(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｕ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｌ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、本明細書および特許請求の範囲で定義するとおりである）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されるエステルに関する。本化合物は、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／または高増殖性障害などの２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールに関連する疾病の治療および／または予防、および／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／または予防に有用である。
2004504280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004504280.tif 000044
（式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、ＹがＣである場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、またはＹがＮである場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２もしくはＳＯ２ＮＲ１であり、
Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは単結合であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２によって置換された、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
Ａ３、Ａ４は、水素または低級アルキルであるか、あるいは、
Ａ１とＡ２またはＡ１とＡ３が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２によって置換された低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、この場合、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の１個の−ＣＨ２−基は、場合によりＮＲ３、ＳもしくはＯによって置き換えられることができ、
Ａ５は、低級アルキルであり、
Ｘは、水素または場合により１個以上のハロゲン置換基であり、
Ａ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−低級アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）または低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）
の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されるエステル。
【請求項２】
Ｕが、孤立電子対である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｃである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、Ｏ、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが、Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、ＣＯＯ、ＳＯ２またはＣＳＮＲ１であり、Ｒ１が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、低級アルキレンまたは単結合である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−（ＣＨ２）２〜４−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が、メチル、エチルまたは２−プロペニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が、場合によりＲ２（ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルである）で置換された、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−プロペニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１およびＡ２が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２によって置換された、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、この場合、−Ａ１−Ａ２−の１個の−ＣＨ２−基が、場合によりＮＲ３、ＳまたはＯによって置き換えられることができ（ここで、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義したとおりである）、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチルまたはＮ（ＣＨ３）２であり、かつ／またはＲ３がメチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ３が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ４が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ５が、メチルまたはエチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ６が、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルまたはフェニル−低級アルキル（ここで、フェニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ６，Ｒ７）（式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）からなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ６が、４−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−クロロ−フェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンタ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、および
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−チオウレアからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004504280.tif 000045
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ａ５は、請求項１で与えた意味を有し、
Ｚは、基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−Ｌ−Ｖ−、ハロゲン−ＣＨ２−Ｌ−Ｖ−もしくはハロゲン（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＬおよびＶは、請求項１で与えた意味を有する）であるか、またはＺは、Ｐ−Ｖ−（ここで、Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｐは、保護基であり、Ｒ６は、請求項１で定義したとおりである）である）
の化合物を、
ＣｌＳＯ２−Ａ６、ＣｌＣＯＯ−Ａ６、ＣｌＣＳＯ−Ａ６、ＯＣＮ−Ａ６、ＳＣＮ−Ａ６、ＨＯＯＣ−Ａ６またはＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ６
（式中、Ａ６は、請求項１で定義したとおりである）
と反応させることを含む、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の製造方法によって製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
特に、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を、人間または動物に投与することを含む、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための方法。
【請求項２６】
高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための薬物を調製するための請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
実質的に本明細書中に記載するような新規化合物、製造方法および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なアニリン誘導体、それらの製造およびそれらの薬物としての使用に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
2004504280.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、ＹがＣである場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、またはＹがＮである場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２もしくはＳＯ２ＮＲ１であり、
Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは単結合であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２によって置換された、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
Ａ３、Ａ４は、水素または低級アルキルであるか、あるいは、
Ａ１とＡ２またはＡ１とＡ３が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２によって置換された低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、この場合、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の１個の−ＣＨ２−基は、場合によりＮＲ３、ＳもしくはＯによって置き換えられることができ、
Ａ５は、低級アルキルであり、
Ｘは、水素または場合により１個以上のハロゲン置換基であり、
Ａ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−低級アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）または低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されるエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロールおよび他のステロールの生合成に必要とされる２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＥＣ　５．４．９９．）を阻害する。冠状および抹消動脈のアテローム性硬化症の発生を直接促進する原因危険因子には、高い低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙および真性糖尿病が挙げられる。他の共働的な危険因子には、高濃度の高トリグリセリド（ＴＧ）リポタンパク質、小さく濃密な低密度リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））、およびホモシステインが挙げられる。危険素因は、偶発的なまたは条件付きの危険因子を変化させ、それに伴って、間接的にアテローム発生に影響を及ぼす。危険素因には、肥満、肉体的不活動、早発性ＣＶＤの家族歴および男性である。冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高いＬＤＬ−Ｃレベルの間の強い関連性、および高いＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる治療上の利点は、現在、よく確立されている（Ｇｏｔｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８１， １９９０， １７２１−１７３３； Ｓｔｅｉｎら、Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｉｓ． ２， １９９２， １１３−１５６； Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ， Ｍｅｄ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ． Ａｍ． ８４， ２０００， ２３−４２）。高コレステロールで、時として不安定なアテローム性硬化性血漿は、虚血または梗塞を引き起こす血管の閉塞を導く。初期の予防に関する研究は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルの低下が、致命的でないＣＨＤ発病数を低下させるが、全罹病率は不変のままであることを示している。ＣＨＤ予備群（ｐｒｅ−ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ＣＨＤ）の患者における血漿ＬＤＬ−Ｃレベルの低下（二次介入）は、ＣＨＤ死亡率および罹病率を低下させ、異なる研究のメタアナリシスは、この低下がＬＤＬ−Ｃの低下に比例することを示している（Ｒｏｓｓら、Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １５９， １９９９， １７９３−１８０２）。
【０００５】
コレステロール低下の臨床的利点は、高コレステロール血症の症状のない人に対するより、ＣＨＤ予備群の患者に対するほうが大きい。現行のガイドラインによると、心筋梗塞にかかって生き延びた患者、または狭心症もしくは別のアテローム硬化性疾患にかかっている患者に対して、目標ＬＤＬ−Ｃレベル１００ｍｇ／ｄｌでのコレステロール低下治療が、推奨されている。
【０００６】
胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸塩、ニコチン酸、プロブコールならびにスタチン、すなわち、シンバスタチンおよびアトルバスタチンなどのＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤などの製剤が、通常の標準的な治療に用いられる。最良のスタチンは、血漿ＬＤＬ−Ｃを効果的に少なくとも４０％低下させ、さほど効果的にではないが、共働的な危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブリン酸塩は、ＬＤＬ−Ｃではなく、血漿トリグリセリドを効果的に低下させる。スタチンとフィブリン酸塩の併用は、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下に非常に効果があることは、証明されている（Ｅｌｌｅｎ ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８１， １９９８， ６０Ｂ−６５Ｂ）が、こうした併用の安全性には論点が残る（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． １６， １９９５， ５−１３）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリド、両方の効果的な低下を併せもつ混成プロフィールを有する単一の薬剤は、症状のない患者にも、症状がある患者にも、さらなる臨床的利点を提供するであろう。
【０００７】
人において、スタチンは、標準的な投薬量では、良好な耐性を有するが、高い投薬量では、イソプレノイドおよび補酵素Ｑなどのコレステロール合成経路における非ステロール中間体の低下が、有害な臨床事象を随伴することがある（Ｄａｖｉｇｎｏｎら、Ｃａｎ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８， １９９２， ８４３−８６４； Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｔｏｂｅｒｔ， Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １４， １９９６， １１−２４）。
【０００８】
