(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は明細書中に記載されている］で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体に、該化合物の製法に、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤で改善される症状を治療するための組成物に、およびその治療における使用に関する。【化１】2004503549.tif 000025
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503549.tif 000018
［式中：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、直接結合、−Ｃ１−４アルキレン−または−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−Ｃ０−４アルキレン−であり；
Ｖは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、以下の群：
（ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−、
（ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ１−６アルキレンスルホニル−、−Ｃ１−６アルキレンチオキソ−、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ２−６アルキレンチオ−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−、
（ｖ）Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ１−６アルキレンチオアミド−、−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、および
（ｖｉ）Ｃ２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレンチオカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−
からなる群より選択され；
Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は、以下の群：
（ｉ）水素、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ７−１０ポリシクロアルケニル、
（ｉｉｉ）単環および縮合多環部分からなる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、および
（ｉｖ）ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ１−６アルキレンのいずれかである場合、Ｒ１は、付加的に、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−６アシル基であってもよく；
から選択され；
ここで、Ｒ１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｉｖ）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、および
（ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく；
Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−オキシＣ１−６アルキレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびＣ１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、以下の群：
（ｉ）水素またはＣ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉ）フェニルあるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素または硫黄から選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、
（ｉｉｉ）シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６ジアルキルアミノカルボニルである；ただし、Ｕは−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−以外の基であり、
（ｉｖ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６ジアルキルアミノである；ただし、Ｕは−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−Ｃ０−１アルキレン以外の基である；
から選択され；
Ｒ３が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される０ないし４個の置換基を有していてもよい］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物あるいは誘導体。
【請求項２】
ＡがＮであり、ＶがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがメチレン、プロピレン、プロプ−２−エニレンまたはメチレン（Ｎ−Ｈ）カルボキサミドである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが直接結合または−Ｃ１−６アルキレン−である、請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、置換されたフェニル（シアノまたはメチル置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル基により置換されている）、あるいはピロリルまたはフラニル基から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ｚ−Ｒ１がメチル、ｎ−プロピル、プロプ−２−エニル、アミノカルボニルメチル、ピロリルメチルあるいは３−シアノまたは３−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）により置換されたフェニルメチルである、請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、適当には、直接結合、２，５−置換されたオキサゾリル基、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ｎは０−３の整数である）である、請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が最も好ましくは４−位にてトリフルオロメチル基により置換されているフェニル基であるか、またはＲ２が最も好ましくは４−位にてイソプロピル基により置換されているフェニル基である、請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｕ−Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノまたはメチレンジアルキルアミノである、請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化２】
2004503549.tif 000019
［式中：
Ｕ−Ｒ３は、適当には、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は４−位がハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基により置換されているフェニルを意味する］
で示される、請求項１記載の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項１１】
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（プロペン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（イソプロピル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項１２】
療法にて用いるための、請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
有効量の請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の、ヒトを含む哺乳動物の、治療方法。
【請求項１４】
アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療にて用いるための医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2004503549.tif 000020
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｚ−Ｘ−Ｌ
［式中、Ｌは適当なハライド脱離基、例えば、クロリドまたはブロミドであるか、またはＸがオキソ基である化合物の場合には、Ｌは付加的にヒドロキシ基である］
で示される化合物と反応させるか；
（Ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004503549.tif 000021
［式中、Ｌは前記と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化５】
2004503549.tif 000022
で示される化合物と反応させるか、
（Ｃ）式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2004503549.tif 000023
で示される化合物を、式：Ｒ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｌ
［式中、Ｌは前記と同意義である］
で示される化合物と反応させるか、
（Ｄ）少なくともＸの一部がピペリジンまたはピペラジン基に結合するアルキレン鎖である化合物においては、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させるか
【化７】
2004503549.tif 000024
［式中、Ｘ’はメチレン基を除いたＸを意味する］
または
（Ｅ）式（Ｉ）の異なる化合物を反応させる
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アポ蛋白Ｂ−１００（アポＢ−１００）の肝臓内産生およびキロミクロンまたはアポ蛋白Ｂ−４８（アポＢ−４８）の腸内産生を阻害するための、ならびにＭＴＰを阻害するための化合物の使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
アポＢ−１００は低密度リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−ｃ）の主たる蛋白成分である。ＬＤＬ−ｃの血漿中高濃度がアテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患の主な危険因子である。アポＢ−４８はキロミクロンの主たる蛋白成分である。
ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動することを触媒する。ＭＴＰは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で発現される。ＭＴＰは、肝臓内にて新たに合成されたアポＢ−１００を、そして腸内にて新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができ、したがって、各々、ＶＬＤＬおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成することとなる。かくして、ＭＴＰの阻害剤はＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリドの血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。ＭＴＰ阻害剤は、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。
