(57)【要約】【課題】光学的サンプリング中に、局所的な吸収係数および散乱係数を修正するための患者インタフェースモジュールおよびその方法を提供すること。【解決手段】分光分析器によって組織測定部位に印加される圧力を制御することによって、組織体積の光学的サンプリング中に、制御性に優れ、かつ、再現性良く、組織測定部位における局所的な吸収係数および散乱係数を変更するための装置が、印加圧力を、一定のレベルに維持するか、あるいは、印加圧力を、制御性に優れ、かつ、再現性良く、時間の関数として変更する。身体部分を受け止めるための支え台が、その身体部分を定まった位置および定まった高さに保持する。機械的システムが、ファイバ光プローブを、それが一定の大きさの圧力で身体部分に接するまで、前進させる。印加される力は、棹秤上の平衡錘によって供給される。温度制御が、ファイバ光プローブの温度を、組織測定部位の極く近傍の表面温度と平衡させる。別の実施例は、ファイバ光プローブを、組織測定部位に直接接触させ、次に、組織に接触させたまま、既知である距離だけ変位させる。本発明は、また、連続する分光測定の結果としての吸収係数および散乱係数が、対象被験物質の検出に最適な浸透の深さを決定するために計算される方法として具体化される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的サンプリング中に、制御性に優れ、かつ、再現性良く、組織測定部位における局所的な吸収係数および散乱係数を変更するための装置であって、
組織測定部位に可変性に接するための患者インタフェースと、
制御性に優れ、かつ、再現性良く、当該患者インタフェースによる当該組織測定部位への接触を変更／維持するための手段と、
当該患者インタフェースに関して当該組織測定部位を再現性良く配置するための手段と、を有する装置。
【請求項２】
当該患者インタフェースが、
ハウジングによって取り囲まれたファイバ光プローブを有し、当該プローブが、当該組織測定部位に光エネルギーを送り、また、当該組織測定部位から透過した、または、反射した光エネルギーを集光することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
当該ファイバ光プローブの先端部が、当該組織測定部位に接し、当該組織測定部位が、当該患者の肢に存在することを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項４】
当該ファイバ光プローブが矩形であり、そして、当該プローブ先端部による当該組織測定部位への印加圧力を最小とすることを要しながら、当該プローブ先端部と当該組織測定部位との接触が最大となるように、当該プローブ先端部が、当該肢に縦に接することを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
当該ハウジングが、当該ファイバ光プローブを取り囲むシリンダを有し、当該プローブ先端部が、当該ハウジングの末端表面から突き出ていることを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項６】
当該ハウジングが、軽量で熱伝導性の材料から製作されていることを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項７】
当該ハウジングは、さらに、プローブ温度が当該組織測定部位の表面温度と平衡するように、当該ファイバ光プローブを加熱するための手段を有することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
当該患者インタフェースが、さらに、当該組織測定部位の表面温度を検出するための手段を有することを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
制御性に優れ、かつ、再現性良く、当該患者インタフェースによる当該組織測定部位への接触を変更／維持するための当該手段が、
平衡錘を備えた棹秤であって、垂直マウントに取り付け点で取り付けられたヒンジビームを有する棹秤において、ベアリング部品が、当該ヒンジビームが当該取り付け点で定義される回転中心のまわりに自由に回転することを可能にしており、また、当該ビームが、第１の端部と第２の端部とを有している棹秤と、
当該患者インタフェースを受け止めるために、当該第２の端部に取り付けられたジンバルマウントと、を有し、
当該平衡錘を調節することによって、当該ファイバ光プローブによって当該組織測定部位に印加される圧力の大きさを変更することを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項１０】
前記ファイバ光プローブが、当該組織測定部位に対して圧力を与えているときに、当該ファイバ光プローブの光軸が、前記組織測定部位の存在する当該患者の肢に垂直になるように、当該患者インタフェースが、当該ジンバルマウント上に浮いていることを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
当該ジンバルマウントが、ジンバルロッキング機構であって、任意の圧迫部品、ピンチ部品を有する当該ジンバルロッキング機構を備えており、そして、当該ジンバルロッキング機構は、当該組織測定部位に対する当該ファイバ光プローブ先端部の安定性を維持するように作用することを特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
当該平衡錘が、当該ヒンジビームの当該第１の端部に取り付けられる調整可能な錘を有することを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１３】
当該平衡錘が、当該ビームに沿って滑らかに滑る相対的に重い錘を有し、当該ビームは、種々の圧力レベルに対して平衡作用を持ち、また、当該第１の端部に取り付けられた相対的に軽い錘を備えたねじが、印加圧力に対する微細な調整を可能にしていることを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１４】
