(57)【要約】式Ｉで示される新規な化合物は、炎症性および免疫細胞−媒介性諸疾患の治療並びに予防にとって有用である。これら化合物の例は、３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、および３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンである。
2004505005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉで示される化合物または製薬上許容されるその塩：
【化１】
2004505005.tif 000036
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＳＯ２Ｒ１−、＝ＣＳＯＲ１−、＝ＣＳＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＮＨＲ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ） ハロゲン原子、（ｉｉ） オキソ、（ｉｉｉ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル（ｐｔｈａｌａｎｉｎｙｌ）、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基、または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化２】
2004505005.tif 000037
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｖ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｖ） シアノ基、（ｖｉ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉｉｉ） 式−ＳＲ２２で示される基、ここでＲ２２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｘ） 以下の式で示される四級の基：
【化３】
2004505005.tif 000038
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化４】
2004505005.tif 000039
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【化５】
2004505005.tif 000040
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル（ｐｔｈａｌａｎｉｎｙｌ）、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化６】
2004505005.tif 000041
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
Ｒ３は、（Ａ） ハロゲン原子または
（Ｂ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち（ｉ） 式−ＯＲ４８で示される基、ここでＲ４８は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（ｉｉ） 式：−ＮＲ４９Ｒ５０で示される基、ここでＲ４９およびＲ５０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜２のアルキルまたは炭素原子数１〜２のアシル基であり、
Ｒ４は式：−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｘ（ＣＲ５３Ｒ５４）ｙＲ５５で示される基であり、ここでｘおよびｙは各々独立に０または１であり、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は各々独立に（Ａ） 水素原子、（Ｂ） 式：−ＯＲ５６で示される基、ここでＲ５６は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（Ｃ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
Ｒ５４は（Ａ） 式Ｒ５７で示される基であり、ここでＲ５７は上記Ｒ１と同様に定義され、あるいは（Ｂ） 式：−ＯＲ５８で示される基であり、ここでＲ５８は上記Ｒ１と同様に定義され、
Ｒ５５はフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） 式：−ＣＯＯＲ６０で示される基、ここでＲ６０は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｉｉｉ） 式：−ＮＲ６１Ｒ６２で示される基、ここでＲ６１およびＲ６２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６１およびＲ６２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成する、（ｉｖ） 式：−ＣＯＮＲ６３Ｒ６４で示される基、ここでＲ６３およびＲ６４は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキルであり、またＲ６３およびＲ６４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成する、（ｖ） 式：−ＯＲ６５で示される基、ここでＲ６５は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、（ｖｉ） 式：−ＳＲ６６で示される基、ここでＲ６６は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、（ｖｉｉ） シアノ基、（ｖｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｘ） ハロゲン原子、
（Ｂ） フッ素原子によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい、また付随的にＲ５９でモノ−置換されていてもよいメチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＮＲ６８Ｒ６９で示される基、ここでＲ６８およびＲ６９は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６８およびＲ６９はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ６８およびＲ６９の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｆ） 式：−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１で示される基、ここでＲ７０およびＲ７１は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、またＲ７０およびＲ７１はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ７０およびＲ７１の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｇ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｉ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｊ） シアノ、
（Ｋ） ニトロ、または
（Ｌ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌまたはトリフルオロメチル基であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＲ６−であり、ここでＲ６は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
Ｒ７は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しＺがＮまたは＝ＣＨ−である場合には、Ｒ７は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【請求項２】
請求項１記載の、式Ｉで示される化合物または製薬上許容されるその塩：ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＳＯ２Ｒ１−、＝ＣＳＯＲ１−、＝ＣＳＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＮＨＲ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ） ハロゲン原子、（ｉｉ） オキソ、（ｉｉｉ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基、または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化７】
2004505005.tif 000042
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｖ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｖ） シアノ基、（ｖｉ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉｉｉ） 式−ＳＲ２２で示される基、ここでＲ２２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｘ） 以下の式で示される四級の基：
【化８】
2004505005.tif 000043
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化９】
2004505005.tif 000044
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【化１０】
2004505005.tif 000045
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
（Ｈ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１１】
2004505005.tif 000046
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
Ｒ３は、（Ａ） ハロゲン原子または
（Ｂ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち（ｉ） 式−ＯＲ４８で示される基、ここでＲ４８は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（ｉｉ） 式：−ＮＲ４９Ｒ５０で示される基、ここでＲ４９およびＲ５０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜２のアルキルまたは炭素原子数１〜２のアシル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） フッ素原子によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい、また付随的にＲ５９でモノ−置換されていてもよいメチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＮＲ６８Ｒ６９で示される基、ここでＲ６８およびＲ６９は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６８およびＲ６９はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ６８およびＲ６９の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｆ） 式：−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１で示される基、ここでＲ７０およびＲ７１は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、またＲ７０およびＲ７１はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ７０およびＲ７１の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｇ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｉ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｊ） シアノ、
