(57)【要約】本発明は、ヒト患者における大うつ病の治療を改善するための方法であって、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子に関して該患者を遺伝子型決定し、該患者における該遺伝子の存在または不存在に応じて該患者の更なる治療を適合させることによる方法に関する。本発明はまた、大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法であって、ヒト患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定し、大うつ病の治療に有効な量のノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬（例えば、ミルタザピン）を、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有すると判明した患者に投与することを含んでなる方法に関する。また、大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法であって、大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子の保有者であるヒト患者に投与することを含んでなる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子の存在または不存在に関して該患者を遺伝子型決定し、該患者における該遺伝子の存在または不存在に応じて該患者の更なる治療を適合させることを含んでなるヒト患者における大うつ病の治療を改善するための方法。
【請求項２】
該遺伝子が該患者に存在することが判明した場合に、前記の更なる治療が、大うつ病の治療に有効な量のノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬を、該遺伝子の保有者である該患者に投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬がミルタザピンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該ミルタザピンを１５〜４５ｍｇ／日の範囲の量で投与する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
該遺伝子型決定が、患者をスクリーニングして患者に存在するアポリポタンパク質Ｅ対立遺伝子の型および数を決定することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該スクリーニングがＤＮＡの核酸配列決定により行われうる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該核酸配列決定が制限イソタイピングを含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該スクリーニングが、患者を検査して、どのアポリポタンパク質アイソフォームが該患者の血漿中に存在するのかを判定することを含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子の保有者であるヒト患者に投与することを含んでなる、大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法。
【請求項１０】
該患者が、ＤＮＡの核酸配列決定により、該遺伝子の保有者であると判定される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該核酸配列決定が制限イソタイピングを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
どのアポリポタンパク質アイソフォームが該患者の血漿中に存在するのかを判定するために該患者を検査することにより、該患者が該遺伝子の保有者であると判定される、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
該ミルタザピンを１５〜４５ｍｇ／日の範囲の量で投与する、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
ヒト患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定し、大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有すると判明した患者に投与することを含んでなる大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法。
【請求項１５】
該アポリポタンパク質Ｅの遺伝子型の決定が、患者をスクリーニングして患者に存在するアポリポタンパク質Ｅ対立遺伝子の型および数を決定することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該スクリーニングがＤＮＡの核酸配列決定により行われうる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該核酸配列決定が制限イソタイピングを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該スクリーニングが、患者を検査してどのアポリポタンパク質アイソフォームが該患者の血漿中に存在するのかを判定することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
該ミルタザピンを１５〜４５ｍｇ／日の範囲の量で投与する、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の遺伝子に関して患者を遺伝子型決定することによりヒト患者における大うつ病の治療を改善するための方法に関する。さらに、本発明は、大うつ病のヒト患者、特に、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有するヒト患者の治療反応を改善するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神病は、一般には、特有の組合せの複雑な問題を臨床医、患者および治療奉仕者に投げかける。例えば、大うつ病の罹患者は自立できなくなるため、大うつ病は重大な健康問題であり、社会に莫大な経済的負担を課す。そのような者は、１つには著しい絶望感および無価値感のため、しばしば、日常生活の場で全く活動できない。また、そのような者には自殺の危険性が顕著である。種々の形態のうつ病が定義されており、精神医学の手引書、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．発行のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４）に記載された基準に従い個々に診断される。大うつ病の診断基準は当業者に良く知られており、例えばＤＳＭ−ＩＶ  ２９６．２および２９６．３に記載の基準を含む。大うつ病は後記で更に詳しく定義されるが、それは大うつ病障害としても公知であり、人口の５〜１０％を冒すと推定される。
