(57)【要約】本発明は、心不整脈（特に、心房性不整脈）を処置するための標的として役立ち得る、Ｋｖ１．５およびＩＫｕｒなどの電位依存性のカリウムチャンネルまたはカリウム電流の阻害剤としてのある種のイソキノリノン化合物およびその有用性に関する。本発明はまた、心不整脈（より具体的には心房性不整脈）などの、カリウムチャンネルまたはカリウム電流の阻害に応答する状態を処置または防止するための方法を提供する。本発明はさらに、ある種のイソキノリノン化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体と、医薬適合性のキャリアとを含む薬学的配合物およびそのような薬学的組成物の作製方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式Ｉを有する化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくは立体異性体。
【化１】
2004509868.tif 000056
（式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（５）（ｓＣ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（６）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または
（５）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）［Ｓ（Ｏ）ｍ］ｐＲ３、または
（３）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）ＣＯＲ３
であり、式中、Ｔは−ＮＨまたは
【化２】
2004509868.tif 000057
であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
Ｒ３は、
（１）アリールであって、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、
（ｆ）フェニル、および
（ｇ）ベンジル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（２）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ）上記に定義されるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール；
（３）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
であり；
Ｒ４およびＲ４’は独立して、
（１）Ｈ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（３）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（４）ハロ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル
であるか、または
（６）Ｒ４およびＲ４’は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；
Ｑは、
（１）ＮＲ５Ｒ６、ただし、Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアリール（ただし、アリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびニトロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで置換されるフェニルまたはナフチルとして定義される）、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｅ’）フェニル、および
（ｆ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；または
（ｆ）場合により、Ｒ５またはＲ６は式ＩにおいてＲ２置換基と結合して、５原子から８原子の複素環状環を形成することができ、かつＲ５またはＲ６の他方は上記に定義される通りである；
（２）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１０個の炭素原子の単環状環または二環状環として定義され、そしてヘテロシクリルは、Ｒ４置換基およびＲ４’置換基を有するメチレンにヘテロシクリル由来のＮを介して結合し、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｅ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）ＣＯ２Ｈ
（ｇ）オキソ、および
（ｈ）ヒドロキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；
（３）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、ただし、Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）ニトロ、
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｈ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｉ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｊ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｌ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｍ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｎ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｏ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｐ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；そして
（ｑ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｐ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ’）フェノキシ、
（ｆ’）ベンジル、および
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である。）
【請求項２】
下記の構造式Ｉａを有する化合物またはその薬学的に受容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくは立体異性体：
【化３】
2004509868.tif 000058
（式中、
Ｒ１は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（３）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または
（４）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）［Ｓ（Ｏ）ｍ］ｐＲ３、または
（３）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）ＣＯＲ３
であり、式中、Ｔは−ＮＨまたは
【化４】
2004509868.tif 000059
であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ３は、
（１）アリールであって、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、
（ｆ）フェニル、および
（ｇ）ベンジル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（２）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ）上記に定義されるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール；
（３）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
であり；
Ｒ４およびＲ４’は独立して、
（１）Ｈ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（３）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（４）ハロ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル
であるか、または
（６）Ｒ４およびＲ４’は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；
Ｑは、
（１）ＮＲ５Ｒ６、ただし、Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアリール（ただし、アリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびニトロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで置換されるフェニルまたはナフチルとして定義される）、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｅ’）フェニル、および
（ｆ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；または
（ｆ）場合により、Ｒ５またはＲ６は式ＩにおいてＲ２置換基と結合して、５原子から８原子の複素環状環を形成することができ、かつＲ５またはＲ６の他方は上記に定義される通りである；
（２）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１０個の炭素原子の単環状環または二環状環として定義され、そしてヘテロシクリルは、Ｒ４置換基およびＲ４’置換基を有するメチレンにヘテロシクリル由来のＮを介して結合し、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｅ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）ＣＯ２Ｈ
（ｇ）オキソ、および
（ｈ）ヒドロキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；または
（３）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、ただし、Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）ニトロ、
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｈ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｉ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｊ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｌ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｍ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｎ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｏ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｐ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；および
（ｑ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｐ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ’）フェノキシ、
（ｆ’）ベンジル、および
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である。）
【請求項３】
下記の式Ｉｂ：
【化５】
2004509868.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’およびＱは請求項２に定義される通りである。）
を有する化合物。
【請求項４】
下記の式Ｉｃ：
【化６】
2004509868.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｑは、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシル、ピペリジニルおよび２，３−ジヒドロインドリルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、ベンジルおよびＣＯ２Ｅｔからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロシクリルである。）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記の式Ｉｄ：
【化７】
2004509868.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、およびフェニルである。）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
下記の式Ｉｅ：
【化８】
2004509868.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１３）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）ヒドロキシ、
（ｂ’）オキソ、
（ｃ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｄ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｅ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｆ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｇ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｈ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｌ’）で定義される通りである）、
（ｉ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｌ’）で定義される通りである）、
（ｊ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｋ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｌ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｍ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；そして
（ｎ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｍ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｃ’）フェノキシ、
（ｄ’）ベンジル、および
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である。）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
下記の式Ｉｆ：
【化９】
2004509868.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎ（Ｔ）ＳＯ２Ｒ３または（ＣＨ２）ｎ（Ｔ）ＣＯＲ３であり；
Ｒ３は、
（ａ）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｂ）ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；および
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フェニル、および
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；
