(57)【要約】本発明は、式（３）〔式中、Ｒ４は、本明細書に定義した通りである。〕で表される化合物を製造するための方法；および、その薬学的に許容可能な塩；ならびに、そのような方法にて有用な中間体に係る。式（３）で表される化合物は、抗菌剤の合成における中間体である。
2004528353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３：
【化１】
2004528353.tif 000017
で表される化合物を製造するための方法であって、
式４：
【化２】
2004528353.tif 000018
（これら式中、Ｒ４は、ヒドロキシ保護基である）で表される化合物のＣ−４’’ヒドロキシ基の酸化による方法。
【請求項２】
前記酸化が、式４で表される化合物および溶剤を含む溶液にジメチルスルホキシドを添加し、その混合物を約−７０℃まで冷却し、ついで、その場でジメチルスルホキシドを活性化し、最後に、反応を停止することによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度が、反応が停止されるまでの間、−７０℃〜−６０℃の間に維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ジメチルスルホキシドが、無水トリフルオロ酢酸；オキサリルクロライド；オキサリルクロライドとトリメチルアセトアミド；ポリリン酸；ピリジン−ＳＯ３；または、無水酢酸を使用して活性化される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式３：
【化３】
2004528353.tif 000019
（Ｒ４は、ヒドロキシ保護基である）で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩を製造するための方法であって、
式３で表される化合物をトリフルオロ酢酸で処理し；生ずる酸付加塩を結晶化する工程を含む方法。
【請求項６】
Ｒ４が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記酸付加塩が、イソプロパノールから結晶化される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記酸付加塩が、塩化メチレンとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物から結晶化される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式４で表される化合物が、式５：
【化４】
2004528353.tif 000020
で表される化合物の２’−ヒドロキシ基の保護によって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式４で表される化合物が、単離されることなく、直接、酸化工程に送られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記２’−ヒドロキシ基が、ベンジルオキシカルボニルで保護される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ベンジルオキシカルボニル保護基が、少なくとも２モル当量のベンジルクロロホルメートと式５で表される化合物とを反応させることによって製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式３：
【化５】
2004528353.tif 000021
〔式中、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。〕
で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩。
【請求項１４】
式３ａ：
【化６】
2004528353.tif 000022
〔式中、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。〕
で示される構造式を有する、請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
式３：
【化７】
2004528353.tif 000023
〔式中、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。〕
で表される化合物のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物、例えば、ヒト等；および、魚ならびに鳥における抗菌剤および抗原虫剤として有用な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのＣ−４’’置換された誘導体（以降、“アザリド（ａｚａｌｉｄｅ（ｓ）”と称す。）を製造するための方法に関する。本発明は、また、本アザリドの安定な中間体；および、本アザリドを製造するための方法における中間体の結晶質塩を製造するための方法に関する。本発明は、また、本方法により製造される新規化合物を含有する医薬組成物；および、哺乳動物、魚および鳥における細菌感染症および原生動物感染症を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物、魚および鳥に本方法によって製造される新規化合物を投与する方法に関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質は、哺乳動物、魚および鳥における広範な細菌感染症および原生動物感染症のスペクトルの処置において有用であることが知られている。このような抗生物質としては、市販入手可能でありかつ米国特許４，４７４，７６８および４，５１７，３５８に触れられているエリスロマイシンＡの種々の誘導体、例えば、アジスロマイシンが挙げられ、前記米国特許は、両方ともそれらの全体を参考とすることにより本明細書に組込む。アジスロマイシンおよびその他のマクロライド抗生物質と同様、本発明のマクロライド化合物は、以下に記載するように、種々の細菌感染症および原生動物感染症に対して強力な活性を有する。
【０００３】
本アザリドの商業的な規模での生産には、幾つかの困難、例えば、低収率および幾つかの合成中間体の不安定性ならびに望ましくない不純物の存在等が存在する。
発明の概要
本発明は、式１：
【０００４】
【化１】
2004528353.tif 000003
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、
式２：
【０００５】
【化２】
