(57)【要約】ビニローグアミドをケイ素化合物の存在においてα，β−不飽和ケトンと反応させて１，５−ジケトンを形成させ、この１，５−ジケトンを１，４−ジヒドロピリジンに変換する方法が記載されている。不斉置換１，４−ジヒドロピリジンは、１，３−シクロヘキサンジオンを実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンと反応させることによって不斉ビニローグアミドを製造することによって本方法によって合成される。ケイ素化合物の存在における不斉ビニローグアミドとα，β−不飽和ケトンとの反応により、不斉１，５−ジケトンが形成される。この１，５−ジケトンは、不斉置換１，４−ジヒドロピリジンに変換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）（ｉ） 置換または未置換のシクロヘキサノンおよび置換または未置換の実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンをアセトニトリルに溶解し；
（ｉｉ） ビニローグアミドを形成させるために還流させて水を除去し、そして
（ｉｉｉ） 揮発性物質を蒸発させることによって上記ビニローグアミドを単離すること、
によって置換または未置換の実質的にホモ−キラルのビニローグアミドを形成させ；
ｂ）（ｉｖ） アルデヒドをピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびジエチルアミンピロリジンから選択されるアミン−試薬とジクロロメタン中で温度０〜１０℃で反応させて中間体を形成させ、そして
（ｖ） 温度を０〜１０℃に保持しながらトリフルオロ酢酸を加えることによって上記中間体を置換または未置換ケトンと反応させてα，β−不飽和ケトンを形成させること、
によって置換または未置換α，β−不飽和ケトンを形成させ；
ｃ） 上記ビニローグアミドを温度約２５℃で窒素下で不活性化したアセトニトリルに溶解し；
ｄ） 塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化トリフェニルシリル、トリメチルシリルトリフレートおよび塩化トリブチルシリルから選択されるケイ素試薬を、温度を約２５℃に保持しながら２５〜４０分かけて加えて反応混合物を形成させ、そして約３０分間温度を約２５℃に保持し；
ｅ） 上記反応混合物を温度約４〜１０℃まで冷却し、この温度を保持しながら２５〜４０分かけて窒素下で不活性化したアセトニトリルに溶解したα，β−不飽和ケトンを加え；
ｆ） 上記反応混合物を５℃に５〜１０時間保持した後、２４〜２８℃まで加熱して１７〜２４時間２４〜２８℃に保持し、さらに４０〜４５℃まで加熱して６〜１０時間４０〜４５℃に保持し；
ｇ） 上記反応混合物を８〜１５℃まで冷却し、アンモニアを３０〜６０分かけて加え；
ｈ） 上記反応混合物を圧力容器内で約１７時間５０〜９０℃に加熱し；
ｉ） アセトニトリル相を回収して、メタン−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト１５、および濃塩酸から選択される酸を、１０〜２５℃の温度に保持しながら２５〜４０分かけて加え、続いて加熱して還流させて１，４−ジヒドロピリジンを形成させる
ことからなる
１，４ジヒドロピリジンを製造する方法。
【請求項２】
アミン−試薬がピロリジンであり；ケイ素試薬が塩化トリメチルシリルであり；アンモニアが塩化アンモニウムの水溶液中のアンモニアであり；そして酸が濃塩酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｄ）において、溶液を３０分かけて加え、そして温度を２５℃に保持し；
工程ｅ）において、反応混合物を５℃まで冷却し、そしてα，β−不飽和ケトンを３０分かけて加え；
工程ｆ）において、反応混合物を５℃に５時間保持した後、１７時間２６℃に加熱し、最後に６時間４３℃に加熱し；
工程ｇ）において、反応混合物を１０℃まで冷却し、そしてアンモニアを３０分かけて加え；
工程ｈ）において、反応混合物を圧力容器内で１７時間８０℃に加熱し；そして
工程ｉ）において、酸を３０分かけて加える
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルデヒドが式Ｉ
【化１】
2004505109.tif 000021
｛式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール（ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている）から選択されるか；または
Ｒ１は、式Ｘ
【化２】
2004505109.tif 000022
［式中：
ＧおよびＪは、独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルから選択されるか、またはＧおよびＪは、一緒になって（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンジオキシである］の基であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４−置換されたか、５−置換されたかまたは４，５−置換された、２−チエニル、または、Ｅで５−置換された３−チエニルまたはフリル［ここでＥは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−スルホニルおよび２−チエニルより成る群から選択され、ここで“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを包含する］であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４，５−置換されたか、５−置換されたかまたは５，６−置換された、２−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで６−置換された３−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで２−置換された４−ピリジルである｝
の化合物であり；
ケトンが式ＩＩ
【化３】
2004505109.tif 000023
［式中：
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルおよびエタノイルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって置換または未置換の（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル部分を形成する］の化合物であり；
シクロヘキサノンが式ＩＶ
【化４】
2004505109.tif 000024
［式中：
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］の化合物であり；そして
実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンが式Ｖ
【化５】
2004505109.tif 000025
の化合物である
