(57)【要約】【化１】2004503533.tif 000185ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの生物学的活性を、好都合に阻害又は遮断する、式の可変基が開示中で定義される式（Ｉ）の化合物が開示される。これらの化合物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物は、ＲＶＰのような一つ又はそれより多いピコルナウイルスで感染された患者又は宿主の治療に対して有用である。中間体及びこのような化合物を調製するための合成方法も更に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004503533.tif 000173
［式中：
Ｒａ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、但しＲａ１が置換されたピロリジニルではないことを条件とし、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｃは、以下の式：
【化２】
2004503533.tif 000174
（式中：
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０ないし５の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり、そしてｐが０である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；
存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない場合は、水素原子を描写することを条件とする）
を有する置換基であり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、或いは置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているアルキル基であり；
Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐで置換されており、ここでＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し；
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、上記で定義した通りである（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除く）］
の化合物又はそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２】
以下の式：
【化３】
2004503533.tif 000175
［式中、Ｒａ１は、請求項１において定義した通りであり；そして
Ｒｃは、以下の式：
【化４】
2004503533.tif 000176
である］
を有する、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項３】
Ｒａ１が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここにおいて前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル部分は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシによって所望により置換され、そしてこれらのヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基から独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項４】
Ｒａ１が、ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メチレンジオキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、一つ又はそれより多いハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシによって所望により置換され、そしてこれらのアリール部分は、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアリールオキシ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項５】
Ｒａ１が、ピラゾリル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、フェニル、ナフチル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ−メチルアミノ、メトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ベンゾイルオキシメチレン（フェニルカルボニルオキシメチル−）又はメチルカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項６】
以下の式：
【化５】
2004503533.tif 000177
［式中：
Ｒａ２は、アルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換され；そして
Ｒｃは、以下の式：
【化６】
2004503533.tif 000178
（式中：
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０ないし５の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり、そしてｐが０である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；
存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない場合は、水素原子を描写することを条件とする）
を有する置換基であり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、或いは置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているアルキル基であり；
Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐで置換されており、ここでＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し；
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、上記で定義した通りである（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除く）］
の化合物又はそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項７】
以下の式：
【化７】
2004503533.tif 000179
［式中：
Ｒａ２及びＲｃは、請求項６において定義した通りである］
を有する、請求項６に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項８】
Ｒａ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここにおいて（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されている、請求項６又は７のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項９】
Ｒａ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、そして前記フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、メチレンジオキシ及びフェノキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項６又は７のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒａ２が、ナフチル、フェノキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル又はエトキシカルボニルで置換された分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分である、請求項６又は７のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式：
【化８】
2004503533.tif 000180
［式中：
Ｒａ３は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基であり、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｃは、以下の式：
【化９】
2004503533.tif 000181
（式中：
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０ないし５の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり、そしてｐが０である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；
存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない場合は、水素原子を描写することを条件とする）
を有する置換基であり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、或いは置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているアルキル基であり；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐで置換されており、ここでＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し；
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、上記で定義した通りである（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除く）］
の化合物、そのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１２】
以下の式：
【化１０】
2004503533.tif 000182
［式中：
Ｒａ３及びＲｃは、請求項１１において定義した通りである］
を有する、請求項１１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒａ３が、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリール部分は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ基によって所望により置換されている、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒａ３が、フェニル又はフェニルアミノカルボニル基であり、ここで前記フェニル基又はフェニルアミノカルボニル基のフェニル部分は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びアルキレンジオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒａ３が、フェニル又はフェニルアミノカルボニル基であり、ここで前記フェニル基又はフェニルアミノカルボニル基のフェニル部分は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ及びアルキレンジオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１６】
以下の式：
【化１１】
2004503533.tif 000183
［式中：
Ｒａ４は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリール基であり、ここで前記アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｃは、以下の式：
【化１２】
2004503533.tif 000184
（式中：
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０ないし５の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり、そしてｐが０である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；
存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない場合は、水素原子を描写することを条件とする）
を有する置換基であり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、或いは置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているアルキル基であり；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されている；
Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐで置換されており、ここでＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し；
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、上記で定義した通りである（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除く）］
の化合物又はそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒａ４が、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基であり、ここにおいて前記アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、アリール又はヘテロアリールによって所望により置換されており、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒａ４が、フェノキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基であり、ここにおいて前記フェノキシ基のフェニル部分は、置換されていないか、又はハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１９】
Ａ１が、ＣＨ又はＮであり；
Ａ２が、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
存在するそれぞれのＡ３が、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない場合は、水素原子を描写することを条件とし；
Ｚ及びＺ１は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない又は置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐであり、ここでそれぞれのＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し、へテロシクロアルキル基を形成し、但しＺ及びＺ１が、両方ともＨであることはないことを条件とし；
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りである；
請求項１、６、１１又は１６のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２０】
Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおいて１００μＭより少ないか又はそれに等しいＥＣ５０に対応する抗ピコルナウイルス活性を有する、請求項１、６、１１又は１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の少なくとも一つの、請求項１、６、１１又は１６のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物から選択される抗ピコルナウイルス剤；及び
医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤；
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
治療的に有効な量の少なくとも一つの、請求項１、６、１１又は１６のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、ピコルナウイルスプロテアーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾病状態を処置する方法。
【請求項２３】
ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼを、有効な量の少なくとも一つの、請求項１、６、１１又は１６のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物と接触させることを含んでなる、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２４】
前記ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼが、ライノウイルスプロテアーゼである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３−Ｒ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
Ｎ−［３−エトキシカルボニル−１Ｓ−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルメチル）−アリル］−テレフタルアミド酸メチルエステル；
