(57)【要約】式（Ｉ）（式中、変数は、以下の意味を有する、Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されており；Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡであり、これは、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていることができ；Ｒ２は、ＨまたはＡであり；Ｅは、フェニレンであり、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されていることができ、またはピペリジン−１，４−ジイルであり；Ｗは、ＡＲ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、あるいはまた、Ｒ２またはシクロアルキルであり、Ｘは、ＮＨまたはＯである）で表される化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法並びに腫瘍の処置のために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004515538.tif 000011
式中、
Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡであり、これは、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、フェニレンであり、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されていることができ、またはピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２またはシクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨもしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素により一置換されていることができる、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができる、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｅが、１，４−フェニレンまたは１，４−ピペリジニルである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素により一置換されていることができ、
Ｗが、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより一置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔが、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｗが、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２が、ＨまたはＡであり、
Ｅが、１，４−フェニレンまたは１，４−ピペリジニルであり、
Ｗが、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２であり、
Ａが、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔが、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、１または２である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２が、ＨまたはＡであり、
Ｅが、１，４−フェニレンであり、
Ｗが、２−メチルスルホニルフェニルであり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ａが、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎが、０である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２が、ＨまたはＡであり、
Ｅが、１，４−ピペリジニルであり、
Ｗが、Ｈｅｔであり、
Ｈｅｔが、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ａが、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
あるいはフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、ＨａｌまたはＯＨにより一置換されている、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１４】
Ｄが、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２が、ＨまたはＡであり、
Ｅが、１，４−ピペリジニルであり、
Ｗが、Ｈｅｔ、Ｒ２またはシクロアルキルであり、
Ｈｅｔが、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ａが、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ペンタノアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ヘキサノアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルスルファニルブチルアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ペンタノアミド、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−３−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（インドール−３−イル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−５−ＢＯＣ−アミノバレルアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−シクロプロピルプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルスルファニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ヘキサノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−ヨードフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−ヨードフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−５−アミノバレルアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］カプロアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］バレルアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］カプロアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（インドール−３−イル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−バレルアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルブチルアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロピリジン−６−イル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［３−（３−クロロピリジン−６−イル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）バレルアミド、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタノアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−アミノスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］バレルアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］プロピオンアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−カルバモイルオキシ］−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（４−ｂＯＣ−ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（４−ｂＯＣ−ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］プロピオンアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル−メチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル−メチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−ベンジル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル−メチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル−メチル）−２−フェニル−アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンジル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−メチル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（３−シアノフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−メチル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−メチル］−２−シクロヘキシルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−メチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（ピペラジン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−メチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４，４，４−トリフルオロブチルアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−（３−アミノカルボニルフェニル）プロピオンアミド、
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−アミノカルボニル−フェニル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−アミノカルボニル−フェニル）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2004515538.tif 000012
式中、
Ｒ１、Ｅ、Ｗ、Ｘおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、
Ｄは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶ
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−Ｗ      ＩＶ
式中、Ｅ、Ｗおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化３】
2004515538.tif 000013
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、ＸおよびＤは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
ｄ）式Ｉで表される化合物を、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させること、
または、
ｅ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１８】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物を含み、随意に添加剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物を含み、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化４】
2004515538.tif 000002
式中、
Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡであり、これは、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
【０００２】
Ｅは、フェニレンであり、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により一置換もしくは多置換されていることができ、またはピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２またはシクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
【０００３】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨもしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
【０００４】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物並びに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００６】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対抗し、これを防止するために用いることができる。
