(57)【要約】本発明は、胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を含有する医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、消化障害、消化障害及び消化器疾患に伴う全身性疾患の治療のため、さらに、食品添加剤と共に、食物の脂溶性ビタミン、必須脂肪酸及び食物成分の消化及び吸収を改善するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学上好適なキャリヤー及び／又は添加剤と共に、有効成分として、胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
胆汁酸成分として胆汁酸を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
胆汁酸成分として、胆汁酸共役体又は半合成又は合成類似体又は胆汁酸塩を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
胆汁酸成分として、半合成又は合成胆汁酸含有胆汁成分を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
胆汁酸成分として、完全動物性胆汁、動物性胆汁の乾燥状又は溶媒中のエキス又は動物性胆汁の胆汁酸含有フラクションを含有する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ナトリウム塩、又はタウリン又はグリシンとで形成された胆汁酸の共役体を含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
胆汁酸成分として、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、タウロ−デオキシコール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、グリコ−ウルソデオキシコール酸塩又はタウロ−ウルソデオキシコール酸塩を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
バイオフラボノイド成分として、植物又は動物起源のバイオフラボノイド含有天然物質又はその配糖体又は乾燥状又は溶媒中のエキス、又は半合成又は合成バイオフラボノイド又はその配糖体を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
胆汁酸及び請求項８記載のバイオフラボノイド成分を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、脂溶性物質を含有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビタミンＡを含有する請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を、質量比１：１０〜１０：１で含有する請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を、質量比１：１で含有する請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
腸溶性糖衣錠又はカプセル又は静脈又は筋肉注射剤又は点眼剤の形である請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の医薬組成物を製造する方法において、胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を、薬学上好適なキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、医療での使用に適する形とすることを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項１６】
胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分の混合物の、医薬組成物の製造における使用。
【請求項１７】
胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分の混合物の、消化器系の機能を増大させ、及び障害された脂溶性食物の消化又は吸収に伴う疾患の治療又は防止に適する医薬組成物、及び眼の症候及び月経前症候を改善するための医薬組成物の製造における使用。
【請求項１８】
