(57)【要約】本発明は、座瘡、特に炎症性座瘡を治療するためのリポオキシゲナーゼ阻害剤の使用に関する。本発明のリポオキシゲナーゼ阻害剤は薬学的に許容される組成物において、特に経口および局所−外用の少なくとも一方の使用によって、単独で、あるいは他のリポオキシゲナーゼ阻害剤または抗座瘡活性剤と組み合わせて使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
座瘡を治療するためのリポキシゲナーゼ阻害剤の群から選択される少なくとも１つの物質の使用方法。
【請求項２】
リポキシゲナーゼ阻害剤として５−リポキシゲナーゼ阻害剤が使用される、請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤として以下の群：
マソプロコール、テニダップ、（±）−１−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素（ジロートン、アボット  Ａ−６４０７７）アボット  Ａ−７６７４５、Ｎ'−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ'−ヒドロキシ尿素（アボット  Ａ−７８７７３）、（Ｒ）（＋）Ｎ'−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（アボット  Ａ−７９１７５）、アボット  ＡＢＴ７６１、大日本  ＡＬ−３２６４、バイエル  Ｂａｙ−ｘ−１００５、バイオフォー  ＢＦ−３８９、ブナプロラスト、チバガイギー  ＣＧＳ−２５９９７、サイトメッド  ＣＭＩ−３９２、サイトメッド  ＣＭＩ−５６８、アトランティック・ファーマシューティカル  ＣＴ３、タケダ  ＣＶ−６５０４、エファモール  ＥＦ−４０、エナザドレムホスフェート、レオデンマーク  ＥＴＨ−６１５、フレゼラスティン−塩酸塩、フロブフェン、メルク・フロスト  Ｌ６６３５３６、メルクル  ＭＬ３０００、リナゾラスト、ロナパレン、メルシャン  ＭＥＲＷ８０２０、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ［１−（２−フェニル−５−ベンゾフラニル）エチル］尿素（Ｒ．Ｗ．ジョンソン・リサーチ・インスティテュート）、オンタゾラスト、３Ｍファーマシューティカルズ  Ｒ−８４０、リロピロクス、ヘキスト・マリオン・ルーセル  ＲＵ５４８０８、シェリングプラウ  ＳＣＨ４０１２０、テポキサリン、タナベ  ７５７、タナベ  ７９９、リネタスチン（テルモ、ＴＭＫ−６８８）、グラクソ・ウェルカム  ＷＩＬＤ２０、ゼネカ  ＺＤ−２１３８、アボット  Ａ−１２１７８９、アボット  Ａ  ７２６９４、アボット  Ａ−８０２６３、バイオフォー  ＢＦ−３９７、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ  ＢＵ−４６０１Ａ、カルバゾイシン  Ｃ、ラグナマイシン、ウェルカム  ＢＷ−７０Ｃ、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２６５２９、ワーナー−ランバート  ＣＩ１００４、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１３６００５、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１４５２４６、エーザイ  Ｅ３０４０、フジレビオ  Ｆ−１３２２、ファイソンズ  ＦＰＬ−６４１７０、フジサワ  ＦＲ１１０３０２、日本ハイポックス  ＨＸ  ０３８６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６９９３３３、メルク・フロスト  Ｌ  ７３９０１０、リリー  ＬＹ２６９４１５、リリー  ＬＹ１７８００２、明治乳業  ＭＭ−７００２、ヘキスト・ルーセル  Ｐ  ８８９２、ヘキスト・ルーセル  Ｐ  ８９７７、ヘキスト・ルーセル  ＨＰ９７７、スミスクライン・ビーチャム  ＳＢ−２０２２３５、グリーン・クロス  ＳＳ−８１−ＯＨ、テルモ慶応大学  ＴＭＫ  ６８５、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２１５２０、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２５００７、ゼネカ  ＺＤ  ７７１７、ゼネカ  ＺＭ  ２１６８００、ゼネカ  ＺＭ  ２３０４８７、１，２−ジヒドロ−ｎ−（２−チアゾリル）−１−オキソピロロ（３，２，１−ｋｌ）フェノール−チアジン−１−カルボキサミド、アボット  Ａ−６５２６０、アボット  Ａ−６９４１２、アボット−６３１６２、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＡＨＲ−５３３３、バイエル  Ｂａｙ−ｑ−１５３１、ベーリンガー・インゲ��ハイム  ＢＩ−Ｌ−３５７、ベーリンガー・インゲルハイム  ＢＩ−Ｌ−９３ＢＳ、ベーリンガー・インゲルハイム  ＢＩ−Ｌ  ２２６ＸＸ、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ  ＢＭＹ−３００９４、カルバゾマイシン  Ｂ、ウェルカム  ＢＷ  ４Ｃ、ウェルカム  ＢＷ−Ｂ２１８Ｃ、ウェルカム  ＢＷ−Ｂ７０Ｃ、ショーバン  