(57)【要約】本発明は、（Ｉ）式のアシルグアニジノ誘導体：【化１】2004505084.tif 000027（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びｎは、請求項１に示す意味を有する）、それらの生理学的に許容し得る塩及びプロドラッグに関する。（Ｉ）式の化合物は、有用な製薬上有効な化合物である。それらは、ビトロネクチンレセプタアンタゴニスト並びに破骨細胞による細胞接着及び骨吸収の抑制剤である。これは、それらを、例えば、細胞−細胞又は細胞−マトリックス相互作用プロセスにおけるビトロネクチンレセプタとそれらのリガンドとの間の相互作用をベースにした或はそのような相互作用に影響を及ぼすことによって予防、軽減又は治癒することができる病気を治療及び予防するために適したものにする。例えば、それらは、骨粗鬆症を治療及び予防するために、或は脈管平滑筋の望ましくない血管形成又は細胞の増殖を抑制するために適用することができる。発明は、その上に、（Ｉ）式の化合物を製造するプロセス、それらの使用、特に製薬の有効な成分としての使用、及びそれらを含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩：
【化１】
2004505084.tif 000020
式中、
ｎは、０又は１又は２であり；
Ａは、窒素又はＣＨであり；
Ｂは、窒素又はＣＨであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ６’、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、又は（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１６）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１６）−シクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ここで、アリール、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ６Ｒ６’からなる群より選ぶ１つ、２つ又は３つのラジカルによって置換されることができ、或はＲ２は、アミノ酸であり、それのアミノ基を通してＣ＝Ｏに結合され；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン又は直接結合であり；
Ｒ６及びＲ６’は、互いに関係が無く、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール部分において、１、２、３、４又は５つの環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子によって置換されることができ、或はＲ６及びＲ６’は、それらを結合する原子と共に環システムを形成する。
【請求項２】
Ｉ式において、
ｎは、０又は１又は２であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である
請求項１記載のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｉ式において、
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールであり、ここで、アリール及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である
請求項１〜２の一以上に記載のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｉ式において、
ｎは、１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である
請求項１〜３の一以上に記載のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｉ式において、
ｎは、１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である
請求項１〜４の一以上に記載のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｉ式において、
ｎは、１であり；
Ｘは、−Ｓ−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である
請求項１〜４の一以上に記載のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
下記のＩＩ式の化合物：
【化２】
2004505084.tif 000021
式中、Ｙ、Ａ及びＢは、請求項１〜６に規定する通りであり、Ｌ１は、求核的に置換可能な脱離基である
を、下記のＩＩＩ式の化合物：
【化３】
2004505084.tif 000022
式中、Ｌ２は、求核的に置換可能な脱離基であり、Ｐ１は、カルボン酸保護基である
と反応させ、かつ生成した下記のＩＶ式の化合物：
【化４】
2004505084.tif 000023
式中、Ｙ、Ａ及びＢは、請求項１〜６に規定する通りであり、Ｌ１は、求核的に置換可能な脱離基であり、Ｐ１は、カルボン酸保護基である
を、下記のＶ式の化合物：
【化５】
2004505084.tif 000024
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜６に規定する通りである
と反応させて下記のＶＩ式の化合物：
【化６】
2004505084.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは、請求項１〜６に規定する通りであり、Ｐ１は、カルボン酸保護基である
をもたらし、Ｐ１を除いた後に、ＶＩ式の化合物を下記のＶＩＩＩ式の化合物：
【化７】
2004505084.tif 000026
式中、ｎは、請求項１〜６に規定する通りである
と反応させることを含む請求項１〜６の内の１以上に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６の内の１以上に記載のＩ式の少なくとも一種の化合物及び／又はそれの生理学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ並びに製薬上許容し得るキャリヤー。
【請求項９】
ビトロネクチンレセプタアンタゴニストとして使用するための請求項１〜６の内の１以上に記載のＩ式の化合物及び／又はそれの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれのプロドラッグ。
【請求項１０】
骨吸収の抑制剤として、骨粗鬆症を治療又は予防するため、腫瘍増殖又は腫瘍転移の抑制剤として、抗炎症剤として、或は心臓血管障害、再狭窄、動脈硬化、腎症、網膜症、乾癬又は慢性関節リウマチを治療又は予防するために使用するための請求項１〜６の内の１以上に記載のＩ式の化合物及び／又はそれの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記のＩ式のアシルグアニジノ誘導体：
【化８】
2004505084.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びｎは、下記に示す意味を有する
並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びプロドラッグに関する。Ｉ式の化合物は、有用な製薬上有効な化合物である。それらは、ビトロネクチンレセプタアンタゴニスト並びに破骨細胞による細胞接着及び骨吸収の抑制剤である。これは、それらを、例えば、細胞−細胞又は細胞−マトリックス相互作用プロセスにおけるビトロネクチンレセプタとそれらのリガンドとの間の相互作用をベースにした或はそのような相互作用に影響を及ぼすことによって予防、軽減又は治癒することができる病気を治療及び予防するために適したものにする。例えば、それらは、骨粗鬆症を治療及び予防するために、或は脈管平滑筋の望ましくない血管形成又は細胞の増殖を抑制するために適用することができる。発明は、その上に、Ｉ式の化合物を製造するプロセス、それらの使用、特に製薬の有効な成分としての使用、及びそれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
ヒトの骨は、骨吸収及び骨形成を含む恒常的な動的再生プロセスを受ける。これらのプロセスは、これらの目的に特定されるタイプの細胞によって制御される。骨吸収は、破骨細胞による骨マトリックスの破壊をベースにする。大部分の骨疾患は、骨形成と骨吸収との間の平衡の障害をベースにする。骨粗鬆症は、低い骨マス及び高い骨虚弱により骨折の危険の増大を生じることを特徴とする疾患である。それは、進行中の再編成化プロセスの間に骨吸収に対して新しい骨形成が不足することから生じる。従来の骨粗鬆症治療は、例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲステロン（ホルモン置換療法又はＨＲＴ）、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト（選択的エストロゲンレセプタ修飾物質又はＳＥＲＭ）、カルシトニン、ビタミンＤ類似物、副甲状腺ホルモン、生長ホルモン分泌促進薬、又はフッ化ナトリウムを投与することを含む（Ｊａｒｄｉｎｅ等、Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３１（１９９６）２１１）。
【０００３】
活性化された破骨細胞は、直径が４００μｍまでの多核細胞であり、骨マトリックスを取り去る。活性化された破骨細胞は、骨マトリックスの表面に結合されるようになり、タンパク質加水分解酵素及び酸を、破骨細胞の細胞膜と骨マトリックスとの間の空間である「シーリング域」の中に分泌する。酸性条件及びプロテアーゼが骨の破壊を引き起こす。Ｉ式の化合物は、破骨細胞による骨吸収を抑制する。
【０００４】
破骨細胞の骨への結合が、破骨細胞の細胞表面上のインテグリンレセプタによって制御されることを立証する研究が存在する。インテグリンは、中でも血小板上のフィブリノゲンレセプタαＩＩｂβ３及びビトロネクチンレセプタαｖβ３を含む上科のレセプタである。ビトロネクチンレセプタαｖβ３は、膜糖タンパク質であり、内皮細胞、脈管平滑筋の細胞、破骨細胞及び腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上に発現される。ビトロネクチンレセプタαｖβ３は、破骨細胞膜上に発現され、骨への結合及び骨吸収のプロセスを制御し、それにより骨粗鬆症の原因になる。この場合、αｖβ３は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（又はＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シアロタンパク及びトロンボスポンチンのような骨マトリックスタンパク質に結合する。
【０００５】
Ｈｏｒｔｏｎ及び共同作業者は、破骨細胞による歯の破壊及び破骨細胞の移動を抑制するＲＧＤペプチド及びアンチ−ビトロネクチンレセプタ抗体（２３Ｃ６）について記載している（Ｈｏｒｔｏｎ等、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．９５（１９９１）３６８）。サト等は、蛇の毒液からのＲＧＤペプチドであるエキスタチンを組織培養において骨吸収の潜在的抑制剤として及び骨への破骨細胞接着の抑制剤として特性表示している（Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１１１（１９９０）１７１３）。Ｆｉｓｃｈｅｒ等（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１３２（１９９３）１４１１）及びヤマモト等（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１３９（１９９８）１４１１）は、エキスタチンが、また、ラットモデルでインビトロで骨吸収を抑制することも立証することができた。
【０００６】
ビトロネクチンαｖβ３は、大動脈脈管平滑筋細胞のネオ内膜中への移動を刺激し、これは、それの最終段階では、動脈硬化及び血管形成後に再狭窄に至る事象である（Ｂｒｏｗｎ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ．２８（１９９４）１８１５）。Ｙｕｅ等（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１０（１９９８）９−１８）は、αｖβ３アンタゴニストを使用してネオ内膜形成を抑制することについて記載している。
【０００７】
Ｂｒｏｏｋｓ等（Ｃｅｌｌ　７９（１９９４）１１５７）は、αｖβ３又はαｖβ３アンタゴニストに対する抗体が、新脈管形成の間に血管細胞の細胞消滅を誘発することによって腫瘍の収縮を引き起こすことを立証することができた。。ビトロネクチンレセプタ（αｖβ３）は、更に種々のその他のタイプのガンの進行に関与する。レセプタは、例えば悪性黒色腫細胞において過発現される（Ｅｎｇｌｅｍａｎ等、Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３１（１９９６）１９１）。黒色腫侵入は、過発現と相関した（Ｓｔｒａｃｋｅ等、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，ＩＩＩ巻、１８５５、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，１９９７；Ｈｉｌｌｉｓ等、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｉｎｅｃｅ　９１（１９９６）６３９）。Ｃａｒｒｏｎ等（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５８（１９９８）１９３０）は、αｖβ３アンタゴニストを用いた腫瘍増殖の抑制及び悪性の高カルシウム血症の抑制について記載している。
