(57)【要約】本発明は、Ｒ１〜Ｒ６が、明細書に与えられた意義を有する、式（Ｉ）の３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体に関する。本化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βのインヒビターとして有用であり、それゆえ、ＧＳＫ−３βが介在する疾患の治療に使用することができる。
2004505078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004505078.tif 000055
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ６は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又はアルキルであり、そしてＲ１０は、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、そしてＺは、ヘテロアルキル又はＳｉＲ１１（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素又はアルキルである）である）であるか、あるいはＲ６は、Ｒ４と一緒に（これらが、相互に隣接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する〕
で表される化合物；あるいは薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；
Ｒ６が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又はアルキルであり、そしてＲ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である）であるか、あるいはＲ６が、Ｒ４と一緒に（これらが、相互に隣接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、フェニル環の２位、３位又は４位にある、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、フェニル環の３位にある、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、フェニル環の２位及び６位にあり、かつ相互に独立に、水素又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、インドール環の５位にあり、かつハロゲンであり；Ｒ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、相互に独立に、水素、クロロ、又はフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式：
【化２】
2004505078.tif 000056
〔式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である〕で示される３−インドール−３−イル−４−フェニルフラン−２，５−ジオンをアンモニアと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること；又は
（ｉｉ）下記式：
【化３】
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〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１と同義であり、そしてＲは、アルキルである〕で示される化合物を、下記式：
【化４】
2004505078.tif 000058
〔式中、Ｒ４〜Ｒ６は、請求項１と同義である〕で示される化合物と、塩基の存在下で反応させること；そして
（ｉｉｉ）場合により式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に変換すること；
（ｉｖ）場合により、上記工程（ｉ）又は（ｉｉ）で製造される式（Ｉ）の化合物を、酸による処理で、対応する酸付加塩に変換すること；
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）又は（ｉｉ）で製造される式（Ｉ）の化合物を、塩基による処理で、対応する遊離塩基に変換すること；及び
（ｖｉ）場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）で製造される式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離して、単一の立体異性体を得ること
を含む方法。
【請求項１８】
治療上有効量の、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１９】
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３β介在性疾患の治療のための、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
疾患が、喘息である、請求項１８又は１９記載の医薬。
【請求項２１】
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３βが介在する疾患の治療のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
疾患が、喘息である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３βが介在する疾患の治療のための、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が、喘息である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
過剰のＣＤ４＋Ｔｈ２サイトカインを特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用。
【請求項２６】
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
疾患が、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎である、請求項２５又は２６記載の使用。
【請求項２８】
疾患が、喘息である、請求項２５〜２７のいずれか１項記載の使用。
【請求項２９】
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、ＧＳＫ−３βに対し、選択性がＰＫＣに比較して少なくとも１０倍高い、請求項２５〜２８のいずれか１項記載の使用。
【請求項３０】
過剰のＩｇＥ産生を特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用。
【請求項３１】
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎である、請求項３０又は３１記載の使用。
【請求項３３】
疾患が、喘息である、請求項３０〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、ＧＳＫ−３βに対し、選択性がＰＫＣに比較して少なくとも１０倍高い、請求項３０〜３３のいずれか１項記載の使用。
【請求項３５】
特に新しい化合物、中間体、使用及びプロセスに関して、本明細書に前述される発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）を阻害し、そのためこれが介在する病状の哺乳動物の治療に有用な、３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬、これらを製造する方法、並びに特に過剰のＴｈ２サイトカイン及び／又は過剰のＩｇＥ産生を特徴とする疾患の治療のための、これらの使用に関する。
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）は、２種のアイソホームであるα及びβが同定されている、セリン／トレオニンキナーゼである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）は、インスリンに刺激されたグリコーゲン合成を調節する重要な酵素である、グリコーゲンシンターゼをリン酸化及び不活化するプロテインキナーゼとして当初は同定された（Ｅｍｂｉら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０７， ５１９−５２７， （１９８０）；Ｒｙｌａｔｔら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０７， ５２９−５３７， （１９８０）；及びＶａｎｄｅｎｈｅｅｄｅら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５５， １１７６８−１１７７４， （１９８０）を参照のこと）。続いて、ＧＳＫ−３βは、インスリン活性化により阻害され、このためグリコーゲンシンターゼを活性化させることが発見された。したがって、ＧＳＫ−３βの阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激し、そしてインスリンに対する感受性の低下及び血中グルコースレベルの上昇を特徴とする、２型糖尿病の治療において有用である。５−ヨードツベルシジン（５−ｉｏｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）（登録商標）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）（登録商標）、トログリタゾネム（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｍ）（登録商標）のようないくつかの薬物が、糖尿病を治療するために使用されている。しかしこれらの薬物は、メトホルミン（登録商標）が低血糖を、トログリタゾネム（登録商標）が重篤な肝毒性を引き起こすことがあり、そしてＧＳＫ−３インヒビターである５−ヨードツベルシジン（登録商標）が、他のセリン／トレオニン及びチロシンキナーゼを阻害するため、適用には制限がある。
【０００３】
最近になって、ＧＳＫ−３βは、アルツハイマー病（Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４， １０７７−８６ （１９９４）、Ｂｒｏｗｎｌｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ， ８， ３２５１−３２５５ （１９９７）、Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ ９５， ９６３７−９６４１ （１９９８）、及びＰｅｉら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． Ｅｘｐ．， ５６， ７０−７８ （１９９７）を参照のこと）及び双極性障害（Ｃｈｅｎら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７２， １３２７−１３３０ （１９９９）を参照のこと）の病理発生において、ある役割を演じることが発見されている。また、ＧＳＫ−３βは、ＮＦ−ＡＴを介する初期免疫応答遺伝子活性化のブロッキング、及びアポトーシスの調節に関与していることが発見されている（Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７５， １９３０−３３ （１９９７）及びＰａｐ， Ｍ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２７３， １９９２９−１９９３２， （１９９８）を参照のこと）。最近、ＧＳＫ−３βが、感染に対する炎症誘発性応答に関与する、ＴＮＦ−αシグナル生成経路におけるＮＦ−κＢ介在性生存応答に必要であることも、発見されている（Ｈｏｅｆｌｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ， ４０６， ８６−９０ （２０００））。
【０００４】
更に、ＧＳＫ−３βはまた、ＴＣＦファミリーの転写因子の活性を制御するタンパク質（β−カテニン）の分解を、調節することが知られている（Ｄａｌｅ， Ｔ．Ｃ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３２９， ２０９−２２３ （１９９８）；Ｃｌｅｖｅｒｓ， Ｈ．とｖａｎ ｄｅ Ｗｅｔｅｒｉｎｇ， Ｍ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３， ４８５−４８９ （１９９７）；Ｓｔａａｌ， Ｆ．Ｊ．Ｔ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１， ３１７−３２３ （１９９９）を参照のこと）。この経路の活性は、結腸上皮細胞の増殖を調節することが示されており；そして生化学データ及び臨床遺伝学は、これが結腸癌の発生を調節することを証明している。
【０００５】
したがって、ＧＳＫ−３βを阻害し、それによって、これが介在する疾患と戦う手段を提供する化合物に対するニーズが存在する。本発明は、このニーズ及び関連するニーズを満たす。
【０００６】
本発明は、ＧＳＫ−３βを阻害し、そのため、糖尿病、アルツハイマー病、双極性障害、虚血、外傷性脳損傷、及び免疫不全のような、これが介在する病状の哺乳動物の治療に有用な、３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体に関する。
【０００７】
更に、出願人らは、ＧＳＫ−３β活性の阻害が、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３のようなサイトカインを産生するＣＤ４＋　Ｔヘルパー２細胞（Ｔｈ２）のレベルを低下させ、そしてＩｇＥ産生及び好酸球分化を促進することを発見した。これは、Ｔｈ２特異的サイトカインが、アレルギー及び喘息のような疾患の病理発生において重要な役割を演じることが確立されているため、重要な発見である。それゆえ、本発明の化合物はまた、アレルギー及び喘息の治療のための新規なアプローチを提供する。
【０００８】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
2004505078.tif 000003
【００１０】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ６は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又はアルキルであり、そしてＲ１０は、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、そしてＺは、ヘテロアルキル又はＳｉＲ１１（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素又はアルキルである）である）であるか、あるいはＲ６は、Ｒ４と一緒に（これらが、相互に隣接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する〕
で表される３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体；あるいは薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００１１】
また、以下（ｉ）のもとに参照される、上記と同義の化合物〔これらは、以降（Ａ）のもとに参照される〕が好ましく、ここで、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；そして
Ｒ６は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又はアルキルであり、そしてＲ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である）であるか、あるいはＲ６は、Ｒ４と一緒に（これらが、相互に近接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する。
【００１２】
更に好ましい化合物は、下記である。
（ｉｉ）Ｒ３が、アルキルである、（ｉ）の化合物。
（ｉｉｉ）Ｒ３が、メチルである、（ｉｉ）の化合物。
【００１３】
（ｉｖ）Ｒ６が、フェニル環の３位にあり、かつヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（ｉ）の化合物。
（ｖ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、（ｉｖ）の化合物。
（ｖｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、（ｉｖ）の化合物。
【００１４】
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２が、水素であり；Ｒ４及びＲ５が、フェニル環の２位及び６位にあり、かつ相互に独立に、水素又はハロゲンであり；そしてＲ６が、フェニル環の３位にある、（ｉ）の化合物。
（ｖｉｉｉ）Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（ｖｉｉ）の化合物。
（ｉｘ）Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が、相互に独立に、水素、クロロ、又はフルオロである、（ｖｉｉｉ）の化合物。
（ｘ）Ｒ４及びＲ５が、水素である、（ｉｘ）の化合物。
【００１５】
（ｘｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、（ｘ）の化合物。
（ｘｉｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、（ｘ）の化合物。
【００１６】
（ｘｉｉｉ）Ｒ１が、インドール環の５位にあり、かつハロゲンであり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ４及びＲ５が、フェニル環の２位及び６位にあり、かつ相互に独立に、水素又はハロゲンであり；そしてＲ６が、フェニル環の３位にある、（ｉ）の化合物。
（ｘｉｖ）Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（ｘｉｉｉ）の化合物。
（ｘｖ）Ｒ１が、クロロ又はフルオロであり；Ｒ３が、メチルであり；そしてＲ４及びＲ５が、相互に独立に、水素、クロロ、又はフルオロである、（ｘｉｖ）の化合物。
【００１７】
（ｘｖｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、（ｘｖ）の化合物。
（ｘｖｉｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、（ｘｖ）の化合物。
【００１８】
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ６が、フェニル環の２位、３位又は４位にある、（Ａ）又は（ｉ）の化合物。
（ｘｉｘ）Ｒ６が、フェニル環の３位にある、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘ）Ｒ６が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（Ａ）、（ｉ）、（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）のいずれか１種の化合物。
【００１９】
（ｘｘｉ）Ｒ４及びＲ５が、フェニル環の２位及び６位にあり、かつ相互に独立に、水素又はハロゲンである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｉｉ）Ｒ１及びＲ２が、水素である、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１が、インドール環の５位にあり、かつハロゲンであり、そしてＲ２が、水素である、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｉｖ）Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（Ａ）及び（ｉ）、（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉｉｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｖ）Ｒ３が、水素又はアルキルであり、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉｖ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｖｉ）Ｒ３が、アルキルである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｖ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ３が、メチルである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｖｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４及びＲ５が、相互に独立に、水素、クロロ、又はフルオロである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｖｉｉ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｉｘ）Ｒ４及びＲ５が、水素である、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１種の化合物。
【００２０】
（ｘｘｘ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉｘ）のいずれか１種の化合物。
（ｘｘｘｉ）Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、（Ａ）、（ｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉｘ）のいずれか１種の化合物。
【００２１】
本発明の化合物は、ＧＳＫ−３βに対して驚くほど有効な活性を示す。活性の改善は、その生物学的利用能の強化及び代謝安定性の上昇によると考察される。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする医薬に関する。特に、上述の医薬は、哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３β介在性疾患の治療のために有用であり、そして特に喘息の治療のために有用である。
【００２３】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
第４の態様において、本発明は、哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３β介在性疾患（特に喘息）の治療のための、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
第５の態様において、本発明は、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎（特に喘息）のような、過剰のＣＤ４＋Ｔｈ２サイトカインを特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用に関する。
【００２６】
第６の態様において、本発明は、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎（特に喘息）のような、過剰のＩｇＥ産生を特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用に関する。
【００２７】
図１は、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ細胞における、本発明の化合物によるＧＳＫ阻害とβ−カテニンレベルとの間の相関を示す。
図２Ａは、Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｔ細胞と比較したＢ１０．Ｄ２細胞からのｍＲＮＡにおけるＴＣＦ７転写配列の発現を示す。
図２Ｂは、インターフェロン−ガンマによるＴＣＦ−７の誘導を示す。
【００２８】
他に記載がなければ、本明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、後述の意味を有する：
