(57)【要約】塩酸セチリジンなどの有効成分の効果的なテイスト・マスキングを提供するテイスト・マスキングされた製剤は、同時にさらに望ましい溶解特性を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）少なくとも一つの有効成分と、（２）前記少なくとも一つの有効成分の周りのテイスト・マスキング層とを含有するテイスト・マスキングされた粒子を含むテイスト・マスキングされた製剤であって、前記テイスト・マスキング層は約２％〜約２０％の水溶性ポリマーおよび約８０％〜約９８％の水不溶性ポリマーを含有し、前記水不溶性ポリマーはエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびシェラックからなる群より選択されるものであり、そして前記テイスト・マスキング層の被覆の厚さは前記テイスト・マスキングされた粒子の重量の約２％〜約１００％であり、前記テイスト・マスキングされた製剤は、塩基性ｐＨの水溶液中で約３分間に少なくとも一つの有効成分の約２０％未満を放出し、そして酸性ｐＨで約３０分間に前記少なくとも一つの有効成分の少なくとも約６５％を放出するテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項２】
前記放出が、中性〜塩基性ｐＨの水溶液中で約３分間に少なくとも一つの有効成分の約１６％未満を放出し、そして酸性ｐＨで約３０分間に前記少なくとも一つの有効成分の少なくとも約７５％を放出する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項４】
前記テイスト・マスキング層が、約５〜約１５％の前記水溶性ポリマーおよび約８５〜約９５％の前記水不溶性ポリマーを含有する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項５】
前記テイスト・マスキング層が、約１０〜約１５％の前記水溶性ポリマーおよび約８５〜約９０％の前記水不溶性ポリマーを含有する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項６】
前記テイスト・マスキング層が、テイスト・マスキングされた粒子の重量の約２５〜約１００％設けられている請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項７】
前記テイスト・マスキング層が、テイスト・マスキングされた粒子の重量の約３０〜約１００％設けられている請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項８】
前記有効成分と密着した固体担体をさらに含有する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項９】
前記固体担体が粒子の形状である請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１０】
前記粒子がビーズまたは球体の形状である請求項９のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１１】
粒子が、糖の球体、微結晶性セルロースの球体からなる群より選択される球体の形状である請求項９のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１２】
前記有効成分が、前記固体担体上に結合することを促進させるバインダーをさらに含有する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１３】
前記少なくとも一つの有効成分の水溶性が０．０３ｇ／ｍＬ以上である請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの有効成分の室温における水溶性が少なくとも１．０ｇ／ｍＬである請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの有効成分の室温における水溶性が少なくとも１．５ｇ／ｍＬである請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１６】
前記少なくとも一つの有効成分の室温における水溶性が少なくとも１．６ｇ／ｍＬである請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの有効成分が、塩酸セチリジンおよびプソイドエフェドリンからなる群より選択される請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１８】
前記バインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、セルロース素材、アルギン酸およびその塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、グアールガム、多糖酸、ベントナイト、糖、および転化糖からなる群より選択される請求項１２のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項１９】
セルロース素材がメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース・ナトリウムである請求項１６のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項２０】
