(57)【要約】一般式Ｉで示される化合物、あるいはその塩、水化物または溶媒化物：【化１】2004504326.tif 000031［式中、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｎは、１、２、３または４であり；Ｘは、ヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチル基またはメルカプトメチル基を表し；Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アリール（Ｃ０〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルを表し；但し、Ａ、Ａ’、ＺおよびＲ５が全て結合であり、ｓおよびｔが両方とも０（ゼロ）である場合、Ｒ６は水素でないものとする。］。該化合物は、ヒトおよび動物の医療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで示される化合物、あるいはその塩、水化物または溶媒化物：
【化１】
2004504326.tif 000029
［式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘは、ヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチルまたはメルカプトメチル基を表し；
Ｒ１は、
【化２】
2004504326.tif 000030
であり、ここで、
Ｅは、存在する場合に、結合、あるいはメチレンまたはエチレン（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシまたはアルキルカルボニルで置換されている）を表し；
ｓおよびｔは、独立に、０、１、２または３であり；
ＡおよびＡ’は、独立に、結合、あるいは飽和または不飽和の環式または複素環式炭化水素の二価基または三価基（場合により（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、−ＣＯＮＨＲ１２または−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２［Ｒ１２は、（Ｃ１〜６）アルキル基または天然α−アミノ酸の残基である］で置換されている）を表し；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）またはＮＲ７を表し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の炭化水素基（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニルで置換されている）であり；
Ｒ５は、結合、アルカンまたはアルケン二価基、１つまたはそれ以上のエーテル二価基（Ｒ−Ｏ−Ｒ’）またはアミン二価基（Ｒ−Ｎ−Ｒ’）を表し、ＲおよびＲ’は、独立に、０〜３個の炭素原子を有するアルカンまたはアルケン二価基を表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の炭化水素基（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニルで置換されている）、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９を表し、各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロゲン、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の炭化水素基（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニルで置換されている）を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アリール（Ｃ０〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルを表し；
但し、Ａ、Ａ’、ＺおよびＲ５が全て結合であり、ｓおよびｔが両方とも０（ゼロ）である場合、Ｒ６は水素でないものとする。］。
【請求項２】
Ｘがヒドロキサム酸またはカルボン酸であり；
Ｒ１が（Ｃ１〜１２）アルキル、フェニル（Ｃ０〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルフェニル、またはフェニル、あるいは基Ｒ１０ＢＲ１１であり、ここでＢは結合、二価（Ｃ１〜６）アルキル、酸素、ＮＨ、硫黄またはケト基であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、フェニルまたはピリジル基であり、それらは場合により（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、チオ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１２または−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２［Ｒ１２は、（Ｃ１〜６）アルキル基または天然α−アミノ酸の残基である］で置換されており；
Ｒ２が水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルであり；
Ｙが酸素または硫黄であり；
ｎが１、２または３である
請求項１に記載の化合物、あるいはその塩、水化物または溶媒化物。
【請求項３】
ＸがＣＯＮＨＯＨであり、Ｙが酸素であり、ｎが２である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアルコキシフェニル、ハロゲン、ハロゲン置換炭化水素基またはシアノで場合により置換されたフェノキシフェニル、両方ともハロゲンで場合により置換されたフェニルアルキルまたはナフチルアルキル、ハロゲンまたはニトロで場合により置換されたフェニル、炭化水素基、ハロゲンで場合により置換されたビフェニル、ベンジルフェノキシル、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたフェニル−（ＮＨ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、およびメトキシから成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が４−メトキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル、４’−ブロモ−４−ビフェニリル、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル、および４−フェノキシフェニルから成る群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよびアリール（Ｃ０〜６）アルキルから成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、イソプロピル、アリル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルおよびベンジルから成る群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記化合物から成る群から選択される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物：
（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３０）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５９）；
（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［２−（１−ナフチル）−エチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトアミド；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトアミド；
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
および対応するカルボン酸。
【請求項９】
純粋な形態の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の異性体；または該化合物の異性体の混合物。
【請求項１０】
活性成分としての請求項１〜９のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上を有効量で、薬学的に許容し得る担体および／または助剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
組織分解、炎症もしくは増殖性障害を伴う疾患または症状を治療または予防するための方法であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を有効量で、処置を要する患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
疾患または症状が、関節炎、慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア、オステオポローシス、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、腫瘍の転移、浸潤もしくは増殖、多発性硬化症、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫、または血管腫である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
組織分解、炎症もしくは増殖性障害を伴う疾患または症状を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１４】
疾患または症状が、関節炎、慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア、オステオポローシス、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、腫瘍の転移、浸潤もしくは増殖、多発性硬化症、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫、または血管腫である請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、１，３，２−オキサアザホスファシクロアルカンをベースとするヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸またはチオールである新規マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む新規化合物群に関する。本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物で患者を処置する方法、および医薬製造における該化合物の使用にも関する。該化合物はとりわけ、組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である。本発明化合物のいくつかは、細胞からの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）放出の抑制剤でもある。
【０００２】
（背景技術）
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックス構成成分（例えば腸および基底膜のコラーゲン、フィブロネクチンおよびラミニン）の大半（全部ではないとしても）に対してタンパク質分解活性を示す亜鉛エンドペプチダーゼの一ファミリーである。ＭＭＰは、生理学的および病理学的な組織分解のいずれにも大きく関与する。
【０００３】
互いに異なるが相同性の高いＭＭＰ種が少なくとも１７種同定されている。それらは共通して、触媒作用に不可欠な亜鉛を結合するＶＡＡＨＥＸＧＨＸＸＧＸＸＨモチーフを有する触媒ドメインを有する。各ＭＭＰ種は、活性（例えば基質特異性、阻害剤結合、マトリックス結合および細胞表面配置）に寄与する更なるドメインの存在または不存在によって、互いに構造的に異なっている。［Ｈ． Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｗ． Ｇ． Ｍｏｏｒｅ， Ｍ． Ｋ． Ｂｏｄｄｅｎ，Ｃ． Ｊ． Ｗｉｎｄｓｏｒ，Ｂ． Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ，Ａ． ＤｅＣａｒｌｏ： Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． （１９９３） ４， １９７−２５０ および Ａ． Ｆ． Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｌ． Ｍ． Ｍａｔｒｉｓｔａｎ： Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． （１９９７） ８９（１７）， １２６０−１２７０］。三つの主要なＭＭＰ群が、基質選択性によって区別される：コラゲナーゼはフィブリルコラーゲンを分解し、ストロメリシンはプロテオグリカンおよび糖タンパク質を好適な基質とし、ゼラチナーゼは非フィブリルおよび変性コラーゲン（ゼラチン）を特に強く分解する。
【０００４】
ＭＭＰはまた、生物学的に重要な細胞メディエーター（例えばＴＮＦ−α）のプロセシング（または分泌）、および生物学的に重要な膜タンパク質（例えば低親和性ＩｇＥ受容体ＣＤ２３）の翻訳後タンパク質分解プロセシング（または放出）においても重要であると考えられる［より詳細には、Ｎ．Ｍ． Ｈｏｏｐｅｒら：Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （１９９７） ３２１， ２６５−２７９参照］。
【０００５】
ＭＭＰ阻害剤の医療適用の可能性が文献において論じられている［例えば、Ｔ．Ｈ． Ｖｕ， Ｚ． Ｗｅｒｂ． （１９９８）（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ． １９９８． Ｗ．Ｃ． ＰａｒｋｓおよびＲ．Ｐ． Ｍｅｃｈａｍ編． 第１１５〜１４８頁．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ． ＩＳＢＮ ０−１２−５４５０９０−７）； Ｄ．Ｅ． Ｍｕｌｌｉｎｓら： Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ （１９８３） ６９５， １１７−２１４； Ｂ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら： Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ （１９９０） １５， ４９５−５０８； Ｒ． Ｒｅｉｃｈら： Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （１９８８） ４８， ３３０７−３３１２］
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ作用を阻害する性質を示す化合物は、組織分解および炎症を伴う症状、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア（例えばオステオポローシス）、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、並びに腫瘍の転移、浸潤および増殖（それらに限定されない）を治療または予防するのに有用でありうると考えられる。神経炎症性疾患（ミエリン分解を伴う疾患を包含する）、例えば多発性硬化症、並びに血管新生依存性疾患（関節炎症状および固形腫瘍増殖並びに乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫および血管腫を包含する）の処置にも、ＭＭＰ阻害剤は有用であり得る。しかし、上記病態における各ＭＭＰの相対的な関与は、まだ充分にはわかっていない。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、２８ｋＤａの前駆体として産生され、１７ｋＤａの活性形態で放出されるサイトカインである。この活性形態は、インビボで多数の有害作用を仲介し得る。そのような有害作用は、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固および急性期応答（急性感染症およびショック症状において見られるものと同様のもの）を包含する。ＴＮＦ−αの長期的投与は、悪液質および食欲不振を招くことがあり、過剰なＴＮＦ−αの蓄積は致命的であり得る。
【０００８】
従って、ＴＮＦ−αの生成または作用を抑制する化合物は、多くの炎症、感染、免疫および悪性疾患の治療または予防に有用であり得ると考えられる。そのような疾患は次のものを包含するが、それらに限定されない：敗血症性ショック、血流性ショックおよび敗血症症候群、虚血後再潅流障害、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、癌、慢性関節リューマチ、および多発性硬化症。
【０００９】
ＴＮＦ−αコンバーターゼは、ＴＮＦ−α生合成に関与するメタロプロテアーゼである。ＴＮＦ−αコンバーターゼの阻害により、ＴＮＦ−α産生が抑制される。過剰なＴＮＦ−α産生が、ＭＭＰ仲介組織分解により特徴付けられる複数の疾患（多発性硬化症、関節炎および癌を包含する）において見られるので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生のいずれをも抑制する化合物は、それら両方のメカニズムが関与する疾患または症状の治療または予防に特に有効であり得る。
【００１０】
既知のＭＭＰ阻害剤の多くは、天然アミノ酸をベースとするペプチド誘導体で、ＭＭＰの天然基質中の開裂部位との類似体である。他の既知のＭＭＰ阻害剤はペプチド構造がより少なく、プソイドペプチドまたはペプチド様物質とみなし得る（例えばスルホンアミド）。そのような化合物は通例、亜鉛結合基を有し、該基は多くの場合、ヒドロキサム酸、逆ヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフヒドリルおよび酸素化リン（例えばホスフィン酸およびホスホンアミド（アミノホスホン酸を包含する））基である。
【００１１】
インビトロ活性を有し得る多くのＭＭＰ阻害剤が知られているが、多くは医薬として更なる開発に付すのに適していなかった。これは、薬学的に許容し得る用量で経口投与した場合に有効な活性を示さなかったからである。多くの因子が経口バイオアベイラビリティーに影響を及ぼすことが知られているが、経口バイオアベイラビリティーの高い酵素阻害剤を設計することは至難の業である。固有の活性レベル、水溶性、経口吸収性および良好な薬物動態学的性質のバランスの良い一連の化合物を見出すことは、それら性質が構造に関係して変化し得、その変化が予測不可能なものである故に、当分野において依然として解決すべき課題である。そのような性質を有するＭＭＰ阻害剤を同定することは、大きな課題として残されている。
【００１２】
従来技術は、簡単なペプチド化合物並びに線状および環状スルホンアミド化合物から成っている（例えばＥＰ−Ａ−０４８９５７７、ＷＯ９６／１６９３１、ＷＯ９６／３３９９１、ＷＯ９７／４４３１５およびＷＯ００／０９４８５）。従来の一特許文献のわずか一実施例においてのみ、簡単な線状ホスフィンアミド化合物が記載されている［ＷＯ９８／０８８５３］。それらは、一般式（Ｉ）で示される環状化合物とは構造的に異なる。従来の文献には単純なフェニルおよびアルキル置換基を有する１，３，２−オキサアザホスホロシクロアルカンは記載されているものの、それは必要とするヒドロキサム酸または他の亜鉛結合基を持たない［例えばＰＬ１４９５９３、ＦＲ２５６７１２９、Ｉｚｖ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ．， Ｓｅｒ． Ｋｈｉｍ （１９９５） （１１） ２２４１−９］。
