(57)【要約】本発明は特に併用物の利用に関連する。その併用物は、（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、及び医薬的に許容できるその塩から選択されるＡＣＥｌ、及び（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成り、症状の治療もしくは予防または進行を遅延する為の医薬の製造をする為の併用物の利用に関連する。その症状は、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室機能障害、左心室肥大、認知機能障害、高血圧に類縁の脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛からなる群から選択される症状であり；ここにおいて、（ｉ）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は約６ｍｇ〜約４０ｍｇの遊離塩基に対応し、そして（ｉｉ）  ＡＣＥ阻害剤又はその医薬の量は約２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって：
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、及び医薬的に許容できるその塩から選択されるＡＣＥｌ、並びに
（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩、
を含んで成る、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛からなる群から選択される症状の治療もしくは予防又は症状の進行を遅延する薬剤を製造する為の医薬組成物であり；
ここにおいて、
（ｉ）前記アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、６ｍｇ〜４０ｍｇの遊離塩基に対応し、そして
（ｉｉ）前記ＡＣＥ阻害剤又は医薬的に許容できるその塩の量は、２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する、
医薬組成物。
【請求項２】
前記アムロジピンがアムロジピンベシレートである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ベナゼプリルが塩酸ベナゼプリルである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量が６ｍｇ〜２０ｍｇの遊離塩基に対応する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ベナゼプリル又は医薬的に許容できるその塩の量が２０ｍｇ〜４０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ベナゼプリル又は医薬的に許容できるその塩の量が４０ｍｇ〜８０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アムロジピンとベナゼプリルが互いに物理的に分かれているので、当該アムロジピンもしくは医薬的に許容できるその塩及びベナゼプリル又は医薬的に許容できるその塩が、単一投与形態において投与される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛からなる群から選択される症状の治療もしくは予防又は症状の進行を遅延する方法であって、治療上有効な量の、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、及び医薬的に許容できるその塩から選択されるＡＣＥｌ、及び
（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩、及び
（３）医薬的に許容できる担体；
を投与することを含んで成り、ここにおいて
（ｉ）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、６ｍｇ〜約４０ｍｇの遊離塩基に対応し、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤又は医薬的に許容できるその塩の量は、２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する、
方法。
【請求項９】
前記アムロジピンがアムロジピンベシレートである、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
前記ベナゼプリルが塩酸ベナゼプリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アムロジピンがアムロジピンベシレートであり、そして前記ベナゼプリルが塩酸ベナゼプリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量が６〜２０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応し；そして前記ベナゼプリル又は医薬的に許容できるその塩の量が２０ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜８０ｍｇ、及び８０ｍｇ〜１２０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する量から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
