(57)【要約】本発明は移植骨代替物を製造するための方法および組成物に関する。粉末圧縮法は、脱ミネラル骨マトリックスのような粒状の骨材料を含む形状化された製品を生成させるのに用いられる。さらに、粒状の骨材料の圧縮およびダイからの製品の離型を助長するために加工助剤が用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）生体材料を収得し、
ii）その生体材料を粉末化し、粒状化生体材料を作り、そして
iii）その粒状化骨材料を圧縮に付す
工程を含む移植骨代替物の製造法。
【請求項２】
ｉ）粒状化生体材料を収得し、
ii）その粒状化生体材料を圧縮に付す
工程を含む移植骨代替物の製造法。
【請求項３】
生体材料が骨材料である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
移植骨代替物がさらに、粒状化骨材料を形状に圧縮する行程を含む請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
骨材料が、同種移植材料、セラミック材、ポリマーまたはこれらの組合せである請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
上記の材料が、さらに加工助組成物を含む請求項４に記載の製造法。
【請求項７】
加工助組成物が、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、天然ポリマー、合成ポリマー、糖、およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
天然ポリマーが、澱粉、ゼラチンまたはそれらの組合せである請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
合成ポリマーが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロプロピルメチルセルロースである請求項７に記載の製造法。
【請求項１０】
糖が、グルコースまたはグリセロールである請求項７に記載の製造法。
【請求項１１】
同種移植骨材料が、皮質海綿骨である請求項５に記載の製造法。
【請求項１２】
同種移植骨材料が、脱ミネラル骨マトリックスである請求項５に記載の製造法。
【請求項１３】
形状が、３次元複雑形状である請求項４に記載の製造法。
【請求項１４】
形状が、ジャック、錠剤、ストリップ、ブロック、キューブ、チップ、ペレット、ピル、ロゼンジ、小球、リングおよびこれらの組合せからなる群から選択される請求項３に記載の製造法。
【請求項１５】
形状が、ＪＡＸ（登録商標）粒子である請求項１３に記載の製造法。
【請求項１６】
形状が、ジャック、ＪＡＸ（登録商標）またはリングである請求項１３に記載の製造法。
【請求項１７】
セラミック材が、ハイドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、生物活性ガラスおよびそれらの組合せからなる群から選択される請求項５に記載の製造法。
【請求項１８】
代替物が、さらに生物学剤を含む請求項４に記載の製造法。
【請求項１９】
生物学剤が、圧縮工程前に材料に添加される請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
生物学剤が、圧縮行程後に移植骨代替物に添加される請求項１８に記載の製造法。
【請求項２１】
生物学剤が、生長因子、抗生物質、ストロンチウム塩、フルオライド塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、形態学骨因子、化学療法剤、鎮痛剤、ビスホスホネート、骨生長剤、血管新生因子及びこれらの組合せからなる群から選択される請求項１８の生物学剤。
【請求項２２】
生長因子が、血小板由来生長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング生長因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、インシュリン関連生長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インシュリン関連生長因子−II（ＩＧＦ−II）、線維芽細胞生長因子（ＦＧＦ）、ベータ−２−マイクログロブリン（ＢＤＧＦ  II）、骨形成蛋白（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項２１の生長因子。
【請求項２３】
抗生物質が、テトラサイクリン塩酸塩、バンコマイシン、セファロスポリン類、トブラマイシン、ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項２１の抗生物質。
【請求項２４】
上記の因子が、脱ミネラル骨蛋白、脱ミネラル骨マトリックス（ＤＢＭ）、骨蛋白（ＢＰ）、骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）、オステオネクチン、オステオカルシン、オステオゲニンおよびそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１の骨形態形成因子。
【請求項２５】
上記の剤が、シス−白金、イホスファミド、メソトレキサート、ドキソルビシン塩酸塩およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１の化学療法剤。
【請求項２６】
鎮痛剤が、リドカイン塩酸塩、ビピバカイン塩酸塩、ケトロラックトロメタミンのような非ステロイド系抗炎症剤、およびそれらの組合せから選択される請求項２１の鎮痛剤。
【請求項２７】
上記の材料の粒子が、直径で約１０ｍｍより小さい請求項４に記載の製造法。
【請求項２８】
上記の材料の粒子が、直径で約２５０μｍより小さい請求項４に記載の製造法。
【請求項２９】
上記の材料の粒子が、約５０〜１８０ミクロンの範囲である請求項４に記載の製造法。
【請求項３０】
ｉ）粒状化骨材料を粉末圧縮方法に付す工程を含む請求項４に記載の移植骨代替物の製造法。
【請求項３１】
粉末圧縮方法が、抜取りプレスを利用し、そのプレスが、
ｉ）固定下パンチ、
ii）可動ダイ、
iii）可動上パンチ、および
iv）可動下パンチを含み、固定下パンチが可動下パンチ内に含まれる請求項３０に記載の製造法。
【請求項３２】
粉末圧縮方法が抜取りプレスを利用し、そのプレスが、
ｉ）固定下パンチ、
ii）可動下パンチで、ここで固定下パンチは可動下パンチ内に含まれ、
iii）固定上パンチ、
iv）可動上パンチ、ここで固定上パンチは可動下パンチ内に含まれ、および
ｖ）可動ダイ
を含む請求項３０に記載の製造法。
【請求項３３】
ｉ）固定下パンチ、固定下パンチに対し垂直に可動である可動下パンチ、少なくとも１つのキャビティを有し、ほぼ固定下パンチ上に位置しうる可動ダイ、および可動上パンチを用意し、
ii）粒状化骨材料をキャビティ内に導入し、
iii）可動ダイをほぼ固定下パンチ上に位置させ、
iv）可動上パンチを動かして、可動下パンチと固定下パンチに対して材料を圧接し、そして
ｖ）可動下パンチを動かして、可動上パンチに対して材料を圧接し、
それにより動作工程が材料を形状化移植骨代替物にする工程を含む請求項４または３０に記載の移植骨代替物の製造法。
【請求項３４】
上パンチと下パンチを動かす工程が、材料内に実質的均一な圧力分布をもたらす請求項３３に記載の製造法。
【請求項３５】
動作工程から得られる移植骨代替物の形状が、ＪＡＸ（登録商標）粒子、ジャック、錠、ストリップ、ブロック、キューブ、ペレット、ピル、ロゼンジ、小球およびリングから選択される形状であるように、パンチが配置される請求項３３に記載の製造法。
【請求項３６】
動作工程の少なくとも１つが、材料に約０．２〜約５トンの範囲の付力をする請求項３３の方法。
【請求項３７】
動作工程の少なくとも１つが、材料に約０．２〜約２トンの範囲の付力をする請求項３３の方法。
【請求項３８】
動作工程の少なくとも１つが、材料に約０．５〜約１トンの範囲の付力をする請求項３３に記載の製造法。
【請求項３９】
可動下パンチの材料への動作工程が、可動上パンチの材料への動作工程に続いている請求項３３に記載の製造法。
【請求項４０】
さらに
ｉ）粒状化骨材料のある量をキャビティ内に導入し、
ii）下パンチアセンブリ、上パンチアセンブリ、およびほぼ下パンチアセンブリ上に位置しうる可動ダイを用意し、
iii）可動ダイをほぼ下パンチアセンブリ上に位置させ、
iv）下パンチアセンブリを可動上パンチに対して移動させて材料を圧接し、
ｖ）上パンチアセンブリを可動下パンチに対して移動させて材料を圧接し、
それにより動作工程が材料を形状化された移植骨代替物に形成する請求項４に記載の形状化された移植骨代替物の製造法。
【請求項４１】
下パンチアセンブリが、少なくとも１つの固定下パンチおよびその固定下パンチ上を垂直に可動な可動下パンチを含む請求項４０に記載の製造法。
【請求項４２】
上パンチアセンブリが、少なくとも１つの固定上パンチおよびその固定上パンチに対して垂直に可動な可動上パンチを含む請求項４０に記載の製造法。
【請求項４３】
装置が、