【００１３】
（発明の開示）
本発明の一般式（Ｉ）で示される新規１，３，２−オキサアザホスファシクロアルカン系化合物は、驚くべきことに、強力なＭＭＰ阻害剤であることがわかった。好ましい本発明化合物は、ＭＭＰ（例えばＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−３）の阻害においてｎＭないしμＭで効力を示す。
【００１４】
本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
2004504326.tif 000002
で示される新規化合物、あるいはその塩、水化物または溶媒化物に関し、
式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘは、ヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチル基またはメルカプトメチル基を表し；
【００１５】
Ｒ１は、
【化４】
2004504326.tif 000003
であり；
Ｅは、存在する場合に、結合、あるいは場合により置換されたメチレンまたはエチレンを表し；
ｓおよびｔは、独立に、０、１、２または３であり；
ＡおよびＡ’は、独立に、結合、あるいは飽和または不飽和の、場合により置換された環式または複素環式炭化水素の二価基または三価基を表し；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）またはＮＲ７を表し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、場合により置換された炭化水素基であり；
Ｒ５は、結合、アルカンまたはアルケン二価基、１つまたはそれ以上のエーテル二価基（Ｒ−Ｏ−Ｒ’）またはアミン二価基（Ｒ−Ｎ−Ｒ’）を表し、ＲおよびＲ’は、独立に、０〜３個の炭素原子を有するアルカンまたはアルケン二価基を表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、場合により置換された炭化水素基、不飽和の場合により置換された環式または複素環式炭化水素基、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９を表し、各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロゲン、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、場合により置換された炭化水素基を表し；
【００１６】
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アリール（Ｃ０〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０〜６）アルキルを表し；
但し、Ａ、Ａ’、ＺおよびＲ５が全て結合であり、ｓおよびｔが両方とも０（ゼロ）である場合、Ｒ６は水素でないものとする。
【００１７】
他に指定されない限り、本明細書に使用される下記の用語は、以下の意味を有するものとする。
「アルキル」という用語は、不飽和を有さず、特定の炭素数を有する、炭素および水素だけから成る直鎖または分岐鎖アルキル成分を意味し、例えば、メチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルおよびドデシルを包含する。
【００１８】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、適用しうる場合にＥまたはＺ立体化学の少なくとも１つの二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル成分を意味する。この用語は、例えば、ビニル、アリル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、式ＯＲ［Ｒは、前記に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−ＣＯＯＲ［Ｒは、前記に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
【００２０】
「飽和環式炭化水素」という用語は、飽和された、水素および炭素を含有する環式化合物、場合により縮合した二環式環、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダンおよびデカリンを意味するものとする。
【００２１】
「不飽和環式炭化水素」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素結合が不飽和の、水素および炭素を含有する環式化合物、場合により縮合した二環式環、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、ベンゼン、ナフテンおよび１，４−ジヒドロナフテン、インダンおよびインデンを意味するものとする。
【００２２】
「複素環式炭化水素」という用語は、水素、炭素、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環式化合物、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ホスファラン、ホスホリナンおよびホスホレパンを意味するものとする。
【００２３】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和脂環式成分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルを包含する。
「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、インドリル、チエニルまたはイミダゾリルを意味する。
【００２４】
それが記載されている文脈において他に指定されない限り、本明細書におけるいずれかの成分に適用されている「置換された」という用語は、４個までの置換基で置換されていることを意味し、各置換基は、独立に、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、チオ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する）、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、−ＣＯＮＨＲ１２または−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２［Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または天然α−アミノ酸の残基である］であってよい。
【００２５】
本発明の化合物の塩は、塩基を使用して生成することができる。そのような塩は、無機または有機塩基から誘導される塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のような金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩のような有機アミン塩を包含する。
【００２６】
本発明の化合物が塩基成分を含有する場合、塩は、医薬的に許容される無機または有機酸を使用して生成することもでき、そのような酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイン酸を包含するが、これらの例は本発明を限定するものではない。
【００２７】
不斉炭素原子および不斉燐原子の存在によって、本発明の化合物にキラル中心が存在する。複数のキラル中心の存在は、各キラル中心においてＲまたはＳ立体化学を有する多くのジアステレオマーを生じる。同様に、炭素−炭素二重結合および環系の存在は、幾何異性体および立体異性体を生じる。本明細書における一般式（Ｉ）、および全ての他の式（他に指定しない限り）は、純粋形態の、またはそれらの混合物としての、全てのそのような異性体を包含すると理解されるものとする。
【００２８】
本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下の通りである：
Ｒ２基を有するＣ原子−（Ｒ）、しかし、前記の配置が優位を占める混合物も含まれる。
前記の一般性を限定するものではないが、式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＣＯＮＨＯＨを表す化合物である。より好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＯＮＨＯＨを表し、ｎが１または２であり、Ｙが酸素を表す化合物である。
【００２９】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、アルコキシフェニル、ハロゲン、ハロゲン置換炭化水素基またはシアノで場合により置換されたフェノキシフェニル、両方ともハロゲンで場合により置換されたフェニルアルキルまたはナフチルアルキル、ハロゲンまたはニトロで場合により置換されたフェニル、炭化水素基、ハロゲンで場合により置換されたビフェニル、ベンジルフェノキシル、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたフェニル−（ＮＨ）−Ｃ（Ｏ）−フェニルおよびメトキシから成る群から選択される。
【００３０】
特定のＲ１基の例は、４−メトキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル、４’−ブロモ−４−ビフェニリル、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル、４−フェノキシフェニルである。
【００３１】
好ましい実施態様において、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよびアリール（Ｃ０〜６）アルキルから成る群から選択される。
特定のＲ２基の例は、水素、イソプロピル、アリル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルおよびベンジルを包含する。
【００３２】
本発明の化合物の例を以下に示す：
（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
【００３３】
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
【００３４】
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３０）；
【００３５】
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
【００３６】
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
【００３７】
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５９）；
（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
【００３８】
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［２−（１−ナフチル）−エチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトアミド；
（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトアミド；
【００３９】
（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１）；
【００４０】
（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２）；
（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
（±）−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸；
および対応するカルボン酸。
【００４１】
本発明の化合物は、有機合成技術の熟練者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に概説する方法、および合成有機化学分野で既知の方法または当業者に理解されるそれらの改変法を使用して合成しうる。好ましい方法は以下に記載する方法を包含するが、それらに限定されない。
【００４２】
式（Ｉ）の新規化合物は、ここに記載する反応および技術を使用して製造しうる。使用される試薬および物質に適し、変換を行うのに好適な溶媒中で、反応を行う。さらに、以下に記載する合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を包含する提案する全ての反応条件は、当業者に容易に理解されるであろうが、その反応に標準的な条件になるように選択されると理解すべきである。反応物質分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性であるべきことは、有機合成技術の熟練者に理解される。特定の種類に含まれる式（Ｉ）の化合物が必ずしも、いくつかの記載される方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性でなくてもよい。反応条件に適合性の置換基に関するそのような制限は、当業者に極めて明らかであり、代替法を使用しうる。
【００４３】
Ｘがヒドロキサム酸基−ＣＯＮＨＯＨである本発明の化合物は、Ｘがカルボン酸根−ＣＯＯＨである本発明の化合物から製造しうる。その方法は、一般式（ＩＩ）で示される酸を、ヒドロキシルアミン、Ｏ−保護ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−二保護ヒドロキシルアミンと反応させることを含んで成る。
【化５】
2004504326.tif 000004
［これらの式および下記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎは、他に指定しない限り前記と同意義であり；Ｒ１３はアルキルを表し；Ｒ１４はアルキルまたはシリルを表す］
式（ＩＩ）の酸の他の置換基をそのような反応から保護してよく、次に、得られたヒドロキサム酸成分ならびにＲ１およびＲ２のあらゆる保護置換基から、保護基を除去してよい。
有機合成技術の熟練者に既知のアミド結合を形成する多くの方法のいずれか、例えば混合無水炭酸（イソブチルクロロホルメート）法を使用して、この縮合を行う。
【００４４】
Ｘがヒドロキサム酸根−ＣＯＮＨＯＨである本発明の化合物は、一般式（ＩＩＩ）のエステルからも製造しうる。その方法は、塩基の存在下に、一般式（ＩＩＩ）のエステルを、ヒドロキシルアミンまたはＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させることを含んで成る。
【化６】
2004504326.tif 000005
【００４５】
Ｘがカルボン酸根−ＣＯＯＨである本発明の化合物は、一般式（ＩＩＩ）のエステルから、塩基性加水分解によって製造しうる。
【化７】
2004504326.tif 000006
【００４６】
式（ＩＩＩ）のエステルは、塩基の存在下に、ホスホニルジクロリド（ＩＶ）およびアミノアルコール（Ｖ）から製造しうる。
【化８】
2004504326.tif 000007
【００４７】
式（ＩＩＩ）のエステルは、塩基の存在下にホスホニルジクロリド（ＩＶ）およびアミノアルコール（ＶＩ）を反応させ、次に、塩基の存在下に、ハロエステル（ＶＩＩＩ）を使用して、中間体オキサアザホスホシクロアルカン（ＶＩＩ）をアルキル化することによっても製造しうる。
【化９】
2004504326.tif 000008
出発物質（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）は既知の化合物であるか、ま
たは既知の一般的合成法によって製造される。
【００４８】
亜鉛結合基としてホスホン酸を含有する化合物（Ｘ）は、塩基の存在下に、アルキルまたはシリルホスホネートハライド（ＩＸ）を使用して、オキサアザホスファシクロアルカン（ＶＩＩ）をアルキル化し、次に脱保護することによって製造しうる。ホスホン酸アルキルの脱保護は、ＴＭＳＩでの処理によって行われる。ホスホン酸シリルは、水での処理によってホスホン酸に容易に変換される。
【化１０】
2004504326.tif 000009
【００４９】
亜鉛結合基としてアセチルチオメチル成分を含有する化合物（ＸＩＩ）は、塩基の存在下に、アセチルチオエチルハライド（ＸＩ）を使用して、オキサアザホスファシクロアルカン（ＶＩＩ）をアルキル化することによって製造しうる。メルカプトメチル亜鉛結合基を有する化合物（ＸＩＩＩ）は、水性塩基を使用して、化合物（ＸＩＩ）からアセチル基を除去することによって製造しうる。
【化１１】
2004504326.tif 000010
【００５０】
本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用することを意図している。
化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。全身的処置に適当な化合物Ｉの用量は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重で、１日１回またはそれ以上投与する。
【００５１】
本発明化合物のような活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０．１〜１００重量％を占める。好ましくは、製剤の用量単位は、活性成分を０．０７ｍｇないし１ｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ含有する（例えば経口投与する場合）。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、５０％ｗ／ｗもを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を０．１〜２０％ｗ／ｗ、例えば約２％ｗ／ｗ含有し得る。
【００５２】
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。
【００５３】
製剤には、経口、眼、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、経皮、関節内、局所、鼻または口腔投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【００５４】
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
【００５５】
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。
【００５６】
局所投与（眼処置を包含する）に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分を含有し得る。
本発明の組成物は、処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に含有し得る。
【００５７】
本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によりさらに説明する。
一般手順、製造例および実施例
本発明の化合物を第４表に、化合物（ＩＩ）を第３表に、中間体（ＩＩＩ）を第２表に、中間体（ＶＩＩ）を第１表に例示する。
【００５８】
融点はいずれも補正していない。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ　ＮＭＲ（７５．６ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２５）またはジュウテリオクロロホルム（δ＝７６．８１（１３Ｃ ＮＭＲ））に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す。（ｂｓ）は広い一重線を示す。マススペクトルは、ＱＵＡＴＴＲＯ　ＩＩ（マイクロマス）で記録した。使用した有機溶媒は無水であった。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。
