(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明では、新規三環系ベンゾジアゼピンカルボキサミド化合物、また、早期産の予防と抑制、帝王切開による出産前の分娩の抑制、月経困難症の治療など、オキシトシン受容体活性によって改善するか軽減しうる疾患の治療、予防、抑制にこれらの化合物を利用する方法と医薬品を示す。これらの化合物は、出産率と生存率を高め、家畜の発情期を同期化させるためにも有用であり、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＯＣＤ）や精神神経疾患など、中枢神経系のオキシトシン系機能障害の予防と治療にも有用と考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2004526790.tif 000064
式中、
【化２】
2004526790.tif 000065
であり、
Ｒ１とＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、またはハロゲンから個別に選択され、
Ｒ４は以下の部位から成り、
【化３】
2004526790.tif 000066
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、ヒドロキシ基、−Ｏ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、アリール基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つの置換基で置換される）、−ＮＨＯＲ３１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２、または以下の群のいずれかから選択され、
【化４】
2004526790.tif 000067
式中、
Ｒ５とＲ６は、Ｒ５とＲ６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、２個の窒素原子を有する一つの５員〜８員不飽和へテロ芳香環を形成し得るという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（任意で、モノ−低級アルキル基またはジ−低級アルキル基によって置換される）、ビ−またはトリ−シクロアルキル（６〜１５個の環炭素原子を有し、任意で１個の環窒素原子を有する）、前記ニ環系または三環系の基（任意で、アダマンタニル、アダマンタン低級アルキル、ボルニル、ノルボルニルまたはキヌクリジルに限定されないがこれらを含む低級アルキルを介して結合される）、
【化５】
2004526790.tif 000068
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルキルチオール基、（低級アルコキシ）カルボニル低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、アリール基（任意で低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、低級アルキルアミド低級アルキル基、ジ低級アルキルアミド低級アルキル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２［低級アルキル］、スルホニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、
【化６】
2004526790.tif 000069
から個別に選択される１〜３つの置換基で置換される）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基（ここで、前記アリール部は任意で、ハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換される）から個別に選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、カルボニル低級アルキル基、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］基、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基、アリールアミノカルボニル低級アルキル基、（低級アルコキシ）カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル低級アルキル基、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ［低級アルキル］２、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ［低級アルケニル］２、−ＣＨ［アリール］２（ここで前記アリール基は任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはハロゲンによって置換される）、
【化７】
2004526790.tif 000070
、
【化８】
2004526790.tif 000071
、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソリル低級アルキル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキサニル低級アルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フランカルボニル基、−ＳＯ２［低級アルキル］、アリール基（任意で、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯ低級アルキル、−ＣＮ、ニトロ基、−ＳＣＨ３、アリール低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシカルボニル基、インドリル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基から個別に選択される１〜３つの置換基で置換される）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル基（ここで前記アリール部は任意でハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換される）から選択されるか、
または、以下の群から選択される置換基であり、
【化９】
2004526790.tif 000072
または、以下の群から選択される置換基であり、
【化１０】
2004526790.tif 000073
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ９とＲ１０は、Ｒ９とＲ１０とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの５員飽和へテロ環、または任意で一つの付加的Ｏ、ＳまたはＮ[低級アルキル]を有する一つの６員飽和へテロ環を形成し得るという条件付きで、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの群から選択され、
Ｒ１３とＲ１４は、Ｒ１３とＲ１４とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの４員〜８員飽和へテロ環（任意で一つの付加的Ｏ，ＳまたはＮ（低級アルキル）を有し、全ての前記環は任意で一つ以上の低級アルキル基で置換される）、または２〜３つの窒素原子を有する一つの５員不飽和へテロ環を形成し得るという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｒ１５とＲ１６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの５員〜７員飽和へテロ環（任意で一つの付加的ＯまたはＳ原子を有し、全ての前記環は任意で一つ以上の低級アルキル基で置換される）、または１〜３つの窒素原子を有する一つの５員不飽和へテロ環を形成し得るという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ２０は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、またはＯＰ（ここで、Ｐはヒドロキシ保護基）の群から選択され、
Ｒ２１は、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、または低級アルキルＯＰ（ここで、Ｐはヒドロキシ保護基）の群から選択され、
Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ７−Ｃ１２）アリール低級アルキル基であり、
Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
【化１１】
2004526790.tif 000074
の群から個別に選択される１つから２つの置換基を表し、
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルキル基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（低級アルキル）２の群から選択され、
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基、（低級アルコキシ）カルボニル基、またはＳＯ２［低級アルキル］基の群から選択され、
Ｒ２６は、Ｙ＝ＣＨ２の時、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ［低級アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ低級アルキル基、または
【化１２】
2004526790.tif 000075
から選択され、Ｙ＝Ｘの時、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ２７は、Ｒ２８または−ＮＨＲ３８であり、
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択される１つから３つの置換基で置換される）の群から選択され、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ３３とＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ３５は、以下の群から選択され、
【化１３】
2004526790.tif 000076
；
Ｒ３６とＲ３７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択される１つから３つの置換基で置換される）の群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ［低級アルキル］であり、
Ｙは、ＣＨ２またはＸであり、
ｎは、１から４までのある整数であり、
ｐは、２から４までのある整数であり、
ｑは、１から５までのある整数であり、
ｒは、１から２までのある整数であり、
ｓは、０から１までのある整数であり、
ｔは、０から２までのある整数であり、
ｖは、０から１までのある整数である、
化合物、
または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２】
次の式を有する請求項１の化合物であって、
【化１４】
2004526790.tif 000077
Ｒ１とＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロゲンから個別に選択され、
Ｒは、低級アルキル基、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＲ３１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２、低級アルコキシ基、フェニル基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つの置換基で置換される）、或いは以下の式部分から選択され、
【化１５】
2004526790.tif 000078
Ｒ５とＲ６は、水素、低級アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（任意で、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される）、またはフェニル基（任意で、低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、低級アルキルアミド低級アルキル基、またはジ低級アルキルアミド低級アルキル基から成る群より個別に選択される１つから３つの置換基で置換される）から個別に選択され、或いはＲ５とＲ６は、Ｒ５とＲ６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、２つの窒素原子を有する一つの不飽和へテロ芳香環を形成でき、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、カルボニル低級アルキル基、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］基、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル基から成る群から選択されるか、或いはＲ７は−ＣＨ［アリール］２（ここで前記アリールはフェニル基であり、任意で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロゲンで置換される）、或いはＲ７はピリジン部またはピリミジン部であり、或いはＲ７は以下の群から選択される部分であり、
【化１６】
2004526790.tif 000079
；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ９とＲ１０は、Ｒ９とＲ１０とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの５員飽和へテロ環を形成し得るか、または６員飽和へテロ環（任意で一つの付加的Ｏ，ＳまたはＮ[低級アルキル]を有する）を形成し得るという条件付きで、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から個別に選択され、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ１３とＲ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から個別に選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｒ１５とＲ１６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、以下ａ）、ｂ）のいずれかを形成し得るという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択され、
ａ）任意で一つの付加的なＯ原子またはＳ原子を含む、一つの５員から７員飽和ヘテロ環（上記の環のすべては、任意で１から３つのＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される）、或いは
ｂ）１から３つの窒素原子を含む一つの５員不飽和へテロ環、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（低級アルキル）２から選択され、
Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ低級アルキル基、または−Ｎ［低級アルキル］２から成る群から選択され、
Ｒ２７は、Ｒ２８または−ＮＨＲ３８のいずれかであり、
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、またはフェニル基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つから３つの基で置換される）の群から選択され、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３５は、
【化１７】
2004526790.tif 000080
部分であり、
Ｒ３６とＲ３７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択される１つから３つの置換基で置換される）から成る群から選択され、
ＹはＣＨ２であり、
ｐは２から４の或る整数であり、
ｒは１から２の或る整数であり、
ｓは０から１の或る整数であり、
ｖは０から１の或る整数である、
化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【請求項３】
次の式を有する請求項１の化合物であって、
【化１８】
2004526790.tif 000081
Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒは、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＲ３１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＮＨＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または、
ａ）フェニル基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ３、ハロゲンから選択される１つから３つの置換基で置換される）、または、
ｂ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、または−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（これらのフェニル環は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つの置換基によって置換される）、または、
ｃ）イミダゾリル基、
または、以下の式部分、
【化１９−１】
2004526790.tif 000082
、
【化１９−２】
2004526790.tif 000083
から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ［低級アルキル］、−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ［低級アルキル］２、−（ＣＨ２）Ｐ−モルホリノ、フェニル基（任意で、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＮ、ニトロ基、−ＳＣＨ３から成る群から個別に選択される１つから３つの置換基で置換される）から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され、
Ｒ３６とＲ３７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基から個別に選択され、
ｐは２から４の或る整数であり、
ｓは０から１の或る整数であり、
ｖは０から１の或る整数である、
化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項４】
以下の群：
ａ）メチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸塩
ｂ）１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
ｃ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
ｄ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ｅ）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン
ｆ）１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン
ｇ）２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン
ｈ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド
ｉ）Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンヒドラゾンアミド、または
ｊ）Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項５】
以下の群：
ａ）Ｎ’−アセチル−１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
ｂ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−メチルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
ｃ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（シクロプロピルカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
ｄ）１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−Ｎ’−（３−メチルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
ｅ）２−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−１−ヒドラジンカルボキサミド
ｆ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｇ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｈ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｉ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−Ｎ’−ジメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボヒドラジド、または
ｊ）（Ｅ）−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項６】
以下の群：
ａ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボヒドラジド
ｂ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ｃ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ｄ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−１−ピペラジニル）−メタノン
ｅ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ｆ）［１，４’］−バイ  ピペリジニル−１’−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
ｇ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
ｈ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン３−イル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
ｉ）１０−（４−シクロへキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンザオジアゼピン（ｂｅｎｚａｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、または
ｊ）［１０−（１．４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−メタノン
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項７】
以下の群：
ａ）１−［１．４’］バイ  ピペリジニル−１’−イル−２−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタン−１，２−ジオン
ｂ）１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−１，２−エタン−１，２−ジオン
ｃ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｄ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｅ）０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｆ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｇ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｈ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｉ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、または
ｊ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項８】
以下の群：
ａ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ｂ）［１０（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ｃ）（４−アリル−１−ピペラジニル）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン
ｄ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノン
ｅ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ｆ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノン
ｇ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノン
ｈ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ｉ）１０−９４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｊ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項９】
以下の群：
ａ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｂ）１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｃ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｄ）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
ｅ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ｆ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン、または
ｇ）１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
から選択される請求項１記載の化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１０】
哺乳類動物における、オキシトシン拮抗活性によって治療されるか、または緩和される疾患を治療する方法であって、治療が必要な前記哺乳類動物に、薬理学的に効果的な量の、請求項１から９までのいずれかで請求される化合物、或いは薬剤として許容される該化合物の塩またはそのプロドラッグ形態を投与する工程を有する方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法であって、前記オキシトシン拮抗活性によって治療されるか、または緩和される疾患が、早産の抑制、月経困難症、子宮内膜炎の群から選択されるか、または帝王切開出産前の陣痛抑制のための方法。
【請求項１２】
製薬組成物であって、薬理学的に有効な量から成る、請求項１から９までのいずれかで請求される化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態かを有し、さらに薬学的に許容される基材または賦形剤を有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は競合的オキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環ジアゼピン、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療に役立つ。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００４】
現在使用されている子宮収縮抑制（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ２アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ２アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を７日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００５】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００６】
以下に記された従来技術の参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ１とＶ２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００７】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００８】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてスパークスらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓらはＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第２  ３２６  ４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示し、またＯｇａｗａらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をＷＯ  ９７／２２５９１（１９９７）及び米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）において開示した。
【０００９】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによって米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１０】
Ａｌｂｒｉｇｈｔらは三環ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬を幅広くＷＯ  ９６／２２２８２Ａ１（１９９６）において開示する。
【００１１】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）、さらに米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）におてい幅広く開示する。
【００１２】
オキシトシン拮抗薬として有効に作用する化合物は、オキシトシン受容体に高い結合性と選択性で結合し、これによりオキシトシンとその受容体との結合を防ぎオキシトシンがその生物学的及び薬理学的効果をインヴィヴォで及ぼすことを抑制する化合物は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。さらに化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１３】
オキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１４】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１５】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害（ＯＣＤ）やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある（Ｋｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２３、９４５−９６２（１９９８）、ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ３、２６９−２７５（１９９７）、Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎ、[Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ]、１２ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ．Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．、Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１６】
バソプレシンのその受容体への結合を競合的に阻害するように作用する化合物は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これは鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及びＡＤＨ不適合分泌症候群の治療にも役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））に役立つことが明かになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）から選択された新規な化合物に関し、
【００１８】
【化２０】
2004526790.tif 000002
【００１９】
【化２１】
2004526790.tif 000003
【００２０】
Ｒ１とＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロゲンから個別に選択され、
Ｒ４は下記の部位から成り、
【００２１】
【化２２】
2004526790.tif 000004
【００２２】
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、−Ｏ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、アリール基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つ置換基で置換される）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＲ３１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２または以下の群のいずれかから選択され、
【００２３】
【化２３】
2004526790.tif 000005
【００２４】
式中、
Ｒ５とＲ６は、Ｒ５とＲ６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、２個の窒素原子を有する一つの不飽和へテロ芳香環を形成し得るという条件付で、水素、低級アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（任意で、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される）、ビ−またはトリ−シクロアルキル（６〜１５個の環炭素原子を有し、任意で１個の環窒素原子を有する）、前記二環系または三環系の基（任意で、アダマンタニル、アダマンタン低級アルキル、ボルニル、ノルボニルまたはキヌクリジルに限定されないがこれらを含む低級アルキルを介して結合される）、
【００２５】
【化２４】
2004526790.tif 000006
【００２６】
（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルキルチオール基、アルコキシカルボニル低級アルキル基、アルキルチオ低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、アリール基（任意で、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、低級アルキルアミド低級アルキル基、ジ低級アルキルアミド低級アルキル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２［低級アルキル］、スルホニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、
【００２７】
【化２５】
2004526790.tif 000007
【００２８】
から個別に選択される１〜３つの置換基で置換される）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基（ここで、前記アリール部は任意で、ハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換される）から個別に選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、カルボニル低級アルキル基、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］基、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基、アリールアミノカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルケニル］２、−ＣＨ［アリール］２（ここで前記アリール基は任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲンによって置換される）、
【００２９】
【化２６】
2004526790.tif 000008
【００３０】
、
【００３１】
【化２７】
2004526790.tif 000009
【００３２】
ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソリル低級アルキル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾオキサニル低級アルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フランカルボニル基、−ＳＯ２［低級アルキル］、アリール基（任意で、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯ低級アルキル、−ＣＮ、ニトロ基、−ＳＣＨ３、アリール低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシカルボニル基、インドリル基、モルホリノ基、またはチオモルホリノ基から個別に選択される１〜３つの置換基で置換される）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル基（ここで前記アリール部は任意で、ハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換される）から選択されるか、
