(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここに、変数は明細書中に記載されるとおりである）ならびにその立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和物、その製法、それを含有する医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）によって媒介される状態の治療におけるその使用に関する。
2004528349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004528349.tif 000081
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＲ４、ニトロ、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノおよびＲ５基から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはシアノであり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ６基であり；
Ｒ３はＲ２と同様の意味を有し、ただし、Ｒ２およびＲ３は同時に水素であることはなく；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよい飽和または不飽和複素環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、５−１０員ヘテロアリール基を形成し、ここに、５員ヘテロアリール基は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、６−１０員ヘテロアリール基は１〜３個の窒素原子を含有し、ここに、５−１０員ヘテロアリールは１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、飽和または１〜３個の二重結合を有していてもよく、且つ、１以上のＲ８基によって置換されていてもよい５−６員複素環であり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、１〜４個のＲ８基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｒ９から独立して同様の意味を有し；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよい飽和または不飽和複素環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、５−１０員ヘテロアリール基を形成し、ここに、該５員ヘテロアリール基は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、６−１０員ヘテロアリール基は１〜３個の窒素原子を含有し、ここに、該５−１０員ヘテロアリールは１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2004528349.tif 000082
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ−１）：
【化３】
2004528349.tif 000083
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉａ−２）：
【化４】
2004528349.tif 000084
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ２Ｒ３基が５−６員複素環を示す請求項４記載の化合物。
【請求項７】
一般式：
【化５】
2004528349.tif 000085
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
一般式：
【化６】
2004528349.tif 000086
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉｂ）：
【化７】
2004528349.tif 000087
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉｂ−１）：
【化８】
2004528349.tif 000088
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉｂ−２）：
【化９】
2004528349.tif 000089
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが：２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イルおよび３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イルから選択されるアリール基である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−プロピルブチル）アミン；
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ブチルエチルアミン；
ブチル−［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ブチルエチルアミン；
［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロプロピルメチルプロピルアミン；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロピルアミン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ジメトキシメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（２−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン；
７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−オキサロール−５−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン；
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピルアミン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン；
［８−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（１−プロピルブチル）アミン；
ブチル−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン；
シクロプロピルメチル［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロピルアミン；
からなる群から選択される請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2004528349.tif 000090
［式中、Ｌは脱離基である］
で示される化合物とアミノ化合物Ｒ２Ｒ３ＮＨ（ＩＩＩ）（ここに、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義されたとおりである）との反応、ついで所望により、その塩としての化合物の単離を特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
【請求項１４】
【化１１】
2004528349.tif 000091
で示される下記の工程：
ｉ）適当な脱離基への変換による、式（ＩＶ）（ここに、ｐは１または２であり、Ｒａはアミノ基の適当な保護基であり、ＲおよびＲ１は請求項１に定義されたとおりである）の化合物のヒドロキシ基の活性化；
ｉｉ）アミノ保護基の脱保護；
ｉｉｉ）環化
を特徴とする、Ｘが窒素である式（ＩＩ）の化合物と等しい式（ＩＩａ）の化合物を調製するための請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
【化１２】
2004528349.tif 000092
［式中、ＲおよびＲ１は請求項１で定義されたとおりである］
で示される、式（ＸＩＶ）の化合物のヒドロキシ基の脱離基への変換を特徴とする、Ｘが炭素である式（ＩＩ）の化合物と等しい式（ＩＩｂ）の化合物を調製するための請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
鬱および不安の治療において有用な医薬の製造における請求項１６記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において有用な医薬の製造における請求項１６記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）によって媒介される状態の治療において有用な請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
鬱および不安の治療において有用な請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において有用な請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合した請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、特にＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）によって媒介される状態の治療におけるヒトを包含する哺乳動物の治療法。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、鬱及び不安の治療における請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の投与を特徴とする、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療における請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二環式誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin-releasing factor：ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され、４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系機能に根深い変化を与えることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ベンドルフィン（Bendorphin）および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導性ペプチドの基礎的なストレス放出の主要な整理学的調節因子であると考えられる（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣ産生の刺激におけるその役割のほかに、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであるようであり、ストレスに対する体の全応答の統合において決定的な役割を果たす。
脳へのＣＲＦの直接投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるのと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を明らかにする神経精神病学的障害の治療に有用な新規な抗鬱剤および／または不安緩解剤を提供し得ることを示唆する。
【０００３】
最初のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、米国特許第４，６０５，６４２号；Riverら、Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドはＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減少させることができることを確立したが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠落および限られた経口活性を含め、ペプチド治療学の通常の欠点を有する。より近年には、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている。
【０００４】
ＷＯ９５／１０５０６は、とりわけ、一般的なＣＲＦアンタゴニスト活性を有する下記の一般式（Ａ）：
【化１】
2004528349.tif 000003
［式中、ＹはＣＲ２９であってもよく；ＶおよびＺは窒素および炭素であってもよく、Ｒ３はアミン誘導体に相当していてもよく、Ｒ４はＲ２９と一緒になって５員環を形成していてもよく、Ｒ２９が−ＣＨ（Ｒ３０）である場合、ＣＨ（Ｒ２８）である］
で示される化合物を記載する。該定義に対応する化合物の特定の開示はない。
【０００５】
ＷＯ９５／３３７５０もまた、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｂ）：
【化２】
2004528349.tif 000004
［式中、ＡおよびＹは窒素および炭素であってもよく、Ｂはアミン誘導体に相当していてもよい］
で示される化合物を記載する。一般式（Ｂ）に含まれる化合物（その製法は、ＷＯ９５／３３７５０の実験部分に包含される）は、５員環が飽和の場合、該５員環のＹ以外の原子上に、常に少なくとも１つの水素以外の置換基を有することを特徴とする。
【０００６】
ＷＯ９８／０８８４６は、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｃ）：
【化３】
2004528349.tif 000005
［式中、Ａは窒素であってもよく、Ｇは窒素または炭素であってもよく、Ｂはアミノ誘導体であってもよく、他の基は定義通りの意味を有する］
で示される化合物を記載する。
一般式（Ｃ）（ここに、Ａは窒素であってもよく、Ｂはアミノ誘導体であってもよい）に含まれる化合物（その製法はＷＯ９８／０８８４６の実験部分に包含される）は、６員環が飽和の場合、該６員環のＧ以外の原子上に、常に少なくとも１つの水素以外の置換基を有することを特徴とする。
【０００７】
ＣＲＦの生理学的重要性のため、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体を拮抗できる生物学的に活性な小型分子の開発は、依然として望ましい目標のままである。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般にストレス関連障害を包含する内分泌性、精神医学的および神経病学的状態または疾患の治療に有用であろう。
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によってＣＲＦ調節の達成に向って有意な進歩があったが、有効な小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストに対する当該分野における要望が依然としてある。また、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのその使用に関する方法に対する要望も存在する。本発明はこれらの要望を満たし、他の関連した利益を提供する。
【０００８】
特に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力且つ特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関連する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2004528349.tif 000006
【００１０】
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＲ４、ニトロ、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノおよびＲ５基から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはシアノであり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ６基であり；
Ｒ３はＲ２と同様の意味を有し、ただし、Ｒ２およびＲ３は同時に水素であることはなく；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよい飽和または不飽和複素環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、５−１０員ヘテロアリール基を形成し、ここに、５員ヘテロアリール基は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、６−１０員ヘテロアリール基は１〜３個の窒素原子を含有し、ここに、該５−１０員ヘテロアリールは１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、飽和または１〜３個の二重結合を有していてもよく、且つ、１以上のＲ８基によって置換されていてもよい５−６員複素環であり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、１〜４個のＲ８基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｒ９から独立して同様の意味を有し；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の遊離の塩基性アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法によって調製してもよく、有機および無機酸から形成してもよい。適当な有機酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を包含する。したがって、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる語は、いずれかおよび全ての許容される塩形態を包含することが意図される。
【００１２】
溶媒和物は、例えば、水化物であってもよい。
本明細書において以下、本発明の化合物に言及する場合、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩の両方ならびに医薬上許容される溶媒和物を包含する。
【００１３】
さらに、プロドラッグもまた、本願発明の文脈内に包含される。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与されたとき、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、慣例の操作によって、またはイン・ビボで切断されて親化合物を生じるような修飾を官能基に施すことによって調製される。プロドラッグは、例えば、患者に投与されたときに切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合されている本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は、（限定するものではないが）構造式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。
【００１４】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。かかる異性形態の全てが、その混合物を含め、本願発明に包含される。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在していてもよく、それは本願発明に包含される。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６アルキルなる語は、基としてまたは基の一部として本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し；かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルを包含する。
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる語は、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。
【００１６】
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロＣ１−Ｃ２アルキルなる語は、１以上の炭素原子を有し、ここに、少なくとも一個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基などである。
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる語は、１以上の二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルなどを意味する。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる語は、１以上の三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを包含する。
【００１８】
アリールなる語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部分を意味する。
