(57)【要約】正常かつ健康な毛髪の成長を生体が維持できるように、脱毛症を予防又は軽減するための組成物であって、浸透促進剤と、テストステロン遮断薬及び血管促進剤の少なくともいずれか一方からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛症の予防又は治療、或いは健康な毛髪の維持のために局所使用される組成物であって、前記組成物は、
ａ）  医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量の５α−レダクターゼ及びミノキシジルのうちから選択された活性化合物と、
ｂ）  非レチノイドの浸透促進剤とからなり、前記浸透促進剤は皮膚表面からほぼ毛球の深さまで前記活性化合物の浸透を促進するために十分な濃度で存在する組成物。
【請求項２】
前記活性化合物は５α−レダクターゼ阻害剤からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性化合物はミノキシジルからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
５α−レダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記浸透促進剤はトリメチルアセテートであり、前記５α−レダクターゼ阻害剤はプロゲステロンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記５α−レダクターゼ阻害剤は最終生成溶液約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり０．５グラムの濃度で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
正常かつ健康な毛髪の維持のための局所化粧品のラベルが付された、請求項４に記載の組成物からなる製造物。
【請求項９】
疾患の予防又は治療のための局所医薬品のラベルが付された、請求項４に記載の組成物からなる製造物。
【請求項１０】
前記疾患は脱毛症を含む、請求項９に記載の製造物。
【請求項１１】
放射線を遮蔽するために有効な分量の遮光剤をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）  医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量の５α−レダクターゼ阻害剤及びミノキシジルのうちから選択された活性化合物と、
ｂ）  非レチノイド浸透促進剤とを局所的に処方する工程からなり、前記浸透促進剤は皮膚表面からほぼ毛球の深さまで前記活性化合物の浸透を促進するために十分な濃度で存在する、脱毛症の予防又は治療、或いは健康な毛髪の維持のための方法。
【請求項１３】
前記活性化合物は５α−レダクターゼ阻害剤からなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性化合物はミノキシジルからなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性化合物は５α−レダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記浸透促進剤はトリメチルアセテートであり、前記５α−レダクターゼ阻害剤はプロゲステロンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記５α−レダクターゼ阻害剤は最終生成溶液約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり０．５グラムの濃度で存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
正常かつ健康な毛髪の維持のための局所化粧品のラベルが付された、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
疾患の予防又は治療のための局所医薬品のラベルが付された、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患は脱毛症を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
放射線を遮蔽するために有効な分量の遮光剤をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景）
本発明は、正常かつ健康な毛球機能の維持、脱毛症の予防、並びに男性ホルモン性脱毛症及び類似の皮膚疾患の治療に役立つ調剤に関する。本明細書では、関連する毛髪の生物学、当分野の先行技術、本発明の詳細説明の順に記載する。
【０００２】
（毛髪の生物学）
毛球は、正常かつ健康な毛髪の成長及び維持を司っている。毛球は、皮膚に存在し、皮膚表面の約４．７６２５ｍｍ（３／１６インチ）下にある。毛球は、脂肪層の真上の、皮膚のごく浅い部位に存在する。
【０００３】
顔毛及び体毛の成長のほとんどは、アンドロゲンによって誘発される。しかし、遺伝的に禿頭症にかかりやすい人は、頭髪の成長が５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）によって阻害される遺伝的因子を有することがわかっている［エブリング（Ｅｂｌｉｎｇ）、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｓ．、４６７ページ（１９８７年）；ラッキー（Ｌｕｃｋｙ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓｃ．、第４巻、５９７ページ（１９８８年）；ブロッドランドら（Ｂｒｏｄｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｕｔｉｓ、第４７巻、１７３ページ（１９９２年）］。ＤＨＴは、テストステロンが５α−レダクターゼ酵素によって還元されることで産生される。テストステロンの不在下では、禿頭症の形質発現はみられない。男性ホルモン性脱毛症、すなわちよくみられる禿頭症は、脱毛症の全症例の９９パーセントを占める［ブロッド、同上］。
