(57)【要約】本発明は、オキサンと、このオキサンの経皮的な到達のための許容される賦形剤との結合を含む局所用薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所用薬剤において、オキサンと、薬学的に許容され得る、該オキサンの経皮吸収による投与を可能ならしめる添加物との配合品から成ることを特徴とする局所用薬剤。
【請求項２】
請求項１の局所用薬剤において、活性成分として、α２−アドレナリン受容体に対する拮抗剤の性質をもつイミダゾール誘導体、特にイダゾキサン、アルコキシイダゾキサン、フッ素化されたベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、エファロキサン又はデキセファロキサンを始めとする２−位置に２個の置換基を有する２，３−ジヒドロキシベンゾフラン誘導体を含んでおり、上記の活性成分は、ラセミ体の形でも種々の鏡像異性体の形でも、また遊離塩基の形でも、あるいは塩酸塩を始めとする薬学的に許容され得る酸との付加塩の形でも使用可能であることを特徴とする局所用薬剤。
【請求項３】
請求項１及び２の局所用薬剤において、該薬剤がクリーム、軟膏、ジェル、もしくは成膜性のエアロゾル又はスプレー調剤として提供されることを特徴とする局所用薬剤。
【請求項４】
請求項１及び２の局所用薬剤において、該薬剤が経皮基剤パッチの形で提供されることを特徴とする局所用薬剤。
【請求項５】
支持物、保護材、及び自己接着性の基剤を含む請求項４の経皮基剤パッチにおいて、該基剤が下記の構成要素を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） １種以上の、活性自己接着性の基剤（ＡＳＡＭ）から成る接着性共重合物４０〜９５重量部；
ｂ） 加工用の可塑剤又は溶剤５〜４０重量部；
ｃ） ５〜２０重量部のオキサン；及び
ｄ） ０〜２０重量部の可溶化剤及び／又は浸透助剤。
【請求項６】
請求項５の経皮基剤パッチにおいて、接着性共重合物が、１種以上の接着性ポリアクリレート、１種以上の親水性ポリマー、又はシリコーンポリマーのいずれかから成ることを特徴とする経皮基剤パッチ。
【請求項７】
請求項６の経皮基剤パッチにおいて、接着性共重合物が、以下に示されている製品群から選ばれる少なくとも２種以上のモノマーから成る接着性アクリル系共重合物であることを特徴とする経皮基剤パッチ：
アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸メチル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸メチル、ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸エステル類及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル。
【請求項８】
請求項６の経皮基剤パッチにおいて、親水性ポリマーがポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンを組み合わせることによって得られることを特徴とする経皮基剤パッチ。
【請求項９】
請求項６の経皮基剤パッチにおいて、可塑化助剤が、グリセロールを始めとする鉱物油類、又はエチレンの重合によって得られる生成物のいずれかの部分、好ましくは分子量２００〜８０００を有するポリエチレングリコール型の部分を形成することを特徴とする経皮基剤パッチ。
【請求項１０】
請求項６の経皮基剤パッチにおいて、重合物がシラノールとシリケート樹脂の縮合によって得られるポリジメチルシロキサン型のものであることを特徴とする経皮基剤パッチ。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、前記基剤が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ６０〜８０重量部の接着性、自己架橋性のアクリル系コポリマー組成物であって、約４７．５％ｗ／ｖのアクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル及び酢酸ビニルの共重合物と、架橋剤としてポリブチルチタネートを含む溶液の形であり、使用可能な前記接着性共重合物のガラス転移温度が−５０℃であるもの；
ｂ） ０．５〜１０重量部のポリビドン；
ｃ） ５〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｄ） ０〜２重量部の酸化防止剤；及び
ｅ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、前記基剤が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ６０〜８０重量部の接着性、自己架橋性のアクリル系コポリマー組成物であって、約４７．５％ｗ／ｖのアクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル及び酢酸ビニルの共重合物と、架橋剤としてアルミニウムアセチルアセトネートを含む溶液の形であり、使用可能な前記接着性共重合物のガラス転移温度が−５０℃であるもの；
ｂ） ０．５〜１０重量部のポリビドン；
ｃ） ５〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｄ） ０〜２重量部の酸化防止剤；及び
