(57)【要約】プールヒト免疫グロブリン及び場合によっては制酸剤を若年性関節リウマチの患者に経口投与してその患者の関節リウマチの症状を処置することができる。プールヒト免疫グロブリンを場合によっては制酸剤と組み合わせて経口投与することにより若年性関節リウマチの患者における疾患の活性レベルに著明な臨床改善をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の若年性関節リウマチを処置する方法であって、該患者の関節リウマチの臨床上観察可能な改善を提供するのに十分な量のプールヒト免疫グロブリンを含んでなる免疫グロブリン組成物を該患者に経口投与することからなる方法。
【請求項２】
さらに制酸剤を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該免疫グロブリン組成物がプールヒトポリクローナルＩｇＧ抗体を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該免疫グロブリン組成物がサンドグロブリン（登録商標）、ガンマガード（登録商標）またはガミムネ（登録商標）からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該制酸剤が水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、シメチジンまたはラニチジンからなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該患者に投与される免疫グロブリン組成物の量が１日あたり１００ｍｇから１０ｇである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該患者に投与される免疫グロブリン組成物の量が１日あたり約３００ｍｇである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該患者に投与される制酸剤の量が１日あたり２００ｍｇから８００ｍｇである請求項２に記載の方法。
【請求項９】
該患者に投与される制酸剤の量が１日あたり約４００ｍｇである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該免疫グロブリン組成物が単位投与形態で投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該制酸剤が単位投与形態で投与される請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
該免疫グロブリン組成物が粉末形態である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該免疫グロブリン組成物が医薬適合性の担体中に分散されている請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該免疫グロブリン組成物及び該制酸剤が該患者に同時に投与される請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
該制酸剤の投与の後、治療上有効な時間に該免疫グロブリン組成物を投与する請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
プールヒト免疫グロブリン、制酸剤及び医薬適合性の担体を含んでなる医薬用組成物。
【請求項１７】
該プールヒト免疫グロブリンがサンドグロブリン（登録商標）である請求項１に記載の医薬用組成物。
【請求項１８】
該制酸剤がシメチジンである請求項１６に記載の医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は若年性関節リウマチの処置に関する。より具体的には、本発明はプール（ｐｏｏｌｅｄ）ヒト免疫グロブリンを場合によっては制酸剤と組み合わせて含んでなる医薬用組成物を経口投与することによる若年性関節リウマチの処置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）は１７歳以下の１０００人に１人の子供を襲い、糖尿病、嚢胞性繊維症及び多くのその他の慢性症状よりも一般的である。Ｅｍｅｒｙ、Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｍｅｄ．９（１）：４５−４８（１９９８）。ＪＲＡは５から１５歳の年齢で最も一般的である。ＪＲＡは特定の骨及び可動性関節（滑膜）の間の空間を区画する結合組織膜の慢性炎症により特徴づけられる。
