(57)【要約】本発明は、哺乳動物におけるレチノイドＸレセプター活性の調節方法、哺乳動物におけるレチノイドＸレセプター活性を調節するための新規化合物および医薬組成物、ならびに哺乳動物におけるレチノイドＸレセプター活性を調節する化合物の製造方法に関する。前記化合物は、構造式１により表される。構造式１の化合物は、有効なインスリン感作物質であり、トリグリセリドを増大させるか、または甲状腺ホルモン軸動脈を抑制するかの所望されない副作用を有さない。
2004526725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2004526725.tif 000042
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項２】
R5およびR6がシス配置である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2およびR4が同一であり、イソプロピルまたはt-ブチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R12がOHである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R5およびR6がシス配置である；
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである；および
R12がOHである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R5およびR6がシス配置である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R8がＨであり、R10がトリフルオロメチルである請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
R8がＦであり、R10がメチルである請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
R12がOHである請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
R5およびR6がシス配置である；
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである；および
R12がOHである、
請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容されうるキャリアおよび以下の構造式：
【化２】
2004526725.tif 000043
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3は、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12は、OR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
R5およびR6がシス配置である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
R2およびR4が同一であり、イソプロピルまたはt-ブチルである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
R12がOHである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R5およびR6がシス配置である；
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである；および
R12がOHである
請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２１】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２２】
R5およびR6がシス配置である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
R8がＨであり、R10がトリフルオロメチルである請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
R8がＦであり、R10がメチルである請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
R12がOHである請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２７】
R5およびR6がシス配置である；
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである；および
R12がOHである、
請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容されうるキャリアおよび以下：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸;
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸;
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸;
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物、水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有してなる医薬組成物化合物。
【請求項２９】
以下の構造式：
【化３】
2004526725.tif 000044
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物においてレチノイドXレセプター活性を調節する方法。
【請求項３０】
R5およびR6がシス配置である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
R12がOHである請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
以下の構造式：
【化４】
2004526725.tif 000045
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物においてRXRα：PPARαヘテロダイマー活性を調節する方法。
【請求項３６】
R5およびR6がシス配置である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
R12がOHである請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
以下の構造式：
【化５】
2004526725.tif 000046
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物においてRXRα：PPARγヘテロダイマー活性を調節する方法。
【請求項４２】
R5およびR6がシス配置である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
R8がFであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
R12がOHである請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
以下の構造式：
【化６】
2004526725.tif 000047
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物においてHDLコレステロールを増大させ、トリグリセリドレベルを減少させる方法。
【請求項４８】
R5およびR6がシス配置である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
R12がOHである請求項４７記載の方法。
【請求項５２】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項４７記載の方法。
【請求項５３】
以下の構造式：
【化７】
2004526725.tif 000048
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物、水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物において脂質代謝を調節する方法。
【請求項５４】
R5およびR6がシス配置である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
R12がOHである請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
以下の構造式：
【化８】
2004526725.tif 000049
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物、その幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物において血清トリグリセリンレベルを変化させることなく血液グルコースレベルを低下させる方法。
【請求項６０】
R5およびR6がシス配置である請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルである請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
R12がOHである請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
以下の構造式：
【化９】
2004526725.tif 000050
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニルである、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシである；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも1つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の薬学的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、挫瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム硬化症、子宮平滑筋腫、炎症疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群より選ばれる疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項６６】
R5およびR6がシス配置である請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
R7が、１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
R8がＦであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
R12がOHである請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
化合物が：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる請求項６５記載の方法。
【請求項７１】
レチノイドＸレセプター、RXRα:PPARαヘテロダイマー、またはRXRα：PPARγヘテロダイマーにより調節される障害の治療に使用するための化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物であって、該化合物が以下の構造式：
【化１０】
2004526725.tif 000051
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員または七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表されるものである、化合物。
【請求項７２】
レチノイドＸレセプター、RXRα：PPARαヘテロダイマー、またはRXRα：PPARγヘテロダイマーにより調節される状態の治療のための医薬の製造のための化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の使用であって、該化合物が以下の構造式：
【化１１】
2004526725.tif 000052
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員または七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R12はOR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルコキシである；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R15はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R16はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R17およびR18は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表されるものである、使用。
【請求項７３】
ａ）以下の式：
【化１２】
2004526725.tif 000053
により表される置換ヨードベンゼンとトリメチルシリルアセチレンとを反応させ、以下の構造式：
【化１３】
2004526725.tif 000054
により表される(置換フェニル)-トリメチルシランを形成させる工程；
ｂ）（置換フェニル）-トリメチルシランとアセチルアセトネートニッケル（II）および式Zn(R5)2により表されるジメチル亜鉛とを反応させて、以下の構造式：
【化１４】
2004526725.tif 000055
により表される[(置換フェニル)-プロペニル]-トリメチルシランを形成させる工程；
ｃ）[(置換フェニル)-プロペニル]-トリメチルシランと一塩化ヨウ素とを反応させて、以下の構造式：
【化１５】
2004526725.tif 000056
により表される(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼンを形成させる工程；
ｄ）以下の構造式：
【化１６】
2004526725.tif 000057
により表されるメチルフェニルスルホンと以下の構造式：
【化１７】
2004526725.tif 000058
により表されるジアルキルクロロロホスフェートとを反応させて以下の構造式：
【化１８】
2004526725.tif 000059
により表されるスルホン試薬を形成させる工程；
ｅ）以下の構造式：
【化１９】
2004526725.tif 000060
により表される3-メチル-4-オキソクロトネートとスルホン試薬とを反応させて以下の構造式：
【化２０】
2004526725.tif 000061
により表される5-ベンゼンスルホニル-メチルを形成させる工程；
ｆ）5-ベンゼンスルホニル-メチルとトリブチル水素化スズおよびフリーラジカル開始剤とを反応させて、以下の構造式：
【化２１】
2004526725.tif 000062
により表される3-メチル-5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステルを形成させる工程；
ｇ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の触媒量の存在下で（2-ヨード-1-メチル-ビニル）ベンゼンと3-メチル-5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステルとを反応させて、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルを形成させる工程；
を含む、
以下の構造式：
【化２２】
2004526725.tif 000063
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基である；
R3は、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成させる；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R8、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
RはC1〜C6アルキルである；および
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する、
により表される7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルの製造方法。
【請求項７４】
7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルをアルカリ金属水酸化物で処理して、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸を形成させる工程をさらに含む請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
ａ）以下の構造式：
【化２３】
2004526725.tif 000064
式中、R19およびR20は各々、独立して、C1〜C6アルキルである、
により表されるトリアルキルホスホノアセテートを水素化ナトリウムで処理してアニオンを形成させる工程；
ｂ）トリアルキルホスホノアセテートのアニオンと以下の構造式：
【化２４】
2004526725.tif 000065
により表される2-アセチルフェノールとを反応させて、以下の構造式：
【化２５】
2004526725.tif 000066
により表されるクマリンを形成させる工程；
ｃ）クマリンと還元剤とを反応させて、以下の構造式：
【化２６】
2004526725.tif 000067
により表される2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル)フェノールを形成させる工程；
ｄ）フッ化セシウムまたはカルボン酸セシウムの存在下で2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル)フェノールと式R7-Xにより表される脂肪族ハライドとを反応させ、以下の構造式：
【化２７】
2004526725.tif 000068
により表される3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オールを形成させる工程；
ｅ）テトラプロピルアンモニウムペルルテネートの存在下で3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オールを4-メチルモルホリンN-オキシドで酸化させて、以下の構造式：
【化２８】
2004526725.tif 000069
により表される3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アルを形成させる工程；
ｆ）以下の構造式：
【化２９】
2004526725.tif 000070
により表されるトリアルキル3-メチルホスホクロトネートとアルキルリチウムとを反応させてアニオンを形成させる工程；
ｇ）トリアルキル3-メチルホスホクロトネートのアニオンと3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アルとを反応させて、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルを形成させる工程
を含む、
以下の構造式：
【化３０】
2004526725.tif 000071
式中、R1はＨまたはハロである；
R2およびR4は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR13R14により表されるアミノ基；および
R3はＨ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ；または
R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R5およびR10は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R6、R9およびR11は各々、独立して、ＨまたはＦである；
R8もしくはR9の少なくとも１つがＦであるか、またはR5もしくはR10の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R7は任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
RはC1〜C6アルキル基である；
R13およびR14は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
ここで、R5およびR6はシス配置である、
により表される7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルの製造方法。
【請求項７６】
7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルをアルカリ金属水酸化物で処理して、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸を形成させる工程をさらに含む請求項７５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ビタミンＡ代謝産物（レチノイン酸）は、幅広いスペクトルの生物学的効果を誘導すると長い間認識されている。例えば、レチノイン酸含有製品（例えば、Retin-A（登録商標）およびAccutane（登録商標）は、種々の病的状態の処置用の治療剤として有効性を見出している。さらに、同様に生物活性であることが見出されているレチノイン酸の種々の構造アナログが、合成されている。多くのこれらの合成レチノイドは、レチノイン酸の多くの薬理学的作用を模倣するため見出されており、従って、多数の疾患状態の処置に治療的潜在性を有する。
【０００２】
医学専門家は、レチノイドの治療応用に非常に興味を示している。その使用の中でも、ざ瘡および乾癬の重症形態ならびに癌（例えば、カポージ肉腫など）の処置がFDAによって承認されている。大量の証拠が、これらの化合物が太陽への長期の曝露から生じる皮膚損傷の影響を阻止およびある程度一変するために使用され得ることも表している。他の証拠は、これらの化合物が細胞増殖、分化およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に明らかな影響を有し、従って種々の癌状態および癌前状態（例えば、急性前骨髄球性白血病（APL）、上皮癌、頚部および皮膚癌を含む扁平上皮癌ならびに腎細胞癌）の処置および予防に有用であり得ることを表している。さらに、レチノイドは、眼の疾患、心血管疾患および他の皮膚障害の治療ならびに予防に有益な活性を有し得る。