ＣＢＳ−１１１４、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２１５９５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２２７４５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２３８８５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２４８９１、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−８５１５、キエシ  ＣＨＦ−１９０９、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９８６、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９８７、シルシリオール、ドセベノン、デュポン・メルク  ＤｕＰ−６５４、エーザイ  Ｅ  ５１１０、エーザイ  Ｅ−６０８０、グリーン・クロス  ＥＮ−１０５、エノフェラスト、エポカルバゾリン−Ａ、エプロバフェン、エバンダミン、フォーシーチアシド、ファイソンズ  ＦＰＬ  ６２０６４、グラクソ  ＧＲ−８０９０７、ゼニカ  ＩＣＩ−２１１９６５、イソフラバン、協和発酵ＫＦ−８９４０、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５１３９２、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５１８９６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５２３４３、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５６２２４、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６７０６３０、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６７４６３６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６９１８１６、リリー  ＬＹ２３３５６９、リリー  ＬＹ−２８０８１０、メルク＆Ｃｏ  ＭＫ−５９１、メルク＆Ｃｏ  ＭＫ８８６、ニトロソキサシン−Ａ、小野  ＯＮＯ−５３４９、小野  ＯＮＯ−ＬＰ−２１９、小野  ＯＮＯＬＰ−２６９、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１２７４４３、パーデュ・フレデリック  ＰＦ−５９０１、サンド  ＱＡ−２０８−１９９、ジョンソン＆ジョンソン  Ｒ−６８１５１、ジョンソン＆ジョンソン  Ｒ−８５３５５、ローヌ−プーランク・ローラー  Ｒｅｖ−５３６７、レブロン  ５９０１、ローヌ−プーランク・ローラー  ＲＧ−５９０１−Ａ、ローヌ−プーランク・ローラー  ＲＧ−６８６６、ルーセル−ウクラフ(Uclaf)  ＲＵ−４６０５７、サール  ＳＣ−４１６６１Ａ、サール  ＳＣ−４５６６２、サンド  ＳＤＺ−２１０６１０、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０４３５１、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０５８０９、シンセラボ  ＳＬ−８１０４３３、テイジン  ＴＥＩ−８００５、テルモ  ＴＭＫ−７７７、テルモ  ＴＭＫ−７８１、テルモ  ＴＭＫ−７８９、テルモ  ＴＭＫ−９１９、テルモ  ＴＭＫ−９９２、帝国臓器  ＴＺＩ−２７２１、帝国臓器  ＴＺＩ−４１１２７、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２０７３９、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ  ４７２８８、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ−４８２５２、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ−５０２９５、吉冨  Ｙ−１９４３２、ジヒドロアラキドン酸、メルク  ＭＫ５７１、メルク  ＭＫ６７９、ＩＣＩ２０７、９６８およびＩＣＩ２０４、２１９（ＩＣＩ）、ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５１１４６、ＳＣ−３７９２０、ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６（サール）、和光  ＡＡ−６８１、ウェルカム  ＢＷ７５５Ｃ、ＫＣ１１４０４［（４−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル）−４Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン、１５−ＨＥＴＥ、レフルノミド（ＨＷＡ４８６）、４−アシルアミノフェニル誘導体、カマズレン（カモミール抽出物）、ポリ不飽和脂肪酸、ＶＬＭ２９５またはＬＹ２９３１１１（バンガード）、キノンとＮ−アルキル−およびＮ−アリールヒドラゾンとの反応の生成物としての、１ａ、ｂ、ｃ型（Ｎ−付加物）および２型（Ｃ−付加物）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールキノン付加物、リード化合物：アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）を含むテルペン及び乳香抽出物から選択される少なくとも１つの物質が使用される、請求項２に記載の使用方法。
