(57)【要約】患者の内皮活性を非侵襲的に評価し特に内皮機能不全の症状の存在を示す方法及び装置であって、患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の動脈血流を閉塞し；その閉塞圧力を予め定められた期間保持し；その予め定められた期間が経過した後、該閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；患者の腕又は脚部に閉塞圧力をかける前とかけた後、該腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について指プローブにより監視し；次いで末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価することよる方法及び装置。特に重要な利点が、閉塞カフが監視指プローブを受け入れる患者の指に患者の心臓に対して近接した側に取り付けられるとき、及び血管床に固有のシフトを補償するために基準指プローブが閉塞圧力により影響を受けない別の指に取り付けられるときに得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の内皮活性を非侵襲的に評価し特に内皮機能不全の症状の存在を示す方法であって：
患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の動脈血流を閉塞し；
前記閉塞圧力を予め定められた期間保持し；
前記予め定められた期間が経過した後、前記閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；
患者の腕又は脚部に前記閉塞圧力をかける前とかけた後、前記腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視し；
次いで前記末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価し特に内皮機能不全症状の存在を示すこと
を含んでなる方法。
【請求項２】
指にはめられて、静脈に血液が貯留するのを防止しかつ動脈壁の張力を軽減するために充分高いが動脈を閉塞するほどに高くない非閉塞圧力を指の外部末端にかけながら指を通じて末梢動脈の拍動流量を測定する監視指プローブによって、末梢動脈の緊張の変化について、患者の腕又は脚部の前記指が監視される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記閉塞圧力を、前記監視指プローブの位置に関し、患者の心臓に対して近接してかける請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記閉塞圧力を、前記監視指プローブの中から前記監視指プローブをはめられている患者の指にかける請求項２に記載の方法。
【請求項５】
基準の指プローブを、閉塞圧力を受けていない患者の腕又は脚部の指に当てがってその指の中の末梢動脈の拍動流量の変化を測定し、前記変化を利用して、血管床に固有の局所または全身性原因の末梢動脈緊張の及び／又は閉塞が原因の痛みを伴うストレスによる交感神経系の活性に関する自発的な短期間のシフトを補償するため、監視指プローブによって測定された変化を修正する請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記基準指プローブは、閉塞カフを受けかつ前記監視指プローブを取り付けられた腕又は脚部の反対側の腕又は脚部の指にはめられる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記基準指プローブは、監視指プローブを取り付けられているのと同じ腕又は脚部であるが異なる指に取り付けられている請求項５に記載の方法。
【請求項８】
基準ベースライン振幅に対する末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅の測定値の大きさを患者の内皮活性を評価する際に使用する請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記基準ベースライン振幅は、監視指プローブを受ける指を局所加熱した後の末梢動脈拍動流量のベースライン振幅の最大値を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記基準ベースライン振幅は、監視指プローブを受ける指を局所冷却した後の末梢動脈拍動流量のベースライン振幅の最小値を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記基準ベースライン振幅は、末梢血管の拡張もしくは収縮を誘発することが知られている薬剤を患者に投与した後の末梢動脈拍動流量を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
患者の身長は、患者の内皮活性を評価する際の補正因子として利用される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
閉塞された後、末梢動脈拍動流の脈拍伝搬速度を前記監視指プローブにより測定して、前記基準指プローブが測定した脈拍伝搬速度と比較し、その比較結果も、患者の内皮活性を評価するのに利用する請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、基準指プローブを取り付けられかつ閉塞圧力を受けていない対応する指の末梢動脈拍動流の脈拍との時間差を測定することによって測定される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、患者のＥＣＧ波の脈拍との時間差を測定することによって測定される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
閉塞を解除した後、血液流再開の開始時間が測定され、数秒以上の長い時間は内皮機能不全を示す請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブによる測定値は、閉塞圧力が除かれた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値について決定し、監視指プローブ測定値の比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割ることによって修正される請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記監視指プローブは、閉塞圧力が患者の腕又は脚部の前記予め定められた部分にかけられたときを示すために使用され、それは前記監視指プローブが前記指の拍動容積流を測定しないときに示される請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記監視指プローブはフィードバック信号を提供するために利用され前記閉塞圧力の適用を制御する請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
患者の内皮活性の評価は患者が眠っている間になされる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
患者の腕又は脚部の前記指は指プローブによって監視される請求項１に記載の方法であって：
指の最も遠位の先端を含む指の遠位末端の予め定められた長さを受け入れる管状ソケット；
指の最も遠位の先端及びその先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、最も遠位の先端を含む指の遠位部分を受け入れ、指の遠位部分及びその最も遠位の先端における静脈の血液貯留を防ぐ末端シンブル；
指の最も遠位の先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、指の静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を防ぐために静脈止血帯として機能する少なくとも一つの圧力カフ；
前記管状ソケットに受け入れられたとき指の遠位末端のまわりに静圧フィールドをかけるための圧力源であって、前記静圧は指の遠位末端での静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を実質的に防ぎ、指の中の動脈の負荷を部分的に軽減するが動脈を閉塞しないのに充分であり；
空気圧以上の圧力をかけられているときに前記指プローブから前記指が放出されるのを防ぐ手段；及び血圧波と同時に起こる指の遠位末端の変化を測定する測定装置
を含む方法。
【請求項２２】
閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブから導かれた測定値は、閉塞圧力がかけられた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値に対して決定し、監視指プローブ測定値の前記計算された比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割り；
次いで、生じた比に末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅測定値の大きさに基づく補正係数を掛けることによって修正される請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記補正係数は、患者の内皮活性を評価する際に使用される末梢動脈拍動流量測定値のベースライン信号振幅測定値の大きさに基づく、又は末梢動脈拍動流量測定値のベースライン信号振幅測定値の大きさは基準ベースライン振幅に対して用いられる；
及び、前記基準べースライン振幅は、監視指プローブを受け入れる指を局所冷却した後、末梢動脈拍動流のベースライン振幅の最小値を測定すること、又は監視指プローブを受け入れる指を局所加熱した後、末梢動脈拍動流のベースライン振幅の最大値を測定すること；又は監視指プローブを受け入れる指を予め定められた温度まで局所加熱又は冷却した後末梢動脈拍動流のベースライン振幅を測定することによって生成される；
又は、前記基準ベースライン振幅は、末梢血管の拡張又は収縮を誘発することが知られている薬剤を患者に投与した後の末梢動脈拍動流量を測定することによって生成される；
及び、任意の前記基準ベースライン振幅値は、血液流の閉塞の前又は血液流閉塞を解除した後のある時点で導かれる方法。
【請求項２４】
内皮活性を評価するのに利用される前記検出される変化は閉塞圧力の除去後の動的信号タイムコースの変化を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
