(57)【要約】一般式(VI)［式中、Ｒ0は、-ＣＨ2-、-ＳＯ-、-Ｏ-、-ＳＯ2-又は-Ｓ-である]で表されるイソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体、並びにそれらの製薬上許容される塩；上記イソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体を含有する組成物；及び、上記イソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体を投与することによる、jun Ｎ-末端キナーゼ(JNK)を阻害することにより軽減される障害を治療又は予防する方法が開示されている。
2004526711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004526711.tif 000108
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２】
2004526711.tif 000109
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
前記第一の置換基又は第二の置換基が、5位、7位又は9位に存在している、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記第一の置換基及び第二の置換基が独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；  及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化３】
2004526711.tif 000110
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化４】
2004526711.tif 000111
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
前記第一の置換基又は第二の置換基が、5位、7位又は9位に存在している、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
前記第一の置換基及び第二の置換基が独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；  及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである、
請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
2004526711.tif 000112
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(ii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化６】
2004526711.tif 000113
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩であって、但し、前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されている、前記化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
前記第一の置換基又は第二の置換基が、5位、7位又は9位に存在している、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
前記第一の置換基又は第二の置換基が独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；  及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
2004526711.tif 000114
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化８】
2004526711.tif 000115
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩であって、但し、前記第一の置換基が7位に存在してハロゲン若しくはニトロであるか又は式(a)で表される基である場合は、当該化合物は二置換されている、前記化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
前記第一の置換基及び第二の置換基が独立して、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
前記第一の置換基及び第二の置換基が独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；  及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである、
請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化９】
2004526711.tif 000116
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１０】
2004526711.tif 000117
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩であって、但し、
前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されており；
当該化合物が一置換されていて第一の置換基を5位又は7位に有する場合は、第一の置換基は式(e)又は式(f)で表される基であり；  及び、
当該化合物が二置換されていて7位に存在する置換基を有する場合は、7位に存在する置換基は式(a)又は式(c)で表される基ではない、
前記化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が二置換されている場合には当該置換基の少なくとも1個は式(d)又は式(f)で表される基であるという条件を満足する、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
(I)  式：
【化１１】
2004526711.tif 000118
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１２】
2004526711.tif 000119
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩；  及び、
(II)  製薬上許容される担体又はビヒクル；
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項2に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項3に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項4に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項5に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項6に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項7に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項8に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項9に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項10に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項11に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項12に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項13に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項14に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３０】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の下記式：
【化１３】
2004526711.tif 000120
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１４】
2004526711.tif 000121
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３１】
前記化合物が一置換されていて、アルコキシ及びアリールオキシ並びに式(a)、式(c)、式(d)、式(e)又は式(f)で表される基からなる群から選択される第一に置換基を有する、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が二置換されている、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一の置換基と第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３５】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項2に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３６】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項3に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３７】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項4に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３８】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項5に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３９】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項6に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４０】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項7に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４１】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項8に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４２】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項9に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４３】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項10に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４４】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項11に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４５】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項12に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４６】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項13に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４７】
JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項14に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４８】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の下記式：
【化１５】
2004526711.tif 000122
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１６】
2004526711.tif 000123
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなり；  前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項４９】
前記障害が中枢神経又は末梢神経の変性疾患であり、前記中枢神経又は末梢神経の変性疾患が、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害又は脊髄損傷である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５１】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項2に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５２】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項3に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５３】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項4に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５４】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項5に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５５】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項6に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５６】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項7に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５７】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項8に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５８】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項9に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項５９】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項10に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項６０】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項11に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項６１】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項12に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項６２】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項13に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項６３】
障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項14に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である、前記方法。
【請求項６４】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の下記式：
【化１７】
2004526711.tif 000124
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１８】
2004526711.tif 000125
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項６５】
前記癌が固形癌である、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が白血病である、請求項64に記載の方法。
【請求項６７】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、前記障害が癌である、前記方法。
【請求項６８】
前記癌が固形癌である、請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が白血病である、請求項67に記載の方法。
【請求項７０】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項2に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項７１】
前記癌が固形癌である、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌が白血病である、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項3に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項７４】
前記癌が固形癌である、請求項73に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌が白血病である、請求項73に記載の方法。
【請求項７６】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項4に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項７７】
前記癌が固形癌である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌が白血病である、請求項76に記載の方法。
