(57)【要約】式（ＸＩＩ）の化合物を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、ハロラクトンをアミンと反応させてカルボキサミドを形成し、必要ならばヒドロキシ保護基の導入ののちハロゲンをアジドで置換し、得られたアジドをラクトンに転換し、ラクトンをアミド化したのち、アジドをアミン基に転換して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得る。
2004504373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式ＩＩ
【化１】
2004504373.tif 000045
の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＩＩＩ
【化２】
2004504373.tif 000046
の化合物を形成する工程と、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Ｉの化合物を単離する工程と
を含む、式Ｉ
【化３】
2004504373.tif 000047
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩を調製する方法であって、
ｃ）式ＩＶ
【化４】
2004504373.tif 000048
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物をアミンと反応させて式Ｖ
【化５】
2004504373.tif 000049
（式中、Ｒ６は、アミノ基である）
のカルボキサミドを形成し、
ｄ１）式Ｖの化合物をアジド化して式ＶＩ
【化６】
2004504373.tif 000050
の化合物を形成するか、又は
ｄ２）式Ｖの化合物のヒドロキシル基を保護し、得られた式ＶＩＩ
【化７】
2004504373.tif 000051
（式中、Ｓは、保護基である）
の化合物をアジド化して式ＶＩＩＩ
【化８】
2004504373.tif 000052
の化合物を形成し、
ｅ）式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物を酸の存在下でラクトン化して式ＩＩの化合物を形成することにより式ＩＩの化合物を調製することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が、必要ならばＮでモノ置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されているＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が１−メトキシ−プロパ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４がいずれもイソプロピルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が３−メトキシ−プロパ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ３）２〕−ＣＨ２−である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式ＩＸ
【化９】
2004504373.tif 000053
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、アミノ基であり、Ｒ９は、保護基又は水素である）
の化合物。
【請求項９】
式ＩＸａ
【化１０】
2004504373.tif 000054
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、アミノ基であり、Ｒ９は、保護基又は水素である）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリールオクタノイルアミド及びその生理学的に許容しうる塩の調製のための立体特異的方法ならびに多段法における中間体として使用される新規な化合物に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３には、レニン阻害性を示し、薬学的調製物中で抗高血圧剤として使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。記載された製造手順は、工程数及び収率に関して不満足であり、工業的プロセスには適さない。また、これらの方法の欠点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの全収率が低すぎることである。
【０００３】
驚くことに今、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸アミドの二重結合を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、カルボキサミドの形成中にラクトン環をアミンで開裂させたのち、必要ならばヒドロキシ基の保護ののちヒドロキシ基をアジドで置換し、得られた化合物をラクトン化し、ラクトンをアミド化したのち、アジド基をアミン基に転換するならば、これらのアルカンカルボキサミドを高収率かつ高純度で調製することができ、選択的に純粋なジアステレオマーが得られるということがわかった。
【０００４】
本発明の第一の目的は、式Ｉ
【０００５】
【化１１】
2004504373.tif 000003
【０００６】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩を調製するための、
ａ）式ＩＩ
【０００７】
【化１２】
2004504373.tif 000004
【０００８】
の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＩＩＩ
【０００９】
【化１３】
2004504373.tif 000005
【００１０】
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＩＩの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Ｉの化合物を単離することを含む方法であって、
ｃ）式ＩＶ
【００１１】
【化１４】
2004504373.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物をアミンと反応させて式Ｖ
【００１３】
【化１５】
2004504373.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ６は、アミノ基である）
のカルボキサミドを形成し、
ｄ１）式Ｖの化合物をアジド化して式ＶＩ
【００１５】
【化１６】
