(57)【要約】本発明は、非水性キャリアと、除感作量の、本質的に、水可溶性カルシウム塩と、そのカルシウム塩と反応する不適合成分とからなる除感作／再石灰化剤とを含む、象牙質の知覚過敏を軽減し、象牙質の露出表面および象牙質の開口細管を再石灰化するための組成物を提供する。口腔内に適用されると唾液と接触して、そのカルシウム塩と不適合成分との反応により除感作／再石灰化がインサイチュにて形成され、それにより象牙質の露出表面および象牙質の開口細管が再石灰化される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内に適用されると唾液と接触してインサイチュにて形成される、除感作量の除感作／再石灰化剤を無水キャリア中に含む、象牙質の知覚過敏を軽減し、象牙質の露出表面および象牙質の開口細管を再石灰化するための組成物であって、
該除感作／再石灰化剤が、本質的に、水可溶性カルシウム塩と、水性キャリア中ではそのカルシウム塩と反応する、不適合成分とからなり、
唾液と接触すると該カルシウム塩が該不適合成分と反応し、象牙質の露出表面および象牙質の開口細管を再石灰化するための除感作／再石灰化剤をインサイチュにて形成する、組成物。
【請求項２】
不適合剤が、水可溶性珪酸塩、水可溶性リン酸塩および水可溶性フッ化塩からなる群より選択されるか、またはその混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
不適合剤が水可溶性珪酸塩であるところの、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
さらに、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、および他の同様の共役酸のカリウムもしくはストロンチウム塩からなる群より選択されるか、またはそれらの混合物である、除感作剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
水可溶性カルシウム塩が約０．０５ないし３５重量％の量にて配合され、該水可溶性カルシウム塩とインサイチュにて反応する不適合成分が約０．０５ないし３５重量％の量にて配合されているところの、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
水可溶性カルシウム塩が約２ないし１５重量％の量にて配合され、該水可溶性カルシウム塩とインサイチュにて反応し、除感作／再石灰化剤を形成する不適合成分が約１ないし２０重量％の量にて配合されているところの、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
除感作量の除感作／再石灰化剤（該除感作／再石灰化剤は唾液と歯との接触でインサイチュにて形成される）を無水キャリア中に含む組成物を歯に投与する工程を含む、歯における象牙質の知覚過敏を軽減し、象牙質の露出表面および象牙質の開口細管を再石灰化するための方法であって、
該除感作／再石灰化剤が、本質的に、水可溶性カルシウム塩と、そのカルシウム塩と反応する不適合成分とからなり、
唾液と歯が接触すると該カルシウム塩が該不適合成分と反応し、歯における象牙質の露出表面および象牙質の開口細管を再石灰化するための除感作／再石灰化剤をインサイチュにて形成する、方法。
【請求項８】
不適合成分が、水可溶性珪酸塩、水可溶性リン酸塩および水可溶性フッ化塩からなる群から選択されるか、またはその混合物であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
不適合剤が水可溶性珪酸塩であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
水可溶性カルシウム塩が約０．０５ないし３５重量％の量にて配合され、該水可溶性カルシウム塩とインサイチュにて反応する不適合成分が約０．０５ないし３５重量％の量にて配合されているところの、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
さらに、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、および他の同様の共役酸のカリウムもしくはストロンチウム塩からなる群より選択されるか、またはそれらの混合物である除感作剤を含む、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、象牙質の知覚過敏の治療のための組成物、および除感作剤／再石灰剤としてインサイチュにて形成する沈殿物を用いた象牙質の知覚過敏の治療方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
象牙質の知覚過敏は、知覚過敏の歯が温度、圧力または化学的作用の変化に付された時に生じる、一時的に誘発される痛感である。知覚過敏は歯の象牙質やセメント質が摩擦または磨耗により露出された時に、あるいは細い歯根の表面が歯周病に曝された時に起こり得る。象牙質は、一般に、物質やエネルギーを象牙質の外部と神経のある歯の内部との間で輸送する、細管と呼ばれるチャネルを含有する。
