(57)【要約】本発明は、全身性ストレスに関連した認識低下の処置のために有用な医薬の製造のための認識増強剤の使用を提供する。全身性ストレスは、環境事象（例えば、特に高齢者における、住居の移転または入院（短期または長期）または環境毒素への曝露）；健康上の問題（例えば、高血圧症のような疾患）；医療処置（例えば、手術または麻酔のような薬物処置）；および突然の予期せぬ激しい外傷（例えば、軍事戦闘、自然災害、または重篤な事故）のような事象と関連している。本発明は、全身性ストレスに関連した認識低下を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の認識増強剤を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
2004532200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性ストレスに関連する認識低下を処置する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の認識増強剤を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記全身性ストレスが、環境的事象に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記環境的事象が、入院である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記全身性ストレスが、健康上の問題に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記全身性ストレスが、医療処置に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記医療処置が、手術である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記手術が、心臓手術である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記心臓手術が、ＣＡＢＧである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記心臓手術が、体外循環を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記医療処置が、ベンゾジアゼピン治療である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記全身性ストレスが、暴力的外傷に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、ホルモン、薬草、アミノ酸、補酵素、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、中枢作用性カルシウムチャネルブロッカー、またはＧＡＢＡβレセプターアンタゴニストである、方法
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり：
【化１】
2004532200.tif 000010
ここで、Ｒは、２つ以上の炭素原子を有する、脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基または非脂肪族基を表し、そしてここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の１つは、水素、または脂肪族基、脂環式基、非脂肪族基もしくは芳香族基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の別の１つは、水素であるか、またはＲ１およびＲ２がヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つが水素でるか、あるいは、Ｒは、メチルを表し、Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、Ｒ２は、芳香族基を表し、そしてＲ３は、水素を表す、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つが、水素;Ｃ１〜Ｃ８アルキル;Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル;ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル；あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルでフェニル部分を必要に応じて置換されたＣ７〜Ｃ１０フェニルアルキルであり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３の他の２つが、水素である場合、Ｒが、１，１−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキルとは異なる、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒ２がヒドロキシを表し、かつＲ１およびＲ３が水素を表す場合、Ｒがエチルとは異なる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記認識増強剤が塩であり、そしてここで、Ｒが、非置換の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基または非脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１およびＲ３が、水素を表し、Ｒ２が、水素またはアルキルである場合、対イオンがアルカリ金属でもアンモニウムでもない、方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒが、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ジ低級アルコキシ−低級アルキル、ジ低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルチオ−低級アルキル、オキサシクロアルキル、チアシクロアルキル、ジオキサシクロアルキルおよびジチアシクロアルキルにより表され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３基の１つが、水素；低級アルキル；シクロアルキル；フェニル；水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；あるいは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによりフェニル部分を置換されたフェニル低級アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つが、水素である、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の１つが、水素、低級アルキル、フェニル、あるいは水素または低級アルキルにより置換されたフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つが、水素であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒが、２つ以上の炭素原子を有する低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、Ｒ２が、水素、低級アルキル、フェニル、あるいは水素または低級アルキルで置換されたフェニルを表し、そしてＲ１およびＲ３が、水素であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、以下：
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｔ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（エチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロヘキシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（イソブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（アリル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ペンチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ヘプチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−３−エニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−デシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（イソペンチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロプロピルメチル）ホスフィン酸；
（１−メチル−３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸
３−アミノプロピル（ペント−３−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−３−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−エトキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メトキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−エトキシプロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−メトキシプロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−２−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メチルチオエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（メチルチオメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メチルアリル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ドデシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（プロパルギル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１，３−ジチオラン−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピロキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジイソプロピロキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジ−ｎ−ブチロキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシイソブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシベンジル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−２−フルオロ−（Ｚ）ブト−２−エニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［１−ヒドロキシ−１−（２−メチルチオシクロプロピル）メチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロブチルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピ［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシシクロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１，２−ジヒドロプロプ−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（ｐ−シクロフェニル）−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（Ｓ）−メチルブチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−オキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸およびその塩酸塩；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（エチル）ホスフィン酸塩酸塩；
３−アミノプロピル（２−メトキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−エトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１，１−ジフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）ホスフィン酸；もしくは
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩であり：
【化２】
2004532200.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、各々、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；ｍは、２または３であり；ｎは、１または２であり；そしてＲ４およびＲ６のいずれかは、各々、水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒になって、さらなる結合を形成する、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが、２または３であり；ｎは、１または２であり；そしてＲ４およびＲ６の各々が、水素である、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが、２であり；ｎが、１であり；そしてＲ４およびＲ６のいずれかが、各々、水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒になって、さらなる結合を形成する、方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが、２であり；ｎが、１であり；そしてＲ４およびＲ６の各々が、水素である、方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々、水素であり；ｍが、２であり；ｎが、１であり；そしてＲ４およびＲ６のいずれかが、各々、水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒になって、さらなる結合を形成する、方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々、水素であり；ｍが、２であり；ｎが、１であり；そしてＲ４およびＲ６が、各々、水素であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、以下：