脂溶性物質の局所的活性を改善するための、胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、消化障害と共に、消化障害によって起こる疾患及び障害を治療及び防止するための医薬組成物及びその製法に関する。
【０００２】
先進工業国では、最も一般的な疾患として、消化障害が挙げられるが、このような消化障害は、消化器系の機能的疾患（胃炎又は非潰瘍性消化不良、大腸炎又は過敏性腸疾患、胆道障害又はディスケンシス（ｄｙｓｋｅｎｓｉｓ）等）である。消化管の機能的疾患が、しばしば、器質性疾患（例えば、胃十二指腸潰瘍、憩室症及びガン）の先に起こり又はこれら器質性疾患の原因となるとの証拠は多数存在する。さらに、消化障害は、しばしば、例えば、精神障害（不安症、うつ病、パニック障害又いわゆる心身症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢によって起こる網膜疾患）、心循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症及び同様の疾患）又は骨及び筋肉系の変性疾患（例えば、変形性関節症）と共に、免疫及び内分泌疾患の如き他の疾患に関連する。消化障害の原因及び消化障害と神経−免疫−内分泌疾患との相関は、充分には解明されていない。その結果、上記の疾患の治療には、症候学的方法が使用されており、食事療法自体又は抗うつ−鎮静治療及び究極的には鎮痙−鎮痛又は抗炎症治療と組み合わされた食事療法が最も適切である。これらの方法の欠点は、消化障害に罹った患者が、これらの経口投与される薬物の多くに耐えられないことである（Ｄｒｏｓｓｍａｎ， Ｄ．Ａ．（編集主任）， 機能的胃腸疾患， 第２版， Ｄｅｇｎｏｎ Ａｓｓ．， ＭｃＬｅａｎ， （２０００））。
【０００３】
ある種の状態又は胆石の治療では、胆汁代用物として、動物性胆汁エキス及び胆汁酸又はその塩が使用されている。しかし、これらは、予期しない副作用（例えば、下痢、トランスアミナーゼ値の変更、さらに肝臓の損傷）を生じうる。異なるバイオフラボノイド含有植物エキスの従来のいくつかの混合物が、消化障害を改善するために使用されることは知られている。しかし、このような植物エキスは、臨床面での上記疾患の治療に適用される際には、症候学的な、弱くかつ一時的な効果を示すのみである。
【０００４】
本発明の目標は、公知の胆汁又はバイオフラボノイド含有医薬組成物の効果を改善することにある。
この目標は、本発明による医薬組成物によって達成される。
【０００５】
本発明の目的は、有効成分として、胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を含有する、薬学上有効なキャリヤー及び／又は添加剤を伴う医薬組成物にある。
【０００６】
胆汁酸成分として、本発明の医薬組成物は、胆汁酸又はその共役体（例えば、タウリン又はグリシンとの共役体）、胆汁酸塩又は半合成又は合成の類似体、好ましくは、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、タウロ−デオキシコール酸塩、グリコ−デオキシコール酸塩、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、グリコ−ウルソデオキシコール酸塩又はタウロ−ウルソデオキシコール酸塩等、さらに、動物性胆汁の全量、動物性胆汁の溶媒中のエキス又は動物性胆汁の乾燥エキス又は胆汁酸を含有する各種フラクションを含有できる。動物性胆汁の全量又は乾燥胆汁エキスは、一般に、胆汁酸０．５〜１０質量％、好ましくは３．０〜８．０質量％、特に好ましくは４．０〜６．０質量％を含有する。天然の胆汁エキスは、ビリルビン、ピグメント、コレステロール、ムチン及び無機物も含有しうる。
【０００７】
本発明による医薬組成物は、バイオフラボノイド成分として、植物又は動物起源の、天然、半合成又は合成バイオフラボノイド又はその配糖体；バイオフラボノイド又はその配糖体を含有する植物又は植物部分（例えば、花、果実、葉、根又は他の植物部分）から調製された溶媒中のエキス又は乾燥エキス、又は乾燥物状態の上記植物又は植物部分；バイオフラボノイド又はその配糖体を含有する動物性生成物から調製されたの溶媒中のエキス又は乾燥エキスを含有できる。植物性又は動物性生成物は、一般に、バイオフラボノイド０．００１〜１０質量％、好ましくは１〜８質量％、特に好ましくは５〜６質量％（乾燥物質に関する）を含有する。
【０００８】
本発明は、上記胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分が、相乗的な相互作用を有し、お互いの効果を高め、その同時投与によって、これら成分が単独で投与される際の活性処理よりも改善された活性が観察されるとの知見に基づく。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、