ヘテロアリールなる語は、５ないし１０員で、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環を意味し、単環式および二環式環系の両方を包含する。
代表的ヘテロアリールは、（限定するものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキナゾリニルを包含する。
【００１９】
複素環なる語は、飽和、不飽和または芳香族性であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここに、窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい、５ないし７員単環式または７ないし１４員多環式複素環を意味し、上記の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。該複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記で挙げた芳香族ヘテロアリールのほかに、複素環は、また、（限定するものではないが）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００２０】
５−６員複素環なる語は、上記の定義にしたがって、飽和、不飽和または芳香族性のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここに、窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は第四級化されていてもよい５−６員単環式複素環を意味する。複素環は上記のヘテロアリールを包含する。該複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、該用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００２１】
【化５】
2004528349.tif 000007
【００２２】
上記式（Ｉ）の化合物の定義によると、ｎが１である１の好ましい具体例において、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは構造式（Ｉａ）を有し、ｎが２である場合、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは構造式（Ｉｂ）を有し、ここに、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。
【００２３】
本発明のさらなる代表的化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を包含し、ここに、
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよい飽和または不飽和複素環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３はＮと一緒になって、５−１０員ヘテロアリール基を形成し、ここに、該５員ヘテロアリール基は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、６−１０員ヘテロアリール基は１〜３個の窒素原子を含有し、ここに、該５−１０員ヘテロアリールは１〜３個のＲ７基によって置換されていてもよく、かかるＲ７基は上記のとおりである。
【００２４】
Ｘの選択により、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、下記の構造式（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）：
【化６】
2004528349.tif 000008
で示される化合物を包含する。
【００２５】
本発明のより特定の具体例は、限定するものではないが、一般式（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−１）および（Ｉｂ−２）（ここに、ＮＲ２Ｒ３基は第二級または三級アミンを示す）の化合物を包含する。
特に、式（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（３−１）、（３−２）、（３−３）、（４−１）、（４−２）：
【化７】
2004528349.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒは上記のとおりである］
で示される化合物が好ましい。かかる化合物の例は実験部分において報告する。
【００２６】
本発明のさらに特定の具体例は、限定するものではないが、式（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−１）および（Ｉｂ−２）（ここに、ＮＲ２Ｒ３基は５−６員複素環を示す）で示される化合物を包含する。
特に、式（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（２−４）、（２−５）および（３−４）：
【化８】
2004528349.tif 000010
［式中、Ｒ１、ＲおよびＲ７は上記のとおりである］
で示される化合物が好ましい。かかる化合物の例は実験部分において報告する。
【００２７】
本発明のいまだより好ましい具体例は、限定するものではないが、式（Ｉ）；（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）；（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）、（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）、（４−１）および（４−２）（ここに、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒは、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イルおよび３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イルから選択されるアリール基である）で示される化合物を包含する。
【００２８】
本発明によると、好ましい化合物は：
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン（１−１−１）；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン（１−１−２）；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−プロピルブチル）アミン（１−１−３）；
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン（１−２−１）；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ブチルエチルアミン（１−２−２）；
ブチル−［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン（１−２−３）；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ブチルエチルアミン（１−２−４）；
【００２９】
［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−１）；
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−２）；
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−３）；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロピルアミン（１−４−４）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６−３）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７−３）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−２）；
７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−６）；
【００３０】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−７）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−９）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１１）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ジメトキシメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１５）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１６）；
４−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１８）；
４−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１９）；
【００３１】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−２３）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（２−ニトロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−２４）；
７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−３０）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン（１−１０−３１）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン（１−１０−３２）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン（１−１０−３３）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−オキサロール−５−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［（２，３−ｄ）］ピリミジン（１−１０−４０）；
【００３２】
７−（２，４−ジクロロフェニル−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（１−１１−２）；
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−エチル−アミン（２−２−５）；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン（２−３−５）；
シクロプロピルメチル［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピルアミン（２−３−６）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２−５−１）；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２−５−２）；
［８−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（１−プロピルブチル）アミン（３−１−１）；
ブチル−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチルアミン（３−１−２）；
シクロプロピルメチル［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロピルアミン（３−１−３）である。
【００３３】
一般に、構造式（Ｉ）の化合物は当業者に既知の有機合成技術にしたがって、ならびに実施例に示される代表的な方法によって、合成されうる。
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本明細書の以下に概説される一般的な方法によって調製されうる。下記の記載において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０基は、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された意味を有する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（ここに、Ｌは、ハロゲン（好ましくは塩素）またはスルホン酸の反応性残基（たとえば、メシラート、トシラート、トリフラート）からなる群から選択される脱離基である）とアミノ化合物ＮＨＲ２Ｒ３（ＩＩＩ）との反応：
【化９】
2004528349.tif 000011
によって調製されうる。該反応は、所望により、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、加熱しながら、ＮＮ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で行うことができる。
別法では、ＮＲ２Ｒ３が環を示す場合、化合物（ＩＩ）がヒドラジンと反応して対応するヒドラジノ誘導体を生じ、それらは所望の最終化合物（Ｉ）に環化されうる。
【００３５】
Ｘが窒素である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物と等しく、式（ＩＶ）の化合物（ここに、ｐは１または２であり、Ｒａはアミノ基の適当な保護基である）の環化によって調製されうる。ヒドロキシ基の活性化は、適当な脱離基、例えば、メシラートへの変換によって行われる。アミノ保護基の脱保護は、例えば、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸のような酸を用いて行うことができる。
【化１０】
2004528349.tif 000012
該環化は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で行ってもよい。
【００３６】
ｐが１である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物と等しく、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の対応するアルデヒドへの酸化、ついで、アルコールへの還元によって調製されうる。
【化１１】
2004528349.tif 000013
該酸化は、ジクロロメタンのような溶媒中、低温、例えば、−７８℃にて、例えば、オゾンを用いて行う。
該還元は、メタノールのような溶媒中、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。
【００３７】
ｐが２である式（ＩＶ）の化合物は、通常条件（ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒、低温、例えば、０℃）下、適当な還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる式（ＶＩＩ）のアルデヒドの還元によって調製されうる。
【化１２】
2004528349.tif 000014
【００３８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物とリンイリド（ＩＸ）（ここに、Ｒ６はフェニルまたはフェニル誘導体である）とのウィッティヒ（Wittig）反応、次いで、酸（例えば、塩化水素）を用いる加水分解によって調製されうる。該反応は、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で行われる。
アルデヒド（ＶＩＩＩ）は、式（Ｖ）の化合物の酸化によって得られる。
該酸化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、低温、例えば、−７８℃にて、オゾンの存在下に行われる。
【００３９】
別法では、式（ＩＶｃ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物とアミン（Ｘ）（ここに、Ｒｂはヒドロキシ基の適当な保護基である）との反応によって調製されうる。
【化１３】
2004528349.tif 000015
【００４０】
該反応は、好ましくは、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、所望により、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下に行われる。化合物（ＩＶｃ）は、脱保護、次いで、上記のようなヒドロキシ基の活性化（例えば、メシラート）、次いで、インシトゥ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）環化に付してもよい。
【００４１】
式（ＩＸ）の化合物は、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤を用いる式（ＸＩ）のエステルの還元によって調製されうる。
【化１４】
2004528349.tif 000016
【００４２】
式（ＸＩ）の化合物は、ヒドロキシ基の適当な脱離基への変換によって、式（ＸＩＩ）の化合物から調製されうる。例えば、当該分野で既知の常法を用いて、ハロゲン化反応を行ってもよい。かくして、例えば、該反応は、ＰＯ（Ｈａｌ）３（ここに、Ｈａｌは好ましくは塩素である）での処理によって行ってもよい。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物とアミン（Ｘ）との反応、次いで、アミノ基の保護によって調製されうる。
【化１５】
2004528349.tif 000017
該反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、加熱によって行う。
【００４４】
Ｘが炭素原子である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物と等しく、式（ＸＩＶ）の化合物のヒドロキシ基の脱離基への変換によって調製されうる。
【化１６】
2004528349.tif 000018
【００４５】
例えば、当該分野で既知の常法を用いて、ハロゲン化反応を行ってもよい。かくして、例えば、該反応は、ＰＯ（Ｈａｌ）３（ここに、Ｈａｌは好ましくは塩素である）での処理によって行ってもよい。
式（ＸＩＶ）の化合物は、アセトアミジン（ＸＶ）の塩（例えば、塩酸塩）を用いる式（ＸＶＩ）の化合物の環化によって調製されうる。
該反応は、アルカリ有機塩基Ｃ１−Ｃ４（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下、メチルアルコールのような溶媒中で行われる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｐは上記のとおりである）の環化によって調製されうる。
該環化は、有機アルカリＣ１−Ｃ４アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中、２０〜１００℃にて行ってもよい。
【００４６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物（ここに、Ｌは好ましくは、臭素またはヨウ素原子である）との反応によって調製できる。
該反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、低温、例えば、−７８℃にて、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下に行う。
【００４７】
別法では、ｎが２である式（ＸＶＩ）の化合物に相当する式（ＸＶＩａ）の化合物は、下記のスキームにしたがって、シクロヘキサノンから調製されうる。それは、その反応性エノールエーテル（例えば、トリフラート；LaiおよびMcAllister; Synth. Commun.; 29, 3, 1999, p409）へ変換され、次いで、Ｒの有機金属誘導体（例えば、ボロン酸誘導体；Suzuki, Akira; J. Org. Chem, 58, 8, 1993, p2201）とカップリングして、置換シクロへキセンを生じることができ、例えば、クロロペルオキシ安息香酸を用いて、それをエポキシド化し、酸性条件下で（例えば、硫酸を用いる；Crotti, Pら、Tetrahedron, 29, 1973, p155）カルボニル基に変換することができる。かくして得られたケトンは、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）およびアシル化剤（例えば、シアノ蟻酸エチル）を用いてカルボキシメチル化することができる。
【化１７】
2004528349.tif 000019
【００４８】
別法では、ｎが１である場合の式（ＸＶＩ）の化合物に相当する式（ＸＶＩｂ）の化合物は、下記のスキームにしたがって、Ｒ基の適当なグリニャール誘導体との反応、次いで、上記のようなカルボキシメチル化によって、２−クロロ−シクロペンタノンから調製されうる。
【化１８】
2004528349.tif 000020
【００４９】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、いずれも既知の化合物であるか、または既知の化合物について記載される方法と類似の方法によって調製されうる。
【００５０】