可動上パンチが、キャビティ内に含まれた材料を圧接すべく可動下パンチに対して移動し、材料を可動下パンチによって圧接するのに続いて、可動下パンチの上面高さが固定下パンチの上面高さの上となるように、
ｉ）上面を有する固定下パンチ、
ii）固定下パンチ上を垂直に可動で上面を有する可動下パンチ、
iii）少なくとも１つのキャビティを有し、ほぼ固定下パンチ上に位置しうる可動ダイ、および
iv）可動上パンチ、
を含む、粒状化骨材料から移植骨代替物を形状化するための装置。
【請求項４４】
ｉ）ａ）粒状化骨材料の第１表面にレリーフプロフィルを作るよう形成された第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、
ｂ）第２接触面を有する第２パンチアセンブリ、および
ｃ）少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイ
を用意し、
ii）骨材料をキャビティ内に導入し、
iii）可動ダイを第１パンチアセンブリにほぼ整列して位置させ、
iv）第１パンチアセンブリの少なくとも一部を移動させて、第１表面での所望のレリーフプロフィルを作るべく第２パンチアセンブリに対し材料を圧接し、
ｖ）第２パンチアセンブリの少なくとも一部を移動させて、第１パンチアセンブリに対して材料を圧接する工程を含み、
その動作工程が材料を形状化された移植骨代替物に成形する請求項４に記載の、粒状化骨材料から移植骨代替物を製造する方法。
【請求項４５】
骨材料が脱ミネラル骨マトリックス材であり、その方法が
ｉ）ａ）第１面に脱ミネラル骨マトリックス材のレリーフプロフィルを作るべく形造られた第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、
ｂ）第２接触面を有する第２パンチアセンブリ、および
ｃ）少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイ
を用意し、
ii）脱ミネラル骨マトリックス材をキャビティ内に導入し、
iii）可動ダイをほぼ第１パンチアセンブリと整列して位置させ、
iv）第１表面上に所望のレリーフプロフィルを作るべく材料を第２パンチアセンブリに対して圧接するため第１パンチアセンブリの少なくとも一部を移動させ、
ｖ）材料を第１パンチアセンブリに対し圧接するため第２パンチアセンブリの少なくとも一部を移動させる
工程を含み、その動作工程が材料を形状化された移植骨代替物に成形する請求項３または４に記載の移植骨代替物の製造法。
【請求項４６】
動作工程が材料に実質的に均一な圧力分布を与えるように、第１パンチアセンブリの接触表面積が、第２パンチアセンブリの接触表面積とほぼ等しい請求項４４に記載の製造法。
【請求項４７】
第１パンチアセンブリの動作工程が、可動パンチを材料に圧接すべく移動させることを含むように、第１パンチアセンブリが固定パンチと可動パンチを含む、請求項４４に記載の製造法。
【請求項４８】
第１パンチアセンブリの動作工程が、可動パンチを材料に圧接すべく移動させることを含むように、第２パンチアセンブリが固定パンチと可動パンチを含む、請求項４４に記載の製造法。
【請求項４９】
装置が
ｉ）骨材料の表面にレリーフプロフィルを作るべく形状化されたプロフィルを有する第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、
ii）第１接触面とほぼ整列して位置した第２接触面を有する第２パンチアセンブリ、および
iii）第１と第２パンチアセンブリ間にほぼ位置付けできる、少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイ
を含み、粒状化骨材料から移植骨代替物を製造するための装置。
【請求項５０】
請求項４の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５１】
請求項５の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５２】
請求項１２の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５３】
請求項１５の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５４】
請求項３０の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５５】
請求項３３の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５６】
請求項４０の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５７】
請求項４４の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５８】
請求項４５の方法で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項５９】
クレーム４３の装置で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【請求項６０】
クレーム４９の装置で作られた、組織物としての移植骨代替物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、移植骨代替物を作る組成物と方法に関する。より詳しくは、この発明は、粉末圧縮による移植骨代替物（ＢＧＳ）の製造に関する。
移植骨は、損傷、病的変性や他の組織の損失の結果である骨組織との隙を充填するのに用いられる。臨床医は多くの場合、骨の損失あるいは海綿骨の圧密で生じた骨空隙を充填するような多様な理由で骨移植手法を行う。多くの場合に、臨床医は、助軟骨下骨置換や全関節置換装置の周りの圧縮移植の場合のように、ある機械的支持をするのに移植骨材に頼らねばならない。この場合に、臨床医は、その材を欠陥に詰め込み、周囲の組織と金属製品を支持する安定な足場を作る。
【０００２】
整形臨床医に移植骨材を入手できるようにいくつかの選択がある。最も普通には、移植材の起源は、臨床医に好ましい患者（同種移植片）か、ドナー（異種移植片）かの何れかである。しかし、同種移植は、骨の供給が制限されるのに加えて、第２の外科手術にともなう、痛みと病的状態の増加という潜在的な欠点がある。同種移植及び少ないが異種移植で、骨折治癒過程で補助でき、存在する蛋白や細胞のような生理学的因子がある。異種移植と移植骨代替物が他の選択肢である。
【０００３】
その上、合成由来の代替材は、ヒト由来の移植骨と天然由来の代替品に対し利点がある。すなわち、１）製品一貫性がよりコントロールされる；２）感染と疾患のリスクが少ない；３）患者自身の移植用骨の収得によって生じる病的状態もしくは痛みがない；４）多くの異なる容量で代替品が入手できる（すなわち、患者の採取部位に制限されない）。
【０００４】
商業的に使用されているＢＧＳ材は、各種のレベルの生体活性と各種の溶解速度を奏する。ＢＧＳ製品は、いくつかの形態で現在入手可能である。すなわち、成形品（スティック、シートおよびブロック）に加えて、粉末、ゲル、スラリー／パテ、錠剤、チップ、小片とペレット。多くの場合に、ＢＧＳ製品の形態は、作られる材料に影響される。合成材（例えば硫酸カルシウムあるいはリン酸カルシウム）はいくつかの成形（錠剤、ビーズ、ペレット、スティック、シートとブロック）に加工されており、かつ抗生物質〔例えば、Osteoset（登録商標）−T（ライト  メディカル  テクノロジー；テネシー州、アーリントン）〕または生体活性剤〔例えば、Rhakoss（登録商標）（Orthovita（登録商標）；ペンシルバニア州、マールベルン）〕のような添加物を含有できる。移植骨材がドナーである異種移植製品は、チップとして入手しうるのが代表的で、ゲルと混合でき、複合ゲルまたはパテを形成する。ＢＧＳ用に提供された現在の製品及び技術で、手術部位に適合できるのに加えて、容易な放出と足場構造に異種移植片粒子または形体を提供できるものはない。その上、ＢＧＳ用に提供された現在の製品と技術の１つ（Osteoset（登録商標）−T）を除いて何れも、抗生物質または骨形態形成蛋白のような生体活性剤または生体活性剤類を含有する同種移植または合成粒子または形体を提供できるものではない。
【０００５】
ＢＧＳ製品を作るこれまでの解決には、パテ、ペースト、成形性のストリップ、ブロック、粒子、チップ、ペレット、錠剤と粉末がある。メディカ  データ  インターナショナル社の報告♯RP−591149、第３章：骨置換生体材料と生物学的骨生育因子の応用（2000）と整形ネットワークニュース、11巻、４号、2000年10月、８〜10頁を含む多くの参照文献があることを当業者は認識している。
【０００６】
今日までに、ＤＢＭ製品は、チップ、粒子、ゲルまたはパテ型のみが作られている。成形法に付された固形のＤＢＭ製品（パテと全く異なって）は、ヘルスケア供給者にとって現在入手可能でない。連結している形をもたないのが現在入手しうる製品の欠点で、現在入手しうる製品の不規則に型作られたチップは、十分に成形されず、また再現性のある結果を与えない。他の硫酸カルシウムベースの製品は、本発明の乾燥粉末圧縮法とは異なり、流し込み成形または一次成形法を用いて作られてきた。Osteoset（登録商標）−Tペレットは、その簡単な形から錠剤化されているようである。当該分野で使用される錠剤化法より、粒状化間の連結が改善できるより複雑な形は、より進歩した製造法を用いることを必要とする。ＪＡＸ（登録商標）（スミス＆ネフュー社；テネシー州、メンフィス）の骨ボイド充填剤の製造には、進歩した連結する粒子形体を作りうる粉末圧縮法を用いることを必要とする。