象牙質の知覚過敏を制御するための一つの方法が、ストロンチウムイオン、フッ化イオンまたは炭酸水素カリウム、硝酸カリウム、塩化カリウム等などのカリウム塩を含む市販の歯磨剤に「神経剤」または「神経除感作剤」を用いることに関与する。
象牙質の知覚過敏を制御する別の方法は、細管を完全にもしくは部分的に塞ぐための「細管遮断剤」を用いることである。例えば、細管遮断剤として、ポリスチレンビーズ、アパタイト、象牙質の細管を閉じるための合成もしくはヘクトライトクレー、ポリアクリル酸または水可溶性もしくは水膨潤性の高分子電解質、あるいはその塩が挙げられる。
【０００３】
象牙質知覚過敏を制御するための第３の方法は、象牙質中の細管を石灰化して、それにより知覚過敏の問題に対抗するものである。米国特許第４１８３０１５号は、歯のエナメル質を再石灰化するための、カルシウムイオンおよびリン酸イオンを含む、一体の安定した水溶液を開示する。該溶液は、フッ化源の存在下、リン酸カルシウムの溶解性を維持するために、凝集防止剤も含む。米国特許第４０８３９５５号は、カルシウムイオンおよびリン酸塩を含有する別個の溶液で歯の表面を連続的に処理することにより再石灰化する方法を開示する。フッ化イオンをリン酸溶液に配合してもよい。カルシウムイオンおよびリン酸イオンを逐次、別々に塗布することにより、高濃度のイオンを細管に浸透させ、それにより該イオンはリン酸カルシウム塩として沈殿する。
【０００４】
米国特許第５８３３９５７号は、カルシウムおよびリン酸塩が別々に保持されている、二体系とした改良物を開示し、それは分配されている２つの化合物を混合し、治療されるべき歯に直ちに塗布される、連続的な処理を要件としないものである。二体系は貯蔵の間にカルシウム、リン酸および／またはフッ化イオンが反応して不溶性リン酸カルシウムまたはヒドロキシアパタイトを形成し、その歯磨剤を用いる場合にカルシウムイオンを利用できないこととならないようにその反応を防止する必要がある。米国特許第５８６６１０２号はさらに水可溶性カルシウム塩、リン酸塩、所望によりフッ化物放出剤を有する改良された処方を提案する。カルシウム、リン酸塩および／またはフッ化塩の反応を防止するために、この系では、ａ）安定化乾燥剤を用いるか；またはｂ）活性材料間の反応を防止する親油性またはポリマー材料で塩をカプセル化または被覆する必要がある。
【０００５】
本発明者らは、意外にも、安定化乾燥剤または被覆／カプセル化材料を必要とせず、象牙質における細管の再石灰化を介して象牙質知覚過敏を制御する歯磨組成物を処方した。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、除感作量の除感作／再石灰化剤を無水キャリア中に含む歯磨組成物であって、該除感作／再石灰化剤が、本質的に、水可溶性カルシウム塩と、水性キャリア中ではそのカルシウム塩と反応する、不適合成分とからなる、歯磨組成物を提供する。
本発明はさらに、除感作量の除感作／再石灰化剤を無水キャリア中に含む口腔用組成物を知覚過敏の歯に塗布することにより、知覚過敏の歯を除感作する方法であって、該除感作／再石灰化剤が、本質的に、水可溶性カルシウム塩と、そのカルシウム塩と水性キャリア中で反応する、不適合成分とからなる、方法を提供する。
本発明の一の具体例において、不適合成分は、水可溶性珪酸塩、水可溶性リン酸塩および水可溶性フッ化塩からなる群より選択されるか、またはその混合物である。もう一つ別の具体例において、不適合成分は水可溶性珪酸塩である。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で用いる際の「歯磨組成物」なる語は、練り歯磨、歯磨き粉、予防ペースト、ロゼンジ、ガムまたは口腔ゲルを意味する。
本明細書で用いる際の「除感作量」なる語は、デリバリー方法および処方を考慮して、除感作を目的とするのに十分な量を意味する。
本明細書で用いる際の「水可溶性」なる語は、２０℃の水１００ｍｌ中にそれが少なくとも０．２５ｇ溶ける特性を有する化合物を意味する。
【０００８】
本発明者らは、カルシウム化合物およびその不適合成分を利用する本発明の無水除感作性組成物が、唾液を含む口腔に塗布されると、使用される不適合材料に応じて、口中、インサイチュにて「除感作／再石灰化」剤を自発的に形成することを見出した。得られた「除感作／再石灰化」剤は、珪酸カルシウム、ヒドロキシアパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、フルオロアパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、リン酸三カルシウムＣａ１０（ＰＯ４）２および知覚過敏の歯の治療および細管の再石灰化に有益である種々の他の種の既知のカルシウムベースの化合物を包含する。本発明の歯磨組成物は、いずれの安定化／乾燥／カプセル化／被覆物質をも必要とせず、意外にも、口腔に塗布する以前の密封した容器中に貯蔵する間、１またはそれ以上のカルシウム、珪酸塩、リン酸塩および／またはフッ化物を安定して保持する。その結果、十分なリン酸カルシウム、珪酸カルシウム、および／またはフッ化イオンがインサイチュにて形成され、それらが最も必要とされる知覚過敏の歯に放出される。
