(57)【要約】動物、例えばヒトにおいて眼圧を低減させる方法であって、一般式Iで表される化合物を、眼圧低減量で投与することを含むことを特徴とする上記方法を提供する。
2004532249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む動物において眼圧を低減させる方法であって、一般式Iで表される化合物及び該化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩を、眼圧低減量で投与することを含むことを特徴とする上記方法。
【化１】
2004532249.tif 000015
（式中、
a.  W及びYは、独立してN、又はそれぞれ、CRW又はCRYを表し；
b.  Z は0、S又はNRZを表し；
c.  Q は、-CH2-又は-(CO)-CH2-を表し、ここで、メチレンは環の窒素と結合し；
d.  RW 及びRYは、独立して水素、アルキル、-C≡CRE、-CH2-C≡CRP、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、CH3C(O)NH-、フルオロアルキル、パーフルオロアリール、ヒドロキシアルキル、C(O)NH2及びS(0)2NH2を表すか、又は環の炭素原子と一緒になって縮合6員芳香環又は芳香族複素環を形成し、RE又はRPは、アルキル、水素、ヒドロキシアルキル又はアリールを表し；
e.  RZは、アルキル、-CH2-C≡CRP、アリール、アリールアルキル又はアロイルアルキルを表し；
f.  R1及びR2は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシメチルを表し；
g.  R3は、水素又はメチルを表し；
h.  R4は、アセトアミド、水素、メチル、アミノ、-C≡CRE 、-CH2-C≡CRP アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル-メチル、1-(アルコキシカルボニル)-l-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し；
i.  Ar 又はアリールは、場合により以下に示すように置換されていてもよい炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素（ヘテロアリール）環を表し、ここで、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は１個の0原子又はS原子と0〜2個のN原子を含み；それぞれの芳香族複素環は、２個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チアモルホリン-4-イル、4-(アリール)ピペリジン-1-イル、4-(アリール)ピペラジン-1-イル-（該アリール基は場合により以下に記載するように置換されていてもよい）、ハロ（具体的にはフルオロ）又はアルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環は、さらに置換されていてもよく；
j.  炭素数6又は10の芳香環は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよく；
k.  芳香族複素環は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
l.  ハロ原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく；及び
m.  X-は、医薬的に許容され得るアニオンである。）
【請求項２】
アニオンX-が、塩素物、臭素物、メシレート、トシレート、ブロシレート又はメシチレンスルホネート、フマレート、マレエート又はアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
d'.  RW 及びRYが、独立して水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CH3C(O)NH-、フルオロアルキル、パーフルオロアリール、ヒドロキシアルキルを表すか、又は環の炭素原子と一緒になって縮合6員芳香環又は芳香族複素環を形成し、；
f'.  R1及びR2が、メチルを表し；
i'.  Ar 又はアリールが、場合により以下に示すように置換されていてもよい炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素（ヘテロアリール）環を表し、ここで、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は１個の0原子又はS原子と0〜2個のN原子を含み；それぞれの芳香族複素環は、２個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チアモルホリン-4-イル、4-(アリール)ピペリジン-1-イル、4-(アリール)ピペラジン-1-イル-（該アリール基は場合により以下に示すように置換されていてもよい）、ハロ（具体的にはフルオロ）で置換されていてもよく、又は置換されたベンゼン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環は、さらに置換されていてもよく；
j'.  炭素数6又は10の芳香環が、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ、アミノスルホニル、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよく；
k'.  芳香族複素環が、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；また
l'.  ハロ原子が、フッ素、塩素又は臭素であり得る、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  W及びYが、それぞれ、CRW及びCRYを表し；
b'.  Z がSであり、該化合物がチアゾリウム塩であり；また
h'.  R4が、アセトアミド、水素、メチル、アミノ、アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがNであり、YがCRYを表し；
b'.  ZがSであり、該化合物が[1,3,4]-チアゾリウム塩であり；
d''.  RYが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール、ヒドロキシアルキルを表し；また
h'.  R4が、アセトアミド、水素、メチル、アミノ、アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、
請求項３に記載の方法。
【請求項６】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
h'.  R4が、水素、メチル、アミノ、アルキルチオ、フルオロメチル又はジフルオロメチルである、
