(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるβ−チオ−α−アミノ酸類（式中、基Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＲ３ は明細書に記載された意味を有する。）、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにチオ−α−アミノ酸類を医薬を製造するために使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基の形にある、一般式Ｉ
【化１】
2004509101.tif 000077
｛式中、
Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非
分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）
、ベンジル、アリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞ
れ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって飽和又は不飽和の置換された又は置換されていな
い（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又はＮ
Ｒ４ によって置き換えられていてよく、
Ｒ４ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置
換されていないか又は１回以上置換された）から選ばれる；
Ｒ３ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、１回
以上置換されいるか又は置換されていない）、Ｃ３−８ シクロアルキル（飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されいる）、アリール
又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されて
いる）又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合するアリール、Ｃ
３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は
１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるβ−チオ−α−アミノ酸類（但し、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＲ３ は同時にＨであるか又Ｒ１ 及びＲ２ は同時にＣＨ３ であり、Ｒ３ は水素に相当する化合物は除く。）を苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔ） 、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に使用するか
あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬として使用する方法。
【請求項２】
式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ それぞれが相互に無関係にＨ；Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、ベンジル、アリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になって飽和又は不飽和の置換された又は置換されていない（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又はＮＲ４ によって置き換えられていてよい。｝を使用する、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ それぞれが相互に無関係にＨ，Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、フェニル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル（置換されていないか又は置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になって置換された又は置換されていない（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜１個はＳ，Ｏ又はＮＲ４ によって置き換えられていてよく、
好ましくは
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方がＣ１−２ −アルキル、特にメチル又はエチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はフェニル、チオフェニルそれぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル（置換されていないか又は置換されている）を意味し、
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方がＣ２−１０−アルキル、特にエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、又はフェニル、チオフェニルそれぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味するか、
又は
Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を形成し、この環中でＣ−原子はＳによって置き換えられている。｝を使用する、請求項１又は２記載の使用する方法。
【請求項４】
式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれ、
好ましくはＲ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和の、非分枝状の置換されていない）、特にメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル；フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれる。｝を使用する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項５】
使用される式Ｉで表わされるチオアミノ酸に対して、
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ３ がベンジル又はＨである場合、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方はフェニルであってはならず、
・Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になってシクロペンチルを形成する場合、Ｒ３ はＨであってはならず、
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方がフェニルである場合、Ｒ３ は置換された又は置換されていないベンジルであってはならず、
あるいは
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方がメチルである場合、Ｒ３ はＨであってはならない、
請求項１〜４のいずれかに１つに記載の使用する方法。
【請求項６】
そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基、好ましくは塩酸塩の形にある、次の群：
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）酢酸
・アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−３−プロピルスルファニル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ヘキシルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メルカプト−プロパン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−チオフェン−２−イル−ブタン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘプタン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−４−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（４−メルカプト−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−エタン酸、
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ヘキサン酸
から選ばれたチオアミノ酸を使用する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項７】
少なくとも１個の使用されるチオアミノ酸が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項８】
そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基の形にある、一般式Ｉ
【化２】
2004509101.tif 000078
｛式中、
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方がＣ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）を意味し、基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方がＣ３−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、又はフェニル、チオフェニル又はＣ３−８ シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして
Ｒ３ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されいるか又は置換されていない）、Ｃ３−８ シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されいる）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるβ−チオ−α−アミノ酸類。
【請求項９】
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方がＣ１−２ −アルキル、特にメチル又はエチル（１回以上置換されているか又は置換されていない）を意味し、そして基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方がＣ３−１０−アルキル、好ましくはＣ３−８ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換さているか又は置換されていない）、特にプロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル；又はフェニル、チオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する、請求項８記載のチオアミノ酸類。
【請求項１０】
Ｒ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれ、
好ましくはＲ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和の、非分枝状の置換されていない）、特にメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル；フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれる。｝を使用する、請求項８又は９記載のチオアミノ酸類。
【請求項１１】
そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその
対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基、好ましくは塩酸塩の形にある、次の群：
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−３−プロピルスルファニル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ヘキシルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−チオフェン−２−イル−ブタン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ヘキサン酸
から選ばれる、請求項８〜１０のいずれか１つに記載のチオアミノ酸類。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれか１つに記載のチオアミノ酸、並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合により別の有効物質を含有する医薬。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれか１つに記載の含有されるチオアミノ酸が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔ） 、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に
あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬として、
請求項８〜１１のいずれかに記載のチオアミノ酸類を使用する方法。
【請求項１５】
次の工程：
【化３】
2004509101.tif 000079
イソシアン酢酸エチルエステルを塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブチラートで脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトンとテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとし、
【化４】
2004509101.tif 000080
一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰ４ Ｓ１０とトルエン中で又は一般式Ｒ３ ＳＨで表わされるメルカプタンとトルエン中のブチルリチウムの存在下で反応させて、一般式４で表わされるホルミルアミノエチルエステルとし、
【化５】
2004509101.tif 000081
一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルと酸、好ましくは塩酸と反応させて、一般式１又は請求項８〜１１のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされるチオ−アミノ酸類とし、場合により適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によるジアステレオマー分離を続けて行うか又は中断するかあるいはＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化による対掌体分離を続けて行い、この場合Ｒ１ 〜Ｒ３ は請求項８の意味を有するか又は適当な保護基で保護された対応する残基に相当する、請求項８〜１１のいずれか１つに記載のチオアミノ酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、β−チオ−α−アミノ酸類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにチオ−α−アミノ酸類を医薬を製造するために使用する方法に関する。
【０００２】
環状ＧＡＢＡ同族体ガバペンチンは臨床的に証明された抗癲癇薬である。その上、ガバペンチンは別の重要な医療に関連する性質、特に鎮痛薬としての性質を示す。したがってガバペンチン−結合部位に親和性を有する新しい種類の構造に興味がもたれている。上記療法におけるその性質に関して、たとえば鎮痛作用の点でガバペンチンと適合する物質に対する更なる要求がある。
【０００３】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。
【０００４】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらは所望されない副作用として、特に呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生を示す。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００５】
したがって本発明の課題は、たとえば鎮痛、しかもまた他のＧＢＰ−療法（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ） に関してガバペンチン−結合部位及び（又は）対応する生理学的効果に親和性を示す構造物、好ましくは新規の構造物を見出すことにある。
【０００６】
したがって本発明の対象はそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基の形にある、一般式Ｉ
【０００７】
【化６】
2004509101.tif 000002
｛式中、
Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は
非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された
）、ベンジル、アリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それ
ぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって飽和又は不飽和の置換された又は置換されてい
ない（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又は
ＮＲ４ によって置き換えられていてよく、
Ｒ４ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置
換されていないか又は１回以上置換された）から選ばれる；
Ｒ３ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、１
回以上置換されいるか又は置換されていない）、Ｃ３−８ シクロアルキル（飽
和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されいる）、アリー
ル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換され
ている）又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合するアリール、
Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるβ−チオ−α−アミノ酸類（但し、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＲ３ は同時にＨであるか又Ｒ１ 及びＲ２ は同時にＣＨ３ であり、Ｒ３ は水素に相当する化合物は除く。）を苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔ） 、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に使用するか
あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬として使用する方法である。
【０００８】
これらの物質はガバペンチン−結合部位に結合し、顕著な鎮痛作用を示す。
【０００９】
本発明の範囲において、アルキル−又はシクロアルキル−基は飽和又は不飽和（しかし芳香族ではない）、分枝状、非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。）を示す。その際Ｃ１−２ アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキル、Ｃ１−３ アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル、Ｃ１−４ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル、Ｃ１−５ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキル、Ｃ１−６ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキル、Ｃ１−７ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキル、Ｃ１−８ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキル、Ｃ１−１０アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキル及びＣ１−１８アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを示す。さらにＣ３−４ −シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキル、Ｃ３−５ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ３−６ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ３−７ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキル、Ｃ４−５ −シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ４−６ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ４−７ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ５−６ −シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキル及びＣ５−７ −シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関してその概念は炭化水素原子１又は２個はヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって代えられている飽和シクロアルキルも含む。しかしシクロアルキルなる概念は、とくにまたシクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり、環内にヘテロ原子不含の、１回以上、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルも含む。アルキル−又はシクロアルキル−基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３ 又はＣＨ３ ＯＨ並びにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１０】
この際、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で“置換された”という概念は水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，ＮＨ２ 、ＳＨ又はＯＨで置換されることを意味する。この際“数回置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばＣＦ３ の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２ の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合Ｆ、Ｃｌ及びＯＨである。
