(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004519421.tif 000039を有する化合物を提供する、式（Ｉ）において、ＸはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨであり；ＹはＣＨ又はＮであり；ｎは０又は１であり；Ｒ１とＲ１’の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ５’又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’であり、他方はＨ又はＲ３であり；Ｒ２とＲ２’の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６又は−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ６であり、他方はＨ又はＲ４であり；Ｑはアミノ酸又はペプチドであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ５’又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり；Ｒ４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから成る群から選択され；Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環から成る群から選択され、これらはハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、アルキル、カルボキシル、オキソ、カルボキサミドによって任意に置換される；Ｒ５’はＨであるか、又はＲ５とＲ５’は一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される５〜１６員複素環を形成する；並びにＲ６はＨ；アミノ；アルキル、アルケニル若しくはアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される）；５〜１６員炭素環若しくは複素環；及び５〜１６員複素環置換アルキル若しくは炭素環置換アルキルから成る群から選択され、前記炭素環及び前記複素環はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ若しくはカルボキサミドによって任意に置換される。
2004519421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004519421.tif 000035
を有する化合物、上記式において、
ＸはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１とＲ１’の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ５’又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’であり、他方はＨ又はＲ３であり；
Ｒ２とＲ２’の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、他方はＨ又はＲ４であり；
Ｑはアミノ酸又はペプチドであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ５’又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環及び複素環から成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環から成る群から選択され、これらの各々はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される；
Ｒ５’はＨであるか、又はＲ５とＲ５’は一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル又はカルボキサミドによって任意に置換される複素環を形成する；並びに
Ｒ６はＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；炭素環；複素環；複素環置換ヒドロカルビル基；及び炭素環置換ヒドロカルビル基から成る群から選択され、前記炭素環及び前記複素環はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ若しくはカルボキサミドによって任意に置換される。
【請求項２】
ＸとＹが両方ともＣＨであり、ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳであり、ＹがＣＨであり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’であり、この場合、Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環（これらの各々はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル、オキソ若しくはカルボキサミドによって任意に置換される）から成る群から選択され、Ｒ５’はＨであるか、又はＲ５とＲ５’は一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環（これらの各々はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル、オキソ若しくはカルボキサミドによって任意に置換される）から成る群から選択され、Ｒ５’がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５とＲ５’が両方ともＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５とＲ５’が一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される５員又は６員複素環を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５とＲ５’が一緒に、ＯＨ又はカルボキサミドによって置換される５員飽和複素環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ５’が一緒に、２−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ピロリジン複素環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５とＲ５’が一緒にピペラジン複素環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、この場合、Ｒ６がＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；炭素環；複素環；複素環置換ヒドロカルビル基；及び炭素環置換ヒドロカルビル基から成る群から選択され、前記炭素環及び前記複素環がハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり、前記炭素環と複素環がアルキル、アミノ、グアニジニル、ヒドロキシル又はオキソによって任意に置換される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がメタ−グアニジニルフェニル基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ及びオキソによって任意に置換される５〜１６員窒素含有複素環又は複素環置換アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が核酸塩基又は核酸塩基置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が下記：
【化２】
2004519421.tif 000036
