(57)【要約】超音波プローブ（１０１）を患者の頭部に配置し、これを使用して超音波パルスを生成させる。超音波パルスは、患者の頭蓋および脳の中を伝搬し、超音波プローブ（１０１）に垂直な経路上の頭蓋および軟組織で反射される。超音波プローブによってこの反射信号を受信し、周知の方法で処理してエコー脳造影図（エコーＥＧ）信号を生成し、この信号を、距離に対する振幅の関数としてプロットする。次いで、エコーＥＧ信号の一部分を選択し、選択した部分についてエコーＥＧ信号を積分して、エコー・パルソグラフ（ＥＰＧ）信号を生成する。さらに、患者の心電計（ＥＣＧ）信号を周知の方法で生成する。ＥＣＧ信号を基準として使用し、ＥＰＧ信号を使用して、超音波プローブ（１０１）からある深さにあってエコーＥＧ信号の選択された部分に対応する組織の生理学的状態に関する情報を得る。さらに超音波プローブは、凹形の送受信面を有するプローブであることが好ましい。【選択図】図２ａ
2004519259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の患者の脳の選択された部位の頭蓋内圧を監視するための方法であって、
患者の額に超音波プローブを配置する段階と、
患者の額の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
前記エコー脳造影信号の一部分を選択する段階と、
選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラフ信号を生成する段階と、
前記エコー・パルソグラム信号から頭蓋内圧を下式に従って計算する段階
を含み、
頭蓋内圧＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−β
上式で、Ｔが、心収縮と心収縮の間の時間、ｔが、脳拍動の開始から静脈ノッチ（点「Ｂ」）の後のピークまでの時間、βが９ｍｍＨ２Ｏの値を有する定数、ρ（ｔ／Ｔ）が、エコー脳造影図の選択された部分に対応する患者の脳の部位の脳組織の特性である、０よりも大きくかつ１よりも小さい可変関数である
方法。
【請求項２】
ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．３で約３７３、ｔ／Ｔ＞０．３かつｔ／Ｔ＜１で３７３から４５０、ｔ／Ｔ＜０．２で３７３未満の値を有する実質的に二次の関数である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．１で約３２５、ｔ／Ｔ＝２で約３５０から３７５、ｔ／Ｔ＜０．０５で３００未満の値を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記計算段階がさらに、１回の心収縮についてエコーパルソグラムの第２の共振周波数を計算し、前記第２の共振周波数に基づいて静脈ノッチの後のピークを識別することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記計算段階がさらに、その心収縮についてエコー・パルソグラムの離散フーリエ変換を実行することによって第２の共振周波数を計算することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
人間の患者の脳の選択された部位の頭蓋内圧を監視するための方法であって、
患者の額に超音波プローブを配置する段階と、
患者の額の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
前記エコー脳造影信号の一部分を選択する段階と、
選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラフ信号を生成する段階と、
１回の心収縮についてエコーパルソグラムの第２の共振周波数（Ｆ）を計算する段階と、
前記エコー・パルソグラム信号から頭蓋内圧を下式に従って計算する段階
を含み、
頭蓋内圧＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−β、Ｆ＞＝４Ｈｚ
上式で、Ｔが、心収縮と心収縮の間の時間、ｔが、脳拍動の開始から静脈ノッチ（点「Ｂ」）の後のピークまでの時間、βが９ｍｍＨ２Ｏの値を有する定数、ρ（ｔ／Ｔ）が、エコー脳造影図の選択された部分に対応する患者の脳の部位の脳組織の特性である、０よりも大きくかつ１よりも小さい可変関数である
方法。
【請求項７】
Ｆ＜４ＨｚではＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］であり、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝＞０．６で約１５０、ｔ／Ｔ＞０．１かつｔ／Ｔ＜０．６で１００から１５０、ｔ／Ｔ＜０．１で１００未満の値を有する実質的に二次の関数である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｆ＞２０Ｈｚでは、約０．５よりも大きいｔ／Ｔに対してρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．５で約２７５、ｔ／Ｔ＝０．７で約６７５の値を有する実質的に一次の関数である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｆ＞４ＨｚかつＦ＜２０Ｈｚでは、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．３で約３７３、ｔ／Ｔ＞０．３かつｔ／Ｔ＜１で３７３から４５０、ｔ／Ｔ＜０．２で３７３未満の値を有する実質的に二次の関数である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｆ＞４ＨｚかつＦ＜２０Ｈｚでは、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．３で約３７３、ｔ／Ｔ＞０．３かつｔ／Ｔ＜１で３７３から４５０、ｔ／Ｔ＜０．２で３７３未満の値を有する実質的に二次の関数であり、
Ｆ＜４ＨｚではＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝＞０．６で約１５０、ｔ／Ｔ＞０．１かつｔ／Ｔ＜０．６で１００から１５０、ｔ／Ｔ＜０．１で１００未満の値を有する実質的に二次の関数であり、
Ｆ＞２０Ｈｚでは、約０．５よりも大きいｔ／Ｔに対してρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．５で約２７５、ｔ／Ｔ＝０．７で約６７５の値を有する実質的に一次の関数である
請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｆ＞４ＨｚかつＦ＜２０Ｈｚでは、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．１で約３２５、ｔ／Ｔ＝２で約３５０から３７５、ｔ／Ｔ＜０．０５で３００未満の値を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｆ＞４ＨｚかつＦ＜２０Ｈｚでは、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．１で約３２５、ｔ／Ｔ＝０．２で約３５０から３７５、ｔ／Ｔ＜０．０５で３００未満の値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記計算段階がさらに、前記第２の共振周波数に基づいて静脈ノッチの後のピークを識別することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の共振周波数が、前記心収縮についてエコー・パルソグラムの離散フーリエ変換を実行することによって計算される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
患者の脳の部位が、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角および鞍上槽から成るグループから選択された、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
プローブが凹形の送受信面を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
人間の患者の脳の選択された部位の拍動を監視するための方法であって、
凹形の送受信面を有する超音波プローブを患者の頭蓋に配置する段階と、
患者の頭蓋の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
前記反射信号を処理して、エコー脳造影信号を生成する段階と、
前記エコー脳造影信号の一部分を選択する段階と、
選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する段階
を含み、
前記エコー・パルソグラム信号が、エコー脳造影信号の選択された部分に対応する人間の患者の脳の一部分の拍動の指示を提供する
方法。
【請求項２４】
脳の前記部分の頭蓋内圧を、エコー・パルソグラム信号の関数として計算する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
人間の患者の脳の正中線偏位の有無を、エコー・パルソグラム信号の関数として識別する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
側脳室の偏位の有無を、エコー・パルソグラム信号の関数として識別する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
選択された脳血管の偏位の有無を、エコー・パルソグラム信号の関数として識別する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
第４脳室の偏位の有無を、エコー・パルソグラム信号の関数として識別する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
脳の前記部分の血管の緊張を、エコー・パルソグラム信号の関数として監視する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
脳の前記部分の血管のキャパシタンスを、エコー・パルソグラム信号の関数として監視する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
脳の前記部分の線血流速度を、エコー・パルソグラム信号の関数として監視する段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
人間の患者の脳の正中線偏位の有無を識別するための方法であって、
患者の側頭領域に超音波プローブを配置する段階と、
患者の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
患者の第３脳室に対応する前記エコー脳造影信号のドミナントな部分を選択する段階と、
選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
患者の反対側の側頭領域に超音波プローブを配置する段階と、
患者の前記反対側の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
患者の第３脳室に対応する前記エコー脳造影信号のドミナントな部分を選択する段階と、
選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、反対側エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
人間の患者の脳の正中線偏位の有無を、エコー・パルソグラム信号および反対側エコー・パルソグラム信号の関数として識別する段階
を含む方法。
【請求項３３】
脳室または脳血管の位置を識別するための方法であって、
（ａ）患者の頭蓋の適当な部分に超音波プローブを配置する段階と、
（ｂ）患者の頭蓋の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
（ｃ）前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
（ｄ）前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
（ｅ）関心の血管または脳室に対応する前記エコー脳造影信号の第１の部分を選択する段階と、
（ｆ）第１の部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
（ｇ）エコーパルソグラム信号を、正位相信号と負位相信号のいずれかの信号として識別する段階と、
（１）エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合に、エコー脳造影図の第１の部分が、超音波プローブに対して外側の血管または脳室の壁に対応すると識別する段階と、
（２）エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合に、エコー脳造影図の第１の部分が、超音波プローブに近い血管または脳室の壁に対応すると識別する段階と、
（ｈ）段階（ｇ）で正位相信号と識別された場合に、
（１）段階（ｅ）で選択された部分よりも超音波プローブに近い脳内の位置に対応する、エコー脳造影信号の第２の部分を選択する段階と、
（２）選択された第２の部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