このことが、コレステロールの生合成を阻害するが、これらの重要な非ステロール中間体の合成に対して遠に作用する化合物の探求および開発を刺激してきている。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬についてユニークな目標を提示する（Ｍｏｒａｎｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．， ３８， １９９７， ３７３−３９０； Ｍａｒｋら、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３７， １９９６， １４８−１５８）。ＯＳＣは、イソプレノイドおよび補酵素Ｑの合成の先の、ファルネシルピロリン酸塩の下流である。ハムスターにおいて、食物摂取および体重を低下させ、血漿ビリルビン、肝蔵重量および肝蔵トリグリセリド含有量を増加させるスタチンとは対照的に、薬理学的に活性な投薬量のＯＳＣ阻害剤は、有害な副作用を示さない（Ｍｏｒａｎｄら、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．， ３８， １９９７， ３７３−３９０）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の全コレステロールを低下させる欧州特許出願第６３６３６７号に記載されている化合物は、これらの物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの生産を含む間接的ネガティブフィードバック調節機構のため、ＨＭＧＲの過剰発現を誘発しない（Ｐｅｆｆｌｅｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５６， １９９８， ４３９−４４９； Ｎｅｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５６， １９８１， １０６７−１０６８； Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０， １９８５， １３３９１−１３３９４； Ｐａｎｉｎｉら、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ． Ｒｅｓ． ２７， １９８６， １１９０−１２０４； Ｎｅｓｓら、Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ３０８， １９９４， ４２０−４２５）。この負のフィードバック調節機構は、（ｉ）一次阻害作用とＨＭＧＲの間接的ダウンレギュレーションとを相互依存的に強化し、（ｉｉ）肝臓におけるモノオキシドスクアレン前駆体の大量蓄積を防止するため、ＯＳＣ阻害概念の基本である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強い作用物質の一つであることが見出されている（Ｊａｎｏｗｓｋｉら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９６， １９９９， ２６６−２７１）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣ阻害の副生産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤は、（ｉ）胆汁酸経路によってコレステロールの消費を増大させるコレステロール−７α−ヒドロキシラーゼ、（ｉｉ）逆コレステロール輸送を刺激し、血漿ＨＤＬ−Ｃレベルを増大させる可能性を有するＡＢＣタンパク質の発現などのＬＸＲ依存性経路も間接的に活性化し（Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５， ２０００， １４７００−１４７０７； Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｊｕｎｅ ２０００， ｉｎ ｐｒｅｓｓ； Ｏｒｄｏｖａｓ， Ｎｕｔｒ Ｒｅｖ ５８， ２０００， ７６−７９， Ｓｃｈｍｉｔｚ ａｎｄ Ｋａｍｉｎｓｋｙ， Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ６， ２００１， Ｄ５０５−Ｄ５１４）、および／または腸管コレステロール吸収を阻害しうる（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ， ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ， Ｊｕｎｅ ２０００）ことが推測される。加えて、肝臓ＬＸＲによって媒介される脂肪酸代謝とコレスロール代謝の間の可能性のあるクロストークが、推測されている（Ｔｏｂｉｎら、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １４， ２０００， ７４１−７５２）。
【００１０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、したがって、コレステロール、エルゴステロールおよび他のステロールの生合成も阻害し、かつ、血漿コレステロールレベルを低下させる。したがって、これらは、一般に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症および血管疾患の治療および予防に用いることができる。さらに、これらは、真菌症、寄生虫感染症、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍および高増殖性疾患、例えば、高増殖性皮膚および血管障害の治療および／または予防に用いることができる。加えて、本発明の化合物は、糖尿病などの関連疾病を治療および／または予防するためのグルコース耐性の改善に治療上用いることもできることが意外にもわかっている。本発明の化合物は、さらに、既知化合物と比較して改善された薬理学的特性を示す。
【００１１】
別に指示した場合を除き、本明細書中で本発明を説明するために用いられる多様な用語の意味と範囲を説明し、定義するために、以下の定義を示す。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために用いられる。
【００１３】
用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミンにおける、窒素原子の非結合電子対を指す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、塩素、臭素およびヨウ素が好ましい。
【００１５】
単独または他の基との組み合わせでの用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の一価の分枝鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、例えば、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２および／またはアリールで置換されていてもよい。他のさらに好ましい置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２および／または低級アルコキシ−カルボニルである。
【００１６】
単独または他の基との組み合わせでの用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の一価の分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基によって例示される。低級アルキル基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価の炭素環基を指す。シクロアルキル基は、二環式であってもよい。シクロアルキル基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。１個以上の−ＣＨ２−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（低級アルキル）によって置き換えられているシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル」と呼ぶ。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。
【００１９】
単独または他の基との組み合わせでの用語「アルケニル」は、１個のオレフィン性結合および２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。用語「低級アルケニル」は、例えば、２−プロペニルなどの、１個のオレフィン性結合および７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指す。アルケニルまたは低級アルケニル基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２０】
単独または他の基との組み合わせでの用語「アルカジエニル」は、２個のオレフィン性結合および２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。用語「低級アルカジエニル」は、２個のオレフィン性結合および７個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指す。アルカジエニルまたは低級アルカジエニル基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２１】
単独または他の基との組み合わせでの用語「アルキニル」は、三重結合および２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。用語「低級アルキニル」は、例えば、２−プロピニルなどの三重結合および７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指す。アルキニルまたは低級アルキニル基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２２】
用語「アルキレン」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の二価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキレン」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子２〜４個の二価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンまたは低級アルキレン基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、１個のオレフィン結合および炭素原子２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子の二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。用語「低級アルケニレン」は、１個のオレフィン結合および７個以下、好ましくは４個以下のＣ原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニレンまたは低級アルケニレン基は、用語「アルキル」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２４】
用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルキル−ジオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールまたはアリールオキシによって場合により一置換または多置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基に関する。好ましい置換基は、低級アルキル、フッ素、塩素、臭素、低級アルコキシ、シアノ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはＮ（低級アルキル）２である。さらに好ましい置換基は、塩素およびＣＦ３である。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリルなどの、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる芳香族５員または６員環を指し、フリル、チエチルおよびピリジルが好ましい。用語「ヘテロアリール」は、さらに、例えばインドールまたはキノリンなどの、一方または両方の環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含有することができる２個の５員または６員環を含む二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、「アリール」に関連してさきに記載したような置換パターンを有しうる。
【００２６】
用語「薬学的に許容される塩」は、生体に対して非毒性である、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機または有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。
【００２７】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機または有機酸で、ヒドロキシ基を対応するエステルに転化させた、生体に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含する。
【００２８】
用語「保護基」は、アシル、アゾイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはシリルなどの基を指す。例は、アミノ基の保護に用いることができる、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、または、ヒドロキシ基の保護に用いることができる、例えばトリメチルシリルもしくはジメチル−ｔ−ブチル−シリルである。
【００２９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化４】
2004504280.tif 000004
【００３１】
（式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、ＹがＣである場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、またはＹがＮである場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２もしくはＳＯ２ＮＲ１であり、
Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは単結合であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２によって置換された、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
Ａ３、Ａ４は、水素または低級アルキルであるか、あるいは、
Ａ１とＡ２またはＡ１とＡ３が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２によって置換された低級アルケニルもしくは低級アルケニレンであり、この場合、−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の１個の−ＣＨ２−基は、場合によりＮＲ３、ＳもしくはＯによって置き換えられることができ、
Ａ５は、低級アルキルであり、
Ｘは、水素または場合により１個以上のハロゲン置換基であり、
Ａ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−低級アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）もしくは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルである）
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されるエステルに関する。
【００３２】
好ましいものは、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩である。もう１種の好ましい態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ＵがＯであるものである。さらに、ＹがＣを表わす式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３３】
Ｖが、Ｏ、−ＣＨ≡ＣＨ−または−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、本発明のもう１種の好ましい態様に関わる。ＶがＯを表わす式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。
【００３４】
本発明の化合物の中で、ＷがＣＯＯ，ＳＯ２またはＣＳＮＲ１を表わし、Ｒ１が水素であるものが好ましく、Ｌが低級アルキレンもしくは単結合であるものも同様であり、またはＬが−（ＣＨ２）２〜４−であるものがさらに好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ａ１が、メチル、エチルまたは２−プロペニルを表わすものである。式（Ｉ）の好ましい化合物のもう一つの群は、Ａ２が、場合によりＲ２（ここで、Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルである）で置換された低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わすものであり、Ａ２が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−プロペニルを表わす化合物が、特に好ましい。
