(57)【要約】本発明によれば、プレガバリンラクトース結合体化合物が提供される。また、本発明の一部として患者にプレガバリンラクトース結合体の医薬上有効な量を投与することによって発作障害、疼痛、うつ病、不安症、睡眠障害、肺病の障害、精神病、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病又はパーキンソン病を含めた中枢神経系障害又は疾患の新規な治療方法が提供される。
2004524357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレガバリンラクトース結合体又はその医薬上許容しうる塩、エステル、アミド及びプロドラッグ。
【請求項２】
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンから選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化１】
2004524357.tif 000012
【化２】
2004524357.tif 000013
から選ばれる請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１の少なくとも一つの化合物及び医薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬処方物。
【請求項５】
請求項１の化合物の医薬上有効な量を患者に投与することによる中枢神経系障害又は疾患を有する患者の治療方法。
【請求項６】
中枢神経系障害又は疾患が、うつ病、発作、不安症、疼痛、睡眠障害、及び肺病障害、精神病、運動障害、ハンチントン病、又はパーキンソン病である請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物が、
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒド
ロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンから選ばれる請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸及びガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類似物である新規化合物に関する。より詳しくは、類似物は、プレガバリン及びラクトースの結合体(conjugate)であり、抗発作療法及び中枢神経系障害、例えば癲癇、ハンチントン病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー及び痙性に有用である。また、化合物は、うつ病、不安症、疼痛、睡眠障害、肺病障害及び精神病を治療するために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
第一及び第二アミンは、メイラード反応を受けることによってラクトースと結合体を形成することが知られている(Maillard L.R., Comptes Rendus, 1912; 154(2): 66; Colaco C., Collett M., Roser B., Chem Oggi, 1996; 14:32)。下のスキーム１は、β−ラクトースと第一アミンとのメイラード反応を示す。この反応の生成物は、ラクトース及びアミンを組合せて正味の水が喪失した後の単純なグリコシルアミンである。メイラード反応生成物は、容易にアマドリ転位を受けて１−アミノ−１−デオキシ−２−ケトースを生成し、これは平衡状態にあるピラノース及びフラノース形態の混合物として溶液中に存在する（下のスキーム２参照）(Wirth D., Baertschi S., Johnson R., 等, J Pharm Sci, 1998; 87:31; Hodge J.E., Advances in Carbohydrate Chemistry, 1955:169-205)。処方されたプレガバリン中で確認された７つの分解物(degradant)は、メイラード反応から生じたプレガバリンの結合体であることがわかった。プレガバリン((Ｓ)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸)(U.S.P.N. 6,197,819)をラクトースの存在下で加熱すると、かなりの量の副生成物が形成された。これらの化合物を分取液体クロマトグラフィによって単離し、そして質量分析法及びＮＭＲ分光法により分析し、構造を帰属させた（下のスキーム３参照）。これらのうちの４つの結合体((Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン）は、ガラクトース((Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン）又はグルコース(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；並びにラクトースの(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン部分のいずれかとのプレガバリンのメイラード反応及びアマドリ転位から生じる単糖類である。合成、単離及び７つの副生成物のスペクトルの特性評価を本明細書中に記載する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、プレガバリンラクトース結合体化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【０００４】
本発明によれば、
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンから選ばれる化合物が提供される。
【０００５】
また、本発明は、
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンから選ばれる化合物の医薬組成物を提供する。
【０００６】
