(57)【要約】組織の伸長に適した組織伸長器具とその器具に連結された制御装置とからなり、その制御装置は、その器具をして、組織の伸長の間にオペレータの介在無しに一連の引き伸ばし弛緩相を実現するために交互に増大減少する引き伸ばし力にその組織を曝させる、体内又は体外のどちらでも、組織の面積と体積の拡大速度を増大する装置。
2004510459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外又は体内で、組織の面積と体積を拡大する速度を増大する装置であって、
組織の伸長に適した組織伸長器具、及び
その器具に連結され、前記器具をして、オペレータの介在無しに組織伸長の期間の間一連の引き伸ばし弛緩相を実現すべく交互に増加減少する引き伸ばし力を前記組織に受けさせる制御装置
を具備する装置。
【請求項２】
前記引き伸ばし力が、引き伸ばし相の間に作用される最大引き伸ばし力の０．９倍以下に弛緩相の間で減少されることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項３】
弛緩相は、ゼロの最小引き伸ばし力を持つことを特徴とする請求項１の装置。
【請求項４】
前記引き伸ばし力が主として１方向に該皮膚を引き伸ばすことを特徴とする請求項１の装置。
【請求項５】
前記引き伸ばし力が主として２方向に該皮膚を引き伸ばすことを特徴とする請求項１の装置。
【請求項６】
細胞培養液を入れるように構成された内部空間を持つ容器、
前記内部空間内の多くの位置に配置された摺動取付台、
組織試料に取り付けられるように構成され前記摺動取付台に摺動自在に連結された摺動テンショナ、
前記テンショナに係合するようになった回転カムであって、前記カムが回転するときに前記テンショナを前記摺動取付台内で動かすようになっている前記回転カム、及び
前記カムを調和して回転する制御機構
を具備し、
前記カムの回転が前記摺動テンショナの半径方向移動を引き起こし、これにより前記試料が前記摺動テンショナに取り付けられていて、前記テンショナが互いに遠ざかって動くときにその試料への張力を増大し、そして、前記摺動テンショナが互いに向かって動くときに前記試料の張力を減少することを特徴とする
請求項１の装置。
【請求項７】
前記摺動取付台が前記内部空間内で組になり、前記内部空間内の両側に単一の摺動軸上に整列して配置されて存在していることを特徴とする請求項６の装置。
【請求項８】
（１）前記組織伸長器具が、ヒト又は動物の患者内に植え込むように構成された消毒可能で、植え込み可能で可撓な流体容器であり、そして前記植込可能な可撓容器は、外部の流体リザーバに流体的に連絡しており、そして（２）前記制御装置は、（ａ）前記植込可能な容器と前記外部の流体リザーバ内の流体の圧力を計測する圧力センサ、（ｂ）ポンプ、（ｃ）マイクロプロセッサ、及び（ｄ）高圧期間と低圧期間の間のサイクルの条件の下に前記圧力センサから受け取った圧力信号の制御の下に前記植込可能な容器と前記外部の流体リザーバの間の流体を圧送するように作動的に連絡された圧力制御プログラムを有する
請求項１の装置。
【請求項９】
前記組織伸長器具、前記ポンプのポンプカセット部分、及び前記外部の流体リザーバが共に前記装置の消毒可能な副構成部品を構成し、前記消毒可能な副構成部品が、前記持ち運びケースに操作可能に取り付けられるときに、作動前記ポンプカセットに操作可能に係合して作動可能なポンプを形成するポンプと前記制御装置とを有する持ち運びケースに取り付けられるように前記消毒可能な副構成部品を具備する請求項８の装置。
【請求項１０】
前記ポンプカセットは、前記ポンプモータによって与えられる運動の無いときに、前記組織伸長器具と前記流体リザーバとの間の流体流れを遮断することを特徴とする請求項９の装置。
【請求項１１】
前記ポンプカセットは、前記ポンプモータによって与えられる運動の無いときに、前記組織伸長器具と前記流体リザーバとの間の流体流れを許し、そして前記組織伸長器具と前記流体リザーバとの間の流体流れの制御が前記制御装置によって操作される弁によって行われることを特徴とする請求項９の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
緒言
技術分野
この発明は外科医学の分野と組織培養の分野の双方に存在し、特に、生存している患者の身体の損傷組織と置き換えるために拡大組織を通常使用する意図で、元の自然の寸法から大きい寸法へ動物の組織を拡大するために使用される装置に関する。
【０００２】
背景
組織の置換は、火傷、外傷、腫瘍摘出及び先天的異常の矯正の後での再建外科の本質的な構成要素である。例えば、アメリカ合衆国のみで１年に約百万件の火傷があり、これは約１０万件のバーンユニットへの入院を生じ、その約３分の１が皮膚の移植を必要としている。
【０００３】
移植のために入手できる最も可能性のある皮膚は、同一の患者の、その身体のどこか別の提供部位から取られた皮膚（自家移植片という）であろう。しかしながら、適当な皮膚移植の提供部位は身体の表面面積で制限を受けているばかりでなく、以前の移植片摘出又は外傷によっても影響を受けることもある。提供皮膚が制限されそして移植のために必要な皮膚の量が全く大量のときは、十分な自家移植片が入手できないことがある。病菌感染を防止する上での皮膚の重要性のために、提供皮膚は元々覆っていたものよりも広い面積を覆うために使用しなければならなかったり、或いは何らかの適当な置換材料を使用しなければならなかったりする。同じ提供部位から多くの皮膚移植体を摘出することは屡々使用されるが、そのような摘出は新しい皮膚がその提供部位で成長するために、処置の間で数週間から数ヶ月間を必要とする。又、多くの痛い手術をしなければならないので、非常に外傷性のある技術である。
【０００４】
同様に、外傷性損傷、腫瘍摘出及び組織の喪失を含む他の医療状態の後で、他の組織も又置換を必要とする。自家移植が、筋肉、軟骨、腱、神経及び被移植体対移植体免疫項を減らすために可能であるときの他の組織置換にとって好ましい。適当な条件下において、受容者以外の源から取り出された提供組織は、皮膚と他の組織の双方にとって受け入れ可能であるが、通常は一時的な置換としてのみ受け入れ可能である。例えば、大きい火傷に苦しんでいて提供皮膚部位が限られている患者には、一時的な皮膚覆いのために、死体の同種異系移植片が広く使用されるが、究極的にはそのような同種異系移植片は拒絶され、恒久的な自家移植片が必要とされる。加えて、同種異系移植片は又、人の免疫不全ビールス又は肝炎ビールスのような、提供者の持っているビールス又は他の病原性生物による受容者の感染のリスクを齎す。
【０００５】
同種異系移植片に関連する問題を避けるために人工組織が開発されてきた。例えば、限定された提供面積で患者に皮膚を移植する際の助けとして、処置を受けている患者から取り出した培養上皮細胞が多くの移植事例で使用されてきた。一般に、細胞は、培養液の中で成長した単層の上皮細胞の形で使用される。そのような培養の準備は、多くの週月を必要とし、たとえ多層上皮細胞が多層代用皮膚を形成するために使用されてさえも、その脆弱性のために取扱が非常に困難である。
【０００６】
インビボ技術として開発された組織伸長技術は、１０年間に亘って形成外科の分野で使用されてきており、提供組織の面積を増大するのに役に立つことができる。皮膚は、それが最も一般的であるが、伸長することができ、そして伸長が行われてきた唯一の組織ではない。他の組織は、外科及び他のインビボ状態で伸長が行われてきた。動脈、末梢神経及び皮膚は全て、人の臨床実験で伸長されてきた。尿管、小腸及び膀胱は動物実験で伸長が行われてきた。
【０００７】
生体内組織伸長のために使用される技術は、全ての組織タイプにとって同様であり、組織が未だ患者の身体に着いている間に組織を機械的に引き伸ばすことを含んでいる。例えば、皮下に伸長器を置き、含塩物をそれに注入することによって皮膚は伸長することができ、その表面面積が増大する。これは、隣接組織ベッドの拡大の後で、局部皮膚を用いて再建することを可能とする。
【０００８】
皮膚の移植及び組織置換に適した技術を含む組織伸長の一般分野における背景情報は、特許文献及び科学文献において入手できる。多くの典型的な特許刊行物と科学刊行物が、現存技術の例として並びに本発明の実施化に関連する補助的技術について付加的な基盤と支援を提供するために以下に引用される。
【０００９】
「機械的組織伸長器」と題する米国特許第５，８８２，３５３号
「組織成長を促進するためのシステムと方法」と題する米国特許第５，８５８，００３号
「切断器と伸長器の組合せ」と題する米国特許第５，８５５，５８８号
「空洞延長移植体」と題する米国特許第５，７８８，６２７号
「切断器と伸長器の組合せ」と題する米国特許第５，７７６，１５９号
「２室式組織伸長器」と題する米国特許第５，６３０，８４３号
「組織伸長及び近置装置」と題する米国特許第５，６１８，３１０号
「皮膚組織伸長のための方法」と題する米国特許第５，５４９，７１３号
「組織伸長と近置装置」と題する米国特許第５，５０７，７７５号
「内視鏡を持つ外科器具と掴み構造の取扱」と題する米国特許第５，４７６，４７９号
「「皮膚の組織伸長のための方法と装置」と題する米国特許第５，４４１，５４０号