【０００９】
除感作／再石灰化剤の第一成分は、象牙質細管を除感作／再石灰化するのに不可欠である、リン酸カルシウム（ヒドロキシアパタイト）、珪酸カルシウム等を形成するための水可溶性カルシウム塩である。
適当な水可溶性カルシウム化合物は、例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ギ酸カルシウム、フマル酸カルシウム、乳酸カルシウム、酪酸カルシウムおよびイソ酪酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、吉草酸カルシウムまたは水可溶性カルシウム化合物の混合物を包含する。好ましい具体例において、塩化カルシウムを用いる。
水可溶性カルシウム化合物の濃度は約０．０５ないし３５％である。好ましい具体例において、その濃度は約２ないし１５重量％である。
【００１０】
本発明の除感作／再石灰化剤の第二成分は、口腔に塗布して唾液と接触させた場合に、カルシウムイオンと反応してインサイチュにて沈殿物を形成するものである。この第二成分は、アルカリ金属シリケート、水可溶性リン酸塩、フッ化塩またはその混合物からなる群より選択される。
第二成分は、インサイチュにてカルシウム化合物と反応して除感作／再石灰化の目的を達成する効果的な量を付与するのに十分な量にて配合する。適当には、該第二成分は約０．０５ないし３５重量％の量にて存在する。好ましい具体例において、第二成分の濃度は約１ないし２０重量％である。
珪酸アルカリ金属は、珪酸リチウム、珪酸ナトリウム、珪酸カリウム、珪酸アンモニウム等を包含する。好ましい具体例において、珪酸カリウムを用いる。もう一つ別の具体例において、珪酸アルカリ金属は、珪酸ナトリウムと珪酸カリウムの混合物である。
【００１１】
フッ化源は、フッ化ナトリウム、フッ化亜鉛、アルカリ金属ジフルオロリン酸塩、ポリフルオロリン酸塩、およびモノフルオロリン酸塩、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸リチウム、モノフルオロリン酸アンモニウム、モノフルオロリン酸アルミニウム、およびモノフルオロリン酸カリウムまたはその混合物を包含する。一の具体例において、フッ化塩はモノフルオロリンナトリウムである。もう一つ別の具体例において、フッ化ナトリウムを用いる。
本発明において用いられるリン酸化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アンモニウム、マグネシウム、バリウムおよびストロンチウムオルトリン酸塩および酸オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ならびにグリセロリン酸塩、フルクトース−６−リン酸塩、ソルビトール−６−リン酸塩、グルコース−１−リン酸塩、グルコース−６−リン酸塩等を包含する。かかるリン酸塩供給源相互の、またはリン酸カルシウムとの混合物を用いることもできる。所望により、カルシウムおよびリン酸イオンの両方を生成する水可溶性塩、例えば、リン酸三カルシウムおよび一塩基性カルシウムオルトリン酸塩も利用することができる。一の具体例において、リン酸塩化合物はリン酸水素二ナトリウムである。
【００１２】
本発明者らは、意外にも、第一成分のカルシウムイオンが、乾燥剤またはカプセル化剤を必要とすることなく、リン酸塩から分離されたままで、貯蔵においてそのリン酸塩と一緒に存在し、口中にある唾液と接触してインサイチュにて反応に利用でき、かくしてリン酸カルシウムをベースとする化合物、特に、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表わされる合成ヒドロキシアパタイトを形成する。すでに述べたヒドロキシアパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２に加え、フルオロアパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、リン酸三カルシウムＣａ１０（ＰＯ４）２および種々の他の既知のリン酸カルシウムをベースとする化合物は、除感作／再石灰化剤を形成する第二成分として用いられる「不適合成分」の型に応じて形成することができる。
【００１３】
歯磨剤の分野にて一般に使用される任意の知覚過敏防止剤または神経除感作剤、すなわち、痛みを軽減させる、または鎮痛活性を有する、神経活性なイオンまたは塩である薬物を、本発明の組成物中に含ませることもできる。神経剤として、例えば、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウムを含むカリウムもしくはストロンチウム塩、他の同様の共役酸のカリウムもしくはストロンチウム塩、およびそれらの混合物を包含するが、これに限定されるものではない。