から成る群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がアミノ又は、ヒドロキシル、アミノ、アミジニル、グアニジニル若しくは尿素によって任意に置換されるアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がアミノメチル、ヒドロキシエチル、尿素メチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシエチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ５’又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、この場合、Ｒ５がＨ、アルキル、アルケニル又はアルキニルから成る群から選択され、これらはハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、アルキル、カルボキシル、オキソ、カルボキサミドによって任意に置換される、；Ｒ５’がＨであるか、又はＲ５とＲ５’が一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される５〜１６員複素環を形成し；Ｒ６がＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；５〜１６員炭素環又は複素環；並びに５〜１６員複素環置換アルキル又は炭素環置換アルキルから成る群から選択され、前記炭素環と複素環はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ５’であり、この場合、Ｒ５とＲ５’の一方がＨであり、他方がＨと、アミノ、ヒドロキシル又は尿素によって任意に置換されるアルキルとから成る群から選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５とＲ５’の一方がＨであり、他方がアミノメチル、ヒドロキシメチル又は尿素メチルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、これにおいてＲ６が５〜１６員窒素含有複素環又は複素環置換アルキルであり、前記複素環がＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ及びオキソによって任意に置換される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が核酸塩基又は核酸塩基置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が下記：
【化３】
2004519421.tif 000037
から成る群から選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１’が−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’であり、これにおいて、Ｑがアミノ酸又はペプチドであり；Ｒ５がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環から成る群から選択され、これらの各々がハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される；Ｒ５’がＨであるか、又はＲ５とＲ５’が一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
前記アミノ酸が天然生成アミノ酸又はアミノ酸模倣体である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
前記アミノ酸がβ−アミノ酸である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
前記アミノ酸の側鎖がＨ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、グアニジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アミノ置換アラルキル、ヒドロキシル置換アラルキルから成る群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５とＲ５’が一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される、５員又は６員複素環を形成する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５とＲ５’が一緒に、ＯＨ又はカルボキサミドによって置換される５員飽和複素環を形成する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５とＲ５’が一緒にピペラジン複素環を形成する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、この場合、Ｒ６がＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；炭素環；複素環；複素環置換ヒドロカルビル基；及び炭素環置換ヒドロカルビル基から成る群から選択され、前記炭素環及び前記複素環がハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６が下記：
【化４】
2004519421.tif 000038
から成る群から選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、請求項１記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌がストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）である、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療薬として有用な、新規なビアリール化合物に関し、特に、抗微生物活性を有するビフェニル化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
化学的及び医学的文献は、抗微生物性である、即ち、例えば細菌のような微生物の増殖又は生殖を破壊する又は抑制することができるといわれる無数の化合物を述べている。特に、抗微生物物質は非常に多様な天然生成（抗生物質）、合成、又は半合成化合物を包含する。これらはアミノグリコシド、アンサマクロライド（ａｎｓａｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、ベータ−ラクタム（ペニシリンとセファロスポリンを包含する）、リンコサミニド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｎｉｄｅｓ）、マクロライド、ニトロフラン、ヌクレオシド、オリゴ糖、ペプチドとポリペプチド、フェナジン、ポリエン、ポリエーテル、キノロン、テトラサイクリン、及びスルホンアミドとして分類することができる。このような抗菌物質と他の抗微生物物質は、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（編集者  Ｍ．Ｇｒａｙｓｏｎ，１９８２）と、Ｅ．Ｇａｌｅ等，Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ，第２版（１９８１）に述べられている。
【０００３】
これらの抗菌物質の作用機構はさまざまである。しかし、これらは一般に下記方法の１つで機能するものとして分類されることができる。抗菌物質は細胞壁合成若しくは修復の阻害によって；細胞壁透過性の変更によって；タンパク質合成の阻害によって；又は核酸合成の阻害によって機能することができる。例えば、ベータ−ラクタム抗菌物質は、細胞壁合成を担う細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰｓ）を阻害することによって作用する。他方では、キノロンは細菌ＤＮＡの合成を阻害し、それにより細菌の複製を防止することによって作用する。
【０００４】
抗菌物質及びその他の抗微生物物質の薬理学的特徴、並びに特定の臨床使用へのそれらの適合性がかなりさまざまであることは意外ではない。例えば、抗微生物物質のクラス（及びクラス内のメンバー）はさまざまな種類の微生物に対するそれらの相対的効力及びそれらの微生物耐性の発生しやすさにおいて異なる可能性がある。これらの抗微生物物質は、例えばバイオアベイラビリティ及びバイオディストリビューション（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）のような、それらの薬理学的特徴においても異なる可能性がある。したがって、任意の一定の臨床状態における適当な抗菌物質（又は他の抗微生物物質）の選択は、関与する生物の種類、所望の投与方法、及び治療すべき感染の位置を含めた、多くの要因の複雑な分析でありうる。
【０００５】
