(57)【要約】（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびその各々のいずれかの溶媒和化合物、およびスルホニル尿素を含む医薬組合せ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびその各々のいずれかの溶媒和化合物、およびスルホニル尿素を含む医薬組合せ。
【請求項２】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩または各々の溶媒和化合物およびスルホニル尿素を、薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３】
糖尿病を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１に記載の医薬組合せの有効量を投与することを含む方法。
【請求項４】
インスリン抵抗性症候群を処置する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１に記載の医薬組合せの有効量を投与することを含む方法。
【請求項５】
パーツキットであって、
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する容器および
（ii）スルホニル尿素を含有する容器、および
該プロパン酸の一つおよび該スルホニル尿素の逐次的、別個のまたは同時の投与が必要であるまたは好都合である患者へのこのような投与のための使用説明書を含むパーツキット。
【請求項６】
パーツキットであって、
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する医薬製剤；および
（ii）スルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する医薬製剤を含み；
ここにおいて、該プロパン酸および該スルホニル尿素が各々、互いに連結した投与に適する形で与えられているパーツキット。
【請求項７】
組合せ製剤であって、
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびスルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤；および
（２）パーツキットであって、
（ａ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤；および
（ｂ）スルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が各々、互いに連結した投与に適する形で与えられているパーツキット
を含む組合せ製剤。
【請求項８】
上に定義のパーツキットを製造する方法であって、上に定義の成分（ａ）を、上に定義の成分（ｂ）と一緒にして、それによって、該二つの成分を互いに連結した投与に好適にすることを含む方法。
【請求項９】
パーツキットの（ａ）および（ｂ）が、
（ｉ）組合せ療法で互いに連結して用いるために引き続き一緒にされる別個の製剤として互いに独立して与えられてよい；または
（ii）組合せ療法で互いに連結して用いるための「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装され且つ与えられていてよい、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パーツキットであって、
（Ｉ）本明細書中に定義した通りの成分（ａ）および（ｂ）の一方を；
（II）該二つの成分の他方と連結したその成分を用いるための使用説明書と一緒に含むパーツキット。
【請求項１１】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸か若しくは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を含めた二つ以上の製剤および／または反復投薬を行うために適当な量／用量のスルホニル尿素を含めた二つ以上の製剤（１）を含む、請求項５、６または１０のいずれか１項に記載のパーツキット。
【請求項１２】
スルホニル尿素が、次の、グリブリド、グリメピリド（glimepiride）、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド（glisoxepid）、グリブチアゾール（glybuthiazole）、グリブゾール（glibuzole）、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシラミドおよびトラザミドの内一つまたはそれより多くのものより選択される、請求項１に記載の医薬組合せ、または請求項２に記載の医薬組成物、または請求項３、４、８または９のいずれか１項に記載の方法、または請求項５、６、１０または１１のいずれか１項に記載のパーツキット、または請求項７に記載の組合せ製品。
【請求項１３】
２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための一つまたはそれより多くの追加の既存の療法を更に含む、請求項１または請求項１２に記載の医薬組合せ、または請求項２に記載の医薬組成物、または請求項３、４、７、８または９のいずれか１項に記載の方法、または請求項５、６、１０または１１のいずれか１項に記載のパーツキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２型真性糖尿病（type 2 diabetes mellitus）および関連状態（associated conditions）を含めたインスリン抵抗性の状態の処置に有用な、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（peroxisome proliferator activated receptor：ＰＰＡＲ）アゴニストとして作用する若干のプロパン酸誘導体とスルホニル尿素薬の組合せの使用に関する。新規な医薬組合せ組成物も、それらの製造方法と一緒に定義する。