【０００７】
米国特許第6,030,636号、同第5,807,567号および同第5,614,206号は、硫酸カルシウムの放出調整マトリックスに関する。これらは、本質的にα−硫酸カルシウム半水和物からなる粉末、水からなる溶液と任意に添加剤およびβ−硫酸カルシウム半水和物から本質的になる粉末を混合して混合物を形成し、その混合物からペレットを作ることからなる方法で作られるペレットの形成を提供している。このペレットは、所望成分のスラリー混合物を円筒型に注入して形成された。
【０００８】
米国特許第5,569,308号と同第5,366,507号は、通常の移植材／バリヤー材層状スキームを使用する骨組織再生への使用法に関する。バリヤー材は、硫酸カルシウム粉末と生体適合性滅菌液体とを混合して使用直前に形成されたペーストであり、一方移植材も、水と少なくとも自己海綿骨、ＤＦＤＢＡ、自己皮質骨チップまたはハイドロキシアパタイトの混合物から形成されたペーストの形である。
【０００９】
米国特許第4,619,655号は、骨修復用インプラントで生体吸収性骨格としてのパリス膏に関する。その発明者らは、パリス膏のバインダー格子または骨格とリン酸カルシウムセラミック粒子のような非生体吸収性カルシウム材で構成された動物用インプラントを提供し、具体例で、インプラントはプラスター内に結合された活性医薬を含むことができる。
その発明のインプラント組織物は、所望の形にあらかじめ形成でき、または、使用直前の水で湿潤できるドライミックスに作ることができ、骨再生を必要とする適当な身体空間に注入できる液体または半固体の注射用製剤となる。
【００１０】
米国特許第4,384,834号は、粉末を固体に圧縮する装置に関し、圧縮室、圧縮室に延出する粉末の可動性支持体、粉末を固体に成形するパンチの送出手段からなる。圧縮室は、円錐内腔と放射状に圧縮される円錐内腔内で可動な連続の切られていない側壁を有する円錐スリーブを有するブロックで形成されている。
【００１１】
米国特許第5,449,481号は、圧縮粉の所望形状に従って成形されたキャビティを有するゴムモールドを、型に下部パンチに挿入するのに加えて、型で形成されたくぼみに充填することからなる圧縮粉の形成装置と方法に関する。方法の工程は、ゴムモールドのキャビティに粉末を満たし、上部パンチを型の反対面で接触させて置き、型、下部パンチと上部パンチで形成されたスペースに粉末を満たしたゴムモールドをプレスする。特定の具体例で、上部または下部パンチが固定される。
【００１２】
米国特許第5,762,978号は、粉末または粒子移植骨代替物材料を供給される一連のダイホール、各ダイホールに上下パンチ（そのパンチは、ダイホールからなるロータリータレットに加えて対面するそれぞれの作動ヘッドを有し）、かつパンチの作動ヘッド間の距離を調節する駆動手段を備えた回分処理装置に関する。駆動手段は、パンチの少なくとも１つに駆動カムと充填操作カム手段を含む。
【００１３】
米国特許第6,106,267号は、粒状供給原料から錠剤のような摂取しうる圧縮成形品を作るプレス用成形用具に関し、その成形用具は、円筒状ダイキャビティと供給原料導入用開放端を有するダイと供給原料を圧縮し、製品の表面がパンチの端面に一致する製品を形成する端面を備える第１と第２パンチからなる。第１パンチの先端部分は、供給原料の圧縮時に変形するように弾性変形材で形成され、ダイ内でのパンチの動作でダイキャビティの内面をしごくためのしごきリングを含む。
【００１４】
米国特許第5,603,880号は、錠剤の製造法と装置に関する。プラスチックポリマーフィルムがレセプタクルを形成すべくプレスされ、加圧条件下で所定量の粉末を充填する。
【００１５】
米国特許第6,177,125号は、少なくとも１つの圧縮室と錠剤コアの供給装置を有するプレスを使用して、錠剤コアとコーチンググラニュールから被覆錠剤を作る方法に関し、ペースト状錠剤コアを圧縮すべきコーチンググラニュールに添加し、コーチンググラニュールと錠剤コアを単一加圧工程で同時に圧縮することからなる。
【００１６】
米国特許第5,654,003号は、150〜2000ミクロンの大きさの変形性粒子を形成することによる固形食料品の製造法に関し、その粒子は、ダイ・パンチ錠剤機に、砂糖担体材からなる供給原料を入れて圧縮され、その圧縮物は硬質構造を有し、浸透と変化に耐性である硬い表面を有する。
【００１７】
米国特許第5,017,122号は、中心軸で回転する複数のダイと、ダイと回転しうる複数の上・下パンチと電気的に帯電した滑剤粒子を錠剤に導入する手段を備えた粉末と粒子の圧縮により錠剤に成形するロータリー式錠剤プレスに関する。
【００１８】
米国特許第5,158,728号は、各ダイが円筒キャビティを有する複数のダイステーションからなるダイテーブルを備える二層錠形成装置に関する。上パンチと下パンチは、ダイテーブル上のダイにおけるダイキャビティ内に適合さすため、上パンチ手段と下パンチ手段上にサイズ化され位置付けした少なくとも１つのインサートを有する。
【００１９】
従って、当該分野で現在入手できる組成物と方法では、矛盾のない形態を有し、その形態が、強度と骨内植の３次元構造を付与するように相互関係を持つ骨移植代替品粒子を提供するものはない。この発明は、当該分野で永く求められてきた解決を、宿主骨からの内植とデリバリーの容易な目的のための足場構造を与える粉末圧縮により、脱ミネラル骨マトリックスのようなＢＧＳ製品または粒子を作ることによって満たすものである。
【００２０】
この発明の目的は、粉末の圧縮による。より詳しくは、金属・セラミックス粉末加工で主に用いられる方法である粉末圧縮により、ＢＧＳ形状を製造することである。
この発明の他の目的は、同種移植（ヒト骨、ＤＢＭ）移植骨代替形状を作るべく粉末圧縮を使用することである。
この発明のさらなる目的は、合成またはセラミック（例えば硫酸カルシウムまたはリン酸カルシウム）移植骨代替形状を作るべく、粉末圧縮を利用することである。
【００２１】
この発明の他の目的は、生体活性剤（例えば抗生物質、ＢＭＰs、酸、脈管形成剤など）を含有する、同種移植、合成もしくはセラミック移植骨代替形状を作るべく粉末圧縮を使用することである。
この発明の付加目的は、同種移植／合成もしくはセラミック複合移植骨代替形状を作るべく粉末圧縮を使用することである。
この発明の他の目的は、生体活性剤を含有する同種移植／合成あるいはセラミック複合移植骨代替形状を作るのに粉末圧縮を使用することである。
【００２２】
この発明のさらなる目的は、ＪＡＸ（登録商標）形状、錠剤、または当該分野で知られた他の形状を作るべく、加工助剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）またはこれらの加工助剤の２以上の混合物を使用することである。
この発明によれば、（ｉ）生体材料を収得し、ii）その生体材料を粉末化して粒状生体材料を作り、iii）その粒状骨材料を圧縮に付す工程からなる、移植骨代替物の製造法が提供される。
また、この発明によれば、ｉ）粒状生体材料を収得し、ii）その粒状生体材料を圧縮に付す工程からなる移植骨代替物の製造法が提供される。
【００２３】
この発明のさらなる具体例で、ｉ）上面を有する固定下パンチ、ii）固定下パンチに対し垂直に可動で上面を有する可動下パンチ、iii）少なくとも１つのキャビティを有し、固定下パンチ上にほぼ配置できる可動ダイとiv）可動上パンチからなり、その可動上パンチは、キャビティ内に含まれる材料に加圧接触さすべく、可動下パンチに反抗して動き、そこで、材料を可動下パンチによって加圧接触するのに続いて、可動下パンチの上面高さが、固定下パンチの上面高さ上にある、粒状化骨材料から移植骨代替物を形状化する装置を提供する。
【００２４】
この発明の特定の具体例で、ｉ）(a)粒状化骨材料の第１表面にレリーフプロフィールを作るべく形状化した第１接触面を有する第１パンチアセンブル、(b)第２接触面を有する第２パンチアセンブルと(c)少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイを用意し、ii）骨材料をキャビティに導入し、iii）可動ダイを第１パンチアセンブルとほぼ整列して配置させ、iv）第１パンチアセンブルの少なくとも一部を第２パンチアセンブルと対抗させて材料を圧接するように移動し、第１面に所望のレリーフプロフィルを作り、ｖ）第２パンチアセンブルの少なくとも一部を第１パンチアセンブルと対抗させて材料を圧接するように移動させ、その可動工程が、材料に形状化した移植骨代替物にする工程からなる、請求項４で請求した粒状化骨材料から移植骨代替物を製造する方法を提供する。
【００２５】
さらに、粒状化骨材料から移植骨代替物を製造する装置が提供され、その装置はｉ）骨材料の表面にレリーフプロフィールを作るよう形成されたプロフィールを有する第１接触面を備える第１パンチアセンブル、ii）第１接触面とほぼ整合して配置された第２接触面を備える第２パンチアセンブルと、iii）第１パンチアセンブルと第２パンチアセンブル間でほぼ一般に配置できる少なくとも１つのキャビティを備える可能ダイからなる。
