(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの化合物の塩および溶媒和物の治療薬としての使用を提供する。
2004510774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004510774.tif 000102
（ここで、Ｒ０は
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＱ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、および
ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル環、任意に置換されたＣ３−８ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環からなる群より選択され、
【化２】
2004510774.tif 000103
ここで融合環Ａは飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員環であり、かつ炭素原子と酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルキレンアリール、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−３アルキレンＱＲａ、
Ｃ２−６アルケニレンＱＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＱＣ１−４アルキレンＱＲａ
【化３】
2004510774.tif 000104
【化４】
2004510774.tif 000105
【化５】
2004510774.tif 000106
および
【化６】
2004510774.tif 000107
の構造であるスピロ置換基を含み；
Ｒ２は
水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ１−３アルキレンアリール、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲＣ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
１つまたは２つ以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、
ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１−４アルキレンアリール、
Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａおよび
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＮとＣＲ３から独立して選択され；
Ｒ３は
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ハロ、
ＮＯ２、
ＣＦ３、
ＣＦ３Ｏ、
ＯＲａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ２−６アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２ＮＲａＲｂ、
ＯＣ２−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＯＳＯ２トリフルオロメチル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−３アルキレンＯＲａ、
ＣＮおよび
Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａからなる群より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびＣ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ＲＣは
水素、
Ｃ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−３アルキル、
ヘテロアリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒａ）２、
Ｃ１−６アルキレンアリール、
Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｈｅｔ、
Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよび
Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
またはＲａとＲＣは５もしくは６員環を形成するために共に用いられ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒｄは何も官能基が存在しない、または水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびＣ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
ＱはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＢはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＣはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＤはＣＲａまたはＮであり；
ＥはＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲｄでり；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
Ｑは０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物。
【請求項２】
以下の構造式で表される請求項１の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物。
【化７】
2004510774.tif 000108
【請求項３】
Ｑが０、Ｒ０がアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣからなる群より選択され、または２つのＲ０基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、任意に置換され、任意に酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員環を形成するように炭素原子と結合されている請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−４アルキレンＱＲａ、Ｃ１−４アルキレンＱＣ１−４アルキレンＱＲａ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル、
【化８】
2004510774.tif 000109
【化９】
2004510774.tif 000110
【化１０】
2004510774.tif 000111
および
【化１１】
2004510774.tif 000112
からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が任意に以下の二環式環である請求項１の化合物。
【化１２】
2004510774.tif 000113
【請求項６】
Ｒ１が
【化１３】
2004510774.tif 000114
であり、かつＱが整数である１または２であり、Ｇが独立してＣ（Ｒａ）２ 、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａである請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化１４】
2004510774.tif 000115
【化１５】
2004510774.tif 000116
【化１６】
2004510774.tif 000117
【化１７】
2004510774.tif 000118
【化１８】
2004510774.tif 000119
【化１９】
2004510774.tif 000120
【化２０】
2004510774.tif 000121
【化２１】
2004510774.tif 000122
【化２２】
2004510774.tif 000123
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ、
【化２３】
2004510774.tif 000124
および
【化２４】
2004510774.tif 000125
からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
ヘテロアリール基がベンジミダゾール、トリアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択されるＣ１−４アルキレンヘテロアリール；
Ｈｅｔがピペラジン、モルフォリン、ピロロリジン、ピロロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、
【化２５】
2004510774.tif 000126
および
【化２６】
2004510774.tif 000127
からなる群より選択されるＣ１−４アルキレンＨｅｔ；
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲＣ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリールおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂからなる群より選択される１つから３つの官能基によって任意に置換されるＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ；
ＮＲａＲｂ；
ＯＨ；
ＯＣ１−４アルキル；
Ｃ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；および
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ
からなる群より選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５が水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ０がハロ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１が
【化２７】
2004510774.tif 000128
【化２８】
2004510774.tif 000129
【化２９】
2004510774.tif 000130
【化３０】
2004510774.tif 000131
【化３１】
2004510774.tif 000132
【化３２】
2004510774.tif 000133
【化３３】
2004510774.tif 000134
および
【化３４】
2004510774.tif 000135
からなる群から選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣおよびＣ１−４アルキレンＨｅｔからなる群より選択され；
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、
ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ３、
ＣＮ（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
