(57)【要約】置換基が本明細書中に明記されたようなものである式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、瘢痕の治療のためのプロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2004524365.tif 000551
(式中、Ｘは、Ｃ1-6のアルキレンまたはＣ2-6のアルケニレンであって、これらは各々任意に１つまたはそれ以上のフッ素原子により置換され、
Ｒは、１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるアリール、Ｃ5-8のシクロアルケニルまたはＣ3-8のシクロアルキルであり、
［ＨＥＴ］は、以下の：
【化２】
2004524365.tif 000552
(式中、Ｚは、ＨまたはＣ1-4のアルキルである)
から選択される二価複素環部分であり、
Ｙは、5〜10環原子を含有し、そのうち4つまでがＮ、ＯおよびＳから別々に選択される異種原子である一または二環式不飽和環系であり、そしてその環系は任意に、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2またはｈｅｔ1から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により任意に置換され、
Ｒ1およびＲ2は、各々別々に、ＨおよびＣ1-4のアルコキシにより任意に置換されるＣ1-4のアルキルから選択され、
ｈｅｔ1は、ＮおよびＯから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するＮ−連結４〜６員一または二環式複素環であって、この複素環は任意に、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2またはｈｅｔ2から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され、
ｈｅｔ2は、ＮおよびＯから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するＮ−連結４〜６員一または二環式複素環であり、
「アリール」は、Ｒ3、ＯＨ、ＳＯ2（Ｃ1-4のアルキル）および／またはＣ（Ｏ）p（Ｃ1-4のアルキル）基から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項２】
以下の式(ＩＡ)：
【化３】
2004524365.tif 000553
の立体化学構造を有する請求項１記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換される線状Ｃ2-6のアルキレン部分である請求項１または請求項２記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘがプロピレンである請求項３記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒが１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるＣ3-8のシクロアルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒが１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項５記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒがシクロヘキシルである請求項６記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項８】
ＹがＮおよびＯから別々に選択される0、1または2つの環異種原子を含有する5または6員不飽和環であって、その環が任意に、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2およびｈｅｔ1から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項９】
ＹがＮおよびＯから別々に選択される0、1または2つの環異種原子を含有する5または6員不飽和環であって、その環が任意に、＝Ｏ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリノ、イミダゾール−１−イル、メトキシ、エトキシおよびＮＨＳＯ2ＣＨ3から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換される請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｙが５−カルバモイルピリジン−３−イル、ウラシル−５−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−カルボキシピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニルメチルピリジン−３−イル、６−(４−メチルピペラジノ)ピリジン−３−イル、６−(３−ジメチルアミノアゼチジノ)ピリジン−３−イル、６−(３−モルホリノアゼチジノ)ピリジン−３−イル、４−カルボキシピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、６−(イミダゾール−１−イル)ピラジン−２−イル、３−モルホリノピラジン−２−イル、３−ピロリジノピラジン−２−イル、３−ジメチルアミノピラジン−２−イル、３−メチルアミノピラジン−２−イル、３−メチルスルホンアミドフェニル、３−カルボキシフェニルまたは６−エトキシピラジン−２−イルである請求項９記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｙがウラシル−５−イルまたは４−カルボキシピリジン−２−イルである請求項１０記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
【請求項１２】
［ＨＥＴ］が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−イレンである請求項１〜１１記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１３】
各置換基が実施例に明記されたものと同様である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１４】
本明細書中に記載された実施例のいずれかから選択される請求項１記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１５】
医療に用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１６】
ＰＣＰ媒介性病状の治療のための薬剤に用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
ＰＣＰ媒介性病状および／または疾患を治療するために有用な薬剤、例えば抗瘢痕薬の製造における請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能なアジュバント、希釈剤または賦形剤を含む製剤組成物。
【請求項１９】
患者におけるＰＣＰ媒介性病状または疾患、例えば瘢痕組織の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項２０】
置換基が、本明細書中で限定されたようなものである請求項１記載の化合物の製造方法であって、以下の：
【化４】
2004524365.tif 000554
（ａ）ＰがＮＨＯ−保護基である式(ＩＩＩ)の化合物を脱保護化し、
（ｂ）式(ＩＩ)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、任意に先ず酸(ＩＩ)をカップリング剤と反応させ、
（ｃ）Ｌが適切な脱離基である活性化酸誘導体(ＩＶ)を保護化ヒドロキシルアミン種「ＰＯＮＨ2」と反応させて前記式(ＩＩＩ)の化合物を生成し、
（ｄ）式(ＩＶ)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、および／または
（ｅ）Ｐ１が適切なカルボン酸保護基である式(Ｖ)：
【化５】
2004524365.tif 000555
の化合物を脱保護化して、前記式(ＩＩ)の化合物を生成する
過程を包含する方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)または(Ｖ)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ(「ＰＣＰ」)を阻害するある種類の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。したがってそれらは、ＰＣＰの阻害により利用可能な病状を有する哺乳類の治療に有用である。特に興味深いのは、創傷の抗瘢痕治療である。
【背景技術】
【０００２】
繊維症性組織、例えば皮膚瘢痕は、細胞外マトリクス、主としてＩ型コラーゲンの過剰蓄積により特性化される。コラーゲン沈着の阻害は瘢痕組織の形成を低減する、と考えられる。コラーゲンは、前駆体であるプロコラーゲンとして分泌され、これは、ＰＣＰによるＣ末端プロペプチドの切断により不溶性コラーゲンに転換される。ＰＣＰはＴＧＦ−β−活性化繊維芽細胞から分泌される亜鉛依存性メタロプロテアーゼで、アスタシン様プロテアーゼのサブファミリーに属し、そしてＩ、ＩＩおよびＩＩＩ型プロコラーゲンのＣ末端ペプチドを切断し得る。さらにデータは、ＰＣＰが、繊維形態のコラーゲンを安定化する共有的架橋の形成に不可欠な酵素であるリシルオキシダーゼを活性化する、ということを示唆する。したがってＰＣＰの阻害は、コラーゲン沈着を低減するだけでなく、コラーゲンをより分解され易くし得る。
【０００３】
コラーゲンは、とりわけ結合組織の適正な形成に不可欠である。したがってコラーゲンの過大または低産生あるいは異常コラーゲン(例えば不正確にプロセッシングされたコラーゲン)の産生は、多数の結合組織疾患および障害と関連づけられてきた。増大する証拠は、ＰＣＰがコラーゲンの適正な成熟のための不可欠な重要酵素である、ということを示唆する(例えば国際特許出願公告WO 97/05865参照)。
【０００４】
本発明は、コラーゲンの生成および沈着を調節、調整および／または低減するためにＰＣＰ活性を抑制し得る物質に関する。特に本発明は、コラーゲンの産生に関連した種々の病状の治療のための化合物およびその製剤組成物の使用に関する。
【０００５】
目下、19より多い種類のコラーゲンが同定されている。これらのコラーゲン、例えばＩ、ＩＩ、ＩＩＩ型原繊維コラーゲンは、アミノ−およびカルボキシ末端ペプチド伸長を含有するプロコラーゲン前駆体分子として合成される。「前領域」として言及されるこれらのペプチド伸長は、それぞれＮ−およびＣ−プロペプチドと呼ばれる。前領域は典型的には、細胞からのプロコラーゲン三重らせん前駆体分子の分泌時に切断されて、成熟三重らせんコラーゲン分子を生じる。切断時、「成熟」コラーゲン分子は、例えば高度構造化コラーゲン繊維への会合を可能にする(例えばFessler and Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47: 129-162; Bornstein and Traub, 1979, in: The Proteins ( eds. Neurath, H. and Hill, R.H.), Academic Press, New York, pp.412-632; Kivirikko et al., 1984, in: Extracellur Matrix Biochemistry (eds. Piez, K.A. and Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 83-118; Prockop and Kivirkko, 1984, N. Engl. J. Med. 311: 376-383; Kuhn, 1987, in: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. and Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp.1-42参照)。
【０００６】
一連の病状、例えば病理学的繊維症または瘢痕、例えば心内膜硬化症、特発性間質性繊維症、間質性肺繊維症、筋周囲繊維化、シンマーズ繊維症、中心静脈周囲繊維化、肝炎、皮膚繊維腫、肝硬変、例えば胆汁性肝硬変およびアルコール性肝硬変、急性肺繊維症、特発性肺繊維症、急性呼吸窮迫症候群、腎繊維症／糸球体腎炎、腎繊維症／糖尿病性腎症、強皮症／全身性、強皮症／局所性、ケロイド、肥厚性瘢痕、重症関節癒着／関節炎、骨髄繊維症、角膜瘢痕、嚢胞性繊維症、筋ジストロフィー（デュシェーヌ病）、心繊維症、筋繊維症／網膜分離、食道狭窄およびピロニーPyronie病は、コラーゲンの不適切なまたは非調節性産生に関連している。さらなる繊維症性障害、例えば緑内障、白内障繊維症、角膜瘢痕、関節癒着、移植片対宿主病、腱手術、神経エントラップメント、デュプュイトラン拘縮、ＯＢ／ＧＹＮ癒着／繊維症、骨盤癒着、硬膜上繊維症、再狭窄は、外科手術、例えば瘢痕修正／形成外科手術により誘導されまたは開始され得る。コラーゲンが重要な役割を演じるその他の病状としては、熱傷が挙げられる。肺組織の繊維症は、慢性閉塞性気道疾患(ＣＯＡＤ)および喘息に罹患している患者においても観察される。これらの疾患および病状の治療のための一戦略は、コラーゲンの過剰産生および／または沈着および／または非調節を阻止することである。したがって、コラーゲンの産生および沈着を制御し、阻止しおよび／または調整する分子の同定および単離は、大きな医学的関心事である。
【０００７】
ＰＣＰが、プロコラーゲンＣ−プロペプチドの切断を触媒する不可欠な重要酵素である、ということを最新の証拠は示唆する。これは、原繊維性コラーゲン、例えばＩ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型コラーゲンにおいて実証された。
【０００８】
ＰＣＰは、ヒトおよびマウス繊維芽細胞（Goldberg et al., 1975, Cell 4: 45-50; Kessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463-469）ならびにヒヨコ腱繊維芽細胞（Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung et al., 1979, J. Biol. Chem. 254: 224-232）の培地中で最初に観察された。Ｉ型プロコラーゲンからＣ−末端プロペプチドを除去する酸性プロテイナーゼも同定された（Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. 100: 551）。
【０００９】
ＰＣＰ活性を有する部分的精製タンパク質は、1982年にヒヨコ頭蓋冠から得られた（Njieha et al., 1982, Biochemistry 23: 757-764）。1985年に、ニワトリＰＣＰがヒヨコ肺腱の状態調節処理培地から単離され、精製され、そして特性化された（Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 15996-16003）。ネズミＰＣＰはその後、培養マウス繊維芽細胞の培地から精製された（Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6: 249-266; Kessler and Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186: 115-121）。最後に、前記で参照された論文およびそこに開示された参考文献に記述されたように、ヒトＰＣＰをコードするｃＤＮＡが同定された。
【００１０】
これらの精製形態のヒヨコおよびマウスＰＣＰを用いて実行された実験は、酵素が機能的コラーゲン繊維の生成に役立つ、ということを示した（Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:11584）。
【００１１】
コラーゲン産生に対する酵素の明白な重要性の結果、多数のＰＣＰ阻害剤を科学者等は同定してきた(例えばHojima et al.、上記、参照)。例えばいくつかの金属キレート化剤は、ＰＣＰ阻害剤としての活性を実証した。同様に、ケモスタチンおよびペプスタチンＡは、ＰＣＰの相対的に強力な阻害剤であることが判明した。さらにα2−マクログロブリン、オボスタチンおよびウシ胎仔血清は、少なくとも部分的にＰＣＰ活性を阻害すると思われる。
【００１２】
ジチオトレイトール、ＳＤＳ、コンカナバリンＡ、Ｚｎ2+、Ｃｕ2+およびＣｄ2+は同様に、低濃度で阻害性であると報告されている。同様にいくつかの還元剤、いくつかのアミノ酸、リン酸塩および硫酸アンモニウムは、1〜10 mMの濃度で阻害性であった。さらに酵素は、塩基性アミノ酸であるリシンおよびアルギニンにより阻害されることが示された（Leung et al.、上記; Ryhanen et al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215: 230-235）。最後に、高濃度のＮａＣｌまたはトリス−ＨＣｌ緩衝液は、ＰＣＰの活性を阻害することが判明した。例えば、0.2、0.3および0.5 MのＮａＣｌを用いて、ＰＣＰの活性は、0.15 Mの標準検定濃度を用いて観察された活性のそれぞれ66、38および25％低減された、と報告されている。0.2〜0.5 Mの濃度でのトリス−ＨＣｌ緩衝液は、活性を顕著に阻害した（Hojima et al.、上記）。ＰＣＰ活性およびその阻害は、広範な一連の検定を用いて確定されてきた(例えばKessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 23: 757-764参照)。多数の出版物中に明確に示されたように、酵素は慣用的生化学的手段により単離することは困難であり、このような酵素をコードするｃＤＮＡ配列の同定は、前記で参照されたそして関連の特許出願で報告されるまで既知でなかった。
【００１３】
コラーゲンの生成および成熟におけるその本質的役割の点から見て、ＰＣＴは、コラーゲンの不適切なまたは非調節性産生および成熟に関連した障害の治療のための理想的標的であると思われる。
【００１４】
したがってＰＣＰの活性を特異的に阻害して異常または不適切なコラーゲン産生を調節および調整する有効な化合物の同定が望ましく、そして本発明の目的である。
マトリクスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に類似する亜鉛含有メタロプロテアーゼの一ファミリーを構成するが、これは、正常生理学的過程の一部としてそして病理学的状態において細胞外マトリクスタンパク質のリモデリング、修復および分解に関与する。
【００１５】
ある種のＭＭＰの別の重要な機能は、その他の酵素、例えばその他のＭＭＰを、それらのプロテアーゼドメインからプロドメインを切断することにより活性化することである。したがって一ＭＭＰにおける過剰産生が別のものによる細胞外マトリクスの過剰タンパク質分解をもたらし得るよう、例えばＭＭＰ−１４がプロＭＭＰ−２を活性化するよう、ある種のＭＭＰが作用してその他のＭＭＰの活性を調節する。
【００１６】
正常および慢性創傷の治癒中に、創傷縁にケラチノサイトを移動することにより、ＭＭＰ−１が過剰発現される（U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66）。ＭＭＰ−１がin vitroでのＩ型コラーゲンマトリクス上のケラチノサイト移動のために必要とされ、そして非選択的ＭＭＰ阻害剤ＳＣ44463（(Ｎ４−ヒドロキシ)−Ｎ１−[(１Ｓ)−２−(４−メトキシフェニル)メチル−１−((１Ｒ)−メチルアミノ)カルボニル]−(２Ｒ)−２−(２−メチルプロピル)ブタンジアミド）の存在により完全に阻害されるということを示唆する証拠がある（B.K. Pilcher, J.A.Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13）。in vivoでのケラチノサイト移動は、有効な創傷治癒が起こるために不可欠である。
【００１７】
ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、それぞれリモデリング期延長および再上皮形成の開始中の創傷治癒において重要な役割を演じると思われる（M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Makanen, M. Kylmaniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82）。強力な非選択的ＭＭＰ阻害剤ＢＢ９４（(２Ｓ，３Ｒ)−５−メチル−３−｛［(１Ｓ)−１−(メチルカルバモイル)−２−フェニルエチル］カルバモイル｝−２−［(２−チエニルチオ)メチル］ヘキサノヒドロキサム酸、バチマスタト）は、基底膜の内皮細胞侵入を阻害し、それにより血管形成を阻害する（G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8）。この過程が活性ＭＭＰ−２および／または９を要するという証拠がある。
【００１８】
したがって、ＭＭＰ１および／または２および／または９を有意に阻害するＰＣＰ阻害剤は、創傷治癒を悪化することが予測される。ＭＭＰ−１４はＭＭＰ−２の活性化に関与し、したがってＭＭＰ−１４の阻害は創傷治癒悪化も生じる。
ＭＭＰの最新再検討に関しては、Zask et al. Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315;およびBeckett et al. Drug Discovery Today, vol 1(no. 1), 1996, 16-26を参照されたい。
【００１９】
種々のＭＭＰおよびこれらにより作用を及ぼされる基質に関する代替名を、以下の表に示す（Zask et al. 上記）。
【００２０】
【表１】
2004524365.tif 000002
【００２１】
国際特許出願PCT/IB00/01855（WO 01/47901として公開）およびPCT/IB01/02360（2001年12月7日提出）ならびにそれらの前記の等価物は、種々の３−へテロシクリルプロパノヒドロキサム酸ＰＣＰ阻害剤を記載する。これらの文書の教示は、その記載内容が参照により本明細書中に含まれる。
【発明の開示】
【００２２】
本発明の一局面によれば、式(Ｉ)：
【化１】
2004524365.tif 000003
(式中、Ｘは、Ｃ1-6のアルキレンまたはＣ2-6のアルケニレンであって、これらは各々任意に１つまたはそれ以上のフッ素原子により置換され、
Ｒは、１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるアリール、Ｃ5-8のシクロアルケニルまたはＣ3-8のシクロアルキルであり、
［ＨＥＴ］は、以下の：
【化２】
2004524365.tif 000004
（式中、Ｚは、ＨまたはＣ1-4のアルキルである）
から選択される二価複素環式部分であり、
【００２３】
Ｙは、5〜10環原子を含有し、そのうち4つまでがＮ、ＯおよびＳから別々に選択される異種原子である一または二環式不飽和環系であり、そしてその環系は任意に、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2またはｈｅｔ1から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により任意に置換され、
【００２４】
Ｒ1およびＲ2は、各々別々に、ＨおよびＣ1-4のアルコキシにより任意に置換されるＣ1-4のアルキルから選択され、
ｈｅｔ1は、ＮおよびＯから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するＮ−連結４〜６員一または二環式複素環であって、この複素環は任意に、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2またはｈｅｔ2から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され、
ｈｅｔ2は、ＮおよびＯから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するＮ−連結４〜６員一または二環式複素環であり、
【００２５】
「アリール」は、Ｒ3、ＯＨ、ＳＯ2（Ｃ1-4のアルキル）および／またはＣ（Ｏ）p（Ｃ1-4のアルキル）基から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグが提供される。
【００２６】
「アルキル」、「アルキレン」、「アルコキシ」、「アルカノイル」および「アルケニレン」基、例えば前記の部分を含む基は、炭素原子の数が許す直鎖または分枝鎖であり得る。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると解釈される。
製薬上許容可能な塩は当業者に周知であり、例としては前記の業界で、ならびにBerge et al. in J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)により記述されたものが挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を生じる酸から生成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモエート、カムシレートおよびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００２８】
製薬上許容可能な塩基付加塩は当業者に周知であり、例としては、前記の業界で記述されたものが挙げられ、そして非毒性塩を生じる塩基から生成され、例としてはアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩、ならびにジエタノールアミンのような非毒性アミンの塩が挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）のある種の化合物は、１つまたはそれ以上の両イオン性形態で存在し得る。式（Ｉ）のある種の化合物は、１つまたはそれ以上の互変異性形態で存在し得る。式（Ｉ）のある種の化合物、それらの塩、溶媒和物、プロドラッグ等は、１つまたはそれ以上の多形性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物はこのような両性イオン、互変異性体および多形性体のすべてを包含する、と理解されるべきである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物、プロドラッグ等は、同位体変異を示し、例えば濃化2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ等を有する形態が、例えば当業界で既知の方法および試薬あるいはそれらのルーチン変法を用いて、本明細書中に記載された合成方法の適切な変法により調製され得る。このような同位体性変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
プロドラッグ部分は当業者に周知であり（例えばH Feres, in Drugs of Today, vol 19, no.9 (1983) pp. 499-538、特にＡ１節による論文参照）、例としては、A.A. Sinkula’s article in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 10, chapter 31, pp. 306-326（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に特定的に記述されたものが挙げられる。特定的に記述され得る特定のプロドラッグ部分は、脂肪族−芳香族、炭酸塩、リン酸塩およびカルボン酸エステル、カルバメート、ペプチド、グリコシド、アセタールおよびケタール、テトラヒドロピラニルおよびシリルエステルである。このようなプロドラッグ部分は、in situで切断され、例えば生理学的条件下で加水分解可能で、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００３２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、幾何異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）中の規定中心とは別に、１つまたはそれ以上の不斉中心を保有し、したがって2つまたはそれ以上の立体異性形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【００３３】
好ましくは式（Ｉ）の化合物は、以下の立体化学構造（ＩＡ）：
【化３】
2004524365.tif 000005
を有する。
好ましくはＸは、１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換される線状Ｃ2-6のアルキレン部分である。さらに好ましくは、Ｘはプロピレンである。
【００３４】
好ましくは［ＨＥＴ］は、
【化４】
2004524365.tif 000006
である。
好ましくはＲは、１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるＣ3-8のシクロアルキルである。
【００３５】
さらに好ましくはＲは、１つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるシクロブチルまたはシクロヘキシルである。
最も好ましくは、Ｒはシクロヘキシルである。
【００３６】
好ましくはＹは、ＮおよびＯから別々に選択される0、1または2つの環原子を含有する5〜6員不飽和環であって、そしてその環は、＝Ｏ、Ｃ1-4のアルキル、Ｃ1-4のアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ1、ＮＲ1ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2およびｈｅｔ1から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により任意に置換される。
【００３７】
さらに好ましくはＹは、ＮおよびＯから別々に選択される0、1または2つの環原子を含有する5〜6員不飽和環であって、そしてその環は、＝Ｏ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリノ、イミダゾール−１−イル、メトキシ、エトキシおよびＮＨＳＯ2ＣＨ3から別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換される。
【００３８】
さらに好ましくは、Ｙは、５−カルバモイルピリジン−３−イル、ウラシル−５−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−カルボキシピリジン−３−イル、６−メトキシカルボニルメチルピリジン−３−イル、６−(４−メチルピペラジノ)ピリジン−３−イル、６−(３−ジメチルアミノアゼチジノ)ピリジン−３−イル、６−(３−モルホリノアゼチジノ)ピリジン−３−イル、４−カルボキシピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、６−(イミダゾール−１−イル)ピラジン−２−イル、３−モルホリノピラジン−２−イル、３−ピロリジノピラジン−２−イル、３−ジメチルアミノピラジン−２−イル、３−メチルアミノピラジン−２−イル、３−メチルスルホンアミドフェニル、３−カルボキシフェニルまたは６−エトキシピラジン−２−イルである。
【００３９】
最も好ましくは、Ｙはウラシル−５−イルまたは４−カルボキシピリジン−２−イルである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、各置換基が以下の実施例中で特定されるようなものである。
別の好ましい群は、以下の実施例の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグである。特に好ましいのは、実施例１および２５の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００４０】
本発明のさらなる局面は、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的である式（Ｉ）のＰＣＰ阻害剤である。
本発明のさらなる局面は、薬剤中のＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的である式（Ｉ）のＰＣＰ阻害剤の使用である。
【００４１】
本発明のこの局面にさらに関連するのは、抗瘢痕薬の製造におけるＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的である式（Ｉ）のＰＣＰ阻害剤使用である。
本発明のこの局面にさらに関連するのは、ＰＣＰにより媒介され、そしてＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４が有益な作用を有する病状の、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的である式（Ｉ）の有効量のＰＣＰ阻害剤を用いた治療方法であって、このような病状の例は創傷である。
【００４２】
好ましくは本発明のこの局面に記述された式（Ｉ）のＰＣＰ阻害剤は、少なくともＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に対して選択的である。
最も好ましくは式（Ｉ）の前記ＰＣＰ阻害剤は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対して選択的である。
好ましくは式（Ｉ）の前記選択的ＰＣＰ阻害剤は、本明細書中に記載された試験において、0.5 μMまたはそれ以下のＩＣ50対ＰＣＰならびに少なくとも30倍の選択性対ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を有する。
【００４３】
好ましくは式（Ｉ）の選択的ＰＣＰ阻害剤は、本明細書中に記載された試験において、0.1 μMまたはそれ以下のＩＣ50対ＰＣＰならびに少なくとも300倍の選択性対ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４を有する。
【００４４】