改良された抗微生物物質（即ち、より広い活性範囲、より大きい効力、改良された薬理学及び／又は、耐性の発生し難さを有する化合物）を開発しようと試みた薬剤学的文献は豊富に存在する。臨床使用向けに最近開発された抗微生物物質の１グループはキノロン類である。これらの化合物は、例えば、ナリジクス酸、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン及びペフロキサシンを包含する。Ｃ．ＭａｒｃｈｂａｎｋｓとＭ．Ｄｕｄｌｅｙ，“Ｎｅｗ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ”，７  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １８（１９８８）；Ｐ．Ｓｈａｈ，“Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ”，３１  Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．２４３（１９８７）；Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ−−Ｔｈｅｉｒ  Ｆｕｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，（編集者，Ａ．Ｐｅｒｃｉｖａｌ，Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８６）；及びＭ．Ｐａｒｒｙ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”，１１６  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｉｍｅｓ  ３９（１９８８）を参照のこと。
【０００６】
しかし、改良された抗微生物物質を製造しようとする、多くのこのような試みはあいまいな結果を生じている。例えば、キノロン類は、例えばグラム陽性菌及び／又は嫌気性細菌のような、ある一定の臨床的に重要な病原菌に対して効力低下をしばしば示す。キノロン類はまた、それらのバイオアベイラビリティと、非経口投与に対する適合性とを制限する、限定された水溶性を有する。これらはまた、例えば胃腸障害及び中枢神経系効果（例えば痙攣）のような不利な副作用を生じる可能性がある。したがって、新しい有効な抗微生物化合物の必要性が依然として存在する。
【０００７】
発明の概要
本発明の態様によると、式（Ｉ）：
【化５】
2004519421.tif 000003
［式中、ＸはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨであり；ＹはＣＨ又はＮであり；ｎは０又は１であり；Ｒ１とＲ１’の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ５’又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’であり、他方はＨ又はＲ３であり；Ｒ２とＲ２’の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、他方はＨ又はＲ４であり；Ｑはアミノ酸又はペプチドであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ５’又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり；Ｒ４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環及び複素環から成る群から選択され；Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環及び複素環から成る群から選択され、これらの各々はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される；Ｒ５’はＨであるか、又はＲ５とＲ５’は一緒に、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル若しくはカルボキサミドによって任意に置換される複素環を形成する；並びにＲ６はＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；炭素環；複素環；複素環置換ヒドロカルビル基；及び炭素環置換ヒドロカルビル基から成る群から選択され、前記炭素環及び前記複素環はハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される］で示される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物及び水和物を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様では、哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、前記哺乳動物に本発明のビアリール化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）：
【化６】
2004519421.tif 000004
で示される、治療活性、特に抗菌活性を有するビアリール化合物を提供する。
【００１０】
左側環における点線は、環に存在する原子数に依存して、環内の種々な場所で二重結合が生じうることを意味する。例えば、５員芳香環では、環に２個のみの二重結合が存在するが、６員環では、３個の二重結合が存在することを当業者は理解するであろう。
【００１１】
本発明によると、ＸはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨであり；ＹはＣＨ又はＮであり；ｎは０又は１のいずれかである。Ｘ、Ｙ及びｎは、環が芳香族であるように選択される。好ましい実施態様では、ＸとＹは両方ともＣＨであり、ｎは１であるので、ベンゼン環が形成される。他の好ましい実施態様では、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ｎは０であるので、チオフェン環が形成される。他の好ましい実施態様では、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ｎは０であるので、チアゾール環が形成される。他の好ましい実施態様では、ＸはＯであり、ＹはＣＨであり、ｎは０であるので、フラン環が形成される。他の好ましい実施態様では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ｎは１であるので、ピリジン環が形成される。他の好ましい実施態様では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ｎは１である、又はＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ｎは１であるので、ピリジン環が形成される。
【００１２】
Ｒ１とＲ１’の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ５’又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’基であり、他方はＨ又はＲ３である。好ましい実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’であり、Ｒ１’はＨである。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＮＲ５Ｒ５’であり、この場合、Ｑは天然若しくは非天然アミノ酸残基又はペプチド若しくはペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）であり、好ましくは長さにおいて２〜４残基である。非天然アミノ酸は例えばβ−アラニンのようなβ−アミノ酸を包含する。該アミノ酸のα窒素（又は該ペプチドのＮ−末端）は該基の−Ｃ（Ｏ）部分に対してアミド結合を形成し、カルボキシル炭素（又は該ペプチドのＣ−末端）は該基のＮＲ５Ｒ５’部分に対してアミド結合を形成する。好ましい実施態様では、Ｑはリシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、セリン及びチロシンから成る群から選択されるアミノ酸である。他の好ましい実施態様では、Ｑは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、グアニジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アミノ置換アラルキル、ヒドロキシル置換アラルキルから成る群から選択される側鎖を有するアミノ酸である。
【００１３】