患者の内皮活性を非侵襲的に評価し特に内皮機能不全の症状の存在を示す装置であって：
患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の血流を予め定められた期間閉塞する閉塞カフ；
患者の腕又は脚部に前記閉塞圧力をかける前とかけた後、前記腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視する監視指プローブ；
及び、前記末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価し、特に内皮機能不全症状の存在を示すプロセッサ
を含んでなる装置。
【請求項２６】
前記監視指プローブは、静脈に血液が貯留するのを防止しかつ動脈壁の張力を軽減するために充分高いが動脈を閉塞するほどに高くない非閉塞圧力を指の外部末端にかけながら前記指を通じて末梢動脈の拍動容積を時間の関数として測定する請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記監視指プローブが：
指の最も遠位の先端を含む指の遠位末端の予め定められた長さを受け入れる管状ソケット；
指の最も遠位の先端及びその先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、最も遠位の先端を含む指の遠位部分を受け入れ、指の遠位部分及びその最も遠位の先端における静脈の血液貯留を防ぐ末端シンブル；
指の最も遠位の先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、指の静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を防ぐために静脈止血帯として機能する少なくとも一つの圧力カフ；
前記管状ソケットに受け入れられたとき指の遠位末端のまわりに静圧フィールドをかけるための圧力源であって、前記静圧は指の遠位末端での静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を実質的に防ぎ、指の中の動脈の負荷を部分的に軽減するが動脈を閉塞しないのに充分であり；
空気圧以上の圧力をかけられているときに前記指プローブから前記指が放出されるのを防ぐ手段；及び血圧波と同時に起こる指の遠位末端の変化を測定する測定装置
を含む請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記閉塞カフは患者の腕又は脚部の上部に取り付けられるよう設計された請求項２５に記載の装置。
【請求項２９】
前記閉塞カフは患者の心臓に対してその近接した側で前記監視指プローブを受ける患者の指に取り付けられるよう設計された請求項２５に記載の装置。
【請求項３０】
前記閉塞カフは前記監視指プローブから離れたユニットである請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記監視指プローブの部分又は全部はそれ自体閉塞圧力をかけて中に含まれている組織への血液流を閉塞するよう使用される請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
装置は閉塞圧力を受けていない患者の腕又は脚部の指に当てがわれて、その指の中の末梢動脈の拍動流量の変化を測定するよう設計されている基準指プローブをさらに含み、前記プロセッサは前記変化を利用して、血管床に固有の局所または全身性原因の末梢動脈緊張の自発的な短期間のシフト及び／又は閉塞が原因の痛みを伴うストレスによる交感神経系の運動活性について補償するため、監視指プローブによって測定された変化を修正する請求項２５に記載の装置。
【請求項３３】
前記基準指プローブは、閉塞カフを受けかつ前記監視指プローブを取り付けられた腕又は脚部の反対側の腕又は脚部の指にはめられるよう設計されている請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記基準指プローブは、監視指プローブを取り付けられているのと同じ腕又は脚部であるが異なる指に取り付けられるよう設計される請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
前記プロセッサは、患者の内皮活性を評価する際に末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅測定値の大きさを利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
前記プロセッサは、患者の内皮活性を評価する際に補正係数として患者の身体構造を利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
前記プロセッサは、前記監視指プローブにより検出され及び前記基準指プローブにより検出された、血液流の閉塞の前及び後の末梢動脈拍動流の脈拍伝搬速度を測定して、前記測定値を比較し、その比較結果を患者の内皮活性を評価するのに利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
プロセッサは前記脈拍伝搬速度の変化を、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、基準指プローブを取り付けられかつ閉塞圧力を受けていない対応する指の末梢動脈拍動流の脈拍との時間差を測定することによって測定する請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記プロセッサは前記脈拍伝搬速度の変化を、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、患者のＥＣＧ波の脈拍との時間差を測定することによって測定し、血液流の閉塞の前及び後のそれぞれの差を比較する請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記プロセッサは、閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブから導かれた測定値を、閉塞圧力がかけられた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値に対して決定し、監視指プローブ測定値の前記計算された比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割ることによって修正する請求項３２に記載の装置。
【請求項４１】
前記プロセッサは前記監視指プローブによって制御され、閉塞圧力が患者の腕又は脚部の前記予め定められた部分にかけられたときを示し、それは前記監視指プローブが前記指の拍動容積流を測定しないときに示される請求項２５に記載の装置。
【請求項４２】
前記プロセッサはフィードバック信号を提供するために前記監視指プローブの出力を利用し、前記閉塞圧力の適用を制御する請求項４１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＰＣＴ特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ９７／００２４９号の１９９８年２月５日付けで公開された国際特許願公開第ＷＯ  ９８／０４１８２号、及びＰＣＴ特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ００／００３０７号の２０００年１２月１４日付けで公開された国際特許願公開第ＷＯ  ００／７４５５１号の方法と装置に関する。なおこれらの出願は、あたかも本明細書に完全に記載されているように本明細書に援用するものである。
【０００２】
上記の二つのＰＣＴ出願は、指プローブ（ｄｉｇｉｔ  ｐｒｏｂｅ）を使用して患者の末梢動脈の緊張（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｏｎｅ）（ＰＡＴ）を監視することによって、患者の各種の生理学的状態又は医学的症状を非侵襲的に検出して監視することに関する。本発明は、特に、内皮の機能不全症状の存在を示すため、好ましくは上記二つの出願の指プローブを使用することによって、患者の内皮活性（ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を非侵襲的に評価することに関する。
【０００３】
手指（又は足指）の動脈の血管平滑筋（ＶＳＭ）の緊張の能動制御（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）は、αアドレナリン作用性交感神経を制御することによって行われる。また局所で起こる特定の自己調節機構も、局所血管の恒常性を保持するのに重要である。例えば、引張りに対する内因性の収縮反応は、壁内外圧差の増大のために拡張される血管を収縮させる傾向がある（自己調節の筋原説）。局所の自己調節のその外の例としては、活性組織内に高濃度の代謝産物が存在していることに対して血管が拡張する反応、及び静脈の拡張に対して静動脈が血管収縮する反応がある。上記特許出願に記載されている末梢動脈緊張（ＰＡＴ）プローブのいくつかの特別の設計上の特徴を、上記静動脈の作用と筋原作用の作用を制御するために具体的に指定した。
【０００４】
血管平滑筋の内因性自己調節制御と神経を介して行う電気機械的カップリングに加えて、各種の薬剤も、ＶＳＭの静止膜電位を実際に変えることなく、薬理機械的カップリング（ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）と呼ばれるプロセスを通じて、ＶＳＭ収縮状態に作用させることができる。血管壁の外側に引き出される血管活性循環因子としては、ノルエピネフリンなどのＶＳＭに働く神経終末由来のカテコールアミン類又はバソプレッシンやエピネフリンなどの循環因子、及び循環血小板由来のセロトニンなどの循環要素から引き出される因子がある。
【０００５】
ＶＳＭの収縮状態に作用することが知られている別の機構は、内皮として知られている血管の内壁の単細胞表面ライニングが機能する機構である。その内皮は、血管の恒常性を保持するのに非常に重要ないくつもの血管作用性物質を産生することが見出されている。これらの因子は、血管のＶＳＭの緊張活性のレベルを増大させるか（血管収縮）、又はＶＳＭ緊張活性のレベルを低下させる（血管拡張）ことができる。
【０００６】
このような因子の一つは、内皮由来の弛緩因子であり、それはＶＳＭ膜を過分極させて、電気機械的に収縮させるためのしきい値を上げることによって血管拡張させることができる。このような条件では、交感神経が与えられたレベルまで活性化されると、血管収縮度、すなわち比血管拡張度が低くなる。
【０００７】