【００１１】
“（ＣＨ２ ）３−６ ”なる概念は、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −，−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −及び−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を示し、“（ＣＨ２ ）１−４ ”なる概念は−ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −、−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −及び−ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −を意味する。
【００１２】
“アリール基”なる表現は、少なくとも１個の芳香族環を有するが、環系のうちの１つのみにヘテロ原子が含まれない環系を意味する。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンテニル−、フルオレニル−，テトラニル−又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−又はアントラセニル−基であり、これらは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。
【００１３】
ヘテロアリール残基は、少なくとも１個の不飽和環環を有するヘテロ環状環系を意味する。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれた１個以上のヘテロ原子１個以上を有し、そして１回以上置換されていてよい。たとえばヘテロアリールフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンより成る群から挙げられる。
【００１４】
この際、本発明の範囲においてアリールとヘテロアリールの関係で“置換された”なる概念はアリールとヘテロアリールがＲ２３、ＯＲ２３、ハロゲン、好ましくはＦ及び（ 又は） Ｃｌ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−６ −アルキル（飽和）、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ３−８ シクロアルコキシ、Ｃ３−８ シクロアルキル又はＣ２−６ −アルキレンで置換されたことを意味する。
【００１５】
この場合、基Ｒ２３はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
基Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
又は基Ｒ２４及びＲ２５は一緒になってＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＨ２ ＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＲ２６ＣＨ２ ＣＨ２ 又は（ＣＨ２ ）３−６ を意味し、
基Ｒ２６はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、好ましくはＣ１−６ −アルキル， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【００１６】
“塩”なる概念は、本発明の有効物質の次のすべての形態を意味する。すなわちこれらはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶液の形で存在する。これは他の分子及びイオンとの有効物質の錯体、特にイオン交換作用を経て錯体形成された錯体を意味する。
【００１７】
“カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩”なる概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分脱プロトン化された酸）と少なくとも１個の、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特に好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属とＮＨ４ ＋ との塩でもあり、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム−、（モノ−）又は（ジ−）カリウム−、マグネシウム又はカルシウム−塩である。
“アニオン又は酸との生理学的に許容し得る酸”なる概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分、たとえば窒素でプロトン化されている）と少なくとも１個のアニオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特にこれは本発明の範囲において、生理学的に許容し得る酸と形成された塩、すなわちそれぞれ有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１ｂ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−ピロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸の塩である。特に好ましくは塩酸塩である。
【００１８】
すべての前述の及び使用に対して定義された物質はその（科学上従来まだ知られていない）結合部位からガバペンチンを除く。しかしこれは本発明の化合物が同一の結合部位に結合し、これを介して生理学的に、おそらくガバペンチンと同一の作用プロフィールで作用することを意味する。同一の結合部位で同一の作用があるというこの前提もまた正しいことが、鎮痛作用によって証明される。したがって本発明の化合物はガバペンチンをその結合部位から除くばかりでなく、ガバペンチンのように明らかに鎮痛作用も示す。対応して、本発明の対象は上記の、定義されたチオアミノ酸の前述の症状（ガバペンチンが作用する）、特に苦痛治療で、癲癇又は偏頭痛で、しかも特にまた神経障害性苦痛で、すなわち痛覚過敏及び異痛症及びその他のガバペンチン症状での使用である。
【００１９】
ガバペンチンは抗痙攣作用を有する公知の抗癲癇薬である。この他にガバペンチンは種々のその他の症状にも使用され、特に処置する医師によって偏頭痛及び双極性障害並びに熱うっ血（たとえば閉経後において）に処方される（Ｍ．Ｓｃｈｒｏｐｅ，Ｍｏｄｅｒｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０００，ｐ．１１）。ガバペンチンが治療上の効果を示すその他の症状はヒトへの研究の間に、そして臨床使用で確認された（Ｊ．Ｓ． Ｂｒｙａｎｓ， Ｄ．Ｊ． Ｗｕｓｔｒｏｗ；”３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ＧＡＢＡ Ａｎａｌｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ” ｉｎ Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． （１９９９）， ｐ． １４９−１７７） 。これらの文献中にガバペンチンの作用が具体的に列挙されている。したがってガバペンチンは慢性苦痛及び行動異常の治療に有効である。特に抗痙攣作用及び抗癲癇作用、慢性、神経変性苦痛、特に熱痛覚過敏、機械的異痛症、冷異痛症に対しての使用が記載されている。更にこれは神経損傷によって引き起こされた神経障害、特に上記神経障害性苦痛、たとえばまた炎症性又は術後苦痛に対して効果的に作用する。ガバペンチンはまた抗精神効果で、特に抗不安薬として有効である。更にテストされた症状は次のものを包含する：筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、多発性硬化症による症状及び苦痛の治療、後天性眼振、パーキンソン様病、有痛性糖尿病ニューロパシー及び精神失調性障害、たとえば双極性障害、パニック発作、気分変動の治療。またガバペンチンの使用は肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛で有効である（Ｂｒｙａｎｓ及び Ｗｕｓｔｒｏｗ （１９９９）， ａ．ａ．Ｏ．）。引用される実施例と共に一般に公知の及び上記の文献は、神経変性活性疾患での一般的効果でもある。このような神経変性活性疾患はたとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇である。胃腸障害でのガバペンチンの効果も周知である。
【００２０】
好ましい実施態様において、これらの症状で式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＨ；Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、ベンジル、アリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって飽和又は不飽和の置換された又は置換されていない（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又はＮＲ４ によって置き換えられていてよい。｝を使用する。
【００２１】
その他の好ましい実施態様において、式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ それぞれは相互に無関係にＨ，Ｃ１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、フェニル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル（置換されていないか又は置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になって置換された又は置換されていない（ＣＨ２ ）３−６ 環を形成し、この環中でＣ−原子０〜１個はＳ，Ｏ又はＮＲ４ によって置き換えられていてよく、
好ましくは
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方はＣ１−２ −アルキル、特にメチル又はエチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はフェニル、チオフェニルそれぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル（置換されていないか又は置換されている）を意味し、
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方はＣ２−１０−アルキル、特にエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、又はフェニル、チオフェニルそれぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味するか、
又は
Ｒ１ 及びＲ２ は一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を形成し、この環中でＣ−原子はＳによって置き換えられている。｝を使用する。
【００２２】
好ましい実施態様において、これらの症状で式Ｉで表わされるチオアミノ酸｛式中、Ｒ３ はＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれ、
好ましくはＲ３ はＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和の、非分枝状の置換されていない）、特にメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル；フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれる。｝を使用する。
【００２３】
使用される式Ｉで表わされるチオアミノ酸に対して、
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ３ がベンジル又はＨである場合、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方はフェニルであってはならず、