【０００３】
種々の型のうつ病に対する治療方法が存在するものの、既存の方法は尚も、薬物の副作用、長い治療期間、そして更に重要なことには不十分（または無効）な治療効力のような欠点を有するため、うつ病の新規治療方法が継続的に研究されている。例えば、抗うつ薬物療法に対する大うつ病患者の反応には広範なばらつきがある。このばらつきのいくつかは、患者間の遺伝的相違によるものである可能性がある。ともかく、結果として、既存の抗うつ薬で治療された大うつ病患者の約３０％は改善されない。
【０００４】
うつ病の治療に利用可能な種々の薬物のなかには、全く異なる作用メカニズムを有する薬物の群が存在する。そのようなメカニズムは、例えば、セロトニンの再取込みの遮断、ノルアドレナリンの再取込みの遮断、またはノルアドレナリン作動性もしくはセロトニン作動性神経終末上のシナプス前受容体の遮断を含む。そのような種々の作用メカニズムは、種々の生化学的メカニズムに基づき、うつ病の治療に関する意図的な選択を行うことを可能にする。しかし、ある特定の種類の薬物に対する、別の薬物より良好な反応が、患者のどのような特徴により予測されるのかが不明であるため、薬物が治療効果を現しているのか否か又は薬物がその治療効果を現すのが単に遅いだけなのか否かを判定することに相当な治療期間を要することが多いことから、しばしば、治療の選択は複雑なものとなっている。
【０００５】
したがって、最も有効な薬物での治療がしばしば遅れ、その間、その病気は患者の日常活動を妨げ続ける。ある薬物での数週間または数ヶ月の治療の後に最終的に改善しうる患者でさえ、より早期に別の薬物が試されさえしていれば、それにより、遥かに速く改善したかもしれない。したがって、最も効果的な方法でその疾患を治療しないことが、ごく間近な時間枠においてのみならず、予知可能な将来においても、患者のクオリティ・オブ・ライフの低下を招いている。
【０００６】
現在、発展中の薬理遺伝学の分野は、分別（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）投薬反応に関するＤＮＡマーカーを同定しようとしており、それにより、これらのマーカーを使用して、患者の治療を個別化して、治療反応を最大にし副作用を最小にしようとしている。したがって、どの患者が特定の治療剤および投与量に反応するのかの予測を可能にする方法は、身体的および心理的な利点をもたらすであろう。特に、特定の種類の治療に対して最も速く且つ最良の治療的利益を伴って反応する患者を同定するために利用可能な、より優れた方法があれば、抗うつ治療の効力は著しく改善されるであろう。
【０００７】
アルツハイマー病（ＡＤ）およびその可能な治療に関して精力的に研究されている１つの特徴として、アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）遺伝子が挙げられる。第１９染色体上のａｐｏＥ遺伝子は３つの一般的な対立遺伝子（ε２、ε３およびε４）を有し、これらは、３つの主要なａｐｏＥアイソフォーム（Ｅ２、Ｅ３およびＥ４）をコードしている。それらの３つの対立遺伝子は、６つの遺伝子型、すなわち、ε２／ε２、ε２／ε３、ε２／ε４、ε３／ε３、ε３／ε４、およびε４／ε４に対応する。例えば、典型的なコーカソイド集団においては、ε３が最も一般的な対立遺伝子であり、７５％を超える染色体上に存在する。ε２の平均頻度は８％であり、ε４の平均頻度は１５％である。例えば、Ｆａｒｒｅｒ，Ｌ．Ａ．ら，ＪＡＭＡ  ２７８：１３４９−１３５６，１９９７を参照されたい。
【０００８】
脂質に富むリポタンパク質の受容体媒介インターナリゼーションの過程において、ＡｐｏＥはリガンドとして機能し、それは恐らく、逆脂質輸送にも関与するであろう。例えば、Ｍａｈｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．７３７：１９７−２２２（１９８３）を参照されたい。中枢神経系においては、ａｐｏＥは、シナプス可塑性に関連した膜リモデリング中のコレステロールおよびリン脂質の動員および再分布において中心的な役割を果たしている。例えば、Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｊ．ら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，９：１９１−１９５（１９９１）；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｊ．ら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，１１：９７−１０６（１９９１）；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５５：８１−９０（１９９３）を参照されたい。
【０００９】
アルツハイマー病での研究を考慮すると、ａｐｏＥ  ε４対立遺伝子はアルツハイマー病の確立された遺伝的危険因子であることが判明している。例えば、Ｈｉｒｏｎｏ，Ｎ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：６６−７０（１９９９）を参照されたい。これに対して、当技術分野は、ａｐｏＥ  ε４対立遺伝子が大うつ病の危険因子であるという証拠を何ら提供していない。例えば、Ｍａｕｒｉｃｉｏ，Ｍ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．８：１９６−２００（２０００）；Ｆｏｒｓｅｌｌ，Ｙ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４２：８９８−９０３（１９９７）；Ｈｅｉｄｒｉｃｈ，Ａ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４１：９１２−９１４（１９９７）；Ｐａｐａｓｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．ら，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．１０：２５８−２６１（１９９９）；およびＳｃｈｍａｎｄ，Ｂ．ら，Ｓｏｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．３３：２１−２６（１９９８）を参照されたい。