別々に使用する為もしくは最も好ましくは一定併用物として、同時使用もしくは任意の順番での連続使用をする為の、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記アムロジピンとべナゼプリルが互いに物理的に分かれているので、当該アムロジピン及びベナゼプリルが単一投与形態で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記単一投与形態が、（ａ）アムロジピン粉末及び（ｂ）ベナゼプリルの被覆圧縮錠をその中に含んで成るカプセルを含んで成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記アムロジピンもしくはその医薬的に許容できるその塩が、ベナゼプリルもしくは医薬的に許容できるその塩を伴わない第２製剤において投与され、そして前記ベナゼプリルがアムロジピンを伴なわい第１製剤で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１製剤及び前記第２製剤が互いに約１時間以内に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記アムロジピンもしくは医薬的に許容できるその塩及びベナゼプリルもしくは医薬的に許容できるその塩の量が、各々の場合、１日の服用量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
同時に、別々に、又は連続して使用する為の説明書と一緒に請求項１に記載の組成物を含んで成る商業パッケージ（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｐａｃｋａｇｅ）。
【請求項２０】
約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリル；
約３．４ｍｇ〜約２５．８４３ｍｇのラクトース一水和物；
約３．４ｍｇ〜約６．８０１ｍｇのα化デンプン；
約０．０６８ｍｇ〜１．３６０ｍｇのコロイド状ＳｉＯ２；
約１．３６０ｍｇ〜約５．４４０ｍｇのクロスポビドン；
約２３．４ｍｇ〜約１８５．８４３ｍｇの微結晶性セルロース；
約１．３４０ｍｇ〜約８．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
約６ｍｇ〜約４０ｍｇのアムロジピンベシレート；
約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの第ニリン酸カルシウム；及び
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン：
を含んで成る医薬製剤。
【請求項２１】
約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
水；
約０．０７５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇのポリソルベート８０；及び
微量のタルク：
を更に含んで成る、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
カプセル製剤であって、
約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリル；
約３．４ｍｇ〜２５．８４３ｍｇのラクトース一水和物；
約３．４ｍｇ〜約６．８０１ｍｇのα化デンプン；
約０．０６８ｍｇ〜１．３６０ｍｇのコロイド状ＳｉＯ２；
約１．３６０ｍｇ〜約５．４４０ｍｇのクロスポビドン；
約３．４ｍｇ〜約２５．８４３ｍｇの微結晶性セルロース；
約０．３４０ｍｇ〜約３．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
を含んで成るコア：及び
約６ｍｇ〜約４０ｍｇのアムロジピンベシレート；
約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの微結晶性セルロース；
約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの第ニリン酸カルシウム；
約２ｍｇ〜約１６ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン；及び
約１ｍｇ〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
を含んで成る粉末：
を含んで成るカプセル製剤。
【請求項２３】
約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
水；
約０．０７５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇのポリソルベート８０；及び
微量のタルク；
を含んで成る被覆溶液：
を更に含んで成る、請求項２２に記載のカプセル製剤。
【請求項２４】
請求項２３に記載の被覆溶液により前記コアを被覆する方法であって：
ポリソルベート８０を水中に溶かしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した溶液を提供し；
当該溶液でコアを被覆し；
被覆されたコアを乾燥して；
乾燥したコアにタルクをまぶす；
ことを含んで成る方法。
【請求項２５】
医薬製剤を調製する為の方法であって：
塩酸ベナゼプリル、ラクトース一水和物及びα化デンプンを約５分〜約３０分に渡り予め混合し；
約１６％〜約３０％の水中で予め混合した粉末を粒状にし；
水の添加後、約５分〜約３０分に渡り粒状化を続け；
湿った顆粒を粉砕し；
湿った顆粒を乾燥して残留水分を約０．５％〜約２％未満にし；
コロイド状の二酸化ケイ素、クロスポビドン及び微結晶性セルロースと一緒に乾燥した顆粒を粉砕し；
ステアリン酸マグネシウムと一緒に約２分〜約１０分に渡り混合し；
混合された材料を圧縮して錠剤のコアにし；そして
当該コアをアムロジピンベシレートと共に封入する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２６】
アムロジピンベシレートと共に封入する前に、被覆溶液で前記コアを被覆することを更に含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記被覆溶液が：