４Ｓ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリロイルアミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−（３−ｐ−トリル−アクリロイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（３−アセチル−２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５，６−ジメトキシ−１−メチル−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸；
４Ｓ−［（５−ブロモ−１−メチル−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（３−アセチルアミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（１Ｓ−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチル）−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［（キノキサリン−２−カルボキシル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３−ブロモフェニル）−アクリロイルアミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（２−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−ベンジルアミノ−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
安息香酸−２−［（１Ｓ−２−カルバモイル−エチル）−３−エトキシカルボニル−アリルカルバモイル］−ベンジルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−（２−フェネチル−ベンゾイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−［３−（２，４，６−トリメチル−フェニルカルバモイル）−アクリロイルアミノ］−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（７−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−（３−ナフタレン−１−イル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
６−カルバモイル−４Ｓ−［３−（１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル）−ウレイド］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［３−（２，５−ジブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（６−ブロモ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（４−ブロモ−６−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
４Ｓ−［（３−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル；
の群から選択される化合物、及び又はそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ、特にライノウイルス３Ｃプロテアーゼ（ＲＶＰ）の酵素活性を好都合に阻害し、そして細胞培養物中のウイルスの増殖を阻止する化合物に関する。本発明は、更にこのような化合物の医薬組成物及びライノウイルス感染に対する治療的処置における使用に関する。本発明は、更にこのような化合物を合成するための方法及びこのような合成に有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
関連する背景技術
ピコルナウイルスは、ヒト及び他の動物に感染する、小さいエンベロープ無しの（＋）鎖ＲＮＡ含有ウイルスのファミリーである。これらのウイルスは、ヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイルス、ヒト及びウシエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、髄膜炎ウイルス、口蹄疫ウイルス、肝炎Ａ型ウイルス等を含む。ヒトライノウイルスは、感冒の主たる原因である。今日まで、感冒を治癒する有効な治療法はなく、症状を緩和する処置のみである。
【０００３】
ピコルナウイルス感染症は、タンパク質分解性３Ｃ酵素を阻害することによって処置することができる。これらの酵素は、ピコルナウイルスの天然の成熟のために必要である。これらは、ゲノムの大きいポリタンパク質を、本質的なウイルスタンパク質への自己触媒性の開裂のための原因である。３Ｃプロテアーゼファミリーの構成物は、スルフヒドリル基がグルタミン−グリシンのアミド結合を最もしばしば開裂するシステインプロテアーゼである。３Ｃプロテアーゼの阻害は、ポリタンパク質のタンパク質分解的開裂を遮断し、これは、次にウイルス粒子の生産を妨げることによって、ウイルスの成熟及び複写を阻止することができると信じられている。従って、このシステインプロテアーゼの加工を、特異的に認識される選択的な分子で阻害することは、このような特質のウイルス性感染症、そして特に感冒を処置し、そして治癒するための重要な、そして有用な方法を示す筈である。
【０００４】
ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの酵素活性の幾つかの阻害剤（即ち、抗ピコルナウイルス化合物）が、最近発見されている。例えば：米国特許第５，８５６，５３０号；米国特許第５，９６２，４８７号；１９９７年１２月１６日にＤｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願された、米国特許出願第０８／９９１，２８２号；及び１９９９年４月２９日にＤｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願された米国特許出願第０９／３０１，９７７号を参照されたい。更に：Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ等の“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ　３Ｃ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　…”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．７，１２０３−１２１２，１２１３−１２２４；及びＤｒａｇｏｖｉｃｈ等の“Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ　３Ｃ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　…”，Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），Ｖｏｌ．７，５８９−５９８を参照されたい。然しながら、特に強力な抗ピコルナウイルス剤である化合物を発見することに対する要求が存在する。
【０００５】
発明の概要
本発明は、以下の一般式Ｉ：
【０００６】
【化１３】
2004503533.tif 000002
【０００７】
［式中：
Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アミノ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基から選択することができ、但しＲａがピロリジニルではないことを条件とし、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アミノ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｃは、以下の式：
【０００８】
【化１４】
2004503533.tif 000003
【０００９】
（式中：
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０ないし５の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり、そしてｐが０である場合、Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；
存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０（即ちＡ３が存在しない）である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する（即ち、ｍ＝１）場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない（即ち、ｍ＝０）場合は、水素原子を描写することを条件とする；）
を有する置換基であり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、或いは置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているアルキル基であり；
Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＲｎ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐで置換されており、ここでＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し、
或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり、
或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、上記で定義した通りである（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除く）］
の化合物に関し；そして
上記の式Ｉの化合物のもう一つの態様において、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり；Ａ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキル基であり；存在するそれぞれのＡ３は、独立にＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＯであり；ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり；ｐが１、２、３、４又は５である場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、又はＯであり；そしてｐが０である（即ちＡ３が存在しない）場合、Ａ４は、Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、及びＯ（Ｒｌ）であり、ここでそれぞれのＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲｋは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲｌは、Ｈ、アルキル又はアリールであり；但し、上記に描写したＡ１、（Ａ２）ｍ、（Ａ３）ｐ、Ａ４、及びＣ＝Ｏによって形成される環中に、二つより多い異種原子が連続して現れることはなく、ここで環中のそれぞれの点線は、Ａ２が存在する（即ち、ｍ＝１）場合、単結合を、そしてＡ２が存在しない（即ち、ｍ＝０）場合は、水素原子を描写することを条件とし；そしてＺ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、置換されていない又は置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＯＲｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＲｏ、−ＮＯ２、−ＳＯＲｏ、−ＳＯ２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、−ＳＯ２（ＮＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＳＯＮＲｎ、−ＳＯ３Ｒｎ、−ＰＯ（ＯＲｎ）２、−ＰＯ（ＯＲｎ）（ＯＲｏ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＯＲｐ）、−ＰＯ（ＮＲｎＲｏ）（ＮＲｐＲｑ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＮＲｏＲｐ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｎＮＲｏＲｐであり、ここでそれぞれのＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑは、独立にＨ或いはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アシル又はチオアシル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはここで前記Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ及びＲｑのいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるへテロシクロアルキル基を形成し、へテロシクロアルキル基を形成し、但しＺ及びＺ１が、両方ともＨであることはないことを条件とし；或いは、Ｚ及びＲｄは、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲｄは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りであり；或いは、Ｚ及びＺ１は、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ１は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除き、上記で定義した通りである。
【００１０】
本発明の一つの態様は、以下の一般式：
【００１１】
【化１５】
2004503533.tif 000004
【００１２】
を有する、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害するために有用な化合物に関し、式中、Ｒａ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、但しＲａ１が置換されたピロリジニルではないことを条件とし、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ及びＺ１は、上記で定義した通りである。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、以下の一般式：
【００１４】
【化１６】
2004503533.tif 000005
【００１５】
を有する、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害するために有用な化合物に関し、式中、Ｒａ２は、アルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ及びＺ１は、上記で定義した通りである。
【００１６】
本発明は、更に以下の一般式：
【００１７】
【化１７】
2004503533.tif 000006
【００１８】
を有する、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害するために有用な化合物に関し、式中、Ｒａ３は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基であり、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル或いはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり、ここで前記アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ及びＺ１は、上記で定義した通りである。
【００１９】
本発明は、以下の一般式：
【００２０】
【化１８】
2004503533.tif 000007
【００２１】
を有する、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害するために有用な化合物に関し、式中、Ｒａ４は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリール基であり、ここで前記アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｚ及びＺ１は、上記で定義した通りである。
【００２２】
式Ｉ−Ｖの化合物に加えて、本発明の抗ピコルナウイルス剤は、このような化合物のプロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に受容可能な塩並びに溶媒和物を含む。
【００２３】
発明の詳細な説明
当該技術分野で使用される慣例に従って、以下の式：
【００２４】
【化１９】
2004503533.tif 000008
【００２５】
は、置換基の骨格構造への接続点である結合を描写するために、本明細書中の構造式中で使用される。化学構造にキラル炭素が含まれる場合、特定の配置が描写されていない限り、両方の立体異性型が包含されることを意図している。
【００２６】
本明細書中で使用される“アルキル”の用語は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていることができる。例示的なアルキル置換基は、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、等を含む。“低級アルキル”の用語は、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００２７】
“シクロアルキル”は、３ないし１４個の炭素原子を含有する、非芳香族の単環、二環、又は三環の炭化水素を含んでなる基を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていることができ、そして飽和又は部分的に不飽和の単環又は多環の炭素環式環であることができ、好ましくは５−１４個の環の炭素を有する。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような３−７、好ましくは３−６個の炭素原子を有する単環式環を含み、これらは完全に飽和又は部分的に不飽和であることができる。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の式：