【０００２】
伝統的に、２型糖尿病における治療的介入には、インスリン分泌促進薬、例えば、スルホニル尿素の使用、および糖尿制御の指標としてのグリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）または空腹時血糖値レベル（fasting blood sugar level：ＦＰＧ）の測定によって優勢な「糖中心の焦点（glucocentric focus）」があった。米国において、２型糖尿病の患者は、通常は、治療食で、そして必要とされる場合はスルホニル尿素化合物で処置される。しかしながら、スルホニル尿素薬で初期に処置された患者の約３０％は、不十分な応答を有し、そして残りの７０％では、引き続きの不全率が約４〜５％／年であると推定される。他の推定値は、不全率をより高くし、１０年間療法後に僅かな患者しか応答しない。処置に関連した体重の増加も、これら薬剤で経験されている。１９９５年のメトホルミン（metformin）のＦＤＡ承認前には、スルホニル尿素療法ができなかった米国の２型糖尿病患者への唯一の治療的選択肢は、インスリンであった。
【０００３】
より新しい薬剤の導入にもかかわらず、２型糖尿病の発病率（incidence）も有病率（prevalence）も、世界的基準で増加し続けている。米国において約１６００万人が真性糖尿病であり、その内の９０〜９５％が２型糖尿病である。これは、莫大な医療負担であり、１９９８年には、直接的および間接的医療費が約９８０億ドル／年であると推定される。最近、ＡＤＡおよびＷＨＯ双方が、糖尿病の診断の指針を改訂し、病因（aetiology）によって更に糖尿病を分類した。診断用の閾値（ＦＰＧ＞１２６ｍｇ／ｄｌ）は低下しており、「２型」という用語は、ここで、成人発症型糖尿病患者（mature onset diabetics）を示すのに用いられる。
【０００４】
ＡＤＡが１９９７年にこれら新判定基準を発効後、２型糖尿病区分の有病率は、主要７カ国製薬市場（フランス、ドイツ、イタリア、日本、スペイン、英国および米国）において約６００万人増加した。
【０００５】
しばしば軽症の急性症状は別として、２型糖尿病患者は、この疾患の長期合併症を発症するかなりの危険もある。これらには、ＣＨＤおよびＰＶＤを含めた大血管疾患、および網膜症、腎症および神経障害を含めた微小血管合併症を発症する（非糖尿病患者と比較して）４〜５倍高い危険が含まれる。多くの個体において、顕性２型糖尿病は、インスリン抵抗性症候群（insulin resistance syndrome：ＩＲＳ）と集合的に称される一群の他の心臓血管危険因子を伴う、減少したインスリン感受性（インスリン抵抗性）の時期が先行する。
【０００６】
２型糖尿病患者の約８０％は、肥満であるし、および／または異常脂肪血症、高インスリン血症、動脈血圧の上昇、尿酸血症およびフィブリン溶解の減少を含めたＩＲＳの他の共存症（co-morbidities）を有する。２型糖尿病の増加した世界的有病率および発病率、およびこの疾患の長期合併症を処置するきわめて高い費用を考えると、２型糖尿病の発症を遅らせるまたは予防する薬剤の開発に、およびＩＲＳに関連した心臓血管合併症の危険を減少させる薬剤の開発にきわめて大きい関心がある。これら活性は、インスリン感受性を回復させて、改善された血糖制御およびより低いＨｂＡ１ｃレベルをもたらし且つある程度異常脂肪血症の改善をももたらしたインスリン増感剤のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスの導入をもたらしている。
【０００７】
代謝燃料としての脂質と炭水化物との間の複雑な相互作用は、何十年間も容認されてきたが、研究者および臨床医が、２型糖尿病で見られる異常脂肪血症の重要性に注意を向け始めたのはつい最近である。多くは、筋、肝および脂肪組織のインスリンへの相対的感受性から生じており、ＩＲＳをもたらす脂肪組織での第一のインスリン抵抗性のプライマシー（primacy）が論じられている。典型的な異常脂肪血症性アテローム発生性リポタンパク質表現型（Ｂタイプと称される）は、穏当に上昇したＬＤＬ−Ｃ、一層有意のＶＬＤＬ−ＴＧ増加および減少したＨＤＬを特徴とする、しばしば２型糖尿病に含まれるＩＲＳで見られる。明らかに、ＶＬＤＬ−ＴＧ粒子の物理化学的性質の変化は、より遅い血漿クリアランス速度を生じ且つ低分子量稠密（small dense）ＬＤＬ粒子の世代を生じる。後者は、血管内皮に一層容易に浸透し、酸化およびグリケーションを一層しやすく、しかも大血管でのアテローム発生に臨界的役割を果たしていると考えられる。測定するのは一層難しいが、改善された遊離脂肪酸流出は、筋、肝、脂肪組織および膵臓での代謝イベントに影響を与えるＩＲＳに重要な役割を果たしているとますます考えられる。
【０００８】
第一世代ＴＺＤ、例えば、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）は、推定上の作用機構（ＰＰＡＲγ活性化）が１９９５年に発見され且つ公表される前に、臨床的に開発中であった。これら薬剤が臨床の場で示すであろう安全性および効力のプロフィールを動物薬理学から予想するのは難しいということは、これら第一世代薬剤についての経験から明らかである。したがって、安全性に関する問題に連結したこのクラスの推定上の作用機構の知識は、２型糖尿病の処置のためのＰＰＡＲの非ＴＺＤ活性化因子を識別する機会を与え、しかも本発明の主題である。更に、本発明者は、αおよびγ双方のＰＰＡＲで二重作用を有する薬剤は、糖尿病性共存症、特に、２型糖尿病に典型的な異常脂肪血症を減少させる場合に追加の利点を有することがありうるということを認識している。このような薬剤は、２型糖尿病、ＩＲＳ、異常脂肪血症の処置におよび心臓血管疾患の危険を減少させる場合に有用でありうる。
