(57)【要約】本発明は、新規トリアゼン化合物、その使用および新規アルキル化法に関する。前記トリアゼン化合物は一般式Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｘ＝不溶性支持材、Ｙ＝電子供与体として機能する原子または原子団、Ｚ＝好適な電子豊富なアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基または置換へテロアリール基、およびＲはアルキル、シクロアルキル、アリルおよびベンジルの群から選択される）を有する。前記化合物は、アルキル化剤として適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004528282.tif 000005
式中、
Ｘは、不溶性支持材であり、
Ｙは、電子供与体として好ましく機能する原子または電子供与体として機能する原子団であり、
Ｚは、好適な電子豊富なアリール基、置換アリール基、ヘタリール基または置換ヘタリール基であり、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリルおよびベンジルの群から選択される、
で表されるトリアゼン化合物。
【請求項２】
ＲがＣ１〜Ｃ４−アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがフェニル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
トリアゼニル基がＹに対しパラ位であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが硫黄原子または酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがポリマー、とくにメチレンジビニルベンゼン（１％）−ポリスチレン樹脂であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがシリカゲルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがビーズの形状であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがメチレンジビニルベンゼン（１％）−ポリスチレン樹脂、好ましくはビーズの形状であり、Ｙが酸素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒがメチルであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の、アルキル化剤としての使用。
【請求項１２】
カルボン酸をエステル化するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
求核化合物をアルキル化するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
アルコールをアルキル化するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アミンをアルキル化するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
チオールをアルキル化するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
アルキル化される化合物を、請求項１〜１０のいずれかに記載のトリアゼン化合物と反応させ、該化合物のＲ基を取り除き、それを前記アルキル化される化合物に転換することを特徴とする、アルキル化のための方法。
【請求項１８】
適切な溶媒に溶解したエステル化される酸を、少なくとも２当量、好ましくは５当量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と反応させ、反応物を適切な溶媒で洗浄し、ポリマーを除き、次いで溶媒を除くことを特徴とする、カルボン酸エステルを製造するための、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゼン化合物、それらの使用および新規なアルキル化方法にも関する。
【０００２】
トリアゼン類は、塩基性トリアゼンＨＮ＝Ｎ−ＮＨ２に由来する化合物である。