前記製剤がさらに少なくとも一つの薬学的に許容され得る賦形剤を含有する請求項１のテイスト・マスキングされた製剤。
【請求項２１】
（１）少なくとも一つの有効成分と、（２）前記少なくとも一つの有効成分の周りのテイスト・マスキング層とを含有するテイスト・マスキングされた粒子を含むテイスト・マスキングされた製剤であって、前記テイスト・マスキング層は約２％〜約２０％の水溶性ポリマーおよび約８０％〜約９８％の水不溶性ポリマーを含有し、前記水不溶性ポリマーはエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびシェラックからなる群より選択されるものであり、そして前記テイスト・マスキング層は、前記テイスト・マスキングされた粒子の重量の少なくとも１０％であり、前記テイスト・マスキングされた製剤は、塩基性ｐＨの水溶液中で約３分間に少なくとも一つの有効成分の約２０％未満を放出し、そして酸性ｐＨで約３０分間に前記少なくとも一つの有効成分の少なくとも約６５％を放出するテイスト・マスキングされた製剤を含む医薬処方剤。
【請求項２２】
請求項２１の医薬処方剤であって、前記医薬処方剤が、口内で崩壊する錠剤、口内で崩壊するカプセル、ソフトゲルカプセル、カプレット、徐放性カプセル、およびチュアブル錠からなる群より選択される医薬処方剤。
【請求項２３】
さらに、少なくとも一つの薬学的に許容され得る賦形剤を含有する請求項２１の医薬処方剤。
【請求項２４】
さらに、バインダー、増量剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、色素、溶媒、臭気吸着剤または臭気吸収剤を含有する請求項２２の医薬処方剤。
【請求項２５】
前記薬学的に許容され得る賦形剤を、医薬処方剤の重量の約５％〜約９０％用いる請求項２１の医薬処方剤。
【請求項２６】
少なくとも一つの有効成分が、投与量あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ存在する請求項２１の医薬処方剤。
【請求項２７】
少なくとも一つの有効成分が、投与量あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ存在する請求項２６の医薬処方剤。
【請求項２８】
少なくとも一つの有効成分が、投与量あたり約４ｍｇ〜約２００ｍｇ存在する請求項２６の医薬処方剤。
【請求項２９】
前記テイスト・マスキング層が、前記テイスト・マスキングされた粒子の重量の約１０％〜約１００％である請求項２６の医薬処方剤。
【請求項３０】
少なくとも一つの有効成分が、投与量あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ存在する請求項２５の医薬処方剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする２００１年５月３１日に出願された米国仮出願第６０／２９４，９３８号および２００１年６月１日に出願された米国仮出願第６０／２９５，００２号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
多くの場合、製剤化される有効成分は不快な味を感じさせる。唾液中での有効成分の溶解性が高くなるのにしたがって、その不快な味が強くなる。
【０００３】
テイスト・マスキングを利用した多種多様な方法および処方が広く存在する。これらには、香料、甘味料、発泡系および種々の被覆方法を用いることが含まれる。しかしながら、多くの場合、特定の薬剤、特に塩酸セチリジンなどの抗ヒスタミン薬については、従来のテイスト・マスキング方法は役に立たないことが分かっている。
【０００４】
特定の例では有効な他の従来のテイスト・マスキング方法は、患者の口内および／または胃内での溶解時間が悪くなる可能性がある。したがって、このような方法は、口内で迅速に分解する経口剤および摂取後迅速に有効成分が放出されることを意図するような他の剤形の需要に適合することはないだろう。
【０００５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、エチルセルロースなどの、修飾を受けたセルロースおよびセルロースの混合物を用いて、腸溶性の被膜ならびに有効成分の放出をコントロールできる被膜を作製してきた。これらの被膜のいくつかは、テイスト・マスキングでも用いられている。
【０００６】
しかしながら、単一の被膜の層としてセルロースを用いてでさえ、塩酸セチリジンなどの特に不快な味の水溶性有効成分を含有する、口内で崩壊する特定の錠剤のテイスト・マスキングを行うことには役立たなかった。したがって、効果的なテイスト・マスキングと、有効成分の良好な放出特性、特に塩酸セチリジンなどの高水溶性薬剤を一緒に用いる際の放出特性の両者を提供する被膜の必要性は、依然として存在する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の一つの態様は、口内での有効成分の放出を減少させるかまたは解消させ、さらに胃で見られるような酸性条件ではその有効成分を迅速に放出するようなテイスト・マスキングされた製剤（formulation）に向けられる。これらの製剤には、（ａ）所定の量の粒子状有効成分と、（ｂ）その粒子状有効成分を被覆する少なくとも一つの被膜の層とを含有するテイスト・マスキングされた粒子が含まれる。
【０００８】