【請求項７９】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項5に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８０】
前記癌が固形癌である、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
前記癌が白血病である、請求項79に記載の方法。
【請求項８２】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項6に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８３】
前記癌が固形癌である、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌が白血病である、請求項82に記載の方法。
【請求項８５】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項7に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８６】
前記癌が固形癌である、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌が白血病である、請求項85に記載の方法。
【請求項８８】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項8に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８９】
前記癌が固形癌である、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌が白血病である、請求項88に記載の方法。
【請求項９１】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項9に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９２】
前記癌が固形癌である、請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
前記癌が白血病である、請求項91に記載の方法。
【請求項９４】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項10に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９５】
前記癌が固形癌である、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が白血病である、請求項94に記載の方法。
【請求項９７】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項11に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９８】
前記癌が固形癌である、請求項97に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が白血病である、請求項97に記載の方法。
【請求項１００】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項12に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０１】
前記癌が固形癌である、請求項100に記載の方法。
【請求項１０２】
前記癌が白血病である、請求項100に記載の方法。
【請求項１０３】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項13に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０４】
前記癌が固形癌である、請求項103に記載の方法。
【請求項１０５】
前記癌が白血病である、請求項103に記載の方法。
【請求項１０６】
癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項14に記載の化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０７】
前記癌が固形癌である、請求項106に記載の方法。
【請求項１０８】
前記癌が白血病である、請求項106に記載の方法。
【請求項１０９】
以下の式：
【化１９】
2004526711.tif 000126
2004526711.tif 000127
2004526711.tif 000128
2004526711.tif 000129
2004526711.tif 000130
2004526711.tif 000131
2004526711.tif 000132
2004526711.tif 000133
2004526711.tif 000134
2004526711.tif 000135
2004526711.tif 000136
2004526711.tif 000137
2004526711.tif 000138
2004526711.tif 000139
2004526711.tif 000140
2004526711.tif 000141
2004526711.tif 000142
2004526711.tif 000143
2004526711.tif 000144
2004526711.tif 000145
2004526711.tif 000146
2004526711.tif 000147
2004526711.tif 000148
2004526711.tif 000149
2004526711.tif 000150
2004526711.tif 000151
2004526711.tif 000152
2004526711.tif 000153
2004526711.tif 000154
2004526711.tif 000155
2004526711.tif 000156
2004526711.tif 000157
2004526711.tif 000158
2004526711.tif 000159
2004526711.tif 000160
2004526711.tif 000161
2004526711.tif 000162
2004526711.tif 000163
2004526711.tif 000164
2004526711.tif 000165
2004526711.tif 000166
2004526711.tif 000167
2004526711.tif 000168
2004526711.tif 000169
2004526711.tif 000170
2004526711.tif 000171
2004526711.tif 000172
2004526711.tif 000173
で表される化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１０】
以下の式：
【化２０】
2004526711.tif 000174
[式中、Ａ及びＢは、
【表１】
2004526711.tif 000175
2004526711.tif 000176
である]で表される化合物又は当該化合物の製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１.  技術分野
本発明は、概して、イソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体；イソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン及びそれらの誘導体を含有する組成物；及び、治療又は予防を必要とする患者に有効量のイソチアゾロアントロン、イソオキサゾロアントロン、イソインドールアントロン又はそれらの誘導体を投与することを含んでなる、jun Ｎ-末端キナーゼ(JNK)を阻害することにより軽減される疾患(disease)又は障害(disorder)を治療又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２.  発明の背景
jun Ｎ-末端キナーゼ(JNK)経路は、細胞を環境ストレスに晒したり、又は、細胞を炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokines)で処理することにより活性化される。JNK経路の標的には、転写因子c-jun及びATF2などが含まれる(Whitmarsh A. J.,及び Davis R. J.J. Mol. Med.74：589-607, 1996)。これらの転写因子は、多くの遺伝子のプロモーターにおいて、ホモ-及びヘテロ-二量体複合体としてAP-1部位及びAP-1様部位に結合する塩基性ロイシンジッパー(bZIP)群のメンバーである(Karin M., Liu Z. G. 及び Zandi E.Curr Opin Cell Biol9：240-246, 1997)。JNKは、c-jun及びATF-2のＮ-末端領域に結合して、各転写因子の活性化ドメイン内の2つの部位をリン酸化する(Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M.Genes Dev.7：2135-2148, 1993； Mohit A. A., Martin M. H., 及び Miller C. A.Neuron14：67-75, 199)。3種類のJNK酵素が、異なった遺伝子の産物として同定されている(Hibiら, 前掲； Mohitら, 前掲)。JNKの異なった10種類のイソ型が同定されている。別の見方をすれば、これらは、3種類の異なった遺伝子であるJNK1、JNK2及びJNK3がスプライシングされた形態である。JNK1及びJNK2は、ヒト組織の至る所で発現するが、JNK3は、脳、心臓及び精巣で選択的に発現する(Dong, C.,Yang, D., Wysk, M., Whitmarsh, A., Davis, R., Flavell, R.Science270：1-4,1998)。あるいは、遺伝子転写物はスプライシングされて4つのJNK1からなるイソ型、4つのJNK2からなるイソ型、及び2つのJNK3からなるイソ型を生成する。JNK1及びJNK2は、哺乳動物の広範な組織で発現するが、JNK3は、殆ど脳においてのみ発現する。JNKシグナリングの選択性は、JNK経路成分の特異的相互作用を介して、シグナリングカスケードの多様な成分に選択的に結合するスカフォールドタンパク質を用いて達成される。JIP-1(JNK-相互作用タンパク質-1)は、MAPKモジュールに選択的に結合する，MLK → JNKK1 → JNK。それは、多様な他のMAPKカスケード酵素に対して結合アフィニティーを有しない。基質特異性を保つために、別のMAPKシグナリングカスケードに対して異なったスカフォールドタンパク質が存在しているように見える。
【０００３】
JNKは、Thr-183及びTyr-185の2カ所がリン酸化されることで活性化する。2つのMAPKKレベル酵素である、JNKK1(MKK4としても知られている)及びJNKK2(MKK7)は、細胞中でのJNKの活性化を媒介することができる(Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.-Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson G. L., 及び Karin M.Science268：286-289, 1995； Tournier C., Whitmarsh A. J., Cavanagh J., Barrett T., 及び Davis R. J.Proc. Nat. Acad. Sci. USA94：7337-7342, 1997)。JNKK2はJNKを特異的にリン酸化し、他方、JNKK1はp38をもリン酸化して活性化し得る。JNKK1及びJNKK2のいずれも、哺乳動物の広範な組織で発現する。JNKK1及びJNKK2は、MAPKKK酵素、MEKK1及び2によって活性化される(Lange-Carter C. A., Pleiman C. M., Gardner A. M., Blumer K. J., 及び Johnson G. L.Science260：315-319, 1993； Yan M., Dai J. C., Deak J. C., Kyriakis J. M., Zon L. I., Woodgett J. R., 及び Templeton D. J.Nature372：798-781, 1994)。MEKK1及びMEKK2は、いずれも、哺乳動物の広範な組織で発現する。
【０００４】
JNK経路の活性化は多くの疾患の背景で実証されており、医薬の発見のためにこの経路を標的とすることへの理論的根拠を与えている。さらに、分子遺伝学的アプローチにより、幾つかの疾患で、発病におけるこの経路の役割が確認された。例えば、自己免疫性及び炎症性疾患は、免疫系の過活性化により発症する。活性化された免疫細胞は、サイトカインや、成長因子、細胞表面受容体、細胞接着分子、分解性酵素などの炎症性分子をコードする多くの遺伝子を発現する。これらの遺伝子の多くは、JNK経路によって、TNFaや、IL-2、E-セレクチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えば、コラゲナーゼ-１などを含む、転写因子AP-1及びATF-2の活性化を介して調節される(Manning A. M. 及び Mercurio F.Exp Opin Invest Drugs6：555-567, 1997)。単球や、組織大食細胞、組織肥満細胞は、TNFa産生の主要な源である。細菌のリポ多糖-刺激大食細胞や、FceRII受容体を介して刺激されたマスト細胞におけるTNFaの産生は、JNK経路によって調節されている(Swantek J. L., Cobb M. H., Geppert T. D.Mol. Cell. Biol.17：6274-6282, 1997； Ishizuka, T., Tereda N., Gerwins, P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G. R., Johnson G. L., 及び Gelfland E. W.Proc. Nat. Acad. Sci. USA94：6358-6363, 1997)。JNKの活性化を阻害することで、これらの細胞からのTNFaの分泌が効果的に調節される。従って、JNK経路は、この重要な炎症性サイトカインの産生を調節する。マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)は、慢性関節リウマチ患者の軟骨及び骨の侵食や、他の自己免疫性疾患を患う患者の全身の組織破壊を促進する。MMP-3及びMMP-9などのMMPや、II型及びIV型コラゲナーゼの誘導的発現は、JMK経路及びAP-1の活性化を介して調節される(Gum, R., Wang, H., Lengyel, E., Juarez, J., 及び Boyd, D.Oncogene14：1481-1493, 1997)。TNFa、IL-1、又はFasリガンドで活性化された、ヒトのリウマチにかかった滑膜細胞では、JNK経路が活性化される(Han Z., Boyle D. L., Aupperle K. R., Bennett B., Manning A. M., Firestein G. S.J. Pharm. Exp. Therap.291：1-7, 1999； Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma T., Kobata T., Sumida T., 及び Nishioka K.Arth & Rheum40：919, 1997)。JNKの活性化を阻害することにより、AP-1の活性化及びコラゲナーゼ-１の発現が抑制される(Hanら, 前掲)。従って、JNK経路は、慢性関節リウマチに関与する細胞におけるMMPの発現を調節する。
【０００５】
Ｔリンパ球が不適切に活性化されることにより、喘息や、炎症性腸疾患、多発性硬化症などの多くの自己免疫性疾患が発症し、永く続く。JNK経路は、Ｔ細胞内において、抗原刺激及びCD28受容体同時刺激により活性化され、成長因子IL-2の産生及び細胞増殖を調節する(Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y.Cell77：727-736, 1994； Faris M., Kokot N., Lee L., 及び Nel A. E.J. Biol. Chem.271：27366-27373, 1996)。遺伝的にJNKK1を欠失しているマウスの末梢Ｔ細胞は、CD28同時刺激及びPMA/Ca2+イオノフォア活性化の後、増殖及びIL-2産生の低下を示すが、これは、これらの細胞におけるJNK経路の役割についての重要な証拠を示すものである(Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A. J.,ら、J. Exp. Med.186：941-953, 1997)。補助細胞由来の同時刺激シグナルが無い条件下で抗原受容体刺激により活性化されたＴ細胞がIL-2合成能を失い、いわゆるクローン麻痺の状態になることは知られている。これは、自己反応性Ｔ細胞集団を末梢循環から排除する重要な過程である。アネルギー性Ｔ細胞が、たとえJNK酵素の発現が不変であったとしても、CD3-及びCD-28受容体の同時刺激に応答してJNK経路を活性化できないことは注目すべきである(Li W., Whaley C. D., Mondino A., 及び Mueller D. L.Science271：1272-1276, 1996)。最近、JNK欠失マウスを用いた試験により、JNK経路が、Ｔ細胞の活性化及びＴヘルパー1及び2細胞型への分化において重要な役割を担っていることが示された。JNK1又はJNK2ノックアウトマウスは正常に生育し、表現型も特に目立たない。これらのマウスから得た活性化されたナイーブCD4+Ｔ細胞は、IL-2を産生できず、充分に増殖しない(Sabapathy, K, Hu, Y, Kallunki, T, Schreiber, M, David, J-P, Jochum, W, Wagner, E, Karin, M.Curr Biol9：116-125, 1999)。これらのマウス由来のＴ細胞においてＴ細胞の分化を誘導して、Th1細胞(IFN-g及びTNFβのプロデューサー)及びTh2エフェクター細胞(IL-4，IL-5，IL-6，IL-10及びIL-13のプロデューサー)を生成させることは可能である。JNK1又はJNK2のいずれかが欠失したマウスは、Th1エフェクター細胞がIFNgを発現する能力を選択的に欠く結果となる。このことにより、JNK1及びJNK2はＴ細胞内において重複する機能を有さず、それらは、細胞の増殖、分化及び死の制御において異なった役割を担っていることが示唆される。従って、JNK経路は、抗原に対するＴ細胞の応答の調節に関して重要なポイントである。
【０００６】