【請求項４】
非ステロイド系阻害剤が使用される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５】
ジロートンが５−リポキシゲナーゼ阻害剤として使用される、請求項２に記載の使用方法。
【請求項６】
ボスウェリア酸またはその誘導体が５−リポキシゲナーゼ阻害剤として使用される、請求項２に記載の使用方法。
【請求項７】
リポキシゲナーゼ阻害剤が少なくとも１つの更なる従来の抗座瘡活性成分と組み合わされる、上記請求項のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤とレチノイドが組み合わされる、請求項７に記載の使用方法。
【請求項９】
経口および外用の少なくとも一方の使用が実施される、上記請求項のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０】
炎症性座瘡が治療される、上記請求項のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１１】
座瘡を治療するための、少なくとも１つのリポキシゲナーゼ阻害剤と１つの薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の使用方法。
【請求項１２】
請求項２から１０に記載の少なくとも１つの特徴を備えた薬学的組成物の使用が実施される、請求項１１に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、座瘡、特に炎症性座瘡の治療のための活性物質の使用に関する。活性成分は、任意の従来の使用法にしたがって薬学的組成物中で投与できる。
【背景技術】
【０００２】
座瘡病変は相互に関連した複雑なプロセスの相互作用：皮膚の排泄増加（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ，Ｓｈｕｓｔｅｒ  Ｓ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｃｎｅ．Ｌａｎｃｅｔ．１９６９；１（７５９７）：６８５−６８７）、導管角化（Ｈｏｍｌｅｓ  ＲＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ，Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ：Ｐｉｌｏ−ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｄｕｃｔ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９７２；８７：３２７−３３２  ａｎｄ  ３５）、アクネ菌の異常数および機能（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ，Ｃｌａｙｄｅｎ  ＡＤ，Ｇｏｕｌｄ  Ｄ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＮＢ：Ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ−ｉｔｓ  ａｅｔｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８１；６：４６１−４６９）はもちろんのこと、丘疹、膿疱および一時的な深炎症性病変の形成を生じさせる炎症介在物質の生成によって発生すると考えられる。
しかし、座瘡の場合における炎症反応のイニシエータおよび真の原因はそれぞれ、今日まで不明である。複数の要因が炎症の介在物質として考慮されてきた。これは特に微生物、中でもアクネ菌（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ：Ａｃｎｅ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｄｕｎｉｔｚ，１９８９）はもちろんのこと、遊離脂肪酸（毛包細菌によって開始されるトリグリセライド代謝により生成可能である）およびスクアランの酸化生成物などの、その生成物（Ｈｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌ，Ｓｅｌｓｔａｍ  Ｇ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｊ：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｐｉｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ．ＩＩ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ．１９７９；３５：１９６−１９７  ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＧＦ，Ｌｅｙｄｅｎ  ＪＪ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ  ａｃｎｅｓ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １９８０；４：２６１−２６９）に当てはまる。