(57)【要約】痛みの治療、軽減、予防または遅延に有用な高エネルギー形の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、血管調節薬、および医薬的に許容できる賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤を含む療法薬の組合わせであって、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬それぞれが痛みの治療、軽減、予防または遅延に有効な量で存在する組合わせ。
2004503588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療、軽減、予防または遅延に有用な、高エネルギー形の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、血管調節薬、および医薬的に許容できる賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤を含む療法薬の組合わせであって、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬それぞれが痛みの治療、軽減、予防または遅延に有効な量で存在する組合わせ。
【請求項２】
血管調節薬が血管収縮薬である、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項３】
血管調節薬が血管拡張薬である、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項４】
血管調節薬がキサンチン化合物またはその塩もしくは誘導体である、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項５】
キサンチン化合物がカフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびキサンチンよりなる群から選択される、請求項４に記載の組合わせ。
【請求項６】
キサンチン化合物がカフェインである、請求項５に記載の組合わせ。
【請求項７】
キサンチン化合物がテオブロミンである、請求項５に記載の組合わせ。
【請求項８】
キサンチン化合物がテオフィリンである、請求項５に記載の組合わせ。
【請求項９】
痛みが全身性疼痛である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項１０】
痛みが頭痛である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項１１】
頭痛が片頭痛、群発性頭痛、慢性頭痛、物質誘発性頭痛、緊張性またはストレス関連頭痛、副鼻洞性頭痛、麻酔による痛み、頭蓋内圧上昇に伴う頭痛、頭蓋内圧低下に伴う頭痛、巨細胞性動脈炎による頭痛、および腰椎穿刺による頭痛よりなる群から選択される、請求項１０に記載の組合わせ。
【請求項１２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＩの化合物：
【化１】
2004503588.tif 000038
［式中：
Ａは、部分不飽和または不飽和複素環式環および部分不飽和または不飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；そして
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基よりなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩から選択される、請求項５に記載の組合わせ。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ阻害薬が下記よりなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される、請求項４に記載の組合わせ：
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；および
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−クロロピリジン。
【請求項１４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式Ｉの化合物：
【化２】
2004503588.tif 000039
［式中：
Ｇは、ＯまたはＳまたはＮＲａよりなる群から選択され；Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基よりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している］
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグの群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項１５】
シクロオキシゲナーゼ阻害薬が下記よりなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容できる塩類から選択される、請求項４に記載の組合わせ：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸。
【請求項１６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、パレコキシブ、およびメロキシカムよりなる群から選択される化合物である、請求項６に記載の組合わせ。
【請求項１７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2004503588.tif 000040
［式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択され；そして
Ｒ６は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグの群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項１８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＶの化合物：
【化４】
2004503588.tif 000041
［式中：
Ｘは、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１は、クロロまたはフルオロであり；
Ｘ２は、ヒドリドまたはフルオロであり；
Ｘ３は、ヒドリド、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｘ４は、ヒドリドまたはフルオロであり；そして
Ｘ５は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである］
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグの群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項１９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬を単一剤形中に組み合わせて投与する、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項２０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬を単一剤形中に組み合わせて投与する、請求項６に記載の組合わせ。
【請求項２１】
単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤が約０．１〜約２０００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および約１〜５００ｍｇの量のカフェインを含む、請求項６に記載の組合わせ。
【請求項２２】
単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤が約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および約５５〜１００ｍｇの量のカフェインを含む、請求項６に記載の組合わせ。
【請求項２３】
有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物とある量のカフェインを別個の剤形として逐次または同時に投与する、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項２４】
有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物とある量のカフェインを別個の剤形として逐次または同時に投与する、請求項６に記載の組合わせ。
【請求項２５】
非晶質粒子状の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項２６】
痛みが頭痛である、請求項２５に記載の組合わせ。
【請求項２７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を溶解した極性溶剤を含む、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項２８】
補助溶剤を含む、請求項２７に記載の組合わせ。
【請求項２９】
補助溶剤が実質的に完全に溶剤と混和性である、請求項２８に記載の組合わせ。
【請求項３０】
痛みが頭痛である、請求項２７に記載の組合わせ。
【請求項３１】
極性溶剤が医薬的に許容できるグリコールまたはグリコールエーテルである、請求項２７に記載の組合わせ。
【請求項３２】
さらに液状ビヒクルを含む、請求項２７に記載の組合わせ。
【請求項３３】
高エネルギー形の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が高エネルギー固体形である、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項３４】
非晶質粒子状の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、請求項３３に記載の組合わせ。
【請求項３５】
非晶質粒子状の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の約１０〜約１００％の量で存在する、請求項３４に記載の組合わせ。
【請求項３６】
非晶質粒子状の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が非晶質セレコキシブである、請求項３４に記載の組合わせ。
【請求項３７】
非晶質セレコキシブは、非晶質セレコキシブが結晶質セレコキシブに変換されるのを少なくするのに有効な量の１種類以上の結晶化阻害剤と密に結合した非晶質セレコキシブ粒子を含むセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料である、請求項３４に記載の組合わせ。
【請求項３８】
配合物が１以上の経口送達用投与単位を有し、それぞれが療法有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物および血管調節薬の組合わせを含み、該化合物が約０．０１〜約２００μｍのＤ９０粒径を有する固体粒子状で存在し、実質的にすべての粒子が１μｍより大きいが他の点では類似する組成物と比較して実質的に高いＣｍａｘおよび／または実質的に短いＴｍａｘを与えるのに十分な重量部分の粒子が１μｍより小さい、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項３９】
化合物が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブよりなる群から選択される、請求項３８に記載の組合わせ。
【請求項４０】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が粒子状バルデコキシブであって１回量当たり約１〜約１００ｍｇの量で、療法有効量の血管調節薬および１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に存在し、絶食している対象に経口投与した場合に１回量が下記の少なくとも１つのバルデコキシブ血清濃度時間経過を与える、請求項１に記載の組合わせ：
（ａ）療法効果の閾値濃度に達する時間が投与後、約０．５時間を超えない；
（ｂ）最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後、約５時間を超えない；および
（ｃ）最大濃度（Ｃｍａｘ）が約１００ｎｇ／ｍｌ未満でない。
【請求項４１】
療法効果の閾値濃度が約２０ｎｇ／ｍｌである、請求項４０に記載の組合わせ。
【請求項４２】
絶食している対象に経口投与した場合に１回量が下記のそれぞれのバルデコキシブ血清濃度時間経過を与える、請求項４１に記載の組合わせ：
約２０ｎｇ／ｍｌの濃度に達する時間が投与後、約０．５時間を超えない；
最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後、約３時間を超えない；
最大濃度（Ｃｍａｘ）が約１００ｎｇ／ｍｌ未満でない。
【請求項４３】
バルデコキシブが１回当たり約５〜約４０ｍｇの量である、請求項４０に記載の組合わせ。
【請求項４４】
バルデコキシブ粒子のＤ９０が約７５μｍ未満である、請求項４０に記載の組合わせ。
【請求項４５】
バルデコキシブ粒子が約１〜約１０μｍの重量平均粒径を有する、請求項４０に記載の組合わせ。
【請求項４６】
賦形剤が組成物の約５〜約９９重量％の量の１種類以上の希釈剤、約０．２〜約３０重量％の量の１種類以上の崩壊剤、約０．５〜約２５重量％の量の１種類以上の結合剤、および約０．１〜約１０重量％の量の１種類以上の滑沢剤を含む錠剤である、請求項４０に記載の組合わせ。
【請求項４７】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が約１００〜約８００ｎｍの平均粒径を有する固体粒子状セレコキシブとして配合された、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合わせ。
【請求項４８】
配合物が１以上の経口送達用投与単位を有し、それぞれが血管調節薬、ならびに約１０〜約４００ｍｇの量の第１画分のセレコキシブ（第１画分は医薬的に許容できる溶剤中の溶液状であり、および／または約１μｍ未満のＤ９０粒径を有する即時放出固体粒子として存在する）ならびに約１０〜約４００ｍｇの量の第２画分のセレコキシブ（第２画分は約２５μｍより大きいＤ９０粒径を有する固体粒子として、および／または制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出粒子として存在する）を含み；第１画分と第２画分のセレコキシブが約１０：１〜約１：１０の比率で組成物中に存在する、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項４９】
第１画分のセレコキシブが約１μｍ未満のＤ９０粒径を有する即時放出固体粒子として存在する、請求項４８に記載の組合わせ。
【請求項５０】
血管調節薬がレニン−アンギオテンシン系拮抗薬、ニトロ血管拡張薬、直接血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、交感神経様作動薬、交感神経遮断薬、および酸化窒素シンターゼ阻害薬よりなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項５１】
血管調節薬がレニン−アンギオテンシン系拮抗薬である、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項５２】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬が、カプトプリル、エナラプリル、キナプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびロサルタンよりなる群から選択される化合物である、請求項５１に記載の組合わせ。
【請求項５３】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がカプトプリルである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５４】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がエナラプリルである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５５】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がキナプリルである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５６】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がリシノプリルである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５７】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がラミプリルである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５８】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬がロサルタンである、請求項５２に記載の組合わせ。
【請求項５９】
血管調節薬がニトロ血管拡張薬である、請求項５１に記載の組合わせ。
【請求項６０】
ニトロ血管拡張薬がニトログリセリン、二硝酸イソソルビドおよびニトロプルシドよりなる群から選択される、請求項５９に記載の組合わせ。
【請求項６１】
ニトロ血管拡張薬がニトログリセリンである、請求項６０に記載の組合わせ。
【請求項６２】
ニトロ血管拡張薬が二硝酸イソソルビドである、請求項６０に記載の組合わせ。
【請求項６３】
ニトロ血管拡張薬がニトロプルシドである、請求項６０に記載の組合わせ。
【請求項６４】
血管調節薬が直接血管拡張薬である、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項６５】
直接血管拡張薬がヒドララジン、ニコランジル、ミノキシジル、およびジアゾキシドよりなる群から選択される、請求項６４に記載の組合わせ。
【請求項６６】
直接血管拡張薬がヒドララジンである、請求項６５に記載の組合わせ。
【請求項６７】
直接血管拡張薬がニコランジルである、請求項６５に記載の組合わせ。
【請求項６８】
直接血管拡張薬がミノキシジルである、請求項６５に記載の組合わせ。
【請求項６９】
直接血管拡張薬がジアゾキシドである、請求項６５に記載の組合わせ。
【請求項７０】
血管調節薬がカルシウムチャンネル遮断薬である、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項７１】
カルシウムチャンネル遮断薬がニフェジピン、アムロジピン、およびフェロジピンよりなる群から選択される、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項７２】
カルシウムチャンネル遮断薬がニフェジピンである、請求項７１に記載の組合わせ。
【請求項７３】
カルシウムチャンネル遮断薬がアムロジピンである、請求項７１に記載の組合わせ。
【請求項７４】
カルシウムチャンネル遮断薬がフェロジピンである、請求項７１に記載の組合わせ。
【請求項７５】
血管調節薬がホスホジエステラーゼ遮断薬である、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項７６】
ホスホジエステラーゼ遮断薬がアムリノン、ミルリノン、およびベスナリノンよりなる群から選択される、請求項７５に記載の組合わせ。
【請求項７７】
ホスホジエステラーゼ遮断薬がアムリノンである、請求項７６に記載の組合わせ。
【請求項７８】
ホスホジエステラーゼ遮断薬がミルリノンである、請求項７６に記載の組合わせ。
【請求項７９】
ホスホジエステラーゼ遮断薬がベスナリノンである、請求項７６に記載の組合わせ。
【請求項８０】
血管調節薬が交感神経様作動薬である、請求項７０に記載の組合わせ。
【請求項８１】
交感神経様作動薬がドブタミンである、請求項８０に記載の組合わせ。
【請求項８２】
交感神経様作動薬がドーパミンである、請求項８０に記載の組合わせ。
【請求項８３】
血管調節薬が交感神経遮断薬である、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項８４】
交感神経遮断薬がプラゾシン、フェントールアミン、ラベタロール、カルベジロール、およびブシンドロールよりなる群から選択される、請求項８３に記載の組合わせ。
【請求項８５】
交感神経遮断薬がプラゾシンである、請求項５０に記載の組合わせ。
【請求項８６】
交感神経遮断薬がフェントールアミンである、請求項８４に記載の組合わせ。
【請求項８７】
交感神経遮断薬がラベタロールである、請求項８４に記載の組合わせ。
【請求項８８】
交感神経遮断薬がカルベジロールである、請求項８４に記載の組合わせ。
【請求項８９】
交感神経遮断薬がブシンドロールである、請求項８４に記載の組合わせ。
【請求項９０】
血管調節薬が酸化窒素シンターゼ阻害薬である、請求項１２０に記載の組合わせ。
【請求項９１】
酸化窒素シンターゼ阻害薬が誘導性酸化窒素シンターゼ阻害薬である、請求項９０に記載の組合わせ。
【請求項９２】
（ａ）即効性療法効果を発現する形の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および（ｂ）キサンチン化合物を含み、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬およびキサンチン化合物が頭痛の治療、予防、軽減または遅延に有用な絶対量および相対量で存在する、経口投与用医薬組成物。
【請求項９３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が約０．１〜約５μｍの重量平均粒径を有する固体粒子状である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が約０．５〜約３μｍの重量平均粒径を有する、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が少なくとも一部は非晶質の形である、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９６】
個別の固体剤形として配合された、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９７】
医薬的に許容できる液状希釈剤中の懸濁液形として配合された、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９８】
水性希釈剤中に希釈して懸濁液形を調製するのに適した散剤として配合された、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が少なくとも一部は医薬的に許容できる溶剤液中に溶解または可溶化された形である、請求項９３に記載の組成物。
【請求項１００】
溶剤液がグリコール類およびグリコールエーテル類から選択される少なくとも１種類の溶剤を含む、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
溶剤液がポリエチレングリコールを含む、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０２】
模擬胃液中に自己乳化性である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が実質的にすべて溶解または可溶化された形である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０４】
飲用液体として配合された、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０５】
組成物を消化管内で放出する壁に封入された個別の剤形として配合された、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０６】
対象において痛みを治療、予防、軽減または遅延する方法であって、本質的に、ある量の高エネルギー形の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を対象に投与し、かつある量の血管調節化合物を対象に投与し、これらが一緒に療法有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬を構成する方法。
【請求項１０７】
鎮痛を必要とする哺乳動物対象に、絶食しているヒトにおいて標準薬物動態試験法に従って試験した場合に経口投与後、約３０分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌの濃度に達するセレコキシブ血漿濃度プロフィルを与えるように配合された請求項１に記載の医薬配合物を、痛みの軽減に有効な量で経口投与することを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
経口投与後、約１５分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ血漿濃度に達する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
血管調節薬がキサンチン化合物である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
キサンチン化合物がカフェインである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
頭痛が片頭痛、群発性頭痛、慢性頭痛、物質誘発性頭痛、緊張性またはストレス関連頭痛、副鼻洞性頭痛、麻酔による痛み、頭蓋内圧上昇に伴う頭痛、頭蓋内圧低下に伴う頭痛、巨細胞性動脈炎による頭痛、および腰椎穿刺による頭痛よりなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、パレコキシブ、およびメロキシカムよりなる群から選択される化合物である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＩの化合物：
【化５】
2004503588.tif 000042
［式中：
Ａは、部分不飽和または不飽和複素環式環および部分不飽和または不飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；そして
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基よりなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式Ｉの化合物：
【化６】
2004503588.tif 000043
［式中：
Ｇは、ＯまたはＳまたはＮＲａよりなる群から選択され；Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基よりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している］
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグから選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2004503588.tif 000044
［式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択され；そして
Ｒ６は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグから選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式ＩＶの化合物：
【化８】
2004503588.tif 000045
［式中：
Ｘは、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１は、クロロまたはフルオロであり；
Ｘ２は、ヒドリドまたはフルオロであり；
Ｘ３は、ヒドリド、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｘ４は、ヒドリドまたはフルオロであり；そして
Ｘ５は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである］
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグエステルから選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬を単一剤形中に組み合わせて投与する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１８】
単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤が約０．５〜約５００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および約１０〜４００ｍｇの量のカフェインを含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１９】
単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤が約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および約５５〜１００ｍｇの量のカフェインを含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１２０】
頭痛の症状を治療、予防もしくは軽減し、またはその発症を遅延させる方法であって、頭痛を発症しているまたは発症しやすい患者に、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬の組合わせを投与し、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬それぞれが頭痛の予防、軽減または遅延に有効な量で投与され、５ＴＨ１受容体結合に対するこの組合わせのＩＣ５０が少なくとも約２５０ｎＭである方法。
【請求項１２１】
５ＴＨ１受容体結合に対する組合わせが少なくとも約５００ｎＭである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
５ＴＨ１受容体結合に対する組合わせが少なくとも約７５０ｎＭである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
５ＴＨ１受容体結合に対する組合わせが少なくとも約１０００ｎＭである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
５ＴＨ１受容体結合に対する組合わせが少なくとも約５０００ｎＭである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
５ＨＴ１受容体結合に対する組合わせが少なくとも約１０，０００ｎＭである、請求項１２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、全身性疼痛および頭痛を治療、予防、抑制または軽減するのに有用な、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬の組合わせを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬と血管調節薬を組合わせて投与することにより、全身性疼痛および頭痛を処置する方法に関する。さらに、本発明の即効性配合物は投与後の生物学的利用能が高いため、全身性疼痛および頭痛の治療に有用である。
【０００２】
発明の背景
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬の医薬組成物、高い生物学的利用能をもたらす医薬組成物の配合、およびその医薬組成物を痛みおよび全身性疼痛の治療に使用する方法に関する。
【０００３】
本発明の組合わせは、シクロオキシゲナーゼ−２成分と血管調節成分の抗炎症特性と鎮痛特性が付加されるため、痛み、特に頭痛の処置に対して従来の療法を上回る付加効果をもたらす。
【０００４】
本発明の組合わせは、急性疼痛の予防または治療に使用できる。本発明の即効性配合物は、生物学的利用能が高くかつ療法閾値濃度に達する時間が短いため急性発作の治療に特に有用である。
【０００５】
ＣＯＸ−２の選択的阻害は、胃や腎臓に関連する毒性問題を伴わない抗炎症特性および鎮痛特性をもつことが示されている。この現象は、消化管の統合性と腎臓機能の両方を維持するプロスタグランジンの産生に関与するＣＯＸ−１を阻害せずに、炎症反応を仲介するプロスタグランジンの産生に関与するＣＯＸ−２を阻害しうるＮＳＡＩＤが見いだされたことによるものである。したがって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬の開発によりＮＳＡＩＤの有益な効果をその強い副作用から分離できる。
【０００６】
この目的で、プロスタグランジン合成のＣＯＸ−２選択的阻害薬である幾つかの薬物が開発された。特性が最もよく解明されている群のＣＯＸ−２選択的阻害薬はジアリールヘテロサイクル類であり、これには最近承認された薬物セレコキシブ（ｓｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）が含まれる。他の群には酸性スルホンアミド類、インドメタシン類似体、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）類似体、クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）類似体およびジ−ｔ−ブチルフェノール類が含まれる（これらに限定されない）。たとえばＵ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，３８０，７３８にはＣＯＸ−２を選択的に阻害するオキサゾール類が記載され；Ｕ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，３４４，９９１にはＣＯＸ−２を選択的に阻害するシクロペンテン類が記載され；Ｕ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，３９３，７９０にはＣＯＸ−２を選択的に阻害するスピロ化合物が記載され；Ｗ０９４／１５９３２にはＣＯＸ−２を選択的に阻害するチオフェン誘導体およびフラン誘導体が記載され；Ｗ０９５／１５３１６にはＣＯＸ−２を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００７】