【００１０】
アルツハイマー病に関しては、それは該疾患の決定因子ではないが、少なくとも１つのａｐｏＥ  ε４対立遺伝子を保有するヒト患者は、該疾患を発症する遥かに大きな確率を有することが判明している。例えば、Ｌｅｖｙ，Ｍ．ら，Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：４２２−４２５（１９９９）を参照されたい。また、多数の研究において、ａｐｏＥ  ε４対立遺伝子は非痴呆老人における認知欠損に関連づけられている。例えば、Ｏ’Ｈａｒａ，Ｒ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４６：１４９３−１４９８，（１９９８）を参照されたい。ａｐｏＥ  ε４対立遺伝子の保有に関連した軽度の認知欠損に罹患した非痴呆老人患者が或る抗うつ投薬治療に低反応性であった可能性があることには、いくつかの理由が存在する。第１に、ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子を保有する非痴呆うつ病患者は、抗うつ剤により誘導される治療的神経化学的変化に対して彼らを無反応性にする軽度の脳機能不全を有する可能性がある。第２に、うつ病からの回復は、現在では、１つには、うつ気分を維持する認知および行動の再構成に左右されると考えられている。ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子保有者における軽度の認知欠損は、うつ病からの回復に必要な認知変化をこれらの個体が引き起こすのを困難にしていた可能性がある。最後に、あるタイプの抗うつ薬、例えばパロキセチンは、認知に対して負の影響を及ぼす可能性があり、ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子を有する患者は、該対立遺伝子を有さない患者よりも、そのような効果を受け易い。
【００１１】
したがって、ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子の保有者は大うつ病の治療の不良な候補者であると予想されたであろう。
【００１２】
（発明の概要）
しかし、驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載の臨床試験の結果として、大うつ病を有するヒト患者の治療反応が、ａｐｏＥ４の遺伝子に関して該患者を遺伝子型決定し該患者におけるこの遺伝子の存在または不存在に応じて該患者の更なる治療を適合させることにより改善されうることを見出した。したがって、本発明は、ヒト患者における大うつ病の治療を改善するための方法であって、ａｐｏＥ４の遺伝子の存在または不存在に関して該患者を遺伝子型決定し、該患者におけるａｐｏＥ４遺伝子の存在または不存在に応じて該患者の更なる治療を適合させることによる方法を提供する。
【００１３】
本発明の１つの実施形態においては、前記の更なる治療は、大うつ病の治療に有効な量のノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬をａｐｏＥ４遺伝子の保有者に投与することを含む。ノルアドレナリン作動性伝達を増強する多数の公知抗うつ剤（例えば、イミプラミン、デシプラミン、ベンラファキシンおよびアミトリプチリン）が存在する。特に有効な二重作用薬はミルタザピンである。本発明において用いられる、本発明の明細書および特許請求の範囲における用語に関しては、「ノルアドレナリン作動性伝達増強性薬」（ノルアドレナリン作動性伝達を増強する薬（物））なる語は、ノルアドレナリン作動性伝達を間接的に（すなわち、ノルアドレナリン含有神経細胞のシナプス終末からのノルアドレナリンの放出を増強することにより、例えば、これらの神経細胞の興奮（ｆｉｒｉｎｇ）頻度を増強することにより）増強する薬物を含む。ミルタザピンは、ノルアドレナリン含有神経細胞に対するシナプス前抑制性影響の遮断によるノルアドレナリン作動性伝達のそのような間接的増強物質である。したがって、ノルアドレナリン作動性伝達を選択的または排他的に増強しない薬物によっても、本発明の利益が得られる。
【００１４】
少なくとも１つのノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬（例えば、ミルタザピン）を治療に選択すると、少なくとも１つのａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子を有する患者では、ａｐｏＥ  ε４対立遺伝子を有さない患者と比較して治療反応において明らかな改善が認められる。特に、ミルタザピンはａｐｏＥ４  ε４保有者に対する抗うつ薬として特に有効であることが判明している。うつ病患者におけるこの生化学的形質相違は、ノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬に対する、より速い且つより有効な治療反応を予想するために用いることが可能である。すなわち、本発明の方法は、ミルタザピンのようなノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬に対する非常に良好な反応を十中八九示すうつ病患者を同定するために用いることができる。ノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬に対するａｐｏＥ４  ε４保有者の分別（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）反応の知見は、１つには、セロトニン作動性伝達を増強することにより又はノルアドレナリン作動性伝達を増強することにより大うつ病が治療されうる前記の基本メカニズムの２つに関するものである。もちろん、治療は、これらのメカニズムのどちらに基づくものでも可能であるが、セロトニン作動性伝達の増強のみに基づく治療は、それほど好ましくない結果を与えうることを、いくつかの研究は示している。