したがって、座瘡に対する療法の従来の概念は主に、細菌の濾胞数の減少を引き起こす局所用または全身性抗生物質に基づいている（Ｈｕｂｂｅｌｌ  ＣＧ，Ｈｏｂｂｓ  ＥＲ，Ｒｉｓｔ  Ｔ，Ｗｈｉｔｅ  ＪＷ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｅｔｒａ−ｃｙｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２；１１８：９８９−９９２；Ｊｕｈｌｉｎ  Ｌ，Ｌｉｄｅｎ  Ｓ：Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９６９；８１：１５４−１５８  ａｎｄ  Ｌｅｙｄｅｎ  ＪＪ，ＭｃＧｉｎｌｅｙ  ＫＪ，Ｋｌｉｇｍａｎ  ＡＭ：Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２；１１８：１９−２２）。更にコルチコステロイド、レゾルシノール、イソニアジド局所ＵＶ光およびＰＵＶＡなどの抗炎症性薬剤は、異なる種類の座瘡の局所または全身治療には、これまでまれにしか使用されていない（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ：Ａｃｎｅ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｄｕｎｉｔｚ，１９８９）。
【０００３】
かなり以前にベノキサプロフェンが、経口投与による結節性座瘡を治療するための抗炎症性薬剤として述べられた（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ＷＪ：Ａｃｎｅ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｄｕｎｉｔｚ，１９８９）。しかし臨床試験において、光過敏性、湿疹、稗粒腫、爪甲離床症、黄疸を伴う肝毒性を含む不利な影響が、特に腎機能障害を持つより高齢患者の症例で見られてきたため、その薬剤は最終的に市場から撤退した（Ｈａｌｓｅｙ  ＪＰ，Ｃａｒｄｏｅ  Ｎ：Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ：Ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ３００  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ．１９８２；２８４：１３６５−１３６８  ａｎｄ  Ｈｉｎｄｓｏｎ  ＴＣ，Ｄａｙｍｏｎｄ  Ｔ，Ｄｉｆｆｅｙ  Ｂ，Ｌａｗｌｏｒ  Ｆ：Ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｅｄ．１９８２；２８４：１３６８−１３６９）。
【０００４】
以下に挙げる文書は、多数の活性機構、特に５−リポキシゲナーゼ阻害を有する特定の物質および化合物の少なくとも一方について述べており、そこでは複数の考えられる治療法以外に、座瘡も簡単に触れられている：
ＷＯ−Ａ−２００  １０５  ７８０号（クロマン類似体）、ＷＯ−Ａ−０  ０７１  ５４０号（糖尿病治療のための５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−メトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩）、ＷＯ−Ａ−０  ０６１  ５８２号（縮合イミダゾール化合物）、ＷＯ−Ａ−０  ０６１  ５８１号（ベンズイミダゾールまたはイミダゾールピリジン誘導体）、ＷＯ−Ａ−０  ０５９  ８８９号（α−置換誘導体の使用）、ＷＯ−Ａ−９  ９３７  ３１４号（ナマコからの脂質含有抽出物）、ＷＯ−Ａ−９  ９１８  ０８１号（フェニル（オキシまたはチオ）アルキル置換ベンゾ−またはピリド−縮合イミダゾール化合物）、ＵＳ−Ａ−５  １９６  ４３１号（２−置換アミノ−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−ピリジン誘導体）、ＵＳ−Ａ−５  １８７  １７５号（アシル−またはヒドロキシル−イミノ−置換ヒドロキシピリミジン誘導体）、ＵＳ−Ａ−５  １４２  ０９５号（特定の構造のジアリール−アルカノイド）、ＷＯ−Ａ−９２  １３  ８４４号（２−置換４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン化合物）およびＥＰ−Ａ−４４９  ２１６号（２−置換アゾリジノン誘導体）。しかし、特定のリポキシゲナーゼ阻害剤と、特に人間での座瘡に対する実際の治療有効性との直接的な関係は、上述の文書では触れられていない。
それゆえ本発明の目的は、座瘡、特に炎症性座瘡に対する治療の可能性を広げることであり、そうすることで同時に副作用を低下させながらおそらく治療の効果を向上させることであった。
本発明により、目的は、座瘡を治療するためのリポキシゲナーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの物質を使用することにより達成される。本発明の更なる側面において、必要に応じて通例の薬学的に許容される担体および更なる補助剤を含む、適した薬学的組成物において、少なくとも１つのリポキシゲナーゼ阻害剤が使用される。