「組織伸長器装置とその組立及び使用方法」と題する米国特許第５，４２５，７６０号
「組織伸長器と組織を伸長する方法」と題する米国特許第５，１５８，５７１号
「織られた組織伸長器」と題する米国特許第５，０９２，３４８号
「自己膨張式組織伸長器」と題する米国特許第５，００５，５９１号
「関節プロテーゼを固定する方法及び装置」と題する米国特許第４，９０４，２６７号
「神経組織を伸長するための方法と装置」と題する米国特許４，８６３，４６９号
「ばねリング式組織伸長器」と題する米国特許４，８２８，５６０号
「バルーン型組織伸長器装置」と題する米国特許４，８００，９０１号
「恒久的再建移植と人組織の伸長を実施する方法」と題する米国特許４，６４３，７３３号
「外科的に移植可能な組織伸長器装置とその使用方法」と題する米国特許４，１５７，０８５号
アージェンタ（Ａｒｇｅｎｔａ）の「再建組織における制御された組織伸長」ブリット・ジェー・プラス・サージ（Ｂｒｔ．Ｊ．Ｐｌａｓ．Ｓｕｒｇ．）、３７：５２０−５２９（１９８４）
アージェンタ（Ａｒｇｅｎｔａ）らの「頭及び首の再建における組織伸長の使用」アン・プラスト・サージ（Ａｎｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．）、１１：３１−３７（１９８３）
アロンス（Ａｒｏｎｓ）らの「培養ヒト表皮の外科的適用と結果：補足レビュー」サージェイ（Ｓｕｒｇｅｙ）、１１１：４−１１（１９９２）
カーネイ（Ｃａｒｎｅｙ）の「自家移植片の生成；技術の現状」バーンズ（Ｂｕｒｎｓ）、１２：２３１−２３５（１９８６）
フェン（Ｃｈｅｎ）の「短い消化管延長の動物実験」シン・メド・ジェー（Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．）（Ｅｎｇｌ．）、１１０：３５４−３５７（１９９７）
ガリコ（Ｇａｌｌｉｃｏ）の「生物学的皮膚代用品」クリニクス・イン・プラスティック・サージェイ（Ｃｌｉｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｓｕｒｇｅｙ）、１７：５１９−５２６（１９９０）
グリーンバルト（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ）らの「組織培養における全厚さ皮膚損傷外植：治癒の機械的評価」プラスチック・アンド・レコンストラクティブ・サージェイ（Ｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｙ）、９０：２８９−２９４（１９９２）
キルスナー（Ｋｉｒｓｎｅｒ）らの「皮膚移植片の生物学」アーチ・デルマトール（Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、１２９：４８１−４８３（１９９３）
リアトシコス（Ｌｉａｔｓｉｋｏｓ）らの「組織伸長：泌尿器学における再建の約束される傾向」ジェー・エンドウロール（Ｊ．Ｅｎｄｏｕｒｏｌ．）、１４：９３−９６（２０００）
ナンチャハル（Ｎａｎｃｈａｈａｌ）とワード（Ｗａｒｄ）の「古いものへの新しい移植？自家移植皮膚に対する代替の考察」ブリット・ジェー・プラス・サージ（Ｂｒｔ．Ｊ．Ｐｌａｓ．Ｓｕｒｇ．）、４５：３５４−３６３（１９９２）
サタール（Ｓｔａｒ）とアタラ（Ａｔａｌａ）の「膀胱組織伸長の発展的伸長」ジェー・ウロル（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）、１６２−８２９（１９９９）
スティフェルマン（Ｓｔｉｆｅｌｍａｎ）とヘンスレ（Ｈｅｎｓｌｅ）の「膀胱拡大のための尿管の組織伸長：豚モデルにおける長期間展望の管理された試験」ジェー・ウロル（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）、１６０：１８２６−１８２９（１９９８）
スンシンビー（Ｓｕｎ　Ｓｈｉｎ　Ｗｅｅ）らの「豚モデルにおける連続的伸長対手術中伸長」プラスチック・アンド・レコンストラクティブ・サージェイ（Ｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｙ）、９０：８０８−８１４（１９９２）
組織伸長の分野における特に有用な進展は、１９９０年代にインビボ皮膚伸長のための最初のプロセスを開発したジョシュア・コルマン（Ｊｏｓｈｕａ　Ｋｏｒｍａｎ）博士によって始められた。コルマン博士の研究は、２件の米国特許、即ち「脊椎動物の皮膚を対外で成長させる方法」と題する米国特許第５，６８６，３０３号及び「脊椎動物の皮膚を対外で成長させる装置」と題する米国特許第５，９１４，２６４号、の発行を生み出した。その方法は、脊椎動物の皮膚のセグメントを入手し、皮膚細胞の成長を維持するに十分な栄養物を含む人工の細胞生育培養液内に皮膚セグメントを入れ、そして皮膚セグメントが培養液中にある間に皮膚セグメントに引き伸ばし力を与えることによって、完全な脊椎動物の皮膚を体外で成長させることを含んでいる。その方法で生産された皮膚とその方法を実施するための装置は又、これらの特許に開示されている。
【００１０】
体内組織伸長に伴う痛みと不快さの多くを解消するこの改良であっても、損傷した皮膚が伸長された組織によって置換できるように、組織伸長が完成されることを待っている患者の生活を改善するために、組織伸長の速度を増大することによってそれ自身を改良することができる。
【００１１】
過去において、組織伸長の研究は、３日以上の期間に亘る術後状態において連続的な伸長力の使用が、手術中処置が３回の３分サイクルの圧力増減（手術中における外科医による人手による処置）をたとえ含むとしても、術間組織伸長よりも優れていることを実証してきた。スンシンビー（Ｓｕｎ　Ｓｈｉｎ　Ｗｅｅ）らの「豚モデルにおける連続的伸長対手術中の伸長」プラスチック・アンド・レコンストラクティブ・サージェイ（Ｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｙ）、９０：５，８０８−８１４（１９９２）を参照されたい。潜在的に付加的な皮膚伸長を論ずる部会において、（他の要因と共に；８１１頁）「圧力の繰り返し」に言及されたが、伸長の速度がそのような繰り返しによって増大されるという示唆はない。その代わりに、伸長の全容積は研究において停滞期に入っておらず、その結果としてより大きな全容積が種々の技術によって得られるとの示唆が単にある。
【００１２】
従って、組織伸長の速度を改善する装置を開発することは、尚望ましいままである。速度改善についての研究は、コルマン博士がつくられた実験室において、続けられてきたし、その研究の結果が本特許出願の主題である。
【００１３】
発明のある形態は明細書の１部分を形成する図面を参照することによってより良く理解できようし、その図面において種々の装置の機能的に均等な部分は、同一の指示番号を全図に亘って持っている。
【００１４】
発明の概要
従って、組織伸長の速度を増大するのに役立つ体内及び体外装置を提供することが発明の目的である。皮膚が最も頻繁に伸長される組織であるけれども、ここに記載された発明の目的は、装置を全ての型の生組織に適用することである。
【００１５】
好ましくは、容易にワークステーション間で持ち運びでき、そして引き延ばし弛緩サイクルの容易な自動制御を可能とする、容易に清掃でき且つ消毒できる体外装置を提供することがこの発明の目的である。
【００１６】
これ及び他の目的は、体内又は体外のどちらでも、組織の面積と体積を拡大する速度を増加する装置を提供することによって達成されるが、これは組織の伸長に適した組織伸長器具とこの器具に連結された制御装置とからなり、制御装置がその器具をして、オペレータの介在無しに組織伸長の期間の間で一連の引き伸ばし相と弛緩の相を実現するために交互に増加減少する引き伸ばし力を組織に与える。引き伸ばし力の増減は、例えば身体の動き（体内伸長において）が皮下液伸長器によって与えられる圧力の増加を引き起こすとき、又は組織の成長が起きるときに（体内又は体外拡大のどちらにとっても）引き伸ばし力が自然に減少するときに起きる自然発生変化から区別するために能動的に調整されていると呼ばれる。能動的に制御された引き伸ばし力の増減は、種々のサイクル速度、態様及び期間（例えば正弦状増減或いは急速な力減少が続く急速な伸長）のいずれでも起きることはあるが、少なくとも１日の期間で１日当たり少なくとも１サイクルであるのが最小である。伸長された組織は、それが所望の大きさに伸長されると直ぐに、再建外科（又は他の目的に）で使用可能となる。実験資料は、引き伸ばし力を交互にそして能動的に増減しないで操作した同様な方法に比較して、組織の大きさの成長がより迅速であることを実証してきた。
【００１７】
この発明の種々の実施例において、引き伸ばし力は互いに対して直交又は放射状であるが、靱帯や神経組織のような細長い組織の線状引き延ばしのように、異なる幾何学的配置になることもある。組織は、人の受容者に使用するためには、好ましくは人のものであるが、新しい皮膚の獣医の使用も又この発明に含まれる。発明の他の実施例が以下に詳細に述べられる。
【００１８】
特別の実施例の説明
