(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2004504320.tif 000057に示されるβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはその製薬上許容される塩に関し、これは、脂肪分解および細胞におけるエネルギー消費を増加し得、それゆえ、ＩＩ型糖尿病および／または肥満の治療に有用である。また、化合物はトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの低下、または高密度リポ蛋白レベルの上昇、または消化管運動の減少のために使用され得る。さらに、化合物は神経性炎症の減少のため、または抗うつ薬として使用され得る。糖尿病および肥満の治療における化合物の使用、ならびにトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの低下、高密度リポ蛋白レベルの上昇または消化管運動の減少のための組成物および方法もまた、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004504320.tif 000047
［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は炭素または窒素であるが、ただしＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つのみが窒素であり得、
Ｈｅｔは場合により置換されているか、場合によりベンゼン縮合型の５または６員のヘテロ環式環であり、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それら両方が結合する炭素といっしょになってＣ３〜Ｃ６環式環を形成するか、
Ｒ４およびＸ１は、それら両方が結合する炭素といっしょになってＣ３〜Ｃ８環式環を形成するか、または
Ｒ４は、Ｘ１、それら両方が結合する炭素、およびＸ１が結合するフェニル基と一緒になって、式：
【化２】
2004504320.tif 000048
（式中、ｎおよびｍは独立して、０、１、２または３であるが、ただし、ｎとｍの和は４以下であり、Ｒ３はＨである）
で示される部分を形成し、
ＸはＯＣＨ２、ＳＣＨ２または結合であり、
Ｘ１は結合または二価のＣ１〜Ｃ５炭化水素部分であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ２または結合であり、
Ｘ３は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された５もしくは６員ヘテロ環式環である］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が炭素であり、
Ｈｅｔが場合により、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８Ｒ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＳＲ８、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（ＮＲ８Ｒ８）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８で置換されており、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それら両方が結合する炭素といっしょになってＣ３〜Ｃ６環式環を形成するか、
Ｒ４およびＸ１は、それら両方が結合する炭素といっしょになってＣ３〜Ｃ８環式環を形成するか、または
Ｒ４は、Ｘ１、両方が結合する炭素およびＸ１が結合するフェニル基といっしょになって以下の基：
【化３】
2004504320.tif 000049
を形成し、
Ｘ３は場合により、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８Ｒ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＳＲ８、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（ＮＲ８Ｒ８）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８で置換されており、
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
以下の式：
【化４】
2004504320.tif 000050
［式中、Ｈｅｔはフラン；イソチアゾール；イソキサゾール；オキサゾール；およびチオフェンから選択され、ここで、Ｈｅｔ部分は場合により、１個のフッ素、メチル、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはメチルであり、
Ｘ３はフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであり、ここでＸ３部分は、１または２個のクロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２Ｃ３で置換されている］
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｈｅｔは、場合により１個のフッ素、メチル、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３で置換されているチオン−２−イルであり、Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルであり、そしてＸ３はフェニルまたはピリジルであり、ここでＸ３部分は１個のシアノまたはＣＯＮＨ２で置換されている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘ３が、１個のシアノまたはＣＯＮＨ２で置換されているピリジルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式：
【化５】
2004504320.tif 000051
で示される化合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式：
【化６】
2004504320.tif 000052
で示される化合物である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
塩酸塩である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ヘミフマル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはＲ−マンデル酸塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
β３受容体のアゴナイズを必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、β３受容体のアゴナイズ方法。
【請求項１１】
肥満の治療を必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病の治療を必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物および製薬キャリアを含有する医薬製剤。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病、肥満の治療の際の使用、またはβ３受容体のアゴナイズの際での使用のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化７】
2004504320.tif 000053
［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は炭素または窒素であるが、ただしＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つのみが窒素であり得、
Ｈｅｔは場合により置換されているか、場合によりベンゾ縮合型の５または６員のヘテロ環式環であり、
Ｒ１およびＲ１ａは独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１６】
式：
【化８】
2004504320.tif 000054
（式中、Ｈｅｔはベンゾチオフェン；フラン；イソチアゾール；イソキサゾール；オキサゾール；チオフェンおよびチアゾールから選択され、ここで、Ｈｅｔ部分は場合により、１個のフッ素、塩素、メチル、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３で置換されている）
で示される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化９】
2004504320.tif 000055
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１０】
2004504320.tif 000056
で示される化合物と、適切な溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国特許出願第６０／２１７，９６５号、同第６０／２４１，６１４号および同第６０／２９２，９８８号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬の分野、特にＩＩ型糖尿病および肥満の処置におけるものである。より具体的には、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満の処置に有用なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストに関する。
【０００３】
発明の背景
ＩＩ型（非インシュリン依存性）糖尿病ならびに肥満に、現在好ましい治療は、体重減少およびインシュリン感受性の改善を視野に入れた食餌と運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは通常、不充分である。ＩＩ型糖尿病または肥満を適切に処置しうる認可された医薬が現在存在しないという事実が問題を悪化している。
【０００４】
最近認識された、１つの治療の機会は、アドレナリン作動性受容体刺激と抗高血糖効果の間の相関関係に関連する。β３受容体ゴニストとして作用する化合物が、ＩＩ型（非インシュリン依存性）糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱発生および血清グルコースレベルに顕著な効果を示すことが示された。
【０００５】
ヒト脂肪組織を含むいくつかのタイプのヒト組織に見出されるβ３受容体は、β１およびβ２受容体サブタイプに対しておよそ５０％の相同性を有しており、かなり量が少ない。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈または震顫のような副作用を引き起こし得る。それゆえ、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に選択的であるアゴニストは、非選択的なアゴニストと比較すると、ＩＩ型糖尿病または肥満の治療により望ましい。
【０００６】
しかしながら、最近の研究は、ラットにおける心房性頻拍に関連した非典型的なβ受容体の存在を示唆している（Ｂｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １１８ ： ２０８５−２０９８， １９９６）。言いかえると、β１およびβ２受容体のアゴニストではない化合物がまだ見出されていないβ４の活性化を介してか、または他の未知の経路を介して、頻拍を調節し得る。
【０００７】
近年、β３受容体を刺激する因子の発見の成功を報告する多数の刊行物が現れてきた。これらの最近の発展にも拘わらず、β１およびβ２受容体に対して最小限のアゴニスト活性を有する選択的β３受容体アゴニストを開発する必要性が存在する。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化１１】
2004504320.tif 000002
［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は炭素または窒素であるが、ただしＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つのみが窒素であり得、
Ｈｅｔは場合により置換されているか、場合によりベンゼン縮合型の５または６員のヘテロ環式環であり、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する炭素といっしょになってＣ３〜Ｃ６環式環を形成するか、
Ｒ４およびＸ１は、それらの両方が結合する炭素といっしょになってＣ３−Ｃ８環式環を形成するか、
Ｒ４は、Ｘ１、それら両方が結合する炭素、およびＸ１が結合するフェニル基と一緒になって、式：
【化１２】
2004504320.tif 000003
（式中、ｎおよびｍは独立して、０、１、２または３であるが、ただし、ｎとｍの和は４以下であり、Ｒ３はＨである）
で示される基を形成し、
ＸはＯＣＨ２、ＳＣＨ２または結合であり、
Ｘ１は結合または二価のＣ１〜Ｃ５炭化水素部分であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ２または結合であり、
Ｘ３は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された５もしくは６員ヘテロ環式環である］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
【０００９】
また、本発明は式Ｉの化合物の製造方法および該化合物を含む新規な医薬製剤に関する。別の実施態様において、本発明の医薬製剤は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療における使用のため、ならびにβ３受容体をアゴナイズするために適合させることができる。
【００１０】
また、本発明は、式Ｉの化合物を利用するＩＩ型糖尿病および肥満の治療方法、ならびにβ３受容体のアゴナイズ方法に関する。
【００１１】
さらに、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、ならびにβ３受容体をアゴナイズする際に使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病または肥満を治療するための、ならびにβ３受容体をアゴナイズするための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
また、本発明は、式ＩＩ：
【化１３】
2004504320.tif 000004
で示される化合物に関し、これは式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である。
【００１３】
詳細な説明
本明細書中に開示、特許を請求している本発明のために以下の用語を下に定義する。
【００１４】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素部分を表す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基は、酸素結合を介して連結されたＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。
【００１６】
用語「二価の炭化水素部分」は、場合により１ヵ所以上の不飽和点を有していてもよい、直鎖または分枝鎖の炭素原子を意味する。それゆえ、本発明に記載の炭化水素ジラジカルには、アルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン部分が挙げられる。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび以下：
【化１４】
2004504320.tif 000005
により示されるものなどが挙げらるが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
本明細書中で使用する用語「場合により置換されている」とは、以下から独立して選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個の基での任意の置換を意味する。オキソ、ニトロ、シアノ、フェニル、ベンジル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ６、ＯＣＯＲ５、ＯＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６（ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ６ａＲ６ａもしくはＯＲ６ａであり、Ｒ６およびＲ６ａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ６もしくはＲ６ａ基が同一の窒素原子に結合している場合にはそのＲ６もしくはＲ６ａ基は、それらが結合している窒素原子といっしょになってピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミンまたはモルホリン環を形成し得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）。
【００１８】