【００５９】
本明細書を通して、以下の略号を使用する：
ＭＳ　　　質量分光分析
ＮＭＭ　　Ｎ−メチルモルホリン
ＭＮＲ　　核磁気共鳴
ｒｔ　　　室温
ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ　沃化トリメチルシリル
ｄｂａ　　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐＨ　　　フェニル
【００６０】
第１表：一般式（ＶＩＩ）のいくつかの化合物
【化１２】
2004504326.tif 000011
【表１】
2004504326.tif 000012
【００６１】
第２表：一般式（ＩＩＩ）のいくつかの化合物
【化１３】
2004504326.tif 000013
【表２】
2004504326.tif 000014
【００６２】
【表３】
2004504326.tif 000015
【００６３】
【表４】
2004504326.tif 000016
【００６４】
【表５】
2004504326.tif 000017
【００６５】
第３表：一般式（ＩＩ）のいくつかの化合物
【化１４】
2004504326.tif 000018
【表６】
2004504326.tif 000019
【００６６】
【表７】
2004504326.tif 000020
【００６７】
【表８】
2004504326.tif 000021
【００６８】
第４表：一般式（Ｉ）の例示化合物
【化１５】
2004504326.tif 000022
【表９】
2004504326.tif 000023
【００６９】
【表１０】
2004504326.tif 000024
【００７０】
【表１１】
2004504326.tif 000025
【００７１】
【表１２】
2004504326.tif 000026
【００７２】
一般手順１：　一般式（ＩＩ）の対応するカルボン酸からの一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸の生成
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の一般式（ＩＩ）のカルボン酸（２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下に、−１０℃に冷却した。次に、ＮＭＭ（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。−１０℃で一晩撹拌した後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で５時間置いた。次に、混合物を４Ｍ酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ＮＨ３（２５％）　９０：１０：１）または結晶化によって精製して、一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸を得た。
【００７３】
一般手順２：　一般式（ＩＩＩ）の対応するエステルからの一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸の生成
乾燥メタノール（２ｍＬ）中の一般式（ＩＩＩ）のエステル（０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（７２μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．４Ｍ、２１４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１時間撹拌した後、４Ｍ　ＡｃＯＨを使用して溶液をｐＨ４に酸性化し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ＮＨ３（２５％水溶液）　９０：１０：１）または結晶化によって精製して、一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸を得た。
【００７４】
一般手順３：　一般式（ＩＩＩ）の対応するオキサアザホスファシクロアルカンエステルからの一般式（ＩＩ）のカルボン酸の生成
メタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）中の、一般式（ＩＩＩ）のエステル（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、４Ｍ　ＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わした層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸　８０：２０：１）または結晶化によって精製して、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を得た。
【００７５】
一般手順４：　一般式（Ｖ）のアミノアルコールでの一般式（ＩＶ）のホスホニルジクロリドの環化による、一般式（ＩＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルの生成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の一般式（Ｖ）のアミノアルコール（０．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下に−４０℃に冷却し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の一般式（ＩＶ）のホスホニルジクロリド（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、−４０℃で１時間、次に、室温で一晩撹拌した。水で鎮めた後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、一般式（ＩＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルを得た。
【００７６】
一般手順５：　一般式（ＶＩ）のアミノアルコールでの一般式（ＩＶ）のホスホニルジクロリドの環化による、一般式（ＶＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンの生成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の一般式（ＶＩ）のアミノアルコール（９．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１９．１ｍｍｏｌ）の溶液、ならびに乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の一般式（ＩＶ）のホスホニルジクロリドの溶液（それぞれ９ｍＬの合計容量）を、２２ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に０℃で撹拌しながら２時間かけて同時に添加した。添加を終了した後、懸濁液をｒｔで一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水性相をＥｔＯＡｃで充分に逆抽出し、合わした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、結晶化によって精製して、一般式（ＶＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンを得た。
【００７７】
一般手順６：　一般式（ＶＩＩＩ）のブロモ酢酸エステルでの一般式（ＶＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンのアルキル化による一般式（ＩＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルの生成
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の一般式（ＶＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカン（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の一般式（ＶＩＩＩ）のブロモ−またはヨード酢酸エステル（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を冷却浴から出し、ｒｔで４時間撹拌し、水で鎮め、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わした有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製して、一般式（ＩＩＩ）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルを得た。
【００７８】
製造例１：　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナン（化合物２０１）
一般手順５
出発物質：　３−アミノ−１−プロパノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）．
【００７９】
製造例２：　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン（化合物２０２）
一般手順５
出発物質：　４−アミノ−１−ブタノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３１．５，１３１．４，１３０．９，１２８．３，６５．４，４１．２，３１．９，２９．９．
【００８０】
製造例３：　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン（化合物２０３）
一般手順５
出発物質：　５−アミノ−１−ペンタノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３１．５，１３１．４，１３０．９，１２８．３，６６．０，４１．３，２９．７，２９．２，２４．２．
【００８１】
製造例４：　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン（化合物２０４）
一般手順５
出発物質：　３−アミノ−１−プロパノールおよび４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ．２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【００８２】
製造例５：　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン（化合物２０５）
一般手順５
出発物質：　４−アミノ−１−ブタノールおよび４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．２，１３２．８，１２２．８，１１３．９，６５．２，５５．３，４１．２，３２．０，３０．０．
【００８３】
製造例６：　（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン（化合物２０６）
一般手順５
出発物質：　４−アミノ−１−ブタノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６０．６，１５６．０，１３２．９，１２９．９，１２５．２，１２４．２，１１９．８，１１７．８，６５．４，４１．２，３２．０，３０．０．
【００８４】
製造例７：　（±）−２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン（化合物２０７）
一般手順５
出発物質：　３−アミノ−１−プロパノールおよび２−フェニルエチルホスホン酸ジクロリド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【００８５】
製造例８：　（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン（化合物２０８）
一般手順５
出発物質：　３−アミノ−１−プロパノールおよびｎ−ヘプチルホスホン酸ジクロリド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【００８６】
製造例９：　（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン（化合物２０９）
一般手順５
出発物質：　３−アミノ−１−プロパノールおよび４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）．
【００８７】
製造例１０：　（±）−エチル　２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１０）
一般手順４
出発物質：　４−クロロフェニルホスホリルジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６９．７，１４９．６，１２９．９，１２９．７，１２１．４，７０．０，６１．２，４９．８，４８．０，２５．９，１４．２．
【００８８】
製造例１１：　（±）−メチル　２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２１１）
一般手順４
出発物質：　４−クロロフェニルホスホリルジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．１，１４９．６，１３０．１，１２９．５，１２２．１，６７．１，５２．１，４９．９，４８．２，２９．６，２６．３．
【００８９】
製造例１２：　（±）−エチル　２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１２）
一般手順４
出発物質：　４−ブロモフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【００９０】
製造例１３：　（±）−エチル　２−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１３）
手順：　トルエン（１．５ｍＬ）中の化合物２１０（０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に３０分間撹拌し、次に、フェニルボロン酸（０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３０μＬのＨ２Ｏ中０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物をエーテルで稀釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【００９１】
製造例１４：　（±）−エチル　２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１４）
一般手順６
出発物質：　化合物２０９およびエチルブロモアセテート
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【００９２】
製造例１５：　（±）−メチル　２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２１５）
一般手順４
出発物質：　４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．９，１４４．４，１４０．３，１３１．８，１２９．２，１２８．９，１２７．９，１２７．３，１２７．０，６５．３，５１．９，４８．５，４７．５，２９．５，２６．６．
【００９３】
製造例１６：　（±）−エチル　２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１６）
一般手順４
出発物質：　ｎ−ヘプチルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【００９４】
製造例１７：　（±）−メチル　２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２１７）
一般手順４
出発物質：　ｎ−ヘプチルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．２，６４．４，５１．９，４８．５，４７．６，３１．７，３０．９，２９．４，２８．９，２６．９，２６．５，２２．６，２２．５，１４．１．
【００９５】
製造例１８：　（±）−エチル　２−オキソ−２−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１８）
手順：　ジオキサン（１ｍＬ）中のアニリン（０．２５ｍｍｏｌ）、化合物２４４（０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ４（０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下に、一晩１００℃に加熱した。次に、懸濁液をエーテルで稀釈し、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．５−３．２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【００９６】
製造例１９：　（±）−エチル　２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２１９）
一般手順６
出発物質：　化合物２０１およびエチルブロモアセテート
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【００９７】
製造例２０：　（±）−エチル　２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２２０）
一般手順４
出発物質：　フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３，１３１．６，１３１．３，１３０．６，１２８．３，６５．３，６１．０，４８．６，４７．４，２９．５，２６．５，１４．２．
【００９８】
製造例２１：　（±）−エチル　α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２２１）
一般手順６
出発物質：　化合物２０２およびエチル　２−ヨードヘキサノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１３１．５，１３１．４，１３６．０，１２８．０，６５．４，６０．４，５９．２，４３．９，３０．７，２９．８，２９．４，２８．６，２２．５，１４．０，１３．８．
【００９９】
製造例２２：　（±）−エチル　α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２２２）
一般手順６
出発物質：　化合物２０２およびエチル２−ヨードヘキサノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．３，１３１．５，１３１．４，１３１．２，１２８．２，６５．３，６０．９，５７．８，４１．７，２９．６，２９．０，２８．５，２７．７，２２．３，１４．２，１３．８．
【０１００】
製造例２３：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２２３）
一般手順６
出発物質：　化合物２０４およびエチルブロモアセテート
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１０１】
製造例２４：　（±）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２２４）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．９，１６２．３，１３３．２，１２２．０，１１３．８，６５．２，５５．３，５１．９，４８．４，４７．４，２９．５，２６．５．