（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＳ＊，１３ａＳ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＳ＊，１３ａＳ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（＋）−（９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（−）−（９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（＋）−（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；もしくは
（-）−（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、である、方法。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、化合物（１）：
【化３】
2004532200.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩である、方法：
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化４】
2004532200.tif 000013
ここで、
Ｒ１＝（Ｃ４〜Ｃ５）アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリール；
Ｒ２＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルバミドアルキルまたはカルバルコキシアルキル；
Ｒ３＝ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２，ＯＨまたはアルコキシ；および
ｎ＝０〜３、好ましくは、０〜２、である方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、ここでＲ１が、イソブチル、ペンチル、１−アダマンチル、フェニル、フェニルメチルおよびフェニルプロピルからなる群から選択され、そしてより好ましくは、フェニルメチルおよびフェニルからなる群から選択される、方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載の方法であって、ここでＲ３が、アミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、ジメチルアミノ（Ｎ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびエトキシ（ＯＣ２Ｈ５）からなる群から選択される、方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載の方法であって、前記認識増強剤が、化合物（２）：
【化５】
2004532200.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項３３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり：
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｒ３    （ＩＶ）
ここで、Ｒ１は、イソブチル、ペンチル、１−アダマンチル、フェニル、フェニルメチルおよびフェニルプロピルからなる群から選択され；そしてＲ３は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨおよびＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される、方法。
【請求項３４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリルグリシンアミド；Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プリピル−β−アラニンエチルエステル；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−β−アラニンアミド；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギンアミド；Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；Ｎ−イソバレリル−Ｌ−プロピルグリシンエチルエステル；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロピル−Ｌ−バリンエチルエステル；Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロピル−Ｌ−バリンエチルエステル；Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロピル−β−アラニンエチルエステル；Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロピル−β−アラニンアミド；Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリピルグリシンアミド；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシン−Ｎ−メチルアミド；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシンジメチルアミド；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンアミド；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシン；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−ＧＡＢＡメチルエステル；Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンエチルエステル；Ｎ−カプロイル−Ｌ−プロリル−グリシンエチルエステル；Ｎ−（１−アダマントイル）−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；もしくはＮ−フェニルブチル−Ｌ−プロリル−グリシンエチルエステル；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項３５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、式（Ｖ）の化合物：
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５    （Ｖ）
またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項３６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記認識増強剤が、化合物（３）：
【化６】
2004532200.tif 000015
またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項３７】
全身性ストレスに関連する認識低下の処置に有用な医薬を調製するための認識増強剤の使用。
【請求項３８】
請求項３７に記載の使用であって、前記認識増強剤が、請求項１２〜３６のいずれか１項に記載の薬剤である、使用。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の使用であって、前記全身性ストレスが、環境的事象、健康上の問題、医療処置、急な予想外の暴力的外傷に起因する、使用。
【請求項４０】
前記環境的事象が、入院である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記医療処置が、手術またはベンゾジアゼピン治療である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記手術が、心臓手術である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記心臓手術が、ＣＡＢＧであるか、または体外循環を含む、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
個体における認識低下、すなわち、例えば、思考、推論、学習、記憶、または判断に関する精神プロセスにおける低下は、外傷事象（例えば、心臓手術）の発生と関係付けられてきた。認識機能不全はまた、ベンゾジアゼピンの使用、および突然の予期せぬ激しい外傷（例えば、軍事戦闘、自然災害、または重篤な事故）に関連した応答として認識される。
【０００２】
麻酔、手術、および器官の保護に関する技術における進歩は、心臓手術に関連した死亡率の実質的な減少をもたらした。しかし、認識低下の発生は、過去１５年間にわたってほとんど変化していない（Ｎｅｗｍａｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４４，３９６（２００１））。Ｎｅｗｍａｎらは、ＣＡＢＧに続く認識低下の比較的高い有病率および存続を報告している。Ｎｅｗｍａｎらは、ＣＡＢＧ後の認識低下が、病院から退院した時点の患者の４分の３および６ヶ月後の患者の３分の１程度もの多くに存在することを示唆する。これらの問題の臨床的意味および財政的意味は、重大であり得る。なぜなら、認識低下が、患者の生活の質に与える効果はいうまでもなく、長期入院および増加した資金の使用が、主要な神経行動学的な低下および少数派の神経行動学的な低下にさえ関連付けられるからである。
【０００３】
ベンゾジアゼピン（最も一般的に処方される薬物のクラスの１つ）は、不安および不眠症の処置のために主に使用される。精神安定剤として、ベンゾジアゼピンは、いくつかの外科的手順および医療手順の前の鎮静剤として頻繁に使用される。実際、手術前にベンゾジアゼピンを与えられていない患者は、記憶している手術について苦痛を訴えている。従って、ベンゾジアゼピンは、手術前の患者に特に頻繁に投与される。なぜなら、ベンゾジアゼピンが、前向性健忘症を引き起こすからである。しかし、特に高齢者において、これらの薬物の緊急性使用および長期使用に関する問題の１つは、記憶喪失である。老化は、ある程度の記憶障害の増加に本質的に関連し、そして高齢者集団は、不眠症の傾向があるので、ベンゾジアゼピンの処方は、問題がある。
【０００４】
記憶、認識、および集中力の問題はまた、心的外傷後ストレス障害（Ｐ．Ｔ．Ｓ．Ｄ．）でで苦しむ患者において報告されてきた（一般的には、「Ｗｈａｔ  ｉｓ  Ｐｏｓｔ−Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐ．Ｔ．Ｓ．Ｄ．，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｐｔｄｓ．ｏｒｇ／ｆａｃｔｓ／ｇｅｎｅｒａｌ，２０００年６月１２日を参照のこと）。Ｐ．Ｔ．Ｓ．Ｄ．は、時折、外傷事象の後、２０年以上にわたってそれ自身臨床的に現れないかもしれないことは、注目すべきである。
【０００５】
従って、現在、全身性ストレスに関連した短期認識低下および／または長期認識低下を、予防および／または処置するための方法についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
全身性ストレスは、環境事象（例えば、特に高齢者における、住居の移転または入院（短期または長期）または環境毒素への曝露）；健康上の問題（例えば、高血圧症のような疾患）；医療処置（例えば、手術または麻酔のような薬物処置）；および突然の予期せぬ激しい外傷（例えば、軍事戦闘、自然災害、または重篤な事故）のような事象と関連している。本発明は、全身性ストレスに関連した認識低下を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の認識増強剤を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０００７】
本発明は、全身性ストレスに関連した認識低下の処置のために有用な医薬の製造のための認識増強剤の使用を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
「全身性ストレス」とは、亜急性ストレスまたは慢性ストレス、ならびに外傷事象（単数または複数）（予測されるか、または予測されない）に関連した急性ストレスを言及することを意味する。ストレスは、任意の有害な状態または影響として考えられ、ストレスは、身体およびその部分の正常な安定した機能を破壊する傾向があり、そして一般には、その健康に有害である。「亜急性ストレス」または「慢性ストレス」とは、ストレス源（すなわち、ストレス因子（ｓｔｒｅｓｓｏｒ））に連続的または長期にわたった曝露を意味し、ストレス因子は、コルチゾール（主要なストレスホルモン）の上昇した血液レベルをもたらし得る。ストレス因子は、変動され、ポジティブな事象およびネガティブな事象を含み、そしてストレス因子は、外部または内部であり得る。ストレス因子の例としては、環境ストレス因子；健康関連ストレス因子（例えば、健康上の問題、医療処置）；大きな外傷（ｍａｊｏｒ  ｔｒａｕｍａ）（例えば、脳血管性脳損傷および外傷性脳損傷）；および突然の予期せぬ激しい外傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
「環境事象に起因する全身性ストレス」とは、以下の環境ストレス因子に関連したストレスをいう：例えば、毒性物質（例えば、一酸化炭素または放射性物質）への曝露、ならびに通常の境遇および／または日常からの破壊および／または脱出により引き起こされるストレス。後者の例としては、住居の移転、ならびに短期入院および長期入院の両方が挙げられ、これらの全ては、特に高齢者において問題である。
【００１０】