本発明は、多くの以前より知られている技術を新しい態様で結合して以前には得られない結果を実現する装置に関する。即ち、組織培養中に体外で又は生きている体に取り付けられている間に体内で組織に作用される引き伸ばし力を交互且つ能動的に増減することにより、定常圧力を使用して以前なされたものよりはより急速に組織の大きさが増大されることができる。成長速度のこの増加の理由は知られていないが、少なくとも、コラーゲン及び／又は他の組織構成要素を再編成及び／又は分解する引き伸ばし力のストレスの後に組織成長のための休息相を与えることによる部分的な結果であると信じられている。
【００１９】
元の皮膚又は他の組織セグメントの摘出のための方法、インビボ方法が使用されるときに無傷の組織を成長させ維持するための培地の製造、及び被移植体へ移植片を取り付けるための移植技術のような、十分に開発され、そしてそのためにここでは詳細には記載されない本発明に付加的な技術がたくさんある。かかる方法及び材料はここでは例示され、そして発明が容易に実施化されるように適当であれば、科学刊行物が参照される。しかしながら、この付加的な方法及び材料の多くの変形が存在し、本発明は本明細書中に示された特定の例に制限されないことは当業者に認識されるであろう。
【００２０】
一般に、装置は、動物（ヒトを含む）のドナーから取り出された組織を拡大することを必要とする方法と一緒に使用される。その方法の詳細は、「脈動を使用する組織伸長のための方法」と題し、そして代理人資料番号ＲＥＣＴ００２／００ＵＳによって識別される本発明者の実験室から同時に提出された出願に記載されている。
【００２１】
この発明の装置は２つの部分からなり、一方の部分は「組織伸長器」と呼ばれ、他方は「制御装置」と呼ばれる。ここで用語「組織伸長器」（又あるときにはここで「組織の拡大に適した組織伸長装置とも呼ばれる。）は、再建形成外科の分野で一般的に使用されている同じ語よりも広い意味で使用される。その分野では、「組織伸長器」は、皮膚の下に挿入されることを意図しそして通常皮膚である組織の体内拡大のために使用されるバルーン型器具を指してきた。この明細書において、「組織伸長器」とその均等用語は、皮膚の下に埋め込まれて体内で使用されるそのようなバルーン型器具ばかりでなく、体内であれ体外であれ、組織に機械的引き伸ばし力を実際に供給する全ての他の機械的器具もいう。
【００２２】
現存する「組織伸長器」（上述した従来技術の中で記載したものを含む）の多くは、「制御装置」を加えることによって、本発明の装置に転換することができる。ここで「制御装置」は、組織伸長の期間中オペレータの介在無しに一連の引き伸ばし相と弛緩相を発生するために交互に増減する引き伸ばし力を器具をして組織に受けさせるようにする器具全体の部分を指している。制御装置は、装置の機械的力の作用部分と一体にできるし又は分かれてもよく、機械的構成（例えば、歯車、レバー、駆動ベルト、又は典型的には時計及び他の時刻を刻む他の機械的装置中に見られる動力補助部品に連結された他の可動部品からなる機械的装置）又は電気的構成（例えば適当な時刻に信号を送受信するようにプログラムされたコンピュータ又は他の計算装置）とすることもできる。制御装置が分離した構成要素として提供されるどのケースにおいても、（機械的ケースでのベルト駆動又は電気的ケースでのケーブル接続のような）制御装置接続は、機械的装置が制御装置に接続することができて情報を交換することができる機械的装置の部分として存在することができる。
【００２３】
体外組織培養と引き伸ばしとが行われる装置の機械的副構成部品は、単純なようにも、複雑なようにも、広範に多様化されることができる。簡単な装置の例は、クランプが培地内の組織セグメントに取り付けることができ、そしてワイヤによってクランプに取り付けられ且つ摩擦を少なくするためにプーリによって縣架された錘によってそのクランプに作用される交互に増減される力を受けられるように配置されたクランプ、ワイヤ、プーリ及び錘のセットを有し、そして培地を入れるペトリ（又は同様な）皿である。この場合の制御装置は、力の必要な変動を生ずるように、錘をスケジュールに沿って変化させる。更に洗練された装置は、クランプに交番レベルの力を供給するため、或いは、装置内で培地を循環するための電気モータ、力と引き伸ばし距離を測定するためのセンサ、新培地及び廃培地用のリザーバ、制御された雰囲気などを含むことができよう。最低限として、体外使用を意図する本発明の装置の機械的部分は、組織培地を保持する容器、培地内で分離された組織セグメントを保持するための少なくとも２個の組織連結具、及び連結具を介して反対方向の力を組織セグメントに与える部品（屡々動力副構成部品と呼ばれる）を有することとなろう。上述したように、一連の引き伸ばし弛緩サイクルを自動的に適用できる制御装置は、機械的装置の一体部分とすることもできるし、或いは物理的に分離した副構成部品とすることもできる。組織培地のための容器は又、装置の一体部分とすることもでき、又引き伸ばし弛緩サイクルに関連して動く部品が適当な位置で培地容器に適合するように特定の場所で装置によって保持される分離容器であっても良い。後者のケースにおいて、組織連結具は、容器に係合する装置の部品に取り付けられることによって容器の「内部」にある。
【００２４】
代替的な体外装置は、開放端を持つ筒状の液リザーバ、リザーバの開放端に位置するクランプであって液密シールを行うためにその開放端を覆って皮膚セグメントをシールするようにクランプが取り付けられるそのクランプ、リザーバ内にある液体に静圧を付加する手段、及び一連の引き伸ばし弛緩サイクルを自動的に作用させる制御装置を有する。「筒状」は、その語がここで使用されるように、円形断面を必要としないことにここでは認識するべきである。静圧を供給する手段の例は、（１）筒状液リザーバに流体的に連結されそして装置が通常運転位置に位置されるときに皮膚セグメントよりも高い重力位置に配置される栄養物リザーバ、又は（２）筒状リザーバに流体的に連結されたポンプから構成される。ポンプは、液体をある場所から他の場所に動かしそしてピストンを有する任意の機械装置である。適当なクランプの例は、筒状リザーバの開放端のフランジに密に取り付けられるようになっている環状部材であり、そのフランジ又は環状部材の孔乃至溝は環状部材をフランジに取り付けるためにねじ、ボルト、ウイングナットなどを入れるようになっていて、皮膚がリザーバの端部を太鼓の場合のように被って取り付けられて皮膚セグメントがそれらの間に配置されて筒状リザーバの端部の液密シールを形成している。新しく採取された皮膚は（粘膜の内壁のような、多くの他の平らな組織のように）可撓性があり、付加的なシールは必要ないが、もし必要であれば、（Ｏリングのような）可撓な密封部材が、例えばフランジと環状部材の間に設けられる。所望の力の変化は、組織に対してリザーバを上下することにより、又はポンプによって供給される圧力を変えることによって実現される。
【００２５】
同様な態様で、簡単な及び複雑なインビボ組織伸長器が両方準備することができる。そのような装置は、特許において皮下に埋め込まれる膨張可能なバルーン状の構造体を有する（ｐａｔｅｎｔ は、ｐａｔｉｅｎｔの誤記と考えます。訳者注）。バルーンの中に液体が注入されて、膨張させて引き伸ばし力を作用させるようにアクセスポートが設けられている。簡単な装置は、バルーン状伸長器とそれを貫通して液体が人手によって皮膚を通して注射器を介して注入される隔膜とから、その他の必要な制御装置（或いは制御装置接続）と共に全体が構成される。より複雑な装置は、外部のポンプと圧力制御装置に導かれる経皮的カテーテル、異なる組織の伸長を意図した特別の配置（或いは同じ組織の異なる配置、例えば異なる皮膚領域）及び他の装置構成部品を持っている。
【００２６】
圧力制御装置を有するこのより複雑なインビボ装置の一例が、米国特許第４，９５５，９０５号で提供されている。この特許は、皮膚組織の下に埋め込まれた組織伸長器被いに連絡して使用される圧力モニターを開示し、そこでは液体が被いの中に注入されて皮膚即ち組織の伸長を引き起こし、そして付加的な液体が定期的に注入されて組織の伸長の増加を徐々に引き起こす。組織モニターは、圧力モニターと圧力を受けて注入された液体との間に直接の連通を確立する手段を有し、これによりモニターは被いの中の内部液体圧力の読みを齎そう。この特許に記載された方法は、膨張可能な被いを皮膚の下側に植え込むステップ、被いに連絡した注入ラインを介して圧力下の無菌溶液を注入するステップ、被いに入る圧力下の液体流れを中断するステップ、被いに注入された液体の圧力レベルを感知するステップ、及び必要なときに被いの中に注入したり除去したりすることによって圧力レベルを調整するステップからなっている。
【００２７】
この最後の操作は外見上本発明の方法に似ているが、圧力の能動的サイクルが無く、もし被いが過剰量の液体で満たされたら直ちに調整が行われる単なる圧力のモニタリングが行われることで異なっている。従って、装置は、この発明で必要とされる引き伸ばし力の自動的な作用と解放を起こさせる機構（機械的であれ電気的であれ、制御系を通して）を含まない点で異なる。
【００２８】