−消化器系及び肝臓−胆管の機能を改善するため、その結果、胃腸疾患及び肝臓及び胆管（肝胆汁性区域）の疾患の治療及び／又は防止のため、
−胃腸疾患に関連するいくつかの疾患及び肝臓−胆管の疾患の治療のため、
−脂溶性の食物成分、食品添加物及び医薬品の消化及び吸収の改善のため、及び上記脂溶性物質の消化及び吸収の障害に関連する各種の障害及び疾患の治療ために適用される。
【００１０】
胆汁酸は、肝臓で使用され、合成されるコレステロールの最終生成物である。胆汁酸の化学構造は、コレステロール及びステロイドホルモンのものと非常に類似している。胆汁酸のカルボキシル基は、アミド結合によってグリシン（グリココール酸）又はタウリン（タウロコール酸）と共役し、一般に、塩（例えば、ナトリウム塩）を形成する（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ， Ｔ．， Ｊａｚｒａｗｉ， Ｒ．， Ｚｅｎｔｌｅｒ−Ｍｕｎｒｏ， Ｐ．： 健康及び疾患における胆汁酸：コレステロール、胆石及び胆汁酸下痢に関する最新情報， Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， アムステルダム， （１９８８））。
【００１１】
経口投与後、胆汁酸は腸−胆嚢サイクルに入って、その浄化効果によって脂質の消化を促進し、腸管から再吸収され、ついで、胆汁酸は門脈によって肝臓に達し、さらに胆汁の分泌を促す。さらに、胆汁酸は、細菌性エンテロトキシン（リポ多糖体）の浄化剤である。これらのリポ多糖体は、腸管感染症、敗血性ショック及び急性放射能障害の腸管症状の原因である（Ｂｅｒｔｏｋ Ｌ．， インビトロ及びインビボにおける内毒素に対する胆汁酸の影響（物理的−化学的防御）： 胆汁の欠乏及び内毒素の転座， Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ３０； ８５１： ４０８−４１０ （１９９８））。さらに、リポ多糖体は、窒素オキシダーゼ（ＮＯＳ）を活性化し、窒素酸化物（ＮＯ）の生成は、いくつかの全身性疾患（例えば、精神障害、神経変性疾患、心循環器疾患、加齢によって起こる網膜疾患及び骨−筋肉系の変性疾患）の場合に起こる細胞の損傷の原因となる。
【００１２】
バイオフラボノイドは、葉、花及び果実の色を与える植物の極めて一般的な構成成分である。バイオフラボノイドの化学的構成は、共通のＣ６−Ｃ３−Ｃ６骨格（ジフェニルプロパン又はフェニル−ベンゾピラン）によって特徴付けられる。高度に変化可能な側鎖に応じて、バイオフラボノイドは、次のグループに分けられる：カルコン、フラボノイド、アントシアニジン、イソフラボノイド、ネオフラボノイド及びフラボノイグナン（Ｊ．Ｂ． Ｈａｒｂｏｎｅ（編者）， Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｂａｘｔｅｒ； 天然フラボノイドのハンドブック， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９））。
【００１３】
消化器系疾患の場合、バイオフラボノイドは抗炎症作用を有する。バイオフラボノイドの主な薬理的作用は、多形核細胞及び肥満細胞から放出されるヒスタミンに対する阻害作用と共に、抗酸化特性から生ずる（ＤｉＣａｒｌｏ Ｇ．， Ａｕｔｏｒｅ Ｇ．， Ｉｚｚｏ Ａ．Ａ．， Ｍａｉｏｌｉｎｏ Ｐ．， Ｍａｓｃｏｌｏ Ｎ．， Ｖｉｏｌａ Ｐ．， Ｄｉｕｒｎｏ Ｍ．Ｖ．， マウス及びラットにおける腸運動及び分泌のフラボノイドによるＣａｐａｓｓｏ Ｆ−阻害：構造−活性の関係， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ４５： １０５４−９ （１９９３）； Ｍｅｄｉｎａ Ｓ．Ｆ．， Ｇａｌｖｅｚ Ｊ．， Ｒｏｍｅｒｏ Ｊ．Ａ．， Ｚａｅｚｕｅｌｏ， Ａ．： ラットにおける急性及び慢性実験大腸炎に対するクエルシトリンの影響， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２７８： ７７１−９ （１９９６））。最近発表された研究によれば、ある種のバイオフラボノイドの抗炎症作用は、プロ炎症性サイトカイン（第１に、窒素オキシダーゼ、ホスホジエステラーゼ及びタンパクキナーゼ）の発生に対するその阻害作用に由来する（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ Ｅ． Ｊｒ．， Ｋａｎｄａｓｗａｍｉ Ｃ．， Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ Ｔ．Ｃ．： 哺乳動物細胞に対する植物フラボノイドの影響：炎症、心臓疾患及びガンに関する密接な関係， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ５２： ６７３−７５１ （２０００）； Ｍａｎｔｈｅｒｙ Ｊ．Ａ．， Ｇｒｏｈｍａｎｎ Ｋ．， Ｇｕｔｈｒｉｅ Ｎ．： ガン及び炎症に関係する柑橘類フラボノイドの生物学的特性， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ８： １３５−１５３ （２００１））。
