(57)【要約】本発明は、製薬工業において医薬品の製造のために使用される新規フタラジノン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004526789.tif 000013
［式中、
Ｒ１は１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にまたは大部分がフッ素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２はフッ素、臭素または塩素であり、
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５は、Ｒ６、−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８−、−ＣＨ（Ｒ９）２、−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Ａｒｙ１、Ｒ１２またはＲ２６であり、その際、
Ｒ６は、１〜８Ｃ−アルキル、３〜１０Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、３〜７Ｃ−アルケニル、３〜７Ｃ−アルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃ−ポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１．２．４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸または非置換もしくはＲ６１および／またはＲ６２により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル、テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジル−テトラゾール−５ーイルであり、かつ
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ−（−Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、または非置換またはＲ７１および／またはＲ７２により置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、その際、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ７２は、１〜４Ｃ−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、その際、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、かつ
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ９は、−ＣｑＨ２ｑ−フェニルであり、
Ｙは、１つの結合またはＯ（酸素）であり、
Aryl 1は、非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール−４−イル基、またはＲ１０および／またはＲ１１により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、かつ
Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜６の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり、
Ｒ１２は、式
【化２】
2004526789.tif 000014
｛式中、
Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、Hetaryl 1、Aryl 2またはAryl 3−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、１〜４Ｃ−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１６は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１９は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４により置換されたフェニルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、相互に独立に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはフェニルであるか、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、式（ｂ）
【化３】
2004526789.tif 000015
（式中、Ｒ２５は、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、１〜４Ｃ−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）
の４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２４は、ハロゲンであり、
Hetaryl 1は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、
Aryl 2は、ピリジル、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Aryl 3は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｒは、１〜４の整数であり、
ｓは、１〜４の整数である｝の基であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【化４】
2004526789.tif 000016
｛式中、
Ｒ２７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｕＲ３０、Aryl 4、Hetaryl 2、フェニルプロペ−１−エン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニルまたはＲ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ２９は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ３２とＲ３３は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Aryl4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Hetaryl 2は、インドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｕは、１〜４の整数であり、
ｖは、１〜２の整数であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である｝の基である］
の化合物およびこれらの化合物の塩、但し、化合物（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを除くものとする。
【請求項２】
式中、Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５がＲ６、−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Aryl 1、Ｒ１２またはＲ２６であり、その際、
Ｒ６は、３〜６Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１．２．４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸または非置換またはＲ６１により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、または１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ７は、カルボキシフェニルオキシであり、
Ｙは、１つの結合であり、
Aryl 1は、イミダゾリルであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
Ｒ１２は、式（ａ）
【化５】
2004526789.tif 000017
（式中、
Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７またはAryl 3−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、フェニルまたはＲ２２により置換されたフェニルであり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃ−アルキル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１は、相互に独立に１〜７Ｃ−アルキルであるか、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピノ環を形成し、
Ｒ２２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Aryl 3は、ピリジルである）
の基であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【化６】
2004526789.tif 000018
（式中、
Ｒ２７は、−（ＣＨ２）ｕＲ３０であり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３３は、１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３２とＲ３３は、一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｕは、１〜４の整数であり、
ｖは、１であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）
の基である］
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式中、Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が、１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピペリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、キノキサリン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、フェニル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシカルボニルフェニルまたは１−［１−［２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メタノイル］ピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項４】