ｎは、１、２または３である。）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
下記の式Ｉｇ：
【化１０】
2004509868.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ３は、
（ａ）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｂ）ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；および
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フェニル、および
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；
ｎは、１、２または３である。）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物：
３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−（２，３−ジヒドロインドル−１−イルメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（エチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；　チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
フラン−２−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−ニコチンアミド；
９−メトキシ−２−メチル−１１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン；
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−ジメチルアミノメチル−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−イソニコチンアミド；および
［２−（３−アミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項１０】
化合物が、
【化１１】
2004509868.tif 000066
に示される３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｋｖ１．５の阻害によりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法であって、請求項１に記載される式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
カリウム電流ＩＫｕｒによりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法であって、請求項１に記載される式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
Ｋｖ１．５の阻害によりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法であって、薬学的キャリアおよび請求項１に記載される式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
カリウム電流ＩＫｕｒによりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法であって、薬学的キャリアおよび請求項１に記載される式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物における心房性不整脈を防止または処置する方法であって、請求項１に記載される式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
哺乳動物における心房性不整脈を防止または処置する方法であって、３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体の治療上有効な量を含む方法。
【請求項１７】
心房性不整脈を処置するための薬学的組成物であって、薬学的に受容できるキャリアと、請求項１に記載される少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体とを含む薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物を作製するための方法であって、請求項１に記載される式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体と、薬学的に受容できるキャリアとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗不整脈性を示す、カリウムチャンネル阻害剤として有用なイソキノリノン化合物のクラスに関する。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物の細胞膜は、様々な細胞および組織の構造的一体性および活性に関連する非常に重要な機能を発揮している。様々な生理学的プロセス、薬理学的プロセスおよび細胞プロセスを直接的に制御するために作用する膜貫通イオンチャンネルの研究は膜の生理学では特に注目されている。カルシウム（Ｃａ）チャンネル、ナトリウム（Ｎａ）チャンネルおよびカリウム（Ｋ）チャンネルを含む多数のイオンチャンネルが同定されており、それらはそれぞれ、脊椎動物細胞および昆虫細胞での生理学的プロセスにおけるそれらの役割を明らかにするために詳しく分析されている。
【０００３】
非常に多くの関心が、正常な細胞恒常性を維持する際のそれらの関与のために様々なカリウムチャンネルに向けられている。多数のこれらのカリウムチャンネルは、細胞膜の電位の変化に応答して開口する。多くの電位依存性カリウムチャンネルが同定されており、これらはその電気生理学的性質および薬理学的性質に基づいて区別することができる。カリウム電流は、ナトリウム電流またはカルシウム電流よりも多様であることが示されており、そしてまた外部の刺激に対して細胞が応答する様式を決定する際にも役割を果たすことが示されている。カリウムチャンネルおよびそれらの重要な生理学的役割の多様性により、様々な疾患に対する治療剤を開発するための標的としてのその可能性が特に注目されている。
【０００４】
カリウムチャンネルの阻害剤は、細胞膜を横断するカリウムイオンの動きを低下させる。従って、そのような阻害剤は、阻害または遮断されたカリウムチャンネルを含有する細胞における電気的活動電位または膜電位の脱分極の延長を誘導する。電気的活動電位を延ばすことは、ある種の疾患（例えば、心不整脈）を処置するための好ましい機構である（Ｃｏｌａｔｓｋｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８２：２２３５、１９９０）。膜電位の脱分極は、免疫系が関係する疾患などのある種の他の疾患を処置するための好ましい機構である（ＫａｃｚｏｒｏｗｓｋｉおよびＫｏｏ、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ａｎｄ　Ｄｅｓｉｇｎ、２：２３３、１９９４）。特に、カリウムチャンネルを遮断することにより、様々な生物学的プロセスが調節されることが示されており、そのようなプロセスには、心臓の電気的活性（Ｌｙｎｃｈら、ＦＡＳＥＢ　Ｊ、６：２９５２、１９９２；Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１９：２２８、１９９２；Ｄｅａｌら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７６：４９、１９９６）、神経伝達（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ、「中枢神経系におけるＫ＋チャンネル」、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　Ｃｈａｎｎｅｌｓ、Ｎ．Ｓ．Ｃｏｏｋ編、３４８頁、１９９０）およびＴ細胞の活性化（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９、１９８４；Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：６３７、１９９３）が含まれる。これらの作用はカリウムチャンネルの特定のサブクラスまたはサブタイプによって媒介される。
【０００５】
カリウムチャンネルはその生物物理的特徴および薬理学的特徴に従って分類されている。中でも、Ｋｖ１などの電位依存性カリウムチャンネルは重要である。Ｋｖ１クラスのカリウムチャンネルは、チャンネルの分子配列に依存してさらに分けられる（例えば、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３およびＫｖ１．５）。機能的な電位依存性Ｋ＋チャンネルは、同一サブユニットまたは異なるサブユニットのいずれかが会合することによって形成される多量体構造として存在し得る。この現象により、Ｋ＋チャンネルの大きい多様性が説明されると考えられている。しかし、本来のＫ＋チャンネルのサブユニット組成、および特定のチャンネルが果たす生理学的役割は、ほとんどの場合、依然として不明である。
【０００６】
心房細動（ＡＦ）は臨床業務における最も一般的な持続性心不整脈であり、人々の加齢とともに罹患率が増大しているようである。現在、ＡＦには、毎年、百万人を越えるアメリカ人が罹患しており、ＡＦは、心臓血管疾患に対するすべての認定数の５％を越えており、そして合衆国では毎年、８０，０００人を越える発作を引き起こしている。ＡＦは、稀には致死性の不整脈である一方で、実質的な病的状態の原因であり、鬱血性心不全または血栓塞栓症の発症などの合併症を引き起こし得る。現在利用できるクラスＩおよびクラスＩＩＩの抗不整脈薬はＡＦの再発率を低下させるが、心室の催不整脈を含む様々な潜在的な有害作用のために使用が制限されている。現在の治療は不十分で、様々な副作用を伴うため、新しい治療方法を開発することが明らかに求められている。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心臓の著しい機能低下を伴うことなく活動電位持続期間の選択的な延長を引き起こす薬物である。このクラスの利用可能な薬物は数が限られている。ソタロールおよびアミオダロンなどの例が興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されている（Ｓｉｎｇｈ　Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｅ．Ｍ．「抗不整脈作用の第３のクラス：心房および心室の細胞内電位ならびに心筋に対する他の薬理学的作用に対するＭＪ１９９９およびＡＨ３７４７の作用」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７０：３９：６７５〜６８９；Ｓｉｎｇｈ　Ｂ．Ｎ．、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｅ．Ｍ．「アミオダロン（新しい抗狭心薬）の心筋に対する作用」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７０：３９：６５７〜６６７）。しかし、これらは選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではない。ソタロールはまた、心臓の機能低下を引き起こし得るクラスＩＩ作用を有しており、ある種の感受性患者では禁忌である。アミオダロンもまた、多数の電気生理学的作用を有するので選択的なクラスＩＩＩ抗不整脈剤ではなく、そして副作用によって非常に制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．「アミオダロンの道のり」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９２：２０：１０６３〜１０６５）。このクラスの薬物は、心室細動を防止することにおいて効果的であることが期待される。選択的なクラスＩＩＩ薬剤は、定義により、クラスＩの抗不整脈剤の場合に見られるような活動電位の伝導阻害による心筋の機能低下または不整脈の誘導を生じさせないと考えられる。
【０００８】
クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位持続期間を延長することによって心筋の不応性を増大させる。理論的には、心臓の活動電位の延長は、内向きの電流（すなわち、Ｎａ＋電流またはＣａ２＋電流；以降、それぞれ、ＩＮａおよびＩＣａ）を増強することによって、または外向きの再分極性カリウム（Ｋ＋）電流を低下させることによって達成され得る。遅延整流（ＩＫ）Ｋ＋電流は、活動電位がプラトーになっているときの全体的な再分極プロセスに関与する主要な外向きの電流であり、これに対して、一時的な外向き（Ｉｔｏ）および内向きの整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流はそれぞれ再分極の迅速な初期および末期を担っている。細胞の電気生理学的研究により、ＩＫが２つの薬理学的および速度論的に異なるＫ＋電流サブタイプ（ＩＫｒ（活性化および失活が早い）およびＩＫｓ（活性化および失活は遅い））から構成されることが明らかにされている（ＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉおよびＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ、「心臓の遅延整流Ｋ＋電流の２つの成分：クラスＩＩＩ抗不整脈剤による遮断に対する差のある感受性」、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９０、９６：１９５〜２１５）。ｄ−ソタロールおよびドフェチリドを含むクラスＩＩＩ抗不整脈剤は、ＩＫｒに対して限定的ではないが、主にＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断剤ではある（Ｂａｌｓｅｒ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｐ．Ｂ．、Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．およびＲｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．、「モルモット心室筋細胞における時間依存性の外向き電流の抑制：キニジンおよびアミオダロンの作用」、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９１、６９：５１９〜５２９）が、これもまたＩＮａおよびＩＣａを遮断し、そして甲状腺機能に影響を及ぼし、非特異的なアドレナリン作動性の遮断剤であり、そしてホスホリパーゼ酵素の阻害剤として作用する（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．「アミオダロンの道のり」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９２：２０：１０６３〜１０６５）。従って、不整脈を処置するその方法ははっきりしていない。
【０００９】
再入励起（リエントリー）が、ヒトにおける上室性不整脈を引き起こす主な機構であることが示されている。再入励起は、多数のリエントリー回路の初期化および維持を同時に存在させ、かつＡＦを持続させるために、遅い伝導速度と十分に短い不応期との間における欠くことのできないバランスを必要とする。活動電位持続期間（ＡＰＤ）を延長することによって心筋の不応性を増大させることにより、再入性不整脈が防止され、かつ／または終結させられる。ほとんどの選択的なクラスＩＩＩ抗不整脈剤、例えば、ｄ−ソタロールおよびドフェチリドなどは、ヒトの心房および心室の両方において見出されているＩＫの迅速な活性化成分であるＩＫｒを、ＩＫｒに対して限定的ではないが、主に遮断する。
【００１０】
これらのＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を及ぼすことなく心房および心室の両方におけるＡＰＤおよび不応性を増大させるので、理論的には、ＡＦのような不整脈を処置するための潜在的かつ有用な薬剤である。これらの薬剤は、低心拍数での催不整脈の危険性が高いという点で不利である。例えば、これらの化合物が利用されたとき、トルサード・ド・ポワントが観測される（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．、「クラスＩＩＩ抗不整脈薬治療の現状」、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９３：７２：４４Ｂ〜４９Ｂ）。
