(57)【要約】この発明は、新規な強力ＰＰＡＲ−α−活性化化合物、例えば環動脈心疾患治療用化合物およびその製造法に関する。
2004510757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2004510757.tif 000268
（式中、Ａは、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、ニトロまたはシアノを示し、
または
Ｒ１とＲ２が隣接する２つの炭素原子と共に一緒になって融合し、シクロヘキサンまたはベンゼン環を形成し、後者は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルメチル基で置換されていてもよく、
そして
Ｒ３は上記と同じであり、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、
Ｒ５とＲ６は水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニルまたはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し［該アルキル基はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェノキシ（これらの基は１−２個のトリフルオロメチルで置換可能である。）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換可能である。そして上記のこれらの全てのアリール環およびヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。］、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示す。）、
それらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、
Ａは、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはシアノを示し、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニルまたはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し（該アルキル基は（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。そして上記のこれらの全ての環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。）、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示す。）、
それらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に従う式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはシアノを示し、
Ｒ４は、水素原子またはメチルを示し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを示し、
Ｒ８は、水素原子、フェニル、ベンジル、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる２個までの異原子を有する５員ヘテロアルールメチルを示し、これらのアリール環は夫々の場合において、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能であり、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素または塩素を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、メチル、エチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示す。）、
それらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
請求項１、２、または３に従う式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ４は、水素原子を示し、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、特に水素原子を示し、
Ｒ８は、フェニル、フラニルメチルまたはチエニルメチルを示し、これらの環は夫々の場合において、メチルおよびエチルからなる群から選ばれる同一または異なった１−２個の置換基で置換可能であり、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特に水素原子を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特にメチルを示し、
そして、
Ｒ１３は、加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基、または特に水素原子を示す。）、
それらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
下記式（ＩＡ）の化合物：
【化２】
2004510757.tif 000269
（式中Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、
そして
Ｒ８は、フェニル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはオキザゾリルメチル（但し、これらの環は夫々の場合において、１−２個のメチルで置換基で置換可能である。）を示すか、または２−メトキシエチルを示す。）。
【請求項６】
病気の予防および治療のための請求項１−５に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
少なくとも請求項１の式（Ｉ）の１つの化合物および不活性、非毒性、薬学的に適当な賦形剤、助剤、溶媒、ベヒクル、乳化剤、および／または分散剤を含む医薬。
【請求項８】
請求項１−７に定義された式（Ｉ）の化合物および医薬の病気の予防および治療のための使用。
【請求項９】
医薬を製造するための請求項１−６に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
動脈硬化症の治療のための医薬を製造するための請求項１−６に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を生物体に作用させることを特徴とする病気の予防および治療方法。
【請求項１２】
少なくとも請求項１に定義の式（Ｉ）の１つの化合物を助剤および／または賦形剤を用いて、投与剤形に変更することを特徴とする医薬の製造方法。
【請求項１３】
下記一般式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2004510757.tif 000270
（式中、Ａ、Ｘ，Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。Ｔはベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは固相合成法用高分子支持体を示す。）
を最初に、式（ＩＩ）のカルボン酸基を活性化させ、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2004510757.tif 000271
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じ。）
と反応させ、式（Ｉａ）の化合物：
【化５】
2004510757.tif 000272
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
を製造するか、
または
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2004510757.tif 000273
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
を塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2004510757.tif 000274
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前掲と同じ。Ｑは適当な脱離基を示す。）
と反応させ、同様に式（Ｉａ）の化合物を得、式（Ｉａ）の化合物を必要なら、公知の方法で、アミドアルキル化またはアミド還元し、式（Ｉｂ）の化合物：
【化８】
2004510757.tif 000275
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
に変換し、ついで酸または塩基で、対応する式（Ｉｃ）のカルボン酸：
【化９】
2004510757.tif 000276
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
に変換し、これを、必要により、公知のエステル化反応により、式（ＶＩ）の化合物：
Ｒ１３−Ｚ　　　（ＶＩ）
（式中、Ｒ１３は前掲と同じ。Ｚは適当な脱離基またはヒドロキシを示す。）
と更に反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１４】
動脈硬化症および／または高コレステロール血症において、動脈硬化症の治療のための、低ＨＤＬレベルを病理的に増加させるための、そして上昇したトリグリセライドとＬＤＬレベルを減少させるための医薬を製造するための請求項９に従う使用。
【請求項１５】
ペルオキシソーム−プロリフェレイター−活性化レセプターのアゴニストとしての請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
2004510757.tif 000277
（式中、Ａ、Ｘ，Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１−５の定義と同じ。Ｔはベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは固相合成法用高分子支持体を示す。）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、例えば冠動脈心疾患治療用新規強力ＰＰＡＲ−α−活性化化合物およびその製法に関する。
【０００２】
（背景技術）
多くの治療法が成功しているにも拘わらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）が深刻な公的健康問題として残っている。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチンでの治療は、ＬＤＬコレステロール血漿濃度とリスクに瀕している患者の死亡率の双方を首尾よく低下させている。しかし、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール率または高トリグリセライド血症を有する患者の治療のための納得のいく治療法が今日まで利用できない。
最近、フィブリン酸（ｆｉｂｒａｔｅｓ）がこの種の危険病の患者にとって唯一の選択肢である。それはペルオキシソーム−プロリフェレイター−活性化レセプター（ＰＰＡＲ）−αの弱いアゴニストとして作用する（Ｎａｔｕｒｅ １９９０， ３４７， ６４５−５０）。今までに承認されてきたフィブリン酸の欠点はそのレセプターとのそれらの相互作用が弱く、高用量／日を必要とし、かなりの副作用を引き起こすことである。
ＷＯ ００／２３４０７は、肥満症、アテローム硬化症および／または糖尿病の治療のためのＰＰＡＲ調節剤を開示している。
【０００３】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本発明の目的はＰＰＡＲ−α調節剤として使用し得る新規化合物を提供することにある。
【０００４】
（その解決方法）
この目的は下記一般式（Ｉ）の化合物によって達成されることが今や判明した。
【化１１】
2004510757.tif 000003
（式中、Ａは、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、ニトロ、またはシアノを示し、
または
【０００５】
Ｒ１とＲ２が隣接する２つの炭素原子と共に一緒になって融合し、シクロヘキサンまたはベンゼン環を形成し、後者は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルメチル基で置換されていてもよく、
そして
Ｒ３は上記と同じであり、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、
Ｒ５とＲ６は水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、またはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
【０００６】
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し［該アルキル基はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェノキシ（これらの基は１−２個のトリフルオロメチルで置換可能である。）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換可能である。そして上記のこれらの全てのアリール環およびヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。］、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
【０００７】
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示す。）、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。そしてそれらは薬理学的作用を有し、医薬または医薬製剤の製造のために使用される。
【０００８】
本発明の文脈において、Ｒ１３の定義における加水分解し得る基は、特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基を変換して、対応するカルボン酸（Ｒ１３＝Ｈ）になる基である。そのような基としては例示として、好ましいものとして、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、それらは、各々の場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群から選ばれる同一または異なった、１以上の置換基で置換されていてもよく、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群から選ばれる同一または異なった置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６およびＣ１−Ｃ４のアルキルをそれぞれ意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【０００９】
本発明の文脈において、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、Ｃ６−Ｃ１０の芳香族基であり、好ましい例は、アリール基であるフェニルである。
本発明の文脈において、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８およびＣ４−Ｃ７のシクロアルキルをそれぞれ意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：シクロブチル、シクロペンンチルおよびシクロヘキシル。
【００１０】
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６のアルコキシを意味する。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１１】
本発明の文脈において、（Ｃ６−Ｃ１０）−アルールオキシは、酸素原子を介して結合しているＣ６−Ｃ１０の芳香族基である。好ましい例は、アリールオキシ基であるフェノキシである。
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは、カルボニルを介して結合する直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６のアルコキシカルボニルを意味する。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシカルボニルである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００１２】
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノは、そのアルコキシ部分がＣ１−Ｃ６であり、カルボニルを介して結合する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルを有するアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシカルボニルアミノである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシは、１位に２重結合を有する酸素原子を有し、１位に更なる酸素原子を介して結合する、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ−ブチロキシ、ｉ−ブチロキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
本発明の文脈において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合し、そして直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６のアルキル置換基を有するアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノスルホニルである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル。
【００１３】
本発明の文脈において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、好ましくは、塩素またはフッ素である。
本発明の文脈において、Ｎ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環は、一般的には芳香族異項環の環炭素原子を介して、または、もし適切ならば、その芳香族異項環の環窒素原子を介して結合する単環芳香族異項環を意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルであり、好ましくは、フラニル、チエニル、オキサゾリルである。
【００１４】
本発明の化合物は、置換基のパターンにより、実像か虚像（エナンチオマー）、あるいは実像か虚像でない（ジアステレオアイソマー）立体異性体の形で存在し得る。本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物の双方に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法で、単一の立体異性体として単離され得る。
さらに、ある化合物は互変異性体の形で存在し得る。これは当業者に公知であり、この様な化合物は同様に本発明の範囲に入る。
本発明による化合物はまた、塩として存在し得る。本発明の文脈において、好ましい塩は、生理学的に許容される塩である。
【００１５】
生理学的に許容される塩は本発明による化合物と無機酸または有機酸との塩であり得る。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１６】
生理学的に許容される塩はまた、本発明による化合物と、例えば金属またはアンモニウム塩のような塩基との塩である。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）およびアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリ−エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリ−エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、ｌ−エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１７】
本発明による化合物は、また溶媒和の形、特にそれらの水和物の形で存在し得る。
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、好ましい。
Ａは、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、またはシアノを示し、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００１８】
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、またはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し（該アルキル基は（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。そして上記のこれらの全ての環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。）、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
【００１９】
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、特に好ましい。
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、またはシアノを示し、
Ｒ４は、水素原子またはメチルを示し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００２１】
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを示し、
Ｒ８は、水素原子、フェニル、ベンジル、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる２個までの異原子を有する５員ヘテロアルールメチルを示し、これらのアリール環は夫々の場合において、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能であり、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素または塩素を示し、
【００２２】
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、メチル、エチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を示し、
そして、
Ｒ１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、殊更特に好ましい。
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示し、
Ｒ１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ４は、水素原子を示し、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００２４】
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、特に水素原子を示し、
Ｒ８は、フェニル、フラニルメチルまたはチエニルメチルを示し、これらの環は夫々の場合において、メチルおよびエチルからなる群から選ばれる同一または異なった１−２個の置換基で置換可能であり、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特に水素原子を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特にメチルを示し、
【００２５】
そして、
Ｒ１３は、加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基、または特に水素原子を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２６】
上記に挙げた一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終物、製造に夫々必要な、対応する出発原料および中間体の両方に適用される。
基の夫々の組合せ、または好ましい組合せに付された個々の基の定義は、基の夫々に与えられた組合せと独立して、他の組合せのいかなる基の定義でも置換される。
Ｒ４が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
Ｒ４およびＲ６がそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
【００２７】
Ｒ１が水素原子、メチルまたはメトキシであり、Ｒ２およびＲ３が互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素である式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
