(57)【要約】【目的】本発明は、化学式Ｉで表される新規なベンゾフラン誘導体及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明は又、化合物の製造方法、単一又は複数のそれら化合物を含有する医薬組成物、及び特に抗菌剤としてのそれらの使用を含む関連した特徴に関係する。本発明の上記化合物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物は、はグラム陽性及びグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のためのに使用できる有用な価値ある抗菌剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2004505077.tif 000016
その中で、
Ｒ１は、２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル基；アリール基；アリールメチル又はヘテロアリールメチル基を表し、そのアリール及びヘテロアリールグループは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキルカルボニル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルヒドロキシメチル基；アリールカルボニル、そのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールヒドロキシメチル基、そのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルケニル基；１−６個の炭素原子を有するヒドロキシ−低級アルキル基；１−６個の炭素原子を有するフルオロ−低級アルキル基；アリールオキシ低級アルキル基で、それによってハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールチオ−低級アルキル基で、それによってそのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールアミノ−低級アルキル基で、それによってそのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；低級アルケニルオキシ低級アルキル基で、従ってその低級アルケニルグループは２−４個の炭素原子を含有でき、そしてその低級アルキルグループは１又は２個の炭素原子を含有できる；ベンジルオキシ低級アルキル基で、それによってそのベンジルグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；低級アルキルアミノ低級アルキル基で、それによってその低級アルキルグループは１−３個の炭素原子を含有できる；１−３個の異種原子を含有するヘテロシクリルメチル基は同種又は異種であることができ、そして低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基及びそのベンゼン融合誘導体で置換できる。
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素；１−３個の炭素原子を有する低級アルキル基を表し；又は両者は、酸素原子と橋かけ結合し、５、６又は７員環を構成する１−３個の炭素原子を有する低級アルキレングループを表し；
Ｒ４は、水素；１−４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基を表し；
及び医薬品として許容可能な塩類とそのＮ−酸化物。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル基；アリール基；アリールメチル又はヘテロアリールメチル基であり、そのアリール及びヘテロアリールグループは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−又はジ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる。そしてＲ２及びＲ３はメチル基、又は両者は隣接する酸素原子と橋かけ結合しているメチレングループであり、Ｒ４は水素原子又はメチル基である。
【請求項３】
一般式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、４−アセチルアミノフェニル−スルファニル−メチル、４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、アリルオキシメチル、フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル、ピロール−１−イルメチル、３，４−ジメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、フェニルカルボニルメチル、４−フルオロ−フェノキシメチル、２，２−ジメチル−プロピル、４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル、ヒドロキシメチル、フォルミル、４−フルオロ−フェニルアミノ−メチル、イミダゾール−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、ビフェニル−４−イルメチル、エトキシカルボニル、カルボキシ、４−ヒドロキシベンジル、フラン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、１−メチル−ピロール−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル、アリル、イソプロペニル又はハロゲンメチルである。そしてＲ２及びＲ３はメチル基、又は両者は隣接する酸素原子と橋かけ結合しているメチレングループであり、Ｒ４は水素原子又はメチル基である。
【請求項４】
一般式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、４−アセチルアミノフェニル−スルファニル−メチル、４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、アリルオキシメチル、３，４−ジメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル又はアリールメチルである。そしてＲ２及びＲ３は共にメチル基であり、Ｒ４は水素原子である。
【請求項５】
一般式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、４−ヒドロキシベンジル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジルである。そしてＲ２及びＲ３は共にメチル基であり、Ｒ４は水素原子である。
【請求項６】
請求項１から請求項５までのいずれか一つに従う化合物
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）ベンゾフラン−４−イルメチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−シクロプロピルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−アミノ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピロール−１−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ］−フェノール、
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メタノン、
５−［２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（２，２−ジチル−プロピル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−メタノール、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルブアルデヒド、
５−｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−イミダゾール−１−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロパン−１−オン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（シクロプロピルカルボニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−クロロフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチル−１−ヒドロキシプロピル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（シクロプロピルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（フェニルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−メトキシフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−クロロフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−フルオロフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（テトラゾール−５−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（インドール−１−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−フラン−２−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−２−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−３−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−フェノール、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（４−アミノ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛５−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
及び医薬品として許容可能な塩類とそのＮ−酸化物。
【請求項７】
感染症の治療のための、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される化合物、及び通常のキャリアー物質や添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
グラム陽性及びグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される化合物、及び通常のキャリアー物質や添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
感染症の治療のために医薬品として使用される、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される化合物。
【請求項１０】
グラム陽性及びグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のために医薬品として使用される、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される化合物。
【請求項１１】
感染症の治療のための医薬組成物を製造するために必要な活性成分として、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される単一又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
グラム陽性及びグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を製造するために必要な活性成分として、請求項１から請求項６までのいずれか一つに記載される単一又は複数の化合物の使用。
【請求項１３】
活性成分として請求項１から請求項６までのいずれか一つで請求される単独又は複数の化合物を含有する、感染症の治療のための医薬組成物を工業生産するための方法である。その製造方法は、それ自体既知の方法により、単一又は複数の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することより成り立つ。
【請求項１４】
活性成分として請求項１から請求項６までのいずれか一つで請求される単独又は複数の化合物を含有する、グラム陽性及びグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を工業生産するための方法である。その製造方法は、それ自体既知の方法により、単一又は複数の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することより成り立つ。
【請求項１５】
前述されたとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規２，４−ジアミノ−５−（置換）ピリミジン、それらを含有する医薬組成物、その化合物及びそれら組成物の製造法、それらを製造するための中間生成物及び微生物感染の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ある種の２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンは、ジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元を触媒するジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の強力な阻害剤であることが証明されている。この効力は、特にバクテリア感染の治療に有用な医薬品特性を頻繁にもたらすことがこれまでに示されている。かくて、英国特許第８７５，５６２号明細書は、ベンジル基を３つのＣ１−４アルコキシグループで置換した２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンをその中で公示している。
【０００３】
トリメトプリム、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン、は英国特許第８７５，５６２号明細書で特に公示されており、既知の２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの中では最も強力で広く使用されている抗菌剤である。これらのベンジルピリミジンはその作用機序によりスルホンアミドの抗菌活性を増強し、そしてトリメトプリムは、種々のスルホンアミド、特にスルファメトキサゾールと併用してヒトのバクテリア感染の治療に過去１０年間に亘って広汎に使用されてきた。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願第８１１０９６３１．２号及び第８３１０４２４０．３号明細書は又、そのようなタイプの化合物とそれらの使用をその中で公示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
新規ベンゾフラン誘導体は、例えばトリメトプリムよりも強力であり、そして黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腸球菌（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ）又は肺炎球菌等のグラム陽性菌と、同時に又インフルエンザ菌、大腸菌、肺炎桿菌又はプロテウス変形菌（Ｐ． ｖｕｌｇａｒｉｓ）等のグラム陰性菌に対しても特に効果的であることが今日では認められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
それ故、本発明は一般式Ｉの新規化合物に関する。
【０００７】
【化２】
2004505077.tif 000002
【０００８】
その中で、
Ｒ１は、２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル基；アリール基；アリールメチル又はヘテロアリールメチル基を表し、そのアリール及びヘテロアリールグループは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキルカルボニル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルヒドロキシメチル基；アリールカルボニル、そのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールヒドロキシメチル基、そのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルケニル基；１−６個の炭素原子を有するヒドロキシ−低級アルキル基；１−６個の炭素原子を有するフルオロ−低級アルキル基；アリールオキシ低級アルキル基で、それによってハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールチオ−低級アルキル基で、それによってそのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；アリールアミノ−低級アルキル基で、それによってそのアリールグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；低級アルケニロキシ低級アルキル基で、従ってその低級アルケニルグループは２−４個の炭素原子を含有でき、そしてその低級アルキルグループは１又は２個の炭素原子を含有できる；ベンジロキシ低級アルキル基で、それによってそのベンジルグループはハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；低級アルキルアミノ低級アルキル基で、それによってその低級アルキルグループは１−３個の炭素原子を含有できる；１−３個の異種原子を含有するヘテロシクリルメチル基は同種又は異種であることができ、そして低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基及びそのベンゼン融合誘導体で置換できる。
【０００９】
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素；１−３個の炭素原子を有する低級アルキル基を表し；又は両者は、酸素原子と橋かけ結合し、５、６又は７員環を構成する１−３個の炭素原子を有する低級アルキレングループを表し；