Ｒ５はＨ、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環のようなヒドロカルビル基；及び複素環から成る群から選択される。ヒドロカルビル又は複素環基は下記基：炭素環、好ましくはシクロアルキル若しくはアリール、複素環、好ましくはヘテロアリール、ハロゲン、好ましくはＦ若しくはＣｌ、ＯＨ、アミノ（−Ｎ（Ｒ）２）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）２若しくは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｒ）、グアニジニル（−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ）、尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ）、アルキル、カルボキシル（−ＣＯＯＲ）、オキソ（＝Ｏ）、及びカルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）の１つ以上によって任意に置換され、この場合、ＲはＨ又はヒドロカルビル基である。好ましい実施態様では、Ｒ５はＨ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。特に好ましい実施態様では、Ｒ５はＨである。
【００１４】
Ｒ５’はＨであるか、又はＲ５とＲ５’は一緒に、１つ以上のハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、カルボニル又はカルボキサミド置換基によって任意に置換される複素環を形成する。好ましい実施態様では、Ｒ５’はＨであり、より好ましくは、Ｒ５とＲ５’の両方がＨである。他の好ましい実施態様では、Ｒ５とＲ５’は一緒に、任意に置換される５〜６員窒素含有複素環を形成する。好ましい複素環はピペラジンとピロリジンを包含する。好ましい実施態様では、ピロリジンは２−位置においてカルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）によって、また４−位置においてヒドロキシルによって置換される（即ち、２−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ピロリジン）。
【００１５】
Ｒ２とＲ２’の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、他方はＨ又はＲ４である。特定の実施態様では、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ２’はＨ又はＲ４である。
【００１６】
Ｒ６はＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらの各々はハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミドによって任意に置換される）；炭素環；複素環；複素環置換ヒドロカルビル基；及び炭素環置換ヒドロカルビル基から成る群から選択される。該炭素環及び複素環は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルキル、カルボキシル、オキソ又はカルボキサミドによって任意に置換される。好ましい実施態様では、Ｒ６は炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり、前記炭素環と複素環はアルキル、アミノ、グアニジニル、ヒドロキシル又はオキソによって任意に置換される。好ましい実施態様では、Ｒ６はアミノ又は、ヒドロキシル、アミノ、アミジニル、グアニジニル若しくは尿素によって任意に置換されるアルキルである。より好ましくは、Ｒ６はアミノメチル、ヒドロキシエチル、尿素メチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシエチルである。他の好ましい実施態様では、Ｒ６は下記：
【化７】
2004519421.tif 000005
から成る群から選択される。Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ５’又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、これらにおいてＲ５、Ｒ５’及びＲ６は前記で定義した通りである。
【００１７】
好ましい実施態様では、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ５’であり、この場合、Ｒ５とＲ５’の一方はＨであり、他方はＨと、アミノ、ヒドロキシル又は尿素によって任意に置換されるアルキルとから成る群から選択される。Ｒ３に関連して、特に好ましい実施態様は、Ｒ５とＲ５’の一方がＨであり、他方がアミノメチル、ヒドロキシメチル又は尿素メチル（−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）である場合である。
【００１８】
他の実施態様では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、この場合、Ｒ６はＨ；アミノ；アルキル、アルケニル又はアルキニルから成る群から選択される。該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は１個以上のハロゲン、アミノ、アミジニル、グアニジニル、尿素、カルボキシル又はカルボキサミド基によって任意に置換される。これに関連して、Ｒ６は好ましくはアミノメチル、ヒドロキシエチル、尿素メチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシエチルである。代替え実施態様では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、この場合、Ｒ６は５〜１６員窒素含有複素環又は複素環置換アルキルである。該複素環はＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ及びオキソによって任意に置換される。特に好ましい実施態様では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は核酸塩基又は核酸塩基置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。他の特に好ましい実施態様では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は下記：
【化８】
2004519421.tif 000006
から成る群から選択される。
【００１９】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環及び複素環から成る群から選択される。好ましい実施態様では、Ｒ４はＨである。
【００２０】
“ヒドロカルビル”基は脂肪族又は炭素環基である。本発明による脂肪族ヒドロカルビル基は、長さにおいて１〜約１２炭素原子、好ましくは１〜６炭素、最も好ましくは１〜４炭素（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル）を有する直鎖又は分枝鎖である、飽和（即ち、アルキル）及び不飽和（即ち、アルケニル及びアルキニル）を包含する。“炭素環”ヒドロカルビル基は、飽和又は不飽和である、３〜約１６員単環状、二環状又は三環状炭素環系を包含する。好ましい炭素環基はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）及びアリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニル）を包含する。“複素環”は、飽和（ヘテロアリールを包含する）又は不飽和であることができ、環系の少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）を含有することができる５〜約１６員単環状、二環状又は三環状環系を包含する。好ましい複素環はピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、プリン、カルバゾール、モルホリン、フラン、ピラン及びチオフェンを包含する。複素環は共有結合によって環系のヘテロ原子又は炭素原子のいずれかに結合する。結合が特定の複素環と、それが結合する（ｄｅｐｅｎｄｓ ｆｒｏｍ）基とに依存することは、当業者によって理解されるであろう。
【００２１】
本発明の化合物がキラル中心を含みうるので、幾何異性体及び立体異性体として存在しうることは理解されるであろう。このような異性体の全てが検討され、純粋な異性体形であろうと、このような異性体の混合物並びにラセメートであろうと関係なく、このような異性体の全てが本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は商業的に入手可能である出発物質及び試薬から、確立された有機合成手法によって製造することができる。特定の実施態様では、スキーム１に示すように、２つのアリール部分、Ａ環とＢ環をカップリングさせることによって、本発明のビアリール化合物を製造する。
【００２３】
【化９】