本発明の範囲内では、驚くべきことに、座瘡を引き起こす主要な因子としてのアクネ菌または他の微生物の役割についての一般的な意見に反して、明らかにヒト皮脂細胞の固有の機構が座瘡、特に炎症性座瘡の形成に著しい影響を及ぼしうることが分かった。アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物に相当するロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）型が、皮脂腺の分化に関与するペルオキシソメン増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）としてのその役割におそらく由来する、強力な影響を及ぼす因子であることが更に分かった。炎症誘発性サイトカイン、特にサイトカインＩＬ  １αの発現およびタンパク質形成の削減が重要であることが更に考えられる。皮脂腺細胞によるＩＬ−８形成、ひいては炎症細胞の皮脂腺への移動が発生しうる。それゆえ本発明の範囲内で、リポゲナーゼ阻害剤、特に５型のリポゲナーゼ阻害剤は、座瘡、特に炎症性座瘡を治療するための優れた活性成分として使用できる。
【０００５】
これまで、呼吸器系、循環器系、消化器系および皮膚系に対して複数の薬理学的効果を有する脂質介在物質の群を持つロイコトリエンは、喘息、成人性ＲＤＳ（呼吸困難症候群）、慢性気管支炎、敗血症ショック、炎症性腸疾患、癌、皮膚炎、全身性紅班性狼瘡および乾癬などの症状が表面にある、動物モデルおよびヒトでの他の病態生理学的プロセスの標的として考慮されてきた（Ｌｏｔｔｉ  ＴＭ，Ｍｅｎｃｈｉｎｉ  Ｇ，Ｓｐａｌｌａｎｚａｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｕｎａｐｐｒｏｖｅｄ  ｕｓｅｓ  ｏｒ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０００；１８：１１８−１２３；Ｚｈｕ  ＹＩ，Ｓｔｌｌｅｒ  ＭＪ：Ｐｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｂ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；１３：２３５−２４５を参照）。
【０００６】
本発明により、５−、８−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤が使用可能であり、５−リポキシゲナーゼ阻害剤が好ましい。
【０００７】
本発明により適切であるが、他の症状、特に座瘡に関連付けて述べられていない既知のリポキシゲナーゼ阻害剤、特に５型リポキシゲナーゼに関して、参照することにより本明細書にその開示が含まれている科学文献および特許文献を参照する。
【０００８】
本発明により使用可能な既知の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の特に適した例は：
マソプロコール、テニダップ、（±）−１−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素（ジロートン、アボット  Ａ−６４０７７）アボット  Ａ−７６７４５、Ｎ'−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ'−ヒドロキシ尿素（アボット  Ａ−７８７７３）、（Ｒ）（＋）Ｎ'−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（アボット  Ａ−７９１７５）、アボット  ＡＢＴ７６１、大日本  ＡＬ−３２６４、バイエル  Ｂａｙ−ｘ−１００５、バイオフォー  ＢＦ−３８９、ブナプロラスト、チバガイギー  ＣＧＳ−２５９９７、サイトメッド  ＣＭＩ−３９２、サイトメッド  ＣＭＩ−５６８、アトランティック・ファーマシューティカル  ＣＴ３、タケダ  ＣＶ−６５０４、エファモール  ＥＦ−４０、エナザドレム−ホスフェート、レオデンマーク  ＥＴＨ−６１５、フレゼラスティン−塩酸塩、フロブフェン、メルク・フロスト  Ｌ６６３５３６、メルクル  ＭＬ３０００、リナゾラスト、ロナパレン、メルシャン  ＭＥＲＷ８０２０、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ［１−（２−フェニル−５−ベンゾフラニル）エチル］尿素（Ｒ．Ｗ．ジョンソン・リサーチ・インスティテュート）、オンタゾラスト、３Ｍファーマシューティカルズ  Ｒ−８４０、リロピロクス、ヘキスト・マリオン・ルーセル  ＲＵ５４８０８、シェリングプラウ  ＳＣＨ４０１２０、テポキサリン、タナベ  ７５７、タナベ  ７９９、リネタスチン（テルモ、ＴＭＫ−６８８）、グラクソ・ウェルカム  ＷＩＬＤ２０、ゼネカ  ＺＤ−２１３８、アボット  Ａ−１２１７８９、アボット  Ａ  ７２６９４、アボット  Ａ−８０２６３、バイオフォー  ＢＦ−３９７、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ  ＢＵ−４６０１Ａ、カルバゾイシン  Ｃ、ラグナマイシン、ウェルカム  ＢＷ−７０Ｃ、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２６５２９、ワーナー−ランバート  ＣＩ１００４、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１３６００５、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１４５２４６、エーザイ  Ｅ３０４０、フジレビオ  Ｆ−１３２２、ファイソンズ  ＦＰＬ−６４１７０、フジサワ  