(57)【要約】本発明はヒスタミンH３受容体に選択的拮抗作用を示す式Ｉ：【化１】2004532834.tif 000246で示される新規置換アリールアルキルアミン化合物またはその医薬的に許容される塩ならびにこの化合物を製造する方法を開示する。別な態様では、本発明は該環状アミンを含む医薬組成物ならびに肥満症およびその他のヒスタミンＨ３受容体関連疾患を処置するためにそれらを使用する方法を開示する。
2004532834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004532834.tif 000180
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
［式中、ＸはＯ、ＮＲ7またはＳであり、
Ｒ1は水素、ハロゲン１〜４個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5）n−アリール、（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、または （ＣＨＲ5）n−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリールであり、
Ｒ2は独立してＲ1であるか、またはＣＯＲ1であるか、または結合するＲ1位の窒素原子とともに環化して４、５または６員炭素環を形成するが、但し、その炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＲ1またはＣＯの１個で置き換わっていてもよく、またＲ1およびＲ2が形成する環はＣ1〜Ｃ4アルキルで１回か２回置換されていてもよい、
Ｒ3は独立にＣ3〜Ｃ7−シクロアルキレンまたはＣ1〜Ｃ4アルキレンであって、置換されていてもよく、
Ｒ4は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5）n−アリール、（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、（ＣＨＲ5）n−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリール、またはＣＯであるか、またはＲ5とともに環化してシクロプロピル環を形成し、
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ6は水素またはハロであるか、または結合するＲ5位の炭素原子とともに環化して５員または６員炭素環を形成するか、または結合するＲ7位の炭素原子とともに環化して５または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ7は水素、ハロゲン１個から４個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5）n−アリール、（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、（ＣＨＲ5）n−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリール、またはＳＯ2Ｒ1であるか、またはＲ8に結合する炭素原子とともに環化して５、６または７員の炭素環を形成し、この環はＲ9、ＣＦ3またはＣＮで置換されていてもよく、またはその炭素の１個はＮ、ＮＲ1、ＣＯで置き換わっていてもよく、
Ｒ8は水素、結合、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＲ9、または ＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、ハロゲン１個から４個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリール、−ＣＯＲ1、−ＯＣＯＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、−ＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1）2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ2ＳＲ5であり、
Ｒ10は水素、ハロゲン、ハロゲン１個から４個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、ＣＨ2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯＲ1、−ＯＣＯＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ1）2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、または−ＣＨ2ＳＲ5であり、そして
ｎは０〜４である］。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2004532834.tif 000181
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
［式中、
ＸはＯ、ＮまたはＳであり、
Ｒ1'は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル（１個から４個のハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてもよい）、（ＣＨＲ5'）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5'）n−アリール、（ＣＨＲ5'）n−ヘテロアリール、または（ＣＨＲ5'）n−Ｏ−（ＣＨＲ5'）n−アリールであり、
Ｒ2'は独立にＲ1'であるか、または結合するＲ1'位の窒素原子とともに環化して５から６員炭素環を形成する（炭素１個はＯ、ＳまたはＮの１個で置換されていてもよい）；
Ｒ3'は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ4'は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、（ＣＨＲ5'）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5'）n−アリール、（ＣＨＲ5'）n−ヘテロアリール、（ＣＨＲ5'）n−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリール、またはカルボニルであり、
Ｒ5'は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ6'は水素であるか、または結合するＲ5'位の炭素原子とともに環化して５〜６員炭素環を形成するか、または結合するＲ7'位の炭素原子とともに環化して５〜６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ7'は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル（１個から４個のハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてもよい）、（ＣＨＲ5'）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、（ＣＨＲ5'）n−アリール、（ＣＨＲ5'）n−ヘテロアリール、または（ＣＨＲ5'）n−Ｏ−（ＣＨＲ5'）n−アリールであり、
Ｒ8'は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル（１個から４個のハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨＲ5'）n−アリール、−ＣＯＲ1、−ＳＯ2Ｒ1、−ＯＲ1、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ1'）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1'、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ1'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ1'）2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1'、または−ＯＣＦ3であり、そして
ｎは０〜４である］。
【請求項３】
Ｘが窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物がパラジ置換ベンゼンである請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、Ｒ7に結合する炭素原子とともに環化して、縮合ベンゼン環を含む置換テトラヒドロイソキノリン環を形成する請求項１または請求項３〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが窒素であり、Ｒ7およびＲ8がＸとともに環化してピロリジン環を形成し、Ｒ9が−ＣＨ2−Ｎ−ピロリジニルである請求項１または請求項３〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物から構成される群から選択される、請求項１または請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物：
【表１】
2004532834.tif 000182
【表２】
2004532834.tif 000183
【表３】
2004532834.tif 000184
【表４】
2004532834.tif 000185
【表５】
2004532834.tif 000186
【表６】
2004532834.tif 000187
【表７】
2004532834.tif 000188
【表８】
2004532834.tif 000189
【表９】
2004532834.tif 000190
【表１０】
2004532834.tif 000191
【表１１】
2004532834.tif 000192
【表１２】
2004532834.tif 000193
【表１３】
2004532834.tif 000194
【表１４】
2004532834.tif 000195
【表１５】
2004532834.tif 000196
【表１６】
2004532834.tif 000197
【表１７】
2004532834.tif 000198
【表１８】
2004532834.tif 000199
【表１９】
2004532834.tif 000200
【表２０】
2004532834.tif 000201
【表２１】
2004532834.tif 000202
【表２２】
2004532834.tif 000203
【表２３】
2004532834.tif 000204
【表２４】
2004532834.tif 000205
【表２５】
2004532834.tif 000206
【表２６】
2004532834.tif 000207
【表２７】
2004532834.tif 000208
【表２８】
2004532834.tif 000209
【表２９】
2004532834.tif 000210
【表３０】
2004532834.tif 000211
【表３１】
2004532834.tif 000212
【表３２】
2004532834.tif 000213
【表３３】
2004532834.tif 000214
【表３４】
2004532834.tif 000215
【表３５】
2004532834.tif 000216
【表３６】
2004532834.tif 000217
【表３７】
2004532834.tif 000218
【表３８】
2004532834.tif 000219
【表３９】
2004532834.tif 000220
【表４０】
2004532834.tif 000221
【表４１】
2004532834.tif 000222
【表４２】
2004532834.tif 000223
【表４３】
2004532834.tif 000224
【表４４】
2004532834.tif 000225
【表４５】
2004532834.tif 000226
【表４６】
2004532834.tif 000227
【表４７】
2004532834.tif 000228
【表４８】
2004532834.tif 000229
【表４９】
2004532834.tif 000230
【表５０】
2004532834.tif 000231
【表５１】
2004532834.tif 000232
【表５２】
2004532834.tif 000233
【表５３】
2004532834.tif 000234
【表５４】
2004532834.tif 000235
【表５５】
2004532834.tif 000236
【表５６】
2004532834.tif 000237
【表５７】
2004532834.tif 000238
【表５８】
2004532834.tif 000239
【請求項８】
化合物が次の構造：
【化３】
2004532834.tif 000240
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物が次の構造：
【化４】
2004532834.tif 000241
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
化合物が次の構造：
【化５】
2004532834.tif 000242
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１１】
化合物が次の構造：
【化６】
2004532834.tif 000243
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
化合物が次の構造：
【化７】
2004532834.tif 000244
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が次の構造：
【化８】
2004532834.tif 000245
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
細胞とヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である方法。
【請求項１６】
細胞とヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項２に記載の化合物である方法。
【請求項１７】
細胞とヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項７に記載の化合物である方法。
【請求項１８】
細胞とヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項９に記載の化合物である方法。
【請求項１９】
細胞とヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項１１に記載の化合物である方法。
【請求項２０】
該アンタゴニストがヒスタミン受容体Ｈ４Ｒに対して結合親和性を殆どまたは全く持たないことによって特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
肥満症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２２】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項７に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２５】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項９に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項１１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストに関し、それ自体、ヒスタミンＨ３受容体の不活化に応答する疾患たとえば肥満症、認識障害、多動症候群などの処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）はシナプス前のオートレセプターおよびヘテロレセプターであり、末梢および中枢神経系に存在し、ヒスタミンおよびたとえばセロトニン、アセチルコリンのような神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体は比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミン類の放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体が選択的に拮抗されると脳内ヒスタミン濃度が高まり、たとえば食餌摂取のような活動を阻害する一方で非特異的な末梢事象を最小化させる。ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストは大脳ヒスタミンおよびその他のモノアミン類の合成および放出を増加させる。この機序によってこのアンタゴニストは持続的覚醒、認知機能改善、食餌摂取量低減および前庭反射正常化を誘導する。従ってヒスタミンＨ３受容体はアルツハイマー病、気分および注意力の調節、認識障害、肥満症、眩暈症、統合機能障害、癲癇、睡眠障害、睡眠発作および動揺病の新治療剤のための重要な標的の一つである。
【０００３】
今日までのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは大部分、通常４（５）位が置換されたイミダゾール環を持つ点でヒスタミンに類似する（Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468）。EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141、WO 96/38142など多数の特許および特許出願が対象とするアンタゴニストおよびアゴニストもそのような構造を持つ。これらイミダゾール含有化合物には血液脳関門通過能の低さ、チトクロームＰ‐４５０蛋白との相互作用、肝毒性および眼球毒性という欠陥がある。
【０００４】
たとえばベータヒスタミンのような非イミダゾール系神経活性化合物（Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72-84）は何らかのヒスタミンＨ３受容体活性を示すが、その力価は低い。2000年３月１日に公開されたEP 978512は非イミダゾール系アリールオキシアルキルアミンのＨ３受容体アンタゴニストを開示しているが、最近確認された下記ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対するこれらアンタゴニストの親和性があるかどうかは開示されていない。EP 0982300A2（2000年３月１日公告）はヒスタミンＨＳ受容体のリガンドとして非イミダゾール系アルキルアミンを開示している。この化合物はフェノキシ骨格構造を有する点で本発明と類似であるが、本発明は中央にあるベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位に非類似な置換基を持つ点、非酸素ベンゼン環の特定的置換基を持つ点、および場合によっては中央のベンゼン骨格に結合する飽和、縮合環のヘテロ環基が存在する点で独特である。さらに、本発明の化合物はＨ３受容体に対して高度に選択的であり（他のヒスタミン受容体と比較して）、顕著な薬剤ディスポジションの性質を有する（薬動力学）。
【０００５】