研磨剤、鹸化剤、矯味矯臭剤、湿潤剤、結合剤、甘味剤などを含む、典型的には口腔衛生に関与する成分を、本発明の組成物に用いることができる。本発明の組成物に用いてもよい研磨剤は、アルミナおよびその水和物、例えば、アルファアルミナ三水和物、炭酸マグネシウム、焼成珪酸アルミニウムおよび珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、珪酸ジルコニウム、ポリメチルメタクリレート、粉末化ポリエチレン、シリカキセロゲル、ヒドロゲルおよびエアロゲルなどを包含する。歯磨組成物が取る形態および基体が研磨剤をベースとする物質であるかどうかに依存して、研磨剤は０−５０重量％の量にて存在してもよい。
【００１４】
本発明の歯磨組成物の無水担体は単独であるか、または鉱物油、グリセロール、ポリオール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマー、ペトロラクタム、トリアセチン等を含む、水不含有機溶媒の組み合わせである。担体は練り歯磨の約１０ないし９０重量％の量にて存在する。
本発明の組成物に適する結合剤は、ヒドロキシセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ならびにキサンタンガム、トチャカおよびトラガカントガムを包含する。結合剤は０．０１ないし２０％の量にて存在してもよい。
用いるのに適する甘味剤は、約０．１％ないし１０％のレベルにて存在してもよく、サッカリンおよびキシリトールを包含する。
【００１５】
フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛アンモニウム、フッ化スズアンモニウム、フッ化カルシウムおよびフッ化コバルトアンモニウムなどの経口衛生組成物に一般に使用される任意のフッ素源を、抗−齲食特性をデリバリーするのに含めることができる。フッ化イオンは、典型的には、０ないし１５００ｐｐｍ、好ましくは５０ないし１５００ｐｐｍのレベルで提供されるが、約３０００ｐｐｍよりも高いレベルを用いることもできる。
界面活性剤、例えば、石鹸、陰イオン、非イオン、陽イオン、両性および／または双性の界面活性剤は、０ないし１５重量％、好ましくは０．１ないし１５重量％、より好ましくは０．２５ないし１０重量％の範囲で存在してもよい。陰イオンおよび／または非イオンの界面活性剤が最も好ましく、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムを包含する。香料は通常約０．０１ないし５重量％、特に０．１ないし５重量％といった低量で含まれる。
【００１６】
抗菌剤は、例えば、フェノール類やサリチルアミド類を包含し、亜鉛、銅、銀およびスズなどのある金属イオンの供給源（例えば塩化亜鉛、塩化銅および塩化スズ、ならびに硝酸銀）であってもよく、好ましくは、それらを包含する。
口腔用ヘルスケア組成物に適した染料／着色料、すなわち、ＦＤ＆Ｃ青１号、ＦＤ＆Ｃ黄１０号、ＦＤ＆Ｃ赤４０号などを用いることができる。保存料、ビタミンＣやＥといったビタミン、スズ塩、銅塩、ストロンチウム塩およびマグネシウム塩といった他の抗歯垢剤のような種々の他の任意の成分が本発明の組成物中に含まれるだろう。またＰＨ調節剤、グリセロリン酸カルシウムやトリメタリン酸ナトリウムといった抗齲食剤、シリコーンポリマーや植物の抽出物などの抗染色化合物およびそれらの混合物も含めることができる。加えて、ポリマー、特にポリカルボキシレートやポリスルホネートといった陰イオンポリマー、またはカルボキシレートおよびスルホネート部の両方を含有するポリマー、リン酸ポリマーやポリリン酸塩を含めることができる。
【００１７】
本発明の歯磨組成物は、典型的には、歯をブラッシングする、練り歯磨剤または歯磨剤の形態である。しかしながら、歯磨き粉、洗口剤、ロゼンジ、頬側接着性パッチ、口腔スプレー、コーティングまたはチューイングがムなどを含む他のデリバリーシステムを用いることもできる。
本発明の組成物は所望の効果を得るのに都合のよい順序で成分を混合することで、口腔用ヘルスケア処方を作る一般的な方法で調製される。例えばゲル化剤でゲルを作り、ついで練り歯磨きおよびゲル歯磨きに他の成分を加える。
歯磨剤の形状により、組成物は積層プラスチック、金属チューブまたはディスペンサーに充填することができる。組成物は歯ブラシや指先などの物理的手段により歯表面に、あるいはアプリケーターにより神経過敏な場所に直接塗布することができる。固体剤形の例としてはトローチ剤、ロゼンジ、チューイングガム、錠剤、マウスストリップ、香膏などが含まれる。
【００１８】
（実施例）
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例では、すべての温度は摂氏であり、すべての部、百分率は特記されない限り重さによる。
実施例１−３においては、フレーバーおよび非晶質合成シリカ以外のすべての成分を、機械的攪拌の下で一緒に混ぜ、十分に混合する。ついで、非晶質シリカを加え、真空下で５分間、混合を続ける。最後に、フレーバーを加え、真空下で別に１０分間、混合を続ける。
【００１９】
表１
成分（重量％）　　　　　　　　実施例１　　　実施例２　　　実施例３