2004528353.tif 000004
で表される化合物と、式ＨＮＲ８Ｒ１５で表されるアミンとを、イソプロパノールを含む有機溶剤中で反応させる工程を含み；
この反応を少なくとも約４０℃の温度で行い；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１５であり；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである製造方法に係る。
【０００６】
本方法の好ましい実施態様において、Ｒ８は、プロピルであり、Ｒ１５は、Ｈである。特に好ましい実施態様において、Ｒ８は、ｎ−プロピルであり、Ｒ１５は、Ｈである。
特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
【０００７】
もう１つの好ましい実施態様において、本発明は、式１ａ：
【０００８】
【化３】
2004528353.tif 000005
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、
式２で表される化合物と、ｎ−プロピルアミンとをイソプロパノールを含む有機溶剤中で反応させる工程を含み；、その反応が、少なくとも約４０℃の温度で行われる方法に係る。その特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
【０００９】
本明細書で使用する“溶液”および“混合物”という用語は、特に断らない限り、その成分の分散状態に関して互換的に使用することとする。本明細書で使用する“イソプロパノールを含む有機溶剤”という語句は、特に断わらない限り、非水性溶剤または非水性溶剤の混合物を意味し、少なくとも１つの溶剤は、イソプロパノールである。本出願において、“式１で表される化合物”という用語は、式１で表される化合物および式１ａで表される化合物の両方を包含する。式１ａで表される化合物は、式１で表される化合物の特に好ましい実施態様であり、本明細書に記載する方法の全ての実施態様および好ましい実施態様に適用する。
【００１０】
本明細書に記載する方法の実施態様において、その温度は、約９５℃未満であり、その好ましい実施態様において、温度は、約８０℃未満である。そのさらに好ましい実施態様において、温度は、約５０℃〜約７６℃である。その特に好ましい実施態様において、温度は、約５０℃〜約５５℃である。
【００１１】
本明細書に記載する方法の好ましい実施態様において、反応は、約大気圧で行われる。本出願において、“大気圧”という用語は、個々の高さについての気象学的大気圧の通常の範囲内の圧力を意味し、“高圧”という用語は、大気圧より高い圧力を意味する。本明細書に記載する方法のもう１つの実施態様において、その反応は、高圧で行われる。本発明のもう１つの実施態様において、イソプロパノール以外に、トリエチルアミンが存在してもよい。
【００１２】
本出願人の好ましい実施態様以外に、式１で表される化合物を製造するための式２で表される化合物とアミンとの反応は、イソプロパノールを含む溶剤以外の溶剤中で行い成功を納めた。したがって、本発明は、また、式１で表される化合物を製造するための方法であって、式２で表される化合物と式ＨＮＲ８Ｒ１５で表されるアミンとを有機溶剤中で反応させる工程方法を含み、その溶剤は、ベンジルアルコール；アセトン；メチルイソブチルケトン；ＤＭＳＯ；ｔ−ブタノール；ｎ−ブタノール；ジイソプロピルエーテル；ＭＴＢＥとＤＭＦとの混合物；および、これらの組合せからなる選択され；その反応は、少なくとも約４０℃の温度で行われる。反応は、高圧で行うのがよいが、好ましくは、約大気圧で行われる。そのさらなる実施態様において、反応は、触媒量のルイス酸を添加することによって促進される。その実施態様において、ルイス酸は、例えば、臭化マグネシウム、ヨウ化カリウム、リチウムパークロレート、マグネシウムパークロレート、リチウムトリフルオロボレート、ピリジン塩酸塩またはテトラブチルアンモニウムヨーダイドのような試薬である。好ましくは、ルイス酸は、臭化マグネシウムである。
【００１３】
本明細書に記載する方法の実施態様において、アミンのモル量は、式２で表される化合物のモル量の少なくとも約５倍である。本明細書に記載する方法のもう１つの実施態様において、イソプロパノール中のアミンの濃度は、少なくとも約５モルである。特に好ましい実施態様において、ｎ−プロピルアミンの濃度は、イソプロパノール中ほぼ６〜７モルである。
【００１４】
上記方法の実施態様において、式２で表される化合物は、アミンと少なくとも約２４時間反応される。その好ましい実施態様において、アミンのモル量は、式２で表される化合物のモル量の少なくとも約５倍であり、式２で表される化合物は、アミンと少なくとも約２４時間反応される。そのさらに好ましい実施態様において、温度は、約５０℃〜約８０℃である。そのなおさらに好ましい実施態様において、アミンのモル量は、式２で表される化合物のモル量の約２０倍であり、イソプロパノール中のアミンの濃度は、約６モルであり、式２で表される化合物は、約５０℃〜約５５℃の温度でアミンと少なくとも約２４時間反応される。
【００１５】
本明細書に記載する方法のもう１つの実施態様は、さらに、式１で表される化合物の遊離塩基形を結晶化する工程を含む。１つの実施態様において、式１で表される化合物の遊離塩基形は、水性溶剤混合物から結晶化される。その好ましい実施態様において、水性溶剤混合物は、水と；メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンからなる群より選択される非水性溶剤とを含む。もう１つの実施態様において、式１で表される化合物の遊離塩基形は、有機（Ｃ６−Ｃ１０）アルカン溶剤；または、このような有機アルカン溶剤の混合物から結晶化される。その好ましい実施態様において、式１で表される化合物は、その化合物をアルカン溶剤とともに加熱し、続いて、冷却することにより結晶化を行う。その好ましい実施態様において、有機（Ｃ６−Ｃ１０）アルカン溶剤は、ヘプタンまたはオクタンから選択され、最も好ましくは、ヘプタンである。もう１つの実施態様において、以下に記載するように、遊離塩基は、式１で表される化合物の酸付加塩から製造される。本明細書で使用する“アルカン”は、特に断わらない限り、直鎖、環式または分岐部分を有する飽和１価の炭化水素；または、その混合物を含むものとする。
【００１６】