【００１１】
超迅速に活性化する遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ１．５と呼ばれるクローン化されたカリウムチャンネルに対する天然の対応体であると考えられ、そしてこれはヒトの心房に存在する一方で、ヒトの心室には存在しないようである。さらに、その迅速な活性化および限られた遅い不活性化のために、ＩＫｕｒは、ヒトの心房における再分極に大きく寄与していると考えられ、従って、心不整脈（特に、心房で生じる不整脈）を処置するための候補となるカリウムチャンネル標的である（Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：１０６１、１９９３；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：２１０、１９９３；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ａｅｒ．２７２：１８４、１９９５；Ａｍｏｓら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９１：３１、１９９６）。従って、ＩＫｕｒの特異的遮断剤、すなわち、Ｋｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬物を用いた処置のときに認められる、脱分極後の後天的な長い不整脈惹起性のＱＴ症候群を引き起こす他の化合物の欠点を、心室の不応性を延長させることなくヒトの心房における不応性を延長することによって克服する。
【００１２】
Ｎａｔｓｕｇａｒｉら（欧州特許ＥＰ０４８１３８３）は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害する活性を有する複素環アミン誘導体を開示する。この複素環アミン誘導体は、腸管からのコレステロール吸収を哺乳動物において制御し、かつ心房壁におけるコレステロールエステルの蓄積を抑制し、従って、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、およびそれらによって引き起こされる様々な疾患（例えば、心筋梗塞などの虚血性心疾患、および脳梗塞、卒中などの脳血管障害）の予防および治療に有用である。
【００１３】
Ｎａｔｓｕｇａｒｉら（欧州特許ＥＰ０５８５９１３）は、アシルＣｏＡ：コレステロールトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤であり、かつタキキニン受容体のアンタゴニストであるフェニル置換された複素環化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物の調製方法、ならびに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化を処置するための医薬品、そして痛み、排尿および炎症障害を処置するための医薬品を調製するためのこれらの化合物の使用に関する。Ｎａｔｓｕｇａｒｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１６；１９９５；３１０６〜３１２０、「新規な強力かつ経口活性なサブスタンスＰアンタゴニスト：ピリド［３，４−ｂ］ピリジンのＮ−ベンジルカルボキサミド誘導体の合成およびアンタゴニスト活性」）は、４−フェニルイソキノロン誘導体の合成および化合物のＮＫ１（サブスタンスＰ）アンタゴニスト活性に関する。
【００１４】
Ｃａｓｔｌｅら（国際特許出願公開ＷＯ９９／６２８９１）は、カリウムチャンネル阻害剤として有用であり、そして心不整脈および他の疾患、状態および障害を処置するために有用である種のチアゾリジノン化合物およびメタチアザノン化合物を開示する。
【００１５】
本発明の１つの目的は、カリウムチャンネル機能の阻害剤として有用であり、そして心房組織に対して選択的であり、これにより心室の再分極に影響する副作用を避ける化合物に関する。従って、本発明のカリウムチャンネル阻害剤は、細胞活動電位の延長が有益である疾患（心不整脈など、具体的には心房性不整脈）を処置するために利用することができる。
【００１６】
（発明の概要）
本発明は、Ｋｖ１．５カリウムチャンネル阻害剤またはＩＫｕｒカリウム電流阻害剤として使用される下記の一般構造式Ｉを有する化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくは立体異性体に関する。
【００１７】
【化１２】
2004509868.tif 000002
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物における心不整脈（より具体的には心房性不整脈）の処置において有用である。本発明の範囲にはまた、式Ｉの化合物および薬学的キャリアを含む薬学的配合物が含まれる。本発明にはさらに、式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体と、薬学的に受容できるキャリアとを含む薬学的組成物の製造方法が含まれる。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、心不整脈、特に、心房で生じる不整脈（例えば、心房粗動および心房細動）を処置するための標的として役立ち得る、Ｋｖ１．５およびＩＫｕｒなどの電位依存性のカリウムチャンネルまたはカリウム電流の阻害剤としてのある種のイソキノリノン化合物およびその有用性に関する。さらに、本発明はまた、心不整脈（より具体的には心房性不整脈）などの、カリウムチャンネルまたはカリウム電流の阻害に応答する状態を処置するための方法を提供する。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、下記の構造式Ｉを有する化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態または立体異性体である。
【００２０】
【化１３】
2004509868.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または
（５）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）［Ｓ（Ｏ）ｍ］ｐＲ３、または
（３）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）ＣＯＲ３
であり、式中、Ｔは−ＮＨまたは
【００２１】
【化１４】
2004509868.tif 000004
であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
Ｒ３は、
（１）アリールであって、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、
（ｆ）フェニル、および
（ｇ）ベンジル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（２）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ）上記に定義されるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール；
（３）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
であり；
Ｒ４およびＲ４’は独立して、
（１）Ｈ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（３）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（４）ハロ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル
であるか、または
（６）Ｒ４およびＲ４’は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；
Ｑは、
（１）ＮＲ５Ｒ６、ただし、Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアリール（ただし、アリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびニトロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで置換されるフェニルまたはナフチルとして定義される）；
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｅ’）フェニル、および
（ｆ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；または
（ｆ）場合により、Ｒ５またはＲ６は式ＩにおいてＲ２置換基と結合して、５原子から８原子の複素環状環を形成することができ、かつＲ５またはＲ６の他方は上記に定義される通りである；
（２）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１０個の炭素原子の単環状環または二環状環として定義され、そしてヘテロシクリルは、Ｒ４置換基およびＲ４’置換基を有するメチレンにヘテロシクリル由来のＮを介して結合し、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｅ）ＣＯ１２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）ＣＯ２Ｈ、
（ｇ）オキソ、および
（ｈ）ヒドロキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；または
（３）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、ただし、Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）ニトロ、
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｈ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｉ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｊ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｌ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｍ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｎ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｏ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｐ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；そして
（ｑ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｐ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ’）フェノキシ、
（ｆ’）ベンジル、および
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｂを有するイソキノリノン化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態または立体異性体である。
【００２３】
【化１５】
2004509868.tif 000005
式中、
Ｒ１は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（３）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または
（４）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（２）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）［Ｓ（Ｏ）ｍ］ｐＲ３、または
（３）（ＣＨ２）ｎ−（Ｔ）ＣＯＲ３
であり、式中、Ｔは−ＮＨまたは
【００２４】
【化１６】
2004509868.tif 000006
であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ３は、
（１）アリールであって、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、
（ｆ）フェニル、および
（ｇ）ベンジル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（２）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ）上記に定義されるハロ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール；
（３）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
であり；
Ｒ４およびＲ４’は独立して、
（１）Ｈ、
（２）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（３）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（４）ハロ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル
であるか、または
（６）Ｒ４およびＲ４’は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する；
Ｑは、
（１）ＮＲ５Ｒ６、ただし、Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアリール（ただし、アリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびニトロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで置換されるフェニルまたはナフチルとして定義される）、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｅ’）フェニル、および
（ｆ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；または
（ｆ）場合により、Ｒ５またはＲ６は式ＩにおいてＲ２置換基と結合して、５原子から８原子の複素環状環を形成することができ、かつＲ５またはＲ６の他方は上記に定義される通りである；
（２）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る５個から１０個の炭素原子の単環状環または二環状環として定義され、そしてヘテロシクリルは、Ｒ４置換基およびＲ４’置換基を有するメチレンにヘテロシクリル由来のＮを介して結合し、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｅ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）ＣＯ２Ｈ、
（ｇ）オキソ、および
（ｈ）ヒドロキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；または
（３）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、ただし、Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）オキソ、
（ｄ’）ニトロ、
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｈ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｉ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｊ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｌ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｏ’）で定義される通りである）、
（ｍ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｎ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｏ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｐ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；および