「健康上の問題に起因する全身性ストレス」とは、以下の疾患または状態によって引き起こされる全身性ストレスを意味する：例えば、高血圧症、高血圧、発作、心臓疾患、心不全、肺機能不全、心房機能不全、パニック性発作／不安、不眠、抑鬱、慢性疲労、筋痛脳炎、アレルギー、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍、不適切な食事、ビタミン欠乏症、代謝障害、甲状腺疾患、酸素欠乏症、抑鬱、糖尿病、低血糖症、高血糖症、高インスリン血症、血管症、脳炎、不眠症（睡眠不足および異常睡眠パターンを含む）、脳腫瘍、てんかん、皮下血腫、および感染（例えば、脳感染または髄膜感染）、梅毒、およびライム病。
【００１１】
「医療処置に起因する全身性ストレス」とは、以下の事象に起因する全身性ストレスをいうが、これらに限定されない：手術および／または差し迫っている手術（例えば、心臓手術および脳神経外科、ならびに電気痙攣療法のような処置）に対する必要性の認識もしくはその認識。本明細書中において使用される場合、用語「心臓手術」は、冠状動脈バイパス移植術、ならびに体外循環（すなわち、体外に位置する回路を介した血流の分流）の使用を必要とする任意の他の手順を含む。さらに、用語「医療処置」は、薬物（例えば、麻酔）または外科的処置の前に投与される薬物治療（例えば、ベンゾジアゼピンを用いる前処置）の投与を含む。
【００１２】
「突然の予期せぬ激しい外傷に起因するストレス」は、心的外傷後ストレス障害（Ｐ．Ｔ．Ｓ．Ｄ．）または心的外傷後ストレス症候群（Ｐ．Ｔ．Ｓ．Ｓ．）に関連したストレス、ならびに任意の突然の予期せぬ激しい外傷に関連したストレスを含む。「突然の予期せぬ激しい外傷」は、以下を含むがこれらに限定されない：外傷事象もしくは生命に関わる事象の目撃または経験（例えば、軍事戦闘、自然災害、テロ事件、重篤な事故、暴動、または乱暴で個人的な暴行（例えば、強盗被害）、発砲（例えば、学校、遊び場、またはギャング関連の発砲）。
【００１３】
「大きな外傷」とは、虐待（ａｂｕｓｅ）をいい、例えば、物理的虐待および／または情動性虐待であり、例えば、小児期の虐待、家庭崩壊、嗜癖、共依存、物質の乱用（アルコールの乱用、および薬物乱用（例えば、抗欝剤、鎮痛剤、鎮静剤に対する嗜癖）を含む）、ならびに発作または痙攣（例えば、てんかん発作）の発生である。
【００１４】
本明細書中において使用される場合、用語「全身性ストレスに関連した認識低下」とは、哺乳動物に対するストレスの発生後短期間内に始まるか、もしくは生じるか、またはそのストレスから生じる、哺乳動物（例えば、ヒト）の認識能力または認識機能性における任意の減少（時間または視野のいずれにせよ）を含む。認識能力または認識機能性は、意識性の精神的活動および／または精神的プロセスならびに無意識性の精神的活動および／または精神的プロセスの両方を含む。
【００１５】
「認識低下（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ）」とは、「記憶喪失」、すなわち学習および記憶に関する任意の破壊（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）を含むことを意味する。「学習および記憶に関する破壊」とは、記憶形成および／または記憶想起に関連した任意の欠陥のことをいう。
【００１６】
「記憶」とは、例えば、短期記憶、長期記憶、明示（ｅｘｐｌｉｃｉｔ）記憶（すなわち、意識している事実についての記憶、例えば、特定の事象の記憶）、または暗示記憶もしくは手続記憶（すなわち、「無意識」に実行された課題に関する記憶、例えば、自転車に乗ること）であり得る。
【００１７】
本明細書中において使用される場合、用語「認識増強剤」とは、単独または組合わせて使用され、哺乳動物の認識能力を増大させるために有用である、任意の薬剤（単数または複数）を含む。この用語は、ホルモン（例えば、エストロゲン）；ハーブ処置剤（ｈｅｒｂａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（Ｇｉｎｋｏ、Ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｈｕｐｅｒｉｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ、Ｐａｎｅｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ、Ｋａｖａ−ｋａｖａ、Ｋａｖａｉｎ、およびＧｏｔａ  Ｋｏｌａが挙げられる）；アミノ酸（例えば、Ｌ−グルタミン、Ｌ−タウリン、Ｌ−チロシンおよびＮ−アセチルカルニチン（ＮＡＣ））；補酵素（補酵素Ｑが挙げられる）；ＤＨＥＡ；一酸化窒素；アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ヘプチルフィゾスチグミンおよびテトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ；タクリン））；ムスカリン性アゴニスト（オキソトレモリンが挙げられる）；アンギオテンシン変換酵素のインヒビター（例えば、オクチルラミプリル（ｏｃｔｙｌｒａｍｉｐｒｉｌ）、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリル、リジノプリル、フォシノプリルおよびゾフェノプリル）；中枢作動性カルシウムチャネルブロッカー；ニモジピン；向知（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）剤（ピラセタムが挙げられる）；およびＧＡＢＡβ−レセプターに結合する化合物を含み、そしてこの用語は、米国特許第５，１９０，９３３号に開示される化合物を含む、ＧＡＢＡβ−レセプターに対するアンタゴニストとして作用することが見出されている。
【００１８】
用語認識増強剤はまた、以下の米国特許番号において開示される薬剤を含む：
【００１９】
【数１】
2004532200.tif 000003
2004532200.tif 000004
用語認識増強剤はまた、以下によって開示される薬剤を含む：
【００２０】
【数２】
2004532200.tif 000005
2004532200.tif 000006
本発明の方法において有用な特定の認識増強剤は、米国特許番号：５，１９０，９３３；５，０６４，８１９；５，３００，６７９；５，０５１，５２４；および５，０１３，８６３に記載される化合物である。例えば、以下の式（Ｉ）：
【００２１】
【化７】
2004532200.tif 000007
の化合物（ここで、Ｒは、２つ以上の炭素原子を有する、脂肪族ラジカル、脂環式ラジカル、脂環式−脂肪族ラジカルまたはアラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）ラジカルを示し、そしてここで、基Ｒ１、基Ｒ２および基Ｒ３の１つは、水素もしくは脂肪族ラジカル、脂環式ラジカル、アラリファティックラジカルまたは芳香族ラジカルを示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の別の１つは、水素であるか、またはＲ１およびＲ２が、ヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つは、水素であり、あるいはここで、Ｒは、メチルを示し、Ｒ１は、水素もしくはヒドロキシを示し、Ｒ２は、芳香族ラジカルを示し、そしてＲ３は、水素を表す）；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つが、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル、または必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／もしくはトリフルオロメチルによってフェニル部分を置換され、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３の他の２つが水素であるＣ７〜Ｃ１０−フェニルアルキルを表す場合、Ｒは、１，１−ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルとは異なる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ２が、ヒドロキシを表し、そしてＲ１およびＲ３が、水素である場合、Ｒは、エチルとは異なる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩について、Ｒが、無置換脂肪族、脂環式ラジカルまたはアラリファティック炭化水素ラジカルを示し、Ｒ１およびＲ３が、水素を示し、そしてＲ２が、水素またはアルキルである場合、その対イオンは、アルカリ金属でもアンモニウムでもない。
【００２２】
（式（Ｉ）の化合物について、以下の定義および好ましい値を適用する）
脂肪族ラジカルＲは、例えば、酸素および硫黄から選択される１つもしくは２つの相互に空間があけられた原子によって中断され得、ならびに／またはハロゲンもしくはヒドロキシによって置換され得る、アルキル基（例えば、アルキル、ハロゲンおよび／もしくはヒドロキシによって、一置換、二置換もしくは多置換されたアルキル、酸素および硫黄から選択される１つもしくは２つの相互に空間があけられた原子によって中断されているアルキル、または酸素および硫黄から選択される１つもしくは２つの相互に空間があけられた原子により中断され、そしてハロゲンおよび／もしくはヒドロキシによって置換されているアルキル）、ハロゲンおよび／もしくはヒドロキシによって、一置換、二置換、もしくは多置換され得る、アルケニル基（例えば、低級アルケニル、またはハロゲンおよび／もしくはヒドロキシによって置換された低級アルケニル）、あるいはアルキニル基（例えば、低級アルキニル）である。脂肪族ラジカルＲ１、Ｒ２またはＲ３は、例えば、低級アルキル基である。
【００２３】
脂環式ラジカルＲは、例えば、酸素および硫黄から選択される１つもしくは２つの相互に空間があけられた原子によって中断され得、ならびに／またはヒドロキシによって置換され得る、シクロアルキル基（例えば、シクロアルキル、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つの相互に空間があけられた原子によって中断されているシクロアルキル、あるいはヒドロキシによって置換されたシクロアルキル）である。脂環式ラジカルＲ１、Ｒ２またはＲ３は、例えば、シクロアルキル基である。
【００２４】
シクロ脂肪族−脂肪族基Ｒは、例えば、酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断され、そして／または以下によって置換され得るシクロアルキル−低級アルキル基である：ヒドロキシおよび／または低級アルキルチオ（例えば、シクロアルキル−低級アルキル）；酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたシクロアルキル−低級アルキル；あるいはシクロアルキル部分においてヒドロキシまたは低級アルキルチオによって置換され、そして／もしくはアルキレン部分においてヒドロキシによって置換されたシクロアルキル−低級アルキル。
【００２５】
脂肪族基Ｒおよび／またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ３は、例えば、フェニル−低級アルキル基またはナフチル−低級アルキル基であり、この基は、アリール環において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換され得るか、そして／あるいは低級アルキレン部分において、水素によって置換され得る（例えば、フェニル−低級アルキル、フェニル−（１−ヒドロキシ）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、あるいはフェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル−低級アルキル）。
【００２６】
芳香族基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換された、フェニル、ナフチルまたはフェニルである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物中で、基Ｒは、炭素原子を化位してＰ原子に結合される。
【００２８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルＲは、１４個（１４個を含む）まで含み得、好ましくは、１２個の炭素原子を含み得、そして低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルによって表される。アルキルＲはまた、Ｃ８〜Ｃ１４−（例えば、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシル基のようなＣ８〜Ｃ１２−アルキル）（例えば、デシル基またはドデシル基）であり得る。
【００２９】
ハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換、二置換または多置換されたアルキルまたはアルケニルは、モノ−またはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級アルキル、モノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級アルケニル、モノ，ジ−またはポリハロゲノ−低級ヒドロキシアルキル、およびモノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級ヒドロキシアルケニルによって表される。酸素および硫黄から選択される１個または２個の原子によって遮断されたアルキルは、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルフィニル−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルチオ−低級アルキルによって表される。
【００３０】
酸素および硫黄から選択される１個または２個の原子によって遮断され、そしてヒドロキシおよび／またはハロゲンによって置換された、アルキルは、低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキルおよび低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキルによって表される。
【００３１】
シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルによって表される。
【００３２】
ヒドロキシによって置換されたシクロアルキルは、１−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルによって表される。
【００３３】