ＣＨ２ＮＨ２、
ＣＨＯ、
Ｈ、
Ｃ２Ｈ５、
ＣＨ（ＣＨ３）２、
ＣＨ２ＯＨ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３５】
2004510774.tif 000136
【化３６】
2004510774.tif 000137
【化３７】
2004510774.tif 000138
【化３８】
2004510774.tif 000139
【化３９】
2004510774.tif 000140
【化４０】
2004510774.tif 000141
【化４１】
2004510774.tif 000142
【化４２】
2004510774.tif 000143
【化４３】
2004510774.tif 000144
【化４４】
2004510774.tif 000145
【化４５】
2004510774.tif 000146
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ４とＲ５が水素、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
＝Ｚ−Ｙ＝Ｘ−が＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ３）＝ＣＲ３−、＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝ＣＲ３、＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝Ｎ−および＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−Ｈ、
【化４６】
2004510774.tif 000147
Ｃ−ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ−ＣＨＯ、Ｃ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣ−ＣＦ３からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｎ、Ｃ−（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、Ｃ−ＣＯ２Ｈ、
【化４７】
2004510774.tif 000148
Ｃ−Ｃ２Ｈ５およびＣ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される請求項１３の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｃ−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＯ２Ｈ、
【化４８】
2004510774.tif 000149
【化４９】
2004510774.tif 000150
【化５０】
2004510774.tif 000151
【化５１】
2004510774.tif 000152
【化５２】
2004510774.tif 000153
【化５３】
2004510774.tif 000154
【化５４】
2004510774.tif 000155
【化５５】
2004510774.tif 000156
【化５６】
2004510774.tif 000157
【化５７】
2004510774.tif 000158
【化５８】
2004510774.tif 000159
【化５９】
2004510774.tif 000160
【化６０】
2004510774.tif 000161
【化６１】
2004510774.tif 000162
および
Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２
からなる群より選択される請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素、Ｒ４が水素であり、かつＲ５が水素である請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が
【化６２】
2004510774.tif 000163
【化６３】
2004510774.tif 000164
【化６４】
2004510774.tif 000165
【化６５】
2004510774.tif 000166
【化６６】
2004510774.tif 000167
【化６７】
2004510774.tif 000168
【化６８】
2004510774.tif 000169
および
【化６９】
2004510774.tif 000170
からなる群より選択される請求項１６の化合物。
【請求項１８】
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（ベンジルアミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸；
（＋−）−３−アミノメチル−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾフラン−５−イル−３−ホルミル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール
（＋−）−５−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１，２−ジカルボン酸；
（＋−）−（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イル−メチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール１−カルボン酸メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ヒドロキシメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（１−オキシピペリジン−２−イルメチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル；
（＋−）−１−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−イル）メタノイル］ピペリジン−４−カルボン酸；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ホルミル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミン−エチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボニトリル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
（＋−）−［［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−イル）メタノイル］メチルアミノ］酢酸；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）アミド；
（＋−）−５−（４−メトキシフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸；
（＋−）−５−（４−メトキシフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸３，４−ジメトキシベンジルアミド；
（＋−）−５−（４−メトキシフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−フェニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−フェニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−フェニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸；
（＋−）−５−フェニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸３，４−ジメトキシベンジルアミド；
（＋−）−５−（４−メトキシフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−（４−メトキシフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
（＋−）−５−ｐ−トリル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−（４−クロロフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾフラン−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾフラン−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（４−メチルピペラジン−１−イル）アミド；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ジメチルアミノメチル−−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
（＋−）−３−エチル−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（＋−）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−エチル−−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］ インドール−１−カルボン酸エチルエステル；
からなる群より選択される化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項１９】
化学式
【化７０】
2004510774.tif 000171
【化７１】
2004510774.tif 000172
【化７２】
2004510774.tif 000173
【化７３】
2004510774.tif 000174
【化７４】
2004510774.tif 000175
【化７５】
2004510774.tif 000176
【化７６】
2004510774.tif 000177
および
【化７７】
2004510774.tif 000178
で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にある雄性または雌性動物の治療方法であり、請求項１の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
状態が雄性の勃起不全である請求項２１の方法。
【請求項２３】
治療が経口治療である請求項２２の方法。
【請求項２４】
状態が雌性の覚醒障害である請求項２１の方法。
【請求項２５】
治療が経口治療である請求項２４の方法。
【請求項２６】
状態が自発性狭心症、労作狭心症、異形狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉鎖性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸運動障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス手術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項２１の方法。
【請求項２７】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にあるヒトまたは非ヒト動物身体の治療方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を該身体に投与することを含む方法。