Ｒ４は、水素；１−４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基を表し；
及び医薬品として許容可能な塩類とそのＮ−酸化物。
【００１０】
一般式Ｉの定義において、もし異なって記述されていなければ、“低級”なる表現は、１個又は２−６個又は３個の炭素原子、好ましくは１−３個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖グループを意味する。低級アルキル及び低級アルコキシグループの実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルブアルデヒド、チオメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ‐ブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ基である。２個の酸素原子と橋かけ結合している如き低級アルキレングループは、好ましくはメチレン（−ジオキシ）、エチレン（−ジオキシ）及びプロピレン（−ジオキシ）グループであり、この方法で５−、６−又は７−員環を形成する。低級アルカノイルグループの実例は、アセチル、プロパノイル及びブタノイル基である。低級アルケニレン基は、例えばビニレン、プロペニレン及びブテニレン基である。低級アルケニル及び低級アルキニル基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチル−プロペニル、及びエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、２−メチル−ペンチニレン等のグループを意味する。低級アルケニルオキシ基は、アリルオキシ、ビニールオキシ、プロペニルオキシ基及びその類似物を意味する。“シクロアルキル”なる表現は、３−６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基であり、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルケニレングループで置換できる。“ヘテロアリール”なる表現は、１−４個の窒素原子を含む６員芳香環、１−３個の窒素原子を含むベンゼン融合した６員芳香環、１個の酸素又は１個の窒素又は１個の硫黄原子を含む５員芳香環、１個の酸素又は１個の窒素又は１個の硫黄原子を含むベンゼン融合した５員芳香環、１個の酸素及び１個の窒素原子を含む５員芳香環とそのベンゼン融合誘導体、１個の硫黄及び１個の窒素原子を含む５員芳香環とそのベンゼン融合誘導体、２個の窒素原子を含む５員芳香環とそのベンゼン融合誘導体、３個の窒素原子を含む５員芳香環とそのベンゼン融合誘導体又はフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル等のそのテトラゾリル環であり、従ってそれらの環は低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル基で置換できる。“アリール”なる表現は、フェニル又はナフチル環のように６−１０個の炭素原子を有する非置換及びモノ−、ジ−又はトリ−置換された芳香環を表し、それはアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル−低級アルキル−オキシ、低級アルケニレン、フェニル環を用いて５−又は６−員環を形成する低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルケニル、低級アルキルオキシ−低級アルキル、低級アルキルオキシ−低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基で置換できる。“ヘテロシクリル”なる表現は、飽和及び不飽和であるが芳香族ではなく、１−３個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む３−６員環を表し、それら原子はアジリジニル、ピペリジニル、モフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキシアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾイル、ピラゾリジニル、テトラヒドロキニノリニル、テトラヒドロイソキニノリニル、ジヒドロキニリニル、ジヒドロイソキノリニルのように同種又は異種が可能である。
【００１１】
好ましい化合物は化学式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル基；アリール基；アリールメチル又はヘテロアリールメチル基であり、そのアリール及びヘテロアリールグループは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−又はジ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる。そしてＲ２及びＲ３はメチル基、又は両者は隣接する酸素原子と橋かけ結合しているメチレングループであり、Ｒ４は水素原子又はメチル基である。
【００１２】
特に好ましい化合物は化学式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、４−アセチルアミノフェニル−スルファニル−メチル、４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、アリルオキシメチル、フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル、ピロール−１−イルメチル、３，４−ジメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、フェニルカルボニルメチル、４−フルオロ−フェノキシメチル、２，２−ジメチル−プロピル、４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル、ヒドロキシメチル、フォルミル、４−フルオロ−フェニルアミノ−メチル、イミダゾール−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、ビフェニル−４−イルメチル、エトキシカルボニル、カルボキシ、４−ヒドロキシベンジル、フラン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、１−メチル−ピロール−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル、アリル、イソプロペニル又はハロゲンメチルである。そしてＲ２及びＲ３はメチル基、又は両者は隣接する酸素原子と橋かけ結合しているメチレングループであり、Ｒ４は水素原子又はメチル基である。
【００１３】
非常に好ましい化合物は化学式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、４−アセチルアミノフェニル−スルファニル−メチル、４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、アリルオキシメチル、３，４−ジメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル又はアリールメチルである。そしてＲ２及びＲ３は共にメチル基であり、Ｒ４は水素原子である。
【００１４】
最も好ましい化合物は化学式Ｉの化合物であり、そこでＲ１は、４−メトキシ−ベンジル、ベンジル、シクロプロピルメチル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル、４−アミノ−フェノキシメチル、４−ヒドロキシベンジル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−アセチルアミノベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ−ベンジル、４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル、３−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジルである。そしてＲ２及びＲ３は共にメチル基であり、Ｒ４は水素原子である。
【００１５】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の化合物を含有する：
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）ベンゾフラン−４−イルメチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−シクロプロピルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−アミノ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピロール−１−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ］−フェノール、
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メタノン、
５−［２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（２，２−ジチル−プロピル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−メタノール、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルブアルデヒド、
５−｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−イミダゾール−１−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロパン−１−オン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（シクロプロピルカルボニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−クロロフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチル−メタノン）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチル−１−ヒドロキシプロピル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（シクロプロピルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（フェニルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−メトキシフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−クロロフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（（４−フルオロフェニル）メタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフチルメタノール）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（テトラゾール−５−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（インドール−１−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−フラン−２−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−２−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−３−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−フェノール、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（４−アミノ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛５−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
５−［２−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（６，７−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
及び医薬品として許容可能な塩類とそのＮ−酸化物。
【００１６】
医薬品として許容可能な塩類との表現は、ハロゲン化水素酸のような無機酸又は有機酸のいずれの塩も包含し、例えばそれらは塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタン硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びその類似物、又はトリフルオロサクシニル酸又はサリチル酸等の有機酸を持つ塩類である。あるいは又、化学式Ｉの化合物が、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ又は土類アルカリ塩基のような無機塩基を有して本態が酸性の場合である。
グラム陽性及びグラム陰性菌に対するそれらの阻害能力のため、記載化合物はそのようなタイプの病原菌による感染と関連している疾患の治療に使用できる。それら化合物は、有用で価値ある抗菌剤である。
【００１７】
それらの化合物は、経口的、直腸内、非経口的に投与可能である。例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的投与により、又は舌下的に、あるいは又点眼製剤やエアロゾル剤として投与できる。適用例には、カプセル剤、錠剤、内服懸濁剤又は液剤、坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤又はエアロゾル剤／ネブライザーがある。
【００１８】
好ましい適用は、点眼と同様に静脈内、筋肉内、又は経口的投与である。使用用量は、含有される活性有効成分のタイプ、患者の年齢と要求度及び適用の種類に依存する。一般的には、１日当たり０．１−５０ ｍｇ／ｋｇ体重の投与用量が推奨される。化学式Ｉの化合物を用いた製剤は、不活性又はスルホンアミドのように薬動力学的に優れた活性賦形剤を含有することができる。例えば、錠剤又は顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、キャリアー物質又は希釈剤を含有できる。
【００１９】
これらの組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤又は懸濁剤などの腸溶又は経口剤型やスプレーのような点鼻剤型で、又は坐剤剤型として直腸から投与できる。これら化合物は、例えば注射剤型として筋肉内、非経口的又は静脈内にも投与可能である。
【００２０】
これら医薬品組成物は、乳糖、とうもろこし澱粉又はそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸又はこれら物質の塩類といった製薬工業に有用な無機及び／又は有機賦形剤と併せて、化学式Ｉの化合物と同様にそれらの医薬品として許容可能な塩類を包含できる。
【００２１】
ゼラチンカプセル剤用に、野菜油、ワックス、脂肪、液体又は半液体ポリオール等が使用できる。液剤及びシロップ剤の製造のために、例えば水、ポリオール、ショ糖、グルコース等が使用可能である。注射剤は、例えば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、野菜油、レシチン、リポソーム等を用いて製造できる。坐剤は、天然又は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体又は半液体ポリオール等を用いて製造できる。
【００２２】
組成物は、保存剤、安定化剤、粘着増強又は調節剤、溶解剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、浸透圧調節用の塩類、緩衝剤、抗酸化剤等を追加して含有できる。
化学式Ｉの化合物は、１つ又は複数の他のクラスの臨床的に有用な抗菌物質とも併用使用できる。それらには、例えばペニシリン及びセファロスポリンなどのβ−ラクタム系；グリコペプチド系；キノロン系；テトラサイクリン系；アミノグリコシド系；マクロライド系等の薬剤がある。
【００２３】
投与用量は広い安全域の範囲内で変化できるが、特異な状況には適応すべきである。一般的に、経口剤で投薬された時の一日用量は、体重約７０ ｋｇの成人当たり約３ ｍｇから約４ ｇの間にあるべきであり、好ましくは約０．２ ｇから約４ ｇの間、特に好ましくは０．２ ｇから２ ｇの間である。その用量は、一日当たり１−３回に分割し、均等に投薬されるのが好ましい。小児には通常どおり、体重と年齢に応じた低用量を与えるべきである。
【００２４】
本発明は又、化学式Ｉの化合物の工業生産のための方法にも関する。
【化３】
2004505077.tif 000003
【００２５】
そこで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記化学式Ｉに示された意義を有する、
その製造は、スキーム１に図示された反応より成っている。それは、一般的化学式ＩＩＩの化合物［没食子酸の誘導体ＩＩから得る：フリーデル−クラフツ アシル化反応によるか、ビルスマイヤー アルデヒド合成（Ｋ． Ｈａｙａｓｈｉ， Ｋ． Ｔｏｋｕｒａ， Ｋ． Ｏｋａｂｅ， Ｋ． Ｙａｍａｍｏｔｏ， ａｎｄ Ｋ． Ｔａｗａｒａ、ケミカル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．）、第３０巻、第２８６０頁−第２８６９頁（１９８２年））を経由するか、もしくはジクロロメトキシメタンを用いたホルミル化反応による、実験項目を参照］を、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素と−７０℃−０℃の温度で反応させるものである。アシルグループに近接したメトキシグループは、その反応により選択的に遊離し、一般的化学式ＩＶのオルソ−アシルフェノール誘導体を製造する：
【００２６】
【化４】
2004505077.tif 000004
【００２７】
その後、その中のＲ２、Ｒ３及びＲ４が上記化学式Ｉに示された意義を有する化合物ＩＶを、炭酸カリウムの存在下でα−臭化メチルケトンＲ５−ＣＯ−ＣＨ２Ｂｒ Ｖと反応させ、２−アシル化ベンズフラン誘導体ＶＩを製造する（スキーム２）