また、この発明によれば、粒状化骨材料を形状に圧縮する工程からなる成形移植骨代替物の製造法を提供するものである。
【００２６】
この発明の目的は、粒状化骨材料を形状に圧縮する工程からなる成形移植骨代替物の製造法である。特別の具体例で、骨材料は同種移植材、セラミック材、ポリマーまたはその組合せである。他の特別な具体例で、その材料は、さらに加工助組成物からなる。付加的な特別の具体例で、加工助組成物は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、天然ポリマー、合成ポリマー、糖及びそれらの組合せから選択される。さらに特別な具体例で、天然ポリマーは、澱粉、ゼラチンまたはその組合せである。他の特別な具体例で、合成ポリマーは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらなる特別の具体例で、糖はグルコースまたはグリセロールである。付加的な特別の具体例で、同種移植骨材料は皮質海綿骨である。他の特別な具体例で、同種移植骨材料は、脱ミネラル化骨マトリックスである。さらなる特別の具体例で、形状は三次元複雑形状である。他の特別の具体例で、形状は、ジャック（jack）、錠剤、ストリップ、ブロック、キューブ、チップ、ペレット、ピル、ロゼンジ、球（sphere）、リング及びそれらの組合せからなる群より選択される。他の特別の具体例で、形成は、ＪＡＸ（登録商標）粒子である。さらなる特別の具体例で、形状は小白球、ＪＡＸ（登録商標）またはリングである。他の特別の具体例で、セラミック材はハイドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、生体活性ガラス及びそれらの組合せからなる群から選択される。他の特別の具体例で、代替物はさらに生物学的剤からなる。  付加的具体例で、生物学的剤は、圧縮工程前に材料に添加される。他の具体例で、生物学的剤は、圧縮工程後に、移植骨代替物に添加される。他の具体例で、生物学的剤は、生長因子、抗生物質、ストロンチウム塩、フッ化物塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、骨形態形成因子、化学療法剤、鎮痛剤、ビスホスホネート、骨生成剤、血管新生因子及びそれらの組合せからなる群から選択される。付加的特別な具体例で、生長因子は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング生長因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、インシュリン関連生長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インシュリン関連生長因子−II（ＩＧＦ−II）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ベーター２−マイクログロブリン（ＢＤＧＦ  II）、骨形成蛋白（ＢＭＰ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される。付加的特別な具体例で、抗生物質は、テトラサイクリン塩酸塩、バンコマイシン、セファロスポリン類、トブラマイシン、ゲンタミシンのようなアミノグルコシド類、及びそれらの組合せからなる群から選択される。他の特別な具体例で、因子は、脱ミネラル骨の蛋白、脱ミネラル骨マトリックス（ＤＢＭ）、骨蛋白（ＢＰ）、骨形態形成蛋白（ＢＭＰ）、オステオネクチン、オステオカルシン、オステオゲニン及びその組合せからなる群から選択される。付加的特別の具体例で、剤は、シス−白金、イホスファミド、メソトレキサート、ドキソルビシン塩酸塩及びその組合せからなる群から選択される、さらなる特別の具体例で、鎮痛剤は、リドカイン塩酸塩、ビピ���カイン塩酸塩、ケトロラク  トロメタミンのような非ステロイド系抗炎症剤及びその組合せからなる群から選択される。他の特別な具体例で、材料の粒子は、直径で約１０ｍｍより小さい。さらなる特別の具体例で、材料の粒子は、直径で約２５０μｍより小さい。この発明の他の具体例で、材料の粒子は、２２５μｍ直径より小さいのが適当で、他の具体例では、２００μｍ直径より小さいか、または１００μｍ直径より小さい。材料の粒子は、３００μｍ、３５０μｍまたは４００μｍより小さくてもよい。他の特別の具体例で、材料の粒子は約５０〜１８０ミクロンの範囲である。この発明の他の具体例で、材料の粒子は、４５〜１７５ミクロン、５５〜２００ミクロン、５０〜２００ミクロン、２５〜２００ミクロン、５５〜１７５ミクロンまたは７０〜１５０ミクロンの範囲である。
【００２７】
この発明の付加的目的は、骨材料を収得し、その材料を粉末化して粒状化骨材料を作り、粒状化骨材料を粉末圧縮法に付す工程からなる移植骨代替物の製造法である。特別の具体例で、粉末圧縮法は、抜取りプレスを利用し、そのプレスは、固定下パンチ、可動ダイ、可動上パンチと可動下パンチからなり、固定下パンチは可動下パンチ内に含まれる。特別の具体例で、粉末圧縮法は、抜取りプレスを利用し、そのプレスは、固定下パンチ、可動下パンチ（固定下パンチは可動下パンチ内に含まれる）、固定上パンチ、可動上パンチ（固定上パンチは可動上パンチ内に含まれる）と可動ダイからなる。
【００２８】
この発明の他の目的では、粒状化骨材料から形成移植骨代替物の製造法があり、その製法は固定下パンチと、その下パンチに対し垂直に可動である可動下パンチ、少なくとも１つのキャビティを備えかつ一般に固定下パンチ上に位置しうる可動ダイと可動上パンチとを用意し、粒状化骨材料をキャビティに導入し、可動ダイを一般に固定下パンチ上に位置させ、可動上パンチを可動させて、粉末を可動下パンチと固定下パンチに対抗して圧接させ、可動下パンチを可動させて粉末を可動上パンチに対抗して圧接し、それにより可動工程が材料を形成移植骨代替物にする工程からなる。特別の具体例で、上下パンチの可動工程は、材料内に実質的に均一な圧分布をさせる。他の特別の具体例で、パンチは、可動工程から得られる移植骨代替物の形状が、ＪＡＸ（登録商標）粉末、小白球、錠剤、ストリップ、ブロック、キューブ、ペレット、ロゼンジ、小球とリングからなる群から選択された形状であるように形状化される。さらに特別の具体例で、可動工程の少なくとも１つは、材料に約０．２〜約５トンの範囲で付力する。他の特別の具体例では、可動工程の少なくとも１つは、材料に約０．２〜約２トンの範囲に付力する。付加的特別の具体例では、可動工程の少なくとも１つは、約０．５〜約１トンの範囲で付力する。他の特別の具体例で、可動下パンチの材料への可動工程は、可動上パンチの材料への可動工程に続く。
【００２９】
この発明の他の目的で、粒状化骨材料から成形移植骨代替物の製造法があり、その方法は、ある種の粒状化骨材料をキャビティに導入し、下パンチアセンブリ、上パンチアセンブリ、下パンチアセンブリ上にほぼ位置しうる可動ダイを用意し、ほぼ下パンチアセンブリ上に可動ダイを位置させ、下パンチアセンブリを可動上パンチアセンブリに対し可動させて材料を圧接し、それにより可動工程が材料を成形移植片代替物にする工程からなる。
特別の具体例で、下パンチアセンブリは、固定上パンチとその固定下パンチに垂直に可動な可動上パンチの少なくとも１つからなる。
【００３０】
この発明の付加的特別の具体例で、粒状化骨材料から移植骨代替物の成形装置があり、その装置は、上面を有する固定下パンチ、固定下パンチに対して垂直に可動で上面を有する可動下パンチ；少なくとも１つのキャビティを有し、ほぼ固定下パンチ上に位置しうる可動ダイと可動上パンチからなり、可動上パンチは、可動下パンチに対して動き、キャビティ内に含まれる材料を圧接させ、材料を可動下パンチで圧接させるのに続いて、可動下パンチの上面高さは、固定下パンチの上面高さ上にある。
【００３１】
この発明の付加的な具体例によれば、粒状化骨材料の第１表面にレリーフプロフィールを作るよう形成された第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、第２接触面を有する第２パンチアセンブリと少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイを用意し、骨材料をキャビティに導入し、第１パンチアセンブリとほぼ整列して可動ダイを配置させ、第１パンチアセンブリの少なくとも一部を可動して、その第１面に所望のレリーフプロフィルを作るべく材料を第２パンチアセンブリに対して圧接し、第２パンチアセンブリの少なくとも一部を可動して、材料を第１パンチアセンブリに対して圧接させ、それにより可動工程が材料を成形移植骨代替物に形成する工程からなる、粒状化骨材料から移植骨代替物製造法がある。
【００３２】
