(57)【要約】式（I）で示される新規シクロアザホスファ炭化水素を提供する。該化合物は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用である。
2004532221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2004532221.tif 000015
［式中、
a、bおよびcで示される結合は、独立に、単結合または二重結合を表し；
mおよびnは、独立に、0、1、2または3であり、但し、mおよびnの両方が0でないことを条件とし；
Xは、SまたはOであり；
R1は、式：
【化２】
2004532221.tif 000016
で示され、
Eは、存在する場合に、結合、または、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニルによって任意に置換されたメチレンまたはエチレンを表し；
sおよびtは、独立に、0、1、2または3であり；
AおよびA'は、独立に、結合、または、飽和または不飽和の任意に置換された環式または複素環式炭化水素二価または三価基を表し；
Yは、結合、O、S、C（O）NR10、NR10C（O）またはNR10表し、R10は、水素、ヒドロキシ、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表し；
R8は、結合、水素、アルカンジイルまたはアルケンジイル二価基、1個またはそれ以上のエーテル二価基（R'−O−R''）またはアミン二価基（R'−N−R''）を表し、R'およびR''は、独立に、0〜3個のCを有するアルキルまたはアルケニルを表し；
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基；NR11R12、C（O）NR11R12、C（O）R11R12、CO（O）R11R12、S（O）2R11を表し、各R11およびR12は、独立に、水素、ハロゲン、または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表し；
R2は、ヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸またはメルカプトメチル基を表し；
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和アルカンまたはアルケン基、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノを表すか；または、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子および結合窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表すか；またはR4およびR5、R5およびR6、またはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、任意に置換された環または複素環を形成する。］
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
XはOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
aおよびcは両方とも単結合であり、bは二重結合であり、R4およびR7は独立に水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Eは不存在であり、sおよびtは両方とも0であり、YはAのパラ位におけるOであり、Aはフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2はヒドロキサム酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリナン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−フェニル−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレパン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロラン−1−アセトアミド；
（±）−（R＊，R＊，S＊）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−1，2−アザホスファビシクロ［4．3．0］ノン−4−エン−9−カルボキシアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロク−6−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−酢酸；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロカン−1−アセトアミド；
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレプ−5−エン−1−酢酸；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレパン−1−アセトアミド；および
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項８】
治療における使用のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んで成る、組織崩壊、炎症、増殖性疾患、神経炎症性障害、新脈管形成依存性疾患を包含する疾患または症状の治療および予防法。
【請求項１０】
疾患または症状が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮または胃の潰瘍化、皮膚老化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、多発性硬化症、関節炎症状、固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内症、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、関節炎、喘息、敗血症性ショック、発熱、心臓血管作用、出血、凝固、急性期反応およびアポトーシスである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
組織崩壊、炎症、増殖性疾患、神経炎症性障害、新脈管形成依存性疾患を包含する疾患または症状の治療のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１２】
症状または疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮または胃の潰瘍化、皮膚老化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、多発性硬化症、関節炎症状、固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内症、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、関節炎、喘息、敗血症性ショック、発熱、心臓血管作用、出血、凝固、急性期反応およびアポトーシスである請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これまで知られていない種類の化合物、即ち、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を示すシクロアザホスファ炭化水素、該化合物を含んで成る医薬組成物、および薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、細胞外マトリックスにおける多くのタンパク質化合物、例えば、コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、ラミニンおよびプロテオグルカンコアータンパク質を分解しうる亜鉛含有酵素の1種である。
【０００３】
ドメイン構造および基質選択によって分類される少なくとも23種類の異なるMMPが存在する（Lauer−Fields, Exp. Opin. Ther. Patents, 10, 1873−1884, 2000）。MMPは、4つの主要群に分類しうる：繊維コラーゲンを分解するコラゲナーゼ；プロテオグルカンおよび糖タンパク質を分解するストロメリシン；非繊維分解コラーゲン、即ちゼラチン、を分解するゼラチナーゼ；および、最後に、膜結合MMP（O'Brien, J. Med. Chem., 43, 156−166, 2000）。MMPは、共通のマルチドメイン構造を有するが、異なる部位において、異なる程度に糖化される。全てのMMPは、共通の亜鉛結合モチーフ（motif）、HisGluXaaGlyHisも有し、違いは、基質特異性のような要素を調節する構造ドメインの存在または不存在、阻害物質結合、マトリックス結合、および細胞表面局在を含む。MMPの命名法は単純であり、MMP−n（nは1から始まる整数）と称される。
【０００４】
MMPは、正常組織における組織リモデリング、即ち、新脈管形成、創傷治癒、骨吸収、排卵および胚発生において、重要な生理学的役割を果たす。健康な組織において、MMPの活性は、遺伝子発現、潜在前酵素形態における酵素の合成、およびMMPの内因性組織阻害物質（TIMP）の共発現によって、注意深く調節される。過度かまたは低い調節MMP活性は、多くの病理学的状態に関係し、従って、MMP活性の調節を再確立しうるMMP阻害作用を有する薬剤を設計する多大な努力がなされている。