（ｑ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｐ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ’）フェノキシ、
（ｆ’）ベンジル、および
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｂを有するイソキノリノン化合物である。
【００２６】
【化１７】
2004509868.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’およびＱは上記に定義される通りである）。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｃを有するイソキノリノン化合物である。
【００２８】
【化１８】
2004509868.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｑは、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシル、ピペリジニルおよび２，３−ジヒドロインドリルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、ベンジルおよびＣＯ２Ｅｔからなる群から選択される１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロシクリルである）。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｄを有するイソキノリノン化合物である。
【００３０】
【化１９】
2004509868.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、およびフェニルである）。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｅを有するイソキノリノン化合物である。
【００３２】
【化２０】
2004509868.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ７は、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ１３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、だたし、これらは、
（ａ’）ヒドロキシ、
（ｂ’）オキソ、
（ｃ’）ＮＲ５Ｒ６、
（ｄ’）ＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合によりフェニルで置換される）、
（ｅ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（ｆ’）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｇ’）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｈ’）Ｏ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｌ’）で定義される通りである）、
（ｉ’）Ｓ−アリール（ただし、アリールは下記の（ｌ’）で定義される通りである）、
（ｊ’）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、これは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、および場合によりＮＯ２で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｋ’）フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（ただし、フェニルと縮合した（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される）、
（ｌ’）アリールであって、
（ａ”）上記に定義されるハロ、
（ｂ”）ヒドロキシ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｆ”）フェニル、
（ｇ”）フェノキシ、および
（ｈ”）ニトロ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール、
（ｍ’）ヘテロシクリル、ただし、ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環または三環状環として定義され、かつＮまたはＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有し、そしてヘテロシクリルは、
（ａ”）Ｈ、
（ｂ”）上記に定義されるハロ、
（ｃ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ”）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｅ”）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアリール、
（ｆ”）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｇ”）フェニル、
（ｈ”）フェノキシ、
（ｉ”）ニトロ、
（ｊ”）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
（ｋ”）オキソ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される；そして
（ｎ’）Ｓ−ヘテロシクリル（ただし、ヘテロシクリルは上記の（ｍ’）で定義される通りである）；
（ｂ）アリールであって、
（ａ’）フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｃ’）フェノキシ、
（ｄ’）ベンジル、および
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルで場合により置換されるフェニル
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチルとして定義されるアリール；
（ｃ）フェニルで場合により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；または
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ
（ａ’）上記に定義されるハロ、
（ｂ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
である）。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｆを有するイソキノリノン化合物である。
【００３４】
【化２１】
2004509868.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎ（Ｔ）ＳＯ２Ｒ３または（ＣＨ２）ｎ（Ｔ）ＣＯＲ３であり；
Ｒ３は、
（ａ）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｂ）ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；および
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フェニル、および
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；
ｎは、１、２または３である。）。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態は、下記の構造式Ｉｇを有するイソキノリノン化合物である。
【００３６】
【化２２】
2004509868.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６ならびにｎは下記に定義される通りである：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、またはハロ（ただし、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ３は、
（ａ）フェニルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｂ）ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から選択される置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるフェニルまたはナフチル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；および
（ｄ）ヘテロアリールであって、ＯまたはＮまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子の単環芳香族環または二環芳香族環として定義され、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換されるヘテロアリール
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、
（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フェニル、および
（ｃ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル
であり；
ｎは、１、２または３である）。
【００３７】
本発明の化合物には、下記の化合物が含まれるが、それらに限定されない：
３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−（２，３−ジヒドロインドル−１−イルメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（エチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−メタンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；
チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
フラン−２−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−ニコチンアミド；
９−メトキシ−２−メチル−１１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−６−オン；
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−ジメチルアミノメチル−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−イソニコチンアミド；および
２−（３−アミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００３８】
好ましい化合物は、下記に示される３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体である。
【００３９】
【化２３】
2004509868.tif 000013
【００４０】
本発明によりまた、Ｋｖ１．５の阻害またはカリウム電流ＩＫｕｒによりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法も包含される。この方法は、上記に記載される式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、Ｋｖ１．５の阻害またはカリウム電流ＩＫｕｒの阻害によりその処置が発揮または促進される哺乳動物における状態を処置する方法である。この方法は、薬学的キャリアおよび上記に記載される式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物における心房性不整脈を防止または処置する方法である。この方法は、上記に記載される式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００４３】
本発明のより好ましい実施形態は、哺乳動物における心房性不整脈を防止または処置する方法であって、３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体の治療上有効な量を含む方法である。
【００４４】
本発明にはまた、薬学的に受容できるキャリアと、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体とを含む、心房性不整脈を処置するための薬学的組成物が含まれる。
【００４５】
本発明にはさらに、式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体と、薬学的に受容できるキャリアとを含む薬学的組成物を作製するための方法が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の医薬適合性の塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および立体異性体のすべてが含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、別途示されない限り、直鎖状形態または分枝状形態または環状形態のいずれかである、指定された数の炭素原子からなるそのようなアルキル基を包含する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、１，１，３，３，−テトラメチルブチルなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルケニル」は、直鎖状形態または分枝状形態のいずれかであり、かつ鎖に沿って任意のところに存在し得る少なくとも１つの不飽和を有する、指定された数の炭素原子からなる炭化水素鎖を包含し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどである。
【００４９】
アルキル、シクロアルキルおよびアルケニルは、上記に示された実施形態において示されるような置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換され得る。
【００５０】
用語「アリール」は、具体的に別途定義されていない限り、上記に示された実施形態において示されるような置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換され得るフェニルまたはナフチルとして定義される。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋により結合する、示された数の炭素原子からなるアルキル基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどである。
【００５２】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、具体的に別途定義されていない限り、Ｏ、Ｎおよび／またはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する、５個から１０個の炭素原子を有する単環芳香族環または二環（縮合）芳香族環を包含することが意図され、そしてこのヘテロシクリルは、上記に示された実施形態において示されるような置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、上記に定義されるように置換または非置換であるアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
Ｑ置換基における用語ＮＲ５Ｒ６は、Ｒ５およびＲ６が、上記に示された実施形態において示されるような基から独立的に選択されるアミノ基を意味する。場合により、Ｒ５またはＲ６は式ＩにおいてＲ２置換基と結合して、５員〜８員の複素環状環を形成することができ、かつＲ５またはＲ６の他方は上記に示された実施形態において定義される。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、具体的に別途定義されていない限り、芳香族または非芳香族であり得る、５個から１４個の炭素原子の単環状環または二環状環として定義され、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有し得る。そのような単環状環または二環状環は、場合により、上記に示された実施形態において示されるような置換基の１つまたは２つまたは３つで場合により置換される。
