(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004505069.tif 000030式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固因子ＸａおよびＶＩＩａの阻害剤であり、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004505069.tif 000017
式中、
Ｒは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、Ａｒ’、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２】
2004505069.tif 000018
により一置換されていることができ、
Ｒ１は、Ｒ４、Ａｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、ＣＨａｌ３、ＯＣＯＡまたは
【化３】
2004505069.tif 000019
であり、
Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ’、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ’またはＳＯ２ＮＡ’２により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、あるいはＡ’、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ’、ＮＨＳＯ２Ａ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＡ’、ＳＯＡ’、ＳＯ２Ａ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換または三置換されていることができ、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎＹであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化４】
2004505069.tif 000020
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、および
ｍは、０または１である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化５】
2004505069.tif 000021
により一置換されていることができる、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化６】
2004505069.tif 000022
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒが、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化７】
2004505069.tif 000023
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化８】
2004505069.tif 000024
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化９】
2004505069.tif 000025
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化１０】
2004505069.tif 000026
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項８】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化１１】
2004505069.tif 000027
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
ＡおよびＡ’が、各々、互いに独立して、Ｈあるいは、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルである、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項９】
Ｒが、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化１２】
2004505069.tif 000028
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｒが、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化１３】
2004505069.tif 000029
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２が、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１１】
ａ）１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素；
ｂ）１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニル）−１−プロピル尿素；
ｃ）１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素；
ｄ）１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニル）−１−フェニル尿素
である、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物。
【請求項１２】
請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの機能的誘導体の１種から、
ｉ）アミジノ基を、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより置換するかまたは、従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させることにより、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤での処理により遊離させ、
および／または
ｂ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項１４】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための、請求項１３、１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれかに記載の少なくとも１種の医薬および、随意に、補形剤および／または補助剤および、随意に、他の活性成分を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１４】
2004505069.tif 000002
式中、
Ｒは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、Ａｒ’、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化１５】
2004505069.tif 000003
により一置換されていることができ、
【０００２】
Ｒ１は、Ｒ４、Ａｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、ＣＨａｌ３、ＯＣＯＡまたは
【化１６】
2004505069.tif 000004
であり、
Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
【０００３】
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、あるいはＡ’、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ’またはＳＯ２ＮＡ’２により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、あるいはＡ’、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ’、ＮＨＳＯ２Ａ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＡ’、ＳＯＡ’、ＳＯ２Ａ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換または三置換されていることができ、
【０００４】
Ｘは、（ＣＨ２）ｎＹであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化１７】
2004505069.tif 000005
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、および
ｍは、０または１である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００６】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に許容されることが見出された。特に、これらは、因子Ｘａ阻害特性を示し、従って血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対抗し、これを予防するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、凝固因子である因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよび血液凝固カスケード中のトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００７】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ００／７１５０８、ＷＯ ００／７１５１１、ＷＯ ００／７１４９３、ＷＯ ００／７１５０７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ００／７１５１２、ＷＯ ００／７１５１５およびＷＯ ００／７１５１６に開示されている。血栓塞栓性疾患の治療のための環式グアニジンは、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。因子Ｘａ−阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、ＷＯ ９６／１００２２に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