これらのテイスト・マスキングされ、被覆された有効成分粒子を単独で用いて、または他の有効成分および／または薬学的に許容され得る賦形剤と混合して用いて、テイスト・マスキングされた製剤を作製すればよい。本発明の他の態様は、テイスト・マスキングされた製剤を調製する方法、これらの製剤を用いる方法ならびにテイスト・マスキングされた製剤そのものを包含する。
【０００９】
本発明のテイスト・マスキングされた製剤では、口内で通常見られる条件における放出速度が遅いこと、たとえば、塩基性条件で３分間以内に製剤中の有効成分の２０％未満を放出すること、そして胃内で通常見られる条件における放出速度が速いこと、たとえば、酸性ｐＨで３０分間以内に製剤中の有効成分の少なくとも６５％を放出することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、テイスト・マスキングされた粒子を含有するテイスト・マスキングされた製剤を提供する。テイスト・マスキングされた粒子は、（１）少なくとも一つの粒子状有効成分と、（２）その少なくとも一つの有効成分の周りの少なくとも一つのテイスト・マスキング層とを含有する。このテイスト・マスキング層は、所定の量の水溶性ポリマーおよび所定の量の水不溶性ポリマーを含有する。ここで、このテイスト・マスキングされた製剤は、中性〜塩基性ｐＨの水溶液中で約３分間に少なくとも一つの有効成分の約２０％未満を放出し、そして酸性ｐＨで約３０分間に、この少なくとも一つの有効成分の少なくとも約６５％を放出する。二つ以上の層を用いて有効成分を被覆する場合は、次いで、少なくとも外側の層がこのような特性を有することが好ましい。あるいは、組み合わせて用いる場合の層がこのような特性を有することになる。このような例では、テイスト・マスキング層のそれぞれが口内での有効成分の放出を遅延させ、そして胃内またはその中で見られるような条件下で迅速に放出させるという特性を有することになり、そしてテイスト・マスキング層のそれぞれが、たとえ用いる特定の材料および／またはそれらの組成比が層ごとに異なっていても、水溶性素材および水不溶性素材の混合物を含むことになる。テイスト・マスキングを意図しない他の層、たとえばスペーサー層、すなわちテイスト・マスキングの被膜と有効成分との間の反応を防止する層を設けることも可能である。少なくとも存在する限り、本明細書に定義されるテイスト・マスキング層は存在する。このテイスト・マスキングされた製剤は、塩基性ｐＨで約３分間に少なくとも一つの有効成分の約１６％未満を放出することが好ましく、約１０％未満を放出することがより好ましく、そして酸性ｐＨで約３０分間に、この少なくとも一つの有効成分の少なくとも約７５％を放出することが好ましく、少なくとも約８５％を放出することがより好ましい。
【００１１】
本発明の一つの好ましい実施形態において、有効成分は粒子の形状である。本明細書で用いられるように、「有効成分粒子」、「粒子状有効成分」などには、有効成分単独の粒子、粉末、吸着剤、顆粒、ビーズ、または球体が包含され、有効成分が、粒子、粉末、吸着剤、顆粒、ビーズ、または球体の形状の固体担体と存在したり、組み合わさったり、吸着したり、または被覆していることが好ましいが、これらに限定されるものではない。球体が好ましく、糖の球体、微結晶性セルロースの球体などの球体が特に役立つ。固体担体を用いる場合、その平均直径は約５μｍ〜約２８０μｍが好ましく、約１００μｍ〜約２００μｍがより好ましい。一般的に、有効成分の全量が層を形成したり、吸収されたり、吸着されたりまたはそこに添加されるのに十分な量の固体担体粒子を供給する。有効成分と固体担体との重量比は、約２：１〜約１：２０が好ましく、約１．５：１〜約１：１０がより好ましく、１．２：１〜約１：５がさらに好ましい。
【００１２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、有効成分が固体担体を被覆することを促進させるために、バインダーを含有させることが可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース素材、アルギン酸およびその塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、グアールガム、多糖酸、ベントナイト、糖、ならびに転化糖などからなる群より選択されるバインダーが好ましい。一般的に、有効成分の全量が固体担体に付着することを促進するのに十分な量のバインダーを提供する。被覆された有効成分粒子の重量の約５％までをバインダーが構成することが可能であり、好ましくは約２％まで、より好ましくは約１％までである。
【００１３】
好ましい実施形態において、（単数または複数の）テイスト・マスキング層は、テイスト・マスキング層の全体の重量に基づく約２％〜約２０％の水溶性ポリマーと、約８０％〜約９８％の水不溶性ポリマーとを有する。約５％〜約１８％の水溶性ポリマーと約８２％〜約９５％の水不溶性ポリマーとを有することが好ましい。テイスト・マスキング層は、約８％〜約１５％の水溶性ポリマーと約８５％〜約９２％の水不溶性ポリマーとを含むことがより好ましい。本出願において用いることが検討される、好ましい水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーとして、「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）」として市販されていることが知られているＨＰＭＣを選択することが、特に好ましい。本出願において用いることが検討される、好ましい水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびシェラック（shellac）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水不溶性ポリマーとして、「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）」として市販されていることが知られているエチルセルロースを選択することが、特に好ましい。（単数または複数の）テイスト・マスキング層が有効成分粒子の表面を被覆して、「被覆された有効成分粒子」が作製される。