【０００９】
したがって、本発明者は、本発明の特徴として、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびその各々のいずれかの溶媒和化合物、およびスルホニル尿素を含む医薬組合せ（pharmaceutical combination）を示す。
【００１０】
本発明の医薬組合せを、２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の追加の既存の療法と一緒に用いることができるということは明らかであろうし、これらには、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症薬（これらは、３クラスの薬物、すなわち、ビグアニド、食事グルコース調節因子およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）が含まれる。ビグアニドの例は、メトホルミンである。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース（acarbose）である。食事グルコース調節因子の例は、レパグリニド（repaglinide）である。更に、本発明の医薬組合せは、ＰＰＡＲモジュレーター薬（modulating agent）と連結して用いることができる。ＰＰＡＲモジュレーター薬には、チアゾリジン−２，４−ジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。したがって、本発明は、この段落に記載の一つ、二つまたはそれより多い既存の療法と連結した本発明の組合せの投与を包含する。
【００１１】
もう一つの側面において、本発明は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびその各々のいずれかの溶媒和化合物と、次の、
（１）食事グルコース調節因子、例えば、メグリチニド（meglitinides）、例えば、レパグリニドまたはナテグリニド（nateglinide）；または
（２）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、ヴォグリボース（voglibose）またはミグリトール（miglitol）；または
（３）ＰＰＡＲモジュレーター薬
の内の一つを含む医薬組合せを含む。
【００１２】
これら１、２または３の薬剤は、本明細書中に記載の発明、例えば、組合せ、組成物、パーツキット（kit of parts）、処置方法（method of treatment）、製造方法、組合せ製品等のいずれの側面においても、スルホニル尿素に置き換えることができる。更に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩および各々のいずれかの溶媒和化合物と、１か、２かまたは３との組合せは、２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための追加の既存の療法と更に組み合わせることができ、これらには、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン（ａｍｙｌｉｎ））および経口抗高血糖症薬（これらは、３クラスの薬物、すなわち、ビグアニド、食事グルコース調節因子およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）が含まれる。ビグアニドの例は、メトホルミンである。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボースである。食事グルコース調節因子の例は、レパグリニドまたはナテグリニドである。更に、本発明の組合せは、チアゾリジン−２，４−ジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと連結して用いることができる。２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の既存の療法、具体的には、１、２または３の薬剤の用量は、当該技術分野において知られている且つ規制団体、例えば、ＦＤＡによって使用が承認されたものであろうし、ＦＤＡによって発行された Orange Book に見出されうる。或いは、より少ない用量を、この組合せに由来する利点の結果として用いることができる。
【００１３】
インスリンのいずれの生物学的に活性な形または誘導体も、本発明において用いることができる。例えば、ウシ、ブタの、または生合成または半合成のヒトインスリン、またはヒトインスリンの、例えば、Brange et al によって "Diabetes Care" 13:923, 1990 に示されたような若干のアミノ酸置換を有する生物学的に活性な誘導体（「修飾インスリン」）を用いることができる。修飾インスリンは、いろいろな性質を改善するために、例えば、安定性を改善するためにまたは改善された薬物動態学的プロフィール（すなわち、上皮膜を介する吸収の改善されたプロフィール）を与えるために開発されている。このインスリンは、注射または吸入によって、例えば、本明細書中に援用される、ＷＯ９５／００１２７号、ＷＯ９５／００１２８号、ＷＯ９６／１９１９７号、ＷＯ９６／１９２０７号およびＷＯ９６／１９１９８号に記載の製剤を用いることによって与えられてもよい。
【００１４】
したがって、本発明の更に独立した側面には、次、
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸またはその薬学的に許容しうる塩、またはその各々の溶媒和化合物およびスルホニル尿素を含む医薬組合せ；または
（２）３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸またはその薬学的に許容しうる塩、またはその各々の溶媒和化合物およびスルホニル尿素を含む医薬組合せ
