(57)【要約】本発明は、遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの、ヒトまたは他の脊椎動物における、薬物、麻薬、医薬の偶発的または慢性的乱用から、処方に従う通常の使用の、とくに医薬の反復または継続使用の副作用から、または処方に従わない使用、とくに医薬の反復または継続使用の作用からもたらされる、あるいは毒性の向精神物質による急性毒性から、または毒性の向精神物質の慢性的影響からもたらされる、向精神物質の吸収に続き起きる脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失症状もしくは障害の処置のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの、ヒトまたは他の脊椎動物における、
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的または慢性的乱用の結果として、または
−医薬の、意図された、とくに反復または持続的な使用の副作用として、または
−医薬の、とくに反復または持続的な使用であって、該医薬の意図された使用ではない使用の作用として、または
−向精神毒性物質による急性毒性の結果として、または
−向精神性活性毒性物質に慢性的に曝された結果として、
向精神物質の摂取を介して起きる脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失徴候もしくは疾患の処置のための使用。
【請求項２】
症状、機能喪失徴候もしくは疾患が、認知障害であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
習慣性物質の乱用が、アルコールの乱用であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
習慣性物質の乱用が、向精神物質、とくに幻覚物質の乱用であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
デオキシペガニンが、制御の全般的な喪失、記憶喪失、または記憶能力の、認知能力の障害、痴呆、知覚障害または筋肉協調の障害の処置のために用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
投与量が、１日あたり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
デオキシペガニンが、遊離のデオキシペガニンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の比率で剤を含む医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
デオキシペガニンが、持続効果を有する医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
デオキシペガニンが経口投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
デオキシペガニンが非経口投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１１】
デオキシペガニンが経皮投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１２】
遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの、ヒトおよび他の脊椎動物における、
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的または慢性的乱用の結果として、または
−医薬の、意図された、とくに反復または持続的な使用の副作用として、または
−医薬の、とくに反復または持続的な使用であって、該医薬の意図された使用ではない使用の作用として、または
−向精神毒性物質による急性毒性の結果として、または
−向精神性活性毒性物質に慢性的に曝された結果として、
向精神物質の摂取によって起きる脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失徴候もしくは疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
症状、機能喪失徴候もしくは疾患が、認知障害であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
習慣性物質の乱用が、アルコールの乱用であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
習慣性物質の乱用が、向精神物質、とくに幻覚物質の乱用であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
医薬が、制御の全般的な喪失、記憶喪失、または記憶能力の、認知能力の障害、痴呆、知覚障害または筋肉協調の障害の処置のために用いられることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
医薬が、遊離のデオキシペガニンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の比率で剤デオキシペガニンを含むことを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