世界の年間死亡総数のほぼ1/4は、心臓血管疾患(CVD)が原因となっている。アテローム性動脈硬化症や再狭窄などの血管の疾患は、生命維持に必要な器官への血流を制限する血管壁の異常な成長に由来する。JNK経路は、アテローム形成の刺激により活性化されて、血管細胞内での、局部的なサイトカイン及び成長因子の産生を調節する(Yang, DD, Conze, D, Whitmarsh, AJ,ら,Immunity, 9：575, 1998)。さらに、血流量、血行力学的力及び血液容積が変化することにより、血管内皮内でJNKが活性化され、その結果、AP-1が活性化され、プロ-アテローム性動脈硬化遺伝子が発現する(Aspenstrom P., Lindberg U., 及び Hall A.Curr. Biol.6：70-77, 1996)。心臓、腎臓及び脳における、虚血及び再灌流を伴う虚血は、細胞死及び瘢痕形成を引き起こし、最終的には、鬱血性心不全、腎不全、又は大脳機能異常に至る。臓器移植において、予め虚血状態にあるドナーの臓器を再灌流することにより、急性の白血球介在組織損傷が生じ及び移植片の機能が遅延する。JNK経路は、虚血と再灌流によって活性化され(Li Y., Shyy J., Li S., Lee J., Su B., Karin M., Chien S.,Mol. Cell. Biol.16：5947-5954, 1996)、JNK応答性遺伝子の活性化と白血球介在組織損傷が引き起こされる。多くの異なった背景において、JNKの活性化は、プロ-アポトーシス又は抗-アポトーシスであり得る。JNKが活性化されると、それに相関して、虚血と再灌流に続く心臓組織のアポトーシスが増強される(Pombo CM, Bonventre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis J. M, Force T.J. Biol. Chem.269：26546-26551, 1994)。
【０００７】
癌の特徴は、細胞の制御されない成長、増殖及び移動である。癌は米国における主要な死亡原因の第2位を占めており、1996年には、50万人が癌で死亡し、新たに130万人が癌に罹患した。シグナル伝達経路が細胞トランスフォーメーション及び癌の一因となっているというのは、一般に受け入れられている概念である。AP-1へと至るJNK経路は、癌において重要な役割を担っているようである。c-junの発現は、初期肺癌において変化し、非小細胞性肺癌で成長因子シグナリングを媒介し得る(Yin T., Sandhu G., Wolfgang C. D., Burrier A., Webb R. L., Rigel D. F. Hai T., 及び Whelan J.,J. Biol. Chem.272：19943-19950, 1997)。実際、細胞内でのc-junの過発現によりトランスフォーメーションが起こり、c-jun活性をブロッキングすることで、MCF-7のコロニー形成が阻害される(Szabo E., Riffe M., Steinberg S. M., Birrer M. J., Linnoila R. I.,Cancer Res.56：305-315, 1996)。DNA損傷因子、電離放射線及び腫瘍壊死因子は、JNK経路を活性化する。JNKの活性化は、c-junの産生及び活性を調節するのみならず、p53のリン酸化を調節することができ、従って、細胞周期の進行を調節できる(Chen T. K., Smith L. M., Gebhardt D. K., Birrer M. J., Brown P. H.,Mol. Carcinogenesis15：215-226, 1996)。慢性骨髄性白血病で見られるt(9,22)フイラデルフィア染色体相互転座を伴う腫瘍遺伝子BCR-Ablは、JNKを活性化して、造血細胞のトランスフォーメーションを引き起こす(Milne D. M., Campbell L. E., Campbell D. G., Meek D. W.,J. Biol. Chem.270：5511-5518, 1995)。JIP-1と呼ばれている天然のJNK阻害性タンパク質によるJNK活性化の選択的阻害は、BCR-Ablの発現により引き起こされる細胞トランスフォーメーションをブロックする(Raitano A. B., Halpern J. R., Hambuch T. M., Sawyers C. L.,Proc. Nat. Acad. Sci USA92：11746-11750, 1995)。従って、JNK阻害剤は、トランスフォーメーション及び腫瘍細胞増殖をブロックし得る。
【０００８】
卒中は米国における主要な死亡原因の第3位を占めており、また、能力障害の主要な原因でもある。アルツハイマー病(AD)やパーキンソン病(PD)などの神経変性疾患に加えて、卒中は、卒中に襲われた人々の生活の質に大きな影響を与えることにより、医療産業に大きな重荷を課す。卒中、AD又はPDによってある領域の神経細胞を失うと、それらの患者たちには、筋肉運動及び／又は認識に欠陥が見られるようになる。傷害に反応してニューロンが死ぬ機構はまだ十分に解明されていないが、しかしながら、JNK経路の活性化はニューロンのアポトーシスのための主要なシグナル経路として関与している。(査読用として、Mielke K. 及び Herdegen T.Prog. Neurobiol.61：45-60, 2000 を参照されたい)。様々な傷害がニューロン内のJNK経路を活性化することが示されている。例えば、軸索切断又は再灌流を伴う虚血を経験したラットの脳では神経細胞が失われているのが観察されるが、そのような脳において、JNKの活性化とc-junのリン酸化が見られている(Herdegen T., Claret F.-X., Kallunki, T., Matin-Villalba A., Winter C., Hunter T. 及び Karin M.J. Neurosci.18：5124-5135, 1998)。さらに、JNK経路における上流キナーゼ(upstream kinase)であるMLK-3(mixed lineage kinase-3)をCEP-1347で阻害すると、インビトロで成長因子の使用を中止した後での運動ニューロン細胞の死が防止され(Maroney A. C., Glicksman M. A., Basma A. N., Walton K. M., Knight Jr. E., Murphy C. A., Bartlett B. A., Finn J. P., Angeles T., Matsuda Y., Neff N. T. 及び Dionne C. A.,J. Neurosci.18：104-111, 1998)、大細胞性基底核(nucleus basalis magnocellularis)の興奮毒性損傷後、コリン作動性ニューロンが保護され(Saporito M. S., Brown、E. R., Miller M. S., Murakata C., Neff N. H., Vaught J. L., 及び Carswell S.Neuroscience86：461-472, 1998)、及び、神経毒素である1-メチル-4-フェニルテトラヒドロピリジンで処理されたマウスの中脳ドーパミンニューロンの変性が妨げられた(Saporito M. S., Brown E. M., Miller M. S. 及び Carswell S.J. Pharm. Exp. Ther., 1999)。JNK1酵素とJNK2酵素は広範な組織に分布しているが、JNK3は、脳において選択的に発現し、心臓と精巣では、それほど発現しない(Dong C., Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R., 及び Flavell R.Science270：1-4, 1998)。JNK3はこのように分布が限られているので、ニューロンのアポトーシスを介在する主要なキナーゼであり得る。ニューロンのアポトーシスにJNK3が関与していることを支持するものとして、JNK3をコードする遺伝子が破壊されたマウスは、カイニン酸により誘発される痙攣とそれに続く海馬ニューロン細胞の死に対する抵抗性を獲得する(Yang D. D., Kuan C.-Y., Whitmarsh A. J., Rincon M., Zheng T. S., Davis R. J., Rakic P. 及び Flavell R. A.Nature389：865-870, 1997)。ニューロンのアポトーシスにおけるJNK経路の役割は、益々増えつつある証拠によって示されている。従って、中枢神経系(CNS)の障害及び疾患において観察されるニューロン細胞の死は、選択的JNK阻害剤によって防止できるはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、当技術分野では、JNKの変化に関連する疾患の治療と予防、JNKを調節する物質を含有する組成物、並びに、JNKを調節する方法及びJNKを調節することにより軽減される障害の治療方法と予防方法についてのニーズが存在する。本発明は、これらのニーズを満たすものであり、関連するさらなる利益を提供するものである。
【００１０】
本明細書の第二節(背景技術)で引用又は同定したいずれの参考文献についても、そのような参考文献が本出願の先行技術であると解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
３.  発明の概要
本発明は、一般式(I)：
【化１】
2004526711.tif 000003
【００１２】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２】
2004526711.tif 000004
【００１３】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【００１４】
一実施態様において、式(I)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化３】
2004526711.tif 000005
【００１５】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【００１６】
本発明は、さらに、一般式(II)：
【化４】
2004526711.tif 000006
【００１７】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化５】
2004526711.tif 000007
【００１８】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
【００１９】
一実施態様において、式(II)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化６】
2004526711.tif 000008
【００２０】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【００２１】
本発明は、さらに、一般式(III)：
【化７】
2004526711.tif 000009
【００２２】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(ii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化８】
2004526711.tif 000010
【００２３】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物又はその製薬上許容される塩を提供するが、但し、前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されている。
【００２４】
一実施態様において、式(III)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化９】
2004526711.tif 000011
【００２５】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されている。
【００２６】
本発明は、さらに、一般式(IV)：
【化１０】
2004526711.tif 000012
【００２７】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１１】
2004526711.tif 000013
【００２８】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物又はその製薬上許容される塩を提供するが、但し、前記第一の置換基が7位に存在してハロゲン若しくはニトロであるか又は式(a)で表される基である場合は、当該化合物は二置換されている。
【００２９】
一実施態様において、式(IV)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１２】
2004526711.tif 000014
【００３０】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、前記第一の置換基が7位に存在してハロゲン若しくはニトロであるか又は式(a)で表される基である場合は、当該化合物は二置換されている。
【００３１】
本発明は、さらに、一般式(V)：
【化１３】
2004526711.tif 000015
【００３２】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１４】
2004526711.tif 000016
【００３３】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物又はその製薬上許容される塩を提供するが、但し、
前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されており；
当該化合物が一置換されていて第一の置換基を5位又は7位に有する場合は、第一の置換基は式(e)又は式(f)で表される基であり；  及び、
当該化合物が二置換されていて7位に存在する置換基を有する場合は、7位に存在する置換基は式(a)又は式(c)で表される基ではない。
【００３４】
一実施態様において、式(V)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１５】
2004526711.tif 000017
【００３５】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、
前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されており；
当該化合物が一置換されていて第一の置換基を5位又は7位に有する場合は、第一の置換基は式(e)又は式(f)で表される基であり；  及び、
当該化合物が二置換されていて7位に存在する置換基を有する場合は、7位に存在する置換基は式(a)又は式(c)で表される基ではない。
【００３６】
式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKを調節するのに有用である。従って、式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防するのに有用である。好ましくは、式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKを阻害する。式(I)〜式(V)の化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、さらに、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全(conjunctive heart failure)、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患を治療するのに有用である。
【００３７】
本発明は、さらに、式(I)〜式(V)の化合物又はそれらの製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する医薬組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、さらに、
(Ａ)  式(VI)：
【化１６】
2004526711.tif 000018
【００３９】
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１７】
2004526711.tif 000019
【００４０】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩；  及び、
(Ｂ)  製薬上許容される担体又はビヒクル；
を含んでなる医薬組成物に関する。
【００４１】
一実施態様において、式(VI)の化合物の第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し、第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化１８】
2004526711.tif 000020
【００４２】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【００４３】
上記組成物は、JNKを調節するのに有用である。従って、上記組成物は、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防するのに有用である。好ましくは、上記組成物は、JNKを阻害する。上記組成物は、さらに、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患を治療するのに有用である。
【００４４】
本発明は、さらに、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防する方法に関し、当該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００４５】
本発明は、さらに、障害を治療又は予防する方法に関し、当該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、その際、前記障害は、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である。
【００４６】
本発明は、さらに、癌を治療又は予防する方法に関し、当該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００４７】
本発明は、図面の簡単な説明、詳細な説明、及び、本発明の非限定的な実施態様を例示することを意図している実施例を参照することで、より完全に理解することができる。
【００４８】
４.  図面の簡単な説明
図１は、神経毒6-OHDAに晒した後のラットの腹側中脳ニューロン(ventral mesencephalan neurons)におけるドーパミン取り込みに対する化合物(ＣＣ)の効果を示している。図１において、◆は、6-OHDAのみで処理された腹側中脳ニューロンを表し、-◆-は、6-OHDAと化合物(ＣＣ)で処理された腹側中脳ニューロンを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
５.  発明の詳細な説明
５.１  定義
本明細書で使用する場合、上記で使用されている用語は以下の意味を有する。
【００５０】
「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する、飽和しているか又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルなど、並びに、より長鎖のアルキル基、例えば、ヘプチル及びオクチルなどを挙げることができる。アルキル基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。不飽和アルキルには、以下に記載されているアルケニル基及びアルキニル基が包含される。