ヒスタミンは４種の受容体サブタイプ、すなわちＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒおよび最近確認され、命名されたＧＰＲｖ５３［Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275(47): 36781-6 (2000)］を介してその活性を伝達する。Ｈ１Ｒ、Ｈ２ＲおよびＨ３Ｒに対して比較的に選択的なリガンドが開発されているが、ＧＲＰｖ５３からＨ３Ｒを識別できる特異的リガンドは殆どない。ＧＲＰｖ５３はヒト白血球に高密度で見出され、広く分布している受容体である。この受容体の活性化または阻害は、Ｈ３Ｒ受容体の拮抗を標的とする時には望ましくない副作用を起こすことがある。さらに、この新たな受容体が同定されたため、ヒスタミン生理学が根本的に変わり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発に当たりこの新受容体を考慮しなければならなくなった。
【０００６】
前記化合物の未解決な欠陥のために、ヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を処置するための方法および組成物の改良についての必要性が継続している。
【０００７】
本発明はヒスタミンＨ３受容体阻害剤として有用な化合物を提供する。別の側面では、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３の結合親和性を殆どまたは全く示さない化合物を提供する。さらに別の側面では、本発明はヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
更に別な側面では、本発明は肥満症、認識障害、多動性疾患およびその他のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【０００９】
発明の概要
本発明は式Ｉ：
【化１】
2004532834.tif 000003
で示される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
［式中、
ＸはＯ、ＮＲ7またはＳであり、
Ｒ1は水素、
ハロゲン１個から４個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
（ＣＨＲ5）n−アリール、
（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、または
（ＣＨＲ5）n−Ｏ−（ＣＨＲ5）n−アリールであり、
【００１１】
Ｒ2は独立にＲ1であるか、またはＣＯＲ1であるか、またはＲ1位に結合する窒素原子とともに環化して４、５または６員炭素環を形成するが；ここにその炭素１個はO、S、NＲ1またはCOの１個で置換されていてもよく、また、Ｒ1とＲ2が形成する環はC1〜C4アルキルで１回または２回置換されていてもよい。
Ｒ3は独立にＣ3〜Ｃ7シクロアルキレンまたはC1〜C4アルキレンであって、置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ4は水素、
ハロゲン、
C1〜C4アルキル、
（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
（ＣＨＲ5）nアリール、
（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、
（ＣＨＲ5）n−O−（ＣＨＲ5）nアリール、または
ＣＯであるか、または
Ｒ5とともに環化してシクロプロピル環を形成する。
【００１３】
Ｒ5は水素または
C1〜C4アルキルであり、
Ｒ6 は水素または
ハロであるか、または
Ｒ5位に結合する炭素原子とともに環化して５または６員の炭素環を形成するか、
Ｒ7位に結合する炭素原子とともに環化して５または６員のヘテロ環を形成する。
【００１４】
Ｒ7は水素、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
（ＣＨＲ5）n−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
（ＣＨＲ5）nアリール、
（ＣＨＲ5）n−ヘテロアリール、
（ＣＨＲ5）n−O−（ＣＨＲ5）nアリール、
ＳＯ2Ｒ1または
Ｒ8の結合する炭素原子とともに環化してＲ9、CF3またはＣＮで置換さ
れていてもよく、また、該炭素がＮ、ＮＲ1、ＣＯで置換されていてもよい、５、
６または７員の炭素環を形成する。
Ｒ8は水素、
結合、
C1〜C8アルキル、
−ＳＯ2Ｒ9
−ＣＯ2Ｒ10、
−ＣＯＲ9，または
−ＣＯＮＨＲ10であり、
【００１５】
Ｒ9は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
アリール、
ＣＨ2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−Ｏ（ＣＨＲ5）n−アリール、
−ＣＯＲ1，
−ＣＯＮＲ1Ｒ2、
−ＳＯ2Ｒ1、
−ＯＲ1、
−Ｎ（Ｒ1）2
−ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＯＮＲ1Ｒ2、
−ＮＨＳＯ2Ｒ1、
−ＮＯ2、
−ＣＯ2Ｒ1
−ＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、
−Ｓ（Ｏ）nＲ1、
−ＯＣＦ3、
−ＣＨ2ＳＲ5であり、
【００１６】
Ｒ10は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
アリール、
CH2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−ＣＯＲ1，
−ＣＯＮＲ1Ｒ2、
−ＳＯ2Ｒ1、
−Ｎ（Ｒ1）2
−ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＯＮＲ1Ｒ2、
−ＣＯ2Ｒ1
−ＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、
−Ｓ（Ｏ）nＲ1、
−ＣＨ2ＳＲ5であり、
ｎは０〜４である］。
【００１７】
式Ｉで示される態様の中で好適なものは、骨格のフェノキシ環がｏ−、ｍ−またはｐ−ジ置換ベンゼンであり、より好ましくはｐ−ジ置換ベンゼンである。別の態様ではＲ6がＲ5位と双環炭素環を形成してもよい。あるいは、Ｒ6がＲ7位と双環ヘテロ環を形成してもよい。好ましくは、Ｘは窒素であり、Ｒ4およびＲ5は独立にＨまたはＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2は独立にＣ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ9 はジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノである。
【００１８】
本発明は式Ｉで示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。式Ｉで示される医薬製剤は、本発明の式Ｉで示される化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストを細胞と接触させることによって細胞内ヒスタミン濃度を選択的に増加させる方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらにヒスタミン受容体ＶＧＰＲｖ５３に対して殆どまたは全く親和性を持たないことを特徴とする、式Ｉで示されるアンタゴニストを提供する。そこで、式Ｉで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Ｉで示される化合物を有効量投与することを含む、肥満症、認識障害、多動症候群、その他の治療または予防に有用でありうる。これに加えて、式Ｉで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Ｉで示される化合物を有効量投与することを含むヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果を示す疾患または障害の処置または予防に、あるいは摂食障害の処置または予防に有用でありうる。
【００２０】
本発明の詳細な説明
本出願明細書を通じて下記の用語は以下に記載の意味を有する。
用語「ＧＰＲｖ５３」はOda, et al., （前に引用）に記載の最近確認された新規ヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名はＰＯＲＴ３またはＨ４Ｒである。
【００２１】
用語「Ｈ３Ｒ」はヒスタミンを含むモノアミン多数の放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。
用語「Ｈ１Ｒ」はヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。
用語「Ｈ２Ｒ」はヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト」はアゴニストＲ（−）α−メチルヒスタミンに応答してフォルスコリン刺激されるｃＡＭＰの産生を阻害する本発明の化合物の性能であると定義される。
【００２２】
「アルキレン」は直鎖または分枝構造を持ち、炭素原子１個ないし４個を含む飽和炭化水素残基である。この用語の範囲内にはメチレン、１，２−エタンジイル、１,１−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,２−プロパンジイル、１,３−ブタンジイル、１,４−ブタンジイル、その他を含む。
【００２３】
「Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン」は炭素原子３個から７個を含み、分枝していてもよい環状構造の飽和炭化水素−ジイル残基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがこの用語の範囲内に含まれる。
【００２４】
「アルキル」は炭素原子１個から４個または１個から８個までを含み、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのようなものおよびその異性体である。
【００２５】
「アリール」は炭素原子６個から１２個を含み、たとえばフェニル、α−ナフチル、β―ナフチル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルその他のようなものである。このアリール基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモ基１個から３個で置換できる。
【００２６】
「シクロアルキル」は炭素原子３個から７個を含み、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなものである。
【００２７】
「ヘテロアリール」は前記のような炭素数６個から１２個のアリールであって、ヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を含むものである。ヘテロアリールにはピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、4−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンズオキサゾリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルを含む。
【００２８】
「ヘテロ環基」は炭素数３個から１２個を持つ環状脂肪族基であって、その炭素原子１個またはそれ以上が窒素、硫黄または酸素であるヘテロ原子で置換されている。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
「組成物」は医薬組成物を意味し、活性成分である式Ｉで示される化合物と担体をなし不活性成分を含む医薬製品とを含むものを意図する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合して製造される組成物すべてを包含する。
【００３０】
用語「単位用量剤」はヒト対象およびその他の非ヒト動物対象への単位投与に適する物理的に区別された単位を意味し、各単位は所望の治療効果を発揮するように算出した所定量の活性成分を適切な医薬用担体とともに含む。
【００３１】
本明細書では用語「処置」および「治療」は一般に認められている意義、すなわち本明細書に記載する病理的状態の進行または重症化を予防、抑制、寛解、改善、減速、停止、または逆転することを含む。
【００３２】
本発明は一態様では詳細に上記式Ｉで示される化合物を提供する。他の態様ではフェノキシ骨格構造がｏ−、ｍ−またはｐ−二置換アリールである。別の態様はＲ6がＲ7に結合する炭素原子とともに環化して縮合ベンゼン環、置換テトラヒドロイソキノリン環を形成した化合物である。他の態様ではＸが窒素であり、Ｒ7とＲ8が環化してＸとともにピロリジン環を形成し、かつ、Ｒ9がＣＨ2−Ｎ−ピロリジニルである化合物である。
【００３３】
好適なＸ部分は独立にＯまたはＮである。
好適なＲ9基は Ｃ1〜Ｃ8ジアルキルアミノである。さらに好適な態様ではこのジアルキルアミノはジメチルアミノである。
【００３４】
本明細書では、式Ｉで示される化合物に言及するときはその医薬的塩類、そのエナンチオマーおよびそのラセミ体も含むことを意味するものと理解すべきである。
【００３５】
本発明の化合物の中には塩基性残基（たとえばアミノ）を含むものがあるので、式Ｉで示される化合物は医薬的に許容される酸付加塩としても存在できる。そのような塩には次の塩を含む：硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４−二酸塩、３−ヘキシン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β―ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酪酸塩、メタンスルホン酪酸塩、 プロパンスルホン酪酸塩、ナフタレン−１−スルホン酪酸塩、ナフタレン−２−スルホン酪酸塩、マンデル酪酸塩、その他の塩。
【００３６】
前記の通り、本発明は本化合物のタウトマー、エナンチオマーおよびその他の立体異性体も包含する。そこで、当業者が知っているようにある種のアリールはタウトマーの形で存在し得る。このような変異は本発明の範囲内にあるものと意図している。
【００３７】
式Ｉで示される化合物は当業者によく知られている数種の工程で製造しうる。本発明の化合物は当業者に知られている標準的アルキル化または光延反応および還元的アミノ化によって、または本明細書に記載する方法に当業界で知られている方法を補足することによって製造される。一般に、この反応はたとえばハロゲン化炭化水素、トルエン、アセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは湿気不在下に約０℃〜１００℃の範囲内の温度で溶媒中、各成分を混合し、約１０分間から約４８時間所定温度で攪拌することによって実施する。
【００３８】
式Ｉで示される化合物がジアステレオマー混合物として存在する時には、たとえばメタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物のような適切な溶媒からの分別結晶化によって、エナンチオマーのジアステレオマーペアに分割してもよい。こうして製造したエナンチオマーのペアは通常の方法、例えば分割剤として光学活性体の酸を使用することによって個々の立体異性体に分割してもよい。あるいは、この式で示される化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質または既知の立体構造を持つ試薬を使用するか、エナンチオマー選択的合成法を採用する立体特異的合成によっても製造できる。
【００３９】
本発明をさらに例示するために下記表Ｉに示す実施例を提供する。これら実施例は例示のみを目的として提供するものであって、それらが本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
式Ｉで示す化合物の製法を下記反応式および操作法の欄に記載する。
【００４０】
【化２】
2004532834.tif 000004
反応式２
【化３】
2004532834.tif 000005
Ｎ−｛１−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミンの製造
【化４】
2004532834.tif 000006
実施例２
１００ｍＬ丸底フラスコにＮ2雰囲気下、ＮａＨ（６０％分散液、３８．４ｍｇ、１．０ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）を入れる。次にｐ−ヒドロキシアセトフェノン（６２ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ溶液を０℃で加える。１５分後、３−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−プロピルアミン（１５０ｍｇ、１．０ ミリモル）のＤＭＦ溶液を加え、反応物を３時間かけて室温に戻す。水を加えて反応を停止し、エーテルで希釈し、水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄する。真空濃縮して灰白色固体１１４ ｍｇ（９２％）を得る。ＬＣＭＳは純度９５％および質量２４９．１を示す。次にこの物質をエタノール（４ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２−Ｎ−メチルアミノエタン（１１４ｍｇ、０．４５ミリモル）を加える。室温で１５分後、ＮａＣＮＢＨ3（５６ｍｇ、０．９ミリモル）を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。次に反応物に水を加え、エーテルで希釈し、水（３×２０ｍＬ）と食塩水（２×２０ｍＬ）で希釈する。真空濃縮して橙色油１３４ ｍｇ（９３％）を得る。カラムクロマトグラフィー（９：１−ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で橙色油を得る。ＬＣＭＳは純度９９％および質量３２１．２を示す。
【００４１】
７−ＯＨテトラヒドロイソキノリン系
【化５】
2004532834.tif 000007
【化６】
2004532834.tif 000008
７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１−Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルはKucznierz, et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 4983−4994に記載の操作によって製造する。ＭＳ（ＥＳ−）:２４８.１（Ｍ−Ｈ）-。
【００４２】
【化７】
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実施例２２８
７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
操作法Ａ：７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２０ミリモル）のジオキサン１００ｍＬ溶液をＮ2中で攪拌しつつ、これにＣｓ2ＣＯ3（１３．３ｇ、４３ミリモル）、ＫＩ（０．１ｇ、０．６ミリモル）、続いてＮ−（３−クロロプロピル）ピペリジン（３．９ｇ、２４ミリモル）を順次添加する。反応混合物を９０℃に１０時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮して粗製の生成物を得る。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して琥珀色油として生成物（７．５ｇ、収率１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４３】
【化８】
2004532834.tif 000010
実施例２３８
７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：
