(57)【要約】標的組織の光検出および光線療法で有用な光治療性を有するメタロテトラピロール系化合物、特に中心ピロールコアにガリウムを含むポルフィリン類およびアザポルフィリン類。心血管系疾患の治療または検出にメタロテトラピロール系化合物を用いる方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管系の疾患を治療または検出するための薬剤としてガリウムポルフィリンを用いる方法であって、
中心ピロールコアにガリウムを配位した有効量のポルフィリン化合物を患者に投与し、分子を励起して望ましい検出または治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記ポルフィリン化合物を照射することからなる方法。
【請求項２】
心血管系の疾患を治療または検出するための薬剤としてガリウムモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリンを用いる方法であって、
中心ピロールコアにガリウムを配位した有効量のモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリン化合物を患者に投与し、分子を励起して望ましい検出または治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記のモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリン化合物を照射することからなる方法。
【請求項３】
心血管系の疾患を治療または検出するための薬剤として金属化ポルフィリンを用いる方法であって、
中心ピロールコアに金属を配位した有効量のポルフィリン化合物を患者に投与し、分子を励起して望ましい検出または治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記ポルフィリン化合物を照射することからなる方法。
【請求項４】
配位金属が、Ａｇ、Ａｕ、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｎｄ、Ｐ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｉ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｃ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｙｂ、Ｗ、ＺｎおよびＺｒから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
配位金属が、Ｓｉ、Ｇａ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｓｎ、Ｉｎ、Ｇｅ、Ａｌ、Ｚｎ、ＹおよびＭｇから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
心血管系の疾患を治療または検出するための薬剤として金属化モノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリンを用いる方法であって、
中心ピロールコアに金属を配位した有効量のモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリン化合物を患者に投与し、分子を励起して望ましい検出または治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記のモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐アザポルフィリン化合物を照射することからなる方法。
【請求項７】
配位金属が、Ａｇ、Ａｕ、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｎｄ、Ｐ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｉ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｃ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｙｂ、Ｗ、ＺｎおよびＺｒから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
配位金属が、Ｉｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｉ、Ｇｅ、ＹおよびＧａから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
心血管系の組織の検出または治療のための方法であって、
中心テトラピロールコアに金属を配位した有効量のポルフィリンまたはモノ‐、ジ‐、トリ‐もしくはテトラ‐アザポルフィリンを患者に局所または全身投与し、分子を励起して望ましい検出または治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記のポルフィリンまたはアザポルフィリンを照射することからなる方法。
【請求項１０】
金属が、Ｉｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｉ、Ｇｅ、ＹおよびＧａから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
金属がＧａである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ポルフィリン化合物が、ガリウム(III)メソポルフィリン二酸、ガリウム(III)メソポルフィリンジメチルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンジエチルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンジプロピルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンジブチルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンジペンチルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンジヘキシルエステル、ガリウム(III)メソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミド、ガリウム(III)ジューテロポルフィリン二酸、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジメチルエステル、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジエチルエステル、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジプロピルエステル、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジブチルエステル、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジペンチルエステル、ガリウム(III)ジューテロポルフィリンジヘキシルエステル、およびそれらのβ‐ハロゲン化誘導体および塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ポルフィリン化合物が、メソポルフィリン誘導体、ジューテロポルフィリン誘導体、コプロポルフィリン誘導体、ウロポルフィリン誘導体、ペンタカルボキシポルフィリン誘導体、ヘマトポルフィリン誘導体、プロトポルフィリン誘導体、ヘキサカルボキシポルフィリン誘導体、クロロポルフィリンｅ６誘導体、クロロポルフィリンｅ４誘導体、フィロポルフィリン誘導体、ロドポルフィリン誘導体、ピロポルフィリン誘導体、フェオポルフィリンａ５誘導体およびフィロエリトリン誘導体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
心血管系の疾患を治療または検出するための薬剤として、中心ピロールコアにガリウムを配位したテトラピロール系マクロサイクルを用いる方法であって、
上記のガリウム配位テトラピロール系マクロサイクルは、ポルフィリン、アザポルフィリン、ジアザポルフィリン、トリアザポルフィリン、コロール、ポルフィセン、イソポルフィセン、ヘミポルフィセンおよびコルフィセンから選択される、上記方法。
【請求項１５】
患者の冠状、頸部または末梢脈管構造の血管壁、または血管壁付近の組織、または血管壁に癒着した物質を処置するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
血管が動脈または静脈である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
心血管系疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄およびグラフト症である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項１８】
治療効果が、正常収縮性表現型血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、非収縮性合成表現型ＶＳＭＣ、筋線維芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、白血球、単球、赤血球、血小板（栓球）またはそれらの組合せからなる群で観察される、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
治療効果が、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、プロテオグリカンまたはメタロプロテイナーゼで観察される、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
治療で、血管壁プラークの除去、縮小および／または安定化を得る、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
治療が、血管壁でまたは血管壁への脈管損傷により誘導された、閉塞組織形成の再狭窄に関するものである、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
再狭窄が、血管壁異常幾何学的再構築、内膜肥厚化、管腔内剪断応力亢進、機能障害または欠損内皮、外膜周囲線維症、運動性亢進、線維症性拘縮、瘢痕形成またはそれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
損傷がバルーン血管形成によるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
損傷がステント留置である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
損傷が血管内装置によるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
閉塞組織が外来組織である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
閉塞組織がホスト組織である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
閉塞組織が、血管の侵襲性または非侵襲性外科処置での損傷によるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
外科処置が、縫合、脈管アクセス、吻合、バイパス処置またはシャントから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
動静脈シャントの治療のための、請求項９に記載の方法。
【請求項３１】
エネルギー源への露呈でまたはそれなしで治療上作用し続ける活性剤を血管壁の組織中へ送達するステップを更に含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項３２】
エネルギー源が、光、超音波、磁気力、電磁線、ＵＶ／可視電磁スペクトルまたは近赤外のＬＥＤまたはレーザーから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項３３】
エネルギーが、脈管壁の組織への約３５０〜約９００ｎｍの波長の照射ステップである、請求項９に記載の方法。
【請求項３４】
照射ステップが、各々について脈管壁内で治療効果を発揮するために十分な期間および部位における、複数回の照射からなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
皮膚の上皮または内皮層を再構築するための方法であって、
中心テトラピロールコアにガリウムを配位した治療量のテトラピロール系分子を患者に局所または全身投与し、分子を励起して望ましい治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記の分子を照射することからなる方法。
【請求項３６】
上皮または内皮細胞層の再構築が、瘢痕、創傷治癒、乾癬、慢性炎症疾患、湿疹、免疫調節疾患、強皮症、帯状疱疹、しわ、光線性角化症、皮膚または他の組織の癌腫または肉腫、真菌感染、ウイルスまたは細菌感染、いぼ、関節炎、ブドウ酒様しみ、母斑、妊娠線、色素過剰症、蕁麻疹、アレルギー反応、慢性増殖性皮膚炎、慢性潰瘍性皮膚炎、毛または毛包の障害、皮膚色素沈着の障害、ざ瘡、皮膚感染、皮膚腫瘍、脂漏性皮膚炎、皮膚血管炎、多形性紅斑または結節症にポジティブな治療応答をもたらす、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
育毛を停止または抑制する方法であって、
中心テトラピロールコアにガリウムを配位した治療量のテトラピロール系分子を患者に局所または全身投与し、分子を励起して望ましい治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記の分子を照射することからなる方法。
【請求項３８】
ガリウム配位テトラピロールが、メソポルフィリン誘導体、ジューテロポルフィリン誘導体、コプロポルフィリン誘導体、ウロポルフィリン誘導体、ペンタカルボキシポルフィリン誘導体、ヘマトポルフィリン誘導体、プロトポルフィリン誘導体、ヘキサカルボキシポルフィリン誘導体、クロロポルフィリンｅ６誘導体、クロロポルフィリンｅ４誘導体、フィロポルフィリン誘導体、ロドポルフィリン誘導体、ピロポルフィリン誘導体、フェオポルフィリンａ５誘導体、フィロエリトリン誘導体、アザポルフィリン誘導体、ジアザポルフィリン誘導体、トリアザポルフィリン誘導体およびテトラアザポルフィリン誘導体から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ガリウム配位テトラピロールが、メソポルフィリンアミド誘導体、ジューテロポルフィリンアミド誘導体、コプロポルフィリンアミド誘導体、ウロポルフィリンアミド誘導体、ペンタカルボキシポルフィリンアミド誘導体、ヘマトポルフィリンアミド誘導体、プロトポルフィリンアミド誘導体、ヘキサカルボキシポルフィリンアミド誘導体、クロロポルフィリンｅ６アミド誘導体、クロロポルフィリンｅ４アミド誘導体、フィロポルフィリンアミド誘導体、ロドポルフィリンアミド誘導体、ピロポルフィリンアミド誘導体、フェオポルフィリンａ５アミド誘導体、フィロエリトリンアミド誘導体、アザポルフィリンアミド誘導体、ジアザポルフィリンアミド誘導体、トリアザポルフィリンアミド誘導体およびテトラアザポルフィリンアミド誘導体から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ベンジルアルコール、オレイルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、エタノールおよび水から選択される賦形剤を含有したゲル中で、ガリウムテトラピロールが局所向けに処方される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
処方物が、ベンジルアルコール１９．６％、オレイルアルコール２％、ヒドロキシプロピルセルロース１．５％およびエタノール７６．９％を含んでなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
組織の検出または治療のためにガリウムテトラピロール分子を用いる方法であって、
治療量のガリウムテトラピロール分子を患者に局所、全身、筋肉内または腹腔内投与し、分子を励起して望ましい治療効果を発揮しうる波長のエネルギーで上記の分子を照射することからなり、上記の組織が、血液系、リンパ細網内皮系、神経系、内分泌および外分泌系、骨、結合組織、軟骨および骨格筋を含めた骨格筋系、肺臓系、肝臓を含めた胃腸系、生殖器系、免疫系、心血管系、泌尿器系、聴覚または嗅覚系に属する、方法。
【請求項４３】
検出される疾患がアテローム性動脈硬化プラークである、請求項９に記載の方法。
【請求項４４】
安定化がコラーゲン架橋からなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項４５】
心血管系の疾患の治療のための方法であって、
中心テトラピロールコアにガリウムを配位した治療量のテトラピロール系分子をグラフト組織に投与し、ホストに対するグラフト組織の免疫原性を低下させるように、テトラピロール系分子を励起しうる波長のエネルギーで上記のグラフトを照射することからなる方法。
【請求項４６】
ポルフィリンまたはアザポルフィリンの投与が、補助インターベンション、診断または療法の実施前、それと同時またはその後である、請求項９に記載の方法。
【請求項４７】
投与が、１回のボーラスまたは複数回に分けた投薬で患者へ行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項４８】
局所投与が、脈管周囲送達、脈管周囲嚢中への心臓周囲送達、外膜周囲送達、ポルフィリンまたはアザポルフィリンを注入した留置ステントからの溶出を用いる脈管内送達、標的組織中へのポルフィリンまたはアザポルフィリンの壁内および経壁浸透を促すために機械的および電気手段により加圧および促進されるミクロポア、チャンネル、経壁注入口付きバルーンカテーテルを用いた脈管内送達から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項４９】
全身投与が、非経口、経口、静脈内、皮下、筋肉内、皮内または吸入から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項５０】
補助インターベンションが、バルーン血管形成、侵襲性および非侵襲性外科処置、ステント留置、カッティングバルーン、塞栓防止器、回転および方向性アテローム切除術、およびエキシマレーザー切除術から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
療法が、放射線療法、化学療法、抗血小板剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、音波療法、高体温、寒冷療法、磁気力、ウイルスまたは非ウイルス遺伝子療法、薬理遺伝学療法、抗体、ワクチン、糖タンパク質IIｂ／IIIａインヒビター、成長因子、ペプチド、ＤＮＡ送達、核酸、抗癌剤、ステロイドホルモン、抗炎症剤、タンパク質、抗アポトーシス療法、抗センス剤、免疫抑制剤、免疫毒素、免疫調節剤、抗体‐薬物複合体、抗増殖療法、薬理活性剤を含有した薬物溶出ステント、ホルモン製剤、キレート化剤、利尿剤、強心配糖体、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗毒素、シクロスポリン、血栓溶解剤、インターフェロン、親鉄およびヘミンのような血液製剤、抗真菌剤、抗アンギナ剤、抗凝固剤、鎮痛剤、麻酔剤、神経筋遮断剤、鎮静剤、細菌ワクチン、ウイルスワクチン、組換えＲＮＡおよびＤＮＡを含めた天然または合成源のＤＮＡまたはＲＮＡ、サイトカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤、ケモカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤、ビタミン、および酸化防止剤から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
診断が、血管内超音波高周波画像またはエラストグラフィー、血管造影、放射性造影剤、電気機械マッピング、フーリエ変換赤外顕微分光観察、光学干渉断層撮影、高分解能磁気共鳴、電子ビーム断層撮影、混合型ラマン分光および粒子誘導Ｘ線放出、放射性ヌクレオチド技術、蛍光ベース光学分析および熱マッピングから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
金属化ポルフィリンが、水、脱イオン水、リン酸緩衝液、水性エタノール、グルコース、アミノ酸、植物油、リポソーム、イムノリポソーム、シクロデキストラン、微小球、ナノ粒子、リポタンパク質、ミセル系またはそれらの組合せから選択されるキャリアで、封入により処方される、請求項３に記載の方法。
【請求項５４】
処方物が、徐放剤、プロドラッグ、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒またはカプセルから選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ガリウムポルフィリンが、下記式Ｉの化合物である：
【化１】
2004532251.tif 000032
上記式中、Ｒ１〜Ｒ１２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、Ｃ１‐Ｃ２０直鎖または分岐鎖アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１４（Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１５または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１５（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、ＣＯ（Ｒ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１６およびＲ１７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１８）２、（ＣＸ２）ｎＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）または（ＣＸ２）ｎＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（Ｒ２０）＋Ａ（Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１８）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ２１、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ２１）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ２１または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ２１（Ｒ２１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２２または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２２（Ｒ２２は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２３またはＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２３およびＲ２４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２３はアミノ酸、アミノ酸塩またはアミノ酸エステル残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ７‐Ｒ８、Ｒ１０‐Ｒ１１、Ｒ２‐Ｒ３、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ８‐Ｒ９およびＲ１１‐Ｒ１２は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
ガリウムポルフィリンが、下記式ＩＡの化合物である：
【化２】
2004532251.tif 000033
