステル加水分解；または
（ｇ）化合物（ＩＶ）（ここで、Ｒ１−Ｒ１２は、前記と同意義である）の遊離酸または塩基の遊離；または
（ｈ）立体異性体の分離または合成。
【００５１】
上記（ａ）に示すヨードビスアミド化合物とスチレンまたは置換スチレンとの反応は、ＤＭＦ、トルエン、塩化メチレンなどの溶媒中、４０℃〜１２０℃にて行うことができる。
置換基Ｒ１−Ｒ１０の１つの他の置換基への転換による１つまたはそれ以上の該置換基の化学的合成は、加水分解、塩形成、酸性化、アルキル化、酸化または還元によって達成することができる。
加水分解において、エステルまたはアミド化合物は、水との反応によって解離される。加水分解は、酸または塩基によって引き起こされ、アミドの加水分解は一般に、エステルの加水分解に必要な条件よりも、より活発な条件（１〜１００℃にて、より高濃度の硫酸で１〜５時間処理など）を必要とする。加水分解反応は、１００〜１５０℃にて塩酸水溶液を用いて行うこともできるが、１８時間もの時間を必要とする。
【００５２】
塩形成では、水酸化ナトリウム水溶液またはトリエタノールアミンのような塩基性試薬の添加によって、遊離の酸を塩に変換し、この酸の水素イオンの全部または部分を１つまたはそれ以上の塩基のカチオンで置換する。化合物のその対応する酸付加塩への変換は、化学量論量の適当な酸、例えば塩酸で処理することによって達成する。典型的には、遊離の塩基を極性有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールに溶解し、この酸をメタノールまたはエタノールに加える。温度は０〜５０℃に維持する。対応する塩は自然に沈殿するか、あるいはより低極性の溶媒を用いて溶液から析出させることができる。酸性化では、化学化合物を酸に変換する。
【００５３】
アルキル化では、アルキル基を化合物に付加するか、あるいは置換する。アルキル化は適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、０〜１６０℃、典型的には、約２５℃〜還流温度で行い、１〜１８時間ほどが必要とされる。
エステル化反応は少なくとも１個のエステル生成物を形成させる。簡単には、この化合物を１．０〜５．０、好ましくは２．０モル当量のアルカノール、チオールまたはアンモニア、モノアルキル、またはジアルキルアミン、またはヘテロ環式アミノアルカノールと、場合により１．０〜１．５、好ましくは１．２５モル等量の第三級有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは、好ましくはトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好ましくはジクロロメタン中で反応させる。この反応は−１０〜５０Ｃ、好ましくは室温で、１〜２４時間、好ましくは４時間で生じる。
本発明に用い得る特定の化合物の合成例を以下に示す。
【００５４】
実施例１
【化２６】
2004510831.tif 000016
化合物（１）の製造
４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸ジナトリウム塩
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液４５ｍＬおよび水５０ｍＬに溶解した７−アミノ−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸１０．７７ｇ（０．０４５ｍｏｌｅｓ）に、酢酸ナトリウム３．７０ｇ（０．０４５ｍｏｌｅｓ）を加えた。この溶液のｐＨは９より高かった。この反応物を氷−水浴中、５℃下に冷却した。次いで、ＴＨＦ１５ｍＬに溶解したトリホスゲン２．２３ｇ（０．０４５ｍｏｌｅ）を３回で加えた。この反応物のｐＨは４〜５に下がり、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴加することによって７〜８に再調節した。ＴＬＣ（６：２：１ 酢酸エチル：イソプロパノール：水）は反応が完了しなかったことを示した。ＴＨＦ１０ｍＬ中の、さらに２．２０グラム（０．０４５ｍｏｌｅｓ）のトリホスゲンを、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨを７より高く保ちながら少しずつ加えた。ＴＬＣによって反応の完了が示されたとき、ＨＣｌ水溶液によってｐＨを１に下げ、回転蒸発によって揮発性物質を除去した。固形生成物を減圧ろ過によって集めた。これにより、所望化合物（１０．８５ｇ）を得た。
【００５５】
７−［［（７−（クロロスルホニル）−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
オキシ塩化リン８ｍＬに懸濁した４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸ジナトリウム塩（５００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）に１：１（ｖ：ｖ）のスルホラン：アセトニトリル２５ｍＬおよびジメチルアセトアミド０．５ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌しておいた。この反応物は透明な溶液になり、これを氷５００ｍＬ上に注いだ。この氷混合物を氷浴に置き、室温まであたためた。得られた固形物を減圧濾過によって集め、水で洗浄した。固形物を高度な減圧下で２４時間乾燥した。これにより所望化合物（４１２ｍｇ）を得た。
【００５６】
５−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（４−クロロ−３−ベンゼンスルホン酸）アミノ］スルホニル］−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））カルバモイル］アミノ］−４−ヒドロキシ（２−ナフチル））スルホニル］アミノ］−２−クロロベンゼンスルホン酸
０．１５ｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）の７−［［（７−（クロロスルホニル）−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに１．５ｍｌの新たに蒸留したＴＨＦ、次いで、０．１０５ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−クロロベンゼンスルホン酸を加えた。この溶液に、６７μＬ（０．８３１ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。反応物を周囲温度にて１６時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水性）と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回目の抽出に付し、有機層を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、回転蒸発によって揮発性物質を除去した。これにより、所望化合物（０．１４ｇ）を得た。
【化２７】
2004510831.tif 000017
【００５７】
実施例２
細胞におけるグルコース輸送のＨＩＶプロテアーゼインヒビターブロックの逆行