約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
水；
約０．０７５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇのポリソルベート８０；及び
微量のタルク；
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の被覆溶液によりコアを被覆する方法であって：
ポリソルベート８０を水中に溶かしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した溶液を提供し；
当該溶液でコアを被覆し；
湿った被覆されたコアを乾燥して；
乾燥したコアにタルクをまぶす；
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
高血圧症並びに類縁の疾患及び症状を治療する為に、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）及びアンギオテンシン転換酵素阻害薬（ＡＣＥｌ）が広く用いられている。ＣＣＢの種類の代表的なものはアムロジピンであり、他方ＡＣＥｌの種類の代表的なものはベナゼプリル又はベナゼプリラート（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）である。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは、２−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチルエステルである。それは、そのベシレート塩の形態において商標ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）の下で、抗高血圧製剤として商業的に販売されている。アムロジピンは遊離塩形態又は医薬的に許容できる塩の形態において投与されて良い。本明細書中でアムロジピンの投与量を述べる場合、その量は、別段の指示がない限り、用いられる塩の形態に関わらず、アムロジピン遊離塩基当量に対応する量であるものと解される。
【０００３】
アムロジピンによる長期抗高血圧症治療には、往々にして副作用が伴うことが知られている。その副作用とは、例えば、投与量を制限する末梢浮腫、特に足部浮腫（ａｎｋｌｅｅｄｅｍａ）である。例えば、アムロジピンにより誘発された足部浮腫は、脚部での前毛細血管動脈の選択的膨張（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉｌａｔｉｏｎ）及びそれによる流体の間質空間への流出が生じることによるものであると考えられている。アムロジピンの単独治療による上限は１０ｍｇ／日であり、そして長期に渡る治療ではより少ない投与量が好まれる。１０ｍｇ／日を超える用量の製剤は監督機関により承認又は販売がなされていない。何故なら、効力が制限されて最終的に治療の中止をもたらしうる上記のような副作用に多くの個体が陥りやすいからである。本明細書中で用いられた場合、アムロジピンの「高用量」又は「より高い用量」とはアムロジピンの日用量が、５ｍｇ超、好ましくは６〜４０ｍｇ、更に好ましくは７．５〜２０ｍｇ、例えば、７．５、１０、１５、又は２０ｍｇ、一層好ましくは１０ｍｇ以上、例えば、１０、１２．５、１５、又は２０ｍｇ、最も好ましくは１０又は２０ｍｇを意味する。一日おきの投与については、１０〜６０ｍｇ、好ましくは、２０〜４０ｍｇ、例えば２０、３０、又は４０ｍｇ、特に４０ｍｇの用量が好ましい。
【０００４】
ベナゼプリルは、〔Ｓ−（Ｒ※，Ｒ※）〕−３−〔〔１−（エトキシカルボニル）―３−フェニルプロピル〕アミノ〕―２，３，４，５―テロラヒドロ−２―オキソ−１Ｈ−１−ベナゼピン−１−酢酸である。それは、その塩酸塩の形態において商標ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）又はＣＩＢＡＣＥＮ（登録商標）の下で、抗高血圧製剤として商業的に販売されている。ベナゼプリラートはベナゼプリルのニ価酸形態であり、エステル基の解裂により形成され、そしてそれはベナゼプリルの活性代謝産物である。ベナゼプリル及びベナゼプリラートは遊離塩形態又は医薬的に許容できる塩の形態で投与されて良い。本明細書中でベナゼプリル及びベナゼプリラートの投与量を述べる場合、それらの量は、別段の指示がない限り、実際に用いられる塩の形態に関わらず、塩酸ベナゼプリル当量に対応する量であるものと解される。
【０００５】
治療に用いられるベナゼプリルもしくは医薬的に許容できるその塩もしくはベナゼプリラートの範囲は１０ｍｇ〜８０ｍｇ／日である。しかしながらＡＣＥｌは、白人種以外、特にアフリカ系アメリカ人及びレニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）がかねてより抑制されている患者においてのみ適度な作用を有する。本明細書中で用いられる場合、ベナゼプリルの「高用量」又は「より高い用量」とは２０ｍｇ超の塩酸ベナゼプリルの用量を意味し、好ましくは２１〜１６０ｍｇ、更に好ましくは４０〜８０ｍｇ、例えば、４０ｍｇ又は８０ｍｇに対応する量を意味する。このような投与量の薬物も一日おきに投与されても良く、アムロジピンが与えられる日の同日又は隔日にてアムロジピンと組み合わせて投与されても良い。双方の場合において、ベナゼプリルの量が一定に保たれるのが好ましい。
【０００６】