さらに、血管調節薬は全身性疼痛および頭痛の生理学的原因に作用する。特にカフェインは、全身性疼痛および頭痛ならびに他の症状を治療する鎮痛特性をもつことが知られている。
【０００８】
オーストラリア特許出願Ｎｏ． ２０００４２７１１、Ｎｏ．２０００４３７３０およびＮｏ． ２０００４３７３６には、選択的ＣＯＸ−２阻害薬、５ＨＴ１受容体作動薬およびカフェインを含有する組成物が開示され、片頭痛の治療に有用であると述べられている。
【０００９】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の配合組成物、特にそのような薬物の即効性組成物が求められている。即効性ドラッグデリバリーシステムは、一般的な剤形に優る多数の利点を提供できる。一般に即効性製剤は標準剤形より速やかに療法効果を発現する。たとえば急性疼痛、たとえば頭痛または片頭痛の治療には、速やかに痛みを軽減するために即効性剤形が有用であろう。
【００１０】
発明の概要
発明の詳細な記述
選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害化合物および血管調節薬を含む組成物は、全身性疼痛または頭痛を軽減するのに特に有益である。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、傷害または炎症に応答したシクロオキシゲナーゼ−２仲介によるプロスタグランジン産生を効果的に抑制する。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はシクロオキシゲナーゼ−２仲介による生理学的経路を優先的に阻害するので、ＣＯＸ−１仲介による腎臓や消化管の生理に作用する構成性機能は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の使用によって減少する。したがって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）より安全なはずである。シクロオキシゲナーゼ−１の阻害が減少し、したがって腎臓や消化器系に対する作用が減少するからである。
【００１１】
さらに、血管調節薬は痛み、特に頭痛を発症する機序に作用することが知られている。血管原性説では、脳内血管収縮が片頭痛前兆や脳血管の反動弛緩および拡張ならびに血管周囲侵害受容軸索の活性化により生じる頭痛の症状に関与するとされている。しかし別の神経原性説では、脳が片頭痛を発症させ、片頭痛発作に対する感受性は個体の脳に固有の閾値を反映し、したがって片頭痛に際して起きる血管の変化は発作の結果であって原因ではない。片頭痛に関するこの別の説を考慮した場合でも、頭痛に際しての血管の変化は重要な事象であることが示唆される。したがって、シクロオキシゲナーゼ−２仲介によるプロスタグランジン産生を阻害するシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物のほかに血管調節薬を用いて血管の変化に作用させることは、全身性疼痛および頭痛に有益な効果がある。
【００１２】
メチル化キサンチン類、たとえばカフェイン、テオフィリンおよびテオブロミン、ならびにその誘導体は、多数の共通の薬理作用をもつ。それらは平滑筋を弛緩させ、中枢神経系を刺激し、心筋を刺激し、腎臓に対して利尿薬として作用する。
【００１３】
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬を組み合わせた医薬組成物を提供する。本発明の組合わせは、即効性ビヒクルにより投与できる。さらに本発明は、本発明の医薬組成物を用いる全身性疼痛および頭痛の処置方法を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、全身性疼痛および頭痛の処置のための、メチルキサンチン化合物または他の気管支拡張薬（好ましくはカフェイン、キサンチン、テオフィリンまたはテオブロミン）および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を組み合わせた医薬組成物であって、療法有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬およびメチルキサンチン化合物または他の気管支拡張薬を含む組成物である。本発明の組合わせは、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤または希釈剤（本明細書中ではまとめて”キャリヤー”と呼ぶ）および所望により他の有効成分と混合できる。本発明の有効化合物は当業者に既知の適切ないずれかの経路で投与できる。たとえばそれらは経口、血管内、腹腔内、鼻腔内、気管内、皮下、筋肉内、非経口、直腸または局所（エアゾル剤を含む）投与できる。痛みが限局性である場合、全身投与ではなく局所投与を採用できる。液体ビヒクル中の配合物を用いて生物学的利用能を高めることができる。
【００１５】
本発明の投与は、予防または治療のいずれの目的であってもよい。本明細書中で用いる方法および組成物は、単独で、または痛み、炎症もしくは関節炎の予防もしくは治療において当業者に既知の他の療法と組み合わせて使用できる。あるいは本明細書に記載した方法および組成物を補助療法としても利用できる。
【００１６】
Ｉ．本発明に用いるＣＯＸ−２阻害化合物
本発明の実施に際して下記のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が含まれる。
本発明により提供される組合わせおよび方法は、全身性疼痛または頭痛の予防または治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容できる塩類と血管調節薬の併用に関する。１態様においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、たとえばＣＯＸ−２選択的阻害薬メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）：式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００１７】
【化９】
2004503588.tif 000003
他の態様においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン：式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００１８】
【化１０】
2004503588.tif 000004
好ましい態様においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、好ましくはクロメン構造クラスのもの、すなわち置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体、より好ましくは下記の一般式Ｉをもつ置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン類またはジヒドロナフタレン類よりなる群から選択されるものである。限定ではないが、これらはたとえば表１に示す構造をもち、そのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩類、エステル、アミドおよびプロドラッグも含まれる。さらに、本発明方法の実施に有用なベンゾピラン系ＣＯＸ−２選択的阻害薬はＵ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ．６，０３４，２５６および６，０７７，８５０に記載されており、これらを本明細書に援用する。
【００１９】
【化１１】
2004503588.tif 000005
式中：
Ｇは、ＯまたはＳまたはＮＲａよりなる群から選択され；Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基よりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している；
またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグ。
【００２０】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｇは、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；あるいはＲ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【００２１】
さらに他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｒ１１は、カルボキシルであり；
Ｒ１２は、低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ１３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；あるいはＲ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【００２２】
さらに他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｒ１２は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；あるいはＲ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【００２３】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｒ１２は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；あるいはＲ１３は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【００２４】
本発明に有用な化合物の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸。
【００２５】
【表１】
2004503588.tif 000006
【００２６】
【表２】
2004503588.tif 000007
【００２７】
【表３】
2004503588.tif 000008
【００２８】
【表４】
2004503588.tif 000009
【００２９】
【表５】
2004503588.tif 000010
他の好ましい態様において、選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬は式ＩＩの一般構造により表わされる三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【００３０】
【化１２】
2004503588.tif 000011
式中：
Ａは、部分不飽和または不飽和複素環式環および部分不飽和または不飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１は置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基よりなる群から選択される。
【００３１】
本発明のより好ましい態様において、前記式ＩＩにより表わされる三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、表２に示す下記の化合物よりなる群から選択される：セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−１８； Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４６６，８２３； ＣＡＳ Ｎｏ．１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−１９ ； Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，６３３，２７２； ＣＡＳ Ｎｏ． １８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（Ｂ−２０； Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５２１，２０７； ＣＡＳ Ｎｏ． １６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ２１； ＣＡＳ Ｎｏ． １６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）（ＭＫ−６６３； Ｂ−２２； 国際特許出願公開ＷＯ ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２ （Ｂ−２３）、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００３２】
【表６】
2004503588.tif 000012
【００３３】
【表７】
2004503588.tif 000013
本発明のさらに好ましい態様において、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
【００３４】
本発明の他のきわめて好ましい態様においては、パレコキシブ（Ｂ−２４， Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９３２，５９８，ＣＡＳ Ｎｏ． １９８４７０−８４−７）、すなわち三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブ（Ｂ−１９）の療法有効プロドラッグをシクロオキシゲナーゼ阻害薬の供給源として使用できる（ＵＳ ５，９３２，５９８、本明細書に援用する）。
【００３５】
【化１３】
2004503588.tif 000014
本発明の他の好ましい態様において、先に国際特許出願公開ＷＯ ００／２４７１９（本明細書に援用する）に記載された式Ｂ−２５の化合物は、有利に使用できる他の三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。
【００３６】
【化１４】
2004503588.tif 000015
有利に使用できる他の化合物には下記のものが含まれる：４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）、２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン。
【００３７】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は式ＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
【００３８】
【化１５】
2004503588.tif 000016
式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択され；そして
Ｒ６は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択される。
【００３９】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は下記の式ＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｒ２は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ヒドリド、クロロおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ６は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびフェニルよりなる群から選択される。
【００４０】
本発明の他の好ましい態様において、選択的ＣＯＸ−２阻害薬は国際特許出願公開ＷＯ ９９／１１６０５（本明細書に援用する）に記載される式ＩＶの化合物、その医薬的に許容できる塩類およびその医薬的に許容できるプロドラッグエステルを含む：
【００４１】
【化１６】
2004503588.tif 000017
式中：
Ｘは、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１は、クロロまたはフルオロであり；
Ｘ２は、ヒドリドまたはフルオロであり；
Ｘ３は、ヒドリド、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｘ４は、ヒドリドまたはフルオロであり；そして
Ｘ５は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。
【００４２】
前記式ＩＶの化合物を製造する方法は国際特許出願公開ＳＯ ０１／２３３４６に詳述されており、これを本明細書に援用する。
当技術分野で既知の選択的ＣＯＸ−２阻害薬をいずれも使用でき、限定ではないが、これには下記の特許および公開明細書に開示される化合物が含まれ、これらをそれぞれ本明細書に援用する：
米国特許：
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３４４，９９１ ｔｏ Ｒｅｉｔｚ ＆ Ｌｉ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３８０，７３８ ｔｏ Ｎｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３９３，７９０ ｔｏ Ｒｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４０１，７６５ ｔｏ Ｌｅｅ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４１８，２５４ ｔｏ Ｈｕａｎｇ ＆ Ｒｅｉｔｚ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４２０，３４３ ｔｏ Ｋｏｓｚｙｋ ＆ Ｗｅｉｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４３４，１７８ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ＆ Ｒｏｇｉｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４３６，２６５ ｔｏ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
前記Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４６６，８２３．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４７４，９９５ ｔｏ Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４７５，０１８ ｔｏ Ｌｅｅ ＆ Ｂｅｒｔｅｎｓｈａｗ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４８６，５３４ ｔｏ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５１０，３６８ ｔｏ Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５２１，２１３ ｔｏ Ｐｒａｓｉｔ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５３６，７５２ ｔｏ Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５４３，２９７ ｔｏ Ｃｒｏｍｌｉｓｈ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５４７，９７５ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５５０，１４２ ｔｏ Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５５２，４２２ ｔｏ Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５８５，５０４ ｔｏ Ｄｅｓｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５９３，９９２ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５９６，００８ ｔｏ Ｌｅｅ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６０４，２５３ ｔｏ Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６０４，２６０ ｔｏ Ｇｕａｙ ＆ Ｌｉ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６１６，４５８ ｔｏ Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６１６，６０１ ｔｏ Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６２０，９９９ ｔｏ Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
前記Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６３３，２７２．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６３９，７８０ ｔｏ Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６４３，９３３ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６５８，９０３ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６６８，１６１ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６７０，５１０ ｔｏ Ｈｕａｎｇ ＆ Ｒｅｉｔｚ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６７７，３１８ ｔｏ Ｌａｕ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６８１，８４２ ｔｏ Ｄｅｌｌａｒｉａ ＆ Ｇａｎｅ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６８６，４６０ ｔｏ Ｎｉｃｏｌａｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６８６，４７０ ｔｏ Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６９６，１４３ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７１０，１４０ ｔｏ Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７１６，９５５ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７２３，４８５ ｔｏ Ｇｎｇｒ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７３９，１６６ ｔｏ Ｒｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７４１，７９８ ｔｏ Ｌａｚｅｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７５６，４９９ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７５６，５２９ ｔｏ Ｉｓａｋｓｏｎ ＆ Ｔａｌｌｅｙ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７７６，９６７ ｔｏ Ｋｒｅｆｔ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７８３，５９７ ｔｏ Ｂｅｅｒｓ ＆ Ｗａｃｈｔｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７８９，４１３ ｔｏ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８０７，８７３ ｔｏ Ｎｉｃｏｌａ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８１７，７００ ｔｏ Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８３０，９１１ ｔｏ Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８４９，９４３ ｔｏ Ａｔｋｉｎｓｏｎ ＆ Ｗａｎｇ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８５９，０３６ ｔｏ Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８６１，４１９ ｔｏ Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８６６，５９６ ｔｏ Ｓａｒｔｏｒｉ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８６９，５２４ ｔｏ Ｆａｉｌｌｉ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８６９，６６０ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８８３，２６７ ｔｏ Ｒｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８９２，０５３ ｔｏ Ｚｈｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９２２，７４２ ｔｏ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９２９，０７６ ｔｏ Ａｄａｍｓ ＆ Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９３２，５９８ ｔｏ Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９３５，９９０ ｔｏ Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９４５，５３９ ｔｏ Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９５８，９７８ ｔｏ Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９６８，９５８ ｔｏ Ｇｕａｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９７２，９５０ ｔｏ Ｎｉｃｏｌａｉ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９７３，１９１ ｔｏ Ｍａｒｎｅｔｔ ＆ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９８１，５７６ ｔｏ Ｂｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，９９４，３８１ ｔｏ Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，００２，０１４ ｔｏ Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，００４，９６０ ｔｏ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，００５，０００ ｔｏ Ｈｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０２０，３４３ ｔｏ Ｂｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０２０，３４７ ｔｏ ＤｅＬａｓｚｌｏ ＆ Ｈａｇｍａｎｎ．
前記Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０３４，２５６．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０４０，３１９ ｔｏ Ｃｏｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０４０，４５０ ｔｏ Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０４６，２０８ ｔｏ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０４６，２１７ ｔｏ Ｆｒｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０５７，３１９ ｔｏ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０６３，８０４ ｔｏ Ｄｅ Ｎａｎｔｅｕｉｌ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０６３，８０７ ｔｏ Ｃｈａｂｒｉｅｒ ｄｅ Ｌａｓｓａｕｎｉｅｒｅ ＆ Ｂｒｏｕｅｔ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０７１，９５４ ｔｏ ＬｅＢｌａｎｃ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０７７，８６８ ｔｏ Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０７７，８６９ ｔｏ Ｓｕｉ ＆ Ｗａｃｈｔｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０８３，９６９ ｔｏ Ｆｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０９６，７５３ ｔｏ Ｓｐｏｈｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，１３３，２９２ ｔｏ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．
公開された国際特許出願：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９４／１５９３２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／１９４６９．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／２６９２１．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／３１５０９．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／３６６２３．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／３８４１８．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／０３９５３．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／１０８４０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／１３７５５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／１３７６７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／２５０４８．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／３００３０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／３４８８２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／４６５２４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／０４５２７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／０６７０８．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／０７４２５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／１７２９２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／２１１９５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／２２４５７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／３２７３２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／４１５１６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／４３９６６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／４５２９４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／４７８７１．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／０１１３０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／０１１３１．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／０１４５２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／０１４５５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１０３３１．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１０３３２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１１６０５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１２９３０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１４１９５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１４２０５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／１５５０５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／２３０８７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／２４４０４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／２５６９５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／３５１３０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／６１０１６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／６１４３６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／６２８８４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９９／６４４１５．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／０１３８０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／０８０２４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／１０９９３．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／１３６８４．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／１８７４１．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／１８７５３．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／２３４２６．
