(57)【要約】本発明は患者の自律神経系機能の正確で、単一の指標を与えるための方法及び装置に関する。指標は患者に対して実施され、横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）と照合された、複数の異なった自律神経系試験の結果の結合である。１つの実施例において、複数の異なった自律神経系試験の結果は横断面的な母集団の年齢が限定されたグループと照合される。本発明に従った方法は横断面的な母集団の生理学的データの関数として、自律神経系試験の各々に対する数値式を生成すること、試験の各々に対する出力値を計算するために患者の測定された生理学的データを数値式に代入すること；及び、自律神経機能の指標を与えるために出力値を結合することを含む。
2004503316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の自律神経系機能の指標を与えるための方法であって：
前記患者の生理学的データを測定すること；
前記患者の測定された前記生理学的データ及び母集団の生理学的データへの応答で、自律神経系の複数の異なった試験の各々に対する出力値を決定すること；及び、
前記複数の試験の各々に対する前記出力値を結合すること、
のステップから成る方法。
【請求項２】
前記自律神経系の複数の異なった試験がバルサルバ試験及びＥ／Ｉ試験から成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
出力値を決定する前記ステップが：
前記母集団の前記生理学的データの関数として、自律神経系の複数の試験の各々に対する数値式を生成すること；及び、
前記複数の試験の各々に対する前記出力値を与えるために、前記患者の前記測定された生理学的データを前記数値式に代入すること、
のステップから成る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
数値式を生成する前記ステップが、自律神経系の前記複数の試験の各々に対する、各々が異なった年齢のグループに対応する前記複数の数値式を生成するこから成る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
数値式を生成する前記ステップが各々の数値式に対して：
ソートされたデータを与えるために前記母集団の生理学的データをソートすること；
等級付けされたデータを与えるために前記ソートされたデータを等級付けすること；
正規化されたデータを与えるために前記等級付けされたデータを正規化すること；
前記ソートされたデータを前記正規化されたデータに対してプロットすること；
前記プロットされたデータを補間すること；及び、
前記補間されたデータを数値式で表すこと、
のステップから成る、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
補間する前記ステップが前記プロットされたデータを線形補間することから成り、数値式で表す前記ステップが前記補間されたデータを直線関数で表すことから成る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
出力値を結合する前記ステップが：
前記複数の試験の各々に対する前記出力値の最小値を決定すること；
前記複数の試験の各々に対する前記出力値の平均値を決定すること；
前記最小値と前記平均値の重み付け平均を計算すること、
のステップから成る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記母集団が健康な人と糖尿病の人から成る、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者の自律神経系の機能を評価するための方法であって：
各々が自律神経系の異なった試験に関係し、母集団の生理学的データに基づいた複数の数値式を生成すること；
患者の生理学的データを測定すること；
前記複数の数値式の各々に対する出力値を与えるために、前記測定された生理学的データを前記複数の数値式の各々に代入すること；及び、
前記患者の自律神経系機能の指標を与えるために、前記複数の数値式の各々に対する前記出力値を結合すること、
のステップから成る方法。
【請求項１０】
自律神経系の前記複数の試験がバルサルバ試験及びＥ／Ｉ試験から成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
自律神経系の前記異なった試験の各々に対して、各々が異なった年齢のグループに対応した複数の数値式が生成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
複数の数値式を生成するステップが各数値式に対して：
ソートされたデータを与えるために前記母集団の生理学的データをソートすること；
等級付けされたデータを与えるために前記ソートされたデータを等級付けすること；
正規化されたデータを与えるために前記等級付けされたデータを正規化すること；
前記ソートされたデータを前記正規化されたデータに対してプロットすること；
前記プロットされたデータを補間すること；及び、
前記補間されたデータを数値式で表すこと、
のステップから成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
補間する前記ステップが前記プロットされたデータを線形補間することから成り、数値式で表す前記ステップが前記補間されたデータを直線関数で表すことから成る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記母集団が健康な人と糖尿病の人から成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
複数の数値式の各々に対する出力値を結合する前記ステップが：
前記複数の数値式の各々に対する前記出力値の最小値を決定すること；
前記複数の数値式の各々に対する前記出力値の平均値を決定すること；及び
前記患者の自律神経系機能の前記指標を与えるために、前記最小値と前記平均値の重み付け平均を計算すること、