用語「内皮機能不全」すなわちＥＤは、内皮細胞層が適切な血管拡張反応をする機能が損傷していることを意味する。その一例は、健康な血管では、冠動脈がアセチルコリン（Ａｃｈ）に対して血管拡張反応を起こすが、対照的にＥＤの血管では奇異な血管収縮反応を起こす症状である（Ｌｕｄｍｅｒ  ＰＬ，Ｓｅｌｗｙｎ  ＡＰ，Ｓｈｏｏｋ  ＴＬ，ら、「Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：１０４６  １９８６年参照）。血管の緊張を調節するのに重要な内皮を介して行われる血管拡張の例は、動脈内の血流速度の増大による剪断応力の増大に対して反応して内皮が仲介する血管拡張反応である（Ｋｕｏ  Ｌ，Ｄａｖｉｓ  ＭＪ，Ｃｈｉｌｉａｎ  ＷＭ，「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｆｌｏｗ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｉｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２５９；Ｈ１０６３  １９９０年参照）。この機構は、例えば、神経によって誘発される血管収縮を調整して、恒常機能を良好に達成することができる。
【０００８】
したがって、ＥＤを早期に確認することは、症状の早期の前臨床段階において、治療を行うことによって利益を得ることができる患者を識別する方法を提供できるので、臨床上著しく重要である。損傷した末梢内皮機能が、長期間にわたる心臓の事象を独立して予報することが現在知られている。
【０００９】
現在利用できる内皮機能の試験法はいずれも、アテローム硬化型心臓−血管疾患の病理発生の重要な因子であると現在充分に容認されているＥＤの存在を確認する幅広い臨床用途に対して不適である。現在利用可能なこれらの試験法は、極めて侵襲的であるか（すなわち血管活性薬剤の冠状血管内点滴注入によって起こる血行力学的な変化の測定）、又は技術的にむつかしい血管の画像形成試験、高価な装置及び高度に熟練したスタッフの利用を必要とする。一例として、ＥＤを検出する現行の一診断法が、上腕動脈二重（ＢＡＤ）試験［Ｂｒａｃｈｉａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｕｐｌｅｘ（ＢＡＤ）Ｔｅｓｔ］として知られている。この試験は、患者のひじの上の加圧カフ（ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｕｆｆ）を予め定められた閉塞圧（例えば３００ｍｍＨｇ）まで膨張させて、該カフの下の腕への動脈血流を予め定められた期間（例えば５分間）停止させる。ドップラー流量プローブ（Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  ｐｒｏｂｅ）とエコドップラー（ｅｃｈｏ  ｄｏｐｐｌｅｒ）を使用して、流速と上腕動脈径の相対的変化を、該閉塞圧をかける前、かけている間及びかけた後に測定する。該加圧カフを外した後の結果を、閉塞前の状態と比較する。流速と動脈径が充分に増大していれば、その患者は内皮機能が正常であるとみなされる。
【００１０】
上記診断法にはいくつもの欠点がある。例えば、この診断法は、高価な装置と専門の職員を必要とし、そして精度が不足しておりかつ測定者間及び測定者内の再現性が劣っている。またこの方法は、加圧カフが被検者の腕のまわりを非常にきつくしめつけて血流を比較的長い時間、例えば５分間停止しなければならないので、被検者にとって非常に不快である。
【００１１】
前掲のＰＣＴ特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ００／００３０７号は、ＰＡＴ指プローブ法が、内皮の反応性を評価し次いでＥＤを診断するのに使用できる方式を簡単に記述した。二つの基本的な発見が記載された。すなわち次のとおりである。
（Ａ）簡単に記述された一つの発見は、運動が誘発するＰＡＴ信号の減衰と内皮機能不全の存在との間に関連があり、そして患者にこのような運動で誘発される減衰がないことは正常な内皮活性を有しているとみなされた。これは、運動に対するＰＡＴ反応を利用して、内皮機能不全あり又はなしを識別するのに役立てることができることを示した。運動ストレスに対するＰＡＴの反応を利用して、正常と異常の内皮機能を識別できる追加の方法は、運動後の回復期間中のＰＡＴ信号の変化を検査することによる方法である。しきい値以下の減衰レベルが存在していることは内皮の機能不全を示していることがあるが、ＰＡＴ信号の振幅が運動後に充分大きく増大することは前記診断を変えることがある。
（Ｂ）また、確立されたＢＡＤ（上腕動脈二重）試験の結果と、その試験法に用いられたのと同じ誘発ストレッサ（すなわち前腕血流の閉塞）に対するＰＡＴ反応の同時測定値の間に有意な直線関係があることも簡単に記述された。該上腕動脈の反応は、上腕動脈直径の変化百分率によって最も普通に表され、流れ仲介拡張又はＦＭＤ％と呼ばれている。この上腕動脈反応のＰＡＴとの相関関係を表すものは、動脈閉塞の前後のパルス波振幅の比である。
【００１２】
本願は、内皮機能を評価する際のＰＡＴプローブの性能及び内皮機能不全（ＥＤ）の存在の診断を実質的に改善できるいくつもの新しい発見を提供する。
本発明の簡単な要約
本発明の広い側面にしたがって、患者の内皮活性を非侵襲的に評価し特に内皮機能不全の症状の存在を示す方法が提供され、その方法は、患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力（ｏｃｃｌｕｄｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）をかけてその中の血流を閉塞し；その閉塞圧力を予め定められた期間保持し；その予め定められた期間が経過した後、該閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；患者の腕又は脚部に閉塞圧力をかける前とかけた後、該腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視し；次いで末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価し特に内皮機能不全症状の存在を示すことを含んでなる方法である。
【００１３】
上記好ましい実施態様のさらなる特徴にしたがって、指にはめられて、静脈に血管が貯留するのを防止しかつ動脈壁の張力を軽減するために充分高いが動脈を閉塞するほどに高くない非閉塞圧力（ｎｏｎ−ｏｃｃｌｕｄｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を指の外部末端にかけながら末梢動脈の拍動流量を測定する監視指プローブによって、末梢動脈の緊張の変化について、患者の腕又は脚部の指が監視される。
【００１４】
上記閉塞圧力は、通常の方式で、すなわち患者の腕又は脚部の上部のまわりの加圧カフによって、患者の腕又は脚部にかけることができる。しかし、その閉塞圧力を、監視指プローブ自体の中の又は患者の心臓に対して近位側の患者の指の一部にかけると、以下に述べるように、特に有利な結果が得られる。
【００１５】
本発明のさらなる特徴にしたがって、基準の指プローブを好ましくは、閉塞圧力を受けていない患者の腕又は脚部の指に当てがってその指の中の末梢動脈の拍動流量の変化が測定される。該基準の指プローブが検出した無閉塞の指（ｎｏｎ−ｏｃｃｌｕｄｅｄ  ｄｉｇｉｔ）の変化を利用して、血管床に固有の自発的な短期間の全身性シフト及び／又は例えば該閉塞が原因の痛みを伴うストレスによる交感神経系の活動を補償するため、該監視指プローブによって測定された変化を修正する。
【００１６】
記載した一実施態様では、基準指プローブは、前記閉塞圧力を受けかつ該監視指プローブを取り付けられた腕又は脚部の反対側の腕又は脚部の指にはめられ、そして別の記載した実施態様では、基準指プローブは、監視指プローブを取り付けられているのと同じ腕又は脚部であるが異なる指に取り付けられている。
【００１７】
いくつかの記載した好ましい実施態様のさらなる特徴によって、末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ａｎｐｌｉｔｕｄｅ）測定値自体を利用して血液流閉塞に対する反応が調節される。あるいは、基準のベースライン振幅の他の修正値を利用して、患者の内皮活性を評価する際に、血液流閉塞に対する反応を調節することができる。基準ベースライン振幅は、監視されている指を局所加熱した後の最大値、監視されている指を局所冷却した後の最小値、又は末梢血管の拡張もしくは収縮を誘発することが知られている薬剤を患者に投与した後にもたらされる最大値もしくは最小値でよい。また、患者の身体構造、例えば、身長、指の直径、ＢＭＩ及び／又は身体表面積も、患者の内皮活性を評価する際の補正因子として利用できる。
【００１８】
下記のさらなる特徴によって、閉塞された後、監視指プローブが測定した末梢動脈拍動流の脈拍伝搬速度の変化も測定して、閉塞によって直接影響を受けない基準指プローブが測定した脈拍伝搬速度の変化と比較し、その比較結果も、患者の内皮活性を評価するのに利用する。記載した好ましい一実施態様では、該脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、基準指プローブを取り付けられかつ閉塞圧力を受けていない対応する指の末梢動脈拍動流の脈拍との時間差を測定することによって測定される。別の記載された実施態様では、該脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、患者のＥＣＧ波の脈拍との時間差を測定することによって測定される。
【００１９】
内皮機能不全の存在と、血液流閉塞後の末梢動脈緊張の反応との関係に関する追加の観測結果は、内皮機能不全のいくつもの重篤な症状では、血液流閉塞を解除した後、血液流が再開するのに、数秒ていどの長い時間が必要であるということである。このような長時間の遅延は、健康な被検者には見られなかったし、また、内皮機能不全がある多くの症例にも見られなかった。しかし重篤な疾患がある場合には見られた。
【００２０】
また、本発明は、上記方法にしたがって内皮活性を非侵襲的に評価する装置も提供する。
本発明が提供する多くの利点及び本発明のさらなる特徴は、以下により詳しく説明するが、添付図面を参照して、例示することだけを目的として説明する。
図面の簡単な説明
図１は本発明にしたがって内皮活性を評価するのに使用できる、前掲二つのＰＣＴ出願に記載されている装置の一形態を示す。
図２は図１に示す装置にも使用できる、光センサを備えた別の手指プローブを示す。
図３は本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する一方式を図式的に示す。