（Ｋ） ニトロ、または
（Ｌ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌまたはトリフルオロメチル基であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＲ６−であり、ここでＲ６は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
Ｒ７は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しＺがＮまたは＝ＣＨ−である場合には、Ｒ７は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【請求項３】
請求項１記載の、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩：
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１２】
2004505005.tif 000047
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｉｉ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｖ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉｉ） 以下の式で示される四級の基：
【化１３】
2004505005.tif 000048
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１４】
2004505005.tif 000049
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【化１５】
2004505005.tif 000050
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１６】
2004505005.tif 000051
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、
（Ｉ） ニトロ、または
（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、
Ｚは＝ＣＨ−であり、および
Ｒ７はＣｌである。
【請求項４】
請求項１記載の、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩：
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１７】
2004505005.tif 000052
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、（ｉｉｉ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｖ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉｉ） 以下の式で示される四級の基：
【化１８】
2004505005.tif 000053
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化１９】
2004505005.tif 000054
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【化２０】
2004505005.tif 000055
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化２１】
2004505005.tif 000056
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の３−位および４−位水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、
（Ｉ） ニトロ、または
（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、
Ｚは＝ＣＨ−であり、および
Ｒ７はＣｌである。
【請求項５】
請求項１記載の、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩：
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｉｉ）式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｉｖ）式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉ）以下の式で示される四級の基：
【化２２】
2004505005.tif 000057
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【化２３】
2004505005.tif 000058
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【化２４】
2004505005.tif 000059
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｉ） モルホリニル部分、または
（Ｊ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の３−位および４−位における水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、
（Ｉ） ニトロ、または
（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、
Ｚは＝ＣＨ−であり、および
Ｒ７はＣｌである。
【請求項６】
請求項１記載の、上記式Ｉで示される化合物または製薬上許容されるその塩：
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または
（Ｄ） モルホリニル部分であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３はメチル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の４−位における水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、３−ピリジルまたは５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） メチル基、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、（Ｂ） メチル基、（Ｃ） シアノ、（Ｄ） ニトロ、または（Ｅ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、Ｚは＝ＣＨ−であり、およびＲ７はＣｌである。
【請求項７】
以下に列挙する化合物の群から選択される、請求項１記載の、上記式Ｉで示される化合物または製薬上許容されるその塩：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−カルボン酸；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（３−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（３−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）− １，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；および３−（４−シアノベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン。
【請求項８】
以下の式Ｉａで示される絶対立体化学的構造をもつ、請求項１、２、３、４、５、６または７記載の、上記式Ｉで示される化合物：
【化２５】
2004505005.tif 000060
【請求項９】
請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の、上記式Ｉで示される化合物を、必要に応じて、またはこのような治療または予防のために、治療または予防に必要な量で、宿主に投与することを特徴とする、炎症性または免疫細胞−媒介疾患の治療または予防法。
【請求項１０】
該疾患または状態が、成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、外傷に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、心臓穿刺バイパスによる組織の再灌流傷害、血栓溶解剤の使用に関わる心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分を含む皮膚病、発作、熱傷、血液透析、白血球除去血輸血、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸注関連症候群からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該疾患または状態が、乾癬、器官／組織移植に対する拒絶反応、移植片宿主反応、およびレイノー症候群を含む自己免疫性疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、インシュリン−依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎；および全身性紅斑性狼瘡からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
該疾患または状態が喘息である、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
該状態が、サイトカイン療法に関連する毒性である、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
該疾患または状態が乾癬である、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８項に記載の、上記式Ｉで示される化合物を含むことを特徴とする、薬理組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、一般に一連の新規な小分子、その合成および炎症性疾患の治療におけるその利用に関する。
【０００２】
【背景技術】
過去１０年に渡る研究は、身体内の細胞−細胞相互作用に関与する分子的な事象、特に免疫系における細胞の運動および活性化に関与するこれら事象を解明するのに役立っている。これについては、一般的にはＳｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ｎａｔｕｒｅ， １９９０， ３４６， ４２５−４３４を参照のこと。細胞表面タンパク質、および特に、ＬＦＡ−１、ＭＡＣ−１およびｇｐ１５０．９５ （ＷＨＯの命名法においては、夫々ＣＤ１８／ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８／ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１８／ＣＤ１１ｃと呼ばれている）を含む、細胞接着分子（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ； ”ＣＡＭｓ”）および「ロイコインテグリン（Ｌｅｕｋｏ− ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）」は、従って薬理的な研究および開発の課題となっており、これらはその目標として、創傷部位に対する白血球の遊出および各ターゲットまでの白血球の移動に介入することを含む。例えば、現時点においては、該炎症性応答の必須の成分である、該白血球の遊出に先立って、白血球上に構造的に発現された、インテグリンの活性化が起こり、また該活性化がインテグリン（例えば、ＬＦＡ−１）と１または数個の、血管内皮表面および他の白血球上に発現されるＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３またはＩＣＡＭ−４と呼ばれる各細胞間接着分子（ＩＣＡＭｓ）との間の、密なリガンド／レセプタ相互作用を伴う。このＣＡＭｓと該ロイコインテグリンとの間の相互作用は、免疫系の正常な機能における重大な段階である。抗原の提示、Ｔ−細胞媒介細胞毒性および白血球遊出等の免疫過程は、全て該ロイコインテグリンと相互作用するＩＣＡＭｓによって媒介される細胞接着を必要とする。これについては、一般にＫｉｓｈｉｍｏｔｏ， Ｔ．Ｋ．； Ｒｏｔｈｌｅｉｎ； Ｒ．Ｒ． Ａｄｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４， ２５， １１７−１３８およびＤｉａｍｏｎｄ， Ｍ．； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９４， ４， ５０６−５３２を参照のこと。