のステップから成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
患者の自律神経系機能の指標を与えるための装置であって：
前記患者の生理学的データを測定するための患者インターフェース；
母集団の生理学的データを含むデータベース；及び、
前記患者の前記生理学的データ及び前記母集団の生理学的データへの応答で、複数の異なった自律神経系試験の各々に対する結果を計算し、前記患者の自律神経系機能の前記指標を与えるために前記複数の自律神経系試験の各々に対する前記結果を結合することが可能なプロセッサー、
から成る装置。
【請求項１７】
前記データベースが年齢によってグループ化された前記母集団の複数の異なったを含み、前記プロセッサーが前記患者の前記生理学的データ及び前記母集団の前記患者の年齢に対応する生理学的データの部分への応答で、複数の異なった自律神経系試験の各々に対する結果を計算することが可能である、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記患者インターフェースがＥＣＧ監視装置及び、前記患者のＲ−Ｒ間隔を測定するための回路を含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
前記データベースが健康な人及び糖尿病の人から成る母集団の生理学的データを含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項２０】
前記母集団の要素に対して計算された前記指標の分布を表示するためのディスプレイをさらに備える、請求項１６に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
交感神経及び副交感神経を含む自律神経系は人体の心筋及び他の組織の不随意の（または無意識的な）動作を制御または調節する。内臓神経障害（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）と呼ばれることもある自律神経系の神経障害は心臓や内臓に関わる神経に影響を与え、多様な処理や器官（または、組織）に変化をもたらす。自律神経の神経障害の症状は手、足、脚部の麻痺や痛み、消化器系の機能不全、性的な機能不全、起立性低血圧、腸や膀胱の不調、乳頭反射作用（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｆｌｅｘ）の異常を含む。
【０００２】
自律神経の神経障害は通常、糖尿病によって引き起こされるが、アルコール中毒、睡眠無呼吸、及び冠状動脈の疾患等の、他の原因も考えられる。したがって、自律神経系機能の評価は糖尿病の患者の診断及び治療から心臓発作による突然死の可能性がある患者の特定を含む、多様な用途に利用することができる。
【０００３】
自律神経の神経障害を検出するための１つの技術は患者の心拍数の変動（または、変動量）を分析することである。この目的のために、バルサルバ試験（Ｖａｌｓａｌｖａ ｔｅｓｔ）及び、規則的深呼吸試験（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｄｅｅｐ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）と呼ばれることもある呼息／吸息試験（Ｅ／Ｉ試験（Ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ／Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ））を含む多様な試験方法が自律神経系を働かせるために利用されている。
バルサルバ試験は患者に、心拍数を監視するための、例えば、１５秒等の予め決められた時間の間、４０ｍｍＨｇ等の予め決められた圧力まで息を吐き出すことを要求する。通常、心拍数はＱＲＳ群のピークの間隔や、Ｒ−Ｒ間隔等の、患者のＥＣＧ（心電図）信号の、特定の現象の間隔を測定することによって測定されている。その後、患者は予め決められた時間の間休息する。バルサルバ試験の結果は呼吸を操作している間の、（最も短いＲ−Ｒ間隔等によって示される）心拍数の最大値と、呼吸を操作した後の回復期間中の、（最も長いＲ−Ｒ間隔等によって示される）心拍数の最小値との比で表される。
一方、Ｅ／Ｉ試験においては、患者は健康な人の心拍数変動（ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）の最大値を引き出すことが示されている、毎分６サイクルの頻度で深呼吸するように指示される。Ｅ／Ｉ試験の結果は心拍数のピーク値（または、最大値）の平均と心拍数の谷間（または、最小値）の平均値との比で表される。
【０００４】
以下の文献には多様な心拍数の変動量の試験が記述されている：（１）Ｄ．Ｚｉｅｇｌｅｒ他の「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ： Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｎｏｒｍａｌ Ｒａｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｖｅｃｔｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ， ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第９巻１６６−１７５頁、１９９２年；（２）Ｉ．Ｏ’ｂｒｉｅｎ他の「Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ： Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｇｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｒａｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ１９８６年、５５：３４８−５４；（３）Ｄ．