【０００３】
アポＢ−１００およびＭＴＰ阻害特性を有する化合物がＷＯ９６／４０６４０に記載されている。ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９３２０は、アポＢ−１００の高い循環濃度から由来する症状を治療するための、式（Ａ）：
【化８】
2004503549.tif 000002
【０００４】
［式中：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、以下の群：
（ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−、
（ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ１−６アルキレンスルホニル−、−Ｃ１−６アルキレンチオキソ−、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ２−６アルキレンチオ−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−、
（ｖ）Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ１−６アルキレンチオアミド−、−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、および
（ｖｉ）Ｃ２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレンチオカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−からなる群より選択され；
【０００５】
Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は、以下の群：
（ｉ）水素、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ７−１０ポリシクロアルケニル、
（ｉｉｉ）単環および縮合多環部分からなる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、および
（ｉｖ）ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ１−６アルキレンのいずれかである場合、Ｒ１は、付加的に、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−６アシル基であってもよく；
から選択され；
【０００６】
ここで、Ｒ１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｉｖ）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、および
（ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく；
【０００７】
Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−オキシＣ１−６アルキレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびＣ１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基を意味する］
で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を記載する。
【０００８】
（発明の開示）
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
2004503549.tif 000003
［式中：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、直接結合、−Ｃ１−４アルキレン−または−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−Ｃ０−４アルキレン−であり；
Ｖは、ＮまたはＣＨであり；
【０００９】
Ｘは、以下の群：
（ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−、
（ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ１−６アルキレンスルホニル−、−Ｃ１−６アルキレンチオキソ−、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ２−６アルキレンチオ−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−、
（ｖ）Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ１−６アルキレンチオアミド−、−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、および
（ｖｉ）Ｃ２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレンチオカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−
からなる群より選択され；
Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−であり；
【００１０】
Ｒ１は、以下の群：
（ｉ）水素、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ７−１０ポリシクロアルケニル、
（ｉｉｉ）単環および縮合多環部分からなる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、および
（ｉｖ）ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ１−６アルキレンのいずれかである場合、Ｒ１は、付加的に、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−６アシル基であってもよく；
から選択され；
【００１１】
ここで、Ｒ１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｉｖ）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、および
（ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく；
【００１２】
Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−オキシＣ１−６アルキレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびＣ１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ３は、以下の群：
（ｉ）水素またはＣ１−３ペルフルオロアルキル、
（ｉｉ）フェニルあるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素または硫黄から選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、
（ｉｉｉ）シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６ジアルキルアミノカルボニルである；ただし、Ｕは−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−以外の基であり、
（ｉｖ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６ジアルキルアミノである；ただし、Ｕは−Ｃ０−４アルキレン−オキシ−Ｃ０−１アルキレン以外の基である；
から選択され；
Ｒ３が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される０ないし４個の置換基を有していてもよい］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物あるいは誘導体を提供する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩である。
溶媒和物は、例えば、水和物である。
以下、本発明の化合物に言及する場合、それは式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩の両方を包含する。
一般式（Ｉ）に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチルおよびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含する。
一般式（Ｉ）に言及する、１個の二重結合を含有するアルキルまたはアルキレン基は、各々、アルケニルまたはアルケニレン基を構成する。かかる基は直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素基、例えば、プロプ−２−エニルおよびブト−２−エニルを包含する。
一般式（Ｉ）に言及する、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子とすることができる。
【００１５】
一般式（Ｉ）に言及する、ヘテロサイクリルとは、特記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ環原子を含有するいずれの単環または縮合環系をも意味する。かくして、１またはそれ以上の炭素環の縮合した飽和、部分不飽和または芳香族の環（通常、ベンゼン環）を含有する多環式縮合環系が少なくとも１個の上記したヘテロ原子を含有する最低１つの縮合環を有する限り、その環系もまたヘテロサイクリルの定義の範囲内にある。かかるヘテロサイクリルは、置換基として、炭素環式（例えば、ベンゼン）環または複素環式環のいずれかの分子に結合していてもよい。
一般式（Ｉ）に言う場合であって、１またはそれ以上の環を含有するものとしてのＲ１およびＲ３への言及は、ＺまたはＵの各々に結合した単環または縮合環基のいずれをも意味する。該環は、炭素環または複素環の、飽和または部分不飽和の、芳香族または非芳香族のいずれの環であってもよい。
多環式環系または部分への言及は、該系中のすべての環が縮合していることを意味する。
【００１６】
一般式（Ｉ）で言及する、アリールとは、環または部分が炭素環であることを意味し、フェニルまたはナフチルを包含する。
一般式（Ｉ）で言及する、アシルとは、カルボニル基に結合した脂肪族または環状炭化水素をいい、そのカルボニル基を介して置換基と結合している。
一般式（Ｉ）に言及する、メチレンジオキシとは、ｘ，ｘ＋１−メチレンジオキシ基（ここでｘおよびｘ＋１とは環上の置換パターンを示す整数である）、例えば、３，４−メチレンジオキシをいう。
一般式（Ｉ）に言及する、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルコキシは、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシなどの化合物を包含する。
ＡはＮを示すのが好ましい。
【００１７】
Ｘは、適当には、１個の二重結合を含有していてもよい−Ｃ１−６アルキレン−、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、プロプ−２−エニレンまたはブト−２−エニレン、オキソ、スルホニル、Ｃ２−６アルキレンオキシ−、例えば、エチレンオキシまたはプロピレンオキシ、Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−、例えば、メチレンカルボキシまたは−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、例えば、メチレン（Ｎ−Ｈ）カルボキサミドである。