【０００３】
ＪＲＡの臨床的な兆候にはスパイク様高熱（ｈｉｇｈ ｓｐｉｋｉｎｇ）、日常的な発熱、発疹、関節炎、脾腫及び体重減少などがある。ＪＲＡは男性及び女性に同等の頻度で発生する。
【０００４】
若年性関節リウマチの免疫学的関連性、臨床過程、及び機能上の結果は成人発症の関節リウマチとは全く異なっている。「小児リウマチ性疾患」、Ｐｒｉｍｅｒ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１１編（１９９７）（出展明示により本明細書の一部とする）。
【０００５】
若年性関節リウマチは子供に最も一般的であり、少なくとも５つの異なる疾患の形態を含む。若年性関節リウマチの１つの形態であるＲｆ陽性多関節性（すなわち、４個以上の関節が関与する）若年性関節リウマチは成人の関節リウマチに対していくつかの類似点を有する。しかしながら、若年性関節リウマチの全ケースの約４０％のみが多関節性であり、これらのうちの約５から１０％のみがリウマトイド因子（Ｒｆ）陽性である。従って、若年性関節リウマチの患者の２から４％のみがＲｆ陽性多関節性若年性関節リウマチを患う。ＪＲＡの別の形態はＲｆ陰性多関節性若年性関節リウマチである。ＪＲＡの第３の形態は抗核抗体陽性である。ＪＲＡの第４の形態はＨＬＡ　Ｂ２７陽性であり、第５の形態は全身性ＪＲＡである。ＪＲＡの発症は緩徐または非常に急速であり得る。急速な発症ＪＲＡをスティル病と称する。
【０００６】
スティル病（全身発症ＪＲＡとしても公知である）は主要な兆候として、関節炎に加えて発熱、発疹、白血球増加症、リンパ節症、胸膜心膜炎、咽頭炎及び肝脾肥大症が一般的である全身性の特徴を有する若年性関節リウマチの亜集団である。スティル病の典型的な徴候には極度な疲労、１０４°Ｆまで上昇し急速に正常レベルに戻る発熱の起伏、典型的にはかゆくない、わずかにサーモンピンクの皮膚の発疹などがある。リンパ腺の腫脹、脾臓及び肝臓の肥大、咽頭炎、関節痛及び多くの関節に関与する腫脹（多関節性関節炎）もまた一般的である。スティル病はＪＲＡの全ケースの１０から２０％を占める。米国では２５０００から５００００人の子供がスティル病を患い、成人では極めて稀である。
【０００７】
若年性関節炎の別の型には狼瘡、皮膚筋炎、血管炎及び強皮症及び脊椎関節症などがある。
【０００８】
若年性関節リウマチの有効な処置には一般的に薬物療法、運動、安静及び適切な関節保護治療の組み合わせが一般に用いられている。特定の患者の治療は疾患及び関与する関節の重篤度に依存する。アスピリンは痛みに、及び炎症を低減するために広く用いられている。中程度から進行したケースには、アスピリンに加えて、非ステロイド抗炎症剤、コルチコステロイド、金塩、抗マラリア剤及び全身性免疫抑制剤が広く用いられている。しかしながら、ステロイド及び免疫抑制剤の使用は、毒性並びに潜在的致死症状、例えば感染症及び悪性腫瘍に対する敏感性の双方に関して有意な危険性及び副作用を有する。従って、前記した処置に随伴される潜在的致死副作用を伴わない若年性関節リウマチを処置する方法が希求される。
【０００９】
若年性関節リウマチが一例である自己免疫疾患の処置のための１つの研究法は、疾患に関与する特定の（複数の）自己抗原に対する自己免疫疾患を患う患者の寛容化（ｔｏｌｅｒｉｚａｔｉｏｎ）である。Ｗｉｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５９：１３２１−１３２４（１９９３）（出展明示により本明細書の一部とする）では、多発性硬化症の患者に２つの多発性硬化症自己抗原を含有するウシミエリンタンパク質を経口投与した。Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２６１：１７２７−１７３０（１９９３）（出展明示により本明細書の一部とする）では、関節リウマチの患者に推定自己抗原であるコラーゲンを経口投与した。寛容化の１つの欠点は寛容を誘導すべき正確な自己抗原の同定である。寛容化の別の欠点は自己免疫疾患の発症を誘導する可能性である。（Ｂｌａｎａｓら、Ｉｎｔ　Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８（３）：２１７−２２８（１９９９）参照。）