Ｅｗｉｎｇの「Ｃａｒｄｉａｃ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」第５章、Ｊａｒｒｅｔ （ｅｄ） Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ、１９８４年、Ｅｌｅｓｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．；（４）Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ他の「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｆｌｅｘ Ｔｅｓｔｓ」Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９８２年５月、９０３−９０８頁。また、パワースペクトル（ＰＳＤ（Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｅｎｓｉｔｙ））上の高周波数領域、ＰＳＤ上の低周波数、及びＰＳＤ上の超低周波を含む心拍数変動試験がＪ．Ｓａｕｌの「Ｂｅａｔ−ｔｏ−Ｂｅａｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ Ｒｅｆｌｅｃｔ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｏｕｔｆｌｏｗ」ＮＩＰＳ、第５巻、３２−７、１９９０年２月に記載されている。
【０００５】
通常、医師は患者の試験結果を判定するために、その患者の試験結果及び、結果を評価または比較するための標準的なデータを利用する。自律神経系機能の測定としての心拍数変動評価の精度は試験の患者内（ｉｎｔｒａ−ｐａｔｉｅｎｔ）再現性に影響を与える患者の指示された呼吸規則への追従の正確さ、試験の患者間（ｉｎｔｅｒ−ｐａｔｉｅｎｔ）再現性、及びＥＣＧ信号のＲ−Ｒ間隔の検出に関連する精度を含む多様な要因に依存する。これまでに、心拍数変動評価の精度を上げるための多様な改善がなされてきた。例えば、患者の予め決められた呼吸規則への追従性を高めるためのシステムは米国特許出願Ｎｏ．０８／９４２，７１０「ＭＥＴＨＯＤ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ ＥＮＨＡＮＣＩＮＧ ＰＡＴＩＥＮＴ ＣＯＭＰＬＩＡＮＣＥ ＤＵＲＩＮＧ ＩＮＳＰＩＲＡＴＩＯＮ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴＳ」に記載されている。また、Ｒ−Ｒ間隔の検出精度を高めるための方法及び装置は米国特許Ｎｏ．５，９８４，９５４「ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ Ｒ−ＷＡＶＥ ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」に記載されている。
【０００６】
（発明の要約）
本発明の目的は患者の自律神経系機能の正確な指標を与えることである。本発明のもう１つの目的は患者の自律神経系機能の、単一の測定値を与えることである。
【０００７】
本発明のこれら及び他の目的は、単一の自律神経機能の指標を与えるために、各々が横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）と照合された（または、各々が横断面的な母集団に参照された）、異なった自律神経系試験の結果を結合する（または、組み合わせる）ことによって達成される。本発明に従った方法は、各々が異なった自律神経系試験に関連した、横断面的な母集団からの生理学的データの関数である複数の数値式を生成するステップを含む。方法はさらに、患者の生理学的データを測定すること、及び各数値式に対する出力値を与えるために、測定された生理学的データを各数値式に代入（または、挿入）することを含む。各数値式からの出力値は患者の自律神経系機能の指標を与えるために結合される。
【０００８】
上述の方法及び結果として生ずる自律神経機能の指標は以下に説明される理由により、非常に精度の高い患者の自律神経系機能の評価を与えることができる。すなわち、第１に、本発明の自律神経機能指標は複数の自律神経系の測定値の合成であるので、個々の試験の実施及び評価に関連する誤差が最小化され、患者内（ｉｎｔｒａ−ｐａｔｉｅｎｔ）及び患者間（ｉｎｔｅｒ−ｐａｔｉｅｎｔ）の両方に対する再現性を高める。さらに、従来の自律神経系試験の結果に比べ、本発明の健康な人の自律神経機能指標と自律神経神経障害を持った人の自律神経機能指標との間には、より大きな差異が存在するので、得られた指標に対する正確な判断を可能にする。
また、本発明の自律神経機能指標は指標を与えるために実施または使用された、異なった試験の数に関係なく、（例えば、０から１の間の数値等の）標準化（または、正規化）された判定値を与えることが可能な標準的な形式で与えられる。自律神経系機能指標は患者の自律神経系機能及び、それに対する治療等の効果の長期間の追跡を行うために便利な「ツール」（または、手段）を与える。
【０００９】
図示された実施例において、各数値式は横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の生理学的データをソートし（または、並び替え）、ソートされたデータを等級付けし、等級付けされたデータを正規化し、ソートされたデータを等級付けかつ正規化されたデータに対してプロット（または、グラフ化）し、プロットされたデータを補間（または、内挿）し、そして、補間されたデータを数値式として（または、数値式によって）表すことによって生成される。好まれるものとして、補間（または、内挿）は線形補間（または、一次補間）であり、結果として生ずる数値式は直線関数（ｌｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）または線形関数である。
【００１０】
本発明のさらなる側面に従うと、各自律神経系試験に対して生成された数値式は患者の年齢の関数である。このように構成することにより、年齢と共に起こる自律神経系の自然的な機能低下が指標に影響を与えないようにすることができる。