【請求項２８】
雄性の勃起不全または雌性の覚醒障害を治療的または予防的に処置する方法であって、有効用量の請求項１の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態を治療的または予防的に処置するための医薬の製造への請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
（発明の属する技術分野および背景）
本発明は、一連の化合物、それら化合物の調製方法、それら化合物を含む医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は環状グアノシン３’，５’−１リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、とりわけＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤であり、心血管障害および勃起不全の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物に関する。
【０００１】
（発明の要約）
本発明は、一般構造式（Ｉ）：
【０００２】
【化７８】
2004510774.tif 000003
【０００３】
（ここで、Ｒ０は
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＱ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、および
ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル環、任意に置換されたＣ３−８ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環からなる群より選択され、
【０００４】
【化７９】
2004510774.tif 000004
【０００５】
ここで融合環Ａは飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員環であり、かつ炭素原子と酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−３アルキレンＱＲａ、Ｃ２−６アルケニレンＱＲａ、Ｃ１−４アルキレンＱＣ１−４アルキレンＱＲａ
【０００６】
【化８０】
2004510774.tif 000005
【０００７】
【化８１】
2004510774.tif 000006
【０００８】
【化８２】
2004510774.tif 000007
【０００９】
および
【００１０】
【化８３】
2004510774.tif 000008
【００１１】
の構造を有するスピロ置換基を含み；
Ｒ２は水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ１−３アルキレンアリール、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲＣ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
１つまたは２つ以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、
ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａおよび
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＮとＣＲ３から独立して選択され；
Ｒ３は
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルキレンアリール、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ハロ、
ＮＯ２、
ＣＦ３、
ＣＦ３Ｏ、
ＯＲａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲＣ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ２−６アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２ＮＲａＲｂ、
ＯＣ２−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＯＳＯ２トリフルオロメチル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ１−３アルキレンＯＲａ、
ＣＮおよび
Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒａからなる群より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびＣ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ＲＣは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＨｅｔ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
またはＲａとＲＣは５もしくは６員環を形成するために共に用いられ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｒｄは何も官能基が存在しない、または水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリールおよびＣ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
ＱはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＢはＯ、ＳまたはＮＲｄであり；
ＣはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＤはＣＲａまたはＮであり；
ＥはＣＲａ、Ｃ（Ｒａ）２またはＮＲｄでり；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
Ｑは０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物に向けられる。
【００１２】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は指示された数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。炭化水素基は１６個までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「架橋アルキル」、すなわち、例えばノルボニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナフチルといったＣ６−Ｃ１６二環式または多環式炭化水素基を含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルといった環状Ｃ３−Ｃ８炭化水素基として定義される。
【００１３】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を含むという点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は環の中に炭素−炭素二重結合が存在する点を除いてシクロアルキルと同様に定義される。
【００１４】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−３アルキレンアリール」という用語は、１個から３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されたアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語も同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を有し、かつエチエニレンのような直鎖および分岐鎖アルキレン基を含む。
【００１５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むように定義される。
【００１６】
「ハロアルキル」という用語は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせの１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００１７】
「アリール」という用語は、ここでは単独で、または組み合わせで、単環状または多環状芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチルといった単環系または二環系芳香族基と定義される。特に断りのない限り「アリール」基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルで置換される。典型的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が挙げられる。「アリールＣ１−３アルキル」と「ヘテロアリールＣ１−３アルキル」という用語は、Ｃ１−３アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基と定義される。
【００１８】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは１つまたは２つの芳香環を有し、かつ少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウの原子を芳香環中に有する単環式または二環式環系と定義され、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルのような置換基で置換される。ヘテロアリール基の例としてはチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、チオシアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
【００１９】
「Ｈｅｔ」という用語は酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式および三環式環系と定義される。「Ｈｅｔ」基は１つのオキソ基（＝Ｏ）を環に有することもある。「Ｈｅｔ」基には１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルフォリン、チオフォリン、ピペリジン、１，４−ジチアンおよび１，４−ジオキサンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨと定義される。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は−ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２２】
「アルコキシアルキル」という用語は水素がアルコキシ基に置換されたアルキル基と定義される。
【００２３】
「ヒドロキシアルキル」という用語はアルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００２４】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２と定義され、また「アルキルアミノ」という用語は−ＮＲ２と定義され、ここで少なくとも１つのＲがアルキルであり、かつ２番目のＲがアルキルまたは水素である。