【０００４】
アンドロゲンが毛髪の生物学を調整する機序は、毛髪の成長サイクルを調整することによる［エブリング、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．、第４巻、５９７ページ；バーグフィールドら（Ｂｅｒｇｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｃｌｉｎ．、第５巻、４９１ページ］。ＤＨＴが毛髪の成長に及ぼす作用は、全身的なホルモンレベルではなく局所的なホルモンレベルによって決定されると考えられる。この理由は、禿頭症の人は、禿頭症を発症していない人に比べて、テストステロン（「Ｔ」）をＤＨＴに変換する頭皮皮膚の能力が高いためである［ラッキー、同上；シュワーカートら（Ｓｃｈｗｅｉｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．、第３８巻、８１１ページ］。
【０００５】
脱毛症の予防、毛球の健康の維持、並びに禿頭症の治療のための組成物が当業界で公知である。これらを下に挙げる。
（脱毛症の予防）
脱毛症の予防のための調剤が当業界で公知である。これらには、天然調剤、生物学的調剤、血管トナー及びテストステロン遮断薬がある。先行技術による組成物が、添付の優先審査申請、並びに添付の参考文献に記載されている。これらの内容は、参照によりここに援用される。
【０００６】
（天然製剤）。天然の組成物を開示している発明が幾つか存在する。キャセロ（Ｃａｓｅｒｏ）に付与された米国特許第５，３４０，５７９号は、（ａ）ムコ多糖、（ｂ）ヒト臍帯エキス、（ｃ）ニコチン酸テトラヒドロフルフリル、及び（ｄ）医薬及び化粧品として許容され得る賦形剤からなる組成物を開示している。バック（Ｂｕｃｋ）に付与された米国特許第５，５１２，２７５号及び第５，６０９，８５８号は、液体カルボニス  デタージェンス（ｃａｒｂｏｎｉｓ  ｄｅｔｅｒｇｅｎｓ）と、ショウノウの酒精剤、ヒマシ油及びイソプロピルアルコールの混合物とからなる男性ホルモン性脱毛症治療のための製剤を開示している。チゼックら（Ｃｈｉｚｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，９７２，３４５号は、ノコギリパルメットエキス、アフリカピジウムエキス及びイラクサエキスからなる混合物を開示している。
【０００７】
（生物学的製剤）。ホーク（Ｈｏｋｅ）に付与された米国特許第５，９９４，３１９号は、抗脱毛症治療における遺伝物質の利用を開示している。ホークは、５−αレダクターゼを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドを、他の毛髪成長促進剤と併用することを開示している。ティエン（Ｔｉｅｎ）に付与された米国特許第５，５７４，０１１号は、男性型禿頭症の治療を目的としたＬＨＲＨ類似物のクラスの利用を開示している。メッセンジャー（Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ）に付与された米国特許第６，０２０，３２７号は、脱毛症治療を目的としたアロマターゼ阻害剤の投与を開示している。リャオら（Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，４２２，３７１号及び第５，６０５，９２９号は、抗アンドロゲン化合物のクラスを開示している。
【０００８】
（血管トナー）。毛髪の成長及び維持サイクルに作用する有機化学物質が幾つか公知である。その例として、ミノキシジルがある。ミノキシジル及び類似の化合物は、局所的な血液循環に作用し効果を発揮すると考えられているため、本明細書ではこれら物質を「血管トナー」と呼ぶ。
【０００９】
男性ホルモン性脱毛症を発症し始めた患者の多くにおいて、ミノキシジルが毛髪の成長を刺激するか、或いは脱毛症を阻止することが確認されている。ミノキシジルは、６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンダイアマイン  ３−オキシドの一般名である。この調剤は、アンソニーら（Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｗ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第３，３８２，２４７号（１９６８年）；マッコールら（ＭｃＣａｌｌ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．、第４０巻、３３０４ページ（１９７５年）；ゴレッチ（Ｇｏｒｅｃｋｉ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ、第１７巻、１８５ページ（アカデミックプレス刊、ニューヨーク、１９８８年）に開示されている。ミノキシジルは、（ミノキシジル重量／溶分散媒積で）極性溶媒よりも非極性溶媒に溶解しやすい（プロピレングリコールに７５ｍｇ／ｍｌ、メタノールに４４ｍｇ／ｍｌ、ジメチルスルホキシドに６．５、水に２．２ｍｇ／ｍｌ溶解する）。
【００１０】
ミノキシジルは、医学上、抗高血圧薬に分類される。ミノキシジルは心拍数及び心律動に作用する。このため、心臓病薬として経口製剤の形で使用されてきた［アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，０．）、Ａｃｔａ  Ｍｅｄ．  Ｓｃａｎｄ．、第２０５巻、２１３ページ（１９７９年）；モーサー（Ｍｏｓｅｒ，Ｍ．）、Ａｄｖａｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、第２６巻、３８ページ（１９７９年）］。過量投与によって心律動異常やその他の有害な副作用が惹起されることがある。詳細は、カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．）、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３９巻、１ページ（１９７７年）に記載されている。