また、本発明の一部として、プレガバリンラクトース結合体化合物又はその医薬上許容しうる塩の医薬上有効な量を患者に投与することによって患者における中枢神経系の障害又は疾患、例えば発作障害、疼痛、睡眠障害、肺病の障害、うつ病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病又はパーキンソン病を治療するための新規な方法が提供される。プレガバリンラクトース結合体化合物は、
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンから選ぶことができる。
また、プレガバリンラクトース結合体化合物を、その中に有する医薬組成物を開示する。
【０００７】
本発明によれば、例えばハンチントン病又はパーキンソン病のための抗痙攣薬、鎮痛薬、抗うつ薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗発作剤(antiseizure)、抗運動障害剤(antidyskinetic)又は対症薬(antisymptomatics)として中枢神経系の障害又は疾患の治療に有用である一連のプレガバリン−ラクトース結合体が提供される
【０００８】
処方されたプレガバリンカプセル剤の長期安定試験において、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のクロマトグラムの実施により分解生成物に対応する４つの主要なピークが観察された。これらの生成物は、プレガバリンカプセル剤中でプレガバリンと賦形剤ラクトースとの反応（図１参照）によって形成された分解生成物として記載される。図２は、４℃／７５％ＲＨで６ヵ月貯蔵したプレガバリン２５ｍｇのカプセル剤のＨＰＬＣクロマトグラフを示しており、４つのピークは、未知Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと表示した。さらに特殊なＨＰＬＣ方法を用いた詳しい研究から、明細書及び試験方法におけるピークＢ及びＣは、共溶出から生じる多重ピークであることがわかった。ピークＢは、(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンの共溶出である。ピークＣは、((Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの共溶出である。図３は、特殊なＨＰＬＣ方法を用いたプレガバリン２５−ｍｇカプセル剤（４℃／７５％ＲＨで６ヵ月）のＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、７つのラクトース結合体((Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)-１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン）を標示した。
【０００９】
化合物には、(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンが含まれる。
【００１０】
化合物は、構造：
【化１】
2004524357.tif 000003
【００１１】
【化２】
2004524357.tif 000004
を有する。
【００１２】
一般的な合成：
本発明の化合物は、当分野で知られている合成方法論を適用することによって製造することができ、そして合成方法論は後述のスキーム１〜３に説明した。
【００１３】
【化３】
2004524357.tif 000005
【００１４】
【化４】
2004524357.tif 000006
【００１５】
【化５】
2004524357.tif 000007
【００１６】
プレガバリンラクトース結合体は、発作、疼痛、うつ病、不安症、睡眠障害、肺病の障害、精神病、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病及びパーキンソン病を含めた中枢神経系の障害及び疾患の治療に有用な薬剤である。
【００１７】
プレガバリンラクトース結合体化合物は、単独で又は一つもしくはそれ以上の他のプレガバリンラクトース誘導体化合物もしくは投与すべき別の薬剤と共に（その前に、それと同時に、又はその後に）患者（例えばヒト）に投与することができる。
【００１８】
本発明の化合物が製造され、例えば非経口、経口、局所、直腸、吸入等といった様々な投与経路で投与することができる。処方物は、選択された投与経路に応じて変化する。例としては、経口及び非経口剤形である。したがって、本発明の化合物は、注射により、すなわち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹膜内に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。後述する剤形は、活性成分として
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン：又は
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン；及び
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの対応する医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物を含むことができる。
【００１９】
記号「−」は、結合を意味する。
【００２０】
用語「患者」は、ヒトを含めた全ての動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ及びブタが含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなくで水和形態を含めた溶媒和された形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２２】
ある種の本発明化合物は、一つ又はそれ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ(Ｄ)又はＳ(Ｌ)配置で存在することができる。本発明は、全ての鏡像異性体形態及びエピマー形態並びにそれらの適当な混合物を包含する。
【００２３】