【００２５】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義され、ここでＲはアルキルまたはアリールである。
【００２６】
「アルキルチオ」という用語は−ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２７】
「アルキルスルフィニル」という用語はＲ−ＳＯ２と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２８】
「アルキルスルフォニル」という用語はＲ−ＳＯ３と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２９】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２と定義される。
【００３０】
「トリフルオロメチル」という用語は−ＣＦ３と定義される。
【００３１】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−ＯＣＦ３と定義される。
【００３２】
「シアノ」という用語は−ＣＮと定義される。
【００３３】
好ましい具体例において、Ｒ０はアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択され、２つのＲ０基は飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５または６員環を形成するように配置された炭素原子を有する。
【００３４】
一般構造式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は
【００３５】
【化８４】
2004510774.tif 000009
【００３６】
と表される。ここで二環式環は、例えばナフタレンまたはインデン、もしくはベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンジソキサゾール、ベンジミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン、あるいは
【００３７】
【化８５】
2004510774.tif 000010
【００３８】
のようなヘテロ環として表すことができる。ここでＱは整数である１または２であり、Ｇは独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、ＳまたはＮＲａである。Ｒ１置換基を有する二環式環は、典型的にはフェニル環の炭素原子により分子の残りの部分と結合する。
【００３９】
一般構造式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい態様において、Ｒ１は任意に置換された二環式環
【００４０】
【化８６】
2004510774.tif 000011
【００４１】
によって表される。ここでＱは１または２であり、Ｇは独立してＣ（Ｒａ）２またはＯである。特に好ましいＲ１置換基には
【００４２】
【化８７】
2004510774.tif 000012
【００４３】
【化８８】
2004510774.tif 000013
【００４４】
【化８９】
2004510774.tif 000014
【００４５】
および
【００４６】
【化９０】
2004510774.tif 000015
【００４７】
が含まれる。この化合物群内で、二環式環の置換基としてはハロゲン（例えば塩素）、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、ＯＲａ（例えばメトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロおよびＮＲａＲｂが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
別の好ましい具体例として、Ｒ１はＣ１−４アルキレンＱＲａ、Ｃ１−４アルキレンＱＣ１−４アルキレンＱＲａ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル、
【００４９】
【化９１】
2004510774.tif 000016
【００５０】
【化９２】
2004510774.tif 000017
【００５１】
【化９３】
2004510774.tif 000018
【００５２】
および
【化９４】
2004510774.tif 000019
【００５３】
からなる群より、任意に選択され置換される。
【００５４】
構造式（Ｉ）の化合物のより好ましい態様において、Ｒ１は
【００５５】
【化９５】
2004510774.tif 000020
【００５６】
【化９６】
2004510774.tif 000021
【００５７】
【化９７】
2004510774.tif 000022
【００５８】
Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレンＱＲａおよびＣ１−４アルキレンＱＣ１−４アルキレンＱＲａによって表される。好ましいＱは酸素である。
【００５９】
好ましいＲ１置換基は
【００６０】
【化９８】
2004510774.tif 000023
【００６１】
【化９９】
2004510774.tif 000024
【００６２】
【化１００】
2004510774.tif 000025
【００６３】
【化１０１】
2004510774.tif 000026
【００６４】
【化１０２】
2004510774.tif 000027
【００６５】
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ、
【００６６】
【化１０３】
2004510774.tif 000028
【００６７】
および
【００６８】
【化１０４】
2004510774.tif 000029
【００６９】
である。この化合物群内で、好ましいＲａ置換基として水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルが含まれる。
【００７０】
好ましい具体例として、Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群より選択される。
【００７１】
より好ましい具体例として、Ｒ２は、
ヘテロアリール基がベンジミダゾール、トリアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択されるＣ１−４アルキレンヘテロアリール；
Ｈｅｔがピペラジン、モルフォリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、
【００７２】
【化１０５】
2004510774.tif 000030
【００７３】
および
【００７４】
【化１０６】
2004510774.tif 000031
【００７５】
からなる群より選択されるＣ１−４アルキレンＨｅｔ；
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリールおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂからなる群より選択される１つから３つの官能基で任意に置換されるＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ；
ＮＲａＲｂ；
ＯＨ；
ＯＣ１−４アルキル；
Ｃ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；および
Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ
からなる群より選択される。
【００７６】
好ましい具体例として、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７７】
好ましい具体例として、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７８】
特に好ましい具体例として、
Ｒ０がハロ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１が
【００７９】
【化１０７】
2004510774.tif 000032
【００８０】
【化１０８】
2004510774.tif 000033
【００８１】
【化１０９】
2004510774.tif 000034
【００８２】
【化１１０】
2004510774.tif 000035
【００８３】
【化１１１】
2004510774.tif 000036
【００８４】
【化１１２】
2004510774.tif 000037
【００８５】
【化１１３】
2004510774.tif 000038
【００８６】
および
【００８７】
【化１１４】
2004510774.tif 000039
【００８８】
からなる群より選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣおよびＣ１−４アルキレンＨｅｔからなる群より選択され；
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＮ、（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＯ、Ｈ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【００８９】
【化１１５】
2004510774.tif 000040
【００９０】
【化１１６】
2004510774.tif 000041
【００９１】
【化１１７】
2004510774.tif 000042
【００９２】
【化１１８】
2004510774.tif 000043
【００９３】
【化１１９】
2004510774.tif 000044
【００９４】
【化１２０】
2004510774.tif 000045
【００９５】
【化１２１】
2004510774.tif 000046
【００９６】
【化１２２】
2004510774.tif 000047
【００９７】
【化１２３】
2004510774.tif 000048
【００９８】
【化１２４】
2004510774.tif 000049
【００９９】
【化１２５】
2004510774.tif 000050
【０１００】
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ４とＲ５が水素とＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
＝Ｚ−Ｙ＝Ｘ−が＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−、＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝ＣＲ３−、＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝Ｎ−および＝Ｎ−（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−
からなる群より選択される。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の一般的範囲内にある化合物の特に好ましいサブクラスは、構造式（ＩＩ）の化合物
【０１０２】
【化１２６】
2004510774.tif 000051
【０１０３】
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。
【０１０４】
構造式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、それ故立体異性体として存在しうる。本発明は構造式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物および分離した個々の立体異性体の両者を含む。構造式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在することもでき、本発明は互変異体の混合物および個々の互変異体の両者を含む。