が含まれる。
【００１５】
この「医薬組合せ（pharmaceutical combination）」は、この組合せの各々の成分薬物を患者に、一緒にまたは逐次的に投与される個々の剤形で別個に投与することによって達成されてよい。或いは、「医薬組合せ」は、同じ単一剤形で一緒にされていてもよい。
【００１６】
したがって、もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に記載の医薬組合せを薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の独立した側面には、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩または各々の溶媒和化合物およびスルホニル尿素を薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物が含まれる。
【００１７】
好適には、このスルホニル尿素は、次の、グリメピリド（glimepiride）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド（glisoxepid）、グリブチアゾール（glybuthiazole）、グリブゾール（glibuzole）、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシクラミドおよびトラザミドの内一つまたはそれより多くのものより選択される。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。
【００１８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤（lozenge）、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状水剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内（一例として、腹膜透析に用いられる）投与用の滅菌水性または油状水剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【００１９】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用法によって慣用的な医薬慣例を用いて得ることができる。したがって、経口使用の予定の組成物は、例えば、一つまたはそれより多くの着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【００２０】
錠剤製剤に適した薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸（algenic acid）のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤；およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされてよいしまたはされなくてよい。
【００２１】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【００２２】
水性懸濁剤は、概して、活性成分を微粉散剤の形で、一つまたはそれより多くの、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または長鎖脂肪族アルコール、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールとエチレンオキシドの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステル、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとエチレンオキシドの縮合生成物などの分散剤または湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁剤は、一つまたはそれより多くの保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【００２３】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。これら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤を含有してもよい。上に挙げたもののような甘味剤、および着香剤は、口当たりの良い経口製剤を与えるために加えてもよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００２４】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および一つまたはそれより多くの保存剤と一緒に活性成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム、ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合生成物であってよい。これらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【００２６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と一緒に製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有してよい。
【００２７】
これら医薬組成物は、水性または油状の滅菌注射可能懸濁剤の形であってもよく、これは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の一つまたはそれより多くのものを用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。