どちらか一方の場合において、酸素および硫黄から選択された１個または２個の原子によって遮断される、シクロアルキルおよびシクロアルキル低級アルキル中のシクロアルキルは、オキサ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、チア−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ジオキサ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ジチア−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルおよびオキサチア−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルによって表される。
【００３４】
シクロアルキル部分においてヒドロキシおよび／または低級アルキルチオによって置換されたシクロアルキル低級アルキル、ならびに／あるいはアルキレン部分においてヒドロキシによって置換されたシクロアルキル−低級アルキルは、低級アルキルチオシクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルおよび低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルによって表される。
【００３５】
有機基または有機化合物のそれぞれに関する用語「低級」は、他に明確に定義されない場合、７個（７個を含む）まで、好ましくは４個（４個を含む）までの炭素原子を規定する。
【００３６】
低級アルキルＲは、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、特にＣ３〜Ｃ７アルキル（例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル、（２−メチル）ブチル）、ヘキシルまたはヘプチルによって表される。Ｒ以外の低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチル）を表す。
【００３７】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−アルケニル、好ましくはＣ３〜Ｃ５−アルケニル（α，β位よりも高位置に二重結合を有する）を示し、そして例えば、２−プロペニル（アリル）、ブト−３−エン−１−イル、（２−メチル）プロプ−２−エン−１−イル（イソブテニル）または（５−メチル）ブト−２−エン−１−イルであるが、α，β位に二重結合を有し得、例えば、ビニル、プロプ−１−エニルまたはブト−１−エニルであり得るか、あるいはＣ６−アルケニルまたはＣ７−アルケニル（例えば、ヘキセニル基またはヘプテニル基）であり得る。
【００３８】
低級アルキニルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−アルキニル、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ５−アルキニル（α，β位より高位置に三重結合を有する）を示し、例えば、２−プロピニル（プロパルギル）、ブト−３−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イルまたはペント−３−イン−１−イルである。
【００３９】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を有し、従ってＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。
【００４０】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは、３個〜６個の環および１本〜４本の鎖炭素原子を有し、例えば、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）である。
【００４１】
モノヒドロキシ低級アルキルまたはジヒドロキシ低級アルキルは、好ましくは、α位に１個のヒドロキシ基を有し、そして例えば、α−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、α−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル（例えば、１−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシ）プロピル、１−ヒドロキシブチル、２−（２−ヒドロキシ）ブチル、もしくは１−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル））、またはα，β−ジヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、１，２−ジヒドロキシ−プロプ−２−イル）であるが、α位より高位置に単一のヒドロキシ基を有し得、例えば、α−，γ−またはΔ−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、３−ヒドロキシプロピルまたは２−，３−，もしくは４−ヒドロキシブチル）を示す。
【００４２】
ヒドロキシ低級アルケニルは、好ましくは、α位にヒドロキシ基、およびα，β位よりも高位置に二重結合を有し、そして例えば、α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ５−アルケニル（例えば、１−ヒドロキシブト−２−エニル）に対応する。
【００４３】
モノ−，ジ−またはポリハロゲノ低級アルキルは、例えば、モノ−，ジ−またはトリフルオロ−Ｃ２〜Ｃ５−アルキル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−フルオロブチル、２−フルオロブチルまたは１，１−ジフルオロブチル）である。
【００４４】
モノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級アルケニルは、例えば、モノ−，ジ−またはトリフルオロ−Ｃ３〜Ｃ５−アルケニル（例えば、２−フルオロブト−２−エニル）である。
【００４５】
モノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級ヒドロキシアルキルおよびモノ−，ジ−またはポリハロゲノ−低級ヒドロキシアルケニルは、好ましくは、α位にヒドロキシ基を有し、そしてα位よりも高位置にハロゲン原子を有し、そして例えば、対応するモノ−，ジ−またはトリフルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル、あるいはモノ−，ジ−またはトリフルオロ−Ｃ３〜Ｃ７−アルケニル（例えば、２−フルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル、２−フルオロ−１−ヒドロキシ−ブト−２−エン−１−イルまたは４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）である。
【００４６】
低級アルコキシ−低級アルキルは、好ましくは、１０個までの炭素原子を有し、そして例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピルまたは１−もしくは２−メトキシブチル））である。
【００４７】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ）である。
【００４８】
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）である。
【００４９】
低級アルキルチオ−低級アルキルは、好ましくは、１０個までの炭素原子を有し、そして例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオエチルまたは３−メチルチオプロピル））である。
【００５０】
低級アルカンスルフィニル−低級アルキルおよび低級アルカンスルホニル−低級アルキルは、好ましくは、１０個までの炭素原子を有し、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルカンスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、エタンスルフィニルメチルまたはエタンスルホニルメチル）である。
【００５１】
ジ−低級アルコキシ−低級アルキルは、好ましくは、全部で１５個までの炭素原子を有し、例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、ジプロピルオキシメチル、１，１−ジエトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、ジイソプロピルオキシメチル、ジ−ｎ−ブトキシメチル、または３，３−ジメトキシプロピル））である。
【００５２】
ジ−低級アルキルチオ−低級アルキルは、好ましくは、全部で１５個までの炭素原子を有し、例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、ジメチルチオメチル、ジエチルチオメチル、１，１−ジメチルチオエチル、または２，２−ジメチルチオエチル））である。
【００５３】
低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−（ヒドロキシ）アルキル（例えば、２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ）プロピル）である。
【００５４】
低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−（ハロゲノ）アルキル（例えば、１−（２−フルオロ−１−メトキシ）ブチル）である。
【００５５】
ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、１−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（例えば、１−ヒドロキシシクロブチル）である。
【００５６】
オキサ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはチア−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくは、２個〜６個の環炭素原子を有し、例えば、２−オキサシクロプロピル（オキシラニル）、２−もしくは３−オキサシクロブチル（オキシエタニル）、２−もしくは３−チアシクロブチル（チエタニル）、２−もしくは３−オキサシクロペンチル（テトラヒドロフラニル）、２−もしくは３−チアシクロペンチル（チオラニル）または２−オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニル）である。
【００５７】
ジオキサ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくは、３個〜５個の環炭素原子を有し、これら２個の酸素原子を互いに１，３位に有し、そして例えば、１，３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン−２−イルを表す。
【００５８】
ジチア−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくは、３個〜５個の環炭素原子を有し、これら２個の硫黄原子を互いに１，３位に有し、そして例えば、１，３−ジチオラン−２−イルまたは１，３−ジチオキサン−２−イルを表す。オキサチオ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、１，３−オキサチオラン−２−イルまたは１，３−オキサチオキサン−２−イルである。
【００５９】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルは、好ましくは、３個〜６個の環炭素原子および１個〜４個の鎖炭素原子を有し、そして例えば、シクロ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシ−１−シクロブチルメチル）である。低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルは、例えば、１−ヒドロキシ−１−（２−メチルチオシクロプロピル）である。
【００６０】
ハロゲン（芳香族基および／または脂肪族基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の置換基）は、好ましくは、クロロであるが、フルオロ、ブロモまたはヨードでもあり得る。
【００６１】
フェニル基またはナフチル基は、本明細書の前で規定されるように、１個または１個より多く、好ましくは、１個または２個の同一または異なる置換基を有し得る。フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキルは、例えば、ベンジル、ナフチル−２−イルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルまたは３−フェニルプロピルであり、各々は、必要に応じて本明細書の前に記載されるように置換される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の塩は、特に、その薬学的に受容可能な塩（例えば、酸を有する対応するさらなる塩および塩基を有する塩）である。酸付加塩の形成に適した酸は、例えば、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、有機スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）および有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸））である。塩基を含む塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩）、またはアンモニウム塩（例えば、アンモニアを含む塩もしくは適切な有機アミン（例えば、ジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）もしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）である。式Ｉの化合物はまた、内部塩を形成する。
【００６３】
不斉炭素原子の存在に依存して、式（Ｉ）の化合物は、異性体（特に、ラセミ体）の混合物の形態、または純粋な異性体の形態、特に光学鏡像体の形態であり得る。
