(57)【要約】本発明により、免疫抑制を誘導するのに、および移植拒絶、自己免疫疾患、充実性腫瘍、真菌感染、および血管疾患の治療に有用な７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステルが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2004515474.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、または−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｂ（ＣＲ５Ｒ６）ｄＣＲ７Ｒ８Ｒ９；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、トリフルオロメチル、または−Ｆ；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ１０は水素；
Ｒ１１は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、７−１０個の炭素原子のフェニルアルキル；
ｂ＝０−６；
ｄ＝０−６；
ｆ＝０−６；
ただし、Ｒ１およびＲ２は両方ともが水素ではなく、およびさらにＲ１またはＲ２のいずれかは少なくとも一つの−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０基を含む）
を有する化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｂ＝０および／またはｄ＝０である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｆ＝１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または−ＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９が−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との７−デスメチルラパマイシン４２−エステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
移植拒絶または宿主対宿主疾患を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において移植拒絶または宿主対宿主疾患を治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１０】
充実性腫瘍を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において充実性腫瘍を治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法。
【請求項１１】
真菌感染を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において、真菌感染を治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１２】
慢性関節リウマチを治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において慢性関節リウマチを治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１３】
多発性硬化症を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において、多発性硬化症を治療または抑制する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に提供することを含む方法。
【請求項１４】
再狭窄を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において、再狭窄を治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１５】
肺の炎症を治療することまたは抑制することを必要とする哺乳動物において、肺の炎症を治療または抑制する方法であって、当該哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を提供することを含む方法。
【請求項１６】
哺乳動物の移植拒絶または移植片対宿主疾患を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
哺乳動物の充実性腫瘍を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
哺乳動物の真菌感染を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
哺乳動物の慢性関節リウマチを治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
哺乳動物の多発性硬化症を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
哺乳動物の再狭窄を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
哺乳動物の肺の炎症を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２４】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
2004515474.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義するものである）の化合物を脱エーテル化して、式（Ｉ）の化合物を得ること；所望により部分的に生成物を分割して、または分割して実質上他の異性体を含まない７Ｒまたは７Ｓ異性体を単離すること、およびさらに所望により医薬上許容されるその塩として単離することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステル、それらの調製法、および免疫抑制を誘導するのに、および移植拒絶、自己免疫疾患、充実性腫瘍、真菌感染および血管傷害または疾患の治療に有用な、それらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）により産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボ両方において抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている［シー・ヴェチーナ（Ｃ． Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セガール（Ｓ．Ｎ． Ｓｅｇｈａｌ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）２８，７２７（１９７５）；エイチ・エイ・ベイカー（Ｈ．Ａ． Ｂａｋｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）３１，５３９（１９７８）；米国特許第３，９２９，９９２号；および米国特許第３，９９３，７４９号］。