(57)【要約】本発明は、式（Ａ）のモルホリン誘導体の製造に有用な中間体である式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリ−ルを表す〕の製造方法に関する。式（Ａ）の化合物は治療薬として有用である。【化１】2004503543.tif 000020
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503543.tif 000012
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
2004503543.tif 000013
〔式中、
Ｒ１の各々は独立にＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕のトリアリール−またはトリアルキル−オルトエステルを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004503543.tif 000014
のセミカルバジドまたはその塩と、有機溶媒中で反応させる段階と、
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を収集する段階とから成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物中のＲが水素またはハロメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物中のＲがクロロメチル基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物中のＲ１の各々が同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１の各々がメチル基であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がハロゲン化物塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化物塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法を室温で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2004503543.tif 000015
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化５】
2004503543.tif 000016
〔式中、
Ｒは前記と同義であり、Ｒ１の各々は独立にＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004503543.tif 000017
の化合物またはその塩と、有機溶媒中で反応させる段階と、
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を収集する段階とから成る方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物中のＲがクロロメチル基であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物中のＲ１がメチル基であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がハロゲン化物塩の形態であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン化物塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ａ）：
【化７】
2004503543.tif 000018
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、及び、
（４）フェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
ＺはＣ１−４アルキルを表す〕の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法から成る段階と、所望の式（Ａ）の化合物の合成を完了するために引き続いて行う１つまたは複数の合成段階とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物が、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンであることを特徴とする請求項１８または１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンと式（Ｉ）：
【化８】
2004503543.tif 000019
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物との反応によって製造され、前記式（Ｉ）の化合物が請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法に従って製造されることを特徴とする化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療薬の合成中間体として有用な１，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法に関する。より特定的には本発明は化合物３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造に関する。
【０００２】
国際特許明細書Ｎｏ．ＷＯ９５／１６６７９（１９９５年６月２２日公開）に記載されている以下の式（Ａ）の化合物は強力で選択的なサブスタンスＰ（またはニューロキニン−１）受容体アンタゴニストである。
【０００３】
【化９】
2004503543.tif 000002
式中の、
Ｒ２及びＲ３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、及び、
（４）フェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
ＺはＣ１−４アルキルを表す。
【０００４】
特に、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンは、ヒトＮＫ１受容体から［１２５Ｉ］サブスタンスＰを排除する能力に基づいて強力な持続性の非ペプチドサブスタンスＰアンタゴニストである（Ｈａｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１，４６０７参照）。従ってこの化合物は化学療法で誘発される嘔吐、抑鬱及び不安のような様々な苦痛の有望な治療薬候補である。
【０００５】
国際特許明細書Ｎｏ．ＷＯ９５／１６６７９は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを出発物質とする２段階方法によって、構造：
【０００６】
【化１０】
2004503543.tif 000003
を有している２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン（本明細書中では以後化合物Ａと呼ぶ）を製造する方法を記載している。ＷＯ９５／１６６７９中の実施例７０及び７５を参照すると、化合物Ａは以下の手順で製造されている：
【０００７】
【化１１】
2004503543.tif 000004
【０００８】
より最近では、国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９９／６５９００（１９９９年１２月２３日公開）が、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンによる１段階アルキル化を利用する簡便で効率的な方法を記載した。クロロメチルトリアゾリノン１の合成はＷＯ９９／６５９００の実施例２及び３に記載されており、これらの実施例では塩基触媒によるアシルセミカルバジドの環化（反応図式１）が使用されている。これによれば、ベンジルオキシアセチルクロリドをセミカルバジド塩酸塩と変形Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下で反応させて粗製のアダクト２を得た。この生成物を精製せず、その代わりに希ＮａＯＨ中で加熱して環化をさせると、ベンジルオキシアセチルクロリドからトリアゾリノン３が収率６０％で得られた。水素源としてアンモニウムホーメートを使用してベンジル保護基を水素化除去すると、水溶性アルコール４が高収率（９８％）で得られた。次にこの化合物をチオニルクロリドで処理するとクロロメチルトリアゾリノン１が安定な結晶質固体として収率８７％で得られた。
【０００９】
【化１２】
2004503543.tif 000005
【００１０】
反応図式１：（ａ）ＮａＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１），０℃，２時間；（ｂ）ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液），還流，５時間；（ｃ）Ｐｄ担持Ｃ，ＨＣＯ２ＮＨ４，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１），６０℃，４時間；（ｄ）ＳＯＣｌ２，ＣＨ３ＣＮ，２０℃，１８時間。
【００１１】
このようにして合成したクロロメチルトリアゾール１を引き続いてアルキル化反応で試験することによって化合物Ａを製造することはできたが、出発物質となる酸塩化物のコスト及び合成に含まれる段階の数が大規模合成への実用化適性を低下させた。
