(57)【要約】本明細書には、人間を含む動物の再狭窄を防止し、軽減し、除去しようとするための薬剤の調製用の隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメインを含む化合物の使用が、開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間を含む哺乳動物の再狭窄を防止し、軽減し、除去を試みるための薬剤を調製するための隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメインを含む化合物の使用。
【請求項２】
人間を含む哺乳動物の過形成、再構成および肥大を防止し、軽減し、除去を試みるための薬剤を調製するための隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメインを含む化合物の使用。
【請求項３】
負に帯電されたドメインは、少なくとも３個の隣位リン含有ラジカルを含むものである、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
リン含有ラジカルは、次の式ａ）またはｂ）を有し、
【化４】
2004532872.tif 000011
ここで、Ｖ1乃至Ｖ4は、Ｙ8m6Ｔo3Ｕであり、
Ｔo1乃至Ｔo3は、（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2であり、
ｏ１乃至ｏ３は、０乃至１であり、
ｎは、０乃至４であり、
Ｕは、Ｒ1Ｙ9m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2、ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9であり、
ｍ１乃至ｍ７は、０乃至１であり、
Ｙ1乃至Ｙ23は、ＮＲ10、ＮＯＲ11、ＯまたはＳであり、
また、Ｒ1乃至Ｒ11は、
ｉ）水素、
ｉｉ）１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基、
ｉｉｉ）３乃至２２の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
ｉｖ））３乃至２２の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基で置換された１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基、
ｖ）３乃至２２の炭素原子と、１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基で置換された窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
であり、
上記の群ｉｉ）乃至ｖ）において、残基および／またはその置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アリールアゾ、ニトロ、アルキルチオまたはアルキルスルフオニルの基の０乃至６で置換されたものである、
請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
リン含有ラジカルは次の式を有し、
【化５】
2004532872.tif 000012
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）pＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）pＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）pＮＯ2、（ＣＨ2）pＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）pＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）pＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）ＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）pＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、
また、ｐは１乃至４である、
請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項６】
リン含有ラジカルがホスフェート基である、請求項4に記載の化合物の使用。
【請求項７】
隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメインに対する主鎖が環式成分である、請求項1または２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
主鎖が飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式成分であり、異種原子が窒素、酸素、硫黄またはセレンである、請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項９】
環式成分が４乃至２４個の原子、好ましくは５乃至１８個の原子を含む、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
環式成分が、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、イノシトール、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類、ピペリジン、テトラヒドロチオフィラン、５−オキソテトラヒドロチオフィラン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフィラン、テトラヒドロセレノフィラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、５−オキソテトラヒドロチオフェン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロセレノフェン、ベンゼン、クメン、メシチレン、ナフタレンおよびフェナントレンの群から選ばれたものである、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
環式成分が、アロイノシトール、シスイノシトール、エピイノシトール、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール、シロイノシトール、ミオイノシトール、ムコイノシトールおよびネオイノシトールの群から選ばれたものである、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
環式成分が、Ｄ／Ｌ−リボース、Ｄ／Ｌ−アラビノース、Ｄ／Ｌ−キシロース、Ｄ／Ｌ−リクソース、Ｄ／Ｌ−アロース、Ｄ／Ｌ−アルトロース、Ｄ／Ｌ−グルコース、Ｄ／Ｌ−マンノース、Ｄ／Ｌ−グロース、Ｄ／Ｌ−イドース、Ｄ／Ｌ−ガラクトース、Ｄ／Ｌ−タロース、Ｄ／Ｌ−リブロース、Ｄ／Ｌ−キシルロース、Ｄ／Ｌ−プシコース、Ｄ／Ｌ−ソルボース、Ｄ／Ｌ−タガトース、およびＤ／Ｌ−フルクトースの群から選ばれたものである、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
リン含有ラジカルの１つが軸であり、リン含有ラジカルの２つが赤道である、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
化合物が、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート、ラムノース−２，３，４−トリスホスフェート、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、フラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、シクロヘキサン−１，２，３−トリオール−トリスホスフェート、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、またはこれらの誘導体の群から選ばれたものである、請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
