(57)【要約】式：ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５を満足し、場合により一般構造（Ｉ）を有する化合物の治療有効量を投与する段階を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、
ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；
ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足し、
また、下記構造：
【化１】
2004510815.tif 000017
（式中、
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；
Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
ここで：
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ３が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；
Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；
Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そして
Ｌ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；
Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）
を有するリガンド、および、その任意の製薬上許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防方法。
【請求項２】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして
Ｒ１が下記構造：
【化２】
2004510815.tif 000018
（式中、
Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そして
Ｒ１０はＨまたはメチルであり；または
Ｒ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
リガンドが下記構造：
【化３】
2004510815.tif 000019
（式中、
Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そして
Ｒ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）
を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
処置すべき疾患がアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、
ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；
ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足し、
また、下記構造：
【化４】
2004510815.tif 000020
（式中、
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；
Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
ここで：
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ３が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；
Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；
Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そして
Ｌ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；
Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）
を有するリガンド、およびその任意の製薬上許容される塩の治療有効量、ならびに製薬上許容される希釈剤または担体を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防用組成物。
【請求項７】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして
Ｒ１が下記構造：
【化５】
2004510815.tif 000021
（式中、
Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そして
Ｒ１０はＨもしくはメチルであり；または
Ｒ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）
を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
リガンドが下記構造：
【化６】
2004510815.tif 000022
（式中、
Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そして
Ｒ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）
を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
処置すべき疾患がアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、
ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；
ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足し、
また、下記構造：
【化７】
2004510815.tif 000023
（式中、
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；
Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
ここで：
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｌ３が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；
Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；
Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そして
Ｌ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；
Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；
Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）
を有するリガンド、およびその任意の製薬上許容される塩の治療有効量、ならびに製薬上許容される希釈剤または担体を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防用医薬の製造。
【請求項１２】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして
Ｒ１が下記構造：
【化８】
2004510815.tif 000024
（式中、
Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そして
Ｒ１０はＨもしくはメチルであり；または
Ｒ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）
を有する、請求項１１に記載の医薬の製造。
【請求項１３】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項１２に記載の医薬の製造。
【請求項１４】
リガンドが下記構造：
【化９】
2004510815.tif 000025
（式中、
Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そして
Ｒ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）
を有する、請求項１２に記載の医薬の製造。
【請求項１５】