式中、Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピペリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、キノキサリン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、フェニル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシカルボニルフェニルまたは１−［１−［２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メタノイル］ピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項５】
以下：
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−２−（１−アセチル−ピペラジン−４−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−２−ベンゾチアゾール−６−イル−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シクロペンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ブトキシ｝−安息香酸、
（シス）−４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−安息香酸、
（シス）−４−｛４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸、
（シス）−４−｛４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−キノキサリン−２−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１（６）−チオフェン−３−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−｛１−［１−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項６】
式中、Ｒ１は１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にまたは大部分がフッ素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２はフッ素、臭素または塩素であり、
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５は、Ｒ６、−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８−、−ＣＨ（Ｒ９）２、−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Ａｒｙ１、Ｒ１２またはＲ２６であり、その際、
Ｒ６は、１〜８Ｃ−アルキル、３〜１０Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、３〜７Ｃ−アルケニル、３〜７Ｃ−アルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃ−ポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸または非置換もしくはＲ６１および／またはＲ６２により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル、テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジル−テトラゾール−５ーイルであり、かつ
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ−（−Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、または非置換またはＲ７１および／またはＲ７２により置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、その際、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ７２は、１〜４Ｃ−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、その際、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、かつ
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ９は、−ＣｑＨ２ｑ−フェニルであり、
Ｙは、１つの結合またはＯ（酸素）であり、
Aryl 1は、非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール−４−イル基、またはＲ１０および／またはＲ１１により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、かつ
Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜６の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり、
Ｒ１２は、式
【化７】
2004526789.tif 000019
｛式中、
Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、Hetaryl 1、Aryl 2またはAryl 3−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、１〜４Ｃ−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１６は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１９は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４により置換されたフェニルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、相互に独立に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはフェニルであるか、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、式（ｂ）
【化８】
2004526789.tif 000020
（式中、Ｒ２５は、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、１〜４Ｃ−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）
の４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２４は、ハロゲンであり、
Hetaryl 1は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、
Aryl 2は、ピリジル、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Aryl 3は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｒは、１〜４の整数であり、
ｓは、１〜４の整数である｝の基であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【化９】
2004526789.tif 000021
｛式中、
Ｒ２７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｕＲ３０、Aryl 4、Hetaryl 2、フェニルプロペ−１−エン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニルまたはＲ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ２９は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ３２とＲ３３は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Aryl4は、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Hetaryl 2は、インドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルまたは３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｕは、１〜４の整数であり、
ｖは、１〜２の整数であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である｝
の基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩、但し、化合物（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを除くものとする。
【請求項７】
式中、Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、キノキサリン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、フェニル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸またはヒドロキシカルボニルフェン−４−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項８】
式中、Ｒ１がメトキシであり、
Ｒ２が塩素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピペリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸またはヒドロキシカルボニルフェン−４−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
【請求項９】
４ａおよび８ａ位の水素原子がシス配置である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
４ａ位では、絶対配置がＳであり、８ａ位ではＲである（カーン、インゴールドおよびプレローグの法則による）、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
疾患を治療するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
通常の製剤学的助剤および／またはキャリア材料と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの化合物１種以上を含有する医薬品。
【請求項１３】
気道疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の適用分野
本発明は、製薬工業において医薬品の製造のために使用される新規フタラジノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の技術背景
国際特許明細書WO98/31674、WO99/31071、WO99/31090およびWO99/47505は、選択的PDE4インヒビター特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許明細書WO01/19818には、PDE3/4阻害特性を有するフタラジノン誘導体が開示されている。国際特許明細書WO94/12461および欧州特許明細書EP 0763534には、３−アリール−ピリダジン−６−オンおよびアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択的PDE4インヒビターとして記載されている。
