(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】2004503519.tif 000045（式中、Ｗはキラル補助基または水素であり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選択される）で表わされる化合物またはそれらの単一鏡像異性体、あるいはそれらの塩または溶媒和物の調製方法を提供するものであり、その方法は：ａ）式（ＩＩ）【化２】2004503519.tif 000046（式中、Ｗはキラル補助基であり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選択される）で表わされる化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）【式３】2004503519.tif 000047で表わされる化合物で処理する段階；ｂ）得られた生成物を還元剤で処理する段階；ｃ）必要な場合は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物を得るために脱保護させる段階、を有する。就中、サルメテロールの実質的に純粋な単一鏡像異性体の製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004503519.tif 000026
（式中、Ｗはキラル補助基または水素であり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選ばれる）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2004503519.tif 000027
（式中、Ｗはキラル補助基であり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して保護基から選ばれる）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004503519.tif 000028
で表される化合物で処理する段階、
ｂ）得られた生成物を還元剤で処理する段階、
ｃ）必要に応じて、脱保護して式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る段階、
を有する上記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物においてＷがキラル補助基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化４】
2004503519.tif 000029
で表される化合物（Ｒ−サルメテロール）またはその塩もしくは溶媒和物の調製のための、請求項１に記載の方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）
【化５】
2004503519.tif 000030
（式中、Ｗはキラル補助基であり、Ｐ３およびＰ４はそれぞれ独立して保護基から選ばれる）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、請求項１で定義された式（ＩＩＩ）で表される化合物で処理する段階、
ｂ）得られた生成物を還元剤で処理する段階、
ｃ）必要に応じて、脱保護して式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る段階、
ｄ）場合により、対応するその塩または溶媒和物に変換する段階、
を有する上記方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表される化合物の適切な鏡像異性体を用いる、Ｓ−サルメテロールの調製のための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩がキシナホ酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｗが式（Ｙ）
【化６】
2004503519.tif 000031
（式中、Ｒ１はフェニル、ｉｓｏ−プロピルまたはｓｅｃ−ブチルである）で表される部分構造またはその単一鏡像異性体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｗが式（Ｙａ）
【化７】
2004503519.tif 000032
で表される部分構造またはその単一鏡像異性体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｐ３およびＰ４が、それらが結合している酸素と一緒になってアセトニドを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
保護基Ｐ１、Ｐ２および／またはキラル補助基Ｗを除去してサルメテロールまたはその単一鏡像異性体を得る１以上の段階をさらに有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒を使用して前記キラル補助基Ｗを除去する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１で定義された式（ＩＩ）で表される化合物またはその単一鏡像異性体の調製方法であって、式（ＩＶ）
【化８】
2004503519.tif 000033
（式中、Ｗはキラル補助基であり、Ｐ３、Ｐ４はそれぞれ独立して選ばれる保護基である）で表される化合物を還元剤で処理する段階を有する上記方法。
【請求項１２】
前記還元剤が水素化物源である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記還元を不活性金属塩の存在下に行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）
【化９】
2004503519.tif 000034
で表される化合物またはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩａ）
