(57)【要約】睡眠前に一日一回投与するための投与製剤であって、医薬の放出の最初の遅れ、それに続く医薬の制御された放出を提供する製剤を記載する。時間特異的に遅れ、制御された放出の投与製剤を調製するための方法であって、少なくとも１つのシールコーティング及び水溶性ポリマーコーティングの少なくとも１つの速度制御層によってコーティングされる、単一の小丸剤を少なくとも１つの薬剤層でコーティングすることを含む方法も提供する。本発明の投与製剤は、実質的に薬物が存在しない期間、それに続く、経口投与から最大２４時間それらのバイオアベイラビリティを可能にする速度での薬物送達期間を提供する。早朝の病変の処置のために本発明の製剤を用いる方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に不活性な小丸剤を含んで成る、睡眠前に一日一回投与するための時間特異的な遅延放出投与製剤であって、
医薬剤と結合剤の剤形を含んで成る薬物層であって、前記結合剤と前記医薬剤が約０．５：２０の比率で存在する薬物層；及び
水不溶性ポリマーを含んで成る速度制御層であって、前記水不溶性ポリマーは、投与製剤の総重量の約５〜１２％の範囲の総量で存在する速度制御層、を含んで成り、投与製剤からの薬物の放出が、実質的に遅れた放出、それに続く薬物の維持放出を含んで成る、投与製剤。
【請求項２】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの前記製剤からの薬物の放出が、以下の溶解プロファイル：
１）０〜約５時間の、全薬物の０〜約８％の放出；
２）約５〜約１５時間の、全薬物の約８％〜約９０％の放出；及び
３）約１５時間〜２４時間の期間の間の、残りの薬物の実質的に全ての小丸剤からの放出、
に実質的に対応する、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項３】
前記の生物学的に不活性な小丸剤がノンパレイユ小丸剤である、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項４】
前記ノンパレイユ小丸剤が糖を含んで成る、請求項３に記載の投与製剤。
【請求項５】
前記小丸剤が約２５〜約３０メッシュの粒径を有する、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項６】
薬物のシール層を更に含んで成る、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項７】
前記の外側の速度制御層が更に湿潤剤を含む、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項８】
前記湿潤剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛である、請求項７に記載の投与製剤。
【請求項９】
前記の外側の速度制御層が、ポリメタクリラートポリマー又はアクリル酸とメタクリル酸のエステルのコポリマーを含んで成り、生理学的に許容され、水不溶性であり、且つ前記薬物の放出に対し透過性である、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１０】
外側の速度制御層がＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄを含んで成る、請求項９に記載の投与製剤。
【請求項１１】
外側の速度制御層が約２〜約１０％のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項９に記載の投与製剤。
【請求項１２】
外側の速度制御層が、腸溶性コーティングポリマーでコーティングされる、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１３】
前記腸溶性ポリマーのコーティング濃度が、投与製剤の総重量の約４．５％〜約５％である、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１４】
薬物が投与製剤の総重量の約４０％〜約５０％ｗ／ｗを含んで成る、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１５】
錠剤又はカプセル型の、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１６】
薬物がジルチアゼムである、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項１７】
投与後の前記投与製剤が、投与時から投与後約５時間の間の、約０〜約２０ｎｇ未満のジルチアゼムの放出、それに続く、当該投与製剤の投与後約８時間〜約１２時間目の薬物のピーク濃度までの、ジルチアゼムの血漿濃度の増大、を提供する、請求項１６に記載の投与製剤。
【請求項１８】
ジルチアゼムのピーク濃度が、約９０ｎｇ／ｍｌ〜約１１０ｎｇ／ｍｌを含んで成る、請求項１７に記載の投与製剤。
【請求項１９】
高血圧又は狭心症を、必要な対象者において予防し、処置し、又は制御する方法であって、医薬剤と結合剤の剤形であって、結合剤と医薬剤が約０．５：２０の比率で存在する剤形；及び水不溶性ポリマーを含んで成る速度制御層であって、速度制御層水不溶性ポリマーが、投与製剤の総重量の約５〜１２％の範囲内の総量で存在する剤形を含んで成る投与製剤を、睡眠前に一日一回投与前記対象者に経口投与することを含んで成り、投与製剤からの医薬剤の放出が、医薬剤の実質的に遅れた放出、それに続く維持放出、を含んで成る、方法。
【請求項２０】