【００２９】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００３０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００３１】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００３２】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００３３】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書に定義される）である）を意味する。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書に定義される）である）を意味する。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどのことをいう。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるシクロアルキル基である）、例えば、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００３７】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書に定義される、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００３９】
「ハロアルキル」は、１個以上の、同一であるか又は異なるハロゲン原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００４０】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を意味する（ただし、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介するものであり、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、またｎが１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を意味する（ただし、同じ炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を伴うことはない）。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００４２】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）であって、（ｎが０であるとき、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味する。代表例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−スルホンアミドシクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、４−スルホンアミドシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、本明細書に定義されるヘテロアルキル基で置換されている（ただし、ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合している）、本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味する。代表例は、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含む（残りの環原子はＣである）、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式基を意味する（ただし、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある）。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノから選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロアラルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるヘテロアリール基である）、例えば、ピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立に、水素、アルキル、又はヘテロアルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられている）、５〜８個の環原子の飽和環状基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリン−４−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキル基で置き換えられている（ただし、ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してシクロシクリル基に結合していると理解される）、本明細書に定義されるヘテロシクリル基を意味する。代表例は、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるヘテロシクリル基である）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、２−モルホリン−４−イルエチルなどを意味する。
【００４９】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、上記と同義の、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノ、２−モルホリン−４−イルエチルなどを意味する。
【００５０】
「オプションの」又は「場合により」とは、これに続いて記述される事象又は状況が、必ずしも存在するとは限らないこと、そしてその記述は、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一置換又は二置換されているヘテロシクロ基」とは、このアルキルが必ずしも存在するとは限らないこと、そしてこの記述は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換又は二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００５１】
「フェニルアルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるフェニル基である）、例えば、ベンジルなどを意味する。
【００５２】
「ヒドロキシ又はアミノ保護基」とは、合成手順における望ましくない反応に対して酸素及び窒素原子を保護することが意図される有機基を意味する。適切な酸素及び窒素保護基は、当該分野において周知であり、例えば、トリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）などである。他には、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅとＧ．Ｍ． Ｗｕｔｓの本「有機合成における保護基、第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１及びそこに引用されている参考文献に見出すことができる。
【００５３】
同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせられない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、化合物が４個の異なる基に結合しているとき、１対のエナンチオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置を特徴とし、そしてカーン（Ｃａｈｎ）とプレローグ（Ｐｒｅｌｏｇ）の、ＲとＳの順位法則により記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる挙動によって、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）と称される。キラルな化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物として存在しうる。等しい比のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有することがある；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として、又はその混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中のＲ６置換基が、２−ヒドロキシエチルであるならば、ヒドロキシ基が結合している炭素は、不斉中心であり、そのため式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として存在することができる。他に記載がなければ、本明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマーと、そのラセミか又はそうでない混合物との両方を含む。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野において周知である（「高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」， 第４版， Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２の第４章における考察を参照のこと）。
【００５５】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、そして獣医学的使用にも、更にはヒトの薬剤学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき、「薬剤学的に許容しうる賦形剤」とは、１種及び２種以上のこのような賦形剤の両方を包含する。
【００５６】
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、下記を含む。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に形成される、酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するとき、形成される塩。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして作用しうる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物である対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾する（この修飾が、インビボで開裂して、親化合物を放出できるように）ことにより調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生できる任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
疾患の「治療処置」又は「治療」は、下記を含む。
（１）　疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因を与えられているが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状の発生を防ぐこと、
（２）　疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は縮小すること、
（３）　疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を退行させること。
【００５９】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の治療を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００６０】
本発明の化合物の命名及び番号付けは、以下に図解される。
【００６１】
【化６】
2004505078.tif 000004
【００６２】
本出願において使用される命名法は、一般にＩＵＰＡＣ勧告に基づく。これらの勧告を厳守すると、単に１個の置換基が変更されると名称が実質的に変更されてしまうこともあるため、化合物は、分子の基本構造についての命名法の一貫性を維持する形で命名している。例えば、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ６が、２−ヒドロキシエチルアミノであって、かつフェニル環をピロール−２，５−ジオン環に結合する炭素に対してメタである、式（Ｉ）の化合物は、３−（１−メチルインドリル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンと命名される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ６が、２−ヒドロキシエチルアミノであって、かつフェニル環をピロール−２，５−ジオン環に結合する炭素に対してパラである、式（Ｉ）の化合物は、３−（１−メチルインドリル）−４−〔４−（２−ヒドロキシエチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンと命名される。
【００６３】
本発明の代表的な化合物は、以下のとおりである。
Ｉ．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５＝水素であり、Ｒ３＝メチルであり、そしてＲ６が、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物は、下記である。
【００６４】
【化７】
2004505078.tif 000005
【００６５】
ＩＩ．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５＝水素であり、Ｒ３＝メチルであり、そしてＲ６が、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物は、下記である。
【００６６】
【化８】
2004505078.tif 000006
2004505078.tif 000007
【００６７】
ＩＩＩ．　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５＝水素であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６が、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物は、下記である。
【００６８】
【化９】
2004505078.tif 000008
【００６９】
ＩＶ．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５＝水素であり、Ｒ３＝メチルであり、そしてＲ６が、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物は、下記である。
【００７０】
【化１０】
2004505078.tif 000009
【００７１】
Ｖ．　Ｒ４〜Ｒ６の１個だけが、水素である、追加の式（Ｉ）の化合物は、下記である：
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（実施例２７）；
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（実施例２８）；及び
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（実施例２８）。
【００７２】
本発明の最も広い定義は、発明の要約に述べられているが、式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。
【００７３】
（Ａ）　好ましい化合物の群は、Ｒ３が、アルキル、好ましくはメチル又はエチル、更に好ましくはメチルである群である。
【００７４】
この群の中で、更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、フェニル環の３位又は５位にある（好ましくはＲ６が、フェニル環の３位にある）群である。
【００７５】
この群の中で、更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロアルキルである群である。
【００７６】
別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリルアルキルである群である。
【００７７】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ、更に好ましくは（ＲＳ）、（Ｒ）又は（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシである群である。
【００７８】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノ、更に好ましくは（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノである群である。
【００７９】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリル又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）、好ましくはヘテロシクリル、更に好ましくはモルホリン−４−イル又はピロリジン−１−イルである群である。
【００８０】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、更に好ましくは、Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルホニル、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニルである群である。
【００８１】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロ置換シクロヘキシルアミノである群である。
【００８２】
これらの化合物の好ましい群及び更に好ましい群の中で、いっそう好ましい化合物の群は、下記である。
Ｒ１及びＲ２が、水素であるか；又はＲ１が、ハロゲン、好ましくはクロロであり、かつインドール環の５位にあり、そしてＲ２が、水素であり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それぞれフェニル環の２位及び６位にあり、かつ水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ又はニトロ、好ましくは水素、クロロ又はフルオロであり、更に好ましくは、Ｒ４及びＲ５が、両方とも水素であるか、又はＲ４及びＲ５の一方が、フルオロであり、かつ他方が水素であるか、又はＲ４及びＲ５の両方が、フルオロである群。
【００８３】
（Ｂ）　化合物の別の好ましい群は、Ｒ６が、フェニル環の３位又は５位、好ましくはＲ６が、フェニル環の３位にある群である。
【００８４】
この群の中で、更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロアルキルである群である。
【００８５】
別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリルアルキルである群である。
【００８６】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ、更に好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）又は（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシである群である。
【００８７】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノ、更に好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノである群である。
【００８８】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリル又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）、好ましくはヘテロシクリル、更に好ましくはモルホリン−４−イル又はピロリジン−１−イルである群である。
【００８９】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、更に好ましくは、Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルホニル、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニルである群である。
【００９０】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロ置換シクロヘキシルアミノである群である。
【００９１】
これらの化合物の好ましい群及び更に好ましい群の中で、いっそう好ましい化合物の群は、Ｒ３が、アルキル、好ましくはエチル又はメチル、更に好ましくはメチルである群である。
【００９２】
これらの化合物の好ましい群、更に好ましい群、及びいっそう好ましい群の中で、化合物の特に好ましい群は、下記である。
Ｒ１及びＲ２が、水素であるか；又はＲ１が、ハロゲン、好ましくはクロロであり、かつインドール環の５位にあり、そしてＲ２が、水素であり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それぞれフェニル環の２位及び６位にあり、かつ水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ又はニトロ、好ましくは水素、クロロ又はフルオロであり、更に好ましくはＲ４及びＲ５が、両方とも水素であるか、又はＲ４及びＲ５の一方が、フルオロであり、かつ他方が水素であるか、又はＲ４及びＲ５の両方が、フルオロである群。
【００９３】
（Ｃ）　化合物の更に別の好ましい群は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれインドール環の５位及び７位にあり；Ｒ４及びＲ５が、それぞれフェニル環の２位及び６位にあり、そしてＲ６が、フェニル環の３位又は５位、好ましくはＲ６が、フェニル環の３位にある群である。
【００９４】
この群の中で、更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロアルキルである群である。
【００９５】
別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリルアルキルである群である。
【００９６】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ、更に好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）又は（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシである群である。
【００９７】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノ、更に好ましくは、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノである群である。
【００９８】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロシクリル又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）、好ましくはヘテロシクリル、更に好ましくはモルホリン−４−イル又はピロリジン−１−イルである群である。
【００９９】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、好ましくは、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ８は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、更に好ましくは、Ｒ６が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルファニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルフィニル、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルホニル、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニルである群である。
