(57)【要約】物質の放出と無放出の期間を交互に連続させて、薬学的に活性な物質を胃液中に放出するために、胃液中または胃液上に長時間浮遊する医薬錠剤システムは、カップ形状の外被中に設けられた多層コアから構成される。コアは、放出層および薬学的に活性な物質を含まない無放出層が交互に連続して重ねられて構成される。カップ形状の外被は、コアの上面は露出したままで、コアの底面と側面とを覆う。カップ形状の外被は、疎水性材料と不活性粉末充填剤とを含む圧縮−焼結混合物から形成されることにより、浮揚性を得る。疎水性材料は、圧縮により焼結できる脂肪質および／または蝋質材料からなり、その嵩密度は、胃液の密度より小さい。粉末充填剤は、胃液の密度より小さい疎性粉末密度を有する。
2004532222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の放出と無放出の期間を交互に連続させ、１種以上の薬学的に活性な物質を胃液中に放出するために、胃液中または胃液上に長時間浮遊できる医薬錠剤システムであって、前記交互の連続は、無放出期間により隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含み、それにより、
錠剤システムが、カップ形状の外被中に設けられた多層コアから構成され、
コアが、中間無放出層と隣接する少なくとも２つの放出層を含む積み重なった層を形成するように、交互に連続して重なった放出層および無放出層から構成され、各放出層は、前記薬学的に活性な物質の少なくとも１つと混合された薬学的に認容できる賦形剤および／またはキャリアからなり、各無放出層は、前記薬学的に活性な物質を含まない薬学的に認容できる賦形剤および／またはキャリアからなり、
カップ形状の外被が、コアの上面は露出したままで、その中に設けられたコアの底面と側面とを覆う医薬錠剤システムにおいて、
カップ形状の外被が、薬学的に認容できる疎水性材料および薬学的に認容できる不活性粉末充填剤を含む圧縮−焼結混合物から形成されることにより、医薬錠剤システムを、胃液に対して浮揚性にし、
疎水性材料が、圧縮により焼結できる脂肪質および／または蝋質材料からなり、その嵩密度は胃液の密度より小さく、
粉末充填剤が、胃液の密度より小さい疎性粉末密度を有する
ことを特徴とする医薬錠剤システム。
【請求項２】
空隙が、粉末充填剤の粒子間の隙間である、請求項１に記載の医薬錠剤システム。
【請求項３】
空隙が、疎水性材料により一般に相互に密閉されている、請求項２に記載の医薬錠剤システム。
【請求項４】
空隙が、疎水性材料内に含まれる微小孔である、請求項１に記載の医薬錠剤システム。
【請求項５】
カップ形状の外被を形成する混合物が、１つ以上の放出層に含有される前記物質とは異なる薬学的に活性な作用物の少なくとも１種以上をさらに含む、請求項１に記載の医薬錠剤システム。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬錠剤システムを製造する方法であって、
粉末充填剤を疎水性材料で被覆するステップと、
生じた被覆された材料を粒状にするステップと、
生じた粒状化された材料の層を型内に設けるステップと、
請求項１に記載のコアを型内の粒状化された材料の層の上に置くステップと、
コアを型内の粒状化された材料の層中に押し込むステップと、
生じた錠剤システムを型から取り出すステップと
を含む方法。
【請求項７】
コアを型内の粒状材料の層中に押し込むステップが、中にコアを挿入したカップ形状の外被から構成される錠剤システムを圧縮して、相互に面するコアの底面および側面とカップ形状の外被の表面部分との間に、滑り嵌めを提供するステップを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬錠剤システムのカップ形状の外被を製造する方法であって、
粉末充填剤を疎水性材料で被覆するステップと、
生じた被覆された材料を粒状にするステップと、
生じた粒状化された材料の層を型内に置くステップと、
相応して造形されたボディを、型内の粒状化された材料の層に押し込むことにより、その中にカップ形状の凹部を形成するステップと、
生じたカップ形状の外被を型から取り出すステップと
を含む方法。
【請求項９】
粉末充填剤を疎水性材料で被覆するステップが、激しい撹拌下で実施されるスプレーコーティングステップである、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、物質の放出と無放出の期間を交互に連続させ、１種以上の薬学的に活性な物質を胃液中に放出するために、胃液中または胃液上に長時間浮遊できる医薬錠剤システムに関し、前記交互の連続は、無放出期間、すなわち潜伏期間により隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含む。本発明は、前記医薬錠剤システムの製法および前記医薬錠剤システムのカップ形状の外被(envelope)の製法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
［技術背景］
本発明が属する技術分野の総合的観点について、例えば、Moes A.J.,"Gastroretentive Dosage Forms",Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(2):143-195(1993)および、さらにSingh B.N.et al.,“Floating drug delivery systems:an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”,Journal of Controlled Release 63(3):35-259(2000)を参照することができる。
