(57)【要約】本発明は、微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を溶解したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤に関する。前記製剤ならびに前記製剤を含有するキャニスターおよび定量噴霧式吸入器の、呼吸器障害の治療における方法と利用も記載した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を溶解したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤。
【請求項２】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸がカリウム塩として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項３】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸が遊離酸として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項４】
可溶化剤を含んでなる、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項５】
可溶化剤が、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、アルカン類、エーテル類（例えばジメチルエーテル）およびジメトキシメタンから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
可溶化剤がエタノールであることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
可溶化剤が製剤中５〜３０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）であることを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ） （２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物；
（ｉｉ） ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤；
（ｉｉｉ） 吸入器の作動の際にエアゾール粒子のメジアン空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）を増加させる低揮発性成分；および
（ｉｖ） 製剤中に薬物を可溶化させるのに十分な量の可溶化剤
を含んでなる医薬用エアゾール製剤。
【請求項１１】
低揮発性成分が、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
低揮発性成分がグリセロールであることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
低揮発性成分が製剤中に０．５〜３％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ） （２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物；
（ｉｉ） １，１，１，２−テトラフルオロエタン （ＨＦＡ１３４ａ）；
（ｉｉｉ） ０．５〜３％（ｗ／ｗ）グリセロール；および
（ｉｖ）製剤中に薬物を可溶化させるのに十分な量の可溶化剤（特にエタノール）
を含んでなる医薬用エアゾール製剤。
【請求項１５】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩が製剤中に０．０２〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
定量バルブを含んでなり、かつ請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤を含むキャニスター。
【請求項１７】
好適なチャネリングデバイスを取り付けた請求項１６に記載のキャニスターを含んでなる定量噴霧式吸入器。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を吸入によって投与することを含んでなる、呼吸器障害を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を吸入によって投与することを含んでなる、喘息を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を経鼻投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の、呼吸器障害、例えば喘息またはアレルギー性鼻炎を治療する薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入による薬物投与に使用する医薬用製剤に関する。特に、本発明は、加圧型の定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ：ＭＤＩ）に使用する医薬用製剤に関する。本発明はまた、それらの調製の方法およびそれらの治療での使用にも関する。
【０００２】
吸入器は、吸入によって医薬活性物質を気道へ投与するための周知のデバイスである。吸入によって通常送達されるそのような活性物質は、β２アゴニストおよび抗コリン作用薬などの気管支拡張薬、副腎皮質ステロイド、抗アレルギー薬、ならびに吸入によって効率的に投与されて治療指数を増加しかつ活性物質の副作用を軽減し得る他の物質が挙げられる。
【０００３】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸は、最近、国際特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９９／１００００）に、α４β１およびα４β７インテグリンの両方の新規アンタゴニストであることから、有効な抗炎症性を有することが開示されている。
【０００４】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は広範囲な吸入器のタイプの中でも最も通常のタイプであり、液化噴射剤を利用して医薬品を含有する液滴をエアゾールとして気道へ送り出す。ＭＤＩ製剤は一般的に溶液製剤または懸濁液製剤であることを特徴とする。
【０００５】