用語「ヘテロ環式環」は、安定な、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和の、または芳香族の環を表し、この環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環は、安定な構造を与える任意の位置で結合し得る。代表的なヘテロ環式環としては、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。代表的な「ベンゾ縮合型」ヘテロ環式環としては、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドールおよびインドールが挙げられる。ベンゾ縮合型および非ベンゾ縮合型ヘテロ環のさらに具体的な例は、以下の製造例および実施例の章に記載する。
【００１９】
用語「適切な溶媒」とは、反応物を十分可溶化してその中で所望の反応をもたらすことができる媒体を得ることができる、進行中の反応に対しては不活性な任意の溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００２０】
用語「患者」には、ヒト、ならびにペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）（イヌおよびネコなど）および家畜動物のような非ヒト動物が挙げられる。家畜動物は、食物産生のために飼育されていている動物である。反芻動物または「食い戻し咀嚼（ｃｕｄ−ｃｈｅｗｉｎｇ）」動物（例えば、雌ウシ、雄ウシ、若い雌ウシ、雄の子ウシ、ヒツジ、スイギュウ、ヤギュウ、ヤギおよびレイヨウ）は、家畜の例である。家畜の他の例としては、ブタおよびトリ（家禽）（ニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウ）が挙げられる。家畜のさらに他の例としては、水産養殖で飼育される魚、貝および甲殻類が挙げられる。また、アリゲーター、ウォーターバファロー（ｗａｔｅｒ ｂｕｆｆａｌｏ）および平胸類の鳥（例えば、エミュー、レアおよびダチョウ）のような、食物産生のために使用される外来種の動物も含まれる。処置の好ましい患者はヒトである。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「処置（治療）」および「処置（治療）する」には、一般的に、受け入れられている意味、すなわち、本明細書中に記載の病理的状態またはその後遺症の進行または重篤度を、予防する、妨げる、抑える、緩和する、改善する、遅延させる、停止させる、または逆転させることを含む。
【００２２】
用語「〜を予防」、「〜の予防」、「予防」、「予防的」および「予防する」は、本明細書中において相互交換可能に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書中に記載の任意の病理的状態またはその後遺症に罹患するまたは発症するみこみを減少させることを意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、本明細書中に記載の病態またはその有害な影響を治療し得る、またはβ３受容体をアゴナイズし得る式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２４】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」は、β１またはβ２受容体のアゴニズムを超えるβ３受容体に選択的なアゴニズムを示す化合物を意味する。従って、β３選択的化合物は、β１およびβ２受容体での類似のアゴニズムに必要とされるよりも低い濃度で、β３受容体に対するアゴニストとしてふるまう。また、β３選択的化合物としては、β３受容体に対するアゴニスト、およびβ１およびβ２受容体に対するアンタゴニストとして振舞う化合物が挙げられる。
【００２５】
用語「製薬上」とは、本明細書中において形容詞的に使用される場合、レシピエント患者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００２６】
製薬製剤における場合、用語「製剤」は、活性成分（式Ｉの化合物）、およびキャリアを構成する不活性成分、ならびに、任意の２つ以上の成分の組合わせ、複合体化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含有する製品を包含することを意図している。従って、本発明の製薬製剤には、本発明の化合物および製薬キャリアを混合することにより作製される任意の組成物が含まれる。
【００２７】
用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の非ヒト動物への単位投薬に適した、物理的に異なる単位を意味し、各単位は、適切な製薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるように計算されている予め決められた量の活性物質を含有する。
【００２８】
本発明の特定の化合物は酸性部分（例えば、カルボキシ）を含有するので、式Ｉの化合物はその薬学的な塩基付加塩として存在し得る。このような塩には、無機塩基（例えば、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）ならびに塩基性の有機アミン（例えば、脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなど）由来の塩などが挙げられる。
【００２９】
本発明の特定の化合物は塩基性部分（例えば、アミノ）を含むので、式Ｉの化合物は、また、薬学的な酸付加塩として存在し得る。このような塩としては、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が挙げられる。好ましい酸付加塩としては、ヘミフマル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、Ｒ−マンデル酸塩、塩酸塩およびグリコール酸塩などが挙げられる。
【００３０】
式Ｉの化合物の種々の立体異性体形態が存在することが認識される。化合物はラセミ体として製造され、そのままで都合良く使用されうる。それゆえ、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーそれらの混合物は本発明の一部を形成する。他に特記しない限り、本明細書中で化合物が記載されるまたは参照される場合は全て、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物がその参照または記載に含まれる。
【００３１】
また、式Ｉの化合物の種々の互換異性型が存在し得ることが認識され、全ての互換異性型は本発明の一部を形成する。他に特記しない限り、本明細書中で化合物が記載されるまたは参照される場合は、全ての互換異性型またはそれらの混合物がその参照または記載に含まれる。
【００３２】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物は特に興味深いものであり、好ましいものである。以下のリストは、好ましい化合物の種々のグループを示している。各リストの各々を他のリストと組み合わせて好ましい化合物のさらなるグループを作製し得ることが理解されるであろう。
ａ）Ａ１、Ａ２およびＡ３は炭素である；
ｂ）ＨｅｔはＸに対してオルト位にある；
ｃ）Ｈｅｔは場合により、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８Ｒ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＳＲ８、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（ＮＲ８Ｒ８）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８（ここで、Ｒ８は、各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）で置換されている；
ｄ）Ｈｅｔは、場合により置換されている、１または２個のヘテロ原子（これは、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される）を含有する５員非ベンゾ縮合環である；
ｅ）Ｈｅｔはフラン；イソチアゾール；イソキサゾール；オキサゾール；およびチオフェンから選択される（ここで、Ｈｅｔ部分は場合により、１個のフッ素、メチル、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３で置換されている）；
ｆ）Ｈｅｔはチエン−２−イル；チエン−３−イル；チアゾール−２−イル；イソキサゾール−３−イル；イソキサゾール−５−イル；およびイソチアゾール−５−イルから選択される；
ｇ）Ｈｅｔは場合により１個のフッ素、メチル、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３で置換されているチエン−２−イルである；
ｈ）Ｈｅｔはチエン−２−イルである；
ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である；
ｊ）Ｒ１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロである；
ｋ）Ｒ１はＨ、メチル、クロロまたはフルオロである；
ｌ）Ｒ１はＨまたはフルオロである；
ｍ）Ｒ１はＨである；
ｎ）Ｒ１ａはＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロである；
ｏ）Ｒ１ａはＨ、メチル、クロロまたはフルオロである；
ｐ）Ｒ１ａはＨである；
ｑ）Ｒ１ｂはＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロである；
ｒ）Ｒ１ｂはＨ、メチル、クロロまたはフルオロである；
ｓ）Ｒ１ｂはＨである；
ｔ）Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
ｕ）Ｒ２はＨである；
ｖ）Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
ｗ）Ｒ３はＨまたはメチルである；
ｘ）Ｒ４はＨまたはメチルである；
ｙ）Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルである；
ｚ）Ｒ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
ａａ）ＸはＯＣＨ２である；
ｂｂ）Ｘ１は結合、メチレンまたはエチレンである；
ｃｃ）Ｘ１はメチレンである；
ｄｄ）Ｘ２はＸ１に対してパラ位にある；
ｅｅ）Ｘ２は結合またはＯである；
ｆｆ）Ｘ２はＯまたはＣＨ２である；
ｇｇ）Ｘ２はＯである；
ｈｈ）Ｘ３は場合により、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８Ｒ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＳＲ８、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（ＮＲ８Ｒ８）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８で置換されている；
ｉｉ）Ｘ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＸ３部分は、１〜３個のフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されている；
ｊｊ）Ｘ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＸ３部分は、１〜３個のフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されている；
ｋｋ）Ｘ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＸ３部分は、１〜３個のフルオロ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されている；
ｌｌ）Ｘ３はフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであり、ここでＸ３部分は１〜２個のクロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３で置換されている；
ｍｍ）Ｘ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＸ３部分は１個のシアノまたはＣＯＮＨ２で置換されている；
ｎｎ）Ｘ３はフェニルまたはピリジルであり、ここでＸ３部分は１個のシアノまたはＣＯＮＨ２で置換されている；
ｏｏ）Ｘ３は１個のシアノまたはＣＯＮＨ２で置換されたピリジルである；
ｐｐ）Ｘ３は５−シアノまたは５−カルボキサミド−ピリド−２−イルである；
ｑｑ）Ｘ３は４−シアノまたは４−カルボキサミド−フェニルである；
ｒｒ）Ｘ３は３−シアノまたは３−カルボキサミド−ピリド−２−イルである；
ｓｓ）Ｘ３は２−シアノまたは２−カルボキサミド−フェニルである；
ｔｔ）式Ｉの化合物は酸付加塩である；
ｕｕ）式Ｉの化合物は塩酸塩である；
ｖｖ）式Ｉの化合物はグリコール酸塩である；
ｗｗ）式Ｉの化合物はヘミフマル酸塩である。
【００３３】
合成
式Ｉの化合物は、以下の反応式および実施例に記載するように製造することができる。
【００３４】
【化１５】
2004504320.tif 000006
【００３５】
反応式１の反応は、エポキシドのアミノ化に関して当該分野で既知の条件下で行われ得る。例えば、式ＩＩのエポキシドを、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で、室温〜反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃の間で式ＩＩＩのアミンと合わせることができる。また、反応は、Ａｔｋｉｎｓら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔ．， ２７： ２４５１，１９８６に包括的に記載されている条件下で行うことができる。これらの条件は、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたは試薬がその中に可溶性である他の極性非プロトン性溶媒）中でトリメチルシリルアセトアミドの存在下で試薬を混合することを含む。
【００３６】
また、式Ｉの化合物は反応式２に示すスズキカップリング法により製造することができる。
【００３７】
【化１６】
2004504320.tif 000007
【００３８】
式ＩＶの化合物は、上記の反応式１に記載のように式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。次いで、当該分野で既知の芳香族ハロゲン化物とアリールボロン酸およびその誘導体とのカップリングのための条件下で、式Ｖの化合物（ハロゲン化アリール）を、ヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル（ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒ）またはアリールボロン酸環式エステル、好ましくは、アリールボロン酸と反応させることができる。このカップリングは、一般的にはスズキカップリングとして当該分野において公知である。当業者であれば、アリールハロゲン化物を使用する代わりにアリールトリフラートを本発明のスズキカップリングに使用し得ることを認めるであろう。
【００３９】
反応式１および２で利用されるエポキシド出発物質は、当業者が認識し、理解している技術により製造され得る。例えば、米国特許第４，６６３，３３４号、欧州特許出願第１７１２０９号、Ｋｏｒｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６９（９）：１０１０−１３、１９８０、ならびに、以下の式ＩＩおよびＩＶのエポキシドを製造するための代表的なおよび／または類似の手順に関する製造例の章に引用の参考文献を参照のこと。例示のために、式ＩＩのエポキシド（ここで、ＸはＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）を、反応式３（式中、Ｒ９はＯＨまたはＳＨであり、Ｘ’はＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）に詳述した手順に従って製造することができる。
【００４０】
【化１７】
2004504320.tif 000008
【００４１】
等モル量の式ＶＩの化合物および（２Ｓ）−（＋）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートを、アセトンのような不活性な溶媒に溶解し、わずかに過剰な弱塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理することができる。次いで、懸濁物を、１６〜２０時間、攪拌しながら加熱還流して式ＩＩ（ａ）の化合物を得る。式ＩＶの化合物（ここで、ＸはＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）を類似の方法で製造することができる。
【００４２】
反応式１および２で用いたアミノ出発物質（式ＩＩＩの化合物）もまた、当業者により認識され、理解される技術により製造することができる。例えば、式ＩＩＩのアミン（ここで、Ｘ２はＯである）は反応式４に詳述する方法に従って製造することができる。
【００４３】
【化１８】
2004504320.tif 000009
【００４４】
