(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：【化３０】2004532823.tif 000035（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、明細書および請求項において与えられた意味を有する）で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステルに言及する。この化合物は、中枢神経系障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症、II型糖尿病、肥満症及び睡眠時無呼吸を治療または予防するために医薬品の形態で使用できる。
2004532823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004532823.tif 000030
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4は、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成するが；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである）で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルから独立して選択されるが；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素ではなく；
Ｒ6が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7が、水素、アルキル又はアルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4が、一緒にＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル及びシアノから独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、メチル又はエチルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、フルオロ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素又はメチルから独立して選択される、請求項８〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｒ）−６−チエニル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−４−カルボニトリル；及び
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
中枢神経系障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症、II型糖尿病及び睡眠時無呼吸を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振、並びに月経前緊張から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
中枢神経系の損傷が、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性若しくは伝染性ＣＮＳ疾患によるものである、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
前記毒性又は伝染性ＣＮＳ疾患が脳炎又は髄膜炎である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
心臓血管障害が血栓症である、請求項１５記載の使用。
【請求項２０】
胃腸障害が胃腸運動機能障害である、請求項１５記載の使用。
【請求項２１】
肥満を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１５〜２１に記載の障害のいずれかを処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、そのような処置の必要な患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記処置が予防処置である、請求項１５〜２２のいずれか記載の使用又は方法。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（III）：
【化２】
2004532823.tif 000031
（式中、Ｒ6は、請求項１〜１３のいずれか１項の定義と同義である）の化合物を、
ａ）：
【化３】
2004532823.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は請求項１〜１３の定義と同義であり、そしてＲaはアルキルである）；
ｂ）
【化４】
2004532823.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は請求項１〜１３の定義と同義であり、そしてＰＧ′は水素又はＯＨ保護基である）、及び
ｃ）
【化５】
2004532823.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は上記と同義である）からなる群より選択される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含む、請求項２５記載の組成物の調製方法。
【請求項２７】
肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２８】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
同時投与、個別投与又は連続投与のための、請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３０】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を処置及び予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピペラジン誘導体、それらの調製のための方法及び中間体、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらの医薬的用途に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
2004532823.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4は、一緒にＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成するが；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；そして
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである）で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステルに関する。
【０００５】
肥満は、食事療法及び運動の伝統的減量法が治療生成物による補充を必要とする、環境要因により影響を受ける疾患過程であると認識されている（S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996）。
【０００６】
人が過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（kg）を身長の２乗（m2）で割って計算する肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがって、ＢＭＩの単位はkg/m2であり、人生の１０年毎の最低死亡率に関連させてＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、ＢＭＩ範囲２５〜３０kg/m2と定義され、肥満は、ＢＭＩ  ３０kg/m2を超えると定義される。脂肪（脂肪組織）に対する、筋肉であるボディマス（body mass）の割合を考慮していない点において、この定義には問題がある。この点を説明するために、肥満は、体脂肪量が男性及び女性でそれぞれ２５％及び３０％を超えることを基準として定義することもできる。
【０００７】
ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子から独立した種々の原因によって死亡の危険度が増加する。肥満による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病、特にII型糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）及び生殖疾患である。体重の小幅の減少でさえ冠動脈性心疾患の進行の危険性を著しく減少させることに相当することが研究により示された。
【０００８】
抗肥満剤として市販されている化合物には、オルリスタット（Orlistat）(XENICAL(登録商標))及びシブトラミン（Sibutramine）が挙げられる。オルリスタット（リパーゼインヒビター）は直接脂肪の吸収を抑制し、不快な（比較的無害ではあるが）副作用、例えば下痢の発生率が高い傾向がある。シブトラミン（５−ＨＴ／ノルアドレナリン混合再取り込みインヒビター）は、患者によっては血圧及び心拍数を増加させる可能性がある。セロトニン遊離／再取り込みインヒビターのフェンフルラミン(Pondimin(登録商標))及びデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）(Redux (登録商標))は、長期間（６か月を超える）にわたる食事摂取量及び体重の減少が報告されている。しかし、それらの使用に関連する心臓弁の異常の予備的証拠が報告された後、両方の製品の投与は中止された。したがってより安全な抗肥満剤の開発の必要性がある。
【０００９】
非選択的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）及びトリフルオロメチルフェニルピペラジン（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの摂餌量を減少させ（G.A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435）、飽満行動シーケンス（behavioural satiety sequence）の出現を増加させる（S.J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377）ことを示した。正常な志願者及び肥満被験者におけるｍＣＰＰを用いた最近の研究結果は食事摂取量の減少を示していた。このように、ｍＣＰＰの単回投与が女性志願者の食事摂取量を減少させ（A.E.S. Walsh et al., Psychophrmacol., 1994, 116, 120-122）、肥満の男性及び女性被験者の食欲と体重を１４日間の亜慢性処置の間に減少させた（P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312）。ｍＣＰＰの食欲抑制作用は、５−ＨＴ2Cレセプターノックアウト突然変異マウスには存在せず（L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546）、ラットの５−ＨＴ2CレセプターアンタゴニストＳＢ−２４２０８４により拮抗される（G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620）。したがってｍＣＰＰは、５−ＨＴ2cレセプターにおけるアゴニスト作用を介して食事摂取量を減少させるように思われる。
【００１０】
例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドール及びエチル１−（２−アミノエチル）インドール−２−カルボキシラート（Rajur et al. (1989) Indian J. Chem., 28B(12), 1065-1068）、三環性ピラジドール類似体（Grinev et al. (1984), Khim. Farm. Zh. 18(2), 159 - 163）、１−メチルアミノ−９−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（Andreeva et al. (1976), Khim. Farm. Zh., 10 (11), 46 - 49）及びマイトマイシン類似体（Yamada et al. (1972), Agr. Biol. Chem., 36(1), 106 - 111）を含む抗うつ薬及び抗生物質として提案されている他の化合物は、構造的に異なっている。更に米国特許第３，３，１７，５２４号は、抗炎症剤、中枢神経抑制剤、鎮痛剤及び抗けいれん剤として、構造の異なる１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールを開示している。
【００１１】
本発明の目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的に直接作用する５−ＨＴ2レセプターリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される５Ｈ−Ｔ2B及び／又は５−ＨＴ2Cレセプターに選択的に直接作用するリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的に直接作用する５ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５ＨＴ2Cレセプターアゴニストを提供することである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、また、上昇した血漿グルコースに関する障害、特に糖尿病（II型又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型又は栄養障害関連糖尿病を含む）の治療及び／又は予防に有用である。糖尿病は、膵臓疾患続発性の糖尿病又はステロイドの使用に関連する糖尿病でありうる。式（Ｉ）の化合物は、また、高血糖続発症の治療及び／又は予防、糖尿病合併症の治療及び／又は予防、及びインスリン依存症の治療に有用である。
【００１３】
本発明は、特に、糖尿病（II型又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型又は栄養障害関連糖尿病を含む）の治療又は予防、特にII型糖尿病の治療又は予防に使用される。
【００１４】
本発明は、上昇した血漿グルコースに関する障害の急性及び／又は慢性の治療及び／又は予防、特に上昇した血漿グルコースに関する障害の急性及び／又は慢性の治療、とりわけ上昇した血漿グルコースに関する障害の急性の治療のための、式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００１５】
糖尿病は、インスリンの作用に対して適切に反応する能力が部分的に欠けているため、血糖値を制御する患者の能力に障害がある疾患である。先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患しているインスリン非依存性糖尿病とよく呼ばれるII型糖尿病では、膵臓のランゲルハンス島が、依然としてインスリンを産生している。しかし、標的器官、主に筋肉、肝臓、及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して著しい抵抗を示し、そのため体は、異常に高濃度のインスリンを産生して代償する。しかしその疾患の後期では、膵臓が疲弊するためインスリン分泌が減少する。
【００１６】
糖尿病に対する現在の第一線の処置には、一般に低脂肪及び低糖食の採用及び定期的な運動が含まれる。しかし、コンプライアンスは中位であり、疾患が進行するにしたがって、血糖降下剤、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンによる処置が必要となる。患者を自身のインスリンに対して再び敏感にさせ（インスリン増感剤）、それにより血糖値及びトリグリセリド濃度を正常に戻し、その結果、外来インスリンの必要性をなくすか、少なくとも減少させる、有望な新しい種類の薬剤が近年導入されている。トログリタゾン（Resulin（登録商標））及びロシグリタゾン（Avandia（登録商標））は、ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類に属し、幾つかの国においてＮＩＤＤＭを処置することが認証されている種類の最初の代表例であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾンに見られる）及びヒトの体重増加を含む副作用の欠点がある。したがって、高血糖、特にＮＩＤＤＭに関する状態を処置するための、新規であり、より優れた、更に効果のある薬剤が至急必要である。最近の研究では、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのコアゴニズム（coagonism）により、化合物が向上した治療上の潜在能力、すなわちグルコースとインスリンの濃度を正常化することに加えて、改良された脂質プロフィール効果（lipid profile effect）を持つことが証明された（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pp.618-621 (1995)）。本発明の新規化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の処置及び予防に効果のある薬剤として使用することができる。
【００１７】
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。特に好ましくはメチル及びエチルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル、特にシクロペンチルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２０】
用語「アルコキシカルボニル」は、式：アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（式中、用語「アルコキシ」は上記と同義である）で示される基を言及する。
【００２１】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（式中、用語「アルコキシ」及び「アルキル」は上記と同義である）で示される基を言及する。
【００２２】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アリール−Ｏ−（式中、用語「アリール」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味する。フェニルオキシがそのようなアリールオキシ基の例である。
【００２３】
用語「アリールオキシカルボニル」は、単独又は組み合わされて、式：アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−（式中、用語「アリールオキシ」は上記と同義である）で示される基を言及する。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、１個又は数個の水素原子、好ましくは１、２又は３個の水素原子がハロゲンで置換されている。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル及びトリクロロメチルである。好ましい例は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００２５】
用語「ハロアルコキシ」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルコキシ基を意味し、ここで、１個又は数個の水素原子、好ましくは１、２又は３個の水素原子がハロゲンで置換されている。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシである。
【００２６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、１個又は数個の水素原子、好ましくは１個がヒドロキシで置換されている。好ましくはヒドロキシメチルである。
【００２７】
用語「アルコキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、１個又は数個の水素原子、好ましくは１個が前記で定義されたアルコキシ基で置換されている。
【００２８】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、式：−Ｃ（Ｏ）−で示される基を言及する。
【００２９】
用語「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、アルキルは上記と同義である）で示される基を言及する。
【００３０】
用語「アルキルチオ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｓ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオである。好ましくはメチルチオ及びエチルチオである。
【００３１】
用語「アリールチオ」は、単独又は組み合わされて、式：アリール−Ｓ−（式中、用語「アリール」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味する。フェニルチオがそのようなアリールチオ基の例である。
【００３２】
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わされて、式：−Ｓ（Ｏ）2−で示される基を意味する。