2004504373.tif 000008
【００１６】
の化合物を形成するか、又は
ｄ２）式Ｖの化合物のヒドロキシル基を保護し、得られる式ＶＩＩ
【００１７】
【化１７】
2004504373.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｓは、保護基である）
の化合物をアジド化して式ＶＩＩＩ
【００１９】
【化１８】
2004504373.tif 000010
【００２０】
の化合物を形成し、
ｅ）式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物を酸の存在でラクトン化して式ＩＩの化合物を形成することによる式ＩＩの化合物の調製を含む方法である。
【００２１】
アルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２２】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特にＣ原子１又は２個を含むことができる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２３】
アルコキシとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソプロピルオキシ、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００２４】
アルコキシアルキルとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロパ−３−イル、１−メトキシブタ−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロパ−３−イル、１−エトキシブタ−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエタ−２−イル及び１−ブチルオキシエタ−２−イルである。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシとして、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエタ−２−イルオキシ、１−メトキシプロパ−３−イルオキシ、１−メトキシブタ−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエタ−２−イルオキシ、１−エトキシプロパ−３−イルオキシ、１−エトキシブタ−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエタ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエタ−２−イルオキシである。
【００２６】
好ましい実施態様では、Ｒ１は、メトキシ−又はエトキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２は、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。特に好ましいものは、Ｒ１が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシである式Ｉの化合物である。
【００２７】
アルキルとして、Ｒ３及びＲ４は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。好ましい実施態様では、式Ｉの化合物におけるＲ３及びＲ４はいずれもイソプロピルである。
【００２８】
アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。アルキルの例は、本明細書で先に挙げたものである。メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含むことができる。いくつかの例は、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシブタ−１−イル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルである。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メトキシエタ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イル、２−、３−もしくは４−メトキシブタ−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、２−エトキシプロパ−１−イル、３−エトキシプロパ−１−イル及び２−、３−もしくは４−エトキシブタ−１−イルである。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイルオキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル及びブチロイルオキシエチルである。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含むことができる。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロパ−１−イル及び２−、３−もしくは４−アミノブタ−１−イルである。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキルアミノ基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メチルアミノエタ−１−イル、２−ジメチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イル、４−メチルアミノブタ−１−イル及び４−ジメチルアミノブタ−１−イルである。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミド−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、２−ホルムアミドエタ−１−イル、２−アセトアミドエタ−１−イル、３−プロピオニルアミドエタ−１−イル及び４−ブチロイルアミドエタ−１−イルである。
【００３５】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルである。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエタ−１−イル、３−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、４−メトキシカルボニルブタ−１−イル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエタ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロパ−１−イル及び４−エトキシカルボニルブタ−１−イルである。