【００２８】
【化２０】
2004503533.tif 000009
【００２９】
を含む。
“ヘテロシクロアルキル”は、非芳香族の一価の単環、二環、又は三環のラジカルを含んでなる基を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に記載される置換基の一つ又はそれ以上で置換されてることができ、そして飽和又は部分的に不飽和であることができ、３ないし１８個の環の原子を含有し、そしてこれは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含み、そしてこれに一つ又はそれより多いシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基が縮合していることができる。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、クロメニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシル、等を含む。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下の式：
【００３０】
【化２１】
2004503533.tif 000010
【００３１】
の部分を含み、式中、Ｒは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルであるか、又は本発明の化合物の式を指す。
“アリール”は、６ないし１８個の環の炭素原子を含有する、芳香族の一価の単環、二環又は三環のラジカルを含んでなる基を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていることができる。アリール基の例示的な例は、以下の式：
【００３２】
【化２２】
2004503533.tif 000011
【００３３】
の部分を含む。
“ヘテロアリール”は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含む５ないし１８個の環の原子を含有する、芳香族の一価の単環、二環又は三環のラジカルを含んでなる基を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていることができる。本明細書中で使用される“ヘテロアリール”の用語は、更に本明細書中に記載される窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（又は、ヘテロアリール基が一つより多い窒素を含有し、一つより多いＮ−オキシド誘導体を形成することができる場合、Ｎ−オキシド誘導体類）を包含することを意図している。ヘテロアリール基の例示的な例は、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアアントレニル、イソベンゾフラニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルを含む。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の例示的な例は、限定されるものではないが、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、及びキノリルＮ−オキシドを含む。ヘテロアリール基の更なる例は、以下の式：
【００３４】
【化２３】
2004503533.tif 000012
【００３５】
の部分を含み、式中、Ｒは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルであるか、又は本発明の化合物の式を指す。
本明細書中に示したように、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる。“所望により置換される”の用語は、規定された基が、置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い適した置換基によって置換されていることを明白に示すことを意図している。各種の基が示したように置換されていないか、又は置換されている（即ち、これらは、所望により置換されている）ことができる。“置換基”又は“適した置換基”の用語は、当業者によって基本的な試験によって認識され又は選択されることができるいかなる適した置換基をも意味することを意図している。
【００３６】
“適した置換基”の用語は、本明細書中に記載された上記のアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基のいずれにも所望により存在する置換基を指し、そして、アルキル（アルキルに対しては除外）、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオ基から選択され、ここで上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれもは、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシル、ケト、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、及び置換されていないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ又はアリールチオ基から選択される一つ又はそれより多い置換基で更に置換されていることができ、そしてここで、アリール又はヘテロアリール部分のいずれもはアルキレンジオキシで置換することができる。好ましい“適した置換基”は、ハロ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＲｒ、−ＳＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲｔ、及び−ＮＲｓＲｔを含み、ここでそれぞれのＲｒ、Ｒｓ、及びＲｔは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され、そしてそれぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール置換基は、置換されていない低級アルキル、置換されていない低級アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルから選択される一つ又は二つの置換基で所望により更に置換されることができ、ここでフェニル基は、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
【００３７】
置換基それら自体が本発明の合成方法と適合しない場合、置換基を、これらの方法において使用される反応条件に対して安定な、適した保護基で保護することができる。保護基は、所望する中間体又は目標の化合物を得る方法の反応の順序に適した時点で除去することができる。適した保護基及びこのような適した保護基を使用して異なった置換基を保護し、そして脱保護するための方法は、当業者にとって公知である；これらの例は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄｅｄ．），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）中に見出すことができる。ある場合には、置換基は、本発明の方法において使用される反応条件下で反応性であるように特定的に選択される。これらの状況下では、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間化合物中で有用であるか、又は目標の化合物中で所望される置換基であるかのいずれかのもう一つの置換基に転換する。
【００３８】
“ハロゲン”及び“ハロ”の用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素置換基を指す。“複素環”は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味することを意図している。“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意図し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“アシルオキシ”は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意図し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒラジカルを意味することを意図し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“スルホニル”は、−ＳＯ２−ビラジカルを意味することを意図している。“スルフェニル”は、−ＳＯ−ビラジカルを意味することを意図している。“スルホ”は、−ＳＯ２Ｈラジカルを意味することを意図している。“スルホキシド”は、−ＳＯ３−ラジカルを意味することを意図している。“ヒドロキシ”は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図している。“アミン”又は“アミノ”は、ラジカル−ＮＨ２を意味することを意図している。“アルキルアミノ”は、ラジカル−ＮＨＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。“ジアルキルアミノ”は、ラジカル−ＮＲａＲｂを意味することを意図し、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立にアルキル基であり、そしてＲａ及びＲｂがいっしょに採用され、アミンの窒素を含む複素環式環を形成するヘテロシクロアルキル基を含むことを意図している。“ヒドロキシアミノ”は、ラジカル−Ｎ−ＯＨを意味することを意図する。“アルコキシ”は、ラジカル−ＯＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等を含む。“低級アルコキシ”基は、１ないし４個の炭素を有するアルキル部分を有する。“アルキレンジオキシ”は、二価のラジカル−ＯＲａＯ−を意味することを意図し、これはアリール又はヘテロアリール部分の隣接する原子（例えば、フェニル又はナフチル環の隣接する原子）に結合し、ここでＲａは、低級アルキル基である。“アルコキシカルボニル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。“アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２Ｒａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。“アルキルアミノカルボニル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。“ジアルキルアミノカルボニル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味することを意図し、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立にアルキル基である。“メルカプト”は、ラジカル−ＳＨを意味することを意図している。“アルキルチオ”は、ラジカル−ＳＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基である。“カルボキシ”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図している。“ケト”又は“オキソ”は、ラジカル＝Ｏを意味することを意図している。“チオケト”は、ラジカル＝Ｓを意味することを意図している。“カルバモイル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図している。“シクロアルキルアルキル”は、ラジカル、−アルキル−シクロアルキルを意味することを意図し、ここでアルキル及びシクロアルキルは、上記の通りに定義され、そして−ＣＨ２−シクロヘキサン又は−ＣＨ２−シクロヘキセン基中に存在する結合配列によって例示される。“アリールアルキル”は、ラジカル−アルキルアリールを意味することを意図し、ここでアルキル及びアリールは上記の通りに定義され、そしてベンジル基中に存在する結合配列によって例示される。“アミノカルボニルアルキル”は、ラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図し、そして−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基中に存在する結合配列によって例示される。“アルキルアミノカルボニルアルキル”は、ラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲａを意味することを意図し、ここでＲａは、アルキル基であり、そして−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基中に存在する結合配列によって例示される。“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、ラジカル、−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを意図し、そして−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基中に存在する結合配列によって例示される。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”は、ラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味することを意図し、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立にアルキル基である。“アリールオキシ”は、ラジカル−ＯＲｃを意味することを意図し、ここでＲｃはアリール基である。“ヘテロアリールオキシ”は、ラジカル−ＯＲｄを意味することを意図し、ここでＲｄは、ヘテロアリール基である。“アリールチオ”は、ラジカル−ＳＲｃを意味することを意図し、ここでＲｃは、アリール基である。“ヘテロアリールチオ”は、ラジカル−ＳＲｄを意味することを意図し、ここでＲｄは、ヘテロアリール基である。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基並びにこれらの基を含有する置換基は、本明細書中で先に定義したように、少なくとも一つの他の置換基によって所望により置換されることができる。“所望により置換される”の用語は、規定された基が、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換されていることを明確に示すことを意図している。各種の基が、示されたように置換されていないか、又は置換されている（即ち、これらは、所望により置換されている）ことができる。
【００３９】
進歩性を有する化合物が塩基である場合、所望する塩は、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸、或いは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又はケイヒ酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸による処理を含む、当該技術分野において既知のいかなる適した方法によっても調製することができる。
【００４０】
進歩性を有する化合物が酸である場合、所望する塩は、遊離酸の、アミン（第一級、第二級、又は第三級）；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物；等のような無機又は有機塩基による処理を含む、当該技術分野において既知のいかなる適した方法によっても調製することができる。適当な塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、及び第三級アミン；並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩を含む。
【００４１】
本発明の全ての化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含有し、そして単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体）、立体異性体のいずれもの混合物（例えば、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のいずれもの混合物）又はこれらのラセミ混合物として存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、混合物及びラセミ体は、本発明の広い範囲内に包含されることを意図している。本明細書中に例示されている化学構造中に存在するキラル炭素の立体配置が特定されていない場合、化学構造は、化合物中に存在するそれぞれのキラル炭素のいずれかの立体異性体を含有する化合物を包含することを意図している。特定の化合物を記載するために使用された場合、“光学的に純粋”の用語は、化合物が実質的に鏡像異性体的に又はジアステレオ異性体的に純粋であることを示すために本明細書中で使用される。実質的に鏡像異性体的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の単一の異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の単一の異性体を含有する。実質的にジアステレオ異性体的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の、ジアステレオ異性体中に存在するそれぞれのキラル炭素中心の単一の異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の、それぞれのキラル炭素の単一の異性体を含有する。更に好ましくは、実質的に光学的に活性な化合物が所望される場合、これは、少なくとも９７．５％の単一の異性体を、そして最も好ましくは少なくとも９９％の単一の異性体を含有する。本明細書中で単一の立体異性体として識別される化合物は、少なくとも９０％の単一の異性体を含有する形態で存在する化合物を記述することを意味する。“ラセミ体”又は“ラセミ混合物”の用語は、等量の鏡像異性体化合物の混合物を指し、これは鏡像異性体の混合物及び鏡像異性体的ジアステレオ異性体の混合物を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、立体配置的に（例えば、鏡像異性体的に又はジアステレオ異性体的に）純粋な、又は実質的に立体配置的に純粋な形態で得ることができる。このような化合物は、本明細書中に記載される手順によって、光学的に純粋な又は実質的に光学的に純粋な物質を使用して合成的に得ることができる。別の方法として、これらの化合物は、慣用的な方法を使用して、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に対して有用であることができる例示的な方法は、クロマトグラフィー及び結晶化／再結晶化を含む。他の有用な方法は、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ中に見出すことができ、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書中に記載される。