【０００７】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおける凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である。
【０００８】
他の芳香族アミドは、ＷＯ ９９／００１２１およびＷＯ ００／３９１１８に記載されている。抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えばＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、ＷＯ ９６／１００２２に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての、置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
【０００９】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、名称第Ｘａ因子により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用または、他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に起因する。
【００１０】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに伴われるプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。血栓の活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、血栓の阻害は、血栓形成に伴われるフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害を、例えば、Ｇ．Ｆ． Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６， ９４， １７０５−１７１２における方法により測定することができる。
【００１１】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を阻害し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１２】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボの方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０， ６３， ２２０−２２３中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．の、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ． １９９４， ７１， ３１４−３１９中の方法により測定することができる。
【００１３】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外来的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が妨害される。
【００１４】
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボの方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための従来の方法は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１中に記載されている。
【００１５】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に伴われて、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で妨害し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボの方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４中に記載されている。
【００１６】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、Ｔ． ＴａｎｉｇｕｃｈｉおよびＮ．Ｒ． Ｌｅｍｏｉｎｅにより、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）， ５７−５９中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
Ｋ．Ｍ． Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． １９９８； ７９： １０４１−１０４７中；
Ｅ．Ｇ． Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０４： １２１３−１２２１ （１９９９）中；
Ｂ．Ｍ． Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０１： １３７２−１３７８ （１９９８）中；
Ｍ．Ｅ． Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． １９９９； ８２： ８８−９２中。
【００１７】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１８】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症（ｒｅｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に重要な影響を及ぼすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症障害および糖尿病において、続発性病理の原因となる疾患に対して用いられる。
【００１９】
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊活性を有する化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、またはその前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2004515538.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｅ、Ｗ、Ｘおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、
Ｄは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
【００２１】
ｂ）式ＩＶ
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−Ｗ      ＩＶ
式中、Ｅ、Ｗおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化６】
2004515538.tif 000004
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、ＸおよびＤは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
【００２２】
ｄ）式Ｉで表される化合物を、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させること、
または、
ｅ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物に関する。化合物の溶媒和化合物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２４】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えば、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えばＩｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． １１５， ６１−６７ （１９９５）に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２５】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＲ１、Ｄ、Ｅ、Ｗおよびｎは、他に特に述べなければ、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２６】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
【００２７】
シクロアルキルは、好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、またＩでもある。
【００２８】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）−フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルあるいは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００２９】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮフェニルにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより一置換もしくは二置換されているフェニル、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニルあるいは４−エトキシカルボニルフェニルである。
Ａｒは、極めて特に好ましくは、非置換フェニル、４−クロロフェニルまたは２−メチルスルホニルフェニルである。
【００３０】
Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３１】
前記複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔは、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素により一置換されていることができる。Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、随意にカルボニル酸素により置換されている、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、例えば３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルである。
【００３３】
Ｄは、特に、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルである。
Ｄは、極めて特に好ましくは、４−クロロフェニルまたは３−クロロ−２−ピリジルである。
【００３４】
Ｒ１は、好ましくは、例えば、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができる。
Ｒ１は、特に、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピルメチル、チオフェン−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、メチルスルファニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジン−３−イルメチル、インドール−３−イルメチル、アミノプロピルまたは３−シアノベンジル、さらにピリジン−２−イル、２−または４−フルオロフェニルあるいは４−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ２は、好ましくは、例えば、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３５】
ｎは、好ましくは、０または１である。
ｍは、好ましくは２である。
Ｅは、好ましくは、例えば、１，４−フェニレンまたは１，４−ピペリジニルである。
Ｗは、好ましくは、例えば、２−メチルスルホニルフェニル、４−ピリジニル、テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−または−４−イルあるいはフェニルである。
あるいはまた、Ｅが、１，４−ピペリジニルである場合には、Ｗは、好ましくは、例えばイソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３６】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、従って種々の立体異性体形態で存在する。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３７】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｍにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００３８】
Ｉａにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり；
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素により一置換されていることができ；
【００３９】
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり；
Ｉｄにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり；
【００４０】
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ；
Ｉｆにおいて、Ｅは、１，４−フェニレンまたは１，４−ピペリジニルであり；
【００４１】
Ｉｇにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素により一置換されていることができ、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２であり；
【００４２】
Ｉｈにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２であり；
【００４３】
Ｉｉにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、１，４−フェニレンまたは１，４−ピペリジニルであり、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、あるいはまた、Ｅ＝ピペリジン−１，４−ジイルである場合には、Ｒ２であり、
【００４４】
Ａは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、１または２であり；
【００４５】
Ｉｊにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、１，４−フェニレンであり、
Ｗは、２−メチルスルホニルフェニルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎは、０である、
およびこれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和化合物であり；
【００４６】
Ｉｋにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、１，４−ピペリジニルであり、
Ｗは、Ｈｅｔであり、
【００４７】
Ｈｅｔは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎは、０または１であり；
【００４８】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
あるいはフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、ＨａｌまたはＯＨにより一置換されており；
【００４９】
Ｉｍにおいて、Ｄは、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているフェニル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌにより一置換されているピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、これは、チオフェン、イミダゾール、インドール、ＳＲ２、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていることができ、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
【００５０】
Ｅは、１，４−ピペリジニルであり、
Ｗは、Ｈｅｔ、Ｒ２またはシクロアルキルであり、
Ｈｅｔは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、ピラジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イルまたは２−オキソ−ピペリジン−１−イルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
ｎは、０または１である、
を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物である。
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５２】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化するようにすることができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００５３】
反応を、一般的には、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの添加もまた、好適であり得る。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分から１４日までの間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００５４】
好適な不活性溶媒の例は、水、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５５】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
また、式Ｉで表される化合物を、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリドもしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００５６】
反応を、一般的には、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは式ＩＶで表される過剰のアミン成分の添加もまた、好適であり得る。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分から１４日までの間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００５７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５８】
式Ｉで表される化合物はまた、式Ｉで表される化合物を、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【００５９】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００６０】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６１】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６２】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、また他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６３】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６４】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００６６】
ビフェニル−ＳＯ２ＮＨ２基は、好ましくは、このｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で用いられる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、ＴＦＡを用いて、不活性溶媒を加えて、または加えずに、好ましくは少量のアニソール（１〜１０容量％）を加えて、開裂して除去する。
【００６７】
さらに、式Ｉで表される化合物を、式Ｉで表される他の化合物に、１つまたは２つ以上のＲ１、Ｄ、Ｅおよび／またはＷ基を、１つまたは２つ以上のＲ１、Ｄ、Ｅおよび／またはＷ基に、例えばアミノ基をアシル化するかまたはニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中のラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上を用いた水素化により）ことにより転化することにより、転化することが可能である。
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００６８】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いて、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度においてアルキル化することができる。
Ｗが、１，４−ピペリジニルである場合には、ピペリジン窒素のアルキル化を、還元的アミノ化の慣用の方法により実施することができる。
【００６９】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により転化することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７０】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることができる。
【００７１】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７２】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００７３】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７４】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に転化することができる。
【００７５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物を含み、随意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００７６】
これらの医薬を、ヒト医学または獣医学において用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、あるいはまた鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００７７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処するために用いることができる。
【００７８】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物を含み、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物の有効量、および
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８１】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態の、有効量の他の医薬活性成分を含む個別のアンプルを含むことができる。
【００８２】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びにすべての比率でのこれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００８３】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子イオン化）Ｍ＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
例１
１．１  １．０８ｇの４−メチルモルホリンを、３．０ｇの（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（Ｚ−Ｄ−フェニルアラニン）、２．５２ｇの２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミン、１．９３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１．４３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温でさらに４０時間かきまぜた。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を濾別し、ベンジル［（Ｒ）−１−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル］カルバメート（「ＡＡ」）が得られた。ＥＳＩ  ５２９。
【化７】
2004515538.tif 000005
【００８５】
１．２  ４．３９ｇの「ＡＡ」を５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、活性炭素上のパラジウムを触媒として用いて水素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル）上でクロマトグラフィー分離し、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（「ＡＢ」）が得られた。ＥＳＩ  ３９５。
【化８】
2004515538.tif 000006
【００８６】
１．３  ８１ｍｇの４−クロロフェニルイソシアネートを、２００ｍｇの「ＡＢ」を５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温でさらに４時間かきまぜた。２００ｍｇのトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン（ポリアミン樹脂）を、その後加え、混合物を、室温でさらに１８時間かきまぜ、樹脂を、分離して除去した。溶媒の除去により、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミドが得られた。ＥＳＩ  ５４８。
【化９】
2004515538.tif 000007
ＩＣ５０（Ｘａ）＝８．６×１０−８Ｍ；
ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝６．５×１０−８Ｍ；
【００８７】
例２
２．１  ３．０ｇの（Ｒ）−２−アミノプロピオン酸（Ｄ−アラニン）および５．６３ｇの炭酸水素ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、８０℃に加熱した。１０．３ｇの４−クロロフェニルイソシアネートを加え、混合物を、８０℃でさらに１時間かきまぜた。慣用の精製操作により、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピオン酸（「ＢＡ」）が得られた。ＥＳＩ  ２４３。
【００８８】
２．２  ２８ｍｇの４−メチルモルホリンを、６８ｍｇの「ＢＡ」、６２ｍｇの２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミン（「ＢＢ」）、５４ｍｇのＤＡＰＥＣＩおよび３８ｍｇのＨＯＢｔを１ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で４０時間かきまぜた。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を濾別し、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−プロピオンアミドが得られた。ＥＳＩ  ４７２。
【００８９】
「ＢＢ」の
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）ペンタン酸、