【化１０】
2004503519.tif 000035
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式（ＶＩＩｂ）
【化１１】
2004503519.tif 000036
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１で定義された式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその水酸化ベンジル部分が保護されていない脱保護誘導体、もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物である化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩａ）
【化１２】
2004503519.tif 000037
（式中、Ｒ１はフェニル、ｉｓｏ−プロピルまたはｓｅｃ−ブチルであり、Ｐ３およびＰ４はそれぞれ独立して保護基から選ばれる）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその水酸化ベンジル部分が保護されていない脱保護誘導体。
【請求項２０】
式（ＩＩｂ）
【化１３】
2004503519.tif 000038
（式中、Ｐ３およびＰ４はそれぞれ独立して保護基から選ばれる）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその水酸化ベンジル部分が保護されていない脱保護誘導体。
【請求項２１】
式（ＩＩｃ）
【化１４】
2004503519.tif 000039
で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１１で定義された式（ＩＶ）で表される化合物もしくはそのベンジルヒドロキシル部分が保護されていない脱保護誘導体もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
式（ＩＶａ）
【化１５】
2004503519.tif 000040
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選ばれる）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式（ＩＶｂ）
【化１６】
2004503519.tif 000041
で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式（Ｖ）
【化１７】
2004503519.tif 000042
（式中、Ｘは離脱基であり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して保護基である）で表される化合物。
【請求項２６】
式（Ｖａ）
【化１８】
2004503519.tif 000043
（式中、Ｘは離脱基である）で表される化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、請求項１で定義された式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、式（ＩＩｂ）
【化１９】
2004503519.tif 000044
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選ばれる）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１で定義された式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための、請求項２５で定義された式（ＩＶ）で表される化合物もしくはその単一鏡像異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はサルメテロールの調製方法およびその方法における中間体に関する。
【０００２】
ラセミ化合物としてまたは鏡像異性体として純粋な形態でサルメテロールを調製する方法はＧＢ ２１４０ ８００およびＥＰ ０４２２ ８８９に記載されている。
【０００３】
ＥＰ ０４６０ ９２４には化合物（Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールおよびキラル補助基を用いたその調製方法が開示されている。
【０００４】
実質的に純粋な単一鏡像異性体の製造方法は多くの場合ジアステレオ異性体の分解を伴う。しかしながら１種の鏡像異性体が好ましい場合はその不要な鏡像異性体を再利用できない限りこの製法は不経済である。実質的に純粋な形態で１種の鏡像異性体を直接効率的に合成できることが好ましい。
【０００５】
本発明は、特に単一鏡像異性体としてのサルメテロールの新規な調製方法に関し、本方法により時間および／またはコスト節減が達成されうるし、またその鏡像異性体過剰は従来得ることのできたものよりも優れている可能性がある。
【０００６】
従って本発明は、式（Ｉ）
【化２０】
2004503519.tif 000002
（式中、Ｗはキラル補助基または水素であり、またＰ１およびＰ２はそれぞれ独立して水素または保護基から選ばれる）で表される化合物またはそれらの単一鏡像異性体、あるいはそれらの塩または溶媒和物の調製方法を提供するものであり、その方法は、
ａ）式（ＩＩ）
【化２１】
2004503519.tif 000003
（式中、Ｗはキラル補助基であり、またＰ１およびＰ２は上記で定義されたのと同じである）で表される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）
【化２２】
2004503519.tif 000004
で表される化合物で処理する段階、
ｂ）上記の結果得られる生成物を還元剤で処理する段階、
ｃ）必要な場合は、式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を得るために脱保護させる段階、