本明細書に記載する方法のさらなる実施態様において、式１で表される化合物の酸付加塩は、水混和性の溶剤中に酸を含む溶液で式１で表される化合物を処理することにより製造される。その好ましい実施態様において、酸溶液は、式１で表される化合物と水とを含む溶液に加えられる。そのさらに好ましい実施態様において、酸は、リン酸、Ｌ−酒石酸またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。その特に好ましい実施態様において、酸は、リン酸である。そのもう１つのさらに好ましい実施態様において、溶剤は、エタノールを含む。そのもう１つの好ましい実施態様において、上記方法は、さらに、式１で表される化合物の酸付加塩を単離する工程を含む。
【００１７】
１つの実施態様において、本明細書に記載する方法は、純度少なくとも９０％、さらに好ましくは、純度少なくとも９５％、最も好ましくは、純度少なくとも９８％である式１で表される化合物を生成する。とりわけ、本発明の方法は、非経口投与用の配合物の製造における式１で表される化合物の使用に適した純度特性を有する式１で表される化合物を生成する。非経口配合物の要件は、当分野周知であり；例えば、優れた純度および溶液中での小さな粒度であり、滅菌しかつ発熱物質を除去するように配合される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．（１９９０），ｐａｇｅｓ  １５４５−１５８０参照）。
【００１８】
そのもう１つの好ましい実施態様において、上記方法は、さらに、水および非極性溶剤の混合物中塩基で式１で表される化合物の酸付加塩を処理して式１で表される化合物の遊離塩基形を生成させる工程を含む。そのさらに好ましい実施態様において、塩基は、二塩基性炭酸塩であり、特に好ましい実施態様において、二塩基性炭酸塩は、炭酸カリウムである。そのもう１つのさらに好ましい実施態様において、非極性溶剤は、ジクロロメタンである。なおもう１つの実施態様において、上記方法は、さらに、上記したように、式１で表される化合物の遊離塩基形の結晶化工程を含み、さらなる実施態様は、上記したそれに係る。
【００１９】
本発明は、また、式２で表される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）  式３：
【００２０】
【化４】
2004528353.tif 000006
で表される化合物の遊離塩基形をスルホニウムメチリドイオンと反応させ；
（ｂ）  工程（ａ）の反応物を弱酸水溶液でクエンチしてその生成物を非水溶液に分配させ；
（ｃ）  工程（ｂ）の生成物を脱保護して式２で表される化合物を生成させる；
各工程を含み；
Ｒ４が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【００２１】
１つの実施態様において、上記方法は、さらに、式２で表される化合物の単離工程を含む。その好ましい実施態様において、式２で表される化合物は、水和物、さらに好ましくは、１水和物の形で単離される。その１つの実施態様において、含水率は、カール−フィッシャー法により測定される。その１つの実施態様において、水和物は、式２で表される化合物と、アセトン、アセトン／水、アセトン／ヘプタンおよびＭＴＢＥ／ヘプタンから選択される溶剤または溶剤混合物とを含有する混合物から得られる。他の実施態様において、式２で表される化合物は、その酢酸塩、Ｌ−酒石酸塩またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として単離される。
【００２２】
本発明は、式２で表される化合物の１水和物に係る。上記方法の好ましい実施態様において、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。
上記方法のもう１つの好ましい実施態様において、工程（ａ）は、約−８０℃〜約−４５℃の温度で行われる。
【００２３】
上記方法のもう１つの実施態様において、式３で表される化合物の遊離塩基形は、式３で表される化合物の酸付加塩から製造される。その好ましい実施態様において、酸付加塩は、トリフルオロ酢酸付加塩である。上記方法の他の実施態様において、式３で表される化合物の酸付加塩は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩またはリン酸塩から選択される。本明細書で開示する化合物の酸付加塩は、慣用的な手段によって容易に製造される。
【００２４】
上記方法の実施態様において、スルホニウムメチリドは、ジメチルスルホニウムメチリドである。その好ましい実施態様において、ジメチルスルホニウムメチリドは、トリメチルスルホニウムハライドまたはスルホネートを強塩基と反応させることにより生成される。そのさらに好ましい実施態様において、トリスルホニウムハライドが使用され、好ましくは、トリメチルスルホニウムブロマイドが使用される。そのもう１つのさらに好ましい実施態様において、トリメチルスルホニウムハライドは、不活性有機溶剤またはその混合物中強塩基と反応させられる。その特に好ましい実施態様において、不活性有機溶剤は、エーテル溶剤であり、そのエーテル溶剤は、最も好ましくは、テトラヒドロフラン；または、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物である。
【００２５】
１つの実施態様において、工程（ｃ）は、触媒を使用する水素化工程を含み、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。その好ましい実施態様において、水素化のための触媒は、パラジウム／カーボン触媒である。特に好ましい実施態様において、パラジウム／カーボン触媒は、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｊｏｈｎｓｏｎ−ＭａｔｔｈｅｙタイプＡ４０２０２８−１０）である。工程（ｃ）のさらなる実施態様において、工程（ｂ）の生成物は、触媒移動水素化により、好ましくは、メタノール中アンモニウムホルメート、Ｐｄ／Ｃで脱保護される。さらなる実施態様において、工程（ｂ）の生成物は、フラー土で処理してから水素化される。本水素化法に適した溶剤は、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールである。好ましい溶剤は、アセトンである。
【００２６】
本発明は、また、２’−ベンジルオキシカルボニル保護された化合物ＩＩ：
【００２７】
【化５】
2004528353.tif 000007
に係り、この化合物は、上記方法の工程（ｃ）を省略することにより得られる。
【００２８】
本発明は、式３：
【００２９】
【化６】
2004528353.tif 000008
で表される化合物を製造するための方法であって、
式４：
【００３０】
【化７】
2004528353.tif 000009
で表される化合物のＣ−４’’ヒドロキシ基の酸化工程を含み；