【００３６】
Ａ１とＡ２が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２によって置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、この−Ａ１−Ａ２−の１個の−ＣＨ２−基が、場合によりＮＲ３、ＳまたはＯによって置き換えられることができ（ここで、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）式（Ｉ）の化合物も好ましく、Ｒ２が、メチル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチルまたはＮ（ＣＨ３）２であり、および／またはＲ３がメチルである化合物が、特に好ましい。Ａ１とＡ２が互いに結合して環を形成する化合物において、該環は、好ましくは、例えばピペリジニルまたはピロリジニルなどの５、６または７員環である。
【００３７】
さらに、個別的に、本発明の好ましい態様は、Ａ３が水素を表わす式（Ｉ）の化合物、およびＡ４が水素を表わす式（Ｉ）の化合物に関係する。Ａ５がメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物も好ましく、Ｘが水素である式（Ｉ）の化合物も同様である。
【００３８】
Ａ６が、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルまたはフェニル−低級アルキル（この場合、フェニル基は、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ６，Ｒ７）からなる群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換されうり、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）を表わす式（Ｉ）の化合物は、本発明のもう１種の好ましい態様であり、Ａ６が、４−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−クロロ−フェニルである化合物が、特に好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
３−（４−アセチル−フェニル）−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−ブチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
ｌ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
ｌ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ウレア、
ｌ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−ナフタレン−１−イル−ウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−フェネチル−ウレア、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸エチルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−ニトロ−フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸イソブチルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ビニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ−フェニル〕−メチル−カルバミン酸アリルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチルカルバミン酸フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ブチルエステル、
４−（｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバモイルオキシ）−安息香酸メチルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　ｐ−トリルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−ブロモ−フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−フルオロ−フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ヘキシルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−メトキシ−フェニルエステル、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ナフタレン−２−スルホン酸｛４−〔６−アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
キノリン−８−スルホン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
ナフタレン−１−スルホン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−ブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
チオフェン−３−カルボン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シアノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド、
４−アセチル−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−アセチルアミノ−フェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
ピリジン−２−カルボン酸　｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−〔４−（６−アゼパン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（エチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ｝−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔（６−｛４−〔（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−フェノキシ｝−ヘキシル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−チオモルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−エチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−アゼパン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（エチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、〔（６−｛４−〔（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−フェノキシ｝−ヘキシル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−ｌ−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−チオモルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−エチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔４−（６−アゼパン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（エチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔（６−｛４−〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−フェノキシ｝−ヘキシル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−〔６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−チオモルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−エチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−〔６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−アゼパン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（エチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔メチル−（６−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−ヘキシル）−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−６−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−チオモルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−エチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔５−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ−ブトキシ｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シクロプロピル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（３−フェニル−プロピル）−チオウレア、
３−（４−アセチル−フェニル）−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−フラン−２−イルメチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シクロペンチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル」｝−３−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−ｌ−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シクロヘプチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−ナフタレン−１−イル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２−シクロヘキス−１−エニル−エチル）−１−メチル−チオウレア、
（３−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−メチル−チオウレイド−酢酸メチルエステル、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−エチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−ヘキシル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−ブチル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（２−メチル−ブチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−フェニル−チオウレア、
４−（３−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−メチル−チオウレイド−安息香酸メチルエステル、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−ブチル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−ベンジル−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕フェニル｝−１−メチル−３−（４−メチル−ベンジル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（１−フェニル−エチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−〔２−４−クロロ−フェニル）−エチル〕−１−メチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−フェネチル−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−１−メチル−３−（２−ｐ−トリル−エチル）−チオウレア、
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−チオウレア、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−チオカルバミン酸　Ｏ−（４−クロロ−フェニル）エステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−チオカルバミン酸　Ｏ−ペンタフルオロフェニルエステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−チオカルバミン酸　Ｏ−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−チオカルバミン酸　Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸ベンジルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　フラン−２−イルメチルアミド、
（｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルホニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　２，２，２−トリフルオロ−エチルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　フェネチルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　シクロプロピルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　２，２，２−トリフルオロ−エチルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−クロロ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−ブロモ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　ｐ−トリルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−トリフルオロメチル−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−シアノ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−メトキシ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　４−フルオロ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　３，４−ジフルオロ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　３−フルオロ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　２，４−ジフルオロ−フェニルアミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　２，５−ジフルオロ−フェニルアミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−クロロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−クロロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　ｐ−トリル−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（ｐ−トリル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−シアノ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（フェニル）−アミド、