最も普通に利用される薬物用のエアゾール噴射剤は、フレオン１１（ＣＣｌ３Ｆ）とフレオン１２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびフレオン１１４（ＣＦ２Ｃｌ．ＣＦ２Ｃｌ）との混合物であった。しかし、昨今これらの噴射剤は成層圏のオゾンの分解を誘発すると考えられ、現在それらの使用は段階的に廃止されて、全てのＣＦＣを含有するエアゾール噴射剤の利用は消滅しつつある。従って、いわゆる「オゾンにやさしい」噴射剤を使用する薬物用エアゾール製剤を提供する必要がある。
【０００６】
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ；ハイドロフルオロカーボンまたはＨＦＣとしても知られる）は塩素を含有せず、オゾン破壊性が低いと考えられるので、ＣＦＣの代替物として提案されている。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は非ＣＦＣ噴射剤として最良の候補化合物であると認識されている。
【０００７】
ＭＤＩのようなエアゾールデバイスの効率は、肺内の好適な部位に沈着する用量と相関関係にある。沈着は複数因子の影響を受け、そのうち最も重要な１つは空気動力学的粒子サイズである。エアゾール製剤中の固体粒子および／または液滴は、そのメジアン空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ、その周囲に空気動力学的粒径が等しく分布する粒径）によって特徴づけることができる。
【０００８】
肺の粒子沈積は３つの物理的機構：
１．粒子の慣性による作用である嵌入、
２．重力による沈降；および
３．微細な、サブミクロン（＜１μｍ）粒子のブラウン運動から起こる拡散に大きく依存する。粒子の質量が、３つの主要機構のどれが支配的になるかを決定する。
【０００９】
有効空気動力学的粒径は、粒子のサイズ、形状および密度の関数であって、粒子に作用する力の大きさに影響を与えうる。例えば、粒子サイズと粒子密度が増加すると慣性と重力の影響は増加するが、拡散によって生じる変位は減少する。実際上、拡散は医薬用エアゾールの沈着に僅かな役割しか果たさない。嵌入と沈降はそれぞれ、慣性と重力の影響下で流線を横切る変位を決定するＭＭＡＤの測定から評価することができる。
【００１０】
等価のＭＭＡＤとＧＳＤ（幾何標準偏差；ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）をもつエアゾール粒子は、その組成に関わらず肺内で類似の沈着をする。ＧＳＤは空気動力学的粒径の可変性の尺度である。
【００１１】
吸入治療には、約０．５〜５μｍの直径を有する吸入用粒子を含んでなるエアゾールが好ましい。直径で５μｍを超える粒子は主に慣性嵌入によって咽頭口部に沈着し、直径で０．５〜５μｍの粒子は主に重力の影響を受けて誘導気道における沈着に理想的であり、そして直径で０．５〜３μｍの粒子は肺末梢へのエアゾール送達に望ましい。０．５μｍ未満の粒子は浸出されるであろう。
【００１２】
懸濁液製剤の場合、固体の薬物が減少するまで、通常微細化することにより、粒子サイズが原則として製造中に制御される。しかし、懸濁させる薬物が噴射剤中で僅かな溶解度しか示さない場合には、オストワルド熟成として知られる工程によって粒子サイズを大きくすることができる。また、粒子が凝集するか、またはＭＤＩの一部（例えばキャニスターまたはバルブ）に接着する傾向を有する可能性もある。オストワルド熟成の効果、特に薬物沈着の効果は、低用量で製剤化する必要がある強力な薬物にとっては特に重要である。溶液製剤はこれらの欠点を有しないが、粒子サイズが、製剤から噴射剤の蒸発する速度の関数、およびキャニスターからの製剤の放出から吸入の瞬間までの時間の関数であると言う意味で異なる欠点を有する。このように、粒子サイズは相当変化しやすく、通常制御することは困難である。
【００１３】
本発明によって、微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を溶解したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤が提供される。
【００１４】
好適な塩の例は、アルカリ金属塩、例えばカルシウム、ナトリウムおよびカリウム塩ならびに（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩などの生理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸はカリウム塩として存在するのが好ましい。また、遊離酸も重要である。
【００１６】
本発明の製剤は通常、製剤中の薬物の可溶化を助ける可溶化剤を含有する。好適な可溶化剤としては、プロピレングリコール、グリセロールおよびエタノール、特にプロピレングリコールおよびエタノール、好ましくはエタノールが挙げられる。その他の好適な可溶化剤としては、アルカン類およびエーテル類（例えばジメチルエーテル）が挙げられる。さらなる可溶化剤として重要なのはジメトキシメタンであり、これは特に優れた溶解特性を有する。
【００１７】
ＨＦＡ噴射剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）も特に重要である。
【００１８】
本発明の特定の態様として、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ） （２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物；
（ｉｉ） ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤；
（ｉｉｉ） 吸入器の作動の際にエアゾール粒子のメジアン空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）を増加させる低揮発性成分；および
（ｉｖ） 製剤中に薬物を可溶化させるのに十分な量の可溶化剤（特にエタノール）を含んでなる医薬用エアゾール製剤が提供される。
【００１９】
溶液製剤中の低揮発性成分の存在は、この成分を含まない溶液製剤と比較して、製剤の作動の際に、アンダーセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）のステージ３〜５の内容物によって規定される微粒子質量（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍａｓｓ：ＦＰＭ）を増加させる。より揮発性の高い成分を含まない溶液製剤は通常、より細かい粒子をより多く含有する粒子サイズ分布を生じる。
【００２０】
好適な低揮発性成分は、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、特にグリセロールであり、０．５〜３％ （ｗ／ｗ）の量で存在するのが好ましい。
【００２１】
