(57)【要約】本発明は、ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び／又は高い親和性で結合するシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体に関する。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、及び或る中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療における前記化合物の使用にも関する。また、本発明は、他のＣＮＳ剤１種以上と組み合わせて、前記の他のＣＮＳ剤の効果を増強する、前記シクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体化合物の使用にも関する。更に、本発明は、組織サンプルにおけるＧＡＢＡＡレセプター検出用プローブとしての前記化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004538273.tif 000053
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、及びアミノ基から選択され；
Ｒ１は、アミノ基、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基から選択され；そして
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を意味するか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１つ以上を含む飽和又は部分不飽和の４〜８員環を形成し；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、酸素原子、ＮＲ３基、及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂは、酸素原子、ＮＲ４基、及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃは、酸素原子、ＮＲ５基、及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄは、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、酸素原子、ＮＲ６基、及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ２−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、アルケニル１基、アルキニル１基、アルコキシ１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択される置換基１つ以上で置換されており；
但し、（ａ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、窒素原子であって、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか、
（ｂ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか、
（ｃ）Ａが炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基によって置換されているか、
（ｄ）ｎが１又は２であって、そしてＢ、Ｃ、又はＤの少なくとも１つが窒素原子又は酸素原子であるか；あるいは
Ｒ３’及びＲ３”、Ｒ４’及びＲ４”、Ｒ５’及びＲ５”、並びにＲ６’及びＲ６のいずれかが一緒になって、飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環式又は複素環式の環１を形成することができ；
ここで、前記環１は、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環式環又は複素環式環であり、そして前記環１は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基１、２、又は３つで置換されており；
Ａｒは、式：
【化２】
2004538273.tif 000054
で表される基であり；
Ｑは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
式：
【化３】
2004538273.tif 000055
で表される部分及び式：
【化４】
2004538273.tif 000056
で表される部分は、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されている炭素鎖を表し、
ｘは、０、１、２、又は３であり；そして
ｙは、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びｎが、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、
Ｑが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基から選択され；それらはいずれも置換されていないか又はそれぞれ独立して、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される置換基３つ以下で置換されており、ここで（ｉ）は、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基であり；
（ｉｉ）は、場合によりヘテロ原子を含むことがあって、且つ場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｗが、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、あるいはＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化５】
2004538273.tif 000057
で表される部分及び式：
【化６】
2004538273.tif 000058
で表される部分が、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｍが、０、１、２、又は３であり；そして
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＡｒが、請求項２に記載の意味と同じ意味である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
式：
【化７】
2004538273.tif 000059
［式中、Ｒ、Ａｒ、並びにＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、請求項２に記載の意味と同じ意味である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
式：
【化８】
2004538273.tif 000060
［式中、Ｒ、Ａｒが、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；
Ａが、ＮＲ３基及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂが、ＮＲ４基及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃが、ＮＲ５基及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄが、ＮＲ６基及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；そしてＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤを含む環の構成員の２つ以下が窒素原子である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
式：
【化９】
2004538273.tif 000061
［式中、Ｒ、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ４’Ｒ４”、Ｒ５、Ｒ５’Ｒ５”、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ６”が、請求項２に記載の意味と同じ意味である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
式：
【化１０】
2004538273.tif 000062
［式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ４’Ｒ４”、Ｒ５、Ｒ５’Ｒ５”、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ６”が、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；そして
Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
式：
【化１１】
2004538273.tif 000063
［式中、Ｒは、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；そして
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝であり；そして
Ｒ４’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
式：
【化１２】
2004538273.tif 000064
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びエチル基から選択され；
Ｖ、Ｕ、及びＴは、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基を表し；そして
Ｇは、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される基３つ以下を表す］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
式：
【化１３】
2004538273.tif 000065
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、及びアミノ基から選択され；
Ｒ１は、アミノ基、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基から選択され、そして
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を意味するか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１つ以上を含む飽和又は部分不飽和の４〜８員環を形成し；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、酸素原子、ＮＲ３基、及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂは、酸素原子、ＮＲ４基、及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃは、酸素原子、ＮＲ５基、及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄは、存在する場合のそれぞれにおいて、酸素原子、ＮＲ６基、及びＣＲ６’Ｒ６”基から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ２−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から独立して選択され；
Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から独立して選択され；
ここで、各アルキル１基、アルケニル１基、アルキニル１基、アルコキシ１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されており；
但し、Ｒ３又はＲ３’のいずれか及びＲ４又はＲ４’は、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環を形成するか、あるいはＲ４又はＲ４’及びＲ５又はＲ５’は、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環｛ここで、前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、イオウ原子、酸素原子、又は窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含み、且つ前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されており；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている｝を形成し；
Ａｒは、式：
【化１４】
2004538273.tif 000066
で表される基であり；
Ｑは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
式：
【化１５】
2004538273.tif 000067
で表される部分及び式：
【化１６】
2004538273.tif 000068
で表される部分は、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｘは、０、１、２、又は３であり；そして
ｙは、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできる塩。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びｎが、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、そして
Ｑが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基から選択され；これらはいずれも置換されていないか又はそれぞれ独立して、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される置換基３つ以下で置換されており、ここで（ｉ）は、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基を表し；
（ｉｉ）は、場合によりヘテロ原子を含むことがあって、且つ場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｗが、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、あるいはＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化１７】
2004538273.tif 000069
で表される部分及び式：
【化１８】
2004538273.tif 000070
で表される部分が、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から独立して選択された置換基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｘが、０、１、２、又は３であり；そして
ｙが、０、１、２、又は３である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、それぞれ、置換されていないか又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１、２、又は３つで置換されていることができる｝を表す、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、及び薬物学的に許容することのできる担体又は希釈剤少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害、又はアルツハイマー性痴呆症の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を前記治療の必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び／又は高い親和性で結合する或るシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体に関する。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、及び或る中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療における前記化合物の使用にも関する。また、本発明は、他のＣＮＳ剤１種以上と組み合わせて、前記の他のＣＮＳ剤の効果を増強する、前記シクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体化合物の使用にも関する。更に、本発明は、組織切片におけるＧＡＢＡＡレセプター局所化用のプローブとしての前記化合物の使用にも関する。
【０００２】
［背景］
ＧＡＢＡＡレセプタースーパーファミリーは、主要な阻害的神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸又はＧＡＢＡの作用を介在するレセプターの群の１つを意味する。ＧＡＢＡは、哺乳動物の脳の全体において不均一ではあるが広範囲に分布し、塩素イオン伝導及び膜分極において変化をおこすＧＡＢＡＡレセプターと称するタンパク質の複合体を介して、その多くの作用を媒介する。このレセプターは、神経伝達物質作用部位であることに加え、多くの薬剤、例えば抗不安性及び鎮静性のベンゾジアゼピンが結合する。前記ＧＡＢＡＡレセプターは、決まっているわけではないが一般的にＧＡＢＡに応答して開き、細胞内に塩素イオンが侵入できるようにする塩素イオンチャンネルを含む。塩素イオンの前記侵入は、次いで、細胞膜ポテンシャルの過分極を介して、神経活性の遅延をおこさせる。
【０００３】
ＧＡＢＡＡレセプターは、５つのタンパク質サブユニットを含む。前記ＧＡＢＡＡレセプターサブユニットに対する多くのｃＤＮＡが、クローン化され、そしてそれらの一次構造が決定されている。これらのサブユニットが、４つの構成員がつながっている螺旋体の基本モチーフを占めるが、いくつかの群に分けるのに充分な配列相違性がある。現在までに、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ、及び２ρサブユニットが、確認されている。天然のＧＡＢＡＡレセプターは、典型的に２α、２β、及び１γを含む。数系統の証拠（例えば、メッセージ振り分け［ｍｅｓｓａｇｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ］、ゲノム限局化、及び生化学的実験結果）が、天然由来のレセプターの主な組合せが、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒら，Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。
【０００４】
ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡＡレセプター結合部位（レセプター複合体ごとに２つ）は、α及びβサブユニットからのアミノ酸によって形成される。α及びγサブユニットからのアミノ酸は、一緒になって、レセプターごとにベンゾジアゼピン部位１つを形成する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡレセプターに関連するベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによって、その薬理学的作用を発揮する。前記ベンゾジアゼピン部位（ベンゾジアゼピンレセプター若しくはＢＤＺレセプターと称することもある）の他に、前記ＧＡＢＡＡレセプターは、分類の異なるいくつかの薬剤と相互作用する部位も含む。例えば、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツレート部位を含む。ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位は、そのレセプターに結合する異なる分類の薬剤又はＧＡＢＡと相互作用する部位とは重複せず、前記レセプター複合体上の異なる部位である（例えば、「Ｃｏｏｐｅｒら，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第６版，１９９１，ｐｐ．１４５−１４８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州」を参照されたい）。
【０００５】
従来のアロステリック機構においては、ベンゾジアゼピン部位への薬剤の結合は、ＧＡＢＡレセプターのＧＡＢＡに対する親和性を増加させる。ＧＡＢＡＡレセプターチャンネルを開くＧＡＢＡの能力を向上するベンゾジアゼピン及び関連する薬剤は、ＧＡＢＡ向上レベルに応じて、アゴニスト又は部分アゴニストとして公知である。同じ部位を占め、そしてＧＡＢＡの作用を反対方向に変調するその他の薬剤の群、例えばβ−カルボリン誘導体を、インバースアゴニストと称する。前記アゴニスト及びインバースアゴニストの両方と同じ部位を占めるが、ＧＡＢＡ活性に全く若しくは僅かしか影響を与えない第３の化合物の群も存在する。しかしながら、前記化合物は、アゴニスト又はインバースアゴニストの作用をブロックするであろうから、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニストと称される。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位において作用する薬剤の重要なアロステリック変調作用は、早くから認められており、そして種々のサブタイプレセプターにおける活性の分布は、薬理学的な激しい発見の領域となっていた。ベンゾジアゼピン部位において作用するアゴニストは、抗不安、鎮静、及び催眠作用を示すことが知られていたが、この部位においてインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安惹起、認識向上、及びプロ痙攣剤効果を引き起こす。ベンゾジアゼピン類は、長期にわたり抗不安剤として医薬的使用が享受されてきたが、これらの化合物は、望ましくない多くの副作用を示すことが知られている。前記副作用としては、例えば、認識障害、鎮静作用、運動失調、エタノール作用の増強、並びに耐性及び薬剤依存性に対する傾向を挙げることができる。
【０００７】
また、ＧＡＢＡＡ選択的リガンドは、或る種の別のＣＮＳ活性化合物の効果を増強するように作用することもある。その証拠としては、例えば、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＧＡＢＡＡ選択的リガンドと組み合わせて使用した場合の方が、単独で使用する場合よりも、より高い抗うつ作用を示すことができる。
【０００８】
［関連技術の説明］
ＧＡＢＡＡレセプターモジュレータとして、以下の一般式（Ａ）：
【化１】
2004538273.tif 000002
で表されるシクロヘキサノンピロールカルボキサミド化合物が、既に開示されている。
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／１１８８５、ＷＯ９７／２６２４３、ＷＯ９７３４８７０、ＷＯ９８／０２４２０、及びＷＯ００／２３８６２、ＵＳＰ５，４８４，９４４、５，６０８，０７９、５，７５０，７０２、５，９２５，７７０、５，６３７，７２４、５，８０４，６８６、５，８４９，９２７、６，０８０，８７３、及び６，２１１，３６５は、全て、Ｎｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されており、式（Ａ）で表される構造が開示されている。
【０００９】
［発明の概要］
本発明は、ＧＡＢＡＡレセプター（ヒトＧＡＢＡＡレセプターを含む）のベンゾジアゼピン部位に高い親和性及び高い選択性で結合する或る新規なシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は、高い選択性及び／又は高い親和性でＧＡＢＡＡレセプターに結合するので、前記レセプターのアゴニスト、アンタゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用する。従って、本発明の化合物は、種々のＣＮＳ障害の治療に有用である。
本発明は、式（Ｉ）［後出］で表される新規化合物、及び式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
更に、本発明は、有効量の本発明の化合物を用いて、或る種のＣＮＳ障害に罹病している患者を治療する方法も包含する。前記患者は、ヒトであるか、又はその他の哺乳動物であることができる。本発明は、有効量の本発明の化合物による、或る種のＣＮＳ障害に罹病しているヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル（ペット）、又は家畜動物の治療を包含する。
別の観点では、本発明は、別のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、別のＣＮＳ活性化合物の投与に組み合わせて、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
更に、本発明は、組織切片中においてＧＡＢＡＡレセプターを限局化するためのプローブとしての式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００１１】
従って、広い観点においては、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2004538273.tif 000003
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、及びアミノ基から選択され；
Ｒ１は、アミノ基、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基から選択され；そして
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を意味するか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１つ以上、好ましくは１つ〜４つを含む飽和又は部分不飽和の４〜８員環を形成し｛但し、アミノ基（ヒドラジノ基を形成する）を除くヘテロ原子２つは、互いに隣接することがないものとする｝；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、酸素原子、ＮＲ３基、及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂは、酸素原子、ＮＲ４基、及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃは、酸素原子、ＮＲ５基、及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
各Ｄは、それぞれ独立して、酸素原子、ＮＲ６基、及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ２−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
各Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、アルケニル１基、アルキニル１基、アルコキシ１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択される置換基１つ以上で置換されており；
但し、（ａ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、窒素原子であって、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか；
（ｂ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか；
（ｃ）Ａが炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基によって置換されているか、
（ｄ）ｎが１又は２であって、そしてＢ、Ｃ、又はＤの少なくとも１つが窒素原子又は酸素原子であるか；あるいは
（ｅ）Ｒ３’及びＲ３”、Ｒ４’及びＲ４”、Ｒ５’及びＲ５”、並びにＲ６’及びＲ６のいずれかが一緒になって、４〜８員の飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環式又は複素環式の環１を形成することができ；
ここで、前記環１は、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環であり、そして前記環１は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基１、２、又は３つで置換されており；
Ａｒは、式：
【化３】
2004538273.tif 000004
で表される基であり；
Ｑは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
式：
【化４】
2004538273.tif 000005
で表される部分及び式：
【化５】
2004538273.tif 000006
で表される部分は、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されている炭素鎖を表し、
ｘは、０、１、２、又は３であり；そして
ｙは、０、１、２、又は３である］で表される化合物及び薬物学的に許容することのできるその塩に関する。
【００１２】
本発明に包含される新規化合物は、一般式（Ｉ）（前出）で表される化合物及びその薬物学的に許容することのできる無毒の塩である。
更に、本発明は、式（Ｉ）（前出）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びｎは、前記と同じ意味であり、
Ｑは、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基から選択され；これらはいずれも置換されていないか又はそれぞれ独立して、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される置換基３つ以下で置換されており、ここで（ｉ）は、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基であり；
（ｉｉ）は、場合によりヘテロ原子を含むことがあって、且つ場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、あるいはＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化６】
2004538273.tif 000007
で表される部分及び式：
【化７】
2004538273.tif 000008
で表される部分は、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｍは、０、１、２、又は３であり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である］で表される化合物も包含する。
前記化合物を、式（Ｉａ）で表される化合物と称する。
【００１３】
また、特に本発明は、式（II）：
【化８】
2004538273.tif 000009
で表される化合物、すなわち、式（１）中のｎが１であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＡｒが、式（Ｉ）における定義と同じ意味であるか、より好ましくは、式（Ｉａ）における定義と同じ意味である化合物も提供する。
【００１４】
更に、本発明は、式（III）：
【化９】
2004538273.tif 000010
［式中、Ｒ、Ａｒ、及びＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、式（Ｉ）における定義と同じ意味であるか、より好ましくは、式（Ｉａ）における定義と同じ意味である］で表される化合物を提供する。
【００１５】
本発明による特定の態様は、
Ａが、ＮＲ３基及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂが、ＮＲ４基及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃが、ＮＲ５基及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄが、ＮＲ６基及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；そしてＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤを含む環の構成員の２つ以下が窒素原子である、式（III）で表される化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、式（IV）：
【化１０】
2004538273.tif 000011
［式中、Ｒ、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ３’Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ４’Ｒ４”、Ｒ５、Ｒ５’Ｒ５”、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ６”は、式（Ｉ）における定義と同じ意味であるか、より好ましくは、式（Ｉａ）における定義と同じ意味である］で表される化合物を含む。
【００１７】
本発明の特定の態様は、
Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝である、式（IV）で表される化合物を含む。
【００１８】
本発明の別の特定の態様は、式（Ｖ）：
【化１１】
2004538273.tif 000012
［式中、Ｒは、式（Ｉ）における定義と同じ意味であるか、より好ましくは、式（Ｉａ）における定義と同じ意味であり；
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、及びピリミジニル基｛これは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝から選択され；そして
Ｒ４’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている］で表される化合物を含む。
【００１９】
また、本発明は、式（VI）：
【化１２】
2004538273.tif 000013
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びエチル基から選択され；Ｖ、Ｕ、及びＴは、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基を表し；そしてＧは、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される基３つ以下を表す］で表される化合物及びその塩を含む。
【００２０】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｎ、及びＡｒが、式（Ｉ）における定義と同じ意味であるが：
但し、Ｒ３又はＲ３’及びＲ４又はＲ４’が、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環を形成するか、あるいはＲ４又はＲ４’及びＲ５又はＲ５’が、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環｛ここで、前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、イオウ原子、酸素原子、又は窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含み、且つ前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されており；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている｝を形成するものとする］で表される化合物を含む。
前記化合物を、式（VII）で表される化合物と称する。
【００２１】
この群の特に好ましい化合物は、ｎが１又は２（しかし、好ましくは１）であり、そしてＡｒ基の一部である可変基Ｑ、Ｗ、及びＺが、以下の意味、すなわち：
Ｑが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基であり；これらのいずれも、置換されていないか又は（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されており；（ｉ）が、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基を表し；（ｉｉ）が、場合によりヘテロ原子を含み、そして場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｗが、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｚが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化１３】
2004538273.tif 000014
で表される部分及び式：
【化１４】
2004538273.tif 000015
で表される部分は、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｘが、０、１、２、又は３であり；そして
ｙが、０、１、２、又は３である、前記化合物である。
【００２２】