請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール（ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も、ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されうる）から選択され；
Ｒ２がモノ−、ジ−またはトリ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３が水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルおよびエタノイルから選択され；そして
Ｒ４およびＲ５が独立して水素またはメチルから選択される
請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、フェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、および３，４−メチレンジオキシフェニルから選択され；
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３が水素、シアノおよびエタノイルから選択され；そして
Ｒ４およびＲ５が水素およびメチルから選択される
請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が３−シアノベンズアルデヒドであり；Ｒ２がトリフルオロメチルであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、哺乳類における平滑筋弛緩剤として有用な置換された１，４−ジヒドロピリジンの不斉合成法に関する。
【０００２】
【背景技術】
不適当な平滑筋活性化は、尿失禁に、そして高血圧、喘息、末梢血管疾患、右心不全、うっ血性心不全、アンギナ、虚血性心疾患、脳血管疾患、腎疝痛、腎結石に関連する障害、過敏性腸症候群、壮年性脱毛症、早産、インポテンスおよび消化性潰瘍を包含する多くのその他の状態および疾患に、関係すると考えられている。
【０００３】
尿失禁は、興奮性膀胱組織、いわゆる過活動性膀胱において起こる管理されていないかまたは不安定な膀胱収縮の故に起こりうることが、知られている。尿失禁に対する存在している療法は、元来他の適応症のために開発された薬剤に多くを依存している。このような薬剤の一群にはカルシウムチャンネル遮断剤があり、その例には、ニフェジピン［４−（２′−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロピリジン］がある。このような薬剤は、抗狭心症薬または抗高血圧性心臓血管薬として元来開発され、そして主に使用されている。
【０００４】
ニフェジピンは、ジヒドロピリジン類として公知の種類の化合物の一員である。ジヒドロピリジン類によるカルシウム遮断活性のための構造的な要求は、現在十分に確立されている。Ｊｏｈｎ Ｃ．Ｅｍｍｅｔｔによって編集された医化学教科書、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０）のＣｈａｐｔｅｒ １４．１に記載された活性化合物は、４−位にアリール基そして３−および５−位にエステル基のついた１，４−ジヒドロピリジン環を有する。
【０００５】
強い筋肉鎭痙効果を有すると言われる１，４−ジヒドロピリジン誘導体群は、ドイツ国特許ＤＥ ２００３１４８に開示されている。このような化合物には、３−位にエステルまたはケト基を有する特定の４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類が包含される。胃腸管、尿生殖路および呼吸器系の平滑筋系において明らかになる強い筋肉鎭痙効果を包含する広範囲の薬理作用が、これらの化合物について開示されている。心臓に関する効果もまた、正常血圧および高血圧動物の血圧の低下について開示されている（“心臓−軽減”効果）。
【０００６】
Ｖｉｔｏｌｉｎｙａ外、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．、１５（１）、３９−４２、１９８１は、３−シアノ−４−フェニル−２，７，７−トリメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンが腸管平滑筋に関するアセチルコリンおよび塩化バリウムの両者のスパスモーゲン効果を遮断し、血圧降下性を有することを報告した。
【０００７】
Ｓ．Ｍ．Ｊａｉｎ外、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３０Ｂ巻、１９９１年１１月、第１０３７−１０４０ページは、特定の９−（置換フェニル）−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオン類の合成および薬理学的スクリーニングを開示している。これらの化合物は、Ｊａｉｎ外によってさまざまな程度の血圧降下、抗炎症および抗体内移植活性を有するものとして開示されている。
【０００８】
カリウムチャンネル開口化合物がカリウムチャンネルを開くように作用することによって平滑筋組織を弛緩させることができることは、公知である。例えば、Ｄ．Ａ．Ｎｕｒｓｅ外、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、（１９９１）、６８、２７−３１は、周知のカリウムチャンネル開口剤のクロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）［（―）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４，（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール］が尿失禁の治療のための予備的臨床試験において有効であることがわかったことを開示している。したがって、膀胱細胞においてカリウムチャンネルを開くように作用し、それによって膀胱平滑筋組織を弛緩させる化合物は、尿失禁を引き起こすことができる制御されていない膀胱収縮を予防または改善することができると考えられる。また、尿失禁は、制御されていないかまたは不安定な膀胱平滑筋収縮によって引き起こされうることおよびカリウム−チャンネル開口化合物は、平滑筋および興奮性膀胱組織の弛緩を引き起こすことができることも、公知である。したがって、米国特許５，４５５，２５３には、カリウム−チャンネル開口化合物群、すなわち４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類、哺乳類（ヒトを含む）における尿失禁の治療におけるそれらの使用、およびこれらの化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を製造する方法が開示されている。
【０００９】
【発明の詳述】
本発明の主態様において、工業規模で実行するために適当である不斉置換されているかまたは未置換の１，４−ジヒドロピリジンを製造するための新規合成法を提供する。
【００１０】