それにより、化学式Ｖの中のＲ５は、１−５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル；３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル；アリール又はヘテロアリールで、そのアリール及びヘテロアリールグループは、ハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換でき、従ってこれらの置換基は同種又は異種であることができる；２−６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルケニルを表す。
【００２８】
化学式ＶＩのカルボニルグループは、それから塩化トリメチルシリルの存在下で水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元することにより選択的に脱離でき、その中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記化学式Ｉに示された意義を有するベンゾフランエステル誘導体ＩＸを製造する。
【００２９】
【化５】
2004505077.tif 000005
【００３０】
代って、一般的構造式ＩＸのベンゾフランは、再び炭酸塩の存在下で化学式ＩＶをα−臭化エステル誘導体Ｒ６ＯＣＯ−ＣＨ（Ｂｒ）−Ｒ７ ＶＩＩ（Ｒ６はｔｅｒｔ．−ブチルであり、Ｒ７は水素又はｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルが可能である）と反応させることにより製造できる。それによって合成される化学式ＶＩＩＩのベンゾフランカルボン酸のＲ２、Ｒ３及びＲ４は、上記化学式Ｉに示される意義を有し、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブチルグループを表す。後者はトリフルオロ酢酸で選択的に脱離され、その後ジボランで優先的に還元できる。結果的に得られる第一アルコールはそれから脱離基、例えばトシル酸に変換され、窒素含有異種芳香族のような求核基Ｒ８で置換され、その中のＲ１がＲ８ＣＨ２−である化学式ＩＸを製造する。
【００３１】
もし化学式ＶＩ（スキーム２）のアシルグループが保存されるならば、例えばその最終生産物（化学式Ｉ）中のＲ１がアシルグループ（シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル等）を表すならば、構造式Ｘ（スキーム３）で提示される如く、そのグループはエチレンケタールとして保護されることが可能である。
【００３２】
【化６】
2004505077.tif 000006
【００３３】
スキーム４に記載されている３番目の別のアプローチにおいて、フェノールＸＩ ［Ｗｉｐｆ， Ｐ．； Ｗｅｉｎｅｒ， Ｗ．Ｓ．、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第６４巻、第５３２１頁−第５３２４頁（１９９９年）］を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ジエチルアゾジカルボン酸及びトリフェニルホスフィン）下でプロパルギルアルコール誘導体ＸＩＩと反応させ、フェニルエーテルＸＩＩＩを製造する。トリメチルシリル保護基を炭酸カリウムで脱離後、結果的に得られる遊離アセチレン基は、既知の方法［Ｋｏｃｈ−Ｐｏｍｅｒａｎｚ， Ｕ．； Ｈａｎｓｅｎ， Ｈ．−Ｊ．； Ｓｃｈｍｉｄ， Ｈ．、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、第５６巻、第２９８１頁−第３００４頁（１９７３年）］でベンゾフランＩＸに再転位できる。
【００３４】
【化７】
2004505077.tif 000007
【００３５】
【化８】
2004505077.tif 000008
【００３６】
工業生産の方法は、スキーム５に図示された如くその後も連続する。一般的下部構造式ＸＩＶ（化学式ＩＸ又はＸのいずれかより成る）のエステル機能は、水素化有機アルミニウムで直接、又は第一アルコールＸＶを経由する２段階反応でアルデヒドＸＶＩに還元される。
【００３７】
そのアルデヒドグループは、最後に、スキーム６に概述された標準的テクノロジーを用いてジアミノピリミジン環に転移される。
【００３８】
【化９】
2004505077.tif 000009
【００３９】
かくて、化学式Ｉの化合物が製造される；もしＲ１がアシルグループを表すならば、例えば構造式ＸＶＩＩが中間生成物であったなら、その最終的調製はケタール保護基の酸誘発性脱離を包含する。
【００４０】
【化１０】
2004505077.tif 000010
【００４１】
置換基を別に配置する方法は、スキーム７に従って反応を進めることである：もしＲ６がｔｅｒｔ．−ブチルグループを表すならば、ジエステルＶＩＩＩ（スキーム２及び７）はトリフルオロ酢酸で選択的に脱離でき、Ｒ６＝Ｈの化学式ＶＩＩＩを製造する。このカルボン酸は、それからジボランによりＲ１＝ＣＨ２ＯＨを有する第一アルコールＩＸへ還元される。
【００４２】
塩化チオニルの処理は、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃｌを有するＩＸを製造する。この高活性のハロゲン化物は、今ではフリーデル−クラフツ アルキル化反応を触媒するリューイス酸（好ましくは塩化亜鉛）における１つの構成要素として採用できるものである。そのＲ５要素は、ハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換できる多電子アリール又はヘテロアリールグループのいずれかであり、例えばフェノール、１，２−ジメトキシベンゼン、２−メトキシフェナセチン、フラン、チオフェン、１−メチルピロールといった化合物がある。その製造物は化合物ＩＸであり、そこでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は化学式Ｉに示された意義を有する。
２位−置換ベンゾフランへの更なる代替法が、スキーム８に記述されている：
ここでは、Ｒ６＝ｔｅｒｔ．−ブチルを有する同一のエステルＶＩＩＩをトリフルオロ酢酸で脱離し、結果的に製造されるＲ６＝水素のカルボン酸ＶＩＩＩを第一又は第二アミンＲ８を用いてペプチド合成法により共役し、カルボキサミドＸＶＩＩＩを製造できる。そこでは、Ｒ８がモノ−又はジ−低級アルキルアミノグループ、モルホリン−４−イル又はテトラヒドロイソ−２−イルなどのアミノアリール又は第二アミングループ位でアシル化されたヘテロサイクルで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は化学式Ｉに示された意義を有する。
【００４３】
【化１１】
2004505077.tif 000011
【００４４】
置換基の配置の相違は、Ｒ６＝Ｈを有する遊離酸ＶＩＩＩが還元される時、スキーム７に示された如く、Ｒ９＝Ｈ（この化合物はスキーム７の化合物ＩＸ、Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨと同一である）を有する第一アルコールＸＩＸをもたらす。このアルコールは、例えば臭化アリル又は臭化ベンジルなどの非常に反応性の高いハロゲン化物でそのナトリウム塩をアルキル化することにより、順にエーテル誘導体ＸＩＸに変換できる。その中で、Ｒ９は低級アルキル、低級アルケニル又はアリールメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は化学式Ｉに示された意義を有する。
スキーム７及び８の中間生成物ＩＸ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸのジアミノピリミジンへの最終的な調製は、その後スキーム５及び６に類似した方法で実行される。
【００４５】
もしそのように要求されるならば、スキーム７及び８に要約された操作が、合成の最終段階に近づく程、より集約的な方法で実行可能である：
【００４６】
【化１２】
2004505077.tif 000012
【００４７】
かくて、スキーム９に図示された如く、そのヒドロキシメチルグループは、アリル基保護産物ＸＸ（スキーム５及び６に従ってピリミジン環を構築することにより、スキーム８にあるＲ９＝アリルであるＸＩＸから得られる）から、アリルグループをＰｄ（ＰＰｈ３）４で異性化することにより脱離できる。その後、その生産物であるエノールエーテルを加水分解する。塩化チオニルによる処理は、反応性の塩素酸ＸＸＩをもたらす。それは、スキーム７に示されたように、フリーデル−クラフツ反応の要素として順に使用できるか、もしくはＯ−Ｎ−、又はＸが１個の酸素又は窒素又は硫黄原子であり、Ｒ１０がアルキル又はアリールグループ、例えばフェノール、第一又は第二アルキル−又はジアルキルアミン、及びアリール（アルキル）アミン、チオフェノール、ピロール、インドール、イミダゾール又はテトラゾールであることができ、化学式Ｉの化合物を製造するためのＨＸＲ１０を有するＳ−アルキレイトに使用可能である。
【００４８】
尚更に集約的な方法がスキーム１０に概述される：
【００４９】
【化１３】
2004505077.tif 000013
【００５０】
ここで、脱メチル化されたフェノールＸＸＩＩ ［Ｇ． Ｒｅｙ−Ｂｅｌｌｅｔ とＲ． Ｒｅｉｎｅｒ、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、第５３巻、第９４５頁（１９７０年）］は、α−塩素化アルデヒド（又はケトン）ＸＸＩＩＩで処理される。ＸＸＩＩＩの中のＲ１及びＲ４は化学式Ｉに示された意義を有し、炭酸カリウムの存在下で最終産物Ｉを直接製造する。
【００５１】
別の集約的方法（スキーム１１）は、文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第６１巻、第９２８０頁−第９２８８頁（１９９６年）；バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．）第７巻、第６号、第１１３１頁−第１１４０頁（１９９９年）］に記載されている如く、フェノールＸＸＩＶを臭素化し、そしてそのブロモフェノールＸＸＶをアセチレン化試薬ＸＸＶＩと共役化することより成り立っている。
【００５２】
【化１４】
2004505077.tif 000014
【００５３】
その共役アセチレンは、その後自然に相当するベンゾフランＸＸＶＩＩに向けて反応を終結させる。
【００５４】
【実施例】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＴＣＣ：アメリカンタイプカルチャーコレクション
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボン酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＳＩ：イオン化電子スプレー
ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲｅｄＡｌ：水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム ナトリウム
ｔＢｕＯＫ：ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＩ：リメチルクロロシラン
【００５５】
一般的方法Ａ：ホルミル化反応
ジクロロメチルメチルエーテル（１．５ ｅｑ．）を、−２０℃のアルゴン存在下で、化合物ＩＩ（１．０ ｅｑ．）を含む乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。内部温度を−２０℃に維持した状態で、四塩化スズ（１．０ ｅｑ．）を３０分間に亘って滴下した。その添加後、混合物を室温にまで緩やかに加温した。初期物質の消失後（ＴＬＣ）、その反応混合物を再度−１０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムをゆっくり付加して消光した。有機層は回収され、水層をｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で３回抽出し、プールした有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、化合物ＩＩＩを得るために溶媒を減圧下で除去した。
【００５６】
実施例１：
３，４，５−トリメトキシベンゾエイト（３６．０ ｇ）をジクロロメチルメチルエーテル（２７．０ ｇ、１．５ ｅｑ．）及び四塩化スズ（４１．５ ｇ、１．０ ｅｑ．）と反応させて、黄色泡沫のメチル２−ホルミル−３，４，５−トリメトキシベンゾエイト（３９．０ ｇ、９０％、８５％ ＨＰＬＣ純度）を製造した。その製造物は不安定であり、次の反応段階に直接使用した。ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：１０．２８（ｓ、１Ｈ、ＣＯＨ）、６．９３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、３．９６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９８（ｓ、６Ｈ、２ＯＭｅ）。
【００５７】
一般的方法Ｂ：脱メチル化反応
ＢＢｒ３（０．５ ｅｑ．）を、−１０℃のアルゴン存在下で、化合物ＩＩＩ（１ ｅｑ．）を含む塩化メチレン溶液に温度が０℃を超えないように２０分間に亘って添加した。初期物質が消失するまで、混合物を０℃で攪拌した。その反応混合物を氷水中に移し、水層をＴＢＭＥで２回抽出した。プールした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、化合物ＩＶを得るために溶媒を減圧下で蒸発乾固した。
【００５８】
実施例２：
メチル２−ホルミル−３，４，５−トリメトキシベンゾエイト（３９．５ ｇ）をＢＢｒ３（７．５ ｍｌ、０．５ ｅｑ．）と反応させて、白色結晶のメチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエイト（３６．８ ｇ、９８％、８８％ ＨＰＬＣ純度）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：１２．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ、ＣＯＨ）、６．５７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．０１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９８（ｓ、６Ｈ、２ＯＭｅ）。
【００５９】
一般的方法Ｃ：ベンゾフランの合成
アルゴン存在下で、化合物ＩＶ（１ ｅｑ．）をＤＭＦ又はトルエン（Ｆｌｕｋａ、４Åモレキュラーシーブ）に溶解し、炭酸カリウム粉末（２．４ ｅｑ．）及びある場合には臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ ｅｑ．）を添加した。室温で１０分間攪拌後、ブロモケトンＶ、ブロモマロン酸エステルＶＩＩ又はα−ブロモエステルＶＩＩ（１．２−１．９ ｅｑ．）をある種の４Åモレキュラーシーブと同様に添加した。その反応は、１１０℃で３−２４時間攪拌して行われた。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発乾固した。残存している褐色油をジクロロメタンに溶解し、水と塩水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、化合物ＶＩ又はＶＩＩＩを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００６０】
実施例３：
メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエイト（１７０ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（０．１３８ ｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）（１−シクロプロピル−ビニロキシトリメチルシランをＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、予め製造した）、炭酸カリウム（１７０ ｍｇ、１．７ ｅｑ．）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２７ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチルからの結晶化後に、黄色固体として６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルカルボニル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１２８ ｍｇ、５９％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：７．９８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６８（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）、４．２８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．７２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【００６１】
実施例４：
メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエイト（１．５ ｇ、６．２４ ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム粉末（２．０７ ｍｇ、１４．９７ ｍｍｏｌ）及び臭化フェナシル（２．３６ ｍｇ、１１．８６ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体として６，７−ジメトキシ−２−フェニルカルボニル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．１ ｇ、５６％）を製造した。ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：８．０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６８−７．５４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、４．３７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、４．００（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）。
融点：１１６−１２０℃
【００６２】
実施例５：
メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエイト（２５０ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム粉末（３３８ ｍｇ、２．４４ ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピナコロン（２６５ μｌ、１．９６ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体として６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１８２ ｍｇ、５７％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：８．０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．３５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、１．４５（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）。
融点：１０４−１０８℃
【００６３】
実施例６：
メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエイト（２００ ｍｇ、０．８３ ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム粉末（１７２ ｍｇ、１．２４ ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２７ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）及びブロモマロン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２９４ ｍｇ、１．００ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体として６，７−ジメトキシ−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１００ ｍｇ、３７％）を製造した。
【００６４】
一般的方法Ｄ：ケトン基の還元
０℃のアルゴン存在下で、塩化トリメチルシリル（１０ ｅｑ．）、４Åモレキュラーシーブ粉末、そしてその後に水素化シアノホウ素ナトリウム（１０ ｅｑ．）を、用時蒸留したＴＨＦに溶解したケトンＶＩ（１ ｅｑ．）溶液に添加した。その反応は、混合液を室温で５−２４時間攪拌後に完了した。ジクロロメタンをその反応混合物に付加し、その後セライトを通してろ過した。残渣をジクロロメタンで数回洗浄後、そのろ液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物ＩＸを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００６５】
実施例７：
水素化シアノホウ素ナトリウム（２４０ ｍｇ、３．６１ ｍｍｏｌ）と塩化トリメチルシリル（４５６ μｌ、３．６１ ｍｍｏｌ）を反応させ、ガラス質の固体として６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（９４ ｍｇ、９０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ：２９１（Ｍ＋Ｈ）
【００６６】
実施例８：
６，７−ジメトキシ−２−フェニルカルボニル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２００ ｍｇ、０．５８８ ｍｍｏｌ）を水素化シアノホウ素ナトリウム（３７０ ｍｇ、５．８８
ｍｍｏｌ）及び塩化トリメチルシリル（７４３ μｌ、５．８８ ｍｍｏｌ）と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｆ ０．６６、３：２、ヘキサン／酢酸エチル）による精製後、ガラス質の固体として６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１８６ ｍｇ、９５％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３６５（Ｍ＋Ｋ）、３４９（Ｍ＋Ｎａ）、３２７（Ｍ＋Ｈ）、２９５（Ｍ−ＯＭｅ）
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：７．５６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３３−７．２６（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、６．９１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．２４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、４．１３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ａｒ）、３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）。
【００６７】
実施例９：
６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２００ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）を水素化シアノホウ素ナトリウム（３９２ ｍｇ、６．２４ ｍｍｏｌ）及び塩化トリメチルシリル（７８９ μｌ、６．２４ ｍｍｏｌ）と反応させ、ガラス質の固体として６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１８０ ｍｇ、９４％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：７．５７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．９２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．２９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０３（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）。
【００６８】
一般的方法Ｅ：ベンゾフラン誘導体ＩＸの代替製造経路
既報［Ｗｉｐｆ， Ｐ．； Ｗｅｉｎｅｒ， Ｗ．Ｓ．、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第６４巻、第５３２１頁−第５３２４頁（１９９９年）］の如く、化合物ＸＩ（１ ｅｑ．）を化合物ＸＩＩ（１ ｅｑ．）（該当するケトン基を水素化ホウ素ナトリウムで還元して製造）と反応させ、化合物ＸＩＩＩを製造した。
【００６９】
実施例１０：
無色油の３−（１−シクロプロピル−トリメチルシリル−２−プロピニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを、１−シクロプロピル−３−（トリメチルシリル）ｐｒｏｐ−２ｙｎ−１−ｏｌから６０％の収量で製造した。同一の化合物が、Ｇｏｄｆｒｅｙらにより報告された如く［Ｇｏｄｆｒｅｙら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第３５巻、第６４０５頁−第６４０８頁（１９９４年）］、銅−１（塩化銅）−触媒反応により製造できる。ＭＳ：Ｍ＋ ３６２
【００７０】
エーテルＸＩＩＩ（１ ｅｑ．）、炭酸カリウム（３ ｅｑ．）及びフッ化カリウム（３ ｅｑ．）をメタノールに溶解した。混合物を攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。その反応は２５分後に完了し、反応混合物を水とヘキサン／酢酸エチルの４：１混合液との間で分配した。層を分離し、水層部分をヘキサン／酢酸エチルの４：１混合液で３回洗浄した。その有機層をプールし、次の反応段階に直接使用するアセチレンを得るために蒸発乾固した。
【００７１】
実施例１１：
３−（１−シクロプロピル−トリメチルシリル−２−プロピニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（３０．８７ ｇ、８０ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３０ ｇ）及びフッ化カリウム（３０ ｇ）と反応させ、ヘキサン／エーテルから結晶化することにより、白色固体の３−（１−シクロプロピル−２−プロピニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（１７．５ ｇ、６０．４ ｍｍｏｌ、７１％）を製造した。
ｍｐ． ９３−９４℃。
【００７２】
予め製造したアセチレン（１ ｅｑ．）を５％ Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを含むＤＭＦ（ｔｅｃｈ．）に溶解し、その反応混合物を１５０℃で２時間攪拌した。反応後、エーテルから結晶化して化合物ＩＸを製造した。
【００７３】
実施例１２：
３−（１−シクロプロピル−２−プロピニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（８８ ｇ、０．３１６ ｍｏｌ）を分子内反応させ、白赤色結晶の６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（５０％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：７．５７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．００（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）、４．２８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９４（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝ ６．６）、１．９５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．２５（ｍ、２Ｈ）。
【００７４】
一般的方法Ｆ：エステルのアルコールへの還元反応
アルゴン存在下で、エステルＸＩＶ（１ ｅｑ．）を用時蒸留したＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ４（３ ｅｑ．）で処理した。反応混合物は、初期物質が消失するまでの２時間に亘って６０℃で攪拌された。０．５ Ｎ 塩酸を添加して反応を停止し、白色沈渣をろ過し、エーテルで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、アルコールＸＶを得るために溶媒を
蒸発乾固した。
【００７５】
実施例１３：
６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１００ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（３３ ｍｇ、０．９１ ｍｍｏｌ）と反応させ、（６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（８２ ｍｇ、９０％）を製造した。ＭＳ ＥＳＩ：３２１（Ｍ＋Ｎａ）
一般的方法Ｇ：アルコールのアルデヒドへの酸化反応
アルゴン存在下で、アルコールＸＶ（１ ｅｑ．）をジクロロメタンに溶解し、二酸化マンガン（１０ ｅｑ．）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、セライトでろ過した。セライトを過剰のジクロロメタンで洗浄し、アルデヒドＸＶＩを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００７６】
実施例１４：
（６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（１９２ ｍｇ、１．２９ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（１．１２１ ｇ、１２．９０ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１１９ ｍｇ、６２％）を製造した。
【００７７】
一般的方法Ｈ：エステルのアルデヒドへの還元反応
０℃のアルゴン存在下で、モルホリン（３．４ ｅｑ．）のトルエン溶液を、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸塩ナトリウム（赤色アルミニウム、約３．５ Ｍのトルエン溶液）（３．１ ｅｑ．）を含むトルエン溶液（４Åモレキュラーシーブ以上）に３０分間に亘って滴下した。その混合液を３０分間攪拌し、エステルＸＩＶ（１ ｅｑ．）のトルエン溶液に−３０℃で穏かにに添加した。その後反応混合物を−１５℃で４時間攪拌し、３ Ｎ 水酸化ナトリウムを添加して反応を停止し、室温に戻るまで攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、トルエンで抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物ＸＶＩを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００７８】
実施例１５：
ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸塩ナトリウム（赤色アルミニウム、約３．５ Ｍのトルエン溶液）（６．５ ｍｌ、２２．６ ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２．１ ｍｌ、２４．０ ｍｍｏｌ）及び６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２．０５ ｇ、７．０ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン５：１混合液で結晶化後、薄黄色結晶として６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１．１６ ｇ、６６％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：１０．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＯＨ）、７．３２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．３５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝ ７．１）、１．１９−１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．２７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＰ ４４−４６℃。
【００７９】
実施例１６：
ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸塩ナトリウム（赤色アルミニウム、約３．５ Ｍのトルエン溶液）（５００ μｌ、１．６２ ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１５９ μｌ、１．８３ ｍｍｏｌ）及び６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１６０ ｍｇ、０．５２２ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１１５ ｍｇ、８０％）を製造した。
【００８０】
一般的方法Ｉ：アニリノプロピオニトリルとの共役反応
１０℃のアルゴン存在下で、アルデヒドＸＶＩ（１ ｅｑ．）をＤＭＳＯ（２５ ｍｌ）に溶解し、用時結晶化した３−アニリノプロピオニトリル（１．１ ｅｑ．）を添加した。反応混合物に、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１．１５ ｅｑ．）を少量づつ付加した。その溶液を１０℃で１時間、その後室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水中に移し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物ＸＶＩＩを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００８１】
実施例１７：
６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２．６ ｇ、９．９ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（１．４４ ｇ、１０．９ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１．２８ ｇ、１１．５ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色油の３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（１．８７ ｇ、４９％）を製造した。
【００８２】
実施例１８：
６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１１９ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（５８ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（５２ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３混合液）による精製後に、黄色油の３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（８８ ｍｇ、５３％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ：４２３（Ｍ−Ｈ）
【００８３】
実施例１９：
６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメトキシプロピル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１１５ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（６０ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（５４ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３混合液）による精製後に、黄色油の３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメトキシプロピル）−ベンゾフラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（９１ ｍｇ、５４％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ：４２７（Ｍ＋Ｎａ）