請求項３に記載の方法。
【請求項７】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、Q=-(CO)-CH2-である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがNであり、YがCRYを表し；
b'.  Z がOであり、該化合物が[1,3,4]-オキサジアゾリウム塩であり；また
d''.  RYが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがNであり、YがCRYを表し；
b'.  Z がNRZであり、該化合物が[1,2,4]-トリアゾリウム塩であり；また
d''.  RYが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  W及びYが、それぞれCRW及びCRYを表し；また
b'.  ZがNRZであり、該化合物がイミダゾリウム塩である、
請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがCRWであり、YがNを表し；
b'.  Z がSであり、該化合物が[1,2,4]-チアジアゾリウム塩であり；また
d''.  RWが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、Q=-CH2-である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがNであり、YがCRYを表し；
b'.  ZがOであり、該化合物が[1,3,4]-オキサジアゾリウム塩であり；また
d''.  RYが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、Q=-CH2-であり、
a'.  WがNであり、YがCRYを表し；
b'.  ZがNRZであり、該化合物が[1,2,4]-トリアゾリウム塩であり；また
d''.  RYが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、Q=-CH2-であり、
a'.  W及びYが、それぞれCRW及びCRYを表し；また
b'.  ZがNRZであり、該化合物がイミダゾリウム塩である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
一般式Iの化合物を、眼圧低減量で投与することを含む方法であって、式中、
a'.  WがCRWであり、YがNを表し；
b'.  Z がSであり、該化合物が[1,2,4]-チアジアゾリウム塩であり；また
d''.  RWが、水素、アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、パーフルオロアリール又はヒドロキシアルキルを表す、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-(CO)-CH2-であり、
1.  W及びYが、C(CH3）であり；
2.  ZがSであり;
3.  R1=R2=R3=CH3であるか、又はR1=R3=CH3、R2=Hであり；また
4.  R4 が、H又はCH3である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-(CO)-CH2-であり、
1.  WがNであり、YがC(CH3）であり；
2.  ZがSであり；
3.  R1=R2=R3=CH3であるか、又はR1=R3=CH3、R2=Hであり；また
4.  R4 が、H又はCH3である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-(CO)-CH2-であり、
1.  WがNであり、YがC(CH3）であり；
2.  ZがN-C6H5であり；
3.  R1= R3=CH3、R2=Hであるか、又はR1=R2=R3=CH3であり；
4.  R4 がHである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-(CO)-CH2-であり、
1.  WがNであり、YがC(CH3）であり；
2.  ZがN-CH3であり;
3.  R1=R2=CH3、R3=Hであり;
4.  R4 がHである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-CH2-であり、
1.  W及びYが、C(CH3）であり；
2.  ZがSであり；
3.  R1=R2=R3=CH3であるか、又はR1=R3=CH3、R2=Hであり；また
4.  R4 が、H又はCH3である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-CH2-であり、
1.  WがNであり、YがC(CH3）であり；
2.  ZがSであり；
3.  R1=R2=R3=CH3であるか、又はR1=R3=CH3、R2=Hであり；また
4.  R4 が、H又はCH3である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
投与される化合物が、一般式Iで表される化合物であり、式中、Q=-CH2-であり、
1.  WがNであり、YがC(CH3）であり；
2.  ZがN-C6H5であり；
3.  R1=R2=R3=CH3であるか、又はR1=R3=CH3、R2=Hであり;また
4.  R4 がHである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
一般式Iで表される化合物及び該化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩。
【化２】
2004532249.tif 000016
（式中、
a.  W及びYは、独立してN、又はそれぞれ、CRW又はCRYを表し；
b.  Z は0、S又はNRZを表し；
c.  Q は、-CH2-又は-(CO)-CH2-を表し、ここで、メチレンは環の窒素と結合し；
d.  RW 及びRYは、独立して水素、アルキル、-C≡CRE、-CH2-C≡CRP、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、CH3C(O)NH-、フルオロアルキル、パーフルオロアリール、ヒドロキシアルキル、C(O)NH2及びS(0)2NH2を表すか、又は環の炭素原子と一緒になって縮合6員芳香環又は芳香族複素環を形成し、RE又はRPは、アルキル、水素、ヒドロキシアルキル又はアリールを表し；
e.  RZは、アルキル、-CH2-C≡CRP、アリール、アリールアルキル又はアロイルアルキルを表し；
f.  R1及びR2は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシメチルを表し；
g.  R3は、水素又はメチルを表し；