本発明の装置の主要な形態は、装置の制御装置部分が自動的に（セットアップ後にオペレータの介在無しに）組織が「引き伸ばし弛緩」サイクルを受けるように制御される引き伸ばし力に組織を曝すことである。ここで「引き伸ばし力」は、伸長（即ち組織成長）が望まれる１つ以上の方向で組織に作用される一つ又は複数の力を意味する。引き伸ばし力の物理的性質のために、少なくとも２つの反対方向の力が組織に作用される（等しく且つ反対方向の力に関するニュートンの良く知られた法則のために）。もし単に２つの力だけが存在すれば、引き伸ばしは引き伸ばし力と同軸の線に沿っており、組織の隣接する領域に沿っていくらかの付加的な引き伸ばしを受ける。これは最も簡単な引き伸ばし状態であるが、組織の変形が生ずるので（神経、腱、及び靱帯の組織のように実質的に線状の組織以外にとっては）特には望まれるものでない。筋肉、又は皮膚のように体積的な又は平面的な組織のより規則的な引き伸ばしを行うために付加的な力が作用されることができる。（分離された皮膚セグメントの両端に取り付けられた幅広で剛なクランプによって作用されるような）平行で対向する力は、組織の一次元に沿う引き伸ばしを生ずる。非平行の多数の引き伸ばし力（例えば、組織の平面内で中心から放射方向への又は直交方向への）は、平たい組織の２次元（例えば、皮膚表面の平面に平行な二つの方向）の双方に沿う引き伸ばしを生ずる。力は同様に３次元でも供給することができる。
【００２９】
皮膚のような平たい組織に力が作用され得るが、それらは皮膚の表面に全体的には平行ではない。しかしながら、引き伸ばしを起こすためには、力のある部分は平坦な表面に平行でなければならない。例えば、皮膚の体外引き伸ばしで使用されるときは、縁部が固定された分離皮膚セグメントの面に対して押し付けられる凸面の堅い表面又は流体は、皮膚の表面に直交して平行する力に皮膚セグメントを曝すが、かかる引き伸ばしは本発明の範囲内に入る。これは、体内皮膚伸長で共通する流体膨張式バルーン及び被いで起きる皮膚の引き伸ばしのタイプである。
【００３０】
分離された皮膚セグメントが体外使用において引き伸ばされているとき、セグメントの端部は何らかの物理的装置によって組織培養において定位置に保持される。端部を定位置に保持することができる任意の装置が使用できる。力が作用される各点において、取付装置が必要とされる。典型的な取付装置はクランプ、フック、縫合及び接着剤を含む。クランプは幅狭（例えば、保持されている縁の長さの１０分の１以下）にも、又は幅広（縁の幅以上で、一般にはクランプされている組織の縁の幅の２分の１より大きい幅のときに幅広と考えられる）にもできる。もし反対側の対向する幅広クランプが使用されると、クランプの端間の引き伸ばしは、もし直交する引き伸ばし力も又皮膚に作用しているならば一般に制限される。引き伸ばし効率を最大にするために、引き伸ばしプロセスが好ましい間に、多くの取付位置は互いから離れるように動くことができる。例えば、分離した円形皮膚セグメントに略円形の態様で取り付けられそしてセグメントの中心から半径方向外向きに作用される力を受ける多くの小さいフック又はクランプは、引き伸ばしが進行するに従い互いから離れるように自動的に移動し、このようにして半径に沿うと共に円の接線に沿って引き伸ばし力を与える。
【００３１】
力そのものは、錘、ばね又はモータのような力を供給することのできる任意の副構成部品によって供給されることができる。サイクルの任意の点で作用されている力は、静的であることもあれば動的であることもある。ここで、静的な力は、細胞の成長と分離が起きると互いに離れるようには更には動かない２つの取付点間で作用されるものである。そのような成長は、取付点間の力を長い期間の間に減少する。例えば、２個のクランプが分離された皮膚セグメントの両端に取り付けられることができ、クランプ間の距離が変えられるようにクランプの一方（又は両方）がねじに取り付けられる。ねじを回してクランプされた端部を互いに離れるように動かして皮膚セグメントに初期力を発生させるが、この力は皮膚内の細胞が成長して分裂すると減少する。他方、動的な力は、定常力が維持されるように相対移動が可能な２取付点の間に与えられるものである。例えば、２個のクランプが、分離された皮膚セグメントの両端からプーリシステムを介して縣架された錘に取り付けられることができる。このような装置において、皮膚セグメントに掛かる力は、皮膚が成長して分裂するときに定常に維持される。
【００３２】
引き伸ばし相の間に組織へ任意の位置で適時に作用される力の量は、最小でも組織に引き伸ばしを生じさせるに必要で組織に断裂を生じさせる量を超えないものである。得られる種々の組織の強さは、（たとえ自家移植の同じ提供者／受容者の異なる場所から得られた組織であっても）変動するから、力は経験に基づいて最良に決定される。最小の引き伸ばしサイクル力は、いくらかの引き伸ばしを引き起こすものである。最大の引き伸ばしサイクル力は、組織に壊死を生じさせるものである。好ましくは、最大の力は、内部血管を通る血流を維持する能力が無い結果として組織の白色化を引き起こすものより小さい（典型的には少なくとも５％小さい）ものである。インビボ状態において、患者の痛みも又、使用することのできる最大力を決定するのに意味を持つであろう。
【００３３】
例えば、ヒトの皮膚を使用して、１日当たり少なくとも２％の引き伸ばしが望ましく、少なくとも５％が好ましく、更に好ましくは少なくとも１０％である。ヒトのもので無い皮膚は、ヒトの皮膚よりタフであったり、よりタフでなかったりし（ここで「タフ」とは、引き伸ばしに対する抵抗をいう）、そのためこれらの量に多少して対応して引き伸ばされる。一般に皮膚は引き伸ばしの張力によって引き起こされる破裂又は細胞の死まで引き伸ばされることができ、それらは引き続いて容易に組織学的試験がなされる。あるケースにおいては、細胞の死を避けるために１日当たり１５％より下で引き伸ばしを維持するのが望ましく、他のケースでは１２％より下が望ましい。しかしながら、持続できる最大引き伸ばし速度はこれらの数字を初期のガイドラインとして経験的に決定される。皮膚が最初に栄養基の中に置かれると、実際の引き伸ばしを測定する前に元の体内寸法に引き伸ばすべきである、というのは身体から取られた皮膚はその元の寸法より小さく縮むからである。
【００３４】
多くの場合において、ねじ式装置でのように実際の力は測定されない即ち知られないだろう。しかしながら、皮膚に対する典型的な力は、皮膚の外周１ｃｍ当たり１個の取付点を使用して、取付点当たりゼロから３００グラム、好ましくは取付点当たりゼロから１５０グラムの範囲にある。皮膚及び他の組織の強さには患者毎に変動があるので、範囲の下点の力から始め、初期の引き延ばしの間組織の亀裂や引きちぎれの様な反対表示に注意しつつ、徐々に増やすべきである。取付当たりの基準に基づく計算の代わりに、単位面積当たりで力を測定することができる。カバー面積が屡々主要な関心事項であるから、これは特に皮膚にとって有用である。例えば、直径２．９３ｃｍの円形で６．７５ｃｍ２の面積を持つ皮膚は、好ましくは７５−２２５ｇ／ｃｍ２の作用力を持ち、より好ましくは１５０ｇ／ｃｍ２の力を持つ。取付当たりの尺度では、これは５０−２００ｇ／取付に換算され、好ましくは１００ｇ／取付に換算される。
【００３５】
引き伸ばし弛緩サイクルの能動制御は、本発明の重要な部分である。サイクルの「引き伸ばし」相は、引き伸ばし力が増加しつつあるか引き伸ばしを生ずるレベルに維持されている間に生ずる。サイクルの「弛緩」相は、引き伸ばし力が減少しつつあるか前の「引き伸ばし」相の間に使用された最大値よりも低いレベルに維持されている間に生ずる。静的張力装置において引き伸ばしが生ずる引き伸ばし力の漸減は、弛緩相を生ずるとは考えられない、というのは、弛緩相はこの静的状態で生ずるものよりも速く引き伸ばし力が減少することを必要とするからである。組織に対する引き伸ばし力は、弛緩相においてゼロに落ちることがあるが、最大引き伸ばし力の２分の１、３分の１、或いは４分の１のような、引き伸ばし相の間に作用された力の部分に維持されることもできる。
【００３６】
本発明の目的は組織伸長の速度を最大化することであるから、引き伸ばし相は典型的には引き伸ばし期間に使用されている組織に害を与えないで維持することのできる最大の引き伸ばし力を作用する。短期間作用されるのであれば、比較的高い力が許容しうることが見出されたが、一方最大引き伸ばし力より小さい力が作用されるのであればより長い引き伸ばしサイクルがより良い成果を齎すと期待される。
【００３７】
弛緩相の間の力はゼロになることは無いが、引き伸ばし相から回復するときに組織にいくらかの最小引き伸ばし力を作用させるためにいくらかの正の値に維持されることができる。典型的には、弛緩相は、最大引き伸ばし相力のゼロから０．９（好ましくはゼロから０．５、より好ましくはゼロから０．３、更に好ましくはゼロから０．１）倍の範囲にある最小値を持つ。最も好ましくは、弛緩相の最小値は、伸長されている組織に作用する力が皆無のときに起きるであろう。
【００３８】
