(57)【要約】吸入器用スプレーヘッドの製法であって：ａ． 厚みを有する金属基材を供給する段階；ｂ． 該金属基材から材料を除去してその厚さを貫く１個以上の穴を設け、該基材上に残留している材料を有している穴の空いた金属基材を製作する段階；ｃ． この穴の空いた金属基材を電解質に暴露し、該残留している材料をその穴の空いた金属基材から陽極侵食を行う段階；を有してなる。そのようなスプレーヘッドを組み込んだ、小さい液滴を発生させるための装置も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ． ある厚みを有する金属基材を準備する段階；
ｂ． 該基材から材料を除去してその厚さを貫く１個以上の穴を設け、該基材上に材料が残留している穴の空いた金属基材を作製する段階；
ｃ． この穴の空いた金属基材を電解質に暴露し、該残留している材料をその穴の空いた金属基材から陽極侵食を行う段階；
を有する吸入スプレーヘッドの製法。
【請求項２】
前記金属基材からの材料の除去をレーザードリルで行う、請求項１の方法。
【請求項３】
前記電解研磨を前記残留している材料が存在している基材の表面だけに行う、請求項１の方法。
【請求項４】
前記準備する基材がステンレススチールである、請求項１の方法。
【請求項５】
前記空けられた穴がテーパー状となっており、該テーパー状の穴が該金属基材の厚さの片方の面上で狭い開口を有し且つ該基材の反対側の面上ではそれより広い開口を有し、且つ該狭い開口の大きさが１０ミクロンより小さい直径である、請求項１の方法。
【請求項６】
前記基材がステンレススチールである、請求項５の方法。
【請求項７】
前記基材における前記材料の除去がレーザードリルにより行なわれる、請求項５の方法。
【請求項８】
前記基材がステンレススチールである、請求項７の方法。
【請求項９】
１０ミクロンより小さい直径を有する液滴を送達することができる圧電発振式吸入器内に配置された、請求項１の方法により形成され実質的に残留している材料がない金属製スプレーヘッド。
【請求項１０】
前記スプレーヘッドがステンレススチールである、請求項９の金属製スプレーヘッド。
【請求項１１】
前記穴がレーザードリルによりつくられたものである、請求項９の金属製スプレーヘッド。
【請求項１２】
前記穴がテーパー状となっている、請求項１１の金属製スプレーヘッド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は医療用吸入の分野におけるエアロゾルミストの形成に用いられる微粒化スプレーヘッドの製作に関し、さらに詳しくは大きさが１０ミクロンより小さい液滴を送達する、レーザードリルによって形成された圧電式スプレーヘッドの製作に関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の先行技術として、患者の肺系統に液体医薬の呼吸用粒子を送達するための圧電式スプレー発生装置が開示されている。そのような微粒化システムは、１個以上のノズルがその中に形成されている薄い材料のシートを含んでなるスプレーヘッドをその基礎としている。このノズルは圧電式発振により医薬の溶液または懸濁液容量から液体医薬の微細なミストを発生する。
【０００３】
ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，２９９，７３９ （ｔｏ Ｔａｋａｈａｓｈｉ） に代表的に記載されているように（本開示内容は参照により本明細書に入れることとする）、液滴の形成を達成する一つの方法が、液体の少量をノズルから強制的に押し出す短い圧力パルスをかけることにより、スプレーヘッドの中に形成されているノズルを通して液滴を押し出す方法である。この圧力パルスは、スプレーヘッド中のノズルの背後でその液体の容量にかけてもよいし、あるいは、その液体に対してスプレーヘッドを収縮させることによっても生じさせることができ、いずれの場合も液体の中の圧力を高め、その結果ノズルを通して液滴を放出させる。発生する液滴は、スプレーヘッドのノズル直径の１．５〜２倍の大きさとなる傾向がある。
【０００４】
ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８２３，４２８ （ｔｏ Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅ） には、発振性圧電部品と一体化されたスプレーヘッドからエアロゾルミストを発生させるもう一つの方法が開示されている（この開示内容も参照により組み入れることとする）。’４２８ ｔｏ Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅは、液体内で波形を生じる周波数でスプレーヘッドが振動される結果として液滴が形成されている可能性があると記載している。そのような装置においては液体のメニスカスはスプレーヘッドの内側表面と外側表面の間でそれぞれ各ノズル内で動けない状態にされている。スプレーヘッドの発振はその中に定在波を発生させ、これがノズルに相当する場所で液体のメニスカス中に発生している波形の頂点のところで液滴を発生させる。これらの波形の頂点から剪断された液滴がスプレーヘッドから放出される。この特許に説明されているように、第一の部類の発振式噴霧装置とは違って、この第二の部類の装置は、液滴が形成されるノズルの直径よりも直径が小さい液滴を送達することができる。この装置は、「逆テーパー状」のスプレーヘッド、すなわち小さな直径の開口が投与用液体に面し、その大きな方の直径の開口はスプレーヘッドの外側の面に存在するテーパー状のノズルを採用してなるスプレーヘッドで動作する。
【０００５】
これら両方の部類の圧電式スプレー発生装置は、ＷＯ ９５／１５８２２ ａｎｄ ＷＯ ９４／２２５９２ ｔｏ Ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ、ＧＢ ２２４０４９４ ａｎｄ ＷＯ ９４／０９９１２ ｔｏ Ｂｅｓｐａｋ ＰＬＣ、ＵＳ ５，２９７，７４３ ｔｏ Ｔｏｄａ、ＵＳ ５４８７３７９ ａｎｄ ＷＯ ９２／１１０５１ ｔｏ ３Ｍ、およびＵＳ ５，２９９，７３９ ｔｏ ＴＤＫ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、に開示されている（これら全部を参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０００６】
肺の疾病の治療に対し医薬的に有用であるためには、液滴は患者の肺の適切な領域に沈着できる大きさのものでなければならない。肺の中への局所的な送達には、発生された医薬粒子は一般にその大きさは１〜１０ミクロン（好ましくは６ミクロンより小さい大きさのもの）でなければならない。肺経由の全身投与に対しては、粒子は一般にその大きさが１〜３ミクロンでなければならないので、上記必要性はさらにもっと厳しいものとなる。そのような大きさの粒子を送達するためには、スプレーノズルは一般に２０ミクロンより小さい、１〜１０ミクロン台の、そして好ましくは３〜７ミクロンの大きさの直径のものをつくらなければならない。
【０００７】
比較的短い時間（数秒より短い時間）内に患者に液体医薬の所定投与容量を送達することを可能とするには、大きな流量を得るためにスプレーヘッドはまたそのようなノズルを多数有していなければならない。従ってスプレーヘッドによっては１００以上のノズルがその中に形成されているものがある。
【０００８】
スプレーヘッドのノズルは、隣接するノズルから発生される液滴がその場任せの大きさの物質の集合体ではなく、個別の液滴を形成するように、互いに相対整列配置の状態にあるべきである。
【０００９】
全てのスプレーヘッドにおいては高度の精度をもって製作しなければならない。
【００１０】
スプレーヘッドは、ポリイミド樹脂などのポリマー、プラスチックス、セラミクス、金属または金属合金などの各種の材料からつくられてきた。金属製または金属合金製スプレーヘッドは特に有用であることが示された。代表的な金属または金属合金スプレーヘッドとしてはニッケル、アルミニウム、銅、真鍮、ステンレススチールなどのものが挙げられる。これらの金属製スプレーヘッドはむくであってもよいし、あるいは金を含めた他の金属でメッキされたものであってもよい。
【００１１】