現在用いられている不成功及び不都合な様相を鑑み、若年性自己免疫性関節リウマチを処置するための有効な方法及び組成物を開発する必要性が引き続き存在している。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、患者の関節リウマチ症状に臨床上観察可能な改善を提供するのに十分な量のプールヒト免疫グロブリンを経口投与することにより若年性関節リウマチの患者を処置するための方法及び組成物を指示する。本発明はまた制酸剤と組み合わせたプールヒト免疫グロブリンの経口投与をも企図する。本発明はプールヒト免疫グロブリンの若年性関節リウマチの患者への経口投与の結果、患者の関節リウマチの症状に著明な臨床上の改善が得られる驚くべき発見に基づいている。本発明はまた、若年性関節リウマチの患者を処置するために経口投与されたプールヒト免疫グロブリンに起因する毒性の影響はないという発見にも基づいている。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は若年性関節リウマチの患者を処置する方法に関する。これはプールヒト免疫グロブリンを場合によっては制酸剤と組み合わせて経口投与することにより達成される。プールヒト免疫グロブリンは、患者の関節リウマチ症状に随伴される徴候において臨床上観察可能な改善を提供するのに十分な量で提供される。免疫グロブリンはヒトの胃の酸性環境に導入されると不活性化され得る。かかる不活性化を緩和し、及び／または治療効果を増大させるために、本発明の方法及び組成物において用いられるプールヒト免疫グロブリンは、場合によって制酸剤と組み合わせて経口投与される。本発明はまたプールヒト免疫グロブリンを含んでなる医薬用組成物をも企図する。
【００１２】
特定のメカニズムに縛られることは望まないが、酸ブロッカーが消化管の酸性特性を中和し、それにより胃の消化から免疫グロブリンを遮蔽することができる。また別に、酸ブロッカー及び免疫グロブリンは、炎症メディエーターまたは免疫媒介炎症を抑制することにより関節炎の徴候を協働的に改善することができる。
【００１３】
本発明の好ましい態様はプールヒト免疫グロブリン及び医薬適合性の担体を含んでなる医薬用組成物を提供する。本発明の別の好ましい態様はプールヒト免疫グロブリン、制酸剤及び医薬適合性の担体を含んでなる医薬用組成物を提供する。さらに別の好ましい実施形態では、組成物はサンドグロブリン（登録商標）、シメチジン及び医薬適合性の担体を含んでなる。
【００１４】
本明細書で用いる「医薬適合性の担体」にはいずれかの及び全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれる。医薬的に活性な物質のためのかかる媒質及び作用物質の使用は技術分野で公知である。いずれかの慣用される媒質または作用物質が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
【００１５】
本明細書で用いる「プールヒト免疫グロブリン」とは数千人のヒトドナーの血漿から得られたポリクローナル抗体を含有する免疫グロブリン組成物を意味する。ポリクローナル抗体はＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ等、またはそのフラグメントなどを含む。好ましいポリクローナル抗体はＩｇＧである。好ましい免疫グロブリン組成物は少なくとも約９０％のＩｇＧポリクローナル抗体及び微量のその他のポリクローナル抗体、例えばＩｇＡ及びＩｇＭを含有する。本発明に従って有用なプールヒト免疫グロブリン組成物の実例は、限定はされないがサンドグロブリン（登録商標）、ガンマガード（登録商標）、ガミムネ（登録商標）及びガンマー（登録商標）などを含む。本発明に従っていずれかのプールヒト免疫グロブリンを使用することができる。