【００１４】
本発明における（単数または複数の）被膜の層の厚さまたは組成は、特に限定されない。被膜の層が、所望のテイスト・マスキングおよび所望の溶解特性といった性能基準を満たす限り、水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーのあらゆる厚さおよびあらゆる組み合わせを使用することが可能である。通常、被膜の層の厚さをウェイトゲインという形で定義することが可能である。たとえば、被膜の層の厚さが３０％を、あらゆる固体担体、バインダーまたは他の薬学的に許容され得る賦形剤を含む有効成分粒子の、少なくとも一つのテイスト・マスキング層を用いての被覆による３０％のウェイトゲインと呼ぶ。（単数または複数の）テイスト・マスキング層の厚さは一般的に約２％〜約１００％である。約５％〜約９０％の厚さが好ましく、約１０％〜約８０％の厚さがより好ましく、そして約１５％〜約５０％の厚さが特に好ましい。あるいは、（単数または複数の）テイスト・マスキング層の厚さを、テイスト・マスキングされた粒子中の被膜のパーセンテージという形で表現することが可能である。これらの二つの選択的な膜厚の表現を、一方から他方に容易に変換することが可能である。膜厚の上限は、それが持ち得る薬剤の溶解性の効果と、価格、重量、サイズ、体積などなどの実務上の検討事項とに影響を受けることが理解される。膜厚の下限は、そのテイスト・マスキングの能力によって強く影響を受ける。有効成分粒子の表面の全体を十分に覆うような被膜が好ましい。水溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーに加えて、テイスト・マスキング層が他の成分を含有することも可能である。
【００１５】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、被覆された有効成分粒子は、少なくとも一つの有効成分の８０％までを含み、好ましくは約０．５％〜約５０％を含み、より好ましくは約２％〜約３５％を含む。
【００１６】
本発明のテイスト・マスキングされた製剤の有利な点は、高水溶性薬剤、特に塩酸セチリジンのテイスト・マスキングを効果的に行うことが可能である点と、そしてそれと同時に、酸性溶媒中、通常は患者の胃中における、有効成分の迅速な溶解性が与えられる点にある。
【００１７】
「効果的にテイスト・マスキングを行う」という用語、および同様の用語は、所定の時間内に、患者の口内で少なくとも有効成分の大部分が溶解するのを防ぐために十分な方法で、その有効成分を被覆することを意味する。被覆の性質は、特定の有効成分の溶解性、有効成分の味およびテイスト・マスキングの効果の所望のレベルなどの因子に依存して変化することだろう。好ましい実施形態において、「効果的にテイスト・マスキングを行う」ためには、塩基性ｐＨ（たとえば口中）の下で、３分間に製剤中の有効成分の約２０％未満を放出し、そして酸性ｐＨで３０分間以内に有効成分の少なくとも約６５％を放出するように、有効成分を被覆することが必要である。
【００１８】
本明細書で用いられるように、塩基性ｐＨには、約６．０と同程度の低ｐＨが含まれ、そして酸性ｐＨには、６．０未満のｐＨが含まれる。
【００１９】
「高水溶性」という用語は、室温の水溶液中で、製剤中の有効成分が少なくとも約０．０５ｇ／ｍＬの溶解性を示すことを意味し、少なくとも約１．０ｇ／ｍＬが好ましく、少なくとも約１．５ｇ／ｍＬがより好ましく、そして少なくとも約１．６ｇ／ｍＬが特に好ましい。「室温」という用語は、通常約１０℃〜約３０℃を意味し、約１５℃〜約２５℃が好ましい。
【００２０】
テイスト・マスキングの必要性の有無にかかわらず、医薬品としてのあらゆる有効成分について本発明を用いることができる。しかしながら、根本的な有効成分がテイスト・マスキングを必要としない場合、本発明の追加工程に頼る必要はないかもしれない。患者の口内でかなりの有効成分がさらされた場合は容認できないような、特にひどい味の薬剤、たとえば塩酸セチリジンについては、本発明は特に価値がある。
【００２１】
あらゆる操作の理論と結合させる意図は無くても、少なくとも二つの変数、すなわち被膜中の水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの重量比と膜厚によって、溶解特性が影響を受けると考えられている。溶解特性に影響を与え得る他の変数としては、有効成分の溶解性、担体の直径、そして錠剤として用いるなら、錠剤のサイズ、錠剤の硬度、被覆された有効成分粒子の比表面積、用いる材料などが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いられるように、「有効成分」としては、約０．０３ｇ／ｍＬ以上の水溶性を示すものが挙げられる。本発明に基づく有効成分は、以下の医薬品としてのあらゆる有効成分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。