【０１００】
更に別の更に好ましい化合物の群は、Ｒ６が、ヘテロ置換シクロヘキシルアミノである群である。
【０１０１】
これらの化合物の好ましい群及び更に好ましい群の中で、いっそう好ましい化合物の群は、Ｒ３が、アルキル、好ましくはエチル又はメチル、更に好ましくはメチルである群である。
【０１０２】
これらの化合物の好ましい群、更に好ましい群、及びいっそう好ましい群の中で、化合物の特に好ましい群は、下記である。
Ｒ１及びＲ２が、水素であるか；又はＲ１が、ハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ２が、水素であり；そして
Ｒ４及びＲ５が、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ又はニトロ、好ましくは、水素、クロロ又はフルオロであり、更に好ましくは、Ｒ４及びＲ５が、両方とも水素であるか、又はＲ４及びＲ５の一方が、フルオロであり、かつ他方が水素であるか、又はＲ４及びＲ５の両方が、フルオロである群。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解される方法によって製造することができる。
【０１０４】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（トーランス、カリフォルニア州、米国）、エムカ化学（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ）、又はシグマ（Ｓｉｇｍａ）（セントルイス、ミズーリ州、米国）のような供給業者から入手できるか、又は「フィーザーらの有機合成用試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜１５巻」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；「ロッドの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、第１〜５巻及び補遺」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， １９８９）；「有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、第１〜４０巻」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；「マーチの高等有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， 第４版）；及び「ラロックの包括的有機変換反応（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）のような参考文献に記載される手順に従い、当業者には既知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法を単に例示するものであり、この開示を参照した当業者は、これらのスキームに種々の修飾を行うことができ、またその示唆を受けるであろう。
【０１０５】
反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来法を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１０６】
スキーム１〜４は、式（Ｉ）の化合物を調製するための別法を記述している。
【０１０７】
Ｒ３が、メチルであり、Ｒ６が、−ＮＨＲ１０であり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示されるように調製することができる。
【０１０８】
【化１１】
2004505078.tif 000010
【０１０９】
ジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒中の塩化オキサリルによる、式（１）のＮ−メチルインドールのアシル化によって、式（２）のインドール−３−グリオキシリルクロリドが得られる。この反応は、典型的には０℃と室温の間、好ましくは０℃で行われる。式（１）の化合物は、市販されているか、又は当該分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、１−メチルインドール、４−メトキシ−１−メチルインドール、及び５−ブロモ−１−メチルインドールは、市販されている。５−クロロ−１−メチルインドールは、５−クロロインドールをジメチルホルムアミドのような溶媒中において、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルにより処理することのような、当該分野における周知の方法により、市販の５−クロロインドールのアルキル化によって調製することができる。同様に、これも市販されている５−フルオロインドール及び４−、５−、６−、又は７−ジメチルインドールのような種々の他の置換インドールを、上述のアルキル化によりＮ−アルキルインドール類に変換することができる。
【０１１０】
（２）の、式（３）のニトロフェニル酢酸との縮合によって、式（４）の３−インドリノ−４−（ニトロフェニル）−２，５−フランジオンが得られる。この反応は、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性有機溶媒中において、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような非求核性有機塩基の存在下で行われる。式（３）のニトロフェニル酢酸類は、市販されている。例えば、２−、３−、及び４−ニトロフェニル酢酸は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から市販されている。他のニトロフェニル酢酸は、対応するシアノハロベンゼンから、当該分野において周知の方法により、酢酸側鎖へのシアノ基の同族体化によって調製することができる。例えば、２，６−ジフルオロ−３−ニトロシアノベンゼンは、以下のとおり、２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル酢酸に変換することができる。酸性加水分解反応条件下での２，６−ジフルオロ−３−ニトロシアノベンゼン中のシアノ基の加水分解によって、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸が得られ、これを次に塩化オキサリルのような塩素化剤で処理することにより、２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドが得られる。２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドをジアゾメタンで処理することにより、対応するジアゾケトン誘導体が得られ、これをメタノール中でトリエチルアミンの存在下で安息香酸の銀塩（Ｆｉｅｓｅｒ Ｖｏｌ．Ｉ， ｐ． １００４を参照のこと）で処理すると、２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルが得られる。塩基性加水分解反応条件（例えば、水性メタノール中での水酸化リチウム）下での２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルの加水分解によって、所望の２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル酢酸が得られる。
【０１１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような高沸点有機溶媒中において、水酸化アンモニウム水溶液で（４）を処理することにより、式（５）の３−インドリノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られる。この反応は、典型的には１３０〜１４０℃の間で行われる。
【０１１２】
アセトン中での三塩化チタンのような適切な還元剤による、（５）中のニトロ基の還元によって、式（６）の化合物が得られ、次にこれを、当該分野において周知の方法によって、Ｒ６が、式：−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、発明の要約と同義である）である、式（Ｉ）の化合物に変換する。例えば、Ｒ１０が、２−イミダゾリルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、又は２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルのような、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である、式（Ｉ）の化合物は、式（６）の化合物を、それぞれ２−イミダゾールカルボキシアルデヒド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン、及び２，２−ジメチルジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドと、還元的アミノ化反応条件下で反応させる（即ち、反応を適切な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）及び有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下で周囲温度で行う）ことにより、調製することができる。反応に適した溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）である。２−イミダゾールカルボキシアルデヒド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン、及び２，２−ジメチルジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドのような、２，２−アルデヒド及びケトンは、市販されている。２，２−ジメチルジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドは、Ｄｕｍｏｎｔ， ｖｏｎ Ｒ．ら、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， ６６， ８１４， （１９８３）に記載される手順により調製することができる。
【０１１３】
当業者には明らかになるように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ１０が、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルである、化合物（Ｉ）の酸性加水分解により、Ｒ１０が、２，３−ジヒドロキシプロピル基である、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１１４】
Ｒ３が、メチルであり、Ｒ６が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）であり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示されるように調製することができる。
【０１１５】
【化１２】
2004505078.tif 000011
【０１１６】
式（２）の化合物と、式（７）（ここで、Ｒ６は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又は−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）である）の化合物との、上記スキーム１に記載された反応条件下での反応により、式（８）の３−インドリノ−４−フェニル−２，５−フランジオンが得られる。
【０１１７】
Ｒ６が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又は−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）である、式（７）の化合物は、当該分野において周知の方法により調製することができる。例えば、３−ヘテロシクリルフェニル酢酸は、接触アミノ化反応条件下で、３−ブロモフェニル酢酸メチルを、適切な複素環（モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどのような）と、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のような置換リンリガンド、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて、生じる３−ヘテロシクリルフェニル酢酸メチルを塩基性加水分解反応条件下で脱エステル化することにより、調製することができる。
【０１１８】
３−（２−アミノエチル）フェニル酢酸は、３−ブロモフェニル酢酸メチルをニトロエチレンと、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応条件下でカップリングすることにより、３−（２−ニトロビニル）フェニル酢酸メチルを得て、続いて当該分野において周知の方法（例えば、接触水素化と続く水素化物の還元）により、アルケン結合及びニトロ基を還元することによって、調製することができる。次に塩基性条件下での３−（２−アミノエチル）フェニル酢酸メチルの加水分解により、３−（２−アミノエチル）フェニル酢酸が得られる。当業者であれば、３−（２−アミノエチル）フェニル酢酸中のアミノ基を、化合物（２）と反応させる前に適切な保護基で保護することを認識するであろう。
【０１１９】
Ｒ６が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルアルキルである）である、式（７）の化合物は、ヒドロキシフェニル酢酸を、式：Ｒ８Ｘ（ここで、Ｒ８は、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシラート、メシラート、トリフラートなどのような脱離基である）のアルキル化剤と、アルキル化反応条件下で反応させることにより、調製することができる。この反応は、典型的には、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、そしてアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなどのような非プロトン極性有機溶媒中で行われる。２−クロロメチルピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン、及び４−（２−クロロエチル）モルホリンなどのようなアルキル化剤は、市販されている。
【０１２０】
化合物（８）は、次に上記スキームＩに記載されたように、式（Ｉ）の化合物に変換される。再び上述のように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ８が、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルである、化合物（Ｉ）の酸性加水分解により、Ｒ８が、２，３−ジヒドロキシプロピル基である（即ち、Ｒ８が、ヘテロアルキル基である）、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２１】
あるいは、Ｒ３が、メチルであり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に示されるように調製することができる。
【０１２２】
【化１３】
2004505078.tif 000012
【０１２３】
式（７）の化合物と、塩化オキサリルのような塩素化剤との、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下での、そしてジクロロメタン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中での反応により、酸塩化物が得られる。この酸塩化物を水性アンモニアで０℃で処理することにより、式（９）のフェニルアセトアミドが得られる。（９）をインドールグリオキサル酸メチル（１０）とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。このカップリング反応は、ｔｅｒｔ−ブトキシドのような強有機塩基の存在下で、そしてテトラヒドロフランなどのようなエーテル性有機溶媒中で行われる。Ｒ１及びＲ２が変化する、式（１０）の化合物は、１−メチルインドールから、Ｆａｕｌ， Ｍ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６３， ６０５３−６０５８， （１９９８）に記載された方法により調製することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、上述のように他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この合成経路は、Ｒ６がヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を調製するために特に適している。
【０１２５】
あるいは、Ｒ３が、メチルであり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に示されるように調製することができる。
【０１２６】
【化１４】
2004505078.tif 000013
【０１２７】
式（１１）のヨードベンゼンをビス（ピナコラト）ジボランで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒の存在下で処理し、続いて、生じたホウ酸エステルを、４−ブロモ−３−（１−メチルインドール−３−イルメチル）−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン（１２）と、スズキ反応条件下でカップリングすることによって、４−フェニル−３−（１−メチルインドール−３−イルメチル）−１−メチルピロール−２，５−ジオン（１３）が得られる。式（１２）の化合物は、当該分野において周知の方法により調製することができる。例えば、４−ブロモ−３−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンは、Ｂｒｅｎｎｅｒ， Ｍ．ら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ４４， ２８８７， （１９８８）に記載される方法により調製することができる。
【０１２８】
（１３）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような強塩基で、エタノールのような水性アルコール性溶媒中で処理することにより、４−フェニル−３−（１−メチルインドール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８）が得られ、次にこれを上述のように式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１２９】
あるいは、Ｒ３が、メチルであり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５に示されるように調製することができる。
【０１３０】
【化１５】
2004505078.tif 000014
【０１３１】
式（１）のＮ−メチルインドールを、上述のように塩化オキサリルでアシル化し、続いて０℃の水性アンモニウムで急冷すると、式（１４）の化合物が得られる。（１４）を式（１５）のフェニル酢酸メチルとカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。このカップリング反応は、ｔｅｒｔ−ブトキシドのような強有機塩基の存在下で、そしてテトラヒドロフランなどのようなエーテル性有機溶媒中で行われる。
【０１３２】
式（Ｉ）の３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体は、ＧＳＫ−３βを阻害する。したがって、本化合物及びこれらを含む組成物は、ＧＳＫ−３βが介在する疾患（アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全及び癌のような疾患）の治療において有用である。
【０１３３】
更に、出願人らは、ＧＳＫ−３β活性の阻害が、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３のようなサイトカインを産生し、そしてＩｇＥ産生及び好酸球分化を促進する、ＣＤ４＋　Ｔヘルパー２細胞（Ｔｈ２）のレベルを減少させることを発見した。ＣＤ４　Ｔ細胞は、異なるプロフィールのサイトカイン産生をする、機能的に別個のサブセットに分化することができる。１型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）は、ＩＦＮ−ｇ及びＩＬ−２を産生し、そして細胞性免疫を促進する。２型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ２）は、ＩＬ−４及びＩＬ−５を産生し、そしてＩｇＥ産生及び好酸球分化を促進する。Ｔ細胞応答の型における平衡失調が、喘息及びアレルギー性疾患に対する罹病性の根底にあると考えられる。遺伝学的研究により、出願人らは、ＧＳＫ−３βが、ＴＣＦ７（文献ではＴＣＦ１としても知られている）の活性を制御し、これによって未処置のＴ細胞がＴｈ１又はＴｈ２細胞に分化するかしないかを制御することを発見した。更に、出願人らは、ＧＳＫ−３βのインヒビターが、Ｔｈ２細胞発生を阻害することを発見した。このことは、Ｔｈ２特異的サイトカインが、アレルギー及び喘息のような疾患の病理発生において重要な役割を演じることが確立されているため、重要な発見である。具体的には、ＩＬ−１３は、マウスの肺へのＩＬ−１３送達のネズミ試験に示されるように、気道過応答性及び粘膜過分泌に関係している（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐ， Ｍ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２， ２２５８−２２６１ （１９９８）；Ｇｒｕｎｉｇ， Ｇ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２， ２２６１−２２６３ （１９９８））。また、喘息患者の気道では、ＩＬ−１３の発現の上昇が観察されており、このことは、この疾患におけるＩＬ−１３の役割を支持している（Ｋｒｏｅｇｅｌ， Ｃ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， ９， ８９９−９０４， （１９９６））。更に、アレルギー及び喘息の特徴的な症状である、総血清ＩｇＥレベル及び組織好酸球増加は、アトピー性喘息患者における疾患の重篤度と相関する（Ｙｓｓｅｌ， Ｈ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ， ２８， Ｓｕｐｐｌ．５： １０４−１０９ （１９９８））。ＧＳＫ−３βがＴＣＦ７を制御し、これによってＴｈ２細胞分化を調節するという出願人らの発見の前には、ＧＳＫ−３βの阻害が、喘息（特にアトピー性喘息）、アレルギー、アレルギー性鼻炎（これら全ては、Ｔｈ２細胞及びその関連サイトカインの過剰により引き起こされる）のような疾患を治療する一般法を提供することは知られていなかった。以下の実施例に示されるように、出願人らは、当該分野で認められた種々のインビボモデルにおける喘息性応答を治療する、ＧＳＫ−３βインヒビターの能力を確認している。したがって、出願人らの発明は、広範なアレルギー、喘息、及び過剰のＴｈ２サイトカインを特徴とする他の疾患を治療するための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用を包含する。
【０１３４】
ネズミの遺伝学的アプローチ法を用いて、ＣＤ４　Ｔ細胞サブセットの分化及びＩＬ−１２に対する応答性を示差的に調節する遺伝子座を同定した。ネズミの系統の遺伝学的背景がＣＤ４　Ｔ細胞の発生に影響する。Ｔｈ２細胞の発生は、マウスの１つの系統（Ｂａｌｂ／Ｃ）において優位であり、一方別の系統（Ｂ１０．Ｄ２）からのＴ細胞は、ＩＬ−１２応答性及びＴｈ１発生をインビボ及びインビトロで維持する能力が大きい。トランスジェニックＴ細胞抗原受容体を発現する、Ｂａｌｂ／ＣとＢ１０．Ｄ２マウスの間の実験的交雑雑種の分析により、ＩＬ−１２応答性の維持を制御する、ネズミ第１１染色体の０．５ｃＭ領域内に位置する遺伝子座が同定できた（Ｇｕｌｅｒ Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２， １３３９−１３４７， １９９９）。この領域は、ヒト染色体５ｑ３１上の遺伝子座（血清ＩｇＥの上昇及び喘息に対する罹病性に関係している）に対してシンテニックであった（総説：Ｃｏｏｋｓｏｎ， Ｗ．， Ｎａｔｕｒｅ ４０２， Ｓｕｐｐｌ． Ｂ５−Ｂ１１， １９９９）。この遺伝子座の位置クローニングは、この染色体領域内の染色体配列の分析、及び遺伝子発現の分析により行った。