ＦＲ１１０３０２、日本ハイポックス  ＨＸ  ０３８６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６９９３３３、メルク・フロスト  Ｌ  ７３９０１０、リリー  ＬＹ２６９４１５、リリー  ＬＹ１７８００２、明治乳業  ＭＭ−７００２、ヘキスト・ルーセル  Ｐ  ８８９２、ヘキスト・ルーセル  Ｐ  ８９７７、ヘキスト・ルーセル  ＨＰ９７７、スミスクライン・ビーチャム  ＳＢ−２０２２３５、グリーン・クロス  ＳＳ−８１−ＯＨ、テルモ慶応大学  ＴＭＫ  ６８５、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２１５２０、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２５００７、ゼネカ  ＺＤ  ７７１７、ゼネカ  ＺＭ  ２１６８００、ゼネカ  ＺＭ  ２３０４８７、１，２−ジヒドロ−ｎ−（２−チアゾリル）−１−オキソピロロ（３，２，１−ｋｌ）フェノール−チアジン−１−カルボキサミド、アボット  Ａ−６５２６０、アボット  Ａ−６９４１２、アボット−６３１６２、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＡＨＲ−５３３３、バイエル  Ｂａｙ−ｑ−１５３１、ベーリンガー・イン��ルハイム  ＢＩ−Ｌ−３５７、ベーリンガー・インゲルハイム  ＢＩ−Ｌ−９３ＢＳ、ベーリンガー・インゲルハイム  ＢＩ−Ｌ  ２２６ＸＸ、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ  ＢＭＹ−３００９４、カルバゾマイシン  Ｂ、ウェルカム  ＢＷ  ４Ｃ、ウェルカム  ＢＷ−Ｂ２１８Ｃ、ウェルカム  ＢＷ−Ｂ７０Ｃ、ショーバン  ＣＢＳ−１１１４、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２１５９５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２２７４５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２３８８５、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−２４８９１、チバ−ガイギー  ＣＧＳ−８５１５、キエシ  ＣＨＦ−１９０９、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９８６、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９８７、シルシリオール、ドセベノン、デュポン・メルク  ＤｕＰ−６５４、エーザイ  Ｅ  ５１１０、エーザイ  Ｅ−６０８０、グリーン・クロス  ＥＮ−１０５、エノフェラスト、エポカルバゾリン−Ａ、エプロバフェン、エバンダミン、フォーシーチアシド、ファイソンズ  ＦＰＬ  ６２０６４、グラクソ  ＧＲ−８０９０７、ゼニカ  ＩＣＩ−２１１９６５、イソフラバン、協和発酵ＫＦ−８９４０、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５１３９２、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５１８９６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５２３４３、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６５６２２４、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６７０６３０、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６７４６３６、メルク＆Ｃｏ  Ｌ−６９１８１６、リリー  ＬＹ２３３５６９、リリー  ＬＹ−２８０８１０、メルク＆Ｃｏ  ＭＫ−５９１、メルク＆Ｃｏ  ＭＫ８８６、ニトロソキサシン−Ａ、小野  ＯＮＯ−５３４９、小野  ＯＮＯ−ＬＰ−２１９、小野  ＯＮＯＬＰ−２６９、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１２７４４３、パーデュ・フレデリック  ＰＦ−５９０１、サンド  ＱＡ−２０８−１９９、ジョンソン＆ジョンソン  Ｒ−６８１５１、ジョンソン＆ジョンソン  Ｒ−８５３５５、ローヌ−プーランク・ローラー  Ｒｅｖ−５３６７、レブロン  ５９０１、ローヌ−プーランク・ローラー  ＲＧ−５９０１−Ａ、ローヌ−プーランク・ローラー  ＲＧ−６８６６、ルーセル−ウラア  ＲＵ−４６０５７、サール  ＳＣ−４１６６１Ａ、サール  ＳＣ−４５６６２、サンド  ＳＤＺ−２１０６１０、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０４３５１、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、スミスクライン・ビーチャム  ＳＫ＆Ｆ−１０５８０９、シンセラボ  ＳＬ−８１０４３３、テイジン  ＴＥＩ−８００５、テルモ  ＴＭＫ−７７７、テルモ  ＴＭＫ−７８１、テルモ  ＴＭＫ−７８９、テルモ  ＴＭＫ−９１９、テルモ  ＴＭＫ−９９２、帝国臓器  ＴＺＩ−２７２１、帝国臓器  