商用名Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）の下でアムロジピンとベナゼプリルの一定用量併用物（ｆｉｘｅｄｄｏｓｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が市販されている。活性成分の対応量とは、遊離塩基に対応するアムロジピンの量及び塩酸塩に対応するベナゼプリルの量である、２．５ｍｇのアムロジピン及び１０ｍｇのベナゼプリル、５ｍｇのアムロジピン及び１０ｍｇのベナゼプリル並びに５ｍｇのアムロジピン及び２０ｍｇのベナゼプリルである。本明細書中で用いられる場合、用語「Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）併用物」とはこれらの投与量の組み合わせを意味する。
【０００７】
より素晴らしい血圧調節を示すのみならず、アムロジピンとベナゼプリルの低用量併用物よりも優れた予想外且つ更なる有利な効果を示す、高量のＣＣＢ及び／又はＡＣＥｌを含んで成る併用物を提供することに対する明らかな要請がある。更なる有利な効果を達成するにあたり、長期治療においてかかる併用物を使用することで含まれる有利な点は、例えば、高用量のアムロジピンによる副作用を回避すること等である。
【発明の開示】
【０００８】
驚くことに、アムロジピンとベナゼプリルを高用量で組み合わせて投与することにより、現在市販されている公知の低用量併用物よりも有益な役に立つ有利な効果が示される。
【０００９】
本明細書中で意図された、アムロジピンとベナゼプリルの治療上の組み合わせには、アムロジピンとベナゼプリルの併用物が一日おきに投与されて良いようにこれらの化合物を投与することが含まれる。任意的に、前記併用物が一日おきに投与される場合、ベナゼプリルは単独で隔日に投与されて良い。（ｉ）アムロジピンとベナゼプリルの組み合わせを含んで成る投与形態、及び（ｉｉ）活性成分としてベナゼプリル又は偽薬を含んで成る投与形態、が患者に提供されることが適切である。この場合、前記２つの投与形態は以下に記載のキットのパーツとして提供されて良い。例えば、パッケージには、説明書及び分注器中、ブリスター包装又は他の適当な包装中に日々の投与量の適切な活性成分が含まれて成り、適切な錠剤が隔日に摂取されることを確実にしてそして他方で所定の投与計画による適切な服薬を確実にする。関連する実施態様において、日常的に、ベナゼプリルの日々の投与と組み合わせることにおいて、高用量のアムロジピンが低用量のこの薬物に替わりうる。通常、この処方計画におけるベナゼプリルの日々投与レベルは一定に保たれるだろう。
【００１０】
本明細書中に記載のように、アムロジピンとベナゼプリル又はベナゼプリラートをそれぞれ高用量で組み合わせることにより、全体的に有害な作用がない、驚くべき有利な作用が供される。その作用は、（限定ではないが）例えば、（ｉ）血圧（最大血圧及び最小血圧のどちらか又は両方の）より良い調節、特にＷＨＯの高血圧症の治療のガイドラインに記載された正常又は至適血圧に達しない患者における調節；（ｉｉ）末梢浮腫、例えば足部浮腫等の用量制限形態（ｄｏｓｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のようなアムロジピンによる副作用の抑制、予防、緩和、遅延；（ｉｉｉ）後負荷の低減；（ｉｖ）特に狭心症の治療の場合の終末器官保護；（ｖ）危険性もしくは罹患率及び死亡率、特にアテローム性動脈硬化症に関連する罹患率及び死亡率の危険率もしくは発生率の抑制、予防、緩和もしくは遅延、から選択される。
【００１１】
本発明の併用物の適用をする為の好ましい患者集団は、（ｉ）ＷＨＯによる１９９９年の高血圧症の治療のガイドラインによる定義された正常血圧又は至適血圧レベルに達しない患者（ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ１９９９、１７：ＰＰ．１５１〜１８３を参照のこと）；（ｉｉ）狭心症の患者であり、狭心症もしくは血圧又はその両方のより良い調節を要する患者；（ｉｉｉ）心不全、特に鬱血性心疾患を有する患者であり、より良い血圧の調節を必要とする患者；並びに（ｉｖ）肺疾患又は肺高血圧症を患う患者、から選択される。
【００１２】
常用の動物試験モデルにおいて適切な臨床トライアル又は試験を行うことによりこれら驚くべき且つ有利な作用が証明される。
【００１３】
臨床トライアルにおいて、例えば重症の高血圧等、分類上様々な高血圧症を有する患者では、本発明の併用物が投与される場合にはＬｏｔｒｅｌ（登録商標）併用物に比べて、陽性の用量反応が示され、副作用減少の確認、及び顕著な血圧低下作用等が確認される。（ＷＨＯによれば、収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１８０ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧（ＤＢＰ）≧１１０ｍｍＨｇである患者又はＳＢＰ≧１８０ｍｍＨｇ及びＤＢＰ≦１１０ｍｍＨｇの両方を有する患者が重症の高血圧である。）  同様に、本態性高血圧（ＭＳＢＢＰ≧９５ｍｍＨｇ〜≦１１５ｍｍＨｇ）を伴う患者であって、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）併用物を投与されている患者よりも、本発明の併用物が投与されている患者はより良い応答率を有する。とりわけて有利な点は、穏和〜重症の高血圧（穏和な高血圧症とは前記ＷＨＯの定義によればＤＢＰが約１００ｍｍＨｇであることを特徴とする）を伴う患者の治療であり、最も好ましいのは、重症高血圧（例えば、ベースラインになる平均着座（ｓｉｔｔｉｎｇ）収縮期血圧＝ＭＳＤＢＰ＞１０５ｍｍＨｇ）を伴う患者の治療である。
【００１４】