ｅ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、前記基剤が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ３０〜６０重量部の接着性アクリル系コポリマー組成物であって、約６０ ％ ｗ／ｖのメタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸エステルの共重合物と、架橋剤としてコハク酸、及び可塑剤としてクエン酸アセチルトリブチルを含む溶液の形であるもの；
ｂ） ０．５〜１０重量部のポリビドン；
ｃ） ５〜１０重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｄ） ０〜２重量部の酸化防止剤；及び
ｅ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、前記基剤が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ５〜２０重量部のポリビニルアルコール；
ｂ） ２０〜６０重量部のポリビドン；
ｃ） １０〜３０重量部のグリセロール；
ｄ） １０〜３０重量部のポリエチレングリコール；
ｅ） ５〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｆ） ０〜２重量部の酸化防止剤；及び
ｇ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、前記基剤が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ７０〜９５重量部のシリコーンポリマー；
ｂ） ５〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｃ） ０〜２重量部の酸化防止剤；
ｄ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１６】
請求項１の経皮基剤パッチにおいて、局所用処方物が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ５〜３０重量部の多糖類ポリマー；
ｂ） １〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｃ） ５〜３０重量部のエタノール；
ｄ） ２０〜６０重量部の水；及び
ｅ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１７】
請求項１の経皮基剤パッチにおいて、局所用処方物が合計量１００重量部当り、下記の成分を含むことを特徴とする経皮基剤パッチ：
ａ） ２〜４０重量部のカルボマー；
ｂ） １〜１５重量部の塩酸塩型のデキセファロキサン；
ｃ） ５〜２５重量部のイソプロピルアルコール；
ｄ） ５〜２５重量部のポリオキシエチレンアルキルエーテル；
ｅ） ５〜２５重量部の脂肪酸エステル；
ｆ） ５〜２５重量部の高級アルコールエステル；及び
ｇ） ０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１つに該当する経皮基剤パッチにおいて、１種以上の吸収促進剤、好ましくは、アルコール類、グリコール類、ポリグリコール類、ピロリドン型のアミド類及びそれらの誘導体、非イオン型の界面活性剤、ポリソルベート、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、ポロキサマー類、Ｃ５ ないしＣ３０の炭素鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪酸、ポリグリコシル化されたグリセリド単体又はグリセリド混合物、プロピレングリコール又はポリグリセロールのグリコールエステル、ポリオール型の脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレングリセロール、ポリグリセロール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ひまし油のポリオキシエチレン化物、アルキルエーテル、糖類のエステル、コラーゲン誘導体、テルペン系精油、ｍ−ジエチルトルアミド型の化合物、クロタミトン型の止痒性の化合物、リン脂質型の化合物、レシチン誘導体、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン誘導体より成る群から選ばれる吸収促進剤が存在することを特徴とする経皮基剤パッチ。
【請求項１９】
請求項１〜１２の何れか１つに該当する接着性経皮基剤パッチを調製する方法において、下記の工程を構成要素として含むことを特徴とする方法：
・　該接着剤のための１種以上の共溶剤中、又は補足的な加工用の溶剤中で、活性成分の予備混合物を調製し、溶液もしくは分散液を得る工程；
・　上記の予備混合物に所要量の可塑剤及び接着剤を加える工程；
・　該混合物を直接支持フィルム、好ましくはシリコーンポリエステル型の支持フィルム上に塗布し、厚さが５０ないし１００ ｇ／ｍ２（乾物重量として）の層を得る工程；
・　かくして得られた塗膜を５０℃ないし１１０℃の温度で段階的に、かつ好ましくは異なる複数の乾燥方法を用いて乾燥し、加工用溶剤を蒸発させると共にポリマーを架橋させる工程；
・　乾燥した塗膜上に密封フィルム、例えばポリエステル系の密封フィルムを貼り付ける工程；及び
・　所望の面積に裁断し、小さな袋に包装する工程。
【請求項２０】