または、以下の群から選択される置換基であり、
【００３３】
【化２８】
2004526790.tif 000010
【００３４】
または、以下の群から選択される置換基であり、
【００３５】
【化２９】
2004526790.tif 000011
【００３６】
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ９とＲ１０は、Ｒ９とＲ１０とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの５員飽和ヘテロ環、または任意で一つの付加的Ｏ、ＳまたはＮ［低級アルキル］を有する一つの６員飽和ヘテロ環を形成し得るという条件付で、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ１３とＲ１４は、Ｒ１３とＲ１４とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの４員〜８員飽和ヘテロ環（任意で一つの付加的Ｏ、ＳまたはＮ（低級アルキル）を有し、全ての前記環は任意で一つ以上の低級アルキル基で置換される）、または２〜３つの窒素原子を有する一つの５員不飽和ヘテロ環を形成し得るという条件付で、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｒ１５とＲ１６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、一つの５員〜７員飽和ヘテロ環（任意で一つの付加的ＯまたはＳ原子を有し、全ての前記環は任意で一つ以上の低級アルキル基で置換される）、または１〜３つの窒素原子を有する一つの５員不飽和ヘテロ環を形成し得るという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ２０は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、またはＯＰの群から選択される（ここでＰはヒドロキシ保護基であり、その定義は、合成過程中に望まれない反応に対する一時的保護を提供し、選択的に除かれ得る基である）。一般的なヒドロキシ保護基には、限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当分野で周知の他の基を含む（ｃ．ｆ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第２版および第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１，１９９９））、
Ｒ２１は、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、または低級アルキルＯＰの群から選択される（ここでＰはヒドロキシ保護基であり、その定義は、合成過程中に望まれない反応に対する一時的保護を提供し、選択的に除かれ得る基である）。一般的なヒドロキシ保護基には、限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、メチルチオメチル、および当分野で周知の他の基を含み（ｃ．ｆ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ら、  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第２版および第３版、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１，１９９９））、該参考文献の内容を引用することをもって本明細書の一部とする。
【００３７】
Ｒ２２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基であり、
Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
【００３８】
【化３０】
2004526790.tif 000012
【００３９】
の群から個別に選択される１つから２つの置換基を表し、
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルキル基、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（低級アルキル）２の群から選択され、
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、またはＳＯ２［低級アルキル］基の群から選択され、
Ｒ２６は、Ｙ＝ＣＨ２の時、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ［低級アルキル］２、シクロアルキルアミノ低級アルキル基、または
【００４０】
【化３１】
2004526790.tif 000013
【００４１】
の群から選択され、Ｙ＝Ｘの時、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ２７は、Ｒ２８または−ＮＨＲ３８であり、
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル基の群から選択される１つから３つの置換基で置換される）の群から選択され、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から選択され、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ３３とＲ３４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択され、
Ｒ３５は、以下の群から選択され、
【００４２】
【化３２】
2004526790.tif 000014
【００４３】
Ｒ３６とＲ３７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択される１つから３つの置換基で置換される）の群から選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ［低級アルキル］であり、
ＹはＣＨ２またはＸであり、
ｎは１から４の或る整数であり、
ｐは２から４の或る整数であり、
ｑは１から５の或る整数であり、
ｒは１から２の或る整数であり、
ｓは０から１の或る整数であり、
ｔは０から２の或る整数であり、
ｖは０から１の或る整数である、
化合物、
および薬剤として許容される前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【００４４】
この種類の内で望ましい化合物には、以下の式の化合物が含まれる。
【００４５】
【化３３】
2004526790.tif 000015
【００４６】
Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒは、低級アルキル基、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＲ３１、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２、低級アルコキシ基、フェニル基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つの置換基で置換される）、或いは以下の式部分から選択され、
【００４７】
【化３４】
2004526790.tif 000016
【００４８】
Ｒ５とＲ６は、水素、低級アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（任意で、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される）、またはフェニル基（任意で、低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、低級アルキルアミド低級アルキル基、またはジ低級アルキルアミド低級アルキル基から成る群より個別に選択される１つから３つの置換基で置換される）から個別に選択され、或いはＲ５とＲ６は、Ｒ５とＲ６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、２つの窒素原子を有する一つの不飽和ヘテロ芳香環を形成でき、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、カルボニル低級アルキル基、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］基、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル基から成る群から選択されるか、或いはＲ７は−ＣＨ［アリール］２であり（ここで前記アリールはフェニル基であり、任意で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロゲンで置換される）、或いはＲ７はピリジン部またはピリミジン部であり、或いはＲ７は以下の群から選択される部分であり、
【００４９】
【化３５】
2004526790.tif 000017
【００５０】
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ９とＲ１０は、Ｒ９とＲ１０とをそれらが結合する窒素とひとまとめにして捉えて、一つの５員飽和ヘテロ環を形成し得るか、または６員飽和ヘテロ環（任意で一つの付加的Ｏ、Ｓ、またはＮ［低級アルキル］を有する）を形成し得るかという条件付で、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から個別に選択され、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ１３とＲ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から個別に選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｒ１５とＲ１６とをそれらが結合する窒素とひとまとめに捉えて、以下ａ）、ｂ）のいずれかを形成し得るという条件付で、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から個別に選択され、
ａ）任意で一つの付加的なＯ原子またはＳ原子を含む、一つの５員から７員飽和ヘテロ環（上記の環のすべては、任意で１から３つのＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される）、或いは
ｂ）１から３つの窒素原子を含む一つの５員不飽和へテロ環、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル基の群から個別に選択される１つから３つの置換基を表し、
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アリールアルキル基、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（低級アルキル）２から選択され、
Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ低級アルキル基、または−Ｎ［低級アルキル］２から成る群から選択され、
Ｒ２７は、Ｒ２８または−ＮＨＲ３８のいずれかであり、
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、またはフェニル基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つから３つの基で置換される）の群から選択され、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の群から選択され、
Ｒ３５は、
【００５１】
【化３６】
2004526790.tif 000018
【００５２】
部分であり、
Ｒ３６とＲ３７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、アリール基（任意で、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から成る群から選択される１つから３つの置換基で置換される）から成る群から選択され、
ＹはＣＨ２であり、
ｐは２から４の或る整数であり、
ｒは１から２の或る整数であり、
ｓは０から１の或る整数であり、
ｖは０から１の或る整数である、
化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩、またはそのプロドラッグ形態。
【００５３】
当発明の他の望ましい化合物には、以下の式の化合物が含まれる。
【００５４】
【化３７】
2004526790.tif 000019
【００５５】
Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒは、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＲ３１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＮＨＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または
ａ）フェニル基（任意で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ３、ハロゲンから選択される１つから３つの置換基で置換される）、
ｂ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、または−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨフェニル（これらのフェニル環は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲンから選択される１つから３つの置換基によって置換される）、
ｃ）イミダゾリル基、
または、以下の式部分、
【００５６】
【化３８−１】
2004526790.tif 000020
【００５７】
、
【００５８】
【化３８−２】
2004526790.tif 000021
【００５９】
から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ［低級アルキル］、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２、−（ＣＨ２）ｐ−モルホリノ、フェニル基（任意で、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ニトロ基、−ＳＣＨ３から成る群から個別に選択される１つから３つの置換基で置換される）から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され、
Ｒ３６とＲ３７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基から個別に選択され、
ｐは２から４の或る整数であり、
ｓは０から１の或る整数であり、
ｖは０から１の或る整数である、
化合物、
または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【００６０】
基としてのアルキルの例、または基（例えば、アルコキシまたはアラルキル）のある部分としてのアルキルの例は、１つから６つの炭素原子、或いは１〜４の炭素原子の炭素鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）である。
【００６１】
炭素鎖（例えば、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニル等）に関連して、ここで使用された用語「低級」は、６つまでの炭素原子（例えば１〜６、２〜６）を有する、これらの基を指すものと理解されたい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨー素を指す。独立に使用されるか、または組み合わされた部位の一つの部分として使用されるのいずれにしても、シクロアルキルは、３つから８つの炭素原子、望ましくは３つから６つの炭素原子からのシクロアルキル基を指す。
【００６２】
或る基としての、あるいは或る基（例えば、アリールアルキル、アラルキル、アリーロキシ）の基または部分としての、用語アリールは、６つから１０つの炭素原子の炭素環芳香族（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む。用語アシルは、２〜７の炭素原子の基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル）を含む。
【００６３】
本発明の望ましい化合物には、以下が含まれる。
【００６４】
メチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸  塩酸塩、
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸ナトリウム塩、
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸、
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン、
１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン、
２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン、
１０−（４−シクロヘキシ−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド、
Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンヒドラゾンアミド、
Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド、
Ｎ’−アセチル−１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−メチルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（シクロプロピルカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド、
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−Ｎ’−（３−メチルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド、
２−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−１−ヒドラジンカルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−Ｎ’−ジメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボヒドラジド、
（Ｅ）−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボヒドラジド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−１−ピペリジニル）−メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［１，４’］−バイピペリジニル−１’−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン３−イル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン、
１０−（４−シクロヘキシ−ベンゾイル）−１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンザオジアゼピン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