化合物が、非経口的または経口的投与によって投与されるものである、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
有効量が動物または人間の体重１ｋｇ当り約０．１乃至約１００ｍｇである、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
薬剤が錠剤、顆粒、カプセル、溶液または懸濁駅からなる単位投薬量である、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１乃至１７による化合物の使用によって、再狭窄を防止し、軽減し、除去を試みる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間を含む哺乳動物の再狭窄（restenosis）を防止し、軽減し、除去しようとするための薬剤の調製用の隣位配向ラジカル（vicinally oriented radical）の高密度の負に帯電されたドメイン（領域）を含む化合物（compound）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
拡張用バルーン・カテーテル（balloon dilatation catheter）、ステント（stent：幅を拡張する器具）および他の経皮的に伝達（誘導、供給）されるインターベンショナル（侵襲的：interventional）装置は、冠状脈疾患（ＣＨＤ）をもった患者に対して一般的に使用される。バルーン血管形成術（balloon angioplasty）は通例の選択の戦略であり、またしばしばその処置に続いてステント埋め込み（ステンティング：stenting）処理が行われる。このような処置を引き受けるセンタが適正に整えられており、スタッフも揃っているという事実にも拘わらず、処置を受けた患者の３０〜５０％に再狭窄、すなわち血管の再閉塞が生じている。
【０００３】
１９９５年には欧州で約３０００００件近くの経皮冠状インターベンションが行われ、合衆国における対応する件数は約５０００００件であり、これらの件数は世界的に増加し続けている。この他に合衆国では５０００００件の冠状動脈バイパス処置が行われている。1回の処置当りの平均費用（コスト）は２００００ＵＳドル以上になる。再狭窄を処置するための血管形成術を繰り返すための健康管理システムのための費用は年間２５億ＵＳドルを超えると推定されている。
【０００４】
再狭窄は経皮経管的冠状血管形成術（percutanous transluminal coronary angioplasty）の主な限界の1つであると考えられている。再狭窄の展開（形成）の危険要因には多くの要因があり（multifactoral）、ほとんど知られていない。高血圧、喫煙およびコレステロールのような従来のアテローム性動脈硬化症的（atherosclerotic）危険要因は、再狭窄と関連していると考えられていなかった。再狭窄のプロセスのメカニズムには、血管収縮、平滑筋細胞（smooth muscle cell）の移動（migration）および増殖（proliferation）、成長因子（growth factor）のような調節物質（regulatory substance）の解放（release）、細胞外マトリックス（細胞間質、基質）（extracellular  matrices）の合成、ネオインチマル（neointimal：新内膜性）形成、血管のリモデリング（改造、作り直し）を含む多くの要因が関係している。
【０００５】
再狭窄を停止させるための努力において、５０以上の薬品が調査されたが、有効性を示すものは何も無かった。一般に使用されている化合物（配合物、コンパウンド）として、増加した凝結（凝固：coagulation）に関連した複雑性を抑制（相殺）するための処置の期間中にヘパリン（heparin）が投与されたが、ヘパリンは再狭窄を促進し得るという方向性のある証拠が集められた。
【発明の開示】
【０００６】
本発明によれば、驚くことに、人間を含む哺乳動物の再狭窄を防止し、軽減し、除去しようとする（combat、戦う）ための薬剤の調製用の隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメイン（a high density negatively charged domain of vicinally oriented radicals）を含む化合物（配合物、コンパウンド）を使用することが可能になった。さらに、本発明は、人間を含む哺乳動物の過形成（hyperplasia）、改造（リモデリング、作り直し：remodelling）および肥大（hypertrophy）を防止し、軽減し、除去しようとするための薬剤の調製用の隣位配向ラジカルの高密度の且つ負に帯電されたドメインを含む化合物の使用を開示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の好ましい実施形態では、負に帯電されたドメイン（領域）は少なくとも３個の隣位リン（燐）含有ラジカルを含む。
【０００８】
本発明は、また、化合物の使用に関するものであり、リン含有ラジカルは
次の式ａ）またはｂ）を有し、
【化１】
2004532872.tif 000002
【０００９】
ここで、Ｖ1乃至Ｖ4は、Ｙ8m6Ｔo3Ｕであり、
Ｔo1乃至Ｔo3は、（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2であり、
ｏ１乃至ｏ３は、０乃至１であり、
ｎは、０乃至４であり、
Ｕは、Ｒ1Ｙ9m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2、ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9であり、
ｍ１乃至ｍ７は、０乃至１であり、
Ｙ1乃至Ｙ23は、ＮＲ10、ＮＯＲ11、ＯまたはＳであり、
また、Ｒ1乃至Ｒ11は、
ｉ）  水素、
ii）  １乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基、
iii） ３乃至２２の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
iv）３乃至２２の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基で置換された１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基、
ｖ）３乃至２２の炭素原子と、１乃至２２の炭素原子を含む直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基で置換された窒素、酸素または硫黄を含む０乃至５の異種原子とを含む芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基、
であり、
上記の群（groups、基）ii）乃至ｖ）において、残基および／またはその置換基は、次の基（groups、基）：ヒドロキシ(hydroxy)、アルコキシ（alkoxy）、アリールオキシ（aryloxy）、アシルオキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycarbonyloxy）、アリールオキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリールオキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、アリールアゾ（arylazo）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）、またはアルキルスルフオニル（alkylsulfonyl）の基の０乃至６で置換されたものである。
【００１０】