さらに、ビーム動きブレーキ機構を有し、当該ビーム動きブレーキ機構は摩擦板を有し、当該摩擦板が、当該垂直マウントに対して押し付けられることによって望みの場所に当該ビームをロックするように作用することを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１５】
当該患者インタフェースに関して当該組織測定部位を再現性良く配置するための当該手段が、当該組織測定部位の存在する当該患者の肢を受け止めるための肢ガイドを有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
当該肢ガイドが腕ガイドを有し、当該腕ガイドが、
支持構造の上に搭載された台と、
肘ガイドと、
全て、当該台上に取り外し可能に搭載された手首ガイドと、手ガイドと、
当該台によって定められた開口と、を有することを特徴とする請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
当該腕ガイドが当該患者の腕を受け止め、それによって、当該腕の下面の組織測定部位が当該開口と整合するように、前記患者の肘が前記肘ガイド上に置かれ、前記患者の手首が前記手首ガイド上に置かれ、前記患者の手が前記手ガイド上に置かれることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
当該患者インタフェースが、当該組織測定部位への接触を変更／維持するための当該手段上に搭載され、当該組織測定部位に接触するために当該開口を通って上向きに突き出ていることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
当該手首ガイドおよび当該手ガイドが、単一のユニットとして形成され、当該ユニットが当該患者の前膊の長さに応じて配置可能になるように、当該ユニットが、当該台に滑動可能に搭載されていることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項２０】
当該肘ガイドおよび当該アセンブリが、人間工学的に鋳造されることを特徴とする請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
当該肘ガイドおよび当該アセンブリが、患者に応じて注文鋳造されることを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記腕が前記患者の側面にあって、９０度の角度に曲がるように、当該患者の腕が、配置されることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２３】
当該腕ガイドが、右腕と左腕とのうちの１つを受け止めるように適応していることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項２４】
当該患者インタフェースに関して当該組織測定部位を再現性良く配置するための当該手段が、１つの台を持ち、当該台が、制御性に優れ、かつ、再現性良く、当該患者インタフェースによる当該組織測定部位への接触を変更／維持するための当該手段によって支持されながら、それに取り付けられ、また、接触を変更／維持するための当該手段が、
当該ファイバ光プローブが、当該組織測定部位に接触し、その後、既知である大きさだけ前記組織測定部位の皮膚に接触して変位するように、当該患者インタフェースがしっかりと搭載されている当該台を上下させるためのシステムを有し、
当該組織測定部位が、当該患者の一方の腕に存在することを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項２５】
当該台が、その上に、取り外し可能に、
当該肢を再現性良く配置するための肘ガイド、手首ガイド、および、手ガイドを持ち、当該手首ガイドおよび当該手ガイドは、種々の長さの腕に適応するように滑動可能であり、
当該台が、当該ファイバ光プローブが当該組織測定部位に接するために突き出ている開口を持っていることを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
当該肘ガイド、当該手首ガイド、および、当該手ガイドが、人間工学的に鋳造されることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
当該ガイドが、患者に応じて注文鋳造されることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２８】
前記腕が前記患者の側面にあって、９０度の角度に曲がるように、当該患者の腕が、配置されることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２９】
当該台を上下させるための当該システムが、直線滑動機構を有し、当該直線滑動機構が、１つのアクチュエータアームと複数の縦ガイドとを有していることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項３０】
当該台を上下させるための当該システムが、さらに、当該直線滑動機構を駆動するための電動モータを有していることを特徴とする請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
当該モータが、コンピュータ制御されていることを特徴とする請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
１つの零ポイントが、当該腕と当該ファイバ光プローブとの完全な接触が最初に起こる高さであることを特徴とする請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
当該システムが、さらに、
当該腕の１方の側面に位置するＬＥＤと、
当該腕の他方の側面に位置する受光器と、を有し、