（３）エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合に、エコー脳造影図の第２の部分が、血管または脳室の近い壁に対応すると識別する段階と、
（４）エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合に、超音波プローブに次に近い脳内の位置に対応する、脳造影図の次の第２の部分を選択することによって、段階（ｈ）（１）から（３）を負位相信号が識別されるまで繰り返す段階と、
（ｉ）段階（ｇ）で負位相信号と識別された場合に、
（１）段階（ｅ）で選択された部分よりも超音波プローブから遠い脳内の位置に対応する、エコー脳造影信号の第２の部分を選択する段階と、
（２）選択された第２の部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
（３）エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合に、エコー脳造影図の第２の部分が、血管または脳室の遠い壁に対応すると識別する段階と、
（４）エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合に、超音波プローブに次に近い脳内の位置に対応する、脳造影図の次の第２の部分を選択することによって、段階（ｉ）（１）から（ｉ）（３）を負の位相信号が識別されるまで繰り返す段階
を含む方法。
【請求項３４】
超音波プローブから第１の部分までの距離を、エコー脳造影図に基づいて第１の距離として識別する段階と、
超音波プローブから第２の部分までの距離を、エコー脳造影図に基づいて第２の距離として識別する段階と
第１の距離から第２の距離を引いて、関心の血管または脳室の幅を決定する段階
をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
人間の患者の脳の正中線偏位の有無を診断するための方法であって、
（ａ）患者の頭蓋の第１の側の側頭領域に超音波プローブを配置する段階と、
（ｂ）患者の第１の側の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
（ｃ）前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
（ｄ）前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
（ｅ）患者の第３脳室に対応する、前記エコー脳造影信号のドミナントな第１の側部分を選択する段階と、
（ｆ）選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、第１の側エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
（ｇ）第１の側エコー・パルソグラム信号の位相を、正位相と負位相のいずれかの位相として識別する段階と、
（ｈ）超音波プローブからドミナントな第１の側部分までの距離を、エコー脳造影図に基づいて第１の距離として識別する段階と、
（ｉ）患者の頭蓋の第２の側の側頭領域に超音波プローブを配置する段階と、
（ｊ）特許の第２の側の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する段階と、
（ｋ）前記超音波パルスの反射信号を受信する段階と、
（ｌ）前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成する段階と、
（ｍ）患者の第３脳室に対応する、前記エコー脳造影信号のドミナントな第２の側部分を選択する段階と、
（ｎ）選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、第２の側エコー・パルソグラム信号を生成する段階と、
（ｏ）第２の側エコー・パルソグラム信号の位相を、正位相と負位相のいずれかの位相として識別する段階と、
（ｐ）第２の側エコーパルソグラムの位相が、第１の側エコー・パルソグラムの位相と同じである場合に、超音波プローブからドミナントな第２の側部分までの距離を、エコー脳造影図に基づいて第２の距離として識別する段階と、
（ｑ）第２の側エコーパルソグラムの位相が、第１の側エコー・パルソグラムの位相と同じでない場合に、第１の側エコー・パルソグラムと同じ位相を有する対応する第２の側エコー・パルソグラムを持つエコー脳造影図のドミナントな第２の側部分が識別されるまで、段階（ｍ）から（ｐ）を繰り返す段階と、
（ｒ）第１の距離と第２の距離の比較に基づいて正中線偏位の有無を診断する段階
を含む方法。
【請求項３６】
Ｍ＝（第１の距離−第２の距離）÷２なる正中線偏位の値を計算する段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
段階（ｒ）がさらに、第１の距離と第２の距離の差が２ｍｍを超える場合に正中線偏位が存在すると診断する段階を含む、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非侵襲的な医学診断および治療のための超音波装置および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
発明の分野
本出願は、「ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＲＥＡＬ  ＴＩＭＥ  ＤＩＡＧＮＯＳＩＳ  ＯＦ  ＭＩＧＲＡＩＮＥ」という名称の下記特許文献１、および１９９９年５月１０日出願の「ＮＯＮＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＯＦ  ＩＮＴＲＡＣＲＡＮＩＡＬ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ」という名称の下記特許文献２に関連する。これらの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。なお、本発明の発明者であるＤｒ．Ｄａｖｉｄ  Ｍｉｃｈａｅｌｉは、Ｄｒ．Ｄａｖｉｄ  ＭｉｋｈｅｓｌａｓｈｖｉｌｉおよびＤｒ．Ｄａｖｉｄ  Ｍｉｃｈｅｌａｓｈｖｉｌｉとしても知られている。
【０００３】
発明の背景
脳の医学診断の実施に関しては、脳の中の血管の変化、収縮または拡張を測定することがしばしば有用である。
【０００４】
現在知られている方法には、片頭痛発作時と正常状態時とでの脳の中の血流の変化を観察しそれについての情報を得る目的で、放射性物質またはコントラスト増強物質を血流中に注入する方法が含まれる。脳に直接にプローブ（電極）を導入する侵襲性の方法によって調べることも可能である。
【０００５】
脳へ流入する血流および脳の中の血流を測定する現在知られている測定方法には、アイソトープ診断法（Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ：ＩＤ）および経頭蓋ドップラー超音波検査法（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ：ＴＣＤ）が含まれる。アイソトープ診断法は侵襲性の方法であり、断続的なサンプリング測定によってしか実施できず、リアルタイムでの連続測定ができない。
【０００６】
ＴＣＤは非侵襲性の方法であり、リアルタイム測定が可能である。しかし測定の正確さは、頭蓋に対するプローブの角度および術者の技能に大きく左右される。さらにＴＣＤでは血流の体積速度が測定されず、脳内の血管の収縮または拡張を正確に測定することができない。この不正確性は、ＴＣＤを使用しても、脳内の扇形の部分または大きな領域を観察することしかできず、局所的な点が観察できないことによって生じる。さらに、ＴＣＤでは周波数２ＭＨｚの超音波が使用される。この周波数の超音波は、頭蓋の骨組織での超音波の減衰が大きいため、１５〜４０％の人で実際には頭蓋の内側に到達しないと推定されている。頭蓋から、または側頭骨などの「音の窓」（眼窩部または大後頭孔）を介して応答があるケースでは、検出される音響反射はマジストリアル（ｍａｇｉｓｔｒｉａｌ）な血管および近位血管だけからである。これらの反射信号の他にこの方法は、脳からの反射、および頭以外の血管からの反射も検出する。その結果、検出される信号は、測定地点の深度を正確に決定できないほどに雑音の多い信号となる。これでは、個々の血管またはそれらの血流をなんらかの精度で測定することはできない。超音波技術を診断手段として使用することが例えば、下記非特許文献１に論じられている。
【０００７】
脳の医学診断に関しては、最初に脳の内圧を求め、次いでそれを時間を追って監視することも有用である。当技術分野ではこの圧力を一般に頭蓋内圧と呼んでいる。
【０００８】
外傷を受けると体組織は一般に膨張する。外傷を受けた組織は治癒のために酸素を必要とする。脳組織に関しては状況をよりいっそう深刻にする特殊な環境がある。脳は骨のケースの中に収まっており、脳が膨張する余地はほとんどない。そのため脳が腫脹すると脳はさらに外傷を受ける。脳は頭蓋の中に収容されているので脳が腫脹すると脳は部分的に圧縮される。この圧縮によって、脳の部分への血流および酸素が低減し、これによって脳はさらに腫張する。脳が受ける損傷が大きければ大きいほど多くの酸素が必要となり、脳は腫脹する。腫張は、例えば血管からの漏れによって生じる。これによって脳内の圧力は上昇する。この圧力の上昇はすぐに、脳への血流を生じさせている動脈圧と等しくなる。この圧力の拡散によって血流は低下し、これによって脳内の細胞が適切に代謝を実施する能力が影響を受ける。細胞は毒素を排除することができず、毒素は脳内に蓄積する。この現象はらせんを描いて進行し、すぐに医学的な診断を受けなかった脳負傷者を実際に死に至らしめる。
【０００９】
外傷に応答して、更なる損傷を防ぐために監視が必要な変化が脳に起こる。ひどい頭部損傷の後にはしばしば脳のサイズが増大する。当技術分野ではこれを「脳腫脹」と呼び、これは脳内の血液の量が増大したときに起こる。その後、脳の中に水が溜まることがある（当技術分野ではこれを「脳水腫」と呼ぶ）。脳腫脹でも脳水腫でもそれが起こると脳内の圧力が過大になる。脳内の圧力を当技術分野では頭蓋内圧（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：「ＩＣＰ」）と呼んでいる。過大なＩＣＰを識別し、すぐに治療できるように監視することが極めて重要である。脳腫脹になると脳組織が使用できる酸素の量およびグルコースの量が低減するため、脳腫脹の治療は困難ではあるが非常に重要である。脳が生き続けるためには酸素とグルコースの両方が必要である。頭蓋腔は脳約７８％、血液および脈管１２％、脳脊髄液（ＣＳＦ）１０％を含む。堅い頭蓋の容器に取り囲まれた頭蓋内容積は一定である。そのため、これらの構成成分のうちの１つの体積が増大すると、容積を一定に保つために別の構成成分の体積が同じだけ低減する必要がある。ＩＣＰの増大は、この体積−圧力関係の結果として起こる。これらの３つの構成成分のうちのいずれかが増えると、身体は、ＣＳＦを再吸収することによってこれを補償し、細胞内容積を減らそうとする。
【００１０】
過大なＩＣＰを治療するため、医師は、いくつかの異なる方法を自身の裁量で使用することができ、これには、脳から血管中への体液の引抜きを助ける薬剤の使用、脳の代謝要求を減らす薬剤の使用、脳へ流入する血流を増大させる薬剤の使用、および小量の体液を減らしまたは損傷した脳組織を除去するために使用される外科的手技が含まれる。
【００１１】
外科的手技にはさらに、脳を圧迫している血腫（血餅）を除去すること、または損傷した血管を外科的に修復してそれ以上の出血を止めることが含まれる。重症のケースでは、脳の健常な部分が回復する可能性を増大させるため、回復が望めないほどに損傷した脳の部分を除去することもある。シャントまたは脳室ドレーンを使用して過剰な体液を排出することができる。脳神経外科医の総体的な目標は、脳の全ての部分への血流および酸素を維持し、それによって損傷を最小限にとどめ、生存および回復の見込みを増大させることである。
【００１２】
モンロー孔のレベルでの頭蓋内圧（ＩＣＰ）の正常値は、成人のＣＳＦで約９０〜２１０ｍｍ、乳児のＣＳＦで１５〜８０ｍｍである。ＩＣＰの増大は、頭蓋の限られた容積内での塊の増大の結果として起こる。この例には、ＣＳＦ量の増大、脳水腫、ならびに腫瘍、血腫などの塊状病変の成長が含まれる。脳水腫は、腫張を引き起こす脳組織水の増加である。脳水腫は例えば、頭部損傷または梗塞に引き続いて、あるいは隣接する血腫または腫瘍に対する応答として２次的に起こる。ＩＣＰの増大を矯正しないと、神経学的組織の圧力および不十分な血液灌流のために脳の損傷はさらに進行する。増大したＩＣＰの治療には、手術による塊（腫瘍、血腫）の除去、ドレーンまたはシャントによる脳室からのＣＳＦの排出、ハイパーベンチレーション、ステロイド、浸透脱水剤およびバルビツレートが含まれる。
【００１３】
ＩＣＰの増大は脳血流量を低減させ虚血に導く。血流が４分を超えて抑制された場合、人は回復不能な脳損傷を受ける可能性がある。血流が抑えられると細胞は損傷し、それによって水腫はさらに進行し、これによってＩＣＰはさらに増大する。
【００１４】
ＩＣＰ上昇の主要な原因としては、外傷性頭部損傷（例えば水腫、頭蓋内出血および水頭）、感染症および腫瘍などがある。
【００１５】
ＩＣＰ上昇の治療は、ＣＳＦの排出、利尿薬などの強い薬物を使用した水腫の縮小、換気（機械的換気およびハイパーベンチレーション）、大脳灌流圧の制御（血圧制御、流体制限）、静脈血帰還の促進、および頭蓋内手術によって実施することができる。
【００１６】