本発明の化合物は、塩、エステル、アミド及びプロドラッグを含む医薬上許容しうる類似物をさらに形成することができる。本明細書に使用されているように、用語「医薬上許容しうる塩、エステル、アミド、及びプロドラッグ」は、安全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく患者の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に相応し、そしてそれらの意図した使用に有効である本発明の化合物のこれらのカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ並びに可能ならば、本発明の化合物の双極性形態に相当する。用語「塩」は、本発明化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸の付加塩のことである。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で製造するか又は別にその遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させて形成された塩を単離することによって製造することができ、そしてプレガバリンラクトース結合体化合物の酸付加塩及び／又は塩基性塩、溶媒和物及びＮ−オキシドが包含されるが、これらに限定されるわけではない。また、本発明は、プレガバリンラクトース結合体化合物を、医薬処方物のための医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬処方物を提供する。これらの形態の全ては、本発明の範囲内にある。
【００２４】
プレガバリンラクトース結合体化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等から誘導された塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導された塩が包含される。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等も考えられ、例えばBerge 等, “Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19を参照のこと。
【００２５】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することることによって製造される。遊離塩基形態は、慣用の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、本発明の目的では極性溶媒中の溶解度といったような特定の物理特性においてそれらのそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点では塩はそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００２６】
医薬上許容しうる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンを用いて形成される。カチオンとして用いられる金属の実施例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、等である。適切なアミンの例は、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン（例えばBerge等, 前出,
1977参照）である。
【００２７】
酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させて塩を生成することによって製造される。遊離酸形態は、慣用の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、本発明の目的では極性溶媒中の溶解度といったような特定の物理特性においてそれらのそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点では塩はそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００２８】
本発明の化合物の医薬上許容しうる非毒性エステルの例には、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるＣ1−Ｃ6アルキルエステルが含まれる。また、許容しうるエステルには、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルエステルだけでなく例えばアリールアルキルエステル、例えばベンジルが含まれるが、これに限定されない。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法により製造することができる。
【００２９】
本発明の化合物の医薬上許容しうる非毒性アミドの例には、アンモニア、第一Ｃ1−Ｃ6
アルキルアミン及び第二Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン（式中、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である）から誘導されたアミドが含まれる。また、第二アミンの場合、アミンは、一つの窒素原子を含む５又は６員ヘテロ環の形態であることができる。アンモニア、Ｃ1−Ｃ3アルキル第一アミン及びＣ1−Ｃ2ジアルキル第二アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法により製造することができる。
【００３０】
用語「プロドラッグ」は、例えば血液中の加水分解によって生体内で急速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物のことである。詳細な議論は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems," the A. C. S. Symposium Seriesの第14巻及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、その両方は参照により本明細書に組み込まれる。一般に、プロドラッグは、化学的に修飾されており、生物学的にその作用部位で不活性であるが、一つ又はそれ以上の酵素プロセス又は他の生体内プロセスによって減成又は修飾されて生物活性な親形態となることができる薬剤である。