【００１５】
ミルタザピンは、ＮａＳＳＡ（Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）として公知の抗うつ薬である。ミルタザピンは、大うつ病の治療用に商品名ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標）でＯｒｇａｎｏｎ  Ｉｎｃ．により販売されている。ミルタザピンは、米国特許第４，０６２，８４８号（その開示を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。ミルタザピンはピペラジン−アゼピン群化合物に属し、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］ベンザゼピンと称される。ミルタザピンは、中枢α２−アドレナリン作動性自己受容体および中枢α２−アドレナリン作動性異種受容体の両方を遮断し５−ＨＴ２および５−ＨＴ３受容体を選択的に遮断することによりノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性の両方の神経伝達を増加させる。例えば、ｄｅ  Ｂｏｅｒ，Ｔ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７  ｓｕｐｐｌ  ４：１９−２５（１９９６）を参照されたい。
【００１６】
したがって、本発明はまた、大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有するヒト患者に投与することによる、大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法に関する。本発明はまた、ヒト患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定し、ついで、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有することが判明したヒト患者に、大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを投与することによる、大うつ病のヒト患者の治療反応を改善するための方法に関する。
【００１７】
（好ましい実施形態の詳細な記載）
本発明の目的においては、以下の用語が定義される。
【００１８】
「アルツハイマー病（ＡＤ）」は、嗅脳溝内皮質ニューロンの早期の且つ広範な喪失ならびに神経炎性プラークおよび神経原繊維変化により特徴づけられる病状を意味する。ＡＤ患者は、ＡＤ以外の原因には帰されえない脳に対する進行性かつ変性性の作用により同定することができる。
【００１９】
「アポリポタンパク質（ａｐｏＥ）遺伝子型を決定する」は、該患者に存在するａｐｏＥ対立遺伝子の型および数を決定するために患者をスクリーニングすることを意味する。そのようなスクリーニングは、ＤＮＡの核酸配列決定により行うことができる。例えば、該スクリーニングは、制限イソタイピングにより達成することが可能であり、これは、ポリメラーゼ連鎖反応増幅、制限消化およびゲル電気泳動の一般的工程を含む。また、スクリーニングは、他のタイプの核酸配列決定、例えば、ハイブリダイゼーションまたはオリゴタイピングによっても行うことができる。あるいは、該スクリーニングは、どのアポリポタンパク質アイソフォームが患者の血漿中に存在するのかの検査または「表現型決定」を含みうる。
【００２０】
「アポリポタンパク質Ｅの遺伝子（ａｐｏＥ遺伝子）」は、アポリポタンパク質Ｅの３つの主要アイソフォーム（ａｐｏＥ２、ａｐｏＥ３、およびａｐｏＥ４）をコードする遺伝子を意味する。第１９染色体上のａｐｏＥ遺伝子は、３つの主要アイソフォームａｐｏＥ２、ａｐｏＥ３、およびａｐｏＥ４に対応する３つの一般的な対立遺伝子（ε２、ε３、およびε４）を有する。
【００２１】
「アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子（ａｐｏＥ４遺伝子）」は、３つの遺伝子型ε２／４、ε３／ε４、およびε４／ε４の１つによりａｐｏＥ４をコードする遺伝子を意味する。この用語は、本発明においては「ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子」（すなわち、ａｐｏＥ４をコードする該特異的対立遺伝子）と互換的に用いられる。ａｐｏＥ４遺伝子およびａｐｏＥ４自体のＤＮＡおよびアミノ酸配列は公知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１００６５で入手可能である。
【００２２】
「改善された治療反応」または「治療反応を改善する」は、特定の薬物治療の抗うつ作用の、より速い開始、およびより良好な治療結果（例えば、うつ病の症状の軽減または消失に関するもの）を意味する。
【００２３】
「大うつ病」または「大うつ病障害」は、少なくとも１つの大うつ病エピソードの出現により定義される。そのようなエピソードは、日常活動を通常妨げる顕著かつ相対的に持続的な（少なくとも２週間にわたりほぼ毎日の）うつ又は不快気分を含み、以下の９つの症状のうちの少なくとも５つを含む：うつ気分、日常活動への関心の喪失、体重および／または食欲の有意な変化、不眠症または睡眠過剰、精神運動興奮または遅滞（制止）、疲労の増強、罪悪感または無価値感、思考遅延または集中阻害、自殺企図または自殺観念化。
【００２４】
「ノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬」（ノルアドレナリン作動性伝達を増強する抗うつ薬）は、当技術分野において一般に受入れられている基準により定義される。この基準は、典型的には、添付文書を介して薬品供給業者により使用者に提供される。「ノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬」は、神経細胞内へのノルアドレナリンのシナプトソーム再取込みを阻害することにより伝達を増強する作用を有しうる。あるいは、それは、ノルアドレナリンの代謝分解の遮断により該伝達を増強しうる。あるいは、それは、例えば、ノルアドレナリン作動性神経細胞に対する抑制性影響を除去することにより、ノルアドレナリン放出性神経細胞の神経インパルス流を増強しうる。
【００２５】