すなわち、人工妊娠中絶薬／妊娠妨害薬、ａｃｅ−阻害剤、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、嫌酒薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アナボリックステロイド、中枢神経興奮薬、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、食欲抑制薬、制酸薬、駆虫薬、にきび治療薬、抗アレルギー性物質、抗脱毛薬、抗アメーバ薬、抗男性ホルモン、抗狭心症薬、不整脈治療薬、動脈硬化治療薬、関節炎治療薬／抗リウマチ薬、ぜん息治療薬、抗菌剤、抗菌性添加剤、抗生物質、抗ガン剤、胆石除去剤、抗コレステロール剤、抗コリン作用薬、抗凝血剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、解毒剤、抗ジスキネシア薬、抗湿疹剤、鎮吐剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗線維症剤、膨満感治療剤、抗真菌剤、緑内障薬、抗ゴナドトロピン、痛風治療剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、高コレステロール症治療薬、抗高脂血症薬、高脂血症用薬、抗高リン酸血症薬、抗高血圧薬、甲状腺機能亢進治療剤、抗低血圧薬、甲状腺機能低下治療剤、抗感染薬、抗炎症薬、抗癩菌薬、抗白血病薬、抗高脂血症剤、抗マラリア薬、抗躁病薬、メトヘモグロビン尿症治療薬、片頭痛治療薬、抗真菌剤、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、抗腫瘍薬添加物、好中球減少症治療薬、骨粗しょう症治療剤、パジェット病治療剤、パーキンソン症候群治療剤、抗ぜん動薬、褐色細胞腫治療剤、抗ニューモシスティス剤、前立腺肥大治療剤、抗原虫薬、かゆみ止め、乾癬治療剤、抗精神病薬、解熱薬、抗リウマチ薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐薬／消毒薬、鎮痙薬、駆梅薬、血小板減少症治療剤、抗血栓剤、抗結核薬、抗ガン剤、鎮咳薬、潰瘍治療剤、尿結石治療剤、抗蛇毒素、めまい治療剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収れん薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、β遮断薬、骨吸収阻害剤、徐脈薬、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、カルシウム調節因子、カルシウムの補充物、ガンの化学療法、毛細血管保護剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、心臓抑制薬、強心剤、下剤、ＣＣＫ拮抗薬、中枢興奮薬、脳血管拡張薬、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、胆石除去剤、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ再活性化薬、ＣＮＳ興奮薬、認識力活性化剤、避妊薬、眼圧調整剤、変換酵素阻害剤、冠拡張薬、細胞保護剤、創傷清拭剤、うっ血除去薬、脱色素剤、疱疹状皮膚炎抑制剤、診断薬、消化剤、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、ドーパミン受容体拮抗薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素の補因子、酵素誘導剤、エストロゲン、エストロゲン拮抗薬、去痰薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、胃液および膵液分泌刺激剤、胃プロトンポンプ阻害剤、胃液分泌阻害剤、消化管運動改善剤、糖質コルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、性腺刺激成分、抗痛風薬、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血剤、血液製剤、溶血剤、止血剤、ヘパリン拮抗薬、肝臓保護剤、ヒスタミンＨ1受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬、ＨＩＶプロテイナーゼ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、催眠薬、低コレステロール血症治療剤、脂質低下薬、アヘン興奮成分、免疫調節剤、免疫抑制剤、イントロピック剤、インシュリン感作物質、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下薬／下剤、ロイコトリエン拮抗薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作用薬、抗脂肝剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エリテマトーデス抑制剤、メジャートランキライザー、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド、マイナートランキライザー、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