【００３１】
治療上有効な量は、患者に投与した時に疾患の症状を改善するプレガバリンラクトース結合体化合物の量である。
【００３２】
プレガバリンラクトース結合体化合物又は前述のいずれかの医薬上許容しうる塩は、何らかの適切な経路によって本発明の方法に従って投与することができる。適切な投与経路には、例えば経口的に又は注射による全身への経路、そして局所的な経路が含まれる。
【００３３】
本発明の方法に有用であるプレガバリンラクトース結合体を投与する適切な方法が利用可能であることは、当業者であれば分かるだろう。特定のプレガバリンラクトース結合体化合物を投与するために二つ以上の経路を用いることができるが、特定の経路では、別の経路より即時性のあるより有効な反応を得ることができる。従って、記載された投与経路は、単なる具体例であって、そのように制限するものではない。
【００３４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル封入物質としても作用することができる一つ又はそれ以上の物質であることができる。
【００３５】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固形物であることができる。
【００３６】
錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合して所望の形状及びサイズに成形することができる。
【００３７】
散剤及び錠剤は、５％又は１０％から約７０％までの活性化合物を含むのが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂、等である。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化物質を用いた活性化合物の処方物を含むものとし、その中で活性成分は、他の担体と共に又はなしに、担体によって囲まれており、担体と関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【００３８】
坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物、をまず最初に溶融し、そして撹拌により活性成分をその中に均一に分散させることができる。次に、溶融した均質な混合物を、都合のよいサイズの型に注ぎ、冷まし、これによって凝固させることができる。
【００３９】
液形製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射では、液体製剤を、医薬上許容しうる担体中の溶液、例えば水性ポリエチレングリコール溶液に処方することができる。
【００４０】
経口使用に適した液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて適切な着色剤、着香剤、安定化剤及び濃厚化剤を加えることによって製造することができる。
【００４１】
経口使用に適した液剤は、微粉砕された活性成分を、水又は適切な別の担体中で、粘性物質、例えば天然又は合成のガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他のよく知られている懸濁化剤と共に分散することによって製造することができる。
【００４２】
また、使用直前に、経口投与のための液形製剤に変換することが意図される固形製剤も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤及び乳濁剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤、等を含むことができる。
【００４３】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージ製剤であることができ、パッケージには、離散量の製剤、例えばパケット単位の錠剤、カプセル剤及びバイアル瓶又はアンプル中の散剤が含まれる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤それ自体であることもできるし、又は適当な数のこれらのいずれかのパッケージ形態であることもできる。
【００４４】
本発明によれば、動物、特にヒトに投与する用量は、妥当な時間枠で動物に所望の反応をもたらすのに十分でなければならない。用量が、様々な因子、例えば使用する特定のプレガバリンラクトース結合体化合物の濃度、動物の年齢、種、状態又は疾病状態、及び体重、並びに網膜症によりそろそろ影響を受ける又は実際に影響を受けている網膜の量に左右されることは当業者に知られている。また、用量の規模は、投与の経路、タイミング及び頻度並びに特定のプレガバリンラクトース結合体化合物の投与に付随する何らかの有害な副作用の存在、性質及び程度並びに所望の生理作用によって決定される。さまざまな状態又は疾病状態、特に慢性の状態又は疾病状態では、複数投与を含む長期にわたる治療が必要となることは当業者に知られている。
【００４５】
中枢神経系障害及び中枢神経系疾患、例えば不安症及び疼痛を治療する薬剤として治療に使用する場合、本発明の調剤方法に利用される化合物は、１日約０.０１ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与することができる。約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好ましい。しかし、用量は、患者の必要性、治療する状態のひどさ及び使用する化合物によって変化することができる。特定の状況における適当な用量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、化合物の適量よりも少ない用量で治療を開始する。その後、その状況下で最適な効果が得られるまで少ない増加量で用量を高める。便宜上、必要に応じて１日の全用量を分割して昼間に少しずつ投与することができる。
【００４６】
以下の限定されない実施例は、本発明の化合物を製造するための好ましい方法を説明する。