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３はＨ、生理学的に許容しうる塩、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４またはＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）＋Ａ（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸またはその塩、エステルまたはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１３）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１４または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１４（Ｒ１４は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１５またはＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
下記式ＩＡの化合物：
【化３】
2004532251.tif 000034
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３は生理学的に許容しうる塩、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４またはＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される；但しＲ４およびＲ５は、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の金属イオンと結合しうる、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、多官能性カルボキシル化合物またはシクレン官能基ではない）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２または（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）（Ｒ１２はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるが、但しＲ１２はカルボキシル基を含まない）；
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１３）（Ｒ１３はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１４）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１４（Ｒ１４はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１５または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１５（Ｒ１５は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１６またはＳＯ２Ｒ１６（Ｒ１６およびＲ１７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ２が双方ともＣＯ２Ｈまたは双方ともＣＯ２ＣＨ３であることはない。
【請求項５８】
下記式の化合物：
【化４】
2004532251.tif 000035
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３は生理学的に許容しうる塩、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４またはＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２または（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である；但し、ｎ＝２のとき、Ｒ８またはＲ９は、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の金属イオンと結合しうる、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、多官能性カルボキシル化合物またはシクレン官能基ではない）；
（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）（Ｒ１２はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１３）（Ｒ１３はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１４）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１４（Ｒ１４はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１５（Ｒ１５は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｒ１６またはＳＯ２ＮＨＮＨＲ１６（Ｒ１６およびＲ１７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ２が双方とも（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈまたは双方とも（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３であることはない。
【請求項５９】
ガリウムポルフィリンが、下記式ＩＢの化合物である：
【化５】
2004532251.tif 000036
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ‐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、エーテルハロアルキル、エステルハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、エーテルまたはポリエーテル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８は、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
上記のすべては、ヒドロキシ基、アルキル基、カルボキシル基およびそれらのエステルおよびアミド、およびスルホン酸基およびそれらのエステルおよびアミドから選択される１以上の置換基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
ガリウムポルフィリンが、下記式の化合物である：
【化６】
2004532251.tif 000037
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ‐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、エーテルハロアルキル、エステルハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、エーテルまたはポリエーテル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８は、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
上記のすべては、ヒドロキシ基、アルキル基、カルボキシル基およびそのエステルおよびアミド、およびスルホン酸基およびそれらのエステルおよびアミドから選択される１以上の置換基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
下記式の化合物：
【化７】
2004532251.tif 000038
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、メチル、ＣＮ、ＣＯ‐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、エーテルハロアルキル、エステルハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、エーテルまたはポリエーテル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８は、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
上記のすべては、ヒドロキシ基、アルキル基、カルボキシル基およびそのエステルおよびアミド、およびスルホン酸基およびそれらのエステルおよびアミドから選択される１以上の置換基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ２＝ＨまたはＥｔおよびｎ＝２のとき、Ｒ９がＨまたはＣＨ３であることはなく、Ｒ１およびＲ２＝Ｃ１‐Ｃ７アルキルおよびｎ＝２のとき、Ｒ１０またはＲ１１のうち一方は、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の金属イオンと結合しうる、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、多官能性カルボキシル化合物またはシクレン官能基を有する官能基であることはない。
【請求項６２】
下記式ＩＢの化合物：
【化８】
2004532251.tif 000039
上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、メチル、ＣＮ、ＣＯ‐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、エーテルハロアルキル、エステルハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、エーテルまたはポリエーテル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８は、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
上記のすべては、ヒドロキシ基、アルキル基、カルボキシル基およびそのエステルおよびアミド、およびスルホン酸基およびそれらのエステルおよびアミドから選択される１以上の置換基を有してもよい；および上記式中、ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ３＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋およびＹ３＋から選択される金属カチオンである；但し、式ＩＢの化合物が、亜鉛ジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛ジューテロポルフィリン、亜鉛〔３，７，１２，１７‐テトラメチル‐２，１８‐ジプロパノラト（２‐）〕ポルフィリン、亜鉛〔ジメチル８‐ブロモ‐３，７，１２，１７‐テトラメチル‐２，１８‐ジプロパノアト（２‐）〕ポルフィリン、亜鉛〔２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１８‐メチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチル‐２，１８‐ジプロパノアト（２‐）〕ポルフィリン、ジンケート（１‐）〔２‐〔３，７‐ジメチル‐９‐（２，６，６‐トリメチル‐１‐シクロヘキセン‐１‐イル‐０‐２，４，６，８‐ノナテトラエニル〕３，７，１２，１７‐テトラメチル‐２，１８‐ジプロパノアト（３‐）〕ポルフィリン、インジウムジューテロポルフィリンジメチルエステル、白金ジューテロポルフィリンジエチルエステル、スズジューテロポルフィリン、スズジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛〔〔メチル１８‐〔３‐〔〔１‐９１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イルメチル０‐２‐メトキシ‐２‐オキソエチル〕アミノ〕‐３‐オキソプロピル〕‐３，７，１２，１７‐２，１８‐プロパノアト（２‐）〕ポルフィリン、インジウム７，１２‐ジヨードジューテロポルフィリンジメチルエステル、スズ７，１２‐ジヨードジューテロポルフィリン、スズ７，１２‐ジブロモジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛７‐ブロモジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛７‐ヨードジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛７，１２‐ジヨードジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛７，１２‐ジブロモジューテロポルフィリン、白金ジューテロポルフィリン、白金〔２，８，１２，１７‐テトラメチル‐３，７‐ジプロピル‐ポルフィリナト（２‐）、白金ジューテロポルフィリンジメチルエステル、亜鉛２，４‐ジヨードジューテロポルフィリンジメチルエステル、または亜鉛７，１２‐ジヨードジューテロポルフィリンジオクチルエステルであることはない。
【請求項６３】
ＭがＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該配位ガリウムと結合している；但し、Ｒ１およびＲ２＝Ｈのとき、Ｒ５がＣＨ３であることはなく、Ｒ１およびＲ２＝Ｃ１‐Ｃ７アルキルおよびｎ＝２のとき、Ｒ１０またはＲ１１が、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の金属イオンと結合しうる、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、多官能性カルボキシル化合物またはシクレン官能基を有する官能基であることはない、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IIの化合物である：
【化９】
2004532251.tif 000040
上記式中、Ｒ１〜Ｒ１１は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１２（Ｒ１２はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（Ｒ１３はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４、（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１４または（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯ（Ｒ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１５（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）（Ｒ１９）＋Ａ（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１７）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ２０、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ２０）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ２０または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ２０（Ｒ２０はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２１または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２１（Ｒ２１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２２、ＳＯ２ＮＨＲ２２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはＳＯ２Ｒ２２（Ｒ２２およびＲ２３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２２はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４、Ｒ６‐Ｒ７、Ｒ９‐Ｒ１０、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ８‐Ｒ９、Ｒ９‐Ｒ１０、Ｒ１１‐Ｒ１２およびＲ１２‐Ｒ１は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項６５】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式の化合物である：
【化１０】
2004532251.tif 000041
上記式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１３）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項６６】
下記式のメタロアザポルフィリン：
【化１１】
2004532251.tif 000042
上記式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している。
【請求項６７】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IIＡの化合物である：
【化１２】
2004532251.tif 000043
上記式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１３）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項６８】
下記式IIの化合物：
【化１３】
2004532251.tif 000044
上記式中、Ｒ１〜Ｒ１１は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２Ａ、Ｎ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１２（Ｒ１２はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（Ｒ１３はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１４または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯ（Ｒ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１５（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）（Ｒ１９）＋Ａ（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１７）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ２０、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ２０）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ２０または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ２０（Ｒ２０はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２１または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２１（Ｒ２１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２２、ＳＯ２ＮＨＲ２２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはＳＯ２Ｒ２２（Ｒ２２およびＲ２３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２２はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
上記のすべては、ヒドロキシ基、アルキル基、カルボキシル基およびそのエステルおよびアミド、およびスルホン酸基およびそれらのエステルおよびアミドから選択される１以上の置換基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ３＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋およびＭｇ２＋から選択される金属であり、必要であれば、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している；
Ｒ１‐Ｒ１１は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電してもまたは中性でもよい；
但し、式IIでは下記の化合物を除外する：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９がエチル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｍｇの場合；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９がエチル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０がエチル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９がＭｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０がＥｔ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９がＥｔ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ２、Ｒ４がビニル、Ｒ７、Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０がエチル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ２、Ｒ４がＥｔ、Ｒ７、Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝ＺｎまたはＰｄの場合；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０がＭｅ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｐｄの場合；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がＨ、およびＭ＝Ｚｎの場合。
【請求項６９】
下記式の化合物：
【化１４】
2004532251.tif 000045
上記式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｙ３＋、Ｚｎ２＋およびＭｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ３がＭｅ、Ｒ２およびＲ４がビニル、Ｒ５およびＲ６が（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＺｎであることはない；Ｒ１およびＲ３がＭｅ、Ｒ２およびＲ４がＥｔ、Ｒ５およびＲ６が（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＺｎ２＋、Ｐｄ２＋またはＭｇ３＋であることはない。
【請求項７０】
下記式IIＡの化合物：
【化１５】
2004532251.tif 000046
上記式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｙ３＋、Ｍｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ３がＭｅ、Ｒ２およびＲ４がビニル、Ｒ５およびＲ６がＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＺｎ２＋であることはない；Ｒ１およびＲ３がＭｅ、Ｒ２およびＲ４がＥｔ、Ｒ５およびＲ６がＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＺｎ２＋、Ｐｄ２＋またはＭｇ３＋であることはない。
【請求項７１】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IIIの化合物である：
【化１６】
2004532251.tif 000047