好適な可溶化剤はエタノールである。可溶化剤は、製剤中３５％ （ｗ／ｗ） 以下の濃度で存在するのが好ましく、５〜３０％ （ｗ／ｗ）の濃度で存在するのが最も好ましい。 【００２２】
より具体的には、本発明は以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ） （２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物；
（ｉｉ） １，１，１，２−テトラフルオロエタン （ＨＦＡ１３４ａ）；
（ｉｉｉ） ０．５〜３％（ｗ／ｗ）グリセロール；および
（ｉｖ）製剤中に薬物を可溶化させるのに十分な量の可溶化剤（特にエタノール）
を含んでなる医薬用エアゾール製剤として定義することができる。
【００２３】
場合によっては、吸入治療用として好適なさらなる活性成分を製剤中に組み入れてもよく、例えば副腎皮質ステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン）または気管支拡張薬（例えばサルメテロールもしくはアルブテロールまたはそれらの塩）などが挙げられる。
【００２４】
本発明による製剤は、好適な定量バルブと一緒に利用することができる。製剤は５０μｌ〜１００μｌ、例えば５０μｌまたは６３μｌまたは１００μｌの容積を送達できる定量バルブによって作動させることが好ましい。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、医薬用エアゾール製剤を送達するのに適したキャニスターに充満させることができる。
【００２６】
キャニスターは一般的に、ＨＦＡ噴射剤の蒸気圧に耐え得る、プラスチックまたはプラスチックコートされたガラス瓶または好ましくは、場合によっては陽極酸化処理された、ラッカーコートされたおよび／またはプラスチックコートされた金属缶、例えばアルミニウム缶などの容器を含んでなり、この容器は定量バルブを用いて封じられている。キャニスターは、ＷＯ ９６／３２１５１に記載のフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーを用いてコートされているのが好ましい。意図しうる他のコーティング用ポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）である。定量バルブは１作動当たり定量の製剤を送達するように設計され、かつバルブを通しての噴射剤の漏れを防止するガスケットを組み込んでいる。ガスケットは、低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどのいずれの好適なエラストマー材料を含んでいてもよい。ＷＯ９２／１１１９０に記載の熱可塑性エラストマーバルブおよびＷＯ９５／０２６５１に記載のＥＰＤＭゴムを含有するバルブは、特に適当である。好適なバルブは、エアゾール産業で周知の製造業者、例えば、Ｖａｌｏｉｓ、フランス（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃ、英国（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）および３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ、英国（例えば、ＳｐｒａｙｍｉｓｅｒＴＭ）から市販されている。Ｖａｌｏｉｓ、フランスのＤＦ３１バルブも適当である。
【００２７】
バルブシール、特にガスケットシールは製剤内容物に不活性でかつ抽出に耐える材料で製造されることが、特に内容物がエタノールを含有するときに、好ましい。
【００２８】
バルブ材料、特に定量チャンバの製造材料は製剤内容物に不活性でかつ抽出に耐える材料で製造されることが、特に内容物がエタノールを含有するときに、好ましい。定量チャンバの製造用に特に好適な材料はポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタール、特にＰＢＴが挙げられる。
【００２９】
定量チャンバおよび／またはバルブステムの製造材料は、薬物を沈着させないように、フッ素化、部分フッ素化、またはフッ素含有物質を含浸させることが望ましい。
【００３０】
医薬エアゾール製造の当業者が周知する通常のバルク製造法と機械を使用して、充満キャニスターの商業生産のための大規模バッチを製造することができる。従って、例えば、あるバルク製造法においては、定量バルブをアルミニウム缶に取りつけて空キャニスターを成形する。薬物を充填容器に加え、そしてエタノール、低揮発性成分および液化噴射剤の混合物を充填容器を通して、製造容器中に加圧充満する。次いで製剤のアリコートを定量バルブを通してキャニスター中に充満する。典型的には、医薬用に製造するバッチはそれぞれの充満キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号をコードし、そして放出試験前の保存トレイに詰め込む。
【００３１】
代わりのプロセスにおいては、製剤が蒸発しないように十分低温の条件下で、液化製剤のアリコートを開放キャニスターに加え、次いで定量バルブをキャニスター上に取りつける。
【００３２】
典型的には、医薬用に製造するバッチでは、それぞれの充満キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号をコードし、そして放出試験前の保存トレイに詰め込む。
【００３３】
それぞれの充満キャニスターは使用前に好適なチャネリングデバイスを取り付けて定量噴霧式吸入器を組立て、薬物を患者の肺または鼻腔中に投与するのが好都合である。好適なチャネリングデバイスは、例えば、それを通して薬物が充満キャニスターから定量バルブを経由して患者の鼻腔または口腔に送達されるバルブアクチュエータと円筒形または円錐形通路、例えば、マウスピースアクチュエータを含んでなる。定量噴霧式吸入器は、１作動もしくは１「吹き」当たり固定した単位用量の薬物、例えば、１吹き当たり１０〜５０００μｇの薬物を送達するように設計する。
【００３４】
典型的な配置では、バルブステムは膨張チャンバに通じるオリフィスを有するノズルブロック内に置く。膨張チャンバの有する出口オリフィスはマウスピース中に広がる。０．１〜０．４５ｍｍのアクチュエータ（出口）オリフィス直径が一般的に適当であって、例えば０．１５、０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または０．４２ｍｍである。小さな直径のもの（例えば０．２５ｍｍ未満、特に０．２２ｍｍ）を使用することが有利であり、これによってより高いＦＰＭとより低い咽喉部への沈着がもたらされることを本発明者らは見出した。０．１５ｍｍもまた好適である。オリフィスの寸法は、ジェットに障害が生じるほど小さくするべきではない。
【００３５】