【００４７】
〔実験〕
物質
プレガバリンは、Pfizer Global Research and Development (Ann Arbor, MI)から入手して用いた。他の全ての試薬及び溶媒は、分析又はＨＰＬＣグレードであった。固形化学薬品は、E. Merck (Darmstadt, Germany)からそして溶媒はMallinckrodt (Paris, Kentucky)から購入した。
【００４８】
装置
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いたMicromass Quattro II (Manchester, England)トリプル４極子質量分析器で実施した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）実験は、周囲温度でVarian INOVA 400 (Palo Alto, California)を用いて1Ｈ−ＮＭＲについては４００ＭＨｚで、そして13Ｃ−ＮＭＲについては１００ＭＨｚで操作して行った。分析スケールのクロマトグラフィは、Perkin-Elmer (Norwalk, Connecticut) Series 200 LCポンプ、Series 200オートサンプラー、及びLC-235ダイオードアレイ検出器を用いて実施した。分析的な分離は、YMC ODS-AQカラム（１００×２.１ｍｍ、５μｍ粒径）で３０℃で実施した。移動相は、アセトニトリル１５部、メタノール１０部及び０.１％ギ酸７５部からなり、これを０.２５ｍＬ／分の速度で供給した。分取規模のクロマトグラフィは、Varian Dynamax SD-1溶媒送出システム、SD-300試料導入ポンプ、UV-1検出器及びIsco (Lincoln, Nebraska) Foxy 200 フラクション・コレクタを用いて実施した。移動相は、Dynamax C18（２５０×４１ｍｍ、８μｍカラム）を通して周囲温度で２５ｍＬ／分で供給した。
【００４９】
粗プレガバリンラクトース結合体の合成
プレガバリン（０.８ｇ）及びラクトース（３.８ｇ）を、５ｍＬの水中に撹拌及び加熱しながら溶解した。次に、加熱ブロックを用いて開放性のPyrexTMビーカー中９０℃で溶液を一夜加熱した。次に、得られた固体を超音波処理及び加熱によって約２０ｍＬのイソプロピルアルコール中に再度溶解した。４０ミリリットルのアセトニトリルをこの溶液に加えた。得られた固形物を分取規模の逆相クロマトグラフィにかけた。
【００５０】
プレガバリンラクトース結合体の精製
先に得た固体物質を、表１中記載した分取系において移動相中２０ｍＬの飽和溶液を注射することによって逆相分取クロマトグラフィにかけた。１５０ｍＬの保持量で開始して５０ミリリットルの画分を集めた。画分をＨＰＬＣによって分析し、該当するピークに対応するものを貯めた。貯めた画分を回転蒸発器で濃縮し、アセトニトリル及びメタノールを除去してから凍結乾燥した。
【００５１】
ＬＣ／ＭＳ実験
試料導入及びイオン化は、陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）によって行った。イオン化パラメータは、ソースのコーン電圧(Source cone voltage)２０Ｖ、キャピラリ電圧３.５ＫＶ、及び乾燥ガス４５０Ｌ／時の設定、噴霧ガス３５Ｌ／時の設定でソース温度９０℃であった。初期スキャン速度は、５０〜１２５０amuの質量範囲で２.０秒／１０個であった。スキャンデータは、MassLynxマルチタスキング操作システム（バージョン３.２）を用いて入手した。質量分析器は、ＭＳ／ＭＳモードで、衝突ガスとしてアルゴンを用いて表示ガスセル圧１.５×１０-3トル及び衝突エネルギー２５ｅＶで操作した。フルスキャン、生成物、前駆体及びニュートラルロス(neutral loss)のスキャンモードで試料溶液をモニターした。
【００５２】
ＮＭＲ実験
ＮＭＲ実験は、Varian INOVA 400 (Palo Alto, California)において周囲温度で、1Ｈ−ＮＭＲについては４００ＭＨｚそして13Ｃ−ＮＭＲについては１００ＭＨｚで操作して実施した。全ての試料は、Ｄ2Ｏ中で行った。典型的な試料サイズは、１０〜１５ｍｇであった。全てのスペクトルは、４.６３ｐｐｍで残留ＨＤＯに対して参照した。典型的には、1Ｈ、13Ｃ、ＡＰＴ(Attached Proton Test)、ｇＣＯＳＹ、ｇＨＭＱＣ、ｇＨＭＢＣ及びＴＯＣＳＹのＮＭＲデータを各結合体について得た。
【実施例１】
【００５３】
(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン
単離された(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシメチル−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン、ロットＰは、ＨＰＬＣ相対面積比較により７９％純粋であった。カプセル法においてプレガバリンに対する(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンについて測定された相対感度係数(relative responce factor)は、１５.９であった。表２に示した相対感度係数は、プレガバリンについて測定された感度係数及び同じＨＰＬＣ系における結合体の感度係数との比率である。各成分について感度係数は、応答面積を検体の濃度によって割ったものである。
【００５４】
相対感度係数は、以下の式
【数１】
2004524357.tif 000008