特許公報に充分説明されているように、吸入式の医薬送達に適切なスプレーヘッドノズルは色々な方法により製作される。それらとしては、金属の電気溶着、各種材料の化学エッチング、レーザードリリングまたはレーザーアブレーションを用いる高エネルギードリリングなどが挙げられる。
【００１２】
レーザードリリングは、大きさが１〜２０ミクロン、特に大きさが１〜１０ミクロンのノズルを有する多数のスプレーヘッドを、高度の均一整列配置で再現性よく且つ制御性よく製作するのに特に効率的である。例えば、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，０７０，５７５は、レーザードリリングは、非発振式装置のエアロゾルスプレーヘッドの作製に使用できるポリマーのような材料に均一な大きさの穴を開けるのに特に実用的であると開示している。ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，８１１，０１９は、インクジェットプリンターに使用される粒子を生成させるための発振式スプレーヘッドの製作に、金属などの材料をレーザードリリングすることを開示している。ＷＯ ９０／０４５１９にはインクジェットプリンターヘッドに使用されるステンレススチール製ノズルプレートのレーザードリリングが開示されている。そのようなスプレーヘッドは呼吸器系の医薬送達に応用できる可能性がある。
【００１３】
比較的大きな流量で呼吸用粒子を発生させるスプレーヘッドの能力は、スプレーヘッドの穴がその大きさにおいて不揃いであったり、同じ方向を向いていなかったり、詰まっていたり、あるいはドリリング工程で金属的に変化を受けていたりすると大きく損なわれる。上述したように、ノズルの直径は発生する液滴の大きさに影響する。肺の中での適切な沈着挙動を可能とするには、形成される全液滴が大体同じ直径を持つようにするのが望ましい。従って、全ノズルを狭い直径の範囲内に製作するのが望ましい。
【００１４】
従ってノズルを整列配置して予測可能な液滴発生としなければならない。液滴が発生させられて互いに衝突すると、液滴は合体して、呼吸可能な大きさではない大きな粒子を形成する可能性がある。もし発生させられた液滴がスプレーヘッドから放出されて装置の中のマウスピースの内側に衝突すると、衝突した液滴はその壁にくっつき、起こって欲しくない装置への沈着が生じる可能性がある。従ってノズルの整列配置は重要である。
【００１５】
例えばノズル形成の際スプレーヘッドの表面に本来除去されるべき材料が残留している場合、また／あるいは、特に金属製スプレーヘッドの場合で金属的にもしくは分子的に変化を受けている場合のように、スプレーヘッドの表面が粗い場合はスプレーの発生が悪くなる。これらスプレーヘッドの表面が粗いと液体がスプレーヘッドの表面にくっつき、ノズルの出口側周りに集まり、ノズルの出口を塞ぐ可能性がある。もっとひどい場合は、くっついていた材料がノズルを完全に塞ぐこともある。
【００１６】
ドリリング工程は、スプレーヘッドの表面を傷つけるまたは金属的に変化させる可能性があり、スプレーヘッドをその本来の目的に対し最適でないものにしてしまう可能性がある。分子レベルでは、特にレーザードリリングされるノズルの場合、製作段階において場合によってはスプレーヘッドの結晶特性、金属特性あるいは基本的な分子特性が乱される可能性がある。特に、レーザー溶接はドリリング部分の金属そのものに影響することが認められている。金属的変化領域を除去する先行技術の方法としては、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ３６９６，０５４に開示されているように、レーザードリリングされた領域を機械的にドリリングするという方法がある。しかしながらこの’０５４法は、非常に小さい直径、すなわち１〜２０ミクロンの範囲にある直径を有するノズルに対しては適していない。レーザードリリングされた部品の金属的変化部分はまた放電加工（ＥＤＭ）を用いて取り除くことも行なわれた。ＥＤＭは、電気を使って誘電性流体中で放電により金属を除去するという物質除去手法である。ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ４，８５７，６９６に開示されているように、ＥＤＭは、放電加工装置のワイヤー電極を、ドリリングされた穴の表面の近辺に配置することにより操作するものである。