【００１１】
本発明及び本発明の前述の特徴は以下の詳細な説明及び図面により、より明らかになるだろう。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
図１を参照すると、心拍数監視システム１０は心拍数監視装置（または、心拍数モニター）１４、患者インターフェース１６及び１８、並びに、選択的な中央処理センター２０を含む。心拍数監視装置１４はプロセッサー２４、ユーザーインターフェース２８、メモリー３２、ディスプレイ３６、及びデータ取得用部材４０を含む。心拍数監視システム１０は測定された患者の生理学的データへの応答で患者の心拍数の変動を分析し、前述したように、患者の自律神経系機能の指標を与えるように構成されている。自律神経機能指標を与えるための信号処理は心拍数監視装置のプロセッサー２４によって実施されてもよいし、あるいは、中央処理センターのプロセッサー３０、または、それら２つのプロセッサーの組み合わせによって実施されてもよい。
【００１３】
ここで、心拍数監視装置１４は医師のオフィス（または、院内）に配置され、中央処理センター２０は医師のオフィスから離れたところにあると想定している。心拍数監視システム１０の１つの例においては、予備的な心拍数変動分析が医師のオフィス内でプロセッサー２４により実施され、本発明の自律神経機能指標の計算を含む、より複雑な分析が中央処理センター２０のプロセッサー３０によって遠隔的に実施されてもよい。
【００１４】
心拍数監視装置１４は電話を含む通信接続４４によって中央処理センター２０に接続されてもよい。通信接続４４は多様なタイプの有線または無線媒体と共に実施されてもよいし、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）やインターネット等を含むワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）等の、１つまたは複数の公共または個人のネットワークを含んでもよい。１つの好まれる実施例において、通信接続４４はモデム及び無線（ＲＦ）接続を含む。ＲＦ接続は監視装置１４のオペレーターが電話線等への配線を必要とせずに、監視装置を移動することを可能にする。
【００１５】
プロセッサー２４、３０はＥＣＧ（心電図）信号等の、測定された生理学的データへの応答で患者の心拍数の変動を分析するためのプログラム命令を実施し、標準的なパソコン、ワークステーション、または他のマイクロプロセッサー駆動式の装置のマイクロプロセッサー等の、多様な形式で実施することができるだろう。１つの例として、プロセッサー２４、３０はマイクロソフトウィンドウズグラフィックユーザーインターフェースを起動している、ＩＢＭ互換のパソコン内の、ＩＮＴＥＬ互換のマイクロプロセッサーであってもよい。実際、心拍数監視装置１４及び（または）中央処理センター２０はパソコンのＩ／Ｏポートへの挿入が可能なサーキットモジュールの形式で備えられた、（例えば、ＥＣＧモニター４６及び圧力変換器（または、圧力トランスデューサー）４８、４９等の）特定の構成要素を含む標準的なパソコン本体を使用して実施されてもよい。そして、心拍数監視装置１４内のモデムは中央処理センター２０とのダイヤルアップ接続を可能にする。
【００１６】
メモリー３２は一時的なデータ格納のためのＲＡＭ及び、ハードディスク等の、恒久的なデータ格納のための装置を含む。ユーザーインターフェース２８はキーボード、タッチスクリーン、及び（または）マウス等の、複数の通常の装置を備えていてもよい。１つの実施例において、ユーザーインターフェース２８はディスプレイ３６に組み込まれたタッチスクリーンを含み、ディスプレイ自体はフラットパネルのＬＣＤディスプレイであってもよい。本発明の技術がハードウェア及びソフトウェアの両方を含む、多様な装置で実施されてもよいことは当業者に明白であるだろう。
【００１７】
心拍数監視装置１４のデータ取得用部材４０はＥＣＧ増幅器４６、バルサルバ試験で利用される患者の呼吸の圧力を測定するための第１圧力変換器（または、圧力トランスデューサー）４８、及び呼息／吸息試験（Ｅ／Ｉ試験）で利用される患者の吸息の流量（または、流速）を測定するための第２圧力変換器（または、圧力トランスデューサー）４９を含む。ＥＣＧ増幅器４６は患者の胸に取り付けられる電極パッド等の、通常のＥＣＧ患者インターフェース１６と共に機能し、測定されたＥＣＧ信号を次の処理で利用可能にするために、測定されたＥＣＧ信号を調節するための信号処理回路を含む。商業上利用可能なＥＣＧ増幅器の例はＳｅｒｅｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， Ｃａｌｉｆ）から商品名ＥＣＧ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ Ｍｏｄｅｌ ＥＣＧ−１７０で販売されているタイプのものである。ＥＣＧ増幅器４６の出力はアナログ・デジタル変換器５０によってデジタル信号に変換される。
【００１８】
圧力変換器４８は患者が呼吸のために使用するマウスピース等の、通常の患者インターフェース１８に接続されている。圧力変換器４８は患者の呼吸の圧力を示す圧力変換器出力信号を与えるために、マウスピース内のダイアフラム（または、隔膜）の両側の圧力差を測定する。圧力変換器出力信号はＡ／Ｄ変換器５０によってデジタル化される。圧力変換器４９は一方が覆われた状態でマウスピース１８に接続される。圧力変換器４９は患者の吸息の流量（または、流速）を示す出力信号をＡ／Ｄ変換器に送る。デジタル化されたＥＣＧ信号、圧力信号、及び吸息の流量（または、流速）信号はプロセッサー２４に送られ、また、選択的に中央処理センターにも送られる。圧力信号及び吸息の流量（または、流速）信号は、米国特許出願Ｎｏ．０８／９４２，７１０に記載されているように、患者が特定の試験をどの程度正確に実施しているかを評価するために、また、患者にフィードバックを与えることによって、患者の特定の呼吸規則への追従を高めるために使用される。
【００１９】