大部分の臨床医は許容されるＩＣＰの上限を２０ｍｍＨｇと考えており、この値を超えると治療が開始される。治療の鍵は、大脳灌流圧（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＣＰＰ）または脳細胞への血液および酸素の十分な流れを制御することである。ＩＣＰを監視し、脳水腫を治療し、適当な処置を施すことによって、ヒトの死亡および障害を５０％以上減らすことができることが示されている。この肯定的な結果にもかかわらず、Ｕ．Ｓ．Ｔｒａｕｍａ  Ｃｅｎｔｅｒｓの調査によれば、重症の頭部損傷を持つ患者の３０％でしかＩＣＰの監視は実施されていない。
【００１７】
米国の頭部損傷のマーケットは相当に大きく、いくつかの満たされていないニーズがある。米国では、毎年約２００万件の頭部損傷が発生している。頭部損傷のために毎年約６万人が死亡しており、頭部損傷で５０万人が入院し、２万人が病院で死亡している。毎年約８万人が頭部損傷で重大な身体機能の損失を被り、長期の医学的看護およびリハビリテーション医療が必要となる。実際、頭部損傷は、１〜４４才の人の死亡および障害の原因の第１位である。米国では毎年１０万回以上の神経外科手術が実施される。
【００１８】
頭部外傷の場合、ＩＣＰは分単位で大きく変化する。ＩＣＰの大きな変化が、おおもとの外傷または疾病状態の診断から数時間後、数日後、または数週間後に起こることもある。したがって、緊急治療室、手術室および病室で患者のＩＣＰを絶えず監視することが有益である。
【００１９】
現在、大部分のＩＣＰ測定は、針、カテーテルおよびインプラントを使用して侵襲的に実施されている。
【００２０】
腰椎穿刺では、脊柱の基部に針を挿入して脊柱の中の流体の圧力を監視する。この圧力はＩＣＰを正確に反映したものではない。なぜなら患者の頭部と脊柱基部との間に閉塞がある可能性があるためである。
【００２１】
ＩＣＰを監視する侵襲性の第２の方法は、患者の頭蓋に直径５〜１０ｍｍのバーホールをあけ、この穴を通して側脳室の１つにカテーテルを導入する方法である。カテーテルを通して変換器が、脳室中の脳脊髄液（ＣＳＦ）の圧力を直接に測定する。この手技によって、侵入先の脳室を閉塞させる出血が生じる可能性がある。さらに、カテーテルの中にＣＳＦが入った場合には、圧力の読みの正確さが損なわれる。
【００２２】
この方法に関連した侵襲性の方法では、カテーテルが、患者の頭蓋にねじで止められたねじ付きの取付部品によって所定の位置に保持される。食塩水をカテーテルに導入し、適当な変換器を使用して食塩水の圧力を測定する。無菌状態を維持する配慮が不十分である場合には、この手技によって患者の脳に感染症が生じる可能性がある。さらに、ねじ付き取付部品が患者の脳に入り込む可能性があり、その結果、患者の脳が損傷する可能性がある。
【００２３】
最後の２つの侵襲性の方法ではともに、５日後にカテーテルを取り外さなければならない。したがってこれらの方法を使用して、昏睡状態にある患者のＩＣＰを長期間（数か月）にわたって監視することはできない。
【００２４】
侵襲性の第４の方法では、光ファイバ・ケーブルの先端にセンサを有する光ファイバ装置（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙの一企業Ｃｏｄｍａｎ社から販売されている）を、患者の大脳組織、硬膜下腔、または脳室内および硬膜上腔に挿入する。センサの表面に血餅が形成された場合、あるいは光ファイバ・ケーブルが鋭角に曲がりすぎたりまたは折れた場合、この装置は、もっともらしい高い圧力の読みを与える可能性がある。
【００２５】
以上をまとめると、ＩＣＰを測定する侵襲性の従来技術の方法は信頼性が低く、感染症が生じる可能性があり、６日以上の連続使用ができない。
【００２６】
侵襲性の技法には追加の欠点がある。ＩＣＰを測定する侵襲性の技法に関連したこれらの問題のため、標準の医学プロトコルでは、グラスゴー昏睡尺度の８点以下の患者のＩＣＰだけを監視する。グラスゴー昏睡尺度で８点を超える患者のＩＣＰを監視することも有用であろう。宇宙飛行士、潜水士、潜水艦乗組員などの厳しい環境ストレス下にある健康な個人のＩＣＰを監視することも有用と考えられる。
【００２７】
ＩＣＰを測定するいくつかの非侵襲性の技法が文献で提案されている。しかしさまざまな理由から、これらの方法はいずれも商業的にあまり使用されていない。
【００２８】
例えば、頭蓋内圧（「ＩＣＰ」）の変動の定性的指示を非侵襲的に得る目的で、ＴＣＤが使用された。ＴＣＤを使用したＩＣＰの測定は例えば、下記非特許文献２、およびＴａｙｌｏｒの下記特許文献３に記載されている。残念ながらＴＣＤは、ＩＣＰの変動の定性的な指示を提供するだけであり、ＩＣＰの定量的測定を提供しない。
【００２９】
ＴＣＤを使用し、拍動指数（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｉｎｄｅｘ：Ｐ．Ｉ．）および抵抗指数（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｉｎｄｅｘ：Ｒ．Ｉ．）を使用してＩＣＰの定量的尺度を得ることが試みられた。しかし、下記非特許文献３および非特許文献４が実施した研究によれば、ＩＣＰとＴＣＤの指数との間に直線的な関係はない。さらに、これらのＴＣＤ測定の正確さは低く、ＩＣＰの高い患者で特に低い。
【００３０】
ＩＣＰを測定する非侵襲性の追加の方法には、Ｅｄｖｉｎ他の下記特許文献４および非特許文献５で論じられている、頭蓋を介した音波の伝達に基づく「古典的音響法（ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ）」、ならびにＫａｇａｉａｍａの下記特許文献５および非特許文献６で論じられているパルス・フェーズド・ロックト・ループ（Ｐｕｌｓｅ  Ｐｈａｓｅｄ  Ｌｏｃｋｅｄ  Ｌｏｏｐ：ＰＰＬＬ）法が含まれる。これらの方法は、硬膜を監視することによってＩＣＰを推測する。硬膜は、頭蓋の内側を覆い内部へ延びて脳を支持、保護する厚く密な弾力のない線維膜である。
【００３１】
しかし古典的音響法およびＰＰＬＬ法は、患者の頭蓋の状態（例えば頭蓋折、頭蓋の厚さおよび気脳）、患者の体温および環境温度に左右される。これらのそれぞれの変数によってＩＣＰの測定が大幅に不正確になる可能性がある。これらの方法の追加の欠点は、患者によって硬膜が頭蓋内板に付着している場合があるにもかかわらず、硬膜の厚さをＩＣＰの指示として使用していることに基づく。さらに、これらの方法によって生成されるＩＣＰ波は、侵襲性の方法によって生成されるＩＣＰ波に似ていない。医師および看護師はこれらのタイプのＩＣＰ波形を読み解釈することに慣れていないので、このことは追加の問題となる。
【００３２】
Ｙｏｓｔ他の下記特許文献６は、ＩＣＰを監視する間接的な非侵襲性の方法を記載している。この方法ではＣＳＦ量の２つの変化を誘導し、関連するＩＣＰの変化を測定する。
【００３３】
したがって、科学文献および特許文献にはさまざまな非侵襲性の方法が存在し、かつ非侵襲性の代替方法が求められているにもかかわらず、ＩＣＰを定量的に求めるための現在知られている方法は圧倒的に侵襲性の方法である。
【００３４】
ＩＣＰに加えて、正中線偏位（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔ）を診断し監視することも医学診断では有用である。正中線偏位の存在は、ある腔充填性病変が脳の内容物の歪みを引き起こしたことを指示し、原因である特定の塊が識別されたら通常はすぐに介入する。最初にＩＣＰの上昇が起こり、後に正中線偏位が起こる急性傷害が予想される。正中線偏位とＩＣＰは、頭部外傷後の脳の機能的状態を指示する密接に関係した指標であると考えられる。しかし正中線偏位は一般に、ＩＣＰよりも感度がいくぶん低い急性片側性腔充填性病変の指標であると考えられている。その一方で正中線偏位は十分に、脳腫瘍などのゆっくりと進行する病変のより敏感な予測因子となり得る。この場合、正中線偏位は、ＣＴおよびＭＲＩスキャンに対する確認のための２次的な診断手段の役割を果たす。
【００３５】
正常な状態の脳は、頭蓋腔の両半球の外側の境界から等距離はなれた頭蓋腔の中央に位置する。脳は、脳脊髄液によってあらゆる方向から保護されている。
【００３６】
患者は、塊が形成された半球とは反対のほうへ正中線が偏位する、脳中の水腫、出血／血腫または他のある病変を経験することができる。このような偏位を引き起こす可能性があるキー・イベントは、外傷性頭部損傷、術後出血、感染症、脳脊髄液堆積、および／または腫瘍の存在である。偏位は、これらのイベントの後すぐに、またはしばらくして起こる。
【００３７】
正中線偏位は現在ＣＴスキャンによって測定されている。正中線偏位の判定は、脳神経外科医と救急救命医師の両者から重要な診断手段であるとみなされている。病院の緊急治療室に運ばれた、頭部損傷を示し、グラスゴー昏睡尺度の点数の低い（８点以下）患者はＣＴスキャンに送られるであろう。正中線偏位の有無にかかわらずＣＴスキャンに塊を示す異常が見られる場合には、脳神経外科医に診てもらうことになろう。最初のＣＴスキャンに異常がなく、患者を監視し続ける必要があることもある。２度目または３度目のＣＴスキャンをどの時点で実施するかについてはいつも問題になる。ＣＴスキャンの費用は高く、患者は、放射線不透過性色素およびコントラスト剤を受け取る。重傷の患者を緊急治療室からＣＴスキャンに送ることは最高レベルの救急医療から患者を遠ざけることになる。正中線偏位に関する報告は一般に、放射線科医によって救急救命医師へ戻され、偏位をミニマル（ｍｉｎｉｍａｌ）かまたはサブスタンシャル（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ）に分類することによって定性的に提示される。対照的に、脳神経外科医はＣＴスキャンを直接に読み、偏位の量を（一般にミリメートル単位で）決定することができる。
【００３８】
したがって、緊急治療室または病室で容易に使用される、正中線偏位を定量化するポータブルかつ安価な技法を提供することが有利であろう。
【００３９】
【特許文献１】
米国特許第５８４００１８号
【００４０】
【特許文献２】
米国特許出願第０９／３０７５６８号
【００４１】
【特許文献３】
ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６３８９０
【００４２】
【特許文献４】
米国特許第５１１７８３５号
【００４３】
【特許文献５】
米国特許第４９８４５６７号
【００４４】
【特許文献６】
米国特許第５６１７８７３号
【００４５】
【非特許文献１】
Ｍｏｓｂｙの「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ」，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎの６８２〜６８６ページ
【００４６】
【非特許文献２】
Ｓｃｈｏｓｅｒ  Ｂ．Ｇ．他，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ」１９９９年１１月：９１（５）：７４４−９；Ｎｅｖｅｌｌ  Ｄ．Ｗ．，「Ｎｅｗ  Ｈｏｒｉｚｏｎｓ」１９９５年８月：３（３）４２３−３０
【００４７】
【非特許文献３】
Ｃｚｏｓｎｉｋａ  Ｍ．他，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ」，１９９９年７月，９１（１）１１−９
【００４８】
【非特許文献４】
Ｈａｎｌｏ  Ｐ．Ｗ．他，Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏ．Ｓｙｓｔ．１９９５年１０月，１１（１０）；５９５−６０３
【００４９】
【非特許文献５】
Ｏ．Ｐｒａｎｅｖｉｃｉｕｓ他，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｏｕｎｄ  １９９２：８６：５１２−５１６
【００５０】
【非特許文献６】
Ｕｅｎｏｔ他，「Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｓｕｐｐｌ．」Ｗｉｅｎ  １９９８：７１：６６−９
【００５１】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
一般に、以上に説明した従来技術の非侵襲性の方法は全て、ＩＣＰを、頭蓋内腔内のただ１つの構造（例えば脳組織、脳室、槽または血管）に関するデータだけから得ている。例えばＴＣＤはＩＣＰを、頭蓋内血管系のある特性（Ｐ．Ｉ．およびＲ．Ｉ．）だけに基づいて評価する。原因を１つに求める（ｍｏｎｏ−ｃａｕｓａｌ）この方法は、ＩＣＰが、頭蓋内腔のさまざまな領域の特性およびそれらの間のさまざまな生理学的関係に左右される多原因（ｍｕｌｔｉ−ｃａｕｓａｌ）パラメータであることを考慮できないため、ＴＣＤを本質的に不正確にする。これらの要因には、脳の組織塊、頭蓋内の脳室、槽およびクモ膜下の予備腔の容積、頭蓋内血量レベル、頭蓋内血流の入出バランスなどがある。
【００５２】
したがってＩＣＰを非侵襲的に正確に測定するためには、頭蓋内腔の複数の内容物および領域、ならびにそれらの間の機械的および生理学的関係に関する情報を利用する統合された方法をとることが重要である。
【００５３】
先に論じた従来技術の技法の欠点を考慮すれば、本発明の目的は、以下の基準の全てまたはいくつかを達成する非侵襲性のＩＣＰ測定システムを提供することにある。
【００５４】
１．現行の侵襲性の方法によって生成されるＩＣＰ波に視覚的に類似した、直接的かつリアルなＩＣＰ波のリアルタイム視覚化を提供し、同時にＩＣＰ波の長期の登録および記録を提供すること。
【００５５】