【０００８】
Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ等（Ｓｃｉｎｅｃｅ　２７０（１９９５）１５００）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ誘発される新脈管形成プロセスを抑制するアンチ−αｖβ３抗体又はαｖβ３アンタゴニストを呈示しており、これは、網膜症の治療又は乾癬の治療において治療学的に用いることができる特性である。Ｓｔｏｒｇａｒｄ等（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３（１９９９）４７）は、αｖβ３アンタゴニストを関節炎疾患の治療において使用することについて記載している。ビトロネクチンレセプタ又はそれが関係している相互作用による干渉は、これより依然適した製薬の有効な成分による治療及び予防を望む所定の疾患の異なる状態を改質する可能性を供する。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０　５２８　５８６及びＥＰ−Ａ−０　５２８　５８７は、アミノアルキル−又はヘテロシクリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を破骨細胞による骨吸収の抑制剤として開示しており、ＷＯ　９５／３２７１０は、アリール誘導体を破骨細胞による骨吸収の抑制剤として開示している。ＷＯ　９５／２８４２６では、ＲＧＤペプチドは、骨吸収、新脈管形成及び再狭窄の抑制剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ　９９／３２４５７は、カルバミド酸エステル誘導体について開示しており、ＷＯ　９９／３７６２１は、ビトロネクチンレセプタアンタゴニストであるスルホンアミドについて開示している。それ以上のビトロネクチンレセプタアンタゴニストは、ＷＯ　９８／０８８４０及びＷＯ　９８／１８４６１に開示されている。骨吸収の抑制剤としての置換されたプリン誘導体が、ＥＰ−Ａ−０　８５３　０８４に記載されている。それ以上の研究は、Ｉ式の化合物が、ビトロネクチンレセプタ及び破骨細胞による骨吸収の特に強い抑制剤であることを示した。
【００１０】
発明の開示
本発明は、下記のＩ式の、それのすべての立体異性形態の化合物及びそれのすべての比の混合物、並びにそれの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグに関する：
【化９】
2004505084.tif 000003
式中、
ｎは、０又は１又は２であり；
Ａは、窒素又はＣＨであり；
Ｂは、窒素又はＣＨであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ６’、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、又は（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１６）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１６）−シクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、ここで、アリール、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ６Ｒ６’からなる群より選ぶ１つ、２つ又は３つのラジカルによって置換されることができ、或はＲ２は、アミノ酸であり、それのアミノ基を通してＣ＝Ｏに結合され、ここで天然のアミノ酸が好適であり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン又は直接結合であり；
Ｒ６及びＲ６’は、互いに関係が無く、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール部分において、１、２、３、４又は５つの環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子によって置換されることができ、或はＲ６及びＲ６’は、それらを結合する原子と共に環システム、特に４−〜８−員環システムを形成し、これらは、随意にＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの更なる、特に１、２又は３の更なるヘテロ原子も含有することができかつ飽和又は不飽和になることができる。
【００１１】
発明の具体的な説明
Ｉ式の化合物において何回も現われることができるすべてのラジカル、例えばＲ１は、各々互いに独立に示した意味を有することができかつ同一に又は異なることができる。
【００１２】
置換基において現れるアルキルラジカルは、直鎖又は枝分れ、飽和される又は一不飽和にもしくは多不飽和になることができる。これは、また、それらが置換基を有する或は例えばアルコキシラジカル、アルコキシカルボニルラジカル又はアリールアルキルラジカルにおいてその他のラジカルの置換基として現われるならば、当てはまる。同じことは、アルキレンラジカルに当てはまる。炭素原子１〜１８を含有するアルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、これらのラジカルのｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルである。好適なアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。上述した一価ラジカルに対応する二価ラジカル、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，３−ブチレン（＝１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン、１，６−ヘキシレンは、アルキレンラジカルの例である。
【００１３】
不飽和のアルキル残基は、１つ以上、例えば１、２又は３個の二重結合及び／又は三重結合を含有ることができる。不飽和のアルキル残基が少なくとも２つの炭素原子を持たなければならないのはもちろんである。不飽和のアルキルラジカルの例は、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル残基或はエチニル、１−プロピニル又はプロパルギルのようなアルキニル残基である。アルキル残基は、また、それらが置換される時に、不飽和になることもできる。不飽和のアルキレン残基、特にアルケニレン及びアルキニレン残基も同様に直鎖又は枝分れになることができる。アルケニレン残基の例は、ビニレン又はプロペニレンである。アルキニレンラジカルの例は、エチニレン又はプロピニレンである。
【００１４】
アルキル残基に関係するこれらの記述は、対応して二価又は多価アルキル残基と認めることができる残基、例えばヒドロキシ−アルキル−のような置換されたアルキル残基におけるアルキル部分に当てはまる。結合であって、それらを経て置換されたアルキル部分における置換基がそれらの近隣の基に結合されるものは、任意の所望の位置に配置されることができる。
【００１５】
シクロアルキル残基は、単環式、二環式又は三環式になることができる、すなわちそれらは、モノシクロアルキル残基、ビシクロアルキル残基及びトリシクロアルキル残基になることができる、但し、それらは適した炭素原子数を有しかつ親の炭化水素が安定であることを条件とする。二環式又は三環式シクロアルキル残基は、少なくとも４つの炭素原子を持たなければならない。二環式又は三環式シクロアルキル残基は、少なくとも５つの炭素原子を有するのが好ましく、少なくとも６つの炭素原子かつそれぞれの定義において特定する炭素原子数までを有するのが一層好ましい。これより、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキルは、例えば（Ｃ３−Ｃ１４）−モノシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−ビシクロアルキル及び（Ｃ６−Ｃ１４）−トリシクロアルキルを含み、これらに限定せず、（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルは、例えば（Ｃ３−Ｃ１２）−モノシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）−ビシクロアルキル及び（Ｃ６−Ｃ１２）−トリシクロアルキルを含み、これらに限定しない。
【００１６】
モノシクロアルキル残基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル又はシクロテトラデシルであり、これらは、また、例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されることもできる。挙げることができる置換されたシクロアルキル残基の例は、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロペンチルである。
【００１７】
ビシクロアルキル残基及びトリシクロアルキル残基も同様に任意の所望の適した位置で、例えば１つ以上のオキソ基及び／又は１つ以上の同一の又は異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、例えばメチル又はイソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換される又は未置換になることができる。結合であって、それを経て二環式又は三環式残基が結合されるものは、分子中の任意の所望の位置に配置されることができ；こうして残基が橋頭原子を経て又はブリッジ中の原子を経て結合されることができる。結合であって、それを経て残基が結合されるものもまた、任意の所望の立体化学位置、例えばエキソ位置又はエンド位置に配置されることができる。
【００１８】
二環式環システムの親構造の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンである。オキソ基で置換されたシステムの例は、樟脳（＝１，７，７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン）である。三環式環システムの親構造の例は、ツイスタン（＝トリシクロ［４．４．０．０３，８］デカン、アダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン）、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、トリシクロ［５．３．２．０４，９］ドデカン、トリシクロ［５．４．０．０２，９］ウンデカン又はトリシクロ［５．５．１．０３，１１］トリデカンである。アダマンタンから誘導される残基は、１−アダマンチル又は２−アダマンチルにすることができる。
【００１９】
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２０】