図２を参照すると、患者の自律神経系機能の指標を与えるための方法が図示されている。概略的に述べると、方法は横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）と照合された（または、横断面的な母集団に対して実施された）複数の異なった自律神経系試験に対する数値式を生成するための予備的なステップ７４−８２、及び特定の患者から生理学的データを収集（または、測定）し、患者の自律神経機能指標を計算するためにそのデータを使用する患者試験ステップ８６−９４を含む。予備的処理ステップ７４−８２は特定の患者に固有のものではないので、これらのステップは一度だけ実施され、結果として得られた数値式は、その後の患者試験のためにメモリーに格納されてもよい。
【００２０】
方法はステップ７０で開始され、標準の母集団（すなわち、健康であることが判っている人から成る母集団）から複数の異なった従来の自律神経系試験の結果が収集される。説明を簡略化するために、本発明は従来のバルサルバ試験（Ｖａｌｓａｌｖａ ｔｅｓｔ）及びＥ／Ｉ試験（Ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ／Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）と共に説明される。しかしながら、図１に示されている心拍数監視装置１４を使用して、または、付加的なデータ取得及び患者インターフェース構成要素を備えた改良された装置を使用して、標準偏差試験（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）、平均円形合成試験（Ｍｅａｎ Ｃｉｒｃｕｌａｒ Ｒｅｓｕｌｔａｎｔ ｔｅｓｔ）、変動係数（Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、姿勢指標（Ｐｏｓｔｕｒｅ Ｉｎｄｅｘ）等の、自律神経系の他の多様な試験及びそれらの組み合わせが実施されてもよいことは当業者に理解されなければならない。さらに、それらの他の自律神経系試験が本発明の指標を与えるために使用されてもよいことも当業者には明白であるだろう。
【００２１】
システム１０の選択的な出力（または、入力）として、標準の母集団に対して実施された従来の試験の結果や、自律神経神経障害を持っていることが判っている母集団（すなわち、糖尿病患者の母集団）に対して実施された試験の結果が医師やシステムのオペレーターに与えられてもよい。ここで、自律神経系の神経障害が糖尿病や他の多様な病気の合併症として起こる可能性があることは当業者に明白であるだろう。しかしながら、説明を簡略化するために、自律神経神経障害を持った母集団は本願において、単に糖尿病母集団と呼ぶ。
【００２２】
そのような付加的な情報が望まれる用途においては、ステップ７８で、糖尿病母集団に対する自律神経系試験の結果が収集される。図示された実施例において、これらの試験結果は（Ｅ／Ｉ試験に対する図３の箱型図及び、バルサルバ試験に対する図３Ａの箱型図で示されているような四分位分布（ｑｕａｒｔｉｌｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）等の）四分位分布を決定及び表示するために処理される。図において、試験結果の中央値（または、メジアン）は６０ａ、６２ａ、６４ａ、６６ａ；最大値は６０ｂ、６２ｂ、６４ｂ、６６ｂ；最小値は６０ｃ、６２ｃ、６４ｃ、６６ｃ；７５パーセンタイル（ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）は６０ｄ、６２ｄ、６４ｄ、６６ｄ；及び２５パーセンタイルは６０ｅ、６２ｅ、６４ｅ、６６ｅでラベル付けされている。
【００２３】
ステップ８２において、異なった自律神経系試験の各々に対して、標準母集団及び糖尿病母集団の両方の組み合わせ（すなわち、横断面的な母集団）に基づいた数値式または関数が生成される。数値式を生成する方法は図４と共に後で説明される。ステップ８２の結果は横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に照合された（または、横断面的な母集団に対して実施された）特定の試験に対する数値式である。ステップ８２で生成された数値式は、後で説明されるように、特定の年齢のグループを表す横断面的な母集団の部分と照合または比較されてもよい。
【００２４】
ステップ８６で、試験を実施している患者の生理学的データが測定される。自律神経系試験がバルサルバ試験及びＥ／Ｉ試験である、図示された実施例において、生理学的データは患者がバルサルバ呼吸規則及びＥ／Ｉ呼吸規則を実施している間に測定され、ＥＣＧ増幅器（図１）によって与えられるＥＣＧ信号である。
【００２５】
ステップ８８において、測定されたデータが複数の異なった自律神経系試験の各々に対する結果を計算するために使用される。例えば、図示された実施例において、バルサルバ呼吸操作中に測定された最小のＲ−Ｒ間隔と休息中に測定された最長のＲ−Ｒ間隔との比によってバルサルバ比（Ｖａｌｓａｌｖａ ｒａｔｉｏ）が与えられ、心拍数のピーク値（または、最大値）の平均と心拍数の谷間（または、最小値）の平均との比によってＥ／Ｉ比（Ｅ／Ｉ ｒａｔｉｏ）が与えられる。したがって、ステップ８８はＥＣＧ信号からのＲ−Ｒ間隔の検出及び、それぞれの比の計算を含む。Ｒ−Ｒ間隔の検出は単純な閾値技術や米国特許Ｎｏ．５，９８４，９５４に記載されているような、より厳密な技術等を含む、多様な技術によって達成することができる。
【００２６】
ステップ９０において、実施された各自律神経系試験に対してステップ８８によって得られた患者の試験結果は、対応する数値式に対する出力値を産出するために、対応する数値式に代入（または、挿入）される。例えば、ステップ８８で得られた患者のバルサルバ比はステップ８２でバルサルバ試験に対して生成された数値式に代入され、ステップ８８で得られた患者のＥ／Ｉ比はステップ８２でＥ／Ｉ試験に対して生成された数値式に代入される。結果として生ずる各数値式に対する出力値は横断面的な母集団と照合された（または、横断面的な母集団に参照された）試験結果を与える。