【０００３】
一群の個体を、ロイコインテグリンの適当な発現性に欠けるものとして同定し、その状態を「白血球接着性欠乏症（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」と命名した（Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ｃ．等， Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ． １９８５， ４４， ２６７１−２６７７およびＡｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ｃ．等， Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． １９８５， １５２， ６６８−６８９）。これら個体は、その細胞が細胞性基質と接着できないが故に、正常な炎症および／または免疫応答を開始することができない。これらデータは、該ＣＤ１８群の機能的接着分子に欠乏するために、白血球が正常な様式で接着できない場合に、免疫応答が緩和されることを示す。ＣＤ１８に欠乏するＬＡＤ患者が、免疫応答を開始できないと言う事実のために、ＣＤ１８、ＣＤ１１／ＩＣＡＭ相互作用の拮抗も、炎症性応答を阻害するであろうと考えられる。
【０００４】
該ＣＡＭｓと該ロイコインテグリンとの間の相互作用に関わる拮抗は、何れかの成分に対して意図された薬物によって実現できることが明らかとなった。具体的には、該ＣＡＭｓ、例えばＩＣＡＭ−１または該ロイコインテグリン、例えばＬＦＡ−１の、これら分子の一方または両者に対する抗体による遮断は、炎症性応答を効果的に阻害する。ＣＡＭｓまたはロイコインテグリンに対する抗体により阻害された、炎症および免疫応答のインビトロモデルは、抗原またはマイトジェン−誘発性リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプ凝集、Ｔ−細胞媒介細胞溶解および抗原−特異的誘発性寛容性を包含する。これらインビトロ研究の関連性は、ＩＣＡＭ−１またはＬＦＡ−１に対する抗体を使用した、インビトロ研究により支持されている。例えば、ＬＦＡ−１に対する抗体は、甲状腺移植に対する拒絶反応を阻止し、またマウスにおける心臓同種移植の生存性を延長することができる（Ｇｏｒｓｋｉ， Ａ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １９９４， １５， ２５１−２５５）。より重要なことは、ＩＣＡＭ−１に対する抗体が、ヒト疾患、例えば腎同種移植およびリュウマチ性関節炎等における抗−炎症剤としてインビボにおける有効性を示すことが明らかにされ（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ， Ｒ．Ｒ．； Ｓｃｈａｒｓｃｈｍｉｄｔ， Ｌ． Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ； Ｗｅｇｎｅｒ， Ｃ．Ｄ． Ｅｄ．； １９９４， １−３８， Ｃｏｓｉｍｉ， Ｃ．Ｂ．等， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９０， １４４， ４６０４−４６１２およびＫａｖａｎａｕｇｈ， Ａ．等， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． １９９４， ３７， ９９２−１００４）、またＬＦＡ−１に対する抗体は、骨髄移植および腎同種移植の初期拒絶反応の阻害において、免疫抑制作用を持つことが立証されている（Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ａ．等， Ｌａｎｃｅｔ， １９８９， ２， １０５８−１０６０およびＬｅ Ｍａｕｆｆ， Ｂ．等， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， １９９１， ５２， ２９１−２９５）。
【０００５】
また、ＩＣＡＭ−１の組替え可溶性型が、該ＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１との相互作用に対する阻害剤として機能することが明らかになっている。可溶性ＩＣＡＭ−１は、細胞上のＣＤ１８、ＣＤ１１／ＩＣＡＭ−１相互作用に対する直接的な拮抗剤として作用し、また免疫応答、例えばヒト混合リンパ球応答、細胞毒性Ｔ細胞応答および島細胞に対する応答における、糖尿病患者由来の、免疫応答のインビトロモデルにおける活性阻害を示す（Ｂｅｃｋｅｒ， Ｊ．Ｃ．等， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９３， １５１， ７２２４およびＲｏｅｐ， Ｂ．Ｏ．等， Ｌａｎｃｅｔ， １９９４， ３４３， １５９０）。
このように、従来技術は、該ＣＡＭｓの該ロイコインテグリンに対する結合と拮抗する大きなタンパク質分子が、しばしば多くの自己免疫性または炎症性疾患の病理発生と関連する、炎症性および免疫学的な応答を緩和する上で、治療的な能力を持つことを明らかにした。しかし、タンパク質は、治療薬として重大な欠点を有し、その欠点とは、経口投与できないことおよび高い免疫反応性を持つことを含み、これら欠点は、長期的な投与のための、これら分子の利用性を制限している。その上、タンパク質を主成分とする治療薬は、一般に製造原価が高い。
【０００６】
ＣＡＭｓとロイコインテグリンとの相互作用に影響を与える、幾つかの小分子が文献に記載されている。トリチリアルブラ（Ｔｒｉｃｈｉｌｉａ ｒｕｂｒａ）の根から単離した天然の製品は、インビトロ細胞結合アッセイにおいて阻害性であることが分かった（Ｍｕｓｚａ， Ｌ．Ｌ．等， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９４， ５０， １１３６９−１１３７８）。一群の分子（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ， Ｄ．Ｈ．等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ７１７およびＢｏｓｃｈｅｌｌｉ， Ｄ．Ｈ．等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ４５９７−４６１４）が、逆受動性アルチュス反応、即ち好中球増殖により特徴付けられる炎症の誘発モデルにおいて、経口的に活性であることが分かった（Ｃｈａｎｇ， Ｙ．Ｈ．等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２， ６９， １５５−１６４）。他の一群の分子も、ラットにおける遅延型の過敏症反応において、経口的に活性であることが分かった（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ， Ｐ．Ｊ．等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， １０５７−１０５９）。これら分子全ては、他のタンパク質と共にＩＣＡＭ−１の転写を阻害し、あるいは未知のメカニズムで該ロイコインテグリンの活性化を阻害するように細胞内で作用することにより、非特異的に作用するものと考えられる。これら分子の何れも、該ＣＡＭｓと該ロイコインテグリンとの相互作用と、直接拮抗することはない。能力を欠き、選択性を欠きおよび作用における特異的メカニズムを欠くために、これらの記載された小分子は、治療上の用途にとっては満足なものではない。
【０００７】
従って、該ＣＡＭｓと該ロイコインテグリンとの結合に対して、直接かつ選択的に拮抗する、大きなタンパク質分子と同様な能力を持つ小分子は、好ましい治療薬となるであろう。ＷＯ９８３９３０３は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を阻害する、一群の小分子を開示している。ＷＯ９９１１２５８は、真菌の代謝性メビノリンおよびその誘導体は、ＬＦＡ−１と結合し、またＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を妨害することを記載している。
【０００８】
【発明の開示】
本発明の第一の局面は、幾つかの新規な小分子を投与することによって、炎症性および免疫細胞−媒介性疾患を治療し、または予防するための方法を含む。これら化合物は、細胞性接着分子の相互作用を阻害することにより、特にヒト細胞間接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３を含む）の、該ロイコインテグリン（特に、ＣＤ１８／ＣＤ１１ａ）との結合と拮抗することによって作用する。本発明の第二の局面は、上記の治療活性を持つ、新規な小分子を含む。本発明の第三の局面は、これら新規な化合物の製法を含む。本発明の最後の局面は、炎症性および免疫細胞−媒介状態の予防または治療に適した、上記化合物を含む薬理組成物を包含する。
【０００９】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明は、以下の一般式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩を含む：
【００１０】
【化２６】
2004505005.tif 000003
【００１１】
ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＳＯ２Ｒ１−、＝ＣＳＯＲ１−、＝ＣＳＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＮＨＲ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ） ハロゲン原子、（ｉｉ） オキソ、（ｉｉｉ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル（ｐｔｈａｌａｎｉｎｙｌ）、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
【００１２】
（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基、または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００１３】
【化２７】
2004505005.tif 000004
【００１４】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｖ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｖ） シアノ基、（ｖｉ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉｉｉ） 式−ＳＲ２２で示される基、ここでＲ２２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｘ） 以下の式で示される四級の基：
【００１５】
【化２８】
2004505005.tif 000005
【００１６】
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００１７】
【化２９】
2004505005.tif 000006
【００１８】
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００１９】
【化３０】
2004505005.tif 000007
【００２０】
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、
【００２１】
（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００２２】
【化３１】
2004505005.tif 000008
【００２３】
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
Ｒ３は、（Ａ） ハロゲン原子または
【００２４】
（Ｂ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち（ｉ） 式−ＯＲ４８で示される基、ここでＲ４８は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（ｉｉ） 式：−ＮＲ４９Ｒ５０で示される基、ここでＲ４９およびＲ５０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜２のアルキルまたは炭素原子数１〜２のアシル基であり、