本発明の別の局面は、医療に用いるための本明細書中に記載された式（Ｉ）の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
本発明の別の局面は、ＰＣＰ媒介性病状の治療に、例えば抗瘢痕薬中に用いるための本明細書中に記載された式（Ｉ）の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００４５】
本発明の別の局面は、ＰＣＰ媒介性病状の治療のための薬剤（例えば抗瘢痕薬）の製造における本明細書中に記載された式（Ｉ）の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用である。
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能な希釈剤、担体またはアジュバントを含む製剤組成物である。
【００４６】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグと、創傷を治癒するのに有用な別の物質、例えば：
【００４７】
（ｉ）増殖因子、例えばＴＧＦ−β−３（Renovo）、ＩＧＦ−１（Genentech）、ＩＧＦ−１複合体（Celtrix）、ＫＧＦ−２またはＦＧＦ−１０（Sumitomo）、ＤＷＰ−４０１／ＥＧＦ（Daewoong）またはＳＮＫ−８６３（Sanwa Kagaku Kenkyusho）；
（ｉｉ）増殖因子アゴニスト、例えばノギンNoggin（Regeneron）；
（ｉｉｉ）増殖因子抗体／アンチセンス物質、例えばＴＧＦ−β−１または２（Renovo, CaT）、ＰＤＧＦ（II Yang）またはＣＴＧＦ（Fibrogen）に対するもの；
（ｉｖ）ホルモン、例えばＤＨＥＡＳ（Pharmadigm）、ＣＸ／レラキシンRelaxin（Connetics）；
【００４８】
（ｖ）ＩＣＡＭ−１（Boehringer）のような接着化合物に対する抗体；
（ｖｉ）創傷を治癒するために有益なＭＭＰ、例えばコラゲナーゼＡＢＣ（BioSpecifics）；
（ｖｉｉ）バリア、例えばＡＤＣＯＮ（Gliatech）；
（ｖｉｉｉ）皮膚製品、例えば人工皮膚系、例えばデルマグラフトDermaGraft（Advanced Tissue Sciences Inc.）を基礎にしたもの、ＩＮＴＥＧＲＡ人工皮膚（Integra Life Sciences Holding Corp.）、細胞培養、例えばアプリグラフトApligraft／グラフトスキンGraftskin（Novartis）、Cell Genesys Inc., AlloDerm（LifeCell）により開発されたもの、あるいはマトリクス処方製品、例えばアルギデンゲルArgidene gel（Telios Pharmaceuticals Inc.）；
（ｉｘ）ｕＰＡ阻害剤、例えばWO 99/01451に開示されたもの；
（ｘ）ＭＭＰ−３阻害剤、例えばWO 99/35124、WO 99/29667およびWO 00/74681に開示されたもの
との組合せである。
【００４９】
本発明のさらに別の局面は、ＰＣＰにより媒介される病状の治療方法であって、治療的有効量の前記の物質の投与を包含する方法である。
【００５０】
治療への言及は、ＰＣＰ媒介性病状および疾患の確立された徴候の予防ならびに軽減を包含する、と理解されるべきである。
【００５１】
本発明はさらに、以下に記載されるそして実施例および調製の節に記載される本発明の化合物の生成方法を提供する。本発明の化合物は、本明細書中に特定的に記載されたもの以外の方法により、以下の節に記載された本明細書中の方法の適応および／または例えば当業界で既知の方法によるその適応により製造され得る、と熟練者は理解する。合成、官能基変換、保護基の使用等のための適切な指針は、例えば「Comprehensive Organic Transformations」（RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989)）、「Advanced Organic Chemistry」（J March, Wiley Interscience (1985)）、「Designing Organic Synthesis」（S Warren, Wiley Interscience (1978)）、「Organic Synthesis- The Disconnection Approach」（S Warren, Wiley Interscience (1982)）、「Guidebook to Organic Synthesis」（RK Mackie and DM Smith, Longman (1982)）、「Protective Groups in Organic Synthesis」（TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999)）および「Protecting Groups」（PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)）、ならびに前記の標準研究の任意の最新バージョンである。
【００５２】
以下の方法においては、別記しない限り、置換基は前記の式（Ｉ）の化合物に関して前記されたのと同様である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の対応する酸または対応する保護化Ｎ−ヒドロキシ酸種（ＩＩＩ）（式中、「Ｐ」は適切なＮＨＯ保護基、例えば上記のGreene and Wutsに記述されたものである）から製造され得る。特に興味深いのは、式（ＩＩＩ）（式中、「Ｐ」はトリ（Ｃ1-4のアルキル）シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）の化合物である。
【化５】
2004524365.tif 000007
【００５４】
式（Ｉ）の化合物を生成するための式（ＩＩＩ）の化合物の脱保護化は、適切な脱保護化レジメンを用いて実行され得る。例えばＰがＴＭＳである場合、酸性加水分解、例えばメタノール性塩酸または水性クエン酸との反応が用いられ得る。
【００５５】
酸（ＩＩ）の式（Ｉ）の化合物への変換は、多数の方法、例えば適切な溶媒例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でのカルボニルジイミダゾールおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンとの反応と、その後のヒドロキシルアミン（適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下での、その塩例えば塩酸塩から適切に生成されるＮＨ2ＯＨ）との反応を用いて実行され得る。
【００５６】
あるいは酸（ＩＩ）は、活性化酸誘導体（ＩＶ）（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばＯＣＯ（Ｃ1-4のアルキル）またはイミダゾリルである）に変換され、これは次に、保護化ヒドロキシルアミン種「ＰＯＮＨ2」と反応されて、前記の式（ＩＩＩ）化合物を生じ得る。この変換の適切な例としては、活性化酸（ＩＶ）（式中、ＬはＯＣＯ（イソブチル）である）を生成するための、酸（ＩＩ）と適切なクロロ−エステル、例えば適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンを用いたイソブチルクロロホルメートとの反応が挙げられる。式（ＩＶ）（式中、Ｌはイミダゾリルである）の化合物の調製の適切な例としては、適切な溶媒、例えばメチレンクロリド中での酸（ＩＩ）とカルボニルジイミダゾールとの反応、あるいは適切なエーテル溶媒、例えばＴＨＦ中での適切な第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いたカルボニルジイミダゾールとの反応が挙げられる。
【化６】
2004524365.tif 000008
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物は、式ＰＯＮＨ2（式中、Ｐは前記と同様である）の化合物との反応により式（ＩＩＩ）の化合物に変換され得る。
式（Ｉ）化合物はまた、その塩（例えば塩酸塩）および適切な塩基、例えば第三級アミン（例えばトリエチルアミン）からin situに適切に生成されるヒドロキシルアミンとの反応により式（ＩＶ）の化合物から直接製造され得る。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、前記と同様に式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
式（ＩＩ）の化合物は、適切な脱保護化レジメンを用いた式（Ｖ）（式中、Ｐ1は適切なカルボン酸保護基、例えばｔ−ブチルである）の化合物の脱保護化により製造され得る。例えばＰ1がｔ−ブチルである場合、脱保護化は、トリフルオロ酢酸との反応により実行され得る。
【００５９】
【化７】
2004524365.tif 000009
式（Ｉ）のある種の化合物は、当業者に周知の種類の適切な官能基相互変換（ＦＧＩ）により式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。例えば式（Ｉ）化合物がエステルまたは酸部分を含有する場合、これらは、それぞれ既知の加水分解またはエステル化法により容易に相互変換され得る。エチルエステルの加水分解は、塩基としての水酸化リチウムの使用を記述する以下の実施例１１において例示されている。式（Ｉ）の化合物の相互変換の別の例は、式（Ｉ）の一化合物が、保護基とみなされ得るものを含有し、そして相互変換が脱保護化とみなされ得る場合である。例えば以下の実施例３３は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた対応する遊離アミンへの（実施例３２の）ｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物の変換を記載する。式（Ｉ）の他の化合物への式（Ｉ）の化合物の多数のその他のＦＧＩは、下記の実施例および調製の節に例示された方法、ならびに当業界で既知の標準ＦＧＩ化学を用いて可能である。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、下記のスキーム１〜１１に略記した方法により、あるいは類似の方法により製造され得る。
【００６１】
【化８】
2004524365.tif 000010
【００６２】
【化９】
2004524365.tif 000011
【００６３】
【化１０】
2004524365.tif 000012
【００６４】
【化１１】
2004524365.tif 000013
【００６５】
【化１２】
2004524365.tif 000014
【００６６】
【化１３】
2004524365.tif 000015
【００６７】
【化１４】
2004524365.tif 000016
【００６８】
【化１５】
2004524365.tif 000017
【００６９】
【化１６】
2004524365.tif 000018
【００７０】
【化１７】
2004524365.tif 000019
【００７１】
本発明の化合物の合成中のその他の保護およびその後の脱保護レジメンが、例えばGreene and WutsおよびKocienski（上記）による書物に記載されているような慣用的技法（そのいくつかは本明細書中に特定的に記述されている）により達成され得る、ということは当業者には明らかである。
【００７２】
所望されるかまたは必要とされる場合、式（Ｉ）の化合物はその製薬上許容可能な塩に転換される。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、そして適切な場合には所望の酸または塩基と一緒に混合することにより調製されるのが便利である。塩は、溶液から沈殿され、そして濾過により収集され得るし、あるいはその他の手段により、例えば溶媒の蒸発により収集され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、当業界で既知の方法を用いて、本明細書中の方法、スキーム、実施例および調製の節に記載された方法、あるいはその適切な適応により利用可能である。所望の化合物が効率的に集められ得るために、本明細書中に記述された合成的変換方法は種々の異なる順序で実行され得る、と理解されるべきである。熟練化学者は、所定の標的化合物の合成のための反応の最も効率的順序に関して、その判断および技術を発揮する。
【００７４】
本発明の化合物、塩、溶媒和物（例えば水和物）およびプロドラッグは、慣用的方法により分離され、精製され得る。
ジアステレオマーの分離は、慣用的技法により、例えば式（Ｉ）の化合物あるいはその適切な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成され得る。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーも、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは分割により、例えば適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物のＨＰＬＣにより、あるいは適切に光学的に活性な酸または塩基との対応するラセミ化合物の反応により生成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により調製され得る。ある場合には、エナンチオマーの1つの選択的結晶化がエナンチオマーの混合物の溶液から起こり、したがって残りの溶液を他のエナンチオマーで濃化し得る。
【００７５】
ヒト使用に関しては、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は単独で投与され得るが、しかし一般的には意図された投与経路および標準製薬業務に関して選択される製薬上許容可能な希釈剤または担体との混和物で投与される。例えばそれらは経口的に、例えば舌下に、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいはカプセルまたは小卵中に、単独でまたは賦形剤との混和物で、あるいは風味剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与され得る。化合物または塩は、経口投与後特定の時間、前記のカプセルまたは錠剤の遅延溶解により結腸または十二指腸を標的化するためにカプセルまたは錠剤中に混入され得る。消化管の標的領域に到達する前に実質的溶解が起きないよう、溶解は、十二指腸または結腸中に見出される細菌に対する処方物の感受性により制御され得る。化合物または塩は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮内または皮下に注入され得る。非経口投与のために、それらは、その他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水性溶液または懸濁液の形態で最良に用いられる。それらは、クリーム、ゲル、懸濁液、ローション、軟膏、打粉、スプレー、フォーム、ムース、薬剤混入包帯、溶液、スポンジ、繊維、マイクロエマルション、薄膜、皮膚パッチ、軟膏、例えばペトロラタムまたは白色軟質パラフィンベースの軟膏の形態で、あるいは皮膚パッチまたはその他の用具により、局所的にまたは経皮的に投与され得る。浸透強化剤が用いられ、化合物はシクロデキストリンと組合せて用いられ得る。さらに化合物は、微小電気泳動法、電気穿孔、フォノフォレーシスまたはソノフォレーシスを用いて送達され得る。それらは、創傷部位に直接的に投与され得る。それらは被覆縫合糸中に混入され得る。例えばそれらは、鉱油；ソルビタンモノステアレート；ポリソルベート６０；セチルエステル蝋；セテアリールアルコール；２−オクチルドデカノール；ベンジルアルコール；水；ポリエチレングリコールおよび／または液体パラフィンの水性または油性エマルションからなるローションまたはクリーム中に混入され得るし、あるいはそれらは、以下の：鉱油；液体ペトロラタム；白色ペトロラタム；プロピレングリコール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物；乳化蝋および水のうちの１つまたはそれ以上からなる適切な軟膏中に、あるいはセルロースまたはポリアクリレート誘導体またはその他の粘度改質剤を有するヒドロゲルとして、あるいは乾燥粉末、あるいはブタン／プロパン、ＨＦＡ、ＣＦＣ、ＣＯ2またはその他の適切な噴射剤を有し、任意に滑剤、例えばソルビタントリオレエートも含む液体スプレーまたはエーロゾルとして、あるいは白色軟質パラフィンまたはポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯を有する、あるいはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルジネートまたはフィルム包帯を有するチュール包帯のような薬剤混入包帯として、混入され得る。化合物または塩は、例えば眼内注射により、あるいは持放性用具によりまたは水晶体移植片で、結膜下注射により、または適切な緩衝液、粘度改質剤（例えばセルロースまたはポリアクリレート誘導体）、防腐剤（例え��ベンズアルコニウムクロリド（ＢＺＫ））および張度を調整するための作用物質（例えば塩化ナトリウム）を含有する点眼薬として、眼科用として眼内にも投与され得る。このような処方物技法は、当業界で周知である。
【００７６】
ある種の用途のためには、膣、直腸および鼻（例えば乾燥粉末またはエーロゾルの吸入による）投与が適している。
このような処方物はすべて、適切な安定剤および防腐剤も含有し得る。
ヒト患者への経口的および非経口的投与のために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の1日投薬量レベルは、0.001〜20、好ましくは0.01〜20、さらに好ましくは0.1〜10、最も好ましくは0.5〜5 mg/kg（1回または分割用量で）である。したがって化合物の錠剤またはカプセルは、0.1〜500、好ましくは50〜200 mgの活性化合物を、1回であるいは適宜に2回またはそれ以上の回数での投与のために含有する。
【００７７】
眼用処方物
化合物あるいはそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグは、眼経路により局所的に投与され得る。それらは、滅菌、等張、ｐＨ調整、緩衝化懸濁液または溶液として処方され得る。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えばゲランゴム）が付加され得る。あるいはそれらは、ペトロラタムまたは鉱油のような軟膏中に処方され、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）または非生分解性（例えばシリコーン）移植片、レンズ中に混入され、あるいはニオソームまたはリポソームのような粒子または小胞系を介して送達され得る。処方物は任意に、防腐剤、例えばベンズアルコニウムクロリドと組合され得る。さらにそれらは、微小電気泳動を用いて送達され得る。化合物は、シクロデキストリンと組合せても用いられ得る。
【００７８】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの好ましい処方物賦形剤の一例を以下に示す：
2004524365.tif 000020
【００７９】
好ましい処方物は、グリシンのような安定剤を付加し、ｐＨ約7に調整された0.5〜5.0％の架橋ポリアクリル酸を含有する緩衝化溶液（一塩基および二塩基性リン酸ナトリウムを使用）である。
【００８０】
急性／外科的創傷または瘢痕を有するヒト患者への局所投与のためには、懸濁液またはその他の処方物中の化合物の1日投薬量レベルは、0.01〜50 mg/ml、好ましくは0.3〜30 mg/mlであり得る。
【００８１】
投薬量は、創傷のサイズ、創傷が開存性であるか閉鎖性であるかまたは部分的閉鎖性であるか、そして皮膚が無傷であるか否かによって変化する。
【００８２】
医者は、いずれにしても、個々の患者に最も適した実際的投薬量を確定し、そしてそれは、特定患者の年齢、体重および応答、ならびに薬剤化合物の効力によって変わる。前記の投薬量は、平均的症例の例示であって、もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲が有益である場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。
【００８３】
生物学的試験方法
ＰＣＰ阻害
ＰＣＰ阻害の効能を確定するために、蛍光原性ＰＣＰ切断検定が用いられた。この検定は、蛍光原性基質を用いたBeekman等（FEBS Letters (1996), 390: 221-225）の鋳型を基礎にしている。基質（Ｄａｂｃｙｌ−Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu (EDANS)−ＮＨ2）は、ヒトＰＣＰの切断部位を含有する（Hojima et al., J Biol Chem (1985), 260: 15996-16003）。ヒトＰＣＰは、疎水性相互作用カラムを、その後、スーパーデックスSuperdex 200ゲル濾過を用いて、安定トランスフェクト化ＣＨＯ細胞の上清から精製された。この酵素調製物の4 μgの総タンパク質を、検定緩衝液（150 mM ＮａＣｌ、5 mM ＣａＣｌ、1ΜmＺｎＣｌ2および0.01％Ｂｒｉｊ３５を含有する50 mM トリス−塩基、ｐＨ7.6）中の試験される種々の濃度の基質および3 x 10-6 Mの基質を用いてインキュベートした。検定は、96ウエルブラック蛍光計プレート中で実施し、振盪しながら一定の37℃で2.5時間に亘って蛍光計（λex＝340 nm、λem＝485 nm）で連続的に蛍光を読み取った。蛍光原性シグナルの放出は、ＰＣＰ活性と線状相関した。Bioliseソフトウエアにより、実験開始後30分から2.5時間までの平均速度の読取りを算定した。Tesselaを用いて、エクセルExcel表ケイ酸ソフトで化合物濃度に対する％阻害値をプロッティングすることにより、ＩＣ50値を算定した。例示化合物を試験した結果、1 μMまたはそれ以下のＩＣ50値対ＰＣＰを有することが判明した。
【００８４】
ＭＭＰ阻害
ＭＭＰ−１、２、９および１４による蛍光原性ペプチドの切断を阻害する化合物の能力を、以下に記載する。
【００８５】
ＭＭＰ−２、９および１４に関する検定は、Knight等（Fed. Euro. Biochem. Soc., 296 (3), 263-266; 1992）により記載されたオリジナルプロトコルに以下に示すわずかな修正を加えたプロトコールを基礎にする。
【００８６】
ＭＭＰ−１の阻害
（ｉ）酵素調製
触媒性ドメインＭＭＰ−１は、Pfizer Central Researchで調製した。37℃で20分間、最終濃度1 mMでの酢酸アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）の付加により、ＭＭＰ−１のストック溶液（1 μM）を活性化した。次にＭＭＰ−１をトリス−ＨＣｌ検定緩衝液（50 mM トリス、200 mMＮａＣｌ、5 mMＣａＣｌ2、20μMＺｎＳＯ、0.05％Ｂｒｉｊ３５）、ｐＨ7.5中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【００８７】
（ｉｉ）基質
この検定に用いた蛍光原性基質は、元来、Bickett等（Anal. Biochem, 212, 58-64, 1993）により記載されたようなＤｎｐ−Pro-シクロヘキシル-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)−ＮＨ2であった。本検定に用いた最終基質濃度は、10 μMであった。
【００８８】
（ｉｉｉ）酵素阻害の確定
試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、1％以下のジメチルスルホキシドが存在するよう、検定緩衝液で希釈した。試験化合物および酵素を96ウエルプレートの各ウエルに付加し、オービタルシェーカー中で37℃で15分間平衡させた後、基質を付加した。次に、励起波長355 nmおよび発光波長440 nmで蛍光計（フルオスターFluostar；BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK）を用いて、蛍光の確定（基質切断）前に、37℃で1時間、プレートをインキュベートした。一連の試験化合物濃度を用いて得られた基質切断の量から阻害剤の効力を測定し、そしてその結果生じた用量−応答曲線から、ＩＣ50値（酵素活性の50％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度）を算定した。
【００８９】
ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の阻害
（ｉ）酵素調製
触媒性ドメインＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、Pfizer Central Researchで調製した。酢酸アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）の付加により、ＭＭＰ−２／ＭＭＰ−９のストック溶液（1 M）を活性化した。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に関しては、最終濃度1 mMのＡＰＭＡを付加し、その後、37℃で1時間インキュベートした。次に酵素をトリス−ＨＣｌ検定緩衝液（100 mM トリス、100 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2および0.16％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ7.5）中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【００９０】
（ｉｉ）基質
このスクリーニングに用いた蛍光原性基質は、元来、Nagase等（J. Biol. Chem., 269(33), 20952-20957, 1994）により記載されたようなＭｃａ−Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)−ＮＨ2（Bachem Ltd, Essex, UK）であった。本基質は、それがＭＭＰ−２および９に対する平衡化加水分解速度（それぞれ、54,000、59,400および55,300 s-1 M-1のkcat/km）を有するために、選択した。本検定に用いた最終基質濃度は、5 μMであった。
【００９１】
（ｉｉｉ）酵素阻害の確定
試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、1％以下のジメチルスルホキシドが存在するよう、検定緩衝液（前記と同様）で希釈した。試験化合物および酵素を96ウエルプレートの各ウエルに付加し、オービタルシェーカー中で37℃で15分間平衡させた後、基質を付加した。次に、励起波長328 nmおよび発光波長393 nmで蛍光計（フルオスターFluostar；BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK）を用いて、蛍光の確定前に、37℃で1時間、プレートをインキュベートした。一連の試験化合物濃度を用いて得られた基質切断の量から阻害剤の効力を測定し、そしてその結果生じた用量−応答曲線から、ＩＣ50値（酵素活性の50％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度）を算定した。
【００９２】
ＭＭＰ−１４の阻害
（ｉ）酵素調製
触媒性ドメインＭＭＰ−１４は、Tschesche教授（Department of Biochemistry, Faculty of Chemistry, University of Bielefeld, Germany）から購入した。5 g/mlのトリプシン（Sigma Dorset, UK）の付加後、25℃で20分間、10 M酵素ストック溶液を活性化した。次に、50 g/mlのダイズトリプシン阻害剤（Sigma Dorset, UK）の付加によりトリプシン活性を中和した後、この酵素ストック溶液を、トリス−ＨＣｌ検定緩衝液（100 mM トリス、100 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2および0.16％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ7.5）中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【００９３】
（ｉｉ）基質
このスクリーニングに用いた蛍光原性基質は、Will等（J. Biol. Chem., 271(29), 17119-17123, 1996）により記載されたようなＭｃａ−Pro-Leu-Dpa-Ala-Arg−ＮＨ2（Bachem Ltd, Essex, UK）であった。本検定に用いた最終基質濃度は、10 μMであった。
前記のＭＭＰ−２および−９に関して記載したのと同様にして、試験化合物による酵素阻害の確定を実施した。
本明細書中に記述した参考文献はすべて、それらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例により、本発明の化合物を説明する。
【００９５】
実施例および製法
開口ガラス毛管およびガレンカンプGallenkamp融点装置を用いて融点を確定したが、補正していない。Varian Unity Inova-400、Varian Unity Inova-300またはBruker AC300分光計を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを得て、テトラメチルシランからppm（part per million）で見積もる。Finnigan Mat. TSQ 7000またはFison Instruments Trio 1000で、質量スペクトル（ＭＳ）データを得た。見積もられたイオンの理論値および実測値は、最低質量の同位体組成を示す。Nicolet Magna 550フーリエ変換赤外分光計を用いて、赤外（ＩＲ）スペクトルを測定した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを指す（Kieselgel 60、230〜400メッシュ（E. Merck, Darmstadt））。E. MerckからのKieselgel 60Ｆ254プレートをＴＬＣのために使用し、そしてＵＶ光、5％水性過マンガン酸カリウムまたはDragendorff試薬（水性硝酸ナトリウムによる過剰噴霧）を用いて化合物を可視化した。パーキンエルマーPerkin ElmerＤＳＣ７およびＴＧＡ７を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）による熱分析を得た。Surface Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption AnalyserＤＶＳ１を用いて、水分収着特性を記録した。MitsubishiＣＡ100（Coulometric Karl Fisher Titrator）で、含水量を確定した。自動試料交換機、シータ−シータゴニオメーター、自動線束発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数管を備えたジーメンスSiemensＤ5000粉末Ｘ線回析機を用いて、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）パターンを確定した。標準装備を用いて、その他の測定を行なった。ヘキサンは、ヘキサン（ｈｐｌｃ等級）（沸点65〜70℃）の混合物を指す。「エーテル」および「Ｅｔ2Ｏ」とは、ジエチルエーテルを指す。酢酸は、氷酢酸を指す。１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールである。Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）および７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）は、PerSeptive Biosystems U.K. Ltd.から購入した。「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを指す。フラッシュクロマトグラフィーのための逆相シリカゲルは、Fluka （Fluka 100、Ｃ18、40〜63μ）から入手した。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンである。
【００９６】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。「ＷＳＣＤＩ」は、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。「ＥｔＯＡｃ」は、エチルアセテートである。「ＭｅＯＨ」は、メタノールである。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。「ＡＣＥ−Ｃｌ」は、１−クロロエチルクロロホルメートである。「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンである。「ペンタン」とは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等級ｎ−ペンタン（沸点35〜37℃）を指す。名称は、市販のＡＣＤプログラムを用いて割り当てられてきた。最初から最後まで、標準略号を用い、例えば「Ｍｅ」はメチルであり、「Ｅｔ」はエチルであり、「Ｐｒ」はプロピルであり、「Ｐｈ」はフェニル等といった具合である。
【００９７】
aＨＰＬＣ自動精製：2つのカラム−フェノメネクスPhenomenexＬＵＮＡ  Ｃ８150 x 21.2 mm、10 μmおよびフェノメネクスPhenomenexＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ８150 x 21.2 mm、5 μmを用いて実施し、有機溶媒［酢酸アンモニウム（水性）100 mM：アセトニトリル（1:9）］：水性溶媒［酢酸アンモニウム（水性）100 mM：アセトニトリル（9:1）］の勾配系で溶離する。
【００９８】
bＨＰＬＣ自動精製：2つのカラム−フェノメネクスPhenomenexＬＵＮＡ  Ｃ８150 x 21.2 mm、10 μmおよびフェノメネクスPhenomenexＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ８150 x 21.2 mm、5 μmを用いて実施し、有機溶媒（アセトニトリル）：水性溶媒（0.1％水性トリフルオロ酢酸）の勾配系で溶離する。