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を包含する他の塩から、常法を用いて調製してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得ることができる。かくして、所望のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ手法によって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００５１】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、式Ｉ以下において挙げられたものと、１以上の原子が、通常、自然界において見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置きかえられたこと以外は同一である。本発明の化合物中に取り込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その調製および検出能の容易さのため、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出発光断層撮影法）におて特に有用であり、１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性から由来するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または投与必要量の減少を提供することができ、したがって、状況により、好ましいこともある。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識した化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることによって、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって調製できる。
【００５２】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を包含するＣＲＦ受容体部位にて活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体によって媒介される状態の治療において使用されうる。
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の効力は、種々のアッセイ法によって決定されうる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害することができ、ＣＲＦと関連した活性を拮抗することができる。構造式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、（限定するものではないが）DeSouzaら、J. Neuroscience 7:88, 1987およびBattagliaら、Synapse 1:572, 1987によって開示されるアッセイを包含するこの目的の１以上の一般的に許容されるアッセイによって、評価されうる。
【００５３】
ＣＲＦ受容体−結合アッセイは、シンチレーション近接（ＳＰＡ）の同種技術を用いることによって行われた。リガンドは、ＣＲＦ受容体を発現している組換え膜調製物に結合し、次いで、それが小麦麦芽凝集素被覆したＳＰＡビーズに結合する。実験的部分において、該実験の詳細が開示されるであろう。
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーに関し、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい具体例において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは０．１ｎＭ〜１０μｍ未満のＫｉを有する。
より好ましい具体例において、Ｋｉ値は１μｍ未満、より好ましくは０．１μｍ未満である。下記により詳細に示されるように、本発明の代表的化合物のＫｉ値は、実施例５に示される方法によってアッセイされた。
【００５４】
１μｍ未満のＫｉを有する好ましい化合物は、化合物番号１−１０−９、１−１０−１１、１−１０−１６、１−１０−１９、１−１０−２３、１−１０−２４、１−１０−３１、１−１０−３２、１−１０−３３、１−１０−４１、１−１１−２、２−２−５、２−３−５、２−３−６および２−５−２である。
０．１μｍ未満のＫｉを有するより好ましい化合物は、化合物番号１−１−１、１−１−２、１−１−３、１−２−１、１−２−２、１−２−３、１−２−４、１−４−１、１−４−２、１−４−３、１−４−４、１−６−３、１−７−３、１−１０−１、１−１０−２、１−１０−６、１−１０−７、１−１０−１５、１−１０−１８、１−１０−３０、２−５−１、３−１−１、３−２−１および３−３−１である。
【００５５】
本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体が関与する中枢神経系障害の治療に有用でありうる。特に、両極性鬱、単極性鬱、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、不定型特徴または分娩後発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソードを包含する主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療において有用である。主要な抑鬱性障害なる語に包含される他の気分障害は、初期または後期発症を伴い、不定型特徴、神経症的鬱、外傷後ストレス障害および社会恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、鬱気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱型の分裂情動障害；および鬱気分を伴う適応障害を包含する。主要な抑鬱性障害はまた、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含する一般的な医学的状態から生じることもある。
【００５６】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、それらは、術後疼痛などの外傷性疼痛；腕神経叢などの外傷性剥離疼痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬関節炎において起こるような関節炎痛などの慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状湾曲神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻想肢疼痛などのニューロパシー疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、群発性頭痛などの頭痛の種々の形態；歯痛；癌痛；内臓器官の疼痛；胃腸痛；神経絞扼疼痛；スポーツの創傷痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、背骨狭窄症；脱出円板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛などの視床痛の治療に有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、また、食欲および摂食の機能不全、および情況により、例えば、食欲不振、神経性無食欲症および病的飢餓などの治療に有用である。
本発明の化合物は、また、睡眠異常（dysomnia）、不眠症、睡眠無呼吸、ナルコレプシーおよび概日リズム障害を包含する睡眠障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および特定されない認識障害を包含する。
【００５８】
さらに、本発明の化合物は、また、認識および／または記憶欠損のない健康なヒトにおける記憶および／または認識強化剤としても有用である。
本発明の化合物は、また、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピン類に対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、また、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド性抗炎症薬誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症における治療に有用である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹などのアレルギー性障害、および鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、また、嘔吐（すなわち、悪心、むかつきおよびもどすこと）の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。本発明の化合物は、いかなる方法で誘導された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびその組み合わせなどの癌化学療法剤などの薬物；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療などにおける胸郭または腹の照射；毒物；代謝障害または感染、例えば、胃炎によって引き起こされる、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素などの毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、眩暈、めまいおよびメニエール病；術後の不調；胃腸閉塞；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；および胃−食道灌流疾患、酸性消化不良、食物または飲料の過度の満足；酸性胃（acid stomach）、胃もたれ（sour stomach）、呑酸（waterbrash）／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼けおよび消化不良によって誘導されうる。
【００６１】
本発明の化合物は、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚障害；アンギナ、血管性頭痛およびレナウド（Renaud's）病などの血管痙攣疾患；クモ膜下出血後の大脳血管痙攣など大脳虚血；鞏皮症およびエオシン好性肝蛭症などの繊維化疾患および膠原病；全身性エリテマトーデスおよび結合組織炎などのリウマチ性疾患などの免疫強化または抑制に関連する障害；および咳の治療に特に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、鬱状態の治療、不安の治療およびパニック障害の治療に特に有用である。
鬱状態は、両極性鬱、単極性鬱、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、不定型特徴または分娩後発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソード、初期または後期発症を伴い、不定型特徴、神経症的鬱および社会恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、鬱気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱型の分裂情動障害を包含する主要な抑鬱性障害を包含する。
【００６３】
本発明の化合物は、大脳発作、血栓塞栓発作、出血発作、大脳虚血、大脳血管痙攣、低血糖、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に続く神経毒性創傷の治療に有用である。
【００６４】
したがって、本発明は、特に人間の医学における治療に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、ＣＲＦによって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００６５】
別のまたはさらなる態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、ＣＲＦによって媒介される状態の治療法が提供される。
治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の緩和を包含することが意図されることが明らかであろう。
式（Ｉ）の化合物は、未処理の化学物質として投与されてもよくいが、好ましくは、活性成分は医薬処方として提供される。
【００６６】
したがって、本発明は、また、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路によって投与するために処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に人間の医学における使用に適応した形態であり、好都合にも、一以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて常法において処方することができる。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所的（眼および鼻を包含する）、デポーまたは直腸投与用に、または吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態において処方されうる。
【００６７】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化させたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて常法により調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて、常法によって調製されうる。該調製物は、また、適宜、緩衝塩、風味剤、着色料および甘味料を含有してもよい。
【００６８】
経口投与用調製物は、適当には、活性化合物の調節された放出を与えるように適当に処方されうる。
バッカル投与の場合、組成物は、錠剤の形態をとってもよく、または常法において処方されうる。
【００６９】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は、添加された保存料と共に、単位投与形態、例えば、アンプルまたは複数投与容器において提供されうる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤物質を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含滅菌水を用いて復元するための粉末形態であってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エーロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻用滴剤）の形態で局所投与用に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な濃化剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方されうる。目に投与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて無菌的に製造されうる。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方でき、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、または着色料を含有するであろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方でき、また、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、また、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に処方してもよい。
本発明の化合物は、また、デポー剤として処方してもよい。かかる長時間作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内に）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な重合性または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）あるいはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００７２】
鼻腔内投与の場合、本発明の組成物は、適当な定量または単一投与量装置を介して投与するための溶液として、あるいは適当な送達装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提唱される投与量は、一日に１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態により、その投与量に慣例の変更を与えなければならないことは明らかであろう。結局、正確な投与量は、付き添いの医者または獣医の裁量による。投与量は、また、投与経路および選択された特定の化合物にも依存する。
したがって、非経口投与の場合、一日の投与量は、典型的に、１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲にある。経口投与の場合、一日の投与量は、典型的に、１〜３００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇの範囲内にある。
【実施例】
【００７３】
中間体および実施例において、別記しないかぎり：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ｍ．ｐ．装置で測定し、補正していない。全温度は℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として使用したＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）上で行った。下記の略語が本文において使用される：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル，ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン，ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン，Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル，ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ＭｅＯＨ＝メタノール，Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン，ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸，ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム，ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン，ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｔｌｃは、シリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを示す。「乾燥」は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した溶液を示す。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を示す。
【００７４】
中間体１
５−アリル−４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン
ナトリウム（２ｇ）をＮ２下、０℃にて無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（８．４ｇ）を加えた。１０分攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過した。ジエチル−アリル−マロネート（６ｍＬ）をその遊離アセトアミジンの溶液に加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、濃塩酸で中和し、ろ過して、標題化合物を白色固体として得た（４．２５ｇ）。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.19 (s, 3H).
MS (m/z): 166 [M]+
【００７５】
中間体２
５−アリル−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン
中間体１（６．０ｇ）をＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）と混合し、３時間熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、よく攪拌しながら、氷／水（６００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ１００％）によって精製して、標題化合物を明るい黄色油状物として得た（４．７８ｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 5.85 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 3.61 (dt, 2H), 2.67 (s, 3H).