操作法Ｂ：７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１３．８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ溶液をＮ2中、０〜１０℃で攪拌しつつ、これに４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１１．５ｍＬ、４６ミリモル）を滴下する。滴下完了後、反応混合物をこの温度で３０〜６０分間攪拌し、次に室温まで温める。白色の沈殿が生成するが、乾燥ＭｅＯＨを添加して透明な溶液とする。さらに４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１１．０ｍＬ、４４ミリモル）を滴下する。滴下完了後、反応混合物を室温で攪拌する。次に反応をＴＬＣ（ＳｉＯ2プレート、ＣＨ3Ｃｌ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；２５／５／１）で追跡して原料の消費を確認する（４〜５時間）。反応混合物を濃縮し、乾燥ＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体（４．５g、収率９４％）として二塩酸塩を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：２７５．３（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００４４】
【化９】
2004532834.tif 000011
実施例２４５
２−メチル−７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：ＬＡＨ（１５０ｍｇ、４ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに懸濁し、Ｎ2中、０〜１０℃で攪拌しつつ、これに７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０.５３ミリモル）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を滴下する。反応混合物を室温に戻し、９０分間加熱還流し、０〜１０℃とし、水と１５％ＮａＯＨ水で反応を止め、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して生成物（８２ｍｇ、収率５４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４５】
【化１０】
2004532834.tif 000012
実施例２７１
２−エチル−７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：
操作法Ｃ：７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（６５８９７２）（２．９５ｇ、８．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９:１）８０ｍＬ溶液にＮ2下に攪拌しつつ、これにＭＰ−ＣＮＢＨ3樹脂（１５ｇ、３８ミリモル）を加え、さらにこれにアセトアルデヒド（５ｍＬ、８９ ミリモル）を加え、氷酢酸でｐＨ〜４に調整し、反応混合物を室温で１８〜２０時間攪拌する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをＭｅＯＨ、次にＣＨ2Ｃｌ2で交互に２回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ 洗、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；次にＳｉＯ2：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して純遊離塩基を得る。
操作法Ｄ：遊離塩基（１．５２ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１:１）５０ｍＬ溶液をＮ2下に０〜１０℃で攪拌しつつ、これに１Ｎ−ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１１．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を添加する。添加終了後、反応混合物を室温に戻し、次に反応混合物を濃縮し、乾燥ＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体（４．５ｇ、収率９４％）として二塩酸塩を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３０３．３（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００４６】
【化１１】
2004532834.tif 000013
実施例２９２（二塩酸塩）
実施例２７３（遊離塩基）
２−シクロヘキシルメチル−７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：２−シクロヘキシルメチル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは、７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（６ｇ、１７ミリモル）、 ＭＰ−ＣＮＢＨ3（３０ｇ、７６.５ ミリモル）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１２．４ｍＬ、１０２ミリモル）から、操作法Ｃと実質的に類似の操作（但し、精製にＳＣＸカラムを使用しない）によって製造する。生成する二塩酸塩（４．９ｇ、収率６５％）は操作法Ｄと実質的に類似な操作によって白色固体として分離される。ＭＳ（ＥＳ+）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００４７】
【化１２】
2004532834.tif 000014
実施例２４４
２−イソプロピル−７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−イソプロピル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（５２０ ｍｇ、１．５ミリモル）、ＭＰ−ＣＮＢＨ3（３．２ｇ、７．５ミリモル）およびアセトン（１．１ｍＬ、１５ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の操作（但し、精製にはＳＣＸカラムを使用しない）によって製造される。生成物（２１０ｍｇ、収率４４％）は透明な油として分離される。ＭＳ（ＥＳ+）：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４８】
【化１３】
2004532834.tif 000015
実施例２７５
１−［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン：７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５ミリモル）とＮＥｔ3（０．２５ｍＬ、１．７ミリモル）の５ｍＬＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮ2下に攪拌し、塩化アセチル（０.０４３ｍＬ、０．６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ溶液を加え、反応物を室温で５〜６時間攪拌する。反応混合物にＭｅＯＨを加えて反応を止め、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；続いて（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して生成物（９０ｍｇ、収率５８％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３１７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４９】
【化１４】
2004532834.tif 000016
実施例２５７
［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−チオフェン−２−イルメタノン：
操作法Ｅ：ＣＨＣｌ3／ｔ−ＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ（５：１：１）７ｍＬ、７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（２５６ｍｇ、０．７４ミリモル）、樹脂結合ＤＣＣ（１．１ｇ、０．９ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１５０ｍｇ、１．１ミリモル）およびチオフェン−２−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物を蓋付バイアル中４８時間室温で振盪する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で交互に２回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；次にＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して純遊離塩基を固体（１８０ｍｇ、収率６３％）として得る。ＭＳ（ＥＳ+）３８５．１（Ｍ＋Ｈ）+。この遊離塩基（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ溶液３ｍＬを１Ｎ−ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０．１８ｍＬ、０．１８ミリモル） とともに５分間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して灰白色固体（４６ｍｇ）としてＨＣｌ塩を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００５０】
【化１５】
2004532834.tif 000017
実施例２７４
２−ジメチルアミノ−１−［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン：２-ジメチルアミノ−１−［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＰＳ−ＤＣＣ（８００ｍｇ、１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．７７ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２１ｍＬ、１．５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（１．１ｍＬ、１．５ミリモル）から操作法Ｅに実質的に類似の操作（但し、過剰のＨＯＢｔおよびＮ,Ｎ−ジメチルグリシンを捕捉するために、後処理でＰＳ−トリスアミン樹脂ビーズ（７００ｍｇ、２．６ミリモル）を使用する）によって製造する。この遊離塩基生成物（３５ｍｇ、収率１９％）は油として単離される。ＭＳ（ＥＳ+）：３６０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５１】
【化１６】
2004532834.tif 000018
実施例２６６
７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソプロピルアミド：７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（２５４ ｍｇ、０．７３ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２０ｍＬ、１．４ミリモル）、イソシアン酸イソプロピル（１９２ｍｇ、２．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ溶液をＮ2中室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗浄、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；次にＳｉＯ2；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して純生成物（１１０ｍｇ、収率４２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５２】
【化１７】
2004532834.tif 000019
実施例２４９
２−ベンゼンスルホニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ-イソキノリン：
操作法Ｆ：７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１８５ｍｇ,０.５３ミリモル）およびＮＥｔ3（０．２２ｍＬ、１．８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ溶液を窒素中で攪拌しつつ、これに塩化ベンゼンスルホニル（０．０８ｍＬ、０．６２ミリモル）を加え、反応物を室温で５〜６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して生成物（１６０ ｍｇ、収率７３％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５３】
【化１８】
2004532834.tif 000020
実施例２６８
７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（チオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−（チオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）およびチオフェン−２−スルホニルクロリド（１１４ ｍｇ、０.６３ミリモル）から操作法Ｆと実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造して、生成物（１６０ ｍｇ、収率７６％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５４】
【化１９】
2004532834.tif 000021
実施例２６７
７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン：７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）および塩化イソプロピルスルホニル（０．０７ｍＬ、０．６０ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、生成物（９３ｍｇ、収率４９％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５５】
【化２０】
2004532834.tif 000022
実施例２８４
２−メタンスルホニル−７−（３-ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩：２−メタンスルホニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩（１８３ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＮＥｔ3（０.２５ｍＬ、１.８ミリモル）、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．６６ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ５ｍＬ溶液を１Ｎ−ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０．５０ｍＬ、０．５ミリモル）と５分間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中でかきまぜ、Ｅｔ2Ｏをデカンテーションし、残渣を真空乾燥してガラス状物質（１１８ｍｇ、収率６５％）としてＨＣｌ塩を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００５６】
【化２１】
2004532834.tif 000023
実施例２８６
２−（４−メトキシベンゼンスルホニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩：２−（４−メトキシベンゼンスルホニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２１ｍＬ、１．５ミリモル）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１５ｍｇ、０．５７ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基（１３１ｍｇ、０．２９ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ５ｍＬ溶液を１Ｎ−ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０．４０ｍＬ、０．４ミリモル）と５分間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥してＨＣｌ塩（１１８ｍｇ、収率５７％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【００５７】
【化２２】
2004532834.tif 000024
実施例２７７
１−｛４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル］フェニル｝エタノン：１−｛４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル］フェニル｝エタノンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ3（０.２５ｍＬ、１．８ミリモル）および４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．６０ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、生成物（８５ ｍｇ、収率３７％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５８】
【化２３】
2004532834.tif 000025
実施例２７６
２−（４−n−ブチルベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−（４−n−ブチルベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）および４−n−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、０．６０ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、生成物（１６５ｍｇ、収率７０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５９】
【化２４】
2004532834.tif 000026
実施例２７８
２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１7５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）および４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１２１ｍｇ、０．６０ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、生成物（１５７ｍｇ、収率７１％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６０】
【化２５】
2004532834.tif 000027
実施例２８７