この発明の他の目的は、脱ミネラル骨マトリックス材料の第１面にレリーフプロフィールを作るよう形成した第１接触面を有する第１パンチアセンブリと、第２接触面を有する第２パンチアセンブリと少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイを用意し、脱ミネラル骨マトリックス材料をキャビティに導入し、可動ダイに第１パンチアセンブリにほぼ整列して配置させ、第１パンチアセンブリの少なくとも一部を可動して第１面に所望のレリーフプロフィールを作るように材料を第２パンチアセンブリに対し圧接し、第２パンチアセンブリの少なくとも一部を可動して、材料を第１パンチアセンブリに対し圧接し、それにより可動工程が材料を成形移植骨代替物にする工程からなる、脱ミネラル骨マトリックス材料から移植骨代替物の製造法がある。この発明の特別の具体例で、第１パンチアセンブリの接触表面積は、移動工程が材料に実質的均一な圧分布を与えるように第２パンチアセンブリの接触表面積にほぼ等しい。他の特別の具体例で、第１パンチアセンブリは、第１パンチアセンブリの可動工程が、材料を圧接すべく可動パンチを動くのを含むように、固定パンチと可動パンチを含む。さらなる特別の具体例で、第２パンチアセンブリは、第１パンチアセンブリの可動工程が、材料を圧接すべく可動パンチを可動することを含むように、固定パンチと可動パンチを含む。
【００３３】
この発明の１つの目的には、骨材料の表面にレリーフプロフィールを作るよう形成されたプロフィールの第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、第１接触面とほぼ整列して配置付された第２接触面を有する第２パンチアセンブリ、第１と第２パンチアセンブリ間でほぼ配置できる少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイからなる、粒状化骨材料から移植骨代替物を製造する装置がある。
【００３４】
他のかつさらなる目的、特長と利点は、次の明細を読み、その一部を構成する図面を参照することによりより容易に理解されるであろう。また、この発明の現在好ましい具体例の実施例は開示の目的で与えられる。
【００３５】
図１は、粉末圧縮ＪＡＸ（登録商標）に使用されるプレスの構造（左）とダイパンチ（右）を示す。
図２は、（ａ）通常の錠剤化と（ｂ,ｃ）移植骨代替物を作る新しい応用に用いられる粉末圧縮の差異を強調する概略図を示す。
図３は、シャック形状の粉末圧縮を示し、（ａ）はダイキャビティへの充填、（ｂ）は材料の圧接触／圧縮、（ｃ）は製品の排出である。
図４は、ＨＤＢＭで作った粉末・圧縮ＪＡＸ（登録商標）（バッチ♯ＡＬＬＯＪＡＸ１００−ｂ）を示す。
図５は、ＨＤＢＭ粒の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡図：バッチ♯−ａ（左）、バッチ♯ｂ（右）である。
図６は、１００％ＨＤＢＭ、９０％ＨＤＢＭ＋１０％硫酸カルシウムと９０％ＨＣＣ＋１０％硫酸カルシウムで作った粉末圧縮錠を示す。
【００３６】
この明細書で使用したごとき“ａ”または“ａｎ”は１以上を意味する。請求の範囲で使用したごとき、用語“からなる（comprising）”と共に使用したとき、語“ａ”または“ａｎ”は１以上を意味する。ここで使用された“他の（another）”は少なくとも第２以上を意味する。
この発明は２０００年３月３日提出の継続中の出願09／517,981の主題に関しており、ここに参照として導入する。
【００３７】
ここで使用した用語“同種移植骨材料（allograft bone material）”は同種の他の個体から採取される骨組織と定義される。同種移植組織は、天然の状態で使用できるか、または多様な整形手法の要求に合うべく改質できる。非常に多くの同種移植骨組織は死亡したドナーに由来している。骨は約７０重量％のミネラルである。残りの３０％がコラーゲンと非コラーゲン蛋白（骨形成蛋白  ＢＭＰを含む）である。移植用に洗浄され、調製された同種移植骨は、骨発育を行う支持体マトリックスになるが、骨細胞を形成し、新しい骨組織を創生すべく患者のバイオロジーを誘因する因子を放出できない。好ましい具体例では、同種移植骨は洗浄し、消毒し、ウィルス感染に不活性化される。
【００３８】
ここで使用した用語“生物学的剤（biological agent）”は、骨内植の促進、疾患の予防、鎮痛化学品の投与、薬剤の投与などのような、治療目的を有効ならしめる移植骨代替物に添加される構成要素として定義される。生物学的剤の例には、抗生物質、生長因子、フィブリン、骨形成因子、骨生長剤、化学療法剤、鎮痛剤、ビスホスホネート、ストロンチウム塩、フッ化物塩、マグネシウム塩とナトリウム塩を含む。
【００３９】
ここで使用した用語“移植骨代替物（bone graft substitute（ＢＧＳ））”とは、骨組織の空隙を充填する構成要素と定義される。特別の具体例で、ここで使用されたＢＧＳは、ジャック、ゲル、パテ、ペースト、成形性ストリップ、ブロック、粒体（granules）、チップ、ペレット、錠剤または粉末である。好ましい具体例で、ＢＧＳは成形した粒子である。より好ましい具体例では、成形した粒子はＪＡＸ（登録商標）粒子である。好ましい具体例で、移植骨代替物は、摂取されない。
ここで使用した用語“セラミック”は、非金属、非有機の工業用材料として定義される。その材料の例は、ハイドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである。
【００４０】
ここで使用した用語“脱ミネラル骨マトリックス”とは、骨内のミネラルを除去するために処理された骨材料として定義される。当該技術で知られた脱ミネラル化法の例には、バイオクリーンズ（BioCleanse（Regeneration Technologies, Inc.））またＤ−ミン（Ｄ−ＭＩＮ（Osteoteck, Inc.））がある。特別の具体例で、同種移植材料は、当該技術で知られた、一連の熱（凍結）、照射、物理、殺菌および／または化学（酸浸漬）法に付される。最後（酸浸漬）は、骨中に含まれるミネラルを溶解すべく適当な透過処理からなる。この一連の方法は、脱ミネラル化と抗ウィルス活性の両方を兼ねる。
【００４１】
骨形成蛋白（ＢＭＰ）の作用が、骨のミネラルマトリックスで不活化されることを当業者は知っている。脱ミネラル化骨マトリックス（ＤＢＭ）は、ミネラル含有分を除去し、骨形成蛋白を作動させる方法で作られる。骨ミネラルの除去に加えて、ＤＢＭを作るのに用いられる方法は、ウィルス不活化性質も与え、ＤＢＭ製品の安全性の補償を付加する。
【００４２】
ここで使用した用語“ダイ”は、材料に所望の成形または形体を付与する成形用具として定義される。特別の具体例で、ダイは、一対の押打および／または造形手段のもので、互いに対して移動したとき、圧により目的物にある所望の形体を作るか所望のデバイスを型押し、この成形用具は、パンチが入る一対または部分が大きい。好ましい具体例で、ダイは可動であるが、他の具体例で、ダイは固定である。好ましい具体例で、ダイは少なくとも１つのキャビティを有する。他の好ましい具体例で、ダイのキャビティの形状はＪＡＸ（登録商標）形状で、および／または、材料にＪＡＸ（登録商標）形状を付与すべく形成した末端を有するパンチの入口を容易にする。
【００４３】
ここで用いた用語“粒状化骨材料（granulated bone material）”は、粗粒（grains）、粒体（granules）、粉末のような粒子からなる組成物と定義される。粒子は、物質、または骨成長、骨修復、骨増強の影響を受けやすい物質からなるのが好ましい。特別の具体例で、粒状化骨材料は、さらに加工助組成物からなる。特別の具体例で、混合物は、主に微細に分散された固形粒子からなる。他の特別の具体例では、顕微鏡下で粒子が見られて１つの粒子が他の粒子と区別つかなければならない。好ましい具体例で、チップではない、特別の具体例で、混合物中の粒子の少なくとも大部分が約１０ｍｍ以下の直径である。より好ましい具体例で、混合物中の粒子の大部分は約２５０ミクロン以下の直径である。最も好ましい具体例で、混合物中の粒子の大部分は約５０〜約１８０ミクロンの間の直径である。
【００４４】
ここで用いられた用語“ジャック（jack）”はゲームのジャックスに使用される６つのアームを持つ小さな物体である。しかし、別の具体例で、ジャックは５つのアームを有する。
ここで用いられた用語“ＪＡＸ（登録商標）”は、一般に玩具ジャックの形状を有する移植骨代替粒子と定義される。特別の具体例で、それは３次元６本アーム星状である。
ここで用いられた用語“下パンチアセンブリ”は、ほぼダイの下に配置されるアセンブリとして定義され、固定パンチと可動パンチの少なくとも１つからなる。特別の具体例で、固定パンチは内パンチで、可動パンチは固定の下内パンチに対し垂直に可動である。
【００４５】
ここで用いられた用語“粉末圧縮（powder compaction）”は、粉末のような粒状化骨材料が所望の形状に圧縮される方法として定義される。好ましい具体例で、粉末は脱ミネラル骨マトリックスである。他の好ましい具体例で、粉末粒子は、直径で約１０ｍｍ以下、より好ましくは約２５０μｍ以下、最も好ましくは約５０と１８０ミクロンの間である。
ここで使用した用語“圧接（pressably contact）”とは、材料に圧を用いて材料に接触することと定義される。特別の具体例で、材料を圧接すると粒状化骨材料、例えば粉末の圧縮であるように、材料の圧縮をする。
ここで使用した用語“加工助組成物”とは、粉末の圧縮と圧縮した粉末製品のダイからの放出を容易にするのに利用される組成物として定義される。特別な例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、天然ポリマー、合成ポリマー、糖とそれらの組合せである。特別の具体例で、天然ポリマーは、澱粉、ゼラチンまたはその組合せである。他の特別の具体例で、合成ポリマーは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはハイドロキシアパタイトである。付加的な特別の具体例で、糖はグルコースまたはグリセロールである。