【００９９】
実施例１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１８】
2004524365.tif 000021
テトラヒドロフラン（10 mL）中の製法３からの表題化合物（0.30 g, 0.8 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.225 mL, 1.6 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.11 mL, 0.9 mmol）を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を1時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.32 mL, 2.6 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、2時間撹拌した。メタノール（10 mL）を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を2 M水性塩酸（20 mL）および酢酸エチル（100 mL）間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（2 x 100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸90:10:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（0.19 g）として得た。
【０１００】
【化１９】
2004524365.tif 000022
【化２０】
2004524365.tif 000023
【０１０１】
実施例２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化２１】
2004524365.tif 000024
テトラヒドロフラン（10 mL）中の製法６からの表題化合物（0.30 g, 0.9 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.225 mL, 1.6 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.13 mL, 1.0 mmol）を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を1時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.32 mL, 2.6 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。メタノール（10 mL）を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液90:10:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラス状固体（0.28 g）として得た。
【化２２】
2004524365.tif 000025
【０１０２】
実施例３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ヘキサンアミド
【化２３】
2004524365.tif 000026
テトラヒドロフラン（20 mL）中の製法９からの表題化合物（0.60 g, 1.5 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.42 mL, 3.0 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.21 mL, 1.65 mmol）を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を2時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.6 mL, 5.0 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。メタノール（10 mL）を付加し、撹拌を2時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（50 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸90:10:1.0）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色発泡体（0.35 g）として得た。
【化２４】
2004524365.tif 000027
【０１０３】
実施例４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化２５】
2004524365.tif 000028
【０１０４】
テトラヒドロフラン（20 mL）中の製法１２からの表題化合物（0.45 g, 1.2 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.34 mL, 2.4 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.17 mL, 1.3 mmol）を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を2時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.48 mL, 4.0 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、4時間撹拌した。メタノール（10 mL）を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水（50 mL）およびジクロロメタン（50 mL）間に分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（2 x 100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体（0.42 g）として得た。
【化２６】
2004524365.tif 000029
【０１０５】
実施例５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化２７】
2004524365.tif 000030
実施例３に記載されたのと同様の方法を用いて、製法１６からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。
【化２８】
2004524365.tif 000031
【０１０６】
実施例６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化２９】
2004524365.tif 000032
実施例３に記載されたのと同様の方法を用いて、製法１９の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣をトルエン／ジクロロメタンから結晶化し、次に水で洗浄して、微量の塩酸トリエチルアミンを除去した。
【化３０】
2004524365.tif 000033
【０１０７】
実施例７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化３１】
2004524365.tif 000034
実施例３に記載されたのと同様の方法を用いて、製法２２の表題化合物から、白色低融解性発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてのペンタン／酢酸エチル2:1〜1:1に対するペンタンの一次カラム段階的溶離；ジクロロメタン／メタノール98:2〜95:5に対するジクロロメタンの二次カラム段階的溶離；三次カラム酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化３２】
2004524365.tif 000035
【化３３】
2004524365.tif 000036
【０１０８】
実施例８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化３４】
2004524365.tif 000037
【０１０９】
実施例３に記載されたのと同様の方法を用いて、製法２６の表題化合物から、透明油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール98:2〜95:5に対するジクロロメタンの一次カラム段階的溶離；100％酢酸エチルに対するペンタン／酢酸エチル2:1〜1:1の二次カラム段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化３５】
2004524365.tif 000038
【０１１０】
実施例９
（３Ｒ）−３−［３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化３６】
2004524365.tif 000039
【０１１１】
ジクロロメタン（10 mL）中の製法２８からの表題化合物（0.19 g, 0.5 mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（0.08 g, 0.5 mmol）を付加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.2 mL, 1.5 mmol）を付加して、反応物を室温で一夜撹拌した。メタノール（5 mL）を付加し、撹拌を2時間継続した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、水（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール90:10）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（0.11 g）として得た。
【化３７】
2004524365.tif 000040
【０１１２】
実施例１０
エチル５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチネート
【化３８】
2004524365.tif 000041
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法３１の表題化合物から淡黄色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ397.5:2.5:0.25〜95:5:0.5の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化３９】
2004524365.tif 000042
【０１１３】
実施例１１
５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチン酸
【化４０】
2004524365.tif 000043
【０１１４】
テトラヒドロフラン（5 mL）中の実施例１０の表題化合物（0.41 g, 0.95 mmol）の溶液に、水（3 mL）中の水酸化リチウム（0.08 g, 1.9 mmol）の溶液を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（5 mL）で希釈して、2 M水性塩酸を用いてｐＨ1に酸性化し、次に酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、淡橙色固体を得た。これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、濾過により固体を収集し、乾燥して、表題化合物を白色固体（0.22 g）として得た。
【化４１】
2004524365.tif 000044
【０１１５】
実施例１２
５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド
【化４２】
2004524365.tif 000045
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法３４の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点187〜189℃
【化４３】
2004524365.tif 000046
【０１１６】
実施例１３
５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化４４】
2004524365.tif 000047
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法３６の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化４５】
2004524365.tif 000048
【０１１７】
実施例１４
５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化４６】
2004524365.tif 000049
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法３８の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化４７】
2004524365.tif 000050
【０１１８】
実施例１５
２−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソニコチンアミド
【化４８】
2004524365.tif 000051
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法４２の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化４９】
2004524365.tif 000052
【０１１９】
実施例１６
２−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化５０】
2004524365.tif 000053
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法４４の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５１】
2004524365.tif 000054
【０１２０】
実施例１７
２−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
【化５２】
2004524365.tif 000055
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法４６の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5〜90:10:1の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点58〜62℃
【化５３】
2004524365.tif 000056
【０１２１】
実施例１８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化５４】
2004524365.tif 000057
実施例９に記載されたのと同様の方法を用いて、製法４８の表題化合物から、無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５５】
2004524365.tif 000058
【０１２２】
実施例１９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化５６】
2004524365.tif 000059
実施例９に記載されたのと同様の方法を用いて、製法５０の表題化合物から、無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液90:10:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５７】
2004524365.tif 000060
【０１２３】
実施例２０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化５８】
2004524365.tif 000061
【０１２４】
実施例９に記載されたのと同様の方法を用いて、製法５２の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５９】
2004524365.tif 000062
【化６０】
2004524365.tif 000063
【０１２５】
実施例２１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化６１】
2004524365.tif 000064
実施例９に記載されたのと同様の方法を用いて、製法５５の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣を分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化６２】
2004524365.tif 000065
【０１２６】
実施例２２
（３Ｒ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化６３】
2004524365.tif 000066
ジクロロメタン（20 mL）中の製法５９からの表題化合物（0.21 g, 0.6 mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.07 mL, 0.66 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.09 mL, 0.66 mmol）を付加した。混合物を1時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.48 mL, 4.0 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、1時間撹拌した。メタノール（10 mL）を付加し、撹拌を20分間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣を分取ｈｐｌｃにより精製して、表題化合物を白色固体（0.06 g）として得た。
【化６４】
2004524365.tif 000067
【０１２７】
実施例２３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化６５】
2004524365.tif 000068
テトラヒドロフラン（10 mL）中の製法６２からの表題化合物（0.32 g, 0.64 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.9 mL, 0.64 mmol）を、その後１，１−カルボニルジイミダゾール（0.10 g, 0.64 mmol）を付加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（0.04 g, 0.64 mmol）を付加して、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液95:5:0.5〜80:20:3の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（0.05 g）として得た。
【化６６】
2004524365.tif 000069
【０１２８】
実施例２４
エチル２−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソニコチネート
【化６７】
2004524365.tif 000070
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法６３の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化６８】
2004524365.tif 000071
【０１２９】
実施例２５
２−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソニコチン酸
【化６９】
2004524365.tif 000072
【０１３０】
メタノール（20 mL）中の実施例２４の表題化合物（0.44 g, 1.0 mmol）の溶液に、水（7 mL）中の水酸化リチウム（0.09 g, 2.0 mmol）の溶液を付加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（20 mL）およびジクロロメタン（20 mL）で希釈した。層を分離し、有機層を捨てて、水性層を2 M水性塩酸を用いてｐＨ4に酸性化し、次にジクロロメタン（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体（0.04 g）として得た。
【化７０】
2004524365.tif 000073
【０１３１】
実施例２６
メチル［５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］アセテート
【化７１】
2004524365.tif 000074
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法６７の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化７２】
2004524365.tif 000075
【０１３２】
実施例２７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化７３】
2004524365.tif 000076
【０１３３】
テトラヒドロフラン（7 mL）中の製法７１からの表題化合物（0.24 g, 0.65 mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（0.12 g, 0.72 mmol）を付加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.24 mL, 2.0 mmol）を付加して、反応物を室温で48時間撹拌した。10％水性クエン酸溶液（10 mL）を付加し、撹拌を1.5時間継続した。混合物を酢酸エチル（20 mL）および水（20 mL）で希釈し、層を分離して、水性層を酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）、飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液（20 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をｈｐｌｃにより精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体（0.07 g）として単離した。
融点127〜129℃。
【化７４】
2004524365.tif 000077
【０１３４】
実施例２８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化７５】
2004524365.tif 000078
実施例２７に記載したのと同様の方法を用いて、製法７２の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化７６】
2004524365.tif 000079
【０１３５】
実施例２９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化７７】
2004524365.tif 000080
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法７３の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化７８】
2004524365.tif 000081
【０１３６】
実施例３０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化７９】
2004524365.tif 000082
【０１３７】
テトラヒドロフラン（3 mL）中の製法７４からの表題化合物（0.08 g, 0.2 mmol）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.04 g, 0.22 mmol）、トリエチルアミン（0.03 mL, 0.22 mmol）およびＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.03 mL, 0.22 mmol）を付加して、反応物を室温で5時間撹拌した。さらなる量の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.02 g, 0.11 mmol）およびＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.015 mL, 0.11 mmol）を付加して、反応物を室温で24時間持続させた。1 M水性クエン酸溶液（10 mL）を付加し、混合物を酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣を逆相ｈｐｌｃ（溶離剤としてアセトニトリル／0.1 M水性酢酸アンモニウム溶液）により精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体（0.02 g）として得た。
【化８０】
2004524365.tif 000083
【０１３８】
実施例３１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−ピロロリジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化８１】
2004524365.tif 000084
【０１３９】
実施例２７に記載したのと同様の方法を用いて、製法７５の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化８２】
2004524365.tif 000085
【０１４０】
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化８３】
2004524365.tif 000086
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法７６の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化８４】
2004524365.tif 000087
【０１４１】
実施例３３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化８５】
2004524365.tif 000088
【０１４２】
ジクロロメタン（5 mL）中の実施例３２からの表題化合物（0.37 g, 0.7 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5 mL）を付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸混合した。次に残渣を酢酸エチル（30 mL）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（30 mL）で、その後10％水性クエン酸溶液（30 mL）で洗浄した。酸性水性層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ7に塩基性にして、次に酢酸エチル（3 x 30 mL）で抽出した。併合有機抽出物を水（30 mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を粘性油（0.03 g）として得た。
【化８６】
2004524365.tif 000089
【０１４３】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルカルバメート
【化８７】
2004524365.tif 000090
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法７７の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化８８】
2004524365.tif 000091
【０１４４】
実施例３５
（３Ｒ）−３−｛３−［６−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化８９】
2004524365.tif 000092
実施例３３に記載したのと同様の方法を用いて、実施例３４の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化９０】
2004524365.tif 000093
【０１４５】
実施例３６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化９１】
2004524365.tif 000094
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法７９の表題化合物から褐色油として本表題化合物を得た。
【化９２】
2004524365.tif 000095
【０１４６】
実施例３７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化９３】
2004524365.tif 000096
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法８１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
融点136〜137℃
【化９４】
2004524365.tif 000097
【０１４７】
実施例３８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛６−［３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化９５】
2004524365.tif 000098
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法８３の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化９６】
2004524365.tif 000099
【０１４８】
実施例３９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化９７】
2004524365.tif 000100
反応溶媒としてのジメチルホルムアミドの使用のほかに、実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法８５の表題化合物から無職ガラスとして本表題化合物を得た。
【化９８】
2004524365.tif 000101
【０１４９】
実施例４０
エチル５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンカルボキシレート
【化９９】
2004524365.tif 000102
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法８７の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。化合物は、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１００】
2004524365.tif 000103
【０１５０】
実施例４１
５−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンカルボン酸
【化１０１】
2004524365.tif 000104
実施例２５に記載したのと同様の方法を用いて、実施例４１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。化合物は、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１０２】
2004524365.tif 000105
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）403（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
実施例４２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１０３】
2004524365.tif 000106
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法９０の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化１０４】
2004524365.tif 000107
【０１５２】
実施例４３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１０５】
2004524365.tif 000108
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法９１の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化１０６】
2004524365.tif 000109
【０１５３】
実施例４４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１０７】
2004524365.tif 000110
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法９３の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１０８】
2004524365.tif 000111
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）360（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