医薬が、持続効果を有することを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、経口投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、非経口投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
医薬が、経皮投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは脊椎動物における、とくに習慣性物質への依存、とくにアルコール依存がある場合、向精神剤および／または幻覚剤、例えば、環境毒（environmental poisons）などの無意識または意識的な摂取、酩酊性物質（intoxicants）または習慣性（addictive）物質の使用および乱用、医薬の使用および乱用の結果として起きる、脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失徴候もしくは疾患などの中枢神経系の疾患の処置のためのデオキシペガニンの使用に関する。
【０００２】
酩酊性物質、とりわけアルコールを含む向精神物質の摂取は、知覚障害、記憶喪失、認知能力の障害、制御の全般的な喪失、攻撃性、筋肉協調の障害などの症状の原因になることはよく知られている。その物質を例えば、ヘロイン、コカインまたはエチルアルコールを含有する飲料などの酩酊性物質として意図的に摂取するとき、酩酊性物質を消費する人はそのような効果を意図するのであろうが、かかる効果はある状況においては不都合であると感じることもある。付加的な要因は、これらの症状の重大性および継続時間は変化しうるし、酩酊性物質を消費する人があらかじめそれを評価することは、しばしば困難であることである。
【０００３】
とりわけ習慣性物質への慢性的な依存およびその継続的な乱用があるとき、一般的に既知の臓器の障害だけでなく、例えば認知能力、とりわけ記憶能力を損なう、永続的に機能が奪われる症状もある。これは、散発的または永続的な痴呆状態をもたらしうる。また、例えば制御の全般的な喪失などの前記精神症状の慢性的な症状もありうる。他の習慣性物質への依存で同様にして起こる、これらのアルコール乱用の慢性的な続発症は、解毒治療の成功的遂行への大きな障害である。従って、慢性的なアルコールの乱用により引き起こされる制御の喪失により、アルコール依存症の人が自制できなくなることが知られている。解毒されたアルコール依存症者でも再発する傾向があり、しばしば重大な結果をもたらすのは、このことが主な理由である。依存症者にとって“制御された飲酒”が不可能であるという原則は、この所見から導き出される。
【０００４】
加えて、酩酊性物質の消費行動に大きな個体差があること、それが理由で、例えばアルコール依存症者が、異なる種類の飲用者に分類されることは、知られている。あるアルコール消費者にとって問題なのは、個体の特定の閾値を超過した後に、上記した副作用を伴う制御の急速な全般的喪失が起こることである。影響を受けた人は、個体の閾値または再発の危険にまで達していることを、適切な時期に認識することは通常できない。これによって生じる制御の喪失は、更なる過度のアルコール消費をしばしばもたらし、これがそのような人がしばしば危険な飲用者とみなされる理由である。これらの人はしばしば、離脱治療およびこのような方法での再発を既に経験した人である。
【０００５】
習慣性物質の慢性的な乱用により引き起こされる制御の喪失、ならびに記憶能力の障害（および痴呆でさえも）は、しばしば影響を受けた人およびその周囲に対して、例えば仕事の継続の不能、日々の活動の計画の不能、ならびに社会的接触の開始および維持の不能、およびそれらから生じる社会的孤立などの幅広い影響を有することが知られている。これらの機能喪失症状、例えば、認知能力の障害は、離脱治療が成功的遂行した後でさえもしばしば持続する。さらにアルコールの乱用または他の習慣性物質と関連して発生する、精神または脳の障害は、例えば、錯覚または幻覚誘発、記憶喪失、意識変動、フォーマルな（formal）認知障害、記憶障害、妄想、作話、見当識障害、興奮状態である。
【０００６】
従って、習慣性物質の慢性的な乱用、特にアルコールの乱用の結果として引き起こされる、特に制御の喪失、認知能力の喪失、痴呆などの精神症状、または中枢神経が原因である症状を除去、もしくは少なくとも軽減することが目的である。
【０００７】
この問題を解決するために、本発明は、習慣性物質への依存に基づく、向精神物質の続発症などに苦しむ人の処置のために、剤であるデオキシペガニンを用いることを提案する。デオキシペガニンを投与することにより、慢性的なアルコールまたは酩酊性物質の消費の結果として引き起こされる、精神または脳の病的症状、特に認知能力の喪失または制御の喪失を少なくとも部分的には根絶または改善し、次第に当該能力を回復させることが可能である。従って、本発明によれば、習慣性物質への依存の慢性的な症状を除去することまたは少なくとも軽減することが可能である。
【０００８】
本発明は、動物実験において、ラットへのデオキシペガニン投与が認知能力の回復をもたらすことができたという驚くべき観察に基づいている。この回復は、処置していない対照動物では生じなかったか、または相当後になって生じた。
【０００９】