製剤が、前記対象者の血圧を低下させ、且つ血液及び酸素供給を向上するのに十分な、治療的に有効量の医薬剤を含み、前記医薬剤の放出が、投与から約０〜５時間遅れ、その後医薬剤の放出が維持される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与製剤が、投与から約８〜約１２時間の医薬剤のピーク血漿濃度を提供する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
医薬剤がジルチアゼムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
投与製剤が、薬物層の周りに更にシール層を含んで成る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
投与製剤のシール層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んで成り、且つ外側の速度制御層が水不溶性の、アクリル酸とメチルアクリル酸のエステルのコポリマーを含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記製剤の外側の速度制御層が更にステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、優れた時間特異的制御放出特性を有する、就寝前に一日一回投与するための一定量の治療剤の新規経口医薬製剤に関する。実質的な割合の制御放出量は、経口投与後の５〜２４時間の投与期間の間に血流に達する。当該製剤を調製するための方法は、錠剤及びカプセル剤形の両方における経口投与のための医薬製剤を提供する。
【０００２】
本発明の背景
剤形に関して、治療的な要求を満たすために、投与から一定時間経過後に薬物又は治療剤を利用可能にする必要が存在する。当該要求は、患者の概日又は日付順のサイクルの間に起こることがあり、あるいは特定の経過時間後に、例えば早朝の病変を処置するために朝の時間に、治療効果を生み出すことについての要求が存在することもある。例えば、心疾患の多くの患者が、午前４時から午前９時の間の朝の時間に、高頻度の概日の分布を示す梗塞の臨床的な発生を示しており、これはＴｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６２， ｐａｇｅｓ ６３５ ｔｏ ６３７， １９８８； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ８２， ｐａｇｅｓ ８９７ ｔｏ ９０２， １９９０；及びＨｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｖｏｌ． ２， ｐａｇｅｓ １２３４ ｔｏ １２３５， １９８８において報告されているとおりである。同様に、不整脈又は狭心症、並びに他の病変、例えば失禁、喘息、関節炎又はパーキンソン病に苦しむ患者は、早朝の時間において、又は起床時に、臨床的な兆候の発生を示す。
【０００３】
周知のように、薬物を含む多くの医薬調製物の、最大の時間効果はほんの数時間であり、これは体内での薬物療法の変更及び排除が理由である。従って、長期間薬物の治療レベルを得るためには、頻繁に反復投与を行わなければならない。高い初期のピーク濃度の後、血流中の薬物のレベルは、生物学的排除により徐々に低下し、その結果投与間の期間の終わりにはほとんど、又は全く治療効果がない。その結果、治療効果は投与間で変動し、これは血中レベルのピークと谷間に対応する。
【０００４】
更に一定した血中の薬物レベルを数時間にわたって提供する、持続放出性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）の医薬調製物を開発するための多くの試みが行われてきた。そのような持続放出性の薬物療法の成功した開発は、そのような薬物療法において使用される薬物の薬理動態に大きく依存している。典型的に、初回通過効果にかけられる薬物は、非線形の薬理動態を有し、且つ持続放出性の取り扱いに対して全く反応しないと考えられる。これらの薬物の投与量の増大又は減少は、必ずしも観察される血液レベルの相当する増大又は減少を生み出さない。このように、初回通過効果にかけられる化合物に関して、持続放出性製剤を設計することは困難であろうことが認識される。例えば、Ｕｒｑｕｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．， ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ−ＲＥＬＥＡＳＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７９）を参照のこと。ジルチアゼムはそのような化合物の１つである。
【０００５】
ジルチアゼム、（＋）シス３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンは、心血管疾患、例えば狭心症、不整脈、及び高血圧の処置において利用されるカルシウムアンタゴニストである。典型的な投与量は、１２０〜３６０ｍｇ／日に及ぶ。ジルチアゼムは、ジルチアゼムの治療的な血清レベルを維持し、且つ患者のコンプライアンスの欠如によって生じる、失われた投与の効果を最小化するために、持続放出性医薬のジルチアゼムの形態で市販されている。最小の治療的な血漿ジルチアゼム濃度は、約５０〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲内である。
【０００６】