上記式中、Ｒ１〜Ｒ１０は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトンの分子量を有する官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１２（Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１３または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１３（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯ（Ｒ１４）、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４およびＲ１５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）＋Ａ（Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１６）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１９、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１９）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１９または（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１９（Ｒ１９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２０または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２０（Ｒ２０は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２１、ＳＯ２ＮＨＲ２１、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）またはＳＯ２Ｒ２１（Ｒ２１およびＲ２２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２１はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４、Ｒ６‐Ｒ７、Ｒ８‐Ｒ９、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ９‐Ｒ１０およびＲ１０‐Ｒ１は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項７２】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IIIＡの化合物である：
【化１７】
2004532251.tif 000048
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ８）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、ＣＯ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ８（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）＋Ａ（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１３）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１４または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１４（Ｒ１４は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１５はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；および上記式中
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｙ３＋、Ｍｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項７３】
下記式IIIＡの化合物：
【化１８】
2004532251.tif 000049
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、Ｃ１‐Ｃ２０シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基；
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ８）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、ＣＯ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ８（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）＋Ａ（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択されるか、またはＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１３）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１４または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１４（Ｒ１４は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１５はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｙ３＋およびＭｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している；
但し、Ｒ１およびＲ２がＥｔ、Ｒ３およびＲ４が（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＦｅ３＋であることはない；Ｒ１およびＲ２が（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅであるとき、ＭがＦｅ３＋であることはない；および、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がブチルであるとき、ＭがＣｕ２＋であることはない。
【請求項７４】
下記式IIIの化合物：
【化１９】
2004532251.tif 000050
上記式中、Ｒ１‐Ｒ４、Ｒ６‐Ｒ９は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル；
ＣＯ２Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１２（Ｒ１２は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１３または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１３（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯ（Ｒ１４）、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４およびＲ１５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）＋Ａ（Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１６）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、またはＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１９、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１９）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１９または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１９（Ｒ１９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２０または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２０（Ｒ２０は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２１、ＳＯ２ＮＨＲ２１、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）またはＳＯ２Ｒ２１（Ｒ２１およびＲ２２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２１はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
上記式中、Ｒ５およびＲ１０はアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、これらはＨ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリールから選択される１以上の置換基を有してもよい；
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｙ３＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している。
【請求項７５】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IVの化合物である：
【化２０】
2004532251.tif 000051
上記式中、Ｒ１〜Ｒ８は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１０（Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１１または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１１（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１２（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１２およびＲ１３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（Ｒ１６）＋Ａ（Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１４）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１７、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１７）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１７または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１７（Ｒ１７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１８または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１８（Ｒ１８は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１９、ＳＯ２ＮＨＲ１９、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）またはＳＯ２Ｒ１９（Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１９はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；および
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一でもまたは異なってもよく、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ２０から選択しうる（Ｒ２０は、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項７６】
ガリウムアザポルフィリンが、下記式IVの化合物である：
【化２１】
2004532251.tif 000052
上記式中、Ｒ１〜Ｒ８は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１０（Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１１または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１１（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１２（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１２およびＲ１３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（Ｒ１６）＋Ａ（Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１４）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１７、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１７）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１７または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１７（Ｒ１７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１８または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１８（Ｒ１８は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１９、ＳＯ２ＮＨＲ１９、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）またはＳＯ２Ｒ１９（Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１９はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一でもまたは異なってもよく、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ２０から選択しうる（Ｒ２０は、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および上記式中
ＭはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｙ３＋およびＭｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している、請求項２に記載の方法。
【請求項７７】
下記式IVの化合物：
【化２２】
2004532251.tif 000053
上記式中、Ｒ１〜Ｒ８は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１０（Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１１または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１１（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１２（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１２およびＲ１３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（Ｒ１６）＋Ａ（Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１４）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１７、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１７）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１７または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１７（Ｒ１７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１８または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１８（Ｒ１８は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１９、ＳＯ２ＮＨＲ１９、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）またはＳＯ２Ｒ１９（Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１９はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい）；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一でもまたは異なってもよく、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ２０から選択しうる（Ｒ２０は、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および上記式中
ＭはＧａ３＋であり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが該金属イオンと結合している；
但し、Ｒ１〜Ｒ８がすべてフェニルまたはＨで、Ａ〜ＤがＮであるとき、ＭがＧａ３＋であることはない。
【請求項７８】
哺乳類が、増殖、複製、遊走、壊死、アポトーシス、癒着、基質沈着、シグナリング経路、パラクリンおよびオートクリン機能、メジエーター放出、萎縮、弛緩、収縮、表現型変化、脈管形成、凝集、治癒、修復、周辺組織の調節、代謝および基質から選択される脈管および脈管周囲細胞プロセスの障害について治療される、請求項５５、５６、５９、６０、６４、６５、６７、７１、７２、７５または７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、標的組織の光検出および光線療法のための光線力学療法で利用可能な光治療性を有する、メタロテトラピロール系化合物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
光線力学療法（“ＰＤＴ”）は、悪性腫瘍、罹患組織、過増殖組織、正常組織または病原体の治療のための新規方式である。ＰＤＴは、増感性化合物の局所または全身投与、次いで光活性光への標的組織の露呈からなる。光活性光は光増感剤を励起し、次いでこれが一重項酸素と相互作用して、細胞毒性酸素種の産生を引き起こす。光増感剤が局在する組織と細胞毒性酸素種との相互作用は組織を変性させて、望ましい臨床効果をもたらす。得られる光毒性障害の組織特異性は、光活性光への露呈時に、完全ではないが、主として、各組織における光増感剤の相対的濃度で決定される。光送達の方法も重要な治療ファクターである。
【０００３】
全身投与の場合、増感性化合物の薬物動態および分布特性と、組織を構成する細胞タイプに応じて、多くの光増感剤は組織内に様々な程度で蓄積する。ある光増感剤を他の光増感剤よりも大きな程度で標的部位に蓄積させる化学的ファクターは、よく理解されていない。加えて、ある組織タイプで他と比較して一部の光増感剤が優先して取り込まれる生物学的ファクターも、よく理解されていない。しかしながら、各光増感剤が異なる組織内でそれ自体の分布および薬物動態性を有し、これらの性質が望ましい療法に向けた薬物の相対的有用性を決定していることは明らかである。現在、適切なモデル系での厳格なスクリーニングおよび生物学的評価が、効果的療法のために罹患または標的組織内で必要な特徴を呈する適切な光増感剤を特定する上で必要とされている。
【０００４】
光線力学療法で求められる臨床的役割は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および静脈グラフト症のような増殖性心血管系疾患の治療に際してである。アテローム性動脈硬化症は、動脈、特に大動脈壁の肥厚化および硬化を招く疾患である。それは、管腔内で形成される隆起線維状プラークの病変部により特徴付けられる。そのプラークは、限定されないが、腹部大動脈、冠動脈および頸動脈で最も多く、加齢で次第に増加してくる。ヒトの血管内超音波検査では、そのプラークが管腔中へ突出したドーム形状の不透明光沢表面を有することを示した。病変部は、典型的には、コラーゲン線維性筋性層で覆われた、脂質および壊死細胞デブリの中央コアからなる。病変部が複雑化すると、石灰化沈着物、壊死組織、血栓およびフィブリンも含有するようになる。プラークに起因した管腔の閉塞は、未治療のままだと、血流の減少、血圧の上昇、最終的には虚血性心疾患に至る。
【０００５】
冠状アテローム性動脈硬化症の治療は、現在、薬理学的薬物療法、バイパス手術、経皮血管形成および／またはステント留置からなる。薬物療法は、（血管拡張剤、利尿剤、抗アドレナリン作動剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤などによる）高血圧の抑制、または循環脂質レベルを低下させることによるプラークの安定化に主に向けられている。薬物療法の目的は、患者の動脈血圧および循環コレステロールを正常レベルに戻して、患者の心臓、腎臓および他の臓器におよぼすストレスを減少させることである。残念ながら、一部の場合に、薬物療法は副作用を有して、進行性または急性アテローム性動脈硬化症を抑制できないことがある。
【０００６】
重度の冠状アテローム性動脈硬化症の場合には、胸部バイパス手術が行われ、通常患者脚部の血管が閉塞冠動脈をバイパスするために用いられる。血管の一端は大動脈へつながれ、他端は閉塞箇所の向こう側で閉塞血管へつながれる。バイパス手術は容認された外科処置になったが、それは実質的な死亡リスクを伴い、費用もかかり、長期の入院を通常要する。更に、その処置は多くの場合に心臓に近い血管に限られ、長期でみた予後は満足ゆくものではない。バイパスグラフトの約５％が術後も毎年閉塞すると予測されており、元の血管も再閉塞して、再処置を要することがある。
【０００７】
経皮経管血管形成（ＰＴＡ）は閉塞箇所を広げるための血管のバルーン拡張からなり、アテローム性動脈硬化冠状および末梢血管閉塞疾患の治療に１９８０年代後半から用いられている。カテーテルデザインの進歩により、冠状血管の複雑で遠位の狭窄および閉塞をＰＴＡで治療しうるようになった。この管内処置は処置血管の優れた即時再血管新生を示し、バイパス手術に代わる侵襲性の少ない代替法として承認されているが、バルーン血管形成はアテローム性動脈硬化狭窄を単に再分散させているにすぎない。一部の場合には、ＰＴＡおよび動脈硬化進行後または再狭窄（再閉塞）後に血管の急性閉塞が、術後６ヶ月以内に４０％もの多くで生じることもわかった。これらの再閉塞は、治療した病変部の数および血管形成後の時間双方の相関として、更に増してくる。
【０００８】
再狭窄は、典型的にはバルーン血管形成損傷の程度に直接比例して生じる、血管の自然治癒応答である。再狭窄プロセスに関する正確なメカニズムは十分に理解されていないため、それを防止することが証明された臨床療法が現在存在しないことは意外ではない。それにもかかわらず、ヒトおよび動物における最近の研究では、２つの現象、即ち血管内膜肥厚化および異常幾何学的再構築がＰＴＡ後に生じることを示した。実際に、血管内超音波および病理研究では、ヒトの場合で、内膜肥厚化および血管再構築が全管腔損失の各々約１／３および２／３に関与することを示唆している。内膜肥厚化には内膜への血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、更にはおそらく血管外膜筋線維芽細胞の供給を伴い、そこでそれらは増殖して細胞外基質を分泌する。ステント留置（血管を開いておくために用いられる金属足場）は、再狭窄の血管再構築成分の影響を減少させることに役立つ、唯一のインターベンションである。しかしながら、ステントは動脈を開いたままに保ち、急激な閉鎖を有意に抑制するが--再狭窄率はステントで４０％から２０〜３５％へと減少した--ステントが問題を解消していないことは明らかある。
【０００９】