例えば、二重盲検、無作為抽出、プラセボ比較試験、強制漸増法、平行対照試験等において、対応する臨床トライアルが行われて良い。例えば、２週のウォッシュアウト期間及び２週の単盲検プラセボ実施期間に続いて、患者がランダムに選ばれ、６週に渡りＬｏｔｒｅｌ（登録商標）併用物（遊離塩基に対応する５ｍｇのアムロジピン及び塩酸塩に対応する２０ｍｇのベナゼプリル等）又は本発明の併用物（遊離塩基に対応する１０ｍｇのアムロジピン及び遊離塩基に対応する２０ｍｇのベナゼプリル等）を投与され；偽薬を投与されている患者は全８週に渡りプラセボ状態のままである。基線から終点に至る血圧の変化等の効能が測定され、並びに潜在的な副作用の発生率等の安全性も測定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の併用物は症状の治療（短期及び特に長期治療）もしくは症状の進行の予防もしくは遅延をするのに用いられる。その症状とは、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、又は他の第二の型の）、心不全、例えば鬱血性心不全、（安定又は不安定）狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大のような左心室機能障害、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病等）、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛、からなる群から選択される症状である。例えば、アムロジピンを多量に投与することに関連する副作用が進行するのを予防、抑制、緩和及び遅延する為；並びに腎臓及び心臓等の終末器官の保護、例えば、肺高血圧症などに関連する左心室肥大、右心室肥大に対しての保護をする為等にそれが用いられる。
【００１６】
本発明は併用物の使用に関連する。その併用物が含んで成るのは、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート及び医薬的に許容できるその塩からなる群から選択されるＡＣＥ阻害剤、並びに
（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩、
であり、症状の治療（短期及び特に長期治療）もしくは予防又は症状の進行を遅延する医薬を製造する為に用いられる。その症状は、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛、からなる群から選択される症状であり；
ここにおいて、
（ｉ）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、６ｍｇ〜４０ｍｇの遊離塩基に対応する高用量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する量である。
【００１７】
本発明は、同様に組成物に関連する。その組成物とは、例えば、症状の治療もしくは予防又は症状の進行の遅延をする医薬を製造する為の医薬組成物である。症状は、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛からなる群から選択される症状であり；組成物が含んで成るのは、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート及び医薬的に許容できるその塩からなる群から選択されるＡＣＥ阻害剤、並びに
（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩、及び
（３）医薬的に許容できる担体；
であり、ここにおいて、
（ｉ）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、６ｍｇ〜４０ｍｇの遊離塩基に対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する量である。
【００１８】
従って、本発明のアムロジピンとベナゼプリルの一定併用物（ｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）に挙げられるのは、先に記載した範囲での、高用量のアムロジピンと高用量のベナゼプリルの併用物、並びに現在承認及び提供されているＬｏｔｒｅｌ（登録商標）併用物より高用量でのアムロジピンの併用物でもあり、例えば、１０〜６０ｍｇのアムロジピン及び２０〜１６０ｍｇのベナゼプリルに対応する量、例えば、（ｉ）２１〜４０ｍｇのアムロジピン、好ましくは１０〜４０ｍｇのアムロジピン遊離塩基、１０、１５又は２０ｍｇ等、及び（ｉｉ）８１〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリル、好ましくは２０〜８０ｍｇの塩酸ベナゼプリルを含む併用物、例えば、
１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基及び２０ｍｇのベナゼプリルＨＣｌ、
１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基及び４０ｍｇのベナゼプリルＨＣｌ
２０ｍｇのアムロジピン遊離塩基及び４０ｍｇのベナゼプリルＨＣｌ、及び
２０ｍｇのアムロジピン遊離塩基及び８０ｍｇのベナゼプリルＨＣｌ、
に対応する量を含む併用物が挙げられる。前記アムロジピンはアムロジピンベシレートの形態にあるのが好ましい。前記ベナゼプリルは塩酸ベナゼプリルの形態にあるのが好ましい。
【００１９】
本明細書中で用いた場合、「医薬的に許容できる担体」とは当業者に周知の化合物が挙げられ、そして活性化合物を医薬的に用いられる製剤へと加工するのを促す賦形剤及び補助剤を含んで成る。処方及び投与に関する技術の更なる詳細は、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）中で見つけられる。
【００２０】
本発明は同様に症状の治療もしく予防又は症状の進行の遅延をする方法に関連する。症状は、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、血圧に関連する脳血管疾患、動悸、肺疾患又は肺高血圧症及び頭痛、からなる群から選択される症状であり、その方法は、併用物を必要とする温血動物に対して有効な量のそれを投与することを含んで成り、その併用物が含んで成るのは、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート及び医薬的に許容できるその塩からなる群から選択されるＡＣＥｌ、並びに