Ｘは、同じくらいに適当には、−Ｃ１−６アルキレン−、例えば、メチレン、プロピレンまたはプロプ−２−エニレン、または−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、例えば、メチレン（Ｎ−Ｈ）カルボキサミドである。好ましい態様として、Ｘはメチレン、プロピレン、プロプ−２−エニレンまたはメチレン（Ｎ−Ｈ）カルボキサミドである。より好ましくは、Ｘはメチレンである。
Ｚは、適当には、直接結合またはＣ１−６アルキレン、例えば、メチレンまたはエチレンである。Ｚは、最適には、直接結合である。
【００１８】
Ｒ１は、適当には、以下の群：
（ｉ）水素、シアノ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、
（ｉｉ）所望により置換されていてもよいフェニル（ここで、任意の置換は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アシル、例えば、アセチル、フェニルまたは所望により置換されていてもよい単環部分および縮合多環部分からなる芳香族ヘテロサイクリル（これらの部分は合計５個の環原子を含有し、例えば、オキサジアゾリルであり、任意の置換はＣ１−４アルキル、例えば、メチル、またはＣ１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルによりなされている）から独立して選択される１または２個の基によりなされている）、
（ｉｉｉ）単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリル（ここで、該部分は合計５−１０個の環原子を含有し、例えば、インドリル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、任意の置換はＣ１−４アルキル、例えば、メチル、またはハロゲン、例えば、フッ素、またはシアノによりなされている）
から選択される。
Ｒ１が置換フェニル基である場合には、３−位が置換されているのが適当である。
【００１９】
Ｒ１が置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリルである場合、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいピロリルであり、より好ましくは２−ピロリル基であり、任意の置換はメチル基によりなされているのが適当である。
Ｒ１は、好ましくは、水素、置換フェニル（置換はシアノまたはメチル置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル基によりなされている）あるいはピロリルまたはフラニル基から選択される。
Ｒ１は、最も好ましくは、ピロリル、または３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルにより置換されたフェニルである。
Ｘ−Ｚは、適当には、メチレンであり、Ｒ１は、適当には、フェニルまたは ５員の芳香族ヘテロサイクリル、例えば、ピロリルまたはフラニルであり、ここで、各Ｒ１はＣ１−６アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｘ−Ｚは、同じくらいに適当には、−Ｃ１−６アルキレン、例えば、メチレンまたはプロピレン、Ｃ２−６アルケニレン、例えば、プロプ−２−エニレンまたはメチレン（Ｎ−Ｈ）カルボキサミドであり、Ｒ１は適当には水素である。
最も好ましい置換パターンとして、−Ｘ−Ｚ−Ｒ１は、適当には、メチル、ｎ−プロピル、プロプ−２−エニル、アミノカルボニルメチル、ピロリルメチルあるいは３−シアノまたは３−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルにより置換されたフェニルメチルである。
Ｙは、適当には、直接結合、２，５−置換されたオキサゾリル基、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここでｎは０ないし３の整数である）である。より適当には、Ｙは直接結合またはオキシ結合である。Ｙは直接結合であることが好ましい。
【００２１】
Ｒ２は、適当には、シクロヘキシル、５ないし６員の芳香族ヘテロサイクリル、例えば、ピロリルまたはピリジル、あるいはハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロ、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシ、またはトリフルオロメチル基から独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよいフェニル基であり、フェニル環の２−、３−または４−位の１または２つの位置が置換されているのが適当である。好ましくは、Ｒ２はトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であり、４−位にあるのが最も好ましい。同程度に好ましいのが、Ｒ２がイソプロピル基により置換されたフェニル基であり、最も好ましいのが４−位の置換である。
好ましくは、Ｙ−Ｒ２は、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されたフェニル基であり、４−位にあるのが最も好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のＶおよびＮ部分を含有するヘテロ芳香族環に言及する場合、Ａで特定される部分とアミノカルボニル基は、適当には、相互にパラ位に配置され、より適当には、環中Ｎ基に対して、各々、２−および５−位に配置する。
Ｖは好ましくはＣＨである。
Ｕは、適当には、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、例えば、メチレン、エチレンまたはイソプロピレン、オキシ、メチレンオキシまたはオキシメチレンである。
好ましくは、Ｕは直接結合、メチレン、イソプロピレンまたはオキシメチレンである。
Ｒ３は、適当には、水素、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、フェニル、芳香族ヘテロサイクリル、例えば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびオキサジアゾリル、あるいは飽和または部分的に不飽和のヘテロサイクリル、例えば、ピペリジルである。
Ｒ３は、好ましくは、水素またはトリフルオロメチルである。
【００２３】
Ｕ−Ｒ３は、適当には、水素、ハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロ、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピル、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、例えば、メチレンジアルキルアミノである。
Ｕ−Ｒ３は、好ましくは、水素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルである。
Ｕ−Ｒ３は、適当には、Ｙ基に対して、５−または６−置換されており、好ましくは６−置換されている。
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての好ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるところの化合物を包含する。
【００２４】
式（Ｉ）の適当な下位群の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2004503549.tif 000004
【００２５】
［式中：
Ｕ−Ｒ３は、適当には、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｘは、適当には、１個の二重結合を含有していてもよいＣ１−６アルキレン、オキソ、スルホニル、−Ｃ２−６アルキレンオキシ−、Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−または−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミドであり；
Ｚは、直接結合であるか、またはＣ１−６アルキレンであり；
【００２６】
Ｒ１は、以下の群：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意の置換はＣ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アシル、フェニル、または単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリル（該部分は合計５個の環原子を含有し、任意の置換はＣ１−４アルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルによりなされている）から独立して選択される１または２個の置換基によりなされており、
（ｉｉｉ）単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計５−１０個の環原子を含有し、任意の置換はＣ１−４アルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルによりなされており；または
（ｉｖ）Ｃ１−６アミノカルボニル、または
（ｖ）ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ１−６アルキレンのいずれかである場合、Ｒ１は、付加的に、シアノ基とすることができる；
の一つの基であり；
【００２７】
Ｙは、直接またはオキシ結合、５−員の芳香族ヘテロサイクリル基、−Ｃ１−６アルキレン−または−オキシＣ１−６アルキレン−であり；
Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基から独立して選択される１または２個の基により置換されたフェニルを意味する］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体である。
【００２８】
式（Ｉ）のさらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１１】
2004503549.tif 000005
【００２９】
［式中：
Ｕ−Ｒ３は、適当には、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｘ−Ｚ−Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノカルボニルメチル、酸素、窒素および硫黄から選択される１−４個のヘテロ原子を含有する芳香族５−員のヘテロサイクリルメチル、あるいはシアノまたはメチル−置換されたオキサジアゾリルにより置換されたフェニルメチルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基から独立して選択される１または２個の基により置換されたフェニルを意味する］
で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体である。
【００３０】
本発明のその上さらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１２】
2004503549.tif 000006
【００３１】
［式中：
Ｕ−Ｒ３は、適当には、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基によりその４−位にて置換されたフェニルを意味する］
で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体である。
本明細書中で式（Ｉ）の化合物に言及することは、式（Ｉａ）ないし（Ｉｃ）の化合物に言及するのと同じである。
【００３２】
本発明の適当な化合物は：
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
【００３３】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
【００３４】