（式中：Ｒｆ結合体＝結合体の応答面積を結合体の濃度で割ったもの、Ｒｆプレガバリン＝プレガバリンの応答面積をプレガバリンの濃度で割ったもの）で測定される。プロトンスペクトルではラクトースのガラクトース（４.２８ｐｐｍ）及びグルコース（４.８７ｐｐｍ）部分のアノマープロトンが観察された。また、ガラクトース（１０２.９ｐｐｍ）及びグルコース（８０.３ｐｐｍ）部分のアノマー炭素は、それらの予想された多重度で観察された。グルコース部分における炭素シグナルのプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ6について８０.３、６９.５、７５.３、７７.６、７６.９及び５９.９ｐｐｍ）は、β−アノマーと一致した(Breitmaier E., Voelter W., Carbon- 13NMR Spectroscopy, 1990:379)。プレガバリン部分から生じる化学シフトは、プロトン（０.７〜３.６ｐｐｍ）及び炭素（２０〜５０ｐｐｍ、脂肪族）スペクトルにおいて分子のラクタム（閉環）形態と一致した。((Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンの質量スペクトル（ＥＳＩ+）におけるｍ／ｚ４６６のイオンは、プロトン化された分子から生じる。ｍ／ｚ４６５の質量は、((Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン、Ｃ20Ｈ35ＮＯ11の式と一致する。生成物のイオンスペクトルは、提案された構造と一致する。(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンは、プレガバリンとラクトース（β−アノマー）とのメイラード反応によって形成されたグリコシルアミンのラクタム形態である。メイラード反応は炭水化物及びアミン（第一又は第二）を還元することでのみ生じる(Maillard L.R., 前出, 1912; Colaco C., Collett M., Roser B., 前出, 1996; Wirth D., Baertscbi S., Johnson R., 等, 前出, 1998)ため、プレガバリン結合体中のラクタム形成は初期メイラード反応に続くと仮定される。
【実施例２】
【００５５】
３：１の「混合物」中の(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン
これらの化合物は、３:１の混合物で分離された。この異性体（フラノース、ピラノース）混合物は、３:１混合物として、プレガバリンカプセル法の未知試料Ｂに相当する一つのピークと同じであった。プレガバリンに対する混合物の相対感度係数は、２０.２であった。(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オンについてのアノマーガラクトシルプロトンは、プロトンスペクトルにおいて４.３及び４.４ｐｐｍで観察された。他のアノマープロトンは観察されなかった。炭素スペクトルでは、１００.９及び１０３.４ｐｐｍのガラクトースアノマー炭素（１個のプロトンが付いた）に加えてプロトンが付いてない炭素が９８.６及び１０２.４ｐｐｍで観察された。(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンのアラビノシル部分における炭素シグナルのプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について１０２.４、７６.５、８４.３、８０.０及び６２.７ｐｐｍ）は、β−フラノース形態と一致した。(Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オンのアラビノシル部分についてのプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について９８.６、６７.７、７７.３、６６.７及び６３.１ｐｐｍ）は、β−ピラノース形態(Breitmaier E., Voelter W., 前出, 1990)と一致した。プレガバリン部分から生じた化学シフトは、プロトン（０.７〜３.６ｐｐｍ）及び炭素（２０〜６０ｐｐｍ、脂肪族）スペクトルにおいて分子のラクタム（閉環）形態と一致した。混合物の質量スペクトル（ＥＳＩ+）におけるｍ／ｚ４６６のイオンは、プロトン化された分子から生じた。ｍ／ｚ４６５の質量は、混合物についての式Ｃ20Ｈ35ＮＯ11と一致した。生成物のイオンスペクトルは、提案された構造と一致した。
【実施例３】
【００５６】
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン
単離された(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンについて、ロットＰは、ＨＰＬＣ相対面積比較によって７０％純粋であった。方法においてプレガバリンに対する(Ｓ)−４−イソブチル−１,２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの測定された相対感度係数は、２８.１であった。両アノマープロトンは、プロトンスペクトルから失われており、13Ｃスペクトルではプロトンが付いてない炭素が９８.６ｐｐｍで観察された。炭素スペクトルにおいて、リキソース部分のシグナルプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について９８.６、７０.６、７０.７、６６.２及び６２.４ｐｐｍ）は、α−アノマー（ピラノース形態）と一致した(Breitmaier E., Voelter W., 前出, 1990)。プレガバリン部分から生じた化学シフトは、プロトン（０.７〜３.６ｐｐｍ）及び炭素（２０〜６０ｐｐｍ、脂肪族）スペクトルにおいて分子のラクタム（閉環）形態と一致した。(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの質量スペクトル（ＥＳＩ＋）におけるｍ／ｚ３０４のイオンは、プロトン化された分子から生じた。ｍ／ｚ３０３の質量は、(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン、Ｃ14Ｈ25ＮＯ6についての式と一致した。生成物のイオンスペクトルは、提案された構造と一致した。
【実施例４】
【００５７】
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン
単離された(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンについて、ロットＰは、ＨＰＬＣ相対面積比較によって７６％純粋であった。方法においてプレガバリンに対して(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの測定された相対感度係数は、３０.６であった。両アノマープロトンは、プロトンスペクトルから失われており、13Ｃスペクトルではプロトンが付いてない炭素が９８.３ｐｐｍで観察された。炭素スペクトルにおいて、リキソース部分におけるシグナルプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について９８.３、７２.１、７３.６、６９.５及び６１.９）は、β−アノマー（ピラノース形態）と一致した(Breitmaier B., Voelter W., 前出, 1990)。プレガバリン部分から生じた化学シフトは、プロトン（０.７〜３.６ｐｐｍ）及び炭素（２０〜６０ｐｐｍ、脂肪族）スペクトルにおいて分子のラクタム（閉環）形態と一致した。(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの質量スペクトル（ＥＳＩ＋）におけるｍ／ｚ３０４のイオンは、プロトン化された分子から生じた。ｍ／ｚ３０３の質量は、(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン、Ｃ14Ｈ25ＮＯ6の式と一致した。生成物のイオンスペクトルは、提案された構造と一致した。
【実施例５】
【００５８】
(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン（結合体Ｘ）及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン
改良されたＨＰＬＣ方法（条件については図３参照）を用いて分離された３:１混合物中の(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン。プレガバリンカプセル法において、二つの化合物が(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンと共に共溶出した。この方法においてプレガバリンに対する(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン（３:１混合物）の相対感度係数は、３０.２であった。プロトンスペクトルではアノマープロトンは観察されず、13Ｃスペクトルではプロトンの付いてない炭素が９８.６及び１０１.５ｐｐｍで観察された。(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンのアラビノシル部分における炭素シグナルのプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について98.6, 69.1, 69.5, 69.0及び63.5 ppm）は、β−ピラノース形態と一致した。(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンのアラビノシル部分についてのプロフィール（それぞれ、Ｃ1−Ｃ5について１０１.５、７７.０、７４.３、８０.５及び６２.４ｐｐｍ）は、β−フラノース形態と一致した(Breitmaier E., Voelter W.,前出, 1990)。プレガバリン部分から生じた化学シフトは、プロトン（０.７〜３.６ｐｐｍ）及び炭素（２０〜６０ｐｐｍ、脂肪族）スペクトルにおいて分子のラクタム（閉環）形態と一致した。(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの質量スペクトル（ＥＳＩ＋）におけるｍ／ｚ３０４のイオンは、プロトン化された分子から生じた。ｍ／ｚ３０３の質量は、(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの両式のＣ14Ｈ25ＮＯ6と一致した。生成物のイオンスペクトルは、提案された構造と一致した。
【００５９】
処方された生成物において、プレガバリンはメイラード反応を受けてラクトースと結合体を形成する。これらの７つの結合体は、プレガバリン部分のラクタム形態で存在し、ラクトースの存在下でプレガバリンを加熱することによってミリグラムからグラム量で生成された。次に、化合物を分取液体クロマトグラフィによって単離した。単離されたラクトース−ラクタム結合体の示された構造は、ＮＭＲ及び質量分析法データと一致していた。同定された７つの化合物のうちの一つの化合物((Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン）は、プレガバリン及びラクトースのメイラード反応生成物である。反応に用いたラクトースは、最初はα−ラクトースであった。しかし、上記反応条件で分解して、ラクトースはα及びβ形態の間で急速に平衡状態となる。結合体(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンは、β−アノマーである。２つの化合物((Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン）は、(Ｓ)−１−[３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−５−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オンのアマドリ転位から生じた。一方の生成物は、β−フラノース形態((Ｓ)−１−[２,３−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル]−４−イソブチル−ピロリジン−２−オン）であり、もう一方は、β−ピラノース形態((Ｓ)−４−イソブチル−１−[２,３,５−トリヒドロキシ−４−(３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル]−ピロリジン−２−オン）である。残りの４つの結合体は、ガラクトース((Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン又はグルコース((Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及びラクトースの(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−ト���ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン部分のいずれかとのプレガバリンのメイラード反応／アマドリ転位により生じる単糖類である。