処置すべき疾患がアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の医薬の製造。
【請求項１６】
下記構造：
【化１０】
2004510815.tif 000026
（式中、Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そしてＲ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）を有する化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がハロゲンであり；そしてＲ７がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、一連のリガンドに関し、より詳しくはエストロゲン受容体−αに対するよりエストロゲン受容体−βに対して、エストロゲンよりも良好な選択性を有するエストロゲン受容体−βリガンド、ならびにその製造方法およびエストロゲン受容体−βに関連する疾患、具体的にはアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチまたは前立腺癌の処置における使用に関する。
【０００２】
【背景】
エストロゲン置換療法（「ＥＲＴ」）はアルツハイマー病の発症を減少させ、アルツハイマー病患者の認識機能を改善する（Ｎｉｋｏｌｏｖら， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， ３４（１１）， ９２７−９３３ （１９９８））。ＥＲＴはまた、骨粗鬆症および心臓血管病に有益な効果を示し、不安解消性および抗抑うつ性治療特性を有しうる。しかしながら、ＥＲＴはその使用を制限する有害な子宮および乳房の副作用を示す。
【０００３】
閉経後のヒト女性におけるＥＲＴの有益な効果は、卵巣摘出ラットの認識機能、不安、抑うつ、骨損失および心臓血管損傷に関連するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果によって反映される。エストロゲンはまた、動物モデルにおいて子宮および乳房の肥大を生じさせ、ヒトにおけるこれらの組織に対するそのミトーゲン効果を思い起こさせる。
【０００４】
閉経後のヒト女性におけるＥＲＴの有益な効果は、卵巣摘出ラットの認識機能、不安、抑うつ、骨損失および心臓血管損傷に関連するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果によって反映される。具体的には、実験的研究は、エストロゲンが他の効果の中でもコリン作動性機能の上昇、神経栄養／神経栄養受容体発現の上昇、アミロイド前駆体タンパク質プロセッシングの変更、種々の発作に対する神経保護の備え、およびグルタミン酸作動性シナプス伝達の上昇によって中枢神経系（「ＣＮＳ」）を果たすことを示している。症状発現前の研究におけるエストロゲン効果の全体的ＣＮＳプロフィールは、認識機能の改善およびアルツハイマー病の進行の遅延における臨床的実用性と一致する。エストロゲンはまた、子宮および乳房組織においてミトーゲン効果を引き起こし、ヒトにおけるこれらの組織に対するその有害な副作用を示す。
【０００５】
ヒト、ラットおよびマウスのエストロゲン受容体（「ＥＲ」）は二つのサブタイプ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βとして存在し、これらはリガンド結合ドメインにおいて約５０％の同一性を共有する（Ｋｕｉｐｅｒら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９（１０） ４２５２−４２６３（１９９８））。これらサブタイプの同一性の相違は、若干の小さな化合物が一方のサブタイプよりも他方に優先的に結合することが示されたという事実の理由となる（Ｋｕｉｐｅｒら）。
【０００６】
ラットにおいて、ＥＲ−βはＥＲ−αと相対的に、脳、骨および血管上皮で強く発現されるが、子宮および乳房で弱く発現される。さらに、ＥＲ−αノックアウト（ＥＲＫＯ−α）マウスは生殖不能であり、生殖組織のホルモン応答性の証拠をほとんどまたは全く示さない。これとは対照的に、ＥＲ−βノックアウト（ＥＲＫＯ−β）マウスは生殖能があり、子宮および乳房組織の正常な発育および機能を示す。これらの観察は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βを選択的に標的することが幾つかの重要なヒト疾患、例えばアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症および心臓血管病において、生殖系の副作用の傾向なしに、有益な効果を与えうることを示唆している。子宮および乳房よりもＥＲ−β発現組織（例えばＣＮＳなど）に対する選択的効果は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βと選択的に相互作用する物質によって達成できるであろう。
【０００７】
本発明の目的は、ＥＲＴが治療的利益を有する疾患の処置に有用であるＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。
本発明の別の目的は、脳、骨および心臓血管の機能に対するＥＲＴの有益な効果を模倣するＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。
本発明の別の目的は、認識機能を増進し、アルツハイマー病の進行を遅らせるＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は、ＥＲＴを模倣するがＥＲＴの望ましくない副作用のないＥＲ−β選択的リガンドとしての、下記一般構造：
【化１１】
2004510815.tif 000002
を有するリガンドの使用に関する。これらのリガンドは、特に下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
好ましくは：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞５０
より好ましくは：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞１００
（式中、ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足する。
【０００９】
【発明の詳述】
本発明は、下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足するリガンドの治療有効用を投与する段階を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防方法を包含する。好ましくはＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞５０、より好ましくはＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞１００である。
【００１０】
上記の使用に適するリガンドは、下記構造：
【化１２】
2004510815.tif 000003
（式中：Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；ここで：Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ３が−（Ｃ＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そしてＬ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）を有する。
【００１１】
上記方法の一つの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そしてＲ１は下記構造：
【化１３】
2004510815.tif 000004
（式中：Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そしてＲ１０はＨもしくはメチルであり；またはＲ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）を有する。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
別の実施形態において、リガンドは下記構造：
【化１４】
2004510815.tif 000005
（式中、Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そしてＲ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）を有する。
【００１３】
別の実施形態において、処置すべき疾患はアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される。