これら式中、Ｒ４が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【００３１】
１つの実施態様において、上記酸化は、式４で表される化合物と溶剤とを含む溶液にジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）を加え、その混合物を約−７０℃まで冷却し、ついで、無水トリフルオロ酢酸を加え、続いて、トリエチルアミンを加えることにより行われる。他の実施態様において、ＤＭＳＯは、（トリメチルシリルアセトアミドの有り無しの）オキサリルクロライド、ポリリン酸、ピリジン−ＳＯ３または無水酢酸を使用して活性化される。そのさらなる実施態様において、温度は、無水トリフルオロ酢酸の添加の間、−７０℃〜−６０℃の間に維持される。そのもう１つの実施態様において、溶剤は、ジクロロメタンである。上記方法のとりわけ利点は、反応性アルコールの存在でのＤＭＳＯのｉｎ  ｓｉｔｕ活性化であり、これは、活性化されたＤＭＳＯ酸化にて典型的な不純物の形成を回避し、これには、通常、活性化されたＤＭＳＯを含有する溶液へのアルコールの導入を含む。
【００３２】
１つの実施態様において、上記方法は、さらに、式３で表される化合物の酸付加塩を単離する工程を含む。好ましい実施態様において、酸付加塩は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはリン酸塩である。特に好ましい実施態様において、本発明は、式３で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造するための方法であって、式３で表される化合物をトリフルオロ酢酸で処理し；生ずる酸付加塩を結晶化する工程を含み；Ｒ４が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
【００３３】
上記方法の好ましい実施態様において、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。
上記方法のもう１つの好ましい実施態様において、酸付加塩は、イソプロパノールから結晶化される。
【００３４】
上記方法のなおもう１つの好ましい実施態様において、酸付加塩は、塩化メチレンとメチルｔ−ブチルエーテルとの混合物から結晶化される。
本発明の方法により製造されるトリフルオロ酢酸付加塩は、薬学的に許容可能ではないが、しかし、優れた純度および安定性を示し、式１で表される化合物の商業的生産における適当な出発物質の貯蔵および輸送を可能とする。
【００３５】
上記方法の１つの実施態様において、式４で表される化合物は、式５：
【００３６】
【化８】
2004528353.tif 000010
で表される化合物の２’−ヒドロキシ基の保護により製造される。
【００３７】
好ましい実施態様において、２’−ヒドロキシ基は、ベンジルオキシカルボニル基で保護される。もう１つの好ましい実施態様において、式５で表される化合物は、少なくとも２モル当量のベンジルクロロホルメートと反応させられる。さらに好ましい実施態様において、反応は、ジクロロメタン中で行われる。なおさらに好ましい実施態様において、ジクロロメタンは、出発物質の体積の少なくとも１５倍過剰体積で存在する。本発明は、また、式３：
【００３８】
【化９】
2004528353.tif 000011
で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩に係り、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
その好ましい実施態様において、その塩は、式３ａ：
【００４０】
【化１０】
2004528353.tif 000012
で示される構造を有し、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４１】
本発明は、また、Ｒ４がベンジルオキシカルボニルである式３で表される化合物のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に係り、Ｒ４が、ベンジルオキシカルボニルである。
本明細書で使用する“ヒドロキシ−保護基”という用語は、特に断らない限り、アセチル；ベンジルオキシカルボニル；および、当業者になじみの種々のヒドロキシ−保護基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）参照の基が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ−保護基Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）である。
【００４２】
本明細書で使用する“ハロ”という用語は、特に断わらない限り、フルオロ、クロロまたはブロモを含み、“ハライド”という用語は、それぞれ、その対応するモノアニオンＦ−、Ｃｌ−またはＢｒ−を称す。
【００４３】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特に断わらない限り、直鎖、環式または分岐された部分を有する１価の炭化水素基；または、その混合物を含む。
本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という語句は、特に断わらない限り、例えば、本発明の化合物に存在してもよい酸性または塩基性基の塩を含む。性質において塩基性であるの本発明の方法によって製造される化合物、特に、例えば、式１で表される化合物の遊離塩基形は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテンサン塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパーモエート〔すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩等を形成する化合物である。アミノ部分を含む本発明の方法によって製造される化合物は、上記酸以外に、種々のアミノ酸類と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。
【００４４】
本明細書で使用する“処置”という用語は、特に断わらない限り、本発明の方法において提供されるように、細菌感染症または原生動物感染症の治療または予防を含む。
本発明は、１つ以上の水素、炭素、窒素またはその他の原子がその同位体により置換されている本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類を包含する。このような化合物は、代謝薬物動力学の研究におけるおよび結合検定における研究および診断用具として有用でありうる。