実施例４５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１０９】
2004524365.tif 000112
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法９５の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１１０】
2004524365.tif 000113
【０１５５】
実施例４６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１１１】
2004524365.tif 000114
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法９８の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。分取ｈｐｌｃにより化合物を精製した。
【化１１２】
2004524365.tif 000115
【０１５６】
実施例４７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１１３】
2004524365.tif 000116
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１００の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物を、メタノールから再結晶化した。
【化１１４】
2004524365.tif 000117
【０１５７】
実施例４８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１１５】
2004524365.tif 000118
実施例９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０４の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１１６】
2004524365.tif 000119
【０１５８】
実施例４９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１１７】
2004524365.tif 000120
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０８の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１１８】
2004524365.tif 000121
【０１５９】
実施例５０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１１９】
2004524365.tif 000122
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１２の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１２０】
2004524365.tif 000123
【０１６０】
実施例５１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１２１】
2004524365.tif 000124
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１６の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１２２】
2004524365.tif 000125
【０１６１】
実施例５２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（メチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミド
【化１２３】
2004524365.tif 000126
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１９の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物を、分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１２４】
2004524365.tif 000127
【０１６２】
実施例５３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化１２５】
2004524365.tif 000128
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２１の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化１２６】
2004524365.tif 000129
【０１６３】
実施例５４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１２７】
2004524365.tif 000130
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２３の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化１２８】
2004524365.tif 000131
【０１６４】
実施例５５
（３Ｒ）−３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１２９】
2004524365.tif 000132
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２５の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化１３０】
2004524365.tif 000133
【０１６５】
実施例５６
エチル４−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
【化１３１】
2004524365.tif 000134
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２７の表題化合物から無色発泡体として本表題化合物を得た。
【化１３２】
2004524365.tif 000135
【０１６６】
実施例５７
４−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化１３３】
2004524365.tif 000136
実施例２５に記載したのと同様の方法を用いて、実施例５６の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１３４】
2004524365.tif 000137
【０１６７】
実施例５８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１３５】
2004524365.tif 000138
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１３６】
2004524365.tif 000139
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）464（Ｍ）
【０１６８】
実施例５９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化１３７】
2004524365.tif 000140
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３３の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化１３８】
2004524365.tif 000141
【０１６９】
実施例６０
エチル３−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
【化１３９】
2004524365.tif 000142
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３６の表題化合物から褐色発泡体として本表題化合物を得た。
【化１４０】
2004524365.tif 000143
【０１７０】
実施例６１
３−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化１４１】
2004524365.tif 000144
実施例２５に記載したのと同様の方法を用いて、実施例６０の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。反応を70℃で実行し、生成物を分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１４２】
2004524365.tif 000145
【０１７１】
実施例６２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１４３】
2004524365.tif 000146
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３８の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１４４】
2004524365.tif 000147
【０１７２】
実施例６３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１４５】
2004524365.tif 000148
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１４６】
2004524365.tif 000149
【０１７３】
実施例６４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１４７】
2004524365.tif 000150
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４３の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１４８】
2004524365.tif 000151
【０１７４】
実施例６５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−フリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１４９】
2004524365.tif 000152
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４５の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化１５０】
2004524365.tif 000153
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）348（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
実施例６６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−キノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１５１】
2004524365.tif 000154
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４８の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１５２】
2004524365.tif 000155
【０１７６】
実施例６７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１５３】
2004524365.tif 000156
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１５４】
2004524365.tif 000157
【０１７７】
実施例６８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【化１５５】
2004524365.tif 000158
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５４の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１５６】
2004524365.tif 000159
【０１７８】
実施例６９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【化１５７】
2004524365.tif 000160
実施例２２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５６の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた粉砕により、残渣を精製した。
【化１５８】
2004524365.tif 000161
【０１７９】
実施例７０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−エトキシ−２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１５９】
2004524365.tif 000162
実施例２３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５８の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。反応はトリエチルアミンを用いずに実施し、そして分取ｈｐｌｃにより精製した。
【化１６０】
2004524365.tif 000163
【０１８０】
実施例７１
（３Ｒ）−３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１６１】
2004524365.tif 000164
ドライジクロロメタン（3 mL）およびピリジン（0.98 mL）中の製法１６０からの表題化合物（0.20 g, 0.52 mmol）の混合物の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.070 g, 0.52 mmol）を、その後塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.120 g, 0.62 mmol）を付加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（0.108 g, 1.56 mmol）を付加して、次に室温で一夜撹拌した。反応混合物をｐＨ7緩衝液（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液98:2:0.2〜95:5:0.5の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、異性体の1:1混合物である表題化合物を褐色油（0.085 g）として得た。
【化１６２】
2004524365.tif 000165
【０１８１】
実施例７２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）ヘキサンアミド
【化１６３】
2004524365.tif 000166
実施例３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６４の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリンを用いた。ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離した。
【化１６４】
2004524365.tif 000167
【０１８２】
実施例７３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（４−ピリジニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ヘキサンアミド
【化１６５】
2004524365.tif 000168
実施例２７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６８の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化１６６】
2004524365.tif 000169
【０１８３】
実施例７４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ヘキサンアミド
【化１６７】
2004524365.tif 000170
ジクロロメタン（10 mL）中の製法１７２からの表題化合物（0.24 g, 0.6 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5 mL）を付加し、その後結果生じた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液（10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗製酸（0.2 g）を、さらに精製することなく次の過程で使用した。
ジメチルホルムアミド（10 mL）中の前記の粗製酸（0.2 g, 0.58 mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.064 mL, 0.18 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.083 mL, 0.64 mmol）を付加した。さらにＮ−メチルモルホリン（0.192 mL, 1.74 mmol）を、その後塩酸ヒドロキシルアミン（0.120 g, 1.74 mmol）を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（50 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（25 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール99:1:1.0〜80:20の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色発泡体（0.056 g）として本表題化合物を得た。
【化１６８】
2004524365.tif 000171
【０１８４】
実施例７５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ヘキサンアミド
【化１６９】
2004524365.tif 000172
ジクロロメタン（8 mL）中の製法１７３からの表題化合物（0.18 g, 0.45 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（4 mL）を付加し、その後結果生じた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液（2 x 10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗製酸（0.17 g）を、さらに精製することなく次の過程に使用した。
【０１８５】
１，４−ジオキサン（5 mL）中の前記の粗製酸（0.170 g, 0.45 mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.069 g, 0.45 mmol）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.093 mL, 0.45 mmol）を付加した。混合物を1.5時間撹拌した。沈殿が生成し始めたら、次に50％水性ヒドロキシルアミン（0.030 mL, 4.5 mmol）を付加し、撹拌を一夜継続した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（2 x 30 mL）で洗浄した。併合洗浄物を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。残渣を分取ｈｐｌｃにより精製し、次に氷冷水で粉砕して、表題化合物を白色発泡体（0.064 g）として得た。
融点126〜127℃。
【化１７０】
2004524365.tif 000173
【０１８６】
実施例７６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ヘキサンアミド
【化１７１】
2004524365.tif 000174
ジクロロメタン（8 mL）中の製法１７４からの表題化合物（0.304 g, 0.76 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（4 mL）を付加し、その後結果生じた溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液（2 x 10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗製酸（0.276 g）を、さらに精製することなく次の過程に使用した。
【０１８７】
実施例３に記載したのと同様の方法を用いて、前記の粗製酸（0.276 g）から白色固体（0.124 g）として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリンを用いた。反応混合物を1 Nクエン酸溶液（15 mL）で酸性にして、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化した。
融点138〜139℃。
【化１７２】
2004524365.tif 000175
前記の実施例のほかに、前記の方法と類似の方法を用いて、以下のさらなる実施例７７〜８１を製造した。それらは以下のＰＣＰ−阻害特性を示す：
【化１７３】
2004524365.tif 000176
【化１７４】
2004524365.tif 000177
【０１８８】
製法１
Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化１７５】
2004524365.tif 000178
５−シアノウラシル（2.0 g, 14.6 mmol）をメタノール（50 mL）中に懸濁し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（1.4 g, 20.0 mmol）およびトリエチルアミン（2.8 mL, 20.0 mmol）を付加し、混合物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄して、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体（1.8 g）として得た。
【化１７６】
2004524365.tif 000179
【０１８９】
製法２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化１７７】
2004524365.tif 000180
ジクロロメタン（20 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.45 g, 1.5 mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.245 g, 1.8 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.34 g, 1.8 mmol）を、その後、製法１からの表題化合物（0.305 g, 1.8 mmol）を付加した。1時間後、反応物は依然として不均質であり、したがってジメチルホルムアミド（10 mL）を付加して、溶解性を促進した。反応物を室温で一夜撹拌し、次にジクロロメタンを真空除去し、残りの溶液を水（100 mL）中に溶解して、酢酸エチル（2 x 100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン（20 mL）中に懸濁して、次に4時間加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体（0.60 g）として得た。
【化１７８】
2004524365.tif 000181
ＬＲＭＳ（ＥＳ）887（２Ｍ＋Ｎａ）、455（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９０】
製法３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化１７９】
2004524365.tif 000182
ジクロロメタン（20 mL）中の製法２からの表題化合物（0.58 g, 1.34 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（10 mL）を付加し、その結果生じた緑色溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して褐色固体を生成し、これをジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体（0.40 g）として得た。
【化１８０】
2004524365.tif 000183
【０１９１】
製法４
Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリダジンカルボキシイミダミド
【化１８１】
2004524365.tif 000184
３−シアノ−６−メチルピリダジン（米国特許第5914319号）（0.77 g, 6.4 mmol）をメタノール（20 mL）中に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（0.66 g, 9.6 mmol）およびトリエチルアミン（1.3 mL, 9.6 mmol）を付加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を濾過により収集して、メタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡黄色固体（0.84 g）として得た。
【化１８２】
2004524365.tif 000185
【０１９２】
製法５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化１８３】
2004524365.tif 000186
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.45 g, 1.5 mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.245 g, 1.8 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.34 g, 1.8 mmol）を、その後、製法４からの表題化合物（0.28 g, 1.8 mmol）を付加した。1時間後、反応物は依然として不均質であり、したがってジメチルホルムアミド（5 mL）を付加して、溶解性を促進した。反応物を室温で一夜撹拌し、次にジクロロメタンを真空除去し、残りの溶液を水（100 mL）中に溶解して、酢酸エチル（3 x 50 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン（15 mL）中に溶解して、次に一夜加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール99:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性黄色油（0.40 g）として得た。
【化１８４】
2004524365.tif 000187
【０１９３】
製法６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化１８５】
2004524365.tif 000188
ジクロロメタン（10 mL）中の製法５からの表題化合物（0.38 g, 0.92 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（10 mL）を付加し、その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色油（0.33 g）として得た。
【化１８６】
2004524365.tif 000189
【０１９４】
製法７
Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミダミド
【化１８７】
2004524365.tif 000190
１−メチル−２−シアノイミダゾール（0.85 g, 8.0 mmol）（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1994, 239）をメタノール（20 mL）中に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（0.66 g, 9.6 mmol）およびトリエチルアミン（1.3 mL, 9.6 mmol）を付加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を濾過により収集して、メタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色結晶固体（0.90 g）として得たが、これは塩酸トリエチルアミンを夾雑した。
【化１８８】
2004524365.tif 000191
【０１９５】
製法８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化１８９】
2004524365.tif 000192
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.60 g, 2.0 mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.32 g, 2.4 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.45 g, 2.4 mmol）を、その後、製法７からの表題化合物（0.40 g, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.32 mL, 2.4 mmol）を付加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に溶液をジクロロメタン（30 mL）で希釈し、水（50 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン（10 mL）中に溶解して、次に48時間加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてペンタン／酢酸エチル2:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性黄色油（0.62 g）として得た。
【化１９０】
2004524365.tif 000193
ＬＲＭＳ（ＥＳ）827（２Ｍ＋Ｎａ）、425（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９６】
製法９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化１９１】
2004524365.tif 000194
ジクロロメタン（10 mL）中の製法８からの表題化合物（0.59 g, 1.5 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5 mL）を付加し、その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色ゴム（0.52 g）として得た。
【化１９２】
2004524365.tif 000195
【０１９７】
製法１０
Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシイミダミド
【化１９３】
2004524365.tif 000196
製法１に記載したのと同様の方法を用いて、２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−メチルピリジンから淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化１９４】
2004524365.tif 000197
ＬＲＭＳ（ＥＳ）190（Ｍ＋Ｎａ）、168（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
製法１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化１９５】
2004524365.tif 000198
製法２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１０からの表題化合物から、白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化１９６】
2004524365.tif 000199
【０１９９】
製法１２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化１９７】
2004524365.tif 000200
製法３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。
【化１９８】
2004524365.tif 000201
【０２００】
製法１３
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボニトリル
【化１９９】
2004524365.tif 000202
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（J. Chem. Soc. 1948, 2195）（1.1 g, 8.0 mmol）をジクロロメタン（20 mL）中に懸濁し、0℃に冷却し、次にピリジン（1.3 mL, 16 mmol）および無水トリフルオロ酢酸（1.2 mL, 8.4 mmol）を付加し、反応物を室温で1時間撹拌した。さらに5 mLのピリジンを付加して溶解性を促し、次に反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。混合物を水（100 mL）で希釈し、次にジクロロメタン（3 x 100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去し、残留ピリジンをトルエンとの共沸により除去した。残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色固体（0.8 g）として得た。