（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールは、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール残基（＝（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール残基）（ここで、５〜１４の環炭素原子の１つ以上が、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置換される）及び炭素環式（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール残基を含む。炭素環式（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール残基の例は、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルのようなナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル又は４−ビフェニリルのようなビフェニリル、アントリル或はフルオレニルであり、ここで、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール残基、特に１−ナフチル、２−ナフチル及びフェニルが好適である。アリール残基、特にフェニル残基は、他に記述しないならば、１つ以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つの同一の又は異なる置換基によって置換される又は未置換になることができる。置換されるアリール残基は、他に記述しないならば、特に下記からなるシリーズからの同一の又は異なる残基によって置換されることができる：（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、一層好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、一層好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素、塩素及び臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、好ましくはジ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、フェニルを含む（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、テトラゾリルを含む（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール、（Ｒ９Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び（Ｒ９Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルである）。アリール残基に存在することができる亜族の置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素、塩素及び臭素、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、（Ｒ９Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び（Ｒ９Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルである）によって形成される。通常２までのニトロ基だけがＩ式の化合物中に存在することができ、同様にＩ式の化合物の定義において述べたすべての他の基、置換基又はヘテロ原子は、生成する分子が安定でありかつ意図する用途について望まれない特性を示さないような位置、数及び組合せで存在することができるだけである。
【００２１】
モノ置換されたフェニル残基では、置換基は、２位、３位又は４位に配置されることができ、３位及び４位が好適である。フェニルが二置換されるならば、置換基は、２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位に配置されることができる。二置換されるフェニル残基では、２つの置換基が、結合部位に対して３，４位に配置される。三置換されるフェニル残基では、置換基は、２，３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位に配置されることができる。同様に、ナフチル残基及びその他のアリール残基は、任意の所望の位置、例えば１−ナフチル残基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−位で、２−ナフチル残基は、１−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−位で置換されることができる。
【００２２】
（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール基は、また、炭素環式システムの他に、また、単環式又は多環式、例えば単環式、二環式又は三環式の芳香族環システム（ここで、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの環炭素原子が、ヘテロ原子により、特に窒素、酸素及び硫黄からなるシリーズからの同一の又は異なるヘテロ原子によって置換される）になることもできる。複素環式（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール基及び（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール基の例は、下記である：２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルのようなピリジル、２−ピロリル及び３−ピロリルのようなピロリル、２−フリル及び３−フリルのようなフリル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル、或はこれらの残基のベンゾ縮合された、シクロペンタ縮合された、シクロヘキサ縮合された又はシクロヘプタ縮合された誘導体。複素環式システムは、炭素環式アリールシステムに関して上に挙げた置換基によって任意の適した位置で置換されることができる。
【００２３】
一連のヘテロアリール基において、窒素、酸素及び硫黄からなるシリーズからの、１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子、特に１つ又は２つの環ヘテロ原子を有し、かつ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルからなるシリーズからの１つ、２つ又は３つの置換基によって置換される又は未置換になることができる単環式又は二環式の芳香族環システムが好適である。ここで、特に好適なのは、窒素、酸素及び硫黄からなるシリーズからの、１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子、特に１つ又は２つの環ヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシからなるシリーズからの１つ又は２つの置換基によって置換されることができる単環式又は二環式の芳香族５員〜１０員環システムである。一層特に好適なのは、窒素、酸素及び硫黄からなるシリーズからの、１つ又は２つの環ヘテロ原子、特に１つの環ヘテロ原子を有し、上記した通りに未置換の又は置換される５員又は６員の単環式ヘテロアリール基及び９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基である。
【００２４】
亜族のアリール基は、０、１つ、２つ、３つ又は４つの環窒素原子を含有し、上に示した通りに置換されるか又は未置換のいずれか、特にフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、又は（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって置換される又は未置換の６員の単環式芳香族環システムの残基によって形成される。
【００２５】
アリール残基に関する上記の記述は、また、例えばアリール−アルキル−のような基におけるアリール部分にも対応して当てはまる。アリール部分においても上に挙げた置換基を有することができるアリール−アルキル−残基の例は、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチルである。
【００２６】
飽和及び不飽和の複素環式環システムの例として、４員〜８員環システムを含む上述したヘテロアリール基であって、それらから、それらがそれぞれの基の定義に従っているならば、複素環式残基が誘導され得るものに加えて、アゼチジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、１，３−ジオキソラン、１，２−ジチオラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、２，３−ジヒドロチオフェン、２，５−ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、イミダゾリジン、２−オキサゾリン、３−オキサゾリン、４−オキサゾリン、オキサゾリジン、２−チアゾリン、３−チアゾリン、４−チアゾリン、チアゾリジン、２Ｈ−チアピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピランを挙げることができる。Ｒ６及びＲ６’を、それらを接続する窒素原子と共に表わす４員〜８員環システムは、４、５、６、７又は８つの環メンバーを含有し、好ましくはモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジンである。
【００２７】
Ｒ２を表わすアミノ酸（アミノカルボン酸）は、同じ分子内にアミノ基を１つ又はいくつか含有するカルボン酸である。それらは、Ｒ２基を有するＩ式におけるＣ＝Ｏ基にアミド結合を形成することによりアミノ基を経て結合される。アミノ酸は、例えば、アミノ基とカルボキシル基とが同じ炭素原子（それの位置はα位と呼ばれる）に結合されるα−アミノ酸、又はβ−アミノ酸になることができる。好適なアミノ酸の群は、α−アミノ酸、特にＬ−α−アミノ酸によって形成される。好適なアミノ酸の群は、更に天然のアミノ酸であって、リビング有機体のタンパク質がそれらで組立てられておりかつ対応する核酸がコード化しているもの、特に天然のＬ−α−アミノ酸によって形成される。特に好適なアミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、グリシン、セリン、チロシン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、特にＬ−異性体である。アミノ酸における官能基は、誘導体の形態で存在することができる。例えば、アミノ酸におけるカルボン酸基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルのようなエステルとして、又はアミドとして存在することができる。
【００２８】
Ｉ式の化合物中に存在する光学的に活性な炭素原子は、互いに関係なくＲ構造又はＳ構造を有することができる。Ｉ式の化合物中は、純鏡像異性体又は純ジアステレオマーの形態で或は鏡像異性体の混合物の形態で、例えばラセミ化合物、又はジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。本発明は、純ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物と同様に両方の純鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物に関する。発明は、Ｉ式の二種以上の立体異性体を含み、立体異性体を混合物においてすべての比で含む。それぞれの構造単位を含有するＩ式の化合物は、また、Ｅ異性体又はＺ異性体（或はトランス異性体又はシス異性体）として存在することもできる。発明は、両方の純Ｅ異性体、純Ｚ異性体、純シス異性体、純トランス異性体及びＥ／Ｚ混合物及びシス／トランス混合物のすべての比のものに関する。発明は、また、Ｉ式の化合物のすべての互変異性形態も含む。ジアステレオマー（Ｅ／Ｚ異性体を含む）は、例えばクロマトグラフィーによって分離して個々の異性体にすることができる。ラセミ化合物は、通例の方法、例えばキラル相でクロマトグラフィーにより或は分離する、例えば光学的に活性な酸又は塩基で得られるジアステレオマー性塩を晶出することによって分離して二種の鏡像異性体にすることができる。Ｉ式の立体化学的に均一な化合物は、また、立体化学的に均一な出発原料を採用することにより又は立体選択的な反応を使用することによって得ることもできる。
【００２９】
Ｉ式の化合物の生理学的に許容し得る塩は、生理学的に許容し得る非毒性塩、特に製薬上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシル基を含有するＩ式の化合物のそのような塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなもの、かつまた生理学的に許容し得る第四級アンモニウムイオンを有する塩並びにアンモニア及び生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなものとの酸付加塩である。Ｉ式の化合物における塩基性基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸のような無機酸と、或は錯酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸と酸付加塩を形成することができる。塩基性窒素原子に加えて同時に塩基性基及び酸性基、例えばカルボキシル基を含有するＩ式の化合物は、同様に本発明が含む双性イオン（又はベタイン又は分子内塩）として存在することができる。
【００３０】
Ｉ式の化合物の塩は、当業者に知られている通例の方法、例えば溶媒又は希釈剤中でＩ式の化合物を無機又は有機酸又は塩基と組み合わせることにより、或はその他の塩からカチオン交換又はアニオン交換によって得ることができる。本発明の主題は、また、生理学的許容度が低いために、直接薬剤に使用するのに適していないが、例えばＩ式の化合物のそれ以上の化学的改質を実施するための中間体として又は生理学的に許容し得る塩を調製するための出発原料として適しているＩ式の化合物のすべての塩でもある。
【００３１】