MS (m/z):  202 [M]+.2Cl; 167 [MH-Cl]+,1Cl
【００７６】
中間体３
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）アミン
無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中における２，４−ジクロロアニリン（７９８ｍｇ）をＮ２下０℃にて１５分間、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中９５％，３９３ｍｇ）で処理し、次いで、中間体２（１ｇ）を加えた。混合物を３時間熱還流し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ４：９６）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７２５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
MS (m/z):  327 [M]+, 3Cl
【００７７】
中間体４
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体３（１４６ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により、標題化合物を無色油状物として得た（１６４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.47 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.75 (tq, 1H), 5.05(dd, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.52 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1):  1729
MS (m/z):  428 [MH]+, 3Cl; 372 [MH-tBu+H]+, 328 [MH-Boc+H]+
【００７８】
中間体５
［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃にて１０分間、オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。アリルピリミジンが全て消失したとき（ＴＬＣによる）、反応混合物をまず酸素で、次いで窒素で２０分間フラッシした。冷却した反応混合物に、ＮａＢＨ４（５６ｍｇ）を加え、温度を室温まで温めた。該溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1): 3430, 1717
MS (m/z):  432 [MH]+, 3Cl; 454 [MH+Na]+, 332 [MH-Boc+H]+
【００７９】
中間体６
メタンスルホン酸２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−イル｝エチルエステル
中間体５（３３７ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、室温にて、Ｅｔ３Ｎ（５４５μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１２０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、相を分離し、水層を付加的なＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）により精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（３２７ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS (m/z):  510 [MH]+, 3Cl; 532 [MH+Na]+, 454 [MH-tBu+H]+, 410 [MH-Boc+H]+
【００８０】
中間体７
メタンスルホン酸２−［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−メチルピリミジン−５−イル］−エチルエステル
中間体６（３２７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２中における２０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た（２２４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
MS (m/z):  410 [MH]+, 3Cl
【００８１】
中間体８
４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体７（２２４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、室温にて、ＮａＨ（ミネラルオイル中９５％，２０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５８ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):δ 7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.44 (s, 3H)
MS (m/z):  313[MH]+, 3Cl
【００８２】
中間体９
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）アミン
２−ブロモ−４−イソプロピル−アニリン（４２２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液をＮ２下０℃にて１５分間、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中８０％，９０ｍｇ）で処理した後、中間体２（４００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間熱還流し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １：９９）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（３６０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.37(d, 1H), 7.41 (d,1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (d, 6H)
MS (m/z):  380 [MH]+, 1Cl, 1Br
【００８３】
中間体１０
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体９（２７１ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により、標題化合物を無色油状物として得た（２９５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.96 (dd, 2H), 3.50 (d, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, 6H)
IR (nujol, cm-1):  1729
MS (m/z):  482 [MH]+, 1Cl, 1Br
【００８４】
中間体１１
（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ！−ブチルエステル
中間体１０（２９３ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液を−７８℃で３０分間、オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。出発材料がすべて消失したとき（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３中におけるＴＬＣによる）、反応混合物をまず酸素で、次いで窒素で１０分間フラッシした。冷却した混合物に、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ）を加え、温度を２２℃まで加温した。該溶液を室温で３時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（２６０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.02(t, 2H), 2.88 (m, 1H) 2.61 (s, 3H), 1.8 (bt, 1H), 1.45 (s, 9H)1.23 (d, 6H)
IR (nujol, cm-1):  1725, 1708
MS (m/z):  486 [MH]+, 1Cl, 1Br
【００８５】
中間体１２
メタンスルホン酸２−［４−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−イル］エチルエステル
中間体１１（２６１ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ（３８０μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（８４μｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、相を分離し、水層を付加的なＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中における２０％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、標題化合物を黄色固体として得た（２３１ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.24 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.99(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)
MS (m/z):  462 [MH]+, 1Cl, 1Br
【００８６】
中間体１３
７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体１２（２３１ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ＮａＨ（ミネラルオイル中８０％，２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.52(d, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (d, 6H)
MS (m/z):  366[MH]+, 1Cl, 1Br
【００８７】
中間体１４
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミン
２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（５６３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をＮ２下室温にて、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中８０％，１１１ｍｇ）で０℃で１５分間処理した。次いで、中間体２（５００ｍｇ）を加え、混合物を３時間熱還流し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ４：９６）により精製して、標題化合物を茶色油状物として得た（２６０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.55 (d, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.83 (bd, 1H), 7.19 (bs, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)
MS (m/z): 396 [MH]+
【００８８】
中間体１５
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１４（４３５ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３６ｍｇ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた。反応物を室温で４０時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９６：４）により、標題化合物を黄色油状物として得た（４６０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1): 1726
MS (m/z): 496 [MH]+; 440 [MH-tBu+H]+; 396 [MH-BOC+H]+
【００８９】
中間体  １６
（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１５（４６０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃で２０分間オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。出発材料が全て消失したとき（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３中におけるＴＬＣによると）、反応混合物をまず酸素で、次いで窒素で５分間フラッシした。冷却した混合物に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ）を加え、温度を２２℃に加温した。該溶液を室温で１．５時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.96 (bs, 1H), 7.86 (bd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.07 (td, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (bs, 1H), 1.41 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1): 1724, 1602
MS (m/z):  500 [MH]+; 444 [MH-tBu+H]+; 400 [MH-Boc+H]+
【００９０】
中間体１７
メタンスルホン酸２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−イル］エチルエステル
中間体１６（３８５ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ（５４０μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１２０μｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発した。
粗生成物の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に再溶解した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させて、標題化合物を黄色固体として得た（３２２ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.09 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
IR (CDCl3, cm-1): 1346, 1177
MS (m/z): 478[MH]+
【００９１】
中間体１８
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体１７（３２０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ＮａＨ（８０％ミネラルオイル，３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS (m/z): 381[MH]+, 1Cl
【００９２】
中間体１９
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（４８０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃で１５分間、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中８０％，１１１ｍｇ）で処理した後、中間体２（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間熱還流し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ５：９５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０１ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.45 (bs, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)
MS (m/z): 362 [MH]+, 2Cl
【００９３】
中間体２０
（５−アリル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１９（４００ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４当量，３３６ｍｇ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）により、標題化合物を無色油状物として得た（４６２ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.74 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.05-4.93 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1):  1723
MS (m/z):  462 [MH]+2Cl;  406 [MH-tBu+H]+; 362 [MH-BOC+H]+
【００９４】
中間体２１
［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２０（４６２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃にて２０分間オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。アリルピリミジンが全て消失したとき（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３中におけるＴＬＣによると）、反応混合物をまず酸素で、次いで窒素で５分間フラッシした。冷却した反応混合物にＮａＢＨ４（１４８ｍｇ）を加え、温度を２２℃に加温した。該溶液を室温で１．５時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３４４ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.85 (bs, 1H), 1.46 (s, 9H)
IR (nujol, cm-1):  1718, 1672
MS (m/z):  466 [MH]+; 410 [MH-tBu+H]+; 366 [MH-Boc+H]+
【００９５】
中間体２２
メタンスルホン酸２−［４−クロロ−６−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−メチルピリミジン−５−イル］エチルエステル
中間体２１（３４４ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ（５１５μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１１０μｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。次いで、水（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、相を分離し、水層を付加的なＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。
得られた油状物のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における２０％ＴＦＡ中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に再溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、標題化合物を黄色固体として得た（３１０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.68 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
IR (CDCl3, cm-1): 1323, 1177
MS (m/z):  444 [MH]+
【００９６】
中間体２３
４−クロロ−７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体２２（３１０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ＮａＨ（８０％ミネラルオイル，３２ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃で２時間攪拌した。該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１９７ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.77 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.46 (s, 3H)