脂肪の分解及び肥満症の治療用に意図された局所用薬剤の製造における請求項２によるオキサンの使用。
【請求項２１】
アルツマイマー病、進行性核上麻痺 （ＰＳＰ） 、パーキンソン病、及びうつ病の治療用に意図された経皮吸収基剤の製造における請求項２によるオキサンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的には、活性成分すなわちオキサンと、該活性成分を経皮投与できるようにする、薬学的に許容される添加物から成る局所用薬剤に関する。
【０００２】
本発明の文脈においては、「オキサン」なる表現は、α２ −アドレナリン受容体に対する拮抗性を有するすべてのイミダゾリン誘導体を指すものであり、特に：
【０００３】
・　遊離塩基又は塩酸塩の形のイダゾキサン、すなわち、２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン（英国特許ＧＢ　２　０６８　３７６に記載されている）；
【０００４】
・　アルコキシイダゾキサン、すなわち２−（２−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン−イル）−２−イミダゾリン、特に２−メトキシ−及び２−エトキシイダゾキサン（欧州特許ＥＰ　９２　３２８に記載されている）；
【０００５】
・　次式に示す、フッ素化されたベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体：
【０００６】
【化１】
2004509916.tif 000002
【０００７】
式中：
−　Ｒは１−７個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基又はアルケニル基、又はベンジル基であり、
【０００８】
−　フッ素原子は５−、６−、７−、又は８−の位置を占めることができる（フランス国特許出願Ｎｏ．９９　０８３０２に記載されている）；
【０００９】
・　２−位置に２個の置換基を有する２，３−ジヒドロキシベンゾフラン誘導体、例えばエファロキサンすなわち２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロキシベンゾフラニル）］−２−イミダゾリン、又は国際特許出願ＷＯ−０００２８３６に記載されている方法で製造できるデキセファロキサン。
【００１０】
本発明の主題である薬剤組成物に用いられ得る種々のオキサンは、ラセミ体混合物の形でも種々の鏡像異性体混合物の形でも、また遊離塩基の形でも、あるいは薬学的に許容され得る酸との付加塩、特に塩酸塩の形でも、使用することができる。
【００１１】
したがって、本発明は、種々の外用製剤の形で、特にクリーム、軟膏、ジェル、成膜性のエアロゾル又はスプレー剤、もしくは経皮基剤パッチの形で提供され得る局所用薬剤に関する。
【００１２】
更に詳しくは、本発明の主題は、活性成分としてエファロキサン、すなわち２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）］−２−イミダゾリンを、塩基そのもの、又は塩酸塩として含む経皮薬剤、及び該薬剤を製造する方法である。更に具体的には、本発明はエファロキサンが経皮吸収されるように調剤された経皮吸収パッチに関するものであり、この経皮吸収パッチによりこの分子の治療活性を長続きさせることが可能になる。この基剤パッチは、支持体、高分子の接着剤基剤、及び保護剤を含む。
【００１３】
経皮ルートは、他の投与経路の欠点を克服するために、また特に反復投与の場合には、一様な血漿内レベルの進歩的な導入を可能にするために、歓迎される投与経路である。更に、この投与経路は治療に対する患者の服薬率を改善するのであり、これはエファロキサンに基づく治療を要する患者の場合に特に当てはまる。
【００１４】
エファロキサンはα２ −アドレナリン受容体に対する強力かつ選択的な拮抗作用を持つ化合物であり、その医療における使用は、アルツハイマー病の治療、あるいは進行性核上麻痺 （ＰＳＰ） の治療に効能を示す可能性がある。
【００１５】
いかなる医薬品であれ、急激な血漿内レベルの上昇は、好ましくない作用（副作用）の発生を招くおそれがある。エファロキサンの場合、副作用は心臓血管性のものである。
【００１６】
最終的に、それらが本来有する性質ゆえに、これらの分子は程度の差はあるが、皮膚を通して吸収される。デキセファロキサンの場合、動物の皮膚を使用して生体外で実施された予備的な皮膚浸透試験が無視し得ないほどの流れの存在を示しており、人におけるこの経路による有効治療量投与の可能性を、有望と予想することが可能である。実際に、水−アルコール溶液 （１０％ ｍ／ｖ） を用いて２４時間で示された蓄積量は、遊離塩基型の場合 ８．５ ｍｇ／ｃｍ２ のオーダーであり、塩酸塩型の場合 １．０ ｍｇ／ｃｍ２ のオーダーであった。これらの値は、経皮基剤パッチから、エファロキサン塩基もしくは塩酸塩の、ｍｇ領域の１日当り投与量を狙うことを可能ならしめるに十分な高さである。イダゾキサンの場合についても言及すべきであろう。イダゾキサンの水−アルコール溶液 （１０％ ｍ／ｖ） を用いて２４時間で示された蓄積量は、遊離塩基型の場合 ５ｍｇ／ｃｍ２のオーダーであり、塩酸塩型の場合 ０．２５ｍｇ／ｃｍ２ のオーダーであった。
【００１７】
それ故、オキサンに基づく治療処置の可能性改善という目標を持つ本発明は、特に、新規な経皮用の外用薬剤形態と、その調製方法に関する。
【００１８】
従って、本発明により、オキサン、特に塩基形態もしくは塩酸塩形態のデキセファロキサンを投与するための接着性基剤パッチの製造法が提案される。本発明は、一方では数種類の処方と、他方ではそれらの製造方法とを集大成する。