【０００３】
レチノイン酸シグナル導入の分子機構への主要な洞察は、1988年に進んだ。その時、ステロイド／甲状腺ホルモン細胞内レセプタースーパーファミリーのメンバーがレチノイン酸シグナルを導入することがわかった。V. Giguereら、Nature, 330:624-29(1987)； M. Petkovichら、Nature, 330:444-50(1987)；概略については、R.M. Evans, Science, 240:889-95(1988)を参照のこと。レチノイドが２つの別個の細胞内レセプタースーパーファミリー：レチノイン酸レセプター（RAR）およびレチノイドＸレセプター（RXR）（サブタイプRARα、β、γおよびRXRα、β、γを含む）の活性を調節することは現在公知である。全-trans-レチノイン酸（ATRA）は、RARの転写活性を調節する内因性低分子量リガンドであり、一方、9-cisレチノイン酸（9-cis）は、RXRの内因性リガンドである。R.A. Heymanら、Cell, 68:397-406(1992)：およびA.A. Levinら、Nature, 355:359-61(1992)。
【０００４】
RARおよびRXRの両者はインビボでATRAに応答するが、いくつかのATRAの9-cisへのインビボ変換により、レセプターはいくつかの重要な局面で異なる。まず、RARおよびRXRは、一次構造で有意に互いに異なる（例えば、RARαおよびRXRαのリガンド結合ドメインは約30％アミノ酸相同性のみを有する）。これらの構造差は、種々のビタミンＡ代謝産物および合成レチノイドに対するRARおよびRXRの反応性の相対的程度の差に反映される。さらに、明確に異なるパターンの組織分布がRARおよびRXRについて見られる。例えば、RXRαmRNAは、内臓組織（例えば、肝臓、腎臓、肺、筋肉および腸）において高いレベルで発現され、一方、RARαmRNAはそうではない。最後に、RARおよびRXRは、異なる標的遺伝子特異性を有する。この点に関して、RARおよびRXRは、一般的にコンセンサス配列AGGTCAの２つの直接繰り返しハーフサイト（direct repeat half-site）からなる標的遺伝子の応答エレメントに結合することで転写を調節する。RAR：RXRヘテロダイマーは、５塩基対（DR5）または２塩基対（DR2）だけ間隔をあけた直接繰り返しに結合することで転写リガンドを活性化する。しかし、RAR：RXRホモダイマーは、１ヌクレオチドの間隔を有する直接繰り返し（DR1）に結合する。D.J. Mangelsdorfら、「The Retinoid Receptors」 The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. RobertsおよびD.S. Goodman, 編, Raven Press, New York, NY, 第2版(1994)。例えば、応答エレメントは、DR1からなる細胞性レチナール結合タンパク質II型（CRBPII）において、およびRXRへの反応性を与えるがRARへの反応性を与えないアポリポタンパク質AI遺伝子において同定されている。さらに、RARはまた、CRBPII RXR応答エレメントを介するRXR媒介活性化を抑制することも示されている（D.J. Manglesdorfら、Cell, 66:555-61(1991)）。また、DR5からなる、RARβに特異的な標的遺伝子（例えば、βRE）を含むRAR特異的標的遺伝子が、同定されている。これらのデータは、２つのレチノイン酸応答性経路は単純に重複せず、その代わり複雑な相互作用を表すことを示す。
【０００５】
RXR：RXRホモダイマーの場合（context）のRXRアゴニストは、RXRヘテロダイマーを介する同じ化合物の活性とは対照的に唯一の転写活性を示す。RXRホモダイマーの活性化は、リガンド依存事象である、すなわち、RXRアゴニストは、RXRホモダイマーの活性を引き起こすために存在していなければならない。対照的に、ヘテロダイマー（例えば、RXR：RAR、RXR：VDR）を介して作用するRXRは、しばしば、サイレントパートナーである、すなわち、RXRアゴニストは、ヘテロダイマーパートナーに対する対応リガンドなしではRXR含有ヘテロダイマーを活性化しない。しかし、他のヘテロダイマー（例えば、PPAR：RXR）については、ヘテロダイマーのいずれかまたは両者に対するリガンドがヘテロダイマー複合体を活性化し得る。さらに、いくつかの例では、RXRアゴニストおよび他のヘテロダイマーパートナーに対するアゴニストの両者（例えば、PPARαに対するゲンフィブリゾールおよびRARαに対するTTNPB）は、ヘテロダイマー対の他のIRの活性化経路（例えば、PPARα経路）の少なくとも付加的なおよびしばしば相乗作用の増強を引き起こす。例えば、1994年7月21日公開WO 94/15902、R. Mukherjeeら、J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51:157-166(1994)；ならびにL. JowおよびR. Mukherjee, J. Biol. Chem., 270:3836-40(1995)を参照のこと。
【０００６】
これまで同定されているRXRアゴニスト化合物は、重要な治療有用性を示しているが、いくつかの所望でない副作用（例えば、トリグリセリドの上昇および甲状腺ホルモン軸動脈（thyroid hormone axis）の抑制）も示している（例えば、Sherman, S.I.ら、N. Engl. J. Med. 340(14): 1075-1079(1999)を参照のこと）。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2004526725.tif 000003
により表される化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物に関する。
【０００８】
構造式Ｉにおいて、R1はHまたはハロである。R2およびR4は、それぞれ独立して、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、任意に置換されたヘテロアルキル基、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル基、任意に置換されたC2〜C6アルケニル基、C2〜C6ハロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C2〜C6ハロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ基、または式NR13R14により表されるアミノ基である。R3は、水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、任意に置換されたヘテロアルキル基、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル基、任意に置換されたC2〜C6アルケニル基、C2〜C6ハロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、任意に置換されたC2〜C6アルキニル基、C2〜C6ハロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ基である。あるいは、R2およびR3またはR3およびR4は、それらが付着する（attach）炭素と共に、任意に置換された５、６または７員炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。R5およびR10は、それぞれ独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。R6、R8、R9およびR11は、それぞれ独立して、HまたはFである。しかし、構造式Ｉにおいて、R8またはR9のうち少なくとも１つはFであるか、またはR5またはR10のうち少なくとも１つはフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。R7は、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C5アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。R12は、OR15、OCH(R17)OC(O)R16、NR17R18またはアミノアルキルオキシである。R13およびR14は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルまたはそれらが付着する窒素と共に、複素環を形成する。R15は、H、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである。R16は、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである。R17およびR18は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【０００９】
１つの態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物においてレチノイドＸレセプター活性を調節する方法に関する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物においてRXRα：PPARαヘテロダイマー活性を調節する方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物においてRXRα：PPARγヘテロダイマー活性を調節する方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物においてHDLコレステロールレベルを増大させ、トリグリセリドレベルを減少させる方法に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物において脂質代謝を調節する方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することにより哺乳動物において血清トリグリセリドレベルを変更せずに血中グルコースレベルを低下させる方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において疾患もしくは状態を処置または予防する方法に関する。ここで、該疾患または状態は、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症（leiomyomata）、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群より選択される。本方法は、哺乳動物に薬学的に有効量の少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を投与することを含む。
【００１６】
別の態様において、本発明はまた、薬学的に許容され得るキャリアおよび少なくとも１つの構造式Ｉで表される化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物を作製する方法に関する。
【００１８】
本発明の化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、レチノイドＸレセプターまたはレチノイドＸレセプターのヘテロダイマーにより媒介される疾患または状態の処置に有効であると考えられる。従って、本発明の化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症の処置に有効であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、これらの疾患を処置するために使用される現今の化合物よりも少ない副作用を示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２０】
用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニルなどが挙げられる。好ましくは、アルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２１】
用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。好ましくは、アルキニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２２】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、任意に置換された６員炭素環式芳香族環系（例えば、フェニル）、融合多環式芳香族環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香族系に融合された芳香族環系（例えば、1,2,3,4,-テトラヒドロナフチル）を意味する。アリール基としては、２〜４、より好ましくは２〜３、最も好ましくは２環の多環芳香族環および多環式環系が挙げられる。アリール環は、典型的には、６〜約１８個の炭素原子を有する。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテルラジカル（ここで、用語アルキルは、上記で定義される）を意味する。アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アリールエーテルラジカル（ここで、用語アリールは上記で定義される）を意味する。アリールオキシラジカルの例としては、フェノキシ、ベニルオキシ（benyloxy）などが挙げられる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、飽和単環式、二環式または三環式アルキルラジカルを意味し、ここで、各環式部分は約３〜約８個の炭素原子を有する。
【００２６】
用語「シクロアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の非芳香族二重結合を有する単環式、二環式または三環式アルキルラジカルを意味し、ここで、各環式部分は約３〜約８個の炭素原子を有する。
【００２７】
用語「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、上記で定義されたアルキルラジカルであって、１つの水素原子が上記で定義されたアリールラジカルにより置換されたアルキルラジカルを意味する。アラルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエチルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖を含む。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、１つ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄、またはその組み合わせである任意に置換された上記のようなC1〜C10アルキル構造、C1〜C10アルケニル構造およびC1〜C10アルキニル構造を含む。
【００３０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、１つ以上のF、Cl、BrまたはI、あるいはその組み合わせで置換された上記のようなC1〜C10アルキル構造、C1〜C10アルケニル構造およびC1〜C10アルキニル構造を含む。
【００３１】
用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」は、任意に置換されたC3〜C8炭素環式構造を含む。
【００３２】
用語「炭素環式」は、環式部分が炭素原子から構成されるシクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールを意味する。
【００３３】
用語「複素環式」は、環式部分が１つ以上の酸素、窒素、硫黄、もしくはその組み合わせを含む任意に置換された、飽和されたおよび／または飽和されていない、３〜８員環式構造を含む。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」とは、任意に置換された５〜８員単環式複素環式芳香族環および少なくとも１つの芳香族複素環式環を有する８〜１８員多環式融合環系をいう。複素環式環は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。多環式複素環式環系は、２〜４個、より好ましくは２〜３個、最も好ましくは２個の芳香族環を有し得る。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、インドリル、キノリル、チアゾール、ベンズチアゾール、トリアゾール、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チエニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ベンゾ[b]イソキサゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イソキノリニル、ピリジル、ピロリル、イソキサゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「任意に置換された」構造の置換基としては、１つ以上の以下の好ましい置換基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを含む。
【００３７】
アミノアルキル基は、-NR21R22（式中、R21およびR22は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいはR21およびR22は、それらが付着する窒素と共に５または６員ヘテロシクロアルキルを形成する）で表される少なくとも１つのアミンで置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００３８】
用語「RXRモジュレータ」とは、アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、１つ以上のレチノイドＸレセプターに結合してRXRホモダイマー（すなわち、RXR：RXR）および／またはヘテロダイマーの場合におけるRXRの転写活性を調節する（すなわち、所定のレセプターダイマーの転写活性および／または生物学的特性を増大または減少させる）化合物をいう。ここで、ヘテロダイマーとしては、ペルオキシソーム増殖因子（proliferator）活性化レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：PPARα、β、γ１またはγ２）、チロイドレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：TRαまたはβ）、ビタミンＤレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：VDR）、レチノイン酸レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：RARα、βまたはγ）、NGFIBレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：NGFIB）、NURR1レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：NURR1）、LXRレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：LXRα、β）、DAXレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：DAX）ならびにアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストのいずれかとしてRXRとヘテロダイマーを形成する他のオーファンレセプターとのヘテロダイマー構成物が挙げられるが、これらに限定されない。アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのRXRモジュレータの特定の効果は、細胞内容物（context）および該モジュレータ化合物が作用するヘテロダイマーパートナーに依存する。
【００３９】
第１の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物におけるR8がFであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであるかのいずれかである。
【００４０】
第２の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物におけるR8がFであるか、またはR10がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであるかのいずれかであり、R9がHであり、R5がメチルである。
【００４１】
第３の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物および第１または第２の態様においてR8がFであり、かつR10がメチルである。
【００４２】
第４の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物および第１または第２の態様においてR8が水素であり、かつR10がトリフルオロメチルである。
【００４３】
第５の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３または第４の態様の化合物は、シス配置でR5およびR6を有する。
【００４４】
第６の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３、第４または第５の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR1およびR3がそれぞれ水素であり、R2およびR4がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである。
【００４５】
第７の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３、第４または第５の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR1およびR3がそれぞれ水素であり、R2およびR4が同じC1〜C6アルキルである。
【００４６】
第８の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３、第４または第５の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR1およびR3がそれぞれ水素であり、R2およびR4が共にiso-プロピルであるかまたはtert-ブチルである。
【００４７】
