(57)【要約】本発明は、コレステロール生合成の抑制、血清脂質の調節、たとえばＬＤＬコレステロールの低下および／またはＨＤＬコレステロールの増加、および高脂血症、脂血異常症、ホルモン交換療法、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム硬化症並びにアルツハイマー症や骨粗しょう症の処置に活性なＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤を提供する。本発明のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤は、下式で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩である。【化１】2004503541.tif 000086［式中、Ｚは、【化２】2004503541.tif 000087ｎは０または１；ｘは０、１、２、３または４；ｙは０、１、２、３または４、但し、ｘとｙの少なくとも一方は０以外で、および（ＣＨ２）ｘの１以上の炭素および／または（ＣＨ２）ｙの１以上の炭素は必要に応じて追加の炭素と共に合して、３〜７員のスピロ環式環を形成；Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；およびＲ３はＨまたは低級アルキル；Ｒ４およびＲ７は、明細書の記載と同意義である］【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004503541.tif 000078
［式中、Ｚは
【化２】
2004503541.tif 000079
ｎは０または１；
ｘは０、１、２、３または４；
ｙは０、１、２、３または４、但し、ｘとｙの少なくとも一方は０以外で、および（ＣＨ２）ｘの１以上の炭素および／または（ＣＨ２）ｙの１以上の炭素は必要に応じて追加の炭素と共に合して、３〜７員のスピロ環式環を形成；
Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ３はＨまたは低級アルキル；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノまたはシアノ；
Ｒ７はＨまたは低級アルキル；および
‐‐‐は単結合または二重結合（シスまたはトランスであってよい）を示す］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩（Ｒ３がＨの場合）、エステル、プロドラッグエステルもしくは立体異性体。
【請求項２】
‐‐‐がトランスの二重結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリール；Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルまたはアリール；Ｒ４がＨ；ｎが０；ｘが３；ｙが０；および‐‐‐がトランス二重結合で、遊離酸またはアルカリもしくはアルカリ土類金属塩あるいはアミノ酸塩の形状にある請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルまたは３，５−ジメチルフェニル；およびＲ２がイソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
2004503541.tif 000080
［式中、Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルから選ばれ；およびＲ２はアルキルまたはシクロアルキルである］
で示されるか、あるいはそのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩もしくはアミノ酸塩、または対応するδラクトンのピリジンを介する酸付加塩の形状にある請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
2004503541.tif 000081
［式中、Ｒ３はＨである］
で示されるか、あるいはそのアルカリもしくはアルカリ土類金属あるいはアミノ酸塩もしくは他の医薬的に許容しうる塩、またはそのカルシウム塩、ナトリウム塩もしくはアルギニン塩形状の内部ラクトンである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
2004503541.tif 000082
［式中、Ｒ３はＨである］
で示されるか、あるいはそのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩もしくはアミノ酸塩、またはそのナトリウム塩、カルシウム塩もしくはアルギニン塩形状の内部ラクトンである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤化合物と、低脂血症剤もしくは脂質低下剤または脂質剤または脂質調節剤の１種以上、および／または抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集抑制剤、抗痴呆剤、抗アルツハイマー剤、抗骨粗しょう症剤および／またはホルモン交換治療剤を含む他の治療剤、および／または他の心臓血管剤（抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、抗血小板剤、抗心不全剤を含む）、抗癌剤、抗感染剤、ホルモン交換剤、成長ホルモン分泌促進薬、選択的アンドロゲン・レセプタ調節剤および／または免疫調節剤の１種以上から成る医薬組合せ。
【請求項１０】
使用される低脂血症剤もしくは脂質低下剤または他の脂質剤または脂質調節剤または抗アテローム硬化剤が、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸誘導体、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、ＰＰＡＲ二元α／γアゴニスト、ＰＰＡＲ　δアゴニスト、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター抑制剤、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、コレステリルエステル・トランスファーたん白抑制剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、またはニコチン酸およびその誘導体、ＡＴＰシトレートリアーゼ抑制剤、フィトエストラゲン化合物、ＨＤＬアップレギュレーター、ＬＤＬ異化プロモータ、抗酸化薬、ＰＬＡ−２抑制剤、抗ホモシスティン剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ抑制剤、ラノステロール・デメチラーゼ抑制剤またはステロール調整要素結合たん白−Ｉ剤の１、２、３種以上からなり；
任意に使用しうる抗糖尿病剤が、インスリン分泌促進薬もしくはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤の１、２、３種以上であって、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、ＰＴＰ−１Ｂ抑制剤、アルドース・レダクターゼ抑制剤、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ　γアゴニスト、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、ＰＰＡＲ　δアンタゴニストもしくはアゴニスト、ａＰ２抑制剤、ＰＰＡＲ　α／γ二元アゴニスト、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、ＳＧＬＴ２抑制剤、グリコゲン・ホスホリラーゼ抑制剤、および／またはメグリチニド化合物、インスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその擬似を包含し；
任意に使用しうる他の治療剤が、ベータ３アドレナリン作用アゴニストである抗肥満剤、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、ａＰ２抑制剤、甲状腺レセプタベータ薬、食欲抑制薬、ＰＴＰ−１Ｂ抑制剤、ＣＣＫＡアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、メラノコルチン−４−レセプタアゴニスト、ＰＰＡＲ　γアンタゴニストであるＰＰＡＲ調節剤、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、および／またはＰＰＡＲ　δアンタゴニスト、レプチン・レセプタ賦活剤などのレプチン抑制剤、脂肪酸酸化アップレギュレーターまたはインデューサの１、２、３種以上であり；
脂質調節剤が、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸誘導体、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ抑制剤またはＡＣＡＴ抑制剤で、他の脂質剤がコレステリルエステル・トランスファーたん白抑制剤であり；
使用される抗高血圧剤が、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト、ＮＥＰ抑制剤、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、カルシウムチャネル遮断薬、Ｔ−チャネルカルシウム・アンタゴニスト、β−アドレナリン作用遮断薬、利尿薬、α−アドレナリン作用遮断薬、二元作用レセプタ・アンタゴニスト（ＤＡＲＡ）または心不全薬である請求項９に記載の医薬組合せ。
【請求項１１】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇ１−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａの１、２、３種以上であり；
抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマチンドール、Ｐ５７またはＣＰ−６４４６７３（ファイザー）であり；
脂質調節剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ニアシン、および／またはＬＹ２９５４２７であり；
抗高血圧剤が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ抑制剤；
オマパトリラット、ゲモパトリラットまたはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤；
アーベサータン、ロサータンまたはバルサータンであるアンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト；
アンロジピン・ベシレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、クロニジンＨＣｌ、カーベジオール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンまたはインダパミド
であり；
血小板凝集抑制剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、イフェトロバン、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチドまたはアナグレリドであり；
他の治療剤が、タクリンＨＣｌ（Ｃｏｇｎｅｘ、登録商標）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ、登録商標）、γ−セクレターゼ抑制剤、β−セクレターゼ抑制剤および／または抗高血圧剤である抗アルツハイマー剤または抗痴呆剤；
副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、アレンドロネート、Ｃａレセプタ・アゴニストまたはプロゲスチン・レセプタ・アゴニストである抗骨粗しょう症剤；
選択的エストロゲン・レセプタ調節剤（ＳＥＲＭ）であるホルモン交換治療剤；
チロシン・キナーゼ抑制剤；
選択的アンドロゲン・レセプタ調節剤；
β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬またはα−アドレナリン作用遮断薬である抗不整脈剤；
補酵素Ｑ　ｓｕｂ．１０；
ＩＩＩ型内皮細胞硝酸シンターゼをアップ調整する作用物質；
多硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（Ｓ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ペントサン多硫酸（ＰＰＳ）、ドキシサイクリンまたはミノサイクリンである軟骨保護化合物；
Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標、サール）もしくはＶｉｏｘｘ（登録商標、メルク）または糖たん白ＩＩａ／ＩＩＩｂレセプタ・アンタゴニストであるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２抑制剤；
５−ＨＴ再摂取抑制剤；
成長ホルモン分泌促進薬；
抗アテローム硬化剤；
抗感染剤、または移植に用いる免疫抑制薬、または抗腫瘍剤である請求項１０に記載の医薬組合せ。
【請求項１２】
ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤化合物と、ＡＣＥ抑制剤またはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤を組合せる請求項１０に記載の医薬組合せ。
【請求項１３】
ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤化合物と、
ランピプリルであるＡＣＥ抑制剤；
オマパトリラットまたはゲモパトリラットであるＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤；
血小板凝集抑制剤
を組合せる請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項１４】
血小板凝集抑制剤が、クロピドグレルもしくはアスピリン、またはクロピドグレルとアスピリンの組合せである請求項１３に記載の医薬組合せ。
【請求項１５】
コレステロール生合成を抑制しもしくは血清コレステロールレベルを低下しおよび／または血清コレステロールレベルを調節し、ＬＤＬコレステロールを低下しおよび／またはＨＤＬコレステロールを増加し、あるいは脂血異常症、混合脂血異常症、ＬＤＬパターンＢ、ＬＤＬパターンＡ、高脂血症、高コレステロール血症、低α−リポたん白血症、高リポたん白血症もしくは高トリグリセリド血症、およびアポリポたん白Ｂ代謝の他の異常を処置し、またはＬｐ（ａ）のレベルを減少し、または他のコレステロール関連疾患を処置もしくは予防し、またはアテローム硬化を処置もしくは予防しあるいはその進行を後退させるか、またはアルツハイマー病を予防もしくは処置し、または骨粗しょう症および／または骨減少症を予防もしくは処置し、または炎症性マーカを減少し、Ｃ−反応性たん白を減少し、または低グレード血管炎症を予防もしくは処置し、または発作を予防もしくは処置し、または痴呆を予防もしくは処置し、または冠心臓病を予防もしくは処置し、かつ心筋梗塞を一次および二次予防し、または安定および不安定狭心症を予防もしくは処置し、または冠障害を一次予防し、または心臓血管障害を二次予防し、または末梢血管病を予防もしくは処置し、末梢動脈疾患を予防もしくは処置し、または急性血管症候群を予防もしくは処置し、または心筋の再血管新生手術を受ける危険を予防もしくは減少し、または腎症、神経障害、網膜症およびネフローゼ症候群などの微小血管疾患を予防もしくは処置し、または高血圧症を予防もしくは処置し、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病および関連疾患、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、ＬＤＬパターンＢ、ＬＤＬパターンＡ、Ｘ症候群、糖尿病合併症、代謝異常症候群および関連疾患、および性的機能不全を予防もしくは処置し、悪性病変、前悪性病変、胃腸悪性疾患、脂肪肉腫および上皮腫瘍、癌誘発無力症（疲労）、過敏腸症候群、クローン病、胃潰瘍および胆石、ＨＩＶ感染、薬物誘発脂肪異栄養症、および増殖疾患を予防し、処置し、凝固ホメオスタシスを改善し、ＰＡＩ−１活性を減少し、フィブリノゲンを減少し、および／または血小板凝集を減少し、および／または内皮機能を改善する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
【請求項１６】
コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、心臓血管病、脳血管病を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、請求項１に記載の化合物と、低脂血症剤および／または脂質調節剤および／または抗糖尿病剤および／または心臓血管剤、脳血管剤、および／または他の治療剤を組合せ、治療上有効な量で投与することから成る方法。
【請求項１７】
式：
【化６】
2004503541.tif 000083
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｑは
【化７】
2004503541.tif 000084
である］
で示される化合物。
【請求項１８】
式：
【化８】
2004503541.tif 000085
で示される請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、低コレステロール血症剤および低脂血症剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、（１）酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の特定抑制剤であって、リンカーによってＨＭＧ−結合ドメイン側鎖に結合するピリジン含有核を有するもの、（２）かかる抑制剤化合物を含有する医薬組成物および（３）かかる医薬組成物を用いて、血清コレステロールレベルを低下し、血清脂質レベルを調節する方法に関係する。
【０００２】
（背景技術）
ＲｏｂｌのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６８６４３３に、下式で示される構造の化合物が開示されている。
【化９】
2004503541.tif 000002
【０００３】
上記式中、
Ａｍは結合ドメイン側鎖；
Ｘはリンカー；
Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アラルキル、（ｖｉ）アラルコキシ、（ｖｉｉ）アルケニル、（ｖｉｉｉ）シクロアルケニル、および（ｉｘ）ヘテロシクロ（たとえばチエニル、ベンゾジオキソリル）から選ばれ；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキシ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（ｘ）ハロ置換アルキル、（ｘｉ）アダマンチル、および（ｘｉｉ）ヘテロシクロ（たとえばチエニル、ベンゾジオキソリル）から選ばれ；
【０００４】
Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキシ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（ｘ）アダマンチル、（ｘｉ）ハロゲン、（ｘｉｉ）ハロ置換アルキル（たとえばトリフルオロメチル）、および（ｘｉｉｉ）ヘテロシクロ（たとえばチエニル、ベンゾジオキソリル）から選ばれ；
またはＲ３とＲ４は共に合して、
【化１０】
2004503541.tif 000003
、但し、Ａｍが
【化１１】
2004503541.tif 000004
またはそのδラクトンのとき、Ｒ３およびＲ４は（ＣＨ＝ＣＨ）２になりえず；
【０００５】
Ｒ６は水素または低級アルキル；
Ｒ８は水素、低級アルキル、アルカリ金属またはアルカリ土類金属；
ｎは０または１；
ｐは３、４または５；
ｑは０、１、２または３；および
ｒは０、１、２または３
である。
好ましい具体例において、（Ａｍ）は、ジヒドロキシまたはホスフィン酸機能を有するＨＭＧ−結合ドメイン側鎖である。
【０００６】
ホスフィン酸（またはＸがＣＨ２−Ｏ−のときは、ホスホン酸）ＨＭＧ−結合ドメイン側鎖（Ａ１）は、式：
【化１２】
2004503541.tif 000005
［式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンから選ばれ；およびＲ６は水素または低級アルキルである］
である。
【０００７】
ジヒドロキシ酸結合ドメイン側鎖（Ａ２）は、式：
【化１３】
2004503541.tif 000006
［式中、Ｒ６は水素または低級アルキル；Ｒ８は水素または低級アルキルである］
の遊離酸形状もしくは生理的に許容でき加水分解しうるエステルの形状またはそのδラクトン（すなわち、Ａｍが
【化１４】
2004503541.tif 000007
のとき）である。
【０００８】
加えて、Ｒ８はアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンであってもよい。
適当なリンカー（Ｘ）は、−（ＣＨ２）ａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−であり、ここで、ＡｍがＡ１のとき、Ｏはリン原子または芳香族アンカー（ａｎｃｈｏｒ）に結合し、ＡｍがＡ２のとき、Ｏは芳香族アンカーに結合し：および“ａ”は１、２または３である。