図４は本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する他の二方式を図式的に示す。
図５は本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する他の二方式を図式的に示す。
図６は本発明による試験を通常の上腕動脈流反応二重試験と比較して行ったときに得られた試験結果を比較する表である。
図７は正常な被検者と内皮機能不全の被検者について本発明によって得た末梢動脈の緊張の波形を示す。
図８は本発明による試験によって起こった反応と、通常の上腕動脈流反応二重試験によって起こった反応を比較して両者の相関関係を示すグラフである。
図９はプローブを使用して、完全な閉塞を保証するためのフィードバック信号を提供する方法を図式的に示す。
図１０は血管活性物質の冠動脈内点滴に基づいた冠動脈内皮の機能の侵襲性試験と比較して、本発明による一連の非侵襲性試験の診断感度値と、対応する診断特異性値とをマップするグラフである。
図１１ａと図１１ｂは記載した非侵襲性方法の性能を、基準指プローブを用いて患者の無閉塞手指を監視することによって改善する方法を示す試験結果を示す。
図１２は基準指プローブを患者の無閉塞腕の手指に用いる、内皮活性を評価する際に記載した非侵襲性法の性能を改善する一方式を図式的に示す。
図１３は患者の同じ手の第二の指に基準指プローブをかぶせることによって試験結果を改善する別の方式を示す。
図１４は監視指プローブの反応を、一方法によって、基準指プローブの反応で補正したときに得た試験結果を示す。
図１５ａと図１５ｂは監視指プローブの反応をベースラインサイズを補正することによって補正したときに得た試験結果を示す。
図１６は監視指プローブの反応をベースライン振幅を補正することによって補正したときに得た試験結果を示す。
図１７ａと図１７ｂは監視指プローブの反応を、患者の身長を考慮することによって補正したときに得た試験結果を示す。
図１８は脈拍遅延の変化を患者の内皮活性を評価するのに利用する方法を示す。
図１９は脈拍遅延の変化を利用して患者の内皮活性を示すいくつかの試験で得た試験結果を示す。
図２０は脈拍遅延の変化を利用して患者の内皮活性を示すいくつかの試験で得た試験結果を示す。
【００２１】
好ましい実施態様の説明
さきに簡単に説明し、以下により詳しく説明するように、本発明は、患者の内皮活性を非侵襲的に評価し、特に内皮機能不全の症状の存在を示す方法を提供する。この方法は、患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の動脈血流を閉塞し；その閉塞圧力を予め定められた期間維持し；その予め定められた期間が経過した後、該閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；患者の腕又は脚部に閉塞圧力をかける前、かけている間及びかけた後、該腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視し；次いで末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価し特に内皮機能不全症状の存在を示すことによって非侵襲的に実施される。
【００２２】
以下の説明では、監視される指は患者の腕（すなわち手）の指であるので、監視指プローブは手指のプローブである。しかし指プローブは患者の脚部（すなわち足）の足指プローブでもよいことは分かるであろう。
【００２３】
図１に示す手指プローブ２は、前掲のＰＣＴ特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ９７／００２４９号（図９）及び同第ＰＣＴ／ＩＬ  ００／００３０７号（図１）に示されている手指プローブにほぼ一致している。そのプローブは、シンブル型エンドキャップ３０と加圧カフ４０を備えており、その加圧カフ４０は全体を８０で表されている空気圧システムに接続されそしてその空気圧システム８０は順に全体を９０で表されている処理システムに接続されている。空気圧システム８０は、全体を８５で表されている空気圧配管システムに接続された圧力源１０を備えている。その配管システムは配管７ａと４４ａを備え、それら配管は、圧力を、圧力源から手指プローブ２及び電子電磁弁（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｓｏｌｅｎｏｉｄ  ｖａｌｖｅ）１２と４６へ送り、これらの弁は、後に説明するプロセッサ２３によって制御することができる。
【００２４】
空気圧システム８０は、圧力源１０によってかけられる圧力を監視する圧力変換器１３並びに手指プローブチャンバー内の可変圧力及び弁１２と４６の間に存在する一体圧力の間の差を測定する差圧変換器１４をさらに備えている。任意に、空気圧配管８５は貯層４７，４８及び４９をさらに備えていてもよい。
【００２５】
処理システム９０は、Ａ／Ｄコンバータ２２、プロセッサ２３、及び全体をモニタ２４と警報器２５として表されている監視装置を備えている。この処理システムは圧力源１０及び弁１２と４６のソレノイドの制御を行い、また、検出された信号を処理して解読可能な出力を提供する。
【００２６】
診断手続きを実行するため、弁１２と４６がまず開放され、次に手指プローブのチャンバー５と４３が排気されて患者に手指を該プローブに挿入させる。次に、その圧力を、動脈壁の負荷を除きかつ静脈貯留を防ぐのに充分な圧力まで上げる。圧力源１０によってかけられた圧力が、弁１２と４６の上流で圧力変換器１３によって測定される。好ましい実施態様では、空気圧コンパートメントの圧力は自動的に７０ｍｍＨｇまで上がる。
【００２７】
この時点で、弁１２と４６が閉じられ、その結果、圧力差変換器１４の右側チャンバー内の圧力が一定に保持される。一方、変換器１４の左側チャンバー内の圧力は、手指プローブ２のチャンバー５内の圧力によって変わる。とりわけ、測定は試験中に観察された患者自身のベースラインの結果との比較による測定なので、末梢血管収縮を検出する場合、本発明の装置の較正は全く不要である。
【００２８】
動脈血圧脈波が原因で起こる被験者の手指の容積変化は、チャンバー５の膨張又は収縮並びにチャンバー５内の気体圧の対応する減少又は増大を起こす。チャンバー５はそのポート７とチューブ７ａを通じて空気圧配管８５に接続されている。しかし弁１２は閉じられているので、その圧力変化は差圧センサ１４の左側チャンバーにのみ作用する。その差圧センサ１４はこれらの圧力変化を検出し、その圧力変化に対応する出力を提供する。
【００２９】
図１に示すＡ／Ｄコンバータ２２は、圧力変換器１３と１４のアナログ出力を受け取り、その出力を、ＣＰＵプロセッサ２３に導入する前にディジタル型に変換する。プロセッサ２３は、測定された手指の容積（又は光学密度）の変化を処理して、該容積測定値の出力２４ａ及び／又は該容積測定値の時間に対する変化の出力２４ｂを生成する。これら測定値の一方又は両者をモニタ２４に表示することができる。
【００３０】
表示された出力２４が、予め定義されたカットオフ点を超える測定容積の変化を示して、末梢血管の収縮を示したならば、このことは、モニタ２４を見ている観察者に直ちに見える。測定容積のこのような予め定められた低下が起こったならば、任意に警報器２５（例えば、音響又は可視の警報器）を付勢して直ちに監視員に警報を出すことができる。
【００３１】
該信号のトラフ振幅（ｔｒｏｕｇｈ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）に対するピークは、動脈拍動容積変化にほぼ比例し、そして末梢血管の収縮によって低下する。それ故に、図１に示すシステムを使用して末梢血管の収縮を検出するとき、観察者は、その圧力の絶対値ではなくて、ピーク値に対するトラフの振幅の相対的変化に関心がある。したがって、好ましい実施態様では、高域フィルタ２８が設けられ、変換器１４の出力をフィルタしてその信号／雑音比が改善される。
【００３２】
該手指プローブは、該装置の近位側（心臓側）に、エンドキャップ３０と同軸でかつエンドキャップ３０に隣接する環状加圧カフ４０を備えていることが好ましい。その加圧カフの主な目的は、一定圧力のフィールドの境界を、感知プローブのへりをこえて延ばして、エッジ効果を避けることである。圧力カフのチャンバー４３も、ポート４４を通じて加圧ガスで満たされているが、電磁弁４６が管路４４を変換器１４から隔離している。したがって、カフ４０は、血圧波を伴う指容積の変化を測定する部位から近位（心臓）方向に、静圧フィールドの距離を延ばしている。環状加圧カフ４０は、シンブル型のエンドキャップ３０内に生成する圧力フィールドとともに、手指の遠位末端（特に最も遠位の指節骨）における静脈貯留を防ぐ止血帯として作動する。また、環状加圧カフ４０は、無制御の静脈の逆流も実質的に防止し、さらに、その手指が心臓のレベルにあるとき、手指の遠位末端内の動脈の壁の張力をある程度除くが動脈を閉塞しない。加圧カフ内の圧力は、感知チャンバー３５，３６内の圧力と異なっていてもよいが、その圧力を超えてはならない。
【００３３】
図２は、光学密度の変化を直接測定して、血圧波を伴う手指の変化の測定値を提供することを除いて、図１に示す装置と類似の装置を示す。理解しやすいように、同等の部品には図１と同じ参照番号を用いている。
【００３４】
したがって、図２に示す装置では、チャンバー５が、図１について先に述べたように、予め定められた固定値まで加圧される。しかし、この場合、チャンバー５を画成する管状ダイヤフラム４に、一方の側面に光源１００が設置されかつ反対側の側面に受光器１０１が設置され、その結果、該管状ダイヤフラム４内に受け入れられた手指の拍動血液容積の変化が、光学密度の変化として、受光器１０１によって検出される。この情報は、導線１０２を通じて増幅回路１０３に送られ、その回路で増幅されフィルタされ、次いでＡ／Ｄコンバータ２２に送られて、上記のようにプロセッサ２３によって処理される。
【００３５】
図２に示す装置では、測定部位すなわち光源１００と受光器１０１の位置は、手指の外側末端のまわりに静圧フィールドを均一にかけるプローブ２の剛性ケーシング３の開放末端のかなり内側なので、環状加圧カフ（４０、図１）は、その目的のために設置する必要はない。しかし、該光源と集光器を、プローブ２の剛性ケーシングの開放末端の近くに配置したい場合は、環状加圧カフ（図１の加圧カフ４０に相当する）を、図２に示すシステムにも使用することができる。
【００３６】
このような装置とその各種変形及び各種の医学的症状を診断する装置の使用法のさらなる詳細は、特に、前掲の国際特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ９７／００２４９号に記載されている。なおこの出願は本願に援用するものである。
【００３７】