本発明の説明
以下の詳説されるフタラジノン誘導体が驚異的かつ特に有利な特性を有することが見出された。
【０００３】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2004526789.tif 000002
［式中、
Ｒ１は１〜２Ｃ−アルコキシまたは完全にまたは大部分がフッ素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２はフッ素、臭素または塩素であり、
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５は、Ｒ６、−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ（Ｒ９）２、−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Ａｒｙ１、Ｒ１２またはＲ２６であり、その際、
Ｒ６は、１〜８Ｃ−アルキル、３〜１０Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、３〜７Ｃ−アルケニル、３〜７Ｃ−アルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃ−ポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１．２．４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸または非置換もしくはＲ６１および／またはＲ６２により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル、テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジル−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ−（−Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、または非置換またはＲ７１および／またはＲ７２により置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、その際、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ７２は、１〜４Ｃ−アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、その際、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、かつ
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ９は、−ＣｑＨ２ｑ−フェニルであり、
Ｙは、１つの結合またはＯ（酸素）であり、
Aryl 1は、非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール−４−イル基、またはＲ１０および／またはＲ１１により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、かつ
Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜６の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり、
Ｒ１２は、式（ａ）
【０００５】
【化２】
2004526789.tif 000003
｛式中、
Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、Hetaryl 1、Aryl 2またはAryl 3−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、１〜４Ｃ−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１６は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１９は、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４により置換されたフェニルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、相互に独立に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはフェニルであるか、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、式（ｂ）
【０００６】
【化３】
2004526789.tif 000004
（式中、Ｒ２５は、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、１〜４Ｃ−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）
の４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２４は、ハロゲンであり、
Hetaryl 1は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、
Aryl 2は、ピリジル、フェニルまたはＲ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニルであり、
Aryl 3は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｒは、１〜４の整数であり、
ｓは、１〜４の整数である｝の基であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【０００７】
【化４】
2004526789.tif 000005
｛式中、
Ｒ２７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｕＲ３０、Aryl 4、Hetaryl 2、フェニルプロペ−１−エン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニルまたはＲ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ２９は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ３２とＲ３３は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Aryl4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５により置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７により置換されたピリジルであり、
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ
−アルコキシであり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Hetaryl 2は、インドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｕは、１〜４の整数であり、
ｖは、１〜２の整数であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である｝の基である］
の化合物およびこれらの化合物の塩に関し、但し、化合物（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロヘプチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを除くものとする。
【０００８】
１〜８Ｃ−アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である。例は、オクチル、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、１−エチルプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００９】
１〜４Ｃ−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００１０】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を含有する基である。これに関連して挙げることができる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。
【００１１】
フッ素により完全にまたは部分的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基である。これに関連して、”大部分が”とは、１〜４Ｃ−アルコキシ基の半分以上の水素原子がフッ素原子により交換されたことを意味する。
【００１２】
フッ素により完全にまたは大部分が置換された１〜２Ｃ−アルコキシは、例えば、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび特にトリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基である。
【００１３】
１〜８Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を含有する基である。これに関連して挙げることができる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、オクチル、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオペンチルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。
【００１４】
３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシを表し、この中で、シクロペンチルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが有利である。
【００１５】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシを表し、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１６】
３〜１０Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルを表す。
【００１７】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、上記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基のうち１により置換されたメチル基を表す。挙げることのできる例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基である。
【００１８】
３〜７Ｃ−アルケニルは、３〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニル基である。有利な例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニル（アリル）基である。