【００６４】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒが２以上の炭素原子を有し、そして以下を示す：ハロゲンおよび／またはヒドロキシによって、モノ−，ジ−またはポリ−置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、またはアルケニル；酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたアルキル；酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断され、そしてハロゲンおよび／またはヒドロキシよって置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシによって置換されたシクロアルキル；酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたシクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキル部分においてヒドロキシもしくは低級アルキルチオによって置換され、そして／またはアルキレン部分においてヒドロキシによって置換された、シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキル部分において酸素および硫黄から選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたシクロアルキル−低級アルキル；フェニル−低級アルキル；ナフチル−低級アルキル環；あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはトリフルオロメチルまたはナフチル−低級アルキルによって置換され、そして／またはヒドロキシによって鎖置換された、フェニル低級アルキル環またはナフチル低級アルキル環。ここで、基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはナフチル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルまたはナフチル；フェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの別の１つが、水素であり、Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つは、水素である。
【００６５】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒが２以上の炭素原子を有し、そして以下：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、酸素、硫黄およびシクロアルキルから選択される１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたアルキル；酸素および硫黄から選択された１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたシクロアルキル；シクロアルキル；あるいはシクロアルキル部分において酸素および硫黄から選択された１個または２個の相互に間隔が空けられた原子によって遮断されたシクロアルキル−低級アルキルであり；そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；またはフェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル−低級アルキルを表し、あるいはＲ１およびＲ２のうちの１つがヒドロキシであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つは、水素である。
【００６６】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒが２以上の炭素原子を有し、そして以下：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルまたは低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキル基（３〜６個の環炭素原子を有する）、モノ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−低級アルキル、モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−低級アルケニル、モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルフィニル−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されたフェニル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、オキサ−もしくはチアシクロアルキル（２個〜６個の環炭素原子を有する）、あるいはジオキサ−、オキサチア−またはジチアシクロアルキル（３個〜５個の環炭素原子を有する）であり、そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの１つが、水素、低級アルキル、シクロアルキル（３個〜６個の環炭素原子を有する）；フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されたフェニル；フェニル−低級アルキル；あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されたフェニル−低級アルキルを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの別の１つが、水素であり、またはＲ１およびＲ２がヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つは、水素である。
【００６７】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒが２以上の炭素原子を有し、そして以下：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルまたは低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキル基（３〜６個の環炭素原子を有する）；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルケニル；モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−低級アルキル；モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−低級アルケニル；モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル；モノ−，ジ−もしくはポリハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルケニル；フェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフロメチルもしくはナフチル−低級アルキルによってモノ−もしくはジ置換されたフェニル−低級アルキルフェニル−低級アルキル；そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、水素、低級アルキル、シクロアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；あるいはフェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル低級アルキルを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの別の１つが、水素であり、またはＲ１およびＲ２がヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つは、水素である。
【００６８】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒが２以上の炭素原子を有し、そして以下：低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、水素、低級アルキル、シクロアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；フェニル部分において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル低級アルキルを表し；Ｒ１およびＲ２の１つがヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つは、水素である。
【００６９】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルフィニル−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級、オキサ−もしくはチアシクロアルキル（２個〜６個の環炭素原子を有する）、または、ジオキサ−もしくはジチアシクロアルキル（３個〜５個の環炭素原子を有する）によって表され、そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、水素、低級アルキル、シクロアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；あるいはフェニル部分において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル低級アルキルを表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの別の１つが、水素であり、あるいはＲ１およびＲ２がヒドロキシである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの１つは、水素であり、但しＲ１およびＲ２のうちの１つが水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；あるいはフェニル部分において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル低級アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の別の２つは、水素であり、Ｒは、１，１−ジＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルとは異なる。
【００７０】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルチオ−低級アルキル、オキサシクロアルキル、チアシクロアルキル、ジオキサシクロアルキルおよびジチアシクロアルキルによって表され、そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、水素、低級アルキル、シクロアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；フェニル低級アルキル；あるいはフェニル部分において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル低級アルキルを表し；Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、ヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つは、水素である。
【００７１】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、本明細書中に規定されるいずれかを意味し、そしてここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの１つが、水素、低級アルキル；フェニル；またはハロゲンもしくは低級アルキルによって置換されたフェニルを表し；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの残りの２つが、水素である。
【００７２】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、低級アルキル（２個以上の炭素原子を有する）、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル、フェニルまたはハロゲンもしくは低級アルキルによって置換されたフェニルを表し、そしてＲ１およびＲ３が、水素である。
【００７３】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、低級アルコキシ−低級アルキルまたはモノ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル、フェニルまたはハロゲンもしくは低級アルキルによって置換されたフェニルを表し、そしてＲ１およびＲ３が、水素である。
【００７４】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、ＲがＣ２〜Ｃ１２−アルキル（例えば、エチル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチル）、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル（例えば、ブト−３−エニル）、Ｃ２〜Ｃ７−アルキニル（例えば、ペント−３−イニル）、モノ−またはジヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、２−（２−ヒドロキシ）プロピル、２−（１，２−ジヒドロキシ）プロピル、２−（２−ヒドロキシ）ブチルまたは１−ヒドロキシブチル）、モノ−、ジ−またはトリハロゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ７−アルキル（例えば、１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）、α−飽和モノ−、ジ−またはトリハロゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ７−アルケニル（例えば、１−ヒドロキシ−２−フルオロ−ブト−２−エニル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、２−エトキシエチル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、ジエトキメチル）、α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（例えば、１−ヒドロキシシクロブチル）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−α−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、１−シクロブチル−１−ヒドロキシメチル）、または１−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオシクロアルキル−α−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、１−メチルチオシクロプロピル）（１−ヒドロキシ）メチルであり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、メチル）、フェニル、またはハロゲン（例えば、クロロ）もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、メチル）によって置換されたフェニルを表し、そしてＲ１およびＲ３が、水素であるか、またはＲ１およびＲ２のうちの一方が、ヒドロキシを表し、そして他方およびＲ３が、水素を表す、化合物、あるいはこの薬学的に受容可能な塩である。