前記Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ００／２４７１９．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／２６２１６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／３１０７２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／４００８７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／５６３４８．
欧州特許出願：
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ７９９ ８２３．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ８４６ ６８９．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ８６３ １３４．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ９８５ ６６６。
【００４３】
本発明方法に用いられる化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容できる酸付加塩の形で存在できる。”医薬的に許容できる塩類”という用語には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の製造および付加塩の製造に一般に用いられる塩類が含まれる。塩が医薬的に許容できるものであれば、塩の性質は異なってもよい。本発明方法に用いる医薬的に許容できる適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式の酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択できる。その例は下記のものである：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ，ｐａｍｏｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸。本発明方法に用いる化合物の医薬的に許容できる適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩、またはＮ，Ｎ−ジベンゼンエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造される有機塩が含まれる。これらの塩類はすべて、対応する化合物から常法により、たとえば適宜な酸または塩基と式Ｉまたは式ＩＩの化合物を反応させることにより製造できる。
【００４４】
Ａ．選択的ＣＯＸ−２阻害薬の投与情報
投与形態および量は既知の治療または予防方式を参照して容易に決定できる。疾病状態を本発明の化合物および／または組成物で処置するための療法有効化合物の投与量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾病の重症度、投与経路および頻度、ならびに用いる個々の化合物、腫瘍の位置、ならびに処置される個体の薬物動態特性を含めた多様な因子に依存し、したがって広範に異なる可能性がある。化合物を全身ではなく局所投与する場合、また治療ではなく予防のためである場合の方が、投与量は一般に低い。そのような処置は必要に応じた頻度で、かつ担当医が必要と判断した期間実施できる。投与する阻害薬の投与方式または療法有効量を各個体に最適なものにする必要があることは、当業者に自明であろう。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ、最も好ましくは約１〜２００ｍｇの有効成分を含有できる。約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの一日量が適切であろう。一日量を１日１〜４回で投与できる。具体的な投与量が個々の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬に依存することは、当業者に自明であろう。
【００４６】
薬物がセレコキシブである場合、組成物は一般にセレコキシブを投与単位当たり約１０〜約１０００ｍｇの治療および／または予防有効全量で含む。薬物がセレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害薬である場合にその薬物の量は、療法的に投与単位当たり約１０〜約１０００ｍｇのセレコキシブに相当する量である。
【００４７】
ＩＩ．本発明に用いる血管調節薬
多数の血管調節薬、血管収縮薬、血管拡張薬、気管支拡張薬および気管支収縮薬を商業用、臨床評価用および前臨床開発用として入手でき、これらを選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と併用して頭痛を処置するために選択できる。本発明に使用できる血管調節薬のクラスは、レニン−アンギオテンシン系拮抗薬、ニトロ血管拡張薬、直接血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、交感神経様作動薬、交感神経遮断薬、および酸化窒素シンターゼ阻害薬である。
【００４８】
レニン−アンギオテンシン系拮抗薬の例は下記のものである：カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン）、エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）（ （Ｓ）−１− ［Ｎ− ［１− （エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン、（Ｚ）−２−ブテンジ酸塩）、エナラプリラール（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｌ）、キナプリル（Ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）（ （３Ｓ− （２ （Ｒ＊ （Ｒ＊））， ３Ｒ＊））−２− （２− （（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）アミノ）−１−オキソプロピル）− １，２，３，４，−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸・一塩酸塩）、リシノプリル（Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）（（Ｓ）−ｌ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン・２水和物）、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）（（２Ｓ， ３ａＳ， ６ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸１−エチルエステル）、およびロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）（２−ブチル−４−クロロ−ｌ−［ｐ−（ｏ−ｌＨ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノール・一カリウム塩）。ニトロ血管拡張薬の例は、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）およびニトロプルシドである。直接血管拡張薬の例は、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、ニコランジル（Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシド）、およびジアゾキシド（Ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）（３−メチル−７−クロロ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド）である。カルシウムチャンネル遮断薬の例は、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（３，５−ピリジンジカルボン酸・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４− （２−ニトロフェニル）−ジメチルエステル）、アモルジピン（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）（３−エチル−５−メチル−２− （２−アミノエトキシメチル）−４− （２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸・ベンゼンスルホン酸塩）、およびフェロジピン（Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）（±−エチルメチル ４− （２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート）である。ホスホジエステラーゼ阻害薬の例は、アムリノン（Ａｍｒｉｎｏｎｅ）（５−アミノ （３，４’−ビピリジン）−６ （１Ｈ）−オン）、ミルリノン（Ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ− ［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル・ラクテート）、およびベスナリノン（Ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）（３，４−ジヒドロ−６ ［４− （３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］− ２ （ｌＨ）−キノリノン）である。交感神経様作動薬の例は、ドブタミン（Ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）（１，２−ベンゼンジオール−４− ［２− ［３− （４−ヒドロキシフェニル）−���−メチルプロピル］アミノ］エチル−±−カテコールアミン）、およびドーパミン（Ｄｏｐａｍｉｎｅ）（４− （２−アミノエチル）ピロカテコール塩酸塩）である。交感神経遮断薬の例は、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）（１− （４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４− （２−フロイル）ピペラジン）（および他のキナゾリン誘導体）、フェントールアミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）（ｍ− ［Ｎ− （２−イミダゾリン−２−イルメチル）−ｐ−トルイジノ］フェノール・モノメタンスルホナート）、ラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）（２−ヒドロキシ−５− ［ｌ−ヒドロキシ− ２− ［ （１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド・一塩酸塩）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）（（±）−１−カルバゾール−４−イルオキシ）− ３− ［［２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）およびブシンドロール（Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）。本発明における種々の血管調節薬の使用がこの例示により限定されることはない。本発明において選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬と併用するのに好ましい血管調節薬は、酸化窒素シンターゼ阻害薬である。
【００４９】
さらに、本発明の血管調節薬はキサンチン化合物であってもよい。好ましくは、この併用療法におけるキサンチン化合物はカフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびキサンチンよりなる群から選択される。より好ましくは、この併用療法におけるキサンチン化合物はカフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンよりなる群から選択される。さらに好ましくはこの併用療法におけるキサンチン化合物はカフェインおよびテオフィリンよりなる群から選択され、最も好ましくはこの併用療法におけるキサンチン化合物はカフェインである。
【００５０】
Ａ．血管調節薬の投与情報
一般に、好ましい血管調節薬カフェインを約１〜５００ｍｇの一日量で投与する。より好ましくは、カフェインを約１０〜４００ｍｇの一日量で投与する。さらに好ましくは、カフェインを約２０〜３００ｍｇの一日量で投与する。さらに好ましくは、カフェインを約３０〜２００ｍｇの一日量で投与する。さらに好ましくは、カフェインを約４０〜１５０ｍｇの一日量で投与する。最も好ましくは、カフェインを約５５〜１００ｍｇの一日量で投与する。
【００５１】
ＩＩＩ．即効性ビヒクル
本発明は２種類の即効性ビヒクル（ｒａｐｉｄ−ｏｎｓｅｔ　ｖｅｈｉｃｌｅ）により対象に投与できる。第１に、ビヒクルは個別の剤形または飲用（ｉｍｂｉｂａｂｌｅ）液体の形の濃厚溶液である。第２に、ビヒクルは選択的ＣＯＸ−２化合物の高エネルギー相組成物、たとえば非晶質セレコキシブ、ナノ粒子状セレコキシブ、二重放出型セレコキシブ、およびマイクロ粒子状セレコキシブである。
【００５２】
表３の各欄から可能な特定の１種類以上の組合わせを選択して療法組成物を得ることができる。たとえば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬は、適切な賦形剤を含むいずれかの剤形のいずれかの即効性ビヒクルとして送達できる。限定ではないが、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、血管調節薬、即効性ビヒクル、薬物素材の形態、および賦形剤を表３に挙げる。
【００５３】
【表８】
2004503588.tif 000018
Ａ．溶液状組成物
本発明組成物は好ましくは濃厚溶液の形である。本発明の好ましい態様は、療法有効量の選択的ＣＯＸ−２阻害薬、たとえばセレコキシブまたはバルデコキシブ、および血管調節薬を含み、医薬的に許容できる少なくとも１種類のポリエチレングリコールを含む溶剤液に実質的に完全に溶解した組成物である。所望により濃厚溶液は、医薬的に許容できる少なくとも１種類の遊離基捕捉性酸化防止剤を含有してもよい。この態様においては、固体粒子の形で存在する薬物部分は実質的に無い。この態様の組成物は、飲用剤形または個別剤形（たとえばカプセル封入されたもの）として配合できる。好ましくは、この態様の濃厚溶液は、組成物の約１０〜約７５重量％、より好ましくは約２０〜約７５重量％の薬物濃度をもつ。
【００５４】
本明細書においては具体的にセレコキシブについて本発明を説明する。本明細書に記載する組成物中のセレコキシブの全部または一部の代わりに、いずれかの低水溶性薬物、すなわちアミノスルホニル官能基を含む薬物、および／またはポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール分解生成物と反応して付加化合物を形成する可能性がある薬物を使用できることは理解されるであろう。
【００５５】
１．溶剤
医薬的に許容できるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はいずれも本発明組成物中に溶剤として使用できる。ＰＥＧは、好ましくは約１００〜約１０，０００、より好ましくは約１００〜約１，０００の平均分子量をもつ。さらに好ましくは、ＰＥＧは液状のものである。限定ではないが、本発明の溶剤液に使用できるＰＥＧの例にはＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０およびＰＥＧ−６００が含まれる。たとえばＦｌｉｃｋ （１９９８）： Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニュージャージー州ウェストウッド， ｐ． ３９２参照。現在好ましいＰＥＧは約３７５〜約４５０の平均分子量をもつもの、たとえばＰＥＧ−４００である。
【００５６】
前記のように、ＰＥＧ、たとえばＰＥＧ−４００は溶剤として望ましい多数の特性をもつ。セレコキシブの場合、この薬物はきわめて高い濃度でＰＥＧ−４００に溶解または可溶化され、きわめて小さな体積の溶剤液中に療法有効量を配合できる。これは、得られる溶液をカプセル封入する場合に特に重要である。有効性を得るのに比較的高い用量を必要とするセレコキシブのような薬物ですら、療法有効量の薬物を収容した飲み込みやすい大きさのカプセルを製造できるからである。
【００５７】
２．遊離基捕捉性酸化防止剤
本発明組成物は、所望により少なくとも１種類の医薬的に許容できる遊離基捕捉性酸化防止剤を含む。限定ではないが、適切な遊離基捕捉性酸化防止剤の例には、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩類、たとえばアスコルビン酸ナトリウム、およびアスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸およびその塩類、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキル、たとえば没食子酸プロピル、没食子酸オクチルおよび没食子酸ラウリル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。好ましい遊離基捕捉性酸化防止剤は、没食子酸アルキル、ビタミンＥ、ＢＨＡおよびＢＨＴである。より好ましくは少なくとも１種類の遊離基捕捉性酸化防止剤が没食子酸プロピルである。
【００５８】
本発明組成物中には１種類以上の遊離基捕捉性酸化防止剤が、付加化合物の形成を実質的に減少させるのに有効な全量で、一般に組成物の約０．０１〜約５重量％、好ましくは約０．０１〜約２．５重量％、より好ましくは約０．０１〜約１重量％の全量で存在する。
【００５９】
３．微細に自己乳化する組成物
本発明の組成物、特に溶液状組成物は、所望により、医薬的に許容できる脂肪酸および医薬的に許容できる有機アミン（本明細書中では”脂肪酸／有機アミンペア”とも呼ぶ）を、組成物が模擬胃液中で微細に自己乳化しうる絶対量および相対量で含む。本明細書中で用いる”模擬胃液”およびその略号”ＳＧＦ”は、０．０１Ｍ塩酸および０．１５Ｍ塩化ナトリウムの水溶液（約ｐＨ２をもつ）を表わす。理論に拘束されるのではないが、脂肪酸／有機アミンペアが本発明組成物中に存在すると、組成物が水性媒質（たとえばＳＧＦ）に接した際に、荷電した微細エマルション滴の形成が促進されると考えられる。
【００６０】
組成物が本明細書に定めるＳＧＦ中に”微細に自己乳化しうる”かは、たとえば試験法Ｉにより判定できる。
試験法Ｉ：
Ａ．２０ｍｌのＳＧＦ（試験期間中３７℃に保持する）を入れたねじ込み蓋のある側枝付き容器に４００μｌアリコートの被験組成物を装入して試験液を調製する；
Ｂ．試験液をオービタルシェーカーにより７５ｒｐｍで２分間、穏やかに撹拌して乳化させる；
Ｃ．５〜５０μｌアリコートの被験液を側枝からピペットで取り出し、ピペットからサンプリング容器内へ出す；
Ｄ．ポンプ（たとえばモデルＲＨＯＣＫＣ−ＬＦ， Ｆｌｕｉｄ Ｍｅｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．，ニューヨーク州サイオセット）を用いて試料をサンプリング容器から取り出し、コンビネーション散乱／遮光型センサー（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ／ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｓｅｎｓｏｒ）（たとえばＬＥ４００−０．５， Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州サンタバーバラ）に１ｍｌ／分の速度で１分間通す；
Ｅ．業者のソフトウェア（たとえばＶｅｒｓｉｏｎ １．５９）を用いてエマルション粒子を個別に計数する：光散乱はサイズ（すなわち直径）範囲０．５〜１μｍ、遮光は１μｍを超えるサイズ範囲；
Ｆ．粒子直径に対するエマルション粒子の個数（すなわち秤量しない場合）または量（すなわち秤量した場合）のプロットを作成する；
Ｇ．すべての希釈液につきプロットを積分して、被験液中に存在するセンサー検出に十分な大きさのエマルション粒子の総数または総量を推定する；
Ｈ．試験法Ｉで約２５体積％以上の粒子が１μｍ以下の直径をもつという結果が得られた場合、その被験組成物は微細に自己乳化しうると考えられる。
【００６１】
好ましい脂肪酸は飽和または不飽和Ｃ６−２４炭素鎖をもつ。限定ではないが、適切な脂肪酸の例には、オレイン酸、オクタン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、エレオステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が含まれる。オレイン酸が特に好ましい脂肪酸である。
【００６２】
好ましい有機アミンは１または２個のアミン基を含むＣ２−８炭素鎖をもつ。より好ましくは、有機アミンはＣ２−８アルキルアミン、アルキレンジアミン、アルカノールアミン、アルキルアルカノールアミン、グリコールエーテルアミンおよびアリールアミンから選択できる。限定ではないが、適切な有機アミンの例には、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トロメタミンなどが含まれる。ジメチルアミノエタノール、モノエタノールアミンおよびトロメタミンが特に好ましい有機アミンである。
【００６３】
好ましくは、脂肪酸／有機アミンペアが存在する場合、これらは（各成分の種類と量の両方について）本発明組成物について試験法Ｉを実施した場合に、計数したうち少なくとも実質体積部分のエマルション粒子、より好ましくは計数したうち少なくとも約７５％、さらに好ましくは少なくとも約８５％、最も好ましくは少なくとも約９０％のエマルション粒子が約０．５μｍ以下の直径をもつ。
【００６４】
脂肪酸と有機アミン中のアミン基との好ましいモル比は、約５：１〜約１：１００、より好ましくは約３：１〜約１：５０、さらに好ましくは約２：１〜約１：１０、たとえば約１：１である。好ましくは、脂肪酸／有機アミンペアが存在する場合、これらは合わせて組成物の約１〜約５０重量％、より好ましくは約２〜約３０重量％、さらに好ましくは約５〜約１５重量％の量で存在する。
【００６５】
理論に拘束されるのではないが、本発明の微細に乳化しうる溶液組成物、特に上記の脂肪酸／有機アミンペアを含有するものは、消化管内で特に速やかに吸収される形態の薬物を提供すると考えられる。
【００６６】
４．結晶化阻害剤
本発明の溶液組成物中において、薬物は微細に乳化している場合ですら消化管の水性環境下に置かれると固体（一般に結晶質）粒子状で沈殿および凝集する可能性がある。そのような沈殿および／または結晶化は、結晶質形態に戻った薬物が吸収前に溶解プロセスを経なければならないため、薬物を溶解した形で投与することにより得られる即効性という利点に不利な影響を及ぼす可能性がある。
【００６７】
したがって好ましい組成物はさらに結晶化阻害剤を含む。これは、置換可能なヒドロキシル基の少なくとも一部が個々にメトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基で置換されたセルロース系ポリマーを含む。好ましくは、このセルロース系ポリマーは水溶性である。より好ましくは、結晶化阻害剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。さらに好ましくは、結晶化阻害剤はＨＰＭＣである。
【００６８】
ＨＰＭＣが含有される場合、それは水中２％で約１００〜約２０，０００ｃＰの粘度をもつ。ＨＰＭＣはメトキシル基またはヒドロキシプロポキシル基によるセルロース主鎖上の置換可能なヒドロキシル基の置換度が異なる。ヒドロキシプロポキシル置換度が増すのに伴って、得られるＨＰＭＣはより親水性になる。約１５〜約３５％、より好ましくは約１９〜約３０％、最も好ましくは約１９〜約２４％のメトキシル置換度をもち、約３〜約１５％、より好ましくは約４〜約１２％、最も好ましくは約７〜約１２％のヒドロキシプロポキシル置換度をもつＨＰＭＣが好ましい。
【００６９】
比較的親水性である適切なＨＰＭＣは、たとえば商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）（信越化学）で得られる。
現在好ましいＨＰＭＣの例は、メトキシル置換度約１９〜約２４％およびヒドロキシプロポキシル置換度約７〜約１２％と表示され、水中２％で約４０００ｃＰの公称粘度をもつ置換タイプ２２０８である。
【００７０】
意外にも、結晶化阻害剤は溶剤液の成分である必要はないことが見いだされた。所望により、ＨＰＭＣのような結晶化阻害剤は、本発明の溶液組成物を封入するカプセル壁の成分であってもよい。１態様において、溶剤液中にはＨＰＭＣその他の結晶化阻害剤が実質的に存在しないが、カプセル壁にＨＰＭＣが含まれる。カプセル壁を主にＨＰＭＣから構成することすら可能である。
【００７１】
結晶化阻害剤が存在する場合、これは組成物をＳＧＦに希釈した際に薬物の結晶化および／または沈殿を実質的に阻止するのに十分な全量で存在することが好ましい。実際には、ある被験組成物中の結晶化阻害剤の量が薬物の結晶化および／または沈殿を実質的に阻止するのに十分であるかは、試験法ＩＩにより判定できる。これはあるポリマー成分が本発明の特定の組成物中において結晶化阻害剤として有用であるかを判定するのにも利用できる。
【００７２】
試験法ＩＩ：
Ａ．ある体積のカプセル封入されていない形または封入された形の被験組成物を、ある体積のＳＧＦに装入して、ＳＧＦ１００ｍｌ当たり組成物約１〜約２ｇの固定比率の混合物を調製する；
Ｂ．混合物を約３７℃の一定温度に保持し、ＩＩ型櫂（ＵＳＰ２４）により７５ｒｐｍの速度で４時間撹拌する；
Ｃ．少なくとも１５分間の撹拌後、ただし約４時間の撹拌以前に１回以上の時点で、アリコートの混合物を取り出し、たとえば０．８μｍ　Ｖｅｒｓａｐｏｒメンブラン付きの非殺菌Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標）注射器フィルターにより濾過する；
Ｄ．濾液を容器に集める；
Ｅ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により濾液の薬物濃度を測定する；
Ｆ．実質的に被験組成物と同じであるが、ただしポリマー成分を含まない比較組成物について、同様に試験を繰り返す。被験組成物のポリマー成分が溶剤液中に存在する場合、比較組成物ではそれをポリエチレングリコール溶剤に置き換える。被験組成物のポリマー成分がカプセル壁中に存在する場合、比較組成物ではそれをゼラチンに置き換える；
Ｇ．被験組成物から得られた濾液の薬物濃度が比較組成物から得られた濾液の薬物濃度より高い場合、被験組成物中に存在するポリマー成分はＳＧＦ中での薬物の結晶化および／または沈殿を実質的に阻止すると考えられる。
【００７３】
ＨＰＭＣのような結晶化阻害剤が溶剤液中に存在する場合、これは一般に溶剤液の約１〜約２０重量％、好ましくは約１〜約１５重量％、最も好ましくは約１〜約１０重量％の全量で存在する。一般に結晶化阻害剤が存在する場合、これと薬物は約１：１００〜約１：１、好ましくは約１：５０〜約１：１、より好ましくは約１：２５〜約１：１の比率で存在する。
【００７４】
５．溶解／懸濁組成物
１態様において溶剤液は、その中に存在する個々の成分に応じて第１部分の薬物を溶液状に保持して療法有効な即効量を供給し、一方、第２部分の薬物を溶解していない懸濁液状に保持するのにも適したものである。懸濁部分は一般に薬物をより遅く放出し、したがって療法効果の持続時間を延長することができる。ただしそのような持続時間延長は本発明のこの態様の要件ではない。
【００７５】
したがってこの態様によれば、療法有効量の貧水溶性アミノスルホニル含有薬物を、少なくとも１種類の医薬的に許容できるポリエチレングリコールおよび少なくとも１種類の医薬的に許容できる遊離基捕捉性酸化防止剤を含む溶剤液に、一部は溶解した状態、かつ一部は懸濁した状態で含む組成物が提供される。この態様において、薬物の一部は溶解しており、一部は懸濁している。
【００７６】
好ましくは、溶剤液の成分は少なくとも１５％の薬物が溶剤液に溶解または可溶化するように選択される。溶解ではなく懸濁した貧水溶性アミノスルホニル含有薬物の量を増加させるために溶剤を改変する１方法は、溶剤液中における薬物の溶解度を必要なだけ低下されるのに必要な量の水を添加することである。
【００７７】
その薬物を投与する適応症に対する即効性と持効性の相対的重要性に応じて、溶解した薬物と懸濁した薬物の相対割合を有意に変更できる。たとえば急性疼痛の適応症には、約５０％の薬物が溶解しており、約５０％の薬物が粒子状で懸濁していてもよい。あるいは、より持効性の療法効果が要求される適応症には、約２０％の薬物が溶解しており、約８０％の薬物が粒子状で懸濁していてもよい。
【００７８】
賦形剤の選択と組合わせにより、薬物濃度、物理的安定性、有効性、芳香、および全般的な患者のコンプライアンスに関して改良された性能を示す溶解／懸濁組成物を提供できる。
【００７９】
６．経口投与剤形
ａ．個別剤形
本発明の他の態様は、組成物が１以上の個別投与単位、たとえば軟または硬カプセル剤として配合された濃厚組成物（溶液、または溶液／懸濁液）である。いずれか適切な封入材、たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣを使用できる。前記のように、ＨＰＭＣは組成物が消化液に接した際に結晶化阻害剤として作用しうるので、カプセル壁として用いるのに有利な材料となりうる。
【００８０】
前記のメトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル置換されたセルロース系ポリマー、好ましくはＨＰＭＣは、カプセル壁中に壁の約５重量％から実質的に１００重量％まで、好ましくは約１５重量％から実質的に１００重量％までの全量で存在する。適切なカプセル壁は、１種類以上のこのようなセルロース系ポリマーのほかに、当技術分野で用いられる他の成分、たとえばゼラチン、デンプン、カラゲニン、アルギン酸ナトリウム、可塑剤、塩化カリウム、着色剤などを含むことができる。この場合に適切なカプセルは硬質または軟質の壁をもつ。
【００８１】
この態様の組成物は、個別の投与単位が好ましくは約０．３〜約１．５ｍｌ、より好ましくは約０．３〜約１ｍｌ、たとえば約０．８ｍｌまたは約０．９ｍｌの溶液または溶液／懸濁液を含有するように配合される。
【００８２】
濃厚溶液または溶液／懸濁液を、当技術分野で既知のいずれかの方法、たとえばプレート法、真空法またはロータリーダイ法でカプセル封入することができる。たとえばＡｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ６ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，メリーランド州バルチモア， ｐｐ． １７６−１８２参照。
【００８３】
ＨＰＭＣを含むカプセルは当技術分野で既知であり、限定ではないがたとえば下記に挙げる特許および公開明細書（それぞれを本明細書に援用する）に開示される方法により製造、シールおよび／またはコーティングすることができる：
米国特許：
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，２５０，９９７ ｔｏ Ｂｏｄｅｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，２６４，２２３ ｔｏ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７５６，１２３ ｔｏ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．