【０１３５】
我々は、ＴＣＦ７が、Ｔヘルパー細胞の分化を調節することを証明した。Ｔ細胞でのみ発現されるＴＣＦ７は、静止ネズミＴｈ１では発現されるが、Ｔｈ２細胞では発現されないことが示された。この因子はまた、ＩＦＮ−ガンマ（図２Ｂ）により誘導された；そしてＴＣＦ−７に対する認識要素は、Ｔｈ１細胞において発現される遺伝子のプロモーター領域に見い出された；ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１８及びＩＬ−１２受容体のベータ−２サブユニット。我々はまた、ＧＳＫ−３βの阻害が、Ｔ細胞におけるβ−カテニンのレベルを上昇させることを示している。そしてβ−カテニンは、核内に蓄積し、ＴＣＦ７のコファクターとして作用することにより、遺伝子転写を活性化する（実施例ＩＩ、図１）。したがって、ＧＳＫ−３βインヒビターは、Ｔｈ２細胞の発生を阻害する。我々は、Ｔｈ２サイトカインレベルが、ＧＳＫ−３βインヒビターで処理した細胞において減少していることを証明することによって、このことを確認した（実施例ＩＩＩ及びＩＶ）。
【０１３６】
好ましくは、過剰のＴｈ２サイトカインを特徴とする疾患の治療のために使用されるＧＳＫ−３βインヒビターは、他のキナーゼ（特にＰＫＣ、ｐ３８キナーゼ、ｌｃｋ及びｃｄｋ２）に比較すると、ＧＳＫ−３βに対して、少なくとも１０：１、更に好ましくは１００：１（これらの各ＩＣ５０に基づく）の比で選択性が高いであろう。推定インヒビターの相対ＩＣ５０の測定は、当業者には周知の標準的キナーゼ活性測定法により遂行される。このような選択的調節により、他のキナーゼが介在する生物学的プロセスに影響を及ぼすことなく、過剰のＴｈ２細胞産生を特徴とする疾患の選択的治療が可能になる。
【０１３７】
更に、ＧＳＫ−３α及びＧＳＫ−３βアイソホームは、９５％同一の触媒ドメインを有するため、本発明の化合物は、ＧＳＫ−３αが介在する疾患の治療において有用であることが予想される。
【０１３８】
ＧＳＫ−３βを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、詳細には以下の生物学的実施例Ｉ及びＩＩに記載されるように、リガンド結合測定法及びβ−カテニン分解測定法のような、インビトロ測定法により測定した。ヒトＴ細胞からのＩＬ−４及びＩＬ−１３の分泌を阻害する本発明の化合物の能力は、詳細には以下の生物学的実施例ＩＩＩに記載される、インビトロ測定法により測定した。ネズミＴ細胞からのＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の分泌を阻害する本発明の化合物の能力は、詳細には以下の生物学的実施例ＩＶに記載される、インビトロ測定法により測定した。肺への白血球浸潤を阻害する本発明の化合物の能力は、詳細には以下の生物学的実施例Ｖに記載される、インビボ測定法により測定した。ＩｇＥレベルを低下させる本発明の化合物の能力は、詳細には以下の生物学的実施例ＶＩに記載される、インビボ測定法により測定した。
【０１３９】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤について受け入れられる任意の投与様式により、治療上有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、並びに他の因子のような、多数の因子に依存する。薬物は、１日に２回以上、好ましくは１回又は２回投与することができる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、１日にレシピエントの体重１キログラム当たり、およそ１〜５ｍｇの範囲、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ／日であろう。即ち、７０ｋｇのヒトへの投与には、用量は、約７０〜３５０ｍｇ／日、最も好ましくは約２００ｍｇ／日であろう。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物は、下記の経路のいずれか１つにより、薬剤組成物として投与される。経口、全身性（例えば、経皮、鼻内又は坐剤により）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与である。投与の好ましい様式は、病気の程度により調整することができる、便利な日程投与計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル、エーロゾル、又は任意の他の適切な組成物の剤形をとることができる。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、喘息や類似又は関連の呼吸器管障害のような疾患の治療のために、呼吸器管に直接治療剤を送達するための有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号を参照のこと）。
【０１４２】
処方の選択は、薬物投与の様式及び薬物の生物学的利用能のような種々の因子に依存する。吸入による送達には、化合物は、溶液、懸濁剤、エーロゾル噴射剤又はドライパウダーとして処方して、適切な投与用ディスペンサーに詰めることができる。いくつかの型の薬剤吸入装置−ネブライザー吸入器、計量吸入器（ＭＤＩ）及びドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザー装置は、高速空気の流れを生みだし、これが治療剤（液体として処方される）を、患者の呼吸器管に運ばれるミストとして噴霧させる。ＭＤＩは、典型的には圧縮ガスでパッケージングされた処方である。作動により、この装置は、圧縮ガスにより測定量の治療剤を放出するため、指定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置により呼吸中の患者の吸気流に分配できる、易流動性粉末の形状で治療剤を分配する。易流動性粉末を実現するために、治療剤は、ラクトースのような賦形剤と共に処方する。測定量の治療剤は、カプセルの剤形で貯蔵して、各作動で分配する。
【０１４３】
最近になって、生物学的利用能は、表面積を増大させる（即ち、粒径を低下させる）ことにより増大させることができるという原理に基づく、特に生物学的利用能の低い薬物のための薬剤処方が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が、高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００ｎｍの範囲の大きさを持つ粒子の薬剤処方を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬物を表面改質剤の存在下で、ナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）まで微粉砕し、次に液体媒体に分散させることにより、著しく高い生物学的利用能を示す薬剤処方が得られる、薬剤処方の製造法を記載している。
【０１４４】
本組成物は、一般に、少なくとも１種の、薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せた、式（Ｉ）の化合物を含む。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして式（Ｉ）の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はエーロゾル組成物の場合には、気体賦形剤であってよく、これは、当業者には一般に入手可能である。
【０１４５】
固体薬剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール及び種々の油（石油、動物、植物又は合成由来の油を含む（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など））から選択されよう。特に注射液用の好ましい液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類を含む。
【０１４６】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエーロゾルの形状で分配するために使用してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬剤賦形剤及びその処方は、「レミントンの製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， 第１８版， １９９０）に記載されている。
【０１４７】
処方中の化合物の量は、当業者に利用される最大範囲内で変化させることができる。典型的には、本処方は、重量パーセント（ｗｔ％）を基準として、全処方に基づき約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含む（残余は、１種以上の適切な薬剤賦形剤である）。好ましくは、本化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的薬剤処方は、以下に記載される。
【０１４８】
実施例
実施例で使用する略語を次のように定義する。「ＨＣｌ」は塩酸、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウム、「ＫＯＨ」は水酸化カリウム、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＮａＨＣＯ３」は重炭酸ナトリウム、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウム、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウム、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウム、「ＬｉＯＨ」は水酸化リチウム、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミン、「ＮＨ３（ａｑ）」は水酸化アンモニウム、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレン、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＥｔＯＨ」はエタノール、「Ｐｈ３Ｐ」はトリフェニルホスフィン、「ＣｓＣＯ３」は炭酸セシウム、「ＢＩＮＡＰ」は２，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、「ＮａＣＮＢＨ３」はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウム、「ＲＴ」は室温、「ＰＴＬＣ」は分取薄層クロマトグラフィー、「ＳｉＯ２」はシリカゲル、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ＡＰＭＡ」はアミノフェニル第二水銀アセタート、「ＩＬ−１」はインターロイキン−１、そして「ＲＰＭＩ」はＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅである。
【０１４９】
実施例１
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１５０】
【化１６】
2004505078.tif 000015
【０１５１】
工程１
塩化チオニル（１７ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）を、０℃でメタノールに滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、及びＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−ヒドロキシフェニルアセタートを、無色の油状物として得た（２５ｇ、収率９４％）。
【０１５２】
工程２
Ｎ−メチルピロリジノン中のメチル３−ヒドロキシフェニルアセタート（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、（Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラート（５１．７ｇ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（５０ｇ、３当量）を、９６℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｈ２ＯとＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニルアセタートを、油状物として得た（２３ｇ、収率６８％）。
【０１５３】
工程３
メタノール（８０ｍｌ）中のメチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニルアセタート（２３ｇ、０．０８ｍｏｌ）溶液及び水（５ｍｌ）に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３．８ｇ、４当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層を分離し、氷浴で冷却し、次に１０％　ＨＣ１水溶液で酸性化した。酸性水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル酢酸を、白色の固体として得た（２２ｇ、収率＞９９％）。
【０１５４】
工程４
塩化オキサリル（１．０５当量、４．１５ｍｌ）を、０℃でジエチルエーテル（３９５ｍｌ）中のＮ−メチルインドール（５．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。黄色の沈殿物を生成した。添加終了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に再溶解し、０℃で、ジクロロメタン（３７５ｍｌ）中の３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル酢酸（１３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２．５ｍｌ、２．２当量）溶液に加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、次に室温までゆっくり暖めた。一夜撹拌した後、揮発性物質を除去し、残渣を、ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル｝フラン−２，５−ジオン（５．４ｇ、収率２７％）を得た。
【０１５５】
工程５
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオン（５．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ３（水性）（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を、次に１４０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、そして水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物を得た。それを、更にジクロロメタンとヘキサンから再結晶化によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（５ｇ）を得た。
【０１５６】
【表１】
2004505078.tif 000016
【０１５７】
３−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシフェニル酢酸を使用する以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔２−（（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０１５８】
【表２】
2004505078.tif 000017
【０１５９】
３−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりに、４−ヒドロキシフェニル酢酸を使用する以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０１６０】
【表３】
2004505078.tif 000018
【０１６１】
（Ｒ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラートの代わりに、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラートを使用する以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０１６２】
実施例２
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１６３】
【化１７】
2004505078.tif 000019
【０１６４】
工程１
トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４．３ｇ）溶液に加え、反応混合物を５０℃で一夜加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％　ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラム上で精製し、更にＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．４６ｇ）を得た。
【０１６５】
【表４】
2004505078.tif 000020
【０１６６】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンに代える以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛２−〔２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０１６７】
【表５】
2004505078.tif 000021
【０１６８】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンに代える以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛４−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０１６９】
【表６】
2004505078.tif 000022
【０１７０】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンに代える以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　３９２；融点１７６．９−１７８．１℃。
【０１７１】
実施例３
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１７２】
【化１８】
2004505078.tif 000023
【０１７３】
工程１
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の３−ヨードフェノール（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２当量、２．４ｍｌ）、及びＰｈ３Ｐ（２当量、５．２４ｇ）の撹拌した溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２当量、３．９６ｇ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、次にＮａＨＣＯ３で急冷した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗混合物を、次にヘキサン中の２５％アセトンを用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）ヨードベンゼンを得た（２．８ｇ、収率８４％）。
【０１７４】
工程２
３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）ヨードベンゼン（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９４ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを、窒素でフラッシングした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。３−ブロモ−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオン（０．２５５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）（Ｂｒｅｎｎｅｒ． Ｍ． ら、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ４４， ２８８７， （１９８８）に記載される手順により合成した）を反応混合物に加え、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍｌ）水溶液を加えた。得られた混合物を、８０℃で２．５時間撹拌し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで急冷した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを２／３／５の割合で用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕−１−メチルピロール−２，５−ジオンを、橙〜赤色の油状物として得た（０．２５ｇ、収率７０％）。
【０１７５】
工程３
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕−１−メチルピロール−２，５−ジオン（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）中のＫＯＨ（１．５ｇ）溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、室温に冷却し、その後ＥｔＯＨを揮発させた。残渣をＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝４．５にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオンを得て、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０１７６】
工程４
次に、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオンを、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で４時間加熱し、次に室温に冷却し、水で希釈した。生成物を抽出してＥｔＯＡｃを得た。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中の１０％　ＮＨ４ＯＨ）を用いたシリカゲルカラム上の精製により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た（０．２１ｇ、収率＞９９％）。
【０１７７】
【表７】
2004505078.tif 000024
【０１７８】
３−ブロモ−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンを、３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンに代える以外は、上記の手順に従って、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４１７。
【０１７９】
実施例４
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１８０】
【化１９】
2004505078.tif 000025
【０１８１】
工程１
アルゴンでフラッシュした丸底フラスコを、トルエン（２０ｍｌ）にメチル３−ブロモフェニルアセタート（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例２、工程１の記述に従って、３−ブロモフェニル酢酸から調製した）、モルホリン（１．０５ｍｌ、１．２当量）、ＣｓＣＯ３（４．５５ｇ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．０１当量）、及び　ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ　０．１５当量）を仕込んだ。得られた混合物を１００℃で一夜加熱し、次にジエチルエーテル（ｌ２０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−（モルホリン−４−イル）フェニルアセタート（０．５５ｇ、２３％）を得た。