また、国際特許願第ＰＣＴ／ＩＬ  ９７／００２４９号により十分に記載されている前記手指プローブ２は、血液の酸素飽和度を測定するパルスオキシメータを収納することができる。このような用途では、安定した環境が前記静圧フィールドによって提供されるので、通常のパルスオキシメータのセンサは、該プローブハウジング内に入れることができかつ血液の酸素飽和度（ＳａＯ２）の一層良好な測定値を提示することができる。
【００３８】
図３は、患者の内皮活性を非侵襲的に評価し、特に内皮機能不全の症状の存在を示すために、上腕動脈二重（ＢＡＤ）試験に監視指プローブすなわち手指プローブ２を利用することを示す。先に簡単に述べたように、この試験では、図３にＯＣで表されている加圧カフが予め定められた閉塞圧力までふくらまされ、次にその閉塞を予め定められた期間維持し次いでその圧力を解除して血流を回復させる。前記従来の試験では、前記閉塞圧力をかける前、かけている間及びかけた後に流速及び上腕動脈の径それぞれの相対的変化を測定するため流量プローブとエコドップラー（ｅｃｈｏ  Ｄｏｐｐｌｅｒ）を使用するが、図３は、閉塞カフＯＣによって患者の腕に閉塞圧力をかける前、かけている間及びかけた後の末梢動脈の緊張（ＰＡＴ）の変化を監視するために、図３では全体をＭＤＰで表されている図１に示す手指プローブ（又は図２に示す手指プローブ）を使用していることを示している。上記のように、監視指プローブＭＤＰは、静脈内の血液貯留を防止しかつ動脈壁の張力を除くのに充分に高いが、動脈を閉塞するほどに高くはない非閉塞圧力を指（手指）の外側末端にかけながら、末梢動脈の拍動流量を測定する。
【００３９】
図３は、従来の試験法の場合と同様に、閉塞される腕の上部にはめられた閉塞カフＯＣを示す。
図４は、監視指プローブＭＤＰをはめられているのと同じ患者の手の指に、閉塞カフＯＣがはめられている好ましい構成を示す。図４に示す構成では、閉塞カフＯＣが監視指プローブＭＤＰとは離れて別々になっている。図５は、閉塞カフＯＣが監視指プローブＭＤＰである（又は該監視指プローブＭＤＰの一部である）一変形を示す。前者（図４）の場合、監視指プローブＭＤＰは、閉塞カフによって閉塞圧力が手指にかかることによって起こる末梢動脈拍動流量の変化を測定できるように、閉塞カフＯＣの遠位側に配置されている。
【００４０】
ＰＡＴの変化を監視する図３〜５に示した前記構成は、従来の上腕動脈二重試験と比較的高度に一致することが見出された。試験結果を図６に示す。さらに、図７に示すように、標準の運動試験（ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｅｓｔ）では、内皮活性が正常の被検者は、運動が進行するにつれてＰＡＴ信号の振幅は有意に低下せず、運動後の期間中、ＰＡＴ信号が急激に増大したが、内皮機能不全症状の患者は、運動進行中、ＰＡＴ信号が有意に低下し、運動後の期間中、ＰＡＴ信号が非常にわずか増大した。その試験において、上腕動脈二重（ＢＡＤ）試験によってＥＤについて陰性をみなされた２３名の被検者の内の２０名が、ＰＡＴプローブによっても陰性の反応をすることが見出され、そしてＢＡＤ試験で陽性の反応をした８名のうち７名が陽性のＰＡＴプローブ反応をした。このように、高度の一致（約８７％の精度）が、ＰＡＴプローブ反応と従来の上腕動脈二重試験の反応の間に見られた。
【００４１】
図４又は５に示した指プローブＭＤＰ自体を使用して血液流閉塞を起こさせたとき、得られた試験結果は、図３に示したように閉塞カフを患者の腕の上部にはめたときに得られた試験結果と比較したとき、強い相関関係が見出された。図８は、１４名の被検者に行った試験において、手指閉塞だけ（図４，５）及び前腕全体の閉塞（図３）のＰＡＴ反応の間の強い線形相関関係を示す。したがって、図８は、閉塞する前の拍動容積信号の振幅に対する閉塞期間（この場合、５分間）の後の拍動容積信号の振幅の比率を示す。図８に示すグラフにおいて、Ｙ軸は上腕動脈閉塞の試験結果を示しそしてＸ軸は手指閉塞の試験結果を示す。これらの値は、図１２と１３について以下に述べる補正法によって、すなわち、上記の前と後の充血ＰＡＴ比率（ｐｒｅ−ｐｏｓｔ  ｈｙｐｅｒｅｍｉｃ  ＰＡＴ  ｒａｔｉｏ）の各々を、該信号の自発的な短期間シフトの影響を補償するため、患者の無閉塞腕の方の同じ指から同時に得られた同じ比率で割算することによって、さらに調整した。
【００４２】
手指血流閉塞だけに頼ることができるという実用的な利点が重要である。こうして、前腕閉塞試験は非常に不快であるが手指の閉塞に伴う不快さは最小限である。長時間にわたる前腕の閉塞による著しい不快感に加えて、被検者の交感神経系の活性化のレベルが、疼痛性刺激の結果として影響を受けるようである。また局所手指閉塞試験には、前腕閉塞を利用するときは避けることができない静脈の拡張を絶対に避けるという利点がある。手指を閉塞するのにＰＡＴプローブ自体を使用する場合のさらに別の利点は、上腕動脈閉塞を行うため通常使用される追加の設備の必要がなくなるという利点である。また、ＰＡＴプローブ自体を手指を閉塞するのに利用することは、指の血流閉塞によって起こる不快さがないので、睡眠中に試験を実施することができる。
該充血試験を行うのに必要な全血液流閉塞を起こさせるためＰＡＴプローブ自体を使用する（例えば、図４又は図５に示すように）追加の利点は、該ＰＡＴプローブが、拍動容積の変化が全く検出されないとき、血液流が全くないことを保証するフィードバック信号を提供できることである。また、このフィードバック機構は、測定される指（例えば測定される指の近位指節骨）、手首もしくは足首、前腕もしくは前脚、上腕もしくは大腿部の近位側（心臓に近い側）の加圧カフなどの手指もしくは足指の血液流を閉塞する別の手段が効果的に血液流を閉塞することを保証するためにも使用できる。これは図９に例示されており、図９において、デバイス２３の中央処理装置内の拍動信号検出器ＰＳＤと監視指プローブＭＤＰへの圧力源１０との間の矢印ＦＢで示すフィードバックリンクを配置構成して、所定の期間、測定される身体の部分への血液供給を阻止するのに充分な圧力をかけることができる。
【００４３】
その上に、充血後の反応を測定するＰＡＴプローブを利用する非侵襲性試験が、心筋冠状血管の内皮表面に血管活性物質を直接適用してこれによって起こる血行力学的変化を測定する冠動脈内皮機能の高度に侵襲性の直接試験で起こった反応パターンとよく一致した反応パターンを起こすことも発見された。
【００４４】
例えば、患者を、アセチルコリン（Ａｃｈ）に対する患者の冠動脈血流量の反応によって区分すると、冠動脈内皮の機能が正常である患者は、その機能が異常な患者より、ＰＡＴプローブで測定される充血反応が著しく大きいことが発見された（Ｐ＜０．００５）。これは図１０に例示されており、図１０は、冠動脈内にＡｃｈを点滴した後、冠状動脈の血液が少なくとも５０％増加することが正常であるとしたときに、Ｙ軸のＰＡＴ充血反応による診断の感度（すなわち正しく検出された異常症例の比率）を、Ｘ軸のＰＡＴ充血診断の特異性（正しく診断された正常例の比率）の関数として示すレシーバー・オペレーティング特性曲線（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｃｕｒｖｅ）（ＲＯＣ曲線）を示す。
【００４５】
同様に、運動に対するＰＡＴ反応が正常な患者は、アセチルコリン（Ａｃｈ）を適用することによって、冠動脈の血液流量が平均８１％増大したが、一方、運動に対するＰＡＴ反応が異常な患者はＡｃｈによって該血液流量が平均１０％減少した。冠動脈の血液流量の増大は正常な内皮機能の特徴的な状態である。
【００４６】
これらの発見は、冠動脈内皮の機能状態の直接測定された指標と該内皮の機能状態を示す非侵襲的ＰＡＴプローブ法との間の有意な相関関係を示すので非常に重要であり、その非侵襲性ＰＡＴプローブ法は該侵襲性点滴法で得られる試験結果を予想するのに使用できることを示している。
【００４７】
ＰＡＴプローブを使用して、閉塞による充血試験を実施するとき、閉塞される腕と反対側の腕の手指にＰＡＴプローブを取り付けて、それを基準プローブとして使用することによって（例えば、前と後の充血ＰＡＴ比率を無閉塞の側の同じ比率で割算することによって、又は他の方法、例えば無閉塞の側の前と後のＰＡＴ比率の１から残値（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｖａｌｕｅ）を差引く方法で補正することによって）、充血後の変化のＰＡＴ指標と％ＦＭＤの相関関係を改善することができる。これは、血管床に固有で、前腕閉塞自体の痛みのストレスによる交感神経の活性化を起こしやすい、短期間の自発的な全身シフトの影響の解消に関連しているようである。
【００４８】
このような反対側の腕の指を利用する補正の寄与を示す、８６名の患者の試料の充血に対するＰＡＴ応答と％ＦＭＤの間の相関係数は、補正なしで０．５８（Ｐ＜０．００１）であり、補正ありで０．６１（Ｐ＜０．００１）であった。図１１ａと１１ｂは、Ｘ軸に示すＦＭＤ（流量による上腕動脈の拡張）（ｆｌｏｗ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｒａｃｈｉａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｌａｔｉｏｎ）と、Ｙ軸に示す無閉塞側による補正なしのＰＡＴ充血反応（図１１ａ）及び無閉塞側による補正ありのＰＡＴ充血反応（図１１ｂ）との間の前記８６名の患者の対比較値の分散プロットを示す。
【００４９】
手指閉塞を利用すると、反対側の手又は同側の手の指からの無閉塞の比較信号を引き出すことができる。図１２は、基準指プローブＲＤＰが、反対側の腕（すなわち監視指プローブＭＤＰと閉塞カフＯＣを保持していない腕）に取り付けられている前者の配置構成を示し、一方図１３は、基準指プローブＲＤＰが、監視指プローブＭＤＰと閉塞カフＯＣ、又は監視指プローブ自体が閉塞をおこすために利用される場合にはその監視プローブだけを保持している腕と同じ腕に（しかし異なる指に）取り付けられている後者の配置構成を示す。
【００５０】
こうして、閉塞部位と無閉塞部位で同時に測定すると、良好な照合試験を実施しやすくなる。このような照合試験は、手指又は足指自体が閉塞部位である場合、同じ四肢の末端で、又は閉塞部位が指の分岐点に対して近位にある場合、反対側の四肢の末端で行うことができる。指が閉塞部位として役目を果たす場合、比較測定は反対側で行うこともできる。
【００５１】
上記の非閉塞の補正を行う方式を図１４に示すが、図１４は、閉塞充血反応比２．１１が非閉塞比１．０１で割算される方法が決定されるのを示している。
【００５２】