【００２８】
坐剤製剤は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と一緒に活性成分を混合することによって製造することができる。好適な賦形剤には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００２９】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油状水剤または懸濁剤などの局所製剤は、概して、慣用的な局所に許容しうるビヒクルまたは希釈剤と活性成分を、当該技術分野において周知の慣用法を用いて製剤化することによって得ることができる。
【００３０】
吹入による投与用の組成物は、例えば、３０μまたはそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含有する微細粉末であって、それ自体が、ラクトースのような一つまたはそれより多くの生理学的に許容しうる担体で希釈されたかまたは単独の活性成分を含む粉末の形であってよい。次に、この吹入用粉末は、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いられるようなターボ吸入装置で用いるための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に好都合に保持される。
【００３１】
吸入による投与用組成物は、微粉固体を含有するエアゾルとしてかまたは液体小滴として活性成分を分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、エアゾル装置は、一定計測量の活性成分を分配するように好都合に配置される。
【００３２】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００３３】
一つまたはそれより多くの賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路（Routes of Administration）および投薬計画（Dosage Regimes）についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００３４】
本発明の医薬組合せの治療的または予防的目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。具体的には、本発明の医薬組合せおよびそれらを含有する組成物は、糖尿病、インスリン抵抗性に関連した異常脂肪血症およびＩＲＳの処置に、および２型糖尿病の発症を妨げるのに用いられるであろう。
【００３５】
治療的または予防的目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。指針として、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびその各々のいずれかの溶媒和化合物については、０．５〜２５ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０ｍｇ／日、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの用量が用いられるということが示唆される。スルホニル尿素については、用いられるスルホニル尿素に依って、０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の用量。例えば、クロロプロパミドは、通常は、数１００ｍｇ／日で与えられ、グリベンクラミドは１．７５〜１５ｍｇ（好ましくは、１．７５〜１０ｍｇ）の範囲内で、そしてグリメピリドは１〜４ｍｇ／日の範囲内で与えられる。
【００３６】
したがって、なおもう一つの側面において、本発明は、糖尿病を処置するまたは予防する方法であって、それを必要としている患者に、上に定義の医薬組合せの有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群を処置する方法であって、それを必要としている患者に、上に定義の医薬組合せの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面は、パーツキットであって、
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する容器および
（ii）スルホニル尿素を含有する容器、および
これらプロパン酸の一方およびこのスルホニル尿素の逐次的、別個のまたは同時の投与が必要であるまたは好都合である患者へのこのような投与のための使用説明書を含むパーツキットに関する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面は、パーツキットであって、
（ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する医薬製剤；および
（ii）スルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する医薬製剤を含み；
ここにおいて、これらプロパン酸およびスルホニル尿素が各々、互いに連結した投与に適する形で与えられているパーツキットに関する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、上に定義のパーツキットを製造する方法であって、上に定義の成分（ｉ）を、上に定義の成分（ii）と一緒にして、それによって、これら二つの成分を互いに連結した投与に好適にすることを含む方法を提供する。
【００４０】