【０００９】
（発明の開示）
本発明によれば、酵素３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を抑制する能力によって、コレステロール生合成の効力ある抑制剤である、特定のピリジン含有化合物が提供される。
【００１０】
特に、その最も広い化学的化合物の側面において、本発明は、下式Ｉの化合物並びにその医薬的に許容しうる塩（Ｒ３がＨの場合）、エステル、プロドラッグエステルおよびこれらの全ての立体異性体を提供する。
【化１５】
2004503541.tif 000008
【００１１】
式中、Ｚは
【化１６】
2004503541.tif 000009
ｎは０または１；
ｘは０、１、２、３または４；
ｙは０、１、２、３または４、但し、ｘとｙの少なくとも一方は０以外で、および（ＣＨ２）ｘの１以上の炭素および／または（ＣＨ２）ｙの１以上の炭素は必要に応じて追加の炭素と共に合して、３〜７員のスピロ環式環を形成；
【００１２】
Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ３はＨまたは低級アルキル；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノまたはシアノ；
Ｒ７はＨまたは低級アルキル；および
‐‐‐は単結合または二重結合（シスまたはトランスであってよい）を示す。
【００１３】
好ましくは、Ｚ基は遊離酸、生理的に許容でき加水分解しうるエステルもしくはそのδラクトン、またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアミノ酸塩の形状にある。
本発明の式Ｉの化合物にあって、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから選ばれ；
Ｒ４がＨ、アルキルまたはハロゲン；
ｘが２または３；
ｙが０；および
ｎが０
である化合物が好ましい。
【００１４】
本発明のより好ましい化合物Ｉは、Ｒ１がアリール（特に下記の置換アリール）；
Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキル；
Ｒ４がＨ；
ｘが３；
ｙが０；
ｎが０；および
‐‐‐が二重結合
の場合である。
【００１５】
さらにより好ましい本発明化合物Ｉは、Ｒ１が置換アリール、好ましくは４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルまたは３，５−ジメチルフェニル；
Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキル、好ましくはイソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピル；
Ｒ４がＨ；
ｘが３；
ｙが０；
ｎが０；
‐‐‐が二重結合、好ましくは“トランス”；および
Ｚが
【化１７】
2004503541.tif 000010
またはそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩あるいはアミノ酸塩
の場合である。
【００１６】
最も好ましい本発明化合物Ｉは、式：
【化１８】
2004503541.tif 000011
の構造またはそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（たとえばＮａ、ＫまたはＣａ）塩、あるいはアミノ酸（たとえばアルギニン）塩を有し、ここで、Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび／またはアルキル（好ましくは４−フルオロ、４−フルオロ−３−メチルまたは３，５−ジメチル）から選ばれ；および
Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキル、好ましくはイソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルである。
【００１７】
他の側面において、本発明は、低脂血症剤もしくは低コレステロール血症剤、または低トリグリセリド血症剤、抗アルツハイマー剤、抗骨粗しょう症剤並びに本明細書記載の他の用途に有用な医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、低脂血症もしくは低コレステロール血症または低トリグリセリド血症、抗アルツハイマー病あるいは抗骨粗しょう症の量、あるいは他の治療上有効な量（その用途に応じて）の、本発明に係る式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうる担体を組合せて成る。
【００１８】
また他の側面において、本発明は、コレステロール生合成を抑制しもしくは血清コレステロールレベルを低下しおよび／または血清コレステロールレベルを調節し、たとえばＬＤＬコレステロールを低下しおよび／またはＨＤＬコレステロールを増加し、あるいは脂血異常症、混合脂血異常症、高脂血症、高コレステロール血症、低α−リポたん白血症、ＬＤＬパターンＢ、ＬＤＬパターンＡ、高リポたん白血症もしくは高トリグリセリド血症、およびアポリポたん白Ｂ代謝の他の異常を処置し、またはＬｐ（ａ）のレベルを減少し、または他のコレステロール関連疾患を処置もしくは予防し、またはアテローム硬化を処置もしくは予防しあるいはその進行を後退させるか、またはアルツハイマー病を予防もしくは処置し、または骨粗しょう症および／または骨減少症を予防もしくは処置し、または炎症性マーカを減少し、たとえばＣ−反応性たん白を減少し、または低グレード血管炎症を予防もしくは処置し、または発作を予防もしくは処置し、または痴呆を予防もしくは処置し、または冠心臓病を予防もしくは処置し（心筋梗塞の一次および二次予防を含む）、または安定および不安定狭心症を予防もしくは処置し、または冠障害を一次予防し、または心臓血管障害を二次予防し、または末梢血管病を予防もしくは処置し、末梢動脈疾患を予防もしくは処置し、または急性血管症候群を予防もしくは処置し、または心筋の再血管新生手術を受ける危険を予防もしくは減少し、または腎症、神経障害、網膜症およびネフローゼ症候群などの微小血管疾患を予防もしくは処置し、または高血圧症を予防もしくは処置する方法を提供し、該方法は、かかる処置を必要とする患者において、上述の本発明に係る医薬組成物を投与することによる。
【００１９】
さらに、本発明によれば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および関連疾患、たとえばインスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、代謝異常症候群および関連疾患、および性的機能不全を予防もしくは処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の化合物Ｉが投与される。
【００２０】
加えて、本発明によれば、悪性病変（たとえば乳房の腺管癌および乳房の小葉癌）、前悪性病変（たとえば乳房の線維腺腫および前立腺上皮内癌（ＰＩＮ））、胃腸悪性疾患、脂肪肉腫および種々の他の上皮腫瘍（胸部、前立腺、結腸、卵巣、胃および肺を含む）、癌誘発無力症（疲労）、過敏腸症候群、クローン病、胃潰瘍および胆石、ＨＩＶ感染、他の感染病、薬物誘発脂肪異栄養症、および増殖疾患（たとえば乾癬）を予防し、処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の化合物Ｉが投与される。
【００２１】
加えて、本発明によれば、凝固ホメオスタシスを改善し、プラスミノゲン賦活抑制剤（ＰＡＩ）−１活性を減少し、フィブリノゲンを減少し、および／または血小板凝集を減少し、および／または内皮機能を改善する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の化合物Ｉが投与される。
【００２２】
さらに加えて、本発明によれば、上記および下記のコレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、心臓血管病、脳血管病並びに上述の他の疾患を処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする患者に対し、化合物Ｉと、低脂血症剤および／または脂質調節剤および／または抗糖尿病剤および／または心臓血管剤、脳血管剤、および／または他の治療剤を組合せ、治療上有効な量で投与する。
【００２３】
上記医薬組合せを投与する本発明の方法において、使用する化合物Ｉと他の各種治療剤の重量比は、オペレーションの型式に応じて、約０．０１：１〜５００：１、好ましくは約０．５：１〜１００：１の範囲内である。
【００２４】
本発明は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制に有用な化合物を提供するもので、かかる抑制剤化合物は、低コレステロール血症剤、異脂血症剤、低脂血症剤、低トリグリセリド血症剤、抗アルツハイマー病剤および抗骨粗しょう症剤として並びに本明細書記載の他の用途に使用しうる。
【００２５】
本明細書で用いる語句“冠障害”とは、心筋梗塞、心筋再血管新生手術、狭心症、心臓血管死および急性冠症候群を指称する。
本明細書で用いる語句“心臓血管病または障害”とは、冠動脈のアテローム硬化、一次ＭＩおよび二次ＭＩを含む心筋梗塞、再発心筋梗塞、狭心症（安定および不安定狭心症を含む）、うっ血性心不全および心突然死を指称する。
【００２６】
本明細書で用いる語句“脳血管病または障害”とは、脳梗塞もしくは発作（血管閉塞または出血で起る）、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、失神、頭蓋内および／または頭蓋外の動脈のアテローム硬化等を指称する。
【００２７】
本明細書で用いる語句“コレステロール関連疾患”とは、ＬＤＬコレステロールの高レベルを伴う疾患、ＬＤＬレセプタの調整を伴う疾患、ＨＤＬコレステロールの低レベルを伴う疾患、脂血異常症、高脂血症、高ＬＤＬパターンＢ、高ＬＤＬパターンＡ、高コレステロール血症、低α−リポたん白血症（低ＨＤＬコレステロール症候群）、高リポたん白血症、高Ｌｐ（ａ）レベル、高トリグリセリド血症、アポリポたん白Ｂ代謝の他の異常、異型接合家族性、推定家族性混合および非家族性（非ＦＨ）型の一次高コレステロール血症（フレデリックソン型ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、コレステロールエステル貯蔵疾患、およびコレステロールエステル・トランスファーたん白疾患、および関連疾患を指称する。
【００２８】
集合的に“Ｘ症候群”または代謝異常症候群（詳細はＪｏｈａｎｓｏｎの「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）、および他の刊行物に記載）と称せられる症状、疾患および疾病としては、高血糖症および／または糖尿病前症インスリン耐性症候群が含まれ、これは高インスリン血症、脂血異常症およびグルコース耐性欠陥を招く初期インスリン耐性状態が特徴で、高血糖が特徴のＩＩ型糖尿病に進行し、次いで糖尿病合併症に進行することができる。
【００２９】
語句“糖尿病および関連疾患”とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、グルコース耐性欠陥、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝異常症候群、糖尿病合併症および高インスリン血症を指称する。
集合的に“糖尿病合併症”と称せられる症状、疾患および疾病としては、腎症、神経障害および網膜症、および糖尿病の他の公知合併症が含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる語句“他の治療剤”とは、抗糖尿病剤（式Ｉの化合物以外）の１種以上、抗肥満剤の１種以上、および／または脂質低下剤の１種以上、脂質調節剤（抗アテローム硬化剤を含む）の１種以上、他種の抗アテローム硬化剤、および／または抗血小板剤の１種以上、高血圧処置剤の１種以上、抗癌薬の１種以上、関節炎処置剤の１種以上、抗骨粗しょう症剤の１種以上、免疫調節疾患の処置剤の１種以上を指称する。
【００３１】
本明細書で用いる語句“脂質調節”剤とは、ＬＤＬを下げおよび／またはＨＤＬを上げ、および／またはトリグリセリドを下げおよび／または総コレステロールを下げる剤および／または脂質障害を治療的に処置する他の公知の機構を指称する。
【００３２】
本明細書で用いる語句“他の抗アテローム硬化剤”とは、通常の抗アテローム硬化剤を指称し、たとえばリポキシゲナーゼ抑制剤、ＡＣＡＴ抑制剤、抗酸化薬、ＰＰＡＲ　アゴニスト、ＰＬＡ−２抑制剤を含むホスホリパーゼ抑制剤および／または他の公知の抗アテローム硬化剤が挙げられる。
【００３３】
語句“医薬的に許容しうる塩”とは、無機および有機塩基で形成した塩基性塩を指称する。かかる塩としては、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アミンなどの有機塩基による塩（たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、およびヒドラバミン塩）；アルギニン、リシン等などのアミノ酸による塩；および両性イオン、いわゆる“内部塩”が挙げられる。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も、たとえば生成物の単離または精製に使用できる。
【００３４】
また語句“医薬的に許容しうる塩”は、酸付加塩をも包含する。これらの塩はたとえば、鉱酸（たとえば硫酸、リン酸、またはＨＣｌもしくはＨＢｒなどのハロゲン化水素酸）などの強無機酸を用いて；非置換またはたとえばハロゲンで置換された炭素数１〜４のアルカンカルボン酸（たとえば酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（たとえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（たとえばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸、リシンまたはアルギニン）または安息香酸などの強有機カルボン酸を用いて；または非置換またはたとえばハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）などの有機スルホン酸を用いて形成される。
【００３５】
（ＣＨ２）ｘおよび／または（ＣＨ２）ｙに関して用いる語句“スピロ環式環”とは、（ＣＨ２）ｘの１以上の炭素および／または（ＣＨ２）ｙの１以上の炭素が追加の炭素と共に合して、３〜７員環を作ることから形成される３〜７員のスピロ環式環を指称する。
【００３６】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素基の両方が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基の１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロまたはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【００３７】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、環を形成する総炭素数が３〜２０、好ましくは３〜１０で、アリールの場合の記載に準じ１または２つの芳香族環に縮合しうる、モノ環式アルキル、ジ環式アルキル（もしくはビシクロアルキル）およびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有する飽和または部分不飽和（二重結合１または２つ）環式炭化水素基が含まれ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクヘキセニル、
【化１９】
2004503541.tif 000012
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【００３８】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、炭素数３〜１２、好ましくは５〜１０の１または２つの二重結合を有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、シクロアルキルの場合と同様に置換されてよい。
【００３９】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
他に指示がなければ、本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは１〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてよい。
【００４０】
他に指示がなければ、本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、および／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてよい。
【００４１】
それ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上述のアルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記のアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と呼ばれ、かつ必要に応じて、１または２個の上記“アルキル”の場合に記載した置換基、たとえばアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはシクロアルキルで置換されてよい。
【００４２】
上記のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合するための単結合を有する場合、それらは“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と呼ばれ、かつ必要に応じて、１または２個の上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合に記載した置換基で置換されてよい。
【００４３】
（ＣＨ２）ｘまたは（ＣＨ２）ｙとしては、本発明規定のアルキレン基が含まれ、必要に応じて１、２または３個の置換基、たとえばアルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、ヒドロキシ、アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを有してもよい。
（ＣＨ２）ｘまたは（ＣＨ２）ｙ、アルキレン基の具体例としては、
【化２０】
2004503541.tif 000013
が挙げられる。
【００４４】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００４５】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環または複素環式環に縮合する１〜３つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、具体的に、
【化２１】
2004503541.tif 000014
）を有してよく、また必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロフェニル、ベンゾイルオキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アルカノイル、アリールまたは定義で述べた他のアリール化合物のいずれかである、１または２個の置換基を有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる１、２または３個の基で置換されてよい。
【００４６】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが含まれる。
【００４７】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、同一もしくは異なってよい１または２個の置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルで置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。加えて、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、もしくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００４８】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが含まれる。
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが含まれる。
【００４９】
他に指示がなければ、本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し、アシル基の具体例としては、Ｒ１基がカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００５０】
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、窒素、酸素および／または硫黄などのヘテロ原子の１〜２個を有し、炭素原子もしくはヘテロ原子により、可能な場合、必要に応じてリンカー（ＣＨ２）ｒ（ここで、ｒは１、２または３）を介して結合する、５、６または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