【０００３】
例えば、持続された方法で、薬学的に活性な物質を胃中に放出させるために、患者の胃の中に長時間常在するように、胃液中または上に長時間浮遊できる医薬錠剤システムが、当技術で公知である。一般に、患者の胃中に長時間常在する医薬形状は、患者の胃壁、特に胃粘膜の局所的治療を可能にするだけでなく、特に、非常に多くの活性物質が最も良く吸収される、胃腸道の非常に好ましい位置である患者の十二指腸近傍に活性物質を放出することを可能にするので、非常に重要である。
【０００４】
胃中に長時間常在させるために、幾つかのアプローチがある。
【０００５】
胃粘膜へ接着させるために錠剤システムを処方することができる（例えば、US-A-5213794、US-A-5571533、WO-A-93/24124、WO-A-98/42311、WO-A-98/52547を参照）。そのような接着システムの主要な欠点は、胃粘膜に確実に接着し、かつ接着したままであるようにする難しさにある。というのは、後者は、変化および交替プロセスを受け続け、また、ぜん動、すなわち、胃壁で起こる強い収縮も被るからである。胃粘膜への接着に関して、有用な知識は、例えば鼻または頬の表面上に接着するようにデザインされた、一般に使用される医薬形状から引出すことはできない。なぜならばそのような形状は、患者の食道にくっつく危険については言うまでもなく、適用時に前記表面に押し付けねばならず、患者の胃粘膜に押し付けるのは不可能だからである。
【０００６】
錠剤システムは、高い見かけ密度を有するように処方されてもよく、この密度が、摂取後、システムを洞の低部で胃中に据え付けさせる（例えば、US-A-4193985、US-A-5374430参照）。しかしながら、胃中に含有される物質が洞の低部に向かう運動は、胃排出に関連する自然の一連の出来事に関係し、従って、洞に据え付けられる為に処方された医薬形態は、患者の幽門を食塊（消化プロセスの間）または未消化破片（２つの連続消化プロセスの間の時間間隔で）と一緒に通過する可能性がある。このように、高い見かけ密度を有するよう処方されたシステムの胃貯留を保障するために、そのようなシステムは、胃貯留を促進するであろう幾つかの特性を補足的に与えられねばならず、このことは、前記で既に議論された問題を再び生じるであろう。実際、EP-A-526862には、高密度を有するだけでなく、粘膜接着性も与えられている粒子が開示されている。
【０００７】
錠剤システムを、摂取後、胃中で、幽門が開いているときですら、患者の幽門を通過するのを妨げるのに十分な大きさのサイズまで大きくなるように処方することもできる。これらのシステムの非常に多数は、摂取時に折りたたまれており、摂取後、胃中で広げられて、展開する（例えば、EP-A-202159、US-A-4735804、US-A-4758436、US-A-4767627、US-A-5002772参照）かまたは、摂取後、例えば、ゲル化（例えば、US-A-4434153、US-A-5651985参照）または二酸化炭素放出（例えば、US-A-4996058、WO-A-98/31341参照）の結果として、胃中で膨潤される。しかしながら、膨潤するように処方されたシステムは、摂取時から、システムが、胃貯留機構が有効になるのに十分なサイズに大きくなるまでに経過する潜伏期間の間、容易に幽門を通過することができた。他方、胃中で、広げられ、展開するように処方されたシステムは、展開機構の初期活性化のために、胃または食道中にすら永久に貯留されうる。そのような失敗のケースは、それぞれ、深刻な第二の影響を引き起こすであろう。
【０００８】
錠剤システムは、胃を通る通過を延引または遅滞させる薬剤、例えば脂質を基礎とする賦形剤（例えば脂肪酸）または中枢神経システムの抑制剤（例えばセロトニン拮抗薬）を用いて処方することもできる。これらの薬剤は、胃運動の減少を引き起こし、次いで、胃排出を遅滞させる。胃貯留をもたらすそのような方法は、他の方法と共同して最も頻繁に使用される（例えば、WO-A-97/47285参照）。しかしながら、胃運動の減少を引き起こすシステムは、胃排出の全機構を妨げるので、これらは、消化問題を生じるかまたは既に存在しているならば、これを悪化させる可能性がある。さらに、セロトニン拮抗薬の使用は、健康および薬物規定に適することに従わなければならない。
【０００９】
この故に、前記タイプの公知錠剤システムの全ては、胃に長時間常在することに関し、確実ではないと思わざるをえず、そのため、例えば、EP-A-788790の教示により、構築される場合、これら全ては、無放出の１期間に隔てられた物質放出の２期間を少なくとも有する、物質の放出と無放出の交互に連続する周期を確実に提供するのに、不適当である。
【００１０】
錠剤システムは、胃の内容物上に浮遊するように処方することもできる。
【００１１】
そのような錠剤システムの浮揚性は、最初緻密であるマトリックスにより提供でき、このマトリックスは、摂取後、胃の中でゲル化を受け、このゲル化は、マトリックスを膨潤させ、そのことにより密度を下げる（例えば、GB-A-1546448、US-A-4126672、US-A-4140755、US-A-4167558、US-A-5169639、US-A-5360793、WO-A-96/29054参照）。あるいは、そのような錠剤システムの浮揚性は、フィルムまたはコーティングにより提供でき、これは、摂取後、胃中で二酸化炭素の放出を受けて、フィルムまたはコーティングは発泡させられ（特殊なタイプの膨潤と解釈できる効果）、この故にその密度を減じる（例えば、US-A-4101650、US-A-4844905、WO-A-98/47506参照）。あるいは、そのような錠剤システムの浮揚性は、摂取後、胃中に錠剤システムを浮遊させておくのに十分小さい密度を備えたものを、まさに出発時（すなわち摂取前）から備えさせることにより得ることができる（例えば、JP-A-3-101615、US-A-3976764、US-A-4702918、US-A-4814178、US-A-4814179、US-A-5198229、US-A-5232704、US-A-5288506、US-A-5626876参照）。