【００１４】
天然産のバイオフラボノイドは、非常に敏感なバイオフラボノイドを酸化的及び酵素的損傷から保護するグリコシド及び他のポリフェノールと結合する。このため、天然のバイオフラボノイドは、精製した又は合成のバイオフラボノイドよりも好適に使用される。
【００１５】
天然起源のバイオフラボノイドは、さらに、他の薬理学的に適合性の物質、例えば、タンニン酸、揮発性オイル、ビタミン、ホルモン、脂質及びワックス、無機塩及び微量元素、色素物質（クロロフィル、キサントフィル、カロチン）、アミノ酸、テルペン（例えば、ジテルペン、トリテルペン、セスキテルペン）、ナフトールジアントラセン−ヒペリシン、ポリフェノール（サポニン）、殺菌剤物質（アリシン）を含有する。
【００１６】
本発明による医薬組成物は、バイオフラボノイド成分として、好ましくは、下記の植物のエキスを含有できる：ベチューラ ペンデュラ（Ｂｅｔｕｌａ ｐｅｎｄｕｌａ）（アメリカシラカバ）；センタウレア シアヌス（Ｃｅｎｔａｕｒｅａ ｃｙａｎｕｓ）（ヤグルマソウ）；サイナラ スコリムス（Ｃｙｎａｒａ ｓｃｏｌｙｍｕｓ）（アーティチョークの葉）；ユーフラリア ロスコビナ（Ｅｕｐｈｒａｌｉａ ｒｏｓｋｏｖｉｎａ） （コゴメグサ）；ギンクゴ ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）（葉）；ハイペリクム ペルホラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）（オトギリ草属の植物）；マトリカリア カモミラエ（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｃｈａｍｏｍｉｌｌａｅ）（カモミールの花）；メリッサ オフィシナリス（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（バルムの葉）；メンサ ピペリタエ（Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａｅ）（ミントの葉）；パッシフローラ インカルナータ（Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｉｎｃａｒｎａｔａ）（トケイソウ）；リブス ニグルム（Ｒｉｂｅｓ ｎｉｇｒｕｍ）（スグリ又はクロフサスグリの葉及び果実）；ローズマリナス オフィシナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（ローズマリーの葉及び花）；サルビア オフィシナリス（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（セージの葉）；シリバム マリアヌム（Ｓｙｌｉｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）（オオアザミの葉及び果実）；バクシニウム ミルティルス（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｈｉｌｌｕｓ）（ハックルベリーの果実）；ビオラ トリカラー（Ｖｉｏｌａ ｔｒｉｃｏｌｏｒ）（ツノスミレ）。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、胆汁酸又はその塩を、一般に、１．０〜３００ｍｇ／一服、すなわち、１．０〜１０００ｍｇ／日；好ましくは、１．０〜１００ｍｇ／一服、すなわち、１．０〜５００ｍｇ／日；特に好ましくは、１．０〜５０ｍｇ／一服、すなわち、１．０〜２００ｍｇ／日の用量で含有する。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、バイオフラボノイドを、一般に、１．０〜２００ｍｇ／一服、すなわち、１．０〜１０００ｍｇ／日；好ましくは、１０〜２００ｍｇ／一服、すなわち、１０〜４００ｍｇ／日；特に好ましくは、５０〜２００ｍｇ／一服、すなわち、５０〜４００ｍｇ／日の用量で含有する。
【００１９】