【００１４】
本発明の別の態様は、下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足し、また下記構造：
【化１５】
2004510815.tif 000006
（式中：Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；ここで：Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ３が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そしてＬ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）
を有するリガンド、およびその任意の製薬上許容される塩の治療有効量、ならびに製薬上許容される希釈剤または担体を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防用組成物に関する。
【００１５】
組成物の別の実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そしてＲ１は下記構造：
【化１６】
2004510815.tif 000007
（式中：Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そしてＲ１０はＨもしくはメチルであり；またはＲ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）を有する。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
別の実施形態において、リガンドは下記構造：
【化１７】
2004510815.tif 000008
（式中、Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そしてＲ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）を有する。
【００１７】
組成物の別の実施形態において、処置すべき疾患はアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様は、下記式：
ＫｉαＡ／ＫｉβＡ＞２５
（式中、ＫｉαＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；ＫｉβＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値である）を満足し、また下記構造：
【化１８】
2004510815.tif 000009
（式中：Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ２は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；Ｌ３は＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ４は−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；ここで：Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ４はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｌ３が−Ｃ（＝Ｏ）−であるならば、Ｌ１は＝Ｃ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−であり、かつＬ４はＯまたはＮＲａであり；Ｌ１が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｌ３が＝Ｃ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は＝Ｃ−であり；そしてＬ３が−ＣＨ（Ｒ６）−であるならば、Ｌ２は−ＣＨ−であり；Ｒａは、各場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；Ｒ２は−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択され；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択され；Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはハロＣ１−６アルキルである）
を有するリガンド、およびその任意の製薬上許容される塩の治療有効量、ならびに製薬上許容される希釈剤または担体を含む、エストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置または予防用医薬の製造に関する。
【００１９】
医薬製造の別の実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１は下記構造：
【化１９】
2004510815.tif 000010
（式中：Ｒ７はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ８はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒａ、ＯＲａまたはアリルであり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＢｒまたはＣｌであり；そしてＲ１０はＨもしくはメチルであり；またはＲ８およびＲ９は結合して−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する）を有する。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
別の実施形態において、リガンドは下記構造：
【化２０】
2004510815.tif 000011
（式中、Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そしてＲ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）を有する。
【００２１】
医薬製造の一つの実施形態において、処置すべき疾患はアルツハイマー病、不安症、抑うつ性障害、骨粗鬆症、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび前立腺癌から選択される。
【００２２】
本発明の別の態様は、下記構造：
【化２１】
2004510815.tif 000012
（式中、Ｒ２は−ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；そしてＲ７はＨ、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される）を有する新規な化合物である。
【００２３】
一つの実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり；そしてＲ７はＨである。
ハロＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）で置換された分枝状、環状または直鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基は混合ハロゲンを含んでいてもよいが、ハロゲン原子の全数は、水素によって普通に占められるアルキル基上の原子価数を超えない。一つの特別な例はＣＦ３である。
【００２４】
製薬上許容される塩は、相当する酸から従来法で製造することができる。製薬上許容されない塩は中間体として有用であり、それらはそのようなものとして本発明の別の態様である。
【００２５】
いくつかの本発明の化合物は、種々の無機および有機の酸および塩基との塩を形成することができ、このような塩も本発明の範囲内にある。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミサルフェート、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キニン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基を、例えば：低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルハライド；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルサルフェート；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルハライド；アラルキルハライド、例えばベンジルブロミドその他で四級化することができる。無毒性の製薬上許容される塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物の単離または精製に有用である。