【化２００】
2004524365.tif 000203
【０２０１】
製法１４
Ｎ’−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボキシイミダミド
【化２０１】
2004524365.tif 000204
製法４に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３からの表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化２０２】
2004524365.tif 000205
【０２０２】
製法１５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２０３】
2004524365.tif 000206
製法２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１４からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化２０４】
2004524365.tif 000207
【０２０３】
製法１６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２０５】
2004524365.tif 000208
製法３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を単離した。
【化２０６】
2004524365.tif 000209
【０２０４】
製法１７
Ｎ’−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化２０７】
2004524365.tif 000210
製法７に記載したのと同様の方法を用いて、２−シアノピリミジンから淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化２０８】
2004524365.tif 000211
【０２０５】
製法１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２０９】
2004524365.tif 000212
製法５に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１７からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化２１０】
2004524365.tif 000213
【０２０６】
製法１９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２１１】
2004524365.tif 000214
ジクロロメタン（10 mL）中の製法１８からの表題化合物（0.78 g, 1.95 mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を付加し、その結果生じた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色油（0.67 g）として得た。
【化２１２】
2004524365.tif 000215
【０２０７】
製法２０
Ｎ’−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化２１３】
2004524365.tif 000216
５−シアノピリミジン（J. Org. Chem. 1962, 27, 2264）（0.64 g, 6.1 mmol）をメタノール（20 mL）中に溶解し、溶液を0℃に冷却して、塩酸ヒドロキシルアミン（0.42 g, 6.1 mmol）およびトリエチルアミン（0.84 mL, 6.1 mmol）を付加し、混合物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上に予備吸収して、シリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア−95:5:0.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、塩酸トリエチルアミンが夾雑した黄色固体を得た。エタノールからの再結晶化により、表題化合物を白色固体（0.44 g）として得た。
【化２１４】
2004524365.tif 000217
【０２０８】
製法２１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２１５】
2004524365.tif 000218
製法５に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法２０からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化２１６】
2004524365.tif 000219
【０２０９】
製法１２２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２１７】
2004524365.tif 000220
製法１９に記載したのと同様の方法を用いて、製法２１の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化２１８】
2004524365.tif 000221
【０２１０】
製法２３
３−メトキシ−５−イソオキサゾールカルボニトリル
【化２１９】
2004524365.tif 000222
３−メトキシ−５−イソオキサゾールカルボキサミド（J. Chem. Soc. 1968, 172）（1.0 g, 7.0 mmol）をジクロロメタン（20 mL）中に溶解し、0℃に冷却し、次にピリジン（1.1 mL, 14 mmol）および無水トリフルオロ酢酸（1.0 mL, 7.4 mmol）を付加し、反応物を0℃で40分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、次に5％水性クエン酸溶液（3 x 20 mL）で洗浄した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油（0.69 g）として得た。
【化２２０】
2004524365.tif 000223
【０２１１】
製法２４
Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−イソオキサゾールカルボキシイミダミド
【化２２１】
2004524365.tif 000224
製法２０に記載したのと同様の方法を用いて、製法２３からの表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化２２２】
2004524365.tif 000225
【０２１２】
製法２５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール］ヘキサノエート
【化２２３】
2004524365.tif 000226
製法５に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法２４からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化２２４】
2004524365.tif 000227
【０２１３】
製法２６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２２５】
2004524365.tif 000228
製法１９に記載したのと同様の方法を用いて、製法２５からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を単離した。
【化２２６】
2004524365.tif 000229
【０２１４】
製法２７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサノエート
【化２２７】
2004524365.tif 000230
【０２１５】
ジクロロメタン（20 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.50 g, 1.7 mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.23 g, 1.7 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.35 g, 1.85 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（0.20 mL, 1.85 mmol）および４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミダミド（0.24 g, 1.7 mmol）を付加し、反応物を室温で48時間撹拌した。水（20 mL）を付加し、撹拌を20分間継続して、次にワットマンWhatman 5ミクロンカートリッジを用いて層を分離した。有機層を真空濃縮し、次に残渣をキシレン（15 mL）中に溶解して、24時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶液をシリカゲル（酢酸エチル／ペンタン0:100〜20:80の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油（0.13 g）として得た。
【化２２８】
2004524365.tif 000231
【０２１６】
製法２８
（３Ｒ）−３−［３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサン酸
【化２２９】
2004524365.tif 000232
製法２７の表題化合物（0.21 g, 0.5 mmol）に、ジオキサン中の塩化水素（4 M溶液3 mL）を付加し、反応物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジオキサン中の塩化水素のさらなる部分（4 M溶液3 mL）を付加して、撹拌を室温で6時間継続した。次に溶媒を真空除去し、残渣を高真空下で乾燥して、本表題化合物を黄色油（0.19 g）として得た。
【化２３０】
2004524365.tif 000233
【０２１７】
製法２９
エチル５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ニコチネート
【化２３１】
2004524365.tif 000234
エチル−（５−シアノ−３−ピリジル）カルボキシレート（WO 96/30372）（1.8 g, 10.2 mmol）をメタノール（50 mL）中に溶解し、溶液を0℃に冷却して、塩酸ヒドロキシルアミン（0.71 g, 10.2 mmol）およびトリエチルアミン（1.4 mL, 10.2 mmol）を付加し、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール95:5〜93:7の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を白色固体（2.5 g）として得たが、これは0.3当量の塩酸トリエチルアミンを含有した。
【化２３２】
2004524365.tif 000235
【０２１８】
製法３０
エチル５−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ニコチネート
【化２３３】
2004524365.tif 000236
ＣＨ2Ｃｌ2（100 mL）中の製法１７５からの表題化合物（3.05 g, 10.2 mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（1.66 g, 10.2 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。製法２９からの表題化合物（2.52 g, 10.2 mmol）を付加し、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解して、水（3 x 100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。淡黄色残渣をキシレン（200 mL）中に溶解して、反応物を48時間加熱灌流した。溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ペンタン20:80〜25:75による段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を無色油（3.14 g）として得た。
【化２３４】
2004524365.tif 000237
【０２１９】
製法３１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［５−（エトキシカルボニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化２３５】
2004524365.tif 000238
製法３０の表題化合物（0.70 g, 1.5 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 mL）中に溶解し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸して、本表題化合物を無色油（0.73 g）として得た。
【化２３６】
2004524365.tif 000239
【０２２０】
製法３２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛３−［５−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化２３７】
2004524365.tif 000240
エタノール（2 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）中の製法３０からの表題化合物（0.62 g, 1.3 mmol）の溶液に、濃縮水性アンモニア溶液（1.5 mL）を付加し、反応物を密封し、次に一夜50℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.12 g）として得た。
【化２３８】
2004524365.tif 000241
【０２２１】
製法３３
（３Ｒ）−３−｛３−［５−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化２３９】
2004524365.tif 000242
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法３２の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化２４０】
2004524365.tif 000243
【０２２２】
製法３４
５−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ニコチン酸
【化２４１】
2004524365.tif 000244
テトラヒドロフラン（7 mL）中の製法３０の表題化合物（1.0 g, 2.1 mmol）の溶液に、水酸化リチウム（0.18 g, 2 mmol）を付加し、反応物を室温で1.5時間激しく撹拌した。混合物を水（10 mL）で希釈して、2 M水性塩酸を用いてｐＨ1に酸性化し、次に酢酸エチル（2 x 100 mL）で抽出した。併合有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、無色油として表題化合物を得て、これを放置して固化した（0.95 g）。
【化２４２】
2004524365.tif 000245
【０２２３】
製法３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化２４３】
2004524365.tif 000246
【０２２４】
テトラヒドロフラン（7 mL）中の製法３４からの表題化合物（0.48 g, 1.1 mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（0.19 g, 1.2 mmol）を付加し、反応物を室温で15時間撹拌した。ジメチルアミン（エタノール中の5.6 M溶液1.9 mL, 10.7mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ペンタン50:50〜75:25の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性油（0.43 g）として得た。
【化２４４】
2004524365.tif 000247
【０２２５】
製法３６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化２４５】
2004524365.tif 000248
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法３５の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化２４６】
2004524365.tif 000249
【０２２６】
製法３７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化２４７】
2004524365.tif 000250
製法３５に記載したのと同様の方法を用いて、ＴＨＦ（2 M溶液）中の製法３４からの表題化合物およびメチルアミンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化２４８】
2004524365.tif 000251
【０２２７】
製法３８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化２４９】
2004524365.tif 000252
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法３７の表題化合物から粘着性ゴムとして本表題化合物を得た。
【化２５０】
2004524365.tif 000253
【０２２８】
製法３９
エチル２−［アミノ（ヒドロキシアミノ）メチル］イソニコチネート
【化２５１】
2004524365.tif 000254
製法４に記載したのと同様の方法を用いて、エチル−２−シアノイソニコチネート（Heterocycles 1987, 26, 731）から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化２５２】
2004524365.tif 000255
【０２２９】
製法４０
エチル２−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソニコチネート
【化２５３】
2004524365.tif 000256
製法３０に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法３９からのアミドキシムから、無色油として本表題化合物を得た。
【化２５４】
2004524365.tif 000257
【０２３０】
製法４１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛３−［４−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化２５５】
2004524365.tif 000258
エタノール（3 mL）中の製法４０からの表題化合物（0.60 g, 1.3 mmol）の溶液に、エタノール（15 mL）中のアンモニアの飽和溶液を付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。アンモニアガスを反応混合物中で30分間発泡させて、次に反応物を室温で48時間撹拌した。さらにアンモニアガスを反応混合物中で発泡させて、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物は、この段階で、主として出発物質を含有した。濃縮水性アンモニア溶液（1 mL）を付加し、反応系を密封して、室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.10 g）として得た。
【化２５６】
2004524365.tif 000259
【０２３１】
製法４２
（３Ｒ）−３−｛３−［４−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化２５７】
2004524365.tif 000260
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化２５８】
2004524365.tif 000261
【０２３２】
製法４３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化２５９】
2004524365.tif 000262
エタノール（10 mL）中の製法４０からの表題化合物（0.50 g, 1.1 mmol）の溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中2 M 2.7 mL, 5.4 mmol）を付加し、反応物を室温で72時間撹拌した。次に反応物を24時間、45℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.18 g）として得た。
【化２６０】
2004524365.tif 000263
【０２３３】
製法４４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化２６１】
2004524365.tif 000264
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４３の表題化合物から無色ゴムとして本表題化合物を得た。
【化２６２】
2004524365.tif 000265
【０２３４】
製法４５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化２６３】
2004524365.tif 000266
【０２３５】
テトラヒドロフラン（4 mL）中の製法４０からの表題化合物（0.50 g, 1.1 mmol）の溶液に、ジメチルアミン（エタノール中5.6 M 2.0 mL, 10.6 mmol）を付加し、反応フラスコを密封し、反応物を60℃で48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン50:50〜75:25〜100％酢酸エチルの段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.14 g）として得た。
【化２６４】
2004524365.tif 000267
【０２３６】
製法４６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化２６５】
2004524365.tif 000268
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４５の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化２６６】
2004524365.tif 000269
【０２３７】
製法４７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２６７】
2004524365.tif 000270
ジクロロメタン（15 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.30 g, 1.0 mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（0.16 g, 1.0 mmol）を付加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次にＮ’−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミド（0.14 g, 1.0 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を120℃に2時間加熱した。次に残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液99:1:0.1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.25 g）として得た。
【化２６８】
2004524365.tif 000271
【０２３８】
製法４８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２６９】
2004524365.tif 000272
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４５の表題化合物から淡褐色油として本表題化合物を得た。
【化２７０】
2004524365.tif 000273
【０２３９】
製法４９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２７１】
2004524365.tif 000274
ジクロロメタン（30 mL）中の製法１７５からの表題化合物（1.0 g, 3.3 mmol）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.65 g, 3.3 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（0.07 g, 0.6 mmol）およびＮ’−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミダミド（0.45 g, 1.0 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を120℃に8時間加熱した。次に残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（1.07 g）として得た。
【化２７２】
2004524365.tif 000275
【０２４０】
製法５０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２７３】
2004524365.tif 000276
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４９の表題化合物からオフホワイト色固体として本表題化合物を得た。
【化２７４】
2004524365.tif 000277
【０２４１】
製法５１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２７５】
2004524365.tif 000278
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化２７６】
2004524365.tif 000279
【０２４２】
製法５２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２７７】
2004524365.tif 000280
製法６８に記載したのと同様の方法を用いて、製法５１の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化２７８】
2004524365.tif 000281
【０２４３】
製法５３
Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシイミダミド
【化２７９】
2004524365.tif 000282
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、２−メチル−４−シアノピリジンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化２８０】
2004524365.tif 000283
【０２４４】
製法５４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化２８１】
2004524365.tif 000284
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物および製法５３からのアミドオキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化２８２】
2004524365.tif 000285
【０２４５】
製法５５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化２８３】
2004524365.tif 000286
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法５５の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール98:2〜95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化２８４】
2004524365.tif 000287
【０２４６】
製法５６
Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２８５】
2004524365.tif 000288
0℃でのテトラヒドロフラン（80 mL）中の６−アミノニコチノニトリル（2.0 g, 15 mmol）およびピリジン（4.7 mL, 58 mmol）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（4.5 mL, 32 mmol）を徐々に付加して、内部温度が5℃を超えないことを保証した。一旦付加が完了したら、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解して、水（50 mL）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン1:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（2.7 g）として得た。
【化２８６】
2004524365.tif 000289
【０２４７】
製法５７
６−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミダミド
【化２８７】
2004524365.tif 000290
製法４に記載したのと同様の方法を用いて、製法５６の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化２８８】
2004524365.tif 000291
ＬＲＭＳ（ＥＳ）153（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
製法５８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化２８９】
2004524365.tif 000292
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物および製法５７からのアミドオキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化２９０】
2004524365.tif 000293
【０２４９】
製法５９
（３Ｒ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化２９１】
2004524365.tif 000294
製法５８からの表題化合物をトリフルオロ酢酸（5 mL）中に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させて、次に残渣をトルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）で抽出した。有機層を捨て、水性層を10％クエン酸溶液でｐＨ5に酸性にして、次に酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出した。併合有機抽出物を10％クエン酸溶液（20 mL）、水（20 mL）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を真空除去して表題化合物を白色固体（0.22 g）として得た。
【化２９２】
2004524365.tif 000295
【０２５０】
製法６０
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシイミダミド
【化２９３】
2004524365.tif 000296
メタノール（10 mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（0.47 g, 7.0 mmol）の溶液に、金属ナトリウム（0.16 g, 7.0 mmol）を一部ずつ付加した。すべての金属ナトリウムが溶解した後、４−シアノ−２−ジメチルアミノピリジン（1.0 g, 7.0 mmol）を付加し、反応物を4時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、濾過して沈殿した塩化ナトリウムを除去し、濾液を蒸発乾燥させた。生成物を結晶化するために残渣をエタノール中に溶解したが、これはうまくいかず、そこで溶媒を真空除去して、表題化合物を白色結晶固体（1.7 g）として得たが、これはエタノールを夾雑した。
【化２９４】
2004524365.tif 000297
【０２５１】
製法６１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化２９５】
2004524365.tif 000298