本発明の医薬組成物において、胆汁酸成分とバイオフラボノイド成分との質量比は、１：１０〜１０：１、好ましくは１：３〜３：１、特に好ましくは１：１の値である。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、さらに、脂溶性ビタミン、揮発性オイル、多不飽和脂肪酸、脂溶性ホルモン、薬学上活性な物質及び食品添加剤を含有できる。さらなる成分としては、好ましくは、脂溶性ビタミン、特に好ましくはビタミンＡを使用できる。
【００２１】
本発明における実用的な目的について、胆汁酸成分の量は、ウルソデオキシコール酸に関するものである（任意に選定した質量単位は１．０である）。ウルソデオキシコール酸に関するいくつかの胆汁酸成分の質量比は次のとおりである：コール酸１．２；デヒドロコール酸１．１；デオキシコール酸１．０；ケノデオキシコール酸１．０。
【００２２】
本発明において、バイオフラボノイド成分の量は、実用的には、クエルセチンに関するものである（任意に選定した質量単位は１．０である）。クエルセチンに関するいくつかのバイオフラボノイド成分の質量比は次のとおりである：カルコン０．９４；フラボン０．９４；フラボノン０．９４；アントシアニン０．９４；イソフラボノイド０．９４；ネオフラボノイド０．７６。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、医薬品工業の通常の方法によって調製される。胆汁酸成分及びバイオフラボノイド成分を、薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、ついで、混合物を製剤する。本発明の医薬組成物は、好ましくは、腸溶性錠剤又はカプセルの形で調製される。
【００２４】
腸溶性製剤を調製する際には、初めに、胆汁酸及びバイオフラボノイドと共に、薬学上のキャリヤー及び添加剤を含有するコアを調製する。キャリヤー及び／又は添加剤として、次のものが使用される：炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、セルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、セルロース、デンプン様物質（例えば、ジャガイモデンプン）、ショ糖、ラクトース。ついで、コアを、胃では溶解せず、腸においてのみ溶解する腸溶性コーティングによって被覆する。この目的のためには、各種のアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）又はセルロースアセチルフタレート（ＣＡＰ）が使用される。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、さらに、医薬品工業の通常の方法によって、硬質又は軟質ゼラチンカプセルの形でも調製される。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、さらに、静脈内又は筋肉内注射剤又は点眼剤の形でも使用される。
【００２７】
本発明による医薬組成物の相乗的作用は、下記の実験によって証明される。
【００２８】
１．消化障害の治療又は防止
開放臨床研究において、胆汁酸及びバイオフラボノイドを一緒に投与することによって（実施例２による組成物）、消化障害の症候（満腹、鼓腸、痛み、吐き気）が改善することが認められた。食事中又は食事終了時に本発明の組成物にて処置した患者は、重い及びスパイシーなものを含む各種の食物を消化することができた。患者の心身状態が顕著に改善された。実施例２の組成物にて処置した患者の症候の改善は、胆汁酸又はバイオフラボノイド単独での処置よりも大きいものであった。
【００２９】
これらの研究では、非潰瘍性消化不良、胆管ジスキネジア又は過敏性腸症候群に罹った患者４８人が含まれる。自由な脂っこい食事をしている患者２４人にはウルソデオキシコール酸１５０ｍｇのみ（グループＡ）、患者２４人にはバイオフラボノイド（クエルセチン３００ｍｇ）のみ（グループＢ）を３ヶ月間投与した。１ヶ月経過後、両グループに、ウルソデオキシコール酸＋クエルセチン（実施例２）をさらに３ヶ月間投与した（グループＣ）。
【００３０】
全体の（心身）状態及び対象の症候を、年齢及び性別の点で合致するコントロール群の結果と対比した。
【００３１】
心身状態の評価：改善、変化なし、悪化。
胃腸の症候（食後の早期満腹、腹部膨満又は鼓腸、吐き気、嘔吐、下痢、便秘）を、下記の評点システムを使用することによって評価した。
０＝症候なし
１＝軽い
２＝中程度
３＝重い
得られた結果を下記の表１に示す。
【００３２】
2004515532.tif 000002
【００３３】
胆汁酸にて処置したグループＡでは、６７％で全体状態が改善され、３３％で変化がないか又は悪化していた。
バイオフラボノイドにて処置したグループＢでは、４５％で全体状態が改善され、５５％で変化がないか又は悪化していた。