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（プロペン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（イソプロピル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は：
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（プロペン−２−ｙ）ｌ−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド；
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
【００３６】
本明細書で使用する「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物のいずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能（直接的または間接的）を有する、エステルをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことなく、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、Ｖｏｌ １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の化合物はアポＢ−１００およびＭＴＰの肝臓内産生の阻害剤であり、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療に有用である。
【００３７】
本発明の化合物のヒトＭＴＰ活性を阻害する能力をインビトロアッセイ（ＭＴＰがホスファチジルコリンリポソームの間で３Ｈ−トリオレインを輸送するところのアッセイ）により測定する。アポＢ−１００およびアポ蛋白Ａ−１産生に関する効果を比較することにより、本発明の化合物の特異性を確立する。少なくとも１００倍の特異性が好ましい。
化合物のインビボ特性を、本発明の化合物をＤＢＡ／２マウスおよびウィスターラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂質（全コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロール）およびアポ蛋白（アポＢ−１００、アポＢ−４８およびアポＡ−１）を測定することにより評価する。
本発明の化合物はアポＢ−１００およびＭＴＰの肝臓内産生の強力かつ特異的な阻害剤であり、さらには良好な経口生物学的利用能および作用持続期間を示す。
【００３８】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、膵炎、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠動脈心疾患および肥満の治療にて有用である。
本発明の化合物はまた、血漿中脂質濃度、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの減少にて有用であり、高脂質血症、食後高脂質血症、混合異脂質血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の治療にて用いることができる。
したがって、本発明は、特にヒト医療の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様として、アポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療にて用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体の使用が提供される。
【００３９】
別の態様またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法であって、特にアポＢ−１００および／またはＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療にて、有効量の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与することを含む方法が提供される。
治療と言えば、予防ならびに確立された徴候の改善を含むものであることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分は医薬処方として投与されることが好ましい。
したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投与のために処方される、医薬組成物を提供する。かかる組成物は医療、特にヒトの医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて都合よく処方することができる。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所（眼または鼻を含む）、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または吸引（口または鼻のいずれかを介する）投与に適する形態にて処方することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、１またはそれ以上の治療薬と一緒に投与することができ、慣用的手段におけるいずれかの慣用的な経路による投与用に処方することができる。当業者であれば適当な用量を容易に認識することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物をＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体は、後記する一般的な方法により調製することができる。以下の記載において、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。
【００４１】
一般式（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2004503549.tif 000007
で示される化合物を、標準的な置換反応の条件下、式：Ｒ１−Ｚ−Ｘ−Ｌ
［式中、Ｌは適当なハライド脱離基、例えば、クロリドまたはブロミドである］
の化合物と反応させるか、またはＸがオキソ基である化合物では、Ｌは付加的にヒドロキシ基であってもよく、標準的な酸およびアミンカップリング反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と、酸とアミンをカップリングさせるための標準的なカップリング条件下で反応させ
【化１４】
2004503549.tif 000008
［式中、Ｌは上記と同意義であり、Ｐは適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルである］
つづいて適当な条件下で保護基を脱保護し、例えば、Ｂｏｃ基を酸性除去またはベンジル基を水素添加することにより調製することができる。
【００４３】
ＡがＮであるところの式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１５】
2004503549.tif 000009
の化合物に、標準的な方法を用いて保護基Ｐを組み入れ、つづいて例えば、水素添加条件下で、またはＳｎＣｌ２還元によりニトロ基を還元することを含む、２２工程反応反応に付すことにより調製することができる。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、別法として、化合物（Ｖａ）を、化合物（Ｖｂ）と反応させ
【化１６】
2004503549.tif 000010
（Ｌはクロリドまたはブロミドなどの適当な脱離基であり、Ｐは上記した適当なＮ−保護基である）
つづいて、例えば、水素化条件下、またはＳｎＣｌ２還元により、ニトロ基を還元することにより調製することができる。
【００４５】
ＡがＣＨである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化１７】
2004503549.tif 000011
［式中、Ｐは上記と同意義である］
で示される化合物を、式：Ｈ２Ｎ−Ｐ’
［式中、Ｐ’は、ベンジル基などの、水素化条件下で安定している適当な保護基を意味する］
で示される適当な化合物と、トルエンなどの適当な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当なカップリング剤を用いて反応させ、つづいて保護基を除去し、水素化条件下で二重結合を還元することにより調製することができる。
【００４６】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2004503549.tif 000012
［式中、Ｌは上記と同意義である］
の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2004503549.tif 000013
の化合物を、標準カップリング条件下で反応させることにより調製することができる。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式：Ｒ１−Ｚ−Ｘ−Ｌ
［式中、Ｌは上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、つづいて水素化または還元塩化錫条件下でニトロ基を還元することにより調製することができる。
【００４８】
別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）：
【化２０】
2004503549.tif 000014
の化合物を、標準条件下でＮ−保護基Ｐを脱保護に付し、つづいて得られた化合物を上記したＲ１−Ｚ−Ｘ−Ｌと反応させ、ついで標準条件下でニトロ基を還元することで調製することができる。
【００４９】
第３の方法（Ｃ）によれば、Ｙが−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−である、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2004503549.tif 000015
の化合物を、式：Ｒ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｌ
［式中、Ｌは上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、方法Ｂにて概説した方法に従って調製することができる。
【００５０】
第４の方法（Ｄ）によれば、Ｘの少なくとも一部がピペリジンまたはピペラジン基とのアルキレン結合を示す、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、標準的な還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて反応させることにより調製することができる。
【化２２】
2004503549.tif 000016
［式中、Ｘ’はＸからメチレン基を除いたものである］
【００５１】
第５の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、当該分野にて周知の標準的方法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ’はアミド基を含有する基を含む）は、式（Ｉ）の化合物（対応する位置にはカルボン酸基がある）から調製することができ、その化合物は、式（Ｉ）の化合物（その対応する位置にカルボン酸エステル基がある）から順次調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形を、ついでアミドへの変形を促進することができる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物（Ｙは直接結合であり、Ｒ２はフェニルまたは芳香族ヘテロサイクリルであって、Ｌはヒドロキシ基である）は、まず、式（Ｘ）の化合物で示される、適当な脱離基を有するボロン酸を、式（ＸＩ）の化合物とカップリングさせ
【化２３】
2004503549.tif 000017
［式中、Ｒ２’はフェニルまたは芳香族ヘテロサイクリルであり、ＰＧは保護カルボン酸であり、ＡおよびＤはボロン酸あるいはトリフラートまたはブロミドなどの適当な脱離基を意味する］