【００１２】
従って、入手容易な出発物質を使用する３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン及び類似化合物の簡単で効率的な合成方法が要望されている。
【００１３】
従って本発明の第一の目的は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１３】
2004503543.tif 000006
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【００１５】
【化１４】
2004503543.tif 000007
〔式中、
Ｒ１の各々は独立にＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕のトリアリール−またはトリアルキルオルトエステルを、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１５】
2004503543.tif 000008
のセミカルバジドまたはその塩と、有機溶媒中で反応させる段階と、
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を収集する段階とから成る方法を提供することである。
【００１７】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物中のＲは好ましくは水素であり、またはより好ましくはハロメチル基、特に好ましくはクロロメチル基である。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物中のＲ１の各々は好ましくは同じである。特にＲ１は好ましくはメチル基である。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の化合物の塩は好ましくはハロゲン化物、特に塩化物として使用される。言い換えると、式（ＩＩＩ）の化合物はセミカルバジド．ＨＣｌ、即ち、
【００２０】
【化１６】
2004503543.tif 000009
である。
【００２１】
上記反応に使用するための適当な有機溶媒はアルコールである。最も好ましくは、上記反応をメタノール中で行う。
【００２２】
簡便には上記反応を室温で行う。
【００２３】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【００２４】
【化１７】
2004503543.tif 000010
〔式中、Ｒ及びＲ１の各々は前記と同義である〕の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）の化合物と、アルコール溶媒の存在下で反応させることによって製造され得る。
【００２５】
この反応は式（ＩＩ）のオルトエステルのｉｎ　ｓｉｔｕ形成を経由して進行する。従って、式（ＩＶ）の化合物中のＲ１は好ましくはメチル基であり、溶媒は好ましくはメタノールである。
【００２６】
式（ＩＶ）の化合物の塩は好ましくはハロゲン化物、特に塩化物として使用される。言い換えると、式（ＩＩＩ）の化合物はセミカルバジド．ＨＣｌ、即ち、
【００２７】
【化１８】
2004503543.tif 000011
である。
【００２８】
本明細書中で基または基の一部として使用された“Ｃ１−１０アルキル”という用語は１−１０個の原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキル基が好ましい。メチルが特に好ましい。
【００２９】
本文中に使用された“ハロＣ１−１０アルキル”という用語は１−１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基で、このアルキル基が１個または複数のハロゲン原子で置換されていることを意味する。適当なハロゲン原子は塩素、臭素またはヨウ素であり、特に適当なものは塩素である。好ましくは上記アルキル基が１個のハロゲン原子によって置換されている。
【００３０】
本明細書中に使用された“アリール”という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族ラジカルを意味しており、これらのフェニル、ビフェニルまたはナフチル基は場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−から独立に選択された１個、２個または３個の基によって置換されていてもよい。ここにＲａは水素、Ｃ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルである。好ましくは上記のフェニル、ビフェニルまたはナフチル基は場合によっては１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、特に好ましくは未置換であるかまたは１個の置換基によって置換されている。特に好ましい置換基はフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。最も好ましくは、アリールがフェニル基である。
【００３１】
本発明の別の特徴によれば、国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９５／１６６７９に記載された化合物の合成方法が提供される。特に、本明細書中に記載されたような式（Ａ）の化合物の合成方法が提供される。該方法は、本明細書の詳細な説明及び特許請求の範囲に記載された方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造する段階と、所望の化合物の合成を完了するために引き続いて行う１つまたは複数の段階とから成る。合成を完了するための適当な方法は、特に国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９９／６５９００に記載されている。
【００３２】
より特定的には、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン及び薬学的に許容されるその塩を製造するために、本明細書の詳細な説明及び特許請求の範囲に記載された方法に従って製造された式（Ｉ）の化合物を使用することが提案されている。
【００３３】
本発明のまた別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物と２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンとの反応によって製造され、該式（Ｉ）の化合物が本明細書の詳細な説明及び特許請求の範囲に記載された方法に従って製造されることを特徴とする化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩が提供される。合成を完了するための適当な方法は、特に国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９９／６５９００に記載されている。
【００３４】
以下の非限定的な実施例によって本発明の方法を説明する。
【００３５】
実施例１
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン
セミカルバジド塩酸塩（５．６９Ｋｇ，５１．０ｍｏｌ）と２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（９４．０ｍｏｌ）とメタノール（５４Ｌ）との混合物を室温で４日間撹拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、トルエン（２５Ｌ）を添加した。得られたスラリーを０℃に冷却し、濾過すると、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（６．６９Ｋｇ，９８％）が白色固体（ｍｐ１９７−１９９℃）として得られた；１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ＝４．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１１．４８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ＝３６．９（ＣｌＣＨ２），１４４．６（ＣＨ２Ｃ＝Ｎ）及び１５６．９（ＮＨＣＯＮＨ）。このような水溶性化合物の反応を追跡することの困難さは以下のＨＰＬＣ条件を使用して克服した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ（内径）
カラム温度：４５℃
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒プログラム：順次に１００％Ａで１５分間、５０％Ａで５分間、１００％Ａで５分間
溶媒Ａ：１ｍＬの９９．９９９％リン酸（８５ｗ／ｗ％）を１リットルの水に溶解する
溶媒Ｂ：遠紫外ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを希釈しないで溶媒タンクに使用する。
保持時間：７．０７分。
【００３６】
実施例２
１，２，４−トリアゾリン−５−オン
セミカルバジド塩酸塩（１０．０ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホーメート（２８．５ｇ，２６９ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（１００ｍＬ）を添加し、０℃に冷却後、濾過すると標題化合物（７．２６ｇ，１００％）が白色固体として得られた；１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ＝７．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），１１．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ＝１３７．０（ＣＨ２Ｃ＝Ｎ）及び１５６．６（ＮＨＣＯＮＨ）。