【００５１】
「アルケニル基」は、1個以上の二重結合を有する、一価の非分枝鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と共役していてもよいし、共役していなくてもよい。適するアルケニル基としては、限定するものではないが、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、及び、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどを挙げることができる。アルケニル基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい
「アルキニル基」は、1個以上の三重結合を有する、一価の非分枝鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基と共役していてもよいし、共役していなくてもよい。適するアルキニル基としては、限定するものではないが、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、及び、4-ブチル-2-ヘキシニルなどを挙げることができる。アルキニル基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「トリフルオロメチル」は、-ＣＦ3を意味する。
「スルホニル」は、-ＳＯ3Ｈを意味する。
「カルボキシル」は、-ＣＯＯＨを意味する。
「アルコキシ」は、-Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義されている。
【００５２】
「アルコキシアルコキシ」は、-Ｏ-(アルキル)-Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は、独立して、上記で定義されているアルキル基である。好ましくは、アルコキシアルコキシは、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3又は-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」は、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義されている。
【００５４】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、-(アルキル)-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義されている。
【００５５】
「アルコキシアルキル」は、-(アルキル)-Ｏ-(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は、独立して、上記で定義されているアルキル基である。好ましくは、アルコキシアルキルは、-ＣＨ2ＯＣＨ3又は-ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3である。
【００５６】
「アリール」は、5〜10個の環原子を含んでいる炭素環式又はヘテロ環式の芳香族基を意味する。炭素環式芳香族基の環原子は、全て炭素原子である。炭素環式芳香族基としては、限定するものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルなど、並びに、ベンゾ縮合炭素環式部分、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどを挙げることができる。炭素環式芳香族基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。好ましくは、炭素環式芳香族基はフェニル基である。ヘテロ環式芳香族基の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは、1〜3個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環式芳香族基の例証的な例としては、限定するものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-トリアゾリル、(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル(phienyl)、イソオキサゾリル、インドリル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルなどを挙げることができる。ヘテロ環式芳香族基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロ環式芳香族基は、2〜5個の炭素原子と1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式環である。
【００５７】
「アリールオキシ」は、-Ｏ-アリール基を意味し、ここで、アリールは上記で定義されている通りである。アリールオキシ基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環はフェニル基である。
【００５８】
「アリールアルキル」は、-(アルキル)-(アリール)を意味し、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義されている。好ましくは、アリールアルキルは、ベンジル(即ち、-ＣＨ2-フェニル)、又は、-ＣＨ2-ピリジニルである。
【００５９】
「アリールアルキルオキシ」は、-Ｏ-(アルキル)-(アリール)を意味し、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義されている。好ましくは、アリールアルキルオキシは、-Ｏ-ベンジル、又は、-Ｏ-ＣＨ2-ピリジニルである。
【００６０】
「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子を含有し、炭素-炭素多重結合を有しない単環式又は多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなど、並びに、飽和環式テルペン及び飽和二環式テルペンなどを挙げることができる。シクロアルキル基は置換されいなくてもよいし、又は、置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式環又は二環式環である。
【００６１】
「シクロアルキルオキシ」は、-Ｏ-(シクロアルキル)を意味し、ここで、シクロアルキルは上記で定義されている。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、-Ｏ-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味し、ここで、シクロアルキル及びアルキル上記で定義されている。好ましくは、シクロアルキルアルキルオキシは、-ＯＣＨ2-シクロヘキシルである。
【００６２】
「アルキリデン」は、二価の基-ＣｎＨ2ｎ-[ここで、ｎは、1〜8の整数である]を意味する。「アルキリデン」は、例えば、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-などであり、これらは、置換されていないか、又は、1個以上のアルキル基で置換されている。
【００６３】
「ヘテロ原子含有アルキリデン」は、少なくとも1個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられているアルキリデンを意味する。「ヘテロ原子含有アルキリデン」は、例えば、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2-などであり、これらは、置換されていないか、又は、1個以上のアルキル基で置換されている。
【００６４】
「アミノアルコキシ」は、-Ｏ-(アルキル)-ＮＨ2を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
「モノ-アルキルアミノ」は、-ＮＨ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
「ジ-アルキルアミノは、-Ｎ(アルキル)(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は独立して、上記で定義されているアルキル基である。
「モノ-アルキルアミノアルコキシ」は、-Ｏ-(アルキル)-ＮＨ(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は独立して、上記で定義されているアルキル基である。
「ジ-アルキルアミノアルコキシ」は、-Ｏ-(アルキル)Ｎ(アルキル)(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は独立して、上記で定義されているアルキル基である。
「アリールアミノ」は、-ＮＨ(アリール)を意味し、ここで、アリールは上記で定義されている。
「アリールアルキルアミノ」は、-ＮＨ-(アルキル)-(アリール)を意味し、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義されている。好ましくは、アリールアルキルアミノは、-ＮＨ-ベンジル、又は、-ＮＨＣＨ2-ピリジニルである。
【００６５】
「アルキルアミノ」は、-ＮＨ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
「シクロアルキルアミノ」は、-ＮＨ-(シクロアルキル)を意味し、ここで、シクロヘキシルは上記で定義されている。
「シクロアルキルアルキルアミノ」は、-ＮＨ-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記で定義されている。好ましくは、シクロアルキルアルキルアミノは、-ＮＨＣＨ2-シクロヘキシルである。
「アミノアルキル」は、-(アルキル)-ＮＨ2を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
「モノ-アルキルアミノアルキルは、-(アルキル)-ＮＨ(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は独立して、上記で定義されているアルキル基である。
「ジ-アルキルアミノアルキル」は、-(アルキル)-Ｎ(アルキル)(アルキル)を意味し、ここで、各「アルキル」は独立して、上記で定義されているアルキル基である。
【００６６】
表現「JNKの変化」又は「JNKを調節することにより」は、JNK1遺伝子、JNK2遺伝子及びJNK3遺伝子によって発現されるタンパク質及びその全てのイソ型の阻害又は活性化を意味し、好ましくは、阻害を意味する。
「JNK」は、JNK1遺伝子、JNK2遺伝子及びJNK3遺伝子によって発現されるタンパク質及びその全てのイソ型を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される表現「製薬上許容される塩」には、限定するものではないが、式(I)〜式(VI)の化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩が包含される。本質的に塩基性である化合物は、種々の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性の化合物の製薬上許容される酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸である。適する有機酸としては、限定するものではないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic acid)、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び、パモ酸(即ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)などを挙げることができる。適する無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などを挙げることができる。アミン部分を含んでいる化合物は、上記した酸の他に種々のアミノ酸と製薬上許容される塩を形成することができる。本質的に酸性である化合物は、製薬上許容される種々のカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩など、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩などを挙げることができる。従って、式(I)〜式(VI)の化合物の「製薬上許容される塩」は、任意の且つ全ての許容される塩形態を包含することが意図されている。
【００６８】
５.２  新規化合物
５.２.１  式(I)の化合物
本発明は、一般式(I)：
【化１９】
2004526711.tif 000021
【００６９】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ,若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２０】
2004526711.tif 000022
【００７０】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。
【００７１】
一実施態様において、式(I)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２１】
2004526711.tif 000023
【００７２】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【００７３】
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。さらに好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【００７４】
式(I)の化合物の第二の好ましいクラスは、
前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在し；
前記第一の置換基又は第二の置換基は、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【００７５】
５.２.２  式(II)の化合物
本発明は、一般式(II)：
【化２２】
2004526711.tif 000024
【００７６】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２３】
2004526711.tif 000025
【００７７】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。
【００７８】
一実施態様において、式(II)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２４】
2004526711.tif 000026
【００７９】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【００８０】
式(II)の化合物の好ましいサブクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。さらに好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【００８１】
式(II)の化合物の第二の好ましいサブクラスは、
前記第一の置換基又は第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【００８２】
５.２.３  式(III)の化合物
本発明は、一般式(III)：
【化２５】
2004526711.tif 000027
【００８３】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(ii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２６】
2004526711.tif 000028
【００８４】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物及びその製薬上許容される塩を包含するが、但し、前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されている。
【００８５】
一実施態様において、式(III)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２７】
2004526711.tif 000029
【００８６】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されている。
【００８７】
式(III)の化合物の好ましいサブクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。さらに好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【００８８】
式(III)の化合物の第二の好ましいサブクラスは、
前記第一の置換基又は第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【００８９】
５.２.４  式(IV)の化合物
本発明は、一般式(IV)：
【化２８】
2004526711.tif 000030
【００９０】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化２９】
2004526711.tif 000031
【００９１】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物及びその製薬上許容される塩を包含するが、但し、前記第一の置換基が7位に存在してハロゲン若しくはニトロであるか又は式(a)で表される基である場合は、当該化合物は二置換されている。
【００９２】
一実施態様において、式(IV)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化３０】
2004526711.tif 000032
【００９３】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、前記第一の置換基が7位に存在してハロゲン若しくはニトロであるか又は式(a)で表される基である場合は、当該化合物は二置換されている。
【００９４】
式(V)の化合物の好ましいクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【００９５】
式(IV)の化合物の第二の好ましいサブクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が、独立して、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基である化合物である。
【００９６】
式(IV)の化合物の別の好ましいサブクラスは、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【００９７】
５.２.５  式(V)の化合物
本発明は、一般式(V)：
【化３１】