【００４５】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、以下のスキーム１〜スキーム４および以下の記載に従い行うことがことができる。以下のスキームにおいて、特に断わらない限り、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１５は、上記定義した通りである。
【００４６】
【化１１】
2004528353.tif 000013
【００４７】
【化１２】
2004528353.tif 000014
【００４８】
【化１３】
2004528353.tif 000015
化合物５は、、本発明の方法のために使用され、すなわち、Ｒ４が水素である化合物から容易に製造される。ＷＯ９８／５６８０２および米国特許４，３２８，３３４；４，５１７，３５９；および、４，５１７，３５９参照。これらの特許出願および特許は、全て、それらの全体を参考とすることにより本明細書に組込む。
【００４９】
上記示したスキームは、単なる例であり、以下に詳細に説明し、さらに、以降の実施例において説明する。スキーム１において、式２のエポキシドは、式１のアミンに変換され、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ８〔式中、Ｒ１５およびＲ８は、上記定義した通りである。〕である。本発明の最も好ましい実施態様において、アミンは、ｎ−プロピルアミンであり、すなわち、Ｒ８が、ｎ−プロピルであり、Ｒ１５が、Ｈである。
【００５０】
式１で表される化合物を製造するために、式２で表される化合物は、好ましくは、適当な溶剤、例えば、イソプロパノール；または、イソプロパノールを含む有機溶剤混合物の存在で、好ましくは、約４０℃〜約９５℃の温度で、式ＨＮＲ１５Ｒ８〔ここで、Ｒ１５およびＲ８は、上記定義した通りである。〕で表される化合物で処理される。反応を実施するための最も好ましい温度は、約５０℃〜約５５℃であるが、さらに高い温度、例えば、７６℃もまた使用することができる。反応を実施するための最も好ましい圧力は、約大気圧であるが；反応は、また、高圧で実施してもよい。
【００５１】
式２のエポキシドを開環する１つの従来法（ＷＯ９８／５６８０２，実施例４８、５０、５１および７０参照）において、２’−ヒドロキシ基は、保護され、式１（または、式１ａ、それぞれ）で表される化合物の製造は、エポキシドのアミノ化と保護基の同時加水分解を必要とした。この方法は、エポキシド開環工程の間の加水分解実施が不十分であり、未加水分解保護基およびその他の不純物の存在により、式１で表される化合物の単離をさらに困難とするので、好ましくなかった。もう１つの従来法において、（２’−ヒドロキシが保護されていない）式２で表される化合物は、有機溶剤の存在なしで、純粋なアルキルアミンと反応させられていた。この場合、反応は、ｎ−プロピルアミンの通常の沸騰温度（約４８℃）で進行が遅かった。したがって、高温で製造するために、反応は、高圧で実施されていて、これは、商業的な規模でさらに好ましくない特性であった（収率１１％を有する、ＷＯ９８／５６８０２，実施例８（製造例２）参照）。また、反応において、触媒が使用されていた。本出願人は、ｎ−プロピルアミンとイソプロパノールとの混合物が、周囲大気圧で、沸点約７６℃を有し、この温度が、加圧反応容器または触媒を使用することなく、反応を（８５％を上回る）高収率で進行させることを発見した。本出願人の方法は、従来法よりも高収率（８５％）およびより良好な純度特性を示し、式１で表される化合物の遊離塩基形および酸塩の両方に対して多様な結晶化処理を可能とし、非経口配合物に使用するのが望ましいような高純度形で式１で表される化合物を与える。
【００５２】
スキーム２において、式２で表される化合物は、約−８０℃〜約−４５℃の温度で、式３で表される化合物を硫黄メチリド（ｓｕｌｆｕｒ  ｍｅｔｈｙｌｉｄｅ）で処理し、続いて、慣用的な方法により２’−保護基を除去して式２で表される化合物を生じさせることにより製造することができる。スキーム２の方法用の出発物質は、好ましくは、式３で表される化合物のトリフルオロ酢酸付加塩であり、この化合物は、最初に、遊離塩基形に変換され、低温、約−７０℃まで冷却され、ついで、硫黄メチリドの低温溶液と反応させられる。硫黄メチリドは、好ましくは、ジメチルスルホニウムメチリド、例えば、（ＣＨ３）２Ｓ＋ＣＨ２−であり、慣用的な手段、例えば、トリメチルスルホニウム塩、例えば、（ＣＨ３）３ＳＸ〔式中、Ｘは、ハロ、好ましくは、ブロモ；または、スルホネートである。〕を、さらに好ましくは、トリメチルスルホニウムブロマイドを、エーテル溶剤、例えば、ＴＨＦ中、または、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、あるいは、前述の溶剤の２つ以上の混合物中、活性剤、例えば、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）またはナトリウムメトキシド、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドで処理することにより製造される。保護基は、慣用的な手段、例えば、Ｒ４がＣＢＺである時には、触媒を使用する水素化により除去される。
【００５３】
スキーム３において、４’’ケトンは、式５で表される化合物から単一容器連続法で製造される。本方法の第１工程において、２’ヒドロキシ基は、慣用的な手段により、好ましくは、式５〔式中、Ｒ４は、水素である。〕の２’−ヒドロキシをジクロロメタン中ベンジルクロロホルメートで処理して式４〔式中、Ｒ４は、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）である。〕で表される化合物を生成させることにより選択的に保護される。２’−ヒドロキシをその保護形に確実に変換するためには、好ましくは、少なくとも２モル当量のベンジルクロロホルメートが使用される。ジクロロメタンは、溶剤として好ましく、反応は、出発物質の体積の少なくとも１５体積を使用して行われ、かくして、ビス−ＣＢＺ不純物の形成を最小とする。式４〔式中、Ｒ４は、ＣＢＺである。〕で表される化合物は、そのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として単離することができ、このことは、強力なビス−ＣＢＺ不純をパージ可能とする。しかし、単離される生成物は、（ベンジルクロロホルメートの分解によって形成される）ベンジルクロライドによる式４で表される化合物のアミンアルキル化によって形成されるベンジルアミンの存在により生成物が不安定であるので、式４で表される化合物の水溶液抽出ワークアップは好ましくない。したがって、保護工程の後、反応混合物は、好ましくは、式４で表される化合物を単離しないで直接第２工程まで進行させられる。第２工程は、第１工程と同じ溶液で行うことができ、４’’−ヒドロキシ基を酸化して式３の４’’−ケトンを生成させる工程を含む。酸化は、好ましくは、上記したような活性化されたＤＭＳＯ酸化であり、すなわち、低温、例えば、−６０〜−７０℃で行われ、ＤＭＳＯ中の化合物の冷却溶液に無水トリフルオロ酢酸を添加し、続いて、トリエチルアミンを添加することによるｉｎ  ｓｉｔｕでのＤＭＳＯの活性化工程を含む。反応混合物は、ついで、水に添加され、周囲温度まで徐々に温められる。混合物は、好ましくは、水中で洗浄されて式３で表される化合物の溶液を生成させる。