【０００５】
多くの既知のMMP阻害物質は、天然アミノ酸に基づき、MMPの天然基質における開裂部位に構造的類似性を有するペプチド誘導体である。他の既知のMMP阻害物質は、より低いペプチド構造を有し、プソイドペプチドまたはペプチドミメチック、即ちスルホンアミドとして分類しうる。
【０００６】
MMP阻害物質の先行技術は、ペプチド構造物（WO 95／19965およびWO 95／19956）、直鎖および環式スルホンアミド化合物（WO 97/44315、WO 00/09485およびEP 0979816）、ならびに酪酸およびペンタン酸誘導体（WO 97/43237、WO 97/43239およびWO 99/61413）から成る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、一般式Iで示される新規シクロアザホスファ炭化水素誘導体は、MMPの有効な阻害物質であることが見出された。
【０００８】
従って、本発明は一般式Iで示される化合物、およびその医薬的に許容される塩に関する：
【化１】
2004532221.tif 000003
［式中、
a、bおよびcで示される結合は、独立に、単結合または二重結合を表し；
mおよびnは、独立に、0、1、2または3であり、但し、mおよびnの両方が0でないことを条件とし；
Xは、SまたはOであり；
R1は、式：
【化２】
2004532221.tif 000004
で示され、
Eは、存在する場合に、結合、または、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルカルボニルによって任意に置換されたメチレンまたはエチレンを表し；
sおよびtは、独立に、0、1、2または3であり；
AおよびA'は、独立に、結合、または、飽和または不飽和の任意に置換された環式または複素環式炭化水素二価または三価基を表し；
Yは、結合、O、S、C（O）NR10、NR10C（O）またはNR10表し、R10は、水素、ヒドロキシ、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表し；
R8は、結合、水素、アルカンジイルまたはアルケンジイル二価基、1個またはそれ以上のエーテル二価基（R'−O−R''）またはアミン二価基（R'−N−R''）を表し、R'およびR''は、独立に、0〜3個のCを有するアルキルまたはアルケニルを表し；
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基；NR11R12、C（O）NR11R12、C（O）R11R12、CO（O）R11R12、S（O）2R11を表し、各R11およびR12は、独立に、水素、ハロゲン、または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表し；
R2は、ヒドロキサム酸、カルボン酸、ホスホン酸またはメルカプトメチル基を表し；
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基；アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノを表すか；または、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子および結合窒素原子と一緒になって複素環を形成し；
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルキルアミノによって任意に置換された分岐鎖または直鎖の飽和または不飽和炭化水素基を表すか；またはR4およびR5、R5およびR6、またはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、任意に置換された環または複素環を形成する］。
【０００９】
他の要旨において、本発明は、式Iの化合物および医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに他の要旨において、本発明は、有効量の一般式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んで成る、組織崩壊、炎症または増殖性疾患を包含する疾患または症状の治療および予防法に関する。
【００１１】
さらに他の要旨において、本発明は、組織崩壊、炎症または増殖性疾患を包含する疾患または症状を治療および予防する薬剤の製造における、一般式Iの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、周期表の第7主族の元素、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味するものとする。
【００１３】
「アルカン」という用語は、炭素および水素を含有する飽和の直鎖、分岐鎖または環式化合物を意味するものとする。この用語は、下位分類の、第一級、第二級および第三級アルカン、例えば、メタン、エタン、n−プロパン、イソ−ブタン、tert−ブタン、シクロヘキサン、シクロペンタンを包含する。
【００１４】
「アルケン」という用語は、炭素および水素を含有し、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式化合物を意味するものとする。この用語は、第一級、第二級および第三級アルケン、例えば、エテン、プロペン、1−ブテン、2−ブテン、3，3−ジメチル−1−ブテン、シクロプロペン、シクロヘキセンを包含する。
【００１５】
「アルキル」という用語は、いずれかの炭素原子から水素原子を除去することによって、直鎖、分岐鎖または環式アルカンから誘導される一価の基を意味するものとする。この用語は、下位分類の、第一級、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロプロピルを包含する。
【００１６】
「ハロアルキル」という用語は、部分的または完全にハロゲン化されたアルキル、例えばトリフルオロメチルを意味するものとする。
【００１７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル、例えば、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルおよび2，4−ジヒドロキシペンチルを意味するものとする。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、式OR'［R'は前記のように定義されるアルキルである］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−COOR'［R'は前記のように定義されるアルキルである］で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
【００２０】
「飽和環式炭化水素」という用語は、水素および炭素を含有する飽和の環式化合物、任意に縮合した二環式環、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、ヒドロインダンおよびデカリンを意味するものとする。
【００２１】
「不飽和環式炭化水素」という用語は、水素および炭素を含有し、1つまたはそれ以上の炭素−炭素結合が不飽和の環式化合物、任意に縮合した二環式環、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、ベンゼン、ナフテンおよび1，4−ジヒドロナフテン、インダンおよびインデンを意味するものとする。
【００２２】
「複素環式炭化水素」という用語は、水素、炭素、ならびにO、SおよびNから選択される1個またはそれ以上の複素原子を有する飽和または不飽和環式化合物、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ホスファラン、ホスホリナンおよびホスポレパンを意味するものとする。
【００２３】
「一価基」、「二価基」および「三価基」という用語は、1個、2個または3個の水素がそれぞれ除去された成分を意味するものとする。
【００２４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、好適な無機または有機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、燐酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と、式Iの化合物とを反応させることによって生成される塩を意味するものとする。
【００２５】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与えるのに必要とされる量であって、投与経路；患者の年齢、体重、性、健康および状態；症候の性質および程度；併存治療の種類；に依存して一般に決められる量を意味するものとする。
【００２６】
「賦形剤」という用語は、医薬配合物における活性成分でない全ての物質、例えば、担体、結合剤、潤滑剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、緩衝剤、香味剤または着色剤を意味するものとする。
【００２７】