アクチュエータジェットの長さは典型的には０．３０〜１．７ｍｍ、例えば０．３０、０．６５または１．５０ｍｍである。
【００３６】
好ましくは、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物の用量は、１日当たり０．１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇである。
【００３７】
定量噴霧式吸入器は、１作動または１「吹き」当たり固定した単位用量、例えば、１作動当たり２５〜５００μｇの薬物を送達するように設計する。１または２作動で治療量の薬物を送達するのに適した製剤が好ましい。
【００３８】
従って、製剤中の薬物の濃度は典型的には０．０２〜５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００３９】
典型的には、投与は、１日当たり１〜５回の吸入（例えば、１、２、３または４回の吸入）であってもよい。
【００４０】
薬物の投与は、軽度、中度もしくは重度の、急性もしくは慢性の症状の治療に対してまたは予防的治療に対して示すことができる。投与する正確な用量は患者の年齢および症状に依存しうるし、投与の量と頻度は最終的に臨床医の裁量によることは理解されるであろう。
【００４１】
本明細書に記載した充満キャニスターと定量噴霧式吸入器は本発明のさらなる態様を含んでなる。
【００４２】
本発明のなおさらなる態様は、本明細書に以上記載した製剤の有効量を吸入によって投与することを含む、呼吸器障害を治療する方法を含んでなる。
【００４３】
好ましくは、呼吸器障害は喘息である。アレルギー性鼻炎も重要である。
【００４４】
呼吸器障害がアレルギー性鼻炎であれば、本発明の製剤は鼻腔経路で送達されうることが理解されるであろう。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、呼吸器障害、例えば喘息またはアレルギー性鼻炎を治療する薬物の製造における、本明細書に以上記載した製剤の使用を含んでなる。
【００４６】
本発明を、限定されるものでないが、次の実施例によってさらに説明する。
【００４７】
【実施例】
実施例Ａ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸
Ｗａｎｇ樹脂（５０ｇ）に、（２Ｓ）−３−［４−（アリルオキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１１５．８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）を含むＤＭＦ（４７５ｍｌ）の溶液を加えた。１５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５ｍｌ）を加え、混合物を２４時間、４５℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ ｘ ３６０ｍｌ）、メタノール（３ ｘ ３６０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｘ ７００ｍｌ）を用いて洗浄した。樹脂を含むジクロロメタン（６４４ｍｌ）のスラリーにピリジン（１４．７ｍｌ）を加えた。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を加え、混合物を１２時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ ｘ ５５０ｍｌ）、メタノール（３ ｘ ３７０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｘ ５５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００４８】
樹脂２０ｇを含むジクロロメタン（１００ｍｌ）のスラリーを２〜５℃に冷却し、フェノール（２０ｇ）を含むジクロロメタン（８０ｍｌ）の溶液を用いて処理した。クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下して加え、混合物を６時間、２〜５℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ ｘ ２００ｍｌ）、メタノール（３ ｘ ２００ｍｌ）、水１０％を含むＤＭＦ（２ ｘ ２００ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１０％を含むＤＭＦ（３ ｘ ２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３ ｘ ２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｘ ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００４９】
樹脂を含むＤＭＦ（５５ｍｌ）のスラリーを、Ｆｍｏｃ−ロイシン（３２．７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）を含むＤＭＦ（８５ｍｌ）の溶液を用いて処理した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１９．３ｍｌ）を加え、混合物を１５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ ｘ １５０ｍｌ）、メタノール（３ ｘ １５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｘ １５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５０】
樹脂をピペリジン２０％を含むＤＭＦ（１８０ｍｌ）を用いて処理し、１時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ ｘ １５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ ｘ １５０ｍｌ）、ＤＭＦ（３ ｘ １５０ｍｌ）、およびジクロロメタン（３ ｘ １５０ｍｌ）を用いて洗浄した。この樹脂を含むＤＭＦ（５０ｍｌ）のスラリーに、（２−メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）を含むＤＭＦ（１００ｍｌ）の溶液を加えた。５分後に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１６．９ｍｌ）を加え、混合物を６５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ （２ ｘ １５０ｍｌ）、メタノール（３ ｘ １５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｘ １５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５１】