【００５４】
式３で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩は、酸化工程の反応混合物を水で洗浄し、続いて、トリフルオロ酢酸を添加し、その後、塩の結晶化に適した溶剤、例えば、イソプロパノール；または、塩化メチレンとメチルｔ−ブチルエーテル（“ＭＴＢＥ”）との混合物を添加することによって製造することができる。他の酸付加塩、例えば、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩およびリン酸塩は、また、慣用的な方法においても製造することができる。ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩およびリン酸塩は、本発明の方法において有用であるが、トリフルオロ酢酸ほど好ましくない。
【００５５】
スキーム４に示すように、本発明は、２段階で、式１で表される化合物を製造するための方法に係り；その第１段階において、式３で表される化合物は、単一容器プロセスで、例えば、式５で表される化合物の２’−ヒドロキシ基をベンジルオキシカルボニル保護して式４で表される化合物を生成させ、続いて、４の４’’−ヒドロキシ基を直接酸化することにより式３のケトンを生成させ、このケトンを、好ましくは、そのトリフルオロ酢酸付加塩として単離する工程を含む。第２段階において、（好ましくは、そのトリフルオロ酢酸塩から製造される）式３で表される化合物の遊離塩基形は、式２の４’’−エポキシドへと変換され、２’−保護基を除去して２’−ヒドロキシに戻し、そのエポキシドは、イソプロパノールを含有する混合物中で加熱することによりアミンで開環されて式１で表される化合物を生成する。
【００５６】
【化１４】
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性質において塩基性である本発明の方法によって製造される化合物は、種々の無機および有機酸により多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、哺乳動物に投与するために薬学的に許容可能である必要がある。実際には、薬学的に許容不能な塩として反応混合物から本発明の方法によって製造される化合物を最初に単離することが望ましいことが多く、逐次反応において使用するかまたは薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために、アルカリ性の試薬による処理により、前記後者は、遊離塩基化合物へと簡単に変換される。本発明の方法により製造される塩基化合物の酸付加塩は、水性溶剤媒体または適当な有機溶剤中選択した無機または有機酸の実質的に当量で塩基化合物を処理することによって容易に製造される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固形塩が容易に得られる。所望される塩は、また、溶液に適当な無機または有機酸を添加することにより遊離塩基の有機溶剤溶液から沈殿させることもできる。本発明の方法により製造される式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩（以降、“活性化合物”と称す）は、細菌感染症および原生動物感染症の処置において、経口、非経口、局所または直腸ルートを介して投与することができる。
【００５７】
概して、本活性化合物は、最も望ましくは、単一または分割投与（すなわち、１日当たり１〜４回の投与）で、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与されるが、種；処置される対象の体重および状態；および、選択される個々のルートに応じて必ず変更が生ずるであろう。しかし、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投薬レベルを使用するのが最も望ましい。それにもかかわらず、処置される哺乳動物、魚または鳥の種および前記薬剤に対するその個々の応答；ならびに、選択される医薬配合物のタイプおよびそのような投与が行われる周期および間隔に応じて変更が生ずるかもしれない。場合によっては、前述の範囲の下限より低い投薬がより適当であるかもしれず、また、場合によっては、有害な副作用に注意することなく、なお多量の投与を使用してもよいが、ただし、このような多量の投与は、最初に、１日を通しての投与について幾つかの小さな用量に分割される。
【００５８】
本活性化合物は、単独；または、先に示したルートにより薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と組合せて投与するのがよく、このような投与は、１回または多数回投与で行われる。さらに詳しくは、本活性化合物は、多種多様な異なる剤形で投与してもよく、すなわち、これらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ジェリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性キャリヤーと合される。このようなキャリヤーとしては、固形物の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適当に甘味および／または芳香をつけることができる。概して、本活性化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃縮レベルでこのような剤形中に存在する。
【００５９】