【００５５】
ＱがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７として定義されるとき、Ｒ７は、上記に示された実施形態において示されるように定義される。
【００５６】
この定義の範囲に含まれるヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシル、ペペリジニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリル、ジチオラニル、オキソ−ヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル、チオフェニル、ベンゾイミダゾル、ジオキサ−２，５−ジヒドロピロリル、６−メトキシ−３−オキソ−ンダニル、６−クロロ−９Ｈ−カルバゾイル、５−フルオロ−１Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドリル、チオフェン、１−メチル−１Ｈ−イミダゾル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール、キノリン、フラン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノおよびピペリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはアリール基は、任意の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子が、上記に示された置換基で場合により置換され得る。ヘテロシクリルはまた、スピロであってもよく、あるいは１個または２個の酸素を含有する別の５員環または６員環または７員環に縮合することができ、例えば、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサニルなどに縮合することができる。二置換のアリール基はオルトまたはパラまたはメタであり得るが、具体的に別途定義されていない限り、これらの３つはすべてが意図される。
【００５８】
医薬適合性の塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれる：それらの列挙がＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、１４１８頁、１９８５）に示されている。適切な塩形態が、物理的安定性および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選ばれることは当業者には十分に知られている。当業者により理解されるように、医薬適合性の塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸などの有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に受容できるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に、二級アミンとのアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の結晶形態、水和物および溶媒和物もまた含まれる。
【００５９】
非プロトン性溶媒の用語により、プロトンの供与または受容のいずれをも行わないタイプの溶媒が意味される。非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびそれらの混合物がが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「処置（する）」は、本発明による化合物の投与により、それに対するカリウムチャンネルまたはカリウム電流の作用または活動が変化する状態または障害に冒されている哺乳動物を処置および介護して、そのような状態または障害により引き起こされる症状または合併症の発症を防止すること、あるいはそのような状態または障害を完全に除くことを示す。
【００６１】
本開示のために、哺乳動物は、恒常性機構を有する動物界の構成体であり、これには、ヒトおよび鳥類が含まれる。
【００６２】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（存在する場合には）同時に行われる処置の種類、処置頻度、所望する効果の性質に依存する。本発明の不整脈処置方法では、化合物またはその医薬適合性の塩は、１日あたり体重１ｋｇについて約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量において、好ましくは１日あたり体重１ｋｇについて約０．１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量において、単回用量または２つ〜４つに分割された用量で投与される。
【００６３】
本発明の化合物は、単独の有効成分として、またはＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、選択的β遮断剤および非選択的β遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピエリン、ワルファリンならびに第Ｘａ因子阻害剤（これらに限定されない）などの他の抗不整脈剤もしくは他の心臓血管剤との組合せで投与することができる。本発明の化合物またはその医薬適合性の塩は、記載された用量で、経口的、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮的、舌下または静脈内に投与される。本発明の化合物またはその医薬適合性の塩は、好ましくは、例えば、この分野で認められている手法によって調製される錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、カシェ剤、咀嚼ガムなどの形態で経口投与される。そのような治療的に有用な組成物または調製物における活性な化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。
【００６４】
本発明の化合物を調製するための様々な方法が下記のスキームおよび実施例において例示される。他の合成経路も当業者には容易に明かである。
【００６５】
【化２４】
2004509868.tif 000014
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反応スキームＡにおいて、塩化アニソイルをメチルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンと非プロトン性有機溶媒中で処理することにより、アミド（１）が得られた。非プロトン性溶媒中において塩基で処理し、その後、ベンズアルデヒドを添加することにより、アルコールが得られた。トルエン中で還流することにより、ラクトン（２）が得られ、これは、その後、接触水素化によってカルボン酸（３）に変換された。酸（３）を塩化オキサリルで処理し、その後、メチルアミンと反応することにより、Ｎ−メチルアミド（４）が得られた。化合物（４）のジアニオンを、塩基を使用することによって調製し、そして塩化アセチルと反応することにより、重要な中間体の環化生成物（５）が得られた。これはさらにハロゲン化されて、ブロモメチル化合物（６）にされた。アミンによるハロゲンの求核置換反応により、アミノエチル化合物（７）の最終生成物が得られた。
【００６６】
下記の表１には、反応スキームＡに従って調製された化合物が示される。
表１：化合物１４および１６〜３８を得るための１５とＨＮＲ５Ｒ６との反応
【００６７】
【表１】
2004509868.tif 000016
2004509868.tif 000017
2004509868.tif 000018
【００６８】
【化２５】
2004509868.tif 000019
反応スキームＢにおいて、ブロモメチル化合物（６）は、反応スキームＡに記載されるように調製された。アミンまたはアンモニアのアルキル化によって調製される一級アミン（３９）をカルボン酸およびエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）と非プロトン性溶媒中で処理することにより、化合物（４０）が得られた。下記の表２には、反応スキームＢに従って調製された化合物が示される。
【００６９】
表２：化合物４２〜９７を得るための４１とカルボン酸との反応。
【００７０】
【表２】
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2004509868.tif 000022
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【００７１】
【化２６】
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反応スキームＣにおいて、化合物９９は、反応スキームＡに記載されるのと同じ方法で調製された。化合物１００は、加水分解後、ヘミケタール形成によって製造された。その後、化合物１００を化合物１０１と反応させて、１０２のアミド化合物を得た。その後、これを塩基の存在下で環化させて、化合物１０３を得る。化合物１０３のニトリル還元により、化合物１０４が得られた。これは還元的アルキル化を受けて、化合物１０５をもたらす。化合物１０５における保護基（ＢＯＣ）を除去することにより、１０６が得られ、これは、その後、塩化スルホニルと反応して、スルホンアミド化合物１０７の最終生成物をもたらす。下記の表３には、反応スキームＣに従って調製された化合物が示される。
【００７２】
表３：スルホンアミド化合物１１８〜１３２を得るための１１６とスルホニル塩化物との反応
【００７３】
【表３】
2004509868.tif 000029
2004509868.tif 000030
2004509868.tif 000031
【００７４】
例示化合物の抗不整脈剤としての特異性および有用性は、ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞ならびに単離されたヒト心房筋細胞およびモルモットの単離された心室筋細胞おける下記の電圧固定研究によってインビトロで示される。特定の化合物の活性を評価するアッセイでは、天然の哺乳動物細胞だけでなく、特定のカリウムチャンネルを発現するように安定にトランスフェクションされた細胞を用いることができる。例えば、特定のカリウムチャンネルを発現するように安定にトランスフェクションされた細胞は、電位依存性の蛍光色素で処理されているが、おそらくは知られている阻害剤と比較して、カリウムチャンネル阻害剤化合物の阻害活性を測定するために使用することができる。あるいは、化合物のカリウム阻害活性を評価するために、そのような細胞は、８６Ｒｂなどの検出可能な化学種で処理することができ、その後、そうでない場合にはカリウムチャンネルを活性化するために好適な条件のもとで、特定の化合物で刺激することができる。化合物のカリウムチャンネル阻害活性はまた、単離された哺乳動物細胞、および知られているパッチクランプ技術の全細胞形態を使用して測定することができる（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈｉｖ、３９１：８５、１９８１）。これらの技術および他の知られている技術は、本発明により考えられるカリウムチャンネル阻害剤化合物の活性レベルを評価するために、当業者によって容易に用いることができる。
【００７５】
インビトロにおけるイオン電流の電圧固定測定
Ａ．ＣＨＯ細胞におけるＫｖ１．５の測定
ＣＨＯ細胞におけるＫｖ１．５の発現
ヒト胎児心臓ライブラリーから単離されたＫｖ１．５をコードするｃＤＮＡをｐｃＤＮＡＩ／Ｎｅｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＨｉｎｄＩＩＩ−ＸｂａＩフラグメントとしてサブクローン化した。
【００７６】
ＣＨＯＫＩ細胞を２．７×１０４細胞／６０ｍｍディッシュで置床して、５％ＣＯ２環境下、３７℃で３日間インキュベーションした。その後、細胞を２回洗浄して、３ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）で覆った。プラスミド／ＤＯＴＡＰ溶液（これは、１ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭにおいて、５ｍｇのＫｖ１．５含有ｐｃＤＮＡＩ／Ｎｅｏおよび３０ｍｇのＤＯＴＡＰトランスフェクション試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）からなる）をそれぞれのプレートに揺すりながら滴下して加えた。プレートを一晩インキュベーションして、培地を、１０％のＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）、１，０００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１，０００ｍｇ／ｍｌのストレプマイシン（Ｇｉｂｃｏ）および２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたＦ１２（Ｇｉｂｃｏ）の５ｍｌに変えた。さらに２日後、細胞をトリプシン処理して、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ）を含む補充Ｆ１２培地において１００ｍｍディッシュに再置床した。非トランスフェクション細胞が死ぬまで培地を毎日交換した。細胞株を個々のクローンから生育させ、そして８６ＲＢ流出アッセイおよび電圧固定プロトコルの両方を使用してＫｖ１．５の発現について試験した。その後、最高レベルの発現を示す系統を連続希釈によって再クローン化した。これらの細胞は培養状態で維持され、そしてそれぞれの実験当日に、穏やかなトリプシン処理によって新たに単離された。
【００７７】
電圧固定技術：
ガラス製カバーガラス上に置床されたＣＨＯ細胞を、倒立型顕微鏡のステージに固定された１ｍｌチャンバーに入れ、下記の溶液を用いて２〜３ｍｌ／分で灌流した：（ｍＭ／Ｌ）１３２　ＮａＣｌ、４　ＫＣｌ、１．２　ＭｇＣｌ２、１０　ＨＥＰＥＳ（正式名：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、１１．１　グルコース。ＣａＣｌ２（０．５ｍＭ〜１．８ｍＭ）がいくつかの実験では存在したが、Ｋｖ１．５に対する影響はなかった。Ｌ型Ｃａ２＋チャンネルの比較的特異的な遮断剤であるニソルジピン（０．４ｍＭ〜１．０ｍＭ）がすべての実験に存在した。パッチ−クランプ技術が、全細胞形態におけるイオン電流を記録するために使用された。パッチピペットを、四角い内径（１．０ｍｍのｏ．ｄ．）のホウケイ酸塩キャピラりーチューブから２段引張り機を使用して得た。ピペットを下記の溶液で満たした：（ｍＭ／Ｌ）１１０　グルコン酸Ｋまたはアスパラギン酸Ｋ、２０　ＫＣｌ、５　ＭｇＡＴＰ、５　ＥＧＴＡ、５〜１０　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）。電極は、この溶液で満たされたとき、３Ｍオーム〜１０Ｍオームの範囲にある先端抵抗を有した。シール形成の後、膜を穏やかな吸引によって破り、全細胞形態を確立して、負圧を、微小電極ホルダーの吸引ポートに気密チューブを介して接続された１ｍｌの気密シリンジを使用してピペットにおいて維持した。直列抵抗は７０％〜８５％が補償された。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＬｉｓｔ　ＥＰＣ−７クランプ増幅器（Ｌｉｓｔ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）を使用して５ｋＨｚでサンプリングして、１ｋＨｚで低域フィルター処理した。データ取得および分析は、ｐＣｌａｍｐソフトウエア（Ａｘｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＩＢＭ互換４８６コンピューターを使用して行われた。
【００７８】
Ｋｖ１．５発現による電流の測定
Ｋｖ１．５電流は、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶへの１５０ｍｓ脱分極試験パルスによって励起された。試験剤の影響は定常状態で評価された。データは、コントロールの電流振幅からの％遮断として分析された。Ｋｖ１．５の振幅は、保持電流レベルに対して、試験パルスの最後における時間依存性の真の外向き電流の振幅として測定された。休止状態に対するＩＣ５０および頻度依存性の遮断が、１Ｈｚで送達された１０個の連続したパルスからなる系列のとき、第１パルスおよび第１０パルスからそれぞれ決定された。すべての実験は室温（２２℃〜２４℃）で行われた。
【００７９】
Ｂ．ヒト心房筋細胞におけるＩＫｕｒの測定
ヒト心房筋細胞の単離