「連結した投与（administration in conjunction with）」に、本発明者は、どちらかのプロパン酸およびスルホニル尿素を含むそれぞれの製剤を、関係のある状態であって、急性または慢性であってよい状態の処置経過にわたって、同時に、別個にまたは逐次的に投与することを含めている。具体的には、この用語は、これら二つの製剤が、関係のある状態（relevant condition）の処置経過にわたって、患者にとって有益な作用、すなわち、二つの製剤のどちらかを他の製剤の不存在下において単独で同じ処置経過にわたって（場合により、反復して）投与する場合よりも大きい作用が存在するのに充分に接近した時点に（場合により、反復して）投与されることを包含する。好ましくは、これら二つの製剤は、同時にまたは逐次的に、例えば、１５分〜１２時間隔てた範囲内で、好ましくは、１〜８時間隔てた範囲内で投与される。
【００４１】
更に、
（１）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩およびスルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤（以下、「組合せ製剤」と称される製剤）；および
（２）パーツキットであって、
（ａ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤；および
（ｂ）スルホニル尿素を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含めた医薬製剤を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が各々、互いに連結した投与に適する形で与えられているパーツキット
を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの側面により、上に定義のパーツキットを製造する方法であって、上に定義の成分（ａ）を、上に定義の成分（ｂ）と一緒にして、それによって、これら二つの成分を互いに連結した投与に好適にすることを含む方法を提供する。
【００４３】
二成分を互いに「一緒に（into association with）」することに、本発明者は、パーツキットの成分（ａ）および（ｂ）が、
（ｉ）組合せ療法で互いに連結して用いるために引き続き一緒にされる別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）与えられてよい；または
（ii）組合せ療法で互いに連結して用いるための「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装され且つ与えられていてよいということを含めている。
【００４４】
したがって、更に、パーツキットであって、
（Ｉ）本明細書中に定義の成分（ａ）および（ｂ）の一方を；
（II）これら二つの成分の他方と連結したその成分を用いるための使用説明書と一緒に含むパーツキットを提供する。
【００４５】
本明細書中に記載のパーツキットは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその薬学的に許容しうる塩を含めた二つ以上の製剤および／または反復投薬を行うために適当な量／用量のスルホニル尿素（１）を含めた二つ以上の製剤を含んでよい。二つ以上の製剤（どちらかの活性成分を含む）が存在する場合、このような製剤は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸またはその薬学的に許容しうる塩またはスルホニル尿素の用量、化学組成および／または物理的形態に関して、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００４６】
本明細書中において具体的に請求の範囲に記載されるのは、試験化合物について述べられるいずれかの用量が、スルホニル尿素について述べられるいずれかの用量と組み合わされている、初めの方で記載の範囲の限界として述べられる用量を含めた、特定の一定用量組合せである。
【００４７】
本発明を、ここで、実施例によって具体的に記載する。以下で用いられる試験化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸かまたは３−｛４−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を意味する。
【００４８】
本発明の利点は、（ａ）対照、（ｂ）試験化合物、（ｃ）スルホニル尿素、および（ｄ）試験化合物およびスルホニル尿素の組合せを、遺伝的に肥満したおよび糖尿病の動物、例えば、Male Wistar ラット、ｆａ／ｆａ Zucker ラットまたはｏｂ／ｏｂマウスに投与し、そして血漿グルコースレベル、またはインスリン抵抗性症候群の別の生理学的指標、例えば、血糖パラメーター（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃペプチド）；脂質パラメーター（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、総／ＨＤＬコレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比、ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１比、遊離脂肪酸）；血栓症／血管マーカー（ＰＡＩ−１、フィブリノーゲン、尿中アルブミン／クレアチニン比）を測定することによって実証可能である。各々の化合物について、その組合せから得られる結果と個々に比較して得られる結果の統計的分析は、相乗作用を示すことがありうる。
【００４９】