Ｒ８は、フェニル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはオキザゾリルメチル（これらの環は夫々の場合において、１−２個のメチル基で置換可能である）、あるいは２−メトキシエチルである式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
【００２８】
下記式（ＩＡ）の化合物は、殊更特に重要である。
【化１２】
2004510757.tif 000004
（式中、Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、そして
Ｒ８は、フェニル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはオキザゾリルメチル（これらの環は夫々の場合において、１−２個のメチル基によって置換可能である。）を示すか、あるいは２‐メトキシエチルを示す。）
【００２９】
さらに、本発明者らは、
［Ａ］　下記一般式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
2004510757.tif 000005
（式中、Ａ、Ｘ，Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。Ｔはベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは固相合成法用高分子支持体を示す。）
を最初に、式（ＩＩ）のカルボン酸基を活性化させ、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１４】
2004510757.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じ。）
と反応させ、式（Ｉａ）の化合物
【化１５】
2004510757.tif 000007
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
を製造するか、
【００３０】
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物
【化１６】
2004510757.tif 000008
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
を塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物
【化１７】
2004510757.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前掲と同じ。Ｑは例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート、好ましくは臭素またはヨウ素などの適当な脱離基を示す。）
と反応させ、同様に式（Ｉａ）の化合物を得、式（Ｉａ）の化合物を必要なら、公知の方法で、アミドアルキル化またはアミド還元し、式（Ｉｂ）の化合物
【化１８】
2004510757.tif 000010
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
に変換し、ついで酸または塩基で、対応する式（Ｉｃ）のカルボン酸
【化１９】
2004510757.tif 000011
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
に変換し、これを、必要により、公知のエステル化反応により、式（ＶＩ）の化合物
Ｒ１３−Ｚ　　　（ＶＩ）
（式中、Ｒ１３は前掲と同じ。Ｚは例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの適当な脱離基またはヒドロキシを示す。）
と更に反応させることを特徴とする本発明による式（Ｉ）の化合物の製造法を見出した。
【００３１】
本発明に従う方法は、一般的には、大気圧下で行なわれる。しかし、昇圧下あるいは減圧下（例えば０．５から５バールの範囲）行なうことも、また可能である。
本製法に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素、鉱油留分、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、エチル酢酸、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、アセトン、またはニトロメタンである。これらの溶媒を混合して用いることも可能である。
【００３２】
製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）のための好ましい溶媒は、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドである。製法ステップ（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）に関しては、ジメチルホルムアミドが好ましい。
本発明の製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）は、一般的には０℃から＋１００℃、好ましくは０℃から＋４０℃で行なわれる。製法ステップ（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）は、一般的には０℃から＋１２０℃、好ましくは＋５０℃から＋１００℃で行なわれる。
【００３３】
製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）において、アミド形成のために使用される助剤（Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）は、好ましくは常用の縮合剤、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルフェイトまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムパークロレイトのような１，２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、プロパンホスホニック無水物、イソブチルクロロホルメイト、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレイト（ＴＰＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）であり、もし適当ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのような更なる助剤との組合せである。使用される塩基は、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、重曹、炭酸カリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基である。特に好ましいものとしては、ＥＤＣ、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、ＥＤＣ、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、およびＨＡＴＵとジイソプロピルアミンの組合せである。
【００３４】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）のための好ましい無機塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウムのような通常の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミンの如き通常の有機塩基であるが、重曹は好適である。
【００３５】
製法ステップ（Ｉａ）＋（Ｉｂ）→（Ｉｃ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、エステルを不活性溶媒中で塩基と共に処理し、最初に形成される塩を酸で処理し、遊離のカルボン酸にする常法で行なわれる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、加水分解は好ましくは酸を使用して行なわれる。
【００３６】
カルボン酸エステルの加水分解のための好ましい溶媒は、水、あるいはエステル開裂に通常使用される有機溶媒である。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはジメチルスルホキサイドである。上記の溶媒の混合物を用いることも可能であり、好ましくは水／テトラヒドロフランであり、そしてトリフルオロ酢酸との反応の場合には、ジクロロメタン、塩酸の場合には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは水である。
【００３７】
加水分解のための好ましい塩基は通常の無機塩基である。好ましいものとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属金属炭酸塩、重曹であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【００３８】
適当な酸は、一般的には、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、またはそれらの混合物、必要ならば水を添加しうる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、トリフルオロ酢酸または塩酸、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
【００３９】
固相法合成法で合成され、そのカルボン酸基を介して高分子支持体に結合している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の場合には、その樹脂を開裂し式（Ｉｃ）の化合物を生成するには、同様に、上述のカルボン酸エステルの加水分解のための常法で、行なわれる。ここでは、トリフルオロ酢酸が好ましく用いられる。
加水分解を行なう際には、塩基または酸がエステル１モル当たり、１−１００モル、好ましくは１．４−４０モル使用される。
加水分解は一般には０℃から＋１００℃、好ましく０℃から５０℃である。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は新規であり、それは先ず
［ａ］　式（ＶＩＩ）の化合物
【化２０】
2004510757.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じであり、Ｂは単結合か、メチレンを示す。）
を適当な還元剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Ｒ１４−ＮＨ２　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中Ｒ１４は［ａ−１］：上記Ｒ８であるか、
【００４１】
または
［ａ−２］：下記式の基
【化２１】
2004510757.tif 000013
（式中、Ｒ７は前記と同じで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリメチルシリルを示す。）である。）
を反応させ、式（ＩＸ）の化合物
【化２２】
2004510757.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は前記に同じ。）
を合成し、ついでこの化合物を塩基の存在下、式（Ｘ）の化合物
Ｒ１６−Ｙ　　　　　　　　（Ｘ）
（式中、Ｒ１６は、製法［ａ−１］の場合、下記式の基
【化２３】
2004510757.tif 000015
（式中、Ｒ７およびＲ１５は、前掲と同じ。）
を意味し、
または製法［ａ−２］の場合、上記のＲ８を意味し、
そしてＹは、例えば、ハロゲン、メシレイトまたはトシレイト、好ましくは臭素またはヨウ素のような適当な脱離基を示す。）
と反応させ、式（ＸＩ）の化合物
【化２４】
2004510757.tif 000016
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５は前記に同じ。）
を得、最終的にこれらの化合物におけるカルボン酸エステル基、−ＣＯＯＲ１５を選択的に加水分解するか、
【００４２】
または、
［ｂ］　式（ＸＩＩ）の化合物
【化２５】
2004510757.tif 000017
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記に同じ。）
を適当な還元剤の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物
Ｒ１７−ＣＨＯ　　　　　（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１７は、水素原子、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環、または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示し［該基はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェノキシ（これらの基は１−２個のトリフルオロメチルで置換されていてもよい。）、Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、またはＮ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環で置換されていてもよい。そして　上記の全てのアリ−ルおよび異項環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−２個の置換基で置換可能である。］
を反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物
【化２６】
2004510757.tif 000018
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７前記に同じ。）
を得、ついでこれらの化合物を塩基の存在下、式（ＸＶ）の化合物
【化２７】
2004510757.tif 000019
（式中、Ｒ７、Ｒ１５およびＹ前記に同じ。）
と反応させ、式（ＸＶＩ）の化合物
【化２８】
2004510757.tif 000020
（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１７前記に同じ。）
を得、そして最終的にこれらの化合物におけるカルボン酸エステル基、−ＣＯＯＲ１５を選択的に加水分解し、カルボン酸を製造する。
【００４３】
全製法は、また固相合成法として実行されうる。この場合に、式（ＶＩＩ）または（ＸＩＩ）の化合物はカルボン酸エステルとして、適当な支持樹脂に結合され、更なる反応が固相で行なわれ、目的の化合物が最終的に樹脂から外される。固相合成法、付着、樹脂からの脱離は常法で行なわれる。広範な文献から敢えて１例を挙げると、刊行物”Ｌｉｎｋｅｒ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｉａｎ Ｗ． Ｊａｍｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５， ４８５５−４９４６（１９９９）である。
【００４４】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、還元的アミノ化のための常用の溶媒中および必要なら酸の存在下、反応条件に不活性な溶媒中で行なわれる。溶媒は、例えば水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類であり、これらの溶媒の混合物も使用できる。好ましいのは、いずれも酢酸添加メタノール、エタノールである。
【００４５】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）における適当な還元剤は、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラブチルアンモニウムボロハイドライドのような水素化アルミニウムや水素化ホウ素錯化合物、他に例えばパラジウム、プラチナ、ロジウム、ラーネイニッケルのような遷移金属触媒存在下の接触水素化であり、好ましい還元剤は、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよびテトラブチルアンモニウムボロハイドライドである。
【００４６】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、一般的には０℃から＋４０℃で行なわれる。
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、反応条件に不活性な通常の溶媒中で行なわれる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）のための適当な塩基は、通常の無機または有機塩基であり、好ましくはトリエチルアミンである。
【００４７】
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、通常０℃から＋１００℃で行なわれる。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、エステル開裂のための常用の溶媒で、反応条件に不活性な溶媒中で行なわれる。エステルの加水分解の場合に、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどのアルコール類、これらと水との混合物である。シリルエステルの開裂の場合はジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）のための適当な塩基は、加水分解の場合には、通常の無機塩基であり、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。シリルエステルの開裂の場合は、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオライドが使用される。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、通常０℃から＋１００℃で行なわれる。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）または（ＸＩＶ）の化合物に対応し、上記の様にして製造されうる。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物は、市場から入手可能であり、公知であり、常法［例えば、Ｐ． Ｊ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２， ３７８５−８８（１９９９）参照］で製造し得る。
【００４９】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、驚くほど有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って多方面の医薬として使用され得る。特に冠動脈心疾患の治療、心筋梗塞の予防、および環状血管形成あるいはステンチング後再発狭窄症の治療ために適切である。本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、動脈硬化症および高コレステロール血症の治療、病理学的に低いＨＤＬレベルの上昇、上昇したトリグリセリド、フィブリノーゲンおよびＬＤＬレベルの低下のために適している。更に、肥満症、糖尿病の治療、代謝症候群（グルコース不耐性、インスリン過剰症、脂肪異常症、インスリン抵抗による高血圧）、肝性腺維症および癌の治療のために使用し得る。
【００５０】
本発明に従う化合物の活性は、例えば実験項で記載したｉｎ ｖｉｔｒｏでのトランスアチベーションアッセイで試験され得る。
本発明に従う化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性は、例えば実験項で記載の試験で試験され得る。
【００５１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の適切な投与形態は、全て常法、即ち、経口、非経口、吸入、経鼻、舌下、直腸、経皮などの外用、好ましくは経口、非経口の投与形態である。非経口の場合には、特に、静注、筋注、および皮下注、例えば皮下注デポットが挙げられる。殊に好ましくは、経口投与である。
ここでは、活性化合物は、そのまま、あるいは製剤の形で投与される。経口投与に相応しい製剤は、錠剤、カプセル、ペレット、糖衣錠、ピル、顆粒、固体、液体、エアロゾル、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液である。活性成分はその治療効果が発揮される様に含まれていなければならない。一般的には、活性成分は、０．１から１００重量％、特に０．５から９０重量％、好ましくは５から８０重量％の範囲で含まれる。特に活性成分の濃度は、０．５から９０重量％、即ち規定の用量に届くに十分な量であるべきである。
【００５２】
この目的のために、活性成分はそれ自体公知の方法で、通常の製剤に変換され得る。これは、不活性な非毒性な薬学的に許容される賦形剤、助剤、溶剤、ビヒクル、乳化剤および／または分散剤を用いて行なわれる。
上記の助剤（Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）は、例えば水、パラフィン、植物油（菜種油など）、アルコール（エタノール、グリセロールなど）、グリコール（ポリエチレングリコールなど）、天然や合成の鉱物のような固体キャリアー（タルク、シリケイトなど）、糖（ラクトーズなど）、乳化剤、分散剤（ポリビニルピロリドン）および滑沢剤（硫酸マグネシウムなど）である。
【００５３】
経口投与の場合、錠剤は、勿論、またクエン酸ナトリウムのような添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの添加剤と共に含んでいてもよい。経口投与用の水性製剤は更に矯臭剤や着色剤を含んでいてもよい。
経口投与の場合の好ましい投与量は、一人当たり１日量０．００１から５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００５から３ｍｇ／ｋｇである。
【００５４】
本発明の具体例を以下に挙げるが、実施例に限定されるものではない。
使用の略語は以下の通り。
Ａｃ：　アセチル
Ｂｕ：　ブチル
ＴＬＣ：　薄相クロマトグラフィー
ＤＣＩ：　直接化学的イオン化（ｉｎ ＭＳ）
ＤＣＭ：　ジクロロメタン
ＤＩＣ：　ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：　４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ：　Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
【００５５】
ＥＩ：　電子インパクト　イオン化（ｉｎ ＭＳ）
ＥＳＩ：　電子スプレイ　イオン化（ｉｎ ＭＳ）
Ｅｔ：　エチル
ｓａｔ．：　飽和
ＨＡＴＵ：　Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＯＢｔ：　１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ２Ｏ
ＨＰＬＣ：　高圧、高速液クロ
ＬＣ−ＭＣ：　液クロ併用質量スペクトル
Ｍｅ：　メチル
ＭＳ：　質量分析
ＮＭＲ：　核磁気共鳴分析
ＲＦ：　還流
Ｒｆ：　保持係数（ＴＬＣ中）
ＲＴ：　室温
Ｒｔ：　保持時間（ＨＰＬＣ中）
ＴＢＡＦ：　テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＡＩ：　テトラブチルアンモニウムアイオダイド
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
【００５６】
出発原料Ｉ
実施例Ｉ−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−プロピオネイト
【化２９】
2004510757.tif 000021
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール（７３．０ｇ、０．９８５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９０ｇ、１．８７７ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７３ｇ、０．００４７ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）溶液をイソブチリルクロライド（１００ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）で処理し、ついで混合物を一晩撹拌する。ついで５００ｍｌの２Ｍ塩酸を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合し、これを水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を蒸留により精製してｔｅｒｔ−ブチル　２−メチルプロピオネイト（６５．５ｇ、４８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｄ， ６Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ２．４２ （ｓｅｐｔ．， １Ｈ）．
【００５７】
実施例Ｉ−２
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３０】
2004510757.tif 000022