【０１０５】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は薬学的に許容しうる酸と共に形成される酸付加塩でありうる。適切な塩として塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造式（Ｉ）の化合物は塩基と共に薬学的に許容しうる金属塩、特にアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩も提供しうる。例としてナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤である。従って、構造式（Ｉ）の化合物は治療における使用、特にＰＤＥ５の選択的阻害が有効と考えられる様々な状態の治療において興味深いものである。
【０１０７】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は環状アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）や環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。ＰＤＥｓは少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類され、多くの組織中に存在する（Ｊ．Ａ． Ｂｅａｖｏ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．，７５， ｐ．７２５（１９９５）。
【０１０８】
ＰＤＥ５の阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤は血管拡張、弛緩および利尿効果を提供し、これら効果のすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域の研究はｃＧＭＰの基本構造に基づいて、いくつかのクラスの阻害剤に至っている（Ｅ． Ｓｙｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， ７， ｐ．６３１（１９９７））。
【０１０９】
ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的および臨床的効果は平滑筋、腎臓、止血、炎症および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、構造式（Ｉ）の化合物は自発性、労作性および異形（ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈もしくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに腸の運動障害（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【０１１０】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性勃起不全の治療である。性交不能は、男性においては性交能力の欠如と定義され、陰茎勃起もしくは射精、またはその両者の達成の不能を含みうる。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、４０歳を超える男性の約５０％がある程度の勃起不全を患う。
【０１１１】
加えて、さらに重要な用途は女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得または維持の再発性不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張および湿潤からなる。
【０１１２】
従って、構造式（Ｉ）の化合物は男性の勃起不全および女性の覚醒障害の覚醒障害の治療において有用であることが想像される。このように、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起不全および雌性動物における覚醒障害の治療もしくは予防のための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、もしくはそれらのうちのいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１３】
「治療」という用語は、治療される状態または症状の進行または苦しさの防止、軽減、停止または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は医学的治療および／または予防管理の両者を適切に含む。
【０１１４】
「構造式（Ｉ）の化合物」またはそれらの生理学上許容しうる塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはいずれかの化合物を含む医薬組成物として投与することができるとも理解される。
【０１１５】
本発明の化合物は、主として男性の勃起不全や女性の覚醒障害といったヒトにおける性的不全の治療用であると想像されるが、その他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【０１１６】
従って、本発明のさらなる側面は、自発性、労作性および異形（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、ＰＴＣＡ後またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性および女性の勃起不全、または腸の運動障害（例えば、ＩＢＳ）の治療において、構造式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【０１１７】
本発明のもう一つの側面によると、上記状態および疾患を治療ための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０１１８】
さらなる側面においては、本発明はヒトおよび非ヒト動物身体における上記状態および疾患を治療する方法であって、治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
本化合物は適切な経路、例えば経口、口腔、吸入、舌下、経腸、経膣、経尿道、経鼻腔、局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）すなわち経皮膚（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下および環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は針とシリンジを用いることにより、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、
かつ他の投与経路に関する不利益が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、例えば舌下投与または口腔投与のような非経口的投与によって薬物を投与することができる。
【０１２１】
本発明において用いるのに適する化合物および医薬組成物には、意図した目的を達成するのに有効な量の活性成分が投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」とは被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にここで提供される詳細な開示に鑑みると、十分に当該技術分野の熟練者の能力範囲内にある。
【０１２２】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療効果は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対する治療上有効量）を決定するといった、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手段によって決定することができる。
毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示す化合物が望ましい。そのようなデータから得られる結果は、ヒトにおける用量範囲を明確にするために使用される。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くなくＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが望ましい。用いられる投与形態および利用される投与経路に依存して、投与量はこの範囲内を変化しうる。
【０１２３】
正確な処方、投与経路および投与量は個々の医師が患者の状態に合わせて選ぶことができる。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するために十分である活性部位の血漿レベルを提供するように、個々に調製することができる。
【０１２４】
投与される組成物量は治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与方式および処方する医師の判断に依存する。
【０１２５】
具体的には、上記で確認される状態および疾患の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与について、構造式（Ｉ）の化合物の経口投与量は平均的な成人患者（体重７０ｋｇ）に対して、一般的には１日あたり０．５から約１０００ｍｇである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、単回または複数回用量で１日に１回または数回投与するため、適切な薬学的に許容しうる賦係薬または担体中で、０．２から５００ｍｇの活性化合物を含む。静脈内、口腔または舌下投与における投与量は、典型的には１回の用量あたり０．１から５００ｍｇである。実際には、個々の患者にとって最も適した正確な投与計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および反応によって変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多いまたはより少ない投与量が適切である個々の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【０１２６】
ヒトでの使用について、構造式（Ｉ）の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には目的とする投与経路および標準的な薬学実務に関して選択される医薬担体との混合物として投与される。従って、本発明の通りに使用する医薬組成は、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる製剤に加工することを容易にする１種またはそれ以上の種類の生理学的に許容しうる賦形剤および助剤を用いる通常の方法によって処方することができる。
【０１２７】
これらの医薬組成物は通常の方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピングまたは親水化工程によって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は典型的には錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態となる。錠剤の形態で投与する場合、組成物はゼラチンや添加剤といった固体の担体を任意に含む。錠剤、カプセルおよび粉末は約５％から約９５％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約２５％から約９０％の本発明の化合物を含有する。液体の形態で投与する場合、水、石油または動物もしくは植物由来の油といった液体の担体が加えられる。液体形態の組成物はさらに生理食塩水、デキストロースもしくはその他の糖類溶液、またはグリセロールを含有しうる。液体形態で投与する場合、組成物は約０．５％から約９０重量％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約１％から約５０重量％の本発明の化合物を含有する。