【００１２】
胃の内容物上に浮遊するように処方されたこれらの錠剤システムの幾つかは、それら自身の重大な欠点を有しうるという事実の他に、これらのシステム全ては（前記US-A-4140755だけが唯一の例外）、１期間の活性物質放出を引き起こすのみである（活性物質が、実際に、活性化合物の混合物からなっているかもしれない事実には関係なく）。前記US-A-4140755に開示されたシステムに関しては、このシステムは、活性物質の１回の即座の放出を引き起こし、引き続いて、同じ活性物質の１回の長時間の放出を起こすことのみができる。
【００１３】
このように、胃の内容物上に浮遊するように処方された前記の錠剤システムのどれもが、物質放出と無放出の期間が交互に連続し、交互の連続は、無放出期間に隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含むことからなる、「マルチパルス放出」を確実に提供することはできない。
【００１４】
依然として、そのようなマルチパルス放出機能は、胃の内容物上に浮遊するように処方された錠剤システムでは非常に望ましい。というのも、現今では、各所定の潜伏または待機期間により隔てられた各所定の時間間隔で連続して取られるべき２つ以上の標準タイプの迅速放出薬物単位形を患者に投与することからのみ由来しうる薬物血漿濃度スキームを生じるのに、患者に１回薬物単位形を摂取させるだけでよいからである。
【００１５】
マルチパルス放出機能を有する医薬錠剤システムは、当技術で公知である。
【００１６】
マルチパルス放出機能を有する医薬錠剤システムの１つのタイプは、例えば、EP-A-1074249から公知であり、コアの周りに同中心で多層ボディを配置して構成され、コアは、完全に相互に連続して包囲する層内に完全に封入されている。コアは、胃液中で溶解または消化によりまたは胃の排出により消失する錠剤システムの最後の部分であり、従って、そのような錠剤システムに長時間の浮揚性を与え、かつ任意の早期の沈没または排出を防止するために、少なくともコアは軽量の材料から形成されるべきである。さらに、コアの胃排出の可能性を考慮すると、確実な投与は、所望のマルチパルス放出機能に関与するどの活性物質も含有しないコアでのみ達成でき、これは、コアの必然的に大きなサイズの故に、経済的構造ではない。
【００１７】
マルチパルス放出機能を有する医薬錠剤システムの他のタイプは、例えば、WO-A-91/04015、EP-A-631775またはEP-A-788790から公知であり、基本的には、平面層を積み重ねてスタックにして構成され、スタックの外側層の少なくとも１つの外面を外被により未被覆または未保護のままにして、外被内に封入されている。特に、EP-A-788790に、物質の放出と無放出の期間の交互の連続の間に、薬学的に活性な物質１種以上を放出させるために、経口経路で投与すべき医薬錠剤システムが開示されており、前記交互の連続は、無放出の１期間に隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含む。このタイプの医薬錠剤システムは、患者の胃液中または上に長時間浮遊することを意図しておらず、提供もしていない。
【００１８】
それにもかかわらず、このタイプの医薬錠剤システムに浮揚性を与えるために、外被を形成するのに軽量の材料を使用することが観察でき、これは、EP-A788790に開示された、カップ形状の外被およびその中に挿入された多層コアを有する錠剤システムでは、最も容易であると期待することができる。カップ形状の外被は、胃液中で溶解または消化されて、または胃の排出によって消失する、錠剤システムの最後の部分であり、従って、そのような錠剤システムに長時間の浮揚性を与え、かつ早期の沈没または排出を防ぐために、少なくともカップ形状の外被は、軽量材料から形成されるべきである。さらに、カップ形状の外被の可能な胃排出を考慮すると、確実なマルチパルス放出は、所望のマルチパルス放出機能に関与するどの活性物質も含まないカップ形状の外被を用いてのみ達成することができる。
【００１９】
マルチパルス放出機能を有する前記タイプの医薬錠剤システムへの使用が観察できる軽量材料は、例えば、前記の従来技術から公知である。例えば、密度≦０．９８の油脂から製造された脂肪質コアおよび活性物質を含有するコーティング層少なくとも１つを有するシステムを開示するJP-A-1-016715によれば、低密度を有する錠剤システムを得るために、脂肪質および／または蝋質の軽量材料が使用されていた。
【００２０】