【００１１】
ミノキシジルは、医学上、抗脱毛症剤にも分類されている。ミノキシジルが初期の男性型禿頭症の治療に効果があることは、多くの文献に記載されている［オルセンら（Ｏｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１３巻、１８５ページ（１９８５年）；ノバク（Ｎｏｖａｋ，Ｅ．）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第２４巻、８２ページ（１９８５年）など］。ミノキシジルの経皮吸収及び分泌が限られていることは、フランツ（Ｆｒａｎｚ，Ｊ．Ｔ．）、Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１２１巻、２０３ページ（１９８５年）に記載されている。
【００１２】
ミノキシジルが毛髪の成長サイクルを変化させる機序は解明されていない。ミノキシジルは、毛穴への血液循環を高めることによって作用すると考えられている。ミノキシジルの効果は、血管が集中している頭皮においてより高いことが公知である。
【００１３】
局所用のミノキシジルには不都合な点があることが公知である。ミノキシジルは、成人男性使用者の約８パーセントにしか効果が認められない。また、ミノキシジルは「うぶ毛」、すなわち比較的細い乳児様の毛を発生させる。加えて、おそらく最も入内な不都合は、３０ヵ月連続で使用するとミノキシジルの効果が顕著に低下することである。約３０ヵ月使用を続けた場合、新しい毛髪の成長が約半分に落ち込む。このため、使用前と比べて毛髪は幾分増えているにも関わらず、毛髪が使用よりも減少したように見える。
【００１４】
（テストステロン阻害剤）。ステロイド代謝阻害剤、特にテストステロンがジヒドロテストステロンに変換されるのを阻害する阻害剤は、脱毛症を抑制するなど、毛髪サイクルに影響を与える。これらの阻害剤が標的とする酵素のクラスに、ステロイド５−αレダクターゼ類がある。
【００１５】
ある種の５α−レダクターゼ阻害剤は、脱毛症を抑制することが確認されている。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤である１７ｂ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンで処理したベニガオザルは、未処理のサルに比べ老年性脱毛がかなり少ない［リットマスターら（Ｒｉｔｔｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．、第６５巻、１８８ページ（１９８７年）］。同様に、５α−レダクターゼ阻害剤であるファイナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）は、頭髪の毛穴を小さくすることで脱毛の進行を逆行させる。「メルク社（Ｍｅｒｃｋ）のプロペシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）は脱毛症に有効であると有望視されている」、とマーケットレター（Ｍａｒｋｅｔｌｅｔｔｅｒ）誌（１９９７年３月３１日）は報じている。これらの阻害剤は、ＤＨＴがより活性な形であると考えられているため、テストステロンからＤＨＴへの還元を阻害することによって作用するものと考えられている。ファイナステライドとミノキシジルとを併用すると、いずれかを単独で投与した場合と比べ、毛髪の成長速度が増大することが公知である［ダイアニ（Ｄｉａｎｉ）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂｏｌ．、第７４巻、３４５ページ］。
【００１６】
ミノキシジルをステロイド代謝エフェクタと併用すると、毛髪の成長が促され、脱毛症の進行が遅くなる。
テストステロン遮断薬は当業界で公知である（本明細書では、「テストステロン遮断薬」という用語を、テストステロンがＤＨＴに還元されることを阻害する化合物ではなく、テストステロン又はＤＨＴが細胞表面の結合部位に結合することを阻害する拮抗的な抗アンドロゲン剤を指すのに用いる）。テストステロン遮断薬を（経口投与又は静脈注射投与により）全身的に使用することも同様に公知である。全身性治療薬として用いるテストステロン遮断薬には、重大な不都合があることが当業界で公知である。すなわち、性腺刺激ホルモン分泌のアンドロゲンのフィードバック抑制が阻害されるため、長期的な効果が低下する。この阻害により性腺刺激ホルモン分泌が亢進し、このため精巣からのテストステロン分泌が亢進する。テストステロンレベルが上昇すると、結果として、抗アンドロゲン剤の作用が打ち消される［リャオ、同上、第３列１６〜３１行］。
【００１７】
したがって、毛球の健全な機能ととともに現存の毛髪の健康を維持し、かつ先行技術が有する不都合を克服する、安全かつ有効な方法が当業界で求められている。
【００１８】
（要約）
本発明者は、脱毛症の予防のための一種の組成物を発明した。本発明は、公知の化合物の新しい組み合わせである。本発明は、（健康な毛髪の成長を維持を目的とした）化粧品として利用することも、（治療を目的とした）医薬品として利用することも可能である。本発明は、既存の化合物と併用した際の予測が容易に立てられるよう、当業界で公知の成分を用いて製造することも可能である。また、本発明は融通が利くため、公知の化合物とほぼ同等な性質を備えた新しい化合物を代わりに用いてもよい。このため、本発明は、使用時に入手可能な、最も安全かつ有効な成分に適合させることが可能である。