【００１６】
本明細書で用いる「制酸剤」とは、Ｈ２−ブロッカーもしくは酸ブロッカーまたは消化管の酸性含量を中和及び／または著明に低減するその他の酸中和剤を意味する。本発明の教示に従って有用である好ましい制酸剤はシメチジンである。
【００１７】
本明細書で用いる「臨床上観察可能な改善」とは、限定はされないが、（複数の）関節圧痛、（複数の）関節腫脹、及びこわばりの評価など、患者の関節リウマチ症状に随伴される徴候の著明な主観的改善及び／または客観的改善を意味する。徴候の著明な主観的改善とは患者の自己評価またはこわばり、関節圧痛、腫脹等の医師の評価を意味する。例えば、関節炎の関節のたとえ１つででも腫脹または圧痛の観察可能な差異が重要である。以前から患っている関節の腫脹または圧痛の不在が最も重要である。徴候の著明な客観的改善は骨嚢胞の治癒により特徴づけられ、Ｘ線撮影法により確認され、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）が正常レベルに相対して減少する（すなわち、本発明に従って、約２０ｍｍ／時間未満のＥＳＲが正常であると考えられる）。
【００１８】
本明細書で用いる「処置」には若年性関節リウマチの発症（すなわち臨床症状発現）の後の臨床徴候を改善、抑制、軽減または排除するためのいずれかの方法が含まれる。
【００１９】
本明細書で用いる「経口」には経口、腸内または胃内投与が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いる「組み合わせて」とは制酸剤の経口投与の前、実質的に同時または後を意味する。もちろん、最初に投与した物質の適切な効果が消滅してしまうほどの時間間隔で免疫グロブリン組成物を制酸剤の投与に先行または後続させることはできない。従って、通常免疫グロブリン組成物を治療上有効な時間内で投与すべきである。本明細書で用いる「治療上有効な時間」とは制酸剤または免疫グロブリンが患者の体内で依然活性である時間枠を意味する。
【００２１】
好ましい実施形態では、Ｃｏｈｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８：４５９−４７５（１９４６）（出展明示により本明細書の一部とする）の方法に従って、数千人のボランティアの血漿の冷アルコール（例えばエタノール）分画によりプールヒト免疫グロブリンを製造する。
【００２２】
別の好ましい実施形態では、プールヒト免疫グロブリンをノバルティス・ファーマシューティカルズから購入し、これは静注用免疫グロブリン（ヒト）サンドグロブリン（登録商標）の名の下で販売されている。サンドグロブリン（登録商標）はドナー集団において定期的に生じる全てのＩｇＧ抗体を濃縮形態で含有する、滅菌され、高度に精製された多価抗体生成物である。この免疫グロブリン調製物は１６０００人以上のボランティアドナーの血漿からの冷アルコール分画により製造される。微量のペプシンの存在下、酸ｐＨで処置することにより静注用に適したサンドグロブリン（登録商標）（ＩＧＩＶ）が作製される。調製物は少なくとも９６％のＩｇＧを、ｐＨが６．６±０．２である中性非緩衝希釈剤と共に含有する。たいていの免疫グロブリンは単量体（７Ｓ）ＩｇＧであり；残りは二量体ＩｇＧ及び少量の重合体ＩｇＧ、微量のＩｇＡ及びＩｇＭ、並びに免疫グロブリンフラグメントから成る。Ｒｏｍｅｒ　Ｊ、Ｓｐａｔｈ　ＰＪ：「免疫グロブリン調製物の分子組成及び関連するその補体活性」、Ｎｙｄｅｇｇｅｒ　ＵＥ（編）：Ｉｍｍｕｎｏｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ、ロンドン、アカデミック・プレス、１９８１年、１２３頁。ＩｇＧサブクラスの分布は正常な血清のものに対応する。最終的な凍結乾燥容器単位を、タンパク質１、３または６ｇとスクロース１．６７ｇ及び、タンパク質のグラムあたり２０ｍｇ未満のＮａＣｌと共に含有するように調製する。凍結乾燥した調製物には保存剤が全く含まれず、滅菌水と共に元に戻すことができる。
【００２３】