さらに、ラパマイシン単独（英国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバニルとの組み合わせ（米国特許第４，４０１，６５３号）が抗腫瘍活性を有することが示されている。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果が、ファセブ（ＦＡＳＥＢ）３，３４１１（１９８９）に開示されている。他の大環状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６についても、これらが免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植片拒絶反応を防止するのに有用であることが示されている［ファセブ（ＦＡＳＥＢ）３，３４１１（１９８９）；ファセブ（ＦＡＳＥＢ）３，５２５６（１９８９）；アール・ワイ・カルネ（Ｒ．Ｙ． Ｃａｌｎｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）１１８３（１９７８）；および米国特許第５，１００，８９９号］。アール・マルテル（Ｒ． Ｍａｒｔｅｌ）ら［Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５５， ４８ （１９７７）］は、ラパマイシンが多発性硬化症のモデルである試験的アレルギー性脳脊髄炎モデルに、慢性関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルに有効であること、およびＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害することを開示している。
【０００４】
ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス［米国特許第５，０７８，８９９号］、肺炎［米国特許第５，０８０，８９９号］、インスリン依存性糖尿病［米国特許第５，３２１，００９号］、乾癬等の皮膚疾患［米国特許第５，２８６，７３０号］、内臓疾患［米国特許第５，２８６，７３１号］、血管損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚化［米国特許第５，２８８，７１１号および５，５１６，７８１号］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願第５２５，９６０ Ａ１号］および眼の炎症［米国特許第５，３８７，５８９号］、悪性腫瘍［米国特許第５，２０６，０１８号］、心臓の炎症疾患［米国特許第５，４９６，８３２号］、および貧血［米国特許第５，５６１，１３８号］を予防または治療するのにも有用である。
【０００５】
ラパマイシンのエステル、ＣＣＩ−７７９としても知られる３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル［米国特許第５，３６２，７１８号および第ＷＯ９５／２８４０６号に開示されている］が、種々の腫瘍細胞系統に対して抗腫瘍活性を有することが、インビボ動物腫瘍モデルおよびフェーズＩ臨床試験で示されている［Ｇｉｂｂｏｎｓ， Ｊ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ． ４０： ３０１ （１９９９）； Ｇｅｏｅｒｇｅｒ， Ｂ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ． ４０： ６０３ （１９９９）； Ａｌｅｘａｎｄｒｅ， Ｊ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ａｘｘｏｃ． Ｃａｎ． Ｒｅｓ． ４０： ６１３ （１９９９）； およびＡｌｅｘａｎｄｒｅ， Ｊ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ． ５ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ Ｓｕｐｐ．）： Ａｂｓｔｒ． ７ （１９９９）］。
７−デスメチルラパマイシンおよび所定のその誘導体の調製および使用が、米国特許第５，７２８，７１０号および第ＷＯ９４／０２１３６号に開示されている。
【０００６】
発明の記載
本発明により、構造式（Ｉ）：
【化３】
2004515474.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、または−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｂ（ＣＲ５Ｒ６）ｄＣＲ７Ｒ８Ｒ９；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、トリフルオロメチル、または−Ｆ；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０、−ＣＦ３、−Ｆ、または−ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ１０は水素；
Ｒ１１は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または７−１０個の炭素原子のフェニルアルキル；
ｂ＝０−６；
ｄ＝０−６；
ｆ＝０−６；
ただし、Ｒ１およびＲ２は両方ともが水素ではなく、およびさらにＲ１またはＲ２は少なくとも一つの−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０基を含む）を有する７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステルまたは医薬上許容されるその塩であって、免疫抑制を誘導するのに、および移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染、心血管傷害、脳血管疾患、末梢血管傷害または過増殖血管疾患の治療に有用なものが提供される。
【０００７】
Ｒ２は、例えば水素であってよい。
ｂおよび／またはｄは０であってよい。
ｆは１であってよい。
Ｒ３およびＲ４は水素であってよい。
Ｒ７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または−ＣＦ３であってよい。
Ｒ８およびＲ９は−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０であってよい。
【０００８】
あてはまる場合、医薬上許容される塩は、ラパマイシンまたはアンチエストロゲンが適当な酸性部分を含む場合、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、１−６個の炭素原子を含むアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基に１−６個の炭素原子を含むジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基に１−６個の炭素原子を含むトリアルキルアンモニウム塩などの、有機塩基および無機塩基（例えば、化合物が遊離ヒドロキシル基を含む場合）から作製することができる。