別の実験において、プレガバリン（３００ｍｇ）を、５ｍＬのＨ2Ｏ（ＫＯＨでｐＨ１１に調整）中、８０℃でグルコース（６００ｍｇ）及びガラクトース（６００ｍｇ）と反応させた。グルコース反応では、(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンの３:１混合物が得られた。ガラクトース反応では、(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オン及び(Ｓ)−４−イソブチル−１−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピロリジン−２−オンの５:１混合物が得られた。これらの実験結果は、単糖類結合体の構造上の帰属を支持する。
【実施例６】
【００６０】
錠剤処方物
2004524357.tif 000009
【００６１】
実施例１の化合物、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）を、均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を、２００ｍＬの水中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを用いて混合粉末を造粒した。湿った顆粒剤を８番ハンドスクリーンに通過させて８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒剤を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして錠剤に圧縮した。
【実施例７】
【００６２】
コーチング錠剤
慣用の方法で、実施例６の錠剤をスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタ及び着色剤のコーチングで被覆した。
【実施例８】
【００６３】
注射バイアル
実施例１の化合物５００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、３Ｌの再蒸留水中２Ｍの塩酸を用いてｐＨ６.５に調整した。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに注入し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌で密封した。各注射バイアルは、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【実施例９】
【００６４】
坐剤
実施例１の化合物２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇ、及びカカオ脂１４００ｇの混合物を溶かして型へ注ぎ、冷やした。各坐剤は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【実施例１０】
【００６５】
液剤
液剤は、再蒸留水９４０ｍＬ中の実施例１の化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4.2Ｈ2Ｏ ９.３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4.12Ｈ2Ｏ ２８.４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０.２ｇから製造した。２Ｍ塩酸を用いて液剤のｐＨをｐＨ６.８に調整した。再蒸留水を用いて液剤を１.０Ｌに希釈し、照射により滅菌した。液剤２５ｍＬ体積は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【実施例１１】
【００６６】
軟膏
実施例１の化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９.５ｇと混合した。軟膏５ｇ部分は、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【実施例１２】
【００６７】
カプセル剤
各カプセルが本発明化合物２５ｍｇを含むように実施例１の化合物２ｋｇを慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例１３】
【００６８】
アンプル
実施例１の化合物２.５ｋｇの溶液を、６０Ｌの再蒸留水に溶解した。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌シールした。各アンプルは、実施例１の化合物２５ｍｇを含む。
【００６９】
本明細書に例示された本発明の形態、例えば列記された種又は疼痛もしくはパーキンソン病の治療の説明は、本発明の好ましい実施態様を構成するが、多くの他の好ましい実施態様が可能である。化合物の好ましい実施態様又は先に列挙された前記化合物の好ましい使用方法は、いかなる上でも、本明細書に請求された十分な範囲から本発明を制限又は限定すべきではない。
【００７０】
【表１】
2004524357.tif 000010
【００７１】
【表２】
2004524357.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】プレガバリン、プレガバリンラクタム、β−ラクトース及びβ−ラクトースモノマー（β−ガラクトース及びβ−グルコース）の構造を説明する。
【図２】４０℃／７５％のＲＨで６ヵ月間貯蔵したプレガバリン２５−ｍｇカプセルのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】４０℃／７５％のＲＨで６ヵ月間貯蔵したプレガバリン２５−ｍｇカプセルのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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