２−（３−フェニルウレイド）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸、２−（３−フェニルウレイド）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）ヘキサン酸、
２−（３−フェニルウレイド）−４−（メチルスルファニル）酪酸、
２−（３−フェニルウレイド）−２−フェニル酢酸、
【００９０】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ペンタン酸、
【００９１】
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−（インドール−３−イル）プロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
【００９２】
（Ｓ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
【００９３】
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）−５−ＢＯＣ−アミノ吉草酸、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−シクロプロピルプロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−（メチルスルファニル）酪酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］酢酸、
【００９４】
（Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ヘキサン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
【００９５】
（Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−ヨードフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（３−トリフルオロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（３−トリフルオロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との同様の反応により、
【００９６】
以下の化合物：
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６７；ＩＣ５０（Ｘａ）＝３．８×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝２．７×１０−６Ｍ；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６６；ＩＣ５０（Ｘａ）＝２×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝９．３×１０−７Ｍ；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５２０；ＩＣ５０（Ｘａ）＝１．２×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝７．５×１０−７Ｍ；
【００９７】
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５０４；ＩＣ５０（Ｘａ）＝２×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝２×１０−６Ｍ；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ヘキサノアミド、ＥＳＩ  ４８０；ＩＣ５０（Ｘａ）＝３×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝１．７×１０−７Ｍ；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ  ４９８；ＩＣ５０（Ｘａ）＝２．３×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝１．８×１０−６Ｍ；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５００；ＩＣ５０（Ｘａ）＝２．３×１０−６Ｍ；ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝２×１０−６Ｍ；
【００９８】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４８；
（Ｒ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５２８；
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６７；
（Ｓ）−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６７；
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６７；
【００９９】
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６６；
（Ｒ）−２−（３−ピリジン−３−イルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４６７；
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５１５；
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（インドール−３−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５５３；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４３８；
【０１００】
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４２４；
（Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４８；
（Ｓ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８２；
（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４８；
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５５８；
【０１０１】
（Ｓ）−２−［３−（４−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５２８；
（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４４；
（Ｓ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８６；
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４８；
（Ｒ）−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８２；
【０１０２】
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４８；
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５５８；
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４４；
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８６；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−５−ＢＯＣ−アミノバレルアミド、
【０１０３】
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５１４；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５１４；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−シクロプロピルプロピオンアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ  ５３２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７２；
【０１０４】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４５８；
２−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５６２；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−ヘキサノアミド、ＥＳＩ  ５１４；
【０１０５】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５３４；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４４；
（Ｓ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
【０１０６】
（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ６４０；
（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５３２；
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５４４；
（Ｒ）−２−［３−（４−ブロモフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、
【０１０７】
（Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ６４０；
（Ｒ）−２−［３−（４−ヨードフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５３２；
（Ｓ）−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８２；
（Ｒ）−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５８２
が得られた。
【０１０８】
例２ａ
ＢＯＣ保護基の、２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−５−ＢＯＣ−アミノバレルアミドからの除去により、化合物２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−５−アミノバレルアミドの塩酸塩が得られた。ＥＳＩ  ４８１。
【０１０９】
例３
４−（モルホリン−４−イル）アニリンの、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）吉草酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］カプロン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−（メチルスルファニル）酪酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル吉草酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル吉草酸
との同様の反応により、
【０１１０】
以下の化合物：
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４４５
【化１０】
2004515538.tif 000008
【０１１１】
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ  ３９７；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４４５；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−３−（３−シアノフェニル）−プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７０；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］カプロアミド、ＥＳＩ  ４４５；
【０１１２】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ  ４６３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４０３；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４４５；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４４５
が得られた。
【０１１３】
例４
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチルアミンの、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）吉草酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］カプロン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−（メチルスルファニル）酪酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−（インドール−３−イル）プロピオン酸、
【０１１４】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］吉草酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル吉草酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル吉草酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル酪酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチル酪酸、