文献に報告されている多くのMMP阻害物質の薬種は、その機能に極めて重要な2つの要素を含んで成る：1）MMPの活性部位の亜鉛に配位する亜鉛結合基、多くの場合ヒドロキサム酸、逆ヒドロキサム酸、酸化燐基（例えば、ホスフィン酸、およびアミノホスホン酸を含むホスホンアミド）、カルボン酸、またはメルカプトメチル；および、2）MMPの活性部位の近くの特定サブサイトと相互作用しうる基（O'Bien, J. Med. Chem., 43, 156−166, 2000;Hajduk, J. Am. Chem. Soc., 119, 5818−5827, 1997）。異なるMMP阻害物質は、既知のMMPに対して異なる選択性を示すことはよく知られている。MMPのX線分析から、MMPは、S1'サブサイトまたはポケットの深さによって、即ち、深いかまたは浅いS1'ポケット酵素として、2つの大きいサブグループに分類しうることが明らかである。S1'ポケットは、「選択性ポケット」とも称され、なぜなら、S1'ポケットと相互作用する阻害物質成分の大きさが、阻害物質の特異性を決めると考えられるからである（Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735−2776, 1999）。亜鉛結合基の隣の阻害物質上の大きい置換基は、MMP−1およびMMP−7のような浅いポケットのMMPを犠牲にして、MMP−2、MMP−9およびMMP−3のような深いポケットのMMPに対する阻害活性を高めることがわかった。しかし、全てのMMPは共通の活性部位を有するので、全てのMMPは、いずれのMMP阻害物質によってもある程度は阻害され、1つのMMPに対する真の選択性は達成されていない（Brown, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 2167−2177, 2000）。
【００２８】
生体外で試験した場合にナノモル範囲のIC50を有する多くの高有効性MMP阻害物質が開発されている。残念なことに、これらの化合物は、低い生物学的利用能を示し、従って、それらは治療的処置に殆ど使用できない（Brown, Breast Cancer Res. Treat., 52, 125−136, 1998）。従って、有用な生体内MMP阻害物質に必要とされるMMP阻害、水溶性、経口利用性、薬物動態特性などの間に適正なバランスを有する化合物を開発する努力が現在もなされている。
【００２９】
驚くべきことに、新規種類の化合物、即ち、一般式Iで示されるシクロアザホスファ炭化水素は、高いMMP阻害活性を示すことが見出された。
【００３０】
好ましい態様において、XはOである。
【００３１】
さらに好ましい態様において、aおよびcは両方とも単結合であり、bは二重結合であり、R4およびR7は独立に水素またはメチルである。
【００３２】
さらに好ましい態様において、Eは不存在であり、sおよびtは両方とも0であり、YはAのパラ位におけるOであり、Aはフェニルである。
【００３３】
さらに好ましい態様において、R2はヒドロキサム酸である。
【００３４】
さらに好ましい態様において、式Iの化合物は下記から成る群から選択される：
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリナン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−フェニル−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレパン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロラン−1−アセトアミド；
（±）−（R＊，R＊，S＊）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−1，2−アザホスファビシクロ［4．3．0］ノン−4−エン−9−カルボキシアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロク−6−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−酢酸；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロカン−1−アセトアミド；
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレプ−5−エン−1−酢酸；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド；
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレパン−1−アセトアミド；および
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド。
【００３５】
一般式Iの化合物は、異性体形を可能にする不斉炭素原子ならびに炭素−炭素二重結合を有する。本発明は、純粋形態または混合物としての、式Iで示されるあらゆる互変異性体形、ジアステレオ異性体形または光学異性体形に関すると理解される。
【００３６】
MMP産生または活性における不均衡は、多くの疾患に関係し、従って、MMP阻害剤の治療有用性に関係している。従って、MMPを阻害する特性を有する化合物は、MMP産生または活性の不均衡に関係した疾患または症状の、疾患重症度、疾患症状および／または再発の周期性を、治療し、予防し、および／または改善するのに潜在的に有効であると考えられる。疾患または症状は、下記のものを包含するがそれらに限定されない：組織崩壊または炎症に関連した疾患または症状、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨減少症、例えば骨粗鬆症、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮または胃の潰瘍化、皮膚老化、腫瘍転移、腫瘍浸潤および腫瘍増殖；ミエリン分解に関係した疾患を包含する神経炎症性障害に関連した疾患、例えば多発性硬化症；関節炎症状ならびに固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内症、眼腫瘍、血管線維腫および血管腫を包含する新脈管形成依存性疾患（Vu, in Metalloproteases, Parks and Mecham編、115−148, 1998, Academic Press; Mullinis, Biochem. Biophys. Acta., 695, 117−214, 1983; Henderson, Drugs of the Future, 15, 495−508, 1990; Reich, Cancer Res, 48, 3307−3312, 1988; Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735−2776, 1999）。
【００３７】
さらに、MMP阻害剤は、過剰の腫瘍壊死因子α（TNF−α）産生に関連した疾患または症状の、疾患重症度、疾患症状および／または再発の周期性を、治療し、予防し、および／または改善するのにも潜在的に有効である（Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735−2776, 1999）。TNF−αは、炎症性疾患または症状、関節炎、喘息、敗血症性ショック、発熱、心臓血管作用、出血、凝固、急性期反応およびアポトーシスに関係している強力な前炎症性サイトカインである。TNF−αは、膜結合26kDaタンパク質として細胞において産生され、タンパク質分解的に開裂されて、17kDa活性可溶性形態を放出する。TNF−αプロセシングは、メタロプロテアーゼである酵素TNF−αコンバターゼ（TACE）によって触媒され、いくつかのMMP阻害物質は、TNF−αプロセシングを阻害することがわかっている（Mohler, Nature, 370, 218, 1994）。従って、過剰のTNF−α産生は、MMP阻害剤での処置によって潜在的に調節しうる。
【００３８】
他の要旨において、本発明は、式Iの化合物の医薬配合物に関する。獣医学およびヒト医学の両方に使用される本発明の配合物は、医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分と組み合わせた活性成分を含んで成る。担体は、配合物の他の成分と適合性であり、その受容者に有害でないという意味において、「許容性」でなければならない。
【００３９】
配合物は、例えば、経口（持効性または徐放性を含む）、直腸、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む）、経皮、眼、局所、鼻腔または口内投与に好適な形態の配合物を包含する。
【００４０】
「投与単位」という用語は、患者に投与することができ、容易に取扱および包装でき、単独かまたは固体または液体医薬希釈剤または担体との混合物として活性物質を含んで成る物理的および化学的に安定な単位用量として存在しうる、単位用量、即ち単一用量を意味する。
【００４１】
配合物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、例えばRemington, The Science and Practise of Pharmacy、第20版、2000に記載されているような薬学分野においてよく知られているいずれかの方法によって製造しうる。全ての方法は、1つまたはそれ以上の補助成分から構成される担体と、活性成分とを合わせる段階を含む。一般に、配合物は、活性成分と液体担体または微細固体担体またはそれらの両方とを均質かつ緊密に合わせ、次に、必要であれば、製剤を所望の配合物に付形することによって製造される。