h.  R4は、アセトアミド、水素、メチル、アミノ、-C≡CRE 、-CH2-C≡CRP アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル-メチル、1-(アルコキシカルボニル)-l-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し；
i.  Ar 又はアリールは、場合により以下に示すように置換されていてもよい炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素（ヘテロアリール）環を表し、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は１個のO原子又はS原子及び0〜2個のN原子を含み；それぞれの芳香族複素環は、２個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チアモルホリン-4-イル、4-(アリール)ピペリジン-1-イル、4-(アリール)ピペラジン-1-イル-（該アリール基は場合により以下に記載するように置換されていてもよい）、ハロ（具体的にはフルオロ）又はアルキレンジオキシ基で置換されているか、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環は、さらに以下に記載するように置換されていてもよく；
j.  炭素数6又は10の芳香環は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよく；
k.  芳香族複素環は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
l.  ハロ原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく；及び
m.  X-は、医薬的に許容され得るアニオンである。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、緑内障の治療又は遠近調節（即ち、眼が異なる距離での視覚を調節する過程）を向上させる方法に関する。一つの態様において、本発明は、緑内障により生じる眼圧を低減させる方法に関する。
【０００２】
栄養不良又は感染症関連の原因により妨げられない世界の一部において、糖尿病は視覚障害及び失明を進行させる主な決定要因である。網膜症は、糖尿病における失明の主な原因であり、進行性変性疾患である。糖尿病性網膜症に関連すると考えられている多くの危険因子の中で、血漿中のグルコースレベルは広く研究されてきた。網膜症の発生率の低さが血漿グルコースレベルの低下に関連するということは、十分に受け入れられている。
糖尿病における眼科学的疾患としては、混濁化及び緑内障が挙げられる。これらの疾患の発生は、その疾患の持続的高血糖と関連している。緑内障の発生率は糖尿病集団において有意であるが、緑内障は、一般的な高齢集団の実質的な部分にも同様に影響を及ぼす。
【０００３】
原発性開放隅角緑内障は、一般集団の1.8％に比較して、糖尿病集団の約4％に発症する。この疾患に観察される眼圧上昇の理由は、完全には解明されていない。緑内障に特徴的な眼圧の上昇は、小柱網において眼から液体を排出する機能の障害により生じると思われ、それは柵状織切除術により、少なくとも一定の期間、正常な眼圧が回復するためである。液体の移動に対するこの機能障害の起源は現在のところ知られていないが、小柱網において篩系(sieving system)を構成するタンパクの動きに対する物理的閉塞又は制限に関連している可能性がある。小柱網は篩系として機能し、眼からの眼内液(intraocular fluid)の制限された流れを維持する。この流れの過剰な制限の結果が背圧(back pressure)であり、眼圧を上昇させる。
小柱網の置換（柵状織切除術）としては、眼内液のフィルタリングの改善及び眼圧の全体的な降下に関して確立された外科的手術が残されている。圧の上昇が手術後に頻繁に再発するので、この療法は、侵襲性でありかつ効果が限られている。
【０００４】
現在の長期的な医薬療法は、すでに医学的に障害された患者集団に、ある程度のリスクを負わせる。局所的なβ-ブロッカーの使用は、基礎となる循環器系疾患に影響を及ぼし、また炭酸脱水素酵素阻害薬（例えばDiamoxTM）は、代謝性アシドーシスを発生させる可能性がある。血圧降下薬の使用は、障害された高齢及び糖尿病患者において、腎臓疾患の状態に影響されるであろう。現在の医薬治療に関する欠点は、現在の治療から作用機序が明確な長期的な医薬的介入に関して、未だ検討されていない医療の必要性を強調するものである。
新規作用機序をベースとした緑内障治療における医薬的介入の新規戦略は、確立される必要性がある。さらに、緑内障に関連した眼圧を下降させる医薬品が必要である。また、本発明により提供される遠近調節の改善方法は、高価かつ煩わしい視覚解決法、例えば別々の読書用メガネ又はニ焦点レンズのメガネの使用を回避することを可能にする。
【０００５】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、ヒトを含む動物において、緑内障を治療又は寛解又は予防、眼圧を低減又は眼の遠近調節を向上又は寛解する方法であって、眼圧を低減又は眼の遠近調節を向上させる量の一般式Iの化合物を投与することを含むことを特徴とする上記方法に関する；
【０００６】
【化１】
2004532249.tif 000003
【０００７】
（式中、W及びYは、独立してN、又はそれぞれ、CRW又はCRYを表す。Zは0、S又はNRZを表す。Q は、-CH2-又は-(CO)-CH2-を表し、ここで、メチレンは環の窒素と結合する。RW及びRYは、独立して水素、アルキル、-C≡CRE、-CH2-C≡CRP、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、CH3C(O)NH-、フルオロアルキル、パーフルオロアリール、ヒドロキシアルキル、C(O)NH2及びS(0)2NH2を表すか、又は環の炭素原子と一緒になって縮合6員芳香環又は芳香族複素環を形成し、ここでRE又はRPは、アルキル、水素、ヒドロキシアルキル又はアリールを表す。RZは、アルキル、-CH2-C≡CRP、アリール、アリールアルキル又はアロイルアルキルを表す。R1及びR2は、独立して水素、アルキル又はヒドロキシメチルを表す。R3は、水素又はメチルを表す。R4は、アセトアミド、水素、メチル、アミノ、-C≡CRE、-CH2-C≡CRP アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル-メチル、1-(アルコキシカルボニル)-l-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表す。（“1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル”の表記“１”は、“アルキル”の末端メチル[置換基を別にして]がヒドロキシル及びエステル型カルボニルで置換されていることを示す。）