ジクロロメタン（30 mL）中の製法１７５からの表題化合物（1.0 g, 3.3 mmol）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.65 g, 3.3 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（0.04 g, 0.3 mmol）および製法６０からのアミドキシム（0.61 g, 3.3 mmol）を付加した。ジメチルホルムアミド（1 mL）を付加して溶解性を促し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水（2 x 25 mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（25 mL）およびブライン（30 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣を120℃で2時間加熱した。残渣を室温に冷却し、次にシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液98:2:0.2）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油（0.50 g）として得た。
【化２９６】
2004524365.tif 000299
【０２５２】
製法６２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−ヘキサン酸
【化２９７】
2004524365.tif 000300
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法６１の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化２９８】
2004524365.tif 000301
【０２５３】
製法６３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［４−（エトキシカルボニル）−２−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−ヘキサン酸
【化２９９】
2004524365.tif 000302
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法４０の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化３００】
2004524365.tif 000303
【０２５４】
製法６４
ジメチル２−（５−シアノ−２−ピリジニル）マロネート
【化３０１】
2004524365.tif 000304
ジメチルマロネート（1.4 mL, 11.9 mmol）を、0℃でジメチルホルムアミド（50 mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液0.48 g, 11.9 mmol）の懸濁液に付加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次に２−クロロ−５−シアノピリジン（1.5 g, 10.8 mmol）を付加し、反応物を室温で1時間撹拌後、100℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジエチルエーテル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（1.1 g）として得た。
【化３０２】
2004524365.tif 000305
【０２５５】
製法６５
ジエチル２−｛５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−ピリジニル｝マロネート
【化３０３】
2004524365.tif 000306
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法６４の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を未精製で得た。精製または特性化せずに、本表題化合物を次の反応に用いた。
【０２５６】
製法６６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３０４】
2004524365.tif 000307
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物および製法６５からのアミドオキシムから褐色油として本表題化合物を得た。
【化３０５】
2004524365.tif 000308
【０２５７】
製法６７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３０６】
2004524365.tif 000309
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法６６の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化３０７】
2004524365.tif 000310
【０２５８】
製法６８
６−クロロ−Ｎ’−３−ピリジンカルボキシイミダミド
【化３０８】
2004524365.tif 000311
0℃でのメタノール（70 mL）中のナトリウムメトキシド（メタノール中25〜30％  15.6 g, 72 mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（5.02 g, 72 mmol）を付加し、次に混合物を室温で30分間撹拌した。５−シアノ−２−クロロピリジン（10 g, 72 mmol）を付加し、反応物を3時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、濾過して沈殿した塩化ナトリウムを除去し、濾液を蒸発乾燥させた。生成物を結晶化するために残渣をエタノール中に溶解したが、これはうまくいかず、そこで溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体（12 g）として得た。
【化３０９】
2004524365.tif 000312
【０２５９】
製法６９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化３１０】
2004524365.tif 000313
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物および製法６８からのアミドオキシムから橙色油として本表題化合物を得た。
【化３１１】
2004524365.tif 000314
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）433（Ｍ）。
【０２６０】
製法７０
（３Ｒ）−３−［３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化３１２】
2004524365.tif 000315
製法６９の表題化合物（3.0 g, 6.9 mmol）をトリフルオロ酢酸（10 mL）中に溶解し、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解し、次に飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液（100 mL）および水（100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油（2.7 g）として得た。
【化３１３】
2004524365.tif 000316
【０２６１】
製法７１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３１４】
2004524365.tif 000317
製法７０からの表題化合物（0.8 g, 2.1 mmol）およびメチルアミン（エタノール中の33％溶液2.0 mL, 21 mmol）を密封反応容器中で90℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン50:50〜酢酸エチル／酢酸99:1の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.24 g）として得た。
【化３１５】
2004524365.tif 000318
【０２６２】
製法７２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３１６】
2004524365.tif 000319
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物およびエチルアミンから無色油として本表題化合物を得た。
【化３１７】
2004524365.tif 000320
【０２６３】
製法７３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（イソプロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３１８】
2004524365.tif 000321
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物（0.27 g）およびイソプロピルアミドから無色油（0.04 g）として本表題化合物を得た。さらに、反応をスピードアップするために、硫酸銅（0.27 g, 1.1 mmol）を付加した。
【化３１９】
2004524365.tif 000322
【０２６４】
製法７４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化３２０】
2004524365.tif 000323
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物および２−メトキシエチルアミンから無色油として本表題化合物を得た。
【化３２１】
2004524365.tif 000324
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）415（Ｍ−Ｈ）。
【０２６５】
製法７５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３２２】
2004524365.tif 000325
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物およびピロリジンから無色油として本表題化合物を得た。
【０２６６】
製法７６
（３Ｒ）−３−（３−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化３２３】
2004524365.tif 000326
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物およびＢＯＣ−ピペラジンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化３２４】
2004524365.tif 000327
【０２６７】
製法７７
（３Ｒ）−３−［３−（６−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化３２５】
2004524365.tif 000328
製法７１に記載したのと同様の方法を用いて、製法７０の表題化合物およびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルカルバメート（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2000, 1615）から粘性油として本表題化合物を得た。
【化３２６】
2004524365.tif 000329
【０２６８】
製法７８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３２７】
2004524365.tif 000330
製法６９からの表題化合物（0.4 g, 0.9 mmol）およびＮ−メチルピペラジン（4.1 mL, 37 mmol）の混合物を、密封反応容器中で90℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解して、10％水性クエン酸溶液（30 mL）で、その後飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（30 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を粘性油（0.41 g）として得た。
【化３２８】
2004524365.tif 000331
【０２６９】
製法７９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３２９】
2004524365.tif 000332
製法７８の表題化合物（0.41 g, 0.8 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 mL）中に溶解し、反応物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解し、次に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（30 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油（0.26 g）として得た。
【化３３０】
2004524365.tif 000333
【０２７０】
製法８０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化３３１】
2004524365.tif 000334
エタノール（5 mL）中の３−ジメチルアミノアゼチジンビス−トリフルオロ酢酸塩（0.76 g, 2.3 mmol）の溶液にトリエチルアミン（0.64 mL, 4.6 mmol）を付加し、混合物を室温で20分間撹拌した。製法６９からの表題化合物（0.5 g, 1.15 mmol）を付加し、混合物を密封反応容器中で100℃で48時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にシリカゲル（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン70:30:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性油（0.41 g）として得た。
【化３３２】
2004524365.tif 000335
【０２７１】
製法８１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヘキサン酸
【化３３３】
2004524365.tif 000336
製法７９に記載したのと同様の方法を用いて、製法８０の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化３３４】
2004524365.tif 000337
【０２７２】
製法８２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化３３５】
2004524365.tif 000338
製法７８に記載したのと同様の方法を用いて、製法６９の表題化合物および３−Ｎ−モルホリノアゼチジンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化３３６】
2004524365.tif 000339
【０２７３】
製法８３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ヘキサン酸
【化３３７】
2004524365.tif 000340
製法７９に記載したのと同様の方法を用いて、製法８２の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化３３８】
2004524365.tif 000341
【０２７４】
製法８４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３３９】
2004524365.tif 000342
エタノール（10 mL）中の製法６９の表題化合物（0.41 g, 0.9 mmol）の溶液にジメチルアミン（エタノール中の5 6M溶液1.7 mL, 9.3 mmol）を付加し、反応物を70℃に9時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル1:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明油（0.42 g）として得た。
【化３４０】
2004524365.tif 000343
【０２７５】
製法８５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３４１】
2004524365.tif 000344
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法８４の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３４２】
2004524365.tif 000345
【０２７６】
製法８６
エチル５−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−ピリジンカルボキシレート
【化３４３】
2004524365.tif 000346
エタノール（6.5 mL）中の製法６９からの表題化合物（0.5 g, 1.15 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.64 mL, 4.6 mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（0.03 g, 10 mol％）およびトリフェニルホスフィン（0.06 g, 20 mol％）を付加し、反応物を100 psiの一酸化炭素下で50℃で24時間加熱した。さらなる触媒（10 mol％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および20 mol％のトリフェニルホスフィン）を付加し、カルボニル化を50℃／100 psiでさらに72時間継続した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン10:90）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を無色油（0.24 g）として得た。
【化３４４】
2004524365.tif 000347
【０２７７】
製法８７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（エトキシカルボニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３４５】
2004524365.tif 000348
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法８６の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化３４６】
2004524365.tif 000349
【０２７８】
製法８８
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミダミド
【化３４７】
2004524365.tif 000350
ナトリウムメトキシド（メタノール中0.25 M  150 mL, 37.5 mmol）を、メタノール（150 mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（2.8 g, 39.7 mmol）の溶液に付加し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、次に２−クロロ−３−シアノピリジン（5.0 g, 36.1 mmol）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌し、次に2時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮して約50 mLとし、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、残渣をジクロロメタンで粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体（6.2 g）として得た。
【化３４８】
2004524365.tif 000351
【０２７９】
製法８９
（３Ｒ）−３−［３−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化３４９】
2004524365.tif 000352
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５および西方８８の表題化合物からオフホワイト色固体として本表題化合物を得た。エステル切断は、シリカゲル（2:1〜1:1ヘキサン／酢酸エチルの段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィー時に起きた。
【０２８０】
製法９０
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３５０】
2004524365.tif 000353
製法８９からの表題化合物（0.4 g, 1.06 mmol）およびＮ−メチルピペラジン（4.0 mL, 36 mmol）を、密封反応容器中で100℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（50 mL）中に溶解して、次に10％水性クエン酸溶液（20 mL）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）および水（20 mL）で洗浄した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて水性クエン酸洗浄液を塩基性にしてｐＨ7とし、次に酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を褐色油（0.34 g）として得た。
【化３５１】
2004524365.tif 000354
【０２８１】
製法９１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３５２】
2004524365.tif 000355
製法８９からの表題化合物（0.5 g, 1.3 mmol）およびメチルアミン（エタノール中の33％溶液5.0 mL, 50 mmol）を、密封反応容器中で100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を10％水性クエン酸溶液（20 mL）中で30分間撹拌し、混合物を酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール99:1〜96:4の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（0.30 g）として得た。
【化３５３】
2004524365.tif 000356
【０２８２】
製法９２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化３５４】
2004524365.tif 000357
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。さらに、使用した反応溶媒はジクロロメタン／ジメチルホルムアミドであった。
【化３５５】
2004524365.tif 000358
【０２８３】
製法９３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化３５６】
2004524365.tif 000359
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法９２の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３５７】
2004524365.tif 000360
【０２８４】
製法９４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３５８】
2004524365.tif 000361
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−（１−ピロリジニル）−２−ピラジンカルボキシイミダミド（Pol. J. Pharmacol. 1977, 29, 61-68）から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３５９】
2004524365.tif 000362
ＬＲＭＳ（ＥＳ）492（Ｍ＋Ｎａ）、401（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
製法９５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３６０】
2004524365.tif 000363
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法９４の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３６１】
2004524365.tif 000364
【０２８６】
製法９６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化３６２】
2004524365.tif 000365
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシイミダミド（Pol. J. Pharmacol. 1977, 29, 61-68）から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３６３】
2004524365.tif 000366
【０２８７】
製法９７
（３Ｒ）−３−［３−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化３６４】
2004524365.tif 000367
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法９６の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化３６５】
2004524365.tif 000368
【０２８８】
製法９８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３６６】
2004524365.tif 000369
エタノール（5 mL）中の製法９７からの表題化合物（0.53 g, 1.4 mmol）の溶液にＮ−メチルピペラジン（0.6 mL, 5.5 mmol）を付加し、反応物を一夜70℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色発泡体（0.66 g）として得た。
【化３６７】
2004524365.tif 000370
【０２８９】
製法９９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３６８】
2004524365.tif 000371
製法９６からの表題化合物の生成中の副産物としての無色油として、本表題化合物を得た。
【化３６９】
2004524365.tif 000372
【０２９０】
製法１００
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３７０】
2004524365.tif 000373
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法９９の表題化合物から橙色発泡体として、そのトリフルオロ酢酸塩としての本表題化合物を得た。
【化３７１】
2004524365.tif 000374
【０２９１】
製法１０１
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
【化３７２】
2004524365.tif 000375
メタノール（10 mL）中の３−シアノ−２−クロロピラジン（0.45 g, 3.2 mmol）の溶液にＮ−メチルピペラジン（0.75 mL, 6.4 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル中に溶解した。沈殿物を濾し取り、濾液を減圧したで濃縮した。次に残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（0.59 g）として得た。
【化３７３】
2004524365.tif 000376
【０２９２】
製法１０２
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジンカルボキシイミダミド
【化３７４】
2004524365.tif 000377
製法７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０１の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化３７５】
2004524365.tif 000378
【０２９３】
製法１０３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３７６】
2004524365.tif 000379
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１０２からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化３７７】
2004524365.tif 000380
【０２９４】
製法１０４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３７８】
2004524365.tif 000381
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０３からの表題化合物から黄色発泡体としてそのトリフルオロ酢酸塩としての本表題化合物を得た。
【化３７９】
2004524365.tif 000382
【０２９５】
製法１０５
３−（４−モルホリニル）−２−ピラジンカルボニトリル
【化３８０】
2004524365.tif 000383
メタノール（20 mL）中の３−シアノ−２−クロロピラジン（0.7 g, 5.0 mmol）の溶液にモルホリン（1.0 mL, 11.0 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣をジエチルエーテル中に溶解した。沈殿物を濾し取り、濾液を減圧したで濃縮して、表題化合物を橙色固体（0.95 g）として得た。
【化３８１】
2004524365.tif 000384
【０２９６】
製法１０６
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）−２−ピラジンカルボキシイミダミド
【化３８２】
2004524365.tif 000385
製法７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０５からの表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール95:5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化３８３】
2004524365.tif 000386
【０２９７】
製法１０７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３８４】
2004524365.tif 000387
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１０６からのアミドキシムから橙色油として本表題化合物を得た。
【化３８５】
2004524365.tif 000388
【０２９８】
製法１０８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３８６】
2004524365.tif 000389
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１０７の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、トリフルオロ酢酸を除去した。
【化３８７】
2004524365.tif 000390
【０２９９】
製法１０９
３−（１−ピロリジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
【化３８８】
2004524365.tif 000391
製法１０５に記載したのと同様の方法を用いて、２−クロロ−３−シアノピラジンおよびピロリジンから黄色固体として本表題化合物を得た。
【化３８９】
2004524365.tif 000392
【０３００】
製法１１０
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−２−ピラジンカルボキシイミダミド
【化３９０】
2004524365.tif 000393
メタノール（30 mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（0.24 g, 3.5 mmol）の溶液に、金属ナトリウム（0.08g, 3.5 mmol）を一部ずつ付加した。メタノール（10 mL）中の製法１０９の表題化合物（0.06 g, 3.5 mmol）を付加し、反応物を6時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解して、水（50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物を黄色固体（0.32 g）として得た。
【化３９１】
2004524365.tif 000394
【０３０１】
製法１１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化３９２】
2004524365.tif 000395
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１１０からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化３９３】
2004524365.tif 000396
【０３０２】
製法１１２
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化３９４】