【００４２】
経口投与に好適な本発明の配合物は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤またはトローチ剤のような分離単位形態；散剤または顆粒剤の形態；水性液体または非水性液体、例えばエタノールまたはグリセロール中の、液剤または懸濁剤の形態；または、水中油乳剤または油中水乳剤の形態であってよい。そのような油は、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油であってよい。水性懸濁剤に好適な分散または懸濁化剤は、合成または天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アルギン酸塩、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを包含する。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤の形態でも投与しうる。
【００４３】
錠剤は、活性成分を、場合により1つまたはそれ以上の補助成分と一緒に、圧縮するかまたは成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、散剤または顆粒剤のような易流動性形態の活性成分を、結合剤、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースポリエチレングリコール、ワックス等；潤滑剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等；または分散剤と任意に混合して、好適な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた、粉末活性成分と好適な担体との混合物を、好適な機械で成形することによって製造しうる。
【００４４】
直腸投与、例えば注射または注入用の配合物は、活性成分および担体を組み込んだ坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
【００４５】
非経口投与に好適な配合物は、受容者の血液と等張性であるのが好ましい活性成分の滅菌油性または水性調製物、例えば、等張性食塩水、等張性グルコース溶液または緩衝溶液を含んで成るのが好都合である。配合物は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過、配合物への滅菌剤の添加、配合物の照射、または配合物の加熱によって滅菌するのが好都合である。例えば米国特許第5534499号、米国特許第5762958号および米国特許第6007839号に開示されているリポソーム配合物も非経口投与に適している。
【００４６】
あるいは、式Iの化合物は、滅菌固体調製物、例えば、使用の直前に滅菌溶剤に容易に溶解する凍結乾燥粉末としても投与しうる。
経皮配合物は、硬膏剤の形態であってよい。
【００４７】
眼投与に好適な配合物は、活性成分の滅菌水性調製物の形態であってよく、該調製物は、微晶質形態、例えば水性微晶質懸濁液の形態であってよい。リポソーム配合物または生分解性ポリマー系を使用して、活性成分を眼投与することもできる。
【００４８】
局所または眼投与に好適な配合物は、液体または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、パップ剤、水中油または油中水乳剤、例えば、クリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤；または、溶液剤または懸濁液剤、例えば滴剤を包含する。
【００４９】
鼻腔または口内投与に好適な配合物は、散剤、自動噴射およびスプレー配合物、例えばエーロゾル剤およびアトマイザーを包含する。
【００５０】
前記の調製物に加えて、式Iの化合物はデポー調製物としても投与しうる。そのような長時間作用性の配合物は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射によって投与しうる。従って、例えば、式Iの化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、イオン交換樹脂、または低溶解性誘導体、例えば低溶解性塩を使用して配合しうる。
【００５１】
本発明を使用する全身性治療において、0.001〜200mg／kg体重、好ましくは0.002〜50mg／kg哺乳動物体重、例えば、式Iの化合物の1日用量0.003〜20mg／kgが投与され、これは一般に、成人の1日用量0.2〜750mgに相当する。皮膚疾患の局所治療においては、0.1〜750mg／g、好ましくは0.1〜500mg／g、例えば0.1〜200mg／gの式Iの化合物を含有する軟膏剤、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科における局所使用に関しては、0.1〜750mg／g、好ましくは0.1〜500mg／g、例えば0.1〜200mg／gの式Iの化合物を投与する。経口組成物は、投与単位当たり0．05〜250mg、好ましくは0．1〜125mgの式Iの化合物を含有する錠剤、カプセル剤またはドロップ剤として配合するのが好ましい。
【００５２】
前記の成分に加えて、式Iの化合物の配合物は、1つまたはそれ以上の付加的成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート（酸化防止剤を含む）、乳化剤等も含有しうる。
【００５３】
本発明は、治療に一般に使用される他の医薬活性成分を、本発明の配合物に組み込むことも含む。限定するものではないが、そのような他の医薬活性成分は、抗癌剤、例えば化学療法剤、ホルモン剤または生物学的反応調節剤であってよい。
【００５４】
式Iの化合物のサブクラスである式IIの化合物：
【化３】
2004532221.tif 000005
［式中、R1、R2、R6、R7、X、b、cおよびmは前記のように定義される］
の合成における重要な段階は、反応式7の段階2に示されるように、Ag＋によって触媒されるアミノホスファアレンの立体選択的（ピロリジン環上の置換基はシス位置にある）環化である。Huby, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 145−155, 1991は、アレン誘導体のAg＋触媒立体選択的環化を開示しており、そこでは、窒素はスルホンアミドまたはカルバメート基の一部であるが、窒素がホルムアミドまたは第二級アミンの一部である場合は環化できない。窒素が遊離アミンの一部である場合、立体選択性は失われる。
【００５５】
驚くべきことに、Ag塩は、ホスホンアミドアレンの立体選択的環化を触媒することを本発明者らは見出した。従って、式IIIの化合物：
【化４】
2004532221.tif 000006
［式中、R1、R2、R6、R7、Xおよびmは前記のように定義される］
を触媒的に変換することによって、式IIの化合物を製造することができる。このAg＋触媒環化は、種々の条件下に行うことができる。好ましくは、0〜40℃、例えば10〜30℃の温度で行われる。使用されるAg＋塩の量は、アレンに対して0.05から2当量、例えば0.5〜1.5当量である。環化は、必要とされる変換に達するのに必要とされるどのような時間でも行うことができ、Ag塩の2回以上の添加も含みうる。有用なAg塩は、AgOCOCF3、AgClO4、AgOSO2CF3、AgNO3およびAgBF4から成る群から選択しうる。
【実施例】
【００５６】
下記の非制限的実施例によって、本発明をさらに説明する。
下記の一般的な略語を使用する：
DCM：ジクロロメタン；THF：テトラヒドロフラン；NH2OTMS：O−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン；DMSO：ジメチルスルホキシド
【００５７】
溶媒の乾燥は、市販の乾燥溶媒にオーブン乾燥した分子篩を添加することによって行った。全ての融点は、修正されていない。ケミカルシフト値（δ）（ppm）は、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）または重水素クロロホルム（δ＝76.81）に対して、特定溶媒における13C NMR（75.6MHz）について示す。マススペクトルは、QUATTRO II（Micromass）で記録した。モードは、EI＋：電子衝撃、陽イオン；ES＋：エレクトロスプレー、正モードとして示される。正確な質量は、括弧内の理論値からの相対偏差と一緒に示される。
【００５８】
合成
ベンゼンホスフィニルジクロリド1aは、市販品であった。市販アリールエーテルを、トリクロロホスフィンおよび0.1〜0．2モル当量のルイス酸（ジアリールエーテルについては塩化アルミニウム、アリールアルキルエーテルについては塩化錫（IV））を使用して、還流させながら3日間にわたってジクロロホスフィニル化し（Miles, J. Org. Chem. 40, 343−347, 1975）、次に、蒸留して（反応式1）、アリールジクロロホスフィン1b−fを中〜低収量で得た。該塩化ホスフィニルをω−不飽和アルコールで処理し、得られたホスフィネートは、そのままで（アリルアリアリールホスホネート2）、または触媒臭化アルキル（ブテニルアリールブテニルホスホネート3の合成については4−ブロモブト−1−エン、ペンテニルアリールペンテニルホスホネート4の合成については5−ブロモペント−1−エン）の存在下に、130℃で加熱した場合に、アルブゾフ転位を受けた。
