(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：【化３２】2004504324.tif 000034（式中、ＨＥＴおよびＲ１〜Ｒ１２は、本明細書に記載された意味を有する）の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関連する。本発明は、さらに上記の化合物を含んでなる医薬および上記の化合物の製造方法に関する。式Ｉの化合物は、グループＩのｍＧｌｕＲアンタゴニストであるので、急性および／または慢性の神経障害のコントロールおよび予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004504324.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、酸素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ２は、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、酸素、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル−アミノまたはヒドロキシ−低級アルキル−アミノを表し、
Ｒ４は、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを表すか、あるいは、隣接する窒素原子が既に−Ｎ＝または＝Ｎ−として三つの結合の起点である場合には、存在せず、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
【化２】
2004504324.tif 000023
は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄ：
【化３】
2004504324.tif 000024
を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
Ｒ１７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Ｒ１８は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ１９は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Ｖは、ＮＨ、ＳまたはＯを表し、および
点線は結合であってもよい）の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２がＮＯ２である請求項１記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が＝Ｏまたは低級アルコキシであり、ＨＥＴがチオフェン基を表す、請求項１または２記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
〔ｒａｃ〕−６−（４−ヒドロキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン、または
３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が＝Ｏまたは低級アルコキシであり、ＨＥＴがチアゾール基を表す請求項１または２記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
３−エチル−２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、または
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１がヒドロキシであり、ＨＥＴがピリミジン基を表す、請求項１または２記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−オール、または
２−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−７−イル）−ピリミジン−４−オールである、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる医薬。
【請求項１０】
てんかん、脳卒中、慢性および急性の頭痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、バイパス手術または移植に起因する制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズに起因する痴呆、眼損傷、網膜症、医薬に起因する特発性パーキンソニズムまたはパーキンソニズム等の、急性および／または慢性の神経障害、並びに、例えば、筋肉痙攣、ひきつけ、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ等の、グルタメート欠乏機能をもたらす状態の、コントロールまたは予防用の請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
病気のコントロールまたは予防に用いる、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
てんかん、脳卒中、慢性および急性の頭痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、バイパス手術または移植に起因する制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズに起因する痴呆、眼損傷、網膜症、医薬に起因する特発性パーキンソニズムまたはパーキンソニズム等の、急性および／または慢性の神経障害、並びに、例えば、筋肉痙攣、ひきつけ、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ等の、グルタメート欠乏機能をもたらす状態の、コントロールまたは予防用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物並びにそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩ：
【化４】
2004504324.tif 000025
の化合物を、式ＩＶ：
【化５】
2004504324.tif 000026
の化合物と反応させて、式Ｉ−１：
【化６】
2004504324.tif 000027
の化合物とすること（式中、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は上記の意味を有する）、
ｂ）式Ｉ−２：
【化７】
2004504324.tif 000028
の化合物を反応させて、式Ｉ−３：
【化８】
2004504324.tif 000029
の化合物、または式Ｉ−４：
【化９】
2004504324.tif 000030
の化合物とすること（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は上記の意味を有し、Ｒは水素または低級アルキルを表す）、あるいは
ｃ）式Ｖ：
【化１０】
2004504324.tif 000031
の化合物を、式ＶＩａ：
【化１１】
2004504324.tif 000032
の化合物と反応させて、式Ｉ−３：
【化１２】
2004504324.tif 000033
の化合物とすること（式中、置換基は上記の意味を有する）、および、
所望により、式Ｉの化合物中の官能基を他の官能基に変換すること、および、
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法により製造される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書中に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ラセミ体および光学活性体の、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１３】
2004504324.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、酸素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ２は、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、酸素、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル−アミノまたはヒドロキシ−低級アルキル−アミノを表し、
Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニルを表すか、あるいは、隣接する窒素原子が既に−Ｎ＝または＝Ｎ−として三つの結合の起点である場合には、存在せず、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
【０００４】
【化１４】
2004504324.tif 000003
は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄ：
【０００５】
【化１５】
2004504324.tif 000004
【０００６】
を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立に、水素または低級アルキルを表し、
Ｒ１７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Ｒ１８は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ１９は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Ｖは、ＮＨ、ＳまたはＯを表し、および
点線は結合であってもよい）で示されるニトロ−およびシアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ヘテロシクロアゼピニルピリミジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝調節型のグルタメート受容体のアンタゴニストであることが見い出された。
【０００８】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出された神経伝達物質と、他の神経受容体との相互作用によって行われる。
【０００９】
ＣＮＳにおいて最も一般的に生じる神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理的プロセスにおいて重要な役割を果たす。グルタメート依存性刺激受容体は二つの主要なグループに分けられる。最初の主要なグループは、リガンド調節型イオンチャンネルを形成する。代謝調節型のグルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）は第二の主要なグループに属し、さらに、Ｇ−タンパク質−共役受容体ファミリーに属する。
【００１０】
現在、これらのｍＧｌｕＲとして異なる８種が知られており、これらのいくつかはさらにサブタイプを有する。構造パラメーター、異なるセカンドメッセンジャーシグナリング経路および低分子量化学物質に対するそれらの異なる親和性に基づいて、これらの８種の受容体は３種のサブグループにさらに分けることができる。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。
【００１２】
第一グループに属する代謝調節型のグルタメート受容体のリガンドは、てんかん、脳卒中、慢性および急性の頭痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害等の、急性および／または慢性の神経障害の治療または予防に用いることができる。
【００１３】
これに関連して治療しうる他のものとして、バイパス手術または移植に起因する制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症が挙げられる。さらに、治療しうるものとして、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズに起因する痴呆、眼損傷、網膜症、医薬に起因する特発性パーキンソニズムまたはパーキンソニズム、並びに、例えば、筋肉痙攣、ひきつけ、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、精神病、不安、嘔吐、運動障害およびうつ等の、グルタメート欠乏機能をもたらす状態が挙げられる。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩それ自体、並びに薬学的に活性な物質として、それらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬およびそれらの製造、さらには、上記の種類の病気のコントロールおよび予防における本発明の化合物の使用、並びに、それぞれに対応する医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。さらに、結合アッセイにおける、式Ｉの放射性標識ｍＧｌｕＲ１受容体アゴニストの使用も、本発明の目的である。
【００１５】
本発明の範囲内の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２がＮＯ２であるものである。
【００１６】
さらに好ましいものは、Ｒ１が＝Ｏまたは低級アルコキシであり、ＨＥＴがチオフェン基を表す、本発明の範囲内の式Ｉの化合物である。
【００１７】
以下は、そのような化合物の例である：
〔ｒａｃ〕−６−（４−ヒドロキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン、または
３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
【００１８】
同じく好ましいものは、Ｒ１が＝Ｏまたは低級アルコキシであり、ＨＥＴがチアゾール基を表す、本発明の範囲内の式Ｉの化合物である。
【００１９】
以下は、そのような化合物の例である：
２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
３−エチル−２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、または
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
【００２０】
さらに好ましい本発明の範囲内の式Ｉの化合物は、Ｒ１がヒドロキシであり、ＨＥＴがピリミジン基を表すものである。
【００２１】
以下は、そのような化合物の例である：
７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−オール、または
２−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−７−イル）−ピリミジン−４−オール。
【００２２】
本明細書で使用する「低級アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等のような、炭素数１〜７個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖または分枝状の飽和炭化水素残基を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する「低級アルケニル」なる用語は、炭素数２〜７個、好ましくは炭素数２〜４個の直鎖または分枝状の不飽和炭化水素残基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「低級アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して結合した、上記の定義の意味での低級アルキル残基を意味する。
【００２５】
一般式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、
ａ）式ＩＩＩ：
【００２６】
【化１６】
2004504324.tif 000005
の化合物を、式ＩＶ：
【００２７】
【化１７】
2004504324.tif 000006
の化合物に反応させて、式Ｉ−１：
【００２８】
【化１８】
2004504324.tif 000007
【００２９】
の化合物とする（式中、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は上記の意味を有する）こと、
ｂ）式Ｉ−２：
【００３０】
【化１９】
2004504324.tif 000008
の化合物を反応させて、式Ｉ−３：
【００３１】
【化２０】
2004504324.tif 000009
の化合物、または式Ｉ−４：
【００３２】
【化２１】
2004504324.tif 000010
【００３３】