式ＩＸの化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Ｓｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｉｎ．，４５：１５７３−７７，１９７２を参照のこと）により、式ＶＩＩのアリールアルキルアルコールを過剰な（５ｍｏｌ／当量）式ＶＩＩＩの化合物と反応させることにより製造することができる。また、非プロトン性溶媒（好ましくは、ジグリム）中で試薬を混合し、ｔ−ブトキシドカリウム（０．５ｍｏｌ／当量）を加えることにより、反応を行うことができる。通常、反応混合物中に存在する水が取り除かれるまで、反応系を加熱還流する（一般的には、２〜８時間）。次いで、式Ｘの化合物を、対応する式ＩＸの化合物を貴金属触媒で水素化することにより製造することができる。水素化は、２０〜６０ｐｓｉの水素（好ましくは５０ｐｓｉ）で、当該分野で周知の種々の溶媒（好ましくは、メタノール／酢酸）、温度（好ましくは５０℃）、および触媒（好ましくは、トルエンを用いて変性させたエタノールで湿潤させた、５％炭素担持パラジウム）を用いてもたらされ得る。
【００４５】
当業者であれば、式Ｘの化合物を広範な種々のハロゲン化物とカップリングさせて本発明のエーテルを得ることができることを理解する。カップリングは当該分野において周知の方法に従って行うことができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびトルエン中の出発物質を、炭酸カリウムの存在下で混合することにより製造する。代表的には、次いで、反応系を５〜２４時間加熱還流して反応物を得、反応混合物中に存在する水を取り除く。
【００４６】
式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物はいずれも市販されているか、当該分野において公知であるか、または当該分野において公知の方法または本明細書中に記載の方法により製造することができる。
【００４７】
以下の製造例、実施例および処方例は、本発明がより充分に理解されるために提供される。これらは、いかなる意味でも本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【００４８】
製造例
式ＩＩおよびＩＶのエポキシド
エポキシド１〜２１、２３〜５４および５６〜７４を、反応式１に記載の使用のために製造する。エポキシド２２および５５は、反応式２に記載の使用のために製造する。これらのエポキシドを、以下の表１および２に記載する。
【００４９】
【表１−１】
2004504320.tif 000010
【表１−２】
2004504320.tif 000011
【表１−３】
2004504320.tif 000012
【００５０】
【表２−１】
2004504320.tif 000013
【表２−２】
2004504320.tif 000014
【００５１】
エポキシド１
２−（１−メチルピラゾール−１−イル）フェノール（４．６５ｍｍｏｌ，８１０ｍｇ）、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（５．５８ｍｍｏｌ，１．４５ｇ）、炭酸カリウム（５．５８ｍｍｏｌ，７７１ｍｇ）およびアセトン（４０ｍｌ）の混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、ろ過により固体を取り除く。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題エポキシド９５６ｍｇを得る。
【００５２】
エポキシド２
メチルヒドラジン（２３．２ｍｍｏｌ，１．２３ｍｌ）を、２−（３−ヒドロキシ−２−プロペン−１−オン−１−イル）フェノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２：３３９６，１９５０）（１５．４ｍｍｏｌ，２．５４ｇ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に加え、混合物を１００℃で１時間、加熱する。冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１時間、攪拌する。ろ過により析出物を回収し、シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２−（１−メチルピラゾール−３−イル）フェノールを得る（８１１ｍｇ）。
【００５３】
２−（１−メチルピラゾール−３−イル）フェノール（４．５９ｍｍｏｌ，８００ｍｇ）、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（５．５１ｍｍｏｌ，１．４２ｇ）、ｔ−ブトキシドカリウム（５．５１ｍｍｏｌ，５１５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムに注ぐ。水層を酢酸エチルで抽出し（×３）、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題エポキシドを得る（７８５ｍｇ）。
【００５４】
エポキシド６
２−（ピラゾール−５−イル）フェノール（Ｃａｔａｌａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（１３）：５０３９〜４８，１９９２）（１０ｍｍｏｌ，１．６０ｇ）、トリエチルアミン（４０．０ｍｍｏｌ，５．６ｍｌ）およびアセトニトリル（５５ｍｌ）の混合物を氷浴中、Ｎ２下で冷却し、クロロトリメチルシラン（１２．０ｍｍｏｌ，１．５２ｍｌ）を滴下して処理する。添加が完了した後に、冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間、攪拌する。次いで、反応混合物を塩化トリチル（１０．０ｍｍｏｌ，２．７８ｇ）で処理し、周囲温度で一晩攪拌し、続いて１時間、還流する。反応混合物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍｌ）。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、粘性の油状物になるまで濃縮する。油状物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させてＮ−トリチル−２−（ピラゾール−５−イル）フェノールを得る（１．７２ｇ）。
【００５５】
今回の反応は４８時間還流し、粗生成物は酢酸エチルから結晶化させることにより精製して表題エポキシド（８６０ｍｇ）を得ることを除いて、大体はエポキシド２に記載の通りに、この中間体フェノール（４．２７ｍｍｏｌ，１．７２ｇ）の溶液を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（４．２７ｍｍｏｌ，１．１１ｇ）と反応させる。
【００５６】
エポキシド７
フェニルヒドラジン（４７６ｍｍｏｌ，５１．５ｇ）および２−ヒドロキシアセトフェノン（４７６ｍｍｏｌ，６４．８ｇ）を、乾燥エタノール（２８０ｍｌ）中で、６時間、還流下で攪拌する。冷却後、結晶物をろ過して取り除き、冷エタノールで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させてヒドラゾンを得る（７３ｇ，６８％）。次いで、これを塩化ニッケル（７ｇ）と混合し、２４０℃で、３時間、窒素雰囲気下で加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）中で懸濁し、塩をろ過により取り除き、ろ液を濃縮する。得られた結晶を取り除き、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて２−（２−インドリル）フェノールを得る（１６．１ｇ，２４％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００５７】
エポキシド８
２−ヒドロキシアセトフェノン（２２０ｍｍｏｌ，３０ｇ）を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールの混合物中で、７０℃で５時間、攪拌し、冷却し、ジエチルエーテルから再結晶化させる。中間体を乾燥エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸ホルムアミジン（０．６１ｍｍｏｌ，６３．５ｇ）を加える。ナトリウム（０．６１ｍｏｌ，１４ｇ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液を数回に分けて加え、混合物を１８時間還流し、エバポレートする。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により、２−（ピリミジン−４−イル）フェノールを固体として得る（３．６ｇ，１０％）。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１について記載したように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００５８】
エポキシド１９
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，９３：７８０８，４７５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（３．６ｍｌ）の混合物を１３０℃で３．５時間、加熱する。冷却後、沈殿物が生じ、これをろ過により回収する。ろ過ケークをメタノールから再結晶化させて５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール（１７３ｍｇ，３５％）を得る。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１について記載したように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、反応させて表題エポキシドを得る（１７０ｍｇ，６９％）。
【００５９】
エポキシド２０
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンモノトシレート（９．８５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃で７時間反応させる。冷却後、混合物を水性２Ｎ水酸化ナトリウムと攪拌し、酢酸エチルで抽出する。形成した、水層中に存在する析出物をろ過により乾燥し、減圧下で乾燥させて２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリンを得る（１．３ｇ，２２％）。
【００６０】
２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリジン（０．８９５ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液に、水（１１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を一晩攪拌し、その後、さらにジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１２０ｍｇ）を加え、数時間、攪拌を続ける。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／エタノール（２０：１までの勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを介して精製して、ｔ−ブチル（２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリン−１−イル）カルボキシレートを得る（６１５ｍｇ，４２％）。このＢｏｃ保護生成物（６１０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を大体はエポキシド１に記載されるように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて、表題エポキシドを得る（７２０ｍｇ，９７％）。
【００６１】
エポキシド２２
２−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（５．８９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（１５０ｍｌ）中の混合物を１８時間還流する。冷却後、ろ過により塩を取り除く。ろ過ケークをジクロロメタンを用いて徹底的にリンスし、回収したろ液をエバポレートする。残渣を、ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル勾配（１００〜９０：１０）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００６２】
エポキシド２３
ナトリウム（１．２１ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に加え、ナトリウムメトキシドの溶液を作製する。塩酸グアニジン（１２．４１ｇ，１２９．９ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（５．０ｇ，２６．１５ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１４：３４５，１９７７）を加えた後に、混合物を一晩、加熱還流する。反応溶媒を減圧下で取り除き、残渣を水で処理する。得られた析出物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて２−アミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジンを得る（８７％，４．２５ｇ）。このピリミジン前駆体を、大体はエポキシド１に関して記載したように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る（２．０５ｇ，３７．５％）。
【００６３】
エポキシド２４
３−ヒドロキシアセトフェノン（２０．０ｇ，１４６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．２６ｇ，２２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、１００℃で加熱する。過剰なアセタールを減圧下で取り除き、ジクロロメタン／エタノール　９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを得る（１０．３２ｇ，３７％）。この中間体であるエノンを（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る（５．０２ｇ，７８％）。
【００６４】
エポキシド２５
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（２．２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．１７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、４５ｍｌ）溶液を２時間、６０℃で加熱する。反応系を氷水に注ぎ、析出物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて３−（５−イソキサゾリル）フェノールを得る（１．４ｇ，７５．５％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートを、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る（１．３３ｇ，７０％）。
【００６５】
エポキシド２６
大体は、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジンに関して記載されるように製造した２−アミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジンを、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６６】
エポキシド３０
ジオキサン（１１３ｍｌ）に２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（４．２５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（３．６５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，０．９当量）および炭酸カリウム（２Ｍ，３７ｍｌ）を加える。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３当量）を加え、得られた混合物を８５℃まで３時間、加熱する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水に注ぐ。水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮し、得られた残渣を２０％トルエン／ヘキサン中でフラッシュクロマトグラフィーにかけて２−（チエン−２−イル）−４−フルオロアニソールを得る（１１．５ｇ，９０％）。
【００６７】
上記由来の保護生成物（１１．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を、ニートな塩酸ピリジン（１１０ｇ）を用いて２００℃で３時間、脱メチル化する。反応系を氷／水に注ぎ、酢酸エチルを加える。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の固体まで濃縮する。次いで、これを１：３　酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（チエン−２−イル）−４−フルオロフェノールを得る（７．８２ｇ，７７％収率）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グルシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載したように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６８】