【０００８】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、名称因子Ｘａにより知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａまたはトロンビンの阻害に帰する。
【０００９】
因子Ｘａは、血液凝固の複合プロセスに伴われるプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンを、フィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発生をもたらし得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に伴われるフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、Ｇ．Ｆ． Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６， ９４， １７０５−１７１２における方法により測定することができる。
【００１０】
従って、因子Ｘａの阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、因子Ｘａを阻害し、従って血栓の形成を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与する。
【００１１】
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０， ６３， ２２０−２２３中に記載されている。
因子Ｘａの阻害を、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．の、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ． １９９４， ７１， ３１４−３１９中の方法により測定することができる。
【００１２】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、因子Ｘａを生じる。従って、因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成および従ってその後のトロンビン形成を防止する。
因子ＶＩＩａの本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。因子ＶＩＩａの阻害の測定のための従来の方法は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１中に記載されている。
【００１３】
凝固因子ＩＸａは、内因性凝固カスケードにおいて発生し、同様に、因子Ｘの活性化に伴われて、因子Ｘａを生じる。従って、因子ＩＸａの阻害は、異なる方法で、因子Ｘａの形成を防止し得る。
因子ＩＸａの本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、従来のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４中に記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のために用いることができる。組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、種々のタイプの癌の発生との間の相関関係は、Ｔ． ＴａｎｉｇｕｃｈｉおよびＮ． Ｒ． Ｌｅｍｏｉｎｅにより、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）， ５７−５９中に示されている。
【００１５】
式Ｉで表される化合物を、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の治療および予防のために、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化症疾患、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の治療または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において、さらに血栓溶解後の再閉塞の予防、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓（ｒｅｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）の防止のために、さらに人工臓器に関連する、または血液透析における抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、カテーテルの洗浄およびインビボでの患者における医学的補助（ｍｅｄｉｃａｌ ａｉｄ）、または血液、血漿および他のインビトロでの血液生成物の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過への決定的な寄与をなすか、または、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、二次的病態の起源を示す疾患に用いられる。
【００１７】
記載した疾患の治療において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、あるいは述べた他の物質の前または後に与えられる。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンと同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００１８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの機能的誘導体の１種から、
ｉ）アミジノ基を、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより置換するかまたは、従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させることにより、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤での処理により遊離させ、
および／または
ｂ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
１回より多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＲ、Ｒ１およびＲ２は、他に特に述べない限りは、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２０】
以下の略語を用いる：
Ａｃ　アセチル
ＢＯＣ　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ　ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＰＥＣＩ　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
ＤＣＣＩ　ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド
【００２１】
ｄｐｐｆ　１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ　エチル
Ｆｍｏｃ　９−フルオロエニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ　メチル
ＨＯＮＳｕ　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００２２】
Ｏｃｔ　オクタノイル
ＯＭｅ　メチルエステル
ＯＥｔ　エチルエステル
ＲＴ　室温
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ　トリチル（トリフェニルメチル）。
【００２３】
Ｒが、例えば、アミジノまたはグアニジノ基であり、これらの基が置換されている、式Ｉで表される化合物は、いわゆるプロドラッグ化合物である。保護されていない化合物は、生体内で、加水分解により容易にこれから遊離される。好ましいのは、ここで、例えば、
Ｒが、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ−Ａｒ’、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｒ’、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡｒ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡｒ’、
【化１８】
2004505069.tif 000006
または従来のアミノ保護基により保護されたアミノ基であり、式Ｉで表される化合物中の他の基が、請求項１において示した意味を有する、式Ｉで表されるプロドラッグ化合物である。
【００２４】
Ｒは、好ましくは、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、Ｎ−メトキシカルボニルアミジノ、Ｎ−エトキシカルボニルアミジノ、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ、Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノ、Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジン、Ｎ−［ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ］−アミジン＝Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジン、Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジン、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノ、Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニル］アミジノまたはＮ−［（ピリジン−２−イル）エトキシカルボニル］アミジノであり、ここで、アミジノが、特に好ましい。Ｒは、特に好ましくは、フェニル環のメタ位置にある。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくは、例えば、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ペント−３−イル、シクロヘキシルメチル、４−フルオロベンジル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル、メトキシエチル、メトキシメチルまたはメトキシブチルである。