【００５９】
反応式1
【化５】
2004532221.tif 000007
a）：PCl3／SnCl4またはPCl3／AlCl3；b）：i．アリルアルコール、ピリジン、エーテル、ii．加熱；c）：i．ブト−3−エン−1−オール、ピリジン、エーテル、ii．4−ブロモブト−1−エン、加熱；d）：i．ペント−4−エン−1−オール、ピリジン、エーテル、ii．5−ブロモペント−1−エン、加熱
【００６０】
反応式2
【化６】
2004532221.tif 000008
a）：i．PCl5、ii．アリルアミン、ピリジン、DCM；b）：i．nBuLi、THF、ii．エチル；c）Grubb触媒、DCM；d）H2、Pd／C（10％）；e）NH2OTMS、KOH、MeOH
【００６１】
アザホスホロラン（5員環）の先駆物質を、ホスホネートエステル2から生成し、DCM中の五塩化燐を使用して塩化ホスホニルに順調に変換した（反応式2）。次に、アリルアミンをホスホニル化して、ホスホンアミド5を得た（Hetherington, Tetrahderon, 56, 2053−2060, 2000）。強塩基性条件下での長い反応時間によるブロモ酢酸エチルによるアルキル化は、二重結合の移動を伴い、次の閉環複分解は適切にアザホスホロレン7を与えた。接触水素添加によって複素環8を得、メタノール中のO−トリメチルシリルヒドロキシルアミンおよび水酸化カリウム一水化物を使用して、これをヒドロキサム酸9に変換した。
【００６２】
反応式3
【化７】
2004532221.tif 000009
段階1）i．PCl5、DCM、ii．アリルアミン、トリエチルアミン、DCM；段階2）Grubb触媒、DCM；段階3）i．nBuLi、THF、ii．ブロモ酢酸エチル；段階4）i．PCl5、DCM、ii．15、トリエチルアミン、DCM
【００６３】
重要な中間エステル11を経て、アザホスホリンを生成した（反応式3）。ホスホネート2を、五塩化燐およびホスホニル化アリルアミンを使用して塩素化して、ホスホンアミド5を得、これをGrubb触媒で環化し、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、重要中間体エステル11を得た。または、この重要中間体は、前記のように、塩化ホスホニルを使用してN−アリルグリシンエチルエステル15をホスホニル化し、次に、閉環複分解することによっても得られた。
【００６４】
反応式4
【化８】
2004532221.tif 000010
段階1）TMSONH2、KOH、MeOH；段階2）NaOH、MeOH；段階3）H2、Pd／C（10％）
【００６５】
次に、エステル11は、ヒドロキシルアミノ分解を受けてヒドロキサム酸12を生成するか、または鹸化を受けてカルボン酸17を生成する（反応式4）。最後に、水素添加およびヒドロキシルアミノ分解によって、エステル13を経てヒドロキサム酸14を得た。
【００６６】
反応式5
【化９】
2004532221.tif 000011
段階1）i．PCl5、DCM、ii．アリルアミン、トリエチルアミン、DCM；段階2）i．BuLi、THF、ii．ブロモ酢酸エチル；段階3）i．PCl5、DCM、ii．15、トリエチルアミン、DCM；段階4）Grubb触媒、DCM；段階5）H2、Pd／C（10％）；段階6）TMSONH2、KOH、MeOH；段階7）NaOH、MeOH
【００６７】
7員の複素環式ヒドロキサム酸およびカルボン酸21、22および24も、ブテニルアリールブテニルホスホネート3から、前記のようにアリルアミンをアミド化して、ホスホンアミド18を得、それをブロモ酢酸エチルでアルキル化して、重要中間体ジ−不飽和エステル19を得ることによって得られた（反応式5）。あるいは、これらのジエンは、ホスホネート3から得た塩化ホスホニルを使用してN−アリルグリシンエチルエステルをホスホニル化することによって直接的に得られた。この場合も、閉環複分解によって複素環20を得、これを任意に水素添加してエステル23を得、次に、ヒドロキシルアミノ分解または加水分解によってヒドロキサム酸およびカルボン酸21、22および24を得た。
【００６８】
反応式6
【化１０】
2004532221.tif 000012
段階1）i．PCl5、DCM、ii．15、トリエチルアミン、DCM；段階2）Grubb触媒、DCM；段階3）H2、Pd／C（10％）；段階4）TMSONH2、KOH、MeOH
【００６９】
同じ反応順序は、ペンテニルアリールペンテニルホスホネート4のホスホンアミド25への変換を可能にし、これもまた、順調に環化して、不飽和複素環26を与えた（反応式6）。このアザホスホロセノンを、ヒドロキサム酸27に変換するか、または任意に水素添加して複素環28を得、次に、ヒドロキシルアミノ分解して29を得た。
【００７０】
反応式7
【化１１】
2004532221.tif 000013
段階1）i．PCl5、DCM、ii．30、トリエチルアミン、DCM；段階2）AgBF4、THF；段階3）Grubb触媒、DCM；段階4）NH2OTMS、KOH、MeOH
【００７１】
5および6員環が縮合した二環式化合物は、反応式7に示されているようにして得られた。五塩化燐を使用してホスホネート2から誘導される塩化ホスホニルは、アミノエステル30で処理した際に（Huby, J. Chem. Soc., Perkin trans., I, 145−155, 1991）、純粋なホスホンアミドをジアステレオマー31および32の混合物として生成し、それをクロマトグラフィーによって分離した。異性体の1つを下記の段階に付した。銀イオン触媒（詳細については製造33eを参照）を使用して、アミノアレンの五員環への環化を行って、シス配置だけに炭素上の2個のピロリジン置換基を有するピロリジン33を生成した。この場合も、閉環複分解がジエンを環化し、この際に二環式化合物34を生成した。この時に、NMR分光法によって立体化学を測定して、化合物34であることを確認した。最後に、前記のように、ヒドロキシアミノ分解によってヒドロキサム酸35を生成した。
【００７２】
一般手順：
塩化アルミニウムによるジクロロホスフィニル化
芳香族化合物を、トリクロロホスフィン（1モル当量）および塩化アルミニウム（0.1モル当量）と共に、逃散アルゴンの流れ下に、3日間にわたって、還流させながら加熱した。未反応トリクロロホスフィンを、大気圧での蒸留によって除去した。粗生成物を0.05mmHgです早く蒸留し、留出物を0.05mmHgで注意深く再蒸留して、より低い沸点の未反応芳香族化合物留分、およびより高い沸点の生成物としての所望ジクロロアリールホスフィンを得た。
【００７３】
塩化錫（VI）によるジクロロホスフィニル化
芳香族化合物を、トリクロロホスフィン（1モル当量）および塩化錫（IV）（0.1モル当量）と共に、逃散アルゴンの流れ下に、3日間にわたって、還流させながら加熱した。未反応トリクロロホスフィンを、大気圧での蒸留によって除去した。粗生成物を0.05mmHgです早く蒸留し、留出物を0.05mmHgで注意深く再蒸留して、より低い沸点の未反応芳香族化合物留分、およびより高い沸点の生成物としての所望ジクロロアリールホスフィンを得た。
【００７４】
アリル／アルブゾフ手順
アリール−ジクロロ−ホスフィンを、アルゴンおよび氷冷却下に、乾燥ジエチルエーテルに0.25Mで溶解した。ピリジン（2.2モル当量）、次に、アリルアルコール（2.2モル当量）を添加した。室温で2時間後、混合物を、空気への最小限の暴露下に濾過し、フィルターを追加の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。溶媒残留物を高真空において除去した。残渣を130℃で一晩加熱し、トルエン中の0％から100％に増加する酢酸エチルの勾配においてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をTLC（沃素蒸気）によって同定し、合わし、真空濃縮して、純粋な生成物を油状物として得た。
【００７５】
ブテニル／アルブゾフ手順
アリール−ジクロロ−ホスフィンを、アルゴンおよび氷冷却下に、乾燥ジエチルエーテルに0.25Mで溶解した。ピリジン（2.2モル当量）、次に、ブト−3−エノール（2.2モル当量）を添加した。室温で2時間後、混合物を、空気への最小限の暴露下に濾過し、フィルターを追加の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。溶媒残留物を高真空において除去した。4−ブロモブト−1−エン（1モル当量）を添加し、溶液を120℃で一晩加熱し、0％から100％に増加するトルエン中の酢酸エチルの勾配においてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をTLC（沃素蒸気）によって同定し、合わし、真空で濃縮して、純粋なアリール−（ブト−3−エノキシ）−ブト−3−エニルホスホンを油状物として得た。
【００７６】
ペンテニル／アルブゾフ手順
ブテニル／アルブゾフ手順と同様の手順で、アリール−ジクロロホスフィンを先ずペント−4−エノール、次に5−ブロモペント−1−エンと反応させて、純粋なアリール−（ペント−4−エノキシ）−ペント−4−エニルホスホンを得た。
【００７７】
アミド化