さらに別の好ましい実施形態では、プールヒト免疫グロブリンをバクスター　ヘルスケア　コーポレーションから購入し、これは静注用免疫グロブリン（ヒト）ガンマガード（登録商標）の名の下で販売されている。ガンマガード（登録商標）はヒト血漿の多くのプールから誘導された高度に精製された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の滅菌、凍結乾燥調製物である。ガンマガード（登録商標）は冷エタノール分画により製造される。ガンマガード（登録商標）は少なくとも約９０％のＩｇＧ並びに微量のＩｇＡ及びＩｇＭを含有する。５％に再構築されたガンマガード（登録商標）は生理学的濃度の塩化ナトリウム（およそ８．５ｍｇ／ｍｌ）を含有し、ｐＨ６．８±０．４である。ＩｇＧサブクラスの分布は正常血漿のものに類似している。ガンマガード（登録商標）は２．５、５または１０ｇの単回使用用のボトルで凍結乾燥されて供給される。ガンマガード（登録商標）の各々のボトルには再構築用に適量の滅菌水が供給される。
【００２４】
さらに別の好ましい実施形態では、プールヒト免疫グロブリンをバイエル　コーポレーションから購入し、これはガミムネ（登録商標）の名の下で販売されている。ガミムネ（登録商標）は高度に精製されたヒトタンパク質の滅菌溶液である。ガミムネ（登録商標）は０．１６から０．２４Ｍのグリシン中９から１１％のタンパク質を含有する。少なくとも約９０％のタンパク質がＩｇＧ単量体である。ガミムネ（登録商標）はまた微量のＩｇＡ及びＩｇＭをも含有する。ＩｇＧサブクラスの分布は正常なヒト血清で見出されるものに類似している。ガミムネ（登録商標）はガンマガード（登録商標）及びサンドグロブリン（登録商標）と同様、数千人のボランティアから得られたヒト血漿のプールの冷エタノール分画により作製される。
【００２５】
さらに好ましい実施形態では、プールヒト免疫グロブリンをセンテオン、Ｌ．Ｌ．Ｃ．から購入し、これは静注用免疫グロブリン（ヒト）ガンマー（登録商標）の名の下で販売されている。ガンマー（登録商標）は免疫グロブリン、主に免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の滅菌溶液であり、１６．５±１５％のタンパク質を含有する。ガンマー（登録商標）は少なくとも１０００人のドナープールされた血漿の冷アルコール分画により調製される。ガンマー（登録商標）のｐＨは６．８±０．４である。ガンマー（登録商標）はまたおよそ０．４５％の塩化ナトリウム、チメロサールを０．０１％の濃度で、及び０．３Ｍグリシンを含有する。前記したプールヒト免疫グロブリン調製物は、本発明に従って有用なプールヒト主に免疫グロブリンＧ調製物のクラスの単なる例示である。
【００２６】
処置された患者に導入された免疫グロブリンの有効性を増強し、臨床上観察可能な改善を提供するために、制酸剤をプール免疫グロブリンと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、免疫グロブリン組成物及び制酸剤を単一の医薬用組成物で同時に投与する。別の好ましい実施形態では、制酸剤の投与後の治療上有効な時間に免疫グロブリン組成物を投与する。好ましくは、制酸剤は水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、例えば市販により入手可能なマアロックス（登録商標）、ミランタ（登録商標）またはタガメット（登録商標）である。最も好ましくは、制酸剤はＨ２ブロッカー、例えばシメチジンまたはラニチジンである。
【００２７】
免疫グロブリンと組み合わせて投与される制酸剤の投与量は使用する特定のＨ２ブロッカーに依存する。制酸剤がミランタ（登録商標）である場合、１５ｍｌから３０ｍｌの間であるのが好ましい。最も好ましくは、ミランタ（登録商標）の投与量は１５ｍｌである。シメチジンＨ２ブロッカーを使用する場合、好ましい投与量は１日あたり４００から８００ｍｇの間である。
【００２８】