本発明は、その上に、Ｉ式の化合物の活性な代謝物質ばかりでなく、Ｉ式の化合物のすべての溶媒和化合物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、かつまたエステルのようなＩ式の化合物の誘導体、プロドラッグ及びその他の生理学的に許容し得る誘導体を含む。発明は、特に、生理学的条件下で転化してＩ式の化合物にすることができるＩ式の化合物のプロドラッグに関する。Ｉ式の化合物用の適したプロドラッグ、すなわち所望の様式で改良される性質を有するＩ式の化合物の化学的に改質された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグ及びそれらの製法に関する一層詳細な情報は、例えばＦｌｅｉｓｈｅｒ等、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１９（１９９６）１１５；　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；又はＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　１６（１９９１）４４３に見られ、これらの文献を本明細書中に援用する。Ｉ式の化合物用の適したプロドラッグは、特にカルボン酸基、特にＣＯＲ２基を表わすＣＯＯＨ基のエステルプロドラッグ及びアミンプロドラッグ、例えばアルキルエステル、かつまたアミノ基又はグアニジン基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグ又はカルバメートプロドラッグにおいては、そのような基における窒素原子上の１つ以上、例えば１つ又は２つの水素原子がアシル基又はカルバメート基で置換される。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグ用の適したアシル基及びカルバメート基は、例えば下記である：Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１１−Ｃ（Ｏ）−基（式中、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール（ここで、１〜５個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置換されることができる）又は（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−（ここで、アリール部分における１〜５個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置換されることができる）であり、Ｒ１１は、水素を除いてＲ１０について示した意味を有する）。
【００３２】
Ｉ式の好適な化合物の亜族は、Ａが窒素でありかつＢが窒素である化合物によって形成され、別の亜族は、Ａが窒素でありかつＢがＣＨである化合物によって形成され、別の亜族は、ＡがＣＨでありかつＢが窒素である化合物によって形成され、別の亜族は、ＡがＣＨでありかつＢがＣＨである化合物によって形成され、ここで、すべてのこれらの化合物は、すべての立体異性形態及びそれらのすべての比の混合物で、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグの形態で構成される。
【００３３】
ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本発明の範囲内で、互いに関係なく前に規定した意味を採用することができる。
【００３４】
ｎは、０又は１又は２であるのが好ましく、０又は１であるのが一層好ましく、１であるのが特に好ましい。
【００３５】
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であるのが好ましい。Ｉ式の特に好適な化合物の亜族は、Ｘが−ＮＲ１−である化合物によって形成され、別の亜族は、Ｘが−Ｓ−である化合物によって形成される。
【００３６】
Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができる）であるのが好ましい。Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール（ここで、アリール及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができる）であるのが一層好ましい。Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであるのが特に好ましい。
【００３７】
Ｒ１は、水素又はメチルであるのが好ましく、水素であるのが一層好ましい。
【００３８】
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであるのが好ましく、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであるのが一層好ましい。
【００３９】
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又はＲ４Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であるのが好ましく、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、又はＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であるのが一層好ましく、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５又はＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であるのが特に好ましい。
【００４０】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができる）であるのが好ましい。Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができる）であるのが一層好ましい。Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができる）であるのが特に好ましい。
【００４１】
Ｒ５は、直接結合であるであるのが好ましい。
【００４２】
発明は、更に、Ｉ式において、下記である好適な化合物（それらのすべての立体異性形態）及びそれのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグを含む：
ｎは、０又は１又は２であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である。
【００４３】
発明は、更に、Ｉ式において、下記である好適な化合物（それらのすべての立体異性形態）及びそれのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグを含む：
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ５−Ｃ１４）−アリールであり、ここで、アリール及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリールによって一度、二度又は三度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である。
【００４４】
発明は、更に、Ｉ式において、下記である好適な化合物（それらのすべての立体異性形態）及びそれのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグを含む：
ｎは、１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である。
【００４５】
本発明の範囲内に、更に、Ｉ式において、下記である好適な化合物（それらのすべての立体異性形態）及びそれのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグを含む：
ｎは、１であり；
Ｘは、−ＮＲ１−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である。
【００４６】
本発明の範囲内に、更に、Ｉ式において、下記である好適な化合物（それのすべての立体異性形態）及びそれのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグを含む：
ｎは、１であり；
Ｘは、−Ｓ−であり；
Ｙは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１４）−ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）−アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによって一度又は二度置換されることができ；
Ｒ５は、直接結合である。
【００４７】
Ｘが−ＮＲ１−、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である場合に、Ｒ２−ＣＯ−及びＲ１Ｒ３Ｎ−基に結合されるＩ式の化合物の炭素原子は、Ｓ構造中に存在するのが好ましい。Ｘが−Ｓ−である場合に、Ｒ２−ＣＯ−及びＲ１Ｒ３Ｎ−基に結合されるＩ式の化合物の炭素原子は、Ｒ構造中に存在するのが好ましい。
【００４８】
本発明は、また、Ｉ式の化合物を調製するプロセスに関する。化合物は、一般的に、例えば収束性合成の過程で、Ｉ式からレトロ合成的に誘導することができる２つ以上の断片を結合することによって調製することができる。Ｉ式の化合物の調製では、一般的に、合成の過程で、それぞれの合成工程で望まない反応又は副反応に至り得る官能基を、プリカーサー（前駆物質）の形態で導入し、プリカーサーを後に所望の官能基に転化させる、或は官能基を合成問題に適応させる保護基戦略によって一時的にブロックすることが有利に又は必要になり得、このような戦略は、当業者に知られている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）。
【００４９】
これより、Ｉ式の化合物は、例えば下記のＩＩ式の化合物：
【化１０】
2004505084.tif 000004
式中、Ｙ、Ａ及びＢは、上述した通りに規定し、Ｌ１は、求核的に置換可能な脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素である
を、下記のＩＩＩ式の化合物：
【化１１】
2004505084.tif 000005
式中、Ｌ２は、求核的に置換可能な脱離基、好ましくは塩素又は臭素のようなハロゲンであり、Ｐ１は、カルボン酸保護基（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）、好ましくはメチル又はエチル又はベンジルである
と反応させることによって調製することができる。
【００５０】
ＩＩ式において、Ａ及びＢが窒素である化合物、例えば６−クロロプリン、２，６−ジクロロプリン又は２−アミノ−６−クロロプリンのようなものは、市販されており又は知られている方法によって容易に調製することができる。Ａが窒素でありかつＢがＣＨである化合物は、当業者に知られている方法、例えば４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成（Ｗｅｓｔ　ａｎｄ　Ｂｅａｕｃｈａｍｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６（１９６１）３８０９）に類似した方法によって容易に調製することができる。ＩＩ式において、ＡがＣＨでありかつＢがＣＨである化合物は、例えば４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成（Ｍａｈａｄｅｖａｎ　ａｎｄ　Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９（１９９２）３５９）に類似した方法によって容易に調製することができる。
【００５１】
ＩＩ式の化合物とＩＩＩ式の化合物との反応は、適した有機溶媒、特にＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中で、適した塩基、特にＫ２ＣＯ３の存在において実施するのが好ましい。反応は、下記のＩＶ式の化合物：
【化１２】
2004505084.tif 000006
式中、Ｌ１、Ｐ１、Ｙ、Ａ、Ｂは、上述した通りに規定する
を生じ、これを更に下記のＶ式の化合物と反応させる：
【化１３】
2004505084.tif 000007
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上述した通りに規定する。
代わりに、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ式の化合物における官能基をプリカーサーの形態又は保護される基の形態で存在させることができ、後にＩ式の化合物に存在する基に転化させることができる。保護基は、例えばｔ−ブトキシにすることができる。
【００５２】
ＩＶ式の化合物とＶ式の化合物との反応は、適した有機溶媒、特にＤＭＦ、ＮＭＰ又はＴＨＦ中で、随意にトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような適した塩基の存在において実施するのが好ましく、該反応は、下記のＶＩ式の化合物を生じる：
【化１４】
2004505084.tif 000008
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｐ１、Ａ及びＢは、上述した通りに規定する。
【００５３】
ＶＩ式の化合物を、保護基Ｐ１が、例えばメチル、エチル又はベンジルを意味しなければ、当業者に知られている方法（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）により保護基Ｐ１を除き、随意に生成したカルボン酸を活性化することによって、ＶＩＩ式の化合物に転化させる（保護基Ｐ１が、例えばメチル、エチル又はベンジルを意味する場合には、除去工程を省くことができる）。ＶＩＩ式の化合物において、