４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル］ベンズアミド：Ｋ2ＣＯ3とＤＭＳＯ１．４ｍＬとの混合物を窒素中で攪拌しつつ、これに２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、Ｈ2Ｏを０.２ｍＬ加え、次に３０％Ｈ2Ｏ2（１.４ｍＬ、１２ミリモル）を加える。反応物を室温で４時間攪拌する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、固体をＭｅＯＨで２回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；次にＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して灰白色固体（２６ｍｇ、収率２６％）として生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６１】
【化２６】
2004532834.tif 000028
実施例２８５
２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩：２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１５８ｍｇ、０．４５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．２１ｍＬ、１．５ミリモル）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１５ｍｇ、０．５５ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、遊離塩基生成物１４０ｍｇを得る。この遊離塩基を操作法Ｄと実質的に類似の操作によってＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、収率７１％）に変換する。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）+：遊離塩基。
【００６２】
【化２７】
2004532834.tif 000029
実施例３０４
２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩 （１０４ｍｇ、０．３ミリモル）、ＮＥｔ3（０.１４ｍＬ、１．１ミリモル）および２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０.４１ ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、琥珀色の油（８５ｍｇ、収率６６％）として遊離塩基生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６３】
【化２８】
2004532834.tif 000030
実施例３０５
２−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１０４ｍｇ、０.３ ミリモル）、ＮＥｔ3（０．１４ｍＬ、１．１ミリモル）および３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．４１ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造し、灰白色固体（９０ｍｇ、収率７０％）として遊離塩基生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】
６−ＯＨテトラヒドロイソキノリン系
【化２９】
2004532834.tif 000031
【化３０】
2004532834.tif 000032
６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルはSelnick, H.G.; Smith, G. T.; Tebben, A. J.; Synth. Commun. 1995, 25, 3255 3262の記載と同様な操作で製造する。
【００６５】
【化３１】
2004532834.tif 000033
実施例１２７
６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−1Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−1Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、４．０１ミリモル）、ＫＩ（５９９ｍｇ、４．０１ミリモル）および ＮａＨ（１６２ｍｇ、９５％乾燥、６．４２ミリモル）を入れる。次にシリンジを使って乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ、０．５Ｍ）を加え、続いてＮ−（３−クロロプロピル）ピペリジン（０．８５ｍＬ、５．２ミリモル）を注入する。反応物を７０℃で一夜攪拌する。翌朝に水で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で乾燥する。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを橙色油（１ｇ、６７％）として得る。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３７５。ＬＣＭＳ＞９５％；＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
【００６６】
同様にして実施例３５、１３９、１６４を製造する。
【化３２】
2004532834.tif 000034
実施例３５
６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。Ｍ＋１、３３５。
【００６７】
【化３３】
2004532834.tif 000035
実施例１３９
６−[３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。Ｍ＋１、３８９。
【００６８】
【化３４】
2004532834.tif 000036
実施例１６４
６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。Ｍ＋１、３６１。
【００６９】
【化３５】
2004532834.tif 000037
実施例１２８
６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．６ミリモル）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加える。反応物を室温で３時間攪拌する。その後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、再び濃縮して６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を白色固体（８００ ｍｇ, ８７％）として得る。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：２７５。ＬＣＭＳ：＞９５％、@２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
同様にして実施例４０、１４０および１６５を製造する：
【００７０】
【化３６】
2004532834.tif 000038
実施例４０
ジメチル−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル］−アミン二塩酸塩。Ｍ＋１、２３５。
【００７１】
【化３７】
2004532834.tif 000039
実施例１４０
６−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。Ｍ＋１、２８９。
【００７２】
【化３８】
2004532834.tif 000040
実施例１６５
６−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。Ｍ+１、２６１。
【００７３】
【化３９】
2004532834.tif 000041
実施例１２９
２−エチル−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２５ｍＬ丸底フラスコに６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（7００ｍｇ、２．０１ミリモル）、ＭＰ−ＣＮＢＨ3（２．５ｇ、６．０５ミリモル、２．４２ミリモル／ｇ）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９ｍＬ／１ｍＬ）を入れる。次にアセトアルデヒド（０.７ｍＬ、１２ミリモル）を加え、反応物を一夜攪拌する。次に反応物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮する。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで２−エチル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（４９３ｍｇ、７１％）を粘性のある油として得る。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３０３。ＬＣＭＳ：＞９５％＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。この一般操作によるアレー合成を４ｍＬバイアル中で行えば次の化合物が得られる。
【表１】
2004532834.tif 000042
【表２】
2004532834.tif 000043
【００７４】
【化４０】
2004532834.tif 000044
実施例２５０
２−エチル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：２−エチル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（５.１２ｇ、１６.９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ−ＨＣｌエーテル溶液（３７.２ｍＬ、３７.２ミリモル）を滴下する。混合物を１０分間攪拌し、濃縮すれば二塩酸塩を白色固体（６.０ｇ、９３％）として得る。
【００７５】
【化４１】
2004532834.tif 000045
実施例１４３
２−イソプロピル−６−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：攪拌棒を入れたフラスコに６−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３００ｍｇ、０.８３ミリモル）、アセトン（過剰）、ＮａＣＮＢＨ3（１５５ｍｇ、２．５ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を入れ、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。Ｍ+１、３３１。ＬＣＭＳ＞９８％、@２．３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
同様にして実施例１３８を製造する：
【００７６】
【化４２】
2004532834.tif 000046
実施例１３８
２−イソプロピル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン。Ｍ+１、３１７。ＬＣＭＳ：＞１００％、＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
【００７７】
【化４３】
2004532834.tif 000047
実施例１６２
[６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル]チアゾール−２−イル−メタノン：４ｍＬバイアルに６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン二塩酸塩（２８ｍｇ、０．０８ミリモル）、樹脂結合ＤＣＣ（１３４ｍｇ、０．１６ミリモル、１．２ミリモル／ｇ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ピラゾールカルボン酸（１３ｍｇ、０．１ミリモル）およびＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＣＮ：ｔＢｕＯＨ（５:１:１）混合物を入れる。バイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、ＰＳ−トリスアミン（１３４ｍｇ、０．４ミリモル、３．０ミリモル／ｇ）を加えて反応物を再度一夜かきまわして過剰のカルボン酸およびＨＯＢｔを捕捉する。濾過、ＤＣＭ／ＭｅＯＨによる洗浄、および濃縮は橙色の泡状物を与える。短いピペットカラムを通して濾過すれば、［６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル］チアゾール−２−イル−メタノンを橙色固体（２４ｍｇ、８０％）として得る。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３８６。ＬＣＭＳ：＞９５％＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。この一般操作によるアレー合成を４ｍＬバイアル中で行えば次の実施例化合物を得る。
【表３】
2004532834.tif 000048
【表４】
2004532834.tif 000049
【表５】
2004532834.tif 000050
【００７８】
【化４４】
2004532834.tif 000051
実施例１７８
６−（２−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸イソプロピルアミド：４ｍＬバイアルに６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０７ミリモル）、樹脂結合ハニッヒ塩基（８１ｍｇ、０．２９ミリモル、３．５４ミリモル／ｇ）、樹脂結合ＤＭＡＰ（触媒量）、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2およびイソシアン酸イソプロピル（１６μＬ、０．１８ミリモル）を入れる。このバイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、ＰＳ−トリスアミン（１２０ｍｇ、０．３６ミリモル、３．０ミリモル／ｇ）を加え、反応物を４時間かきまわして過剰のイソシアネートを捕捉する。濾過、ＣＨ2Ｃｌ2洗浄および濃縮は所望の尿素を与える。Ｍ+１、３６０。
同様にして実施例１７９を製造する：
【００７９】
【化４５】
2004532834.tif 000052
実施例１７９
６−（２−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド。Ｍ+１、４００。
【００８０】
【化４６】
2004532834.tif 000053
実施例７９
［３−（２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル］−ジメチルアミン：４ｍＬバイアルにジメチル−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル］アミン（２４．０ｍｇ、０．１ミリモル）、樹脂結合ＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．２ミリモル、３．５４ミリモル／ｇ）、ＭｓＣｌ（１２μＬ、０．１５ミリモル）および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を入れる。バイアルを一夜かきまわす。翌朝、ＰＳ−トリスアミン（１３６ｍｇ、０．４１ミリモル、３．０ミリモル／ｇ）を加えて反応物を４時間かきまわし過剰なＭｓＣｌを捕捉する。濾過、ＣＨ2Ｃｌ2洗浄および濃縮で所望の尿素を得る。ＬＣＭＳ：＞９９％、＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。Ｍ+１、３６０。
【００８１】
【化４７】
2004532834.tif 000054
実施例３０２
２−ベンゼンスルホニル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−ベンゼンスルホニル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３３０ｍｇ、０．９５ミリモル）、ＮＥｔ3（０．４８ｍＬ、３．５ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．１７ミリモル）から操作法Ｆに実質的に類似の操作（但し、ＳＣＸカラムによる精製の段階を追加する）によって製造して、生成物を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】
５−ＯＨ−テトラヒドロイソキノリン系
【化４８】
2004532834.tif 000055
【化４７】
2004532834.tif 000056
５−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルはDurand S.; Lusinchi, X.; Moreau, R. C. Bull. Soc. Chim. France 1961, 207: 270; およびGeorgian, V.; Harrison, R. J.; Skaletzky, L. L.; J. Org. Chem. 1962, 27: 4571.の記載と同様な操作によって製造される。
【００８３】
【化４９】
2004532834.tif 000057
実施例２９０
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.６９ g, ２２.８ ミリモル）から実質的に操作法Ａと同様な方法（但しジオキサンの代わりにＤＭＦを使用）で製造される。水性後処理の後、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ−６５Ｍ−ＳｉＯ2、１０％（２５／５／１−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）：９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）溶離］で精製して標記化合物（５．２ｇ、６１％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３７５.３。
【００８４】
【化５０】
2004532834.tif 000058
実施例２９１
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン二塩酸塩は５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１０．７ミリモル）から操作法Ｂと実質的に類似の方法で灰白色固体（３．４７ｇ、９３％）として標記化合物が製造される。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．２。
【００８５】
【化５１】
2004532834.tif 000059
実施例３０９
［５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−チオフェン−２−イル−メタノンは５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０.２５６ｇ、０．７４ミリモル）から操作法Ｅと実質的に類似の方法で灰白色固体（０．１０９ｇ、３８％）として標記化合物が製造される。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．２。
【００８６】
【化５２】
2004532834.tif 000060
実施例２９４
２−ベンゼンスルホニル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）から操作法Ｆと実質的に類似の方法で灰白色固体（５４ｍｇ、３０％）として標記化合物が製造される。ＭＳ（ＥＳ+）：３８５．２。