本発明においては、ａｐｏＥ４の遺伝子を保有するヒト患者に、大うつ病の治療に有効な量のノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬、例えばミルタザピンを投与することにより、大うつ病のヒト患者の治療反応が改善される。本発明のもう１つの実施形態においては、ヒト患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定し、ついで、アポリポタンパク質Ｅ４の遺伝子を保有することが判明したヒト患者に、大うつ病の治療に有効な量のノルアドレナリン作動性伝達増強性抗うつ薬、例えばミルタザピンを投与することにより、大うつ病のヒト患者の治療反応が改善される。前記のとおり、ａｐｏＥ遺伝子型の決定は、一般には、表現型決定（例えば、患者の血漿中に存在するアポリポタンパク質粒子の分析）により、またはＤＮＡの核酸配列決定（例えば、制限イソタイピングのようなポリメラーゼ連鎖反応アプローチ）により行う。ＡｐｏＥ、およびＡｐｏＥ遺伝子の種々の遺伝子型の遺伝子配列（ａｐｏＥ４のものを含む）は、例えば、Ｍａｈｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．７３７：１９７−２２２（１９８３）およびＨｉｘｓｏｎら，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３１：５４５−５４８（１９９０）において考察されている。
【００２６】
本発明の方法においてミルタザピンを使用する場合には、大うつ病の治療に有効なミルタザピンの量は、もちろん、様々であり、最終的には医師の判断に委ねられる。考慮される因子は、投与経路および製剤の性質、体重、年齢および全般的健康状態、ならびにうつ病の重症度を含む。特に示さない限り、本明細書において言及されている有効成分のすべての重量は、活性薬自体に関して算出されている。一般に、ヒトに投与する場合のミルタザピンの適当な用量は５〜１００ｍｇ／日の範囲である。１つの実施形態においては、ヒトへのミルタザピンの投与のための適当な用量範囲は１５〜４５ｍｇ／日でありうる。所望の用量は、その日の全体にわたり適当な間隔で投与される２、３、４、５回またはそれ以上の亜用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として与えられうる。これらの亜用量は、例えば７．５ｍｇ、１５ｍｇまたは３０ｍｇを含有する単位投与形態で、または１日に複数の投与を可能にするのに有用な任意の単位用量で投与されうる。
【００２７】
特に示さない限り、本明細書中で用いる量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において、「約」なる語で修飾されると理解されるべきである。したがって、特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載の数的パラメーターは、本発明により得ることが要求される所望の特性に応じて変更されうる近似値である。ともかく、特許請求の範囲への均等論の適用を限定するものではなく、各数的パラメーターは、少なくとも、記載されている有効数字を考慮して及び通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
【００２８】
本発明の広い範囲を記載している数的範囲およびパラメーターは近似値であるが、具体例において記載されている数値は、可能な限り厳密なものである。しかし、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じる或る誤差を固有に含有する。
【００２９】
本発明の医薬製剤は、ミルタザピンと少なくとも１つの製薬上許容される担体とを含み、さらに、所望により、少なくとも１つの他の治療剤を含む。「許容される」は、該製剤の残りの成分と適合しその被投与者に有害でないことを意味する。「適合する」は、「化学的または生化学的に安定な系を形成しうる」ことと定義されうる。また、該製剤は、例えば、賦形剤、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤および湿潤剤を含みうる。製剤は、経口、直腸内、鼻腔内、局所（経皮、頬、粘膜および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与に適したものを含む。該製剤は、薬学の分野において良く知られた任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【００３０】
ミルタザピンの投与のための形態も多種多様でありうる。経口投与に適した製剤は、丸剤、錠剤またはカプセル剤のような分離した単位（それぞれは、所定量の有効成分を含有する）として、散剤または顆粒剤として、水剤または懸濁剤として提供されうる。該有効成分はまた、大型丸剤またはパスタ剤として存在したり、あるいはリポソーム中に含有されうる。直腸内投与用の製剤は坐剤または浣腸剤として提供されうる。非経口投与用の適当な製剤は、水性および非水性無菌注射剤を含む。該製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封バイアルおよびアンプル中で提供されることが可能であり、使用前に無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存されうる。鼻腔内吸入による投与に適した製剤は、定量加圧エアゾール剤、噴霧器または通気器により生成されうる微細粉剤またはミストを含む。
【００３１】
ミルタザピンは、米国特許第４，０６２，８４８号（その開示を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載の方法を用いて製造することができる。本発明で使用する適当な医薬製剤として、ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標）の商標のミルタザピン錠剤が挙げられる。ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標）は、１５または３０ｍｇのミルタザピンを含有する切り溝付きのフィルムコーティング錠として及び４５ｍｇのミルタザピンを含有する切り溝無しのフィルムコーティング錠として、経口投与用に提供される。各錠剤は、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド性二酸化ケイ素、ラクトースおよび他の不活性成分をも含有する。このように、ミルタザピン含有錠剤の製剤化は当業者に良く知られている。