【０１８２】
工程２
メタノール（５ｍｌ）中のメチル３−（モルホリン−４−イル）フェニルアセタート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液と、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に、水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、濃縮して乾燥させた。次に酢酸を残渣に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で揮発性物質を揮発させ、３−（モルホリン−４−イル）フェニル酢酸（０．４２ｇ）を得た。
【０１８３】
工程３
３−（モルホリン−４−イル）フェニル酢酸（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（０．２２ｍｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２ｍｌ）を滴下した。揮発性物質を除去し、粗混合物をメタノールに溶解し、撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、３−（モルホリン−４−イル）ベンジルアミド（０．５ｇ）を得て、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０１８４】
工程４
ＴＨＦ中の３−（モルホリン−４−イル）ベンジルアミド（０．５ｇ）とメチルインドールグリオキサラート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ　、３．４５ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。橙色に変化した反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次にそのまま放置して室温に温めた。一夜撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％　ＭｅＯＨを用いた分取ＴＬＣによる精製で、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１５０ｍｇ）を油状物として得、それをヒドロクロリド塩に転換し、ＥｔＯＡｃから再結晶させ、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（７２ｍｇ）を、固体として得た。
【０１８５】
【表８】
2004505078.tif 000026
【０１８６】
工程１のモルホリンの代わりにピロリジンを使用する以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　３７２。
【０１８７】
実施例５
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１８８】
【化２０】
2004505078.tif 000027
【０１８９】
工程１
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシフェニルアセタート（２．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．９６ｍｌ、２当量）溶液に、炭酸セシウム（５．４ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、次に室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを５／５５／４０の割合で用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニルアセタート（４．２ｇ）を、油状物として得た。
【０１９０】
工程２
メタノール（１５ｍｌ）中のメチル３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニルアセタート（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２当量）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル酢酸（２．８ｇ）を得た。
【０１９１】
工程３
ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中のＮ−メチルインドール（１．１６ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．８３ｍｌ、１．１当量）を滴下した。添加後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に再溶解し、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、２当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル酢酸（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で撹拌し、次に一夜そのまま放置して、室温に温めた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオン（１．１ｇ）を得た。
【０１９２】
工程４
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ、３当量）を加え、得られた混合物を、７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で急冷した。生成物を、次にＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオン（１．０ｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１９３】
工程５
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオン（１．０ｇ）溶液に、水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３．５時間加熱し、次に室温に冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．５８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４０１。
【０１９４】
工程６
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．２５ｇ、１．１当量）を加え、続いてＨ２Ｏ（０．０１７ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の８％（メタノール中の１０％　ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．３５ｇ）を得て、それをＨＣＩ塩に転換し、再結晶させ、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．２１ｇ）をＨＣＩ塩として得た。
【０１９５】
【表９】
2004505078.tif 000028
【０１９６】
実施例６
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０１９７】
【化２１】
2004505078.tif 000029
【０１９８】
工程１
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシフェニルアセタート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（１．３４ｍｌ、２当量）及びトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、２当量）の撹拌溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．９６ｍｌ、２当量）を滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、次にＮａＨＣＯ３で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の１０％　ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム上の精製によって、メチル３−（２−クロロエチルオキシ）フェニルアセタート（１．６ｇ、収率７０％）を得て、それを上記の実施例５、工程２〜６の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−アミノエチルオキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンに転換させた。
【０１９９】
【表１０】
2004505078.tif 000030
【０２００】
実施例７
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（２（ＲＳ），３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２０１】
【化２２】
2004505078.tif 000031
【０２０２】
工程１
塩化オキサリル（４．９ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、エーテル（３５０ｍｌ）中の１−メチルインドール（６．５ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で除去し、ｌ−メチルインドール−３−グリオキシリルクロリドを得た。
【０２０３】
工程２
ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロリド溶液を、０℃で、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の３−ニトロフェニル酢酸（８．５ｇ、０．０９３ｍｌ）とトリエチルアミン（１３ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、次に室温で一夜撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを６：１の割合で用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオン（９ｇ、５５％）を得た。
【０２０４】
工程３
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオン（９ｇ、２６ｍｍｏｌ）溶液を、約１４０℃に加熱した。アンモニア水（２０ｍｌ）を分割して加え、６時間加熱を続けた。水（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。橙色の固体を濾過し、水洗し、真空下で乾燥させ、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６．７ｇ、７５％）を得た。
【０２０５】
工程４
アセトン（５００ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴｉＣｌ３（４５ｍｌ）を３０分間隔で５回に分けて加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に１０Ｎ　ＮａＯＨで中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の３％　ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラム上で精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４．９ｇ、８２．５％）を得た。
【０２０６】
工程５
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（０．３８ｍｍｏｌ）（Ｋｕｍｏｎｔ， ｖｏｎ Ｒ ら、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， ６６， ８１４， （１９８３）の記述に従って調製した）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、水洗し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）を用いて分取ＴＬＣによって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３２．６ｍｇ、２４％）を得た。
【０２０７】
工程６
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に溶解した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（２（ＲＳ），３−ジヒドロキシプロピルアミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１８ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　３９１；融点１６０〜１６３．５℃。
【０２０８】
実施例８
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−テトラヒドロピラン−４−イルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２０９】
【化２３】
2004505078.tif 000032
【０２１０】
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ３（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−テトラヒドロピラン−４−イルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８８．２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋　４０１（９８．６％）．
【０２１１】
実施例９
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２１２】
【化２４】
2004505078.tif 000033
【０２１３】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ３（７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１８５ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４３１；融点２０１〜２０３℃。
【０２１４】
実施例１０
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２１５】
【化２５】
2004505078.tif 000034
【０２１６】
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含むＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１３０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　３９２、融点９７．５〜１０１℃。
【０２１７】
実施例１１
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（イミダゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２１８】
【化２６】
2004505078.tif 000035
【０２１９】
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ３（４０．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（イミダゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２４．８ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋　３９７（９４．２％）。
【０２２０】
実施例１２
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２２１】
【化２７】
2004505078.tif 000036
【０２２２】
工程１
テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．１８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロパノール（２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７６ｇ）及び４Åモレキュラーシーブを含む、塩化メチレン（２０ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオンアルデヒド（１．３ｇ、６６％）を得た。
【０２２３】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．２ｇ、６ｍｍｏｌ）と、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオンアルデヒド（０．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ３（５７ｍｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３２％）９８ｍｇを得た。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４９０；融点５８〜６５℃。
【０２２４】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノールの代わりに、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エタノールを使用する以外は、実施例１２の記述に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。
【０２２５】
実施例１３
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２２６】
【化２８】
2004505078.tif 000037
【０２２７】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、シリンジを通して、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（４％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得て、それを、ＭｅＯＨ中に溶解し、エーテル（３ｍｌ）中のＨＣｌ　１Ｍを加えることによって、ＨＣｌ塩（２９ｍｇ、４１％）に転換した。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　３７６、融点１８０〜１９２℃。
【０２２８】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例１３の記述に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　３６２、融点１７０．３〜１７０．６℃．
【０２２９】
実施例１４
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル−アミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２３０】
【化２９】
2004505078.tif 000038
【０２３１】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−２−ブタノン（８０ｍｇ、１，５当量）の混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（５６ｍｇ，１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。生成物３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミン）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、分取ＴＬＣによって分離した（８．９ｍｇ、３．６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋　３８９。
【０２３２】
実施例１５
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２３３】
【化３０】
2004505078.tif 000039
【０２３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とヒドロキシアセトン（０．０３ｍｌ、１．５当量）の混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（２８ｍｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋　３７５（８５．６％）。
【０２３５】
実施例１６
３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２３６】
【化３１】
2004505078.tif 000040
【０２３７】
工程１
乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の５−クロロインドール（４．９７ｇ）の室温溶液に、水酸化カリウムのペレット（２．７６ｇ）を加え、固体の大部分が溶解するまで１時間撹拌した。得られた混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ヨードメタン（２．４５ｍｌ）を滴下し、その後、アルゴン下に室温で一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで二度抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−メチル−５−クロロインドールをピンク色の液体（５．４３ｇ）として得た。
【０２３８】
工程２
１−メチル−５−クロロインドールを１−メチルインドールの代わりに使用する以外は、実施例１２、工程１に記載される手順により、１−メチル−５−クロロインドール−３−グリオキシリルクロリドを調製した。
【０２３９】
工程３
ｌ−メチル−５−クロロインドール−３−グリオキシリルクロリドを１−メチルインドール−３−グリオキシリルクロリドの代わりに使用する以外は、実施例１２、工程２に記載される手順により、３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを調製した。
【０２４０】
工程４
３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例１２、工程３に記載される手順により、３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を調製した。
【０２４１】
工程５
３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８６５ｍｇ）、カーボン上の１０％　パラジウム（９０ｍｇ）、及び氷酢酸（３５ｍｌ）の混合物を撹拌し、バルーンを使用して大気圧下で水素化した（２時間）。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、０℃に冷却し、ＫＯＨペレットを、ｐＨ８になるまで加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ストリッピングした。粗生成物を、１０％〜２０％　ＥｔＯＡｃ（ヘキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を得た（４９５ｍｇ）。
【０２４２】
工程６