第９の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR7がC2〜C5アルキルである。
【００４８】
第１０の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルである。
【００４９】
第１１の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３または第４の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR5およびR6がシス配置であり、R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルであり、R12がOHである。
【００５０】
第１２の別の態様において、構造式Ｉで表される化合物あるいは第１、第２、第３または第４の態様の化合物、ならびに各医薬組成物におけるR5およびR6がシス配置であり、R1およびR3が共に水素であり、R2およびR4が共にイソプロピルまたはイソブチルであり、R7が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC2〜C5アルキルであり、R12がOHである。
【００５１】
好ましくは、構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR1は水素である。
【００５２】
好ましくは、構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR2は任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールである。最も好ましくは、R2は任意に置換されたC1〜C6アルキルである。
【００５３】
好ましくは、構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR3は水素、任意に置換されたC1〜C5アルキルおよびハロアルキルである。より好ましくは、R3は水素である。
【００５４】
好ましくは、構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR4は任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールである。より好ましくは、R4は任意に置換されたC1〜C6アルキルである。
【００５５】
構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR5およびR10の好ましい基は、それぞれ、独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５６】
構造式Ｉおよび態様１〜１２における好ましいR7基としては、任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5ハロアルキルが挙げられる。より好ましくは、R7はC2〜C5アルキルまたは１〜３個のフルオロ基で置換されたC2〜C5アルキルである。
【００５７】
構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR8は、好ましくは、Fである。
【００５８】
好ましくは、構造式Ｉおよび態様１〜１２におけるR12はOHである。
【００５９】
本発明の化合物としては、以下の群の化合物：
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸（trienoic acid）；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3, 5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
式Ｉの化合物は、インスリン感受性活性を有するが、甲状頚動脈を抑制せず、かつトリグリセリドを上昇させない以前に開示されたRXRモジュレータの中の化合物の選択基を表す。これらの化合物は、RXR活性のヘテロダイマー選択性モジュレータである。これらは、高い親和性（一般的にKi＜50nM）でRXRに結合し、RXR：PPARγヘテロダイマーの強力な相乗活性化を生じるが、好ましくは、RXR：RARヘテロダイマーでRARアゴニストとの相乗作用を示さない。このインビトロでのPPARγの相乗活性化は、インビボにおける化合物の抗糖尿病性効能の主要なデターミナントであると予想される。さらに、本発明の化合物は、以前に開示されたRXRモジュレータと比較して酸化代謝に対する感受性を減少している。
【００６１】
【化２】
2004526725.tif 000004
【００６２】
完全なRXRホモダイマーアゴニストであるLG100268などの化合物は、II型糖尿病の齧歯動物モデルにおける効果的なインスリン感作物質であるが、これらはまた、トリグリセリドを上昇させ、甲状腺ホルモン軸動脈を抑制する。
【００６３】
本発明の化合物は、RXR活性のヘテロダイマー選択性モジュレータである。本発明の範囲内であるR7位で炭素鎖長およびR1、R2、R3、およびR4で適切な置換基を有するこれらの化合物は、所望のインスリン感受性活性を維持し、甲状頚動脈の抑制とトリグリセリド上昇との両方を除去または減少する。
【００６４】
本発明の化合物は、効果的なインスリン感作物質であり、所望でないトリグリセリドの増大およびT4の抑制を除去することが予想される。なぜならば、これらは、選択的にRXRに結合するが、RXR：RARヘテロダイマーを有意には活性化しないからである。
【００６５】
肥満インスリン耐性db/dbマウスに投与される場合（14日間毎日、経口胃管栄養法による100mg/kg）、これらのヘテロダイマー選択性RXRモジュレータは、血漿グルコースおよびトリグリセリド両方を低下させることが予想される。しかし、RXR：RARヘテロダイマーで50％未満の活性を示す完全なアゴニスト（例えば、LG100268）または部分アゴニストのいずれかとは異なり、これらが、T4の全循環レベルを抑制するか、またはトリグリセリドを増大させることは予想されない。
【００６６】
ヒトapoA-I遺伝子を保有するトランスジェニックマウスに投与される場合、本発明の化合物は、HDLコレステロールを増大させることが予想されるが、LG100268とは異なり、トリグリセリドを上昇させることは予想されない。これらの効果は、PPARαの活性化と一致し、本発明の化合物はPPARαアゴニストとの相乗作用を示すと予想される。
【００６７】
本発明の化合物は、RXRモジュレータ、特にダイマー選択性RXRモジュレータ（RXRホモダイマーアンタゴニスト、ならびにヘテロダイマーのRXRのアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない）として特定の適用を有する。
【００６８】
第２の局面において、本発明は、患者に前記の有効量の本発明の化合物を投与することを含むRXRホモダイマーおよび／またはRXRヘテロダイマーにより媒介されるプロセスを調節する方法を提供する。本発明の化合物はまた、全て薬学的に許容され得る塩、ならびにエステルおよびアミドを含む。本開示において使用される場合、薬学的に許容され得る塩としては、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容され得る塩は、当業者にとって公知である。
【００６９】
本発明の化合物は、RXR：RARα、β、γ以外のヘテロダイマー（例えば、RXR：PPARα、β、γ；RXR：TR；RXR：VDR；RXR：NGFIB；RXR：NURR1；RXR：LXRα、β、RXR：DAX）のRXRを介する転写活性の調節に有用である。ここで、該ヘテロダイマーは、RXRと共にヘテロダイマーを形成する任意の他の細胞内レセプター（IR）を含む。例えば、RXRα：PPARαヘテロダイマーを調節するための本発明の化合物の適用は、HDLコレステロールレベルを調節、すなわち増大させ、トリグリセリドレベルを減少させるのに有用である。さらに、RXRα：PPARγへの本発明の同じ化合物の多くの適用は、糖尿病および肥満症の処置および／または予防に関連する独特の活性、すなわち、脂肪細胞生物学の調節（脂肪細胞の分化およびアポトーシスへの効果を含む）を調節する。さらに、本発明のモジュレータ化合物と他のヘテロダイマーパートナーのアクチベーター（PPARαのフィブリン酸およびPPARγのチアゾリジンジオン）の使用は、所望の応答の相乗強化を生じ得る。同様に、RXRα：VDRヘテロダイマー中の本発明のモジュレータ化合物の適用は、皮膚関連経過（例えば、光加齢、ざ瘡、乾癬）、悪性および悪性前状態ならびにプログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節するのに有用である。さらに、本発明のモジュレータ化合物がまた他のヘテロマー相互作用（RXR、例えばトリマー、テトラマーなどが挙げられる）の調節において有用であることを立証することは当業者には理解される。
【００７０】
RXRホモダイマーにおいて、本発明の化合物は部分アゴニストとして機能する。さらに、本発明のモジュレータ化合物が他のヘテロダイマーパートナーの対応するモジュレータと結合される場合、ヘテロダイマー経路の活性化の驚くべき相乗強化が生じ得る。例えば、RXRα：PPARαヘテロダイマーに関して、クロフィブリン酸（clofibric acid）またはゲムフィブロジルと本発明の化合物との組み合わせは、PPARα応答性遺伝子の付加的（すなわち、相乗）活性化よりも大きな活性化を誘導し、次いで、血清コレステロールレベルおよび血清トリグリセリドレベルを調節し、脂質代謝に関連する他の状態を調節するのに有用である。
【００７１】
RXR ヘテロダイマー経路に作用しようとRXR ホモダイマー経路に作用しようとも、本発明のダイマー選択的RXR モジュレータ化合物は、かかる経路のアゴニスト、部分的アゴニストおよび／または完全なアンタゴニストが応用法を提供するようないかなる治療においても有用であると判明することは、当業者にも理解されるであろう。重要なことは、本発明の化合物は、RXR ホモダイマーおよびRXR ヘテロダイマーを区別して活性化しうるので、その効果は、所定の患者における種々の組織型の細胞関係に依存して、組織および／または細胞型特異的であろう。例えば、本発明の化合物は、RXR ホモダイマーが効を奏する組織においてRXR アンタゴニスト効果を発揮し、RXR α：PPARαヘテロダイマーが効を奏するPPAR経路（例えば、肝臓組織内）において部分的アゴニストまたは完全なアゴニスト活性を発揮するであろう。したがって、本発明の化合物は、様々なクラスのエストロゲンおよび抗エストロゲン（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン）が種々の組織および／または細胞型（例えば、骨、胸、子宮）において種々の効果を発揮するのと類似の様式で、様々な組織において種々の効果を発揮するであろう。例えば、M.T.Tzukerman ら、Mol.Endo, 8:21-30(1994); D.P.McDonnellら、Mol. Endo., 9:659-669(1995)を参照。しかしながら、この場合において、本発明の化合物の種々の効果は、エストロゲンおよび抗エストロゲンの場合におけるエストロゲンレセプターの種々の実効領域よりもむしろ、化合物が作用する特定のダイマー対に基づくと考えられている。しかしながら、それらはまた、組織選択性により部分的に機能することが可能である。
【００７２】
本発明の化合物を用いて治療されうる特定の状態としては、限定されないが、光線角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性、座瘡、乾癬、魚鱗癬ならびに皮膚の他の角質形成および高増殖性(hyperproliferative)障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬、局所抗菌剤として、皮膚色素沈着剤として、ならびに皮膚の加齢および光損傷の影響を治療および逆転するためのグルココルチコイド損傷（ステロイド萎縮）の予防および逆転などの皮膚関連疾患が挙げられる。悪性および前悪性状態のモジュレーションに関して、この化合物がまた、前悪性および悪性の超増殖性障害および胸、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、粘膜の化生、形成異常、新形成、白斑症および乳頭腫などの上皮起源の癌を含む癌および前癌状態の予防および治療のため、ならびにカポージ肉腫の治療において有用であることもまた判明するであろう。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、異常脂血症(dyslipidemias)などの脂質代謝に関連する疾患を含む様々な心血管疾患を治療および予防するための薬剤として、再狭窄の予防、ならびに循環している組織プラスミノゲン賦活剤(TPA)のレベル、肥満および糖尿病などの代謝疾患（すなわち、インスリン非依存性糖尿病およびインスリン依存性糖尿病）、分化および増殖障害のモジュレーション、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患の予防および治療、ならびにアポーシスの導入およびT-細胞活性化アポトーシスの阻害を含むアポトーシスのモジュレーションを増大する薬剤として使用されうる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、これらの化合物を含む医薬組成物および製剤を含み、上記状態および疾患を治療するための多様な併用療法において使用されうることが、当業者により理解されるであろう。したがって、本発明の化合物は、RXR を有する他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータとの組み合わせにおいて（すなわち、心血管疾患の治療におけるフィブリン酸塩などのPPARαモジュレータとの組み合わせ、ならびにインスリン非依存性糖尿病およびインスリン依存性糖尿病を含む糖尿病の治療におけるチアゾリジンジオンなどのPPARγモジュレータとの組み合わせ、ならびに肥満を治療するために使用される薬剤との組み合わせ）および他の療法（限定されないが、細胞増殖抑制剤および細胞傷害剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインなどの免疫学的モディファイアー、ホルモン療法、手術ならびに放射線療法を含む）と共に使用されうる。
【００７４】
本発明の化合物を他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータと利用することにより、モジュレータのいずれかまたは両方のより低い用量を利用することができ、それにより、所望の効果を達成するのに必要な強度で単独で使用する場合のかかるモジュレータに関連する副作用における有意な減少をもたらす。したがって、本発明のモジュレータ化合物は、併用療法で利用する場合、化合物だけでの利用を越えて増強した治療指数（すなわち、有意に増強した効率および／または減少した副作用プロフィール）を提供する。
【００７５】
プロドラッグは、本発明の化合物であり、それは化学的または代謝的に切断されうる基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸性化合物と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と適切なアミンとの反応により調製されるアミドなどが挙げられる。本発明の化合物上のペンダント酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。ある場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの２重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、およびN,N-ジエチルグリコールアミドである。
【００７６】
メチルエステルプロドラッグは、メタノールなどの媒体中で酸または塩基エステル化触媒(例えば、NaOH、H2SO4)を用いて式Ｉの化合物の酸形態の反応により調製されうる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様の様式で調製される。
【００７７】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、構造式Ｉの化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドなどの媒体中）と4-(2-クロロエチル)モルヒネ塩酸塩(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item No.C4,220-3 から入手)との反応により調製されうる。
【００７８】
「薬学的に許容されうる」という用語は、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知であり、かつ容易に入手可能な成分を用いて、当該分野で公知の手順により調製される。
【００７９】
「予防」は、受容者が本明細書に記載の任意の病理学的状態をこうむるか、または発現する見込みを低減することを言う。
【００８０】
その酸性部分によって、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる塩基と塩を形成する。かかる薬学的に許容されうる塩は、薬学的に許容されうるカチオンを与える塩基と作製され得、それは、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、亜鉛塩およびアンモニウム塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ニコチンアミド、尿素、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン(glucamine)、N-メチルグルカミン、コリジン(collidine)、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容されうる有機塩基から作製される塩を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製されうる。
【００８１】
塩基性の基で置換されている構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる酸と共に塩として存在しうる。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、桂皮酸塩、ピクリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩〔例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物〕、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００８２】
構造式Ｉの一定の化合物およびその塩はまた、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在し得、本発明は、各々の溶媒和物およびその混合物を含む。
【００８３】
構造式Ｉの一定の化合物は、種々の互変異性形態でまたは種々の幾何異性体として存在し得、本発明は、構造式Ｉの化合物の各互変異性体および／または幾何異性体ならびにその混合物を含む。
【００８４】
構造式Ｉの一定の化合物は、分離されうる種々の安定な構造形態で存在しうる。不斉単結合の周囲の制限された回転による（例えば立体障害または環ひずみによる）ねじれ不斉は、種々のコンホーマー(conformers)の分離を可能にしうる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各構造異性体およびその混合物を含む。
【００８５】
構造式Ｉの一定の化合物は、双性イオン形態で存在し得、本発明は、構造式Ｉの各双性イオン形態の化合物およびその混合物を含む。
【００８６】
構造式Ｉの一定の化合物およびその塩は、１つより多くの結晶形態で存在しうる。構造式Ｉで表される化合物の多型は、本発明の一部を形成し、種々の条件下での構造式Ｉの化合物の結晶化により調製されうる。例えば、再結晶のために種々の溶媒または種々の溶媒混合物を使用すること；種々の温度での結晶化；結晶化の間の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の種々の冷却形態。構造式Ｉの化合物の加熱または融解、続くゆるやかなまたは速い冷却により、多型がまた得られうる。多型の存在は、固体プローブnmr 分光学、赤外線分光学、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折またはかかる他の技術により決定されうる。
【００８７】
「治療有効量」または「薬学的な有効量」という言語は、疾患もしくは状態に影響し、かつそのさらなる進行を予防するか、または疾患もしくは状態に関連する症状を改善するのに十分な量を含むことが意図される。かかる量が、疾患または状態の発現を受けやすいと予想される患者に予防的に投与されうる。患者に予防的に投与される場合、かかる量はまた、影響される状態の重篤度を予防するかまたは少なくするのに有効でありうる。かかる量は、疾患または状態に影響する RXRα、 RXRβ、および／または RXRγなどの１つ以上のレチノイドＸレセプターをモジュレートするのに十分な量を含むことが意図される。レチノイドＸレセプターにより影響される状態としては、糖尿病、皮膚科学疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心血管疾患、癌、および他の増殖性疾患（アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫(uterine leiomyomata)など）が挙げられる。また、RXR モジュレータは、創傷の治癒を促進するか、毛の成長を刺激するのに使用することもできる。
【００８８】
構造式Ｉの化合物、および薬学的に許容されうる塩、その溶媒和物および水和物は、価値のある薬理学的特性を有し、この化合物またはその薬学的に許容されうる塩、そのエステル、またはプロドラッグを、薬学的に許容されうるキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む医薬調製物に使用されうる。それらは、ヒトまたは非ヒト動物における糖尿病、皮膚科学疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心血管疾患、癌、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫、創傷または毛損失の予防または治療における治療物質として有用である。適切な薬学的に許容されうるキャリアとしては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で、かかる医薬組成物中に存在するだろう。
【００８９】
経口投与のために、化合物またはその塩は、適切な固体または液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わされ、カプセル、錠剤、丸剤、粉体、シロップ、溶液、懸濁液などを形成しうる。