【００２６】
塩は、従来の手段で、例えば生成物の遊離塩基形態を、塩が溶解しない溶剤または媒質中で、または真空除去される水のような溶剤中で１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることにより、または凍結乾燥により、または存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することにより形成することができる。
【００２７】
エストロゲン受容体結合の測定
化合物がＥＲに結合する能力を、放射性標識エストロゲン、［１２５Ｉ］−１６α−ヨード−３，１７β−エストラジオール（ＮＥＮ， Ｃａｔ．＃ＮＥＸ−１４４）との結合に対して競合するその能力によって測定した。この放射性リガンドを以下で［１２５Ｉ］−エストラジオールと呼ぶ。
【００２８】
ＥＲ−β（Ｇｅｎ Ｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃Ｘ９９１０１）またはＥＲ−α（Ｇｅｎ Ｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃Ｍ１２６７４）ｃＤＮＡを発現ベクターｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）にクロ−ン化し、大腸菌株ＤＨαＦ′に形質転換し、アニオン交換樹脂カラム（Ｑｉａｇｅｎ Ｃａｔ．＃１２１２５）を用いて精製した。受容体タンパク質は、ＴＮＴ Ｔ７ Ｑｕｉｃｋ−Ｃｏｕｐｌｅｄ 網状赤血球溶解物系（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔ．＃１１７０）を用いて、これらのプラスミドのインビトロ転写および翻訳によって調製した。網状赤血球溶解物（１２．５ｍＬ）を、３１２．５μｇのＥＲ−αおよび６２５μｇのＥＲ−βプラスミドと共に３０℃で９０分間インキュベートした。次いでプログラムされた溶解物をアリコートに分け、−８０℃で凍結保存した。
【００２９】
化合物を１０ｐＭ〜３μＭの範囲の半対数濃度で二重に試験した。化合物をＤＭＳＯ中の１ｍＭストックとして調製し、次いでこれを、結合アッセイ緩衝液（ｍＭとして：２０ＨＥＰＥＳ、１５０ＮａＣｌ、１ＥＤＴＡ、６モノチオグリセロールおよび１０Ｎａ２ＭｏＯ４；１０％ｗｔ／ｖｏｌグリセロール、ｐＨ＝７．９）中で３倍濃縮された２０μＬアリコートに、９６ウェルプレートにおいて希釈した。受容体アリコートを氷上で解凍し、結合アッセイ緩衝液中で適切に希釈した（下記参照）。各ウェルに希釈受容体（３０μＬ／各自）を加えた。［１２５Ｉ］−エストラジオールを製造業者のエタノールストック溶液から、結合アッセイ緩衝液中で９００ｐＭ使用溶液に希釈した。最終アッセイ量は６０μＬであり、２０μＬの本発明に係る化合物、３０μＬのプログラムされた網状赤血球分解物および１０μＬの９００ｐＭ［１２５Ｉ］−エストラジオールからなっていた。［１２５Ｉ］−エストラジオールの最終濃度は１５０ｐＭであった。最終アッセイ混合物を含むプレートをシェーカー上で２分間混合し、約４℃で一夜（〜１６時間）インキュベートした。
【００３０】
受容体に結合した放射性リガンドと結合しなかったものとをセファデックスカラムで濾過して分離した。乾燥カラム媒体（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃａｔ＃Ｇ−２５）を９６ウェルカラム鋳型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｐｌａｔｅｓ Ｃａｔ＃ＭＡＨＶＮ４５１０）に加えることにより、カラム（ベッド体積４５μＬ）を調製した。次いでカラムを３００μＬの結合アッセイ緩衝液で飽和し、４℃で保存した。使用前に、保存カラムを２０００ＲＰＭで１０分間遠心し、次いで２００μＬの新しい結合緩衝液で２回洗浄した。次いでカラムに結合アッセイ緩衝液（５０μＬ／各自）を加え、その直後に３５μＬの追加の溶離量をカラムに適用した。次いで受容体に結合した放射性リガンドを２０００ＲＰＭで１０分間遠心することによりカラムから溶離した。シンチレーション反応混液（１４５μＬ）を溶離した放射性リガンド／受容体複合体に加え、放射性標識をシンチレーション計測法により測定した。
【００３１】
非特異的結合を１５０ｎＭジエチルスチルベステロール（ＤＥＳ）との競争により定義した。結合親和性はＫｉとして表され、％特異的結合（ＳＢ）に対する濃度の関係を下記式：
【数１】
2004510815.tif 000013
に代入して得られるＩＣ５０値による Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｈｏｆｆ の式を用いて計算される。このアッセイにおいて、標準エストロゲン受容体リガンドであるエストラジオールおよびＤＥＳを、高親和性（Ｋｉ＜１ｎＭ）、すなわちＥＲ−βおよびＥＲ−αの非選択性リガンドとして検出した。
【００３２】
結合アッセイに加えるべき受容体がプログラムされた網状赤血球分解物の量を、調製した受容体の各バッチで行った二つの測定値から独立して決定した。第一に、Ｋｉ値を、受容体調製物の連続希釈物を用いて、標準化合物について決定した。リガンド結合親和性のスキャッチャード分析を、これらの化合物について報告されたＫｉ値および許容範囲内のシグナル：ノイズ比（〜１０）を生じる受容体希釈物で行った。これらの実験は、０．１〜１ｎＭの［１２５Ｉ］−エストラジオールのＫＤ値、および５〜３０ピコモルのＢｍａｘ値を示した。
【００３３】
投与および使用
本発明の化合物は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βに対して高い選択性を有することが示されており、望ましくない子宮への影響なしに、ＥＲ−βに対するアゴニスト活性を有しうる。従って、これらの化合物およびそれらを含む組成物は、ＥＲ−βに関連する種々のＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病などの処置における治療剤として使用することができる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物（その無毒性の付加塩、アミドおよびエステルを含む）の有効量を含む組成物を提供し、この組成物は上記の治療利益を与えるのに役立ちうる。このような組成物は、生理的に許容される液体、ゲルまたは固体の希釈剤、助剤および賦形剤と一緒に提供することもできる。本発明の化合物は、上記または他の適応症の治療剤として使用されることが知られている他の化合物と組み合わせることもできる。
【００３５】
これらの化合物および組成物は、有資格ヘルスケア専門家によって他の治療剤と同様の手段でヒトに投与することができ、さらに獣医学的に用いられる他の動物、例えば家畜に投与することもできる。典型的には、このような組成物は、溶液または懸濁液の注射液として製造することができ；注射前に液体の溶液または懸濁液にするのに適する固体形態として製造することもできる。調製物はまた乳化されていてもよい。活性成分はしばしば、活性成分と生理的に許容されかつ適合する希釈剤または賦形剤と混合される。好適な希釈剤および賦形剤は、例えば水、塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびこれらの組み合わせである。加えて、所望により、組成物は少量の助剤物質、例えば湿潤剤または乳化剤、安定剤またはｐＨ緩衝化剤などを含むこともできる。
【００３６】
組成物は、普通は非経口的に、例えば皮下または静脈内注射によって投与される。他の投与法に適する追加の処方物としては、坐剤、鼻内エアゾール、および若干の場合は経口処方物が挙げられる。坐剤の場合は伝統的な結合剤および賦形剤、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含むことができ；このような坐剤は活性成分を含む混合物から形成することができる。経口処方物は、例えば製薬グレードのマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような普通に用いられる賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、遅延放出処方物または粉末の形態をとる。
【００３７】
本発明の化合物は、中性または塩の形態で組成物に処方することができる。製薬上許容される無毒性塩としては、酸付加塩（遊離アミノ基で形成される）が挙げられ、これらの塩は無機酸、例えば塩酸もしくはリン酸など、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などを用いて形成される。遊離カルボキシル基で形成される塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化鉄など、および有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導することができる。