メタノール（２５０ｍｌ）中の３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４９２ｍｇ）の室温溶液に、水（１５ｍｌ）中に溶解したＤＬ−グリセルアルデヒド二量体を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ）を加え、反応混合物をアルゴン下で一夜撹拌した。反応は、ＴＬＣによって３０％だけ完了したように見えた。追加のダイマー（１５０ｍｇ）と水素化シアノホウ素（１００ｍｇ）を加えた。更に６時間後、反応は５０％完了したように見えた。溶媒を除去し、粗残渣を、５％〜７％〜１０％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、暗赤色の固体（２２０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４２６；融点２２４．８〜２２６．１℃。
【０２４３】
実施例１７
３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２４４】
【化３２】
2004505078.tif 000041
【０２４５】
工程１
５−フルオロインドールを５−クロロインドールの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程１に記載される手順により、１−メチル−５−フルオロインドールを調製した。
【０２４６】
工程２
１−メチル−５−フルオロインドールを１−メチル−クロロインドールの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程２に記載される手順により、１−メチル−５−フルオロインドール−３−グリオキシリルクロリドを調製した。
【０２４７】
工程３
１−メチル−５−フルオロインドール−３−グリオキシリルクロリドを１−メチル５−クロロインドール−３−グリオキシリルクロリドの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程３に記載される手順により、３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを調製した。
【０２４８】
工程４
３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程３に記載される手順により、３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０２４９】
工程５
３−（１，３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程５に記載される手順により、３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０２５０】
工程６
３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例１６、工程５に記載される手順により、３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋　４１０；融点２２３．２〜２２５℃。
【０２５１】
実施例１８
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２５２】
【化３３】
2004505078.tif 000042
【０２５３】
工程１
冷メタノール（２０ｍｌ）に、０℃で塩化チオニル（７ｍｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に３−メルカプトフェニル酢酸（４．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一夜撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、及びＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、ビス（３−エトキシカルボニルメチルフェニル）ジスルフィド（４．１ｇ）を得た。
【０２５４】
工程２
ＴＨＦ（２０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）中の、ビス（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ジスルフィド（４．１ｇ、１ｌｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．７６ｇ、４当量）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次にそれをＮＨ４Ｃｌ（飽和）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水とＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ヘキサン中の１５％　ＥｔＯＡｃを用いてカラム精製することにより、メチル（３−メルカプトフェニル）アセタート（８４％）３．４７ｇを得た。
【０２５５】
工程３
Ｎ−メチルピロリジノン（１００ｍｌ）中のメチル（３−メルカプトフェニル）アセタート（３．４７ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラート）（６．５４ｇ、ｌ．２当量）とＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、４当量）を加えた。反応混合物を６５℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水とＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の１０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニルアセタート（９２％）５．２ｇを得た。
【０２５６】
工程４
塩化オキサリル（１．０５当量、３．６４ｍｌ）を、０℃で、ジエチルエーテル（３９５ｍｌ）中のＮ−メチルインドール（５．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。黄色の沈殿物が形成された。添加終了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に懸濁液を、０℃で水酸化アンモニウム溶液１００ｍｌに滴下した。添加終了後、白い沈殿物が形成され、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶させ、Ｎ−メチルインドリル−３−グリオキシルアミド５．６ｇを得た。
【０２５７】
工程５
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−メチルインドリル−３−グリオキシルアミド（０．４０４ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｍｌ、ＴＨＰ中１．０Ｍ））を滴下した。沈殿物が形成され、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次にメチル３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニルアセタート（０．６５ｇ、１．１当量）を加え、５分間撹拌し、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｍｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、放置して室温に暖めた。３時間後、メチル３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニルアセタート（０．６５ｇ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次にそれを塩化アンモニウム（飽和）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣ１（飽和）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７／４３／５０）を用いたカラム精製によって、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル〕フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン０．５２ｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４４８。
【０２５８】
実施例１９
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２５９】
【化３４】
2004505078.tif 000043
【０２６０】
メタノール（５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル〕フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でオキソン（１６ｍｇ、１．１５当量）を加え、−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＳ２Ｏ３（１５％水溶液）とＮａＣ１（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。アセトン／ジクロロメタン／ヘキサン（２／４／４）を用いた分取ＴＬＣによって、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン４５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋　４６５。
【０２６１】
実施例２０
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２６２】
【化３５】
2004505078.tif 000044
【０２６３】
メタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水５ｍｌ中のオキソンを加えた。得られた懸濁液を、０℃で３０分間撹拌し、放置して室温に暖め、５時間撹拌した。反応混合物を、次に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ＮａＳ２Ｏ３（１５％水溶液）とＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。アセトン／ジクロロメタン／ヘキサン（２／４／４）を用いた分取ＴＬＣによって、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルホニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋　４８１。
【０２６４】
実施例２１
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルファニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２６５】
【化３６】
2004505078.tif 000045
【０２６６】
トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）中の、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６０ｍｇ）の溶液に加え、反応混合物を、５０℃で２時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１０／４５／４５）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、更にＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて精製し、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルファニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４０８。
【０２６７】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２．５−ジオンの代わりに、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルフィニル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルフィニル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋　４２５。
【０２６８】
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルスルホニル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル〕（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋　４４１。
【０２６９】
実施例２２
３−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−４−〔５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２７０】
【化３７】
2004505078.tif 000046
【０２７１】
工程１
クロロトリフェニルメタン（１４．６４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（６．９５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下で一度に加えた。溶液をアルゴン下で１２時間撹拌し、沈殿物が形成された。それを濾過し、ピリジンで洗浄した。濾液をストリップし、前述の沈殿物と合わせた。この物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％　ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）を通して精製した。無色の油状物（５．２ｇ）を固化させて、ヘキサンから再結晶させて、保護されたアルコール（５．２ｇ）を得た。
【０２７２】
工程２
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下の室温で、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−フルオロインドール（０．９８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、続いて、０℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のブロミド（上記工程１による、４．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温にし、１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）に注いで、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機溶液を水洗し（２×）、乾燥させた（食塩水、ＭｇＳＯ４）。減圧下で揮発性物質の揮発を行ない、無色の油状物（４．９ｇ）を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％　ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、インドールを白色の固体（２．９８ｇ）として得た。
【０２７３】
工程３
アルキル化したフルオロインドール（上記工程２による）を、実施例７、工程１〜３に記載される手順により、ニトロアリールインドールに転換した。
【０２７４】
工程４
ニトロアリールインドール（上記工程３による、０．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、三鉄ドデカカルボニル（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と無水エタノール（３０ｍｌ）の懸濁液を、アルゴン下で一夜還流した。熱い混合物を、セライトをしっかりと詰めたブフナー漏斗で濾過し、熱メタノールと熱５０％　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、橙色がほぼなくなるまで数回洗浄した。揮発性物質を減圧下で揮発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、次に１％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、更に２％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を通して精製することにより、アニリンを橙色の固体（０．４３ｇ）として得た。
【０２７５】
工程５
水（３０ｍｌ）中のＤＬ−グリセルアルデヒド（０．２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のアニリン（上記工程４による、０．４３ｇ、０．６９のｍｍｏｌ）（完全に溶解した）溶液に、アルゴン下で加えた。反応を３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。減圧下の揮発性物質の揮発と、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％　ＮＨ４ＯＨ）による精製により、ジオールを橙色の泡状物（２９５ｍｇ）として得た。
【０２７６】
工程６
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のジオール（上記工程５による、０．２４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を、加えた。反応を１０分間撹拌し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、水（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に注いだ。揮発性物質を減圧下で揮発させ、粗反応残渣を得た。これを塩化メチレンに溶解し、食塩水（５％）で洗浄し、真空中で揮発を行なった。得られた物質を塩化メチレン／メタノール（５０％）中に溶解し、トリエチルアミンで処理した。（１〜２ｍｌ）、減圧下で揮発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、次に５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２））を通して精製し、遊離塩基を得た。エーテル（１Ｍ、２当量）中の塩酸を加え、揮発性物質を除去し、３−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−４−〔５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（９４ｍｇ）を得た。融点１１８〜１２５℃：ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４５４。
【０２７７】
実施例２３
３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−〔３−（４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２７８】
【化３８】
2004505078.tif 000047
【０２７９】
工程１
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３−ブロモフェネチルアルコール（１．２２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）とジヒドロフラン（２．５４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加えた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を揮発させ、油状物（３．５ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、２−〔２−（３−ブロモフェニル）エトキシ〕テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色の液状物（１．４ｇ）として得た。
【０２８０】
工程２
テトラヒドロピラン（上記工程１による、０．４０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、及び無水ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２８ｇ）を、アルゴン下でトルエン（２０ｍｌ）中に懸濁した。次に、４−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル〕｝オキシ｝ピペリジン（０．６７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、エーテル（５０ｍｌ）を加え、反応混合物をセライトを通して濾過し、追加のエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。減圧下で揮発性物質を揮発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜７％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、４−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−１−｛３−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル〕フェニル｝ピペリジンを、黄褐色の油状物（０．６７４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）として得た。
【０２８１】
工程３
酢酸／テトラヒドロフラン／水（４：２：１）中のピペリジン（上記工程２による、０．６４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃で、アルゴン下で２４時間撹拌した。揮発によって揮発性物質を除去した後、トルエンを加え、反応混合物からの二度目の揮発性物質の揮発を行なった。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、第一級アルコール（０．４２ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８２】
工程４
０℃の、アセトン（６ｍｌ）中のアルコール（上記工程３による、０．４２ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）溶液に、ジョーンズ試薬（１．９Ｍ、１．０５ｍｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に暖め、更に２時間撹拌した。イソプロパノール（１０ｍｌ）を滴下し、反応をセライトで濾過し、アセトン（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液から揮発性物質を減圧下で揮発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。有機溶液を乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、真空中で揮発性物質を揮発させ、カルボン酸を、固体（１００ｍｇ、０．２１のｍｍｏｌ）として得た。
【０２８３】
工程５
塩化メチレン（５ｍｌ）中の酸（上記工程４による、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、アルゴン下で、塩化オキサリル（２２μｌ）を滴下した。反応を２時間撹拌し、０℃に冷却し、水酸化アンモニア（０．５ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で揮発性物質を揮発させた。粗混合物を塩化メチレン中に溶解し、濾過し、真空中で揮発性物質を揮発させ、アミド（９４．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８４】
工程６
０℃の、無水エーテル（７５ｍｌ）中の１−メチルインドール（７．５８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、塩化オキサリル（４．３６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を、３０分間撹拌した。−６５℃に冷却した後、−６０℃を維持しながら、ナトリウムメトキシド（２２．９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５％）を滴下した。添加終了後、反応混合物を放置して室温にし、２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、粗混合物を撹拌し、次に濾過した。得られた固体を、水とエーテルで洗浄し、続いて空気中で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン−匂配）を通して粗生成物を精製し、メチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタートを、固体（９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）として得た。