ヒトの筋細胞を、Ｆｅｒｍｉｎｉ，Ｂ．、Ｗａｎｇ，Ｚ．、Ｄｕａｎ，Ｄ．およびＮａｔｔｅｌ，Ｓ．、「ウサギおよびヒトの心房における一時的な外向き電流の速度依存性の違い」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３：Ｈ１７４７〜Ｈ１７５４（１９９２）によって記載される手法の改変法を使用して、心肺バイパス術を受けている患者から得られた右心耳の標本から単離した。すべての組織はテンプル大学医学部付属施設ガイドラインに従って集められた。すべての心房標本は切除時には全く正常であった。組織サンプルは、５０　ＫＨ２ＰＯ２、８　ＭｇＳＯ４、１０　ＮａＨＣＯ３、５　アデノシン、２５　タウリン、１４０　グルコースおよび１００　マンニトール（ｐＨ７．４）を（ｍＭ／Ｌの単位で）含有し、１００％Ｏ２が吹き込まれた冷（０℃〜４℃）心停止液に素早く浸けられた。標本を０．５ｍｍ〜１ｍｍの立方体に切り刻み、そして１３７　ＮａＣｌ、５　ＫＨ２ＰＯ４、１　ＭｇＳＯ４、１０　タウリン、１０　グルコース、５　ＨＥＰＥＳおよび０．１　ＥＧＴＡ（正式名：エチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）を（ｍＭ／Ｌの単位で）含有する超低濃度カルシウム洗浄液（ｐＨ７．４、２２℃〜２４℃）を含む５０ｍｌのコニカルチューブに移した。組織を、１００％Ｏ２を連続的に５分間吹き込むことによって穏やかに撹拌した。その後、組織を、１３７　ＮａＣｌ、５　ＫＨ２ＰＯ４、１　ＭｇＳＯ４、１０　タウリン、１０　グルコースおよび５　ＨＥＰＥＳを（ｍＭ／Ｌの単位で）含有し、０．１％のウシアルブミン、１．５ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼＣＬＣＩＩ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）および１．０ｍｇ／ｍｌのプロテアーゼ（タイプＸＸＩＶ）（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ．）が補充され（ｐＨ７．４、３７℃）、そして１００％Ｏ２が連続的に吹き込まれた５ｍｌの溶液においてインキュベーションした。上清を４０分後に除き、捨てた。その後、同じイオン組成を有するが、コラゲナーゼおよび１００ｍＭのＣａＣｌ２のみが補充された溶液において塊をインキュベーションした。培地の顕微鏡検査を１０分〜２０分毎に行い、単離された細胞の数および性状を確かめた。収量が最大と思われるときに、組織塊を、２５　ＫＣｌ、１０　ＫＨ２ＰＯ４、２５　タウリン、０．５　ＥＧＴＡ、２２　グルコース、５５　グルタミン酸および０．１％ウシアルブミンを（ｍＭ／Ｌの単位で）含有する改変クラフトブルーエ液（ｐＨ７．３、２２℃〜２４℃）に懸濁し、そして大きい内径のパスツールピペットを使用して穏やかに粉砕した。上清を５０ｍｌの遠心分離チューブで集めた。細胞懸濁物を１０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、得られたペレットを、１３２　ＮａＣｌ、４　ＫＣｌ、１．２　ＭｇＣｌ２、１０　ＨＥＰＥＳおよび１１．１　グルコースを（ｍＭ／Ｌの単位で）含有する０．２ｍＭのＨＢＳ液（ｐＨ７．２）に再懸濁した。細胞は単離後の２時間〜２４時間のうちに使用された。
【００８０】
電圧固定技術：
単離されたヒト心房筋細胞を含有する溶液の少量を、倒立型顕微鏡のステージに固定された１ｍｌチャンバーに入れた。５分間、細胞をチャンバーの底に接着させた。ＩＫｕｒを記録するために、ヒト心房筋細胞に、Ｋｖ１．５のために使用されたイオン組成と同じイオン組成の溶液を注いだ。ＮａＣｌが、ＩＮａを阻害するためにＮＭＤＧ（正式名：Ｎ−メチル−ｄ−グルカイン）で置換された代わりの外部溶液がときには使用された。ＮＭＤＧはＩＫｕｒに対して何ら影響を有さず、これらの２つの状態に関してＩＫｕｒの遮断度の量的違いは目立つほどではなかった。
【００８１】
電流は、ＩｔｏおよびＩＮａを不活性化するために−５０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶへの１５０ｍｓ脱分極試験パルスによって励起された。ＩＫｕｒの振幅は、保持電流レベルに対して、試験パルスの最後における時間依存性の振幅として測定された。Ｋｖ１．５と同様に、すべての薬物の影響は、定常状態の変化が達成されたときにだけ調べられ、データはコントロール電流からの％遮断として分析された。休止状態に対するＩＣ５０および頻度依存性の遮断が、１Ｈｚで送達された１０個の連続したパルスからなる系列のとき、第１パルスおよび第１０パルスからそれぞれ決定された。すべての実験は室温（２２℃〜２４℃）で行われた。
【００８２】
Ｃ．頻度依存性遮断および速度依存性遮断の測定
頻度依存性遮断および速度依存性遮断を、ＣＨＯ細胞およびヒト心房筋細胞においてそれぞれ−８０ｍＶおよび−５０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶの試験電位への長さが１５０ｍｓｅｃの脱分極パルス列のときに励起される電流を測定することによって評価した。パルスは、１Ｈｚ（１０パルス）または３Ｈｚ（３０パルス）の周波数で３０秒の休止間隔の後に送達される長さが１０秒の列で加えられた。電流の％遮断は、そのようなパルスについてのコントロール電流振幅に対する、所与パルスのときに薬剤によってもたらされる電流振幅の％低下として定義される。休止状態の遮断は、３０秒の休止期間の後の列における第１パルスのときの電流の遮断である。頻度依存性遮断は、所与の速度または周波数で送達されるパルスまたは脱分極の列または系列におけるそれぞれの連続した脱分極とともに徐々に大きくなる程度で生じる遮断である。従って、１Ｈｚの周波数で１０個の脱分極からなる列のとき、頻度依存性遮断は、列における第１パルスについての遮断（休止状態の遮断）に対する第１０パルスについての遮断の量の比率として評価される。速度依存性遮断は、より大きい程度で生じるか、またはより早い脱分極速度または心拍で優先的に生じる遮断である。従って、速度依存性遮断は、３Ｈｚ対１Ｈｚにおける１０秒列の最終パルスのときの電流遮断量の比率として評価される。従って、１未満（＜１）の比率は頻度依存性遮断および速度依存性遮断を示し、比率が小さいほど、頻度依存性および速度依存性の程度が大きくなる。
【００８３】
本発明は本発明のいくつかの特定の実施形態を参照して記載および例示されているが、当業者は、手順およびプロトコルの様々な適合化、変化、改変、置き換え、削除または付加が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることを理解する。例えば、本明細書中上記に示されるような特定の用量とは異なる効果的な用量が、上記に示された本発明の化合物を用いて適用症のいずれかに対して処置されている哺乳動物の応答性の変動の結果として適用され得ることがある。同様に、観測される具体的な薬理学的応答は、用いられる配合物のタイプおよび投与様式と同様に、薬学的キャリアが存在するとしても、選択された特定の活性化合物に従って、またそのような化合物に依存して変化することがあり、そして結果におけるそのような予想される変化または相違は本発明の目的および実施により包含される。従って、本発明は請求項の範囲によって定義され、そしてそのような請求項は合理的であるように広く解釈されるものとする。
【００８４】
下記の実施例には、式Ｉの化合物の調製が例示される。そのため、下記の実施例は、本明細書に添付された請求項に示される本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８５】
実施例１
３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（１４）の反応スキーム
【００８６】
【化２７】
2004509868.tif 000032
2004509868.tif 000033
【００８７】
実施例２
【化２８】
2004509868.tif 000034
【００８８】
４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８）
塩化ｐ−アニソイル（４７．６ｇ、２７９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１２５ｍＬ）を含有する滴下ロートを、３７５ｍＬの塩化メチレンを含有する２Ｌの三口丸底フラスコに取り付けた。反応フラスコを氷浴で冷却して、メチルアミン（ｇ）を溶媒の中に吹き込んだ。滴下ロートの内容物を滴下して加えた。白色の沈殿が現れた。室温に加温して、２４時間撹拌した。水で洗浄して、層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。溶媒を真空下で除き、続いてヘキサン／エーテルを用いて粉砕することにより、８を白色固体として得た（３３．７ｇ、２０４ｍｍｏｌ、７３．２％）。
【００８９】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ、２Ｈ）；６．９５（ｄ、２Ｈ）；６．１０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．００（ｄ、３Ｈ）。
【００９０】
実施例３
【化２９】
2004509868.tif 000035
【００９１】
５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（９）
８（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦにおける溶液をアルゴン下で−７０℃に冷却した。これにｓｅｃ−ブチルリチウム（１４７ｍＬ、１．３Ｍ）を加えた。０．５時間撹拌した後、褐色の懸濁物が生じた。ベンゾアルデヒド（９．２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。氷で反応を停止させ、その後、ＴＨＦを真空下で除いた。重炭酸ナトリウム飽和液を加え、酢酸エチルで抽出した（４回）。有機部分を一緒にして硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、そして溶媒を真空下で除いた。トルエンを加えて、加熱還流を１８時間行った。溶媒を真空下で除き、続いてヘキサン／エーテルを用いて粉砕することにより、未反応の出発物質８（４．６３ｇ）が得られた。ろ液を真空下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）処理することにより、９を黄色固体として得た（１２．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、５５．１％）。
【００９２】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ、１Ｈ）；７．４０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ）；６．７５（ｓ、１Ｈ）；６．３０（ｓ、１Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【００９３】
実施例４
【化３０】
2004509868.tif 000036
【００９４】
２−ベンジル−４−メトキシ安息香酸（１０）
９（１２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むエタノールにおける溶液に１０％パラジウム／炭素（１．５ｇ）を加えた。得られた懸濁物を６０ｐｓｉで１８時間水素化した。セライトでろ過し、次いで溶媒を真空下で除くことにより、１０を白色固体として得た（１１．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、９１．１ｍｍｏｌ）。
【００９５】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ、１Ｈ）；７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
実施例５
【化３１】
2004509868.tif 000037
【００９７】
２−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１１）
１０（１１．８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレンにおける溶液を氷浴で冷却して、アルゴン下でこの溶液に塩化オキサリル（５．１０ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を加えた。数滴のＤＭＦを加えて、室温に加温した。１８時間後、溶媒を真空下で除いた。塩化メチレンおよびメチルアミン塩酸塩（６．５４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応フラスコの内容物を氷浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミンを、滴下ロートを使用して滴下して加えた。３時間後、反応溶液を、５％重硫酸カリウム、重炭酸ナトリウム飽和液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥して、溶媒を真空下で除いた。ヘキサン／エーテルを用いて粉砕することにより、１１を白色固体として得た（８．１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、６５．５％）。
【００９８】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．１０（ｍ、６Ｈ）；６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｄ、３Ｈ）。
【００９９】
実施例６
【化３２】
2004509868.tif 000038
【０１００】
６−メトキシ−２，３−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）
１１（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦにおける溶液に、アルゴン下、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１８．８ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。０．５時間後、塩化アセチル（２．１０ｍＬ、２９．４ｍＬ）を加えた。０．５時間撹拌し、その後、水を加えて、室温に加温した。溶媒を真空下で除き、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し（４回）、有機部分を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。溶媒を真空下で除き、続いてエーテルを用いて粉砕することにより、１２を白色固体として得た（２．５４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、４６．４％）。
【０１０１】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）；７．５５〜７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；７．００（ｍ、２Ｈ）；６．２８（ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｓ、６Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
実施例７
【化３３】
2004509868.tif 000039
【０１０３】
３−ブロモメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）
１２（３．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素における溶液に、アルゴン下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコの内容物を加熱還流した。３時間後、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（０．５０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。７時間後、溶媒を真空下で除き、重炭酸ナトリウム飽和液を加えた。塩化メチレンで抽出し（４回）、有機部分を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。溶媒を真空下で除き、続いてエーテルを用いて粉砕することにより、１３を白色固体として得た（３．４７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、８８．２％）。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ、１Ｈ）；７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、２Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ）；４．２８（ｓ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