この化合物を、式（VIIａ）で表される化合物と称する。式（VIIａ）で表される好ましい化合物は、ｎが１であり、そしてＲ１及びＲ２がオキソ基を形成する、前記化合物である。式（VIIａ）で表される別の好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２がオキソ基を形成し、ＡがＮＲ３基及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；ＢがＮＲ４基及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；ＣがＮＲ５基及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され、ＤがＮＲ６基及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され、そしてＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤを含む環の構成員２つ以下が窒素原子である、前記化合物である。また別の本発明の特定の態様は、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２がオキソ基を形成し、そしてＡがＣＲ３’Ｒ３”基であり；ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり；ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり；そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基である化合物を含む。また、本発明には、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２がオキソ基を形成し、そしてＡがＣＲ３’Ｒ３”基であり；ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり；ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり；そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基であり、Ａｒがフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝である式（VIIａ）で表される化合物も含まれる。
【００２３】
また、本発明には、式（VIII）：
【化１５】
2004538273.tif 000016
［式中、Ｒは、特定の態様ＶIIａにおける定義と同じ意味であり
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からそれぞれ独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、及びＶは、酸素原子、イオウ原子、ＣＨ２基、及びＮＨ基から独立して選択され；
Ｇは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基０〜３つを表し；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されており；そして
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝である］で表される化合物及びその塩も含まれる。
【００２４】
式（VIII）で表される好ましい化合物及びその塩は、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”が、いずれも水素原子であり、Ａｒが、式（VIIａ）で表される化合物における定義と同じ意味であり；Ｒが、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びエチル基から選択され；
Ｔ’、Ｕ’、及びＶ’が、酸素原子、イオウ原子、ＣＨ２基、及びＮＨ基から独立して選択され；そして
Ｇ’が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基３つ以下を表し；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている、前記化合物及び塩である。
【００２５】
本発明の別の態様は、式（IX）：
【化１６】
2004538273.tif 000017
［式中、Ａｒは、式（VIIａ）で表される化合物に対する定義と同じ意味であり；
Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びエチル基から選択され；
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基からそれぞれ独立して選択され；そして
Ｇは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基０〜３つを表し；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されており；そして
Ｒ８は、水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される］で表される化合物及びその塩に関する。式（IX）で表される好ましい化合物は、Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これら、置換されていないか又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１、２、又は３つで置換されていることができる｝を表す、前記化合物及び塩である。
【００２６】
式（Ｉ）に包含される本発明の代表的化合物としては、以下に限定されるものでないが、実施例１〜８に記載の化合物、及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩及び塩基付加塩を挙げることができる。本発明の化合物が、酸付加塩として得られる場合には、その酸塩の溶液を塩基化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合には、その遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、そして塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来法に従ってその溶液を酸で処理して、付加塩、特に薬物学的に許容することのできる付加塩を生成することができる。
無毒の薬物学的に許容することのできる塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＣＯＯＨ［式中、ｎは、０〜４である］で表される酸などの塩を挙げることができる。当業者であれば、多様な種々の無毒な薬物学的に許容することのできる付加塩を理解することができるであろう。
【００２７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当業者であれば、式（Ｉ）に含まれる化合物の無毒な薬物学的に許容することのできる付加塩及びアシル化されたプロドラッグを調製するのに使用することができる種々の合成方法を理解することができるであろう。更に、本発明は、開示した前記化合物の全てのエナンチオマー及びジアステレオマーも包含する。当業者であれば、エナンチオマーやジアステレオマーの混合物を分割することができる方法は、簡単に理解することができるであろう。本明細書において、式（Ｉ）の定義には、可能性のある異性体、例えば、互変異性体及び回転異性体も含まれる。
【００２８】
本発明は、新規なシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体に関し、この好ましい例は、ＧＡＢＡＡレセプター（ヒトＧＡＢＡＡレセプターを含む）のベンゾジアゼピン部位に対して高い親和性で結合する。ＧＡＢＡＡレセプター（ヒトＧＡＢＡＡレセプターを含む）のベンゾジアゼピン部位に対して高い親和性で結合する好ましいシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体も、本発明に含まれる。いかなる特定の理論に制約されるものではないが、式（Ｉ）で表される化合物と前記ベンゾジアゼピン部位との相互作用の結果として、これらの化合物の薬理的有用性が得られるものと考えられる。
【００２９】
更に、本発明は、ＣＮＳ障害の症状を変化させるのに充分な量の本発明の化合物で治療することが必要な患者の治療方法を含む。α２β３γ２及びα３β３γ２レセプターサブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害、及び全般性不安障害）、ストレス障害（外傷後ストレスを含む）、及び急性ストレス障害の治療に有用である。また、α２β３γ２及びα３β３β２レセプターサブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、うつ性障害及び双極性障害の治療、及び睡眠障害の治療にも有用である。α５β３γ２レセプターサブタイプ、又はα１β２γ２及びα５β３γ２レセプターサブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する本発明の化合物は、認識障害（ダウン症候群の結果の認識障害も含む）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病）、及び脳卒中に関連する痴呆の治療に有用である。α１β２γ２レセプターサブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、痙攣性障害、例えばてんかんの治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位においてアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過剰投与の効果の逆転、及び薬物嗜癖及びアルコール嗜癖の治療に有用である。
【００３０】
本発明の化合物及び組成物を用いて治療することのできる疾病及び／又は障害としては、以下のものを挙げることができる。
《うつ病》  例えば、うつ病、異型のうつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ期。
《不安》  例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、外的障害後ストレス障害、強迫障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分及び不安の障害を伴う適応障害、分離不安障害、予期的不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
《睡眠障害》  例えば、一次性不眠症、日周期睡眠障害、睡眠不全ＮＯＳ、錯眠、例えば、悪夢障害、睡眠恐怖障害［sleep terror disorder］、うつ病及び/又は不安障害若しくは他の精神障害に二次的な睡眠障害、物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害。
《認識障害》  例えば、認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度の認識障害（ＭＣＩ）、年齢関連認識衰弱（ＡＲＣＤ）；脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳが関連する痴呆症、及びうつ病、不安、又は精神病が関連する痴呆。
《注意欠陥障害》  例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）。
《発語障害》  例えば、どもり（運動性チック、慢性的どもり、訥弁、発語阻害［speech blockage］、構語障害、ツレット症候群、又は痙攣性言語を含む）。
【００３１】
また、本発明は、本発明の化合物１種以上、及び薬物学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含み、ＧＡＢＡＡレセプター変調に応答する障害の治療、例えば、ＧＡＢＡＡレセプター変調による不安、うつ病、睡眠障害、又は認識障害の治療用の医薬組成物も提供する。医薬組成物には、治療有効量の前出のＧＡＢＡＡレセプターモジュレータ少なくとも１種を含む容器、及び入っているＧＡＢＡＡレセプターリガンドが、患者におけるＧＡＢＡＡレセプター変調に応答する障害の治療に用いられるべきであることを示している指示書（例えば、ラベル）を含む包装された医薬組成物が含まれる。
【００３２】
別の観点では、本発明は、別のＣＮＳ活性化合物と組み合わせて有効量の本発明の化合物を投与することを含む、別のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。前記ＣＮＳ活性化合物としては、以下に限定されるものではないが：不安用として、セロトニンレセプター（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；不安及びうつ病用として、ニューロキニンレセプターアンタゴニスト又はコルチコトロピン放出因子レセプター（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害用として、メラトニンレセプターアゴニスト；及び神経変性障害、例えば、アルツハイマー痴呆症用として、ニコチンアゴニスト、ムスカリン作用剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びドーパミンレセプターアゴニストを挙げることができる。特に、本発明は、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することによってＳＳＲＩの抗うつ活性を増強する方法を提供する。
【００３３】
組合せ投与は、「Ｄａ−Ｒｏｃｈａら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８」、「Ｓｍｉｔｈら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５」、又は「Ｌｅら，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２」に開示されている方法と同様の方法で実施することができる。また、それぞれＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、及びＷＯ９９／４７１３１に記載されている、ニコチンアゴニスト、ムスカリンアゴニスト、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせてのＧＡＢＡＡレセプターリガンドである３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタルジンの使用に関する記載も参照されたい。また、これに関連して、ＳＳＲＩと組み合わせてＧＡＢＡＡレセプターリガンドの群１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを使用することに関する記載について、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／３７３０３も参照されたい。
【００３４】
また、本発明は、本発明の化合物を含む溶液とＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞とを接触させる（ここで、前記化合物は、イン・ビトロにおけるＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピンの結合又はＧＡＢＡの結合を阻害するのに充分な量で存在する）ことを含む、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、Ｒｏ１５−１７８８）又はＧＡＢＡのＧＡＢＡＡレセプターへの結合を阻害する方法にも関する。この方法には、イン・ビボにおいて、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡの結合をイン・ビトロで阻害するのに充分であると考えられる量の式（Ｉ）で表される化合物が与えられた患者において、ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害することも含まれる。或る態様においては、前記方法は、ベンゾジアゼピン剤過剰投与の治療に有用である。ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに充分な化合物の量は、ＧＡＢＡＡレセプター結合アッセイ、例えば、実施例１３に記載のアッセイによって、容易に決定することができる。イン・ビトロ結合を決定するのに使用されるＧＡＢＡＡレセプターは、種々の供給源、例えば、ラットの皮質の調製物、又はクローン化ヒトＧＡＢＡＡレセプターを発現する細胞から得ることができる。
【００３５】
また、本発明は、シグナル伝達活性、特にＧＡＢＡＡレセプターの塩素イオン伝導を変化させる方法であって、前記レセプターを発現する細胞を、有効量の本発明の化合物に露出することを含む前記方法にも関する。この方法には、イン・ビボにおいて、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル伝達活性をイン・ビトロで変化させるのに充分であると考えられる量の式（Ｉ）で表される化合物を与えられた患者において、ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル伝達活性を変化させることが含まれる。ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル伝達活性を変化させるのに充分であると考えられる化合物の量は、ＧＡＢＡＡレセプターシグナル伝達アッセイ、例えば、実施例１４に記載のアッセイによって決定することができる。イン・ビボでＧＡＢＡレセプターを発現する細胞としては、以下に限定されるものではないが、神経細胞又は脳細胞を挙げることができる。前記細胞は、本発明の化合物を含む体液と接触させることによって、例えば、脳脊髄液と接触させることによって、本発明の化合物と接触させることができる。イン・ビトロにおけるＧＡＢＡＡレセプターのシグナル伝達活性の変化は、ＧＡＢＡの存在下で、ＧＡＢＡＡレセプターを発現する細胞を本発明の化合物と接触させた際の前記細胞の測定可能な電気生理の変化から測定することができる。
【００３６】
細胞の電気生理における変化を定量するには、細胞内記録又はパッチクランプ記録を用いることができる。本発明の化合物を与えられた動物の行動における再現可能な変化も、前記動物のＧＡＢＡＡレセプターを発現する細胞の電気生理における変化が発生したことを示すのに用いることができる。
本発明により提供されるＧＡＢＡＡレセプターリガンド及びその標識された誘導体も、ＧＡＢＡＡレセプターに結合する可能性のある薬剤の能力の決定における標準及び試薬として有用である。本発明により提供されるＧＡＢＡＡレセプターリガンドの放射能標識された誘導体も、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ：single photon emission computerized tomography）用の放射性トレーサーとして有用である。
【００３７】
本明細書に記載の化合物は、不整中心又は平面１つ以上を有することがある。不整に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態又はラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な形態を調製する方法は当業者に周知であり、例えば、ラセミ形態（ラセミ体）の分割によるか、不整合成によるか、又は光学的に活性な出発材料から合成することによる方法を挙げることができる。ラセミ体の分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤存在下での結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーによって実施することができる。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在し、これらの安定な全ての異性体も、本発明の中に考えられる。本発明の化合物のシス／トランス幾何異性体は、記載されており、そして異性体の混合物として、又は分割された異性体として単離することができる。特定の立体化学又は異性体を特に指示していない場合であっても、或る構造の全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）形態、及びラセミ形態、並びに全ての幾何異性体形態が意図されている。