・Ｒ１ 及びＲ２ が一緒になってシクロペンチルを形成する場合、Ｒ３ はＨであってはならず、
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方がフェニルである場合、Ｒ３ は置換された又は置換されていないベンジルであってはならず、
あるいは
・Ｒ１ 又はＲ２ のうちの一方が水素であり、Ｒ１ 又はＲ２ のうちの他方がメチルである場合、Ｒ３ はＨであってはならない場合がさらに好ましい。
【００２４】
さらに本発明の好ましい実施態様において、そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基、好ましくは塩酸塩の形にある、次の群：
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）酢酸
・アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−３−プロピルスルファニル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ヘキシルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メルカプト−プロパン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−チオフェン−２−イル−ブタン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘプタン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（１−メルカプト−４−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸、
・アミノ−（４−メルカプト−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−エタン酸、
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ヘキサン酸
から選ばれたチオアミノ酸を使用する。
【００２５】
少なくとも１個の使用されるチオアミノ酸は、純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する場合、さらに好ましい。
【００２６】
本発明の別の対象は、そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基の形にある、一般式Ｉ
【００２７】
【化７】
2004509101.tif 000003
｛式中、
基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方はＣ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）を意味し、基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方はＣ３−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換された）、又はフェニル、チオフェニル又はＣ３−８ シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして
Ｒ３ はＨ、Ｃ１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されいるか又は置換されていない）、Ｃ３−８ シクロアルキル（飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されいる）、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）、又は飽和又は不飽和Ｃ１−３ −アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるβ−チオ−α−アミノ酸類である。
【００２８】
好ましい実施態様は、基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの一方がＣ１−２ −アルキル、特にメチル又はエチル（１回以上置換されているか又は置換されていない）を意味し、そして基Ｒ１ 及びＲ２ のうちの他方がＣ３−１０−アルキル、好ましくはＣ３−８ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換さているか又は置換されていない）、特にプロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル；又はフェニル、チオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する、本発明のチオアミノ酸類である。
【００２９】
好ましい本発明の実施態様は、Ｒ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回以上置換されているか又は置換されていない）、フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれ、
好ましくはＲ３ がＨ、Ｃ１−６ −アルキル（飽和の、非分枝状の置換されていない）、特にメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル；フェニル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又は飽和ＣＨ３ を介して結合するフェニル（置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ３ 、ＣＨ３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）から選ばれる。｝を使用する、本発明のチオアミノ酸類である。
【００３０】
極めて好ましい本発明の実施態様において、そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの形で、その生理学的に許容し得る酸性及び塩基性塩又はカチオン又は塩基と又はアニオン又は酸との塩の形にあるか又は遊離酸又は塩基、好ましくは塩酸塩の形にある、次の群：
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）酢酸
・アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−ヘキサン酸
・アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）酢酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−３−プロピルスルファニル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ヘキシルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−シクロプロピル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メルカプト−ブタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３−チオフェン−２−イル−ブタン酸
・２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ペンタン酸
・２−アミノ−３−メルカプト−３、４−ジメチル−ヘキサン酸
から選ばれた、本発明のチオアミノ酸類である。
【００３１】
本発明の化合物は有毒でないので、医薬中の医薬有効物質として適当である。したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の本発明のチオアミノ酸類、並びに場合により適当な添加物及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。
【００３２】
本発明医薬は少なくとも１種の本発明の置換されたチオアミノ酸類のほかに、場合により適当な添加物及び（ 又は） 助剤、すなわち担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を含有し、液状医薬形として注射液、滴剤又は液剤、半固形医薬形として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター又はエアゾールの形で投与される。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が口、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明のチオアミノ酸類は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明のチオアミノ酸類を徐々に遊離することもできる。原則的に本発明の医薬に当業者に公知のその他の別の有効物質を添加することができる。
【００３３】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明のチオアミノ酸類１種を０．００５〜１０００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００３４】
医薬の好ましい形態で、含有される本発明のチオアミノ酸類は純粋なジアアステレオマー及び（ 又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（ 又は） 対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。
【００３５】
その際使用される本発明のチオアミノ酸類が純粋なジアアステレオマー及び（ 又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（ 又は） 対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する場合であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の別の対象は医学的に関連する症状の処置を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを、上記の好ましくは本発明の又は本発明にしたがぅて使用されるチオアミノ酸類又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって治療する方法である。本発明は苦痛、特に特に神経障害性、慢性又は急性苦痛；偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛；癲癇、熱うっ血、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔ） 、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛を治療するための特に適する方法に関する。
【００３７】
本発明の更なる対象は次に記載するような形態での本発明のチオアミノ酸の製造方法である。
【００３８】
置換されたβ−チオ−α−アミノ酸類の一般的製造法
合成操作に関して、文献に記載されている反応を適用し並びに当該技術において周知の知識を組み入れる。
【００３９】
図式１：
【００４０】
【化８】
2004509101.tif 000004
イソシアン酢酸エチルエステルを塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブチラートで脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトンとテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとする。一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰ４ Ｓ１０とトルエン中で又は一般式Ｒ３ ＳＨで表わされるメルカプタンとトルエン中のブチルリチウムの存在下で反応させて、一般式４で表わされるホルミルアミノエチルエステルが得られる。一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルと酸、好ましくは塩酸と反応させて、一般式１で表わされるチオ−アミノ酸類とする。ジアステレオマー分離を適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって行う。対掌体分離を最終段階で同様にＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって行う。この方法によれば一般式１で表わされるアミノ酸類を塩酸塩として得ることができる。通常の方法による塩基の遊離又は再沈殿によって、別の塩形態が得られる。