【００１９】
ある種の化合物は、皮膚浸透促進剤と併用すると効果が顕著に増大することが確認された。増大の規模は１０倍にも上る（すなわち１桁増大する）。浸透促進剤は、これら化合物を、これらが最も必要とされる毛球に送達する。
【００２０】
このため、テストステロン遮断薬は（全身への投与ではなく）局所的に塗布し、かつ皮膚浸透促進剤と併用すると、脱毛症の予防に有効であることを本発明者は確認した。経口投与では、全身のテストステロン産生が増大するが、局所的な使用では、正常な性腺刺激ホルモン分泌の全身性な干渉が抑えられ、全身的なテストステロン産生の増大を防止できる。また、本発明者は、皮膚浸透促進剤と併せて血管トナーを局所的に塗布すると、血管トナーの作用が高まることを確認した。
【００２１】
（詳細説明）
本発明は、テストステロン遮断薬及び血管促進剤の少なくともいずれか一方とともに使用可能な皮膚浸透促進剤を含む。まず各成分について記載し、続いてこれら成分の組み合わせのうち、本発明者が最も許容できると考えるものを記載する。
【００２２】
（浸透促進剤）
種々の皮膚浸透促進剤を使用して、本発明者の意図通りに作用する組成物を調整することができる。浸透促進剤及び皮膚浸透性製剤は当業界で公知である。これらは、種々の製剤を含み、時として乾癬の治療用の薬剤、乾癬予防用の栄養補給食品や化粧品に使用されいている。
【００２３】
浸透促進剤（又は浸透剤）は、関連する政府機関によって人体への使用が認められている必要がある。したがって、ジメチルスルホキシドは、特許請求の範囲に含まれてはいるものの、人体への局所的な使用が承認されておらず、好適な浸透促進剤とはいえない。また、浸透促進剤は、他の成分と化学反応して、組成物の安定性や貯蔵寿命を損なったり変えたりしてはならない。このため、特定の浸透促進剤と、特定のテストステロン遮断薬又は血管トナーとの反応性を試験する必要がある。
【００２４】
浸透剤は化粧品として許容され得るものでなければならない。このため、本発明者はジメチルアセテートを試験に用いたが、ジメチルアセテートは好適な浸透剤ではない。ジメチルアセテートは特許請求の範囲に含まれるものの、弱い浸透促進剤である。このため、ジメチルアセテートを多量に用いる必要がある。ジメチルアセテートは高分量で用いると臭気を放つ。これに対して、メチルアセテートは無臭である。本発明者がメチルアセテートを試した結果、メチルアセテートは許容され得ることが確認された。
【００２５】
リポソーム技術を用いた、化粧品や皮膚薬の成分の送達に関する発明が幾つか開示されている。例えば、リシュコら（Ｌｉｓｈｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，７５３，２６３号は、リポソームを使用して、毛穴に組成物を選択的に送達する方法を開示している。リポソームは脂肪性質からなり、同質種の物質の送達に適している。このため、リポソームを極性化合物（血管トナーのミノキシジルなど）と非極性化合物（テストステロンの遮断薬プロゲステロンなど）との混合物に用いるのは難しい。このため、リポソーム技術は、本特許の「浸透促進剤」との用語の範囲は含まれない。
【００２６】
（血管トナー）
本発明では、種々の血管トナーを使用することが可能である。ミノキシジルの類似物又は誘導体、或いは患部である毛球への局所的な血流を改善させることで、これらと同様の作用を示すジフェンシプロン（ｄｉｐｈｅｎｃｙｐｒｏｎｅ）などの他の抗脱毛症剤を用いて、本発明の範囲の組成物を調整してもよい。ミノキシジルは広く用いられており、研究例も多いため、好適にはミノキシジルを使用する。本明細書では、ミノキシジルを例に採り上げる。
【００２７】
毛球の健康な機能を維持するために使用する場合、毛球に栄養分を輸送している血管に血管トナーが送達される必要がある。このため、血管トナーを浸透促進剤と併せて局所的に塗布すると、血管トナーの効果が顕著に増大することが確認された。このようにすると、血管トナーが局所的に作用するようになる。
【００２８】
浸透促進剤に対する血管トナーの量は、慎重に決定する必要がある。例えば、所定濃度のミノキシジルに対し、浸透促進剤の濃度を適切に決定しなければならない。浸透促進剤の濃度が高すぎると、ミノキシジルが皮膚を通って浸透して、全身の血管系に侵入することがある。ミノキシジルが多量に存在すると、ミノキシジルを経口服用した場合と同様の副作用が生じることがある。このため、促進剤及び血管トナーの濃度や種類に応じて、浸透促進剤及び血管トナーの分量を調整する必要がある。
【００２９】
血管トナーに浸透促進剤を添加すると、血管トナーが作用する生物学的機序が根本的に変わるとみられている。このことは、ミノキシジルと本発明の調合物との間で、定量的に異なる結果が得られていることからわかる。この２つでは生じる毛髪の種類が異なるほか、作用する期間も異なる。
【００３０】
浸透促進剤を添付しないミノキシジル（局所用ミノキシジル米国薬局方のロゲイン（ＲＯＧＡＩＮＥ（ＴＭ））にて商業的に入手可能なものなど）を使用した場合と、浸透促進剤を添付してミノキシジルを使用した場合とでは、生じる毛髪の種類が変わる。浸透促進剤を添付せずに局所用のミノキシジルを用いると、「うぶ毛」と呼ばれる、乳児様の細い一時的な毛髪が生じることが当業界で公知である。このような製品の例として、ファーマシア  アンド  アップジョン  インコーポレイテッド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｉｎｃ．）［米国ニュージャージ州ブリッジウォーター所在］から商業的に入手可能な、局所用ミノキシジル米国薬局方のロゲイン（ＲＯＧＡＩＮＥ（ＴＭ））がある。これに対し、本発明の調合物を用いると、正常で恒久的な成人の毛髪である、太く良好な「成人」毛髪が生じる。
【００３１】