特に、α，β−不飽和ケトンを、３工程によって置換１，４−ジヒドロピリジンを合成するために使用することができることが見出された。第１に、置換または未置換１，３−シクロヘキサンジオンを置換または未置換フェニルエチルアミンと反応させることによってビニローグ（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ）アミドを製造し；第２にα，β−不飽和ケトンをこのビニローグアミドと反応させて１，５−ジケトンを形成させ、そして第３に１，５−ジケトンを１，４−ジヒドロピリジンに変換する。
【００１１】
有利なことには、α，β−不飽和ケトンは、アルデヒドとケトンとを、これらの反応物の反応を達成するために分子ふるいを使用することなく反応させて生成物分子を形成させることによる本発明の方法によって製造することができることがわかった。α，β−不飽和ケトンは、アルデヒドをケトンと反応させることによって製造することができることがわかった。したがって、本発明の方法の目的は、アルデヒドとピロリジンまたは別のピペリジンまたはモルホリンのような第二級アミン、またはジエチルアミンのようなジアルキルアミン、であるアミン−試薬とをジクロロメタン中で０〜１０℃で反応させ、続いてこの温度を保持しながら、ケトンを加えた後トリフルオロ酢酸を加えることによるα，β−不飽和ケトンの合成である。
【００１２】
次に示される構造によって拘束されることを意図するものではないが、α，β−不飽和ケトンの形成は、下記のスキームに示されるように中間体の形成によって進行することが考えられる：
【化６】
2004505109.tif 000002
【００１３】
さらに、不斉ビニローグアミドを合成するための本質的により有効な方法は、置換または未置換の実質的にホモ−キラル（ｈｏｍｏ−ｃｈｉｒａｌ）のフェニルエチルアミンを置換または未置換のシクロヘキサノンまたは１，３−シクロヘキサンジオンと反応させ、それによって実質的ホモ−キラルのビニローグアミドを得ることによって達成することができることがわかった。
【００１４】
有利には、ビニローグアミドとα，β−不飽和ケトンとの反応は、ケイ素試薬の存在において容易にされることが見出された。したがって、本発明の方法の目的は、例えば１，４−ジヒドロピリジンを製造するために有用な実質的にホモ−キラルの１，５−ジケトンの合成である。有利なことには、本発明の方法は、この種の化合物への他の経路におけるようなラセミ混合物の古典的分割を必要としない。これらの目的および利点は、本発明の方法によって達成される。その他の目的および利点は、本明細書から当業者には明らかであろう。
【００１５】
本発明の方法を使用すると、不斉置換１，４−ジヒドロピリジンは、１，３−シクロヘキサンジオンを実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンと反応させて不斉ビニローグアミドを得ることによって製造され；次にα，β−不飽和ケトンを不斉ビニローグアミドと反応させて１，５−ジケトンを形成させる。１，５−ジケトンの１，４−ジヒドロピリジンへの変換により、実質的にホモ−キラル生成物が得られる。
【００１６】
以下に示すものは、本発明を使用する置換１，４−ジヒドロピリジンの合成法の工程を説明している。
工程Ａ：
予想外のことに、アルデヒドをジクロロメタン中で０〜１０℃でピロリジンのような第二級アミンと反応させ、続いて温度を−５ないし１０℃に保持しながら、ケトンを加えた後トリフルオロ酢酸を加えるとき、α，β−不飽和ケトンが下記のスキーム：
【化７】
2004505109.tif 000003
に従って形成されることがわかった。
【００１７】
式ＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール（ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も、未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている）から選択されるか；または
Ｒ１は、式Ｘ
【化８】
2004505109.tif 000004
［式中：
ＧおよびＪは、独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルから選択されるか、またはＧおよびＪは、一緒になって（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンジオキシである］の基であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４−置換されたか、５−置換されたかまたは４，５−置換された、２−チエニル、または、Ｅで５−置換された３−チエニルまたはフリル［ここでＥは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−スルホニルおよび２−チエニルより成る群から選択される］であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４，５−置換されたか、５−置換されたかまたは５，６−置換された、２−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで６−置換された３−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで２−置換された４−ピリジルである。
【００１８】
Ｒ１の特定の意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、フェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、および３，４−メチレンジオキシフェニルがある。
【００１９】
Ｇの特定の意味としては、Ｊの特定の意味およびエタノイルがある。
Ｊの特定の意味としては、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびハロがある。
特にＲ１は、３−ニトロフェニルまたは３−シアノフェニルであり、そして最も好ましくは、Ｒ１は、３−シアノフェニルである。
【００２０】
置換された２−チエニル、３−チエニルまたはフリル部分の特定の意味としては、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（２−チエニル）−２−チエニル、４−ニトロ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、４−シアノ−２−チエニル、および５−ニトロ−３−チエニルがある。
【００２１】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
特にＲ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり；そして最も好ましくは、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００２２】
式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ３は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルまたはエタノイルであり、好ましくは、Ｒ３は、水素である。