【００８７】
【化５３】
2004532834.tif 000061
実施例３０６
２−エチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３７５ｍｇ、１．１ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し黄色油（４９ｍｇ、１５％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３０３．３。
【００８８】
【化５４】
2004532834.tif 000062
実施例３１３
２−シアノヘキシルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し、黄色油（０．１４２ｍｇ、３８％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．４。
【００８９】
８−ＯＨ−テトラヒドロイソキノリン系
【化５５】
2004532834.tif 000063
【化５４】
2004532834.tif 000064
８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンはShanker, P. S.; Subba Rao, G. S. R. Indian J. of Chemistry section B 1993, 32B, 1209-1213にしたがって製造する。
【００９０】
【化５６】
2004532834.tif 000065
８−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２.５４ｇ、１５．６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液に−７８℃で三臭化ホウ素のＣＨ2Ｃｌ2（１Ｍ、５２ｍＬ、５２ミリモル）溶液を約２０分間にわたって滴下する。冷浴を去り、混合物を室温に戻す。４時間後、氷で反応を注意深く止める。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物を一夜攪拌する。両層を分離し、水相のｐＨが塩基性になるまで５Ｎ−ＮａＯＨ溶液を加える。ジオキサン（２５０ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６.７８ｇ、３１ミリモル）を加え、反応混合物を一夜室温で攪拌する。これにＥｔＯＡｃを加え、両相を分離する。ＥｔＯＡｃ（１×）で水層を抽出し、有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過後、真空下に溶媒を去り、標記化合物（４．８４ｇ）を得る。この化合物はさらに精製することなく使用される。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８．２。
【００９１】
【化５７】
2004532834.tif 000066
実施例３０７
８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは８−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、３．４ミリモル）から操作法Ａと実質的に類似の方法（但し、ジオキサンの代わりにＤＭＦを使用）で製造される。水性後処理の後に粗製物質をクロマトグラフィー ［ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離；次にＢｉｏｔａｇｅ−４０ｓ−ＳｉＯ2;１０％（２５／５／１−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）／９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）溶離］で精製して標記化合物（０.６１ｇ、４８％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３７５．３。
【００９２】
【化５８】
2004532834.tif 000067
実施例３０８
８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０９ｇ、８．２５ミリモル）から操作法Ｂと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体（２．６３ｇ、８５％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．３。
【００９３】
【化５９】
2004532834.tif 000068
実施例３０９
２−シクロヘキシルメチル−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０．３７５ｇ、１．１ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し、黄色油（０.１９５ｇ、４８％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．４。
【００９４】
【化６０】
2004532834.tif 000069
実施例３１０
２−エチル−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０.３７５ｇ、１．１ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し、黄色油（０.１２４ｇ、３７％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３．３。
【００９５】
【化６１】
2004532834.tif 000070
実施例３１１
２−ベンゼンスルホニル−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）から操作法Ｆと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体（０．２２ｇ、６３％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３。
【００９６】
【化６２】
2004532834.tif 000071
実施例３１２
[８-（３-ピペリジン-１−イル−プロポキシ）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン−２−イル]−メタノン：８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）とＮＥｔ3（０．３６ｍＬ、２．６ミリモル）とのＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）混合物に２−チオフェンカルボニルクロリド（０.１０ｍＬ、０．９５ミリモル）を加える。室温で一夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃと水で分配する。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ−４０ｓ−ＳｉＯ2、２０％（９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）／８０％ＣＨ2Ｃｌ2から１００％（９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶離］で精製し、黄色油（０．１８１ｇ、５５％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３８５．３。
【００９７】
【化６３】
2004532834.tif 000072
実施例２０６
６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１-オンは６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ登録番号２２２４５−９８−３）（０.５ｇ、２．９ミリモル）から操作法Ａと実質的に類似の方法（但しジオキサンの代わりにＤＭＦを使用）で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ−ＳｉＯ2、溶離９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して白色固体（０．５１６ｇ、６１％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．１。
【００９８】
【化６４】
2004532834.tif 000073
実施例２０７
７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ登録番号２２２４６−０５−５）（１．４３ｇ、８．７６ミリモル）から操作法Ａと実質的に類似の方法（但しジオキサンの代わりにＤＭＦを使用）で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ−ＳｉＯ2、溶離９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して白色固体（１．１１ｇ、４４％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．１。
【００９９】
【化６５】
2004532834.tif 000074
実施例２０５
７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは７−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ-２Ｈ−イソキノリン−１-オン（０．４８ｇ、２．９４ミリモル）から操作法Ａと実質的に類似の方法（但しジオキサンの代わりにＤＭＦを使用し、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジンの代わりに１−（３−クロロプロピル）ピロリジンを使用）で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ−ＳｉＯ2、溶離９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して灰白色固体（０．１７ｇ、２１％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：２７５．１。
【０１００】
【化６６】
2004532834.tif 000075
２−エチル−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン:６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３０ｇ、１．６９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、１００ｍｇ）を加える。懸濁液を１時間還流したのち室温まで冷却する。ヨウ化エチル（１．４ｍＬ、１７ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出後、有機層を集めて食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を留去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ−ＳｉＯ2、溶離：４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの直線状勾配）で精製し、無色油状物（０.２７５ｇ、７８％）として２−エチル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、マイナス７８℃に冷却する。冷却した混合物に三臭化ホウ素（１Ｍ、４．７ｍＬ、４．７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を加える。０.５時間後、温度を０℃として３時間攪拌する。氷で注意深く反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃと水とを加え、混合物を一夜激しく攪拌する。両相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ−１０ｇ−ＳｉＯ2カートリッジ、溶離６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して２−エチル−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２０９ｇ、８２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：１９２．０。
【０１０１】
【化６７】
2004532834.tif 000076
実施例２６５
２−エチル−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは２−エチル−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン （０．１９２ｇ、１．０ミリモル）から操作法Ａと実質的に類似の方法（但し、ジオキサンの代わりにＤＭＦを使用）で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をクロマトグラフィー ［Ｖａｒｉａｎ１０ｇ−ＳｉＯ2カートリッジ、溶離１０％（２５／５／１−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）／９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）］で精製してワックス状灰白色固体（７７ｍｇ、２４％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）：３１７．１。
【０１０２】
【化６８】
2004532834.tif 000077
実施例３０３
［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン：
一般操作法Ｇ：（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル-ピロリジン−１−イル）メタノン（０．１９３ｇ、０．６６ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４３ｇ、１．３２ミリモル）、 ＫＩ（５５ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＮ−（３−クロロプロピル）ピペリジン（３．９ｇ、２４ミリモル）の混合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を一夜９０℃に加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配する。両相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー［ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、溶離２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ；次にＢｉｏｔａｇｅ１２Ｍ、ＳｉＯ2；溶離１０％（２５／５／１−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）−９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）］で精製して標記化合物を黄色油（０.１０５ｇ、３８％）として得る。ＭＳ（ＥＳ+）：４１８.４。
【０１０３】
【化６９】
2004532834.tif 000078
実施例２４０
｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルバミン酸ベンジルエステルは［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．２１ｇ、４．２８ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．７８ｇ、８．５５ミリモル）、ＫＩ（７１ｍｇ、０．４３ミリモル）、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン（０．８６ｇ、５．３４ミリモル）およびジオキサン（５０ｍＬ）から操作法Ａと実質的に類似の方法で製造し、生成物（１．１６ｇ、６６％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．３。
【０１０４】
【化７０】
2004532834.tif 000079
実施例２４１
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］シクロプロピルアミン：｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルバミン酸ベンジルエステル（１．０８ｇ、２．６５ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加える。この混合物をバルーンの水素下に３時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、所望の化合物を得る。ＨＲＭＳ：２７５．２１２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
【化７１】
2004532834.tif 000080
実施例２４７
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］シクロプロピル｝アセトアミド：１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］シクロプロピルアミン（０．１９５ｇ、０．７２ミリモル）およびモルホリン−４−イル酢酸（０．１２５ｇ、０．８６ミリモル）をＤＭＦに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）、続いてＥＤＣ（０．１６５ｇ、０．８６ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．１１６g、０．８６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。残渣をクロマトグラフィー［ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、溶離２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ；次にＢｉｏｔａｇｅ−１２Ｍ−ＳｉＯ2；溶離１０％（２５／５／１−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）／９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）］で精製して黄色油として標記化合物を得る。ＨＲＭＳ：４０２.２７６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
【化７２】
2004532834.tif 000081
実施例３１６
７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：７−（４−クロロブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３ミリモル）、ピペリジン（０．７５ｍＬ、７．５ミリモル）およびＫＩ（１．０ｇ、６ミリモル）のＤＭＦ２０ｍＬ混合物を窒素下に５０℃で４時間攪拌し、続いて室温で１６時間攪拌する。反応混合物を直接クロマトグラフィー（ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗、溶離２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ；次にＳｉＯ2；０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して遊離塩基（７００ｍｇ、収率６０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）+：遊離塩基。