【００３７】
Ｎ２Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエタ−１−イル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエタ−１−イル、２−もしくは３−カルバミドプロパ−１−イル、２−、３−もしくは４−カルバミドブタ−１−イル、３−カルバミド−２−メチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−３−メチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロパ−１−イル、２−、３−、４−もしくは５−カルバミドペンタ−１−イル、４−カルバミド−３，３−もしくは−２，２−ジメチルブタ−１−イルである。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、Ｒ５は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、ＮＨ−アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。例は、Ｎ原子が１又は２個のメチル、エチル、プロピル又はブチルで置換されている、本明細書で先に定義したカルバミドアルキル基である。
【００３９】
好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されているＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるサブグループである。
【００４０】
さらに好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ１がメトキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるサブグループである。
【００４１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が３−メトキシ−プロパ−３−イルオキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３及びＲ４が１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ５がＨ２ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ３）２〕−ＣＨ２−である化合物である。
【００４２】
アミノ基として、Ｒ６は、−ＮＨ２、第一級及び好ましくは第二級アミノであってもよく、アミノ基は、Ｃ原子１〜２０個、好ましくは２〜１２個を含む。アミノ基は、好ましくは、式−Ｎ（Ｒ７）２に対応する（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであるか、両方のＲ７がいっしょになってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである）。Ｒ７の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルである。
【００４３】
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物における保護基Ｓは、好ましくは、Ｃ原子１〜１２個、好ましくは１〜８個を含むことができるアシル基である。いくつかの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチロイルである。アセチルが特に好ましい。
【００４４】
個々の工程は、溶媒の存在で実施することができる。適当な溶媒は、水及び有機溶媒、特に、少なくとも二つの溶媒の混合物として使用することもできる極性有機溶媒である。溶媒の例は、炭化水素（石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル又はジエチルエーテル）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ，Ｎ−置換カルボキサミド及びラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソプロパノール、ｎ−、イソもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルもしくはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル）、第三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン）ならびに有機酸（酢酸、ギ酸）である。
【００４５】
工程ａ）
式ＩＩの化合物を化合物Ｒ５ＮＨ２と反応させてラクトン環を開裂させることによって式ＩＩＩの化合物を形成する反応は、好都合には、活性化された炭酸エステル又はカルボキサミドを形成することができるアルコール又はアミンの存在下で実施される。このような化合物は周知である。これらは、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド及びイミドならびにカルボキシミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）であることができる。有機溶媒が溶媒として使用され、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば、約４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。
【００４６】
工程ｂ）
式ＩＩＩの化合物におけるアジド基のアミン基への還元は、そのもの公知の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．　８８　（１９８８），　ｐａｇｅｓ　２９８　ｔｏ　３１７を参照）で、たとえば、金属水素化物を使用して実施するか、より好都合には、均質触媒（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）もしくは不均質触媒、たとえばラネーニッケル又は貴金属触媒、たとえば白金もしくはパラジウム（必要ならば支持体、たとえば炭に担持）の存在下で水素を使用する接触法を使用して実施する。水素化はまた、必要ならば相転移条件下で接触的に、たとえばギ酸アンモニウムを水素供与体として使用して実施することもできる。有機溶媒を使用することが有利である。反応温度は、たとえば約０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲であることができる。水素化は、常圧で実施することもできるし、たとえば１００バールまで、好ましくは５０バールまでの高圧で実施することもできる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、そのもの公知の方法で、一塩基性又は多塩基性の無機酸又は有機酸による処理により、付加塩に転換することができる。ヘミフマル酸塩が好ましい。