及び｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−スルファミン酸　（フェニル）−アミドからなる群より選択されるもの、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンタ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸　４−クロロ−フェニルエステル、
〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸
４−クロロ−フェニルエステル、
Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、および
１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−チオウレアからなる群より選択されるもの、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマーの形態で、またはラセミ体として存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、インビボで転化して親化合物に戻ることができる誘導体を提供するように、官能基で誘導することができる。
【００４３】
本発明は、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化５】
2004504280.tif 000005
【００４５】
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ａ５は、上記で与えた意味を有し、
Ｚは、基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−Ｌ−Ｖ−、ハロゲン−ＣＨ２−Ｌ−Ｖ−もしくはハロゲン（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＬおよびＶは、上記で与えた意味を有する）であるか、またはＺは、Ｐ−Ｖ−（ここで、Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｐは、保護基であり、Ｒ６は、上記で定義したとおりである）である）
の化合物を、
ＣｌＳＯ２−Ａ６、ＣｌＣＯＯ−Ａ６、ＣｌＣＳＯ−Ａ６、ＯＣＮ−Ａ６、ＳＣＮ−Ａ６、ＨＯＯＣ−Ａ６またはＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ６
（式中、Ａ６は、上記で定義したとおりである）
と反応させることを含む、上記の化合物の製造方法にも関する。
【００４６】
Ｚがハロゲン−ＣＨ２−Ｌ−Ｖ−である上記のプロセスにおいて、用語「ハロゲン」は、好ましくは臭素を指す。Ｚがハロゲンである上記のプロセスにおいて、用語「ハロゲン」は、好ましくは臭素またはヨウ素を指す。
【００４７】
本発明は、さらに、上記のプロセスに従って製造された、上記で定義したような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症および胆石などのＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損、糖尿病、腫瘍および／もしくは高増殖性障害の治療および／もしくは予防のために、好ましくは、高コレステロール血症ならびに／または高脂血症の治療および／もしくは予防のために用いることができる。高増殖性皮膚および血管障害は、高増殖性障害として、特に考慮に入れる。
【００４９】
したがって、本発明は、上で定義したような化合物および薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物にも関する。
【００５０】
さらに、本発明は、特に、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性疾患などのＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための、好ましくは、高コレステロース血症ならびに／または高脂血症の治療および／もしくは予防のための治療活性物質として使用するための、上記で定義したような化合物に関する。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、上記で定義したような化合物を人間または動物に投与することを含む、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための、好ましくは、高コレステロース血症ならびに／または高脂血症の治療および／もしくは予防のための方法に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍および／もしくは高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための、好ましくは、高コレステロース血症ならびに／または高脂血症の治療および／もしくは予防のための上で定義したような化合物の使用に関する。
【００５３】
それに加えて、本発明は、高コレステロース血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍ならびに／または高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾病の治療および／もしくは予防、ならびに／またはグルコース寛容減損および糖尿病の治療および／もしくは予防のための、好ましくは、高コレステロース血症ならびに／または高脂血症の治療および／もしくは予防のための薬物を調製するための、上記で定義したような化合物の使用に関する。こうした薬物は、上記で定義したような化合物を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、下記で与える方法によって、実施例で与える方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適する反応条件は、当業者に知られている。出発原料は、市場で入手できるか、または実施例で与える方法と同様の方法によって、または当技術分野において知られている方法によって調製することができる。
【００５５】
Ｖが、Ｏ、ＮまたはＳを表わし、ＹがＣを表わす式（Ｉ）の化合物は、一般に、スキーム１に概要を記載する方法によって調製することができる。スキーム２には、Ｖが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ≡ＣＨ−を表わし、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物の調製法の概要を記載する。スキーム３は、Ｖが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ≡ＣＨ−を表わし、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物の調製法の概略を示す。
【００５６】
【化６】
2004504280.tif 000006
2004504280.tif 000007
2004504280.tif 000008
【００５７】
スキーム１には、４−アルキルアミノフェノール、４−アミノフェノール、４−アルキルアミノベンゼンチオール、４−アミノベンゼンチオールまたは一保護１，４−ベンゼンジアミン（すべて、基Ｘによって置換されうる）などの４−アルキルアミノベンゼンＶＨおよび４−アミノベンゼン−ＶＨについての合成が記載されている。４−アミノベンゼン−ＶＨは市場でも入手でき、４−アルキルアミノベンゼン−ＶＨも市場で入手でき、または既知の手順で合成できる。４−アルキル側鎖は、合成の後の方の段階で導入することもできる。
【００５８】
Ｎ−アルキル−ｐ−アニシジンを、例えば、酢酸中、１１０℃で、６２％ＨＢｒ水溶液を用いて脱保護する。一例として、得られる４−アルキルアミノフェノール１を、次に、７０℃で、ピリジン（アミノフェノールが塩の場合）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いて、ＴＨＦ／アセトニトリル中でＮ−Ｂｏｃ保護する（反応工程ａ）。還流状態で、Ｋ２ＣＯ３および適切なジハロアルカン、ジハロアルケンまたはＮ−保護ジハロアルキルアミノアルカン（ハロゲンは、ここでは臭素を表わすが、ＣｌまたはＩであってもよい。ハロゲン化物の代わりにメシル酸塩またはトシル酸塩を用いてもよい。）を用いて、アセトン中で（４−ヒドロキシフェニル）−アルキルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルをアルキル化することによって、ハロゲン化物３を生じる（反応工程ｂ）。次に、この化合物を、ＤＭＡ中、室温で、過剰の対応するアミンを用いてアミン４に転化させる（反応工程ｃ）。ＣＨ２Ｃｌ２中、−２０℃で、ＴＦＡを用いてＢｏｃ脱保護し（反応工程ｄ）、その後、室温まで加温することによって、アルキル−アニリン５を生じる。次に、この中間体化合物を、以下の反応のうちの１個によって、本発明の化合物６に転化させる（工程ｅ）：
ａ）ジオキサン中でヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇｓｂａｓｅ）および塩化スルホニルを用いて、一晩、室温で化合物５のスルホニル化を行って、スルホンアミド６を得る。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件のもと、ＴＨＦ中で、ＤＥＡＤおよび対応するアルコールを用いてＮ−アルキル化する（Ａ５＝Ｈの場合）ことによって、最終生成物６を、遊離アミンとして生じる。
【００５９】
ｂ）化合物５をジオキサン中でＡ６ＯＣＯＣｌ／ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇｓｂａｓｅ）と反応させてもよく、またはＡ６ＯＨ／Ｃｌ３ＣＯＣｌ／キノリン（クロロホルメートの生成）を化合物５およびヒューニッヒ塩基と反応させてもよい。
【００６０】
ｃ）化合物５をジオキサン中で、Ａ６ＯＣＳＣｌと反応させてもよい。
【００６１】
ｄ）化合物５をジオキサン中、室温で、イソシアネートと反応させてもよい。
【００６２】
ｅ）化合物５をジオキサン中、室温で、イソチオシアネートと反応させてもよい。
【００６３】
ｆ）化合物５を、ＤＭＦ、ジオキサンもしくはＣＨ２Ｃｌ２中、室温で、Ａ６ＣＯＯＨ／ＥＤＣｌ／ＤＭＡＰ（酸無水物の生成および続いて−１０℃から室温での出発アミンの添加を伴う）または代わりにＡ６ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＭＤＡＰもしくはＡ６ＣＯＯＨ／ヒューニッヒ塩基／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと反応させてもよい。
【００６４】
ｇ）化合物５を、ジオキサン中、過剰のトリエチルアミンが存在する状態で塩化スルファモイルと反応させて、スルファミド６を得てもよい。塩化スルファモイルは、ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃から室温でのＡ６ＮＨ２およびクロロスルホン酸を、その後、トルエン中、７５℃で、ＰＣｌ５を用いて反応させることによって合成する。または、塩化スルファモイルは、０℃〜６５℃で、Ａ６ＮＨ２および塩化スルファニルを用いて、アセトニトリル中で合成することができる。
【００６５】
または、基Ａ１Ａ２ＮＣ（Ａ３Ａ４）Ｌ−ＯＨまたはそれらのメシル酸塩／ハロゲン化物を、既知の方法によって合成し、化合物２に結合させて（ミツノブ条件またはアルキル化条件で）、直接アミン６を得ることができる（反応工程ｆ）。
【００６６】
場合により、アミン６は、塩またはＮ−オキシド７に転化させることができる（ＣＨ２Ｃｌ２中、室温での、過酸化尿素付加物と無水フタル酸の混合物と化合物６の反応、反応工程ｇ）。
【００６７】
スキーム１に概要を記載するもう一つの戦略は、化合物１における所望の基Ｗ−Ａ６の導入である。４−アルキルアミノフェノール塩（例えば、ヘミスルフェート）または上記の別の適切な化合物を、過シリル化し（ヘキサメチルジシラザン中で還流し、低沸点物を蒸発させる）、適切な塩化スルホニルまたはクロロホルメートと反応させるか、または上記の反応工程ｅと同様に変換する。水性処理（Ｖ−シリル保護の脱保護）によって、化合物２を生じる。例えば、塩基としてＮａＨを用いるＤＭＦ中のジハロアルカンでの２のアルキル化によって、ハロゲン化物８を生じる（反応工程ｂ）。上記のハロゲン化物８のアミノ化によって、最終化合物６を生じ、これは、場合により、塩またはＮ−オキシド７に変換することができる。
【００６８】
スキーム１に記載する第三の可能性は、Ｂｏｃ保護された化合物３の脱保護（２０分間、ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃から室温で、ＴＦＡを用いる）であり、これによって、化合物９を生じる。この化合物を用いて、Ｗ−Ａ６基を導入し（これによって、上記の反応工程ｅと同様に、化合物８を生じる）、その後、上記の最終化合物６へアミノ化すること（反応工程ｃ）も可能である。
【００６９】
スキーム２において、一例として４−ヨードアニリン１から出発して、Ｖが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物の調製法の概要を記載する。この出発原料を、８０℃で３０時間、ＴＨＦ中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＢＯＣ保護し、塩基として５５％ＮａＨを用い、−１８℃から室温で、ＴＨＦ中で、Ａ５ハロゲン化物を用いてＮ−アルキル化することによって、化合物２を生じる（反応工程ａ）。文献の手順〔Ｓｔａｒａ， Ｉｒｅｎａ Ｇ．； Ｓｔａｒｙ， Ｉｖｏ； Ｋｏｌｌａｒｏｖｉｃ， Ａｄｒｉａｎ； Ｔｅｐｌｙ， Ｆｉｌｉｐ； Ｓａｍａｎ， Ｄａｖｉｄ； Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｐａｖｅｌ， Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｌｏｂｅｎｚｅｎｅｓ ｗｉｔｈ ａｌｋｙｎｅｓ． Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ ｏｒ ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ １，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９９）， ６４ （４）， ６４９−６７２〕と同様に、４５℃〜８０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩを用いて、ピペラジン中でヨードアニリン誘導体２と適切なアルキノールとを、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング（反応工程ｂ）することによって、アルコール３を生じる。塩化メタンスルホニル／ピリジン／ＤＭＡＰでメシル化し（反応工程ｃ）、その後、得られたメシル酸塩４をＤＭＡ中、室温で、適するアミンを用いてアミノ化する（反応工程ｄ）ことによって、アミン５を生じる。０℃と室温の間の温度で、ＴＦＡを用いて、２０分間、ＣＨ２Ｃｌ２中で５をＢｏｃ脱保護する（反応工程ｅ）ことによって、アニリン誘導体６を生じる。その後、この中間体化合物を、スキーム１に関連して上に記載した方法と同様に、所望のＷ−Ａ６基を導入することによって、本発明の化合物に転化させる（反応工程ｆ）。
【００７０】
場合により、ＭｅＯＨ／ジオキサン／ＡｃＯＨ中で１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素を用い、１気圧でアルキン側鎖を水素化して（反応工程ｇ）、Ｖが−ＣＨ２−である、対応する飽和化合物７を生じることができる。
【００７１】
あるいは、化合物２をＢＯＣ脱保護し、所望のＷ−Ａ６基を上記（反応工程ｅ、ｆ）のように導入して、化合物９を生じることができる。次に、基Ａ１Ａ２ＮＣ（Ａ３Ａ４）Ｌ−アセチレンを、既知の方法（例えば、Ｉｍａｄａ， Ｙａｓｕｓｈｉ； Ｙｕａｓａ， Ｍａｒｉ； Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｉｓｈｉｎ； Ｍｕｒａｈａｓｈｉ， Ｓｈｕｎ−Ｉｃｈｉ， ”Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｐａｇｙｌａｍｉｎｅ， １−Ａｌｋｅｎ−３−ｙｌａｍｉｎｅｓ， ａｎｄ （Ｚ）−Ａｌｌｙｌａｍｉｎｅｓ”， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９４）， ５９ （９）， ２２８２−４を参照のこと）によって合成し、化合物９に結合して（ソノガシラ・カップリング）、本発明の化合物７を生じることができる（反応工程ｂ）。