本発明が実施化されるために、引き伸ばし期間と弛緩期間は交互でなければならない。しかしながら、それらが交互する細かい態様は、重要性が低い。例えば、自動装置（体内、体外の何れかでも使用される）は、一連の引き伸ばし弛緩期間を通して、単純なオン／オフモード（即ち、圧力対時間のグラフは、方形波として表れる。）で繰り返すことができる。力は又、力の単一の増大よりも一定の力の期間によって分けられた一連のステップを通じて増大する（そして後に減少する）ことができる。他方、流体がポンプによって行き来される２個の膨張可能なリザーバを使用すると、（それぞれの位置が他方に対して相の外にある、即ち他方の位置が引き伸ばし相にあるときに一方の位置は休止相にある）２つの位置で引き伸ばし力の正弦波をつくることができる。（単一の伸長器に連絡した液体リザーバを昇降するような）他の技術が、正弦形の力／時間効果を作ることができる。
【００３９】
連続したサイクルは、これは必要ではないが、もし望まれるのであれば同じ最大圧力と最小圧力を持つことができる。組織伸長は長い時間を掛けてゆっくりと起こるものであるから、圧力サイクルの典型的パターンは、伸長されている皮膚又は他の組織の新しい抵抗に対して伸長器が調整されない限り、引き伸ばしが起きて圧力を緩和するサイクルと共に発生する少し低い圧力を齎す。例えば、直上で述べたオン／オフと２リザーバシステムにおいて、組織伸長によって加えられた体積の分を補うように付加的な流体がシステムに加えない（あるいは、引き伸ばしアームのより大きい動きが起こらない）限り、各サイクルは伸長側で僅かに低い圧力を生ずるであろう。しかしながら、望ましければ、連続サイクルにおいて、同じ力（或いは最大及び／又は最小力での増加／減少パターン）を供給するために動的な力を使用することもできるし、或いはフィードバック制御を備えた力作用器（例えばモータ）を使用することもできる。
【００４０】
一つの引き伸ばし／弛緩サイクルの時間周期は相当に変わることができる。１日当たり１サイクル（約）は、引き伸ばし力の静的な作用に比較して、或いは組織伸長が生ずるときに力のゆっくりした減少が引き続いて起きる最初の静的な引き伸ばし力又は圧力の使用に比較して伸長速度の増加を見るに必要な最小値である。速い繰り返しも又可能であり、多分組織を通る血液又は他の栄養物の循環の改良により伸長速度を改良するようにみえる。特別の最大サイクル速度はないが、速い動きに関連した危険と組織の引き裂き乃至断裂の可能性を避けるために多くの組織にとって約１分当たり１００回が有用な実際の限度である。より典型的なサイクル速度は、１０分当たり１サイクル乃至分当たり５０サイクル、好ましくは分当たり１乃至２５サイクル、そして更に好ましくは分当たり５乃至１５サイクルである。
【００４１】
引き伸ばし相と弛緩相は同じ長さを持つ必要性もなく、又連続して起きる必要もない。例えば、一連の比較的速い引き伸ばし弛緩サイクル（「作動」期）は、比較的長い弛緩相（「不作動」期）が続くことができ、組織の回復と成長が許される。この技術の典型例（分当たり１０引き伸ばし弛緩サイクルの操作サイクル周波数で示されている）は、４２秒（７サイクル）間続く不作動期が後に続く１８秒（３サイクル）続く作動期を持っている。
【００４２】
組織伸長プロセスの期間は、提供組織の健康と状態と、伸長されている特定の提供組織のために必要な伸長の範囲と、組織の患者／受容者の健康と共に、及び本発明の範囲外の多くの他の医療的要因について変わる。１日（２４時間）は、脈動を用いて組織伸長が実行されるのに適当な時間の下限であると、実際的な観点から考えられることもある。時間期間が短いと、標準の組織伸長技術に比べて発明のより大きな複雑さを必要とする十分な伸長をもたらさない。体内状態における患者の不快さと組織培養期間での組織の生活能力以外に最大期間についても制限はない。非脈動技術に対するこの発明の方法の利点は、処置期間が増大するにつれてより明らかになり、そのため２日以上の最小伸長が好ましくなる。
【００４３】
交互する引き伸ばし／弛緩サイクルの存在無しに得られるものに比して、他の多くの力／時間波形が伸長速度の増加に満足のいく結果を齎すから、力／時間関係、相対力、プロセスの期間等のような因子を含むサイクルのこれらの例は、制限的であると考えるべきではない。
【００４４】
典型的な伸長組織は、引き伸ばし力を受ける前の組織のそれの少なくとも２倍である面積又は体積を、（適当な期間に亘って）引き伸ばし力を受けた後で持っている。伸長された組織は移植片として使用することができるし、又（体外状態において）別のセグメントに分割されて１以上のその別セグメントがこの発明の方法を再び受けることもできる。細胞が成長し続ける限り、新しい正常な組織が元の提供組織の部分から作られることができる。例えば、元の提供皮膚セグメントのそれの少なくとも２倍の、通常元の少なくとも４倍の、そして屡々少なくとも８倍の、表面面積を持つ皮膚が、１回の引き伸ばし操作（数日間続く）で得られることができる。伸長された組織は分割されることができ、そして分割で得られたセグメントが再引き伸ばしされるので、皮膚及び他の組織の幾何級数的な生産が、特に体外状態において、可能である。
【００４５】
伸長皮膚移植片製品が一旦準備されると、非伸長移植提供皮膚セグメントと同様のやり方で皮膚移植に使用される。
【００４６】
次にこの発明の装置の特別の実施例に話題を向けると、図１は上述した自動組織伸長の原理を実施化した体外装置の斜視図を示している。トレー１は、伸長の間組織を生きた状態で活性に保つ培養液を保持し、そして装置の残りのものの基台として機能する。蓋２はトレー１の上部に着座し、そして組織と培養液を汚染から保護すると共に以下に述べる種々の能動的に動く部品を取り付けるための支持部材として機能する。下部軸受支持板３は蓋２の上面に載り、これにこの実施例では蝶ねじとして示されている連結具５によって取り付けられている。この実施例において、下部軸受支持板３は蓋２から分離されていて、板３と蓋２の間で同期プーリ７の軸１６の回りにそれらが装置の内部の入る点で置かれるリップシール３１の使用を可能とする。このシール（シール３１）の詳細は、図５に示されている。装置の他の実施例は異なる態様でこのシールを提供することができるが、そのケースでは、板３と蓋２は単一の蓋／板に集成できる。板３と蓋２は、ここで及び図５で示された一連のねじ４４によって一緒に保持される。連結具５は、使用者が板３と蓋２を通して（又図５においてより詳しく示されている）トレー１に取り付けることによって蓋を閉じてクランプするように使用できる。このようにして、装置の移動中に培養液がこぼれ出すことが無く、そして培養液は無菌状態に維持されることが確保され、これによって装置は持ち運び可能で便利となる。
【００４７】
一連の同期プーリ７は、蓋２の上面の外縁の近くに、この実施例では等しい間隔で、配置されていて、プーリ駆動軸１６の下端（この図では見えない、図５参照）が下部軸受支持板３に挿入されている。上部軸受支持板４は、プーリ駆動軸１６の上端に対する支持を与え、このため同期プーリ７は上下方向において、トレー１と蓋２の上部で支持されている。支柱２３は上下部軸受支持板４、３をその適切な関係位置にしっかりと保持する。
【００４８】
主駆動歯付きベルト６は全てのプーリ７に係合して、全てのプーリは同時に回転する。好ましくは、個々の駆動軸１６の下端部に係合するカム（後記参照）は、それらが同時に最大引き伸ばし位置及び弛緩位置に達するように調整される。しかしながら、歯付きベルト６により連接される前の個々の同期プーリ７の単純な回転は、使用者の選択で、個々のプーリ（及び従って個々の引き伸ばし動作）が相に出入りできるようにすることによって、より複雑な引き伸ばしを斟酌している。
【００４９】
モータ調節板１１とモータ取付板１３を介して上部軸受支持板４に取り付けられたステップモータ１２によって、プーリ７の動きが制御される。モータプーリ１０はモータ駆動歯付きベルト９に係合し、これは更に駆動プーリ８に係合している。モータ駆動歯付きベルト９は、モータ取付板１３に関してモータ調節板１１を動かし、そこにロックする（この実施例においてはロックねじの作用によって示される）ことによって適当な張力が与えられている。駆動プーリ８は、同期プーリ７の一つのプーリ軸２２の延長部の上端に取り付けられていて、ステップモータ１２の回転がその同期プーリに伝えられるようにして（そして主駆動歯付きベルト６を介して他の同期プーリへ接続することにより）、以下に詳しく述べるように、伸長を受けている組織へ伝えられるようにする。
【００５０】
組織に取り付けられた種々の支持部材の動き（そしてそのようにして組織へ掛かる引き伸ばし力）は、この実施例では、同期プーリ位置の一つで延長軸２２に取り付けられた回転遮光板２１の位置を検出する赤外線遮断センサ１５を介して部分的に制御される。センサ１５は、センサ取付台１４を介して上部軸受支持板４上に適切に配置される。信号はセンサ１５によって制御装置（屡々種々の制御信号を送受するようにプログラムされたスタンドアローンの実験室コンピュータ、この実施例では図示されていない）に送られる。制御装置は、所望の態様で伸長されている組織に力が作用されるように適当な信号をステップモータ１２に供給する。前述の操作の説明で述べたように、そのような動きは連続的でも或いは一連の非連続ステップでもどちらでも良い。ステップモータ１２はどちらの方向にも運転でき、完全回転する前に停止され得るが、それらは引き伸ばしカムの部分回転を考慮したものである。これは、示された実施例が種々の大きさの組織で操作しうるようにし、機械部品を調整することなく、単に制御装置で制御されて回転するステップモータ１２の量を変えるだけで、種々の操作力を供給できるようにしている。