公開された国際特許出願：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／０５８１２．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９７／３５５３７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／１８３７７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／２７３６７．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ００／２８９７６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ０１／０３６７６．
欧州特許出願：
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ２１１ ０７９．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０ ９１９ ２２８．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． １ ０２９ ５３９．
限定ではないが、適切なＨＰＭＣ含有カプセルには、ＢｉｏｐｒｏｇｒｅｓｓのＸＧｅｌ（商標）カプセルおよび塩野義のＱｕａｌｉｃａｐｓ（商標）が含まれる。
【００８４】
好ましくは１日１〜約６個、より好ましくは１〜約４個、さらに好ましくは１または２個のそのような個別の投与単位で療法有効量の薬物が供給される。
ｂ．飲用液体
本発明の他の態様は、そのまま飲用できるか、あるいは不活性希釈剤および／または他のキャリヤーで希釈して飲用できる、濃厚溶液または濃厚溶液／懸濁液状の濃厚組成物である；希釈するか否かにかかわらず、そのような本発明組成物を本明細書中では”飲用組成物”と呼ぶ。飲用組成物は、低水溶性薬物（たとえばセレコキシブ）と溶剤液を混和する工程を含むいずれか適切な製剤法により調製できる。薬物がセレコキシブである場合、この態様の組成物は好ましくは約４０〜約７５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５０〜約５００ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約５０〜約３５０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１００〜約３００ｍｇ／ｍｌ、たとえば約２００ｍｇ／ｍｌのセレコキシブを含有する。
【００８５】
他の態様においては、そのまま飲用するのに適した希釈液を得るために希釈する必要のある本発明の溶液または溶液／懸濁液が提供される。この態様では、療法有効量の本発明の溶液または溶液／懸濁液を、約１〜約２０ｍｌの不活性液体に添加する。本発明の溶液または溶液／懸濁液を、好ましくは約２〜約１５ｍｌ、より好ましくは約５〜約１０ｍｌの不活性液体に添加する。本明細書中で用いる”不活性液体”という用語は、医薬的に許容できる、好ましくは美味な液体キャリヤーを表わす。そのようなキャリヤーは一般に水性である。例には水、果汁、炭酸飲料などである。
【００８６】
Ｂ．高エネルギー相組成物
本発明の高エネルギー相組成物は、完全結晶形の本発明と比較して高いエネルギーをもつ。たとえば高エネルギー形の本発明は、溶液、懸濁液、溶液／懸濁液、非晶質固体、ナノ粒子状固体、または実質部分が非結質であるいずれかの固体である。
【００８７】
低エネルギーの疎水性結晶質固体は、それらの構造が高度に組織化された格子様であるため、溶解するには一般に著しいエネルギー量を必要とする。たとえば、薬物分子が結晶から散逸するのに必要なエネルギーは、同じ薬物分子が結晶質でない非晶質形または高エネルギー結晶質多形から散逸するのに必要なエネルギーより大きい。したがって高エネルギー相の薬物は、低エネルギー結晶質状態の同じ薬物より速やかに消化管から血流中へ吸収される。ただし重要なことは、経時的に、または水性流体（たとえばＳＧＦ）と接触すると、高エネルギー相の薬物は低エネルギーの定常状態、たとえば安定な低エネルギー結晶質状態に戻る傾向があることである。
【００８８】
したがって、本発明の他の態様は、高エネルギー相シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に含み、セルロース系ポリマーを含むカプセル壁に封入された、経口送達可能な医薬組成物を提供する。置換可能なヒドロキシル基の少なくとも一部がメトキシル基および／またはヒドロキシプロポキシル基で置換されたセルロース系ポリマーは、模擬胃液中での薬物の結晶化および／または沈殿を実質的に抑制するのに有効な量である。
【００８９】
本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害薬と血管調節薬の組合わせは、広範な濃度プロフィルを与えるように配合できる。以下の節にこれらの配合物について詳述する。本発明の１態様においては、非晶質セレコキシブを血管調節薬と配合して、目的の薬物動態特性をもつ組成物を提供する。他の態様においては、セレコキシブの血漿濃度が経口投与後、約３０分以内に約２５０ｎｇ／ｍＬの濃度に達する。他の態様は、即時放出用のナノ粒子および制御放出用のマイクロ粒子から構成される二重放出配合物を提供する。他の態様は、ナノ粒子から構成される即効性配合物を提供する。他の態様では、組成物の疼痛軽減の閾値時間、最大濃度に達する時間、および最大濃度プロフィルにより測定した、生物学的利用能が高まる。
【００９０】
１．非晶質セレコキシブ
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、新規な非晶質形セレコキシブであってよい。本明細書中で用いる”非晶質”という用語は、規則的な結晶構造をもたない固体状態の粒子を表わす。理論に拘束されるのではないが、非晶質セレコキシブ粒子は溶解するのに必要なエネルギーが同様な大きさの結晶質セレコキシブ粒子より低く、この低い溶解エネルギー要求は非晶質セレコキシブおよびその組成物が示す溶解速度の増大および／または効果発現時間の短縮に少なくとも一部は寄与すると考えられる。
【００９１】
本発明は、非晶質セレコキシブを含む、セレコキシブおよび血管調節薬の薬物素材（ｄｒｕｇ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を提供する。少なくとも検出可能な量の非晶質セレコキシブが存在する。好ましくは、本発明のセレコキシブ素材中の約１０〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約１００重量％、さらに好ましくは約６０〜約１００重量％、さらに好ましくは約８０〜約１００重量％のセレコキシブが非晶質である。特定の態様においては、実質的に全部のセレコキシブが非晶質である。すなわちセレコキシブ素材は実質的に相純粋な（ｐｈａｓｅ　ｐｕｒｅ）非晶質セレコキシブである。
【００９２】
好ましいセレコキシブ−血管調節薬の薬物素材は、全体が固体状態の素材であり、非晶質でないセレコキシブがあればその画分は結晶質である。この結晶質画分は小さいことが好ましく、たとえば存在する全セレコキシブの約５０重量％未満、より好ましくは約２５重量％未満、さらに好ましくは約１０重量％未満である。
【００９３】
１態様において、結晶質セレコキシブと対比した非晶質セレコキシブの量は、標準インビトロ溶解アッセイ法で測定した溶解速度の増大、および／または生物学的利用能の改善をもたらすのに十分な量である。たとえば、標準インビボ薬物動態試験法で測定して、血漿中の有効濃度閾値に達する時間が短縮され、より大きなＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘが得られる。
【００９４】
本発明のセレコキシブ−血管調節薬の薬物素材中の非晶質セレコキシブは、本明細書に記載した方法に限らず、いずれか適切な方法で調製できる。
調製方法の一例は、（ａ）固体状態セレコキシブ、たとえば結晶質セレコキシブを融解する工程；および（ｂ）得られた融解セレコキシブを急冷して、少なくとも検出可能な量のセレコキシブが非晶質として存在する薬物素材にする工程を含む。この方法は、所望によりさらに（ｃ）工程（ｂ）から得られた薬物素材を摩砕して薬物粉末にする工程を含む。
【００９５】
融解工程（ａ）は当技術分野で既知のいずれかの方法、たとえばセレコキシブを約１５０〜約１８０℃のオーブン内で加熱することにより実施できる。冷却工程（ｂ）は一般に急冷工程であり、いずれか適切な方法、たとえば融解したセレコキシブを入れた容器を液体窒素に浸漬することにより実施できる。任意の摩砕工程（ｃ）はいずれか適切な方法、たとえば乳鉢と乳棒による摩砕、またはミル（たとえばメディアミル）内での摩砕により実施できる。
【００９６】
好ましくは、薬物素材または薬物粉末を、一般に後記のように１種類以上の賦形剤と共にさらに処理して、医薬組成物、たとえば経口剤形を調製する。
現在好ましい本発明の態様においては、非晶質セレコキシブ粒子、または少なくとも検出可能な量の非晶質セレコキシブを含む薬物素材と１種類以上の結晶化阻害剤を密に結合させたセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料を、血管調節薬と組み合わせたものが提供される。
【００９７】
この態様のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料は、約１〜約９５重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％、より好ましくは約２５〜約８５重量％、さらに好ましくは約３０〜約８０重量％のセレコキシブを含む。前記のように、このような複合材料中のセレコキシブは、少なくとも検出可能な量が非晶質形で存在する。好ましくは、複合材料中の全セレコキシブのうち約１０〜約１００重量％、より好ましくは約５０〜約１００重量％、さらに好ましくは約７５〜約１００重量％が非晶質セレコキシブである。
【００９８】
この態様の複合材料において、ある画分のセレコキシブはマイクロ結晶質またはナノ結晶質セレコキシブとして存在しうるが、この画分は小さいことが好ましく、たとえば複合材料中の全セレコキシブの約５０重量％未満、より好ましくは約２５重量％未満、さらに好ましくは約１０重量％未満である。
【００９９】
結晶化阻害剤には、非晶質セレコキシブが結晶質セレコキシブに変換するのを実質的に減少させるいずれかの物質、たとえばポリマー、炭水化物、脂質などが含まれる。本発明の複合材料に用いる結晶化阻害剤の選択および結晶化阻害剤の量が共に、含有される非晶質セレコキシブの安定性に影響を及ぼすことは理解されるであろう。
【０１００】
結晶化阻害剤は、好ましくはポリマー、より好ましくは水中での溶解度が低いポリマーである。さらに好ましくは、そのようなポリマーは実質的に架橋していない。
【０１０１】
限定ではないが、結晶化阻害剤として使用できる適切なポリマーの例には下記のもの個別または組み合わせたものが含まれる：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン、たとえばＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬＭ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ）、ＨＰＭＣフタラート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースカリウム、デキストラン、アラビアゴム、デンプン、たとえばグリコール酸デンプンナトリウム（ＳＳＧ、たとえばＭｅｎｄｅｌｌのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）Ｒ）、−シクロデキストリン（たとえばＲｏｑｕｅｔｔｅのＫｌｅｐｔｏｓｅ（商標）４ＰＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８およびＦ−１０８）、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。ポビドンおよびＨＰＭＣは結晶化阻害剤として用いて本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料を形成するのに好ましいポリマーである。
【０１０２】
ＨＰＭＣのセルロース主鎖の鎖長は多様であり、したがってたとえば水中２重量％濃度で測定したそれらの粘度は多様である。本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料に用いるＨＰＭＣは、水中２重量％で約１００〜約１００，０００ｃＰ、好ましくは約１０００〜約１５，０００ｃＰ、たとえば約４０００ｃＰの粘度をもつべきである。本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料に用いるＨＰＭＣの分子量は、好ましくは約１０，０００を超え、ただし好ましくは約１，５００，０００を超えず、より好ましくは約１，０００，０００を超えず、さらに好ましくは約５００，０００を超えず、さらに好ましくは約１５０，０００を超えない。
【０１０３】
ＨＰＭＣはメトキシ基またはヒドロキシプロポキシ基によるセルロース主鎖上の置換可能なヒドロキシル基の相対置換度も異なる。ヒドロキシプロポキシ置換度が増すのに伴って、得られるＨＰＭＣはより親水性になる。本発明のセレコキシブ−ＨＰＭＣ複合材料には、約１５〜約３５％、好ましくは約１９〜約３２％、より好ましくは約２２〜約３０％のメトキシ置換度をもち、約３〜約１５％、好ましくは約４〜約１２％、好ましくは約７〜約１２％のヒドロキシプロポキシ置換度をもつＨＰＭＣを用いるのが好ましい。
【０１０４】
本発明に使用できるＨＰＭＣは、たとえば商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）（信越化学）で得られる。中等度の粘度をもつ特に適切なＨＰＭＣの例には、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍが含まれ、これらは両方とも水中２％で約４０００ｃＰの粘度をもつ。より高い粘度をもつＨＰＭＣの例には、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＥｌＯＭ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍが含まれ、これらは水中２％でそれぞれ１０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰおよび１００，０００ｃＰの粘度をもつ。
【０１０５】
本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料に用いる好ましいポビドンは、約２，５００〜約３，０００，０００、好ましくは約８，０００〜約１，０００，０００、より好ましくは約１０，０００〜約４００，０００、たとえば約５０，０００の分子量をもつ。好ましくは、セレコキシブ−ポリマー複合材料に用いる好ましいポビドンは、２０℃の水中１０％で約１．３〜約７００ｍＰａ、好ましくは約１．５〜約３００ｍＰａ、より好ましくは約３．５〜約８．５ｍＰａの動力学的粘度をもつ。
【０１０６】
結晶化阻害剤の量は、セレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料を開放皿に入れて周囲温度で７日間保持した場合、複合材料中の全セレコキシブの約５０重量％、好ましくは約２５重量％、より好ましくは約１０重量％を超える非晶質セレコキシブが結晶質セレコキシブに変換するのを制限するのに十分な量である。
【０１０７】
一般に、用いる個々のポリマーに応じて、目的とするセレコキシブ−ポリマー複合材料中に１種類以上のポリマーが約１０〜約８０重量％、好ましくは約１５〜約７５重量％、より好ましくは約２５〜約６５重量％の合計量で存在する。好ましくは、セレコキシブ対ポリマーの重量比は約１：１０００〜約１０：１、より好ましくは約１：１０〜約５：１、さらに好ましくは約１：２〜約２．５：１である。
【０１０８】
本発明のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料は、本明細書に記載した方法に限らず、いかなる適切な方法でも調製できる。
調製方法の一例は、（ａ）セレコキシブおよび１種類以上の結晶化阻害剤を溶剤液に溶解して溶液を調製する工程；および（ｂ）この溶液を乾燥させて、セレコキシブと結晶化阻害剤が密に結合しかつ少なくとも検出可能な画分のセレコキシブが非晶質形であるセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料を形成する工程を含む。この方法は、所望によりさらに（ｃ）セレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料を摩砕してセレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料粉末を調製する工程を含む。
【０１０９】
セレコキシブ−結晶化阻害剤複合材料、たとえばセレコキシブ−ポリマー複合材料の調製に使用できる適切な溶剤液は、セレコキシブを溶解しうるいずれかの医薬的に許容できる溶剤を含むことができる。ポリマー液中における薬物の溶解を促進するために熱および撹拌を使用できる。溶剤液は非溶剤画分、たとえば水を含むこともできる。限定ではないが、本発明の溶剤液に使用できる適切な溶剤の例には、たとえば水−アルコール混合物、メタノール、エタノール、イソプロパノール、高級アルコール、プロピレングリコール、カプリル酸エチル、ラウリン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ、ジエチルグリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート８０などが含まれる。エタノールおよびイソプロパノールが好ましい溶剤である。
【０１１０】
イソプロパノールを溶剤として用いると、乾燥させる溶液中に比較的高い量のセレコキシブおよびポリマーを添加できる。したがって、イソプロパノールは現在特に好ましい溶剤である。
【０１１１】
乾燥工程（ｂ）はいずれか適切な手段で、たとえば蒸発、凍結乾燥、一般的な加熱（たとえばオーブン内）、噴霧乾燥などにより実施できる。噴霧乾燥が好ましい乾燥方法である。当技術分野で既知のいずれか適切な噴霧乾燥法を採用できる。任意の摩砕工程（ｃ）はいずれか適切な方法で実施できる。
【０１１２】
２．速やかな疼痛軽減のためのセレコキシブ組成物
本発明の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬の組合わせにより、哺乳動物対象において速やかに痛みを軽減する方法が提供される。この方法は、絶食しているヒトにおいて標準薬物動態試験法に従って試験した場合に経口投与後、約３０分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌの濃度に達するセレコキシブ血漿濃度プロフィルおよび療法有効量の血管調節薬を与えるように配合されたセレコキシブおよび血管調節薬を含む組成物を、疼痛軽減に有効な量で対象に経口投与することを含む。目的とする薬物動態プロフィルを与える配合物はいずれも本発明に含まれる。
【０１１３】
本発明方法に用いられるセレコキシブは、それ自体既知の方法で、たとえばＵ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４６６，８６３（Ｔａｌｌｅｙらに交付）またはＵ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８９２，０５３（ＺｈｉおよびＮｅｗａｚに交付）により製造できる。
【０１１４】
本発明の重要な点は、経口投与後、約３０分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ閾値血漿濃度に達する薬物動態プロフィルを与える配合物を選択することである。好ましい方法では、約３０分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌより高い濃度を与える配合物を選択する。たとえば配合物の経口投与後、約３０分以内に少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌの血漿濃度に達する場合、配合物は痛みの軽減に特に有効であると期待できる。前記の投与量を著しく超えない限り、危険な血漿濃度上限はない；ただし最初の３０分以内に約５００ｎｇ／ｍｌを大幅に超え、たとえば約１０００ｎｇ／ｍｌを超えるセレコキシブ血漿濃度から有意に高い利益が得られるとは考えられない。
【０１１５】
好ましくは、配合物の経口投与後、約１５分以内に約２５０ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ閾値血漿濃度に達する。
特に好ましい態様において、配合物は経口投与後、約３０分以内、最も好ましくは約１５分以内に約３００ｎｇ／ｍｌに達するセレコキシブ血漿濃度を与える。
【０１１６】
他の特に好ましい態様において、配合物は約１．２５時間を超えない、最も好ましくは約１時間を超えないＴｍａｘを示す。
さらに他の特に好ましい態様において、配合物はセレコキシブの標準市販配合物、たとえばＰｈａｒｍａｃｉａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｅｌｅｂｒｅｘ（商標）２００ ｍｇカプセル剤と対比した比較薬物動態試験で、標準市販配合物が示すＴｍａｘの約５０％を超えない、より好ましくは約３３％を超えない、最も好ましくは約２５％を超えないＴｍａｘを示す。
【０１１７】
ヒトにセレコキシブ配合物を経口投与した後の血漿濃度プロフィルを測定するためにいずれかの標準薬物動態プロトコルを採用でき、これにより配合物が本明細書に記載した薬物動態基準を満たしているかを確認する。
【０１１８】
たとえば健康な成人対象群を用いてランダム化１回投与交差試験を実施できる。対象人数は統計分析で適切な変動対照を得るのに十分な数であり、一般に約１０人以上であるが、特定の目的にはより少数の群でも十分である。各対象に０時点で１回量（たとえば２００ｍｇ）のセレコキシブ被験配合物を、普通は一夜絶食した後、午前８時頃、経口投与する。対象は投与後、約４時間は絶食を続け、立位を維持する。各対象から、投与前（たとえば投与の１５分前）および投与後少なくとも数回、血液試料を採集する。この目的には、最初の１時間以内に数回サンプリングし、その後はサンプリング頻度を減らすことが好ましい。たとえば投与後１５、３０、４５、６０および９０分、次いで投与後２〜１０時間は１時間毎に血液試料を採集する。所望によりその後もさらに、たとえば投与後１２〜２４時間、血液試料を採集してもよい。同一対象を第２の被験配合物の試験に用いる場合、第２配合物投与までに少なくとも７日間の間隔をおく。血液試料から遠心分離により血漿を分離し、分離した血漿のセレコキシブを検出下限１０ｎｇ／ｍｌをもつ確証済みの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。
【０１１９】
目的とする薬物動態プロフィルを与えるいかなる配合物も本発明方法により投与するのに適する。そのようなプロフィルを与える配合物の１例は、液体媒質中に超微細分散されたセレコキシブを含む。液体媒質がセレコキシブの溶解度がきわめて低いもの、たとえば水または果汁のような水性媒質である場合、セレコキシブは懸濁粒子として存在する。粒子が小さいほど配合物が現在望ましい薬物動態プロフィルを示す確率は高い。粒径低下の限度は、医薬的に許容できる溶剤、たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、たとえば平均分子量約４００のＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）、またはグリコールエーテル、たとえばジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）中のセレコキシブの真の溶液により表わされる。
【０１２０】
固体粒子状のセレコキシブを含む配合物において、一般に本発明の実施にはＤ９０が約１μｍ未満、たとえば約１０ｎｍ〜約１０μｍである粒径範囲のセレコキシブを得る必要があることが分かる。好ましくはＤ９０は約２μｍ未満である。より好ましくはセレコキシブはナノ粒子、すなわち約１μｍ未満のＤ９０をもつものである。
【０１２１】
ナノ粒子状セレコキシブ配合物において、平均粒径は好ましくは約１００〜約８００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約６００ｎｍ、最も好ましくは約２００〜約４００ｎｍである。そのようなナノ粒子状セレコキシブ配合物を含む医薬組成物は、本発明の他の態様である。ナノ粒子状セレコキシブの製造方法を後記に示す。
【０１２２】
ａ．投与量
本発明方法に従って投与するセレコキシブの量は、一般に約１〜約６ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約１．３〜約５．３ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約２〜約３．５ｍｇ／体重ｋｇ、たとえば約２．７ｍｇ／体重ｋｇである。対象の体重に応じて、適切なセレコキシブ投与量は一般に約５０〜約４００ｍｇ、好ましくは約１００〜約３００ｍｇである。意外にも、３００ｍｇ未満、たとえば約１００〜約２７５ｍｇ、または約１５０〜約２５０ｍｇ、たとえば約２００ｍｇの投与量で良好な結果を得ることができる。
【０１２３】
上記の投与は１回投与に関するものであり、必要に応じて反復できる。一般に１日４回より多くは必要なく、大部分の場合は１日１または２回で十分であろう。
【０１２４】
ｂ．配合物
得られる懸濁液を放置すると、セレコキシブ粒子は凝集し、および／または結晶生長によりサイズが大きくなる傾向がある。これらのプロセスは比較的速やかに起きる可能性がある。したがって、懸濁液は調製後、可能な限り速やかに、好ましくは調製後、約１５分以内、最も好ましくは約５分以内に投与することが重要である。
【０１２５】
微細に分割された粒子またはナノ粒子状のセレコキシブは、必ずしも懸濁液として投与する必要はない。現在望ましい薬物動態プロフィルを与えるのに十分なほど速やかに固体剤形が崩壊して消化液中へセレコキシブを放出する限り、それは固体剤形で、たとえばカプセル剤または錠剤として投与できる。現在望ましい薬物動態プロフィルを与えるのに十分なほど速やかにカプセル壁が消化液中で溶解または崩壊し、こうして放出されたセレコキシブが血流中へ吸収される限り、セレコキシブの溶液をカプセルに入れて、たとえば軟ゼラチンカプセル剤として投与することもできる。
【０１２６】
セレコキシブはきわめて疎水性である；配合物に湿潤剤を含有させるとセレコキシブ粒子をぬらし、吸収性を改善できる。これは、粒径が理想的でない場合ですら本発明に調和する薬物動態プロフィルを得るのにも役立つ。いずれかの適切な湿潤剤を使用できる；現在好ましい例にはポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１２７】
３．二重放出セレコキシブ組成物
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬の組合わせを、セレコキシブ最大血清濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、および／または投与後にセレコキシブ最大血清濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）がより短く、かつセレコキシブ血清濃度の終末半減期（Ｔ１／２）がより長くなるように配合することができる。本発明の配合物は、約１μｍ未満のＤ９０粒径をもつ溶液状の第１画分のセレコキシブ、ならびに約２５μｍより大きいＤ９０粒径をもつ固体状で、および／または制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出粒子状で存在する第２画分のセレコキシブにより、これを達成する。上記配合物を用いて病的状態を処置する方法についても詳述する。
【０１２８】
１態様では、本発明組成物において即時放出をもたらす画分である第１画分のセレコキシブは約１μｍ未満のＤ９０粒径をもつ粒子の形である。一般にこの態様においては実質的にすべての粒子がナノ粒子である。そのような粒子の場合、セレコキシブおよび血管調節薬はそのまま、または１種類以上の賦形剤との密な混合物として存在できる。
【０１２９】
粒径をマイクロ粒子（直径１μｍより大きい）の範囲からナノ粒子に低下させることが薬物動態に与える影響は、いかなる薬物または薬物クラスについても予想できない。本発明によれば、ナノ粒子状のセレコキシブはマイクロ粒子状のセレコキシブより高いＣｍａｘおよび／または短いＴｍａｘを示す。
【０１３０】
本発明のこの態様の組成物のナノ粒子成分のみを考慮すると、平均粒径は好ましくは約１００〜約８００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約６００ｎｍ、最も好ましくは約２００〜約４００ｎｍである。ナノ粒子状のセレコキシブは結晶質または非晶質の形態であってよい。
【０１３１】
１態様において、セレコキシブナノ粒子はその表面に表面改質剤を吸着している。他の態様において、セレコキシブナノ粒子はポリマーにより形成されたマトリックス中に含有されている。好ましくは賦形剤が存在し、最も好ましくは水溶性希釈剤または湿潤剤を含有する。そのような水溶性希釈剤または湿潤剤は、ナノ粒子組成物を摂取した際にセレコキシブの分散および溶解を補助する。好ましくは水溶性希釈剤と湿潤剤の両方が存在する。
【０１３２】
他の態様では、本発明組成物において即時放出をもたらす画分である第１画分のセレコキシブは、医薬的に許容できる溶剤中の溶液状である。ポリエチレングリコール、たとえばＰＥＧ−４００単独または水と混合したものが適切な溶剤であることが認められた。たとえば２部のＰＥＧ−４００と１部の水の混合物が経口投与用セレコキシブ液剤に有用な溶剤基剤であることが見いだされた。本発明によれば、溶解した形で経口投与されるセレコキシブは、これまでに評価した他のいかなる経口投与剤形中のセレコキシブより高いＣｍａｘおよび／または短いＴｍａｘを示す。
【０１３３】
絶食しているヒトに経口投与した場合、１００ｍｇ投与単位の本発明組成物が好ましくは１．５時間未満、より好ましくは１時間未満、最も好ましくは０．７５時間未満のＴｍａｘ、および少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約２００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを示す。一般に本発明組成物は経口投与後３０分以内に少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ血清濃度を与える；好ましい組成物はわずか１５分でそのような濃度に達する。血清濃度がこのように速やかに上昇するのは、本発明組成物により達成される速やかな療法効果発現に関連すると考えられる。
【０１３４】
前記のように即時放出画分である第１画分のセレコキシブのほかに、本発明組成物はさらに第２画分のセレコキシブを含む。これは制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出画分である。１態様において、この画分は約２５μｍより大きいＤ９０粒径をもつセレコキシブマイクロ粒子を含む。好ましくはこの画分のＤ９０粒径は約２５〜約２００μｍ、より好ましくは約２５〜約１００μｍ、たとえば約４０〜約７５μｍである。
【０１３５】
他の態様において、第２画分のセレコキシブは、制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出粒子である任意の好都合な粒径の粒子の形である。これらは先に引用した文献中にセレコキシブ以外の薬物について開示されたいずれかの方法で製造され、それらの方法をセレコキシブのこの特性に必要なように調整する。
【０１３６】
第２画分のセレコキシブを構成する粒子を所望により液体希釈剤中の懸濁液として分散させてもよい。本発明の１態様において、第２画分を構成する粒子はマトリックス中の安定な懸濁液である。この懸濁液をバルク液体として提供するか、あるいは予め秤量した剤形、たとえば前記の軟カプセル剤、所望によりソフトゲル剤またはゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）であってもよい。
【０１３７】
絶食している成人に経口投与した場合、１００ｍｇ投与単位の本発明組成物が好ましくは少なくとも９時間、より好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは少なくとも１５時間のＴ１／２を示す。Ｔ１／２は、少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ血清濃度を、投与後、約１８時間、より好ましくは約２４時間維持するものであることが好ましい。血清濃度がこのように維持されるのは本発明組成物の１回量の経口投与により達成される持続性の療法効果に関連すると考えられる。特に、血清濃度がこのように維持されるのは本発明の好ましい組成物について１日１回の投与方式を可能にすると考えられる。
【０１３８】
ａ．投与量
本発明の１態様は、１以上の経口送達用投与単位を含む医薬組成物であって、それぞれが約１０〜約４００ｍｇの量の即時放出形の第１画分セレコキシブ、および約１０〜約４００ｍｇの量の制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出形の第２画分セレコキシブを含むものであり、この組成物は１〜約４投与単位を対象に１回投与すると、（ａ）約１００ｎｇ／ｍｌより高いＣｍａｘ、（ｂ）約１．５時間より短いＴｍａｘ、および（ｃ）約９時間より長いＴ１／２を与える。
【０１３９】
好ましい組成物は、１〜約４投与単位を対象に１回投与すると、（ａ）約２００ｎｇ／ｍｌより高いＣｍａｘ、（ｂ）約０．７５時間より短いＴｍａｘ、（ｃ）投与後、約１５分以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１００ｎｇ／ｍｌの血清濃度、および（ｄ）約５０ｎｇ／ｍｌより高い、好ましくは約１００ｎｇ／ｍｌより高い血清濃度を、投与後少なくとも約１８時間、より好ましくは少なくとも約２４時間維持するＴ１／２を与える。
【０１４０】
好ましい組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２仲介性障害をもつ対象に経口投与した後、約１時間以内に少なくとも２４時間持続する即効性療法効果を与えるのに十分な薬物動態特性をもつ。
【０１４１】
特に好ましい組成物は、即時放出形の第１画分のセレコキシブ、および投与後、セレコキシブを約８〜約１２時間パルス放出するパルス放出形の第２画分のセレコキシブを含む。