【００４８】
工程ｃ）
カルボキサミドを形成するためのハロラクトンとアミンとの反応は、有利には、有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン）中で実施する。反応温度は、たとえば約−３０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲であることができる。アミンは、好都合には塩、たとえばハロゲン化物として使用する。塩化ジメチルアンモニウムを使用することが好ましい。反応は、好ましくは、少なくとも等モル量のハロゲン化アルキルアルミニウム、たとえば塩化ジアルキルアルミニウム（塩化ジメチル又はジエチルアルミニウム）の存在下で実施する。加水分解処理ののち、カルボキサミドを抽出によって単離し、クロマトグラフィーによって精製することができる。ステレオ選択性は高く、収率は７０％以上にもなることができる。
【００４９】
工程ｄ１）
ハロゲンＸは、工程ｃ）で記載したようにして得られる式Ｖのカルボキサミド中のアジドで直接置換することができる。適当なアジ化剤は、たとえば、金属アジ化物、特にアルカリ土類金属アジ化物及びアルカリ金属アジ化物ならびにアジ化シリルである。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウムである。反応は、有機溶媒、たとえばＮ−アルキル化ラクタム、たとえばＮ−メチルピロリドン又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）中で実施することができる。反応温度は、たとえば約２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲であることができる。相転移触媒の使用を含むことが好都合であるかもしれない。より広い意味で、好ましくは少なくとも等モル量の塩基、特に第三級アミンの存在下で反応を実施することが有利である。これらの第三級アミンは、同時に溶媒としても働くことができる。アジ化物の調製及び合成使用は、たとえば、Ｅ．　Ｆ．　Ｖ．　Ｓｃｒｉｖｅｎにより、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．　８８　（１９８８），　ｐａｇｅｓ　２９８　ｔｏ　３１７に記載されている。ヒドロキシル基の非存在による二次反応の結果として、非最適化反応における収率はあまり高くなく、約３０％以上であることができる。
【００５０】
工程ｄ２）
したがって、式ＶＩの化合物においてアジ化に対してヒドロキシル基を好ましくはアシル基で保護することが非常に有利であることがわかった。このためには、式Ｖの化合物をアシル化剤、たとえばカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸又はカルボン酸ハロゲン化物、たとえば塩化アセチルと反応させる。反応は、溶媒を用いて実施することもできるし、溶媒を用いずに実施することもできる。反応温度は、−２０〜８０℃であることができる。反応は、好都合には塩基、たとえば第三級アミンの存在下で実施する。第三級アミンの例は、トリアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン）、Ｎ−アルキル化環式アミン（Ｎ−アルキルピロリジン）、ジアルキルアミノピリジン（ジメチルアミノピリジン）及びピリジンである。加水分解処理ののち、保護されたカルボキサミドを抽出によって単離し、クロマトグラフィーによって精製することができる。収率は一般に９０％を超える。
【００５１】
そして、工程ｄ１）に記載したようにしてアジ化を実施することができる。収率は、工程ｄ１）に記載した直接アジ化を用いる場合よりも実質的に高く、非最適化工程ｄ２）で７５％を超える。
【００５２】
工程ｅ）
式ＩＩの化合物を形成するための式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物のラクトン化は、好都合には、−２０〜１００℃の温度で、溶媒、たとえばアルコール（メタノール、エタノール又はプロパノール）又は炭化水素（ベンゼン、トルエン又はキシレン）の存在下で実施する。無機酸及び有利には有機酸、特に鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸又は硫酸、スルホン酸及びカルボン酸を使用する。式ＩＩのアジドラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００５３】
本発明の方法を使用して調製されるいくつかの中間体は新規であり、本発明のさらなる目的を表す。
【００５４】
したがって、本発明のさらなる目的は、式ＩＸ
【００５５】
【化１９】
2004504373.tif 000011
【００５６】
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、アミノ基であり、Ｒ８は、保護基又は水素である）
の化合物である。
【００５７】
本発明のさらなる目的は、式ＩＸａ
【００５８】
【化２０】
2004504373.tif 000012
【００５９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、アミノ基であり、Ｒ８は、保護基又は水素である）
の化合物である。
【００６０】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物中の残基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００６１】
式ＩＶの化合物は、第一工程で、式Ｘ
【００６２】
【化２１】
2004504373.tif 000013
【００６３】
の化合物を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下で、式ＩＸ
【００６４】
【化２２】
2004504373.tif 000014
【００６５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、好ましい例を含め、本明細書で先に定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり（Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ、特にＣｌである）、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、Ｒ９とＲ１０とがいっしょになって、必要ならばＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