【００４１】
対応して本発明の対象は次の工程：
【００４２】
【化９】
2004509101.tif 000005
イソシアン酢酸エチルエステルを塩基、好ましくはブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブチラートで脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトンとテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとし、
【００４３】
【化１０】
2004509101.tif 000006
一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰ４ Ｓ１０とトルエン中で又は一般式Ｒ３ ＳＨで表わされるメルカプタンとトルエン中のブチルリチウムの存在下で反応させて、一般式４で表わされるホルミルアミノエチルエステルとし、
【００４４】
【化１１】
2004509101.tif 000007
一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルと酸、好ましくは塩酸と反応させて、一般式１又は請求項１〜４のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表わされるチオ−アミノ酸類とし、場合により適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によるジアステレオマー分離を続けて行うか又はジアステレオマー分離によって中断するかあるいはＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化による対掌体分離を続けて行う、本発明のチオアミノ酸の製造方法である。この場合Ｒ１ 〜Ｒ３ は上記の意味を有するか又は適当な保護基で保護された対応する残基に相当する。
【００４５】
塩形成
式Ｉで表わされる化合物を生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１λ６ −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸と公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２−ブタノン又は水中で実施する。さらに塩酸塩の製造のために、水性溶液としてのトリメチルクロロシランが適当である。金属イオン、たとえばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の使用下に塩基性塩に変えるのも可能である。
【００４６】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００４７】
実施例
次の例は本発明の化合物及びその製造方法及びこれを用いて実施された有効性試験を示す。
【００４８】
その際一般に次の記載が適用される。
【００４９】
使用される化学物質及び溶剤は市販されており、市場で入手される（Ａｃｒｏｓ， Ａｖｏｃａｄｏ， Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆｌｕｋａ， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｍｅｒｋ， Ｓｉｇｍａ， ＹＣＩ等又は合成される）。
【００５０】
分析はＥＳＩ−質量分析法又はＨＰＬＣによって行う。
【００５１】
合成：
例１）
合成された化合物：
本発明の化合物の代表的例は次の化合物である：
化合物１）
【００５２】
【化１２】
2004509101.tif 000008
スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ペンタン酸塩酸塩。
【００５３】
化合物２）
【００５４】
【化１３】
2004509101.tif 000009
スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸塩酸塩。
【００５５】
化合物３）
【００５６】
【化１４】
2004509101.tif 000010
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩。
【００５７】
化合物４）
【００５８】
【化１５】
2004509101.tif 000011
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００５９】
化合物５）
【００６０】
【化１６】
2004509101.tif 000012
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００６１】
化合物６）
【００６２】
【化１７】
2004509101.tif 000013
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００６３】
化合物７）
【００６４】
【化１８】
2004509101.tif 000014
ｒａｃ−２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ペンタン酸塩酸塩。
【００６５】
化合物８）
【００６６】
【化１９】
2004509101.tif 000015
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）−酢酸　酸塩酸塩。
【００６７】
化合物９）
【００６８】
【化２０】
2004509101.tif 000016
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−メチル−３−メルカプトヘキサン酸塩酸塩。
【００６９】
化合物１０）
【００７０】
【化２１】
2004509101.tif 000017
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００７１】
化合物１１）
【００７２】
【化２２】
2004509101.tif 000018
ｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００７３】
化合物１２）
【００７４】
【化２３】
2004509101.tif 000019
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００７５】
化合物１３）
【００７６】
【化２４】
2004509101.tif 000020
ｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００７７】
化合物１４）
【００７８】
【化２５】
2004509101.tif 000021
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００７９】
化合物１５）
【００８０】
【化２６】
2004509101.tif 000022
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００８１】
化合物１６）
【００８２】
【化２７】
2004509101.tif 000023
ｒａｃ−スレオー２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００８３】
化合物１７）
【００８４】
【化２８】
2004509101.tif 000024
ｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸塩酸塩。
【００８５】
化合物１８）
【００８６】
【化２９】
2004509101.tif 000025
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）−酢酸　塩酸塩。
【００８７】
化合物１９）
【００８８】
【化３０】
2004509101.tif 000026
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００８９】
化合物２０）
【００９０】
【化３１】
2004509101.tif 000027
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−３−プロピルスルファニル−ノナン酸塩酸塩。
【００９１】
化合物２１）
【００９２】
【化３２】
2004509101.tif 000028
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−ヘキシルスルファニル−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００９３】
化合物２２）
【００９４】
【化３３】
2004509101.tif 000029
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００９５】
化合物２３）
【００９６】
【化３４】
2004509101.tif 000030
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００９７】
化合物２４）
【００９８】
【化３５】
2004509101.tif 000031
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００９９】
化合物２５）
【０１００】
【化３６】
2004509101.tif 000032
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メルカプト−プロパン酸塩酸塩。
【０１０１】
化合物２６）
【０１０２】
【化３７】
2004509101.tif 000033
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロプロピル−３−メルカプト−ブタン酸塩酸塩。
【０１０３】
化合物２７）
【０１０４】
【化３８】
2004509101.tif 000034
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロブチル−３−メルカプト−ブタン酸塩酸塩。
【０１０５】
化合物２８）
【０１０６】
【化３９】
2004509101.tif 000035
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メルカプト−ブタン酸塩酸塩。
【０１０７】
化合物２９）
【０１０８】
【化４０】
2004509101.tif 000036
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−チオフェン−２−イル−ブタン酸塩酸塩。
【０１０９】
化合物３０）
【０１１０】
【化４１】
2004509101.tif 000037
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ヘプタン酸塩酸塩。
【０１１１】
化合物３１）
【０１１２】
【化４２】
2004509101.tif 000038
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
【０１１３】
化合物３２）
【０１１４】
【化４３】
2004509101.tif 000039
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
【０１１５】
化合物３３）
【０１１６】
【化４４】
2004509101.tif 000040
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
【０１１７】
化合物３４）