新生内膜過形成、即ちステントの側面を覆う新組織増殖は新たな問題、ステント内再狭窄を生じた。インターベンショナル・カルジオロジストは、回転および方向性アテローム切除術、カッティングバルーン、エキシマレーザーおよび別なステントの留置（ステントサンドイッチ）でこの増殖組織を除去しようとしたが、これらはいずれも有効であることが示されなかった。１８０万例の冠動脈インターベンション（３６万例のＰＴＡおよび１４５万例のステント処置）が毎年世界中で行われていると見積もられ、そのため新生内膜肥厚を減少させる方法は依然として重要な目標である。再狭窄抑制処置は、ＶＳＭＣの細胞複製サイクルおよび増殖を抑制することに焦点を合わせていた。細胞増殖に関与するアンチセンス（例えば、ｃ‐ｍｙｃ）の使用、および酸化窒素シンターゼを増やすことでＶＳＭＣ増殖のインヒビター、酸化窒素を増やすアデノウイルスの使用を含めた、多くの遺伝子療法アプローチが、ＶＳＭＣ増殖を妨げるために用いられてきたが、成功しなかった。しかしながら、標的血管への遺伝子療法のデリバリー不足およびあるデリバリーベクターとの免疫反応が、この方法の主要な欠点であった。
【００１０】
研究者は癌治療のアイデアを求めており、電離放射線（近接照射療法）および抗癌剤で被覆されたステントが治療オプションとして最近認められた。現在、薬物被覆ステントの使用は動物研究に限られており、ヒト療法で数例の報告がその処置の実現可能性を確認しているようである。しかしながら、薬物被覆ステントの血管効果を真に理解する上で最良の方法は、薬物がステントから完全に溶出した後で長期の研究を行うことであり、その理由は、一部の動物モデルでみられるように、炎症およびフィブリン沈着を伴うことがあるためである。冠動脈ステント内の再発性狭小部またはステント内再狭窄部へ放射線を照射するために、いくつかの装置が現在利用しうる。しかしながら、新規冠動脈病変部、即ちＰＴＡまたはステントでまだ処置されていない病変部の再狭小化を防ぐ上でβ線の有効性を示すことに、研究は最近失敗した（Beta-Cath system clinical trial；Novoste,2001,Kuntz,et al.,J.American College of Cardiology,Feb.2001）。更に、動物およびヒト研究では、放射線の線量が高すぎると、内膜の管腔内皮層の治癒はなく、遅発性血栓症のリスクが増すことがわかった。逆に、線量が低すぎると、再狭窄および動脈硬化症は実際に加速することがある。例えば、低体温を用いる寒冷療法を含めた他の技術も開発されている。これらの製品はすべて技術的課題をかかえている。動物モデルでの効力は今までのところさほどでなく、商品化には程遠い。
【００１１】
動脈硬化症および再狭窄の良い治療方法について必要性が存在している。再狭窄を治療または予防しうる療法を考えるとき、治療剤（例えば、光増感剤）は複雑な生物学的カスケードのどのステップを妨げるようにデザインされるのか、提案の治療法が適用される標的細胞の位置はどこか、具体的問題を解決する上で、その剤に関して最小外傷性で最大効率の投与経路は何か、について考えねばならない。いかなる療法の最終目標も、新生内膜肥厚を抑制しながら、血管壁の制御された治癒も促進することである。
【００１２】
最近、血管光線力学療法は動物研究で損傷性新生内膜過形成の防止について有望性を示し、ヒトでＩ／II相臨床試験に入った（ルテチウムテキサフィリン；Pharmacyclics）。この研究では、光増感剤が患者に静脈内または局所投与され、薬物の至適局在化に応じた既定時間後に、光増感剤が標的血管病変部に到達してから、適切な波長の光が薬物を活性化するために用いられた。
【００１３】
いくつかの光増感剤が主に腫瘍分野向けに開発され、大部分が前臨床動物モデルで心血管分野においても試験された。このような光増感剤には、フォトフリン、５‐アミノレブリン酸（プロトポルフィリンIX前駆体）、スズエチルエチオプルプリン（ＳｎＥＴ２）、VisudyneＲ（ベンゾポルフィリン誘導体）、AntrinＲ、OptrinＲ（ルテチウムテキサフィリン）、モノアスパルチルクロリンｅ６（ＭＡＣＥ）およびフェオホルビドＰＨ１１２６がある。これらすべての合成化合物は、固形腫瘍の治療向けに特別にデザインされた。詳しくは、これら化合物の多くは、６２０〜７４０ｍｍ範囲で大きな吸収を有して、すべての組織タイプで可能な最大深さまで透過する波長で薬物の光活性化を最適化しうるようにデザインされた。特に、これらの薬物は、血液吸収域外で吸収して、ほとんどの組織タイプで効率的な光活性化を行えるようにデザインされた。
【００１４】
ＰＤＴ向けの励起光源（通常ダイオードレーザーまたは色素レーザー）は、動脈で血中の光透過性を最大化するために、歴史的に光増感剤の遠赤外吸収帯域に合わせられてきた。実際に、心血管系症状に用いられるすべてのテトラピロール系光増感剤が、この種の問題を扱う上で光の長波長吸収向けにデザインされてきた、と本発明者らは考えている。できるだけ多くの血液を排除するために、多くの場合（様々なデザインの）バルーンカテーテルに封入されている放射状発光ファイバーを介して、光は治療部位へ送られる。
【００１５】
光血管形成（血管新規アテローム性動脈硬化、再狭窄病変部および静脈グラフト内膜過形成のＰＤＴ）に向けた熱意は、特に心血管系症状向けにデザインされた更に有効な第二世代光増感剤、および血管内光伝達カテーテルの技術的進歩によりかきたてられた。これらの分子は他のデバルキング(debulking)処置と併用してもよい。この熱意は光活性化療法の少くとも４つの重要な特性を中心として展開している：ａ）光血管形成で推定される選択性および安全性、ｂ）生物学的メカニズムによるアテローム性プラークの非外傷性有効安定化の可能性、ｃ）最少侵襲性の臨床関連インターベンション技術を用いて再狭窄を減少または抑制しうるとみなされた能力、およびｄ）より長い発光領域でファイバーを単に用いることにより異常血管の長いセグメントを治療しうる可能性。
【００１６】
上記光増感剤のうちいくつかはアテローム性プラークを治療するために用いられており、一部は動物モデルで内膜過形成の抑制を少し示せるが、多くは、全部でなく、臨床場面でこれら薬物の有用性を制限する特徴を有している。１つの具体的な懸念は光増感剤の半減期である。長い半減期で全身送達される光増感剤（ＣＡＳＰｃ、フォトフリン、ＳｎＥＴ２）は、直接光へ曝されると、その処置から数日以内で、光毒性副作用を有することがある。
【００１７】
多くの研究者が心血管系疾患で新規光増感剤の試験を今まで避けていた、第二の更に切迫した懸念は、非選択的な光増感剤取込みおよび深い光透過度に起因して、動脈周辺の“正常”心筋組織で光化学的に誘発される障害であり、心筋組織で光増感剤を活性化してしまう。歴史的に、血液による光増感剤励起光の減衰が心血管分野で６００ｎｍより短い光の波長の使用を妨げている、と考えられてきた。ＰＤＴでバルーンカテーテル技術が今日ほど発達していない数年前であれば、これは真実であったかもしれない。しかしながら、新しい血管内光バルーンカテーテルは治療箇所から血液のほとんどを除去しうる。この進化は、歴史的に血液により減衰されてきた短波長の光の使用を可能にするものである。
【００１８】
６００ｎｍより短波長の光の使用は、このような波長が、心筋組織ではなく、標的部位（血管の中膜および外膜層）へＰＤＴ効果を付与する透過特徴を有しているため、ＰＤＴで大きな利点をもたらす。そのため、有効な療法が標的部位で可能となり、深部組織はこれら組織内で血液吸収によりＰＤＴ応答から遮蔽されている。テトラピロール系分子で今まで行われてきた、以前に報告された心血管系実験は、波長＞６２０ｎｍで行われた。我々が＞６００ｎｍ光活性化で新規光増感剤候補によりブタ動脈で行った実験では、治療箇所周辺の心筋または心臓筋肉組織に容認しえないレベルの障害をもたらした。これは、動脈灌流不足により虚血性心筋または筋肉組織をもつ患者へ大きな臨床的意義を有している。治療を標的組織（中膜／内膜）へ限定するために光量を低下させる試みは、長い治療時間と効力の低下を招く。加えて、動脈における長い治療時間は、バルーン装置の膨張および収縮という追加リスクに患者を課すことになる。重要なことに、組織障害の発生を抑えながら、有効な治療深さが短波長の光で得られることを、本発明者らはブタ動脈で証明した。
【００１９】
このように、我々の見解では、長波長吸収分子（＞６００ｎｍ）は、（心血管組織でいかなる光増感剤についてもこれまで報告されたことがない）標的心筋および内膜組織に対して高度に選択的でなければ、許容しえない正常心臓組織障害を引き起こすことがある。したがって、赤色光によるルテチウムテキサフィリン、ＢＰＤ‐ＭＡ、ＭＡＣＥ、ＣＡＳＰｃ、ＳｎＥＴ２およびフェオホルビドＰＨ１１２６の活性化は、これらすべての化合物がデザイン上（＞６００ｎｍで）低エネルギー“赤色”吸収することから、心血管系疾患の治療で使用が限定されるようである。クロリン類、フタロシアニン類およびテキサフィリンタイプの光増感剤が一般的に５００〜６００ｎｍ領域で吸収をほとんど有さず、そのため心血管組織において緑色および黄色波長での光活性化は最適ではないことにも留意すべきである。加えて、プロトポルフィリンIXおよびフォトフリンは５３２ｎｍで吸収最大を示さず、そのためそれらはこの波長で治療光を吸収する際に非効率的であり、５７５ｎｍ（〜７０００ｃｍ−１／Ｍ−１）で非常に低いモル吸光係数を有している。更に、デザイン上長波長の光増感剤は赤色吸収ピークを有していることから、緊急時における手術室の照明は露光組織で極度の感光を引き起こすことがある。手術室の光に赤色光フィルターを用いて、赤色光透過による組織障害を最少に抑えようとする試みは、乏しい組織コントラストおよび最適に至らない照明条件をもたらし、不可能ではないにしても、これら条件下の外科処置を極めて困難なものにしている。光学的透明度は短波長（５００〜６００ｎｍ）のときほどかなり良くなるが、光透過度は数ｍｍの組織透過度に限定される。
【００２０】
短波長で吸収する心血管光増感剤のデザインで別の重要な考慮事項は、励起光装置が最大に発する波長でそれらが吸収を有していなければならないことである。５３２ｎｍでは、効率的で安価なダイオードレーザーが利用しうる。他の波長（青色以外）では、ＰＤＴ処置を行う上で十分な光パワーを供給する＜６００ｎｍ専用色素レーザーが存在する。これらは５８０ｎｍで特に有用である。青色レーザーも利用できるが、心血管系疾患で用いられてきた光増感剤のほとんどがたとえ青色吸収を有するとしても、これら装置の光出力はハイパワー光処理へのそれら適用を現在のところ制限している。しかも、スペクトルの青色領域（３５０〜４６０ｎｍ）における光の血液減衰は、緑色／黄色領域（５００〜６００ｎｍ）の場合よりもかなり大きい。そのため、少量の血液が血管治療部位内に存在していれば、青色領域で活性化される光増感剤は大きな治療制約をうけることになる。ハイパワー青色レーザーが市場に出れば、青色領域における大きな血液減衰を克服して、おそらく望ましい治療を遂行することが（困難ではあるが）可能になるかもしれない。
【００２１】
これらの理由から、赤色吸収を示さず、正常組織（特に皮膚）から速やかに排除され、内膜過形成、アテローム性プラーク、末梢動脈疾患および静脈グラフト過増殖の治療に有効である、“短波長”吸収光増感剤について真の必要性がある。加えて、更に別の疾患適応症が実現されると、治療を行う上で短波長励起のみを要する他のＰＤＴ適用でも、短波長光は同様に重要になるであろう。このような適用には、中空臓器疾患（例えば、肺癌およびバレット食道）および皮膚の疾患（例えば、乾癬、光線性角化症および尋常性ざ瘡(acne vulgaris)）がある。
【００２２】
本発明は、先進動物モデル系で優れた効力および標的組織で好ましい取込みを示した、優れたクリアランス特性および低毒性を有する、ある金属化光増感剤に関する。これらの化合物は、心血管系疾患適応症のみならず、皮膚科学、腫瘍学、眼科学、泌尿器学および歯学の適応症でも有用であろうと期待される。
【００２３】
本発明は、対象の心血管組織へ優れた取込み性を示し、光活性化に際して低い全身毒性および低い心筋組織毒性を示し、皮膚および他の組織から速やかに排除される、テトラピロールタイプの新規金属官能化光線療法剤を提供することにより、従来の欠点を克服している。これらの光線療法剤は、ポルフィリン類のようなテトラピロール環系をベースにしている。
【００２４】
更には、テトラピロール系化合物の中央空洞へガリウムイオンを配位させてガリウムテトラピロール系錯体を得る、テトラピロール系化合物の単一化学修飾は、他の金属タイプを中央空洞に配位させた相当テトラピロール系化合物と比較したときに、心血管系疾患のＰＤＴで光増感剤として化合物の取込みおよび生物学的効力を予想外に著しく高めることを、我々は発見した。加えて、ガリウムを配位したテトラピロール系マクロサイクルは、局所または全身投与されたときに、予想外の皮膚組織応答、例えば光処理後における育毛停止およびポジティブな皮膚再構築（コラーゲンの沈着）を示す。これらの効果は他のメタロテトラピロール系マクロサイクルで観察されない。したがって、本発明の好ましい態様は、ガリウムで金属化された、あるテトラピロール系化合物に関する。
【００２５】
本発明は、本発明の新規金属化ポルフィリン類と共に短波長の光を利用することで、心筋または筋肉組織におよぼす障害を最少に抑える、ＰＤＴにより心血管系疾患を治療する新規方法も提供する。
【００２６】
本発明は、心血管系疾患以外の疾患を治療する光線力学療法に際して短波長適用で用いられる、新規の光増感剤を更に提供する。
【発明の要旨】
【００２７】
本発明の目的に従い、これらおよび他の利点を得るために、ここで具体的におよび広く記載されているように、本発明は、一面において、心血管系疾患のような疾患の光線力学療法または治療薬で用いられる、式Ｉのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物を提供する：
【化１】
2004532251.tif 000002
式Ｉにおいて、Ｒ１〜Ｒ１２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、Ｃ１‐Ｃ２０直鎖または分岐鎖アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１４（Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１５または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１５（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、ＣＯ（Ｒ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯ（Ｒ１６）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１６およびＲ１７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１８）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１８）２、（ＣＸ２）ｎＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）または（ＣＸ２）ｎＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（Ｒ２０）＋Ａ（Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１８）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ２１、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ２１）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ２１または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ２１（Ｒ２１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２２または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２２（Ｒ２２は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２３およびＲ２４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２２はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基およびアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ７‐Ｒ８、Ｒ１０‐Ｒ１１、Ｒ２‐Ｒ３、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ８‐Ｒ９およびＲ１１‐Ｒ１２は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい。
【００２８】
式Ｉにおいて、Ｍは反磁性または常磁性金属イオン、即ち、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋およびＭｇ２＋から選択される光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
【００２９】
本発明の好ましい態様では、式ＩＡのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化２】
2004532251.tif 000003
式ＩＡにおいて、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３はＨ、生理学的に許容しうる塩、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４またはＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ９）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ９）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）＋Ａ（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸またはその塩、エステルまたはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１３）２、（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１３または（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１４または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１４（Ｒ１４は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）。
【００３０】
式ＩＡにおいて、Ｍは好ましくはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが配位ガリウムと結合しているが、式ＩＡにおけるＭはＰｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋からも選択でき、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンがそれに結合してもまたはそうでなくてもよい。
【００３１】
本発明の別な好ましい態様では、式ＩＢのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化３】
2004532251.tif 000004
式ＩＢにおいて、Ｒ１およびＲ２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ‐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、エーテルハロアルキル、エステルハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルまたはハロゲンから選択しうる；
Ｒ３およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、エーテルまたはポリエーテル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
ＣＯＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択しうる）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８は、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２または（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（Ｒ１０）がアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステルまたはアミノ酸アミドの一部である場合、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２およびＲ１３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはその塩、エステルもしくはアミド（但し、‐ＮＨ（Ｒ１２）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、アミノ酸残基、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；および
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）。
【００３２】
式ＩＢにおいて、ＭはＧａ３＋であり、生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが配位ガリウムと結合している。
【００３３】
本発明の別な面では、心血管系疾患のような疾患の光線力学療法または治療薬で光増感剤として有用な、式IIのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化４】
2004532251.tif 000005
式IIにおいて、Ｒ１〜Ｒ１１は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または分子量約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１２（Ｒ１２はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（Ｒ１３はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４、（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１４または（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、ＣＯ（Ｒ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１５、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１５）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１５（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１７）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）（Ｒ１９）＋Ａ（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１７）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ２０、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ２０）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ２０または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ２０（Ｒ２０はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２１または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２１（Ｒ２１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２２、ＳＯ２ＮＨＲ２２、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはＳＯ２Ｒ２２（Ｒ２２およびＲ２３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＡはアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよく、ｎは０〜４の整数である）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４、Ｒ６‐Ｒ７、Ｒ９‐Ｒ１０、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ８‐Ｒ９、Ｒ９‐Ｒ１０、Ｒ１１‐Ｒ１２およびＲ１２‐Ｒ１は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい。