の化合物とすること（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は上記の意味を有し、Ｒは水素または低級アルキルを表す）、あるいは
ｃ）式Ｖ：
【００３４】
【化２２】
2004504324.tif 000011
の化合物を、式ＶＩａ：
【００３５】
【化２３】
2004504324.tif 000012
の化合物と反応させて、式Ｉ−３：
【００３６】
【化２４】
2004504324.tif 000013
【００３７】
の化合物とすること（式中、置換基は上記の意味を有する）、および、
所望により、式Ｉの化合物中の官能基を他の官能基に変換すること、および、所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
により製造することができる。
【００３８】
以下のスキームＩ〜ＶＩＩおよび実施例１〜１０において、ａ）〜ｃ）の反応工程および反応の変形例をより詳細に説明する。
【００３９】
クロロ−メトキシ−ニトロピリミジンＶＩＩ（スキームＩ）は既知である〔例えば、６−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン：　Ｈｅｌｖ．（１９５８）， ４１， １８０６〕。２−アルキル−６−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジンＶＩＩを、好ましくは０℃〜６０℃の間の温度で、酢酸中臭化水素酸で処理すると、２−アルキル−６−ブロモ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンＩＩＩが得られる（スキームＩ）。
【００４０】
【化２５】
2004504324.tif 000014
【００４１】
２−アルキル−６−ブロモ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンＩＩＩは、０℃〜１００℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル−エチルケトンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、場合により置換された二級アミンＩＶと反応して、三級アミンＩ−１となる（スキームＩＩ）。
【００４２】
【化２６】
2004504324.tif 000015
【００４３】
ビス（メチルチオ）−アクリレートＶＩＩＩは、室温〜１００℃の間の温度で、エタノール、メタノール、アセトンまたはメチル−エチルケトンのような溶媒中、炭酸カリウムおよび／またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、場合により置換された二級アミンＩＶと反応して、Ｚ−異性体として、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として、またはＥ−異性体として形成されうる付加体Ｖとなる（スキームＩＩＩ）。付加体Ｖを、７０℃〜１４０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンの存在下、または好ましくは還流下エタノール中のナトリウムエチレートの存在下のいずれかで、アミジン、尿素またはチオ尿素誘導体ＶＩと反応させると、ピリミジネオールＩ−２またはピリミジノンＩ−３が得られる。
【００４４】
【化２７】
2004504324.tif 000016
【００４５】
Ｒ２がシアノまたはニトロ基である付加体Ｉ−２を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の炭酸アルカリ、トリエチルアミンまたはエチル−ジイソプロピルアミンのような三級アミン、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化金属アルカリ、あるいは固体または濃縮水性の水酸化ナトリウムの存在下の塩化ベンジルトリメチルアンモニウム等の相間移動触媒のような塩基の存在下に、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル−エチルケトンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、場合により置換されたアルキルハライド、トシレート、メシレートまたはトリフルオロ−メタンスルホネートを用いてアルキル化することにより、Ｎ−および／またはＯ−アルキル化生成物Ｉ−３およびＩ−４の多様な混合物が得られる（スキームＩＩＩ）。
【００４６】
２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族５員環に縮合したアゼピンＩＶ−１は、例えば４−ブロモ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ブロモ−アゼパン−４−オン臭化水素酸塩（１：１）〔Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９８９）、ＤＥ３８２０７７５〕とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから、ジオキサン／炭酸水素ナトリウム水溶液中室温で調製される）のようなブロモアゼピノンＩＸから、室温〜１２０℃の間の温度でナトリウムエチレートまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノール、ジオキサンまたはアセトニトリルのような溶媒中で、アミド、チオアミド、尿素またはチオ尿素化合物と反応し、次いで、室温〜８０℃の間の温度で、メタノール中で、酸、例えば塩化水素（水性、３７％）でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル官能基を除去することにより調製することができる（スキームＩＶ）。
【００４７】
【化２８】
2004504324.tif 000017
【００４８】
２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族６員環に縮合したアゼピンＩＶ−２は、例えば４−エトキシカルボニル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔シンセティックコミュニケーションズ、２２（１９９２）、１２４９−１２５８〕のようなアルコキシカルボニルアゼピノンＸＩＩから、４０℃〜１１０℃の間の温度で、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートのような塩基の存在下、エタノール、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、アミジンＸＩＩＩと縮合することにより調製することができる（スキームＶ）。最初生成する化合物ＸＩＶａは、さらに、−４０℃〜６０℃の間の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中で、トリフルオロスルホン酸無水物とトリエチルアミンのような塩基で、ヒドロキシ官能基を例えばトリフルオロスルホニルオキシ官能基等の脱離基に変換することにより修飾することができ、化合物ＸＩＶｂが得られる。化合物ＸＩＶｂ中のトリフルオロスルホニルオキシ官能基は、次いで、好ましくは還流下にエタノールのような溶媒中でヒドラジンと反応することにより、ヒドラジン基により置換されることができ、化合物ＸＩＶｃが得られる。ヒドラジノ化合物ＸＩＶｃは、〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．（１９７１）、４４（１）、１５３−８〕に記載のような手順で、還流下にエタノール中で酸化銀により、化合物ＸＩＶｄに変換することができる。次いで、室温〜８０℃の間の温度でメタノール中で、酸、例えば塩化水素（水性、３７％）でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル官能基を除去することにより、アゼピンＩＶ−２が得られる。
【００４９】
【化２９】
2004504324.tif 000018
【００５０】