【０１１８】
【化４５】
2004509101.tif 000041
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−４−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
化合物３５）
【０１１９】
【化４６】
2004509101.tif 000042
ｒａｃ−アミノ−（４−メルカプト−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−エタン酸塩酸塩。
【０１２０】
化合物３６）
【０１２１】
【化４７】
2004509101.tif 000043
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３，４−ジメチル−ペンタン酸塩酸塩。
【０１２２】
化合物３７）
【０１２３】
【化４８】
2004509101.tif 000044
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３，４−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩。
【０１２４】
例２）
製造方法
以下の例で本発明を更に詳細に説明する。
【０１２５】
製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【０１２６】
すべての温度は未修正である。
【０１２７】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１２８】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＴＬＣ−既製板、シリカゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【０１２９】
すべてのクロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【０１３０】
“エーテル”なる記載はジエチルエーテルを意味する。
【０１３１】
その他に明記しない限り、５０〜７０℃の沸騰範囲を有する石油エーテルを使用する。
【０１３２】
工程１
化合物６の製造
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩；化合物６（生成物１）。
【０１３３】
【化４９】
2004509101.tif 000045
１．グリシンエチルエステル−塩酸塩（生成物２）
【０１３４】
【化５０】
2004509101.tif 000046
塩化チオニル２４７．３ｇ及びグリシン１３０ｇを−１０℃でエタノール１０００ｍｌに溶解させる。氷浴の除去の後、別の１当量のグリシンを滴加する。ついで混合物を２時間還流攪拌する。室温に冷却した後、回転蒸発器で過剰アルコール及び塩化チオニルを除去する。得られた白色固体に２回エタノールを添加し、これを再度回転蒸発器で除去して、付着した塩化チオニルを完全に除去する。エタノールから再結晶させた後、目的化合物（生成物２）２１８．６ｇ（理論値の９０．４％）が得られる。
【０１３５】
２．ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（生成物３）
【０１３６】
【化５１】
2004509101.tif 000047
グリシンエチルエステル−塩酸塩（生成物２）２１８ｇをギ酸エチル１３４０ｍｌに懸濁させる。トルエンスルホン酸２２３ｇを添加し、混合物を還流加熱する。トリエチルアミン１７８ｇを沸騰する溶液に滴下し、反応溶液を一晩還流攪拌する。室温に冷却した後、沈殿した塩化アンモニウム塩を濾過し、ろ液を元の容量の約２０％に蒸発させ、−５℃に冷却する。新たに沈殿した塩化アンモニウム塩を濾過し、ろ液を新たに蒸発させ、１バールで蒸留する。目的化合物（生成物３）１８４ｇ（理論値の９０．３％）が得られる。
【０１３７】
３．イソシアン酢酸エチルエステル（生成物４）
【０１３８】
【化５２】
2004509101.tif 000048
ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（生成物３）５０ｇ及びジイソプロピルアミン１０４ｇをジクロロメタン４００ｍｌに添加し、−３℃に冷却する。ついで塩化ホスホリル７０．１ｇをジクロロメタン４００ｍｌに滴下し、ついでもう１時間この温度で攪拌する。その後氷浴を除き、室温とし、２０％炭酸ナトリウム溶液４００ｍｌで慎重に加水分解させる。室温で６０分間の攪拌後、水４００ｍｌ、ついでジクロロメタン２００ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を２回それぞれ１００ｍｌの５％Ｎａ２ ＣＯ３ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４ を介して乾燥させる。溶剤を反応蒸発器で蒸発させ、残存する褐色油状物を蒸留する。目的化合物（生成物４）３４．１６ｇ（理論値の７９．３％）が得られる。
【０１３９】
４．（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）
【０１４０】
【化５３】
2004509101.tif 000049
ＴＨＦ１４８ｍｌ中にカリウム−ｔ．−ブチラート２３ｇを有する懸濁液に、−７０℃〜−６０℃で攪拌下にＴＨＦ４９ｍｌ中にイソシアン酢酸エチルエステル（生成物４）２２ｇを有する溶液を滴下する。２０分の後攪拌し、ついでこの温度でＴＨＦ２４ｍｌ中の２−ノナノン２７．７ｇを滴下する。室温に加温した後、氷酢酸１１．７ｍｌを添加する。氷酢酸（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の添加１５分後、溶剤を蒸発させる。残留物をジエチルエーテル３００ｍｌ及び水２００ｍｌを添加する。有機相を分離し、水相を２回それぞれエーテル１２０ｍｌで洗浄する。一緒にされた有機相を２Ｎ　ＮａＨＣＯ３ −溶液８０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４ を介して乾燥させる。ついで溶剤を蒸発させる。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン２００ｍｌで抽出する。固体をろ過し、４回それぞれ８０ｍｌのヘキサンで洗浄し、油圧ポンプ減圧で乾燥させる。（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）３４．８ｇ（理論値の６９．９％）が白色固体として得られる。
【０１４１】
５．スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）。
【０１４２】
【化５４】
2004509101.tif 000050
（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）３４．８ｇをトルエン２７３ｍｌに室温で溶解させ、ついでＰ４ Ｓ１０６．０６ｇを添加する。混合物を水分の排除下に２時間８０℃で攪拌する（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン１：１）。ついで生じた溶液を室温に冷却し、有機相を溶剤から除く。得られた粗生成物をジエチルエーテル３００ｍｌに取り、水５ｍｌを添加する。一晩後攪拌する。水を分離し、有機相をＭｇＳＯ４ を介して乾燥させ、ついで溶剤を減圧で蒸発させる。スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）４３ｇを黄色油状物として得る。これをシリカゲルで２５％アンモニア１％を含有するジイソプロピルエーテルを用いてクロマトグラフィー分離する。スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）３０ｇ（理論値の７６％）を無色油状物の形で得る。
【０１４３】
６．スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物１）。
【０１４４】
【化５５】
2004509101.tif 000051
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）１６．７ｇを室温で６Ｎ塩酸６０６ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物１）１３．３ｇ（理論値の９４．９％）を得る。
【０１４５】
工程２：
化合物１０の製造及び化合物１１の製造
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩化合物１０（生成物７）及びｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩　化合物１１（生成物８）
【０１４６】
【化５６】
2004509101.tif 000052
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩化合物１０（生成物７）及びｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩　化合物１１（生成物８）を得るが、工程１の１，２，３及び４におけると同様に操作し、５から変更を行う。
【０１４７】
５．スレオ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物９）及びエリスロ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物１０）
（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）３４．８ｇをトルエン２７３ｍｌに室温で溶解させ、ついでＰ４ Ｓ１０６．０６ｇを添加する。混合物を水分の排除下に２時間８０℃で攪拌する（ＤＣ−コントロール：酢酸：ヘキサン１：１）。ついで生じた溶液を室温に冷却し、有機相を溶剤から除く。得られた粗生成物をジエチルエーテル３００ｍｌに取り、水５ｍｌを添加する。一晩後攪拌する。水を分離し、有機相をＭｇＳＯ４ を介して乾燥させ、ついで溶剤を減圧で蒸発させる。スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）４３ｇを黄色油状物として得る。これをシリカゲルで２５％アンモニア１％を含有するジイソプロピルエーテルを用いてクロマトグラフィー分離する。スレオ／エリスロ混合物（６：４）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）３０ｇ（理論値の７６％）を無色油状物の形で得る。この混合分画を新たにシリカゲルで２５％アンモニア１％を含有するジイソプロピルエーテルを用いてクロマトグラフィー分離する。スレオ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物９）５ｇ（理論値の１２．７％）及びエリスロ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物１０）３．６ｇ（理論値の９．２％）を得る。
６．ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物７）及びｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物８）。
【０１４８】
スレオ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物９）５ｇを室温で６Ｎ塩酸１８３ｍｌに添加するか又はエリスロ−２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物１０）３．６ｇを室温で６Ｎ塩酸１３２ｍｌに添加する。次の処理工程は同一である。ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物７）４．２ｇ（理論値の９４．９％）又はｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物８）３ｇ（理論値の９４．９％）を得る。
【０１４９】
工程３：
化合物１の製造
スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ペンタン酸塩酸塩；化合物１（生成物１１）。
【０１５０】
【化５７】