【００３４】
式IIにおいて、Ｍは、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋およびＭｇ２＋から選択される反磁性または常磁性光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
本発明の好ましい態様では、式IIＡのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化５】
2004532251.tif 000006
式IIＡにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ８（Ｒ８はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ９または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ９（Ｘはハロゲンであり、Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１０（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１１は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）＋Ａ（Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１３）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１５）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５または（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１５（Ｒ１５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１６または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１６（Ｒ１６は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）またはＳＯ２Ｒ１７（Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１７はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を有してもよい。
【００３５】
式IIＡにおいて、Ｍは反磁性または常磁性金属イオン、即ち、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋から選択される光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
加えて、本発明によると、心血管系疾患のような疾患の光線力学療法または治療薬で有用な、式IIIのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化６】
2004532251.tif 000007
式IIIにおいて、Ｒ１〜Ｒ１０は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトンの分子量を有する官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ１１（Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１２（Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１３または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１３（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、ＣＯ（Ｒ１４）、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１４、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１４（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１４およびＲ１５は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１６）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）＋Ａ（Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１６）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は芳香環系を形成する上で必要な原子を有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１９、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１９）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１９または（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１９（Ｒ１９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ２０または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ２０（Ｒ２０は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ２１、ＳＯ２ＮＨＲ２１、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ２１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）またはＳＯ２Ｒ２１（Ｒ２１およびＲ２２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ２１はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ｒ１‐Ｒ２、Ｒ３‐Ｒ４、Ｒ６‐Ｒ７、Ｒ８‐Ｒ９、Ｒ４‐Ｒ５、Ｒ５‐Ｒ６、Ｒ９‐Ｒ１０およびＲ１０‐Ｒ１は、芳香またはそれ以外の環系を形成する上で必要な原子も有してよく、該環系はそれ自体がヘテロ原子を有してもよく、該ヘテロ原子は荷電しても、中性でも、または分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の官能基を有してもよい。
【００３６】
式IIIにおいて、Ｍは、反磁性または常磁性金属イオン、即ち、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋から選択される光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
本発明の好ましい態様では、式IIIＡのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化７】
2004532251.tif 000008
式IIIＡにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択しうる：
約１００，０００ドルトン以下の官能基；
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ６（Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、（ＣＨＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｘはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ８）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、ＣＯ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ８、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ８）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ８（Ｘはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１０）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）＋Ａ（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１０）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は芳香環系を形成する上で必要な原子を有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１３）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１３（Ｒ１３はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１４または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１４（Ｒ１４は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＳＯ２Ｒ１５（Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＲ１５はアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基またはアミノ酸アミド残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）。
【００３７】
式IIIＡにおいて、Ｍは反磁性または常磁性金属イオン、即ち、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋から選択される光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
加えて、本発明によると、心血管系疾患のような疾患の光線力学療法または治療薬で用いられる、式IVのメタロテトラピロール系化合物の光線療法用組成物が提供される：
【化８】
2004532251.tif 000009
式IVにおいて、Ｒ１〜Ｒ８は同一でもまたは異なってもよく、以下から選択される：
Ｈ、ハライド、置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、環式アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミド、エステル、エーテル、ポリエーテル、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アゾ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、シリル基、カルバモイル基、ヘテロ環式基、ニトロ基、ニトロソ基、ホルミルオキシ基、イソシアノ基、シアネート基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アリール）２、ＣＨ＝ＣＨ（アリール）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または約１００，０００ドルトン以下の官能基；ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ａ、ＣＨ＝Ｎ（アルキル）２ＡまたはＮ（アルキル）３＋Ａ（Ａは電荷バランスイオンである）；ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２Ｋ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アルコキシまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｏ‐アリール；
（ＣＨ２）ｎＯ‐アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎＯ‐アルキル（ｎは０〜８の整数である）；
Ｃ（Ｘ）２Ｃ（Ｘ）３（Ｘはハロゲンである）；
ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）；
（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＲ１０（Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、保護基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨＸ）ｎＣＯ２Ｒ１１または（ＣＸ２）ｎＣＯ２Ｒ１１（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１１はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは１〜４の整数である）；
ＣＯＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、ＣＯ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＸ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（ＣＸ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮＨＮＨ（Ｒ１２）、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）２、（ＣＨＸ）ｎＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または（ＣＨＸ）ｎＣＯＲ１２（Ｘはハロゲンであり、Ｒ１２およびＲ１３は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
Ｓ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ（Ｒ１４）、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（Ｒ１６）＋Ａ（Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、ＮＨ２、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノ酸（但し、‐ＮＨ（Ｒ１４）はアミノ酸の一部である）、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は芳香環系を形成する上で必要な原子を一緒に有しており、ｎは０〜４の整数であり、Ａは生理学的に許容しうる対イオンである）；
（ＣＨ２）ｎＯＰＯ２ＯＲ１７、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ１７）２、（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１７または（ＣＨ２）ｎＰＯＲ１７（Ｒ１７はＨ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ｎは０〜４の整数である）；
（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１８または（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨＣＯＲ１８（Ｒ１８は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または約１００，０００ドルトン以下の官能基であり、ｎは０〜４の整数である）；
ＳＯ３Ｒ１９、ＳＯ２ＮＨＲ１９、ＳＯ２ＮＨＮＨＲ１９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）またはＳＯ２Ｒ１９（Ｒ１９およびＲ２０は同一でもまたは異なってもよく、Ｈ、生理学的に許容しうる対イオン、直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシアリール残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアルキル残基、モノ‐、ジ‐またはポリエーテルアリール残基、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択され、ＮＨＡはアミノ酸、アミノ酸塩、アミノ酸エステル残基でもよい）；
アリールまたは置換アリール（分子量約１００，０００ドルトン以下の1以上の置換基を場合により有してもよい）；および
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一でもまたは異なってもよく、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ２０から選択しうる（Ｒ２０は、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、または約１００，０００ドルトン以下の官能基から選択される）。
【００３８】
式IVにおいて、Ｍは、反磁性または常磁性金属イオン、即ち、好ましくはＧａ３＋、Ｐｔ２＋、Ｐｄ２＋、Ｓｎ４＋、Ｉｎ３＋、Ｇｅ４＋、Ｓｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋から選択される光活性金属イオンであり、適切な数の生理学的に許容しうる電荷バランス対イオンが、場合によりその金属イオンと結合している。
【００３９】
本発明の好ましい態様によると、本発明のメタロテトラピロール系化合物は天然環式テトラピロール類から様々な操作により誘導される。天然環式テトラピロール系分子はここで表1に示された基本環構造を有しており、式Ｉの化合物の合成用出発物質として特に好ましい。
【００４０】
本発明の別な好ましい態様によると、本発明のメタロテトラピロール系分子は適切な置換ジピロメタン、ジピロメテン類、ビラジエン類、ビリルビン類、ピロール類および官能化アルデヒド類または官能化マレオニトリル類のカップリングにより誘導される。これらの環式テトラピロール類は表２で示された基本環構造を有しており、式II‐IVの化合物の合成用出発物質として特に好ましい。
【００４１】
本発明の別な態様によると、患者で心血管組織または他組織の異常の検出および治療のための方法が提供される。その方法では、有効量の本発明のメタロテトラピロール系化合物を患者に投与し、具体的なテトラピロール系化合物の光活性スペクトル内の光に組織を曝す。
【００４２】
上記の一般的説明および下記の詳細な説明は双方とも例示かつ説明のためのみにあり、請求項の記載どおりに本発明を制限するものではないことが、理解されるべきである。
【好ましい態様の詳細な説明】
【００４３】
“テトラピロール”、“テトラピロール系分子”および“ポルフィリン”という用語は、４つのピロール環系が炭素または窒素原子を介して連結された環式構造を有する化合物を表示するために、ここでは用いられている。本発明の範囲内に属する化合物には、ポルフィリン類、モノ‐、ジ‐、トリ‐およびテトラ‐アザポルフィリン類、およびポルフィリン異性体、例えばポルフィセン類、イソポルフィセン類、ヘミポルフィセン類、コロール類、コルフィセン類などがあるが、但しそれらは金属イオンを配位しうるものでなければならない。
【００４４】
本発明の金属化テトラピロール系化合物の第一種には、ポルフィリン類のものが含まれる。スキーム１は、血液由来ポルフィリン類、例えばヘマトポルフィリンまたはヘミンから誘導される本発明のポルフィリン類の合成例について概略を示している。いくつかのポルフィリン種は、示された経路により合成される。これらの例において、ヘマトポルフィリンは、Ｒに所定の官能基を有する化合物を（通常、それらのジメチルエステルとして）得るために、当業者により周知の方法で修飾しうる（スキーム１）。最も一般的に利用されるＲ置換基は、ビニル（プロトポルフィリンIX）（２）、エチル（メソポルフィリンIX）（３）、水素（ジューテロポルフィリンIX）（４）、ＣＨ（Ｏアルキル）ＣＨ３（ヘマトポルフィリンエーテル類）（５）、およびハロゲン（ハロゲン化ジューテロポルフィリンIX）（６）である。植物に由来するポルフィリン類はスキーム２で示されている。特に有利なものは、クロロポルフィリンｅ６（９）、クロロポルフィリンｅ４（１０）、フィロポルフィリン（１１）、ロドポルフィリン（７）、ピロポルフィリン（８）、フェオポルフィリンａ５（１３）およびフィロエリトリン（１２）のようなポルフィリン類、および類似環系を有する化合物である。このような化合物は本発明に従い修飾して、それらの生物活性を増してもよい。
【化９】
2004532251.tif 000010
【化１０】
2004532251.tif 000011
【００４５】
血液および植物の双方に由来するポルフィリン類はそれらの商業性のために出発物質として好ましいが、非常に多数の合成ポルフィリン類が本発明で一般的に適用しうる。このようなポルフィリン類は、βおよびメソ位の双方に様々な官能基を有した望ましいポルフィリン類を得るために、当業者に公知の合成方法により、ピロール系前駆体、ジピロメタン類、ジピロメテン類およびビラジエン類のカップリングを介して製造してもよい。ピロール系中間体のカップリングによるポルフィリン類の合成は、”The Porphyrin Handbook”Editors,K.M.Kadish,K.M.Smith,R.Guilard,Volume 1,Academic press,2000,pp.1-148の１〜３章で詳細に説明されており、その開示は参考のためここに組み込まれる。このような官能基も以下で詳細に説明する。この官能基は別な化学反応で更に修飾してもよい。このような化合物も、４００、５３２および５７５ｎｍ付近で光を吸収するメタロポルフィリン類を製造する上で、本発明に従い修飾してよい。これらの波長が好ましいが、＞４００ｎｍおよび６００ｎｍ以下の他の波長もこの領域で吸収する化合物を励起するために用いうることが知られている。表１は、これらタイプの化合物の開発において出発物質として用いうる、好ましいポルフィリン類の一部について記載している。
【化１１】
2004532251.tif 000012
【表１】
2004532251.tif 000013
【００４６】
本発明による化合物の第二の好ましい種類は、モノ‐、ジ‐、トリ‐およびテトラ‐アザポルフィリン類である。スキーム３〜７はモノ‐、ジ‐およびテトラ‐アザポルフィリン類の合成について概略を示しており、その例は表２で掲載されている。
【化１２】
2004532251.tif 000014
【表２】
2004532251.tif 000015
【００４７】
スキーム３〜７は、ＰＤＴを適用しうる心血管系の疾患および他の疾患を治療するための、対象となる新規テトラピロール系分子へ至る合成経路について概略を示している。このような誘導体は、すべて４００、５３２および５７５ｎｍ付近の波長で最大吸収を示すことから、特に関心がもたれている。
【００４８】
モノアザポルフィリン類は、ジブロモビラジエン類とアジ化ナトリウムとのカップリングまたはオキシポルフィリン類とアンモニアとの反応により、効率的に合成される。銅および無金属ジアザポルフィリン類は、５，５′‐ジブロモピロメテン類とアジ化ナトリウムとのカップリングにより得られる。テトラアザポルフィリン類は、Ｍｇ末またはマグネシウムアルコキシドでの置換マレオニトリル類の処理により、最も効率的に合成される。このような反応は当業界で周知であり、N.Kobayashi,”The Porphyrin Handbook”Editors,K.M.Kadish,K.M.Smith,R.Guilard,Volume 2,Chapter 13,Academic press,2000,p.301-360で詳細に説明されており、その開示は参考のためここに組み込まれる。
【００４９】
これら化合物の末端官能基は、望ましい治療効果を得るための更なる誘導化に際して重要である。末端官能基における小さな変更は、化合物への金属配位の場合のように、分子の生物学的効力で顕著な効果を有することがある、と認識されている。例えば、これら化合物の一部が表３で示されている。
【００５０】