【００９０】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテト澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料を含む。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記タイプの原料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含みうる。
【００９１】
種々の他の原料は、被覆剤として、または投薬単位の物理形態を改変するために存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその両方を用いて被覆されうる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ味などの香料を含みうる。かかる組成物および調製物は、活性化合物の少なくとも0.1 ％を含む。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん変更され得、適切には、単位重量の約2 ％〜約60％であろう。かかる治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるほどである。
【００９２】
活性化合物はまた、例えば液滴または噴霧として、鼻腔内に投与されうる。
【００９３】
非経口(parental)投与のために、本発明の化合物またはその塩は、滅菌水または有機媒体とあわされ、注射可能な溶液または懸濁液が形成されうる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどにおける溶液、ならびに化合物の薬学的に許容されうる水溶性の塩の水溶液が使用されうる。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油におけるその混合物中で調製されうる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存料を含む。
【００９４】
注射可能な使用に適切な薬学的形態としては、滅菌注射可能溶液または分散液の即席調製物のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉体が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌であるべきであり、それぞれ注射可能性(syringability)が存在する程度まで流体であるべきである。それは、製造および保管条件下で安定であるべきであり、いかなる汚染に対して保護されるべきである。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体でありうる。この様式で調製された注射可能溶液は、次いで、静脈内、腹腔内、皮下、または筋内投与され得、筋内投与がヒトにおいて好ましい。
【００９５】
使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態および治療される状態の重篤度に依存して変更しうる。
【００９６】
好ましくは、本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、当該分野で公知の任意の単位投薬形態であり得、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位用量中の活性成分（すなわち、構造式Ｉの化合物またはその塩）の量は、治療有効量であり、関与する特定の治療にしたがって変化されうる。患者の年齢および状態に依存して、投薬に対して日常に変化をする必要があることが認識されうる。投薬はまた、投与経路に依存し、それは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、腹腔内および鼻腔内を含む種々の経路を経てもよい。
【００９７】
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容されうるキャリアまたは希釈剤とともにあわせる（例えば、混合する）ことにより調製される。本発明の医薬製剤は、周知であり、かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の手順により調製される。
【００９８】
本発明の組成物の作製において、活性成分は、通常キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、サシェット(sachet)、紙もしくは他の容器の形態でありうるキャリア内に封入される。キャリアが希釈剤として役に立つ場合、それは、ビヒクルとして作用する固体状、凍結乾燥固体状またはペースト状、半固体状、または液体状の原料でありうるか、または錠剤、丸剤、粉体、トローチ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、または軟膏の形態であり得、例えば活性化合物の10重量％までを含む。本発明の化合物は、好ましくは、投与前に処方される。
【００９９】
医薬製剤のために、当該分野で公知の任意の適切なキャリアが使用されうる。かかる製剤において、キャリアは、固体、液体、または固体および液体の混合物でありうる。例えば、静脈内注射のために本発明の化合物は、 4％ブドウ糖／ 0.5％クエン酸Na水溶液中約0.05〜約5.0mg/mlの濃度で溶解されうる。
【０１００】
固体形態の製剤としては、粉体、錠剤およびカプセルが挙げられる。固体キャリアは、香料、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤および被包原料としても作用しうる１つ以上の物質でありうる。
【０１０１】
経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適切な賦形剤を、トウモロコシ、澱粉、またはアルギン酸などの崩壊剤および／または例えばゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤と共に含みうる。
【０１０２】
粉体において、キャリアは、微細に分割された活性成分を有する混合物中の微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアとともに適切な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【０１０３】
有利なことには、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、投薬単位形態で提供され得、好ましくは約１〜約500mg を含む各投薬単位が投与されるが、実際に投与される構造式Ｉの１つまたは複数の化合物の量は、全ての関連する情況を考えて医者により決定されることが、もちろん容易に理解されるであろう。
【０１０４】
粉体および錠剤は、好ましくは、本発明の新規化合物である活性成分を約１〜99重量％含む。適切な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、およびカカオバターである。
【０１０５】
以下の医薬製剤１〜８は、単なる例示であり、本発明の範囲のいかなる限定も意図されない。「活性成分」とは、構造式Ｉの化合物またはその塩のことを言う。
【０１０６】
製剤１
ハードゼラチンカプセルが、以下の成分を用いて調製される：
2004526725.tif 000005
【０１０７】
製剤２
錠剤が、以下の成分を用いて調製される：
2004526725.tif 000006
成分をブレンドおよび圧縮し、各665mg 重量の錠剤を形成する。
【０１０８】
製剤３
以下の成分を含むエアロゾル溶液が調製される：
2004526725.tif 000007
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴霧剤22の一部に添加し、30℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に供給し、噴霧剤の残りで希釈する。次に、バルブユニットを容器に適合させる。
【０１０９】
製剤４
各々60mgの活性成分を含む錠剤が、以下のように作製される：
活性成分                                    60mg
澱粉                                        45mg
微晶質セルロース                            35mg
ポリビニルピロリドン（10％水溶液として）    4mg
カルボキシメチルナトリウム澱粉              4.5mg
ステアリン酸マグネシウム                    0.5mg
タルク                                      1mg
全量                                        150mg
活性成分、澱粉およびセルロースを、No.45 メッシュU.S.ふるいにかけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン含有水溶液を結果として得られた粉体と混合し、次に混合物をNo.14 メッシュU.S.ふるいにかける。このようにして作製した顆粒を50℃で乾燥し、No.18 メッシュU.S.ふるいにかける。カルボキシメチルナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめNo.60 メッシュU.S.ふるいにかけ、次に顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮し、各々150mg の重量である錠剤を得る。
【０１１０】
製剤５
各々80mgの活性成分を含むカプセルが、以下のように作製される：
活性成分                         80mg
澱粉                             59mg
微晶質セルロース                 59mg
ステアリン酸マグネシウム         2mg
全量                             200mg
活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.45 メッシュU.S.ふるいにかけ、200mg の量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１１１】
製剤６
各々225mg の活性成分を含む坐剤が、以下のように作製される：
活性成分                         225mg
飽和脂肪酸グリセリド             2,000mg
全量                             2,225mg
活性成分をNo.60 メッシュU.S.ふるいにかけ、必要な最小の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、混合物を見掛けの2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１１２】
製剤７
5ml 用量当たり各々50mgの活性成分を含む懸濁液が、以下のように作製される：
活性成分                                50mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム    50mg
シロップ                                1.25ml
安息香酸溶液                            0.10ml
香料                                    適量
着色料                                  適量
全量までの精製水                        5ml
活性成分をNo.45 メッシュU.S.ふるいにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈して、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を必要な容積を生じるまで添加する。
【０１１３】
製剤８
静脈内製剤が、以下のように調製されうる：
活性成分                    100mg
等張性生理食塩水            1,000ml
上記原料の溶液は、一般に、１分当たり1ml の速度で被験体に静脈内投与される。
【０１１４】
合成
本発明の化合物は、置換(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼン(VII)と置換 5-トリブチルスタンナニル(tributylstannanyl)-ペンタ-2,4-ジエノン酸アルキルエステルとの反応により調製しうる（スキーム IIIを参照)。置換(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼン(VII)は、置換ヨードベンゼン(II)から調製されうる（スキーム Iを参照)。置換ヨードベンゼン(II)を溶媒に溶解し、触媒量のヨウ化銅およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（典型的には、それぞれの約0.05当量〜約0.15当量）および過剰の非プロトン性塩基（典型的には、約2 当量〜約10当量）を用いて処理する。約5 分〜約30分後、約1 当量〜約3 当量のトリメチルシリルアセチレン(III)を添加し、密閉管中で約50℃〜約120 ℃にて約8 時間〜約16時間反応物を加熱し、(置換フェニル)-トリメチルシリルアセチレン(IV)を形成する。
【０１１５】
（置換フェニル)-トリメチルシリルアセチレン(IV)を溶媒に溶解し、約0.1 当量〜約0.5 当量のニッケル(II)アセチルアセトン(Ni(acac)2)および約3 当量〜約8 当量のジメチル亜鉛(V)(１〜６個のフルオロ基で任意に置換されている）を用いて処理する。約8 時間〜約20時間後、[2-(置換フェニル)-プロペン-1-イル]-トリメチルシラン(VI)が形成される。
【０１１６】
[2-(置換フェニル)-プロペン-1-イル]-トリメチルシラン(VI)の非極性溶媒溶液を約10℃〜約-20 ℃に冷却し、次に約1 当量〜約 2当量の一塩化ヨウ素を添加する。約1 時間〜約4 時間後、置換(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼン(VII)が形成される。
【０１１７】
【化３】
2004526725.tif 000008
【０１１８】
置換 5-トリブチルスタンナニル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)は、任意に置換されたアルキル 3-メチル-4-オキソクロトネート(XI)から調製されうる(スキーム II を参照のこと)。初めの工程において、約-50 ℃〜約-100℃まで冷却された非プロトン性溶媒（好ましくはエーテル）中のフルオロ基で任意に置換されたメチルフェニルスルホン(VIII)の溶液に、ジアルキルクロロホスフェート(IX)およびヘキサメチルジシラザンリチウム(LiHMDS)を添加する。約15分〜約1 時間後、アルキル 3-メチル-4-オキソクロトネート(XI)を添加し、反応物を室温まで暖め、約8 時間〜約20時間攪拌し、任意に置換された 5-ベンゼンスルホニル-3-メチル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XII)を形成する。アルキル 3-メチル-4-オキソクロトネート(XI)に関して、約1.5 当量〜2.5 当量のメチルフェニルスルホン(VIII)、約1.5 当量〜約2.5 当量のジアルキルクロロホスフェート(IX)、および約3.0 当量〜約5 当量のヘキサメチルジシラザンリチウムが、典型的に反応混合物中に存在する。
【０１１９】
有機溶媒中の5-ベンゼンスルホニル-3-メチル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XII)、約1.5 当量〜約3 当量のトリブチル水素化スズ(SnBu3H)および触媒量の2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのフリーラジカル開始剤の混合物を、約50℃〜約120 ℃まで約8 時間〜約20時間加熱し、任意に置換された 3-メチル-5-トリブチルスタンナイル(tributylstannayl)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)を形成する。
【０１２０】
【化４】
2004526725.tif 000009
【０１２１】
置換(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼン(VII)および 3-メチル-5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)（約 1当量〜約1.5 当量)を有機溶媒中で触媒量(約 0.05 当量〜約0.15当量)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)とあわせる。反応物を約50℃〜約100 ℃まで約1 時間〜約4 時間加熱し、 3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエノン酸アルキルエステル(XIV)を形成する。3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエノン酸アルキルエステル(XIV)をアルカリ金属水酸化物を用いて処理することにより、3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエノン酸(XV)を形成しうる(スキーム IIIを参照)。
【０１２２】
スキームI 、II、および IIIの方法を用いて、実施例２を調製した。
【０１２３】
【化５】
2004526725.tif 000010
【０１２４】
代替的には、本発明の化合物は、α, β-不飽和カルボニルで置換されたフェニル(XVI)から、第２の方法により、調製しうる（スキーム IV を参照のこと)。この方法において, 化合物 Xは、スキーム II の工程１の方法を介して調製される。α, β-不飽和カルボニルで置換されたフェニル(XVI)を、約-50 ℃〜約-100℃で維持した非プロトン性溶媒中の化合物 Xのアニオンの溶液に添加する。ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilyazane)リチウムを非プロトン性溶媒中の化合物 Xの冷却溶液に添加することにより、化合物 Xのアニオンを調製する。反応物を室温まで暖め、約8 時間〜約20時間攪拌し、任意に置換された 1-ベンゼンスルホニル-4-(置換フェニル)-ペンタ-2,4-ジエン(XVII)を形成する。化合物 XVIに関して、約1.5 〜2.5 当量のフルオロ基で任意に置換されたメチルフェニルスルホン(VIII)、約1.5 当量〜約2.5 当量のジアルキルクロロホスフェート(IX)、および約3.0 当量〜約5 当量のヘキサメチルジシラザンリチウムが、反応混合物に典型的に存在する。
【０１２５】
1-ベンゼンスルホニル-4-(置換フェニル)-ペンタ-2,4-ジエン(XVII)、約1.5 当量〜約3 当量のトリブチル水素化スズ(SnBu3H)および触媒量のAIBNなどのフリーラジカル開始剤の有機溶媒中の混合物を、約50℃〜約120 ℃まで約8 時間〜約20時間加熱し、任意に置換された1-トリブチルスタンナイル-4-(置換フェニル)-ペンタ-1,3-ジエン(XVIII)を形成する。
【０１２６】
1-トリブチルスタニル(tributylstannyl)-4-(置換フェニル)-ペンタ-1,3-ジエン(XVIII)、約1 当量〜約2 当量の任意に置換された 3-ヨード-プロ-2-エノン酸(XIX)および約0.05当量〜約0.15当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(本明細書では「Pd(PPh3)2Cl2」とも呼ばれる)の混合物を、約50℃〜約100 ℃まで約1 時間〜約4 時間加熱した。次に、反応物をフッ化カリウム溶液に注ぎ、室温で約0.5 時間〜約2 時間撹拌し、3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエノン酸(XX)を形成する。
【０１２７】
スキーム IV の方法を用いて、実施例１を調製した。
【０１２８】
【化６】
2004526725.tif 000011
【０１２９】
本発明の化合物は、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたフェニルがケトン(XXI)とアルドール縮合し、続いて脱離反応して、任意に置換された 6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(XXII)を形成する第３の方法によって合成することができる。この反応は、約 1当量〜約 1.5当量の酸の存在下でピペリジンまたはピリジンなどの塩基性溶媒中で行なわれる。ケトン(XXI)は、典型的には大過剰で存在する。6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(XXII)は、室温で、約 0.5時間から約 2時間、反応混合物を攪拌した後形成する。
【０１３０】
非プロトン性溶媒中の任意に置換されたトリアルキルホスホノアセテート(XXIII)溶液は、室温で、約 1当量から約 1.5当量の水素化ナトリウムで処理される。約 0.5時間から約 1.5時間後、約 0.5当量から約 1当量の6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(XXII)を溶液に添加し、反応物を約 8時間から約 20 時間攪拌して、3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を形成させる（スキーム Vを参照）。3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸(XX)は、スキーム III, 工程 2のように、アルカリ金属水酸化物で3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を処理することにより形成させることができる。
【０１３１】
実施例３および４は、スキーム Vの方法を用いて調製した。
【化７】
2004526725.tif 000012
【０１３２】
かわりに、本発明の化合物は、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたフェニルをトリアルキルホスホノアセテート(XXXIX)のアニオンと反応させることにより製造することができる（スキームVIを参照)。本方法において、非プロトン性溶媒中のトリアルキルホスホノアセテート(XXXIX)溶液は、約−25℃から約10℃で、約1 当量から約 1.5当量の水素化ナトリウムで処理される。約 0.5時間から約 1.5時間後、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたフェニルを添加し、混合物を約4 時間から約24時間攪拌して、任意に置換された 5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)を形成させる。