【０００９】
１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、および２−７個の炭素原子のアルキニルなる用語には、直鎖ならびに分枝鎖炭素鎖の両方が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの１−４個の炭素原子からなる基がある。アルケニルの例には、ビニルおよびプロペニルなどの２−４個の炭素原子からなる基がある。アルキニルの例には、アセチレニルなどの基がある。
【００１０】
本発明の化合物が１以上の−（ＣＲ３Ｒ４）ｆＯＲ１０基を含み得る場合、Ｒ３、Ｒ４、ｆおよびＲ１０は同一または異なり得る。同様に、他の包括的な置換基の記載が同じ構造において反復されている場合、それらは同一または異なり得る。
本発明は、７−位の立体化学がラセミ体（Ｒ，Ｓ）である化合物、ならびに個々の７−位のＲおよびＳ立体異性体およびその混合物である化合物を包含する。
【００１１】
本発明に従って用いられる、本発明により包含される化合物または物質を提供することに関して「提供する」なる用語は、そのような化合物または物質を直接投与すること、または体内で化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
本発明の化合物の中で、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との７−デスメチルラパマイシン４２−エステルが特に好ましい。
【００１２】
本発明により、前記の構造式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供される。より詳細には、本発明により、前記の構造式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、構造式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2004515474.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記のものである）を脱エーテル化して（即ち、−ＯＭｅを−ＯＨへと変換して）構造式（Ｉ）の化合物を得、所望により部分的に生成物を分割して、または分割して他の異性体を実質上含まない７Ｒまたは７Ｓ異性体を単離することを含む方法が提供される。
【００１３】
７−ＯＭｅ位での脱エーテル化は、構造式（Ｉ）の化合物を、水および非プロトン溶媒の存在下でプロティックアシッド（ｐｒｏｔｉｃ ａｃｉｄ）と接触させることにより、都合よくおこなってよい。
詳細には、７−デスメチルラパマイシンヒドロキシエステルを生じるラパマイシンのヒドロキシエステルの調製が、米国特許５，３６２，７１８号およびＷＯ９５／２８４０６号に開示されている。７−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ基へのラパマイシンヒドロキシエステルの７−（Ｓ）−メトキシ基の変換は、水およびアセトニトリルなどの非プロトン性有機溶媒の混合物中酸性条件での求核置換により達成することができる。水：有機溶媒の比率は、好ましくは１：９〜９：１であり、より好ましくは１：２〜２：１である。水対有機溶媒の最も好ましい比率は、１：１である。７−異性体の分割は、常套法、例えば分取ＨＰＬＣなどにより達成することができる。
【００１４】
本発明の化合物の調製に用いられる試薬は、市場で得られるか、または文献において開示される常套法により調製することができる。
本発明の７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステルの抗真菌活性は、評価する化合物の真菌の生育を阻害する能力を測定する常套の薬理学的試験法にて確認した。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との７−デスメチルラパマイシン４２−エステル（化合物Ｉ）を、本発明の典型的な化合物として評価した。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に示す。９６Ｕ底のマイクロタイタープレートをＲＰＭＩ１６４０で満たした（５０μｌ／ウェル）。評価する化合物を適当にウェルに加え、次いで連続するウェルにて連続希釈して１１の基釈物を得た。濃度は６４〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲であった。調整した真菌摂取物を各ウェルに添加し、次いでプレートを３５℃にて２４−４８時間インキュベートした。ＭＩＣはウェル中の生物体の生育を完全に阻害する化合物の最低の濃度である。以下の表は、この常套の薬理学的試験法にて得られた結果を示す。同じ真菌を１度以上列挙する場合、１以上の株を評価したことを示す。ナイスタチンおよびアンフォテリシンＢを比較のために用いた。
【００１５】
【表１】
2004515474.tif 000004
【００１６】
この常套の薬理学的試験法にて得られた結果は、本発明の化合物が抗真菌剤として有用であることを立証する。
【００１７】
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫の細胞生育の阻害を（３Ｈ−チミジンの取りこみの関数として）測定する常套の薬理学的試験法にて、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロピオン酸との７−デスメチルラパマイシン４２−エステル（化合物Ｉ）を本発明の典型的な化合物として用いて確認した。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に示す。Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１４；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ； Ｍａｎａｓｓａｓより入手可能， ＶＡ ２０１１０）は以下の培地にて生育させた。
【００１８】
生育培地：
Ｅａｒｌｅ塩を含むＢＲＬ最小必須培地（５００ｍＬ）
＋５ｍＬのＢＲＬ  ＭＥＭ  非必須アミノ酸（１０ｍＭ）
＋５ｍＬのＢＲＬペニシリン−ストレプトマイシン（１００００ｕ／ｍＬ、１００００μｇ／ｍＬ）
＋５ｍＬのＢＲＬ  Ｎａピルベート溶液（１００ｍＭ）
＋５ｍＬのＢＲＬ  Ｌ−グルタミン２００ｍＭ
＋５０ｍＬのＢＲＬ  ウシ胎児血清（適性化したもの）
【００１９】
試験方法：
１．細胞をトリプシン処理し、次いで最終容積２００μＬの生育培地中１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルの平底プレートに蒔き、２４時間３７℃にて接着させた。
【００２０】
２．培地を細胞の単層を乱さないよう注意して、吸引により除去した。２００μｌの新鮮な生育培地をウェル当たりに添加し、サンプルに関して十分な数のウェルを三つ組にて実施した。１０μＬのリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ）中の試験化合物を添加し、そしてさらに４８時間３７℃にてインキュベートした。
【００２１】