【００３８】
ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物に加えて、本発明の化合物はこのような有用な化合物の合成における中間体として採用することもできる。
【００３９】
合成
本発明の範囲内にある化合物は、当技術分野で周知の手段で化学的に合成することができる。下記の実施例は、種々の市販の出発材料を採用することによって多くの異なる変更物の製造に使用することのできる一般的合成スキームを示すことを意図している。これらの実施例は、本発明の範囲内にあるいくつかの化合物を製造する方法のガイドを意味するにすぎず、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【００４０】
【実施例】
【表１】
2004510815.tif 000014
【００４１】
用いたＨＰＬＣ条件は、別に述べない限り次のとおりである：ＨＰＬＣ ２．１×５０ｍｍ Ｃ８ ５μｍ Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄ カラム；流速１．４ｍＬ／分、４．０分にわたり１５％Ｂから９０％Ｂまでの線形勾配；Ａ＝水、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ＴＦＡ、２５４ｎｍでのＵＶ検出および陽イオン化質量分析検出。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
【００４２】
実施例１：５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）２−クロロ−４，６−ジヒドロキシアセトフェノンの合成
−７８℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン［１］（２３．７ｇ， ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンが夾雑している）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液， ２００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌し、０℃で冷却し、氷水に注いだ。ジクロロメタンを真空蒸発させ、得られた溶液を濾過した。固体を酢酸エチルで数回洗浄して捨てた。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、粗製２−クロロ−４，６−ジヒドロキシアセトフェノンを褐色固体（１９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ５．６３ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
参考１：欧州特許出願 ＥＰ ０２４８４２０ により製造
【００４３】
２）２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）アセトフェノンの合成
０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジヒドロキシアセトフェノン（１０．２７ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）およびトリメチルシリルエトキシメチルクロリド（１２．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を３日間撹拌し、水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０％エーテル）により、未知物質が夾雑した表題の化合物（６ｇ）を得た。ＭＳ：３１５（Ｍ−Ｈ−）。
【００４４】
３）１−［２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンの合成
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９ｍＬ）中の上記で得た化合物（６．５６ｇ）の溶液を、窒素中で７０℃で２時間加熱した。溶剤を真空蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中３％酢酸エチル）により、表題の化合物（２．１ｇ）を得た。ＭＳ：３７２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．５７分。
【００４５】
４）５−クロロ−３−ヨード−７−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
室温でクロロホルム（５０ｍＬ）中の上記の化合物（２．１ｇ）の溶液に、トルエン（３５ｍＬ）中のヨウ素（３．０２ｇ）の溶液を５分間かけて滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液を加え、この混合物を激しく５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ジクロロメタン−へキサン５：２５：７０）で精製して、表題の化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ０．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ０．０ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ： ４７５ （ＭＮａ＋）。
【００４６】
合成方法Ａ：
５）５−クロロ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−７−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）中の上記の化合物（３００ｍｇ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（２１５ｍｇ）［２］および酸化銀（２４３ｍｇ）の溶液に窒素中で、トリフェニルアルシン（２２ｍｇ）およびビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２日間激しく撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過して溶剤を蒸発させたのち、残留物を１０ｇの Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサンから２％酢酸エチル−４０％ジクロロメタン−へキサンまでの勾配）で処理して、表題の化合物（２００ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ：５３３（ＭＨ＋）。
参考２：英国特許 ＧＢ ２２７６１６２ （１９９４）
【００４７】
６）５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
０℃に冷却したメタノール（１０ｍＬ）にアセチルクロリド（０．７ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の化合物（３００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させた。残留物をエーテル−へキサンと共に磨砕して、表題の化合物を白色粉末（１１９ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．１０ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）； ＭＳ： ２８９ （ＭＨ＋）。
【００４８】
実施例２および３：５−クロロ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランおよび５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
同様に方法Ａを用いて、それぞれ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロフェニルボロン酸および４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルフェニルボロン酸［それぞれ４−ブロモ−３−クロロフェノールおよび４−ブロモ−３−メチルフェノールから、参考２に従って、ａ）ＤＭＦ中の ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンを用いたシリル化、ｂ）ＴＨＦ中 −７８℃でｎ−ブチルリチウム（１当量）を用いたリチウム−ハロゲン交換、およびトリイソプロピルボレートでのアニオンの捕獲によって得た］から、下記の化合物を得た。