当該ＬＥＤからの信号が、当該ファイバ光プローブの真上を向いており、当該受光器４４によって検出されることを特徴とする請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
当該腕が、当該零ポイントに達するまで下げられ、当該零ポイントが、当該ＬＥＤ信号が検出されなくなる高さであることを特徴とする請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
当該零ポイントが、分光反射光の連続する分光測定を解析することによって決定可能であり、分光反射光の欠落が、当該零ポイントを指示することを特徴とする請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
当該患者の腕が、当該零ポイントに配置され，その後、当該プローブが望みの大きさだけ当該組織測定部位の皮膚に接触して変位するように、当該ファイバ光プローブの上まで下ろされ、そして、当該望みの大きさは、吸収係数および散乱係数の目標値によって指示されており、当該係数は、連続する分光測定の結果として計算されていることを特徴とする請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
当該台を上下させるための当該システムが、
ハンドクランク、
レバーアーム、
シザーズジャッキ、
リニアドライブと組み合わせたヒンジポイント、
ウォーム歯車装置、のなかの１つを有することを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項３８】
当該患者インタフェースに関して当該組織測定部位を再現性良く配置するための当該手段が、載置ガイドを有し、当該載置ガイドが、当該組織測定部位の存在する患者の身体部分に再現性良く取り付け可能であり、当該ガイドは、当該患者インタフェースが当該組織測定部位に接するために突き出ている開口を有し、当該載置ガイドは、また、当該患者インタフェースを載せている分析器と当該組織測定部位とを再現性良くつなぐための１つ以上のガイドロッドを持っていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３９】
当該身体部分が、当該患者の肢を有していることを特徴とする請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
組織体積の光学的サンプリング中に、制御性に優れ、かつ、再現性良く、組織測定部位における局所的な吸収係数および散乱係数を変更するための方法であって、
組織測定部位を準備する過程と、
測定中に当該組織測定部位と接触するように適応している患者インタフェースを持つ分光分析器を準備する過程と、
初期ＮＩＲ分光測定であって、当該患者インタフェースによる前記組織測定部位への印加圧力および当該患者インタフェースによる前記組織測定部位の組織への変位の程度のいずれかでもが、既知であり、そして、当該初期測定の間、維持される初期ＮＩＲ分光測定を行なう過程と、
当該測定の結果として局所的な吸光度および散乱係数を計算する過程と、
印加圧力および変位のいずれかでもが既知の大きさだけ変更されている、１回以上のその後のＮＩＲ分光測定を行なう過程と、
当該測定の結果として吸光度および散乱係数を計算する過程と、
対象被験物質を検出するための最適サンプリング深さであって、吸収係数と散乱係数との比が当該最適深さの標識となる、最適サンプリング深さを決定する過程と、を有する方法。
【請求項４１】
当該組織測定部位において増加した圧力が、当該サンプルされた組織体積から水分を押しだし、そして、当該組織体積内の水分濃度が減少するために前記局所的な吸収係数が減少することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
水分濃度が減少するために当該サンプルされた組織内の散乱中心の密度が増加し、散乱中心の密度が増加するために当該散乱係数が増加することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
当該組織測定部位が、生きている患者の肢にあることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
当該肢が腕であることを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
当該患者インタフェースが、１つの先端部を持つファイバ光プローブを有し、そして、当該プローブが、当該組織測定部位に光エネルギーを送り、また、当該組織測定部位から透過した、または、反射した光エネルギーを集光することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
当該先端部が、当該組織測定部位に接することを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
１つのガイドが、制御性に優れ、かつ、再現性良く、当該患者インタフェースに関して当該組織測定部位を配置することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
当該ガイドが開口を有し、そして、当該患者インタフェースが、当該組織測定部位に接触するために当該開口を通って突き出ていることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
当該印加圧力が、調整可能な平衡錘を持つ棹秤によって変更／制御され、当該秤は、第１の端部と第２の端部とを持つビームを有し、そして、当該圧力が、当該平衡錘を調節することによって、制御／変更されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
当該秤が、さらに、当該秤の１方の端部に取り付けられたジンバルマウントを有し、そして、当該患者インタフェースが、当該ジンバルマウントの上に浮いていることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