エポキシド３１
エポキシド３１を、エポキシド３０に関して記載された方法と大体は類似する方法により、２−メトキシ−６−フルオロフェニルボロン酸および２−ブロモチオフェンから製造する。
【００６９】
エポキシド３３
２−メトキシベンゾアルデヒド（１０．０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（１４．３４ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．１４ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の混合物を６時間、加熱還流する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を氷−水（８００ｍｌ）に注ぐ。析出物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて５−（２−メトキシフェニル）オキサゾールを得る（９．０５ｇ，７０％）。
【００７０】
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３６ｍｌ）を、上記のオキサゾール（３．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の冷却したジクロロメタン（２１５ｍｌ）溶液（０℃）にゆっくりと加える。一晩室温で攪拌した後、氷−水（５０ｍｌ）を注意深く加える。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン（７０ｍｌ）の添加後に形成した析出物をろ過により回収し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と共に加熱し、再度ろ過して２−（５−オキサゾリル）フェノールを得る（３．１６ｇ）。このフェノール性生成物を、大体は、エポキシド１に関して記載したように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る（４００ｍｇ，９．５％）。
【００７１】
エポキシド３４
２−メトキシフェニルボロン酸（２当量）およびピラゾール（１当量）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３９：２９４１−４４，１９９８に記載されるように、酢酸銅（ＩＩ）触媒を用いてカップリングさせ、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて処理することにより生成物を脱メチル化（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７（２０）：３５８１−９０，１９９７を参照のこと）して２−（ピラゾール−１−イル）フェノールを得る。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００７２】
エポキシド３５
２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）アニソール（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．１９７７，ＤＥ２５２８０７９）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、得られた２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）フェノールを（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００７３】
エポキシド３６
２−（イミダゾール−１−イル）アニソール（Ｌ．Ｍ．Ｓｉｔｋｉｎａ，Ａ．Ｍ．Ｓｉｍｏｎｏｖ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ　１９６６，１４３）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、得られた２−（イミダゾール−１−イル）フェノールを（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００７４】
エポキシド３７
３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを、大体は３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（エポキシド２４）に関して記載される方法と同一の方法で、４−ヒドロキシアセトフェノンから製造する。４−（５−イソキサゾリル）フェノールを、大体は３−（５−イソキサゾリル）フェノール（エポキシド２５）に関して記載される方法と同一の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンから製造する。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１に関して記載されるように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００７５】
エポキシド４５
２−（３−ホルミル−１−ピロリル）フェノール（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．６ｍｍｏｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（１．２２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７．７ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を一晩周囲温度で攪拌する。混合物を５時間還流し、濃縮し、エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水性２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）とともに１０分間、攪拌する。水性塩酸を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した後に、有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（トルエン／エタノール　９：１）により精製して２−（３−シアノ−１−ピロリル）フェノールを得る（２．４ｇ，９２％）。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１に関して記載されるように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００７６】
エポキシド４７
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−（３−ホルミル−１−ピロリル）フェノール（２．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）にシアノボロ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１．９４ｇ，３１ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エチルエーテル（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ）（５．７ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する前に、得られた混合物を１時間攪拌する。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（トルエン／エタノール　９：１）により精製して２−（３−メチル−１−ピロリル）フェノールを得る（３００ｍｇ，１１％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されているように反応させて表題エポキシドを得る。
【００７７】
エポキシド４８
２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（０．８７ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸（２．０２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解する。得られた溶液をアルゴンでフラッシュした後、テトラキス（トルフェニルホスフィン）パラジウム（４５６ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加える。再度、アルゴンでフラッシュした後に、混合物を１００℃で１５時間、還流する。溶液を室温まで冷却し、混合物をろ過する。ろ液をエバポレートし、残渣をジクロロメタン中に採取し、水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ勾配１００：０〜９８：２）により精製して２−（チエン−２−イル）−５−フルオロフェノールを得る（１．１３ｇ，７４％）。
【００７８】
２−（チエン−２−イル）−５−フルオロフェノールおよび（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートをエポキシド１の製造に関して記載したように反応させて表題エポキシドを得る。
【００７９】
エポキシド４９〜５１
大体は、エポキシド４８に関して記載したように、スズキ反応で、２−ブロモ−５−フルオロフェノールをチオフェン−３−ボロン酸とカップリングさせ、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノールをチオフェン−２−ボロン酸とカップリングさせ、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノールをチオフェン−３−ボロン酸とカップリングさせて、それぞれ、２−（チエン−３−イル）−５−フルオロフェノール、２−（チエン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェノール、および２−（チエン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェノールを得る。これらのフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００８０】
エポキシド５２および６１
６−フルオロクロマン−４−オン（２１．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０５ｍｌ）溶液に、２５℃を超える温度に昇温しないような速度で臭素（６．５ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後に、反応系を２時間攪拌し、次いで１リットルの氷に注ぐ。得られた混合物を一晩攪拌する。形成した析出物をろ過し、乾燥オーブンに置いて３−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オンを得る（２１ｇ）。
【００８１】
上記由来の生成物（１４ｇ，５７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解し、２時間、還流して攪拌する。反応系を冷却して、濃縮し、クロロホルム中に採取し、２Ｎ水性塩酸および水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。生成物である残渣を酢酸エチルから結晶化させる。
【００８２】
上記からの生成物（６−フルオロクロメン−４−オン）（５．２５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６５ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を加熱還流する。反応系を１８時間攪拌し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をトルエン中に採取し、ろ過して４−フルオロ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノール（６９０ｍｇ）を得、ろ液から４−フルオロ−２−（イソキサゾール−３−イル）フェノール（５９４ｍｇ）を得る。これらのフェノール性生成物を、個別に、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体エポキシド１に記載したように反応させて表題エポキシドを得る。
【００８３】
エポキシド５３
２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）アニソールを、以下の代表方法４（ｂ）に記載の一般的な方法にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を用いるスズキカップリングにより２−フルオロ−６−ヨードアニソール（１．３５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）から製造する。収率：１．０５ｇ（９４％）。
【００８４】
２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）フェノールを、ジクロロメタン中で過剰な三臭化ホウ素と共に一晩攪拌することにより、アニソール（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）から得る。粗フェノール（１．１ｇ）を、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【００８５】
水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．５ｍｍｏｌ，オイル中６０％）を、ヘキサンを用いてアルゴン下で数回洗浄し、２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）フェノール（０．４４ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（０．５８７ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に添加する。室温で一晩攪拌した後、混合物を氷−冷水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）の後に表題エポキシドを得る（６５ｍｇ，１１％）。
【００８６】
エポキシド５４
２−ブロモ−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ，３２．７７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：３０４５，１９９２由来の方法にしたがって製造）およびギ酸ナトリウム（４．４６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の混合物を、室温で一晩攪拌する。混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００８７】
残渣を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１２．６２ｇ，１６３．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間加熱する。冷却後、混合物を水（４００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。４−（２−ベンジルオキシフェニル）オキサゾール（１．９９ｇ，２４％）を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）の後に得る。
【００８８】
上記由来のオキサゾール（１．９９ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム（１．９９ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌し、次いでセライトを介してろ過する。溶媒を減圧下で取り除いて２−（オキサゾール−４−イル）フェノール（１．１５ｇ，９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【００８９】
表題エポキシド（１．０５ｇ，７２％）を、大体は、エポキシド１に関して記載したように上記のフェノール（１．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートから製造する。
【００９０】
エポキシド５５
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中２−フルオロ−６−ヨードアニソール（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，７４６：１３４，１９７１；４．３１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１８．２ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン下に維持し、室温で４時間攪拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２−フルオロ−６−ヨードフェノールを得る（４．２ｇ）。