【化１５】
2004505084.tif 000009
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａ及びＢは、上述した通りに規定し、Ｌ３は、求核的に置換可能な脱離基である。
【００５４】
ＶＩＩ式の化合物、又はＶＩ式の化合物においてＰ１の除去を省いている場合にはＶＩ式の化合物を下記のＶＩＩＩ式：
【化１６】
2004505084.tif 000010
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させ、該反応は、Ｉ式の化合物を生じる。ＶＩＩＩ式の化合物において、ｎは、上述した通りに規定する。
【００５５】
ＶＩＩ式におけるＣＯＬ３基は、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は活性化されたカルボン酸誘導体であるのが好ましい。Ｌ３は、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、特に塩素又は臭素、アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ又はペンタフルオロフェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ又は窒素原子を経て結合される窒素複素環、特にアゾールのラジカル、例えば１−イミダゾリルのようなものにすることができる。Ｌ３は、また、例えば、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシにすることもできる、すなわち活性化された酸誘導体は、混合無水物にすることができる。Ｌ３がヒドロキシルである場合、すなわちＶＩＩＩ式のグアニジンをカルボン酸と反応させるならば、その場合便宜上カルボン酸を初めに活性化させる。活性化は、例えばＤＣＣＩ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＴＯＴＵ（Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニオウムテトラフルオロボレート）又はＨＡＴＵ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニオウムヘキサフルオロホスフェート）又はペプチド化学において通例のその他の活性化用試薬によって実施することができる。また、活性化されたカルボン酸誘導体を調製するための数多くの適した方法が、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐ．３５０に原文献の詳細と共に示されている。
【００５６】
ＶＩＩＩ式の遊離のグアニジンの他に、グアニジニウム塩もまたＶＩＩ式の化合物との反応において採用することができ、次いでそれから遊離のグアニジンを現場で又は分離工程で塩基によって調製する。ＶＩＩ式の活性化されたカルボン酸誘導体とＶＩＩＩ式のグアニジン又はグアニジン誘導体との反応は、それ自体知られている方法でプロトン性又は非プロトン性の極性であるが不活性の有機溶媒中で実施するのが好ましい。例えば、メチルエステル（Ｌ３＝メトキシ）又はエチルエステル（Ｌ３＝エトキシ）とグアニジンとの反応では、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの温度０℃〜これらの溶媒の沸騰温度までのものが適しているのが分かった。その他の場合では、ＶＩＩ式の化合物とグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で、適するならば塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドのようなものを加えて実施するのが有利なその他の場合がある。しかし、ＶＩＩ式の化合物とグアニジンとの反応において、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を使用する時に、水もまた溶媒として用いることができる。Ｌ３が塩素であるならば、反応は、酸捕集剤、例えば添加塩基を加えることにより又は生成したハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）を結合させるために過剰のグアニジン（誘導体）の存在において実施するのが有利である。反応混合物を混ぜ合わせ、所望ならば、次いで反応生成物を当業者によく知られている通例のプロセスによって精製する。
【００５７】
得られた生成物中に必要に応じて依然存在する保護基を、次いで標準のプロセスによって除く。例えば、ｔ−ブチルエステル基を、トリフルオロ酢酸で処理することによってカルボン酸基に転化させる。ベンジル基は、水素化によって除くのに対し、フルオレニルメトキシカルボニル基は、第二アミンによって除く。次いで、それ以上の反応、例えばアシル化反応を標準のプロセスによって実施することができ、適するならば、生理学的に許容し得る塩又はプロドラッグへの転化を知られているプロセスによって実施することができる。
【００５８】
Ｉ式の化合物は、有用な薬理学に有効な化合物であり、例えば骨異常、腫瘍病、心臓血管障害又は炎症性症状を治療及び予防するために適している。Ｉ式の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに治療又は予防用薬剤として投与することができる。それらは、それら自体で又は互いとの混合物として又は腸内もしくは非経口投与を可能にしかつＩ式の少なくとも一種の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグを有効成分として効能のある投薬量で、製薬上許容し得るキャリヤーに加えて含有する薬剤組成物の形態で投与することができる。
【００５９】
従って、本発明は、また、薬剤として使用するためのＩ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグの、上述した又は下記に述べる疾患を治療及び予防するため、例えば骨異常を治療及び予防するための薬剤を製造するための使用に関し、かつまたＩ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグの、これらの疾患を治療及び予防するための使用並びにそのような治療及び予防方法に関する。本発明は、その上に、Ｉ式の少なくとも一種の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグを効能のある投薬量で、かつ製薬上許容し得るキャリヤー、すなわち一種以上のキャリヤー物質（又は賦形剤）及び／又は補助物質（又は添加物）を含有する薬剤組成物（又は医薬品）に関する。
【００６０】
薬剤は、経口で、例えばピル、錠剤、ラッカー仕上げ錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルション、懸濁液又はエーロゾル混合物の形態で投与することができる。しかし、また、投与は直腸に、例えば坐薬の形態で、或は腸内に、例えば静脈内に、筋内に又は皮下に、注入溶液又は輸液、マイクロカプセル、移植片又は棒の形態で、或は経皮に又は局所に、例えば軟膏、溶液エマルション又はチンキ剤の形態で、或はその他の方法で、例えばエーロゾル又は鼻噴霧の形態で実施することもできる。
【００６１】
発明に従う薬剤組成物は、それ自体知られておりかつ当業者によく知られている方法で調製し、Ｉ式の一種以上の化合物及び／又はその（それらの）生理学的に許容し得る塩及び／又はその（それらの）プロドラッグを一種以上の製薬上許容し得る不活性な無機及び／又は有機キャリヤー物質及び／又は添加物並びに所望ならばその他の一種以上の製薬上許容し得る有効な化合物と混合し、ヒト及び獣医学において用いることができる投与形態及び剤形でもたらす。ピル、錠剤、被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することが可能である。軟質ゼラチンカプセル及び坐薬用のキャリヤー物質は、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。溶液、例えば注入溶液、或はエマルション又はシロップを製造するための適したキャリヤー物質は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、移植片又は棒用の適したキャリヤー物質は、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーである。薬剤組成物は、Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグを約０．５〜９０重量％含有するのが普通である。薬剤組成物中のＩ式の有効成分及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグの量は、約０．２〜約５００ｍｇであるのが普通であり、約１〜約２００ｍｇであるのが好ましい。
【００６２】
薬剤組成物は、Ｉ式の有効成分及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグ及びキャリヤー物質に加えて、添加物、例えばフィラー、錠剤分解物質、バインダー、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味料、着色剤、薬味、芳香薬、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、蓄積作用を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、被覆剤又は酸化防止剤のようなものを含有することができる。それらは、また、Ｉ式の二種以上の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有することもできる。その上に、それらは、また、Ｉ式の少なくとも一種の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、一種以上のその他の治療学的に又は予防学的に有効な成分を含有することもできる。
【００６３】
Ｉ式の化合物は、ビトロネクチンレセプタのアンタゴニスト及び細胞接着の抑制剤である。それらは、例えば破骨細胞の骨表面への結合を抑制し、それにより破骨細胞による骨吸収を抑制する能力を有する。Ｉ式の化合物の作用は、例えば分離されたビトロネクチンレセプタ又はビトロネクチンレセプタを含有する細胞の、ビトロネクチンレセプタのリガンドへの結合の抑制を求めるアセイにおいて立証されることができる。そのようなアセイの詳細を、下記に挙げる。Ｉ式の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグは、ビトロネクチンレセプタアンタゴニストとして、一般に、細胞−細胞相互作用プロセス又は細胞−マトリックス相互作用プロセスにおけるビトロネクチンレセプタとそれらのリガンドとの間の相互作用をベースにした又はこのタイプの相互作用の抑制によって影響され得る疾患を治療又は予防するために、或はこのタイプの相互作用の抑制が望まれる疾患を予防、軽減又は治癒するために適している。初めに説明した通りに、そのような相互作用は、例えば骨吸収、血管形成又は脈管平滑筋系の細胞の増殖において役割を果たす。Ｉ式の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグは、従って、例えば少なくとも一部骨吸収、血管形成又は脈管平滑筋系の細胞の増殖の望まない程度によって引き起こされる疾患を予防、軽減又は治癒するために適している。
【００６４】
骨疾患であって、それらを治療及び予防するために発明に従うＩ式の化合物を採用することができるものは、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、オステオペニア、例えば転移によって引き起こされるもの、歯の病気、上皮小体機能亢進症、特に慢性関節リウマチにおける侵食及びパジェット病である。加えて、Ｉ式の化合物は、グルココルチコイド、ステロイド又はコルチコステロイド療法により或は性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨の異常を軽減、回避又は治癒するために使用することができる。これらのすべての病気は、骨形成と骨破壊との間の不平衡をベースにしかつ破骨細胞による骨吸収の抑制によって好都合に影響されることができる骨損失を特徴とする。Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグは、また、従来の骨粗鬆症治療と組み合わせて、例えばビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲステロン、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、カルシトニン、ビタミンＤ類似物、副甲状腺ホルモン、生長ホルモン分泌促進薬、又はフッ化ナトリウムのような剤と組み合わせて、骨吸収の抑制剤として、例えば骨粗鬆症を治療又は予防する際に好都合に使用することもできる。Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグ及び前に挙げたような骨粗鬆症を治療又は予防するのに有効なその他の有効成分の投与は、同時に又は逐次に、任意の順序で、共に又は別々に行うことができる。そのような組合せ治療又は予防において使用するために、Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグ及び前に挙げたような一種以上のその他の有効成分を、単一の薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル又は顆粒中に存在させることができ、或は二種以上の別の薬剤組成物に存在させ、該薬剤組成物を単一のパッケージに又は２つ以上の別のパッケージに入れることができる。Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグの、そのような組合せ治療又は予防における使用並びにそれらの、そのような組合せ治療又は予防のための医薬品の製造における使用もまた本発明の主題である。発明は、その上に、Ｉ式の少なくとも一種の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又はそのプロドラッグを効能のある量で、前に挙げたような骨粗鬆症を治療又は予防するのに或は骨吸収の抑制に有効な少なくとも一種のその他の有効成分と共に、通例の製薬上許容し得るキャリヤーと共に含む薬剤組成物に関する。薬剤組成物に関する上記の説明は、対応してそのような薬剤組合せ組成物に当てはまる。