当該秤が、さらに、当該ビームが望みの位置にロックできるように、ロッキング機構を有することを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
当該変位の程度が、当該組織測定部位を再現性良く配置するための１つ以上のガイドを持つ台によって変更および制御され、当該台は、当該患者インタフェースが当該組織測定部位に接触し、その後、既知である大きさだけ前記組織測定部位の皮膚に接触して変位するように、当該患者インタフェースがしっかりと搭載されている当該台を上下させるためのシステムの上に支持されながら、それに取り付けられていることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
当該患者インタフェースと当該組織測定部位との完全な接触の最初の点が零ポイントであり、そして、当該組織測定部位が、最初に当該零ポイントまで下ろされ、その後、当該患者インタフェースを前記組織測定部位に接触しながらさらに変位させるために、既知である大きさだけさらに下ろされることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
当該台を上下させるための当該手段が、リニアアクチュエータを有し、当該リニアアクチュエータは、電動モータによって動くことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
当該電動モータが、デジタル制御されていることを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
当該台を上下させるための当該手段が、
ハンドクランク、
レバーアーム、
シザーズジャッキ、
リニアドライブと組み合わせたヒンジポイント、
ウォーム歯車装置、のなかの１つを有することを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低侵襲臨床試験および非侵襲臨床試験に関するものである。とりわけ、本発明は、光学的サンプリング中に組織測定部位における局所的な吸収係数および散乱係数を修正するための装置および方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来の臨床試験方法は、血液および組織をサンプルするために、生検や瀉血のような侵襲処理を必要としている。続いて、そのサンプルが、検査および分析のために、研究所のような中央部に送られていた。しかしながら、ケア試験、および、さらには在宅試験の目的に向けて増加の傾向がある。この傾向の利点の１つは、サンプルが採取されたときから試験結果に基づいて行動を取ることのできるようになるまでの所要時間を最小化できるということである。同時に、サンプリング処理は、ますます侵襲的でなくなってきている。それらは、血液および組織標本を扱う必要を最小化あるいは排除するから、低侵襲処理および非侵襲処理は、患者に対しても実際に治療に携わっている人に対しても、生物学的災害の危険性を劇的に減少させる。それに加えて、使い捨ての試薬の使用の減少は、試験コストと、化学物質の使用によってもたらされる環境的・衛生的な危険性とを最小化する。
【０００３】
ケアおよび在宅用途の目的のために、しばしば光学的に組織をサンプリングすることによって、低侵襲的にサンプルする分析器も、完全に非侵襲的である分析器も、開発されている。使用中、それらの分析器は、次のような試験条件を制御するために、組織測定部位の表面に直接接触している必要がある。。
・　測定中の分析器の安定性。
・　分光反射率の最小化。
・　迷光の回避。
・　対象サンプリングエリアへの再現性良いヒッティング。
【０００４】
分析器との接触によって引き起こされるサンプルされた組織（皮膚）への圧力は、局所的なサンプリング変化を起こす。例えば、組織測定部位に印加された圧力は、その部位の近傍から水分を押し出し、水分濃度を減少させる。水分濃度が変化すると、局所的な吸収係数に、それに対応する変化が生じる。さらに、水分濃度の減少は、サンプルされた組織体積内に存在する散乱中心の密度を増加させ、それによって、換算散乱係数を変える。制御性に優れ、かつ、再現性良く、局所的な吸収係数および換算散乱係数を修正することが望ましく、それは、１つ以上の対象被験物質（分析対象物質）の信号対雑音比を最適化するための特異な測定を可能にする。
【０００５】
分析器と患者の皮膚との間に、一定圧力、一定変位のいずれでも維持するサンプリングデバイス、あるいは、長時間に渡って圧力あるいは間隔の変化を再現性良く制御するサンプリングデバイスを備えることも有益なことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、光学的サンプリング中に、分析器によって組織測定部位に印加される圧力を制御することによって、局所的な吸収係数および散乱係数を修正するための患者インタフェースモジュールを提供する。印加圧力は、一定のレベルに維持されてもよいし、あるいは、吸収係数および換算散乱係数が、制御性に優れ、かつ、再現性良く、変更されるように、時間の関数として制御性に優れ、かつ、再現性良く、印加されてもよい。本発明は、また、光学的サンプリング中に、圧力あるいは変位を変更することによって、制御性に優れ、かつ、再現性良く、局所的な吸収係数および散乱係数を修正するための方法として具体化される。
【０００７】
本発明の好適な実施例は、腕のような身体部分を、その身体部分が定まった位置および定まった高さに保持されるように、受け止めるための載置デバイスを含んでいる。本発明は、さらに、分析器のファイバ光プローブを、それが身体部分に接するまで前進させ、そして、一定圧力で接触を維持させるための力印加機構を含んでいる。印加される力は、棹秤上の平衡錘によって供給される。本発明は、さらに、ファイバ光プローブの温度を組織測定部位のすぐ近傍の表面温度と平衡させるために、温度制御を備えている。
【０００８】