【００４６】
ここで使用した用語“粉末化する（pulverize）”は、原料を小さな成分に粉にひく、粒状にする、押し砕く、すりつぶす、切り刻む、つき砕くこととして定義される。特別の具体例で、原料は粉末またはダストに減少する。
ここで、使用した用語“パンチ”は、材料に所望の形状または形態を付与するために一端が鋭角にされ、かつ多様に形状化されている金属またはセラミックのようなロッドの形での装置として定義される。好ましい具体例で、形状はＪＡＸ（登録商標）形状を付与する。特別の具体例で、パンチは中空でないか中空である。
【００４７】
ここで使用した用語“レリーフプロフィール（relief profile）”は、パンチのような、外形を付与する表面の外形に似ている凹凸を有する材料の外形（contour）として定義される。
ここで使用した用語“実質的に均一な圧分布”とは、材料の表面上の量に一般に一致する材料への圧の量として定義される。
ここで使用した用語“３次元複雑形状”とは、凸および／またはレリーフプロフィールを有する少なくとも１つの表面を有する形状として定義される。
【００４８】
ここで使用した用語“上パンチアセンブリ”は、ほぼダイ上に位置し、固定パンチと可動パンチの少なくとも１つからなるアセンブリとして定義される。特別の具体例で、固定パンチは、内部パンチで、可動パンチは、固定の内部上パンチに対し垂直に可動である。
ここで使用した用語“抜取りプレス（withdrawal press）”とは、製品の取出用の低パンチの上方への動きよりむしろダイの抜取りを使用する粉末圧縮プレスとして定義される。
【００４９】
粉末圧縮法は、ＤＢＭからなるＪＡＸ（登録商標）製品のような移植骨代替物を作るのに使用される。加工助剤は、ＤＢＭ粉末の圧縮とダイから製品の放出を促進するのに加えられる。生物学的剤は、また圧縮前の粉末に添加でき、あるいは圧縮後の製品に被覆できる。この発明は、現在入手しうる製品の改良であり、特別の具体例でチップとは全く異なって、同種移植粉末をとり、移植骨代替物として使用できる形状をその粉末から作る方法である。
【００５０】
ＢＧＳから製造される材料は、同種移植材料、合成材料、セラミック材料、ポリマーまたはそれらの組合せのような粒状化骨材料粉末である。移植材料は、脱ミネラル化法に付すように加工でき、またミネラルがそのまま残存する未加工でもよい。何れの場合の材料も、洗浄され、殺菌され、ウィルスのような病原感染に不活化されるのが好ましい。同種移植材料は、皮質海綿骨または脱ミネラル骨マトリックスでもよい。
【００５１】
この発明の特別の具体例で、骨材料は、カルシウム塩；硫酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム；生体活性ガラス、硝子体ベースの硝子（例えばマキシオ−クラニオ（maxio−cranio）応用に使用できる）、炭酸カルシウム、カルシウムベースミネラル、各種リン酸カルシウム、カルシウムリッチのミネラル（リン酸トリカルシウムとオルトリン酸カルシウムを含む）、アパタイト／ウオラストナイトガラスセラミック、骨スペサー応用にしばしば用いられるケイ酸カルシウムのようなセラミック；ポリサッカライド、ポリグリコレート、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリプロピレンフマレート（これらの全ては製品の所望の性質をコントロールすべく混合またはコポリマーにできる）のような吸収性ポリマー、および吸収性ポリマーとガラスあるいはセラミック充填剤との複合物である。生体活性ガラスは、その主成分がＣａＯ、ＳｉＯ2とＰ2Ｏ5および少量成分がＮａ2Ｏ、ＭｇＯ、Ａｌ2Ｏ3、Ｂ2Ｏ3とＣａＦ2でありうる材料である。
【００５２】
特別の具体例で、この発明の骨材料は、より目視できるようにするため着色される。他の特別の具体例で、この発明の異なって形状化されたＢＧＳは、粒子のより差別化のため異なる色が付される。他の特別の具体例で、粒子は蛍光緑色蛋白または蛍光青色蛋白のような剤で被覆または内部に含有させ、粒子を蛍光にしてそのため目視できる。
【００５３】
この発明の同種移植骨移植代替物は、容易な放出と足場構造の粒体または形状を持たすのが好ましい。この発明の目的は、３次元インターロッキングアレーの粒子の部分として使用できる形状化粒子であるＢＧＳを提供することである。移植が、直接または間接的に骨生成を活性的に促進する誘因移植に利用できることを当業者は気付いている。加えて、または代わりに、粒子は、移植が骨生長を伝導するが、積極的にまたは直接的にそれを促進しない伝導移植に利用できる。
【００５４】
粒子は、いくつかの個々の粒体が小さな空間を満たすのに用いられ、一方、多くが大きな空間を満たすのに用いることができるような適当な大きさのものである。３次元構造は、粒体をある容量満たさせ、かつ特別の具体例で互いにからみ合わせる。他の特別の具体例で、粒子は骨とからみ合うことができる。からみ合いは、粒子の安定性を維持しつつある機械力を支えさせ、骨治癒を助ける。
【００５５】
粒子は、大きなブロックを近似の形状／大きさに刻むことを必ずしも必要とせずに、変な骨欠損の形状／大きさを満たすことができる。からみ合った粒子は、また現在の粒状製品に比較して、全体のインプラントを単一のブロックのように機械的により機能する能力を与える。形状は、これらの粒子の集まりが、固体の充填容量に凝集せず、しかし代わりに骨治癒に有利な連続、からみ合った多孔性を残すようなものであろう。粒子の形状および／または成形粒子のアレーが、比多孔度の光学と予測をさせるのが好ましい。
【００５６】
成形粒子を持つ目的は３倍である。第１に、インターロークする能力は、せん断耐性と移植骨が欠損に充填されたとき、安定性を増す助けとなる。第２に、多孔性は成形粒子がからみ合ったとき保持される必要がある。新しい骨生成は、１００〜４００ミクロンの大きさの孔に入ることができることが知られている。対象とした全多孔度は２０％〜８０％の範囲で、これはこの発明のからみ合った成形粒子のアレーが、アレーの比容量の２０〜８０％の開放スペースを保持することを意味する。移植材料が、宿主骨から内伸をされる適切な多孔度を与えるのが主要である。代わりに、材料は骨置換をさせるため、吸収されるか分解されなければならない。好ましい具体例では、両方のこれらの性質が組合さっている。第３は、成形粒子を手術部位へ移送する間、ＢＧＳの取扱いが優れていることである。
【００５７】
この発明の目的は、骨材粉末を形状への粉末圧縮で移植骨代替物を製造する装置と方法を提供することである。骨材粉末は、同種移植材料、合成材料、セラミック材料、ポリマー材料またはそれらの組合せであってもよいが、脱ミネラル骨マトリックスが好ましい。その形状は、移植骨に強度を与え、宿主骨へ内伸させるものが好ましい。好ましい形状は、ＪＡＸ（登録商標）粒子のようなジャックである。
【００５８】
ＢＧＳの製造法としては、骨材料を所望の形状に圧縮（compressing）、圧縮（compacting）、圧接、充填、絞り出し、タンピングまたはつぶしを好ましくは含む。当業者が、金属とセラミック粉末加工で周知の方法と認める粉末圧縮を利用するのが好ましい。
この発明の１つの具体例で、その方法は、ドナー、死体などからのように、骨材料を収得し、材料を粉末化して、骨材料粉末を作ることが含まれ、この粉末は実質的に脆くない製品の圧縮と発生の助けとなる調和があるのが好ましいことを当業者は認識している。粒子は実質的に均一なサイズが好ましい。次いで粉末は粉末圧縮法に付される。
【００５９】
粉末圧縮法は、抜取りプレスを利用するのが好ましい。抜取りプレスは、下パンチアセンブリ、上パンチアセンブリと可動ダイからなる。当業者であれば、プレスが粉末をダイキャビティに充填する手段などのような当該技術で標準の他のパーツを備えてなることを知っている。下パンチアセンブリは、固定パンチと可動パンチの少なくとも１つからなる。当業者は、これがデュアルパンチであると認識している。可動パンチは、固定パンチに対し垂直に可動するのが好ましい。同様に、上パンチアセンブリは、固定パンチと可動パンチの少なくとも１つからなり、可動パンチは固定パンチに対し垂直に可動である。好ましい具体例で、装置はデュアル下パンチと固定上パンチからなる。
【００６０】
ダイは、可動であるのが好ましいが、固定でもよく、一般に加工中、下と上パンチアセンブリの間に位置する。下と上パンチの少なくとも１つと整列しているのが好ましい。ダイは、少なくとも１つのキャビティを有し、また粒子の所望の作られる形状に対応し、対応するパンチをキャビティにフィットさせる形状であるのが好ましい。
【００６１】
粉末材料と接触するパンチの表面は、材料と接触して粉末に所望の形状を付与する輪郭または形状に作られているのが好ましい。形状はジャックス錠、ストリップ、ブロック、キューブ、ペレット、ピル、ロゼンジ、小球またはリングである。パンチは、図１で示したようなジャックス形状を付与するものである。この発明の１つの具体例で、パンチの１つはジャックス形状で付与でき、他のパンチは一般の平面を有してもよいが、得られる製品はジャックス形状である。
【００６２】