１−［１，４’］バイピペリジニル−１’−イル−２−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−１，２−エタン−１，２−ジオン、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン、
［１０（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン、
（４−アリル−１−ピペラジニル）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノン、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン、
１０−９４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ｂｅｎｚｐｄｉａｚｅｐｉｎ−３−イル］［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１Ｈ−イミダゾール−１−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン、
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【００６５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義に依存して、本発明の化合物のいくつかは１つ以上の非対称性中心（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃｅｎｔｅｒｓ）を含む可能性があり、したがってエナンチオマーとジアステレオマーを生じさせ得ることは当業者には理解されよう。本発明は、個々のジアステレオマーと、分離された、鏡像異性的に純粋なＲとＳの立方異方体、並びにラセミ化合物群と、ＲとＳの立方異方体の他の混合体のすべて、および前記に示した活性を有する、薬理学的に許容される前記化合物の塩を含む、すべての立方異方体群を含む。当業者で周知の標準的方法で、光学的異性体を純粋型で取得し得る。すべての可能な、位置異性体群（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）、Ｅ／Ｚ異性体群、ｅｎｄｏ−ｅｘｏ異性体群、および前記に示した活性を有するこれらの混合体群を本発明が含むことも理解されるであろう。そのような異性体を、当業者で周知の標準的分離方法で、純粋型で取得し得る。本発明の化合物のすべての多形体と水酸化物も、本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤中に薬学的組成物を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療、防止、或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療する方法を有する。これらの方法は、治療的に有効で毒性のない量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００６８】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００６９】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００７０】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）及びトス酸（ｔｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００７１】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００７２】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投入し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００７３】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【００７４】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【００７５】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【００７６】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【００７７】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【００７８】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００７９】
発明のプロセス
本発明の化合物は、以下に概略した一般的過程の内の１つに従って調製され得る。
【００８０】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示されたように便利に調製され得る（この一般式で、
【００８１】
【化３９】
2004526790.tif 000022
【００８２】
、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは−ＮＨＯＲ３１基から選択される。ここでＲ３１は上記に定義されており、またａ、ｂ、ｃ（式中ｖはゼロ）、ｄ（式中ｖはゼロ）、ｅ、ｆ、またはｉは上記に定義されている）。
【００８３】
【化４０】
2004526790.tif 000023
【００８４】
上記の選択された過程に従って、式（１）（式中で
【００８５】
【化４１】
2004526790.tif 000024
【００８６】
、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の或る三環系ジアゼピンを、過ハロゲン化アルカノイルハロゲン化物（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋａｎｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）、好ましくはトリクロロアセチルクロライドと反応させるが、所望のトリクロロアセチル中間体（式（２））を提供するために、この反応を、−１０℃から室温の温度範囲内で、ジクロロメタンのような非プロトン性有機溶媒中で、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（ヒュ−ニッヒ塩基））の存在下で行う。次に、−１０℃から室温までの温度範囲内で、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトン）中で、水酸化ナトリウムのような水溶性塩基で（２）の加水分解を行い、式（３）の中間体の酸を産する。次の、或る第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）とカップリングさせるために必要な、このカルボン酸（３）の活性化はいくつかの方法で達成され得る。このように、塩化チオニル（臭化物）または（３）はシュウ酸クロライド（臭化物）、或いは本技術分野で周知の同様な試薬と反応させることによって、（３）を式（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ  またはＣＯＢｒ）の或る酸ハロゲン化物、より好ましくは、塩化物または臭化物に変換して、中間体のアシル化誘導体（４）を産することが可能であるが、これはｎｅａｔで、または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、或いは非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）中の有機塩基（例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンのような第３アミン）の存在下で、−５℃〜５０℃の温度範囲で行う。酸塩化物（臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣＩまたはＣＯＢｒ）は、式（５）の、好適に置換されたの第１アミン、第２アミン、ヒドロキシアミン、またはヒドラジンとカップリングされるが、これは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン）中で、任意で触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含む、化学量論的量のヒュ−ニッヒ塩基の存在下で、室温から溶媒の還流温度（ｒｅｆｌｕｘ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）までの範囲の温度で行い、式（Ｉ）の所望化合物を得た。式中、
【００８７】
【化４２】
2004526790.tif 000025
【００８８】
、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは―ＮＨＯＲ３１基（Ｒ３１は上記に定義されている）から選択され、ａ、ｂ、ｃ（式中、ｖはゼロ）、ｄ（式中、ｖはゼロ）、ｅ、ｆ、またはｉは上記に定義されている。
【００８９】
別法では、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２，１９８９（１９７９））の方法に従って、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、式（３）の前記酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で処理することによって調製されるような、対応するカルボン酸の無水混合物であり得る。式（４）の前記の無水混合物を、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、好適に置換された第１アミン、第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）で処理して、式（Ｉ）（式中、
【００９０】
【化４３】
2004526790.tif 000026
【００９１】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望化合物を得た。
【００９２】
別法として、式（３）のカルボン酸のアミド化は、前記の酸をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中でトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）で処理した後、−１０℃から室温までの範囲の温度で、ヒュ−ニッヒ塩基のような有機塩基の存在下で、好適に置換された第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）で、活性化した中間体を反応させることによって効率的に実行し得る。
【００９３】
式（Ｉ）（式中、
【００９４】
【化４４】
2004526790.tif 000027
【００９５】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の本発明化合物の調製の、別法のより好まれる方法は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、或る活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド  ハイドロクロライド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｐｒｏｐｙｌ）  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））で処理した後、活性化中間体を或る好適に置換された第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）と反応させるが、これは好適には、−１０℃から室温までの範囲の温度で、ヒュ−ニッヒ塩基のような有機塩基、および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含む、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン）の存在下で行う。
【００９６】
別法の望ましい方法では、−１０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中の他の活性化剤（例えば、１，１'−カルボニルジイミダゾール）で処理することによって、前記の酸（３）を活性化し得る。次に、中間体の活性化されたイミダゾライド（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ）を、好適に置換された第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）と反応させて、式（Ｉ）（式中、
【００９７】
【化４５】
2004526790.tif 000028
【００９８】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望の化合物を得られる。
【００９９】
別法では、式（５）の好適に置換された第１アミンと第２アミンの、式（３）の前記の酸とのカップリングは、−１０℃から室温の範囲の温度で、ヒュ−ニッヒ塩基のような有機塩基の存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール  テトラメチルウロニウム  ６フッ化リン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）をカップリング試薬として使用して行い、良好な単離された収量と純度で、式（Ｉ）（式中、
【０１００】
【化４６】
2004526790.tif 000029
【０１０１】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望の化合物を得られる。
アジ化ジフェニルホスホリル、ジエチル  シアノ  ホスホン酸（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｃｙａｎｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ６フッ化リン酸（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙ−ｔｒｉｓ−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびペプチド合成でアミド結合形成に用いられている、文献中で知られるすべての他の試薬のような関連するカップリング試薬が、式（Ｉ）（式中、
【０１０２】
【化４７】
2004526790.tif 000030
【０１０３】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の化合物の調製に使用され得る。
別法として、−１０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、エタノールのようなプロトン性溶媒の存在下または非存在下のいずれかで、式（２）の中間体の３−トリハロメチルケトンを、好適に置換された第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）と直接に反応させることによっても、式（Ｉ）（式中、
【０１０４】
【化４８】
2004526790.tif 000031
【０１０５】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望化合物を得られる。
【０１０６】
中間体のカルボン酸（３）から式（Ｉ）の化合物の調製の選択方法は、最終的にＲ、Ｒ３、およびＲ４基の適合性、および式（１）の三環系ジアゼピンとの反応性に基づいて選択される。
【０１０７】
スキームＩの（Ｉ）の調製のための、別の好適な過程は、スキームＩＩに示されている。式（１）の三環系ジアゼピンは、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、ジホスゲンと反応された後、その結果のアシル化された中間体を、好適に置換された第１アミンまたは第２アミン（式（５）のヒドロキシアミンまたはヒドラジン）と反応させて、式（Ｉ）（式中、
【０１０８】
【化４９】
2004526790.tif 000032
【０１０９】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望化合物を得る。
【０１１０】
【化５０】
2004526790.tif 000033
【０１１１】
スキーム（Ｉ）（式中、Ｒ４は上記に定義されている）の式（１）の三環系ジアゼピンは、スキームＩＩＩに示されるように、便利に調製され得る。
【０１１２】
【化５１】
2004526790.tif 000034
【０１１３】
このように、式（６）の三環系ジアゼピンは、置換されたアロイルハロゲン化物（ａｒｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）のようなアシル化試薬、好ましくは式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）（式中で、Ｒ４は上記に定義されている）の或る置換されたアシル塩化物または臭化物で処理されるが、これは無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、或いは非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中に有機塩基（例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンのような第３アミン）の存在下で、−５℃〜５０℃の温度範囲で行い、一般式（１）（式中、
【０１１４】
【化５２】
2004526790.tif 000035
【０１１５】
、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の中間体を得る。
【０１１６】
別法では、式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２，１９８９（１９７９））の方法に従って、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、前記の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドで処理することによって調製されるような、対応する置換カルボン酸の無水混合物であり得る。０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような有機塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で、前記の一般式（７）の無水混合物を式（６）の三環系ジアゼピンで処理すると、スキームＩＩＩの中間体のアシル化誘導体を産する。
【０１１７】
式（７）のアシル化中間体は、最終的にＲ４基の適合性、および式（６）の三環系ジアゼピンとの反応性に基づいて選択される。
【０１１８】
スキームＩ（式中、Ｒ４は上記に定義されている）の一般式（Ｉ）の所望化合物の調製のための、或る好まれる過程は、スキームＩＶに示されている。
【０１１９】
【化５３】
2004526790.tif 000036
【０１２０】
このように、フルオレニルアルコキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）基のような保護基、望ましくは、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｐ＝Ｆｍｏｃ）基、またはアルコキシカルボニル保護基、望ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｂｏｃ）基を有する、式（８）（式中で、
【０１２１】
【化５４】
2004526790.tif 000037
【０１２２】