本発明の別の実施例は、ファイバ光プローブを、組織測定部位の表面に接触させ、次に、それを、既知である距離だけ変位させるための手段を備えている。１つの実施例において、ＬＥＤと受光器とが、変位前の開始位置を決定し、ＬＥＤが検出された後、ファイバ光プローブが、ある与えられた距離だけ変位する。他の１実施例において、プローブの変位が、分光反射の消滅によって命令される。さらなる１実施例において、分光情報の解析が、サンプルの望みの深さがプローブで探られていることを指示するまで、プローブが組織に接触して変位する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
非侵襲測定において、サンプリングエリアへの圧力の印加は、次のことを含む多くの点で測定部位に影響を与える。
・　被験物質の濃度の局所的な変化。
・　温度などの物理的パラメータの局所的な変化。
・　吸収係数および散乱係数の変化。
【００１０】
例えば、圧力が身体のある領域に加わると、その加えられた圧力が、そのエリアの外に水分を押し出すから、局所的な水分濃度が変化する。次に、そのエリアへの血流を維持するために、体内血圧が増加する。両方の作用は、異なる時定数を持って局所的な水分濃度を変化させる。水分濃度が変化することによって、多数の他の局所的なパラメータも変化する。近赤外スペクトル領域において、吸収係数μａは、水分濃度が減少するとともに減少する。水分が少なくなるにつれて、散乱中心の密度が増加し、その結果、換算散乱係数μ’ｓが増加する。当然のことながら、両方の係数が変化しているのであるから、μａ／μ’ｓ比もまた、変化する。さらに、血液あるいは細胞間質液の中に取り込まれている全ての被験物質の濃度も、それらが水分とともにそのエリアから追い出されるから、局所的な体積において変化する。水分が移動する結果、非水溶性の被験物質も、局所的な濃度変化を受ける。例えば、水分がある与えられた組織体積から外に出ると、残った非水溶性の被験物質の相対濃度が増加する。
【００１１】
非侵襲測定の間、組織層への光子の浸透は、その組織に加えられる圧力に依存する。前述のように、局所的なエリアに加えられた圧力は、水分濃度を変化させ、その結果、散乱係数および吸収係数が、局所的に変化する。組織の散乱特性が変化する（散乱係数の変化で指示される）と、光子の浸透の深さが変化する。その結果、サンプルされた組織の体積が、変化する。組織測定部位は、一様な性質を持っておらず、むしろ層からできているから、サンプルされた体積の変化は、測定に顕著な影響を及ぼすことがある。第一近似として、皮膚は、皮膚のずっと下に最後に見出される内蔵および骨のような内部構造を伴って、その表面の角質層からはじまって、表皮層、真皮層、皮下脂肪層が順に続く、一連の層を有している。各層は、各被験物質および干渉物質の相異なる平均濃度を持っている。それゆえに、プローブ用光子の平均浸透深さが変化すると、被験物質および干渉物質の平均濃度も変化する。したがって、与えられた試料において、様々の圧力の印加は、様々な濃度の対象被験物質および干渉物質をそれぞれ含有する、様々な組織体積をサンプルしたスペクトルを生じる。測定部位への圧力は、サンプル個所への圧力の変化の影響の特質が、十分に明らかになるように、一定に保たれるか、または、制御性に優れ、かつ、再現性良く、変化するようにしなければならず、それによって、サンプルされた体積が様々であることを相殺する、あるいは、利用するアルゴリズムの適切な展開が可能になる。
【００１２】
非侵襲分析においては、圧力効果は、表面層をサンプルする近赤外領域および中赤外領域で最も顕著である。印加された圧力は、接触点から有限の放射距離に渡って有限の深さまで、局所的な濃度を変化させる。したがって、作用を受けているエリアをほとんどがサンプルしている光子が、最も圧力の作用を受ける。近赤外および中赤外の光子の浸透の深さは、水分による強い吸収によって制限される。組織中の散乱中心も、紫外域から可視域を通って近赤外域に至る光の浸透の深さを制限する。それらのスペクトル領域は、圧力が最も作用を及ぼす組織の深さをサンプルするから、それらは、圧力に最も敏感である。それらの作用は、拡散反射を基にした分析器に最も大きく観察されるであろうが、トランスフレクタンス（ｔｒａｎｓｆｌｅｃｔａｎｃｅ）を基にした分析器にも作用し、透過を基にした分析器にもある作用を与えることに注意しなければならない。
【００１３】
好都合にも、上述の局所的な吸収係数および散乱係数への効果は、測定中に、制御良く局所的な吸光度および散乱係数を修正するために、印加応力が、ある既知である量だけ変更されるような、特異な分光測定を利用した方法に適用される。その結果得られるμａ／μ’ｓ比の値が、その後、対象被験物質信号の信号対雑音比を高めるための特異な測定に利用される。例えば、水、蛋白質、脂肪、尿素などの特定の成分で観察された吸光度は、ある既知のレベルあるいは他の成分に対するある一定の比に達する。それらの比が、公知の化学測定技術と組合わせて任意の多数の波長を用いて、個人あるいはグループの患者に対して、既知である複数の圧力レベルあるいは変位レベルにおいて較正される。
【００１４】
要約すると、本発明の方法は、以下の過程を含んでいる。
・　組織測定部位を準備する過程。
・　測定中に組織測定部位と直接接触するように適応している患者インタフェースを持つ分光分析器を準備する過程。
・　初期分光測定であって、分析器による圧力または距離が既知であり、測定の間、維持される初期分光測定を行う過程。
・　吸光度および散乱係数を計算する過程。
・　その後、印加圧力または距離を、ある既知である量だけ変更した１回以上の測定を行ない、各測定の結果として吸光度および散乱係数を計算する過程。
・　測定された吸収係数と散乱係数との比を基にして、対象被験物質を検出するのに最適なサンプリング深さを決定する過程。
【００１５】