【０１４２】
本発明組成物中の第１画分と第２画分のセレコキシブの重量比は、約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：５〜約５：１、たとえば約１：１または約１：２である。
【０１４３】
一般に本発明組成物は、投与後、約２４時間にわたって少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌのセレコキシブ平均血清濃度を対象に与えるのに適した量で投与される。
【０１４４】
ｂ．配合物
好ましくは、賦形剤は一次マイクロ粒子に結合し、または粒子中に存在し、これらの賦形剤にはより好ましくは水溶性希釈剤または湿潤剤が含まれる。より好ましくは、水溶性希釈剤と湿潤剤の両方が存在する。
【０１４５】
４．即効性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬組成物
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬の組合わせは、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、および／または投与後にその最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）がより短くなる薬物動態特性を示す組成物が得られるように配合できる。この薬物動態プロフィルは、実質部分の直径（粒子の最長寸法）が１μｍより小さくなるようにシクロオキシゲナーゼ−２粒子の粒径を低下させることにより達成される。理論に拘束されるのではないが、実質部分の粒子が１μｍ未満の粒径をもつため本発明組成物は溶解時間が短いと考えられる。
【０１４６】
本発明組成物は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（たとえばセレコキシブ）および血管調節薬をそのまま、または１種類以上の賦形剤との密な混合物として、ナノ粒子の形で含有する。
【０１４７】
前記のように、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のナノ粒子組成物はマイクロ粒子組成物より高いＣｍａｘおよび／または短いＴｍａｘを示す。したがって本発明の１態様において、ナノ粒子である粒子の重量％は、実質的にすべての粒子が１μｍより大きい比較組成物と対比して実質的に高いＣｍａｘおよび／または実質的に短いＴｍａｘを与えるのに十分なものである。好ましくは、この態様の組成物は、比較組成物より実質的に短いＴｍａｘを与えるのに十分な重量％のナノ粒子、より好ましくは実質的に高いＣｍａｘおよび実質的に短いＴｍａｘを共に与えるのに十分な重量％のナノ粒子を含む。
【０１４８】
絶食している成人に経口投与した場合、１００ｍｇ投与単位が好ましくは約９０分未満、より好ましくは約６０分未満、最も好ましくは約４５分未満のＴｍａｘ、および少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを示す。一般に本発明組成物は経口投与後３０分以内に少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬血清濃度を与える；好ましい組成物はわずか１５分でそのような濃度に達する。血清濃度がこのように速やかに上昇するのは、本発明組成物により達成される速やかな療法効果発現に関連すると考えられる。
【０１４９】
本発明の他の態様において、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（たとえばセレコキシブ）は約０．０１〜約２００μｍのＤ９０粒径をもつ固体粒子状で存在し、これらの粒子のうち約２５〜１００重量％はナノ粒子である。ナノ粒子の重量％が比較的低く、たとえば約２５〜約５０％である場合、好ましくはＤ９０粒径は約０．０１〜約１００μｍ、より好ましくは約０．０１〜約７５μｍ、さらに好ましくは約０．０１〜約４０μｍ、さらに好ましくは約０．０１〜約２５μｍである。粒径はナノ粒子範囲からマイクロ粒子範囲にわたって連続的に変化してもよい。あるいは組成物は二相または多相の粒度分布をもち、１組の粒子は１μｍ未満のＤ９０粒径、他の組の粒子は実質的に１μｍより大きいＤ９０粒径をもつこともできる。一般に少なくとも約５０重量％の粒子、特好ましくはに少なくとも約７５重量％の粒子がナノ粒子であることが好ましい。１態様においては、実質的にすべての粒子が１μｍより小さく、すなわちナノ粒子の重量％は１００％またはほぼ１００％である。
【０１５０】
本発明組成物のナノ粒子成分のみを考慮すると、平均粒径は好ましくは約１００〜約８００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約６００ｎｍ、最も好ましくは約２００〜約４００ｎｍである。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、たとえばセレコキシブは、結晶質または非晶質形のナノ粒子であってよい。
【０１５１】
ａ．投与量
対象に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の療法有効量が特に対象の体重に依存することは理解されるであろう。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである場合、約１０〜約１０００ｍｇの好ましい範囲で療法有効性と一致する血清濃度が得られると考えられる。
【０１５２】
本発明組成物の代表的な投与単位は、約１０、２０、２５、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ ｍｇのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、たとえばセレコキシブを含有する。成人については、本発明組成物の投与単位当たりのセレコキシブの療法有効量は一般に約５０〜約４００ｍｇである。投与単位当たり特に好ましいセレコキシブ量は約１００〜約２００ｍｇ、たとえば約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
【０１５３】
５．バルデコキシブ組成物
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２組成物と血管調節薬の組合わせは、目的とする薬物動態を与えるように配合できる。したがって、たとえばバルデコキシブと血管調節薬の組合わせは、下記のうち少なくとも１つのバルデコキシブ血清濃度時間経過を与えるように配合できる：
療法効果の閾値濃度に達する時間が投与後、約０．５時間を超えない；
最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後、約５時間を超えない；
最大濃度（Ｃｍａｘ）が約１００ｎｇ／ｍｌ未満でない。
【０１５４】
したがって目的とする薬物動態プロフィルに応じて、許容できる組成物を配合できる。
理論に拘束されるのではないが、本発明組成物により得られる強力な臨床効果は、そのような組成物を経口投与した際のバルデコキシブの改良された生物学的利用能、特に消化管内での予想外に効果的なバルデコキシブ吸収から生じると考えられる。そのような効果的な吸収は、当業者が被験対象において投与後にバルデコキシブの血清濃度をモニターすることにより証明できる。可能な限り短い時間で有効なＣＯＸ−２阻害と調和するバルデコキシブ血清濃度閾値に達することが望ましい。
【０１５５】
前記のように１態様においては、絶食している対象に１回量を経口投与した際、下記のうち少なくとも１つのバルデコキシブ血清濃度時間経過が得られる：
療法効果の閾値濃度（一般に少なくとも約２０ｎｇ／ｍｌ）に達する時間が投与後、約０．５時間を超えない；
最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後、約５時間を超えない；
最大濃度（Ｃｍａｘ）が約１００ｎｇ／ｍｌ未満でない。
【０１５６】
好ましい態様において、絶食している成人対象に２０ｍｇの量を経口投与した場合、組成物の生物学的利用能は下記のとおりである：
バルデコキシブの血清濃度２０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは５０ｎｇ／ｍｌに達する時間が投与後、約０．５時間を超えない；
Ｔｍａｘが投与後、約３時間を超えない；
Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍｌ未満でない。
【０１５７】
本発明組成物はバルデコキシブを粒子状で含有する。たとえばミリングもしくは摩砕または溶液からの沈殿により生成した一次バルデコキシブ粒子は、凝集して二次凝集粒子になる可能性がある。粒径はバルデコキシブの臨床効果に影響を及ぼす重要なパラメーターであると考えられる。したがって１態様においては、組成物はＤ９０粒径が約７５μｍ未満となるようなバルデコキシブ粒度分布をもつ。
【０１５８】
さらに、またはあるいは、本発明組成物中のバルデコキシブ粒子は約１〜約１０μｍ、最も好ましくは約５〜約７μｍの重量平均粒径をもつ。
バルデコキシブの粒径を低下させると、本発明に従ってこの薬物を経口送達用組成物として配合した場合の生物学的利用能が改善される。したがってバルデコキシブのＤ９０粒径は、好ましくは約７５μｍ未満、さらに好ましくは約４０μｍ未満、最も好ましくは約２５μｍ未満である。さらに、またはあるいは、バルデコキシブ粒子は好ましくは約１〜約１０μｍ、より好ましくは約５〜約７μｍの重量平均粒径をもつ。粒径を低下させるにはいずれか適切なミリング法、摩砕法または超微粉砕法を採用できる。
【０１５９】
ａ．投与量
本発明組成物は約１〜約１００ｍｇの投与量の粒子状バルデコキシブを含む。他のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬について先に述べたように、前記の基準（ａ）〜（ｃ）のいずれをも満たす血清濃度を与えるのに有効な投与単位中のバルデコキシブ量は、処置される対象の体重に依存する。成人について、前記の血清濃度を与えるのに適した本発明組成物中の投与単位当たりのバルデコキシブ量は、一般に約５〜約４０ｍｇである。
【０１６０】
ｂ．配合物
本発明のカプセル剤および錠剤組成物は、インビトロで標準溶解アッセイ法により測定して約４５分以内に少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、最も好ましくは少なくとも約７５％のバルデコキシブを放出する即時放出組成物である。
【０１６１】
特に好ましい本発明のカプセル剤および錠剤組成物は、インビトロで約１５分以内に少なくとも約５０％のバルデコキシブ、および／または約３０分以内に少なくとも約６０％のバルデコキシブを放出する。
【０１６２】
本発明の好ましい組成物は、バルデコキシブを、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤および滑沢剤から選択される１種類以上の賦形剤と一緒に含む。好ましい１態様においては、少なくとも１種類の賦形剤が水溶性の希釈剤または湿潤剤である。そのような水溶性の希釈剤または湿潤剤は消化管におけるバルデコキシブの分散または溶解を補助すると考えられる。好ましくは、少なくとも水溶性希釈剤が存在する。他の好ましい態様においては、少なくとも１種類の賦形剤が崩壊剤である。他の好ましい態様においては、少なくとも１種類の賦形剤が結合剤である；前記のように、プレゲル化デンプンが結合剤として存在することが特に好ましい。他の好ましい態様においては、少なくとも１種類の賦形剤が滑沢剤である。組成物がバルデコキシブのほかに、水溶性希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤をそれぞれ含むことが特に好ましい。
【０１６３】
Ｃ．本発明により処置する痛みのタイプ
痛みを治療、予防、抑制または軽減するための、本質的に選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬からなる療法組成物において、痛みは全身性疼痛または頭痛であってよい。頭痛は片頭痛、群発性頭痛、慢性の日常的頭痛、物質誘発性頭痛、緊張性またはストレス関連頭痛、副鼻洞性頭痛、麻酔による痛み、頭蓋内圧上昇に伴う頭痛、頭蓋内圧低下に伴う頭痛、巨細胞性動脈炎による頭痛、および腰椎穿刺による頭痛であってよい。本発明に関してきわめて重要なものは、片頭痛により生じる痛みである。本発明において重要な他のものは、群発性頭痛により生じる痛みである。本発明に関して優先する他の疼痛源は、慢性頭痛である。さらに他の優先する疼痛源は、物質誘発性頭痛である。緊張性またはストレス関連頭痛は、本発明に関してきわめて重要な疼痛源である。麻酔による痛みは、本発明に関して優先する他の疼痛源である。頭蓋内圧の変化は、本発明に関してきわめて重要な疼痛源である。頭蓋内圧上昇は、本発明に関して優先する他の疼痛源である。頭蓋内圧低下は、本発明に関して重要な他の疼痛源である。好ましくは、本発明に関する頭痛源は副鼻洞性頭痛である。巨細胞性動脈炎による頭痛は、本発明に関して重要な他の頭痛源である。腰椎穿刺は重篤な頭痛を生じる可能性があり、したがって本発明の態様に関して優先する他の疼痛源である。
【０１６４】
本発明方法は急性または慢性の痛みを軽減するのに使用できるが、急性疼痛適応症、たとえば術後疼痛または外傷後疼痛に特に好適である。
さらに、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬の併用療法は無呼吸および喘息の処置に使用できる。
【０１６５】
Ｄ．配合物
経口投与用として、本発明の医薬組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であってよい。医薬組成物は、特定量の有効成分を含有する投与単位の形に調製されることが好ましい。そのような投与単位の例は、下記のものを含むカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁液剤である：一般的な添加剤、たとえば乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；結合剤、たとえば結晶質セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム。有効成分を組成物として注射により投与することもでき、その場合たとえば生理食塩水、デキストロースまたは水を適切なキャリヤーとして使用できる。
【０１６６】
静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内または直腸投与するためには、好ましくはレシピエントの血液と等張である無菌水溶液と本発明化合物を混和することができる。そのような配合物は、生理的に適合性の物質（たとえば塩化ナトリウム、グリシンなど）を含有しかつ生理的条件に適合する緩衝化ｐＨをもつ水に固体有効成分を溶解して水溶液を調製し、その水溶液を無菌処理することにより調製できる。配合物を１回分または多数回分の容器、たとえばシールしたアンプルまたはバイアルに入れておくことができる。
【０１６７】
非経口投与に適した配合物には、好ましくは有効化合物の無菌水性製剤（好ましくは等張にしたもの）が含まれる。注射用製剤は、本発明化合物を非水性溶剤、たとえば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールに懸濁または乳化することによっても調製できる。
【０１６８】
局所用配合物には、既知のゲル剤、クリーム剤、油剤などが含まれる。エアゾル送達用としては、化合物を既知のエアゾル賦形剤、たとえば生理食塩水と配合し、市販のネブライザーを用いて投与できる。脂肪酸源中の配合物を用いて生物学的利用能を高めることができる。エアゾル送達は鼻腔送達のための重要な送達方法である。
【０１６９】
前記のように、本発明は眼への局所投与に適した医薬組成物を提供する。この組成物は、眼のＣＯＸ−２仲介性障害の治療および／または予防に有効な濃度の選択的ＣＯＸ−２阻害薬、および組成物が涙液分泌により眼から排出される速度を低下させる１種類以上の眼科的に許容できる賦形剤成分を含む。このような排出速度低下には、組成物を涙液分泌により眼から排出されるのに抵抗性にすることが含まれる。少なくとも部分的には、このように涙液分泌により眼から排出される速度を低下させることにより、組成物は約２〜約２４時間の眼内有効滞留時間をもつ。
【０１７０】
１態様において、選択的ＣＯＸ−２阻害薬は水溶性が低く、たとえば溶解度が約１ｍｇ／ｍｌ未満である。
組成物は、好ましくは約３〜約２４時間、より好ましくは約４〜約２４時間、最も好ましくは約６〜約２４時間の眼内有効滞留時間をもつ。
【０１７１】
本発明組成物は、たとえば薬物が溶解、懸濁または両方の状態で存在する液剤の形をとることができる。
本発明において液体組成物にはゲル剤が含まれる。好ましくは液体組成物は水性である。あるいは組成物は軟膏剤の形をとることができる。
【０１７２】
さらに、たとえば本発明組成物は固体粒子の形をとることができ、これを眼とまぶたの間に、または結膜嚢に装入してもよく、ここで組成物は薬物を放出する；たとえばＵ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ３，８６３，６３３およびＵ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ３，８６８，４４５（両方ともＲｙｄｅ ＆ Ｅｋｓｔｅｄｔに交付）参照。放出は角膜の表面を浸す涙液へ、または固体製剤が一般に密に接触する角膜自体へ直接行われる。このように眼内へ埋め込むのに適した固体製剤は、一般に主にポリマーを含み、生分解性であってもよく、生分解性でなくてもよい。本発明により選択的ＣＯＸ−２阻害薬を保有する眼内埋込み剤の調製に使用できる生分解性ポリマーには下記のものが含まれるが、これらは限定ではない：脂肪族ポリエステル、たとえばポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）およびポリ（ヒドロキシバレラート）のポリマーおよびコポリマー、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、脂肪族ポリカーボネートならびにポリエーテルラクトン。生分解性でない適切なポリマーはシリコーンエラストマーである。
【０１７３】
現在好ましい態様において、組成物は水性の溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であり、これらを点眼剤の形で提供することができる。適切なディスペンサーを用いて既知滴数を眼に投与することにより、目的剤形の薬物を計量できる。たとえば１滴の体積２５μｌでは１〜６滴の投与で２５〜１５０μｌの組成物が送達される。本発明の水性組成物は、好ましくは約０．０１〜約５０％、より好ましくは約０．１〜約２０％、さらに好ましくは約０．２〜約１０％、さらに好ましくは約０．５〜約５％（ｗ／ｖ）の選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含有する。１態様において本発明組成物は、約０．１〜約５０％、好ましくは約０．５〜約２０％、最も好ましくは約１〜約１０％（ｗ／ｖ）濃度のセレコキシブと治療上または予防上均等な選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含有する。他の態様において、本発明組成物は比較的高い薬物装填量をもち、処置した眼内での比較的長い滞留時間に適する。この態様において組成物中の薬物のｗ／ｖ濃度は約１．３〜約５０％、好ましくは約１．５〜約３０％、最も好ましくは約２〜約２０％、たとえば約２〜約１０％である。
【０１７４】
それぞれ約１５〜約４０μｌ、好ましくは約２０〜約３０μｌ、たとえば約２５μｌのもの３滴以下、より好ましくは２滴以下、最も好ましくは１滴以下が、眼に投与するための目的量の薬物を含有すべきである。より高い体積を眼に投与すると、適用した組成物の有意部分が流涙により失われるおそれがある。
【０１７５】
本発明の水性組成物は眼科的に適合するｐＨおよびモル浸透圧濃度をもつ。
本発明の好ましい態様である水性の懸濁液または溶液／懸濁液組成物において、選択的ＣＯＸ−２阻害薬は主にナノ粒子、すなわちそれらの最長寸法が約１μｍより小さい固体粒子の形で存在する。この態様の利点は、より大きな粒径の場合に起きるより薬物の放出速度が速やかであり、したがって処置した眼内に組成物が滞留する時間中に、より完全に放出されることである。他の利点は、より大きな粒径と比較して眼刺激の可能性が少ないことである。眼刺激が少ないと、そのような刺激により促進される流涙により組成物が処置した眼から失われる傾向が少ない。
【０１７６】
関連態様においては、薬物は好ましくは約０．０１〜約２００μｍのＤ９０粒径をもち、約２５〜約１００重量％の粒子がナノ粒子である。
本発明の水性懸濁組成物は、比較的速やかな放出を促進するためのナノ粒子の形の第１部分の薬物、および約１０μｍ以上のＤ９０粒径をもつ第２部分の薬物を含むことができる；第２部分は、処置した眼に長時間、たとえば約２〜約２４時間、より一般的には約２〜約１２時間にわたって放出するための薬物貯留槽または溜めを提供して持続的療法効果を促進し、投与回数を減らすことができる。
【０１７７】
具体的な態様において組成物は、実質的に前記に引用したＵ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，１９２，５３５に開示される賦形剤を含有する、その場でゲル化しうる水性の溶液、懸濁液、または溶液／懸濁液であり、組成物の全重量に対して約０．１〜約６．５重量％、好ましくは約０．５〜約４．５重量％の１種類以上の架橋したカルボキシル含有ポリマーを含む。そのような水性懸濁液は、好ましくは無菌であり、約１０〜約４００ｍＯｓＭ、好ましくは約１００〜約２５０ｍＯｓＭのモル浸透圧濃度、約３〜約６．５、好ましくは約４〜約６のｐＨ、および眼に投与した際に約１０００〜約３０，０００ｃＰｓの初期粘度（２５℃で、＃２５スピンドルおよび１３Ｒ小型試料アダプターを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｄｉｇｉｔａｌ ＬＶＴ粘度計により１２ｒｐｍで測定）をもつ。より一般的には、初期粘度は約５０００〜約２０，０００ｃＰｓである。ポリマー成分は、均等な球直径で約５０μｍを超えない、好ましくは約３０μｍを超えない、より好ましくは約２０μｍを超えない、最も好ましくは約１〜約５μｍの平均粒径をもち、一般に約７．２〜約７．４のｐＨをもつ涙液と接触した際に懸濁液の粘度が速やかに上昇してゲルを形成する程度に軽く架橋している。
【０１７８】
直腸投与用としては、室温では固体でありかつ体温では融解または溶解する基剤を用いて、有効成分を坐剤中に配合することができる。一般に用いられる基剤には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール、およびポリエチレンステアラートの脂肪エステルが含まれる。
【０１７９】
本発明の他の好ましい態様においては、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬を単一剤形中に組み合わせて投与する。好ましくは、血管調節化合物はカフェインである。好ましくは、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および第２薬剤（血管収縮薬、血管拡張薬、またはキサンチン化合物）を単一剤形中に組み合わせて投与する。好ましくは、単一剤形中に組み合わせて投与する併用薬剤は、約０．１〜約２０００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約１〜５００ｍｇの量のカフェインを含む、単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤である。より好ましくは、単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤は、約０．５〜約５００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約１０〜４００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約２０〜３００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約３０〜２００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約４０〜１５０ｍｇの量のカフェインを含む。より好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約５５〜１００ｍｇの量のカフェインを含む。
【０１８０】
本発明の他の好ましい態様においては、第１薬剤は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であり、第２薬剤は血管調節薬、血管収縮薬、血管拡張薬、またはキサンチン化合物であり、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と血管調節薬を別個の剤形として逐次または同時に投与する。好ましくはキサンチン化合物はカフェインである。
【０１８１】
１．ナノ粒子の製造方法
療法薬のナノ粒子組成物を製造するための多数の方法が知られている。これらの方法のあるものは、粒径をナノ範囲に低下させる機械的手段、たとえばミリングを用い、他の方法は溶液からナノサイズ粒子を沈殿させる。具体的方法は下記に引用する特許文献に開示されており、これらすべてを本明細書に援用する：
米国特許：
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，８２６，６８９ ｔｏ Ｖｉｏｌａｎｔｏ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，１４５，６８４ ｔｏ Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，２９８，２６２ ｔｏ Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３０２，４０１ ｔｏ Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３３６，５０７ ｔｏ Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３４０，５６４ ｔｏ Ｉｌｌｉｇ ＆ Ｓａｒｐｏｔｄａｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３４６，７０２ ｔｏ Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３５２，４５９ ｔｏ Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３５４，５６０ ｔｏ Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３８４，１２４ ｔｏ Ｃｏｕｒｔｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４２９，８２４ ｔｏ Ｊｕｎｅ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５１０，１１８ ｔｏ Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５１８，７３８ ｔｏ Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５０３，７２３ ｔｏ Ｒｕｄｄｙ ＆ Ｅｉｃｋｈｏｆｆ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５３４，２７０ ｔｏ Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５３６，５０８ ｔｏ Ｃａｎａｌ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５５２，１６０ ｔｏ Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５６０，９３１ ｔｏ Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５６０，９３２ ｔｏ Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５６５，１８８ ｔｏ Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５６９，４４８ ｔｏ Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５７１，５３６ ｔｏ Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５７３，７８３ ｔｏ Ｄｅｓｉｅｎｏ ＆ Ｓｔｅｔｓｋｏ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５８０，５７９ ｔｏ Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５８５，１０８ ｔｏ Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５８７，１４３ ｔｏ Ｗｏｎｇ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５９１，４５６ ｔｏ Ｆｒａｎｓｏｎ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６６２，８８３ ｔｏ Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，６６５，３３１ ｔｏ Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７１８，９１９ ｔｏ Ｒｕｄｄｙ ＆ Ｒｏｂｅｒｔｓ．
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，７４７，００１ ｔｏ Ｗｉｅｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．
公開された国際特許出願：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９３／２５１９０．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９６／２４３３６．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ９８／３５６６６．
本発明の実施に適した粒径範囲の懸濁粒子状セレコキシブを得るための１方法は、セレコキシブを適切な溶剤、たとえばエタノールに溶解する第１工程を伴う。好ましくは、溶剤の使用量は最小限に維持されるが、セレコキシブを完全に溶解するのに十分でなければならない。好ましくは適量の湿潤剤、たとえばポリソルベート８０をも溶剤に添加する；これはセレコキシブ添加の前または後、好ましくは前に行うことができる。エタノールにセレコキシブを薬物自体として、すなわち賦形剤の存在なしに添加してもよく、あるいは１種類以上の賦形剤、たとえば希釈剤（たとえば乳糖および／または微晶質セルロース）、崩壊剤（たとえばクロスカルメロースナトリウム）、結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）、湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）、および滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を含むセレコキシブ配合物の形で添加してもよい。
【０１８２】
第２工程では、得られたセレコキシブ溶液を水性液体に添加し、たとえば撹拌により激しく混合する。水性液体の体積は、セレコキシブ溶液の体積よりはるかに大きい。第２工程の作用は、セレコキシブを水性液体中で微細懸濁物にすることである。水性液体は水であってよく、他の成分、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤から選択される１種類以上の物質を含有してもよい。水性液体は飲料、たとえばアップルジュース、グレープジュース、クランベリージュース、オレンジジュースなどの果汁であってもよい。
【０１８３】
２．配合方法
前記方法または他のいずれかの方法で製造した薬物素材または薬物粉末を、さらに配合せずに、または水もしくは他の医薬的に許容できる液体中の単純懸濁液として、経口、直腸または非経口投与することができる。あるいは薬物素材または薬物粉末を経口投与用としてそのままカプセルに充填してもよい。本発明組成物は実質的に均一な流動性物質、たとえば粒子状もしくは顆粒状の固体または液体であってもよく、あるいは個別の製剤、たとえばカプセル剤または錠剤であってもよい。
【０１８４】
実質的に均一な流動性物質である組成物の場合、適切な体積計量器具、たとえばスプーンまたはカップを用いて１回分を測り取ることができる。適切な流動性物質には散剤または顆粒剤が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、流動性物質は液相（好ましくは水相）中に分散した固体粒子相状のバルデコキシブを含む懸濁液剤であってもよい。そのような懸濁液剤の調製には、湿潤剤、たとえばポリソルベート８０などの使用が有益であると考えられる。懸濁液剤は、ミリングしたバルデコキシブを液相に分散させることにより調製できる；あるいは、バルデコキシブをアルコール、好ましくはエタノールなどの溶剤中における溶液から沈殿させてもよい。水相は、好ましくは美味のビヒクル、たとえば水、シロップまたは果汁、たとえばアップルジュースを含むことができる。
【０１８５】
本発明の単位剤形硬カプセル剤および錠剤組成物は、たとえば直接カプセル封入または直接圧縮により製造できるが、カプセル封入または圧縮の前に湿式造粒することが好ましい。特に湿式造粒によればミリングした組成物が緻密化されて、流動性が改善され、圧縮性が改善され、カプセル封入や錠剤製造のための組成物の計量や秤量分配が容易になる。造粒により得られる二次粒径（すなわち顆粒サイズ）は狭い範囲に限定されない。好ましくは平均粒径が取扱いや加工に好都合なものであり、錠剤については医薬的に許容できる錠剤を形成する直接圧縮可能な混合物を調製できるものであることが重要であるにすぎない。
【０１８６】
目的とする顆粒のタップ（ｔａｐ）（軽く叩いた）嵩密度は、普通は約０．３〜約１．０ｇ／ｍｌである。