２．頭蓋内腔の複数の内容物および領域、ならびにそれらの間の機械的および生理学的関係に関する情報を利用した統合された方法を使用して、正確さおよび解像度の高いリアルタイム測定を提供すること。
【００５６】
３．術者および超音波パルスの角度インソネーション（ｉｎｓｏｎａｔｉｏｎ）に依存しない正確な測定を提供すること。
【００５７】
４．ＩＣＰの自動リアルタイム測定を提供すること。
【００５８】
５．医師の助力なしで看護師が操作できる装置を提供すること。
【００５９】
６．経済的な装置を提供すること。
【００６０】
本発明は一つには、脳の軟組織および体液区画はそれぞれ、体組織を通して放射される動脈圧パルスに対して特徴的な共振応答を示すという認識から導かれる。関心の組織が超音波パルスによって刺激されるとき、その反射超音波信号の性質は組織の共振状態に依存する。したがって、反射信号を適切に処理し解釈することによって、関心の組織の生理学的状態に関する情報を得ることができる。
【００６１】
本発明によれば、超音波プローブを患者の頭部に配置し、これを使用して超音波パルスを生成させる。超音波パルスは、患者の頭蓋および脳の中を伝搬し、超音波プローブに垂直な経路上の頭蓋および軟組織で反射される。超音波プローブによってこの反射信号を受信し、周知の方法で処理してエコー脳造影図（エコーＥＧ）信号を生成し、この信号を、距離に対する振幅の関数としてプロットする。この点に関して距離座標は、超音波パルスの送信から反射信号の受信までの時間遅れを超音波プローブから反射地点までの距離に変換することによって得る。次いで、エコーＥＧ信号の一部分を選択し、選択した部分についてエコーＥＧ信号を積分して、エコー・パルソグラフ（ＥＰＧ）信号を生成する。選択した波形上の位置は、選択した超音波プローブからの距離に対応し、したがってプローブに対して垂直な経路上の、選択した距離に等しい深さにある脳の中の離散的な位置に対応する。本発明の一実施形態によれば、選択される部分の幅が０．３から１．３μｓ、好ましくは０．３から１μｓ、最も好ましくは（約１画素および０．５ｍｍの分解深度に対応する）０．５から０．７μｓである。さらに、患者の心電計（ＥＣＧ）信号を周知の方法で生成する。ＥＣＧ信号を基準として使用し、ＥＰＧ信号を使用して、超音波プローブからある深さにあってエコーＥＧ信号の選択された部分に対応する組織の生理学的状態に関する情報を得る。
【００６２】
超音波プローブは、患者の額または頭蓋の背部に配置することが好ましい。関心の点が第３脳室であり、超音波プローブを額に配置するときには、プローブを、鼻梁の２〜６ｃｍ上方に配置することが最も好ましい。さらに、超音波パルスのパルス幅は１００から１０００ｎｓ、出力強度は５０から３００ｍＷ／ｃｍ２であることが好ましい。このパルス幅と位置は、先に説明した従来技術の方法と比較して大幅に改善された反射信号を与えることが分かっている。なお、上記の範囲の中では、より短いパルス幅が、プローブに隣接した頭蓋の部分により近い脳の領域を調べるのに一般に好ましく、より長いパルス幅が、プローブに隣接した頭蓋の部分からより遠い脳の領域を調べるのに一般に好ましい。
【００６３】
さらに、超音波プローブは、凹形の送受信面を有するプローブであることが好ましい。平らな送受信面を有する従来の超音波プローブに比べ本発明に基づく凹形プローブは、大幅に小さな脳組織の領域に超音波信号を集めることができる。例えば、本発明の好ましい実施形態によれば、凹面プローブが、直径２８ｍｍの円筒形の表面および深さ１．３ｍｍまで延びる円形の凹形送受信面を有する。このプローブは超音波信号を約０．５×１．５ｍｍ（０．７５ｍｍ２）の領域に集中させる。それに対して同じ寸法の従来の平面プローブではこれが５ｍｍ２である。したがって、後に詳細に説明する好ましい実施形態では、本発明に基づくシステムがこの凹形プローブによって、脳の０．５×１．５×０．５ｍｍの部分を監視することができる。
【００６４】
本発明の一実施形態によれば、ＥＰＧ信号を使用して、脳内の関心の位置の頭蓋内圧（ＩＣＰ）の定量的尺度を提供する。この実施形態によればＩＣＰは以下のように定義される。
【００６５】
ＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−β
上式で、Ｔは、心収縮と心収縮の間の時間、ｔは、脳（例えば大脳）の拍動の開始から静脈ノッチ（点「Ｂ」）の後のピークまでの時間、βは９ｍｍＨ２Ｏの値を有する定数、ρ（ｔ／Ｔ）は、監視中の特定の脳組織の特性である、０よりも大きくかつ１よりも小さい可変関数である。例えば、第３脳室、大脳中心静脈、側脳室三角または鞍上槽でＩＣＰを測定するとき、ρ（ｔ／Ｔ）は、ｔ／Ｔ＝０．３で約３７３、ｔ／Ｔ＞０．３かつｔ／Ｔ＜１で３７３から４５０、ｔ／Ｔ＜０．２で３７３未満の値を有する実質的に二次の関数である。最も好ましくは、ρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．１で約３２５、ｔ／Ｔ＝０．２で約３５０から３７５、ｔ／Ｔ＜０．０５で３００未満の値を有する。この実施形態の他の態様によれば、ＥＰＧ信号に対して周波数スペクトルおよび共振解析を実行し、第２の共振周波数を使用して静脈ノッチをより正確に識別する。最も好ましくは、周波数スペクトル解析が離散フーリエ変換である。
【００６６】
さらに、第２の共振周波数を使用して、ＩＣＰの計算値をさらに正確にすることが好ましい。この点に関して、第２の共振周波数が４Ｈｚ未満である患者ではＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］であり、ρ（ｔ／Ｔ）は、ｔ／Ｔ＝＞０．６で約１５０、ｔ／Ｔ＞０．１かつｔ／Ｔ＜０．６で１００から１５０、ｔ／Ｔ＜０．１で１００未満の値を有する実質的に二次の関数である。
【００６７】
第２の共振周波数が２０Ｈｚよりも大きな患者ではＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−βであり、約０．５よりも大きいｔ／Ｔに対してρ（ｔ／Ｔ）が、ｔ／Ｔ＝０．５で約２７５、ｔ／Ｔ＝０．７で約６７５の値を有する実質的に一次の関数である。
【００６８】
本発明の他の実施形態によれば、ＥＰＧ信号を使用して脳室および血管の幅および位置を決定する。この実施形態によれば、患者の頭蓋の適当な部分に超音波プローブを配置し、患者の頭蓋の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信し、前記超音波パルスの反射信号を受信し、前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成し、関心の血管または脳室に対応する前記エコー脳造影信号のドミナントな部分を選択し、選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコーパルソグラム信号を生成することによって、脳室または血管の向かい合った壁を識別する。前記エコー・パルソグラム信号は、エコー脳造影信号の選択された部分に対応する人間の患者の脳の一部分の拍動の指示を提供する。次いでこのエコー・パルソグラム信号を、正位相信号（すなわち心収縮後の最大振幅が正の値を有する信号）、または負位相信号（すなわち心収縮後の最大振幅が負の値を有する信号）と識別する。エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合には、エコー脳造影図の選択された部分が、超音波プローブに対して外側の血管または脳室の壁に対応すると識別される。エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合には、エコー脳造影図の選択された部分が、超音波プローブに近い血管または脳室の壁に対応すると識別される。
【００６９】
正位相信号が識別された場合には、以前に選択したドミナントな部分よりも超音波プローブに近い脳内の位置に対応する、エコー脳造影信号の第２の部分を選択する。次いで、選択された第２の部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する。エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合には、エコー脳造影図の第２の部分が、血管または脳室の近い壁に対応すると識別される。エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合には、超音波プローブに次に近い脳内の位置に対応する、脳造影図の次の第２の部分を、負位相信号が識別されるまで選択する。
【００７０】
エコー脳造影図のドミナントな部分から負位相信号が導かれた場合には、以前に選択したドミナントな部分よりも超音波プローブから遠い脳内の位置に対応する、エコー脳造影信号の第２の部分を選択する。次いで、選択された第２の部分についてエコー脳造影信号を積分して、エコー・パルソグラム信号を生成する。エコー・パルソグラム信号が正位相信号である場合には、エコー脳造影図の第２の部分が、血管または脳室の遠い壁に対応すると識別される。エコー・パルソグラム信号が負位相信号である場合には、超音波プローブから次に遠い脳内の位置に対応する、脳造影図の次の第２の部分を、正位相信号が識別されるまで選択する。
【００７１】
先に記載したとおり、エコー脳造影信号は、プローブから超音波パルスの反射点までの距離に対する振幅の関数である。したがって、エコー脳造影信号のドミナントな部分は、プローブからの第１の距離に対応すると識別することができ、エコー脳造影図の第２の部分は、プローブからの第２の距離に対応すると識別することができる。このようにして、関心の脳室または血管の位置と幅の両方が識別される。
【００７２】
本発明の他の実施形態によれば、人間の患者の脳の正中線偏位の有無が、患者の頭蓋の第１の側の側頭領域に超音波プローブを配置し、患者の第１の側の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信し、前記超音波パルスの反射信号を受信し、前記反射信号を処理して、ディジタル・エコー脳造影信号を生成し、患者の第３脳室に対応する、前記エコー脳造影信号のドミナントな第１の側部分を選択し、選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、第１の側エコー・パルソグラム信号を生成することによって識別される。前記エコー・パルソグラム信号は、エコー脳造影信号の選択された部分に対応する人間の患者の脳の一部分の拍動の指示を提供する。次いで、第１の側ドミナント部分に対応する第１の側エコー・パルソグラム信号を、先に説明したとおりに正位相信号または負位相信号として識別する。
【００７３】
次いで、患者の頭蓋の反対側の第２の側頭領域に超音波プローブを配置し、患者のの反対側の側頭領域の内部に向かって超音波プローブから超音波パルスを送信する。次いで反射信号を受信し、これを処理してディジタル・エコー脳造影信号を生成し、患者の第３脳室に対応する、前記エコー脳造影信号のドミナントな第２の側部分を選択する。次いで、選択された部分についてエコー脳造影信号を積分して、第２の側エコー・パルソグラム信号を生成する。次いで、ドミナントな第２の側部分に対応する第２の側エコー・パルソグラム信号を、先に説明したとおりに正位相信号または負位相信号として識別する。第１の側エコー・パルソグラムと第２の側エコー・パルソグラムが同じ位相を有する場合には、それらが第３脳室の向かい合った壁に対応すると識別する。エコー脳造影信号のドミナントな第１の側部分は、第１の側の側頭領域からの第１の距離に対応すると識別することができ、エコー脳造影信号のドミナントな第２の側部分は、第２の側の側頭領域からの第２の距離に対応すると識別することができる。第３ベントリクルがほぼ左右対称であり、その中心が正常なら脳の正中線上にあると仮定すると、正中線偏位のない患者では、第１の距離と第２の距離は等しくなるはずである。したがって患者の正中線偏位の量は（第１の距離−第２の距離）÷２で表すことができる。
【００７４】
この方法は、反対の位相の信号（すなわちドミナントな部分が負位相信号を生成した場合には正位相信号、またはその逆）の位置を、血管または脳室壁の幅および位置を識別する方法に関して先に説明した方法で決定することによって反対側のベントリカル壁の位置を識別することをさらに含むことが好ましい。
【００７５】
【発明の実施の形態】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は一つには、本明細書では以後、組織共振解析（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：ＴＲＡ）と呼ぶ新規の超音波技術を対象とする。非侵襲性のこの技術は、体組織および体液の物理的特性についての情報を提供する。このＴＲＡ技術は、脳の中の組織および体液を含む体内の任意の組織の機能状態を監視することができる。頭蓋内組織および体液も監視できるその能力は、信号が頭蓋の中に容易に侵入することができない他の超音波技術よりも優れた重要な利点を構成する。さらに、事実上任意の関心の体液腔、組織または器官の生理学的状態についての重要な診断情報が生み出されるように、刺激パラメータ、ビーム集束およびセンサ・ゲートを修正することができる。
【００７６】
ＴＲＡ技術は、全ての軟組織および体液区画が、体組織中を放射状に広がる動脈圧パルスに対してそれ自体の特性共振応答を示すことを利用する。特定の超音波信号によって標的組織が刺激されるとき、標的組織から跳ね返った反射超音波エネルギー波の性質は、標的組織の共振状態によって決まる。次いで、特定の超音波刺激に対する組織の共振応答の拍動パターンを集め、それを解釈して、関心の組織の生理学的状態についての情報を得る。