Ｒ２は、好ましくは、例えば、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｍｅにより一置換されているフェニルである。
【００２６】
Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、非分枝状（直線状）、分枝状または環式であり、１〜２０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００２７】
Ａは、極めて特に好ましくは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
Ａは、さらに、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２８】
Ａ’は、アルキルであり、ここで、アルキルは、非分枝状（直線状）、分枝状または環式であり、１〜１０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００２９】
Ａ’は、特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
Ａ’は、さらに、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ａ’は、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００３０】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、またＩである。
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ’、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ’またはＳＯ２ＮＡ’２により一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルである。
【００３１】
フェニルまたはナフチルに好ましい置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、アセトアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、ジメチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換フェニルまたは、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、フッ素またはアルコキシ、例えばメトキシにより一置換されているフェニルである。
【００３２】
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、ここで、ｎは、好ましくは１または２であり、Ａｒは、前に定義した通りである。極めて特に好ましいのは、非置換であるか、あるいはフッ素および／または塩素により一置換、二置換または三置換されているベンジルである。
Ｙは、好ましくは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルである。
Ｘにおいて、ｎは、好ましくは、例えば、１または２である。
【００３３】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。従って、Ｈｅｔは、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３５】
Ｈｅｔは、非置換であるか、あるいは、例えば、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素、アセトアミド、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、アセチル、アミノスルホニル、メチルスルホニルおよび／またはカルボニル酸素により一置換、二置換または三置換されている。
【００３６】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、１−メチルピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、極めて特に好ましくはピリジル、１−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
【００３７】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に示していない基は、式Ｉの下に示した意味を有するが、ここで、
【００３８】
Ｉａにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化１９】
2004505069.tif 000007
により一置換されていることができ；
【００３９】
Ｉｂにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化２０】
2004505069.tif 000008
により一置換されていることができ、
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり；
【００４０】
Ｉｃにおいて、Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨまたは従来のアミノ保護基
【化２１】
2004505069.tif 000009
により一置換されていることができ、
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり；
【００４１】
Ｉｄにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２２】
2004505069.tif 000010
により一置換されていることができ、
【００４２】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり；
【００４３】
Ｉｅにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２３】
2004505069.tif 000011
により一置換されていることができ、
【００４４】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり；
【００４５】
Ｉｆにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２４】
2004505069.tif 000012
により一置換されていることができ、
【００４６】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり；
【００４７】
Ｉｇにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２５】
2004505069.tif 000013
により一置換されていることができ、
【００４８】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００４９】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、Ｈあるいは、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり；
【００５０】
Ｉｈにおいて、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２６】
2004505069.tif 000014
により一置換されていることができ、
【００５１】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００５２】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基であり；
【００５３】
Ｉｉにおいて、Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２７】
2004505069.tif 000015
により一置換されていることができ、
【００５４】
Ｒ１は、１〜８個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−ＣＣｌ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａであり、
【００５５】
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＡ、ＣＦ３、ＨａｌまたはＳＯ２ＮＨ２により一置換されているフェニルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、あるいはフッ素により一置換、二置換または三置換されているベンジルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環式基である、
およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物である。
【００５６】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で精密なように、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５７】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化するようにすることができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの機能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより遊離させることにより、得ることができる。