とＲ３は上記に定義されている）の三環系ジアゼピンは、過ハロゲン化アルカノイルハロゲン化物、望ましくはトリクロロアセチルクロライドと反応させるが、これは例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ−ニッヒ塩基）のような有機塩基、またはトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で、任意でジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中に触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、−１０℃から室温の範囲の温度で行い、式（９）の所望のトリクロロアセチル中間体を得る。その後の、水酸化ナトリウムのような水溶性塩基でトリクロロアセチル基の加水分解は、−１０℃から室温までの範囲の温度で、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトン）中で行うが、これは同時に保護基の除去を伴い、式（１０）の中間体の酸を産する。カルボン酸（１０）の必要なアミド化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、或る活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド  ハイドロクロライド）で処理した後、或る好適に置換された、式（５）の第１アミン、第２アミンと該活性化中間体を反応させるが、これは好適には、−１０℃から室温までの範囲の温度で、ヒュ−ニッヒ塩基、または非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン）中の触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で行う。
ペプチド合成中のアミド結合アミド結合形成に用いられている、文献中で知られる他のカップリング試薬もまた、式（１１）（
【０１２３】
【化５５】
2004526790.tif 000038
【０１２４】
、Ｒ、およびＲ３は上記に定義されている）の化合物の調製にも使用され得る。中間体カルボン酸（１０）から、式（１１）の化合物の調製のための選択方法は、最終的に
【０１２５】
【化５６】
2004526790.tif 000039
【０１２６】
とＲ３基との適合性、および式（６）の三環系ジアゼピンとの反応性に基づいて選択される。次に、三環系ジアゼピンアミド（１１）と、式（７）の或るアシル化試薬との反応させて、式（Ｉ）（式中、
【０１２７】
【化５７】
2004526790.tif 000040
【０１２８】
、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義されている）の所望化合物を得る。
【０１２９】
別法として、スキームＩＶの式（１０）（
【０１３０】
【化５８】
2004526790.tif 000041
【０１３１】
およびＲ３は上記に定義されている）の中間体酸は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、或いは非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（６）の三環系ジアゼピンを過剰のアシル化試薬（好ましくは、無水トリフルオロ酢酸またはトリクロロアセチルクロライド）と反応させた後、好ましくは、スキームＶに例示されているように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、プロトン性有機溶媒（例えば、エタノール）中の水溶性水酸化ナトリウムで、式（１２  Ｘ＝ＦまたはＣｌ）の中間体ビス−トリフルオロアセチル（トリクロロアセチル）（ｂｉｓ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ  （ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ））中間体の塩基性加水分解によって得られる。
【０１３２】
【化５９】
2004526790.tif 000042
【０１３３】
スキームＩＩＩの式（６）（式中、
【０１３４】
【化６０】
2004526790.tif 000043
【０１３５】
およびＲ３は上記に定義されている）の三環系ジアゼピンは、スキームＶＩに従って、ピロロ−２−カルボキサルデヒドを好適に置換された２−ニトロベンジルブロマイド（１３）で縮合させた後、酸媒体（ａｃｉｄｉｃ  ｍｅｄｉｕｍ）中で塩化第一スズの存在下での還元的環化と酸媒体中での中間体イミンの触媒的水素化によって、便利に調製される。
【０１３６】
【化６１】
2004526790.tif 000044
【０１３７】
一般式（Ｉ）（式中、
【０１３８】
【化６２】
2004526790.tif 000045
【０１３９】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒはｊ基から選択される。ここでＲ２７はＮＨＲ３８であり、Ｒ３８は上記に定義されている）の化合物は、以下のスキームＶＩＩおよびＶＩＩＩに示されるように便利に調製される。
【０１４０】
【化６３】
2004526790.tif 000046
【０１４１】
このように、式１６（式中、
【０１４２】
【化６４】
2004526790.tif 000047
【０１４３】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｉ基から選択され、ここでＲ１４は水素である）の好適に置換されたヒドラジドは、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、式１７（式中、Ｒ３８は上記に定義されている）の置換されたイソシアン酸と反応させ、式（Ｉ）（式中、
【０１４４】
【化６５】
2004526790.tif 000048
【０１４５】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒはｊ基から選択され、ここでＲ２７は−ＮＨＲ３８であり、Ｒ３８は上記に定義されている）の所望化合物を得る。
【０１４６】
別法では、一般式（Ｉ）（式中、
【０１４７】
【化６６】
2004526790.tif 000049
【０１４８】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒはｊ基から選択され、ここでＲ２７はＲ２８であり、Ｒ２８は上記に定義されている）の化合物は、以下のスキームＶＩＩＩに示されるように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、ピリジンのような有機塩基中で、式１６（式中、
【０１４９】
【化６７】
2004526790.tif 000050
【０１５０】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｉ基から選択され、ここでＲ１４はアルカノイル、シクロアルカノイル（ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｏｙｌ）、または任意で置換されたアロイルハロゲン化物（ａｒｏｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）（１８、好ましくはＪ＝ＣＯＣｌ）である）のヒドラジドのアシル化によって調製される。別法では、アシル化試薬１８は、同じくピリジン中のカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸）であり得る。
【０１５１】
【化６８】
2004526790.tif 000051
【０１５２】
一般式（Ｉ）（式中、
【０１５３】
【化６９】
2004526790.tif 000052
【０１５４】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｈ基から選択される）の化合物は、以下のスキームＩＸに示されるように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、式１９（式中、
【０１５５】
【化７０】
2004526790.tif 000053
【０１５６】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｉ基から選択され、ここでＲ１３とＲ１４は水素である）のヒドラジドを、ジ（低級アルキル）アミド  ジ（低級アルキル）アセタール、好ましくは追加の溶媒なしのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール、または式２０のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタールで処理することによって便利に調製される。
【０１５７】
【化７１】
2004526790.tif 000054
【０１５８】
同様な過程で、一般式（Ｉ）（式中、
【０１５９】
【化７２】
2004526790.tif 000055
【０１６０】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｇ基から選択される）の化合物は、以下のスキームＸに示されるように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、該カルボキサミド（２１）（式中、
【０１６１】
【化７３】
2004526790.tif 000056
【０１６２】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒはａ基から選択され、ここでＲ５とＲ６は両者とも水素である）を、ジ（低級アルキル）アミド  ジ（低級アルキル）アセタール、好ましくは式２０のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタール（追加の溶媒なし）で処理することによって便利に調製される。
【０１６３】
【化７４】
2004526790.tif 000057
【０１６４】
一般式（Ｉ）（式中、
【０１６５】
【化７５】
2004526790.tif 000058
【０１６６】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ［Ｒ３２］２であり、Ｒ３２は上記に定義されている）の化合物は、スキームＸＩに示されるように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、式２２の三環系ジアゼピンケトンを、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、式２３のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジ−低級アルキルアミノ）メタン、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２８，１０４３（１９９１）；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３１，２１０５（１９９０））でエナミネーション（ｅｎａｍｉｎａｔｉｏｎ）することで、便利に調製される。
【０１６７】
【化７６】
2004526790.tif 000059
【０１６８】
最後に、一般式（Ｉ）（式中、
【０１６９】
【化７７】
2004526790.tif 000060
【０１７０】
、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されており、Ｒは上記に定義されたｃ基とｄ基から選択され、ここでｖは１である）の化合物は、スキームＸＩＩに示されるように、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で、化合式（１）の三環系ジアゼピンを、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、シュウ酸クロライドで処理された後、その活性化された中間体を式（５）の第２アミンで処理することで、便利に調製される。
【０１７１】
【化７８】
2004526790.tif 000061
【０１７２】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
【０１７３】
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞膜におけるバソプレシン結合
【０１７４】
受容体の原料：
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）医学部のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのいずれかから入手した。
【０１７５】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬ、１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地において、飽和密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１７６】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）の設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットは廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１７７】
Ｃ．放射性リガンド結合試験：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識マニングリガンド（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］マニングリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１７８】
ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトＶ２亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１７９】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｎｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコにて、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で飽和密度（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【０１８０】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンク塩基、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンで設定６にて１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃、６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３〜４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１８１】
Ｃ．放射性リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴にて保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）リガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１８２】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（参考、Ｔａｎｉｚａｗａら、ロート製薬株式会社（日本、大阪）に対する米国特許第５，４６６，５８４（１９９５））は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１８３】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクター）から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネテシン（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内において、飽和密度（およそ＞９０％）になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１８４】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬサイズ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンの設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ＤＲＴモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）とした。細胞膜を分割し、−７０℃で保存した。
【０１８５】
Ｃ．標識リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識オキシトシン（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシン／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用して氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【０１８６】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、ＩＣ５０を算出した場合はナノモル濃度として報告する。本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表１に示す。
【０１８７】
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型、ヒトＶ２バソプレシン受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
【０１８８】
【表１−１】
2004526790.tif 000062
【０１８９】
【表１−２】
2004526790.tif 000063
【０１９０】
＊ヒトバソプレシンＶ１ａおよびＶ２亜型受容体、ヒトオキシトシン受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【０１９１】
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ例証することを目的としている。
【０１９２】
例１
メチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸  塩酸塩
【０１９３】
ステップＡ  ［４−（２−フォルミル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）メチル］−３−ニトロ］−安息香酸メチルエステル
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８．１ｇ、オイル中の６０％懸濁液）懸濁液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のピロ−ル２−カルボキサルデヒド（９．１ｇ、１等量）溶液に１５分間、一滴づつ添加した。添加後、この反応混合液を３０分間攪拌した後、０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１等量）懸濁液を、２０分間以上一滴づつ添加した。添加後、反応混合液を室温で１時間攪拌した後、ヨードメタン（１．２等量）を添加した。混合液は一晩中、室温で攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。この固体部を濾過し、水で洗浄し、５０℃、真空で無水炭酸カリウム上で乾燥させ、茶色の固体（２６ｇ）として粗製の表題化合物を得られる。この粗製物は次のステップのように使用された。