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明により、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトの眼科疾患、例えば緑内障及び低下した遠近調節を治療する方法を提供する。簡潔に述べると、本発明の方法は、哺乳類の緑内障又は低下した遠近調節であって、加齢又は一定の加齢に伴う病的状態、例えば糖尿病により生じ得るものの治療方法を提供する。その方法は、後期糖化のインヒビターの部類の投与を提供する。さらに、本発明は、化合物の投与過程において眼内状態の改善をモニターする方法を提供する。
原発性開放隅角緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる。開放隅角緑内障の状態は、身体の片眼又は両眼内の圧力（眼圧と呼ばれる）の上昇により特徴付けられる。正常圧力は、約15 mmHgである。20〜30 mmHgの高圧力は、視神経の損傷及び失明の高いリスクを引き起こす。
【０００９】
グルコースは、タンパク質と非酵素的、翻訳後修飾プロセスにより反応し、それは非酵素的グリコシル化と呼ばれる。得られる糖誘導付加物、糖化最終産物（ＡＧＥ）は、反応性の高い分子種に成長し、また、隣接するタンパクのアミノ基に容易に結合可能であり、その結果としてタンパクとの間にＡＧＥ架橋を形成する。
そのような糖誘導付加物の形成を阻害するか、或いはある場合においては、そのような付加物を不活性化するか得られる架橋を破損すると考えられるある化合物は、眼圧を下降させるか又は眼圧の上昇傾向を寛解できることがここで見出された。
糖尿病及び高齢の個体の組織から単離された構造上のマトリックスタンパクは、非糖尿病又は若年の個体からのものよりも、より架橋性が高く、インビトロで、酵素的及び化学的の両方の加水分解に対して、より耐性である。組織の硬性を生じると考えられるのは、タンパクのこの架橋状態である。タンパク間のAGE架橋の切断は、正常な組織機能の修復に関して、機序ベースの治療を提供することができる。タンパク間のAGE架橋を切断するか、それらの形成を阻害する薬剤は、小柱網に対して、より正常な篩機能及び動き(movement)を修復することができる。
【００１０】
本発明によると、架橋破損剤(cross-link breaking agents)又はAGE架橋構造の形成を阻害する薬剤を含む医薬組成物の投与方法は、緑内障、緑内障に関連した眼圧上昇及び遠近調節能低下を治療するために開発されてきた。これらの薬剤は、以下の図式１に示す様に、芳香族複素5員又は縮合二環系から誘導される。
【００１１】
【化２】
2004532249.tif 000004
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、IIIにより定義される複素環（例えばオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、[1,3,4]-及び[1,2,4]-オキサジアゾール、[1,3,4]- 及び[1,2,4]-チアジアゾール、[1,2,4]-トリアゾール、ベンゾキサゾール及びベンゾチアゾール等が挙げられるがそれらに制限されるものではない）から、それらを、6-クロマン誘導体IIをニート(neat)で又は好適な極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール又はエタノール又はこれら有機溶媒の水性混合物中で、室温〜60℃、１〜96時間、処理することにより誘導される。(図式1を参照されたい。)
当業者には、ピラゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、[1,2,3]-トリアゾール、[1,2,3]-オキサジアゾール及び[1,2,3]-チアジアゾールを、IIと処理し、類縁体のアゾリウム塩を製造してもよいことは認識されており、それは、図式１において構造物Ｉにより明確に記載されていない。
【００１３】
さらに、当業者には、W 又はY = N のいずれかの場合(図式1、構造物III)、生成物Ｉに示す窒素原子上のアルキル化の他に、IIIのアルキル化がその窒素において生じ、生成物の混合物を生成してもよいことは認識される。この状況において、同等量又はより少ない好適な酸の一つ、例えば好適な量のエーテル性HCl又はエーテル性 HBr溶液をIIIの添加の前に添加することは、形成される異性体の割合を変えることが予想される。異性体付加生成物が形成される場合、それらをクロマトグラフ法、例えばHPLC又は、より好ましくは選択的結晶化により分離してもよい。
また、当業者により、基Qを有するクロマン構造の炭素は不斉であり、二つの立体配置(R)又は(S)の一つにおいて存在し得ることが認識されるであろう。(R)及び(S)型の同量混合物が存在する場合、化合物は非光学活性ラセミ混合物として存在する。本発明は、ラセミ体及びそれぞれ単一の、光学的に純粋又は濃縮したエナンチオマー誘導体を包含する。さらに、キラル特異性クロマトグラフ法及び結晶法（crystallographic methods） (キラル塩を一般的に使用する)によりエナンチオマーを単離するツールが、一般的に適応可能なそのような単離体を製造するために開発されてきたことも認識されるであろう。
【００１４】
特に規定しない限りは、以下に言及するアルキル及びアルケニル基は、炭素数１〜６の直鎖及び分岐のアルキル及びアルケニル基の両方を含む。さらに、特に規定しない限り、アルコキシ基は、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルコキシ基を含む。アルキル'は、同じ炭素数１〜６の直鎖又は分岐の選択対象物から独立して選ばれる第二のアルキル基を表す。
芳香族性のルールと一致して、Ar又はアリールは、炭素数6又は10の芳香環（所望により以下に示すように置換されている）又は5又は6員の芳香族複素（ヘテロアリール）環を表し、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は1個の0原子又はS原子及び0〜2個のN原子を含む；それぞれの芳香族複素環は、2個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チアモルホリン-4-イル、4-(アリール)ピペリジン-1-イル、4-(アリール)ピペラジン-1-イル-（該アリール基は所望により以下に示すように置換されている）、ハロ基（具体的にはフルオロ）又はアルキレンジオキシ基で置換されているか、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6〜10の芳香環及び芳香族複素環は、以下に示すようにさらに置換されていてもよい。
【００１５】
炭素数6又は10の芳香環は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよい。
【００１６】
芳香族複素環は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。X-は、医薬的に許容され得るアニオンである。