上述の群ｉ乃至ｖの直鎖または枝分れ飽和または不飽和アルキル残基は、典型例として、メチル（methyl）、エチル（ethyl）、プロピル（propyl）、ブチル（butyl）、ペンチル（pentyl）、ヘキシル（hexyl）、ヘプチル（heptyl）、オクチル（octyl）、ノニル（nonyl）、デシル（decyl）、ウンデシル（undecyl）、ドデシル（dodecyl）、トリデシル（tridecyl）、テトラデシル（tetradecyl）、ペンタデシル（pentadecyl）、ヘキサデシル（hexadecyl）、ヘプタデシル（heptadecyl）、オクタデシル（octadecyl）、ノナデシル（nonadecyl）、エイコシル（eicosyl）、ヘンエイコシル（heneicosyl）、ドエイコシル（doeicosyl）、イソプロピル（isopropyl）、イソブチル（isobutyl）、イソペンチル（isopentyl）、イソヘキシル（isohexyl）、イソヘプチル（isoheptyl）、イソオクチル（isooctyl）、イソノニル（isononyl）、イソデシル（isodecyl）、イソドエコシル（isodoecosyl）、２−ブチル（２-butyl）、２−ペンチル（2-pentyl）、２−ヘキシル（2-hexyl）、２−ヘプチル（2-heptyl）、２−オクチル（2-octyl）、２−ノニル（2-nonyl）、２−デシル（2-decyl）、２−ドエイコシル（2-doeicosyl）、２−メチルブチル（2-methylbutyl）、２−メチルペンチル（2-methylpentyl）、２−メチルヘキシル（2-methylhexyl）、２−メチルヘプチル（2-methylheptyl）、２−メチルオクチル（2-methyloctyl）、２−メチルノニル（2-methylnonyl）、２−メチルデシル（2-methyldecyl）、２−メチルエイコシル（2-methyleicosyl）、２−エチルブチル（2-ethylbutyl）、２−エチルペンチル（2-ethylpentyl）、２−エチルヘキシル（2-ethylhexyl）、２−エチルヘプチル（2-ethylheptyl）、２−エチルオクチル（2-ethyloctyl）、２−エチルノニル（2-ethylnonyl）、２−エチルデシル（2-ethyldecyl）、２−エチルエイコシル（2-ethyleicosyl）、タートブチル（tertbutyl）、エテニル（ethenyl）、プロペニル（propenyl）、ブテニル（butenyl）、ペンテニル（pentenyl）、ヘキセニル（hexenyl）、ヘプテニル（heptenyl）、オクテニル（octenyl）、ノネニル（nonenyl）、デセニル（decenyl）、ウンデセニル（undecenyl）、ドデセニル（dodecenyl）、トリデセニル（tridecenyl）、テトラデセニル（tetradecenyl）、ペンタデセニル（pentadecenyl）、ヘキサデセニル（hexadecenyl）、ヘプタデセニル（heptadecenyl）、オクタデセニル（octadecenyl）、ノナデセニル（nonadecenyl）、エイコセンシル（eicosenyl）、ヘンエイコセンシル（heneicosenyl）、ドエイコセンシル（doeicosenyl）、ブタジエニル（butadienyl）、ペンタジエニル（pentadienyl）、ヘキサジエニル（hexadienyl）、ヘプタジエニル（heptadienyl）、オクタジエニル（octadienyl）、ノナジエニル（nonadienyl）、デカジエニル（decadienyl）、ドエイコジエニル（doeicodienyl）、エチニル（ethynyl）、プロピニル（propynyl）、ドエイコシニル（doeicosynyl）、が挙げられる。
【００１１】
上述の群ｉ乃至ｖ中の飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式残基は、典型例として、シクロプロピル（cyclopropyl）、シクロブチル（cyclobutyl）、シクロペンチル（cyclopentyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）、シクロヘプチル（cycloheptyl）、シクロオクチル（cyclooctyl）、シクロノニル（cyclononyl）、シクロデシル（cyclodecyl）、シクロウンデシル（cycloundecyl）、シクロドデシル（cyclododecyl）、シクロトリデシル（cycloridecyl）、シクロテトラデシル（cyclotetradecyl）、シクロペンタデシル（cyclopentadecyl）、シクロヘキサデシル（cyclohexadecyl）、シクロヘプタデシル（cycloheptadecyl）、シクロオクタデシル（cyclooctadecyl）、シクロノナデシル（cyclononadecyl）、シクロエイコシル（cycloeicosyl）、シクロヘンエイコシル（cycloheneicosyl）、シクロドエイコシル（cyclodoeicosyl）、アダマンチル（adamantyl）、シクロプロペニル（cyclopropenyl）、シクロブテニル（cyclobutenyl）、シクロペンテニル（cyclopentenyl）、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘプテニル（cycloheptenyl）、シクロオクテニル（cyclooctenyl）、シクロノネニル（cyclononenyl）、シクロデセニル（cyclodecenyl）、フェニル（phenyl）、ビフェニル（biphenyl）、ナフチル（naphthyl）、ヒドロキシフェニル（hydroxyphenyl）、アミノフェニル（aminophenyl）、メルカプトフェニル（mercaptophenyl）、フルオロフェニル（fluorophenyl）、クロロフェニル（chlorophenyl）、アジドフェニル（azidophenyl）、シアノヘニル（cyanophenyl）、カルボキシフェニル（carboxyphenyl）、アルコキシフェニル（alkoxyphenyl）、アシロキシフェニル（acyloxyphenyl）、アシルフェニル（acylphenyl）、オキシラニル（oxiranyl）、チイラニル（thiiranyl）、アジリジニル（aziridinyl）、オキセタニル（oxetanyl）、チエタニル（thietanyl）、アゼチジニル（azetidinyl）、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofuranyl）、テトラヒドロチオフェニル（tetrahydrothiophenyl）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、テトラヒドロチオピラニル（tetrahydrothiopyranyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、キヌクリジニル（quinuclidinyl）、ジオキサニル（dioxanyl）、ジチアニル（dithianyl）、トリオキサニル（trioxanyl）、フリル（furyl）、ピロリル（pyrrolyl）、チエニル（thienyl）、ピリジル（pyridyl）、キノリル（quinolyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、インドリル（indolyl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、チアゾリル（thiazolyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピリイミジル（pyrimidyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、プリニル（purinyl）、または炭水化物（carbohydrate）が挙げられる。
【００１２】