【化２２】
2004503541.tif 000015
等が挙げられる。
【００５１】
上記の基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
他に指示がなければ、本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子の１、２、３または４個を有する５または６員の芳香族環、および該環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）を指称し、かつ可能なＮ−オキシド体を包含する。
【００５２】
ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載したいずれかの置換基を有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化２３】
2004503541.tif 000016
等が包含される。
【００５３】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子により（ＣＨ２）ｒ鎖に結合したものを指称する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子により、上述の−（ＣＨ２）ｒ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【００５４】
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上述の“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルコキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上述の“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００５５】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋の形状のいずれかで予期される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む、炭素原子のいずれかに不斉中心を有しうる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはそれらの混合物で存在しうる。製造のプロセスでは、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらは通常の方法で、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００５６】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、当業者にとって公知の手順を用い、式Ｉの化合物の１以上のヒドロキシルをアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することによって形成されるエステルおよびカーボネートが包含される。さらに、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルに対して当該分野で公知のプロドラッグエステルも包含される。
【００５７】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化２４】
2004503541.tif 000017
が挙げられる。
適当なプロドラッグエステルの他の具体例としては、
【化２５】
2004503541.tif 000018
が挙げられ、ここで、ＲａはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎ１は０、１または２である。
【００５８】
本発明化合物は、以下に示す方法に従って、製造することができる。
下記反応式１に関して、容易に入手しうるベータ−ケトエステル１（ここで、Ｒは低級アルキル）とアルデヒド２のノベナゲル（Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌ）縮合を標準条件下（たとえば、ＨＯＡｃ、ピペリジン、トルエン、還流）で行って、対応するアダクト３を得る。ケトン４の塩基誘発１，４−付加（たとえばＬｉＮ（ＴＭＳ）２もしくはＮａＨＤＭＳ／ＴＨＦ、またはＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ）により、アダクト５を通常、ジアステレオマー混合物で得る。
【００５９】
１，５−ジケトン５のピリジルエステル６への変換は、適当な溶媒中（たとえば還流ＨＯＡｃ）、酸化剤（たとえばＣｕ（ＯＡｃ）２または酸素）の存在下アンモニア源（たとえばＮＨ４ＯＡｃ）による処理、またはＨＯＡｃ中加熱下の１，５−ジケトン５とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応によって、行うことができる。ピリジルエステル６のエステル官能基を、標準方法（ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４）で還元して、アルコール７を得、次いで対応するハライド８に変換することができる（たとえばＣＨ２Ｃｌ２中のＰＢｒ３、ＣＨ３ＣＮ中のＣＢｒ４／ＰＰｈ３、またはＰＯＣｌ３）。
ハライド８のリン化合物９（ここで、ＷはＰｈまたはアルキル）への変換は、トルエン中ハライド８のＷ２ＰＯＥｔによる処理で行なう。ハライド８の化合物９（ここで、ＷはＯＲ、Ｒは低級アルキル）への変換は、ハライド８とＨＯＰ（ＯＲ）２／塩基／ＴＨＦの反応、またはＰ（ＯＲ）３によるアルブゾブ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反応によって、行なうことができる。化合物９とアルデヒド１０のヴィッティング（Ｗｉｔｔｉｎｇ）反応（アルデヒド１０は既にＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６８６４３３に記載されている）は、標準条件下、適当な溶媒（ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ＤＭＰＵ）中、塩基（ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＬＤＡ）を用いて行ない、アダクト１１を得ることができる。
【００６０】
アダクト１１の酸性条件下（たとえばＴＦＡ、ＨＣｌ）の処理で、アダクト１１のラクトンＩａへの変換を行なう。化合物Ｉａの化合物Ｉｂ（ここで、Ｒ３はアルカリ金属、またはアルカリ土類金属）へのケン化は、化合物Ｉａの水性塩基による処理またはその後の酸性化によって行ない、化合物Ｉｂ（ここで、Ｒ３はＨ）を得ることによって行なうことができる。追加として、化合物Ｉａを塩基性条件下、Ｒ３ＯＨ型のアルコールで処理することにより、対応するＩｂのエステルを形成することができる。
【００６１】
下記反応式２で明らかなように、化合物Ｉの飽和誘導体（‐‐‐はＣＨ２−ＣＨ２）は、化合物１１、ＩａまたはＩｂの接触（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２）水素添加により、それぞれ化合物１２、ＩｃまたはＩｄを得ることによって得られる。化合物１２は、化合物１１の化合物ＩａおよびＩｂへの変換の場合に前記した方法を行なって、化合物ＩｃおよびＩｄに変換することができる。
【００６２】
反応式１：
【化２６】
2004503541.tif 000019
【００６３】
反応式２：
【化２７】
2004503541.tif 000020
【００６４】
‐‐‐がＣＨ＝ＣＨおよびｎが１である化合物Ｉの合成を、下記反応式３に記載する。化合物Ｉｂ１の適当な塩基（たとえばＴＥＡ、イミダゾール、ピリジン）および溶媒（たとえばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ）の存在下、塩化シリル［たとえばＣｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｐｈ２、ＣｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｍｅ２、ＣｌＳｉＰｈ３］によるビス−シリル化によって、化合物Ｉｂ２を得る。化合物Ｉｂ２を適当な溶媒（たとえばＣＨ２Ｃｌ２またはＨＯＡｃ）中、ｍ−ＣＰＢＡまたはＣＦ３ＣＯ３Ｈなどの酸化剤で処理して、Ｎ−オキシドＩｂ３を得る。Ｎ−オキシドＩｂ３の脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＨＯＡｃ／ＴＨＦまたはＨＦ／ＣＨ３ＣＮ）により、化合物Ｉｂ４を得、これを適当な溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキサン）中、水酸化金属の水溶液の使用で化合物Ｉｂ５にケン化することができる。
【００６５】
反応式３：
【化２８】
2004503541.tif 000021
【００６６】
加えて、下記反応式４に示すように、化合物Ｉｄ１を上述の如く酸化およびケン化して、‐‐‐がＣＨ２ＣＨ２およびｎが１の化合物Ｉ（たとえば化合物Ｉｄ２およびＩＤ３）を得る。
反応式４：
【化２９】
2004503541.tif 000022
【００６７】
下記反応式５において、本発明の化合物Ｉのアルギニン塩は、アルカリ金属塩（好ましくはナトリウム塩）Ｉｂを酸（ＴＦＡ、ＨＣｌ）で処理して酸Ｉｂ６を形成し、これを適当な溶媒、たとえばエチルアルコール／Ｈ２Ｏ、酢酸エチル、アセトニトリル等の存在下、アルギニンで処理して、アルギニン塩Ｉｂ７を形成することによって製造することができる。
反応式５：
【化３０】
2004503541.tif 000023
【００６８】
下記反応式６には、４−ピリジルカルボキシアルデヒド（１８）およびキラルスルホン（１６）を用い、ジュリア（Ｊｕｌｉａ）−コシエンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）オレフィン化反応による、本発明の式ＩのＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤の好ましい製造法が示されている。　所望のトランス中間体（１９）を、高い収率および光学的純度で単離し、これを本発明の最終生成物に変換する。反応式６から明らかなように、ジュリア−コシエンスキー工程の基本中間体であるキラルスルホン（１６）は、商業上入手しうるカネカ（Ｋａｎｅｋａ）アルコール（１２）を出発とし、トリフレート（１３）およびスルフィド中間体（１５）を経由して、３段階で製造される。
【００６９】
反応式６において、商業上入手しうるキラルアルコール（１２）を低温（たとえば０〜−３０℃）にて、無水トリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびトリエチルアミン／ジクロロメタンで処理して、トリフレート（１３）を得る。他のピリジンまたはアミン塩基を使用してもよい。トリフレート（１３）（単離せずそのまま）を、さらに精製せず次工程に用いる。トリフレート（１３）の塩化メチレン溶液を、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１４）で処理して、キラルスルフィド（１５）を得、これをヘプタモリブデン酸アンモニウム・４水和物触媒の存在下、過酸化水素で酸化して、結晶性スルホン（１６）を得る。他のオキシダント、たとえばｍ−クロロ−ｐ−安息香酸（ｍＣＰＢＡ）も使用しうる。
【００７０】
ＴＨＦ中のスルホン（１６）およびピリジン・カルボキシルアルデヒド（１８）の混合物に、低温（−７８〜−３５℃）にてＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳを加えて、トランスオレフィン（１９）を高いジアステレオ選択率（＞９９％）で得る。
【００７１】
対応するエステル（１７）から、ピリジン・アルデヒド（１８）を結晶固体で得る。エステル（１７）をＲｅｄ−Ａｌで還元した後、Ｔｅｍｐｏ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）で酸化して、アルデヒド（１８）を高収率で得る。本発明の最終化合物Ｉｂ９は、いずれの中間体も単離せずに、オレフィン（１９）を出発とし、ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）操作で製造される。酸性条件下アセトニドの除去により、ジオール（２０）を得、これをさらに水酸化ナトリウムで処理すると、酸のナトリウム塩（２１）が得られる。次にナトリウム塩（２１）を酸処理した後、アルギニンを加えて、本発明の結晶性アルギニン塩Ｉｂ９を生成する。
【００７２】
反応式６：
【化３１】
2004503541.tif 000024
【００７３】
【化３２】
2004503541.tif 000025
【００７４】
加えて、本発明によれば、中間体６、７、８、９、１１および１２は新規な化合物であって、本発明の一部を構成する。これらの化合物は、下記一般式ＩＩで示される。
【化３３】
2004503541.tif 000026
式中、ｘ，ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４は前記と同意義；
Ｑは
【化３４】
2004503541.tif 000027
である。
【００７５】
すなわち、本発明の中間体は、下記の構造を有しうる。
【化３５】
2004503541.tif 000028
【００７６】
ジヒドロキシ酸ＨＭＧ−ＣｏＡ結合ドメイン側鎖を含有する化合物は、ホモキラル形状（これが好ましい）で製造されてよく、あるいはラセミ混合物（３Ｓ＊，５Ｒ＊）で製造されてもよく、かつ後に分割して３Ｓ，５Ｒ異性体を得ることもできる。
本発明化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの抑制剤であって、このため、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ビサスタチン（またはロスバスタチン）（アストラ・ゼネカ、ＺＤ４５２２）、フルバスタチン、イタバスタチン（またはピタバスタチン）等と同様に、コレステロール生合成の抑制および／またはトリグリセリドの低下に有用である。
【００７７】
本発明の他の側面は、本発明の化合物Ｉの少なくとも１種を、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する医薬組成物である。かかる医薬組成物は、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤と所望投与形式に適した種類の医薬用添加物を用いて処方することができる。
【００７８】
化合物の投与は、経口ルート、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形状で行なうか、あるいは注射可能製剤の形状の非経口ルートによって行なうことができる。かかる投与剤形は、処置使用の場合、投与１回当り０．１〜１５００ｍｇの活性化合物を含有する。投与すべき用量は、単位用量、症状、患者の年令および体重に左右される。
【００７９】
本発明化合物の投与は、各種の哺乳類、たとえばヒト、イヌ、ネコ等において、コレステロール生合成の抑制での使用が提案されている公知化合物、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ビサスタチン（またはロスバスタチン）、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン（またはピタバスタチン）等と同様な方法で行なうことができる。
【００８０】
すなわち、本発明化合物は、１日１回の単一用量として約０．１〜５００ｍｇの量で、または１日２〜４回の好ましくは１日０．２〜１００ｍｇの個別用量でもしくは徐放性剤形で投与しうる。
式ＩのＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤は、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と共に使用できる治療剤の全てと組合せて使用されてもよい。
【００８１】
すなわち、式Ｉの化合物は、低脂血症剤もしくは脂質低下剤または脂質剤または脂質調節剤の１種以上、および／または抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集抑制剤、抗痴呆剤、抗アルツハイマー剤、抗骨粗しょう症剤および／またはホルモン交換治療剤を含む他の治療剤、および／または他の心臓血管剤（抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、抗血小板剤、抗心不全剤を含む）、抗癌剤、抗感染剤、ホルモン交換剤、成長ホルモン分泌促進薬、選択的アンドロゲン・レセプタ調節剤および／または免疫調節剤の１種以上と組合せて使用することができ、そして、かかる医薬組合せは、同一の投与剤形であるいは別々の経口投与剤で経口投与、または注射投与されてよい。
【００８２】
本発明の化合物Ｉと必要に応じて組合せて使用しうる低脂血症剤もしくは脂質低下剤または他の脂質剤または脂質調節剤としては、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸誘導体、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、ＰＰＡＲ二元α／γアゴニスト、ＰＰＡＲ　δアゴニスト、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター抑制剤、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、コレステリルエステル・トランスファーたん白抑制剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種以上が挙げられる。
【００８３】
本発明で使用されるＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９５８７２、５７３９１３５、５７１２２７９、５７６０２４６、５８２７８７５、５８８５９８３、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願、現Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９６２４４０）に開示のＭＴＰ抑制剤が含まれる。上記特許および出願のそれぞれに開示の好ましいＭＴＰ抑制剤が、それぞれ好ましい。
【００８４】
上記Ｕ．Ｓ．特許および出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰ抑制剤が含まれる。
【００８５】
最も好ましいＭＴＰ抑制剤は、式：
【化３６】
2004503541.tif 000029
の９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【００８６】
低脂血症剤は、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤であってもよく、たとえば、これらに限定されるものではないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【００８７】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものではないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のピタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−アストラ／ゼネカのロスバスタチン（ビサスタチン（ＺＤ−４５２２））およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物、Ｕ．Ｓ．特許４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのジクロロアセテート，イミダゾール類縁体、サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）、フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【００８８】
加えて、本発明での使用に好適で、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼの抑制に有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものではないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート、Ｂｉｌｌｅｒ らの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含むもの、並びに他の公知のスクアレン・シンセターゼ抑制剤、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４、およびＢｉｌｌｅｒ　Ｓ．Ａ．、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ　Ｋ．、Ｐｏｎｐｉｐｏｍ　Ｍ．Ｍ．およびＰｏｕｌｔｅｒ　Ｃ．Ｄ．の「Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｓｉｇｎ」（２、１−４０、１９９６年）に開示のものが挙げられる。