2004526711.tif 000033
【００９８】
[式中、
前記式で表される化合物は、(i)一置換されていて、5位、7位又は9位に存在する第一の置換基を有するか、(ii)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、(iii)二置換されていて、7位に存在する第一の置換基と9位に存在する第二の置換基を有するか、又は、(iv)二置換されていて、5位に存在する第一の置換基と7位に存在する第二の置換基を有し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化３２】
2004526711.tif 000034
【００９９】
(式中
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される新規化合物及びその製薬上許容される塩を包含するが、但し、
前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されており；
当該化合物が一置換されていて第一の置換基を5位又は7位に有する場合は、第一の置換基は式(e)又は式(f)で表される基であり；  及び、
当該化合物が二置換されていて7位に存在する置換基を有する場合は、7位に存在する置換基は式(a)又は式(c)で表される基ではない。
【０１００】
一実施態様において、式(V)の化合物の第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化３３】
2004526711.tif 000035
【０１０１】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基であるが、但し、
前記第一の置換基がハロゲン又はアルコキシである場合は、当該化合物は二置換されており；
当該化合物が一置換されていて第一の置換基を5位又は7位に有する場合は、第一の置換基は式(e)又は式(f)で表される基であり；  及び、
当該化合物が二置換されていて7位に存在する置換基を有する場合は、7位に存在する置換基は式(a)又は式(c)で表される基ではない。
【０１０２】
式(V)の化合物の好ましいサブクラスは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【０１０３】
式(V)の化合物の第二の好ましいサブクラスは、式(V)の化合物が二置換されていて、置換基の少なくとも1つが式(d)又は式(f)で表される基である化合物である。
【０１０４】
式(V)の化合物の別の好ましいクラスは、当該化合物が一置換されている化合物である。最も好ましいのは、5位又は7位が式(e)又は式(f)で表される基で一置換されている化合物である。
【０１０５】
式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKを調節するのに有用である。従って、式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防するのに有用である。好ましくは、式(I)〜式(V)の化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、JNKを阻害する。式(I)〜式(V)の化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、さらに、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患を治療するのに有用である。
【０１０６】
５.３  合成
５.３.１  式(I)の化合物の合成
式(I)の化合物(式(I)の化合物は上記で定義されている)は、下記反応スキーム(1)に示してある2段階法で調製することができる。
【０１０７】
反応スキーム１
【化３４】
2004526711.tif 000036
【０１０８】
第一段階では、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約25℃〜約200℃の温度で約1時間〜約16時間、1-メチルアントラキノン又は適切に一置換若しくは二置換されている1-メチルアントラキノンをハロゲン化剤を用いてハロゲン化する。代表的なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、塩化チオニル、臭化チオニル、ＰＯＣl3、ＰＯＢr3、Ｎ-ブロモスクシンイミド及びＮ-クロロスクシンイミドなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン(THF)及びエーテルなどである。次いで、得られたハロゲン化中間体を、適切な溶媒中、約25℃〜約200℃の温度で約1時間〜約16時間、アンモニアで処理する。適切な溶媒は、例えば、エタノール及びメタノールなどである。
【０１０９】
式(I)の化合物は、下記反応スキーム(2)に示してある2段階法で調製することもできる。
【０１１０】
反応スキーム２
【化３５】
2004526711.tif 000037
【０１１１】
第一段階では、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、硫酸又は塩酸などの酸の存在下、アントラキノン又は適切に一置換若しくは二置換されているアントラキノンをトリクロロ酢酸-(ヒドロキシメチル-アミド)と反応させて、2,2,2-トリクロロアセチル-アミノメチル置換アントラキノンを得る。適切な溶媒は、例えば、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン及びニトロメタンなどである。第二段階では、2,2,2-トリクロロアセチル-アミノメチル置換アントラキノンを、適切な溶媒中で塩基触媒と反応させる。適切な塩基触媒としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、水、メタノール及びエタノールなどである。
【０１１２】
５.３.２  式(II)の化合物の合成
式(II)の化合物(式(II)の化合物は上記で定義されている)は、適切な溶媒中、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約24時間、式(V)の化合物を化学量論的量の穏やかな酸化剤を用いて酸化することにより調製することができる。適切な還元剤としては、限定するものではないが、次亜塩素酸ナトリウム、m-クロロ過安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム、ジピリジンＣr(VI)オキシド及び二クロム酸ピリジニウムなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、炭化水素溶媒及び塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン及び四塩化炭素などである。
【０１１３】
５.３.３  式(III)の化合物の合成
式(III)の化合物(式(III)の化合物は上記で定義されている)は、下記反応スキーム(3)に示してあるように、1位に脱離基Ｘを有するアントラキノン又は1位に脱離基Ｘを有し且つ適切に一置換若しくは二置換されているアントラキノンを、ヒドロキシルアミンと縮合させることにより調製することができる。
【０１１４】
反応スキーム３
【化３６】
2004526711.tif 000038
【０１１５】
反応は、適切な溶媒中、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約16時間行う。適切な溶媒は、例えば、エタノール、メタノール及びTHFなどである。適切な脱離基としては、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びフェノキシなどを挙げることができる。
【０１１６】
５.３.４  式(IV)の化合物の合成
式(IV)の化合物(式(IV)の化合物は上記で定義されている)は、式(II)の化合物の調製に用いた酸化剤を過剰量で用いて式(V)の化合物を酸化することにより調製することができる。反応は、適切な溶媒中、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約24時間行う。適切な溶媒は、例えば、炭化水素溶媒及び塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン及び四塩化炭素などである。
【０１１７】
式(IV)の化合物は、また、下記反応スキーム(4)に示してあるように、適切な溶媒中、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約16時間、ＣrＯ3を用いて式(V)の化合物を酸化することによっても調製することができる。
【０１１８】
反応スキーム４
【化３７】
2004526711.tif 000039
【０１１９】
適切な溶媒は、例えば、酢酸、ギ酸及び塩酸水溶液などである。
【０１２０】
５.３.５  式(V)の化合物の合成
式(V)の化合物(式(V)の化合物は上記で定義されている)は、下記反応スキーム(5)に示してあるように、アントラキノン又は適切に一置換若しくは二置換されているアントラキノンを、チオシアン酸アンモニウムと縮合させることにより調製することができる。
【０１２１】
反応スキーム５
【化３８】
2004526711.tif 000040
【０１２２】
反応は、適切な溶媒中、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約24時間行う。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びジオキサンなどである。次いで、得られた中間体を、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約25℃〜約200℃の温度で約1時間〜約24時間、アンモニアと反応させる。適切な溶媒は、例えば、エタノール、メタノール及び水などである。
【０１２３】
式(V)の化合物は、また、下記反応スキーム(6)に示してある2段階法でも調製することができる。
【０１２４】
反応スキーム６
【化３９】
2004526711.tif 000041
【０１２５】
第一段階では、適切な溶媒中、アンモニアの存在下、1位に脱離基Ｘを有し且つ適切に置換されているアントラキノンを硫化ナトリウムと縮合させる。代表的な脱離基としては、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びフェノキシなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール及びジオキサンなどである。反応は、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約16時間行う。次いで、得られた中間体を、適切な溶媒中、ヨウ素と塩基(例えば、限定するものではないが、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなど)で処理する。適切な溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン及びキシレンなどである。反応は、約0℃〜約200℃の温度で約1時間〜約16時間行う。
【０１２６】
５.３.６  式(VI)の化合物の合成
5-アミノ置換基を有する式(VI)の化合物(式(VI)の化合物は上記で定義されている)は、下記反応スキーム(7)に示してあるように、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約0℃〜約250℃の温度で約1時間〜約16時間、5位に脱離基Ｘを有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、アンモニア、モノ-置換アミン又はジ-置換アミンと縮合させることにより調製することができる。
【０１２７】
反応スキーム７
【化４０】
2004526711.tif 000042
【０１２８】
代表的な脱離基としては、限定するものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トシル、ベンゼンスルホネート及びトリフレートなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム及びトリグリムなどである。反応は、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤(acid quenching agent)の存在下で行う。
【０１２９】
5位に脱離基Ｘとしてクロロを有する式(VI)の化合物は、例えば、反応スキーム(5)で記載した方法を用いて、1,4-ジクロロアントラキノンをチオシアン酸アンモニウムと縮合させることにより調製することができる。
【０１３０】
5-アミノ置換基を有する式(VI)の化合物は、また、下記反応スキーム(8)に示してあるように、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約25℃〜約250℃の温度で約1時間〜約24時間、5位にアミノ基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、良好な脱離基Ｘを含有するアルキル基(Ｒ3Ｘ)と縮合させることによっても調製することができる。
【０１３１】
反応スキーム８
【化４１】
2004526711.tif 000043
【０１３２】
代表的な脱離基としては、限定するものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート及びトリフレートなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム及びトリグリムなどである。反応は、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤の存在下で行う。
【０１３３】
同様に、7-アミノ置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(9)に示してあるように、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約0℃〜約250℃の温度で約1時間〜約16時間、7位に脱離基Ｘを有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、アンモニア、モノ-置換アミン又はジ-置換アミンと縮合させることにより調製することができる。
【０１３４】
反応スキーム９
【化４２】
2004526711.tif 000044
【０１３５】
代表的な脱離基としては、限定するものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート及びトリフレートなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム及びトリグリムなどである。反応は、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤の存在下で行う。
【０１３６】
7-アミノ置換基を有する式(VI)の化合物は、また、下記反応スキーム(10)に示してあるように、適切な溶媒中又は溶媒の非存在下、約25℃〜約250℃の温度で約1時間〜約24時間、7位にアミノ基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、良好な脱離基Ｘを含有するアルキル基(Ｒ3Ｘ)と縮合させることによっても調製することができる。
【０１３７】
反応スキーム10
【化４３】
2004526711.tif 000045
【０１３８】
代表的な脱離基としては、限定するものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート及びトリフレートなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム及びトリグリムなどである。反応は、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤の存在下で行う。
【０１３９】
同様に、芳香環の別の位置にあるアミン置換基も、それらのそれぞれの位置で、置換されているアミンに変換することができる。別の位置がアミンにより置換されているアントラキノンは公知である(Kopetschni,Wiesler Monatsh. Chem(1922), 43, 84； Shahら,Indian Journal of Chemistry(1976), 14B, 625； Ayyangar, N., Lahoti, R. J., Wagle, D. R.Indian Journal of Chemistry(1978), 16B, 1007)。
【０１４０】
5-カルボキサミド置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(11)に示してあるように、適切な溶媒中、カップリング剤を用いて、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約16時間、5位にカルボン酸基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、アンモニア、モノ-置換アミン又はジ-置換アミンと縮合させることにより調製することができる。
【０１４１】
反応スキーム11
【化４４】
2004526711.tif 000046
【０１４２】
代表的なカップリング剤としては、限定するものではないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、及び、Ｏ-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランなどである。
【０１４３】
出発物質のカルボン酸は、5位がアミノ基で置換されている式(VI)の化合物から調製し得る。適切な溶媒(例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン又はエタノールなど)及び酸(例えば、塩酸又は硫酸など)の中で、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約10時間、亜硝酸ナトリウムを用いて5位のアミノ基をニトリルに変換した後、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約10時間、シアン化銅/シアン化ナトリウムで処理する。次いで、得られたニトリルを、約25℃〜約100℃の温度で約1時間〜約24時間、酢酸、ギ酸、塩酸又は硫酸などの酸を用いて加水分解して、カルボン酸を得ることができる。同様にして、芳香環の別の位置にあるカルボン酸基を、それらのそれぞれの位置で、カルボキサミド置換基に変換することができる。芳香環の別の位置にあるカルボン酸基は、上記で説明したように、芳香環の別の位置にアミンを有する式(VI)の化合物から得ることができる。
【０１４４】
5-アシルアミノ置換基又は5-スルホニルアミノ置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(12)に示してあるように、適切な溶媒中、約-20℃〜約50℃の温度で約0.5時間〜約16時間、5位にアミノ基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、酸塩化物Ｒ5ＣＯＣl又は塩化スルホニルＲ5ＳＯ2Ｃlと縮合させることにより調製することができる。