【００５１】
新しい組織培地が、この実施例では蓋２の中に位置する一連の流体供給ポートを介してトレー１の中の組織に供給されることができる。培地供給管２０は、新しい培地がトレー１の内部に入ることを可能とし、一方培地戻り管１９は使用済み培地を引き出す。トレー１内の培地戻り管１９の高さは、摺動管１９によって圧縮嵌め込み１８を通して上下に調節することができる。これは、装置内の液レベルを決定する。例えば、皮膚が引っ張られているときに、培地レベルは組織の表皮の直ぐ下になるように調節できる。
【００５２】
培地のレベルは、装置内へポンプで送られる速度よりも速い速度で装置から培地をポンプで出すことにより保持される。これは必要により空気が戻り管に引き込まれることを意味している。フィルタ１７が、入ってくるガスの無菌性を確保するために空気入口に設けられている。このようにして２速ポンプ作用は又、自動的に新鮮なガス（例えば空気又は酸素、オプションとして２酸化炭素が補足されている）をトレー１の内部に位置する培地の上方空間へ供給する。
【００５３】
図２は、図１に示された同じ実施例の側面図であり、４個の主要な構成要素、即ちトレー１、蓋２、下部軸受支持板３及び上部軸受支持板４、の積み重ね関係をより良く示している。
【００５４】
図３は図１の実施例の上面図であるが、駆動プーリ８、モータ駆動歯付きベルト９、モータ駆動歯付きベルト９、モータプーリ１０、モータ調節板１１、及びモータ取付板１３を含む駆動要素の相互間の関係を示している。この図はセンサ１５の作用をより明確に示しているが、これは遮光板２１の回転が、典型的には回転遮光板の一側にある赤外線源と反対側の検出器とからなるセンサの検出部分の前を通過する遮光板にスロットを生ずるようにセンサ板１４に位置付けされている。このようにして、下側にあるカム（そしてこのようにして任意の時刻に作用されている引き伸ばし力）の相対位置が、遮光板２１が取り付けられている同期プーリの相対位置から検出することができる。
【００５５】
図３は又、図４中に描かれた断面図の位置を鎖線と矢印で指示されるように示している。図４に示され断面図の２つの側面は、互いに僅かの角度を成して、トレー１の種々の内部部分と装置の他の部分の詳細を持つ単一の図面を形成している。
【００５６】
先ず図４の左側部分に注目する。ここに示されるように、フィルタ１７が、フィルタの容易な交換を可能とし、使用の間で装置が清浄にされ消毒されるルーア（Ｌｕｅｒ）嵌め込み１４を介して蓋２に取り付いている。図４の右側部分の断面図は、同期プーリ７を直接的に横切り、伸長されている組織に力を伝えるカムとプーリ装置の下側部分との係合の以前隠されていた詳細を示している。装置のこの部分には多くの相互に関連した構成部品があるために、円で囲まれた領域で示された拡大部分が図５に示されている。
【００５７】
図５は、ステップモータ１２（この図には示されていない）から組織試料へ力が伝えられる状態を示す拡大断面図である。主要な構成要素、トレー１、蓋２，下部軸受支持板３及び上部軸受支持板４が、培地の格納と他の作動要素の取付を齎している。Ｏリング３０が、蓋２の連結具が係合するとき、トレー１の内部がシールされることを確実にする。
【００５８】
同期プーリ７の軸１６は、下部軸受支持板３と上部軸受支持板４を貫通している。軸は、各軸受支持板に一つが設けられている２個の玉軸受２９によって回転可能に支持されている。リップシール３１は、軸１６が蓋２を通過する点にあって、トレー１の内部にある培地の無菌性を維持するために両者が接したときには下部軸受支持板３と蓋２の間に捕捉される。このシールは好ましくは、装置の殺菌の間の円滑性と寿命の双方のためにポリテトラフルオロエチレンから作られる。
【００５９】
軸１６の下端は、その周縁に取り付けられたカムピン２６を持つカム板２５に係合している（カムの他の形状と取付も他の実施例で可能である。）カムピン２６は、それが摺動テンショナ２７に係合するように配置されている。このようにして、軸１６の回転は摺動テンショナ２７に伝えられる。試料に掛かる初期操作張力は、張力調節プーリ２８によってセットされ、その操作は後の図により詳しく示されている。
【００６０】
カムピン２６が回転されるときに試料に力を作用させる摺動テンショナ２７の運転は、図６及び図７を参照することにより良く理解されるが、これらは組織試料３３を内包しており、トレー１の内部が見えるように取り外された蓋２を持っているトレー１の斜視図と上面図とを示している。一連の摺動テンショナ２７は、トレー１の底部の周縁の周りの位置に見えるその摺動取付台４２内に配置されて見える。組織３３は、延長ばね３２と他の連結具（後記）を介して各摺動テンショナ２７に取り付けられている。テンショナが摺動取付台４２内で移動の外側範囲内（運転の引き伸ばし相）にあるとき、各延長ばね３２は対応の摺動テンショナ２７を内向きに引っ張る。移動の内側範囲にあるとき、ゼロ又はより小さい力が組織に伝達される（運転の弛緩相）。同期プーリ７（この図では見えない）が回転しカムピン２６を摺動テンショナ２７に係合させると、試料に対する張力が増減して引き伸ばし弛緩相が起こる。
【００６１】
図８及び図９は、蓋２の下面の図（それぞれ、平面図と斜視図）を示している。両図において、カム板２５の全てのカムピン２６は、最小の張力位置である最内側の回転位置にある。蓋２がトレー１に取り付けられると、各ピン２６は図５において前に示したように、対応の摺動テンショナ２７内に嵌りこむ。
【００６２】
図９は、それが培地を排出しそして培地を適当なレベルに維持するために下方に延びてトレー１の内部に入り込んでいるときの培地戻り管１９を示している。（これは、蓋２の底面の図であるので、戻り管１９はこの図では上向きに延びている。）培地供給管２０が（正しい向きに組み立てられれば）戻り管１９より高い高さで内部空間に入り込むのが又この図から明らかである。
図１０及び図１１（それぞれ、斜視図及び側面図）は、種々の連接部材を介する同期プーリ７への試料３３の取付の詳細を示している。その軸１６が上下軸受支持板（示されていない）内の軸受２９によって所定の位置に保持されたプーリ７は、カム板２５とカムピン２６とに回転運動を与える。カムピン２６は、摺動テンショナ２７の接触面４３に摺動自在に係合している。摺動テンショナ２７は、試料への初期張力の調整を可能とする張力調節プーリ２８を追加的に持っている。コード３４が張力調節プーリ２８の周りに巻かれて、プーリ２８の回転が試料の張力を望み通りに増減することができる。適当な初期張力が選択されれば、プーリはセットスクリュー（図示無し）によって所定位置にロックされる。
【００６３】
コード３４の他端は、アイ取付具３５を介して延長ばね３２に取り付けられ、これは試料に対して動的なリンケージを齎す（剛では無い、方法についての前記説明を参照）。連結リンク３６は延長ばね３２の他端を連結タグ３７に連結し、これが組織試料３３との最終の連結となっている。
【００６４】
図１２は、駆動モータ１２への取付領域（この実施例において）おける主駆動歯付きベルト６の連結の詳細を示している。通常の長さのプーリ駆動軸１６が図の左側部分で見え、一方延長されたプーリ駆動軸２２（ここで駆動プーリ８、図示されない、に係合するもの）が図面の右側に見える。歯付きベルト６は、同期プーリ７の双方に係合して見え、そしてアイドラプーリ３９にも係合している。アイドラプーリ軸４０は、適切な運転のために歯付きベルト６の張力を調節するために使用されるアイドラ調節器３８の中に配置されたアイドラ玉軸受４１の中で回転する。
【００６５】
図１３は、蓋２に取り付ける前に、摺動取付台４２の中にある個々の摺動テンショナ２７（そして、テンショナ２７に係合するカムピン２６を含むその構成部品）の斜視図である。上述したように、延長ばね３２（図示されない）は、試料があるときに試料に向かって（前方へ）テンショナ２７を押し付ける。過剰な前向き移動は、この実施例ではセットスクリュー４５によって防止され、これはテンショナ２７が取付台４２から滑り出るのを防止する。他の実施例が、当該技術において良く理解される異なった取付構造を提供することができる。
【００６６】
第２の好適な実施例は、周期的圧力制御のためのインビボシステムである。このシステムは、体内伸長が医学的理由により体外伸長よりも好ましいときに、長ったらしい医療処置をスピードアップすることを意図している。装置は、現存の或いはプログラムされた圧力サイクルに適合するように新たに設計された植込可能な伸長器の修正型において圧力を能動的に制御する着用可能な制御システムである。装置は、ポンプと外部の液リザーバを使用して植え込まれた伸長器の中の流体の量を自動的に制御する。圧力変換器からのフィードバックを使用するポンプの制御は、皮膚の張力を周期的態様で制御されるようにする。
【００６７】