デオキシペガニン（1,2,3,9−テトラヒドロピロロ[2,1-b]キナゾリン）は、ハマビシ（Zygophyllaceae）科の植物に存在する、分子式Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２のアルカロイドである。デオキシペガニンは、好ましくは、シリアン  リュー（Peganum harmala）から単離するか、または合成により得られる。
【００１０】
薬理学的特性に基づいて、デオキシペガニンは、可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害薬の群に含まれる。それはモノアミン酸化酵素阻害剤としても作用する。
医療における使用に関し、アルツハイマー痴呆症の処置のため、アルコールに対する欲望の抑制を介したアルコール依存症の処置のため、ニコチンに対する欲望の低減を介したニコチン依存症の処置のため、または薬物依存症の代償療法のため、そして離脱療法の間の禁断症状の処置のためにデオキシペガニンを用いることが提案されてきた。加えて、デオキシペガニンは、コリン作動性毒物の脳の作用に拮抗する有機リン酸塩による中毒の場合、解毒剤または予防薬としてのコリンエステラーゼ阻害剤として用いることができる。
【００１１】
本発明によれば、デオキシペガニンは、遊離塩基の形態および酸付加塩として処置のために用いることができ、好ましい塩は、デオキシペガニン塩酸塩およびデオキシペガニン臭化水素酸塩である。例えば、クエン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩などの他の薬学的に許容し得る酸の塩をさらに用いることもできる。
【００１２】
デオキシペガニンは、好ましくは、それぞれの場合、遊離のデオキシペガニンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の割合で含有する医薬製剤で投与される。本発明に従って用いられるデオキシペガニン含有医薬製剤は、さらに、賦形剤、キャリアー、安定剤などを当業者に既知の量で含有することができる。
一日あたりに投与される用量は、０．１〜１００ｍｇ、特に１０〜５０ｍｇの範囲である。個体の要求に従って、適切に調節すべきである。
【００１３】
デオキシペガニンを投与するために用いられる、本発明による製剤は、１種または２種以上の以下の添加物を含有してもよい：
−酸化防止剤、共力剤、安定剤；
−防腐剤；
−テイストマスキング剤；
−着色剤；
−溶媒、可溶剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶剤、湿潤剤、消泡剤）；
−粘度および軟度に影響を与える剤、ゲル形成剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、流動促進剤；
−分散および溶解に影響を与える剤、充填剤（増量剤）、ペプタイザー；
−放出遅延剤（release-delaying agents）
このリストは、限定的なものでなく、生理学的に許容できる適切な物質は、当業者には既知である。
【００１４】
デオキシペガニンは、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与のために、錠剤、被覆錠剤またはトローチなどの既知の剤形を用いることが可能である。剤が溶液または懸濁液の形態である、液体または半液体状の剤形もまた適している。用いることができる溶媒または懸濁化剤は、水、水性媒体または薬理学的に許容できる油（植物油または鉱油）である。デオキシペガニン含有薬剤は、この剤を制御された方法で長期間にわたって体に放出することができる持続性薬剤として、好ましくは製剤される。
【００１５】
デオキシペガニンが非経口ルートにより投与されることも、本発明によれば可能である。この目的のためには、本発明のデオキシペガニン投与に対して経皮的または経粘膜的な剤形、特に粘着性経皮治療システム（膏薬剤）を用いることが特に有利である。これらは、その剤を、皮膚を通して制御された方法で長期間にわたって、処置される患者に放出することを可能とする。
さらなる利点は、経口投与剤形よりも非経口投与剤形で容易に誤用を少なくすることができる。予め決めた剤放出領域および予め決めた放出割合は、患者による過剰服用を実質的に阻止できることを意味する。加えて、経皮投与剤形は、例えば、初回通過効果の回避、または血液レベルのより良好な、より均一な制御などの他の特性から極めて有利である。
【００１６】
そのような経皮的なデオキシペガニン含有システムは、皮膚から離れた面が剤不浸透性基材で覆われた、剤を含有するコンタクト接着性ポリマーマトリックスを通常有し、適用前は、剤を放出する接着性の表面は、剥離可能な保護膜で覆われている。かかるシステムおよび基本材料、ならびにそのために用いることのできる賦形剤の製造は、原則的に当業者には既知であり、例えばかかる経皮治療システムの作製は、独国特許DE 33 15 272およびDE 38 43 239または米国特許4 769 028、5 089 267、3 742 951、3 797 494、3 996 934および4 031 894に記載されている。
本発明で用いられる経皮療法システム（ＴＴＳ）は、マトリックスまたは剤の貯蔵部において、０．１〜５０重量％、とくに好ましくは２〜２０重量％のデオキシペガニンの含量を有していてもよい。適切なデオキシペガニン含有ＴＴＳは、例えば、WO 00/48579に記載されている。
【００１７】
非経口投与剤形としても適切なものは、注射用の液剤、とくに持続効果（貯蔵効果）を示すもの、または剤の遅延および持続放出が可能なものである。この目的に適切な処方は、当業者に知られており、例えば、非水系基材の処方（例えば、生理学的に耐油性をベースとする）である。