【００５８】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１種または２種以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【００５９】
また、好ましい出発物質は、対応するアミジノ化合物に転化することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００６０】
アミジノ基のこのオキサジアゾール誘導体からの遊離を、例えば、触媒（例えば水湿潤ラネーニッケル）の存在下で水素で処理することにより実施することができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、あるいはこの混合物である。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて実施する。
【００６１】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互いに異なっている場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００６２】
「アミノ保護基」という用語は、一般論として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６３】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６４】
式Ｉで表される化合物を、これらの機能的誘導体から、−用いる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は、可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６５】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ＤＭＦに溶解したジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６６】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のこのオキサジアゾール誘導体からの遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示した溶媒、特に、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、あるいはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０℃において、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウムを（水素の代わりに）用いて、良好に成功する。
【００６７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルあるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ））；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルあるいは前述の溶媒の混合物である。
【００６８】
例えばＲ２におけるＳＯ２ＮＨ２基は、好ましくは、このｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で用いられる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、不活性溶媒を加えて、または加えずに、好ましくは少量のアニソール（１〜１０容量％）を加えて、ＴＦＡを用いて開裂して除去される。
【００６９】
シアノ基を、アミジノ基に、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元により、転化する。式Ｉ（例えばＡｒ＝Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２により一置換されたフェニル）で表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリル上に加えることも可能である。内転（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を、好ましくは、それ自体知られている方法において、ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて転化し、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて転化し、次にチオエステルをＮＨ３と反応させて、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で転化し、このエステルを、アンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を加水分解することにより、多段階方法で実施する。
【００７０】
式中、
Ｒが、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これがまた、Ａｒ’、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または従来のアミノ保護基
【化２８】
2004505069.tif 000016
により一置換されていることができ、
Ｒ１が、請求項１において定義した通りであり、および
Ｒ２が、ＢｒまたはＩである、
式Ｉで表される化合物のＮＨ保護前駆体は、例えば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応において、対応するホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体との反応により、製造される。スズキ反応は、有利には、パラジウムコントロールを用いて、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆを加えることにより、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦ中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施される。
【００７１】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間と数日間との間である。ホウ酸誘導体を、従来の方法により製造することができるか、またはこれは、市場で入手できる。反応を、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３１４頁以降およびＳｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７頁以降に示されている方法と同様にして実施することができる。
【００７２】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により転化することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７３】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることが可能である。
【００７４】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造によりキラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７５】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的または物理的手段で分離するか、またはさらにそれ自体合成において用いることができる。
【００７６】
ラセミ体アミンの場合において、ディアステレオ異性体が、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また、有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースあるいはシリカゲル上で固定された炭水化物の他の誘導体またはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的のための好適な溶離剤の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７７】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に転化することができる。
【００７８】
従って、本発明はまた、請求項５または６に記載の少なくとも１種の医薬および、所望により、補形剤および／または補助剤および、所望により、他の活性成分を含む医薬製剤に関する。
【００７９】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８０】
本発明はまた、請求項１および２に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対抗するための医薬の製造への使用に関する。
【００８１】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８２】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、「従来の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（迅速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
例１
ｎ−プロピル系からの前駆体
１．１
１０．０ｍｌのトリエチルアミンを、４．６ｍｌのｎ−プロピルアミンを１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加えた。８．５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を、その後滴下した。混合物を４時間かきまぜた後、これに従来の精製操作を施し、５．５８ｇのＮ−プロピル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（「ＡＡ」）を、黄色油状物として得た。ＥＩ　１５５。
【００８４】
１．２