ヒトにおけるジルチアゼムの活性は、その血液又は血漿濃度に直接関連している。継続的且つ一定の制御を要する病気、例えば高血圧及び狭心症の場合、ジルチアゼムは、わずかにほぼ３〜４時間という血液中での非常に短い半減期を有するために、６〜８時間ごとに投与されなければならない。ジルチアゼムの各投与後、血漿のジルチアゼム濃度を素速く増大させ、そして低下させる一連のことが確立される。このように、処置される患者及び標的器官、更に具体的には心臓は、過剰量及び不十分な量な薬物に、二者択一的にかけられる。
【０００７】
ジルチアゼムの薬理動態は広範に研究されてきた。ジルチアゼムは胃腸管からよく吸収され、そして４０％の絶対的バイオアベイラビリティ（静脈内投与と比較した場合）を与える、高度な初回通過効果を受ける。治療的な用量において、投与されたジルチアゼムの約６０％は、当該化合物がその作用部位に到達する機会を持つ前に代謝され、その結果、投与期間の大部分にわたって当該薬物の治療的なレベルを満たさない。従って、患者の血漿中で維持されるジルチアゼムのレベルが、全てのジルチアゼムにとって有効なジルチアゼム範囲内で比較的一定であることが重要である。
【０００８】
これらの欠点を弱めるために、商品名ＣＡＲＤＩＺＥＭ（カルジゼム） ＳＲ．ＲＴＭとして知られる持続放出性のジルチアゼムの最初の形態が開発されており、そして、一日一回投与される、「浸食性の小丸剤」の形態で提供された（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ ｅｔ ａｌ．：Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏｓ． ４，７２１，６１９：４，８９４，２４０；及び５，３３６，５０４）。これらの特許は、一日一回の投与に適したジルチアゼム製剤を開示している。当該製剤は、ジルチアゼムのコアが、主成分として水不溶性のポリマーと副次成分として水溶性のポリマーとを有する多層フィルムによって覆われているジルチアゼムビーズから調製される。構築工程で使用される層の数は、上文で注記した特許に記載のとおり、コアについては５０〜２００の層、そして膜については２０〜４０層のポリマーコーティングである。
【０００９】
膜における層の数及び水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの比率は、小丸剤からのジルチアゼムの放出速度に影響する。Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ等は、６０％〜９５％のジルチアゼムが、投与から１３時間以内に制御放出性のジルチアゼムの形態から放出されるはずであることを述べている。この放出パターンは、投与から約１２〜１４時間後にピーク血漿レベルを生む。
【００１０】
この製剤の問題は、ジルチアゼムの至適血液レベルが、全２４時間の投与期間の間維持されないことである。ジルチアゼムの血液レベルは、次の投与量が投与される前に大きく低下し、その結果、ピークと谷間のレベルの間での重大な変化が生じる。従って、この製剤はピーク濃度を低下させ、一日の摂取回数を４〜２に減少させるが、連続的な薬物治療の摂取間における高いジルチアゼムの血液濃度を排除しない。故に、患者は一日二回の薬物治療をなおも強いられている。更に、膜を作るために使用されるポリマー溶液の溶媒は、可燃性及び毒性により、使用が危険であり、それにより経口製剤にふさわしくない有機溶媒、例えばイソプロパノール、メタノール、アセトン、及び塩化メチレンによって構成される。
【００１１】
Ｐａｎｏｚ等の米国特許第４，７２１，６１９号は、ｐＨ非依存性ポリマーでコーティングされた、有機酸及び湿潤剤と会合したジルチアゼムの小丸剤を有する制御性の吸収ジルチアゼム製剤を開示している。ジルチアゼムの１００％の放出は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは１２時間後に達成される。
【００１２】
ジルチアゼムの持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）される形態は、Ｄｅｂｏｅｃｋ等の米国特許第５，２８８，５０５号で開示されている。この製剤は、活性成分及び湿潤剤としてジルチアゼムを含み、微孔性の膜でコーティングされており、ここで、この膜は少なくとも水溶性又は水混和性ポリマー又はコポリマー及び医薬として許容される賦形剤を含む。この製剤は、複数の膜の層でコーティングされた薬物の単一の層を提供する。
【００１３】
経口投与のための持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤は、Ｐｈｉｌｉｐｐｏｎ等の米国特許第５，２２９，１３５号に開示されている。この製剤は、中央の糖の球体及び、コアを形成するために当該球体を交互に覆う、多数の第一層と第二層を有する小丸剤を提供し、ここで、第一層は水溶性のポリマー材料であり、第二層はジルチアゼムであり、そして外層は水不溶性のポリマー材料である。この製剤は、水溶性ポリマーと水不溶性のポリマーに挟まれた、単一の薬物層を提供する。
【００１４】
Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎの米国特許第５，２８６，４９７号は、即時放出（ｒａｐｉｄ ｒｅｌｅａｓｅ）ビーズ及び持続放出ビーズを含む「段階式放出プロファイル」を有する、カルジゼムＲＴＭ．ＣＤのジルチアゼム製剤を開示する。この製剤は、ジルチアゼム及びフマル酸を含む、一日一回の持続放出カプセルとして販売されており、そして２つの溶解プロファイル；即時放出プロファイル及び徐放放出プロファイルを有するジルチアゼムビーズの配合物を提供する。即時放出性及び徐放性のジルチアゼムビーズのそれぞれが、２つの部分を含んで成る。第一の部分は、常用の賦形剤と会合したジルチアゼム（ジルチアゼム配合物）を含み、そして第二の部分は、徐放性ビーズと対照的に、即時放出ビーズ内の異なるポリマーである、ポリマーコーティングである。