【００３３】
用語「スルホキシル」は、単独又は組み合わされて、式：−Ｓ（Ｏ）−で示される基を意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味し、例えば、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−tert−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましくはフェニルである。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、飽和、部分飽和又は芳香族の５員〜１０員複素環、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員環を意味する。望ましい場合、それは、１〜３個の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等で置換されていることができ、並びに／あるいは第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）においてアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルで置換されていることができるか、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）においてオキシドで置換されていることができ、好ましくはハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシで置換されている。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）及びキノキサリニルである。
【００３６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＮＨ2を言及する。
【００３７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素及び塩素を意味する。
【００３８】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３９】
用語「カルボキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で記載されたアルキル基を意味し、ここで、１個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられている。カルボキシメチル基が好ましく、特にカルボキシエチルが好ましい。
【００４０】
用語「カルバモイル」は、式：ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−で示される基を言及する。
【００４１】
用語「カルバモイルアルキル」は、基ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−アルキルを言及し、ここで用語「アルキル」は上記と同義である。
【００４２】
用語「ホルミル」は、基−ＣＨ＝Ｏを言及する。
【００４３】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、式：−ＣＮの基を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩の例は、塩酸、硫酸又はリン酸のような生理的に適合する鉱酸との塩、又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸のような有機酸との塩である。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、生理的に適合する塩基と塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はテトラメチルアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。薬学的に許容されうる塩の好ましい例は、塩酸塩及びシュウ酸塩である。
【００４５】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる誘導体、特に式（Ｉ）の薬学的に許容されうるエステルを含む。例えば、Ｒ1〜Ｒ4又はＲ6のＣＯＯＨ基をエステル化できる。アルキル及びアラルキルエステルが許容されうるエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として実施することができる（水和）。
【００４７】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を抑制することができる化合物を言及する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンを水素化した結果のものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチン（panclicin）として一般的に言及される化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオルリスタットの同族体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許公報ＷＯ９９／３４７８６(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパーゼインヒビターを言及する。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオルリスタットを言及する。
【００４８】
オルリスタットは、肥満及び高脂質血症を制御及び予防のために有用な既知の化合物である。オルリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許公報ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。更なるオルリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許公報第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００５０】
用語「不斉炭素原子（Ｃ*）」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴールド・プレローグ表示法によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉ）：
【００５２】
【化７】
2004532823.tif 000004
【００５３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は上記と同義である）のキラル化合物である。式（Ｉ)は、下記式：
【００５４】
【化８】
2004532823.tif 000005
【００５５】
の不斉炭素原子Ｃ*がＲ又はＳ配置であることを意味する。特に好ましくは、Ｃ*がＲ配置であり、Ｒ1〜Ｒ7が上記と同義である、式（Ｉ）のキラル化合物である。更に特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｃ*がＲ配置であり、Ｒ6が水素、アルキル又はシクロアルキルを意味し、Ｒ1〜Ｒ5及びＲ7が上記と同義である化合物である。
【００５６】
更に好ましくは、Ｃ*がＳ配置であり、Ｒ6がアルコキシメチル又は好ましくはヒドロキシメチルを意味し、Ｒ1〜Ｒ5及びＲ7が上記と同義である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
最も好ましくは、Ｃ*がＲ配置であり、Ｒ1〜Ｒ7が上記と同義であるが、但し、Ｒ6がアルコキシメチル又は好ましくはヒドロキシメチルを意味する場合、Ｃ*はＳ配置が好ましい、式（Ｉ）のキラル化合物である。好ましい場合、Ｒ6置換基が三次元空間で等価の立体化学的位置を占める。
【００５８】
好ましくは、Ｒ1〜Ｒ7が上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００５９】
好ましくは、式（Ｉ）：
【００６０】
【化９】
2004532823.tif 000006
【００６１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルから独立して選択されるが；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ6は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオである）で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩、溶媒和物及びエステルである。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアルキルから独立して選択される、上記化合物を言及する。
【００６３】
他の実施態様では、上記化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、例えばメチル及びエチル、アルコキシ、例えばメトキシ、ハロメチル、並びにハロメトキシから独立して選択されるか、より好ましくは水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択されることを特徴とする。
【００６４】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4が、一緒にＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
更に好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル及びシアノから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される化合物である。
【００６６】
また好ましくは、Ｒ4が、メチル又はエチルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
更に特に好ましくは、Ｒ4が、フルオロ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素又はメチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
好ましくは、上記化合物のＲ5が、水素又はアルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００６９】
更に好ましい実施態様では、上記化合物は、Ｒ6がアルキル又はシクロアルキル、好ましくはアルキル、より好ましくはメチル又はエチルであることを特徴とする。更に好ましくは、Ｒ6がアルキル又はヒドロキシアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ6がメチルである式Ｉの化合物である。
【００７０】
他の好ましい実施態様では、上記化合物は、Ｒ7が水素、アルキル又はアルコキシ、より好ましくは水素、メチル又はメトキシ、更により好ましくは水素又はメチルであり、最も好ましくはＲ7が水素であることを特徴とする。
【００７１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−９−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，８−ジメチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７，９−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６，９−ジフルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−７，９−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６，９−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，７，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７，８−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４，１０−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−１０−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−１０−メトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，７，９−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−６−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−フルオロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−１０−メチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ〔ｃ〕フルオレン；
（Ｒ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｓ）−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−４−イル）メタノール；及び
（Ｓ）−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−４−イル）メタノールからなる群より選択されてもよい。
【００７２】
最も好ましい化合物は、
（Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−６−カルボニトリル；及び
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールからなる群より選択されてもよい。
【００７３】
更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法が本発明の目的である。下記のスキームで使用される置換基及び指数は、特記のない限り上記で示された意味を有する。
【００７４】
【化１０】
2004532823.tif 000007
【００７５】
式Ａで示されるインドールは、当該技術で既知の方法（例えば、T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 1997 又は "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 25, 1972 又は Joule, J. A.  "Indoles, isoindoles, their reduced derivatives, and carbazoles".  Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 又は G. W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000,1045）により調製することができる。
【００７６】
式Ｂで示されるインドール−２−カルボキシラートは、当該技術で既知の方法（上記を参照すること）により調製することができるか、あるいはまた、式Ａで示されるインドールから、最初にインドール窒素を適切な保護基（ＰＧ、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））により保護し、その保護されたインドール誘導体を無水条件下、適切な塩基（例えば、ＴＨＦ中のリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）により処理し、中間体の陰イオンをクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル）と反応させ、保護基を（例えば、Ｂｏｃ保護基は酸で処理して）除去することにより調製することができる。スキーム１のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７７】
【化１１】
2004532823.tif 000008
【００７８】
式ＩＡで示されるテトラヒドロ−ピラジノインドールは、式Ｂで示されるインドール−２−カルボキシラートを、最初に、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて、αハロアルカンニトリル（例えば、２−ブロモプロピオニトリル）と反応させる方法により調製することができる。中間体Ｃを、適切な溶媒中の適切な還元剤（例えば、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4）を用いた反応により還元及び環化してテトラヒドロ−ピラジノインドールにする。スキーム２のＲbは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７９】
【化１２】
2004532823.tif 000009
【００８０】
式ＩＡで示されるテトラヒドロ−ピラジノインドールは、また、式Ｂで示されるインドール−２−カルボキシラートを、最初に、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート又は水素化ナトリウム）を用いて、今まで知られていないＢｏｃ−スルファミダート（III）と反応させ、続いて塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、Ｂｏｃ保護基を除去し、閉環する方法により調製することができる。Ｂｏｃ−スルファミダート（III）のＲ6に結合している炭素原子の立体化学は、この反応シーケンスで反転される（＞９０％e.e.）。中間アミド（Ｄ）を適切な溶媒中の適切な還元剤（例えば、ジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4又はＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体）で還元する。スキーム３のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００８１】
ラセミＢｏｃ−スルファミダート（III）をこのプロセスに使用する場合、中間体Ｄの鏡像異性体を、例えばスキーム４で示されているように、分取キラルＨＰＬＣにより得ることができる。
【００８２】
【化１３】
2004532823.tif 000010
【００８３】
テトラヒドロ−ピラジノインドールＩＡの鏡像異性体は、キラルスルファミダート（III）を使用することによるか、又は分取キラルＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離することによるか、又は適切なキラル酸により結晶化し、ジアステレオマー塩を分離し、これらの塩から鏡像異性体を単離することにより得ることができる。ピラジノインドールIAの鏡像異性体を得る代替的な手段には、例えば、分取キラルＨＰＬＣによる前駆体Ｃの鏡像異性体の分離が含まれる。
【００８４】
【化１４】
2004532823.tif 000011
【００８５】
インドール誘導体Ｆは、スキーム６に従って、保護されたｏ−ヨードアニリン（適切な保護基、ＰＧ1は、例えば、Ｎ−メトキシカルボニルである）から出発し、適切に置換された、場合により保護されているカルビノール（好ましい保護基はシリルエーテルであり、特に好ましくはtert−ブチルジメチルシリルである）とクロスカップリング反応させて調製することができる。反応は適切な触媒（例えば、共触媒としてビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ））の存在下で続けられる。中間体を塩基（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ）で処理して、インドール誘導体Ｅを得る。
【００８６】
【化１５】
2004532823.tif 000012
【００８７】
Ｅを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、ＮａＨ又はカリウムtert−ブチラート）の存在下、今まで知られていないＢｏｃ−スルファミダート（III）でアルキル化し、続いてアルコールを溶媒（例えば、ＴＨＦ）中脱保護し（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムにより）、アルコールを酸化して（例えば、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで）、中間体Ｆを得る。Ｂｏｃ−スルファミダート（III）のＲ6に結合している炭素原子の立体化学は、この反応シーケンスで反転される（＞９０％e.e.）。
【００８８】
【化１６】
2004532823.tif 000013
【００８９】
インドール誘導体Ｆは、また、スキーム７（２）に従って、保護されたｏ−ヨードアニリン（適切な保護基、ＰＧ1は、Ｎ−メトキシカルボニルである）から出発して、適切な触媒（例えば、共触媒としてビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、プロパルギルアルコール誘導体とクロスカップリング反応させ、続いて塩基（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ）で処理して調製することができる。アルコール中間体を、例えば、二酸化マンガンで酸化してインドール誘導体Ｚを得る。Ｚを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート又はＮａＨ）を用いて、Ｂｏｃ−スルファミダート（III）でアルキル化して、中間体Ｆを得る。Ｂｏｃ−スルファミダート（III）のＲ6に結合している炭素原子の立体化学は、この反応で反転される（＞９０％e.e.）。