先行技術は、溶液中でのアルキル化剤としてのトリアゼンの使用を開示する。例えば、１−アリール−３−アルキルトリアゼンは、カルボン酸をエステル化するための剤として記載されている(E.H. White, H. Scherrer, Tetrahedron Lett. 1961, 21, 758-762)。しかしながら、溶液中のトリアゼンでのアルキル化は、例えば、高い沸点のために反応物からの除去が困難なアニリンが形成されるなどの欠点を有している。したがって、トリアゼンは、溶液中、とくに工業において、アルキル化剤としては、無意味なものにすぎない。アルキル化剤として用いられたものではないが、固相結合トリアゼン化合物もまた既に記載されている(S. Braese, J. Koebberling, D. Enders, R. Lazny, M. Wang, S. Brandtner, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2105-2108)。
【０００３】
一方、ジアゾアルカン、硫酸エステル、スルホン酸エステルおよびハロゲン化アルキルなどの従来のアルキル化剤のほとんどは、毒性が高く、爆発性または、製造、反応、仕上げ、廃棄物処理もしくは大き目の規模で扱いが難しいという欠点を有していることが知られている(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Ed.: L.A. Paquette), Wiley, Chichester, 1995)。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、アルキル化剤として用いることができる新規化合物および前述の欠点を克服するアルキル化方法をも提供することである。
この目的は、請求項１に定義する化合物および請求項１７に記載の方法によって達成される。好ましい態様は、従属請求項２〜１０および１８の夫々および用途クレーム１１〜１６において見出すことができる。請求項の全ての記述は、以下、参照によって本明細書の一部となる。
本発明の化合物は、トリアゼニル基の窒素原子３に結合するＲ基を有する。この基の窒素原子１において、固相としての不溶性支持材Ｘに対し、電子供与体として好ましく機能する原子または電子供与体として好ましく機能する原子団Ｙを介して順々に結合する電子豊富な芳香族基Ｚが存在するのが好ましい。
【０００５】
Ｒは、好ましいのはＣ１〜Ｃ４−アルキルおよびベンジルであるが、アルキル、シクロアルキル、アリルおよびベンジルの群から選択される。とくに、アルキル化物の高収率が、Ｒがメチル、ｎ−ブチルまたはベンジルの場合に達成される。
Ｚは、好適な電子豊富(electron-rich)なアリール基、置換アリール基、ヘタリール基（ヘテロ芳香族基）または置換ヘタリール基である。好ましい態様において、Ｚは置換されていないまたは置換されていてもよいフェニル基である。この場合において、トリアゼニル基およびＹはフェニル環に、とくに互いにパラ位に配置される。より高い反応性は電子豊富なトリアゼンの場合（一般的にパラ位の場合）に観察されたが、オルト位およびメタ位であってもよい(A.A.R. Laila, Gazz. Chim. Ital. 1989, 119, 453-456)。
【０００６】
Ｙは、好ましくは硫黄原子または酸素原子である。好ましいのは前述の反応性の理由(A.A.R. Laila, Gazz. Chim. Ital. 1989, 119, 453-456)から電子供与体特性を有する原子または原子団であるが、Ｙとして、アルキル基などの電子供与体特性を有していない他の原子または原子団であってもよい。
通常有機合成に用いられる溶媒に不溶性である支持材Ｘは、ポリマー、とくにメチレンジビニルベンゼン（１％）−ポリスチレン樹脂であってよく、この場合、Ｙはこの樹脂のメチレン基に結合している。この樹脂の出発材料は、メリフィールド樹脂（Merrifield resin）であり、当業者に知られており、商業的に入手可能である。有利なことに、該ポリマーは、ビーズの形状（多孔質の球）で用いられる。ポリマーに加えて他の材料もまたＸとして用いられ、例えば、球状のポリケイ酸のポリ縮合物であり、シリカゲルとしても知られている。
【０００７】
例えば、トリアゼニル基と固体の支持体との間にある種の分離がある場合、立体的な理由から有利であり得る。この目的のためには、Ｙは、他の官能基の間で、スペーサー官能基、例えば、比較的長鎖のアルキル基を前提としうる。支持材Ｘが既にこのような基を有することも同様に可能である。請求項１〜１０に記載のトリアゼン化合物を、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸もしくはハロゲン化水素などの無機酸、アミン、チオールおよび他の求核化合物などの種々の基材のアルキル化に用いることができる。前述の化合物は、カルボン酸エステル化においてとくに効果的であることが証明されている。例えば、ベンジル酸のメチルベンジレートへの転換において、９８％の収率が達成される。