本発明の新規化合物は、環系に末端官能基を有するポルフィリン、モノ‐、ジ‐、トリ‐およびテトラ‐アザポルフィリン環系をベースにしている。このような官能基には、エステル、アルコール、アミド、アミン、エーテルおよびホスフェートがある。このような誘導体は、少くとも１つのヒドロキシル化残基、または少くとも１つのヒドロキシル化残基が存在するアミン基を有してもよい。新規ポルフィリン類はそれ自体が無金属アナログとして光線力学的に活性であり、したがってＰＤＴ剤として有用なこともある。しかしながら、これら化合物の金属化誘導体は、心血管系疾患、並びに、血液系、リンパ細網内皮系、神経系、内分泌および外分泌系；骨、結合組織、軟骨および骨格筋を含めた骨格筋系；肺臓系；肝臓を含めた胃腸系；生殖器系；皮膚；免疫系；心血管系；泌尿器系；眼科系；聴覚系；または嗅覚系；望ましい療法を行う上で短波長の光が必要または有利な部位における正常または異常症状の治療で、特に関心がもたれている。特に、ガリウムを配位したポルフィリン誘導体は、異なる金属中心を有する他のメタロポルフィリンの場合よりも、様々な動物モデルで動脈の中膜および内膜部分から平滑筋細胞を除去する際に大きな取込みおよび効力を有することが証明されたため、非常に関心がもたれている。これらの発見は生物セクションで詳細に説明されている。
【００５１】
本発明の新規化合物は、環系に末端官能基を有するポルフィリン、モノ‐、ジ‐、トリ‐およびテトラ‐アザポルフィリン環系をベースにしている。このような官能基には、エステル、アルコール、アミド、アミン、エーテルおよびホスフェートがある。このような誘導体は、少くとも１つのヒドロキシル化残基、または少くとも１つのヒドロキシル化残基が存在するアミン基を有してもよい。新規ポルフィリン類はそれ自体が無金属アナログとして光線力学的に活性であり、したがってＰＤＴ剤として有用なこともある。しかしながら、これら化合物の金属化誘導体は、心血管系疾患、並びに、血液系、リンパ細網内皮系、神経系、内分泌および外分泌系；骨、結合組織、軟骨および骨格筋を含めた骨格筋系；肺臓系；肝臓を含めた胃腸系；生殖器系；皮膚；免疫系；心血管系；泌尿器系；眼科系；聴覚系；または嗅覚系；望ましい療法を行う上で短波長の光が必要または有利な部位における正常または異常症状の治療で、特に関心がもたれている。特に、ガリウムを配位したポルフィリン誘導体は、異なる金属中心を有する他のメタロポルフィリンの場合よりも、様々な動物モデルで動脈の中膜および内膜部分から平滑筋細胞を除去する際に大きな取込みおよび効力を有することが証明されたため、非常に関心がもたれている。これらの発見は生物セクションで詳細に説明されている。
【００５２】
スキーム３〜７は、本発明による光増感剤を製造する上で利用された化学について概略を示しており、本発明の範囲を限定するためのものではない。ＮおよびＣメソ原子の官能基および位置は、示されたものとは異なるアナログを製造する上で変更しうることに留意すべきである。加えて、これらスキームのＲ基は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、ここで記載された化学に基づき当業者に公知の技術により修飾しうる官能基を表わしている。
【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【００５３】
メタロテトラピロール類の合成
Ａ）メタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの酸および塩
いくつかのメタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの酸および塩が合成された。一般的に、適切な遊離塩基テトラピロールエステルが金属化され、エステル官能基が塩基性または酸性条件を用いて加水分解された。金属配位は当業界で周知の標準操作に従った（Johann Walter Buchler,”The Porphyrins”,Ed.D.Dolphin,Academic Press,Chapter 10,389-483参照）。メタロテトラピロール酸の単離は、エステル加水分解ステップ後に酢酸でメタロテトラピロール塩を酸性化することにより行われ、沈殿ポルフィリンが集められた。対応する塩の製造は、化学量論量のＫＯＨまたはＮａＯＨによる酸メタロポルフィリンの溶解で最も容易に行われた。
【００５４】
Ｂ）メタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンのエステル
多数のメタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンエステルが合成された。一般的に、適切な遊離塩基テトラピロール酸が適切なアルコールおよび鉱酸（５％Ｈ２ＳＯ４）を用いてエステル化された。エステルテトラピロールの金属化は上記のように行われた。
【００５５】
Ｃ）メタロポルフィリンおよびアザポルフィリンのアミド誘導体
メタロテトラピロールアミドが、便宜上、無金属テトラピロール酸を用いて製造された。無金属テトラピロール酸化合物がジクロロメタンに懸濁または溶解され、次いで塩化オキサリルの添加後１〜２時間またはそれ以内で還流された。乾燥条件下で溶媒の除去、次いで乾燥ジクロロメタンへの溶解および望ましいアミンの添加により、対応するアミドを製造した。次いで、金属化が上記のように行われた。アルコール部分が分子上に存在するいくつかの場合において、ガリウム、インジウムまたはスズで金属化しようとする際に、プロトンスカベンジャーとしてＮａＯＡｃを用いると、アルコール部分のアセチル化をもたらすことが観察された。金属化プロセス後にＫ２ＣＯ３／メタノール／Ｈ２Ｏまたは希ＫＯＨ／メタノール／Ｈ２Ｏを用いると、アセチル基を都合よく加水分解しうることがわかった。
【００５６】
一方、テトラピロール分子上のエステル官能基は、高温でアミンと反応させて、対応するアミドを得てもよい。次いで、これらは金属化させて、５００〜６００ｎｍで吸収するメタロポルフィリンを製造してもよい。
【００５７】
官能化メタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの合成
前記アミド結合を形成するために本発明で用いられるテトラピロール類には、双方とも当業者に周知の２つの主要な種類がある：１）様々な手段で合成によりまたは天然ポルフィリン類から誘導されるカルボキシまたはアミノ含有テトラピロール類；および２）カルボキシ含有メソテトラフェニルポルフィリン類。本発明で考えられる化合物の製造に際して有用な例示テトラピロール類は、表１で掲載されている。
【００５８】
様々な官能基がアミド結合でマクロサイクルへ効率的に付加しうる。特に関心がもたれるものは、アルキルアミド官能基、アミノ酸またはアミノアルコールのアミドを有するテトラピロール系マクロサイクルである。後者の場合に、アミド結合は、モノ‐、ジ‐またはポリヒドロキシル化非環式または環式、一級または二級アミドが形成されるように、テトラピロールカルボニル部分とアミノアルコールとのカップリングにより形成される。そのため、２‐アミノエタノール、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール、２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール、Ｄ‐グルコサミンおよび類似するこのようなアミノアルコールを含めた様々なアミノアルコールが、本発明に有用である。一方、アミン含有テトラピロール類は第二官能化化合物のカルボニル基へカップリングさせて、それ自体がアミドである化合物を形成してもよい。
【００５９】
Ａ）ポルフィリンおよびアザポルフィリンのエステル官能基の還元
一般的に、水素化アルミニウムリチウムによる無金属テトラピロール類のエステル還元で、対応するジプロピルアルコール誘導体を得る。次いで、これらの誘導体は、アルコールのアセチル化について十分に考慮しながら直接金属化してもよく、上記のようなメタロポルフィリンジアルコール錯体を得る。一部の場合、例えばＰｔテトラピロール類の場合には、最初にテトラピロールを金属化してから、エステルの還元を行った方が、好都合とわかった。
【００６０】
Ｂ）ジプロピルアルコールテトラピロール誘導体の反応
ジアルコールポルフィリンおよびアザポルフィリンはいくつかの手法で修飾しうる。例えば、それらはトシルクロリドまたは類似の脱離基で保護し、アミンと反応させて、官能化アミノポルフィリンを得ても、あるいはアルコール、チオールまたはマロン酸エステルの塩と反応させて、更に修飾しうる官能化エステル、エーテルまたは官能化チオエーテルを得てもよい。加えて、アルコール部分はハロゲンで置換し（スキーム３）、得られたモノまたはポリハロゲン化テトラピロールはリチウム試薬と反応させて、対応する付加物を形成してもよい。リチウム試薬の例は、Ｌｉ（ＣＨ２）ｎＣＯ２アルキル(ｎ＝１〜４)、およびリチウム化芳香族試薬である。こうして、アルキル長鎖カルボン酸またはエステル官能基を有するテトラピロール系分子が製造および金属化しうる。
【００６１】
一方、モノまたはポリハロゲン化テトラピロールはＮａＣＮと反応させ、メタノール中でＨＣｌ処理後に、アルキル長鎖カルボン酸またはエステル官能基を有する対応テトラピロール系分子を得てから、これを金属化してもよい。しかも、このような長鎖テトラピロールエステルは、ビラジエン類経路から直接製造してもよい。
【００６２】
他方、モノまたはポリハロゲン化テトラピロールはＰＯ（Ｏ‐アルキル３）と反応させて‐ＣＨ２ＰＯ（Ｏ‐アルキル）２アナログを得ることができ、これは直接用いてもまたは標準技術で更に修飾してもよい。
【００６３】
ジアルコールポルフィリンおよびアザポルフィリンは、官能化エステルを製造するために酸クロリドなどとの反応により、対応するエステルを製造するためにスルホニルクロリドとの反応により、または対応するリン酸エステルまたは酸を製造するためにホスホリルクロリドとの反応により、修飾してもよい。
【００６４】
３以上のカルボン酸官能基が存在するテトラピロール系分子、例えば表１および２で示された化合物でも、類似反応が行える。このような反応はモノ‐、ジ‐およびテトラ‐アザポルフィリン化合物で特に好ましく、このような化合物のメタロ誘導体が緑色およ黄色領域でポルフィリン類よりも大きなモル吸光係数を有するからである。こうして、より広い光域帯で吸収されることから、これらの化合物は理論的により効率的な光増感剤となりうる。上記の例ではテトラピロール系化合物に対するいくつかの化学的修飾について掲載しているが、当業者に公知の他の修飾も、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、テトラピロール環系で行いうる。
【００６５】
光増感剤の生物学的評価
メタロポルフィリン類が、様々なインビトロおよびインビボモデル系で、生物学的効力について試験された。
【００６６】
インビトロ細胞毒性アッセイ：
細胞を感光化しうる能力について光増感剤のインビトロ生物学的評価が、標準操作を用いて行われた。５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ無フェノール培地を用いて、２枚の９６ウェルプレートで、ウェル（１８０μＬ／ウェル）に５×１０４Ｖ７９（Chinese Hamster Lung Fibroblasts）細胞／ｍｌで入れた。プレート１は光処理し、プレート２はコントロールとして用いた。プレートを５％ＣＯ２下３７℃で３〜５時間インキュベートした。光増感剤の標準溶液を前濾過ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。薬物を５％ＦＢＳ ＤＭＥＭ無フェノール培地で希釈した。明および暗所実験用の最終薬物濃度は０．０１、０．１、１．０、３．０および５．０μＭであった。各濃度につき２０μＬを明および暗所プレートの６ウェルへ加えた。そのプレートをアルミニウムホイルでラップして光活性化を避け、約２分間にわたり旋動シェーカーで混ぜた。双方のプレートを５％ＣＯ２下３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベート後、薬物含有培地をプレートから吸引した。各ウェルをＨｅｐｅｓ緩衝液（ＨＢＳＳ）１８０μＬですすぎ、次いで吸引してＨＢＳＳを除去した。新鮮培地（５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ無フェノール）１８０μＬを各ウェルに加えた。プレート１を、３５４ｍＷの電力および７分２２秒間の１．２５Ｊ／ｃｍ２のフルエンス(fluence)で、５３２ｎｍ（メタロポルフィリンおよびＰｔアザポルフィリン）または５７５ｎｍ（メタロアザポルフィリン）の波長で直ちに光処理した。プレート２は光処理しなかった。光処理直後に、Alamarブルー２０μＬをプレート１の各ウェルへ加えた。新鮮培地を加えた直後に、Alamarブルーをプレート２へ加えた。プレートを５分間にわたり旋動シェーカーで混ぜた。
【００６７】
双方のプレートを５％ＣＯ２下３７℃で２４時間にわたり暗所条件下でインキュベートした。２４時間のインキュベート後、プレートを波長５７０および６００ｎｍでプレートリーダースペクトロフォトメーター（Spectra Max 250）により読取り、細胞残存率を記録した。表３、４、５および６は新規光増感剤に関するインビトロ光ＥＣ５０データを含んでいる。光ＥＣ５０データは、様々な濃度で細胞を殺す能力について光増感剤を比較している。有望性を示した光増感剤がインビボ動物モデルへ進んだ。
【００６８】
インビボ
皮膚におけるメタロテトラピロール系光増感剤の評価
我々は、ＣＤヘアレスラットで光増感剤の薬力学的分布に関する正常皮膚応答について、全身で（下記セクション参照）メタロ‐および無金属テトラピロール類を試験した。ＣＤヘアレスラットの皮膚は不全発育し、これは角質増殖と称されることが多く、腫脹皮脂腺にしばしば伴うケラチン物質の同心的ラメラ状蓄積を様々なサイズの嚢胞性毛包が有している。ガリウムテトラピロール類はヘアレスラットの治療部位で角質増殖病変部のクリアリングを顕著に誘導することが、直ちに明らかになった。実際に、このクリアリングは皮膚の壊死なく誘導できた。他のメタロテトラピロールタイプはこのような効果を発揮しなかった。この観察から、我々は、局所および全身の双方における皮膚再構築効果、および下記動物モデルで育毛を抑制しうる能力について、メタロテトラピロール系化合物を調べた。
【００６９】
Ａ）全身性インビボ正常皮膚応答（ＣＤヘアレスラット）
光増感剤正常皮膚応答および皮膚治癒応答を、ＣＤヘアレス雄性ラットを用いて評価した。光増感剤は、２７ゲージ針および１ｃｃツベルクリンシリンジを用いて、辺縁尾静脈から１回のボーラス静脈内注射として、１、１．５および２μmol/ｋｇ体重処方／用量群でリポソーム卵黄リン脂質処方物で投与した。正常皮膚応答は、注射後１、６、２４、４８および９６時間目に、５３２ｎｍレーザー（１５０ｍＷ／ｃｍ２、１５０Ｊ、１ｃｍ径）でラット皮膚の数箇所に照射することにより評価した。正常皮膚応答を評価および提示した。最終スポットが注射濃度で観察された時間が、表３、４、５および６の右端欄で報告されている。皮膚サンプルを光処理後１、１０、２０および２２日目に組織学的評価用に採取した。ラットは通常照明下で飼育し、試験項目関連の全研究操作は、薬物の光活性化または分解を防ぐために、青色および緑色Roscolox光フィルターで濾過された光の下で行った。
【００７０】
全身結果：
全部で１６０種の遊離塩基およびメタロテトラピロール系光増感剤をモデルで評価したところ、意外にも、正常皮膚応答または壊死なしに角質増殖病変部のクリアリングを示した唯一の化合物はガリウム含有テトラピロール類であった。組織学的に、観察された皮膚応答は局所誘導の場合と同一であったが、これは下記セクションで詳細に説明されている。典型的には、研究されたメタロまたは遊離塩基テトラピロール類において、１．０、１．５または２．０μmol/ｋｇの薬物用量のとき、分子の皮膚薬物動態に応じて、薬物投与後１〜９６時間の範囲にわたり光処理で皮膚応答があった（例えば、表３、４、５、６参照）。それより高い薬物用量のとき、示された皮膚応答には、光処理による、中度焼痂、軽度紫斑病および軽度〜中度暈があった。ほとんどの場合に、皮膚応答は焼痂の形成をもたらし、優れた化粧効果を得る上で治癒に１４〜２０日間要した。一般的に、焼痂形成を含めた最善の皮膚応答は完全な表皮壊死を組織学的にもたらし、ほとんどの場合で真皮中へ３００μｍもおよんでいた。皮膚組織のこのような破壊は、これらのガリウム含有テトラピロール類を、皮膚の表層癌、バレット食道、初期段階肺癌、光線性角化症、基底細胞癌腫などを含めた表層疾患の除去に関して非常に興味深いものにしている。多くのテトラピロール系化合物は表皮層の壊死を誘導しうるが、特定の薬物／光および時間量の組合せのときガリウムテトラピロール系化合物のみが、表皮層の壊死を誘導しうるか、または代わりに、皮膚の壊死なしに、コラーゲン形成の沈着と共に（下記セクション参照）角質増殖皮膚病変部のクリアリングをもたらす。このような皮膚クリアリングは、低い薬物用量（例えば、１μmol/ｋｇ）のときでも、薬物注射後２４、４８または９６時間の処置時間で容易に観察され、焼痂、紫斑病または暈皮膚応答を生じなかった。
【００７１】
Ｂ）局所的インビボ正常皮膚応答
いくつかのゲル処方物（処方成分：ベンジルアルコール０〜３０％、オレイルアルコール０〜２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．５〜２．０％、エタノールＱｓ（処方物を１００％に調整する上で必要な量））に０．１〜０．４％の濃度で溶解された局所適用ガリウムテトラピロール類（３、１５および６６）を、下記プロトコールを用いて、ラットおよびモルモットモデルで皮膚壊死、脱毛および表面再構築を生じうる能力について評価した。下記のデータは、処方賦形剤がベンジルアルコール１９．６％、オレイルアルコール２％、ヒドロキシプロピルセルロース１．５％、エタノールＱｓ（処方物を１００％に調整する上で必要な量）である処方物に相当する。
【００７２】
モルモット（１回局所皮膚適用）：
１２週齢雌性アルビノHartleyモルモット（Simonsen：Sim HA）（ｎ＝３）を、ゲルビヒクル中のガリウムテトラピロール類で皮膚へ適用する光線力学療法の効果を評価するために用いた。ゲルビヒクル中のガリウムテトラピロール類を、１ｃｍ２の処置面へ１回適用（３０μＬゲルビヒクルまたは処方薬／箇所）として、全部で３匹のモルモットへ０．１ｍｇ／ｃｍ２（０．４５％w/w）で投与し、その後で処置箇所は閉鎖しなかった。４００Ｊ／ｃｍ２の光処理を薬物適用後２４時間目に施した。皮膚応答は光処理後３週間にわたり毎日評価した。試験部位は、皮膚観察に必要であるため、処理の１日前に剃毛した。モルモットを飼育し、試験項目関連の全研究操作は、薬物の光活性化または分解を防ぐために、青色および緑色光フィルターで濾過された光の下で行った。
【００７３】
Sprague Dawleyラット（１回局所皮膚適用）：
１２週齢雄性Sprague Dawleyモルモット（Harlan）（ｎ＝１１）を、ゲルビヒクル中のガリウムテトラピロール類（１２１、１５、６６）で皮膚へ適用する光線力学療法の効果を評価するために用いた。ゲルビヒクル中のガリウムテトラピロール類を、１ｃｍ２の処置面へ１回適用（３０〜２００μＬ／処置箇所）として、全部で１１匹のラットへ０．１４（３０μＬ）、０．２８（２００μＬ）または０．６（３０μＬ）ｍｇ／ｃｍ２（各々０．４５％、０．４５％、２％w/w）で投与し、処置箇所を半閉鎖した。４００Ｊ／ｃｍ２の光処理を薬物適用後４および２４時間目に施した。皮膚応答は光処理後３月間以内で評価した。試験部位は、皮膚観察に必要であるため、処理の１日前に剃毛した。皮膚サンプルを光処理後１、１０、２０および２８日目に組織学的評価用に採取した。ラットは通常照明下で飼育し、試験項目関連の全研究操作は、薬物の光活性化または分解を防ぐために、青色および緑色フィルターで濾過された光の下で行った。
【００７４】
組織学的評価
表皮および／または真皮関与の程度を組織学的評価により調べた。組織学的評価の等級分けパラメーターには、表皮／真皮壊死の程度、壊死の深さ、浮腫、および表皮／真皮中への異好物の浸潤を含めた。皮膚は、免疫組織化学でコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンおよび免疫細胞についても調べた。組織病理用に集めた組織をプラスチック製包埋カセットへ入れ、１０％リン酸緩衝ホルマリンに浸した。固定組織をパラフィン包埋し、ミクロトームを用いて約４〜８μｍ厚スライスに切った。スライドをヘマトキシリンおよびエオシンまたはコラーゲン／エラスチン染色を用いて染色し、研究グループが知らない有資格獣病理医により解析させた。
【００７５】
局所結果：
モルモット
全部で３種のガリウムテトラピロール類は局所動物モデルで同様にふるまった。クリアリング（初期瘢痕または細胞外基質沈着）が、非常に軽度の焼痂形成と共に、光処理後約７〜１４日間にわたり皮膚でみられた。他の皮膚応答はみられなかった。毛再成長は影響をうけなかった。
【００７６】
ヘアレスラット
光処理後７日目における角質増殖皮膚のクリアリング（表皮／真皮の再構築）以外に、薬物局所投与後２４時間目に光処理された動物で皮膚応答はなかった。クリアリング（初期瘢痕または細胞外基質沈着）は光処理後４０日以内でみられた。真皮／表皮境界の真皮内には、線維芽細胞と一致する卵形核を有した紡錘〜星細胞からなる、細胞性が増した約７５μｍ厚ゾーンが存在していた。この部位のストロマは、基底の未影響真皮と比較して淡色および好酸性であった。初期光処理時点で、表皮壊死を示す軽度の血清細胞性痂皮が存在していた。
Sprague Dawleyラット
化合物３を局所で用いたところ、０．１４ｍｇ／ｃｍ２で皮膚応答がなかったが、しかしながら毛再成長の時間は約２１日間遅れた。０．２８ｍｇ／ｃｍ２のとき、皮膚のクリアリング形成（初期瘢痕または細胞外基質沈着）は光処理後７日目にみられ、少くとも２８日間続いた。０．２８ｍｇ／ｃｍ２で試験された動物では他の皮膚応答が観察されなかった。０．２８ｍｇ／ｃｍ２のとき、毛再成長は光処理後約３８日間も処置部位で遅れた。０．６ｍｇ／ｃｍ２のとき、光処理後１０日間以内は皮膚応答（小さな軽微の焼痂）、次いで少くとも３０日間にわたりクリアリング形成（初期瘢痕または細胞外基質沈着）が存在し、光処理後３月間以内は多様なクリアリングが続いた。
【００７７】
０．６ｍｇ／ｃｍ２のとき、毛は光処理後約３８日間にわたり処置部位で再成長しなかった。真皮／表皮境界の真皮内には、線維芽細胞と一致する卵形核を有した紡錘〜星細胞からなる、細胞性が増した約７５μｍ厚ゾーンが存在していた。この部位のストロマは、基底の未影響真皮と比較して淡色および好酸性であった。それより高い薬物用量のときには、表皮壊死を示す軽度の血清細胞性痂皮が存在していた。リンパ球および好中球も散在していた。変化は毛包でみられなかった。
【００７８】
淡色の原線維コラーゲンは表皮の再構築と一致し、真皮の真皮／表皮境界部でそれより未成熟の結合組織を形成している。淡色ゾーンを有しないセクションと比較して、真皮／表皮境界部に前記の淡色ストロマを有する場合には、エラスチン線維に差異はなかった。試験されたすべてのセクションにおいて、真皮は５％未満のエラスチン染色線維を含有していた。これらの発見に基づくと、エラスチン線維の変化は真皮内で明確でない。
【００７９】
この研究でみられた表皮変化は、局所試験された３種の光増感剤、および全身投与されたガリウムテトラピロール類で一致している。これらの変化は、壊死または潰瘍後の表皮の再成長に伴い、通常存在する。しかしながら、ほとんどの場合における上部表皮の全体的壊死または潰瘍の欠如からみて、この変化はおそらく処置の直接的影響であろう。無または最少壊死のままで肉芽組織から瘢痕への転換するには、細胞外基質の組成に変化を伴う。コラーゲンおよび他の結合組織分子の合成を促す成長因子のうち一部は、メタロプロテイナーゼまたは他のタンパク質分解酵素の合成および活性化も調節している。細胞外基質合成 vs.分解の正味結果として、慢性炎症および創傷修復双方の重要な特徴である、結合組織間質の再構築をもたらす。これらの観察に基づくと、ガリウムテトラピロール系化合物の全身または局所適用は、研究された他の無金属またはメタロテトラピロール系光増感剤のいずれでも観察されなかった、独特な皮膚再構築プロセスを生じ、組織の上皮または内皮細胞層、瘢痕、創傷治癒、乾癬、慢性炎症疾患、湿疹、免疫調節疾患、強皮症、帯状疱疹、しわ、脱毛、光線性角化症、皮膚または他の組織の癌腫または肉腫、真菌感染、ウイルスまたは細菌感染、いぼ、関節炎、ブドウ酒様しみ、母斑、妊娠線、色素過剰症、蕁麻疹、アレルギー反応、慢性増殖性皮膚炎、慢性潰瘍性皮膚炎、毛または毛包の障害、皮膚色素沈着の障害、ざ瘡、皮膚感染、皮膚腫瘍、脂漏性皮膚炎、皮膚血管炎、多形性紅斑および結節症の治療に特に有用である。
【００８０】
インビボラット頸動脈
光活性化に応答して、血管の中膜および外膜層で細胞集団の枯渇を招く金属化光増感剤の急性効果を、正常無傷ラット頸動脈で調べた。Sprague Dawleyラット（Harlan，ＩＮ，ＵＳＡ）へ、光伝達の１２０〜２４０分前に（リポソーム卵黄リン脂質処方中、典型的には０．５〜４μmol／ｋｇ体重の用量で）試験物質の静脈内注射を行った。光処理の直前に、ラットを３．５％イソフルラン（Abbott Laboratories，ＩＬ，ＵＳＡ）で麻酔し、右足の大腿部を剃毛し、きれいにした。中線で小さく切開し、右大腿動脈の１ｃｍ部分を外科的に露呈させ、周辺組織から切り離した。
【００８１】
直接的動脈切開を行い、光バルーンカテーテル（Miravant Medical Technologies,Inc）を血管に導入し、腹部大動脈から左総頸動脈の非操作部位へさかのぼって進めた。次いで光カテーテルを１気圧で２ｍｍ×２０ｍｍの寸法まで膨張させ、カテーテル内の中央に置かれた散光器から頸動脈へ光を伝えた。光量を５０Ｊ／ｃｍ２フルエンスおよび１６０ｍＷ／ｃｍ２輻射照度に定めた。光処理およびカテーテル抜取りの後、右大腿動脈を結紮し、皮膚創傷部を閉じた。ラットを処置後３日目に殺したが、これは血管細胞、例えばＶＳＭＣおよび筋線維芽細胞が損傷に応答して増殖および遊走する既知ピーク時間に相当するからである。