【００１９】
３〜７Ｃ−アルキニルは、３〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキニル基である。有利な例は、２−ペンチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび２−プロピニル（propargyl）基である。
【００２０】
７〜１０Ｃ−ポリシクロアルキルは、７〜１０Ｃ−ビシクロアルキルまたは７〜１０Ｃ−トリシクロアルキル基、例えば、ブテニル、ノルボルニルまたはアダマンチルを表す。
【００２１】
フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル基は、例えば、フェニルプロペ−１−エン−３−イル基である。
【００２２】
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。
【００２３】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つが結合したカルボニル基である。例は、アセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２４】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子の他に、上記の１〜４Ｃ−アルキルカルボニル基のうち１つを含有する。例は、アセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００２５】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、アセトアミド基［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３］である。
【００２６】
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のうち１つが結合したカルボニル基である。例は、エトキシカルボニル基［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］およびメトキシカルボニル基［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２７】
モノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、例えば、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニル基である。
【００２８】
モノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ基である。
【００２９】
モノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニルは、上記のモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうち１つが結合しているスルホニル基を表す。挙げることができる例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニル基である。
【００３０】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルにより置換された上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つを表す。挙げることができる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基または３−ヒドロキシプロピル基である。
【００３１】
ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル基は、例えば、ヒドロキシカルボニルメチル［−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］およびヒドロキシカルボニルエチル基［−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］である。
【００３２】
Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成する場合には、Ｒ３とＲ４が結合した炭素原子は、相互に二重結合を介して結合する。
【００３３】
基−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｎＨ２ｎ−、−ＣｐＨ２ｐ−および−ＣｑＨ２ｑ−は、直鎖または分枝基であることができる。挙げることができる−ＣｍＨ２ｍ−基の例は、オクチレン、ヘプチレン、イソヘプチレン（２−メチル−ヘキシレン）、ヘキシレン、イソヘキシレン（２−メチルペンチレン）、ネオヘキシレン（２，２−ジメチルブチレン）、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレン、１−メチルメチレンおよびメチレン基である。
【００３４】
挙げることができる−ＣｐＨ２ｐ−基の例は、ヘキシレン、イソヘキシレン（２−メチルペンチレン）、ネオヘキシレン（２，２−ジメチルブチレン）、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレン、１−メチルメチレンおよびメチレン基である。
【００３５】
挙げることができる−ＣｍＨ２ｍ−基の例は、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレン、１−メチルメチレンおよびメチレン基である。
【００３６】
挙げることができる−ＣｑＨ２ｑ−基の例は、エチレン、１−メチルメチレンおよびメチレン基である。基−ＣｑＨ２ｑ−は、ｑが０の場合に、共役結合を表す。
【００３７】
−Ｃｐ−Ｈ２ｐ−Aryl1として定義される置換基のグループの成分（＝Aryl1）であり、かつ原子団−ＮＨ−（イミノ）、例えば、ピロール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはベンゾスクシンイミドを含有するAza-heterocycleは、有利には、イミノ−窒素を介して上記の−ＣｐＨ２ｐ−基に結合する。
【００３８】
式Ｉの化合物の適切な塩は、置換基に応じて、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩である。特に、製薬で通常使用される薬理学的に認容性の無機および有機酸および塩基を挙げることができる。一方で、適切なものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、前記酸は、一塩基酸または多塩基酸が関係するか、またはどの塩が所望なのかに応じて、等モル量比またはこれとは異なって塩の製造において使用される。
【００３９】
他方で、置換基に応じて塩基との塩もまた適切である。塩基との塩の例は、ここでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジウム塩も挙げられ、前記塩基は、塩製造において、等モル量比またはこれとは異なって使用される。
【００４０】
例えば、工業的規模で本発明による化合物の製造の際にプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により、薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００４１】
専門家の知識により、本発明の化合物ならびにそれらの塩は、例えば、結晶の形で単離される場合には、種々の量の溶剤を含有してもよい。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物である。
【００４２】
強調すべき式Ｉの化合物は、式中：
Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が、塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５がＲ６、−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Aryl 1、Ｒ１２またはＲ２６であり、その際、
Ｒ６は、３〜６Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１．２．４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸または非置換もしくはＲ６１により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシルまたは１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ７は、カルボキシフェニルオキシであり、
Ｙは、１つの結合であり、
Aryl 1は、イミダゾリルであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
Ｒ１２は、式（ａ）
【００４３】
【化５】
2004526789.tif 000006
（式中、
Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７またはAryl 3−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、フェニルまたはＲ２２により置換されたフェニルであり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃ−アルキル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ２０およびＲ２１は、相互に独立に１〜７Ｃ−アルキルであるか、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピノ環を形成し、
Ｒ２２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Aryl 3は、ピリジルである）
の基であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【００４４】
【化６】
2004526789.tif 000007
（式中、
Ｒ２７は、−（ＣＨ２）ｕＲ３０であり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３３は、１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３２とＲ３３は、一緒になって、およびこれらが結合する窒素原子を含めて、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｕは、１〜４の整数であり、
ｖは、１であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）
の基である
化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００４５】
特に強調すべき式Ｉの化合物は、式中：
Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピペリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、キノキサリン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、フェニル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシカルボニルフェニルまたは１−［１−［２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メタノイル］ピペリジン−４−イルである、化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００４６】