チエノ部分に結合した炭素に、ヒドロキシ官能基を有する、または有しない、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−３およびＩＶ−５は既知である〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２２， １０１１（１９８５）〕。アゼピンの二級窒素官能基に好ましくはトシルオキシ保護官能基を有する前駆体である酸クロリドＸＶは、−４０℃〜８０℃の間の温度で三塩化アルミニウム、四塩化スズまたは五塩化リンのようなルイス酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはニトロベンゼンのような不活性溶媒中で、環化されて、保護されたケトンＸＶＩを生成する。ケトチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−４は、次いで、室温で酢酸エチルのような溶媒中で、フェノールのような捕捉剤の存在下に、臭化水素酸でＮ−トシル官能基を切断されることにより調製され、一方、ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−３は、還流下にトルエン中で水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムで処理することによりケトン官能基の還元とＮ−トシル保護官能基の除去を同時に行うことにより、得ることができる。ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−３は、さらに、室温〜１００℃の間の温度で、塩酸の存在下に酢酸中で塩化第一スズを用いて、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−５に還元することができる。
【００５１】
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＩＶ−５の異性体である５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕アゼピンＩＶ−６は、２−チオフェン−３−イル−エチルアミン誘導体ＸＶＩＩ〔ヨーロッパ特許出願（１９８８）、ＥＰ２７４３２４Ａ１〕から、スキームＶＩで詳細を示したチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンについて記載した手順と同様にして調製することができる。
【００５２】
【化３０】
2004504324.tif 000019
【００５３】
標識化合物、例えば１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルは、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性を決定するための結合アッセイに必要であり、そしてスキームＶＩＩに概要を示したようにして調製できる１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンＸＸＩのような標識アミンを原料として、合成スキームＩ〜ＩＩＩに従って調製することができる。１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンＸＩＸは、好ましくは還流下に、過酸化ジベンゾイルまたは１，１−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）のようなラジカル開始剤の存在下に、四塩化炭素中で、１−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンＸＶＩＩＩ〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７１）、８（５）７７９−８３〕とＮ−ブロモコハク酸イミドとの反応により得ることができる。好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのようなエーテルの溶媒中、パラジウムまたは白金触媒を用いて、トリチウムガスで１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンＸＩＸを水素化することにより、１−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンＸＸが得られ、これはメタノール中濃塩酸で、１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンＸＸＩに変換することができる。
【００５４】
【化３１】
2004504324.tif 000020
【００５５】
薬学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法に従って、塩に変換される化合物の性質を考慮して容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマール酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の、無機酸または有機酸が、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン、または塩基性アミノ酸が、式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。
【００５６】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、既に上記したように、代謝調節型グルタメート受容体のアンタゴニストであり、てんかん、脳卒中、慢性および急性の頭痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害および精神障害等の、急性および／または慢性の神経障害の治療または予防に使用することができる。他に治療しうるものとして、バイパス手術または移植に起因する制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症が挙げられる。さらに、治療しうるものとして、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズに起因する痴呆、眼損傷、網膜症、医薬に起因する特発性パーキンソニズムまたはパーキンソニズム、並びに、例えば、筋肉痙攣、ひきつけ、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ等のグルタメート欠乏機能をもたらす状態が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物はグループＩｍＧｌｕＲアンタゴニストであり、下記の方法を用いて試験された。
【００５８】
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性の決定のための結合アッセイ
トリチウム化した１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルとの結合アッセイ：ＨＥＫ２９３細胞を一時的にラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体にトランスフェクトした。細胞を集め、ＰＢＳで３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結した。膜を、ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、ＨＥＰＥＳ　ＮａＯＨ２０ｍＭ，ｐＨ＝７．４結合緩衝液中に再懸濁したのち、アッセイあたり１０μｇのタンパク質で、結合実験において使用した。１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｓ．Ａ　３３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、３ｎＭの最終濃度で使用した。潜在的な阻害剤を種々の濃度で、室温にて１時間インキュベートし、次いで、インキュベート物を、１時間ＰＥＩ０．１％でプレインキュベートしたＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターでろ過し、１ｍｌの冷結合緩衝液で３回洗浄した。ユニフィルター９６上に留まった放射能を、トップカウントβカウンターを用いて計測した。非特異的結合を補正したのち、データを標準化し、ＩＣ５０値を、阻害曲線にフィットさせた４パラメーターロジスティック式を用いて計算した。
【００５９】
好ましい化合物は、０．００１〜５０．００μＭ（Ｂ−ＩＣ５０）のＩＣ５０範囲を有している。
【００６０】
下表に、好ましい化合物のいくつかの特異的活性データを示す。
【００６１】
【表１】
2004504324.tif 000021