を有する。
【０００７】
この方法は、サルメテロールの合成で知られる、工業的に十分確立された中間体（下記の式（Ｖ）で表される化合物のようなものが参照される）を、工業規模でも用い得る簡単で信頼の置けるプロセスにおいて使用するものであり、この方法は、毒性が殆んどなく、容易に入手することができて且つ安価である、比較的温和な試薬を使用し、また、特に大量に使用される場合には環境に有害となり得る高感度あるいは高価格の触媒を使用することを必要としない。さらにこの方法の収率は、この方法を用いるサルメテロールのキラル合成が今や工業的に実施可能であることを意味している。
【０００８】
有利なことには、この方法は非常にクリーンであり、例えばキラル補助基のヒドロキシルも含めて窒素のβ位にある保護されていないヒドロキシルのエステル化によって生じるもののような、望ましくない副生成物の生成を回避するものであり、これは、最終製品に対し必要な精製操作量を低減するものであり、コスト節減につながり得る。そのようなエステル化副生成物は驚くべきことに、次式（ＩＩＩａ）
【化２３】
2004503519.tif 000005
（式中、Ｚはハロゲン、ヒドロキシルを表し、あるいはそのカルボニルと一緒に活性エステルを表す）で表される、式（ＩＩＩ）の類似化合物を使用する場合に特有の問題であることが判明した。この問題は、Ｚがハロゲンである場合特に明白である。
【０００９】
加えてこの方法では、窒素のβ位にあるヒドロキシルを保護する（例えば保護基のようなもので、またそうでない場合はカルボニルとしてマスキングをして）必要がないので、このプロセスの後半段階における望ましくない還元剤（例えばジボラン）および／または高価な触媒もしくは保護試薬の不必要な使用が避けられる。
【００１０】
さらに、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との結合反応の間、式（ＩＩ）の化合物中のキラル補助基の存在が維持されると、キラル補助基はこの反応においては保護基として作用するので、目的とする生成物のみが確実に得られる。
【００１１】
このような点の一つ以上において本方法は、例えばＥＰ ４６０９２４のような先行技術に記載されている方法よりも有利である。
【００１２】
本方法はまた、サルメテロールの実質的に純粋な単一鏡像異性体を製造する効率的な方法を提供するものである。
【００１３】
即ち、式（Ｉａ）
【化２４】
2004503519.tif 000006
で表される化合物（Ｒ−サルメテロール）またはそれらの塩もしくは溶媒和物の好適な調製方法は、
ａ）式（ＩＩ１）
【化２５】
2004503519.tif 000007
（式中、Ｗはキラル補助基であり、またＰ３およびＰ４は独立して保護基を表す）で表される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、上記で定義された式（ＩＩＩ）で表される化合物で処理する段階、
ｂ）上記の結果得られる生成物を還元剤で処理する段階、
ｃ）必要な場合は、式（Ｉａ）で表される化合物を得るために脱保護させる段階、
ｄ）所望なら対応するそれらの塩または溶媒和物に変換させる段階、
を有する。
【００１４】
類似の方法を用いて適切なキラル補助基を選択することによりＳ−サルメテロールを調製することもできる。
【００１５】
好ましくはＷはキラル補助基であり、さらに好ましくはＷは式（Ｙ）
【化２６】
2004503519.tif 000008
（式中、Ｒ１は、例えばイソプロピル、イソブチルもしくはｓｅｃ−ブチルのようなＣ１−６アルキル、あるいは置換されていてもよいフェニルまたはベンジル［ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはニトロから独立して選択されるものの１つもしくはそれ以上である］、例えばｐ−ヒドロキシフェニルである）で表される部分構造またはそれらの単一鏡像異性体である。
【００１６】
さらに好ましくはＷは式（Ｙ１）
【化２７】
2004503519.tif 000009
（式中、Ｒ１は上記で定義されたとおりである）であってよい。あるいはＷは式（Ｙ２）
【化２８】
2004503519.tif 000010
（式中、Ｒ１は上記で定義されたとおりである）で表される部分構造であってよいが、特に式（Ｙ２）で表される部分構造がよい。
【００１７】
好ましくはＲ１は、上記したように置換されていてもよいフェニルであって、イソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルで置換されたフェニルである。
【００１８】
本発明の特に好ましい態様では、Ｗは式（Ｙａ）
【化２９】
2004503519.tif 000011
で表される部分構造であり、最も好ましくは式（Ｙａ１）
【化３０】
2004503519.tif 000012
で表される部分構造および／または式（Ｙａ２）
【化３１】
2004503519.tif 000013
で表される部分構造である。
【００１９】
好ましくは式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応においてはＰ１およびＰ２は独立して保護基を表す。
【００２０】
好ましくはＰ１およびＰ２はそれらが結合している酸素と一緒になってアセトニドである。好ましくはＰ３およびＰ４はそれらが結合している酸素と一緒になってアセトニドである。
【００２１】
最も好ましい塩はキシナホ酸の塩である。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物中のそれぞれの可変部が、それぞれの可変部に対する好ましい基から選択されたものである場合のものである。本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物中のそれぞれの可変部が、それぞれの可変部に対するさらに好ましいあるいは最も好ましい基から選択されたものである場合のものである。
【００２３】