或いは、２６週間無作為化二重盲検複数医療機関プラシーボ対照研究（26-Week Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Study）を行って、スルホニル尿素単独では不十分にしか制御されない２型真性糖尿病の患者の療法に加えられた場合の本発明の試験化合物の効力を評価する。３種類の用量の試験化合物をプラシーボと比較する。血糖制御および異常脂肪血症の改善を、プラシーボ投与（run-in）期間中に治療食／運動を加えたスルホニル尿素療法について、不十分にしか制御されていない状態（すなわち、１２６〜２４０ｍｇ／ｄＬの範囲内の空腹時血漿グルコースレベル（Fasting Plasma Glucose Level：ＦＰＧ））の２型真性糖尿病の患者で評価する。好適には、処置される患者数は、１００〜５００人の範囲内である。
【００５０】
この研究は、スクリーニング期間（≧２週間）、グリブリド滴定期間（≦４週間）、プラシーボ＋グリブリド投与期間（４週間、単純盲検、グリブリド＋プラシーボ＋治療食／運動）、処置期間（２６週間、二重盲検）および追跡調査期間（３週間）から成る。グリブリド単独療法以外の全ての経口抗糖尿病薬投薬は、初期スクリーニング視察（visit）時に中断する必要がある。グリブリド滴定期間中、患者は、空腹時血漿グルコースおよび安全性／寛容性を考慮して、最適作用まで滴定されるであろう。しかしながら、研究を続けるのに適格であるために、患者は、少なくとも１０ｍｇ／日のグリブリドまで滴定されるべきである。次に、充分な患者は、プラシーボ投与期間に入るが；プラシーボ投与視察中に≧１２６ｍｇ／ｄＬおよび≦２４０ｍｇ／ｄＬのＦＰＧを有する患者は、処置期間に入るのに適格である。患者は、処置期間中の補強を伴う治療食変更について助言されるであろう。連続した視察時にＦＰＧ＞２７０ｍｇ／ｄＬの患者はいずれも、この研究から除外される必要があるであろう。処置期間の最後に、適格患者は、長期オープンラベル延長研究に入れることができる。
【００５１】
包括判定基準
患者は、次の判定基準を満たすならば、この研究に含まれることができる。
２型真性糖尿病と診断されている（空腹時血漿グルコース≧１２６ｍｇ／ｄＬ）。
【００５２】
患者は、単一または多数の経口薬で処置されているならば適格であるが、しかしながら、グリブリド単独療法以外の全ての経口抗糖尿病薬投薬は、初期スクリーニング時に中断する必要がある。患者は、プラシーボ＋グリブリド投与期間中に≧１２６ｍｇ／ｄＬおよび≦２４０ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルを有する必要がある。
【００５３】
スクリーニング視察時に３０〜８０歳である男性または女性。
女性患者は、閉経後（すなわち、≧６ヶ月の無月経期間）であるべき、外科的に生殖不能であるべき、またはホルモン避妊薬または子宮内避妊器具を使用しているべきである。ホルモン避妊薬を摂取している女性患者は、バースコントロールの追加の障害式避妊法も用いているべきである。
【００５４】
スクリーニングおよびプラシーボ投与視察時に≧０．８ｎｇ／ｍＬの空腹時Ｃペプチドレベルによって示される内因性インスリン生産。
プラシーボ投与視察時の空腹時トリグリセリド濃度は、計算の基準としてより高い値を用いて（低／高＞０．６）、互いに４０％以内であるべきである。
【００５５】
除外判定基準
患者は、次の一つまたはそれより多くの判定基準を満たすならば、この研究から除外する。
【００５６】
以前から薬物ナイーブであるか、または長期のインスリン療法でまたはスクリーニングから６ヶ月以内にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ；グリタゾン）で処置されている糖尿病患者である。メトホルミン、スルホニル尿素、メグリチニドまたはα−グルコシダーゼ阻害剤で処置されている患者は、登録には適格であるが、しかしながら、それら抗糖尿病薬投薬（スルホニル尿素以外）は、スクリーニング視察時に中断しなければならない。
【００５７】
スクリーニングおよびプラシーボ投与期間中のいずれの視察（visit）時にも、空腹時トリグリセリド＞６００ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ−Ｃ＞２５０ｍｇ／ｄＬを有する。
未制御の高血圧症（平均収縮期血圧≧１７０ｍｍＨｇまたは平均拡張期血圧≧１００ｍｍＨｇ）を有する。チアジド系利尿薬、αアドレナリン遮断薬またはβアドレナリン遮断薬での抗高血圧症処置中の患者は、研究登録前の少なくとも１ヶ月間、一定用量のその投薬を続けるべきであり、医学的に指示されない限り、この研究中、一定用量のままであるべきである。
【００５８】
スクリーニング視察から１ヶ月以内にフィブラート（fibrates）または他の脂質低下薬で処置されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、その療法が、スクリーニング視察の少なくとも３ヶ月前に開始され且つその用量がスクリーニング視察前の≧３ヶ月間未変更のままであったという条件ならば可能である。
【００５９】
スクリーニング時に＞４０ｋｇ／ｍ2のボディマス指数（body mass index：ＢＭＩ）を有する。
スクリーニング視察から３ヶ月以内に、不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳血管障害（ＣＶＡ）、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術または血管形成術のような活動的動脈疾患を有する。
【００６０】
New York Heart Association Class IIIまたはIVの心不全を有する。
スクリーニングまたはプラシーボ投与期間中のいずれかの時点に、標準の上限の≧１．５倍のＡＬＴまたはＡＳＴ上昇によって規定される活動的肝疾患または肝機能不全を有する。
【００６１】
トログリタゾン、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンを摂取期間中の肝酵素上昇（標準の上限の＞２．５倍）または肝機能不全を以前に経験している。