【００４９】
５−クロロ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ’＝ ２．１ Ｈｚ）； ＭＳ： ３２３ （ＭＨ＋） ； および
５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．６６ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ ｂｒ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３０３ （ＭＨ＋）。
【００５０】
実施例４：５−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）合成方法Ｂ：１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンの合成
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に無水塩化アルミニウム（４．２７ｇ）および塩化亜鉛（４３６ｍｇ）を加え、次いで１５分間撹拌した。氷冷しながら、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の１，３−ジメトキシ−５−フルオロベンゼン（５ｇ）の溶液を加えた。この混合物を −１０℃に冷却し、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−メトキシフェニルアセチルクロリド（４．９ｍＬ）を滴下した。この混合物を−１０℃で３０分間および室温で１時間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。この混合物を０℃に冷却し、氷水に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させて、表題の化合物（９．１ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １３．８ Ｈｚ， Ｊ’＝ ２．１ Ｈｚ）， ４．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ３．９ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ２９１ （ＭＨ＋） ：これは副生物として１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを含んでいた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２−６．０ （６Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
【００５１】
２）合成方法Ｃ：５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１７．８ｇ）の懸濁液に、ギ酸（４．２４ｍＬ）を滴下した。１０分ののち、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の上記で得た化合物（６．４２ｇ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で１０分間および室温で７２時間撹拌した。ＴＨＦ部分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：２％酢酸エチル−クロロホルム）により、表題の化合物（２．８７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０３ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄ ｂｒ， １Ｈ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３０１ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ　ｔＲ ： ２．４５分。さらに溶離して、位置異性体７−フルオロ−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， Ｊ’＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．５６ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ １１ Ｈｚ， Ｊ’＝ ２．１ Ｈｚ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
【００５２】
３）合成方法Ｄ：５−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
試験管中で５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１３２ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（２ｇ）の混合物を油浴中で加熱した（２００℃で予熱した）。この混合物は溶融し、これを２００℃で４０分間撹拌し、冷却した。残留物を１Ｎ塩酸に注いだ。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、高真空乾燥して、表題の化合物をベージュ色粉末（８２ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．１９ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．７１ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ ｂｒ， １Ｈ， Ｊ＝ １２．９ Ｈｚ） ； ＭＳ： ２７３ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： １．６６分。
【００５３】
実施例５：５−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
方法Ｂ、ＣおよびＤに従って、５−ブロモ−１，３−ジメトキシベンゼン［３］（５．４ｇ）から、次の化合物を得た：シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン−へキサン、１：２から２：１までの勾配）により位置異性体を精製したのち、１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（０．９１ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３５１ （ＭＨ＋） ；５−ブロモ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（０．７８ｇ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３６１ （ＭＨ＋）；および水溶液の処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）および酢酸エチルでの抽出ののち、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１４３ｍｇ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ． ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）； ＭＳ： ３３３ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： １．８０分。
参考３： Ｄｅｔｔｙ， Ｍ．Ｒ．； Ｍｕｒｒａｙ， Ｂ．Ｊ．； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８３， ８８３
【００５４】
実施例６：７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）５−ヨード−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（９５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（４６２ｍｇ）の懸濁液を、１１５℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ジクロロメタン−へキサン１：１０：２０）により、表題の化合物（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ４０９ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： ２．８３分。