【００１９】
先に述べた目的は、活性成分、接着性基剤、及び複数種の処方の賦形剤を含む新規な基剤タイプの処方によって達成される。より厳密には、本発明により、デキセファロキサンもしくはその塩の１種を浸透によって投与するための接着性デバイスが推奨されており、上記システムは１個の支持体、１個の保護手段、及び１個の活性を持つ自己接着性基剤（ＡＳＡＭ）を含み、該ＡＳＡＭは、下記成分から成ることを特徴とするものである：
【００２０】
ａ）ＡＳＡＭから成る共重合物４０〜９５重量部；
【００２１】
ｂ）加工用の可塑剤又は溶剤５〜４０重量部；
【００２２】
ｃ）オキサン５〜２０重量部；及び
【００２３】
ｄ）可溶化剤及び／又は浸透助剤０〜２０重量部。
【００２４】
本発明の詳細な特徴によれば、該接着性共重合物は、１種以上の接着性ポリアクリレート、１種以上の親水性ポリマー、又はシリコーンポリマーのいずれかから成る。
【００２５】
この接着性共重合物は、以下に示されている製品群から選ばれる２種以上のモノマーから成る接着性アクリル系共重合物であってよい：アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸メチル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸メチル、ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸エステル類及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル。
【００２６】
本発明の詳細な特徴によれば、親水性ポリマーは、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンを組み合わせることによって得られる。
【００２７】
本発明の詳細な特徴によれば、可塑化助剤はグリセロールを始めとする鉱物油類またはエチレンの重合によって得られる製品群のいずれかの部分を形成し、好ましくは分子量 ２００〜８０００のポリエチレングリコール型製品群の部分を形成するものである。
【００２８】
本発明の詳細な特徴によれば、シラノールとシリケート樹脂の縮合によって得られるポリジメチルシロキサンが、重合物として使用される。
【００２９】
本発明の基剤デバイス、即ち、基剤パッチの詳細な具体例によれば、前記基剤は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００３０】
ａ）６０〜８０重量部の接着性、自己架橋性のアクリル系コポリマー組成物であって、約４７．５％ ｗ／ｖのアクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル及び酢酸ビニルの共重合物と、架橋剤としてポリビニルチタネートを含む溶液の形であり、使用可能な前記接着性共重合物のガラス転移温度が−５０℃であるもの；
【００３１】
ｂ）０．５〜１０重量部のポリビドン；
【００３２】
ｃ）５〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００３３】
ｄ）０〜２重量部の酸化防止剤；及び
【００３４】
ｅ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００３５】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、前記基剤は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００３６】
ａ）６０〜８０重量部の接着性、自己架橋性のアクリル系コポリマー組成物であって、約４７．５％ ｗ／ｖのアクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル及び酢酸ビニルの共重合物と、架橋剤としてアルミニウムアセチルアセトネートを含む溶液の形であり、使用可能な前記接着性共重合物のガラス転移温度が−５０℃であるもの；
【００３７】
ｂ）０．５〜１０重量部のポリビドン；
【００３８】
ｃ）５〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００３９】
ｄ）０〜２重量部の酸化防止剤；及び
【００４０】
ｅ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００４１】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、前記基剤は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００４２】
ａ）３０〜６０重量部の接着性アクリル系コポリマー組成物であって、約６０％ ｗ／ｖのメタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸エステルの共重合物と、架橋剤としてコハク酸、及び可塑剤としてクエン酸アセチルトリブチルを含む溶液の形であるもの；
【００４３】
ｂ）０．５〜１０重量部のポリビドン；
【００４４】
ｃ）５〜１０重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００４５】
ｄ）０〜２重量部の酸化防止剤；及び
【００４６】