【０１０７】
【化７３】
2004532834.tif 000082
実施例３１４
７-（４-ピペリジン-１−イルブトキシ）-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩：７-（４-ピペリジン-１−イルブトキシ）-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩は７−（４−クロロブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．５ミリモル）および４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ、１０ミリモル）から操作法Ｂと実質的に類似の方法で生成物（４９０ｍｇ、収率９０％）を製造する。ＭＳ（ＥＳ+）：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【０１０８】
【化７４】
2004532834.tif 000083
実施例３１５
２−エチル−７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：２−エチル−７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（２５２ｍｇ、０．７ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．４０ｍＬ、７ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体（１２５ｍｇ、収率７０％）として二塩酸塩生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．２（Ｍ＋Ｈ）+：遊離塩基。
【０１０９】
【化７５】
2004532834.tif 000084
実施例３１７
２−シクロヘキシルメチル−７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩：２−シクロヘキシルメチル−７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は７−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４８ミリモル）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．３５ｍＬ、２．９ミリモル）から操作法Ｃと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体（１０５ ｍｇ、収率６２％）として二塩酸塩生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【０１１０】
【化７６】
2004532834.tif 000085
実施例２０８
［３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンジル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）アミン：３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンズアルデヒド（１ｇ、４ミリモル）および３−ピロリジン−１−イルプロピルアミン（１ｍＬ、８ミリモル）にＭＰ−ＣＮＢＨ3樹脂（４．５ｇ、１０．４ミリモル）で［２−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンジル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）アミンの場合と実質的に類似の操作によって還元的アミノ化を行い、生成物を黄色油（８１８ｍｇ、収率５８％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．３（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【０１１１】
【化７７】
2004532834.tif 000086
実施例２０２
［４−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）ベンジル］−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン：［４−（４−ブロモブトキシ）ベンジル］−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン（３０７ｍｇ、０．８６ミリモル）およびピペリジン（０．２２ｍＬ、２．２ミリモル）のＤＭＦ８ ｍＬ溶液を窒素下に９０℃で６時間攪拌する。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／１％ＮＨ4ＯＨ勾配）で精製して生成物（４０ｍｇ、収率１２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）+、遊離塩基。
【０１１２】
【化７８】
2004532834.tif 000087
実施例２３６
Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドは４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（ＣＡＳ登録番号１０６０１８−３８−６）（０．２７ｇ、１．１ミリモル）から一般操作法Ａに従って製造し、標記化合物を灰白色固体（７７ｍｇ、収率１９％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４．３。
【０１１３】
【化７９】
2004532834.tif 000088
実施例２３７
２−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド：２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）安息香酸（７０ｍｇ、０．２５ミリモル）および１−（２−アミノエチル）ピペリジン（４５μＬ、０．３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、これにＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３ミリモル）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０.３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−１２Ｍ；溶離９０／１０／１−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．３。
【０１１４】
【化８０】
2004532834.tif 000089
実施例２６４
３−フルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンズアミドは３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．３８ミリモル）から一般操作法Ａに従って製造し、灰白色固体（８０ｍｇ、５４％）として標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．２。
【０１１５】
【化８１】
2004532834.tif 000090
実施例２５６
（２−モルホリン−４−イルエチル）−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンジル］アミン二塩酸塩：この二塩酸塩は（２−モルホリン−４−イルエチル）−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンジル］アミン（０．３０７ｇ）からＴＨＦ（６ ｍＬ）への溶解およびＨＣｌ・エーテル溶液（１Ｍ、０.８５ｍＬ）の添加によって製造した。混合物が濁るまでエーテルを追加し、混合物を０℃で一夜放置した。白色固体を濾取して二塩酸塩を得た。元素分析：Ｃ21Ｈ35Ｎ3Ｏ2 ２ＨＣｌとして計算値：Ｃ,５８.０６；Ｈ,８.５８；Ｎ,９.６７；Ｃｌ,１６.３２。実験値：Ｃ,５８.０；Ｈ,８.５１；Ｎ,９.５７；Ｃｌ,１６.９９。
【０１１６】
【化８２】
2004532834.tif 000091
（１）の合成
（Ｒ）（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（１．５０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２．０６ｇ、２０．０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ、２０.０ ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬに溶解し、これにＰｙＢＯＰ（６．７８ｇ、１３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬで希釈し、食塩水、０．１Ｎ−ＨＩ、ＮａＨＣＯ3飽和食塩水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製の生成物を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2:２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０:１）に付し、純粋な生成物をＥｔ2Ｏ/ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶した。白色粉末、１．６２ｇ（収率６９％）。Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋１）。
（２）の合成
この化合物は（１）の製造について記載した方法に従って合成した。
【０１１７】
（３）の合成
化合物（１）（５００ｍｇ、２．１２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。１.０Ｍ−ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０．０ｍＬ、１０ミリモル）を徐々に添加し、０℃で１時間攪拌する。ＭｅＯＨを加えて反応を止め、５ＮａＯＨ水４．０ｍＬを添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を分離した。水層をゆっくりと酸性（ｐＨ=１４→２）にし、各段階についてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水層を真空濃縮し、ＮａＣｌを濾去した。濾液を段階的にｐＨ=１０とし、各段階についてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。これらの抽出物を全て集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、生成物（３０１ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
（４）の合成
この化合物は（３）の製造に記載した方法に従って合成した。
【０１１８】
（５）の合成
化合物（３）（５２ｍｇ、０.２３ミリモル）、３−ジエチルアミノプロパノール（５７ｍｇ、０.２８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０.２８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２．０ｍＬに溶解した。空気を窒素ガスに置換した。この混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７ｍｇ、０.２８ミリモル）をＴＨＦ０.５ｍＬに溶かして加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＳＣＸカラムに入れ、ＭｅＯＨで洗浄した。粗製生成物を２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液で溶離した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０:１）にかけて生成物を得た。（４８ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋１）。
（６）の合成
この化合物は（５）の製造に関して記載した方法に従って合成した。
【０１１９】
（７）の合成
１．０Ｍ−水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）をフラスコに入れ、空気を窒素ガスに置換した。化合物（５）（４３ｍｇ、０．１３ミリモル）のＴＨＦ２．０ｍＬ溶液を徐々にフラスコに加え、還流下に２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて反応を止めた．有機層をデカンテーションした。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）し、全有機層を集めた。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０：１）に付して生成物（１９ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。
（８）の合成
この化合物は（７）の調製について記載した方法に従って合成した。
【０１２０】
【化８３】
2004532834.tif 000092
（１０）の合成：反応バイアル中で化合物（９）（１００ｍｇ、０.５０ミリモル）と（Ｒ）−（−）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１１６ｍｇ、０.７５ミリモル）を５％ＡｃＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2５．０ｍＬに溶解し、ＭＰ−水素化シアノホウ素（３１０ｍｇ、０．７５ミリモル、２.４２ミリモル／ｇ）を加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、一夜６０℃で振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を窒素ガス下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2:２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０：１）に付して生成物（１４３ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例２６１の合成
化合物（１０）（６５ｍｇ、０．１９ミリモル）とピペリジン（５０ｍｇ、０．５８ミリモル）とを４.０ｍＬバイアルに入れ、ＴＨＦ２．０ｍＬとＮａＩ１０ｍｇをバイアルに加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、１００℃に３日間加熱した。反応混合物を窒素ガス下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０：１）に付して生成物（３８ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。
【０１２２】
【化８４】
2004532834.tif 000093
（１５）の合成
化合物（１４）（９８５３６）（８１３ｍｇ、３.８ミリモル）を塩化チオニル５．０ｍＬに溶解し、窒素ガス中、７０℃で１時間攪拌した。過剰の酸塩化物を真空除去した。残渣にＣＨ2Ｃｌ2１．０ｍＬを加えて酸塩化物を製造した。（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（６４３ｍｇ、４．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この混合物に０℃で酸塩化物溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、食塩水で洗浄した。粗製の生成物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2:２Ｍ−ＮＨ3／ＭｅＯＨ=１０:１）に付して生成物（１.１３ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋１）。
実施例２０９の合成
この化合物は実施例２６１の調製に関して記載した方法に従って合成した。
【０１２３】
【化８５】
2004532834.tif 000094
（１８）の合成
Ｎａ（１．１７ｇ、５１ミリモル）をＭｅＯＨ２００ｍＬに溶解し、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１７）（６．４８ｇ、４２．５ミリモル）、続いて１−ブロモ−４−クロロブタン（２０．５２ｇ、１１９.６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間および６０℃で１時間攪拌した。真空下にＭｅＯＨを大部分除去した。残渣を水に溶解し、濃塩酸でｐＨ=１.０まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2:２Ｍ-ＮＨ3／ＭｅＯＨ=２０:１）に付して生成物を得た。（１．６４ｇ、１７％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９１（ｄ，２Ｈ,Ｊ=５．９Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２４】
【化８６】
2004532834.tif 000095
（２０）の合成
化合物（１９）（１．１４ｇ、４．４４ミリモル）をＭｅＯＨ１５ ｍＬに溶解し、５Ｎ−ＮａＯＨ水１０ ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し，濃塩酸でｐＨ=１．０まで酸性化した。この酸性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。純粋な生成物をヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶した。８２９ｍｇ（７７％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
【化８７】
2004532834.tif 000096
４ ｍＬバイアルに化合物（１０１）（２８．５ｍｇ，０．１ミリモル）、樹脂結合ＤＣＣ（１７０ｍｇ、０．１６ミリモル、０．９４ミリモル／ｇ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、アミン（１３μＬ、０．０８ミリモル）およびＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＣＮ：ｔ−ＢｕＯＨ（５:１:１）混合物を入れた。このバイアルを実験室用振動攪拌機で一夜振り混ぜた。翌朝、ＰＳ−トリスアミン（１３４ｍｇ、０．４ミリモル、３．０ミリモル／ｇ）を加えて、反応物を一夜かきまわして過剰なカルボン酸とＨＯＢｔを捕捉した。濾過、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ洗浄、および濃縮で橙色泡状物を得た。短いピペットカラムを通して黄色固体（２５ｍｇ、８３％）として化合物６２９３０４を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３８６。ＬＣＭＳ：＞９５％；＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。実質的に同様な操作を採用して次表実施例のアレイ合成を行った。
【０１２６】
【表６】
2004532834.tif 000097
【化８８】
2004532834.tif 000098