Ｒ４は式：−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｘ（ＣＲ５３Ｒ５４）ｙＲ５５で示される基であり、ここでｘおよびｙは各々独立に０または１であり、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は各々独立に（Ａ） 水素原子、（Ｂ） 式：−ＯＲ５６で示される基、ここでＲ５６は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（Ｃ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
【００２５】
Ｒ５４は（Ａ） 式Ｒ５７で示される基、ここでＲ５７は上記Ｒ１と同様に定義され、あるいは（Ｂ） 式：−ＯＲ５８で示される基であり、ここでＲ５８は上記Ｒ１と同様に定義され、
Ｒ５５はフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
【００２６】
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） 式：−ＣＯＯＲ６０で示される基、ここでＲ６０は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｉｉｉ） 式：−ＮＲ６１Ｒ６２で示される基、ここでＲ６１およびＲ６２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６１およびＲ６２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成する、（ｉｖ） 式：−ＣＯＮＲ６３Ｒ６４で示される基、ここでＲ６３およびＲ６４は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキルであり、またＲ６３およびＲ６４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成する、（ｖ） 式：−ＯＲ６５で示される基、ここでＲ６５は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、（ｖｉ） 式：−ＳＲ６６で示される基、ここでＲ６６は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、（ｖｉｉ） シアノ基、（ｖｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｘ） ハロゲン原子、
（Ｂ） フッ素原子によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい、また付随的にＲ５９でモノ−置換されていてもよいメチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＮＲ６８Ｒ６９で示される基、ここでＲ６８およびＲ６９は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６８およびＲ６９はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ６８およびＲ６９の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｆ） 式：−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１で示される基、ここでＲ７０およびＲ７１は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、またＲ７０およびＲ７１はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ７０およびＲ７１の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｇ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｉ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｊ） シアノ、
（Ｋ） ニトロ、または
（Ｌ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌまたはトリフルオロメチル基であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＲ６−であり、ここでＲ６は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
Ｒ７は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しＺがＮまたは＝ＣＨ−である場合には、Ｒ７は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【００２７】
本明細書で使用する用語として、「製薬上許容される対イオン」とは、製薬分野において一般に当業者が製薬上許容されるものとみなしている、任意の対イオンを意味する。何れが製薬上許容される対イオンであるかに関する議論については、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ． Ｂｅｒｇｌｅ， Ｌｙｌｅ Ｄ． ＢｉｇｈｌｅｙおよびＤｏｎａｌｄ Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅの「製薬上の塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６ （１９７７）， １−１９を参照することができる。非限定的な例として、塩素、臭素、酢酸および硫酸イオンが製薬上許容される対イオンである。
本発明の好ましい化合物は、上記式Ｉで示されるものおよび製薬上許容されるその塩であるが、該式Ｉにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＳＯ２Ｒ１−、＝ＣＳＯＲ１−、＝ＣＳＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＮＨＲ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
【００２８】
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ） ハロゲン原子、（ｉｉ） オキソ、（ｉｉｉ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、
【００２９】
ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基、または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００３０】
【化３２】
2004505005.tif 000009
【００３１】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｖ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｖ） シアノ基、（ｖｉ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
【００３２】
（ｖｉｉ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉｉｉ） 式−ＳＲ２２で示される基、ここでＲ２２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｘ） 以下の式で示される四級の基：
【００３３】
【化３３】
2004505005.tif 000010
【００３４】
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００３５】
【化３４】
2004505005.tif 000011
【００３６】
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００３７】
【化３５】
2004505005.tif 000012
【００３８】
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
（Ｈ） フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、
【００３９】
（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００４０】
【化３６】
2004505005.tif 000013
【００４１】
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
Ｒ３は、（Ａ） ハロゲン原子または
（Ｂ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち（ｉ） 式−ＯＲ４８で示される基、ここでＲ４８は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、あるいは（ｉｉ） 式：−ＮＲ４９Ｒ５０で示される基、ここでＲ４９およびＲ５０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜２のアルキルまたは炭素原子数１〜２のアシル基であり、
【００４２】
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
【００４３】
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−または３−チオフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−オキサジアゾリル、１−、４−または５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−または７−インドリジニル、２−、３−、５−または６−イソインドリル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６−ベンズチアゾリル、２−、５−または６−ベンジミダゾリル、２−、３−、６−または７−キノリニル、３−、６−または７−イソキノリニル、２−または８−プリニル、２−、３−、７−または８−キノリジニル、３−、６−または７−シンノリニル、６−または７−フタラニニル、２−、３−、６−または７−キノキサリニル、２−、３−、６−または７−ナフチリジニル、２−、６−または７−プテリジニルおよび２−、６−または７−キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
【００４４】
（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） フッ素原子によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい、また付随的にＲ５９でモノ−置換されていてもよいメチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＮＲ６８Ｒ６９で示される基、ここでＲ６８およびＲ６９は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ６８およびＲ６９はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ６８およびＲ６９の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
【００４５】
（Ｆ） 式：−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１で示される基、ここでＲ７０およびＲ７１は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、またＲ７０およびＲ７１はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびＲ７０およびＲ７１の一方は付随的に基：Ｒ５９であってもよい、
（Ｇ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
【００４６】
（Ｉ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｊ） シアノ、
（Ｋ） ニトロ、または
（Ｌ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌまたはトリフルオロメチル基であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＲ６−であり、ここでＲ６は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
Ｒ７は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しＺがＮまたは＝ＣＨ−である場合には、Ｒ７は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【００４７】