【００７２】
場合により、化合物７は、塩またはＮ−オキシド８に転化させることができる（ＣＨ２Ｃｌ２中、室温での、化合物７と、過酸化尿素付加物と無水フタル酸の混合物との反応、反応工程ｇ）。
【００７３】
スキーム３は、Ｖが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物の調製法の概要を示す。一例として、室温から８０℃の温度で、ピリジン／ＤＭＡＰを用い、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで２−アミノ−５−ブロモピリジン１をＢＯＣ保護することによって、ジ−ＢＯＣ−ピリミジン２を生じる（反応工程ａ）。文献の手順と同様に、８０℃で、Ｅｔ３Ｎ、ＣｕＩ　ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、ＤＭＦ中で化合物２と適するアルキノールをソノガシラ・カップリングすることによって〔合成は、Ａｒｃｏ Ｙ． Ｊｅｎｇ； Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｎｄｔｈｅｌｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； １９９８； ４１ （９）； １５１３−１５２３の手順に従った〕、アルコール３を生じる（反応工程ｂ）。塩化メタンスルホニル／ピリジン／ＤＭＡＰでメシル化し（反応工程ｃ）、その後、得られたメシル酸塩４を、ＤＭＡ中、室温で、適切なアミンを用いてアミノ化する（反応工程ｄ）ことによって、アミン５を生じる。化合物６は、ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃から室温で、ＴＦＡを用いて２０分間Ｂｏｃ脱保護した後、得られる（反応工程ｅ）。ピリジン中、７０℃で、一晩、適切な塩化スルホニルを用いて、化合物６をスルホニル化する（反応工程ｆ）ことによって、化合物７を生じ、これを、ＴＨＦ中、０℃から室温で、トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ／アルカノールを用いて、ミツノブ条件のもとでＮ−アルキル化して（反応工程ｇ）、本発明の化合物８を生じる。
【００７４】
または、上記の方法（反応工程ｆ、ｇ）と同様に、適切なＷ−Ａ６およびＡ５基を有する化合物１０を合成することができる。他の残基Ａ１Ａ２ＮＣ（Ａ３Ａ４）Ｌ−アセチレンを、既知の方法（例えば、Ｉｍａｄａ， Ｙａｓｕｓｈｉ； Ｙｕａｓａ， ａｒｉ； Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｉｓｈｉｎ； Ｍｕｒａｈａｓｈｉ， Ｓｈｕｎ−Ｉｃｈｉ， Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｐａｇｙｌａｍｉｎｅ， １−Ａｌｋｅｎ−３−ｙｌａｍｉｎｅｓ， ａｎｄ （Ｚ）−Ａｌｌｙｌａｍｉｎｅｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９４）， ５９ （９）， ２２８２−４を参照のこと）によって合成し、化合物１０に結合して（ソノガシラ・カップリング）、上記の方法と同様に化合物８を生じることができる（反応工程ｂ）。
【００７５】
場合により、化合物８は、上記の方法によって塩またはＮ−オキシド９に転化させることができる（反応工程ｈ）。
【００７６】
式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【００７７】
ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康なボランティアからの肝臓ミクロソームを、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性は、ＥＤＴＡ　１ｍＭおよびジチオトレイトール　１ｍＭをも含有する同緩衝液中で測定した。ミクロソームを冷リン酸緩衝液中で、０．８ｍｇ／タンパク質１ｍｌに希釈した。乾燥〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）をエタノールで２０ｎＣｉ／μｌに希釈し、リン酸緩衝液−１％　ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中１ｍＭの試験物質の保存溶液を、リン酸緩衝液−１％　ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。４０μｌのミクロソームを２０μｌの試験物質溶液と混合し、その後、２０μｌの〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液で反応を開始させた。最終条件は、合計体積８０μｌでの、アルブミン０．５％、ＤＭＳＯ＜０．１％およびエタノール＜２％を含有するリン酸緩衝液（ｐＨ７）中の、０．４ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質および３０μｌの〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳであった。
【００７８】
３７℃で１時間後、２５μｇの非放射活性ＭＯＳおよび担体として２５μｇのラノステロールを含有する、０．６ｍｌの１０％ＫＯＨ−メタノール、０．７ｍｌの水および０．１ｍｌのヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）の添加によって、反応を停止させた。振盪後、１ｍｌのヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を各試験管に添加し、これらを再び振盪し、その後、遠心分離した。上相を、ガラス試験管に移し、下相を、再びヘキサン：エーテルで抽出して、最初の抽出物と合わせた。窒素を用いて全抽出物を蒸発乾固させ、残留物を５０μｌのヘキサン：エーテルに懸濁させて、シリカゲルプレートに塗布した。溶離剤としてのヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）中で、クロマトグラフ分離を行った。ＭＯＳ基質およびラノステロール生成物についてのＲｆ値は、０．９１、それぞれ０．５４であった。乾燥後、放射活性ＭＯＳおよびラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。ＭＯＳのラノステロールに対する比率を放射活性バンドから決定して、反応の収率およびＯＳＣ阻害を決定した。
【００７９】
その一方、１００ｎＭの一定の試験物質濃度で試験を行い、対照に対するＯＳＣ阻害パーセンテージを計算した。本発明のさらに好ましい化合物は、５０％以上の阻害を示す。加えて、異なる試験物質濃度で試験を行い、その後、ＩＣ５０値、すなわち、ＭＯＳのラノステロールへの転化を対照値の５０％に低下させるために必要な濃度、を計算した。本発明の好ましい化合物は、１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００８０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は、薬物として、例えば、経腸、非経口または局所投与用の医薬品の形態で、用いることができる。例えば、これらは、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣丸、硬質および軟質カプセル、液剤、エマルションもしくは懸濁液の形態で経口的に、例えば坐薬の形態で直腸内に、例えば注射溶液もしくは輸液の形態で非経口的に、または例えば軟膏、クリームもしくは油剤の形態で局所的に投与することができる。
【００８１】
薬学的組成物の生産は、記載した式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を、場合により他の治療上価値を有する物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性の、治療に適合する固体または液体担体材料、および所望とあらば通常の製剤用アジュバントと共に、ガレン投薬形態にすることによる、どの当業者にもよく知られている方法で、行うことができる。
【００８２】
適する担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料もある。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、錠剤、コーチング錠、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適する担体材料は、例えば、植物油、ろう、脂肪および半固体および液体ポリオールである（活性成分の性質に依存して、担体なしであるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には必要とされる）。液剤およびシロップの生産に適する担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、スクロース、転化糖およびこれらに類するものである。注射溶液に適する担体材料は、例えば、水、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐薬に適する担体材料は、例えば、天然または硬化油、ろう、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適する担体は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００８３】
有用な安定剤、保存薬、湿潤および乳化剤、硬さ改良剤、香味改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤および隠ぺい剤ならびに酸化防止剤は、製剤用アジュバントとして考慮される。
【００８４】
式Ｉの化合物の投薬量は、制御すべき疾病、患者の年齢および個人的な状態ならびに投薬方法に依存して広範に変化することができ、もちろん、各々の特定のケースにおける個々の要求に合わせることとなろう。病原菌による局所および全身の感染の予防および制御には、成人患者に対して約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの日用量が考慮される。コレステロールの低下ならびにグルコース寛容減損および糖尿病の治療のための日用量は、成人患者に対して、好適には１ｍｇと１，０００ｍｇの間、好ましくは１０〜１００ｍｇとなる。投薬量に依存して、幾つかの投与量単位で日用量を投与することが好適である。
【００８５】
本発明の医薬品は、好適には約１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。
【００８６】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する役割を果たすが、いかなる形においても、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【００８７】
実施例
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＥＤＣＩ＝塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ＝ヒューニッヒ塩基＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００８８】
一般的備考
すべての反応は、アルゴンのもとで行った。
【００８９】
分取ＨＰＬＣ〔例えば、ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕による最終アミンの精製によって、対応するアミノギ酸塩および対応するハロゲン化物の混合物を生じ、これを反応に用いた。比率を常に決定したとは限らず、ＬＣ−ＭＳ後の最終アミノ塩の純度は、＞８０％であった。
【００９０】
実施例１
１．１
Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン３０ｇ（２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、６２％ＨＢｒ水溶液２５０ｍｌおよび酢酸４３５ｍｌに溶解した。反応混合物を８時間、１１０℃に加熱して、冷却し、溶媒を蒸発させて、４−メチルアミノ−フェノール臭化水素酸塩（１：１）４４．１ｇ（９９％）を、褐色固体として得た。ＭＳ：１２４（ＭＨ＋）。
【００９１】
１．２
ＴＨＦ１．１ｌ、アセトニトリル２７０ｍｌおよびピリジン１７．４ｍｌ（２１６ｍｍｏｌ）中の４−メチルアミノ−フェノール臭化水素酸塩（１：１）の溶液４４ｇ（２１６ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４９．５ｇ（２２７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間、７０℃に加熱した。ピリジン８．７ｍｌ（１０８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート２４．８ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応を室温で１６時間継続させた。その溶液を三分の一になるまで溶媒を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４７．８ｇ（９９％）を生じた。ＭＳ：２２３（Ｍ）。
【００９２】
１．３
実施例１．２と同様に、４−アミノフェノールを（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに（ピリジンを用いず）転化させた。ＭＳ：（２０９，Ｍ）。
【００９３】
１．４
アセトン２５０ｍｌに溶解した（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル６．５６ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３１２．２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモへキサン１３．４ｍｌ（８８．１ｍｍｏｌ）で処理した。その懸濁液を還流下で一晩加熱し、冷却して、濾過し、濃縮した。溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル９．７９ｇ（８６％）を生じた。ＭＳ：３８６（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【００９４】
１．５
実施例１．４と同様に、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１，４−ジブロモペンタンと反応させることによって、〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３７２（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【００９５】
１．６
実施例１．４と同様に、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１，４−ジブロモブタンと反応させることによって、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３６０（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【００９６】
１．７
実施例１．４と同様に、（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１，４−ジブロモブタンと反応させることによって、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３４４（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【００９７】
１．８
ＤＭＡ４００ｍｌ中の〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４０ｇ（１０３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ−メチルアリルアミン１９．９ｍｌ（２０７．４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で２２時間攪拌した。その溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３３．９ｇ（８７％）を生じた。ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）。
【００９８】
１．９
実施例１．８と同様に、〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをＮ−メチルアリルアミンと反応させることによって、｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【００９９】
１．１０
実施例１．８と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをＮ−メチルアリルアミンと反応させることによって、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）。
【０１００】