の化合物と反応させて式ＸＩＩ
【００６６】
【化２３】
2004504373.tif 000015
【００６７】
（式中、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、Ｒ９とＲ１０とがいっしょになって、必要ならばＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
の化合物を形成することによって得ることができる。
【００６８】
アルキルとして、式ＸＩＩにおけるＲ９及びＲ１０は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。アルコキシとしてのＲ１０は、好ましくは直鎖状であることができ、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、たとえばメトキシ又はエトキシである。Ｒ９とＲ１０とがいっしょになって好ましくはテトラメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６９】
溶媒としてのエーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、触媒量の可溶性金属錯体、たとえば鉄錯体、たとえば鉄アセトニルアセテートの存在で、金属錯体を安定化させる等モル量を超える溶媒、たとえばｎ−メチルピロリドンの存在下におけるグリニャール試薬とハロゲン化アルケニルとのカップリングが、Ｇ．　ＣａｈｉｅｚらによってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９９８），　ｐｐ．　１１９９−１２００に記載されている。反応温度は、たとえば−５０〜８０℃、好ましくは−２０〜５０℃であることができる。触媒量は、たとえば、式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜２０重量％であることができる。はじめに式ＶＩの化合物をグリニャール化合物に転換し（たとえばマグネシウムで）、次に、式ＶＩＩの化合物、金属錯体及びｎ−メチルピロリドンの溶液を加えるように又はその逆のように反応を実施することが好都合である。
【００７０】
金属錯体を安定化させる溶媒、たとえばｎ−メチルピロリドンの触媒量のみを使用するとき、有利であることがわかった。触媒量は、たとえば、式ＸＩ又はＸＩＩの化合物に対して１〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％であることができる。
【００７１】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式Ｘの化合物は、公知であるか、類似した方法によって調製することができる。たとえば、Ｒ１Ｒ２フェニルアルデヒドをＲ３ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて２−Ｒ３−３−（Ｒ１Ｒ２フェニル）アクリル酸エステルを形成したのち、これらを水素化して対応するプロピオン酸エステルを形成し、エステル基を鹸化し、カルボン酸をアルコールに還元し、最後にヒドロキシル基をハロゲンで置換することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。詳細は例に記載されている。式ＶＩの化合物の可能な不斉合成がＥＰ−Ａ−０６７８５０３に記載されている。
【００７２】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式ＸＩの化合物は、式Ｒ４ＣＨ２ＣＯＯＲの金属化炭酸エステル（たとえばリチウムイソ吉草酸エステル）をトランス−１，３−ハロゲンプロペンと反応させたのち、得られたカルボン酸をハロゲン化して酸ハロゲン化物を形成し、第二級アミンと反応させることによって調製することができる。金属化炭酸エステルとトランス−１，３−ハロゲンプロペンとのカップリングは、Ｄ．　Ａ．　ＥｖａｎｓによってＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｖｏｌ．　３，　１９８４　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．），　ｐａｇｅｓ　２−１１０に記載された方法にしたがって不斉的に実施することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばシンコニジンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。
【００７３】
第二の工程で、式ＸＩＩの化合物を、水及び必要ならば酸の存在下でハロゲン化剤と反応させて式ＩＶの化合物を形成する。
【００７４】
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素の臭素及びヨウ素、特にＮ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応を有機溶媒中で実施することが有利である。反応温度は、たとえば約−７０℃〜周囲温度、好ましくは−３０℃〜１０℃であることができる。カルボキサミドは、有利には、無機酸又は有機酸、少なくとも等モル量の水の存在下でラクトン化し、水相溶性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサンの存在で反応させる。適当な酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ハロゲン化水素、酸性イオン交換樹脂及び固体担体に固定化された酸である。一般に、水を少なくとも等モル量で使用する。
【００７５】
式ＩＶのラクトンの選択により、そのもの複雑な化合物である式Ｉの化合物を収れん的で簡単な方法で調製することができ、これは、このエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的な合成で特に当てはまる。全工程ａ）〜ｅ）からの全収率は４０％以上に達することができ、それが工業的応用を可能にする。
【００７６】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
Ａ）式Ｘの化合物の調製
【００７７】
【化２４】
2004504373.tif 000016
【００７８】
例Ａ１：