【００９０】
【化１７】
2004532823.tif 000014
【００９１】
式Ｆのこれらの中間体を、
・Ｂｏｃ保護基を除去して（例えば、トリフルオロ酢酸で）イミン中間体を得て、それを単離しないで、水素化アルミニウムリチウムで直接還元して、分離しうるエピマーの混合物としてＩＢを得るか、又は
・スキーム８で示されるように、直接還元アミノ化し（例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、モレキュラーシーブ及び酢酸を用いて）、続いて保護基を除去する（例えば、酢酸エチル中の塩酸により）か、
のいずれかにより式ＩＢの化合物を更に調製することができる。
【００９２】
【化１８】
2004532823.tif 000015
【００９３】
置換基Ｒ7の変形、好ましくはピラジノインドール合成で記載された方法を使用できない官能基を、ピラジノインドールＩＣから出発して導入することができる。そのため、ＩＣのアミン窒素を、例えばtert−ブチルカルバマート（保護基ＰＧ）として保護して、化合物Ｇを生成する。
【００９４】
【化１９】
2004532823.tif 000016
【００９５】
化合物Ｇの合成の幾つかの例がスキーム１０及び１１で強調されている（Ｒ7の他の置換基を当該技術で既知の方法（例えば、A.R. Katritzky et al. (eds.), 'Indoles' (Best Synthetic Methods), Academic Press, London, 1996, pp.105-134）を使用して導入することができる）：
ａ）フィルスマイヤー反応（ＤＭＦ−ＰＯＣｌ3）によりアルデヒドＨを得て、それを更に、例えば、
ａ１）アルコール誘導体Ｊに（例えば、ＮａＢＨ4で還元して）変換し、これを化合物Ｒ20−Ｘ（ここで、Ｒ20はアルキル又はシクロアルキルであり、Ｘは、離脱基、好ましくはＢｒ又はＩである）でアルキル化して、Ｋを調製することができ；
ａ２）オレフィンＬに〔例えば、ホスホランＰｈ3Ｐ＝ＣＨＲ21（ここで、Ｒ21はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールである）で処理して〕変換することができ；
ａ３）１０−メチル−テトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールＩＤに（ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、酢酸エチル中の塩化水素により脱保護し、続いて、例えば、トリエチルシランで還元して）変換することができ；
ａ４）ヒドロキシイミノ及びオキシムＭに（それぞれヒドロキシルアミン又はヒドロキシアミン−Ｏ−エーテルと縮合して）変換し、それを、例えばトリフルオロ酢酸無水物で処理してニトリルＮに変換することができ；及び
ａ５）カルボン酸誘導体Ｐに（例えば、塩化ナトリウムで酸化し、場合により続いてアルコールＲ2１ＯＨでエステル化して）変換することができる。
【００９６】
【化２０】
2004532823.tif 000017
【００９７】
ｂ）ハロゲン化（好ましくはアセトニトリル中のＮ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて）によりハロゲン化物Ｑを得て、それを更に、例えば、
ｂ１）化合物Ｒに〔当該技術で既知の方法（例えば、F. Diederich, P.J. Stang (eds.), Metal-catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998）を使用してクロスカップリング反応により（ここで、Ｒ22＝アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニル）〕変換することができ；
ｂ２）ニトリルＮに（例えば、〔（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ〕及びＣｕＩの存在下、アセトニトリル中、ＮａＣＮと反応させて）変換し、それを反応させて、例えば、カルボン酸誘導体Ｐを得ることができ；及び
ｂ３）化合物Ｓに（例えば、パラジウム触媒、例えば〔ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）〕及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンとクロスカップリング反応させ、続いてボロン酸中間体を過酸化水素で酸化して）変換することができる。
【００９８】
【化２１】
2004532823.tif 000018
【００９９】
化合物Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ又はＳの保護基を開裂して（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、酢酸エチルのような適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸を用いて）、テロヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールＩＢを得る。
【０１００】
【化２２】
2004532823.tif 000019
【０１０１】
式ＩＥのテトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールもスキーム１３で示されるようにして調製することができる。アミドＴをハロゲン化して（好ましくは、アセトニトリル中のＮ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドで）化合物Ｕを調製し、それを当該技術で既知の方法（例えば、F. Diederich, P. J. Stang (eds.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1988）を使用してクロスカップリングに付す。クロスカップリング生成物Ｗを還元して（例えば、Ｅｔ2Ｏ中のＬｉＡｌＨ4で）、前記で定義されたＲ22を有するＩＥを得る。
【０１０２】
【化２３】
2004532823.tif 000020
【０１０３】
ピラジノ−インドール合成で記載された方法を使用できない官能基Ｒ1〜Ｒ4は、当該技術で既知の方法（例えば、March, Advanced Organic Chemistry 4th edition or Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995）により調製されるそのような官能基から調製することができる。
【０１０４】
【化２４】
2004532823.tif 000021
【０１０５】
今まで知られていないＢｏｃ−スルファミダート（III）は、スキーム１４に従って、Ｂｏｃ保護エタノールアミン誘導体を適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ又は酢酸エチル中、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン又はイミダゾールの存在下、塩化チオニルで処理し、中間体を適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中、酸化して（例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び酸化ルテニウム（IV）で）調製することができる。Ｒ6に結合している炭素原子の立体化学は、このシーケンスの間、変化しない（e.e.＞９７％）。
【０１０６】
上記の方法を実施して、本発明の化合物を遊離塩基の形態又は酸付加塩として得ることができる。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化して得ることができる。逆に、この方法の生成物が遊離塩基の場合、酸付加塩、特に薬学的に許容されうる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することにより得てもよい。
【０１０７】
本発明の他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（III）：
【０１０８】
【化２５】
2004532823.tif 000022
【０１０９】
（式中、Ｒ6は上記と同義である）の化合物を、
ａ）：
【０１１０】
【化２６】
2004532823.tif 000023
【０１１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は上記と同義であり、Ｒaはアルキルである）；
ｂ）
【０１１２】
【化２７】
2004532823.tif 000024
【０１１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は上記と同義であり、ＰＧ′は水素又はＯＨ保護基、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、アセチル、メトキシメチル又は２−テトラヒドロピラニルである）、及び
ｃ）
【０１１４】
【化２８】
2004532823.tif 000025
【０１１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は上記と同義である）からなる群より選択される化合物と反応させることを含む方法に関する。
【０１１６】
本発明の他の好ましい態様は、式（III）：
【０１１７】
【化２９】
2004532823.tif 000026
【０１１８】
（式中、Ｒ6は上記と同義であり、ＰＧは窒素保護基、例えばＢＯＣである）で示される中間体に関する。式（III）の特に好ましい実施態様は、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｒ，Ｓ）−５−エチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2レセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）に使用してもよい。化合物は、レセプターアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してもよい。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ2B及び／又は５−ＨＴ2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）に使用してもよい。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストが必要とされる障害の処置（予防処置を含む）に使用してもよい。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振又は月経前緊張のような中枢神経障害；外傷、発作、神経変性疾患又は脳炎若しくは髄膜炎のような毒性ＣＮＳ若しくは伝染性ＣＮＳ疾患による中枢神経系の損傷；血栓症のような心臓血管障害、胃腸運動機能障害のような胃腸障害；尿崩症；II型糖尿病；及び睡眠時無呼吸の治療又は予防に使用される。
【０１２１】
本発明の更なる態様は、治療上活性な物質として使用される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２２】
本発明の他の態様によると、中枢神経系障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症、II型糖尿病及び睡眠時無呼吸を処置する式（Ｉ）の化合物を含む薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０１２３】
本発明の好ましい態様によると、中枢神経系障害は、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振及び月経前緊張から選択される。
【０１２４】
本発明の好ましい態様によると、中枢神経系の損傷は、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性ＣＮＳ若しくは伝染性ＣＮＳ疾患によるものであり、特にここで毒性又は伝染性ＣＮＳ疾患は脳炎又は髄膜炎である。
【０１２５】
本発明の更に好ましい実施態様は、心臓血管障害が血栓症である上記の使用である。
【０１２６】
また好ましくは、胃腸障害が胃腸運動機能障害である、式（Ｉ）の化合物の上記の使用である。
【０１２７】
特に好ましくは、肥満を処置するための式（Ｉ）の化合物を含む薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１２８】
更に好ましくは、上記の障害のいずれか１つを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効用量をそのような処置の必要な患者に投与することを含む方法である。また好ましくは、上記処置が予防的処置である、前記の方法又は使用である。
【０１２９】
本発明の更なる態様によると、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含むそのような組成物の調製方法が提供される。
【０１３０】
本発明の更に好ましい態様によると、肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法が提供され、特に好ましくは、リパーゼインヒビターはオルリスタットである。また本発明の主題は、投与が同時投与、個別投与又は連続投与である、上記の方法である。
【０１３１】
本発明の更に好ましい実施態様は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を処置及び予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に好ましくは、リパーゼインヒビターはオルリスタットである。
【０１３２】
また好ましくは、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を含む糖尿病（ＤＭ）を治療及び予防するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３３】
特に好ましくは、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を含む糖尿病（ＤＭ）を治療及び予防するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３４】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））を治療及び予防するための薬剤の製造において使用されるための式（Ｉ）の化合物を提供することが、更に特に好ましい本発明の目的である。
【０１３５】
オルリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回に分けた用量で経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回又は、特に、３回に分けた用量で対象に投与する。対象は、好ましくは肥満又は過体重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含有する食事を摂取した約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記で定義したリパーゼインヒビターの投与について、強い肥満の家族歴（strong family history）を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【０１３６】
オルリスタットは、錠剤、コーティング剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤のような慣用の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用できる担体の例は、乳糖、他の糖類及びソルビトール、マンニトール、バクガデキストリンのような糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96又はTween 80のような界面活性剤；グリコールデンプンナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。それは、更に他の治療上有用な物質を含むこともできる。製剤は単位投与形態で便利に提供されてもよく、製薬技術において既知のいずれかの方法により調製してもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号にそれぞれ示された処方に従って投与される。
【０１３７】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容されうる担体を使用して、慣用の方法により処方されてもよい。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、経皮又は直腸投与、或いは吸入又は通気による投与に適切な形態で処方されてもよい。
【０１３８】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、結合剤（例としては、予めゲル化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例としては、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例としては、ジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム）；又は湿潤剤（例としては、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容されうる添加剤により慣用の方法で調製される、錠剤又はカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤を当該技術で周知の方法により被覆してもよい。経口投与用液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとるか、又は使用する前に水若しくは適切なビヒクルと共に構成されるための乾燥生成物として与えられてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レクチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）のような薬学的に許容されうる添加物により従来の方法で調製することができる。
【０１３９】
口腔内投与では、組成物は慣用の方法により処方された錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
【０１４０】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル技術又は注入を含む注射による非経口投与用に処方されることができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えば、防腐剤が添加されているアンプル剤又は多剤投与容器の形態で存在してもよい。組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態で存在してもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでよい。
【０１４１】
あるいはまた、活性成分は、使用する前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質非含有滅菌水と共に再構成されるための粉末の形態であってよい。
【０１４２】
本発明の活性化合物は、また、例えば、カカオ脂又は他のグリセリド類のような慣用の坐薬基剤を含有する、坐薬又は滞留浣腸（retention enemas）のような直腸組成物に配合することができる。
【０１４３】
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するか、もしくは圧出するポンプスプレー容器から液剤若しくは懸濁剤の形態で、又は加圧容器若しくは噴霧器から、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガスを使用してエアゾールスプレーの形で都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を備えてることにより決められる。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の液剤又は懸濁剤を含むことができる。吸入器又は通気器で使用されるカプセル剤及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物と、乳糖又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して処方されることができる。
【０１４４】
上記の状態（例えば、肥満）の処置のために平均的な成人に経口、非経口又は口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案用量は、投与単位当たり活性成分０．１〜５００mgであり、例えば、１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１４５】
アッセイの手順
１．セロトニンレセプターへの結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターへの結合を標準方法によりインビトロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を調査した。
【０１４６】