−７５℃で２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（３４．７ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル　２−メチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１）（１０．０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に滴下する。滴下終了後、混液を−７８℃で１時間撹拌し、ついで４−ブロモベンジルブロマイド（１５．７６ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、混液を−７８℃で１時間撹拌する。ついで室温まで加温し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合し、重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、残渣を真空オイルポンプで蒸留精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２、２−ジメチルプロピオネイト（１６．７５ｇ、８５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０６ （ｓ， ６Ｈ）； １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）．
【００５８】
実施例Ｉ−３
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３１】
2004510757.tif 000023
−７５℃で１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．５ｍｌ、２２．９８ｍｍｏｌ）のペンタン溶液をゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−２）（６．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を加え、温度を−６０℃以下に保ち、混液を１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８２ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ついで−７５℃で混液を更に４時間撹拌し、−２０℃までゆっくりと加温し、激しく撹拌しながら２０ｍｌの水と混合し、室温まで加温する。水相をジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合し、硫酸ナトリウム／炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、残渣を真空オイルポンプで蒸留精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２．５４ｇ、５１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１６ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）； ９．９８ （ｓ， １Ｈ）．
【００５９】
実施例Ｉ−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化３２】
2004510757.tif 000024
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を炭酸セシウム（９７．７５ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル　２−ブロムイソブチレイト（６６．９３ｇ、３００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）を滴下し、混液を９０℃で１夜撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１６．６ｇ、３１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．６３ （ｓ， ６Ｈ）； ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）； ９．８８ （ｓ， １Ｈ）．
【００６０】
実施例Ｉ−５
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３３】
2004510757.tif 000025
室温でｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２、２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とフルフリルアミン（０．３７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液を３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で２２時間撹拌する。６ｍｌの飽和重曹水と１０ｍｌの酢酸エチルを加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７２０ｍｇ、５５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； １．６２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１８ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３５ （ｄ， １Ｈ）．
【００６１】
実施例Ｉ−６
ｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３４】
2004510757.tif 000026
実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、アニリン（７１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２ｍｌ）からｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト（２２３ｍｇ、８６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．９８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）； ６．７１ （ｔ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｔ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６２】
実施例Ｉ−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト
【化３５】
2004510757.tif 000027
実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、トルイジン（８２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２ｍｌ）からｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト（２０６ｍｇ、７６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６３】
実施例Ｉ−８
メチル　２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト
【化３６】
2004510757.tif 000028
実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオネイト（実施例Ｉ−４）（１．２０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびメチル　ＤＬ−２−アミノブチレイト（０．７０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を室温で、トリエチルアミン（０．９２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．４４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）で反応させる。更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とメチル　ＤＬ−２−アミノブチレイト（０．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混液を４０℃で３時間加熱して、メチル　２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト（１．４７ｇ、８９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ ０．８４ （ｔ， ３Ｈ）； １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； １．５７ （ｄｔ， ２Ｈ）； ２．２９ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ３．０８ （ｔ， １Ｈ）； ３．４７ （ｄ， １Ｈ）； ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６５ （ｄ， １Ｈ）； ６．７３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６４】
実施例Ｉ−９
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３７】
2004510757.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−５）（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（３２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をエチルブロモ酢酸（４３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、１夜加熱還流する。冷後、混液を減圧下濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに取り上げ、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７０２ｍｇ、９４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２７ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１７ （ｑ， ２Ｈ）； ６．２０ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３８ （ｄ， １Ｈ）．
【００６５】
実施例Ｉ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３８】
2004510757.tif 000030
実施例Ｉ−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−６）（１９８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１０８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１回量：８９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の２倍量およびエチルブロモ酢酸（１回量：１４６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の３倍量から（２ｍｌのテトラヒドロフランと２ｍｌのジメチルホルムアミド中）、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（１９１ｍｇ、７７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．７３ （ｔ， １Ｈ）； ７．０７　７．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
【００６６】
実施例Ｉ−１１
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３９】
2004510757.tif 000031
実施例Ｉ−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト（実施例Ｉ−７）（１８１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（９５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１回量：７８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の２倍量およびエチルブロモ酢酸（１回量：１２８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の３倍量（２ｍｌのテトラヒドロフラン、および２ｍｌのジメチルホルムアミド中）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（１７６ｍｇ、７８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）； ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．００ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６７】
実施例Ｉ−１２
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン
【化４０】
2004510757.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−９）（７８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）と混合し、１時間８０℃に加熱する。冷後、混液を減圧下濃縮し、残渣を少量の水に取り上げ、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（７２８ｍｇ、９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０６ （ｓ， ６Ｈ）； １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３２ （ｍ， １Ｈ）； ６．４１ （ｍ， １Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６３ （ｄ， １Ｈ）； １２．２０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００６８】
実施例Ｉ−１３
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン
【化４１】
2004510757.tif 000033
実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１０）（１７５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液からＮ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（１６２ｍｇ、９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｄ， ２Ｈ）； ６．６１ （ｔ， １Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１９ （ｄ， １Ｈ）； １２．５３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００６９】
実施例Ｉ−１４
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン
【化４２】
2004510757.tif 000034
実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１１）（１５３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液からＮ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（１４１ｍｇ、９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．４８ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．０８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）； １２．４８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７０】
実施例Ｉ−１５
２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸
【化４３】
2004510757.tif 000035
実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、メチル２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト（実施例Ｉ−８）（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．２０ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液から、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（６４０ｍｇ、８９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ３．５７ （ｔ， １Ｈ）； ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）．
【００７１】
実施例１
実施例１−１
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４４】
2004510757.tif 000036
０℃で、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５１ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（実施例Ｉ−１２）（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチルアニリン（９１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に加え、該溶液を同じ温度で１時間撹拌する。ついで室温で９時間撹拌し、ついで１０ｍｌの水と混合する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２２８ｍｇ、９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２５ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄ， １Ｈ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ）； ９．１２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７２】
実施例１−２
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４５】
2004510757.tif 000037
実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（実施例Ｉ−１２）（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（１１３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５１ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２４１ｍｇ、９０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０５ （ｓ， ６Ｈ）； １．３５ （ｓ， ９Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３５ （ｄ， １Ｈ）； ６．４１ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７５ （ｓ， １Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３１ （ｓ， １Ｈ）； ７．６１ （ｄ， １Ｈ）； ９．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７３】
実施例１−３
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４６】
2004510757.tif 000038
実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（実施例Ｉ−１３）（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（６５ｍｇ、７９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； １．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０　６．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．１１ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７４】
実施例１−４
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４７】
2004510757.tif 000039
実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（実施例Ｉ−１３）（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（３７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７８ｍｇ、９０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．９４ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７５】
実施例１−５
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４８】
2004510757.tif 000040
実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（実施例Ｉ−１４）（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（２２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（４０ｍｇ、６４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９１ （ｓ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．１８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７６】
実施例１−６
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４９】
2004510757.tif 000041
実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（実施例Ｉ−１４）（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（５８ｍｇ、８８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ）； ８．０１ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７７】
実施例１−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化５０】
2004510757.tif 000042
実施例１−１の方法と同様にして、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（実施例Ｉ−１５）（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１９０ｍｇ、４６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； １．４３ （ｓ， ９Ｈ）； １．５６ （ｓ， ６Ｈ）； １．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．６９ （ｄ， １Ｈ）； ３．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９８ （ｓ， １Ｈ）； ７．０２ （ｄ， １Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．９３ （ｄ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７８】