【００３８】
或る化合物に対するいずれかの構成又は式において、任意の可変基が１つより多く発生した場合には、その定義は、それぞれの発生において、その全ての他の発生における定義とは、独立している。従って、例えば、或る基がＲ＊（ここで、Ｒ＊は、任意の可変基、例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３，Ｒ３”などを表す）０〜３つで置換されると表されている場合には、前記基が、場合によりＲ＊基３つ以下で置換されていることができ、また、Ｒ＊は、それが存在する場合のそれぞれにおいて、Ｒ＊の定義から独立して選択される。また、置換基及び／又は可変基の組合せも、その組合せの結果として安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００３９】
本明細書において、「アルキル」には、特に記載された数の炭素原子を有する分枝鎖状及び直鎖状脂肪族炭化水素基が含まれるものとする。炭素原子２つ以上を有するアルキル基は、二重結合又は三重結合を含有することができる。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及びｓ−ペンチル基を挙げることができる。好ましいアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素原子１つ〜約６つを有するアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書において「アルコキシ」は、記載された数の炭素原子を有し、酸素原子橋を介して結合する前記で規定したとおりの意味のアルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されるものではないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−ヘキソキシ基、３−ヘキソキシ基、及び３−メチルペントキシ基を挙げることができる。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、炭素原子１つ〜約６つを有するアルコキシ基を意味する。
【００４１】
「アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖であって、前記鎖の間の任意の安定な位置に存在することのできる不飽和炭素−炭素二重結合１つ以上を含有する前記炭化水素鎖、例えば、エテニル基及びプロペニル基が包含されるものとする。アルケニル基は、典型的には炭素原子２〜約１２個、より典型的には炭素原子２〜約８個を有するであろう。
「アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖であって、前記鎖の間の任意の安定な位置に存在することのできる不飽和炭素−炭素三重結合１つ以上を含有する前記炭化水素鎖、例えば、エチニル基及びプロピニル基が包含されるものとする。アルキニル基は、典型的には炭素原子２〜約１２個、より典型的には炭素原子２〜約８個を有するであろう。
【００４２】
「アリール」は、ヒュッケルの理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）ｐｉ−電子系を有する基が含まれるものとする。アリール基の例としては、以下に限定されるものではないが、アレーン及びその置換生成物、例えば、フェニル基、ナフチル基、及びトルイル基などを挙げることができる。
「炭素環式アリール」は、環１つ以上を有し、場合により置換されていることのある芳香族（ここで、前記芳香族環の構成員は、炭素原子である）基を意味する。前記基としては、場合により置換されていることのあるフェニル基及び場合により置換されていることのあるナフチル基を挙げることができる。
用語「ヘテロアリール」には、芳香族複素環式環基が含まれるものとし、例えば、非限定的な例として、チオフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、及びイソチアゾリル基などを挙げることができる。
【００４３】
用語「シクロアルキル」には、特定された数の炭素原子を有する飽和の環基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基が含まれるものとする。シクロアルキル基は、典型的には、環構成員３〜約８つを有するであろう。
用語「（シクロアルキル）アルキル」において、シクロアルキル及びアルキルは、前記と同じ意味であり、そしてその結合位置は、そのアルキル基上である。この用語には、以下に限定されるものではないが、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルメチル基が包含される。
【００４４】
本明細書において「ハロアルキル」には、ハロゲン原子１つ以上で置換されており、特に記載された数の炭素原子を有する分枝鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、式：−ＣｖＦＷ［式中、ｖは１〜３であり、そしてｗは１〜「２ｖ＋１」である］で表される基）が含まれるものとする。ハロアルキルの例としては、以下に限定されるものではないが、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を挙げることができる。
【００４５】
本明細書において「ハロアルコキシ」は、記載された数の炭素原子を有し、酸素原子橋を介して結合する前記で規定したとおりの意味のハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、以下に限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ基及びトリクロロメトキシ基を挙げることができる。
本明細書において、用語「複素環」及び「複素環式環基」は、飽和、部分不飽和、又は不飽和（ヘテロアリール）で、且つ炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群からそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子１〜４つとを含む安定な５〜７員の単環式又は二環式環複素環、あるいは７〜１０員の二環式複素環を意味し、そして任意の前記定義の複素環がベンゼン環に縮合した任意の二環式環基も包含される。前記窒素及びイオウヘテロ原子は、場合により酸化されていることができる。前記用語又は「ヘテロシクロアルキル」は、飽和複素環式環基を意味するのに用いられる。
【００４６】
前記複素環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、結果として安定な構造となる。本明細書に記載の複素環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子上又は窒素原子上で置換されていることができる。前記複素環中の窒素原子は、場合により四級化されていることができる。前記複素環中のイオウ原子及び酸素原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は別のヘテロ原子と隣接しないことが好ましい。前記複素環中のイオウ原子及び酸素原子の合計数は、１を超えないことが好ましい。本明細書において、用語「芳香族複素環系」は、炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群からそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子１〜４つとを含む安定な５〜７員の単環式又は二環式複素環式芳香族環、又は７〜１０員の二環式複素環式芳香族環を意味するものとする。
【００４７】
複素環の例としては、以下に限定されるものではないが、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、ＮＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基；−１，２，５オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、及びキサンテニル基を挙げることができる。
【００４８】
好ましい複素環式環基としては、以下に限定されるものではないが、ピリジニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びイミダゾリル基を挙げることができる。また、例えば前記複素環を含有する、縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
【００４９】
用語「オキソ」は、カルボニル基を意味する。置換基としてオキソ基が登場する場合には、置換位置の許容された原子価は、超過していない。
本明細書において、「薬物学的に許容することのできる」の記載は、健全な医学的診断の範囲内で、ヒト又は動物の組織と接触させるのに適し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症をおこすことなく、合理的な利益／リスク比で釣り合う、化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態を意味する。本明細書において「薬物学的に許容することのできる塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を生成することにより親化合物が変形している、開示されている前記化合物の誘導体に関する。薬物学的に許容することのできる塩の例としては、以下に限定されるものではないが、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩又は有機塩；などを挙げることができる。前記薬物学的に許容することのできる塩には、例えば無毒な無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒の塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記の従来の無毒の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレフィック酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［式中、ｎは０〜４である］で表される酸などから調製される塩を挙げることができる。本発明の薬物学的に許容することのできる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、前記塩は、水中又は有機溶媒中、あるいはそれらの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい）で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物とを反応させることによって調製することができる。適切な塩の一覧が「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）」に記載されているので参照されたい。
【００５０】
用語「トリハロアルキル」及び「トリハロアルコキシ」は、ハロゲン原子３つを含有する特定のタイプのハロアルキル基及びハロアルコキシ基、例えば、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基を意味する。
【００５１】
用語「保護基」は、本発明による最終化合物の製造に用いられるか、又は本発明による化合物の製造に用いられる中間体に用いられる反応条件下で反応性のない（不活性の）基を表すのに用いる。本発明による保護基は、当業者に周知の選択的条件（酸、塩基、フッ素アニオン、亜鉛など）下で、容易に除去することができる。この用語は、当業者に周知であり、本発明、特に、本発明による化合物の合成方法の説明において、認識された定義を当業者に与える。
【００５２】
用語「増強する」は、本発明による化合物と一緒に投与されるＣＮＳ剤の活性を増加する本発明による化合物の薬理学的活性を説明するのに用いる。本発明による化合物を別のＣＮＳ剤と一緒に投与することができ、そして（共力作用の）添加剤よりも組み合わさった効果を生じることができることは、予想外の結果である。本発明による化合物と組み合わせて投与することができる別のＣＮＳ剤としては、以下に限定されるものではないが、不安用のセロトニンレセプター（例えば、５ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；不安及びうつ病用のニューロキニンレセプターアンタゴニスト又はコルチコトロピン放出因子レセプター（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害用のメラトニンレセプターアゴニスト；並びに神経変性障害、例えばアルツハイマー性痴呆症用のニコチンアゴニスト、ムスカリン作用剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びドーパミンレセプターアゴニストを挙げることができる。特定の観点では、本発明は、セロトニン阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することによる、選択的ＳＳＲＩの抗うつ活性を増強する方法を提供する。
【００５３】
組合せ治療法又は投与は、「Ｄａ−Ｒｏｃｈａら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８」、「Ｓｍｉｔｈら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９８８）１５５（１０）１３３９−４５」、又は「Ｌｅら，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２」のいずれか１つ以上に記載の方法に同じように従って実施することができる。また、それぞれ、国際公開公報ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、及びＷＯ９９／４７１３１に記載されているニコチンアゴニスト、ムスカリンアゴニスト、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせての、ＧＡＢＡＡレセプターリガンドである３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタルジンの使用に関する記載も参照されたい。また、これに関連して、ＳＳＲＩと組み合わせてＧＡＢＡＡレセプターリガンド、例えば、前記１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを使用することに関する記載について、国際公開公報ＷＯ９９／３７３０３も参照されたい。
【００５４】
用語「有効」又は「有効的」は、意図される前記化合物の使用に合わせた、本発明による医薬組成物及び／又は治療方法、又は使用において使用される本発明の化合物の量又は濃度を説明するのに用いられる。有効量又は濃度とは、意図する効果を生じる量又は濃度である。
【００５５】
［発明の詳細な説明］
本発明の化合物の調製の説明を、後出の反応工程式に示す。後出の反応は、本発明の化合物３タイプの特定の合成法を示すが、当業者であれば、試薬や反応条件を変化させて特定の最終生成物を得ることができることが分かるであろう。例えば、記載されているＢＯＣ保護法以外にも、アミン基を保護するための種々の方法が、簡単に分かるであろう。
【００５６】
一般的に、本発明の化合物の合成は、段階的な方式で行われる。すなわち、最初に、基本的二環式構造（置換ピロール、好ましくはエステル置換されたピロールに縮合した７員環）において、あてはまる場合には（第３の環構造を生成する場合を含む）、その７員環上で置換を行い、次いで前記分子のピロール部分上のエステル基（又はその他の離脱基、例えば、活性エステル、トシル、又はハロゲン原子、例えばハロゲン化アシル）を適切なアミン（好ましくは、本明細書に定義ないし他の方法で示したアリールアミン）と反応させて、相当するアミド誘導体（最終化合物）を生成する。これらの化合物は、当業者に周知の方法を用いて、多くの方法で調製することができる。例えば、前記反応工程の最終生成物である置換された二環式フェナミド化合物を、前記方法によるか又は当業者が容易に利用することができる方法と同様の方法によって調製することができる。
【００５７】
例えば、反応工程式Ｉの方法に従って、最初の二環式ケトン化合物を、そのピロール基上でＮ−Ｂｏｃ保護し、続いて７員環中の前記ケトンに対してα位置において、フェニルセレネート化する。メチレンクロライド中でのフェニルセレネート化誘導体と過酸化水素／ピリジンとの反応により、７員環中にエンオン（ｅｎｅｏｎｅ）基を生成する。続いて、そのエンオン（ｅｎｏｎｅ）とグリニャール試薬とを、エーテル／ＴＨＦ中で反応させて、飽和置換エステル誘導体を得る、これを、ルイス酸（ＡｌＣｌ３）の存在下でアニリンと反応させ、続いてアセトニトリル中の酸を加えて、置換された二環式フェナミドを得る。
【００５８】
反応工程式IIでは、Ｎ−ｂｏｃ保護されたエンオン（ｅｎｏｎｅ）から、三環式フェナミドを調製する、すなわち、ベンジル−メトキシメチルトリメチルシリルメチル−アミン又は置換された類似の試薬を用いて、Ｎ−置換された三環式中間体を生成し、続いてこれを、メチレンクロライド中で、ルイス酸（ＡｌＣｌ３）の存在下でアニリンと反応させ、続いてアセトニトリル中の酸を加えて、置換された三環式フェナミドを生成する。反応工程式IIIでは、アセトニトリル中、トリエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの存在下で、トリメチルシリルクロライドを使用して、前記７員環中のケトンに対してα位置において置換を誘導し、続いてメチレンクロライド中、ＡｌＣｌ３（ルイス酸）の存在下で、そのエステルとアニリンとを反応させ、続いてアセトニトリル中の酸を加えることによって、ケトンから、置換された二環式フェナミドを調製する。合成化学分野の通常の技術を有する者であれば、別のアプローチが容易に分かるであろう。
【００５９】
反応工程式Ｉ
【化１７】
2004538273.tif 000018
【００６０】
反応工程式II
【化１８】
2004538273.tif 000019
【００６１】
反応工程式III
【化１９】
2004538273.tif 000020
【００６２】