【００８４】
一般的方法Ｊ：グアニジンを用いたサイクル化（環化）反応
アルゴン存在下で、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（３ ｅｑ．）を塩酸グアニジン（３ ｅｑ．）のエタノール溶液に添加し、混合物を１５分間攪拌した。粒の細かい沈殿をアルゴン下でセライトを通してろ過し、ろ液を化合物ＸＶＩＩ（１ ｅｑ．）のエタノール溶液に付加した。反応混合物を還流条件下で８時間攪拌した。室温、そしてその後−２０℃に冷却し、化合物Ｉを沈殿させた。
【００８５】
実施例２０：
塩酸グアニジン（１．３７ ｇ、１４．４４ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１．６２ ｇ、１４．４４ ｍｍｏｌ）及び３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−シクロプロピルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）− アクリロニトリル（１．８７ ｇ、４．８１ ｍｍｏｌ）を反応させ、白黄色沈殿の５−（２−シクロプロピルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．１６ ｇ、９６％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ５００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：６．９５−７．３５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．４４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、４．０３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝ ６．８）、１．１４−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２８−０．２５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ＩＳＰ：３９７（Ｍ＋Ｎａ、２５％）、３５５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
ＨＰＬＣ純度ＲＰ Ｃ１８ディカバリー（ｄｉｃｏｖｅｒｙ）：９８％
【００８６】
実施例２１：
塩酸グアニジン（４０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４７ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）及び３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−フェニルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）− アクリロニトリル（５９ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を反応させ、白黄色沈殿の５−（２−ベンジル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２０ ｍｇ、３６％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度ＲＰ Ｃ１８ディカバリー（ｄｉｃｏｖｅｒｙ）：９７％
【００８７】
実施例２２：
塩酸グアニジン（６４ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（７５ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）及び３−アニリノ−２−（６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−ベンゾフラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（９１ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を反応させ、白黄色沈殿の５−（６，７−ジメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２８ ｍｇ、３３％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度ＲＰ Ｃ１８ディカバリー（ｄｉｃｏｖｅｒｙ）：９９％
【００８８】
実施例２３：
一般的方法Ｃに従い、メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−安息香酸（１．０ ｇ、４．１６ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム粉末（１．４４ ｍｇ、１０．４ ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−フェナシルブロミド（２．２９ ｇ、８．３２ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体の２−（ビフェニル−４−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．６ ｇ、９５％）を製造した。
【００８９】
実施例２４：
一般的方法Ｃに従い、メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−安息香酸（０．５ ｇ、２．０８ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム粉末（０．６９ ｍｇ、４．９ ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（０．９８ ｇ、４．１６ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体の６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンゾイル） −ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（０．３３１ ｇ、４３％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：８．０１（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、７．９２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、４．２７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．８３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）。
【００９０】
実施例２５：
一般的方法Ｃに従い、メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−安息香酸（２．０ ｇ、８．３２ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム粉末（２．３０ ｍｇ、１６．６２ ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−フルオルアセトフェノン（２．７１ ｇ、１２．４９ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体の２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２．３７ ｇ、８２％）を製造した。
【００９１】
実施例２６：
一般的方法Ｄに従い、塩化トリメチルシリル（１．５２ ｍｌ、１２．０ ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（７５４ ｍｇ、１２．０ ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色油の２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４７４ ｍｇ、９８％）を製造した。
【００９２】
実施例２７：
一般的方法Ｄに従い、塩化トリメチルシリル（０．３４１ ｍｌ、２．７ ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（１６９ ｍｇ、２．７ ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色油の６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１３１ ｍｇ、９３％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ １：３７９（Ｍ＋Ｎａ）
【００９３】
実施例２８：
一般的方法Ｄに従い、塩化トリメチルシリル（３．６４ ｍｌ、２８．７ ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（１．８ ｇ、２８．７ ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色油の２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（８６８ ｍｇ、９０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３２９（Ｍ−Ｍｅ）
【００９４】
実施例２９：ｔＢｕエステルの脱離
０℃のアルゴン存在下で、６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１０ ｇ、２９．７ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２３ ｍｌ、２９７．３ ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を温度が室温に達するに任せて３時間攪拌した。ＴＦＡの過剰量を蒸発乾固し、結果的に生じたピンク色の固体をエーテル中で完全に粉砕した。その固体を飽和炭酸水素ナトリウム液に溶解後、水層をエーテルで抽出し、それからその塩基性水溶液を６ Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、製造物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、白色固体の６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（６．４３ ｇ、７７％）を得るために溶媒を蒸発乾固した。
ＭＳ ＥＳＩ −：２７９（Ｍ−Ｈ）
【００９５】
一般的方法Ｋ：アミンとの共役反応
０℃のアルゴン存在下で、ＨＯＢｔ（１．２ ｅｑ．）、ＥＤＣ（１．２ ｅｑ．）、第二又は第一アミン（１．１ ｅｑ．）そして最後にトリエチルアミン（３ ｅｑ．）を、６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（１ ｅｑ．）を含むジクロロメタン／ＤＭＦ（２０：１）混合溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌した。少量のジクロロメタンを追加し、その有機層を１ Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム液及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、化合物ＩＸを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【００９６】
実施例３０：
６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（１．５ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（８６８ ｍｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３ ｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（４８０ ｍｇ、５．８８ ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．２３ ｍｌ、１６．０５ ｍｍｏｌ）と反応させ、２−ジメチルカルバモイル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．６４ ｇ、９７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３０８（Ｍ＋Ｈ）
【００９７】
実施例３１：
６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（１．５ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（８６８ ｍｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３ ｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロイソキノリン（０．７４７ ｍｌ、５．８８ ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．２３ ｍｌ、１６．０５ ｍｍｏｌ）と反応させ、２−（３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２．０９ ｇ、９８％）を製造した。ＭＳ ＥＳＩ ＋：３９６（Ｍ＋Ｈ）
【００９８】
実施例３２：
６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（１．５ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（８６８ ｍｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３ ｇ、６．４２ ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５１３ ｍｌ、５．８８ ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．２３ ｍｌ、１６．０５ ｍｍｏｌ）と反応させ、６，７−ジメトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．８５ ｇ、９８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５０（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】
実施例３３：
６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（１．４ ｇ、４．９９ ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（８１０ ｍｇ、５．９９ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１５ ｇ、５．９９ ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．５２７ ｍｌ、５．４９ ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．１ ｍｌ、１４．９８ ｍｍｏｌ）と反応させ、２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（９７８ ｍｇ、５２％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３７２（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】
実施例３４：酸の還元
アルゴン存在下で、６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（６６．４６ ｇ、２３７ ｍｍｏｌ）を蒸留ＴＨＦに溶解し、２ Ｍ濃度のＢＨ３．ＤＭＳ（１１６ ｍｌ、０．２６０ ｍｍｏｌ）溶液を穏かに添加した。その反応混合物を一晩還流攪拌した。室温に冷却後、メタノールを付加して反応を停止した。溶媒をそれから蒸発乾固し、油状残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）混合液を用いたＦＣによる精製後に、黄白色固体の２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（３４ ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１０１】
一般的方法Ｌ：ハロゲン誘導体との共役反応
アルゴン存在下で、６０％水素化ナトリウム（１．１ ｅｑ．）を、２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１ ｅｑ．）を含むモレキュラーシーブで脱水したＤＭＦ溶液に少量づつ添加した。ハロゲン誘導体ＸＲ９（１．０５ ｅｑ．）をその溶液に穏やかに付加した。攪拌により室温で１時間反応させ、少量の水で反応を停止した。ＤＭＦを蒸発乾固し、油状残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの間に分配した。その水層を酢酸エチルで抽出後、有機層水、１ Ｎ硫酸水素カリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合液を用いたＦＣによる精製後に、純粋化合物ＩＸを得た。
【０１０２】
実施例３５：
２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１５ ｇ、５６．３９ ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（２．４８ ｇ、６２．０３ ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（５．０１ ｍｌ、５９．２１ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色油の２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１０．４３ ｇ、６０％）を製造した。
ＬＣ ＭＳクリーンでイオン化なし。
【０１０３】
実施例３６：