インビボ装置は、典型的には、組織伸長期間を短縮し、治療環境で患者がみっともない変形を受けなければならない期間を短縮し、これによって患者のコンプライアンスを増大するために使用される。更に周期的圧力装置は、患者が伸長器を一杯にするための付加的な事務所訪問（屡々８乃至１０回又はそれ以上の訪問）を避けて、可成りの費用と時間を節約する。本装置の周期的な性質のために、サイクルの最高圧力は、短い時間期間で生じ、静的な組織伸長を凌駕して患者の快適さを増大する。激しい痛さを生じ末梢血流を減少する通常の伸長器とは異なり、この新タイプの伸長器は、これらの問題を解消し、そしてより高い一時的圧力とそれによってより速い伸長期間とを可能とする。更に、周期的伸長器は、短期間体内にあるので、感染及び他の合併症の機会が少ない。伸長器から外部装置までの経皮的なラインは、感染の危険性を増すが、患者は通常どんな形の伸長器植込でもこれに続いて１−２週間抗生物質を経口摂取している。通常の伸長器を使用すると、繊維状カプセルが１週間で伸長器の周りに形成し、時間を掛けて厚さを増す。カプセルはバルーン伸長器の有効性を減殺し、そして欠陥を閉じるときにそれを覆う皮膚が作動するのを困難にする。周期的伸長器のより短い伸長時間は、カプセル非形成に対して意味するものが少ない。加えて、装置は、組織伸長を監視する医者に価値ある医療情報を提供するために圧力、伸長及び他のデータを集めることができる。
【００６８】
植え込まれた組織伸長器に周期的圧力を送る装置のための四個の主要な機能要件、流体流量、システム制御、安全性及び伸長器インターフェースがある。本装置の好適な実施例において、流体流量は、伸長器の中の圧力を修正するために組織伸長器の中に流体を静かに圧送往還することのできるサブシステムを使用して提供される。ぜん動ポンプ、回転ベーンポンプ、及び可撓ベーンポンプを含むどんなポンプ機構も、流体の逆流が制御される条件で（弁により、又は幾つかのポンプによっては、所望の圧力値に達したら流体流量を制御するために付加的なバルブ作用を必要としない使用ポンプの型により、）使用することができる。
【００６９】
工業的な制御システム（制御装置）は、出力と基準入力との間の前述の関係を維持するシステムである。本状態において、設定点圧力値は入力であり、測定圧力値は制御システムの出力である。システム圧力を調節するために、制御装置はポンプ流量を修正し、そして伸長器内圧力の測定値が設定点圧力に関して所望の範囲内にあるように、必要な弁はどれも開閉する。
【００７０】
インビボ制御装置の一つの好適な実施例は、ＰＩＤ（比例内部微分）調節計を使用する。（原文のＩｎｔｅｒｎａｌ−内部は、Ｉｎｔｅｇｒａｌ−積分の誤記と思われます。訳者注）ＰＩＤ調節計は、システムを制御するための標準的な工業的方法である。装置は、本明細書で述べた制御原理に基づいてＰＩＤ制御アルゴリズムを実施するために多用途のマイクロコントローラを使用する。
【００７１】
装置に含まれる安全性特徴は、二つのカテゴリ、ソフトウエアとハードウエアに分けられる。電気システム又は制御システムの他の副構成部品の欠陥は、ポンプをして塩類の漏れを齎すレベルまで伸長器を加圧することもあるかも知れない。塩類の漏れは患者には有害でないけれども、ハードウエアの安全性はこれが起こることを防止することができる。一つのそのような安全性項目は、植え込まれた組織伸長器と同じか小さい容積を持つ外部流体リザーバを伸長器の過充填を防止するために持つことである。更に、好適な実施例のコンピュータプログラムは、組織伸長器容積に加えられているか或いはそこから引き出されている流体を追跡する。伸長器の流体容積が最大設定点を超えて上昇するか最小値を過ぎると、安全停止器が自動的に作動する。更に、もし圧力が最大設定を越えると、プログラムがポンプ流を自動的に終了する。好適な実施例の全システムの付加的な技術的必要性は、広く使用されるシリコーンバルーン伸長器に制御装置を結びつける手段である。殆どの伸長器は、皮下注射針を使用してそこを通って流体が注入される小さい自動シール型シリコンブロックであるポートを介して充填される。このポートは、シリコンチューブの短い部分を介してバルーンに連結される。充填ポートを除去すると、管を直接取り付けることができる。
【００７２】
この発明のインビボ機械システムは、現存の又はプログラムされた周期的圧力に適合するように新たに設計された組織伸長器の中の流体圧力を制御することができる。典型的には、システムは次の構成部品を含んでいる。
【００７３】
構成部品
１．制御装置／マイクロプロセッサ
２．ポンプ
３．圧力変換器及び増幅器
４．配管
５．リザーババック
６．動力／バッテリパック
７．持ち運びバック
図１４は、この発明の好適な体内の、サイクル組織伸長器システムの概略線図である。運転時、装置のソフトウエアとマイクロプロセッサは以下の仕事を行う。
【００７４】
１．センサの読取り：　伸長器とポンプの間に置かれた圧力変換器からの増幅電圧信号は、読み込まれて圧力単位に変換される。信号は濾波されて高周波ノイズを除去する。図１５は、制御及び流体駆動システムの詳細を示す機能ブロック線図である。マイクロプロセッサ（マイクロコントローラ）は、キーパッド（入力用）、ディスプレイ（使用者情報用）、及びデータ記憶装置に通常の態様で繋がっている。ポンプは、マイクロコントローラの制御下でポンプ駆動器によって操作される。圧力センサ情報は、濾波された後、或いは信号調整器による他の信号処理を受けた後に、流れ合計器によって供給される、発生した流量の全量に関する情報と共に、マイクロコントローラに供給される。この情報は、ポンプ駆動器と従って伸長器内の圧力とを制御するために使用される。
【００７５】
２．波形の発生：設定点圧力は、プログラムされた周波数の正弦波、最小圧力及び最大圧力に基づいて決定される。
【００７６】
３．制御装置出力を計算：制御装置アルゴリズムに基づいて、新しいポンプ流量値が設定点圧力に適合するように伸長器圧力を修正するために計算される。
【００７７】
４．ポンプをアップデート化：信号がポンプに送られて流量を制御する。
【００７８】
５．ソフトウエア安全性作動のための連続走査：もし伸長器容積が最小又は最大値を超えるか又は伸長器圧力が最大値を越えれば、プログラムは自動的に終了する。使用者はいつでもプログラムを停止することができる。
【００７９】
発明のインビボ装置の好適な実施例が一連の図面に示されているが、同じ番号が全体を通じて異なる図面に現れた個別の構成品を示すために使用されている。
【００８０】
図１６は、患者によってベルト又はハーネス（図示されない）に外部から着用される持ち運びケース１００を含む装置全体を示すインビボ実施例の斜視図である。構成部品の幾つかは、患者の安全のために殺菌されれば使い捨てである。これらは、流体コンテインの中に位置するポンプ圧送可能な流体に接する全ての部品、即ちポンプカセット１２０と連結管１１２、１１４、１４５、１４６と同様植え込み可能な組織伸長器１１０と外部流体リザーバ１３０とを含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｓ のｃｏｎｔａｉｎは動詞ですが、そうすると主語は３人称単数ということになりますが、ａｌｌ ｐａｒｔｓ は複数で、うまく噛み合いません。何か名詞とすれば、文法構成は明らかになり、意味も通じ易くなります。もしかしたらｃｏｎｔａｉｎｅｒｓの誤記かも。訳者注）。使い捨て部分は、図１７のユニットとして見ることができる。この図において、２個の取り外せるユニオン継手１１５、１１４が見える。ユニオン継手１１５は、種々の大きさの組織伸長器１１０を取り付けるために使用でき、そして継手１４４は種々の大きさの流体リザーバ容器１３０を取り付けるために使用できる。
【００８１】
図１６に戻って、流体リザーバ１３０は、持ち運びケース１００のリザーバ空間１３４内のリザーバ接近ドア１３２の後側に嵌合していることが見える。ポンプカセット１２０は、ポンプモータ（個々には図示されないが後の図面で示される）に連結された取付位置で示されており、ポンプカセット解放レバー１０２によって規定位置に保持されている。
【００８２】
図１６は、取り付けられているいずれの使い捨て部品無しで持ち運びケース１００を示している。この図において、ポンプ駆動軸１２２が見える。この軸１２２は、ポンプカセット１２０が図１６に示されるように取り付けられると、他の図面に示されるようにポンプカセット１２０の背面に嵌りこむ。
【００８３】
この図において、流体リザーバ接近ドア１３２が閉じた状態で示されている。前ハウジング１０４は、この図では見えないポンプモータを被っている。ディスプレイ１０４は、装置の運転に関する情報を使用者又は医者に提供するが、一方キーパッド１０８はシステムに情報を入力することを可能とする。持ち運びケース１００は又、バッテリ入口蓋１５２のような、携帯医療機器では標準の他の特徴を持っている。他の特徴（図示されない）には、他の電子装置との情報交換のためのデータポートと、家庭電流による動力運転又はバッテリ再充電のための動力接続が含まれる。
【００８４】
図１９は、前ハウジング１０４が取り外された持ち運びケース１００を示し、こうするとポンプモータ１２４が見える。この図は又取り付けられたポンプカセット１２０を示し、これはポンプモータ軸１２２がポンプカセット１２０の背部に嵌りこんでポンピング機構を作動させる状態を示している。主印刷回路盤１４３は、制御機能とインターフェース機能のための構成部品を含んでいる。