方法で、可動ダイとパンチアセンブリが用意される。粉末はダイのキャビティに入れられ、ダイはパンチの少なくとも１つに一般に整列に位置付けされる。好ましい具体例で、ダイはほぼ固定の下パンチ上に位置される。特別の具体例で、可動の上パンチアセンブリが可動の下パンチと固定の下パンチに対して粉末を圧接する。可動の下パンチは、上パンチに対して粉末を圧接するように動く。特別の具体例で、可動工程は一般に同時に起こり、他の特別の具体例で、可動工程は連続で起こる。上と下パンチを動かす工程は、粉末内に実質的に均一な圧分布をさせるのが好ましい。粉末の表面を横切っての圧分布の均一性が望ましい。これは得られる製品が構造的に確かであることを保障する最良の方法であるからである。かくして、可動工程が粉末を所望の形状化ＢＧＳにする。
【００６３】
可動工程は、約０．２〜約５トンの範囲の力を付与するのが好ましく、より好ましくは約０．２〜約２トン、最も好ましくは約０．５〜約１トンである。その力は大でもよいが当業者は、その上限は粉末の臨界密度で決定されることを認識している。
【００６４】
この発明の１つの具体例で固定下パンチが上面を有し、固定下パンチに対し垂直に可動である可動下パンチが上面を有し、可動上パンチがダイキャビティ中の粉末と圧接すべく可動下パンチに対して動いたとき、可動下パンチの上面高さが、固定下パンチの上面高さ上にあるような可動下パンチからなる移植骨代替物の製造用の装置と方法がある。
【００６５】
この発明の１つの具体例で、工程が骨材粉末の、好ましくは脱ミネラル骨マトリックスの第１面にレリーフプロフィールを作るように形成された第１接触面を有する第１パンチアセンブリ、第２接触面を有する第２パンチアセンブリと少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイとを用意し、粉末をキャビティに導入し、可動ダイをほぼ第１パンチアセンブリと整列して配置し、第１パンチアセンブリの少なくとも一部を可動させて第１面上に所望のレリーフプロフィールを作らせるべく粉末を第２パンチアセンブリに対して圧接させ、第２パンチアセンブリの少なくとも一部を可動させ、第１パンチアセンブリに対して粉末を接させることからなり、可動工程が粉末から成形移植骨代替物を形成する移植骨代替物の製造法がある。
【００６６】
第１パンチアセンブリの接触表面積は、可動工程が粉末に実質的に均一な圧力を付与するように、第２パンチアセンブリの接触表面積にほぼ等しい。特別の具体例で、第１パンチアセンブリは、第１パンチアセンブリの移動する工程が、粉末を圧接すべく可動パンチの移動を含むように、固定パンチと可動パンチからなる。他の特別の具体例で第２パンチアセンブリは、第２パンチアセンブリの移動する工程が、粉末を圧接すべく可動パンチの移動を含むように、固定パンチと可動パンチを含む。
【００６７】
この発明の他の具体例で、装置が、骨材料粉末の表面にレリーフプロフィールを付すよう形成されたプロフィールを有する第１接触面を具備する第１パンチアセンブリと、第１接触面とほぼ整列で位置付けられた第２接触面を具備する第２パンチアセンブリと、第１パンチアセンブリと第２パンチアセンブリ間にほぼ位置付けしうる少なくとも１つのキャビティを有する可動ダイからなる骨材料粉末から移動骨代替物を製造する装置がある。
【００６８】
実施例１−脱ミネラル骨マトリックスの粉末圧縮
粉末／チップ形態のヒトＤＢＭ（ＡＤＢＭ）を骨組織バンクから得、機械的に粉砕し、♯６６メッシュ（粒子サイズ＜２５０μｍ）で篩分けした。２つの異なるバッチを加工した。次いでそれぞれ粉砕し、篩分けしたＨＤＢＭにステアリン酸２重量％を混合した。ステアリン酸は粉末圧縮法での加工助剤として使用する。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
粉末圧縮プレス（抜取りタイプ）を混合物の圧縮に使用した。圧縮法中、圧縮力を均一に分布させるため特別の用具が作られた。この用具は、一体型の上パンチ、２つの下パンチと浮動ダイを含む（図１）。０．６〜０．７トンの圧縮力を用いた。
粉末圧縮法は、移植骨代替物と骨空洞充填物を作るのにユニークである。以前のＢＧＳ製品は錠剤化法を用いて作られていた。錠剤加工は、固定ダイを介して固定または時に平行移動の上パンチに対し粉末混合物を加圧する下パンチでの単純な加圧作用である。錠剤化は代表的には錠剤プレスを利用する。より複雑な形状には、錠剤化は、粒体内に均一の圧分布をせず、そのため６つのアームＪＡＸ（登録商標）粒体のような複雑な形状の生産ができない。粉末圧縮は圧縮中に均一な圧分布をさせ、複雑な形状の生産をさせる進化した製造法である。加えて、圧縮圧を分配するため、いくつかのパンチ間にいくつかの相対平行移動をさす特別の用具を必要としない。粉末圧縮では、上パンチ、下外側パンチとダイは平行移動する。下内側パンチは固定で、しかしパンチとダイの相対動作のため、粉末圧縮部内に圧が均一に分布される。粉末圧縮は、抜取りプレス（withdrawal press）の使用を要する。錠剤化法と粉末圧縮法を比較する概略図を図２に示す。
【００７１】
図２は、（ａ）通常の錠剤化と、（ｂ,ｃ）移植骨代替物を作る新規な応用に使用された粉末圧縮の差異を示す。（ａ）で、ダイは固定であり、上と下パンチは平行移動する。  （ｂ）で、抜取りプレスが示され、下パンチは固定で、ダイと上パンチは平行移動で、（ｃ）で付加的下外側パンチがＪＡＸ（登録商標）のような複雑形状に対する均一な密度分布をさせる。かくして、デュアル下パンチがこの発明で有用であることを当業者は認識する。別の具体例で、上パンチが内側パンチと外側パンチから構成されるデュアル上パンチが利用される。
【００７２】
図３は、この発明の特別の具体例を示す。ジャック形状が粉末圧縮で作られる。（ａ）で、ダイキャビティが充填され、次いで材料（ｂ）の圧接と圧縮された製品（ｃ）が取出される。
粉末圧縮は、ＤＢＭ粉末を複雑な形状（６本アーム、ＪＡＸ（登録商標））に成形するのに用いられた。ＡＬＬＯＪＡＸ１００−ａは圧縮不十分、ＡＬＬＯＪＡＸ１００−ｂは圧縮十分、ＪＡＸ（登録商標）製品はフィンガー間で脆くないのが作られた（図４）。
２つのブレンドと２つのタイプのＨＤＢＭを検査し、バッチ♯−ａはほとんど長針状粒子、恐らく主に海綿骨組織から構成され、一方バッチ♯―ｂはほとんど粒体でいくらかの微細物、恐らく主に皮質骨組織から構成されていた（図５）。バッチ♯―ｂの形態が粉末圧縮に推奨される。密度測定で、バッチ間に差異を認め、バッチ♯―ｂがバッチ♯−ａ（1.3372ｇ／ｍ3）より濃厚（2.0684ｇ／ｃｍ3）であった。
【００７３】
実施例２−生物学剤
この発明の好ましい具体例で、生物学剤が粉末または作られた形状中に含まれる。生物学剤の例は、抗生物質、生長因子、フィブリン骨形成因子、骨生成剤、化学療法剤、鎮痛剤、ビスホスホネート、ストロンチウム塩、フルオライド塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩を含む。
【００７４】
高用量の抗生物質を生体に経口投与するのに対して、この発明では、抗生物質が局所投与用の組成物内に含められる。このことは感染の治療または予防に必要とされる抗生物質の量を減少させる。ＢＧＳ中で抗生物質を投与することは、また、特に抗生物質がフィブリンマトリックス内に含まれると、抗生物質の拡散が少ないであろう。代わりに、この発明の粒子は、抗生物質でコートでき、および／または粒子内に含めることができる。抗生物質の例は、テトラサイクリン塩酸塩、バンコマイシン、セファロスポリン類、トブラマイシンやゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類がある。
【００７５】
生長因子は、骨の生長を増強するため、局所用のＢＧＳに含めることができる。含めることができる生長因子の例は、血小板由来生長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換生長因子ｂ（ＴＧＴ−ｂ）、インシュリン関連生長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インシュリン関連生長因子−II（ＩＧＦ−II）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、β−２−マイクログロブリン（ＢＤＧＦ−II）と骨形成蛋白（ＢＭＰ）がある。この発明の粒子は、成長因子でコートでき、かつ／または粒子あるいは懸濁材中に含めることができる。
【００７６】
骨形成因子は、脱ミネラル骨またはＤＢＭ（脱ミネラル骨マトリックス）の蛋白、特にＢＰ（骨蛋白）またはＢＭＰ（骨形成蛋白）（オステロネクチン、オステロカルシンやオステロゲニンのような複数の成分を実際に含む）を含む骨性組織に対して特別な活性を有する生長因子を含みうる。この因子は、この発明の整形粒子をコートでき、かつ／または粒子または懸濁材中に含めることができる。
【００７７】
骨生成剤は、特別の具体例で、この発明の組成物に含めることができる。例えば骨生長または骨治療を促進するアミノ酸配列をコードする核酸配列またはアミノ酸配列自体を、この発明の懸濁材中に含めることができる。例えば、レプチンは骨形成を阻害することが知られている（Ducy ら、 2000）。レプチンに負に作用する核酸またはアミノ酸配列、レプチンオルソログまたはレプチンレセプターを組成物中含めることができる。特別の例として、アンチセンスレプチン核酸をこの発明の組成物内で、レプチンアミノ酸形成を阻害すべく骨欠損部位に運び、レプチンが骨再生または生長に有する阻害効果をさける。他の例はレプチン拮抗剤またはレプチンレセプター拮抗剤である。