このワイヤー電極は、電解質が一方向に流れるための環状流路を提供する大きさとなっている、その前にレーザーで形成された穴の中を前進させられる。このＥＤＭ工程の際、電極から発する火花が、以前にドリリングされた穴の中の除去されるべき材料を侵食または蒸発させ、発生した粒子が前記電解質の一方向性流れによりその部分から洗い流される。ＥＤＭを用いてレーザードリリングされた工作物から材料を取り除くことも可能であるが、これは複雑になる傾向がありまた各ノズル流路の個別の処理を必要とする。
【００１７】
本発明は、スプレーヘッド基材中の金属材料を取り除くことによってノズルを形成する、圧電発振式エアロゾルシステムに用いる金属および金属合金スプレーヘッドの製作方法に関する。本発明は以下の目的の一つまたはそれ以上を達成することを意図するものである：
１． 人への医薬の送達に適切な圧電式噴霧システム用のスプレーヘッドの製作
２． 残留している材料が低減されているスプレーヘッドの製作
３． 小粒子を発生させるのに適した多穴ノズルの製作
４． 表面が平滑であるノズルを有し且つ残留している材料が低減された、マルチノズルスプレーヘッドの効率的な製作
５． 小液滴を発生させることが可能なスプレーヘッドの大量、高速製作。
【００１８】
発明の概要
本発明は、１０ミクロンより小さい液滴を発生することが可能なスプレーヘッド、特にレーザードリリングにより形成されたスプレーヘッドから、残留している材料および／または金属的に変化を受けた表面を除去する、大量処理可能な、信頼性ある、低コストの、効果的な方法を提供するものである。
【００１９】
本発明は患者の肺系統に医薬を送達することが可能なスプレーヘッドの製法に関し、その方法は以下の段階を有してなる：
ａ． 金属基材からある分量の金属を置き換えて、２０ミクロンより小さい直径を有する該基材を貫く複数のノズルを形成させ、該基材の表面上で該ノズルの近辺に１つまたはそれ以上の粗くなった面を形成させる段階；
ｂ． 該基材を電解質に暴露させる段階；および
ｃ． 該金属基材を電気的に印加して該電解質中で該粗面を溶かす段階。
【００２０】
本発明はまたそのような方法により形成されたスプレーヘッド、ならびにそのようなスプレーヘッドを組み込んだ医薬吸入器にも関する。
【００２１】
詳細な説明
上述のように、レーザードリリングは複数ノズルのスプレーヘッドの穴を開けるのに用いられてきた。レーザードリリングの副産物として、アブレーションされた材料がそのスプレーヘッドの上に再付着することがある。本発明によれば、これらのスプレーヘッドを電解研摩法で処理することにより残留している材料を除去することができる。電解質研摩とも呼ばれる電解研摩は当該技術分野で公知のどのような方法ででも行うことができる。とはいえ一般には、電解研摩法では導電性金属基材を電解質材料で被覆することが行なわれる。この電解質材料は、スプレーヘッドに加工される基材の表面に極性膜を形成する。この被覆が施された基材は電流に曝され、導電性の基材材料が陽極分解され、その結果導電性基材上の残留している材料の「ハイスポット（ｈｉｇｈ ｓｐｏｔ）」が除去されて導電性基材材料の金属表面上に平滑な表面が残る。電解研摩はまたスプレーヘッドの表面から金属的に変化した材料の境界層を除去するということもある。ハイスポットおよび金属的変化表面の除去はノズル全体の特性のさらなる均一化を可能にし、またスプレーヘッドのノズルの中の液体メニスカスを効果的に動けない状態にする能力における精度がさらに向上して適切な大きさになった粒子の発生を可能にする。
【００２２】
結果として得られる平滑表面は、エアロゾル化された医薬の小さい液滴を肺に送達するための圧電発振式スプレーヘッドシステムに用いることができる。スプレーヘッドの流量と効率が改善され、これが一方では使用の際、１〜１０ミクロンの大きさの薬剤液滴の高比率の達成を確実なものにしていると考えられる。
【００２３】