【０１３３】
5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)をホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、任意に置換された 5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン-1-オール(XLI)を形成させる。反応は、典型的には、約−25℃から約 10 ℃で極性溶媒中において行なう。5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)に関しては、約1 当量から約 5当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、続けて薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡する。
【０１３４】
5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン-1-オール(XLI)のアリル水酸基は、アルデヒドに変換され、約１当量から約２当量の4-メチルモルホリンN-オキシド（以下、「ＮＭＯ」）および触媒量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート（以下、「ＴＰＡＰ」）（約 0.01 当量から約 0.1  当量)での処理により、任意に置換された 5-(置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)を形成する。反応は、非極性溶媒中において室温で行なう。
【０１３５】
約１当量から約２当量のグリニヤー試薬(XLIII)を、約−25℃から約10℃で維持された5-（置換フェニル)-ヘキサ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)の極性非プロトン性溶媒溶液に添加する。この溶液を約1 時間から約6 時間攪拌して、6-（置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オール(XLIV)を形成させる。
【０１３６】
6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オール(XLIV)のアリルアルコールを前記のようにＮＭＯとＴＲＡＰで処理することでケトンを酸化させて任意に置換された 6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(XXII)を形成させることができる。
【０１３７】
6-(置換フェニル)-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(XXII)をスキーム V, 工程 2のように処理して、任意に置換された 3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を形成することができる。3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)をスキーム III, 工程 2のように、水酸化アルカリで処理して、任意に置換された 3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を形成させることができる。
【化８】
2004526725.tif 000013
【０１３８】
本発明の化合物は、任意に置換された 2-アセチルフェノール(XXVII)から製造することもできる（スキームVIIIおよびIXを参照）。2-アセチルフェノール(XXVII)を非プロトン性溶媒中で2-ハロフェノール(XXV)溶液を約−50℃から約−100 ℃に冷却し、次いで約2.5 当量のアルキルリチウム化合物（n-ブチルリチウム、イソ-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムなど）を添加することで調製する。約15分から約 1時間後、この溶液を室温まで温めて、約 1時間から約 4時間攪拌する。該溶液を次いで、約−50℃から約−100 ℃に冷却し、１〜３つのフルオロ基で任意に置換された過剰量のアルキルアセテート(XXVI)を添加する。該溶液を次いで、約−20℃から約10℃に温めて、約15分間から約2 時間攪拌し、任意に置換された2-アセチルフェノール(XXVII)を得る（スキーム VIIを参照）。
【化９】
2004526725.tif 000014
【０１３９】
Ｒ5およびＲ6がシス配置にある3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエンは、任意に置換された 2-アセチルフェノール(XXVII)から、スキームVIIIに示された方法を用いて、製造することができる。この方法において、トリアルキルホスホノアセテート(XXVIII)の非プロトン性溶媒溶液は、約−25℃から約10℃で、約 1当量から約 1.5当量の水素化ナトリウムで処理される。約0.5 時間から約1.5 時間後、任意に置換された2-アセチルフェノール(XXVII)を添加し、混合物を約 4時間から約24時間攪拌して、置換クマリン(XXIX)を形成させる。
【０１４０】
置換クマリン(XXIX)を、ホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、置換2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル）フェノール(XXX)を形成させる。反応は、典型的には、極性溶媒中において、約−25℃から約10℃で行なわれる。クマリン(XXIX)に対して、約1 当量から約 5当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、続けて薄層クロマトグラフィー(TLC)で追跡する。
【０１４１】
フッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下で、置換 2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル）フェノール(XXX)を任意に置換されたアルキルハライドまたは任意に置換されたアルケニルハライド（アルキルハライドまたはアルケニルハライドを示すＲ7−Ｘは、本明細書においては、「脂肪族ハライド」という）(XXXI)で処理することにより、任意に置換された 3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オール(XXXII)を形成して、フェノール水酸基をアルキル化する。反応は、極性溶媒中において常温で行なわれる。脂肪族ハライド(XXXI)は、2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル）フェノール(XXX)に対して約 1.1当量から約２当量で存在し、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムは約1.5 当量から約 3当量で存在する。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、続けて薄層クロマトグラフィー(TLC)で追跡する。
【０１４２】
3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オール(XXXII)のアリル水酸基をアルデヒドに変換して、約 1当量から約 2当量のＮＭＯおよび触媒量のＴＰＡＰ(約 0.01 当量から約 0.1当量）で処理することにより、任意に置換された 3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アール(XXXIII)を形成させる。反応は、非極性溶媒中において室温で行なう。
【０１４３】
トリアルキル 3-メチルホスホクロトネート(XXXIV)のアニオンは、トリアルキル 3-メチルホスホクロトネート(XXXIV)を約−50℃から約−100 ℃に維持された極性非プロトン性溶媒溶液中において約 1当量から約 1.5当量のアルキルリチウムで処理することにより、形成される。アルキルリチウムの添加後、混合物を約10分から約30分間攪拌し、次いで3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アール(XXXIII)を混合物に添加する。該溶液を室温まで温めて、Ｒ5およびＲ6がシス配置にある、任意に置換された3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)を形成する。3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)をスキーム III, 工程２のように、水酸化アルカリで処理して、任意に置換された3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を得ることができる。
【化１０】
2004526725.tif 000015
【０１４４】
Ｒ5およびＲ6がトランス配置にある本発明の化合物(スキームIXを参照)を調製するために、約−25℃から約 10 ℃に維持された極性非プロトン性溶媒中において任意に置換された2-アセチルフェノール(XXVII)を約 1当量から約 1.5当量の水素化ナトリウムで処理してアニオンを形成させる。約1 当量から約 2当量の任意に置換されたアルキルハライドまたはアルケニルハライド(XXXI)を混合物に添加する。反応物を室温にまで温めて、約24時間から約72時間以上攪拌して、任意に置換された2-アセチルフェニル脂肪族エーテル(XXXVI)を形成させる。
【０１４５】
約−25℃から約 10 ℃に維持された非プロトン性溶媒溶液中において、トリアルキルホスホノアセテート(XXXVI)を約 1当量から約 1.5当量の水素化ナトリウムで処理することにより、トリアルキルホスホノアセテート(XXVIII)のアニオンを形成させる。約 0.5時間から約 1.5時間後、任意に置換された 2-アセチルフェノール(XXVII)を添加し、混合物を室温にまで温めて、約 8時間から約 24 時間攪拌して、生成物がＲ5およびＲ6がトランス配置にある異性体の混合物として、任意に置換された 3-(置換フェニル)-ブト-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)を形成させる。
【０１４６】
3-(置換フェニル)-ブト-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)をホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、任意に置換された 3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オール(XXXVIII)を形成させた。反応は、典型的には、極性溶媒中において、約−25℃から約 10 ℃で行なう。 3-(置換フェニル)-ブト-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)に関しては、約 1当量から約 5当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、続けて薄層クロマトグラフィー(TLC)で追跡する。
【０１４７】
3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オール(XXXVIII)は、スキーム VIII,工程４および５のように処理して、Ｒ5およびＲ6がトランス配置にある任意に置換された3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)を形成することができる。3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)は、スキームIII,工程 2のように、アルカリ性水酸化物で処理して、任意に置換された3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を形成させることができる。
【０１４８】
実施例５はスキームIXに示される方法により調製された。
【化１１】
2004526725.tif 000016
【０１４９】
3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸または3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルを無水物に変換する方法は、当業者に公知である。たとえば、3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸は、エステルとの交換反応を介して無水物に変換することができる(March, Advanced Organic Chemistry, 第３版(1985), John Wiley & Sons, 355-356 頁を参照のこと、全ての教示は、参照により本明細書に取り込まれる).
【０１５０】
3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルをアミドに変換する方法も当業者に公知である。たとえば、3-メチル-7-(置換フェニル)-オクタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルは、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンと反応することにより、アミドに変換されうる(March, Advanced Organic Chemistry,第3 版(1985), John Wiley & Sons, 375 頁を参照のこと、全ての教示は参照により本明細書に取り込まれる)。
【実施例】
【０１５１】
一般的な手法：
全ての試薬は、市販の業者から得て、さらなる精製なしに使用した。溶媒は、市販の業者から無水状態で得て、さらなる精製なしに使用した。1H スペクトルは、記載のように、Varian 500 whileまたはBruker Avance 250 で記録した。化学シフトは、ppm(d)で報告し、カップリング定数(J)はヘルツで報告する。質量スペクトルはMicromass ZMD で得、酸化分析はExeter CE-440 で得た。
【０１５２】
実施例１：  7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
【化１２】
2004526725.tif 000017
Ａ．  1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ-)-3-(4-フェニルスルホニル-4-フルオロ-1-メチル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゼン
【化１３】
2004526725.tif 000018
フルオロメチルフェニルスルホン(1.03 g, 5.9mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10 ml)中に溶解させ、−78℃に窒素環境下で冷却した。この混合物にジエチルクロロホスフェート(0.854 ml, 5.9mmol)、次いでリチウムヘキサメチルジシラザン(11.8 ml, 1.0 M溶液, 11.8mmol)を添加した。この溶液を約30分間攪拌し、次いで、3-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-ブト-2-エナール(1.0 g, 2.95mmol)を含む10mlのTHF 溶液を添加した。この溶液を静置して、一晩常温まで温め、次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で静めて、酢酸エチルで抽出した(2 x 30 ml)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮して黄色固体として1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(4-フェニルスルホニル-4-フルオロ-1-メチル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゼンを得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５３】
Ｂ．  トリブチル -｛4-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-1-フルオロ-ペンタ-1,3-ジエニル｝-スタナン
【化１４】
2004526725.tif 000019
トリブチルスズ水素化物(1.75 ml, 6.49mmol)および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(10 mg)を1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(4-フェニルスルホニル-4-フルオロ-1-メチル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゼン(1.46 g, 2.95mmol)のベンゼン溶液に添加した。この混合物を加熱して、 10 時間還流し、次いで、反応物を残渣まで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0.1%酢酸エチル)で精製して、トリブチル｛4-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-1-フルオロ-ペンタ-1,3-ジエニル｝-スタナンを透明な油(108.9 mg, 6%)として得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3):  δ 7.28(d, 1H, J=2.5), 6.94(d, 1H, J=2.5), 6.57(d, 1H, J=11.1), 5.99(tt, 1H, J=4.1, J=57.5), 5.43,(dd, 1H, J=11.1, J=52.4), 4.10(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.16(s, 3H), 1.45(m, 6H), 1.40(s, 9H), 1.30(s, 9H), 1.25(m, 6H), 0.92(m, 6H), 0.83(m, 9H).
【０１５４】
Ｂ．  7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
トリブチル -｛4-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-1-フルオロ-ペンタ-1,3-ジエニル｝-スタナン(108 mg, 0.17mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5 ml)中で、3-ヨード-ブト-2-エン酸(43 mg, 0.20mmol)と共に溶解した [文献の手法により調製した:  Le Noble, W.J. JACS, 83, 1961, 3897-3899 頁] 。窒素をこの混合物中で30分間泡立たせ、次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(11.8 mg, 0.017mmol)を添加し、混合物を窒素下で、2 時間、80℃に加熱した。反応物を冷却し、次いで、フッ化カリウム620 mgの水溶液5 mL中に注いだ。該溶液を1 時間攪拌した後、混合物を濾過し、次いでエーテルで抽出した(2 x 10 mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して残渣に濃縮した。残渣を次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸(59.6 mg, 81%)として得た。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):  δ 7.33(d, 1H, J=2.4), 6.98(d, 1H, J=2.4), 6.59(d, 1H, J=11.4), 6.29(s, 1H), 5.99(tt, 1H, J=4.1, J=57.5), 5.82,(dd, 1H, J=11.4, J=34.6), 4.10(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.32(s, 9H).
MS [EI-] 437(M-H)-.
【０１５５】
実施例２：  7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
【化１５】
2004526725.tif 000020
Ａ．  [3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニルエチニル]-トリメチルシラン
【化１６】
2004526725.tif 000021
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(780 mg, 1.11mmol)、銅(I)ヨウ化物(211 mg, 1.11mmol)、およびトリエチルアミン(6.19 ml, 44.4mmol)を1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ヨード-ベンゼン(4.40 g, 11.1mmol)のジオキサン(50ml)溶液に、窒素雰囲気下で添加した。10分間攪拌後、トリメチルシリルアセチレン(3.14 ml, 22.2mmol)を添加し、反応物を密封したチューブ中で80℃に加熱した。10時間後、反応物を冷却し、ブライン(50 mL)中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した(2 x 30 mL)。有機層を MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで残渣に濃縮した。残渣を次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中1%エーテル)で精製して、[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-フェニルエチニル]-トリメチル-シランを黄色油として得た(1.40 g, 34%)。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):δ 7.12(m, 2H), 6.03(tt, 1H, J=4.1, J=57.5), 4.30(td, 2H, J=4.1, J=13.1), 1.18(s, 9H), 1.10(s, 9H), 0.09(s, 3H).