MS (m/z): 347 [MH]+, 312 [M-Cl]+
【００９７】
中間体２４
［６−クロロ−２−メチル−５−（２−オキソエチル）−ピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４（３００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で１０分間オゾン化した（５ｇ．ｈ−１）。アリルピリミジンが全て消失したとき（ＴＬＣ）、反応混合物をまず酸素で、次いで窒素で２０分間フラッシした。冷却した反応混合物に、（ＣＨ３）２Ｓ（２５６μｌ）を加え、温度を２２℃に加温した。該溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １８．５：１．５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 7.77+7.57 (d+d, 1H), 7.47+7.37 (dd+dd, 1H), 7.47+7.41 (d+d, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (bs, 9H)
IR (nujol, cm-1):  1729
MS (m/z):  430 [MH]+, 3Cl; 452 [MH+Na]+, 330 [MH-Boc+H]+
【００９８】
中間体２５
［６−クロロ−５−（３−メトキシアリル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（メトキシ−メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１９８ｍｇ）の３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中攪拌懸濁液に、Ｎ２下０℃にて、ヘキサン中におけるｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２．８当量）を滴下した。混合物を１０分間攪拌後、中間体２４（８３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.50-7.47 (s, 1H), 7.28-7.15 (dd/d, 1+1H), 6.37-5.98 (d, 1H, Jtrans=13Hz, Jcis=6Hz), 4.58-4.34 (m, 1H, Jtrans=13Hz, Jcis=6Hz), 3.55-3.37 (d, 2H), 3.60-3.44(s, 3H), 2.58-2.53 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
MS (m/z):  458 [MH]+, 3Cl; 480[MH+Na]+, 402 [MH-tBu+H]+, 358 [MH-Boc+H]+
【００９９】
中間体２６
［６−クロロ−２−メチル−５−（３−オキソプロピル）ピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２５（３９ｍｇ）を４ｍＬの４：１  ＴＨＦ−２Ｎ  ＨＣｌと一緒に、室温で７８時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3-7.2 (d/dd, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
MS (m/z):  444[MH]+, 3Cl; 466[MH+Na]+, 344[MH-Boc+H]+
【０１００】
中間体２７
［６−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２６（２１ｍｇ）の無水ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ＮａＢＨ４（４当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に再溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
MS (m/z):  446 [MH]+, 3Cl; 468 [MH+Na]+, 346 [MH-Boc+H]+,390 [MH-tBu+H]+
【０１０１】
中間体２８
メタンスルホン酸３−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−イル｝プロピルエステル
中間体２７（１３ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ（２０μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（４μｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.48 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
MS (m/z):  524 [MH]+, 3Cl; 546 [MH+Na]+, 468 [MH-tBu+H]+, 424 [MH-Boc+H]+
【０１０２】
中間体２９
メタンスルホン酸３−［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−メチルピリミジン−５−イル］プロピルエステル
中間体２８（５０ｍｇ）のＴＦＡ２０％ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (m, 2H)
MS (m/z):  424[MH]+, 3Cl
【０１０３】
中間体３０
４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３ｄ］ピリミジン
中間体２９（４０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ＮａＨ（９５％／ミネラルオイル，５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。該溶液を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.51 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 2H)
【０１０４】
中間体３１
２−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン二酸６−エチルエステル１−メチルエステル
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（０．９２１ｍＬ，１．２当量）の無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（３．４２ｍＬ，１当量）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、−７８℃に冷却し、２，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１．２ｇ，５．４７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、４−ヨード酪酸エチル（１．７２ｇ，１．３当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。混合したフラクションを同じ溶出液で再精製した。標題化合物を薄黄色油状物として得た（１．３６ｇ，４．０８８ｍｍｏｌ，７５％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.28 (dt, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (t, 3H)
IR (film, cm-1): 1736
MS (m/z): 332 [M]+, 300 [M-CH3OH]+
【０１０５】
中間体３２
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
ナトリウム（３７６ｍｇ，４当量）をＮ２下で無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、ＭｅＯＨを窒素気流下で蒸発させた。次いで、無水トルエン（３０ｍＬ）を残渣に加え、次いで、中間体３１（１．３６ｇ，４．０８８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を氷酢酸ＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。標題化合物を薄黄色油状物として、２つのジアステレオ異性体の７：３混合物として得（１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ，８５％）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06, 7.01, (2d, 1H), 3.93-3.85, 3.78 (m + dd, 1H), 3.79, 3.76 (2s, 3H), 3.49-3.44, 3.40 (m + dd, 1H), 2.60-1.90 (m, 4H)
IR (film, cm-1): 1755, 1732
MS (m/z): 286 [M]+, 226, 219, 172
【０１０６】
中間体３３
４−ヒドロキシル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
ナトリウム（２４０ｍｇ，３当量）をＮ２下で、無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（１．０４ｇ，３当量）を加えた。１０分の攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過し、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。遊離アセトアミジンの溶液をニート中間体３２（１ｇ，３．４８３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２日間、次いで７０℃で７時間攪拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９５：５）により精製した。純粋な標題化合物を白色固体として得た（４５５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，４４％）。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 12.31 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 2.75-2.60 (2m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H)
MS (m/z): 295 [MH]+
【０１０７】
中間体３４
４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
中間体３３（４５３ｍｇ，１．５３５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１６ｍＬ）中に懸濁し、混合物を２．５時間還流した。次いで、過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。２、３滴の濃ＮＨ４ＯＨを加え、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗標題化合物を茶色油状物として得（３７８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，７９％）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.00 (m, 1H)
MS (m/z): 313 [MH]+
【０１０８】
中間体３５
２，４−ジクロロ−１−シクロヘキサ−１−エニルベンゼン
ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（１３．８ｍＬ，１．４当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃にて、ＨＮ（ｉＰｒ）２（３．３２ｍＬ，１．５当量）を滴下した。１５分間攪拌後、シクロヘキサノン（１．６ｍＬ，１５．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。１５分間攪拌後、エノラート溶液を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフリミド（triflimide）（６．１ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃にてエノラートに加えた。反応混合物を０℃に加温し、４時間攪拌した。得られた溶液を水中に注ぎ入れ、容積を真空下で減らし、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。トリフラートをそのまま次工程に用いた。
上記で得られた粗トリフラート（３ｇ）、２，４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸（３．２ｇ，１．１当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）ＰｄＣｌ２（３１５ｍｇ，０．０２５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ，２当量）のトルエン／アセトン／水（２６／２６／６，５ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２３０％（１０ｍＬ）で室温で２０分間処理して残りのボランを還元した。生成物をトルエンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ｃＨｅｘ）により精製した。標題化合物を透明油状物として得た（２．１８ｇ，９．５８ｍｍｏｌ，６２％）。
NMR (1H, DMSO): δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.69 (sett, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)
MS (m/z): 226 [M]+2Cl
【０１０９】
中間体３６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン
ｍ−ＣＰＢＡ（２．２５ｇ，３当量）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃にて、中間体３５（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間および室温で１２時間攪拌した。反応が完了したとき（ｔ．ｌ．ｃ．による）、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。標題化合物を透明油状物として得た（９４０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，８９％）。
NMR (1H, DMSO): δ 7.60 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.09 (t, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.39 (m, 4H)
MS (m/z): 242 [M]+2Cl
【０１１０】
中間体３７
２−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノン
中間体３６（９４０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液をＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。該溶液を２４時間還流し、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製した。標題化合物を透明固体として得た（３４５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，３７％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.0-1.7 (m, 2H)
IR (CDCl3, cm-1): 2926, 2854, 1713
MS (m/z): 242 [M]+2Cl
【０１１１】
中間体３８
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ＮａＨ８０％／油（４８ｍｇ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解した中間体３７（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、該溶液に、ＬＤＡ  ０．５Ｍ／ＴＨＦ（３．２ｍＬ，１．１当量）の溶液を滴下した。１５分後、該溶液を−７８℃に冷却し、シアノ蟻酸エチル（０．１６ｍＬ，１．１当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、水および氷中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製した。標題化合物を透明油状物として、６５：３５比におけるβ−ケト−エステルおよびそのエノール形の混合物として得た（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，３３％）。
NMR (1H, DMSO):δ 12.18 (s, 1H), 7.55 (d, 1H),7.53 (d, 2H), 7.4-7.36 (dd, 2H), 7.32 (d+t, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.03 (ta, 1H), 3.84 (ta, 1H), 2.4-1.8 (m, 12H), 1.27 (t+t, 6H)
IR (film, cm-1): 3417, 1653, 1614
MS (m/z): 314 [MH]+2Cl
【０１１２】
中間体３９
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−オール
ナトリウム（２０ｍｇ，１．８４当量）をＮ２下で、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（８８ｍｇ，１．８４当量）を該溶液に加えた。１０分後、固体ＮａＣｌをろ過し、該透明溶液に、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した中間体３８（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９６時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。標題化合物を白色固体として得た（９２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，６２％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 11.2 (broad, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H)
MS (m/z): 309 [MH]+2Cl
【０１１３】
中間体４０
４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
中間体３９（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中に溶解し、該溶液を３時間還流した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷および濃ＮＨ４ＯＨ中に注ぎいれた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９３％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.42 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 2H)
MS (m/z): 327 [MH]+3Cl
【０１１４】
中間体４１
２−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロペンタノン
１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（３４５μＬ，１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液をＮ２下、Ｍｇ削り屑（６４ｍｇ，１．３当量）の乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中懸濁に、触媒量のＩ２の存在下で滴下した。反応混合物を還流下で１時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。該混合物に、２−クロロシクロペンタノン（０．２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を２時間熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、氷および１Ｍ  ＨＣｌとゆっくりと混合した。次いで、有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗赤色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（２９７ｍｇ，６７％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.44 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H), 2.4-2.3 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 1H)