樹脂を含むジクロロメタン（６０ｍｌ）のスラリーをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）を含むジクロロメタン（１４０ｍｌ）の溶液を用いて処理し、次いでモルホリン（１３ｍｌ）によって処理した。混合物を２時間、２０℃にて攪拌し、次いで樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７ ｘ ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５２】
樹脂を含むジクロロメタン（１６０ｍｌ）のスラリーをジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）を用いて処理し、次いでクロロギ酸４−ニトロフェニル（２４．８ｇ）を３部に分けて５分間隔で処理した。混合物を１時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ ｘ ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。樹脂をイソニペコトアミド（１５．８ｇ）を含むＤＭＦ（１８０ｍｌ）の溶液を用いて処理し、混合物を１．５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ ｘ ２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２ ｘ ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５３】
樹脂をＴＦＡ５０％を含むジクロロメタン（２００ｍｌ）を用いて処理した。１時間、２０℃にて攪拌後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５ ｘ ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。濾液と洗浄液を合せて、真空蒸発した。残留物をトルエン（２ ｘ １００ｍｌ）を用いて共沸蒸留し、次いでエーテル（５０ｍｌ）を加えて摩砕し、得た白色固体を濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を還流するまで加熱した。得た懸濁液を２０℃に冷却して１８時間攪拌した。混合物を濾過して白色固体の標題化合物（４．９ｇ）を得た。
【００５４】
実施例Ｂ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（１０ｇ）を含むメタノール（１５０ｍｌ）の懸濁液を還流するまで加温して透明な溶液を得た。これに、炭酸カリウム（１．１６ｇ）を含む水（７．５ｍｌ）溶液を加えた。還流下で２分間加熱した後、溶媒を真空蒸発させて、クリスプフォームを得た。これにアセトニトリル（１００ｍｌ）を加えて、混合物を還流するまで加温すると、その間にフォームが壊れて結晶化が始まった。１０分後、混合物を２０℃に冷却し、次いで減圧下で濾過し、アセトニトリル（２５ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）を用いて洗浄して、白色固体の標題化合物（１０．６５ｇ， １００％）を得た。
【００５５】
実施例１
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（実施例Ａにしたがって調製した）：１％ ｗ／ｗ ；
エタノール：１０％ ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：全量１００％
を用いて１２０作動に好適な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５６】
実施例２
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩（実施例Ｂにしたがって調製した）：１％ ｗ／ｗ ；
エタノール：１０％ ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：全量１００％
を用いて１２０作動に好適な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５７】
実施例３
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（実施例Ａにしたがって調製した）：３％ ｗ／ｗ ；
エタノール：２０％ ；
グリセロール：１．３％ ｗ／ｗ ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：全量１００％
を用いて１２０作動に好適な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５８】
実施例４
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩（実施例Ｂにしたがって調製した）：３％ ｗ／ｗ ；
エタノール：２０％ ；
グリセロール：１．３％ ｗ／ｗ ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：全量１００％
を用いて１２０作動に好適な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５９】
本明細書および請求項の全体にわたって、文脈が他を要求することがなければ、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化は、規定した完全体またはステップまたは完全体のグループの包含を意味するのであって完全体またはステップまたは完全体のグループの排除を意味するものでないと理解されるであろう。
【００６０】
上記した特許出願の内容は本明細書に参照により組み入れられる。
【国際公開パンフレット】
2004503505.tif 000002
2004503505.tif 000003
2004503505.tif 000004
2004503505.tif 000005
2004503505.tif 000006
2004503505.tif 000007
2004503505.tif 000008
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【国際調査報告】
2004503505.tif 000021
2004503505.tif 000022