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−ブタン−１−オン：２０ｍＬバイアルにケトフェノール（５００ｍｇ、３ミリモル）、ＣｓＣＯ3（１．９８ｇ、６ミリモル）、ＫＩ（４５４ｍｇ、３ミリモル）およびクロロプロピルピペリジン（６４ｍｇ、３．３ミリモル）を入れた。ジオキサンを加え、Ｊ−ＫＥＭヒーター／シェーカーブロック上で反応物を一夜９０℃に加熱した。次に反応を水で停止し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。この物質をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４:１）を用いてＢｉｏｔａｇｅで精製して、橙色油状物（８８０ｍｇ、９９％）として化合物（２０１）を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：２９０。ＬＣＭＳ＞９５％＠２３０ｎｍ／ＥＬＳＤ。
【０１２７】
【化８９】
2004532834.tif 000099
実施例９４および実施例１９２
２０ｍＬバイアルに化合物（１０２）（３００ｍｇ、１ミリモル）、ジアミン（１２０ｍｇ、１．１４ミリモル）、ＭＰ−ＣＮＢＨ3（２．４ｇ、６．２２ミリモル）およびＣＨＣｌ3：ＨＯＡｃ（９:１）混液を入れた。反応物をＪ−ＫＥＭヒーター／シェーカーブロック上、５０℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。次にこの物質を分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として分析純の実施例９４（２９ ｍｇ、３％）を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３６２。ＬＣＭＳ＞９８％、＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。実施例１９２は実質的に類似の操作で製造できる。検出質量３６０。次表実施例は実質的に類似の操作で製造する。
【表７】
2004532834.tif 000100
【０１２８】
【化９０】
2004532834.tif 000101
実施例１３５、１４、１２６ ６
１０ｍＬ丸底フラスコに化合物（１０２）（２８０ｍｇ、０.９６ミリモル）および乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。次にＮａＢＨ4（７４ｍｇ、１.９３ミリモル）を室温で加えた。１時間後、水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。この物質をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）を用いるＢｉｏｔａｇｅで精製して白色固体（２７０ｍｇ、９８％）を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：２９２。ＬＣＭＳ：＞９８％、＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。実施例１４および１２６は実質的に類似な操作で製造する。観測質量：実施例１４=３２１;実施例１２６=３７５.
【０１２９】
【化９１】
2004532834.tif 000102
実施例１４２
攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに化合物（１０３）（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）、ＫＩ（２３０ｍｇ、１．５４ミリモル）および水素化ナトリウム（７８ｍｇ、９５％乾燥品、３．０９ミリモル）を入れた。次にシリンジを用いて乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ、０．５Ｍ）、続いてクロロエチルピペリジン（２８５ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で一夜攪拌した。翌朝、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で乾燥した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１を用いるカラムクロマトグラフィーに付して黄色油状物（３００ｍｇ、７９％）として化合物６３１９３４を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：４０４。ＬＣＭＳ＞９５％、＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
【０１３０】
実施例２４６
【化９２】
2004532834.tif 000103
３−ピペリジニルプロパノール（３．５６ｇ、２５ミリモル）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に０℃で水素化ナトリウムのＤＭＦ１０ｍＬスラリーを加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。６ｍＬ中の４−フルオロベンゾニトリルを０℃で加えた。反応物を０℃で１時間および室温で一夜攪拌した。水とエーテルを注意深く添加した。エーテル層を分離し、水で５回抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して６．０ｇ（０．０２４６ミリモル、収率９８.４％）を得た。ＬＣＭＳ：１.６１ｍｉｎ、＠２５４．０ｎｍ、９５.２％、＠２３０.０ｎｍ、８９.５％；ＥＬＳＤ、１．７１ｍｉｎ、１００％。ＭＳ：１.５９ｍｉｎ、Ｍ＋１：２４５。生成物（１０４）に適合。
【０１３１】
【化９３】
2004532834.tif 000104
ニトリル（１０４）（６．０ｇ、０．０２４６ミリモル）の２Ｂ−ＥｔＯＨ２５０ｍＬ溶液にＲａＮｉ２．５ｇを添加し、８０℃で８時間水素化した。濾過および濃縮によって油（５．４ｇ、収率８８.４％）を得た。
【０１３２】
【化９４】
2004532834.tif 000105
実施例２１７
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３．５ｍｇ、０．１ミリモル）、１−ピペリジンプロピオン酸（１８．１ｍｇ、０．１１５ ミリモル）、アミン （２４８ｍｇ、０．１ミリモル）、ポリスチレンカルボジイミド（１２．５ｍｇ、０．１５ミリモル）および（５:１:１）クロロホルム、アセトニトリル、ｔ−ブタノール混合物２．５ｍＬを４ｍＬバイアルに入れて、４日間かきまわした。ポリスチレントリスアミン（９３．７ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、反応物を一夜かきまわした。反応物をフィルターカートリッジで濾過し、濃縮して実施例２１７（３７.５ｍｇ、０.０９６７ ミリモル、収率９６.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤ１.４２ｍｉｎ、１００％。ＭＳ：１.２１ｍｉｎ、Ｍ＋１=３８８、生成物に適合。
【表８】
2004532834.tif 000106
【０１３３】
【化９５】
2004532834.tif 000107
実施例１５
４−ヒドロキシアセトフェノン（２．１８ｇ、１６ミリモル）、３−ジエチルアミノプロパノール（２．２３ｍＬ、１５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．９８ｇ、１９ ミリモル）を無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９３ｍＬ、２０ミリモル）の無水ＴＨＦ２０ ｍＬ溶液を４５分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で１時間および室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去してエーテルを加えた。この溶液を希ＨＣｌ（１．０Ｎ）で４回抽出した。酸抽出物を集め、エーテルで抽出し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物３．４１ｇを得た。ＬＣＭＳ：１．５３ｍｉｎ、＠２５４．０ｎｍ、９７．４％；ＥＬＳＤ１．５９ｍｉｎ、９１．１％：ＭＳ、１．５８ｍｉｎ、Ｍ＋１＝２５０；生成物（１０５）に適合。
【化９６】
2004532834.tif 000108
７ ｍＬ蓋付バイアル中に４−（３−ジエチルアミノプロピルオキシ）アセトフェノン（０．４７ｇ、０．１９ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０３９ミリモル）および多孔性水素化シアノホウ素（１６９ｍｇ、０．４ミリモル）、ジクロロメタン２ｍＬ、氷酢酸０．２ｍＬを入れて振盪機上、５５℃に１８時間加熱した。水３ｍＬで加水した３ｍＬエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物は１０％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶離した。ＬＣＭＳ：１．１４ｍｉｎ、＠２５４．０ｎｍ、９５.６％；＠２３０．０ｎｍ、９５.３％；１．２０ｍｉｎ、ＥＬＳＤ、９５.３％。ＭＳ：１．１４ｍｉｎ、Ｍ＋１=３６４、生成物に適合。
【表９】
2004532834.tif 000109
【０１３４】
実施例６２
【化９７】
2004532834.tif 000110
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．９５ｇ、１６ミリモル）、３−ジエチルアミノプロパノール（２．２３ｍＬ、１５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．９８ｇ、１９ミリモル）を無水ＴＨＦ５０ ｍＬに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９３ｍＬ、２０ミリモル）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を４５分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で１時間および室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発し、エーテルを加えた。この溶液を希ＨＣｌ（１．０Ｎ）で４回抽出した。酸性抽出物を集めてエーテルで抽出し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、エーテルで３回抽出した。このエーテル抽出液を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物３．７１ｇを得た。ＬＣＭＳ：１．４７ｍｉｎ、＠２５４．０ｎｍ、９７．０％；ＥＬＳＤ、１.５３ｍｉｎ、９５.４％。ＭＳ１．４８ｍｉｎ、Ｍ＋１=２３６、生成物（１０５）に適合。
【化９８】
2004532834.tif 000111
７ｍＬ蓋付バイアルに４−（３−ジエチルアミノプロピルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、０．２５ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０４９ｍＬ、０．３７５ミリモル）および多孔性水素化シアノホウ素（２１０ｍｇ、０．５ミリモル）、３ｍＬジクロロメタンおよび０．３ｍＬ氷酢酸を入れ、短時間シェーカー上で４０℃に加熱した。水３ｍＬで水和した３ｍＬエキストレルートカートリッジで精製した。反応液を加えてカートリッジをジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を１０％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶離した。ＬＣＭＳ：１．１４ｍｉｎ、ＥＬＳＤ、９５.３％。ＭＳ：１．０９ｍｉｎ、Ｍ＋１=３５０、生成物実施例６２に適合。
【表１０】
2004532834.tif 000112
【０１３５】
実施例４５
【化９９】
2004532834.tif 000113
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩、炭酸セシウム（１９．７ｇ、６０ミリモル）、ヨウ化カリウム、ジオキサン１４ｍＬおよび水０．７ｍＬの混合物を８５℃で８時間および室温で１６時間攪拌した。デカンテーションで得た上澄液を濃縮し、双方（蒸発した上清液および固体）に水を加え、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集めて水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物７．８ｇを得た。ＬＣＭＳ：１．４８ｍｉｎ、＠２５４．０ｎｍ、９９．４％；＠２３０．０ｎｍ、８９．６％；１．５１ｍｉｎ、ＥＬＳＤ、９９．４％、ＭＳ：１．４９ｍｉｎ、Ｍ＋１=２４８；生成物に適合。３００ｍＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：構造（１０７）に適合。
【０１３６】
【化１００】
2004532834.tif 000114
７ｍＬ蓋付バイアル中で４−［（３−Ｎ−ピペリジニル）プロピルオキシ］ベンズアルデヒド（０．０６２ｇ、０．２５ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０４９ｍＬ、０．３７５ミリモル）、多孔性水素化シアノホウ素（２１０ｍｇ、０．５ミリモル）、ジクロロメタン３ｍＬおよび氷酢酸０．３ｍＬの混合物をシェーカー上で４０℃に加熱した。反応物を室温で１６時間および４０℃で１時間振盪した。水３ｍＬで水和した３ｍＬエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を１０％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶離した。ＬＣＭＳ：１．１３ｍｉｎ、＠２３０．０ｎｍ、９７．３％、１．１９ｍｉｎ、ＥＬＳＤ、９８.５％。ＭＳ：１．１３ｍｉｎ、Ｍ＋１=３６２、生成物実施例４５に適合。
【表１１】
2004532834.tif 000115
【０１３７】
実施例１００
【化１０１】
2004532834.tif 000116
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−｛４−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）エチル］フェノキシ｝プロピル）アミン：２０ｍＬバイアルに化合物（１０８）（４２ｍｇ、０.１９ミリモル）、アミン（３７ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＭＰ−ＣＮＢＨ3（１９０ｍｇ、０．４５ミリモル、２．３７ミリモル／ｇ）、およびＣＨＣｌ3：ＨＯＡｃ（９：１）溶液を入れた。反応物はＪ−ＫＥＭヒーター／シェーカーブロック上、５０℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。この物質を分取ＨＰＬＣ で精製して透明な油状物（５．８ｍｇ、９％）として実施例化合物１００を得た。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：３３４。ＬＣＭＳ：＞８９％、＠２１４ｎｍ。
実施例１００の合成と実質的に類似の操作で以下の各実施例を製造する。
【表１２】
2004532834.tif 000117
【０１３８】
【化１０２】
2004532834.tif 000118
実施例２９
Ｎ−｛１−［４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド：Ｎ−｛１−［４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２ジアミン（２２ｍｇ、０.０７ミリモル）、フェニルメタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、１．４８ミリモル／ｇ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）を４ｍＬバイアルに入れた。バイアルを実験用振動シェーカーで４時間振盪した。溶液にＰＳ−トリスアミン（１００ｍｇ、３．３ミリモル、３．０ミリモル／ｇ）を加え、反応物を一夜振盪して過剰の塩化メタンスルホニルを捕捉した。濾過、ＣＨ2Ｃｌ2洗浄および濃縮はＮ−｛１−［４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニル］エチル｝Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミドを与えた。質量スペクトル：ｈｉｔ Ｍ＋１：４７６。ＬＣＭＳ：＞９３％＠２３０ｎｍ、ＥＬＳＤ。
【表１３】
2004532834.tif 000119
当業界で知られている方法に加えて本明細書に記載の操作を使用して、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物を合成した。式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の中で代表的なものの構造式を以下の頁に列挙する。
実施例の表
【表１４】
2004532834.tif 000120
【表１５】
2004532834.tif 000121
【表１６】
2004532834.tif 000122
【表１７】
2004532834.tif 000123
【表１８】
2004532834.tif 000124
【表１９】
2004532834.tif 000125
【表２０】
2004532834.tif 000126
【表２１】
2004532834.tif 000127
【表２２】
2004532834.tif 000128
【表２３】
2004532834.tif 000129
【表２４】
2004532834.tif 000130
【表２５】
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【表２６】
2004532834.tif 000132
【表２７】
2004532834.tif 000133
【表２８】
2004532834.tif 000134
【表２９】
2004532834.tif 000135
【表３０】
2004532834.tif 000136
【表３１】
2004532834.tif 000137
【表３２】
2004532834.tif 000138
【表３３】
2004532834.tif 000139
【表３４】
2004532834.tif 000140
【表３５】
2004532834.tif 000141
【表３６】
2004532834.tif 000142
【表３７】
2004532834.tif 000143
【表３８】
2004532834.tif 000144
【表３９】
2004532834.tif 000145
【表４０】
2004532834.tif 000146
【表４１】
2004532834.tif 000147
【表４２】
2004532834.tif 000148
【表４３】
2004532834.tif 000149
【表４４】
2004532834.tif 000150
【表４５】
2004532834.tif 000151
【表４６】
2004532834.tif 000152
【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
2004532834.tif 000156
【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
2004532834.tif 000177
【０１３９】
式Ｉで示される化合物は好ましくは投与前に製剤化して単位用量剤型にする。それ故、本発明のさらに別の態様は式Ｉで示される化合物および１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物である。
【０１４０】