一連の一又は二以上の期間の閉塞（各々類似の又は可変の期間である）を行うことができる。このような測定は、同じ側の四肢もしくは反対側の四肢の一もしくは二以上の四肢で順に行うか、又は反対側の四肢もしくは同じ四肢の異なる指で同時に行うことができる。閉塞期間は、測定サイト（ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｉｔｅ）間に散在させることができる。
【００５３】
また、試験は、閉塞期間が、必ずしも、いくぶんオーバーラップした同じ長さではないとか、又は同じ時間に始まるかもしくは終わるという方式で実施することもできる。
【００５４】
上記の場合はすべて、閉塞試験を、照合情報を提供するため、測定される四肢の別の指もしくは反対側の四肢の指から又は両方のソースから非閉塞の信号の測定を同時に行いながら、実行することができる。
閉塞部位と非閉塞部位で同時測定するとこれら試験は非常に実行しやすくなることは分かるであろう。
【００５５】
ＰＡＴ信号のベースライン振幅の大きさは、上腕動脈と比較したときの充血後の変化のＰＡＴ指標間の相関関係をさらに改善できる追加の情報を提供する。これは、動脈の緊張の予備試験レベル（ｐｒｅｔｅｓｔ  ｌｅｖｅｌ）と、誘発刺激に対するその後の反応へのその効果の間との相互作用に関連があるようである。特に、このことは、大きく血管が拡張された血管床は、さらに拡張する余裕が少ないと考えられることを意味する。
【００５６】
閉塞前のベースライン振幅を使用すると、かなり有利な効果を発揮することが確認された追加の領域は、充血反応の繰り返し試験の再現性を改善する領域である。例えば、一般式：Ａ＊ＢＬａｍｐ＾Ｂ（式中、ＢＬａｍｐはベースラインの信号振幅の大きさであり、そしてＡとＢは係数値である）で表される補正係数を、２８名の患者群に適用したところ、１日後に繰り返した充血反応間の相関係数値が、該補正係数を適用することによって０．３２から０．７８まで増大した。
【００５７】
これらの関係をそれぞれ図１５ａと１５ｂに示す。補正のデリベーション（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）は、図１６に示す、閉塞前のＰＡＴ信号振幅に対する充血反応の大きさの依存性に基づいている。この実施例では、そのベースライン振幅と充血反応の相関係数は０．７１８という著しく有意な値である。
【００５８】
前記補正係数は、充血反応がベースラインの信号の振幅から独立するように、ベースラインサイズと充血依存性を釣り合わせる関数を決定することによって計算される。
【００５９】
図１６に示す特別の場合では、ベースラインの信号の振幅（ＢＬａｍｐ）と対応する充血反応（ＨＲ）との間に最もよく適合する関数で表される関係式は次のとおりである。
ＨＲ＝７．７６＊ＢＬａｍｐ＾−０．２８３      （式１）
平均充血反応１．６３が該補正で変わらない（すなわち、平均充血反応１．６３に対応するベースライン値２５０における補正係数が１に等しい）ような方式でこの依存性を補償するため、下記の補正係数（ＣＦ）を適用する必要がある。
ＣＦ＝０．２１１＊ＢＬａｍｐ＾０．２８３      （式２）
【００６０】
上記補正法は実験データに基づいているので、前記式に代わる、ベースライン信号振幅の補正係数の別の式を定義して、性能を改善できると考えられる。
ベースライン信号サイズデータ補償の適用性を改善することができる別の方法は、測定されたベースライン振幅を、ベースラインの最大値もしくは最小値に対して使用する方法である。例えば、ベースライン振幅の測定値は、到達できる信号振幅の最大値のフラクション（ｆｒａｃｔｉｏｎ）として表すことができる。これは、被検者のより広範囲の組織塊もしくは被検者全体の加熱あり又はなしで、監視される指を局所加熱することによって求めることができる。また、その測定されたベースライン信号は、身体の追加領域に対する冷却の拡大又は全身体の冷却あり又はなしで、測定部位を冷却することによって到達される最小信号のフラクションとして表すこともできる。
【００６１】
また、ベースライン信号サイズデータ補償の適用性を改善するために信号調節を行う三つの追加の方法も利用できる。これら方法のうち第一の方法は、例えば寒冷昇圧反応（ｃｏｌｄ  ｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き出すことによって反射性血管収縮を起こさせ；第二の方法は血管活性薬剤を使用して血管拡張もしくは血管収縮を起こさせ；そして第三の方法は、一又は二以上の予め定められた温度まで、測定部位の局所温度調整を行って、特定の局所皮膚温度にて信号振幅を測定する。
【００６２】
これら三つの別法はすべて、充血反応を測定した後に実施することができ、その場合、閉塞を行う前に実行したときより、充血反応に対する影響が少ない。あるいは、これらの別法は、充血反応を測定する前に実施することができ、その場合、次に、閉塞後充血反応を計算するために明確に定義されたベースラインを提供することができる。
【００６３】
患者の身体構造例えば患者の身長も、％ＦＭＤと充血後のＰＡＴ反応の大きさとの相関の強さを改善するのに重要であることが発見された因子である。これは、手指に対する血液流が、身長又は患者の身体構造の他の側面、例えば指の直径、ＢＭＩもしくは身体表面積に比例する直径を有する上腕動脈を通じて運ばれることが原因のようである。したがって、ポアズイユーハーゲンの式が、動脈の抵抗（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を、動脈半径の４乗及び動脈の長さの逆数に関係づけている。したがって、この情報は、末梢血管床に到達できる血液流の量が身長によって増大すると予想されるので、ＰＡＴの振幅に直接影響しうるから、与えられたレベルの血管の緊張及び与えられた動脈静脈の圧力勾配と脈圧における最大限に拡張された拍動振幅の容量（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）の推定値として利用できる。
【００６４】
患者の相対身長（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｈｅｉｇｈｔ）で割算することによってＰＡＴの充血反応を補正することで得られる精度改善の一例を図１７ａと１７ｂに示す。これらの図は、Ｘ軸のＦＭＤ（流れによる上腕動脈の拡張）と、Ｙ軸の無閉塞側によって補正されたＰＡＴ充血反応（図１７ａ，Ｒ＝０．６１）及びＹ軸の無閉塞側での補正と患者の身長についての補正を行ったＰＡＴ充血反応（図１７ｂ，Ｒ＝０．６４）との間の８６対の比較を行った散乱プロットを示す。８６名の患者の試料の充血に対するＰＡＴ反応と％ＦＭＤの間の相関係数は、無閉塞と身長の補正なしでは０．５８であり、無閉塞の補正ありで０．６１であり、そして無閉塞と身長両方の補正ありで０．６４であったから、身長の補正と無閉塞の補正の利益は追加の利益であることが分かるであろう。
【００６５】
動脈血圧が一定に保持されると、動脈の直径又は拍動容積の振幅の変化の程度は、動脈コンプライアンス（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の変化の発現である。したがって、上記の虚血性充血後の反応は恐らく該動脈コンプライアンスに関連がある。
【００６６】
脈波伝播速度と動脈コンプライアンスの特別の関係は、伝播速度の変化が血管コンプライアンスの平方根に逆比例していることを示すＭｏｅｎｓ−Ｂｒａｍｗｅｌｌの式で表されている。
【００６７】
このことから、内皮の活性から引き出されるコンプライアンスの変化の大きさを評価する追加の方法は、血流の閉塞を起こす介入の後に脈波伝播速度を測定し、これを未処理の基準状態と比較して見つけることができることになる。この一実施例は、一方の側だけが閉塞されているとき、両方の手の同じ指の間の脈波のピークなどの特定の脈波信号の特徴の出現の時間差を測定する場合に見つけることができる。閉塞を行う前後の該時間差を比較すると、閉塞の効果についての情報を得ることができる。この時間の変化を、閉塞部位と測定部位の距離で割算を行うことによって、脈波伝播速度の実際の変化を計算することができ、次にコンプライアンスの変化を推定できる。
【００６８】
伝播速度の変化を確認できるさらなる方法は、ＥＣＧのＲ波などのマーカからの時間遅延を測定することによる方法である。ＥＣＧマーカからの遅延は、上記の反対側からの遅延変化に加えて測定することができる。
【００６９】
後者の場合、ＥＣＧマーカと、未処理側の脈波信号の特徴との間の遅延時間の変化がなければ、血圧の変化が全く起こらなかったという想定が支持されるであろう。しかし、たとえ血圧の変化が起こったとしても、同じ測定部位間の遅延の差はその効果を取り消すが、誘発された伝播速度の変化を測定することができる。
【００７０】
図１８は、閉塞解除後の遅延時間を求める方法の一実施例を示し、閉塞を行う前より閉塞を行った後に、一層長い遅延が存在することが明確に分かる。
図１９は、この遅延期間の２４対の比較値及び対応する上腕動脈流による拡張の間の関係を示す。統計的に有意な相関関係が見られた（Ｒ＝０．５０，ｐ＜０．０２）。
図２０は、血液流閉塞解除後の動的信号タイムコース（ｄｙｎａｍｉｃ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｉｍｅ−ｃｏｕｒｓｅ）を示す。
【００７１】
内皮活性を評価するのに利用される変化としては、閉塞圧を除いた後の末梢動脈緊張（ＰＡＴ）測定値の、閉塞圧をかける前もしくは血液流閉塞を解除後のさらに遅い時点のＰＡＴ測定値に対する比率；並びに閉塞後の期間における脈波信号の増大、保持及び減少の変化と構成の、時間範囲（ｔｉｍｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ）に対する比率、閉塞終了と最大のＰＡＴ信号振幅の間の時間間隔及び対応する変化率、前記最大点に到達した後の低下率、及びこれらの領域に対応するＰＡＴ信号範囲によって記載されているそれぞれの領域の側面がある。
【００７２】
時間の経過につれて起こる変化のこのような追加の分析結果は、さらなる診断情報を、さきに述べた診断情報に加えることができる。これらの実施例は適用できる分析のタイプを例示するだけであり、他の多くの実施例を利用できる。
【００７３】
先に述べたように、ＰＡＴ手指（又は足指）プローブは、特に、
１．手指の表面に、その手指の中の動脈に伝達される非閉塞圧力をかけ、これら動脈内の経壁圧力を低下させて動脈壁から張力を除きかつそれらのコンプライアンスを増大してそれらをより自由に動けるようにし；
２．手指の測定部分への静脈血の貯留を防止して、静脈拡張の発生及び静脈拡張の結果起こることがある反射性動脈収縮の発生を避け；並びに
３．測定部位の近くに連続緩衝領域を提供して、静脈圧の逆行混乱の作用を減らしかつプローブの測定部分の圧力フィールドの有効境界を広げる；
ことによって、末梢動脈拍動容積を測定するのに多くの利点を提供する。
【００７４】