【０１９４】
ステップＢ  １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル
ステップＡの［４−（２−フォルミル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）メチル］−３−ニトロ］−安息香酸メチルエステル（８ｇ）を、２Ｎの塩酸（１０６ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（２３ｇ、３．５等量）に添加した。メタノール（２００ｍＬ）を添加し、その反応混合液を４０℃で２時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、飽和水溶液の炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドをメタノールと熱い酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を混合して、真空で３００ｍＬの容量まで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。この混合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で２００ｍＬの容量まで濃縮した。酢酸（１ｇ）とチャーコール（１．５ｇ）上の１０％パラジウムを添加して、その混合液を大気圧で一晩中、水素化した。該反応液をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で取り除き、黒茶色の結晶固体物（１６．４ｇ）を得た。これをジクロロメタンに溶解し、シリカゲルパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を得た。この化合物を１，２−ジクロロメタンから再結晶化し、黄色の結晶固体物（５．７ｇ）を得た（融点：１９８〜２００℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：  δ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
ステップＣ  メチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
４−シクロヘキシル塩化ベンゾイル（１．１等量）とトリエチルアミン（２．５等量）を、ステップＢの１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（９．９ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中での溶液に添加し、その混合液を室温で一晩中、攪拌した。溶媒を真空で取り除き、その残渣をシリカゲルでクロマトグラフィし、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出し、白色結晶固体物として表題化合物を得た（融点：１７４〜１７６℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，４Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ，２Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７５．６８，Ｈ６．５９，Ｎ６．５４。  実測値：  Ｃ７５．１３，Ｈ６．５８，Ｎ６．５４。
ＭＳ  ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ３としての計算値：  ４２９．２１７８
【０１９６】
ステップＤ  メチル１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸  塩酸塩
ステップＣのメチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中での溶液を、ジホスゲン（１．１等量）とトリエチルアミン（１．５等量）で処理し、室温で一晩中、攪拌した。溶媒を真空で取り除き、その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、トリエチルアミン（１．５等量）と１−メチルピペラジン（１．５等量）で処理した。反応混合液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を最初にシリカゲルでクロマトグラフィし、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出した後、再びクロマトグラフィし、酢酸エチル中の２％メタノールで溶出し、白色結晶固体物（融点：１６６〜１６８℃）として表題化合物を得た。無水エタノール中のフリーベースをジオクサン（１．１等量）中の無水塩酸で処理することにより、この固体物を塩酸塩に変換した。このようにして得られた塩は白色結晶固体物であった（融点：２０３℃（ｄｅｃ））。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，４Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｂｒ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ，１Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ４＋ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏとしての分析計算値：  Ｃ６５．０７，Ｈ６．７８，Ｎ９．２０。  実測値：  Ｃ６４．６８，Ｈ６．７１，Ｎ８．９１。
ＭＳ  ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：  ５５４［Ｍ］＋。Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ４としての計算値：  ５５４．６７９４。
【０１９７】
例２
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸ナトリウム塩
例１、ステップＣのメチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（０．２００ｇ）の、無水エタノール（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１等量）が添加された。反応混合液を、室温で３日間攪拌し、その溶媒を真空で取り除き、６０℃で５酸化リン上で乾燥させた後、淡黄色の吸湿性固体物として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，４Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，４Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｎａ＋１．５Ｈ２Ｏとしての分析計算値：  Ｃ６７．３８，Ｈ６．０９，Ｎ６．０４。  計算値：  Ｃ６７．１４，Ｈ５．９，Ｎ，５．９３。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ３としての計算値：  ４１５．２０２２。
【０１９８】
例３
１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
例１、ステップＤのメチル１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（１．１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２．５Ｎの水酸化ナトリウム（１．５等量）が添加され、この反応混合液は室温で一晩中、攪拌された。この溶液は、１等量の２Ｎ塩酸の添加により中和され、溶媒が真空で取り除かれた。残渣をジクロロメタンで抽出し、濾過し、溶媒を真空で取り除いた。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィし、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出し、白色結晶固体物として表題化合物を得た（融点：１９５〜２１０℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，４Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ２Ｏとしての分析計算値：  Ｃ６８．８０，Ｈ６．８６，Ｎ１０．０３。  実測値：  Ｃ６８．２７，Ｈ６．７２，Ｎ９．９５。
ＭＳ  ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５３９［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４としての計算値：  ５３９．２６５８。
【０１９９】
例４
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
４−シクロヘキシル安息香酸（０．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に懸濁し、３０分間、還流で熱した。冷却後、塩化チオニルを真空で取り除いた。残渣をトルエンに溶解し、真空で濃縮して、黄色オイルの粗製な酸塩化物を得た。この黄色オイルをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．６７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。２時間の攪拌後、反応液を水でクエンチした。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、および塩性溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色オイルを得た。ヘキサン中の５０％ジクロロメタンとそれに引き続くヘキサン中の２５％酢酸エチルの溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、白色の泡を得た。ヘキサン／酢酸エチルからの超音波処理で、この泡は結晶化し、白色固体物として表題化合物（０．６０ｇ）を得た（融点：１２７〜１２９℃）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ１．１５−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．８０−５．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，４Ｈ），５．９１−５．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ８０．７４，Ｈ７．１０，Ｎ７．４７。
計算値：  Ｃ８０．３６，Ｈ７．１１，Ｎ７．５３。
ＭＳ  ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：  ３７０［Ｍ］＋。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏとしての計算値：  ３７０．４８６８。
【０２００】
例５
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン
例４の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．８５ｇ）、乾燥したキシレン（ｄｒｙ  ｘｙｌｅｎｅ）（２５ｍＬ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（１．９７ｇ）の混合液を一晩中、還流した。この反応混合液を水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、結晶が見つけられるまで、その混合した溶出液を還流しながら、徐々にヘキサンを加えた。冷却と粉砕によって、所望の表題化合物（０．１８ｇ）をオフホワイト結晶を得た（融点：１４３〜１４５℃）。
Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ８１．４８，Ｈ７．２２，Ｎ５．２８。  実測値：  Ｃ８１．８４，Ｈ７．２１，Ｎ５．１８。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３９Ｎ２Ｏ２としての計算値：  ５３１．３０１２。
【０２０１】
例６
１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン
【０２０２】
ステップＡ  １−［１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に入れた、例４の１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．０６５ｇ）を蟻酸性無水酢酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過し、所望の表題化合物を得た。この化合物は次のステップのように使用された。
【０２０３】
ステップＢ  １−［１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に入れた、ステップＡの１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルバルデヒド（３．７ｇ）を、ジクロロメタン中（１２．５ｍＬ、１Ｎ）中の塩化アセチル（１．９ｇ）と塩化第二スズで処理した。室温で一晩中攪拌した後、水を加えた。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過し、淡黄色の非晶質固体物（１．３ｇ）として所望の表題化合物を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２としての計算値：  ４１３．２２２９。
【０２０４】
例７
２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に入れた、例４の１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．８５ｇ）の溶液に塩化トリクロロアセチル（１ｇ）を添加した。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、溶出液を混合し、還流しながら、結晶が見つけられるまで徐々にヘキサンを加えた。冷却により、表題化合物（１．５ｇ）を無色結晶として得た（融点：１７２〜１７４℃）。
Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ６２．８６，Ｈ４．８８，Ｎ５．４３，Ｃｌ２０．６２。   実測値：Ｃ６２．７９，Ｈ４．６４．Ｎ５．４７，Ｃｌ２０．２５。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２としての計算値：５１６．１１３８
【０２０５】
例８
１０−（４−シクロヘキシ−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド
例７の２，２，２−トリクロロ−１−［１０−シクロヘキシル−ベンゾイル］１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン（１．３ｇ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の無水ヒドラジン（０．２４ｇ）溶液に添加した。室温で一晩中、攪拌した後、揮発性分が真空で除去され、残渣はジクロロメタンで抽出された。この混合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶媒を除去して、淡黄色の非晶質固体物として表題化合物を得た。
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７２．８７，Ｈ６．５９，Ｎ１３．０７。  実測値：  Ｃ７２．２８，Ｈ６．６７，Ｎ１２．８４。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２としての計算値：４２９．２２９１。
【０２０６】
例９
Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンヒドラゾンアミド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（０．５０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタール（５ｍＬ）の攪拌された混合液を１時間還流して、より低い圧力下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、その混合した溶出液を蒸発させて、明るい黄褐色非晶質固体物として、表題化合物を得た（融点：１６４〜１７５℃）。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ５Ｏ２としての計算値：４９８．２８６９。
【０２０７】
例１０
Ｎ’−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド
例８の１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（１０ｍＬ）の混合液を４時間還流した。すべての揮発剤は真空で除去され、その残渣をジクロロメタン中で溶解させ、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶媒を真空で除去して、無色の非晶質固体物として表題化合物を得た（融点：１６７〜１９０℃）。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ２としての計算値：４８４．２７１３
【０２０８】
例１１
Ｎ’−アセチル−１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（１．０１ｇ）の、ピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．２５ｇ）が加えられた。室温で一晩中、攪拌した後、その混合液は水に加えられ、ジクロロメタンで抽出された。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。真空ですべての揮発物を除去して、淡黄色の非晶質固体物（０．２６ｇ）として表題化合物を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ３としての計算値：４７１．２３９６。
【０２０９】
例１２
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−メチルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（１．０７ｇ）の、ピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化ｏ−トルオイル（０．５０ｇ）が加えられた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液をＭａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、結晶が見つけられるまで、その混合した溶出液を還流しながら、徐々にヘキサンを加えた。冷却と濾過により、表題化合物（０．５７ｇ）を無色結晶として得た（融点：１５６〜１５８℃）。
Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７４．７０，Ｈ６．２７，Ｎ１０．２５。