アルコキシホスホンを、アルゴン下に、乾燥ジクロロメタンに溶解し（0.5M）、ホスホロペンタクロリド（1.05モル当量）を添加した。室温で3時間撹拌した後、揮発性物質を真空で除去し、高真空（0.04mmHg）を15分間適用した。残渣をアルゴン下に乾燥ジクロロメタンに再溶解し（0.5Mまで）、アリルアミン（2モル当量）、次にトリエチルアミン（2モル当量）を添加した。3時間後、混合物を、シリカゲル（生成物100mgにつきシリカゲル1g）上に蒸発させ、0％から10％に増加する酢酸エチル中のメタノールの勾配で溶離した。生成物を含有する画分を、TLC（沃素蒸気）によって同定し、合わした。溶媒を真空で除去して、純粋な生成物を油状物として得た。
【００７８】
閉環複分解
ジエンをジクロロメタンに0.01Mで溶解し、Grubb触媒ベンジリデン−ビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロ−ルテニウム（0.02モル当量）を添加した。反応（2時間以内）が終了した際に、反応混合物をシリカゲル（生成物100mgにつきシリカゲル1g）上に蒸発させ、酢酸エチル中の0％から10％に増加するメタノールの勾配で溶離した。生成物を含有する画分を、TLC（沃素蒸気）によって同定し、合わし、真空濃縮して、純粋な生成物を油状物として得た。
【００７９】
アルキル化
0℃において乾燥THFに0.5Mで懸濁したホスホンアミドに、ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液1.15モル当量）を添加した。全ての固形物が溶解した際に、溶液を−78℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（1.6モル当量）を添加し、反応混合物を室温に達するまで放置した。翌日、pH7の燐酸緩衝液および酢酸エチルでの水性ワークアップ、次に、ヘキサン中の0％から10％に増加する酢酸エチルの勾配でのクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物を油状物として得た。
【００８０】
ヒドロキシアミノ分解
0℃において乾燥メタノールに0.7Mで溶解した酢酸エチルに、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（2モル当量）を添加し、次に、乾燥メタノールに1Mで溶解した水酸化カリウム一水化物（2モル当量）を添加した。TLCが完全な変換を示した際に、pH2の燐酸緩衝液および酢酸エチルでの水性ワークアップを行い、硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物を得、シリカゲル（粗生成物100mgにつきシリカゲル1g）上に蒸発させ、クロロホルム中の0％から15％に増加するメタノールの勾配で溶離した。ヒドロキサム酸を含有する画分を、フェリクロリドスプレーを使用してTLC板上で同定し、合わし、真空濃縮して、純粋なヒドロキサム酸を得た。
【００８１】
水素添加分解
計算量の水素が吸収されるまで、環状オレフィン70mgを酢酸エチル（2mL）中で炭素上10％パラジウム（30mg）と共に水素下に1気圧で振とうした。セライトのパッドで濾過し、溶媒を除去して、対応する飽和生成物を純粋な状態で得た。
【００８２】
加水分解
エステルをメタノールに溶解し（0.1M）、NaOH（水溶液、2M、20モル当量）を室温で添加した。TLCが完全な変換を示した際に、溶液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中の10％から50％に増加するメタノールの勾配でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を、TLC（沃素蒸気）で同定し、合わし、真空濃縮して、純粋なカルボン酸を得た。
【００８３】
各化合物の製造：
下記の化合物を、前記の一般手順を使用して製造した。
2a
（±）アリルアリルフェニルホスホネート：
1aから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
3a
（±）ブト−3−エニルブト−3−エニルフェニルホスホネート：
ジクロロ−フェニルホスフィンから、ブテニル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
18a
（±）アリルブト−3−エニルフェニルホスホンアミド：
アリルアミンによる3aのアミド化によって、油状物として製造。
19a
（±）アリル（エトキシカルボニル）メチルブト−3−エニルフェニルホスホンアミド：
ブロモ酢酸エチルによる18aのアルキル化によって製造。
20a
（±）−エチル2−オキソ−2−フェニル−アザホスホレプ−5−エン−1−アセテート：
19aの閉環複分解によって、油状物として製造。
【００８４】
21a、実施例3
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−フェニル−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド：
20aのヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:166.6, 133.3, 131.5, 131.2, 130.9, 128.4, 127.6, 46.0, 44.0, 26.4, 21.5
1b
ジクロロ−（4−メトキシフェニル）ホスフィン：
アニソールから、塩化スズ（IV）でのジクロロホスフィニル化によって、油状物として製造。
2b
アリル（±）−プロペニル−（4−メトキシフェニル）ホスホネート：
1bから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
5b
アリル（±）−アリル−（4−メトキシフェニル）ホスホンアミド：
2bから、アリルアミンでのアミド化によって、油状物として製造。
6b
アリルエトキシカルボニルメチル（±）−プロペニル−（4−メトキシフェニル）ホスホンアミド：
5bから、ブロモ酢酸エチルによるアルキル化によって、油状物として製造し、ワークアップの前に二重結合異性化を行うことによって得た。
7b
エチル（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロル−3−エン−1−アセテート：
6bから、閉環複分解によって、油状物として製造。
8b
エチル（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロラン−1−アセテート：
7bから、水素添加によって、油状物として製造。
【００８５】
9b、実施例7
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロラン−1−アセトアミド：
8bから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:165.9, 161.9, 133.8, 123.4, 114.0, 55.2, 49.5, 45.0, 26.7, 20.6
1c
ジクロロ−（4−エトキシフェニル）ホスフィン：
フェネトールから、塩化錫（IV）によるジクロロホスフィニル化によって、油状物として製造し、70〜80℃／0.05mmHgで収集した。
2c
（±）アリルアリル−（4−エトキシフェニル）−ホスホネート：
1cから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
16c
（±）アリルエトキシカルボニルメチルアリル−（4−エトキシフェニル）−ホスホンアミド：
2cから、N−アリル−グリシンエチルエステルによるアミド化によって、油状物として製造。
11c
エチル（±）2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセテート：
16cから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００８６】
12c、実施例11
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド：
11cから、ヒドロキシアミノ分解によって、油状物として製造。
ES＋：M＋＝311,1146（4,8ppm）
13C NMR（DMSO）:165.6, 161.0, 132.7, 126.3, 123.9, 119.8, 114.3, 63.2, 50.1, 47.3,27.1, 14.4
【００８７】
17c、実施例12
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−酢酸：
11cから、加水分解によって、油状物として製造。
ES＋：M＋＝296,1058（2,0ppm）
13C NMR（DMSO）:161.3, 133.8, 126.9, 122.0, 118.7, 114.3, 63.2, 52.0, 49.2, 27.0, 14.4
13c
エチル（±）2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセテート：
11cから、水素添加によって、油状物として製造。
【００８８】
14c、実施例13
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド：
13cから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
EI＋：M＋＝312,1230（2,9ppm）