本発明のより好ましい化合物は、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、該一般式Ｉにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、夫々独立に＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝Ｎ−、＝ＣＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は
（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよく：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、
【００４８】
ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００４９】
【化３７】
2004505005.tif 000014
【００５０】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、（ｉｉｉ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｖ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉｉ） 以下の式で示される四級の基：
【００５１】
【化３８】
2004505005.tif 000015
【００５２】
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００５３】
【化３９】
2004505005.tif 000016
【００５４】
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００５５】
【化４０】
2004505005.tif 000017
【００５６】
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００５７】
【化４１】
2004505005.tif 000018
【００５８】
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または
（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
【００５９】
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
【００６０】
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、（Ｉ） ニトロ、または（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、Ｚは＝ＣＨ−であり、およびＲ７はＣｌである。
【００６１】
更に一層好ましい本発明の化合物は、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでＡ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＲ１−、＝ＣＯＲ１−、＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ａ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｂ） −ＣＯＯＨ、（ｃ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｄ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｅ） 式−ＣＯＯＲ８で示される基、ここでＲ８は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
【００６２】
（ｆ） 式−ＮＲ９Ｒ１０で示される基、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｇ） 式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で示される基、ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１１およびＲ１２はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｈ） 式−ＯＲ１３で示される基、ここでＲ１３は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉ） 式−ＳＲ１４で示される基、ここでＲ１４は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｊ） シアノ基または（ｋ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００６３】
【化４２】
2004505005.tif 000019
【００６４】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、（ｉｉｉ） 式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｖ） 式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖ） 式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖｉ） 式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉｉ） 以下の式で示される四級の基：
【００６５】
【化４３】
2004505005.tif 000020
【００６６】
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００６７】
【化４４】
2004505005.tif 000021
【００６８】
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００６９】
【化４５】
2004505005.tif 000022
【００７０】
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） フェニル基、ここで該フェニル基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜３のアルキル、（ｉｉ） −ＣＯＯＨ、（ｉｉｉ） −ＳＯ２ＯＨ、（ｉｖ） −ＰＯ（ＯＨ）２、（ｖ） 式−ＣＯＯＲ３６で示される基、ここでＲ３６は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、（ｖｉ） 式−ＮＲ３７Ｒ３８で示される基、ここでＲ３７およびＲ３８は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、
【００７１】
炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、あるいはＲ３７およびＲ３８はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉ） 式−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０で示される基、ここでＲ３９およびＲ４０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ３９およびＲ４０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、（ｖｉｉｉ） 式−ＯＲ４１で示される基、ここでＲ４１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｉｘ） 式−ＳＲ４２で示される基、ここでＲ４２は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｘ） シアノ基、または（ｘｉ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００７２】
【化４６】
2004505005.tif 000023
【００７３】
ここで、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｉ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｊ） モルホリニル部分、または（Ｋ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
【００７４】
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の３−位および４−位における水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
【００７５】
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、（Ｉ） ニトロ、または（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、Ｚは＝ＣＨ−であり、およびＲ７はＣｌである。
【００７６】
更に好ましい本発明の化合物は、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでＡ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：（ｉ）オキソ、（ｉｉ）式−ＣＯＯＲ１８で示される基、ここでＲ１８は炭素原子数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、（ｉｉｉ）式−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０で示される基、ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基であり、あるいはＲ１９およびＲ２０はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
【００７７】
（ｉｖ）式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基であり、（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４で示される基、ここでＲ２３およびＲ２４は各々独立に以下の基を表し：（ａ） 水素原子、（ｂ） 炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、（ｃ） 式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨで示される基、ここでｍは０、１、または２であり、あるいは（ｄ） 式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２５で示される基、ここでｎは０、１、または２であり、かつＲ２５は炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または（ｖｉ）以下の式で示される四級の基：
【００７８】
【化４７】
2004505005.tif 000024
【００７９】
ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８は各々独立に、炭素原子数１〜７の分岐または直鎖アルキルであり、またＱ−は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
（Ｃ） 炭素原子数３〜６の分岐または直鎖カルボン酸基、
（Ｄ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖ホスホン酸基、
（Ｅ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖スルホン酸基、
（Ｆ） 以下の式で示されるアミジノ基：
【００８０】
【化４８】
2004505005.tif 000025
【００８１】
ここでｒは２、３、４、５または６であり、およびＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立に、水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｇ） 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００８２】
【化４９】
2004505005.tif 000026
【００８３】