2004519421.tif 000007
【００２４】
スキーム１に関して、ヨード又はブロモ誘導体化された、Ａ環又はＢ環のいずれかを、ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）置換基によって誘導体化された、Ａ環又はＢ環の他方と反応させるＳｕｚｕｋｉ反応によって、カップリングを達成することができる。この反応は例えばテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）のような、典型的なＳｕｚｕｋｉ反応触媒の存在下及び例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような極性溶媒中、高温（約７０℃）において数時間にわたって生じ、この反応ではボロン酸環中間体がヨード環中間体に比べてモル過剰（約７当量）で生成される。
【００２５】
Ａ環とＢ環とのカップリングは式（Ｉａ）の最終化合物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は前記で定義した通りである］を生成する。置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６の構造に依存して、本発明の所望の化合物を得るために保護工程と脱保護工程とが必要になりうることは、有機化学の技術分野に熟練した人々によって理解されるであろう。適当な保護基とそれらの作製は、本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）★に詳述されている。例えば、適当なアミン保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を包含する。適当なカルボキシル保護基は例えばアセチル（Ａｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テラヒドロピラニル（ＴＭＰ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）及びベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）のようなアルキルエステルを包含する。
【００２６】
本発明の化合物は、最初にＡ環とＢ環とを既述したようにカップリングさせ、次にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６によって定義される所望の置換基を添加することによっても製造することができる。例えば、カルボキシル置換Ａ環をアミノ置換Ｂ環に、スキーム２に示すようにカップリングさせることができる。
【００２７】
【化１０】
2004519421.tif 000008
【００２８】
環のＳｕｚｕｋｉカップリングの前に、Ａ環及びＢ環上のカルボキシル基又はアミノ基の１つを保護することが好ましい。カップリング後に、次に遊離アミン又はカルボキシル基をそれぞれＲ６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＨＮ（Ｒ５）２基によってアシル化することができる。
【００２９】
或いは、化合物の置換基を固体担体（樹脂）に結合させ、適当な試薬と反応させて、最終化合物に到達する固相手法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。例えば、アミド結合の形成によって、カルボキシル置換Ａ環をアミン誘導体化担体に結合させることができる。次に、スキーム３に示すように、Ａ環に対してＢ環とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応を行なうことができる。
【００３０】
【化１１】
2004519421.tif 000009
【００３１】
結合した中間体化合物を例えばＴＦＡのような、適当な試薬によって固体担体から切断して、遊離アミド基を得て、これを次に誘導体化して、本発明の化合物を得る。或いは、Ｂ環をカルボキシル誘導体化担体に結合させ、次に、スキーム４に示すように、Ａ環にカップリングさせることができる。
【００３２】
【化１２】
2004519421.tif 000010
【００３３】
例えばＴＥＡのような、適当な切断試薬による担体からの切断によって、遊離アミンを含む中間体を得て、これをＨＯＣ（Ｏ）Ｒ６基によってアシル化して、本発明の所望の化合物を得ることができる。置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６のいずれかを固体担体に結合させることができる固相手法によって、本発明の化合物を製造することができることは理解されるであろう。
【００３４】
特に好ましい実施態様では、Ｘｉａｏ等（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２０００，７１（１）：４４）が述べているようなＩＲＯＲＩ  ＭｉｃｒｏＫａｎＴＭ固相アプローチを用いて、固相化学手法によって、本発明の化合物を製造する。ＭｉｃｒｏＫａｎＴＭマイクロリアクターは、メッシュ側壁を有し、固相樹脂を含有する硬質容器であり、その中で単一化合物が合成される。通常の実験室ガラス器具、加熱装置、冷却装置及びミキサーを用いるマイクロリアクターの外側メッシュ壁に試薬を貫流させることによって、合成が行なわれる。各容器はさらに、合成プロセス中に特定化合物を区別して、追跡するために小型ラジオ周波数（Ｒｆ）ラベルを受け入れる。
【００３５】
本発明の態様によると、哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、前記哺乳動物、例えばヒトに、有効量の本発明の化合物を投与することを含む前記方法を提供する。“有効量”とは、投与したときに、細菌の増殖を減ずる若しくは防止することができる、又は細菌感染症に関連した症状を軽減する若しくは予防することができる化合物量を意味する。本発明の化合物を投与したときに処理可能である特定の細菌は、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及び結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を包含する。化合物の実際の投与量及び投与経路は特定の疾患又は細菌並びに例えば治療される個体の大きさ、年齢、性別及び種族的出身のような他の要因に依存し、ルーチンの分析によって決定される。本発明の方法では、化合物を経口（頬側、舌下、吸入を包含する）、鼻腔内、直腸、膣内、静脈内、皮内、皮下、及び局所投与することができる。例えば、製剤分野でルーチンであるような、適当なキャリヤー、希釈剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、アジュバント等と共に投与するために適した組成物に、化合物を製剤化することができる。本発明の組成物は付加的な有効成分を包含することもできる。投与形は溶液、粉末、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、座薬、局所軟膏、クリーム及び吸入用エアロゾルを包含する。
【００３６】
非経口的でない投与用製剤は、バッファー、希釈剤及び他の適当な添加剤をも含有しうる無菌水溶液を包含することができる。本発明の化合物と有害に反応しない、非経口的でない投与に適した、製薬的に受容される有機又は無機キャリヤー物質を用いることができる。適当な、製薬的に受容されるキャリヤーは、非限定的に、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠なパラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を包含する。製剤を滅菌して、必要な場合には、本発明の化合物と有害に反応しない、補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、バッファー、着色剤、フレーバー剤及び／又は芳香剤等と混合することができる。水性懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストランを包含する、懸濁液の粘度を高める物質を含有することができる。任意に、懸濁液は安定剤を含有することもできる。