「保護基」とは当業者には十分理解される専門語である。保護基は、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． １９９９）に記載されているもののような、慣用の保護基のいずれであってもよい。
【００２４】
Ｐ１およびＰ２は、同時に２個のアルコールを保護する能力を有する１つの化学種であってよく、例えばＰ１およびＰ２がそれらが結合している酸素と一緒になってアセタールまたはケタールとなる場合、例えばアセトニドである。あるいは、Ｐ１およびＰ２は別々のあるいは異なる保護基でもあり得る。
【００２５】
ヒドロキシルの保護基Ｐ１およびＰ２としては、限定するものではないが、カルボン酸のエステル類（例えば酢酸エステル）、アリールエステル類（例えば安息香酸エステル）、アセタール類／ケタール類（例えばアセトニドおよびベンジリデン）、エーテル類（例えばＯ−ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルのエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル）ならびにシリルエーテル類（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）が挙げられる。
【００２６】
保護基は、酸または塩基触媒による加水分解あるいは例えば水素添加のような還元によって除去することができる。シリルエーテルの場合はこれを切断するにはフッ化水素またはフッ化テトラブチルアンモニウムを必要とする場合がある。
【００２７】
「キラル補助基」とは、生成した生成物の立体化学に影響を与えるために分子に導入され、後で全部または一部が除去される部分構造である。キラル補助基は同時に保護基として機能し得る。
【００２８】
この方法におけるキラル補助基は通常例えばカーボンに担持されたパラジウム触媒を用いてあるいは好ましくは水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）を用いて水添分解により除去される。有利なことにはＰｅａｒｌｍａｎ触媒を用いる場合はキラル補助基は最も効率よく除去される。この除去方法はＲ１がフェニルまたは置換されたフェニルである場合特に好適である。あるいは、式（Ｙ）の部分構造が結合している窒素を、加熱によって除去して二級のアミンを生成させる前に酸化性条件下で誘導体化してＮ−オキシドを形成させてもよい。
【００２９】
多数のキラル補助基が市販されており、当業者なら所望とする特性、すなわち所望とする絶対立体化学や用いられるプロセスとの適合性に基づき選ぶであろう。この方法で用いるのに好適なキラル補助基としては、限定するものではないが、フェニルグリシノールのＳ−アイソマーおよび／またはＲ−アイソマーならびにそれらの置換された誘導体、バリノール、イソロイシノール、ロイシノールおよびフェニルアラニノールが挙げられる。
【００３０】
Ｒ−サルメテロール（式（Ｉａ）の化合物）の調製に必要な立体化学を誘発するのには、通常Ｓ−アイソマーのキラル補助基を使用することが必要であり、また逆にＳ−サルメテロールを調製するには通常Ｒ−アイソマーのキラル補助基を用いるべきである。従って、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が２つのキラル中心を持っている場合は、それらは通常２つともがＳあるいは２つともがＲであるということはなく、それらは例えばＲ、Ｓであり得る。この状態ではその対となる鏡像異性体はＳ、Ｒとなる。
【００３１】
しかしながらキラル補助基のキラル中心の立体配置が何であるかということよりももっと重要なことは、そのヒドロキシおよび窒素（式（ＩＩｘ）
【化３２】
2004503519.tif 000014
（式中、Ｐ３およびＰ４は前に定義されたとおりである）で表わされる化合物中に表示されているように、それぞれ１位および２位の炭素に結合している）は互いに関してｓｙｎ（シン配座）であるということである。
【００３２】
式（ＩＩｘ）の化合物は上記の２と番号の付いている炭素を中心に自由に回転できることは、当業者には明らかなことであろう。この回転は例えば塩化カルシウムのような不活性金属塩の添加により最小限にできると仮定される。
【００３３】
恐らく、この回転が上記したように制限され且つ炭素１がカルボニルである場合は、Ｒ１が該カルボニルの１つの面においてヒドリド（水素化物）の接近をブロックし、いずれの水素化物ももう１つの面からのみ接近することができる。このような還元によって生成されるアルコールは、前には水素化物が接近していくのに利用できなかった領域でＲ１の十分近傍にある。それゆえ誘発される立体化学には、基Ｒ１の空間的配置を選ぶことにより影響を及ぼすことができる。
【００３４】
用語「還元剤」は当業者には十分理解される用語で、例えばホウ水素化物およびアルカリ金属ホウ水素化物のような水素化物源を挙げることができるが、カーボンに担持されたパラジウムのような好適な触媒を用い得る接触水素添加における水素も挙げられる。
【００３５】
その他の好適な水素化物源としては、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ポリマーと結合させたホウ水素化物もしくは例えば酢酸のような溶媒中のホウ水素化ナトリウム（トリアセトキシホウ水素化物をｉｎ ｓｉｔｕで生成する）、ジボランまたは複合金属水素化物が挙げられる。
【００３６】
本方法のｂ）の部分に関して、例えば還元剤がトリアセトキシホウ水素化物である場合は、還元剤は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物と同時に存在していてよいが、その他の場合は、例えば還元剤がアルカリ金属ホウ水素化物または水素である場合、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応が終了するまで待ち、その後に還元剤を導入する必要がある。
【００３７】