本金属基材は、医薬スプレーヘッドシステム、特に吸入装置、また最も好ましくは圧電振動絡みのもの、に用いるのに適切である導電性金属材料とする。好ましい材料としては、ニッケル、アルミニウム、ステンレススチールなどの金属ならびに金属合金が挙げられ、被覆された形体あるいは被覆されていない形態のどちらでもよい。
【００２４】
電解質材料は、金属上で高度に陽極分極した膜を形成させるのに適し、新たに形成される金属イオンと反応してそれを溶解させるものであればどのような固体、液体あるいは気体材料であってもよい。適切な電解研摩溶液の代表的な例としては、リン酸浴、硫酸浴およびシアン化物浴が挙げられる。実際の電解研摩浴では、その状態を維持する電流密度において溶解が進む金属の塩でほぼ飽和となっている陽極膜が得られる。
【００２５】
この電解研摩法の利点の一つは、スプレーヘッドは１枚のシートの状態で穴を開けられるので全スプレーヘッドを１枚のシートにして、あるいは、スプレーヘッドは穴を開けられ担体中に支持されて電解研摩を受けたあと打ち抜かれるので、メッシュ、すなわちスプレーヘッドをまとめて電解研摩できる点である。このシート状でのやり方は小さな精巧なメッシュの取り扱いをずっと容易に、また最初の製作から品質管理までを通して制御をずっとやり易くする。この大量製法は多数のスプレーヘッドを同時に研摩するのを可能とし、比較的低コストの、効率的な製法を提供する。然るに、本発明に記載の製法は以下の様にして実施される。
【００２６】
実施例１
厚さ２５ミクロンのステンレススチールのシートに穴を開けてそれを貫いて延びる３〜１０ミクロンの最小直径を有するテーパー状のノズルをつくる。次に必要ならこのシートを脱脂する。次にこれを担体／チタン治具／クランプ／チタン容器の中に置き、そのあと凡そ５０℃の混酸からなる電解質薬浴に暴露する。次に前記金属シートに電流を流し、シートに正電荷を供給する。薬浴の壁を負とする。適切な電気量を加える。１平方メートル当り凡そ１０ｖ電流〜凡そ１０００アンペアが最適であると考えられる。穴を開けられた部品を動かしてあるいは薬浴を揺り動かして接触を確実に行う。電解研摩の制御は基本的には時間により行なわれる。時間は充分とって、穴あけ工程の際に除かれて再付着した材料を除去する。次にこの部品を電解質浴から取り出し、例えば水道水などの適当な液体で、そのあと脱塩水などの脱塩液体ですすぎ洗いをし、そして乾燥させる。ステンレススチールについては、乾燥を行う前に工作物を素早く酸化剤の中に浸漬しそしてそのあと脱塩水中ですすぎ洗いをするのが好ましい。
【００２７】
このように本発明の製法は、小さい液滴を発生させることが可能な吸入装置に使用するための、整列配置された、適切な大きさの、高度に研摩されたノズルを有するスプレーヘッドを製作するのに効果的である。そのような装置においては、本製法により形成されたスプレーヘッドは、装置のノズルアセンブリーの中に取り付けられる。液体医薬のある容量が本スプレーヘッドの片面に接触して配置され、そして発振性圧電物質が特定の周波数で起動されて本スプレーヘッド中に形成されたノズルから１〜１０ミクロンの大きさの液滴の流出が引き起こされる。
【００２８】
本詳細な説明および特許請求の範囲がその一部を構成している本出願は、以降の出願に関しての優先権主張の基礎として用い得る。そのような以降の出願の特許請求の範囲は、本明細書中に記載された特徴もしくは特徴の組み合せに向けられ得る。それは物クレーム、組成物クレーム、方法クレーム、あるいは使用クレームの形式を取り得、例として挙げるとまた限定するものではないが、本特許請求の範囲に記載されたものを含み得る。
【国際公開パンフレット】
2004523261.tif 000002
2004523261.tif 000003
2004523261.tif 000004
2004523261.tif 000005
2004523261.tif 000006
2004523261.tif 000007
2004523261.tif 000008
2004523261.tif 000009
2004523261.tif 000010
2004523261.tif 000011
2004523261.tif 000012
2004523261.tif 000013
【国際調査報告】
2004523261.tif 000014
2004523261.tif 000015