つづいてエステル基のベース除去などの、標準条件下での保護基の脱保護により調製することができる。Ｌがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩化チオニルなどの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることができる。
【００５３】
Ｒ１が芳香族ヘテロサイクリルにより置換されたフェニルである化合物の場合、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にてよく知られたいずれかの方法により導入することができる。例えば、置換基がメチル置換されたオキサジアゾリルである化合物の場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、高温で、適当な試薬、例えば、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、つづいてその中間体の化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成することができる。
上記した種々の一般的方法は、所望の基を、必要とされる化合物を段階的に形成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそのような多段階２工程反応の異なる経路にて組み合わせることができることは明らかであろう。多段階２工程反応の反応経路は、当然に、使用される反応条件が最終生成物にて必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択されなければならない。
【００５４】
式：Ｒ１−Ｚ−Ｘ−Ｌ、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｘａ）および（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法および／または本明細書に記載の方法により調製することができる。
生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容される塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させるか、またはその溶媒を蒸発させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオマーは、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方法を用いて分割することにより得ることができる。
【００５５】
かくして、一の態様において、適当な光学活性な酸を用いて一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、それを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式（Ｉ）の化合物の所望のエナンチオマーを単離することができる。
別法として、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のいずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる。
【００５６】
次の中間体および実施例を用いて本発明をさらに説明する。温度はすべて摂氏である。
略語：
ＭＳ：ＬＣＭＳ質量分光写真術、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
【００５７】
中間体１
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
３−イソプロピル−２−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．８８ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０２ｇ）を添加した。室温で１０分経過した後、Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）の２Ｍ溶液を加え、つづいてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピルフェニルボロン酸（１．４３ｇ）を添加した。得られた混合物を還流温度で６時間加熱し、ついで室温に冷却した。デカントした後、有機相を希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。標記化合物（２．０７ｇ）を褐色油として得た。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋）
【００５８】
中間体２
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２．０７ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、２１ｍＬ）を添加し、混合物を還流温度で一夜加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣を水に溶かし、その水相をジエチレンオキシド（ｄｉｅｔｈｙｌｅ ｏｘｙｄｅ）で洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ溶液）で酸性にした。その水相をジエチレンオキシドで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させた。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた後、標記化合物（１．６ｇ）を白色結晶として得た。
融点：１２３−１２５℃
【００５９】
中間体３
５−ニトロ−２−ピペラジニル−ピリジン
ピペラジン（２１．１８ｇ）および炭酸カリウム（６．９ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（１０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。標記化合物（１０．１ｇ）を黄色固体として得た。
融点：１２１−１２３℃
【００６０】
中間体４
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
５−ニトロ−２−ピペラジニル−ピリジン（１０．１ｇ）および炭酸カリウム（２０．２９ｇ）のアセトン（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、３−シアノ−ベンジルブロミド（９．６ｇ）を少しずつ加え、その混合物を還流温度で２時間加熱した。塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、その溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得、それをジイソプロピルオキシド（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｏｘｙｄｅ）でトリチュレートして結晶化させた。標記化合物（１４．４ｇ）を黄色固体として得た。
融点：１０３−１０５℃
【００６１】
中間体５
１−ベンジル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
１−ベンジル−ピペラジン（３０ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（３０ｇ）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱し、ついで蒸発乾固させた。残渣を水に溶かし、沈殿物を濾過して乾燥させた。アセトニトリルから結晶化させ、標記化合物（５４ｇ）を赤色結晶として得た。
融点：１２４−１２６℃
【００６２】
中間体６
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（２．９ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（３．２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．９８ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、ついで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。標記化合物（４．４ｇ）を黄色固体として得た。
融点：１６９℃
【００６３】
中間体７
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
１−ベンジル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（５４ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１６３ｇ）を少しずつ加え、混合物を還流温度で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶かし、ｐＨ１４のＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ついで、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて蒸発させた。残渣をジイソプロピルオキシドでトリチュレートし、固体を濾過して乾燥させた。標記化合物を暗赤色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）
【００６４】
同様にして：
中間体８
褐色結晶としての１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４．７ｇ）
融点：１１９−１２１℃
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１４．４ｇ）から
【００６５】
中間体９
赤色油としての１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン（１．５ｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋１）
１−ベンジル−４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン（２ｇ）から
を得た。
【００６６】
中間体１０
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４．４ｇ）の、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を含有する、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を室温で３時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させた。標記化合物（３．９ｇ）を褐色油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋１）
【００６７】
中間体１１
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．６８ｇ）、４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２．５４ｇ）、ＨＯＢＴ（１．４９ｇ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（２．１ｇ）を添加し、混合物を４０℃で一夜加熱した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機溶液を水で、ついでＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、そしてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発させて、残渣をＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（２．９ｇ）を白色粉末として得た。
融点：１３８−１４０℃
【００６８】
同様にして：
中間体１２