方法（ａ）：  ５−ＨＴ2Cレセプターへの結合のため、放射線同位体〔3Ｈ〕−５−ＨＴを使って５−ＨＴ2Cレセプターにラベル付けした。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Cレセプターへの化合物の親和性をD. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23の手順に従って測定した。
【０１４７】
方法（ｂ）：  ５−ＨＴ2Bレセプターへの結合のため、放射線同位体〔3Ｈ〕−５−ＨＴを使って５−ＨＴ2Bレセプターにラベル付けした。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ2Bレセプターへの化合物の親和性をK. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90の手順に従って測定した。
【０１４８】
方法（ｃ）：  ５−ＨＴ2Aレセプターへの結合のため、放射線同位体〔125Ｉ〕−ＤＯＩを使って５−ＨＴ2Aレセプターにラベル付けした。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Aレセプターへの化合物の親和性をD. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90の手順に従って測定した。
【０１４９】
このように測定された実施例の化合物の活性を表１に示す。
【０１５０】
【表１】
2004532823.tif 000027
【０１５１】
上記記載の式（Ｉ）の好ましい化合物は、１００００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、特に好ましい化合物は、１０００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、特別に好ましい化合物は、１００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有した。最も好ましい化合物は、３０nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有した。
【０１５２】
２．機能活性
式（Ｉ）の化合物の機能活性をFluorimetric Imaging Plate読取器（FLIPR）を使用してアッセイした。ヒト５−ＨＴ2C又はヒト５−ＨＴ2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞をカウントし、標準９６ウエルマイクロタイタープレートに試験の前日にプレートし、コンフルエント単層を得た。次に細胞にカルシウム感受性染料Fluo-3-AMを充填した。自動細胞洗浄機を使用して非取り込み染料を除去し、総量１００μL／ウエルのアッセイ緩衝液（２０mM  Hepes及び２．５mMプロベニシド含有Hanks平衡塩類溶液）を残留させた。薬剤（アッセイ緩衝液５０μLに溶解）を蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルの各ウエルに７０μL／秒の速度で加えた。測定を１秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し（薬剤を添加した約１０〜２５秒後）、５−ＨＴ  １０μMにより引き起こされる反応（１００％と定義）と比較し、反応率（比較効果）として表した。用量反応曲線をGraphpad Prism (Graph Software Inc.)を使用して構築した。
【０１５３】
【表２】
2004532823.tif 000028
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．１nMの範囲でｈ５−ＨＴ2Cレセプターに対して活性を有した。
【０１５５】
上記記載の式（Ｉ）の好ましい化合物は、１００００nM未満でｈ５−ＨＴ2Cレセプターに対して活性を有し、特に好ましい化合物は１０００nM未満であり、特別に好ましい化合物は１００nM未満であった。最も好ましい化合物は、３０nM未満でｈ５−ＨＴ2Cレセプターに対して活性を有した。
【０１５６】
実施例１
ａ）（Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
水素化アルミニウムリチウム（５３２mg）を、テトラヒドロフラン（３０mL）中の（Ｒ）−６−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン（８００mg、３．５０mmol）の溶液に少量ずつ加え、得られた懸濁液を１時間加熱還流した。冷却した後、１M酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０mL）を注意深く加えて反応をクエンチした。次にメタノール（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（７５０mg、１００％）を得た。白色の固体。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１５７】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
カリウムtert−ブチラート（２．１７ｇ、１９．３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の７−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１８．４mmol）の溶液に０℃で加え、次に１時間後、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．８１ｇ、２０．２mmol）を加え、溶液を１６時間かけて室温にした。溶液を１MＨＣｌ水溶液（１００mL）とヘキサン／酢酸エチル１：１（２００mL）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０mL）により０℃で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（１００mL）に溶解し、次にＫ2ＣＯ3（２５．４ｇ、１８４mmol）を加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に水（２００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ７０ｇ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配）により泡状物を得て、それをヘキサンに沈殿させて、標記化合物（１．２０ｇ、２９％）を得た。白色の固体。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２８．３（Ｍ+）。光学純度を、キラルBGB-176-SEカラム（１５m×０．２５mm）を使用するガスクロマトグラフィーにより測定し、９６．２％e.e.であった。
【０１５８】
ｃ）７−エチル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
７−エチルインドール（１０６．０ｇ、０．７３mol）をアセトニトリル（１l）に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１９１．０ｇ、０．８７mol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４３ｇ、３６．０mmol）を連続して加えた。４．５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル（９／１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０．０３２〜０．０６０mm）により精製して、目的生成物を無色の油状物（１７９ｇ、１００％）として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４５．２（〔Ｍ〕）。
【０１５９】
ｄ）７−エチル−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２１ｇ、１５．６mmol）をテトラヒドロフラン３０mLに溶解し、−７５℃に冷却した。温度を−７０℃より低く保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（９mL、１４．３mmol、ｎ−ヘキサン中の１．６M溶液）を加えた。５０分後、テトラヒドロフラン１５mL中の７−エチル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．２ｇ（１３．０mmol）の溶液を加え、温度を再び−７０℃より低く保持した。５０分後、クロロギ酸エチル（１．４mL、１４．３mmol）を加え、温度を−５０℃に上昇させた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３０mLに注ぎ、相を分離した。水相をジエチルエーテル５０mLで１回抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応生成物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル（３９／１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．０３０〜０．０６０mm）に付して、生成物を黄色の油状物（２．３ｇ、５６．２％）として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１７．２（〔Ｍ〕）。
【０１６０】
ｅ）７−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
７−エチル−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（７６．６ｇ、０．２４mol）をジクロロメタン４５０mLに溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１５０．０mL、１．９６mol）を３０分以内で加え、更に４５分後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタン３００mLに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mLに注意深く注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン４００mLに懸濁し、超音波浴に１５分間入れた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘキサン１００mLで洗浄した。この手順を繰り返して、目的生成物を明褐色の固体（４０．２ｇ、７６．６％）として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１７．１（〔Ｍ〕）。
【０１６１】
ｆ）（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１００mL中の（Ｓ）−カルバミン酸、（２−ヒドロキシプロピル)−、１，１−ジメチルエチルエステル１１．１５ｇの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M溶液８０mLを−７８℃で１５分間かけて加えた。得られた混合物を−１５℃に温め、４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン５０mL中の塩化チオニル７．５ｇの溶液を５分間かけて加えた。次に混合物を−１５℃に温め、９０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸に分配した。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、３：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体スルファミダイト（sulfamidite）を酢酸エチル６０mLに取り、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１０％溶液１００mLを加えた。混合物を０℃に冷却し、二酸化ルテニウム二水和物０．２１ｇを加え、混合物をこの温度で４５分間撹拌した。相を分離し、有機相を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶
させて、標記化合物５．３ｇを白色の結晶（融点：１１１．６〜１１５℃）α20D＝＋３７．１として得た。
【０１６２】
実施例２
ａ）（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５５．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。黄色の固体、融点：１２３〜１２５℃。
【０１６３】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６８．２（Ｍ+））を調製した。白色の固体、融点：２０１〜２０４℃。
【０１６４】
実施例３
ａ）（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６５．２，２６７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。無色で無定形の固体。
【０１６５】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．１，２８１．１（Ｍ+））を調製した。無色で無定形の固体。
【０１６６】
実施例４
ａ）（Ｒ）−９−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−９−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２１．２（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃｌ〕+）を調製し、ＨＣｌ塩として結晶化した。無色の固体、融点：２３４〜２３７℃、分解。
【０１６７】
中間体
ｂ）（Ｒ）−９−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３４．１（Ｍ+））を調製した。無色の固体、融点：１８０〜１８４℃。
【０１６８】
実施例５
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。無色で無定形の固体。
【０１６９】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５３．１（Ｍ+））を調製した。無色の固体、融点：＞２５０℃。
【０１７０】
実施例６
ａ）（Ｒ）−４，８−ジメチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−４，８−ジメチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。
【０１７１】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，８−ジメチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
５−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５３．１（Ｍ+））を調製した。無色の固体、融点：＞２５０℃。
【０１７２】
ｃ）５−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールから、実施例１ｃ）〜１ｅ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７１．１（Ｍ+））を調製した。無色の固体、融点：１７６〜１７８℃。
【０１７３】
実施例７
ａ）（Ｒ）−７，９−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−７，９−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５５．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製し、ＨＣｌ塩として結晶化した。無色で無定形の固体。
【０１７４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７，９−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１７５】
実施例８
ａ）（Ｒ）−６，９−ジフルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−６，９−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２３．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製し、ＨＣｌ塩として結晶化した。無色で無定形の固体。
【０１７６】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６，９−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３７．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１７７】
実施例９
ａ）（Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０１７８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１７９】
実施例１０
ａ）（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：
ｍ/ｅ＝２０１．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０１８０】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の油状物。
【０１８１】
実施例１１
ａ）（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０１８２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１８３】
実施例１２
ａ）（Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８５．０（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１８４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９７．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。無色の固体。
【０１８５】
実施例１３
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５１．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。黄色の油状物。
【０１８６】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６４．１（Ｍ+））を調製した。白色の固体。
【０１８７】
実施例１４
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールオキサラート
水素化アルミニウムリチウム（６４mg、１．６７mmol）を（Ｒ）−７−クロロ−４，６，１０−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン（２００mg、０．７６mmol）の溶液に少量ずつ加え、得られた懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した後、１M酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２０mL）を注意深く加えて反応をクエンチした。次にエーテル（２０mL）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をエーテル（３mL）に溶解し、エタノール（１mL）中のシュウ酸（２００mg、２．２２mmol）の溶液で処理した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、標記化合物（１１６mg、４５％）を得た。オフホワイトの固体。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+）。分析：Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ4（３３８．７９）の計算値：Ｃ５６．７２，Ｈ５．６５，Ｎ８．２７；実測値：Ｃ５６．６４，Ｈ５．４１，Ｎ８．２２。
【０１８８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４，６，１０−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６２．１（Ｍ+））を調製した。白色の固体。
【０１８９】
実施例１５
ａ）（ＲＳ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（ＲＳ）−７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．１，２８１．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。無色の油状物。鏡像異性体をクロマトグラフィーのような当該技術に既知の方法により分離することができる。（Ｓ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールを得ることができる。更に、好ましい（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールを得ることができる。