【００６５】
Ｉ式の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらのプロドラッグは、破骨細胞による骨吸収の抑制剤としての使用の他に、例えば、腫瘍増殖及び腫瘍転移の抑制剤として、抗炎症剤として、慢性関節リウマチを治療又は予防するため、乾癬を治療するため、動脈硬化又は再狭窄のような心臓血管病を治療又は予防するため、腎障害又は網膜症、例えば糖尿病網膜症のようなものを治療又は予防するために使用することができる。腫瘍増殖及び腫瘍転移の抑制剤としては、Ｉ式の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はそれらのプロドラッグは、また、従来の癌療法と組み合わせて好都合に使用することもできる。従来の癌療法の例は、Ｂｅｒｔｉｎｏ（編集者）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、１９９７に挙げられている。Ｉ式の化合物を従来の骨粗鬆症療法、例えば投与の可能なモードのようなもの及び薬剤組合せ組成物と組み合わせて使用することに関する上記の記述はすべて、対応してＩ式の化合物を従来の癌療法と組み合わせて使用することに当てはまる。
【００６６】
Ｉ式の化合物を使用する時に、投薬量は、広い範囲内で変えることができかつ通例の通りに、各々の個々の場合における個々の症状に適するべきである。投薬量は、例えば採用する化合物、治療すべき病気の性質及び発病度、或は急性の症状を治療するのか又は慢性の症状を治療するのかどうか或は予防法を実施するのかどうかに依存する。経口投与の場合、毎日の投薬量は、重さが約７５ｋｇの成人で有効な結果を達成するのに、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであるのが普通であり、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、特に約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇである（各々の場合に、体重１ｋｇ当たりのｍｇで表わす）。また、静脈内投与の場合、毎日の投薬量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであるのが普通であり、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい（各々の場合に、体重１ｋｇ当たりのｍｇで表わす）。毎日の投薬量は、特に比較的多い量を投与する場合、いくつかに、例えば２、３又は４回の投与に分割することができる。例のごとく、個々の挙動に応じて、示した毎日の投薬量から上方に又は下方に外れることが必要になり得る。
【００６７】
Ｉ式の化合物は、製薬の有効成分としての使用の他に、また、有効成分を作用の部位に特異的に移送するために、その他の有効成分の賦形剤又はキャリヤーとして使用することもできる（＝薬物ターゲティング；例えばＴａｒｇｅｔｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒ．Ｃ．Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１００巻、Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．等編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇを参照、この文献を本明細書中に援用する）。移送すべき有効成分は、特に上述した病気を治療するために使用することができるものである。
【００６８】
Ｉ式の化合物及びそれらの塩は、その上に、診断目的用に、例えばインビトロ診断において、ビトロネクチンレセプタのブロッキング或は細胞−細胞又は細胞−マトリックス相互作用の影響が望まれる生化学研究において補助剤として採用することができる。Ｉ式の化合物及びそれらの塩は、その上に、Ｉ式の化合物から、例えば置換基を導入する又は官能基を変更することによって得ることができるその他の化合物、特にその他の製薬の有効成分を調製するための合成中間体として使用することができる。
【００６９】
例
生成物を質量スペクトル（ＭＳ）及び／又はＮＭＲスペクトルによって同定した。例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸を含有する酸性溶離剤を使用してクロマトグラフィーによって精製した化合物は、溶離した後に凍結乾燥させていた時に凍結乾燥させるためにかけた条件に応じて依然溶離剤に由来する酸を含有し得た。化合物は、また、最後の合成工程内で酸を使用した時に、例えばｔ−ブチル保護機を除くのにトリフルオロ酢酸を採用した時に、酸を含有し得た。酸を含有する化合物は、一部又は完全に使用した酸の塩の形態で、例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。
【００７０】
略語
ＡｃＯＨ　　　酢酸
ＤＣＭ　　　　ジクロロメタン
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＥ　　　　　エチルアセテート
ＭｅＯＨ　　　メタノール
ＴＦＡ　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ　　ジイソプロピルエチルアミン
【００７１】
例１：
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛９−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピオン酸
【化１７】
2004505084.tif 000011
【００７２】
１ａ）４−（６−クロロ−プリン−９−イル）−酪酸エチルエステル
６−クロロプリン２５ｇ（０．１６２モル）をジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸カリウム８９．４ｇ（０．６４７モル）を加えた。４−ブロモ酪酸エチルエステル２３．４ｍｌ（０．１６２モル）を４時間かけて滴下して加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をＥＥに溶解し、溶液を水で３回及び塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＥＥ（１／１）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：２８．７ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６９／２７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
１ｂ）４−［６−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−酪酸エチルエステル
４−（６−クロロ−プリン−９−イル）−酪酸エチルエステル１ｇ（３．７２ｍモル）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジジイソプロピルエチルアミン２．６ｍｌ（１４．９ｍモル）を加えた。（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル１．０９ｇ（３．７２モル）を加え、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。反応を８０℃で２日間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を１０％くえん酸水溶液で３回及び水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留量の４−（６−クロロ−プリン−９−イル）−酪酸エチルエステルを下記の通りにして除いた：残留物をテトラヒドロフランに溶解し、マクロ孔質アミノメチルポリスチレン樹脂２ｇを加えた。懸濁液を６０℃において５時間加熱し、次いで室温で１６時間穏やかに攪拌した。樹脂をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄し、一緒にした有機相を真空で乾燥させた。収量：９０８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
１ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛９−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
４−［６−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−酪酸エチルエステル２００ｍｇ（０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン１８８ｍｇ（１．９ｍモル）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を１０％くえん酸水溶液でで２回及び水で２回洗浄した。一緒にした水性相中の生成物をジクロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＨ／水（８５：１５：１．５：１．５）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：７０．６ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
１ｄ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛９−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛９−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル７０ｍｇ（０．１２ｍモル）をトリフルオロ酢酸／水（９５／５）３ｍｌに溶解した。溶液を室温で３時間攪拌した。溶剤を真空で除き、トルエンを残留物に加え、次いで真空で除いた。残留物をアセトニトリル／水１／１に溶解し、凍結乾燥させた。収量：５１ｍｇ（トリフルオロアセテート塩）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
例２：
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピオン酸
【化１８】
2004505084.tif 000012
【００７７】
２ａ）４−（４−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｗｅｓｔ　ａｎｄ　Ｂｅａｕｃｈａｍｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６（１９６１）３８０９に従って調製した）０．５ｇ（３ｍモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸カリウム２．０６ｇ（１５ｍモル）を加えた。４−ブロモ酪酸エチルエステル０．４３１ｍｌ（３ｍモル）を加え、混合物を５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物をＥＥ５０ｍｌで希釈し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。収量：０．８ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）；２８４．１（３０％）
【００７８】
２ｂ）４−［４−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル
４−（４−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル（例２ａ）１０００ｍｇ（３．５ｍモル）のＮ−メチルピロリドン７ｍｌ中の溶液に、（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル１５９０ｍｇ（５．４ｍモル）及びトリエチルアミン５．９ｍｌを加え、反応を１００℃で３６時間の間攪拌した。反応をＥＥ８５ｍｌで希釈し、水、水性くえん酸でかつ再び水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＥＥ（２：１）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：７１９ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００７９】
２ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピオン酸
４−［４−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル（例２ｂ）３００ｍｇ（０．５ｍモル）の無水ＴＨＦ５ｍｌ中の溶液に、ナトリウムエタノラート１２４ｍｇ（１．８２ｍモル）及び１，４，５，６−テトラヒドロ−２−アミノピリミジン１５５ｍｇ（１．５６ｍモル）を加え、溶液を室温で６時間攪拌した。混合物をｐＨ７．０にもたらし、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１０：１：１）で溶離してクロマトグラフにかけた。ＥＥ（２：１）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：２８ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋、２０％）；４０３．７（４０％）；２６９．１（５０％）；９１（１００％）。
【００８０】
例３：
（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化１９】
2004505084.tif 000013
【００８１】
３ａ）４−［４−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−［４−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル７０９ｍｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇ上で室温で４時間の間水素化した。触媒をろ過によって除き、溶剤を真空で除いた。残留物をＤＣＭ６０ｍｌに溶解し、ブライン１０ｍｌ及び更なるＮａＨＣＯ３５ｇと共に攪拌した。相が分離され、水性相をＤＣＭで抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。収量：４７５ｍｇ。
【００８２】
３ｂ）４−［４−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル
１−ナフタレンスルホン酸クロリド１３２ｍｇ（０．５９ｍモル）の無水ＴＨＦ５ｍｌ中の溶液に、４−［４−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例３ａ）１５８ｍｇ（０．３９ｍモル）及びＤＩＰＥＡ０．１ｍｌを−１５℃で加えた。反応混合物を−５℃で９０分間、次いで室温で４．５時間の間攪拌した。ＤＭＦを真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９４：６：０．６：０．６）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：１３８ｍｇ。
Ｒｆ：０．８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、９０：１０：１：１）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９６．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００８３】
３ｃ）（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
４−｛４−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル（例３ｂ）１２８ｍｇ（０．２１５ｍモル）の無水ＤＭＦ１ｍｌ中の溶液に、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン１０５ｍｇ（１．０５ｍモル）を加え、反応混合物を室温で４．５時間の間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５：５：０．５：０．５）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：７２ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６４９．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００８４】
３ｄ）（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（例３ｃ）７５ｍｇのＤＣＭ５ｍｌ中の溶液に、ＴＦＡ１．５ｍｌを加え、室温で２時間の間攪拌した。溶剤及びＴＦＡを真空で除き、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から残留物を凍結乾燥させた。収量：８４ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋、９０％）；２９７．２（１００）。
【００８５】
例４：
（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化２０】
2004505084.tif 000014
【００８６】
４ａ）４−｛４−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
【００８７】
ベンゼンスルホン酸クロリド１０３．５ｍｇ（０．５９ｍモル）の溶液に、４−［４−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例３ａ）１５８ｍｇ（０．３９ｍモル）及びＤＩＰＥＡ０．１ｍｌを−１５℃で加えた。反応混合物を−５℃で９０分間、次いで室温で４．５時間の間攪拌した。ＤＭＦを真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９４：６：０．６：０．６）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：１１４ｍｇ。
Ｒｆ：０．７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、９０：１０：１：１）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００８８】
４ｂ）（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
【００８９】
４−｛４−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例４ａ）１０４ｍｇ（０．１９ｍモル）のＤＭＦ１ｍｌ中の溶液に、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン１００ｍｇ（１．０ｍモル）を加え、反応混合物を室温で４．５時間の間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５：５：０．５：０．５）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：７０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６９９．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００９０】
４ｃ）（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【００９１】
（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（例４ｂ）７０ｍｇのＤＣＭ５ｍｌ中の溶液に、ＴＦＡ１．５ｍｌを加え、室温で２時間の間攪拌した。溶剤及びＴＦＡを真空で除き、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から残留物を凍結乾燥させた。収量：７１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋、５０％）；２７２．１（１００）。
【００９２】
例５：
（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化２１】
2004505084.tif 000015
【００９３】
５ａ）４−［４−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−ブロモベンゼンスルホン酸クロリド１４９．５ｍｇ（０．５９ｍモル）の溶液に、４−［４−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−酪酸エチルエステル（例３ａ）１５８ｍｇ（０．３９ｍモル）及びＤＩＰＥＡ０．１ｍｌを−１５℃で加えた。反応を−５℃で９０分間、次いで室温で４．５時間の間攪拌した。ＤＭＦを真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９４：６：０．６：０．６）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：１２６ｍｇ。
Ｒｆ：０．８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、９０：１０：１：１）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００９４】
５ｂ）（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
【００９５】
４−｛４−［（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酪酸エチルエステル（例５ａ）１１６ｍｇ（０．１９ｍモル）のＤＭＦ１ｍｌ中の溶液に、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン１００ｍｇ（１．０ｍモル）を加え、反応混合物を室温で４．５時間の間攪拌した。溶剤を真空で除き、残留物をＤＣＭに吸収させ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を真空で除いた。残留物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５：５：０．５：０．５）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：７０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６７７．２、６７９．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００９６】
５ｃ）（２Ｓ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【００９７】
（２Ｓ）−３−（２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）７０ｍｇのＤＣＭ５ｍｌ中の溶液に、ＴＦＡ１．５ｍｌを加え、室温で２時間の間攪拌した。溶剤及びＴＦＡを真空で除き、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から残留物を凍結乾燥させた。収量：７６ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１．０、６２３．０（Ｍ＋Ｈ＋、４０％）；３１１．１、３１２．０（１００）。
【００９８】
例６：
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化２２】
2004505084.tif 000016
【００９９】
６ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル１ｇ（２．３５ｍモル）のＴＨＦ１２ｍｌ中の懸濁液に、４−ブロモベンゼンスルホン酸クロリド１．２ｇ（４．７ｍモル）及びＴＥＡ１．６４ｍｌを加えた。反応混合物を室温にもたらし、２時間の間攪拌した。混合物を氷水１００ｍｌ上に注ぎ、くえん酸でｐＨ２．５にもたらした。３０分後に、油状生成物が晶出し、これをろ別し、水で洗浄し、乾燥させた。収量：１．６ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：７８８．９、７９０．９、７９２．９（Ｍ＋Ｈ＋、３０％）；７３２．９、７３４．９、７３６．９（５０）；６７６．８、６７８．８、６８０．８（１００）。
【０１００】
６ｂ）Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル（例６ａ）７６０ｍｇ（０．９６ｍモル）のＤＣＭ２ｍｌ中の溶液に、ジチオエリトリトール（ＤＴＥ）６３１ｍｇ（４．０７ｍモル）及びＴＥＡ０．４ｍｌを加え、混合物を室温で１．５時間の間攪拌した。溶液をＤＣＭ３０ｍｌで希釈し、１０％くえん酸でかつ水で抽出した。溶剤を蒸発させ、生成物を直接次の反応で使用した。
【０１０１】