錠剤を製造するには、均質なバッチの錠剤を製造するのに十分な量の完成した混合物を一般的な生産規模の錠剤製造機によって普通の圧縮圧力で錠剤にする（たとえば一般的な打錠ダイで約１〜約５０ｋＮの力をかける）。取扱い、製造、貯蔵および摂取に好都合ないかなる錠剤硬さも採用できる。１００ｍｇの錠剤については、硬さは好ましくは少なくとも４ｋＰ、より好ましくは少なくとも５ｋＰ、さらに好ましくは少なくとも６ｋＰである。２００ｍｇの錠剤については、硬さは好ましくは少なくとも７ｋＰ、より好ましくは少なくとも９ｋＰ、さらに好ましくは少なくとも１１ｋＰである。ただし、のちに胃液に接した際に水和するのが困難なほど混合物を圧縮すべきでない。
【０１８７】
錠剤配合物について、錠剤の脆砕性は標準試験において好ましくは約１．０％未満、より好ましくは約０．８％未満、さらに好ましくは約０．５％未満である。
【０１８８】
湿式造粒が本発明の医薬組成物の好ましい製造方法である。湿式造粒法においては、ナノ粒子形に含まれない部分のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬またはセレコキシブ（所望により１種類以上のキャリヤー物質と共に）を、好ましくは最初にミリングまたは微細化して目的範囲の粒径にする（２５μｍを超えるＤ９０粒径）にする。湿式造粒法は当技術分野で周知である。薬物の衝撃式ミリング、たとえばピンミリングによれば、他のタイプのミリングと比較して最終組成物にするブレンド均質性が改善される。セレコキシブが不都合な温度に加熱されるのを避けるために、ミリングされる物質をたとえば液体窒素で冷却する必要があるかもしれない。
【０１８９】
セレコキシブをミリングまたは微細化した場合、次いでそれを当技術分野で既知の前記のいずれかの方法で製造した目的量のナノ粒子形（”ナノ粒子状化合物”）、または制御放出、徐放、計画放出、持効性放出、パルス放出、持続放出もしくは遅延放出形のセレコキシブまたはシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬とブレンドする。ナノ粒子状化合物を１種類以上の賦形剤とブレンドするか、あるいは賦形剤を後続工程で添加することができる。たとえばクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として用いる錠剤配合物の場合、ブレンド工程でクロスカルメロースナトリウムの一部を添加し（顆粒内クロスカルメロースナトリウムが得られる）、残りの部分を乾燥工程後に添加する（顆粒外クロスカルメロースナトリウムが得られる）と、製造される錠剤の崩壊性を改善できる。この場合、好ましくは約６０〜約７５％のクロスカルメロースナトリウムを顆粒内に添加し、約２５〜約４０％のクロスカルメロースナトリウムを顆粒外に添加する。同様に、錠剤配合物について、微晶質セルロースを後記の乾燥工程後に添加する（顆粒外微晶質セルロース）と、顆粒の圧縮性および顆粒から製造した錠剤の硬さを改善できることが見いだされた。
【０１９０】
３．賦形剤
賦形剤の選択および組合わせにより、効果、生物学的利用能、クリアランス時間、安定性、バルデコキシブと賦形剤の適合性、安全性、溶解プロフィル、崩壊プロフィルおよび／または他の薬物動態特性、化学的特性および／または物理的特性に関して改善された性能を示す組成物を得ることができる。賦形剤には好ましくは、水溶性または水分散性でありバルデコキシブの水溶性および親水性の低さを相殺する湿潤性をもつ１種類以上の物質が含まれる。組成物を錠剤として配合する場合、選択した賦形剤の組合わせにより特に溶解プロフィル、崩壊プロフィル、硬さ、破壊強さおよび／または脆破性などの特性の改善を示す錠剤が得られる。
【０１９１】
本発明組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、血管調節薬および賦形剤（１種類以上）を混和する工程を含むいずれか適切な薬剤製造方法により調製できる。一般に組成物はバルデコキシブと液体または微細に分割された固体希釈剤を均質かつ密に混合し、次いで得られたブレンドを所望によりカプセル封入または造形することにより製造される。
【０１９２】
本発明組成物は所望により、ポリエチレングリコール以外の医薬的に許容できる賦形剤および遊離基捕捉性酸化防止剤を含有する。たとえば溶液組成物の場合、そのような賦形剤には補助溶剤、甘味剤、結晶化阻害剤、保存薬、分散剤、乳化剤などが含まれる。賦形剤の選択および組合わせにより、薬物の濃度、溶解性、分散性、乳化性、効果、香り、患者のコンプライアンスその他の特性に関して改善された性能を示す組成物を得ることができる。
【０１９３】
本発明の組成物、特に溶液組成物は、所望により１種類以上の医薬的に許容できる補助溶剤を含む。限定ではないが、適切な補助溶剤には下記のものが含まれる：他のグリコール類、アルコール類、たとえばエタノールおよびｎ−ブタノール；オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド、たとえば大豆油；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、たとえばＨｕｌｓのＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２；カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、たとえばＡｂｉｔｅｃのＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ；ポリオキシエチレンカプリル酸／カプリン酸グリセリド、たとえばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、たとえばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）；プロピレングリコール脂肪酸エステル、たとえばラウリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、たとえばＢＡＳＦのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ；ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート、たとえばＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔのＴａｇａｔ（商標）ＴＯ；脂肪酸の低級アルキルエステル、たとえば酪酸ブチル、カプリル酸エチルおよびオレイン酸エチル；ならびに水。
【０１９４】
頬内または舌下への投与に適した本発明組成物には、たとえば着香した基剤、たとえばショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中にバルデコキシブを含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中にバルデコキシブを含むバスタ剤（香剤）が含まれる。
【０１９５】
液体剤形には、一般に水性の液体希釈剤中におけるバルデコキシブ懸濁液剤が含まれる。そのような懸濁液剤は、さらに他の賦形剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、安定剤、増粘剤、ならびに甘味剤、着香剤および香料を含有してもよい。
【０１９６】
本発明組成物は所望により１種類以上の医薬的に許容できる希釈剤を賦形剤として含む。適切な希釈剤にはたとえば下記のもの個別または組み合わせたものが含まれる：乳糖：無水乳糖および乳糖・１水和物を含む；デンプン：直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（たとえばＣｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））を含む；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（たとえばＣｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびデキストロース・１水和物；二塩基性リン酸カルシウム・２水和物；ショ糖ベース希釈剤；製菓用ショ糖；一塩基性硫酸カルシウム・１水和物；硫酸カルシウム・２水和物；顆粒状乳酸カルシウム・３水和物；デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；イノシトール；穀類加水分解固形分；アミロース；セルロース：微晶質セルロース、食品用セルロースおよび無定形セルロース（たとえばＲｅｘｃｅｌ（商標））および粉末状セルロースを含む；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなど。そのような希釈剤が存在する場合、それらは合わせて組成物の全重量の約５〜約９９％、好ましくは約１０〜約８５％、より好ましくは約２０〜約８０％を構成する。選択する希釈剤は、好ましくは適切な流動特性を示し、錠剤を目的とする場合は適切な圧縮性を示す。
【０１９７】
乳糖および微晶質セルロースは個別に、または合わせて、好ましい希釈剤である。両希釈剤ともバルデコキシブと化学的に適合する。顆粒外微晶質セルロース（すなわち湿式造粒した組成物に乾燥工程後に添加した微晶質セルロース）を用いて、硬さ（錠剤について）および／または崩壊時間を改善できる。乳糖、特に乳糖・１水和物が殊に好ましい。乳糖は一般に比較的低い希釈コストで、バルデコキシブの適切な放出速度、安定性、圧縮前流動性、および／または乾燥特性をもつ組成物を提供する。それは高密度の物質を与えるので造粒に際して緻密化を補助し（湿式造粒を採用する場合）、したがってブレンドの流動特性を改善する。
【０１９８】
本発明組成物は所望により１種類以上の医薬的に許容できる甘味剤を含む。限定ではないが、適切な甘味剤の例にはマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）およびアスパルテームが含まれる。あるいは、またはさらに、粘稠な甘味剤、たとえばソルビトール溶液、シロップ（ショ糖溶液）または高果糖トウモロコシシロップを使用してもよく、これらは甘味効果のほかに粘度を高めて沈降を遅らせるのにも有用である。甘味剤の使用は本発明の飲用組成物に特に有利であり、対象が飲み込む前にそれを味わうことができる。カプセル封入する組成物は一般に口内の味覚器と接触しないので、甘味剤の使用は普通は必要ない。
【０１９９】
本発明組成物は所望により遊離基捕捉性酸化防止剤以外の１種類以上の医薬的に許容できる保存剤を含む。限定ではないが、適切な保存剤の例には塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサールなどが含まれる。
【０２００】
本発明組成物は所望により１種類以上の医薬的に許容できる崩壊剤を、特に錠剤配合物の賦形剤として含む。適切な崩壊剤の例には、下記のもの個別または組み合わせたものが含まれる：グリコール酸デンプンナトリウム（たとえばＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））およびプレゲル化トウモロコシデンプン（たとえばＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０およびＣｏｌｏｃｏｒｎ（商標）１５００）、クレー（たとえばＶｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）、セルロース、たとえば精製セルロース、微晶質セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（たとえばＦＭＣのＡｃＤｉ−Ｓｏｌ（商標））、アルギナート、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、およびガム、たとえば寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチンおよびトラガカントガム。
【０２０１】
崩壊剤は組成物の製造中のいずれかの工程で、特に造粒前に、または圧縮前の滑沢処理工程中に添加できる。消化管内での分散を促進するためにそのような崩壊剤が存在する場合、それらは合わせて組成物の全重量の約０．２〜約３０％、好ましくは約０．２〜約１０％、より好ましくは約０．２〜約５％を構成する。
【０２０２】
所望により、崩壊剤として、および／または本発明組成物の感覚刺激性を高めるために、１種類以上の発泡剤を使用できる。剤形の崩壊を促進するために１種類以上の発泡剤が本発明組成物中に存在する場合、それらは好ましくは組成物の約３０〜約７５重量％、好ましくは約４５〜約７０重量％、たとえば約６０重量％の全量で存在する。
【０２０３】
クロスカルメロースナトリウムは錠剤またはカプセル剤を崩壊させるための好ましい崩壊剤であり、これが存在する場合、好ましくは組成物の全重量の約０．２〜約１０％、より好ましくは約０．２〜約７％、さらに好ましくは約０．２〜約５％を構成する。クロスカルメロースナトリウムは本発明の顆粒組成物に卓越した顆粒内崩壊能を与える。
【０２０４】
本発明の錠剤組成物の賦形剤は、標準崩壊アッセイ法で約３０分未満、好ましくは約２５分未満、より好ましくは約２０分未満、さらに好ましくは約１５分未満の崩壊時間を与えるように選択することが好ましい。
【０２０５】
本発明組成物は、所望により１種類以上の医薬的に許容できる結合剤または接着剤を、特に錠剤配合物の賦形剤として含む。そのような結合剤および接着剤は、普通の加工操作、たとえば分粒、滑沢処理、圧縮および包装に十分な凝集力を打錠用粉末に与え、なおかつ摂取すると錠剤が崩壊して吸収されることが好ましい。適切な結合剤および接着剤には、個別または組み合わせた下記のものが含まれる：アラビアゴム；トラガカント；ショ糖；ゼラチン；グルコース；デンプン：たとえば（これらに限定されない）プレゲル化デンプン（たとえばＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）；セルロース、たとえば（これらに限定されない）メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえばＴｙｌｏｓｅ（商標））；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；グアーガム；多糖酸；ベントナイト；ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、たとえばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリラート；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえばＫｌｕｃｅｌ（商標））；なにびにエチルセルロース（たとえばＥｔｈｏｃｅｌ（商標））。このような結合剤および／または接着剤が存在する場合、それらは合わせて組成物の全重量の約０．５〜約２５％、好ましくは約０．７５〜約１５％、より好ましくは約１〜約１０％を構成する。
【０２０６】
プレゲル化デンプンは、バルデコキシブ配合物を造粒する際にバルデコキシブと他の賦形剤の粉末ブレンドに凝集性を与えるために用いるのに好ましい結合剤である。プレゲル化デンプンが存在する場合、それは好ましくは組成物の全重量の約０．５〜約２０％、好ましくは約５〜約１５％を構成し、湿式造粒に際してブレンド中の粒子が結合して顆粒を形成するのを促進する。
【０２０７】
本発明組成物は、所望により１種類以上の医薬的に許容できる湿潤剤を賦形剤として含む。そのような湿潤剤は、好ましくはバルデコキシブが水と密に会合した状態、すなわち組成物の生物学的利用能が改善されると考えられる状態を維持するように選択される。
【０２０８】
限定ではないが、本発明組成物中に湿潤剤として使用できる界面活性剤の例には下記のものが含まれる：第四級アンモニウム化合物、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、たとえばノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ）９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、たとえばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド（たとえばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルルビタンエステル、たとえばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（たとえばＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）；プロピレングリコール脂肪酸エステル、たとえばプロピレングリコールラウリン酸エステル（たとえばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩類、たとえばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、脂肪酸グリセリルエステル、たとえばモノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、たとえばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ならびにそれらの混合物。このような湿潤剤が存在する場合、それらは合わせて組成物の全重量の約０．２５〜約１５％、好ましくは約０．４〜約１０％、より好ましくは約０．５〜約５％を構成する。
【０２０９】
アニオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムが存在する場合、それは組成物の全重量の約０．２５〜約７％、より好ましくは約０．４〜約４％、さらに好ましくは約０．５〜約２％を構成する。
【０２１０】
本発明組成物は、所望により１種類以上の医薬的に許容できる滑沢剤（粘着防止剤および／または滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含む）を賦形剤として含む。適切な滑沢剤には、個別または組み合わせた下記のものが含まれる：グリセリルベハペート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｐａｔｅ）（たとえばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸およびその塩類、たとえばステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム；水素化植物油（たとえばＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；ろう；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ポリエチレングリコール（たとえばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウム。このような滑沢剤が存在する場合、それらは合わせて組成物の全重量の約０．１〜約１０％、好ましくは約０．２〜約８％、より好ましくは約０．２５〜約５％を構成する。
【０２１１】
滑り剤は固体配合物の粉末流れを促進するために使用できる。適切な滑り剤には、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムが含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【０２１２】
ステアリン酸マグネシウムは、たとえば錠剤配合物の圧縮に際して装置と顆粒混合物の間の摩擦を少なくするために用いられる好ましい滑沢剤である。
適切な粘着防止剤には、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。タルクは、たとえば配合物が装置の表面に粘着するのを減らしかつブレンドの静電気を減らすために用いられる好ましい粘着防止剤または滑り剤である。タルクが存在する場合、それは組成物の全重量の約０．１〜約１０％、より好ましくは約０．２５〜約５％、さらに好ましくは約０．５〜約２％を構成する。
【０２１３】
さらに本発明組成物は、所望により１種類以上の医薬的に許容できる緩衝剤、着香剤、着色剤、安定剤および／または増粘剤を含む。緩衝剤は、配合物のｐＨを制御し、これにより薬物の溶解度を調節するために使用できる。着香剤は、特に飲用組成物の場合、組成物をより美味にすることにより患者のコンプライアンスを高めることができ、着色剤は製品により美しいおよび／または識別しやすい外観を与えることができる。限定ではないが、着色剤には下記のものが含まれる：ＦＤ ＆ Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３３、ＦＤ ＆ Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ ＆ Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ４０、Ｄ ＆ Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． １０およびＣ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６。
【０２１４】
４．全般的投与量および処置方法
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害薬が処方される症状または障害を処置するための療法であって、その必要がある対象に本発明組成物を経口投与することを含む方法に関する。その症状または障害を予防、軽減または改善するための投与方式は、好ましくは１日１回または１日２回の処置方式に相当するが、多様な因子に従って調節できる。これらには、対象のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、ならびに障害の性質および重症度が含まれる。したがって実際に採用する投与方式は広範に変更できるので、前記の好ましい投与方式と異なってもよい。
【０２１５】
最初の処置を前記の投与方式で開始することができる。処置は一般に、その症状または障害が制御または排除されるまで、必要に応じ数週間ないし数カ月または数年間にわたって続けられる。本発明組成物による処置を受ける対象を当技術分野で周知のいずれかの方法でルーティンにモニターして、療法の有効性を判定することができる。そのようなモニタリングからのデータを連続分析することにより療法中に処置方式を変更でき、これによりいかなる時点でも最適有効量を投与でき、かつ処置期間を決定できる。こうして療法期間全体にわたって処置方式および投与計画を合理的に調節し、これにより満足すべき効果を示す最低量の組成物を投与し、かつその症状または障害を効果的に処置するのに必要な期間だけ投与を続けることができる。
【０２１６】
定義
”シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬”という用語は、シクロオキシゲナーゼ−１を有意に阻害することなくシクロオキシゲナーゼ−２を阻害しうる化合物を表わす。好ましくは、これには約０．２μＭ未満の選択的シクロオキシゲナーゼ−２　ＩＣ５０をもち、かつシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対比したシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００をもつ化合物が含まれる。さらに好ましくは、これらの化合物は約１μＭより高い、より好ましくは１０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−２　ＩＣ５０をもつ。
【０２１７】
誘導体とは、構造がシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬に関連し、または実質的に均等な生物活性をもついかなる化合物をも含むものとする。たとえばそのような阻害薬にはそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１８】
”ヒドリド”という用語は、単一水素原子（Ｈ）を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成してもよい。”アルキル”という用語には、単独で用いる場合、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内で用いる場合のいずれも、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいものは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。”アルケニル”という用語には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもち、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましいアルキル基は、２〜約６個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。”アルキニル”という用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいものは、２〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。”アルケニル”、”低級アルケニル”という用語には、”シス”および”トランス”配向、または”Ｅ”および”Ｚ”配向をもつ基が含まれる。　”シクロアルキル”という用語には、３〜１２個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。”シクロアルケニル”という用語には、３〜１２個の炭素原子をもつ不飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。”ハロ”という用語は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。　”ハロアルケニル”という用語には、いずれか１個以上のアルキル炭素原子が前記に定めたハロで置換された基が含まれる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。一例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子をもつことができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせをもつことができる。”低級ハロアルキル”には、１〜６個の炭素原子をもつ基が含まれる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。”ヒドロキシアルキル”という用語には、１〜約１０個の炭素原子をもち、そのうちいずれかが１個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖基または分枝鎖アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。”アルコキシ”および”アルキルオキシ”という用語には、それぞれ炭素原子１〜約１０個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基が含まれる。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。”アルコキシアルキル”という用語には、１個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成したアルキル基が含まれる。”アルコキシ”基は、さらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基となっていてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。”アリール”という用語（単独または組み合わせたもの）は、１、２または３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、それらの環が互いにペンダント式に結合し、または縮合していてもよい。”アリール”という用語には、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。アリール部分は置換可能な位置において、独立して下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル。”ヘテロサイクリル（複素環式）”という用語には、異種原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和の環状基が含まれ、その異種原子は窒素、硫黄および酸素から選択される。飽和複素環式基の例には、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばモルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばチアゾリジニルなど）が含まれる。部分不飽和複素環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。”ヘテロアリール”という用語には、不飽和複素環式基が含まれる。不飽和複素環式基（”ヘテロアリール”基とも呼ばれる）には下記のものが含まれる：１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラアゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばピラニル、フラニルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基（たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基（たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）など。この用語には、複素環式基がアリール基と縮合した基も含まれる。そのような縮合二環式基にの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。”複素環式基”は１〜３個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノを含むことができる。”アルキルチオ”という用語には、二価硫黄原子に結合した、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基をもつ基が含まれる。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル基を含む”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。”アルキルチオアルキル”という用語には、二価硫黄原子により炭素原子１〜約１０個のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。”アルキルスルフィニル”という用語には、二価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基が含まれる。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。”スルホニル”という用語は、単独で用いた場合、またはアルキルスルホニルなど他の用語と連結して用いた場合のいずれも、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表わす。”アルキルスルホニル”には、スルホニル基に結合したアルキル基が含まれ、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されてハロアルキルスルホニル基を形成してもよい。”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表わす。”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除いた後の残基により得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが含まれる。”カルボニル”という用語は、単独で用いた場合、または”アルコキシカルボニル”など他の用語と共に用いた場合のいずれも、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。”アロイル”という用語には、前記に定義したカルボニル基をもつアリール基が含まれる。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、これらのアロイル中のアリールはさらに置換されていてもよい。”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、単独で用いた場合、または”カルボキシアルキル”など他の用語と共に用いた場合のいずれも、−ＣＯ２Ｈを表わす。”カルボキシアルキル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、これはさらにアルキル基においてハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。”アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子によりカルボニル基に結合した前記に定義したアルコキシ基を含む基を意味する。より好ましいものは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語には、カルボニル基に結合した前記に定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基をもつ基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。”アラルキル”という用語には、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。ベンジルとフェニルメチルという用語は互換性をもつ。”ヘテロサイクリルアルキル”という用語には、飽和および部分不飽和複素環により置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ならびにヘテロアリール置換アルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルが含まれる。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。”アラルコキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基が含まれる。”アラルコキシアルキル”という用語には、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基が含まれる。”アラルキルチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアラルキル基が含まれる。”アラルキルチオアルキル”という用語には、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基が含まれる。”アミノアルキル”という用語には、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいものは”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。”アルキルアミノ”という用語には、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基が含まれる。好ましいものは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであってよい。”アリールアミノ”という用語は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばＮ−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。”アラルキルアミノ”という用語には、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基が含まれる。”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”という用語は、アミノ基がそれぞれ１個のアリール基または１個のアリール基と１個のアルキル基で置換され、このアミノ基がアルキル基に結合したものを表わす。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルなどが含まれる。”アミノカルボニル”という用語は、式−（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子において１または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいものは、”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。”アルキルアミノアルキル”という用語には、アミノアルキル基に結合した１個以上のアルキル基をもつ基が含まれる。”アリールオキシアルキル”という用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を表わす。”アリールチオアルキル”という用語は、二価の硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を表わす。