【００９１】
表題エポキシド（４．４４ｇ，８６％）を、上記のフェノールおよび（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートから、溶媒としてブタノンを用いることを除いては、大体はエポキシド１に記載されるようにして製造する。
【００９２】
エポキシド５６〜６０
エポキシド５６、５７、５８、５９および６０を、それぞれ、エポキシド３０に関して記載される方法と大体は類似する方法により、２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸および３−ブロモチオフェン、２−メトキシ−６−フルオロフェニルボロン酸および５−クロロ−２−ブロモチオフェン、２−メトキシフェニルボロン酸および２−ブロモ−５−フルオロチオフェン、（３−メトキシピリド−２−イル）ボロン酸および２−ブロモチオフェン、ならびに２−メトキシ−６−フルオロフェニルおよび３−ブロモチオフェンから製造する。
【００９３】
エポキシド６２
２−シアノフェノール（２５ｇ，２０９．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（４３．３ｇ，３１４．８１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２０．５ｇ，３１４．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中のスラリーを、混合物の還流温度まで加熱し、次いで混合物を１５時間、攪拌しながら還流する。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で洗浄する。水層をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性にし、得られた固体をろ過により回収する。固体を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、減圧下で１００℃で１５時間乾燥させて２−（テトラゾール−３−イル）フェノールを得る（３３．０５ｇ，９７％）。
【００９４】
２−（テトラゾール−３−イル）フェノール（３２．８ｇ，２０２．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却する。水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８．４９ｇ，２１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度まで昇温させる。３０分後、ヨードメタン（３１．５８ｇ，２２２．５ｍｍｏｌ）をニートで添加する。溶液を１５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を用いて希釈する。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて３回洗浄し、有機層を合わせ、水（１Ｌ）で３回洗浄し、ブライン（１．２Ｌ）で１回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、８０％ヘキサン：２０％酢酸エチル勾配〜５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）により精製して２−（１−メチルテトラゾール−３−イル）フェノールを得る（２３．５ｇ，６６％）。
【００９５】
２−（１−メチルテトラゾール−３−イル）フェノール（０．２５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（０．４２ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（２ｍＬ）に溶解し、混合物を、混合物の還流温度まで加熱し、次いで、１５時間、還流温度で攪拌する。スラリーを冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮する。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、８０％ヘキサン：２０％酢酸エチル勾配〜５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）により精製して表題エポキシドを得る（２７０ｍｇ，７５％）。ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ＝２３３（Ｍ＋＋１）。
【００９６】
エポキシド６３
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：１８１−１８７，１９９８に記載される方法により、２−ヒドロキシベンゾアルデヒドおよびグリオキサールから表題エポキシドを製造する。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させるが、表題エポキシドは本明細書中に記載する場合、精製することなく使用する。
【００９７】
エポキシド６４
２−チエニル−１−メトキシベンゼン（１０ｇ，５３ｍｍｏｌ）を窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）中で攪拌しながら−７８℃まで冷却する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，３７ｍｌ，５９ｍｍｏｌ，１．１当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を冷却下、１時間攪拌する。クロロメチルホルメート（４．１ｍｌ，５３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、反応系を冷却下、さらに１時間攪拌する。混合物を室温まで昇温させ、次いで飽和ビカーボネート溶液および酢酸エチルを用いてクエンチする。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、５％酢酸エチル／ヘキサン中でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して２−（５−メトキシカルボニルチエン−２−イル）−１−メトキシベンゼンを得る（７．９ｇ，６１％）。
【００９８】
２−（５−メトキシカルボニルチエン−２−イル）−１−メトキシベンゼンを、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して１−（５−メトキシカルボニルチエン−２−イル）フェノールを得る。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１に記載されるように（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００９９】
エポキシド６５
５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（１．２５ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液を、アルゴンを用いて脱気し、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７６８ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌する。２−メトキシベンゼンボロン酸（２．０２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）および水性２Ｎ炭酸ナトリウム（１３．３ｍｌ）を連続的に添加し、混合物を８５℃で１６時間攪拌する。抽出後処理（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ　ｗｏｒｋ−ｕｐ）（２×５０ｍｌジクロロメタンおよび２×３０ｍｌ水）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。残渣（４．０５ｇ）をシリカでのフラッシュカラム（溶出液：１００％ヘキサン＞ヘキサン／酢酸エチル　９６：４勾配）により精製して２−（５−シアノチエン−２−イル）アニソールを得る（１．３７ｇ，９６％）。Ｍ＋＝２１５。
【０１００】
２−（５−シアノチエン−２−イル）アニソール（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウム（１３．７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）の良く混ぜた（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合物を、アルゴン下で１時間、２１０℃まで加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、水および酢酸エチルの１：１混合物を加えて反応の間に形成された固体のケークを破砕し溶解する。次いで、スラリーを分離漏斗に移し、有機相が水相よりも高密度を有するまでジクロロメタンを加える（有機相＝下相）。有機相は所望の精製物を含有し、分離する。得られた水相をさらに２回、ジクロロメタンで抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてエバポレートする。残渣をシリカでのフラッシュカラム（溶出液：１００％ヘキサン＞ヘキサン／酢酸エチル　８：２勾配）により精製して２−（５−シアノチエン−２−イル）フェノールを得る（９７３ｍｇ，８７％）。Ｍ＋＝２０１。
【０１０１】
２−（５−シアノチエン−２−イル）フェノール（９７０ｍｇ，４．８１９ｍｍｏｌ）の乾燥２−ブタノン（２０ｍｌ）溶液に、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（１．２５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３２ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を連続的に加える。７５℃で４８時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（２×３０ｍｌ）および水（１×３０ｍｌ）で抽出する。（Ｍ＋＝２５７）。
【０１０２】
エポキシド６６〜７０
エポキシド６６〜７０を、エポキシド６５に関して記載される方法と大体類似する方法により製造する。エポキシド６５〜７０を製造するために使用される出発ハロゲノチオフェンは、文献により公知である。例えば、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，５（４），６５３〜６１，１９９５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．２，５：６２５〜３０，１９８２；Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．，５（５），２１７〜２６，１９７４；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１：４１１５〜２０，１９６７；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１：４１２１〜６，１９６７；Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，５２（３）：５６１〜５，１９７４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３（１６）：３１６８〜３１８５，２０００；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（５）：４１５〜４１８，２０００；およびＪＰ０８３１１０６０を参照のこと。
【０１０３】
エポキシド７３
２−メトキシフェニルボロン酸（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモチエン−２−イルスルホンアミド（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（２５ｍｌ）溶液を、Ｎ２下で室温で攪拌する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（７ｍｌ）を加え、得られた混合物を１時間還流する（約８８℃）。反応系を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そのブラインを酢酸エチルで逆抽出する。抽出物を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得る（９４３ｍｇ，７０％）。
【０１０４】
５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）懸濁物を、三臭化ホウ素（１．１ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで添加しながら、Ｎ２下で−７５℃で攪拌する。琥珀色の溶液を−７５℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で２〜３時間攪拌する。反応系を氷でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得る（７２０ｍｇ，７６％）。
【０１０５】
５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホン酸アミド（１．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（２．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、エポキシド１の製造に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る（１．５ｇ，７０％）。
【０１０６】
エポキシド７４
（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒドを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：１７２０，１９９９に開示される方法にしたがって、２−（２−メトキシフェニル）エタノールの酸化により製造する。（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（３．８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．５２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌する。減圧下で過剰なアセタールを取り除くと、３−ジメチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）プロペナールが残る（４．６８ｇ，９０％）。
【０１０７】
３−ジメチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）プロペナール（４．６８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）および水和ヒドラジン（６．７ｍｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を３０分間、加熱還流する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール　９５：５）にかけて４−（２−メトキシフェニル）ピラゾールを得る（２．６９ｇ，６８％）。
【０１０８】
４−（２−メトキシフェニル）ピラゾール（３００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）溶液に、１Ｍ　三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３．８ｍｌ）を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール　９：１）にかけて２−（ピラゾール−４−イル）フェノールを得る（２７０ｍｇ，９８％）。
【０１０９】
２−（ピラゾール−４−イル）フェノールおよび（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートを、エポキシド１の製造に関して記載したように反応させて表題エポキシドを得る（１８０ｍｇ，５０％）。
【０１１０】
エポキシド３〜５、９〜１８、２１、２７〜２９、３２、３８〜４１、４３、４６、７１および７２