２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（８４０ ｍｇ、３．１５ ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（１３９ ｍｇ、３．４７ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３６ ｍｇ、３．１５ ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシベンジル（０．４４９ ｍｌ、３．３１ ｍｍｏｌ）と反応させ、結晶固体の６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４８０ ｍｇ、４０％）を製造した。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ δ ｐｐｍ Ｊ Ｈｚ：７．６１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、７．２１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．２８（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、４．６１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．５６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．２８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．９３（ｓ、６Ｈ、２ ｘ ＯＭｅ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）。
【０１０４】
実施例３７：
一般的方法Ｆに従って、２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４７４ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（１３５ ｍｇ、３．５３ ｍｍｏｌ）と反応させ、透明油の（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（３９５ ｍｇ、９０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５７（Ｍ−ＯＨ）
【０１０５】
実施例３８：
一般的方法Ｆに従って、６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１３１ ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（２８ ｍｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（７９ ｍｇ、６６％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３１１（Ｍ−ＯＨ）
【０１０６】
実施例３９：
一般的方法Ｆに従って、２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（８６８ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（１９７ ｍｇ、５．２１ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（７０９ ｍｇ、８６％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２９９（Ｍ−ＯＨ）
【０１０７】
実施例４０：
一般的方法Ｆに従って、２−ジメチルカルバモイル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ ｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（４９４ ｍｇ、１３．０１ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（５０７ ｍｇ、６０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２６６（Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】
実施例４１：
一般的方法Ｆに従って、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．４ ｇ、３．５４ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（５３７ ｍｇ、１４．１６ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（９７０ ｍｇ、７７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２：
一般的方法Ｆに従って、６，７−ジメトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．５２ ｇ、４．３５ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（６６０ ｍｇ、１７．４０ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（８００ ｍｇ、６０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１０９】
実施例４３：
一般的方法Ｆに従って、２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（９７４ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（４９５ ｍｇ、１３．０ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル｝−メタノール（７２４ ｍｇ、８４％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３３０（Ｍ＋Ｈ）非常に弱いシグナル
【０１１０】
実施例４４：
一般的方法Ｆに従って、２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．９５ ｇ、６．３６ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（４８３ ｍｇ、１２．７３ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（１．７６ ｇ、９８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２６１（Ｍ−ＯＨ）
【０１１１】
実施例４５：
一般的方法Ｆに従って、６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４４５ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（８７ ｍｇ、２．３０ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（３９０ ｍｇ、９５％）を製造した。ＭＳ ＥＳＩ ＋：３４１（Ｍ−ＯＨ）
【０１１２】
実施例４６：
一般的方法Ｆに従って、６，７−ジメトキシ−２−フェニルベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２３５ ｍｇ、０．７３５ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（１４ ｍｇ、０．３７７ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（１５０ ｍｇ、７４％）を製造した。パラジウム共役反応 ［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第６１巻、第９２８０頁−第９２８８頁（１９９６年）；バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．）第７巻、第６号、第１１３１頁−第１１４０頁（１９９９年）］に従って、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（１ ｇ、３．４４ ｍｍｏｌ）［Ｐ． Ｗｉｐｆ； Ｗ．Ｓ． Ｗｅｉｎｅｒ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第６４巻、第５３２１頁−第５３２４頁（１９９９年）］を、Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＦ（３：１）の混合液中で、フェニルアセチレン（５２５ ｍｇ、５．１５ ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１３ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２４ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）と反応させ、６，７−ジメトキシ−２−フェニルベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（２４０ ｍｇ、２２％）を製造した。ＭＳ ＥＳＩ ＋：２６７（Ｍ−ＯＨ）
【０１１３】
実施例４７：
一般的方法Ｆに従って、６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４．２９ ｇ、１１．１６ ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（９８０ ｍｇ、２４．５ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（３．９４ ｇ、９８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０１１４】
実施例４８：
一般的方法Ｇに従って、（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（３９５ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（１．７３ ｇ、１９．９ ｍｍｏｌ）と反応させ、固体の２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１０５ ｍｇ、２７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３７３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１５】
実施例４９：
一般的方法Ｇに従って、［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（７９ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（２１０ ｍｇ、２．４２ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２０ ｍｇ、２５％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３２９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】
実施例５０：
一般的方法Ｇに従って、［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（７０９ ｍｇ、２．２４ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（１．９４８ ｇ、２２．４１ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（３９６ ｍｇ、５６％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】
実施例５１：
一般的方法Ｇに従って、（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（５００ ｍｇ、１．８８ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（１．６４ ｇ、１８．８４ ｍｍｏｌ）と反応させ、褐色油の２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（４９６ ｍｇ、９９％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１８】
実施例５２：
一般的方法Ｇに従って、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（９０７ ｍｇ、２．５６ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（２．２３ ｇ、２５．６６ ｍｍｏｌ）と反応させ、褐色油の２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（６３８ ｍｇ、７１％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５２（Ｍ＋Ｈ）
【０１１９】
実施例５３：
一般的方法Ｇに従って、（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（７６５ ｍｇ、２．４９ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（２．１６ ｇ、２４．８９ ｍｍｏｌ）と反応させ、オレンジ色油の６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（４８９ ｍｇ、６４％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１２０】
実施例５４：
一般的方法Ｇに従って、｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル｝−メタノール（７１８ ｍｇ、２．１６ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（１．８８ ｇ、２１．６ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１９７ ｍｇ、２８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３３０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】
実施例５５：
一般的方法Ｇに従って、（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（２．８２ ｇ、１０．１７ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（８．８０ ｇ、１０１．６９ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２．０１ ｇ、７２％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２７７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例５６：
一般的方法Ｇに従って、［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（３４１ ｍｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（０．８２７ ｇ、９．５１ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状固体の６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２４４ ｍｇ、７２％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
実施例５７：
一般的方法Ｇに従って、（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イル）−メタノール（１５０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（４６７ ｍｇ、５．３３ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１２１ ｍｇ、８１％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】
実施例５８：
一般的方法Ｇに従って、（［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イル］−メタノール（３．６５ ｇ、１０．２４ ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（９．８ ｇ、１０２ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（３．５０ ｇ、９７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
実施例５９：
一般的方法Ｉに従って、２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１０５ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（４５ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（３６．４ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、黄色油の２−（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（５８ ｍｇ、４１％）を製造した。
【０１２６】
実施例６０：
一般的方法Ｉに従って、６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（９ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（８ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、２−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを製造した。
【０１２７】
実施例６１：
一般的方法Ｉに従って、２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（３９５ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（２００ ｍｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１７０ ｍｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、２−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを製造した。