１．１１
実施例１．８と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをジメチルアミン（エタノール中３３％、５．６Ｍ）１０当量と反応させることによって、（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液による抽出なしで）〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル臭化水素酸塩（１：１）を生じた。ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
【０１０１】
１．１２
ＣＨ２Ｃｌ２１６０ｍｌ中の｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３０．３ｇ（８０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で、１８０ｍｌのＴＦＡで処理し、５時間の間、室温に温めた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で処理して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミンを生じた。ＭＳ：２７７：（ＭＨ＋）。
【０１０２】
１．１３
実施例１．１２と同様に、｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミンに転化させた。ＭＳ：２６３（ＭＨ＋）。
【０１０３】
１．１４
実施例１．１２と同様に、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−アミンに転化させた。ＭＳ：２４９（ＭＨ＋）。
【０１０４】
１．１５
実施例１．１２と同様に、〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル臭化水素酸塩（１：１）を（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）による抽出後に）、４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニルアミンに転化させた。ＭＳ：２０９（ＭＨ＋）。
【０１０５】
１．１６
実施例１．１２と同様に、〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液による抽出なしに）、〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メチル−アミン・トリフルオロ酢酸塩に転化させた。ＭＳ：２８８（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例２
工程１
〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メチル−アンモニウムトリフルオロ酢酸塩４．５ｍｍｏｌをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）で抽出した。水相を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解した。ＤＩＰＥＡ４．９５ｍｍｏｌと、塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニル４．９５ｍｍｏｌ、塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル、塩化４−クロロ−ベンゼンスルホニルまたは塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルの中のいずれかとを添加した。室温で１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ：ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），２０〜９５％アセトニトリルによって精製した。以下の化合物を得、直ちに工程２で用いた：
４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。
【０１０７】
工程２
乾燥ＤＭＡ０．７ｍｌ中の６−ブロモ化合物０．２５ｍｍｏｌ（１当量）の溶液を、室温で、乾燥ＤＭＡ０．１５ｍｌ中の第二アミン０．５ｍｍｏｌ（２当量）の溶液で処理した。１６時間後、第二アミン２当量を、その溶液に再び添加した。反応混合物を室温で一夜放置し、ギ酸０．２ｍｌで処理して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０％〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、第三アミンをアミノ臭化水素酸塩として得た。６−ブロモ化合物として４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと、対応するアミンとを用いて、以下の化合物を得た。
【０１０８】
【表１】
2004504280.tif 000009
2004504280.tif 000010
【０１０９】
上記の反応において、６−ブロモ化合物として４−フルオロ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと、対応するアミンとを用いて、以下の化合物を得た。
【０１１０】
【表２】
2004504280.tif 000011
2004504280.tif 000012
【０１１１】
上記の反応において、６−ブロモ化合物として４−クロロ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと、対応するアミンとを用いて、以下の化合物を得た。
【０１１２】
【表３】
2004504280.tif 000013
2004504280.tif 000014
【０１１３】
上記の反応において、６−ブロモ化合物として４−トリフルオロメチル−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと、対応するアミンとを用いて、以下の化合物を得た。
【０１１４】
【表４】
2004504280.tif 000015
2004504280.tif 000016
2004504280.tif 000017
【０１１５】
実施例３
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中の遊離アミン０．１５３ｍｍｏｌの溶液を、乾燥ジオキサン０．５４ｍｌ中のイソシアナート０．２３ｍｍｏｌで処理した。その溶液を一晩、室温で放置した。得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、尿素をアミノギ酸塩として得た。対応するアミンおよびイソシアナートを用いて、以下の化合物を得た。
【０１１６】
【表５】
2004504280.tif 000018
2004504280.tif 000019
2004504280.tif 000020
【０１１７】
実施例４
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のアミン０．１５３ｍｍｏｌの溶液を、乾燥ジオキサン０．５４ｍｌ中のヒューニッヒ塩基（０．４６ｍｍｏｌ；３当量）およびクロロホルメート０．２ｍｍｏｌで処理した。その溶液を一夜、室温で放置し、得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、そのカルバミン酸塩を、アミノ塩酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンおよびクロロホルメートを用いて、以下の化合物を得た。
【０１１８】
【表６】
2004504280.tif 000021
2004504280.tif 000022
2004504280.tif 000023
【０１１９】
実施例５
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中のトリクロロメチル−クロロホルメート（ジホスゲン）１．５ｍｍｏｌの溶液を、０℃でフェノール３ｍｍｏｌとキノリン３ｍｍｏｌを用いて処理し、その後、３時間、室温で攪拌した。その後、反応物を冷却し（０℃）、ＣＨ２Ｃｌ２３ｍｌ中のアミン１ｍｍｏｌとピリジン２．５ｍｍｏｌの溶液を添加し、続いてＤＭＡＰ１ｍｍｏｌを添加した。混合物を一夜、室温で攪拌し、ギ酸０．１５ｍｌで処理して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、そのカルバミン酸塩を、アミノ塩酸塩とギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンおよびフェノールを用いて、以下の化合物を得た。
【０１２０】
【表７】
2004504280.tif 000024
【０１２１】
実施例６
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のアミン０．１４３ｍｍｏｌの溶液を、乾燥ジオキサン０．５ｍｌ中のヒュニックス塩基０．４６ｍｍｏｌ；３当量および塩化スルホニル０．１８ｍｍｏｌで処理した。その溶液を一夜、室温で放置した。得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、そのスルホンアミドを、アミノ塩酸塩とギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンおよび塩化スルホニルを用いて、以下の化合物を得た。
【０１２２】
【表８】
2004504280.tif 000025
2004504280.tif 000026
2004504280.tif 000027
【０１２３】
実施例７
乾燥ＤＭＦ０．５ｍｌ中のアミン０．１３３ｍｍｏｌの溶液を酸０．１７ｍｍｏｌ（１．３当量）、ヒューニッヒ塩基０．２６６ｍｍｏｌ（２当量）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０．２６６ｍｍｏｌ（２当量）と触媒量のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（約０．０２ｍｍｏｌ）で続けて処理した。その溶液を一夜、室温で放置した。得られた反応混合物を、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。溶媒を蒸発させた後、そのアミドを、アミノ塩酸塩とギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンおよび酸を用いて、以下の化合物を得た。
【０１２４】
【表９】
2004504280.tif 000028
2004504280.tif 000029
2004504280.tif 000030
【０１２５】
実施例８
アミン０．１３３ｍｍｏｌの溶液を、乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のイソチオシアナート０．１７ｍｍｏｌ（１．３当量）で処理した。その溶液を一夜、室温で放置し、ギ酸０．１５ｍｌで処理して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、そのチオ尿素をアミノギ酸塩として得た。対応するイソチオシアナート、およびアミンとして｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミンを用いて、以下の化合物を得た。
【０１２６】
【表１０】
2004504280.tif 000031
2004504280.tif 000032
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【０１２７】
実施例９
乾燥ジオキサン０．５ｍｌ中のアミン０．１４ｍｍｏｌの溶液を、乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のクロロチオノホルメート０．１４ｍｍｏｌで処理した。その溶液を一夜、室温で放置し、ギ酸０．１５ｍｌで処理して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分から溶媒を蒸発させた後、そのチオカルバミン酸塩を、アミノ塩酸塩とギ酸塩の混合物として得た。対応するクロロチオノホルメート、およびアミンとして｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル｝−メチル−アミンを用いて、以下の化合物を得た。
【０１２８】
【表１１】
2004504280.tif 000036
【０１２９】
実施例１０
乾燥ジオキサン０．７５ｍｌ中のアミン０．１３５ｍｍｏｌの溶液を、トリエチルアミン５当量で処理し、続いて、乾燥ジオキサン０．２５ｍｌ中の塩化スルホニル０．１７５ｍｍｏｌ（１．３当量）の溶液で処理した。その懸濁液を一夜、室温で放置し、ギ酸０．１５ｍｌで処理して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分から溶媒を蒸発させた後、そのスルファミドをアミノ塩酸塩とギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンおよび塩化スルファモイルを用いて、以下の化合物を得た。
【０１３０】
【表１２】
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【０１３１】
実施例１１
スルファモイルクロリドを、以下の手順にしたがって調製した。対応するアミン３当量ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴内に配置した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（１当量）の溶液をゆっくりと（３０分）添加した。反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。その後、氷浴を取り外し、室温で１時間、攪拌を継続した。沈殿物を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。この塩をトルエン（１ｍｌ／アミン１ｍｍｏｌ）に懸濁させて、ＰＣｌ５（１当量）を添加した。混合物を７５℃で２時間攪拌し、室温に冷却して、濾過した。固体残留物をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。この粗スルファモイルクロリドをさらに精製することなく、次の工程で用いた。以下のスルファモイルクロリドを調製した。
ベンジルスルファモイルクロリド、フェニルスルファモイルクロリド、２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、２，５−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３−フルオロフェニル−スルファモイルクロリド、４−フルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−クロロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−ブロモ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−シアノ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メトキシ−フェニルスルファモイルクロリド、ブチルスルファモイルクロリド、フェネチルスルファモイルクロリド、２−フェノキシエチルスルファモイルクロリド、シクロヘキシルメチルスルファモイルクロリド、シクロプロピルスルファモイルクロリド、２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルクロリド、４−フルオロ−ベンジルスルファモイルクロリド、フラン−２−イルメチルスルファモイルクロリド、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチルスルファモイルクロリド。
【０１３２】
実施例１２
スルファモイルクロリドを、以下の手順にしたがって調製した。対応するアミン塩酸塩１当量をＣＨ３ＣＮに溶解し、氷浴内に配置した。スルフリルクロリド（３当量）を２０分以内でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１５分間、６５℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。この粗スルファモイルクロリドをさらに精製することなく、次の工程で用いた。以下のスルファモイルクロリドを調製した。
クロロスルホニルアミノ−酢酸エチルエステル、４−（クロロスルホニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル。
【０１３３】
実施例１３