実施例１−８
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化５１】
2004510757.tif 000043
実施例１−１の方法と同様にして、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（実施例Ｉ−１５）（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（２１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１３０ｍｇ、３０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； １．５６ （ｓ， ６Ｈ）； １．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．７１ （ｄ， １Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．６４ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｓ， １Ｈ）； ９．１３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７９】
実施例１−９
３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５２】
2004510757.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチル　プロピオネイト（実施例１−１）（１９２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、混液を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り上げ、有機相を水で２回、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で、それぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール２０：１）で精製して、３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（１５０ｍｇ、８８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１６ （ｓ， ６Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２６ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄ， １Ｈ）； ７．８３ （ｄ， １Ｈ）； ９．１２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８０】
実施例１−１０
３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５３】
2004510757.tif 000045
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例１−２）（１７０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（１３３ｍｇ、８７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．８７ （ｓ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３０ （ｓ， １Ｈ）； ７．６１ （ｓ， １Ｈ）； ９．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．１８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８１】
実施例１−１１
３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５４】
2004510757.tif 000046
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−３）（４８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（３６ｍｇ、８５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１９ （ｓ， ６Ｈ）； １．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０　６．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．０８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８２】
実施例１−１２
３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５５】
2004510757.tif 000047
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例１−４）（６１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（４６ｍｇ、８５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１９ （ｓ， ６Ｈ）； １．９４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．９３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８３】
実施例１−１３
３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５６】
2004510757.tif 000048
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−５）（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチル−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（２０ｍｇ、９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１７ （ｓ， ６Ｈ）； １．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．７９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９１ （ｓ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６８ （ｄ， １Ｈ）； ８．１９ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８４】
実施例１−１４
３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５７】
2004510757.tif 000049
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−６）（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（３３ｍｇ、９３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．１８ （ｓ， ６Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８０ （ｄｄ， ２Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）； ７．３６ （ｓ， １Ｈ）； ８．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８５】
実施例１−１５
２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５８】
2004510757.tif 000050
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオネイト（実施例１−７）（１７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．７２ｍｌ、９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液で処理し、２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１３ｍｇ、７２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．０１ （ｔ， ３Ｈ）； １．５３ （ｄ， ６Ｈ）； １．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．０２ （ｍ， １Ｈ）； ４．５５ （ｍ， １Ｈ）； ６．６１ （ｄ， ２Ｈ）； ６．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｓ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｓ， １Ｈ）； ９．５３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８６】
実施例１−１６
２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５９】
2004510757.tif 000051
実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオネイト （実施例１−８）（１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．４６ｍｌ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液で処理し、２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１００ｍｇ、９３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．０５ （ｔ， ３Ｈ）； １．５５ （ｄ， ６Ｈ）； １．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）； ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７８ （ｍ， １Ｈ）； ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．５０ （ｓ， １Ｈ）； ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９４ （ｓ， １Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｓ， １Ｈ）； ９．３８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８７】
出発物質ＩＩ
実施例ＩＩ−１
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ブロモフェニル）チオール］−２−メチルプロパノエイト
４−ブロモチオフェノール（１００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル　２−ブロモイソブチレイト（１１８ｇ）を１Ｌのエタノールに溶解し、２９ｇの水酸化カリウムで処理する。混液を還流下２時間撹拌し、冷却後臭化カリウムを濾去し、濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンから再結晶し、９３．６ｇの無色の固体を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １．４８ （ｓ， １５Ｈ）；　７．３８ （ｍ， ４Ｈ）．
【００８８】
実施例ＩＩ−２
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト（１．０ｇ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶かし、ｎ−ブチルリチウム（１８９ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン溶液で処理する。後ほど直接０．４６ｍｌのジメチルホルムアミドを加え、混液を室温に加温し、１時間撹拌する。１ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を終結させ、混液を濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げる。混液を飽和重曹水、食塩水で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、淡黄色油状物（５５０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．８６ｍｉｎ （［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１）
【００８９】
実施例ＩＩ−３
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト（５５０ｍｇ）とフルフリルアミン（３８１ｍｇ）を１００ｍｍｌのメタノールにまず加え、１ｍｌの氷酢酸で処理する。混液を室温で１５分間撹拌、暫時沸騰後、０℃で、ナトリウムシアノボロハイドライド（４９３ｍｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸で処理し、３０分間撹拌する。混液を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：１０＋１）で精製して、無色油状物（４３０ｍｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １．４２ （ｓ， １５Ｈ）；　３．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１５ （ｍ， １Ｈ）； ６．２８ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
【００９０】
実施例ＩＩ−４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（５４ｇ）を２７０ｍｌのＴＨＦに溶かし、トリエチルアミン（２．２７ｇ）、エチルブロモ酢酸（３．７４ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１４．８５ｇ）で処理する。混液を９０℃で４８時間撹拌し、冷却後水と酢酸エチルを加える。有機相を分離、飽和食塩水で２回洗浄、混液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５＋１）で精製して、無色油状物（６．４ｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ）： １．２８ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．４２ （ｓ， ６Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１５ （ｑ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．１７ （ｍ， １Ｈ）； ６．３０ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
【００９１】
実施例ＩＩ−５
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［２−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（１９２ｍｇ）をまず、５ｍｌのエタノールに加え、０．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで処理する。混液を８０℃で１時間撹拌し、混液をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０＋１）でチェックし、冷却後、濃縮、残渣を少量の水に溶かす。混液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合し、これを水、飽和食塩水で、それぞれ２回洗浄、混液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール：５０＋１→２５＋１）で精製して、高減圧で固化する無色油状物（１３２ｍｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３２ （ｓ， ９Ｈ）； １．３９ （ｓ， ６Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２７ （ｍ， １Ｈ）； ６．４０ （ｍ， １Ｈ）； ７．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）； ７．５９ （ｍ， １Ｈ）； １２．３８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００９２】
実施例ＩＩ−６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
４．０の１，１−ジメチルエチル　２−［［４−（２−アミノエチル）フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト［（Ｐ． Ｊ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２， ３７８５−８８（１９９９）］を１００ｍｌのメタノールに溶かし、２．６ｇのフルフラールで処理し、９．３ｍｌの氷酢酸を加える。混液を暫時（１０分間）沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（４９３ｍｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を酸性になるまで加え、３０分間撹拌する。混液を少し濃縮し、飽和重曹水でアルカリ性にし、混液を酢酸エチルで２回抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１５＋１）で精製して、表題の化合物（２．４ｇ）を無色油状物として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール：１０＋１）＝０．５７．
【００９３】
実施例ＩＩ−７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（２４ｇ）、エチルブロモ酢酸（１．５ｇ）、トリエチルアミン（０．９７ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（７．０８ｇ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶かし、一夜還流下加熱する。水と酢酸エチルを加え、混液を水と飽和食塩水で抽出する、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０＋１）で精製して、表題の化合物（１．３８ｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； １．３７ （ｓ， １５Ｈ）； ２．７７ （ｍ ４Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ６．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ７．５８ （ｍ， １Ｈ）．
【００９４】
実施例ＩＩ−８
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（１０ｇ）を、６．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムのエタノール（１０ｍｌ）溶液で処理する。混液を８０℃で１時間撹拌し、濃縮、水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５＋１）で精製して無色油状物（７４４ｍｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３６ （ｓ， １５Ｈ）； ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１８ （ｍ， １Ｈ）； ６．８８　（ｍ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）； ７．５６ （ｍ， １Ｈ）．
【００９５】
実施例ＩＩ−９
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
７．９ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイトと４．２３ｇのメトキシエチルアミンをまず１００ｍｍｌのメタノールに溶かし、１９ｍｌの酢酸を加える。混液を１５分間室温で撹拌し、暫時沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（８．９ｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を加え、３０分間撹拌する。混液を、炭酸ナトリウム水でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、５．６ｇ（５８％）の無色油状物として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３）：δ＝１．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ ＋ ＮＨ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）．
【００９６】
実施例ＩＩ−１０
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−（５−メチルフランメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
８．０ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイトと６．３ｇの５−メチル−２−フランメタンアミンをまず１００ｍｍｌのメタノールに溶かし、１６ｍｌの酢酸で処理する。混液を１５分間室温で撹拌し、暫時沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（５．７ｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を加え、３０分間撹拌する。混液を、炭酸ナトリウム水でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、４．８ｇ（４５％）の分解しがちで、−２５℃で保管される無色油状物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３）：δ＝１．４２ （ｓ， １５Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ＝１１Ｈｚ）．
【００９７】
実施例ＩＩ−１１
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセタミド
１１７ｇのトリエチルアミンと１４０ｇの２，４−ジメチルアニリンを２１ｍｌの塩化メチレンに溶かし、α−ブロモ酢酸ブロマイド（２３３ｇ）の塩化メチレン溶液（４００ｍｌ）を氷冷下、精々１５℃で、３０分以内で加える。３０分の反応後、沈殿を吸引で濾過し、残渣を３Ｌの塩化メチレンに溶かし、濾液と合し、２Ｌの水、２Ｌの飽和食塩水で、それぞれ２回洗浄、混液を硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過し、濃縮して、残渣をエタノールから再結晶して、主題の化合物１９３ｇを得る。
【００９８】
実施例ＩＩ−１２
２−ブロム−Ｎ−（２，４−クロロフェニル）アセタミド
２，４−ジクロロアニリン（４．２ｇ）、ブロモアセチルブロマイド（５．７６ｇ）およびトリエチルアミン（２．８９ｇ）の塩化メチレン溶液から、この化合物を、５．９ｇ（８０．４％）を得る。
Ｒｆ（塩化メチレン）：０．３８
ＭＳ （ＥＩ ｐｏｓ．）： Ｍ＋ ＝ ２８３．
【００９９】
実施例２
実施例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
方法ａ）：
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ）、２，４−ジメチルアニリン（８２ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル２５＋１）で精製して粘性オイル（２００ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．８７ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３）．
【０１００】
方法ｂ）