ｅ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００４７】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、前記基剤は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００４８】
ａ）５〜２０重量部のポリビニルアルコール；
【００４９】
ｂ）２０〜６０重量部のポリビドン；
【００５０】
ｃ）１０〜３０重量部のグリセロール；
【００５１】
ｄ）１０〜３０重量部のポリエチレングリコール；
【００５２】
ｅ）５〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００５３】
ｆ）０〜２重量部の酸化防止剤；及び
【００５４】
ｇ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００５５】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、前記基剤は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００５６】
ａ）７０〜９５重量部のシリコーンポリマー；
【００５７】
ｂ）５〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００５８】
ｃ）０〜２重量部の酸化防止剤；及び
【００５９】
ｄ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００６０】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、局所的な処方は、合計量１００重量部当り、下記の成分を含むものである：
【００６１】
ａ）５〜３０重量部の多糖類ポリマー；
【００６２】
ｂ）１〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００６３】
ｃ）５〜３０重量部のエタノール；
【００６４】
ｄ）２０〜６０重量部の水；及び
【００６５】
ｅ）０〜１５重量部の吸収促進剤。
【００６６】
本発明の基剤パッチのもう一つの詳細な具体例によれば、局所的な処方は、合計量１００重量部当り下記の成分を含むものである：
【００６７】
ａ）２〜４０重量部のカルボマー；
【００６８】
ｂ）１〜１５重量部の、塩酸塩型のデキセファロキサン；
【００６９】
ｃ）５〜２５重量部のイソプロピルアルコール；
【００７０】
ｄ）５〜２５重量部のポリオキシエチレンアルキルエーテル；
【００７１】
ｅ）５〜２５重量部の脂肪酸エステル；
【００７２】
ｆ）５〜２５重量部の高級アルコールエステル；及び
【００７３】
ｇ）０〜１５重量部の、１種以上の吸収促進剤。
【００７４】
本発明の更なる特徴によれば、前記基剤パッチは、更に１種以上の吸収促進剤、好ましくは、アルコール類、グリコール類、ポリグリコール類、ピロリドン型のアミド類及びそれらの誘導体、非イオン型の界面活性剤、ポリソルベート、アルキルエーテル類、アリールエーテル類、ポロキサマー類、Ｃ５ ないしＣ３０の炭素鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪酸、ポリグリコシル化されたグリセリド（単体、又は混合物として）、プロピレングリコール又はポリグリセロールのグリコールエステル、ポリオール型の脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレングリセロール、ポリグリセロール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ひまし油のポリオキシエチレン化物、アルキルエーテル、糖類のエステル、コラーゲン誘導体、テルペン系精油、ｍ−ジエチルトルアミド型の化合物、クロタミトン型の止痒性の化合物、リン脂質型の化合物、レシチン誘導体、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン誘導体より成る群から選ばれる１種以上の吸収促進剤を含む。
【００７５】
また、本発明は、経皮用の接着性経皮吸収パッチを調製するための、以下のような連続する工程を含む方法にも関する：
【００７６】
・　該接着剤のための１種以上の共溶剤中、又は補足的な加工用の溶剤中で、活性成分の予備混合物を調製し、溶液もしくは分散液を得る工程；
【００７７】
・　上記の予備混合物に所要量の可塑剤及び接着剤を加える工程；
【００７８】
・　該混合物を直接支持フィルム、好ましくはシリコーンポリエステル型の支持フィルム上に塗布し、厚さが５０〜１００ ｇ／ｍ２（乾物重量として）の層を得る工程；
【００７９】
・　かくして得られた塗膜を ５０〜１１０℃の温度で段階的に、かつ好ましくは異なる複数の乾燥方法を用いて乾燥し、加工用溶剤を蒸発させると共にポリマーを架橋させる工程；
【００８０】
・　乾燥した塗膜上に密封フィルム、例えばポリエステル系の密封フィルムを貼り付ける工程；及び
【００８１】
・　所望の面積に裁断し、小さな袋に包装する工程。
【００８２】
最後に、本発明は、一般に、上に定義されるオキサンを、脂肪の分解や肥満症の治療、あるいはアルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病、及び／又はうつ病の治療用に意図された局所用薬剤の製造に使用することにも拡張される。
【００８３】