２Ｒ−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルブタン−１−オール〔ＥＰ０６７８５０３〕１７４ｇ及び四塩化炭素１．３リットルの攪拌溶液を１０℃に冷却した。トリオクチルホスフィン３９３ｍｌを滴下したのち、反応溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を蒸発によって完全に濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×）と水（１×）との間で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：９）によって精製し、結晶化（−５０℃のヘキサン）ののち、標記化合物Ａ５を白色固体として得た（１５２．３ｇ、８２％）。融点５１〜５２℃
【００７９】
【表１】
2004504373.tif 000017
【００８０】
Ｂ）式ＸＩの化合物の調製
【００８１】
【化２５】
2004504373.tif 000018
【００８２】
例Ｂ１：
ジイソプロピルアミン２４．９ｍｌ及びテトラヒドロフラン２４０ｍｌの攪拌溶液を−１５℃に冷却し、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中）１００ｍｌを１０分間かけて加えた。溶液を−１５℃で３０分間攪拌したのち、３０分かけて、テトラヒドロフラン８０ｍｌ中イソ吉草酸エチル２４．１ｍｌの溶液を滴下した。この混合物を−１５℃でさらに５分間攪拌したのち、トランス−１，３−ジクロロプロペン１９．５ｇ及びヨウ化ナトリウム２．４ｇを続けて加えた。反応混合物を周囲温度でさらに１６時間攪拌したのち、１０％塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、有機相を水（１×）、０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１×）及びブライン（１×）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。蒸留により、標記化合物Ｂ１を無色の油状物として得た（２４．８ｇ、７６％）。
【００８３】
【表２】
2004504373.tif 000019
【００８４】
例Ｂ２：
Ｂ１　１５０．２ｇ、エタノール５００ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌの溶液を還流させながら１８時間攪拌した。エタノールを反応混合物から蒸発させ、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール２０：１）により、残渣から標記化合物Ｂ２をわずかにオレンジ色の油状物として得た（８３．７ｇ、６５％）。
【００８５】
【表３】
2004504373.tif 000020
【００８６】
例Ｂ３：化合物Ｂ２のラセミ化合物分割
Ｂ２　５．０ｇ、シンコニジン５．０ｇ及びトリエチルアミン１．９８ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに移し、還流させながら１５分間攪拌した。油浴を除き、Ｂ３の塩との明澄な溶液にシンコニジンを接種した。攪拌を周囲温度で１時間継続したのち、氷冷しながらさらに１時間継続した。沈殿物をろ別し、氷冷アセトン２５ｍｌで二回洗浄したのち、真空中５０℃で一定の重量に達するまで乾燥させた。Ｂ３の濃縮塩６．１６ｇ（４６．３％）をシンコニジンを用いて得た。融点１４９℃。アセトンから二回再結晶したのち、Ｂ３の濃縮塩４．２０ｇ（３１．６％）をシンコニジンを用いて得た。融点１５５℃。このようにして得られた塩をジエチルエーテル２５０ｍｌと１Ｎ　ＨＣｌ　５０ｍｌとに分配した。水相を分別し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中の蒸発によって濃縮した。濃縮化合物Ｂ３　１．５８ｇ（３１．６％）を無色の油状物として得た。
【００８７】
例Ｂ４：Ｂ３の不斉合成
ａ）テトラヒドロフラン０．５８リットル中４Ｓ−ベンジル−３−（３−メチル−ブチリル）オキサゾリジン−２−オン２９０ｇの溶液を−７８℃に冷却し、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド１．１４リットル（テトラヒドロフラン中）を６５分かけて滴下した。混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌したのち、テトラヒドロフラン中トランス−１−クロロ−３−ヨードプロペンの調合溶液を加えた。温度を０℃まで上昇させ、攪拌をさらに２０時間継続した。１０％塩化アンモニウム溶液５００ｍｌを反応混合物に加えたのち、それをジエチルエーテルで抽出した（２×１リットル）。有機相を水洗し（１×１リットル）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン５：１）により、残渣から標記化合物Ｂ５をわずかにオレンジ色の油状物として得た（５８２ｇ、７８％）。
【００８８】
【表４】
2004504373.tif 000021
【００８９】
化合物Ａ３のラセミ化合物分割
ヨウ化ナトリウム２６６．１ｇを、テトラヒドロフラン０．５８リットル中トランス−１，３−ジクロロプロペン１８４．７ｇの溶液に加え、この混合物を、光を排除しながら周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を明澄になるまでろ過し、ろ液を未処理状態で使用した。
【００９０】
ｂ）Ｂ４　１５５ｇ、テトラヒドロフラン１．３リットル及び水０．４４リットルを０℃で攪拌した溶液に３０％過酸化水素溶液３１５ｍｌを１５分かけて滴下した。水酸化リチウム２２．１ｇを反応混合物に加えたのち、冷却槽を除き、攪拌を０〜２０℃で５時間継続した。反応混合物を再び０℃に冷却し、水１．４リットル中、亜硫酸ナトリウム３５０ｇの溶液を３０分かけて滴下した。炭酸水素ナトリウムの添加によってｐＨを９．８に調節した。反応混合物を明澄になるまでろ過し、ろ液からテトラヒドロフランを蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄した（３×３リットル）。水性塩酸で水相のｐＨを３．０に調節したのち、ジクロロメタンで抽出した（３×２リットル）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。蒸留により、残渣から標記化合物Ｂ３を無色の油状物として得た（１４２ｇ、８７％）。
【００９１】
【表５】
2004504373.tif 000022
【００９２】
例Ｂ４：
塩化オキサリル４．４２ｍｌを周囲温度でトルエン２５ｍｌ中Ｂ３　４．５４ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５２ｍｌを１分かけて加えた。反応混合物を環流まで加熱し、１時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留した。標記化合物Ｂ４を無色の油状物として得た（４．４３ｇ、８８％）。