【０１５６】
Ｂ．  ｛2-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-プロペニル｝-トリメチル-シラン
【化１７】
2004526725.tif 000022
ジメチル亜鉛(15.28 ml, 15.3mmol)を、窒素雰囲気下で０℃に冷却したTHF(60 ml)および1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(20 ml)中、[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニルエチニル]-トリメチル-シラン(1.4 g, 3.82mmol)およびニッケル(II)アセチルアセトネート(245 mg, 0.95mmol)の混合物に滴下した。添加完了後、反応物を一晩常温に温めた。反応物を氷／飽和塩化アンモニウム混合物に注ぎ、10分間攪拌し、次いで、濾過し、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。合わせた有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで残渣に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0.1%酢酸エチル)で精製して、｛2-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-プロペニル｝-トリメチル-シランを透明な油として得た(95.6 mg, 67%)。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):δ 7.43(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=2.5), 6.22(tt, 1H, J=4.2, J=55.4), 5.84(d, 1H, J=1.3), 4.50(m, 1H), 4.15(m, 1H), 2.38(d, 3H, 1.3), 1.56(s, 9H), 1.46(s, 9H), 0.00(s, 3H).
【０１５７】
Ｃ．  1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(2-ヨード-1-メチルビニル)-ベンゼン
【化１８】
2004526725.tif 000023
ヨードモノクロリド(40.6 mg, 0.28mmol)を窒素雰囲気下で０℃に冷却された｛2-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ-)-フェニル]-プロペニル｝-トリメチル-シラン(95.6 mg, 0.25mmol)のカーボンテトラクロリド(5 ml)溶液に添加した。2 時間後、反応物を 10%硫酸ナトリウム溶液(5 mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(2 x 10 mL)。合わせた有機層を MgSO4で乾燥し、濾過し、残渣まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中1%酢酸エチル)で精製し、1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(2-ヨード-1-メチルビニル)-ベンゼンを透明な油として得た(23.9 mg, 22%）。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):  δ 7.25(d, 1H, J=2.5), 6.93(d, 1H, J=2.5), 6.08(d, 1H, J=1.5), 5.97(tt, 1H, J=4.1, J=55.2), 3.99(m, 2H), 2.02(d, 3H, 1.3), 1.33(s, 9H), 1.24(s, 9H).
【０１５８】
Ｄ．  5-ベンゼンスルホニル-5-フルオロ-3-メチル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル
【化１９】
2004526725.tif 000024
ジエチルクロロホスフェート(4.24 ml, 29.4mmol)、次いでリチウムヘキサメチルジシラザン(58.75 ml, 1M溶液, 58.8mmol)を、窒素雰囲気下で−78℃に冷却したフルオロメチルフェニルスルホン(5.12g, 29.4mmol)の THF(30 ml)溶液に添加した。30分後、エチル 3-メチル-4-オキソクロトネート(2.0 ml, 14.7mmol)のTHF 溶液10mLを添加し、反応物を一晩常温に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で静めて、酢酸エチルで抽出した(2 x 50 mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過および濃縮して、5-ベンゼンスルホニル-5-フルオロ-3-メチル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステルを褐色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１５９】
Ｅ．  5-フルオロ-3-メチル-5-トリブチルスタナニル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル
【化２０】
2004526725.tif 000025
トリブチルスズ水素化物(8.69 ml, 32.3mmol)および AIBN(10 mg)を5-ベンゼンスルホニル-5-フルオロ-3-メチル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(4.38 g, 14.7mmol)のベンゼン溶液(50 mL)に添加した。この混合物を加熱して10時間還流し、次いで反応物を残渣に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中1%酢酸エチル)で精製し、5-フルオロ-3-メチル-5-トリブチルスタナニル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステルを透明な油として得た(57.9 mg, 1%)。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):  δ 6.98(d, 1H, J=61.4), 5.48(s, 1H), 4.17(q, 2H, J=6.8), 2.20(d, 3H, J=1.2), 1.59(m, 6H), 1.37(m, 6H), 1.30(t, 3H, J=6.8), 1.12(m, 6H), 0.92(t, 9H, J=7.5).
【０１６０】
Ｆ．  7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エチルエステル
【化２１】
2004526725.tif 000026
窒素を1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-3-(2-ヨード-1-メチルビニル)-ベンゼン(24 mg, 0.06mmol)および5-フルオロ-3-メチル-5-トリブチルスタナニル-ペンタ-2,4-ジエン酸エチルエステル(30 mg, 0.07mmol)の DMF(5 ml)混合物に通して泡立たせた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4 mg, 0.006mmol)を混合物に添加し、窒素下で80℃に加熱した。２時間後、反応物を冷却し、次いで620 mgのフッ化カリウムの水溶液5 mL中に注いだ。混合物を１時間攪拌した後、濾過し、次いで、エーテルで抽出した(2 x10 mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中1%酢酸エチル)で精製し、7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エチルエステルを透明な油として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０１６１】
Ｇ．  7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エチルエステルのメタノール(5 ml)および 1N NaOH(5 ml)溶液を60℃に加熱した。 4時間後、反応物を冷却し、ｐＨ３にして、次いで、酢酸エチルで抽出した(2 x 10 mL)。合わせた有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、および残渣に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10% 酢酸エチル)で精製して、7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸を白色固体として得た(7.2 mg, 36%)。
1H NMR(250 MHz, CDCl3):  δ 7.87(d, 1H, J=2.4), 7.63(d, 1H, J=2.4), 6.92(d, 1H, J=1.3), 6.53(dd, 1H, J=1.3, J=11.9), 6.01(tt, 1H, J=4.1, J=57.5), 5.92,(d, 1H, J=30.9), 4.00(m, 1H), 3.97(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.39(s, 9H), 1.36(s, 9H).
MS [EI-] 437(M-H)-.
【０１６２】
実施例３：  (2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
【化２２】
2004526725.tif 000027
Ａ．  6-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン
【化２３】
2004526725.tif 000028
ピペリジン(40 mg, 0.47mmol)、次いで氷酢酸(40 mg, 0.67mmol)を3-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-ブト-2-エナール(168 mg, 0.556mmol)の THF(6 ml)溶液に添加した。次いで、トリフルオロメチルアセトン(2 mL)を一部分に添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で静めて、真空内で残渣に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空内で残渣に濃縮した。この残渣を次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30-100% トルエン)で精製し、6-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(70 mg, 32%）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.45(dd, 1H, J=15,17), 7.0(d, 1H, J=1), 6.6(d, 1H, J=1), 6.3(d, 2H, J=15), 3.5(t, 2H,  J=9), 3.2(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.2(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(d, 12H), .8(t, 3H, J=8).
【０１６３】
Ｂ．  (2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステルおよび(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル
【化２４】
2004526725.tif 000029
NaH(40 mg, 1.11mmol)をトリメチルホスホノアセテート(0.18 mL, 1.11mmol)のジエチルエーテル(10 ml)溶液に添加した。室温で 1時間攪拌した後、6-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-ヘプタ-3,5-ジエン-2-オン(200 mg, 0.504mmol)のジエチルエーテル(5 ml)溶液を添加し、混合物を一晩常温で攪拌した。反応物を水で静め、真空内で残渣に濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解させ、水とブラインとで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空内で残渣に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、30-100% トルエン)で精製して(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル(30 mg, 13%)および(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル(161 mg, 48%)を得た。
【０１６４】
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル:
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.95(d, 1H, J=1), 6.6(d, 1H, J=1), 6.55(dd, 1H, J=12, 15), 6.1(d, 1H, J=12), 6.0(s, 1H), 5.98(d, 1H, J=15), 3.65(s, 3H), 3.5(t, 2H, J=9), 3.2(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.1(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(m, 12H), .8(t, 3H, J=9).
【０１６５】
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル:
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.3(d, 1H, J=17), 6.9(d, 1H, J=2), 6.65(dd, 1H, J =17,12), 6.6(d, 1H, J=2), 6.2(d, 1H, J=12), 6.0(s, 1H), 3.7(s, 3H), 3.5(br t, 1H), 3.2(m, 1H),  2.75(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(m, 12H), .8(t, 3H, J=9).
【０１６６】
Ｃ．  (2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
1M LiOH(0.13 ml, 0.132mmol)水溶液を(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル(30 mg, 0.066mmol)のメタノール(5 ml)溶液に添加した。反応物を一晩５０℃に加熱し、次いで、真空内で残渣に濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、 1N HCl およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空内で残渣に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中、25% 酢酸エチル)で精製して、(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸(21 mg, 72%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.95(d, 1H, J=1), 6.6(m, 2H), 6.15(d, 1H, J=11), 6.0(d, 2H, J=15), 3.5(t, 2H, J=8), 3.2(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.1(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(m, 12H), .8(t, 3H, J=9.5).
MS [EI+]: 439(m+H)+, [EI-]: 437(m-H)-.
【０１６７】
実施例４：(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3 -トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸
1M LiOH(0.35 mL, 0.712mmol)水溶液を(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸メチルエステル(161 mg, 0.356mmol)（実施例３、工程Ｂで調製した)のメタノール(5 ml)溶液に添加した。反応物を一晩室温で攪拌し、次いで、５０℃で１時間加熱した。反応物を次いで真空内で残渣に濃縮した。この残渣を酢酸エチル中に溶解させ、 1N HCl およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空内で濃縮して(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸を得た。
MS [EI+]: 439(m+H)+, [EI-]: 437(m-H)-.
C25H33F3O3の酸化分析: 計算値： C, 68.4731; H, 7.5850.
実測値： C, 69.10; H, 7.79.
【０１６８】
実施例５：  (2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3, 5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸
【化２５】
2004526725.tif 000030
Ａ．  2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-エタノン
【化２６】
2004526725.tif 000031
火炎乾燥した 200 mL 丸底フラスコ（マグネチックスターラーを備える）に2-ブロモ-4,6-ジ-tert-ブチルフェノール(5.0g, 17.53mmol)およびジエチルエーテル(88 mL)を添加した。この溶液を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(14.7 mL の2.5 M 溶液, 36.81mmol)をシリンジを介して滴下した。反応物をその後−78℃で30分間攪拌し、次いで徐々に室温にまで温めて、３時間攪拌した。この溶液を− 78 ℃に再び冷却し、エチルトリフルオロアセテート(6.26 mL, 52.59mmol)をシリンジを介して滴下した。この反応物を次いでゆっくりと０℃に温め、 30 分間攪拌した。この時、反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で静めた。この粗混合物を真空内で濃縮し、ヘキサンで抽出し、シリカプラグで濾過して、 4.15 g の 2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-エタノン(13.73mmol, 収率78% ）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 11.60(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.63(s, 1H), 1.44(s, 9H), 1.32(s, 9H).
【０１６９】
Ｂ．  2,2,2-トリフルオロ-1-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-エタノン
【化２７】
2004526725.tif 000032
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-エタノン(1.0g, 3.31mmol)および DMF(33 mL)を火炎乾燥した100 mL丸底フラスコ（マグネチックスターラーを備える）に添加した。この溶液を0 ℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.132gの60% 懸濁液, 3.31mmol)を添加した。反応物を続いて 0℃で 30 分間攪拌し、次いで、ヨードエタン(0.317 mL, 3.97mmol)をシリンジを介して滴下した。反応物を次いで、ゆっくりと室温まで温め、 72 時間攪拌した。この時、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で静めた。粗反応混合物をヘキサンで抽出して、シリカプラグで濾過し、1.09 gの2,2,2-トリフルオロ-1-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-エタノンを得た(3.31mmol, 収量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.62(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.79(m, 2H), 1.40(m, 12H), 1.32(s, 9H).
【０１７０】
Ｃ．４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ，３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン酸メチルエステル
【０１７１】
【化２８】
2004526725.tif 000033
【０１７２】
トリメチルホスホノアセテート（１．３４ｍＬ，８．２８ミリモル）およびＤＭＦ（３３ｍＬ）を、磁気攪拌を備える火炎乾燥した１００ｍＬ容丸底フラスコに添加した。この溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．３１８ｇの６０％懸濁液，７．９４ミリモル）を添加した。続いて、反応物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−エタノン（１．０９ｇ，３．３１ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下ろうと(addition funnel)により滴下した。この反応物をゆっくりと室温まで加温し、２４時間攪拌した。この時、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この粗混合物をヘキサンで抽出し、シリカプラグでろ過して、４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ，３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン酸メチルエステルを得た。ＮＭＲによるこの物質の解析では、一方が主生成物である異性体の混合物であることが示された。異性体の分離および帰属は合成の最終工程まで行なわなかった。したがって、異性体の混合物を次の工程に持ち越した。
【０１７３】
Ｄ．４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン−１−オール
【０１７４】
【化２９】
2004526725.tif 000034
【０１７５】
４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ，３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン酸メチルエステル（粗製、最大３．３１）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を、磁気攪拌を備える火炎乾燥した１００ｍＬ容丸底フラスコに添加した。この溶液を０℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（以下、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」と称する）（４．４１ｍＬの１．５Ｍ溶液，６．６２ミリモル）をシリンジにより滴下した。添加終了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この粗混合物をヘキサンで抽出し、シリカプラグでろ過して、粗製４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン−１−オールを得、さらに精製することなく使用した。
【０１７６】
Ｅ．４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エナール
【０１７７】
【化３０】
2004526725.tif 000035
【０１７８】
４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エン−１−オール（粗製、最大３．３１）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０ｇ，８．５３ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を、磁気攪拌を備える火炎乾燥した３０ｍＬ容丸底フラスコに室温で添加した。テトラプロピルアンモニウムペルテネート(peruthenate)（触媒性、スパチュラチップ）をこの溶液に添加し、得られた黒色溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、短いシリカパッドにこの溶液を直接通し、ジクロロメタンで洗浄して粗製４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エナールを得、さらに精製することなく使用した。
【０１７９】
Ｆ．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８，８，８−トリフルオロオクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル
【０１８０】
【化３１】
2004526725.tif 000036
【０１８１】
トリエチル−３−メチル−４−ホスホノクロトネート（２．４１ｍＬ，９．９３ミリモル）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＭＰＵ（５ｍＬ）を、火炎乾燥した丸底フラスコに添加した。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．８４ｍＬの２．５Ｍのヘキサン溶液，９．６０ミリモル）をシリンジにより滴下した。次いで、反応物を３０分間−７８℃で撹拌した。このとき、４，４，４−トリフルオロ−３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブト−２−エナール（最大３．３１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、溶液を−７８℃で２時間攪拌した。続いて、反応物を蒸留水でクエンチし、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。有機相をシリカゲルプラグに直接通し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてエステルを溶出させた。ろ液を濃縮し、真空乾燥して粗製（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８，８，８−トリフルオロオクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステルを得、さらに精製することなく最終工程まで持ち越した。
【０１８２】
Ｇ．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８，８，８−トリフルオロオクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１８３】
【化３２】
2004526725.tif 000037
【０１８４】
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８，８，８−トリフルオロオクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル（最大３．３１ミリモル）、エタノール（３０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（４．９７ｍＬの２Ｎ溶液，９．９３ミリモル）を、還流濃縮器を備えた１００ｍＬ容丸底フラスコに添加した。この溶液を２時間加熱還流した。得られた混合物をＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、回収してセライトパッドでろ過した。溶媒を真空除去して粗製（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８，８，８−トリフルオロオクタ−２，４，６−トリエン酸を、逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、９．０ｍｇ（０．０２１ミリモル、５工程での収率０．６２％）の（上記のような）所望の異性体を得た。ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる純度は＞９９％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J =  10.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.11 (d of d, J =15.3 Hz , J = 10.9 Hz , 1H), 5.37 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.21 (m, 3H).