【００３７】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は経口デリバリーによって投与される。経口投与用組成物は粉末若しくは顆粒、水若しくは非水性媒質中の懸濁液若しくは溶液、カプセル、サッシェ、トローチ、錠剤又はＳＥＣｓ（軟質弾性カプセル若しくはキャプレット）を包含する。このような製剤に望ましくは、増粘剤、フレーバー剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、キャリヤー物質又は結合剤を加えることができる。このような製剤の使用は、核酸を消化管の粘膜に暴露させるために消化管にデリバリーする効果を有する。したがって、製剤は、特定の粘膜部位へのそのデリバリーを最適化するために、胃の強度のｐＨ（ｐＨ ｅｘｔｒｅｍｅｓ）からの化合物の保護、又は化合物の一定時間にわたる放出に有効な物質から成ることができる。耐酸性の錠剤、カプセル及びキャプレットのための腸溶性被膜は当該技術分野において知られており、このような被膜は、典型的には、アセテートフタレート（ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、プロピレングリコール及びソルビタン・モノオレエートを包含する。
【００３８】
消化管デリバリー用の製剤を製造するための種々な方法は当該技術分野において周知である。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｇｅｎｎａｒｏ編集，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０中のＮａｉｒｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８３；Ｂｌｏｃｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８７；Ｒｕｄｎｉｃ等，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９０；及びＬｏｎｇｅｒ等，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９１を参照のこと。本発明の製剤を既知方法で、不活性で、非毒性の、製薬的に適した賦形剤又は溶媒を用いて、慣習的な製剤に、例えば錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液及び溶液に転化させることができる。各場合に、治療的に活性な化合物が混合物全体の約０．５重量％〜約９５重量％の濃度で、即ち、所望の投与量範囲に達するために充分である量で存在すべきである。例えば、活性化合物を溶媒又は賦形剤によって増量することによって、必要な場合には、乳化剤及び／又は分散剤を用いて、製剤を製造する、例えば、希釈剤として水を用いる場合には、必要に応じて、補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【００３９】
適当な場合には、付加的な製薬的に受容されるキャリヤー又は賦形剤を用いて、慣用的な方法で、組成物を製剤化することができる。したがって、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシ澱粉（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、澱粉若しくはナトリウム澱粉グリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、付加的なキャリヤー又は賦形剤を用いて、慣用的な手段で、組成物を製造することができる。錠剤を当該技術分野で周知の方法によって被覆することができる。製剤はフレーバー剤、着色剤及び／又は甘味剤を必要に応じて含有することもできる。
【００４０】
単位投与形で提示されることが好都合でありうる製薬的製剤は、製薬業界で周知の慣用的手法によって製造することができる。このような手法は、有効成分を製薬的キャリヤー（単数又は複数種類）又は賦形剤（単数又は複数種類）と混合する（ｂｒｉｎｇ ｉｎｔｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）工程を包含する。一般に、有効成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はこれらの両方と均質にかつ密接に混合してから、必要な場合には、生成物を成形することによって、製剤を製造する。
【００４１】
経口投与に適した、本発明の製剤は、例えば、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル、キャプレット又は錠剤のような個別単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油滴エマルジョン若しくは油性液体中水滴エマルジョンとして提示されうる。任意に１種類以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって、錠剤を製造することができる。圧縮錠は、適当な装置中で例えば粉末若しくは顆粒のような自由流動形の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、圧縮することによって製造することができる。成形錠は適当な装置中で、不活性液体希釈剤によって湿潤した粉状化合物の混合物を成形することによって製造することができる。任意に錠剤を被覆して又は錠剤に刻み目をつけて（ｓｃｏｒｅ）、錠剤中の有効成分を徐放又は制御放出するように製剤化することができる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物を消毒剤（ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）として、例えば表面（即ち、ガラス器）のためのスクラッブ溶液（ｓｃｒｕｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）中又は洗浄用組成物（ｌａｕｎｄｅｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）中の添加剤又は成分として用いることができる。
【００４３】
実施例１
樹脂の合成
アミン樹脂（２）の合成
【化１３】
2004519421.tif 000011
【００４４】
ＡｒｇｏＧｅｌ  Ｒｉｎｋ−ＮＨ樹脂（Ｆｍｏｃ脱保護済み）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ）（１）をＤＭＦ中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（０．１１Ｍ）、コリジン（２，３，５−トリメチルピリジン）（０．２５Ｍ）及びＨＡＴＵ（Ｏ−１−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．１１Ｍ）によって、室温において一晩処理した。翌日、樹脂を濾過して、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨによって洗浄した。
【００４５】
プロリン樹脂（４）の合成
【化１４】
2004519421.tif 000012
【００４６】
ＡｒｇｏＧｅｌ  Ｒｉｎｋ−ＮＨ樹脂（Ｆｍｏｃ脱保護済み）（１）をＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．１１Ｍ）、コリジン（０．２５Ｍ）及びＨＡＴＵ（０．１１Ｍ）によって、室温において一晩処理した。翌日、樹脂を濾過して、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨによって洗浄した。
【００４７】
ピペラジン樹脂（７）の合成
【化１５】
2004519421.tif 000013
【００４８】
ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾール（２当量，１．１４ｘ１０−２ｍｏｌ）の溶液をＡｒｇｏＧｅｌ  Ｗａｎｇ樹脂（５）（１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，５．７ｘ１０−３ｍｍｏｌ）に加えた。反応をＡｒに通して（ｏｖｅｒ Ａｒ）旋回させながら一晩放置した。翌日、樹脂をＤＭＦ（３ｘ）とＤＣＭ（３ｘ）とによって洗浄した。この樹脂を真空下で乾燥させた。次に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のピペラジン（２．４５ｇ，５当量）の溶液を樹脂に加えて、反応をＡｒに通して旋回させながら一晩放置した。翌日、樹脂をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｘ１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍｌ）によって洗浄した。次に、樹脂を真空下で乾燥させた。樹脂（６）をＤＭＦ中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（０．１１Ｍ）、コリジン（０．２５Ｍ）及びＨＡＴＵ（０．１１Ｍ）によって、室温において一晩処理した。翌日、樹脂を濾過して、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。