【０１０２】
製造例２５：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセテート（化合物２２５）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．２，１６２．３，１３３．８，１２１．７，１１３．８，６０．９，６０．５，５５．３，４５．９，４２．３，２７．７，２４．３，１９．１，１８．５，１４．２．
【０１０３】
製造例２６：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２２６）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）．
【０１０４】
製造例２７：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２２７）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｄ，３Ｈ）．
【０１０５】
製造例２８：　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２２８）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．７，１６２．２，１３３．４，１２２．５，１１３．５，６５．３，６０．４，５９．２，５５．３，４３．９，３０．８，２９．８，２９．５，２８．６，２２．５，１４．０，１３．９．
【０１０６】
製造例２９：　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２２９）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．４，１６２．２，１３３．３，１２２．７，１１３．７，６５．２，６０．９，５７．８，５２．３，４１．６，２９．６，２９．０，２８．５，２７．７，２２．３，１４．２，１３．８．
【０１０７】
製造例３０：　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２３０）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．４，１６２．１，１３３．３，１２２．３，１１３．５，６５．２，６０．４，５９．１，５５．３，４４．０，３１．６，２９．３，２９．１，２８．９，２４．４，２２．６，１４．０．
【０１０８】
製造例３１：　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２３１）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ５Ｐに関する計算値：３９７．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２０
【０１０９】
製造例３２：　（±）−メチル　α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２３２）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．３，１６２．５，１３４．１，１３３．８，１２１．８，１１７．９，１１３．９，６６．７，５７．０，５５．３，５１．７，４１．３，３４．４，２６．７．
【０１１０】
製造例３３：　（±）−メチル　α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２３３）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．７，１６２．５，１３４．１，１３４．０，１２２．０，１１７．９，１１３．８，６６．２，５７．３，５５．３，５２．１，４０．８，３４．３，２６．３．
【０１１１】
製造例３４：　（±）−エチル　α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２３４）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．０，１６２．２，１３４．８，１３３．４，１２２．４，１１７．９，１１３．５，６５．３，６０．６，５８．９，５５．３，４３．９，３５．２，２９．５，２９．３，１３．９．
【０１１２】
製造例３５：　（±）−エチル　α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２３５）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１６２．２，１３３．９，１３３．４，１２２．６，１１７．９，１１３．７，６５．２，６１．０，５７．８，５５．３，４２．１，３４．０，２９．６，２７．７，１４．２．
【０１１３】
製造例３６：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２３６）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４，３４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）．
【０１１４】
製造例３７：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２３７）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７，１６２．５，１３３．８，１２２．２，１１３．９，６６．０，５５．４，５５．３，５２．０，４０．４，３８．５，２６．５，２４．５，２２．８，２１．５．
【０１１５】
製造例３８：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２３８）
一般手順６
出発物質：　化合物２０５およびエチル２−ヨード−４−メチルバレロエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．９，１６２．１，１３３．４，１２２．５，１１３．５，６５．３，６０．５，５７．３，５５．３，４３．８，３９．９，２９．８，２９．５，２４．９，２３．０，２２．０，１３．９．
【０１１６】
製造例３９：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２３９）
一般手順６
出発物質：　化合物２０５およびエチル２−ヨード−４−メチルバレロエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１６２．２，１３３．２，１２２．８，１１３．７，６５．２，６０．９，５５．９，５５．３，４１．７，３８．４，２９．６，２７．７，２４．６，２２．７，２２．３，１４．２．
【０１１７】
製造例４０：　（αＳ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２４０）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．５，１６２．５，１３３．８，１２１．７，１１３．９，６６．７，５５．７，５５．３，５１．６，４１．２，３８．６，２６．９，２４．７，２３．１，２１．７．
【０１１８】
製造例４１：　（αＳ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２４１）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７，１６２．５，１３３．９，１２２．２，１１３．９，６６．０，５５．４，５５．３，５２．０，４０．４，３８．５，２６．５，２４．５，２２．８，２１．５．
【０１１９】
製造例４２：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２４２）
一般手順６
出発物質：　化合物２０５およびエチル２−ヨードデカノエート
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．１０（ｍ，１８Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｂｔ，３Ｈ）．
【０１２０】
製造例４３：　（±）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２４３）
一般手順６
出発物質：　化合物２０５およびエチル２−ヨードデカノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．４，１６２．２，１３３．３，１２２．７，１１３．７，６５．２，６０．９，５７．８，５５．３，４１．６，３１．８，２９．６，２９．３，２９．２，２９．１，２７．７，２６．３，２２．６，１４．２，１４．１．
【０１２１】
製造例４４：　（αＳ）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２４４）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）．
【０１２２】
製造例４５：　（αＳ）−エチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２４５）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【０１２３】
製造例４６：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２４６）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．２，１６２．５，１３６．８，１３３．８，１２９．４，１２８．４，１２６．７，１２１．７，１１３．９，６６．２，５８．５，５５．３，５１．６，４１．１，３６．３，２６．７．
【０１２４】
製造例４７：　（αＲ）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２４７）
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．８，１６２．１，１３７．２，１３３．５，１２９．２，１２８．７，１２６．８，１２１．４，１１３．８，６６．５，５９．２，５５．３，５２．２，４１．０，３５．６，２６．２．
【０１２５】
製造例４８：　（±）−エチル　２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２４８）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１２６】
製造例４９：　（±）−メチル　２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２４９）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）．
【０１２７】
製造例５０：　（±）−メチル　２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２５０）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．６，１６０．６，１５５．９，１３３．５，１２９．９，１２４．７，１２４．２，１１９．９，１１７．６，６６．１，５１．８，４６．０，４５．４，２８．６，２５．１，２４．４．
【０１２８】
製造例５１：　（±）−メチル　α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２５１）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．３，１６０．９，１５５．８，１３４．１，１３３．９，１３０．０，１２４．４，１２４．３，１２０．０，１１８．０，１１７．７，６６．９，５７．０，５１．８，４１．４，３４．４，２６．７．
【０１２９】
製造例５２：　（±）−メチル　α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２５２）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−アリルグリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１６０．９，１５５．８，１３４．０，１３４．０，１３０．０，１２４．６，１２４．４，１１９．９，１１８．０，１１７．６，６６．３，５７．３，５２．１，４０．８，３４．３，２６．３．
【０１３０】
製造例５３：　（±）−エチル　α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２５３）
一般手順６
出発物質：　化合物２０６およびエチル２−ヨードヘキサノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１６０．５，１５６．０，１３３．５，１２９．９，１２５．０，１２４．２，１１９．８，１１７．５，６５．４，６０．５，５９．２，４３．９，３０．８，２９．８，２９．４，２８．７，２２．５，１４．０，１３．９．
【０１３１】
製造例５４：　（±）−エチル　α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２５４）
一般手順６
出発物質：　化合物２０６およびエチル２−ヨードヘキサノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．３，１６０．５，１５５．９，１３３．４，１３０．０，１２５．２，１２４．２，１１９．８，１１７．７，６５．３，６０．９，５７．８，４１．７，２９．６，２９．０，２８．５，２７．７，２２．３，１４．２，１３．８．
【０１３２】
製造例５５　　　（αＲ）−メチル　α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２５５）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．４，１６０．８，１５５．８，１３３．９，１３０．０，１２４．３，１２４．３，１１９．９，１１７．７，６６．９，５５．７，５１．７，４１．２，３８．６，２６．９，２４．７，２３．２，２１．７．
【０１３３】
製造例５６　　　（αＲ）−メチル　α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２５６）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７，１６０．９，１５５．９，１３３．９，１３０．０，１２４．９，１２４．３，１１９．８，１１７．８，６６．１，５５．４，５２．０，４０．４，３８．４，２６．４，２４．５，２２．９，２１．５．
【０１３４】
製造例５７　　　（±）−エチル　α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２５７）
一般手順６
出発物質：　化合物２０６およびエチル２−ヨードデカノエート
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１６０．４，１５６．０，１３３．５，１２９．９，１２５．０，１２４．２，１１９．８，１１７．５，６５．４，６０．５，５９．３，４３．９，３１．９，３１．１，２９．８，２９．５，２９．３，２６．５，２２．７，１４．１，１３．９．
【０１３５】
製造例５８　　　（±）−エチル　α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２５８）
一般手順６
出発物質：　化合物２０６およびエチル２−ヨードデカノエート
Ｃ２８Ｈ４０ＮＯ５Ｐに関するＭＳ計算値：５０１．２６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２４
【０１３６】
製造例５９　　　（αＲ）−メチル　α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２５９）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．４，１６０．７，１５５．８，１３３．６，１３０．０，１２４．９，１２４．４，１１９．９，１１７．７，６６．８，６３．０，５１．１，４１．０，２７．２，２６．７，１９．４，１９．３．
【０１３７】
製造例６０　　　（±）−エチル　２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２６０）
一般手順６
出発物質：　化合物２０７およびエチルブロモアセテート
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
【０１３８】
製造例６１　　　（±）−メチル　２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２６１）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．７，１６２．２，１３３．３，１２２．２，１１３．７，６６．０，５５．３，５１．８，４６．２，４５．４，２８．７，２５．２，２４．４．
【０１３９】
製造例６２　　　（±）−メチル　２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２６２）
一般手順４
出発物質：　フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．６，１３１．６，１３１．４，１３０．８，１２８．２，６６．２，５１．８，４６．２，４５．４，２８．７，２５．１，２４．４．
【０１４０】
製造例６３　　　（±）−メチル　２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２６３）
一般手順４
出発物質：　ｎ−ヘプチルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．９，６５．９，５１．８，４６．０，４４．８，３１．７，３０．９，２８．９，２８．６，２７．１，２５．２，２４．５，２２．６，２２．５，１４．１．
【０１４１】
製造例６４　　　（αＲ）−メチル　２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２６４）
一般手順４
出発物質：　４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４，２７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）．
【０１４２】
製造例６５　　　（αＲ）−メチル　２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２６５）
一般手順４
出発物質：　４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ．３Ｈ）．
【０１４３】
製造例６６　　　（αＲ）−メチル　２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２６６）
一般手順４
出発物質：　４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
製造例６７　　　（αＲ）−メチル　２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２６７）
一般手順４
出発物質：　４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０１４５】
製造例６８　　　（±）−エチル　２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２６８）
一般手順４
出発物質：　４−（４−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３，１６０．１，１５４．６，１３３．５，１３０．０，１２９．３，１２５．１，１２１．１，１１７．８，６５．３，６１．０，４８．４，４７．３，２９．５，２６．５，１４．２．
【０１４６】