【００７７】
本明細書で説明するＴＲＡ技術は、多くのさまざまな周波数の超音波エネルギーをさまざまな強度で送達することができる。さらに、関心の組織または構造表面に超音波ビームを集中することができる。標的の応答状態を特徴づけることができるカスタマイズされた超音波刺激プロファイルを開発することができる。次いでこの情報を、組織の体積、圧力、伸展性、弾性または水和状態の定量的測定値に変換する。
【００７８】
ＴＲＡ技術は、中枢神経系の組織および体液を監視する非侵襲性のオプションを提供する。この技術は、実質上任意の関心の軟組織または体液区画の生理学的な状態についての定量的情報が得られるようにカスタマイズすることができる極めて用途の広い診断手段である。この技術は、多種多様な非侵襲性診断応用に対して使用することができる。この装置を使用してその診断を手助けし、最も適当な治療方針に到達するための情報を得ることができる病理学的条件には以下のものが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。（ｉ）神経系の外傷性および器質性損傷（これには頭蓋内圧、大脳内圧、局所摂動、分娩時外傷、脳性小児麻痺、正中線偏位、腔充填性脳病変、脳水腫、細胞内性および間質性の激しい頭痛、鑑別診断、脊髄病理学、円板脱出症ならびに脊髄狭窄が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない）、（ｉｉ）血管の特性（片頭痛（過度の血管収縮または血管拡張）、脳血管の緊張（例えば脳卒中の危険性の予測因子としてのクモ膜下出血後の血管痙攣）、脳血管の直径、脳血管のキャパシタンスおよび頭蓋内動脈瘤が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない）、（ｉｉｉ）血流動力学（これには線状血流、動脈の体積血液速度、静脈血の流速、脳死、冠状血流、冠状動脈疾患および心拍出量が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない）、および（ｉｖ）その他の種々の応用（これには心臓の興奮収縮連関、不整脈、眼内圧、緑内障、筋内圧、仕切り症候群、３Ｄ画像化、非侵襲性血管造影、超音波拍動断層撮影が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない）。
【００７９】
以下の詳細な議論の前にＴＲＡ技術を適切な文脈の中に置くために、ヒトの脳の構造および機能について概説しておく。
【００８０】
ヒトの脳
脳は大脳、小脳および脳幹から成る。脳は、硬膜を介して頭蓋から分離されている。硬膜は、頭蓋の内側を覆う厚く密な弾力のない線維膜である。その外表面は粗く、原線維から成っており、頭蓋の内表面にぴったりと付着している。硬膜は、頭蓋腔の中へ延びて脳を支持、保護している。
【００８１】
高度な精神機能を司る脳の部分である大脳は、正常な患者では頭蓋の正中線のところに位置する大脳縦裂によって分離された２つの半球から成る。この点に関して、頭蓋の正中線は、頭蓋の左右の側頭領域の間のそれらから等距離にある縦に延びる平面である。
【００８２】
脳は構造的に左右対称であり、それぞれの半球の左右の構造は同一である。この点に関して半球はそれぞれ、前頭葉、頭頂葉、側頭葉、および後頭葉を含む。これらの名称は、対応するそれらの表面にある頭蓋の名称に対応する。しかし機能的には、脳の右側と左側とでは大きな違いがある。
【００８３】
これらの２つの半球は、両者の間でインパルスを伝達するＣ字形の大きな線維束である脳梁と脳幹とによって連結されている。大脳縦裂にほぼ直角に中心溝が、大脳を側方および下方へ横切っている。この溝の端の下に水平外側溝がある。
【００８４】
前頭葉は外側溝の上、中心溝の前にある。中心溝の後ろには頭頂葉があり、その後ろには後頭葉がある。ただしこれらの間には横方向の明確な境界はない。正中矢状面寄りでそれらは頭頂後頭溝によって分離されている。側頭葉は外側溝の下、後頭葉の前に位置する。
【００８５】
大脳は、主に神経細胞から成り皮質と呼ばれている灰白質の外層を有する。この層の下には、神経細胞突起または神経線維の大きな束、白質がある。白質の内部に深く埋没して、運動性および感覚性のインパルスを調整する役割を果たす一群の核である基底核、または線条体がある。皮質は、運動現象と感覚現象の統合、ならびに抽象的な思考、言語の理解および実行、記憶および想起といった進んだ知的活動を担う連合野によって占められている。中心溝のすぐ前には、自発的な運動性の運動の中枢である中心前回がある。中心溝のすぐ後ろには、一般的な感覚現象の意識的知覚のための体性感覚野または中心後回がある。後頭葉の内側の鳥距溝の上下には視覚のための皮質野がある。聴覚現象は体性感覚野の反対側の側頭葉の上部に局所化されている。嗅覚は側頭葉の下面に関連づけられている。ただし嗅覚神経は前頭葉の下部で終わっている。
【００８６】
大脳半球は中空であり、それぞれ側脳室を含む。側脳室は、脳脊髄液を分泌する血管膜、脈絡叢を含む。それぞれの側脳室は前角、中心部分、後角および下角を含む。前角は室間孔の前にある。その蓋および前縁は脳梁によって形成され、その垂直内側壁は透明中隔によって形成されている。床は、尾状核の頭部によって形成されている。中心部分は脳梁膨大から、透明中隔の後部によって内側へ、尾状核、視床、脈絡叢および脳弓の部分によって下方へ延びている。後角は後頭葉の中へ延びている。その蓋は、脳梁の線維によって形成されている。下角（または側頭角）は側頭葉を横断している。その蓋は大脳半球の白質によって形成されている。内側の縁に沿って分界条および尾状核尾がある。下角の末端部中へ扁桃核が隆起している。床および内側壁は、海馬采、海馬および側副隆起によって形成されている。
【００８７】
第３脳室は、２つの側脳室の間に挟まれた幅の狭い垂直の裂溝である。側脳室は、心室間孔を介して（間脳腔である）第３脳室と連絡している。大脳の下面に埋没した間脳は細隙状の第３脳室の両側にある。薄い膜（脈絡組織）および付着した脈絡叢が第３脳室蓋を形成している。間脳の下部は第３脳室の床を形成し、その上方にあって間脳の最も大きな部分である視床に対して視床下部と呼ばれている。正常な患者では第３脳室が、頭蓋の正中線のところのほぼ側頭部の高さに位置する。
【００８８】
（第３脳室の床を形成している）視床下部の細長い茎または漏斗から脳下垂体が突き出している。視床下部と脳下垂体は密接な関係にあり、体温、水および脂肪の代謝、睡眠、性的活動、感情制御など、多くの重要な身体機能を調節している。視床は、ほとんど全ての感覚インパルスを末梢神経系から受け取り、それらを大脳皮質に中継する。
【００８９】
中脳は脳幹の最も小さな部分であり、長さは約２ｃｍである。その幅の狭い腔、中脳水道は第３脳室と第４脳室とを連結している。中脳の幅の狭い中脳水道が第３脳室と第４脳室とを連結している。第３脳室蓋を形成している脈絡叢は脳脊髄液を生産する。脳脊髄液は、脳を支持しその細胞外液を構成する透明な水様の液である。
【００９０】
第４脳室は、脳橋、小脳および髄質の間に位置する。第４脳室は、中脳水道および脊髄中心管と連絡し、さらに中枢神経系を取り囲んでいるクモ膜下腔と連絡している。小脳尾部の第４脳室の蓋、脈絡組織は、第３脳室の蓋と同じように薄く、脈絡叢を有する。第４脳室には、小さな正中口および２つの外側口によって穴があいており、これらによって脳脊髄液は脳室系を出て脳および脊髄を濡らすことができる。
【００９１】
脳脊髄液は、血漿と同様の組成を有するアルカリ性の水様液である。脳脊髄液は、側脳室、第３脳室および第４脳室の脈絡叢によって作られる。脳脊髄液は、相互に連絡した脳室を満たし、絶えず生成され、第４脳室蓋の微小な孔を通して脳室から排出される。第４脳室には正中口および外側口があり、外側口対はこの脳室の外側陥凹の端に位置する。脳表面の血管周囲のチャネルを通して、および脊髄中心管の上衣によって、小量の脳脊髄液が追加される。脳脊髄液の総体積は１３０から１５０ｃｃである。これらの口を通してクモ膜下腔に出てきた脳脊髄液は脳および脊髄の表面を濡らし、神経系のこれらの器官の周囲に流体懸架および有益な衝撃吸収機構を提供する。脳脊髄液の圧力は約１００ｍｍ水柱である。これは、末梢動脈圧と静脈洞圧の中間の圧力である。
【００９２】
脳脊髄液は、クモ膜顆粒の薄い膜および硬膜静脈洞の内皮を容易に通過し、硬膜静脈洞の静脈血と合流する。小部の脳脊髄液が、脳神経のリンパ管を通り脳室上衣を介して血管系に戻される。
【００９３】
大脳脚は、中脳の上下の中枢を連結する突き出た線維束である。背側には、ひとまとめに四丘体と呼ばれる２つの上丘および２つの下丘がある。これらはそれぞれ、視覚系および聴覚系の中継中枢である。
【００９４】
中脳の尾側には腹側に脳橋、背側に小脳があり、それらの間に第４脳室がある。脳橋の表面は、２つの小脳半球を連結する大きな横行線維束から成る。脳橋の深部には、脳幹へ／からインパルスを運ぶ縦の線維束、および散在する核がある。
【００９５】
脳橋の下の脳幹の最も下の部分が延髄である。延髄は、第１頚脊髄神経のすぐ上で脊髄と連続しているが、境界は区別できない。延髄に含まれる構造は脊髄の中に延び、延髄は、脳と脊髄を連結する全ての線維を伝える。延髄の中には、呼吸中枢、心臓中枢、血管運動中枢、嚥下中枢、胃液分泌中枢、発汗中枢など、重要な機能を調節する中枢がある。
【００９６】
大脳とは対照的に、小脳は中実の組織塊である。大脳と同様に、小脳は、白質を覆う灰白質の層である小脳皮質によって覆われており、その表面は、小脳回と呼ばれる平行な一連のひだになっている。小脳は２つの半球、正中虫部およびいくつかの内部核を有する。第４脳室の上、側方および下にある３組の脚が小脳を、中脳、脳橋および延髄に連結している。小脳は、筋肉活動、特に歩行の協調中枢である。中枢神経系の中で小脳は、末梢神経を持たない唯一の部分である。
【００９７】
ＩＣＰの測定
図１に、頭蓋内圧（ＩＣＰ）を侵襲的に測定する従来技術の標準的な装置を示す。図示のように患者の頭蓋にドリルで穴をあける。次いで頭蓋の中にカテーテルを差し込み、側頭面においては外耳道に向かって、ＡＰ面においては内眼角に向かって頭皮から深さ約７ｃｍのところまで挿入する。カテーテルには食塩水が満たされている。カテーテルは圧力変換器に接続され、圧力変換器はチャート記録計に接続されている。この手法では患者の側脳室のＩＣＰを正確に測定できるが、この手法には患者に外傷を与えるという欠点がある。
【００９８】
本発明によれば、ＩＣＰならびにいくつかの追加のパラメータおよび状態を正確に測定する非侵襲性のシステムが提供される。図２（ａ）は、超音波を送受し、エコー脳造影図（Ｅｃｈｏ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：エコーＥＧ）、心電図（Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ：ＥＣＧ）およびエコーパルソグラム（Ｅｃｈｏｐｕｌｓｏｇｒａｍ：ＥＰＧ）波形を生成する本発明に基づく好ましい装置１００のブロック図である。装置１００は、超音波プローブ１０１、コンピュータ１０７、アナログ・ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器１０６、超音波信号制御／処理装置１１２、ゲート回路１０４、および対応する電極２０４を有する心電計１０５を含む。この装置はさらに、これらの回路に電力を供給する適当な低電圧電源１０９、およびプローブ１０１を駆動する超音波送信器１１３に電力を供給する高電圧電源１０８を含む。ディスプレイ端末１１０およびプリンタ１１１も示されている。装置１００は例えば、参照によって本明細書に組み込まれる前掲の米国特許第５８４００１８号に記載の装置を含む。
【００９９】
超音波プローブ１０１は、患者の頭蓋と接触した状態に保持される。第３脳室のＩＣＰを測定するためには、プローブ１０１は患者の額と接触した状態に保持されることが好ましい。プローブ１０１が、患者の鼻梁から２〜６ｃｍ上方に配置されることが最も好ましい。プローブ１０１は、超音波の送信器と受信器の両方の役目を果たす。従来どおりのＥＣＧ信号を生成させるために、ＥＣＧプローブ２０４は従来の方法で患者に固定される。希望する場合には、呼吸性波（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｗａｖｅ）を表すキャリア信号でＥＰＧ波形を復調することによって呼吸性波信号を生成することもできる。
【０１００】
ＥＰＧおよびエコーＥＧ波形を生み出すため、装置１００は、一定のパルス幅および一定のパワーを有するパルス信号を発生させる。ただし、それぞれの患者に対して適当な一定のパワーおよび波長を決定するためにパルス幅およびパワーは調整される。最初にパルス幅を、１００ｎｓから１０００ｎｓまで変化させて、特定の患者の脳の中の関心の構造を監視するための適当なパルス幅を決定することが好ましい。パワーは５０ｍＷ／ｃｍ２から３００ｍＷ／ｃｍ２とすることができる。
【０１０１】
図３は、送信パルスに対する応答としてプローブ１０１によって受け取られ、ディジタル化され、ディスプレイ画面１１０上にプローブ１０１からの距離の関数として表示されたエコーＥＧ信号のプロットである。この点に関して距離座標は、頭蓋および脳組織中での超音波信号の一般的な伝搬速度を基に、超音波パルスの送信から反射信号の受信までの時間遅れを超音波プローブから反射地点までの距離に変換することによって得たものである。反射波形のさまざまな部分を、プローブ１０１に対して垂直な経路上にある脳および頭蓋のさまざまな構造と結びつけることができる。例えば図３を参照すると、４０１として識別される図３のピークは頭蓋の前側の部分から反射した波に対応し、図３の４０２として識別されるピークは頭蓋の後側の部分から反射された波に対応し、反射４０６は、脳の内部軟組織から反射された波に対応する。したがって、プローブから脳内の関心の部位（例えば第３脳室）までの距離を推定することによって、どの軟組織反射が関心の部位からの反射であるかを推定することができる。次いで、米国特許第５８４００１８号（前掲）に記載のゲート回路などのゲート回路１０４を使用して、エコーＥＧ反射信号の小部分を調べることができる。本発明の好ましい実施形態ではゲート回路が、波形の０．３から１．３μｓの部分をゲートする。ゲート回路が波形の０．３から１μｓの部分をゲートすることが好ましく、０．５から０．７μｓの部分（約１画素および０．５ｍｍの分解深度に対応する）をゲートすることが最も好ましい。