以上から、ミノキシジルに浸透促進剤を添加した場合としない場合とでは、作用する毛球の種類が異なるか、或いは同じ毛球に作用するが反応が異なることがわかる。浸透促進剤を添付しないミノキシジルは、極性溶媒にわずかしか溶解しない（上記参照）。このため、脂肪層のすぐ上の深い部分に存在する毛球（毛根）に浸透しにくい。このため、浸透促進剤を添付しないミノキシジルは、皮膚表面近傍の毛球、皮膚脂肪層が少ない部位にある毛根、或いは血流の変化の影響を受け易い毛球に作用することがある。或いは、毛球に作用こそすれ、効果が弱いため、毛球から発生する毛髪の種類が変わる可能性がある。
【００３２】
これに対し、本発明の調合物は、正常な成人毛髪を発生させる。このことから、本発明の調合物は、成人毛髪の成長に関与する成熟した成人の毛球に直接作用することがわかる。
【００３３】
さらに、ミノキシジルの使用を開始してから約３０ヵ月経つと、毛髪密度の突然の減少が認められることが当業界で公知である。このため、本発明の調合物の効果が突然減少する期間を調べた。この結果、本発明の調合物は、使用開始から３０ヵ月を大幅に過ぎても効果を全く失わないことを確認した。このことは、本発明の調合物は、正常な毛球機能を回復又は保存すると考えられるのに対し、先行技術の組成物は正常な毛球機能を回復させることはなく、むしろ成人において一時的な乳児様の毛髪が成長するという異常な機能を惹起することを示す。この機能が異常であることは、３０ヵ月後に効果の低下することからわかる。つまり、効果の低下は、恒久的な健康的な状態が維持されずに、治療に対する「耐薬性」が獲得されたことを示す。
【００３４】
上記から、上の２種類の調剤では、生理学的機序及び生物学的経路が異なることがわかる。通常使用される濃度でミノキシジルを単独使用すると、正常な成人の体の機能が一時的に変化する（このため、成人において一時的に幼児の毛髪が成長する）。これに対し、本発明は、健康な成人の体毛球の正常な機能を維持させるので、化合物が使用されている間は、正常な成人毛髪の生育が続くようになる。
【００３５】
さらに、投与部位によって製剤の効果が異なることも確認された。本明細書に開示されている製剤を使用すると、脱毛症が軽減され、この結果、前頭部の頭皮においては使用開始４．０〜４．５ヵ月後で健康な成人毛髪の量が顕著に増加した。これに対し、頭頂部及び後頭部においては、使用開始４．５〜５．０ヵ月後に統計的に有意な結果が認められた。前頭部の頭皮のほうが速く応答したのは、他の頭皮部分と比べて前頭部は血管新生が多く生じ、かつ血流量が多いためである。
【００３６】
（テストステロン遮断薬）
本発明では、種々のテストステロン遮断薬を使用することが可能である。好適には、米国食品医薬品局によって人体への使用が認められている遮断薬を用いる。この理由は、本発明を（化粧品ではなく）医薬品として利用する場合、承認済みのテストステロン遮断薬であれば、医薬品としての安全性及び有効性を確認するための、費用や時間を要する諸手続きがいらないからである。例として、フルタミド、シプロテロンアセテート、スピロノラクトン、プロゲステロン、或いはこれら化合物の類似物又は誘導体（１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−Δ６−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロンなど）が挙げられる。
【００３７】
テストステロン遮断薬に関し、興味深い事実が確認された。第一に、テストステロン遮断薬は、本発明が作用する上で必ず必要である訳ではない。ミノキシジル単独でも８％の患者に効果が認められた。しかし、同量のミノキシジルを適切な分量の浸透促進剤と併用投与すると、３５％の患者に効果が認められた。第二に、この混合物にテストステロン遮断薬を添加すると、相乗的に効果が高まり、効果が認められた患者が全患者の３５％から８５％に増加する。
【００３８】
テストステロン遮断薬の１つに、抗脱毛症化合物であるチオテロネル（ｃｉｏｔｅｒｏｎｅｌ）がある。チオテロネルは、ヘキサヒドロ−４−（５−メトキシへプチル）−２（１Ｈ）−ペンタレノンの一般名である。この物質は、Ｘ−ＡＮＤＲＯＮ（ＴＭ）、ＣＰＣ−１０９９７、ＣＹＯＣＴＯＬ（ＴＭ）、及びＥＸＡＮＤＲＯＮ（ＴＭ）として知られ、かつ商業的に入手可能である。この物質は無色透明の液体で、脂質に溶解し、非極性溶媒にもかなり可溶である。この調剤は、カシャ（Ｋａｓｈａ，Ｗ．Ｊ．）によって提出された、特許協力条約に基づく国際特許出願第８３／０４，０１９（１９８３年）号、Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．、第１０１号、２３０３７ｋ（１９８４年）に開示されている。この物質の使用が、米国特許第４，６８９，３４５号に開示されている。この物質が原位置（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で結合してＤＨＴを阻害することが、Ｒｅｃ．  Ａｄｖ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｐｒｏｃ．  １４ｔｈ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｃｏｎｇｒ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．、第１部）、２６１〜２７０ページ及び２７３〜２７４ページ（東京大学出版、１９８５年）に開示されている。この物質の皮膚代謝並びに臨床薬物動態が、デ  ズウら（ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ  ｅｔ  ａｌ）．、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．、第７巻、６３８ページ（１９９０年）及びウェルシャーら（Ｗｅｉｃｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、第６５巻、７７ページ（１９９０年）に開示されている。