横断面的な母集団が年齢に対して限定されている応用例においては、結果的な数値式の出力値は、患者の自律神経系機能が年齢以外の要因によって機能低下していないかぎり、一定であるだろう。これは、通常、年齢と共に自律神経系機能の機能低下を示す患者の試験結果が、やはり同様に年齢と共に自律神経系機能に機能低下を示す試験結果を持った、年齢に対して限定された横断面的な母集団に対して実施された試験の結果と照合されるからである。
【００２７】
ステップ９４で、患者の自律神経機能の合成された指標を得るために、異なった自律神経系試験の各々に対する数値式の出力値が結合される。そして処理はステップ９８で終了する。関数の出力値を結合する方法は図５と共に後で説明される。
【００２８】
結果として得られた指標は５％程度の再現性を持った自律神経機能の、非常に正確な測定値を与える。自律神経系機能指標は自律神経機能の合成された測定値であるので、個人の試験の実施及び試験結果の評価に関連する誤差は最小化される。換言すると、試験の実施に伴う変動量等の要因に対する自律神経系指標の感度（または、影響の受けやすさ）は個々の試験結果に比べて最小化される。また、本発明の自律神経系機能指標は健康な人の結果と神経障害を持った人との間に、より大きな差異を与え、試験結果の正確な評価を容易にする。さらに、自律神経系指標は実施される試験の数に関係なく、標準的な判定または判断のための標準的な形式（または、正規化された形式）で与えられ、患者の自律神経系機能の長期的な追跡のために利便性の高いツール（または、手段）を与える。
【００２９】
図４を参照すると、複数の異なった自律神経系試験の各々に対する数値式を生成する方法が図示されている。処理ステップ１０４−１３２は自律神経機能指標を計算するために利用される自律神経系試験の各々に対して繰り返される。しかしながら、説明の簡略化のために、図４の方法はＥ／Ｉ試験に基づいた例と共に説明される。
【００３０】
処理はステップ１００で開始され、標準の母集団のデータと糖尿病母集団のデータとが組み合わされる。データは各母集団に対して実施された、複数の異なった自律神経系試験の結果から成る。結合ステップ１０４の結果は、以後のステップで読み出し及び操作が可能な形式の、横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の要素（ｍｅｍｂｅｒ）の試験結果を含むデータベースである。
【００３１】
自律神経機能指標がバルサルバ試験及びＥ／Ｉ試験の関数である図示された実施例において、ステップ１０４で与えられたデータの形式は２×ｎのマトリクスである。２つの列の各々は一方の試験に対応し、値ｎは横断面的な母集団を構成している個人の数（すなわち、データセットのデータポイントの数）である。１つの図示された実施例において、データベースは２４０人の健康な人と２４０人の糖尿病患者に対するデータから成る２×４８０のマトリクスである。
【００３２】
ステップ１０４で与えられたデータベースに含まれる糖尿病データ（すなわち、糖尿病患者のデータ）は糖尿病の人に対して実施された自律神経系試験の結果であってもよいが、好まれるものとしては、この母集団に対するワーストケース（ｗｏｒｓｔ ｃａｓｅ）の形式で与えられる。詳細に述べると、糖尿病神経障害のワーストケースはバルサルバ試験及びＥ／Ｉ試験等の、自律神経系試験への応答で、ほとんどまたは全く心拍数の変動を生じない結果となる。すなわち、測定されたＲ−Ｒ間隔は全く変化しないので、これらの試験のワーストケース結果は値１である。この「ワーストケース」の糖尿病データの使用は、１つの自律神経系試験に対して健康な人と同様な応答を示し、他の試験に対して糖尿病の人と同様な応答を示す神経障害患者の試験結果による特定の誤差を最小化する。
【００３３】
図示された実施例において、ステップ１０８で、データは各試験に対して、最小値から最大値にソートされる（または、並び替えられる）。図示されたＥ／Ｉ試験の例において、ソートされたデータは以下のＥ／Ｉ試験結果から成り、そのプロット（ｙ軸：Ｅ／Ｉ比、ｘ軸：指標）は図４Ａに示されている。
2004503316.tif 000003
【００３４】
ステップ１１２で、各試験に対するデータが等級付けされる。等級付け（Ｒａｎｋｉｎｇ）はデータセットの最小値と最大値に対する、データポイント自体の値に従って、各データポイントに値を割り付ける。詳細に述べると、データセットの最小のデータポイントには値１が割り付けられ、データセットの最大のデータポイントにはデータセットのエントリー（または、入力）の数に等しい値が割り付けられる。データセット中の２つ以上のエントリーが同じ値を持つ場合、各エントリーには、エントリーが等しくない場合に割り付けられるべき等級付けの値の平均値に等しい等級付けの値が割り付けられる。
等級付け処理の単純な例として、データがデータポイント１，１，２，５を含んでいる場合、結果としての等級付けは、それぞれ１．５，１．５，３，４となる。すなわち、もし等しい値が１つも存在しない場合、結果的な等級付けは、それぞれ１，２，３，４となる。しかしながら、この例には１が２つあるので、それらには、値が等しくない場合にエントリーに割り当てられる等級付けの値の平均１＋２＝１．５に等しい値が割り当てられる。
【００３５】
ステップ１１６で、各試験に対して等級付けされたデータは各データポイントをデータセット中の全データポイントの数で割ることによって値１に正規化（または、標準化）される。ここで、上述の特定の処理ステップを組み合わせることができることは当業者に明らかであるだろう。１つの例として、ステップ１１２の等級付けはステップ１１６の正規化のステップと組み合わされて、単一の処理ステップにされてもよい。図示された例において、等級付け及び正規化されたデータは以下のデータポイントから成り、それのプロット（ｙ軸：Ｅ／Ｉ比、ｘ軸：指標）は図４Ｂに示されている。
2004503316.tif 000004
【００３６】
ステップ１２０で、「一意的データセット」（ＵＮＩＱＤＡＴＡ ｓｅｔ）を与えるために、各試験に対するソートされたデータの重複するデータポイントが特定され、取り除かれる。図示された例において、一意的データセット（ＵＮＩＱＤＡＴＡ ｓｅｔ）は以下のデータポイントから成り、それのプロット（ｙ軸：Ｅ／Ｉ比（ＵＮＩＱＤＡＴＡ）、ｘ軸：指標）は図４Ｃに示されている。