好ましくは、大規模製造工程では「ワンポット」反応が有利であるので、還元剤は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物と同時に存在させるのがよい。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、極端でない温度、例えば−１０〜６０℃、特に１０〜６０℃、例えば室温で、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような不活性溶媒中で、可能なら水捕集剤（例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウムまたはトリエチルオルトギ酸エステル）の存在下で、それらを一緒に撹拌して行わせることができる。
【００３９】
保護基および／またはキラル補助基については、別個の脱保護段階を必要とするものよりむしろこの工程の中の１つの段階の中で除去できるものを選択するのがよい。これは、式（Ｉ）の化合物を得るのに、工程の終末における脱保護の必要性を最小限にし得る。好ましくは全ての脱保護はキラル補助基を除去させるときに行う。本明細書中で使われる場合は脱保護はキラル補助基の除去を意味するあるいはそれも含む。
【００４０】
水素化物還元剤を用いての還元は、例えばＤＣＭまたはテトラハイドロフランのような不活性非プロトン性溶媒中で、窒素雰囲気下、通常極端でない温度、例えば−１０〜６０℃、特に１０℃〜６０℃、中でも室温で、行うことができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物は臭化６−（４−フェニブトキシ）ヘキシルの酸化から調製することができ、この調製はＤＥ ３４１４７５２に記載されている。
【００４２】
上記で定義された式（ＩＩ）の化合物はまた本発明の１態様を形成するものであり、特にいくつかの非限定的な例を以下に挙げる：１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］エタノール；２−｛［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−３−メチルペンタン−１−オール；２−｛［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−３−メチルブタン−１−オール；２−｛［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール；２−｛［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−３−メチルペンタン−１−オール。
【００４３】
また上記で定義された式（ＩＩ）の化合物の調製方法も提供されるが、この方法は、式（ＩＶ）
【化３３】
2004503519.tif 000015
（式中、Ｗはキラル補助基であり、またＰ３およびＰ４は上記で定義されたとおりである）で表わされる化合物を、例えば水素化物源（例えばホウ水素化ナトリウム）のような還元剤で処理する段階を含む。好ましくはこの工程は、例えば塩化カルシウムのような不活性金属塩の存在下で、好ましくは極端でない温度、例えば０℃のような室温以下の温度で行う。これにより、所望の立体化学を、安価で比較的無害の試薬を用いて、合成の初期段階での良好な鏡像異性体過剰で、効率よく導入することが可能となる。さらにこの鏡像異性体過剰は、この工程の生成物を再結晶させることにより増大させることも可能である。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物群は新規なものであり、本発明のもう１つの態様を形成するものであるが、特に、いくつかの非限定的な例として以下を挙げる：１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］エタノン；１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］アミノ｝エタノン；１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝エタノン；２−［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン；１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ｝エタノン。
【００４５】
式（ＩＶａ）
【化３４】
2004503519.tif 000016
（式中、Ｐ３およびＰ４は上記で定義されたとおりである）で表わされる化合物群は、式（Ｖ）
【化３５】
2004503519.tif 000017
（式中、Ｘは離脱基、例えばハロゲン（好ましくは臭素）を表わし、またＰ３およびＰ４は上記で定義されたとおりである）で表わされる化合物群を、通常の温度（０〜６０℃）、例えば室温で、不活性溶媒中の非求核塩基の存在下で、（Ｓ）−フェニルグリシノールで処理することにより調製することができる。Ｐ３およびＰ４は、それらが結合している酸素と一緒になって、この反応中アセトニドとなっているのが好ましい。
【００４６】
式（ＩＶ）の化合物群は、式（Ｖａ）
【化３６】
2004503519.tif 000018
（式中、Ｘは離脱基、例えばクロル、ブロモ、ヨードのようなハロゲンである）で表わされる化合物から調製するのが好ましい；あるいは式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖｂ）
【化３７】
2004503519.tif 000019
（式中、Ｘは離脱基、例えばハロゲンである）で表わされる化合物から調製するのが好ましい。
【００４７】
その他の式（ＩＶ）の化合物群は類似の方法により調製することができる。
【００４８】
最も好ましくは式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖａ）の化合物から調製する。式（Ｖａ）の化合物は、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エタノン（これの調製はＧＢ ２１４０ ８００に記載されている）を、アセトン中で、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、窒素雰囲気中、２−メトキシプロペンで処理することにより調製することができる。