経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンが種々の崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉またはトピオカ澱粉）、アルギン酸およびある種の複合シリケートとともに、ポリピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含有する錠剤を使用することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウムおよびタルクが、錠剤化目的のために非常に有用であることが多い。同タイプの固形組成物も、また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ；これに関する好ましい物質としては、また、ラクトースまたは乳糖が高分子量ポリエチレングリコールとともに挙げられる。経口投与について、水性懸濁液および／またはエリキシルが所望される時、活性化合物は、種々の甘味または芳香剤；着色物質または染料と合せることができ、望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれら種々の同様のような種々の希釈剤とともに、乳化剤および／または懸濁剤が同様に使用されうる。
【００６０】
非経口投与については、ゴマ油中もしくはピーナッツ油中または水性ポリプロピレングリコール中の活性化合物溶液を使用することができる。必要とあらば、水性溶液は、適度に緩衝され、液体希釈剤がまず等張とされる。これら水性溶液は、静注目的のために適している。油状溶液は、関節内注射、筋肉内注射および皮下注射目的のために適している。滅菌状態下におけるこれら溶液の調製は、全て、当業者公知であろう標準薬学技術により容易に達成される。
【００６１】
また、本発明の活性化合物を局所的に投与することができ、これは、標準薬学実施に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等により達成することができる。
ヒト以外の動物、例えば、ウシまたは家畜動物に対する投与については、活性化合物は、投薬組成物として動物に摂取または経口投与することができる。
【００６２】
活性化合物は、また、リポソーム供給システムの形、例えば、小さな単層液胞（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大きな単層液胞および多層液胞の形で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６３】
活性化合物は、また、標的薬剤キャリヤーとしての溶解性ポリマーとカップリングすることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン；ピランコポリマー；ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル；ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール；または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。さらに、活性化合物は、薬剤、例えば、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、ポリ乳酸とポリグルコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート；および、ヒドロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーの放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの類とカップリングさせることができる。
【００６４】
以下の実施例は、さらに、本発明の方法および中間体を例示する。本発明は、いうまでもなく、以下に示す実施例の個々の詳細に限定されるものではない。
実施例  １
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン２５ｋｇの０〜５℃に冷却した塩化メチレン４２５Ｌ溶液に、ベンジルクロロホルメート１３．７ｋｇの塩化メチレン２５Ｌ溶液を５℃下の温度を維持する速度で添加した。生ずる混合物をこの温度で３時間攪拌し、ついで、１４８Ｌまで濃縮して生成物ほぼ２６．６ｋｇ（９０％）を含有する乾燥溶液を得た（ＨＰＬＣにより−Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８，１５ｃｍ×３．９ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラム，２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）：アセトニトリル：メタノール（３５：５０：１５）移動相，２ｍｌ／分流速，電気化学的に検出，保持時間＝８．２分）。この混合物は、実施例２で直接使用した。
【００６５】
実施例  ２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例１の溶液に、ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）５８．６ｋｇを添加し、続いて、−７０℃まで冷却した。−７０〜−６０℃の温度を維持しつつ、無水トリフルオロ酢酸１６ｋｇを加え、混合物を３０分間攪拌し、ついで、トリエチルアミン１７．２ｋｇを加え、生ずる混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を水１７５Ｌに加え、周囲温度まで徐々に温めると、層が分離した。有機層を水１７０Ｌで２回洗浄し、ほぼ１００Ｌまで濃縮した。次に、トリフルオロ酢酸７．８ｋｇを加え、続いて、イソプロパノール２３６Ｌを加え、混合物を濃縮すると、ＨＰＬＣにより９８％純度の生成物２９．５ｋｇ（８７．９％）が結晶化した。
分析データ：ｍｐ＝１８７−１９２℃．元素分析（Ｃ４９Ｈ７６Ｆ６Ｎ２Ｏ１８についての計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，６．９９；Ｆ，１０．４１；Ｎ，２．５６；測定値：Ｃ，５３．８７；Ｈ，６．９９；Ｆ，１０．１２；Ｎ，２．５９．ＨＰＬＣシステム：実施例１と同じ；保持時間＝９．５分．Ｘ線粉末回折（ｄ−スペース）：６．３，８．３，８．８，９．４，１０．８，１１．８，１２．６，１３．０，１４．３，１５．４，１５．９，１６．４，１７．１，１７．４，１７．８，１８．１，１９．１，１９．８，２０．４，２１．１，２１．５，２１．７，２２．８，２３．４，２４．０．