ＴＺＩ−４１１２７、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＡＹ−１２０７３９、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ  ４７２８８、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ−４８２５２、アメリカン・ホーム・プロダクツ  ＷＹ−５０２９５、吉冨  Ｙ−１９４３２、ジヒドロアラキドン酸、メルク  ＭＫ５７１、メルク  ＭＫ６７９、ＩＣＩ２０７、９６８およびＩＣＩ２０４、２１９（ＩＣＩ）、ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５１１４６、ＳＣ−３７９２０、ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６（サール）、和光  ＡＡ−６８１、ウェルカム  ＢＷ７５５Ｃ、ＫＣ１１４���４［（４−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル）−４Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン、１５−ＨＥＴＥ、レフルノミド（ＨＷＡ４８６）、４−アシルアミノフェニル誘導体、カマズレン（カモミール抽出物）、ポリ不飽和脂肪酸、ＶＬＭ２９５またはＬＹ２９３１１１（バンガード）、キノンとＮ−アルキル−およびＮ−アリールヒドラゾンとの反応の生成物としての、１ａ、ｂ、ｃ型（Ｎ−付加物）および２型（Ｃ−付加物）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールキノン付加物、リード化合物（非酸化還元阻害剤）：アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）を含むテルペン及び乳香抽出物を含む。
より高い効果については、これらの５−リポキシゲナーゼ阻害剤のうち、非ステロイド型であるものが好ましい。特に好ましいのは、最低限の毒性および良好な耐性がそれと関連付けられているため、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（＋）−１−（１．ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素（ジロートン；アボット  Ａ−６４０７７；ジフロR）である。
更に好ましいのは、従来、喘息を治療するためのみに使用された、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として約５〜８％のボスウェリア酸を含む、インド乳香樹脂（ボスウェリア・セラッタ）である。個別の錠剤、Ｈ１５がドイツのゲッティンゲンの、ウィラ・カンパニーから入手できる。
１２−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、２−置換アントラセノン、カフェインさんアミド誘導体（日本特許第６２４７８５０号を参照）、ルテオリンおよびクリソエロール（最後の２つの物質は５−リポキシゲナーゼ阻害剤効果も同時に備えている）。
リポキシゲナーゼ阻害剤は単独で、または同一または異なるリポゲナーゼ型の２またはそれ以上の阻害剤と組み合わせて使用できる。また好ましいのは、好ましくは座瘡に対して活性である抗生物質（局所または全身性）、アゼライン酸（局所性）、過酸化ベンゾイル（局所性）と組み合わされた、特にレチノイド化合物（局所または全身性）と組み合わされた、少なくとも１の５−リポキシゲナーゼ阻害剤および少なくとも１の異なる従来の抗座瘡活性成分または薬剤の組み合わせである。
活性成分は通常の使用方法によって、たとえば全身法、腸、特に経口または直腸、経皮、吸入による鼻および非経口、特に注射（皮下、筋肉内または静脈内）などによって投与できる。ヒトおよび哺乳類ならびにげっ歯類などの動物が治療できる。できるだけ少ない活性成分の使用による全身性障害を抑えるまたは排除するために、局所（local）および特に外用使用（topical application）が好ましい。このため、担体不含の系、または硬膏剤、包帯材などの担体に基づく系が使用できる。特に好ましい組み合わせ療法は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤をレチノイドとともに適切には一般に局所的に使用すること、または５−リポキシゲナーゼ阻害剤を全身的に、レチノイド化合物を局所的に使用することに存する。レチノイドが５−リポキシゲナーゼ阻害剤によって影響を受けない面皰に作用することがこの組み合わせの１つの利点であり、それゆえ炎症性病変と非炎症性病変の療法をこの組み合わせによって改善することができる。
【０００９】