製造例６９　　　（±）−エチル　２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２６９）
一般手順４
出発物質：　４−（４−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｑ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【０１４７】
製造例７０　　　（±）−エチル　２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２７０）
一般手順４
出発物質：　４’−ブロモ−４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１４８】
製造例７１　　　（±）−エチル　２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２７１）
一般手順４
出発物質：　４’−ブロモ−４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３，１４３．１，１３９．２，１３２．０，１３１．９，１２９．８，１２８．８，１２６．８，１２２．３，６５．４，６１．０，４８．６，４７．４，２９．５，２６．６，１４．２．
【０１４９】
製造例７２　　　（±）−メチル　２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２７２）
一般手順４
出発物質：　４’−ブロモ−４−ビフェニリルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．３３（ｍ，６Ｈ）．
【０１５０】
製造例７３　　　（±）−エチル　２−オキソ−２−［２−（１−ナフチル）−エチル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２７３）
一般手順４
出発物質：　２−（１−ナフチル）エチルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１３７．６，１３３．９，１３１．５，１２８．９，１２７．０，１２６．１，１２５．７，１２５．６，１２３．５，６７．０，６１．１，４９．８，４７．２，２８．４，２６．２，２５．９，１４．２．
【０１５１】
製造例７４　　　（±）−エチル　２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２７４）
一般手順４
出発物質：　チオ−フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２，１３２．７，１３２．４，１３１．７，１２８．６，６６．３，６１．０，５０．８，４７．０，２６．３，１４．２．
【０１５２】
製造例７５　　　（±）−エチル　２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２７５）
一般手順４
出発物質：　チオ−フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３，１３５．４，１３１．３，１３０．５，１２８．２，６４．７，６１．０，４９．９，４７．９，２９．１，２５．７，１４．２．
【０１５３】
製造例７６　　　（±）−メチル　２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２７６）
一般手順４
出発物質：　チオ−フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．５，１３５．７，１３１．２，１３０．６，１２８．２，６６．０，５１．９，４６．９，４５．４，２８．３，２５．０，２４．２．
【０１５４】
製造例７７　　　（±）−エチル　２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２７７）
一般手順４
出発物質：　４−（４−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１６０．６，１５４．４，１３４．２，１３０．０，１２９．５，１２４．５，１２１．２，１１７．８，６６．９，６１．１，４９．３，４７．３，２６．１，１４．２．
【０１５５】
製造例７８　　　（αＲ）−メチル　２−［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２７８）
一般手順４
出発物質：　４−（４−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．３，１６０．３，１５４．５，１３３．６，１３０．０，１２９．５，１２５．５，１２１．１，１１７．８，６６．８，６３．１，５１．１，４１．０，２７．２，２６．７，１９．４，１９．３．
【０１５６】
製造例７９　　　（αＲ）−メチル　２−［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２７９）
一般手順４
出発物質：　４−（４−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．０，１６０．６，１５４．４，１３４．５，１３０．０，１２９．６，１２４．３，１２１．２，１１７．６，６６．０，６３．４，５１．８，４０．２，２７．６，２６．５，１９．６，１９．４．
【０１５７】
製造例８０　（±）−エチル　２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２８０）
一般手順４
出発物質：　４−ブロモフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１５８】
製造例８１　（±）−エチル　２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２８１）
一般手順４
出発物質：　４−ブロモフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．２，１３２．９，１３１．５，１２９．７，１２６．６，６５．４，６１．１，４８．５，４７．４，２９．４，２６．５，１４．２．
【０１５９】
製造例８２　（±）−エチル　２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２８２）
一般手順４
出発物質：　４−（フェニルメトキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．４，１６１．８，１３６．３，１３４．１，１２８．７，１２８．２，１２７．５，１２１．６，１１４．９，７０．０，６６．７，６１．０，４９．３，４７．２，２６．１，１４．１．
【０１６０】
製造例８３　（±）−エチル　２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２８３）
一般手順４
出発物質：　４−（フェニルメトキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．４，１６１．４，１３６．５，１３３．２，１２８．７，１２８．１，１２７．５，１２２．４，１１４．７，７０．０，６５．２，６１．０，４８．６，４７．４，２９．５，２６．５，１４．２．
【０１６１】
製造例８４　（±）−エチル　２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセテート（化合物２８４）
一般手順４
出発物質：　４−（フェニルメトキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｑ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１６２】
製造例８５　（±）−エチル　２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２８５）
一般手順４
出発物質：　４−（トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【０１６３】
製造例８６　（±）−エチル　２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２８６）
一般手順４
出発物質：　４−（トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．４，１５９．３，１５９．０，１３３．６，１２７．３，１２６．２，１１９．０，１１８．９，６５．４，６１．１，４８．４，４７．４，２９．５，２６．５，１４．２．
【０１６４】
製造例８７　（αＲ）−メチル　α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２８７）
一般手順４
出発物質：　４−（トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．３，１５９．２，１５９．１，１３３．８，１２７．４，１２６．７，１２６．０，１２４．１，１１９．０，１１８．９，６６．９，６３．１，５１．１，４１．０，２７．２，２６．７，１９．４，１９．３．
【０１６５】
製造例８８　（αＲ）−メチル　α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２８８）
一般手順４
出発物質：　４−（トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．０，１５９．５，１５９．０，１３４．６，１２７．４，１２６．１，１２５．６，１２４．１，１１９．２，１１８．７，６６．１，６３．５，５１．８，４０．２，２７．６，２６．５，１９．７，１９．４．
【０１６６】
製造例８９　（±）−エチル　２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（化合物２８９）
一般手順４
出発物質：　４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１６０．５，１５５．０，１３４．２，１３３．０，１２４．７，１２１．６，１１７．９，１１７．０，６６．９，６１．１，４９．３，４７．３，２６．１，１４．２．
【０１６７】
製造例９０　（±）−エチル　２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２９０）
一般手順４
出発物質：　４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．４，１６０．０，１５５．３，１３３．５，１３２．９，１２５．２，１２１．４，１１７．９，１１６．７，６５．３，６１．０，４８．４，４７．３，２９．５，２６．５，１４．２．
【０１６８】
製造例９１　（±）−エチル　２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２９１）
一般手順４
出発物質：　４−ニトロフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．１，１４９．８，１３８．０，１３２．６，１２３．１，６５．９，６１．３，４８．４，４７．４，２９．４，２６．６，１４．２．
【０１６９】
製造例９２　（±）−エチル　２−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２９２）
手順：　メタノール中の化合物２９１の溶液を、大気圧において１時間にわたって炭素上Ｐｄ（１０％）で水素添加した。濾過し、濃縮して、エチル２−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテートを得た。この粗アニリンを３当量のトリエチルアミンと一緒にＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を０℃に冷却し、２当量の４−クロロベンゾイルクロリドをそのまま添加した。ｒｔで一晩撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。濾過し、蒸発させた後、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．２，１６５．３，１４１．６，１３８．０，１３３．１，１３２．０，１２９．２，１２８．７，１２５．３，１２０．３，６５．４，６１．１，４８．８，４７．４，２９．４，２６．５，１４．２．
【０１７０】
製造例９３　（±）−エチル　２−（Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセテート（化合物２９３）
手順：　製造例９２と同様であるが、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用した。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３，１６６．１，１４１．４，１３４．７，１３２．３，１３１．９，１２８．６，１２７．４，１２５．５，１１９．９，６５．３，６１．０，４８．７，４７．４，２９．５，２６．５，１４．２．
【０１７１】
製造例９４　（αＲ）−メチル　α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２９４）
一般手順４
出発物質：　４−フェノキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−バリンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．０，１６１．１，１５５．７，１３４．４，１３０．０，１２４．４，１２３．６，１２０．０，１１７．５，６６．０，６３．４，５１．７，４０．２，２７．５，２６．５，１９．６，１９．４．
【０１７２】
製造例９５　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー１、化合物２９５）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．７，１６２．５，１３３．９，１２１．８，１１３．９，６６．８，６０．７，５７．６，５５．３，４１．２，２９．４，２８．４，２６．９，２２．４，１４．１，１３．９．
【０１７３】
製造例９６　（±）−エチル　α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセテート（ジアステレオマー２、化合物２９６）
一般手順４
出発物質：　４−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−（±）−ノルロイシンエチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．１，１６２．５，１３３．８，１２２．４，１１３．９，６５．９，６０．９，５７．３，５５．３，４０．２，２９．１，２８．４，２６．５，２２．１，１４．２，１３．８．
【０１７４】
製造例９７　（±）−エチル　２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセテート（化合物２９７）
一般手順４
出発物質：　フェニルホスホン酸ジクロリドおよびＮ−（５−ヒドロキシペンチル）グリシンメチルエステル
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．１，１３１．９，１３１．７，１３０．４，１２８．２，６０．９，６０．６，４５．９，４２．３，２７．７，２４．４，１９．１，１８．４，１４．２．
【０１７５】
製造例１００　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３００）
一般手順３
出発物質：　化合物２２６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），３．６７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）．
【０１７６】
製造例１０１　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３０１）
一般手順３
出発物質：　化合物２２７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ），０．５４（ｄ，３Ｈ）．
【０１７７】
製造例１０２　（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３０２）
一般手順３
出発物質：　化合物２６４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，４Ｈ），７．３５（ｂｓ，３Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｂｄ，３Ｈ），０．４５（ｄ，３Ｈ）．
【０１７８】
製造例１０３　（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３０３）
一般手順３
出発物質：　化合物２６６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１７９】
製造例１０４　（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３０４）
一般手順３
出発物質：　化合物２６７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０１８０】
製造例１０５　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３０５）
一般手順３
出発物質：　化合物２２０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．４，１３１．３，１３１．２，１３０．８，１２８．１，６４．７，４７．８，４６．９，２８．９，２５．９．
【０１８１】
製造例１０６　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−酢酸（化合物３０６）
一般手順３
出発物質：　化合物２６２
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．２，１３１．４，１３１．３，１３０．９，１２８．１，６５．３，４５．８，４５．３，２７．９，２４．６，２４．０．
【０１８２】
製造例１０７　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３０７）
一般手順３
出発物質：　化合物２２１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．３，１３２．９，１３２．６，１３１．５，１２９．３，６７．３，６１．０，４５．９，３１．９，３０．６，３０．５，３０．１，２３．５，１４．３．
【０１８３】
製造例１０８　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３０８）
一般手順３
出発物質：　化合物２２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）．
【０１８４】
製造例１０９　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（化合物３０９）
一般手順３
出発物質：　化合物２２３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７６．０，１６４．８，１３５．５，１１５．３，６８．５，５６．０，２７．２．
【０１８５】
製造例１１０　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３１０）
一般手順３
出発物質：　化合物２２４
【０１８６】
製造例１１１　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３１１）
一般手順３
出発物質：　化合物２９５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．６，１６１．６，１３３．０，１２２．５，１１３．９，６７．１，５６．８，５５．２，４１．１，２８．６，２７．９，２６．４，２１．６，１３．８．