式Ｉの有利な化合物は、式中：
Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ２が塩素であり、
Ｒ３とＲ４が一緒になって付加結合を形成し、
Ｒ５が１−（モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−（ピペリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４ーイル、４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル、キノキサリン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、フェニル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］−チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、シクロペンチル、４−イミダゾール−１−イル−ブチル、４−（４−イル−ブト−１−オキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシカルボニルフェニルまたは１−［１−［２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メタノイル］ピペリジン−４−イルである、化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００４７】
さらに有利な式Ｉの化合物は、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−２−ベンゾチアゾール−６−イル−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シクロペンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ブトキシ｝−安息香酸、
（シス）−４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−安息香酸、
（シス）−４−｛４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸、
（シス）−４−｛４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−キノキサリン−２−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１Ｉ（６）−チオフェン−３−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−｛１−［１−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
およびこれらの化合物の塩である。
【００４８】
本発明の化合物の特別な実施態様には、Ｒが１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成し、かつＲ５がＲ６である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００４９】
本発明の他の特別な実施態様には、Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成し、かつＲ５が−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００５０】
本発明の更なる特別な実施態様には、Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成し、かつＲ５が−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−Aryl １である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の他の更なる特別な実施態様には、Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成し、かつＲ５がＲ１２である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の他の特別な実施態様には、Ｒ１が１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３とＲ４が一緒に付加結合を形成し、かつＲ５がＲ２６である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００５３】
式Ｉの化合物は、キラル化合物である。キラル中心は、式Ｉの化合物中で４ａと８ａ位に存在する。
【００５４】
【化７】
2004526789.tif 000008
【００５５】
従って、本発明には式Ｉの化合物の考えられる全ての純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーならびにラセミ体を含む割合とは無関係なその全ての混合物が含まれる。４ａと８ａ位の水素原子がシス配置である式Ｉの化合物が有利である。これに関連して、４ａの絶対配置がＳであり、８ａ位の絶対配置がＲである化合物が特に有利である（カーン、インゴールドおよびプレローグの法則による）。
ラセミ体は、当業者に公知の方法により相応するエナンチオマーに分割することができる。有利には、シクロヘキサンカルボン酸または１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば、出発化合物Ａ５およびＡ６）の段階で、光学活性分離剤を用いて製造する際にラセミ混合物を２つのジアステレオマーに分離する。分離剤として挙げられるのは、例えば、光学活性アミン、たとえば１−フェニルエチルアミンの（＋）形および（−）形［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミン；または（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン］、エフェドリン、光学活性アルカロイドキニン、シンコニン、シンコニジンおよびブルシンである。
本発明の化合物は、例えば、反応スキーム１、２または３に記載されているように製造することができる。
【００５６】
【化８】
2004526789.tif 000009
【００５７】
【化９】
2004526789.tif 000010
【００５８】
【化１０】
2004526789.tif 000011
【００５９】
適切には、変換は当業者に周知の方法、例えば、以下の実施例に記載されている方法と同じように実施される。
【００６０】
本発明による物質は、自体公知の方法、例えば、真空で溶剤を留去し、かつ得られた残留物を適切な溶剤から再結晶するか、またはこれに常用の精製法のうちの１つ、例えば、適切な担持材料上でクロマトグラフィーを課すことにより単離および精製される。
【００６１】
遊離化合物は、所望の酸を含有するか、または次にこれに適切な酸を添加した適切な溶剤（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩化炭化水素、エタノール、イソプロパノールのような低分子量の脂肪族アルコール）中に溶解することにより得られる。塩は、濾過、再結晶、付加塩に非溶剤を用いて析出により、または溶剤を蒸発することにより得られる。得られた塩は、塩基性化により遊離化合物に変換できる。この方法で、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換することができる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を詳説するものであるが、これに限定されることはない。従って、製造が明白に記載されていない式Ｉの他の化合物は、通常の製法を用いて同じ方法または当業者に公知の方法で製造できる。
【００６３】
実施例に挙げられている化合物ならびにそれらの塩は、本発明の有利な化合物である。
実施例
最終生成物
１．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の中間生成物Ａ１  １．０ｇとモルホリン−４−塩化カルボニル１．０ｇの溶液を室温で１８時間撹拌し、この後に混合物を蒸発させた。残留物を水性炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分けた。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物をジエチルエーテルから結晶化した。融点：１８５〜１８６℃。
【００６４】
２．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の中間生成物Ａ１  １．０ｇとｐ−塩化トルエンスルホニル１．０ｇの溶液を室温で１８時間撹拌し、この後に混合物を蒸発させた。残留物を水性炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分けた。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。酢酸エチルと石油エーテルの混合物から結晶化した（６０〜８０℃）。融点：１９８〜１９９℃。
【００６５】
３．（シス）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４ーイル）−４（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の中間生成物Ａ１  １．０ｇと無水酢酸１．０ｇの溶液を室温で１８時間撹拌し、この後に混合物を蒸発させた。残留物を水性炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分けた。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。酢酸エチルから結晶化した。融点：２０６〜２０８℃。
【００６６】
４．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−４−イル−メチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロクロリド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の中間生成物Ａ１  １．０ｇ、４−ピロリルクロリドヒドロクロリド１．０ｇおよび炭酸カリウム１．０ｇの混合物を室温で１８時間撹拌し、この後に水１００ｍｌを反応混合物に添加した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点：２４４℃（分解）。
【００６７】
５．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンジヒドロクロリド
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の中間生成物Ａ２  ２mmol、１−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン２mmolおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３mmolの混合物を、１８時間撹拌し、この後に混合物を水性炭酸カルボネートに注いだ。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、かつ抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。塩酸の溶液をエーテルに添加し、表題化合物の沈殿を生じた。融点１９８〜２０１℃。
