(57)【要約】本発明は、例えばカロチノイドその他のセロトニン生成腫瘍の特異的細胞増殖抑制性治療に関するトリプトファン誘導体の使用法に関する。本発明の適用範囲は、医学及び製薬産業の分野に及ぶ。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内の悪性セロトニン生成細胞におけるセロトニンの合成を同時に減少及び／又は崩壊させるために、体内の酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）及び芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）により、体細胞において特異的な毒素へと毒化されるトリプトファン誘導体の使用法。
【請求項２】
トリプトファン誘導体、好ましくはヒドロキシル化トリプトファン誘導体が、セロトニン生成腫瘍及び原発腫瘍が引き起こす転移に関する細胞増殖抑制剤として使用されることを特徴とする、請求項１による使用法。
【請求項３】
セロトニン生成腫瘍細胞においてトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を同時に競争的に阻害する、ヒドロキシル化トリプトファン誘導体の使用法。
【請求項４】
ＴＰＨとトリプトファンとの相互作用が阻害されることを特徴とする、請求項３による使用法。
【請求項５】
トリプトファン誘導体７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、又は４−ＨＴＰと、トリプトファンの芳香族系において更に置換された誘導体とが使用されることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１による使用法。
【請求項６】
トリプトファン誘導体７−ヒドロキシトリプトファン及び６−ヒドロキシトリプトファンが、特異的毒素５，７−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−ＤＨＴ）及び５，６−ジヒドロキシトリプタミン（５，６−ＤＨＴ）に代謝されることを特徴とする、請求項５による使用法。
【請求項７】
トリプトファン誘導体、好ましくはヒドロキシル化誘導体７−ヒドロキシトリプトファン、６−ヒドロキシトリプトファン、及び４−ヒドロキシトリプトファンを、担体及びアジュバントとして知られるものと共に含むことを特徴とする、悪性疾患治療用の細胞増殖抑制剤。
【請求項８】
主に消化管、肺、及び膵臓において発生する神経内分泌腫瘍と、他の特定のセロトニン生成肺腫瘍、好ましくは小細胞肺癌と、肥満細胞腫との治療に使用されることを特徴とする、請求項７による薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばカロチノイドその他のセロトニン生成腫瘍の特異的細胞増殖抑制性治療に関するトリプトファン誘導体の使用法に関する。本発明の適用範囲は、医学及び製薬産業の分野に及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
カルチノイドは、希な神経内分泌腫瘍で、主に消化管で発生し、リーベルキューン陰窩におけるクロム親和性細胞の変質により発達する（Nearyら，Dis. Colon Rectum 40: 349-362, 1997）、更に、肺及び膵臓にも存在する。カルチノイドは、手術によってのみ除去可能であり、これは、進行したセロトニン生成腫瘍において特に、こうした腫瘍細胞が通常の細胞増殖抑制剤に対する耐性を有し、従来のアジュバント療法では不十分となるためである（Nearyら，Dis. Colon Rectum 40: 349-362, 1997、Litvakら，Surgery 124: 1071-1076, 1998）。そのため、患者の３乃至１８％は、原発腫瘍の急速な転移により死亡する（Nearyら，Dis. Colon Rectum 40: 349-362, 1997、Memon及びNelson，Dis. Colon Rectum 40: 1101-1118, 1997）。
【０００３】
同様に、特異的セロトニン生成肺腫瘍、いわゆる小細胞肺癌、及び肥満細胞腫においては、逆の予後が示される。すべてのセロトニン生成腫瘍では、セロトニンは、明らかに自己分泌成長ホルモンとして機能するため、一方では、セロトニン合成を減少させ、他方では、特異的な毒素により腫瘍細胞に影響を与えることが望ましくなる。
【発明の開示】
【０００４】
そのため、本発明の目的は、セロトニン生成腫瘍の治療を可能にする物質を探求及び提供することである。こうした物質は、一方では、特異的細胞増殖抑制剤として機能し、同時に、それ自体が、セロトニン合成も減少させることになる。
【０００５】
本発明は、請求項に従って実践される。無害の物質である７−ヒドロキシトリプトファン及び６−ヒドロキシトリプトファン（それぞれ、７−ＨＴＰ及び６−ＨＴＰ）は、酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）及び芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）により細胞内で代謝され、強い有毒物質である５，７−及び５，６−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−及び５，６−ＤＨＴ）となることが発見された。これら二種類の酵素ＴＰＨ及びＡＡＡＤは、セロトニン生成腫瘍細胞において異常に強く発現される。こうした腫瘍細胞でのＴＰＨの発現は、正常なセロトニン生成組織と比較して不適当に高いため、こうした組織では僅かな毒作用しか発生しない。
【０００６】
本発明によれば、そのため特に、ヒドロキシル化トリプトファン誘導体、特に体内の酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）及び芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）により前記の悪性細胞において特異的な毒素へと毒化されたものが、腫瘍細胞におけるセロトニン合成の低減及び／又は阻害に使用され、これにより、こうした細胞を特異的に死滅させる。対照的に、その他の組織では、この治療により影響されない状態が維持される。
【０００７】