１．５ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩ−３）と１．１ｇの２−ブロム−Ｎ−（２，４−クロロフェニル）アセタミド（実施例ＩＩ−９）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かし、０．４ｇの重曹で処理する。混液を９０℃で一夜加熱し、そして濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１と５：１）で精製して、首記の化合物（２．１ｇ）を得る。
【０１０１】
実施例２−２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２，４，６−トリメチルアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル２５＋１）で精製して粘性オイル（２１０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝５．３２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７）．
【０１０２】
実施例２−３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：２５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．９０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２）．
【０１０３】
実施例２−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチルプロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２−メチル−４−メトキシアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：２５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．６９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８）．
【０１０４】
実施例２−５
２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６０】
2004510757.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（９０ｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を混液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（８０ｍｇ）として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０＋１）＝０．３４
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．３４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ６．３８−６．４０ （ｍ， ２Ｈ， ２ｘ ｆｕｒａｎｙｌ−Ｈ）， ６．９３６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．０ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３８−７．５１ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．６０−７．６１ （ｍ， １Ｈ， ｆｕｒａｎｙｌ−Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）： ｍ／ｚ ＝ ４６７ （［Ｍ＋Ｈ］＋）， ｍ／ｚ ＝ ４８９ （［Ｍ＋Ｎａ］＋）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．７６ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
【０１０５】
実施例２−５ａ
２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩
【化６１】
2004510757.tif 000053
５００ｍｇの２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパン酸（実施例２−５）を５００ｍｇのアセトニトリルに溶かし、１９４ｍｇのジシクロヘキシルアミンを加える。水を加え、混液が濁るまで少量のアセトニトリルを留去し、混液を凍結乾燥して、４４５ｍｇの粉末を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．７６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
【０１０６】
実施例２−５ｂ
２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化６２】
2004510757.tif 000054
２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸（１２０ｇ）（実施例２−５）を１００ｍｌの酢酸エチルに溶かし、混液が濁るまで１Ｎ塩酸／ジエチルエーテルと混同する。生じた結晶を吸引でろ過し、乾燥エーテルで洗浄し、首題の化合物を（１ｇ）を得る。融点１５８℃（エタノール／ジエチルエーテルから）
【０１０７】
実施例２−６
２−［［４−［［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６３】
2004510757.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（２１０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１８７ｍｇ）として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．４２ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５８ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．７２ （ｍ， １Ｈ）； ９．４０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１０８】
実施例２−７
２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６４】
2004510757.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（１９０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を混液を室温で２０時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１６６ｍｇ）として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３９ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ）； ６．４８ （ｍ， １Ｈ）； ６．５１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６ （ｓ， １Ｈ）； ７．０８ （ｓ， １Ｈ）； ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．７２ （ｍ， １Ｈ）； ９．３５， （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１０９】
実施例２−８
２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６５】
2004510757.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（２００ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で２０時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１７４ｍｇ）として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３８ （ｓ， ６Ｈ）； ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ４．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ６．４５ （ｍ， １Ｈ）； ６．５５ （ｍ， １Ｈ）； ６．６５ （ｍ， １Ｈ）； ６．７８ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．７１ （ｍ， １Ｈ）； ９．３７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１０】
実施例２−９
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（１０４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、２，４−ジメチルアニリン（２９ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ）： １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； １．４０ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２２ （ｍ， １Ｈ）； ６．９５ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ７．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）； ７．３５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ： （ｍ， １Ｈ）； ７．７９ （ｍ， １Ｈ）； ８．９５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１１】
実施例２−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（９８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（３４ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５＋１）で精製して粘性オイル（４８ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５（ジクロロメタン／酢酸エチル：１０＋１）．
【０１１２】
実施例２−１１
２−［［４−［２−［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６６】
2004510757.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（３８ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．２７ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で２４時間撹拌し、トルエンで共沸し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１０＋１）で精製して、無色油状物（３３ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．３８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１）．
【０１１３】
実施例２−１２
２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６７】
2004510757.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（３０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．２０ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。混液を室温で２４時間撹拌し、トルエンで共沸し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０＋１）で精製して、大気に曝すと黒ずむ油状物（２７ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．７８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３５ （ｓ， ９Ｈ）； ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ６．７２ （ｍ， １Ｈ）； ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ： （ｍ， １Ｈ）； ７．６２ （ｍ， １Ｈ）； ８．８８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．５５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１４】
以下に掲げる化合物を、同様な方法で製造した。
実施例２−１３
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化６８】
2004510757.tif 000060
収率：３４３ｍｇ（６８％）
2004510757.tif 000061
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％ 塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１）．
【０１１５】
実施例２−１４
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化６９】
2004510757.tif 000062
収率：９０ｍｇ（３６％）
2004510757.tif 000063
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％ 塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５）．
【０１１６】
実施例２−１５
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７０】
2004510757.tif 000064
収率：４６ｍｇ（２６％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．１８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４）．
【０１１７】
実施例２−１６
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化７１】
2004510757.tif 000065
収率：１８３ｍｇ（４１％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１）．
【０１１８】
実施例２−１７
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７２】
2004510757.tif 000066
収率：１４９ｍｇ（６７％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．１０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１）．
【０１１９】
実施例２−１８
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７３】
2004510757.tif 000067
収率：６３ｍｇ（２２％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．４８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５）．
【０１２０】
実施例２−１９
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７４】
2004510757.tif 000068
収率：２４ｍｇ（１８％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．５９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７）．
【０１２１】
実施例２−２０
２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化７５】
2004510757.tif 000069
収率：６０ｍｇ（６０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５）．
【０１２２】
実施例２−２１
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７６】
2004510757.tif 000070
収率：１６ｍｇ（２０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．５９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９）．
【０１２３】
実施例２−２２
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７７】
2004510757.tif 000071
収率：８９ｍｇ（８１％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．３６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５）．
【０１２４】
実施例２−２３
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−トリフルオロメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７８】
2004510757.tif 000072
収率：２２ｍｇ（３４％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５）．
【０１２５】
実施例２−２４
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化７９】
2004510757.tif 000073
収率：２６ｍｇ（２０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３）．
【０１２６】
実施例２−２５
２−［［４−［［［２−［［２，４−ジクロロフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８０】
2004510757.tif 000074
収率：６１ｍｇ（２７％）
2004510757.tif 000075
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．７６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５）．
【０１２７】
実施例２−２６
２−［［４−［［［２−［［２，４−ジメチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８１】
2004510757.tif 000076
収率：５０ｍｇ（７５％）
2004510757.tif 000077
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５）．
【０１２８】
実施例２−２７
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８２】
2004510757.tif 000078
収率：２００ｍｇ（９９％）
2004510757.tif 000079
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．４０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７）．
【０１２９】
実施例２−２８
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−トリフルオロメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８３】
2004510757.tif 000080
収率：８０ｍｇ（９８％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝３．５６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６）．
【０１３０】
実施例２−２９
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化８４】
2004510757.tif 000081
収率：８３ｍｇ（８３％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８）．
【０１３１】
実施例２−３０
２−メチル−２−［［４−［［［（２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８５】
2004510757.tif 000082
収率：７５ｍｇ（６０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝４．１９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９）．
【０１３２】
実施例２−３１
２−［［４−［［［２−［［（２−メチル−４−メトキシフェニル）］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８６】
2004510757.tif 000083
収率：理論量の６５％
2004510757.tif 000084
【０１３３】
実施例２−３２
２−［［４−［［［２−［［（２，４，６−トリメトキシフェニル）］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８７】
2004510757.tif 000085
収率：理論量の８９％
2004510757.tif 000086
【０１３４】
出発原料ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ−１
ｔｅｒｔ−ブチル　（４−ホルミルフェノキシ）アセテート
【化８８】
2004510757.tif 000087
室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（３１．６０ｇ、２８１．４８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル　ブロモ酢酸エステル（５２．７０ｇ、２７０．２２ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７．５０ｇ、２２５．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に加え、混液を１夜加熱沸騰させる。１Ｌの水を加え、混液をジエチルエーテルで抽出、１Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１→５：１）で精製し、ペンタンから再結晶して、主題の化合物を得る。
収量：３１％
融点：５８−６０℃
【０１３５】
実施例ＩＩＩ−２
ｔｅｒｔ−ブチル　（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化８９】
2004510757.tif 000088
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのＤＭＦに溶かし、炭酸カリウム（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理する。１００℃でｔｅｒｔ−ブチル　α−ブロモイソ酪酸エステル（５３．５５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下する。混液を更に１時間撹拌し、更なる炭酸カリウム（２００ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル　α−ブロモイソ酪酸エステル（２４０ｍｍｏｌ）を加え、４時間後１００℃で１Ｌの水を加える。ジエチルエーテルで抽出、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１→５：１）で精製し、減圧で乾燥して、主題の化合物を無色結晶として得る。収率４２％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ９．８８ （ｓ １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
実施例ＩＩＩ−２と同様にして以下の化合物が得られる。
実施例ＩＩＩ−３
エチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルブタノエイト
【化９０】
2004510757.tif 000089