【００４９】
実施例２
ビアリール・カップリング
【化１６】
2004519421.tif 000014
【００５０】
ＩＲＯＲＩコンビナトリー・テクノロジーを用いて、樹脂（２）、（４）及び（７）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（ジオキサン中０．０１７Ｍ，０．１７当量）、３−アミノボロン酸（ＥｔＯＨ中０．６Ｍ，６当量）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，１３．３当量）及び無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）によって処理した。この混合物をＡｒ下、７０℃において一晩旋回させ、加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、濾過した。樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ、０．２Ｎ  ＨＣｌ、１：１  酢酸−Ｈ２Ｏ、及びニート氷酢酸（３ｘ）によって洗浄した。次に、樹脂をＰ２Ｏ５上で一晩真空下で乾燥させた。
【００５１】
実施例３
環−Ｂアミンのアシル化
【化１７】
2004519421.tif 000015
【００５２】
典型的な反応で、該カルボン酸（０．１１Ｍ）、ＤＭＦ中ＨＡＴＵ（０．１１Ｍ）を反応フラスコに加え、続いて、コリジン（０．２５Ｍ）を加えた。４−メトキシベンジルイソシアネートとの反応のために、ＤＭＦ中の４−メトキシイソシアネート（０．２Ｍ）の溶液をＡｒ下の樹脂に加えた。この反応を一晩進行させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ及びＭｅＯＨ（３ｘ）によってそれぞれ３回洗浄した。樹脂をＰ２Ｏ５上で一晩真空下で乾燥させた。
【００５３】
実施例４
ニトロ還元
【化１８】
2004519421.tif 000016
【００５４】
ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１０：１）中のＳｎＣｌ２（１．５）の溶液を該樹脂に加えた。この反応フラスコをＡｒに通して一晩旋回させた。次に、溶媒を除去し、樹脂をＩＰＡ、ＤＣＭ、ＩＰＡ、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＭｅＯＨによって洗浄した。樹脂をＰ２Ｏ５上で一晩真空下で乾燥させた。
【００５５】
実施例５
環−Ａアミンのアシル化と、樹脂からの切断
【化１９】
2004519421.tif 000017
【００５６】
実施例３におけるＢ−環のアシル化と同様な方法で、アシル化反応を行った。樹脂を含有する各ＭｉｃｒｏＫａｎを９６穴プレート・フォーマットに保管した後に、これを１．８ｍｌの９５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳによって洗浄した。揮発物を真空下で除去して、５００μｌのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）を各穴に加えた。揮発物を真空下で除去して、化合物をＰ２Ｏ５上で高真空下において乾燥させた。
【００５７】
【表１】
2004519421.tif 000018
【００５８】
実施例６
樹脂へのヘテロアリールＡ環の結合
【化２０】
2004519421.tif 000019
【００５９】
実施例１で製造したプロリン樹脂とピペラジン樹脂とを２０％ピペリジン／ＤＭＦによって３０分間処理した。次に、これらの樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨによって洗浄して、Ｐ２Ｏ５上で高真空下において乾燥させた。脱保護済み樹脂を６−ブロモピコリン酸、５−ブロモフロ酸、５−ブロモニコトン酸（５−ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）又は５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（表示）（０．１１Ｍ）、ＨＡＴＵ（０．１１Ｍ）及びコリジン（０．２５Ｍ）とＤＭＦ中で反応させた。この反応を室温において一晩旋回させながら放置した。翌日、樹脂を濾過して、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨによって洗浄した。
【００６０】
実施例７
ヘテロアリールＡ−環へのＳｕｚｕｋｉカップリング
【化２１】
2004519421.tif 000020
【００６１】
ヘテロアリールＡ−環を有する各樹脂を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（ジオキサン中０．０１７Ｍ，０．１７当量）、３−アミノボロン酸（ＥｔＯＨ中０．６Ｍ，６当量）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，１３．３当量）及び無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）によって処理した。この混合物をＡｒ下、７０℃において一晩旋回させ、加熱した。翌日、混合物を室温に冷却して、濾過した。樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ、０．２Ｎ  ＨＣｌ、１：１  酢酸−Ｈ２Ｏ、及びニート氷酢酸（各３ｘ）によって洗浄した。次に、樹脂をＰ２Ｏ５上で一晩真空下で乾燥させた。
【００６２】
実施例８
ヘテロアリールＡ−環による化合物のアシル化
【化２２】
2004519421.tif 000021
【００６３】
該カルボン酸（０．１１Ｍ）、ＨＡＴＵ（０．１１Ｍ）及びＤＭＦを該反応フラスコに加えて、次に、コリジン（０．２５Ｍ）を加えた。次に、樹脂をこの溶液に加えて、反応をＡｒ上で一晩進行させた。樹脂を濾過して、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ及びＭｅＯＨ（各３ｘ）によって洗浄した。樹脂をＰ２Ｏ５上で一晩真空下で乾燥させた。樹脂を含有する各ＭｉｃｒｏＫａｎを９６穴プレート・フォーマットに保管した後に、これを１．８ｍｌの９５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳによって洗浄した。揮発物を真空下で除去して、５００μｌのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）を各穴に加えた。揮発物を真空下で除去して、化合物をＰ２Ｏ５上で高真空下において乾燥させた。
【００６４】
【表２】
2004519421.tif 000022
【００６５】
【表３】
2004519421.tif 000023
ａ）蒸発光散乱検出器を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した純度。
【００６６】
実施例９
アミノ酸スペーサーを有するヘテロアリール化合物
【化２３】
2004519421.tif 000024
【００６７】
アミノ酸スペーサー・ライブラリーをスキーム５に従って作製した。アミノ酸をピペラジン樹脂に直接カップリングさせた。次に、樹脂をＦｍｏｃ−脱保護して、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸と反応させた。３−アミノフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応を行い、アリールアミンを２，３−ジヒドロキシキノキサリン−６−カルボン酸によってアシル化した。
【００６８】
実施例１０
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性
菌株．抗菌活性研究に用いる、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）菌株、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、それぞれ、ＡＴＣＣ１４２８９、４９３９９、１３８８３、２５９２２、１３７０９、２９２１２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手する。大腸菌ｉｍｐ−株は、外膜透過性が増強した、野性型大腸菌の突然変異体菌株であり、３７℃のＬＢブイヨン中で増殖させた。Ｓ．ピオゲネス菌株はＴｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔブイヨン中で増殖させる。黄色ブドウ球菌はトリプチカーゼ大豆ブイヨン中で増殖させ、Ｅ．ファエカリスはＴｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔブイヨン中で増殖させ、野性型大腸菌とＫ．ニューモニエとは栄養ブイヨン中で増殖させる。