実施例  ３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−１３−〔（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−メトキシ−４，８−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ〔２．５〕オクト−６−イル〕オキシ〕３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
（ａ）  実施例２の生成物１０９ｋｇの塩化メチレン３２７Ｌ溶液を炭酸カルシウム２７．５ｋｇの水３２７Ｌ溶液で処理した。層が分離し、水層を塩化メチレン３２７Ｌで洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、約３２７Ｌまで蒸発させ、−７０℃まで冷却した。
【００６６】
（ｂ）  別個の容器にて、トリメチルスルホニウムブロマイド２９．７ｋｇのテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）４３６Ｌ懸濁液をほぼ１７０Ｌまで蒸発させ、−１２℃まで冷却し、−１０〜−１５℃で、カリウムｔ−ブトキシド３６．８ｋｇにより７５分間処理した。ついで、温度を−７０〜−８０℃に維持しつつ、この混合物を約３０分間かけて工程（ａ）の塩化メチレン溶液に加え、生ずる混合物を−６５℃まで温め、少なくとも１時間攪拌した。ついで、混合物を塩化アンモニウム５５．４ｋｇの水４６９Ｌ溶液に加えた。混合物を１５〜２５℃で１５分間攪拌した後、層が分離し、水層を塩化メチレン３６０Ｌで洗浄し、合わせた有機層をほぼ２２７Ｌまで蒸発させた。生ずる混合物に、アセトン７５０Ｌを加えた。最後に、（ＨＰＬＣ−ＨＰＬＣシステム：ＭｅｔａＳｉｌ  ＡＱカラム（ＭｅｔａＣｈｅｍより，部品番号０５２０−２５０Ｘ０４６）５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル：メタノール（３０：６０：１０）移動相，１．０ｍｌ／分流速、電気化学的に検出．保持時間＝３１．１分の）標題生成物のほぼ７０．１ｋｇ（８０％）を含有する溶液２２７Ｌまで蒸発させた。この混合物は、実施例２で直接使用した。
【００６７】
実施例  ４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−１３−〔〔（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−メトキシ−４，８−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ〔２．５〕オクト−６−イル〕オキシ〕−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
実施例３の生成物を含有する溶液を活性炭１１ｋｇ、１０％パラジウム担持カーボン（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  ｔｙｐｅ  Ａ４０２０２８−１０）１７．５ｋｇおよびアセトン６３７Ｌと合せた。反応が完了するまで、２０〜２５℃にて、５０ｐｓｉで、生じた混合物を水素で処理し、ついで、濾過した。濾液をほぼ３５０Ｌまで濃縮し、ついで、水１０５５Ｌを９０分間かけて加えた。結晶化された生成物は濾過により収集され、水１３２Ｌとアセトン４５Ｌとの混合物で洗浄し、乾燥すると、（カール−フィッシャーによる含水率）１水和物として標題エポキシド５７．５ｋｇ（９４．４％）を生成した。
【００６８】
分析データ：ＨＰＬＣシステム：実施例３と同様．保持時間＝１３．３分．Ｘ線粉末回折（ｄスペース）：６．０，８．５，９．４，１１．９，１２．７，１３．４，１５．２，１６．９，１７．５，１８．０，１８．９，１９．４，１９．９，２０．７，２１．２，２１．６，２２．８．
実施例  ５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−〔（プロピルアミノ）メチル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ−２−エチル−３，４，１０トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン・ビスリン酸塩の製造
実施例４のエポキシド・１水和物５６ｋｇをイソプロパノール２８０Ｌおよびｎ−プロピルアミン１０８．２ｋｇと合せた。この混合物を５０〜５５℃に３０時間加熱し、ついで、減圧下、ほぼ１１２Ｌまで濃縮した。濃縮物に、エタノール５６０Ｌと水４４．８Ｌとを加えた。生ずる混合物に、約２時間かけて、エタノール２５２Ｌ中リン酸１６．８ｋｇを加えて生成物を結晶化する。生ずる懸濁液を１８時間攪拌後、混合物を濾過し、固形物をエタノール２８Ｌで洗浄し、生成物を乾燥すると、（ＨＰＬＣ−ＨＰＬＣシステムによる：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ  ＩＮｃ．Ｐａｒｔ  ＃ＡＳ−１２Ｓ０３−１５４６ＷＴ），５０ｍＭ  リン酸カリウム二塩基性緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル：メタノール６１：２１：１８移動相，１．０ｍｌ／分流速、電気化学的に検出．保持時間＝２６．４分の）標題化合物６４．６ｋｇ（８８％）を生成した。
【００６９】
実施例  ６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−〔（プロピルアミノ）メチル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ−２−エチル−３，４，１０トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン遊離塩基の製造
実施例５の生成物６４．６ｋｇを塩化メチレン４３３Ｌ、水４３３Ｌおよび炭酸カリウム２７．６ｋｇと合せた。混合物を３０分間攪拌後、層を分離し、水層を塩化メチレン３２Ｌで洗浄した。合せた有機層は、濾過により清澄となり、ほぼ１５５Ｌまで蒸発させた。濃縮物に、ヘプタン３８６Ｌを加え、溶液を約１５５Ｌまで蒸発させ、２０〜２５℃まで冷却して結晶化を行った。混合物を６時間攪拌後、濾過により固形物を収集し、ヘプタン１１０Ｌで洗浄し、乾燥すると、（ＨＰＬＣにより；実施例５と同様のシステム；保持時間２６．４分の）標題化合物４０．３ｋｇ（７７％）を生成した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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