13C NMR（DMSO）:165.5, 161.3, 133.7, 122.3, 114.5, 63.2, 49.2, 48.6, 27.3, 25.7, 20.4, 14.4
3c
（±）ブト−3−エニルブト−3−エニル−（4−エトキシフェニル）ホスホネート：
1cから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
19c
（±）アリルエトキシカルボニルメチルブト−3−エニル−（4−エトキシフェニル）ホスホンアミド：
3cから、N−アリル−グリシンエチルエステルのアミド化によって、油状物として製造。
20c
エチル（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレプ−5−エン−1−アセテート：
19cから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００８９】
22c、実施例14
（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレプ−5−エン−1−酢酸：
20cから、加水分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:172.3, 161.0, 132.9, 131.1, 127.8, 124.1, 114.3, 63.2, 47.1, 44.1, 26.8, 21.4, 14.4
23c
エチル（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレパン−1−アセテート：
20cから、水素添加によって、油状物として製造。
【００９０】
24c、実施例16
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホレパン−1−アセトアミド：
23cから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:166.8, 161.0, 133.2, 124.5, 114.3, 63.2, 48.9, 48.1, 30.2, 29.4, 28.8, 20.4, 14.5
4c
（±）ペント−4−エニル（4−エトキシフェニル）ペンタ−4−エニルホスホネート：
1cから、ペンテニル／アルブゾフ手順によって製造。
25c
（±）−アリルエトキシカルボニルメチル（4−エトキシフェニル）ペンタ−4−エニルホスホンアミド：
4cから、N−アリル−グリシンエチルエステルによるアミド化によって、油状物として製造。
26c
エチル（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロク−6−エン−1−アセテート：
25cから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００９１】
27c、実施例9
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロサ−6−エン−1−アセトアミド：
26cから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
ES＋：M＋＝339,1465（2,6ppm）
13C NMR（DMSO）:166.6, 160.8, 132.6, 128.8, 128.7, 125.2, 114.1, 63.1, 46.1, 45.7, 24.9, 23.6, 21.3, 14.4
28c
エチル（±）−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロカン−1−アセテート：
26cから、水素添加によって、油状物として製造。
【００９２】
29c、実施例10
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−エトキシフェニル）−2−オキソ−アザホスホロカン−1−アセトアミド：
28cから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
ES＋：M＋＝341,1617（3,8ppm）
13C NMR（DMSO）:166.7, 160.7, 132.9, 125.4, 114.1, 63.1, 45.3, 44.7, 27.3, 26.0, 25.5, 23.1, 22.1, 14.5
1d
ジクロロ−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）ホスフィン：
フェニルイソブチルエーテルから、塩化錫（IV）によるジクロロホスフィニル化によって、油状物として製造。
2d
アリルアリル−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）ホスホネート：
1dから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
16d
アリルエトキシカルボニルメチルアリル−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）ホスホンアミド：
2dから、N−アリル−グリシンエチルエステルのアミド化によって、油状物として製造。
11d
エチル（±）−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセテート：
16dから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００９３】
12d、実施例15
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド：
11dから、ヒドロキシアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:165.6, 161.3, 132.8, 126.3, 123.8, 119.7, 114.4, 73.7, 50.1, 47.3, 27.6, 27.1, 18.9
13d
エチル（±）2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセテート：
11dから、水素添加によって、油状物として製造。
【００９４】
14d、実施例17
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（2−メチルプロポキシ）−フェニル）−2−オキソ−アザホスホリナン−1−アセトアミド：
13dから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:165.5, 161.6, 133.7, 122.3, 114.5, 73.7, 49.3, 48.6, 27.6, 27.3, 25.7, 20.4, 18.9
1e
ジクロロ−（4−フェノキシフェニル）ホスフィン：
フェニルエーテルから、塩化アルミニウムによるジクロロホスフィニル化によって、油状物として製造し、150℃／0.05mmHgで蒸留（Kugelrohrオーブン）した。
2e
（±）−アリルアリル（フェノキシフェニル）ホスホネート：
1eから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
5e
（±）−アリルアリル（フェノキシフェニル）ホスホンアミド：
アリルアミンでの2eのアミド化によって、油状物として製造。
10e
（±）−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリン−4−エン：
5eの閉環複分解によって製造。
11e
（±）−エチル2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリン−4−エン−1−アセテート：
10eのアルキル化によって、油状物として製造。
【００９５】
12e、実施例1
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド：
11eのヒドロキシアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（CD3CN）:167.5, 162.1, 156.6, 134.5, 131.2, 127.6, 126.6, 125.7, 121.0, 120.4, 118.7, 51.5, 49.7, 28.0
13e
（±）−エチル2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリナン−1−アセテート：
11eの水素添加によって、実質的に定量的な収量で製造。
【００９６】
14e、実施例2
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホリナン−1−アセトアミド：
13eのヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（CD3CN）:167.3, 162.2, 156.4, 135.0, 131.0, 125.5, 125.3, 120.8, 118.6, 51.7, 50.2, 28.3, 26.8, 21.1
3e
（±）ブト−3−エニルブト−3−エニル（4−フェノキシフェニル）ホスホネート：
1eから、ブテニル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
18e
（±）アリルブト−3−エニル（4−フェノキシフェニル）ホスホンアミド：
3eから、アリルアミンでのアミド化によって、油状物として製造。
19e