置換基は、ヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリールオキシ（aryloxy）、アシルオキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycarbonyloxy）、アリールオキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリールオキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）、アルキルスルフオニル（alkylsulfonyl）の群から選択することができる。
【００１３】
さらに、本発明は使用に関するものであり、ここで、リン含有ラジカルは次の式、を有し、
【化２】
2004532872.tif 000003
【００１４】
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）pＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）pＳＯ3、ＮＨ2、（ＣＨ2）pＮＯ2、（ＣＨ2）pＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）pＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）pＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）pＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）pＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）pＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）pＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、
また、ｐは１乃至４である。
【００１５】
本発明のこの実施形態では、リン含有ラジカルは、ホスホネート（phosphonate）、またはホスフェート（phosphate）、またはこれらの誘導体である。
【００１６】
本発明の１実施形態では、隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメイン（負に帯電された高密度の隣位配向ラジカルのドメイン）に対する主鎖は環式成分（cyclic moiety）である。
【００１７】
環状部分（cyclic moiety）は飽和または不飽和芳香族または非芳香族の単素または複素環式成分からなる。前記の成分が複素環式である場合は、異種原子は酸素、窒素、硫黄、またはセレンの群から選ばれる。
【００１８】
環式成分は、好ましくは４乃至２４個の原子、最も好ましくは５乃至１８個の原子を含む。環式成分は、例えば、シクロペンタン（cyclopentane）、シクロヘキサン（cyclohexane）、シクロヘプタン（cycloheptane）、シクロオクタン（cyclooctane）、イノシトール（inositol）、単糖類（monosacharide）、二糖類（disacharide）、三糖類（trisacharide）、四糖類（tetrasacharide）、ピペリジン（piperidin）、テトラヒドロチオピラン（tetrahydrothiopyran）、５−オキソテトラヒドロチオピラン（5-oxotetrahydrothiopyran）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオピラン（5,5-dioxotetrahydrothiopyran）、テトラヒドロセレノピラン（tetrahydroselenopyran）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、ピロリジン（pyrrolidine）、テトラヒドロチオフェン（tetrahydrothiophene）、５−オキソテトラヒドロチオフェン（5-oxotetrahydrothiophene）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン（5,5-dioxotetrahydrothiophene）、テトラヒドロセレノフェン（tetrahydroselenophene）、ベンゼン（benzene）、クメン（cumene）、メシチレン（mesitylene）、ナフタレン（naphtalene）およびフェナントレン（phenantrene）の群から選ばれたものである。環式成分がイノシトール（inositol）である場合は、アロイノシトール（alloinositol）、シスイノシトール（cisinositol）、エピイノシトール（epiinositol）、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール（chiroinositol）、シロイノシトール（scylloinositol）、ミオイノシトール（myoinositol）、ムコイノシトール（mucoinositol）、およびネオイノシトール（neoinositol）の群から選ぶことができる。
【００１９】
本発明の１つの好ましい実施形態では、化合物は、１，２，３−β−シクロヘキサン−１，２，３−トリオールトリスホスフェート（1,2,3-β-cyclohexane-1,2,3-trioltrisphosphate）のようなシクロヘキサン（cyclohexane）のホスフェート（phosphates）、ホスホネート（phosphonates）、またはホスフィネート（phosphinates）である。
【００２０】
本発明のこの形式の他の好ましい実施形態では、化合物はイノシトールのホスフェート、ホスホネート、またはホスフィネートである。好ましくは、イノシトール成分当たりのホスフェート、ホスホネート、またはホスフィネートのラジカル数は少なくとも３である。イノシトールの成分に関する残りのヒドロキシル（hydroxyl）基はエーテルまたはエステルの形で誘導される。
【００２１】
１つの好ましい実施形態では、化合物は、ミオイノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）またはミオイノシトール−１，２，３−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,3-trisphosphate）である。
【００２２】
１つの最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymetylphosphate））、Ｄ−ミオ-イノシトール−１，２，６−トリス（カルボメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris（carbometylphosphonate））、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymetylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-methyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ−４−オキサ）ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-6-hydroxy-4-oxa）hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−３−（エチルスルホニル）プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-（ethylsulphonyl）propanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−3−ヒドロキシプロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-hydroxypropanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-（6-hydroxy）-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−５−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-５-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-phenylcarbamoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシ���ール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（carboxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymethylphosphonate））、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris（hydroxymethylphosphonate））の群から選ばれる。