【００１５】
Ｃｈｅｎの米国特許第５，８３４，０２３号は、ジルチアゼム及びポリマー性の結合剤から成る第一層；及びｐＨ依存性のポリマー材料から成る第二層でコーティングされる、生物学的に不活性なコアを含んで成る、腸溶性のポリマー膜でコーティングされた小丸剤を含む、一日一回の制御放出性のジルチアゼム製剤を記載している。当該製剤は更に、ジルチアゼム及びポリマー性の結合剤でコーティングされた生物学的に不活性なコアを含む、徐放性（ｄｅｌａｙｅｄ ｐｕｌｓｅ）のポリマー膜及びｐＨ非依存性の第二のポリマー膜を有する。この製剤は、１つの錠剤中に、生物学的に不活性な多数のコアを提供する。
【００１６】
Ｂｕｓｅｔｔｉ等の米国特許第５，７８８，９８７号は、治療剤の放出における初期の遅れ、それに続き、治療剤の制御された放出を提供する治療量の製剤を開示する。治療剤の放出は、膨潤性のポリマーコーティングでコーティングされる、治療剤を含むコアの使用によって制御される。放出速度は、当該コーティングの厚さを調整することによって制御される。
【００１７】
上記観点から、薬物、例えば薬物が存在してない休止期間を提供し、続いて、最も必要とされる時及び持続性の期間に特異的に有効量の治療剤を送達（デリバリー）するために、薬物、例えばジルチアゼムの送達を遅らせることのできる剤形についての差し迫った必要性が存在していることは明らかである。本発明はそのような製剤を提供する。
【００１８】
本発明の要約
本発明の第一の観点において、典型的に朝の時間に、又は起床時に発生する病変の処置のための治療剤の投与のための製剤が提供される。本発明の製剤は、就寝前に一日一回投与され、そして
医薬剤と結合剤の剤形を含んで成る薬物層（ここで、前記結合剤と前記医薬剤は、約０．５：２０の比で存在する）；及び
前記投与製剤の総重量の約５〜１２％の範囲内の総量で存在する水不溶性ポリマーを含んで成る速度制御層、
を含んで成る生物学的に不活性な小丸剤を含んで成り、
ここで、前記投与製剤からの薬物の放出が、実質的に遅れた薬物の放出、それに続く持続した放出を含んで成る。好ましい態様においいて、薬物層はシール層でコーティングされる。
【００１９】
本発明の別の観点において、必要とされる対象者における、高血圧又は狭心症を処置し、予防し、又は制御する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、上文で定義したような本発明の投与製剤を一日一回就寝前に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、本明細書で開示し、そして説明するように、朝の時間又は起床時に典型的に発生する病変を処置するための、就寝前の投与のための治療剤、例えばジルチアゼムの、新規の、時間に特異的な徐放性の投与製剤を提供する。本発明は、実質的に薬物の存在しない期間、続いて、経口投与から約５〜２０時間経過後の薬物送達期間、を提供することによって、投与期間の早朝の時間に薬物レベルを最適化する投与製剤を提供する。更に、本明細書に記載の投与製剤は、混合を必要とせず、それ故に用意で且つ更に正確な製剤の製造を可能にする単一の小丸剤製剤を提供する。本発明の投与製剤は、薬物ジルチアゼムのその初期の時間に特異的な遅延放出、その後の、遅延放出から最大約５〜２０時間の当該薬物の持続放出、及び投与から約１０〜１２時間目のピーク、に起因して、本明細書では「経時放出（ｃｈｒｏｎｏ ｒｅｌｅａｓｅ）」として言及する。
【００２１】
本発明は、典型的に睡眠時間の終わりの方又は起床の際若しくはその直後に悪化し、且つしばしば急性である病変、疾患、障害、症状及び臨床的兆候を含む朝の病変を処置するための方法を提供する。多くの人が、夜に約３〜８時間の間眠り、そして当該病変は、典型的に朝に明るみとなる。しかしながら、中には日中睡眠し、夜中に起きているという変わった睡眠パターンを持つ人がいる。従って、変わった睡眠時間を有するそのような人々にとって、本発明の方法及び製剤は、実際の日時に関係なく、睡眠前に投与されうる。
【００２２】
本発明の製剤及び方法によって処置されうる朝の病変の例としては、例えば狭心症、高血圧、不整脈、梗塞、失禁、関節炎、パーキンソン病、及び喘息がある。これらの障害の各々の症状は、通常深夜から早朝の時間に悪化するか、又はより悪い状態となり、これは、通常人が睡眠している時か、又は人が目覚めた直後である。用語「睡眠」は、本明細書で使用する場合、長期間の休息又は不活動若しくは活動が低下している状態を意味する。用語「睡眠」は、睡眠の臨床的な段階全てが達成されている場合の休息時間並びに睡眠の臨床的な段階全てが達成されない場合の休息時間を意味する。用語「目覚め」は、活動の増大を特徴とする、睡眠からの覚醒の期間を言及する。目覚めの期間は、睡眠からの目覚めからそれから約４時間までの時間を含む。
【００２３】
本発明の投与製剤及び方法が、前記の朝の病変を処置するのに有用であるのは、本発明の投与製剤及び方法が、最も必要とされる時間に血流中に薬物を送達する、時間特異的な制御放出方法で治療的に有効な量の薬物を提供するためである。一日一回の、本発明の投与製剤の睡眠前の投与は、複数のコアの小丸剤、腸溶性コーティングポリマー、有機酸及び溶媒の存在、並びに一日一回の効果を達成するための小丸剤の広範囲に及ぶ混合を必要とし、そして／あるいは、最も必要とされる時間、すなわち朝の時間若しくは目覚めたときに、持続型で且つ最適な量の薬物を達成しない、従来技術の投与製剤に代わるものを提供する。
【００２４】