【００３９】
別のテストステロン遮断薬として、プロゲステロンと呼ばれるプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンがある。この物質は、ＣＯＲＬＵＴＩＮＡ（ＴＭ）、ＣＯＲＬＵＶＩＴＥ（ＴＭ）、ＣＹＣＬＯＧＥＴＳ（ＴＭ）、ＧＥＳＴＩＲＯＮ（ＴＭ）、ＧＥＳＴＯＮＥ（ＴＭ）、ＬＩＰＯＬＵＴＩＮ（ＴＭ）、ＬＵＴＯＣＹＣＬＩＮ（ＴＭ）、ＰＲＯＧＥＳＴＩＮ（ＴＭ）、ＣＰプロゲステロン粉末等として商業的に入手可能である。プロゲステロンは水に不溶であるが、アルコール、アセトン、ジオキサン及び濃硫酸に可溶である。植物油にはあまり溶けない。その分離法、構造、並びに生物学的作用は、バーティンら（Ｂａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（編集），Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ（ラベン  プレス［Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ］、ニューヨーク、１９８２年）に詳細に記載されている。好適には、テストステロン遮断薬としてプロゲステロンを単体で用いる。
【００４０】
（キャリア分散媒）
浸透促進剤と、血管トナー及びテストステロン遮断薬の少なくとも一方とは、キャリア分散媒と混合されることがある。本発明は、種々の分散媒を用いて実現することが可能である。分散媒は、化粧品並びに医薬品として安全な、活性成分に対する溶媒である。分散媒は、活性成分と有害な化学反応を起こしたり、劇的な化学反応を起こしてはならない。
【００４１】
例えば、プロピレングリコール、水及びイソプロピルアルコールを分散媒として用いることが可能である。これらは、単独で使用しても、併用してもよい。
分散媒は、活性成分の溶解以外の別の機能を有することがある。例えば、保湿効果のある分散媒や遮光剤を含有する分散媒を用いてもよい。保湿効果を有するか、或いは水分を含有する分散媒として、下記の物質を混合した分散媒を用いることが可能である。これらは、水、鉱油、ワセリン、ラノリン、ソルビトール溶液、ステアリン酸、ラノリンアルコール、セチルアルコール、グリセリル  ステアリン酸エステル／ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル、トリエタノールアミン、ジメチコーン、プロピレングリコール、トリ（ＰＰＧ−３ミリスチルエチル）クエン酸エステル、ＥＤＴＡ二ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、香料、キサンタンガム、ブチルパラベン、及びメチルジブロモグルタロニトリル（使用量の多いものから順に記載）である。
【００４２】
遮光剤を少なくとも１種類含有する分散媒を使用することが望ましいことがある。この理由は、禿頭症に罹患した頭皮上に本発明による調剤が使用されるためである。禿頭症の頭皮には、健康な頭皮にみられるような、太陽光を遮る濃い毛髪が存在しない。このため、使用者が頭部保護具を被らない場合、禿頭症に罹患した頭皮が太陽による損傷に対してほとんど無防備となることが多い。したがって、遮光剤を添加することで、太陽光による損傷から頭皮を保護できる。遮光剤、並びに遮光剤化合物を含有する分散媒は当業界で広く公知である。この例は、米国特許第４，５２２，８０７号に記載されている。
【００４３】
化粧品用の他の分散媒は当業界で広く公知である。好適には、分散媒としてＶｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）を用いる。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）は化粧品にふさわしい「使用感」を使用者に与えるため好適である。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）は、ジョンソン  アンド  ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．）［米国ニュージャージー州ニューブランズウィック所在］のニュートロジーナ皮膚科部門（Ｎｅｕｔｒｏｇｅｎａ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃｓ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から商業的に入手可能である。現在、この製品はレギュラーとマイルドの２種類の製剤として入手可能である。この２つの製品は用途の広い液体分散媒であり、これを用いれば局所薬剤をすぐに調合することができる。いずれの製剤も、選択された皮膚薬を可溶化（ｓｏｌｕｂｌｉｚｅ）するほか、皮膚の収斂作用及び乾燥作用を備えている。
【００４４】
Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）の原材料は、ＳＤアルコール４０（４５％）、純水（＜４５％）、ラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）（＞４％）、イソプロピルアルコール（４％）及びプロピレングリコール（＜４％）である。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）マイルドの原材料は、純水（＞３７．５％）、ＳＤアルコール−４０（３７．５％）、イソプロピルアルコール（５％）及びラウレス−４（＜５％）である。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎを用いて調薬するには、適切な量の活性成分を加え、所望の濃度に調整する。
【００４５】
Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）は、アプリケータトップ付きのプラスチック瓶に入った５０ｍＬ分散媒として入手可能である。混合が容易になるように、この瓶には全容積の３／４しか分散媒が入っていない。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ  ５０ｍＬに対し、下記を使用する。
【００４６】
【表１】
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錠剤を用いる場合は、錠剤を粉砕して粉末にし、分散媒にこの粉末を加えて早く溶解させる。カプセルを用いる場合は、カプセルの内容物のみを分散媒に加え、カプセルのシェルは破棄する。この混合物を静かに混合する。カプセルの内容物及びバルクの活性成分の大半は数分で混合液に溶解するが、溶解に時間がかかるものもある。
【００４７】
Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）は、ＡＰＰＬＩＤＥＲＭ（ＴＭ）アプリケータトップ付きの瓶に入った状態で入手可能である。ＡＰＰＬＩＤＥＲＭ（ＴＭ）アプリケータユニットは、配合された混合物を自動的にろ過し、漏れ防止機能が施された、局所塗布用の内蔵式ユニットである。ＡＰＰＬＩＤＥＲＭ（ＴＭ）アプリケータユニットを使用するには、アプリケータを瓶にしっかりと押し付け、白色の蓋をホルダーとして用いる。蓋を回して一番下まで下げ、アプリケータを取り付ける。十分に攪拌する。分散媒に錠剤が溶解したら、溶液を１晩放置させ、使用前に十分に攪拌するように使用者に指示する必要がある。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）はアルコールを含んでいるため、火や火気のそばでの利用は厳禁である。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）及びＶｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）マイルドは、相当量のアルコールを含有しており、急性皮膚病への使用には適さない。炎症を起こした皮膚又は擦傷のある皮膚に用いると刺激を感じることがある。目やまぶたに用いてはならない。万一目に入った場合は、水でよくすすぎ、医師に相談すべきである。子供の手の届かない場所に保管すべきである。Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）およびＶｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（ＴＭ）マイルドは、上記の原材料のいずれかに過敏症を示す患者に禁忌である。
【００４８】
（好適な製剤）
一定量のテストステロン遮断薬又は血管トナーに対し、浸透促進剤の濃度が低いと最終製剤の効果が弱まるが、逆に、浸透促進剤の濃度が高いと他の活性成分が全身に浸透し、有害な副作用が生じるリスクが上昇することが確認された。
【００４９】
同様に、同一の効果を得るのに別のテストステロン遮断薬を用いてもよいし、そのテストステロン遮断薬の分量を変えてもよい。テストステロン遮断薬の濃度を高くすれば、浸透促進剤の濃度を比較的低く抑えたり、弱い促進剤を使用できるようになる。ある化合物に対する別の化合物の分量を決定する手法は、医薬品及び化粧品を製剤する業界でよく知られた手法である。この種の手法は、現在入手可能な各種の経皮薬や化粧品の製剤の分量を決定する際に、既に用いられている。
【００５０】
例えば、トリメチルアセテート５滴を含む約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）の混合液に対し、好適には可溶性プロゲステロン（米国薬局方）を１体積パーセント用いる。
【００５１】
好適な製剤は下記のとおりである。
【００５２】
【表２】
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下記の調剤は許容され得、かつ特許請求の範囲にあるが、好適なものではない。
【００５３】
【表３】
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別法として、エチルアルコール−水−プロピレングリコールの混合溶液を希釈剤並びに分散媒として用いることができる。本製剤製剤１００ｍＬに対し、下記を使用する。
【００５４】
【表４】
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これらは好適な製剤である。これらは必要に応じて変更することができるが、活性成分が不用に全身へ浸透することによっておそらく生じる、有害副作用を監視する必要がある。例えば、ミノキシジルは、局所処方の頻度により約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり約０．０１〜約５０グラムの範囲内で、医薬品又は化粧品としての局所作用を示す。テストステロン遮断薬は、局所処方の頻度により約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり約０．０１〜約５０グラムの範囲内で、医薬品又は化粧品としての局所作用を示す。しかし、濃度が高くなると、浸透促進剤の分量が多くなり、有害副作用のリスクが増大する。
【００５５】
（総括）
種々の製剤を上記に記載した。これらは最適であることが確認されている。しかし、大きく異なる生成物を生み出すことなく、異なる成分を用いて同様の作用を実現することが可能である。例えば、異なるテストステロン遮断薬を用いることや、弱い浸透促進剤を高濃度で用いることが可能である。したがって、本特許の法的な範囲は、本明細書に記載した特定の実施例に限定されない。本特許の法的範囲は、添付の特許明細の範囲並びにその均等物によって特定される。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年8月9日(2002.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛症の予防又は治療、或いは健康な毛髪の維持のために局所使用される組成物であって、前記組成物は、