IR (film, cm-1):  1738
MS (m/z):  220 [M]+
【０１１５】
中間体４２
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル
新たに蒸留したジイソプロピルアミン（１４８μＬ，１．２当量）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ヘキサン中における１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（６６０μＬ，１．１２当量）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。中間体４１（１９５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下し、反応物を１５分間攪拌した。次いで、クロロ蟻酸メチル（７５μＬ，１当量）を該エノラート溶液に加え、反応フラスコを１５分間攪拌した。冷反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に注ぎいれた。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでそれを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／Ｅｔ２Ｏ  ７：３）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（６６ｍｇ，２７％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.44-6.42 (m, 2H), 3.8-3.69 (m, 9H), 3.41 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)
IR (film, cm-1):  1755, 1728
MS (m/z):  278 [M]+
【０１１６】
中間体４３
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール
塩酸アセトアミジン（５０ｍｇ，２．３当量）を新たに調製したＭｅＯＮａ（３７ｍｇ，２．３当量）の無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加えた。得られた懸濁液をろ過し、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における中間体４２（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。反応混合物を１日間攪拌し、次いで、遊離アセトアミジンの第２部分を上記のとおりに調製し、反応フラスコに加えた。２日間攪拌後、該溶液を真空下で濃縮し、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ，５３％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 10.44 (bs, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.90 (m, 1H)
MS (m/z):  287 [MH]+
【０１１７】
中間体４４
４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
中間体４３（２１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間加熱し、次いで、真空下で濃縮した。粗油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨで洗浄した。次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発して、標題化合物をオレンジ色油状物として得（２０．６ｍｇ，９０％）、それをそのまま次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 6.82 (d, 1H), 6.40 (m, 2H), 4.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)
【０１１８】
中間体４５
（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステル
ナトリウム（１．７４ｇ，３当量）をＮ２下０℃にて、無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に滴下した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（７．０６ｇ，３当量）を加えた。２０分攪拌後、沈殿したＮａＣｌをろ過した。２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（６．０４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を遊離アセトアミジンの溶液に加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、次いで、得られた黄色泡沫（８．６９ｇ）をＰＯＣｌ３（６当量）およびＣＨ３ＣＮ（１０Ｖｏｌ．）と混合し、１８時間熱還流した。得られた溶液を室温に冷却し、氷／水および濃ＮＨ４ＯＨ中に、よく攪拌しながらゆっくりと注ぎいれた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（２段階で９８％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 5.85 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 3.61 (dt, 2H), 2.67 (s, 3H)
MS (m/z):  202 [M]+(2Cl)
【０１１９】
中間体４６
（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド
中間体４５（３００ｍｇ，１．２７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃にて、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中における１Ｍ溶液，１．８当量，２．３ｍＬ）を加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間および−５５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷中におけるＨＣｌ  ０．５Ｎ溶液中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１６０ｍｇ，６２％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 204 [M]+(2Cl)
【０１２０】
中間体４７
４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシアリル）−２−メチルピリミジン
（メトキシ−メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６７５ｍｇ，２当量）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中攪拌懸濁液に、Ｎ２下０℃にて、ヘキサン中におけるｎ−ＢｕＬｉ１．６Ｍ（２当量，１．２２ｍＬ）を滴下した。該混合物を３０分間攪拌した後、中間体４６（２００ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間攪拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ，４０％）。
NMR (1H, CDCl3):δ 6.55 (bd, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.51 e 3.47(s e dd, 5H), 2.66 (s, 3H)
MS (m/z):  233 [MH]+(2Cl)
【０１２１】
中間体４８
３−（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）プロピオンアルデヒド
中間体４７（１２５ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を室温で、１２ｍＬのＴＨＦ−２Ｎ  ＨＣｌの１：３混合物と一緒に１５時間攪拌した。次いで、該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，９９％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.78-2.67 (m-s, 5H)
MS (m/z):  218 [M]+(2Cl)
【０１２２】
中間体４９
３−（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール
中間体４８（７５ｍｇ，０３４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（５２ｍｇ，４当量）を加えた。反応物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発して、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，９９％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 4.59 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.80 (dd, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.82 (m, 2H)
MS (m/z): 202 [M-18]+(2Cl)
【０１２３】
中間体５０
メタンスルホン酸３−（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）プロピルエステル
中間体４９（１０４ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ（４当量，２６２μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２．５当量，９１μｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３４ｍｇ，９５％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 4.31 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 (m, 2H)
MS (m/z): 299 [MH]+(2Cl)
【０１２４】
中間体５１
４−クロロ−８−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３ｄ］ピリミジン
２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（１３４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＨ（８０％ミネラルオイル，２当量，１．６ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃にて、中間体５０の無水ＤＭＦ中溶液を加えた。それを室温で１時間攪拌した。該溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ，５４％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (m, 2H)
MS (m/z):  396 [MH]+(1Cl)
【０１２５】
中間体５２
２−（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）−エタノール
中間体４５（４．０ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃にて、ＤＩＢＡｌ−Ｈ  １Ｍ／ＴＨＦ（５２．５ｍＬ，３当量）を滴下した。添加完了後、反応混合物を−３０℃で３時間攪拌した。次いで、ロッシェル塩溶液を０℃で加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。標題化合物を透明油状物として得（３．１ｇｒ，８９％）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 4.90 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.70 (bs, 1H)
MS (m/z): 207 [MH]+
【０１２６】
中間体５３
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エチル］−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン
中間体５２（３．１ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、イミダゾール（１７ｇ，１７当量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．３５ｇｒ，２．８当量）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。該溶液を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡＣ  ９：１）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（４．６ｇ，９５％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 3.86 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)
MS (m/z): 321 [MH]+
【０１２７】
中間体５４
（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エチル］−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル｝−アミン
２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（９８４μＬ，１当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃にて、ＮａＨ  ８０％／油（４００ｍｇ，２．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体５３（２ｇ，６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮ２下室温にて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。過剰のＮａＨを飽和水性ＮａＣｌで注意深く破壊し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５  →  ９０：１０）により精製した。標題化合物を透明油状物として得た（１．８４ｇ，５６％）。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.61 (d, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.95 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 0.73 (s, 9H), -0.90 (s, 6H)
MS (m/z): 514 [MH]+
【０１２８】
中間体５５
２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−イル］−エタノール
中間体５４（１．８４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２．４ｍＬ，３当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、冷飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。標題化合物を透明油状物として得（１．４ｇｒ，９８％）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.59 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)
MS (m/z): 400 [MH]+
【０１２９】
実施例１
構造式（１ａ−１）：
【化１９】
2004528349.tif 000021
で示される代表的化合物の合成。
構造式（１−１）：
【化２０】
2004528349.tif 000022
で示される代表的化合物の合成。
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン（１−１−１）
中間体８（１５ｍｇ）および１−エチルアミノプロパン（０．３ｍＬ）の混合物を１４０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。次いで、室温に冷却し、アミンを蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／２．５Ｍ  ＮａＯＨ間に分配し、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５％  ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（９ｍｇ）。
分析データが下記の表１において報告される化合物１−１−４、１−１−５、１−１−７、１−１−８、１−１−９、１−１−１０、１−１−１１および１−１−１２は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
【０１３０】
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）アミン（１−１−２）
中間体１３（２１ｍｇ）および１−エチルアミノプロパン（３００μｌ）の混合物を１６０℃（スクリューキャップバイアル）で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥し、濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ）。
【０１３１】
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−プロピルブチル）アミン（１−１−３）
中間体１８（２０ｍｇｌ）および４−ヘプチルアミン（１５０μＬ）の混合物を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で８時間加熱した。反応混合物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を黄色の蝋質固体として得た（１０ｍｇ）。
全分析データを表１に示す。
【０１３２】
【表１−１】
2004528349.tif 000023
【表１−２】
2004528349.tif 000024
【表１−３】
2004528349.tif 000025
【０１３３】
構造式（１−２）：
【化２１】
2004528349.tif 000026
で示される代表的化合物の合成
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エチルアミン（１−２−１）
中間体８（１１．８ｍｇ）およびｎ−ブチル−エチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １９：１）により精製して、標題化合物を明るい黄色の油状物として得た（１０ｍｇ）。
分析データが表１−２において報告される化合物１−２−６、１−３−１、１−３−２および１−３−３は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
【０１３４】
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ブチルエチルアミン（１−２−２）
中間体１３（２０ｍｇ）およびｎ−ブチル−エチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３５】
ブチル−［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エチルアミン（１−２−３）
中間体２３（２１ｍｇ）およびｎ−ブチル−エチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
【０１３６】
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ブチルエチルアミン（１−２−４）
中間体１８（２１ｍｇ）およびｎ−ブチル−エチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１４ｍｇ）。
【０１３７】
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エチルアミン（１−２−５）
実施例１−２−５の調製過程は、第１工程（中間体１）で塩酸２，２，２−トリフルオロアセトアミジンを塩酸アセトアミジンの代わりに用いた以外は、実施例１−２−１（中間体１〜中間体８）の製法と同様である。
全ての分析データを下記の表１−２に示す。
【０１３８】
【表２−１】
2004528349.tif 000027
【表２−２】
2004528349.tif 000028
【０１３９】
構造式（１−３）：
【化２２】
2004528349.tif 000029
で示される代表的化合物の合成。