（±）アリル（エトキシカルボニル）メチルブト−3−エニル（4−フェノキシフェニル）ホスホンアミド：
18eから、ブロモ酢酸エチルによるアルキル化によって、油状物として製造。
20e
エチル（±）−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレプ−5−エン−1−アセテート：
19eから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００９７】
21e、実施例4
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレプ−5−エン−1−アセトアミド：
20eから、ヒドロキシルアミノ分解によって、油状物として製造。
13C NMR（DMSO）:166.5, 159.8, 155.2, 133.3, 131.1, 130.2, 127.6, 127.2, 124.4, 119.6, 117.4, 46.2, 44.0, 26.5, 21.5
23e
（±）−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレパン−1−アセテート：
20eから、水素添加によって、定量的な収量で油状物として製造。
【００９８】
24e、実施例5
（±）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−アザホスホレパン−1−アセトアミド：
23eから、ヒドロキシアミノ分解によって、油状物として製造。
MS、正確な質量、M＋＝374,1400（1,1ppm）
13C NMR（DMSO）:166.7, 159.7, 155.2, 133.5, 130.2, 127.8, 124.3, 119.7, 117.3, 48.8, 47.8, 30.0, 29.3, 28.7, 20.4
32e
（±）（1R＊）−エトキシカルボニルヘキサ−4，5−ジエニル（S＊）−アリル−（4−フェノキシフェニル）ホスホンアミド：
エチル（±）−2−アミノ−へプタ−5，6−ジエノエートによる2eのアミド化によって製造（Huby, J. Chem. Soc., Perkin trans., I, 145−155，1991）。立体異性体の混合物を、クロマトグラフィーによって分離した。より遅い異性体32eを油状物として単離した。
33e
エチル（±）−［5R＊，2S＊］−1−（（R＊）−アリル（フェノキシフェニル）ホスホニル）−5−エテニルピロリジン−2−カルボキシレート：
32eから下記のように製造した：アレン382mg（0.9mmol）をジクロロメタンに0.1Mで溶解し、テトラフルオロ硼酸銀（I）1当量を添加した。24時間後、さらに1当量のテトラフルオロ硼酸銀（I）を添加し、さらに24時間後に、混合物をワークアップに付した：混合物をジクロロメタン25mLおよび塩化ナトリウム飽和水溶液50mLで希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタン25mLで抽出し、有機相を合わし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、油状残渣を得、該残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中20％の石油エーテル→酢酸エチル中5％のメタノールの勾配）によって精製して、33e 191mg（50％）を油状物として得た。
34e
エチル（±）−（2R＊，6R＊，9S＊）−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−1，2−アザホスファビシクロ［4．3．0］ノン−4−エン−9−カルボキシレート：
33eから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【００９９】
35e、実施例8
（±）−（2R＊，6R＊，9S＊）−N−ヒドロキシ−2−オキソ−2−（4−フェノキシフェニル）−1，2−アザホスファビシクロ［4．3．0］ノン−4−エン−9−カルボキシアミド：
34eから、ヒドロキシアミノ分解によって、油状物として製造。
MS、正確な質量、M＋＝384,1251（3,1ppm）
13C NMR（DMSO）:170.3, 159.7, 155.2, 131.9, 130.3, 130.2, 127.8, 124.4, 120.7, 119.6, 117.5, 61.0, 57.5, 31.1, 30.4, 26.5
1f
ジクロロ−（4−（4−クロロフェノキシ）フェニル）ホスフィン：
4−クロロフェニルフェニルエーテルを塩化アルミニウムによりジクロロホスフィニル化することによって、沸点125〜35℃／0.05mmHgの油状物として製造。
2f
（±）アリルアリル（4−（4−クロロフェノキシ）フェニル）ホスホネート：
1fから、アリル／アルブゾフ手順によって、油状物として製造。
16f
（±）アリル（エトキシカルボニル）メチルアリル（4−（4−クロロフェノキシ）フェニル）ホスホンアミド：
2fから、N−アリル−グリシンエチルエステルによるアミド化によって、油状物として製造。
11f
（±）−2−（4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセテート：
16fから、閉環複分解によって、油状物として製造。
【０１００】
12f、実施例6
（±）−N−ヒドロキシ−2−（4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル−2−オキソ−アザホスホリン−4−エン−1−アセトアミド：
11fから、ヒドロキシアミノ分解によって製造し、メタノール／酢酸エチルからの再結晶後に結晶状態で得た。
13C NMR（DMSO）:165.5, 159.3, 154.2, 133.1, 130.0, 128.2, 127.8, 126.4, 121.4, 119.7, 117.6, 50.2, 47.0, 27.0
【０１０１】
MMP阻害作用についての試験
このアッセイは、蛍光発生基質の解裂を評価することによって、メタロプロテアーゼのタンパク質分解活性における被験化合物の作用を測定する。未解裂基質においては、蛍光は分子内で消失するが、基質の解裂は、消光を減少させて蛍光ペプチドを生じる（Bickett, Anal. Biochem, 212, 58−64，1993；Knight, FEBS Lett., 296, 263−266, 1992）。
【０１０２】
化合物を、MMP−1およびMMP−9（Chemicon International, CA, USA）およびMMP−2（Biogenesis Ltd., UK）に対する阻害作用について試験した。MMP−1についての基質は、Bachem AG（スイス）から得られる合成ペプチド様構造のM−2055（Dnp−Pro−β−シクロヘキシル−Ala−Gly−Cys（Me）−His−Ala−Lys（N−Me−Abz）−NH2）であった。MMP−2およびMMP−9についての基質は、Molecular Probes Inc.（米国オレゴン）から得られるフルオレッセン結合ゼラチンであった。
【０１０３】
酵素は、酢酸フェニル水銀で活性化し、適切な基質および種々の濃度の被験化合物を使用して培養した。励起／発光波長は、M−2055およびゼラチンに関して、それぞれ350／450および485／530であった。
【０１０４】
酵素活性の50％阻害（IC50）を生じる被験化合物のモル濃度を、用量−反応曲線から算出した。便宜上、結果を、pIC50、即ち−log（IC50）として示す。
【０１０５】
結果を下記の表1に示す。
【表１】
2004532221.tif 000014
【０１０６】
表に示されるように、シクロホスファ炭化水素は、MMPに対して強い阻害作用を示す。
【国際公開パンフレット】
2004532221.tif 000017
2004532221.tif 000018
2004532221.tif 000019
2004532221.tif 000020
2004532221.tif 000021
2004532221.tif 000022
2004532221.tif 000023
2004532221.tif 000024
2004532221.tif 000025
2004532221.tif 000026
2004532221.tif 000027
2004532221.tif 000028
2004532221.tif 000029
2004532221.tif 000030
2004532221.tif 000031
2004532221.tif 000032
2004532221.tif 000033
2004532221.tif 000034
2004532221.tif 000035
2004532221.tif 000036
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2004532221.tif 000048
2004532221.tif 000049
2004532221.tif 000050
2004532221.tif 000051
2004532221.tif 000052
2004532221.tif 000053
2004532221.tif 000054
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532221.tif 000055
【国際調査報告】
2004532221.tif 000056
2004532221.tif 000057