ここでｓは２、３、４、５または６であり、およびＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立に水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基であり、またＲ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の内２つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
（Ｈ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
（Ｉ） モルホリニル部分、または（Ｊ） ハロゲン原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３は（Ａ） 炭素原子数１〜３の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜５のシクロアルキル基であり、
【００８４】
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の３−位および４−位における水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、
（Ｂ） メチル基、
（Ｃ） 炭素原子数２〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ−またはポリ−置換されていてもよい、
【００８５】
（Ｄ） 式：−ＣＯＯＲ６７で示される基、ここでＲ６７は炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数３〜５のシクロアルキル基である、
（Ｅ） 式：−ＣＯＲ７２で示される基、ここでＲ７２は水素原子、炭素原子数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数３〜５のシクロアルキル基または基：Ｒ５９である、
（Ｆ） 式：−ＯＲ７３で示される基、ここでＲ７３は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｇ） 式：−ＳＲ７４で示される基、ここでＲ７４は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：Ｒ５９である、
（Ｈ） シアノ、（Ｉ） ニトロ、または（Ｊ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、
Ｚは＝ＣＨ−であり、および
Ｒ７はＣｌである。
【００８６】
本発明の特に好ましい化合物は、上記式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでＡ１、Ａ２およびＡ３は、夫々＝ＣＨ−を表し、Ｄは＝ＣＣＯＲ１−または＝ＣＳＯ２Ｒ１−を表し、またここでＲ１は（Ａ） 水素原子、
（Ｂ） 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい：式−ＯＲ２１で示される基、ここでＲ２１は水素原子、または炭素原子数１〜７のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ） 式−ＮＲ４６Ｒ４７で示される基、ここでＲ４６およびＲ４７は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数１〜７のアシル基であり、またＲ４６およびＲ４７はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数３〜５の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または
【００８７】
（Ｄ） モルホリニル部分、
Ｘは酸素原子であり、
Ｒ３はメチル基であり、
Ｒ４は式：−ＣＨ２Ｒ５５で示される基であり、ここでＲ５５はフェニル基であり、ここで該フェニル基の４−位における水素原子の１以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：（Ａ） Ｒ５９、即ちフェニル、３−ピリジルまたは５−ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の１以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：（ｉ） メチル基、（ｉｉ） シアノ基、（ｉｉｉ） ニトロ基、または（ｉｖ） ハロゲン原子、（Ｂ） メチル基、（Ｃ） シアノ、（Ｄ） ニトロ、または（Ｅ） ハロゲン原子、
Ｒ５はＣｌであり、Ｚは＝ＣＨ−であり、およびＲ７はＣｌである。
【００８８】
以下に列挙する化合物は、本発明の化合物の代表的なものである：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−カルボン酸；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（３−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（３−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）− １，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；および３−（４−シアノベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン。
【００８９】
上記式Ｉの化合物は、少なくとも一つのキラル中心を持つことが理解できよう。最終的に好ましいものは、以下に式Ｉａで示される絶対立体化学構造をもつ、上記式Ｉの化合物である。
【００９０】
【化５０】
2004505005.tif 000027
【００９１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下に記載する一般的な方法で調製できる。典型的には、反応の進行を、必要な場合には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡することができる。必要ならば、中間体および生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または再結晶化により精製することができる。出発物質および試薬は、市販品として入手できるか、あるいは当業者は化学的文献に記載の方法を用いて、調製することができる。
反応式Ｉ：
【００９２】
【化５１】
2004505005.tif 000028
【００９３】
上記反応式Ｉに示したように、中間体は、銅および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロベンゼン中で、好ましくはこの溶媒の還流温度にて、アリールブロミドＩＩＩとウルマンカップリングする。場合により、触媒量のヨウ化銅を添加することもできる。この生成物ＩＶを、適当な溶媒、例えば酢酸中で、ほぼ室温からこの溶媒の還流温度までの温度、好ましくは還流温度にて、適当な塩素化剤、例えばＮ−クロロサクシンイミドと反応させる。次いで、この中間体としてのクロロ化合物を、例えば冷却したこの反応混合物を、水性酸、例えば７０％リン酸水性溶液で希釈し、かつ好ましくは還流温度にて加熱することによって加水分解して、化合物Ｖを得る。
【００９４】
適当な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、ピペリジン等の適当な塩基触媒の存在下で、好ましくはこの溶媒の還流温度にて、この中間体Ｖを、アルデヒド：ＲＡＣＨＯ（適当なＲ４プリカーサ）と縮合して、オレフィンＶＩを調製する。適当な溶媒、例えばＭｅＯＨ−酢酸中で、好ましくは約２．１１〜４．２２ ｋｇ／ｃｍ２ （約３０〜６０ ｐｓｉ）なる水素ガス圧下で、５％硫化パラジウム担持炭素等の適当な触媒の存在下で、このオレフィンを還元する。追加の溶媒、例えばジクロロメタンを添加して、該出発物質（ＶＩ）の溶解性を改善することもできる。次に、この還元生成物Ｉ （Ｒ３＝Ｈ）を、ＤＭＦ等の適当な溶媒中で、約０〜−７８℃および好ましくは約−２０〜−４０℃なる温度にて、カリウム（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、次いで所定のアルキルハライド（Ｒ３Ｘ）で生成するアニオンを消失させることにより、生成物Ｉ （Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである）を得ることができる。
Ａ１がＮである式Ｉの化合物を製造するためのもう一つの方法を、以下の反応式ＩＩに示すが、これは化学的な文献中に一般的に記載されている（Ｐ．Ｃ． Ｔｉｎｇ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ３３， ２６９７）。
反応式ＩＩ：
【００９５】
【化５２】
2004505005.tif 000029
【００９６】
２−クロロニコチン酸と化合物ＶＩＩとを、酢酸等の適当な溶媒中で、好ましくは還流温度にて約２〜６時間反応させて、化合物ＶＩＩＩを生成する。ＴＨＦ等の溶媒中で、好ましくは還流温度にてこの化合物を水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤で処理して、化合物ＩＸを生成する。この化合物ＩＸを塩化チオニル等の適当な塩素化剤で処理して、化合物Ｘを得る。
エタノール／水等の適当な溶媒中で、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で、化合物Ｘをチオフェノールで処理することにより、チオエーテルＸＩを得る。ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、約−３０〜−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ等の強塩基でこの化合物ＸＩを処理し、次いで二酸化炭素と反応させ、得られる中間体を、塩化メチレン等の適当な補助溶媒中で、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、化合物ＸＩＩを得る。水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、約０℃〜周囲温度にて、ハライド：Ｒ３Ｘ、好ましくはヨウ化物または臭化物により、この化合物ＸＩＩを処理することにより、生成物ＸＩＩＩを得る。水を含むＴＨＦ等の適当な溶媒中で、この生成物ＸＩＩＩを、例えば亜鉛屑およびトリメチルシリルクロリドで脱硫することにより、化合物ＸＩＶを得る。次いで、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、約０℃〜周囲温度にて、他のハライド：Ｒ４Ｘ、好ましくはヨウ化物または臭化物でこの化合物ＸＩＶを処理して、化合物Ｉ （Ａ１ ＝ Ｎ）を得ることができる。
【００９７】
上記の一般的な合成法は、Ｘ ＝ Ｏの例を示すものであるが、本発明による他の化合物の調製は、当業者には明らかであり、例えばカルボニルをチオカルボニルに転化する試薬、例えばＰ２Ｓ３の使用は、Ｘ ＝ Ｓの化合物を与えるであろう。
【００９８】
【実施例】
合成例
実施例１：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの合成
１４ ｍＬの１，２−ジクロロベンゼン中に分散させた、５ ｇ （４３．７ ｍＭ）のインドール、１９．２ ｇ （８５．３ ｍＭ）の１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン、１１．７ ｇ （８４．８ ｍＭ）の炭酸カリウムおよび３．２８ ｇ （１．２２ ｍＭ）の銅粉末からなる混合物を、還流下で加温した。２４時間後に、この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、かつ珪藻土を通して濾過した。得られたフィルタケーキを、１：９メタノール−ジクロロメタン混合物で洗浄した。得られた濾液を、予めシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶出した。部分的に精製したこの物質を、高真空下に維持して、過剰量の１，２−ジクロロベンゼンを除去し、かつ過剰量の１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンを昇華させた。二回目のシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理、およびヘキサンでの溶出は、７．８ ｇ （７０％）の１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドールを与えた。
【００９９】