本発明の薬理学的観点においては、本発明の化合物を、通常の無毒の薬物学的に許容することのできる担体、助剤、及びベヒクルを含む投与単位製剤中で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーにより、又は直腸的に投与することができる。丸薬、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書において、用語「非経口」には、皮下注射、皮内注射、脈管内（例えば、静脈内）注射、筋肉内注射、脊髄注射、髄腔内注射などの注射又は注入法が含まれる。更に、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬物学的に許容することのできる担体を含む医薬製剤も提供する。一般式（Ｉ）で表される化合物１種以上が、無毒の薬物学的に許容することのできる担体及び／又は希釈剤及び／又は助剤、及び所望により別の活性成分の１つ以上と一緒に存在することもできる。一般式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物は、経口用途に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルであることができる。
【００６３】
経口用途を意図する組成物は、医薬組成物製造用の当業者に周知の任意の方法に従って調製することができ、そして前記組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される薬剤１種以上を含んで、薬物学的にすっきりとして口当たりの良い調製物を得るようにすることができる。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の薬物学的に許容することのできる賦形剤と混合して、本発明の活性成分を含む。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクを挙げることができる。前記錠剤は、被覆されていなくともよいし、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることによってより長い期間に亘って持続された作用を提供するための公知の方法によって、被覆されていることもできる。例えば、グリセリルモノステレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【００６４】
また、経口用途用の製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルであることができる。
【００６５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した本発明の活性材料を含む。前記賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散化又は湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）か、エチレンオキシドと長鎖脂肪属アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）か、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。また、前記水性懸濁液は、保存剤（例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）１種以上、着色剤１種以上、香味剤１種以上、及び甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）１種以上も含むことができる。
【００６６】
油性懸濁液は、製剤化することができる。本発明の活性成分を、植物油（例えば、落花生油，オリーブ油、ゴマ油、又はココナッツ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤化することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤（例えば、前記の一連の甘味剤）、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を得ることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより、貯蔵することができる。
【００６７】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆粒は、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と混合した前記活性成分を提供する。適切な分散化剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前記に例示されている。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在することができる。
【００６８】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。その油性相は、植物油（例えば、オリーブ油、又は落花生油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物（例えば、ソルビタンモノレエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノレエート）であることができる。また、前記乳剤は、甘味剤及び香味剤を含むことができる。
【００６９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤化することができる。また、前記製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに香味剤及び着色剤を含むこともできる。前記医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、適当な前記分散化又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて、公知の方法によって製剤化することができる。また、前記滅菌注射用調製物は、無毒の起源的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。許容することができるベヒクル及び溶媒の内では、水、リンガー溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液を使用することができる。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的に、任意の無刺激不揮発性油、例えば、合成モノ−若しくはジグリセリドを用いることができる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製において用途がある。
【００７０】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、坐剤、例えば、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸で溶けて前記薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。前記材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、滅菌媒体中で、非経口的に投与することができる。前記薬剤は、用いられるベヒクル及び濃度に応じて、そのベヒクル中に懸濁しているか又は溶解していることができる。有利には、助剤（例えば、局所麻酔剤）、保存剤、及び緩衝化剤を、前記ベヒクル中に溶解することができる。
【００７１】
ヒト以外の動物へ投与するために、前記組成物を、動物の食事又は飲用水に添加することもできる。これらの動物の食事及び飲用水組成物を製剤化すると、動物が食事と一緒に適切な量の前記組成物を摂取するので便利であろう。また、食事又は飲用水に添加するためのプレミックスとして組成物を提供しても便利であろう。
【００７２】
前記状態の治療においては、１日に体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（患者１人当たり１日約０．５ｍｇ〜約７ｇ）程度の投与レベルが有用である。担体材料と一緒になって単回投与形態を製造することができる活性成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与方法に応じて変化することができる。投与単位形態は、一般的に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むであろう。
【００７３】
投与頻度も、使用される化合物及び治療される特定の疾病に応じて変化することができる。しかしながら、殆どの障害の治療には、１日当たり４回以下の投与レジメンが好ましい。不安、うつ病、又は認識障害の治療には、１日当たり１又は２回の投与レジメンが特に好ましい。睡眠障害の治療には、有効濃度に迅速に達する単回投与が望ましい。
しかしながら、任意の個々の患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬剤の組合せ、及び治療が行われている特定の疾病の重篤度などの種々の要因に応じて変化するであろうということを理解されたい。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、或る種の薬理学的特性を有するであろう。前記特性としては、以下に限定されるものではないが、水溶液中での高い溶解度（好ましくは、５００ｎｇ／ｍＬ以上）、経口バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清タンパク質結合、臨床的に関連するＥＫＧ作用の欠如、及び望ましいイン・ビトロ及びイン・ビボ半減期を挙げることができる。末梢障害の治療には使用される化合物の低い脳レベルがしばしば好ましいが、ＣＮＳ障害の治療に用いられる化合物には、血液脳関門の貫入が必要である。
【００７５】
これらの所望の薬理学的特定は、アッセイを用いて予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するのに用いられるアッセイとしては、ヒト腸細胞単一層、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単一層を横断する輸送を挙げることができる。培養した肝細胞に対する毒性を使用して、化合物毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の貫入は、前記化合物を静脈内投与された実験動物における前記化合物の脳レベルから予測することができる。
【００７６】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することこができる。前記アッセイは、例えば、Ｏｒａｖｃｏｖａらによるレビュー「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ６７７，ｐｐ．１−２７」に記載されている。
化合物半減期は、化合物投与の頻度と反比例する。化合物のイン・ビトロにおける半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ「Ｋｕｈｎｚ  ａｎｄ  Ｇｉｅｓｃｈｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ  ２６，ｐｐ．１１２０−１１２７」により記載されたとおりのミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【００７７】
［実施例：出発材料及び中間体の調製］
出発材料及び種々の中間体は、市販されているか、市販の有機化合物から調製することができるか、又は周知の合成方法を用いて調製することができる。特に断らない限り、標準的な市販等級の試薬を、更に精製することなく使用する。当業者であれば、出発材料を変化させ、及び追加の工程を使用しても、本発明に包含される化合物を製造することができることが分かろう。
本発明の中間体の調製例の典型例を、以下に記載する。
【００７８】
実施例１：４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
【化２０】
2004538273.tif 000021
【００７９】
工程１：４−トリメチルシラニルオキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２１】
2004538273.tif 000022
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（６．０ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．７６ｇ，３１．７４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．８ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＴＭＳＣｌ（４．０３ｍＬ，３１．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性，７０ｍＬ）を用いて急冷する。層を分離し、そしてその水性相を１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで抽出する。有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、褐色油状体として標記化合物を得る。標記化合物は、更に精製せずに、次の工程で使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ），１．５９（９Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｑ），５．３５（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋１）
【００８０】
工程２：４−オキソ−５−フェニルセラニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２２】
2004538273.tif 000023
ベンゼン（１Ｌ）中の４−トリメチルシラニルオキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１０３．３ｇ，０．２６４ｍｏｌ）の室温の溶液に、ＴＥＡ（５５．３ｍＬ，０．３９６ｍｏｌ）を加え、続いて、追加のベンゼン中のＰｈＳｅＣｌ（５５．５ｇ，０．２９ｍｏｌ）を４５分間かけて加える。その反応混合物を、室温で４時間撹拌する。溶媒を真空条件下で除去する。その残さを、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、明褐色油状体として標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（１Ｈ，ｔ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．２６（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７８（Ｍ＋１）
【００８１】
工程３：４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２３】
2004538273.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−オキソ−５−フェニルセラニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５９ｇ，０．１２４ｍｏｌ）の室温の溶液に、ピリジン（３０ｍＬ，０．３７ｍｏｌ）を加える。次いで、Ｈ２Ｏ２（水中３０％，２２５ｍＬ）の溶液を滴下する。前記添加後に、反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水性，２５０ｍＬ）で急冷する。その水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ２）で抽出し、その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させる。その残さを、クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ，ｔ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），４．３１（２Ｈ，ｑ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２０（Ｍ＋１）
【００８２】
実施例２：６−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化２４】
2004538273.tif 000025
【００８３】
工程１：６−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化２５】
2004538273.tif 000026
Ｅｔ２Ｏ中のＣｕＩ（２６８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌した０℃の懸濁液に、ＭｅＬｉ（エーテル中１．４Ｍ，２ｍＬ）を滴下する。その反応混合物を、０℃で１５分間維持する。前記溶液に、ＴＨＦ中の４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を、放置して３０分間かけて室温に暖め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性，３０ｍＬ）で急冷する。Ｅｔ２Ｏ５０ｍＬを加え、そして５分間攪拌を続ける。層を分離して、その有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、標記化合物白色粉末としてを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（３Ｈ，ｄ），１．２８（３Ｈ，ｔ），１．５６（９Ｈ＋１Ｈ，ｓ＋ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｑ），２．８０（１Ｈ，ｑ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ），７．５７（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋１）
【００８４】
工程２：６−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
2004538273.tif 000027
ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２との１：１混合物（４ｍＬ）中に、６−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２７３ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）を溶解する。その反応混合物を、室温で３時間撹拌する。真空条件下で溶媒を除去し、そしてその残さをカラム（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上に置いて、白色固形物として標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｔ），１．１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｑ），２．  ７０−２．９０（３Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．１７（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）２３６（Ｍ＋１）
【００８５】