【００９３】
【表６】
2004504373.tif 000023
【００９４】
例Ｂ５：
ジメチルアミン１．５３ｇ、ピリジン３．６６ｍｌ及びジクロロメタン２５ｍｌの溶液を０℃に冷却したのち、ジクロロメタン２５ｍｌ中Ｂ５　４．４２ｇを０〜−１０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに２時間攪拌したのち、Ｒｏｔａｖａｐｏｒでの蒸発によって濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×）と２Ｎ塩酸（３×）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１×）と飽和食塩水溶液とに分配した。、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物Ｂ６を無色の油状物として得た（４．１３ｇ、８９％）。〔α〕２５Ｄ−７、３（ｃ１、クロロホルム）
【００９５】
【表７】
2004504373.tif 000024
【００９６】
【化２６】
2004504373.tif 000025
【００９７】
例Ｂ６：
マグネシウム粉末１０．７ｇとテトラヒドロフラン１２０ｍｌとの混合物を６０℃に加熱したのち、１，２−ジブロモエタン０．７４ｍｌを２分かけて加えた（目に見える発熱反応）。Ａ１　３４．６ｇ、１，２−ジブロモエタン４．０ｍｌ及びテトラヒドロフラン３２０ｍｌの溶液を６２〜６４℃で１５分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、−５〜０℃で、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中Ｂ６　２０．４ｇ、Ｎ−メチルピロリドン０．２４０ｍｌ、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート０．８８ｇの溶液に１０分かけて滴下した。反応混合物を０〜１０℃でさらに１５分間攪拌したのち、２Ｎ塩酸３２０ｍｌを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×５００ｍｌ）、有機相を水（１×４００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×４００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）により、残渣から標記化合物Ｂ７をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（３６．２ｇ、８１％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．０９（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【００９８】
【表８】
2004504373.tif 000026
【００９９】
Ｃ）式ＩＶの化合物の調製
例Ｃ１：
【０１００】
【化２７】
2004504373.tif 000027
【０１０１】
の調製
水３．８５ｍｌをＢ７　３４．２ｇ及びテトラヒドロフラン３８５ｍｌの溶液に加え、この混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。次に、４２．５％ｏ−リン酸１．０３ｍｌを１０回、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．５ｇを１０回、３分ごとに交互に加えた。反応混合物を０℃でさらに９０分間攪拌したのち、１０分かけて、０℃に冷却した亜硫酸水素ナトリウム溶液に６００ｍｌに投入した。この混合物を０℃でさらに１５分間攪拌したのち、ジエチルエーテルで抽出した（１×１リットル及び２×０．５リットル）。有機相を１Ｎ塩酸（１×０．６リットル）、水（１×０．６リットル）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×０．６リットル）及びブライン（１×０．６リットル）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。結晶化（ジイソプロピルエーテル−ヘキサン１：２、−２５℃）により、標記化合物Ｃ１を白色の晶出物として得た（２７．５ｇ、７２％）。融点４８〜４９℃。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．０９（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）。〔α〕２５Ｄ＝４４．２（ｃ１、クロロホルム）
【０１０２】
【表９】
2004504373.tif 000028
【０１０３】
Ｄ）式Ｖの化合物の調製
【０１０４】
【化２８】
2004504373.tif 000029
【０１０５】
例Ｄ１：
塩酸ジメチルアミン６．５２ｇ及びジクロロメタン４００ｍｌの混合物を−４℃に冷却し、塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）４４．８ｍｌを１０分かけて加えた。温度を２０℃まで上昇させ、ジクロロメタン８０ｍｌ中Ｃ１　２０ｇの溶液を加え、この混合物を３５℃でさらに１８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却したのち、０．５Ｎ冷温塩酸８００ｍｌに滴下しながら攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、得られた有機相を水（５００ｍｌ）及び（濃縮水性食塩溶液（ブライン、２００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（１９．０ｇ、６８％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１６（酢酸エチル／ヘキサン１：１）
【０１０６】
【表１０】
2004504373.tif 000030
【０１０７】
Ｅ）式ＶＩＩの化合物の調製
【０１０８】
【化２９】
2004504373.tif 000031
【０１０９】
例Ｅ１：
ジクロロメタン１００ｍｌ中Ｄ１　８．３０ｇの溶液をピリジン１．５４ｍｌと混合し、０℃に冷却した。次に、酢酸無水物１．７３ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン０．１８６ｇを続けて加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水３００ｍｌに注加し、ジエチルエーテルで抽出した（２×３００ｍｌ）。有機相を水（３００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｅ１を無色の油状物として得た（７．６７ｇ、９２％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．２７（酢酸エチル／ヘキサン１：１）