本発明は、活性物質の、実質的に遅延した放出、それに続く制御放出及び持続放出を有することを特徴とする、新規投与製剤を提供する。実質的に遅延した放出、それに続く持続放出は、用語について本明細書で定義したとおり、投与時間から、投与後約５時間（実質的に薬物が存在していない期間）までの間、約０〜約２０ｎｇの間の薬物の血漿濃度を維持し、それに続いて当該剤形の投与から約８時間〜約１２時間目に、薬物の血漿濃度が薬物のピーク濃度まで上昇することを意味する。本発明の投与製剤は、優れたバイオアベイラビリティを提供すると同時に、血漿濃度ピークが変動するのを回避し、その結果、概日の周期で所望とされる有効な範囲の薬物血漿濃度を維持し、同時に薬物の投与を一日一回のみに単純化することを可能にする。
【００２５】
図３は、本発明の１８０ｍｇのジルチアゼム投与製剤の投与から２４時間に及ぶ、血漿中のジルチアゼムのバイオアベイラビリティを示す。投与から４〜５時間遅れて、当該薬物の血漿濃度は、約８〜９時間の間実質的且つ連続的に増大し（当該投与製剤の投与から約１０〜１２時間目がピーク）、そして投与から最長約２０〜２４時間治療的に有効なレベルで留まる。１８０ｍｇジルチアゼムの投与量を含む本発明のジルチアゼム製剤の場合、血中の薬物の血漿濃度は、投与から最大約５時間の間、約２０ｎｇ／ｍｌ未満に留まり、そしてその後、持続型及び制御型の挙動で、約９０〜約１２０ｎｇ／ｍｌのピーク濃度まで増大する。
【００２６】
本発明に従う、時間特異的な遅延放出投与製剤は、適当な結合剤と混合した少なくとも１つの薬物層でコーティングされた生物学的に不活性な小丸剤を有することを特徴とし、これは、本明細書で「速度制御層」と称される外層でコーティングされる。
【００２７】
本発明の１つの態様において、小丸剤の薬物層に含まれる薬物は、心筋梗塞又は脳梗塞を処置するのに有用である。この態様において、当該小丸剤は、治療的に有効な量のジルチアゼム又は医薬として許容されるその塩、あるいは任意の他の薬物単独又はそれと梗塞を処置するのに有用なジルチアゼムを組み合わせたもののコーティングを含んでもよい。例えば、当該小丸剤は、抗凝結剤又は抗血小板剤、例えばワルファリン、アセチルサリチル酸、チクロピジン等を、単独又はジルチアゼムと組み合わせて含んでもよい。ジルチアゼムの場合、医薬として許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩を含むことがある。しかしながら、それらは、例えば酢酸塩、クエン酸塩又は乳酸塩も含むことがある。しかしながら、ジルチアゼムの塩酸塩が使用されることが好ましい。
【００２８】
狭心症の処置の場合、当該小丸剤は、治療的に有効な量の抗狭心症薬、例えば硝酸イソソルビド又は硝酸イソソルベート（ｉｓｏｓｏｒｂａｔｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）のコーティングを含むことがある。高血圧又は不整脈の処置の場合、当該小丸剤は、単独若しくは組み合わせで、治療的に有効な量のカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ベータブロッカー、任意なアルファアンタゴニスト等を含むことがある。
【００２９】
他の病変、例えば失禁の処置の場合、当該小丸剤は、例えば、治療的に有効な量の抗コリン剤又は鎮痙剤又はバソプレッシン類似体を含むことがある。関節炎の処置の場合、当該小丸剤は、治療的に有効な量の抗関節炎薬、例えば非ステロイド性の抗炎症剤、例えばジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、メサラミン、硫化物等、並びに医薬として許容されるそれらの塩を含んでもよい。
【００３０】
薬物層は、適当な結合剤と混合した、生物学的に不活性な医薬として許容される小丸剤に適用される。本発明の方法及び製剤における使用に適した小丸剤の多くの型は、医薬品の供給会社から市販されており、例えばノンパレイユ及び／又はデンプンを基にした小丸剤である。２５〜３０メッシュの粒径のノンパレイユの小丸剤が特に好ましいが、１４メッシュ〜６０メッシュの範囲内のメッシュサイズの任意なノンパレイユの小丸剤も本発明の使用にとって好ましい。
【００３１】
本発明のコーティングされた小丸剤の薬物層における使用に適した結合剤としては、例えば水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ、好ましくは６ｃｐｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等がある。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｅ−６が本発明の実施に使用される。好ましくは、薬物層に含まれる結合剤の量は、約０．５：２０、好ましくは約０．７〜１０、最も好ましくは約１：８の結合剤：薬物の比である。当該薬物層は、適当な担体又は希釈剤も含むことがあり、そして任意に界面活性剤を含むことがある。
【００３２】
好ましい態様において、薬物層は、任意のシール層でコーティングされる。当該シール層は水溶性ポリマーを含み、これは当該薬物層中の結合剤と同一でも又は異なってもよい。例えば、シール剤としては、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（３〜６ｃｐｓ、好ましくは６ｃｐｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｅ−６がが、当該シール層において使用される。
【００３３】
医薬を充填した小丸剤に含まれる任意なシール層の総量は、医薬剤、例えばジルチアゼム−ＨＣｌの所望の放出速度に依存して変化してもよい。小丸剤の医薬剤はがジルチアゼムである場合、ポリマーコーティングが、小丸剤の総重量の約０．５％〜約５％、そして最も好ましくは小丸剤の総重量の約１％〜約２％を含むことが好ましい。