【００６８】
６．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン１２mmol、出発化合物A6  １０mmolおよびピリジンヒドロクロリド１ｇの溶液を１８時間還流し、この後に、溶液を蒸発させた。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつこの溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。融点１５６〜１５７℃。
【００６９】
７．（シス）−２−ベンゾチアゾール−６−イル−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中のベンゾチアゾール−６−イルヒドラジン１２mmol、出発化合物A6  １０mmolおよびピリジンヒドロクロリド１ｇの溶液を１８時間還流し、この後に、溶剤を蒸発させた。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつこの溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。融点１５６〜１５７℃。
【００７０】
８．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の５−ヒドラジノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１２mmol、出発化合物A6  １０mmolおよびピリジンヒドロクロリド１ｇの溶液を１８時間還流し、この後に、溶剤を蒸発させた。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつこの溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。融点２１２〜２１３℃。
【００７１】
９．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロクロリド
ピリジン５０ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−５−イルヒドラジン１２mmol、出発化合物A6  １０mmolおよびピリジンヒドロクロリド１ｇの溶液を１８時間還流し、この後に、溶剤を蒸発させた。ピリジンを蒸発させた後に、残留物を酢酸エチルに溶解させ、かつ水性炭酸ナトリウムで洗浄した。溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、かつこの溶液にエーテル中の塩酸の溶液を添加した。沈殿物を濾別し、かつ乾燥した。融点１９６〜１９７℃。
【００７２】
１０．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シクロペンチル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
水素化ナトリウム１２mmolを、ＤＭＦ  ５０ml中の中間生成物A3  １０mmolの溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、この後に、クロロシクロペンタン１０mmolを添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、引き続き、水に注いだ。沈殿物を濾別し、かつメタノールから結晶化させた。融点２０１〜２０２℃。
【００７３】
１１．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンヒドロクロリド
ＤＭＦ  ５０ml中の中間生成物A4  ５mmolとイミダゾール２０mmolの混合物を、室温で１８時間撹拌し、この後に、この溶液を水性炭酸ナトリウムに注いだ。この溶液をジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、エーテル中の塩酸の溶液を添加した。沈殿物を濾別し、かつ乾燥させた。融点２１７〜２１９℃。
【００７４】
１２．（シス）−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ブトキシ｝−安息香酸
ＤＭＦ  ５０ml中の中間生成物A4  ５mmol、４−ヒドロキシ安息香酸５mmolおよび炭酸カリウム２０mmolの溶液を室温で１８時間撹拌し、この後に、この溶液を水に注いだ。この水溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、引き続き、塩酸で酸性化した。酸性化した溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出し、かつ有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に濃縮しながら化合物を結晶化させた。融点１６９〜１７１℃。
【００７５】
１３．（シス）−４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−安息香酸
ピリジン５０ｍｌ中の４−ヒドラジノ安息香酸１２mmol、出発化合物  A５  １０mmolおよびピリジンヒドロクロリド１ｇの溶液を１８時間還流し、この後に溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、かつこの溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。融点２０１〜２０３℃。
【００７６】
１４．（シス）−４−｛４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸
１−プロパノール１００ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌの混合物中の出発化合物A6  ８ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸８ｇの溶液を１８時間還流した。溶剤を蒸発させた後、残留物を希釈塩酸とジクロロメタンの間で分けた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル）。ジエチルエーテルから晶出分離した。融点２２２〜２２４℃。
【００７７】
１５．（シス）−４−｛４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸
化合物１３で記載したように、４−ヒドラジノ安息香酸と出発化合物Ａ１０から製造した。融点２３１〜２３４℃。
【００７８】
１６．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−キノキサリン−２−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、キノキサリン−２−イル−ヒドラジンと出発化合物A６から製造した。融点１７２〜１７４℃。
【００７９】
１７．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジンと出発化合物A６から製造した。融点２１７〜２１９℃。
【００８０】
１８．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］チオジアゾール−５−イル）−ヒドラジンと出発化合物Ａ６から製造した。融点２５４〜２５６℃。
【００８１】
１９．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１I６−チオフェン−３−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１I６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジンと出発化合物A６から製造した。融点１８１〜１８４℃。
【００８２】
２０．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、フェニルヒドラジンと出発化合物A１１から製造した。融点１６１〜１６２℃。
【００８３】
２１．（シス）−４−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物７で記載したように、フェニルヒドラジンと出発化合物A６から製造した。融点１５１〜１５２℃。
【００８４】
２２．（シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−｛１−［１−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物１で記載したように、中間生成物A1と２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボニルクロリドから製造した。融点２１６〜２１８℃。
出発化合物および中間生成物：
Ａ１．  （シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１−プロパノール１５０ｍｌ中の出発化合物A6  ５０mmol、ピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリド（中間生成物A7）５５mmolおよびトリエチルアミン１００mmolの溶液を１８時間還流した。室温まで冷却した後に、沈殿物を濾別し、かつ乾燥させた。融点２６８〜２７０℃。
【００８５】
Ａ２．  （シス）−４−｛４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸
１−プロパノール１００ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌの混合物中の出発化合物A6  ８ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸８ｇの溶液を１８時間還流した。溶剤を蒸発させた後、残留物を希釈塩酸とジクロロメタンの間で分けた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル）。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点２２２〜２２４℃。
【００８６】
Ａ３．  （シス）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
エタノール１００ｍｌ中の出発化合物A6  ５０mmolおよびヒドラジン水和物０．１mmolの溶液を５時間還流した。室温まで冷却する際に、化合物が沈殿した。融点２０１〜２０４℃。
【００８７】
Ａ４．  （シス）−２−（４−ブロモ−ブチル）−４−（３−クロロー４−メチルフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
水素化ナトリウム１２mmolをDMF  ５０ｍｌ中の中間生成物A3  １０mmolの溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、この後に１，４−ジブロモブタン５０mmolを添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、引き続き水に注いだ。クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／１：４）により精製し、かつヘキサンから結晶化させた。融点１０９〜１１１℃。