【０１４５】
反応スキーム12
【化４５】
2004526711.tif 000047
【０１４６】
同様に、7-アシルアミノ置換基又は7-スルホニルアミノ置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(13)に示してあるように、適切な溶媒中、約-20℃〜約50℃の温度で約0.5時間〜約16時間、7位にアミノ基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、酸塩化物Ｒ5ＣＯＣl又は塩化スルホニルＲ5ＳＯ2Ｃlと縮合させることにより調製することができる。
【０１４７】
反応スキーム13
【化４６】
2004526711.tif 000048
【０１４８】
適切な溶媒は、例えば、塩化メチレンメチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド及び酢酸エチルなどである。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤の存在下で行う。
【０１４９】
芳香環の別の位置にあるアシルアミノ置換基又はスルホニルアミノ置換基は、上記で説明したように、芳香環の別の位置にアミンを有する式(VI)の化合物から得ることができる。
【０１５０】
5-アルコキシ置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(14)に示してあるように、適切な溶媒中、約-20℃〜約100℃の温度で約0.5時間〜約16時間、5位にヒドロキシル基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、脱離基Ｘを有するアルキル基(Ｒ6Ｘ)と縮合させることにより調製することができる。
【０１５１】
反応スキーム14
【化４７】
2004526711.tif 000049
【０１５２】
同様に、7-アルコキシ置換基を有する式(VI)の化合物は、下記反応スキーム(15)に示してあるように、適切な溶媒中、約-20℃〜約100℃の温度で約0.5時間〜約16時間、7位にヒドロキシル基を有し且つ適切に置換されている式(VI)の化合物を、脱離基Ｘを有するアルキル基(Ｒ6Ｘ)と縮合させることにより調製することができる。
【０１５３】
反応スキーム15
【化４８】
2004526711.tif 000050
【０１５４】
代表的な脱離基Ｘとしては、限定するものではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート及びトリフレートなどを挙げることができる。適切な溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又は酢酸エチルなどである。
【０１５５】
反応は、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの酸クエンチ剤の存在下で行う。
【０１５６】
5-ヒドロキシアントラキノン及び7-ヒドロキシアントラキノンは、適切に置換されている5-アミノアントラキノン及び適切に置換されている7-アミノアントラキノンから、それぞれ、調製することができる。適切な溶媒(例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン又はエタノールなど)及び酸(例えば、塩酸または硫酸など)の中で、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約10時間、適切に置換されている5-アミノアントラキノン又は適切に置換されている7-アミノアントラキノンを亜硝酸ナトリウムを用いてアルコールに変換した後、水の中で、約0℃〜約100℃の温度で約1時間〜約10時間、塩酸、硫酸又はリン酸などの酸で処理する。
【０１５７】
あるいは、適切に置換されている5-アミノアントラキノン又は適切に置換されている7-アミノアントラキノンを、水の中で、約100℃〜約250℃の温度で約1時間〜約24時間加熱して、それぞれ、5位又は7位にヒドロキシル基を有する式(VI)の化合物を得ることができる。芳香環の別の位置にあるヒドロキシル基は、上記で説明したように、芳香環の別の位置にアミンを有する式(VI)の化合物から得ることができる。
【０１５８】
式(I)〜式(VI)で表される二置換されている化合物は、上記した1つ以上の反応スキームに従って得ることができる。適切に置換されている適切なアントラキノン出発物質は、いろいろな供給業者から市販されているか、又は、当業者によく知られている方法により調製することができる(例えば、以下のものを参照されたい：Gallagher, P.,Contemp. Org. Synth.(1996), 3(5), 433-446； Krohn, K.,Tetrahedron(1990), 46(2), 291-318； Vymetal, J.,Chem. Listy(1982), 76(8), 846-68； Matsuoka, M.,Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi(1982), 40(2)； Matsuura, A.,Nikkakyo Geppo(1978), 31(12)； Chung, R.Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol., 3rd Ed., Editors：Grayson, M. 及び Eckroth, D., Wiley, New York, N.Y.(1978), 2, 708-57； 及び、Chung, R.Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol., 3rd Ed., Editors：Grayson, M. 及び Eckroth, D., Wiley, New York, N.Y.(1978), 2, 700-7)。
【０１５９】
５.４  医薬組成物
５.４.１  式(I)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、式(I)の化合物(式(I)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する組成物を包含する。
【０１６０】
一実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【０１６１】
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在し；
前記第一の置換基及び第二の置換基は、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１６２】
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在し；
前記第一の置換基及び第二の置換基は、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１６３】
５.４.２  式(II)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、また、式(II)の化合物(式(II)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する組成物も包含する。
【０１６４】
一実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基は5位又は7位に存在する。
【０１６５】
別の実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１６６】
別の実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１６７】
５.４.３  式(III)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、また、式(III)の化合物(式(III)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する組成物も包含する。
【０１６８】
一実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【０１６９】
別の実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１７０】
別の実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１７１】
５.４.４  式(IV)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、また、式(IV)の化合物(式(IV)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する組成物も包含する。
【０１７２】
一実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【０１７３】
第二の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基である、
化合物である。
【０１７４】
別の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１７５】
別の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１７６】
５.４.５  式(V)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、また、式(V)の化合物(式(V)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する組成物も包含する。
【０１７７】
一実施態様において、式(V)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【０１７８】
別の実施態様において、式(V)の化合物又はその製薬上許容される塩は、式(V)の化合物が二置換されていて、置換基の少なくとも1つが式(d)又は式(f)で表される基である化合物である。
【０１７９】
５.４.６  式(VI)の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、さらに、
(Ａ)  式(VI)：
【化４９】
2004526711.tif 000051
【０１８０】
[式中、
Ｒ0は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-又は-ＣＨ2-であり；
前記式で表される化合物は、(i)置換されていないか、(ii)一置換されていて第一の置換基を有するか、又は、(iii)二置換されていて第一の置換基と第二の置換基を有し；
第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し；
第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化５０】
2004526711.tif 000052
【０１８１】
(式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)で表される基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩；  及び、
(Ｂ)  製薬上許容される担体又はビヒクル；
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１８２】
一実施態様において、式(VI)の化合物の第一の置換基又は第二の置換基は、存在する場合には、3位、4位、5位、7位、8位、9位又は10位に位置し、第一の置換基及び第二の置換基は、存在する場合には、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)：
【化５１】
2004526711.tif 000053
【０１８３】
[式中、
Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである]で表される基である。
【０１８４】
式(I)〜式(V)の化合物若しくは式(VI)の化合物又はそれらの製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又はビヒクルを含有する本発明の医薬組成物(集合的に、「本発明の組成物」)は、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防するのに有用である。好ましくは、本発明の組成物はJNKを阻害するのに有用である。本発明の組成物は、さらに、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患を治療するのに有用である。
【０１８５】
５.５  方法
本発明の方法は、JNKの変化に関連する疾患を治療又は予防することを包含し、当該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の、式(I)〜式(VI)の化合物(式(VI)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。本発明は、さらに、疾患を治療又は予防することを包含し、当該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、有効量の、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなり、ここで、前記疾患は、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患である。
【０１８６】
５.５.１  式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法
本発明の方法は、さらに、処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物(式(I)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【０１８７】
本発明の方法の一実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【０１８８】
本発明の方法の別の実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在し；
前記第一の置換基及び第二の置換基は、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１８９】
本発明の方法の別の実施態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在し；
前記第一の置換基及び第二の置換基は、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１９０】
５.５.２  式(II)の化合物を投与することを含んでなる方法
本発明の方法は、さらに、処置を必要とする患者に有効量の式(II)の化合物(式(II)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【０１９１】
本発明の方法の一実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基は5位又は7位に存在する。
【０１９２】
本発明の方法の別の実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１９３】
本発明の方法の別の実施態様において、式(II)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１９４】
５.５.３  式(III)の化合物を投与することを含んでなる方法
本発明の方法は、さらに、処置を必要とする患者に有効量の式(III)の化合物(式(III)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【０１９５】
本発明の方法の一実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位、7位又は9位に存在する化合物である。好ましくは、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する。
【０１９６】
本発明の方法の別の実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１９７】
本発明の方法の別の実施態様において、式(III)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０１９８】
５.５.４  式(IV)の化合物を投与することを含んでなる方法
本発明の方法は、さらに、処置を必要とする患者に有効量の式(IV)の化合物(式(IV)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【０１９９】
本発明の方法の一実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【０２００】
本発明の方法の第二の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ若しくはジ-アルキルアミノアルコキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基である、
化合物である。
【０２０１】
本発明の方法の別の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ、アリールオキシ若しくはヒドロキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０２０２】
本発明の方法の別の実施態様において、式(IV)の化合物又はその製薬上許容される塩は、
前記第一の置換基及び第二の置換基が、独立して、アルコキシ若しくはアリールオキシであるか、又は、式(a)、式(c)、式(d)、式(e)若しくは式(f)で表される基であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
及び、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、
化合物である。
【０２０３】
５.５.５  式(V)の化合物を投与することを含んでなる方法
本発明の方法は、さらに、処置を必要とする患者に有効量の式(V)の化合物(式(V)の化合物は上記で定義されている)又はその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【０２０４】
本発明の方法の一実施態様において、式(V)の化合物又はその製薬上許容される塩は、前記第一の置換基又は第二の置換基が5位又は7位に存在する化合物である。
【０２０５】
本発明の方法の一実施態様において、式(V)の化合物又はその製薬上許容される塩は、式(V)の化合物が二置換されていて、置換基の少なくとも1つが式(d)又は式(f)で表される基である化合物である。
【０２０６】