脂肪の分解や肥満症の治療のためには、クリーム、軟膏、ジェル、もしくは成膜性のエアロゾル又はスプレー剤といった形態の局所用薬剤に頼ることが好ましいであろうが、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、パーキンソン病、及びうつ病の治療用には、経皮吸収用基剤パッチの方が、より使用に容易であろう。
【００８４】
本発明により、上記経皮基剤パッチの製造方法も推奨されており、この製造方法には、以下に詳細に記述されている連続した工程が含まれる：
【００８５】
ｉ）　 接着剤のための１種以上の共溶剤中、もしくは補足的な加工用の溶剤中で、活性成分の予備混合物を調製する工程；
【００８６】
ｉｉ） 工程 （ｉ） の予備混合物に、所要量の可塑剤、及び接着性又は非接着性のポリマーを加える工程；
【００８７】
ｉｉｉ）　工程 （ｉｉ） の混合物を直接支持フィルム、好ましくはシリコーンポリエステル型の支持フィルム上に溶着せしめ、厚さが５０ないし１００ ｇ／ｍ２（乾物重量として）の層を得る工程；
【００８８】
ｉｖ）　かくして得られた塗膜を５０℃〜１１０℃の温度で段階的に、かつ好ましくは異なる複数の乾燥方法を用いて乾燥し、加工用溶剤を蒸発させると共にポリマーを架橋させる工程であって、塗膜中の活性成分は、かくして溶液の形、もしくは分子分散液の形で存在する；及び
【００８９】
ｖ）　乾燥した塗膜上に密封フィルム、例えばポリエステル系の密封フィルムを貼り付ける工程。
【００９０】
ＡＳＡＭを構成するためには、好ましくは下記の化合物が単独で、あるいは組み合わせて使用されるであろう：
【００９１】
ａ）　低分子量でアルコール官能性を備え、４種類のベースモノマー（例えばアクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、及び酢酸ビニル）の存在を特徴とするアクリル系共重合物。このアクリル系共重合物（例えば、ナショナル・スターチ＆ケミカル社の ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）３８７−２５１６）は、使用可能な自己架橋性接着剤で、理論上の密度がほぼ ０．９０ ｇ／ｃｍ３ 、相対粘度が ３．１〜４．２、ブルックフィールド粘度計（２５℃、１２ｒｐｍ、Ｎｏ．３回転子使用）による平均粘度が ２７００〜６０００ ｍＰａ．ｓの有機溶剤系溶液として入手することができる；
【００９２】
ｂ）　或いは、低分子量でカルボキシル官能性を備え、４種類のベースモノマー（例えばアクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、及び酢酸ビニル）の存在を特徴とするアクリル系共重合物。このアクリル系共重合物（例えば、ナショナル・スターチ＆ケミカル社のＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）３８７−２０５２）は、使用可能な自己架橋性接着剤で、理論上の密度がほぼ ０．９２ｇ／ｃｍ３ 、相対粘度が ２．５〜２．９ 、ブルックフィールド粘度計（２５℃、１２ｒｐｍ、Ｎｏ．３ 回転子使用）による平均粘度が １５００〜４０００ ｍＰａ．ｓ の有機溶剤系溶液として入手することができる；
【００９３】
ｃ）　或いは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸エステル型のモノマーの存在を特徴とするカチオン性のアクリル系共重合物。このアクリル系共重合物（例えば、ローム社のＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００（商標） ）は粒状物の形で入手することができ、有機媒質中で使用する際にも、可塑剤ならびに架橋剤の添加が必要である。かくして得られる製品は、ブルックフィールド粘度計（２０℃、ＩＩ／６）による平均粘度が８００〜１，０００ｍＰａ．ｓ の場合に良好な接着性を有する。その乾物含有量は、ほぼ６０％である；
【００９４】
ｄ）　或いは、親水性のポリビニルピロリドン重合物、より詳しくは、分子量 ３０，０００〜１，５００，０００の１−ビニル−２−ピロリドン系の重合物、もしくはこれらの化合物の組み合わせ。可溶性の形態では、これらの製品（例えば、ＢＡＳＦ社のＫＯＬＬＩＤＯＮ ３０（商標）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ １２Ｆ（商標）、及び ＫＯＬＬＩＤＯＮ ９０Ｆ（商標））は種々の粒径の吸湿性粉末の形で入手することができ、あらかじめ皮膚を湿した後、施用期間中にその接着性を発現する「ドライな」基剤を製造することができる。それらが水溶性のために使用されない場合、これらの重合物はアクリル系共重合物の自由体積に影響を及ぼすことによってＡＳＡＭの安定性を増大せしめることができる；
【００９５】
ｅ）　或いは、分子量３０，０００〜２００，０００ の親水性ポリビニルアルコール重合物、もしくはこれらの化合物の組み合わせ。可溶性の形態では、これらの製品（例えば、ローヌ・プーラン社のＲＨＯＤＯＶＩＯＬ ２５／１４０（商標））は、それらの性質の故に増粘剤、非イオン界面活性剤、あるいは成膜剤として使用される吸湿性粉末の形で入手することができる。本例の場合、これらの製品は、あらかじめ皮膚を湿した後、施用期間中にその接着性を発現する「ドライな」基剤の製造に関与する；
【００９６】
ｆ）　或いは、シリコーン類に属する重合物。可溶性の形態では、これらの製品（例えば、ダウ・コーニング社の ＢＩＯ−ＰＳＡ（商標） Ｘ７−４６０２）は、平均粘度が ８００〜１，２００ｍＰａ．ｓ の酢酸エチル溶液の形で入手できる；