しかしながら、これらの公知軽量材料は、胃液中または上の長時間浮遊に耐えないであろう。なぜならば、その幾つかは、胃液に溶解し、これは、浮揚性の徐々の損失および引き続く錠剤システムの胃排出を引き起こし、他のものは、例えばゲル化により容積の変化を経験し、これは、次いで、必然的に形状の変化を伴い、最終的に、コアをカップ形状の外被から外してしまうからである。どちらのケースでも、マルチパルス放出特性は、確実とはならないであろう。スタックの外側層の外面の１つが外被により未被覆または未保護のままにされ、外被内に封入されている、重ねられた層のスタックから構成された、前記のタイプの医薬錠剤システムでは、層のスタックと外被との間の不十分な接触と接着が、システムに胃液を浸透させ、錠剤システムの脆弱を生み、ならびにスタックの最奥の、すなわち最低層から、特に、活性物質のインビボ放出速度の好ましくないバリエーションを引き起こし、所謂「用量ダンピング(dose dumping)」を生じる。カップ形状の外被およびその中に位置する多層コアを有する特別な錠剤システム（EP-A-788790に開示）では、錠剤システムに生じた脆弱が、コアをカップ形状の外被から外れさせてしまうこともある。
【００２１】
また、医薬錠剤システムで、単一体(unity)より低い密度を与えるために一般に使用される（単独または混合して）油脂は、供給および粘着問題のゆえに、任意の慣用タイプの打錠装置で実施される種類の圧縮ステップを錠剤製造に使用できない。そのような油脂（粉末または液体として使用）は、プレス型に確実かつ平らに充填できない流動特性を有し、圧縮ステップの間に、これらは、押込プラグおよび型に粘着し、圧縮効率および均一性を損なう。
【発明の開示】
【００２２】
［発明の要約］
このように、本発明の目的は、医薬錠剤システムが投与されている患者にとって安全である条件下で、物質の放出と無放出の期間を交互に連続させ、１種以上の薬学的に活性な物質を患者の胃中に放出するため、胃液中または胃液上に長時間浮遊できる医薬錠剤システムを用立てることであり、前記交互の連続は、無放出期間、すなわち潜伏期間により隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含み、医薬錠剤システムは、前記の従来技術の浮遊システムの欠点を有さず、特に、前記活性物質が、実際に、活性化合物の混合物からなっていてもよいという事実に関係なく、医薬錠剤システムに含有される活性物質の全体が放出されてしまうまで、患者の胃の中で、胃液中または胃液上に浮遊したままであらねばならない。
【００２３】
この目的を達成するために、本発明により、物質の放出と無放出の期間を交互に連続させ、１種以上の薬学的に活性な物質を胃液中に放出するために、胃液中または胃液上に長時間浮遊できる医薬錠剤システムであって、前記交互の連続は、無放出期間により隔てられた物質放出期間を少なくとも２つ含み、それにより、
錠剤システムが、カップ形状の外被中に設けられた多層コアから構成され、
コアが、中間無放出層と隣接する少なくとも２つの放出層を含む積み重なった層を形成するように、交互に連続して重なった放出層および無放出層から構成され、各放出層は、前記薬学的に活性な物質の少なくとも１つと混合された薬学的に認容できる賦形剤および／またはキャリアからなり、各無放出層は、前記薬学的に活性な物質を含まない薬学的に認容できる賦形剤および／またはキャリアからなり、
カップ形状の外被が、コアの上面は露出したままで、その中に設けられたコアの底面と側面とを覆い、
カップ形状の外被が、薬学的に認容できる疎水性材料および薬学的に認容できる不活性粉末充填剤を含む圧縮−焼結混合物(compression-sintered mixture)から形成されることにより、医薬錠剤システムを、胃液に対して浮揚性にし、
疎水性材料が、圧縮により焼結できる脂肪質および／または蝋質材料からなり、その嵩密度は胃液の密度より小さく、
粉末充填剤が、胃液の密度より小さい疎性粉末密度を有する医薬錠剤システムが提供される。
【００２４】
有利には、本発明による医薬錠剤システムでは、空隙が、粉末充填剤の粒子間の隙間であってよく、さらに有利には、空隙が、疎水性材料により一般に相互に密閉されていてよい。また、有利には、空隙が、疎水性材料内に含まれる微小孔であってよい。さらに、有利には、カップ形状の外被を形成する混合物が、１つ以上の放出層に含有される前記物質とは異なる薬学的に活性な作用物の少なくとも１種以上をさらに含む。
【００２５】
前記医薬錠剤システムを製造する方法は、有利には激しい撹拌下で実施されるスプレーコーティングにより、粉末充填剤を疎水性材料で被覆するステップと、生じた被覆された材料を粒状にするステップと、生じた粒状化された材料の層を型内に置くステップと、コアを型内の粒状化された材料の層の上に置くステップと、コアを型内の粒状化された材料の層中に押し込むステップであって、好ましくは、中にコアを挿入したカップ形状の外被から構成される錠剤システムを圧縮して、相互に面するコアの底面および側面とカップ形状の外被の表面部分との間に、滑り嵌め(snug fit)を提供するステップと、生じた錠剤システムを型から取り出すステップとを含む。
【００２６】
前記医薬錠剤システムのカップ形状の外被を製造する方法は、有利には激しい撹拌下で実施されるスプレーコーティングにより、粉末充填剤を疎水性材料で被覆するステップと、生じた被覆された材料を粒状にするステップと、生じた粒状化された材料の層を型内に置くステップと、相応して造形されたボディを、型内の粒状化された材料の層に押し込むことにより、その中にカップ形状の凹部を形成するステップと、生じたカップ形状の外被を型から取り出すステップとを含む。
【００２７】
本発明の医薬錠剤システムにおいて、胃液に対する浮揚性を提供するのは、カップ形状の外被である。少なくとも、コアが、胃液中で溶解または消化によりおよび／またはその後の胃の排出により消失するまで、システムは、胃液上に浮遊するように構成されており、このことは、全ての活性物質が完全に放出されることも意味する。従って、本発明の医薬錠剤システムは、活性物質は、実際に、活性化合物の混合物からなり得るという事実に関係なく、また、放出または無放出、すなわち潜伏期間の持続に関係なく、前に定義された、所望の「マルチパルス放出」を確実に成し遂げるであろう。