【００１８】
本発明によれば、これらの患者の一般的な健康を改善し、習慣性物質により慢性的に被害を受けている人の社会的な復帰を支援することにより、習慣性物質の慢性的な乱用の付随的効果または続発症を処置することが可能となる。加えて、本発明により提案されるデオキシペガニン処置は、離脱治療の成功の可能性を改善し、再発の危険を軽減する。さらにその処置は、影響を受けた人の社会的復帰を促進する。
【００１９】
記載された精神または脳の障害、特に認知能力の障害または痴呆は、例えば環境毒物（ＰＣＢ、ダイオキシン、フラン、ペンタクロロフェノール、水銀化合物および臭素化合物、アマルガム、ある種の溶媒などの塩素化炭化水素）などの他の剤の乱用の結果として、習慣性物質または酩酊性物質を介して、または医薬の使用もしくは乱用の結果として起こり得る。
【００２０】
従って剤は、原則的に本発明に関しては、固体、液体、蒸気またはガスの形態であろうとなかろうと、上記したタイプの病的症状が一度の、偶発的な、頻繁な、もしくは慢性的な使用または乱用で引き起こされるすべての向精神物質を意味する。すでに指摘したエチルアルコールに加えて、これらの剤は、メタノール、および例えばアルコール飲料の不純物として存在し得る他のアルコールをも含む。本発明は、特に、以下の精神活性剤および剤含有医薬製剤、例えば次の医薬：精神安定薬、抗うつ薬、鎮静剤（とりわけベンゾジアゼピン）、抗精神病薬、睡眠薬、精神刺激薬（とりわけアンフェタミン、例えばエクスタシー、剤の非標準化混合物を有するスピードなどの“ファッショナブルドラッグ”、天然の向精神薬および物質、ならびにそれらの合成誘導体（例えばオトギリソウ（St John's wort）、カノコソウ、ホップ、メリッサ、ラベンダー、カワカワ、アブサン；また、マリファナおよび大麻などのＴＨＣを含有する酩酊性物質、さらにはコカイン、クラック、ＬＳＤ、サイロシビン、メスカリン、アヘン、モルヒネ、およびヘロイン、コデイン、メタドンなどのモルヒネ誘導体）、クロム（ＶＩ）含有木材防腐剤などの木材防腐剤、および意図的に摂取されるか、または「鼻吸入」による酩酊性物質として消費される、ある種の有機溶媒、およびハロゲン化炭素化合物もしくは炭化水素化合物、並びに環境毒物（ＰＣＢ、ダイオキシン、フラン、ペンタクロロフェノール、水銀化合物および臭素化合物、水銀およびアマルガム）に関する。
【００２１】
治療目的で用いられる前記物質のいくつかを目的どおりに使用しても、上記した副作用、例えば認知障害、脳の機能が奪われる症状、精神症状などが医学的な所定の治療期間、とりわけ連続投与または延長投与に起こりうる。従って、本発明は、目的どおりの使用または前記物質の乱用により引き起こされる疾患を処置するための剤であるデオキシペガニンの投与を提供する。同じことが上記した環境毒物による中毒に適用される。
【００２２】
上記した副作用が向精神物質の使用または乱用だけでなく、他の薬剤の一度の、複数回の、または慢性的な使用または乱用の結果として、引き起こされることも既知である。従って、本発明によるデオキシペガニンの使用は、このようにして引き起こされる症状または副作用の処置にまで及ぶ。
【００２３】
脳の障害または精神症状、例えば、記憶喪失または認知障害はまた、急性中毒（例えば化学事故）に冒された人、および毒物（例えば、木材防腐剤、ＰＣＢ、ダイオキシン、フラン、ペンタクロロフェノール、水銀化合物および臭素化合物、水銀、アマルガム、塩素化炭化水素、ハロゲン化ビフェニル、トリブチルスズ、木材防腐剤などの環境毒物）に慢性的にさらされた人にもみられる。従ってデオキシペガニンの本発明による使用は、前記したように毒物にさらされたことにより悪影響を受けた人の処置にまで及ぶ。
【００２４】
最後に本出願はまた、上記した場合のデオキシペガニンの、他の脊椎動物、特に上記した症状または障害に苦しむ哺乳動物への投与を提案する。
【国際公開パンフレット】
2004526791.tif 000002
2004526791.tif 000003
2004526791.tif 000004
2004526791.tif 000005
2004526791.tif 000006
2004526791.tif 000007
2004526791.tif 000008
2004526791.tif 000009
2004526791.tif 000010
2004526791.tif 000011
2004526791.tif 000012
2004526791.tif 000013
2004526791.tif 000014
2004526791.tif 000015
2004526791.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526791.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月31日(2003.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの、ヒトにおける、そして成功的に完遂された離脱療法の後でさえも続く、
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的または慢性的乱用の結果として、または
−医薬の、意図された、とくに反復または持続的な使用の副作用として、または
−医薬の、とくに反復または持続的な使用であって、該医薬の意図された使用ではない使用の作用として、または
−向精神毒性物質による急性毒性の結果として、または