解薬、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬性鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鼻づまり治療薬、抗精神病薬、神経筋遮断薬、神経保護薬、向知性薬、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド鎮痛薬、経口避妊薬、卵巣ホルモン、分娩促進薬、副交感神経興奮薬、殺シラミ薬、ペプシン阻害剤、末梢血管拡張剤、ぜん動促進剤、染料、血漿増量剤、カリウムチャンネル活性化剤／オープナー、昇圧薬、プロゲストゲン、黄体刺激ホルモン阻害剤、プロスタグランジン／プロスタグランジン類似体、プロテアーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、肺表面活性剤、５α−レダクターゼ阻害剤、補充剤／栄養補助食品、呼吸促進薬、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、疥癬虫撲滅薬、硬化薬、鎮静薬／催眠薬、鎮静剤、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン取込阻害剤、骨格筋弛緩剤、ソマトスタチン類似体、鎮痙薬、便の軟化剤、サクシニルコリンの共同薬、交感神経興奮剤、血栓溶解剤、トロンボキサンＡ2トロンボキサン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ2シンテターゼ阻害剤、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、甲状腺刺激ホルモン、早産防止薬、局所保護剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トランキライザー、紫外線遮蔽剤、尿酸排泄薬、血管拡張薬、血管収縮薬、血管保護薬、ビタミン／ビタミン源、外傷治療薬、ウィルソン病治療薬、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。アシクロビル、オーラノフィン、ブレチリウム、シタラビン、ドキセピン、ドキソルビシン、ヒドララジン、ケタミン、ラベタロール、メルカプトプリン、メチルドパ、ナルブフェン、ナロゾン、ペントキシフィリン、ピリドスチグミン、テルブタリン、ベラパミル、ブセレリン、カルシトニン、シクロスポリン、オキシトシンおよびヘパリンからなる群より選択される薬剤が好ましい。より好ましい有効成分は、抗ヒスタミン薬の塩酸セチリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プソイドエフェドリンである。
【００２３】
一般的に、公知の製薬学の原則にしたがって、それぞれの製剤に組み込まれる所定の量の有効成分を選択してもよい。「製剤（formulation）」とは、最終的には一つの包括的な処方剤（dosage form）に組み込まれる、ある量の有効成分とある量の薬学的に許容され得る賦形剤が互いに混ぜ合わさったものを意味する。一般的に、組み込まれる有効成分の量は薬学的に効果的な量である。「薬学的に効果的な量」とは、必須のまたは所望の治療反応を導き出すのに十分な有効成分の量すなわち分量である。換言すれば、患者に投与した場合に、測定可能な程度の生物学的反応を導き出すのに十分な量である。当然のことながら、使用される有効成分の量を大きく変更することが可能である。投与量の規模、要求される他の成分、身長、年齢、体重、性別、患者の状態、患者の病状、および、たとえば単回投与を構成する錠剤の数に依存する。通常、それぞれの処方剤について、有効成分の存在量は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり得、約１ｍｇ〜約５００ｍｇが好ましく、および約４ｍｇ〜約２００ｍｇがより好ましい。同様に、これらの製剤において用いられる、薬学的に許容され得る賦形剤は、従来よりありきたりの量を用いることができる。通常、薬学的に許容され得る賦形剤の量は、処方剤（薬学的に許容され得る賦形剤および被覆された有効成分粒子）の重量に基づく約５％〜約９０％であってよい。より好ましくは、当該薬学的に許容され得る賦形剤は１０％〜５０％存在してもよい。
【００２４】
有効成分を、任意の粒子状の形状で、たとえば、粉末、結晶、アモルファス粒子、顆粒、スフェロイド粒子、凝集体、液体カプセル、固体粒子に吸着された液体などで用いてもよい。さらにこれらは、粉末、吸着剤、顆粒、ビーズ、球体などの固体担体を含んでもよい。一旦所望の量の有効成分を選択すれば、その量の有効成分を固体担体上に十分添加することが可能となる量の固体担体が選択され、与えられる。
【００２５】
二つ以上の有効成分が、一つ以上の層中に含まれていてもよい。流動床での被覆、コーティングパンでの被覆、吹き付けによる被覆、吹き付けて凝固させることによる被覆、またはコアセルベーションによる被覆などのプロセスを介して、ビーズ上に、有効成分を添加するか、または好ましくは均一に層を形成させるかもしくは沈着させる。テイスト・マスキング層を形成させる前に、有効成分の層を乾燥させることが好ましい。
【００２６】