【００４３】
本発明の化合物は、更に互変異性の現象を示すことができる。本明細書中の構造式は、一つの可能な互変異性の形態を描写することができるが、しかし本発明が、それにもかかわらず化合物の全ての互変異性の形態を包含することは了解されるべきである。
【００４４】
本発明は、更に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に受容可能な溶媒和物に関する。
【００４５】
先に記載した式ＩないしＶのそれぞれの化合物において、Ｒｃは、ｍが１であり、そしてｐが１−５である（即ち、Ａ２及びＡ３の両方が存在する）、ｍが０であり、そしてｐが０である（即ち、Ａ２及びＡ３の両方が存在しない）、ｍが０であり、そしてｐが１−５である（即ち、Ａ２が存在せず、そしてＡ３が存在する）、そしてｍが１であり、そしてｐが０である（即ち、Ａ２が存在し、そしてＡ３が存在しない）構造を与えると定義される。従って、Ａ２及びＡ３の両方が存在する（ｍが１であり、そしてｐが１−５である）場合、Ａ１及びＡ２の間の点線は結合を表し、そしてＡ２及びＡ３の間の点線は結合を表し、そしてＡ２及びＡ３の両方が存在しない（ｍが０であり、そしてｐが０である）場合；Ａ２、Ａ３及びこれらの置換基間の点線は存在せず、構造中のＡ１及びＡ２の間の残った点線は、水素を表す（例えば、Ａ１はＣＨ２又はＮＨである）ことを当業者は認識するものである。本発明の態様において、Ａ２が存在せず、そしてＡ３が存在する（ｍが０であり、そしてｐが１−５である）場合、Ａ１及びＡ２の間の点線は水素を表し、そしてＡ２及びＡ３の間の点線は水素を表し（例えば、Ａ１は、ＣＨ２又はＮＨであり、そしてＡ３は、ＣＨ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、ＮＨ（Ｒｊ）、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＯＨである）；そしてＡ２が存在し、そしてＡ３が存在しない（ｍが１であり、そしてｐが０である）場合、Ａ１及びＡ２の間の点線は結合を表し、そしてＡ２は、Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｓ（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）（Ｒｉ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｉ）、又はＯ（Ｒｉ）であり、或いはＡ２及びＡ３の間の点線は水素を表し、そしてＡ２は、ＣＨ（Ｒｈ）（Ｒｉ）、ＮＨ（Ｒｊ）、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＯＨである。先に記載した式のそれぞれの化合物の好ましい態様において、ｍは１であり、そしてｐは１又は２であり、或いはｍは０であり、そしてｐは０であり、或いはｍは１であり、そしてｐは０である。更に好ましくは、ｍが１であり、そしてｐが１又は２である場合、Ａ２及びＡ３は、両方ともＣ（Ｒｈ）（Ｒｉ）である。更に好ましくは、ｍは１であり、そしてｐは１である。
【００４６】
式ＩないしＶの特に好ましい態様において、Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；及び以下の式：
【００４７】
【化２４】
2004503533.tif 000013
【００４８】
から選択され、式中、ｎは１又は２である。更に好ましくは、Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は以下の式：
【００４９】
【化２５】
2004503533.tif 000014
【００５０】
である。本発明の特に好ましい態様は、Ｒｃが、以下の式：
【００５１】
【化２６】
2004503533.tif 000015
【００５２】
である化合物である。
式ＩないしＶの化合物において、Ｒｄ及びそれぞれのＲｂは、好ましくはＨである。式ＩＶ及びＶの化合物において、Ｒｅは、好ましくはＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５３】
式ＩないしＶのそれぞれにおいて、Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基、−ＣＯ２ｎで置換され、ここでＲｎは上記で定義した通りであり、或いはＺ及びＺ１は、これらが接続している原子といっしょに採用されて、先に定義した通りの、所望により置換されていることができるヘテロシクロアルキル基を形成する。本発明の化合物の一つの有用な態様において、Ｚ及び／又はＺ１は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｎであることができ、ここでＲｎは上記で定義した通りである。このような化合物は、Ｋ．Ｈａｒｔｋｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｌｅｉｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，３２１−３３０（１９８９）及びＫ．Ｈａｒｔｋｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９６０−９６１（１９８５）中に記載されている手順を使用して調製することができる。更に好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰを所望により含有することができ、そして一つ又はそれより多いオキソ（ケト）又はチオケトによって置換されていることができる。本発明のもう一つの好ましい態様において、Ｚ及びＺ１は、それぞれ独立にＨ、置換されていない又は一つ若しくはそれより多い適した置換基−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル及び−ＣＯ２−シクロアルキルで置換された低級アルキルから選択され、或いはこれらが接続している原子といっしょに採用されて、一つ又はそれより多いケト又はチオケトで所望により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する。本発明の他の好ましい態様において、Ｚ及びＺ１は、両方共がＨであることはない。最も好ましくは、Ｚ１は、Ｈ又は低級アルキルであり、そしてＺは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルキルアリール、−ＣＯ２−アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２−シクロアルキル基であり、ここでこれらの低級アルキル、−アルキル、−シクロアルキル、−アルキルアリール及び−アルキルヘテロアリール部分は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換され、或いはＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、所望により置換されていることができるヘテロシクロアルキル基を形成する。例示的なＺ基は、限定されるものではないが：エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及び（２，２−ジメチルプロピル）−オキシカルボニルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む置換された又は置換されていない−ＣＯ２−アルキル基を含み、ここでこれらのエトキシ、ｔ−ブトキシ、イソプロピル、及び（２，２−ジメチルプロピル）−オキシ部分は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されている；並びにベンジルオキシカルボニル及びピリジルメチレンオキシカルボニルのような置換された、及び置換されていない直鎖及び分枝鎖アリールアルキル並びにヘテロアリールアルキルを含み、ここでこれらのベンジル及びピリジルメチレン部分は、一つ又はそれより多い適した置換基で置換されている；並びにシクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル及びシクロヘプチルオキシカルボニル基のような置換された及び置換されていない−ＣＯ２−シクロアルキル基を含み、ここでこれらのシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル部分は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており、或いはＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、式ＩないしＶにおいて以下の式：
【００５４】
【化２７】
2004503533.tif 000016
【００５５】
を形成する。
本発明のもう一つの態様において、Ｚ１はＨであり、そしてＺは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯ２（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯ２ＣＨ２（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯ２（シクロ−Ｃ５Ｈ９）であるか、又はＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、以下の式：
【００５６】
【化２８】
2004503533.tif 000017
【００５７】
を形成する。本発明のなおもう一つの態様において、Ｚ１はＨであり、Ｚは−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の特定の態様は、Ｒａ１が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である式ＩＩを有する化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物を含んでなり、ここにおいて前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルキレンジオキシ（アリール又はヘテロアリールに対する置換基として）、アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル部分は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシによって所望により置換され、そしてこれらのヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；好ましくは、Ｒａ１は、ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メチレンジオキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、一つ又はそれより多いハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシによって所望により置換され、そしてこれらのアリール部分は、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアリールオキシ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されており；更に好ましくは、Ｒａ１は、ピラゾリル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記ピラゾリル、インドリル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、チアゾリジニル、キノキサリニル、フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、フェニル、ナフチル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ−メチルアミノ、メトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ベンゾイルオキシメチレン（フェニルカルボニルオキシメチル−）又はメチルカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；
Ｒｄ及びそれぞれのＲｂは、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲｄ及びそれぞれのＲｂは、Ｈである。
【００５８】
本発明の他の特定の態様は、Ｒａ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール又はヘテロアリール基である式ＩＩＩを有する化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物を含んでなり、ここにおいて前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されており；好ましくは、Ｒａ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチル基であり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、そして前記フェニル又はナフチル基は、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、メチレンジオキシ及びフェノキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；特定の態様において、Ｒａ２は、ナフチル、フェノキシフェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチルフェニル又はエトキシカルボニルで置換された分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分（バリンのエチルエステルから誘導された）であり；
Ｒｄ及びそれぞれのＲｂは、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲｄ及びそれぞれのＲｂは、Ｈである。
【００５９】
本発明の更なる特定の態様は、Ｒａ３が、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基である式ＩＶを有する化合物、又は前記化合物の医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物を含んでなり、ここにおいて前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールアミノカルボニル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アルキレンジオキシ（アリール又はヘテロアリールに対する置換基として）、アリールオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリール部分は、置換されていないか、又は一つ若しくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ基によって所望により置換されており；特定の態様において、Ｒａ３は、フェニル又はフェニルアミノカルボニル基であり、ここで前記フェニル基又はフェニルアミノカルボニル基のフェニル部分は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びアルキレンジオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；更に特定の態様において、Ｒａ３は、フェニル又はフェニルアミノカルボニル基であり、ここで前記フェニル基又はフェニルアミノカルボニル基のフェニル部分は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ及びアルキレンジオキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；
Ｒｄ、Ｒｅ及びそれぞれのＲｂは、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲｄ及びそれぞれのＲｂは、Ｈである。
【００６０】
本発明のなおもう一つの態様は、Ｒａ４が、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基である式Ｖを有する化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能な溶媒和物を含んでなり、ここにおいて前記アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アルキレンジオキシ（アリール又はヘテロアリールに対する置換基として）、アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており、ここでこれらの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（アルキルを除く）、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、アリール又はヘテロアリールによって所望により置換されており、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はアルキル、ハロアルキル、アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；特定の態様において、Ｒａ４は、フェノキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基であり、ここにおいて前記フェノキシ基のフェニル部分は、置換されていないか、又はハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されており；
Ｒｄ及びＲｂは、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくはＲｄ及びそれぞれのＲｂは、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；特定の態様においてＲｅは、Ｈ又はイソブチルである。
【００６１】
本発明の先に記載した態様のそれぞれにおいて、Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；及び以下の式：