【００３２】
もう１つの実施形態においては、ミルタザピンは、例えば米国特許５，１７８，８７８号に教示されているとおりの経口投与に適した固体医薬剤形の形態で製剤化することができる。それに説明されているとおり、そのような剤形は、とりわけ、医薬成分（この場合にはミルタザピン）を含有する微粒子、および少なくとも１つの水および／または唾液活性化発砲性崩壊剤を含む混合物を含む。該混合物は、水および／または唾液にさらされると実質的および完全に崩壊する錠剤の形態で使用することが可能であり、その場合、該錠剤が経口摂取されると、発砲性崩壊剤が該錠剤の迅速な溶解を助け、該微粒子の放出と更には該医薬成分がそれから放出される前の該微粒子の嚥下とを可能にする。
【００３３】
本発明は、以下の実施例により更に詳しく説明されるが、それらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
パロキセチンとミルタザピンとの多施設無作為二重盲検での８週間の比較を、大うつ病を有する６５歳以上の２４６名の認知的には健全な非痴呆患者に対して行った。後記で詳しく説明するとおり、すべての患者をａｐｏＥ遺伝子座において遺伝子型決定した。
【００３５】
研究に使用した薬物
抗うつ薬パロキセチンは、脳幹縫線核に存在するニューロンと種々の脳領域内のそれらの標的ニューロンとの間のシナプスにおけるセロトニンの利用能を増加させる選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。これは、種々のシナプス後受容体へのセロトニンの結合を引き起こす。パロキセチンは、老人医学的患者におけるうつ病を含む大うつ病の治療に有効であることが示されている（Ｍｕｌｓａｎｔ，Ｂ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０：１６−２０，１９９９；Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｇ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０：２１−２５，１９９９）。
【００３６】
同様に抗うつ薬であるミルタザピンは脳内のノルエピネフリンおよびセロトニンの放出を誘導する（ｄｅ  Ｂｏｅｒ，Ｔ．，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０  Ｓｕｐｐｌ．４：１９−２３，１９９５）。ミルタザピンは、セロトニン作動性シナプスにおける５ＨＴ２および５ＨＴ３シナプス後受容体をも遮断して、該シナプス内に放出されたセロトニンと５ＨＴ１受容体が直接的に自由に相互作用できるようにする。前記のとおり、ミルタザピンは大うつ病の治療に有効であることが示されている。
【００３７】
用量
初期評価期間の後、該ミルタザピン患者に１５ｍｇ／日の用量で開始した。２週間の治療の後（第１４日）、患者の用量を３０ｍｇ／日に増加させた。４週間の治療の後（第２８日）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ）Ｓｃａｌｅ（後記を参照されたい）において「大きく改善した」または「非常に大きく改善した」とは評価されなかった被験者には、彼らが前用量に耐えることができた場合に限り、４５ｍｇ／日に増加させた。ＣＧＩ  Ｓｃａｌｅ  Ｉにおいて「大きく改善された」または「非常に大きく改善された」と評価された被験者には、前の週に投与されたのと同じ用量を継続した。６週間の治療の後（第４２日）、ＣＧＩ  Ｓｃａｌｅ（後記を参照されたい）において「大きく改善された」または「非常に大きく改善された」とは評価されなかった被験者への用量は、彼らが前用量に耐えることができた場合に限り、４５ｍｇ／日に増加させた。
【００３８】
パロキセチンの場合には、投与計画は、開始用量が２０ｍｇ／日であり、３０ｍｇ／日、最大で４０ｍｇ／日に増加させる以外は、同じであった。
【００３９】
評価方法
患者のうつ状態の種々の評価方法は以下を含むものであった。
【００４０】
効力：
・Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＨＤＲＳ；１７および２１項目の形態の構造化面接）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．２３：５６−６２，１９６０；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏ．６：２７８−２９６，１９６７）。主効力パラメーターは、ベースライン後評価においてベースラインと比較して少なくとも５０％の減少を示した被験者として定義されるＨＤＲＳ−１７  ５０％反応者の数である。ＨＤＲＳ−１７は、ＨＤＲＳ−２１の面接の最初の１７項目が記入されていることを意味し、したがって、ＨＤＲＳ−２１  ５０％反応者は、該面接の全２１項目を記入しベースライン後評価においてベースラインと比較して少なくとも５０％の減少を示した被験者となろう。すなわち、ＨＤＲＳスケールにおける、より低い評価は、より軽度のうつ病を意味する。これに対して、最も軽度なうつ病を示す患者であるＨＤＲＳ寛解者は、ベースライン後の訪問時に７未満のＨＤＲＳ−１７スコアを有する被験者と定義される。
【００４１】
・Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）（Ｙｅｓａｖａｇｅ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１７：３７−４９，１９８３）は、高齢者のうつ病を評価するために特別に開発された自己評価スケールである。ＧＤＳにおいては、より低い評価は、より軽度のうつ病を意味する。ＧＤＳ  ５０％反応者は、ベースライン後評価においてベースラインと比較して少なくとも５０％の減少を示す被験者と定義される。
【００４２】
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＣＧＩ）（Ｇｕｙ，Ｗ．，ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．（ＡＤＭ）７６−３３８，ｒｅｖ．１９７６）。ＣＧＩスケールは、前週を考慮した該疾患の重症度の包括的（ｇｌｏｂａｌ）な７点評価（ＣＧＩ−重症度）、およびベースライン以降の被験者の臨床状態の包括的な７点評価（ＣＧＩ−変化）である。反応者は、ＣＧＩ−変化に従い少なくとも２のＣＧＩスコアを有する場合、「大きく改善された」または「非常に大きく改善された」と定義される。したがって、より高いＣＧＩ−重症度スコアは、より重度なうつ病に対応し、より高いＣＧＩ−変化スコアは、より軽度のうつ病、またはうつ病の症状の緩和における改善に対応する。