実施例８
【化３４】
2004509868.tif 000040
【０１０６】
３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（１４）
６（３．４７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を含むエタノールにおける溶液を氷浴で冷却して、ジメチルアミン（ｇ）で飽和させた。得られた溶液をＰａｒｒ加圧反応装置において６０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除き、重炭酸ナトリウム飽和液を加えた。塩化メチレンで抽出し（４回）、有機部分を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。溶媒を真空下で除き、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）処理することにより、白色固体が、溶媒の真空除去後に得られた。酢酸エチルに溶解し、氷浴で冷却した。１Ｎ塩化水素／エーテルを添加することにより、白色固体（１４）が得られ、これは真空ろ過によって単離された（３．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、８６．６％）。
【０１０７】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１２．６０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．２５（ｍ、２Ｈ）；７．１５（ｍ、１Ｈ）；６．３８（ｓ、１Ｈ）；４．３０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｓ、６Ｈ）。
【０１０８】
化合物１６から３８が、化合物１４について記載される手順と類似する手順を使用して調製された。これらの物質は表１にまとめられている。
【０１０９】
実施例９
３−（イソブチルアミノメチル）−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５２〜８．４６（ｍ、１Ｈ）；７．５２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）；７．２９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）；６．９９〜６．９６（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；２．２６（ｄ、２Ｈ）；１．５８（ｍ、１Ｈ）；０．８２（ｄ、６Ｈ）。
【０１１０】
実施例１０
６−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ）；７．４５（Ｍ、３Ｈ）；７．２１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｍ、１Ｈ）；６．２８（ｄ、１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；２．７４（ｍ、２Ｈ）；１．７８〜１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．２１〜１．０６（ｍ、３Ｈ）；０．８４（ｄ、３Ｈ）。
【０１１１】
実施例１１
３−（２，３−ジヒドロインドル−１−イルメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．４８〜７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．０８（ｍ、３Ｈ）；６．６９（ｍ、１Ｈ）；６．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ）；４．０９（ｓ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．０８（ｔ、２Ｈ）；２．８４（ｔ、２Ｈ）。
【０１１２】
実施例１２
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２８）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．２９（ｓ、２Ｈ）；２．２８（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）；１．４６（ｍ、４Ｈ）；１．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０１１３】
実施例１３
３−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ、１Ｈ）；７．４６〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．２１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；１．９８（ｓ、３Ｈ）；０．９８（ｓ、９Ｈ）。
【０１１４】
実施例１４
３−［（エチル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３２）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．３４（ｓ、２Ｈ）；２．３１（ｑ、２Ｈ）；２．０４（ｓ、３Ｈ）；０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０１１５】
実施例１５
６−メトキシ−２−メチル−３−メチルアミノメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３３）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）；７．４６（ｍ、３Ｈ）；７．２５（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｍ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；２．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０１１６】
実施例１６
３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）メチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３４）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）；７．４５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）；７．２４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．４１（ｓ、２Ｈ）；２．８０（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｓ、３Ｈ）；０．８０（ｄ、６Ｈ）。
【０１１７】
実施例１７
５−フェニルペンタン酸（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アミド（４２）の反応スキーム
【０１１８】
【化３５】
2004509868.tif 000041
【０１１９】
実施例１８
【化３６】
2004509868.tif 000042
【０１２０】
３−アミノメチル−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）
１３（１．５０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を含むエタノールにおける溶液をねじ込み型耐圧チューブにおいて０℃に冷却した。アンモニアガスを溶液の中に１０分間吹き込み、その後、容器を密閉して、６０℃に４８時間加熱した。耐圧チューブの内容物を冷却して、溶媒を真空下で除き、重炭酸ナトリウム飽和液を加えた。酢酸エチルで抽出し（３回）、有機部分を一緒にして硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９０：１０：１）処理することにより、４１を白色固体として得た（８６４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、７０．１％）。
【０１２１】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、１Ｈ）；７．５５〜７．４５（ｍ、３Ｈ）；７．３１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｄｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、１Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；１．２２（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
【０１２２】
実施例１９
【化３７】
2004509868.tif 000043
５−フェニルペンタン酸（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アミド（４２）
４１（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、５−フェニル吉草酸（３３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける溶液を室温で１８時間撹拌した。反応フラスコの内容物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。塩化メチレンで抽出した（３回）。有機抽出物を一緒にして５％重硫酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、次いでエーテルを用いて粉砕することにより、４２を白色固体として得た（６２ｍｇ、１４０ｍｍｏｌ、８２．１％）。
【０１２３】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）；７．４６〜７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．２９〜７．１４（ｍ、７Ｈ）；６．９８〜６．９５（ｍ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、１Ｈ）；５．７３（ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｄ、２Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；３．６１（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｍ、２Ｈ）；１．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１２４】
化合物４３から９７が、化合物４２について記載される手順と類似する手順を使用して調製された。これらの物質は表２にまとめられている。
【０１２５】
実施例２０
ビフェニル−３−カルボン酸（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アミド（９６）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；７．８６〜７．７６（ｍ、２Ｈ）；７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．５６〜７．３２（ｍ、９Ｈ）；６．９３（ｍ、１Ｈ）；６．８４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
実施例２１
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アセトアミド（９７）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；７．３５〜７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．００（ｍ、１Ｈ）；６．８４（ｍ、１Ｈ）；６．７２（ｍ、３Ｈ）；６．１９（ｍ、１Ｈ）；５．６１（ｍ、１Ｈ）；４．２０（ｄ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．６０（ｍ、８Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
実施例２２
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−メタンスルホンアミド（１１７）の反応スキーム
【０１２８】
【化３８】
2004509868.tif 000044
2004509868.tif 000045
【０１２９】
実施例２３
【化３９】
2004509868.tif 000046
４−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１０８）
塩化ｐ−アニソイル（１０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）をＡｒ下で混合した。アニリン（８．０ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下して加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、白色の懸濁物を得た。３時間後、反応フラスコの内容物を５％重硫酸カリウムで洗浄し、その後、重炭酸ナトリウム飽和液で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて、固体を得た。酢酸エチルを用いて粉砕することにより、１０８を白色固体として得た（３．３７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２５．４％）。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８８〜７．８２（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；７．６６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．４２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）；７．１８〜７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０１３１】
実施例２４
【化４０】
2004509868.tif 000047
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（１０９）
Ａｒ下で１０８（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランを混合した。ＩＰＡ／ドライアイス浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサンにおける２．５Ｍ、１１．１ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却しながら０．５時間撹拌し、その後、０．５時間かけて−１５℃に加温した。ＩＰＡ／ドライアイスを使用して再び冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。室温に加温して、水で反応を停止させた。溶媒を真空下で除き、重炭酸ナトリウム飽和液を加えて、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機部分を一緒にして硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除いた。固体が得られ、エーテルを用いてこれを粉砕して、１０９が白色固体として得られた（３．１１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、７１．２％）。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．４８〜７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．２８〜７．０５（ｍ、６Ｈ）；６．８５（ｍ、１Ｈ）；６．７５（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０１３３】