【００９７】
ｇ）　或いは、部分的に置換されたセルロースエーテル類に属する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩などのような重合物、及び多糖類ガムの類に属する重合物。可溶性の形態では、これらの製品（例えば、ローディア社の ＲＨＯＤＩＧＥＬ ２００ ）は ８０，０００〜１，２００，０００の分子量のものが入手可能であり、これらから種々の粘度の水−アルコール系ジェルを得ることができる；
【００９８】
ｈ）　或いは、カルボマー類に属する重合物；これらの合成ポリマーは、アクリル酸を蔗糖アリルエーテル又はペンタエリスリトールのアリルエーテルとの共重合によって得られる。中和後、これらのカルボマー（例えばＢＦグッドリッチ社の ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４３Ｐ）から、種々の粘度及び組織の水−アルコール計ジェルを得ることができる。
【００９９】
本発明での好ましい処方の助剤としては、重合物中における活性成分の分散を安定化する能力、あるいは経皮基剤パッチの皮膚に対する許容性を改善する能力を持つ親水性可塑剤の使用を挙げることができる。好ましくは、ポリエチレングリコール又はグリセロール（単独もしくは組み合わせで）を挙げることができる。
【０１００】
接着性基剤を保護する支持体としては、一般的に経皮基剤パッチの調製に使用されている、密封性があり、かつ基剤の諸成分に対して不活性な支持体であれば、何でも良い。一般に用いられる製品としては、ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリエステルのフィルム、上記の材料と、例えばアルミニウムの薄層を貼り合わせた多層複合材料、フィルムあるいは発泡材料の形態の、酢酸ビニルとエチレン共重合体の組み合わせなどを挙げることができる。好ましくは、ポリエステルの支持フィルムか、低密度ポリエチレン型とポリ塩化ビニリデン型の多層複合体のいずれかが使用されるであろう。
【０１０１】
接着性デバイスの、使用前に使い捨てされ得る部分を構成する保護材は、一般に裁断性が良好で、基剤の諸成分に対して不活性な物質である。最も頻繁に使用される材料としては、紙、ポリエステルフィルム及びポリ塩化ビニルフィルムが挙げられる。好ましくは、シリコーン又はフッ素化樹脂で処理されたポリエステルフィルムを、剥離を容易にするためにあらかじめ裁断したものが使用されるであろう。
【０１０２】
最終的なデバイスは、ポリエチレン−アルミニウム複合フィルムを補助に用いた小袋型、又はブリスター型の、不透過性の保護材を用いて包装される。
【０１０３】
本発明では、酸化防止剤もしくは金属イオン封鎖剤の存在を特徴とする変種も推奨されており、これらの添加物の量を調節することによって組成物の安定性が向上する。
【０１０４】
また本発明では、１種以上の吸収促進剤及び／又は可溶化剤の存在を特徴とする変形も推奨されており、これらの添加物の量を調節することによって活性成分の皮膚浸透、あるいは接着性基剤中への可溶化が促進される。
【０１０５】
以下に示す実施例は本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない：
【０１０６】
実施例 １：
デキセファロキサン塩酸塩を接着剤に混合し、他の諸成分を加え、支持体上に塗布し、乾燥し、裁断することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１０７】
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【０１０８】
実施例 ２：
デキセファロキサン塩酸塩を接着剤に混合し、他の諸成分を加え、支持体上に塗布し、乾燥し、裁断することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１０９】
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【０１１０】
実施例 ３：
デキセファロキサン塩酸塩を接着剤に混合し、他の諸成分を加え、支持体上に塗布し、乾燥し、裁断することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１１１】
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【０１１２】
実施例 ４：
デキセファロキサン塩酸塩を接着剤に混合し、他の諸成分を加え、支持体上に塗布し、乾燥し、裁断することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１１３】
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【０１１４】
実施例 ５：
デキセファロキサン塩酸塩を接着剤に混合し、他の諸成分を加え、支持体上に塗布し、乾燥し、裁断することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１１５】
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【０１１６】
実施例 ６：
デキセファロキサン塩酸塩を他の諸成分と混合し、均一化し、包装することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１１７】
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【０１１８】