収率１１．７１％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．００ （ｔ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９０　２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｑ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２ Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２７３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３７】
実施例ＩＩＩ−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ブロモフェニル）スルファニル−２−メチルプロパノエイト
【化９１】
2004510757.tif 000090
収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．１４　７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９　７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｔ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ３４８ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
【０１３８】
実施例ＩＩＩ−５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９２】
2004510757.tif 000091
収率３５％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ７．４５− ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ２８２ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
実施例ＩＩＩ−６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９３】
2004510757.tif 000092
収率２１％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．７４　６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ − ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ３３２ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
実施例ＩＩＩ−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９４】
2004510757.tif 000093
収率２４％
融点１４２−１４３℃
【０１３９】
実施例ＩＩＩ−８
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト
【化９５】
2004510757.tif 000094
−７８℃で実施例ＩＩＩ−４の化合物（３０．００ｇ、９０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３６．２ｍｌ）のヘキサン溶液で処理する。ついでＤＭＦ（１３．９４ｍｌ、１８１．１２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、混液を室温に加温し、１時間撹拌する。３０ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水と食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、主題の化合物をＮＰ−ＨＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１０％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．７７　７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， １０．００ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ２９８ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
【０１４０】
実施例ＩＩＩ−９
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化９６】
2004510757.tif 000095
オートクレーブ中で実施例ＩＩＩ−６の化合物（１４．９３ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）、ビニルフタルイミド（１０．２５ｇ、５９．２１ｍｏｌ）、トリス−ｏ−トリルホスフィン（０．３９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．７８ｇ、２１５．２３ｍｍｏｌ）を１３０℃に加熱、水／メタノールをを加える。沈殿を吸引で濾過し、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶する。収率６６％。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８６ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １ Ｈ）， ７．２１−７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０　８．００ （ｍ， ４ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ４２５ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
【０１４１】
実施例ＩＩＩ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化９７】
2004510757.tif 000096
実施例ＩＩＩ−９の化合物（１５．００ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＴＨＦに溶かし、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ 触媒（２．００ｇ、２．１６ｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）懸濁液の存在下に大気圧下、水素雰囲気下１晩撹拌する。２つのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン１０：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１およびシクロヘキサン→シクロヘキサン／ジクロロメタン→ジクロロメタン）に付し、主題の化合物を収率６４％で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．８５ ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２−３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６５　６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １ Ｈ）， ７．６２　７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７　７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３２ ［Ｍ＋Ｎａ＋］， ８４１ ［２Ｍ＋Ｎａ＋］．
【０１４２】
実施例ＩＩＩ−１１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９８】
2004510757.tif 000097
実施例ＩＩＩ−７の化合物（１８．８８ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのエタノールに溶かし、ヒドラジン水和物（１２．０４ｍｌ、２４７．４９ｍｍｏｌ）と沸騰下２時間加熱し、１２時間室温で撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄、濾液を濃縮、１Ｌのジエチルエーテルで希釈、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、主題の化合物を得る。収率８７％　融点８７−８８℃
【０１４３】
実施例ＩＩＩ−１１と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例ＩＩＩ−１２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化９９】
2004510757.tif 000098
収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．３１ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２ Ｈ）， ６．６４　６．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＩ）： ２７９ ［Ｍ ＋］．
【０１４４】
実施例ＩＩＩ−１３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１００】
2004510757.tif 000099
実施例ＩＩＩ−２の化合物（２０．００ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ）および２−フルフリルアミン（７．３５ｇ、７５．６７ｍｏｌ）を室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４．０６ｇ、１１３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３５０ｍｌ）と共に５時間撹拌する。反応混液に飽和重曹水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）に付し、主題の化合物を収率７２％で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．６１ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２６−６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７０　６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３２−７．４０ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
実施例ＩＩＩ−１４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化１０１】
2004510757.tif 000100
実施例ＩＩＩ−１１の化合物（４．７９ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）およびフルフラール（１．８３ｇ、１９．０６ｍｏｌ）を８０ｍｌのジクロロエタンに溶かし、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６．０６ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）の存在下、５時間撹拌する。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）およびＮＰ−ＨＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）に付し、主題の化合物を収率７９％で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２５−６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０−６．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７２−６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３）： ３３２ ［Ｍ＋Ｈ＋］， ３４９ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
【０１４６】
実施例ＩＩＩ−１５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１０２】
2004510757.tif 000101
実施例ＩＩＩ−１３の化合物（１８．１４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１．１０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をまず、２００ｍｌのＴＨＦに加え、エチルブロモ酢酸（８．７７ｍｌ、７８．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混液を室温で１時間、６０℃で２時間撹拌し、混液に水と酢酸エチルを加え、混液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製し、主題の化合物を定量的に得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．２６ （ｔ， ３ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｑ， ２ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．２８−６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７　６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３５−７．４１ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４７】
実施例ＩＩＩ−１６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１０３】
2004510757.tif 000102
実施例ＩＩＩ−１５の化合物（２２．０１ｇ、５１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（７８５ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（６．１２ｇ、１５３．００ｍｍｏｌ）の存在下、８０℃で１時間撹拌する。溶媒を留去し、水を加え、混液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の量を減らし、生成物を吸引濾過し、乾燥し、主題の化合物を７４％の収率で得る。融点１５２−１５５℃
【０１４８】
実施例ＩＩＩ−１７
２−ブロモ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド
【化１０４】
2004510757.tif 000103
４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｇ、２４６．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．３９ｇ、２７０．６６ｍｍｏｌ）を先ず１０００ｍｌのジクロロメタンに加える。０−５℃で、ブロモアセチルブロマイド（５４．６３ｇ、２７０．６６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、これを滴下する。混液を室温で２０時間撹拌し、反応混液を連続して水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、そして水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去、残渣をクロマトグラフィーで精製し、生成物をシクロヘキサン／ｎ−ペンタンで再結晶し、吸引濾過し、４０℃、２０時間減圧で乾燥して主題の化合物（３２．４５ｇ、理論量の４１％）を得る。
2004510757.tif 000104
【０１４９】
実施例ＩＩＩ−１８
２−ブロモ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アセタミド
【化１０５】
2004510757.tif 000105
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（５５ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）を先ず１５０ｍｌのジクロロメタンに加える。０−５℃で、ブロモ酢酸ブロマイド（７．４８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、これを滴下すると、薄褐色の沈殿が生じる。混液を室温で１夜撹拌し、１５０ｍｌの酢酸エチルを反応混液に加える。反応混液を連続して水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、そして水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去、残渣をクロマトグラフィーで精製し、生成物を酢酸エチルンとｎ−ペンタンから再結晶し、吸引濾過し、４０℃で減圧下乾燥して、主題の化合物（６．５３ｇ、理論量の６８％）を得る。
2004510757.tif 000106
【０１５０】
実施例ＩＩＩ−１９
２−ブロモ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アセタミド
【化１０６】
2004510757.tif 000107
収率　理論量の４１．０％
2004510757.tif 000108
【０１５１】
実施例ＩＩＩ−２０
２−ブロモ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセタミド
【化１０７】
2004510757.tif 000109
収率　理論量の９５．６％
2004510757.tif 000110
【０１５２】
実施例ＩＩＩ−２１
２−ブロモ−Ｎ−［（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド
【化１０８】
2004510757.tif 000111
収率　理論量の８０．５％
2004510757.tif 000112
【０１５３】
実施例ＩＩＩ−２２
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］アセタミド
【化１０９】
2004510757.tif 000113
収率　理論量の７７．９％
2004510757.tif 000114
【０１５４】
実施例ＩＩＩ−２３
２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモアセタミド
【化１１０】
2004510757.tif 000115
収率　理論量の２８％
2004510757.tif 000116
【０１５５】
実施例ＩＩＩ−２４
２−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシ−１−ナフチル）アセタミド
【化１１１】
2004510757.tif 000117
収率　理論量の２４％
2004510757.tif 000118
【０１５６】
実施例ＩＩＩ−２５
２−ブロモ−Ｎ−［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフチル］アセタミド
【化１１２】
2004510757.tif 000119
収率　理論量の１６％
2004510757.tif 000120
【０１５７】
実施例ＩＩＩ−２６
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセタミド
【化１１３】
2004510757.tif 000121
収率　理論量の８４．０％
2004510757.tif 000122
【０１５８】
実施例ＩＩＩ−２７
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒドオキシム
【化１１４】
2004510757.tif 000123
Ｓｗｅｒｎ酸化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ ３４， １６５１ （１９７８））による対応するアルコール（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６１， １２４８）から製造した４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を先ず３ｍｌの水に加える。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の２ｍｌの水溶液で処理する。炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に混液を吸引濾過し、生成物を水洗し、室温で乾燥する。収量（０．４１ｇ、理論量の７２．２％）を得る。
2004510757.tif 000124
【０１５９】
実施例ＩＩＩ−２８
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルアミン
【化１１５】
2004510757.tif 000125
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒドオキシム（４．００ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）を先ず７０ｍｌの酢酸に加える。室温で亜鉛くず（４７．７０ｇ、７２９．５０ｍｍｏｌ）を少量部にして加える。混液を室温で２時間撹拌し、亜鉛くずを吸引で濾去し、５０ｍｌの酢酸で２回洗浄、減圧下で、溶媒を除去し、残渣をｐＨが１１となるまで２０％強水酸化ナトリウム水溶液で処理する。添加の間に、白色結晶が析出する。酢酸エチルでトリチユレイトし、吸引濾過する。減圧下濾液を合し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、主題の化合物（１．３４ｇ、理論量の３８％）を得る。
2004510757.tif 000126
【０１６０】
実施例ＩＩＩ−２９
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ブロモフェニル）チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１１６】
2004510757.tif 000127
４−ブロモチオフェノールと１，１−ジメチルエチル２−ブロモ−２−エチルブタノエイト［例えば、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ７２５， １０６−１１５ （１９６９）； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， ９４６−９４７ （１９５５）に類した製法、および例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７０， ３４３１； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４０， ３４２０（１９７５）に類したＮ−ブロモコハク酸イミドまたは臭素によるブロム化による。］から、実施例ＩＩ−１に準じて合成を行なう。収率　理論量の１５．９％
2004510757.tif 000128
【０１６１】
実施例ＩＩＩ−３０
１，１−ジメチルエチル　２−エチル−２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−ブタノエイト
【化１１７】
2004510757.tif 000129
出発原料として、実施例ＩＩＩ−２９の化合物を用いて、実施例ＩＩ−２と同様にして合成する。収率　理論量の７０．４％
2004510757.tif 000130
【０１６２】
実施例ＩＩＩ−３１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−エチル−２−［（４−｛［（２−フルフリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）スルファニル］ブタノエイト
【化１１８】
2004510757.tif 000131
出発原料として、実施例ＩＩＩ−３０の化合物とフルフリルアミンを用いて、実施例ＩＩＩ−１３と同様にして合成する。
2004510757.tif 000132
【０１６３】
実施例ＩＩＩ−３２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−［（４−｛［（メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−プロパノエイト
【化１１９】
2004510757.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例Ｉ−４）（１．２５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルアミン（実施例ＩＩＩ−２８）（０．６４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を先ず一緒に１，２−ジクロロメタンに加え、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で、４時間撹拌する。ついで飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１→２：１）で精製、減圧下乾燥し、主題の化合物（１．１０４ｇ、理論量の６５％）を得る。