【００７８】
核酸配列は、送達ビヒクル中に含まれる核酸ベクター内で送達できる。このような送達ビヒクルの例は、リポソーム、脂質または細胞である。特別の具体例で、核酸はキャリヤー補助リポフェクションで移送し（Subramanian ら、 1999）、送達を促進する。この方法で、カチオンペプチドはＭ９アミノ酸配列に付着され、カチオンが負に荷電した核酸と結合する。次いでＭ９が、トランスポーチンのような核酸トランスポート蛋白と結合し、全ＤＮＡ／蛋白複合物が細胞の膜を交差できる。
アミノ酸配列は、送達ビヒクル内で送達できる。送達ビヒクルの例はリポソームである。アミノ酸配列の送達は、蛋白形質転換ドメイン、例えばＨＩＶウィルスＴＡＴ蛋白（Schwarze ら、 1999）を利用できる。
好ましい具体例で、この発明の生物学剤はフィブリンマトリックスに高い親和性を有する。
特別の具体例で、この発明の粒子は、その粒子内または粒子上に、生物学剤を含めることができ、分解して粒子から溶出するが、拡散で溶出するであろう。
【００７９】
生物学剤は鎮痛剤であることができる。鎮痛剤の例は、リドカイン塩酸塩、ビピバカイン塩酸塩、ケトロラクトロメタミンのような非ステロイド系消炎剤である。
この発明の組成物上または中に含みうる他の生物学剤は、シス−プラチニウム、イホスファミド、メトトレキセート、ドキソルビシン塩酸塩のような化学療法剤である。化学療法剤が悪性骨に適することを当業者は知っている。
この発明のＢＧＳに含みうる他の生物学剤は、ビスホスホネートである。ビスホスホネートの例は、アレンドロネート、クロドロネート、エテイドロネート、イバンドロネート、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホネート（ＡＰＤ）、ジクロロメチレンビスホスホネート、アミノビスホスホナトゾレンドロネートとパミドロネートである。
【００８０】
生物学剤は、精製品、部分精製品のどちらでもよく、市場で入手可能なものまたは好ましい具体例で組換えの形態でもよい。不純物または汚物を含まない剤が好ましい。
成形粒子の組成物中に、骨生成を付着、増強、促進する因子または剤を含めることが有利である。特別の具体例で、組成物はトロンビンで分解されてフィブリンを生ずるフィブリノーゲンをさらに含む。より好ましい具体例で、フィブリンを架橋し、より構造的一体性を与えるファクターXIIIも加えられる。
フィブリンは脈管形成（血管の生長）を生ずることが当該分野で知られ、この発明の具体例では骨生長のインスチゲーター（instigator）として作用する。それは、例えば骨折のとき再生を促すべく通常存在する模擬シグナルに対して好ましい。フィブリンはこの再生を促す生長因子に結合する傾向があることが知られている。
【００８１】
この発明の目的で、フィブリンを含めることは２つの面がある。１）骨生長を促すことと、２）送達ビヒクルとして作用することである。
フィブリンマトリックスは、３つの凝固因子のフィブリノーゲン、トロンビンとファクターXIIIを反応させることにより作られる。これらのタンパク質は、プールした血液品や自家品に関連した問題をさけるため、組換え技術を用いて作ることができる。現在では、蛋白は解凍で混合容易な凍結状態で供給される。しかし、凍結法の発達により最終品は冷凍されるが、室温で貯蔵され、使用直前に再生される。好ましい具体例で、凝固因子は組換え形態である。
【００８２】
フィブリノーゲンとトロンビンのみが、最も単純な形のフィブリンマトリックスを作るのに必要とされる。しかし、ファクターXIIIの添加は、フィブリン、フィブリルを架橋することによりマトリックスを強化する能力を付与する。３つの蛋白の特異な混合物は、生物学剤に対して適当な反応時間、分解度と溶出速度を生むであろう。
【００８３】
フィブリン成分を変更して改良することができる。予期された１つの改良は、フィブリン成分に代わって、またはそれに加えて、ヒアルロン酸またはコラーゲンゲルを用いることであろう。他の変形は、フィブリンマトリックスに、追加の凝固因子を含めることである。凝固因子のさらなる例は、当該分野で知られており、特別の具体例では骨異常に関連した凝固因子を用いることができる。凝固因子は、精製品、部分精製品、市場で入手可能なもの、または組換え形でもよい。特別の具体例で、トロンビン単独で、フィブリンマトリックスを作るため、患者自身の血液または骨髄吸引液を使用できる。
特別の具体例で、上記の生物学剤は、フィブリンマトリックス内に含められる。
【００８４】
実施例３−他の具体例
次のブレンドの錠（約６ｍｍ直径、代表的凸状、図６）に圧縮することに成功した。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
全ての製剤で、加工助剤はステアリン酸であった。使用した装置は、マニュアル式水圧プレス、通常の圧縮／打錠用のパンチと支持体／案内具用の木製ブロックであった。他の同種移植（例、ヒト骨またはＤＢＭ）、合成品またはセラミック（例、硫酸カルシウムまたはリン酸カルシウム）または生物活性剤（例、抗生物質、ＢＭＰ、酸など）を個々にまたは２以上を含む混合物として含有する他のブレンドを錠剤またはＪＡＸ（登録商標）形状または他の形状にするために圧縮することができる。加工助剤または２以上の加工助剤のブレンド（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸）を圧縮法に使用できる。
【００８７】
実施例４−関連技術の具体例
次の表は、この発明の具体例と関連技術のものとの比較である。
【００８８】
【表３】
2004524090.tif 000004
【００８９】
【表４】
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【００９０】
【表５】
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【００９１】
参考文献
本明細書に挙げた全ての特許と刊行物は、本発明が関連する技術分野の当業者のレベルを示すものである。全ての特許と刊行物は、各刊行物が特別にかつ個々に参照として導入すべきと示されたと同程度に参照として導入される。
【００９２】
特許
米国特許第４，３８４，８３４号（１９８３年５月２４日発行）
米国特許第４，６１９，６５５号（１９８６年１０月２８日発行）
米国特許第５，０１７，１２２号（１９９１年５月２１日発行）
米国特許第５，１５８，７２８号（１９９２年１０月２７日発行）
米国特許第５，３６６，５０７号（１９９４年１１月２２日発行）
米国特許第５，４４９，４８１号（１９９５年９月１２日発行）
米国特許第５，５６９，３０８号（１９９６年１０月２９日発行）
米国特許第５，６０３，８８０号（１９９７年２月１８日発行）
米国特許第５，６１４，２０６号（１９９７年３月２５日発行）
米国特許第５，６５４，００３号（１９９７年８月５日発行）
米国特許第５，７６２，９７８号（１９９８年６月９日発行）
米国特許第５，８０７，５６７号（１９９８年９月１５日発行）
米国特許第６，１０６，２６７号（２０００年８月２２日発行）
米国特許第６，０３０，６３６号（２００１年２月２９日発行）
米国特許第６，１７７，１２５号（２００１年１月２３日発行）
【００９３】
刊行物
メディカ  データ  インターナショナル  インク、レポート♯ＲＰ−５９１１４９、第３章、骨置換生体材料と生体学的骨生育因子の応用（２０００年）
オルソペディックネットワークニュース１１巻、４号ｐ８〜１０頁（２０００年１０月）
当業者は、この発明が、その目的を実行し、上記の結果と利点ならびに本発明に固有のものを達成するのに十分に採用されることを容易に理解できる。ここに記載の粒子、組成物、処理、方法、キット、手法および技術は、好ましい具体例について現在の代表的なものであり、実施例であることを意図し、範囲を限定するものではない。そこでの変更および他の使用は、発明の精神に含まれるか、またはペンデングのクレームで限定され、当業者になし得るところである。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、粉末圧縮ＪＡＸ（登録商標）に使用されるプレスの構造（左）とダイパンチ（右）を示す。
【図２】図２は、（ａ）通常の錠剤化と（ｂ,ｃ）移植骨代替物を作る新しい応用に用いられる粉末圧縮の差異を強調する概略図を示す。
【図３】図３は、シャック形状の粉末圧縮を示し、（ａ）はダイキャビティへの充填、（ｂ）は材料の圧接触／圧縮、（ｃ）は製品の排出である。
【図４】図４は、ＨＤＢＭで作った粉末・圧縮ＪＡＸ（登録商標）（バッチ♯ＡＬＬＯＪＡＸ１００−ｂ）を示す。
【図５】図５は、ＨＤＢＭ粒の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）の顕微鏡図：バッチ♯−ａ（左）、バッチ♯ｂ（右）である。
【図６】図６は、１００％ＨＤＢＭ、９０％ＨＤＢＭ＋１０％硫酸カルシウムと９０％ＨＣＣ＋１０％硫酸カルシウムで作った粉末圧縮錠を示す。
【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004524090.tif 000071
2004524090.tif 000072
2004524090.tif 000073