２−（チエン−２−イル）フェノール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２２（６）：１６６７−９，１９８５）、２−（チアゾゾール−２−イル）フェノール（Ａｒｎｏｌｄら、ＷＯ９４／２２８４６）、２−（５−イソキサゾリル）フェノール、２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）フェノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６（１７）：４２０７〜４２１２，１９７０）、２−モルホリノフェノール、２−ピペリジノフェノール、１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアゾール、２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）フェノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６（１８）：２１７３〜７６，１９９６）、２−（１−ピロリジノ）フェノール、２−（ピロール−１−イル）フェノール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，８：２８３〜２８７，１９７１）；２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）、２−（イソキサゾール−３−イル）フェノール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，８：２８３〜２８７，１９７１）、２−（イソチアゾール−５−イル）フェノール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），３４９，１９８８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），１６３，１９９２）、２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）、２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェノール、２−（オキサゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）、４−（２−ヒドロキシフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ２８２９４１４）、４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ２８２９４１４）、２−（フラン−３−イル）フェノール（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ２９１４１６６）、２−チアジール−４−イル−フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）、２−（チアゾール−４−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）、２−（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル）フェノール（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：１８１〜１８７，１９９８、イミダゾールの代わりに４，５−ジメチルイミダゾールを用いる）、２−（３−ホルミルピロール−１−イル）フェノール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２８３〜２８７，１９７１、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランの代わりに２，５−ジメトキシ−３−ホルミルテトラヒドロフランを用いる）、２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：４４１９，１９８４）および２−（４−メチルイソキサゾール−５−イル）フェノール（Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５６：５０１，１９８２）を、（２Ｓ）−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【０１１１】
式ＩＩＩのアミン
反応式１および２に記載される使用のために、アミン１〜４９を製造する。これらのアミンを、以下の表３〜５に図示する。
【０１１２】
【表３−１】
2004504320.tif 000015
【表３−２】
2004504320.tif 000016
【表３−３】
2004504320.tif 000017
【表４】
2004504320.tif 000018
【表５】
2004504320.tif 000019
【０１１３】
アミン１および１０は、米国出願第０９／０６８，１９２号（この教示を参照して本明細書中にくみこむ）に詳述される方法にしたがい製造することができる。アミン１１、２６および３３は、アミン１に関して記載される方法と大体、類似の方法による製造することができる。アミン２、３、８および９は、米国特許第５，９７７，１５４号（この教示を本明細書中に参考して組込む）に詳述される方法にしたがって製造することができる。アミン２７、２９および４０は、アミン９に関して記載される方法と大体、類似する方法により製造することができる。
【０１１４】
アミン４
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０℃まで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０℃で濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）。
【０１１５】
アミン６
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ　ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０℃まで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００℃）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５℃で固体が形成し始めた。ポット温度が１３２℃に達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮する（８９％）。
【０１１６】
アミン７
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、メチル ６−クロロニコチネート（３．２７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸により取り除く。約２時間後、内部温度は１５４℃に達し、反応が完了する。スラリーを３０℃まで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより７５℃で濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶液分離を容易にした後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機画分を水（２×３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（４．６０ｇ，８０％）。
【０１１７】
アミン１２
アミン４に関して上記に記載される方法と類似の方法により、２−シアノ−３−クロロピリジン（Ｂｒｅｍｎｅｒら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２７：１５３５，１９９７、Ｋａｎｅｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３：５６５，１９８５）を４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
【０１１８】
アミン２４
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５８．６ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液（０℃）に加え、溶液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリーを１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ　ＮａＨＳＯ４（各々１５０ｍｌ）に溶解する。相を分離し、有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム（各１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９．６７ｇ、９０％）。
【０１１９】
上記由来のスルフィドを以下のアミン３８に関して記載したように、対応するスルホンに変換する。上記のアミン４に関して記載した方法に大体は類似する方法により、３，４−ジクロロメチルスルホンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
【０１２０】
アミン３１
１ガロンのオートクレーブに、２，５−ジクロロピリジン（１２３ｇ，８３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（５．６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２０．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７００ｍｌ）、アセトニトリル（１１８０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２９５ｍｌ）を加える。オートクレーブを一酸化炭素を用いて７０ｐｓｉまで加圧し、１６時間、８０℃まで加熱する。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で５９０ｇまで濃縮し、水（１Ｌ）を加える。得られたスラリーを０℃まで冷却し、ろ過して２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを得、これはさらに精製することなく使用する（１０２．６ｇ，７９％）。
【０１２１】
アミン４に関して上に記載する方法に大体は類似する方法により、２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
【０１２２】
アミン３６
塩化オキサリル（１８．１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を、−２５℃に冷却したジメチルホルムアミドにゆっくりと加える。得られた混合物を−４５℃まで冷却し、２−カルボキサミド−５−クロロピリジン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を３０分間攪拌し、ピリジン（１４．２ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応系を５時間２０分攪拌し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（８５０ｍｌおよび３５０ｍｌ）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−シアノ−５−クロロピリジンを得、これをさらに精製することなく用いる（１９．９５ｇ，９２％）。
【０１２３】
アミン４に関して上に記載した方法と大体は類似する方法により、２−シアノ−５−クロロピリジンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
【０１２４】
アミン３８
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８℃で３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１２５】
メタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を、０℃でスルフィド（４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に数回に分けて加える。１５分後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．２５時間、攪拌する。ろ過により固体を取り除き、得られた溶液を１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（７５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（４５．１７ｇ，８８％）。
【０１２６】
アミン４１
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１２７】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【０１２８】
上記の固体の一部（２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、水性炭酸カリウム（２Ｍ，７．１ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２８８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と混合する。反応系にコンデンサーを取りつけ、窒素でパージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３７．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応フラスコをアルミホイルでカバーし、溶液を還流させる。１６時間後、反応系を分離漏斗に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、１Ｎ水性ＨＣｌ、水、１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、再度、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の固体まで乾燥させる。粗生成物を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを用いて溶離するシリカフラッシュカラムで精製してアミン保護型表題アミンを得る（９００ｍｇ）。
【０１２９】
上記からの保護アミン（１．０２５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、（ニートな）トリフルオロ酢酸と共に攪拌する。１０分後、溶液を濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）中に採取する。次いで、この溶液を１０ｇ　ＳＣＸカラムに入れ、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄する。生成物をメタノール性のアンモニア（２Ｍ）を用いて溶出して表題アミンを得る（７３５ｍｇ）。
【０１３０】
アミン４３
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０℃で減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【０１３１】
塩化オキサリル（８．９ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェン（１５ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）の冷却ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液（−４０℃）を滴下する。添加が完了した後、反応系を２時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を水（２５ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−５−シアノチオフェンを得る（１２．３ｇ）。
【０１３２】
２−クロロ−５−シアノチオフェン（３．８ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（４．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解する。水素化ナトリウム（６０％油中分散液，１．５ｇ）を２時間かけて、数回に分けて加える。最初の添加（全体のおよそ半分）は室温で行う。反応系を５０℃まで加熱し、残りの水素化ナトリウムを数回に分けて加える。添加が完了した後、反応混合物を９０℃まで加熱し、４４時間、攪拌する。反応混合物を冷却させた後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を用いて希釈する。層を分離し、有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄する。水（７７ｍｌ）を有機層に加え、濃塩酸（１．９ｍｌ）を用いて水層のｐＨを１に調節する。水層をジクロロメタン（１４ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性水酸化ナトリウム（５Ｎ，１４ｍｌ）を用いてｐＨを１３に調節する。水層を３回、ジクロロメタン（９０ｍｌ、２×４５ｍｌ）を用いて抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（３．５ｇ）。
【０１３３】
アミン４８
２−メチル−ヒドロキシ−フェノール（１５．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（６０．８ｍｌ，６７６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドカリウム（６．７７ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびジグリム（１５０ｍｌ）を反応容器中で共に混合し、この容器にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを取りつける。水および溶媒がトラップ中にたまりはじめるまで、反応系を１３４℃に加熱する。反応系をゆっくりと１４９℃まで加熱し、次いで１３０℃まで冷却して戻し、この温度で反応系を３時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）を加える。およそ半分の体積まで濃縮した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出する。次いで、有機層を１Ｎ水性塩酸および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、茶色の油状物まで濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（３００ｍｌ，１：４　酢酸エチル／ヘキサン）を加え、生成物を粉砕する。