【００２３】
環式成分が糖類であるときは、これは、Ｄ／Ｌ−リボース（D/L-ribose）、Ｄ／Ｌ−アラビノース（D/L-arabinose）、Ｄ／Ｌ−キシロース（D/L-xylose）、Ｄ／Ｌ−リクソース（D/L-lyxose）、Ｄ／Ｌ−アロース（D/L-allose）、Ｄ／Ｌ−アルトロース（D/L-altrose）、Ｄ／Ｌ−グルコース（D/L-glucose）、Ｄ／Ｌ−マンノース（D/L-mannose）、Ｄ／Ｌ−グロース（D/L-gulose）、Ｄ／Ｌ−イドース（D/L-idose）、Ｄ／Ｌ−ガラクトース（D/L-galactose）、Ｄ／Ｌ−タロース（D/L-talose）、Ｄ／Ｌ−リブロース（D/L-ribulose）、Ｄ／Ｌ−キシルロース（D/L-xylulose）、Ｄ／Ｌ−プシコース（D/L-psicose）、Ｄ／Ｌ−ソルボース（D/L-sorbose）、Ｄ／Ｌ−タガトース（D/L-tagatose）およびＤ／Ｌ−フルクトース（D/L-fructose）、またはこれらの誘導体の群から選ぶことができるであろう。本発明のこのタイプの好ましい実施形態では、化合物は糖類のホスフェート、ホスホネート、またはホスフィネートである。好ましくは、糖類の単位当りのホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートラジカルの数は少なくとも３である。糖類成分上の残りのヒドロキシル基はエーテルまたエステルの形で誘導されてもよい。多くの事例では、エーテルの形が望ましく、それはこのタイプのラジカルが生体中（in vivo）の安定性および半減期を延ばすからであり、酵素的劣化のし易さが減少するからである。
【００２４】
本発明のこのタイプの１つの好ましい実施形態では、化合物は、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート（mannose-2,3,4-trisphosphate）、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート（galactose-2,3,4-trisphosphate）、フラクトース−２，３，４−トリスホスフェート（fructose-2,3,4-trisphosphate）、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート（altrose-2,3,4-trisphosphate）、およびラムノース−２，３，４−トリスホスフェート（rhamnose-2,3,4-trisphosphate）の群から選ばれる。最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−マンノ−ピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-manno-pyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−ガラクト−ピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-galacto-pyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-Ｄ-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、およびＲ1−６−Ｏ−Ｒ2−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）の群から選ばれる。ここで、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ前述の通りで、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。本発明のこのタイプで最も好ましい化合物は、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-galactpyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-glycopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydro-D-arabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロキシトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydroxylitol-2,3,4-trisphosphate）、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（1,2-O-ethylene-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−ラムノ−ピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-rhamno-pyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris-（hydroxymethylphosphonate））、メチル−６���Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris-（hydroxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris（hydroxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris-（hydroxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphonate））、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フラクトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris-（hydroxymethylphosphonate））である。
【００２５】
本発明の他の好ましい実施形態では、化合物は、例えば、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris-（carboxymethylphosphate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris（carboxymethylphosphonate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris（hydroxymethylphosphonate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-N-（2-phenylethyl）arabinitol-2,3,4- trisphosphate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-(2-phenylethyl）-arabinitol-2,3,4- tris（carboxymethylphosphate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスホネート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-(2-phenylethyl）arabinitol-2,3,4- tris-（carboxymethylphosphonate））、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-(2-phenylethyl）arabinitol-2,3,4-tris（hydroxymethylphosphonate））のような、複素環式成分のホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートである。