【０１９０】
中間体
ｂ）（ＲＳ）−７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（ＲＳ）−５−エチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９３．２，２９５．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。白色の固体。
【０１９１】
実施例１６
ａ）（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（ＲＳ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール（２３０mg、０．８２mmol）を、Chiralcel（登録商標）OD-Hカラム及び溶離剤としてヘプタン／２−プロパノール９５：５を使用して、クロマトグラフ分離に付した。標記化合物（８９mg、３９％、無色の油状物、Ｅｌ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７８．１（Ｍ+）、α20D：−６５．８°（ｃ＝０．２５、ＣＨ2Ｃｌ2）及びその鏡像異性体（Ｓ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール（８９mg、３９％）、無色の油状物、α20D：＋６５．０°（ｃ＝０．３２、ＣＨ2Ｃｌ2を得た。
【０１９２】
実施例１７
ａ）（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
テトラヒドロフラン（４mL）中の（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン（８００mg、２．８１mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（４mL）中の水素化アルミニウムリチウム（４２０mg、１１．１mmol）の懸濁液に加え、得られた混合物を９０分間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を冷却した飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。得られた懸濁液をdicaliteで濾過し、有機抽出物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノールの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（３８５mg、５１％）として得た。融点：５８〜６０℃、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７０．１（Ｍ+）。
【０１９３】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
水素化ナトリウム（２８０mg、鉱油中６０％分散、７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５３ｇ、５．６mmol）及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５３ｇ、６．４５mmol）の溶液に０℃で加えた。溶液を室温にして、３６時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム（５６mg）及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０６mg）の量を加えて、反応を完了させた。溶液に、１０％クエン酸水溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。有機物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５mL）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１２mL）で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（２０mL）に取り、Ｋ2ＣＯ3（２．５２ｇ、１９．５mmol）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）により精製して、生成物を淡黄色の泡状物（８９mg、６４％）として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８５．１（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１９４】
ｃ）７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールから、実施例１ｃ）〜１ｅ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７３．１（Ｍ+））を調製した。明褐色で無定形の固体。
【０１９５】
ｄ）7−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
水酸化カリウム（１７．９ｇ、３２１mmol）をｔ−ブタノール（５００mL）中で２時間沸騰した。ｔ−ブタノール（５００mL）に溶解した（２−トリフルオロメトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（５２．８ｇ、１５３mmol）を加え、沸騰を２時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、プールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色を帯びた油状物３１．８ｇを得て、それをヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（３０．２ｇ、９８％）を黄色の油状物として得た。（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０１．０（Ｍ+））。
【０１９６】
ｅ）（２−トリフルオロメトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）カルバミン酸エチルエステル
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１．１ｇ、１．６mmol）及びヨウ化銅（I)（０．３ｇ、１．６mmol）をトリエチルアミン（６００mL）に加え、撹拌しながら２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、（２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（６０．２ｇ、１６０mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルアセチレン（２１．１ｇ、１５２mmol）を加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。トリエチルアミンを真空下で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、プールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色を帯びた固体５７ｇを得て、それをヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（５２．８ｇ、９５％）をベージュ色で無定形の固体として得た。（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４５．０（Ｍ+））。
【０１９７】
ｆ）（２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸エチルエステル
（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（４２．４ｇ、０．１７mol）をＴＨＦ（８００mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。シクロヘキサン中のsec−ＢｕＬｉ（２８０mL、１．３M）をこの温度で撹拌しながら滴加した。添加が完了した後、撹拌を１時間続けた。ＴＨＦ（１６０mL）中のヨウ素（４３．２ｇ、０．１７mol）の溶液を−７０℃で滴加した。添加が完了した後、撹拌を１時間続け、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を４０％重亜硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、プールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（６０．２ｇ、９４％）を無色で無定形の固体として得た。（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７４．９（Ｍ+））。
【０１９８】
ｇ）（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸エチルエステル
２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５０ｇ、０．２８２mol）をＤＭＥ（１０００mL）に溶解し、−５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２．３ｇ、５５％、０．２８２mol）を少量ずつ加え、懸濁液を室温に温めた。クロロギ酸エチル（２３．５mL、０．２４５mol）を一滴ずつ加え、添加が完了した後、混合物を室温で２時間、還流下で１．５時間撹拌した。水（１１０mL）で加水分解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、プールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色の油状物７０．６ｇを得て、それをヘキサン／酢酸エチル（６：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４４．２ｇ、６２％）をベージュ色の油状物として得た。（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．１（Ｍ+））。
【０１９９】
実施例１８
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０２００】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（ＲＳ）−５−エチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従い調製し、続いて実施例１６ａ）のChiralPak AD-カラムでの鏡像異性体のクロマトグラフ分離により、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を得た。明褐色の固体。
【０２０１】
実施例１９
ａ）（Ｒ）−４−メチル−７，９−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４−メチル−７，９−ビス−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２２．１（〔Ｍ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０２０２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−７，９−ビス−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３３６．０（〔Ｍ+〕））を調製した。
【０２０３】
実施例２０
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２１．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の固体。
【０２０４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。オフホワイトの固体。
【０２０５】
実施例２１
ａ）（Ｒ）−４，６，９−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，６，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１５．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の油状物。
【０２０６】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，６，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２９．２〔Ｍ＋Ｈ+〕）を調製した。黄色の泡状物。
【０２０７】
実施例２２
ａ）（Ｒ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１５．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の固体。
【０２０８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２９．２．〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色の泡状物。
【０２０９】
実施例２３
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。黄色で低融点の固体。
【０２１０】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４８．１（〔Ｍ+〕））を調製した。黄色で低融点の固体。
【０２１１】
実施例２４
ａ）（Ｒ）−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２００．２（〔Ｍ+〕））を調製した。ロウ状の固体。
【０２１２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１４．２（〔Ｍ+〕））を調製した。ロウ状の固体。
【０２１３】
実施例２５
ａ）（Ｒ）−８−フルオロ−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
ラセミ混合物をChiralPak ADカラムでキラルクロマトグラフィーに付し、実施例１６ａ）に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７３．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を得た。明黄色の固体。
【０２１４】
中間体
ｂ）（ＲＳ）−８−フルオロ−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
〔２−（２−アセチル−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７２．１（〔Ｍ+〕）を下記のように調製した。
〔２−（２−アセチル−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０５mg）を塩化メチレン（６mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６mL）により室温で１時間処理した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ｐＨを１４にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をエーテル（１５mL）に取り、水素化アルミニウムリチウム（５０mg）で処理した。反応を３時間還流した。反応混合物を塩酸水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：９５／５塩化メチレン／メタノール）に付した。標記化合物を明黄色の樹脂として収率７８％で得た。
【０２１５】
ｃ）〔２−（２−アセチル−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−〔１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エチル〕−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールから、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７２．１（〔Ｍ+〕）を下記のように調製した。
２−〔１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エチル〕−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（１５２０mg）をテトラヒドロフラン（３０mL）に溶解し、水素化ナトリウム（２７５mg、油中５０％）により０℃で処理し、３０分後、２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４１０mg）を加え、反応を一晩続けた。反応混合物を塩酸水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル８５／１５）に付した。Ｎ−アルキル化生成物１．４７ｇ（収率６９％）を得た。
【０２１６】
この化合物（１．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（３当量）で処理し、５時間撹拌した。反応混合物をブラインに注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／イソプロパノール８７／１３）に付した。脱保護化合物１．０４ｇ（収率９４％）を得た。
【０２１７】
この化合物（２５０mg）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、二酸化マンガン（１５当量）で処理し、次に１８時間撹拌した。反応混合物をdicaliteで濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル６５／３５）に付して、標記化合物２１４mg（収率８６％）を明黄色の固体として得た。
【０２１８】
ｄ）２−〔１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エチル〕−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステルから、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３６１．２（〔Ｍ+〕）を下記のように調製した。
（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル（１５２０mg）をトリエチルアミン（２０mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１９３mg、５mol％）、ヨウ化銅（I)（５２mg、５mol％）及びtert−ブチル−ジメチル（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）シラン（１．２２ｇ、１．２当量）を加え、反応混合物を、酸素を除去して５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却した塩酸水溶液（２５％）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル９５／５）に付した。｛２−〔３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ブタ−１−イニル〕−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル｝カルバミン酸メチルエステル２．４４ｇ（定量収率）を得た。
【０２１９】
この化合物（２．３１ｇ）をテトラヒドロフラン（３５mL）に溶解し、２N水酸化リチウム水溶液（６当量）で処理し、還流下で４時間加熱した。反応混合物をブラインに注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル９５／５）に付した。標記化合物（１．５４ｇ、収率７７％）を褐色の液体として得た。
【０２２０】
実施例２６
ａ）（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
酢酸エチル中の塩酸２M溶液３mL中の（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２ｇの溶液をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、恒量に乾燥して、標記化合物（０．０６５ｇ）をオフホワイトの結晶として得た。融点：２４１℃（分解）；ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９．１；ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ〔ｐｐｍ〕）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．３６−４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．７４−４．８９（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
中間体