【００４９】
その他の式（Ｖ）の化合物群は、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エタノンから標準的な方法により調製することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物中に得られる鏡像異性体過剰は、中間体（ＩＩ）の鏡像異性体過剰に依存し、これがまたキラル補助基の鏡像異性体過剰により影響されているということは当業者には明らかなことであろう。望まれるなら、上記の方法は、ラセミ中間体を用いてのラセミサルメテロールの調製に用いることができる。
【００５１】
しかしながら好ましいことには、この方法は、好適には他の鏡像異性体のない、例えば９０％を越える、好ましくは９５％を越える、特に９９％を越える鏡像異性体過剰で、１つのサルメテロール鏡像異性体を調製する。
【００５２】
好ましくは中間体は、９０％の鏡像異性体過剰、好ましくは９５％を越える、特に９９％を越える鏡像異性体過剰で用いる必要がある。
【００５３】
本発明の他の態様として、式（Ｉ）の化合物、サルメテロール、それらの単一鏡像異性体、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の調製における、式（ＩＩ）と（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物またはそれらの脱保護誘導体の使用がある。
【００５４】
本発明の別の態様で、式（ＩＩｃ）
【化３８】
2004503519.tif 000020
で表わされる化合物またはそれらの単一鏡像異性体あるいはそれらの塩または溶媒和物を提供する。
【００５５】
有利なことには式（ＩＩｃ）の化合物群は結晶性であり、これは精製を容易にするものであり、従って好ましい。
【００５６】
本発明の別の態様では、一般式（ＶＩ）
【化３９】
2004503519.tif 000021
で表わされる中間体またはそれらの塩もしくは溶媒和物；あるいは式（ＶＩａ）
【化４０】
2004503519.tif 000022
で表わされる中間体および／またはそれらの塩もしくは溶媒和物；ならびに／あるいは式（ＶＩｂ）
【化４１】
2004503519.tif 000023
で表わされる中間体またはそれらの塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００５７】
本発明のさらに別の態様では、式（ＶＩＩａ）
【化４２】
2004503519.tif 000024
で表わされる中間体および／またはそれらの塩もしくは溶媒和物ならびに式（ＶＩＩｂ）
【化４３】
2004503519.tif 000025
で表わされる中間体またはそれらの塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００５８】
本発明のさらに別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の調製における式（ＩＩ）の化合物の使用であり、また式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物の調製における式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の使用である。
【００５９】
【実施例】
実施例
ＬＣＭＳを、ＯＤＳ２カラム（５ ｃｍ×４．６ ｍｍ）で、０．０５％ ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）で溶出しながら、流量 １ ｍｌ／ｍｉｎで溶出勾配（０分 １０％Ｂ、０−１２分 ９０％Ｂ、１２−１５分 ９０％Ｂ、１５−１７分 １０％Ｂ）を用いて、２３０ ｎｍで検出を行いながら行った。質量スペクトルは、電気スプレープラスモード（ＥＳ ＋ ｖｅ）を使用しながらＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光器に記録した。
【００６０】
１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］エタノン
（Ｓ）−フェニルグリシン（２８．９ｇ）を２回に分けて、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（４８．９ｍＬ）の溶液に、窒素下で加えた。４時間経ってから、得られた白色沈殿物を濾過により分離し、母液を真空中で濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、その後それを真空中で除去して薄いオレンジ色の固形物を得たが、これを粉砕して、冷やしたアセトニトリル（５０ｍＬ）で摩砕した。得られた固形物を濾過により集めて、アセトニトリル（２ × ３０ｍＬ）で洗浄して白色固形物の表題化合物（３８．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲは δ （ＣＤＣｌ３， ３００Ｍｚ）： １．４７ （６Ｈ， ｓ）， ２．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ９Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４ Ｈｚ）， ３．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ４ Ｈｚ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ）， ３．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ）， ４．７７ （２Ｈ， ｓ）， ６．７−７．７ （８Ｈ， ｍ）を含む。