−向精神性活性毒性物質に慢性的に曝された結果として、
向精神物質の摂取を介して起きる脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失徴候もしくは疾患の処置のための使用であって、
投与量が、１日あたり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの範囲であることを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
症状、機能喪失徴候もしくは疾患が、認知障害であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
習慣性物質の乱用が、アルコールの乱用であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
習慣性物質の乱用が、向精神物質、とくに幻覚物質の乱用であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
デオキシペガニンが、制御の全般的な喪失、記憶喪失、または記憶能力の、認知能力の障害、痴呆、知覚障害または筋肉協調の障害の処置のために用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
デオキシペガニンが、遊離のデオキシペガニンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の比率で剤を含む医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
デオキシペガニンが、持続効果を有する医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
デオキシペガニンが経口投与されることを特徴とする、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
デオキシペガニンが非経口投与されることを特徴とする、請求項６または７に記載の使用。
【請求項１０】
デオキシペガニンが経皮投与されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの、ヒトにおける、そして首尾よく完遂された離脱療法の後でさえも続く、
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的または慢性的乱用の結果として、または
−医薬と意図し、とくに反復または持続的な使用の副作用として、または
−医薬の、とくに反復または持続的な使用であって、該医薬の意図した使用ではない使用の作用として、または
−向精神毒性物質による急性毒性の結果として、または
−向精神性活性毒性物質に慢性的に曝された結果として、
向精神物質の摂取によって起きる脳、中枢神経もしくは精神病理学的症状、機能喪失徴候もしくは疾患の処置のための医薬の製造のための使用であって、
前記医薬とともに投与される量が、１日あたり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの範囲であることを特徴とする、前記使用。
【請求項１２】
症状、機能喪失徴候もしくは障害が、認知障害であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
習慣性物質の乱用が、アルコールの乱用であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
習慣性物質の乱用が、向精神物質、とくに幻覚物質の乱用であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
医薬が、制御の全般的な喪失、記憶喪失、または記憶能力の、認知能力の障害、痴呆、知覚障害または筋肉協調の障害の処置のために用いられることを特徴とする、請求項１１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
医薬が、遊離のデオキシペガニンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の比率で剤デオキシペガニンを含むことを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
医薬が、持続効果を有することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
医薬が、経口投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項１１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、非経口投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項１１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、経皮投与され得る医薬であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【国際調査報告】
2004526791.tif 000018
2004526791.tif 000019
2004526791.tif 000020
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