５０ ｍＬの酢酸中に７．８ ｇ （２９．９ ｍＭ）の１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドールを溶解した溶液に、４．０ ｇ （３０．１ ｍＭ）のＮ−クロロサクシンイミドを添加した。この混合物を１時間還流条件下に加温したが、この時点でＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。この混合物を冷却し、１６ ｍＬの７０％水性リン酸溶液および４ ｍＬの水で希釈し、６時間還流条件下に加温した。次いでこの反応系を冷却して、沈殿を得、これを５０ ｍＬの水で希釈し、濾過により集めた。この固体を、該フィルタケーキを介して真空引きすることにより部分的に乾燥し、次いでジクロロメタンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、炭素（ノリット（Ｎｏｒｉｔ） Ａ）で処理し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、橙色の固体を得た。エーテルを用いて圧潰することにより、５．９ ｇ （７１％）の１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを得たが、これは更に精製することなしに以下で使用した。
５０ ｍＬのメタノール中に分散させた、１．５ ｇ （５．４１ ｍＭ）の上記インドール−２−オン、１．５ ｇ （８．１ ｍＭ）の４−ブロモベンズアルデヒドおよび０．２５ ｍＬ （２．４ ｍＭ）のピペリジンからなる混合物を、４時間還流条件下で加温した。得られた固体を冷却し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、このフィルタケーキを介して真空引きすることにより乾燥させて、黄色固体として２．２ ｇ （９１％）の３−（４−ブロモベンジリデン）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを得たが、これは更に精製することなしに以下で使用した。
【０１００】
２５ ｍＬのメタノール中の、２．２ ｇ （４．９３ ｍＭ）の上記オレフィン、２５ ｍＬの酢酸および１０ ｍＬのジクロロメタンを含む懸濁液に、５５０ ｍｇの５％硫化プラチナ担持炭素を添加した。この反応系を、約３．１６ ｋｇ／ｃｍ２ （４５ ｐｓｉ）の水素ガス下に維持した。１８時間後、薄層クロマトグラフィー分析（２：８ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、新規な極性生成物および出発物質の存在を示したので、追加の５％硫化プラチナ担持炭素２５５ ｍｇを添加した。約３．１６ ｋｇ／ｃｍ２ （４５ ｐｓｉ）の水素ガス下で、更に４時間維持した後、この反応系を、珪藻土を介して濾過し、該触媒をジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を、固体／飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、３回各３０ ｍＬのジクロロメタンで抽出した。併合した有機相を、２回各２０ ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、２．１ ｇ （９５％）の粗生成物を得た。酢酸エチル−ヘキサン（初め２．５：９７．５、次に３：９７、次いで４：９６）を用いたシリカゲル上での精製によって、ｍｐ １３９−１４２℃の３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを１．７８ ｇ （８０％）得た。
【０１０１】
実施例２：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの合成
１５ ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に３３８ ｍｇ （０．７５ ｍＭ）の実施例１の生成物を溶解し、−４０℃に冷却した溶液に、０．５ Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液１．７５ ｍＬ （０．８７ ｍＭ）を添加した。１５分後に、０．５ ｍＬ （８．０８ ｍＭ）のヨウ化メタンを添加した。この混合物を、−２０℃にて５分間攪拌し、次いで２００ ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、各３０ ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機相を、各２０ ｍＬの塩水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、カラムに充填するのにヘキサンを、また生成物を溶出するのに酢酸エチル−ヘキサン（最初２：９８、次いで５：９５）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、白色固体を得、これをエーテル−ヘキサンから再結晶化して、ｍｐ １２９−１３０℃の表記化合物１５９ ｍｇ （４５％）を得た。
【０１０２】
実施例３：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
２−クロロニコチン酸（１０ ｇ）を、１５０ ｍＬの酢酸中の３，５−ジクロロアニリン（１５ ｇ）と併せて、４時間還流条件下で加熱した。これを冷却すると白色固体が生成し、これを濾過により集め、酢酸、水で洗浄し、乾燥して、１７．６ ｇの２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ニコチン酸を得た。
１００ ｍＬのＴＨＦ中に上記酸を溶解した溶液を、氷上で冷却しつつ、３０分間に渡り、２００ ｍＬのＴＨＦ中の２．１ ｇ のＬｉＡｌＨ４に添加した。室温にて１時間攪拌した後、この反応系を１時間還流した。次いでこの反応系を冷却し、２０ ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた残渣を５００ ｍＬのＥｔＯＡｃと併せ、水で抽出した。得られた有機相を乾燥し、濃縮して、６．２ ｇ の［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノールを得た。
【０１０３】
塩化チオニル（１５ ｍＬ）を、１００ ｍＬの塩化メチレンに６．０ ｇ の上記アルコールを溶解した溶液に添加し、この反応系を室温にて１８時間攪拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣を１５０ ｍＬの塩化メチレンに溶解し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。得られた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、６．３ ｇ の（３−クロロメチルピリジン−２−イル）（３，５−ジクロロフェニル）アミンを得た。
６ ｇ の上記アミンを５０ ｍＬ のＥｔＯＨに溶解した溶液を、水５０ ｍＬに１．８３ ｇ のＮａＯＨおよび２．５３ ｇ のチオフェノールを溶解した溶液と併せた。この反応液を室温にて１８時間攪拌した。水（１００ ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を集め、水洗し、乾燥して、５．５ ｇ の（３，５−ジクロロフェニル）［（３−フェニルチオメチル）ピリジン−２−イル］アミンを得た。
【０１０４】
１００ ｍＬの無水ＴＨＦに５．５ ｇ の上記チオエーテルを溶解した溶液を、窒素気流下で−７８℃に冷却した。ヘキサン（３０．４ ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉを溶解した２．５ Ｍ溶液を、５分間に渡り滴下した。−７８℃にて３時間および−３０℃にて１５分間攪拌した後、この反応液を再度−７８℃にて冷却し、５００ ｍＬの無水エーテル中に５００ ｇ のドライアイスを分散させ、攪拌した懸濁液に注ぎ、周囲温度にて３時間攪拌した。次いで、この反応液を濃縮し、得られた残渣を５００ ｍＬの水に溶解し、３００ ｍＬのエーテルで抽出した。得られた水性相をｐＨ ３に調節し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機相を併合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ濃縮した。得られたゴム状の残渣を、２５ ｍＬの塩化メチレンおよび１０ ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度にて一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、２００ ｍＬの塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、所定の１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルチオ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを得た。
【０１０５】
鉱油中の６０％ ＮａＨ分散液４５０ ｍｇ をヘキサンで洗浄し、窒素気流中で２５ ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。１０ ｍＬのＴＨＦに上記中間体２ ｇ を溶解した溶液を、０℃にて滴下した。１時間攪拌した後、３ ｍＬのヨウ化メタンを添加した。この反応液を室温にて一夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣を１００ ｍＬのエーテルに溶解し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、かつ濃縮して、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−３−フェニルチオ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを得た。
９００ ｍｇ の上記中間体を、１６．３ ｍＬのＴＨＦ＋１．６３ ｍＬ のＨ２Ｏ中に７９７ ｍｇ の亜鉛屑を分散させた懸濁液に添加した。この反応系を、周囲温度にて水浴中で攪拌し、シリンジにより、３０分かけて、１．８６ ｇ のトリメチルシリルクロリドを添加した。室温にて一夜攪拌した後、この反応系を、５０ ｍＬのＴＨＦで希釈し、濾過し、かつ迅速に攪拌された１００ ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを含む混合物中に注ぎ込んだ。得られた水性相を追加の１００ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、併合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた油状物を、ヘキサンを用いて圧潰して、所定の１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを得た。
【０１０６】
鉱油中の６０％ ＮａＨ分散液３８８ ｍｇ を、ヘキサンで洗浄し、窒素気流中で、１５ ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させた。この懸濁液を０℃まで冷却し、２０ ｍＬのＴＨＦ中の上記中間体５００ ｍｇ を滴下した。この反応系を氷浴から取り出し、３０分間攪拌し、再度０℃まで冷却した。４−ブロモベンジルブロミド（９６９ ｍｇ）を添加し、この反応系を室温にて１６時間攪拌した。この反応系を濃縮し、１００ ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液からＥｔＯＡｃ （２Ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、かつ濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、９０ ヘキサン／１０ ＥｔＯＡｃで溶出して、ｍ．ｐ． ９１−９２℃の表記化合物６０６ ｍｇ を得た。
以下の表１は、上記と同様な方法で調製した、本発明の上記以外の化合物を示すものである。
【０１０７】
表１：式（Ｉ）の化合物
【化５３】
2004505005.tif 000030
【表１】
2004505005.tif 000031
Ｃａは水素で置換された炭素（ＣＨ）を意味する。
【０１０８】
生物学的特性の説明
上記式Ｉの代表的な化合物の生物学的特性を、以下に記載する実験的プロトコールによって検討した。このようなテストの結果を、以下に示す表２に報告する。
ＩＣＡＭ−１に対するＬＦＡ−１の結合阻害を測定するためのアッセイ
アッセイの目的：
このアッセイプロトコールは、テスト化合物による、ＣＡＭ、ＩＣＡＭ−１とロイコインテグリンＣＤ１８／ＣＤ１１ａ （ＬＦＡ−１）との相互作用の直接的な拮抗を検討するように工夫されている。
アッセイプロトコールの説明：