スクリーニングまたはプラシーボ投与期間中のいずれかの時点に、＞１．８ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルとして規定される腎障害を有する。
【００６２】
スクリーニングまたはプラシーボ投与期間中のいずれか時点に、男性については＜１１ｇ／ｄＬおよび女性については＜１０ｇ／ｄＬのＨｇｂとして規定される異常ヘモグロビン症または貧血を有する。
【００６３】
過去５年以内に、基底細胞癌または扁平上皮癌の成功した処置を除いた悪性疾患の病歴がある。
妊娠期間または授乳期
研究者の見解で、試験中の患者の安全性または成功した関与に影響すると考えられる重大なまたは不安定な医学的または心理学的状態を有する。
【００６４】
研究者の判断で、この研究の安全な達成を妨げると考えられる、スクリーニング身体検査、実験室検査または心電図で識別されるいずれかの臨床的に有意の異常を有する。
過去５年以内に、アルコールまたは薬物乱用の病歴がある。
【００６５】
スクリーニング前の３ヶ月間にわたって＞３ｋｇの変化で示される不安定体重を有する。
結果
スルホニル尿素と組み合わせた試験化合物の血糖制御への作用は、スルホニル尿素単独と比較されるＨｂＡｌｃのベースラインからの平均変化によって決定する。
【００６６】
更に、スルホニル尿素＋試験化合物群と、スルホニル尿素＋プラシーボ群とにおいて、次のパラメーターのベースラインからの平均変化を比較する：
血糖パラメーター（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃペプチド）；脂質パラメーター（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、総／ＨＤＬコレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比、ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１比、遊離脂肪酸）；血栓症／血管マーカー（ＰＡＩ−１、フィブリノーゲン、尿中アルブミン／クレアチニン比）。
【００６７】
更に、次を評価する。
ＨｂＡｌｃ（少なくとも０．７％および１％のベースラインからの減少を有する患者の割合）；ＦＰＧ（少なくとも３０ｍｇ／ｄＬのベースラインからの減少を有する患者の割合）；およびＴＧ（少なくとも２０％および４０％のベースラインからの減少を有する患者の割合）についての応答者分析；
ＨｂＡｌｃ（≦８％および≦７％）；ＦＰＧ（≦１２６ｍｇ／ｄＬ）；およびＴＧ（≦２００および≦１５０／ｄＬ）について、標的ラインに達する患者の割合
ＨＯＭＡ：インスリン感受性およびβ細胞機能のベースラインからの変化百分率
身体検査、生命徴候（vital signs）、体重、臨床的実験室検査、副作用経験（reverse experience）および心電図の変化によって評価される臨床的安全性および寛容性
患者は、オープンラベル様式のバックグラウンド療法としてスルホニル尿素を与えられるであろう。各々のバックグラウンド療法について、３種類の用量の試験化合物が用いられるであろう。単回１日用量として２６週間与えられる二つの高用量および一つの出発用量。６ヶ月試験中に最高用量で何等かの安全性問題が生じた場合、継続した展開のためには、次の高用量が利用可能であろう。更に、プラシーボは、比較物（comparator）として用いられるであろう。
【００６８】
これら結果の分析は、次の一つまたはそれより多くのものを示すと考えられる。
スルホニル尿素と試験化合物の組合せについて、ベースラインおよびプラシーボと比較される血糖制御の有意の改善；
スルホニル尿素と試験化合物の組合せについて、ベースラインと比較されるおよびプラシーボと比較される脂質プロフィールの改善；
大部分の患者は、スルホニル尿素との組合せで、血糖およびトリグリセリドの制御について「応答者（responder）」である；
大部分の患者は、スルホニル尿素との組合せで、血糖および脂質の制御について標的ラインに達するであろう；
スルホニル尿素と組み合わせた試験化合物について、ベースラインＢＭＩ、年齢、性別、人種、または疾患の重症度とは無関係に有効な血糖および脂質の制御；臨床的に関係のある体重増加がない。
【００６９】
上の結果の統計的分析は、試験化合物およびスルホニル尿素の組合せが、一つまたはそれより多くの測定した生理学的応答への相乗作用を有するということを示しているとも考えられる。
【国際公開パンフレット】
2004532891.tif 000002
2004532891.tif 000003
2004532891.tif 000004
2004532891.tif 000005
2004532891.tif 000006
2004532891.tif 000007
2004532891.tif 000008
2004532891.tif 000009
2004532891.tif 000010
2004532891.tif 000011
2004532891.tif 000012
2004532891.tif 000013
2004532891.tif 000014
2004532891.tif 000015
2004532891.tif 000016
2004532891.tif 000017
2004532891.tif 000018
2004532891.tif 000019
2004532891.tif 000020
2004532891.tif 000021
2004532891.tif 000022
2004532891.tif 000023
2004532891.tif 000024
【国際調査報告】
2004532891.tif 000025
2004532891.tif 000026
2004532891.tif 000027
2004532891.tif 000028
2004532891.tif 000029
2004532891.tif 000030