【０１８５】
生物学的活性
実施例６：レチノイドレセプターサブファミリーインビトロ活性の評価
Ｅｖａｎｓら、Ｓｉｅｎｃｅ，２４０：８８９−９５（１９８８年５月１３日）に記載（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）の「シス−トランス」または「コトランスフェクション」アッセイを利用して、本発明のダイマー選択的ＲＸＲモジュレータ化合物を試験し、ＲＸＲホモダイマーおよび／またはヘテロダイマーの完全アゴニスト、部分アゴニストおよび／または完全アンタゴニストとしての活性を含む、選択的ＲＸＲモジュレータとして強い特異的活性を有することを見出した。このアッセイは、米国特許第４，９８１，７８４号明細書および第５，０７１，７７３号明細書により詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に取り込まれる。
【０１８６】
コトランスフェクションアッセイは、天然ホルモンの効果を擬態する機能性アゴニストまたは該効果を阻害する機能性アンタゴニストを同定し、その応答性ＩＲタンパク質に対する活性を定量するための方法を提供する。この点に関して、コトランスフェクションアッセイは、研究室においてインビボ系を擬態する。重要なことは、コトランスフェクションアッセイにおける活性が公知のインビボ活性と非常に良く相関するため、コトランスフェクションアッセイは被験化合物インビボ薬理学の定性的および定量的予測量として機能することである。例えば、Ｔ．Ｂｅｒｇｅｒら、４１  Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．７７３（１９９２）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）を参照のこと。
【０１８７】
コトランスフェクションアッセイにおいて、１つまたはそれ以上のＩＲ（例えば、ヒトＲＡＲα、ＲＸＲαまたはＰＰＡＲγ）のクローン化ｃＤＮＡ、単独または組み合わせ（すなわち、ヘテロダイマーアッセイのため）は、構成プロモーター（例えば、ＳＶ４０、ＲＳＲまたはＣＭＶプロモーター）の制御下、トランスフェクション（外来遺伝子を細胞内に導入するための手順）により、内在性ＩＲが実質的に存在しないバックグラウンド細胞内に導入される。これらの導入された遺伝子は、レシピエント細胞に指向され、目的のＩＲタンパク質を作製する。さらなる遺伝子もまた、ＩＲ遺伝子とともに同じ細胞内に導入（コトランスフェクト）される。ホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）などのレポータータンパク質のｃＤＮＡを含有するこのさらなる遺伝子は、ホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）を含有する適切なホルモン応答性プロモーターにより制御される。このレポータープラスミドは、標的ＩＲの転写調節活性のレポーターとして機能する。したがって、レポーターは、標的レセプターおよびその天然ホルモンの制御下で遺伝子により自然に発現される産物（ｍＲＮＡ、次いでタンパク質）の代用体(surrogate)として作用する。
【０１８８】
コトランスフェクションアッセイは、標的ＩＲの、部分アゴニストおよびアンタゴニストを含む低分子アゴニストまたはアンタゴニストを検出し得る。トランスフェクトされた細胞をアゴニストリガンド化合物に曝露すると、該トランスフェクトされた細胞内でのレポーター活性が増加する。この活性は、例えば、レポーター転写における化合物依存的ＩＲ媒介性増加を反映するルシフェラーゼ産生および酵素活性の増加により簡便に測定され得る。アンタゴニストを検出するため、コトランスフェクションアッセイを、規定のレポーターシグナルを誘導することが知られている標的ＩＲ（例えば、ＲＸＲαでは４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸（ＬＧＤ１０６９、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））に対して、一定濃度の公知のアゴニストの存在下で行なう。アンタゴニストの濃度の増加は、レポーターシグナル（例えば、ルシフェラーゼ産生）を減少させる。コトランスフェクションアッセイは、したがって、特定のＩＲのアゴニストおよびアンタゴニストの両方を検出するのに有用である。さらに、これは、化合物が特定のＩＲと相互作用するか否かだけでなく、この相互作用が、天然または合成の調節分子の標的遺伝子発現に対する効果を擬態する（まねる(agonize)）のか、ブロックする（拮抗する）のか否か、ならびにこの相互作用の特異性および強度を決定する。
【０１８９】
本発明のダイマー選択的ＲＸＲレチノイドモジュレータ化合物の活性を、以下の例示的実施例にしたがってコトランスフェクションアッセイを用いて評価した。
【０１９０】
実施例６Ａ：ＲＸＲおよびＲＡＲ結合
コトランスフェクションデータに加えて、本発明の選択された化合物のＲＸＲおよびＲＡＲレセプターに対する結合もまた、Ｍ．Ｆ．，Ｂｏｅｈｍら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ−ｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ」，３７  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９３０（１９９４）；Ｍ．Ｆ．Ｂｏｅｈｍら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ［3Ｈ］−９−ｃｉｓ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｕｎｕｓｕａｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」，３７  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０８（１９９４）およびＥ．Ａ．Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｏら，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｙｅａｓｔ」，２６８  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２６２５（１９９３）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）に記載の方法論にしたがって調べた。
【０１９１】
非特異的結合を、５００ｎＭの適切な非標識化合物の存在下において残留する結合として定義した。インキュベーション期間の終了時、結合したリガンドを遊離のものから分離した。結合したトリチウム化レチノイドの量を、上清み液またはヒドロキシアパタイトペレットのアリコート（７００μＬ）の液体シンチレーション計測により測定した。
【０１９２】
非特異的結合の補正後、ＩＣ50値を決定した。ＩＣ50値は、特異的結合が５０％減少するのに必要な競合性リガンドの濃度と定義する。ＩＣ50値は、データの対数−ロジットプロットからグラフにより決定した。Ｋi値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式をＩＣ50値、標識リガンド濃度および標識リガンドのＫd値に当てはめることにより決定した。
【０１９３】
本発明の選択された化合物のＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγの結合活性を以下の表１に示す。
【０１９４】
【表１】
2004526725.tif 000038
表１：本発明の選択された化合物のＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、Ｒ
ＡＲβおよびＲＡＲγの結合活性
【０１９５】
表１からわかるように、ダイマー選択的ＲＸＲモジュレータ化合物のほとんどが、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγに対して高親和性結合を示し、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγに対してはほとんど結合親和性を示さなかった。
【０１９６】
実施例６Ｂ：ＲＸＲホモダイマーコトランスフェクションアッセイ
ＣＶ−１細胞（アフリカサバンナモンキー腎線維芽細胞）を、１０％チャコール樹脂でストリップしたウシ胎仔血清を補給したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の存在下で培養し、次いで、トランスフェクションの１日前に９６穴マイクロタイタープレートに移した。
【０１９７】
本発明のモジュレータ化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を測定するため、ＣＶ−１細胞を、Ｂｅｒｇｅｒら，４１  Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７３３（１９９２）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）の手順にしたがって、レセプター発現プラスミドｐＲＳｈＲＸＲα、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら，３４５  Ｎａｔｕｒｅ，２２４（１９９０）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）を１０ｎｇ／ウェルの濃度で用いてリン酸カルシウム共沈殿により一過的にトランスフェクトした。レセプター発現プラスミドを、５０ｎｇ／ウェルのレポータープラスミド、５０ｎｇ／ウェルの内部対照プラスミドｐＲＳ−β−Ｇａｌ、および９０ｎｇ／ウェルのフィラーＤＮＡ、ｐＧＥＭとともにコトランスフェクトした。
【０１９８】
ＲＸＲＥ（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら，６６  Ｃｅｌｌ，５５５（１９９１）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）に記載のレチノイドＸレセプター応答エレメント）を含有するレポータープラスミドＣＲＢＰＩＩＴＫＬＵＣを、ＲＸＲホモダイマーアッセイのためのトランスフェクションに使用した。このレポータープラスミドは、ＲＸＲ応答エレメントを含有するプロモーターの制御下にあるホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）のｃＤＮＡを含有する。上記からわかるように、大腸菌β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）の構成発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌは、トランスフェクション効率および化合物毒性の評価のための内部対照として含まれる。
【０１９９】
トランスフェクションから６時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。本発明の化合物を１０-10から１０-5Ｍの範囲の濃度で含有する培地を細胞に添加した。同様に、参照化合物オール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（シグマケミカル）、ＬＧＤ１０６９（４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸：Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびＬＧ１００２６８（６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸：Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＸＲに対するアゴニスト活性を有することが知られた化合物を、同様の濃度で添加し、本発明の化合物のアゴニスト活性の解析に対する参照ポイントを提供した。本発明の化合物のアンタゴニスト活性を調べる際、化合物を、一定濃度（３．２×１０-8Ｍ）の公知のＲＸＲアゴニストＬＧＤ１０６９（４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸：Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）の存在下で細胞に添加した。レチノイド純度は、逆相高速液体クロマトグラフィーにより９９％より高いと確認された。レチノイドは、転写活性化アッセイにおける使用のためにジメチルスルホキシドに溶解した。各サンプルについて、２連または３連で行なった。トランスフェクションおよび続く手順をＢｉｏｍｅｋ１０００自動ワークステーションにて行なった。
【０２００】
４０時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、洗剤系バッファーで溶解し、ＬＵＣ活性およびβ−Ｇａｌ活性について、それぞれ蛍光測定器または分光測光器を用いてアッセイした。各実験(replicate)について、基準応答(normalized)（ＮＲ）を、
ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ率
ここで、β−Ｇａｌ率＝β−Ｇａｌ・１×１０5／β−Ｇａｌインキュベーション時間
として計算した。
【０２０１】
ＮＲの平均および平均の標準偏差（ＳＥＭ）を計算した。用量応答曲線の範囲で、データを、参照化合物と比較した化合物の応答としてプロットした。本発明の化合物のアゴニスト活性について、最大応答の５０％を生じる有効濃度（ＥＣ50）を定量した。アンタゴニスト活性を、かかる公知の化合物のＥＣ50濃度において、上述のＲＸＲアゴニストの存在下でＬＵＣ発現の量を試験することにより測定した。参照アゴニストにより誘導されるＬＵＣ発現の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度（ＩＣ50）を定量した。また、アンタゴニストの効果を最大阻害の関数（％）として測定した。
【０２０２】
以下の表２は、本発明の選択された化合物の活性を、ＲＸＲα：ＲＸＲαホモダイマーコトランスフェクションアッセイにおけるアンタゴニスト効果により示す。
【０２０３】
【表２】
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表２：本発明の選択された化合物のＲＸＲα：ＲＸＲαホモダイマーコトランスフ
ェクションアッセイにおけるアンタゴニスト効果
【０２０４】
実施例６Ｃ：ＲＸＲヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイ
実施例１２Ｂに記載のようにして、ＣＶ−１細胞におけるコトランスフェクションアッセイを利用し、本発明のＲＸＲモジュレータ化合物を、ＲＡＲαを有するＲＸＲヘテロダイマーに対する活性についてさらに試験した。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイは、以下の発現プラスミドおよびレポータープラスミド：ｐＲＳｈＲＡＲα（１０ｎｇ／ウェル、Ｇｉｇｕｅｒｅら，３３０  Ｎａｔｕｒｅ，６２４（１９８７）その開示は参照により本明細書に取り込まれる）またはｐＲＳｈＲＡＲγ（１０ｎｇ／ウェル、Ｉｓｈｉｋａｗａら，４  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，８３７（１９９０）その開示は参照により本明細書に取り込まれる）を、Ｕｍｅｓｏｎｏら，３３６  Ｎａｔｕｒｅ，  ２６２（１９８８）（その開示は参照により本明細書に取り込まれる）に記載のＴＲＥパリンドローム応答エレメントの２つのコピーを示すＲＡＲＥを含有するΔ−ＭＴＶ−ＬＵＣ（５０ｎｇ／ウェル、ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＥｖａｎｓ，５５  Ｃｅｌｌ，８９９（１９８８）、その開示は参照により本明細書に取り込まれる）とともに利用した。ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイを行なうため、ＲＸＲαレセプター発現プラスミド、ｐＲＳｈＲＸＲα（１０ｎｇ／ウェル）を、ＰＰＡＲγレセプター発現プラスミド、ｐＣＭＶｈＰＰＡＲγ（１０ｎｇ／ウェル）、およびＰＰＡＲγ応答エレメントの３つのコピーを含有するレポータープラスミド（ｐＰＲＥＡ３−ｔｋ−ＬＵＣ、５０ｎｇ／ウェル；Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら，２７２  Ｊｏｕｒｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，８０７１−８０７６（１９９７）およびそこに記載された参考文献、その開示は参照により本明細書に取り込まれる）とともにコトランスフェクションし得る。