【００３４】
外側の速度制御層は水不溶性のポリマーを含み、これはエチルセルロース、アクリル酸とメチルアクリル酸のエステルのコポリマーであってもよく、これは生理学的に許容され、水不溶性であり、且つ薬物層に含まれる薬物の放出に対して透過性がある。適当な水不溶性ポリマーとしては、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ， Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、又はポリメタクリラートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄ、あるいはそれらの組み合わせがある。最も好ましくは、ポリメタクリラートポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄが、制御放出コーティングを調製するのに使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄポリマーは、Ｒｈｏｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｄ−６１０８ Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ１， Ｄｒ， Ｏｔｔｏ−Ｒｈｏｍ−Ｓｔｒ． ２−４， Ｇｅｒｍａｎｙから購入可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄは、３０％又は４０％の水性分散液として入手可能なｐＨ非依存性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄは、３０％の乾燥物質を含む水性分散液として入手可能である。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、薬物層及び最も内側の薬物シール層の結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして外側の速度制御層はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄである。
【００３６】
外側の速度制御層は、分散液として調製され、そして、時間特異的な制御放出コーティング混合物を形成するために、湿潤剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク又はそれらの組み合わせの懸濁液と混合されうる。特に、外側の速度制御層が、投与から最大約４〜５時間のジルチアゼムの遅延放出を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。最も好ましい態様において、外側の速度制御層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０と混合したステアリン酸マグネシウムの組み合わせを含み、そしてシメチコンを含んでもよい。最終的な乾燥制御放出コーティングは、制御放出製剤の固形成分の総重量当たり、約２％〜約１０％のステアリン酸マグネシウム又は他の湿潤剤、そして更に好ましくは約２．５％〜５．５％、そして最も好ましくは約２．５％〜３．０％のステアリン酸マグネシウム又は他の湿潤剤を含む。当該湿潤剤は、処理工程でのコーティングされた小丸剤の凝集を防ぐために機能し、そしてコーティングされた小丸剤からの医薬剤の遅延放出を助ける。制御放出コーティング中の、約２．５％〜３．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム又は他の湿潤剤の存在は、当該製剤の経口投与から約４〜５時間、当該薬物の遅延放出に影響を及ぼす。
【００３７】
本発明の別の態様において、外側の速度制御層は腸溶性コーティングポリマーでコーティングされ、これは更に可塑剤を含んでもよい。好ましい腸溶性コーティングポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０Ｄである。腸溶性の層に含むのに適した可塑剤は、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、及びトリアセチンを含む。ｐＨ依存性で、且つ胃液に対して耐性がある最適な腸溶性コーティングは、ジルチアゼム製剤の総重量の約４〜１０％、好ましくは約４〜６％を含んで成ることもある。腸溶性コーティングは、シール剤又は結合剤の１又は複数の層でコーティングされうる。
【００３８】
薬物層、任意のシール層、外側の速度制御層、及び任意の腸溶性コーティングは、それぞれ更に希釈剤、担体、充填剤及び他の医薬添加剤であって、小丸剤からの活性剤の放出速度に影響を及ぼしうるものを含んでもよい。例えば、外側の速度制御層は湿潤剤を含み、そして好ましくは、薬物層は界面活性剤を含む。小丸剤の層は、医薬として許容される賦形剤、例えば、抗接着剤、医薬として許容される顔料、例えば二酸化チタン、酸化鉄及び様々な色つきの顔料、例えば植物色素などを更に含んでもよい。好ましくは、本発明の医薬を充填した小丸剤は、層状の小丸剤の重量当たり、合計で約５０％（ｗ／ｗ）の効力を提供するが、当該効力は所望のように調整されうる。層に含まれる医薬剤がジルチアゼムである場合、小丸剤は、約４５〜約５５％の効力（ｗ／ｗ）で調製されることが好ましい。しかしながら、当業者は、任意の所望な薬物効力の本発明の投与製剤を作ることができる。
【００３９】