（２）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩、
であり、ここにおいて
（ｉ）アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、６ｍｇ〜約４０ｍｇの遊離塩基に対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤又は医薬的に許容できるその塩の量は、先に定義した高用量、例えば、２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリルに対応する量である。
【００２１】
対応する活性成分又は医薬的に許容できるその塩も、常用の方法による結晶化の為に用いられる溶媒和物の形態、例えば、水和物又は他の溶媒を含む形態において用いられて良い。
【００２２】
組み合わされる化合物は医薬的に許容できる塩として存在して良い。これらの化合物は塩基中心を１つ以上有するので、それらは酸添加塩を形成できる。
【００２３】
アムロジピンの好適な医薬的に許容できる塩は、米国特許第４，８７９，３０３号の内容であるベシレート塩；更には米国特許第４，５７２，９２９号に記載されたマレイン酸塩であり、両特許は本明細書中でその全てを参照とすることにより組み込まれている。
【００２４】
前記ＡＣＥｌは、ベナゼプリル又はその塩であるのが好ましく、その塩酸塩であるのが最も好ましい。本明細書中にその全てを参照とすることにより組み込まれている米国第４，４１０，５２０号においてベナゼプリル及びベナゼプリラートの適切な塩を見出すことができる。本発明の目的の為に、ＡＣＥｌの塩酸塩が最も有利であり、そして、最も好ましい、あるＡＣＥｌ化合物は塩酸ベナゼプリルである。
【００２５】
本発明の最も好適な活性成分は、アムロジピンベシレート及び塩酸ベナゼプリルである。
【００２６】
本発明の併用物中での好適な用量範囲は、各場合において、遊離塩基に対応する２１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは６ｍｇ〜４０ｍｇのアムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量、及び８１ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜１６０ｍｇのＡＣＥｌ又は医薬的に許容できるその塩の量を含んで成る。上記全ての場合において、かかる併用物の中で、アムロジピン又は医薬的に許容できるその塩の量は、遊離塩基に対応する６ｍｇ〜２０ｍｇ、特に１０ｍｇであるのが好ましい。それぞれ、ベナゼプリル又はベナゼプリラート、医薬的に許容できるその塩の量は、上記全ての場合において又は各場合において、塩酸ベナゼプリルに対応する２０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば、２０、３０、又は４０ｍｇ、特に２０ｍｇが好ましく、４０ｍｇ〜１６０ｍｇ、特に４０ｍｇ〜１２０ｍｇが好ましく、４０ｍｇ〜８０ｍｇ、例えば、４０、５０、６０、７０、又は８０ｍｇ、特に４０ｍｇが最も好ましい。
【００２７】
アムロジピンもしくは医薬的に許容できるその塩の好適な量は、１０ｍｇもしくは２０ｍｇであり、そしてベナゼプリルもしくは医薬的に許容できるその塩の好適な量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは８０ｍｇである。前記の用量が全て日用量であるのが最も好ましい。本明細書中で用いられる場合、「１日の服用量」とは、好適な治療方法での単独投与により２４時間周期で投与される薬物の総量を意味する。
【００２８】
本明細書中に記載のように本発明の医薬組成物の活性成分は、同時に使用する為、もしくは任意の順番で連続使用する為に、個別に使用する為に、もしくは一定併用物として使用されて良い。
【００２９】
ＣＣＢ及びＡＣＥｌは異なる時間に投与できるが、それらを同時に与えるのが最も好ましい。これには、単一の、一定併用物形態を介するのが最も都合が良い。しかし、前記ＣＣＢは、ＡＣＥｌの投与及び本発明の利点が実現されるのとは異なる時間に投与されても良い。異なる時間に投与される場合、前記ＣＣＢ及びＡＣＥｌは各々の投与の約１６時間以内、好ましくは各々の投与の約１２時間以内、一層好ましくは各々の投与の８時間以内、最も好ましくは各々の投与の４時間以内に投与されなければならない。勿論、もしその投与形態が薬剤を長期に渡り「投与するもの」であるのならば、これらの時間周期は伸ばされても良い。
【００３０】
ＣＣＢ及びＡＣＥｌが実質上同時に与えられる場合、それらは、単一一定併用投与形態又は相違う投与形態、のどちらか都合の良い形態によって投与されて良い。異なる投与形態により投与される場合、投与経路が各薬剤について同じであるか又は各薬剤について異なるのかどうかは関係ない。本発明を実施する為に、各々の薬剤について公知の任意の投与経路が許容される。薬剤が一定の組み合わせにおいて投与されるか又は少なくとも実質上同時、即ち、各々の投与後約１時間以内に投与されるのが最も好ましい。最も適切な投与形態は経口投与形態であり、経口投与が臨床的に適当な経路である。
【００３１】
本発明は、同様にその変化版において「キットのパーツ」に関係する。例えば、本発明の併用される成分が個別に投与できるという意味において又は異なる量の成分を伴う様々な固定併用物の使用することによって、即ち同時又は異なる時点で投与できるという意味において関係する。ひいては、キットのパーツの部分は、同時又は年代順にずらして、即ち、異なった時点及び等間隔又は様々な間隔で、キットのパーツの任意の部分を投与することができる。パーツの併用使用における疾患又は症状の治療に対する効果が、任意の成分一つのみを使用することにより得られる効果よりも一層有益であるように、時間間隔が選択されるのが好ましい。