【０１０２】
図４は、対応するエコーＥＧ信号（図示せず）から得たＥＰＧ波形およびＥＣＧ電極から生成されたＥＣＧ波形のプロットである。この点に関してＥＰＧは、エコーＥＧ波形のゲートされた部分についてエコーＥＧ波形を積分したものと下記数式で定義される。
【０１０３】
【数１】
2004519259.tif 000003
ここで、ｔはｇ１からｇ２までであり、ｇ１はゲートの起点、ｇ２はゲートの終点である。先に記載したとおり、ゲートの幅（ｇ２−ｇ１）は約０．５〜０．７μｓである。ＥＣＧ波形は、心収縮（すなわち心臓の収縮）を識別するのに使用され、ＥＰＧ波形を解釈するための基準点を与える。図４を参照すると、心収縮後の対応するＥＰＧ波形のピークは、いくつかの関心領域に分割することができる。ＥＰＧピークの初期の第１の部分４０３は、心収縮に続く脳（例えば大脳の）の拍動（ｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙ）の開始（点「Ａ」）から始まり、急速な立上り時間を示し、血管壁の緊張度の指示を与える。脳拍動（Ａ）の開始は、心収縮後のＥＰＧ波形の極小時と推定することができる。第１の部分４０３の終わりは、ＥＰＧ波形の最大ｄｆ／ｄｔ時と定義される。第１の部分４０３は、直前の心収縮による血流が関心の部位の血管に到達したが、血管を大きく拡張させるまでには至っていない時間に対応する。したがって、第１の部分４０３の持続時間が長いほど、血管の緊張度は小さい。
【０１０４】
第１の部分の終わりから最大（−ｄ２ｆ／ｄ２ｔ）時まで続くＥＰＧ波形の第２の部分４０４は、血管壁の弾性の指示を与える。この点に関して、最大（ｄｆ／ｄｔ）時から最大（−ｄ２ｆ／ｄ２ｔ）時までの時間が長いほど、血管壁の弾性は大きい。次に、第２の部分４０４の終わりから最大ｆ（ｔ）時（点Ｃ）まで続くＥＰＧ波形の第３の部分４０５は、脳組織の弾性の指示を与える。この点に関して、波形のピークまでの時間が長いほど脳組織の弾性は大きい。最後に、ＥＰＧ波形のピークと次の心収縮との間の波形のノッチによって特徴づけられる静脈排出ノッチ（点「Ｂ」）は、ゲートされた位置の脳組織を通る血流が主としてこの脳組織から出ていくときを識別する。
【０１０５】
本発明の一実施形態によれば、ＥＰＧ波形を使用して、頭蓋内圧（ＩＣＰ）の定量的指示を得る。この点に関して、ＩＣＰは以下のように定義される。
【０１０６】
ρ＝ρ１、ρ２、またはρ３に対しては、
ＩＣＰｍａｘｉｍｕｍ＝ρ（ｔ１／Ｔ）×［ｔ１／Ｔ］−β
ＩＣＰｍｉｎｉｍｕｍ＝ρ（ｔ２／Ｔ）×［ｔ２／Ｔ］−β
ρ＝ρ０に対しては、
ＩＣＰｍａｘｉｍｕｍ＝ρ（ｔ１／Ｔ）×［ｔ１／Ｔ］
ＩＣＰｍｉｎｉｍｕｍ＝ρ（ｔ２／Ｔ）×［ｔ２／Ｔ］
上式で、Ｔは、心収縮と次の心収縮との間の時間、ｔ１は、脳（例えば大脳の）拍動の開始（点「Ａ」）から静脈ノッチ（点「Ｂ」）の後のピーク（点「Ｃ」）までの時間、ｔ２は、脳拍動の開始（点「Ａ」）から静脈のノッチ（点「Ｂ」）と同じ振幅を有するピーク（点「Ｃ」）後の最初の点までの時間、βは９ｍｍＨ２Ｏの値を有する定数、ρ（ｔ／Ｔ）は、ｔがｔ１またはｔ２である場合の、監視中の特定の脳組織の特性関数である。
【０１０７】
図５は、ｔ／Ｔの関数であるρの、ρ０、ρ１、ρ２またはρ３についてのプロットである。この点に関して、ρ０は、ＥＰＧ波形の第２の共振周波数が４Ｈｚ未満であるときのρの値として使用され、ρ１は、ＥＰＧ波形の第２の共振周波数が４Ｈｚから１６Ｈｚであるときのρの値として使用され、ρ２は、ＥＰＧ波形の第２の共振周波数が１６Ｈｚから２０Ｈｚであるときのρの値として使用され、ρ３は、ＥＰＧ波形の第２の共振周波数が２０Ｈｚを超えるときのρの値として使用される。第２の共振周波数は、１回の心収縮の間のＥＰＧ信号の離散フーリエ変換（ＤＦＴ）を実行することによって識別されることが好ましい。これらのρのプロットを使用して、第３脳室、大脳中心静脈、鞍上槽および側脳室三角のＩＣＰを計算することができる。さらに、図４の特徴（すなわち部分４０３、４０４、４０５および点Ｂ）を有するＥＰＧ波形を識別できるのであれば、図５に示した関数ρ（ｔ／Ｔ）を使用して脳の他の領域のＩＣＰを計算することもできる。一例として、上矢状静脈洞または下矢状静脈洞のＩＣＰを計算するのに関数ρ（ｔ／Ｔ）を常に使用できるわけではないことが分かっている。
【０１０８】
この点に関して、図２（ａ）のコンピュータ１０７が例えばルックアップ・テーブルを使用してρの値を自動的に計算することができ、コンピュータ１０７がＥＣＧ信号プロットに基づいてＴの値を容易に求めることができることは明白である。ｔの値は、技術者が、例えばＥＰＧ波形の適当な部分をコンピュータ・マウスを使用して「クリック」することによって手動で入力し、またはコンピュータ１０７が自動的に入力することができる。
【０１０９】
図２（ｂ）に、図２（ａ）の装置のプローブ１０１として使用されることが好ましい凹面プローブ１０１を示す。凹面プローブ１０１は、送信超音波信号を約０．５×１．５ｍｍ（０．７５ｍｍ２）の領域に集中させる。プローブ１０１は、凹形の送／受信面１０１１、圧電変換器１０１３、およびそれに隣接して配置された緩衝材料１０１２を含む。面１０１１の直径は２８ｍｍであり、面１０１１は、面１０１１の表側を横切って延びる想像上の平面１０２０から垂直に１．３ｍｍの深さまで延びる円形の凹形形状を有する。圧電変換器１０１３は０．８から１．２ＭＨｚの主周波数で振動することが好ましく、約１．０ＭＨｚの主自己周波数で振動することが最も好ましい。プローブ１０１が送信する超音波信号のパルス幅は先に述べたとおり、１００ｎｓから１０００ｎｓまでの間で変化させることができる。トリガ・パルス繰返し周波数は少なくとも約３ＫＨｚであることが好ましい。送信される波形の一般的な性質を図２ｃに示す。先に説明したゲート特徴とあわせて考えると、凹面プローブ１０１によって本発明に基づく装置は、図２ｂに示したように面積０．７５ｍｍ２、深さ０．５ｍｍの脳部分の解析を提供することができる。
【０１１０】
図６（ａ）に、凹面プローブ１０１を用いて生成されたある患者のエコーＥＧ波形を示す。このエコーＥＧ波形は、プローブ１０１から患者の前部頭蓋および脳組織を通って後部頭蓋まで垂直に延びる患者の頭蓋および脳の面積０．７５ｍｍ２の領域から反射された波を示す。このエコーＥＧ信号は、患者の第３脳室の位置に対応する９７ｍｍのところでゲートしたものである（これが図６（ａ）の９７ｍｍのところの縦線によって指示されている）。したがってエコーＥＧ信号のゲートされた部分は、患者の脳の深さ約９７ｍｍのところの面積０．７５ｍｍ２、深さ約０．１ｍｍの部分に対応する。上下のグラフの間のテキスト・ボックスの中に指示されているように、図１の装置および方法を使用して侵襲的に測定したこの患者のＩＣＰは２ｍｍＨｇであった。
【０１１１】
図６ｂに、時間の関数としてプロットしたこの患者の対応するＥＰＧ波形（エコーＥＧ波形をゲート間隔について積分したもの）およびＥＣＧ波形を示す。この波形は１回の心周期に対して示されており、Ｔ＝５９７ミリ秒、ｔ＝１４７ミリ秒、ｔ／Ｔ＝１４７／５９７＝０．２４である。図６ｃに、この心周期についてのＥＰＧ信号の離散フーリエ変換を示す。図６ｃを参照すると、第１の共振周波数（２Ｈｚのところ）だけが見られることが明らかである。第２の共振周波数がない（第２の共振周波数が４Ｈｚ未満であるため）のでρ＝ρ０に対する式が使用される。図５から得た値ρ＝ρ０＝１２０をρ＝ρ０に対するＩＣＰの式に適用すると、ＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］＝１２０×０．２４＝２８．８ｍｍＨ２Ｏまたは２．１１ｍｍＨｇが得られ、この値は、侵襲的に測定したＩＣＰ値２ｍｍＨｇとよく相関している。
【０１１２】
図７ａに、凹面プローブ１０１を用いて生成された、正常なＩＣＰを有するある患者のエコーＥＧ波形を示す。このエコーＥＧ波形は、プローブ１０１から患者の前部頭蓋および脳組織を通って後部頭蓋まで垂直に延びる患者の頭蓋および脳の面積０．７５ｍｍ２の領域から反射された波を示す。エコーＥＧ信号は、患者の第３脳室の位置に対応する約７１ｍｍのところでゲートしたものである（これが図７ａの約７１ｍｍのところの縦線によって指示されている）。したがってエコーＥＧ信号のゲートされた部分は、患者の脳の深さ約７１ｍｍのところの面積０．７５ｍｍ２、深さ約０．１ｍｍの部分に対応する。図１の装置および方法を使用して侵襲的に測定したこの患者のＩＣＰは１０から１２ｍｍＨｇであった。
【０１１３】
図７ｂに、時間の関数としてプロットしたこの患者の対応するＥＰＧ波形（エコーＥＧ波形をゲート間隔について積分したもの）およびＥＣＧ波形を示す。この波形は１回の心周期に対して示されており、Ｔ＝６４５ミリ秒、ｔ＝２８１ミリ秒、ｔ／Ｔ＝２８１／６４５＝０．４３５である。図７ｃに、この心周期についてのＥＰＧ信号の離散フーリエ変換を示す。図７ｃを参照すると、第２の共振周波数が約６Ｈｚのところにあることが明らかである（第１の共振周波数は約１．５Ｈｚのところにある）。したがって、第２の共振周波数が４から１６Ｈｚの間にあるので、ρ＝ρ１に対する式が使用される。図５から得た値ρ＝ρ１＝３７０をρ＝ρ１に対するＩＣＰの式に適用すると、ＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−９＝３７０×０．４３５−９＝１５１．６ｍｍＨ２Ｏまたは１１．１４ｍｍＨｇが得られ、この値は、侵襲的に測定したＩＣＰ値１０〜１２ｍｍＨｇとよく相関している。
【０１１４】
図８ａに、凹面プローブ１０１を用いて生成された、やや高いＩＣＰを有するある患者のエコーＥＧ波形（上側のプロット）を示す。このエコーＥＧ波形は、プローブ１０１から患者の前部頭蓋および脳組織を通って後部頭蓋まで垂直に延びる患者の頭蓋および脳の面積０．７５ｍｍ２の領域から反射された波を示す。このエコーＥＧ信号は、患者の第３脳室の位置に対応する約９６ｍｍのところでゲートしたものである（これが図８（ａ）の約９６ｍｍのところの縦線によって指示されている）。したがってエコーＥＧ信号のゲートされた部分は、患者の脳の深さ約９６ｍｍのところの面積０．７５ｍｍ２、深さ約０．１ｍｍの部分に対応する。上下のグラフの間のテキスト・ボックスの中に指示されているように、図１の装置および方法を使用して侵襲的に測定したこの患者のＩＣＰは２１ｍｍＨｇであった。
【０１１５】
図８（ａ）の下側のプロットには、対応するＥＰＧおよびＥＣＧ波形が患者の呼吸性波のプロットとともに示されている。呼吸性波は、図４の連続する点Ａ（または連続する点Ｃ）をプロットすることによって、または従来の復調技法によってＥＰＧ波形から得ることができる。呼吸性波は、患者の呼吸によって生じたＥＰＧ信号の変調の指示を与える。ＥＰＧ信号を評価する際にはこの変調を考慮することが重要である。
【０１１６】
図８ｂに、時間の関数としてプロットしたこの患者の図８（ａ）のＥＰＧ波形（エコーＥＧ波形をゲート間隔について積分したもの）およびＥＣＧ波形の拡大図を示す。この波形は１回の心周期に対して示されており、Ｔ＝６３５ミリ秒、ｔ＝４４３．５ミリ秒、ｔ／Ｔ＝４４３．５／６３５＝０．７である。図８ｃに、この心周期についてのＥＰＧ信号の離散フーリエ変換を示す。図８ｃを参照すると、第２の共振周波数が約６Ｈｚのところにあることが明らかである（第１の共振周波数は約３Ｈｚのところにある）。したがって、第２の共振周波数が４から１６Ｈｚの間にあるので、ρ＝ρ１に対する式が使用される。図５から得た値ρ＝ρ１＝４２５をρ＝ρ１に対するＩＣＰの式に適用すると、ＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−９＝４２５×０．７−９＝２８７．５ｍｍＨ２Ｏまたは２１．１４ｍｍＨｇが得られる。この場合もやはり、非侵襲的に測定したこの値は、侵襲的に測定したＩＣＰ値２１ｍｍＨｇとよく相関している。
【０１１７】
図９ａに、凹面プローブ１０１を用いて生成された、高いＩＣＰを有するある患者のエコーＥＧ波形（上側のプロット）、ならびに同じ患者の対応するＥＰＧ、ＥＣＧ、および呼吸性波形（下側のプロット）を示す。このエコーＥＧ波形は、プローブ１０１から患者の前部頭蓋および脳組織を通って後部頭蓋まで垂直に延びる患者の頭蓋および脳の面積０．７５ｍｍ２の領域から反射された波を示す。エコーＥＧ信号は、患者の第３脳室の位置に対応する約１００ｍｍのところでゲートしたものである（これが図９ａの１００ｍｍのところの縦線によって指示されている）。したがってエコーＥＧ信号のゲートされた部分は、患者の脳の深さ約１００ｍｍのところの面積０．７５ｍｍ２、深さ約０．１ｍｍの部分に対応する。上下のグラフの間のテキスト・ボックスの中に指示されているように、図１の装置および方法を使用して侵襲的に測定したこの患者のＩＣＰは４９から５２ｍｍＨｇであった。
【０１１８】