実施例２の組成物にて処置したグループＣでは、８９％で全身状態が改善され、１１％で変化がないか又は悪化していた。
上記の表に示すデータは、各成分の単独投与と比べて、本発明の組成物が症候を顕著に改善し、この結果、この組成物が相乗効果を有することを証明している。
【００３４】
２．対象症候の評価
上記１．に示した処置Ａ、Ｂ及びＣを使用した。結果を表２に示す。表２において、患者１人に関する平均コンプライアンス比（平均コンプライアンス比＝総点数／患者数）が示してある。コントロールグループの値をかっこ内に示している。
【００３５】
2004515532.tif 000003
【００３６】
本発明の組成物にて処置したグループの場合、成分を単独で投与する場合よりも、すべての症候について顕著に緩和されていた。
【００３７】
３．脂溶性物質の活性度の改善
消化障害、「ドライアイ」症候群及び月経前症候群に罹った女性患者７２人を処置した。筋肉注射によって投与したビタミンＡは、「ドライアイ」の症候及び月経前症候群を改善するが、経口投与では無効であった。ビタミンＡと共に本発明の組成物を経口投与することは、ビタミンＡを筋肉注射する場合とほぼ同様に改善することが認められた。
【００３８】
対象の症候を、次の評点システムを使用することによって評価した。
０＝症状なし
１＝軽い
２＝中程度
３＝重い
【００３９】
「ドライアイ」症候群は、次の症候：乾燥感、異物感、疲れ目、苦痛、熱っぽさ、流涙の減少、目覚め時における瞼を開けることの困難性、過剰な流涙、特に風、空調、煙、局所用薬剤に対する鋭敏性を有する。他感覚徴候：目の表面上の粒状物質、内方眼角又は下方円蓋における粘液スレッド（ｍｕｃｕｓｔｈｒｅａｄ）、マイボーム腺の口における沈着物、糸状角膜炎、眼球結膜の充血、瞼板結膜の乳頭状肥大、薄い涙メニスカス、眼球結膜の明るさの減少、頻繁な瞬き、フルオレセイン染色を伴う涙液膜の異常。
【００４０】
患者を次のように処置した。
処置Ａ：１月当たり１回の油性筋肉注射によるビタミンＡ ３００，０００ ＩＵの投与
処置Ｂ：１日おきに１回のビタミンＡ ５０，０００ ＩＵアセテート製剤の経口投与
処置Ｃ：１日おきに１回のビタミンＡ ５０，０００ ＩＵアセテート製剤の経口投与＋本発明の組成物（実施例４）
結果を表３に示す。
【００４１】
2004515532.tif 000004
【００４２】
上記データは、「ドライアイ」の症候が、ビタミンＡの経口投与によってわずかに改善されるが、ビタミンＡ及び本発明の組成物を一緒に経口投与することによって、ドライアイの症候は顕著に改善されたことを示している。この改善は、ほぼビタミンＡの筋肉注射によって示される程度に達する。
【００４３】
４．月経前症候の改善
月経前症候群の症候：食品（菓子又はチョコレート）に対する渇望、消耗、神経過敏、恐怖、不安又はうつ、敵意、コントロール不能の感覚、混乱、睡眠障害、ざ瘡、体液うっ滞、体重増加、乳房腫脹、うずき及び痛み、鼓腸、便秘及び下痢。
患者数、処置方法及び評価システムは、実験３に示すもものと同じである。
結果を表４に示す。
【００４４】
2004515532.tif 000005
【００４５】
表４は、本発明の組成物がビタミンＡでの処置の効果を顕著に改善することを示している。症候は、ビタミンＡの経口投与では改善されがたいが、本発明による組成物をビタミンＡと一緒に経口投与することによって、症候の顕著な改善が生じ、これは、ビタミンＡの筋肉注射の効果を上回る。このように、相乗効果が証明された。
【００４６】
５．「ドライアイ」の局所的治療
１６匹のＷｉｓｔａｒラットにおいて、文献（Ｃａｍｒａｓ ＰＣＢ， Ｂｉｔｏ ＬＺ： ウサギの目に関するナイトロジェンマスタードの病理生理学的影響：ＩＩ． カプサイシンによる初期過敏相の阻止及び物質Ｐの明白な役割， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｉｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， １９， ４２３−８（１９８０））に開示されているようにカプサイシンの球後注入によって、片眼において、ドライアイモデルを創造し、他の眼については全く処理を行わなかった（コントロール）。
【００４７】
下記の処置を施した。
処置Ａ：１日３回１滴ずつ、ラット４匹について局所人工点眼剤で処置した。
処置Ｂ：１日３回１滴ずつ、ラット４匹について実施例１０の組成物で処置した。
処置Ｃ：ラット４匹について、１日３回１滴ずつの実施例１０の組成物＋１日３回１滴ずつのビタミンＡ（油滴：３０，０００ＩＵ／ｍｌ）で処置した。
処置Ｃ：１日３回１滴ずつ、ラット４匹についてビタミンＡ（油滴：３０，０００ＩＵ／ｍｌ）で処置した。
【００４８】