【００５５】
２）方法Ｄに従って、５−ヨード−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（９５ｍｇ）から、水溶液の処理、酢酸エチルでの抽出およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中３％メタノール）ののち、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）； ＭＳ： ３８１ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： １．８７分。
【００５６】
実施例７：５−シアノ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）５−シアノ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１５０ｍｇ）、シアン化銅（Ｉ）（５５．５ｍｇ）の懸濁液を、１２０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶剤を蒸発させて、表題の化合物（１２６ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３０８ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： ２．２９分。
【００５７】
２）方法Ｄに従って、５−シアノ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１６０ｍｇ）から、５−シアノ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）； ＭＳ： ２８０ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： １．６４分 。
【００５８】
実施例８：７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
ナトリウムチオメトキシド（６００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（３２５ｍｇ）の溶液に加えた。この混合物を１時間還流し、冷却した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−クロロホルム、０：１００から５：９５までの勾配）で精製して、表題の化合物（３１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３２９ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： ２．６８分。
【００５９】
２）方法Ｄに従って、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１０８ｍｇ）から、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（５３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３０１ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： １．８５分。
【００６０】
実施例９：５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クマリン
１）２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
−７８℃に冷却したジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド［４］（３．１５ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液， １６ｍＬ）を加えた。この混合物を −７８℃で３０分間撹拌し、温め、室温で１８時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶剤を蒸発させて、表題の化合物（２．８５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
参考４：Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｍ．Ｖ．； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １， １９８２， １０９５
【００６１】
２）５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）クマリンの合成
無水酢酸（２５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．８５ｇ）、４−メトキシフェニル酢酸（２．５４ｇ）および酢酸ナトリウム（３ｇ）の溶液を１８時間還流し、冷却した。冷水（２００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水（３回）およびエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、高真空乾燥して、表題の化合物（２．９２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ６Ｈ）。
【００６２】
３）方法Ｄに従って、５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）クマリンから、５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クマリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ）； ＭＳ： ２８９ （ＭＨ＋） ； ＨＰＬＣ ｔＲ ： ２．０４分。
【００６３】
実施例１０：５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン
１）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−クロロクマリンの合成
室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クマリン（１．１５ｇ）の溶液に、イミダゾール（８００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６ｇ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０％エーテル）により、表題の化合物を淡黄色油状物（１．８１ｇ）として得た。これは放置すると結晶化した。ＭＳ：５１７（ＭＨ＋）。
【００６４】
２）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメンの合成
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記で得た化合物（１．６０ｇ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液， ４．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を −７８℃で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を−７８℃で滴下した。この混合物を０℃に温め、無水硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶剤を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０％エーテル）で処理して、表題の化合物（１．３５ｇ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ２．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ０．９９ （ｓ， １８Ｈ）， ０．２２ （ｓ， １２Ｈ）。
【００６５】
３）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−クロロ−２Ｈ−クロメンの合成