2004509101.tif 000053
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ブタノンを使用して、スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ペンタン酸塩酸塩；化合物１（生成物１１）を得る。
【０１５１】
工程４：
化合物２の製造：
スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸塩酸塩；化合物２（生成物１２）。
【０１５２】
【化５８】
2004509101.tif 000054
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ペンタノンを使用して、スレオ／エリスロ混合物（７：３）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘキサン酸塩酸塩；化合物２（生成物１２）を得る。
【０１５３】
工程５：
化合物３の製造：
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩；化合物３（生成物１３）。
【０１５４】
【化５９】
2004509101.tif 000055
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ヘキサノンを使用して、スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩；化合物３（生成物１３）を得る。
【０１５５】
工程６：
化合物４の製造
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物４（生成物１４）。
【０１５６】
【化６０】
2004509101.tif 000056
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ヘプタノンを使用して、スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物４（生成物１４）を得る。
【０１５７】
工程７：
化合物１４の製造
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物（生成物１５）。
【０１５８】
【化６１】
2004509101.tif 000057
工程２で２−ノナノンの代わりに２−ヘプタノンを使用して、ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物（生成物１５）を得る。
【０１５９】
工程８：
化合物５の製造
スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物５（生成物１６）
【０１６０】
【化６２】
2004509101.tif 000058
工程１で２−ノナノンの代わりに２−オクタノンを使用して、スレオ／エリスロ混合物（６：４）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物５（生成物１６）を得る。
【０１６１】
工程９：
化合物１２及び化合物１３の製造
ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物１２（生成物１７）及びｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物１３（生成物１８）。
【０１６２】
【化６３】
2004509101.tif 000059
工程２で２−ノナノンの代わりに２−オクタノンを使用して、ｒａｃ−スレオ
−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物１２（生成物１７）及びｒａｃ−エリスロ−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物１３（生成物１８）を得る。
【０１６３】
工程１０：
化合物７の製造
ｒａｃ−２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ペンタン酸塩酸塩；化合物７（生成物１９）。
【０１６４】
【化６４】
2004509101.tif 000060
工程１で２−ノナノンの代わりに３−ペンタノンを使用して、ｒａｃ−２−アミノ−３−エチル−３−メルカプト−ペンタン酸塩酸塩；化合物７（生成物１９）を得る。
【０１６５】
工程１１：
化合物８の製造
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）−酢酸　塩酸塩；化合物８（ 生成物２０）。
【０１６６】
【化６５】
2004509101.tif 000061
工程１で２−ノナノンの代わりにシクロペンタノンを使用して、ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロペンチル）−酢酸　酸塩酸塩；化合物８（ 生成物２０）を得る。
【０１６７】
工程１２：
化合物９の製造
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−エチル−３−メルカプトヘキサン酸塩酸塩；化合物９（生成物２１）。
【０１６８】
【化６６】
2004509101.tif 000062
工程１で２−ノナノンの代わりに３−へキサノンを使用して、スレオ／エリス
ロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−メチル−３−メルカプトヘキサン酸塩酸塩；化合物７（生成物２１）を得る。
【０１６９】
工程１３：
例１７の製造
ｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸塩酸塩（２２）。
【０１７０】
【化６７】
2004509101.tif 000063
工程１で２−ノナノンの代わりに４−へプタノンを使用して、ｒａｃ−２−アミノ−３−メルカプト−３−プロピル−３−ヘキサン酸塩酸塩（２２）を得る。
【０１７１】
工程１４：
化合物１８の製造
ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）−酢酸　塩酸塩；化合物１８（生成物２３）。
【０１７２】
【化６８】
2004509101.tif 000064
工程１で２−ノナノンの代わりにシクロへプタノンを使用して、ｒａｃ−アミノ−（１−メルカプト−シクロヘプチル）−酢酸　塩酸塩；化合物７（生成物２３）を得る。
【０１７３】
工程１５：
化合物１５の製造
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物１５（生成物２４）。
【０１７４】
【化６９】
2004509101.tif 000065
処理法は工程１の１，２及び３と同一であるが、４から相違がある。
４．（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクト−２−エン酸−エチルエステル（生成物２５）
【０１７５】
【化７０】
2004509101.tif 000066
ＴＨＦ１４８ｍｌ中にカリウム−ｔ．−ブチラート２３ｇを有する懸濁液に、−７０℃〜−６０℃で攪拌下にＴＨＦ４９ｍｌ中にイソシアン酢酸エチルエステル（生成物４）２２ｇを有する溶液を滴下する。２０分の後攪拌し、ついでこの温度でＴＨＦ２４ｍｌ中の２−ヘプタノン２７．７ｇを滴下する。室温に加温した後、氷酢酸１１．７ｍｌを添加する。氷酢酸（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の添加１５分後、溶剤を蒸発させる。残留物をジエチルエーテル３００ｍｌ及び水２００ｍｌを添加する。有機相を分離し、水相を２回それぞれエーテル１２０ｍｌで洗浄する。一緒にされた有機相を２Ｎ　ＮａＨＣＯ３ −溶液８０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４ を介して乾燥させる。ついで溶剤を蒸発させる。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン２００ｍｌで抽出する。固体をろ過し、４回それぞれ８０ｍｌのヘキサンで洗浄し、油圧ポンプ減圧で乾燥させる。（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）３４．８ｇ（理論値の６９．９％）が白色固体として得られる。
【０１７６】
５．スレオ／エリスロ混合物（１：１）としての３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物２６）。
【０１７７】
【化７１】
2004509101.tif 000067
ブチルリチウム０．２８ｍｌを無水ＴＨＦ４０ｍｌに添加し、混合物を０℃に冷却する。エチルメルカプタン２．７３ｇを滴下する。２０分の攪拌後に、溶液を−４０℃〜０℃の温度に冷却し、（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクト−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）１ｇを有する溶液を徐々に添加する。２時間室温で攪拌し、その後０℃に加温し、ついで５％水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌで加水分解させる。相を分離し、水相を２回それぞれ１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相をＭｇＳＯ４ を介して乾燥させ、ついで溶剤を回転蒸発器で除去する。過剰に使用されたメルカプタンを溶離剤としてジクロロメタン／ジエチルエーテル（６：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離することができる。無色油状物としての目的化合物（生成物２６）を１．０５ｇ（理論値の８２％）で得る。
【０１７８】
６．スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩（生成物２４）。
【０１７９】
【化７２】
2004509101.tif 000068
スレオ／エリスロ混合物（１：１）としての３−エチルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物２６）１．０５ｇを室温で６Ｎ塩酸４０ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。スレオ／エリスロ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物１５（生成物２４）０．８ｇ（理論値の９４．９％）を得る。
【０１８０】
工程１６：
化合物１６の製造
ｒａｃ−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物１６（生成物２７）。
【０１８１】
【化７３】
2004509101.tif 000069
処理方法は工程１５の１，２，３及び４と同一であるが、５から異なる。
５．スレオ−３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物２８）。
【０１８２】
【化７４】
2004509101.tif 000070
ブチルリチウム０．２８ｍｌを無水ＴＨＦ４０ｍｌに添加し、混合物を０℃に冷却する。ベンジルメルカプタン５．５ｇを滴下する。２０分の攪拌後に、溶液を−４０℃〜０℃の温度に冷却し、（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクト−２−エン酸−エチルエステル（Ｅ／Ｚ−比：１：１）１ｇを有する溶液を徐々に添加する。２時間室温で攪拌し、その後０℃に加温し、ついで５％水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌで加水分解させる。相を分離し、水相を２回それぞれ１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相をＭｇＳＯ４ を介して乾燥させ、ついで溶剤を回転蒸発器で除去する。過剰に使用されたメルカプタンを溶離剤としてジクロロメタン／ジエチルエーテル（６：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離することができる。ペンタン／エタノール（１０：１）から結晶化して、白色油状物としての目的化合物（生成物２８）を１．５１ｇ（理論値の９８％）で得る。