図９ｂに、時間の関数としてプロットしたこの患者の図９（ａ）のＥＰＧ波形およびＥＣＧ波形の拡大図を示す。この波形は１回の心周期に対して示されており、Ｔ＝９４２ミリ秒、ｔ＝８２０ミリ秒、ｔ／Ｔ＝８２０／９４２＝０．８７である。図９ｃに、この心周期についてのＥＰＧ信号の離散フーリエ変換を示す。図９ｃを参照すると、第２の共振周波数が約２８Ｈｚのところにあることが明らかである（第１の共振周波数は約１Ｈｚのところにある）。したがって、第２の共振周波数が２０Ｈｚを超えているので、ρ＝ρ３に対する式が使用される。図５から得た値ρ＝ρ３＝７８０をρ＝ρ３に対するＩＣＰの式に適用すると、ＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−９＝７８０×０．８７−９＝６６９．６ｍｍＨ２Ｏまたは４９．２ｍｍＨｇが得られ、この値もやはり、侵襲的に測定したＩＣＰ値４９〜５２ｍｍＨｇとよく相関している。
【０１１９】
図２（ａ）の装置を使用し、圧縮されたＥＰＧ波形（圧縮ＥＰＧ波形）を解析することによってＩＣＰの定性的な尺度を得ることもできる。この点に関して圧縮ＥＰＧ波形を、低いＩＣＰ（８ｍｍＨｇ未満）を指示するＡ波、正常なＩＣＰ（８〜１２ｍｍＨｇ）を指示するＢ波、比較的に高いＩＣＰ（１８〜３０ｍｍＨｇ）を指示するＣ波、および高いＩＣＰ（５０ｍｍＨｇ超）を指示するＤ波の形態に分けることができる。Ａ波は、１分あたりおよそ１つのピークを示す圧縮ＥＰＧ波と定義され、Ｂ波は、１分あたりおよそ６〜１０個のピークを示す圧縮ＥＰＧ波と定義され、Ｃ波は、ほぼ平らな波と１分あたりおよそ１８個のピークを示す波との組合せである圧縮ＥＰＧ波と定義され、Ｄ波は、１５〜２０分ごとにおよそ１つのピークを示す圧縮ＥＰＧ波と定義される。
【０１２０】
図６（ｄ）、１０、１１、１２および１３にそれぞれ、圧縮ＥＰＧ波形（エコーＥＧ波形をゲート間隔について積分したもの）および圧縮されたＥＣＧ波形（圧縮ＥＣＧ波形）を示す。
【０１２１】
図６（ａ）のエコーＥＧ波形に対応する図６ｄでは、圧縮ＥＰＧ波形が、ほぼ１分ごとに１つのピークを示し、したがってＩＣＰが８ｍｍＨｇ未満であることを指示する「Ａ波」の形態である。先に記載したとおり、侵襲的に測定した図６（ａ）の患者のＩＣＰは２ｍｍＨｇであった。
【０１２２】
それぞれ毎分１０個および１１個のピークを示す図１０および１１の圧縮ＥＰＧ波形は「Ｂ波」の形態であり、したがってこれらの波形は、ＩＣＰが１０〜１２ｍｍＨｇ（正常なＩＣＰ値）であることを指示している。
【０１２３】
図１２に、侵襲的に測定したＩＣＰが２１ｍｍＨｇであったある患者の圧縮ＥＰＧ波形を示す。この圧縮ＥＰＧ波形は、平らな波と１分あたり１６〜２０個のピークを有する波との組合せであり、これは、この波形がＣ波であること、およびＩＣＰが１８から３０ｍｍＨｇであることを指示している。図１３に、やはりＩＣＰが１８から３０ｍｍＨｇであることを指示している他のＣ波波形を示す。この波形は、１分あたり約２０〜３０個のピークを有するより高い周波数の波を特徴とする。
【０１２４】
図６〜１２で立証したとおり、本発明によれば、脳の特定の領域の拍動を非侵襲的に監視することができる。脳組織の局所的な損傷、例えば腫瘍、血餅、挫傷および他の異常の存在のために、どの患者でも、脳のある領域の拍動が脳の別の領域の拍動とは異なる可能性があるため、このことの意義は大きい。
【０１２５】
ＩＣＰ測定の較正
図１４（ａ）に、図２のＩＣＰ測定装置１００を較正するための好ましい装置８００を示す。装置８００は、チャンバ９１０および９２０に通じるチャンバ９００に一定の体積の媒体（空気、水、油など）を送る定容ポンプ８を含む。チャンバ９１０および９２０の末端は、ネック・カラー９３０中のそれぞれのブラダ１１および１２に達している。ブラダ１１および１２はネック・カラー９３０の内側に配置され、そのため、ネック・カラーを患者の頚に巻いて固定するとブラダは外頚静脈および内頚静脈と隣接する。チャンバ９００にはさらに、チャンバ９００、９１０、９２０の圧力を監視するための圧力表示装置１０が接続されている。
【０１２６】
ポンプ８０１、チャンバ９００、９１０、９２０、およびブラダ１１、１２は、ポンプ８０１を動かしたときに頚静脈５０１、５０２に一定の増分で圧力がかかるような方法で構築される。例えば、チャンバ８０６〜８０８は、ポリエチレン・プラスチック製の中空管から作ることができ、ブラダ８０４〜８０５は、実質的に弾力のないナイロンまたはポリエチレン膜から作ることができ、媒体は空気とすることができる。ポンプ８０１および表示装置８０２は一般に、知られている任意のタイプとすることができる。ただし、ブラダ８０４〜８０５およびチャンバ８０６〜８０７向けに選択する材料は、操作中にヒステリシスを起こさない材料でなければならない。
【０１２７】
図２の装置１００を較正するためには、プローブ１０１を用いて患者の第３脳室に対してゲートされた超音波測定を実施して、先に説明したとおりにＥＰＧ信号を生成する。それぞれの心周期に対するＥＰＧ波形の最小値および最大値だけを含む圧縮ＥＰＧ波形を使用することが好ましい。
【０１２８】
定容ポンプを使用して、一定の体積の流体または気体をブラダ８０４および８０５に適用し、それによって内頚静脈および外頚静脈にかかる圧力を一定の割合で増大させる。ポンプ８０１が、ポンプ・アクチュエータ１回転につき２ｍｍＨｇの割合で圧力を増大させることが好ましい。
【０１２９】
圧力は、ロングＥＰＧ信号のベースライン・レベル（呼吸性波に対して補正された平均ＥＰＧ振幅）が下がるまで増大させる。次いで、ロングＥＰＧレベルが最初に低下する直前の圧力値を、頚静脈を圧縮することなく頚の皮膚を圧迫するのに必要な圧力の推定値とする。本明細書ではこの値を「クライシス・ポイント（ｃｒｉｓｉｓ  ｐｏｉｎｔ）」と呼ぶ。図１５に、ポンプの反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）（１反復あたり２ｍｍＨｇ）と頚の組織内圧力との関係を概略的に示す。図１５では、４ｍｍＨｇのところにクライシス・ポイントがある。
【０１３０】
次いで、ポンプを７  １／２反復させることによって、圧力を１９ｍｍＨｇまで増大させる。次いで、ＥＰＧ波形の振幅Ａ１を記録する。この時点で、頚静脈を圧縮するのに必要な一般的な圧力（Ｐ）に達しており、Ｐ＝１９ｍｍＨｇ＝ＩＴＰ＋ＩＣＰ、ＩＴＰ＝４ｍｍＨｇである（図１５）。これは、ＩＣＰが１５ｍｍＨｇであることに対応する。
【０１３１】
次いで圧力を２ｍｍＨｇ増大させて２１ｍｍＨｇとし、ＥＰＧ波形の振幅Ａ２を記録する。振幅Ａ２が振幅Ａ１の約９５％よりも小さい場合には装置１００の較正は必要ない。振幅Ａ２がＡ１の約９５％よりも大きい場合には（図１６のプロットＩおよびＩＩ）、圧力をさらに２ｍｍＨｇ増大させて再び振幅Ａ２を記録する。振幅Ａ２が振幅Ａ１の約９５％よりも小さい場合には、ＩＣＰ＝１５＋２ｍｍＨｇ＝１７ｍｍＨｇである。振幅Ａ２がＡ１の約９５％よりも大きい場合には、Ａ２がＡ１の約９５％よりも小さくなるまで圧力を２ｍｍＨｇ刻みで増大させて、ＩＣＰの値を得る。次いで、以上の方法によって得たＩＣＰの値を、図２の装置１００を用いて非侵襲的に得たＩＣＰ値と比較し、その結果に応じてシステムを較正する。この点に関しては、超音波測定値とネック・カラー測定値の差が定数Ｋ＝ＩＣＰ（超音波）−ＩＣＰ（ネック・カラー）になると仮定する。患者に対するその後の超音波測定値はＩＣＰ＝ＩＣＰ＋Ｋとして計算する。
【０１３２】
図１４ａの装置とともに使用する第２の補正方法を図１７〜１９を参照して説明する。図１７に、９１ｍｍでゲートしたある患者のエコーＥＧ信号および対応するＥＰＧ信号を示す。定容ポンプを先に説明したとおりに使用して、一定の体積の流体をブラダ８０４および８０５に適用し、それによって内頚静脈および外頚静脈にかかる圧力を、ロングＥＰＧ信号のベースライン・レベル（呼吸性波に対して補正された平均ＥＰＧ振幅）が下がるまで一定の割合で増大させる。この「クライシス・ポイント」値を、頚静脈を圧縮することなく頚の皮膚を圧迫するのに必要な圧力の推定値とする。図１７の患者では、図１８に示すようにクライシス・ポイントが６ｍｍＨｇである。次いで、ＥＰＧ波形の最小および最大振幅（Ａ１ｍｉｎ、Ａ１ｍａｘ）を図１７に示すように記録する。次いで圧力を、ＥＰＧ信号の振幅（Ａ２ｍｉｎ、Ａ２ｍａｘ）がＡ１の約９５％よりも小さくなるまで２ｍｍＨｇ刻みで増大させる。この点を頚静脈圧縮点と考える。
【０１３３】
図１９は、Ａ１／Ａ２（Ｙ軸）と頚静脈圧（Ｘ軸）の関係を示すプロットである。Ｘ軸の下には、６ｍｍＨｇのクライシス・ポイントを考慮した図１８の患者のＩＣＰ値がプロットされている。図１７を参照すると、Ａ１ｍｉｎ／Ａ２ｍｉｎ＝１２／４＝３、Ａ１ｍａｘ／Ａ２ｍａｘ＝２０／１２＝１．６、Ａ１ａｖｇ／Ａ２ａｖｇ＝（（２０＋１２）／２）／（（１２＋４）／２）＝１６／８＝２である。図１９にこれらの値をプロットすると、ＪＶＰｍａｘ＝２６、ＪＶＰｍｉｎ＝１６、ＪＶＰａｖｇ＝１９、ＩＣＰｍａｘ＝２０、ＩＣＰｍｉｎ＝１０、ＩＣＰａｖｇ＝１３となる。次いで、この結果に応じてシステムを較正する。この点に関しては、超音波測定値とネック・カラー測定値の差が定数Ｋ＝ＩＣＰ（超音波）−ＩＣＰ（ネック・カラー）になると仮定する。患者に対するその後の超音波測定値はＩＣＰ＝ＩＣＰ＋Ｋとして計算する。
【０１３４】
この手順は一般に、３秒から１５秒間の５０％以下の頚静脈のオスクレーション（ｏｓｃｕｌａｔｉｏｎ）しか必要としない。較正は、それぞれの患者に対して１日置きに繰り返すことが好ましい。
【０１３５】
通常の患者では、それぞれの較正が、上で説明した手順を３回または４回実施してＩＣＰの平均値を得ることを含む。最も好ましくはこの手順を、吸息の間に少なくとも一度、呼息の間に少なくとも一度、通常の呼吸の間に少なくとも一度実施して平均値を得る。
【０１３６】
装置８００はそれ自体が診断手段としても有用である。例えば、ＩＣＰを頻繁に、または長期にわたって監視することが望ましくない場合には、この装置を先に説明したように使用して、患者のＩＣＰを測定することができる。
【０１３７】
装置８００を使用して血管の開通度の指示を得ることもできる。この点に関しては、ＥＰＧ信号が図１４（ｂ）に示すようにプラトー波に変わるまで、定容ポンプを使用して内頚静脈および外頚静脈にかかる圧力を増大させる。次いで、ポンプ８０２による最後の圧力増大からプラトー波の始まりまでの時間（Ω）を、静脈または血管の開通度の指示として、あるいは使用可能な予備の頭蓋内腔または補償的容量の指示として使用することができる。この点に関して、時間Ωが短いことは、開通度が低いこと、および／あるいは頭蓋内の使用可能な予備腔（または補償的容量）が小さいことを指示し、時間Ωが長いことは、開通度が高いこと、および／あるいは頭蓋内の使用可能な予備腔（または補償的容量）が大きいことを指示する。
【０１３８】
ＩＣＰ測定の自動化
本発明の一実施形態によれば、脳の拍動を監視し、例えば脳の特定の領域のＩＣＰを決定するために、装置１ならびにＥＰＧ、エコーＥＧおよびＥＣＧ波形が、先に説明した方法で技術者によって手動で生成され解釈される。しかし、本発明の他の実施形態によればこの手順を、以下で説明するようにして自動化することができる。
【０１３９】
例えば、本発明の一実施形態によれば、技術者が広いゲート範囲、例えば４０〜６０ｍｍのゲート範囲を選択し、その範囲に含まれる複数の深さでエコーＥＧ波形をゲートして複数のＥＰＧ波形を提供することができるように、装置が構成される。例えば、ゲート範囲が２０ｍｍであれば（例えば４０ｍｍから６０ｍｍ）、装置は、１ｍｍ間隔（合計２０ゲート）、２ｍｍ間隔（１０ゲート）または４ｍｍ間隔（５ゲート）でゲートすることができる。技術者は次いでそれぞれのゲートでのＥＰＧ波形を検討して、脳内の関心の部位に対してどのゲートが最適のＥＰＧ波形を与えるのかを判定することができる。
【０１４０】
本発明の他の実施形態によれば、関心の部位（例えば第３脳室）の典型的なＥＰＧ波形をコンピュータ１０７に記憶しておくことができる。次いで、ゲートされたそれぞれの波形を記憶しておいた波形と比較し、記憶しておいた波形に最もよく似たゲートされた波形を識別して技術者に示すことができる。
【０１４１】
この多ゲート特徴はいくつかの方法で実現することができる。例えば、図１の単一のゲート回路１０４を使用して全てをソフトウェア中で実現することができる。この実施形態では、それぞれの送信超音波パルスの間にエコーＥＧ信号を一度だけゲートし、次いで、後続のそれぞれの超音波パルスの間にゲート位置を、ゲート範囲に含まれるそれぞれのゲートに対するＥＰＧ波形が生成されるまで（例えば１、２または４ｍｍ間隔で）増分する。あるいは、エコーＥＧ信号を複数の深さで並列にゲートできるよう複数のゲート回路１０４を使用して、単一の送信超音波パルスから複数のＥＰＧ波形を生み出すこともできる。しかも、これらの技法は相互に排除し合うものではない。例えば、装置は、複数（例えば４つ）のゲート回路を使用することができ、さらにゲート位置の逐次増分が可能なようにすることができる。これによって５つの超音波パルスだけで２０個の位置でゲートすることができるようになる。
【０１４２】
本発明の他の実施形態によれば、図９から１２に関して先に説明したＤＦＴまたはＦＦＴ技法を使用して、ＩＣＰの決定をさらに自動化することができる。この点に関してはコンピュータ１０７を、ＥＰＧ波形のＤＦＴまたはＦＦＴを自動的に実行し、ドミナント（ｄｏｍｉｎａｎｔ）な第２の共振周波数を自動的に識別し、この共振周波数を再びＥＰＧ信号上へ自動的にマップし、ｔ／Ｔとρの関係を表す適当な特性プロット（例えば図５のプロットＩ、ＩＩまたはＩＩＩ）を自動的に選択し、選択された特性プロットに基づいてρを計算し、適当なＩＣＰの式を使用してＩＣＰを計算するようにプログラムすることができる。ＩＣＰの式は、ρ＝ρ１、ρ２、またはρ３に対してはＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］−β、ρ＝ρ０に対してはＩＣＰ＝ρ（ｔ／Ｔ）×［ｔ／Ｔ］である。