【００２８】
本発明の医薬錠剤システムの大きな利点は、１回薬物単位形を患者に摂取させて、各所定の無放出期間、すなわち潜伏または待機期間により隔てられた各所定の時間間隔で２つ以上の標準タイプの迅速放出薬物単位形を患者が連続して取ることから生じるスキームと等価の薬物血漿濃度スキームを確実に生じ得ることである。
【００２９】
本発明による有利な方法により、錠剤システムを製造するのは、特に好ましく、この方法は、相互に面するコアの底面および側面とカップ形状の外被の表面部分との間に、滑り嵌めを得ることを確実に可能にし、この滑り嵌めは、次に、コアがカップ形状の外被からあまりに早期に外れることを防ぎ、この故に、錠剤システムに、所望の「マルチパルス放出」を確実に提供することができる。
【００３０】
さらに、本発明の医薬錠剤システムに使用される軽量材料は、好ましくは、粘着または供給問題を起こさないで、慣用の回転式または往復プレスで圧縮されるのに良好に適合する。この発見は、先行技術、例えば前に引用されたJP-A-016715中に教示されるように、油脂を小さい見かけ密度を得るために使用する時に遭遇する難点（例えば、プレス型への不確実かつ不ぞろいな充填、押込プラグへの粘着、減じられた圧縮）を考慮すると、全く意想外である。
【００３１】
前記方法による本発明の医薬錠剤システムを製造するのに特有であるのは、好ましくは、引き続いての操作、例えばフィルムコーティング、パッキング等々の間、中間産物および最終製品の取り扱いを容易にするような適切な硬度および脆砕性を、軽量材料に与え得ることである。
【００３２】
本発明の医薬錠剤システムの製造法では、圧縮により焼結できる脂肪質および／または蝋質材料からなる疎水性材料の使用と、胃液より小さい疎性粉末密度(loose powder density)を有する粉末充填剤の使用と、その中にコアが挿入されたカップ形状の外被の圧縮とを組み合わせた規定は、コアとカップ形状の外被との間の滑り嵌めを生じる点で好ましい。この滑り嵌めは、コアの外面を除いて、コアを胃液から離して密閉し、従って、コアとカップ形状の外被との間の不十分な接触と接着を排除する。コアとカップ形状の外被との間の界面に沿って、胃液が浸入できないので、外面付近以外のコア部分が早期に溶解または分解される危険性は回避されている。そのような初期の溶解は、無放出または潜伏期間を不確実にしおよび／またはコアの低い層からの活性物質の初期放出を引き起こし、これは、次に、医薬錠剤システムからの活性物質のマルチパルス放出の代わりに、例えば持続放出をもたらすであろう。
【００３３】
本発明の医薬錠剤システムのもう１つの利点は、脂肪質および／または蝋質材料からなる疎水性材料が、融解によってではなく圧縮により焼結されることである。焼結程度および疎水性材料の粉末充填剤への圧入程度の両方は、使用された焼結圧により変えることができ、これは、最終多孔度を含む、カップ形状の外被の最終特性を変化させることができ、従って、システムの全多孔度を変化させることができる。
【００３４】
本発明の医薬錠剤システムのさらにもう１つの利点は、放出および無放出を提供する機構と浮揚性を提供する機構とが、相互に無関係であることである。なぜならば、親水コロイドは、胃液に対する浮揚性を提供するために使用されず、錠剤システムは容積変化を受けず、その浮揚性は、親水コロイドのどのゲル化によっても得られず、活性物質は、ゲル化されたボディを抜ける拡散以外の他の機構により放出でき、この拡散機構は、通常、持続放出をもたらすからである。さらに、親水コロイドは、患者の胃液中で、生理的情況、例えば患者のストレス、胃中で使用可能な液量、胃の即時の充填状態等々に依存するゲル化速度を有する。本発明の医薬錠剤システムでは、このことは回避されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
［発明の詳細な記述］
本発明を、その構造がEP-A-788790から一般に公知の種類である、医薬錠剤システムの典型的な構造に関して、さらに詳細に説明するつもりである。この典型的構造は、円筒形に構成され、その軸方向断面は、図１に、概略で図示されている。
【００３６】
一般に、図１に図示された錠剤構造は、軽量材料から製造された外被内に部分的に封入されたコアを含み、前記外被は、例えば患者の胃の中で、胃液に対し医薬錠剤システムの浮揚性を提供する。コアは、３つの平面層から構成され、これらは、サンドイッチ様に重なって、活性層１と３との間の中間に潜伏層３が位置する、一般に円筒形スタックとなっている。また、コアは、軸方向に円筒形空洞を有する盲端(blind-end)の中空円筒として一般に造形された、カップ形状の外被４のなかにきっちりと封入されており、この軸方向円筒形空洞に、外被４によりスタックの外層１の外面が未被覆および未保護されたままであるように、コア、すなわち層１、２および３のスタックがきっちりと配置されている。
【００３７】
活性層１と３は、それぞれ、医薬活性物質１種以上の放出を提供するようデザインされており、従って、これらは、それぞれ、本記述において、かつ例により、ジルチアゼムＨＣｌである活性物質を含有する。潜伏層２は、無放出、すなわち潜伏の期間を提供するために、活性物質を含まぬようにデザインされている。
【実施例】
【００３８】
［例１］
〔１．活性層の調製〕
それぞれ、重量６２．５０ｍｇおよび以下のパーセント組成を有する（重量％）活性層、すなわち活性物質を含有する層を調製した。
【００３９】
【表１】
2004532222.tif 000003
【００４０】