【００６２】
【化２９】
2004503533.tif 000018
【００６３】
から選択され、ここでｎは、１又は２であり；
好ましくは、Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は以下の式：
【００６４】
【化３０】
2004503533.tif 000019
【００６５】
であり、ここでｎは１であり；
更に好ましくは、Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は以下の式：
【００６６】
【化３１】
2004503533.tif 000020
【００６７】
であり；
なお更に好ましくは、Ｒｃは、以下の式：
【００６８】
【化３２】
2004503533.tif 000021
【００６９】
であり；そして
Ｚ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＺは、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アルキルアリール又は−ＣＯ２−アルキルヘテロシクロアリールであるか、或いはＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、以下の式：
【００７０】
【化３３】
2004503533.tif 000022
【００７１】
を形成し、
好ましくは、Ｚ１はＨであり、そしてＺは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯ２（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯ２ＣＨ２（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯ２（シクロ−Ｃ５Ｈ９）であるか、又はＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、以下の式：
【００７２】
【化３４】
2004503533.tif 000023
【００７３】
を形成し；
更に好ましくは、Ｚ１はＨであり、そしてＺは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＺ１及びＺは、これらが接続している原子といっしょに採用されて、以下の式：
【００７４】
【化３５】
2004503533.tif 000024
【００７５】
を形成し；更になお好ましくは、Ｚ１はＨであり、そしてＺは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
化合物は、ヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイルス、ヒト及びウシエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、髄膜炎ウイルス、口蹄疫ウイルス、肝炎Ａ型ウイルス等のようなピコルナウイルスに対して抗ウイルス活性を有する。好ましくは、このような化合物、医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、及び溶媒和物は、抗ピコルナウイルス活性を、更に好ましくはＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおける１００μＭより低いか又はそれに等しいＥＣ５０に対応する抗ピコルナウイルス活性を、更に好ましくはＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおける１０μＭより低いか又はそれに等しいＥＣ５０に対応する抗ピコルナウイルス活性を有する。
【００７６】
本発明の好ましい態様は、以下の式：
【００７７】
【化３６】
2004503533.tif 000025
【００７８】
によって描写される化合物を含んでなり、式中、Ｒａ及びＲｃは、上記で定義した通りである。
本発明の他の好ましい態様は、以下の式：
【００７９】
【化３７】
2004503533.tif 000026
【００８０】
によって描写される化合物を含んでなり、式中、Ｒａ１及びＲｃは、上記で定義した通りである。
本発明の他の好ましい態様は、以下の式：
【００８１】
【化３８】
2004503533.tif 000027
【００８２】
によって描写される化合物を含んでなり、式中、Ｒａ２及びＲｃは、上記で定義した通りである。
本発明の他の好ましい態様は、以下の式：
【００８３】
【化３９】
2004503533.tif 000028
【００８４】
によって描写される化合物を含んでなり、式中、Ｒａ３及びＲｃは、上記で定義した通りである。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒａは、以下の式：
【００８５】
【化４０】
2004503533.tif 000029
【００８６】
から選択され、式中、Ｒｕ及びＲｖは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣ２Ｈ５から選択され；そしてＲｗ、Ｒｘ、及びＲｙは、Ｈ又は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、及びヒドロキシから選択される置換基である。
【００８７】
本発明のなお他の好ましい態様は、以下の式：
【００８８】
【化４１】
2004503533.tif 000030
【００８９】
によって描写される化合物を含んでなり、式中、Ｒａ４は、一置換されたアルキル又はアルコキシから選択され、ここで置換基はアリール又はアルキルである。特に好ましいものは、Ｒａ４が−Ｏ−アリール又は−アリールであり、ここでアリールは、置換されていない又は一つ若しくはそれより多い適した置換基で置換されているフェニルである。
【００９０】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下の式：
【００９１】
【化４２】
2004503533.tif 000031
【００９２】
を含む。
本発明は、更にプロテアーゼを、有効な量の式Ｉの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物又は溶媒和物と接触させることを含んでなる、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性を阻害する方法を指向する。例えば、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性は、式Ｉの化合物又はその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、或いは溶媒和物を投与することによって哺乳類の組織中で阻害することができる。更に好ましくは、本発明の方法は、ライノウイルスプロテアーゼ活性を阻害することを指向する。
【００９３】
“プロドラッグ”は、生理的条件下で又は加溶媒分解によって或いは代謝的に医薬的に活性な特定した化合物に転換される化合物を意味することを意図している。プロドラッグは、生理的条件下で又は加溶媒分解によって切断することができる、例えば−ＣＯ２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２又は−Ｃ＝ＮＲのような部分を含有する、本発明の化合物の一つの誘導体であることができる。医薬的に受容可能な加溶媒分解又は切断産物を与える、いかなる適したＲ置換基も使用することができる。このような部分を含有するプロドラッグは、例えばアミド、カルボン酸、又はヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物の適した試薬による処理によって、慣用的な手順によって調製することができる。“医薬的に活性な代謝産物”は、特定した化合物の身体中の代謝によって生産される、薬理学的に活性な化合物を意味することを意図している。先に記載した式の本発明の化合物のプロドラッグ及び代謝産物は、当該技術分野において既知の技術を使用して、例えば代謝研究により決定することができる。例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．），１９８５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓを参照されたい。“医薬的に受容可能な塩”は、特定された化合物の遊離酸及び塩基の生理的有効性を保持し、そして生物学的に又は他の全ての点で有害ではない塩を意味することを意図している。医薬的に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩（メシラート）、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む。“溶媒和物”は、特定された化合物の、このような化合物の生理的有効性を保有する、医薬的に受容可能な溶媒和物の形態を意味することを意図する。溶媒和物の例は、本発明の化合物の、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組み合わせを含む。化合物、塩、又は溶媒和物が固体である場合、進歩性を有する化合物、塩、及び溶媒和物が異なった結晶の形態で存在し、これらの全ては本発明及び規定された式の範囲内であることを意図することは当業者によって了解されることである。
【００９４】
ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害剤としての進歩性を有する化合物の活性は、ｉｎ　ｖｉｖｏ及びｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者にとって既知の適した方法のいずれによっても測定することができる。活性測定のために適したアッセイの例は、本明細書中に記載される、抗ウイルスＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイである。
【００９５】
式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能なプロドラッグ、塩、活性な代謝産物、並びに溶媒和物の投与は、当業者に利用可能な受容された投与の様式のいずれによっても行うことができる。投与の適した様式の例示的な例は、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮、及び直腸を含む。経口及び鼻腔内放出が特に好ましい。
【００９６】
式Ｉの進歩性を有する化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、或いは溶媒和物は、適していることが当業者にとって承認可能な、いかなる医薬的形態中の医薬組成物としても投与することができる。適した医薬的形態は、錠剤、散剤、カプセル、座薬、懸濁液、リポゾーム、及びエアゾールのような固体、半固体、液体、又は凍結乾燥製剤を含む。本発明の医薬組成物は、意図する使用にもよるが、更に、適した賦形剤、希釈剤、ベヒクル、及び担体、並びに他の医薬的に活性な薬剤を含むことができる。好ましい態様において、進歩性を有する医薬組成物は、懸濁液の形態で鼻腔中に放出される。
【００９７】
化合物（活性成分）は、特定されるものではないが、次の活性成分：希釈剤（即ちラクトース、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース）、結合剤（即ち、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（即ち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム）、滑剤（即ち、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸）、着色剤（ＦＤ＆Ｃレーキ又は染料）を含有することができる固体経口投与剤形に処方することができる。別の方法として、化合物は、液体、懸濁液、乳液、又は軟質ゼラチンカプセルを含む他の経口投与剤形に処方することができ、それぞれの投与剤形は、独特の成分の組を有する。
【００９８】
医薬組成物の適した医薬的形態を調製する受容可能な方法は、既知であるか、又は当業者によって定型的に決定することができる。例えば、医薬的製剤は、混合、造粒、及び錠剤の形態が必要な場合の圧縮、又は混合、充填、及び成分を適宜に溶解することのような工程を含む、製薬化学者の慣用的な技術に従って調製することができて、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及び／又は直腸投与のための所望の産物を得る。
【００９９】
固体又は液体の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤を、医薬組成物中に使用することができる。例示的な固体の担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。例示的な液体の担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水溶液、及び水を含む。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような適した遅延放出物質を、単独で又はワックスと共に含むことができる。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（例えば、溶液）又は非水性若しくは水性液体の懸濁液の形態であることができる。
【０１００】
医薬組成物の一回の投与量は、少なくとも治療的に有効な量の活性化合物（即ち、式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、又はその溶媒和物）を含有し、そして好ましくは一つ又はそれより多い医薬的投与量単位に調製される。選択される投与量は、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害により仲介される治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの患者に、投与量を、例えば軟膏又はクリーム剤として局所的に；経口的に；例えば座薬として直腸的に；注射によって非経口的に；或いは膣内に、鼻腔内に、気管支内に、耳内に、又は眼内に連続的に注入することを含む、いかなる既知の又は適した投与方法によっても投与することができる。“治療的に有効な量”は、それを必要とする哺乳動物に投与された場合、ヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス、髄膜炎ウイルス、及び肝炎Ａ型ウイルスのような、一つ又はそれより多いピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害によって緩和される疾病状態に対する処置を行うために充分な量の、進歩性を有する化合物の量を意味することを意図している。治療的に有効であるものである本発明の所定の化合物の量は、特定の化合物、疾病の状態及びその重篤度、それを必要とする哺乳動物の種類のような因子によって変化するものであり、この量は当業者によって定型的に決定することができる。
【０１０１】
合成
式Ｉの各種の好ましい化合物の例が以下に述べられる。以下の実施例の化合物の構造は、一つ又はそれより多い次の：プロトン磁気共鳴分光分析、赤外分光分析、元素微量分析、質量分光分析、薄層クロマトグラフィー、融点決定、及び沸点決定によって確認された。
【０１０２】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルは、３００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁界強度で操作される、Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ　ＵＮＩＴＹ　ｐｌｕｓ　３００分光計のいずれかを使用して決定された。化学シフトは、内部のテトラメチルシラン標準からの間隔パーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告される。別の方法として、１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、次の：ＣＨＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６ＨＤ５＝７．１５ｐｐｍのような残留プロトン性溶媒信号に参照させた。ピークの多重度は、次の：ｓ＝単一線；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｂｒ＝幅広の共鳴、；そしてｍ＝多重線のように規定される。カップリング定数はヘルツで与えられる。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１６００シリーズＦＴＩＲ分光器を使用して得られた。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ　Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって行われ；微量分析の結果は、理論値の±０．４％以内を示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａゲル６０（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　９３８５）を使用して行われた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ　６０　Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１９）の前もってコートされたシートを使用して行われた。融点（略語ｍｐ）は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定され、そして補正されていない。全ての反応は、他に明記しない限り、アルゴンの僅かな正圧下の隔膜で密封したフラスコで行った。全ての商業的な試薬は、そのそれぞれの供給者から受領したまま使用した。
【０１０３】
更に、便宜上多くの略語が使用される。溶媒は、ＣＨ３ＯＨ（メタノール）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ２Ｏ（ジエトルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；及びＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）と表示される。ある種の置換基は、Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｐｈ（フェニル）；及びＴｒ（トリフェニルメチル）として呼ばれる。保護基は、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）及びＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）として略称される。