2004510757.tif 000134
【０１６４】
実施例ＩＩＩ−３２と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例ＩＩＩ−３３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化１２０】
2004510757.tif 000135
収率　理論量の９２．８％
2004510757.tif 000136
【０１６５】
実施例ＩＩＩ−３４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−（４−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル）アミノ｝メチル）−フェノキシ］−プロパノエイト
【化１２１】
2004510757.tif 000137
収率　理論量の５５．１％
2004510757.tif 000138
【０１６６】
実施例ＩＩＩ−３５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−｛［（２−メトキシエチルアミノ］メチル｝フェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト
【化１２２】
2004510757.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩ−２）（４．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１．０７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶かし、３０分後と１０時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．５４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣで反応をチェックし、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）で精製する。収量１．１０４ｇ、理論量の６５％
2004510757.tif 000140
【０１６７】
実施例ＩＩＩ−３５と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例ＩＩＩ−３６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−｛［４−（｛［（メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルファニル｝プロパノエイト
【化１２３】
2004510757.tif 000141
収率　理論量の６８．８％
2004510757.tif 000142
【０１６８】
実施例３
実施例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２４】
2004510757.tif 000143
実施例ＩＩＩ−１６の化合物（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦ中で０℃で２時間撹拌、ついで室温で１夜撹拌する。水を加え混液を酢酸エチルで抽出、有機相を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）で精製、ｎ−ヘプタンから再結晶して、主題の化合物を７８％の収率で得る。融点９０−９１℃
【０１６９】
実施例３−２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２５】
2004510757.tif 000144
実施例３−１の化合物（０．５１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌、ついでヨードメタン（０．０７ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）、ついで水と混合し、混液を酢酸エチルで抽出、抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１→ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル１５：１）で精製、ｎ−ヘプタンから再結晶して、主題の化合物を５１％の収率で得る。融点８０−８１℃
【０１７０】
実施例３−３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２６】
2004510757.tif 000145
実施例３−１の化合物（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエン中で、２Ｍボラン−ジメチルサルファイド（０．３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液で処理、混液を２時間加熱沸騰させる。混液を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の存在下撹拌、有機相を、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、ついで残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製し、主題の化合物を３７％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３　２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９　３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）； ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１２　６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２８　６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７３　６．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３４　７．４０ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ９８５ ［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
実施例３−４
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２７】
2004510757.tif 000146
実施例３−１の化合物（７．０９ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）および３５ｍｌのトリフルオロ酢酸を３５ｍｌのジクロロメタン中、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、２０％強酢酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、ついで残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル５：１→２：１→１：１）で精製し、主題の化合物を８２％で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２２ − ６．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９３ − ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３４ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ９，０９ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ９０１ ［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
実施例３−４と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例３−５
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２８】
2004510757.tif 000147
収率　８５％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３０ （ｂｒｏａｄ ｓ １ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３０−６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８０　７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５２ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４８７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１７３】
実施例３−６
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２９】
2004510757.tif 000148
収率　６０％
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ＝ １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５　２．７２ （ｂｒｏａｄ ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７　３．２０ （ｂｒｏａｄ ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６　３．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ６．２０ − ６．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６８　６．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１２　７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６　７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １３．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ８７３ ［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
実施例３−７
１，１−ジメチルエチル　２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ−２−メチルプロピオネイト
【化１３０】
2004510757.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩＩ−３３）（０．５３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を先ず６ｍｌのＤＭＦに加える。これに室温で、２−ブロモ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド（実施例（ＩＩＩ−１７）（０．５８８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と重曹（０．１５２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加える。混液を９０℃で２時間セットする。反応混液を冷やし、水を加える。混液を１度酢酸エチルで抽出し、有機相を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製、生成物を減圧下乾燥し、主題の化合物（０．８８５ｇ、理論量の９５％）を得る。
2004510757.tif 000150
【０１７５】
実施例３−８
２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１３１】
2004510757.tif 000151
実施例３−７の化合物（０．８４２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を先ず１０ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、ついで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製し、減圧下で乾燥し、主題の化合物（０．６４８ｇ、理論量の８２％）を得る。
2004510757.tif 000152
【０１７６】
実施例３−９
２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１３２】
2004510757.tif 000153
実施例３−７の化合物（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４ｍｌの酢酸エチルに溶かし、４０℃で先ず８ｍｌの１Ｎ塩酸（ジエチルエーテル中）、ついで１２ｍｌのジエチルエーテルを加える。混液を４℃で１時間放置する。析出結晶を吸引濾過し、酢酸エチルとジエチルエーテル（１：１）で洗浄、減圧下４０℃で２０時間乾燥し、主題の化合物（０．３６２ｇ、８４．５％）を得る。
2004510757.tif 000154
【０１７７】
実施例３−１０
１，１−ジメチルエチル　２−（４−［［［２−［（シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３３】
2004510757.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩＩ−３３）（０．３０３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのＤＭＦに加え、室温で、２−ブロモ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アセタミド（実施例（ＩＩＩ−１９）（０．３１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と重曹（０．０８６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。混液を９０℃で２時間撹拌する。反応混液を冷やし、水を加える。混液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製、生成物を減圧下乾燥し、主題の化合物（０．４６４ｇ、理論量の９０％）を得る。
2004510757.tif 000156
【０１７８】
実施例３−１１
２−［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１３４】
2004510757.tif 000157
実施例３−１０の化合物（０．３９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製する。加熱しながら、残渣をジクロロメタンに溶解、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液を加え、混液が僅かに濁るまでｎ−ヘプタンを滴下。生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄、減圧下４０℃で乾燥し、主題の化合物（０．１８７ｇ、４９％）を得る。
2004510757.tif 000158
【０１７９】
実施例３−７および３−１０と同様にして、次の化合物を得た。
実施例３−１２
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）−メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３５】
2004510757.tif 000159
収率：理論量の８８％
2004510757.tif 000160
【０１８０】
実施例３−１３
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３６】
2004510757.tif 000161
収率：理論量の８０．２％
2004510757.tif 000162
【０１８１】
実施例３−１４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３７】
2004510757.tif 000163
収率：理論量の８５．１％
2004510757.tif 000164
【０１８２】
実施例３−１５
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１３８】
2004510757.tif 000165
収率：理論量の７３．４％
2004510757.tif 000166
【０１８３】
実施例３−１６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３９】
2004510757.tif 000167
収率：理論量の８１．９％
2004510757.tif 000168
【０１８４】
実施例３−１７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルプロピオネイト
【化１４０】
2004510757.tif 000169
収率：理論量の８２．９％
2004510757.tif 000170
【０１８５】
実施例３−１８
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１４１】
2004510757.tif 000171
収率：理論量の８６．８％
2004510757.tif 000172
【０１８６】
実施例３−１９
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４２】
2004510757.tif 000173
収率：理論量の５７．４％
2004510757.tif 000174
【０１８７】
実施例３−２０
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４３】
2004510757.tif 000175
収率：理論量の９４％
2004510757.tif 000176
【０１８８】
実施例３−２１
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４４】
2004510757.tif 000177
収率：理論量の９５％
2004510757.tif 000178
【０１８９】
実施例３−２２
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４５】
2004510757.tif 000179
収率：理論量の９１％
2004510757.tif 000180
【０１９０】
実施例３−２３
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４６】
2004510757.tif 000181
収率：理論量の８７％
2004510757.tif 000182
【０１９１】
実施例３−２４
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−ナフタレニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４７】
2004510757.tif 000183
収率：理論量の９５．５％
2004510757.tif 000184
【０１９２】
実施例３−２５
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフタレニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４８】
2004510757.tif 000185
収率：理論量の９１％
2004510757.tif 000186
【０１９３】
実施例３−２６
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４９】
2004510757.tif 000187
収率：理論量の８３．５％
2004510757.tif 000188
【０１９４】
実施例３−２７
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５０】
2004510757.tif 000189
収率：理論量の７９．５％
2004510757.tif 000190
【０１９５】
実施例３−２８
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５１】
2004510757.tif 000191
収率：理論量の８１％
2004510757.tif 000192
【０１９６】
実施例３−２９
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５２】
2004510757.tif 000193
収率：理論量の８０％
2004510757.tif 000194
【０１９７】
実施例３−３０
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５３】
2004510757.tif 000195
収率：理論量の８４％
2004510757.tif 000196
【０１９８】
実施例３−３１
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５４】
2004510757.tif 000197
収率：理論量の９２％
2004510757.tif 000198
【０１９９】
実施例３−８と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−３２
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５５】
2004510757.tif 000199
収率：理論量の８３．４％
2004510757.tif 000200
【０２００】
実施例３−３３
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５６】
2004510757.tif 000201
収率：理論量の６２．８％
2004510757.tif 000202
【０２０１】
実施例３−３４
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５７】
2004510757.tif 000203
収率：理論量の９０．９％
2004510757.tif 000204
【０２０２】
実施例３−３５
２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチル酪酸
【化１５８】
2004510757.tif 000205
収率：理論量の９６．６％
2004510757.tif 000206
【０２０３】
実施例３−３６
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチル酪酸
【化１５９】
2004510757.tif 000207
収率：理論量の９０．９％
2004510757.tif 000208
【０２０４】
実施例３−３７
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６０】
2004510757.tif 000209
収率：理論量の８３．９％
2004510757.tif 000210
【０２０５】
実施例３−３８
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６１】
2004510757.tif 000211
収率：理論量の９１％
2004510757.tif 000212
【０２０６】
実施例３−３９
２−［４−［［［２−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６２】
2004510757.tif 000213
収率：理論量の６４％
2004510757.tif 000214
【０２０７】
実施例３−４０
２−メチル−２−［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６３】
2004510757.tif 000215
収率：理論量の７６％
2004510757.tif 000216
【０２０８】
実施例３−４１
２−［４−［［［２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６４】
2004510757.tif 000217
収率：理論量の６９％
2004510757.tif 000218
【０２０９】
実施例３−４２
２−［４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−ナフタレニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６５】
2004510757.tif 000219
収率：理論量の７４％
2004510757.tif 000220
【０２１０】
実施例３−４３
２−［４−［［［２−［［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフタレニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６６】
2004510757.tif 000221
収率：理論量の４０．５％