2004524365.tif 000397
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１１の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。
【化３９５】
2004524365.tif 000398
【０３０３】
製法１１３
３−（ジメチルアミノ）−２−ピラジンカルボニトリル
【化３９６】
2004524365.tif 000399
製法１０５に記載したのと同様の方法を用いて、２−クロロ−３−シアノピラジンおよびジメチルアミン（エタノール中33％）から黄色固体として本表題化合物を得た。
【化３９７】
2004524365.tif 000400
【０３０４】
製法１１４
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシイミダミド
【化３９８】
2004524365.tif 000401
製法１１０に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１３の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化３９９】
2004524365.tif 000402
【０３０５】
製法１１５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化４００】
2004524365.tif 000403
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１１４からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４０１】
2004524365.tif 000404
【０３０６】
製法１１６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化４０２】
2004524365.tif 000405
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１５の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化４０３】
2004524365.tif 000406
【０３０７】
製法１１７
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−２−ピラジンカルボキシイミダミド
【化４０４】
2004524365.tif 000407
メタノール（10 mL）中の２−メチルアミノ−３−シアノピラジン（J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1689-92）（0.37 g, 2.8 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.4 mL, 2.8 mmol）を、その後塩酸ヒドロキシルアミン（0.19 g, 2.8 mmol）を付加し、反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を蒸発、乾燥させた。残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解して、水（50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体（0.45 g）として得た。
【化４０５】
2004524365.tif 000408
ＬＲＭＳ（ＥＳ）167（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
製法１１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（メチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサノエート
【化４０６】
2004524365.tif 000409
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１１７からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４０７】
2004524365.tif 000410
【０３０９】
製法１１９
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（メチルアミノ）−２−ピラジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化４０８】
2004524365.tif 000411
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１１８の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化４０９】
2004524365.tif 000412
【０３１０】
製法１２０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化４１０】
2004524365.tif 000413
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４１１】
2004524365.tif 000414
【０３１１】
製法１２１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化４１２】
2004524365.tif 000415
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２０の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化４１３】
2004524365.tif 000416
【０３１２】
製法１２２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４１４】
2004524365.tif 000417
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化４１５】
2004524365.tif 000418
【０３１３】
製法１２３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４１６】
2004524365.tif 000419
製法９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２２の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化４１７】
2004524365.tif 000420
【０３１４】
製法１２４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化４１８】
2004524365.tif 000421
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化４１９】
2004524365.tif 000422
【０３１５】
製法１２５
（３Ｒ）−３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化４２０】
2004524365.tif 000423
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２４の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化４２１】
2004524365.tif 000424
【０３１６】
製法１２６
エチル４−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート
【化４２２】
2004524365.tif 000425
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびエチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾエートから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４２３】
2004524365.tif 000426
【０３１７】
製法１２７
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化４２４】
2004524365.tif 000427
製法７０に記載したのと同様の方法を用いて、製法１２６の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。反応は、補助溶媒としてジクロロメタンを用いて実行した。
【化４２５】
2004524365.tif 000428
【０３１８】
製法１２８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４２６】
2004524365.tif 000429
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４２７】
2004524365.tif 000430
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）444（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
製法１２９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化４２８】
2004524365.tif 000431
エタノール（20 mL）中の製法１２８からの表題化合物（0.41 g, 0.9 mmol）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）一水和物（1.04 g, 4.6 mmol）を付加し、反応物を70℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ブライン溶液（30 mL）中に注ぎ入れて、次に酢酸エチル（100 mL）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル90:10〜50:50の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油（0.28 g）として得た。
【化４２９】
2004524365.tif 000432
【０３２０】
製法１３０
（３Ｒ）−３−［３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化４３０】
2004524365.tif 000433
製法１２９の表題化合物（0.63 g, 1.6 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびトリフルオロ酢酸（5 mL）中に溶解し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解し、次に飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液（100 mL）および飽和ブライン溶液（100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（0.07 g）として得た。
【化４３１】
2004524365.tif 000434
【０３２１】
製法１３１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化４３２】
2004524365.tif 000435
−10〜−15℃（氷塩浴）での氷酢酸（2.5 mL）および濃塩酸（2.5 mL）中の製法１３０の表題化合物（0.13 g, 0.36 mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（0.04 g, 0.54 mmol）を付加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。次に混合物を−10〜−15℃に再冷却し、液体二酸化硫黄（3〜4 mL）を、その後、水（約0.5 mL）中の塩化銅（ＩＩ）（0.14 g, 1.1 mmol）の溶液を付加した。反応物を室温に暖めて1時間撹拌し、次にジクロロメタン（20 mL）で抽出した。水性層をジクロロメタン（3 x 20 mL）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をトルエンと共沸させて酢酸を除去し、次にジクロロメタン（15 mL）中に溶解し、0℃に冷却して、ジメチルアミン（0.3 mL, 1.7 mmol）を付加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に溶媒を真空除去して、残渣をジクロロメタン（20 mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（2 x 20 mL）、飽和ブライン溶液（20 mL）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール100:0〜99:1の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（0.07 g）として得た。
【化４３３】
2004524365.tif 000436
【０３２２】
製法１３２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサノエート
【化４３４】
2004524365.tif 000437
ジクロロメタン（10 mL）中の製法１２９からの表題化合物（0.06 g, 0.14 mmol）の溶液に、ピリジン（0.013 mL, 0.16 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.12 mL, 0.16 mmol）を付加した。反応物を40℃に加熱した後、ジクロロメタン（5 mL）中の４−ジメチルアミノピリジン（0.004 g, 0.03 mmol）の溶液を付加し、反応物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、1 M水性塩酸（20 mL）を付加し、水性層をジクロロメタン（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）、飽和水性ブライン溶液（20 mL）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル90:10〜70:30の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.06 g）として得た。
【化４３５】
2004524365.tif 000438
ＬＲＭＳ（ＥＳ）514（Ｍ＋Ｎａ）、492（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
製法１３３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化４３６】
2004524365.tif 000439
製法１３０に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３２の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化４３７】
2004524365.tif 000440
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）436（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
製法１３４
エチル３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾエート
【化４３８】
2004524365.tif 000441
製法１１７に記載したのと同様の方法を用いて、エチル−（３−シアノフェニル）−カルボキシレートから白色固体として本表題化合物を得た。
【化４３９】
2004524365.tif 000442
【０３２５】
製法１３５
エチル３−｛５−［（１Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート
【化４４０】
2004524365.tif 000443
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１３４からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４４１】
2004524365.tif 000444
【０３２６】
製法１３６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【化４４２】
2004524365.tif 000445
製法７０に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３５の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。反応は、補助溶媒としてジクロロメタンを用いて実行した。
【化４４３】
2004524365.tif 000446
【０３２７】
製法１３７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４４４】
2004524365.tif 000447
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゼンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化４４５】
2004524365.tif 000448
【０３２８】
製法１３８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４４６】
2004524365.tif 000449
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１３７の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化４４７】
2004524365.tif 000450
【０３２９】
製法１３９
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシイミダミド
【化４４８】
2004524365.tif 000451
製法１１０に記載したのと同様の方法を用いて、４−シアノピラゾールから白色固体として本表題化合物を得た。
【化４４９】
2004524365.tif 000452
【０３３０】
製法１４０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４５０】
2004524365.tif 000453
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１３９からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化４５１】
2004524365.tif 000454
【０３３１】
製法１４１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４５２】
2004524365.tif 000455
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４０の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール92.5:7.5）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化４５３】
2004524365.tif 000456
【０３３２】
製法１４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４５４】
2004524365.tif 000457
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化４５５】
2004524365.tif 000458
【０３３３】
製法１４３
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４５６】
2004524365.tif 000459
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４２の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化４５７】
2004524365.tif 000460
【０３３４】
製法１４４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−フリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４５８】
2004524365.tif 000461
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物およびＮ’−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド（米国特許第3767646号）から無色油として本表題化合物を得た。
【化４５９】
2004524365.tif 000462
【０３３５】
製法１４５
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−フリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４６０】
2004524365.tif 000463
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４４の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化４６１】
2004524365.tif 000464
【０３３６】
製法１４６
Ｎ’−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシイミダミド
【化４６２】
2004524365.tif 000465
製法１１０に記載したのと同様の方法を用いて、３−シアノキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化４６３】
2004524365.tif 000466
【０３３７】
製法１４７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−キノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４６４】
2004524365.tif 000467
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１４６からのアミドキシムから透明油として本表題化合物を得た。
【化４６５】
2004524365.tif 000468
【０３３８】
製法１４８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−キノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４６６】
2004524365.tif 000469
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１４７の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化４６７】
2004524365.tif 000470
【０３３９】
製法１４９
Ｎ’−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシイミダミド
【化４６８】
2004524365.tif 000471
製法１１０に記載したのと同様の方法を用いて、１−シアノイソキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化４６９】
2004524365.tif 000472
【０３４０】
製法１５０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４７０】
2004524365.tif 000473
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１４９からのアミドキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化４７１】
2004524365.tif 000474
【０３４１】
製法１５１
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４７２】
2004524365.tif 000475
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５０の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化４７３】
2004524365.tif 000476
【０３４２】
製法１５２
Ｎ’−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシイミダミド
【化４７４】
2004524365.tif 000477
製法１１０に記載したのと同様の方法を用いて、３−シアノイソキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化４７５】
2004524365.tif 000478
【０３４３】
製法１５３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４７６】
2004524365.tif 000479
製法４９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および製法１５２からのアミドキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化４７７】
2004524365.tif 000480
【０３４４】
製法１５４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４７８】
2004524365.tif 000481
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５３の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール96:4）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化４７９】
2004524365.tif 000482
【０３４５】
製法１５５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３−｛６−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化４８０】
2004524365.tif 000483
１，１，１−トリクロロエタン（10 mL）中の製法５８からの表題化合物（0.16 g, 0.4 mmol）およびトリエチルアミン（0.22 mL, 1.5 mmol）の溶液に塩化メタンスルホニル（0.12 mL, 1.5 mmol）を付加し、反応物を70℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン（10 mL）中に溶解し、1 M塩酸溶液（10 mL）で洗浄した。水性層を塩基性にしてｐＨ10として、ジクロロメタン（10 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル3:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（0.14 g）として得た。
【化４８１】
2004524365.tif 000484
【０３４６】
製法１５６
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【化４８２】
2004524365.tif 000485
製法１５５の表題化合物（0.14 g, 0.25 mmol）をジオキサン（5 mL）および1 M水性水酸化ナトリウム溶液（5 mL）の混合物中で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、2 M塩酸溶液（5 mL）および水（5 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体（0.08 g）として得た。
【化４８３】
2004524365.tif 000486
【０３４７】
製法１５７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−エトキシ−２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサノエート
【化４８４】
2004524365.tif 000487
製法４７に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５からの表題化合物および３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化４８５】
2004524365.tif 000488
【０３４８】
製法１５８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（６−エトキシ−２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化４８６】
2004524365.tif 000489
製法３１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１５７の表題化合物から無色ゴムとして本表題化合物を得た。
【化４８７】
2004524365.tif 000490
【０３４９】
製法１５９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化４８８】
2004524365.tif 000491
無水トリフルオロ酢酸（0.4 mL, 2.88 mmol）を、ジクロロメタン（20 mL）中の製法１７９からの表題化合物（1.0 g, 2.74 mmol）：ピリジン（0.44 mL, 5.48 mmol）の冷却溶液に滴下した。反応フラスコを0℃で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、5％クエン酸（3 x 20 mL）で洗浄した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、表題化合物を無色油（0.863 g）として得た。
【化４８９】
2004524365.tif 000492
【０３５０】
製法１６０
（３Ｒ）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸および（３Ｒ）−３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【化４９０】
2004524365.tif 000493
トルエン（8 mL）中の製法１５９からの表題化合物（0.85 g, 2.45 mmol）の溶液に、アジ化トリメチルシリル（0.65 mL, 4.90 mmol）およびジブチルチンオキシド（0.1 g, 0.245 mmol）を付加した。反応物を窒素下で100℃で24時間加熱し、次に溶媒を真空除去した。残渣を2 N塩酸で酸性（ｐＨ1）にして、水（2 mL）で希釈し、酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール98:2の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（異性体の1:1混合物）を黄色油（0.520 g）として得た。
【化４９１】
2004524365.tif 000494
【０３５１】
製法１６１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛［（２−ヒドロキシ−３−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ヘキサノエート
【化４９２】
2004524365.tif 000495
ジクロロメタン（15 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.50 g, 1.86 mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.294 g, 2.18 mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.418 g, 2.18 mmol）および２−アミノ−１−フェニルエタノール（0.3 g, 2.18 mmol）を付加した。反応物を室温で24時間撹拌し、次に溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（150 mL）中に希釈し、10％クエン酸（100 mL）、水（100 mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン10:90〜50:50の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（0.668 g）として得た。
【化４９３】
2004524365.tif 000496
【０３５２】
製法１６２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ヘキサノエート
【化４９４】
2004524365.tif 000497
無水ジクロロメタン（10 mL）中の製法１６１からの表題化合物（0.3 g, 0.72 mmol）の溶液に、「デス−マーチンペリオジナン」（0.366 g, 0.86 mmol）を付加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次にジクロロメタン（25 mL）で希釈した。反応物を20％チオ硫酸ナトリウム溶液（6 mL）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（10 mL）で処理し、10分間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（25 mL）で抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン5:95〜20:80の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（0.205 g）として得た。