【０１０４】
使用される各種の試薬は、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）；ＩＢＸ（１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン）；ＬｉＨＭＤＳ（ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム）；Ｐｄ−Ｃ（炭素上の１０％パラジウム）；ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム）；ＴＢＡＦ（フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＳＣｌ（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；及びＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と表示される。
【０１０５】
実施例
実施例１：４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１０６】
【化４３】
2004503533.tif 000032
【０１０７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、４Ｓ−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル（本明細書中にその全てが参考文献として援用される米国特許出願０９／３０１，９９７に開示されている通り）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ナフトエン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間保持した。溶液を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。蒸発により、３４ｍｇの粗製生成物を得た。分離用逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製によって、２０ｍｇ（４１％）の生成物１を得た。
【０１０８】
【化４４】
2004503533.tif 000033
【０１０９】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８１（ＭＨ＋）、４０３（ＭＮａ＋）。
実施例２：４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｒ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１１０】
【化４５】
2004503533.tif 000034
【０１１１】
化合物２を、４Ｓ−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｒ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル及び２−ナフトエ酸を出発物質として使用して、実施例１に記載した方法によって調製した。
【０１１２】
【化４６】
2004503533.tif 000035
【０１１３】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８１．１８１０（ＭＨ＋、計算値３８１．１８１４）、４０３（ＭＮａ＋）。
実施例３：４Ｓ−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１１４】
【化４７】
2004503533.tif 000036
【０１１５】
化合物３を、３−ブロモケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１１６】
【化４８】
2004503533.tif 000037
【０１１７】
ＭＳ（ＦＡＢ）４３５（ＭＨ＋）、４５７（ＭＮａ＋）。
実施例４：Ｎ−［３−エトキシカルボニル−１Ｓ−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルメチル）−アリル］−テレフタルアミド酸メチルエステルの調製
【０１１８】
【化４９】
2004503533.tif 000038
【０１１９】
化合物４を、テレフタル酸メチルエステルを使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１２０】
【化５０】
2004503533.tif 000039
【０１２１】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８９．１７０９（ＭＨ＋、計算値３８９．１７１３）、４１１（ＭＮａ＋）。
実施例５：４Ｓ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１２２】
【化５１】
2004503533.tif 000040
【０１２３】
化合物５を、３，４−ジメトキシケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１２４】
【化５２】
2004503533.tif 000041
【０１２５】
ＭＳ（ＦＡＢ）４１７．２００８（ＭＨ＋、計算値４１７．２０２６）、４３９（ＭＮａ＋）。
実施例６：４Ｓ−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１２６】
【化５３】
2004503533.tif 000042
【０１２７】
化合物６を、５−ブロモニコチン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１２８】
【化５４】
2004503533.tif 000043
【０１２９】
ＭＳ（ＥＳ）４１０（ＭＨ＋）。
実施例７：４Ｓ−［（３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１３０】
【化５５】
2004503533.tif 000044
【０１３１】
化合物７を、３−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１３２】
【化５６】
2004503533.tif 000045
【０１３３】
ＭＳ（ＥＳ）３９９（ＭＨ＋）。
実施例８：４Ｓ−［（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１３４】
【化５７】
2004503533.tif 000046
【０１３５】
化合物８を、５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１３６】
【化５８】
2004503533.tif 000047
【０１３７】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９８（ＭＨ＋）、４２０（ＭＮａ＋）。
実施例９：４Ｓ−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリロイルアミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１３８】
【化５９】
2004503533.tif 000048
【０１３９】
化合物９を、３，４−メチレンジオキシケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１４０】
【化６０】
2004503533.tif 000049
【０１４１】
ＭＳ（ＦＡＢ）４２３．１５４５（ＭＮａ＋、計算値４２３．１５３２）、４２３（ＭＮａ＋）。
実施例１０：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１４２】
【化６１】
2004503533.tif 000050
【０１４３】
化合物１０を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１４４】
【化６２】
2004503533.tif 000051
【０１４５】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７１．１７０６（ＭＨ＋、計算値３７１．１７１９）、３９３（ＭＮａ＋）。
実施例１１：４Ｓ−［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１４６】
【化６３】
2004503533.tif 000052
【０１４７】
化合物１１を、４−クロロケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１４８】
【化６４】
2004503533.tif 000053
【０１４９】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９１．１４２９（ＭＨ＋、計算値３９１．１４２５）、４１３（ＭＮａ＋）。
実施例１２：５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−（３−ｐ−トリル−アクリロイルアミノ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１５０】
【化６５】
2004503533.tif 000054
【０１５１】
化合物１２を、４−メチルケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１５２】
【化６６】
2004503533.tif 000055
【０１５３】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７１．１９６７（ＭＨ＋、計算値３７１．１９７１）、３９３（ＭＮａ＋）。
実施例１３：４Ｓ−［（３−アセチル−２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１５４】
【化６７】
2004503533.tif 000056
【０１５５】
化合物１３を、３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１５６】
【化６８】
2004503533.tif 000057
【０１５７】
ＭＳ（ＦＡＢ）４６０．１８９４（ＭＨ＋、計算値４６０．１９０６）
実施例１４：４Ｓ−［（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１５８】
【化６９】
2004503533.tif 000058
【０１５９】
化合物１４を、５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１６０】
【化７０】
2004503533.tif 000059
【０１６１】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４９．０６９６（ＭＨ＋、計算値４４９．０７１２）、４７１（ＭＮａ＋）。
実施例１５：４Ｓ−［３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１６２】
【化７１】
2004503533.tif 000060
【０１６３】
化合物１５を、４−ニトロケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１６４】
【化７２】
2004503533.tif 000061
【０１６５】
ＭＳ（ＦＡＢ）４０２．１６４９（ＭＨ＋、計算値４０２．１６６５）、４２４（ＭＮａ＋）。
実施例１６：４Ｓ−［３−（メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１６６】
【化７３】
2004503533.tif 000062
【０１６７】
化合物１６を、４−メトキシケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１６８】
【化７４】
2004503533.tif 000063
【０１６９】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８７．１９２７（ＭＨ＋、計算値３８７．１９２０）、４０９（ＭＮａ＋）。
実施例１７：４Ｓ−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１７０】
【化７５】
2004503533.tif 000064
【０１７１】
化合物１７を、３−ヒドロキシケイ皮酸を出発物質として使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１７２】
【化７６】
2004503533.tif 000065
【０１７３】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７３．１７６６（ＭＨ＋、計算値３７３．１７６３）、３９５（ＭＮａ＋）。
実施例１８：４Ｓ−［（６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１７４】
【化７７】
2004503533.tif 000066
【０１７５】
化合物１８を、６，７−ジメトキシ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１７６】
【化７８】
2004503533.tif 000067
【０１７７】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４１．２０１２（ＭＨ＋、計算値４４１．２０２６）、４６３（ＭＮａ＋）。
実施例１９：４Ｓ−［（５，６−ジメトキシ−１−メチル−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１７８】
【化７９】
2004503533.tif 000068
【０１７９】
化合物１９を、５，６−ジメトキシ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１８０】
【化８０】
2004503533.tif 000069
【０１８１】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４４．２１４７（ＭＨ＋、計算値４４４．２１３５）、４６６（ＭＮａ＋）。
実施例２０：４Ｓ−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸の調製
【０１８２】
【化８１】
2004503533.tif 000070
【０１８３】
化合物２０を、５−ブロモ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１８４】
【化８２】
2004503533.tif 000071
【０１８５】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４８．０８５８（ＭＨ＋、計算値４４８．０８７２）、４７０（ＭＮａ＋）。
実施例２１：４Ｓ−［（５−ブロモ−１−メチル−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１８６】
【化８３】
2004503533.tif 000072
【０１８７】
化合物２１を、５−ブロモ−１−メチル−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１８８】
【化８４】
2004503533.tif 000073
【０１８９】
ＭＳ（ＦＡＢ）４６２．１０１４（ＭＨ＋、計算値４６２．１０２８）、４８４（ＭＮａ＋）。
実施例２２：４Ｓ−［（３−アセチルアミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１９０】
【化８５】
2004503533.tif 000074
【０１９１】
化合物２２を、３−アセチルアミノ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１９２】
【化８６】
2004503533.tif 000075
【０１９３】
ＭＳ（ＦＡＢ）４３８．２０１８（ＭＨ＋、計算値４３８．２０２９）、４６０（ＭＮａ＋）。
実施例２３：４Ｓ−［３−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１９４】
【化８７】
2004503533.tif 000076
【０１９５】
化合物２３を、３−ブロモ−４−メチルケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０１９６】
【化８８】
2004503533.tif 000077
【０１９７】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４９．１０９０（ＭＨ＋、計算値４４９．１０７６）、４７１（ＭＮａ＋）。
実施例２４：４Ｓ−［３−（１Ｓ−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチル）−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１９８】
【化８９】
2004503533.tif 000078
【０１９９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、４Ｓ−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル（本明細書中にその全てが参考文献として援用される米国特許出願０９／３０１，９９７に開示されている通り）（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、吉草酸エチル−２−イソシアナト−４−メチル（０．０５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間保持した。溶液を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。蒸発、それに続く分離用逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により、１５ｍｇ（５０％）の生成物２４を得た。
【０２００】
【化９０】
2004503533.tif 000079
【０２０１】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４０８．２０４１（ＭＨ＋）計算値４０８．２０２９。
実施例２５：６−カルバモイル−４Ｓ−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２０２】
【化９１】
2004503533.tif 000080
【０２０３】
（ａ）官能価された樹脂の調製