実施例２５
【化４１】
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３−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１１０）
１０９（３．１１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液をＡｒ下で１８時間にわたって加熱還流した。酢酸（５０ｍＬ）を加え、還流をさらに４時間続けた。有機溶媒を真空下で除き、残った水層を酢酸エチルで抽出して（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。ろ過し、続いて溶媒を真空下で除くことにより、１１０を白色固体として得た（１．３２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、５４．９％）。
【０１３４】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、２Ｈ）；７．５５（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例２６
【化４２】
2004509868.tif 000049
［２−（シアノメチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１）
グリコロニトリル（７０％、５．１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）をＡｒ下で混合して、４時間にわたって加熱還流した。溶媒を真空下で除くことにより、１１１を黄色オイルとして得た。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．８３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）；３．２８（ｍ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１３７】
実施例２７
【化４３】
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［２−（シアノメチル−｛１−［４−メトキシ−２−（１−フェニルメタノイル）フェニル］メタノイル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２）
１１０（２．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、１１１（２．３８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．６３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける溶液を室温で４日間撹拌した。反応フラスコの内容物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。塩化メチレンで抽出した（３回）。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）処理することにより、１１２を白色泡状物として得た（３．１６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、７２．６％）。
【０１３８】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．５２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．１５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）；５．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０１３９】
実施例２８
【化４４】
2004509868.tif 000051
［２−（３−シアノ−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３）
１１２（３．１６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、３１．８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の溶液を１時間にわたって加熱還流した。溶媒を真空下で除き、重炭酸ナトリウム飽和液を加えた。塩化メチレンで抽出した（３回）。有機抽出物を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮することにより、１１３を白色固体として得た（３．０４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）；７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．５０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；５．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４１】
実施例２９
【化４５】
2004509868.tif 000052
［２−（３−アミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４）
１１３（３．０４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の懸濁物をＰａｒｒ反応糟において混合して、５５ｐｓｉで１８時間水素化した。Ｐａｒｒ反応糟の内容物をセライトでろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して、１１４を白色固体として得た（２．７２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、８８．６％）。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；６．３１（ｓ、１Ｈ）；５．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、２Ｈ）；３．８５〜３．５０（ｍ、７Ｈ）；１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０１４３】
実施例３０
【化４６】
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［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５）
１１４（２．７２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１２．３Ｍ、２．６２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（テトラヒドロフランにおける１．０Ｍ、３２．２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の溶液を１時間にわたって加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却して、溶媒を真空下で除いた。重炭酸ナトリウム飽和液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって除き、無色のオイルを得た。ヘキサン：エーテル（１：１）を用いて粉砕することにより、１１５を白色固体として得た（２．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、７６．２％）。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．２２（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｄｄ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；５．７０（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；２．１３（ｓ、６Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４５】
実施例３１
【化４７】
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２−（２−アミノエチル）−３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１６）
１１５（１．７１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２００ｍＬ）における溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。塩化水素ガスを溶液の中に１５分間吹き込み、その後、反応フラスコの内容物を室温に加温した。１．２５時間後、溶媒を真空下で除き、そして得られた残渣を、エーテルを用いて粉砕して、１１６を白色固体として得た（１．３７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、９３．６％）。
【０１４６】
１ＨＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）；７．６８〜７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．５０〜７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．２８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６０〜４．４６（ｍ、４Ｈ）；３．５０（ｓ、３Ｈ）；３．３６（ｍ、２Ｈ）；２．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０１４７】
実施例３２
【化４８】
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Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−メタンスルホンアミド（１１７）
１１６（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１２μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２５０μＬ）の溶液をＡｒ下で混合して、室温で２４時間撹拌した。塩化メチレンを加え、反応フラスコの内容物を重炭酸ナトリウム飽和液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過し、その後、ろ液をローターりーエバポレーターで濃縮した。得られた固体を、エーテルを用いて粉砕することにより、１１７を白色固体として得た（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、６９．１％）。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｍ、２Ｈ）；７．５４〜７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｄｄ、１Ｈ）；４．３６（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、５Ｈ）；３．３９（ｓ、２Ｈ）；２．７９（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｓ、６Ｈ）。
【０１４９】
化合物１１８から１３２が、化合物１１７について記載される手順と類似する手順を使用して調製された。これらの物質は表３にまとめられている。
【０１５０】
実施例３３
ブタン−１−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド（１１９）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｍ、５Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；２．８８（ｔ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ）；１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、２Ｈ）；０．７３（ｔ、３Ｈ）。
【０１５１】
実施例３４
チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド（１２２）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、４Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．１２〜７．０３（ｍ、２Ｈ）；６．７７（ｍ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、１Ｈ）；４．３４（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｓ、２Ｈ）；２．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０１５２】
実施例３５
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１２４）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．４８（ｍ、４Ｈ）；７．１５（ｍ、２Ｈ）；７．０４（ｍ、１Ｈ）；６．６４（ｍ、２Ｈ）；６．２４（ｄ、１Ｈ）；４．２７（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｓ、１Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ）。
【０１５３】
実施例３６
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２５）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｍ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．４６（ｍ、３Ｈ）；７．１５（ｍ、２Ｈ）；７．０４（ｍ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；６．２４（ｄ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｄ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、９Ｈ）。
【０１５４】
実施例３７
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド（１２７）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．２８（ｍ、１Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｓ、３Ｈ）；３．３７（ｓ、２Ｈ）；２．３２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５５】
実施例３８
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］アミド（１２９）
１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ９．３１（ｍ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、３Ｈ）；７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．０８（ｍ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；４．３１（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ、６Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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