式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって置換または未置換の（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル部分を形成することができ、ここで特にＲ２およびＲ３は、一緒になったとき１，４−ブタンジイルである。
【００２３】
工程Ｂ：
ビニローグアミドは、１，３−シクロヘキサンジオンをディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下、還流温度でフェニルエチルアミンと反応させることによって製造される。このビニローグアミドは、反応混合物の揮発性成分の蒸発によって単離される。
特に、シクロヘキサノン、１，３−シクロヘキサンジオンおよび置換−シクロヘキサノン部分をフェニルエチルアミン、置換−フェニルエチルアミンおよび実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンとともに本方法において使用することができることが見出された。
【００２４】
したがって、実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミン、例えば（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いる工程Ｂの遂行により下記のスキーム：
【化９】
2004505109.tif 000005
に従って不斉ビニローグアミドが得られる。
【００２５】
式ＩＶおよびＶＩにおいて、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
特に、式ＩＶおよびＶＩにおいてＲ４およびＲ５は、独立して水素またはメチルから選択され、最も特定的には、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００２６】
工程Ｃ：
ビニローグアミドは、一般に比較的非反応性であるが、しかしながら、予想外のことに、ルイス酸として作用することができるケイ素試薬の存在においてビニローグアミドとα，β−不飽和ケトンとの反応は、１，５−ジケトンの形成について促進されることがわかった。この反応を実施するために適当なケイ素試薬は、塩化トリメチルシリルである。本発明において使用するために適当なその他のケイ素試薬は、塩化トリエチルシリル；塩化トリフェニルシリル、トリメチルシリルトリフレートおよび塩化トリブチルシリルである。
【００２７】
したがって、不斉１，５−ジケトンは、下記のスキーム：
【化１０】
2004505109.tif 000006
に従って、アセトニトリル中のα，β−不飽和ケトンおよび塩化トリメチルシリルの溶液を製造して、混合物を不斉ビニローグアミドで処理することによって製造することができることがわかった。
式ＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で先に開示した意味を有する。
【００２８】
理論によって拘束されることを意図するものではないが、工程Ｃの過程においては、塩化トリメチルシリルの存在におけるα，β−不飽和ケトンは、不斉ビニローグアミドと反応して式ＸＩの中間体が得られ、このものが以下に示すように式ＸＩＩの別の中間体に転位することが考えられる：
【化１１】
2004505109.tif 000007
【００２９】
中間体ＸＩＩは、次に下記のように式ＶＩＩの１，５−ジケトン生成物に変換すると考えられる：
【化１２】
2004505109.tif 000008
【００３０】
工程Ｄ：
１，５−ジケトンは、アセトニトリル中でアンモニア水で処理することによってヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）に変換される。次にこのヘミアミナールは、下記のスキーム：
【化１３】
2004505109.tif 000009
に従って濃塩酸で処理することによって１，４−ジヒドロピリジンに変換される。
【００３１】
アンモニア水が好ましいけれども、工程Ｄにおける１，５−ジケトンのヘミアミナールへの変換は、別に液体または気体アンモニアを使用することによって実施されうる。
【００３２】
さらに特定すれば、本発明は、１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造する方法を提供するもので、この方法は：
ａ）（ｉ） 置換または未置換のシクロヘキサノンおよび置換または未置換の実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンをアセトニトリルに溶解させ；
（ｉｉ） ビニローグアミドを形成させるために還流させて水を除去し、そして
（ｉｉｉ） 揮発性物質を蒸発させることによって上記ビニローグアミドを単離すること、
によって置換または未置換の実質的にホモ−キラルのビニローグアミドを形成させ；
【００３３】
ｂ）（ｉｖ） アルデヒドをピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびジエチルアミンピロリジンから選択されるアミン−試薬とジクロロメタン中で温度０〜１０℃で反応させて中間体を形成させ、そして
（ｖ） 温度を０〜１０℃に保持しながらトリフルオロ酢酸を加えることによって上記中間体を置換または未置換ケトンと反応させて、α，β−不飽和ケトンを形成させること、
によって置換または未置換α，β−不飽和ケトンを形成させ；
【００３４】
ｃ） 上記ビニローグアミドを温度約２５℃で窒素下で不活性化したアセトニトリルに溶解し；
ｄ） 塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化トリフェニルシリル、トリメチルシリルトリフレートおよび塩化トリブチルシリルから選択されるケイ素試薬を、温度を約２５℃に保持しながら２５〜４０分かけて加えて反応混合物を形成させ、そして約３０分間温度を約２５℃に保持し；
【００３５】
ｅ） 上記反応混合物を温度約４〜１０℃まで冷却し、この温度を保持しながら２５〜４０分かけて窒素下で不活性化したアセトニトリルに溶解したα，β−不飽和ケトンを加え；
ｆ） この反応混合物を５℃に５〜１０時間保持した後、２４〜２８℃まで加熱して１７〜２４時間２４〜２８℃に保持し、さらに４０〜４５℃まで加熱して６〜１０時間４０〜４５℃に保持し；
ｇ） この反応混合物を温度約８〜１５℃まで冷却し、アンモニアを３０〜６０分かけて加え；
【００３６】
ｈ） この反応混合物を圧力容器内で約１７時間５０〜９０℃に加熱すること；
ｉ） アセトニトリル相を回収して、メタン−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５、および濃塩酸から選択される酸を、１０〜２５℃の温度に保持しながら２５〜４０分かけて加え、続いて加熱して還流させて置換または未置換１，４−ジヒドロピリジンを形成させること；
を含む。
【００３７】
本方法の特定の態様においては、アミン−試薬は、ピロリジンであり、ケイ素試薬は、塩化トリメチルシリルであり、アンモニアは、塩化アンモニウムの水溶液中のアンモニアであり、そして酸は、濃塩酸である。