【００４３】
認知：
・Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８，１９７５）。この試験は、認知精神状態を評価するための簡便な標準化方法の１つである。該試験は、見当識、注意力、即時および短期想起、言語、ならびに口頭および文書での指示に従う能力を評価する。スコアが低ければ低いほど、認知精神状態は低くなる。
【００４４】
遺伝的解析
該遺伝子に関して患者をスクリーニングするために、Ｐｕｒｅｇｅｎｅ  ＤＮＡ抽出キット（Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）を使用して、ＥＤＴＡ処理全血からゲノムＤＮＡを抽出した。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．Ｅ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．１５４：６０３−６０８，１９９７に記載のとおり、ＨｉｘｓｏｎおよびＶｅｒｎｉｅｒ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３１：５４５−５４８，１９９０）のプロトコールに従い制限イソタイピング（制限酵素アイソフォーム遺伝子型決定）を用いて、ＡｐｏＥ遺伝子型を決定した。臨床的または神経病理学的診断に関して知らされていない２名の観察者により、遺伝子型が判定された。
【００４５】
統計解析
すべての統計解析は、ＳＡＳソフトウェアパッケージ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を使用して行った。うつ病の臨床的尺度（ＨＤＲＳ−２１、ＨＤＲＳ−１７、ＧＤＳおよびＣＧＩ）に関しては、共変量としてベースライン値を、予報値としてａｐｏＥ遺伝子型（ε４対立遺伝子保有者対非保有者）および薬物（ミルタザピン、パロキセチン）を使用する共分散分析を行った。うつ病の臨床尺度の寛解者および反応者の解析には、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ統計を用いた。ベースライン人口学的尺度に基づく薬物および遺伝子型群の比較には、二元配置分散分析を用いた。
【００４６】
結果
試験した２４６名の患者のうち、１２２名をパロキセチンで治療し、１２４名をミルタザピンで治療した。ミルタザピン治療患者のうち、３１名（２５．０％）がε４対立遺伝子を保有し、パロキセチン治療患者のうち、３０名（２４．６％）がε４保有者であった。ε４保有者および非ε４保有者の平均年齢は、パロキセチンおよびミルタザピン治療患者において有意には異ならなかった。パロキセチンまたはミルタザピンのいずれの治療群においても、ε４対立遺伝子を保有する男性と女性との数に有意差は存在しなかった。ミルタザピンまたはパロキセチンのいずれに関しても、達成された最終１日量、服薬遵守または血漿薬物濃度において、ε４保有者と非ε４保有者との間に有意差は存在しなかった。ミルタザピンまたはパロキセチンのいずれに関しても、有害な事象により中断した患者の数において、ε４保有者と非保有者との間に有意差は存在しなかった
【００４７】
治療の効力に対するａｐｏＥ遺伝子型の効果
ベースラインスコア（第０日）
ＨＤＲＳ−２１、ＨＤＲＳ−１７、ＧＤＳおよびＣＧＩに関するベースラインスコアは治療群間で異ならなかった。同様に、パロキセチンおよびミルタザピン治療群におけるε４保有者および非ε４保有者のベースラインスコアは有意には異ならなかった。
【００４８】
第７日
治療の第７日に、ＨＤＲＳ−１７スコアにおいて、ミルタザピン治療患者では、パロキセチン治療患者より有意に大きな改善が認められた。両治療群で、平均ＨＤＲＳ−１７およびＨＤＲＳ−２１スコアにおいて、ε４保有者と非ε４保有者との間に有意差は存在しなかった。また、第７日に、ＨＤＲＳ−１７  ５０％反応者、ＨＤＲＳ−２１  ５０％反応者、ＨＤＲＳ−１７寛解者またはＧＤＳ  ５０％反応者の数において有意差は存在しなかった。
【００４９】
第１４日
第１４日には、ＨＤＲＳ−１７、ＨＤＲＳ−２１およびＣＧＩスコアに関して、ミルタザピン治療患者では、パロキセチン治療患者より有意に大きな改善が認められた。また、第１４日には、ＨＤＲＳ−１７（ｐ＝０．０３６）、ＨＤＲＳ−２１（ｐ＝０．０３３）およびＣＧＩ（ｐ＝０．０２９）スコアに対するａｐｏＥ遺伝子型の効果と治療群との間に有意な交互作用が認められ、ε４対立遺伝子を保有するミルタザピン患者は、ε４対立遺伝子を有さないものより有意に低いスコア（気分における、より大きな改善を示す）た。逆に、パロキセチン治療患者においては、ε４対立遺伝子を有する患者は、ＨＤＲＳ−１７、ＨＤＲＳ−２１およびＣＧＩにおいて、ε４対立遺伝子を有さない患者より高いスコアを示した。
【００５０】
また、治療の第１４日に、両治療群において、ＧＤＳスコアは、ε４保有者においては、非ε４保有者より有意に低かった（ｐ＝０．０２５）。しかし、この差は、主に、ε４対立遺伝子を有するミルタザピン治療患者におけるＧＤＳスコアにおける大きな減少によるものであり（ｐ＝０．０２１）、一方、第１４日に、ε４対立遺伝子を有さないミルタザピン治療患者ならびにε４対立遺伝子を有する及び有さないパロキセチン治療患者においては、ＧＤＳスコアにおける有意差は存在しなかった。
【００５１】
さらに、第１４日に、ε４対立遺伝子を有するミルタザピン治療患者においては、ε４対立遺伝子を有さないものより有意に多いＨＤＲＳ  １７  ５０％反応者が認められた（ｐ＝０．０４９）。これに対して、第１４日に、ε４対立遺伝子を有するパロキセチン治療患者はいずれも、ベースラインと比較してＨＤＲＳ−１７スコアにおける５０％の減少を示さなかった。この基準を満たす全てのパロキセチン治療患者は、ε４対立遺伝子を有さないものであった。同様に、ミルタザピン治療群におけるε４保有者（２８％）においては、ε４対立遺伝子を有さないもの（７．１％）より有意に多いＨＤＲＳ−１７寛解者が認められた（ｐ＝０．００５）。パロキセチン治療患者においては、ε４対立遺伝子を有するものはいずれも、改善に関するこの基準を満たさなかった。ε４対立遺伝子を保有するミルタザピン治療患者は、、ε４対立遺伝子を有さないものの場合（２９．４％）より大きなＨＤＲＳ−２１  ５０％反応者の数（４８％）の傾向を示した（ｐ＝０．０８５）。しかし、第１４日に、パロキセチン治療患者において、ε４対立遺伝子を保有するものはいずれも、この基準を満たさなかったが、ε４対立遺伝子を有さないものでは、２３．３％はＨＤＲＳ−２１  ５０％反応者であった（ｐ＝０．０１）。ε４対立遺伝子を有するミルタザピン治療患者では、ε４対立遺伝子を有さないものの場合より、第１４日のＧＤＳスコアにおける５０％の減少を示す可能性が有意に高かったが（ｐ＝０．０４６）、パロキセチン治療患者においては、ａｐｏＥ遺伝子型群間での反応者の数における相違は認められなかった。