【００８９】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ　ｄｅ　Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ らの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート、Ｃｏｒｅｙ およびＶｏｌａｎｔｅ の「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、ＭｃＣｌａｒｄ　Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に記載のホスフィニルホスホネート、およびＣａｐｓｏｎ Ｔ．Ｌ．のＰｈＤ論文「Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（ユタ大学、アブストラクト、目次、１６、１７、４０−４３、４８−５１頁、要約、１９８７年６月）に記載のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【００９０】
本発明での使用に好適な他の低脂血症剤としては、これらに限定されるものでないが、フィブリック酸誘導体、たとえばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示の関連化合物（プロブコールとゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））およびコレスタゲル（三共／ゲルテックス）、並びにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ｉｓｔｉｇｍａｓｔａｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＳＰＣ、ロッシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ニアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第４級アミン・ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド）およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２７００９に開示のイオネン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【００９１】
他の低脂血症剤は、たとえば「Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ」（２４、９−１５、１９９９年、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）；Ｎｉｃｏｌｏｓｉ らの「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」（Ｓｈａｎｎｏｎ　Ｉｒｅｌ、１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＡＣＡＴ抑制剤，Ｃｌ−１０１１はハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および後退に有効である”；Ｇｈｉｓｅｌｌｉ　Ｇｉａｎｃａｒｌｏ の「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡｐｏＢ１００含有リポたん白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力ある低脂血症活性を持つ新規なＡＣＡＴ抑制剤”；Ｓｍｉｔｈ　Ｃ．らの「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＲＰ７３１６５：生理学的に利用できるアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ抑制剤”；Ｋｒａｕｓｅ ら編：Ｒｕｆｆｏｌｏ　Ｒｏｂｅｒｔ　Ｒ，Ｊｒ．、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｆｒｅｄ　Ａ．の「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　Ｐａｔｈｗａｙｓ」（１７３−１９８、１９９５年、出版者：フロリダ州ボカ・レイトンのＣＲＣ），“ＡＣＡＴ抑制剤：実験動物における低脂血症および抗アテローム硬化活性の生理的メカニズム”；Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ らの「Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“ＡＣＡＴ抑制剤：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓｔｏｕｔ らの「Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年），“アシル−ＣｏＡの抑制剤：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）６．脂質調整活性を持つ最初の水溶性ＡＣＡＴ抑制剤　アシル−ＣｏＡの抑制剤：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）７．高い低コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”に開示のＡＣＡＴ抑制剤（抗アテローム硬化活性をも有する）、またはＴＳ−９６２（大正製薬）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４であってもよい。
【００９２】
低脂血症剤は、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってよい。
低脂血症剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはシエリング−プラウのＳＣＨ４８４６１（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）並びに「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってよい。
【００９３】
他の脂質剤または脂質調節剤は、コレステロール・トランスファーたん白抑制剤（ＣＥＴＰ）、たとえばＰｆｉｚｅｒ（ファイザー）のＣＰ−５２９４１４並びにＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８（バイエル）およびＥＰ９９２４９６に開示のもの、およびＰｈａｒｍａｃｉａ のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であってよい。
低脂血症剤は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター抑制剤、たとえば「Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示のものであってよい。
本発明の医薬組合せで使用しうるＡＴＰシトレートリアーゼ抑制剤としては、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５４４７９５４に開示のものが挙げられる。
【００９４】
また他の脂質剤としては、たとえばＷＯ００／３０６６５に開示の単離した大豆たん白、大豆たん白濃厚液または大豆粉を含むフィトエストラゲン化合物、並びにゲニスティン、ダイゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、グリシティンまたはエコール（ｅｑｕｏｌ）などのイソフラボン、またはＷＯ２０００／０１５２０１に開示のフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール；
【００９５】
ＥＰ６７５７１４に開示のベータ−ラクタムコレステロール吸収抑制剤；
ＬＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲ　α−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニストなどのＨＤＬアップレギュレーター；
ＥＰ１０２２２７２に開示のα−グルコシダーゼ抑制剤、アルドース・レダクターゼ抑制剤および／またはＬＤＬ異化プロモータ；
ＤＥ１９６２２２２２に開示のナトリウム−プロトン交換抑制剤；
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６９８５２７およびＧＢ２３０４１０６に開示のＬＤＬ−レセプタインデューサまたはステロイドグルコシド；
【００９６】
ＷＯ９４／１５５９２に開示のベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールなどの抗酸化薬、並びにビタミンＣおよび葉酸などの抗ホモシスティン剤、ホレート、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥ；
ＷＯ９７／３５５７６に開示のイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）；
ＷＯ９７／４８７０１に開示のコレステロール吸収抑制剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ抑制剤またはラノステロール・デメチラーゼ抑制剤；
脂血異常症を処置するＰＰＡＲ　δアゴニスト；または
ＷＯ２０００／０５０５７４に開示のステロール調整要素結合たん白−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、たとえばセラミドなどのスフィンゴリピド、または中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）もしくはそのフラグメントが挙げられる。
【００９７】
好ましい低脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン、並びにニアシンおよび／またはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）である。
上記Ｕ．Ｓ．特許を、参考までに本発明に導入する。使用される量および用量決定は、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）および／または上述の特許の記載に準ずるか、さもなければ当該分野の公知に準ずる。
【００９８】
使用される式Ｉの本発明化合物と低脂血症剤（存在する場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内にある。
投与量は、患者の年令、体重および状態、並びに投与ルート、投与剤形、生活規制および所望結果に従って、注意して調整しなければならない。
【００９９】
低脂血症剤もしくは他の脂質剤または脂質調節剤の用量および処方については、上述した種々の特許および出願に開示されている。
適用可能な場合に使用される他の低脂血症剤もしくは他の脂質剤または脂質調節剤の用量および処方については、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版の記載に準ずる。
【０１００】
経口投与の場合、ＭＴＰ抑制剤を約０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇの量で１日１〜４回に分けて使用すれば、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰ抑制剤を約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇの量（１日１〜４回に分けて）で含有する。
【０１０１】
経口投与の場合、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載の使用量、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇの量で使用すれば、満足な結果を得ることができる。
スクアレン・シンセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量で使用されてよい。
【０１０２】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤を約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１〜４０ｍｇの量で含有する。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレン・シンセターゼ抑制剤を約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量で含有する。
【０１０３】
抗アテローム硬化剤としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）抑制剤を含むリポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ抑制剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳｅｎｄｏｂｒｙらの「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重大な抗酸化特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ラビットにおけるダイエット誘発アテローム硬化の減衰”およびＣｏｒｎｉｃｅｌｌｉらの「Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｓｉｇｎ」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制剤：血管病に対する新規治療標的”に開示の１５−ＬＯ抑制剤が挙げられる。
【０１０４】
式Ｉの化合物と低脂血症剤は、同一の経口投与剤形にていっしょに、あるいは同時に投与される別々の経口投与剤形にて使用されてよい。
上記した組成物は、１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で、上述の投与剤形にて投与されてよい。患者への投与は、低用量の医薬組合せで開始し、次いで徐々に高用量に上げた医薬組合せで行なうのが望ましい。
【０１０５】
式ＩのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と組合せて必要に応じて使用しうる抗糖尿病剤としては、インスリン分泌促進薬もしくはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤の１、２、３種以上であって、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、アルドース・レダクターゼ抑制剤、グルコシダーゼ抑制剤、チアゾリジンジオン化合物などのＰＰＡＲ　γアゴニスト、ＰＰＡＲ　αアゴニスト（たとえばフィブリック酸誘導体）、ＰＰＡＲ　δアンタゴニストもしくはアゴニスト、ａＰ２抑制剤、ＰＰＡＲ　α／γ二元アゴニスト、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、ＳＧＬＴ２抑制剤、グリコゲン・ホスホリラーゼ抑制剤、および／またはメグリチニド化合物、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、および／またはＰＴＰ−１Ｂ抑制剤（たん白チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ抑制剤）を包含しうる。
【０１０６】
抗糖尿病剤は、経口抗高血糖症剤、好ましくはビグアニド、たとえばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくはメトホルミンＨＣｌであってよい。
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、使用される式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０．００１：１〜１０：１、好ましくは約０．０１：１〜５：１の範囲内にある。
【０１０７】
また抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド（グリベンクラミドとしても公知）、グリメピリド（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素化合物または他の抗高血糖症剤であってもよく（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１０８】
使用される式Ｉの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０２：１〜５：１の範囲内にある。
また経口抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１０９】
使用される式Ｉの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内にある。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ　γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（ワーナー・ランバートのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダーグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて、使用されてよい。
【０１１１】
使用される式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内にある。
経口抗糖尿病剤の、約１５０ｍｇ以下の量のスルホニル尿素化合物およびＰＰＡＲ　γアゴニストを、式Ｉの化合物と共に、単一錠剤に混入する。
【０１１２】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンと、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくは擬似（ｍｉｍｅｔｉｃ）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨａｂｅｎｅｒのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示、その開示を参考までに本発明に導入）、並びにＡＣ２９９３（Ａｍｙｌｅｎ）およびＬＹ−３１５９０２（リリー）と組合せて使用されてよく、これらは注射、鼻腔内、吸入を介して、または経皮もしくはバッカル部材で投与されてよい。
【０１１３】
存在する場合のメトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリビジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドおよびグルコシダーゼ抑制剤アカーボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射、肺、バツカル、または経口）は、上述の処方で、かつザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に記載の量および投与法で使用しうる。
【０１１４】
存在する場合のメトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００ｍｇ範囲内の量で使用でき、該量を１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
存在する場合のＰＰＡＲ抗糖尿病剤は、約０．０１〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用でき、該量を１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０１１５】
存在する場合のインスリンおよび上記他の抗糖尿病剤は、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載の処方、量および投与法で使用しうる。
存在する場合のＧＬＰ−１ペプチドまたは擬似は、経口バッカル製剤で、鼻腔投与または参考までに本発明に導入するＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７０１（セラテック）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の如く非経口で投与しうる。
【０１１６】
また抗糖尿病剤または他の脂質剤は、ＰＰＡＲ　α／γ二元アゴニストなどのＰＰＡＲ調節剤、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリン　メルク）並びにムラカミらの「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新規インスリン感作物質は、ペルオキシソーム増殖−賦活レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマのコリガンドとして作用する。ザッカー脂肪過多症ラットの肝臓における異常脂質代謝のＰＰＡＲアルファ賦活に関する効果”；およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／６６４５９８（２０００年９月１８日出願）（代理人ファイルＬＡ２９）（これらの開示を参考までに本発明に導入する）に開示のものであってもよく、またこれらに記載の投与量を採用でき、かつそこで好ましいとされた化合物は本発明での使用にも好ましい。