【化４９５】
2004524365.tif 000498
【０３５３】
製法１６３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）ヘキサノエート
【化４９６】
2004524365.tif 000499
無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.182 mL, 1.08 mmol）を、窒素下で0℃でのジクロロメタン（9 mL）中のトリフェニルホスフィンオキシド（0.603 g, 2.17 mmol）の溶液に付加した。白色沈殿が生成されるまで、反応物を0℃で15分間撹拌した。次に無水ジクロロメタン（3 mL）中の製法１６２からの表題化合物（0.150 g, 0.36 mmol）の溶液を、その後、トリエチルアミン（0.2 mL, 1.44 mmol）を反応物に付加した。10分間撹拌後、反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、10％クエン酸（50 mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（50 mL）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル（溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル2:1）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油（0.104 g）として得た。
【化４９７】
2004524365.tif 000500
【０３５４】
製法１６４
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）ヘキサン酸
【化４９８】
2004524365.tif 000501
製法１９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６３の化合物から無色油（0.172 g）として本表題化合物を得た。残渣を酢酸エチル（100 mL）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（50 mL）で、次に水（2 x 50 mL）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次に真空濃縮した。
【化４９９】
2004524365.tif 000502
【０３５５】
製法１６５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［ヒドロキシ（４−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサノエート
【化５００】
2004524365.tif 000503
製法１６１に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７５の化合物および２−アミノ−１−（４−ピリジニル）エタノール（Burus; Powell; J. Amer. Chem. Soc.; 67; 1945; 1468, 1472参照）から、無色油として本表題化合物を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応物に付加して、40℃に16時間加熱した。
【化５０１】
2004524365.tif 000504
【０３５６】
製法１６６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［（イソニコチノイルアミノ）カルボニル］ヘキサノエート
【化５０２】
2004524365.tif 000505
製法１６２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６５の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル（溶離剤として酢酸エチル／メタノール98:2）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５０３】
2004524365.tif 000506
【０３５７】
製法１６７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［５−（４−ピリジニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ヘキサノエート
【化５０４】
2004524365.tif 000507
製法１６３に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６６の化合物から無色油として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの付加後に反応物を2時間撹拌し、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン1:1で溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化５０５】
2004524365.tif 000508
【０３５８】
製法１６８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［５−（４−ピリジニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸
【化５０６】
2004524365.tif 000509
製法１９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６７の化合物から無色油（0.14 g）として本表題化合物を得た。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化した。次に黄色固体を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（50 mL）中に溶解し、10％クエン酸溶液で酸性にしてｐＨ4.0とした。水性層を酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、次に真空濃縮した。
【化５０７】
2004524365.tif 000510
【０３５９】
製法１６９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化５０８】
2004524365.tif 000511
ジクロロメタン（20 mL）中の製法１７５からの表題化合物（0.60 g, 0.2 mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.22 mL, 0.201 mmol）を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却して、次にイソ−ブチルクロロホルメート（0.27 mL, 0.207 mmol）を付加した。混合物を1時間撹拌し、次にアンモニアガスを反応混合物中で飽和するまで発泡させた。反応物を室温に暖めて、45分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（50 mL）で希釈し、5％水性クエン酸溶液（25 mL）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（2 x 50 mL）で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性塩化アンモニウム（30 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン1:9〜1:1の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（0.495 g）として得た。
【化５０９】
2004524365.tif 000512
【０３６０】
製法１７０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−シアノ−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化５１０】
2004524365.tif 000513
製法１５９に記載したのと同様の方法を用いて、製法１６９の化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン1:4〜1:0の段階的溶離）により精製した。
【化５１１】
2004524365.tif 000514
【０３６１】
製法１７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化５１２】
2004524365.tif 000515
エタノール（60 mL）中の製法１７０からの表題化合物（1.65 g, 5.9 mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（1.95 mL, 7.17 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（1.23 g, 17.7 mmol）を付加した。反応物を12時間灌流で撹拌して、次に溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（150 mL）中に溶解して、水（100 mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し手、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル4:1〜2:1の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（0.41 g）として得た。
【化５１３】
2004524365.tif 000516
【０３６２】
製法１７２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［５−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ヘキサノエート
【化５１４】
2004524365.tif 000517
ジクロロメタン（15 mL）中の製法１７０からの表題化合物（0.410 g, 1.3 mmol）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.265 g, 1.38 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（0.016 g, 0.13 mmol）およびニコチン酸（0.170 g, 1.38 mmol）を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（30 mL）および水（30 mL）間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（2 x 30 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧したで濃縮した。次に残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール99:1〜96:4の段階的溶離）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（0.24 g）として得た。
【化５１５】
2004524365.tif 000518
【０３６３】
製法１７３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［５−（２−ピペラジニル）−１，２，４−オキサゾール−３−イル］ヘキサノエート
【化５１６】
2004524365.tif 000519
製法１７２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７１の化合物および２−ピラジンカルボン酸から無色油として本表題化合物を得た。残渣を130℃で3時間加熱した。
【化５１７】
2004524365.tif 000520
【０３６４】
製法１７４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［５−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサゾール−３−イル］ヘキサノエート
【化５１８】
2004524365.tif 000521
製法１７２に記載したのと同様の方法を用いて、製法１７１の化合物および５−ピリミジンカルボン酸から無色油として本表題化合物を得た。残渣を145℃で2.5時間加熱した。
【化５１９】
2004524365.tif 000522
ＬＲＭＳ（ＥＳ）423（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６５】
製法１７５：（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【０３６６】
ルートＡ：
（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化５２０】
2004524365.tif 000523
酢酸（120 mL）中の（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸（Syn. Lett.; 1998; 637-639）（10.00 g, 34.2 mmol）の溶液を、アルミナ触媒上の5％ロジウムで処理し、密封容器中で水素を用いて60 psiに加圧し、室温で17時間撹拌した。混合物をアルボセルArbocel（商標）のパッドを通して濾過し、減圧したで濾液から溶媒を除去した。残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（7.53 g）を得た。
【化５２１】
2004524365.tif 000524
【０３６７】
ルートＢ：
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５２２】
2004524365.tif 000525
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 ml）およびジクロロメタン（350 ml）中の５−シクロヘキシルペンタン酸（63.50 g, 345 mmol）の溶液を5℃に冷却し、塩化オキサリル（31.6 ml, 362 mmol）を用いて30分間、滴下処理した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去して、塩化５−シクロヘキシルペンタノイルを黄色固体（70.0 g）として得た。
ｎ−ブチルリチウム（100 ml, 250 mmol、ヘキサン中2.5 M）の溶液を、カニューレを介して、−78℃での無水テトラヒドロフラン（400 ml）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリン−２−オン（44.30 g, 250 mmol）の溶液に付加した。次に黄色溶液を45分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン（100 ml）中の塩化５−シクロヘキシルペンタノイル（55.5 g, 275 mmol）の溶液を1時間かけて付加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に1時間に亘って室温に暖めた。混合物を塩化アンモニウムの水性溶液（20 ％w/v, 400 ml）で急冷して、酢酸エチルで抽出した。層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサン（500 ml）から再結晶化して、表題化合物を白色固体（81.0 g）として得た。
【化５２３】
2004524365.tif 000526
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化５２４】
2004524365.tif 000527
無水テトラヒドロフラン（650 ml）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（70.0 g, 204 mmol）の溶液を、45分間に亘ってアジ化ナトリウムヘキサメチルジシル（テトラヒドロフラン中1 M、224 ml, 224 mmol）を用いて滴下処理した。混合物をさらに45分間撹拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（31.6 ml, 214 mmol）で処理した。この混合物を−70℃で30分間撹拌し、次に−30℃に暖めて、塩化アンモニウムの水性溶液（20 ％w/v, 400 ml）で急冷して、室温に暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、併合有機抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサンから再結晶化して、表題化合物を白色固体（71.4 g）として得た。
【化５２５】
2004524365.tif 000528
【０３６９】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化５２６】
2004524365.tif 000529
テトラヒドロフラン：水（3:1, 800 ml）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサノエート（64.0 g, 139.9 mmol）の溶液を5℃に冷却し、次に過酸化水素（30 ％w/v水、87 ml, 769 mmol）で、その後、水酸化リチウム水和物（10.0 g, 238 mmol）で処理した。反応物を1時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム（500 ml）の水性溶液の滴下により急冷して、温度を20℃以下に保持した。混合物を酢酸エチルで抽出し（廃棄）、水性層を固体クエン酸で酸性にしてｐＨ2とし、酢酸エチルで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）から漸次ヘキサン：酢酸エチル（1:1）に変化する勾配系で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（40.7 g）を得た。
【０３７０】
ルートＣ：
３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２７】
2004524365.tif 000530
トリエチルホスホノアセテート（102 g, 0.45 mol）を、窒素下で0℃でＴＨＦ（500 ml）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（60 g, 0.54 mol）の撹拌溶液に11分間に亘って滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次にジクロロメタン（300 ml）を付加して、反応混合物を25〜30℃に暖めた。混合物を25〜30℃で1時間撹拌した後、窒素下で0℃でＴＨＦ（500 ml）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（96 g, 0.49 mol）の溶液に33分間に亘って滴下した。混合物を0〜5℃で2時間撹拌し、次に脱イオン水（250 ml）中のクエン酸（174 g, 0.91 mol）の溶液を付加した。混合物を真空濃縮してほとんどのＴＨＦを除去し、次にトルエン（750 ml）を付加した。有機相を分離し、ブライン（2 x 150 ml）で洗浄して真空濃縮すると、無色油が残った。油をエタノール中にとって、脱イオン水（150 ml）中の水酸化カリウム（36 g, 0.64 mol）の溶液を15分間滴下した。混合物を0℃で4時間撹拌し、次に脱イオン水（600 ml）中のクエン酸（158 g, 0.82 mol）の溶液およびトルエン（600 ml）を付加した。有機相を分離し、水性相をトルエン（600 ml）で再抽出した。併合有機相を脱イオン水（2 x 150 ml）で洗浄し、真空濃縮すると、白色固体が残った。トルエン（150 ml）を付加し、スラリーを真空再濃縮すると、白色固体が残った。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（300 ml）およびシクロヘキサン（600 ml）からの結晶化により精製して、表題化合物を固体（79 g）として得た。
【化５２８】
2004524365.tif 000531
【０３７１】
代替的製法
トリエチルホスホノアセテート（12.0 kg, 53.5 mol）を、窒素下で0〜5℃で、ＴＨＦ（118 リットル）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（7.20 kg, 64.2 mol）の撹拌溶液に30分間に亘って滴下した。混合物を25〜30℃に暖めた、ここで、混合物を1時間撹拌し、次に窒素下で0〜5℃でＴＨＦ（28リットル）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（11.5 kg, 59.0 mol）の溶液に45分間に亘って付加した。混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、次に脱イオン水（6.1リットル）およびエタノール（30リットル）を付加した。次に脱イオン水（84リットル）中の水酸化カリウム（4.2 kg, 75.0 mol）の溶液を−5〜0℃で2時間に亘って付加した。混合物を−10℃で16時間撹拌し、次に脱イオン水（32リットル）中のクエン酸（16.5 kg, 85.8 mol）の溶液を付加した。混合物を真空濃縮して容積を180リットルにして、次に酢酸エチル（90リットル）を付加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（30リットル）で再抽出した。併合有機相を水（30リットル）で洗浄し、72リットルの一定容積で、大気圧での蒸留により、取り除いて、シクロヘキサンに置き換えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（18リットル）を付加し、混合物を周囲温度で12時間撹拌した後、濾過した。残渣をシクロヘキサン（16リットル）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（3.6リットル）の混合物で洗浄した後、16時間真空乾燥して、表題化合物を無色固体（10.0 kg, 60％）として得た。
【化５２９】
2004524365.tif 000532
【０３７２】
（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸
【化５３０】
2004524365.tif 000533
【０３７３】
ＴＨＦ（300 ml）中の３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（100 g, 0.32 mol）を、窒素下で−10〜−5℃でＴＨＦ（300 ml）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（110 g, 0.98 mol）の撹拌溶液に15分間に亘って滴下した。混合物を−10℃で15分間撹拌し、次にＴＨＦ（100 ml）中のヒドロシンナムアルデヒド（46.8 g, 0.35 mmol）の溶液を−13〜−8℃で15分間に亘って滴下した。混合物を−10℃で30分間撹拌し、次に脱イオン水中のクエン酸（111 g, 0.58 mol）の溶液および酢酸エチル（500 ml）を付加した。水性水酸化ナトリウム溶液（50％）を用いてｐＨ4に調整して、相を分離した。水性分画を酢酸エチル（500 ml）で洗浄し、併合有機分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液（500 ml）、クエン酸溶液（10％, 500 ml）および脱イオン水（500 ml）で洗浄し、次に真空濃縮した。その結果生じた固体をシクロヘキサン（470 ml）中で1時間スラリー化して、次に混合物を濾過した。残渣をシクロヘキサン（2 x 50 ml）で洗浄し、真空乾燥すると、表題化合物が無色固体（76 g, 81％）として残った。
【化５３１】
2004524365.tif 000534
【０３７４】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸
【化５３２】
2004524365.tif 000535
メタノール（1000 ml）中の（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸（100 g, 0.34 mol）、シクロヘキシルアミン（39 ml, 0.34 mol）および塩化［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（0.64 g, 0.69 mmol）を、水素（60 psi）下で42時間60℃に加熱して、次に室温に冷却させた。混合物をセライトに通して濾過し、次に真空濃縮して黄色固体を生じ、これをアセトン（850 ml）からの再結晶化により精製した。その結果生じた固体を酢酸エチル（1200 ml）およびクエン酸溶液（10％, 1200 ml）間に分配して、有機相を分離し、脱イオン水（1200 ml）で洗浄し、真空濃縮すると表題化合物が油（80 g）として残った。
【化５３３】
2004524365.tif 000536
【０３７５】
シクロヘキシルアミン塩の製法：
【化５３４】
2004524365.tif 000537
メタノール（6.9リットル）中のシクロヘキシルアミン（266 ml, 2.32 mol）、（Ｅ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸（688 g, 2.37 mol）および塩化［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（4.4 g, 4.7 mmol）の撹拌溶液を、水素（60 psi）下で47時間60℃に加熱して、次に室温に冷却させた（エナンチオマー超過＝88％）。混合物をセライトに通して濾過し、次に、4.2リットルの一定容積で、大気圧での蒸留により、溶媒を取り除いて、アセトンに置き換えた。その結果生じた懸濁液を室温に冷却し、ここでそれを4時間撹拌した後、濾過した。残渣をアセトン（2 x 1リットル）で洗浄し、45℃出16時間真空乾燥すると、表題化合物が無色固体（590 g, 64％,エナンチオマー超過＝98.9％）として残った。
【化５３５】
2004524365.tif 000538
【０３７６】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩
【化５３６】
2004524365.tif 000539
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩（691 g, 1.77 mol）および酢酸エチル（7.0リットル）をクエン酸（10％, 6.3リットル）の水性溶液に付加し、有機相を分離して、水（7.0リットル）で洗浄し、真空濃縮して、黄色油を得た。メタノール（7.0リットル）中の油および5％ロジウムオンカーボン（51.6 g）の溶液を、水素（150 psi）下で48時間、周囲温度で撹拌して、次にセライトに通して濾過した。濾液にシクロヘキシルアミン（202 ml, 1.77 mol）を付加し、5.5リットルの容積への大気圧での蒸留により、メタノールを取り除いて、メチルエチルケトンに置き換えた。混合物を周囲温度に冷却させて、ここでそれを48時間拡販し、次いで濾過した。残渣をメチルエチルケトン（2 x 500 ml）で洗浄し、45℃で4時間真空乾燥すると、表題化合物が無色固体（495 g, 71％）として残った。
【化５３７】
2004524365.tif 000540
【０３７７】
（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化５３８】
2004524365.tif 000541
メタノール（220 ml）中の（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニルペンタン酸（2.2 g, 7.5 mmol）および5％Ｒｈ／Ｃ（0.22 g）の溶液を、水素（150 psi）下で24時間、室温で撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮すると表題化合物が油（2.0 g）として残った。
【化５３９】
2004524365.tif 000542
【０３７８】
製法１７６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート
【化５４０】
2004524365.tif 000543
１，４−ジオキサン（175 ml）中の（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸（製法１７５）（7.53 g, 25.2 mmol）の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.75 g, 27.8 mmol）で処理し、混合物を0℃に冷却した。次にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.47 g, 26.5 mmol）を付加し、混合物を3時間撹拌して、この時間の間に室温に暖めさせた。次に混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（2 x 50 ml）で洗浄した。次に濾液を炭酸ナトリウム（4.01 g, 37.8 mmol）およびエチル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（J. Org. Chem.; 23; 1958; 1794）（3.33 g, 25.2 mmol）で処理した。その結果生じた混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧したで除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（x2）で抽出した。併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ペンタン（30:70）から酢酸エチルに漸次変化する勾配系で溶離）により精製して、表題化合物を白色固体（6.50 g）として得た。
【化５４１】
2004524365.tif 000544
【０３７９】
製法１７７
エチル５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
【化５４２】
2004524365.tif 000545
キシレン（400 ml）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサノエート（製法１７６）（21.0 g, 50.82 mmol）の溶液を130℃で17時間加熱し、次に室温に冷却させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ペンタン（5:95）から酢酸エチル：ペンタン（20:80）に漸次変化する勾配系で溶離）により精製して、表題化合物を無色油（20.0 g）として得た。
【化５４３】
2004524365.tif 000546
【０３８０】
製法１７８
（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【化５４４】
2004524365.tif 000547
ジクロロメタン（10 ml）中のエチル５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（製法１７７）（820 mg, 2.08 mmol）の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（5 ml）で処理した。混合物を2.5時間撹拌して、この時間の間に室温に暖めさせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（x2）と共沸した。次に残渣を酢酸エチル中に溶解し、クエン酸二水素ナトリウムの水性溶液、およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油（740 mg）として得た。
【化５４５】
2004524365.tif 000548
【０３８１】
製法１７９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−フェニルヘキサノエート
【化５４６】
2004524365.tif 000549
アンモニアガスを飽和させたエタノール（20 ml）中のエチル５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（製法１７８）（400 mg, 1.01 mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（90:10）からヘキサン：酢酸エチル（60:40）に漸次変化する勾配系で溶離）により精製して、表題化合物を白色固体（260 mg）として得た。
【化５４７】
2004524365.tif 000550
【国際公開パンフレット】
2004524365.tif 000556
2004524365.tif 000557
2004524365.tif 000558
2004524365.tif 000559
2004524365.tif 000560
2004524365.tif 000561
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2004524365.tif 000564
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【国際調査報告】
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