本発明の代表的化合物は、一般式（１−２）の化合物に関する上記の手法によって調製された。
全分析データを下記の表１−３に示す。
【０１４０】
【表３】
2004528349.tif 000030
【０１４１】
構造式（１−４）：
【化２３】
2004528349.tif 000031
で示される代表的化合物の合成。
【０１４２】
［７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−１）
中間体２３（２０．６ｍｇ）およびＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
【０１４３】
［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−２）
中間体１８（２０．４ｍｇ）およびＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１１ｍｇ）。
【０１４４】
［７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルプロピルアミン（１−４−３）
中間体１３（２２ｍｇ）およびＮ−プロピルシクロプロパン−メチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥および濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１７ｍｇ）。
【０１４５】
シクロプロピルメチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロピルアミン（１−４−４）
中間体８（１２ｍｇ）およびＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を明るい黄色油状物として得た（１１ｍｇ）。
全ての分析データを下記の表１−４に示す。
【０１４６】
【表４−１】
2004528349.tif 000032
【表４−２】
2004528349.tif 000033
【０１４７】
構造式（１−５）：
【化２４】
2004528349.tif 000034
で示される代表的化合物の合成。
本発明の代表的化合物は、一般式（１−２）で示される化合物に関する上記の手法によって調製された。
全ての分析データを下記の表１−５に示す。
【０１４８】
【表５】
2004528349.tif 000035
【０１４９】
構造式（１−６）：
【化２５】
2004528349.tif 000036
で示される代表的化合物の合成。
【０１５０】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−エチルピペリジン−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６−３）
中間体８（１０ｍｇ）および２−エチルピペリジン（１２０μＬ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で７時間加熱した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（８．７ｍｇ）。
分析データが下記の表１−６において報告される化合物１−６−１、１−６−２、１−６−４および１−６−５は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
全ての分析データを下記の表１−６に示す。
【０１５１】
【表６】
2004528349.tif 000037
【０１５２】
構造式（１−７）：
【化２６】
2004528349.tif 000038
で示される代表的化合物の合成。
【０１５３】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７−３）
中間体８（１１．８ｍｇｌ）および（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−２，５−ジメチル−ピロリジン（１５０μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ）。
分析データが下記の表１−７において報告される化合物１−７−１、１−７−２、１−７−４および１−７−５は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
全ての分析データを下記の表１−７に示す。
【０１５４】
【表７】
2004528349.tif 000039
【０１５５】
構造式（１−８）：
【化２７】
2004528349.tif 000040
で示される代表的化合物の合成。
本発明の代表的化合物は、一般式（１−７）に関する上記の手法によって調製された。
全ての分析データを下記の表１−８に示す。
【０１５６】
【表８】
2004528349.tif 000041
【０１５７】
構造式（１−９）：
【化２８】
2004528349.tif 000042
で示される代表的化合物の合成。
本発明の代表的化合物は、下記の実施例（実施例１−１０−１）に示される手法によって、適当なピロールまたはインドール誘導体を用いて調製された。
全ての分析データを下記の表１−９に示す。
【０１５８】
【表９】
2004528349.tif 000043
【０１５９】
構造式（１−１０）：
【化２９】
2004528349.tif 000044
で示される代表的化合物の合成。
【０１６０】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１）
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾール（２２ｍｇ）をＮａＨ  ８０％／油（４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３００μＬ）中懸濁液に加えた。３０分攪拌後、中間体８（１５ｍｇ）を室温で加え、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）後に、標題化合物を白色固体として得た（１６．５ｍｇ）。
【０１６１】
分析データが下記の表１−１０またはその対応する表において報告される化合物１−１−６、１−９−１、１−９−２、１−９−３、１−１０−４、１−１０−５、１−１０−１２、１−１０−１３、１−１０−２０、１−１０−２１、１−１０−２４、１−１０−２５、１−１０−２６および３−２−１は、適当なアミン、ピロールまたはピラゾール誘導体から出発して同様に調製された。
【０１６２】
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−２）
ＮａＨ  ８０％／油（３．５４ｍｍｏｌ，３．０当量）の乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾール（５３８ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体１８（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間加熱した。それを冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎいれた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５３５ｍｇ，９９％）。
【０１６３】
分析データが下記の表１−１０において報告される化合物１−１０−３１、１−１０−３２、１−１０−３３、１−１０−３７および１−１０−４０は、各々、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン（J.Org.Chem., 1984, 269-276）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（Bioorg.Med.Chem.Lett., 2000, 1211-1214）、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン（Tet.Lett., 1999, 4779-4782）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（J.Het.Chem., 1989, 893）および５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−オキサゾール（Tet.Lett., 1972, 2369-2372）を２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾールの代わりに用いて同様に調製された。
分析データが下記の表１−１０において報告される化合物１−１０−３５および１−１０−３８は、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾールの代わりに用いて、同様に調製された。次いで、文献（J.Het.Chem., 1986, 1391）において知られる手法にしたがって、エステル基を対応するＮ−メチルトリアゾールおよびオキサジアゾールに変えた。
【０１６４】
分析データが下記の表１−１０において報告される化合物１−１０−３６は、塩基としてＮａＨおよびメチル化剤としてヨウ化メチルを用いる化合物１−１０−３７のメチル化によって調製された。
分析データが下記の表１−１０において報告される化合物１−１０−２９、１−１０−３４および１−１０−３９は、中間体５４の調製において、各々、２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンおよび３−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリンの代わりに用いて、同様に調製された。
分析データが下記の表１−１０において報告される化合物１−１０−３０は、中間体５４の調製において、塩基としてＮａＨと共にＤＭＦ中における２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリンの代わりに、塩基としてのＥｔＯＮａと共にＴＨＦ中における２，６−ジメトキシ−３−アミノピリジンを用いて調製された。
【０１６５】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−５）
ＮａＨ  ８０％／油（６ｍｇ）の無水ＤＭＦ中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２０ｍｇ）を加えた。気体放出が終わるまで（２０分）、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎいれた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１１ｇ）。
【０１６６】
７−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−６）
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２２．７ｍｇ）を０℃にて、ＮａＨ（ミネラルオイル中８０％，５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に加えた。１０分後、２０ｍｇの中間体１３（２０ｍｇ）を加え、該溶液を密閉バイアル中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発し、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（１２ｍｇ）。
【０１６７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−７）
中間体８（２２ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温にて、ヒドラジン一水化物（３４μＬ）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中、１３０℃で１８時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発乾固した。得られた油状物を無水ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、１，１，１−トリフルオロメチル−５−メチルヘキサンジオン（２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中、１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を位置異性体：５−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール（６０％）および３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール（４０％）の混合物として得た（１４ｍｇ）。
【０１６８】
４−（４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−８）
４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ）をＮａＨ  ８０％／油（４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３００μＬ）中懸濁液に加えた。３０分間攪拌後、中間体８（１５ｍｇ）を室温で加え、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）後、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ）。
【０１６９】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−９）
中間体８（２１ｍｇ）およびヒドラジン一水化物（６５μＬ）の無水ＭｅＯＨ（３００μＬ）中溶液を１３０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（３００μＬ）中に溶解した。１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン（３２ｍｇ）を加え、該溶液を１２０℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９６：４）により精製した。標題化合物を無色油状物として得た（５ｍｇ）。
【０１７０】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１０）
ＮａＨ  ８０％／油（５．５ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−メチル−ピラゾール（１６ｍｇ，３当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体８（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を少量のその５−メチル−ピラゾール異性体（実施例１−１０−１２，１ｍｇ，６％）と共に、白色固体として得た（１７．５ｍｇ，７６％）。
【０１７１】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１１）
ＮａＨ  ８０％／油（５ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３，５−ジメチルピラゾール（１４ｍｇ，３当量）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／飽和水性ＮａＣｌ中に注ぎいれた。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ）。
【０１７２】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−５−メチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１４）
ＮａＨ  ８０％／油（５ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−エトキシ−５−メチル−ピラゾール（１８ｍｇ，３当量）を加え、気体放出が終わるまで（２０分）、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ，０．０４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間攪拌した。次いで、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／飽和水性ＮａＣｌ間に分配した。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ）で洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６ｍｇ）。
【０１７３】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ジメトキシメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１５）
ＮａＨ  ８０％／油（４ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（２０．５ｍｇ，３当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体８（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ，８０％）。
【０１７４】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１６）
中間体８（２１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（６５μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３００μＬ）中溶液を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で６時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、１，１，１−トリフルオロ−２，４−ヘキサンジオン（３２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を３００μＬのＥｔＯＨに溶解した粗生成物に加えた。該溶液を１２０℃で一晩攪拌し、溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９６：４）により精製した。標題化合物が透明油状物として得られた（５ｍｇ）。
【０１７５】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１７）
ＮａＨ  ８０％／油（６ｍｇ）の無水ＤＭＦ中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２２ｍｇ）を加えた。気体放出が終わるまで（２０分）、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎいれた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１３ｇ）。
【０１７６】
４−（４−ブロモ−３−メチルピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１８）
ＮａＨ  ８０％／油（６ｍｇ）の無水ＤＭＦ中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−メチル−４−ブロモピラゾール（２３ｍｇ）を加えた。気体放出が終わるまで（２０分）、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎいれた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１８ｇ）。
【０１７７】
４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−１９）
３−ブロモピラゾール（２１ｍｇ）をＮａＨ  ８０％／油（４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３００μＬ）中懸濁液に加えた。室温で３０分間攪拌後、中間体８（１５ｍｇ）を加え、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。２回のクロマトグラフィー精製（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ９５：５）後、標題化合物が白色固体として得られた（３．５ｍｇ）。
【０１７８】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  （１−１０−２２）
３−（３−フルオロフェニル）ピラゾール（３当量，０．１９ｍｍｏｌ）を０℃にて、ＮａＨ  ８０％／油（６ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に加えた。１０分後、中間体８（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を密閉バイアル中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製した。標題化合物を白色固体として得た（７９％）。
【０１７９】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１０−２３）
３−（３−クロロフェニル）ピラゾール（３当量，０．１９ｍｍｏｌ）を０℃にて、ＮａＨ  ８０％／油（６ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、中間体８（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を密閉バイアル中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製した。標題化合物を白色固体として得た（６０％）。