【００３８】
本方法の別の特定の態様においては、工程ｄ）において、溶液を３０分かけて加え、そして温度を２５℃に保持し；工程ｅ）において、反応混合物を５℃まで冷却し、そしてα，β−不飽和ケトンを３０分かけて加え；工程ｆ）において、反応混合物を５℃に５時間保持した後、１７時間２６℃に加熱し、最後に６時間４３℃に加熱し；工程ｇ）において、反応混合物を１０℃まで冷却し、そしてアンモニアを３０分かけて加え；工程ｈ）において、反応混合物を圧力容器内で１７時間８０℃に加熱し；そして工程ｉ）において、酸を３０分かけて加える。
【００３９】
本方法の特定の態様においては、アルデヒドは、式Ｉ
【化１４】
2004505109.tif 000010
｛式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール（ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も未置換であるかまたは独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている）から選択されるか；または
【００４０】
Ｒ１は、式Ｘ
【化１５】
2004505109.tif 000011
［式中：
ＧおよびＪは、独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルから選択されるか、またはＧおよびＪは、一緒になって（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンジオキシである］の基であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４−置換されたか、５−置換されたかまたは４，５−置換された、２−チエニル、または、Ｅで５−置換された３−チエニルまたはフリル［ここでＥは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−スルホニルおよび２−チエニルより成る群から選択され、ここで“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを包含する］であるか；または
Ｒ１は、Ｅで４，５−置換されたか、５−置換されたかまたは５，６−置換された、２−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで６−置換された３−ピリジルであるか；または
Ｒ１は、Ｅで２−置換された４−ピリジルである｝
の化合物であり；
【００４１】
ケトンは、式ＩＩ
【化１６】
2004505109.tif 000012
［式中：
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルおよびエタノイルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になったとき置換または未置換の（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル部分を形成する］の化合物であり；
【００４２】
シクロヘキサノンは、式ＩＶ
【化１７】
2004505109.tif 000013
［式中：
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］の化合物であり；そして
【００４３】
実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンは、式Ｖ
【化１８】
2004505109.tif 000014
の化合物である。
【００４４】
本方法のさらに特定的な態様においては、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール（ここでいずれの前記アルキルまたはアリール部分も、ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されうる）から選択され；Ｒ２は、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルおよびエタノイルから選択され；そしてＲ４およびＲ５は、独立して水素またはメチルから選択される。
【００４５】
本方法のさらに特定的な態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、フェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、および３，４−メチレンジオキシフェニルから選択され；Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３は、水素、シアノおよびエタノイルから選択され；そしてＲ４およびＲ５は、水素およびメチルから選択される。
本方法の最も特定的な態様においては、Ｒ１は、３−シアノベンズアルデヒドであり；Ｒ２は、トリフルオロメチルであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００４６】
本明細書中に記載された発明が、α，β−不飽和ケトンがそのための中間体または前駆体である化合物の合成に使用することができるα，β−不飽和ケトンを製造するための新規方法を提供することは、当業者によって認められるであろう。本発明はまた、通常は非反応性の不斉ビニローグアミドとα，β−不飽和ケトンとの反応を達成することによる不斉生成物の新規な合成法をも提供することも認められるであろう。したがって、さらに、ビニローグアミドを形成させるために実質的にホモ−キラル置換フェニルエチルアミン、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれか、を使用することによって、１，４−ジヒドロピリジン生成物の所望のエナンチオマー形を決定することができることが認められるであろう。例えば、もし置換（Ｒ）−フェニルエチルアミンを使用するならば、生成される１，４−ジヒドロピリジンは、（Ｓ）配置を有する。
【００４７】
理論によって拘束されうることを意図するものではないけれども、本発明の方法によって製造される化合物は、膀胱細胞においてカリウムチャンネルを開きそれによって膀胱平滑筋組織を弛緩させることによって、尿失禁を引き起こすことができる制御されていない膀胱収縮を予防または改善するように作用すると考えられる。そのため本発明の方法によって製造される化合物は、膀胱平滑筋を弛緩させるために有用であり、こうして過活動性膀胱の制御されていないかまたは不安定な膀胱収縮を予防または改善する。このため、本発明の方法は、切迫尿失禁（これには、例えば排尿筋不安定性が包含され、これは、膀胱炎、尿道炎、腫瘍、結石、憩室炎または排出阻害の結果起こることができる）；および排尿筋反射亢進［これは、発作、痴呆、パーキンソン病、仙骨上脊髄（ｓｕｐｒａｓａｃｒａｌ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ）損傷または仙骨上脊髄疾患の結果起こることができる］；の治療のために有用な化合物を製造するために使用することができる。本方法によって製造することができるいくつかの化合物は、それらが、心拍数および血圧測定によって指示されるような、同時に心臓血管系に有意に影響を及ぼすことなく膀胱に選択的に作用することができるというさらに予想外の特性を有することがわかった。こうして、これらの化合物は、例えば、血圧降下作用のような心臓血管作用が特に望ましくない患者例えば高齢者において尿失禁を治療するために特に有用であることができる。