2004510757.tif 000222
【０２１１】
実施例３−４４
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６７】
2004510757.tif 000223
収率：理論量の６９％
2004510757.tif 000224
【０２１２】
実施例３−４５
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６８】
2004510757.tif 000225
収率：理論量の７６％
2004510757.tif 000226
【０２１３】
実施例３−４６
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６９】
2004510757.tif 000227
収率：理論量の７７％
2004510757.tif 000228
【０２１４】
実施例３−４７
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１７０】
2004510757.tif 000229
収率：理論量の９１％
2004510757.tif 000230
【０２１５】
実施例３−４８
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１７１】
2004510757.tif 000231
収率：理論量の９１％
2004510757.tif 000232
【０２１６】
実施例３−９および３−１１と同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例３−４９
２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７２】
2004510757.tif 000233
収率：理論量の５３．３％
2004510757.tif 000234
【０２１７】
実施例３−５０
２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７３】
2004510757.tif 000235
収率：理論量の８５．３％
2004510757.tif 000236
【０２１８】
実施例３−５１
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸塩酸塩
【化１７４】
2004510757.tif 000237
収率：理論量の９９％
2004510757.tif 000238
【０２１９】
実施例３−５２
２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７５】
2004510757.tif 000239
収率：理論量の５４％
ＬＣ−ＭＳ：４７０［Ｍ＋］
【０２２０】
実施例３−５３
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム塩
【化１７６】
2004510757.tif 000240
実施例３−４の化合物（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのエタノールに溶かし、０．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応混液を更に５分間撹拌し、回転蒸留器を用いて濃縮、残渣を少量の酢酸エチルに取り上げ、減圧下溶媒を留去し、生成物を減圧下２０時間乾燥し、主題の化合物（０．０１５ｇ、理論量の９５．５％）を得る。
2004510757.tif 000241
【０２２１】
実施例３−７および３−１０と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−５４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７７】
2004510757.tif 000242
収率：理論量の６１％
2004510757.tif 000243
【０２２２】
実施例３−５５
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］プロピオネイト
【化１７８】
2004510757.tif 000244
収率：理論量の６６％
2004510757.tif 000245
【０２２３】
実施例３−５６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１７９】
2004510757.tif 000246
収率：理論量の８６％
2004510757.tif 000247
【０２２４】
実施例３−５７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８０】
2004510757.tif 000248
収率：理論量の８４％
2004510757.tif 000249
【０２２５】
実施例３−５８
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニオキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８１】
2004510757.tif 000250
収率：理論量の５４．８％
2004510757.tif 000251
【０２２６】
実施例３−５９
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニオキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８２】
2004510757.tif 000252
収率：理論量の６４．７％
2004510757.tif 000253
【０２２７】
実施例３−６０
２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸
【化１８３】
2004510757.tif 000254
実施例３−５４の化合物（０．２４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で抽出、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製する。減圧下で乾燥し、主題の化合物（１９７ｍｇ、理論量の８８％）を得る。
2004510757.tif 000255
【０２２８】
実施例３−６０と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−６１
２−メチル−２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ−プロピオン酸
【化１８４】
2004510757.tif 000256
収率：理論量の８１％
2004510757.tif 000257
【０２２９】
実施例３−６２
２−［［４−［［［２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸
【化１８５】
2004510757.tif 000258
収率：理論量の８４％
2004510757.tif 000259
【０２３０】
実施例３−６３
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８６】
2004510757.tif 000260
収率：理論量の７６％
2004510757.tif 000261
【０２３１】
実施例３−６４
２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８７】
2004510757.tif 000262
収率：理論量の８０％
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４）．
【０２３２】
実施例３−６５
２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８８】
2004510757.tif 000263
収率：理論量の８０％
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８）．
【０２３３】
実施例４
実施例４−１
２−［４−［［［２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８９】
2004510757.tif 000264
ステップａ）
Ｗａｎｇ樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅから， Ｏｄｅｒ Ｎｏ． Ｈ１０１１）（４８．０ｇ、反応基の１４．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁する。２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸［Ｇ．Ｌ． Ｅｌｌｙｍｅｓ， Ｃ． Ｇｌｙｎｉｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， １９９３， ４３−４８］（８．７８ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（１０．６５ｇ、８４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．４４ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で１８時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ａを得る。
【０２３４】
ステップｂ）
樹脂Ａ（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）と２−フルフリルアミン（３５２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトリメチルオルソホルメイトに懸濁する。混液を室温で２０時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、樹脂Ａを２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロハイドライド（５５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４２ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で７時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｂ１を得る。
【０２３５】
ステップｃ）
樹脂Ｂ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジオキサンに懸濁し、トリエチルアミン（３．０３ｍｌ、２１．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルボロアセテイト（２．３８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理する。混液を６０℃で１夜振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂を２５ｍｌのジオキサンに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）で処理して保護基のシリル基を除去し、混液を室温で１時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｃ１を得る。
【０２３６】
ステップｄ）
樹脂Ｃ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルアニリン（６１５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ ＝ ３．６８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５１．３ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］＋ ＝ ４４９．３ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， １Ｈ）， ６．９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３７】
実施例４−２
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９０】
2004510757.tif 000265
実施例４−１のステップｃ）で得られた樹脂Ｃ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（７５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ ＝ ３．４８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８１．２２６ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］＋ ＝ ４７９．２２６ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
【０２３８】
実施例４−３
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−チエニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９１】
2004510757.tif 000266
ステップａ）
実施例４−１ステップａ）で得られた樹脂Ａ（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルチオフェン（４０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトリメチルオルソホルメイトに懸濁する。混液を室温で１夜振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、樹脂を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロハイドライド（５５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４２ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｂ２を得る。
【０２３９】
ステップｂ）
樹脂Ｂ２（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジオキサンに懸濁し、トリエチルアミン（３．０３ｍｌ、２１．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルボロアセテイト（２．３８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理する。混液を６０℃で１夜振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂を２５ｍｌのジオキサンに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）で処理して保護基のシリル基を除去し、混液を室温で１時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｃ２を得る。
【０２４０】
ステップｃ）
樹脂Ｃ２（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（６５７ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ ＝ ３．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９７．４ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］＋ ＝ ４９５．４ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８−７．５ （ｍ， ９Ｈ）．
【０２４１】
同様にして、以下の化合物を得る。
実施例４−４
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９２】
2004510757.tif 000267
ＬＣ−ＭＳ： Ｒｔ ＝ ２．７６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９５ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］＋ ＝ ４９３ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
【０２４２】
実施例Ａ
細胞トランス活性化
試験原理
ペルオキシソーム−プロリフェレイター活性化レセプターα（ＰＰＡＲ−α）のアクチベーターを同定するために細胞検定を使用する。
哺乳動物細胞は、結果の不明瞭な解釈を複雑化するかもしれない種々の内因性ニュクレアレセプターを含んでいるので、ヒトＰＰＡＲ−αレセプターのリガンド結合ドメインが酵母転写ファクターＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合した確立したキメラシステムが使用されている。結果として生じるＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αキメラはレポーター構造を有するＣＨＯ細胞にコトランスフェクトされ、安定的に発現される。
【０２４３】
クローニング
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αの発現構造は、ＰＰＡＲ−α（アミノ酸１６７−４６８）のリガンド結合ドメインを含み、それがＰＣＲ増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３．１中でクローンされる。このベクターはベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ） のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に有しておる。チミジンキナーゼプロモーターの上流のＧＡＬ４結合部位の５個のコピーを有しているレポーター構造はホタルルシフェラーゼ（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ） を発現し、活性化され、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αに結合する。
【０２４４】
トランスアクチベイシヨンアッセイ（ルシフェラーゼ　レポーター）
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％牛胎児血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）に、３８４ウエル板（Ｇｒｅｉｎｅｒ） の１ウエル当たり２ｘ１０３細胞の濃度で植付ける。細胞を３７℃で４８時間培養し、ついで刺激する。そのために被検物質を１０％牛胎児血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補充したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯ）に取り上げ、そしてその細胞に加える。２４時間の刺激の後、ルシフェラーゼ活性をビデオカメラを用いて測定する。測定された相対光ユニットが基質濃度の機能として、Ｓ状刺激曲線を与える。ＥＣ５０は、コンピューターＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ （Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０２） を用いて計算される。
この試験において、実施例３−４、３−６、３−６０、１−９，２−７および２−１２の本発明の化合物は０．０４から２００ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０２４５】
実施例Ｂ
フィブリノーゲンの決定
血漿フィブリノーゲン濃度の影響を決定するために、雄ウィスターラットに試験物質を胃チューブを介するか、餌に混ぜて投与し、４−９日間試験する。局部麻酔下、クエン酸添加血液を心臓穿刺により得る。血漿フィブリノーゲン濃度を、Ｃｌａｕｓｓ法［Ｃｌａｕｓｓ Ａ．， Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ． １７， ２３７−４６ （１９５７）］を用いて、スタンダードとしてヒトフィブリノーゲンを用いて、トロンビン時間を測定して決定する。いくつかのケースでは、トロンビンの代りにバトロキソビン（ｂａｔｒｏｘｏｂｉｎ）を使用する混濁化法［Ｂｅｃｋｅｒ Ｕ．， Ｂａｒｔｌ Ｋ．， Ｗａｈｌｅｆｅｌｄ Ａ． Ｗ．， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． ３５， ４７５−８４（１９８４）］ を用いて、並行決定する。
【０２４６】
実施例Ｃ
ヒトＡｐｏＡ１ｇｅｎｅ（ｈＡｐｏＡ１）をトランスフェクトしたトランスジェニックマウスの血清中のアポプロテインＡ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＬＤコレステロール（ＨＬＤ−Ｃ）濃度を増加させる薬理学的活性物質を見出すための試験の記述
ＨＬＤ−Ｃの増加活性をビボで試験する物質を雄トランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口的に投与する。全実験開始の１日前に動物を無作為に同じ数（一般的にｎ＝７−１０）に分ける。実験中飲料水を与え、餌も自由に摂らせる。物質は７日間、１日１回経口投与する。この目的のために、試験物質をＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５とエタノールと生理食塩水（０．９％）を１：１：８の割合か、またはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５と生理食塩水（０．９％）を２：８の割合の溶液に溶かし、これを胃チューブで体重ｋｇ当たり１０ｍｌの量を投与する。全く同様の方法で、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ体重）を与えた動物をコントロールとする。
【０２４７】
物質の最初の投与前に、各マウスからの血液サンプルを、後眼か静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｐｌｅｘｕｓ）から穿刺で採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）（ゼロ値）を決定する。ついで、胃チューブを使用し、試験物質が動物に初めて投与される。試験物質の最後の投与（処理開始の８日目）後の２４時間目に、各マウスからの他の血液サンプルを、後眼か静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｐｌｅｘｕｓ）から穿刺で採取し、同じパラメーターを決定する。血液サンプルを遠心し、血清を取り出して後、ＥＰＯＳアナライザー５０６０（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ−Ｇｅｒａｅｔｅｂａｕ，Ｎｅｔｈｅｌｅｒ ＆ Ｈｉｎｚ ＧｍｂＨ， Ｈａｍｂｕｒｇ） を用いて、コレステロールとＴＧを測光法的に決定する。この決定は市販の酵素試験（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ） を用いて行なう。
【０２４８】
ＨＤＬ−Ｃを決定するために、非ＨＤＬ−Ｃフラクションを０．２Ｍグリシン緩衝液ｐＨ１０中の２０％ＰＥＧ８０００を用いて沈殿させる。上澄み液から、市販の試薬（Ｅｃｏｌｉｎｅ ２５， Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） を用い、９６ウエル板のコレステロールをＵＶ−光度計（ＢＩＯ−ＴＥＫ Ｉｎｓｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ． ＵＳＡ） を用い決定する。
ヒトマウスＡｐｏＡ１はポリクロナール抗ヒトＡｐｏＡ１とモノクロナール抗ヒトＡｐｏＡ１抗体（Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ＵＳＡ） を用いるサンドウイッチＥＬＩＳＡ法で決定する。数量化は、ＵＶ−光度計（ＢＩＯ−ＴＥＫ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， ＵＳＡ）を用い、パーオキシダーゼ−結合 抗−マウス−ＩＧＧ抗体（ＫＰＬ，ＵＳＡ）とパーオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，ＵＳＡ） を用いて行なう。
【０２４９】
ＨＤＬ−Ｃ濃度の試験物質の影響は、２番目の血液サンプル（処置後）の値から、１番目の血液サンプル（０値）の値を引いて決定される。１グループの全てのＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均（ｍｅａｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ） は対照の差異の平均と比較し決められる。
統計的評価は、分散の均質性をチエック後、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定を用いて行なう。
処理動物のＨＤＬ−Ｃを、コントロールと比較し、統計学的（ｐ＜０．０５）に少なくとも２０％増加する物質を薬理学的に有効とみなす。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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