【０１３４】
上記からの生成物（７．０ｇ）をメタノールおよび酢酸中に採取し、５％炭素担持パラジウムを加える。水素ガスを５０ｐ．ｓ．ｉ．まで反応容器に注入する。次いで、混合物を５０℃まで加熱し、１６時間振盪する。触媒をろ過し、反応物を濃縮する。酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、生成物をろ過して２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩を得る（７．５５ｇ）。２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩を有機塩基の形態に変換し、遊離塩基をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させ、アミン４１に関して大体は上に記載したように保護アミンを４−シアノフェニルボロン酸と反応させて表題アミンを製造する。
【０１３５】
アミン５、１３〜２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、３７、３９、４２、４４〜４７および４９
アミン５、１３〜２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、３７および３９を、大体はアミン４に関して記載した方法と類似の方法により製造する。アミン４２および４７を、大体はアミン４１に関して記載した方法と類似する方法により製造する。アミン４４〜４６を、大体はアミン４３に関して記載した方法と類似する方法により製造する。アミン４９を、アミン４８に関して記載した方法と類似する方法により製造する。
【０１３６】
式Ｖのハロゲン化アリール
ハロゲン化アリール１〜１４を、反応式２に記載されるような使用のために製造する。これらのハロゲン化アリールを以下の表６および７に図示する。
【０１３７】
【表６】
2004504320.tif 000020
【０１３８】
【表７】
2004504320.tif 000021
【０１３９】
代表方法１：ハロゲン化アリールの製造
（２Ｓ）−１−（２−ヨードフェニルオキシ）−２，３−エポキシプロパン（エポキシド２２、８ｍｍｏｌ）または（２Ｓ）−１−（２−ヨード−６−フルオロフェニルオキシ）−２，３−エポキシプロパン（エポキシド５５）を、一晩、還流乾燥エタノール（１００ｍｌ）中で、等モル量の式ＩＩＩのアミン（アミン２〜５、９、１０、１２、３１、３６または４０）と反応させる。溶媒のエバポレーション後、残渣をジクロロメタン−ジクロロメタン／エタノール性アンモニア勾配（１００〜９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１４０】
ボロン酸
以下のボロン酸または環式エステルを、反応式２に記載される使用のために市販の供給源から入手する。
【０１４１】
【表８】
2004504320.tif 000022
【０１４２】
実施例
代表方法２：エポキシドのアミノ化
バイアルに式ＩＩＩの単一アミンの溶液（エタノールまたはｔ−ブタノール中０．２Ｍ、９０マイクロモル）および式ＩＩの単一エポキシドの溶液（ジメチルスルホキシド中０．２Ｍ、８０マイクロモル）を入れる。バイアルをシールし、２４〜４８時間の間、８０℃に加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、１Ｎメタノール性アンモニアを用いて塩基性物質を溶離するカチオン交換カラムに通す。
【０１４３】
代表方法３：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中の式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（１〜２当量）の攪拌混合物を、７０〜８０℃で、２〜７２時間の間、加熱する。乾固するまで溶媒をエバポレートして粗油状物を得る。これを、必要に応じてメタノールまたはエタノールで希釈し、カチオン交換カラム（１Ｎメタノール性アンモニアを用いて遊離の塩基性生成物を溶離）にかけ、その後さらに精製する。
【０１４４】
代表方法２または３を介して製造した最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製してもよい。代表的なクロマトグラフィー条件には以下のものが挙げられる：ａ）２５：５：１　クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムおよび９：１　クロロホルム／メタノールの可変混合物；ｂ）９０：１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール性ＮＨ３勾配の可変混合物；ｃ）ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０．１５〜０．３５Ｍアンモニア勾配；ｄ）２〜８％メタノールの段階勾配を有する塩化メチレン；ｅ）クロロホルム／メタノール中２．０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％の段階溶離、またはｆ）アイソクラチックな、メタノール中６〜８％　２Ｍアンモニア：９２〜９４％ジクロロメタン。
【０１４５】
あるいは、質量ガイド型またはＵＶガイド型逆相液体クロマトグラフィーのいずれかを用いるＣ１８結合型シリカゲルで最終生成物を精製することができる（０．０１％塩酸または０．１％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水）。本発明の化合物の精製の際に遊離塩基の産生が生じ、そのように生じた遊離塩基は、遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテル中への溶解、１Ｍエタノール性ＨＣｌまたはＨＣｌのジエチルエーテル溶夜の添加および揮発性物質のエバポレート、または以下により詳細に記載するように、塩化させることができる。
【０１４６】
例えば、遊離の塩基を、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解すること、ならびに１Ｍエタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０．５Ｍ塩化アンモニウムを添加することにより塩酸塩を製造することができる。得られた混合物を短時間、例えば、５分間攪拌し、その後揮発性物質をエバポレートし、場合によりジエチルエーテル中で粉末化して塩酸塩を得る。
【０１４７】
蓚酸塩は、遊離の塩基を少量の酢酸エチルに溶解すること、場合により溶解性（ｓｏｌｕｂｉｔｉｔｙ）のためにメタノールを添加することにより製造することができる。得られた溶液を０．５Ｍ蓚酸の酢酸エチル溶液１当量を用いて処理する。反応混合物を、減圧下で濃縮するか、または遠心分離し、分離し、固体を乾燥させることのいずれかにより蓚酸塩を得る。
【０１４８】
コハク酸塩を製造するために、遊離の塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いでメタノール中の蓚酸１当量で処理してもよい。得られたスラリーを最小量のメタノールに溶解し、次いで減圧下で濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１４９】
エポキシド６から合成した生成物については、粗生成物を１Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサンを用いて２時間、室温で処理し、濃縮し、その後、上に記載したようにＣ１８結合型シリカゲルで精製して式：
【化１９】
2004504320.tif 000023
で示される化合物を得る。
【０１５０】
エポキシド２０から合成した生成物に関して、表題化合物は、原料の（ｃｒｕｄｅ）保護生成物のジクロロメタン／２Ｎ　ＨＣｌ　１０：１溶液を攪拌することによりイミダゾリン環からＢｏｃ−保護基を除去することにより製造する。
【０１５１】
エポキシド２４から製造した生成物に関して、中間体Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロペノンをエタノール中の水素化ヒドラジンを用いて処理して式：
【化２０】
2004504320.tif 000024
で示される化合物を得る。
【０１５２】
以下の表は、上記の代表方法２または３に記載されるように反応するアミンおよびエポキシドの代表的な組合わせを記載する。所望の生成物の製造を、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）により確認する。以下の「機能の実証」の節で考察するように、Ｅｍａｘ±標準誤差平均（ＳＥＭ）データはまた、入手可能な化合物に関しても包含している。Ｅｍａｘ値は、特に記載しない場合、少なくとも３回の実行の平均を表す。
【０１５３】
【表９−１】
2004504320.tif 000025
【表９−２】
2004504320.tif 000026
【表９−３】
2004504320.tif 000027
【表９−４】
2004504320.tif 000028
【表９−５】
2004504320.tif 000029
【表９−６】
2004504320.tif 000030
【表９−７】
2004504320.tif 000031
【表９−８】
2004504320.tif 000032
【０１５４】
代表方法４：スズキカップリング
方法４（ａ）
式Ｖの化合物（６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴンを用いて徹底的にフラッシュする。テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（７５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、周囲温度で混合物が均一になるまで攪拌する。清澄な溶液を２ｍｌのアリコートに分け、各試験管に式ＩＶのアリールボロン酸を２当量加え、２Ｍ水性炭酸ナトリウムをアルゴン下で５００μｌ加える。試験管をシールし、電子レンジ（ＭＬＳ　ＥＴＨＯＳ　１６００）で、１０００Ｗで１００℃で３５分間、加熱する。変換の完了後、サンプルを水２ｍｌで希釈し、ジクロロメタン３ｍｌで抽出する。２ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出を繰り返す。有機溶液を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機ろ過物を、予め処理したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（各々３〜４ｇ）を用いて処理する。（使用前に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５をジクロロメタン、エタノール、次いでジクロロメタンで、ろ液が無色になるまで予備洗浄する）。懸濁液を旋回シェーカー上で３０分間振盪し、ろ過する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔを、ジクロロメタン／エタノール　１：１（４×３ｍｌ）を用いて繰り返しリンスし、次いでジクロロメタン／メタノール性アンモニア　１：１を用いて繰り返し処理する。最終的に、樹脂をエタノール性アンモニアを用いて一晩処理する。アルカリ性ろ液を回収し、エバポレートする。
【０１５５】
方法４（ｂ）
式Ｖのハロゲン化アリール（１．２ｍｍｏｌ）、式ＩＶのボロン酸（２．４ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（０．０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．５ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩、シールしたチューブ中で１００℃で加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０１５６】
スズキカップリングを用いて製造した最終生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール性アンモニア）にかけて遊離の塩基を得ることにより、または逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸または水中０．１％ＨＣｌ）にかけてトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩をえることにより、精製する。また、塩として存在する最終生成物は、遊離の塩基をエタノールまたはジクロロメタン中に溶解することによる分離塩化工程、ならびに溶液の酸（例えば、１Ｎエタノール性ＨＣｌ）での処理で製造することができる。全ての揮発性物質を減圧下で除去することにより、所望の塩を得る。
【０１５７】
以下の表は、上に記載するように反応させるハロゲン化アリールおよびボロン酸の代表的な組合わせを記載する。所望の生成物の製造は、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）を介して確認する。以下の「機能の実証」の章で考察するように、Ｅｍａｘ±標準誤差平均（ＳＥＭ）データはまた、入手可能な化合物の場合には包含している。Ｅｍａｘ値は、特に記載しない場合、少なくとも３回の実行の平均を表す。
【０１５８】
【表１０−１】
2004504320.tif 000033
【表１０−２】
2004504320.tif 000034
【表１０−３】
2004504320.tif 000035
【０１５９】
実施例４４７
【化２１】
2004504320.tif 000036
アミン４（３００ｍｇ，１．１３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセトアミド（ＴＭＳＡ）（２１０ｍｇ，１．６１４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌する。この溶液にアセトニトリル（３ｍＬ）中のエポキシド６２（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフレート（１３ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２４時間、８０℃で加熱し、減圧下で濃縮する。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として９９％ジクロロメタン：１％メタノール勾配〜９５％ジクロロメタン：５％メタノール）により精製して表題化合物を得る（１３５ｍｇ，２５％）。ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋＋１）。Ｅｍａｘ（±ＳＥＭ）＝７４．５（４．０）。
【０１６０】
実施例４４８
【化２２】
2004504320.tif 000037
実施例３４６の化合物を、テトラヒドロフラン中で室温で一晩、水酸化リチウム（１Ｍ、１当量）を用いて加水分解し、次いで、粗残渣まで濃縮し、これを上の代表方法２および３にに記載のようにトリフルオロ酢酸塩としてＨＰＬＣを介して精製する。ＭＳ　５６２．２。Ｅｍａｘ（±ＳＥＭ）＝７９．９（５．５）。
【０１６１】
実施例４４９
【化２３】
2004504320.tif 000038
表題化合物を、実施例４４８に記載されるように、実施例３４５の化合物から製造する。ＭＳ　５６２．２。Ｅｍａｘ（±ＳＥＭ）＝７４．２（２．２）。
【０１６２】
実施例４５０
【化２４】
2004504320.tif 000039
ジメチルホルムアミド中の実施例３４５の化合物をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ　５６１．２。Ｅｍａｘ（±ＳＥＭ）＝６７．４（２．１）。
【０１６３】
実施例４５１
【化２５】
2004504320.tif 000040
実施例５０の化合物（２５０ｍｇ）およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７℃）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る（２３０ｍｇ）。ｍｐ＝１４７〜１４９℃（示差走査熱量景（ＤＳＣ）、走査速度１０℃／分により測定）。
【０１６４】
実施例４５２
【化２６】
2004504320.tif 000041
実施例５０の化合物（５７．７ｍｇ）を無水エタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で攪拌する。攪拌溶液に、メタノール（２００μｌ）中に溶解した安息香酸（１当量，１４．１ｍｇ）をを加える。得られた混合物を室温で、３．５〜４時間攪拌する。およそ３０〜６０分で析出が生じる。減圧ろ過により析出物を単離し、ろ過ケークを回収し、一晩空気乾燥する。ｍｐ＝１４８〜１５０℃（走査速度５℃／分のＤＳＣを用いて測定）。
【０１６５】
実施例４５３
【化２７】
2004504320.tif 000042