【００４８】
こうして本発明は、ヒトのような哺乳類における膀胱不安定性の治療において、そしてヒトを含む哺乳類において尿失禁を治療するために有用である化合物群を製造するための新規方法を提供する。
特に、本発明は、式ＶＩＩＩの１，４−ジヒドロピリジンを製造するための新規方法を提供する。式ＶＩＩＩの化合物が不斉中心を含み、したがって光学活性およびラセミ形として存在し、そして光学活性およびラセミ形として単離することができることは、当業者によって認められるであろう。本発明は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形のそのような化合物を製造するための方法を包含する。このようなエナンチオマー的に純粋な化合物は、尿失禁の治療において有用な特性を有し、標準試験によって尿失禁の治療のための効力をどのようにして決定するかは、当技術分野においては周知である。このような試験の説明は、米国特許５，４５５，２５３に見出すことができて、その開示は、ことごとく参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００４９】
定義：
本明細書中で使用するとき、用語“アルキル”および“アルコキシ”は、直鎖状基および分枝鎖状基の両方を包含するが、“プロピル”または “プロポキシ”のような個々の基への言及は、直鎖状（“ノルマル”）基のみを包含し、“イソ−プロピル” または“イソ−プロポキシ”のような分枝鎖状異性体は、特定的に言及されることは、理解されるべきである。
本明細書中で使用するとき、“ハロ”は、他に特記しないかぎりフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【００５０】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲において本明細書中で使用するとき、温度、濃度、時間、数値などに適用される範囲は、“１０〜２５”、“１ないし１１０”などとして示されても、記載された範囲内のすべての整数、および適当な場合には非整数の値を包含するように読むべきである。
【００５１】
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの特定の意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。
（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルの特定の意味としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルがある。
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの特定の意味としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシの特定の意味としては、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシがある。
（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルの特定の意味は、エタノイルである。
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルの特定の意味は、メタンスルホニルである。
（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシに対する特定の意味は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシである。
【００５２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明による方法をどのようにして実施するか、および実質的にエナンチオマー的に純粋な形の１，４−ジヒドロピリジンは、本発明を用いてどのようにして製造することができるかを具体的に説明する。本明細書中に示す実施例は、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００５３】
実施例１
３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾニトリル
下記のスキーム：
【化１９】
2004505109.tif 000015
に従って、式Ｉａの３−シアノベンズアルデヒドを式ＩＩａの１，１，１−トリフルオロアセトンと反応させて式ＩＩＩａの３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾニトリルを生成させることによって、３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾニトリル、（α，β−不飽和ケトン）を製造した。
【００５４】
ジクロロメタン中の３−シアノベンズアルデヒドを０〜１０℃まで冷却し、特定の変換を実施することができる、ピロリジンまたは別のピペリジンまたはモルホリンのような第二級アミン、またはジエチルアミンのようなジアルキルアミン、のようなアミン−試薬を加えて、反応容器を１０分間またはそれ以上撹拌した。次に１，１，１−トリフルオロアセトンまたはその水溶液を、温度を−５〜１０℃に保持しながら約３０分かけてゆっくり加え、この容器を３〜５時間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸または、メタンスルホン酸のような別の強酸を、温度を−５〜１０℃に保持しながら少なくとも３０分かけてゆっくり加えた。この容器を２〜１０時間撹拌した後、２０〜３０℃に５時間ないし一晩ゆっくり温めた。有機溶媒を水で２回抽出し、５容積のｔｅｒｔ−アミルメチルエーテルまたは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、または酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのような別の溶媒を加え、有機溶媒を蒸留して除去した。次に容器の内容物を４５〜６０℃に加熱し、約３．５〜６容積のイソ−ヘキサン、またはヘプタン、シクロヘキサンまたはオクタンのような別の適当な溶媒を１０〜４０分かけてゆっくり加えた。混合物の温度を１０〜６０分間４５〜６０℃に保持した後、混合物を３０分以上かけて５〜２２℃までランプ（ｒａｍｐ）−冷却した。その後この反応混合物を一晩撹拌し、−３ないし〜８℃まで冷却し、そしてα，β−不飽和ケトンが溶媒から結晶化するまでこの温度に３時間以上保持した。固体α，β−不飽和ケトンを濾過によって回収した。
【００５５】
実施例２