ジオキサン１５ｍｌ中の４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニルアミン１．２６（６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基１．１３ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド１．８６ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一夜、室温で攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物（一部、ジスルホンアミド）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、１ＮのＮａＯＨ１１．１ｍｌで処理して、１時間、１００℃で加熱した。反応混合物を中和し（１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ７）、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２．１ｇ（８４％）を生じた。ＭＳ：４１７（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例１４
１４．１
ＴＨＦ０．５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン９８ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、ＤＥＡＤ０．０６ｍｌ（０．３７５ｍｍｏｌ）で、次にＴＨＦ０．３３ｍｌ中のメタノール０．０１２ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）で、最後にＴＨＦ０．３ｍｌ中のＮ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を一夜、室温で攪拌し、溶媒を蒸発させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９５：５）を用いるシルカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド８０ｍｇ（７４％）を生じた。融点１５１〜１５３℃。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。
【０１３５】
１４．２
実施例１４．１と同様に、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６９−２５１１をｉ−プロパノールと反応させることによって、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを生じた。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋）。
【０１３６】
１４．３
実施例１４．１と同様に、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６９−２５１１をエタノールと反応させることによって、Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを生じた。ＭＳ：４４５（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例１５
１５．１
ヘミ硫酸４−メチルアミノフェノール（トルエンに２回懸濁させ、減圧下で蒸発させて、水分を除去したもの）１３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン１００ｍｌに懸濁させて、２．５時間、還流させた。その溶液から減圧下で溶媒を蒸発させて、ＴＨＦ２７０ｍｌに溶解した。塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル９．７９ｇ（４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。Ｈ２Ｏ３０ｍｌを添加し、１時間後に溶媒を蒸発させた。残留物を水／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１３．３ｇ（１００％）を生じた。融点１４５〜１４６℃。ＭＳ：３３１（Ｍ）。
【０１３８】
１５．２
実施例１５．１と同様に、ヘミ硫酸４−メチルアミノフェノールを４−クロロフェニルクロロホルメートと反応させることによって、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルを生じた。融点１４３〜１４５℃、分解。ＭＳ：２７８（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１３９】
実施例１６
１６．１
ＤＭＦ１５０ｍｌ中のＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６．６３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、１，４−ジブロモブタン７．１ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を添加し、１．００ｇ（２３ｍｍｏｌ）の５５％ＮａＨを（少しずつ）添加した。反応混合物を４時間、室温で攪拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、抽出した（Ｅｔ２Ｏ　３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＮａＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラムによって（まずヘキサンを用いてジブロモブタンを除去し、次に、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）精製して、Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド７．７ｇ（８３％）を生じた。融点９１〜９２℃。ＭＳ：４６５（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１４０】
１６．２
実施例１６．１と同様に、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル６９−９７８７を〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに転化させた。ＭＳ：４１２（ＭＨ＋，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１４１】
実施例１７
１７．１
ＤＭＡ３．５ｍｌ中のＮ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６９−９８４４　４６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、２−エチルアミノエタノール０．１９５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を再び冷却し（０℃）、２−エチルアミノエタノール０．１９５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）で処理して、室温でさらに２４時間攪拌した。その溶液を濃縮し、残留油を水／アセトニトリル　１：１／５％ギ酸に溶解して、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル／水，１０％〜６０％アセトニトリル〕によって精製した。純粋な画分を回収して、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄して、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド３６０ｍｇ（７６％）を生じた。ＭＳ：４７５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
１７．２
実施例１７．１と同様に、Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−メチルアリルアミンと反応させることによって、Ｎ−｛４−〔４−アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを生じた；ギ酸を伴う化合物、ＭＳ：４５７（ＭＨ＋）。
【０１４３】
１７．３
実施例１７．１と同様に、Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドをジエチルアミンと反応させることによって、Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを生じた。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
１７．４
実施例１７．１と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを２−エチルアミノエタノールと反応させることによって、（４−｛４−〔エチル（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを生じた。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
１７．５
実施例１７．１と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルをＮ−メチルアリルアミンと反応させることによって、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを生じた；ギ酸を伴う化合物、ＭＳ：４０３（ＭＨ＋）。
【０１４６】
１７．６
実施例１７．１と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルをジメチルアミン（エタノール中３３％、５．６Ｍ）１０当量と反応させることによって、〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを生じた；ギ酸を伴う塩、ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）。
【０１４７】
１７．７
実施例１７．１と同様に、〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルをジエチルアミンと反応させることによって、〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを生じた。ＭＳ：４０５（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例１８
１８．１
ＴＨＦ３００ｍｌ中の４−ヨードアニリン２１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート２２．９ｇ（１０５ｍｍｏｌ）との溶液を、３０時間、８０℃で加熱した。その溶液から溶媒を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３１．０ｇ（９７％）を生じた。ＭＳ：３２０（ＭＨ＋）。
【０１４９】
１８．２
ＴＨＦ２５０ｍｌ中の（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１５．９６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とヨードメタン２４．９６ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）の溶液を、−１８℃で、１時間の間、５５％ＮａＨ４．３６（１００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一夜、室温に温めて、０℃で１０％ＫＨＳＯ４を用いて中和し、溶媒を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、（４−ヨード−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１７．８ｇ（定量的）を生じた。ＭＳ：３３３（Ｍ）。
【０１５０】
１８．３
合成は、Ｓｔａｒａ， Ｉｒｅｎａ Ｇ．； Ｓｔａｒｙ， Ｉｖｏ； Ｋｏｌｌａｒｏｖｉｃ， Ａｄｒｉａｎ； Ｔｅｐｌｙ， Ｆｉｌｉｐ； Ｓａｍａｎ， Ｄａｖｉｄ； Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｐａｖｅｌ， Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈａｌｏｂｅｎｚｅｎｅｓ ｗｉｔｈ ａｌｋｙｎｅｓ． Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ ｏｒ ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ １，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９９）， ６４ （４）， ６４９−６７２の手順に従って行った。ピペリジン２５ｍｌ中の（４−ヨード−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４．４５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し（アルゴン）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４７２２ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ１１９ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１０分間攪拌し、その後、ゆっくりと（４５分）８０℃に加熱し、この間に４−ペンチン−１−オール０．９ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で、二回目分の４−ペンチン−１−オール０．９ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）を４５分かけて添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、その後、ＫＨＳＯ４／Ｅｔ２Ｏ（３×）で酸性化した冷水で抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、〔４−（５−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３．１５ｇ（８７％）を生じた。融点１０３〜１０５℃。ＭＳ：２８９（Ｍ）。
【０１５１】
１８．４
実施例１８．３と同様に、（４−ヨード−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをプロパルギルアルコールと反応させることによって、〔４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：２６１（Ｍ＋）。
【０１５２】
１８．５
ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｌ中の〔４−（５−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３．０２ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、塩化メタンスルホニル０．８９ｍｌ（１１．４８ｍｍｏｌ）、ピリジン１．２６ｍｌ（１５．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１．２８ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一夜室温に温め、水（１０ｍｌ）を添加して、反応混合物を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した後、有機相をＫＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、メタンスルホン酸５−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−ペント−４−イニルエステル３．７４ｇ（９７％）を生じた。融点８５〜８７℃。ＭＳ：３６７（Ｍ）。
【０１５３】
１８．６
実施例１８．５と同様に、〔４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを〔４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに転化させた。ＭＳ：２７９（ＮＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１５４】
１８．６
ＤＭＡ２０ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル〕−ペント−４−イニルエステル１８．４ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン８．９３ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）（エタノール中３３％、５．６Ｍ）で処理して、室温で１８時間攪拌した。反応物を再びジメチルアミン４．４６ｍｌ（２ｍｍｏｌ）（２５ｍｍｏｌ）（エタノール中３３％、５．６Ｍ）で処理して、室温でさらに６時間攪拌した。その溶液を濃縮し、残留油をＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．５０ｇ（９５％）を生じた。ＭＳ：３１７（ＮＨ＋）。