実施例 ７：
デキセファロキサン塩酸塩を他の諸成分と混合し、均一化し、包装することにより、下記の成分を含む組成物を調製する：
【０１１９】
2004509916.tif 000009
【０１２０】
本発明の他の特徴は、以下の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。また、添付の図面により、本発明がより明確に理解されるであろう。添付の図面中：
【０１２１】
図１ａ及び１ｂは、本発明の経皮吸収用配合物の場合、動物の皮膚を用いて生体外 （ｅｘ ｖｉｖｏ）で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）及び流入量（μｇ／ｃｍ２／ｈ ）として示したものである。
【０１２２】
これらの配合物を用いて定常状態で得られる最も良好な流入量は、５〜１０μｇ／ｃｍ２／ｈ である。同一活性成分の含水アルコール溶液を用いて得られる流入量に比べて低い値であるが、これは外用製剤自体の特性がきわめて多様であることによって説明できる。実際に、一般則として、局所用のジェル型薬剤を用いれば、経皮基剤パッチ剤型の薬剤に比べて、薬剤の放出挙動はより迅速になる。
【０１２３】
本発明の実施例２及び実施例３を用いて更に詳細に測定された流入量の値によって、デキセファロキサン塩酸塩に基づく経皮吸収用薬剤を企画することの可能性が確認される。実際に、人の皮膚とマウスの皮膚の間の浸透量比 （ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ） として広く認められている係数３を使用してデバイスの平均面積２５ ｃｍ２ について計算すると、人に対するデキセファロキサンの投与量（塩基の形として表す）は、０．９ないし１．７ｍｇになるであろう。
【０１２４】
図２ａ及び２ｂは、動物の皮膚を用いて生体外で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）及び流入量（μｇ／ｃｍ２／ｈ ）として、実施例１の経皮吸収用薬剤の場合について濃度を変えて比較した結果を示す。
【０１２５】
本発明の実施例１を用いて更に詳細に測定された流入量の値によって、活性成分の放出、速度の調節を企てることの可能性が確認される。２４時間の放出量は、デキセファロキサン濃度の関数として、濃度の増加に伴い有意レベルで増加する。
【０１２６】
皮膚浸透を促進する効果を持つ化合物の作用を証明するために、動物の皮膚に対し浸透速度 （ｋｉｎｅｔｉｃｓ） 上ブランクとなる対照物質を用い、皮膚を促進剤となる化合物で前処理した場合の浸透速度をこれと比較する生体外皮膚浸透試験を行った。
【０１２７】
図３は、デキセファロキサン塩基の蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）としての皮膚浸透量を示す。これは参照バッチ ＣＭ５８６について、促進剤による前処理を行った場合と前処理なしの場合を比較したものである。
【０１２８】
２４時間の試験で蓄積された量の対照値との比によって、浸透係数 （ＰＩ） の算出が可能である。この数値は、デキセファロキサン塩基に換算して表される供試物質の流入促進効果を反映するものである。試験に供した促進剤を、ＰＩの大きい順に分類すると次表のようになり、極性を持つ促進剤のより顕著な効果が示されている。
【０１２９】
【表１】
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【０１３０】
図４は、本発明の含水アルコール溶液の場合における、動物の皮膚を用いた生体外試験で得られたイダゾキサン塩基、及びイダゾキサン塩酸塩の放出量を示す。
【０１３１】
２４時間で放出される量は、塩基の形のイダゾキサンの方が塩酸塩型に比べて有意レベルで多い。これは、この分子の浸透力がすぐれていることを確証するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】
本発明の経皮吸収用配合物の場合、動物の皮膚を用いて生体外 （ｅｘ ｖｉｖｏ）で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）として示したものである。
【図１ｂ】
本発明の経皮吸収用配合物の場合、動物の皮膚を用いて生体外 （ｅｘ ｖｉｖｏ）で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ流入量（μｇ／ｃｍ２／ｈ ）として示したものである。
【図２ａ】
動物の皮膚を用いて生体外で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）として、実施例１の経皮吸収用薬剤の場合について濃度を変えて比較した結果を示す。
【図２ｂ】
動物の皮膚を用いて生体外で測定されたデキセファロキサン塩基の放出量を、それぞれ流入量（μｇ／ｃｍ２／ｈ ）として、実施例１の経皮吸収用薬剤の場合について濃度を変えて比較した結果を示す。
【図３】
デキセファロキサン塩基の蓄積量（μｇ／ｃｍ２ ）としての皮膚浸透量を示す。
【図４】
本発明の含水アルコール溶液の場合における、動物の皮膚を用いた生体外試験で得られたイダゾキサン塩基、及びイダゾキサン塩酸塩の放出量を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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