実測値：  Ｃ７４．９１，Ｈ６．４８，Ｎ１０．１９。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５６４．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。  Ｃ３４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：５４７．２７０９。
【０２１０】
例１３
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（シクロプロピルカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（１．０７ｇ）の、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化シクロプロピルカルボニル（０．３ｇ）を一滴づつ、攪拌しながら加えた。室温で一晩中、攪拌した後、その混合液は水に加えられ、ジクロロメタンで抽出された。この混合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してその溶液を濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、その混合した溶出液を乾燥するまで蒸発させて、無色非晶質固体物（０．３８ｇ）として、表題化合物を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７２．５６，Ｈ６．４９，Ｎ１１．２８。
実測値：  Ｃ７２．３４．Ｈ６．６０，Ｎ１１．０７。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９７．２５５３。
【０２１１】
例１４
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニル−ヒドラジド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（２．１４ｇ）の、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化ｍ−トルオイル（１ｇ）を一滴づつ、攪拌しながら加えた。室温で一晩中、攪拌した後、その混合液は水に加えられ、ジクロロメタンで抽出された。この混合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してその溶液を濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、その混合した溶出液を乾燥するまで蒸発させて、無色非晶質固体物（２．１ｇ）として、表題化合物を得た。
Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７４．７０，Ｈ６．２７，Ｎ１０．２５。  実測値：  Ｃ７４．２２，Ｈ６．６１，Ｎ１０．１４。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５４７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋，５６９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：５４７．２７０９。
【０２１２】
例１５
２−｛［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−１−ヒドラジンカルボキサミド
例８の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド（０．５６ｇ）と、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のフェニルイソシアネート（０．１７ｇ）の混合液を４時間還流した。より低い圧力下ですべての揮発物を除去した後、残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。この混合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してその溶液を濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、その混合した溶出液を乾燥するまで蒸発させて、黄色非晶質固体物（０．１８ｇ）として、表題化合物を得た。
Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７２．３７，Ｈ６．０７，Ｎ１２．２４。
実測値：  Ｃ７１．９０，Ｈ６．２３，Ｎ１２．５０。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５６５．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３としての計算値：５４８．２６６２。
【０２１３】
例１６
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例７の２，２，２−トリクロロ−１−［１０−シクロヘキシル−ベンゾイル）−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン（０．６０ｇ）を、濃縮した水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）と無水エタノール（２５ｍＬ）を含む耐圧フラスコに加えた。混合液を１１０℃に保たれたオイル槽で４時間熱する。冷却すると、表題化合物が結晶として析出し、濾過して無色の結晶（０．６６ｇ）を得た（融点：１２２〜１２３℃）。
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋０．２５Ｈ２Ｏとしての分析計算値：  Ｃ７４．７０，Ｈ６．７１，Ｎ１０．０５。
実測値：  Ｃ７４．８３，Ｈ６．５２，Ｎ９．７１。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：４１４．２１８２。
【０２１４】
例１７
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例１６の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（０．５０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（１０ｍＬ）を数時間還流した。すべての揮発物をより低い圧力下で除去し、その残渣をジクロロメタンで溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。結晶が見られるまで、還流中の溶液にヘキサンを徐々に加えた。冷却により、所望の表題化合物を無色結晶（０．４５ｇ）として得た（融点：２１６〜２１８℃）。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７４．３３，Ｈ６．８８，Ｎ１１．９６。
実測値：  Ｃ７３．５８，Ｈ６．９２，Ｎ１１．５５。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４６９．２６０４。
【０２１５】
例１８
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［（Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例１６の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（０．５７ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタール（１０ｍＬ）の混合液を６時間還流した。すべての揮発物をより低い圧力下で除去し、その残渣をジクロロメタンで溶解した。溶液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、混合した溶出液を乾燥するまで蒸発させた。ヘキサンの添加により、表題化合物（０．２０ｇ）が結晶化した（融点：１２８〜１３１℃）。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７４．６６，Ｈ７．１０，Ｎ１１．６１。
実測値：  Ｃ７４．５７，Ｈ７．３０，Ｎ１１．５０。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ２としての計算値：４８３．２７６０。
【０２１６】
例１９
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ’−Ｎ’−ジメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボヒドラジド
例７の２，２，２−トリクロロ−１−［１０−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン（０．５２ｇ）と１，１−ジメチルヒドラジン（１．０ｍＬ）の混合液を数日、攪拌した。黄色固体物を収集してジクロロメタンに溶解し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してその溶液を濾過した。結晶が現れるまで、ヘキサンを徐々に加えながら、溶出液を還流した。濾過により、表題化合物（０．４２ｇ）を黄色結晶として得た（融点：１８２〜１８３℃）。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７３．４６，Ｈ７．０６，Ｎ１２．２７。実測値：  Ｃ７３．２８，Ｈ７．３６，Ｎ１２．０６。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４５７．２６０４。
【０２１７】
例２０
（Ｅ）−１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
例６、ステップＢの１−［１０−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン（１．０ｇ）、とｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（５ｍＬ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合液を６時間還流して、室温で一晩中、攪拌した。すべての揮発物をより低い圧力下で除去し、その残渣をジクロロメタンで溶解した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶出液を還流しながらヘキサンを徐々に加えて、表題化合物（０．１６ｇ）の淡黄色結晶を得た（融点：２３７〜２４０℃）。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ２としての計算値：  ４６８．２６５１。
【０２１８】
例２１
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸ヒドラジド
例７の２，２，２−トリクロロ−１−［（１０−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−１−エタノン（２．３２ｇ）の、無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、メチルヒドラジン（０．６２６ｇ）で処理した。混合液を４時間還流し、すべての揮発物を真空で除去した。残渣を水で処理して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶出液を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を黄色非晶質固体物（０．１８ｇ）として得た。
ＭＳ  ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：  ４４３．０［Ｍ］＋。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４４３．２４４７。
【０２１９】
例２２
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
例７の２，２，２−トリクロロ−１−［（１０−シクロヘキシルベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン（５．８３ｇ）にアセトン（１００ｍＬ）と２．５Ｎ水酸化ナトリウム（８．５ｍＬ）を加えた。反応混合液を１時間還流し、乾燥するまで乾燥させた。残渣に水を加え、その溶液をジクロロメタンで抽出した。水層を氷酢酸で酸性化し、乾燥するまで蒸発させた。残渣オイルが結晶化して、淡茶色の固体物（３．０３ｇ）として表題化合物を得た（融点：１９３〜１９４℃）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７５．３４，Ｈ６．３２，Ｎ６．７６。  実測値：  Ｃ７５．２３，Ｈ６．１９，Ｎ６．５９。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ３としての計算値：  ４１５．２０２２。
【０２２０】
例２３
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
例２２の１０−（４−シクロヘキシ−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（３．１４ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、シュウ酸クロライド（３．０ｇ）が加えられた。反応混合液を５時間、室温で攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。このようにして得られた粗製な酸塩化物（１ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、２−ピペラジニル−ピリミジン塩酸塩（０．８７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．７８ｇ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）で処理した。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の非晶質固体物として表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ６Ｏ２としての計算値：  ５６１．２９７８。
【０２２１】
例２４
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−１−ピペリジニル）−メタノン
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（３．１４ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、シュウ酸クロライド（３．０ｇ）が加えられた。反応混合液を５時間、室温で攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。このようにして得られた粗製な酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（１．０ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（１．５２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中での混合物に加えた。この混合液を室温で一晩中、攪拌した後、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶媒を除去した後、ジエチルエーテルを加えて、淡黄色の固体物として表題化合物（２．５０ｇ）を得た（融点：１３４〜１３６℃）。
Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７４．９７，Ｈ７．３１，Ｎ１１．２８。  実測値：  Ｃ７５．１０，Ｈ７．１１，Ｎ１１．３４。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４９７．２９１７。
【０２２２】
例２５
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の粗製１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（例２２の１ｇの対応するカルボン酸から、例２３の方法で調製）の攪拌した溶液を、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．７４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．３１ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）で処理した。反応混合液を室温で一晩中、攪拌し、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過することによって、淡黄色の溶出液を得て、それを乾燥するまで蒸発させて、淡黄色非晶質物質（０．４２ｇ）として、表題化合物を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５５１．３３８６。
【０２２３】
例２６
［１，４’］−バイピペリジニル−１’−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．０ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液を、シュウ酸クロライド（１．０ｇ）で処理した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴が加えられた。室温で４時間攪拌した後、より低い圧力下で揮発物を除去し、粗製酸塩化物（１．０３ｇ）を得た。これは更なる精製なしに次のステップで使用された。
この粗製酸塩化物をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．１６ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）、および４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（０．２９ｇ）で処理した。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過し、溶出液を還流しながら徐々にヘキサンを加えて、淡黄色非晶質固体物（０．０６８ｇ）として、表題化合物を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４５Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５６５．３５４３。
【０２２４】
例２７
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
例２３の方法で調製された、粗製１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（０．５ｇ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．４７ｇ）、４−（２−トリオイル）ピペラジン塩酸塩（０．５１ｇ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）の攪拌混合液に加えた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液をＭａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。溶出液を還流しながらヘキサンを徐々に加えて、無色結晶として所望の表題化合物（０．４６ｇ）の結晶を得た（融点：１４１〜１４３℃）。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５７３．３２３０。
【０２２５】
例２８
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン３−イル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