【００６２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、例えば薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。薬学的製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、懸濁剤の形態で、経口で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば座薬の形態で経直腸的に、あるいは例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【００６３】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的製剤を製造するための、薬学的に不活性な無機または有機担体で加工処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル用の担体などとして使用することができる。軟ゼラチン用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポリオール等であるが、ただし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常担体を必要とはしない。液剤およびシロップを製造するための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等のような補助剤を、式Ｉの化合物の水溶性の塩の注射水溶液に使用することができるが、普通は、必要ではない。座薬用の適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポリオール等である。
【００６４】
また、薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧改変用塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。製剤はまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することもできる。
【００６５】
上記のように、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬もまた本発明の目的であり、一つ以上の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および所望ならば、一つ以上の他の治療上有益な物質を、一つ以上の治療上不活性な担体と共に薬物投与形態にすることを含んでなる、医薬の製造方法も同様である。
【００６６】
投与量は、広い範囲で変えることができ、もちろん、各々の特定の場合において個々の必要に適合される。一般に、経口または非経口投与での有効投与量は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、記載したすべての適応に対して、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が好ましい。従って、体重７０ｋｇの成人への一日投与量は、０．７〜１４００ｍｇ／日の間、好ましくは７〜７００ｍｇ／日の間である。
【００６７】
最後に、上記のように、医薬、とくに上記した種類の急性および／または慢性神経障害のコントロールまたは予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の使用もまた、本発明の目的である。
【００６８】
実施例１
２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ａ）６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
５６．６ｍｌ（５０３ｍｍｏｌ）の臭化水素酸溶液（水中４８％）を、２０．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン〔Ｈｅｌｖ．（１９５８）， ４１， １８０６〕の４５０ｍｌの酢酸中の溶液に滴加し、反応混合物を室温で４４時間攪拌した。その後、減圧下に蒸留濃縮し、生成した残渣を５００ｍｌの氷水混合物に注ぎ、５００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を１００ｍｌの水で洗浄し、減圧下に蒸留濃縮した。１６．３ｇ（６９．６ｍｍｏｌ、収率６９％）の６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンが淡黄色の固体として得られ、これはそれ以上生成することなく使用した。
【００６９】
ｂ）２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン
表題化合物を、次の反応シークエンスによって調製した。ｉ）５−ブロモ−アゼパン−４−オン臭化水素酸塩（１：１）〔Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９８９）、ＤＥ３８２０７７５〕を、ジオキサン／炭酸水素ナトリウム水溶液中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、４−ブロモ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ｉｉ）４−ブロモ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをエタノール中、トリエチルアミンの存在下に還流下でチオアセトアミドで処理して、２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル官能基をメタノール中室温にて塩化水素（水性、３７％）で除去することにより、２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンに変換した。
【００７０】
ｃ）２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
０．２３４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、０．２０５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン塩酸塩および０．３０４ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの２．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を室温で６０時間攪拌した。次いで、反応混合物を５０ｍｌの氷水混合物に注ぎ、生成した結晶をろ過により集めた。このようにして、２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの第一収集物が得られた。その後、母液を蒸留濃縮し、残渣を、容量比９：１のジクロロメタンとメタノールの混合物を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの第二収集物を得、全体で０．２５２ｇ（０．７８５ｍｍｏｌ、収率７８．５％）を淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３２２。
【００７１】
実施例２
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン
および
３−エチル−２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
０．１２０ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）、０．０７０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルおよび０．０７７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの１．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を５０ｍｌの氷水混合物に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留濃縮した。次いで、生成した残渣を、容量比９５：５のジクロロメタンとメタノールの混合物を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、第一フラクション０．０２５ｇ（０．０７２ｍｍｏｌ、収率１９％）の６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンを黄色無定形固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３５０。