ｂ）（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール７．５mL中の（Ｒ）−（２−｛５−ブロモ−２−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシメチル〕−６−メチル−インドール−１−イル｝プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステル０．７５ｇ及びフッ化アンモニウム０．５２ｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン６mLに取り、二酸化マンガン０．５９ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。固体をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン５mLに取り、酢酸０．０７２mL及びモレキュラーシーブ（粉末、４Å）１．００ｇを加えた。得られた懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５３６ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５３６ｇを加え、混合物を１時間撹拌した。固体をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２９５ｇを黄色の固体、融点：１１３〜１１４℃（ヘキサン）として得た。
【０２２２】
ｃ）（Ｒ）−（２−｛５−ブロモ−２−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシメチル〕−６−メチル−インドール−１−イル｝プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の５−ブロモ−２−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシメチル〕−６−メチル−１Ｈ−インドール０．９５ｇの溶液に、水素化ナトリウム（５５〜６５％、鉱油）０．１４３ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７０３ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、５：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．７８９ｇを僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４１．３。
【０２２３】
ｄ）５−ブロモ-２−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシメチル〕−６−メチル−１Ｈ−インドール
ジメチルスルホキシド３７mLと水３．７mL中の水酸化リチウム０．５１４４ｇの懸濁液に、（４−ブロモ−２−｛３−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ〕プロパ−１−イニル｝−５−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル１．８００ｇを加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。塩酸を加えてｐＨを６．０に調整した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、９：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．９７ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＝３８３．１。
【０２２４】
ｅ）（４−ブロモ−２−｛３−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ〕プロパ−１−イニル｝−５−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル
トリエチルアミン２５mL中の（４−ブロモ−２−ヨード−５−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル３．７０ｇ、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド０．０７０ｇ及びヨウ化第一銅０．０３８ｇの溶液に、ジメチル（２−プロピニルオキシ）（１，１，２−トリメチルプロピル）シラン２．３８ｇを加え、混合物を還流下、２時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１N塩酸、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．９２ｇを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＋ＮＨ4+＝４５７．０、Ｍ＋Ｎａ+＝４６２．２。
【０２２５】
ｆ）（４−ブロモ−２−ヨード−５−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル
アセトニトリル５０mL中の（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル５．００ｇの溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド４．８４ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸０．１８mLを０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により収集し、冷アセトニトリルで洗浄し、恒量に乾燥して、標記化合物５．８００ｇを融点１４０〜１４１℃の白色の結晶として得た。
【０２２６】
ｇ）（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）カルバミン酸メチルエステル
ジクロロメタン５０mL中の４−ブロモ−３−メチルアニリン１０．００ｇの溶液に、水中の重炭酸ナトリウム１０％溶液８０mLを加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル６．２mL（７．６２ｇ）を撹拌しながら１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離した。有機相を水中のクエン酸１０％溶液、水中の重炭酸ナトリウム１０％溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１２．９４ｇを明褐色の固体、融点：７１〜７２℃として得た。
【０２２７】
実施例２７
ａ）（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例２６ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０１．２、融点：２４５℃（分解））を調製した。
ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ〔ｐｐｍ〕）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．３６−４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．７４−４．８９（ｍ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール１５mL中の（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５２ｇの溶液に、１０％パラジウム担持炭０．１５ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、６時間撹拌した。更なる１０％パラジウム担持炭０．１５ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、更に６時間撹拌した。再び、更なる１０％パラジウム担持炭０．１５ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、更に６時間撹拌した。触媒をdicaliteで濾過することにより除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５９ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．３。
【０２２９】
実施例２８
ａ）（Ｒ）−４，７，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，７，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例２６ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１５．３）を調製した。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、物質を遊離アミン塩基として明黄色の油状物の形態で単離した。
ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ〔ｐｐｍ〕）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；３．０７−３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．０６−４．２６（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，７，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン１２mL中の（Ｒ）−８−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１８ｇの溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３６ｇ、炭酸カリウム１．２９ｇ及びトリメチルボロキシン０．３９ｇを加え、混合物を還流下、１時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム、１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６２ｇを僅かに黄色の泡状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．４。
【０２３１】
実施例２９
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−クロロ−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）を調製した。黄色の泡状物。
【０２３２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（Ｍ+＋Ｈ））を調製した。収率：３４％。黄色の固体。
【０２３３】
中間体スルファミダート
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−５−エチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
カルバミン酸、（２−ヒドロキシブチル）−、１，１−ジメチルエステル（融点：１１６〜１１８℃）から、実施例１ｆ）の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。
【０２３４】
実施例３０
ａ）（Ｒ）−７，８−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−７，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンをトルエンに懸濁し、混合物を加熱還流して、微量の水を除去した。混合物を０℃に冷却し（氷浴）、その後、テトラヒドロフラン中のボランをシリンジを介して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、加熱還流した。４時間後、混合物を冷却し、１０％炭酸ナトリウム溶液（１０mL）をゆっくと加えて、過剰のボランを分解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２５mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（５mL）に溶解し、酢酸エチル中のＨＣｌの溶液を滴加した。短時間後、生成物が溶液に沈殿した。それを濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（収率６５％）として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５５．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３５】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６８．１（Ｍ+））を調製した。収率６７％。明橙色の固体。
【０２３６】
実施例３１
ａ）（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）を調製した。
【０２３７】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。収率８％。オフホワイトの固体。
【０２３８】
実施例３２
ａ）（Ｒ）−７−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール；
（Ｒ）−７−フルオロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．１（Ｍ+））を調製した。オフホワイトの固体。収率：７９％。
【０２３９】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−フルオロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３３．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。収率７％。白色の固体。
【０２４０】
ｃ）６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｅ）／（Ｚ）−２−〔（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステル７．６ｇとｐ−トルエンスルホン酸（トルエンとの共沸蒸留により乾燥）８．２ｇの混合物をトルエンで還流しながら１時間加熱した。溶液を冷却し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８：１〜６：１のヘキサン／酢酸エチル溶離剤）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（収率２４％、融点：１４９℃、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２１．１（Ｍ+））として得た。
【０２４１】
ｄ）（Ｅ）及び（Ｚ）−２−〔（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステル
エタノール中の（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ヒドラジン（８．４ｇ）の冷却した（氷浴）溶液に、ピルビン酸エチルを加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕した。形成された沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９．１ｇ、６４％、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３
８．１（Ｍ+）））として得た。
【０２４２】
ｅ）（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ヒドラジン
３−フルオロ−２−メチル−アニリン２４ｇを２５％塩酸１２０mlに加え、混合物を０℃に冷却した。水８０ml中の亜硝酸ナトリウム１５ｇの溶液を、得られた懸濁液に、温度が８℃を超えない速度で滴加した。添加が完了したとき、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に保持しながら、２５％塩酸水溶液２３０ml中の塩化スズ（II)１９５ｇの懸濁液を３０分間かけて加えた。混合物を更に２０分間撹拌し、形成された沈殿物を濾過した。粗塩酸塩を水とジクロロメタンに分配し、水酸化ナトリウム溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨをｐＨ８に上昇させた。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた固体残渣をヘキサンから再結晶させて、標記化合物を明褐色の固体（９．２ｇ、収率３４％、融点：６９℃、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４０．１（Ｍ+））として得た。
【０２４３】
実施例３３
ａ）（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールと共に、（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８３．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。化合物の混合物（１９６mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン及びジ−tert−ブチル−ジカルボナートを加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得て、それをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸に０℃で溶解した。混合物を０℃で１時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。収率４４％。
【０２４４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ+））を調製した。収率５６％。オフホワイトの固体。
【０２４５】
ｃ）７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｅ）−２−〔（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル５７ｇをEaton試薬６００mlに溶解し、５０℃で３時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５：１〜１：０のトルエン／ヘキサン溶離剤）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８５．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。収量：２８．６ｇ。
【０２４６】
ｄ）（Ｅ）−２−〔（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル
エタノール５５０ml中の５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアゾ）−２，２，５−トリメチル〔１，３〕ジオキサン−４，６−ジオン１２６ｇの冷却した（氷浴）溶液に、エタノール２００ml中のナトリウム７．８ｇの溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水２００mlに注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた橙色の油状物を真空下で乾燥することにより凝固して、標記化合物を得た。収量：１０２ｇ。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０３．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４７】
ｅ）５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアゾ）−２，２，５−トリメチル〔１，３〕ジオキサン−４，６−ジオン
２−ブロモ−４−フルオロ−アニリン１３０ｇを氷７００ml及び３M塩酸６００mlに溶解した。水４５ml中の亜硝酸ナトリウム４７．３ｇの溶液を加えている間、得られた懸濁液を約５℃に保持した。添加が完了したとき、混合物を約５℃で４５分間撹拌した。得られた褐色の懸濁液を、水４００mlとエタノール７００ml中の２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン１０８．３ｇ及び酢酸ナトリウム９３２ｇの冷却した混合物に、温度を３〜８℃に保持しながらゆっくりと加えた。黄色の沈殿物が形成された。混合物を３〜８℃で更に２時間撹拌し、濾過し、沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。収量：２３１ｇ、融点：９２〜９３℃。
【０２４８】
実施例３４
ａ）（Ｒ）−８−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−８−フルオロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにtert−ブチルメチルエーテルを使用し、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。生成物（２０mg）をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収量：１８mg。
【０２４９】
中間体