６ｃ）４−｛４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−（４−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例２ａ）２７９ｍｇ及びＮ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル（例６ｂ）６５５ｍｇをＮＭＰ２ｍｌ中に溶解し、ＤＩＰＥＡ０．６８ｍｌを加えた。反応混合物を４時間の間１００℃に加熱した。混合物をＥＥ６０ｍｌで希釈し、１０％くえん酸、飽和ＮａＣｌ溶液でかつ水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を真空で除いた。粗製生成物をシリカゲル上で、ＥＥ／トルエン（１：６）で溶離してクロマトグラフにかけた。収量：１０８ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６４１．１、６４３．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０２】
６ｄ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
４−｛４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酪酸エチルエステルからの例５ｂに類似した製法。収率：１５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６９４．２、６９６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０３】
６ｅ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（例６ｄ）からの例５ｃに類似した製法。収率：１００％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８．０、６４０．０（Ｍ＋Ｈ＋、２０％）。
【０１０４】
例７：
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化２３】
2004505084.tif 000017
【０１０５】
７ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス−（ナフタレン−１−スルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル１ｇ（２．３５ｍモル）及び１−ナフタレンスルホン酸クロリド１．３２ｇ（５．８ｍモル）からの例６ａに類似した製法。収量：１．７８ｇ（油状結晶）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：７３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、２０％）；６７７．１（５０）；６２１．０（１００）。
【０１０６】
７ｂ）Ｎ−（ナフタレン−１−スルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−ビス−（ナフタレン−１−スルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル（例７ａ）８９０ｍｇからの例６ｂに類似した製法。収量：８２０ｍｇ、直接次の反応で使用した。
【０１０７】
７ｃ）４−｛４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−（４−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例２ａ）２８２ｍｇ及びＮ−（ナフタレン−１−スルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ｔ−ブチルエステル４４０ｍｇからの例６ｂに類似した製法。収量：１１０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０８】
７ｄ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
４−｛４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例７ｃ）からの例５ｂに類似した製法。収率：１２％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０９】
７ｅ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（例７ｄ）からの例５ｃに類似した製法。収率：９２％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０．２（Ｍ＋Ｈ＋、２０％）。
【０１１０】
例８：
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
【化２４】
2004505084.tif 000018
【０１１１】
８ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−（ベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル１ｇ（２．３５ｍモル）及びベンゼンスルホン酸クロリド０．８３ｇ（４．７ｍモル）からの例６ａに類似した製法。収量：１．５ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、２０％）；５７７．１（５０）；５２１．０（１００）。
【０１１２】
８ｂ）Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンゼンスルホニル）−（Ｒ）−シスチン−ビス−ｔ−ブチルエステル（例８ａ）７１０ｍｇからの例６ｂに類似した製法。収量：６５５ｍｇ、直接続く反応工程で使用した。
【０１１３】
８ｃ）４−｛４−［（２Ｒ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル
４−（４−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例２ａ）２８２ｍｇ及びＮ−（ベンゼンスルホニルアミノ）−（Ｒ）−シスチン−ｔ−ブチルエステル４７５ｍｇ（例８ｂ）からの例６ｂに類似した製法。収量：１１２ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１１４】
８ｄ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
４−｛４−［（２Ｒ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファニル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酪酸エチルエステル（例８ｃ）からの例５ｂに類似した製法。収率：８％。
【０１１５】
８ｅ）（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
（２Ｒ）−３−｛２−メチル−７−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−スルファニル｝−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（例８ｄ）１０ｍｇからの例５ｃに類似した製法。収量：５．５ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．１（Ｍ＋Ｈ＋、４５％）。
【０１１６】
薬理学テスチング
キストリン（ｋｉｓｔｒｉｎ）結合アセイ
下記に記載するキストリンのヒトビトロネクチンレセプタ（ＶｎＲ）への結合の抑制は、テスト方法であって、それにより発明の化合物のビトロネクチンレセプタαｖβ３に対するアンタゴニスト作用を求めることができるものである（αｖβ３ＥＬＩＳＡ　Ｔｅｓｔ；そのテスト方法を、テスト結果の一覧表において「Ｋ／ＶｎＲ」と略す）。
【０１１７】
キストリンの精製
キストリンを、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７（１９８９）２７４１及びＰｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５（１９９３）３１２に記載されている通りのＤｅｎｎｉｓ等の方法に従って精製した。
【０１１８】
ヒトビトロネクチンレセプタ（αｖβ３）の精製
ヒトビトロネクチンレセプタを、Ｐｙｓｔｅｌａ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．１４４（１９８７）４７５の方法に従ってヒト胎盤から得た。ヒトビトロネクチンレセプタαｖβ３は、また、ビトロネクチンレセプタの両方のサブユニットαｖ及びβ３についてＤＮＡ配列と共にコ−トランスフェクトされるいくつかの細胞系統（例えば、２９３の細胞、ヒト胎児腎臓細胞系統から）からも得ることができる。サブユニットをオクチルグリコシドで抽出し、次いでコンカナバリンＡ、ヘパリン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ及びＳ−３００を通してクロマトグラフにかける。
【０１１９】
モノクローナル抗体
ビトロネクチンレセプタのβ３サブユニットについて特異的なマウスモノクローナル抗体を、Ｎｅｗｍａｎ等、Ｂｌｏｏｄ，１９８５，２２７の方法に従って、又は同様なプロセスいよって調製した。ホースラディッシュペルオキシダーゼへのラビットＦａｂ２アンチ−マウスＦｃ接合体（アンチ−マウスＦｃ　ＨＲＰ）をＰｅｌ　Ｆｒｅｅｚｅ（Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．７１５　３０５−１）から得た。
【０１２０】
ＥＬＩＳＡテスト
キストリンのヒトビトロネクチンレセプタへの結合を抑制する物質の能力を、ＥＬＩＳＡテストを使用して求めることができる。この目的に、Ｎｕｎｃ９６穴マイクロタイタープレートに、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５（１９９３）３１２に記載されている通りのＤｅｎｎｉｓ等の方法に従ってキストリンの溶液（０．００２ｍｇ／ｍｌ）を塗布した。次いで、プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で２回洗浄し、緩衝溶液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（１ｍＭ）、ｐＨ７）中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．５％、ＲＩＡグレード又はそれよりも良好）でインキュベートする（６０分）ことによってブロックした。既知の抑制剤及びテスト物質の溶液を、アセイ緩衝液（ＢＳＡ（０．５％、ＲＩＡグレード又はそれよりも良好）；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（１ｍＭ）、ｐＨ７）中２×１０−１２〜２×１０−６モル／ｌの濃度で調製した。ブロックされたプレートを空にし、各々の場合において、既知の抑制剤か又はテスト物質のいずれかを規定した濃度（２×１０−１２〜２×１０−６モル／ｌ）で含有するこの溶液０．０２５ｍｌを各々の穴に加えた。アセイ緩衝液中のビトロネクチンレセプタの溶液（０．０３ｍｇ／ｍｌ）０．０２５ｍｌをピペットで取ってプレートの各々の穴の中に入れ、プレートを振盪機上で室温で６０〜１８０分間インキュベートした。一方、ビトロネクチンレセプタのβ３サブユニットについて特異的なマウスモノクローナル抗体の溶液（６ｍｌ／プレート）を、アセイ緩衝液（０．００１５ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。アンチ−マウスＦｃ　ＨＲＰ抗体接合体である第二のラビット抗体（原液０．０００１ｍｌ／マウスモノクローナルアンチ−β３抗体溶液６ｍｌ）をこの溶液に加え、マウスアンチ−β３抗体とラビットアンチ−マウスＦｃ　ＨＲＰ抗体接合体とのこの混合物を、レセプタ−抑制剤インキュベーションの時間の間インキュベートした。テストプレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄し、各々の場合において、抗体混合物０．０５ｍｌ／穴をピペットで取ってプレートの各々の穴の中に入れ、６０〜１８０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、次いでｏ−フェニレンジアミン０．６７ｍｇ／ｍｌ及びＨ２Ｏ２０．０１２％を含有するＰＢＳ溶液０．０５ｍｌ／穴で発現させた。この代わりに、ｏ−フェニレンジアミンを、Ｎａ３ＰＯ４及びくえん酸を含有する緩衝液（ｐＨ５）に採用することができる。１Ｎ　Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｇ／ｍｌ）を使用して発色を停止させた。各々の穴についての吸収を４９２〜４０５ｎｍで測定し、データを標準方法によって評価する。
【０１２１】
下記のテスト結果（抑制濃度ＩＣ５０）が得られた。
【０１２２】
【表１】
2004505084.tif 000019
【国際公開パンフレット】
2004505084.tif 000028
2004505084.tif 000029
2004505084.tif 000030
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【国際調査報告】
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