３．インキュベーションの最後の５時間中に、プレートをウェル当たり１μＣｉ３Ｈチミジンにて標識した。（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、カタログ＃ＮＥＴ−０２７、６．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。１μＣｉは１０μＬのＰＢＳに（採取日に）添加した。プレートは残る５時間、インキュベーターに戻した。
【００２２】
４．放射能活性のある培地を、細胞の単層を乱さないように注意して吸引により除去した。次いで、５０μＬのＢＲＬ１０×トリプシンを各ウェルに添加した後、３７℃にて１０分間、または単層がウェルの底から剥がれるまでインキュベートした。Ｓｋａｔｒｏｎ９６ウェルハーベスターを用いて、ガラスファイバーフィルターマット上にサンプルを採取した。マットをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターにてカウントした。
【００２３】
【表２】
2004515474.tif 000005
【００２４】
この標準的な薬理学試験方法にて得られた結果は、本発明の化合物が腫瘍細胞の生育を阻害すること、およびそれゆえ抗腫瘍剤として有用であることを示す。特に、本発明の化合物は、肉腫および癌腫、例えば星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞性肺癌、および卵巣癌などを含む充実性腫瘍の生育を治療または阻害するのに有用である。
【００２５】
本発明の化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（島細胞）、角膜、小腸、および皮膚同種移植片、および心臓弁異種移植片などの移植片拒絶の治療または阻害に；移植片対宿主疾患の治療または阻害に；狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療または阻害に；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性内臓疾患、肺炎（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎などを含む）および眼のブドウ膜炎などの炎症の疾患；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；真菌感染症；再狭窄などの高増殖血管疾患；移植組織血管アテローム性動脈硬化症；および心血管疾患、脳血管疾患、および末梢血管疾患、例えば冠状動脈疾患、脳血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、または免疫介在性の血管障害に至る細胞現象からの血管壁障害の治療または抑制に、および卒中または多発梗塞性痴呆症を抑制するのにも有用である。
【００２６】
再狭窄に用いる場合、本発明の化合物は、血管形成術後に起こる再狭窄を治療するのに用いることが好ましい。血管形成後の再狭窄を治療するのに用いる場合、本発明の化合物は手術前に、手術中に、手術後に、またはこれらのいずれかの組み合わせにて投与することができる。
【００２７】
本発明の化合物を免疫抑制剤または抗炎症剤として用いる場合、１またはそれ以上の他の免疫調節剤と組み合わせて投与し得ることが企図される。そのような他の免疫調整剤には、制限されるものではないが、アゼチオプリン、プレドニソンおよびメチルプレドニソロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３、ミクロフェノレート、およびＡＴＧが含まれる。免疫抑制を誘導するための、または炎症疾患を治療するためのそのような他の薬物または剤と本発明の化合物を組み合わせることにより、所望の効果を得るのに必要とされる各剤の量が少なくなる。そのような組み合わせ治療の基礎はＳｔｅｐｋｏｗｓｋｉにより確立されており、その結果は、ラパマイシンおよびシクロスポリンＡの組み合わせの治療量以下の投与量での使用が、心臓移植片生存時間を明らかに延長することを示した［Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ． ２３： ５０７ （１９９１）］。
【００２８】
血管疾患の治療または抑制に用いる場合、本発明の化合物を単一の活性成分として用いて、本発明により包含される心血管、脳、または末梢血管における利益を提供し得ること、または有益な心血管、脳、または末梢血管効果を提供する他の剤と組み合わせて投与してよいことが企図される。そのような剤は一般に、キナプリル、ペルインドプリル、ラミプリル、カプトプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびエナラプリルなどのＡＣＥインヒビターとして；カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、およびテルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとして；クロフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのフィブリックアシッド誘導体として；セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼインヒビターとして；ソタロール、チモロール、エスモロール、カルテオロール、プロプラノロール、ベータキソロール、ペンブトロール、ナドロール、アセブトロール、アテノロール、メトプロロール、およびビソプロロールなどのベータアドレナリン遮断剤として；ニフェディピン、ベラパミル、ニカルジピン、ジルテイアゼム、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、およびベプリジルなどのカルシウムチャネルブロッカーとして；抗酸化剤として；ワルファリン、ダルテパリン、ヘパリン、エノキサパリンおよびダナパロイドなどの抗凝血薬として；および結合型エストロゲン、エチニルエストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール、エストラジオール、およびエストロピペートなどのエストロゲンを含む、ホルモン置き換え治療に有用な剤として知られる化合物のクラスの中にある。
【００２９】
特定の疾患状態または疾患の治療または抑制のために投与する場合、７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステルの有効投与量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療される疾患の症状、およびその重篤度、ならびに治療される個人に関する種々の身体的要因により変化してよいことが理解される。本発明に従い用いる限りでは、満足のいく結果は、７−デスメチルラパマイシンのヒドロキシエステルを、活性化合物のおおよその計画される毎日投与量が０．１μｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１−２５ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは０．０１−５ｍｇ／ｋｇである毎日経口投与量で投与される場合に得ることができる。計画される毎日投与量は、投与の経路と共に変化することが求められる。