１．００， １．０５， １．０９， １．１１， １．１４， １．１６， １．１７， １．１８， １．１９， １．２０， １．２１， １．２３， １．２５， １．２９， １．３２， １．３５， １．３６， １．３７， １．５２， １．５３， １．５５．
【００３７】
ステップ１２４で、「一意的等級付けセット」（ＵＮＩＱＲＡＮＫＳ ｓｅｔ）を与えるために、各試験に対する正規化されたデータの重複するデータポイントが特定され、取り除かれる。図示された例において、一意的等級付けセット（ＵＮＩＱＲＡＮＫＳ ｓｅｔ）は以下のデータポイントから成り、それのプロット（ｙ軸：Ｅ／Ｉ比（ＵＮＩＱＲＡＮＫＳ）、ｘ軸：指標）は図４Ｄに示されている。
2004503316.tif 000005
【００３８】
ステップ１２８で、結果として得られた（２つの）データセットは互いに対して（または、一方をｘ軸、もう一方をｙ軸にして）プロット（または、グラフ化）される。図示された実施例において、ｙ軸は一意的等級付けセット（ＵＮＩＱＲＡＮＫＳ）を表し、ｘ軸は一意的データセット（ＵＮＩＱＤＡＴＡ）を表す。図示された実施例において、結果として得られたプロットが図４Ｅに示されている。
【００３９】
このプロットに対し、線形補間（ｌｉｎｅａｒ ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ）及び多項式補間（ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ）等の、多様な補間法を使用することが可能である。好まれるものとして、選択された補間法は試験結果と等級との間の非減少性関係（ｎｏｎ−ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）に対して矛盾がない、非減少性関数（ｎｏｎ−ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を生成する。図示された実施例において、データポイントは直線関数（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｌｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（すなわち、線形補間）に適合される。図示された例において、線形補間の結果として得られたグラフ（ｙ軸：ＵＮＩＱＲＡＮＫＳ、ｘ軸：ＵＮＩＱＤＡＴＡが図４Ｆに示されている。
【００４０】
ステップ１２８の補間によって、結果として得られた直線はステップ１３２で数値式の形式で表される。そして、処理はステップ１３６で終了する。データがステップ１２８で線形的に補間される、図示された実施例において、結果として得られる数値式は以下の形式である：ｙ＝ｍｘ＋ｂ、ここで、ｘ及びｙは変数であり、ａ及びｂは定数であり、それらは横断面的な母集団の関数である。ここで、標準の母集団の試験結果の時間及び地理的な領域に対する変動を考慮する場合に望まれるように、数値式の基礎となっている母集団を容易に変更させることができることは当業者に理解されなければならない。
【００４１】
図４の処理によって得られた数値式の特定の患者（または、試験を実施している患者）に対する出力値は、図２のステップ９０において、（図２のステップ８８で得られた）特定の患者の自律神経系試験結果を（図２のステップ８２で生成された）対応する数値式に代入（または、挿入）することによって得られる。
例えば、図示された実施例において、ステップ８８で計算された患者のバルサルバ比は関数の出力値ｙを得るために、ステップ８２でバルサルバ試験に対して得られた式ｙ＝ｍｘ＋ｂで使用される変数ｘを与える。線形補間は一連の相互に接続した線分の結果となるので、各々が異なった傾き及びｙ切片を持った、複数の数値式を与える。特定の数値式（すなわち、傾きがｍ、ｙ切片がｂ）は患者のバルサルバ比に対応する特定の線分の関数である。例えば、患者のバルサルバ比が１．４５である場合、数値式は図４Ｆのラベル１３８の線分によって与えられ、ｙ＝（０．２）（ｘ−１．３６）＋０．８７で表される。患者のバルサルバ比を変数ｘに代入することにより、ｙ＝（０．２）（１．４５−１．３６）＋０．８７または０．８８８の出力値が得られる。同様に、患者のＥ／Ｉ比は、Ｅ／Ｉ試験に対して得られた関数ｙ＝ｍｘ＋ｂの出力値ｙを得るために、関数の変数ｘに代入される。
【００４２】
好まれる実施例において、処理ステップ１０４で収集され、組み合わされた横断面的なデータ（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｄａｔａ）は年齢に対して限定されており、図４の処理は、各々が異なった年齢のグループに対応する複数の異なった自律神経系試験に対する複数の数値式を生成するために、複数の年齢のグループの各々に対して繰り返される。特定の患者を試験するときには、自律神経機能指標を生成するために、患者の年齢に対応する数値関数（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）が使用される。この方法により、年齢と共に起こる自律神経系の自然的な機能低下が指標に影響を与えないようにすることができる。
【００４３】
図５を参照すると、図２のステップ９０で得られた各関数に対する出力値を結合する方法が図示されている。処理はステップ１５０で開始され、複数の異なった自律神経系試験に対する数値式は最小値を決定するために分析される。図５の処理での最小値の使用は、指標を与えるために使用される全ての自律神経系試験において、スコアが低いほど神経障害を強く示すという仮定に基づいている。
指標を与えるために使用される１つまたは複数の自律神経系試験において、スコアが高いほど神経障害を強く示すような試験においては、それらの試験結果は対応する数値式を生成する前に、神経障害性の結果が通常の結果より小さい値となるような処理が実施される。１つの例として、健康な人の自律神経系試験の結果が値４０であり、糖尿病患者の結果が値８０である試験を考える。この場合、試験結果に−１を乗算し、その積に値１２０を加算することによって、これらの試験結果の尺度（または、スケール）を反転することができる。この結果、健康な人の試験結果は（−１）（４０）＋１２０＝８０となり、糖尿病の人の結果は（−１）（８０）＋１２０＝４０となる。