ＰＡＴ装置の上記特徴は、ＰＡＴ法の先に述べた多くの用途に対するその性能を高めることが見出されているが、これらの特徴は、内皮機能不全に関する充血試験の際の末梢血管の反応の信号の質も高めるようである。ＰＡＴ装置は、充血試験類をそれらの有利な特徴によって実施する選択の余地を残しているが、特に無閉塞の反対側の腕及び／又は上記ベースライン振幅の特徴を考慮する場合、ＰＡＴ装置以外の末梢血管床容積測定装置から臨床上有用な情報を引き出すことができる。手指脈信号を記録するのに適切な方法としては、分画プレスチモグラフ、環状ひずみゲージ装置、光学的プレスチモグラフ、ドップラーセンサもしくはレーザドップラーセンサ、アイソトープ・ウォッシュアウト法、熱ウォッシュアウト法、電磁法、及び手指の形態もしくは赤血球のアラインメントの変化又は拍動容積の変化に関連する流束の変化によって影響を受ける他のセンサがある。また、ＰＡＴセンサ自体の、圧力変化以外の感知特性も、被測定組織の拍動容積の変化を測定するのに利用することができる。このような代替信号の例としては、光学的プレスチモグラフィ、ひずみゲージ、ホール効果（Ｈａｌｌ  ｅｆｆｅｃｔ）センサなどがある。
【００７５】
本発明をいくつもの好ましい実施態様によって説明してきたが、これら実施態様は例示だけを目的として述べられているので、本発明の多くの他の変形、改変及び応用を実行できること分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明にしたがって内皮活性を評価するのに使用できる、前掲二つのＰＣＴ出願に記載されている装置の一形態を示す。
【図２】
図１に示す装置にも使用できる、光センサを備えた別の手指プローブを示す。
【図３】
本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する一方式を図式的に示す。
【図４】
本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する他の二方式を図式的に示す。
【図５】
本発明にしたがって、内皮の活性を評価するため図１又は２の装置を使用する他の二方式を図式的に示す。
【図６】
本発明による試験を通常の上腕動脈流反応二重試験と比較して行ったときに得られた試験結果を比較する表である。
【図７】
正常な被検者と内皮機能不全の被検者について本発明によって得た末梢動脈の緊張の波形を示す。
【図８】
本発明による試験によって起こった反応と、通常の上腕動脈流反応二重試験によって起こった反応を比較して両者の相関関係を示すグラフである。
【図９】
プローブを使用して、完全な閉塞を保証するためのフィードバック信号を提供する方法を図式的に示す。
【図１０】
血管活性物質の冠動脈内点滴に基づいた冠動脈内皮の機能の侵襲性試験と比較して、本発明による一連の非侵襲性試験の診断感度値と、対応する診断特異性値とをマップするグラフである。
【図１１】
図１１ａと図１１ｂは記載した非侵襲性方法の性能を、基準指プローブを用いて患者の無閉塞手指を監視することによって改善する方法を示す試験結果を示す。
【図１２】
基準指プローブを患者の無閉塞腕の手指に用いる、内皮活性を評価する際に記載した非侵襲性法の性能を改善する一方式を図式的に示す。
【図１３】
患者の同じ手の第二の指に基準指プローブをかぶせることによって試験結果を改善する別の方式を示す。
【図１４】
監視指プローブの反応を、一方法によって、基準指プローブの反応で補正したときに得た試験結果を示す。
【図１５】
図１５ａと図１５ｂは監視指プローブの反応をベースラインサイズを補正することによって補正したときに得た試験結果を示す。
【図１６】
監視指プローブの反応をベースライン振幅を補正することによって補正したときに得た試験結果を示す。
【図１７】
図１７ａと図１７ｂは監視指プローブの反応を、患者の身長を考慮することによって補正したときに得た試験結果を示す。
【図１８】
脈拍遅延の変化を患者の内皮活性を評価するのに利用する方法を示す。
【図１９】
脈拍遅延の変化を利用して患者の内皮活性を示すいくつかの試験で得た試験結果を示す。
【図２０】
脈拍遅延の変化を利用して患者の内皮活性を示すいくつかの試験で得た試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年1月14日(2003.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の内皮活性を非侵襲的に評価する方法であって：
患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の動脈血流を閉塞し；
前記閉塞圧力を予め定められた期間保持し；
前記予め定められた期間が経過した後、前記閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；
患者の腕又は脚部に前記閉塞圧力をかける前とかけた後、前記腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視し；
次いで前記末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価すること
を含んでなる方法。
【請求項２】
指にはめられて、静脈に血液が貯留するのを防止しかつ動脈壁の張力を軽減するために充分高いが動脈を閉塞するほどに高くない非閉塞圧力を指の外部末端にかけながら指を通じて末梢動脈の拍動流量を測定する監視指プローブによって、末梢動脈の緊張の変化について、患者の腕又は脚部の前記指が監視される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記閉塞圧力を、前記監視指プローブの位置に関し、患者の心臓に対して近接してかける請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記閉塞圧力を、前記監視指プローブの中から前記監視指プローブをはめられている患者の指にかける請求項２に記載の方法。
【請求項５】
基準の指プローブを、閉塞圧力を受けていない患者の腕又は脚部の指に当てがってその指の中の末梢動脈の拍動流量の変化を測定し、前記変化を利用して、血管床に固有の局所または全身性原因の末梢動脈緊張の及び／又は閉塞が原因の痛みを伴うストレスによる交感神経系の活性に関する自発的な短期間のシフトを補償するため、監視指プローブによって測定された変化を修正する請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記基準指プローブは、閉塞カフを受けかつ前記監視指プローブを取り付けられた腕又は脚部の反対側の腕又は脚部の指にはめられる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記基準指プローブは、監視指プローブを取り付けられているのと同じ腕又は脚部であるが異なる指に取り付けられている請求項５に記載の方法。
【請求項８】
基準ベースライン振幅に対する末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅の測定値の大きさを患者の内皮活性を評価する際に使用する請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記基準ベースライン振幅は、監視指プローブを受ける指を局所加熱した後の末梢動脈拍動流量のベースライン振幅の最大値を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記基準ベースライン振幅は、監視指プローブを受ける指を局所冷却した後の末梢動脈拍動流量のベースライン振幅の最小値を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記基準ベースライン振幅は、末梢血管の拡張もしくは収縮を誘発することが知られている薬剤を患者に投与した後の末梢動脈拍動流量を測定することにより生成される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
患者の身長は、患者の内皮活性を評価する際の補正因子として利用される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
閉塞された後、末梢動脈拍動流の脈拍伝搬速度を前記監視指プローブにより測定して、前記基準指プローブが測定した脈拍伝搬速度と比較し、その比較結果も、患者の内皮活性を評価するのに利用する請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、基準指プローブを取り付けられかつ閉塞圧力を受けていない対応する指の末梢動脈拍動流の脈拍との時間差を測定することによって測定される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脈拍伝搬速度は、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、患者のＥＣＧ波の脈拍との時間差を測定することによって測定される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
閉塞を解除した後、血液流再開の開始時間が測定され、数秒以上の長い時間は内皮機能不全を示す請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブによる測定値は、閉塞圧力が除かれた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値について決定し、監視指プローブ測定値の比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割ることによって修正される請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記監視指プローブは、閉塞圧力が患者の腕又は脚部の前記予め定められた部分にかけられたときを示すために使用され、それは前記監視指プローブが前記指の拍動容積流を測定しないときに示される請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記監視指プローブはフィードバック信号を提供するために利用され前記閉塞圧力の適用を制御する請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
評価された内皮活性は患者の内皮機能不全の症状の存在の指標である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
患者の腕又は脚部の前記指は指プローブによって監視される請求項１に記載の方法であって：
指の最も遠位の先端を含む指の遠位末端の予め定められた長さを受け入れる管状ソケット；