【００２６】
再狭窄のプロセスにおいて、多くの調節物質（regulatory substance）が放出（release）される。物質の１つの種類（カテゴリ）は成長因子で、これらの物質の活動度はネオインチマル（neointimal：新内膜性）形成および過形成を促進することであると考えられている。リガンド（配位）誘導二量（体）化は、チロシナーゼ（tyrosinase）キナーゼ（kinase）活動度をもったレセプター（receptor）による膜間（transmembrane）信号伝達におけるキーとなる事象である。二量体である例えば血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）のような他の成長因子とは違って、線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ：fibroblast growth factor)は単量体であり、それ自体でＦＧＦレセピタのアクチベーション（活性化、活動）を誘導することはできない。従って、ＦＧＦ官能基は、二量体化を誘導（induce）する例えばヘパリン（heparin）および早期成長応答因子１（Ｅｇｒ−１：early growth response factor 1）のような転写因子（transcriptional factor）の例えば誘導を生じさせる後続のアクチベーションと共同して作用する。Ｅｇｒ１は、内皮細胞（endothelial cell）、平滑筋細胞（smooth muscle cell）、線維芽細胞および白血球の中の作動分子（effector molecule）の発現（表現度）を導く（指示する）遺伝子の誘導に対する有害な刺激を結合（伝達）することによって鍵となる調節の役割を果たすと推定（仮定）される。
【００２７】
線維芽細胞成長因子２(ＦＧＦ２)と自然に発生するレセプター１（ＦＧＦＲ１）の間のこのような複合体（錯体）（complex）は構造的に決定されており、塩基性アミノ酸残基のクラスタ（cluster、集団）によって形成された正に帯電されたキャニオン（canyon）はへパリン結合サイトを表すものであることが観察できる。本発明による前述の化合物（配合物、コンパウンド）の１つのタイプの活動は、このドメイン（領域）におけるヘパリンにとって代わりまたはそれと置き換わり、それによって線維芽細胞成長レセプタの阻止剤として作用する。この作用の結果、二量（体）化およびそれに続くアクチベーションを抑制（相殺）し、それによって放出された物質の有害な影響を抑制し（down regulation）、それによって再狭窄のプロセスを停止させる。さらに、本発明による化合物の他の働きは、再狭窄のプロセスで重要な因子となる血管リモデリング（vascular remodeling、再モデル化）に影響を与えることである。リモデリングは既存の細胞および組織を厚くし、拡大することによって特徴付けられる。動脈のような血管の外形（寸法）は、通常、局部的な環境の変化に応答して変化できるが、リモデリングのプロセスはこの補償的応答を相殺する（打ち消す）。外傷に反応して血管外膜（adventitia）のような組織は修復処理を受け、線維芽細胞は筋線維芽細胞（myofibroblast）に変化する。この処理の後に細胞外マトリックスの沈着（堆積）が生じ、組織の外形（幾何学的な）リモデリングが得られる。間質性コラゲナーゼ（interstitial collagenase）またはマトリックス・メタロプロテイナーゼ（matrix metalloproteinase）遺伝子の発現（表現度）のアップレギュレーション（up-regulation、組織化、促進）およびコラーゲン（collagen）の合成のダウンレギュレーション（down-regulation、抑制）は、リモデリングおよび再狭窄のプロセスで見られる他の事象である。本発明による化合物を投与するとき、１つの効果は線維芽細胞の筋線維芽細胞への転換（変質）が減少することによって、リモデリングのプロセスが明らかに妨害され（相殺され、抑制）、コラーゲンの合成および細胞外マトリックスの沈着の減少に関してプラスの（良い）効果を与えることである。
【００２８】
さらに、組織および血管の弾力性の改善により、血管の細胞骨格（cytoskeletal、シトスケレタール）構造にプラスの効果を示すことが観察された。心臓肥大は過負荷の圧力あるいは体積によって誘起される心臓壁ストレス（cardiac wall stress）に反応して生ずる。その結果、蛋白質の含有量（内容）の増加、細胞の寸法の増大、等として観察される形態（morphological）、分子および機能性に変化が生じる。このような影響は本発明による化合物を使用することにより抑制される。
【００２９】
本発明は、また、器官（臓器）および組織の外科的処置および移植に関連する損傷を防止し、軽減し、除去しようとする（戦う、なくそうとする）ための薬品の調製に使用することを意図している。このような事例では、外科的処置または移植の前、その期間中、およびその後に化合物（配合物、コンパウンド）を投与することが有効である。この化合物は、また、外科的な成果を改善するために、例えば外科的処置および移植に関連する傷を収縮させ、瘢痕形成を緩和する効果もある。化合物の投与は、例えばバイパス手術についても有効である。
【００３０】
さらに、化合物をステント材料に被着することによってまたは傷への局部的投与によって、ステント材料の配置との関係で化合物を投与することもできる。
【００３１】
本発明によれば、化合物は塩の形で、または僅かな負電荷がプロトン化された（protonated、余分な陽子を得る）形で最も存在し易い。塩は相異なる組み合わせの１つ以上の陽イオンを含んでいる。陽イオンは例えばナトリウムおよびカリウムイオンである。
【００３２】
本発明による薬剤組成物は、通常の無毒の薬学的に許容し得る媒体、補助薬（adjuvant）、および賦形薬（vehicle）を含む投薬形式でまたは処方基準で、経口的に、局部的に、非経口的に（parenterally、parentally）、直腸的に、または吸入スプレーによって投与される。
【００３３】
経口使用のための薬剤組成物は、カプセル、顆粒、錠剤、トローチ、ロゼング（lozenge、飴）、水性懸濁駅、分与可能なパウダー、エマルジョン、シロップ、エルキシル剤（elixir）のような種々の形で存在し得る。組成物が液体の形で存在するときは、カプセルを使用することが望ましい。顆粒の使用時は、これらは０．１５〜２ｍｍの寸法であることが望ましい。顆粒は、薬剤組成物そのもので構成することも、または組成物と適当な添加剤で構成することもできる。薬剤組成物が錠剤の形で使用される場合は、錠剤は５０〜１５００ｍｇ、好ましくは５０〜８００ｍｇ、最も好ましくは１００〜５００ｍｇの重量を有することができる。
【００３４】
経口使用のための処方では、無毒の薬学的に許容できる賦形剤との混合物の形で有効成分を含む錠剤を含んでいる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース（lactose）、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；例えば、ポテトスターチ（ジャガイモのでんぷん）またはアルギン酸のような顆粒化および分解剤；例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア（アラビアゴム）（acacia）のような結合剤；および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤である。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での分解および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって効果を維持させる作用を与えるために周知の技法でコーティングを施してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート（glyceryl monostearate）またはグリセリルジステアレート（glyceryl  distearate）のような時間遅延物質が使用してもよい。