【００１７】
一般式Iで表される化合物は、生物学的及び医薬的に許容され得る塩を含む。有用な塩の形態としては、 ハロゲン化物、具体的にはブロミド及びクロライド、ブロシレート、トシレート、メタンスルホネート（メシレート）及びメシチレンスルホネート塩が挙げられる。好適なアセテート、フマレート、マレート及びサクシネート誘導体は、イオン交換技術を介してクロライド塩から製造してもよいことは認識されている。他の関連する塩は、同様に非毒性であり生物学的及び医薬的に許容され得るアニオンを使用して形成することができる。
一般式IIの化合物は、当技術分野に公知の化学的方法により都合よく製造することができる。公知の酸IV (トロロクス；図式2を参照されたい)又はそのフェノール保護された誘導体IVa、IVb及びIVc を、水素化リチウムと、O℃で、乾燥、エーテル溶媒において１時間処理し、その後、メチルリチウムと、エーテル中、同じ温度において処理してもよい。酸性化及び精製後に単離した脱保護メチルケトンを、その後、臭素で処理してII (X = Br)を生成してもよい。代わりに、IVを塩化チオニルで処理し、酸塩化物を単離し、また、ジアゾメタン、その後、HClで処理し、脱保護し、対応するクロロケトンII (X = Cl)を与えてもよい。
【００１８】
【化３】
2004532249.tif 000005
【００１９】
認識されているように、本発明の窒素含有複素環（一般式IIIの化合物）の多くは、化学的生産財卸売商から商業的に入手可能であるか又は当技術分野に公知の方法により容易に製造される。例えば、一定の置換パターンは、複素環上の求電子及び求核置換反応により得ることができ、それらは当技術分野において公知である。さらに、選択された窒素複素環は、有機アルカリ試薬、例えばn-ブチルリチウムで金属化されやすい。中間体の金属化複素環は、求電子試薬、例えばヨウ化メチル、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒト、アセトン、ピルビン酸メチル等で処理することができ、特異的に置換された芳香族窒素複素環への追加的なルートを提供する。
ある芳香族窒素含有複素環は、置換された非環式前駆物質の環化及び環付加反応により得ることができ、それは当業技術分野において公知である。そのような合成の非制限的な例を以下に記載する。
【００２０】
本発明のピラゾール化合物は、ヒドラジン誘導体と1,3-ジカルボニル化合物の反応により製造することができる（図式3）。例えば、アリール置換基を有する1,3-ジケトンを使用し、3-アリールピラゾール(即ち、Y=Ar)化合物を製造することができる。当業者に認識されるように、非対称的に置換された1,3-ジカルボニル化合物とアルキル又はアリールヒドラジンの使用は、多くの場合、ピラゾール生成物の異性体混合物を導く。これらの異性体混合物は、公知の分別技術、例えば分別結晶化及びカラムクロマトグラフィ等により分別することができる。
【００２１】
【化４】
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【００２２】
本発明の3-アミノピラゾール化合物(Y=NH2)は、アリールヒドラゾンと、α-ニトリル成分を含有するケトン及びアルデヒドの反応により製造することができる（図式4、Bouveault, M.L. Bull. Soc. Chim. Fr., 1890年、4, 647)。3-アミノピラゾールは、本発明の3-アシルアミノ-、3-ウレイド-及び3-チオウレイドピラゾールのための中間体として使用することもできる。例えば、3-アミノピラゾールをエステルと加熱し、本発明の3-アシルアミノピラゾールを形成することができる。3-アミノピラゾールをギ酸と加熱し、3-ホルミルアミノピラゾールを与える。同様に、3-アミノピラゾールをイソシアネート及びイソチオシアネートと処理し、本発明の3-ウレイド及び3-チオウレイド化合物を（それぞれ）導く。
【００２３】
【化５】
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【００２４】
3-位がアルキル及びアリール置換基で置換された本発明のインダゾールは、オルト-ハロケトン及びアルデヒドを含有するベンゼン類縁体から合成される（図式5）。例えば、3-フェニル置換基を含有するインダゾールは、カルボニルのオルト位にブロモ成分を含有するベンゾフェノン類縁体から製造することができる。
【００２５】
【化６】
2004532249.tif 000008
【００２６】
同様に、3-アミノインダゾールは、置換されたベンゼン前駆物質から製造される。2-アジドベンゾニトリルを、ヒドラジンで処理し、本発明の3-アミノインダゾールを製造することができる(図式6、Paterson, T.M.; Smalley, R.K.; Sushizky Tetrahedron Lett., 1977年、3973)。本発明の3-アシルアミノ-、3-ウレイド-及び3-チオウレイドインダゾールを、エステル、イソシアネート及びイソチオシアネートを使用して、3-アミノインダゾールから(3-アミノピラゾールを使用する上記のように)製造することができる。
【００２７】
【化７】
2004532249.tif 000009
【００２８】
本発明の3-及び5-アリール及びアルキルイソキサゾールは、クロロ置換されたα、β-不飽和ケトンをヒドロキシルアミンと使用することにより製造される(図式 7)。異性体生成物を分別技術、例えば分別結晶化、蒸留又はカラムクロマトグラフィにより単離することができる。代わりに、5-アリール置換イソキサゾールを、アセトフェノンから製造することができる(図式7、Lin, Y. Lang, S.A. J Heterocyclic Chem., 1977年、14, 355)。
【００２９】
【化８】
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【００３０】
本発明の5-アミノイソキサゾールを、シアン化ナトリウムとの反応によりα-ハロ置換オキシムから製造することができる (図式8、Lozanovic, M.ら、 Chem. Abstr., 1981年、94, 192202c)。5-アミノ基を、3-アミノピラゾールに関して上記した試薬と反応させ、本発明のアシルアミノ-、ウレイド-及びチオウレイドイソキサゾールを提供することができる。
【００３１】
【化９】
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【００３２】
本発明のアルキル及びアリール置換イソチアゾールは、β-イミノチオノカルボニル化合物の環化により製造される（図式9）。当技術分野において公知の酸化試薬、例えば過酸化物、クロルアニル及びヨウ素等は、環化を促進する。例えば、イミノ基にβ置換されたチオノカルボニル基を有する出発物質を使用して、5-アリール置換イソチアゾールを製造することができる。
【００３３】
【化１０】
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【００３４】