白色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３．９ｇ）
融点：１００℃
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．６８ｇ）および６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２．８ｇ）から
【００６９】
中間体１３
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４ｇ）
融点：１５８−１６０℃
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．６８ｇ）および４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（２．７ｇ）から
【００７０】
中間体１４
白色粉末としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（０．８５ｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．８１ｇ）および４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（０．８ｇ）から
【００７１】
中間体１５
白色粉末としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド（１．４ｇ）
融点：２０２−２０４℃
１−ベンジル−４−（５−アミノ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン（１．５ｇ）および４’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１．４９ｇ）から
【００７２】
中間体１６
桃色結晶としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（６．６９ｇ）
融点：１７１℃
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３．９ｇ）および４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸（３．９６ｇ）から
を調製した。
【００７３】
中間体１７
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２．９ｇ）の、Ｐｄ／Ｃを含有する、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、室温で水素添加した。２４時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させた。標記化合物（１ｇ）を白色粉末として得た。
融点：１４０℃
【００７４】
同様にして：
中間体１８
クリーム色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２．７ｇ）
融点：１５０℃
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３．９ｇ）から
【００７５】
中間体１９
クリーム色粉末としての４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３ｇ）
融点：１６０℃
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４ｇ）から
【００７６】
中間体２０
無色油としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（０．６ｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（０．８５ｇ）から
【００７７】
中間体２１
白色粉末としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド（１ｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド（１．４ｇ）から
を得た。
【００７８】
中間体２２
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（６．６９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９．７５ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温で４時間攪拌し、ついでＮａＯＨの１Ｎ溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。標記化合物（５．４ｇ）を明褐色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１）
【００７９】
実施例１
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）の、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を含有する、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−アセトアミド（１２０ｍｇ）を加え、混合物を還流温度で４時間加熱して濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。標記化合物（１３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
融点：２００−２０２℃
元素分析：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．３１；Ｈ，７．０５；Ｎ，１４．８５
測定値（％）：Ｃ，７１．５１；Ｈ，６．９９；Ｎ，１４．３２
【００８０】
同様にして：
実施例２
白色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２１０ｍｇ）
融点：１８０−１８１℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋１）
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４００ｍｇ）から
【００８１】
実施例３
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１７０ｍｇ）
融点：２１０−２１２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４００ｍｇ）から
【００８２】
実施例４
明黄色結晶としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１８５ｍｇ）
融点：１６９℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２５０ｍｇ）から
を調製した。
【００８３】
実施例５
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（７６ｍｇ）を、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、該溶液をＮａＯＨの０．５Ｎ溶液で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をペンタンから結晶化させ、標記化合物（１５０ｍｇ）を明褐色結晶として得た。
融点：１３０℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）
【００８４】
同様にして：
実施例６
白色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１９０ｍｇ）
融点：１４２−１４４℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋１）
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）から
【００８５】
実施例７
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２２０ｍｇ）
融点：１９７−１９９℃
元素分析：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．９２；Ｎ，１３．７４
測定値（％）：Ｃ，７２．５８；Ｈ，６．６４；Ｎ，１３．５５
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４００ｍｇ）から
【００８６】
実施例８
クリーム色結晶としての４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１２０ｍｇ）
融点：１３５℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋１）
４’−６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２００ｍｇ）から
【００８７】
実施例９
白色粉末としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４００ｍｇ）
融点：１９２−１９４℃
元素分析：Ｃ３３Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．２１；Ｈ，４．８８；Ｎ，１４．０４
測定値（％）：Ｃ，６６．３０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１３．６０
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）および３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（１４１ｍｇ）から
【００８８】
実施例１０
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２００ｍｇ）
融点：１５０−１５２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋１）
４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）および３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ）から
【００８９】
実施例１１
白色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２００ｍｇ）
融点：１７０−１７２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋１）
６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）および３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（１４１ｍｇ）から
【００９０】
実施例１２
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１００ｍｇ）
融点：１３６−１３８℃
ＭＳ／ｍ／ｚ６０３（Ｍ＋１）
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）および３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（１４５ｍｇ）から
【００９１】
実施例１３
白色結晶としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（９５ｍｇ）
融点：１２５℃
ＭＳ：ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２５０ｍｇ）および３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（１１１ｍｇ）から
【００９２】
実施例１４
明黄色結晶としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１６９ｍｇ）
融点：１４９℃
元素分析：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．３９；Ｈ，４．９７；Ｎ，１１．０６