粒子は、前記タイプのコア１２０００個、すなわち活性層２４０００個を製造できる適切な量で調製した。
【００４１】
ジルチアゼムＨＣｌ、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンの適正量を、混合機（Stephan,Switzerland製）に装入し、混合した。引き続いて、均一な混合物を脱イオン水で湿らせ、次いで、当技術で、「湿式マッシング(wet massing)」ステップとして公知の工程で、さらに混合した。
【００４２】
そうして得られたペーストを、空気流動床乾燥機（Aeromatic-Fielder AG,SwitzerlandからのNiro-Aeromatic Strea I型、入口空気温度６０℃）で乾燥させた。生じた乾燥素材を、次いで、０．８ｍｍ孔の篩を備えた篩造粒機（Frewitt Fabrique de Machines SA,SwitzerlandからのFrewitt GLA型）を通して分粒した。このステップは、較正された粒子を製造した。
【００４３】
次いで、この較正された粒子は、キュービックミキサー（cubic mixer:Erweka型、Mapag Maschinen AG,Switzerland製）に装入し、適正量のコロイドシリカを添加して、１２ｒｐｍで１５分間混合した。次いで、適正量のステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合を継続した。次いで、この混合物を下記の圧縮ステップのために使用した。
【００４４】
〔２．無放出、すなわち潜伏層の調製〕
それぞれ、重量１００．００ｍｇおよび以下のパーセント組成を有する（重量％）潜伏層、すなわち、活性物質を含まない層を調製した。
【００４５】
【表２】
2004532222.tif 000004
【００４６】
粒子は、前記タイプのコア１５０００個、すなわち潜伏層１５０００個を製造できる適切な量で調製した。
【００４７】
第二リン酸カルシウム、ラクトース、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドンおよび黄色酸化第二鉄の適正量を、混合機（Stephan,Switzerland製）に装入し、混合した。その後、均一な混合物を脱イオン水で湿らせて、次いで、「湿式マッシング」ステップで、さらに混合した。
【００４８】
そうして得られたペーストを、空気流動床乾燥機（Aeromatic-Fielder AG,SwitzerlandからのNiro-Aeromatic Strea I型、入口空気温度５０℃）で乾燥させた。生じた乾燥素材を、次いで、０．８ｍｍ孔の篩を備えた篩造粒機（Frewitt Fabrique de Machines SA,SwitzerlandからのFrewitt GLA型）を通して分粒した。このステップは、較正された粒子を製造した。
【００４９】
次いで、この較正された粒子は、キュービックミキサー（Erweka型、Mapag Maschinen AG,Switzerland製）に装入し、適正量のコロイドシリカを添加して、１２ｒｐｍで１５分間混合した。次いで、適正量のステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合を継続した。次いで、この混合物を下記の圧縮ステップのために使用した。
【００５０】
〔３．浮揚性材料の調製〕
以下のパーセント組成を有する浮揚性材料を調製した（重量％）。
【００５１】
【表３】
2004532222.tif 000005
【００５２】
最終的にカップ形状の外被（下記参照）の製造に使用される前記組成では、疎水性材料は、水素化ひまし油であり、かつ不活性粉末充填剤はアルミノメタケイ酸マグネシウムである。
【００５３】
粒子は、浮揚性カップ形状の外被１０００個を製造できるのに適切な量で調製し、外被それぞれは、錠剤１０００個を製造するために、１０００個のコアを封入するのに適切な重量５００．００ｍｇを有する。
【００５４】
水素化ひまし油、アルミノメタケイ酸マグネシウムおよびセルロースマイクロクリスタリンの適正量を、高剪断混合機（Aeromatic-Fielder AG,SwitzerlandからのNiro-Fielder PP1型）に装入した。その後、均一な混合物を、ゼラチンを予め脱イオン水に溶かして製造したゼラチン溶液で湿らせ、次いで、「湿式マッシング」ステップで、さらに混合した。
【００５５】
そうして得られたペーストを、空気流動床乾燥機（Aeromatic-Fielder AG,SwitzerlandからのNiro-Aeromatic Strea I型、入口空気温度５０℃）で乾燥させた。生じた乾燥素材を、次いで、０．８ｍｍ孔の篩を備えた篩造粒機（Frewitt Fabrique de Machines SA,SwitzerlandからのFrewitt GLA型）を通して分粒した。このステップは、較正された粒子を製造した。
【００５６】
次いで、この較正された粒子は、キュービックミキサー（Erweka型、Mapag Maschinen AG,Switzerland製）に装入し、適正量のコロイドシリカを添加して、１２ｒｐｍで１０分間混合した。次いで、この混合物を下記の圧縮ステップのために使用した。
【００５７】
〔４．コアの調製〕
第一充填ホッパーおよび第三充填ホッパー中のばら活性層材料および第二充填ホッパー中のばら潜伏層材料を用いて、直径７．０ｍｍの円形凸面パンチ(circular convex punch)を装備した回転三層プレス（Keyser Mackay,SwitzerlandからのManesty LP39型）を、前記のようにして調製された粒子に作用させて、コアを調製した。
【００５８】