【０１１７】
抗糖尿病剤は、たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／６７９０２７（２０００年１０月４日出願）（代理人ファイルＬＡ４９）に開示のＳＧＬＴ２抑制剤であってよく、そこに記載の投与量を採用できる。上記出願で好ましいとされた化合物が好ましい。
【０１１８】
抗糖尿病剤は、たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）（代理人ファイルＬＡ２７）に開示のａＰ２抑制剤であってよく、これらに記載の投与量を採用する。上記出願で好ましいとされた化合物が好ましい。
【０１１９】
抗糖尿病剤は、たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／７８８１７３（２００１年２月１６日出願）（代理人ファイルＬＡ５０）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（プロビオドラッグ）、ＷＯ９９／６７２７８（プロビオドラッグ）、ＷＯ９９／６１４３１（プロビオドラッグ）に開示のＤＰ４抑制剤；Ｈｕｇｈｅｓらの「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（好ましい）；ヤマダらの「Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）；Ａｓｈｗｏｒｔｈらの「Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物であってよく、これらに記載の投与量を採用する。
【０１２０】
本発明の式Ｉの化合物と組合せて必要に応じて使用しうるメグリチニドは、レパグリニドまたはＳｔａｒｌｉｘ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
抗糖尿病剤は、たとえばＷＯ９９／６４００２に開示のスピロピペリジンなどのメラノコルチン・レセプタアゴニストであってよい。
【０１２１】
使用される式ＩのＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とメグリチニド、ＰＰＡＲ調節剤、たとえばＰＰＡＲ　γアゴニスト、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、ＰＰＡＲ　δアゴニストまたはアンタゴニスト、ＰＰＡＲ　α／γ二元アゴニスト、ａＰ２抑制剤、ＤＰ４抑制剤またはＳＧＬＴ２抑制剤または他の抗糖尿病剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内にある。
【０１２２】
式ＩのＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と共に任意に使用しうる他の治療剤としては、ベータ３アドレナリン作用アゴニストを含む抗肥満剤、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、ａＰ２抑制剤、甲状腺レセプタベータ薬、食欲抑制薬、ＰＴＰ−１Ｂ抑制剤、ＰＰＡＲ　γアンタゴニストを含むＰＰＡＲ調節剤、ＰＰＡＲ　αアゴニスト、ＰＰＡＲ　δアンタゴニスト、ＣＣＫＡアゴニスト、レプチン・レセプタ賦活剤などのレプチン抑制剤、神経ペプチドＹアンタゴニスト、メラノコルチン−４−レセプタ（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、脂肪酸酸化アップレギュレーターまたはインデューサ（たとえばＦａｍｏｘｉｎ（登録商標）Ｇｅｎｓｅｔ）の１、２、３種以上であってもよい。
【０１２３】
式Ｉの化合物と組合せて任意に使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）、またはＵ．Ｓ，特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知ベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１２４】
式Ｉの化合物と組合せて任意に使用しうる神経ペプチドＹアンタゴニストとしては、ＷＯ０１１３９１７（ＢＭＳ）またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２１８４０８（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）およびＷＯ０１１４３７６（万有）に記載のものが挙げられる。　式Ｉの化合物と組合わせて任意に使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１２５】
式Ｉの化合物と組合せて任意に使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤は、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
式Ｉの化合物と組合せて任意に使用しうる甲状腺レセプタベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ　ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（カロビオ）、ＧＢ９８／２８４４２５（カロビオ）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１８３２２３（２０００年２月１７日出願）に開示の甲状腺レセプタリガンドであってよく、上記カロビオ出願およびＵ．Ｓ．仮出願の化合物が好ましい。
【０１２６】
式Ｉの化合物と組合せて任意に使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
本発明で使用しうるＣＣＫＡアゴニストとしては、グラクソ−スミスクラインのＧＩ−１８１７７１およびサノフィのＳＲ１４６１３１が挙げられる。
【０１２７】
抗肥満剤および／または抗糖尿病剤であってもよいＰＴＰ−１Ｂ抑制剤としては、ＷＯ９９／５８５５２１、ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２およびＷＯ９９／６１４３５に開示のものが挙げられる。
使用される抗肥満剤は、ファイザーのＰ５７またはＣＰ−６４４６７３（フィトファームからライセンス認可）であってもよい。
上記種々の抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同一の投与剤形または異なる投与剤形で、かつ一般に当該分野もしくはＰＤＲで公知の投与量および生活規制で投与されてよい。
本発明のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と組合せて使用しうる抗高血圧剤としては、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト、カンドキサトリルなどのＮＥＰ抑制剤、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、並びにカルシウムチャネル遮断薬（たとえばベラパミールおよびアンロジピン・ベシレート）、Ｔ−チャネルカルシウム・アンタゴニスト（たとえばミベフラジル）、β−アドレナリン作用遮断薬、利尿薬、α−アドレナリン作用遮断薬（たとえばドキサゾシン・メシレートおよびテトラゾシンＨＣｌ）、二元作用レセプタ・アンタゴニスト（ＤＡＲＡ）、心不全薬（たとえばジゴキシン）、および他の抗高血圧剤が挙げられる。
【０１２８】
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤としては、メルカプト（−Ｓ−）成分を含有するもの、たとえば上記ＯｎｄｅｔｔｉらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０４６８８９に開示の置換プロリン誘導体［カプトプリル、すなわち１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましい］およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３１６９０６に開示の置換プロリンのメルカプトアシル誘導体［ゾフェノプリルが好ましい］が挙げられる。
【０１２９】
本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１０：１３１、１９８３年）に開示のレンチアプリル（フェンチアプリル、参天）；およびピボプリルおよびＹＳ９８０が挙げられる。
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤の他の具体例としては、上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に開示のもの［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましい］、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホスホネート置換アミノもしくはイミノ酸またはその塩［（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたはセロナプリルが好ましい］、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６８２６７に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン化合物［ホシノプリルが好ましい］、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２０１に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン化合物、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４３２９７１に開示のホスホンアミデート化合物が挙げられる。
【０１３０】
本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．８０８２２および６０６６８に開示のビーチャムのＢＲＬ３６３７８；「Ｃ．Ａ．」（１０２：７２５８８ｖ）および「Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（４０：３７３、１９８６年）に開示の中外のＭＣ−８３８；Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．２１０３６１４に開示のチバーガイギーのＣＧＳ１４８２４［３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ］およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７３５７５に開示のＣＧＳ１６６１７［３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸］；「Ｅｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．」（３９：６７１、１９８６年）（４０：５４３、１９８６年）に開示のセタプリル（アラセプリル、大日本）；ヨーロッパ特許Ｎｏ．７９−０２２および「Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．」（４０：７４、１９８６年）に開示のラミプリル（ヘキスト）；「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」（３４：１２５４、１９８５年）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト）；「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（９：３９、１９８７年）に開示のシラザプリル（ホフマン−ラ・ロッシュ）；「ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．」（１６５：２０１、１９８４年）に開示のＲ３１−２２０１（ホフマン−ラ・ロッシュ）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１に開示のリシノプリル（メルク）、インダラプリル（デラプリル）；「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（５：６４３，６５５、１９８３年）に開示のインドラプリル（シエリング）；「Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．」（５９（Ｓｕｐｐ．５）：１７３、１９８６年）に開示のスピラプリル（シエリング）；「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（３１：５１９、１９８７年）に開示のペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４４９４９に開示のキナプリル（ワーナー−ランバート）および「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ」（２６：２４３、２６６、１９８４年）に開示のＣＩ９２５（ワーナー−ランバート）（［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６：３９４、１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。
【０１３１】
好ましいＡＣＥ抑制剤は、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
またＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤を本発明で使用でき、すなわち、これらは中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制活性およびアンギオテシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有する。本発明での使用に好適なＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７、５３６６９７３、５２２５４０１、４７２２８１０、５２２３５１６、４７４９６８８、５５５２３９７、５５０４０８０、５６１２３５９、５５２５７２３およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０、０５３４３６３Ａ２、５３４３９６および５３４４９２、０６２９６２７Ａ２に開示のものが挙げられる。
【０１３２】
上記特許および出願で好ましいとされたＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤およびその投与量が好ましく、これらＵ．Ｓ．特許を参考までに本発明に導入する。最も好ましいのは、オマパトリラット、ゲモパトリラット（［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸）およびＣＧＳ３０４４０である。
本発明での使用に好適なアンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト（本発明ではアンギオテンシンＩＩアンタゴニストあるいはＡＩＩアンタゴニストとも称する）としては、これらに限定されるものでないが、アーベサータン、ロサータン、バルサータン、カンデサータン、タソサータンまたはエプロサータンが挙げられ、アーベサータン、ロサータンまたはバルサータンが好ましい。
【０１３３】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＡＣＥ抑制剤またはＡＩＩアンタゴニストを約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約５〜２００ｍｇ、より好ましくは約１０〜１５０ｍｇ範囲内の量で含有する。
非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤は、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で使用される。
【０１３４】
薬物が静脈内投与される場合、それは通常のビヒクル、たとえば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体にて配合される。
ＡＣＥ抑制剤やＡＩＩアンタゴニストの好ましい投与量は、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）の最新版に記載されていることが理解されるだろう。
本発明での使用に好適な二元作用レセプタ・アンタゴニスト（ＤＡＲＡ）としては、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／５１３７７９（２０００年２月２５日出願）および０９／６０４３２２（２０００年６月２６日出願）に開示のものが挙げられる。
【０１３５】
本発明での使用に好適な好ましい抗高血圧剤の他の具体例としては、オマパトリラット（Ｖａｎｌｅｖ、登録商標）、ゲモパトリラット、アンロジピン・ベシレート（Ｎｏｒｖａｓｃ、登録商標）、プラゾシンＨＣｌ（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ、登録商標）、ベラパミル、ニフエジピン、ジルチアゼム、フエロジピン、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ベータ遮断薬、たとえばナドロール、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、登録商標）、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、プロプラノロール、およびクロニジンＨＣｌ（Ｃａｔａｐｒｅｓ、登録商標）が挙げられる。
【０１３６】
式Ｉの化合物と組合せて使用しうる利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンおよびインダパミドが挙げられる。
本発明の化合物Ｉと組合せて使用しうる抗血小板剤としては、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリドおよびイフェトロバンが挙げられ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１３７】
抗高血圧剤、利尿薬および抗血小板剤は、ＰＤＲに記載の量で使用されてよい。イフェトロバンは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１００８８９に記載の量で使用されてよい。
本発明のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と共に本発明での使用に好適な抗アルツハイマー剤または抗痴呆剤としては、タクリンＨＣｌ（Ｃｏｇｎｅｘ、登録商標）およびドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（Ａｒｉｃｅｐｔ、登録商標）、並びにγ−セクレターゼ抑制剤、β−セレクターゼ抑制剤および／または抗高血圧剤が挙げられる。使用される投与量は、ＰＤＲに記載されている。
【０１３８】
本発明のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と組合せて本発明での使用に好適な抗骨粗しょう症剤としては、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート）（Ｆｏｓａｍａｘ、登録商標）並びにＣａレセプタ・アゴニストおよびプロゲスチン・レセプタ・アゴニストが挙げられる。使用される投与量は、ＰＤＲに記載がある。
存在する場合のホルモン交換治療剤は、ＰＤＲの最新版に記載の投与量で使用される。かかる治療剤の具体例としては、選択的エストロゲン・レセプタ調節剤（ＳＥＲＭ）、たとえばラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）またはラソキシフェン（ｌａｓｏｘｉｆｅｎ）が挙げられる。
【０１３９】
また本発明のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ化合物は、たとえばＷＯ２０００／０５３６０５に開示のチロシン・キナーゼ抑制剤と組合せて使用することもできる。
本発明での使用に好適な選択的アンドロゲン・レセプタ調節剤は、ＬＧＤ−２２２６（リガンド）であってよい。
本発明での使用に好適な抗不整脈剤としては、本明細書記載のソタロールおよびアミオデロムを含むβ−遮断薬、本明細書記載のベラパミル、ニフェジピン、アンロジピン・ベシレートおよびジルチアゼムを含むカルシウムチャネル遮断薬（これらはまた、ペースメーカなどのデブリレーター（ｄｅｂｒｉｌｌａｔｏｒ）器具と組合せて使用しうる）；
【０１４０】
たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３１６７６５、４９３３１６５、４９２９４３７に開示の補酵素Ｑｓｕｂ．１０；
たとえばＷＯ２０００／００３７４６に開示のＩＩＩ型内皮細胞硝酸シンターゼをアップ調整する作用物質；
たとえばＥＰ９７０６９４に開示の、多硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ペントサン多硫酸（ＰＰＳ）、ドキシサイクリンまたはミノサイクリンなどの軟骨保護化合物；