フレーバー　　　　　　　　　　１．０００　　１．０００　　１．０００
グリセリン　　　　　　　　　　４８．０００　４８．０００　４２．０００
ＰＥＧ６００　　　　　　　　　１３．３６６　１３．３６６　１３．３６６
沈降シリカ　　　　　　　　　　９．０００　　−　　　　　　−
ＰＥＧ３３５０　　　　　　　　２．５００　　２．５００　　２．５００
硝酸カリウム　　　　　　　　　５．０００　　５．０００　　５．０００
モノフルオロリン酸ナトリウム　０．８３４　　０．８３４　　０．８３４
ナトリウムサッカリンＵＳＰ　　０．３００　　０．３００　　０．３００
二酸化チタンＵＳＰ　　　　　　０．５００　　０．５００　　０．５００
珪酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　１４．５００　１４．５００
硝酸カルシウム４水和物　　　　−　　　　　　−　　　　　　９．５００
リン酸水素二ナトリウム　　　　５．０００　　−　　　　　　−
塩化カルシウム　　　　　　　　１．５００　　４．５００　　−
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　３．０００　　１．５００　　１．５００
クエン酸　　　　　　　　　　　５．０００　　３．０００　　−
非晶質合成沈降シリカ　　　　　５．０００　　５．０００　　９．０００
【００２０】
除感作作用を測定するインビトロ試験
実施例１−３の処方を、Ｐａｓｈｌｅｙ（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ、第５５巻、第９号、５２２頁、１９９４年９月）の方法を用いて試験した。その方法は米国特許第５２７００３１号にも記載されている。この方法においては、虫歯がなく、治療を行っていない無傷のヒト臼歯を、金属鋸を用いて歯の長軸方向垂直に、約０．４ないし約０．６ｍｍ厚の薄いセクションに切断した。試験用に象牙質を含み、エナメル質の無いセクションを得、ついでエチレンジアミン四酢酸溶液でエッチング処理に付し、汚れの層を取り除いた。そのディスクをＰａｓｈｌｅｙに記載の、組織培養流体を含有する加圧流体リザバーと連結した特定のリーク−プルーフチャンバーである、分割チャンバー装置に取りつける。窒素および二酸化炭素の混合加圧ガスを用いることにより、流体を生理学的なｐＨにすることができる。さらに精度を確保するために、ディスクをヒト唾液で湿らせ、口腔内の条件に近づける。器具はルーラー上に取りつけたガスキャピラリーチューブまたは時間の関数としての気泡を測定する他の手段を含み、それを用いて象牙質ディスクを通る流体の流れを測定することができる。
【００２１】
象牙質ディスクにおける流体の流れの基線を測定した後、実験用歯磨き剤をナイロンブラシの外面に付ける。所定の期間ブラッシングした後、実験用物質を洗い流し、塗布後の水伝導率を測定する。さらに、同じディスクで過剰の背圧（生理学的条件の観点から）を加えて測定を行う。この方法はプラグの強度を測定する場合に用いられる。この方法においては、種々の実験用物質の単独でのおよび歯磨システムの成分としての能力を、象牙質細管における流体の流れを妨げる能力について試験することができる。実施例１−３の歯磨処方をブラッシングすることで誘発される流れの減少％をプラセボ歯磨き（本発明のインサイチュにて形成される除感作／再石灰化剤のない）と比較する試験において、本発明の組成物の流れの減少の割合が８０−１００％の間の範囲にあり、プラセボ歯磨き剤での流れの減少の割合が０−３０％の範囲にあることがわかった。
【００２２】
安定性作用を測定する試験
実施例１−３について処方前後のモノフルオロリン酸ナトリウムの量を測定する分析試験は、モノフルオロリン酸ナトリウムが本発明の処方においては安定しており、すなわち、処方に添加された量において減少が認められず、不適合カルシウム化合物との反応は認められず、かくしてカルシウムイオンおよびフッ化イオンは腐食および知覚過敏に対して歯を保護するために遊離したままであることを示した。
【国際公開パンフレット】
2004510802.tif 000002
2004510802.tif 000003
2004510802.tif 000004
2004510802.tif 000005
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2004510802.tif 000010
2004510802.tif 000011
2004510802.tif 000012
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510802.tif 000013
2004510802.tif 000014
2004510802.tif 000015
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2004510802.tif 000021
2004510802.tif 000022
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