〔５．浮揚性付与層のコアへの適用〕
前記のようにして予め調製されたコアに、型と直径１３．０ｍｍの円形凸面パンチとを装備したシングルパンチ機械（Korsch Maschinenfabrik,GermanyからのKorsch型）により、前記のようにして調製された浮揚性材料でプレス被覆した。型に正確な量の浮揚性材料を充填し、次いでコアを手を使って型中にいれ、中心においた。引き続き、圧縮ステップを実施した。
【００５９】
生じた錠剤は、厚さ７．１０ｍｍ、硬度約７５Ｎを有した。
【００６０】
〔６．結果〕
前記錠剤のインビトロ放出特性を測定するために、米国薬局方(United States Pharmacopoeia)USP XXIII、711章、1792頁、パラグラフ"Apparatus 2"に定義かつ記載された標準装置を使用した。この装置は、ブレードおよび軸からなる撹拌パドルを有し、１００ｒｐｍで操作した。溶解は、ｐＨ４．５の０．１Ｍアセテート緩衝液から製造された溶解媒体６００ｍｌ中で、３７℃で調査した。活性物質（ジルチアゼムＨＣｌ）の放出は、ＵＶ分光光度法により、２７８ｎｍで６個の各サンプルについてモニターし、追加的に、対照として、溶解媒体のみの、すなわちどの錠剤材料も含まないサンプルをモニターした。
【００６１】
結果は、６個の錠剤サンプルおよび対照サンプルに関する、各時間特性図として、図２に図示する。対照図は、溶解媒体のみのもの、すなわちどの錠剤材料も含まないものが、結果を偏向させていない、または人為的な結果を生じさせていないことを示した。６個の錠剤全てのインビトロ放出特性は、図の最下部に表れた対照特性から十分に分離し、良い一団となったファミリーを形成するように見えた。
【００６２】
各場合において、以下のことがインビトロ放出特性で観察された。
活性物質の第一放出は、１時間持続より少ない放出期間内で起こる。
無放出期間は、第一放出最後と第二放出開始との間に見られる、明確な時間間隔と考えられ、各場合に８時間より長く持続する。
活性物質の第二放出は、制御された放出を生じることが観察される。
溶解経過の間、錠剤システムは、視覚でモニターされ、実験の全継続の間、浮揚性が残存することが観察された。
【００６３】
［例２］
〔１．活性層の調製〕
それぞれ、重量６２．５０ｍｇおよび以下のパーセント組成を有する（重量％）活性層、すなわち活性物質を含有する層を調製した。
【００６４】
【表４】
2004532222.tif 000006
【００６５】
粒子は、例１に記載されたのと同じ手順を使用して、前記タイプのコア１１０００個、すなわち活性層２２０００個を製造できる適切な量で調製した。最初に、ジルチアゼムＨＣｌ、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびポリビニルピロリドンの適正量、次いで、コロイドシリカおよびクエン酸の適正量を適用して、各混合機に装入した。
【００６６】
〔２．無放出、すなわち潜伏層の調製〕
それぞれ、重量７０．００ｍｇおよび以下のパーセント組成を有する（重量％）潜伏層、すなわち、活性物質を含まない層を調製した。
【００６７】
【表５】
2004532222.tif 000007
【００６８】
粒子は、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、前記タイプのコア２１５０個、すなわち潜伏層２１５０個を製造できる適切な量で調製した。最初に第二リン酸カルシウム、ラクトース、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドンおよび黄色酸化第二鉄の適正量を、次いで、コロイドシリカの適正量を適用して、各混合機に装入した。
【００６９】
〔３．浮揚性材料の調製〕
以下のパーセント組成を有する浮揚性材料を調製した（重量％）。
【００７０】
【表６】
2004532222.tif 000008
【００７１】
最終的にカップ形状の外被（下記参照）の製造に使用される前記組成では、疎水性材料は、水素化ひまし油と水素化綿実油との混合物であり、かつ不活性粉末充填剤はアルミノメタケイ酸マグネシウムである。
【００７２】
粒子は、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、浮揚性を付与するカップ形状の外被３００個を製造できるのに適切な量で調製した。外被それぞれは、錠剤３００個を製造するために、３００個のコアを封入するのに適切な重量５００．００ｍｇを有する。最初に水素化ひまし油およびアルミノメタケイ酸マグネシウムの適正量を、次いで、コロイドシリカの適正量を適用して、各混合機に装入した。
【００７３】
〔４．コアの調製〕
型および直径７．０ｍｍの円形フラットパンチ(circular flat punch)を装備したシングルパンチ機械（Korsch Maschinenfabrik,GermanyからのKorsch型）によりコアを調製した。それぞれ各層に相当する、前記で調製された粒子の正確な量を型に充填した。圧縮ステップにより、厚さ３．９０ｍｍおよび硬度約５０Ｎを有するコアが生じた。
【００７４】
〔５．浮揚性付与カップ形状の外被のコアへの適用〕
前記のようにして予め調製されたコアに、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、前記のようにして調製された浮揚性材料でプレス被覆した。圧縮ステップにより、厚さ７．１０ｍｍ、硬度約７５Ｎを有する錠剤が生じた。
【００７５】
〔６．結果〕
活性物質（ジルチアゼムＨＣｌ）の放出を、ＵＶ分光光度法により、２４０ｎｍで５個の各サンプルについてモニターする以外は、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、前記錠剤のインビトロ放出特性を測定した。