本発明は、さらに、制御性に優れ、かつ、再現性良く、組織測定部位への圧力または距離を変更することによって、局所的な吸収係数および散乱係数を修正するための装置として具体化される。好適な１実施例によれば、本発明は、ファイバ光プローブから組織測定部位に印加される圧力を、光学的サンプリングの間、一定レベルに調整可能に維持するための患者インタフェースモジュールを提供する。本発明のその好適な実施例は、分析器の光源からの光と組織測定部位とをつなぎ、また、組織測定部位からの光と分析器の検出素子とをつなぐ二またに分岐したファイバ光学束を利用しているが、光源からの光と対象部位とを結合する他の手段も、同様に、本発明に適しているであろう。一定の力を出力する患者インタフェースモジュールは、２つの主要な要素：組織測定部位の存在する患者の身体部分を固定するための載置ガイドおよび調整可能な力印加機構、を含有している。
【００１６】
本発明は、本明細書において、人間の患者に関して記述されているが、この記述は、典型例でしかなく、本発明の範囲を制限しようと意図されたものではない。さらに、載置ガイドは、人間の腕に関して記述されている。本発明の原理は、当業者に対して、本発明の精神と範囲に一致する、人間および非人間の他の肢や身体部分に適用可能な他のガイドを示唆するであろう。ここで図１を参照すると、腕載置ガイド１０が、示されている。その腕配置ガイドは、肘ガイド１１と手首ガイド１２とを備えている。本発明のガイドは、腕を支え、動けなくする助けもするが、その主要な機能は、正確で、首尾一貫した非侵襲測定を生み出すのに決定的に重要な、分析器への組織測定部位の再現性の高い載置を可能にすることである。使用中、座っている患者は、肘が肘ガイド１１に受け止められ、手首と手とが人間工学的な形状の手首ガイド１２と手ガイド１３の上に配置されるように、サンプルされる腕を腕載置ガイドに置く。最終的な姿勢において、サンプルされる腕は、肘を９０＆＃１７６；曲げて患者の側面になる。現実施例において、腕載置デバイスは、「利き腕」を提示している。即ち、腕載置デバイスは、１つずつ、右腕あるいは左腕を、それぞれ、受け止めるように適合している。
【００１７】
患者は、患者間の寸法差の効果を最小化するために、実際のサンプリングの間、座っているのが好ましい。本発明のデバイスのテスト中、患者が座っている状態でのサンプリングは、大人の男性と１０才の少年との腕の高さに、わずかに２インチの差しか生ぜず、本発明の現実施例を、可動ファイバ光プローブに比較的小さな行程差しか要せずに組み立てることを可能にする。手首／手ガイドユニット１５は、機械的スライド２０（図２）の上に取り外し可能に搭載されており、手首支持が、腕の長さに関係なく患者の手首の直下に配置されることを可能にする。分析器への腕の載置の再現性を最善にするために、注文製の肘ガイド１１および手首／手ガイド１４が、患者の肘、手首、手の注文製の鋳型をおこして作られる。この好適な実施例において、その鋳型は、皮膚接触用として食品医薬品局の認可を受けている、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｈｅｉｇｈｔｓ ＮＪのＭｉｃｒｏ−Ｍａｒｋ社によって供給される５分 ＲＴＶ（室温硫化）シリコーンパテのような材料から形成される。しかしながら、適切な毒性プロフィールを持って、鋳型作製に用いられる他の製品も、同様に適している。
【００１８】
上述のように、ファイバ光プローブは、エネルギー源（図示せず）から組織測定部位に光エネルギーを送るために、二またに分岐したファイバ光ケーブル１５を使用している。同じプローブが、組織測定部位から反射または透過した光エネルギーを集め，それを受光器（図示せず）に送る。患者インタフェースは、円筒状ハウジング１６を含有しており、その円筒状ハウジングの末端表面から、ファイバ光プローブ先端部１７が突き出ている。腕載置ガイドの開口１８が、組織測定部位に達する患者インタフェースの通路を供給している。
【００１９】
患者の腕は、浮かせた状態の前膊の最も下の点が、ファイバ光プローブ先端部１７の真上に浮くように、腕ガイド１０に配置される。腕がそのように配置されている間に、ファイバプローブ先端部１７が、以下に、より詳細に記述されるビーム動きブレーキ３４（図３）を用いて、下方の位置にロックされる。
【００２０】
腕が配置されると、通常の棹秤を組み込んだ力印加機構３０が、ファイバ光プローブ先端部１７を、図３に示すように、それが一定の上向きの力３１を持って腕に接するまで、上方に移動させるために使用される。ファイバ光プローブによって腕に非常に小さい、ある既知である大きさの力を加えるために、前膊とプローブとの接触点は、プローブの先端部に限定しなければならない。ファイバ光プローブは、最小の圧力の印加によってプローブ全体が腕に接するように、矩形の長辺が腕の長さ方向を向くようにした、矩形であるのが好ましい。さらに、ファイバ光プローブのヘッドは、ここでも、プローブと組織測定部位との完全な接触に要する圧力の大きさを最小にするために、できるだけ小さくする必要がある。現実施例において、印加力は、棹秤の平衡錘３３によって与えられる。この秤は、垂直マウント３７に搭載され、その垂直マウントへの取り付け点で定義される回転中心のまわりに回転する、ヒンジビーム３２を有している。ベアリング３８が、回転中心のまわりのビームの自由な動きを可能にしている。調整可能な錘３３を、ビーム軸に沿って移動させると、ファイバ光プローブによって組織測定部位に加えられる圧力３１が、変化する。調整可能な錘のための他の１つの構成（図示せず）は、秤の腕に沿って滑らかに滑る錘を組み入れており、秤の腕は、種々の圧力レベルに対して平衡作用を備えられる。秤の腕に搭載された小さな環状の錘を備えたねじを、印加圧力の微小な調整に用いることができる。本発明の本実施例において、全印加圧力は、０〜２ ｋｇ／ｉｎ２で連続的に変更できる。追加的な錘を、必要であれば、印加圧力を変更するために加えることができる。ファイバ光プローブが配置されると、そのプローブは、ビーム動きブレーキ／ロック機構３４によって適所にロックされる。ビーム動きブレーキは、望みの位置にビームをロックするために垂直マウント３７に押し付けられる摩擦板を用いて機能する。さらに、患者インタフェースは、プローブの光軸が接触点において患者の腕に垂直であることを確かなものにするために、ジンバルマウント３５の上に浮いている。ジンバルマウントには、圧迫部品あるいはピンチ部品によってジンバルをロックするジンバルロッキング機構３６が含まれている。ファイバ光プローブ先端部は、腕に対するプローブの安定性を保つためのジンバルロッキング機構３６によって適所にロックされている。腕の載置の再現性をさらに確かなものにするためには、患者が分析器に寄りかかるという事故の際に、患者によって加えられる過度の圧力による構造上の変形から、本発明の装置を守る必要がある。したがって、現実施例の全体の構造は、腕支持構造に及ぼされた２００ポンドの力に、変形することなく耐えるように設計されている。