ＦＭＯＣ−Ｒｉｎｋポリスチレン樹脂（２．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：２８１９）を、ＤＭＦ−ピペリジンの１：１溶液（２５ｍＬ）で処理して、ＦＭＯＣを除去した。スラリーを１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂をＦＭＯＣ−４−アミノ−ヘプタ−２−エン二酸−１−エチルエステル（１．５当量、２．３７ｍｍｏｌ、１．００ｇ）、ＤＩＥＡ（２当量、４．７４ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１当量、２．３７ｍｍｏｌ、０．９０ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＦＭＯＣを２％ＤＢＵ−ＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）による処理によって除去し、そして１時間撹拌した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を、その後の全ての化合物の調製に対して使用した。
【０２０４】
（ｂ）化合物２５への転換
上記で調製された官能価された樹脂（１００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６当量、０．３５ｍｍｏｌ、０．０７ｍＬ）の溶液に懸濁し、次いで２−ナフトエ酸（３当量、０．１８ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）及びＨＡＴＵ（３当量、０．１８ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）で処理し、次いで２時間撹拌した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで９５：５のＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（１０ｍＬ）中に、激しく撹拌しながら１時間懸濁した。樹脂を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、１３ｍｇ（６３％）の生成物２５を得た。
【０２０５】
【化９２】
2004503533.tif 000081
【０２０６】
ＭＳ（ＦＡＢ）３５５（ＭＨ＋）、３７７（ＭＮａ＋）。
実施例２６：４Ｓ−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２０７】
【化９３】
2004503533.tif 000082
【０２０８】
実施例２５（ａ）で調製した官能化された樹脂を、実施例２５（ｂ）に記載したように、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸による処理によって生成物２６に転換した。
【０２０９】
【化９４】
2004503533.tif 000083
【０２１０】
ＭＳ（ＦＡＢ）３６１（ＭＨ＋）、３８３（ＭＮａ＋）。
実施例２７：６−カルバモイル−４Ｓ−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２１１】
【化９５】
2004503533.tif 000084
【０２１２】
実施例２５（ａ）で調製した官能化された樹脂を、実施例２５（ｂ）に記載したように、４−ジメチルアミノ安息香酸による処理によって生成物２７に転換した。
【０２１３】
【化９６】
2004503533.tif 000085
【０２１４】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８６（ＭＨ＋）、４０８（ＭＮａ＋）。
実施例２８：６−カルバモイル−４Ｓ−［（キノキサリン−２−カルボキシル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２１５】
【化９７】
2004503533.tif 000086
【０２１６】
化合物２８を、キノキサリン−２−カルボン酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２１７】
【化９８】
2004503533.tif 000087
【０２１８】
ＭＳ（ＦＡＢ）３５７（ＭＨ＋）、３７９（ＭＮａ＋）。
実施例２９：６−カルバモイル−４Ｓ−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２１９】
【化９９】
2004503533.tif 000088
【０２２０】
化合物２９を、ケイ皮酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２２１】
【化１００】
2004503533.tif 000089
【０２２２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３３１（ＭＨ＋）、３５３（ＭＮａ＋）。
実施例３０：４Ｓ−［３−（３−ブロモフェニル）−アクリロイルアミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２２３】
【化１０１】
2004503533.tif 000090
【０２２４】
化合物３０を、３−ブロモケイ皮酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２２５】
【化１０２】
2004503533.tif 000091
【０２２６】
ＭＳ（ＦＡＢ）４０９（ＭＨ＋）、４３３（ＭＮａ＋）。
実施例３１：６−カルバモイル−４Ｓ−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２２７】
【化１０３】
2004503533.tif 000092
【０２２８】
化合物３１を、キノリン−２−カルボン酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２２９】
【化１０４】
2004503533.tif 000093
【０２３０】
ＭＳ（ＦＡＢ）３５６（ＭＨ＋）、３７８（ＭＮａ＋）。
実施例３２：６−カルバモイル−４Ｓ−［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２３１】
【化１０５】
2004503533.tif 000094
【０２３２】
化合物３２を、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２３３】
【化１０６】
2004503533.tif 000095
【０２３４】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８６（ＭＨ＋）、４０８（ＭＮａ＋）。
実施例３３：４Ｓ−［（２−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２３５】
【化１０７】
2004503533.tif 000096
【０２３６】
化合物３３を、２−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２３７】
【化１０８】
2004503533.tif 000097
【０２３８】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４１（ＭＨ＋）、４６３（ＭＮａ＋）。
実施例３４：４Ｓ−ベンジルアミノ−６−カルバモイル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２３９】
【化１０９】
2004503533.tif 000098
【０２４０】
化合物３４を、安息香酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２４１】
【化１１０】
2004503533.tif 000099
【０２４２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３０５（ＭＨ＋）、３２７（ＭＮａ＋）。
実施例３５：６−カルバモイル−４Ｓ−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２４３】
【化１１１】
2004503533.tif 000100
【０２４４】
化合物３５を、３，４−ジクロロ安息香酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２４５】
【化１１２】
2004503533.tif 000101
【０２４６】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７３（ＭＨ＋）、３９５（ＭＮａ＋）。
実施例３６：安息香酸−２−［（１Ｓ−２−カルバモイル−エチル）−３−エトキシカルボニル−アリルカルバモイル］−ベンジルエステルの調製
【０２４７】
【化１１３】
2004503533.tif 000102
【０２４８】
化合物３６を、２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２４９】
【化１１４】
2004503533.tif 000103
【０２５０】
ＭＳ（ＦＡＢ）４３９（ＭＨ＋）、４６１（ＭＮａ＋）。
実施例３７：６−カルバモイル−４Ｓ−（２−フェネチル−ベンゾイルアミノ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２５１】
【化１１５】
2004503533.tif 000104
【０２５２】
化合物３７を、２−フェネチル安息香酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２５３】
【化１１６】
2004503533.tif 000105
【０２５４】
ＭＳ（ＦＡＢ）４０９（ＭＨ＋）、４３１（ＭＮａ＋）。
実施例３８：６−カルバモイル−４Ｓ−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２５５】
【化１１７】
2004503533.tif 000106
【０２５６】
化合物３８を、インドール−２−カルボン酸を使用して、実施例２５の方法によって調製した。
【０２５７】
【化１１８】
2004503533.tif 000107
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳ）３４４（ＭＨ＋）、３５６（ＭＮａ＋）。
実施例３９：４Ｓ−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２５９】
【化１１９】
2004503533.tif 000108
【０２６０】
化合物３９を、出発物質として５−フルオロ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２６１】
【化１２０】
2004503533.tif 000109
【０２６２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８８．１６６６（ＭＨ＋、計算値３８８．１６７３）、４１０（ＭＮａ＋）。
実施例４０：４Ｓ−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２６３】
【化１２１】
2004503533.tif 000110
【０２６４】
化合物４０を、出発物質として５−クロロ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２６５】
【化１２２】
2004503533.tif 000111
【０２６６】
ＭＳ（ＦＡＢ）４０４．１３９２（ＭＨ＋、計算値４０４．１３７７）、４２６（ＭＮａ＋）。
実施例４１：４Ｓ−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２６７】
【化１２３】
2004503533.tif 000112
【０２６８】
化合物４１を、出発物質として５−メトキシ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２６９】
【化１２４】
2004503533.tif 000113
【０２７０】
ＭＳ（ＦＡＢ）４００．１８８２（ＭＨ＋、計算値４００．１８７２）、４２２（ＭＮａ＋）。
実施例４２：４Ｓ−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２７１】
【化１２５】
2004503533.tif 000114
【０２７２】
化合物４２を、出発物質として７−ニトロ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２７３】
【化１２６】
2004503533.tif 000115
【０２７４】
ＭＳ（ＦＡＢ）４１５．１６３６（ＭＨ＋、計算値４１５．１６１８）、４３７（ＭＮａ＋）。
実施例４３：４−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２７５】
【化１２７】
2004503533.tif 000116
【０２７６】
化合物４３を、出発物質として５−メチル−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２７７】
【化１２８】
2004503533.tif 000117
【０２７８】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８４．１２１６（ＭＨ＋、計算値３８４．１９２３）、４０６（ＭＮａ＋）。
実施例４４：４Ｓ−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２７９】
【化１２９】
2004503533.tif 000118
【０２８０】
化合物４４を、出発物質として６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２８１】
【化１３０】
2004503533.tif 000119
【０２８２】
ＭＳ（ＦＡＢ）４１９．１３６１（ＭＨ＋、計算値４１９．１３７４）、４４１（ＭＮａ＋）。
実施例４５：４Ｓ−［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２８３】
【化１３１】
2004503533.tif 000120
【０２８４】
化合物４５を、出発物質として２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２８５】
【化１３２】
2004503533.tif 000121
【０２８６】
ＭＳ（ＦＡＢ）４１１．１９２９（ＭＨ＋、計算値４１１．１９２０）、４３３（ＭＮａ＋）。
実施例４６：４Ｓ−［（６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２８７】
【化１３３】
2004503533.tif 000122
【０２８８】
化合物４６を、出発物質として６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２８９】
【化１３４】
2004503533.tif 000123
【０２９０】
ＭＳ（ＦＡＢ）５０６．２３０８（ＭＨ＋、計算値５０６．２２９１）、５２８（ＭＮａ＋）。
実施例４７：４Ｓ−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２９１】
【化１３５】
2004503533.tif 000124
【０２９２】
化合物４７を、出発物質として２−インドールカルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２９３】
【化１３６】
2004503533.tif 000125
【０２９４】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７０．１７６０（ＭＨ＋、計算値３７０．１７６７）、３９２（ＭＮａ＋）。
実施例４８：４Ｓ−［３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２９５】
【化１３７】
2004503533.tif 000126
【０２９６】
化合物４８を、出発物質として３−ブロモ−４−フルオロケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０２９７】
【化１３８】
2004503533.tif 000127
【０２９８】
ＭＳ（ＦＡＢ）４５３．０８１２（ＭＨ＋、計算値４５３．０８２５）、４７５（ＭＮａ＋）。
実施例４９：４Ｓ−［３−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２９９】
【化１３９】
2004503533.tif 000128
【０３００】
化合物４９を、出発物質として２−ブロモ−３，４−メチレンジオキシケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３０１】
【化１４０】
2004503533.tif 000129
【０３０２】
ＭＳ（ＦＡＢ）４７９．０８０７（ＭＨ＋、計算値４７９．０８１８）、５０１（ＭＮａ＋）。
実施例５０：５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−［３−（２，４，６−トリメチル−フェニルカルバモイル）−アクリロイルアミノ］−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３０３】
【化１４１】
2004503533.tif 000130
【０３０４】
化合物５０を、出発物質として２，４，６−トリメチル−フェニルマレアミド酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３０５】
【化１４２】
2004503533.tif 000131
【０３０６】
ＭＳ（ＦＡＢ）４４２．２３２９（ＭＨ＋、計算値４４２．２３４２）。
実施例５１：４Ｓ−［（６−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３０７】
【化１４３】
2004503533.tif 000132
【０３０８】
化合物５１を、出発物質として６−メチル−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３０９】
【化１４４】
2004503533.tif 000133
【０３１０】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９５．１９６４（ＭＨ＋、計算値３９５．１９７１）、４１７（ＭＮａ＋）。
実施例５２：４Ｓ−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３１１】
【化１４５】
2004503533.tif 000134
【０３１２】
化合物５２を、出発物質として６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３１３】
【化１４６】
2004503533.tif 000135
【０３１４】
ＭＳ（ＦＡＢ）４６３．０８８３（ＭＨ＋、計算値４６３．０８６９）、４８５（ＭＮａ＋）。