工程３：６−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化２７】
2004538273.tif 000028
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノピリジン（１９９．９ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）に、０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ，０．８５ｍＬ，１．７ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いでそれを、注入器を介してＣＨ２Ｃｌ２中の６−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液中に移す。その反応混合物を、４０℃で１０時間加熱する。水５ｍＬを加え、１０分間攪拌を続ける。その固形残さを、セライトを用いてろ去し、層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ２）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させる。
最終工程から得られた残さを、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨ２ＰＯ４（水性，４ｍＬ）中に溶解する。その反応混合物を、室温で５時間撹拌する。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬを加える。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ２）で抽出した。一緒にした有機相を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、白色粉末として標記化合物を得る。この化合物を、ＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１．０５（３Ｈ，ｄ），１．４５（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０１（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｑ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）２８４（Ｍ＋１）
【００８６】
実施例３：６−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化２８】
2004538273.tif 000029
【００８７】
工程１：６−メチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化２９】
2004538273.tif 000030
有機金属試薬としてイソプロピルマグネシウムクロライドを用いる実施例２の工程１に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（６Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ），１．５６（９Ｈ＋２Ｈ，ｓ＋ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｑ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．５９（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋１）
【００８８】
工程２：６−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2004538273.tif 000031
実施例２の工程２に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（６Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）２６４（Ｍ＋１）
【００８９】
工程３：６−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化３１】
2004538273.tif 000032
実施例２の工程３に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得て、そしてＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（６Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．７２  −２．９０（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｑ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋１）
【００９０】
実施例４：６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化３２】
2004538273.tif 000033
【００９１】
工程１：６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化３３】
2004538273.tif 000034
実施例２の工程１に記載の方法によって、わずかに着色されている固形物として標記化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），１．５９（９Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．３７（５Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋１）
【００９２】
工程２：６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
2004538273.tif 000035
実施例２の工程２に記載の手順によって、白色粉末として標記化合物（１９０ｍｇ，７４％）を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋１）
【００９３】
工程３：６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化３５】
2004538273.tif 000036
実施例２の工程３に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得て、そしてＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋１）
【００９４】
実施例５：６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化３６】
2004538273.tif 000037
【００９５】
工程１：６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化３７】
2004538273.tif 000038
実施例２の工程１に記載の手順によって、白色固形物として標記化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），１．５７（９Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），６．８３−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４４６（Ｍ＋１）
【００９６】
工程２：６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
2004538273.tif 000039
実施例２の工程２に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ），６．８０−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋１）
【００９７】
工程３：６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化３９】
2004538273.tif 000040
実施例２の工程３に記載の方法によって、白色固形物として標記化合物を得て、そしてＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ），８．１２（２Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋１）
【００９８】
実施例６：６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化４０】
2004538273.tif 000041
【００９９】
工程１：６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化４１】
2004538273.tif 000042
４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．９２ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＦ（２９６ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、及びベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミンを、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）と一緒に混合する。その反応混合物を、Ｎ２下で超音波処理する。その水浴は、氷を用いて３５℃以下に維持する。６時間後に、真空条件下で溶媒を除去する。その残さを、カラム（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上に置いて、透明油状体として標記化合物を得て、これを放置して固形化する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），１．５６（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｑ），７．１８  −７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋１）
【０１００】
工程２：６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化４２】
2004538273.tif 000043
このアミノ化反応には、６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３５０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を用いる。実施例２の工程３に記載の方法を経て、アミノ化を実施する。その粗生成物を、更に精製せずに次の工程で使用する。
工程（ａ）で得られた粗生成物を、ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２との１：１混合物（４ｍＬ）中に溶解する。その反応混合物を、室温で３時間撹拌する。真空条件下で溶媒を除去し、そしてその残さをカラム（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上に置いて、白色固形物として標記化合物を得た。この化合物を、ＨＣｌ塩として塩にする。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋１）
【０１０１】
実施例７：４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化４３】
2004538273.tif 000044
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（６５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＣＯＯＮＨ４（２０４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒［Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ］，３０ｍｇ）を加える。その反応混合物を、７８℃で２０分間加熱する。セライトを用いてＰｄ触媒をろ去する。ロタベーパー［ｒｏｔａｖａｐｏｒ］によって溶媒を除去する。その残さを、カラム（０．５％ＴＥＡ＋１９．５％ＭｅＯＨ＋８０％ＣＨ３ＣＮ）上に導入して、白色固形物として標記化合物（２０ｍｇ，４０％）を得る。この化合物は、ＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３１１（Ｍ＋１）
【０１０２】
実施例８：６−メチル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化４４】
2004538273.tif 000045
【０１０３】
工程１：６−メチル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化４５】
2004538273.tif 000046
アセトン（１００ｍＬ）中の６−ベンジル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（５．７ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）を室温で加える。その反応混合物を、室温で４時間撹拌する。溶媒及び過剰のＭｅＩを、真空条件下で除去する。得られた固形物は、更に精製せずに、次の工程で使用する。
【０１０４】
前記で得られた固形物を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，活性炭上１０％Ｐｄ）を加える。その反応混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、６５〜７０℃で１０時間振盪した。セライトを用いてＰｄ／Ｃをろ去する。ＥｔＯＨを減圧下で除去する。その残さをカラム（９：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上に導入して、わずかに着色された固形物として標記化合物（１．１５ｇ，４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋１）
【０１０５】
工程２：６−メチル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化４６】
2004538273.tif 000047
（ａ）このアミノ化反応には、６−メチル−４−オキソ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，９−オクタヒドロ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ｆ］アズレン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を用いる。実施例２の工程３に記載の方法と同じ方法で、前記アミノ化反応を実施する。その粗生成物を、更に精製せずに、次の工程に使用する。
【０１０６】
（ｂ）前記工程で得られた粗生成物を、ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）との１：１混合物中に溶解する。その反応混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残さをカラム（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上に置いて、白色固形物として標記化合物（５２ｍｇ，４０％）を得た。その標記化合物は、ＨＣｌ塩として塩にすることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．２９−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３７−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２５（Ｍ＋１）
【０１０７】
実施例９：６−ジメチルアミノメチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの調製
【化４７】
2004538273.tif 000048
【０１０８】
工程１：６−ニトロメチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2004538273.tif 000049
４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（６．８１ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＮＯ２（５０ｍＬ）中に溶解し、トライトンＢ（水性４０％，２．５ｍＬ）を素早く加える。その反応混合物を、８０℃で８時間維持した。その混合物を冷却し、そして真空条件下で溶媒を除去する。次いで、その残さを、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ及びＨ２Ｏ２５ｍＬ中に採る。その水性相を、１Ｎ−ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３を用いて弱塩基性に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ４）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）処理して、白色固形物として標記化合物（５．６ｇ，９３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｑ），２．９７−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）：ＭＳ（ＥＳ＋）２８１（Ｍ＋１）
【０１０９】
工程２：ジメチルアミノメチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2004538273.tif 000050
６−ニトロメチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／１３ｍＬ）中に溶解する。その溶液にＲａｎｅｙ−Ｎｉ（水性５０％スラリー，３５０ｍｇ）及びＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３７％，２．０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で、室温で２４時間振湯する。セライトを用いて触媒をろ去し、そして真空条件下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ＋９５％ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）処理して、白色固形物として標記化合物（１８０ｍｇ，５２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ；７．３２（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），３．０１−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（９Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）：ＭＳ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋１）