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−ピリジン−６−イル）ウレイド］−２−フェニル酢酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（ピリジン−２−イル）酢酸、
【０１１５】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）酢酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（２−フルオロフェニル）酢酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−フルオロフェニル）酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−フルオロフェニル）酢酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］酢酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
【０１１６】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
【０１１７】
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５８
【化１１】
2004515538.tif 000009
【０１１８】
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５８；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］バレルアミド、ＥＳＩ  ４１０；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］カプロアミド、ＥＳＩ  ４５８；
【０１１９】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ  ４７６；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４１６；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４９８；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（インドール−３−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５３１；
【０１２０】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−バレルアミド、ＥＳＩ  ４４４；ＩＣ５０（Ｘａ）＝５．８×１０−７Ｍ；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４５９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４５９；ＩＣ５０（Ｘａ）＝４．１×１０−７Ｍ；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；ＩＣ５０（Ｘａ）＝５．５×１０−８Ｍ；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルブチルアミド、ＥＳＩ  ４４４；
【０１２１】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチルブチルアミド、ＥＳＩ  ４４４；
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロピリジン−６−イル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４７９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４５８；
【０１２２】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４９６；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４９６；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４９４；
【０１２３】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−アセトアミド、ＥＳＩ  ４０２；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
ＥＳＩ  ４９２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド、
ＥＳＩ  ４９２；
２−［３−（３−クロロピリジン−６−イル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）アセトアミド、ＥＳＩ  ５３６
が得られた。
【０１２４】
例５
Ｃ−ビフェニル−２イル−メチルアミンの、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）吉草酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５０；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５０；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）バレルアミド、ＥＳＩ  ４０２
が得られた。
【０１２５】
例６
２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル−メチルアミンの、例２と同様の、
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオン酸、
２−（３−フェニルウレイド）吉草酸
との反応により、以下の化合物：
（Ｓ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５２８；
（Ｒ）−２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ５２８；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルメチル）バレルアミド、ＥＳＩ  ４８０
が得られた。
【０１２６】
例７
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミンの、例２と同様の、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ペンタン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６４；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ペンタノアミド、ＥＳＩ  ４３０；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４７８
が得られた。
【０１２７】
例８
２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−イルアミンの、例２と同様の、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド
が得られ、保護基の除去により、化合物
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（２’−アミノスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド
が得られた。
【０１２８】
例９
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミンの、例２と同様の、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド
が得られた。
【０１２９】
例１０
１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］吉草酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
【０１３０】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、塩酸塩；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４３；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］バレルアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ３９５；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４２９
が得られた。
【０１３１】
例１１
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチルアミンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−フェニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７１
が得られた。
【０１３２】
例１２
４−（２−オキソピペリジン−１−イル）アニリンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４９１、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４９１
が得られた。
【０１３３】
例１３
４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド
が得られた。
【０１３４】
例１４
１４．１  ２．０ｇのイソシアン酸クロロフェニルおよび１００ｍｇのジラウリル酸ジブチルスズを、２．０ｇのＤ／Ｌ−マンデル酸および２０ｍｌのジクロロメタンの溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作により、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−フェニル酢酸（「ＣＡ」）が得られた。ＥＳＩ  ３０６。
【０１３５】
１４．２  ３６ｍｌの４−メチルモルホリンを、１００ｍｇの「ＣＡ」、６３ｍｇの１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチルアミン、６３ｍｇのＤＡＰＥＣＩおよび４５ｍｇのＨＯＢｔを２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作により、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７９が得られた。
【化１２】
2004515538.tif 000010
ＩＣ５０（Ｘａ）＝７．１×１０−８Ｍ。
【０１３６】
以下の化合物が、同様にして、（Ｒ）−および（Ｓ）−マンデル酸から出発して得られた：
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７９および
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７９。
【０１３７】
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチルアミンの、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］酢酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］プロピオン酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（２−フルオロフェニル）酢酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸
との同様の反応により、
【０１３８】
以下の化合物：
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、ＥＳＩ  ４０３；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４１７；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、ＥＳＩ  ４９７；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、ＥＳＩ  ５１３；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、ＥＳＩ  ５１３；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］アセトアミド、ＥＳＩ  ５１３
が得られた。
【０１３９】
例１５
１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミンの、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４６９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４６９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４５５
が得られた。
【０１４０】
例１６
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）アニリンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７７、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド
が得られた。
【０１４１】
例１７
４−（ピペリジン−１−イル）アニリンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７７；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７７；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４６３
が得られた。
【０１４２】
例１８