ａ）  医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量の５α−レダクターゼ阻害剤と、
ｂ）  浸透促進剤とからなる活性化合物からなり、前記浸透促進剤は皮膚表面からほぼ毛球の深さまで前記活性化合物の浸透を促進するために十分な濃度で存在する組成物。
【請求項２】
前記活性化合物は医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量のミノキシジルをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記５α−レダクターゼ阻害剤は最終生成溶液約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり０．５グラムの濃度で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
正常かつ健康な毛髪の維持のための局所化粧品用途とのラベルが付された、請求項２に記載の組成物からなる製造物。
【請求項６】
疾患の予防又は治療のための局所医薬品用途とのラベルが付された、請求項２に記載の組成物からなる製造物。
【請求項７】
前記疾患は脱毛症を含む、請求項６に記載の製造物。
【請求項８】
放射線を遮蔽するために有効な分量の遮光剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
ａ）  医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量の５α−レダクターゼ阻害剤と、
ｂ）  非レチノイド浸透促進剤とからなる活性化合物を局所的に処方する工程からなり、前記浸透促進剤は皮膚表面からほぼ毛球の深さまで前記活性化合物の浸透を促進するために十分な濃度で存在する、脱毛症の予防又は治療、或いは健康な毛髪の維持のための方法。
【請求項１０】
前記活性化合物は医薬品又は化粧品として局所的に有効な分量のミノキシジルをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記５α−レダクターゼ阻害剤は最終生成溶液約１１８．２９２ｍｌ（４オンス）あたり０．５グラムの濃度で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
正常かつ健康な毛髪の維持のための局所化粧品のラベルが付された、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
疾患の予防又は治療のための局所医薬品のラベルが付された、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患は脱毛症を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
放射線を遮蔽するために有効な分量の遮光剤をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）  ５α−レダクターゼ阻害剤と、
ｂ）  ミノキシジルと、
ｃ）  トリメチルアセテートとからなる局所用組成物。
【請求項１８】
前記トリメチルアセテートは皮膚表面からほぼ毛球の深さまで浸透するのを促進するために十分な濃度で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記５α−レダクターゼ阻害剤はプロゲステロンからなる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ａ）  請求項１９に記載の前記組成物と、
ｂ）  化粧品用途のラベルとからなる製造物。
【請求項２２】
ａ）  請求項１９に記載の前記組成物と、
ｂ）  医薬品用途のラベルからなる製造物。
【請求項２３】
前記医薬品用途には禿頭症が含まれる、請求項２２に記載の製造物。
【請求項２４】
遮光剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
ａ）  ５α−レダクターゼ阻害剤と、
ｂ）  ミノキシジルと、
ｃ）  トリメチルアセテートとからなる組成物を局所的に処方する工程からなる方法。
【請求項２６】
前記トリメチルアセテートは皮膚表面からほぼ毛球の深さまで浸透するのを促進するために十分な濃度で存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記５α−レダクターゼ阻害剤はプロゲステロンからなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
組成物内の５α−レダクターゼ阻害剤とミノキシジルとの比率はほぼ０．５グラム：１グラムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
化粧品用途に用いられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
医薬品用途に用いられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬品用途は禿頭症の防止又は治療である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
遮光剤を処方する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物とトリメチルアセテートとを併せて処方する工程からなる、局所的に塗布される組成物の浸透を改善するための方法。
【国際調査報告】
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