本発明の5-アミノイソチアゾールは、同様に製造することができる(図式10)。エナミンをイソチオシアナートで処理し、チオアミド中間体を生成することができる。そのチオアミドを、酸化試薬を使用して環化し、本発明の5-アミノイソチアゾールを提供することができる。その5-アミノ基を3-アミノピラゾールに関して上記した試薬と反応させ、本発明のアシルアミノ-、ホルミルアミノ-、ウレイド-及びチオウレイドイソキサゾールを提供することができる。
【００３５】
【化１１】
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【００３６】
本発明のアリール及びアルキル1,2,4-トリアゾールは、図式11に示すように、アシルアミドラゾンから製造される。アミノ-置換1,2,4-トリアゾールは、アシルアミノグアニジン前駆物質から同じように製造される。
【００３７】
【化１２】
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【００３８】
緑内障又は低下した遠近調節及びそれに関連する症候を治療するために、医薬化合物の有効量は、臨床家により認識されるであろうが、治療しようとする疾患又は避けられるか治しようとする状態の一つまたはそれ以上の症候を軽減、寛解又は除去するため、又はそうでなければその疾患又は状態の病理において臨床的に認識され得る変化を生じるための有効量が含まれる。
緑内障の治療において、本発明の薬剤は、α2-選択的アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬又はプロスタグランジン類縁物質の一つ又はそれ以上と同時に又は組み合わせ処方において投与することができる。α2-選択的アドレナリン作用薬の例としては、クロニジン、アプラクロニジン（apraclonidine）、グアンファシン及びグアナベンズが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。炭酸脱水素酵素阻害薬の例としては、アセタゾラミド、ジクロフェナミド及びメタゾラミドが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。プロスタグランジン類縁物質の例としては、PGE2及びPGF2α類縁物質が挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与され、それは眼への局所適用により投与される有効量を含む。従って、本発明は、本発明の薬剤を有効量のα2-選択的アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類縁物質又はそれらの組み合わせとの組み合わせにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３９】
医薬組成物は、本発明の化合物の治療的有効量を与えるために製造され、また医薬的に許容可能な担体を含むことが可能であり、それは本目的のために有用な公知の物質から選ばれる。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、1995年; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版、1999年、を参照されたい。そのような組成物を、投与方法により様々な形態において製造することができる。
目的化合物の他に、本発明の組成物は医薬的に許容され得る担体を含むことができる。ここに使用される「医薬的に許容され得る担体」という語は、一つ又はそれ以上の適合性の固形物又は液体の賦形剤希釈物又は被包性物質を意味し、それらは動物、例えば哺乳類又はヒトへの投与に好適なものを意味する。ここに使用する「適合性」という語は、その組成物の成分を、目的化合物と及び互いに混合することができ、通常の使用では組成物の医薬的効力を実質的に低減する相互作用がないことを意味する。好ましくは、液状剤形が使用される場合、本発明の化合物は組成物の成分に可溶性である。医薬的に許容され得る担体は、当然のことながら、治療される動物（例えばヒト）への投与のためにそれらを好適に与えるのに十分に高純度かつ十分に低毒性であるべきである。
【００４０】
それらの医薬的に許容され得る担体又はそれらの成分として使用可能な物質の例としては：糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース；粉状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ベジタブルオイル、例えばピーナツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばTween TMブランド乳化剤；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；嬌味嬌臭剤；打錠剤（tableting agents）、安定化剤；抗酸化剤、保存剤；発熱物質非含有水；等張性食塩水；及びリン酸緩衝溶液があげられる。目的化合物との組み合せで使用される医薬的に許容され得る担体の選択は、その化合物が投与される方法により基本的に決定される。もし目的化合物が注入されるならば、好ましい医薬的に許容され得る担体は、血液適合性懸濁剤を用いる無菌の生理食塩水であり、そのpHは約7.4に調製されているものである。
【００４１】
目的化合物の好ましい投与方法が経口であるならば、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）及びチュアブル錠等である。そのような単位剤形は目的化合物を安全かつ有効な量で含み、それは好ましくは約0.7又は3.5 mg〜約280mg又は560mg/70kg、より好ましくは約0.5又は10mg〜約210mg/70kgである。経口投与用の単位剤形の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野において公知である。一般的に、錠剤は、通常の医薬上適合可能な添加剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゲラチン及びスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース（croscarmelose）;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。グリダント（glidants）、例えば二酸化ケイ素は、粉末混合物の流動性を改善するために使用することができる。着色剤、例えばFD&C染料は、外観のために加えることができる。甘味料及び嬌味嬌臭剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーは、チュアブル錠用の有用な添加剤である。一般的に、カプセル剤は、一つ又はそれ以上の上記固形希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保管安定性のような第二の考慮事項に依存し、それらは、本発明の目的のために決定的ではなくまた、当業者により容易に作られ得る。