本発明は全てのJNKを調節することを意図しているが、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害及び脊髄損傷などの中枢神経又は末梢神経の変性疾患を治療するためには、脳で発現するJNKを調節することが重要である。従って、本発明の方法の好ましい実施態様においては、治療又は予防される疾患は、中枢神経又は末梢神経の変性疾患であり、ここで、中枢神経又は末梢神経の変性疾患は、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害又は脊髄損傷である。
【０２０７】
本発明の方法は、さらに、癌；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃炎；食道炎；肝炎；多発性硬化症；内毒素ショック；乾癬；湿疹；皮膚炎；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、腎臓、肝臓又は脳に対する虚血性損傷；移植拒絶反応；全身性エリテマトーデス；膵臓炎；慢性閉塞性肺疾患；鬱血性心不全、又は、中枢神経若しくは末梢神経の変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
【０２０８】
好ましくは、式(I)〜式(VI)の化合物は、以下の化合物であるか、
【化５２】
2004526711.tif 000054
2004526711.tif 000055
2004526711.tif 000056
2004526711.tif 000057
2004526711.tif 000058
2004526711.tif 000059
2004526711.tif 000060
2004526711.tif 000061
2004526711.tif 000062
2004526711.tif 000063
2004526711.tif 000064
2004526711.tif 000065
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2004526711.tif 000096
2004526711.tif 000097
2004526711.tif 000098
2004526711.tif 000099
2004526711.tif 000100
又は、式(VII)で表される化合物であるか、
【０２０９】
【化５３】
2004526711.tif 000101
【０２１０】
[式中、Ａ及びＢは、下記の通りである]
【表１】
2004526711.tif 000102
2004526711.tif 000103
2004526711.tif 000104
【０２１１】
又は、
【化５４】
2004526711.tif 000105
2004526711.tif 000106
【０２１２】
又は、それらの製薬上許容される塩である。
【０２１３】
さらに好ましくは、式(VI)の化合物は、化合物(ＣＣ)、又はその製薬上許容される塩である。
【０２１４】
５.６  治療的投与/予防的投与
患者(例えば、獣医学的用途での動物又は臨床用途でのヒト)に投与する場合、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、単離されている形態であるのが好ましい。「単離されている」は、投与に先立って、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩が、合成有機化学反応混合物又は天然産物源(例えば、植物、組織培養物又は細菌ブロスなど)の他の成分から分離されていることを意味する。好ましくは、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、慣習的な技術、例えば、抽出とそれに続くクロマトグラフィー、再結晶、又は、別の慣習的な技術によって単離する。式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩の単離された形態においては、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩の少なくとも90重量％、好ましくは、少なくとも95重量％が単離されているものである。本明細書で使用する場合、「式(I)〜式(VI)の単一化合物又はその製薬上許容される塩」は、式(I)〜式(VI)の化合物、そのラセミ化合物及び／又はエナンチオマー、及びそれらの製薬上許容される塩を意味する。
【０２１５】
本発明は、有効量の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を患者に投与することによる、治療方法及び予防方法を提供する。当該患者は、好ましくは、動物であり、そのような動物としては、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどを挙げることができる。当該患者は、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。
【０２１６】
式(I)〜式(VI)の1種以上の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する本発明の医薬組成物は、都合のよいいずれの経路によっても投与することができ、例えば、輸液若しくはボーラス注射によって、又は、上皮若しくは皮膚粘膜の内層(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸粘膜など)を通した吸収によって投与することができる。本発明の医薬組成物は、生物学的に活性な別の薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的であってよいし、又は、局所的であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル及びカプセル内へのカプセル化などの様々な送達システムが知られており、それらを用いて、本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施態様においては、式(I)〜式(VI)の2種以上の化合物又はその製薬上許容される塩を患者に投与する。投与方法としては、限定するものではないが、皮内投与、筋肉内投与、腹膜内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸内投与、吸入による投与、又は、耳、鼻、目若しくは皮膚への局所投与などを挙げることができる。好ましい投与方法は、開業医の判断に任せるが、それは、ある程度、病状及び病状を示す部位に依存する。
【０２１７】
特定の実施態様においては、式(I)〜式(VI)の1種以上の化合物又はその製薬上許容される塩を、治療を必要とする領域に局所的に投与するのが望ましいこともあり得る。これは、例えば、手術中の局所的な輸液によって、局所適用、例えば、手術後の創傷包帯と同時の局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、又は、インプラント(ここで、前記インプラントは、多孔質材料、非多孔質材料又はゼラチン質材料などであり、これらのものには、膜、例えば、シラスティック膜(sialastic membranes)、又は、繊維などが包含される)などによって行うことができるが、これらに限定されない。一実施態様において、投与は、癌、腫瘍、又は、新生物の組織若しくは新生物発生前の組織の部位(即ち、形成部位)へ直接注射することによって行うことができる。
【０２１８】
ある種の実施態様において、脳室内注入及びクモ膜下注入などの任意の適切な経路により、中枢神経系に式(I)〜式(VI)の1種以上の化合物又はその製薬上許容される塩を導入するのが望ましいこともあり得る。脳室内注入は、例えば、貯蔵器(例えば、オマヤレザバー)に取り付けてある脳室内カテーテルを用いることによって容易にすることができる。
【０２１９】
例えば、吸入器若しくはネブライザー及びエーロゾル化剤(aerosolizing agent)を含む製剤を用いるか、又は、フルオロカーボン若しくは合成肺界面活性物質中での灌流により、肺に投与することもできる。ある種の実施態様では、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、従来の結合剤及び担体、例えば、トリグリセリドなどを用いて、坐剤として製剤することができる。
【０２２０】
別の実施態様では、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、小胞(vesicle)、特に、リポソームに入れて送達することもできる(以下のものを参照されたい：Langer,Science249：1527-1533 (1990)； Treatら,in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)； Lopez-Berestein, 同文献, pp. 317-327； 同文献は、あまねく参照されたい)。
【０２２１】
さらに別の実施態様において、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、制御放出システムに組み入れて送達することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(以下のものを参照されたい：Langer, 前掲； Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14：201 (1987)； Buchwaldら,Surgery88：507 (1980)； Saudekら,N. Engl. J. Med.321：574 (1989))。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる(以下のものを参照されたい：Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)； Ranger and Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23：61 (1983)； 以下のものも同様に参照されたい：Levyら,Science228：190 (1985)； Duringら,Ann. Neurol.25：351 (1989)； Howardら,J. Neurosurg.71：105 (1989))。さらに別の実施態様において、制御放出システムを、本発明化合物の標的、例えば、脳、の近傍に配置することができ、その場合、必要とされる投与量は、全身投与の投与量のほんの一部である(例えば、以下のものを参照されたい：Goodson,in Medical Applications of Controlled Release, 前掲, vol. 2, pp. 115-138 (1984))。Langer (Science249：1527-1533 (1990))による論評で論議されている別の制御放出システムを使用することもできる。
【０２２２】
本発明の医薬組成物は、患者に適切に投与するための形態を提供できるように、好ましくは精製された形態にある、有効量の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を、適切な量の製薬上許容される担体と一緒に含む。
【０２２３】
特定の実施態様においては、用語「製薬上許容される」は、合衆国又は州政府の監督官庁による承認を受けているか、又は、米国薬局方に記載されているか、又は、動物、特にヒトでの使用に対する別の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、それと一緒に本発明化合物を投与する希釈剤、佐剤、賦形剤又はビヒクルを意味する。そのような製薬用担体は、水又は油などの液体であることができる。前記油としては、石油に由来するもの、動物に由来するもの、植物に由来するもの又は合成されたものなど、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油及びゴマ油などを挙げることができる。製薬用担体は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ及び尿素などであることができる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤及び着色剤を使用することができる。患者に投与するときは、製薬上許容される担体は無菌であるのが好ましい。製薬上許容される担体が水又は水性基剤である場合は、当該水又は水性基剤は無菌であるのが好ましい。式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を静脈内投与する場合、水は好ましい担体である。食塩水溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、液体担体、特に注射用溶液の液体担体として使用することができる。適切な製薬用担体には、さらに、デンプン、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水及びエタノールなどの賦形剤が包含される。本発明の医薬組成物は、望ましい場合には、少量の湿潤剤若しくは乳化剤又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、徐放製剤、坐剤、エマルション、エーロゾル、スプレー若しくは懸濁液の形態、又は、使用に適する任意の別の形態をとることができる。一実施態様において、製薬上許容される担体はカプセルである(例えば、米国特許第5,698,155号を参照されたい)。適切な製薬用担体の別の例は、E.W. Martinによって、「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０２２５】
好ましい実施態様において、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、ヒトに静脈内投与するのに適合させた医薬組成物として、常法に従って製剤する。典型的には、静脈内投与するための式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、上記組成物は、可溶化剤を含有することもできる。静脈内投与用組成物は、場合により、注射する部位の痛みを軽減するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含有することができる。一般に、上記成分は、別々に単位投与形態に入れて、又は、一緒に混合して単位投与形態に入れて、例えば、活性成分の量が表示してあるサッシェ若しくはアンプルなどの密封容器に入れた無水濃厚物又は凍結乾燥粉末として供給する。式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を輸液により投与する場合、それらは、例えば、無菌の医薬品グレードの水又は食塩水を含んでいる輸液用ボトルを用いて調剤することができる。式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩を注射により投与する場合、投与に先立って上記成分を混合できるように、注射用の無菌水又は無菌生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２２６】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性懸濁液、油性懸濁液、顆粒剤、散剤、エマルション、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤などの形態であることができる。経口投与される組成物は、製薬的に風味のよい調製物を提供するために、1種以上の任意成分、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなど；着香剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボなど；着色剤；及び、保存剤などを含有することができる。さらに、錠剤又は丸剤の形態の場合、上記組成物を被覆して胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて、それによって、長期間にわたる持続的な作用を提供することができる。浸透活性を有するドライビングコンパウンド(driving compound)を囲む選択的浸透膜も、本発明化合物を経口投与するのに適している。これらのその後の構想では、ドライビングコンパウンドがカプセルの周囲の環境に由来する液体を吸収して膨張し、孔を通して薬剤又は薬剤組成物を放出する。これらの送達についての構想は、即時放出製剤のスパイク状プロフィールとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロフィール(zero order delivery profile)を提供することができる。モノステアリン酸グリセロールやステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用することができる。経口投与用組成物は、標準的な担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース及び炭酸マグネシウムなどを含有することができる。
【０２２７】
特定の障害又は状態を治療するのに有効な式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩の量は、障害又は状態の種類に依存するが、標準的な臨床的技術によって確定することができる。さらに、場合により、インビトロアッセイ又はインビボアッセイを用いて、最適な投与量範囲を確認する助けとすることができる。本発明の組成物で用いる正確な投与量は、さらに、投与経路と疾患又は障害の重症度に依存するが、開業医の判断と各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら、適切な投与量範囲は、一般に、約0.1mg〜約250mg、好ましくは、約1mg〜約100mg、さらに好ましくは、約5mg〜約50mgであって、各用量を1日当たり1〜6回、好ましくは、1日当たり1〜4回投与する。有効な投与量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。そのような動物モデル及び試験系は、当業界ではよく知られている。
【０２２８】
本発明は、さらに、1種以上の本発明化合物で満たされている1個以上の容器を含んでいる医薬パック又は医薬キットを提供する。そのような容器には、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定されている様式で、ヒトに投与するために使用又は販売するための製造についての政府機関による承認を表示している掲示を場合により付けることができる。
【０２２９】
本発明の式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩は、好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性又は予防活性に関してインビトロで評価を行い、次いで、インビボでの評価を行う。例えば、インビトロアッセイを用いて、式(I)〜式(VI)の特定の化合物若しくは特定の化合物の組み合わせ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することが好ましいか否かについて決めることができる。さらに、動物モデル系を用いて、式(I)〜式(VI)の化合物又はその製薬上許容される塩が有効且つ安全であることを示すことができる。
【実施例】
【０２３０】
５.７  実施例
５.７.１  実施例：化合物(ＣＣ)の合成