【０１４３】
脳の血管および脳室の位置および幅の測定
本発明の他の実施形態によれば、ＥＰＧ信号を使用して脳室および血管の幅および位置を決定する。この実施形態によれば、脳室または血管の向かい合った壁をＥＰＧおよびエコーＥＧ波形から識別する。図２０から２３に、患者の第３脳室の幅および位置を識別する好ましい方法を示す。第３脳室の位置が識別されれば、患者の正中線偏位の存在および程度を、頭蓋の中心線からの第３脳室のずれとして計算することができる。
【０１４４】
図２０の上側のプロットにある患者のエコーＥＧ波形を、下側のプロットに、対応するＥＰＧ波形、ＥＣＧ波形および呼吸性波を示す。図２０を参照する。超音波プローブ１０１または１０１を患者の頭蓋の右側頭領域に配置し、この超音波プローブから超音波パルスを患者の頭蓋の内部に向かって先に説明した方法で送信する。次いで、前記超音波パルスからの反射信号を受信し、これを処理して、図２０の上側プロットに示したエコーＥＧ信号を生成する。次いで、第３脳室に対応する前記エコー脳造影信号のドミナントな部分をゲート深度６９ｍｍで選択し、エコーＥＧ信号をそのゲートについて積分して、図２０の下側プロットに示したＥＰＧ信号を生成する。この時点で、ＥＰＧ信号の位相を記録する。この点に関して、心収縮後の信号の最大振幅が正の値を有する場合にはＥＰＧ信号を正位相信号と識別し、心収縮後の信号の最大振幅が負の値を有する場合には負位相信号と識別する。
【０１４５】
エコー・パルソグラム信号が正の位相を有する場合、エコー脳造影図の選択された部分は、超音波プローブから遠いほうの血管または脳室の壁に対応すると識別される。エコー・パルソグラム信号が負の位相を有する場合には、エコー脳造影図の選択された部分が、超音波プローブに近いほうの血管または脳室の壁に対応すると識別される。
【０１４６】
図２０に示すように、それぞれの心収縮の後、ＥＰＧ信号の振幅は正の方向に点Ａ（静脈拍動の開始）まで上昇し、次いで負の方向に点Ｃ（ｆ（ｔ）の絶対最大）まで低下している。したがって、ゲート深度６９ｍｍでのこの患者のＥＰＧは負位相信号であり、第３脳室の（プローブに）近いほうの壁の位置は、図２４（ａ）に示すように、患者の右側頭領域から６９ｍｍのところにあると推定される。
【０１４７】
第３脳室の遠いほうの壁の位置を決定するためには、超音波プローブからより遠い位置でエコーＥＧ信号をゲートする。医師または技術者は、第３脳室の一般的な幅に対応する深さを選択することが好ましい。次いで、このゲートについてエコーＥＧ信号を積分してＥＰＧ信号を生成する。ＥＰＧ信号が正位相信号である場合、このエコーＥＧのゲートは、第３脳室の遠いほうの壁に対応すると識別される。ＥＰＧ信号が負位相信号である場合には、超音波プローブからより遠くにある脳内の位置に対応するエコーＥＧのゲートを、正位相信号が識別されるまで順次選択する。図２２を参照する。これは、エコーＥＧ信号（上側のプロット）を深さ７２ｍｍのところでゲートし、このエコーＥＧ信号をこのゲートについて積分してＥＰＧ信号（下側のプロット）を得たものである。それぞれの心収縮の後、図２２のＥＰＧ信号の振幅は負の方向に点Ａ（静脈拍動の開始）まで下がり、次いで正の方向に点Ｃ（ｆ（ｔ）の絶対最大）まで上昇している。したがって、ゲート深度７２ｍｍでのこの患者のＥＰＧは正位相信号であり、第３脳室の（プローブから）遠いほうの壁の位置は、図２４（ａ）に示すように、患者の右側頭領域から７２ｍｍのところにあると推定される。第３脳室の幅は、右側頭領域から生成された超音波信号を基に、７２ｍｍ−６９ｍｍ＝３ｍｍと推定することができる。
【０１４８】
正中線偏位の存在および程度を評価し、かつ測定の正確さの信頼性を高めるため、上記の手順を患者の左側頭領域から繰り返す。図２１に、超音波プローブ１０１または１０１を患者の頭蓋の左側頭領域に配置した図２０の患者のエコーＥＧ、ＥＰＧ、ＥＣＧおよび呼吸性波波形を示す。エコーＥＧ波形は６８ｍｍのところでゲートした。図２１の下側のプロットを参照すると、それぞれの心収縮の後、ＥＰＧ信号の振幅は正の方向に点Ａ（脳（動脈、静脈、室、槽）の拍動の開始）まで上昇し、次いで負の方向に点Ｃ（ｆ（ｔ）の絶対最大）まで低下している。したがって、ゲート深度６８ｍｍでのこの患者のＥＰＧは負位相信号であり、第３脳室の（左側頭領域に）近いほうの壁の位置は、図２４（ｂ）に示すように、患者の左側頭領域から６８ｍｍのところにあると推定される。
【０１４９】
図２３に、超音波プローブ１０１または１０１を患者の頭蓋の左側頭領域に配置した図２０の患者のエコーＥＧ、ＥＰＧ、ＥＣＧおよび呼吸性波波形を示す。エコーＥＧ波形は７２ｍｍのところでゲートした。図２３の下側のプロットを参照すると、それぞれの心収縮の後、ＥＰＧ信号の振幅は負の方向に点Ａ（静脈拍動の開始）まで下がり、次いで正の方向に点Ｃ（ｆ（ｔ）の絶対最大）まで上昇している。したがって、（左側頭領域からの）ゲート深度７２ｍｍでのこの患者のＥＰＧは正位相信号であり、第３脳室の（左側頭領域から）遠いほうの壁の位置は、図２４（ｂ）に示すように、患者の左側頭領域から７２ｍｍのところにあると推定される。左側頭領域から生成された超音波信号を基にした第３脳室の幅は、７２ｍｍ−６８ｍｍ＝４ｍｍと推定することができる。
【０１５０】
以上のデータから、正中線偏位の存在および程度を以下のように決定することができる。図２４（ｃ）を参照する。第３脳室がほぼ左右対称であると仮定すると、第３脳室が正確に正中線（Ｍ）のところに位置する場合には、左側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も近い壁（すなわち左側の脳室壁）までの距離が、右側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も近い壁（すなわち右側の脳室壁）までの距離と等しくなるはずである。図２０〜２４の患者では、左側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も近い壁までの距離が６９ｍｍ（図２４（ａ））であり、右側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も近い壁までの距離が６８ｍｍ（図２４（ｂ））である。したがって、この測定を基にした患者の正中線の右側から左側への偏位は６９−６８／２＝０．５ｍｍであり、この値は正常範囲である±２ｍｍに十分に収まっている。
【０１５１】
この計算値の信頼性を高めるためさらに、左右の側頭領域から最も遠い壁までの距離に基づいて正中線偏位を計算することができる。この点に関しては、左側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も遠い壁（すなわち右側の脳室壁）までの距離が、右側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も遠い壁（すなわち左側の脳室壁）までの距離と等しくなるはずである。図２０〜２４の患者では、左側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も遠い壁までの距離が７２ｍｍ（図２４（ａ））であり、右側頭領域に配置したプローブから第３脳室の最も遠い壁までの距離が７２ｍｍ（図２４（ｂ））である。したがって、この測定を基にした患者の正中線の右側から左側への偏位は７２−７２／２＝０．０ｍｍであり、この値もやはり正常範囲±２ｍｍに収まっている。
【０１５２】
正中線偏位の存在および程度を識別する本発明に基づく方法は、第３脳室のそれぞれの側壁の位置を（先に説明したとおりに）決定することを含むことが好ましいが、正中線偏位の存在および程度は例えば、頭蓋の一方の側頭領域に配置された超音波プローブに最も近い第３脳室壁の位置を決定し、次いで、反対側の側頭の領域に配置された超音波プローブに最も近い第３脳室壁の位置を決定するだけでも識別できることに留意されたい。
【０１５３】
本発明のＴＲＡ技術は、他の状態および特徴の診断および監視にも使用することができる。例えば本発明を利用して、側脳室偏位、第４脳室偏位、さまざまな血管の偏位、脳水腫、分娩時外傷、脊髄疾患、筋肉内圧力、ひどい頭痛などの神経系に対する外傷性または器質性の損傷を診断し、血管の緊張、血管キャパシタンス、線血流速度、動脈体積血流速度（動脈および静脈）、冠血流、心拍出量、心興奮収縮連関、眼内圧、瞳孔水腫（ｐｕｐｉｌｅｄｅｍａ）、およびさまざまな組織の含水量を監視し、頭蓋内動脈瘤および脳死を診断することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
頭蓋内圧を侵襲的に測定する従来技術の技法を示す図である。
【図２】
図２（ａ）は、超音波を送受し、ＥＰＧ、エコーＥＧおよびＥＣＧ波形を生成する好ましい装置のブロック図である。
図２（ｂ）は、図２（ａ）の装置とともに使用することができる好ましい超音波プローブを示す図である。
図２（ｃ）は、図２（ｂ）のプローブが送信する波形を示す図である。
【図３】
代表的なエコーＥＧ波形のプロットである。
【図４】
ＥＰＧ波形中の脳の拍動特性を識別する方法を示す図である。
【図５】
ｔ／ＴおよびＥＰＧ波形のさまざまな第２の共振周波数の関数である変数ρのグラフである。
【図６】
図６ａは、図２の超音波プローブから生成された単一の超音波パルスに対する応答としてこの超音波プローブから受け取った第３脳室のエコーＥＧ波形のプロットである。
図６ｂは、図６ａのプロットから生成されたＥＰＧ波形、および図２（ａ）の装置によって生成された対応するＥＣＧ波形のプロットである。
図６ｃは、図６ｂの波形の離散フーリエ変換のプロットである。
【図７】
図７ａは、図２の超音波プローブから生成された単一の超音波パルスに対する応答としてこの超音波プローブから受け取った第３脳室のレフレクタンス（エコーＥＧ）波形のプロットである。
図７ｂは、図７ａのプロットから生成されたＥＰＧ波形、および図２（ａ）の装置によって生成された対応するＥＣＧ波形のプロットである。
図７ｃは、図７ｂの波形の離散フーリエ変換のプロットである。
【図８】
図８ａは、図２の超音波プローブから生成された単一の超音波パルスに対する応答としてこの超音波プローブから受け取った第３脳室のレフレクタンス（エコーＥＧ）波形のプロット、ならびに対応するＥＰＧ波形、ＥＣＧ波形および呼吸性波のプロットである。
図８ｂは、図８ａのプロットから生成されたＥＰＧ波形、および図２（ａ）の装置によって生成された対応するＥＣＧ波形の拡大プロットである。
図８ｃは、図８ｂの波形の離散フーリエ変換（ＤＦＴ）のプロットである。
【図９】
図９ａは、図２の超音波プローブから生成された単一の超音波パルスに対する応答としてこの超音波プローブから受け取ったゲート深さ１００ｍｍのレフレクタンス（エコーＥＧ）波形のプロット、ならびに対応するＥＰＧ波形、ＥＣＧ波形および呼吸性波のプロットである。
図９ｂは、図９ａのプロットから生成されたＥＰＧ波形、および図２（ａ）の装置によって生成された対応するＥＣＧ波形の拡大プロットである。
図９ｃは、図９ｂの波形のＤＦＴのプロットである。
【図１０】
正常なＩＣＰを有する患者のエコーＥＧ波形および対応するＥＰＧ波形である。
【図１１】
正常なＩＣＰを有する別の患者のエコーＥＧ波形および対応するＥＰＧ波形である。
【図１２】
やや高いＩＣＰを有する患者のエコーＥＧ波形および対応するＥＰＧ波形である。
【図１３】
高いＩＣＰを有する患者のエコーＥＧ波形および対応するＥＰＧ波形である。
【図１４】
図１４（ａ）は、本発明の実施形態に基づく例示的な較正装置を示す図である。
図１４（ｂ）は、図１４（ａ）の装置を用いたプラトー波の生成を示す図である。
【図１５】
図１４（ａ）の装置を使用した較正中に生成されるロングＥＰＧ波形のポンプ反復対組織内圧プロットである。
【図１６】
図１４（ａ）の装置によって次第に大きな圧力を頚静脈に適用したときのさまざまなＥＰＧ波形応答を示す図である。
【図１７】
深さ９１ｍｍでゲートした患者のエコーＥＧ波形、ならびに図１４（ａ）の装置を用いて頚静脈を圧縮する前と後の対応するＥＰＧ波形および呼吸性波を示す図である。
【図１８】
図１７の患者のポンプ反復対組織内圧／頚静脈圧プロットを示す図である。
【図１９】
図１４（ａ）の装置を較正するのに使用することができる、頚静脈圧縮前のＥＰＧ振幅（Ａ１）と頚静脈圧縮後のＥＰＧ振幅（Ａ２）との間の関係を示す図である。
【図２０】
頭蓋の右側頭領域から深さ６９ｍｍのところでゲートしたある患者のエコーＥＧ波形、ならびに対応するＥＰＧ波形および呼吸性波を示す図である。ＥＰＧ波形は負位相信号である。
【図２１】
頭蓋の左側頭領域から深さ６８ｍｍのところでゲートした図２０の患者のエコーＥＧ波形、ならびに対応するＥＰＧ波形および呼吸性波を示す図である。ＥＰＧ波形は負位相信号である。
【図２２】
頭蓋の右側頭領域から深さ７２ｍｍのところでゲートした図２０の患者のエコーＥＧ波形、ならびに対応するＥＰＧ波形および呼吸性波を示す図である。ＥＰＧ波形は正位相信号である。
【図２３】
頭蓋の右側頭領域から深さ７２ｍｍのところでゲートした図２０の患者のエコーＥＧ波形、ならびに対応するＥＰＧ波形および呼吸性波を示す図である。ＥＰＧ波形は正位相信号である。
【図２４】
図２４ａは、図２０および２２の波形によって識別された第３脳室の壁の位置を示す図である。
図２４ｂは、図２１および２３の波形によって識別された第３脳室の壁の位置を示す図である。
図２４ｃは、図２０〜２３から正中線偏位を定量化する方法を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004519259.tif 000130