【００７２】
第二フラクションから、エーテルから結晶化後、０．０８１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率６２％）の３−エチル−２−メチル−６−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンが黄色固体として得られた。ｍ．ｐ．１６４．２〜１６６．８℃、ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３５０。
【００７３】
実施例３
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１ａで調製される６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、１１０℃にて、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン〔Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９８９）、ＤＥ３８２０７７５〕で処理して、表題化合物を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３２３。
【００７４】
実施例４
６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例２に記載の方法と同様にして、６−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例３）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温にて、ヨウ化エチルで処理して、表題化合物を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３５１。
【００７５】
実施例５
７−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−オール
実施例１ｃに記載の方法と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下、室温にて、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−オール（対応するＮ−ベンジル誘導体〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．（１９７１）、４４（１）、１５３−８〕から、パラジウム／炭素で接触水素化により調製）で処理して、表題化合物を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３３３。
【００７６】
実施例６
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ａ）５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン
表題化合物を、次の反応シークエンスによって調製した。ｉ）４−ブロモ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｂ）を、ジオキサン中、還流下に、五硫化リン、ホルムアミドおよびトリエチルアミンで処理して、４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル官能基をメタノール中室温にて塩化水素（水性、３７％）で除去することにより、４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンに変換する。
【００７７】
ｂ）２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１ｃに記載の方法と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、室温にて、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンで処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色無定形固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕−＝３０６。
【００７８】
実施例７
２−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−７−イル）−ピリミジン−４−オール
実施例１ｃに記載の方法と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下、室温にて、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン三塩酸塩〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．（１９７１）、４４（１）、１５３−８〕で処理して、表題化合物を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕−＝３０１。
【００７９】
実施例８
〔ｒａｃ〕−６−（４−ヒドロキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１ｃに記載の方法と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下、室温にて、〔ｒａｃ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−４−オール〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）， ２２（４）， １０１１−１６〕で処理して、表題化合物を淡黄色油状体として得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕−＝３２１。
【００８０】
実施例９
２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１ｃに記載の方法に従って、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下、室温にて、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）， ２２（４）， １０１１−１６〕で処理して、表題化合物を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕−＝３０５。
【００８１】
実施例１０
６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン
および
３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例２に記載の方法と同様にして、２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例９）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温にて、臭化エチルで処理して、６−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンを淡黄色無定形固体；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３３５；および３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン−６−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色発泡体；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３３５；として得た。
【００８２】
結合アッセイに必要な標識化合物の調製
１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン
１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンは以下のシークエンスにより得られた。
【００８３】