４−ジエチルアミノアニリンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４６５；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４６５；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジエチルアミノフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４５１
が得られた。
【０１４３】
化合物
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４３７；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４３７
が、同様にして得られた。
【０１４４】
例１９
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４８５
が得られた。
【０１４５】
例２０
４−アミノメチル−１−ＢＯＣ−ピペリジンの、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、
【０１４６】
例２と同様に、以下の化合物：
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５０１
が得られた。
【０１４７】
例２０ａ
例２０において得られた化合物からの、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢＯＣ保護基の除去により、以下のピペリジン誘導体
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４１５；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４１５；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ３８１；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−４−メチルペンタノアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ３８１；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４０１
が得られた。
【０１４８】
例２１
（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチルアミンの、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルペンタン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、
【０１４９】
例２と同様に、以下の化合物：
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５７；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４５７；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−４−メチルペンタノアミド、ＥＳＩ  ４２３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−４−メチルペンタノアミド、ＥＳＩ  ４２３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４４３
が得られた。
【０１５０】
例２１ａ
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩の、酢酸エチルと１ＮのＮａＯＨとの間の分配、続いて溶媒の除去により、遊離塩基が得られた。
１２０ｍｇの（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミドを、４ｍｌのジクロロメタンおよび２ｍｌのアセトンに溶解し、０．１ｍｌの酢酸および３００ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜた。次に、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加え、有機相を分離して除去した。溶媒の除去により、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４４３が得られた。
【０１５１】
例２２
４−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）アニリンの、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
【０１５２】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩
が得られ、
【０１５３】
これからのＢＯＣ基の除去により、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７８、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７８
が得られた。
【０１５４】
例２３
１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミンの、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニル酢酸
との反応により、例２と同様に、以下の化合物：
【０１５５】
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４８３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４８３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド
が得られた。
【０１５６】
例２４
４−（モルホリン−４−イル）アニリンの、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］酢酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］プロピオン酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−フェニル酢酸
との反応により、例１４と同様に、以下の化合物：
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ  ３９０；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４０４；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４６６
が得られた。
【０１５７】
例２５
「ＢＢ」の、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］酢酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］プロピオン酸、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−２−フェニル酢酸
との反応により、例１４と同様に、以下の化合物：
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４５９；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７３；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド
が得られた。
【０１５８】
例２６
以下のものが、例１４と同様にして得られた：
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ４０２；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４４；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４３８；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−ベンジル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４８０；
【０１５９】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４８５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４８５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルメチル）−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７０；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（２−メチルプロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４５８；
【０１６０】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミドの塩酸塩、ＥＳＩ  ４７２；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンジル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４８８；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４９２；
２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７０；
２−［Ｎ−（３−シアノフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７０；
【０１６１】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−シクロヘキシルアセトアミド、ＥＳＩ  ４８５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４６６；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド、ＥＳＩ  ４７１；
【０１６２】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（ピペラジン−４−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４６５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７９；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４８５。
【０１６３】
例２７
以下のものが、例４と同様にして得られた：
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４，４，４−トリフルオロブチルアミド、ＥＳＩ  ４８４；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４８２；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ４８３；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５１７；
【０１６４】
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−（３−アミノカルボニルフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５００；
２−（３−フェニルウレイド）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−アミノカルボニルフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５０１；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３−アミノカルボニルフェニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ  ５３５；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７７；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４９１；
【０１６５】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４７８；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４８４；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４８４；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４８０；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４４９。
【０１６６】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル瓶
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１６７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１６８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１６９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１７０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１７１】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆した。
【０１７２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１７３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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