【０２８５】
工程７
０℃の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のエチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタート（上記工程６による、５１．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と２−〔３−（４−｛〔ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）フェニル〕アセトアミド（上記工程５による、９３．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に、カリウムｔ−ブトキシド（０．５９ｍｌ、０．５９１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）溶液を滴下した。反応を室温で１２時間撹拌した。水を懸濁液に加え、混合物をエーテルで抽出し（２×）、乾燥させた（食塩水、ＭｇＳＯ４）。揮発性物質の減圧下での揮発と、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を通しての精製により、インドール（５４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８６】
工程８
乾性テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のインドール（上記工程７による、５２ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、アルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２２ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次に水（２５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、乾燥させ（食塩水、ＭｇＳＯ４）、真空中で揮発性物質を揮発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を通して反応生成物を精製し、３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ｌＨ−ピロール−２，５−ジオンを、粉末（２９．９ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）として得た。融点１３６〜１４１℃：ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４０２。
【０２８７】
実施例２４
【０２８８】
【化３９】
2004505078.tif 000048
【０２８９】
Ｎ−メチルインドールの代わりに、実施例１、工程４のＮ−メチル−５−クロロインドール及びＮ−メチル−５−フルオロインドールを使用する以外は、実施例１及び２に記載される手順により、３−（１−メチル−５−クロロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）エチルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４２７）；及び３−（１−メチル−５−フルオロインドール−３−イル）−４−｛３−〔（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）エチルオキシ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋　４１１）をそれぞれ得た。
【０２９０】
実施例２５
３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０２９１】
【化４０】
2004505078.tif 000049
【０２９２】
工程１
５−メトキシルインドール−２−カルボン酸（６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と塩基性炭酸銅（ＩＩ）（０．６ｇ）の混合物を、Ｎ２下で５〜６時間、２３０〜２４０℃に加熱した。冷却後、得られた黒色のガム状物をベンゼンで処理し、濾過した。濾液を濃縮し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ（９／１）、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６／１）を用いたフラッシュカラムによって精製した。所望の生成物、５−メトキシインドール（３．１ｇ）を得た（６１．６％）。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）１４８。
【０２９３】
工程２
ＤＭＦ　８ｍｌ中の５−メトキシインドール（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．９２ｇ、２．４当量）とヨウ化メチル（１ｍｌ、１６ｍｍｏｌを加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した（４×）。有機層を乾燥させ、濃縮し、５−メトキシ−１−メチルインドール０．９ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）１６２。
【０２９４】
工程３
１−メチルインドールの代わりに５−メトキシ−１−メチルインドールを使用する以外は、実施例７、工程１及び２に記載される手順により、３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを調製した。
【０２９５】
工程４
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンの代わりに３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）フラン−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例７、工程３に記載される手順により、３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０２９６】
工程５
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例７、工程４に記載される手順により、３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０２９７】
工程６
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（５−メトキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例７、工程５に記載される手順により、３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４２１
【０２９８】
工程１の５−メトキシインドール−２−カルボン酸の代わりに５−メチルインドール−２−カルボン酸を使用する以外は、上記の手順に従って、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４０５。
【０２９９】
実施例２６
３−（５−イソプロポキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０３００】
【化４１】
2004505078.tif 000050
【０３０１】
工程１
３−メチル−４−ニトロフェノール（４．５９ｇ、０．０３ｍｏｌ）と２−ブロモプロパン（４．０６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の混合物を、アセトン（２００ｍｌ）中の炭酸カリウム（１０ｇ）と共に５時間還流した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、残渣をフラッシュカラム（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−イソプロポキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（５８．５％）３．４２ｇを得た。
【０３０２】
工程２
４−イソプロポキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（３．５５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）と　ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（９ｍｌ））の混合物を４時間還流し、揮発性物質を除去した。暗褐色の残渣を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、カーボン上で、触媒量の１０％　Ｐｄを用いて、バルーン内でＨ２で水素化した。室温で一夜撹拌した後、触媒を濾過により除去して、濾液を濃縮し、５−イソプロポキシインドール（９６％）３．０７ｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）１７６。
【０３０３】
工程３
５−メトキシインドールの代わりに５−イソプロポキシインドールを使用する以外は、実施例２４、工程２〜工程６に記載される手順により、３−（５−イソプロポキシ−１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋　４４９。
【０３０４】
実施例２７
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【０３０５】
【化４２】
2004505078.tif 000051
【０３０６】
工程１
メタノール溶液（２５ｍｌ）に、０℃で塩化チオニル（９．６ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）を滴下した。１５分後、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をジクロロメタンとヘキサンから再結晶させ、メチル３−ヒドロキシ−２−ベンゾアート３．４８ｇを得た。
【０３０７】
工程２
Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−安息香酸（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラート（６．２ｇ、１．２当量）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、３当量）を加えた。混合物を９６℃で一夜加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｈ２ＯとＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−メチルベンゾアートを、油状物（４．５ｇ）として得た。
【０３０８】
工程３
メチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−メチルベンゾアート（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌとの水１ｍｌ中に溶解した。水酸化リチウム（２．４ｇ、５当量）を、上記の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層を分離し、氷浴で冷却し、次に１０％　ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性の水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）安息香酸を、白色の固体（４ｇ）として得た。
【０３０９】
工程４
ジクロロメタン２０ｍｌ中の３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−メチル安息香酸（２．４ｇ、９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．８６ｍｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で触媒量のＤＭＦの存在下で撹拌した。気泡が形成され、気泡が発生しなくなるまで撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をエーテル（２０ｍｌ）中に懸濁し、０℃で、Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ． Ｂ． ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５， ８４７， （２０００）に記載される手順により、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（６．９５ｇ、７．５当量）と水酸化カリウム１９ｇから発生したジアゾメタンを含むエーテル溶液（６０ｍｌ）に滴下した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、放置して室温にし、更に１時間撹拌した。過剰量のジアゾメタンを酢酸で急冷し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をヘキサン中の１０％　酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、２−ジアゾ−１−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕エタノン０．８ｇを得た。
【０３１０】
工程５
メタノール２０ｍｌ中の２−ジアゾ−１−〔３−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕エタノン（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン２．６ｍｌ中の安息香酸銀（５２ｍｇ、１３％）溶液に滴下した。溶液は、緑がかった色に変わり、続いて茶色、そして黒色の沈殿物を形成した。１．５時間撹拌した後、それをセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、次にヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製し、〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕酢酸メチルエステル０．４３ｇを得た。上記のエステルを、次に室温で、メタノール５ｍｌ中の水酸化リチウム（０．２５ｇ）と共に撹拌することによって加水分解し、〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕酢酸０．４ｇを得た。
【０３１１】
工程６
３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル酢酸の代わりに〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕酢酸を使用する以外は、実施例１、工程４に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕フラン−２，５−ジオンを調製した。
【０３１２】
工程７
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオンの代わりに３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）〕−２−メチルフェニル〕フラン−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例１、工程５に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−２−メチルフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０３１３】
工程８
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例２、工程１に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）４０７。
【０３１４】
実施例２８
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル｝−１Ｈ−（ピロール−２，５−ジオン）の合成
【０３１５】
【化４３】
2004505078.tif 000052
【０３１６】
工程１
メタノール溶液（１５ｍｌ）に、０℃で塩化チオニル（６．４ｍｌ、０．０８８ｍｏｌ）を滴下した。１５分後、３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で７２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をジクロロメタンとヘキサンから再結晶させ、メチル３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾアート４．５ｇを得た。
【０３１７】
工程２
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾアート（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トシラート（３．４３ｇ、１．２当量）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、３当量）を加えた。混合物を９６℃で一夜加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｈ２ＯとＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の２０％　ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム上で精製し、メチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−ニトロベンゾアートを、油状物（３．１ｇ）として得た。
【０３１８】
工程３
メチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−ニトロベンゾアート（２．８ｇ、９ｍｍｏｌ）を、メタノール２５ｍｌと水２ｍｌ中に溶解した。上記の溶液に、水酸化リチウム（１．１３ｇ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層を分離し、氷浴で冷却し、次に１０％　ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性の水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−ニトロ安息香酸を、白色の固体（１．９ｇ）として得た。
【０３１９】
工程４
ジクロロメタン２０ｍｌ中の３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．５５ｍｌ、１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を、室温で触媒量のＤＭＦの存在下に撹拌した。気泡が形成され、気泡が発生しなくなるまで撹拌し、懸濁液を溶液に変化させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をエーテル（１５ｍｌ）中に懸濁し、０℃で、Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ． Ｂ． ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５， ８４７， （２０００）の記載に従って、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（４．９５ｇ、７．５当量）と水酸化カリウム１３．５ｇから発生させたジアゾメタンを含むエーテル溶液（４０ｍｌ）に滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、放置して室温にし、一夜撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸で急冷し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、アセトン／ジクロロメタン／ヘキサン（２／４／４）を用いたシリカゲルカラム上で精製し、２−ジアゾ−１−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕エタノン０．９５ｇを得た。
【０３２０】
工程５
メタノール３０ｍｌ中の２−ジアゾ−１−〔３−（２，２−ジメチル−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕エタノン（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン４．２ｍｌ中の安息香酸銀（８４ｍｇ、１３％）溶液を滴下した。溶液は、緑がかった色に変わり、続いて茶色、そして黒色の沈殿物を形成した。１．５時間撹拌した後、それをセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製し、〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕酢酸メチルエステル０．７５ｇを得た。上記のエステル（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、次に室温で、メタノール５ｍｌ中の水酸化リチウム（０．２７ｇ）と共に撹拌することによって加水分解し、〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕酢酸０．５ｇを得た。
【０３２１】
工程６
３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル酢酸の代わりに〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕酢酸を使用する以外は、実施例１、工程４に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕フラン−２，５−ジオンを調製した。
【０３２２】
工程７
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル〕フラン−２，５−ジオンの代わりに３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）〕−２−ニトロフェニル〕フラン−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例１、工程５に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。
【０３２３】
工程８
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを使用する以外は、実施例２、工程１に記載される手順により、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−〔３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）４３８。
【０３２４】
３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸の代わりに５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を使用すること以外は、上記の手順に従って、３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−｛５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋＋１）４３８。
【０３２５】
以下は、式（１）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
【０３２６】
実施例Ａ