【００３２】
二つの製剤の用量には薬剤が個別に用いられる全ての用量が含まれる。アムロジピンの他の塩、遊離ベナゼプリル及びベナゼプリルの他の塩、並びにベナゼプリラート及びその塩に関する対応用量は当業者により容易に分かるであろう。本明細書中で記載した各々の投与量において、その範囲とは、約５０〜約７０ｋｇの成獣に基づき許容できる範囲である。他の大きさ及び成長の段階にあるホニュウ類の為の修正された用量範囲は当業者には明らかであろう。
【００３３】
通常ベナゼプリル及びアムロジピンは物理的な適合性がない物質である。それ故、もしそれらが単一投与形態に組み込まれるならば、物理的に隔離されていなければならない。このことは、当業界で公知の多くの任意の方法により達成されて良い。その方法としては例えば、各薬剤が、錠剤又はカプセル中で用いられる為に２層又は多層区画経皮装置（ｄｕａｌｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｖｉｃｅ）等を用いて別々にマイクロ封入され一緒に混ぜ合わされる、２層錠剤、ある薬剤を他の錠剤に組み込むことによる被覆ペレット、各薬剤がカプセル又は錠剤中にある個別被覆ペレット、ある薬剤が他の粉末の薬剤と一緒にカプセル中にある被覆ペレット等である。不適合性の故に、注射溶液において２つの薬剤の併用製品は容易には許容されない。便利な目的の為に、カプセル中でアムロジピン粉末と一緒のベナゼプリルの被覆圧縮錠が最も望ましい経口形態として発見されてきた。
【００３４】
例えば、本発明の医薬製剤は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリル；約３．４ｍｇ〜２５．８４３ｍｇのラクトース一水和物；約３．４ｍｇ〜約６．８０１ｍｇのα化デンプン；約０．０６８ｍｇ〜１．３６０ｍｇのコロイド状ＳｉＯ２；約１．３６０ｍｇ〜約５．４４０ｍｇのクロスポビドン；約２３．４ｍｇ〜約１８５．８４３ｍｇの微結晶性セルロース；約１．３４０ｍｇ〜約８．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム；約６ｍｇ〜約４０ｍｇのアムロジピンベシレート；約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの第ニリン酸カルシウム；及び約２ｍｇ〜約１６ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプンを含んで成る。約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；精製水；約０．０７５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇのポリソルベート８０；及び微量のタルクが前記製剤に任意的に加えられる。
【００３５】
医薬製剤は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸ベナゼプリル；約３．４ｍｇ〜約２５．８４３ｍｇのラクトース一水和物；約３．４ｍｇ〜約６．８０１ｍｇのα化デンプン；約０．０６８ｍｇ〜約１．３６０ｍｇのコロイド状ＳｉＯ２；約１．３６０ｍｇ〜約５．４４０ｍｇのクロスポビドン；約３．４ｍｇ〜約２５．８４３ｍｇの微結晶性セルロース；約０．３４０ｍｇ〜約３．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んで成るコア；並びに約６ｍｇ〜約４０ｍｇのアムロジピンベシレート；約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの微結晶性セルロース；約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの第ニリン酸カルシウム；約２ｍｇ〜約１６ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン；及び約１ｍｇ〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んで成る粉末を含んで成るカプセル製剤であるのが好ましい。；約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；精製水；約０．０７５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇのポリソルベート８０；及び微量のタルクが前記製剤に任意的に加えられる。
【００３６】
本発明の目的について、好適なホニュウ類はウサギ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、及び霊長類であり、一層好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである。
【００３７】
本発明は更に、本発明の併用物と同時に、別々に、連続して使用するの為の説明書を一緒に含んで成るコマーシャルパッケージに関連する。
【００３８】
以下の例は実施例を表し、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例１
本発明の為に用いる２０ｍｇの塩酸ベナゼプリル及び５ｍｇのアムロジピン塩基当量のアムロジピンベシレートを含有する１０００個のカプセルを以下の様にして調製した。
塩酸ベナゼプリルコアを以下のものを用いて調製した：
１．  ベナゼプリルＨＣｌ    ２０．０００ｍｇ
２．  ラクトース一水和物  ３２．９２０ｍｇ
３．  α化デンプン５．０００ｍｇ
４．  コロイド状ＳｉＯ２  １．０００ｍｇ
５．  クロスポビドン  ２．０００ｍｇ
６．  微結晶性セルロース  １０．０００ｍｇ
７．  水素化カスター油  ４．０００ｍｇ
８．  精製水              必要量
【００４０】