患者に投与されるプールヒト免疫グロブリンの投与量は患者の関節炎の症状の重篤度及びその他の臨床因子に依存して変化し得る。投与量はできるだけ少量であるが、依然臨床上観察可能な結果が提供されるのが好ましい。最も好ましい投与量は患者の関節炎の症状の緩和という観点で最大の効果を有する投与量である。免疫グロブリン組成物の投与量は１日あたり１００ｍｇほどの少量から１日あたり１０ｇほどの多量までの範囲でよい。１日あたりプールヒト免疫グロブリン３００ｍｇの投与量は関節リウマチの患者の症状に著明な改善を招き、有害な副作用を全くまたはほとんど引き起こさないことが見出された。従って、１日あたり３００ｍｇが好ましい投与量である。本発明はまた３ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量をも企図する。
【００２９】
選択された用量を漸増的に投与することができるが、単回投与で投与することもできる。さらに、免疫グロブリンの用量を１日のうちのいつ投与してもよいが、就寝時に投与するのが好ましい。例えば患者の痛み、こわばり等の患者の自己評価により患者の関節炎の症状を決定できる。患者の関節炎の症状を決定するための別の方法は、医師が患者の関節の柔軟性、腫脹及び嚢胞成長を試験することである。
【００３０】
投与の平易さ及び投与量の均一性のためにプールヒト免疫グロブリンを投与単位形態で処方するのがとりわけ有利である。本明細書で用いる投与単位形態とは処置されるべき関節リウマチの対象への単回投与に適した物理的に分離された単位を意味し、各々の単位は、望ましい治療効果を生み出すために制酸剤を伴う、または伴わない、予備決定された量のプールヒト免疫グロブリンを望ましい医薬用担体に随伴して含有する。本発明の新規投与単位形態に関する明細は（ａ）プールヒト免疫グロブリンの独特な特性、制酸剤及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）本明細書にて詳細に開示される若年性関節リウマチの処置のためのかかるプールヒト免疫グロブリンを調剤する技術に固有の制限により指示され、直接これらに依存する。
【００３１】
本明細書にて前記したような投与単位形態で適当な医薬適合性の担体と共に、有効量で便利で有効な投与のために、制酸剤を伴うまたは伴わないプールヒト免疫グロブリンを調剤する。例えば単位投与形態は約１００ｍｇから約１０ｇの範囲の量のプールヒト免疫グロブリン及び、所望により、約４００から８００ｍｇの範囲の量の制酸剤を含有することができる。
【００３２】
制酸剤と組み合わせた免疫グロブリンの投与からの臨床上観察可能な結果はわずか２週間で観察できる。しかしながら、測定可能な利益を得るために、６週まで行うことができる。一度臨床上の改善が観察されると、処置の最初の数週間に用いた初期投与レベルを減少させることができる。最初の数週間の後に、９０％までの用量レベルの低減を行うことができる。
【００３３】
本発明に従って経口処置方方法を用いて、全身発現、少関節及び多関節型並びにその他の非常に関連性のある自己免疫疾患、例えば狼瘡、皮膚筋炎、血管炎及び硬皮症及び脊椎関節症を含む若年性関節リウマチを処置することができる。例えば本発明による脊椎関節症の処置には若年性関節リウマチと同一用量及び同一処置プロトコルを用いることができる。
【００３４】
本発明による患者の処置の証明は以下の非限定的な実施例に従って提示される。
【００３５】
（実施例１）
Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ　Ｓｔｕｄｙを実施して経口ガンマグロブリンの安全性及び有効性を評価した。重篤で間断のない若年性関節リウマチを呈し、慣用される治療に反応しない６歳及び１０歳半の２人の患者が試験に選ばれた。患者は処方されていた医療計画を中止し、これを凍結乾燥ガンマグロブリン３００ｍｇ（滅菌水に溶解している）の１日１回、６週間の投与と置き換えた。経口ガンマグロブリンの投与の結果として毒性の証拠はなかった。驚くべきことに、双方の患者は以下に詳細に記載するような著明な改善を示した。
【００３６】
患者１