ＭＳ ＥＳＩ −：４４１（Ｍ−Ｈ）
【０１２８】
実施例６２：
一般的方法Ｉに従って、２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（３５０ ｍｇ、１．３３ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（２２３ ｍｇ、１．５３ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１７９ ｍｇ、１．６０ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、２−（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを製造した。
ＭＳ ＥＳＩ −：３９０（Ｍ−Ｈ）
【０１２９】
実施例６３：
一般的方法Ｉに従って、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（５８４ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（２７９ ｍｇ、１．９１ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２２４ ｍｇ、１．９９ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３の混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、黄色油の２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（４１４ ｍｇ、５２％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４８０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
実施例６４：
一般的方法Ｉに従って、６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（４８５ ｍｇ、１．５９ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（２６７ ｍｇ、１．８２ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２１４ ｍｇ、１．９０ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３の混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、黄色油の２−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（３４８ ｍｇ、５０％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
実施例６５：
一般的方法Ｉに従って、２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１９７ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（１００ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（８０ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、２−｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル｝−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを製造した。
【０１３２】
実施例６６：
一般的方法Ｉに従って、６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２３６ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（１０６ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（８５ ｍｇ、０．７６１ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３の混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、黄色油の２−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１２３ ｍｇ、３８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ −：４７２（Ｍ−Ｈ）
【０１３３】
実施例６７：
一般的方法Ｉに従って、２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（６２６ ｍｇ、２．２６ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（３６４ ｍｇ、２．４９ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２９２ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）と反応させ、酢酸エチル／ヘキサン２：３の混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、黄色油の２−（２−アリルオキシメチル− ６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（５０１ ｍｇ、５４％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ −：４０３（Ｍ−Ｈ）
【０１３４】
実施例６８：
一般的方法Ｉに従って、６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（１２０ ｍｇ、０．４２６ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（６２ ｍｇ、０．４２６ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４８ ｍｇ、０．４２６ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、２−（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを製造した。
【０１３５】
実施例６９：
一般的方法Ｉに従って、６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−カルブアルデヒド（２．３５ ｇ、６．６３ ｍｍｏｌ）を、３−アニリノプロピオニトリル（１．０２ ｇ、６．９７ ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（０．８６ ｇ、７．６２ ｍｍｏｌ）と反応させ、更に精製することなく次の反応段階で使用する、３−［６，７−ジメトキシ−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イル］−２−フェニルアミノメチル−アクリロニトリルを製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】
実施例７０：
塩酸グアニジン（３３ ｍｇ、０．３４４ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４１ ｍｇ、０．３６７ ｍｍｏｌ）及び２−（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（５７ ｍｇ、０．１１５ ｍｍｏｌ）を反応させ、分離用ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｃ１８、１０ ｍＭギ酸／ＡＣＮ）による精製後、白黄色固体の５−（２−ビフェニル−４−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（１ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
実施例７１：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（１７ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２０ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）及び２−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
実施例７２：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（３４４ ｍｇ、３．６０ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４０４ ｍｇ、３．６０ ｍｍｏｌ）及び２−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを反応させ、エーテル／塩酸中で塩の結晶化後、暗黄色固体の５−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩（６０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
実施例７３：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（３６６ ｍｇ、３．８３ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４３０ ｍｇ、３．８３ ｍｍｏｌ）及び２−（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−（２−ジメチルアミノメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３１０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
実施例７４：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（２４５ ｍｇ、２．５６ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２８８ ｍｇ、２．５６ ｍｍｏｌ）及び２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（４１０ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２３４ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４４６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４１】
実施例７５：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（２２８ ｍｇ、２．３９ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（２６８ ｍｇ、２．３９ ｍｍｏｌ）及び２−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（３４５ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）を反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１７７ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４００（Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
実施例７６：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（１６３ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１１８ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）及び２−｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル｝−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを反応させ、分離用ＴＬＣ（二酸化ケイ素、ジクロロメタン／メタノール、９：１）で精製後、黄色固体の５−｛２−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン（４ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
実施例７７：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（９９ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（７６ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）及び２−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１１０ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３２ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
実施例７８：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（５３１ ｍｇ、３．６３ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（４０８ ｍｇ、３．６５ ｍｍｏｌ）及び２−（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（４９０ ｍｇ、１．２１ ｍｍｏｌ）を反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２９９ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３７１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
実施例７９：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（１２２ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１４３ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）及び２−（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−（６，７−ジメトキシ−２−フェニル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３７７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
実施例８０：
一般的方法Ｊに従って、塩酸グアニジン（８９０ ｍｇ、９．３ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブトキシドカリウム（１．０４ ｇ、９．３ ｍｍｏｌ）及び３−［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イル］−２−フェニルアミノメチル−アクリロニトリル（１．５ ｇ、非精製品）を反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（４４０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
実施例８１：
５−［６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（４４０ ｍｇ、０．９８１ ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を６ Ｎ塩酸と室温で１６時間反応させ、エタノールからの結晶化後、黄色固体の［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メタノン；塩酸塩（１０７ ｍｇ、２５％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１４８】
実施例８２：
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メタノン（２０ ｍｇ）をＮａＢＨ４と反応させ、［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メタノール（１０ ｍｇ）を製造した。１Ｎ塩酸を用いて反応を停止し、不純物を酢酸エチルで抽出し、溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に中性化し、ＮａＯＡｃで飽和した。化合物をＡＣＮで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、必要な化合物を得るために溶媒を蒸発乾固した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
実施例８３：ヒドロキシル基の脱保護反応
アルゴン存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４錯体（５７１ ｍｇ、０．４２４ ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５１９ ｍｇ、８．２３ ｍｍｏｌ）を、５−（２−アリルオキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６１０ ｍｇ、１．６４ ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液に添加した。反応混合物を２時間還流攪拌した。その後１Ｎ塩酸を用いて反応を停止し、不純物を酢酸エチルで抽出し、溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に中性化し、ＮａＯＡｃで飽和した。化合物をＡＣＮで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色固体の［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−メタノール（４９７ ｍｇ、８４％）を得るために溶媒を蒸発乾固した。