【０１２８】
治療上有効量の本発明の化合物を静脈内、皮膚または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない、注射薬として許容しうる水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性等に関して注射薬として許容しうる溶液の調製は、当該技術分野における技術の範囲内である。静脈内、皮膚または皮下注射用として好ましい組成物は、典型的には本発明に加えて等張性賦形剤を含む。
【０１２９】
経口投与については、構造式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知である薬学的に許容しうる担体と組み合わせることによって容易にこれらの化合物を処方することが可能である。このような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能とする。経口で用いる医薬調製品は構造式（Ｉ）の化合物に固体賦形剤を添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要であれば適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠の核を得るために顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤として、例えば充填剤およびセルロース調製品が含まれる。必要であれば崩壊剤を添加することも可能である。
【０１３０】
吸入による投与については、適切な噴射剤を用いることにより、加圧容器または噴霧器からエアロゾル・スプレーの形態で本発明の化合物を容易に射出することが可能である。加圧エアロゾルの場合、規定量を射出するのにバルブを用いることによって投与単位を決定することができる。化合物および乳糖またはデンプンのような粉末基剤を含む、吸入器または散布器に使用するため、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することが可能である。
【０１３１】
注入、例えば大量瞬間注入または連続注入による非経口的投与用に化合物を処方することが可能である。注入用の処方は保存剤を添加した単位用量形式、例えばアンプルまたは多用量容器という形式で表すことができる。組成物は油性または水性賦形剤中で、懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとることが可能であり、かつ懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような配合剤を含有することが可能である。
【０１３２】
非経口投与用の医薬組成には水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することも可能である。適切な親油性溶媒または賦形剤には脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。この懸濁液は適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増大させ、高濃度溶液の調製を可能とするための薬剤を任意に含有することが可能である。別の方法として、本発明の組成物は使用前に適切な賦形剤、例えば発熱性物質を含まない滅菌水を用いて調製するための粉末形態であってもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、通常の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸のような直腸用組成物に処方することも可能である。前述した処方に加え、これらの化合物はデポ製剤として処方することも可能である。このような長時間作用性処方は移植（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することが可能である。従って、例えばこれらの化合物は適切な高分子性もしくは疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤）、またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩を用いて処方することが可能である。
【０１３４】
本発明の化合物の多くは薬学的に許容しうる対イオンと塩として供給される。このような薬学的に許容しうる塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ適切な無機または有機塩基との反応によって得られる。
【０１３５】
特に、構造式（Ｉ）の化合物はデンプンや乳糖といった賦形剤を含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）中に単独で、もしくは賦形剤と混合して、または香料もしくは着色料を含むエリキシル剤もしくは懸濁液の形態で、経口、口腔もしくは舌下投与することが可能である。こうした液体調製品は懸濁剤のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて調製することが可能である。化合物はまた非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下または環状動脈内に投与することも可能である。非経口投与には、溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば塩類またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類を含むことができる滅菌水溶液の形態で、化合物は最善に用いられる。
【０１３６】
獣医学的用途として、構造式（Ｉ）の化合物またはその無毒な塩を、通常の獣医学的実務に従って適切に許容しうる処方として投与される。獣医師は特定の動物に最も適した投与計画および投与経路を容易に決定することができる。
【０１３７】
従って、さらなる側面において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物を提供する。さらに、構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【０１３８】
特定の具体例において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全または雌性動物における覚醒障害の、治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【０１３９】
構造式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記の工程によって調製することが可能である。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、並びにＸ、ＹおよびＺは上記構造式（Ｉ）において定義される通りである。特に、構造式（Ｉ）の化合物は次の反応系に従って調製することが可能である。方法Ａおよび方法ＢはＸ、ＹおよびＺが炭素である化合物の調製に用いることができる。方法ＣはＸとＹが炭素で、Ｚが窒素である化合物の調製に用いることができる。
【０１４０】
Ｄａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号は、参照することによりここに組み込まれるが、
構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製法を開示する。
【０１４１】
【化１２７】
2004510774.tif 000052
【０１４２】
構造式（Ｉ）の化合物は適切に置換されたＲ１開始剤を用いる構造式（ＩＩＩ）の化合物と類似した方法で調製することが可能である。
【０１４３】
以下の方法Ａと方法Ｂにおいて、テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸（ＩＶ）と活性エチレンを無水酢酸中で処理するとインドリジノ［６，７−ｂ］インドール（Ｖ）が生成される（Ｆ．Ｍ． Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３７， ３１１１ （１９７２）を参照）。インドリジノ［６，７−ｂ］インドールに生じた３−メチル基は様々な条件下でアルデヒド（ＶＩ）に酸化されうる。Ｍ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５７， ４４１４ （１９９２）；Ｍ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， １１６８ （１９９７）；Ｆ． −Ｐ． Ｍｏｎｔｆｏｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， ９７， ７６７ （１９８５）；Ｔ． Ｔｈｙｒａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ．， ３６， ４３４５ （１９９５）を参照のこと。アルデヒド基におけるさらなる反応は構造式（Ｉ）の付加的化合物を与える。
方法Ａ
【０１４４】
【化１２８】
2004510774.tif 000053
【０１４５】
【化１２９】
2004510774.tif 000054
【０１４６】
【化１３０】
2004510774.tif 000055
【０１４７】
【化１３１】
2004510774.tif 000056
【０１４８】
【化１３２】
2004510774.tif 000057
【０１４９】
方法Ｂ
（Ｒ４＝Ｈ）
【０１５０】
【化１３３】
2004510774.tif 000058
【０１５１】
【化１３４】
2004510774.tif 000059
【０１５２】
【化１３５】
2004510774.tif 000060
【０１５３】
【化１３６】
2004510774.tif 000061
【０１５４】
【化１３７】
2004510774.tif 000062
【０１５５】
【化１３８】
2004510774.tif 000063
【０１５６】
【化１３９】
2004510774.tif 000064
【０１５７】
修正方法Ｂ
（Ｒ４＝Ｈ）
【０１５８】
【化１４０】
2004510774.tif 000065
【０１５９】
【化１４１】
2004510774.tif 000066
【０１６０】
【化１４２】
2004510774.tif 000067
【０１６１】
【化１４３】
2004510774.tif 000068
【０１６２】
【化１４４】
2004510774.tif 000069
【０１６３】
【化１４５】
2004510774.tif 000070
【０１６４】
【化１４６】
2004510774.tif 000071
【０１６５】
【化１４７】
2004510774.tif 000072
【０１６６】
【化１４８】
2004510774.tif 000073
【０１６７】
下記の方法Ｃにおいて、インドール−２−カルバルデヒドまたは１−（１Ｈ−インドール−２−イル）ケトン（ＶＩＩ）をグリニャール試薬で処理するとアルコール（ＶＩＩＩ）が得られる。アルコール（ＶＩＩＩ）をアジド（ＩＸ）に変換し、続いてアルキンを用いてアルキル化し、環状付加すると４−［２−（１−アジド）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタ−２−イノイック酸メチルエステル（Ｘ）が得られる。