【００２１】
圧力制御に加えて、本装置は、組織測定部位の近傍の局所的な温度に平衡するように、ファイバ光プローブの温度を制御することが可能である。現実施例において、ハウジング１６は、円筒状で、円筒状のハウジング１６の末端の表面からプローブ先端部１７を突き出しながら、完全にファイバ光プローブを取り囲んでいる。ハウジングの内部には、低電圧温度デバイス（図示せず）を用いて、ある与えられた温度に維持された金属コアがある。現実施例では、そのコアは、アルミニウムで製作されている。しかしながら、軽量で、迅速に熱を伝導する他の金属も、適している。温度デバイスには、それを一定温度に保つように、フィードバック制御が備わっている。サンプルされるエリアの温度は、１４５０， １９５０， ２６００ ｎｍに吸収を持つ水バンドのシフトを用いることによって、近赤外スペクトルから予測できることに注意しなければならない。水温が上昇するにつれて、それらのバンドは、より高いエネルギーにシフトする。
【００２２】
前膊の局所的な温度は、また、直接測定してもよい。ハウジング内に保護されたサーミスタ１９が、ファイバ光プローブ先端部の縁から約７ ｍｍ離れて、ハウジングから前膊の方にわずかに突き出している。ハウジング内の温度示度と組み合わせて、組織測定部位における局所的な前膊温度を計算してもよい。
【００２３】
当業者にとって、レバーアーム、ばね力、空気圧、平衡錘を含むが、それに限定されない多くの他の手段によって圧力を印加できることは、容易に認識されることである。上述のシステムは、平衡錘によって較正されているが、当業者にとって、秤、気圧計、あるいは、計算を含むが、それに限定されない多くの他の手段によって印加圧力を測定できることは、容易に認識されることである。
【００２４】
腕載置ガイドの別の変形は、再現性良く腕に取り付けられ、そして、それは、サンプルを分析器に再現性良くつなぐ助けとなるように分析器につながっているガイドロッドを持っている。
【００２５】
上述の好適な実施例は、印加した力を利用して、分析器と組織測定部位とのあいだに印加される圧力を生み出しているが、別の１実施例においては、分析器が、組織測定部位と接触し、その後、組織測定部位の皮膚に対して、ある既知である距離だけ変位する。本発明のこの別の実施例において、ファイバ光プローブは、患者の肢が載る台から突き出ながら、垂直に固定した配置に維持されている。その台は上下し、その大きさを変えることによって、ファイバ光プローブの先端部を、組織測定部位の皮膚に押し付けることが可能になっている。現実施例の種々の変形が、それぞれ、変位の程度を決定するために種々の方法を使用して、提供される。その１番目として、ＬＥＤと受光器とが、変位の前の開始位置を決定し、ＬＥＤが検出された後、患者インタフェースモジュールが、ある与えられた距離だけ変位する。２番目として、分析器は、分光反射率が零になるまで移動する、あるいは、オプションとして、分光反射光の脱落の後、ある一定の距離だけ移動する。近赤外においては、このことは、水が強い吸収を持つ１９５０ ｎｍの光強度が零に近づくときのことである。３番目として、米国特許出願番号０９／３５９，１９１， Ａｎ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｏｒ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｂｌｏｏｄ Ａｎａｌｙｔｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ， Ｓ． Ｍａｌｉｎ， Ｔ． Ｒｕｃｈｔｉ （Ｊｕｌｙ ２２， １９９９）に詳細に記述されているように、個々の患者あるいは患者の集団に対するマーカとして使える化学バンドの検出によって指示されて、スペクトル情報の分析が、サンプルの好適な深さがプローブで探られているということを指示するまで、分析器が組織に接触しながら変位する。これらの変形のそれぞれが、以下に、より詳細に記述される。
【００２６】
ここで、図４を参照すると、本発明の現実施例は、腕支持台４０上に搭載された人間工学的に設計された肘ガイド１１、手首ガイド１２、手ガイド１３を備えている。腕支持台４０を突き抜けて、ファイバ光プローブ１７が突き出ている。腕支持台４０は、アクチュエータアーム４１および縦ガイド４２を構成要素とするリニアアクチュエ−タ機構によって垂直に上下動する。リニアアクチュエ−タ機構は、通常の電動モータ４５によって駆動され、それは、また、デジタルプロセッサ（図示せず）によって制御されている。患者の腕の一方の側面に位置するＬＥＤ ４３が、ファイバ束１７の真上を向いており、患者の腕の他方の側面に位置する受光器４４によって検出される。使用中、患者は、備えられている肘ガイド１１、手首ガイド１２、手ガイド１３に、彼らの腕を載せている。リニアアクチュエータは、腕支持台４０を低くすることによって、ファイバ光プローブ１７に向かって、患者の腕を載せている台を低くする。腕が、ＬＥＤ ４３とそれに対応する受光器４４とによって決定される面に進入すると、ＬＥＤ信号が失われ、そして、システムは、組織測定部位がファイバ光プローブ１７の先端部から、ある既知である距離にある、即ち、零ポジションにあることを認識する。腕支持面は、ファイバ光プローブの、患者の前膊に接触しながらのある既知である変位を可能にするように、制御された態様でさらに低くされてもよい。当然のことながら、生きている組織の弾性が、腕の皮膚内へのファイバ束の実際の貫通を伴うことなく、組織測定部位の表面に印加されるように、圧力を変化させる。