【００７６】
結果は、５個の錠剤サンプルに関する、各時間特性図として、図３に図示する。５個の錠剤全てのインビトロ放出特性は、良い一団となったファミリーを形成するように見えた。
【００７７】
各場合において、以下のことがインビトロ放出特性で観察された。
活性物質の第一放出は、１時間継続より少ない放出期間内で起こる。
無放出期間は、第一放出最後と第二放出開始との間に見られる、明確な時間間隔として、考えられ、各場合に４時間より長く持続する。
活性物質の第二放出は、１時間継続より少ない放出期間内で起こる。
溶解経過の間、錠剤システムは、視覚でモニターされ、実験の全継続の間、浮揚性が保持されることが観察された。実験継続時間は、錠剤システムの活性物質の全含分を放出するのに必要な時間を大きく超えた。
【００７８】
［例３］
〔１．活性層の調製〕
例１で前記されたのと同じ手順を使用して、活性層、すなわち活性物質を含有する層を調製した。
【００７９】
〔２．無放出、すなわち潜伏層の調製〕
それぞれ、重量１００．００ｍｇおよび以下のパーセント組成を有する（重量％）潜伏層、すなわち、活性物質を含まない層を調製した。
【００８０】
【表７】
2004532222.tif 000009
【００８１】
粒子は、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、前記タイプのコア１５００個、すなわち潜伏層１５００個を製造できる適切な量で調製した。最初に第二リン酸カルシウム、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドンおよび黄色酸化第二鉄の適正量を、次いで、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイドシリカの適正量を適用して、各混合機に装入した。
【００８２】
〔３．浮揚性材料の調製〕
例１に前記されたのと同じ手順を使用して、浮揚性材料を調製し、これは、同じ組成となり、最終的にはカップ形状の外被（下記参照）の製造に使用される。この組成では、疎水性材料は、水素化ひまし油であり、かつ不活性粉末充填剤はアルミノメタケイ酸マグネシウムである。
【００８３】
〔４．コアの調製〕
例２に前記したのと同じ手順を使用して、コアを調製して、厚さ４．２５ｍｍおよび硬度約５０Ｎを有するコアを生じた。
【００８４】
〔５．浮揚性付与カップ形状の外被のコアへの適用〕
前記のようにして予め調製されたコアに、例１に前記されたのと同じ手順を使用して、前記のようにして調製された浮揚性材料でプレス被覆した。圧縮ステップにより、厚さ７．０５ｍｍ、硬度約１０５Ｎを有する錠剤が生じた。
【００８５】
〔６．結果〕
活性物質（ジルチアゼムＨＣｌ）の放出を、６個の各サンプルについてモニターする以外は、例２に前記されたのと同じ手順を使用して、前記錠剤のインビトロ放出特性を測定した。
【００８６】
結果は、６個の錠剤サンプルに関する、各時間特性図として、図４に図示する。６個の錠剤全てのインビトロ放出特性は、良い一団となったファミリーを形成するように見えた。
【００８７】
各場合において、以下のことがインビトロ放出特性で観察された。
活性物質の第一放出は、１時間継続より少ない放出期間内で起こる。
無放出期間は、第一放出最後と第二放出開始との間に見られる、明確な時間間隔と思われ、各場合に２時間より長く持続する。
活性物質の第二放出は、１時間継続より少ない放出期間内に起こる。
溶解経過の間、錠剤システムは、視覚でモニターされ、実験の全継続の間、浮揚性が保持されることが観察された。実験継続時間は、錠剤システムの活性物質の全含分を放出するのに必要な時間を大きく超えた。
【００８８】
［実験結果のまとめ］
例の各場合に、最終的にカップ形状の外被の製造に使用される組成では、不活性粉末充填剤は、アルミノメタケイ酸マグネシウムであり、疎水性材料は水素化ひまし油であるか（例１および例３）または水素化ひまし油と水素化綿実油との混合物である（例２）。
【００８９】
各場合において、かつ３例全てで、活性物質の第一放出は、１時間継続より短い放出期間内で起こる。
【００９０】
各場合に、無放出期間は、第一放出最後と第二放出開始との間に見られる、明確な時間間隔であるように見え、例１の各場合に８時間、例２の各場合に、４時間、例３の各場合に２時間より長く持続する。
【００９１】
各場合に、活性物質の第二放出が観察され、例１の各場合に、長時間継続する制御された放出（持続放出）を生じ、対照的に、例２および例３の各場合には、１時間より短い継続である。
【００９２】
溶解経過の間、錠剤システムを視覚でモニターし、実験の全継続の間、浮揚性を保持することが観察され、例２および例３の各場合に、実験継続時間は、錠剤システムの活性物質の全含分を放出するのに必要な時間を大きく超えた。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】本発明による、錠剤システムの典型的態様を、円筒形錠剤の軸方向断面概略図で示す。
【図２】例１による組成を有する、図１の錠剤システムのインビトロ放出特性を図示する。
【図３】例２による組成を有する、図１の錠剤システムのインビトロ放出特性を図示する。
【図４】例３による組成を有する、図１の錠剤システムのインビトロ放出特性を図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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