本明細書に開示したような、時間特異的な遅延放出製剤は、薬物放出の約４〜５時間の最初の遅れの後に、当該製剤の投与から約１５〜２４時間の周期で治療量のジルチアゼムを提供し、そして維持するような薬物の放出を可能にする。特に、遅延放出、それに続く持続放出の、本明細書に記載の製剤は、睡眠前に投与される場合、最も必要とされるとき、すなわち朝の時間又は目覚めのときに薬物の最適なピークを提供する。
【００４０】
本発明の医薬製剤の製造方法は、少なくとも１つの薬物層及び適当な結合剤を、生物学的に不活性な小丸剤、すなわち層状の又はノンパレイユの小丸剤（糖及び／又はデンプンを基にした小丸剤）の表面上にコーティングし、薬物が充填された小丸剤を形成することを含む。薬物が充填された小丸剤は、続いてシール剤により任意に覆われる。薬物が充填された小丸剤（シール層有り又は無し）は最終的に、外側の速度制御層でコーティングされる。任意に、外側の速度制御層は、シール層及び／又は腸溶性コーティング層でコーティングされうる。
【００４１】
本発明の製剤の調製において、薬物層は、例えば流動床で懸濁されたノンパレイユの又は他の小丸剤上に薬物／結合剤をスプレーすることによって適用されうる。他の常用の技術、パンコーティング又は押出機／整粒機も使用されうる。小丸剤が薬物層でコーティングされた後、それらは、空気に曝露することによって、又は当業界で知られている他の方法によって任意に乾燥されうる（しかし、乾燥は流動床の処理装置内の気流から自然に起こりうる）。薬物を層状にすることから得られる小丸剤は、続いて任意に流動化され、そして水溶性で、水透過性で、且つ医薬として許容されるポリマーコーティングでスプレーされ、その結果最も内側のシール層が形成される。
【００４２】
好ましくは、シール剤は、５％〜３０％（ｗ／ｗ）溶液、好ましくは７％〜２５％（ｗ／ｗ）溶液、そして最も好ましくは約１０％溶液を形成するために、水に溶解される。シール剤溶液は、例えば流動体処理装置を用いて、小丸剤上にスプレーされる。投与製剤の総重量に対するシール剤の比率は、約０．５％〜約５％であり、更に好ましくは１％〜約３％（ｗ／ｗ）、そして最も好ましくは約２％である。
【００４３】
速度制御ポリマーは、薬物を充填し、そして任意にシールした小丸剤上で層状化される。外側の速度制御層を含んで成るポリマーは、一般的に分散液として調製され、そして調製された小丸剤上にスプレーされる。小丸剤中の速度制御ポリマーの総量は、調製された小丸剤の総重量の約５〜１２％、好ましくは調製された小丸剤の総重量の約７〜９％の範囲内にある。この範囲で速度制御ポリマーの量を変化させることによって、治療剤の所望とされる所定の遅れ、それに続く持続放出が達成される。
【００４４】
最終段階において、小丸剤は、硬化工程にかけられうる。小丸剤は、約３０℃〜約５０℃の範囲で、好ましくは約３５℃〜約４５℃の範囲で、そして最も好ましくは約４５℃の温度で、約５〜約１０日、そして好ましくは約７日間硬化される。驚くべきことに、当業者はより短い硬化時間が好ましいことを見いだしていたが、本発明者は、これらの長い硬化期間が、長い保存期間の後でさえも、小丸剤からの医薬の放出を安定化するのを助けることを発見した。
【００４５】
硬化した、コーティングされた小丸剤は、患者に投与される医薬剤の全量に基づいて秤量されうる。希釈剤が使用されることもあり、例えばデキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メトセルエーテル、ラクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、及びそれらの組み合わせ、特に他の一般的に使用される医薬希釈剤、及びコーティングされた小丸剤単独又はそれとタルクを組み合わせたものが、カプセル、例えば硬ゼラチンカプセルにカプセル化されうる。
【００４６】
コーティングされた小丸剤を錠剤の形態に調製する場合、しばしば不活性な希釈剤を添加することが望まれる。例えば、小丸剤混合物中の、医薬希釈剤、例えば微結晶性セルロース、メトセルエーテル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル及び／又はベヘン酸グリセリルの存在は、それらが圧縮の間に大きく損なわれないように、小丸剤を衝撃から防ぐ役割を果たす。
【００４７】
通常、小丸剤からの医薬剤の放出速度は、特に、全体的な構造及び層状の小丸剤の設計、層状の小丸剤の効力、薬物層、任意のシール層及び最も外側の層のそれぞれに存在するポリマーの型及び量、を含む、多数の因子に依存する。小丸剤は錠剤へと調製され、所望の投与量でカプセルに包含されうる。経口投与のための遅延放出錠剤の、睡眠前の１回当たりの典型的な単位投与量は、約２５〜１０００ｍｇ、例えば５０， １００， ２００， ３００， ５００， ７５０ｍｇの間の任意な投与量である。
【００４８】
本発明の投与製剤は、薬物放出の所定の遅れの後の持続性放出を提供するために調製される。好ましくは、本発明の投与製剤は、米国薬局方ＸＸＩＩに従うパドル装置中における水溶液中で測定された場合に、以下の溶解プロファイル：
１）０〜５時間の、全薬物の０〜約８％の放出（実質的に薬物が存在しない期間）；
２）約５〜約１５時間の、全薬物の約８％〜約９０％の放出；及び
３）１５時間〜２４時間の期間の、残りの薬物の実質的に全て（約９０％〜約１００％）の小丸剤からの放出、
に相当する薬物放出を提供する。残りのジルチアゼムの全てが当該製剤から放出される必要はない。
【００４９】
本発明の製剤からの、ジルチアゼムの放出プロファイルは、本発明の投与製剤の一日一回の（睡眠前の）投与後に、治療的に有効量の薬物が、朝の病変、例えば心筋梗塞を処置するために、朝の時間に、又は目覚めたときに患者の血漿中で利用可能であることを保証する。
【００５０】
以下の実施例は本発明の例示であり、且つ本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。