次いで、有効成分の層をテイスト・マスキング層で覆ったり、有効成分の層にそれを吸収させたり、またはそれを吸着させて、有効成分の層を十分かつ完全に取り囲むことになろう。水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとを混合して、テイスト・マスキング層を調製することができる。所望の溶解特性を達成させるだけではなく、効果的なテイスト・マスキングが行われるように、水溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの量を選択する。
【００２７】
テイスト・マスキングされた製剤および少なくとも一つの薬学的に許容され得る賦形剤から、種々の処方剤を調製することができる。このような賦形剤としては、バインダー、増量剤、潤滑剤、発泡剤および／または非発泡性崩壊剤、高性能崩壊剤、色素、溶媒、臭気吸着剤または吸収剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに薬学的に許容され得る賦形剤には、エイチ・キッベ（Ｈ．Ｋｉｂｂｅ）著、医薬用賦形剤ハンドブック（ＨａｎｄＢｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、第３版に開示されたものが挙げられる。この内容は、ここに参照によって許容される程度まで取込まれる。「処方剤（dosage form）」には、口内で崩壊する錠剤またはカプセル、ソフトゲルカプセル、カプレット、徐放性カプセル、チュアブル錠などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。公知の技術を用いて、これらの処方剤を調製することができる。さらに、崩壊剤、バインダー、潤滑剤などの追加の成分を処方剤に添加することができる。通常、薬学的に許容され得る賦形剤を、処方剤（薬学的に許容され得る賦形剤および被覆された有効成分粒子）の重量に基づく約５％〜約９０％用いることが可能である。当該薬学的に許容され得る賦形剤の１０％〜５０％が存在することが好ましい。
【００２８】
上記のコンセプトを実証するために、種々の実験を行って様々な製剤の溶解特性を測定した。しかしながら、これらの例は、本発明の特定の好ましい実施形態のさらなる説明を意図するものであり、形はどうであれ本発明の本質を限定するものではなく、または記載された特定の有効成分、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、バインダー、調製品および試験方法に限定するものでもなく、あるいは本発明だけを実施するために使用するはずの他のパラメータを制限するものでもない。したがって、たとえば、水溶性の薬剤の態様を全体として説明するためにセチリジンを用いたことは、ただ単なる説明目的であり、本発明を制限するものとして解釈するべきではない。
【００２９】
さらに、本発明の種々の態様を記載したりまたは権利として要求する、たとえば、特性、測定単位、条件、物質の状態またはパーセンテージの特定の組み合わせに代表される、明細書または明細書のパラグラフに列挙されたあらゆる数値範囲は、ここに参照によって、明白に文字通り受け入れられることを意図するものであり、またはそうでなければ、かかる数値範囲は、そのように列挙されたあらゆる範囲内を包含する数値または範囲の下位のあらゆるセットを含むこのような範囲内の任意の数値を意図するものである。変数の修飾語句として、または変数と連動して「約」という用語が用いられる場合、そこに開示された数値および範囲には柔軟性があることを意味することを意図し、そして、当業者であれば、範囲外のまたは単一の数値とは異なる温度、濃度、量、体積および特性を用いて本発明を実施することによって、所望の結果、すなわちテイスト・マスキングされた製剤およびそのような製剤の調製方法ならびにその使用を達成できることを意図する。
【実施例１】
【００３０】
［セチリジン製剤の調製］
（１）２０．４ｇの塩酸セチリジン、２．９ｇのポリビニルピロリドンおよび５．８ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する工程、（２）流動床のコーターを用いて、５０ｇの、直径２３０μｍの微結晶性セルロースの球体表面を、工程（１）の混合物で被覆し、次いで乾燥させる工程、（３）１８ｇのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）社製のエチルセルロース、ロット番号Ｅ７１９０１０）と２．０ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）（カラーコン社製のＨＰＭＣ、ロット番号ＹＦ１１９０５３）とを混合する工程、および（４）工程（２）のセチリジン被覆微結晶性セルロースの球体表面上に、工程（３）の混合物を被覆する工程によって、本発明の基準を満足させる、セチリジンを含有するテイスト・マスキングされた粒子を調製した。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
本発明に基づくテイスト・マスキングされた粒子の別のバッチを、次のようにして作製した。
【００３３】
ビーズをセチリジンで被覆することによって、５００ｇのセチリジン層が設けられたビーズを調製した。２５％の固体分を含む４５０ｇのＳｕｒｅｌｅａｓｅ・クリアーと１２．５ｇのＯｐａｄｒｙとを、３７０．８ｇの水と一緒に混合して、８３３．３ｇの被覆用溶液も調製した。次いで、この被覆用溶液で、５００ｇのセチリジン層が設けられたビーズ表面を被覆する。そしてこの被覆されたビーズを乾燥させた。５００ｇのセチリジン層が設けられたビーズ上の８３３．３ｇの被覆用溶液は、約２０％の膜厚に相当する。