【０１５０】
一般的方法Ｍ：ケトグループの保護反応
アルゴン存在下で、エチレングリコール（６．５ ｅｑ．）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ ｅｑ．）を、化合物ＶＩ（１ ｅｑ．）の乾燥トルエン溶液に添加した。反応混合物を１６時間還流攪拌し、反応中に産生される水はＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップで蒸留した。反応混合物をエーテルで希釈し、その有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）の混合液を用いたＦＣにより、必要な化合物Ｘを製造した。
【０１５１】
実施例８４：
２−ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（７．２２ ｇ、２１．２１ ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（７．７１ ｍｌ、１３８．５ ｍｍｏｌ）及びｐＴｓＯＨ（６０９ ｍｇ、３．２ ｍｍｏｌ）と反応させ、油状の６，７−ジメトキシ−２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（５．０８ ｇ、６２％）を製造した。
【０１５２】
一般的方法Ｎ：クロロ誘導体の転移反応
アルゴン存在下で、塩化チオニル（１．５−１．７ ｅｑ．）をアルコール（１ ｅｑ．）のエーテル又クロロホルム溶液に添加し、反応混合物を１時間還流攪拌した。溶媒がエーテルの場合、その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化物誘導体ＶＩＩＩ．２を得るために溶媒を蒸発乾固した。溶媒がクロロホルムの場合には、塩化物誘導体ＸＩＸを得るために溶媒及び塩化チオニルの過剰量を減圧下で蒸留した。
【０１５３】
実施例８５：
２−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ ｇ、３．７５ ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．４６０ ｍｌ、６．３８ ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ ｍｌ、ｃａｔ．）と反応させ、黄色固体の２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０４ ｇ、９７％）を製造した。
【０１５４】
実施例８６：
［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−メタノール（２００ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．０６６ ｍｌ、０．９０ ｍｍｏｌ）と反応させ、直接溶媒を蒸発させた後、黄色油状化合物の５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを製造した。化合物は、更に精製することなく次の反応段階で使用された。
【０１５５】
一般的方法Ｏ：フリーデル−クラフツ アルキル化反応
５０℃のアルゴン存在下で、塩化亜鉛（１．２−２．４ ｅｑ．）を芳香族誘導体Ｒ５（１０ ｅｑ．）のクロロホルム溶液に添加した。その後、塩化物誘導体（１ ｅｑ．）のクロロホルム溶液を３０分間かけてゆっくり付加した。５０℃で１−２時間攪拌後、水で反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混合液を用いたＦＣによる精製後純粋誘導体ＩＸを得た。その粗混合物を１Ｎ塩酸に溶解し、非極性不純物をエーテルで抽出し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８にアルカリ化し、酢酸エチル又はクロロホルムで目的の化合物を抽出し、純粋誘導体Ｉを得た。それからその有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、純粋化合物Ｉを得るために溶媒を蒸発乾固した。
【０１５６】
実施例８７：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１５５ ｍｇ、０．４５４ ｍｍｏｌ）を、ベラトロール（０．５２９ ｍｌ、４．４５ ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（６８ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ）と反応させ、暗黄色固体の５−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（４５ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
実施例８８：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ ｍｇ、０．１４３ ｍｍｏｌ）を、フェノール（１３５ ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２３ ｍｇ、０．１７２ ｍｍｏｌ）と反応させ、分離用ＴＬＣにより反応混合物の一部を精製後、白黄色固体の４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−フェノール（３ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
実施例８９：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ ｍｇ、０．１４３ ｍｍｏｌ）を、メチルピロール（０．１２８ ｍｌ、１．４３ ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４７ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）と反応させ、黄色固体の５−［６，７−ジメトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３９４（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
一般的方法Ｐ：共役反応
アルゴン存在下で、水素化ナトリウム（１．５−２ ｅｑ．）をピロール、インドール、チオフェノール又はフェノールＨＸＲ１０（１．５−２ ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に添加し、その混合物を１時間攪拌した。その後、５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１ ｅｑ．）のＤＭＦ溶液を緩やかに付加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を水で停止後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。水層を硫酸マグネシウムで乾燥させたクロロホルムで数回抽出し、その溶媒を蒸発乾固した。残渣を１ Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで抽出し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８にアルカリ化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、純粋化合物Ｉを得るために溶媒を蒸発乾固した。その遊離塩基を該当する酸性溶液で処理し、凍結乾燥することによりその塩を製造した。
【０１６０】
実施例９０：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５２ ｍｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９ ｍｇ、０．２２６ ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロフェノール（２５ ｍｇ、０．２２６ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−［２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；ギ酸塩（４８ ｍｇ、７６％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４７１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
実施例９１：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５２ ｍｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９ ｍｇ、０．２２６ ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロフェノール（３３７ ｍｇ、０．２２６ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−［６，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；ギ酸塩（３３ ｍｇ、４７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：５２１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
実施例９２：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５２ ｍｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２ ｍｇ、０．３０３ ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロチオフェノール（０．０３２ ｍｌ、０．３０３ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；ギ酸塩（１５ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１６３】
実施例９３：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５２ ｍｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２ ｍｇ、０．３０３ ｍｍｏｌ）、及び４−アセトアミノチオフェノール（５６ ｍｇ、０．３０３ ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド；ギ酸塩（２０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：５２６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
実施例９４：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７５ ｍｇ、０．２１５ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ ｍｇ、０．３２２ ｍｍｏｌ）、及び４−ヒドロキシフェノール（３８ ｍｇ、０．３４４ ｍｍｏｌ）を反応させ、その反応混合物の一部を分離用ＴＬＣ（二酸化ケイ素）で精製後、４−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ］−フェノール（３ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４２３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
実施例９５：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７５ ｍｇ、０．２１５ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ ｍｇ、０．３２２ ｍｍｏｌ）、及び４−アミノフェノール（５０ ｍｇ、０．３４４ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−［２−（４−アミノ−フェノキシメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（４３ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：４２２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
実施例９６：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７７ ｍｇ、０．２２０ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ ｍｇ、０．３２２ ｍｍｏｌ）、及びピロール（０．０２２ ｍｌ、０．３２２ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（６，７−ジメトキシ−２−ピロール−１−イルメチル−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６２ ｍｇ、７４％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３８０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
実施例９７：
５−（２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７７ ｍｇ、０．２２０ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ ｍｇ、０．３２２ ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２２ ｍｇ、０．３２２ ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（２−イミダゾール−１−イルメチル−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２４ ｍｇ、２８％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
実施例９８：
方法Ｃに従い、
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェノール［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、第５３巻、第９４５頁（１９７０年）］（２００ ｍｇ、０．６８７ ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（７１ ｍｇ、０．５１５ ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロアセト酢酸（０．０９６ ｍｌ、０．６８７ ｍｍｏｌ）と反応させ、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウムを用いた処理及びエタノール中での結晶化後、黄色固体の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ ｍｇ、５７％）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
実施例９９：
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを２ Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、塩酸でその溶液を中和後凍結乾燥し、黄色固体の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３５９（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】
実施例１００：
一般的方法Ｇに従って、［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル］−メタノール（１５ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（４ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）を反応させ、４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルブアルデヒド（１０ ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ＥＳＩ ＋：３２９（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
実施例１０１：生物学的結果
抗菌感受性試験を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ （ＮＣＣＬＳ）の方法［Ｍ７−Ａ５、２００１］に合致して実施した。
Ｍ７−Ａ５（２００１）：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ； Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−第５版Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ
【０１７２】
【表１】
2004505077.tif 000015
【国際公開パンフレット】
2004505077.tif 000017
2004505077.tif 000018
2004505077.tif 000019
2004505077.tif 000020
2004505077.tif 000021
2004505077.tif 000022
2004505077.tif 000023
2004505077.tif 000024
2004505077.tif 000025
2004505077.tif 000026
2004505077.tif 000027
2004505077.tif 000028
2004505077.tif 000029
2004505077.tif 000030
2004505077.tif 000031
2004505077.tif 000032
2004505077.tif 000033
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【国際調査報告】
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