【００５２】
第２８日
第２８日においても同様の効果が認められ、ε４対立遺伝子を有するミルタザピン治療患者においては、非保有者の場合より多くの患者がＧＤＳスコアにおける５０％の減少を示し（ｐ＜０．００５）、一方、パロキセチン治療患者においては、ａｐｏＥ４遺伝子型の効果は認められなかった。
【００５３】
認知の尺度に対するａｐｏＥ遺伝子型の効果
また、本発明者らは、ミルタザピンおよびパロキセチン治療患者において、認知の尺度に対するａｐｏＥ遺伝子型の効果を調べた。第８週に、共分散分析は、ε４対立遺伝子を保有するパロキセチン治療患者においては、非保有者より平均ＭＭＳＥスコアが有意に低いことを示した（ｐ＝０．０１８）。ミルタザピン治療患者の場合には、第８週に、ａｐｏＥ遺伝子型は平均ＭＭＳＥに何ら効果を及ぼさなかった。
【００５４】
コーカソイド患者の分析
民族性に関する治療群の比較は、ミルタザピン治療患者では、ε４対立遺伝子を有する及び有さない非コーカソイド患者の数に差が無いことを示した。パロキセチン治療患者では、ε４対立遺伝子を有する患者には有意に多くの非コーカソイドが存在した（ｐ＝０．０１６）。ａｐｏＥ４  ε４対立遺伝子の効果は遺伝的バックグラウンドに左右されうるため（Ｆａｒｒｅｒ，Ｌ．Ａ．ら，ＪＡＭＡ  ２７８：１３４９−１３５６，１９９７）、本発明者らは、本発明者らのデータをコーカソイド患者のみで再分析した。該研究コホートには、治療交互作用による遺伝子型に関して非コーカソイド患者のデータを独立して分析するのに十分な非コーカソイド患者（２４６名中２０名）が存在しなかった。
【００５５】
コーカソイド患者においては、ミルタザピンまたはパロキセチンのいずれに関しても、達成された最終１日量、服薬遵守または血漿薬物濃度において、ε４保有者と非ε４保有者との間に差は存在しなかった。ミルタザピンまたはパロキセチンのいずれに関しても、有害な事象により中断した患者の数において、ε４保有者と非保有者との間に有意差は存在しなかった。ミルタザピンまたはパロキセチンのいずれで治療した患者においても、男性および女性の平均年齢および度数は、ε４保有者と非保有者との間で異ならなかった。
【００５６】
治療結果に対するａｐｏＥ遺伝子型と薬物との間の交互作用は、コーカソイド患者においては、該全コホートの場合と同じものが観察された。ベースラインでは、気分の尺度のいずれにおいても、ε４保有者と非保有者との間に差は存在しなかった。第１４日に、ＨＤＲＳ−１７およびＨＤＲＳ−２１の平均スコアは、ミルタザピンでは、パロキセチンの場合より有意に低かった（ｐ＝０．００６）。ＨＤＲＳ−１７スコア（ｐ＝０．０３６）およびＨＤＲＳ−２１スコア（ｐ＝０．０３３）では、ａｐｏＥ遺伝子型と薬物との間に有意な交互作用が存在した。ε４対立遺伝子を有するミルタザピン患者は、ε４対立遺伝子を有さないものより大きな改善を示したが、パロキセチン治療患者では、ε４保有者のＨＤＲＳスコアは、非保有者の場合より低い改善を示した。第１４日のＧＤＳスコアは、ミルタザピンで治療したε４保有者では非保有者より有意に低かったが（ｐ＝０．０２５）、パロキセチン治療患者においては、ａｐｏＥ遺伝子型はＧＤＳスコアに何ら効果を及ぼさなかった。ＣＧＩでは、第１４日のスコアは、ミルタザピン治療患者では、パロキセチン治療患者より有意に良好であった（ｐ＝０．０３７）。ミルタザピン治療コーカソイド患者においては、ＣＧＩスコアは、ε４保有者では非保有者より有意に良好であったが（ｐ＝０．０２８）、パロキセチン治療患者においては、ε４保有者と非保有者との間に差は存在しなかった。
【００５７】
また、ＨＤＲＳ−１７（ｐ＝０．０３６）およびＨＤＲＳ−２１（ｐ＝０．００７）、ＨＤＲＳ−１７寛解者（ｐ＝０．０２３）における５０％の減少ならびにＧＤＳにおける５０％の減少（０．０４２）を含む治療反応に関する基準においては、第１４日における薬物とａｐｏＥ遺伝子型との間の有意な交互作用がコーカソイド患者で認められた。各尺度に関して、薬物治療に反応するε４保有者の割合（％）は、ミルタザピンではパロキセチンの場合より大きかった。同様に、第２８日には、ミルタザピンにおいては、ＧＤＳスコアにおける５０％の減少を示した患者は、ε４保有者では（４１．７％）、非保有者の場合（１６．９％）より有意に多かったが（ｐ＝０．０１２）、パロキセチン治療患者においては、ＧＤＳで５０％の減少を示す患者の数に対するε４遺伝子型の有意な効果は全く認められなかった。認知の尺度に関しては、ε４対立遺伝子を有するパロキセチン治療コーカソイド患者では、ε４対立遺伝子を有さないものより低いＭＭＳＥスコアを示す傾向が認められた（ｐ＝０．０５）。遺伝子型による他の薬物交互作用は、認知尺度に関しては何ら認められなかった。
【００５８】
前記の実施例に記載した結果は、治療初期の週において、ミルタザピンが、パロキセチンより高い評価の抗うつ反応を示したことを証明している。ミルタザピン治療患者においては、この初期反応は、ε４保有者では非ε４保有者より有意に強力であった。パロキセチンは、より遅い抗うつ作用の開始を示し、ε４保有者はこの薬物に反応するのが特に遅かった。したがって、これらの結果に基づけば、ヒト患者のアポリポタンパク質Ｅ遺伝子型を決定し、ａｐｏＥ４遺伝子を保有している患者にミルタザピンを投与することにより、改善された大うつ病治療反応を達成することが可能である。
【国際公開パンフレット】
2004532190.tif 000002
2004532190.tif 000003
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2004532190.tif 000023
2004532190.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532190.tif 000025
【国際調査報告】
2004532190.tif 000026
2004532190.tif 000027