１３．０ｇの炭酸セシウムを、５．０ｇの「ＡＡ」を２００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、ＲＴで０．５時間かきまぜた。１０．０ｇの３−［（３−ブロモメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（「ＡＢ」）を、その後滴下し、混合物を、さらに１８時間かきまぜた。従来の精製操作により、９．３２ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−｛３−［５−メチル−（１，２，４−オキサジアゾール）−３−イル］ベンジル｝アセトアミド（「ＡＣ」）が、黄色油状物として得られた。ＦＡＢ　３２８。
【００８５】
１．３
１．９ｇの水酸化リチウムおよび１５ｍｌの水を、８．５ｇの「ＡＣ」を３００ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、さらに２．５時間かきまぜた。従来の精製操作により、４．５１ｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］プロピルアミン（「ＡＤ」）が、黄色油状物として得られた。ＦＡＢ　２３２。
【００８６】
１．４
１．２７ｇの４−ブロモフェニルイソシアネートを、１．４８ｇの「ＡＤ」を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、７０℃で１．５時間かきまぜた。従来の精製操作により、２．５５ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−３−（４−ブロモフェニル）−１−プロピル尿素（「ＡＥ」）が得られた。融点１１３〜１１４℃、ＦＡＢ　４２９／４３１／４３３。
【００８７】
例２
フェニル系からの前駆体
２．１
例１．１と同様にして、５．０ｍｌのアニリンにより、１０．２５ｇのＮ−フェニル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（「ＢＡ」）が得られた。ＦＡＢ　１９０。
２．２
例１．２と同様にして、６．０ｇの「ＢＡ」により、９．３７ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−｛３−［５−メチル−（１，２，４−オキサジアゾール）−３−イル］ベンジル｝アセトアミド（「ＢＢ」）が得られた。ＦＡＢ　３６２。
【００８８】
２．３
例１．３と同様にして、９．５ｇの「ＢＢ」により、６．６１ｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］フェニルアミン（「ＢＣ」）が得られた。融点７５〜７６℃、ＦＡＢ　２６６。
２．４
例１．４と同様にして、１．７５ｇの「ＢＣ」により、４．１８ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル尿素（「ＢＤ」）が得られた。融点１４５〜１４６℃、ＦＡＢ　４６３／４６５／４６７。
【００８９】
例３
３．１
２．５ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸、１０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および０．１２ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、連続的に、Ｎ２雰囲気下で、０．９ｇの「ＡＥ」を５０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を、８５℃で１．５時間かきまぜた。従来の精製操作により、０．５３ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素（「ＣＡ」）が得られた。融点１５０〜１５１℃、ＥＩ　５６１。
【００９０】
３．２
０．５ｍｌの酢酸を、０．４ｇの「ＣＡ」を５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、２ｇのラネーニッケルを加え、混合物を、１８時間窒素雰囲気下でかきまぜた。触媒を分離して除去した後、従来の精製操作により、０．３４ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素（「ＣＢ」）が得られた。融点２０１〜２０２℃、ＦＡＢ　５２２。
【００９１】
３．３
０．３ｇの「ＣＢ」を３ｍｌのＴＦＡおよび０．３ｍｌのアニソールに溶解した溶液を、ＲＴで、１６時間かきまぜた。従来の精製操作により、０．２７ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素が得られた。融点１６６〜１６７℃、ＦＡＢ　４６６。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（因子Ｘａ、ヒト）＝１４０．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝８０．０
【００９２】
以下の化合物を、同様にして得た：
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【００９３】
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素。
【００９４】
例４
４．１
例３．１と同様にして、１．４ｇの「ＡＥ」により、０．９８ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−メチルスルファニルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素（「ＤＡ」）が得られた。ＥＩ　４７２。
【００９５】
４．２
０．７ｇの「ＤＡ」および１．１４ｇの過ホウ酸ナトリウム三水和物を、２５ｍｌの酢酸中に懸濁させ、混合物を、ＲＴで３６時間かきまぜた。従来の精製操作により、０．４９ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素（「ＤＡ」）が得られた。ＦＡＢ　５０５。
【００９６】
４．３
例３．２と同様にして、０．３５ｇの「ＤＡ」により、０．３１ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素が得られた。ＦＡＢ　４６５。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（因子Ｘａ、ヒト）＝１００．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝３０．０
【００９７】
以下の化合物を、同様にして得た：
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、ＦＡＢ　４７９、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、ＦＡＢ　４７９、
【００９８】
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、ＦＡＢ　４９１、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素、ＦＡＢ　５１３。
【００９９】
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（因子Ｘａ、ヒト）＝８０．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝２６．０
【０１００】
例５
５．１
例３．１と同様にして、１．０ｇの「ＢＤ」により、０．８４ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素（「ＥＡ」）が得られた。融点１９１〜１９２℃、ＥＩ　５９５。
５．２
例３．２と同様にして、０．５ｇの「ＥＡ」により、０．４６ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素（「ＥＢ」）が得られた。融点１４０〜１４１℃、ＦＡＢ　５５６。
【０１０１】
５．３
例３．３と同様にして、０．４ｇの「ＥＢ」により、０．３０５ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素が得られた。融点２０１〜２０２℃、ＦＡＢ　５００。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（因子Ｘａ、ヒト）＝３３０．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝１００．０
【０１０２】
例６
６．１
例３．１と同様にして、１．２ｇの「ＢＤ」により、０．８２ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−メチルスルファニルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素（「ＦＡ」）が得られた。ＥＩ　５０６。
６．２
例４．２と同様にして、０．６５ｇの「ＦＡ」により、０．１５ｇの１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素（「ＦＢ」）が得られた。ＦＡＢ　５３９。
【０１０３】
６．３
例３．２と同様にして、０．１２ｇの「ＦＢ」により、０．１１ｇの１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素が得られた。ＦＡＢ　４９９。
レセプターへの親和性：
ＩＣ５０値［ｎＭ／リットル］　ＩＣ５０（因子Ｘａ、ヒト）＝３００．０
ＩＣ５０（ＴＦ／ＶＩＩａ）＝７０．０
【０１０４】
例７
本例に記載する反応を、Ｓ．Ｍ． Ｒａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．の、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ３９９４−４０００における操作手順と同様にして実施した。対応する酸塩化物を、先ず４−ニトロフェニルカーボネート化合物に誘導体化し、これを次に、さらにアミジノ化合物と反応させた。
【０１０５】
クロロギ酸メチルから開始して、以下の「アミジノ化合物」：
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１０６】
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
の反応により、
【０１０７】