【００６９】
最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）の測定．９６穴透明平底プレートにおいて分析を１５０Ｌ量で２通りに行なった。適当な培地中での一晩培養増殖からの細菌懸濁液を水中４％ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液に加えた。最終的細菌接種物は約１０５〜１０６ＣＦＵ／穴であった。化合物を含有しない穴に関して観察された増殖％に比べた試験穴における細菌の増殖％を、２４時間後に５９５ｎｍにおける吸光度（Ａ５９５）を測定することによって算出した。ＭＩＣは、それより高い濃度では増殖の完全な阻害が観察され、それより低い濃度では細胞が生育可能である、単一化合物の範囲として測定された。Ｓ．ピオゲネス、大腸菌ｉｍｐ−、大腸菌、黄色ブドウ球菌、Ｅ．ファエカリス、Ｋ．ニューモニエ及びＰ．ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）に関する各スクリーニング・アッセイにおける抗生物質陽性対照として、アンピシリンとテトラサイクリンの両方を用いた。緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に関する各スクリーニング・アッセイにおける抗生物質陽性対照として、シプロフロキサシンを用いる。
【００７０】
質量分光法（Ｍａｓｓ−ｓｐｅｃ）結合アッセイ
大腸菌２３ＳリボソームＲＮＡ（２３ＳｒＲＮＡ）の５８ヌクレオチド・フラグメントに対する試験化合物の結合アフィニティを、エレクトロスプレーイオン化フーリエ変換イオン・サイクロトロン共鳴質量分光法（ＥＳＩ−ＦＴＩＣＲ−ＭＳ）を用いて測定した。２３ＳｒＲＮＡの構造とその作製は、Ｃｏｎｎ等（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１７）：１１７１）とＨｉｎｃｋ等（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，２７４（１）：１０１）（両方とも本明細書に援用される）によって述べられている。質量分光法アッセイは、標的ｒＲＮＡに結合したリガンドの正確な化学組成を決定し、標的に対するリガンドの相対的または絶対的解離定数（ＫＤ）を決定した。アッセイの第１段階では、２３ＳｒＲＮＡ標的と試験化合物との混合物をエレクトロスプレーイオン化によって溶液から気相に移動させる。ＦＴ−ＩＣＲ質量分析計は“スケール（ｓｃａｌｅｓ）”の平行セットとして役立ち、ＲＮＡに結合した小分子の正確な分子質量を大きい精度で同時に測定する。１０ｋＤａの重量があるＲＮＡ−リガンド複合体に対する質量測定誤差は電子の質量に等しい。このレベルの質量精度で、混合物中の各化合物はその分子式と正確な分子質量とによって“標識された”。サンプルのｍｌ量を質量分析計中に移すためのロボット式（ｒｏｂｏｔｉｃ）液体ハンドラー付き標準９６穴プレートを用いて、アッセイを行い、ＲＮＡフォールディングを助成するためのマグネシウムを含有する溶液及び２００ｍＭ酢酸アンモニウムバッファーと、可能なリガンドを溶解するための２％ＤＭＳＯとによって操作した。
【００７１】
動物試験とｉｎ  ｖｉｖｏ試験．雄ＩＣＲマウスに加熱滅菌処理した市販食餌ペレットと無菌水とを自由に与える。動物には、５％ムチンを含有するＢＨＩ中のＫ．ニューモニエ（ＡＴＣＣ１００３１）８．０ｘ１０６ＣＦＵ／０．５ｍｌ／マウスを腹腔内接種する。１０匹の動物をそれぞれランダムに対照群又は処置群のいずれかに配属する。試験化合物（ＤＭＳＯ溶液、１００ｍｇ／ｋｇ、３３．３ｍｇ／ｋｇ及び３．３ｍｇ／ｋｇ）とゲンタマイシン（３ｍｇ／ｋｇ、陽性対照として含める）を両方とも、感染後１時間に皮下投与する。試験化合物はＤＭＳＯ（１００％）中溶液として、５０μｌ／マウスで投与し、ゲンタマイシンはバッファー水溶液（リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ），ｐＨ＝７．４）として投与する。
【００７２】
結合した細菌転写／翻訳アッセイ．ＤＮＡ鋳型、ｐＢｅｓｔＬｕｃＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、強力なｔａｃプロモーターとリボソーム結合部位とに融合した蛍ルシフェラーゼのレポーター遺伝子を含有するプラスミドである。１μｇのｐＢｅｓｔＬｕｃからのメッセンジャーＲＮＡを大腸菌Ｓ３０細菌抽出物中に試験化合物の存在下又は不存在下で転写し、翻訳した。化合物をブラック９６穴マイクロタイター・プレートにおいて３５μｌのアッセイ量で試験した。各試験穴は５μｌの試験化合物、１３μｌのＳ３０プレミックス（Ｐｒｏｍｅｇａ）、４μｌの１０Ｘ完全アミノ酸ミックス（各１ｍＭ）、５μｌの大腸菌Ｓ３０抽出物及び８μｌの０．１２５μｇ／μｌ  ｐＢｅｓｔＬｕｃＴＭを含有した。この転写／翻訳反応を３７℃において３５分間インキュベートした後に、３０μｌのＬｕｃＬｉｔｅＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の添加によって官能性ルシフェラーゼを検出した。光出力をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で定量した。
【００７３】
アミノ酸不適正取り込み（ｍｉｓｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）アッセイ．アミノ酸チロシンを欠いたユビキチンの突然変異形がｉｎ  ｖｉｔｒｏの大腸菌Ｓ−３０抽出物中で、トリチウム化チロシンの存在下において産生された。ユビキチンは配列にチロシンを有さないので、標識アミノ酸としてチロシンを用いる場合には、バックグラウンドを超えて取り込まれたカウントはトリチウム化アミノ酸の不適正取り込みによると想定される。この標識タンパク質は、抗ウサギＳＰＡビーズに結合するユビキチン抗体を介して捕捉される。変化したユビキチン分子はこの抗体によって有効に捕捉されない。化合物を９６穴マイクロタイター・プレートにおいて１０μｌのアッセイ量で試験する。抗生物質、カナマイシン、ノバビオシン、モネンシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、テトラサイクリンを用いた対照実験は各抗生物質の５μＭにおいて操作する。試験化合物は５μＭ、５０μＭ及び５００μＭにおいて試験する。
本発明ビアリール化合物の生物学的活性アッセイの結果は、表３〜６に要約する。
【００７４】
【表４】
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【００７５】
【表５】
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【００７６】
【表６】
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【００７７】
【表７】
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【００７８】
【表８】
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【００７９】
【表９】
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【００８０】
【表１０】
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【００８１】
【表１１】
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【００８２】
【表１２】
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【００８３】
【表１３】
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【００８４】
本発明の好ましい実施態様に対して非常に多くの変化及び修正がなされうること、及びこのような変化及び修正が本発明の要旨から逸脱せずになされうることを、当業者は理解するであろう。それ故、特許請求の範囲の要旨及び範囲が本明細書に含有される好ましい実施態様の記載に限定されるべきではなく、特許請求の範囲が本発明の実際の要旨及び範囲内に入るような、同等の変更物の全てに及ぶことが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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