【００３７】
参考実施例Ａ
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３．１８ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（Ｒ）−ショウノウスルホン酸塩（１５ｇ）及び炭酸カリウム（７．７１ｇ）の２２℃のスラリーに１時間を要して添加した。反応混合物を２２℃で２０分間熟成し、次いで水（４００ｍｌ）を３０分間かけて添加した。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成し、生成物を濾過によって収集した。固体状の標題化合物を水（４００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、真空下、４５−５０℃で乾燥した。収量＝１１．４ｇ；　ＨＰＬＣ　ｗ／ｗアッセイ＝９８．１％；　アッセイ収率＝９３．２％；（９７．１Ａ％　ＨＰＬＣプロフィル）。
【００３８】
参考実施例Ｂ
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの代替製造方法
（１）　Ｂ１：　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦを使用する代替方法
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（２．５６ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンパラトルエンスルホン酸塩（１２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｇ）の２１℃のスラリーに１時間を要して添加した。反応混合物を２１−２３℃で３０分間熟成し、次いで水（１２０ｍｌ）を２０分間かけて添加した。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成し、生成物を濾過によって収集した。固体状の標題化合物を水（９６ｍｌ）で洗浄し、風乾し、真空下、５０℃で乾燥した。収量＝９．６５ｇ；単離収率＝９９．７％。
【００３９】
（２）　Ｂ２：　炭酸カリウム／ＤＭＦを使用する代替方法
ＤＭＦ（１３．５ｍｌ）中の３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１．４０ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（２７ｍｌ）中の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンパラトルエンスルホン酸塩（６．７７ｇ）及び炭酸カリウム（１．５５ｇ）の１９℃のスラリーに１時間を要して添加した。反応混合物を１９−２１℃で３０分間熟成し、次いで水（８１ｍｌ）を２０分間かけて添加した。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成し、生成物を濾過によって収集した。固体状の標題化合物を水（５４ｍｌ）で洗浄し、風乾し、真空下、５０℃で乾燥した。収量＝５．３７ｇ；　ＨＰＬＣ　ｗ／ｗアッセイ＝９８．０％；　アッセイ収率＝９６．４％。
【国際公開パンフレット】
2004503543.tif 000021
2004503543.tif 000022
2004503543.tif 000023
2004503543.tif 000024
2004503543.tif 000025
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2004503543.tif 000027
2004503543.tif 000028
2004503543.tif 000029
2004503543.tif 000030
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2004503543.tif 000035
2004503543.tif 000036
2004503543.tif 000037
2004503543.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月13日(2002.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503543.tif 000039
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
2004503543.tif 000040
〔式中、
Ｒ１の各々は独立にＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕のトリアリール−またはトリアルキル−オルトエステルを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004503543.tif 000041
のセミカルバジドまたはその塩と、有機溶媒中で反応させる段階と、
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を収集する段階とから成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物中のＲが水素またはハロメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物中のＲがクロロメチル基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物中のＲ１の各々が同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１の各々がメチル基であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がハロゲン化物塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化物塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法を室温で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2004503543.tif 000042
〔式中、
Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化５】
2004503543.tif 000043
〔式中、
Ｒは前記と同義であり、Ｒ１の各々は独立にＣ１−１０アルキルまたはアリールを表す〕の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004503543.tif 000044
の化合物またはその塩と、有機溶媒中で反応させる段階と、
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を収集する段階とから成る方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物中のＲがクロロメチル基であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物中のＲ１がメチル基であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がハロゲン化物塩の形態であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン化物塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ａ）：
【化７】
2004503543.tif 000045
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、及び、
（４）フェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び、
（７）−ＣＦ３
から成るグループから選択され、
ＺはＣ１−４アルキルを表す〕の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法から成る段階と、所望の式（Ａ）の化合物の合成を完了するために引き続いて行なう１つまたは複数の合成段階とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物が、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンと、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法によって製造された３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとの反応によって製造された、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル−モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
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