【０１８３】
６．ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−ベンジルスルファニル−メチル−オクタン酸塩酸塩（生成物２７）。
【０１８４】
【化７５】
2004509101.tif 000071
スレオ−３−ベンジルスルファニル−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物２８）１．５１ｇを室温で６Ｎ塩酸４０ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。ｒａｃ−スレオ−２−アミノ−ベンジルスルファニル−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物１６（生成物２７）０．９ｇ（理論値の９４．９％）を得る。
【０１８５】
薬理試験
例３
結合アッセイ
結合アッセイの際にガバペンチンを使用し、選択された化合物の結合及び親和性を試験する。本発明の化合物の親和性をその結合部位から除くことについて測定する。選択された化合物がガバペンチンをその結合部位からガバペンチンを除くことができる場合、これらがガバペンチンと同等の薬理学的性質、たとえば苦痛又はてんかんに対する試剤として性質を示すと予想することができる。本発明の化合物はこのアッセイでガバペンチンの良好な阻害／除去を示す。したがって試験された化合物はこの生物化学アッセイで従来知られていないガバペンチン−結合部位に対する親和性を示す。ガバペンチン結合に関する化合物の親和性又は％阻害を下記表１に挙げる。
【０１８６】
表１：
【０１８７】
【表１】
2004509101.tif 000072
【０１８８】
【表２】
2004509101.tif 000073
例４：
マウスのライジング（身もだえ）テスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）での鎮痛テスト
本発明の化合物の抗侵害受容有効性をマウスでのフェニルキノン− 誘発されたライジングテスト（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５， ２３７−２４０（１９５９）に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ− マウスを使用する。１つの物質投薬量につきそれぞれマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン− 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。ついで動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆる身もだえ− 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩溶液（静脈内）及びフェニルキノン（静脈内）を投与された動物を並行してテストする。
【０１８９】
すべての物質を１０ｍｇ／ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライジング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【０１９０】
％阻害＝１００−［ＷＲ処理された動物／ＷＲコントロール×１００］
すべてのテストされた本発明の化合物はライジングテストで効果を示す。
【０１９１】
選ばれたライジングテストの結果を表２にまとめて示す。ガバペンチンは３８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示す。
【０１９２】
表２：　マウスのライジングテストでの鎮痛テスト
2004509101.tif 000074
例５：
マウスのホルマリン−テスト
本発明の化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を雄性アルビノ（Ａｌｂｉｎｏ）マウス（ＮＭＲＩ、２５〜３５ｇ、ＩｆｆａＣｒｅｄｏ、ベルギー）でホルマリン−テストを実施する。
【０１９３】
ホルマリン−テストで第一（初期）段階（ホルマリン注射０〜１５分後）及び第二（後期）段階（ホルマリン注射１５〜６０分後）を区別する（Ｄ． Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ等、Ｐａｉｎ， Ｖｏｌ．４， ｐｐ．１６１−１７４ （１９７７）） 。初期段階はホルマリン注射による直接反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛のモデルとして示す（Ｔ．Ｊ．Ｃｏｄｅｒｒｅ 等、Ｐａｉｎ， Ｖｏｌ．５２， ｐｐ．２５９−２８５ （１９９３））。
【０１９４】
慢性／炎症性苦痛での本発明の化合物の作用について証言を得るために、本発明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。
【０１９５】
右前足の背側部位に１回のホルマリン皮下注射（２０μＬ、１％水溶液）して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘発させる。この反応は投与された足を明らかになめる及びかむことで示される。
【０１９６】
ホルマリンテストの第二（後期）段階における試験期間で侵害受容挙動を動物の観察によって連続的に把握する。苦痛挙動の量的化は動物が試験期間に投与された足をなめる及びかむ秒数の総和によって行われる。ホルマリン−テストで抗侵害受容作用である化合物の注射後、動物の上記挙動ぐせは減少し、場合により止めさえする。ホルマリンの投与前に本発明の化合物を動物に注射して行う試験に対応して、コントロール賦形剤、すなわち溶剤（たとえば０．９％ＮａＣｌ溶液）をホルマリン投与前に噴霧する。物質投与（物質投薬１つあたりｎ＝１０）後のラットの挙動を、コントロールグループ（ｎ＝１０）と比較する。
【０１９７】
苦痛挙動の量的化に基づきホルマリン−テストでの物質の作用をコントロールの変化として百分率で検出する。ＥＤ５０評価は回帰分析を用いて行われる。本発明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する（腹腔内（ｉ．ｐ．）：１５分、静脈内（ｉ．ｖ．）：５分）。
【０１９８】
本発明の化合物はホルマリンによって誘発される侵害受容の阻害を示す。マウスでのホルマリンテストの対応する結果を下記表３にまとめて示す。ガバペンチンは７９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示す。
【０１９９】
表３：ホルマリンテスト　マウスでの鎮痛テスト
【０２００】
【表３】
2004509101.tif 000075
例６
ラットでのベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）／神経障害性苦痛
神経障害性苦痛での効果についてのテストをＢｅｎｎｅｔｔ モデル（慢性狭窄損傷；Ｂｅｎｎｅｔｔ 及び Ｘｉｅ， １９８８， Ｐａｉｎ ３３： ８７−１０７）でテストする。
体重１４０−１６０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ ラットにネムブタール麻酔下で右坐骨神経の４つのゆるい結紮を付す。この動物は傷ついた神経によって刺激された前足に過敏症を発生する。この過敏症は回復後１週間から約４週間４℃の冷たい金属プレートによって量的化される（冷却異痛症）。動物を２分の間隔でこのプレート上で観察し、傷ついた前足の引き伸ばす反応（Ｗｅｇｚｉｅｈｒｅａｋｔｉｏｎ） の数を測定する。物質投与前の前値に対して、物質の作用を１時間にわたって４つの時点（投与１５、３０、４５、６０分後）で測定し、曲線（ＡＵＤ）下での生じる面積を及び個々の測定ポイントに対する冷却異痛症の阻害を、賦形剤コントロール（ＡＵＤ）又は出発値（単一測定ポイント）に対する％作用として表わす。グループの数はｎ＝１０である。抗異痛作用の有意差は、ＡＵＤ値を用いて２個づつのＴ−テスト（＊０．０５≧ｐ＞０．０１；＊＊０．０１ ≧ｐ＞０．００１；＊＊＊ｐ≦０．００１；Ａｒｍｉｔａｇｅ及びＢｅｒｒｙ， １９８７， Ｓｔａｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ロンドン：　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）によって測定する。
【０２０１】
テストされた本発明の化合物は抗異痛作用を示す。その結果をガバペンチンと比較して下記表４にまとめて示す。
【０２０２】
表４：ラットでの神経障害性苦痛の阻害テスト
【０２０３】
【表４】
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例７
ラットでの前足切開後の機械的痛覚過敏（足切開モデル）
１．序論
このモデルで、術後苦痛のモデルとしてラット後足の足底部位での切開の周囲に生じる損傷苦痛をテストするＢｒｅｎｎａｎ， Ｔ． Ｊ．， Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ， Ｅ．Ｐ．， Ｇｅｂｈａｒｔ， Ｇ．Ｆ．， Ｐａｉｎ （１９９６） ４９３−５０１） 。この目的のために、電子のｖｏｎ Ｆｒｅｙ−Ｆｉｌａｍｅｎｔ による点状の機械的刺激後の引き伸ばし潜伏期を測定する。前足切開後、数日にわたって安定に維持される機械的痛覚過敏症を発生する。
【０２０４】
２．材料及び方法
前足切開：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ ラット（体重２００−３００ｇ）を使用する。ハロタン麻酔後、踵の端近くから０．５ｃｍのところから始まる１ｃｍの長さの切開を皮膚、筋膜、そして足の裏へと行い、２つの縫合で閉じる。
【０２０５】
３．テストの実施
電子のｖｏｎ Ｆｒｅｙ−Ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １６０１Ｃ， ＩＩＴＣｉｎｃ．） の使用下で、点状機械的刺激後の前足の引き伸ばし限界値（グラムで表わされる）を測定する。さらに測定ポイントあたり引き伸ばし限界値を５回３０分間隔で測定し、個々のメジアンを決定する。このメジアンを用いて再度動物集団の平均値を算出する。テスト動物グループあたり１０匹のラットをテストする。
【０２０６】
最初の痛覚過敏のテストのために、引き伸ばし限界値を切開のすぐ近くの同側再現の前足で又は反対側の前足の同一の位置で測定する。この測定は２回前テスト平均値の測定のための手術処置の前に、術後で物質投与の直前並びに物質投与後の種々の時点（通例、投与あたり１５、３０、６０、９０、１２０分）に行われる。試験を２時間〜３日までの期間、術後に行われる。
【０２０７】
４．評価
物質の有効性を同側再現の前足の引き伸ばし限界値への影響によって記載する。
％ＭＥＰ＝１００ −［（ ＷＴＨ ＳＵＢ −ＷＴＨ ＰＲＡ−ＯＰ）／（ＷＴＨ ＰＯＳＴ−ＯＰ −ＷＴＨ ＰＲＡ−ＯＰ）＊１００］
ＭＥＰ：最大可能な効果
ＷＴＨ ＳＵＢ ：物質投与後の引き伸ばし限界値
ＷＴＨ ＰＲＡ−ＯＰ： 手術前の引き伸ばし限界値（テスト前平均値）
ＷＴＨ ＰＯＳＴ−ＯＰ ：術後及び物質投与前の引き伸ばし限界値
有意差計算のために、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ−Ｕ−テストを使用する（ｐ＜０．０５）。投薬量依存効果の場合、回帰分析によってＥＤ５０−値を測定する。
【０２０８】
５．結果：
この結果を表５にまとめて示す：
表５：足切開ラットでの鎮痛テスト
化合物Ｎｏ．　　　　　　値
６　　　　　　　　　　　２７％ＭＰＥ（４６４ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．
ガバペンチンは１００ｍｇ／ｋｇで６６％ＭＰＥの値を示す。
【０２０９】
例８：非経口投与形態
化合物４　３８．５ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調製する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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