【００２７】
一定変位する患者インタフェースモジュールの２番目の変形は、ファイバ光プローブによって集光された反射光を分光検出することによって、並進移動する腕支持平面の零ポジションを決定する。その零ポジションは、分光反射光が検出されなくなる点である。組織測定部位がファイバ光プローブの表面に接していないときには、分光反射光が、プローブ内に集光され、検出される。この分光反射光は、分析を妨げる干渉物質である。組織測定部位が、最初にファイバ光プローブの先端部と完全に接したとき、その分光反射光は、零強度に近づく。近赤外における皮膚の拡散反射に基づいた測定では、水分が、１４５０， １９５０， ２６００ ｎｍに位置するいくつかの強い吸収帯を持っている。人間の前膊上にある組織測定部位の２つの非侵襲拡散反射スペクトルが、図５に示されている。上側の曲線５０は、零信号が観察されなければならないほどに水が十分に大きな吸光度レベルを持つ領域の１９５０， ２５００ ｎｍにおいて、光が検出されていることを示している。光が検出されるということは、分光反射光が集光されているということ、および、ファイバ光プローブと組織測定部位とが接していないということを表わしている。下側の曲線５１は、１９５０， ２５００ ｎｍにおいて零強度（雑音制限強度）を示しており、ファイバ光プローブ先端部と組織測定部位とが直接接していることを表わしている。零ポイントは、１９５０ ｎｍにおける強度が最初に零に達する点として定義される。コンピュータ処理化されている腕支持台の行程距離を用いて、この点を超えての既知である変位が決定される。
【００２８】
一定変位する患者インタフェースモジュールの３番目の変形は、スペクトル情報を用いて、前膊へのファイバ光プローブの変位を規定する。前に検討したように、サンプルの散乱係数および吸収係数は、印加圧力の種々の程度とともに変化する。したがって、サンプルされる体積および生成されるスペクトルは、零ポジションに対するファイバの変位の関数である。それゆえに、そのスペクトルは、患者インタフェースモジュールの望まれる変位に応じて、リニアドライブシステムへのフィードバックを生み出すために用いることができる。
【００２９】
ハンドクランク、レバーアーム、シザーズジャッキと駆動装置、リニアドライブと組み合わせたヒンジポイント、および、ウォーム歯車装置を含む、腕支持台を上下させるための他のシステムが可能である。本発明の精神と範囲に一致する他のシステムも、当業者には明らかであろう。
【００３０】
分析器によって分析されるべきサンプルに及ぼされる圧力の大きさを制御するのに好都合な多くの状況がある。生体臨床医学分野では、多種の重要な被験物質（例えば、糖尿病患者をモニタするためのグルコース、人工透析患者に用いるための尿素、および、酸素）のための分析器が開発中である。前述のように、低侵襲法および非侵襲法を用いたケア試験の肝心なところは、臨床試験における、より一般的なサンプリング法や研究所分析に急速に取って代わりつつあるということである。本発明は、分析器が組織測定部位に接しなければならない、このタイプの全ての低侵襲測定および非侵襲測定において応用に供されるものである。
【００３１】
これまでの記述は、人間の患者のための医療応用に関する本発明を表しているが、本発明は、表面あるいはその近傍において一様でなく、かつ、弾性的である固体サンプルを分析するような、あるいは、サンプルと分析器とを直接接触させることによって分光応答が必ず消滅するような多数の技術分野における広い応用に供される。例えば、本発明は、人間ではない対象のための治療的あるいは研究的な使用に直ちに適合できる。さらに、農産物の光学的サンプリングも、非常に一般的である。例えば、果物、野菜、穀物の分析は、分析器によってサンプルに印加される圧力の程度に影響される。本発明は、また、小さな被験物質信号の定量的解析に決定的に重要である拡散反射モードにおいてサンプルからの分光反射光が消失する場合に対する装置を提供する。薬学的および化学的技術の範囲では、分析器と錠剤、カプセル、丸薬、チップ、および、その他の同様のものとの密着が、拡散反射に基づく測定で有益である。
【００３２】
本発明は、本明細書において、いくつかの好適な実施例に関連して記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、他の応用を、本明細書に説明されている応用に置き換えることができるということを容易に認識するであろう。したがって、本発明は、請求項のみでしか制限されてはならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による腕支持ガイドの三次元図である。
【図２】手首ガイドおよび手ガイドを取り除いた、本発明による図１の腕支持ガイドの三次元図である。
【図３】本発明によるファイバ光プローブを引き上げるための力印加機構の線図である。
【図４】本発明による一定変位する患者インタフェースモジュールの三次元図である。
【図５】本発明による人間の前膊の組織測定部位の２つの非侵襲拡散反射スペクトルである。
【符号の説明】
１０　腕載置ガイド
１１　肘ガイド
１２　手首ガイド
１３　手ガイド
１６　ハウジング
１７　ファイバ光プローブ先端部
１９　サーミスタ
２０　機械的スライド
３２　ヒンジビーム
３３　平衡錘
３４　ビーム動きブレーキ
３５　ジンバルマウント
４０　腕支持台
４３　ＬＥＤ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004504905.tif 000040
【国際調査報告】
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2004504905.tif 000042
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