本発明の医薬組成物はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して、公知の操作法によって製造される。本発明の製剤を製造するには、通常活性成分（式Ｉで示される化合物）を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体内に封入するが、その担体はカプセル、分包包装剤、紙またはその他の容器であってもよい。その担体が希釈剤である時には、その担体は固体、半固体、または液体の物質であってもよく、活性成分の賦型剤、添加剤または媒体として作用する。そこで、本組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体内で）、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉末剤はの剤型であることができる。
【０１４１】
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。この製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料または着香剤を含むことができる。本発明の組成物を患者に投与後、活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化してもよい。
【０１４２】
本発明の組成物は持続放出製剤に製剤化してもよい。たとえば、抗ヒスタミン作用など治療効果を最適化するために成分または活性成分の１種またはそれ以上の律速的放出を提供する。持続放出のために適当な用量剤型には重層錠剤が含まれるが、これらの層には様々な崩壊速度を持つ層、または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックス層が含まれる。この製剤は錠剤の剤型を持つか、または該含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを入れたカプセル剤の剤型を持ってもよい。
【０１４３】
液体製剤には液剤、懸濁剤および乳剤を含む。非経口注射用には水または水―プロピレングリコール液剤を、また、経口用液剤、経口用懸濁剤および経口用乳剤では甘味料および不透明化剤の添加も例示できる。液剤製剤には鼻内投与用液剤も含む。
【０１４４】
吸入に適するエアロゾル製剤には液剤および粉末剤型における固型剤を含むが、これはたとえば窒素など不活性高圧ガスのような医薬的に許容される担体との結合であってもよい。
【０１４５】
坐剤を製造するにはたとえばカカオ脂など脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスを最初に溶融し、これに攪拌などの混合方法によって活性成分を均一に分散する。次に溶融した均質混合物を標準的な大きさの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【０１４６】
また、使用直前に 経口投与用または非経口投与用の液剤の剤型に変換することを意図した固体製剤も含まれる。このような液剤剤型には溶液剤、懸濁液剤および乳液剤が含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物は経皮的に投与してもよい。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳液剤の型を取ってもよく、この目的のために当業界で通常用いられるマトリックスまたはレザーバー型における経皮パッチ剤に含めることもできる。
【０１４８】
好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。
好ましくは本医薬製剤は単位用量剤型である。このような剤型では、製剤をたとえば所望の目的を達成するための有効量など活性成分を適当量含む適切なサイズの単位用量に分割する。
【０１４９】
単位用量製剤中の本発明活性組成物の量は一般に個々の適用によって約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約９５０ミリグラム、より好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、典型的には約１から約２５０ミリグラムに変化させまたは調整する。実際に採用する用量は患者の年齢、性別、体重および処置する病状の重篤度に依存して変化させてもよい。このような技術は当業者によく知られている。一般に、本活性成分を含むヒト用経口投与用量剤は毎日１〜２回投与できる。
【０１５０】
有用性
式Ｉで示される化合物はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有効である。殊に、これらの化合物は選択的ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであるが、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３（Ｈ４Ｒ）には殆どまたは全く親和性を示さない。選択的アンタゴニストとして式Ｉで示される化合物は、これに限定するものではないが、肥満症その他の食餌関連疾患を含むヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾患、障害または病状の処置に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニストは末梢の価値を低減する一方で脳内ヒスタミン濃度およびおそらく食餌消費の阻害を起こす他のモノアミン濃度を高めると主張されている。当業界ではＨ３Ｒアンタゴニストが多数知られているが、どれも肥満症用薬剤として満足なものは、まだ証明されていない。ヒスタミンがエネルギーの生体内恒常性に重要な役割を演じているとの証拠が増加している。脳下垂体で神経伝達因子として作用するヒスタミンは、食欲を低下させた。ヒスタミンは多数の細胞型に見られ、ほとんど遍在性と云えるアミンであって、一群のＧ蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する。この群は受容体分布に基づいてヒスタミンが細胞の明瞭な応答を導くことができる機構を提供する。Ｈ１ＲおよびＨ２Ｒはともに広範に分布する。Ｈ３Ｒは主に脳内、特に視床および有尾核に発現される。Ｈ３Ｒの高密度な発現は脳の食中枢に見出される。新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が最近確認された。ＧＰＲｖ５３は末梢白血球に高濃度で存在する。脳内には何人かの研究者が低濃度で確認したが、他の研究者は検出できなかった。しかしながら、Ｈ３Ｒを巡って開始される薬剤探求の研究ではＧＰＲｖ５３ならびにその他のサブタイプを考慮しなければならない。
【０１５１】
本発明の化合物は、リガンドとして［3Ｈ］−α−メチルヒスタミンを使用するＨ３Ｒ結合検定法に基づいて競合的な阻害のシンチレーション・プロキシミティ検定法（ＳＰＡ）を使用すれば容易に評価できる。これに限定するものではないがＨＥＫを含む安定な細胞系列にＨ３ＲをコードするｃＤＮＡをトランスフェクトすれば結合検定に使用する膜を製造できる。ヒスタミン受容体の各サブタイプについてはこの技術を本明細書（実施例３）に例示する。
【０１５２】
実施例３に記載のようにして分離した膜を［35Ｓ］ＧＴＰχＳ機能検定法に使用した。膜への［35Ｓ］ＧＴＰχＳの結合はアゴニスト活性を示す。式Ｉで示される本発明化合物をアゴニストの存在下において膜への結合を阻害する性能を検定した。あるいは、ｃＡＭＰ検定に同じ形質移入細胞系列をアゴニスト存在下に使用したが、ここではＨ３Ｒアゴニストはフォルスコリン活性化ｃＡＭＰ合成を阻害した。フォルスコリンが刺激するｃＡＭＰ合成を可能にする性能について式Ｉで示される化合物を検定した。
【０１５３】
ヒスタミン受容体の各サブタイプ膜の調製
Ａ．＿Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトのヒスタミンＩ受容体（Ｈ１Ｒ）のｃＤＮＡをＣＭＶプロモーター含有哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Invitrogen）にクローニングし、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Roche Diagnostic Corporation）を使用してＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。遺伝子移入された細胞をＧ４１８（５００ μ／ｍＬ）を使用して選択した。選択条件に生存したコロニーを増殖させ、９６穴ウェル皿内で増殖した細胞へのヒスタミンの結合についてシンチレーション・プロキシミティー検定法（ＳＰＡ）に基づく放射性リガンド結合検定法を使用して検定した。略述すれば、９６穴ウェル皿（Costar Clear Bottom Plates #3632）中で各ウェルに２５０００個の細胞を接種して４８時間密集単層まで培養（３７℃、５％CO2）することによって選択した各クローンを発現する細胞を増殖させた。増殖培地を去り、各ウェルをＰＢＳ（マイナスＣａ2+またはＭｇ2+）で洗浄した。総結合については、細胞を５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）、ｐＨ７．６含有、1 ｍｇ麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（American Pharmacia Biotech #RPNQ0001）、および０．８ｎＭ−3Ｈ−ピリルアミン（Net−594、NEN）（ウェル当り全容積＝２００μＬ）を含むＳＰＡ反応で検定した。適当なウェルにアステミゾール（１０μｍ, Sigma #A6424）を加えて非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーションの後、プレートを室温下に１０分間１０００ｒｐｍ（〜８００ｇ）で遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計数した。結合に対して陽性のクローン数個を選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を使用して結合研究用の膜を製造した。〜１０ｇを示す細胞ペレットを３０ｍＬ検定緩衝液に再懸濁し、ふりまぜて混合し、１０分間遠心分離 (４００００ｇ、４℃) した。細胞ペレットを再懸濁し、ふりまぜ、さらに２回遠心分離した。最終細胞ペレットを３０ｍＬに再懸濁し、Polytron Tissue Homogenizerでホモゲナイズした。蛋白質の定量はクーマジー・プラス蛋白質検定試薬 （Pierce）を使用して行った。このＳＰＡ受容体結合検定法ではウェル当り蛋白質５μｇを使用した。
【０１５４】
Ｂ．＿Ｈ２Ｒ膜の製造
ヒトのヒスタミン２受容体のｃＤＮＡを前記のようにクローニングし、発現し、  ＨＥＫ２９３細胞に遺伝子移入した。細胞へのヒスタミン結合は前記の通りＳＰＡで検定した。総結合の検定には、細胞を５００ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）ｐＨ７．６、麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech #RPNQ0001）１ｍｇおよび６．２ｎＭ−3Ｈ−チオチジン（Net-688, NEN）（ウェル当り総容積=２００μＬ）を含むＳＰＡ反応で検定した。シメチジン（１０μＭ、Sigma #C4522）を適当なウェルに添加して非特異的結合を測定した。
【０１５５】
結合に陽性な数クローンを選択し、クローン１種（Ｈ２Ｒ１０）を用いて結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質５μｇをＳＰＡ受容体結合検定に使用した。
【０１５６】
Ｃ．＿Ｈ３Ｒ膜の製造
前記実施例１に記載のようにヒトのヒスタミン３受容体のｃＤＮＡをクローニングし、発現させた。遺伝子移入した細胞をＧ４１８（５００μ／ｍＬ）を用いて選択し、増殖し、前記ＳＰＡによってヒスタミン結合を試験した。総結合の検定には、細胞を５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）ｐＨ７．６、麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001）１ｍｇ、 および１ｎＭ（3Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（NEN, Net-1027）（ウェル当り総容積= ２００μＬ）を含む前記ＳＰＡ反応中で検定した。チオペリミドを加えて非特異的結合を測定した。結合に陽性な数クローンを選択し、クローン１種（Ｈ３Ｒ８）を用いて前記結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質５μｇをＳＰＡ受容体結合の検定に使用した。
【０１５７】
実施例１から３２２に記載する化合物は全て１μＭまたはそれ以上でＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明の好適な化合物は２００ｎＭまたはそれ以上でＨ３受容体に親和性を示した。本発明の最も好適な化合物は２０ｎＭまたはそれ以上でＨ３受容体に親和性を示した。
【０１５８】
Ｄ．＿ＧＰＲｖ５３膜の製造
ヒトのＧＰＲｖ５３受容体のｃＤＮＡを前記実施例１に記載のようにクローニングし、発現した。遺伝子移入した細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３ ＧＰＲｖ５３細胞５０個を５％ＦＢＳと５００μｇ／ＭＬのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco）中で増殖させて全面増殖とした。これをダルベッコのＰＢＳ（Gibco）で洗浄し、掻き取って収集した。全細胞を結合緩衝液５０ ｍＭ−トリスｐＨ７．５中、Polytron tissuemizerで均質化する。細胞溶解物５０μｇを９６穴ウェル中で３ｎＭ−（3Ｈ）ヒスタミンと各化合物の存在下に結合緩衝液中、室温で２時間インキュベーションした。細胞溶解物をグラスファイバーフィルター（Perkin Elmer）でTomtec細胞収集機を用いて濾過した。濾板を溶融シンチレーションシート（Perkin Elmer）を用いてWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで５分間計数した。
【０１５９】
薬理学的結果
ｃＡＭＰ／ＥＬＩＳＡ
ＨＥＫ２９３ Ｈ３Ｒ８細胞を前記の通りに調製し、これを５００００細胞／ウェルの密度で接種し、５％ＦＢＳと５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco）で一夜増殖させた。翌日、組織培養培地を除き、４ｍＭ−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Sigma）を含有する細胞培養培地５０μＬに置換し、２０分間室温でインキュベーションした。アンタゴニストを細胞培養培地５０μＬに加え、室温で２０分間インキュベーションした。アゴニストＲ（−）−α−メチルヒスタミン（ＲＢＩ）を１×１０-10から１×１０-5Ｍの用量反応で加え、次に５０μＬ細胞培養培地に溶かして各ウェルに加え、室温で５分間インキュベーションした。次に２０μＭ−フォルスコリン（Sigma）を含む細胞培養培地５０μＬを各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベーションした。組織培養培地を去り、細胞を０．１Ｍ−ＨＣｌで溶解し、ＥＬＩＳＡ（Assay Designs Inc）でｃＡＭＰを測定した。
【０１６０】
［35S］ＧＴＰγ［Ｓ］結合検定
選択した化合物のアンタゴニスト活性はＨ３Ｒ膜への［35Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］の結合に対するアゴニストの存在下での阻害について試験した。検定は室温で２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2および１０μＭ−ＧＤＰ、ｐＨ７．４中、９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートのウェル最終容積２００μＬで行った。Ｈ３Ｒ８発現ＨＥＫ２９３細胞系列（２０μｇ／ウェル）から分離した膜とＧＤＰとを検定緩衝液５０μＬ容中で各ウェルに加えた。次にアンタゴニストを検定緩衝液５０μＬ容に溶かして各ウェルに加え、室温で１５分間インキュベーションした。アゴニスト、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン（ＲＢＩ）、を用量応答１×１０-10から１×１０-5Ｍまで、または固定濃度１００ｎＭにおいて検定緩衝液５０μＬ容でウェルに加え、室温で５分間インキュベーションした。ＧＴＰγ［35Ｓ］を検定緩衝液５０μＬにとかして各ウェルに加えて、最終濃度２００ｐＭとし、続いて２０ｍｇ／ｍＬＷＧＡをコーティングしたＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬを添加した。プレートをWallaqc Trilux 1450 Microbeta シンチレーションカウンターで１分間計数した。放射性リガンドの受容体への特異的結合を５０％以上阻害した化合物を順次に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を測定した。所定化合物での結果を以下に記載する。
【０１６１】
【表７２】
2004532834.tif 000178
アンタゴニストのヒスタミン受容体に対する選択性を研究するために、前記の競合的結合検定を行った。実施例１３１および実施例２５０（構造前記）がＨ３Ｒ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２およびＨ４Ｒへの結合を選択的に阻害する性能を測定した。重要なことは、新たに確認されたＨ４Ｒに結合するＨ３Ｒ特異的アンタゴニストが確認されたことである。本発明までは、既知のＨ３Ｒアンタゴニストは殆どＨ４Ｒにも結合した。表２に示す通り、実施例１３１および実施例２５０はＨ３Ｒに比較してＨ４Ｒとの結合を阻害しない。我々の知るところによれば、表２に示す研究はＨ３Ｒ特異的なアンタゴニストの最初の証明である。
表２
Ｋｉ（ｎｍ）
【表７３】
2004532834.tif 000179
【０１６２】
文献記載のイミダゾール不含ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは一般に薬動力学的性質が非常に弱い（J. Apelt, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 1128-1141参照）。この発明の化合物は予期に反して薬動力学的性質が顕著に良好である。 雄性スプラークドーリーラット（用量当りｎ＝３）に実施例化合物１３１および２７１（媒体：各々５％エタノール／水または水；投与容積：１ｍＬ／ｋｇ静注、１０ｍＬ／ｋｇ経口）を別々に３ｍｇ／ｋｇ静注または１０ｍｇ／ｋｇ 経口を投与した。実施例１３１および２７１について、各々８〜２４時間にわたって多回血液約０．５ｍＬを採取し、ヘパリン採血チューブに入れた。各採血標品はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。こうして、実施例１３１化合物は経口投与で生物学的利用能５８％（ＡＵＣ：０〜２４ 時間；経口／静注比）および経口半減期１０．４±４．２時間（±ＳＥＭ）を示した。化合物実施例２７１は経口投与で生物的利用能６９％（ＡＵＣ：０〜２４時間；経口／静注比）、経口半減期７１．９±３．３時間（±ＳＥＭ）を示した。
【０１６３】
如上の記載から、当業者は本発明の本質的な特性を確認でき、また本発明の意図と範囲を離れずに、様々な使用および条件に適合させるために本発明に様々な変化および修飾を行うことができる。そこで他の態様も本件請求項の範囲内にある。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004532834.tif 000452
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