【０１１０】
工程３：６−ジメチルアミノメチル−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【化５０】
2004538273.tif 000051
実施例２の工程３に記載の方法と同じ方法で、白色固形物として標記化合物（１２５ｍｇ，５０％）を得る。これは、ＨＣｌ塩として塩にすることができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（９Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋１）
【０１１１】
実施例１０
【化５１】
2004538273.tif 000052
４−（ピリジン−２−イルアミノ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０１１２】
この化合物は、相当する非置換のケトンと２−アミノピリジンとの反応によって調製される（わずかな変形を加えて実施例１の工程１を参照）イミン（シッフ塩基）の還元的アミノ化によって調製する。得られる前記イミンを、標準的還元条件（ＬｉＡｌＨ４，ＮａＢＨ４，ナトリウムアセトキシボロハイドライド，Ｈ２／触媒）を用いて還元して、前記化合物を得る。好ましい還元剤は、ナトリウムアセトキシボロハイドライドである。これらの化合物は、第二級アミン基が存在するために、安定性が限られている。前記化合物と同様の別の化合物（７員の環上にアミン置換基１つを有する）は、前記開示方法の変法を用いて合成することができる。
【０１１３】
実施例１１：放射能標識された本発明のプローブ化合物の調製
放射性同位元素の原子少なくとも１つを含む前駆体を用いて合成を行うことによって、放射能標識されたプローブとして、本発明の前記化合物を調製する。前記放射性同位元素は、好ましくは、炭素原子（好ましくは、１４Ｃ）、水素原子（好ましくは、３Ｈ）、イオウ原子（好ましくは、３５Ｓ）、又はヨウ素原子（好ましくは、１２５Ｉ）から選択される少なくとも１つである。前記放射能標識されたプローブは、放射能標識されたプローブ化合物の慣用的合成を専門としている放射性同位元素供給業者によって便利に合成されている。前記供給源としては、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ）；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；及びＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｒｅａ，ＣＡ）を挙げることができる。
【０１１４】
また、トリチウム標識化プローブ化合物は、トリチウム標識化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム標識化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスを用いる不均一系触媒交換を介して、触媒作用的に便利に調製することもできる。また、前記調製は、前段落に挙げた任意の供給業者により、本発明の化合物を基質として用いる慣用的な放射能標識化として便利に実施することもできる。更に、或る種の前駆体を、適切な例示として、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン原子交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元で処理することができる。
【０１１５】
実施例１２：レセプターオートラジオグラフィー
前記実施例に記載のとおりに調製された放射能標識された本発明の化合物を用いて、Ｋｕｈａｒにより「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州」の８．１．１節〜８．１．９節に記載されたとおりに、イン・ビトロでレセプターオートラジオグラフィー（レセプターマッピング）を実施する。
【０１１６】
実施例１３：結合アッセイ
トーマス及びトールマンにより記載された結合アッセイ（「Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｔａｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２」及び「Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｔａｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３：４３３−４４０」）を用いて、ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高い親和性及び高い選択性を確認した。
ラット皮質組織を切開し、そして緩衝液Ａ（０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液，４℃でｐＨ７．４）２５容量（ｗ／ｖ）中にホモジェナイズした。その組織ホモジェネートを、冷却（４℃）下、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。上清をデカントし、その沈殿物を同容量の緩衝液中で再びホモジェネートし、そして再び２０，０００×ｇで遠心分離した。この遠心工程の上清をデカントし、そしてその沈殿物を−２０℃で一晩貯蔵した。次に、前記沈殿物を解凍し、そして緩衝液Ａ（オリジナルｗｔ／ｖｏｌ）２５容量中に再懸濁し、２０，０００×ｇで遠心分離し、そしてその上清をデカントした。この洗浄工程を１回繰り返した。最後に、その沈殿物を、緩衝液Ａ５０容量中に再懸濁した。
【０１１７】
インキュベーションは、組織ホモジェネート１００μＬ、１００μＬの放射性リガンド、（０．５ｎＭ３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］，比活性８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、並びに試験化合物又は対照（後記参照）を含んでおり、そしてこれを、緩衝液Ａを用いて、５００μＬの合計容量にした。４℃で３０分間インキュベーションを実施し、次いでＷｈａｔｍａｎＧＦＢフィルターを介して急速ろ過して、遊離リガンドと結合リガンドとを分離した。新鮮な緩衝液Ａを用いてフィルターを２回洗浄し、そして液体シンチレーションカウンターで計数した。１０μＭジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，マサチューセッツ州）を用いる３Ｈ  Ｒｏ１５−１７８８の置き換えによって、非特異的結合（対照）を決定する。各化合物について、データを３重に収集し、平均し、そして合計特異的結合（合計特異的結合＝合計−非特異的）の％阻害を計算した。
【０１１８】
曲線ごとに、％阻害を決定するための前記方法によって、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍにわたる化合物濃度範囲の１１以下の点により、競合結合曲線を得た。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの等式に従って、Ｋｉ値を計算した。この方法で、実施例１〜１０で説明したそれぞれの化合物を、化合物として、この試験を実施したところ、いずれも４μＭより低いＫｉを有することがみとめられた。本発明の好ましい化合物は、１００ｎＭより低いＫｉ値を示し、そして本発明のより好ましい化合物は、１０ｎＭより低いＫｉ値を示す。
前記結合アッセイ中の前記化合物に対する結果を以下に示す。
実施例２：２ｎＭ
実施例３：１ｎＭ
実施例４：７ｎＭ
実施例５：８ｎＭ
実施例６：４ｎＭ
実施例７：７ｎＭ
実施例８：８ｎＭ
実施例９：２３ｎＭ
実施例１０：２４ｎＭ
【０１１９】
実施例１４：電気生理学
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位において、アゴニストとして作用するか、アンタゴニストとして作用するか、又はインバースアゴニストとして作用するかを決定する。
【０１２０】
変形を加えて、「Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｅｙ，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６：１３１３−１３１６，１９９５」及び「Ｗｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ３：１−５，１９９５」に記載のとおりにアッセイを実施する。二電極電圧固定法［ｔｗｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ］を用いて、膜保持電位−７０ｍＶにおいて電気生理学的記録を実施する。アフリカツメガエル［Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ］卵母細胞を、酵素によって単離し、そしてα、β、及びγサブユニットに関してそれぞれ４：１：４の割合で混合した非−ポリアデニル化ｃＲＮＡと一緒に注入する。Ｗｈｉｔｅらの刊行物に記載されているα、β、及びγサブユニットの９種の組合せのうち、好ましい組合せは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。各組合せ中のサブユニットｃＲＮＡの全てがヒトクローンであるか、又は全てがラットクローンであることが好ましい。これらのクローン化サブユニットそれぞれの配列は、ＧＥＮＢＡＮＫから入手することができ、例えば、ヒトα１，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１４７６６，ヒトα２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１００；ヒトα３，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０２；ヒトα５，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０４；ヒトβ２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｚ２０１３６；ヒトγ２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５３７６；ラットα１，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９０，ラットα２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９１；ラットα３，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９２；ラットα５，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９４；ラットβ２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５４６７；ラットβ３，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５４６８；及びラットγ２，ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９７を挙げることができる。１μＭ−ＧＡＢＡを適用する場合には、各サブユニット組合せに対して、各構成サブユニットに対する充分なメッセージを注入して、１０ｎＡより大きい電流振幅を得る。
【０１２１】
誘発可能な最大ＧＡＢＡ流量（例えば、１μＭ−９μＭ）の１０％未満を誘発するＧＡＢＡ濃度について、化合物を評価する。各卵母細胞を、評価する化合物（試験化合物）の増加しつつある濃度に露出して、濃度／効果関連を評価した。流量較差における％変化として、試験化合物有効性を計算する：１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）、ここで、Ｉｃは、試験化合物の存在下で観察される、ＧＡＢＡが誘発した流量較差であり、そしてＩは、試験化合物の不在下で観察されるＧＡＢＡが誘発した流量較差である。
【０１２２】
ベンゾジアゼピン部位に対する試験化合物の特異性は、濃度／効果曲線の完成後に決定する。卵母細胞を充分に洗浄して、予め適用した試験化合物を除去した後に、その卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ−ＲＯ１５−１７８８に露出し、続いてＧＡＢＡ＋１μＭ−ＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に露出する。化合物の添加による％変化を前記のとおり計算する。ＲＯ１５−１７８８の存在下で観察された全ての％変化を、１μＭ−ＲＯ１５−１７８８の不在下で観察された流量較差における％変化から引き算する。これらの正味の数値を、標準的な方法によって、平均有効性及びＥＣ５０値の計算に用いる。前記濃度／効果データを全細胞で平均し、そして前記論理式に当てはめて、平均有効性及びＥＣ５０値を評価する。
【０１２３】
前記の記載は、本発明の好ましい態様を説明するものであること、及び請求の範囲に記載されている本発明の範囲を逸脱することなくそれらに変形を加えることができることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月5日(2002.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004538273.tif 000124
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、及びアミノ基から選択され；
Ｒ１は、アミノ基、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基から選択され；そして
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を意味するか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１つ以上を含む飽和又は部分不飽和の４〜８員環を形成し；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、酸素原子、ＮＲ３基、及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂは、酸素原子、ＮＲ４基、及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃは、酸素原子、ＮＲ５基、及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄは、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、酸素原子、ＮＲ６基、及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、水素原子、〔Ｃ１−Ｃ６アルキル１基〕、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ２−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、アルケニル１基、アルキニル１基、アルコキシ１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択される置換基１つ以上で置換されており；
但し、（ａ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、窒素原子であって、そしてＣ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか、
（ｂ）Ｂ、Ｃ、及びＤの少なくとも１つが、炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基によって置換されているか、
（ｃ）Ａが炭素原子であって、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基によって置換されているか、
（ｄ）ｎが１又は２であって、そしてＢ、Ｃ、又はＤの少なくとも１つが窒素原子又は酸素原子であるか、あるいは
Ｒ３’及びＲ３”、Ｒ４’及びＲ４”、Ｒ５’及びＲ５”、並びにＲ６’及びＲ６のいずれかが一緒になって、飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環式又は複素環式の環１を形成することができ；
ここで、前記環１は、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は不飽和の炭素環式環又は複素環式環であり、そして前記環１は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基１、２、又は３つで置換されており；そして
また、但し、（ｅ）Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキソ基を表し、ＡがＮＲ３基であり、ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり、ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり、そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基である場合には、Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることができず、そしてアリール１基はフェニル基であることができず、そしてアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず、そしてヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず；並びに
Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキソ基を表し、ＡがＣＲ３’Ｒ３”基であり、ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり、ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり、そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基である場合には、Ｒ３’、Ｒ３”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、アミノ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基であることができず、アリール１基は、フェニル基であることができず、ヘテロアリール１基は、ピリジル基であることができず、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず、並びにヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず；そしてＲ４’、Ｒ４”は、両方が水素原子であることができず、並びにＲ４’及びＲ４”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基であることができず；