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１０８】
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−メトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１０９】
クロロギ酸チオエチルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１１０】
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−エチルチオカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１１１】
クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１１２】
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素が得られた。
【０１１３】
クロロギ酸ベンジルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１１４】
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１１５】
クロロギ酸フェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１１６】
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−フェノキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１１７】
クロロギ酸４−フルオロフェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１１８】
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１１９】
クロロギ酸チオ−４−メトキシフェニルから開始して、「アミジノ化合物」の反応により、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１２０】
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（４−メトキシフェニルチオカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１２１】
「アミジノ化合物」の１−アセトキシエチル４−ニトロフェニルカーボネートとの反応により、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１２２】
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−アセトキシエトキシカルボニルアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１２３】
例８
反応を、Ｓ．Ｍ． Ｒａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ３９９４−４０００中と同様にして実施した。
【０１２４】
クロロギ酸エチルと、以下の「Ｎ−ヒドロキシアミジノ化合物」：
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１２５】
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
との反応により、
【０１２６】
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１２７】
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−エトキシカルボニルオキシアミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素
が得られた。
【０１２８】
例９
以下の化合物を、例７と同様にして得た：
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１２９】
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素、
【０１３０】
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１３１】
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素、
【０１３２】
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−プロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−フェニル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ブチル尿素、
【０１３３】
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−イソブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロヘキシルメチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−シクロペンチル尿素、
１−（３−Ｎ−（ピリジン−２−イル−エトキシカルボニル）アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−ベンジル尿素。
【０１３４】
例１０
２，２，２−トリフルオロアセトアミドのブロモ酢酸エチルとの、１．１と同様の反応およびさらに１．２、１．３、１．４、３．１、３．２および３．３と同様の反応により、１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−エトキシカルボニルメチル尿素が得られた。
ブロモプロピオン酸メチルとの同様の反応により、化合物１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニルエチル尿素が得られた。ＦＡＢ　５０９。
【０１３５】
例１１
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（１−メチルテトラゾール−５−イルエチル）尿素（「ＧＡ」）の製造：
前述の例と同様にして、３−ブロモプロピオニトリルを用いることにより、化合物１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（２−シアノエチル）尿素が得られた。
【０１３６】
シアノ基の１Ｈ−テトラゾール−５−イル基への転化を、アジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルとの反応により、従来の方法により実施し、１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）尿素が得られた。
ヨウ化メチルを用いたメチル化、続いてラネーニッケル触媒でのメタノール／酢酸中での水素化により、触媒の除去および従来の精製操作の後に、化合物「ＧＡ」が得られた。
【０１３７】
２−メトキシエチルブロミド、
１−ブロモジメチルエーテルおよび
４−メトキシブチルブロミド
から出発して、
以下の化合物が、同様に得られた：
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メトキシエチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メトキシメチル尿素、
１−（３−アミジノベンジル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−メトキシブチル尿素。
【０１３８】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル瓶
式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１３９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１４０】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１４１】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１４２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１４３】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣例的な方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【０１４４】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣例的な方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにした。
【０１４５】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
2004505069.tif 000031
2004505069.tif 000032
2004505069.tif 000033
2004505069.tif 000034
2004505069.tif 000035
2004505069.tif 000036
2004505069.tif 000037
2004505069.tif 000038
2004505069.tif 000039
2004505069.tif 000040
2004505069.tif 000041
2004505069.tif 000042
2004505069.tif 000043
2004505069.tif 000044
2004505069.tif 000045
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2004505069.tif 000084
2004505069.tif 000085
2004505069.tif 000086
【国際調査報告】
2004505069.tif 000087
2004505069.tif 000088
2004505069.tif 000089
2004505069.tif 000090