【０１８７】
製造例１１２　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３１２）
一般手順３
出発物質：　化合物２９６
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１６３．７，１３５．１，１１８．０，１１４．１，６６．５，５７．９，５５．５，４０．８，２７．８，２６．９，２６．１，２２．０，１３．８．
【０１８８】
製造例１１３　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３１３）
一般手順３
出発物質：　化合物２２８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｂｔ，３Ｈ）．
【０１８９】
製造例１１４　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３１４）
一般手順３
出発物質：　化合物２２９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｔ，３Ｈ）．
【０１９０】
製造例１１５　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３１５）
一般手順３
出発物質：　化合物２３０
Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ５Ｐに関するＭＳ計算値：３６９．１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０、［Ｍ−Ｈ］−＝３６８
【０１９１】
製造例１１６　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３１６）
一般手順３
出発物質：　化合物２３１
Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ５Ｐに関するＭＳ計算値：３６９．１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０、［Ｍ−Ｈ］−＝３６８
【０１９２】
製造例１１７　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３１７）
一般手順３
出発物質：　化合物２３２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）．
【０１９３】
製造例１１８　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３１８）
一般手順３
出発物質：　化合物２３３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｄ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０１９４】
製造例１１９　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３１９）
一般手順３
出発物質：　化合物２３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ）．
【０１９５】
製造例１２０　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３２０）
一般手順３
出発物質：　化合物２３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．５９（ｄ，３Ｈ）．
【０１９６】
製造例１２１　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３２１）
一般手順３
出発物質：　化合物２３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．
【０１９７】
製造例１２２　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３２２）
一般手順３
出発物質：　化合物２３９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ）．
【０１９８】
製造例１２３　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３２３）
一般手順３
出発物質：　化合物２４０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．０，１６１．８，１３３．２，１２２．５，１１４．１，６７．３，５５．２，５５．２，４１．１，３８．１，２６．６，２４．１，２３．２，２１．４．
【０１９９】
製造例１２４　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３２４）
一般手順３
出発物質：　化合物２４１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．１，１６３．１，１６２．０，１３３．４，１２２．８，１１４．０，６６．４，５５．４，５４．９，４０．３，３７．６，２５．８，２４．０，２２．８，２１．０．
【０２００】
製造例１２５　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３２５）
一般手順３
出発物質：　化合物２４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１８Ｈ），０．９０（ｂｔ，３Ｈ）．
【０２０１】
製造例１２６　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３２６）
一般手順３
出発物質：　化合物２４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．０４（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）．
【０２０２】
製造例１２７　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３２７）
一般手順３
出発物質：　化合物２４６
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６４．８，１３９．２，１３５．３，１３０．９，１２９．８，１２８．０，１２２．７，１１５．５，６８．８，５６．３，４３．３，３７．９，２８．１．
【０２０３】
製造例１２８　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３２８）
一般手順３
出発物質：　化合物２４７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７９．５，１６４．４，１４０．２，１３６．１，１３０．４，１２９．３，１２７．２，１１９．６，１１４．９，６７．８，６３．０，５５．９，４２．１，３６．２，２７．４．
【０２０４】
製造例１２９　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−プロピル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３２９）
化合物３１７（０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を６時間にわたって水素添加し、セライトで濾過し、減圧濃縮して、化合物３２９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｔ，３Ｈ）．
【０２０５】
製造例１３０　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−プロピル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３３０）
化合物３１８（０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を５時間にわたって水素添加し、セライトで濾過し、減圧濃縮して、化合物３３０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０２０６】
製造例１３１　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３３１）
一般手順３
出発物質：　化合物２３４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），
【０２０７】
製造例１３２　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３３２）
一般手順３
出発物質：　化合物２３５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．
【０２０８】
製造例１３３　（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３３３）
一般手順３
出発物質：　化合物２５０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０２０９】
製造例１３４　（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３３４）
一般手順３
出発物質：　化合物２５２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０２１０】
製造例１３５　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３３５）
一般手順３
出発物質：　化合物２５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８４（ｍ，１０Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）．
【０２１１】
製造例１３６　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３３６）
一般手順３
出発物質：　化合物２５４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｂｔ，３Ｈ）．
【０２１２】
製造例１３７　（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３３７）
一般手順３
出発物質：　化合物２５５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）．
【０２１３】
製造例１３８　（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３３８）
一般手順３
出発物質：　化合物２５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ），０．５８（ｄ，３Ｈ）．
【０２１４】
製造例１３９　（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３３９）
一般手順３
出発物質：　化合物２５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｑ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．９０（ｂｔ，３Ｈ）．
【０２１５】
製造例１４０　（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３４０）
一般手順３
出発物質：　化合物２５８
Ｃ２６Ｈ３６ＮＯ５Ｐに関するＭＳ計算値：４７３．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４、［Ｍ−Ｈ］−＝４７２
【０２１６】
製造例１４１　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３４１）
一般手順３
出発物質：　化合物２５９
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．４，１６２．６，１５７．１，１３４．８，１３１．２，１２５．７，１２５．５，１２１．１，１１８．７，６９．１，６５．７，４２．８，２８．４，２７．９，２０．１，２０．０．
【０２１７】
製造例１４２　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３４２）
一般手順３
出発物質：　化合物２９４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７８．６，１６２．９，１５６．９，１３６．４，１３１．３，１２５．８，１２４．３，１２１．１，１１８．２，６８．４，６７．３，４２．２，２７．３，２０．９，１９．６．
【０２１８】
製造例１４３　（±）−２−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３４３）
一般手順３
出発物質：　化合物２６８
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．１，１５８．９，１５４．５，１３３．３，１３０．０，１２８．０，１２６．６，１２１．１，１１７．５，６４．５，４８．８，４６．６，２９．０，２５．７．
【０２１９】
製造例１４４　（αＲ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３４４）
一般手順３
出発物質：　化合物２７８
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．４，１６２．０，１５６．０，１３５．０，１３１．２，１３０．６，１２６．２，１２２．４，１１９．０，６９．１，６５．７，４２．８，２８．３，２７．９，２０．１，２０．０．
【０２２０】
製造例１４５　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー１、化合物３４５）
一般手順３
出発物質：　化合物２８７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．８，１６０．９，１６０．８，１３５．１，１２８．６，１２５．０，１２０．４，１２０．２，６９．２，６５．３，４２．７，２８．３，２７．８，２０．１，１９．９．
【０２２１】
製造例１４６　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（ジアステレオマー２、化合物３４６）
一般手順３
出発物質：　化合物２８８
Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３ＮＯ５Ｐに関するＭＳ計算値：４５７．１３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４５８、［Ｍ−Ｈ］−＝４５６
【０２２２】
製造例１４７　（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（化合物３４７）
一般手順３
出発物質：　化合物２８９
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．３，１６２．３，１５６．５，１３５．３，１３４．２，１２５．６，１２２．９，１１９．１，１１８．１，６９．１，４９．７，４８．５，２７．２．
【０２２３】
製造例１４８　（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３４８）
一般手順３
出発物質：　化合物２９０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７６．９，１６１．８，１５６．７，１３４．９，１３４．２，１２５．８，１２２．８，１１８．９，１１７．９，６７．３，５０．８，３０．７，２７．９．
【０２２４】
製造例１４９　（±）−２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３４９）
一般手順３
出発物質：　化合物２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），６．７（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０２２５】
製造例１５０　（±）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３５０）
一般手順３
出発物質：　化合物２９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０２２６】
製造例１５１　（±）−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３５１）
一般手順３
出発物質：　化合物２９３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．４，１６９．０，１４３．６，１３６．１，１３３．４，１３３．１，１２９．７，１２８．７，１２６．５，１２１．３，６７．２，３０．７，２７．７．
【０２２７】
製造例１５２　（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−酢酸（化合物３５２）
【０２２８】
製造例１５３　（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−酢酸（化合物３５３）
一般手順３
出発物質：　化合物２７５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．２，１３５．４，１３１．１，１３０．０，１２８．１，６４．４，４８．９，４７．５，２８．５，２５．０．
【０２２９】
実施例１　（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０１）
一般手順２
出発物質：　化合物２１０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１４９．５，１２９．５，１２８．５，１２２．０，７０．２，４８．０，４７．６，２５．３．
【０２３０】
実施例２　（±）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０２）
一般手順２
出発物質：　化合物２１１
Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ５Ｐに関するＭＳ計算値：３３４．０５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５７
【０２３１】
実施例３　（±）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０３）
一般手順２
出発物質：　化合物２１２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０−８．０（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０２３２】
実施例４　（±）−２−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０４）
一般手順２
出発物質：　化合物２１３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−８．０（ｂｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例５　（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０５）
一般手順２
出発物質：　化合物２１４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．２−８．７（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０２３４】
実施例６　（±）−２−（４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０６）