【０２１９】
本明細書において”実質的に薬物の結晶化および／または沈殿を抑制する”のに十分な量は、薬物が溶液から沈殿するのを阻止、速度低下、抑制もしくは遅延させ、および／または溶解した薬物粒子から結晶質薬物粒子が形成されるのを阻止、速度低下、抑制もしくは遅延させるのに十分な量を意味する。
【０２２０】
ポリマー成分、たとえばＨＰＭＣは、（ａ）他のいずれかのカプセル壁成分と一緒に分散もしくは混合している場合、（ｂ）唯一のカプセル壁成分である場合、または（ｃ）カプセル壁の外側もしくは内側にコーティングとして存在する場合、本明細書に記載するように”カプセル壁内に存在する”か、あるいは”カプセル壁成分”である。
【０２２１】
本発明の概念において”密な結合（ｉｎｔｉｍａｔｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）”には、たとえば結晶化阻害剤と混合したセレコキシブ、結晶化阻害剤中に埋め込まれるかまたは取込まれたセレコキシブ、結晶化阻害剤の粒子上にコーティングを形成したセレコキシブまたはその逆、および結晶化阻害剤全体にわたって実質的に均一に分散したセレコキシブが含まれる。多成分を含む複合材料または医薬組成物に関して本明細書中の”実質的に均質”という用語は、それらの成分が十分に混和しており、したがって各成分が組成物内で別個の層として存在せず、濃度勾配を形成しないことを意味する。
【０２２２】
Ｄ９０は、９０重量％の粒子最長寸法がこの直径より小さいものである直径である。
本明細書の詳細な記述は当業者が本発明を実施する際の補助として提示するものである。ただし、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく本明細書に述べる態様を修正および変更できるので、この詳細な記述が本発明を不当に限定するとみなすべきではない。
【０２２３】
実施例
生物学的アッセイ法
本発明の組合わせの有用性は下記のアッセイ法により示すことができる。これらのアッセイ法は、インビトロで、また動物モデルにおいて、本質的に本発明の有用性を示すと認められた方法を用いて実施できる。
【０２２４】
ラットカラゲニン足底浮腫試験
カラゲニン足底浮腫試験は、本質的にＷｉｎｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．， （Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， １１１， ５４４ （１９６２））が記載した材料、試薬および方法に従って実施される。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、平均体重が可能な限り近似するように各群に選別する。試験前１６時間以上、水を自由に摂取させた状態でラットを絶食させる。０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％界面活性剤を含有するビヒクルに懸濁した化合物またはビヒクルのみを、ラットに経口投与する（１ｍＬ）。１時間後、１％カラゲニン溶液／無菌０．９％生理食塩水の０．１ｍＬを足底への注射により投与し、デジタル信号表示器付き圧変換器に接続した置換式プレチスモメーターにより、注射した足の体積を測定する。カラゲニン注射の３時間後、その足の体積を再び測定する。薬物処置した動物群の足の平均腫脹を、プラセボ処置動物群のものと比較し、浮腫阻害率％を判定する（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂｌｉｖｅｎ， ＮＳＡＩＤを試験するための実験室モデル，Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ， （Ｊ． Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ編，１９８５））。阻害率％は、この方法で測定した対照の足体積からの減少率％を示す。
【０２２５】
ラットカラゲニン誘発鎮痛試験
カラゲニンを用いるラット鎮痛試験は、本質的にＨａｒｇｒｅａｖｅｓ， ｅｔ ａｌ．， （Ｐａｉｎ， ３２，７７ （１９８８））が記載した材料、試薬および方法により実施される。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、カラゲニン足底浮腫試験について先に記載したように処理する。カラゲニン注射の３時間後、輻射熱源として床下配置式の高強度ランプを備えた透明な床をもつ特殊なプレキシガラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）容器にラットを入れる。最初の２０分後、注射した足または反対側の注射していない足に対する熱刺激を開始する。足を引込めることにより光が遮断されると、光電池がランプとタイマーのスイッチを切る。こうして、ラットが足を引込めるまでの時間を測定する。引込みの遅れ（秒）を対照群と薬物処置群について測定し、痛覚過敏性の足引込み阻害率％を判定する。
【０２２６】
インビトロでのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の評価
本発明化合物はインビトロでＣＯＸ−２の阻害を示す。実施例に示す本発明化合物のＣＯＸ−２の阻害活性は、下記の方法で測定される。
【０２２７】
ａ．組換えＣＯＸバキュロウイルスの作製
ヒトもしくはネズミのＣＯＸ−１またはヒトもしくはネズミのＣＯＸ−２のコード領域を含む２．０ｋｂフラグメントを、Ｄ． Ｒ． Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ （Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （１９９２））の方法と同様にしてバキュロウイルス伝達ベクターｐＶＬ１３９３ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨｌ部位へクローニングし、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のバキュロウイルス伝達ベクターを作製する。４μｇのバキュロウイルス伝達ベクターＤＮＡを２００ｎｇの線状バキュロウイルスプラスミドＤＮＡと共にリン酸カルシウム法でＳＦ９昆虫細胞（２ｘ１０ ｅ８）中へトランスフェクションすることにより、組換えバキュロウイルスを単離する。参照：Ｍ． Ｄ． Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｇ． Ｅ． Ｓｍｉｔｈ， Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃ． Ｅｘｐ． Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌ． １５５５ （１９８７）。組換えウイルスを３回のプラーク精製により精製し、高力価（１０Ｅ７−１０Ｅ８ ｐｆｕ／ｍｌ）ウイルス原液を調製する。大規模生産のためには、１０Ｌの発酵槽内で、ＳＦ９昆虫細胞に組換えバキュロウイルス原液を感染多重度が０．１となるように接種する（０．５ｘ１０６／ｍｌ）。７２時間後、細胞を遠心し、１％３− ［ （３−コラミドプロピル）ジメチルアモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／ショ糖（５０ ｍＭ： ２５％， ｐＨ ８．０）中で細胞ペレットをホモジナイズする。ホモジェネートを１０， ＯＯＯｘＧで３０分間遠心し、得られた上清を−８０℃で保存した後、ＣＯＸ活性をアッセイする。
【０２２８】
ｂ．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性のアッセイ
放出プロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡにより、ＣＯＸ活性をＰＧＥ２産生量／タンパク質μｇ／時間としてアッセイする。適宜なＣＯＸ酵素を含むＣＨＡＰＳ溶解した昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノールおよびヘム（ｈｅｍｅ）を含有するリン酸カルシウム緩衝液（５０ ｍＭ， ｐＨ ８．０）中で、アラキドン酸（１０μＭ）を添加してインキュベートする。アラキドン酸を添加する前に、化合物を酵素と共に１０〜２０分間プレインキュベートする。室温３７℃で１０分後に４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液および２５μＭのインドメタシン中へ移すことにより、アラキドン酸と酵素の反応を停止させる。産生されたＰＧＥ２を標準ＥＬＩＳＡ法（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）により測定する。
【０２２９】
実施例１
表３に示す成分を含む６種類のセレコキシブ溶液配合物ＳＦ−１〜ＳＦ−６を調製した。それぞれの場合、溶剤液はＰＥＧ−４００のみ（ＳＦ−１）、またはＰＥＧ−４００と遊離基捕捉剤（ＳＦ−２〜ＳＦ−６）からなっていた。すべての配合物において、セレコキシブは溶液中に５０ｍｇ／ｇの濃度で存在していた。酸化防止剤の量を％（ｗ／ｗ）として示す。
【０２３０】
【表９】
2004503588.tif 000019
実施例２
勾配ＨＰＬＣアッセイ法を用いて種々の温度で種々の期間保存した後、実施例１のセレコキシブ溶液配合物ＳＦ−１〜ＳＦ−６中の不純物を測定した。注入前に溶液配合物試料を取り出し、メタノールに溶解して約０．４〜約０．５ｍｇ／ｍｌのセレコキシブ濃度を得た。クロマトグラフィー条件は下記のとおりであった：（ａ）流速：１ｍｌ／分；（ｂ）検出：ＵＶ　２５４ｎｍ；（ｃ）注入体積：１０μｌ；（ｄ）カラム：５μｍ　Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ， ＬＣ−ＤＰ， ２５０ ｘ ４．６ ｍｍ；（ｅ）カラム温度：４０℃；（ｆ）移動相Ａ：１０ ｍＭ ＮＨ４ＡＣまたはＫＨ２ＰＯ４， ｐＨ ３；（ｇ）移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；（ｈ）実施時間：４５分間。データを表５および６に示す。
【０２３１】
【表１０】
2004503588.tif 000020
【０２３２】
【表１１】
2004503588.tif 000021
表５および６のデータは、少量の遊離基捕捉性酸化防止剤、たとえばビタミンＥ、没食子酸ブチル、ＢＨＡまたはＢＨＴが存在すると、そのような酸化防止剤を含まない組成物と比較してＰＥＧ−４００に溶解したセレコキシブの化学的安定性が大幅に改善されることを示す。
【０２３３】
実施例４
実施例１の溶液配合物ＳＦ−１にエチレンオキシド（遊離基源とされている）を１５分間吹き込み、次いで７０℃に１０日間保存した。保存後、配合物を不純物の存在について分析した。溶液中に検出された付加化合物を逆相準調製用ＨＰＬＣにより単離した。２０ ｘ ２５０ ｍｍのＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラムを、等濃度または勾配アセトニトリル−トリフルオロ酢酸水溶液の移動相で用いた。２５４ｎｍで検出を行った。付加成分（ここではピーク１、ピーク２およびピーク３付加化合物と呼ぶ）それぞれを含有するプール画分を濃縮、脱塩し、７ ｘ ３００ ｍｍのＨａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１カラムに捕獲することにより、ノイズ発生成分を減らした。捕獲カラムからの溶出液（付加化合物それぞれを含有）を凍結乾燥して、最終単離体を得た。分析用ＨＰＬＣによれば、ピーク１付加化合物は９９％の純度であり、ピーク２付加化合物は＞９９％の純度であった。ピーク３付加化合物は、分析用ＨＰＬＣによれば８１％の純度であった。
【０２３４】
同様に分析用ＨＰＬＣにより、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｑ−Ｓｔａｒ Ｑｑ−ＴＯＦ質量分析に用いる分析規模のピーク画分を採集した。探査および生成物イオン走査、ならびに実験式決定のための高分解能質量分析をμＥＳＩ（マイクロエレクトロスプレーイオン化）モードで行った。ピーク１およびピーク２付加化合物の高分解能質量分析情報を、μＥＳＩモードで操作するＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ−９００ＳＴ質量分析計により得た。ピーク１付加化合物の正確な質量測定を線形Ｅ−走査ピークマッチングにより解像度７，４００（ｍ／μｍ　１０％谷解像力）で、試料偽分子イオンにマッチするＰＥＧ−４００からの標準イオンを用いて実施した：それぞれ４３７．２３６２７ダルトンの（Ｃ２Ｈ４Ｏ）９Ｈ２ＯＮａおよび４８１．２６２４８ダルトンの（Ｃ２Ｈ４Ｏ）１０Ｈ２ＯＮａ。ピーク２付加化合物の正確な質量測定を線形Ｅ−走査ピークマッチングにより解像度７，１００（ｍ／μｍ　１０％谷解像力）で、試料偽分子イオンにマッチするＰＥＧ−４００からの標準イオンを用いて実施した：それぞれ３９３．２１００５ダルトンの（Ｃ２Ｈ４Ｏ）８Ｈ２ＯＮａおよび４３７．２３６２７ダルトンの（Ｃ２Ｈ４Ｏ）９Ｈ２ＯＮａ。
【０２３５】
ＮＭＲ試料を窒素グローブボックス内で調製し、１５０μｌのジメチルスルホキシド−δ６に溶解した。プロトン周波数３９９．８０ ＭＨｚで操作され、Ｎａｌｏｒａｃ反転構造マイクロ勾配プローブ（ｉｎｖｅｒｓｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ， ｍｉｃｒｏ−ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｂｅ）を備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００　ＮＭＲ分光計によりデータを得た。業者の標準ライブラリーからの実験を変更せずにそのまま採用した。
【０２３６】
ピーク１
セレコキシブおよびピーク１付加化合物を、ＩＲ分析およびラマン分析のために金コーティングした顕微鏡スライドガラスに別個にマウントした。液体窒素冷却式ＭＣＴ検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ７６０分光計により４０００ ｃｍ−１から＞ ６５０ ｃｍ−１まで４−ｃｍ−１の解像度で、マイクロＩＲ鏡面反射率データを収集した。計測器のゲインとして表示した感度は８であった。データをＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーション関数によりフーリエ変換として処理し、透過率％として周波数に対しプロットした。最終スペクトルは２００回の各走査の和であった。液体窒素冷却式ゲルマニウム検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ９６０　ＦＴ−ラマン分光計により３７００ ｃｍ−１から＞ １００ ｃｍ−１まで、マイクロ−ラマンデータを収集した。計測器のゲインとして表示した感度は６４であった。データをＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーション関数によりフーリエ変換として処理し、吸光度として周波数に対しプロットした。最終スペクトルは１０，０００回の各走査の和であった。
【０２３７】
ピーク１付加化合物の分子量は４６９ダルトンであり、セレコキシブより８８ダルトン重いことが分かった。これは２個のエタノール部分の付加を示唆する。分子量は分析用ピーク画分の高分解能ピークマッチングにより４６９．１２８３１と確認され、これはＣ２ｌＨ２２Ｆ３Ｎ３０４Ｓの理論値に対し０．２ｐｐｍの範囲内であった。ピーク１付加化合物の正確な質量（イオン化プロトンを差し引いたもの）は４６９．１２８２６ダルトンと測定された。原子価規則を用いて最適な実験式はＣ２ｌＨ２２Ｆ３Ｎ３０４Ｓで、理論値から０．１ｐｐｍ以内の質量であり、したがってこの生成物の分子量が確認された。ピーク１付加化合物は構造式（ＸＶＩＩ）をもつと考えられる：
【０２３８】
【化１７】
2004503588.tif 000022
ピーク１付加化合物のＮＭＲ分析はバルク薬物と類似のデータを与えた。主な相異は−ＳＯ２ＮＨ２プロトンが存在しないこと、および２個の−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ官能基の存在と一致する共鳴が含まれることであった。メチレンプロトンおよび炭素は提示された構造と一致する明瞭な化学シフトを示した。
【０２３９】
セレコキシブとピーク１付加化合物のＩＲおよびラマンスペクトルはきわめて類似しており、全般的な構造はセレコキシブのものと同じであることが示唆される。ただしこれら２分子間には明らかな幾つかのスペクトル差がある。セレコキシブのスペクトルの３２３６および３３４２ ｃｍ−１にある２つのＮ−Ｈ伸縮振動がピーク１付加化合物のデータには無い。これはセレコキシブに存在するアミノ基がピーク１付加化合物のデータには存在しないことを示す。セレコキシブのＩＲスペクトルのＮ−Ｈ振動の代わりに、ピーク１付加化合物の同様なデータには３４３０ ｃｍ−１に中心をもつ強い幅広い吸収がある。この幅広いバンドはＯ−Ｈ伸縮に典型的であるが、１個のヒドロキシル基から生じるには強すぎ、ピーク１付加化合物がセレコキシブに存在するＮＨ２基の代わりに少なくとも２つのＯＨ基をもつことを示唆する。セレコキシブとピーク１付加化合物の振動スペクトル間にある他の主な相異は、ピーク１付加化合物にはセレコキシブの同様なデータには存在しないラマンＣ−Ｈ伸縮振動バンドが２９６７および２９９１ ｃｍ−１に存在することである。これらの相異は、セレコキシブと比較して付加化合物には追加のＣＨ２基が存在することを示唆する。ＩＲおよびラマン両データとも、提示した構造に一致する。
【０２４０】
構造（Ｖ）をもつ化合物は新規であると考えられ、たとえばセレコキシブがポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドに接する配合物中におけるセレコキシブの安定性を検出する際の分析マーカーとして有用である。
【０２４１】
ピーク２
ピーク２付加化合物の分子量は４２５ダルトンであり、セレコキシブより４４ダルトン重いことが分かった。これは１個のエタノール部分の付加を示唆する。分子量は分析用ピーク画分の高分解能ピークマッチングにより４２５．１０２３９と確認され、これはＣｌ９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３０３Ｓの理論値の０．９ｐｐｍの範囲内であった。ピーク２付加化合物の正確な質量（イオン化プロトンを差し引いたもの）は４２５．１０１６８ダルトンと測定された。原子価規則を用いて最適な実験式はＣｌ９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３０３Ｓで、理論値から１．０ｐｐｍ以内の質量であり、したがってこの生成物の分子量が確認された。ピーク２付加化合物は構造式（ＸＶＩＩＩ）をもつと考えられる：
【０２４２】
【化１８】
2004503588.tif 000023
ピーク２付加化合物のＮＭＲデータは、この単離体も−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ官能基を示すという点ではピーク１付加化合物のものと類似するが、プロトン積分ではエタノール置換基が１個だけ存在することが確認された。プロトンスペクトルには−ＮＨ−基の存在も明らかであった。プロトンおよび炭素の化学シフトは提示した構造と一致した。
【０２４３】
構造（ＶＩ）をもつ化合物は新規であると考えられ、たとえばセレコキシブがポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドに接する配合物中におけるセレコキシブの安定性を検出する際の分析マーカーとして有用である。
【０２４４】
ピーク３
ピーク３付加化合物の存在量は分光分析に適した単離体を得るには不十分な濃度であった。
【０２４５】
実施例４
３種類のセレコキシブ（１０ｍｇ／ｇ）溶液（溶剤としてメタノールを含む）を調製した：１つはペルオキシドを含有しない（Ｓ１）、１つは１５０ｐｐｍの過酸化水素を含有する（Ｓ２）、１つは１５０ｐｐｍのｔ−ブチル−ペルオキシドを含有する（Ｓ３）。実施例２に記載したＨＰＬＣ分析を実施して、種々の温度で種々の期間保存した後の不純物の存否を判定した（表７）。
【０２４６】
【表１２】
2004503588.tif 000024
これらのデータは、過酸化水素またはｔ−ブチル−ペルオキシドが１５０ｐｐｍの濃度で存在してもメタノール中でのセレコキシブの安定性に影響を及ぼさないことを示す。これらのデータは、アミノスルホニル含有薬物（たとえばセレコキシブ）およびポリエチレングリコールを含む系の化学的不安定性がペルオキシドにより仲介されないという結論と一致する。
【０２４７】
実施例５
表８に示す成分を含むセレコキシブ溶液配合物ＳＦ−７およびＳＦ−８、ならびに２種類のビヒクル（プラセボ）溶液配合物ＳＦ−９およびＳＦ−１０を調製した。
【０２４８】
【表１３】
2004503588.tif 000025
種々の温度で９０日間保存した後、各配合物中に残存する初期１ｍｇ／ｇの没食子酸プロピル画分を勾配ＨＰＬＣにより測定した。注入前にすべての配合物の試料をメタノールに溶解して、約１０μｇ／ｍｌの没食子酸プロピル濃度にした。クロマトグラフィー条件は下記のとおりであった：（ａ）流速：１ｍｌ／分；（ｂ）検出：ＵＶ　２５４ｎｍ；（ｃ）注入体積：１５μｌ；（ｄ）カラム：３．５μｍ　Ｚｏｒｂａｘ ＸＢＤ−Ｃ８，５０ ｘ ４．６ ｍｍ；（ｅ）カラム温度：２５℃；（ｆ）移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；（ｇ）移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；（ｈ）実施時間：１６分間。データを表９に示す。
【０２４９】
【表１４】
2004503588.tif 000026
これらのデータは、アミノスルホニル含有薬物（この実施例ではセレコキシブ）を含む配合物とそのような薬物を含まない配合物において、没食子酸プロピルが９０日間にわたって実質的に等しい速度で消費されることを示す。さらに、消費速度は温度依存性であり、温度の上昇に伴って速度が増大する。これらの結果は、遊離基捕捉性酸化防止剤が薬物仲介によらない機序で消費されることを示唆し、薬物の安定化がポリエチレングリコール分解生成物と遊離基捕捉性酸化防止剤の相互作用により生じるという本発明の仮説を支持する。
【０２５０】
実施例６
表１０に示す組成をもつセレコキシブ溶液配合物ＳＦ−１１を調製した。
【０２５１】
【表１５】
2004503588.tif 000027
１ｇの配合物ＳＦ−１１を数個の硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）それぞれに個別に入れて被験組成物１を調製した。
【０２５２】
比較のために、下記に従ってセレコキシブ懸濁液を調製した：
Ａ．Ｔｗｅｅｎ（商標）８０　５．０ｇをメスフラスコに入れた；
Ｂ．エタノールを添加して（１００ｍｌにする）混合物を調製し、この混合物を撹拌して均質な溶液にした；
Ｃ．２００ｍｇのセレコキシブを入れた新たな１００ｍｌのボトルに均質溶液５ｍｌアリコートを移して、プレミックスを調製した；
Ｄ．アップルジュース７５ｍｌをプレミックスに添加して、中間セレコキシブ懸濁液を調製した；
Ｅ．中間セレコキシブ懸濁液を５分間放置し、次いで振とうして比較のためのセレコキシブ懸濁液を調製した。
【０２５３】
被験組成物１のカプセル１個をヒト対象に投与することにより得られる生物学的利用能パラメーターを、前記セレコキシブ懸濁液および市販の２００ｍｇセレコキシブカプセル剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））と比較して、被験者２４人、ランダム化、４期、平衡交差試験の一部として評価した。セレコキシブ投与量は各処置において２００ｍｇであった。試験期間は約１５日であり、被験者にランダムに１個の剤形を１、５、９および１２日目に投与した；各回の投与の前に８時間の絶食期間をおき、１８０ｍｌの水を与えた。各被験者の血漿濃度を投与前、ならびに投与後１５、３０および４５分目、ならびに１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間目に測定した。セレコキシブの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、その濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ、全般的な生物学的利用能の尺度）をデータから当技術分野の標準法に従って計算した。表１１に示すように、被験組成物１を摂取すると、比較セレコキシブ懸濁液またはＣｅｌｅｂｒｅｘ（商標）カプセル剤の摂取により得られるものより２．５倍以上高いＣｍａｘが得られた。同様に被験組成物１を摂取するとセレコキシブ懸濁液の摂取により得られるものより４３％高いＡＵＣが得られ、Ｔｍａｘは懸濁液の摂取により得られたものと実質的に類似していた。
【０２５４】
【表１６】
2004503588.tif 000028
実施例７
下記の表１２に示すように、セレコキシブおよびバルデコキシブの溶解度をそれぞれ数種類の異なる溶剤液において測定した。溶解度を測定するために、既知量（一般に約５０ｍｇ）のセレコキシブまたはバルデコキシブ粉末からなる固体試料を試験管中へ秤量した。次いで溶剤液のアリコートを約１００ｍｇずつ固体試料に滴加した。得られた混合物を、アリコートの添加間で渦撹拌および／または超音波処理した。溶剤液が透明になるまで（試料が完全に溶解したことを示す）溶剤液のアリコートを添加した。表１２中の範囲は、記載した数値の間にセレコキシブまたはバルデコキシブの溶解度があるが、より正確に測定したわけではないことを示す。記号＜を前に付けた溶解度値は、示したその濃度において混合物がまだ混濁していること、すなわちすべての薬物が完全に溶解したわけではないことを表わす。
【０２５５】
【表１７】
2004503588.tif 000029
１　Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）＝ポリエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸グリセリド
２　Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ＝カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド
３　Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２＝カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
４　Ｔａｇａｔ（商標）ＴＯ＝ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート
５　Ａｒｌａｃｅｌ（商標）１８６＝グリセリルモノオレエート
６　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ＝ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油。
表１２のデータは、選択的ＣＯＸ−２阻害薬の非経口液剤の調製について先行技術において知られているグリコール系溶剤、たとえばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールと比較して、グリコールエーテル系溶剤ＤＧＭＥが経口送達用液剤の調製について有利であることを示す。たとえばプロピレングリコール中におけるセレコキシブの溶解度（わずか約２３〜４１ｍｇ／ｇ）と対照的に、ＤＧＭＥ中における同薬物の溶解度は約３０４ｍｇ／ｇであると測定された。バルデコキシブの場合も同様に、ＤＧＭＥについてプロピレングリコールより溶解度について約１０倍の利点が示される。
【０２５６】
セレコキシブの溶剤としてのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）に対比したＤＧＭＥの溶解度上の利点はこれほど顕著ではないが、主な利点は溶剤液に水を添加した場合のＤＧＭＥについてみられる。ＤＧＭＥ／水混合物中におけるセレコキシブの溶解度は、混合物成分が同一比である場合、ＰＥＧ−４００／水混合物中における溶解度より有意に高い。理論により拘束されるのではないが、ＤＧＭＥベースの溶剤中で送達した場合、溶剤液がＰＥＧ−４００ベースである場合より、消化管の水性環境ではセレコキシブが溶液状態を維持し、したがって即時吸収に利用される量はより多いと考えられる。
【０２５７】
実施例１０
下記の表１２に示す組成をもつゼラチンカプセル封入配合物Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ９およびＦ１０を調製した。各配合物を軟ゼラチンカプセルに、カプセル当たり２００ｍｇのセレコキシブを含有する最終充填量０．９ｇまたは０．８ｇとなるように手動で充填し、シールした。
【０２５８】
【表１８】
2004503588.tif 000030
１　Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）＝ポリエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸グリセリド
２　Ｔａｇａｔ（商標）ＴＯ＝ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート
３　Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ＝カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド。
【０２５９】
実施例１１
実施例８のセレコキシブ配合物Ｆ１、Ｆ３およびＦ４の薬理学的特性を調べるために、雄ビーグル犬において試験を行った。体重約７〜９ｋｇおよび約１５〜１９カ月齢の２４匹のイヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ，ニューヨーク州ノース・ポーズ）をランダムに３群に分け、５日間順応させた。全般的環境を下記のとおり維持した：温度１８．３℃；湿度４０％以上；ほぼ１２時間の明、１２時間の暗サイクル。投薬前一夜、および投薬後少なくとも４時間、イヌを絶食させた。試験期間全体を通して、イヌにＰＭＩ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｃｈｏｗ Ｄｉｅｔ ＃ ５００７ （ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｃ．，ミズーリ州ブレントウッド）を随意摂取させた。逆浸透圧給水システムにより水も随意摂取させた。比較のため各群にカプセル剤形の固体セレコキシブを経口投与した後、配合物Ｆ１、Ｆ３またはＦ４を２方向交差（ｔｗｏ−ｗａｙ ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）方式で経口投与した。各投薬間に５日間のウォッシュアウト期間をおいた。セレコキシブを１匹当たり２００ｍｇの量で投与し、投与前、ならびに投与後１０、１５、２０、３０および４５分目、ならびに１、２、４、７、１２および２４時間目に静脈血を採集した。血液から３０００×Ｇでの遠心により血漿を分離し、試料を分析するまで−２０℃に保存した。血漿中のセレコキシブ濃度をＨＰＬＣアッセイにより測定した。結果を図１、２および３に示す。
【０２６０】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有し、軟ゼラチンカプセル中に配合した溶剤液組成物は、一般に固体カプセル配合物と比較して卓越した即効性薬物動態プロフィルを示した。たとえば全般的に軟ゼラチンカプセル剤の方が高い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および速やかな最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を示した。
【０２６１】
実施例１０
実施例８に記載した軟ゼラチンカプセル配合物それぞれについて、セレコキシブ溶解速度をインビトロで標準ＵＳＰ溶解度アッセイ法により下記の条件下で測定した。ＵＳＰ装置ＩＩ櫂を用いて溶解媒質（１％のドデシル硫酸ナトリウムを含有する水１リットル）を７５ｒｐｍの速度および３７℃で撹拌した。９０分間撹拌した後、２５０ｒｐｍで撹拌することにより無限時間点に達した。次いで媒質を１０ｍｍのＶａｎ−Ｋｅｌフィルターで濾過した。ＵＶ検出により試料をセレコキシブについて分析した。各配合物の溶解速度を図４および５に示す。