【００６１】
（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エタノール
メタノール（４５０ｍＬ）中１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エタノン（４４．９ｇ）の冷却された混合物（内部温度２℃）に、窒素中で、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３８．７ｇ）を１回で加えたが、若干の発熱を生じた（最高温度約１２℃）。得られた透明な溶液を０℃まで冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（１０．５ｇ）を５０分の間に４回に分けて加えた。この温度でさらに２時間経った後、揮発性物質を真空中で除去して粘稠な白色スラリーを得たが、これに酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。この混合物をＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌの短い栓を通過させて濾過し、濾過物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粘稠なオレンジ色の油状物質を得た。この油状物質をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解し、１８時間５℃に冷却した。得られた結晶を濾過し、アセトニトリル（３ × ３０ｍＬ）で洗浄して表題の化合物（２３．９ｇ）を得た。濾過操作からの母液を真空中で濃縮し、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に取り込み、１８時間５℃に冷却して、（濾過と洗浄の後）表題化合物の２つ目の収穫物（３．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲは δ （ＣＤＣｌ３， ３００Ｍｚ）： １．４３ （６Ｈ， ｓ）， ２．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ９Ｈｚ）， ２．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ４ Ｈｚ）， ２．８８ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ９ Ｈｚ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４ Ｈｚ）， ３．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ４ Ｈｚ）， ３．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．６４−７．３０ （８Ｈ， ｍ）を含む。
【００６２】
ＬＣＭＳ ＲＴ ＝ ５．１１分、ＥＳ＋ｖｅ ３４４ （ＭＨ）＋
［α］Ｄ２０ ＋ ４３．１ （ＣＨ２Ｃｌ２中 ｃ １．０２ ）
６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサナール
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１４．１ｇ）の混合物を窒素中で１５０℃まで加熱した（この混合物は加熱の前に十分脱気した）。その後臭化６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル（１０．０ｇ）を１回で加え、この混合物を１５０℃で５〜６分撹拌し、その後１０分間２０℃に冷却した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、その後水（１００ｍＬ）を加えた。各層を分離し、水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出を行った。合わせられた有機層を水（２ × １００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して表題化合物（８．４ｇ）を得たが、これはこれ以上精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ ＲＴ ＝ １２．０３分、ＥＳ＋ｖｅ ２４９（ＭＨ）＋
（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］｛６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］｝アミノ｝エタノール
（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エタノール（５００ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の粗６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサナール（４００ｍｇ）との濁った混合物に窒素中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３３ｍｇ）を１回で加えた。初期にゼラチン状の混合物が形成されたが、１５分間で薄まった。得られた淡黄色の溶液を１８時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。この水層を酢酸エチル（３ × ２０ｍＬ）で抽出を行い、また合わせられた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して表題化合物（７２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲは δ （ＣＤＣｌ３， ４００Ｍｚ）： １．１８−１．３８（５Ｈ， ｍ）， １．５３ （６Ｈ， ｓ）， １．４０−１．