【００４２】
また、経口組成物は、液状溶液、乳濁液及び懸濁液等を含む。そのような組成物の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野に公知である。そのような液状経口組成物は、目的化合物を、好ましくは約0.012%〜約0.933%、より好ましくは約0.033%〜約0.7%含む。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液及び懸濁液用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液用の一般的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、AvicelTM  RC591)、トラガント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；一般的な湿潤剤としては、レシチン及びポリエチレンオキシドソルビタン（例えばポリソルベート80)が挙げられる。一般的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また、経口液状組成物は、一つ又はそれ以上の成分、例えば甘味料、嬌味嬌臭剤及び着色剤であって上記のものを含んでいてもよい。
【００４３】
目的化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下及びバッカル剤形を含む。一般的に、そのような組成物は、一つ又はそれ以上の可溶性賦形剤、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール；及び結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。また、上記のグリダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤及び嬌味嬌臭剤が含まれていてもよい。
また、組成物を、化合物を活性が望まれる部位に送達するために使用することができる；例えば眼疾患用の点眼剤、ゲル及びクリームが挙げられる。
【００４４】
本発明の組成物は、溶液又は乳濁液、好ましくは、局所鼻腔内投与される目的化合物を安全かつ有効な量で含む水溶液又は乳濁液を含む。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約10.0w/v%、より好ましくは約0.1%〜約2.0%含む。同様の組成物は、鼻腔内投与経路による目的化合物の全身送達に好ましい。鼻腔内投与により全身的に化合物を送達しようとする組成物は、目的化合物の同様の量を好ましく含み、それは経口又は非経口投与により安全かつ有効であるように決定される。また、一般的に、鼻腔内投与用に使用されるそのような組成物は、安全かつ有効な量の：保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム及びチメロサール等；キレート化剤、例えばエデト酸ナトリウム等；緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート及びアセテート； 浸透圧調整剤（tonicity agents）、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びマンニトール等；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウム等；芳香剤；粘度調整剤、例えばポリマー、例えばセルロース及びそれらの誘導体；及びポリビニルアルコール及び酸及び塩基であって、必要に応じてそれら水性組成物のpHを調節するものを含む。また、組成物は、局所麻酔薬又は他の活性物質を含んでいてもよい。これらの組成物を、スプレー、ミスト及びドロップ等として使用することができる。
【００４５】
本発明の他の好ましい組成物として、噴霧及び吸入投与を目的とする安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液、懸濁液及びドライパウダーが挙げられる。そのような組成物は、付属の噴霧装置を有する容器に一般的に包含されている。一般的に、そのような組成物は、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン12/11及び12/114及び、より環境を考慮したフルオロカーボン又は他の非毒性揮発剤；溶媒、例えば水、グリセロール及びエタノール（これらは活性成分を溶解又は懸濁するために必要とされるコソルベント(cosolvents)を含む）;安定化剤又は保存剤、例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウム；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム；緩衝剤；及び嬌味嬌臭剤、例えばサッカリンナトリウムを含む。そのような組成物は呼吸器疾患、例えば喘息等の治療に有用である。
【００４６】
本発明の他の好ましい組成物として、局所的な眼内投与を目的とした安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液が挙げられる。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約0.8% w/v、より好ましくは約0.05%〜約0.3%含む。また、一般的に、そのような組成物は：一つ又はそれ以上の保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム又はチメロサール、賦形剤、例えばポロキサマー（poloxamers）、改質セルロース、ポビドン及び精製水；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリン；緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、ホスフェート及びボレート；及び抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシスチンを含む。酸及び塩基は、必要に応じてそれら組成物のpHを調整するために使用され得る。
【００４７】
経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物としては、固形物、例えば錠剤及びカプセル剤及び液体、例えば溶液、懸濁液及び乳濁液（好ましくはソフトゼラチンカプセル中）が挙げられ、それらは安全かつ有効な量の目的化合物を含む。そのような組成物は、従来の方法により、一般的にはpH又は時間依存コーティングにより被覆可能であり、所望の作用を及ぼすために様々な時間で消化管において目的化合物が放出されるようにされる。一般的に、そのような剤形として、一つ又はそれ以上の酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、EudragitTMコーティング、ワックス及びセラックが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４８】