実施例５０の化合物（２００ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で攪拌する。攪拌溶液に、アセトン（１ｍｌ）中のＲ−マンデル酸（１当量，６１ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で攪拌し、析出物を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークを回収し、一晩空気乾燥する。ｍｐ＝１３８〜１４０℃（走査速度５℃／分のＤＳＣにより測定）。
【０１６６】
実施例４５４
【化２８】
2004504320.tif 000043
実施例５０の化合物（１０６ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で攪拌する。攪拌溶液にメタノール（１５０μｌ）中のサリチル酸（１当量，２９ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で攪拌し、５０℃まで加熱する。ヘキサンを、曇り点まで高温で抗溶媒剤（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として混合物に加える（およそ、酢酸エチル１ｍｌ：ヘキサン１ｍｌ）。スラリーをゆっくりと室温まで冷却する。析出物を減圧ろ過により単離し、ろ過ケークを回収し、一晩空気乾燥する。ｍｐ＝１２４℃（ピーク最大）（走査速度５℃／分のＤＳＣにより測定）。
【０１６７】
機能の実証
ヒトβ１アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｆｒｉｅｌｌｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：７９２０〜７９２４，１９８７）、ヒトβ２アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｋｏｂｉｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：４６〜５０、１９８７、Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：６９９５〜６９９９、１９８７）およびヒトβ３アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｇｒａｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４（２）：２６４〜７０、１９９３）を、それぞれ、ｐｈｄ発現ベクター（Ｇｒｉｎｎｅｌｌら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５：１１８９〜１１９２、１９８７）にサブクローニングし、ＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にリン酸カルシウム沈殿法によりトランスフェクトする。安定にトランスフェクトした細胞を９５％コンフルエントまで９５％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎仔血清および０．０１％プロリン中で増殖させる。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝化（ｐＨ７．４）生理食塩水（マグネシウムおよびカルシウム不含）で洗浄する。次いで、細胞を、酵素不含細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて浮かせ、遠心分離によりペレット化する。
【０１６８】
上記の細胞株の各々からの細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに加える（２０，０００／ウェル）。細胞を、本発明の代表化合物と共に３７℃で２０分間、緩衝液（ハンクス平衡化塩溶液、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ　Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ　３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中でインキュベートする。クエンチ緩衝液（５０ｍＭ　酢酸ナトリウム、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００、ｐＨ５．８）を用いてインキュベーションを停止した後、ｃ−ＡＭＰレベルをシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により、市販のｃ−ＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）の改変物をキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ＩＣＮ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ａｕｒｏｒａ，Ｏｈｉｏ）と共に用いて定量する。
【０１６９】
全細胞受容体結合型ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量応答曲線を、非線型回帰を用いて４パラメーターロジスティック等式にあてはめる：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（用量／ｃ）ｂ）＋ｄ、ここで、ａおよびｄは０および最大用量時の応答であり、ｂは傾き因数であり、ｃはこれまでに記載されているＥＣ５０である（ＤｅＬｅａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２３５、Ｅ９７〜Ｅ１０２、１９７８）。ＥＣ５０は、各アゴニストに対する最大応答の５０％を生じる濃度として評価される。
【０１７０】
イソプロテレノールは、非選択的β３アゴニストとして当該分野において受け入れられており、化合物の活性を評価する際の比較物として広く使用されている。Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：３，１９９４を参照のこと。本発明の代表化合物の固有の活性（％、Ｅｍａｘ）は、化合物の最大応答をイソプロテレノールの最大応答で割り、１００をかけることにより、イソプロテレノールに対して評価される。
【０１７１】
インビトロラット心房性頻拍
雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）を頸部脱臼により殺す。心臓を取り出し、左右心房を切り裂き、改変クレブス溶液（１０ｍｌ）を含む組織浴に糸をつけて載せる。実験開始時の初期静止張力は１．５〜２．０ｇである（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２０：１４５、１９８２）。組織をおよそ３０分間、激しく酸素を送り込みながら平衡化させ、その後、本発明の化合物に曝す。
【０１７２】
試験化合物の心拍数を増加させる能力を評価するために、一旦、心房拍動数が先の添加から安定な状態に達したら、本発明の代表化合物を累積的に加える。化合物の添加は、心房拍動数のさらなる上昇が生じなくなるまでか、または１０−４Ｍの濃度に達するまで、続ける。毎分の拍動数（ｂｐｍ）の上昇を、ＢｉｏＰａｃ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６：１０１８〜１０２４、１９９９）により試験化合物の各濃度について測定する。
【０１７３】
用途
β３受容体のアゴニストとして、本発明の化合物はβ３受容体が役割を有することが実証されているヒト及び非ヒト動物における状態を治療する際に有用である。治療または予防の際に本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）真正糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満、（４）高脂肪血症、（５）トリグリセリド過剰血症、（６）コレステロール過剰血症、（７）冠動脈、脳血管および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（８）消化性潰瘍（ｐｅｐｔｉｄ ｕｌｃｅｒ）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ（ｐｙｌｏｒｉ）により誘発されるものを含む）、腸内潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸性潰瘍を含む胃腸障害、（９）気道の神経性炎症（咳、喘息を含む）、（１０）うつ病、（１１）良性前立腺肥大症のような前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および消化管の運動性の減少を必要とする他の障害、（１３）糖尿病性網膜症、（１４）神経因性膀胱機能障害、（１５）上昇した眼内圧および緑内障、ならびに（１６）非特異的下痢ダンピング症候群。
【０１７４】
非ヒト、非ペット動物の治療において、本発明の化合物は、重量増加の上昇、および／または食餌利用効率の改善および／または徐脂肪体重の上昇および／または出生時死亡率（ｂｉｒｔｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）の減少および出生後（ｐｏｓｔ／ｎａｔａｌ）生存率の上昇に有用である。
【０１７５】
製剤
好ましくは、式Ｉの化合物を、投与前に単一の投薬形態に処方する。それゆえ、本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉの化合物および製薬キャリアを含む医薬製剤である。
【０１７６】
本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の方法により製造される。本発明の製剤の作製の際に、通常、活性成分（式Ｉの化合物）をキャリアと混合し得るか、キャリアにより希釈し得るか、またはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得るキャリア内に埋め込まれ得る。キャリアが希釈剤として働く場合、固体であってもよいし、半固体であってもよいし、または、ビヒクル、賦形剤または活性成分に対する媒質として機能する液体物質であってもよい。それゆえ、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤および滅菌包装した散剤の形態であり得る。
【０１７７】
適切なキャリア、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロール、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油が挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、香料を含みうる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の即時、徐放性または遅延型の放出を提供するように製剤化され得る。
【０１７８】
製剤例
処方例１
錠剤
【表１１】
2004504320.tif 000044
構成成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【０１７９】
処方例２
懸濁剤
【表１２】
2004504320.tif 000045
医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、充分な水を加えて必要な体積を作製する。
【０１８０】
処方例３
静脈内溶液
【表１３】
2004504320.tif 000046
上記の成分の溶液を、約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０１８１】
用量
投与される具体的な用量は、各状況の周りの特定の環境により決定する。これらの環境としては、投与経路、レシピエントの以前の病歴、処置される病理状態または徴候、処置される状態／徴候の重篤度、ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかしながら、投与される治療用量は関連する環境を考慮して医師により決定される。
【０１８２】
通常、式Ｉの化合物の有効最小日用量は、約５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も代表的には、用量の範囲は、１５ｍｇおよび６０ｍｇの間である。医薬分野における患者の「用量力価決定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）」における標準的な方法に従って、正確な用量が決定される。すなわち、最初に化合物が低用量で投与され、徐々に、所望の治療効果が観察されるまで用量を増加させる。
【０１８３】
投与経路
化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻内経路を含む種々の経路により投与され得る。
【０１８４】
併用治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または緩解に使用される他の薬物と組合わせて使用され得る。それゆえ、そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量により、式Ｉの化合物と同時にまたは続けて投与され得る。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬単一用量形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものをも含む。個別に投与されるか、または同一の医薬組成物中で投与されるかのいずれかである、式Ｉの化合物と組合わせ得る他の活性成分の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：
（ａ）インスリン抵抗性改善剤（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）［（ｉ）グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、、エングリタゾン、ＭＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷ０９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示される化合物のようなＰＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニドを含む］；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニルウレア；
（ｄ）α−グリコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば
ｉ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、
ｉｉ．金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポルおよび架橋型デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、
ｉｉｉ．ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、
ｉｖ．増殖薬活性化受容体アゴニスト［例えば、フェノフィブリック酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラット（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））］、
ｖ．コレステロール吸収インヒビター［例えば、β−シトステロールおよび（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）インヒビター（例えば、メリナミド）］、
ｖｉ．プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、
ｖｉｉ．ビタミンＥ、ならびに
ｖｉｉｉ．甲状腺ホルモン、
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されるもの）；
（ｇ）抗肥満症化合物（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）および他のβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト）；
（ｈ）食餌行動改変剤（ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）［例えば、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３中に開示されているもののようなニューロペプチドＹ５）］、
（ｉ）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、ＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されるもの）、
（ｊ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト（例えば、ＷＯ９７／１０８１３に記載されるもの）、ならびに
（ｋ）セロトニン再取りこみインヒビター［例えば、フルオキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）］。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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