錠剤製剤
下記成分を緊密に混合し、一本切れ目をつけた錠剤に型抜き加工した。
【０３２７】
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠当たりの量（ｍｇ）
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２５
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
【０３２８】
実施例Ｂ
カプセル製剤
下記成分を緊密に混合し、硬ゼラチンカプセルに装填した。
【０３２９】
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１カプセル当たりの量（ｍｇ）
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
ラクトース（噴霧乾燥した）　　　　　　　　　　　　　　　１４８
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
【０３３０】
実施例Ｃ
懸濁製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成した。
【０３３１】
2004505078.tif 000053
【０３３２】
実施例Ｄ
注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成した。
【０３３３】
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｍｇ〜２０ｍｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）　　　　　　　　　　２．０ｍｌ
ＨＣＩ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｎ）　　　　　　適量を加えて適切な量にする
水（蒸留、殺菌）　　　　　　　　　　　　　　　適量を加えて２０ｍｌにする
【０３３４】
実施例Ｅ
坐剤処方
本発明の化合物を、ウィテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リチェス−ネルソン社（Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ， Ｉｎｃ．）、ニューヨーク）と混合することにより、総重量２．５ｇの坐剤を調製したが、これは以下の組成である。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ−１５　　　　　　　　　　　　　　　　　残り
【０３３５】
実施例Ｉ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βの阻害（インビトロ測定法）
本発明の化合物のインビトロＧＳＫ−３β阻害活性は、組換えウサギＧＳＫ−３β酵素の切断型で測定した。
【０３３６】
ＧＳＫ−３βの単離
Ｗａｎｇ， Ｑ．Ｍ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， １４５６６−１４５７４ （１９９４）に記載されている手順により、ｐＧＥＸ−３Ｘベクターに作成体をクローン化した。Ｎ末端の１０個のアミノ酸を欠失させて、構成的に活性なＧＳＫ−３βを得た（Ｍｕｒａｉ Ｈ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３９２， １５３−６０， （１９９６）を参照のこと）。ＧＳＫ−３βは、ＢＬ２１　ＤＥ３細胞で発現させた。細胞を、対数中期に達するまで３７℃で増殖させ、次にイソプロピル−β−（Ｄ）−チオガラクトピラノシド（最終濃度０．４ｍＭ）により、３０℃で２時間誘導した。細胞を均質化して、細胞抽出物をグルタチオンセファロース４Ｂカラムに載せた。ＧＳＫ−３βを、グルタチオン緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ８及び１０ｍＭ還元グルタチオン）で溶出した。溶出液を３分の画分で集めて、ＧＳＫ−３β含量に関して１０％　ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）で検定した。２０％を超えるピーク高の画分をプールして、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０３３７】
ＧＳＫ−３βの阻害
ＧＳＫ−３β結合検定は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで、５０μｌ反応液（各反応液は、ＤＭＳＯ（種々の濃度）中に、塩化マグネシウム２０ｍＭ、ＡＴＰ４０μＭ、ＤＴＴ　２ｍＭ、ビオチン化及びリン酸化ＣＲＥＢ−ペプチド基質８８．５μＭ（ビオチン−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳ（ＰＯ４）ＹＲ−ＯＨ、Ｗａｎｇ， Ｑ．Ｍ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， １４５６６−１４５７４ （１９９４）を参照のこと）、〔γ−３３Ｐ〕ＡＴＰ（１μＣｉ）、及び２μｌの本発明の化合物を含む）中で実施した。１５μｌのＧＳＫ−３β（種々の濃度）を加え、反応混合物を３０℃で１時間インキュベートした。２５μｌの反応混合物を、１．８５％リン酸１３０μｌを含むホスホセルロースプレートに移すことにより、反応を停止させた。膜内の遊離放射性ヌクレオチドを、真空下で１．８５％リン酸で洗浄した（５回）。最後の洗浄後、プレートをアダプタープレートに移して、シンチレーションカクテル（マイクロシント−２０（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０）、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、カタログ番号２０−１３３）５０μｌを各ウェルに加え、放射活性の量をトップカウンターで計測した。
【０３３８】
本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０３３９】
表Ｉ〜ＩＶに開示される本発明のいくつかの化合物のＧＳＫ−３β阻害活性（ＩＣ５０、対照における活性の５０％阻害を引き起こすインヒビター濃度として表現される）は、２μｍ未満であった。いくつかの具体的な化合物の活性を、以下に示す。
【０３４０】
【表１１】
2004505078.tif 000054
【０３４１】
実施例ＩＩ
β−カテニン分解の阻害（インビトロ測定法）
本発明の化合物の細胞性ＧＳＫ−３β活性を、ＥＬＩＳＡを用いて、本発明の化合物によって処置した後、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ細胞におけるβ−カテニンレベルを測定することにより、以下のとおりにして求めた。
【０３４２】
ジャーカット細胞（５×１０５細胞／ｍｌ）を、６ウェルのプレート（６ｍｌ／ウェル）で平板培養し、次に種々の濃度の本発明の化合物（好ましくは１ｎＭ〜１０μＭ）で２４時間処理した。インキュベーション終了後、細胞を回収して、ＰＢＳで１回洗浄した。次に細胞を０．３ｍｌ放射免疫沈降測定法（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）（ＲＩＰＡ）溶解緩衝液（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、カタログ番号１，９２０，６９３）に懸濁した。３回の凍結−融解サイクル後、細胞抽出物を、１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを回収して、以下に記載されるように、ＥＬＩＳＡを用いて分析した。
【０３４３】
９６マイクロウェルプレートを、コーティング緩衝液（０．１Ｍ　ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．５）に希釈した捕捉抗体（マウスモノクローナル抗β−カテニン、Ｚｙｍｅｄ Ｌａ．、カタログ番号１３−８４００、ウェル当たり１００μｌ、２５０ｎｇ抗体を含む）で一夜コートした。ウェルを吸引して、３００μｌの洗浄緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳ）で３回洗浄して、２００μｌの測定用希釈液（ＰＢＳ、１０％　ＲＢＳ、ｐＨ７；ファーミンゲン（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ））でブロックし、次に室温で少なくとも７２時間インキュベートした。ウェルを、上述のようにして、再度洗浄した。１００μｌのジャーカット細胞上澄み及び種々の濃度のβ−カテニン標準液（Ｂｅｈｒｅｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ３８２， ｐ６３８ （１９９６））をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを洗浄して、検定用希釈液に希釈した（１：１，２５０）１００μｌの抗β−カテニン抗体（サンタクルーズ、β−カテニンＨ−１０２、ｓｃ−７１９９、ウサギＩｇＧ）を各ウェルに加え、細胞を室温で２時間インキュベートした。洗浄後、検定用希釈液に希釈した（１：２，０００）１００μｌの作業検出液（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｂ５２８３、マウスモノクローナル抗ウサギＩｇＧ−ビオチン）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン（ファーミンゲン（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、カタログ番号２６４２ＫＫ）を、発色のために使用した。停止溶液（２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４）５０μｌを各ウェルに加えることにより、反応を停止させた。プレートを、反応停止から３０分以内に、ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより５７０ｎｍで読みとった。
【０３４４】
ＧＳＫ−３β阻害のレベルを、化合物濃度対β−カテニンレベルをプロットすることにより計算した。結果を図１に示すが、これは、β−カテニンレベルに及ぼす本発明の化合物の効果を確認するものである。
【０３４５】
実施例ＩＩＩ
サイトカイン分泌測定法（ヒトＴ細胞測定法）
ヒトＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞からのサイトカイン分泌レベルに及ぼす本発明の化合物の作用を、Ｒｏｇｇｅら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８５， ８２５−８３１ （１９９７）のようにして測定した。
【０３４６】
この検定のため、ヒト新生児白血球を、新たに集めてヘパリン化した新生児血液から、フィコール・パック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ）（ファルマシア・バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ウプサラ、スウェーデン）密度勾配遠心分離により単離した。Ｔｈ１及びＴｈ２細胞系統を生じさせるために、ＣＤ８＋Ｔ細胞を、製造業者（ミルテニ・バイオテク（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、ベルギッシュグラトバハ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ）、ドイツ）から供給されたプロトコールによる抗ＣＤ８マイクロビーズ及び磁気活性化細胞選別での正の淘汰によって除去した。０日目に、細胞を、種々の濃度の試験化合物と共に１日間プレインキュベートした。翌日、細胞を、それぞれＴｈ１培養には２．５ｎｇ／ｍｌ　ＩＬ−１２（ホフマン・ラロッシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ナトリー（Ｎｕｔｌｅｙ）、ニュージャージー州）及び２００ｎｇ／ｍｌ中和抗ＩＬ−４抗体（番号１８５００Ｄ；ファーミンゲン（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、サンジエゴ、カリフォルニア州）の存在下で、又はＴｈ２培養には１ｎｇ／ｍｌ　ＩＬ−４（ファーミンゲン）及び２μｇ／ｍｌ中和抗ＩＬ−１２抗体１７Ｆ７と２０Ｃ２（ホフマン・ラロッシュのＭ． Ｇａｔｅｌｙから親切にも提供された）の存在下で、２μｇ／ｍｌフィトヘマグルチニン（ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ベッケナム（Ｂｅｃｋｅｎｈａｍ）、英国）で刺激した。細胞を、３日目に洗浄して、本発明の化合物、５％ ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ Ｉ（ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ）、ローガン（Ｌｏｇａｎ）、ユタ州）、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシンを補足し、１００Ｕ／ｍｌ　ＩＬ−２（ホフマン・ラロッシュ）を含む、完全ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ミラノ、イタリア）で増殖させた。細胞を、１４日目に再度洗浄して、１０５細胞を、プレート結合抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（クローンＴＲ６６；Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ， Ａ．とＤ． Ｓｃｈｅｉｄｅｇｇｅｒ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７： １０５−１１１ （１９８７）を参照のこと）により、９６ウェルの丸底プレート中で２４時間再刺激して、ＥＬＩＳＡ測定法（Ｇａｌｌａｔｉ， Ｈ．， Ｉ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｇｕｌ． Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． １：１０９−１１８， （１９８７））により、培養上澄み中のＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３を測定した。ＥＤ５０値（最大値の５０％までサイトカイン分泌を阻害する化合物の濃度）を、プロットしたデータにＳ字状曲線を適合させることにより求めた。
【０３４７】
本発明の化合物は、この検定において活性であり、ＩＬ−４及びＩＬ−１３分泌レベルの抑制を示したが、インターフェロン−ガンマレベルは、変化しなかった。
【０３４８】
実施例ＩＶ
サイトカイン分泌測定法（ネズミＴ細胞測定法）
ＣＤ４＋、ＣＤ６２Ｌｈｉ細胞（未処置Ｔ細胞）を、Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｄｏ１１．１０　ＯＡ−ＴＣＲトランスジェニックマウス（Ｍｕｒｐｈｙ Ｋ．Ｍ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５０， １７２０ （１９９０））の脾臓から、フィコール密度勾配及びミルテニ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）磁気免疫ビーズ分離法により単離した。これらの未処置Ｔ細胞を、照射Ｂａｌｂ／Ｃ脾細胞と共に同時培養（１：２５のＴ：ＡＰＣ）により、中性条件下で（分化性サイトカインの添加なしに）増殖させた。Ｔ細胞を、３００ｎＭのオバルブミンペプチド（ＮＨ２−ＫＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧ−ＣＯＯＨ）により、溶媒のみの対照を含む、異なるインヒビター濃度（試験化合物）の存在下で刺激した。３日目に、細胞を１：３に分割し、インヒビターを培地に戻して、元の濃度を維持した。６日目に、細胞の計数を行い、洗浄し、照射Ｂａｌｂ／Ｃ脾細胞と共に１：２５比で再度平板培養して、３００ｎＭオバルブミンペプチドで再刺激した。８日目に、上澄みを回収して、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、及びＩＬ−１３のレベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））により定量した。ＥＤ５０値（サイトカイン分泌を最大値の５０％まで阻害する化合物の濃度）を、プロットしたデータにＳ字状曲線を適合させることにより求めた。
【０３４９】
本発明の化合物は、この検定において活性であり、Ｔｈ２サイトカインレベルを低下させた。
【０３５０】
実施例Ｖ
オバルブミン感作褐色ノルウェーラットの肺への好酸球流入の阻害（インビボ測定法）
肺への白血球浸潤を阻害する本発明の化合物の能力を、エーロゾルによる抗原投与後のオバルブミン（ＯＡ）感作褐色ノルウェーラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への、好酸球蓄積の阻害を測定することにより求めた。簡単に述べると、オスの褐色ノルウェーラットを、０日目、７日目、及び１４日目に、０．２ｍｌミョウバン中の１００μｇのＯＡで腹腔内投与により感作した。２１日目に、ラットに、４５分間で１％　ＯＡの抗原投与を行い、７２時間後に屠殺した。試験化合物又はビヒクルのみ（対照群）は、３回目の免疫化の前日から試験の最後まで投与した。屠殺時には、ラットに麻酔をかけ（ウレタン、約２ｇ／ｋｇ、腹腔内）、肺を３×３ｍｌのＢＡＬで洗浄した。ＢＡＬ液は、総白血球数及び分画白血球数について分析した。細胞のアリコート（２０μｌ）中の総白血球数を、コールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）により求めた。分画白血球数のために、５０〜２００μｌの試料をサイトスピン（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ）で遠心分離して、スライドをディフ−クィック（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ）で染色した。単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を、標準的形態学基準を用いて光学顕微鏡下で計数を行い、百分率として表した。
【０３５１】
本発明の化合物は、この検定において活性であり、肺への単球、好酸球、好中球及びリンパ球浸潤を減少させた。
【０３５２】
実施例ＶＩ
オバルブミン感作Ａ／Ｊマウスにおける総血清ＩｇＥ及びオバルブミン特異的ＩｇＥの減少（インビボ測定法）
このプロトコールは、オバルブミン（ＯＡ）感作Ａ／Ｊマウスの血清中のＩｇＥレベルに及ぼす化合物の効果を試験するために立案した。最初の終点は、感作中のＩｇＥ産生であった。簡単に述べると、０日目、及び７日目に、オスのＡ／Ｊマウス（２０〜２５ｇ）を、ＯＡ／ミョウバン（０．２ｍｌ　Ａｌ（ＯＨ）３中に１０μｇ；２％）の腹腔内注射により感作した。１４日目に、マウスにウレタンで麻酔をかけ、心臓穿刺により血液を抜き取った。試験化合物又はビヒクルのみ（対照群）を、２回目のＯＡ／ミョウバン注射の前日から試験の最後まで投与した。総血清ＩｇＥ及びＯＡ特異的ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡ（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、カタログ番号２６５５ＫＩ、ＯＡ特異的ＩｇＥに対するビオチン化オバルブミン）により測定して、化合物とビヒクル処置群の間で比較した。
【０３５３】
本発明の化合物は、この検定において活性であり、肺へのＩｇＥレベルを減少させた。
【０３５４】
実施例ＶＩＩ
Ｔｈ１及びＴｈ２細胞におけるＴＣＦ７の示差的発現
ＣＤ４＋、未処置Ｔ細胞を、実施例ＩＶに記載されたように、Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｄｏ１１．１０　ＯＡ−ＴＣＲ（＋／＋）トランスジェニックマウス及びＢ１０．Ｄ２　ＤＯ１１．１０　ＯＡ−ＴＣＲ（＋／−）トランスジェニックマウス（Ｇｕｌｅｒ Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２， １３３９−１３４７， １９９９）から調製した。細胞を、３００ｎＭオバルブミンペプチドによる最初の刺激の５日後に回収して、ノーザンブロット（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｂｌｏｔ）による発現分析のために、ｍＲＮＡ（総ＲＮＡ：ＣｈｏｍｚｙｎｓｋｉとＳａｃｃｈｉ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １６２：１５０−１５９， １９８７、ｍＲＮＡ：プロメガ・ポリＡトラクト（Ｐｒｏｍｅｇａ ｐｏｌｙＡ ｔｒａｃｔ））を調製した。ハイブリダイゼーションプローブとして、クローンＡＡ１１９９６０（ジーンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ））を、ランダムプライミング（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）１８１８７−０１３）により標識した（図２Ａ）。図２Ａに示されるように、ＴＣＦ７転写配列の発現を、Ｂ１０．Ｄ２調製物（Ｔｈ−１細胞）からのｍＲＮＡにおいて検出されたが、Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｔ細胞（Ｔｈ−２細胞）からのｍＲＮＡ調製物では、ＴＣＦ７転写配列は、検出できなかった。別の実験において、Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｄｏ１１．１０　ＯＡ−ＴＣＲ（＋／＋）トランスジェニックマウスからのＣＤ４＋未処置Ｔ細胞を、３００ｎＭオバルブミンペプチド及びインターフェロン−ガンマ又はオバルブミンペプチドのいずれかで、５日間刺激した。ｍＲＮＡを単離して、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（Ｂａｒａｎｚｉｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６５：６５７６−６５８２， ２０００）で使用することにより、Ｂａｌｂ／Ｃ及びＢ１０．Ｄ２からのオバルブミン誘導試料の間のＴＣＦ７−ｍＲＮＡの相対レベル、並びにＢａｌｂ／Ｃ　ＣＤ４＋　Ｔ細胞からのオバルブミン処理Ｂａｌｂ／Ｃ試料対オバルブミン及びＩＦＮ−Ｇ処理試料の相対レベルを求めた。定量的ＲＴ−ＰＣＲのためのＴＣＦ７プライマーは、以下であった：ＡＧＣＴＧＣＡＧＣＣＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＡ及びＣＴＴＧＡＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＡＧＣＡＡ。即ち、図２Ｂに示されるように、Ｂａｌｂ／ｃ　Ｔ細胞のＴｈ１分化を促進するサイトカインである、インターフェロンガンマは、ＴＣＦ７の発現を誘導した。これら両方の実験により、ＴＣＦ７レベルが、Ｔヘルパー応答に関連していることが確認された。高レベルのＴＣＦ７発現は、Ｔｈ１応答に関連しているが、一方で低レベルでは、Ｔｈ２応答に関連していると考えられる。
【０３５５】
前記の発明は、明快さと理解を目的として、説明と例示により幾分詳細に記述した。添付される特許請求の範囲内で変更と修飾を行いうることは、当業者には明らかであろう。したがって上記説明が、説明を意図するものであり、制限を意図するものでないことは理解すべきである。したがって本発明の範囲は、上記説明に関連して決定すべきでなく、代わりに以下に添付される特許請求の範囲に関して、このような請求の範囲が与えられる同等物の全範囲と共に決定すべきである。
【０３５６】
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が、個々に表示されたのと同じ程度に参照することにより、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ細胞における、本発明の化合物ＩＩ−１及びＩＩ−２による、ＧＳＫ阻害とβ−カテニンレベルとの間の相関を示すグラフである。
【図２Ａ】Ｂａｌｂ／Ｃ　Ｔ細胞と比較したＢ１０．Ｄ２細胞からのｍＲＮＡにおけるＴＣＦ７転写配列の発現を示す図である。
【図２Ｂ】インターフェロン−ガンマによるＴＣＦ−７の誘導を示すグラフである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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