本発明の化合物は、眼内、経口又は非経口経路により投与され、例えば点眼剤として好適な組成物を使用することを含む。眼内投与に関して、軟膏又は滴下液は、当技術分野に公知の眼内送達システム、例えばアプリケータ又はアイドロッパー(eye droppers)により送達されてもよい。そのような組成物は、粘膜擬似物質（mucomimetics）、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール、保存剤、例えばソルビン酸、EDTA又は塩化ベンジルクロム（benzy1chromium chloride）及び通常の量の希釈剤及び/又は担体を含み得る。医薬合成における情報として、Remington's Pharmaceutical Sciences（第16版、Mack Publishing, イーストン、PA、1980年、同様にその後の版）を参照されたい。
多くの追加的な投与方法は当業者に明らかであり、例えば徐放性製剤、リポソーム製剤及びポリマーマトリックスを含むが、それらに制限されるものではない。
他の好ましい態様において、医薬的有効量は、１日量、約0.1又は0.5 〜4 mg/kg体重である。さらにより好ましくは、医薬的有効量は、１日量、約１mg/kg体重である。好ましい態様において、その量は、1日1回投与、1回投与量約１mg/kg 体重で投与される。
本発明の化合物は、標準的な方法論を使用して哺乳類における眼圧の改善（下降）をモニタリングすることと同時に使用することができる。
【００４９】
本発明の方法は、眼科的機能に関して動物モデルにおいて評価することができる。例えば、房水流出率の改善は、本発明の化合物及び方法で治療したアカゲザルにおいて研究することができる。高齢のアカゲザルに、（本発明の）試験化合物30μLの単一の角膜注射(single transcorneal injection)を、約1 mMの濃度で、片眼の前房に、また、バーラーニ(Barany's)溶液を隣の眼にコントロールとして受けさせた。ニードル房水流出率(needle outflow facility)を、ベースライン及びピロカルピン刺激状態下、試験化合物の投与後、適切な時点（例えば3、8、12及び24週)で測定した。ベースライン及びコリン作用性刺激（例えばピロカルピン）状態下、様々な時点において、薬剤治療対、コントロールの眼における房水流出率の増加を比較した。コリン作用薬を投与する様々な経路を研究し、実験において測定した房水流出率におけるそれらの影響を測定することができる。例えば、ピロカルピンの静脈内投与対、直接投与を比較することができる。上記の実験は、眼科学的機能における改善を測定する一つの方法を示している。
【００５０】
本発明の方法を使用する房水流出率増加の測定に加えて、ピロカルピン刺激遠近調節（即ち、水晶体の形における屈折変化に影響する過程）の改善を、動物実験において評価することができる。房水流出率の調節の場合のように、コリン作用薬の投入は、毛様体筋の動きを刺激し、水晶体の形状をコントロールし、さらに低照度(low illumination)状態において遠近調節を可能にする。遠近調節は、個体の大部分において悪化し、40歳前後の個体に顕著になり始める。興味深いことに、遠近調節応答における変化は、生涯のかなり早い時期、18歳前後に生じ、また視覚への進行は顕著に悪化する。
遠近調節における生理学的研究を、試験化合物の眼内注射後に行い、その結果をコントロール（未処理）動物の結果に関連して比較する。実験において、霊長類（例えば、アカヤザル）を、1日に2度、4日間、プロスタグランジンF2α(PGF2α)2μgで処置する。5〜8日目に両眼をPGF2α2μgでまず処置し、その2時間後に、最終濃度1mMの試験化合物10μLを眼内注射する。コントロールの眼には注射しない。試験化合物の最終注射の24時間後、ピロカルピン筋注投与に対する遠近調節応答を測定するために全4日間の1日1回投与からなる治療コースを、フェニレフリン屈折(phenylephrine refraction)後に行う。
【００５１】
本発明の化合物を、点眼剤の局所投与について試験し、眼の前房への角膜浸透を測定する。例えば、試験化合物を、無傷ウサギの角膜を介するインビトロで、角膜浸透に関して標準的な拡散チャンバー装置において測定する。角膜を、チャンバーに37℃で、上皮側をバーラーニ溶液中において試験化合物に曝露して据え付ける。上皮チャンバーに最終濃度1mMの試験化合物を添加した１時間後に、サンプル1mLを内皮側からとる。チャンバーの容量を、リン酸緩衝生理食塩水で置き換える。試験化合物の量を、化合物を分離してその濃度を測定するために使用することができるいずれかの手段を使用して測定することができる。例えば、UV検出器を装着したHPLCを使用して、角膜に浸透した試験化合物の濃度を測定することができる。また、浸透値をより遅い時点、例えば5時間後に測定する。
本発明の化合物の角膜浸透評価を、インビボで、例えばカニクイザルにおいて測定することができる。これらの研究中、5時間に渡って眼への試験化合物の浸透を、バーラーニ溶液中10 mM試験化合物の溶液を含むアイカップを使用して評価する。実験の最後に、アイカップを取り除き、眼をバーラーニ溶液で繰り返し溢れさせ、眼内液のサンプルを、角膜を通して挿入した針で前房から取り出す。眼内液における試験化合物の量を、例えばHPLC法を使用して測定する。
AGE又はAGE-介在架橋の形成を破損、逆転又は阻害することにおける本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号に記載されたいずれかの方法により分析することができる。
【００５２】
本明細書に記載したすべての公開内容及び参考文献（特許及び特許出願を含むがそれに制限されるものではない）は、まるでそれぞれ個々の公開内容又は参考文献が、ここに参考文献として十分に示されるように含まれることが明確かつ個別に示されるように記載された全体の部分において、それら全体が参考文献としてここに包含されるものとする。本出願が優先権を請求するいずれの特許出願も、公開内容及び参考文献に関して上記された方法において、参考文献としてここに含まれるものとする。
本発明は、好ましい態様を強調して記載してきたが、当業者には、好ましい装置及び方法に変更を加えてもよいこと及び本発明はここに明確に記載したもの以外で実施され得ることを意図することは明らかであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の意図及び範囲に含まれるすべての変更事項を包含する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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