たとえばＷＯ９９／４５９１３に開示のセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、登録商標、サール）もしくはロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ、登録商標、メルク）または糖たん白ＩＩａ／ＩＩＩｂレセプタ・アンタゴニストおよびチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）もしくはアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）などのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２抑制剤；
【０１４１】
たとえばＷＯ９９／４４６０９に開示の５−ＨＴ再摂取抑制剤；
血管拡張薬などの抗狭心症剤、たとえばイソソルビドジニトレートまたはニトログリセリン；
たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／６６２４４８（２０００年９月１４日出願）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／２０３３３５（２０００年５月１１日出願）に開示の成長ホルモン分泌促進薬、およびＭＫ−６７７（メルク）、ファイザーのＣＰ−４２４３９１およびリリーのＬＹ４４４７１１；
【０１４２】
本明細書記載のＡＣＡＴ抑制剤およびリポキシゲナーゼ抑制剤などの抗アテローム硬化剤およびＳ−３０１３およびＳＢ−４３５４９５（れらは抗炎症剤でもある）などのホスホリパーゼＡ−２抑制剤；
抗感染剤、たとえばシプロフロキサシン、オフロキサシンおよびＴｅｑｕｉｎ（登録商標、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）などのキノロン類、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ、登録商標、アボット）、およびアジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、ファイザー）などのマクロライド系抗生物質；または
免疫抑制薬（移植に用いる）、たとえばシクロスポリン、マイコフェノレート・モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｔｉｌ）、アザチオプリン等
が挙げられる。
【０１４３】
本明細書で用いる語句“抗腫瘍剤”とは、癌細胞の増殖を防止する化合物を指称する。一般に、本発明で用いる抗腫瘍剤は、（１）ＤＮＡを再現する細胞の能力を干渉するか、あるいは（２）癌細胞にアポプトシスを誘発することによって、癌細胞の増殖を防止する。
【０１４４】
本発明の医薬組合せの使用に好適な抗腫瘍剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、タキサン化合物などの微小管−安定化剤、たとえばパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）としても公知）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）としても公知）、７−Ｏ−メチルチオ−メチルパクリタキセル（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６４６１７６に開示）、３’−ｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル（Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／１７９９６５に開示、２０００年２月３日出願、該出願の実施例１７）、Ｃ−４メチルカーボネート・パクリタキセル（ＷＯ９４／１４７８７に開示）、エポチロン、たとえばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＷＯ９９／０２５１４に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン（Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／５０６４８１に開示、２０００年２月１７日出願、該出願の実施例７および８）およびその誘導体；微小球−崩壊剤；アルキル化剤；代謝拮抗物質；エピドフイロトキシン；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ抑制剤；プロカルバジン；ミトザントロン；プラチナ配位錯体；生物学的レスポンス変性剤；成長抑制剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤；および造血成長因子が挙げられる。
【０１４５】
本発明の方法での使用に好適な他の抗腫瘍剤としては、これらに限定されるものでないが、アントラサイクリン族の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒ヌクレオシド、デイスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プテリジン族の薬物、ジイネン化合物（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）、アロマターゼ抑制剤およびポドフィロトキシンが挙げられる。
上記にない種類で特に有用なメンバーとしては、たとえばドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポロフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシン、アラビノシド、ポドフィロトキシンもしくはポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン等が挙げられる。他の有用な抗腫瘍剤としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【０１４６】
本発明化合物と組合せて用いる治療剤の投与量について、他に特定した記載がなければ、ＰＤＲに明記されていることが理解されよう。
高コレステロール血症、高脂血症、高リポたん白血症、高トリグリセリド血症、またはアテローム硬化症および関連疾患、またはアルツハイマー病または骨粗しょう症、または前記の他の疾患を処置する本発明方法の実施に際し、使用される医薬組成物は、式Ｉの化合物を医薬用のビヒクルまたは希釈剤と共に、かつ他のコレステロール低下剤、骨粗しょう症剤、アルツハイマー剤、抗糖尿病剤および／または抗高脂血症剤および／または他の治療剤を伴ないもしくは伴なわずに含有する。
【０１４７】
かかる医薬組成物は、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤と所望投与の型式に適する種類の添加物、たとえば他と医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。配合物はヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対し、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒または粉末の形状で投与するか、あるいは注射用製剤の形状の非経口ルートで投与することができ、または鼻腔内もしくは経皮パッチで投与することができる。
【０１４８】
典型的な固体配合物（製剤）は、約０．１〜５００ｍｇの化合物Ｉを含有する。成人の場合の用量は好ましくは１日当り０．５〜１０００ｍｇで、１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与でき、また１週間毎の単一用量（５〜１０００ｍｇ）も可能である。
典型的な注射用製剤は、２５０ｍｇの化合物Ｉをバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、かつ密封することによって製造される。使用の場合、バイアルの内容物を２ｍｌの生理学的食塩水と混合して、注射用製剤を調製する。
【０１４９】
下記実施例およびその他で、以下に示す略語を使用する。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＰＴＳＨ＝Ｎ−フェニルチオテトラゾール
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＮＭＯ＝メチルモルホリンＮ−オキシド
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム・パールテネート
【０１５０】
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰｔＯ２＝酸化プラチナ
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＤＩ水＝脱イオン水
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
【０１５１】
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２＝Ｌｉビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
【０１５２】
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ−ｐ−安息香酸
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
【０１５３】
ＲＴ，ｒｔ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓＳｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ｂｐ＝沸点
【０１５４】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。なお、他に指示がなければ、全ての温度の単位は、℃である。
実施例１
【化３７】
2004503541.tif 000030
Ａ．
【化３８】
2004503541.tif 000031
三首１Ｌ丸底フラスコ中のＮａＨ（１９．２０ｇ、４８０ミリモル）および炭酸ジエチル（８０ｍＬ）のスラリーに室温で、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルケトン（２３．５ｍＬ、２３８ミリモル）の溶液を加える。
【０１５５】
該溶液の約１０％を加え、次いで反応スラリーに０．２５ｍＬのＥｔＯＨを加える。残りのケトン溶液の添加を続け、わずかなガス発生をもたらす。全ケトン溶液の添加後、反応液は激しいＨ２発生と共に、かなり発熱する。反応混合物を氷浴で定期的に冷却して、温度を３５〜５０℃付近に保持する。１時間後、ガス発生がなくなり、反応混合物を室温で２ｈ攪拌する。
【０１５６】
反応混合物を氷浴で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、少しの氷と共に１Ｎ−ＨＣｌで処理して、ｐＨ３付近に調整する。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×３）で抽出する。Ｅｔ２Ｏ抽出物をコンバインし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧乾燥して黄色油状物を得る。油状物を真空蒸留して、標記化合物を無色油状物で得る（２８．５ｇ、７７％）。ｂ．ｐ．＝９４〜９６℃／８ｍｍＨｇ。
【０１５７】
Ｂ．
【化３９】
2004503541.tif 000032
ベンゼン（１２８ｍＬ）中の上記Ａ化合物（２８．２４ｇ、１８１ミリモル）の攪拌溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（１９．４ｍＬ、１８１ミリモル）、ＨＯＡｃ（０．３１ｍＬ、５．４ミリモル）およびピペリジン（１．８ｍＬ、１８．２ミリモル）を加える。反応混合物を加熱還流し、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップで共沸混合物を集める。１６ｈ後、反応液を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、水性０．５Ｎ−ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）で精製して、標記化合物を明黄色油状物で得る（２９ｇ、収率６１％）。
【０１５８】
Ｃ．
【化４０】
2004503541.tif 000033
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−ベンゾスベロン（７．３５ｇ、４５．９ミリモル）の溶液にＮ２下−７８℃にて、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．５ｍＬ、４０．５ミリモル）を加える。反応混合物を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（７．０７ｇ、２６．９５ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で１ｈ、次いで０℃で３０分間攪拌する。
【０１５９】
反応混合物にＨＯＡｃ（８ｍＬ）を加えて、反応を抑え、これを水性ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインしたＥｔ２Ｏ抽出物を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を明黄色油状物で得る。得られる粗生成物を、さらに精製せずに次工程に用いる。
【０１６０】
Ｄ．
【化４１】
2004503541.tif 000034
ＨＯＡｃ（１２８ｍＬ）中の上記Ｃ粗化合物（２６．９ミリモル）の攪拌溶液に、酢酸アンモニウム（９．１４ｇ、１１８．６ミリモル）および酢酸銅（ＩＩ）・モノ水和物（１９．７ｇ、９９．７ミリモル）を加える。反応混合物をアルゴン下で、一夜加熱還流する。
【０１６１】
室温に冷却後、反応混合物をＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）と氷（〜３００ｇ）の混合物に注ぎ、次いでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインしたＥｔ２Ｏ抽出物を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝２：２０：８０）で精製して、標記化合物を白色泡状物で得る（７．７ｇ、上記Ｂ化合物から収率７１％）。
【０１６２】
Ｅ．
【化４２】
2004503541.tif 000035
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（７．７ｇ、１９．２ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下０℃にて、水素化リチウム・アルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６０ｍＬ、６０ミリモル）を、温度を１０℃以下に維持する速度で加える。
【０１６３】
添加後、反応混合物を室温で１．５ｈ攪拌し、０℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で注意して反応を抑える。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、濾過する。固体をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗う。コンバインした有機抽出物／洗液を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧乾燥する。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンより再結晶して、標記化合物を白色固体で得る（５．２５ｇ、収率７６％）。
【０１６４】
Ｆ．
【化４３】
2004503541.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（５．２ｇ、１４．５ミリモル）のスラリーにアルゴン下０℃にて、ＰＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（２９ｍＬ、２９ミリモル）を滴下し、その間、温度を０〜１０℃に維持する。
【０１６５】
滴下後、反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物を白色粉末で得る（３．８５ｇ、収率６３％）。
【０１６６】
Ｇ．
【化４４】
2004503541.tif 000037
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルホスファイト（１．５０ｇ、１０．９ミリモル）の溶液を、アルゴン下−１０℃に冷却し、次いでナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．７ｍＬ、１０．７ミリモル）を滴下する。
【０１６７】
反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで温度を−１０〜０℃付近に維持しながら、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（３．８２ｇ、９．０５ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を−１０℃で１ｈ攪拌する。反応混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加えて反応を抑え、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物を白色泡状物で得る（４．１ｇ、収率９４％）。
【０１６８】
Ｈ．
【化４５】
2004503541.tif 000038
火炎乾燥した２００ｍＬ丸底フラスコに、上記Ｇ化合物（２．０６２ｇ、４．３ミリモル）を仕込み、無水トルエン（１０ｍＬ×２）でチェースし（ｃｈａｓｅｄ）、次いで高減圧で乾燥し、アルゴンでパージする。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却する。
【０１６９】
ｎＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．４Ｍ、１．９０ｍＬ、４．５２ミリモル）を滴下し、その間、温度を−７８〜−７４℃付近に維持する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例２／Ｇアルデヒド化合物（１．３３２ｇ、５．１６ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で４０分間、−１０℃で１ｈ、および室温で１ｈ攪拌する。反応混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えて、反応を抑え、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２７：９７３）で精製して、標記化合物を白色泡状物で得る（８０４ｍｇ、収率３４％）。
【０１７０】
Ｉ．
【化４６】
2004503541.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の上記Ｈ化合物（８０４ｍｇ、１．３８ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、トリフルオロ酢酸（１．５９ｍＬ、２０．７ミリモル）を加える。反応混合物を室温で５ｈ攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４５：５５）で精製して、標記化合物を白色泡状物で得る（５４０ｍｇ、収率８３％）。
【０１７１】
Ｊ．
【化４７】
2004503541.tif 000040
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ｉ化合物（５１５ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１．３７ｍＬ、１．３７ミリモル）を加え、室温で１０分間攪拌する。
【０１７２】
反応混合物を減圧濃縮し、ＳＰ２０７（Ｎａ＋型）レジンにより、Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：７）で溶離して精製する。所望画分をプールし、凍結乾燥して、標記化合物を白色粉末で得る（５０６ｍｇ、収率９１％）。ＬＲＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオンを得る［（Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋）＝４８８］。
【０１７３】
実施例１Ａ
実施例１／Ｈ化合物製造の他の手順
（１）
【化４８】
2004503541.tif 000041
トルエン（３００ｍＬ）中の実施例１／Ｅ化合物（１３．０７ｇ、３１．０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｏ−エチル・ジフェニルホスフィネート（８．６５ｍＬ、４０．０ミリモル）を一度に加える。
【０１７４】
ディーン−スターク・トラップを用いて〜１５ｍＬの溶媒を除去しながら、反応液を加熱還流する。２ｈ後、溶液を冷却し、蒸発して溶媒のほぼ全てを除去する。残渣をヘキサン（〜１００ｍＬ）にトリチュレートし、得られる固体を集め、６０℃で減圧乾燥して、上記（１）化合物を白色固体で得る（１５．２５ｇ、収率９１％）。ｍｐ２０１〜２０３℃。