リポキシゲナーゼ阻害剤は、座瘡に対して有効であるようなリポキシゲナーゼの量を、おそらく上述したように他の抗座瘡剤と組み合わされて、上述したそれぞれの使用型にとって通例である薬学的に許容される薬剤担体とそれぞれ組み合わされて、または混合されて含む薬学的組成物で使用することができる。たとえば活性成分を、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マニトール、ソルビトール、セルロース、およびグリシンなど少なくとも一方の増量剤、たとえば二酸化ケイ素、皮脂、ステアリル酸などはもちろんのことそのマグネシウムまたはカルシウム塩およびポリエチレングリコールの少なくとも一方、錠剤の場合には更にたとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンなど少なくとも一方の結合剤はもちろんのこと、必要に応じてたとえば、でんぷんおよび修飾でんぷん、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、またはその混合物などの崩壊剤、適切な場合には吸湿剤、染料、風味物質および甘味料とともに含む錠剤またはカプセルが適している。注射用組成物はたとえば、水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は好ましくは脂質エマルジョンまたは懸濁液よりなる。局所および外用薬学的組成物の少なくとも一方はたとえば、軟膏、クリーム、ゲル、オイル、エマルジョン、ローション、ペーストまたは溶液であり、活性成分以外に、上述の処方に十分な添加剤を含む。局所外用使用の場合、たとえばヒアルロニデート、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、経皮吸収を向上させる更なる薬剤を添加できる。該薬学的組成物は滅菌される、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの更なる補助剤を含むことができる。組成物は、混合、粒状化またはコーティングのための従来の方法によって調製できる。活性成分は、薬学的組成物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜４０、更に好ましくは２０重量％まで、特に１０重量％までの量で組成物中に含まれる。
【００１０】
以下では、実施例によって本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００１１】
炎症性座瘡を治療するために、丘疹膿疱性座瘡のある１０名の患者（男：女  ６：４、年齢１９±５歳）を、選択性５−リポキシゲナーゼ阻害剤、すなわち（±）−１−（１．ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素（ジロートン）４ｘ６００ｍｇ／日  経口で３ヶ月の期間治療した。病変の数およびアレンならびにシュミットによる一般的な重篤度指数（Ａｌｌｅｎ  ＢＳ，Ｓｍｉｔｈ  ＪＧ：Ｖａｒｉｏｕｓ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ａｃｎｅ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２；１１８：２３−２５）は臨床的に判定した。更にシーバメーター(を使用した表面脂質および血清中の肝酵素を、研究開始時、治療の第２週、第４週、第８週ならびに第１２週、療法完了の２週間後に判定した。放射免疫測定による血中のＬＴＢ４検出およびクロマトグラフィーによる血清中の脂質分率は、治療の開始時および１２週に検査した。患者は治療の開始時および終了時に写真撮影した。座瘡の重篤度指数は、連続して低下し、時間に依存していた（治療１２週で初期値の４１±２８％；ｐ＜０．０５）。この効果は、炎症性病変の数の２９±２４％（ｐ＜０．０１）までの減少によるものであるが、面皰は反応しなかった。主観的または客観的副作用も認められなかった。皮脂中の総脂質は著しく減少し（３５±５１％、ｐ＜０．０５）、炎症誘発性遊離脂肪酸（２２±１８％）および過酸化脂質（２６±３０％）減少した。臨床改善度は、皮脂中の総脂質（ｐ＝０．０００９、ｒ2＝０．８１）および遊離脂肪酸（ｐ＝０．０００３、ｒ2＝０．８２）の減少と強く相関していた。これに対して、血中のＬＴＢ4および表面脂質は影響を受けなかった。検査したすべてのパラメータは、２週間の追跡フェーズの間、実際的には変化せずにとどまった。それゆえ要約すれば、座瘡の真の炎症病因に関する第一の間接証明を与えることができる。更にアラキドン代謝の全身的阻害は、炎症性座瘡病変の発生の原因と考えられる総脂質および炎症誘発性脂質分率の低下を引き起こした。（Ｂｒｏｍ  Ｊ，Ｋｏｎｉｇ  Ｗ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ−３，−６  ａｎｄ  −８  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９２；７５：２８１−２８５  ａｎｄ  Ｄｏｒａｎ  ＴＩ，Ｂａｆｆ  Ｒ，Ｊａｃｏｂｓ  Ｐ，Ｐａｃｉａ  Ｅ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１；９６：３４１−３４８）。
【００１２】
結果として本発明にしたがって、リポキシゲナーゼ阻害剤、特に５型のリポキシゲナーゼ阻害剤の使用により、非炎症性病変を損なうことなく、座瘡症状の著しい改善を効果的に引き起こすことが可能である。同時に、皮脂腺脂質の減少が実現され、時を同じくして炎症誘発性皮脂が抑制される。これに対して、血中のＬＴＢ4レベルの消失作用が、全身性効果の消失に向けられているため、有利な効果を有する。実際に、治療を受けたすべての患者で、マイナスの反応は見られなかった。
【国際公開パンフレット】
2004528360.tif 000002
2004528360.tif 000003
2004528360.tif 000004
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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