ｂ）（Ｒ）−８−フルオロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２mlにアルゴン下で溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４５ｇ、炭酸カリウム１．５６ｇ及びトリメチルボロキシン０．５５mlを加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、dicaliteで濾過し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１〜１：３のトルエン／酢酸エチル）により精製して、標記生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３００mg、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３３．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５０】
実施例３５
ａ）（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにtert−ブチルメチルエーテルを使用し、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。生成物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収率：６２％。オフホワイトの固体。
【０２５１】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン６．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlにアルゴン下で溶解した。（Ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2  １．４３ｇ、炭酸セシウム３９ｇ及びテトラヒドロフラン中のトリエチルボラン１M溶液４１．６mlを加えた。混合物を５０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（６：４〜３：７の水／メタノール）により精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：１．８ｇ。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５２】
実施例３６
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−４，１０−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールオキサラート
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１４ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３４．１（〔Ｍ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+））を調製した。明黄色の固体。
【０２５３】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−４，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。白色の固体。
【０２５４】
ｃ）６−クロロ−３−メチルインドール−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
水（７mL）中の亜硝酸ナトリウム（５．９５ｇ、８６．２mmol）の溶液を、水（２７mL）及び３７％塩酸水溶液（１６mL）中の３−クロロアニリン（１０．０ｇ、７８．４mmol）の混合物に−５℃で滴加し、１５分後、次に酢酸ナトリウム（５．４７ｇ、６６．６mmol）を加えた。別のフラスコで、エタノール（５０mL）中のエチルα−エチルアセトアセタート（１３．６ｇ、８６．２mmol）の溶液を、水（６mL）中の８５％水酸化カリウム（５．６９ｇ、８６．２mmol）の溶液により０℃で処理し、次に氷（８０ｇ）及び上記で調製したアリールジアゾニウム溶液を急激に加えた。得られた２相混合物を０℃で３時間撹拌し、４℃で一晩保持し、次に酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた赤色の油状物を、エタノール（１００mL）と塩化アセチル（２５mL）の沸騰している混合物に３０分以内に加えた。還流下で２時間後、混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、次に水とクロロホルムに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体をジクロロメタン／ヘキサン１：１（１００mL）及びエーテル（５０mL、２回）で連続して粉砕して、標記化合物（４．０６ｇ、２２％）を得た。白色の固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３７．１（Ｍ+）。
【０２５５】
実施例３７
ａ）（Ｒ）−６，７−ジクロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５５．１（〔ＭＨ−Ｃｌ〕+））を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体。
【０２５６】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６，７−ジクロロ−４，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。白色の固体。
【０２５７】
実施例３８
ａ）（Ｒ）−１０−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−１０−エトキシ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４５．３（〔ＭＨ−Ｃｌ〕＋））を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体。
【０２５８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−１０−エトキシ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
３−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５９．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。明黄色の泡状物。
【０２５９】
ｃ）３−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
トルエン−４−スルホン酸エチルエステル（２７４mg、１．３７mmol）及び炭酸カリウム（３７８mg、２．７４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３００mg、１．３７mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル６：１）に付して、標記化合物（２５０mg、７４％）を得た。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４８．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
【０２６０】
実施例３９
ａ）（Ｒ）−１０−メトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−１０−メトキシ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３１．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。黄色の油状物。
【０２６１】
中間体
ｂ）（Ｒ）−１０−メトキシ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
３−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の泡状物。
【０２６２】
ｃ）３−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及びトルエン−４−スルホン酸メチルエステルから、実施例３８ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３３．２（Ｍ+））を調製した。オフホワイトの固体。
【０２６３】
実施例４０
ａ）（Ｒ）−４，７，９−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−４，７，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１５．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の固体。
【０２６４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−４，７，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２８．３（〔Ｍ〕））を調製した。無色の固体。
【０２６５】
実施例４１
ａ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６４．１（〔Ｍ〕））を調製した。遊離塩基を酢酸エチル３mlに溶解し、酢酸エチル中の６M塩酸溶液０．３０mlを滴下して処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、目的化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２６６】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
ジクロロメタン６５ml中の（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル６．１０ｇ（１４．３mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３２ml（２８．７mmol）を滴加して処理した。冷却浴を取り外し、室温で４５分間撹拌した後、揮発成分をロータリーエバポレーターで全て除去し、残留油状物をメタノール３５mlに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム７．９３ｇ（５７．４mmol）を加え、反応を１６時間撹拌した。懸濁液を水及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、白色の沈殿物が形成し始めるまで、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。懸濁液を濾過し、固体物質をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、目的化合物を白色の結晶質固体として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３８１．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
【０２６７】
ｃ）（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ml中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８．１ｇ（３０．１mmol）の溶液を０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド３．５５ｇ（３１．６mmol）を加えた。３０分後、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル７．８６ｇ（３３．１mmol）を加え、冷却浴を取り外した。２０時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルに注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１：８）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付して、目的化合物を黄色の油状物として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２７．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
【０２６８】
実施例４２
ａ）（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから、実施例４１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．１（〔Ｍ〕））を調製した。オフホワイトの固体。実測値：Ｃ ６１．１７；Ｈ ６．５４；Ｃｌ １３．６５；Ｆ ７．２０；Ｎ １０．８３、Ｃ13Ｈ16ＣｌＦＮ2計算値：Ｃ ６１．３０；Ｈ ６．３３；Ｃｌ １３．９２；Ｆ ７．４６；Ｎ １１．００％。
【０２６９】
中間体
ｂ）（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．１（〔Ｍ〕））を調製した。明褐色の固体。
【０２７０】
ｃ）（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３２．１（〔Ｍ〕））を調製した。無色の固体。
【０２７１】
実施例４３
ａ）（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから、実施例４１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．１（〔Ｍ〕））を調製した。無色の固体。
【０２７２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．１（〔Ｍ〕））を調製した。明褐色の固体。
【０２７３】
ｃ）（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３２．１（〔Ｍ〕））を調製した。無色の固体。
【０２７４】
実施例４４
ａ）（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
ジクロロメタン３ml中の６−シアノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル８０．０mg（０．２６mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１mlを滴加して処理した。３０分後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。生成物をジエチルエーテル３mlに溶解し、酢酸エチル中の６M塩酸溶液４３μlを滴加して処理した。懸濁液を濾過し、固体を高真空下で乾燥させて、目的化合物を明黄色の結晶として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１１．２（〔Ｍ〕）。
【０２７５】
中間体
ｂ）６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中の６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール１．０ｇ（３．７７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．９９ｇ（４．５３mmol）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の泡状物として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０７．１（〔Ｍ〕）。
【０２７６】
ｃ）６−シアノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン６ml中の６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．８２mmol）、シアン化銅（I)０．２９ｇ（３．３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）３４．０mg（０．０３０mmol）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン７２．９mg（０．０１３mmol）及びテトラエチルアンモニウムシアニド１２８．３mg（０．８２mmol）の懸濁液を還流下、１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の泡状物として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１２．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
【０２７７】
実施例４５
ａ）６−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
６−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから、実施例４１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＰＳ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。白色の結晶質固体。
【０２７８】
中間体
ｂ）６−クロロ−４，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
６−クロロ−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。白色の結晶質固体。
【０２７９】
ｃ）６−クロロ−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
６−クロロ−４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例４１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４８．２（〔Ｍ〕））を調製した。白色の結晶質固体。
【０２８０】
ｄ）１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例４１ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９４．３（〔Ｍ〕））を調製した。無色の油状物。
【０２８１】
実施例４６
ａ）６−フルオロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
６−フルオロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから、実施例４１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１９．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。白色の結晶質固体。
【０２８２】
中間体
ｂ）６−フルオロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
６−フルオロ−４，９−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２１９．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の固体。
【０２８３】
ｃ）６−フルオロ−４，９−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１７ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３２．２（〔Ｍ〕））を調製した。明黄色の結晶質固体。
【０２８４】
実施例４７
ａ）（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールから、実施例４１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８１．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の結晶質固体。
【０２８５】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１７ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の油状物。
【０２８６】
ｃ）（Ｒ）−６−ブロモ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから、実施例４１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９３．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。ベージュ色の固体。
【０２８７】
ｄ）７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
７−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例４１ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝４４１．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。明黄色の油状物。