【０２６２】
上記の方法で求めたインビトロ溶解速度は、必ずしもセレコキシブがカプセル封入された溶液から消化管内へ放出されるプロセスを絶対的に示すものでないことは理解されるであろう。ただし、このアッセイ法でより速やかなまたは完全な溶解を示す配合物は相対的に消化管内でより速やかな放出をもたらし、これにより療法効果がより速やかに発現すると考えられる。
【０２６３】
図４では、２００ｍｇのセレコキシブを含有する９００ｍｇのカプセル配合物中、Ｆ３が最も速やかにかつ完全にインビトロ溶解したことが分かるであろう。これは溶剤液がＤＧＭＥを含み、２種類の補助溶剤、ポリエチレングリセリルトリオレエート（Ｔａｇａｔ（商標）ＴＯ）およびカプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド（Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ）を含むものであった。
【０２６４】
実施例１１
下記の噴霧乾燥法により、セレコキシブ薬物素材Ｃ１ならびにセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３およびＣ４を調製した。結晶質形のセレコキシブ（先行技術のセレコキシブ薬物素材Ｃ２）を、７０〜７５℃の温度で撹拌しながら溶剤に添加して、表１４に示す組成をもつ溶液Ｓ１、Ｓ３およびＳ４を調製した。溶液Ｓ１およびＳ４は９５％エタノール中に調製された。溶液Ｓ３は７０％イソプロパノール中に調製された。
【０２６５】
【表１９】
2004503588.tif 000031
溶液Ｓ１、Ｓ３およびＳ４を別個に室温でＹａｍａｔｏ ＧＢ−２１噴霧乾燥機により下記の条件下で噴霧乾燥して、それぞれ粉末Ｃ１、Ｃ３およびＣ４を調製した：（ａ）液体流速１０ｍｌ／分；（ｂ）導入空気温度１１５℃；（ｃ）排出空気温度７５℃；および（ｄ）乾燥用空気流３．７５ＴＭＦ。粉末Ｃ３およびＣ４は本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料であり、それぞれ６７％のセレコキシブおよび３３％のポリマーを含有する。
【０２６６】
実施例１２
下記の融解／急冷法によりセレコキシブ薬物素材Ｃ１０を調製した。
約５ｇの結晶質セレコキシブ（先行技術のセレコキシブ薬物素材Ｃ２）を金属箔トレー中へ秤量し、１８０℃のオーブン内に５分間置いてセレコキシブを融解させた。次いで融解セレコキシブを収容した箔トレーを液体窒素に浸漬することによりこれを急冷し、本発明のセレコキシブ薬物素材Ｃ１０を得た。この薬物素材を乳鉢と乳棒で緩和に摩砕して、セレコキシブ薬物素材粉末を調製した。
【０２６７】
実施例１３
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を用いて、実施例１１で調製したセレコキシブ薬物素材Ｃ１ならびにセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３およびＣ４の結晶質セレコキシブと非晶質セレコキシブの相対含量を、結晶質セレコキシブ薬物素材Ｃ２との対比により測定した。Ｓｃｉｎｔａｇ ＤＭＳ／ＮＴソフトウェアで作動するＳｃｉｎｔａｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍによりデータを収集した。このシステムは、ペルティエ冷却ソリッドステート検出器と、１．５４０６ÅのＣｕＫα１放射を得るための４５ｋＶおよび４０ｍＡに維持した銅Ｘ線源を用いる。それぞれ２ｍｍおよび４ｍｍのチューブ開度スリットおよび散乱防止スリットによりビーム開口を制御し、検出器の散乱防止スリットおよび受光スリットをそれぞれ０．５ｍｍおよび０．３ｍｍに設定した。各点０．０３°の走査ステップおよび各点１秒の積分時間で、２°から３５°までの２θデータを収集した。Ｓｃｉｎｔａｇ丸型上置（ｔｏｐ−ｌｏａｄｉｎｇ）ステンレス鋼製試料カップを用いて試料を調製し、少量の試料を収容するために直径１２ｍｍのアルミニウムインサートを取り付けた。
【０２６８】
ＰＸＲＤ分析結果を図６〜８のバンドとして示す。バンド上の大きなスパイク付きピークは結晶性を示し、一方、圧縮されたピークは非晶質材料を示す。
図６は、エタノール溶液から噴霧乾燥したセレコキシブ単独（ポリマーを含有しない）（Ｃ１）が結晶質セレコキシブ対照（Ｃ２）のものと類似する強い結晶質信号を生じることを示す。セレコキシブ薬物素材Ｃ１中に非晶質成分があるとすれば、それは副成分である。
【０２６９】
図７は、セレコキシブをＨＰＭＣと共に噴霧乾燥すると（重量比２：１）、得られるセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３は最初は（Ｔ１時点）非晶質であることを示す。すなわちこの複合材料中のセレコキシブは実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであった。４０℃および相対湿度７５％で２週間保存した試料について分析を実施した場合（Ｔ２時点）、結晶質ピークの存在が示すように若干の再結晶が起きた。
【０２７０】
図８は、セレコキシブをポビドン共に噴霧乾燥すると（重量比２：１）、得られるセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ４は最初は（Ｔ１時点）非晶質であることを示す。すなわちこの複合材料中のセレコキシブは実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであった。４０℃および相対湿度７５％で２週間保存した試料について分析を実施した場合（Ｔ２時点）、結晶質ピークの不存在が示すように本質的に再結晶が起きなかった。
【０２７１】
実施例１４
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を用いて、実施例１３で調製したセレコキシブ薬物素材Ｃ１ならびにセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３およびＣ４の結晶質セレコキシブと非晶質セレコキシブの相対含量を測定した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９２０示差走査熱量計を用い、パラメーターを下記のとおり設定して実施された：（ａ）温度範囲５０〜２００℃；（ｂ）加熱速度２℃／分、３０秒毎に±０．５℃の調節；（ｃ）試料サイズ３ｍｇ；（ｄ）気密シールしたアルミニウム皿。
【０２７２】
図９〜１１は、実施例１１の噴霧乾燥粉末についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
図９はセレコキシブ薬物素材Ｃ１のサーモグラムを表わし、１５９．４℃（開始）に面積９６．４２Ｊ／ｇの大きな融解吸熱を示す。他の転移はみられない。この大きさの吸熱は、Ｃ１の実質部分が結晶質であることを示す。この試料には非晶質セレコキシブの存在は検出されなかった。
【０２７３】
図１０は、セレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３（セレコキシブ：ＨＰＭＣ比２：１）についてのサーモグラムを表わす。この材料は１２２．９℃（開始）に見かけのガラス転移、続いて１５０．１℃に面積４．３７９Ｊ／ｇの小さな融解吸熱を示す。この吸熱は、Ｃ３の大部分のセレコキシブは非晶質であるが少量の結晶質セレコキシブが存在することを示す。
【０２７４】
図１１は、セレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ４（セレコキシブ：ポビドン比２：１）についてのサーモグラムを表わす。この材料は１１１．４℃（開始）に見かけのガラス転移を示す。他の転移はみられず、この材料は実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであることを示す。
【０２７５】
実施例１５
同様にＤＳＣを用いて、実施例１２で調製したセレコキシブ薬物素材Ｃ１０の結晶質と非晶質の相対含量を測定した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９２０示差走査熱量計を５℃／分の走査速度で用いて実施された。
【０２７６】
約５４℃に非晶質セレコキシブを示すガラス転移温度を表わす最初の有意の熱事象がみられた。１００〜１０５℃にみられた発熱ピークは、結晶化事象と一致し、非晶質セレコキシブが結晶質状態に変化したことを示す。吸熱ピークの存在が示すように、生じた結晶質セレコキシブは約１６５℃で融解した。
【０２７７】
実施例１６
表１５に示す組成をもつ錠剤を、セレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ４から下記の方法で調製した。複合材料Ｃ４、ラウリル硫酸ナトリウムおよび発泡剤（クエン酸および炭酸水素ナトリウム）を混合し、ＭｃＣｒｏｎｅミルで１０分間ミリングして粉末混合物を調製した。この粉末混合物を乳糖、微晶質セルロースおよびグリコール酸デンプンナトリウムと一緒に乳鉢と乳棒で摩砕して摩砕粉末混合物を調製した。次いでこの摩砕粉末混合物をＣａｒｖｅｒプレスで圧縮して錠剤を製造した。これは本発明の医薬組成物である。
【０２７８】
【表２０】
2004503588.tif 000032
実施例１７
実施例１６の記載に従って製造した錠剤と結晶質セレコキシブカプセル剤をイヌにおけるインビボ生物学的利用能により比較した。交差方式で６匹のビーグル犬にそれぞれ２００ｍｇのセレコキシブを実施例１６の錠剤組成物の形で投与し、次いでウオッシュアウト期間後、それぞれの犬にセレコキシブ全体を結晶質形で含有する市販のＣｅｌｅｂｒｅｘｓ（登録商標）２００ｍｇカプセル剤の形で２００ｍｇのセレコキシブを投与した。投与前、ならびに投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、５、８および２４時間目に血漿を採集した。液体クロマトグラフィー／質量分析により血漿中のセレコキシブ濃度を測定した。これらのデータから当技術分野の標準法に従ってＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ（曲線下面積、全生物学的利用能の尺度）を計算した。すべてのイヌについての平均結果を表１６に示す。
【０２７９】
非晶質セレコキシブから製造した実施例１６の錠剤は、結晶質セレコキシブから製造したカプセル剤より有意に高いＣｍａｘ（最大血漿濃度）、匹敵するＴｍａｘ、および有意に高いＡＵＣを示した。相対的な作用発現時間の尺度として、本発明の錠剤が結晶質セレコキシブカプセル剤のＣｍａｘと等しい血漿濃度に達するのに要した時間は、１．２時間（結晶質セレコキシブカプセル剤のＴｍａｘ）に対比してわずか０．５時間であった。
【０２８０】
【表２１】
2004503588.tif 000033
実施例１８
表１７に示す組成をもつ錠剤を製造した。
【０２８１】
【表２２】
2004503588.tif 000034
バッチサイズに適した量の微細バルデコキシブをまず等量の乳糖・１水和物と混合し、２０メッシュのスクリーンを通して分粒し、Ｈｏｂａｒｔ遊星形ミキサーに添加した。次いで残りの乳糖・１水和物および微細バルデコキシブをミキサーに添加し、次いで遅い羽根車速度で約１０分間操作した。得られたプレミックスを、次いで遊星形ミキサーにより低ないし中等度の羽根車速度で混合し続けながら精製水を１２〜１５分間かけて手動で添加することにより造粒した。得られた湿潤顆粒をトレーに乗せて導入空気温度６０±５℃のＧｒｕｅｎｂｅｒｇオーブン内で水分２．０±１．０％（乾燥時減量により判定）になるまで乾燥させた。得られた乾燥顆粒を、サイズ１４のスクリーンにより中等度の速度のＱｕａｄｒｏコミル（ｃｏｍｉｌ）を用いて分粒し、次いでクロスカルメロースナトリウムと一緒にＰａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｅｙ　Ｖ型ブレンダーに装入した。Ｖ型ブレンダーを約５分間作動させてクロスカルメロースと顆粒を十分に混和した；次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに約３分間混合して滑沢剤入りブレンドを調製した。これをＭａｎｅｓｔｙ ＤＢ１６回転式プレスにより７．５ｍｍの標準凹形成形具を用いて圧縮し、１０±４ｋＰの硬さをもつ重量２００±１０ｍｇの錠剤を製造した。
【０２８２】
実施例１９
表１８に示す組成をもつ錠剤を製造した。
【０２８３】
【表２３】
2004503588.tif 000035
微細バルデコキシブ、乳糖・１水和物、顆粒内微晶質セルロース、プレゲル化デンプンおよび顆粒内クロスカルメロースナトリウムを、Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓ高剪断ミキサーにより高い羽根車／チョッパ速度で約３分間混合してプレミックスを調製した。Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ蠕動ポンプにより約３分間かけて精製水をプレミックスに添加し、さらに４５秒間混合を続けた。得られた湿潤顆粒を導入空気温度６０±５℃のＡｅｒｏｍａｔｉｃ流動床乾燥機内で水分２．０±１．０％（乾燥時減量により判定）になるまで乾燥させて乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を、２０メッシュのスクリーンにより前方ナイフ付きＦｉｔｚミルを１８００ｒｐｍで用いて分粒し、次いでＰａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｅｙ　Ｖ型ブレンダーに装入した。ここで顆粒を顆粒外微晶質セルロースおよび顆粒外クロスカルメロースナトリウムと約５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムとさらに３分間混合して滑沢剤入りブレンドを調製した。これをＫｏｒｓｃｈ ＰＨ−２３０回転式プレスにより７．５ｍｍの標準凹形成形具を用いて圧縮し、重量２００±１０ｍｇの錠剤を得た。６、８、１０および１２ｋＰの硬さをもつ錠剤を製造した。
【０２８４】
実施例２０
実施例１９の方法により表１９に示す組成をもつ錠剤を製造した。錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＹＳ−１−１２５２５ＡまたはＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８０２７Ａにより、水中１５％のコーティング材料懸濁液を用いて未コーティング錠剤重量３％でフィルムコーティングした。
【０２８５】
【表２４】
2004503588.tif 000036
実施例２０の錠剤の特性を表２０に示す。
【０２８６】
下記の方法で崩壊性を評価した。６個の同一錠剤を別個に、崩壊バスケット内の金網スクリーン底をもつ試験管６本の１つに入れた。水浴を３７±２℃に予熱し、崩壊試験期間中、その温度に維持した。１０００ｍｌのビーカーを水浴に入れた。このビーカーに、試験管の金網スクリーンが試験期間中、水面下少なくとも２．５ｃｍに確実に留まるのに十分な量の水を満たした。崩壊バスケットを水に入れ、試験管の金網スクリーンを水面下少なくとも２．５ｃｍに維持しながら、試験が完了するまで繰り返して上下に動かした。各錠剤の崩壊時間は、バスケット装入時点から測定して、錠剤の最後の部分が試験管底のスクリーンを通り抜けた時間であった。
【０２８７】
【表２５】
2004503588.tif 000037
実施例２１
実施例１９のバルデコキシブ組成物の薬物動態特性を調べるために、２３匹のビーグル犬において試験を行った。２０ｍｇ（２錠）の量のバルデコキシブを投与した。投与前、ならびに経口投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２および２４時間目に静脈血を採集した。３０００Ｇでの遠心により血液から血漿を分離し、分析するまで−２０℃に保存した。血漿中のバルデコキシブ濃度をＨＰＬＣアッセイにより測定した。結果を図１７に示す。
【０２８８】
実施例２２
実施例１９のバルデコキシブ組成物の薬物動態特性を調べるために、健康な成人２４人において試験を行った。２０ｍｇ（２錠）の量のバルデコキシブを投与した。投与前、ならびに経口投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６および２４時間目に静脈血を採集した。３０００Ｇでの遠心により血液から血漿を分離し、分析するまで−２０℃に保存した。血漿中のバルデコキシブ濃度をＨＰＬＣアッセイにより測定した。結果を図１８に示す。
【０２８９】
Ｃｍａｘ計算値は３０３±９３ｎｇ／ｍｌであった。Ｔｍａｘ計算値は２．９７±０．７３時間であった。
実施例２３
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節薬、好ましくはカフェインの組合わせは、前記の配合物または送達ビヒクルのいずれにも配合できる。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を血管調節薬と単一剤形で、または逐次もしくは同時に投与することができる。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬に血管調節薬を加えたものは、前記のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の例にみられるものと同様な薬物動態プロフィルを示すと期待される。
【０２９０】
好ましくは、単一剤形中に組み合わせて投与される併用療法薬は約０．１〜約２０００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約１〜５００ｍｇの量のカフェインを含む。より好ましくは、単一剤形の１個の錠剤、丸剤またはカプセル剤は、約０．５〜約５００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約１０〜４００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約２０〜３００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約３０〜２００ｍｇの量のカフェインを含む。さらに好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約４０〜１５０ｍｇの量のカフェインを含む。より好ましくは、この剤形は、約１〜約２００ｍｇの量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および約５５〜１００ｍｇの量のカフェインを含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】イヌに投与した後の２種類のセレコキシブ配合物：Ｆ１および固体カプセル配合物の血漿濃度を示す。Ｆ１配合物の組成は本明細書の表１３に示される。
【図２】イヌに投与した後の２種類のセレコキシブ配合物：Ｆ３および固体カプセル配合物の血漿濃度を示す。Ｆ３配合物の組成は本明細書の表１３に示される。
【図３】イヌに投与した後の２種類のセレコキシブ配合物：Ｆ４および固体カプセル配合物の血漿濃度を示す。Ｆ４配合物の組成は本明細書の表１３に示される。
【図４】５種類のセレコキシブ配合物：Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５およびＦ７のインビトロ溶解プロフィルを示す。これらの配合物の組成は本明細書の表１３に記載される。
【図５】３種類のセレコキシブ配合物：Ｆ８、Ｆ９およびＦ１０のインビトロ溶解プロフィルを示す。これらの配合物の組成は本明細書の表８に記載される。
【図６】実施例１１で調製したセレコキシブ薬物素材Ｃ１の粉末Ｘ線回折プロフィルを、結晶質セレコキシブＣ２との対比により示す。
【図７】製造直後（Ｔ１）と４０℃および相対湿度７５％で２週間保存した後（Ｔ２）の本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３の粉末Ｘ線回折プロフィルを示す。
【図８】製造直後（Ｔ１）と４０℃および相対湿度７５％で２週間保存した後（Ｔ２）の本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ４の粉末Ｘ線回折プロフィルを示す。
【図９】ポリマーを含まないセレコキシブ薬物素材Ｃ１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１０】ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１１】ポリマーがポリビニルピロリドンである本発明のセレコキシブ−ポリマー複合材料Ｃ４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】２００ｍｇの１回経口用量で投与したカプセル剤（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）２００ｍｇ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または本明細書に記載するアップルジュース中懸濁液剤の形のセレコキシブの血漿濃度プロフィルを示す。
【図１３】下記のものを１回経口用量で投与した後１２時間にわたってみられた術後疼痛の軽減を示す：（１）カプセル剤（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）２００ｍｇ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の形のセレコキシブ２００ｍｇ；（２）カプセル剤の形のイブプロフェン４００ｍｇ；（３）本明細書に記載するアップルジュース中微細懸濁液剤の形のセレコキシブ２００ｍｇ；または（４）プラセボ。
【図１４】疼痛軽減の開始時間における処置間の差を強調するために、前記の処置（１）〜（４）の投与後、最初の２時間にみられた術後疼痛の軽減を、図１３より明確に示す。
【図１５】本発明のバルデコキシブ錠剤を製造するための代表的方法を示すフローダイアグラムである。
【図１６】本発明のバルデコキシブ錠剤を製造するための別法を示すフローダイアグラムである。
【図１７】本発明のバルデコキシブ錠剤を経口投与した後のイヌにおける血漿バルデコキシブ濃度を示すグラフである。
【図１８】本発明のバルデコキシブ錠剤を経口投与した後のヒトにおける血漿バルデコキシブ濃度を示すグラフである。
【図１】
2004503588.tif 000046
【図２】
2004503588.tif 000047
【図３】
2004503588.tif 000048
【図４】
2004503588.tif 000049
【図５】
2004503588.tif 000050
【図６】
2004503588.tif 000051
【図７】
2004503588.tif 000052
【図８】
2004503588.tif 000053
【図９】
2004503588.tif 000054
【図１０】
2004503588.tif 000055
【図１１】
2004503588.tif 000056
【図１２】
2004503588.tif 000057
【図１３】
2004503588.tif 000058
【図１４】
2004503588.tif 000059
【図１５】
2004503588.tif 000060
【図１６】
2004503588.tif 000061
【図１７】
2004503588.tif 000062
【図１８】
2004503588.tif 000063
【国際公開パンフレット】
2004503588.tif 000064
2004503588.tif 000065
2004503588.tif 000066
2004503588.tif 000067
2004503588.tif 000068
2004503588.tif 000069
2004503588.tif 000070
2004503588.tif 000071
2004503588.tif 000072
2004503588.tif 000073
2004503588.tif 000074
2004503588.tif 000075
2004503588.tif 000076
2004503588.tif 000077
2004503588.tif 000078
2004503588.tif 000079
2004503588.tif 000080
2004503588.tif 000081
2004503588.tif 000082
2004503588.tif 000083
2004503588.tif 000084
2004503588.tif 000085
2004503588.tif 000086
2004503588.tif 000087
2004503588.tif 000088
2004503588.tif 000089
2004503588.tif 000090
2004503588.tif 000091
2004503588.tif 000092
2004503588.tif 000093
2004503588.tif 000094
2004503588.tif 000095
2004503588.tif 000096
2004503588.tif 000097
2004503588.tif 000098
2004503588.tif 000099
2004503588.tif 000100
2004503588.tif 000101
2004503588.tif 000102
2004503588.tif 000103
2004503588.tif 000104
2004503588.tif 000105
2004503588.tif 000106
2004503588.tif 000107
2004503588.tif 000108
2004503588.tif 000109
2004503588.tif 000110
2004503588.tif 000111
2004503588.tif 000112
2004503588.tif 000113
2004503588.tif 000114
2004503588.tif 000115
2004503588.tif 000116
2004503588.tif 000117
2004503588.tif 000118
2004503588.tif 000119
2004503588.tif 000120
2004503588.tif 000121
2004503588.tif 000122
2004503588.tif 000123
2004503588.tif 000124
2004503588.tif 000125
2004503588.tif 000126
2004503588.tif 000127
2004503588.tif 000128
2004503588.tif 000129
2004503588.tif 000130
2004503588.tif 000131
2004503588.tif 000132
2004503588.tif 000133
2004503588.tif 000134
2004503588.tif 000135
2004503588.tif 000136
2004503588.tif 000137
2004503588.tif 000138
2004503588.tif 000139
2004503588.tif 000140
2004503588.tif 000141
2004503588.tif 000142
2004503588.tif 000143
2004503588.tif 000144
2004503588.tif 000145
2004503588.tif 000146
2004503588.tif 000147
2004503588.tif 000148
2004503588.tif 000149
2004503588.tif 000150
2004503588.tif 000151
2004503588.tif 000152
2004503588.tif 000153
2004503588.tif 000154
2004503588.tif 000155
2004503588.tif 000156
2004503588.tif 000157
2004503588.tif 000158
2004503588.tif 000159
2004503588.tif 000160
2004503588.tif 000161
2004503588.tif 000162
2004503588.tif 000163
2004503588.tif 000164
2004503588.tif 000165
2004503588.tif 000166
2004503588.tif 000167
2004503588.tif 000168
2004503588.tif 000169
2004503588.tif 000170
2004503588.tif 000171
2004503588.tif 000172
2004503588.tif 000173
2004503588.tif 000174
2004503588.tif 000175
2004503588.tif 000176
2004503588.tif 000177
2004503588.tif 000178
2004503588.tif 000179
2004503588.tif 000180
2004503588.tif 000181
2004503588.tif 000182
2004503588.tif 000183
2004503588.tif 000184
2004503588.tif 000185
2004503588.tif 000186
2004503588.tif 000187
2004503588.tif 000188
2004503588.tif 000189
2004503588.tif 000190
2004503588.tif 000191
2004503588.tif 000192
2004503588.tif 000193
2004503588.tif 000194
2004503588.tif 000195
2004503588.tif 000196
2004503588.tif 000197
2004503588.tif 000198
2004503588.tif 000199
2004503588.tif 000200
2004503588.tif 000201
2004503588.tif 000202
2004503588.tif 000203
2004503588.tif 000204
2004503588.tif 000205
2004503588.tif 000206
2004503588.tif 000207
2004503588.tif 000208
2004503588.tif 000209
2004503588.tif 000210
2004503588.tif 000211
2004503588.tif 000212
2004503588.tif 000213
2004503588.tif 000214
2004503588.tif 000215
2004503588.tif 000216
2004503588.tif 000217
2004503588.tif 000218
2004503588.tif 000219
2004503588.tif 000220
2004503588.tif 000221
2004503588.tif 000222
2004503588.tif 000223
2004503588.tif 000224
2004503588.tif 000225
2004503588.tif 000226
2004503588.tif 000227
2004503588.tif 000228
2004503588.tif 000229
2004503588.tif 000230
2004503588.tif 000231
2004503588.tif 000232
2004503588.tif 000233
2004503588.tif 000234
2004503588.tif 000235
2004503588.tif 000236
2004503588.tif 000237
2004503588.tif 000238
2004503588.tif 000239
2004503588.tif 000240
2004503588.tif 000241
2004503588.tif 000242
2004503588.tif 000243
2004503588.tif 000244
2004503588.tif 000245
2004503588.tif 000246
2004503588.tif 000247
2004503588.tif 000248
2004503588.tif 000249
2004503588.tif 000250
2004503588.tif 000251
2004503588.tif 000252
2004503588.tif 000253
2004503588.tif 000254
2004503588.tif 000255
2004503588.tif 000256
2004503588.tif 000257
2004503588.tif 000258
2004503588.tif 000259
2004503588.tif 000260
2004503588.tif 000261
2004503588.tif 000262
2004503588.tif 000263
2004503588.tif 000264
2004503588.tif 000265
2004503588.tif 000266
2004503588.tif 000267
2004503588.tif 000268
2004503588.tif 000269
2004503588.tif 000270
2004503588.tif 000271
2004503588.tif 000272
2004503588.tif 000273
2004503588.tif 000274
2004503588.tif 000275
2004503588.tif 000276
2004503588.tif 000277
2004503588.tif 000278
2004503588.tif 000279
2004503588.tif 000280
2004503588.tif 000281
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503588.tif 000282
【国際調査報告】
2004503588.tif 000283
2004503588.tif 000284
2004503588.tif 000285
2004503588.tif 000286
2004503588.tif 000287
2004503588.tif 000288
2004503588.tif 000289
2004503588.tif 000290
2004503588.tif 000291
2004503588.tif 000292
2004503588.tif 000293
2004503588.tif 000294