好ましくは、トリプトファン誘導体７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、又は４−ＨＴＰと、トリプトファンの芳香族系での更なる置換誘導体とが使用され、これらは代謝され、特異的な毒素となる。毒素５，７−ＤＨＴ及び５，６−ＤＨＴ等は、セロトニントランスポータが発現される組織の病変を研究する目的で、以前から研究に使用されてきた。これは、更に、セロトニン生成細胞と同一ではない数多くのセロトニントランスポータ発現細胞における細胞傷害効果につながる。加えて、こうした物質は、酸化に対する感受性が高いことから、取り扱いが常に困難となる。
【０００８】
加えて、トリプトファンヒドロキシラーゼは、ヒドロキシル化トリプトファン誘導体により、競争的に阻害されることが明らかとなっており、これは、これらが実際の基質であるトリプトファンと競合するためである。これにより、こうした悪性細胞でのセレトニン自己分泌成長促進が妨げられる。
【０００９】
そのため、本発明によれば、例えばカルチノイド等のセロトニン生成腫瘍に関する有効な細胞増殖抑制剤が、トリプトファン誘導体、特に、例えば７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、又は４−ＨＴＰ等のヒドロキシル化誘導体を使用して提供される。同時に、トリプトファン誘導体は、トリプトファンヒドロキシラーゼを選択的に阻害し、これにより、セロトニン生成腫瘍でのセロトニンの自己分泌成長促進に対する予防が達成される。そのため、原発腫瘍が治療可能であり、更に、細胞増殖抑制により転移を死滅させることができる。
【００１０】
本発明による、セロトニン生成腫瘍に基づく悪性疾患の化学療法のための細胞増殖抑制剤は、ヒドロキシル化トリプトファン誘導体、好ましくは誘導体７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、及び４−ＨＴＰを、公知の担体及びアジュバントと共に含む点によって特徴付けられる。これらは、特に、主に消化管、肺、及び膵臓において発生する神経内分泌腫瘍と、特に、その他のセロトニン生成肺腫瘍、好ましくは小細胞肺癌と、肥満細胞腫との治療に使用される。
【００１１】
直接投与において、これらの作用剤は、好ましくは、非経口及び／又は経口投与用の製剤中に存在し、或いは、随意的に、リポソーム複合体の形態にもなる。
本発明について、以下の例により更に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
図１、７−ヒドロキシトリプトファン（７−ＨＴＰ）から５，７−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−ＤＨＴ）への酵素代謝の反応図。律速段階である第一のステップは、酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）によって媒介され、続いて芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）による急速な脱炭酸反応が起こる。
【００１３】
図２、セロトニン生成細胞ＮＧ１０８における７−ＨＴＰの特異的毒性。対照的に、セロトニンを生成しないＣＯＳ７細胞の成長は、７−ＨＴＰに影響されない。７−ＨＴＰ感受性のＮＧ０８細胞は、特異的ＴＰＨ阻害剤ｐ−クロロフェニルアラニン（PCPA）により予防可能であり、これは細胞内で５，７−ＤＨＴが合成できないためである。
【００１４】
図３、セロトニン生成肥満細胞腫細胞Ｐ８１５における７−ＨＴＰの特異的毒性。通常の細胞増殖抑制剤に対する高い耐性を特徴とするこうした腫瘍細胞が、７−ＨＴＰによって、急速かつ特異的に死滅する。
【００１５】
図４、セロトニン生成ヒトカルチノイド細胞ＢＯＮにおける７−ＨＴＰの特異的毒性。一般的な細胞増殖抑制剤に対する高い耐性を特徴とするこうした腫瘍細胞が、７−ＨＴＰによって、急速かつ特異的に死滅する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】７−ヒドロキシトリプトファン（７−ＨＴＰ）から５，７−ジヒドロキシトリプタミン（５，７−ＤＨＴ）への酵素代謝の反応図
【図２】セロトニン生成細胞ＮＧ１０８における７−ＨＴＰの特異的毒性
【図３】セロトニン生成肥満細胞腫細胞Ｐ８１５における７−ＨＴＰの特異的毒性
【図４】セロトニン生成ヒトカルチノイド細胞ＢＯＮにおける７−ＨＴＰの特異的毒性
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月24日(2003.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−ヒドロキシトリプトファン（７−ＨＴＰ）、６−ヒドロキシトリプトファン（６−ＨＴＰ）、及び４−ヒドロキシトリプトファン（４−ＨＴＰ）から選択されたヒドロキシル化トリプトファン誘導体を、及び／又は７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、又は４−ＨＴＰの芳香族系で更に置換された誘導体を、一般的な担体及びアジュバントと共に含むことを特徴とする、悪性疾患治療用の細胞増殖抑制剤。
【請求項２】
セロトニン生成腫瘍細胞において、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害することにより、該セロトニン生成腫瘍細胞を治療するための薬物を製造することを目的とする、７−ヒドロキシトリプトファン（７−ＨＴＰ）、６−ヒドロキシトリプトファン（６−ＨＴＰ）、及び４−ヒドロキシトリプトファン（４−ＨＴＰ）から選択されたヒドロキシル化トリプトファン誘導体の使用法。
【請求項３】
請求項１において、７−ＨＴＰ、６−ＨＴＰ、又は４−ＨＴＰの芳香族系で更に置換された薬物誘導体であることを特徴とする、請求項１による使用法。
【請求項４】
セロトニン生成腫瘍及び原発腫瘍によって引き起こされた転移に関する細胞増殖抑制剤としての、請求項１又は２による使用法。
【請求項５】
ＴＰＨとトリプトファンとの相互作用が阻害されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１による使用法。
【請求項６】
セロトニン生成腫瘍細胞が、主に消化管、肺、及び膵臓での神経内分泌腫瘍と、小細胞肺癌等の他の特定のセロトニン生成肺腫瘍と、肥満細胞腫とに由来する、請求項１〜４のいずれか１による使用法。請求項１〜６を変更し、請求項７、８を削除した。
【国際調査報告】
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