測定値（％）：Ｃ，６６．２６；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．００
４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）およびフルフルアルデヒド（６８ｍｇ）から
【００９３】
実施例１５
淡褐色結晶としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１３０ｍｇ）
融点：１５１℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２５０ｍｇ）および３−シアノベンズアルデヒド（７８ｍｇ）から
【００９４】
実施例１６
白色粉末としての４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド（５０ｍｇ）
融点：１３０−１３２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド（２５０ｍｇ）および３−シアノベンズアルデヒド（７８ｍｇ）から
を調製した。
【００９５】
実施例１７
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（３００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（６５ｍｇ）のアセトン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、３−シアノ−ベンジルブロミド（１４５ｍｇ）を加えた。その混合物を還流温度で２時間加熱し、ついで水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２、ついで９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ジイソプロピルオキシドから結晶化させた。標記化合物（２６３ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
融点：１６８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋１）
【００９６】
実施例１８
４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４００ｍｇ）、４’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（３６５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２２８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（３１３ｍｇ）を加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機溶液を水で、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、そしてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発させて、残渣をＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ＣＨ３ＣＮから結晶化させて、標記化合物（３６０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：１９４−１９６℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋１）
【００９７】
同様にして：
実施例１９
白色粉末としての４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２３０ｍｇ）
融点：１５４−１５６℃
元素分析：Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ１として
計算値（％）：Ｃ，７７．１０；Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．２２
測定値（％）：Ｃ，７６．６３；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．１７
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４００ｍｇ）、４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３４０ｍｇ）から
【００９８】
実施例２０
白色粉末としての６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１８０ｍｇ）
融点：１６４−１６６℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４００ｍｇ）、６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３８０ｍｇ）から
【００９９】
実施例２１
白色結晶としての４’−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１２０ｍｇ）
融点：１６１−１６３℃
元素分析：Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ１として
計算値（％）：Ｃ，７７．１０；Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．２２
測定値（％）：Ｃ，７６．７４；Ｈ，６．４７；Ｎ，１３．０７
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１５０ｍｇ）、４’−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１２７ｍｇ）から
【０１００】
実施例２２
白色結晶としての５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２６０ｍｇ）
融点：１５８−１６０℃
ＭＳ：ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）
１−（３−シアノ−ベンジル）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４００ｍｇ） 、６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３８０ｍｇ）から
を調製した。
【０１０１】
実施例２３
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（４４２ｍｇ）および炭酸セシウム（３９１ｍｇ）のアセトン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−ブロモプロパン（１４８ｍｇ）を添加した。該混合物を還流温度で一夜加熱し、ついで水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。ペンタンでトリチュレートした後、標記化合物（２１０ｍｇ）をクリーム色粉末として得た。
融点：１２６−１２８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋１）
【０１０２】
同様にして：
実施例２４
白色粉末としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（５００ｍｇ）
融点：１５２−１５４℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（５５０ｍｇ）から
【０１０３】
実施例２５
黄色粉末としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−（プロペン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１３８ｍｇ）
融点：１２４℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２００ｍｇ）
【０１０４】
実施例２６
白色粉末としての４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−（イソプロピル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−５−イル］−アミド（１２３ｍｇ）
融点：１３６℃
ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋１）
４’，６−ジイソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピペラジニル）−ピリジン−５−イル］−アミド（２００ｍｇ）から
を調製した。
【０１０５】
生物学的アッセイ
アポＢ−１００アッセイ
一次ヒト肝細胞を５００００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。付着期を一夜経過した後、細胞を化合物と一緒に、１％ＦＣＳ、４μｇ／ｍｌのインスリン、１００ｎＭのデキサメタゾンおよび５０μＣｉ／ｍｌの３５Ｓ−メチオニンを含有するＲＰＭＩ培地にてインキュベートした。化合物を１μＭないし１．６ｎＭにてＤＭＳＯに溶かし、細胞を用いて試験した。ＳＤＳ　ＰＡＧＥを用い、ゲルをホスホルイメージャー（ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ）スクリーンに曝して上清を分析することで放射性標識したアポＢ−１００とアポＡ−１（選択性の対照として使用）の生成を定量した。未処理細胞を対照として用い、アポＢ−１００とアポＡ−１分泌の化合物による阻害を計算し、両方のアポ蛋白に対する各化合物のＩＣ５０を測定した。
【０１０６】
ＭＴＰアッセイ
ＳＰＡ技法を用いてヒトＭＴＰ活性アッセイを確立した。３Ｈ−トリオレインおよびホスファチジルコリンを用いてドナーリポソームを調製する一方で、アクセプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルコリンを含有した。３７℃で２５分間インキュベートすることで、ＭＴＰを媒介して３Ｈ−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ストレプタビジン−ＳＰＡビーズを添加することで定量した。一連の化合物の結果を以下に示す。
【０１０７】
実施例　　ＭＴＰ（ｎＭ）
１　　　　０．３
５　　　　０．１
１５　　　０．１６
２５　　　＜０．１
【０１０８】
錠剤組成物
次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）ないし（ｃ）および（ａ）ないし（ｄ）をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより調製することができる。
組成物Ａ
ｍｇ／錠剤　　　ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０　　　　　２５０
（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．　　　　　　　　２１０　　　　　　２６
（ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム　　　　　２０　　　　　　１２
（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　１５　　　　　　　９
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５　　　　　　　３
５００　　　　　３００
【０１０９】
組成物Ｂ
ｍｇ／錠剤　　　ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０　　　　　２５０
（ｂ）ラクトース１５０　　　　　　　　　１５０　　　　　　−
（ｃ）アビセルＰＨ１０１　　　　　　　　　６０　　　　　　２６
（ｄ）澱粉グリコール酸ナトリウム　　　　　２０　　　　　　１２
（ｅ）ポビドンＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　１５　　　　　　　９