【００７５】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｒが、Ｃ２〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ７−アルキニルのいずれかであるか、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを示すか、またはα−、β−、γ−、またはΔ−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキルもしくはα，β−ジヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキルを示し、Ｒ２は、水素、低級アルキル、フェニルまたはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたフェニルを表し、そしてＲ１およびＲ３が水素である、化合物、あるいはこの薬学的に受容可能な塩である。
【００７６】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、ＲがＣ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、エチル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチル）、α−飽和Ｃ３〜Ｃ７−アルケニル（例えば、ブト−３−エニル）、α−飽和Ｃ３〜Ｃ７−アルキニル（例えば、ペント−３−イニル）、α−、β−、γ−、またはΔ−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル（例えば、２−（２−ヒドロキシ）プロピルまたは１−ヒドロキシブチル）、α，β−ジヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル（例えば、２−（１，２−ジヒドロキシ）プロピル）、モノ−、ジ−またはトリフルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ７−アルキル（例えば、１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）、α−飽和モノ−、ジ−またはトリハロゲン−α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ７−アルケニル（例えば、１−ヒドロキシ−２−フルオロブト−２−エニル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、２−エトキシエチル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、α−ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（例えば、１−ヒドロキシシクロブチル）またはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−α−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例えば、１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル）を示し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が、水素を表す、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００７７】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、ＲがＣ２〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ７−アルキニル、または、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、化合物、あるいはこの薬学的に受容可能な塩である。
【００７８】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、ＲがＣ３〜Ｃ７−アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、化合物、あるいはこの薬学的に受容可能な塩である。
【００７９】
本発明の方法において有用な式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、化合物
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｔ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（エチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロヘキシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（イソブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（アリル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ペンチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ヘプチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−３−エニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−デシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（イソペンチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロプロピルメチル）ホスフィン酸；
（１−メチル−３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ペント−３−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−３−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−エトキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メチルブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−エトキシプロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−メトキシプロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブト−２−イニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メチルチオエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（メチルチオメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−メチルアリル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ドデシル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（プロパルギル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１，３−ジチオラン−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノブチル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピルオキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジイソプロピルオキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ジ−ｎ−ブチルオキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシイソブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシベンジル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−２−フルオロ−（Ｚ）ブト−２−エニル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［１−ヒドロキシ−１−（２−メチルチオシクロプロピル）メチル］ホスフィン酸（３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ［１−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ）；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロブチルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（−２−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシシクロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（１，２−ジヒドロプロプ−２−イル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（ｐ−クロロフェニル）−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸；
−アミノプロピル［２−（Ｓ）−メチルブチル］ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−オキソブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸およびその塩酸塩；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（エチル）ホスフィン酸塩酸塩；
３−アミノプロピル（２−メトキシエチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−エトキシメチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル−（１，１−ジフルオロブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル（メチル）ホスフィン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピル）ホスフィン酸；
３−アミノプロピル（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）ホスフィン酸；もしくは
３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８０】
本発明の方法において有用な、別の特定の認識増強剤は、米国特許第５，２０４，３４２号および同第５，１３２，９３０号に記載される化合物である。例えば、式（ＩＩ）の化合物：
【００８１】
【化８】
2004532200.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、他から独立して、水素または低級アルキルであり；ｍは、２または３であり；ｎは、１または２であり；そしてＲ４およびＲ６が、それぞれ水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒にさらなる結合を形成する、化合物、あるいは、これらの薬学的に受容可能な塩。
【００８２】
（式（ＩＩ）の化合物に対して、以下の規定および好ましい値を適用する）：
式（ＩＩ）の化合物が、少なくとも３つのキラル炭素原子を含むので、これらは、例えば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ化合物）、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物またはラセミ化合物の混合物の形態であり得る。式（ＩＩ）の好ましい化合物は、上記３つのキラルなＣ炭素において、以下に記載の式（ＩＩ）の好ましい化合物の立体化学を有する化合物である。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい塩は、薬学的に受容可能な酸付加塩である。このような塩は、例えば、強無機酸（例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）を用いて、強有機カルボン酸（例えば、低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、マロン酸、マレイン酸、もしくはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸もしくはクエン酸）を用いて、あるいはスルホン酸（例えば、低級アルカンスルホン酸または非置換もしくは置換ベンゼンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて形成され得る。
【００８４】
「低級」と指定されるラジカルまたは化合物は、他に特定されない限り、７個まで（７個を含む）、特に４個まで（４個を含む）の炭素原子を有するラジカルまたは化合物として理解されるべきである。
【００８５】
低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてまた、Ｃ５〜Ｃ７アルキルラジカル、すなわち、対応するペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、またはヘプチルラジカルを含む。
【００８６】
ハロゲンは、５３まで（５３を含む）の原子番号を有するハロゲン、すなわち、塩素、または臭素、あるいはフッ素またはヨウ素である。
【００８７】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ、他から独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが２または３であり；ｎが１または２であり；そしてＲ４およびＲ６がそれぞれ水素である、化合物あるいはこの薬学的に受容可能な塩である。