７１（９Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４１（１Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．７０ （４Ｈ， ｍ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ３．４１（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ４ Ｈｚ）， ３．９０−４．００ （２Ｈ， ｍ），　４．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ４ Ｈｚ）， ４．８３ （２Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ）， ７．１５−７．２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．３７ （７Ｈ， ｍ）を含む。
【００６３】
ＬＣＭＳ ＲＴ ＝ ７．９２分、ＥＳ＋ｖｅ ５７６ （ＭＨ）＋
［α］Ｄ２０ − ９．０ （ＣＨＣｌ３中 ｃ １．６）
（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−４｛１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル｝フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝エタノール（１１０ｍｇ）の溶液をＰｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２Ｏ６０％、５５ｍｇ）上で１８時間水素添加を行った。触媒を濾過により除去し、得られた残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮して、１０ｇ ＳＣＸイオン交換カートリッジにアプライした。このカートリッジをメタノール（４カラム容量）で、その後メタノール中１０％８８０ ＮＨ３水溶液（３カラム容量）で溶出を行った。アンモニア性の溶出物を減圧下で濃縮して、無色の油状物質として表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
【００６４】
ＬＣＭＳ ＲＴ ＝ ６．２７分、ＥＳ＋ｖｅ ４１６ （ＭＨ）＋
［α］Ｄ２０ − １８．５ （メタノール中 ｃ ０．８１）
キラルセルカラム上のキラルＨＰＬＣは、ＲＴ＝９．７０４分でＲ鏡像異性体の存在のみを示した。
【００６５】
（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−４｛１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル｝フェノール、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩
エタノール（２ｍＬ）中（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−４｛１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル｝フェノール（５３ ｍｇ）の溶液を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２４ｍｇ）で処理した。この溶液を蒸発乾固させて固形物（７７ｍｇ）としての表題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣを２５ｃｍ × ０．４６ｃｍのＳｕｍｉｃｈｉｒａｌ ＯＡ−４１００カラム上でヘキサン−ジクロロメタン−エタノール−トリフルオロ酢酸［２４０：１３０：３０：１］を用いて流量１ｍＬ／分で溶出しながら行ったが、Ｒ鏡像異性体（９８．５％）ＲＴ ＝ １８．７８７分とＳ鏡像異性体（１．５％）ＲＴ ＝ １６．４１７分の存在が示された。このｅｅ ＝ ９７％であった。
【００６６】
本詳細な説明および特許請求の範囲をとおして、特に断らない限り、「含む」、ならびに「からなる」および「有する」のようなその変形体は、記載された完全体または段階あるいは完全体の集団の包含を意味し、他の完全体または段階あるいは完全体もしくは段階の集団の排除を意味するものではないことは理解されよう。
【国際公開パンフレット】
2004503519.tif 000048
2004503519.tif 000049
2004503519.tif 000050
2004503519.tif 000051
2004503519.tif 000052
2004503519.tif 000053
2004503519.tif 000054
2004503519.tif 000055
2004503519.tif 000056
2004503519.tif 000057
2004503519.tif 000058
2004503519.tif 000059
2004503519.tif 000060
2004503519.tif 000061
2004503519.tif 000062
2004503519.tif 000063
2004503519.tif 000064
2004503519.tif 000065
2004503519.tif 000066
2004503519.tif 000067
2004503519.tif 000068
2004503519.tif 000069
2004503519.tif 000070
2004503519.tif 000071
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503519.tif 000072
【国際調査報告】
2004503519.tif 000073
2004503519.tif 000074
2004503519.tif 000075
2004503519.tif 000076
2004503519.tif 000077