【０２０５】
コトランスフェクションを実施例１２Ｂに記載のようにして行なった。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーの場合(context)におけるアゴニスト活性の測定のため、本発明の化合物を１０-10から１０-5Ｍの範囲の濃度で含有する培地を細胞に添加した。同様に、公知のＲＡＲアゴニスト化合物である、参照化合物オール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（シグマケミカル）およびＴＴＮＰＢ（（Ｅ）−（４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸：Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．）を、同様の濃度で添加し、本発明の化合物のアゴニスト活性の解析に対する参照ポイントを提供した。アンタゴニスト効果およびＩＣ50値を実施例１２Ｂのようにして測定した。
【０２０６】
ＲＡＲは、アロステリック相互作用により典型的なＲＸＲアゴニスト（例えば、ＬＧＤ１０６９、ＬＧ１００２６８）のＲＸＲリガンド結合およびトランス活性化を抑制する。Ｆｏｒｍａｎ，Ｂ．Ｍ．，Ｕｍｅｓｏｎｏ，Ｋ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，＆Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｃｅｌｌ  ８１，５４１−５５０（１９９５）およびＫｕｒｏｋａｗａ，Ｒ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３７１，５２８−５３１（１９９４）。しかしながら、ＲＡＲが占有される場合、典型的なＲＸＲアゴニストは、ヘテロダイマーを活性化する。Ｆｏｒｍａｎ，Ｂ．Ｍ．，Ｕｍｅｓｏｎｏ，Ｋ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，＆Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｃｅｌｌ  ８１，５４１−５５０（１９９５）およびＲｏｙ，Ｂ．，Ｔａｎｅｊａ，Ｒ．，＆Ｃｈａｍｂｏｎ，Ｐ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５，６４８１−６４８７（１９９５）。本発明の化合物のＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーの転写特性に対する効果を調べるため、上述のようなヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイを用いた。以下の表３は、本発明の選択された化合物の活性を、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイにおけるアゴニスト効果により示す。
【０２０７】
【表３】
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表３：本発明の選択された化合物のＲＸＲα：ＲＡＲαホモダイマーコトランス
フェクションアッセイにおけるアゴニスト効果
【０２０８】
実施例７：代謝研究
１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー１１３０μＬ、ｐＨ７．４、２５ｍｇ／ｍＬ  ＣＤ−１マウス肝ミクロソーム懸濁物を含有する１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー２０μＬ、ｐＨ７．４、および４ｍｇ／ｍＬ  ＮＡＤＰＨを含有する１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー８３０μＬ、ｐＨ７．４、を含有する溶液をガラス製試験管内で調製し、ボルテクサーにて混合し、振盪水浴中にて３７℃で３分間インキュベートした。被験化合物を最終濃度が４００μＬとなるように１０％ＤＭＳＯ／９０％メタノールに溶解し、３分間のインキュベーション後、２０μＬを上記の溶液に添加した。溶液をボルテクサーにて混合し、振盪水浴中にて３７℃でインキュベートした。０、５、１０および２０分のインキュベーション後、インキュベーション溶液の７５μＬアリコートを３連で取り出し、各アリコートを、２μＭの内部標準を含有する５０％アセトニトリル／５０％２０ｍＭ  ＺｎＳＯ4および２０ｍＭ  ＮａＯＨ含有水を含む７５μＬ溶液に添加した。試料をボルテクサーにて混合し、１０℃で２５分間、３０００ｒｐｍにて遠心分離した。上清みをミクロソームペレットから分離し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＤ  ＶＰポンプを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ質量分析器、およびＳｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＤ  ＵＰオートサンプラーを用い、エレクトロスプレー陰イオン化(electrospray negative ionization)により被験化合物について解析した。分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａフェニル−ヘキシル３ミクロン（５０×２ｍｍ）カラムおよびメタノール／５ｍＭ酢酸アンモニウムグラジエントにより行なった。各時点における被験化合物の内部標準に対するピーク面積比を、０分時点と比較し、代謝安定性を評価した。参照化合物を、被験化合物と同様に処理し、データを比較して被験化合物が改善された代謝安定性を有するか否かを調べた。
【０２０９】
【表４】
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表４：本発明の化合物の代謝安定性
【０２１０】
表４に示すように、Ｒ8またはＲ9の少なくとも一方がＦであるか、あるいはＲ5またはＲ10の少なくとも一方がフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルである式Ｉの化合物は、参照化合物よりもかなり安定である。
【０２１１】
実施例８：インビボ活性の評価
レプチン経路に遺伝的欠陥を有する齧歯類は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の動物モデルとして一般に使用されている。ｄｂ／ｄｂマウスおよびＺＤＦラットは、進行してβ細胞障害およびそれに伴う血漿インスリンレベルの急激な低下を含む、明らかな糖尿病を発現する。両種は、明らかに肥満、高血糖症、高インスリン症および高トリグリセリド症である。一方、ｆａ／ｆａラットは、肥満でインスリン抵抗性であるが、明らかな糖尿病および関連する高血糖症は発症しない。３種のすべての齧歯類モデルを使用して、糖尿病、インスリン感受性、食事消費および体重増加に対する本発明の化合物の経口投薬による効果を調べた。
【０２１２】
マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手）、ＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｉｎｃ．から入手）およびｆａ／ｆａラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒまたはＨａｒｌａｎのいずれかから入手）を１２時間の明／暗サイクルで維持する。マウス（２８〜４２日齢）を５〜６匹の群に分けてケージに入れる。ラット（７週齢）は１匹ずつ収容する。すべての動物は、水と食餌（マウスにはＰｕｒｉｎａ５０１５、ラットには５００８）に自由にアクセス可能とする。いずれの場合も各実験日の朝に化合物を特定用量で経口胃管栄養法により投与した。麻酔下の給餌動物から投与３時間後に血液サンプルを得、尾静脈からヘパリン化キャピラリーチューブ内に回収する。
【０２１３】
ヒトアポリポタンパクＡ−Ｉ遺伝子を導入したマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手）を用い、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールに対するＰＰＡＲγ媒介性効果を評価する。ｄｂ／ｄｂマウスについては、Ｐｕｒｉｎａ５００１を給餌する以外は上述のようにしてマウスを取り扱う。
【０２１４】
ＬＧ１００２６８などのＲＸＲホモダイマーにおける完全アゴニストである化合物は、ＮＩＤＤＭ、したがって低血液グルコースレベルの齧歯類モデルにおける有効なインスリン感作物質である。しかしながら、かかる化合物は、これらの動物においてトリグリセリドを上昇させ、甲状腺ホルモン軸(axis)を抑制する。他方において、完全アンタゴニストは、これらの同じモデル系において、グルコース、トリグリセリドまたは甲状腺の状態に対して効果をもたない。本発明者らは、望ましいインスリン感作活性を維持し、かつ甲状腺軸抑制およびトリグリセリド上昇の両方を排除するレキシノイドの特定の亜群を同定した。これらの化合物は、ＲＸＲ活性のヘテロダイマー選択的モジュレータである。それらは、高親和性（一般にＫi＜５０ｎＭ）でＲＸＲに結合し、ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーの強力な相乗的活性化を生じる。このインビトロでのＰＰＡＲγの相乗的活性化は、おそらくインビボでの化合物の抗糖尿病効果の主要な決定因子である。望ましくないトリグリセリドの増加およびＴ４の抑制を排除するため、モジュレータは、ＲＸＲ：ＲＡＲへテロダイマーを有意に活性化してはならず、かつ相当なＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有さなければならない。表３の実施例３〜５は、本発明の化合物がＲＸＲ：ＲＡＲへテロダイマーを活性化しないことを明白に示す。
【０２１５】
肥満のインスリン抵抗性ｄｂ／ｄｂマウスに投与した場合（１００ｍｇ／ｋｇを毎日経口胃管栄養法により１４日間）、本発明の化合物は血漿グルコースを低下させる。しかしながら、完全アゴニスト（例えば、ＬＧ１００２６８）とは異なり、トリグリセリドを増加させない。
【０２１６】
４週齢ｄｂ／ｄｂマウスは本質的に正常血糖であり、まだ高血糖症を発症していない。かかるマウスを本発明の化合物（毎日経口胃管栄養法により３０ｍｇ／ｋｇ）で処理すると、高血糖症の発症が予防される。この処置は、血漿グルコースレベルを１１週（マウスが１５週齢）まで良好にコントロールすることが期待される。
【０２１７】
７週齢ｄｂ／ｄｂマウスをメトホルミン（毎日経口胃管栄養法により３００ｍｇ／ｋｇ）で処理すると、血漿グルコースが低下する。しかしながら、最大効果は、処置の第１週以降に見られる。次の３週間でメトホルミンの効果は減少する。この時点で、メトホルミン、それに加えて本発明の化合物（毎日経口胃管栄養法により１００ｍｇ／ｋｇ）で処置すると、血漿グルコースは、年齢につりあった細身のレベルまで低下することが期待される。したがって、ＲＸＲモジュレータは、メトホルミンの続発性機能不全の場合に有効であり得る。
【０２１８】
本発明の化合物がインスリン感作を生じるか否かを調べるため、インスリン抵抗性ｆａ／ｆａラットに本発明の化合物を毎日経口胃管栄養法により１００ｍｇ／Ｋｇを１４日間投与し得る。経口グルコースチャレンジに応答して、インスリンおよびグルコースはともに、本発明の化合物で処置した動物において、未処置の対照動物よりも有意にほとんど上昇しないことが期待される。本発明の化合物で処置した動物は、ビヒクル処置対照動物と同量の食餌を消費し、同量の重量増加を示すことが期待される。ｆａ／ｆａ動物をチアゾリンジオンインスリン感作物質で処置すると、対照動物よりも有意に多くの食餌を消費し、かつ有意に多くの体重増加を示す。対照的に、チアゾリジンジオンと本発明の化合物の組み合わせで処置した動物は、対照動物と同量の食餌を消費し、同量の重量増加を示すことが期待される。本発明の化合物は、食餌消費および体重増加の両方におけるチアゾリジンジオン誘導性増加をブロックすることが期待される。
【０２１９】
本発明の化合物は、ヒトアポＡ−Ｉ遺伝子を保有するトランスジェニックマウスに投与すると、ＨＤＬコレステロールを増加することが期待される。しかしながら、トリグリセリドも上昇させるＬＧ１００２６８とは異なり、本発明の化合物はトリグリセリドを上昇させることは期待されない。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーアゴニストでないが５０％より大きいＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は、トランスジェニックマウスモデルにおいてトリグリセリドを上昇させず、これはそのヘテロダイマー選択性と一致する。この効果はＰＰＡＲαの活性化と一致し、実際、インビボでこれらの化合物は弱いＰＰＡＲαアゴニストフェノフィブレート(fenofibrate)とともに相乗効果を示す。
【０２２０】
実施例１５：インビボ催奇性の評価
催奇性は、一般に、妊娠第６日〜１８日の間に被験化合物を毎日投与した妊娠マウスから帝王切開により得た胎児の検査により評価される。時間交配(time-mated)雌Ｃｒｌ：ＣＤ−１（登録商標）（ＩＣＲ）ＢＲマウスを用いて盲検試験を行い、毎日経口胃管栄養法により３０ｍｇ／ｋｇ・日または２００ｍｇ／ｋｇ・日のいずれかで妊娠中のこの１２日間、本発明の化合物の投与後の潜在的発生毒性（催奇性）を評価し得る。各試験群は、７〜８日妊娠雌から構成され、１試験群あたり約１００の生きた胎児が生まれた。陽性対照として、妊娠雌マウスを、３０ｍｇ／ｋｇ・日または２００ｍｇ／ｋｇ・日のいずれかの投薬量のレチノイドＬＧ１００２６８で処置する。催奇性は、ＬＧ１００２６８で処置した両投与群のマウスの胎児において観察され得る。対照的に、本発明の化合物で処置したマウスの胎児で催奇性効果を観察することは期待されない。ビヒクルを投与した対照と比較して、本発明の化合物で処置したマウスの胎児では、いずれの投与量においても、黄体の数、着床部位、生存または死亡胎児、早期または後期吸収、胎児の体重または性別、肉眼的外観形態学あるいは頭部領域の内部(visceral)形態学の数に対する影響が観察されることは期待されない。試験した本発明の化合物の最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ・日）は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける最大の抗糖尿病活性を生じるのに必要とされる用量（１００ｍｇ／ｋｇ・日）の２倍である。
【０２２１】
均等物
本発明をその好ましい態様に関して具体的に示し記載したが、当業者は、添付の請求の範囲により包含される本発明の範囲を逸脱することなく本発明において形態および詳細の種々の変更を行い得ることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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