眼の状態を上記文献に記載の如く記録し、処置後４週間で、下記のスケールで評価した。
０＝変化なし
１＝角膜上皮の点状損失
２＝軽度の角膜浮腫を伴う角膜上皮の大きい損失
３＝重度の角膜浮腫を伴う角膜上皮の大きい損失
結果を表５に示す。
【００４９】
2004515532.tif 000006
【００５０】
本発明の組成物の局所的適用では、グループＡに対する眼の変性の改善率は５０％である。ビタミンＡのみによる局所処置Ｄの場合では、改善は顕著ではない。グループＣの場合、本発明の組成物及びビタミンＡを併用することによって処置を行ったところ、改善率は６７％であり、すなわち、ビタミンＡ単独で処置したグループによって達成された値を上回っていた。
【００５１】
６．月経前の皮膚（ざ瘡）の局所的治療
３連続月経サイクルにおいて、月経の予測される日の５日前から初めて、下記の組成の軟膏を、ボランティア女性患者８人の顔の皮膚の薄い層に、夜１回１０日間塗布した。
処置Ａ：ビタミンＡ３０，０００ＩＵ（＝１ｍｌ オイル）＋単軟膏２５ｇ
処置Ｂ：実施例１１による組成物
テスト結果を表６に示す。
【００５２】
2004515532.tif 000007
【００５３】
本発明の組成物の結果として、患者のコンプライアンスは、ビタミンＡのみを含有する組成物で処置した場合と比較して６０％減少した。
【００５４】
実施例に記載の胆汁酸成分は、市販品から入手できる。
本発明の他の詳細は、下記の実施例に記載されているが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００５５】
【実施例１】
下記組成を有する腸溶性製剤を、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【００５６】
【実施例２】
下記組成を有する硬質ゼラチンカプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【００５７】
【実施例３】
下記組成を有する腸溶性製剤を、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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キャリヤー及び添加剤は、実施例１に示したものと同じである。
【００５８】
【実施例４】
下記組成を有する硬質ゼラチンカプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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キャリヤー及び添加剤は、実施例２に示したものと同じである。
【００５９】
【実施例５】
下記組成を有する腸溶性カプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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キャリヤー及び添加剤は、実施例２に示したものと同じである。
【００６０】
【実施例６】
下記組成を有する腸溶性カプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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キャリヤー及び添加剤は、実施例２に示したものと同じである。
【００６１】
【実施例７】
下記組成を有する腸溶性カプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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キャリヤー及び添加剤は、実施例２に示したものと同じである。
【００６２】
【実施例８】
下記組成を有する軟質ゼラチンカプセルを、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【００６３】
【実施例９】
下記組成を有する水溶液を、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【００６４】
【実施例１０】
下記組成を有する点眼剤を、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【００６５】
【実施例１１】
下記組成を有する軟膏を、医薬品工業における常法を使用して調製した。
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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