【００８８】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ、他から独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが２であり；ｎが１であり；そしてＲ４およびＲ６がそれぞれ水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒にさらなる結合を形成する、化合物、あるいは、この薬学的に受容可能な塩である。
【００８９】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ、他から独立して、水素または低級アルキルであり；ｍが２であり；ｎが１であり；そしてＲ４およびＲ６がそれぞれ水素である、化合物、あるいは、この薬学的に受容可能な塩である。
【００９０】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ、水素であり；ｍが２であり；ｎが１であり；そしてＲ４およびＲ６がそれぞれ水素であるか、またはＲ４およびＲ６が一緒にさらなる結合を形成する、化合物、あるいは、この薬学的に受容可能な塩である。
【００９１】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）のより好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ、水素であり；ｍが２であり；ｎが１であり；そしてＲ４およびＲ６がそれぞれ水素である、化合物、あるいは、この薬学的に受容可能な塩である。
【００９２】
本発明の方法において有用な式（ＩＩ）の最も好ましい化合物は、化合物：
（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＳ＊，１３ａＳ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（９ａＲ＊，９ｂＳ＊，１３ａＳ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（＋）−（９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（−）−（９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；
（＋）−（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；もしくは
（−）−（９ａＲ＊，９ｂＲ＊，１３ａＲ＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］ピラジノ［２，１−ｉ］インドール；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、である。
【００９３】
本発明の方法において有用な、別の特定の認識増強剤は、米国特許第５，４３９，９３０号に記載される化合物である。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００９４】
【化９】
2004532200.tif 000009
ここで、
Ｒ１＝（Ｃ４〜Ｃ５）アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリール；
Ｒ２＝Ｈ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルバミドアルキルまたはカルバルコキシアルキル；
Ｒ３＝ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２，ＯＨまたはアルコキシ；および
ｎ＝０〜３、好ましくは、０〜２；あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００９５】
（式（ＩＩＩ）の化合物に対して、以下の規定および好ましい値を適用する）：
本発明の方法において有用な式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ１が、イソブチル、ペンチル、１−アダマンチル、フェニル、フェニルメチルおよびフェニルプロピルからなる群から選択され、そしてより好ましくは、フェニルメチルおよびフェニルからなる群から選択される化合物である。
【００９６】
本発明の方法において有用な式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ３が、アミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、ジメチルアミノ（Ｎ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびエトキシ（ＯＣ２Ｈ５）からなる群から選択され、そしてより好ましくは、アミノおよびエトキシからなる群より選択される化合物である。
【００９７】
本発明の方法において有用な式（ＩＩＩ）のより好ましい化合物は、式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｒ３    （ＩＶ）
の化合物であり、
ここで、Ｒ１は、イソブチル、ペンチル、１−アダマンチル、フェニル、フェニルメチルおよびフェニルプロピルからなる群から選択され；そしてＲ３は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨおよびＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される。
【００９８】
本発明の方法において有用な式（ＩＩＩ）の別のより好ましい化合物は、化合物：
Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；
Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリルグリシンアミド；
Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリル−β−アラニンエチルエステル；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−β−アラニンアミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギンアミド；
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；
Ｎ−イソバレリル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンエチルエステル；
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンエチルエステル；
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル−β−アラニンエチルエステル；
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル−β−アラニンアミド；
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリルグリシンアミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシン−Ｎ−メチルアミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシンジメチルアミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリルグリシン；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−ＧＡＢＡメチルエステル；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンエチルエステル；
Ｎ−カプロイル−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；
Ｎ−（１−アダマントイル）−Ｌ−プロリルグリシンエチルエステル；もしくは、
Ｎ−フェニルブチル−Ｌ−プロリル−グリシンエチルエステル；または
それらの薬学的に受容可能な塩、
である。
【００９９】
本発明の方法において有用な式（ＩＩＩ）の最も好ましい化合物は、式（Ｖ）：
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５    （Ｖ）
の化合物である。
【０１００】
（ＩＩ．本発明の方法）
感覚情報の認知は、脳の神経活性の解剖学的パターンおよび一時的パターンにコードされる。思考、学習および記憶に関する精神活動（すなわち、認識）は、多数の様式におけるストレスによって影響される。例えば、ストレスは認識欠損に関連する多数の精神医学障害を悪化させ得る（ＡｒｎｓｔｅｎおよびＧｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５５．：３６２（１９９８））。これに付随する生理的応答を介して、ストレスは記憶を変更し得る。短時間のストレスは、記憶形態を増強し得るか、または排除し得（すなわち、形成された記憶は、断片的であり得、そして／または変更され得る）、一方、ストレスへの激しいまたは長期の曝露は、記憶を含む認識の広い局面で有害な影響を有し得る。
【０１０１】
物理的ストレス因子（ｓｔｒｅｓｓｏｒ）および心理的ストレス因子は、交感神経系によるカテコールアミン（エピネフリンおよびノルエピネフリン）および副腎によるグルココルチコイドの分泌を引き起こす。カテコールアミンの放出は、事象についての増強した記憶および脳の増加したグルコースの利用を生じ得るが、過剰な量のカテコールアミンは、記憶を破壊することが公知である。ストレスの影響は、海馬内の神経の形態学における可逆的変化に起因している。ストレスへの正味の長期の曝露は、海馬のニューロンの不可逆的損失を生じ得、そして加齢した多くの個体に見られる認識の欠乏に関連し得る。さらに、ストレス誘発性グルココルチコイドのレベルは、長期の相乗作用（ＬＴＰ）と海馬中のグルコース輸送との間を阻害する。
【０１０２】
高グルココルチコイドレベルに関連する疾患は、学習および記憶に対して抑制性作用を有する。Ａｐｌｙｓｉａにおいて、長期の記憶および短期の記憶は、鰓（ｇｉｌｌ）屈筋反射の感覚ニューロンと運動ニューロンとの間のシナプス結合の強度における変化によって達成される。（Ｅｒｉｃ  Ｒ．Ｋａｎｄｅｌら編、Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（第４版、２０００）。短期と同じように長期のプロセスにおいて、同様に、シナプス強度におけるこの増加は、増強した伝達物質の放出に起因する。シナプス後部レセプターの感受性における変化はない。セロトニン（短期の促進、次いで１回の曝露を起こす調節伝達物質）は、長期の促進、次いで４回または５回の繰り返し曝露を起こす。ｃＡＭＰ（短期の促進に関与する細胞内二次メッセンジャー）はまた、長期の変化に向ける。Ａｐｌｙｓｉａの細胞研究およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａの遺伝子研究の両方は、ｃＡＭＰカスケードが学習および記憶貯蔵の特定の基本形態に重要であることを示す。分子レベルで出現する短期プロセスと長期プロセスとの間の重要な差異が存在する。具体的に、ここで感覚ニューロンと運動ニューロンとの間のシナプスの短期の促進は、先在するタンパク質の共有結合修飾に関し、そしてタンパク質合成またはＲＮＡ合成のインヒビターによって影響されず、長期の促進は、新しいタンパク質およびｍＲＮＡの合成を必要とする。
【０１０３】
様々な研究が、海馬での宣言的知識（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ）（例えば、いくらか知っている知識）、ならびに錐体外路系および小脳での手続き的知識（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ）（例えば、何かを行う方法）に密接に関連する。特に、海馬は、宣言的記憶の貯蔵に関連し、そして海馬中のニューロンが連合学習に必要である分類の可逆的な能力を示す証拠が存在する。海馬は、鉤状回からＣＡ１領域までに及ぶ主要な３つの興奮性経路を有する。穿孔経路は、鉤状回から歯状回の門中の顆粒細胞までに及ぶ。顆粒細胞の軸索は、束（苔状線維経路）を形成し、この束は、海馬のＣＡ３領域中にある錐体細胞までに及ぶ。最後に、ＣＡ３領域および興奮性の側副枝（シェーファー側副枝（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）中の錐体細胞は、ＣＡ１中の錐体細胞までに及ぶ。短期の高周波余波の、海馬までの３つの求心経路のいずれか１つへの刺激は、シナプス後の海馬ニューロン中の興奮性シナプスの潜在性の増加を生じ、この刺激は数時間続き得、インタクトな動物においては、数日間および数週間まで続く。本発明者らは、この促進を長期の相乗作用（ＬＴＰ）と呼んだ。ＣＡ１領域の錐体細胞で終結する海馬のＣＡ３領域由来の軸索は、これらの伝達物質としてグルタメートを使用する。グルタメートは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）および非ＮＭＤＡレセプターの両方に結合することによって、ＣＡ１領域中のその標的細胞上で作用する。この非ＮＭＤＡレセプターは、正常なシナプス伝達を支配する。しかし、ＮＭＤＡレセプターチャネル（通常Ｍｇ２＋によってブロックされる）は、シナプス後部の細胞が多くのシナプス前部のニューロンからの強い（協同的な）入力によって適切に脱分極される場合、ブロックされず、活性化になる。チャネルをブロックしないことによって、細胞へのＮａ＋およびＣａ２＋の流入が可能になる。研究は、グルココルチコイドが宣言的エラー（情報の直ちのリコールおよび遅滞したリコールに対する誤り）を増加するが、手続き的エラー（連続付加に対する誤り）に影響しないことを示した。
【０１０４】
短期のグルココルチコイドの曝露のストレスに対する長期の曝露の結果は、海馬ニューロンの損傷の危険性の増加につながる。長期のグルココルチコイドの曝露は、海馬の萎縮につながる。グルココルチコイドに対する曝露が、特定のレベルに限定される場合、海馬の損傷は可逆性であり、これは、曝露の「臨界期」が存在することを意味する。グルココルチコイドの短期の曝露は、可逆性の萎縮および個体中の樹状突起棘の欠損を引き起こし得る。ここで、長期のグルココルチコイドの曝露は、永久のニューロン死を引き起こし得る。
【０１０５】