【００４４】
ステップ１５８で、（ステップ１５４で使用されたのと同一の）複数の異なった自律神経系試験に対する数値式の出力値は平均値を計算するために分析される。そしてステップ１６２で、ステップ１５４で決定された最小値及びステップ１５８で決定された平均値が、本発明に従った自律神経機能指標を生成するために線形に結合（または、線形結合）される。そして、処理はステップ１６６で終了する。
詳細に述べると、平均値及び最小値の各々は結合される前に、以下の式で表される様に、０と１の間の値を持った、予め決められた係数によって乗算される：（係数）（最小値）＋（１−係数）（平均値）＝（指標）。図示された実施例において、予め決められた係数は０．５である。しかしながら、結果として得られる指標における最小値及び平均値の有意性（すなわち、重み付け）を変化させるために、係数を変化させてもよいことは当業者に理解されなければならない。例えば、自律神経機能指標を構成する全ての試験が神経障害を同等な正確さで表すことがわかっている場合、結果として得られる指標において平均値が強調されてもよい。一方、１つの試験が他の試験より、より強く神経障害を表すことが判っている場合、平均値は神経障害の効果を薄める可能性があるので、結果として得られる指標において最小値が強調されてもよい。
【００４５】
自律神経機能指標は横断面的な母集団（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）と照合される（または、横断面的な母集団に参照される）、患者の自律神経系の２つ以上の異なった測定に基づいた、患者の自律神経系機能の単一の測定値を与える。図示された実施例において、自律神経指標は０から１の間の値を持ち、低い値は高い値より強く神経障害を示す。
【００４６】
指標を構成する自律神経系試験の１つが他の試験より価値のある（または、有意性を持った）自律神経機能指標であることが判った場合、試験に対する相対的な重要性または有意性を強調するために、個人の（または、試験を実施している患者の）試験結果が適宜に重み付けされてもよいことは当業者に理解されなければならない。
【００４７】
図６を参照すると、糖尿病母集団及び標準母集団の自律神経指標を、それぞれ示している箱型図１８０、１８４が図示されている。自律神経指標の中央値（または、メジアン）は１８０ａ、１８４ａ；最大値は１８０ｂ、１８４ｂ；最小値は１８０ｃ、１８４ｃ；７５パーセンタイル（ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）は１８０ｄ、１８４ｄ；及び２５パーセンタイルは１８０ｅ、１８４ｅでラベル付けされている。
【００４８】
図６の自律神経指標のプロットを図３のバルサルバ比のプロット及び図３ＡのＥ／Ｉ比のプロットと比較すると、自律神経指標が健康な人と糖尿病の人との間により大きな差異を与え、自律神経指標の判定または判断をより容易にしていることが判る。すなわち、本発明の自律神経指標は２つの母集団に対して比較的小さいオーバーラップ（または、重なり）を持つので、本発明の自律神経機能指標に基づいた、自律神経神経障害を持った患者の特定は比較的容易であることが判る。
【００４９】
本発明の好まれる実施例が説明されてきたが、本発明の概念を用いて他の多様な実施例を実施できることは当業者に明白であるだろう。それゆえ、本発明は説明されたこれらの実施例に限定されるものではなく、付随する請求の範囲によって限定されるものである。さらに、本願で引用された全ての文献は、その全文が参照として本願に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明に従って患者の自律神経系機能の指標を与える心拍数監視システムのブロック図である。
【図２】
本発明の自律神経機能指標を与えるための方法を図示しているフローチャートである。
【図３】
健康な人の母集団と糖尿病の人の母集団とのＥ／Ｉ比を図示している箱型図である。
【図３Ａ】
健康な人の母集団と糖尿病の人の母集団とのバルサルバ比を図示している箱型図である。
【図４】
図２の方法で使用される数値式を生成する方法を図示している流れ図である。
【図４Ａ】
ソートされたＥ／Ｉ試験のデータの例を示しているグラフである。
【図４Ｂ】
データを等級付けした後の図４Ａのデータを示しているグラフである。
【図４Ｃ】
重複するデータポイントを取り除いた図４Ａのデータを示しているグラフである。
【図４Ｄ】
重複するデータポイントを取り除いた図４Ｂのデータを示しているグラフである。
【図４Ｅ】
図４Ｄのデータに対してプロットされた図４Ｃのデータのグラフである。
【図４Ｆ】
図４Ｅのデータの線形補間を図示している。
【図５】
図２の方法で使用される複数の数値式の出力値を結合する方法を図示している流れ図である。
【図６】
健康な人の母集団及び糖尿病の人の母集団に対する、本発明の自律神経機能指標を図示している箱型図である。
【符号の説明】
１０　　心拍数監視システム
１４　　心拍数監視装置
１６，１８　患者インターフェース
２０　　中央処理センター
２４　　プロセッサー
２８　　ユーザーインターフェース
３０　　プロセッサー
３２　　メモリー
３６　　ディスプレイ
４０　　データ取得用部材
４４　　通信接続
４６　　ＥＣＧ増幅器
４８，４９　圧力変換器
５０　　アナログ・デジタル変換器
６０　　糖尿病母集団のＥ／Ｉ比の箱型図
６２　　標準の母集団のＥ／Ｉ比の箱型図
６４　　糖尿病母集団のバルサルバ比の箱型図
６６　　標準の母集団のバルサルバ比の箱型図
１８０　本発明の糖尿病の人に対する自律神経機能指標の箱型図
１８４　本発明の健康な人に対する自律神経機能指標の箱型図
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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