ｉ）四塩化炭素中、還流下、１−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノン〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７１）、８（５）７７９−８３〕の、過酸化ベンゾイルおよびＮ−ブロモコハク酸イミドとの反応により、１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンを得た。
【００８４】
ｉｉ）トリエチルアミンの存在下に、メタノール中、パラジウム／炭素を用いてトリチウムで１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンを水素化することにより、１−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンを得た。
【００８５】
ｉｉｉ）、１−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンを、メタノール中濃塩酸で処理することにより、１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを得た。
【００８６】
ｂ）Ｅ−および／またはＺ−２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル
３５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸エチル、４．４ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン塩酸塩、および１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの、０．３７ｍｌのエタノール中の溶液を、還流下６．５時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発濃縮し、残渣を容量比５：１のトルエンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いて、６ｇのリクロプレップ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）シリカゲルＳｉ−６０（２５〜４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付した。このようにして、４．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ、収率６０％）のＥ−および／またはＺ−２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステルを得た。
【００８７】
ｃ）２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
４．４ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）のＺ−および／またはＥ−２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル、３ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のアセトアミド塩酸塩および６．６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンの、１．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を容量比５０：１のジクロロメタンとメタノール混合物および約２ｍｌの０．２Ｎ塩化水素で酸性にした氷水の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、容量比６：１のトルエンとメタノールの混合物を溶出液として用いて、５ｇのリクロプレップ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）シリカゲルＳｉ−６０（２５〜４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付した。このようにして、２．２ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ、収率５７％）の２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００８８】
ｄ）１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
２．２ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルおよび４．３ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの、０．２１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび０．２Ｎ塩酸で酸性にした氷水の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。このようにして得られた粗生成物を、容量比５０：１のジクロロメタンとメタノールの混合物を溶出液として用いて、５ｇのリクロプレップ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）シリカゲルＳｉ−６０（１５〜２５μｍ）でのクロマトグラフィーに付し、１．８ｍｇ（０．００５８ｍｍｏｌ、収率７３％）の１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ（３Ｈ０）＋Ｈ〕＋＝３０９（２７％）、ＭＳ：〔Ｍ（３Ｈ１）＋Ｈ〕＋＝３１１（３８％）、ＭＳ：〔Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ〕＋＝３１３（２７％）、ＭＳ：〔Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ〕＋＝３１５（８％）。
【００８９】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
ｍｇ／錠剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００
粉末状ラクトース　　　　　　　　　　　　９５
白色コーンスターチ　　　　　　　　　　　３５
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　８
ナトリウムカルボキシメチルスターチ　　　１０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２
錠剤重量　２５０
【００９０】
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
ｍｇ／錠剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２００
粉末状ラクトース　　　　　　　　　　　１００
白色コーンスターチ　　　　　　　　　　　６４
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　１２
ナトリウムカルボキシメチルスターチ　　　２０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４
錠剤重量　４００
【００９１】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを製造した。
ｍｇ／カプセル
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　５０
結晶性ラクトース　　　　　　　　　　　　６０
微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　３４
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１
カプセル全重量　１５０
【００９２】
適切な粒径を有する活性成分、結晶性ラクトースおよび微結晶性セルロースを互いに均一に混合し、篩い分けし、その後、タルクとステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに詰めた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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