【０１７５】
（２）
【化４９】
2004503541.tif 000042
１Ｌの三首丸底フラスコを火炎乾燥し、次いで機械式攪拌器、アルゴン充満バルーン、減圧引取装置（ｔａｋｅ−ｏｆｆ）およびサーモカップルを取付ける。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の上記（１）化合物（７．００ｇ、１２．９ミリモル）の攪拌スラリーに０℃にて、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４ｍＬ、１３．５ミリモル）を２０分にわたって加える。深赤色−オレンジ色溶液が形成する。
【０１７６】
３０分後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化亜鉛−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン錯体（６０℃で２ｈ減圧乾燥、３．４２ｇ、１３．５ミリモル）の溶液を、カニューレで加え、３０分間攪拌する。３０分後、得られる溶液を室温にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例２／Ｇアルデヒド（４．３０ｇ、１６．６ミリモル）の溶液にカニューレで２０分にわたって加える。直ちに明オレンジ色溶液が形成し、次いで沈殿する。３ｈ後、塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応を抑え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発する。粗物質のＬＣＭＳにより、未反応の上記（１）化合物と、望ましい（Ｅ）異性体／望ましくない（Ｚ）異性体（８９／１１）の混合物が認められる。
【０１７７】
かかる反応を繰返し、コンバインした粗生成物（２８ｇ）を２つの同バッチのシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（１２×２２ｃｍカラム、１．５ＬのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９９）、２ＬのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３９），次いで１．５ＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７））。部分的に純粋なＥ／Ｚ混合物をプールし、再精製して標記（２）化合物（実施例１／Ｈ化合物と同じ）（９９．２％（Ｅ）異性体）を結晶固体（トルエンから蒸発）で得る（７．１４ｇ、収率６８％、回収した上記（１）化合物に基づく）。ｍｐ１４６〜１４７℃。
【０１７８】
実施例２
【化５０】
2004503541.tif 000043
Ａ．
【化５１】
2004503541.tif 000044
ベンゼン（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、４０．３ミリモル）およびイソブチリル酢酸エチル（６．５ｍＬ、４０．３ミリモル）の溶液に、ピペリジン（４００μＬ、４．０４ミリモル）、次いで酢酸（１００μＬ、１．６６ミリモル）を加える。
【０１７９】
反応液を、１６時間還流し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ×２）間に分配する。コンバインした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥する。溶媒を減圧除去する。１４０℃、３００ｍｍＨｇで蒸留して、９．０６ｇ（収率８５％）の化合物Ａを黄色油状物で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４。
【０１８０】
Ｂ．
【化５２】
2004503541.tif 000045
１Ｍリチウム・ヘキサメチルジスアジド溶液（５０ｍＬ、５０ミリモル）にＮ２下−７８℃にて、ベンゾスボロン（９ｇ、５６．１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加える。添加中、反応温度を−７５℃以下に維持する。次いで反応液を−７８℃で１時間攪拌し、反応液に上記Ａ化合物（９ｇ、３４．１ミリモル、ＴＨＦ３ｍＬ中）をゆっくりと加える。
【０１８１】
添加終了後、反応液を−７４℃で１時間攪拌し、次いで０℃に加温し、２０分間攪拌する。ＨＯＡｃ（９ｍＬ）で反応を抑え、飽和塩化アンモニウム溶液（ＮＨ４Ｃｌ、２０ｍＬ）に注ぐ。水性層をエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗い、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、トルエンと共にストリッピングを２回行なって、粗化合物Ｂを得る。粗化合物Ｂをそのまま次工程に用いる。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
【０１８２】
Ｃ．
【化５３】
2004503541.tif 000046
水性ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中の粗化合物Ｂ（１２ｇ）の溶液に、酢酸アンモニウム（９．５ｇ、１２３．２ミリモル）、次いで酢酸銅・モノ水和物（２０．７ｇ、１１３．９ミリモル）を加える。
【０１８３】
反応液を２０時間還流し、室温に冷却し、次いで水酸化アンモニウム／水（１：１、ｖ／ｖ）の溶液に注ぐ。水性層をエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗う。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１０．２ｇ（収率８８％）の化合物Ｃを白色粉末で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４、ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃。
【０１８４】
Ｄ．
【化５４】
2004503541.tif 000047
無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の化合物Ｃ（１０ｇ、２４．７８ミリモル）の溶液に０℃にて、１．０Ｍ水素化リチウム・アルミニウム／ＴＨＦ（７４ｍＬ、７４ミリモル）を加える。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温し、１６時間攪拌する。
【０１８５】
次いで反応液を０℃に冷却し、氷、次いで水酸化ナトリウム（１０％ＮａＯＨ、２０ｍＬ）をゆっくり加えて、反応を抑える。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、濾過する。次いで濾過ケーキをエチルエーテル（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗う。コンバインした有機層を、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、６．５ｇ（収率７３％）の化合物Ｄを得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２、ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃。
【０１８６】
Ｅ．
【化５５】
2004503541.tif 000048
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物Ｄ（８．５ｇ、２３．５４ミリモル）の溶液に０℃にて、１．０Ｍ三臭化リン／ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍＬ、４７．１ミリモル）をゆっくりと加え、その間、温度を１０℃以下に維持する。
【０１８７】
添加終了後、反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで攪拌下飽和冷ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぐ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、８．６ｇ（収率８６％）の化合物Ｅを白色固体で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４、ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃。
【０１８８】
Ｆ．
【化５６】
2004503541.tif 000049
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジエチルホスファイト（７８５μＬ、６．０９ミリモル）の溶液にアルゴン下−１０℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジスアジドの１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液（６ｍＬ、６．０９ミリモル）を加える。
【０１８９】
反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌する。反応液に、化合物Ｅ（２．１５ｇ、５．０８ミリモル）のＴＨＦ溶液を加え、その間、温度を−１０℃に維持する。添加終了後、反応液を１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で反応を抑える。水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層を１Ｎ−ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗う。有機溶媒を減圧除去する。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、２．２９ｇ（収率９４％）の化合物Ｆを白色固体で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２、ｍ．ｐ．１０２〜１０５℃。
【０１９０】
Ｇ．
【化５７】
2004503541.tif 000050
温度検出器プローブ、１２５ｍＬ定圧滴下漏斗および隔壁を備えた、オーブン乾燥の三首１Ｌフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および乾燥ＤＭＳＯ（２０．９ｍＬ、０．２９４４モル、２．５当量）を仕込み、−７℃に冷却する。塩化オキサリル（１３．６ｍＬ、０．１５６モル、１．３２当量）を注射器で１５分にわたって滴下し（温度が−６６℃に上昇）、次いでさらに１５分間攪拌する。
【０１９１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の出発アルコールの２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（３０．６６ｇ、０．１１７８モル、１当量）の溶液を、滴下漏斗から３０分にわたって滴下する（温度が−６８℃に上昇）。得られる白色混合物を−７６℃で７０分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（８２ｍＬ、０．５８８９モル、５当量）を滴下漏斗から３５分にわたって滴下し（温度が−６５℃に上昇）、次いで明黄色混合物を−７６℃で激しく攪拌する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．５２）。
【０１９２】
３０分後、冷却浴を取除き、冷２０％ａｑ．ＫＨ２ＰＯ４（３５ｍＬ）、次いで冷Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）をゆっくり加えて、反応を抑え、１５分間攪拌する（温度が−７℃に上昇）。これを２Ｌ分液漏斗に注ぎ、ヘキサン（５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を冷１０％ａｑ．ＫＨ２ＰＯ４（３００ｍＬ×３）および飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗う。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。
【０１９３】
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５：６５）を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１０ｃｍ×２０ｃｍカラム）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（２２．２ｇ、０．０８５９モル、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６７−１．４６５（ｍ、１６Ｈ）、１．８０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９０−２．４６４（ｍ、２Ｈ）、４．３１４（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．５５５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０１９４】
Ｈ．
【化５８】
2004503541.tif 000051
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｆ（２．０２ｇ、４．１９ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液にアルゴン下、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ−ＴＨＦ溶液（２．１ｍＬ）を４０分にわたってゆっくり加える。添加中、温度を−７５℃以下に維持する。
【０１９５】
添加終了後、反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌する。該ホスホネート混合物に−７８℃にて、アルゴン下化合物Ｇ（２．２ｇ、８．５２ミリモル）のＴＨＦ溶液をカニューレで加える。添加終了後、反応液を−７８℃で１時間攪拌する。
【０１９６】
次いで反応液を−１０℃に加温し、１時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応を抑え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、次いで硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮する。溶離剤として５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、１．４８ｇ（収率６０％）の化合物Ｈを白色固体で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６、ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃。
【０１９７】
Ｉ．
【化５９】
2004503541.tif 000052
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の化合物Ｈ（５００ｍｇ、０．８５４ミリモル）の冷却（０℃）溶液にアルゴン下、トリフルオロ酢酸（９８７ｍＬ、１２．８２ミリモル）をゆっくりと加える。添加終了後、反応混合物を０℃で１０分間、室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を減圧除去する。
【０１９８】
反応混合物にリン酸塩溶液（ｐＨ７．５、１２ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。溶離剤として３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲル・クロマトグラフィーにより、３３１ｍｇ（収率８０％）の化合物Ｉを白色粉末で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８、ｍ．ｐ．１９９〜２００℃。
【０１９９】
Ｊ．
【化６０】
2004503541.tif 000053
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｉ（３１６ｍｇ、０．６７１ミリモル）の溶液に室温で、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ−ＮａＯＨ、８３９μＬ、０．８３９ミリモル）を加える。
【０２００】
反応液を室温で１０分間攪拌する。溶媒を減圧除去し、水（５ｍＬ）に溶かす。溶液をＳＰ−２０７レジンにて、水、次いで２５〜４０％アセトニトリル／水で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をストリッピングし、水に再溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（３０８ｍｇ、収率９４％）を白色固体で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ｍＨｚ）：δ０．９７−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．４６（ｍ、７Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７２、１０．５６Ｈｚ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２４Ｈｚ）、７．２１−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）
【０２０２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ｍＨｚ）：δ１７５．６、１６２．５、１６１．３、１６０．１、１５４．２、１４７．８、１４０．５、１３８．８、１３４．５、１３０．７、１３０．５、１２９．６、１２８．５、１２８．１、１２６．３、１１５．１、１１４．９、６８．２、６６．６、４３．７、４３．３、３８．４、３２．３、３０．６、３０．１、２６．４、２４．８、２２．８、２２．７
元素分析（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ４ＦＮａ・０．９Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．１４、Ｈ６．４４、Ｎ２．６５、Ｆ３．５９、Ｎａ４．３５
実測値：Ｃ６７．７９、Ｈ５．９７、Ｎ２．５１、Ｆ３．８６、Ｎａ４．８３
【０２０３】
実施例２Ａ
実施例２／Ｈ化合物製造の他の手順
Ｈ（１）．
【化６１】
2004503541.tif 000054
トルエン（４０ｍＬ）中の実施例２／Ｅ化合物（３．３４ｇ、７．９ミリモル）の攪拌溶液に、Ｏ−エチル・ジフェニルホスフィネート（２．６５ｇ、１１．５ミリモル）を一度に加える。
【０２０４】
反応液を２ｈ加熱還流し、次いで室温に冷却する。白色沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗う。残渣を一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（４．３ｇ、収率９９％）。ｍ．ｐ．２６４〜２６５℃。
【０２０５】
Ｈ（２）．
【化６２】
2004503541.tif 000055
２５ｍＬ二首丸底フラスコ（火炎乾燥、アルゴン充満バルーン、減圧引取装置およびサーモカップルを取付けた）中の上記Ｈ（１）化合物（１０９ｍｇ、０．２ミリモル）に、０．５ｍＬのＤＭＰＵ（減圧下ＣａＨ２上で蒸留、４Åモレキュラーシーブスと共に貯蔵）を加える。
【０２０６】
得られるスラリーを加温し、その間、透明な溶液となるまで攪拌し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）で希釈する。混合物を排気し、アルゴンで３回パージし、次いで−７８℃に冷却する。この冷却反応混合物に、ＬＤＡ／ＴＨＦの０．５Ｍ溶液（注１）（０．４２ｍＬ、０．２１ミリモル）を滴下する。コハク色溶液が形成する。−７８℃で３０分間攪拌後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の実施例２／Ｇアルデヒド（６７ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を注射器で加える。
【０２０７】
添加後、得られる黄色溶液を−７８℃で３０分間、次いで０℃で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物をコンバインし、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発する。粗生成物をシリカゲルにて、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。所望画分をプールし、濃縮し、集めた残渣を一夜減圧乾燥して、上記Ｈ（２）化合物を白色泡状物で得る（８０ｍｇ、収率６８％）。
注１）　上記０．５Ｍ−ＬＤＡ／ＴＨＦのストック溶液は、ジイソプロピルアミン（再蒸留、アルドリッチ）および２．５ＭのＢｕＬｉ／ヘキサン（アルドリッチ）から、通常の操作に従って調製し、−２０℃で貯蔵した。
【０２０８】
実施例３
【化６３】
2004503541.tif 000056
Ａ．
【化６４】
2004503541.tif 000057
【０２０９】