一般手順２
出発物質：　化合物２１５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．８，１４２．９，１３９．４，１３１．７，１３０．２，１２９．１，１２８．１，１２６．９，１２６．５，６４．８，４６．５，２９．０，２５．９．
【０２３５】
実施例７　（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０７）
一般手順２
出発物質：　化合物２１６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．１−８．６（ｂｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．１２（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
【０２３６】
実施例８　（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０８）
一般手順２
出発物質：　化合物２１７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．９，６３．５，４６．６，４６．４，３１．０，３０．１，２８．９，２８．２，２６．１，２５．６，２２．１，２２．０，１３．８．
【０２３７】
実施例９　（±）−２−オキソ−２−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１０９）
一般手順２
出発物質：　化合物２１８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．１５−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０２３８】
実施例１０　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１０）
一般手順２
出発物質：　化合物２１９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６−９．９（ｂｓ，１Ｈ），９．１−８．７（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例１１　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１１）
一般手順２
出発物質：　化合物２２０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１３１．５，１３１．３，１３１．０，１２８．２，６４．７，４６．５，４６．４，２９．０，２５．９．
【０２４０】
実施例１２　２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１２）
一般手順２
出発物質：　化合物２９７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．０５（ｍ，６Ｈ）．
【０２４１】
実施例１３　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１３）
一般手順１
出発物質：　化合物３０７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１３１．４，１３１．１，１３０．７，１２８．１，６４．７，５５．０，４２．２，３１．２，２９．４，２８．７，２８．０，２１．９，１３．８．
【０２４２】
実施例１４　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１４）
一般手順１
出発物質：　化合物３０８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｔ，３Ｈ）．
【０２４３】
実施例１５　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１５）
一般手順２
出発物質：　化合物２２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−８．０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
【０２４４】
実施例１６　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１６）
一般手順２
出発物質：　化合物２２４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１６１．５，１３２．８，１２２．７，１１３．６，６４．４，５５．１，４６．４，４６．３，２８．９，２５．８．
【０２４５】
実施例１７　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１１７）
一般手順２
出発物質：　化合物２２５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．４，１６１．６，１３３．５，１２２．４，１１３．７，５９．６，５５．３，４４．０，４１．５，２７．３，２３．９，１８．５，１７．９．
【０２４６】
実施例１８　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１１８）
一般手順１
出発物質：　化合物３００
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．９６−０．８８（ｄ，３Ｈ）．
【０２４７】
実施例１９　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１１９）
一般手順１
出発物質：　化合物３０１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．９，１６１．８，１３３．６，１２２．２，１１３．７，６６．３，６０．４，５５．２，２５．７，２５．６，１９．３，１９．３．
【０２４８】
実施例２０　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１２０）
一般手順１
出発物質：　化合物３１１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１６１．５，１３２．８，１２２．５，１１４．１，６７．２，５５．２，５３．９，４１．２，２９．４，２７．６，２６．７，２１．７，１３．８．
【０２４９】
実施例２１　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１２１）
一般手順１
出発物質：　化合物３１２
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．７，１６３．３，１３４．６，１１９．６，１１４．０，６６．４，５５．４，５５．０，４０．５，２７．８，２６．６，２６．３，２２．１，１３．９．
【０２５０】
実施例２２　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１２２）
一般手順１
出発物質：　化合物３１３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．２，１６１．３，１３２．６，１２２．８，１１３．６，６４．５，５５．１，５５．０，４２．１，３１．２，２９．４，２８．７，２８．０，２１．９，１３．９．
【０２５１】
実施例２３　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１２３）
一般手順１
出発物質：　化合物３１４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１６１．６，１３２．７，１２２．７，１１３．７，６４．９，５５．２，５４．２，４１．０，２８．８，２８．４，２７．８，２７．５，２１．６，１３．６．
【０２５２】
実施例２４　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１２４）
一般手順１
出発物質：　化合物３１５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
【０２５３】
実施例２５　（±）−α−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１２５）
一般手順１
出発物質：　化合物３１６
Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｐに関するＭＳ計算値：３８４．１８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、［Ｍ−Ｈ］−＝３８３
【０２５４】
実施例２６　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１２６）
一般手順１
出発物質：　化合物３１７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．４，１６１．６，１３４．４，１３２．８，１２２．５，１１７．４，１１４．１，６７．１，５５．２，５３．６，４１．１，３４．２，２６．６．
【０２５５】
実施例２７　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１２７）
一般手順１
出発物質：　化合物３１８
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．６，１６２．０，１３４．５，１３３．７，１２１．６，１１７．３，１１３．９，６６．７，５５．２，５４．０，３２．８，２５．７．
【０２５６】
実施例２８　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１２８）
一般手順１
出発物質：　化合物３３１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．５，１６１．４，１３４．６，１３２．７，１２２．７，１１７．５，１１３．７，６４．５，５５．１，５４．５，４２．０，３５．６，２９．０，２８．７．
【０２５７】
実施例２９　（±）−α−アリル−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１２９）
一般手順１
出発物質：　化合物３３２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０２５８】
実施例３０　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３０）
一般手順１
出発物質：　化合物３１９
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１６１．６，１３２．８，１２２．４，１１４．１，６７．２，５５．２，５２．１，４１．１，２６．７，２４．０，２２．８，２１．９．
【０２５９】
実施例３１　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１３１）
一般手順１
出発物質：　化合物３２０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１６２．０，１３３．５，１２１．９，１１３．９，６６．５，５５．３，５２．０，４０．１，３７．３，２５．８，２３．７，２２．３，２１．８．
【０２６０】
実施例３２　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３２）
一般手順１
出発物質：　化合物３２３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１６１．５，１３２．８，１２２．５，１１４．１，６７．２，５５．２，５２．１，４１．１，２６．８，２４．０，２２．８，２１．９．
【０２６１】
実施例３３　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１３３）
一般手順１
出発物質：　化合物３２４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１６２．０，１３３．５，１２２．０，１１３．９，６６．５，５５．３，５２．０，４０．１，３７．３，２５．８，２３．７，２２．３，２１．８．
【０２６２】
実施例３４　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３４）
一般手順１
出発物質：　化合物３２１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．１，１６１．３，１３２．７，１２２．７，１１３．６，６４．５，５５．１，５３．２，４１．９，４０．５，２９．３，２８．７，２４．３，２２．５，２２．４．
【０２６３】
実施例３５　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１３５）
一般手順１
出発物質：　化合物３２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６９（ｄ，３Ｈ）．
【０２６４】
実施例３６　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３６）
一般手順１
出発物質：　化合物３２９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【０２６５】
実施例３７　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−プロピル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１３７）
一般手順１
出発物質：　化合物３３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔ，３Ｈ）．
【０２６６】
実施例３８　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１３８）
一般手順１
出発物質：　化合物３２５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．２，１６１．３，１３２．６，１２２．８，１１３．７，６４．５，５５．１，４２．３，３１．５，３１．２，２９．４，２８．９，２８．８，２８．５，２５．８，２２．０，１３．９．
【０２６７】
実施例３９　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−α−オクチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１３９）
一般手順１
出発物質：　化合物３２６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８５−０．９３（ｍ，１８Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
【０２６８】
実施例４０　（αＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１４０）
一般手順１
出発物質：　化合物３２７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０２６９】
実施例４１　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１４１）
一般手順：３、次に１
出発物質：　化合物２４４（中間体カルボン酸は特性分析しなかった）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０２７０】
実施例４２　（αＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−α−フェニルメチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１４２）
一般手順：３、次に１
出発物質：　化合物２４５（中間体カルボン酸は特性分析しなかった）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０２７１】
実施例４３　（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１４３）
一般手順２
出発物質：　化合物２４８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５−８．５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０２７２】
実施例４４　（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１４４）
一般手順２
出発物質：　化合物２４９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−１０．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３−８．５（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．４３（ｍ，４Ｈ）．
【０２７３】
実施例４５　（±）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１４５）
一般手順２
出発物質：　化合物２５０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｂｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．２０（ｍ，６Ｈ）．
【０２７４】
実施例４６　（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１４６）
一般手順１
出発物質：　化合物３３３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．６，１６０．０，１５５．２，１３４．４，１３４．０，１３０．２，１２４．７，１２４．４，１１９．６，１１７．４，１１７．４，６６．９，５４．０，４０．３，３２．９，２５．７．
【０２７５】
実施例４７　（±）−α−アリル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１４７）
一般手順１
出発物質：　化合物３３４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｂｓ，１Ｈ），９．２（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例４８　（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１４８）
一般手順１
出発物質：　化合物３３７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１５９．９，１５５．３，１３３．９，１３０．２，１２５．１，１２４．４，１１９．４，１１７．６，６６．８，５２．０，３７．４，２５．９，２３．７，２２．３，２１．９．
【０２７７】
実施例４９　（αＲ）−α−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１４９）
一般手順１
出発物質：　化合物３３８
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１５９．６，１５５．１，１３３．１，１３０．２，１２５．４，１２４．４，１１９．７，１１７．５，６７．４，５２．１，４１．０，２６．７，２４．０，２２．８，２１．９．
【０２７８】
実施例５０　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１５０）
一般手順１
出発物質：　化合物３４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４／９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８２／８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．