【０１５５】
１８．７
実施例１８．６と同様に、〔４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをＮ−アリルメチルアミンと反応させて、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
【０１５６】
１８．８
ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌ中の〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４５ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＦＡ１１．５ｍｌで処理（２０分の間）して、１時間の間、室温に温めた。その溶液を濃縮し、残留油をＮａＨＣＯ３（＋Ｎａ２ＣＯ３）飽和水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−アミン１．０５ｇ（定量的）を生じた。ＭＳ：２１７（ＭＨ＋）。
【０１５７】
１８．９
実験１８．９と同様に、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−アミンに転化させた。ＭＳ：２１４（Ｍ）。
【０１５８】
１８．１０
ジオキサン０．３ｍｌ中の〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−アミン５９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基０．０７ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ；２当量）で処理し、ジオキサン０．４５ｍｌ中の４−クロロフェニルクロロホルメート０．０５ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。その後、直ちに、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル５５ｍｇ（５４％）を生じた。ＭＳ：３７１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１５９】
１８．１１
−７８℃で、ＴＨＦ４ｍｌ中の｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−アミン０．１００ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢｕＬｉ０．３１ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）（ヘキサン中約１．６Ｍ）で処理して、２０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ４ｍｌ中の４−クロロフェニル−クロロホルメート０．０７ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２時間の間、０℃に温め、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和した。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で処理した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留油を水／アセトニトリル　１：１／５％ギ酸に溶解し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル／水、１０％〜４０％アセトニトリル〕によって精製した。純粋な画分を回収して、Ｅｔ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄して、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル〕−フェニル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．０４７ｇ（４５％）を生じた。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１６０】
１８．１２
ジオキサン２ｍｌ中の〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−メチル−アミン１７３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基０．１５ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）および塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル２４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一夜、室温で攪拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。水性相をＮａＨＣＯ３（ｐＨ７〜８）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２２３ｍｇ（６５％）を生じた。ＭＳ：４２５（ＭＨ＋）。
【０１６１】
１８．１３
ＭｅＯＨ３ｍｌ／ジオキサン０．３ｍｌ中のＮ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド４０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ中１ＮのＡｃＯＨ　０．０９４ｍｌで処理し、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ、タイプＥ１０Ｎ４ｍｇを（アルゴンのもとで）添加し、その後、３時間、水素化した（１気圧）。反応混合物を濾過し（セライト）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、Ｎ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチル）−フェニル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２７ｍｇ（６６％）を生じた。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例１９
１９．１
ＴＨＦ３００ｍｌ／ＣＨ３ＣＮ３００ｍｌ中の２−アミノ−５−ブロモピリジン２０ｇ（１１４．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート２６．３ｇ（１２０．７ｍｍｏｌ）に、ピリジン９．７ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、２３時間、室温で攪拌して、２時間、８０℃で加熱した。反応混合物を再びジ−ｔ−ブチルジカーボネート１３．２ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン４．８５ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．３５ｇ（５．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間、８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、イミドジカルボン酸（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル２８．４ｇ（６６％）を生じた。融点１１９〜１２１℃。ＭＳ：３７４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
１９．２
合成は、Ａｒｃｏ Ｙ． Ｊｅｎｇ； Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； １９９８； ４１ （９）； １５１３−１５２３に従って行った。ＤＭＦ６００ｍｌ中のイミドジカルボン酸（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル１８．７（５０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し（アルゴン）、アルゴンのもとで、Ｅｔ３Ｎ１３．９ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２２．０４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で攪拌し、４−ペンチン−１−オール７．１６ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと（１．５時間）添加した。反応混合物をこの温度で４時間攪拌し、その後、冷水／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　２：１〜１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、イミドジカルボン酸〔５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−２−ピリミジニル〕−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル１５．６３ｇ（８３％）を生じた。融点９１〜９２℃。ＭＳ：３７８（ＭＨ＋）。
【０１６４】
１９．３
ＣＨ２Ｃｌ２１４０ｍｌ中のイミドジカルボン酸〔５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−２−ピリミジニル〕−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル７．５５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド１．７１ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、ピリジン２．４１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２．４５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜、室温に温め、水（１０ｍｌ）を添加して、反応混合物を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した後、有機相をＫＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、イミドジカルボン酸〔５−〔５−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ペンチニル〕−２−ピリミジニル〕−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル９．６７ｇ（定量的）を生じた。ＭＳ：４５６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
１９．４
ＤＭＡ４５ｍｌ中のイミドジカルボン酸〔５−〔５−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ペンチニル〕−２−ピリミジニル〕−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル５．３６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン２０．９ｍｌ（１１６．８ｍｍｏｌ）（エタノール中３３％、５．６Ｍ）で処理し、室温で、１６時間攪拌した。その溶液を濃縮し（０．０１トール、５５℃）、残留油をＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（ｓｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、〔５−〔５−（ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３．３２ｇ（９３％）を生じた。融点１１９〜１２０℃。ＭＳ：３０５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
１９．５
ＣＨ２Ｃｌ２１６ｍｌ中の〔５−〔５−（ジメチルアミノ−ペンタ−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＦＡ８ｍｌを（２０分かけて）添加した。その溶液を１時間の間、室温に温め、濃縮して、残留油をＮａＨＣＯ３（＋Ｎａ２ＣＯ３）飽和水溶液（３×）／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、５−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イルアミン０．６２ｇ（９５％）を生じた。融点１２６〜１２７℃。ＭＳ：２０５（ＭＨ＋）。
【０１６７】
１９．６
ピリジン３．９ｍｌ中の５−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イルアミン１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド２５７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩、７０℃で攪拌し、溶媒を蒸発させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−〔５−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド７０ｍｇ（３４％）を生じた。融点１９４〜２０２℃、ゆっくりと分解。ＭＳ：４１３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
１９．７
ＴＨＦ０．５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン１２７ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＥＡＤ０．０７５ｍｌ（０．４８５ｍｍｏｌ）で処理し、次にメタノール０．０１６ｍｌ（０．３８８ｍｍｏｌ）で処理し、最後にＴＨＦ０．３ｍｌ中のＮ−〔５−（５−ジメチルアミノ−ペンタ−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一夜、室温で攪拌し、溶媒を蒸発させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９９：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−〔５−（５−ジメチルアミノ−ペント−１−イニル）−ピリミジン−２−イル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１９ｍｇ（２３％）を生じた。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造することができる。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　／錠剤
式Ｉの化合物　　　　　　１０．０〜１００．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　１２５．０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　７５．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．０ｍｇ
【０１７０】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを、従来の方法で製造することができる。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　／カプセル
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　２５．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　２０．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
【０１７１】
実施例Ｃ
注射溶液は、以下の組成物を有することができる。
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
フェノール　　　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ
注射溶液用の水　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌまで
【国際公開パンフレット】
2004504280.tif 000046
2004504280.tif 000047
2004504280.tif 000048
2004504280.tif 000049
2004504280.tif 000050
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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