【００８２】
左右双方の頸動脈と周辺組織にまたがる領域を取り出し、固定し、パラフィンに包埋し、切片にした。組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Fisher Scientific,ＰＡ）で染色し、光学顕微鏡で調べて、ＰＤＴ処置血管壁の中膜および外膜層における細胞集団密度を組織学的に評価した。表３、４、５および６は、試験された分子の最大無細胞％（細胞集団密度の激減）として表示された結果を含んでいる。Ｇａ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎを有するメタロアザポルフィリン類は５７５ｎｍで励起され、一方Ｐｔアザポルフィリン類は５３２ｎｍで励起された。
【化１８】
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【表３】
2004532251.tif 000022
2004532251.tif 000023
2004532251.tif 000024
例番号のない表中の化合物は試験されたが、各例において合成しなかった。
表中の一部化合物は各例において合成されたが、試験しなかった。
【化１９】
2004532251.tif 000025
【表４】
2004532251.tif 000026
【化２０】
2004532251.tif 000027
【表５】
2004532251.tif 000028
【化２１】
2004532251.tif 000029
【表６】
2004532251.tif 000030
【００８３】
インビボブタ冠動脈実験
ラット頸動脈モデルで優れた効力を示す光増感剤を、ブタ冠動脈モデルで更に詳細に評価した（Waksman,R.,Rodriguez,J.C.,Robinson,K.A.,Cipolla,G.D.,Crocker,I.R.,Scott,N.A.,King,S.B.,Wilcox,J.N.,Circulation,96,1944-1952,1997）。脈管ＰＤＴが血管形成またはステント処置による再狭窄をヒトで防ぐ療法として提案されるならば、ブタのような大型動物モデルで有効であることが最初に示されねばならない。ブタ冠動脈は、サイズ、新生内膜肥厚および損傷に応答した血栓の面で、ヒト冠動脈と非常に類似している。
【００８４】
ブタモデルは、いくつかの理由から、再狭窄を減少させるインターベンションの前臨床評価で利用されてきた。これら理由の中で主要なものは、（ｉ）カテーテルで結果の計測および評価を行える、ブタ動脈対ヒト動脈のサイズおよび解剖学的構造；および（ii）ヒトでみられる場合と類似した動脈損傷による増殖応答の組織病理学的特徴に関する類似性である。更に、ブタを含めた大型動物の方が、小型動物モデルの場合よりも、ヒトで再狭窄の減少に成功するか否かを予測しやすいことがわかった。様々な文献サーチ（例えば、Weiner,B.H.,et al.Circulation.72:1081-1086,1985；Schwartz,R.S.,et al.Circulation.82:2190-2200,1990；Vascular Brachytherapy,Veenendaal,The Netherlands:Nucletron B.V.1996,pp.1-382）が、ブタ冠動脈におけるバルーン損傷後の再狭窄がヒトの再狭窄と比較して最良のモデルである、という見解を支持している。他の種で研究された療法もブタモデルでなお検証されねばならない。再狭窄の研究で関連動物モデルを検討したいくつかの文献は、すべての動物モデルの場合のように完全ではないものの、ブタモデルがヒト疾患との類似性、使用の容易性、およびコストの観点からなお最良であろう、と結論づけた（例えば、Schwartz,R.S.,Murphy,J.G.,Edwards,W.D.,Camrud,A.R.,Vlietstra,R.E.,and Holmes,D.R.,Restenosis after balloon angioplasty:A practical proliferative model in the porcine coronary arteries(バルーン血管形成後の再狭窄：ブタ冠動脈の実用的増殖モデル).Circulation.82:2190-2200,1990；Karas,S.P.,Gravanis,M.B.,Santoian,E.C.,Robinson,K.A.,and King,S.B.,3d Coronary intimal proliferation after balloon injury and stenting in swine:an animal model of restenosis(ブタにおけるバルーン損傷およびステント処置後の冠動脈内膜増殖：再狭窄の動物モデル).J.Am.Coll.Cardiology.20:467-474,1992）。
【００８５】
光増感剤を、耳静脈で緩徐的ボーラス注射として（大豆リン脂質処方物で、典型的には２〜３．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で）全身投与した。薬物処置に続いて（１〜４時間後）、未損傷の冠動脈（５０〜２５０Ｊ／ｃｍ２フルエンスおよび１００〜３００ｍＷ／ｃｍ２輻射照度）および腸骨動脈（５０〜３５０Ｊ／ｃｍ２フルエンスおよび１００〜４５０ｍＷ／ｃｍ２輻射照度）で脈管内光処理（５０〜２５０Ｊ／ｃｍ２フルエンスおよび１００〜３００ｍＷ／ｃｍ２輻射照度）を行った。別な一連の実験では、動物でＰＤＴ処置時に冠動脈のバルーン損傷も施した。２つの冠動脈で血管形成損傷も行った。ＥＣＧ、ＨＲ、ＢＰのような生命徴候および心血管パラメーターを、血管開通度測定用の動脈血管造影と一緒にモニターした。
【００８６】
未損傷動脈で行われた急性実験では、ＰＤＴ実験後３〜５日目に動物を殺し、全関連動脈（腸骨＆冠動脈）の連続切片を１０％ホルマリンに漬けて、組織学的評価用に処理した。この時点におけるＰＤＴの結果から、血管形成のような血管壁損傷に応答して同時点で最大に増殖および遊走することが知られた、ＶＳＭＣおよび筋線維芽細胞に対するＰＤＴの選択的細胞効果を、我々は把握することができる。
【００８７】
長期間効力実験では、（ＰＤＴ実験後１４日目に）動物を殺し、全関連動脈（冠動脈のみ）の連続切片を１０％ホルマリンに漬けて、組織学的評価用に処理した。代表的な動脈セグメントを、ヘモキシリン＆エオシンおよび／またはエラスチン染色用にパラフィン包埋および切片化した。スライドを（ｉ）急性細胞応答および（ii）処置後における新生内膜肥厚の抑制に関する顕微鏡組織学的分析用に調製した。調製したならば、中膜壁無細胞度、動脈壁および周辺組織細胞死および増殖のような組織形態計測および効果について、スライドを顕微鏡で分析した。再狭窄の無細胞度（細胞集団密度の激減）および抑制の結果が表７で示されている。血管形成バルーン損傷に付されたコントロール動脈は、このモデルで典型的にみられるように、１４日目に広域的新生内膜肥厚を示した。逆に、血管形成バルーン損傷に付されて、その損傷時に試験物質および光活性化で処置された冠動脈は、新生内膜肥厚を著しく減少させた。抑制の程度は（臨床または前臨床的に）ＰＤＴで他のグループにより現在用いられている他の光増感剤よりも大きく、このモデルにおいて放射線で以前に唯一みられた規模に相当する。抑制データは動脈内の損傷長さ全体にわたって平均化したものである。
【表７】
2004532251.tif 000031
【００８８】
インビトロおよびインビボ再狭窄動物モデルにおけるメタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの生物学的結果
この研究前に、酸、塩、エステル、アミンまたはアミドとしてのメタロテトラピロール系化合物の生物学的な取込みおよび生体分布に関する情報は、ほとんど知られていなかった。特に、心血管系疾患におけるメタロポルフィリン類の分布に関しては何も知られておらず、その構造‐活性相関についても評価されていなかった。判明した概要は次のとおりである。
【００８９】
Ａ）メタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの酸および塩
いくつかのメタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンの酸および塩を効力について試験した。インビトロでは、これら化合物のうちいくつかは細胞を殺す能力を示す。しかしながら、メタロテトラピロール塩は、投与後の初期処置時点で、インビボのときメタロテトラピロール酸化合物よりも同薬物用量でわずかに低効力のようである。例えば、表３で示されているように、二ナトリウム塩（１０９）は上記プロトコールを用いたとき４時間の処置時点で１０％無細胞度を示し、一方でその酸誘導体は１５％無細胞度を示す。類似の観察は化合物８７および８８（各々３０％および１０％；表４）でみられる。これが全般的観察のようであるが、末端置換および官能基選択の正しいパターンがあるとすれば、活性を示しうる水溶性化合物が本発明に従い合成される可能性は高い。加えて、高薬物用量が治療を行う上で必要なこともある。水溶性ガリウムポルフィリン類およびアザポルフィリン類が使用量で有意の皮膚感光性を示さず、それらを潜在的に特に興味深く有用な化合物にしていることに着目してみると面白い。例えば、化合物８８および１０９は、用いられた薬物用量で観察される正常な皮膚応答を呈しなかった。注射後に長い処置時間（１６、２４時間）を経て、水溶性ガリウムアザポルフィリン類およびガリウムポルフィリン類でラット動脈のＰＤＴ処置後に、有意の無細胞度が生じることも着目された。この例は化合物１０９および８８に関するものである（表４）。たとえインビトロで強力な分子であるとしても、無金属アザポルフィリンカルボン酸（表４で最初に掲載）は動脈ラットモデルで弱い効力（０％、４ｈｒ）を示すにすぎないことは、重要である。我々は他の遊離塩基ポルフィリン類もいくつか調べたが、用いられた同じ時点、薬物および光量パラメーターでみたとき、すべてが動脈ラットモデルで弱い効力を有するにすぎない（化合物Ｎｏ（７ａ）、メソポルフィリンジメチルエステル、化合物（２６）および（２８）の無金属アナログ）。そのため、特にガリウムによるテトラピロール系マクロサイクルの金属化は、効力を有意に高めているようである。
【００９０】
Ｂ）メタロポルフィリンおよびアザポルフィリン酸のエステル
脈管の中膜および外膜層で細胞の消失について試験されたときに最も活性な化合物は、エステルである（表３および４）。エステル官能基の種類は、分子の生体分布および皮膚薬物動態特性に影響を与えることが示された。意外な観察は、ほぼすべての場合において、ガリウムテトラピロール系エステルが、ほぼすべての他の金属タイプの場合よりもかなり大きく、脈管の中膜および外膜層で細胞集団密度を激減させることに有効なことである。例えば、他の金属タイプを上回るガリウム錯体の優位性は、化合物（３１）、（３０）、（３３）と比較すると化合物（１）（Ｇａ）；化合物（４１）と比較すると化合物（１２）（Ｇａ）；化合物（４５）、（４７）、（４８）および（４９）と比較すると化合物（２６）（Ｇａ）（インジウム錯体（４６）はガリウム錯体（２６）よりも強力であるが、しかしながら３倍の治療用量で動物に死をもたらす）；化合物（５１）、（５２）、（５３）、（５４）および（５５）と比較すると化合物（２８）（Ｇａ）；化合物（５８）、（５９）および（６０）と比較すると化合物（１２１）（Ｇａ）；化合物（７２）、（７３）、（７ａ）、（７４）と比較すると化合物（７）（Ｇａ）；化合物（８２）、（８３）および（８４）と比較すると化合物（２１）（Ｇａ）で示される。加えて、ブタ冠動脈モデルでは、心毒性が２０ｍｇ／ｋｇを超える用量のとき化合物（１）、（４）または（１２１）で観察されなかった。有望性を示す他の金属タイプの中にはインジウムテトラピロール系エステル化合物がある；しかしながら、治療用量の場合に近い薬物用量で試験されたインジウムポルフィリン類に有意の毒性があることを我々は発見した。これは、治療剤が静脈内投与される際に、それらの有用性を制限しかねないのである。
【００９１】
予想どおりに、ガリウムテトラピロール系マクロサイクルで末端官能基の変更は、インビボでそれらの薬物動態および分布特性を変える。一部の誘導体では、メチルエステルをエチルエステルに変えると、皮膚からの分子クリアランス時間も半分に短縮させる。これが示されるこのような１つの例は、ガリウムメソポルフィリンジメチルエステル（１）とガリウムメソポルフィリンジエチルエステル（２）の正常皮膚応答の比較である。ジメチルエステル（１）は、１μmol/ｋｇの薬物用量のとき、ラットで薬物注射後４８時間で正常皮膚応答を示す（表３）。他方、そのエチルエステル誘導体は、同一の薬物および光量のとき、２４時間以内で正常皮膚応答を示す（表３）。別な例はガリウムジューテロポルフィリンエチルエステル（５）およびプロピルエステル（１２２）である。プロピルエステル（１２２）は、１μmol/ｋｇの薬物用量のとき、エチルエステル誘導体（５）でみられるような４８時間に対して、ラットで薬物注射後わずか６時間で正常皮膚応答を示す。
【００９２】
例えば０炭素ＣＨ２単位（即ち、化合物（１）プロピオン酸エステル側鎖）から５‐ＣＨ２単位（化合物（５７））へのように、Ｒ２のアルキル鎖長を増すと、化合物（１）（１μmol/ｋｇ、９５％）と比較したとき、生物活性の有意な低下なしに（１μmol/ｋｇで８０％無細胞度を呈する）、正常皮膚応答を１／８に（１μmol/ｋｇで６時間スポットのみ）短縮させることも意外である。別な注目例は、ガリウムロドポルフィリンジメチルエステル（１２３）が、ガリウムメソポルフィリンジメチルエステル（１）（４８時間）よりも、皮膚から速やかにクリアランスされることである（６時間）。テトラピロール系化合物の官能基修飾に応じた生物応答性のこのような変化は、以前に認識されていなかった。２種のこのようなガリウムテトラピロール系エステル、即ちガリウムメソポルフィリンジメチルエステル（１）およびガリウムジューテロポルフィリンジメチルエステル（４）は、ブタ冠動脈で損傷動脈の長さ全体で内膜過形成の＞８０％および＞７５％平均抑制率を示した（表７；多くの処置動脈片は１００％抑制を示す）。これら試験物質による結果は脈管近接照射療法で唯一観察された場合に匹敵し、我々の知る限りでは、ＰＤＴによる脈管研究で今までに記載された他のいかなる光増感剤よりもはるかに良い。
【００９３】
Ｃ）メタロポルフィリンおよびアザポルフィリンのアミド誘導体
メタロテトラピロール系アミド分子の取込みおよび生体分布については、ほとんど知られていない。ガリウムテトラピロール系アミドの金属錯体は生物活性が様々である。‐ＣＯＮＨＣＨ３および‐ＣＯＮ（Ｅｔ２）のような単純アミドは、心血管系組織で優れた応答性を示すようである。特に、あるテトラピロール系分子でメチルエステル官能基をメチルアミド基（‐ＣＯＮＨＣＨ３）に置き換えると、親エステルテトラピロールと比較したとき、動物で新規アミド誘導体の皮膚クリアランスを約１／８に短縮することがわかった。長いアミドアルキル鎖ほど、長い皮膚クリアランス時間を要する（例えば、ジヘキシルアミド誘導体は９６時間正常皮膚スポットを示す：表３）。長い感光時間は特に望ましくないため、分子の皮膚クリアランス時間の短縮は患者に大きな臨床的意義を有するであろう。これが示されるこのような１つの例は、ガリウムメソポルフィリンジメチルエステル（１）とガリウムメソポルフィリンＮ‐メチルアミド（１２１）の正常皮膚応答の比較である：表３。エステル化合物は、１μmol/ｋｇの薬物用量のとき、ラットで薬物注射後４８時間で正常皮膚応答を示す。他方、そのメチルアミド誘導体（１２１）は、同一の薬物および光量のとき、６時間以内で正常皮膚応答を示す。加えて、リポソーム処方物中におけるメチルアミド誘導体およびジエチルアミド誘導体の安定性はジエステルアナログよりも長く、このような化合物の製剤開発に際して有用となるであろう。メタロテトラピロール系アミドの一部は用いられた用量で正常皮膚応答を示さず、有効な光増感剤ではないらしい、という事実も注目に値する。このような化合物は、放射線診断剤（例えば、放射性ガリウム同位元素が用いられる）または蛍光診断剤として極めて有用であろう。ガリウムメソポルフィリンのメチルアミド誘導体（１２１）は、３ｍｇ／ｋｇおよび１２５Ｊ／ｃｍ２の光フルエンスのとき、ブタ冠動脈で損傷動脈の長さ全体にわたり内膜過形成の＞７５％平均抑制率を示すことが注目される（表７；多くの処置動脈片は１００％抑制を示す）。これらの結果は脈管近接照射療法で唯一観察された場合に匹敵し、我々の知る限りでは、ＰＤＴによる脈管研究で今までに記載された他のいかなる光増感剤よりもはるかに良い。
【００９４】
Ｄ）メタロポルフィリンおよびメタロアザポルフィリンアルコール
局所的なまたは心血管系疾患における、テトラピロール系アルコール分子の取込みおよび生体分布については、ほとんど知られていない。これら化合物のガリウム誘導体（例えば表３（７））はラット動脈の中膜層で平滑筋細胞および外膜層で筋線維芽細胞の数を劇的に減少させることに有効であり、他の金属タイプ（例えば（７２）、（７３）、（７４））はそれより低効力または高毒性のようである。無金属メソポルフィリンプロピルアルコール誘導体（例えば７ａ；表３）は、２μmol/ｋｇ以内の薬物用量のとき、ラット動脈モデルで効力を示さないことも、着目すると興味深い。
【００９５】
Ｅ）リン酸テトラピロール誘導体
メタロテトラピロール系錯体の２種ホスホネートアナログのみを合成し、インビトロで評価した。エステルテトラピロール系マクロサイクルと比較して、いずれの化合物も特に顕著でなかったが、しかしながらインジウムアナログ（８１）はインビボで光線力学的に活性であり、そのため疾病の光増感剤として可能性を有している。
【００９６】
要するに、本発明による新規化合物の薬理学的性質は、文献で今までに記載された現存光増感剤のものと実質的に異なるのである。特に、研究された化合物は以下の性質を有している。
(Ｉ)それらは注射後に脈管へ分布および局在化する。
(II)それらは５００〜６００ｎｍの波長で活性化されて、標的脈管組織で選択的生物効果を発揮する。
(III)光活性化後に、それらは冠状および末梢脈管構造で中膜壁脈管平滑筋細胞および外膜筋線維芽細胞の有意な枯渇を、これらの細胞タイプが血管壁損傷に応答して最大に増殖および／または遊走することが知られた時点で生じる。
(IV)それらは血管形成損傷後に冠動脈で新生内膜肥厚を著しく減少させ、その程度は放射線療法で以前に唯一示されたことがあるにすぎない。
(Ｖ)それらは、血管損傷応答を抑制する用量のとき、心拍数、血圧または心電図に悪影響をおよぼさない。
(VI)光活性化に際して、光線力学効果は脈管の治療ゾーンに限定され、冠動脈周辺の心筋を含めた基底組織にはおよばない。
(VII)それらは、用いられた治療時間および線量に応じて、皮膚の壊死なしに、他の光増感剤では観察されない顕著な皮膚再構築特徴を示す。
(VIII)それらは特定の治療時間および光量で皮膚または組織を壊死させうる。
【００９７】
本発明の範囲は、ここで示された例に限定されない。上記の例で示されるように、いかなるポルフィリン分子も本発明に従い修飾して、文献で記載されているような種々の異なる官能基で望ましい光活性化合物を形成してよい（例えば、参考のためここに組み込まれる”Porphyrins and Metalloporphyrins”(ポルフィリン類およびメタロポルフィリン類)ed.K.Smith,Elsevier,1975,N.Y.および”The Porphyrins”(ポルフィリン類)Ed.D.Dolphin,Vol I-V,Academic Press,1978；”The Porphyrin Handbook”(ポルフィリンハンドブック),Ed.K.Kadish,K.M.Smith,R.Guilard,Academic Press,1999参照）。これらの化合物は、ポルフィリン環のβ‐ピロール位またはメソ位に、環で対称または非対称に置換された、様々な置換基を有している。このような官能基の例は、約１００，０００ドルトン以下の分子量を有する官能基があり、種類として生物活性基でもまたは有機でもよい。例として、：（１）水素；（２）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモ；（３）低級アルキル、例えばメチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ‐プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルなどの基；（４）低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔ‐ペントキシなど；（５）ヒドロキシ；（６）カルボン酸または酸塩、例えば‐ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＯＯＮａ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＫ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）２ＣＯＯＨなど；（７）カルボン酸エステル、例えば‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など、特にハロゲン化アルキルエステル；（８）スルホン酸または酸塩、例えばＩ族およびII族塩、アンモニウム塩、および有機カチオン塩、例えばアルキルおよび四級アンモニウム塩；（９）スルホニルアミド、例えば‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル）‐、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル）２‐、‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル‐ＯＨ）‐、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル‐ＯＨ）２‐、‐ＳＯ２ＮＨ（アルキル）‐Ｎ（アルキル）２‐、‐ＳＯ２Ｎ（アルキル‐Ｎ（アルキル）２）２、‐ＳＯ２（ＮＨ（アルキル）‐Ｎ（アルキル）３＋Ｚ−）など（Ｚ−は対イオン、‐ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換および非置換ベンゼンスルホンアミドおよびアミノ酸のスルホニルアミドなどである）；（１０）スルホン酸エステル、例えばＳＯ３（アルキル）、ＳＯ３（アルキル‐ＯＨ）、ＳＯ３（アルキル‐Ｎ（アルキル）２）、ＳＯ３（アルキル‐Ｎ（アルキル）３＋Ｚ−）など（Ｚ−は対イオン、ＳＯ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈなどである）；（１１）アミ��、例えば非置換および置換一級アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、ジ‐ｎ‐プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチル‐sec-ブチルアミノ、２‐アミノエトキシ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アニリノ、Ｎ‐メチルアニリノ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルアニリノ、３，５‐ジブロモ‐４‐アニリノ、ｐ‐トルイジノ、ジフェニルアミノ、４，４′‐ジニトロジフェニルアミノなど；（１２）シアノ；（１３）ニトロ；（１４）生物活性基；（１５）アミド、例えば‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３；（１６）イミニウム塩、例えばＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）２＋Ｚ−など（Ｚ−は対イオンである）；（１７）ホウ素含有錯体；（１８）カーボンケージ錯体（例えばＣ２０など）；（１９）多官能性カルボン酸基およびそれらの金属クラスタ錯体、例えばＥＤＴＡ、ＤＴＰＡなどのような多官能性カルボン酸部分の金属錯体、クラウンエーテル、シクラム類、シクレン類など；（２０）他のポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、アザポルフィリン、テトラアザポルフィリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、テキサフィリン類、テトラピロール系マクロサイクルまたは色素分子など；（２１）アルキニル、例えばアルキル、アリール、酸およびヘテロ原子置換アルキン；（２２）脱離または保護基；（２３）置換または非置換の芳香環系（アリール）、例えばフェニル類、ナフタレン類、アントラセン類、ベンゾピレン類、キノリン類、ベンゾキノリン類、ベンゾペリレン、ベンゾフルオレン類、フルオレン類、ベンゾフラザン類、ベンゾジフェニレン類、ベンゾフルオランテン類、ベンゾアントラセン類、ベンゾアセフェナントリレン類、ベンゾフェナントロリン類、インダン類、ベンゾキノリン類、キノリン類、ピラジン類、キノリン類、キナゾリン類、キノキサリン類、イミダゾピリジン類、インデン類、インドリン類、チアゾリン類、ベンゾピリミジン類、ピリミジン類、ベンゾイミダゾール、チアゾロピリミジン類、ピラゾール類、トリプトファン類、フェナントロリン類、ベンゾオキサジアゾール類、ベンゾセレナジアゾール、ベンゾクマリン類、カルコン類、フルオランテン類、ピリドインドール類、ペンタセン類、ペリレン類、フェナトリン類、フェナジン類、フェノキザジン類、フェノキサチン類、フェノチアジン類、ピロール類、チオフェン類または５，６，７，８員環系を含めたヘテロ芳香族；（２４）化合物の親水性、両親媒性もしくは親油性または安定性を増すＮＨＣＳ基またはいずれか他の置換基があるが、それらに限定されない。このような基はインビボで化合物の生物活性に影響を与えうる、と認識されている。