45mLのDMSO中の3.Ogの1-アミノアントラキノンの懸濁液に、9gのチオシアン酸アンモニウムを添加した。次いで、得られた反応混合物を50℃に加熱し、15mLの硫酸を滴下した(発熱反応)。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。撹拌終了後、反応混合物に300mLの水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、真空オーブンで乾燥させて、粗生成物を得た。その粗生成物を1-アミノアントラキノンの代わりに用いて、上記手順を繰り返した。次いで、得られた粗チオシアネート付加中間体をo-ジクロロベンゼン(総容積250mL)を用いて再結晶させて、1.9gのチオシアネート付加中間体を得た。チオシアネート付加中間体の構造は、1H NMRとエレクトロスプレー質量スペクトルで確認した。
1H NMR(DMSO-d6)：8.19 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.93 (dt, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)。ES-MS(m/z) 281 [M+1]＋。
【０２３１】
25mLの液体アンモニア中の300mgの上記チオシアネート付加中間体の懸濁液をボンベ中で5時間140℃に加熱し、得られた反応混合物を300mLの水で希釈した。反応混合物を濾過して最終粗生成物を得た。次いで、分取HPLC(5cm YMC C-18 カラム；0.1％のトリフルオロ酢酸を含む40％の水性アセトニトリルから0.1％のトリフルオロ酢酸を含む100％のアセトニトリルまでの勾配溶離で流速60mL/分で20分間操作)を用いて最終粗生成物を精製して、55mgの化合物(ＣＣ)を得た。化合物(ＣＣ)の構造は、1H NMRとエレクトロスプレー質量スペクトルで確認した。
1H NMR(DMSO-d6)：8.49 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.28 (d, 1H)。ES-MS(m/z) 253 [M+1]＋。
【０２３２】
５.７.２  実施例：化合物(ＨＤ)の合成
水/硫酸中の化合物(ＣＣ)の溶液を一晩中180℃に加熱して、指定された化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：8.23 (d, 2H), 7.91 (pent, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (d, 1H)。ES-MS(m/z) 254 [M+1]＋。
【０２３３】
５.７.３  実施例：化合物(ＣＨ)の合成
ピリジン(5mL)中の化合物(ＣＣ)(30mg, 0.012mmol)の溶液に、塩化アセチル(10μL, 0.14mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、水を加え、濾過により生成物(28mg)を回収した。
1H NMR(DMSO-d6)：11.95 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 2.30 (s, 3H)。ES-MS(m/z) 295 [M+1]＋。
【０２３４】
５.７.４  実施例：化合物(ＨＥ)の合成
化合物(ＣＨ)の合成方法に準じて、化合物(ＨＥ)を調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：13.1 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.96 (t, lH), 7.82 (t, lH), 7.72 (m, 3H)。ES-MS(m/z) 357 [M+1]＋。
【０２３５】
５.７.５  実施例：化合物(ＨＦ)の合成
化合物(ＣＨ)の合成方法に準じて、化合物(ＨＦ)を調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：12.1 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.71 (t, 2H)。ES-MS(m/z) 367 [M+1]＋。
【０２３６】
５.７.６  実施例：化合物(ＨＧ)の合成
化合物(ＣＨ)の合成方法に準じて、化合物(ＨＧ)を調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：13.1 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.45 (m, 3H), 7.97 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.74 (m, 1H)。ES-MS(m/z) 357 [M+1]＋。
【０２３７】
５.７.７  実施例：化合物(ＣＣ)の生物学的活性
JNKアッセイ
化合物(ＣＣ)を含有する10μLの20％DMSO/80％希釈バッファー(ここで、該希釈バッファーは、水中に、20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004％のTriton x100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのβ-グリセロールリン酸、0.1mMのバナジウム酸ナトリウム、及び、2mMのDTTを含有する)に、50〜200ngのHis6-JNK1、JNK2又はJNK3を含有する30μLの同一の希釈バッファーを添加した。得られた混合物を室温で30分間プレインキュベーションした。10μgのGST-c-jun(1-79)を含有する60μLのアッセイバッファー(ここで、該アッセイバッファーは、水中の、20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05％のTriton x100、11μMのATP、及び0.5μCiのγ-32PATPからなる)を添加して、室温で1時間反応させた。150μLの12.5％トリクロロ酢酸を添加して、c-junリン酸化反応を終了させた。30分後、沈澱物を濾板上に採集し、50μLのシンチレーション液で希釈して計数器で定量した。c-junリン酸化を対照値の50％に低減させる化合物(ＣＣ)の濃度として、IC50値を計算した。JNKを阻害する化合物は、本アッセイにおいて、0.01〜10μMの範囲のIC50値を示すのが好ましい。化合物(ＣＣ)は、本アッセイにおいて、JNK2に対しては1μMのIC50値を示し、JNK3に対しては400nMのIC50値を示した。しかしながら、上記アッセイで測定した場合、水性媒体における化合物(ＣＣ)の溶解度が限られているため、化合物(ＣＣ)について測定されたIC50値は多少変動する。しかしながら、本アッセイは、そのような変動はあるものの、化合物(ＣＣ)がJNKを阻害するということを一貫して確実に示している。本アッセイは、本発明化合物を例証する化合物(ＣＣ)がJNK2及びJNK3を阻害することを示している。従って、本アッセイは、化合物(ＣＣ)が、JNKを調節することにより軽減される障害、好ましくは、JNKを阻害することにより軽減される障害を治療又は予防するのに有効であることを示している。
【０２３８】
JNKに関する選択性
化合物(ＣＣ)に関し、以下に示してある数種類のプロテインキナーゼに対する阻害活性についても、当業者に公知の方法で評価した(例えば、Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367,1998 を参照されたい)。
【０２３９】
2004526711.tif 000107
本アッセイは、本発明化合物を例証する化合物(ＣＣ)が、他のプロテインキナーゼに比較して、選択的にJNKを阻害するということを示しており、従って、化合物(ＣＣ)が選択的JNK阻害剤であるということを示している。従って、化合物(ＣＣ)は、JNKを調節することにより軽減される障害、好ましくは、JNKを阻害することにより軽減される障害を選択的に治療又は予防するのに有効である。
【０２４０】
ジャーカットＴ細胞のIL-2産生アッセイ
ジャーカットＴ細胞(クローン E6-1)を、バージニア州ManassasのAmerican Tissue Culture Collectionから購入し、2mMのL-グルタミン(バージニア州HerndonのMediatech Inc.から市販されている)を含有するRPMI 1640培地に10％ウシ胎仔血清(ネブラスカ州OmahaのHyclone Laboratories Inc.から市販されている)及びペニシリン/ストレプトマイシンを加えた増殖培地内に維持した。全ての細胞を、95％の空気及び5％のＣＯ2の中で、37℃で培養した。細胞を、0.2×106細胞/ウェルの密度で200μLの培地に播種した。化合物のストック(20mM)を増殖培地内で希釈し、25μL容積の10倍濃厚溶液として各ウェルに添加し、混合し、細胞と一緒に30分間プレインキュベーションした。全てのサンプルで、化合物ビヒクル(ジメチルスルホキシド)は最終濃度0.5％で維持した。30分後、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート；最終濃度50ng/mL)及びPHA(フィトヘマグルチニン；最終濃度2μg/mL)で活性化した。PMA及びPHAは、増殖培地内で調製した10倍濃厚溶液として、25μL/ウェルの容積で添加した。細胞のプレートを10時間培養した。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を取り除いて-20℃で保存した。培地のアリコートを、製造業者(マサチューセッツ州WoburnのEndogen Inc.)による取り扱い指示に従って、IL-2の存在に関してサンドウィッチELISA法により分析する。IL-2の産生を対照値の50％に低減させる化合物(ＣＣ)の濃度として、IC50値を計算した。JNKを阻害する化合物は、本アッセイにおいて、0.1〜30μMの範囲のIC50値を示すのが好ましい。化合物(ＣＣ)は、30μMのIC50値を示す。しかしながら、上記アッセイで測定した場合、水性媒体における化合物(ＣＣ)の溶解度が限られているため、化合物(ＣＣ)について測定されたIC50値は多少変動する。しかしながら、本アッセイは、そのような変動はあるものの、化合物(ＣＣ)がJNKを阻害するということを一貫して確実に示している。
【０２４１】
本アッセイは、本発明化合物を例証する化合物(ＣＣ)がジャーカットＴ細胞におけるIL-2の産生を阻害することを示しており、従って、化合物(ＣＣ)がJNKを阻害することを示している。従って、化合物(ＣＣ)は、JNKを調節することにより軽減される障害、好ましくは、JNKを阻害することにより軽減される障害を選択的に治療又は予防するのに有用である。
【０２４２】
[3Ｈ]ドーパミン細胞培養アッセイ
Raymon及びLeslie(J. Neurochem.62, 1015-1024, 1994)によって記述されている方法の変法に従ってドーパミン作動性ニューロンの培養を準備した。懐妊期を合わせた(time-mated)妊娠ラットを胎齢14〜15日(頭殿長 11-12mm)で殺し、帝王切開術により胎仔を取り除いた。各胎仔の、ドーパミン作動性ニューロンを含んでいる腹側中脳を調べた。ほぼ48匹の胎仔の組織片をプールし、酵素的及び機械的に解離させた。得られた細胞懸濁液のアリコートをカウントし、細胞を、バイオコート ポリ-D-リシンでコーティングしてある 96-ウェルプレートにウェル当たり1×105細胞の密度で、10％ウシ胎仔血清を加えた高グルコースDMEM/F12培地に播種した。播種翌日を、1日インビトロ(DIV)とみなした。細胞を、37℃、95％湿度、5％ＣＯ2の安定環境下に維持した。3DIVに、培地を部分的に交換した。7DIVに、化合物(ＣＣ)の存在下又は非存在下において、細胞を神経毒6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA, 30μM)で処理した。22時間後の[3Ｈ]ドーパミンの取り込みのために、培養物を加工処理した。
【０２４３】
[3Ｈ]ドーパミンの取り込みは、培養中のドーパミン作動性ニューロンの健康性及び完全性の基準として用いられる(Prochiantzら、PNAS 76：5387-5391、1979)。本研究では、[3Ｈ]ドーパミンの取り込みを用いて、細胞毒6-OHDAに晒した後でのドーパミン作動性ニューロンの生存力をモニターした。6-OHDAは、インビトロ及びインビボの両方で、ドーパミン作動性ニューロンに損傷を与えることが示されており、パーキンソン病において観察される細胞死をモデル化するのに使用されている(Ungerstedt, U.,Eur. J. Pharm., 5 (1968) 107-110 及び Heftiら,Brain Res., 195 (1980) 123-137)。簡潔に言えば、化合物(ＣＣ)の存在下及び非存在下に6-OHDAで処理された細胞を、6-OHDAに晒した22時間後において、[3Ｈ]ドーパミンの取り込みアッセイで評価した。培地を取り除き、カルシウムとマグネシウム、10μMのパルギリン、1mMのアスコルビン酸、及び50nMの[3Ｈ]ドーパミンを加えてある温かいリン酸緩衝食塩水(PBS)で置き換えた。培養物を37℃で20分間インキュベーションした。放射能を除去し、培養物を氷冷PBSで3回洗浄した。[3Ｈ]ドーパミンの細胞内蓄積を測定するために、細胞をM-PER界面活性剤で溶解し、液体シンチレーション計数のためにアリコートを取った。しかしながら、上記アッセイで測定した場合、水性媒体における化合物(ＣＣ)の溶解度が限られているため、[3Ｈ]ドーパミンの細胞内蓄積に対する化合物(ＣＣ)の測定された効果は多少変動する。しかしながら、本アッセイは、そのような変動はあるものの、化合物(ＣＣ)が6-OHDAの毒性作用からラットの腹側中脳ニューロンを保護するということを一貫して確実に示している。
【０２４４】
図１に示されているように、化合物(ＣＣ)は、約3×10-6Mの濃度で、6-OHDAの毒性作用からラットの腹側中脳ニューロンを保護する。上記したような変動はあるものの、本アッセイは、化合物(ＣＣ)が6-OHDAの毒性作用からラットの腹側中脳ニューロンを保護するということを一貫して確実に示している。従って、本発明化合物を例証する化合物(ＣＣ)は、パーキンソン病を治療又は予防するのに有用である。
【０２４５】
５.７.８  実施例：インビボにおける化合物(ＣＣ)の脳-血漿分布
Sprague-Dawleyラットの静脈に、化合物(ＣＣ)を静脈内投与した(10mg/kg)。2時間後、ラットから血液サンプルを取得し、ラットの血管系に約100mLの食塩水を灌流して、その脳から血液を除いた。ラットから脳を取り出し、重さを量り、10当量(w/v)のメタノール/食塩水(1:1)を含んでいる50mL容の円錐管の中で、Tissue Tearer (Fischer Scientific)を用いて均質化した。250μLの脳ホモジェネートに600μLの冷メタノールを加えて上記均質化材料を抽出し、30秒間撹拌し、5分間遠心分離した。遠心分離後、得られた600μLの上澄みを汚染されていない試験管に移し、室温で減圧下に蒸発させてペレットを得た。得られたペレットを250μLの30％水性メタノールに入れて再構成し、分析用脳ホモジェネートサンプルを得た。分析用脳ホモジェネートサンプルを得るための上記した手順を用い、脳ホモジェネートを血漿に置き換えて、分析用血漿サンプルを得た。冷エタノール中の新たに調製した化合物(ＣＣ)の溶液を連続希釈し(50:1)、その5μLを250μLの対照ラット血漿(ニューヨーク州HicksvilleのBioreclamation)又は対照脳ホモジェネートに添加することにより、既知量の化合物(ＣＣ)を含んでいる血漿標準サンプルと脳ホモジェネート標準サンプルも調製した。次いで、得られた血漿標準サンプルと脳ホモジェネート標準サンプルについて、上記脳ホモジェネートに対して用いた手順と同様に、タンパク質沈澱による抽出を行い、遠心分離し、蒸発させ、及び再構成して、分析用脳ホモジェネート標準サンプル及び分析用血漿標準サンプルを得た。HPLCを使用し、100μLのサンプルを5μm C-18 Luna カラム(4.6mm×150mm, カリフォルニア州TorranceのPhenomenexから市販されている)に注入し、0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する30％の水性アセトニトリルから0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する90％の水性アセトニトリルまでの直線勾配を用いて、1mL/分で8分間にわたって溶離し、0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する90％の水性アセトニトリルで3分間保持して450nmでの吸光度を検出することにより、分析用脳ホモジェネートサンプル、分析用血漿サンプル及び分析用標準サンプルを分析して比較した。化合物(ＣＣ)の回収率は、血漿で56±5.7％であり、脳で42±6.2％であった。分析用脳ホモジェネートサンプルと分析用血漿サンプルから得たHPLCクロマトグラムを、分析用脳ホモジェネート標準サンプルと分析用血漿標準サンプルの分析から作図した標準曲線とそれぞれ比較することにより、脳と血漿中の化合物(ＣＣ)の濃度を決定した。本試験の結果は、静脈内投与された化合物(ＣＣ)が有意な程度まで血液脳関門を越えて移動することを示している。特に、投与2時間後における、脳内の薬物濃度は約65nmol/gであり、血漿中の濃度は約7μMであって、脳-血漿の濃度比は約9倍となった(1gの脳組織が1mLの血漿に相当すると仮定)。本実施例は、本発明化合物を例証する化合物(ＣＣ)が、血液脳関門の通過に関して増強された性能を有していることを示している。さらに、本実施例は、本発明化合物、特に、化合物(ＣＣ)が、患者に投与された場合、患者の血液脳関門を通過することができることを示している。
【０２４６】
本明細書において、本発明の特定の実施態様について例示を目的として記載してきたが、本明細書において記載され、特許請求されている本発明は、本明細書において開示されている特定の実施態様によって範囲が限定されないことは理解されよう。これらの実施態様は、本発明の幾つかの態様を例証するものとして意図されている。任意の等価な実施態様は本発明の範囲内に入ることが意図されている。実際、本明細書において示され且つ記載されている本発明の態様に加え、本発明の様々な変更は、上述の記載から当業者には明らかになるであろう。そのような変更も、同様に、添付した特許請求の範囲の範囲内に入るものである。
【０２４７】
多くの参考文献を引用したが、それらの全開示内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０２４８】
【図１】神経毒6-OHDAに晒した後のラットの腹側中脳ニューロン(ventral mesencephalan neurons)におけるドーパミン取り込みに対する化合物(ＣＣ)の効果を示している。図１において、◆は、6-OHDAのみで処理された腹側中脳ニューロンを表し、-◆-は、6-OHDAと化合物(ＣＣ)で処理された腹側中脳ニューロンを表す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004526711.tif 000376
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