指の最も遠位の先端及びその先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、最も遠位の先端を含む指の遠位部分を受け入れ、指の遠位部分及びその最も遠位の先端における静脈の血液貯留を防ぐ末端シンブル；
指の最も遠位の先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、指の静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を防ぐために静脈止血帯として機能する少なくとも一つの圧力カフ；
前記管状ソケットに受け入れられたとき指の遠位末端のまわりに静圧フィールドをかけるための圧力源であって、前記静圧は指の遠位末端での静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を実質的に防ぎ、指の中の動脈の負荷を部分的に軽減するが動脈を閉塞しないのに充分であり；
空気圧以上の圧力をかけられているときに前記指プローブから前記指が放出されるのを防ぐ手段；及び血圧波と同時に起こる指の遠位末端の変化を測定する測定装置
を含む方法。
【請求項２２】
閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブから導かれた測定値は、閉塞圧力がかけられた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値に対して決定し、監視指プローブ測定値の前記計算された比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割り；
次いで、生じた比に末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅測定値の大きさに基づく補正係数を掛けることによって修正される請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記補正係数は、患者の内皮活性を評価する際に使用される末梢動脈拍動流量測定値のベースライン信号振幅測定値の大きさに基づく、又は末梢動脈拍動流量測定値のベースライン信号振幅測定値の大きさは基準ベースライン振幅に対して用いられる；
及び、前記基準べースライン振幅は、監視指プローブを受け入れる指を局所冷却した後末梢動脈拍動流のベースライン振幅の最小値を測定すること、又は監視指プローブを受け入れる指を局所加熱した後、末梢動脈拍動流のベースライン振幅の最大値を測定すること；又は監視指プローブを受け入れる指を予め定められた温度まで局所加熱又は冷却した後、末梢動脈拍動流のベースライン振幅を測定することによって生成される；
又は、前記基準ベースライン振幅は、末梢血管の拡張又は収縮を誘発することが知られている薬剤を患者に投与した後の末梢動脈拍動流量を測定することによって生成される；
及び、任意の前記基準ベースライン振幅値は、血液流の閉塞の前又は血液流閉塞を解除した後のある時点で導かれる方法。
【請求項２４】
内皮活性を評価するのに利用される前記検出される変化は閉塞圧力の除去後の動的信号タイムコースの変化を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
患者の内皮活性を非侵襲的に評価する装置であって：
患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力をかけてその中の血流を予め定められた期間閉塞する閉塞カフ；
患者の腕又は脚部に前記閉塞圧力をかける前とかけた後、前記腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視する監視指プローブ；
及び、前記末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価するプロセッサ
を含んでなる装置。
【請求項２６】
前記監視指プローブは、静脈に血液が貯留するのを防止しかつ動脈壁の張力を軽減するために充分高いが動脈を閉塞するほどに高くない非閉塞圧力を指の外部末端にかけながら前記指を通じて末梢動脈の拍動容積を時間の関数として測定する請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記監視指プローブが：
指の最も遠位の先端を含む指の遠位末端の予め定められた長さを受け入れる管状ソケット；
指の最も遠位の先端及びその先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、最も遠位の先端を含む指の遠位部分を受け入れ、指の遠位部分及びその最も遠位の先端における静脈の血液貯留を防ぐ末端シンブル；
指の最も遠位の先端の前の指の部分に圧力をかけるよう形成される膜を有し、指の静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を防ぐために静脈止血帯として機能する少なくとも一つの圧力カフ；
前記管状ソケットに受け入れられたとき指の遠位末端のまわりに静圧フィールドをかけるための圧力源であって、前記静圧は指の遠位末端での静脈貯留及び静脈ショック波伝搬を実質的に防ぎ、指の中の動脈の負荷を部分的に軽減するが動脈を閉塞しないのに充分であり；
空気圧以上の圧力をかけられているときに前記指プローブから前記指が放出されるのを防ぐ手段；及び血圧波と同時に起こる指の遠位末端の変化を測定する測定装置
を含む請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記閉塞カフは患者の腕又は脚部の上部に取り付けられるよう設計された請求項２５に記載の装置。
【請求項２９】
前記閉塞カフは患者の心臓に対してその近接した側で前記監視指プローブを受ける患者の指に取り付けられるよう設計された請求項２５に記載の装置。
【請求項３０】
前記閉塞カフは前記監視指プローブから離れたユニットである請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記監視指プローブの部分又は全部はそれ自体閉塞圧力をかけて中に含まれている組織への血液流を閉塞するよう使用される請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
装置は閉塞圧力を受けていない患者の腕又は脚部の指に当てがわれて、その指の中の末梢動脈の拍動流量の変化を測定するよう設計されている基準指プローブをさらに含み、前記プロセッサは前記変化を利用して、血管床に固有の局所または全身性原因の末梢動脈緊張の自発的な短期間のシフト及び／又は閉塞が原因の痛みを伴うストレスによる交感神経系の運動活性について補償するため、監視指プローブによって測定された変化を修正する請求項２５に記載の装置。
【請求項３３】
前記基準指プローブは、閉塞カフを受けかつ前記監視指プローブを取り付けられた腕又は脚部の反対側の腕又は脚部の指にはめられるよう設計されている請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記基準指プローブは、監視指プローブを取り付けられているのと同じ腕又は脚部であるが異なる指に取り付けられるよう設計される請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
前記プロセッサは、患者の内皮活性を評価する際に末梢動脈拍動流量測定値のベースライン振幅測定値の大きさを利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
前記プロセッサは、患者の内皮活性を評価する際に補正係数として患者の身体構造を利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
前記プロセッサは、前記監視指プローブにより検出され及び前記基準指プローブにより検出された、血液流の閉塞の前及び後の末梢動脈拍動流の脈拍伝搬速度を測定して、前記測定値を比較し、その比較結果を患者の内皮活性を評価するのに利用する請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
プロセッサは前記脈拍伝搬速度の変化を、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、基準指プローブを取り付けられかつ閉塞圧力を受けていない対応する指の末梢動脈拍動流の脈拍との時間差を測定することによって測定する請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記プロセッサは前記脈拍伝搬速度の変化を、監視指プローブを取り付けた指の、閉塞圧力をかけた後の末梢動脈拍動流の脈拍と、患者のＥＣＧ波の脈拍との時間差を測定することによって測定し、血液流の閉塞の前及び後のそれぞれの差を比較する請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記プロセッサは、閉塞圧力を受ける腕又は脚部の前記監視指プローブから導かれた測定値を、閉塞圧力がかけられた後のそれぞれの測定値の閉塞圧力がかけられる前の測定値に対する比を各々の測定値に対して決定し、監視指プローブ測定値の前記計算された比を上で決定した基準指プローブ測定値の比で割ることによって修正する請求項３２に記載の装置。
【請求項４１】
前記プロセッサは前記監視指プローブによって制御され、閉塞圧力が患者の腕又は脚部の前記予め定められた部分にかけられたときを示し、それは前記監視指プローブが前記指の拍動容積流を測定しないときに示される請求項２５に記載の装置。
【請求項４２】
前記プロセッサはフィードバック信号を提供するために前記監視指プローブの出力を利用し、前記閉塞圧力の適用を制御する請求項４１に記載の装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本願は、内皮機能を評価する際のＰＡＴプローブの性能及び内皮機能不全（ＥＤ）の存在の診断を実質的に改善できるいくつもの新しい発見を提供する。
本発明の簡単な要約
本発明の広い側面にしたがって、患者の内皮活性を非侵襲的に評価する方法が提供され、その方法は、患者の腕又は脚部の予め定められた部分に閉塞圧力（ｏｃｃｌｕｄｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）をかけてその中の血流を閉塞し；その閉塞圧力を予め定められた期間保持し；その予め定められた期間が経過した後、該閉塞圧力を除いて動脈血流を回復させ；患者の腕又は脚部に閉塞圧力をかける前とかけた後、該腕又は脚部の指を、その指の中の末梢動脈の緊張の変化について監視し；次いで末梢動脈の緊張の検出された変化を利用して、患者の内皮活性を評価することを含んでなる方法である。