【０００８】
請求項１７に記載の本発明のアルキル化のための方法は、請求項１〜１０のいずれかに記載のトリアゼン化合物でアルキル化される化合物の反応において、この化合物のＲ基（おそらくカルベニウムイオン）は、取り除かれ、アルキル化される化合物に転換することを特徴とする。この反応機構は、溶液中でのトリアゼンでのアルキル化において生じるアニリンの形成を避け、したがって、高コストで不便な最終生成物の精製の必要性が除かれる。加えて、本発明の試薬は、健康および環境に全く安全であり、取扱いおよび業務上の安全についても何の問題もない。このことは、多くの場合に用いられるジアゾアルカンまたはスルホン酸エステルと比較して特にそうである。本発明の化合物のさらなる利点は、コストだけでなく廃棄物生成も低減するジアゾ化／アミン付加によって、化合物をリサイクルすることが可能であることである。さらに、試薬は、反応性を失うことなしに、例えば、数ヵ月以上貯蔵することができる。
【０００９】
とくに、本発明の化合物の、本明細書で行なったポリマー支持溶液合成における使用は、コンビナトリアルケミストリーの最初の１０年において、それを(Combinatorial chemistry - Synthesis, analysis, screening, (Ed.: G. Jung), Wiley-VCH, Weinheim, 1999; Combinatorial peptide and nonpeptide libraries, (Ed.: G. Jung), VCH, Weinheim, 1996)圧倒していた固相合成の利点と、溶液における合成の利点とを組み合わせる可能性を提供する。固相合成の利点は、例えば、大過剰量で試薬を用いること、それらを濾過により除去すること、および自動の並行合成機に用いることができることである。溶液中での合成の利点は、用いることができる反応の汎用性および合成方法において収集された豊富な実践的な経験を含む。
【００１０】
新規な試薬は、とくに、リード構造の最適化に必要であり、化合物の複雑な収集を提供する並行反応において、大きな価値があり得る。加えて、アルキル化ポリマーは、フローアプリケーション（flow applications）において有用であり得、ガスクロマトグラフィーにおいてその場で機能化することができる。
本発明のさらなる詳細および特徴は、本発明の化合物の製造および従属項と組み合わされた好ましい態様に続く明細書から明らかである。特定の特徴は単独またはいくつか一緒に組み合わさって実現されてもよい。
【００１１】
さらなる詳細がなくても、当業者は前記記載を最大限に用いることができるだろう。したがって好ましい態様および例は、単に何ら限定されない説明的な開示として解釈されるべきである。
本明細書全体を通じて述べられた、全ての出願、特許および文献の完全な開示、並びに2001年1月12日に出願した対応出願DE 101 02 404.5は、参照として本出願中に組み込まれる。
【００１２】
実験および例
I．本発明の化合物の合成
固相結合ニトロ芳香族１を介して製造し、ポリマー性の塩酸アンモニウム２を低減する変法を開発した（図１）。後者は、ＤＣＭ中の亜硝酸tert-ブチルを−１８℃で用いてジアゾ化した。ジアゾ化における最良の結果は、塩酸アンモニウム２を直接用いた場合に得られ、プロトン性またはルイス酸の添加は何の改善も達成しなかった。ジアゾニウム塩３を、メチルアミン、n-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、ベンジルアミンまたは２'-アミノ-２-エチルピリジンと反応させた。メチル、n-ブチル、tert-ブチル、ベンジルまたは２-（２-ピリジルエチル）カチオンの転移に適すると考えられたトリアゼン４ａ〜ｅが得られた。２ｍｍｏｌｇ−１のクロロメチル基を含む１％ジビニルベンゼンポリスチレンから始め、４ａを１.５４ｍｍｏｌｇ−１の反応基のローディングにより得られた。質量が反応順序の過程で増加することに配慮すると、このローディングはトリアゼンに対するクロロメチル基の強力な転換（９４％）に対応する。洗浄し、乾燥した樹脂試料から直接的に、全反射吸収法（Attenuated Total Reflection (FT-ATR-IR)）によって得られたIRスペクトル中の特徴的な振動バンドによって、完全なアリールエーテル形成、還元、ジアゾ化およびトリアゼン形成に続けることができた。生成物４ａ〜ｄは、光遮断で貯蔵した場合、少なくとも数ヵ月間、室温で安定であった。