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５　　　　　　　３
５００　　　　　３００
【０１１０】
組成物Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　４
３５９
【０１１１】
次の組成物ＤおよびＥは、成分の混合物を直接圧縮することにより調製することができる。組成物Ｅにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。
組成物Ｄ
ｍｇ／錠剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　４
予め糊化させた澱粉ＮＦ１５　　　　　　　　　　１４６
４００
【０１１２】
組成物Ｅ
ｍｇ／錠剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　５
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４５
アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
５００
【０１１３】
組成物Ｆ（放出制御組成物）
ｍｇ／錠剤
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　５００
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　１１２
（メトセルＫ４Ｍプレミウム）
（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　　　５３
（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．　　　　　　　　　　　２８
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　７
７００
成分（ａ）ないし（ｃ）をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製することができる。
【０１１４】
組成物Ｇ（腸溶錠剤）
組成物Ｃの腸溶錠剤は、錠剤を２５ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製することができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１１５】
組成物Ｈ（腸溶放出制御錠剤）
組成物Ｆの腸溶錠剤は、錠剤を５０ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製することができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１１６】
（ｉｉ）カプセル組成物
組成物Ａ
カプセルは、上記した組成物Ｄの成分を混合し、ツーパート型ハードゼラチンにその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物Ｂ（後記）も同様にして調製することができる。
【０１１７】
組成物Ｂ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　　１４３
（ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム　　　　　　　　２５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２
４２０
【０１１８】
組成物Ｃ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）マクロゴール４０００ＢＰ　　　　　　　　３５０
６００
マクロゴール４０００ＢＰを融解させ、活性成分をその融解物に分散させ、ツーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる。
【０１１９】
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
アラキス油　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
４５０
活性成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、弾力性のあるソフトゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる。
【０１２０】
組成物Ｅ（放出制御カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１２５
（ｃ）ラクトースＢＰ　　　　　　　　　　　　　１２５
（ｄ）エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　１３
５１３
放出制御カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができる。その乾燥ペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１２１】
組成物Ｆ（腸溶カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１２５
（ｃ）ラクトースＢＰ　　　　　　　　　　　　　１２５
（ｄ）酢酸フタル酸セルロース　　　　　　　　　　５０
（ｅ）フタル酸ジエチル　　　　　　　　　　　　　　５
５５５
腸溶カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができる。その乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコーティングし、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１２２】
組成物Ｇ（腸溶性ポリマーをコーティングした放出制御カプセル）
組成物Ｅの腸溶カプセルは、放出制御ペレットを５０ｍｇ／カプセルの腸溶性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製することができる。オイドラギットＬを除いて、これらのポリマーにはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１２３】
（ｉｉｉ）静脈内注射用組成物
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
滅菌性の発熱物質不含のリン酸バッファー（ｐＨ９．０）　　１０ｍｌまで
活性成分を３５−４０℃のリン酸バッファーに溶かし、一定の体積とし、滅菌マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル（１型）（１０ｍｌ）に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。
【０１２４】
（ｉｖ）筋肉内注射用組成物
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２０ｇ
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｇ
グリコフロール７５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４５ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．００ｍｌまで適量
活性成分をグリコフロールに溶かす。ついで、ベンジルアルコールを加えて溶かし、水を３ｍｌまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封する。
【０１２５】
（ｖ）シロップ組成物
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
ソルビトール溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５０ｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５ｇ
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１２５ｍｌ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｌまで適量　安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶かし、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求される容量とする。
【０１２６】
（ｖｉ）坐剤組成物
ｍｇ／坐剤
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ハードファットＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏＢｅｌ）　　　 １７７０
２０２０
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の５分の一を最大４５℃の温度でスチームジャケット付きのパンにて溶融させる。活性成分を２００ｌｍのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を４５℃に維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら２５０ｌｍのステンレススチール製スクリーンに通し、４０℃に冷却する。３８−４０℃の温度で、２．０２ｇのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して坐剤とする。
【０１２７】
（ｖｉｉ）ペッサリー組成物
ｍｇ／ペッサリー
活性成分（６３ｌｍ）　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
無水デキストロース　　　　　　　　　　　　　　　　　３８０
ポテト澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６３
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　７
１０００
上記した成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリーを調製する。
【０１２８】
（ｖｉｉｉ）経皮用組成物
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
アルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｍｌ
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル化させ、１０ｃｍ２の表面積の経皮装置に充填する。
【国際公開パンフレット】
2004503549.tif 000026
2004503549.tif 000027
2004503549.tif 000028
2004503549.tif 000029
2004503549.tif 000030
2004503549.tif 000031
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2004503549.tif 000034
2004503549.tif 000035
2004503549.tif 000036
2004503549.tif 000037
2004503549.tif 000038
2004503549.tif 000039
2004503549.tif 000040
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2004503549.tif 000075
2004503549.tif 000076
2004503549.tif 000077
2004503549.tif 000078
2004503549.tif 000079
【国際調査報告】
2004503549.tif 000080
2004503549.tif 000081
2004503549.tif 000082
2004503549.tif 000083
2004503549.tif 000084