【００８８】
Ａ５．  （シス）−２−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
WO99/47505に記載されているように、２−クロロアニソールの代わりに２−フルオロアニソールを用いて、出発化合物A6と同様に製造した。融点１８５〜１８７℃。
【００８９】
Ａ６．  （シス）−２−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
WO99/47505に記載されているように製造した。
【００９０】
Ａ７．  ピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリド
４−（N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間生成物A8）０．１モルおよび濃塩酸１５０ｍｌの混合物を９０℃で６０分間加熱し、この後に、透明な溶液を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾別し、かつ真空下で乾燥させた。融点２５６〜２５９℃。
【００９１】
Ａ８．  ４−（N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の溶液１５０ｍｌ（１．０mol／l）を、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間生成物A9）０．１２モルの溶液にゆっくり添加した。完全に添加した後、この混合物をさらに３０分間撹拌し、この後に、水１００ｍｌを添加し、過剰の水素化ホウ素を分解した。引き続き、テトラヒドロフランを蒸発し、かつ得られた水溶液をジエチルエーテルで抽出した。溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、エーテルを蒸発させた。融点１１２〜１１５℃。
【００９２】
Ａ９．  ４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ヘキサン２５０ｍｌ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販されている）０．１５molとtert−ブチルカルバゼート０．１５モルの混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ真空下に乾燥させた。融点１７２〜１７４℃。
【００９３】
Ａ１０．  （シス）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
WO99/47505に記載されているように、２−クロロアニソールの代わりに２−ブロモアニソールを用いて、出発化合物A6と同様に製造した。融点２０１〜２０４℃。
【００９４】
Ａ１１．  （シス）−２−（３−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
WO99/47505に記載されているように、２−クロロアニソールの代わりに１−クロロ−２−エトキシベンゼンを用いて、出発化合物A6と同様に製造した。融点１２３〜１２５℃。
商業的有用性
セカンドメッセンジャーサイクリックAMP（cAMP）は、炎症および免疫担当細胞を阻害することが周知である。PDE4アイソエンザイムは、炎症疾患の開始および伝播に関する細胞中で広く発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21〜40、"The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大を導き、従って、細胞活性の阻害を生じる（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127〜162, 2000）。
【００９５】
種々の動物モデル中でin vivoでのPDE4インヒビターの抗炎症性の可能性が記載されてきている（MM Texeira, TiPS 18: 164〜170, 1997）。細胞レベル（in vitro）でのPDE4阻害を調査するために、多くのプロインフラマトリー（proinflammatory）応答を測定できる。例は、好中性顆粒球（C Scudt et al., Arch Pharmacol 344; 682〜690, 1991）または好酸性顆粒球（A Hatzalmann et al., Brit J Pharmacol 114; 821〜831, 1995）のスーパーオキシド産生であり、これは、ルミノール強化化学ルミネセンスとして測定でき、または単球、マクロファージまたは樹状細胞中の腫瘍壊死因子αの合成である（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221〜231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377〜386, 1999）。さらに、PDE4インヒビターの免疫調節性は、サイトカイン合成または増殖のようなＴ−細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965〜973, 1999）。前記のプロインフラマトリーメディエーターの分泌を阻害する物質は、PDE4を阻害するものである。従って、本発明の化合物によるPDE4阻害は、免疫プロセスの抑制に関する中心的インディケーターである。
【００９６】
これまでに公知の１１個のホスホジエステラーゼ（PDE）アイソエンザイムのうち、PDE7が１９９３年に初めてHCP1（"high affinity cAMP-specific PDE"）として記載された（Michaeli T, Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JA and Wigler M, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphodiesterase-dificient Saccharomyces cerevisiae, J Biol chem 268; 12925〜12932, 1993）。今日の命名法によれば、HCP1は、ヒトPDE7A1であり、これに加えて、同じ遺伝子の他のヒトスプライスング変異体（PDE7A2）（Han P, Zhu X and Michaeli T, Alternative splicing of the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase(PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J Biol Chem 272: 16152-16157, 1997）および２番目のヒトPDE7遺伝子（PDE7B）（Sasaki T, Kotera J, Yuasa K and Omori K, Identification of human PDE7B, a cAMP-specific phosphodiesterase Biochem Biophys Res Commun 271; 575-583, 2000）が次の年に記載されている。PDE7アイソエンザイムの個々の代表は、脳の特異的な部位（被殻、尾状核）、骨格筋、白血病Ｔ細胞系および天然のCD4+Ｔ細胞で特に傑出して発現されることにより特徴付けられる。PDE7の誘導は、Ｔ細胞を活性化するための必須前提条件として記載されてきた（LiL, Yee C and Beavo JA, CD3- and CD28- dependent induction of PDE7 requires for T cell activation. Science 283:848-851, 1999）。
【００９７】
本発明の化合物は、工業的に利用可能にする有効な薬理学的特性を有する。選択的なサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）インヒビターとして（特にタイプ４と７の）、これらは一方では気管支治療薬として（それらの拡張作用、ならびにそれらの呼吸数増大作用または呼吸応答増大作用により気道閉塞症を治療するため）、かつ血管閉塞作用による勃起機能不全を取り除くために適切であり、他方では、特に、炎症性の疾患治療、例えば、気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼、CNSおよび関節の疾患の治療ために特に適切であり、これらは、ヒスタミン、PAF（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えば、ロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、Ｔ−細胞、インターロイキン、ケモカイン、アルファ、ベータ、およびガンマ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）または酸素フリーラジカルおよびプロテアーゼのようなメディエーターにより媒介される。
【００９８】
それらのPDE−阻害特性により、本発明の化合物は、ヒトおよび種々の医薬品において治療剤として使用できる。この場合に、これらは、例えば、以下の疾患の治療および予防に使用できる：種々の起源（気管支炎、アレルギー気管支炎、気管支喘息、気腫、COPD）の急性および慢性（特に炎症およびアレルギー誘発性）気道疾患；皮膚疾患（特に増殖性、炎症性およびアレルギータイプのもの）、たとえば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器周辺部のそう痒、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板エリテマトーデス、小胞および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒さ性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば関節炎タイプの疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の症状）、免疫系の疾患（AIDS、多発性硬化症）、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶、ショック病種［敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびARDS（成人呼吸不全症候群）］ならびに胃腸部位中の全身性炎症（クローン病および潰瘍大腸炎）；気道の上部（咽頭、鼻）および隣接部位（副鼻腔、眼）のアレルギー性および／または慢性、免疫性仮性反応に基づく疾患、たとえばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ；PDEインヒビターにより治療可能な心臓疾患、たとえば心不全、またはPDEインヒビターの組織弛緩作用により治療可能な疾患、たとえば勃起機能不全または腎臓結石と関連する腎臓と尿管の疝痛。さらに、本発明の化合物は、尿崩症の治療および脳代謝障害と関連する症状、たとえば脳老化現象、老年痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病または多発性梗塞性痴呆と関連する記憶障害ならびに中枢神経系の疾患、たとえばうつ病または動脈硬化性痴呆の治療において有効である。
【００９９】