【００１３】
本発明の化合物合成の詳細な記載
Ａ．p-ニトロフェノールのアルキル化：
クロロメチルジビニルベンゼン（１％）−ポリスチレン樹脂（0.5ｇ、1.0ｍｍｏｌ、200〜400メッシュ、ローディング2.0ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（5ｍｌ）中のp-ニトロフェノール（5ｍｍｏｌ、696ｍｇ）溶液に懸濁した。Ｃｓ２ＣＯ３（2ｍｍｏｌ、652ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温で、生成樹脂１をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄し（各５回）、減圧下で乾燥した。ＩＲ：1339、1495、1592ｃｍ−１。
Ｂ．ニトロ基の還元：
樹脂１を、室温で１６時間、ＤＭＦ中、２Ｍ ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ溶液で処理し（溶液１ｍｌあたり４５０ｍｇ）、次いで前述のように、洗浄して、乾燥した。1.63ｍｍｏｌｇ−１のローディングを有する樹脂２（元素分析）を得た。ＩＲ：2581ｃｍ−１（ＮＨ３＋）。
【００１４】
Ｃ．ジアゾ化：
樹脂２（1.0ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、−１８℃まで冷却した。亜硝酸tert-ブチルを加えた（10ｍｍｏｌ、988μｌ）。４時間後、ジアゾニウム樹脂３を冷却したＤＣＭで洗浄し、再び−１８℃まで冷却した。ＩＲ：2238ｃｍ−１（Ｎ２＋）。
Ｄ．トリアゼン形成：
中間体として得られたジアゾニウム樹脂３を、−１８℃で、ＴＨＦ中、２Ｍアミン溶液で処理し、次いで室温まで熱した。４時間後、ローディング1.54ｍｍｏｌｇ−１クロロメチルを有する樹脂４ａ〜ｅに洗浄および乾燥を施した。
【００１５】
II．本発明の化合物の反応
新規のポリマー性試薬４ａ〜ｅの種々の反応を調査した。最初に、酸のエステル化を行い、それはpKa値、サイズ、立体障害の、そして化学安定性および追加の官能基の広い範囲に及んだ。反応は典型的には酸性条件を要求し、おそらくトリアゼンのプロトン化によって引き起こされるので、pKaは反応に影響し得る。反応はまた、ベンジルイオンの場合のイオン対としての中間体として、若しくは主なアルキル基のイオンの場合の集中的なメカニズム（concentrated mechnism）による中間体のいずれかとして生じるカルベニウムイオンの特長によって影響される。
【００１６】
立体的に要求されるベンジル酸が、用いられる超過量および反応時間に関する反応条件を最適化するために用いられた。ベンジル酸の対応するメチルエステルへの完全な転換は（９８％）は、６時間後に、アルキル化ポリマー４ａの２当量で達成された（図３）。ＤＣＭ中の４ａ（２当量、２ｍｇｍｌ−１）のポリマー支持反応を、種々の反応時間の後に、ＨＰＬＣによって分析した。酸からエステル生成物までの５３％の転換は、５分後に観察された。
【００１７】
エステル化の結果物は表１にまとめた。
【表１】
2004528282.tif 000002
【００１８】
【表２】
2004528282.tif 000003
【００１９】
【表３】
2004528282.tif 000004
【００２０】
酸の多様な選択は、６時間、アルキル化ポリマー４ａ、４ｂ、４ｄおよび４ｅの５当量での処理によって、純粋なエステル生成物に転換された。5ｍｇの酸の転換のための典型的な単離収率は、約８０％の範囲であった。樹脂４ｂでのn-ブチル化の場合、n-ブチルエステルの構造を確認するためにＮＭＲ分析を使用した。ＮＭＲスペクトルは、カチオンの再配置によって形成し得た可能性のあるイソブチルエステル副生成物のシグナルを示さなかった。試薬４は、酸性でない水酸基（エントリー６）、エノール化可能なカルボニル官能基（エントリー１０）、並びに例えばピリジン（pKa 5.25）およびピラゾール（エントリー１５）などの中程度に塩基性を有する窒素複素環式化合物の存在を許容する。酸感受性構造の転換は、ペニシリンＶ（エントリー１３）の例によって示された。ジオキサン−水中、イオン交換器Amberlyst 15による遊離酸へのペニシリンＶのカリウム塩の転換の後に、イオン交換器を除去し、残りの溶液をポリマー試薬４ａで処理した。対応するペニシリンエステルが得られた。種々の酸に不安定な側鎖を保護する基を有するデカペプチドおよび質量2924.5Ｄａ（エントリー１４）を、４ａ（５当量）での反応を調査した。６時間後、出発のペプチドは消費され、生成物が形成され、これをＨＰＬＣおよびＥＳＩ−ＭＳで示した。