ＭｅＯＨとＥｔＯＨの混合物（１０ｍＬ）中の実施例２／Ｈ化合物（５００ｍｇ、０．８５４ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素（Ｈ２）でパージする。次いで反応混合物を水素下５５ｐｓｉで２時間撹拌する。反応が終了すると、触媒を濾去し、溶媒を減圧除去して、５００ｍｇ（収率９９％）の生成物を白色泡状物で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８。
【０２１０】
Ｂ．
【化６５】
2004503541.tif 000058
無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の上記Ａ化合物（４５０ｍｇ、０．７６６ミリモル）の冷却（０℃）溶液にアルゴン下、トリフルオロ酢酸（８８６ｍＬ、１２．５ミリモル）をゆっくり加える。添加終了後、反応混合物を０℃で１０分間および室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去する。
【０２１１】
反応混合物にリン酸塩溶液（ｐＨ７．５、１２ｍＬ）を加えて、反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（飽和ＮａＣｌ溶液、１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。溶離剤として３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲル・クロマトグラフィーにより、３３０ｍｇ（収率９１％）の上記Ｂ化合物を白色粉末で得る。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４、ｍ．ｐ．＝２５３〜２５４℃。
【０２１２】
Ｃ．
【化６６】
2004503541.tif 000059
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（３３０ｍｇ、０．６９８ミリモル）の溶液に室温にて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ−ＮａＯＨ、８７２μＬ、０．８７２ミリモル）を加える。
【０２１３】
反応液を室温で１０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、水（５ｍＬ）に溶かす。溶離剤として水、次いで２０〜４０％アセトニトリル／水を用いるＳＰ−２０７レジン・クロマトグラフィーにより、３１５ｍｇ（収率９２％）の上記Ｃ化合物を白色凍結乾燥物で得る。ＳＰ−２０７レジンは、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｌ、５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で予め洗った。
ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ｍＨｚ）：δ１．０５−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）
【０２１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ｍＨｚ）：δ１７５．８、１６２．４、１６０．６、１６０．０、１５５．０、１４６．８、１４１．０、１４０．３、１３８．９、１３４．７、１３１．２、１３０．９、１２９．５、１２８．８、１２８．３、１２６．３、６８．６、６５．６、４４．７、４４．３、４０．０、３２．６、３１．１、３０．６、２６．３、２２．２
【０２１６】
実施例１〜３の手順に従って、以下に示す実施例化合物を製造することができる。
実施例４〜３４
【化６７】
2004503541.tif 000060
ここで、Ｙは下記の通りである。なお、Ｅｘａｍｐｌｅとは、“実施例”と訳す。
【０２１７】
【化６８】
2004503541.tif 000061
【０２１８】
【化６９】
2004503541.tif 000062
【０２１９】
【化７０】
2004503541.tif 000063
【０２２０】
【化７１】
2004503541.tif 000064
【０２２１】
実施例１〜３４の化合物は、対応するラクトンおよび／またはその塩に変換しうることが理解されよう。
下記の実施例３５〜３８については、前記反応式６を参照。
【０２２２】
実施例３５
ピリジンアルデヒド（１８）の製造（反応式６）
【化７２】
2004503541.tif 000065
Ａ．
【化７３】
2004503541.tif 000066
【０２２３】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（９３５．８ｇ、７．５４モル）およびイソブチリル酢酸メチル（１０８７ｇ、７．５４モル）の混合物に、ピペリジン（６４．２ｇ、０．７５モル）、次いで酢酸（２２．６ｇ、０．３８モル）を加える。混合物を８０〜８５℃に約２時間加熱する。１６リットル（４Ｌ×４）のトルエンを加え、反応混合物と混合する。ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）（５０〜６５℃／２０−９０トル）を用いて、トルエンを除去し、黄色油状物とする。
【０２２４】
黄色油状物を５ＬのＭＴＢＥに溶解し、
０．５Ｎ−ＨＣｌ（３Ｌ×１）
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３Ｌ×１）
ＤＩ水（３Ｌ×１）
で洗う。
ＭＴＢＥを蒸発除去する。その後、１．５ＬのＭＴＢＥを加え、混合物を蒸発して脱水し、約１７８０ｇ（収率８８％）の標記化合物を黄色油状物で得る。
【０２２５】
Ｂ．
【化７４】
2004503541.tif 000067
７．３５ＬのＮａＨＭＤＳ（７．３５モル、１．０５当量）にＮ２下（−７２〜−６５℃に冷却）、１−ベンゾスボロン（１１７７ｇ、７．３５モル、１．０５当量）のＴＨＦ（６Ｌ）溶液を加える。添加中、反応温度を−５０℃以下に維持する。次いで反応液を−７２〜−６５℃で１時間撹拌し、反応液に化合物Ａ溶液（１７５１．５ｇ、７．０モル、６ＬのＴＨＦ中）をゆっくりと加え、その間、温度を−５０℃以下に保持する。
【０２２６】
添加終了後、反応液を−７２〜−６５℃で２〜３時間撹拌する。−７２〜−５０℃にてＨＯＡｃ（１．４Ｌ）を加え、反応を抑える。混合物の温度をＲＴに到達せしめ、飽和塩化アンモニウム溶液（ＮＨ４Ｃｌ、１５Ｌ）プラス７ＬのＤＩ−水を加え、混合物を５〜１０分間撹拌する。水性層をＭＴＢＥ（８Ｌ×１）で抽出する。コンバインした有機層を水（９Ｌ×２）および塩水（９Ｌ×１）で洗い、次いで乾燥する。溶媒を除去して、粗化合物Ｂ（３．０８ｋｇ）を得る。粗化合物Ｂをそのまま次工程に用いる。
【０２２７】
Ｃ．
【化７５】
2004503541.tif 000068
水性ＨＯＡｃ（１６Ｌ）中の粗化合物Ｂ（３０７８ｇ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１４４６ｇ）、次いで酢酸銅・モノ水和物（１８５９ｇ）を加える。反応液を１２０〜１２４℃で１２〜１５時間還流する。酢酸の約９０％を蒸発せしめ、緑色スラリーを生成する。次いでスラリーを１４ＬのＭＴＢＥと混合する。
【０２２８】
得られる溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッド（セライト１７７ｇ、７”×８”（Ｗ×Ｈ）漏斗）で濾過し、ケーキを１６ＬのＭＴＢで洗う。有機相を、
ＤＩ−水（９Ｌ×２）（コンバイン洗液のｐＨ＝４．２）
ＮａＨＣＯ３（３Ｌ×２）（コンバイン洗液のｐＨ＝６．４）
ＤＩ−水（９Ｌ×１）（ｐＨ＝６．０）
で洗う。
溶媒を蒸発させて、黒色油状物（２８８３ｇ）を生成する。２．５Ｌのメタノールを加え、混合物を約２〜３ｈ撹拌する。生成物を濾別し、２Ｌの冷メタノール（−１０〜０℃）で洗う。生成物を４０〜５０℃／〜２０”Ｈｇで乾燥して、オフホワイト固体を得る（７９３ｇ）。ＨＰＬＣ，ＡＰ＝９７．８、収率＝２７％。
【０２２９】
Ｄ．
【化７６】
2004503541.tif 000069
磁気撹拌器および窒素口を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、上記Ｃ化合物（１７）（反応式６）（５０．０ｇ、１２８．４ミリモル）およびトルエン（１７０ｍＬ）を仕込む。混合物を２０−２５℃にて、透明溶液が得られるまで撹拌する。
【０２３０】
６５％Ｒｅｄ−Ａｌ／トルエンの溶液（５７．８ｍＬ、１９２．６ミリモル）を加え、反応混合物を、ＨＰＬＣにより反応終了が認められるまで、８０℃に加熱する。反応混合物を〜２０℃に冷却し、これを冷（０〜５℃）２０％ＨＣｌ（４９５ｍＬ）に注いで、反応を抑える。各相を分離し、使い尽くしたトルエン相を捨てる。１０Ｎ−ＮａＯＨで、水性相のｐＨを＜０から４〜５に調整する。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、ｐＨ７〜８への調整を続ける。各相を分離する。水性相をさらに酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。コンバインしたリッチな酢酸エチル溶液を水（２５０ｍＬ×３）で洗い、減圧濃縮して〜４６５ｍＬとする。この溶液を、次の酸化工程に用いる。
【０２３１】
上記リッチな酢酸エチル溶液を、機械式撹拌器、温度調節器および滴下漏斗を備えた三首１Ｌフラスコに仕込み、０〜５℃に冷却する。該スラリーに、臭化カリウム（１．５３ｇ、１２．８ミリモル）およびＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）（０．２０ｇ、１．２８ミリモル）を加える。ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）溶液（２１２．１ｍＬ）のｐＨを〜９．１に調整し、これを上述のスラリーに、温度が０〜５℃に保持されるような速度で加える。０〜５℃にて、ＨＰＬＣにより反応の終了が認められるまで撹拌を続ける。
【０２３２】
水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出する。コンバインしたリッチな有機相を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（チオ硫酸ナトリウム）（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の１：１溶液で洗った後、リッチな有機相を１Ｎ−ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で洗う。リッチな有機相を水（２５０ｍＬ）で洗い、減圧濃縮して〜１００ｍＬとする。イソプロパノール（ＩＰＡ）（４００ｍＬ）を加え、得られる混合物を加熱還流する（８０〜８５℃）。溶液を蒸留して、〜２５０ｍＬの容量とする。
【０２３３】
水（５０ｍＬ）を加え、結晶スラリーを７０〜８０℃で１ｈ撹拌し、次いで少なくとも１ｈにわたり、２０〜２５℃に冷却せしめる。スラリーを２０〜２５℃にて少なくとも１ｈ保持した後、ブフナー漏斗にて固体を濾取する。ケーキを冷（０℃）ＩＰＡ／水（４：１、５０ｍＬ×２）で洗い、４０℃にて一定重量まで減圧乾燥して、標記アルデヒドを白色結晶固体で得る。
【０２３４】
実施例３６
【化７７】
2004503541.tif 000070
Ａ．スルフィド（１５）の製造
【化７８】
2004503541.tif 000071
【０２３５】
２５０ｍＬフラスコに、カネカ（Ｋａｎｅｋａ）アルコール（１２）（反応式６）（１０．０ｇ、３８．４１ミリモル）、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．７５ｍＬ、８４．５１ミリモル）を仕込み、−３０℃に冷却する。無水トリフリック酸（７．１１ｍＬ、４２．２５ミリモル）を注射器で、温度を−３５〜−２５℃で維持する速度にて、〜１５分で加える。反応混合物を−３０℃で〜３０分間撹拌し、ＴＬＣによりカネカアルコールの消失をチェックする。該トリフレート溶液に、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（７．１９ｇ、４０．３４ミリモル）のスラリーを加える。
【０２３６】
反応の終了後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を〜５分間撹拌する。各相を分離し、水性相を捨てる。リッチな有機相を水（１００ｍＬ）で〜５分間洗い、各相を分離する。リッチな有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で〜１５分間洗い、各相を分離する。リッチな有機相を濃縮して〜５０ｍＬとする。この溶液を、さらに変換するため次工程に用いる。
【０２３７】
Ｂ．スルホン（１６）の製造
【化７９】
2004503541.tif 000072
上記Ａ工程のスルフィド溶液に、ＩＰＡ（１５０ｍＬ）を加える。溶液を０〜５℃に冷却す。スルフィドの撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）中の（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ（ヘプタモリブデン酸アンモニウム・４水和物）（４．７５ｇ、３．８４ミリモル）の溶液を、〜１５分で滴下し、その間溶液の温度を０〜５℃に維持する。
【０２３８】
スルフィドのスルホンへの変換を、ＨＰＬＣにより〜２４ｈ監視する。反応の終了後、塩化メチレンを留去する。ポット温度を２５℃未満に維持する。結晶スラリーをＩＰＡと共に蒸留して〜２３０ｍＬ容量とし、得られるスラリーを２０〜２２℃で少なくとも１ｈ撹拌する。固体を減圧濾過で集め、ケーキをＩＰＡ／水（４：１、２５ｍＬ）で洗った後、４０℃にて一定重量まで減圧乾燥して、１２．８ｇ（７４％）の標記スルホンを白色結晶固体で得る。
【０２３９】
実施例３７
オレフィン（１９）の製造
【化８０】
2004503541.tif 000073
Ｎ２パージした２５０ｍＬ三首丸底フラスコに、実施例３５ピリジン誘導体（１８）（５．０ｇ、１３．９ミリモル）、実施例３６スルホン（１６）（６．９２ｇ、１５．３ミリモル）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を仕込む。撹拌溶液を−７４〜−７８℃に冷却する。
【０２４０】
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（１５．３ｍＬ、１５．３ミリモル）／ＴＨＦの１Ｍ溶液をゆっくりと、温度が−７０〜−７８℃に保持されるような速度で仕込む。かかる塩基の添加終了後、反応混合物を〜１５分にわたって〜−４５℃に加温する。撹拌反応液に−７０℃にて、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｍＬ）溶液および水（３８ｍＬ）をゆっくり加えて、反応を抑える。ドライアイス浴を取除き、溶液を２０〜２５℃に加温する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、各層を分離する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３８ｍＬ×２）、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗い、濃縮して５０ｍＬ容量とする。
【０２４１】
アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、溶液を５０ｍＬ容量に濃縮する。この工程を繰返す。該温溶液（６０〜７０℃）に水（〜５−６ｍＬ）を、曇り点に到達するまでゆっくりと加える。希薄なスラリーを高温で３０分間保持し、次いで撹拌下で数時間にわたってゆっくりと冷却する。生成物を濾過し、ケーキをアセトニトリル／水（５：１）混合物で洗い、乾燥して７．５ｇ（９１％）の標記化合物を白色結晶物質で得る。
【０２４２】
実施例３８
最終化合物のアルギニン塩（Ｉｂ９）としての製造
【化８１】
2004503541.tif 000074
機械式撹拌器、温度計および隔壁を備えた、３．０Ｌ丸底フラスコに、周囲温度で実施例３７トランスオレフィン（１９）（９２．０ｇ、１５７ミリモル）およびＴＨＦ（６００ｍＬ）を仕込む。
【０２４３】
得られる透明なやや黄色溶液に、撹拌下周囲温度にて、６Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ．７４．６ｍＬ、４４７ミリモル）を加えて、式：
【化８２】
2004503541.tif 000075
の化合物（２０）を形成する。
【０２４４】
反応混合物を５．０〜６．０ｈ撹拌した後、２Ｎ−ＮａＯＨ（ａｑ．３８９ｍＬ、７７７ミリモル）を加えて、明黄色懸濁液を形成する。製造過程のＨＰＬＣ分析により、反応（化合物（２０）のケン化）の終了が認められるまで、周囲環境での撹拌を維持する。約４５℃の回転エバポレータにて、ＴＨＦを蒸発せしめる。白色スラリー残渣を１０００ｍＬの水で希釈し、ＭＴＢＥ（メチル・ｔ−ブチルエーテル）（２３０ｍＬ×２）で抽出する。
【０２４５】
ＭＴＢＥ層を分離後、式：
【化８３】
2004503541.tif 000076
の化合物（２１）を含有する水性層を、機械式撹拌器、温度計および隔壁を備えた５．０Ｌ丸底フラスコに移す。温度を＜２９℃に調節しながら、上記水性層に１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ．）をｐＨ＝６．９４になるまで加える。次いで、水性層に３３０ｍＬの酢酸エチルを加えた後、さらに１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ．）をｐＨ＝２．８２になるまで加える。
【０２４６】
酢酸エチル層を分離し、除いた後、水性層を酢酸エチル（３３０ｍＬ×３）で抽出する。本発明の式：
【化８４】
2004503541.tif 000077
の酸Ｉｂ８を含有するコンバインした酢酸エチル層を、５０％塩水（２６５ｍＬ）、塩水（４２７ｍＬ）で洗い、分離し、エタノール（２７６ｍＬ）および水（１３８ｍＬ）中のＬ−アルギニン（２７．４ｇ、１５７ミリモル）の懸濁液と混合する。
【０２４７】
混合物を減圧下約４５〜５０℃にて、蒸発乾固する。得られる白色固体に、酢酸エチル（４５０ｍＬ）、エタノール（３１６ｍＬ）および水（１４５ｍＬ）を加えた後、白色懸濁液を５０℃に加熱する。別途３６．７ｍＬの水を加えて、全ての固体を５６℃で溶解せしめ、次いで温溶液に１７２０ｍＬの酢酸エチルを加えて、結晶化を開始する。
【０２４８】
白色懸濁液を５０℃で１．５ｈおよび周囲温度で１３ｈ撹拌する。濾過後、結晶固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物の１４３ｍＬで洗い、４０〜５０℃にて２４ｈ減圧乾燥する。標記生成物が白色固体で得られる（７８．９ｇ、収率７５．７％）。［α］２５Ｄ＝＋２３．０（Ｃ＝０．３１、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ’＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ’＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ’＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ’＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｊ’＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）
【０２５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１８０．１、１７４．７、１６４．５、１６３．１、１６２．５、１５８．７、１５７．８、１４９．１、１４１．９、１４１．０、１４０．８、１３６．４、１３２．６、１３２．３、１３１．６、１３０．５、１３０．１、１２９．７、１２９．２、１２７．６、１２６．６、１１６．３、１１６．０、７１．５、６８．０、５５．６、４５．０、４１．９、３４．２、３３．１、３２．２、２９．６、２７．７、２５．８、２２．５
ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４６ＦＮ５Ｏ６として
計算値（Ｍ＋＋Ｈ）４９０および１７５
実測値４９０および１７５
【０２５１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１、３２００、３０７０、２９６０、２９３４、２８６０、１６７０、１６２９、１６０２、１５８０、１５０９、１４６５、１４５０、１３９７、１３５７、１２２１、８４２、７６６、７４０ｃｍ−１
元素分析（Ｃ３６Ｈ４６ＦＮ５Ｏ６として）
計算値：Ｃ６５．１４、Ｈ６．９８、Ｎ１０．５５
実測値：Ｃ６５．１５、Ｈ６．９７、Ｎ１０．５３
【国際公開パンフレット】
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2004503541.tif 000089
2004503541.tif 000090
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2004503541.tif 000191
2004503541.tif 000192
2004503541.tif 000193
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503541.tif 000194
2004503541.tif 000195
【国際調査報告】
2004503541.tif 000196
2004503541.tif 000197
2004503541.tif 000198