【００８５】
図２０はポンプカセット１２０の分解図を示している。後ハウジング１２１は前ハウジング１２７と嵌り合って、他の副構成部品を入れる閉じられた内部空間を形成する。インペラハブ１２８は、ポンプモータ軸１２２（この図には見えないが、図１９に示されている）を受け入れ、これによりポンプ１２４からの動力を可撓インペラ１２３に伝えている。可撓回路１２９は、センサ１２５、１２６及びポンプコネクタ１４２との電気接続を行う。伸長器圧力センサ１２５は、前ハウジング１２７の一部を形成する導管１４１によって流体的に連絡された組織伸長器１１０（図示されない）の内部の流体の圧力を検出する。リザーバ圧力センサ１２６は、空のリザーバを検出する。
【００８６】
図２１は、図２０の副構成部品の組立図を示している。この図面において、破線はこの図面では見えない副構成部品の外形線を示している。又可撓回路１２９をマイクロプロセッサと装置（図示されない）の残りのポンプ制御部に接続する電気接点が見える。
【００８７】
図１４乃至図２１に示された装置は好適な実施例であるが、記載された発明の範囲内での多くの異なる変形が可能である。例えば、図１６の装置は、組織伸長器、ポンプのポンプカセット部分、及び装置全体の殺菌可能な副構成部品を一緒に構成する外部の流体リザーバを持っているが、殺菌可能な副構成部品は、制御装置と、それが持ち運びケースに嵌め込まれたときにポンプカセットに作動的に係合するポンプモータとを有する持ち運びケースに取り付けられるようになっている。図１６に示される組織伸長器１１０、チューブ１４６及び継手１１５のような殺菌部品を種々の副構成部品が形成する種々の変形が可能である。そのような装置において、殺菌可能なポンプカセット又は外部流体リザーバを製造する必要はない。しかしながら、流体に接する全部品を、図１７に示されるように殺菌可能とすることは好ましく、その結果、植え込まれた組織伸長器から流体が漏れても感染の危険を避けるように流体自体が殺菌することができる。
【００８８】
機械技術者にとって明らかなように、多くの別の代替物が存在する。例えば、図１６の装置は、ポンプカセットの壁に摩擦を生じつつ接触し、そしてポンプモータによって齎される運動がないときに組織伸長器と流体リザーバとの間の流体流を阻止する可撓ベーンを持つポンプカセットを示している。ぜん動モータがこの目的にために使用することができるであろう。代替実施例において、ポンプカセットは、ポンプモータによってもたらされる運動の無いときに組織伸長器と流体リザーバとの間の流体の自由流れを許している。その場合、組織伸長器と外部流体リザーバとの間の流体流れの制御は、前記制御装置によって操作される弁（チューブ１１２又は１１４を上から開いたり閉じたりする持ち運びケース１００内のクランプのような）によって行われる。
【００８９】
発明は今概念的に説明され、そして特定の装置が詳細に説明されているが、これらは本発明の装置を使用して得られた結果の以下の例を参照することによって、より良く理解されようが、それらはここで単に例示のためのみに提供され、特記しない限り、発明を限定するとは考えられない。
【００９０】
例
ヒトの完全厚さの皮膚が、インフォームドコンセントの下に腹壁形成に続く廃棄された外科材料から得られた。除去と同時に、組織は２リットルの無菌搬送培養液の中に表皮側を上にして入れられ、そして４℃で実験室へ運ばれた。組織は標準の無菌技術を使用して脱脂され，硬化鋼刃を用いて６．７４ｃｍ２のパンチが為された。円形の組織は、図面に示され且つ以上に詳述された伸長器の中に表皮側を上にして置かれ、そして等間隔の半径パターンで組織に挿入されたナイロンのＴタグを使用して装置に取り付けられた。培地が加えられ、初期張力が取付当たり１００ｇに設定された。装置はシールされ、モータは、分当たり１０サイクルで力サイクルを始めるように作動された。組織の面積はサイクルを始める前に測定された。制御組織は器官培養装置の中に置かれ、その中で組織はステンレス鋼の格子の上に置かれ（無負荷で）、或いはサイクルされない張力を受けて記載された伸長器の中におかれる。組織は３７℃で培養された。培地は、４．５ｇ／Ｌのブドウ糖と以下の添加物、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ヒドロコルチゾン０．２８μＭ、インシュリン４．４μＭ、アスコルビン酸０．３ｍＭ、ペニシリン１０５Ｕ／Ｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／Ｌ、を含むＤＭＥＭから構成されている。装置はバッファ能力のために加えられた炭酸ガスと低酸素症を防止するために必要の程度で加えられた酸素ガスを備えた空気雰囲気下で運転された。
【００９１】
引き伸ばした後、皮膚は計測され、そして装置から取り外された。それから皮膚は、微視的解剖学、生化学分析及び動物移植のために準備された。組織は、解剖学的な検査と引き伸ばし後の他の形の検査の下で生育できると見られた。
【００９２】
培養五日間の後繰り返し負荷を加えられた全厚さヒト皮膚は、表面面積で３襞増加した。組織は、表皮と真皮が無傷で生育可能の儘であった。同じ患者からの皮膚が、無負荷で、又はサイクリックでない１００ｇ／取付の負荷の下に置かれたとき、同じ時間周期の間で測定することのできる表面積の有意な増加は無かった。この例は、脈動による組織伸長が、速い組織伸長を可能とするだけでなく、脈動運動がないときに伸長を起こすに必要なものよりも小さい力で組織伸長が起こることを可能とすることを示している。
【００９３】
表面面積の％増加
日　　　　０　　　１　　　２　　　３　　　４　　　５
無負荷　　０　　　０　　　０　　　０　　　―　　　―
静負荷　　０　　　３　　　１　　　０　　　０　　　０
繰返負荷　０　　　２１　　５３　　１２０　１５１　２０３
この明細書で述べた全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照により組み入れられると明文を以て、そして個別に指摘されたと同じ範囲において、この明細書に参照により組み入れられる。
【００９４】
発明は十分に説明されているから、当業者にとって多くの変更及び修正が、添付された請求項の精神と範囲から離れることなく為されうることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、最終組立状態で示された発明のインビボ装置の第１実施例の斜視図である。組織セグメントと装置内で力を伝達する多くの作動部分はそれらが装置の内部にあるので、本図では見えない。
【図２】
図２は図１の実施例の立面図である。
【図３】
図３は図１の実施例の水平面図である。
【図４】
図４は図１の実施例の立断面図であり、図面は培地トレー内の組織サンプルと引張りばねとを関連の連結具と共に示す。
【図５】
図５は、図４に図示されるように円領域５によって示された領域の拡大立断面図である。
【図６】
図６は、組織セグメントと、引張りばねと、組織セグメントを装置の他の部分に繋げるために使用される他の連結具とを示すために蓋（及びトレーの上方に取り付けられた他の部分）無しで示された図１の実施例の培地トレーの斜視図である。
【図７】
図７は図６の実施例の水平面図である。
【図８】
図８は、下側蓋面におけるカムピンとプレートとの配置を下側から示している図１の実施例の蓋の下面図である。
【図９】
図９は、図８の蓋実施例の斜視図である。
【図１０】
図１０は、図１の実施例の引張りばね、摺動テンショナ、カム板、カムピン、及び同期プーリを介する動力駆動ベルトとの組織試料の連結を示す詳細な斜視図である。
【図１１】
図１１は、図１０に示された詳細図の立面図である。
【図１２】
図１２は、図１の実施例における多くの同期プ−リを駆動する共通の駆動ベルトを示す斜視図である。
【図１３】
図１３は、図１の実施例の摺動テンショナの詳細を示す斜視図である。
【図１４】
図１４は、発明のインビボ装置の概略線図である。
【図１５】
図１５は、図１４の制御装置と流体駆動装置におけるマイクロプロセッサの制御下にある電子作動の概略線図である。
【図１６】
図１６は、取り付けられた使い捨て部品を含む装置の全体を示す特別のインビボ装置の斜視図である。
【図１７】
図１７は、装置の非使い捨て部品から分けられた図１６の装置の使い捨て部品の斜視図である。
【図１８】
図１８は、使い捨て部品の無い図１６の装置の斜視図である。
【図１９】
図１９は、前ハウジングが取り外され、ポンプモータを見えるようにしている図１６の装置を示す斜視図である。
【図２０】
図２０は、図１６の装置のポンプカセットの分解斜視図である。
【図２１】
図２１は、図２０のポンプカセットの平面図であり、破線がこの図面では通常見えない副構成部品の位置を示している。
【図１４】
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【図１５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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