【００５１】
実施例１．ジルチアゼム製剤の調製
段階Ｉ．内側の薬物層化
薬物層の調製
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【００５２】
方法
１．１２３ｇのＨＰＭＣ Ｅ−６（６ｃｐｓの等級のＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のもの）を１１０７ｇの脱イオン水に分散することによって１０％ＨＰＭＣ溶液を調製し、そして透明な溶液が得られるまで混合した。
２．９８５ｇの塩酸ジルチアゼムを７４０ｍｌの脱イオン水中で分散し、そして混合した。
３．ジルチアゼム溶液をＨＰＭＣの１０％溶液に添加し、そして透明な溶液が得られるまで混合した。
４．続いて、当該溶液は、流動床の処理装置を用いて、ノンパレイユの小丸剤上にスプレーした。
【００５３】
段階ＩＩ．薬物をコーティングした小丸剤上に対するシールコーティングの層化
最も内側のシール層の調製
2004528270.tif 000003
【００５４】
方法
１．３７．６ｇのＨＰＭＣ Ｅ−６（６ｃｐｓの等級のＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のもの）を３３８．４ｇの脱イオン水に分散することによって１０％ＨＰＭＣ溶液を調製し、そして透明な溶液が得られるまで混合した。
２．ＨＰＭＣ溶液は、流動床の処理装置を用いて、ノンパレイユの小丸剤上にスプレーした。
【００５５】
段階ＩＩＩ．外側の層化
外側の速度制御層の調製
2004528270.tif 000004
【００５６】
方法
１．４５ｇのステアリン酸マグネシウムを２５５ｇの脱イオン水に対する１．５ｇのシメチコン乳濁液に対して添加することによって調製し、そして均一な分散液が作られるまで混合した。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ分散液を１５％ステアリン酸マグネシウム／シメチコン分散液に対して添加し、そして１５分間混合した。
３．続いて、４８０ｇの分散液を、薬物でコーティングし、且つシールしたノンパレイユ上に、流動床の処理装置を用いてスプレーした。
４．続いて、小丸剤を７日間４０℃で硬化した。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
段階ＩＶ．カプセルの調製
サイズ＃０のカプセルを、タルク（１％ｗ／ｗ）を配合した段階ＩＩＩのコーティングした小丸剤で充填した。当該カプセルは手又は機械で充填されうる。充填量は、所望の強度（すなわち、カプセル当たりのジルチアゼムの量）を提供するために調整された。例えば、４１５ｇの段階ＩＩＩの小丸剤は、カプセル当たり１８０ｍｇの塩酸ジルチアゼムを与えるために、４３．７％の有効性で充填された。
【００５９】
実施例２．ジルチアゼムのｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出
実施例１で調製したカプセルの溶解試験は、ＵＳＰ法ＩＩ、９００ｍｌの水及び１００ｒｐｍを用いて実施した。同一の試験及び条件が、１８０ｍｇのジルチアゼムの投与量を含む現在市販されているカルジゼムＣＤからのジルチアゼムの溶解速度を決定するためにも使用された。結果は図２に示す。
【００６０】
実施例３．ジルチアゼムのｉｎ ｖｉｖｏでの送達
２つの交差研究において、８人の健康な被験者に、実施例１で調製したようなジルチアゼムカプセル又は市販のカルジゼムＣＤ（１８０ｍｇ）のいずれかを午後１０時に与えた。血液を夜間に様々な時点で採取し、そして血漿中のそれぞれの薬物濃度を決定し、そしてこれを図３に示す。見ての通り、午前４時から８時の時間に、ジルチアゼムの血漿濃度は安定して増大し、そして本発明のジルチアゼム製剤を与えられた患者において約１２時間が最大である。
【００６１】
実施例４．狭心症及び高血圧の処置
小丸剤は実施例１のように調製され、錠剤型又はカプセル型に圧縮され、そして所望量のジルチアゼムを含むように、例えば１８０ｍｇの製剤が調製される。これらの錠剤又はカプセルは、狭心症、高血圧、又はジルチアゼムが睡眠前に必要とされる他の障害の予防が必要な、又はそれらに苦しむ患者に対して経口投与される。適当な量の１つの錠剤又はカプセルは、処置される医学的症状が治癒され、又は症候が十分に緩和されるまで、毎日夜（又は睡眠前）に投与される。この薬物処置は、病気の症候を予防し、制御し、又は予防することが必要とされる場合に継続されうる。
【００６２】
多少の修飾、変更及び置換が、本発明の技術から逸脱することなく当業者から予想又は予期されることを理解すべきであろう。従って、特許請求の範囲は、広範に且つ本発明の範囲及び精神と一致するようにみなされることが適切である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ジルチアゼムの経時送達製剤の構造のコアの図である。
【図２】
図２は、２４時間に及ぶ、本発明の経時送達製剤及び現在市販されているカルジゼムＣＤからのジルチアゼムのｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出のグラフである。
【図３】
図３は、２４時間に及ぶ、本発明の経時放出ジルチアゼム製剤及び現在市販されているカルジゼムＣＤの投与後の様々な時間におけるジルチアゼムのｉｎ ｖｉｖｏでの血漿濃度のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004528270.tif 000037
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