【００３５】
経口使用の処方は硬いゼラチンカプセルとして提供され、有効成分は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン（kaolin）のような不活性の固形稀釈剤と混合され、または、有効成分が水、または例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブ油のような油基材（medium）と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供される。
【００３６】
本発明の組成物の非経口用途としては、典型的な投薬形態に、静脈内、筋肉内および腹腔内処方が含まれる。
【００３７】
本発明の組成物の直腸への適用としては、典型的な投薬形態に、座薬、直腸ゼラチンカプセル（溶液および懸濁液）、および浣腸または微小浣腸（micro-enema）（溶液および懸濁液）を含む。従って、典型的な座薬処方では、本発明の化合物のいずれか１つが、例えばココアバター、エステル化された脂肪酸、グリセリン化されたゼラチンのような任意の薬学的に許容できる座薬基材（ベース）と、例えばポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような各種の水溶性または分散性基材と混合される。サルチル酸または界面活性物質のような各種の添加剤が含まれていてもよい。
【００３８】
局部的使用については、組成物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または同様なものが当技術分野で周知の方法に従って採用される。
【００３９】
本発明の化合物についての治療用投薬の範囲（限界）は、当然のことながら、患者の大きさおよび要求、特定の状態、または処置される病状に応じて変更される。
【００４０】
本発明による薬剤の組成物の投与は、組み合わされた投薬形式でもよいし、別々の投薬形式でもよい。
【００４１】
人間の患者に投薬するには、様々な投薬量で動物で得られた結果を拡張することによって（その延長線上で）、この分野の専門家によって、適正な投薬量が型どおりに決定できる。人間にとって適正な好ましい投薬量は、１日当り、体重１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇの範囲、特に１日、体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇである。
【００４２】
本発明により、隣位配向ラジカルの高密度の負に帯電されたドメインを含む化合物を使用することによって再狭窄を防止し、軽減しまたは除去しようとするためのプロセスを説明する。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、負に帯電されたドメインは、少なくとも３つの隣位リン含有ラジカルを含んでいる。
【００４４】
本発明は、また、次の式ａ）またはｂ）をもったリン含有ラジカルを含む化合物が使用されるプロセスに関する。
【化３】
2004532872.tif 000004
【００４５】
本発明を以下の実施形態の例についてさらに説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００４６】
例１および２は、平滑筋細胞の増殖に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ３）およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）に関する抑制（相殺、拮抗、反作用）効果を説明する。例３および４は、ネオインチマ（新内膜性：neointima）形成に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ３）およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）の抑制効果（inhibitory effect）を示している。例５は、線維芽成長細胞因子２−線維芽細胞成長因子レセプタ１（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１)の複合体（錯体）（complex）とＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート）との間の相互作用を説明する。
【００４７】
例１
血管平滑筋細胞の増殖は、冠状血管形成術（coronary angioplasty）後の再狭窄に寄与する。人間の肺動脈平滑筋細胞（human pulmonary artery smooth muscle cells：ＨＰＡＳＭＣｓ）は平滑筋成長サプリメント（Smooth muscle Growth Supplement）（成長効率を上げる培地添加剤）によって補充（補完）された媒体（メジウム）２３１（Medium 231）に保存された。細胞、媒体（メジウム）およびサプリメントは、アメリカ合衆国オレゴン州ポートランドにあるカースケード  バイオロジックス社（Caascade Biologics Inc.）から入手できる。
【００４８】
細胞は、空気が９５％、ＣＯ2が５％の湿潤雰囲気中で、３７℃で１０ｍｌの媒体（メジウム）をもった直径１００ｍｍのプラスチック製組織培養皿（デンマーク国のヌンク  ロスキルド（Nunc, Roskilde））社製）で単層（monolayer）培養として成長させられ、さらに４乃至６日間二次培養（subculture）された。細胞の成長を測定するために、細胞は、３日間、ＤＭＥＭ＋０．２％ＦＢＳで９６個のウエルディッシュ（well dish）に５．０＊１０3／ウエル（well）の密度（濃度）でまかれた（seeded）。次いで、培養媒体を取り除き、細胞は、１ｎＭの塩基性の線維芽成長細胞因子（ＦＧＦ２）をもったＤＭＥＭ＋０．２％ＦＢＳ中にまいた。ＦＧＦ２を加えることにより、ＨＰＡＳＭＣｓの細胞増殖を誘発した。ＦＧＦ２はフィンランド国エスポーのベーリンゲル  マンハイム  バイオケミカ（Boehringer Mannheim Biochemica, Espoo）の組換え人体物質である（recombinant human substance）。各種の濃度のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）が加えられ、各処理での並列ウエルの数は４であった。２時間、０．２μＣｉの3Ｈ−チミジン（3H-thymidine）で各ウエルをラベリング（labelling）することによって、２４時間培養後の細胞の増殖を分析した。その後、細胞をトリプシン処理し（trypsinated）、フィルタで採取した。フィルタ上でメルトオン・シンチレータ（melt-on scintillator）（フィンランド国ツルク、ワラックのMeltilex Ａ（商標）（メティエレックスＡ）；Wallac, Turku, Finland）を溶解させた。シートの放射能を液体シンチレータカウンタ（liquit scintillator）（フィンランド国ツルク、ワラックの１４５０ミクロベータ（Microbeta，Wallac，Turku））でカウントした。
【００４９】
ＦＧＦ２を添加することによってＨＰＡＳＭＣｓ中のＤＮＡ中の3Ｈ−チミジンの組み込み（混合）が著しく増大し、これは細胞増殖の尺度である。ＩＰ3を加えることによって増殖の刺激が抑制され、次のような結果が得られた。
【００５０】
2004532872.tif 000005
【００５１】