方法Ｃ
Ｘ、Ｙ＝Ｎ、およびＲ２＝Ｈ
【０１６８】
【化１４９】
2004510774.tif 000074
【０１６９】
【化１５０】
2004510774.tif 000075
【０１７０】
【化１５１】
2004510774.tif 000076
【０１７１】
【化１５２】
2004510774.tif 000077
【０１７２】
【化１５３】
2004510774.tif 000078
【０１７３】
構造式（Ｉ）の化合物を得るために合成有機化学の一般原則に従って保護基を使用しうることが理解されている。ベンジルクロロフォルメイトやトリクロロエチルクロロフォルメイトのような保護基形成試薬は、当該技術分野における熟練者にはよく知られており、例えば Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｈｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ （１９９９）を参照のこと。これら保護基は必要なときに、当該技術分野における熟練者に公知の適切な塩基性、酸性および還元状態で除去される。従って、ここでは明確には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者に調製可能である。
【０１７４】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物は別の構造式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。つまり、例えば特定のＲ置換基はもう一つの適切な構造式（Ｉ）の化合物を調製するために内部転換されうる。適切な内部変換の例として、適切な手段（例えば、ＳｎＣｌ２やパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる）ことによりＯＲａを水酸基に、または標準的なアシル化もしくはスルホニル化状態を用いてアミノ基をアシルアミノ基もしくはスルホアミノ基のような置換アミノ基に変換することが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
上記の方法により、構造式（Ｉ）の化合物は個々の立体異性体として、またはラセミ混合物として調製することが可能である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えばハイパーシルナフチル尿素のようなキラルカラムでのＨＰＬＣ、または立体異性体の塩類の分離という、当該技術分野においてラセミ混合物を各構成立体異性体に分離するための公知の方法を用いることにより、ラセミ体から分離することが可能である。本発明の化合物は適切な溶媒からの結晶化、溶媒のエバポレーションによって、溶媒分子と関連して分離することが可能である。
【０１７６】
塩基性中心を含む構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は通常の方法により調製することが可能である。例えば、遊離塩基の溶液を、そのものまたは適切な溶媒中で適切な酸で処理することが可能であり、得られた塩は濾過または反応溶媒を減圧下エバポレートすることにより単離される。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法で構造式（Ｉ）の化合物を適切な塩基で処理することにより得ることが可能である。両タイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換されうる。従って、本発明のさらなる側面によると、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（例えば水和物）を調製し、ついで（ｉ）塩形成または（ｉｉ）溶媒和物（例えば水和物）形成する方法が提供される。
【０１７７】
以下、添付例においては次の補足的略語を使用する：Ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ（融点）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ （ジメチルホルムアミド）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＭｇＢｒ２（臭化マグネシウム）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
実施例１
（Ｒ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジノ［６，７−ｂ］インドール−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０１７８】
【化１５４】
2004510774.tif 000079
【０１７９】
実施例１は（＋）−カルボリン中間体１とジエチルアセチレンジカルボキシレートを、Ｆ．Ｍ． Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３７， ３１１１ （１９７２）および下記合成工程で表される方法を用いて調製した。中間体１は、Ｄａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号において開示される方法により調製することが可能である。
【０１８０】
【化１５５】
2004510774.tif 000080
【０１８１】
【化１５６】
2004510774.tif 000081
【０１８２】
【化１５７】
2004510774.tif 000082
【０１８３】
トランス−β−カルボリン酸（中間体２）の調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の中間体１懸濁液（４．１１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。この溶液に水酸化リチウム１水和物（１．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、
その混合物を一晩かけて室温までゆっくりと加温した。その後混合物を塩酸（エーテル中濃度１Ｍ）を用いてｐＨ７に中和し、次に塩化メチレン（１００ｍＬで２回）を用いて抽出した。得られた有機抽出物はＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、そして中間体２が灰色（黄色）がかった白い粉末（３．５５％、１００％）として得られるまで濃縮した。：１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２ （ｓ， １Ｈ）、７．４１ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．０５−６．８７ （ｍ， ５Ｈ）、６．０１ （ｓ， ２Ｈ）、５．２５ （ｓ， １Ｈ）、３．５７−３．５２ （ｍ， １Ｈ）、３．０９−３．０７ （ｍ， １Ｈ）、２．８０−２．７０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１の調製
ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０．３５ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ） を無水酢酸（１０ｍＬ）中の中間体２の懸濁液（０．４９ｇ， １．５ｍｍｏｌ）に室温で、撹拌しながら加えた。その混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却した溶液を減圧下、褐色の油が得られるまで濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル（７：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色の固体として実施例１の粗化合物を得た。この固体は塩化メチレン／酢酸エチル（９８：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色の固体として実施例１の化合物［（−）−３］（１７５ｍｇ）を得た。： ｍｐ １１９−１２２℃（分解）； ＴＬＣ ＲＦ （９６：４　塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．４２； １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５ （ｓ， １Ｈ）、 ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．１０−７．００ （ｍ， ２Ｈ）、 ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）、 ６．７２ （ｓ， １Ｈ）、 ６．６６−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）、５．９６ （ｓ， ２Ｈ）、 ４．４３−４．１１ （ｍ， ６Ｈ）、 ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）、 １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、 １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．０， ３Ｈ）； ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８７［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］＋； ［α］Ｄ２５℃＝４４．０°（Ｃ＝０．１， クロロホルム）。［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］−０．５ Ｈ２Ｏについて算出される元素分析値： Ｃ， ６７．８７； Ｈ， ５．４９； Ｎ，５．６５。
実測値： Ｃ， ６７．９２； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ５．５４。
実施例２および３の調製
【０１８４】
【化１５８】
2004510774.tif 000083
【０１８５】
【化１５９】
2004510774.tif 000084
【０１８６】
実施例２および３は実施例１で示された中間体２から以下の合成工程によって合成することが可能である。
【０１８７】
【化１６０】
2004510774.tif 000085
【０１８８】
実施例４の調製
【０１８９】
【化１６１】
2004510774.tif 000086
【０１９０】
実施例４は以下の合成工程によって調製することが可能である。
【０１９１】
【化１６２】
2004510774.tif 000087
【０１９２】
【化１６３】
2004510774.tif 000088
【０１９３】
【化１６４】
2004510774.tif 000089
【０１９４】
【化１６５】
2004510774.tif 000090
【０１９５】
以下の実施例５−５９は実施例１−４と同様の方法により調製することが可能である。
【０１９６】
【表１】
2004510774.tif 000091
【０１９７】
【表２】
2004510774.tif 000092
【０１９８】
【表３】
2004510774.tif 000093
【０１９９】
【表４】
2004510774.tif 000094
【０２００】
【表５】
2004510774.tif 000095
【０２０１】
【表６】
2004510774.tif 000096
【０２０２】
【表７】
2004510774.tif 000097
【０２０３】
【表８】