３−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼンカルボニトリル
下記のスキーム：
【化２０】
2004505109.tif 000016
に従って、実施例１に記載したようにして式Ｉａのアルデヒドを式ＩＩｂのケトンと反応させて式ＩＩＩｂの３−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼンカルボニトリルを形成させることによって、３−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼンカルボニトリル（α，β−不飽和ケトン）を製造した。
【００５６】
反応を遂行するために、ジクロロメタン中のアルデヒドを５℃まで冷却し、ピロリジンを加えて、反応容器を３０分間撹拌した。ケトンを、温度を５℃に保持しながら６０分かけてゆっくり加え、この容器の撹拌を３．５時間続けた。次にトリフルオロ酢酸を６０分かけてゆっくり加えて、容器を２時間撹拌した後、一晩２２℃に温めた。生成物の精製を実施例１に記載したようにして実施した。一般に、α，β−不飽和ケトンは、溶媒からの結晶化によってさらに精製され、濾過によって固体として回収された。
【００５７】
実施例３
（Ｒ）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキセン−１−オン
下記のスキーム：
【化２１】
2004505109.tif 000017
に従って、式ＩＶａのシクロヘキサン−１，３−ジオンを式Ｖａの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンと反応させて式ＶＩａの（Ｒ）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキセン−１−オンを形成させることによって、（Ｒ）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキセン−１−オン、（ビニローグアミド）を製造した。
【００５８】
シクロヘキサン−１，３−ジオンおよび（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンをアセトニトリル、またはトルエン、テトラヒドロフランまたはシクロヘキサンのような別の不活性溶媒に溶解させ、加熱して還流させ、蒸留して水を除去した。ビニローグアミド（Ｒ）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキセン−１−オンを溶媒の回転蒸発によって油状物として回収した。
別法として、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを２０〜４０℃で不活性溶媒中のシクロヘキサン−１，３−ジオンに加え、約２時間この温度に保持した後、還流させて水を除去した。
【００５９】
実施例４
ビニローグアミド
一般にビニローグアミドは、置換シクロヘキサノンをアセトニトリルのような不活性溶媒中で置換フェニルエチルアミンと反応させ、混合物を還流させて水を除去することによって製造することができた。一般に、ビニローグアミドは、溶媒を蒸発させて生成物を油状物として得ることによって回収することができた。
【００６０】
実施例５
３−［４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−［２−オキソ−６−（１−フェニルエチルイミノ）シクロヘキシル］ブチル］ベンゾニトリル
下記のスキーム：
【化２２】
2004505109.tif 000018
に従って、実施例１からの式ＩＩＩａの３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾニトリルを実施例３からの式ＶＩａの（Ｒ）−（＋）−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２−シクロヘキセン−１−オンと反応させて、式ＶＩＩａの３−［４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−［２−オキソ−６−（１−フェニルエチルイミノ）シクロヘキシル］ブチル］ベンゾニトリル（１，５−ジケトン）を形成させた。
α，β−不飽和ケトンに対するアセトニトリルの体積比が約３．５〜１．０であるように、α，β−不飽和ケトン（ＩＩＩａ、１．０当量）をアセトニトリル中のビニローグアミド（ＶＩａ、１．０当量）の溶液に加えた。塩化トリメチルシリル（０．８〜１．２当量）を１〜３０分かけて滴加して、溶液を加熱して１２時間以上４０〜５０℃に保持して、１，５−ジケトンを得た。
【００６１】
実施例６
（−）−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン
下記のスキーム：
【化２３】
2004505109.tif 000019
に従って、実施例５からの式ＶＩＩａの１，５−ジケトンを式ＶＩＩｂのヘミアミナールに変換し、それから式ＶＩＩＩａの（−）−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（１，４−ジヒドロピリジン）に変換することによって（−）−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを製造した。
【００６２】
実施例５からの溶液を冷却し、アンモニア水（少なくとも１０．７当量）を加えて、混合物を５〜１７時間４０〜６０℃に加熱してヘミアミナールＶＩＩｂを生成させた。次に反応混合物を２０℃まで冷却し、そしてメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト１５、または濃塩酸から選択される酸（５〜８当量）を、温度を０〜３０℃に保持しながら少なくとも３０分かけて少量ずつゆっくり加えた。有機溶液をブライン−抽出した後、４〜１０時間加熱して還流させて、ヘミアミナールを１，４−ジヒドロピリジンに変換させた。アセトニトリルを除去して、ジクロロメタンで置き換え、これを最初は水で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、固体残留物をアセトニトリル中に取り込み、溶液を濃縮し、冷却して標題化合物を結晶化させ、これを濾過によって回収した。
【００６３】
実施例７
３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾニトリルの製造方法
オーバーヘッド攪拌機、冷却機および温度計を備えた標準四つ口１０００ｍＬ丸底フラスコ（容器Ａ）にゆっくりした窒素流下で３−シアノベンズアルデヒド（１００％で３０．０ｇ、０．２２９モル、１．０当量）を装入した；
ジクロロメタン（１２０ｍＬ、４容積）を撹拌しながら容器Ａに装入し、混合物を２０〜３０℃で１０〜３０分間撹拌した；
反応混合物を０〜１０℃まで冷却した；
均圧にした滴下漏斗（容器Ｂ）にピロリジン（１００％で１７．９ｇ、０．２５２モル、１．１当量）を装入し、このピロリジンを０〜１０℃で約３０分かけて容器Ａ中に移した；
容器Ｂをジクロロメタン（１５ｍＬ、０．５容積）でライン洗浄して容器Ａに入れ、その後容器Ａを０〜１０℃で約３０分間撹拌した；