【００３０】
そのような投与は、本明細書中の活性化合物をレシピエントの血流に送達するのに有用な、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹膜内、および皮下注射を含む）、直腸、鼻腔内、経膣、および経皮を含むいずれの方法で投与してもよい。
【００３１】
本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられているあらゆる経口製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液、懸濁剤または液剤を包含し得る。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン）、砂糖、人工甘味料、粉末状セルロース（例えば、結晶性および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有し得る。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面変性剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖などが挙げられるが、これらに限定されない）を利用する。好ましい表面変性剤としては、非イオン性およびアニオン性の表面変性剤が挙げられる。表面変性剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中の経口製剤は、活性化合物の吸収を変更するために、常套の遅延または時間放出製剤を利用してもよい。経口製剤は、必要とされる適当な溶解剤または乳化剤を含む水または果汁中の活性成分を投与することからなってもよい。
場合によっては、化合物はエアロゾルの形態で気道に直接投与することが望ましいことがある。
【００３２】
また、本発明の化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中にて製造することができる。また、分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中にて製造することもできる。保存および使用に関する通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【００３３】
注射用に適した医薬製剤としては、無菌の水溶液または分散剤、および無菌の水溶液または分散剤の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。すべての場合において、製剤は無菌でなければならず、容易な注射し得る程度まで流体でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油などを含有する溶媒または分散剤とすることができる。
【００３４】
本開示の目的に関して、経皮投与は、体の表面、および上皮および粘膜組織を含む体管内層を通過する全投与を含むことが理解される。そのような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬（直腸および膣）中に、本化合物または医薬上許容されるその塩を用いて行なってよい。
【００３５】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性で、皮膚に無毒で、かつ皮膚経由の血流への全身吸収用の薬剤の送達を可能とするキャリアを含む経皮パッチの使用により達成されてよい。キャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞装置などの、非常に多数の形態をとってよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかのタイプの粘液または半固体エマルジョンであってよい。ペーストは、ペトロレウム中に分散された吸収性粉末から成り、または活性成分を含む親水性ペトロレウムも適当であり得る。必要に応じてキャリアと共に活性成分を含む容器または活性成分を含むマトリックスを覆う半透膜などの種々の閉塞装置を、活性成分を血流に放出するのに用いてもよい。他の閉塞装置は文献にて公知である。
【００３６】
坐剤の製剤は、坐剤の融点を変化させるために必要に応じてワックスを添加した、ココアバターを含む伝統的な材料、およびグリセリンから作製してよい。水溶性の坐剤用基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールなどを用いてもよい。
本発明の典型的な例の調製を、以下に示す。
【００３７】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との７−デスメチルラパマイシン−４２−エステル（化合物Ｉ）の調製
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン−４２−エステル（１００ｍｇ、９．７１×１０−５モル）を５０ｍＬのアセトニトリルおよび５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸に溶解した。溶液を一晩室温に維持した。次いで反応混合液を分液漏斗にて８０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を１００ｍＬの水、５０ｍＬの０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７）で洗浄し、および次いで再び１００ｍＬの水で洗浄した。塩化メチレンをロータリーエバポレーションにより除去した。純粋な化合物ＩをＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−ｐａｃ ＨＲ Ｃ１８（３００×１９ｍｍ）のカラム上水からの分取ＨＰＬＣにより得た。化合物Ｉを６．２分で、次いでＣＣＩ−７７９を１７．７分で、勾配（０−５分５０％Ａ、５０％Ｂ、５−２５分５０％Ｂから７０％、２５−４０分７０％のＢから１００％のＢ）を用いて溶離した。Ａは９０％の水、１０％のアセトニトリル；Ｂは１０％の水、９０％のアセトニトリルである。フラクションを集め、次いで２×１００ｍＬの塩化メチレンにより抽出した。有機層を合わせ、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒のほとんどをロータリーエバポレーションにより除去し、そして最終生成物をヘキサンにより沈殿させた。化合物Ｉ、白色固体を得た。＋イオンマススペクトルは、分子イオン種［Ｍ＋ＮＨ４］＋をｍ／ｚ１０３３．６にて示す。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルの質量から１４のロスは、メトキシのヒドロキシへの変換を示す。ＣＤＣｌ３中の化合物Ｉの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルの１Ｈ ＮＭＲと比較して、３．１４ｐｐｍでの７位のＣＨ３Ｏ−共鳴のロスを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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