それらのPDE-7阻害特性により、本発明の化合物は免疫性のＴ−細胞媒介疾患、例えば、腎臓（糸球体腎球）または膵臓（自己免疫糖尿病）の疾患を治療するため、さらには、種々のＴ細胞白血球の形でＴ細胞の生殖増殖を阻害するために適切である。さらに、前記化合物は、脳の特定の疾患（例えば、てんかん）および骨格筋（例えば、筋萎縮）の治療において、潜在的な価値がある。
【０１００】
本発明の化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用性）、広い治療領域および著しい副作用のなさにより傑出している。
【０１０１】
さらに、本発明は上記の疾患のうち１つを患ったヒトを含む哺乳類の治療法に関する。この方法は、本発明の１種以上の化合物の治療的に活性で、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量が、病気の哺乳類に投与されることを特徴とする。
【０１０２】
本発明は、さらに、疾患、特に蒸気の疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物に関する。
【０１０３】
本発明は、疾患、特に上記の疾患の治療および／または予防に使用される医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明は、さらに、上記の疾患の治療および／または予防するための本発明の化合物１種以上を含有する医薬品に関する。
【０１０５】
さらに、本発明は、パック材料および前記パック材料中に含有される製剤から成る
商品に関し、その際、この製剤は、４型および７型のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE4／7）の作用を拮抗し、かつPDE4および／またはPDE7に媒介される疾患の病状を改善するために治療学的に有効であり、かつ前記パック材料は、製剤がPDE4および／またはPDE7に媒介される疾患の予防または治療に有効であることを示すラベルまたはパックインサートを含有し、かつ前記製剤は、本発明による式Ｉの化合物１種以上を含有する。その他の点では、パック材料、ラベルおよびパックインサートは、関連する利用性を有する製剤用の標準のパック材料、ラベルおよびパックインサートとして一般的に認められているものと平行または類似している。
【０１０６】
前記医薬品は、自体公知かつ当業者に周知の方法により製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、単独で、または有利には好適な製剤学的助剤および／または賦形剤と組み合わされて、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット（caplet）、坐剤、パッチ（例えば、ＴＴＳとして）、エマルション、懸濁剤、ゲルまたは溶剤の形で使用され、該活性化合物含量は、有利には０．１〜９５％であり、助剤および／または賦形剤の適切な選択により、活性化合物および／または作用の所望の発現に正確に適した製剤学的投与形（例えば、遅延形または腸溶形）が達成できる。
【０１０７】
当業者は、その専門知識により所望の製剤学的調製物に好適な助剤に通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物の他に、賦形剤、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透促進剤を使用する使用することができる。
【０１０８】
本発明による医薬品の投与は、この分野で利用可能な一般的に認容されるどのような投与法によっても行うことができる。適切な投与法の説明には、静脈、経口、鼻、非経口、局所的、経皮および直腸デリベリが含まれる。経口および静脈デリベリが有利である。
【０１０９】
気道疾患の治療のために、有利に本発明の化合物もエーロゾルの形で吸入により投与される。固体のエーロゾル粒子、液体または混合組成物は、０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有するのが有利である。
【０１１０】
エーロゾル製造は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器または超音波噴霧器により、しかし有利には、吸入カプセルからの微粉末活性化合物のプロペラント駆動定量エーロゾルまたはプロペラント不含投与により実施できる。
【０１１１】
使用される吸入系に応じて、活性化合物の他に、投与形は、付加的に必要な賦形剤、例えば、プロペラント（例えば、定量エーロゾルの場合には、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香料、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合にはラクトース）または、適切な場合には他の活性化合物を含有する。
【０１１２】
吸入の目的のために、多くの装置が利用可能であり、これを用いて、患者にできるだけ合った吸入法により最適な粒度のエーロゾルが製造かつ投与できる。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および洋梨型コンテナ（例えば、Nebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））、およびパッファースプレーを放出する自動装置（Autohaler（Ｒ））の使用の他に、定量エーロゾル、特に粉末吸入器の場合には、多くの工業用溶液が利用可能であり（例えば、Diskhaler（Ｒ）、Rotadisk（Ｒ）、Turbohaler（Ｒ）または欧州特許明細書EP0505321に記載されている吸入器）、これを用いて活性化合物の最適な投与が達成できる。
【０１１３】
皮膚病を治療するために、本発明の化合物は経口投与に適切な医薬品の形で特に投与される。医薬品の製造のために、本発明の化合物（＝活性化合物）は、有利に適切な製剤学的助剤と混合され、さらに加工されて適切な製剤学的調製物を生じる。適切な製剤学的調製物は、例えば、粉末剤、エマルション、懸濁剤、噴霧剤、オイル、軟膏、脂質軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液剤である。
【０１１４】
本発明の医薬品は、自体公知の方法により製造される。活性化合物の用量は、PDEインヒビタに常用のオーダーで実施される。従って、皮膚病を治療するための経口投与形（例えば軟膏）は、例えば、約０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含有する。吸入による投与の用量は、通常は１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療の場合の通常の用量（経口または静脈内）は、１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
生物学的研究
PDE4およびPDE7活性の阻害の測定法
PDE7A1のcDNA（Genebank Acc. No. L12052）を、RT-PCRを使用して、Ｔ細胞系CCRT-CEMからの全細胞RNAから単離し、かつ標準条件下（製造者の取扱説明書）でクローニングベクターpCR2.1（Invitrogen, Groningen, NL）中にクローニングした。昆虫細胞中で発現するために、cDNAをバキュウロ発現ベクターpCRBac（Invitrogen, Groningen, NL）中にサブクローニングした。PDE4D3用のcDNAは、Macro Conti（Stanford University, USA）から得られた。ORF（Genebank Acc. No. U50159）を、制限酵素EcoRIおよびXbalを用いてオリジナルのpCMV5ベクターから切り取り、発現ベクターpBacPak9中でサブクローニングした（Clontech, Palo Alto）。
【０１１５】
組換え体バキュロウイルスを、SE9昆虫細胞中で相同組換えにより製造した。発現プラスミドを標準のプロトコール（Pharmingen, Hamburg）を用いて、Bac-N-Blue（Invitrogen, Groningen, NL）またはBaculo-Gold DNA（Pharmingen, Hamburg）とコトラスフェクトした。Wt virus-free組換え体ウイルス上澄み液をプラークアッセイ法を用いて選択した。この後に、ハイタイターウイルス上澄み液が、３回の増殖により製造された。PDEを、２〜５回の間、無血清SF 900培地中でMOI（multiplicity of infection）を用いて２×１０６細胞／ｍｌ感染させることにより、SF21細胞中で発現させた（Life Technologies, Paisley, UK）。細胞を２８℃で４８時間培養し、この後に、これらを１０００ｇおよび４℃で５〜１０分間ペレット化した。PDE7A1の場合には、細胞を７５ｒｐｍの回転速度でスピンナーフラスコ中で培養した。
【０１１６】
SF21昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で、氷浴（４℃）中、均質化緩衝液（20mM Tris、pH8.2、次の添加物を含有：140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、1mM β−メルカプトエタノール、2mM ベンズアミジン、0.4mM Pefeblock、10μM ロイペプチン、10μM   ペプスタチンA、5μM トリプシンインヒビター）中で再懸濁し、かつ超音波により分解した。次に、ホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離し、かつ次に使用されるまでは上澄み液を−８０℃で貯蔵した（下記参照）。標準物質としてBSAを用いてタンパク質含量をBradford法（BioRad, Munich）により決定した。
【０１１７】
PDE7A1とPDE4D3活性を、Amersham Pharmacia Biotech（方法取扱説明書”phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”参照）により供給された変性SPA（scintillation proximity assay）試験において前記化合物により阻害し、９６ウェルのマイクロタータープレート（MTP's）中で実施した。この試験容量は、１００μｌであり、かつ２０mM Tris緩衝液（pH 7.4）、０．１ｍｇ BSA（bovine serum albumin）／ｍｌ、５μM Ｍｇ２＋、０．５mM cAMP（[3H] cAMP約５０．０００cpm含有）、DMSO中の個々の物質の希釈液２μｌおよび前記実験条件下でcAMPの１５〜２０％の変換を保証するために十分な組換え体PDE（１０００×ｇ上澄み液、上記参照）を含有した。３７℃での５分間のプレインキュベーションの後、基質（cAMP）を添加することにより反応を開始し、かつアッセイをさらに１５分間、インキュベーションし；その後、SPAビーズ（５０μｌ）を添加することにより停止した。製造元の指導に従ってSPAビーズを予め水中に再懸濁しておき、かつ１：３（ｖ／ｖ）に希釈しておいた。前記希釈液は、３ｍＭ  IBMXを含有していた。このビーズを沈殿（＞３０分）した後、MTPを市販の測定装置で分析し、かつPDE活性の阻害に関する化合物の相応するIC５０値を、濃度−効果曲線から非線形の回帰を用いて決定した。
【０１１８】
本発明による化合物に関して決定される阻害値「阻害濃度は-log IC５０（mol/l）として」を次の表Aに示す。表中の化合物番号は、実施例番号に一致する。
【０１１９】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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