成分１〜３を粉砕して一緒に混合して水を添加し、当該混合物を粒状にする。湿った顆粒を選別してオーブン乾燥する。次いで、乾燥した粒を成分５〜７と共に粉砕する。その後、成分４を選別して他の成分と混合する。次いで、生成される混合物を圧縮してコアにする。
【００４１】
このようにして作製したコアを以下の様にして調製した被覆溶液で覆う。
９．  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、３ｃｐｓ  ４．８８１ｍｇ
１０．ポリソルベート８０  ０．１１９ｍｇ
１１．精製水  必要量
１２．タルク  微量
【００４２】
成分１０を水中に溶かしてそこに成分９を加える。次いで、予め作製したコアをこの溶液で覆い、そして湿った被覆錠を乾燥する。その後、乾燥錠に成分１２をまぶす。
【００４３】
製剤に混ぜる為のアムロジピンベシレートを以下の様にして調製した。
１３．アムロジピンベシレート  ６．９４４ｍｇ
１４．微結晶性セルロース  １２４．０５６ｍｇ
１５．第ニリン酸カルシウム  ６３．０００ｍｇ
１６．グリコール酸ナトリウムデンプン  ４．０００ｍｇ
１７．ステアリン酸マグネシウム  ２．０００ｇ
【００４４】
成分１３〜１６を一緒に混合してその混合物を選別し、そして再混合した。成分１７は別に選別して、アムロジピンを含有する前記再混合物と混合した。
【００４５】
番号１の硬化ゼラチンカプセルを用いて、アムロジピンベシレート含有粉末２００ｍｇ／カプセルと共に塩酸ベナゼプリル含有被覆コアを封入した。
【００４６】
本発明の為に用いる４０ｍｇの塩酸ベナゼプリル及び１０ｍｇのアムロジピン塩基当量のアムロジピンベシレートを含有する１０００個のカプセルを以下の様にして調製した。
以下のものを用いて塩酸ベナゼプリルコアを調製した：
１．  ナゼプリルＨＣｌ    ４０．０００ｍｇ
２．  ラクトース一水和物  ７．０９０ｍｇ
３．  α化デンプン５．４４０ｍｇ
４．  コロイド状ＳｉＯ２  ０．９０７ｍｇ
５．  クロスポビドン  ３．６３０ｍｇ
６．  微結晶性セルロース  ９．０７０ｍｇ
７．  ステアリン酸マグネシウム  １．８７０ｍｇ
８．  精製水              微量
１．  ベナゼプリル薬物材料、ラクトース一水和物及びα化デンプンを２０分（約５〜約３０分の範囲）に渡り適切な低せん断型の粒造機中で予め混合する。
２．  ２６％の精製水（範囲は約１６〜約３０％である）中で予め混合した粉末を粒状にする。
３．  添加した後、１５分（範囲は約５〜約３０分である）に渡り粒状化を続ける。
４．  適切な選別製粉機（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｉｌｌ）により湿った顆粒を粉砕する。
５．  流動床乾燥機等の適切な乾燥設備により適切な湿った顆粒を乾燥して残りの水分（乾燥によるロス）を１％（範囲は約０．５％〜約２％である）未満にする。
６．  コロイド状の二酸化ケイ素、クロスポビドン及び微結晶性セルロースと共に適切な選別製粉機（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｉｌｌ）により乾燥した顆粒を粉砕する。
７．  粉砕された顆粒を適切な混合設備に装填する。
８．  混合機中の前記粉末に対して（適切な大きさのスクリーンにより選別した）ステアリン酸マグネシウムを加え、５分（範囲は約２〜約１０分である）に渡り混合する。
９．  適切な回転型の圧縮機を用いて混合材料を圧縮して錠剤のコアにする。
【００４７】
このようにして作製したコアを以下の様にして調製した被覆溶液で覆う。
９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、３ｃｐｓ  ４．８８１ｍｇ
１０．ポリソルベート８０  ０．１１９ｍｇ
１１．精製水  必要量
１２．タルク  微量
【００４８】
成分１０を水中に溶かしてそこに成分９を加える。次いで、予め作製したコアをこの溶液で覆い、そして湿った被覆錠を乾燥する。その後、乾燥錠に成分１２をまぶす。
【００４９】
製剤に混ぜる為のアムロジピンベシレートを以下に様に調製した。
１３．アムロジピンベシレート  １３．８８８ｍｇ
１４．微結晶性セルロース  １１７．１１２ｍｇ
１５．第ニリン酸カルシウム  ６３．０００ｍｇ
１６．グリコール酸ナトリウムデンプン  ４．０００ｍｇ
１７．ステアリン酸マグネシウム  ２．０００ｍｇ
【００５０】
成分１３〜１６を共に混合してその混合物を選別し、そして再混合した。成分１７は別に選別して、アムロジピンを含有する前記再混合物と混合した。
【００５１】
番号１の硬化ゼラチンカプセルを用いて、アムロジピンベシレート含有粉末２００ｍｇ（範囲は約１９６ｍｇ〜約２１８ｍｇである）／カプセルと共に塩酸ベナゼプリル含有被覆コアを封入した。
【国際公開パンフレット】
2004519440.tif 000002
2004519440.tif 000003
2004519440.tif 000004
2004519440.tif 000005
2004519440.tif 000006
2004519440.tif 000007
2004519440.tif 000008
2004519440.tif 000009
2004519440.tif 000010
2004519440.tif 000011
2004519440.tif 000012
2004519440.tif 000013
2004519440.tif 000014
2004519440.tif 000015
2004519440.tif 000016
2004519440.tif 000017
2004519440.tif 000018
2004519440.tif 000019
2004519440.tif 000020
2004519440.tif 000021
2004519440.tif 000022
【国際調査報告】
2004519440.tif 000023
2004519440.tif 000024
2004519440.tif 000025