【０１８０】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１−１０−２７）
ＮａＨ  ８０％／油（４ｍｇ，３当量）の無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、３−シアノ−ピラゾール（１４ｍｇ，３当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体８（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ，６２％）。
【０１８１】
Ｎ−｛５−シクロプロピル−２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド（１−１０−２８）
ＮａＨ９５％（３．７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド（２４ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ）を加え、該溶液を密閉バイアル中、７０℃〜１４０℃で２３時間加熱した。次いで、それをＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ２：８）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ）。
全ての分析データを下記の表１−１０に示す。
【０１８２】
【表１０−１】
2004528349.tif 000045
【表１０−２】
2004528349.tif 000046
【表１０−３】
2004528349.tif 000047
【表１０−４】
2004528349.tif 000048
【表１０−５】
2004528349.tif 000049
【表１０−６】
2004528349.tif 000050
【表１０−７】
2004528349.tif 000051
【表１０−８】
2004528349.tif 000052
【表１０−９】
2004528349.tif 000053
【０１８３】
構造式（１−１１）：
【化３０】
2004528349.tif 000054
で示される代表的な化合物の合成。
【０１８４】
７−（２，４−ジクロロフェニル２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（１−１１−２）
中間体８（３０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．０９５ｍｍｏｌ）のメタノール（９５０μｌ）中溶液を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、Ｎ−メチルピロリドン（２００μｌ）中におけるホルミルトリフルオロアセチルイミド（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と一緒に得られた粗生成物を１００℃（スクリューキャップバイアル）で５時間加熱した。次いで、混合物を冷ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９９％）。
分析データが下記の表１−１１において報告される化合物１−１１−１は、ホルミルトリフルオロアセチルイミドの代わりにジアセトアミドを用いて同様に調製された。
全ての分析データを下記の表１−１１に示す。
【０１８５】
【表１１】
2004528349.tif 000055
【０１８６】
構造式（１−１２）：
【化３１】
2004528349.tif 000056
で示される代表的な化合物の合成。
【０１８７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１２−３）
ＮａＨ  ８０％／油（３ｍｇ，２当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温にて、２−メチル−イミダゾール（８ｍｇ，２当量）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃（スクリューキャップバイアル）で９０分間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／飽和水性ＮａＣｌ中に注ぎ入れた。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，３５％）。
分析データが下記の表１−１２において報告される化合物１−１２−１、１−１２−２、１−１２−４、１−１２−５、１−１２−６および１−１２−７は、適当なイミダゾールから出発して同様に調製された。
【０１８８】
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド（１−１２−８）
ＮａＨ９５％（３．７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド（２７ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、中間体８（１５ｍｇ）を加え、溶液を密閉バイアル中、７０〜１２０℃で６時間加熱した。次いで、それをＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（９．８ｍｇ）。
全ての分析データを下記の表１−１２に示す。
【０１８９】
【表１２−１】
2004528349.tif 000057
【表１２−２】
2004528349.tif 000058
【０１９０】
実施例２
構造式（Ｉａ−２）：
【化３２】
2004528349.tif 000059
で示される代表的な化合物の合成。
【０１９１】
構造式（２−１）：
【化３３】
2004528349.tif 000060
で示される代表的な化合物の合成。
【０１９２】
本発明の代表的な化合物は、一般式（２−２）で示される化合物に関する上記の手法によって調製された。
【０１９３】
【表１３】
2004528349.tif 000061
【０１９４】
構造式（２−２）：
【化３４】
2004528349.tif 000062
で示される代表的な化合物の合成。
【０１９５】
ブチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−エチル−アミン（２−２−５）
中間体３４（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を３００μｌのブチルエチルアミン中に溶解し、１６０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（６ｍｇ，４０％）。
【０１９６】
分析データが下記の表２−２において報告される化合物２−１−１、２−２−１、２−２−２、２−２−３、２−２−４、２−２−６および２−２−７は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
特に、異なって置換されたグリニャール試薬、（中間体４１）、フェニル酢酸エステル（中間体３１）またはフェニルボロン酸（中間体３５）が用いられた：
化合物２−２−１：  ２，４−ジフルオロフェニル酢酸メチル（市販品）；
化合物２−２−２：  ２−ブロモ−５−フルオロトルエン（市販品）；
化合物２−２−３：  ２−ブロモ−５−メチルトルエン（市販品）；
化合物２−２−４：  １−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（市販品）；
化合物２−２−７：  １−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼン（市販品）。
全ての分析データを下記の表２−２に示す。
【０１９７】
【表１４−１】
2004528349.tif 000063
【表１４−２】
2004528349.tif 000064
【０１９８】
構造式（２−３）：
【化３５】
2004528349.tif 000065
で示される代表的な化合物の合成。
【０１９９】
シクロプロピルメチル−［７−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン（２−３−５）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中における中間体４４（１６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル−プロピルアミン（７５μＬ，１０当量）を１００℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を透明油状物として得た（１０ｍｇ，５０％）。
【０２００】
シクロプロピルメチル−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン（２−３−６）
中間体３４（１２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメチル−プロピルアミン（０．３ｍＬ，５５当量）中に溶解し、混合物をスクリューキャップバイアル中、１６０℃で２２時間攪拌した。過剰のアミンを蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，勾配：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９：１）により精製した。標題化合物を無色油状物として得た（７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，４７％）。
【０２０１】
分析データが下記の表２−３において報告される化合物２−３−１、２−３−１、２−３−３、２−３−４および２−３−７は、適当なアミンから出発して同様に調製された。
特に、異なって置換されたグリニャール試薬、（中間体４１）、フェニル酢酸エステル（中間体３１）またはフェニルボロン酸（中間体３５）が用いられた：
化合物２−３−１：  ２−ブロモ−５−メチルトルエン（市販品）；
化合物２−３−２：  ２，４−ジフルオロフェニル酢酸メチル（市販品）；
化合物２−３−３：  ２−ブロモ−５−メチルトルエン（市販品）；
化合物２−３−４：  ２−ブロモ−５−メチルトルエン（市販品）；
化合物２−２−７：  １−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼン（市販品）。
全ての分析データを下記の表２−３に示す。
【０２０２】
【表１５−１】
2004528349.tif 000066
【表１５−２】
2004528349.tif 000067
【０２０３】
構造式（２−４）：
【化３６】
2004528349.tif 000068
で示される代表的な化合物の合成。
本発明の代表的な化合物は、一般式（２−１）で示される化合物に関する上記の手法によって調製された（中間体４１：グリニャール試薬としてフェニルマグネシウムブロミドを用いた）。
全ての分析データを下記の表２−４に示す。
【０２０４】
【表１６】
2004528349.tif 000069
【０２０５】
構造式（２−５）：
【化３７】
2004528349.tif 000070
で示される代表的な化合物の合成。
【０２０６】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２−５−１）および７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２−５−２）
中間体３４（２７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中に溶解した。鏡像異性体として純粋な（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−２，５−ジメチルピロリジン（０．１ｍＬ，１０当量）を加え、混合物をスクリューキャップバイアル中、１６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発した。２つのジアステレオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により分離した。２つの標題化合物を無色油状物として得た（異性体１：１１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，３４％）（異性体２：１３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，４０％）。
全ての分析データを下記の表２−５に示す。
【０２０７】
【表１７】
2004528349.tif 000071
【０２０８】
実施例３
構造式（Ｉｂ−１）：
【化３８】
2004528349.tif 000072
で示される代表的な化合物の合成。
【０２０９】
［８−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−プロピル−ブチル）アミン（３−１−１）
中間体５１（２２ｍｇ，０．０５０５ｍｍｏｌ）および４−ヘプチルアミン（１５０μｌ）の混合物を１３０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標題化合物を明るい黄色油状物として得た（７ｍｇ，３０％）。
【０２１０】
ブチル［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エチル−アミン（３−１−２）
中間体３０（８ｍｇ）およびｎ−ブチル−エチルアミン（３００μｌ）の混合物を密閉バイアル中、１６０℃で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を明るい黄色の油状物として得た（４ｍｇ）。
【０２１１】
シクロプロピルメチル［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン（３−１−３）
中間体３０（８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル−プロピル−アミン（３００μｌ）を１６０℃（スクリューキャップバイアル）で１８時間加熱した。粗油状物を直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を明るい黄色の油状物として得た（４ｍｇ，４１％）。
全ての分析データを下記の表３に示す。
【０２１２】
【表１８】
2004528349.tif 000073
【０２１３】
構造式（３−２）：
【化３９】
2004528349.tif 000074
で示される代表的な化合物の合成。
本発明の代表的な化合物は、一般式１−１０で示される化合物に関する上記の手法によって調製された。
全ての分析データを下記の表３−２に示す。
【０２１４】
【表１９】
2004528349.tif 000075
【０２１５】
実施例４
構造式（Ｉｂ−２）：
【化４０】
2004528349.tif 000076
で示される代表的な化合物の合成。
【０２１６】
構造式（４−１）：
【化４１】
2004528349.tif 000077
で示される代表的な化合物の合成。
【０２１７】
本発明の代表的な化合物は、一般式（４−２）で示される化合物に関する下記の手法によって調製された。
全ての分析データを下記の表４−１に示す。
【０２１８】
【表２０】
2004528349.tif 000078
【０２１９】
構造式（４−２）：
【化４２】
2004528349.tif 000079
で示される代表的な化合物の合成。
【０２２０】
ブチル［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］エチルアミン
無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解した中間体４０（８９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびブチルエチルアミン（０．４ｍＬ，１０当量）を１００℃（スクリューキャップバイアル）で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発し、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／アセトン  ９７：３）によって精製した。標題化合物を黄色油状物として得た（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，２４％）。
【０２２１】
化合物４−１−１、４−１−２、４−２−１、４−２−２および４−２−３は、適当なアミンを用いて同様に調製された。実施例４−１−１、４−１−２、４−２−１、４−２−２および４−２−３のクロロ−ピリミジン中間体は、ａ）２−クロロ−シクロヘキサノンを２−クロロ−ペンタノンの代わりに用い、ｂ）異なるグリニャール試薬：
４−１−１および４−２−１    （１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン）、
４−１−２および４−２−２    （２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン）および４−２−３（２−ブロモ−５−メチル−トルエン）
を用いたことを除き、中間体４１について示された手法を用いて調製された。
【０２２２】
【表２１】
2004528349.tif 000080
【０２２３】
実施例５
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ結合アフィニティーは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現させた組み換えヒトＣＲＦ受容体から、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２ ＳＰＡのための各々１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅを置換することのできる化合物の能力によって、イン・ビトロで測定された。膜調製物のために、コンフルエントなＴフラスコ由来のＣＨＯ細胞を５０ｍＬ遠心管中におけるＳＰＡバファー（ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ５０ｍＭ，ＥＤＴＡ  ２ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ，ｐＨ  ７．４．）中で収集し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし、遠心分離した（５０’０００ｇ、４℃で５分間：ＪＡ２０ローターを備えたBeckman centrifuge）。ペレットを上記と同様に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。
該ＳＰＡ実験は、オプティプレート（Optiplate）中において、１００μＬの試薬混合物を１ウェルあたり１μＬの化合物希釈（１００％ＤＭＳＯ溶液）に添加することによって行われた。該アッセイ混合物は、ＳＰＡバッファー、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）および膜（各々、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２につき、５０および５μｇ蛋白質／ｍＬ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することによって調製した。
プレートは室温で一晩（＞１８時間）インキュベートし、ＷＧＡ−ＳＰＡ  １２５Ｉカウンティングプロトコールを用いてPackard Topcountを用いて読取った。
【０２２４】
実施例６
ＣＲＦ機能アッセイ
本発明の化合物は、その阻害効果の決定のための機能アッセイにおいて特徴付けられた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することによって、受容体活性化を評価した。
コンフルエントなＴフラスコ由来のＣＨＯ細胞を、Ｇ４１８を含まない培養培地で再懸濁し、９６ウェルプレート、２５’０００ｃ／ウェル、１００μＬ／ウェル中に分注し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μＬのｃＡＭＰ  ＩＢＭＸバッファー（１ｍｇ／ｍＬＢＳＡおよび１ｍＭ  ＩＢＭＸを添加した、５ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１５４ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｇ／Ｌグルコース，ｐＨ７．４）およびニートＤＭＳＯ中における１μＬのアンタゴニスト希釈物で置き換えた。プレートインキュベーター中ＣＯ２を用いずに、３７℃でさらに１０分インキュベーション後、ニートＤＭＳＯ中における１μＬのアゴニスト希釈物を加えた。上記と同様に、プレートを１０分間インキュベートし、次いで、Amersham RPA５３８キットを用いることにより、ｃＡＭＰ細胞性含有量を測定した。
【０２２５】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用された全ての出版物は、あたかも夫々個々の出版物が明確および個々に出典明示により完全に示されたかのごとく本明細書の一部とされることを示されたかのごとく、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群の全ての組み合わせをカバーすると理解されるべきである。
記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれか後の出願に関して優先権の基礎として使用できる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載される特徴のいずれかの特徴または組み合わせに向けられことができる。それらは、生産物、組成物、製法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定せずに、上記の請求の範囲を包含することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004528349.tif 000175
2004528349.tif 000176
2004528349.tif 000177
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