インスリン受容体の刺激は、血液から細胞へのグルコースの輸送を導き、それによって血中グルコースレベルが調節される。３Ｔ３ Ｌ１繊維芽細胞（ＡＴＣＣ）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。９６ウエルプレートに３×１０４細胞／ｍｌの濃度で細胞をまいた。２日後に集密に達し、細胞を０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１μＭデキサメタゾンおよび１．７μＭインスリンを用いて３日間処理した。次いで、細胞を１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに移し、さらに２日１．７μＭインスリンを用いて補充した。細胞をさらに４日間、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で保持した。最終的に細胞を一晩ＤＭＥＭ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）において血清欠乏させた。
【００５８】
翌日、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、１．４７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）および０．０１％ＢＳＡを含む緩衝液中でインジナビル、リトナビルまたはアンプレナビルで６分間前処理し、１００ｎＭインスリンの存在または不在下、本発明化合物（５６μＭの化合物（１）；２０μＭの化合物（２））で３０分間処理した。インキュベートした後、細胞を１４Ｃ標識２−デオキシ−Ｄ−グルコース（５μＣｉ／ｍｌ）で標識し、３７℃でさらに３０分間インキュベートを続けた。次いで、この細胞を氷冷ＰＢＳ／２０ｍＭグルコースで３回洗浄し、溶解バッファー（５０ｍＭ ヘペス ｐＨ７．６、１％トリトンＸ−１００）１００μｌ中に室温にて３０分間溶解させた。溶解物中の放射能をシンチレーションカウントによって定量した。
１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは一旦細胞に輸送されると、放出されない。したがって、グルコース輸送は溶解液中の放射線量に対して比例する。
【００５９】
結果：
化合物（１）および（２）が、そうでなければ市販のＨＩＶプロテアーゼインヒビター薬であるリトナビル、インジナビルまたはアンプレナビルの存在によって阻害される３Ｔ３ Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース輸送活性を増加することが証明された。これらの薬剤のそれぞれは、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターを処置された患者において、インスリン耐性および脂肪異栄養および高トリグリセリド血などの他の関連する代謝障害を誘発することがわかっている。
【００６０】
結果を以下に要約する。
インジナビル
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アンプレナビル
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リトナビル
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【００６１】
実施例３
【化２８】
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化合物（３）の製造
７−［［（７−（クロロスルホニル）−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの合成に続くステップが下記のとおりである以外は、実施例１に開示した方法と同様の方法によって化合物（３）を合成した：
５−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（３−カルボキシ−４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−５−ヒドロキシ（２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−４−ヒドロキシ（２−ナフチル））スルホニル］アミノ］−２−クロロ安息香酸
０．１５ｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）の７−［［（７−（クロロスルホニル）−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに１．５ｍｌの新たに蒸留したＴＨＦ、次いで、０．１０５ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−クロロ安息香酸を加えた。この溶液に、６７μＬ（０．８３１ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。反応物を周囲温度にて１６時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水性）と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回目の抽出に付し、有機層を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、回転蒸発によって揮発性物質を除去した。これにより、所望化合物（０．１４ｇ）を得た。
【００６２】
実施例４
化合物（１）による正常ラットにおけるプロテアーゼインヒビター媒介インスリン耐性の逆行
７〜９週齢の雄性ＣＤラット（チャールズ・リバー研究所、ホリスター、カリフォルニア）をプロテアーゼインヒビターと化合物（１）の効果の実験に用いた。動物を１２時間／１２時間、明／暗周期下に置き、一夜絶食させた。
硫酸インジナビルを水溶液として調製し、化合物（１）をＰＢＳ溶液として調製する。７匹の動物（平均体重３００ｇ）を各処置条件に用いた。動物に、ビヒクルまたは硫酸インジナビルまたは硫酸インジナビル＋化合物（１）を経口投与によって処置した。３０分後、動物に経口でグルコース（２ｇ／ｋｇ）を投与し、０分、１０分、２０分、３０分、６０分、９０分および１２０分の時点で、尾部採血により血中グルコースを測定した。グルコース測定は、グルコメーターおよびグルコースストリップ（Ｂａｙｅｒ）を用いて行なった。得られるデータを図１および２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】経口グルコース投与後の血中グルコースレベルにおけるインジナビルの影響を示す。血中グルコースレベルは、「０時間」値に対するパーセンテージで記録する。
【図２】血漿インスリンレベルにおけるインジナビルおよびインジナビル＋化合物の影響を示す。ＥＬＩＳＡ（ＡＬＰＣＯ・ダイアグノスティクス、ウィンダム、ニューハンプシャー）によって、０分〜３０分の時点で得られた血液サンプルを血漿インスリンレベルについて分析した。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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