１０歳半の男児は６歳の時に、スパイク型高熱、間欠性発疹、多関節性関節炎、疲労、体重減少、及びＥＳＲ　１１７ｍｍ／時を特徴とする全身型発症ＪＲＡが進行していた。患者は種々の薬物療法及び薬物療法の組み合わせを４年間受けた。これにはパルス・メドロール　２５０ｍｇ／日、期間延長した経口プレドニゾロン　２０ｍｇ／日、メソトレキセート　２２．５ｍｇ／週、シクロスポリン　５０ｍｇ／日、イブプロフェン　１２００ｍｇ／日、インドメタシン　２５ｍｇ／日及びエンブレル１５ｍｇ　週２回が含まれる。疾患の活性の十分な調節は達成されなかった。最適な治療にもかかわらず、患者は発熱の再発及び弱まることのない多関節性関節炎を経験した。１０歳のとき、患者は効果の欠如のためにメソトレキセートを中止した。患者はまたエンブレル（登録商標）を投与されたが、エンブレルに対しても同様に非反応性であった。このとき患者はガンマグロブリン３００ｍｇを就寝時に１日１回経口投与された。３から４週以内に患者は快適さを経験し；患者の発熱及び関節炎が鎮まった。経口ガンマグロブリンの投与の６週後、少年は彼の理学療法士の診察を受けた。特に、患者は松葉杖または歩行器なしに歩くことができ、治療の３か月後には患者は走ったり、ジャンプしたりすることができた；彼は疾患の発症以来、補助なしに歩行することができなかった。経口ガンマグロブリンの投与を受ける前のＥＳＲが１００ｍｍ／時より大であったのに比較して、このときの患者のＥＳＲは２０ｍｍ／時であった。治療の６か月後、患者は緩解期にある。経口ガンマグロブリンの投与の後、Ｘ線を撮り、複数の大きな骨嚢胞の完全な治癒が示された。患者はいずれの副作用もなく、経口ガンマグロブリン３００ｍｇの投与を毎日続ける。
【００３７】
患者２
６歳の少女は１歳半のときに多関節発症ＪＲＡが進行した。４年後、彼女は複数の薬物療法の処置を受け、彼女の現在の治療にはプレドニゾン、メソトレキセート、シクロスポリン、及びエンブレル（登録商標）が含まれる。この積極的な治療にもかかわらず、患者は治療に抵抗し、芳しい臨床応答を示さなかった。患者は２階の寝室まで運んでもらわなければならず、助けなしに階段を降りることができなかった。患者の痛みは非常に重篤で、彼女は寝返りのときの重篤な痛みのために眠ることができなかった。
【００３８】
彼女は６歳のときに就寝時の経口ガンマグロブリン　３００ｍｇ投与を開始した。治療の１週間以内に患者は母親に良くなり始めたようだと告げた。治療の２週間後、彼女は４年間で初めて夜中眠り始めた。患者は経口ガンマグロブリンが彼女の改善の原因であり、夜の薬物療法を懇願した。治療の３週後、患者のくるぶしの腫脹の劇的な改善が患者の母親により観察され、少女は４年間で初めて、助けなしに階段を昇降できた。
【００３９】
子供はあまり痛まずにうまく歩行でき、彼女の遊びはより活発になった。患者の医師は彼女を評価し、たった３週で少なくとも５０％の臨床改善を証明した。患者は別の臨床試験に入るように計画されていたので、経口ガンマグロブリンを中止した。経口ガンマグロブリンの中止後、２週に再度彼女を試験し、同一の医師が関節炎の２０％の再燃を証明した。患者は経口ガンマグロブリンからなんら副作用を経験しなかった。
【国際公開パンフレット】
2004510748.tif 000002
2004510748.tif 000003
2004510748.tif 000004
2004510748.tif 000005
2004510748.tif 000006
2004510748.tif 000007
2004510748.tif 000008
2004510748.tif 000009
2004510748.tif 000010
2004510748.tif 000011
2004510748.tif 000012
2004510748.tif 000013
2004510748.tif 000014
2004510748.tif 000015
2004510748.tif 000016
2004510748.tif 000017
2004510748.tif 000018
2004510748.tif 000019
2004510748.tif 000020
2004510748.tif 000021
2004510748.tif 000022
2004510748.tif 000023
2004510748.tif 000024
2004510748.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004510748.tif 000026
【国際調査報告】
2004510748.tif 000027
2004510748.tif 000028
2004510748.tif 000029