さらに、酸化窒素（ＮＯ）は、多様な種における記憶形態の十分に確立された媒介物である。多数の研究は、海馬のＬＰＴ中の逆方向性のメッセンジャーとしての酸化窒素に関係する。酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）のインヒビター（すなわち酸化窒素の細胞外スカベンジャー）は、ＬＴＰの誘発をブロックする。酸化窒素シンターゼインヒビターのシナプス後の注射は、ＬＴＰ誘発をブロックし、これは、酸化窒素がシナプス後のニューロン中で生産されることを示唆する。免疫化学的な研究は、ＬＴＰを引き起こす同じシナプス後のニューロンにおいてＮＯＳの存在を示した。ＮＯの主要な下流標的の１つは、可溶性グアニリルシクラーゼの活性化である。現在の実験は、膜浸透性のｃＧＭＰアナログを適用して、閾値下シナプス前刺激を対合することによって、ＬＴＰを誘発させるが、グアニリルシクラーゼまたはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼのインヒビターは、ＬＴＰの誘発をブロックする。
【０１０６】
ストレスに対する長期の曝露は、認識障害につながる。長期のグルココルチコイドの曝露は、障害性の空間学習につながる。長期のグルココルチコイドの曝露に関連する海馬の変性は、加齢の個体に見られる海馬の変性に類似する（すなわち、長期のグルココルチコイドの曝露から生じる空間学習の欠損は、加齢の個体に見られる欠損に類似する）。従って、十分な量のストレスは、認識に対して阻害性であり得、一方長期のストレスは、不可逆な海馬の萎縮につながり得る。
【０１０７】
従って、本発明の認識増強剤は、脳のシナプス柔軟性を調節する機構のいずれか１つに作用することによって認識減退を処置し得る。全身性ストレスに関連する認識減退は、本発明の認識増強剤を用いた処置に対して修正可能である。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態において、認識増強剤は、Ｇｉｎｋｏ、Ｋａｖａ−ｋａｖａまたはＫａｖａｉｎでない。
【０１０９】
全身性ストレスに関連する認知の変化および／または減退を予防または処置する化合物の能力は、以下の研究において使用されるような種々の心理学的試験を用いて決定され得る：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４４，３９５（２００１）；Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，６３，５１０（１９９７）；Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２８，１８０８（２０００）；およびＬａｎｃｅｔ，８，１６０１（１９９９）。
【０１１０】
（ＩＩＩ．本発明の認識増強剤の処方および投与経路）
認識増強剤は、薬学的組成物として処方され得、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路（例えば、経口経路、非経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路、経皮経路（受動的またはイオン泳動））に適合された種々の形態でか、または坐剤を介して投与され得る。
【０１１１】
従って、これらの認識増強剤は、例えば、経口的に、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリア）と組み合わせて、全身的に投与され得る。これらの認識増強剤は、剛性なまたは軟性なシェルゼラチンカプセル内に含まれていても、錠剤内に圧縮されていても、患者の食事の食品内に直接取り込まれていてもよい。経口治療投与のために、活性化合物が、１種以上の賦形剤と組み合わされ得、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。この組成物および調製物の割合は、もちろん変更され得、簡便には、約２重量％〜６０重量％の所定の単位投薬形態であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投薬レベルが得られるような量である。
【０１１２】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤などはまた、以下：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギニン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）を含有し得るか、または香料剤（例えば、ペパーミント）、冬緑油またはサクランボ香料剤が、添加され得る。単位投薬形態がカプセル化剤である場合、この形態は、上記の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液体キャリアを含有し得る。種々の他の材料が、コーティング剤としてかまたは固形単位投薬形態の物理的形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤、ピルまたはカプセル化剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、スクロースまたはフルクトース（甘味剤として）、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（防腐剤として）、色素および香料剤（例えば、サクランボ香料またはオレンジ香料）を含有し得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調製するのに使用される任意の材料は、薬学的に受容可能であり、かつ使用される量において実質的に無毒性でなけれればならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物およびデバイス中に取り込まれ得る。
【０１１３】
認識増強剤はまた、注入または注射によって、静脈内投与または腹腔内投与され得る。この薬剤またはその塩の溶液は、必要に応じて無毒性の界面活性剤と混合された水中で、調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセトン、およびそれらの混合物中および油中で、調製され得る。保存および使用の通常の条件下において、これらの調製物は防腐剤を含有し、微生物の増殖を防止する。
【０１１４】
注射または注入に適した薬学的投薬形態は、活性成分を含有する滅菌水溶液または分散剤または滅菌粉末を含有し、この活性成分は、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射可能かまたは滅菌注入可能な、溶液または分散剤の即座の調製に適合される。全ての場合において、最高の投薬形態は、製造および保存の条件下で、滅菌で、流動性でかつ安定でなければならない。液体キャリアまたはビヒクルは、溶媒または液体分散媒体であり得、これらとしては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グルセリルエステル、およびそれらの適切な混合物が挙げられる。例えば、リポソームを処方することによってか、分散剤の場合においては必要とされる粒子サイズを維持することによってか、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性が維持され得る。微生物の活性の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含有することが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅滞させる薬剤の組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ得る。
【０１１５】
滅菌注射可能な溶液は、適切な溶媒中で必要量の認識増強剤を、上に列挙された種々の他の成分と組み合わせることによって、必要ならば、その後の濾過滅菌によって、調製される。滅菌注射可能な溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、この方法により、活性成分と以前の滅菌濾過溶液中に存在する任意のさらなる所望な成分との粉末が得られる。
【０１１６】
認識増強剤の有用な投薬量は、動物モデルにおけるインビトロでの活性とインビボでの活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物において有効な投薬量を、ヒトに外挿する方法は、当該分野で公知である（例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと）。しかしながら、処置における使用のために必要とされる化合物、またはそれらの活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の薬剤だけではなく、投与経路、処置条件の性質、ならびに患者の年齢および状態にともなって変更され得、最終的には、担当医または臨床医の裁量である。
【０１１７】
しかしながら、一般的には、適切な用量は、１日あたり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１日あたり、３〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重（レシピエント））の範囲であり、好ましくは、６〜約９０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１８】
ＧＡＢＡβレセプターアンタゴニストに適切な用量は、例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ／日までである。好ましくは、ＧＡＢＡβレセプターアンタゴニストに適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１９】
化合物１（図１に示される）に適切な用量は、例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ／日までであり、好ましくは、約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、化合物１に適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２０】
化合物２（図２に示される）に適切な用量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、化合物２に適切な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２１】
化合物は、単位投薬形態で簡便に投与され得、これら化合物は、例えば、１単位投薬形態あたり、５〜１０００ｍｇ、簡便には１０〜７５０ｍｇ、最も簡便には５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２２】
所望な用量は、単回用量においてかまたは適切な間隔（例えば、１日あたり、２、３、４またはそれより多いサブ用量）で投与される分配用量として、簡便に示され得る。サブ用量自体はさらに、例えば、別々の大まかに間隔を空けた多数の投与に分配され得る。
【０１２３】
本発明の方法に従って、同時にかまたは連続的に、単独で使用される１種以上の認識増強剤が、好ましい経路（例えば、経口経路、非経口経路、経皮経路、直腸経路など）を介して、外科手術の前（例えば、レジメンは、外科手術の数分前、数時間前、または数日前に開始され得る）、外科手術の間（単回用量または一連の用量が一定期間にわたって与えられる）、または外科手術の後（例えば、外科手術の数分後、数時間後、数日後、数週間後、または数ヶ月後）に投与され得る。数人の患者において、単一過程の治療が、満足な結果かまたは最良の結果さえ生じ得るが、一方で他の患者において、認識増強剤での処置の、長期レジメンまたは一連のエピソードが、最良の結果を現実化するために必要とされ得る。
【０１２４】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
４人のボランティアにおける予備的研究からのデータは、化合物２がヒトにおいて経口的に生物学的に利用可能であることを示唆した。
【０１２６】
１４人の健康な若いボランティアに、２回のフェーズＩの臨床試験において、２８日間、２０ｍｇ／日の化合物２を経口投与した。穏やか〜中程度の認識減少を有する３４人の患者に、２８日間、３０ｍｇ／日までの用量の化合物２を経口投与した。
【０１２７】
２０ｍｇ／日の用量の経口投与の後、２５〜３８ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度が、投薬の１５〜３０分後に観察された。
【０１２８】
（実施例２）
ｔ．ｉ．ｄ．で経口投与された１０ｍｇの化合物の効果を、２つのセンターで４週間オープンラベルのフェーズＩＩの臨床試験において調査した。脳血管損傷および外傷性脳損傷の次の認知減退を有する全部で２０人の患者に、フェーズＩＩの臨床試験の間、４週間にわたって、１０ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．の用量で化合物２を経口投与した。研究のはじめ、患者は穏やかな認識減退についての特定の診断基準を満たした。
【０１２９】
多様な試験での改善（Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，１８９−１９８（１９７５）），ｔｈｅ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＯＣＳ）（これらは、Ｍｅｎｔａｌ  ＨｅａｌｔｈのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって開発されたシステムである）：１２−ＣＧＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｅ．Ｇｕｙｏ，編、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，（２１７−２２２）（１９７６）およびｔｈｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｅｘａｍ（ＣＣＳＥ）（Ｊａｃｏｂｓら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８６，４０−４６（１９７７）を含む）。
【０１３０】
研究での結果は、処置された７５％を超える患者が、研究の終了で１つ以上の試験において統計的に測定された改善によって決定されるように、効果的な応答の規定を満たしたことを示した。
【０１３１】
全ての刊行物、特許、および特許文献が、あたかも個々に参考として援用されるように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内のまま、多くの変更および改変がなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、本発明の方法において特に有用な認識増強剤（化合物１）を示す。
【図２】図２は、本発明の方法において特に有用な認識増強剤（化合物２）を示す。
【図３】図３は、本発明の方法において特に有用な認識増強剤（化合物３）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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