【０１１０】
【表１１】
2004504373.tif 000032
【０１１１】
Ｆ）式ＶＩの化合物の調製
【０１１２】
【化３０】
2004504373.tif 000033
【０１１３】
例Ｆ１：
Ｄ１　０．１０ｇ、アジ化ナトリウム０．０２４ｇ及びＤＭＰＵ１ｍｌの混合物を３０℃で９６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水３０ｍｌを加え、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を水（２×３０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｆ１を無色の油状物として得た（２７ｍｇ、２９％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１４（酢酸エチル／ヘキサン１：１）
【０１１４】
【表１２】
2004504373.tif 000034
【０１１５】
Ｇ）式ＶＩＩＩの化合物の調製
【０１１６】
【化３１】
2004504373.tif 000035
【０１１７】
例Ｇ１：
Ｅ１　１．１７ｇ、アジ化リチウム０．３９２ｇ及びＤＭＰＵ１１．７ｍｌの混合物を６０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×８０ｍｌ）を使用して抽出を実施したのち、有機相を水（３×１００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン３：１）により、残渣から標記化合物Ｇ１を無色の油状物として得た（０．８３ｇ、７６％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．０６（ジエチルエーテル／ヘキサン３：１）
【０１１８】
【表１３】
2004504373.tif 000036
【０１１９】
Ｈ）式ＩＩの化合物の調製
【０１２０】
【化３２】
2004504373.tif 000037
【０１２１】
例Ｈ１：
Ｆ１　７０ｍｇ、トルエン２ｍｌ及び酢酸エチル０．１６ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。乾燥した残渣は、粗標記化合物Ｈ１に相当した（定量）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．４１（酢酸エチル／ヘキサン１：１）
【０１２２】
【表１４】
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【０１２３】
【化３３】
2004504373.tif 000039
【０１２４】
例Ｈ２：
Ｇ１　５５ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物３８ｍｇ及びメチルアルコール１ｍｌの混合物を還流させながら１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。乾燥した残渣は、粗標記化合物Ｈ１に相当した（０．０４３ｇ、９３％）。ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．４１（酢酸エチル／ヘキサン１：１）
【０１２５】
【表１５】
2004504373.tif 000040
【０１２６】
Ｊ）式ＩＩＩの化合物の調製
例Ｊ１：
【０１２７】
【化３４】
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【０１２８】
の調製
トリエチルアミン５９．１ｍｌ中Ｈ１　５９．１ｇ、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド４１．８２ｇ、２−ヒドロキシピリジン２．２８ｇの混合物を９０℃で１６時間攪拌した。次に、トリエチルアミン３３ｍｌを０．５時間かけて留去し、残渣を９０℃でさらに８．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和溶液（１×５００ｍｌ）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（７８．４ｇ、定量）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）：ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）、クロマトグラフィー処理した試料：ＴＬＣ　Ｒｔ＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）
【０１２９】
【表１６】
2004504373.tif 000042
【０１３０】
Ｋ）式Ｉの化合物を形成するためのアジド基の水素化
例Ｋ１：
【０１３１】
【化３５】
2004504373.tif 000043
【０１３２】
の調製
Ｆ１（粗製）７８．４ｇ（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７００ｍｌ中、Ｐｄ／Ｃ５％３．９２ｇ及びエタノールアミン７．２ｍｌの存在下で、周囲温度及び３．０バールで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、触媒をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで洗浄した。ろ液を２Ｎ　ＮａＯＨ４００ｍｌ及びブライン４００ｍｌで続けて洗浄した。次に、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残渣をフマル酸７．３１ｇと混合し、エタノール２００ｍｌに溶解し、明澄になるまでろ過した。ろ液を蒸発によって総重量１０４ｇまで濃縮し、３５℃のアセトニトリル１．７リットルに溶解した。得られた溶液に標記化合物（ヘミフマル酸塩）１０ｍｇを接種し、周囲温度で１７時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間後、吸引によってろ別した。残渣をアセトニトリルで洗浄したのち（３×２００ｍｌ）、真空中３５℃で乾燥させた。標記化合物Ｋ１（ヘミフマル酸塩）を白色結晶として得た（５９．５ｇ、Ｊ１に対して８１％）。
【０１３３】
【表１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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