実施例５３：４Ｓ−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３１５】
【化１４７】
2004503533.tif 000136
【０３１６】
化合物５３を、出発物質として７−ブロモ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３１７】
【化１４８】
2004503533.tif 000137
【０３１８】
ＭＳ（ＦＡＢ）４５９．０９０６（ＭＨ＋、計算値４５９．０９１９）、４８１（ＭＮａ＋）。
実施例５４：４Ｓ−［（７−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３１９】
【化１４９】
2004503533.tif 000138
【０３２０】
化合物５４を、出発物質として７−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３２１】
【化１５０】
2004503533.tif 000139
【０３２２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９７．１７７７（ＭＨ＋、計算値３９７．１７６３）、４１９（ＭＮａ＋）。
実施例５５：５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−４Ｓ−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３２３】
【化１５１】
2004503533.tif 000140
【０３２４】
化合物５５を、イソシアン酸２−フェノキシフェニルを使用して、実施例２４の方法によって調製した。
【０３２５】
【化１５２】
2004503533.tif 000141
【０３２６】
ＭＳ（ＦＡＢ）４１２．２４３４（ＭＨ＋、計算値４１２．２４４８）、４３４（ＭＮａ＋）。
実施例５６：４Ｓ−（３−ナフタレン−１−イル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３２７】
【化１５３】
2004503533.tif 000142
【０３２８】
化合物５６を、イソシアン酸１−ナフチルを使用して、実施例２４の方法によって調製した。
【０３２９】
【化１５４】
2004503533.tif 000143
【０３３０】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９６．１９１２（ＭＨ＋、計算値３９６．１９２３）、４１８（ＭＮａ＋）。
実施例５７：４Ｓ−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３３１】
【化１５５】
2004503533.tif 000144
【０３３２】
化合物５７を、イソシアン酸３，５−ジメトキシフェニルを使用して、実施例２４の方法によって調製した。
【０３３３】
【化１５６】
2004503533.tif 000145
【０３３４】
ＭＳ（ＦＡＢ）４０６．１９６４（ＭＨ＋、計算値４０６．１９７８）、４２８（ＭＮａ＋）。
実施例５８：４Ｓ−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３３５】
【化１５７】
2004503533.tif 000146
【０３３６】
化合物５８を、イソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用して、実施例２４の方法によって調製した。
【０３３７】
【化１５８】
2004503533.tif 000147
【０３３８】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７４．２０７２（ＭＨ＋、計算値３７４．２０８０）、３９６（ＭＮａ＋）。
実施例５９：６−カルバモイル−４Ｓ−［３−（１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル）−ウレイド］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３３９】
【化１５９】
2004503533.tif 000148
【０３４０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例２５（ａ）で調製した官能化された樹脂（１００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、吉草酸エチル−２−イソシアナト−４−メチル（３当量、０．１８ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）で処理し、そして２時間撹拌した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで９５：５のＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）中で激しく撹拌しながら１時間懸濁した。樹脂を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、１６．１ｍｇ（７３％）の生成物５９を得た。
【０３４１】
【化１６０】
2004503533.tif 000149
【０３４２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８６（ＭＨ＋）、４０８（ＭＮａ＋）。
実施例６０：４Ｓ−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３４３】
【化１６１】
2004503533.tif 000150
【０３４４】
化合物６０を、３−メトキシフェノキシ酢酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３４５】
【化１６２】
2004503533.tif 000151
【０３４６】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９１．１８６５（ＭＨ＋、計算値３９１．１８６９）、４１３（ＭＮａ＋）。
実施例６１：４Ｓ−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３４７】
【化１６３】
2004503533.tif 000152
【０３４８】
化合物６１を、３−クロロフェノキシ酢酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３４９】
【化１６４】
2004503533.tif 000153
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳ）３７１（ＭＨ＋）。
実施例６２：４Ｓ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３５１】
【化１６５】
2004503533.tif 000154
【０３５２】
化合物６２を、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３５３】
【化１６６】
2004503533.tif 000155
【０３５４】
ＭＳ（ＦＡＢ）４２９．０９７１（ＭＨ＋、計算値４２９．０９８４）。
実施例６３：４Ｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３５５】
【化１６７】
2004503533.tif 000156
【０３５６】
化合物６３を、３−クロロフェニル酢酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３５７】
【化１６８】
2004503533.tif 000157
【０３５８】
ＭＳ（ＦＡＢ）３７９．１４１９（ＭＨ＋、計算値３７９．１４２５）、４０１（ＭＮａ＋）。
実施例６４：４Ｓ−［３−（２，５−ジブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３５９】
【化１６９】
2004503533.tif 000158
【０３６０】
化合物６４を、２，５−ジブロモケイ皮酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３６１】
【化１７０】
2004503533.tif 000159
【０３６２】
ＭＳ（ＦＡＢ）５１５．００２１（ＭＨ＋、計算値５１５．０００５）。
実施例６５：４Ｓ−［（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３６３】
【化１７１】
2004503533.tif 000160
【０３６４】
化合物６５を、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３６５】
【化１７２】
2004503533.tif 000161
【０３６６】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９７．１７７５（ＭＨ＋、計算値３９７．１７６３）。
実施例６６：４Ｓ−［（６−ブロモ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３６７】
【化１７３】
2004503533.tif 000162
【０３６８】
化合物６６を、６−ブロモ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３６９】
【化１７４】
2004503533.tif 000163
【０３７０】
ＭＳ（ＦＡＢ）４７７．１０４３（ＭＨ＋、計算値４７７．１０２５）。
実施例６７：４Ｓ−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３７１】
【化１７５】
2004503533.tif 000164
【０３７２】
化合物６７を、２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３７３】
【化１７６】
2004503533.tif 000165
【０３７４】
ＭＳ（ＦＡＢ）３８５．１７７４（ＭＨ＋、計算値３８５．１７６３）。
実施例６８：４Ｓ−［（４−ブロモ−６−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３７５】
【化１７７】
2004503533.tif 000166
【０３７６】
化合物６８を、４−ブロモ−６−メチル−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３７７】
【化１７８】
2004503533.tif 000167
【０３７８】
ＭＳ（ＦＡＢ）４７３．１０６８（ＭＨ＋、計算値４７３．１０７６）。
実施例６９：４Ｓ−［（３−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３７９】
【化１７９】
2004503533.tif 000168
【０３８０】
化合物６９を、３−アミノ−２−ナフトエ酸を使用して、実施例１の方法によって調製した。
【０３８１】
【化１８０】
2004503533.tif 000169
【０３８２】
ＭＳ（ＦＡＢ）３９６．１９１３（ＭＨ＋、計算値３９６．１９２３）。
生化学的及び生物学的評価
本発明の各種の化合物を使用して行った生化学的及び生物学的試験の結果を以下に記載する。
【０３８３】
ライノウイルス３Ｃプロテアーゼの阻害
各種の化合物の原液（５０ｍＭ、ＤＭＳＯ中）を調製した；希釈は同一の溶媒であった。血清型１４、１６及び２からの、組み換えライノウイルス３Ｃプロテアーゼ（Ｂｉｒｃｈ　ｅｔ　ａｌ．，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ　１４　３Ｃ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ”，Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．１９９５，６（５），６０９−６１８を参照されたい）を、次の標準的なクロマトグラフ的手順：（１）Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手したＱ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　Ｆａｓｔ　Ｆｌｏｗを使用したイオン交換；（２）Ｂｉｏｒａｄから入手したＡｆｆｉ−Ｇｅｌ　Ｂｌｕｅを使用したアフィニティークロマトグラフィー；及び（３）Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手したＳｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１００を使用したサイズ排除によって調製した。それぞれのアッセイの試料は、２％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのｐＨ７．６のトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ、示された濃度の試験化合物、約１μＭの基質、及び５０−１００ｎＭのプロテアーゼを含んでいた。ｋｏｂｓ／Ｉ値は、基質ではなく酵素の添加によって開始された反応物から得られた。ＲＶＰ活性は、蛍光共鳴エネルギー転換アッセイで測定された。基質は、（Ｎ−末端）ＤＡＢＣＹＬ−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）−ＥＤＡＮＳであった。切断されていないペプチドにおいて、ＥＤＡＮＳの蛍光は、近接したＤＡＢＣＹＬ分子によってクエンチされた。ペプチドが切断されている場合、クエンチは開放され、そして活性は蛍光信号の増加として測定された。データは、標準的非線形近似プログラム（Ｅｎｚｆｉｔ）を使用して分析され、そして以下の表に示される。表中で、他に示さない限り、全てのデータはＨＲＶ血清型−１４からのライノウイルス３Ｃプロテアーゼ（Ｄｒ．Ｒｏｂｅｒｔ　Ｒｕｅｃｋｅｒｔ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎによって構築された感染性ｃＤＮＡクローンから製造された）に対するものである。表中のｋｏｂｓ／［Ｉ］と表示された列のデータは、酵素出発の実験の推移曲線から測定した。
【０３８４】
抗ライノウイルスＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ
この細胞保護アッセイにおいて、ＨＶＲ感染に対して細胞を保護する化合物の能力を、ＸＴＴ色素減少法によって測定し、これは、Ｗｅｉｓｌｏｗ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ．１９８９，ｖｏｌ．８１，５７７−５８６に記載されている。
【０３８５】
Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を、ＨＲＶ−１４で０．１３（ウイルス粒子／細胞）の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）で感染させるか、又は媒体のみで模擬感染させた。感染された又は模擬感染された細胞を、ｍＬ当たり８×１０５細胞で再懸濁し、そして適当な濃度の試験される化合物とインキュベートした。二日後、ＸＴＴ／ＰＭＳを試験プレートに加え、そして生産されたホルマザンの量を分光光度的に、４５０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ５０値は、化合物で処理され、ウイルスで感染された細胞中のホルマザンの生産のパーセントを、化合物を含まず、模擬感染された細胞により生産されたそれの５０％に増加する化合物の濃度として計算された。５０％細胞毒性投与量（ＣＣ５０）は、化合物を含まず、模擬感染された細胞中のホルマザンの生産のパーセントを、化合物を含まず、模擬感染された細胞によって生産されたそれの５０％に減少する化合物の濃度として計算された。
【０３８６】
このアッセイで使用されたヒトライノウイルス（ＨＲＶ）の全ての系は、ＨＲＶ血清型−１４（Ｄｒ．Ｒｏｂｅｒｔ　Ｒｕｅｃｋｅｒｔ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎによって構築された感染性ｃＤＮＡクローンから生産）を除いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃａｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＨＲＶ原料を増殖し、そしてウイルスアッセイをＨ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）で行った。細胞を、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から入手可能な、１０％胎児ウシ血清を含む最小必須培地中で増殖した。
【０３８７】
化合物は、対照化合物、ＷＩＮ５１７１１、ＷＩＮ５２０８４、及びＷＩＮ５４９５４（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手）、ピロダヴィル（Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）（Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから入手）、並びにプレコナリル（Ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）（Ｄｉａｎａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，ｖｏｌ．３８，１３５５に記載されている方法に従って調製）に対して試験された。試験化合物に対して得られた抗ウイルスデータを表に示し、ここで全てのデータは、カッコ内に別に記載されない限り、ＨＲＶ血清型−１４に対するものである。表示“ＮＤ”は、その化合物に対して値が測定されなかったことを示す。
【０３８８】
【表１】
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【０３８９】
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【０３９０】
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【０３９１】
本発明は、好ましい態様及び特定の実施例に関して記載されてきたが、当業者は、各種の変更及び改変が本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることは、定型的な実験を通して認識するものである。従って、本発明は、上記の詳細な説明によって限定されるものではなく、しかし特許請求項及びその均等物によって定義されることは了解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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