【実施例２】
【００３４】
［８０％の水不溶性ポリマーおよび２０％の水溶性ポリマーの混合物を含む被膜が、セチリジンをテイスト・マスキングしたものに与える効果についての試験］
実施例１に記載された方法とほぼ同じ方法によって、セチリジンの製剤を調製した。加えて、被覆されたビーズを圧縮して錠剤とした。この錠剤のサイズは３００ｍｇ、および３／８インチである。この錠剤は、２３．６％の被覆された薬剤、約５６％のマンニトール、５％のアスパルテーム、５％のクロスポビドン、３％の微結晶性セルロース、２％のクエン酸、３％の炭酸水素ナトリウム、０．４％の香料、０．４％の色素、０．３％の二酸化ケイ素、そして１．５％のステアリン酸マグネシウムを含有する。この錠剤の硬度は約３０ニュートンである。被覆された球体を圧縮してなる錠剤の溶解性の試験を行った。米国薬局方のパドル法にしたがって、ｐＨ７．３およびｐＨ２．０の両者についての溶解性を検討した。米国薬局方の溶解装置２（ＵＳＰ２４：１９４２）を参照すること。溶解用の溶媒の量を９００ｍＬとした。これらの製剤の溶解性試験の結果を、表２にリストアップする。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
表２は、膜厚が異なり、そして８０％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース）および２０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣ）をこの割合で含む被覆された球体に由来する錠剤についての溶解性の実験結果を示す。それぞれの膜厚に関して、塩基性（ｐＨ７．３）条件および酸性（０．０１ＮのＨＣｌ、ｐＨ２．０）条件の両方についての時間および溶解％が報告されている。これらの膜厚のそれぞれは、中性〜塩基性ｐＨの水溶液中で３分間に有効成分の２０％未満を放出し、そして酸性ｐＨで３０分間に有効成分の約６５％を放出するという基準を満足させる。
【実施例３】
【００３７】
［８５％の水不溶性ポリマーおよび１５％の水溶性ポリマーの混合物を含む被膜が、セチリジンをテイスト・マスキングしたものに与える効果についての試験］
セチリジンの製剤もやはり、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの割合以外は実施例２と同じ方法によって調製した。これらの製剤の溶解性試験の結果を、表３にリストアップする。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
表３は、膜厚が異なり、そして約８５％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース）および約１５％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣ）をこの割合で含む被覆された球体に由来する錠剤についての溶解性の実験結果を示す。それぞれの膜厚に関して、塩基性（ｐＨ７．３）条件および酸性（０．０１ＮのＨＣｌ）条件の両方についての時間および溶解％が報告されている。表３中のデータを再検討したところ、三種のすべての膜厚は性能基準を満足させることが明らかとなる。
【実施例４】
【００４０】
［９０％の水不溶性ポリマーおよび１０％の水溶性ポリマーの混合物を含む被膜が、セチリジンをテイスト・マスキングしたものに与える効果についての試験］
セチリジンの製剤を、水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの割合以外は実施例２と同じ方法によって調製した。これらの製剤の溶解性試験の結果を、表４にリストアップする。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
表４は、膜厚が２０％および２５％であって、そして約９０％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース）および約１０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣ）をこの割合で含む被覆された錠剤についての溶解性試験の結果を示す。それぞれの膜厚に関して、塩基性（ｐＨ７．３）条件および酸性（０．０１ＮのＨＣｌ）条件の両方についての時間および溶解％が与えられている。表４中のデータから、試験を行った二種の膜厚について、両方とも望ましい溶解特性が得られること、さらに同時により望ましいテイスト・マスキング効果が提供されることが明らかとなる。
【００４３】
本発明の原理、好ましい実施形態および操作の仕方を上記の明細書に記載した。しかしながら、本明細書で保護しようとする発明は、開示した粒子状の形状に限定されるものとみなすべきではない。というのも、これらを、制限するものとみなすのではなく、むしろ実例とみなすべきだからである。当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく変形物および修正物を作製することができよう。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明を医薬品のテイスト・マスキングに適用することが可能である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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