例２３の方法で調製された、粗製１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（０．５ｇ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．３２ｇ）、４−（２−ピリジル）ピペラジン（０．３９ｇ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）の攪拌混合液に加えた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過し、溶出液を乾燥するまで蒸発させて、淡黄色非晶質固体物として、所望の表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ２としての計算値：  ５６０．３０２６。
【０２２６】
例２９
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
例２３の方法で調製された、粗製１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（１．０ｇ）に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（０．３１ｇ）、および４−メトキシアニリン（０．３５ｇ）の攪拌混合液に加えた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過し、溶出液を乾燥するまで蒸発させて、オフホワイトの非晶質固体物として、所望の表題化合物（１．０ｇ）を得た。
Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７６．２８，Ｈ６．４０，Ｎ８．０９。  実測値：  Ｃ７５．６３，Ｈ６．５３，Ｎ７．６２。
【０２２７】
例３０
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−メタノン
粗製１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（例２２の２．５ｇの対応する酸から、例２３の方法で調製）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル  アミン（１．７３ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｇ）、およびＮ−メチル  ホモピペラジン（１．５２ｇ）の攪拌混合液に加えた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過し、溶出液を還流しながらゆっくりとヘキサンを加えて、オフホワイト結晶（０．４６ｇ）として、表題化合物を得た（融点：１３３〜１３６℃）。
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ２としての分析計算値：  Ｃ７５．２６，Ｈ７．５０，Ｎ１０．９７。  実測値：  Ｃ７５．３１，Ｈ７．５６，Ｎ１０．８１。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１１．３０７３。
【０２２８】
例３１
１−［１．４’］バイピペリジニル−１’−イル−２−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタン−１，２−ジオン
例４の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．０ｇ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、シュウ酸クロライド（０．３４ｇ）が加えられた。反応混合液を３時間、室温で攪拌し、４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（０．９１ｇ）を加えた。室温で一晩中、攪拌した後、反応混合液を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Ｍａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通してこの溶液を濾過し、溶出液を還流しながらゆっくりとヘキサンを加えて、淡いピンク色の結晶（０．４３ｇ）として、表題化合物を得た（融点：１９０〜１９５℃）。
Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７４．９７，Ｈ７．４８，Ｎ９．４５。  実測値：  Ｃ７４．６３，Ｈ７．４１，Ｎ９．２８。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３７Ｈ４５Ｎ４Ｏ３としての計算値：  ５９３．３４９２。
【０２２９】
例３２
１−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−１，２−エタン−１，２−ジオン
例４の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．０ｇ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、シュウ酸クロライド（０．３８ｇ）を加え、短時間後にＮ−メチルピペラジン（０．５４ｇ）を加えた。反応混合液を室温で一晩中、攪拌し、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液をＭａｇｎｅｓｏｌ(r)の短いカラムを通して濾過した。ジクロロメタンのいくつかの付加的な容量で溶出した後、結晶が見つけられるまで、その混合した溶出液を還流しながら、徐々にヘキサンを加えた。冷却により、表題化合物（０．８５ｇ）を無色結晶として得た（融点：１３５〜１３７℃）。
Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ３としての分析計算値：  Ｃ７３．２６，Ｈ６．９２，Ｎ１０．６８。  実測値：  Ｃ７２．８１，Ｈ７．１２，Ｎ１０．３６。
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ３としての計算値：  ５２５．２８６６。
【０２３０】
以下の例は、下記の一般的方法（Ａ〜Ｄ）に従って調製された。
【０２３１】
一般手順Ａ
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（５．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が加えられた。その透明の溶液を室温で（１４時間）攪拌した。攪拌後、溶液は赤色に変わっていた。その反応混合液に、必要なアミン（１０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合液をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫を得た。この泡沫をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。カラム（１％のトリエチルアミンを含むジクロロメタン中の２．５％メタノールであらかじめ詰めてある）をジクロロメタン中の２．５％から５％までのメタノール勾配の溶媒で溶出し、所望の表題化合物を得た。
【０２３２】
一般手順Ｂ
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．８５ｍｍｏｌ）を含む、無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（１．８５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合液を室温で攪拌した（６〜８時間）。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターし、カルボン酸が消費された時に、イミダゾライド（０．０５ｍｍｏｌ）を含む該溶液のアリコットをテトラヒドロフラン（０．１ｍｍｏｌ）中の必要なアミンの０．２５Ｍ溶液で処理した。混合液を６０℃で熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。有機相を塩水−水（１：１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）で洗浄し、水溶性層を付加的なジクロロメタンで抽出した。混合した抽出液を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、その残渣を一般的方法Ａで記述したように精製し、所望の表題化合物を得た。
【０２３３】
一般手順Ｃ
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（３．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液と必要なアミン（３．７２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を０℃に冷やした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８９ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を５分間、攪拌した。ＨＢＴＵ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。ＨＰＬＣ分析は反応が５分以内に完了したことを示した。溶媒をより低い圧力下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥し、乾燥するまで濃縮させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し（２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルで前もって詰めてあり、１００％酢酸エチルで溶出）、所望の表題化合物を得た。
【０２３４】
一般手順Ｄ
例２２の１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（０．２２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６ｍＬ）中の触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの攪拌溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の必要なアミン（２．２ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応溶液を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。その有機層を水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し（２．５％メタノールと１％トリエチルアミンを含むジクロロメタンで前もって詰めてあり、ジクロロメタン中の２．５％から５％までのメタノール勾配の溶媒で溶出）、表題化合物を得た。
【０２３５】
例３３
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４９９．３０６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４９９．３０６７６。
【０２３６】
例３４
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ４９９．３０６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４９９．３０６７６
【０２３７】
例３５
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５１３．３２１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１３．３２２４１
【０２３８】
例３６
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２２．２８６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ５Ｏ２としての計算値：  ５２２．２８６３６
【０２３９】
例３７
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２５．３２２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５２５．３２２４１
【０２４０】
例３８
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２５．３２２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５２５．３２２４１
【０２４１】
例３９
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２５．３２３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５２５．３２２４１
【０２４２】
例４０
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５１１．３０７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１１．３０６７６。
【０２４３】
例４１
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５５４．３４９０２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４４Ｎ５Ｏ２としての計算値：  ５５４．３４８９６
【０２４４】
例４２
［１０（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５９６．３６０２４Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４６Ｎ５Ｏ３としての計算値：  ５９６．３５９５２
【０２４５】
例４３
（４−アリル−１−ピペラジニル）［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２３．３０７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３
９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５２３．３０６７６。
【０２４６】
例４４
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２５．３２２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５２５．３２２４１。
【０２４７】
例４５
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：   ５６８．３６４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ４６Ｎ５Ｏ２としての計算値：  ５６８．３６４６１。
【０２４８】
例４６
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１．４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５５１．３３８５９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５５１．３３８０６。
【０２４９】
例４７
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５１１．３０６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１１．３０６７６。
【０２５０】
例４８
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５２７．３０１００［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ３としての計算値：  ５２７．３０１６７。
【０２５１】
例４９
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＩ，ｍ／ｚ］：  ５１９．２７４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１９．２７５４６
【０２５２】
例５０
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５０５．２５９３５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５０５．２５９８１
【０２５３】
例５１
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５０５．２５９２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５０５．２５９８１。
【０２５４】
例５２
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５３３．２９１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５３３．２９１１１。
【０２５５】
例５３
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５０５．２６０６１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５０５．２５９８１。
【０２５６】
例５４
［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ｂｅｎｚｐｄｉａｚｅｐｉｎ−３−イル］［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５６０．３０２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ２としての計算値：  ５６０．３０２０１
【０２５７】
例５５
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：  ５３３．２９１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５３３．２９１１１
【０２５８】
例５６
１Ｈ−イミダゾール−１−イル−［１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
ＨＲＭＳ  ［ＥＳＩ（＋），ｍ／ｚ］：  ４６５．２２８３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ４６５．２２８５１
【０２５９】
例５７
１０−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ  ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：  ５１９．２７５５９［Ｍ］＋。Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２としての計算値：  ５１９．２７５４６
【国際公開パンフレット】
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2004526790.tif 000175
2004526790.tif 000176
【国際調査報告】
2004526790.tif 000177
2004526790.tif 000178
2004526790.tif 000179
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