以前に記載されたプロトコール（Ｄｕｓｔｉｎ， Ｍ．Ｊ．等， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９２， １４８， ２６５４−２６６０）を利用して、ヒトＪＹまたはＳＫＷ３細胞の２０ ｇ ペレット由来のＴＳ２／４抗体を使用して、ＬＦＡ−１を免疫精製する。このＬＦＡ−１を、ＴＳ２／４ ＬＦＡ−１ ｍＡｂ セファロース上でのイムノアフィニティークロマトグラフィーにより、２ ｍＭ ＭｇＣｌ２および１％ オクチルグルコシドの存在下で、ｐＨ １１．５にて溶出することにより、ＳＫＷ３溶解物から精製する。このＴＳ２／４カラムからの画分を集め、かつ中和した後、サンプルをプールし、プロテイン（Ｐｒｏｔｅｉｎ） Ｇアガロースで予備精製する。
【０１０９】
ＩＣＡＭ−１の可溶型を、以前に記載されたように（Ｍａｒｌｉｎ， Ｓ．等， Ｎａｔｕｒｅ， １９９０， ３４４， ７０−７２およびＡｒｒｕｄａ， Ａ．等， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９２， ３６， １１８６−１１９２参照）構築し、発現させ、精製し、かつ特徴付けする。簡単に説明すれば、エクトドメインのドメイン５と貫膜ドメインとの間の推定的境界に位置する、イソロイシン４５４を、標準的なオリゴヌクレオチド−選択性突然変位誘発を利用して、停止コドンに変える。この構築法は、膜結合ＩＣＡＭ−１の最初の４５３個に対応するアミノ酸と同等な分子を生成する。発現ベクターを、ハムスターのジヒドロフォレートリダクターゼ遺伝子、ネオマイシン−耐性マーカーおよび上記ｓＩＣＡＭ−１構築体のコード領域を、プロモータ、スプライスシグナルおよびＳＶ４０の初期領域のポリアデニル化シグナルと共に使用して生成する。この組替えプラスミドを、標準的なリン酸カルシウム法を利用して、ＣＨＯ ＤＵＸ細胞内にトランスフェクションする。細胞を選択培地（Ｇ４１８）に通し、メトトレキセートを使用して、ｓＩＣＡＭ−１を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィー技術を含む、伝統的なアフィニティークロマトグラフィー技術を利用して、血清を含まない培地から、ｓＩＣＡＭ−１を精製する。
【０１１０】
ＩＣＡＭ−１と結合したＬＦＡ−１は、まず９６−ウエルプレート内で、室温にて、カルシウムおよびマグネシウムを含み、追加の２ ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ ｍＭ ＰＭＳＦ （希釈バッファー）を含む、ドゥルベコのリン酸緩衝塩水中、４０μｇ／ｍＬにてｓＩＣＡＭ−１をインキュベートすることによって追跡する。次いで、希釈バッファー中の２％ （ｗ／ｖ）牛血清アルブミンを添加することによって、３７℃にて１時間遮断する。該遮断溶液を該ウエルから除去し、テスト化合物を希釈し、次いで添加し、更にイムノアフィニティー精製されたＬＦＡ−１約２５ ｎｇ を添加する。このＬＦＡ−１を、テスト化合物およびＩＣＡＭ−１の存在下で、３７℃にて１時間インキュベートする。ウエルを希釈バッファーで３回洗浄する。結合したＬＦＡ−１を、希釈バッファーおよび１％ ＢＳＡで１：１００なる希釈率にて、ＣＤ１８細胞質テイルに対応するペプチドに対するポリクローナル抗体によって検出し、３７℃にて４５分間インキュベートする。ウエルを希釈バッファーで３回洗浄し、結合したポリクローナル抗体を、ウサギの免疫グロブリンに対するヤギの免疫グロブリンと結合した、ホースラディッシュパーオキシダーゼを、１：４０００なる希釈率で添加することにより検出する。この試薬を、３７℃にて２０分間インキュベートし、ウエルを上記のように洗浄し、該ホースラディッシュパーオキシダーゼに対する基質を、各ウエルに添加して、ｓＩＣＡＭ−１と結合したＬＦＡ−１の量に比例する、定量的な比色シグナルを発生させる。可溶性ＩＣＡＭ−１（６０μｇ／ｍＬ）を、該ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１間の相互作用の阻害に関する、正のコントロールとして使用する。この結合アッセイに対して、ＬＦＡ−１を添加しないことを、全てのサンプルに対するバックグラウンドコントロールとして使用する。ドーズ−応答曲線を、全てのテスト化合物に対して得る。
これらテストの結果を、μＭで表したＫｄとして以下の表２に報告する。
【０１１１】
【表２】
表２：ＩＣＡＭ−１に対するＬＦＡ−１結合の阻害
2004505005.tif 000032
【０１１２】
治療上の用途の説明
本発明によって与えられる上記式Ｉの新規な小分子は、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１依存性の、ヒトリンパ球のホモタイプ凝集およびヒトリンパ球のＩＣＡＭ−１への接着を阻害する。これら化合物は、免疫細胞の活性化／増殖を調節する上で、例えばＣＡＭｓおよびロイコインテグリンを含む、細胞間リガンド／レセプタ結合反応の競合的阻害において、治療上の有用性を持つ。より一層具体的には、本発明の化合物は、哺乳動物内の非特異的免疫系の応答に起因する状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、外傷に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、心臓穿刺バイパスによる組織の再灌流傷害、血栓溶解剤の使用に関わる心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分を含む皮膚病、発作、熱傷、血液透析、白血球除去血輸血、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸注関連症候群）および哺乳動物内の非特異的免疫系の応答に起因する状態（例えば、乾癬、器官／組織移植に対する拒絶反応、移植片宿主反応、およびレイノー症候群を含む自己免疫性疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、インシュリン−依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎；および全身性紅斑性狼瘡）を包含する、幾つかの炎症状態を治療するのに利用できる。本発明の化合物は、また喘息の治療において、あるいは癌の治療におけるサイトカイン療法に伴う有害性を最小化するための補助的薬物として利用することができる。一般に、これら化合物は、一般的にステロイド療法で治療可能な諸疾患の治療において使用できる。
【０１１３】
かくして、本発明のもう一つの局面は、上記式Ｉで示される１以上の化合物を、治療に必要なまたは予防に必要な量で投与することによって、上記のような状態を治療または予防する方法を提供することにある。
本発明によって与えられる方法によれば、上記式Ｉで示される新規な化合物は、単独でまたは他の免疫抑制剤または抗炎症剤と共に、「予防」または「治療」の目的で、投与することができる。予防の目的で与えられる場合、該免疫抑制化合物は、任意の炎症性応答または症状に先立って （例えば、ある器官または組織の移植前、移植時点またはその短時間後であるが、器官の拒絶反応のあらゆる症状が発現する前に） 与えられる。上記式Ｉで示される化合物の予防的な投与は、その後に起こり得るあらゆる炎症性応答（例えば、移植された器官または組織の拒絶反応等）を防止し、もしくは軽減するように機能する。上記式Ｉで示される化合物の治療上の投与は、任意の実際の炎症（例えば、移植された器官または組織の拒絶反応）を軽減するように機能する。このように、本発明によれば、上記式Ｉで示される化合物は、（関連する炎症を抑制するように）該炎症の発生前に、あるいは炎症の発生後に投与することができる。
【０１１４】
上記式Ｉで示される新規な化合物は、本発明によれば、経口、非経口または局所経路を介して、一回または分割投与することができる。上記式Ｉで示される化合物の適当な経口投与の服用量は、１日当たり約０．１ ｍｇ 〜１０ ｇ なる範囲内であろう。非経口用の処方物においては、適当な投与単位は、該化合物を０．１〜２５０ ｍｇ 含むことができ、一方局所投与に対しては、０．０１〜１％の活性成分を含む処方物が好ましい。しかし、投与すべき用量は患者毎に変動し、任意の特定の患者に対する用量は、医師の判断に依存し、医師は適当な用量を決定する基準として、該患者のサイズおよび状態並びにこの薬物に対する該患者の応答性を利用するであろうことを理解すべきである。
本発明の化合物を経口経路で投与する場合、これら化合物を、相溶性の製薬担体物質と共に含む、薬理処方物の形状にある医薬として投与することができる。このような担体物質は、経口投与に適した不活性な有機または無機担体物質であり得る。このような担体物質の例は、水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアガム、食用油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等である。
【０１１５】
これら調剤は、従来の方法で調製でき、最終的な投与形態は、固体投与形、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル等、または液状投与形、例えば液剤、懸濁剤、乳剤等であり得る。これら調剤は、滅菌等の公知の製薬処理に付すことができる。更に、これら調剤は、公知の添加剤、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、風味改善剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含むことができる。使用可能な固体担体は、例えば澱粉、ラクトース、マニトール、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、タルク、シリカ、ニ塩基性リン酸カルシウム、および高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）を包含する。
【０１１６】
非経口用途に関連して、上記式Ｉで示される化合物は、製薬上許容されるオイルまたは液体混合物中の、水性溶液または非水性溶液、懸濁液またはエマルションとして投与でき、これらは静菌剤、酸化防止剤、保存剤、緩衝剤または該溶液を血液に対して等張性にするための他の溶質、増粘剤、懸濁剤または他の製薬上許容される添加剤を含むことができる。この種の添加剤は、例えばタルタレート、シトレートおよびアセテートバッファー、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（例えば、ＥＤＴＡ）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびアスコルビン酸）、粘度調節用の高分子量ポリマー（例えば、液状ポリエチレンオキシド）および無水ソルビトールのポリエチレン誘導体を含む。必要ならば、保存剤、例えば安息香酸、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムおよび他の４級アンモニウム化合物を添加してもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、また鼻に適用するための溶液として投与することもでき、また本発明の化合物に加えて、適当な緩衝剤、浸透圧調節剤、抗微生物剤、酸化防止剤および水性ビヒクル中の粘性−増加剤を含むことができる。粘性を高めるために使用する薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベートまたはグリセリンである。添加される抗微生物剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノールまたはフェネチルアルコールを含むことができる。
更に、本発明により提供される化合物は、座剤として投与することもできる。処方物
上記式Ｉで示される化合物は、多くの方法で、治療の目的で投与するために処方することができる。幾つかの例示的処方物の説明を以下に与える。
例Ａ：カプセルまたは錠剤
【０１１８】
【表３】
2004505005.tif 000033
【０１１９】
該式Ｉの化合物を、滑剤を除き、上で明らかにしたような予備混合された賦形剤材料と共にブレンドして、粉末混合物とする。次いで、これと該滑剤とをブレンドし、得られたブレンドを圧縮して、錠剤とし、あるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｂ：非経口投与用の液剤
【０１２０】
【表４】
2004505005.tif 000034
【０１２１】
上記賦形材料を混合し、次いで該式Ｉの化合物を溶解するのに十分な体積で、該化合物の１種に添加する。この溶液が透明になるまで、混合を継続する。次いで、得られた溶液を濾過して、適当なバイアルまたはアンプルに入れ、オートクレーブにより滅菌する。
例Ｃ：懸濁剤
【０１２２】
【表５】
2004505005.tif 000035
【０１２３】
上記賦形材料を水と混合し、次いで該式Ｉの化合物の１種を添加し、得られる懸濁液が均質になるまで、混合を継続する。次いで、この懸濁液を適当なバイアルまたはアンプルに移す。
【国際公開パンフレット】
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