Ａｒは、式：
【化２】
2004538273.tif 000125
で表される基であり；
Ｑは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
式：
【化３】
2004538273.tif 000126
で表される部分及び式：
【化４】
2004538273.tif 000127
で表される部分は、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されている炭素鎖を表し、
ｘは、０、１、２、又は３であり；そして
ｙは、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、Ｒ６”、及びｎが、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、
Ｑが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基から選択され；それらはいずれも置換されていないか又はそれぞれ独立して、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される置換基３つ以下で置換されており、ここで（ｉ）は、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基であり；
（ｉｉ）は、場合によりヘテロ原子を含むことがあって、且つ場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｗが、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、あるいはＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化５】
2004538273.tif 000128
で表される部分及び式：
【化６】
2004538273.tif 000129
で表される部分が、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｍが、０、１、２、又は３であり；そして
ｎが、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、Ｒ６”、及びＡｒが、請求項２に記載の意味と同じ意味である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
式：
【化７】
2004538273.tif 000130
［式中、Ｒ、Ａｒ、並びにＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、並びにＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、請求項２に記載の意味と同じ意味である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
式：
【化８】
2004538273.tif 000131
［式中、Ｒ、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”が、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；
Ａが、ＮＲ３基及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂが、ＮＲ４基及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃが、ＮＲ５基及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄが、ＮＲ６基及びＣＲ６’Ｒ６”基から選択され；そしてＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤを含む環の構成員の２つ以下が窒素原子である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
式：
【化９】
2004538273.tif 000132
［式中、Ｒ、Ａｒ、Ｒ３’Ｒ３”、Ｒ４’Ｒ４”、Ｒ５’Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”が、請求項２に記載の意味と同じ意味である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
式：
【化１０】
2004538273.tif 000133
［式中、Ｒ、Ｒ３’Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”が、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；そして
Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝である］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
式：
【化１１】
2004538273.tif 000134
［式中、Ｒは、請求項２に記載の意味と同じ意味であり；そして
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、いずれも、置換されていないか又はヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、又はトリハロメトキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基３つ以下で置換されている｝であり；そして
Ｒ４’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から選択され；
ここで、各アルキル１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
式：
【化１２】
2004538273.tif 000135
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びエチル基から選択され；
Ｖ、Ｕ、及びＴは、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基を表し；そして
Ｇは、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される基３つ以下を表す］で表される請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
式：
【化１３】
2004538273.tif 000136
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、及びアミノ基から選択され；
Ｒ１は、アミノ基、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基から選択され、そして
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基を意味するか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１つ以上を含む飽和又は部分不飽和の４〜８員環を形成し；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、酸素原子、ＮＲ３基、及びＣＲ３’Ｒ３”基から選択され；
Ｂは、酸素原子、ＮＲ４基、及びＣＲ４’Ｒ４”基から選択され；
Ｃは、酸素原子、ＮＲ５基、及びＣＲ５’Ｒ５”基から選択され；
Ｄは、存在する場合のそれぞれにおいて、酸素原子、ＮＲ６基、及びＣＲ６’Ｒ６”基から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ２−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から独立して選択され；
Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、及びＲ６”は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ１基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル１基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロシクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル１基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ１ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、アリール１基、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基、ヘテロアリール１基、及びヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基から独立して選択され；
ここで、各アルキル１基、アルケニル１基、アルキニル１基、アルコキシ１基、シクロアルキル１基、ヘテロシクロアルキル１基、アリール１基、及びヘテロアリール１基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されており；
但し、Ｒ３又はＲ３’のいずれか及びＲ４又はＲ４’は、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環を形成するか、あるいはＲ４又はＲ４’及びＲ５又はＲ５’は、不飽和、部分飽和、又は飽和の５〜７員環｛ここで、前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、イオウ原子、酸素原子、又は窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子０、１、又は２つを含み、且つ前記の不飽和、部分飽和、又は飽和の環は、置換されていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロシクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）アミノ基、アリール２基、アリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヘテロアリール２基、及びヘテロアリール２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選択される置換基３つ以下で置換されており；
ここで、各シクロアルキル２基、ヘテロシクロアルキル２基、アリール２基、及びヘテロアリール２基は、置換されていないか又はヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びモノ−若しくはジ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１つ以上で置換されている｝を形成するが；
但し、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキソ基を表し、ＡがＮＲ３基であり、ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり、ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり、そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基である場合には、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル１基であることができず、アリール１基は、フェニル基であることができず、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず、並びにヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず；そしてＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ基を表し、ＡがＣＲ３’Ｒ３”基であり、ＢがＣＲ４’Ｒ４”基であり、ＣがＣＲ５’Ｒ５”基であり、そしてＤがＣＲ６’Ｒ６”基である場合には、Ｒ３’、Ｒ３”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基、アミノ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基であることができず、アリール１基は、フェニル基であることができず、ヘテロアリール１基は、ピリジル基であることができず、アリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず、並びにヘテロアリール１（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基は、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４アルキル１）基であることができず；そしてＲ４’、Ｒ４”は、両方が水素原子であることができず、並びにＲ４’及びＲ４”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル１基又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）基であることができず； 
Ａｒは、式：
【化１４】
2004538273.tif 000137
で表される基であり；
Ｑは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
Ｗは、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又はＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚは、環１つ〜３つを含み、各環中に５〜６員を含み、そしてヘテロ原子１〜３つを含む、場合により置換されていることのある炭素環式アリール基又は場合により置換されていることのあるヘテロアリール基であり；
式：
【化１５】
2004538273.tif 000138
で表される部分及び式：
【化１６】
2004538273.tif 000139
で表される部分は、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｘは、０、１、２、又は３であり；そして
ｙは、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできる塩。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ４”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、Ｒ６”、及びｎが、請求項１０に記載の意味と同じ意味であり、そして
Ｑが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、又はトリアゾロピラジニル基から選択され；これらはいずれも置換されていないか又はそれぞれ独立して、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される置換基３つ以下で置換されており、ここで（ｉ）は、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基を表し；
（ｉｉ）は、場合によりヘテロ原子を含むことがあって、且つ場合により炭素環式環基又は複素環式環基１つ以上で置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｗが、水素原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、又はＣＲ７Ｒ８基であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであるか又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって、炭素原子３〜７つを有する環部分を表すことができ；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、炭素環式環基又は複素環式環基、あるいはＮＲ９ＣＯＲ１０基であり、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか又は異なって水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、あるいは
Ｚが、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、対称若しくは非対称チアジアゾリル基、対称若しくは非対称トリアゾリル基、対称若しくは非対称オキサジアゾリル基、ピロリル基、フラニル基、ピリミジニル基、ジアゼニル基、トリアゼニル基、１，２，４−トリアゾロン基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり；
式：
【化１７】
2004538273.tif 000140
で表される部分及び式：
【化１８】
2004538273.tif 000141
で表される部分が、それぞれ独立して、置換されていないか又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から独立して選択された置換基３つ以下で置換されている炭素鎖を表し、そして
ｘが、０、１、２、又は３であり；そして
ｙが、０、１、２、又は３である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ａｒが、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛これらは、それぞれ置換されていないか又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、及びモノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から選択される置換基１、２、又は３つで置換されていることができる｝を表す、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、及び薬物学的に許容することのできる担体又は希釈剤少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害、又はアルツハイマー性痴呆症の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を前記治療の必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2004538273.tif 000142
2004538273.tif 000143
2004538273.tif 000144
2004538273.tif 000145
2004538273.tif 000146