実験により、平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制するＩＰ3の強力な効果が判明した。
【００５２】
例２
例１で説明した処理と同様な処理において、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）を加えたところ、以下に示す結果が得られた。
【００５３】
2004532872.tif 000006
【００５４】
実験により、平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制するＰＰ  １１−２０１の強力な効果が判明した。
【００５５】
例３
バルーンカテーテルを用いてラットの血管に損傷を与えた後でネオインチマ（neointima：新内膜性）形成に対する効果を評価した。ネオインチマの形成は、再狭窄のプロセスで重要な部分である。標準的状態で成長した大人のつがいのウイスタ系ラット（Wistar rats）を飼育し、市販のラット用餌と共に水を随時与えた。実験期間中、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート）（ＩＰ3）を１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの投薬レベルで皮下手術浸透形ミニポンプ（subcutaneously operated osmotic minipump）を用いて投与した。浸透形ミニポンプによって対照実験群（control group）に塩水を与えた。ケタミン（ketamine）（カナダ国オンタリオ州ケンブリッジのＭＴＣ製薬：MTC Pharmaceuticals）１００mg／ｋｇ、およびキシラジン（xylazine）（カナダ国オンタリオ州エトビコークのベイヤー社：Bayer inc.）１０ｍｇ／ｋｇを、その動物に腹腔内注射して麻酔させた。解剖用顕微鏡を使用して、中央線の切開によって左頚動脈をネックの腹側で露出させた。頚動脈の分岐が位置しており、２個の結紮（ligature）が外部頚動脈の周りに位置していた。次にこれを末梢の結紮で縛って塞いだ。血管圧搾子（vascular clump）で内部頚動脈を一時的に閉じた後、外部頚動脈の周囲に配置された２個の結紮（ligature）間を小さく開いて、内皮露出装置、膨張したフレンチ・フォガティ栓塞除去カテーテル（inflated French Fogarty embolectomy catheter）（英国バッキンガムシャーのバクスター・ヘルスケア（Baxter Healthcare））を導入した。各動物は３つのカテーテルの通路によって内皮が隠され（de-endothelialised）、頚動脈は切開口の近傍で縛られて閉鎖された。圧搾子を取り除き、頚動脈の脈拍を再チェックした。皮膚の切開を単一縫合糸で閉じた。術後１４日でその動物は落ち着いた。灌流装置（perfusion apparatus）に接続されたカニューレ（cannula）を挿入するために、腹部大動脈にアクセスするために腹部切開を行った。麻酔薬の過投与で動物が死んだ場合はヘパリン化ホスフェート（heparinised phosphate）緩衝塩水（ｐＨ７．４）を体重１ｋｇ当り１００ｍｌ／分の速度（レート）で１２０ｍｍＨｇの圧力で灌流させた。塩水の置換後、等張塩水（isotonic saline）中の４％パラホルムアルデヒドを同じ流速度で導入した。本来の位置に固定後、冠動脈を任意に（細かく）切り分けた。長さ約１０ｍｍの３つの中間の頚動脈セグメントをすすぎ、さらに１６時間４％パラホルムアルデヒド中に浸した後、Tissue-Tek OCT媒体（アメリカ合衆国インディアナ州エルクハートのマイルズ社（Miles Inc.））中に埋め込み、凍結させた。凍結部分をモバッツ・ペンタクロム（Movat's pentachrome）で着色し、ネオインチマ（neointima）形成の測定によって再狭窄のプロセスを検証するために抗体（antibody）を用いて免疫組織化学（immunohistochemistry）を実行した。次の表に示すように、ＩＰ3の投与によってその形成が減少したことが観察された。
【００５６】
2004532872.tif 000007
【００５７】
実験により、ＩＰ3の投与により、ネオインチマの形成が５７％減少し、再狭窄に対して高い効果を示すことが観察された。顕微鏡による検査により、ＩＰ3が与えられた動物の血管壁の弾力性は、リモデリングに対してプラスの効果を示すコントロール群の血管壁に比して改善されたことが観察された。
【００５８】
例４
例３で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）を加えると次の結果が得られた。
【００５９】
2004532872.tif 000008
【００６０】
実験により、ＰＰ  １１−２０１の投与により、ネオインチマの形成が６２％減少し、それによって再狭窄に対して高い効果を呈することが説明される。顕微鏡による検査により、ＰＰ  １１−２０１が与えられた動物の血管壁の弾力性は、リモデリングに対してプラスの効果を示すコントロール群の血管壁に比して改善されたことが観察された。
【００６１】
例５
線維芽細胞成長因子２−線維芽細胞成長因子レセプタ１(ＦＧＦ２-ＦＧＦＲ１)の複合体（錯体）（complex）と、モデルとなる化合物Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートとの間の相互作用は、手動による３次元ドッキング処理（３−dimensional docking procedure）を用いてシリコン・グラフィックス・プラットホーム（Silicon Graphics platform）上で洞察モデリング・パッケージ（insight modelling  package）を用いて検証した。ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１の蛋白質のＸ線構造は、プロトニコフ（Plotnikov）他、Cell ９８, ６４１（１９９９）、蛋白質データバンク登録１ＣＶＳ（Protein Data Bank entry １CVS）によるものである。
【００６２】
蛋白質の複合体（錯体）の長い裂目（３０Å）は次の特徴を具えたモデル化合物に対する２つの結合部位（サイト）を表している。
【００６３】
サイト１
裂目の中央部分近くに正に帯電した残基（残留物）の集団、Ｌｙｓ  Ａ２６、Ｌｙｓ  Ａ１３５、Ｌｙｓ  Ｃ１６３、Ｌｙｓ  Ｃ１６６、Ｌｙｓ  Ｃ１７２、Ｌｙｓ  Ｃ１７５、Ｌｙｓ  Ｃ２０７、Ａｒｇ  Ａ１２０およびＨｉｓ  Ｃ１６６が存在する。モデル化合物（model compound）中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に帯電された残基（残留物）中の窒素原子との間の距離に次に示す特徴がある。
【００６４】
2004532872.tif 000009
【００６５】
サイト２
裂目領域の端部近くに正に帯電した残基（残留物）の他の組の集団、Ｌｙｓ  Ｂ２６、Ｌｙｓ  Ｂ１３５、Ｌｙｓ  Ｂ１２０、Ｌｙｓ  Ｄ１７２、Ｌｙｓ  Ｃ１７５、Ｌｙｓ  Ｄ１６３、Ｌｙｓ  Ｃ２０７、Ａｒｇ  Ｂ１２０およびＨｉｓ  Ｄ１６６が存在する。モデル化合物（model compound）中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に帯電された残基（残留物）中の窒素原子との間の距離に次に示す特徴がある。
【００６６】
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【００６７】
このモデル化の実験は、モデル化合物、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートと、ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１レセプタ複合体の異なる２つのサイトとの間の協力な結合を示している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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