均圧にした滴下漏斗（容器Ｃ）に１，１，１−トリフルオロアセトン（１００％で３１．０１ｇ、０．２７５モル、１．２当量）を装入し、この１，１，１−トリフルオロアセトンを−５ないし１０℃で３０〜６０分かけて容器Ａ中に移した；
容器Ａを−５〜１０℃で３〜５時間撹拌し、試料採取して反応の完了したことを確認にした；
均圧にした滴下漏斗（容器Ｄ）にトリフルオロ酢酸（１００％で３１．３５ｇ、０．２７５モル、１．２当量）を装入し、このトリフルオロ酢酸を−５ないし１０℃で３０〜９０分かけて容器Ａに移した；
容器Ａを−５ないし１０℃で２〜１０時間撹拌した後、約５時間または一晩でゆっくり２０〜３０℃まで温めた；
反応が完了したことを確認にするために混合物を検定した；
【００６４】
水［１５０ｍＬ（約５容積）］を容器Ａに装入して、この容器を約２０分間撹拌し、混合物を２つの相に分離させた；
下部有機相を回収して、水（１５０ｍＬ）でもう２回再抽出し、有機ジクロロメタン含有相を容器Ａに装入した；
容器Ａをゆっくりした窒素流下での常圧蒸留用にセットして、フラスコの体積の２／３を蒸留して除去した；
ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（１５０ｍＬ、５容積）を容器Ａに装入し、内容物を常圧で蒸留するようにセットした；
容器Ａ中の体積がほぼ８０ｍＬになるまで蒸留を続け、ほぼ８０ｍＬになったとき真空を開放し、内容物を４５〜６０℃に加熱した；
均圧にした滴下漏斗（容器Ｅ）にイソ−へキサン［１５０ｍＬ、（約３．５〜６容積）］を装入し、このイソ−へキサンを４０分かけて容器Ａに装入した；
容器Ａの内容物をさらに６０分間４５〜６０℃に保持した後、３０〜９０分かけて５〜２２℃までランプ−冷却し、そして反応混合物を一晩撹拌した；
容器Ａの内容物を約３時間以上−３ないし８℃に冷却した；
得られた結晶質固体のα，β−不飽和ケトンを濾過によって回収した；
濾過ケークを十分に脱溶媒して、真空オーブン中、５０℃で恒量が達成されるまで乾燥させた。
【００６５】
実施例８
１，５−ジケトンを製造する方法
アセトニトリル中のビニローグアミド（２．１容積、１当量）を窒素下で不活性化した清浄な乾燥した５００ｍＬフラスコ、（容器Ａ）、に装入した；
α，β−不飽和ケトン（１当量）を数部に分けて容器Ａに装入した；
アセトニトリル（１．４容積）を容器Ａに装入した；
温度を１５〜２５℃に保持しながら塩化トリメチルシリル（０．８２当量）を約３０分かけて滴加することによって容器Ａに装入した；
容器Ａを温度約４５℃まで毎分約０．５℃の速度で加熱して、この温度に２４時間保持した；
１，５−ジケトンを含有する容器Ａを２０℃以下まで冷却した。
【００６６】
実施例９
１，５−ジケトンを１，４−ジヒドロピリジンに変換する方法
実施例８からの反応混合物を１０００ｍＬの四つ口フラスコ、容器Ａ、中に移した；
３５％アンモニア水（少なくとも１０．７当量）を、温度を２０〜３０℃に保持しながら３０分かけて滴加することによって容器Ａに装入した；
容器Ａを温度約４０〜６０℃まで毎分０．５℃の速度で加熱して、この温度範囲内に１７時間保持した；
次にバッチの温度を約１時間５５℃に保持した後、約１．５時間かけて５〜８℃まで冷却した；
濃塩酸（約６．７当量）を、温度を０〜３０℃に保持しながら約３０分かけて滴加することによって容器Ａに装入した；
ブライン（１．３容積）を容器Ａに装入した；
容器Ａを撹拌し、沈降させ、そして下部水性相を、上部相との界面を保持しながら捨てた；
上部アセトニトリル相を加熱して還流させ、還流温度に６時間保ち、そして一晩冷却した；
固体物質を濾過によって除去し、液体を回転蒸発によって半−固体まで減少させた；
ジクロロメタン（少なくとも４容積）および水（少なくとも４容積）を半−固体残留物に加え、混合物を容器Ａに戻した；
混合物を撹拌し、下部相を回収した；
有機相を水（少なくとも４容積）で抽出し、回収した；
有機相をＮａＯＨ水溶液（少なくとも４容積）で２回抽出した後、水（少なくとも４容積）で２回抽出し、回収した；
有機相を、流れが遅い細流まで落ち、頭部温度が２５℃に下がるまで、ジャケット温度６０℃で蒸留した；
容器Ａにアセトニトリル（０．６〜０．８容積）を装入して、容積が０．２〜０．３倍に減少するまでジャケット温度８７℃で蒸留した；
容器Ａの内容物をゆっくり−５ないし１０℃まで冷却した；
形成された固体を回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．１〜０．２容積）で洗浄し、７０℃未満、真空下で乾燥させた。
【００６７】
実施例１０
（−）−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン
下記のスキーム：
【化２４】
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に従って、式ＩＩＩａのα，β−不飽和ケトンを式の不斉ビニローグアミドＶＩａと反応させることによって式ＶＩＩＩａの（−）−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを製造した。
【００６８】
温度を約２５℃に保持しながら、塩化トリメチルシリル、約１．１当量、を２５〜４０分かけてアセトニトリル中の約１．１当量の式ＶＩａの化合物の溶液に滴加した。次にこの溶液を冷却し、そして温度を約４〜１０℃に保持しながら、アセトニトリルに溶解させた式ＩＩＩａの化合物の溶液約１．０当量を２５〜４０分かけて加えた。反応混合物を５〜１０時間５℃に保持してから、２４〜２８℃まで加熱して１７〜２４時間２４〜２８℃に保持し、最後に４０〜４５℃まで加熱して６〜１０時間４０〜４５℃に保持して、式ＶＩＩａの化合物を形成させた。次にこの反応混合物を８〜１５℃まで冷却して、約１１．０当量のアンモニア水中の約１．０当量の塩化アンモニウムの溶液を３０〜６０分かけて加え、混合物をその後、圧力容器内で約１７時間５０〜９０℃に加熱して、式ＶＩＩｂの化合物を形成させた。反応混合物を回収し、１０〜２０℃まで冷却して、各相を分離させた。水性相を除去して、有機相に、温度１０〜２５℃を保持しながら２５〜４０分かけて約１〜３当量の濃塩酸を滴加した。次に約３００ｍＬのブラインを加え、混合物を撹拌し、水性相を除去してから、混合物を３〜４時間加熱して還流させた後、約２５℃まで冷却して、式ＶＩＩＩａの化合物をアセトニトリル中の溶液として形成させた。
【００６９】
式ＶＩＩＩａの化合物を約１当量の酢酸ブチル中に交換させ、酢酸ブチル溶液を、水で２回、２Ｍ ＮａＯＨで２回そしてブラインで１回洗浄した。酢酸ブチル相を回収して、減圧下（６０ｍｍＨｇ）での蒸発によって濃縮し、約３時間かけて室温まで冷却した後、約３時間かけて０℃まで冷却してから、約２時間０℃に保持した。標題化合物の結晶を濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、６５℃で真空で恒量まで乾燥させた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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