【０２７９】
実施例５１　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１５１）
一般手順１
出発物質：　化合物３４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７４（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ），０．５０（ｄ，３Ｈ）．
【０２８０】
実施例５２　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１５２）
一般手順１
出発物質：　化合物３３５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｂｔ，２Ｈ），７．２２（ｂｔ，１Ｈ），７．１０（ｂｄ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｑ，１Ｈ），４．１６−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．１２（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【０２８１】
実施例５３　（±）−α−ブチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１５３）
一般手順１
出発物質：　化合物３３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【０２８２】
実施例５４　（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１５４）
一般手順１
出発物質：　化合物３３９
Ｃ２６Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｐに関するＭＳ計算値：４８８．２４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９、［Ｍ−Ｈ］−＝４８７
【０２８３】
実施例５５　（±）−α−オクチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１５５）
一般手順１
出発物質：　化合物３４０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｑ，１Ｈ），４．１７−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．１０（ｍ，１８Ｈ），０．８７（ｔ．３Ｈ）．
【０２８４】
実施例５６　（±）−２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５６）
一般手順２
出発物質：　化合物２６０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０−９．２（ｂｓ，１Ｈ），９．２−８．５（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例５７　（±）−２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５７）
一般手順２
出発物質：　化合物２６１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．５，１６１．６，１３３．１，１２３．０，１１３．６，６５．３，５５．３，４４．７，４４．６，２８．１，２４．６，２４．１．
【０２８６】
実施例５８　（±）−２−オキソ−２−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５８）
一般手順２
出発物質：　化合物２６２
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．３，１３１．７，１３１．３，１３１．１，１２８．１，６５．５，４４．６，４４．５，２８．０，２４．５，２４．２．
【０２８７】
実施例５９　（±）−２−ヘプチル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１５９）
一般手順２
出発物質：　化合物２６３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．５，６４．８，４４．５，４３．９，３１．０，３０．１，２８．２，２７．９，２６．２，２４．７，２４．１，２２．０，２２．０，１３．８．
【０２８８】
実施例６０　（αＲ）−２−（４−ビフェニリル）−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１６０）
一般手順１
出発物質：　化合物３０２
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｐに関するＭＳ計算値：３８８．１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１１
【０２８９】
実施例６１　（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６１）
一般手順２
出発物質：　化合物２６８
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６，１５９．０，１５４．４，１３３．３，１３０．０，１２８．０，１２６．１，１２１．２，１１７．５，６４．６，４６．４，２８．９，２５．８．
【０２９０】
実施例６２　（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６２）
一般手順２
出発物質：　化合物２６９
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．２，１５９．０，１５４．４，１３３．４，１３０．０，１２８．０，１２６．４，１２１．１，１１７．５，６５．５，４４．３，２７．９，２４．４，２４．０．
【０２９１】
実施例６３　（αＲ）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６３）
一般手順１
出発物質：　化合物３４４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．
【０２９２】
実施例６４　（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６４）
一般手順２
出発物質：　化合物２７０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ），９．０（ｂｓ，１Ｈ），７．９３−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｂｓ，４Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０２９３】
実施例６５　（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６５）
一般手順２
出発物質：　化合物２７１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６，１４１．５，１３８．４，１３１．８，１３１．７，１３０．６，１２８．９，１２６．３，１２１．６，６４．７，４６．４，４６．３，２８．９，２５．８．
【０２９４】
実施例６６　（±）−２−（４’−ブロモ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６６）
一般手順２
出発物質：　化合物２７２
Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ４Ｐに関するＭＳ計算値：４５２．０５；実測値：［Ｍ−Ｈ］−＝４５１
【０２９５】
実施例６７　（±）−２−［２−（１−ナフチル）−エチル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６７）
一般手順２
出発物質：　化合物２７３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．９，１３６．７，１３３．９，１３１．３，１２９．０，１２７．３，１２６．３，１２５．８，１２５．７，１２５．６，１２３．２，６７．０，４９．６，４７．４，２７．３，２６．０，２５．８．
【０２９６】
実施例６８　（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１６８）
一般手順２
出発物質：　化合物２７４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．２，１３２．７，１３２．２，１３１．２，１２８．５，６６．３，４９．４，４６．５，２５．５．
【０２９７】
実施例６９　（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトアミド（化合物１６９）
一般手順２
出発物質：　化合物２７５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．５，１３５．６，１３０．９，１３０．１，１２８．０，６４．３，４７．３，４６．９，２８．４，２４．８．
【０２９８】
実施例７０　（±）−２−フェニル−２−チオキソ−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトアミド（化合物１７０）
一般手順２
出発物質：　化合物２７６
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．０，１３６．０，１３０．９，１３０．４，１２８．０，６５．５，４４．９，４４．４，２７．５，２４．１，２３．８．
【０２９９】
実施例７１　（±）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７１）
一般手順２
出発物質：　化合物２７７
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．７，１５９．４，１５４．２，１３３．７，１３０．０，１２８．２，１２５．７，１２１．４，１１７．７，６７．１，４７．９，４７．１，２５．４．
【０３００】
実施例７２　（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７２）
一般手順２
出発物質：　化合物２８０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６−９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．２−８．７（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０３０１】
実施例７３　（±）−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７３）
一般手順２
出発物質：　化合物２８１
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．５，１３３．０，１３１．１，１３０．７，１２５．２，６４．８，４６．４，４６．３，２８．８，２５．８．
【０３０２】
実施例７４　（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７４）
一般手順２
出発物質：　化合物２８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
【０３０３】
実施例７５　（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７５）
一般手順２
出発物質：　化合物２８３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１６０．５，１３６．６，１３２．８，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２３．０，１１４，４，６９．２，６４．５，４６．３，２８．９，２５．７．
【０３０４】
実施例７６　（±）−２−オキソ−２−（４−フェニルメトキシフェニル）−１，３，２−オキサアザホスホロカン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７６）
一般手順２
出発物質：　化合物２８４
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．３，１６０．５，１３６．６，１３３．０，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２３．２，１１４．３，６９．１，６５．２，４４．４，２７．９，２４．５，２４．０．
【０３０５】
実施例７７　（±）−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７７）
化合物１７７は、化合物１６１（実施例６１）の合成から副生物として単離した。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．９，１５７．８，１５５．７，１３３．６，１３３．３，１２９．６，１２７．２，１２３．４，１２２．９，１２０．５，１１９．２，６４．５，４７．３，４７．２，２８．８，２６．０．
【０３０６】
実施例７８　（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７８）
一般手順２
出発物質：　化合物２８５
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．７，１５９．０，１５８．２，１３３．８，１２７．５，１２６．９，１２４．２，１２４．１，１１９．１，１１８．９，６７．２，４７．９，４７．１，２５．４．
【０３０７】
実施例７９　（±）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１７９）
一般手順２
出発物質：　化合物２８６
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６，１５９．２，１５７．８，１３３．４，１２７．５，１２７．２，１２４．１，１２４．１，１１８．９，１１８．８，６４．７，４６．４，２８．９，２５．８．
【０３０８】
実施例８０　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー１、化合物１８０）
一般手順１
出発物質：　化合物２８７
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｐに関するＭＳ計算値：４７２．１４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３、［Ｍ−Ｈ］−＝４７１
【０３０９】
実施例８１　（αＲ）−α−（２−メチルエチル）−２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー２、化合物１８１）
一般手順１
出発物質：　化合物２８８
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｐに関するＭＳ計算値：４７２．１４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３、［Ｍ−Ｈ］−＝４７１
【０３１０】
実施例８２　（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホリナン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１８２）
一般手順２
出発物質：　化合物２８９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｂｓ，１Ｈ），８．８（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
【０３１１】
実施例８３　（±）−２−［４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１８３）
一般手順２
出発物質：　化合物２９０
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６，１５８．９，１５４．９，１３３．３，１３２．９，１２６．２，１２１．５，１１７．６，１１６．０，６４．６，４６．４，２８．９，２５．８．
【０３１２】
実施例８４　（±）−２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１８４）
一般手順２
出発物質：　化合物２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．５（ｂｓ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【０３１３】
実施例８５　（±）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−アミノフェニル］−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１８５）
一般手順２
出発物質：　化合物２９２
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１６４．６，１４１．６，１３６．５，１３３．３，１３１．７，１２９．６，１２８．４，１２６．１，１１９．５，６４．６，４６．５，４６．３，２８．９，２５．８．
【０３１４】
実施例８６　（±）−２−（Ｎ−ベンゾイル−４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホレパン−３−アセトヒドロキサム酸（化合物１８６）
一般手順２
出発物質：　化合物２９３
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１６５．８，１４１．８，１３４．６，１３１．７，１３１．７，１２８．３，１２７．７，１２５．８，１１９．４，６４．５，４６．５，４６．３，２８．９，２５．８．
【０３１５】
実施例８７　化合物１６１を含有するカプセル
化合物１６１を分別ヤシ油に溶解し、終濃度１０ｍｇ／ｍｌとした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いで、化合物１６１の油溶液を５００μｌずつ、各カプセルに充填した。
【０３１６】
実施例８８　化合物１６１を含有する錠剤
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【０３１７】
活性物質、ラクトースおよびデンプンを、適当なミキサー内で均質に混合し、メチルセルロース１５ｃｐｓの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成するまで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥機（例えば流動床または乾燥オーブン）内で水分が１％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムと均質に混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間攪拌を続ける。
その顆粒から、適当な製錠機で重量２００ｍｇの錠剤を製造する。
【０３１８】
実施例８９　化合物１６１を含有する注射用製剤
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活性物質をエタノール（１０％）に溶解し、次いで、塩化ナトリウムで等張とした注射用水を加えて１００％とする。この混合物をアンプルに充填し、滅菌する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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