2004510774.tif 000098
【０２０４】
【表９】
2004510774.tif 000099
【０２０５】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、参照することによりここに組み込まれるＷＯ ９６／３８１３１に規定される共沈殿法により、高分子担体との分散物とすることが可能である。この共沈分散物は賦形剤を配合し、その後錠剤に打錠することができ、任意にフィルムコートすることもできる。
【０２０６】
構造式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ５阻害能力について試験した。化合物のＰＤＥ５阻害能力は、その化合物のＩＣ５０値、すなわち酵素活性の５０％を阻害するために必要な阻害剤の濃度と合致する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は組み換えヒトＰＤＥ５を用いて測定した。
【０２０７】
本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約５０μＭ未満、好ましくは約２５μＭ未満、より好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約１μＭ未満、しばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示すこともある。本発明の完全な有効性を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ＮＭから約１５μＭのを有する。
【０２０８】
組み換えヒトＰＤＥ５の産生およびＩＣ５０の測定は当該技術分野において周知の方法で実行することができる。典型的な方法を以下に示す：
ヒトＰＤＥＳの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉｅａ）（酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５およびＰＤＥ７の組み換え体産生は、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １８５， ｐｐ． ３０８−３１８ （１９９０）に記載された基本ＡＤＨ２プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が１９９８年８月３１日にバージニア州マナサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに受付番号ＡＴＣＣ ７４４６５で寄託されたプロテアーゼ欠失株 ＢＪ２−５４ である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第５，７０２，９３６号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されたものと同様に実施した。形質転換された宿主細胞はｐＨ ６．２で遷移金属およびビタミンを含む２倍強度 ＳＣ−ｌｅｕ培地により成長させた。２４時間後、ＹＥＰ（Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ Ｂａｃｔｏｐｅｐｕｔｏｎｅ）培地含有グリセロールを２倍強度 ＹＥＴ（Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ Ｔｒｙｐｔｏｎｅ）／３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約２４時間後、細胞を回収し、洗浄し、−７０℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように測定した。基本的には木炭分離技術を用いるＰＤＥ測定を、Ｌｏｕｇｈｎｅｙら（１９９６）に記載されるとおりに実施した。この測定法において、存在するＰＤＥ活性量に比例して、ＰＤＥ活性が［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに変換する。次に［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰをヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸と非標識アデノシンまたはグアノシンへと定量的に変換した。それ故、遊離した［３２Ｐ］リン酸の量は酵素活性に比例する。この測定は３０℃で、４０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（最終濃度）を含有する１００μＬ反応溶液中で実施した。ＰＤＥ酵素は基質の総加水分解の３０％以上をもたらす量で存在していた（線形測定条件）。測定は基質（１ｍＭ ［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の添加によって開始し、混合液は１２分間加温した。次に、クロタラス・アトロックス（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）ヘビ毒７５μｇを加え、３分間加温を続けた（合計１５分）。活性炭（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ ４中で２５ ｍｇ／ｍＬ懸濁液）を添加することによって反応を停止させた。遠心（７５０ ｘ ｇで３分間）して活性炭を沈殿させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定するため上清を採取し、ＰＤＥ活性を算出した。
Ｓ． セレビシエからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を等量の溶解緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸、ｐＨ ８、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭベンザミジンおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４ ）と共に氷上で解凍した。細胞をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）中、窒素圧２０，０００ｐｓｉで溶解させた。溶解物を遠心し、０．４５μｍのディスポ・フィルターを通して濾過した。濾液はＱ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）Ｆａｓｔ−ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の１５０ｍＬカラムに適用した。カラムは緩衝液Ａ（２０ｍＭ ビストリスプロパン、ｐＨ ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中の１２５ｍＭ　ＮａＣｌの段階的勾配、次いで緩衝液Ａ中の１２５−１０００ｍＭ ＮａＣｌの直線勾配で溶出させた。直線勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ビストリスプロパン、ｐＨ ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４および２５０ｍＭ ＫＣｌ）中で １８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２倍容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中の０−１２５ｍＭ リン酸カルシウムの直線勾配で溶出させた。活性分画をプールし、６０％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ビストリスプロパン、ｐＨ ６．８、０．５ｍＭ ＤＴＴおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）中に再懸濁させた。そのプールをＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００ ＨＲの１４０ｍＬカラムに適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出させた。活性分画を５０％グリセロ−ル溶液になるように希釈し、−２０℃で保存した。
【０２０９】
結果的に得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥで約８５％の純度であった。これら調製品はタンパク質ｍｇ当たり毎分約３μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有していた。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥに対する阻害
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、Ｗｅｌｌｓｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ３８４， ４３０ （１９７５）から適合させた単工程測定法によって測定した。反応媒体は５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ ７．５、 ５ｍＭ酢酸マグネシウム、 ２５０μｇ／ｍＬ ５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｅｔｈｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ−ｂｉｓ（β−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｅｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ）、および０．１５μＭ ８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含有していた。特に表示されていなければ、使用された酵素はヒト組み換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．， Ｂｏｔｈｅｌｌ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）であった。
【０２１０】
本発明の化合物を、測定において最終的に２％となるようにＤＭＳＯに溶解させた。加温時間は３０分であり、その間総基質変換は３０％を超えなかった。
【０２１１】
被験化合物のＩＣ５０値は、１０ＮＭから１０μＭの濃度範囲における濃度−応答曲線から
典型的に算出された。標準方法論を用いる他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ酵素の特異的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は５００ｎＭ（例えば、０．５μＭ）未満のＩＣ５０値を典型的に示すことが見出された。本発明の代表的化合物のイン・ビトロ試験結果は以下の表に示されている：
【０２１２】
【表１０】
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【０２１３】
【表１１】
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【０２１４】
明らかに、前述した本発明の多くの変更および変形は、その精神および目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510774.tif 000281
【国際調査報告】
2004510774.tif 000282
2004510774.tif 000283
2004510774.tif 000284