【００２１】
本発明の化合物での酸エステル化のための一般的な実験方法
酸５（5ｍｇ）を、ＤＣＭ（5ｍｌ）中（または、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中、ＴＨＦ中もしくはジオキサン中）に溶解し、６時間で樹脂４ｂ（５当量）で処理した。樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨとＤＣＭ（各２回、2.5ｍｌ）で洗浄し、溶媒をエバポレーションで除去した。5.3ｍｇのn-ブチル生成物を得た（収率79.5％）。酸の生成物の純度は、214ｎｍのＨＰＬＣ分析によって測定した（表１参照）。
最後に、医薬の化学の分野でのリード構造最適化のためのプログラムにおいて合成され得るかもしれず、活性成分様分子の化合物コレクションの転換を調査した。２０のピラゾール酸１５ａ〜ｕの等モルの混合物を分離と結合の原理（split-and-combine principle）（図３）（P. Grosche, A. Holtzel, T.B. Walk, A.W. Trautwein, G. Jung, Synthesis 1999, 1961-1970）によって合成した。Wang樹脂から始め、固相結合β-ジカルボニル化合物を製造し、これは、アリールヒドラジンでの処理が後続する種々のアルデヒドとの凝縮によって部位選択的に環化された。この混合物のアリコートは、次いで、ピラゾールエステルａ〜ｕを得るために、６時間、樹脂４ａ（５当量）で処理した。両方の混合物は、直接注入およびマイクロ-ＨＰＬＣカップリングで両実験を行ない、エレクトロスプレーイオン化フーリエトランスフォームイオンサイクロトロン質量分析（Electrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Mass Spectrometry (ESI-FT-ICR-MS)）によって分析した。出発混合物のLC-MSの概略プロットにおいて、２０のピラゾール酸１５ａ〜ｕを全て識別でき、および対応する２０のピラゾールメチルエステルａ〜ｕを生成物混合物中で識別できる。値の付与（assignment）を、2.2ｐｐｍ未満の相対的な質量誤差とともに正確な質量測定を行なった。
【００２２】
要約すれば、アルキル化ポリマー４ａ〜ｅは、非常に穏やかな反応条件下で、種々の高度に官能化された基材の転換が可能で、極めて効果的で、多用途のエステル化試薬として提供される。提供された試薬のさらなる潜在能力は、カルボン酸塩以外の求核分子、例えば、アルコール、フェノール、アミン、チオールに対し、およびシアン化物イオンなどの種々の炭素求核分子に対し、期待することができる。
【００２３】
例：ペンタフルオロフェノールのアルキル化
ペンタフルオロフェノールを同じ反応条件下および量比で、樹脂４ｄ（ベンジルトリアゼン）と反応させた。アルキル化ペンタフルオロフェノールを収率75％で得た。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の化合物の製造のための反応スキームおよびそれらの使用（アミンのアルキル化、還元、ジアゾ化および求核付加反応過程を用いたクロロメチルポリスチレンから始まる反応性ポリマー４ａ〜ｅ；カルボン酸との反応）
【図２】６時間、５当量の試薬４ｂとの７（表参照）の反応のＨＰＬＣクロマトグラム。得られた生成物は、96％純度のn-ブチルエステルである（214ｎｍ）。
【図３】樹脂結合・分離および結合合成（resin-bound split-and-combine synthesis）によって得られた２０の種々の置換ピラゾールカルボン酸の等モル混合物。
【図１】
2004528282.tif 000006
【図２】
2004528282.tif 000007
【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004528282.tif 000028
【国際調査報告】
2004528282.tif 000029
2004528282.tif 000030
2004528282.tif 000031
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