ディーン−スターク冷却器を備えたフラスコ中で、トルエン（３０ｍＬ）中の上記で得た化合物（１．１７ｇ）およびフェノール（１．２ｇ）の溶液を３時間還流加熱した。この溶液を冷却し、エーテル（５０ｍＬ）と１０％炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを冷却浴中で真空蒸発させ、この粗製７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−クロロ−２−フェノキシ−２Ｈ−クロメンのトルエン溶液を窒素中で−７８℃で冷却した。ヒドリドアルミン酸ジイソブチル（トルエン中１Ｍ溶液， ７．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を −７８℃で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を−７８℃で滴下した。この混合物を０℃に温め、無水硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶剤を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０％ジクロロメタン）で処理して、表題の化合物（３８０ｍｇ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１Ｈｚ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， １２ Ｈ）； ＭＳ： ５０３ （ＭＨ＋）。
【００６６】
４）５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記で得た化合物（１２５ｍｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液， １ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。１０ｇの Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−へキサン、０：１００から３０：７０までの勾配）により、表題の化合物（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ９．９８ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ： ２７３ （Ｍ−Ｈ−）。
【００６７】
５）５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマンの合成
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の上記で得た化合物（６０ ｍｇ）の溶液に、炭素上の５％パラジウム（８０ｍｇ）を加えた。この懸濁液を室温で３０ＰＳＩの水素雰囲気中で３０分間撹拌した。触媒を濾過し、溶剤を蒸発させ、１０ｇの Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ シリカゲルカラム上での精製（溶離剤：酢酸エチル−へキサン、０：１００から２５：７５までの勾配）の後、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ）， ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ Ｊ’＝ １０．５ Ｈｚ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １６．２ Ｈｚ， Ｊ’＝ １０．５ Ｈｚ） ； ＭＳ： ２７５ （Ｍ−Ｈ−）。
【００６８】
実施例１１：５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１）１−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンの合成
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）に無水塩化アルミニウム（５０．５ｇ）および塩化亜鉛（５．７２ｇ）を加え、次いで１５分間撹拌した。氷冷しながら、１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）中の１，３−ジメトキシ−５−クロロベンゼン（５５ｇ）の溶液を加えた。この混合物を−２５℃に冷却し、１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の ４−メトキシフェニルアセチルクロリド（５３．９ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温に温まらせ、１２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液をセライトおよびシリカゲルに通して酢酸エチルを用いて濾過した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題の化合物（３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．０７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ）， ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３２１ （ＭＨ＋）。
【００６９】
２）１−（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの合成
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液， ５ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（１．３４ｇ）の溶液に滴下した。この溶液を７０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、９０時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液， ５ｍＬ）を滴下し、７０℃に１２時間加熱した。この溶液を−４５℃に冷却し、メタノール（４５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。固体を酢酸エチル（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、１．２Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）および塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と共に磨砕して、表題の化合物（８６６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １０．３５ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．２７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２．１ Ｈｚ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ： ２７９ （ＭＨ＋）。
【００７０】
３）５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
１−（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０ｍｇ）、無水酢酸（１．２ｍＬ）および酢酸ナトリウム（４４ｍｇ）からなる溶液を調製した。この溶液を１４０℃で５０分間加熱し、室温に冷却し、７０時間撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。３時間撹拌したのち、この溶液を飽和二リン酸カリウムでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた黄色油状物をトルエンで希釈し、ディーン−スタークトラップを用いて１．５時間脱水した。逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いたクロマトグラフィーにより、表題の化合物（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．０７ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ： ３０３ （ＭＨ＋）。
【００７１】
実施例１１の合成スキーム：
【化２２】
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【００７２】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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