【０２８８】
実施例４８
ａ）（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例１ａ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３４．１（Ｍ+））を調製した。明黄色の固体。収率：７４％。融点：１０３〜１０５℃。
【０２８９】
中間体
ｂ）（Ｒ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
７−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕））を調製した。収率７２％。明褐色の樹脂。
【０２９０】
ｃ）７−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｅ）及び（Ｚ）−２−〔（２−クロロ−３−メチル−フェニル）ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステルの混合物から、実施例３２ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３７．１（〔Ｍ+〕））を調製した。黄色の固体。収率６７％、融点：７３〜７５℃。
【０２９１】
ｄ）（Ｅ）及び（Ｚ）−２−〔（２−クロロ−３−メチル−フェニル）ヒドラジノ〕プロピオン酸エチルエステル
（２−クロロ−３−メチル−フェニル）ヒドラジンから、実施例３２ｄ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５４．１（〔Ｍ〕+））を調製した。黄色の固体。収率：９１％。
【０２９２】
実施例４９
ａ）（Ｒ）−１０−メチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ〔ｃ〕フルオレン塩酸塩
（Ｒ）−１０−メチル−２，３，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−８，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ〔ｃ〕フルオレン−７−オン（０．４５ｇ、２mmol）をジエチルエーテル（２００mL）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０．１５ｇ、４mmol）を冷却しながら少量ずつ加えた。溶液を還流下、２時間撹拌し、冷却し、水（０．６mL）、水酸化ナトリウム溶液（１５％、１．２mL）及び水（１．２mL）を連続して加えることにより加水分解した。ジエチルエーテル（１００mL）を加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン（２０mL）及びジエチルエーテル（１mL）と一緒に撹拌して、標記化合物を白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２７．２（Ｍ＋Ｈ+）を得て、ＨＣｌ塩として結晶化した。α20D＝−２１０．２。
【０２９３】
中間体
ｂ）（Ｒ）−１０−メチル−２，３，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−８，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ〔ｃ〕フルオレン−７−オン
（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル（７．２ｇ、約１７mmol）をジクロロメタン（１１０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２９mL）により０℃で処理した。氷浴から取り外した後、溶液を１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（１２０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１１０mL）及び炭酸カリウム２．６ｇを加えた後、混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１００mL）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物を無色の固体（２．６ｇ、５７％）として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４０．２（Ｍ+）。
【０２９４】
ｃ）（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（０．９１ｇ、２１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１７mmol）の溶液を５℃に冷却しながら加えた。１時間後、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２１mmol）を加え、溶液を一晩かけて室温にした。溶液を氷水（１０００mL）とジエチルエーテル（２×２５０mL）に分配した。有機層を氷水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。生成物（７．２ｇ）を更に精製しないで使用した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８６．２（Ｍ+）。
【０２９５】
ｄ）１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル
２−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例３２ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２９．２１（Ｍ+）を調製した。黄色の固体。収率９８％。
【０２９６】
ｅ）２−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、溶媒としてジクロロメタンを使用し、実施例３２ｄ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４７．３（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。褐色の固体。収率８６％。
【０２９７】
実施例５０
ａ）（Ｒ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例４９ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７９．１，２８１．１（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０２９８】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
（Ｒ）−６−ブロモ−７−メチル−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから、実施例４９ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９３．２，２９５．２（Ｍ＋Ｈ+）及びα20D＝−３５．７を調製した。
【０２９９】
ｃ）（Ｒ）−６−ブロモ−７−メチル−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例４９ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３９．５，４４１．５（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０３００】
ｄ）６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２−〔（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例３２ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８４．２（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０３０１】
ｅ）２−〔（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、溶媒としてジクロロメタンを使用し、実施例３２ｄ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０３０２】
ｆ）（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）ヒドラジン
３−ブロモ−２−メチルアニリンから、実施例３２ｅ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２００．０（Ｍ+）を調製した。黄色の固体。収率８１％。
【０３０３】
実施例５１
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール
（Ｒ）−７−ブロモ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オンから、実施例４９ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０３０４】
中間体
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから、実施例４９ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５２．１（Ｍ+）を調製した。
【０３０５】
ｃ）（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例４９ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ+）を調製した。
【０３０６】
ｄ）６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２−〔（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステルから、実施例３２ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４１．０（Ｍ+）を調製した。
【０３０７】
ｅ）２−〔（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラゾノ〕プロピオン酸エチルエステル
（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン及びピルビン酸エチルから、実施例３２ｄ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５８．１（Ｍ+）を調製した。
【０３０８】
ｆ）（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン
３−クロロ−２−フルオロアニリンから、実施例３２ｅ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝１６０（Ｍ+）を調製した。
【０３０９】
実施例５２
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドールオキサラート
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン（２００mg、０．８８mmol）を、実施例１ａ）の一般的方法に従って水素化アルミニウムリチウムと反応させた。得られた粗物質をエーテル（１０mL）に溶解し、ショウ酸溶液（エタノール中２０％、７mL）で処理した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、標記化合物（１９６mg、７４％）を得た。白色の固体。分析：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ６３．１４，Ｈ６．６２，Ｎ９．２０；実測値：Ｃ６２．８６，Ｈ６．８７，Ｎ８．９２％。
【０３１０】
中間体
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｂ）の一般的方法に従って、標記化合物（ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+））を調製した。白色の固体。
【０３１１】
実施例５３
ａ）（Ｒ）−８−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール塩酸塩
（Ｒ）−８−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例２６ａ）の一般的方法に従って、標記化合物、融点：２３２℃を調製した
【０３１２】
中間体
ｂ）（Ｒ）−８−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−２−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−インドール及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例２６ｂ）及びＣ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８３．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）及び融点：１１６〜１１８℃を調製した。
【０３１３】
ｃ）５−ブロモ−２−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）カルバミン酸メチルエステルから、実施例２６ｄ及びｅ）の一般的方法に従って、標記化合物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０２．０，３００．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。
【０３１４】
ｄ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）カルバミン酸メチルエステル
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸メチルエステルから、実施例２６ｆ）の一般的方法に従って、標記化合物、融点：１０１〜１０２℃を調製した。
【０３１５】
ｅ）（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸メチルエステル
４−ブロモ−３−フルオロアニリン及びクロロギ酸メチルから、実施例２６ｇ）の一般的方法に従って、標記化合物、融点：１２１〜１２２℃を調製した。
【０３１６】
実施例５４
ａ）（Ｓ）−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−４−イル）メタノール
ＴＨＦ  ３ml中の（Ｓ）−４−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシメチル〕−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン０．２４０ｇの溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム１M溶液１．２mlを加えた。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ml及び水１０mlを加えた。相を分離し、有機相を、１９０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア水の溶離剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１１ｇを白色の結晶（融点：１２６〜１２７℃）として得た。
【０３１７】
中間体
ｂ）（Ｓ）−４−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−１−オン
ＤＭＥ  ７ml中のエチル６−（トリフルオロメチル）インドール−２−カルボキシラート０．７００ｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．１３ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液に、（Ｒ）−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３０ｇを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液とジクロロメタンに分配し、有機相を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物（１．１５ｇ）をＴＦＡ  １１mlに取り、０℃で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール（１０ml）に取った。得られた溶液に、炭酸カリウム１．００ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３６ｇ（融点：１４３〜１４４℃）を得た。
【０３１８】
中間体スルファミダート
（Ｒ）−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−｛３−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例１ｆ）の一般的方法に従って、標記化合物を調製した。それを、ヘキサン−酢酸エチル混合物の勾配溶離を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性で無色の油状物を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９６．１（Ｍ+）。α20D＝＋８．２６。
【０３１９】
実施例５５
ａ）（Ｓ）−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−４−イル）メタノール
トルエン１．００ml中の８−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１００ｇの溶液に、アザビスイソブチロニトリル０．０１４ｇ及びトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド０．２mlを加え、混合物を加熱還流した。約３０分間隔で、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド１．００ｇを０．１mlずつ加え、次に混合物を還流下、１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次に溶離剤として２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体をＴＦＡにより室温で３０分間処理した。生成物を、溶離剤として９：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：アンモニアを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の泡状物、ＭＳ：２１７．３（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０３２０】
中間体
ｂ）８−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド５ml中の５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド０．３８ｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％）０．０９０ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた橙色の溶液に、（Ｒ）−５−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル〕−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８８４ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で乾燥させて、無色の油状物０．７８０ｇを得た。ジクロロメタン８ml中のこの油状物０．７８ｇの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４２７ｇ及び酢酸０．１mlを加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を、溶離剤として４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させて、白色の結晶０．３２０ｇを得た。メタノール３ml中のこの結晶０．３０ｇ及びフッ化アンモニウム０．１５０ｇの懸濁液を１８時間加熱還流した。生成物を、溶離剤として２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕インドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１８６ｇを白色の泡状物、ＭＳ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）として得た。
【０３２１】
実施例５６
医薬組成物
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造することができる。
【０３２２】
【表３】
2004532823.tif 000029
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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