【００９８】
“生物活性基”という用語は、特定の生物環境下で蓄積、脱離、結合速度または結合の強さを選択的に促進する、いかなる基でもよい。例えば、生物活性基の１カテゴリーは、糖、特に：（１）アルドース、例えばグリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースおよびタロース；（２）ケトース、例えばヒドロキシアセトン、エリトルロース、レブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボースおよびタガトース；（３）ピラノース、例えばグルコピラノース；（４）フラノース、例えばフルクトフラノース；（５）Ｏ‐アシル誘導体、例えばペンタ‐Ｏ‐アセチル‐α‐グルコース；（６）Ｏ‐メチル誘導体、例えばメチルα‐グルコシド、メチルβ‐グルコシド、メチルα‐グルコピラノシドおよびメチル‐２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐メチルグルコピラノシド；（７）フェニルオサゾン、例えばグルコースフェニルオサゾン；（８）糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびミオイノシトール；（９）糖酸、例えばグルコン酸、グルカル酸およびグルクロン酸、δ‐グルコノラクトン、δ‐グルクロノラクトン、アスコルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸；（１０）リン酸エステル、例えばα‐グルコース１‐リン酸、α‐グルコース６‐リン酸、α‐フルクトース１，６‐二リン酸およびα‐フルクトース６‐リン酸；（１１）デオキシ糖、例えば２‐デオキシリボース、ラムノース（デオキシマンノース）およびフルクトース（６‐デオキシガラクトース）；（１２）アミノ糖、例えばグルコサミンおよびガラクトサミン、ムラミン酸およびノイラミン酸；（１３）二糖、例えばマルトース、スクロースおよびトレハロース；（１４）三糖、例えばラフィノース（フルクトース、グルコース、ガラクトース）およびメレチトース（グルコース、フルクトース、グルコース）；（１５）多糖（グリカン）、例えばグルカンおよびマンナン；および（１６）貯蔵多糖、例えばα‐アミロース、アミロペクチン、デキストリンおよびデキストランから誘導される置換基である。
【００９９】
アミノ酸誘導体、例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンから誘導されるものも、有用な生物活性置換基である。ペプチド、特に特定レセプターに親和性を有することが知られたもの、例えばオキシトシン、バソプレシン、ブラジキニン、ＬＨＲＨ、トロンビンなども有用である。
【０１００】
生物活性置換基の別な有用基は、ヌクレオシド、例えば、アデノシン、グアノシン、シチジンおよびウリジンのようなリボヌクレオシド；および２′‐デオキシアデノシン、２′‐デオキシグアノシン、２′‐デオキシシチジンおよび２′‐デオキシチミジンのような２′‐デオキシリボヌクレオシドから誘導されるものである。
【０１０１】
特に有用な生物活性基の別なカテゴリーは、一定の生体レセプターに特異的なリガンドである。“生体レセプターに特異的なリガンド”という用語は、細胞表面のレセプターと結合する部分に関し、そのためこれは生体レセプターの場合と相補的な形状および荷電パターンを有している。リガンドはレセプターそのものではなく、それと相補的な物質である。様々な細胞タイプが、ホルモン、成長因子または神経伝達物質と結合するようにデザインされた特異的レセプターを有していることは、よく知られている。しかしながら、レセプターに特異的なリガンドのこれら態様が公知かつ理解されているとしても、ここで用いられている“生体レセプターに特異的なリガンド”という用語は、レセプターと特異的に結合する天然または合成いずれの物質にも関する。
【０１０２】
このようなリガンドの例には：（１）ステロイドホルモン、例えばプロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲンおよび副腎皮質ホルモン；（２）成長因子、例えば表皮成長因子、神経成長因子、線維芽細胞成長因子など；（３）他のタンパク質ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモンなど；（４）神経伝達物質、例えばアセチルコリン、セロトニン、ドーパミンなど；および（５）抗体がある。生体レセプターとうまく結合しうるこれら物質のいかなるアナログも、本発明内に含まれる。
【０１０３】
化合物の両親媒性を増す傾向がある置換基の特に有用な例には：（１）短または長鎖アルコール、例えば‐Ｃ１２Ｈ２４‐ＯＨ；（２）脂肪酸およびそれらの塩、例えば長鎖脂肪酸オレイン酸のナトリウム塩；（３）ホスホグリセリド、例えばホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル３′‐Ｏ‐アラニルグリセロール、カルジオリピンまたはホスファチジルコリン；（４）スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴミエリン；および（５）糖脂質、例えばグリコシルジアセチルグリセロール、セレブロシド、セレブロシドまたはガングリオシドの硫酸エステルがあるが、それらに限定されない。どのような他の置換基または記載された置換基の組合せが本発明で使用に適しているかは、当業者にわかるであろう。
【０１０４】
本発明の化合物、あるいはそれらの製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは代謝産物は、選択された投与経路、例えば経口、静脈内、局所、筋肉内または皮下に合う様々な様式でホストに投与しうる。
【０１０５】
活性化合物は、例えば不活性希釈物または同化性食用キャリアと共に経口投与しても、それは硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入しても、それは錠剤に圧縮しても、あるいはそれは食品と直接混合してもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤と配合して、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で用いうる。このような組成物および製剤は、少くとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤のパーセンテージはもちろん様々であり、例えば便宜上投与製品の約２〜約６０重量％である。このような治療上有用な組成物中における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるように選択しうる。本発明による好ましい組成物または製剤は、経口投薬単位剤形が約５０〜３００ｍｇの活性化合物を含有するように製造される。
【０１０６】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは次のものも含有してよい：トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのような香味剤。投薬単位剤形がカプセルであるとき、それは上記タイプの物質に加えて液体キャリアを含有してよい。様々な他の物質がコーティングとして、または投薬単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルはセラック、糖または双方でコートしてよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。もちろん、投薬単位剤形を製造する上で用いられるいかなる物質も、用いられる量のとき、薬学上純粋で実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は徐放性製剤および処方物中に配合してもよい。
【０１０７】
活性化合物は非経口または腹腔内で投与してもよい。遊離塩基または薬理学上許容しうる塩として活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して水中で調製しうる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で、および油中で調製してよい。貯蔵および使用の通常条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有している。
【０１０８】
注射用に適した剤形には、無菌水溶液または分散液、および無菌注射用溶液、分散液またはリポソームもしくはエマルジョン処方物の即時型製剤向け無菌粉末がある。すべての場合に、剤形は無菌で、しかもシリンジによる投与を可能する上で流体でなければならない。剤形は製造および貯蔵条件下で安定であり、しかも細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されねばならない。キャリアには、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含めた、溶媒または分散媒体がある。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合では所要粒度の維持、および界面活性剤の使用により維持しうる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行える。多くの場合に、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含有していることが好ましい。注射用組成物の長期吸収も、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により行える。
【０１０９】
無菌注射液は、上記の様々な他の成分と適切な溶媒中で所要量の活性化合物を配合して、濾過滅菌することにより調製される。通常、分散液は、基本分散媒体および上記のものからの所要追加成分を含有した無菌ビヒクル中へ様々な無菌活性成分を配合することにより調製される。無菌注射液の調製用無菌粉末の場合に、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、活性成分および追加の所望成分の粉末を既に滅菌濾過されたその溶液から製する。
【０１１０】
本発明の新規化合物は、局所用組成物として、内用または外用を問わずホストの腫瘍へ直接適用してよい。例示の組成物には、溶媒、特に水性溶媒、最も好ましくは水中における新規化合物の溶液がある。一方、特に皮膚腫瘍または乾癬向け局所適用の場合、本新規化合物は、この目的のために常用される日常クリームまたは軟膏処方物（例えば、リポソーム、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、クリームおよびオイル）中に分散させても、あるいはエアロゾル製剤で通常用いられる噴射剤を含有しうる、スプレー溶液または懸濁液の形態で供給してもよい。
【０１１１】
ここで用いられる“製薬上許容しうるキャリア”には、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学活性物質のためのこのような媒体および剤の使用は当業界に周知である。活性成分と適合するいかなる一般的媒体または剤も、本発明の治療組成物で用いうる。補助活性成分も組成物中へ配合してよい。
【０１１２】
投与の容易性および投薬量の均一性のためには、投薬単位剤形で非経口組成物を処方することが特に有利である。ここで用いられている投薬単位剤形とは、治療される哺乳類用の単位調剤として適した物理的独立単位に関する。各単位は、所要製剤キャリアと一緒で望ましい治療効果を発揮するように計算された、既定量の活性物質を含有している。本発明の新規投薬単位剤形の仕様は、（ａ）活性物質および達成すべき具体的治療効果の独自の特徴、および（ｂ）生体で心血管系疾患、皮膚の疾患および癌の治療にこのような活性物質を調合する上で当業界に固有の制約により決定され、それらに直接依存する。
【０１１３】
本発明は、ヒトおよび他の哺乳類のような動物に限定されないが、それらを含めた生細胞の治療方法を提供する。“動物”には、飼育動物、例えばウシ、ブタおよびヒツジ、並びにペットまたは競技動物、例えばウマ、イヌおよびネコも含む。本発明の医薬組成物の用量は、投与方法、患者の年齢、疾患の重篤度などに依存する。
【０１１４】
本発明の化合物は非経口または経口で投与され、通常は静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内で投与される。本化合物は、吸入、脈管周囲送達、心臓周囲送達（脈管周囲嚢中へ）、外膜周囲送達（例えば、血管周囲でヒドロゲルラップを用いる）、ミクロポア、チャンネル、経壁注入口付き脈管内バルーンカテーテルなどにより投与してもよい。
【０１１５】
本発明の化合物の局所カテーテルベース送達の場合には、標的血管中への壁内および経壁浸透を促すために、注入器を設置して加圧してもよい。局所送達は他の機械的および電気手段でも高められる。この局所送達法による本化合物の浸透深さは、灌流セグメントの圧力および保圧時間の相関である。こうした状況で本発明の化合物の量的特性にほとんど注意は払われてこなかったが、物質の滞留は経壁輸送および拡散を決定する原理に従うはずである。
【０１１６】
本発明の化合物の送達は抗体‐薬物複合体によることもあり、エンドサイトーシスを用いて細胞中へ化合物と複合化した抗体または抗体断片を取込む。本化合物は局所送達用のステントストラット中へ入れてもよい。これら医薬製剤の投与経路は重要でないが、投薬剤形、患者の年齢、治療すべき疾患の重篤度および他のファクターに応じて選択される。
【０１１７】
本発明の化合物は他のインターベンション、診断および療法と併用してもよく、有意の副作用を有する他の療法も低レベルであれば有害副作用を減らす上で有効に用いうる。補助インターベンションには、バルーン血管形成、侵襲性および非侵襲性外科処置、ステント留置、カッティングバルーン、塞栓防止器、回転および方向性アテローム切除術、エキシマレーザーなどがあるが、それらに限定されない。
【０１１８】
補助療法には、放射線療法、化学療法、抗血小板剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、高体温、寒冷療法、磁気力、ウイルスおよび非ウイルス遺伝子療法、薬理遺伝学療法、抗体、ワクチン、糖タンパク質IIｂ／IIIａインヒビター、成長因子、ペプチド、ＤＮＡ送達、核酸、抗癌剤、ステロイドホルモン、抗炎症剤、タンパク質、抗アポトーシス療法、抗センス剤、免疫毒素、免疫調節剤、抗体‐薬物複合体、抗増殖療法、薬理活性剤を含有した薬物溶出ステント、移植製剤およびプロセス、プロスタグランジン、被傷性プラークを検出するカテーテルベース装置、ホルモン製剤、キレート化剤、利尿剤、強心配糖体、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗毒素、シクロスポリン、血栓溶解剤、インターフェロン、親鉄およびヘミンのような血液製剤、抗真菌剤、抗アンギナ剤、抗凝固剤、鎮痛剤、麻酔剤、神経筋遮断剤、鎮静剤、細菌ワクチン、ウイルスワクチン、組換えＲＮＡおよびＤＮＡを含めた天然または合成源のＤＮＡまたはＲＮＡ、サイトカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤、ケモカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤があるが、それらに限定されない。
【０１１９】
補助診断には、脈管内超音波画像、血管造影、定量的血管測定と、放射性造影剤、ホルモン製剤、キレート化剤、利尿剤、強心配糖体、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗毒素、シクロスポリン、血栓溶解剤、インターフェロン、親鉄およびヘミンのような血液製剤、抗真菌剤、抗アンギナ剤、抗凝固剤、鎮痛剤、麻酔剤、神経筋遮断剤、鎮静剤、細菌ワクチン、ウイルスワクチン、組換えＲＮＡおよびＤＮＡを含めた天然または合成源のＤＮＡまたはＲＮＡ、サイトカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤、ケモカインおよびそれらの拮抗剤／阻害剤の使用があるが、それらに限定されない。
【０１２０】
本発明の方法では、特定の補助療法の前、それと同時またはその後に、特定のメタロテトラピロール系化合物の投与を行える。特定の様式が投与に用いられ、１回のボーラスまたは複数回に分けた投薬で患者へ投与される。具体的プロトコールは、治療すべき組織の種類、用いられる具体的化合物および疾患の重篤度に依存する。標的組織構造および機能、キャリア、エンドサイトーシスおよび他の細胞輸送メカニズムが、具体的な送達様式を決める際に、個別化合物で重要となりうる。投与は、好ましくはエネルギー源による血管活性化の約３日前以内であり、望ましくは標的血管の治療と同じ日である。
【０１２１】
本発明の化合物は、投与様式、具体的化合物、投与回数、他の薬物、他の活性成分の存在などに応じて、様々な手法で処方される。処方物は、水、脱イオン水、リン酸緩衝液、水性エタノール、植物油、リポソーム、エマルジョン、包接複合体（シクロデキストリン）のような様々なキャリアを用いて、生理学的に許容しうる形態を通常とる。一部の場合には、処方物は徐放性処方物として処方してもよく、本化合物は様々なキャリアの中に封入して、カプセルまたはプロドラッグとして投与してもよい。
【０１２２】
そのため、例えば、それらが錠剤、ピル、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒またはカプセルの形態で提供されるとき、その製剤は典型的には経口投与される。注射液は、糖、アミノ酸、塩水などを含有した非経口注入用の一般的流体と一緒に、または単独で、通常静脈内投与される。局所投与は、生細胞の部位で注射によるか、その部位で固形キャリアの挿入また付着によるか、または粘稠性液体の直接的局所適用による。特に、必要であれば、溶液は筋肉内、皮内、皮下または腹腔内経路などで投与してもよい。坐剤は直腸に投与され、点眼剤は目に滴下される。生細胞への本発明の化合物の送達は、制御的放出組成物の使用により高めてもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、適切な噴射剤および所望であれば溶媒と一緒にスプレー中へ、適切なフィラーと一緒に微粉末として、および公知の補助剤と組み合わせたクリームとしてそれらを導入することにより、外用してもよい。更に、それらは坐剤の形態で用いてもよい。それらは、それ自体公知の方法により、フィラー、滑沢剤、保存剤および乳化剤のような所要補助剤も含有してよい。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、微量金属、カルボキシメチルセルロース、植物油、ＤＭＳＯ、エタノールなどを含有した塩水、緩衝液、水中５％デキストロース、ホウ酸緩衝液のような、製剤上許容しうるキャリアも含有してよい。処方物は、１種以上の賦形剤、保存剤、酸化防止剤、可溶化剤、緩衝剤、バイアル表面でタンパク質損失を防ぐアルブミン、滑沢剤、フィラー、安定剤などを更に含有してもよい。処方の方法は当業界で周知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(Gennaro,ed.1990)で開示されている。
【０１２５】
注射用流体を調製する際に、溶液または懸濁液は好ましくは滅菌され、血液と等張である。このような投薬剤形を調製する場合、この分野で常用されるすべての希釈物が用いうる。そのため、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、リポソームおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが用いられる。この場合に、医薬製剤は、等張液を供するために十分な量で、塩化ナトリウム、グルコース、ラクトースまたはグリセロールを含有してよい。常用の可溶化剤、緩衝剤、無痛化剤または局所麻酔剤などを加えることも可能である。更に、適切であれば、医薬製剤は着色物質、保存剤、香料、香味剤、甘味剤などを含有してもよい。
【０１２６】
本発明の医薬製剤における活性成分化合物の割合は重要でないが、広範囲から適切に選択される。しかしながら、通常、その割合は好ましくは約０．０１〜約７０重量％の範囲内である。
【０１２７】
投与様式、投与頻度、生物活性の種類および程度に応じて、投薬量は通常約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。非経口投与の場合、１日当たりで投与される化合物の総量は、通常０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、更に一般的には約０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。この用量は、哺乳類で所望レベルの本化合物を供するために、１回のボーラスで、または少しずつ分けて投与してよい。
【０１２８】
本発明の化合物を活性化するために適した光量は、標的組織へ外的または内的に照射される。特定の様式が光照射に用いられ、１回の線量または複数回に分けた線量で患者へ照射される。具体的プロトコールは、治療すべき組織の種類、用いられる具体的化合物および疾患の重篤度に依存する。光送達装置は、血液輸送管への光の管内送達用に、例えばバルーンカテーテル、裸チップ散光器などの形態をとりうる。
【０１２９】
ここで用いられている光という用語は、その最も広い意味で、すべての電磁線を包含しているとみなされる。本発明の化合物を活性化する上で使用に適した光は、典型的には、典型的ＰＤＴ処置向けに可視または近赤外スペクトルのある振動数で、例えばアークランプ、ＬＥＤまたはレーザーにより発生される。特に、レーザーダイオード活性化に相当する４００〜９００ｎｍの波長も用いてよい。加えて、二重光子励起も用いてよい。
【０１３０】
現在好ましい態様について主に記載されてきたが、当業者であれば、様々な修正および改善が本発明の範囲内に属するとわかるはずである。その一般面において、本発明はここで言及された特定の内容に限定されないことが、明らかに理解されるであろう。
【０１３１】
定義
本出願で用いられているように、以下の定義が当てはまる：
【０１３２】
ここで用いられている“アルキル”という用語は、好ましくは１〜２０、更に好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を有する、置換または非置換、直鎖または分岐鎖基に関する。“Ｃ１‐Ｃ２０アルキル”という用語は、１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖を表わす。例示のＣ１‐Ｃ２０アルキル基には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。“Ｃ１‐Ｃ２０アルキル”という用語は、その定義内に“Ｃ１‐Ｃ４アルキル”という用語を含んでいる。このようなアルキル基はそれ自体がエーテルまたはチオエーテルでも、あるいはアミノエーテルまたはデンドリマーでもよい。
【０１３３】
“シクロアルキル”という用語は、好ましくは５〜１４の環炭素原子を有する、置換または非置換、飽和または部分飽和、モノ‐またはポリ炭素環式環を表わす。例示のシクロアルキルには、３〜７、好ましくは３〜６の炭素原子を有する単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。例示のシクロアルキルは、５〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環構造である、Ｃ５‐Ｃ７シクロアルキルである。
【０１３４】
ここで用いられている“アリール”という用語は、６、１０、１４または１８の炭素環原子を有する、芳香族、一価単環式、二環式または三環式基に関し、これは非置換でもまたは置換でもよく、それには１以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基が縮合してもよく、それ自体は非置換でも、または１以上の適切な置換基で置換されてもよい。アリール基の具体例には、フェニル、ナフタレン類、アントラセン類、ベンゾピレン類、キノリン類、ベンゾキノリン類、ベンゾペリレン、ベンゾフルオレン類、フルオレン類、ベンゾフラザン類、ベンゾジフェニレン類、ベンゾフルオランテン類、ベンゾアントラセン類、ベンゾアセフェナントリレン類、ベンゾフェナントロリン類、インダン類、ベンゾキノリン類、キノリン類、ピラジン類、キノリン類、キナゾール類、キノキサリン類、イミダゾピリジン類、インデン類、インドリン類、チアゾリン類、ベンゾピリミジン類、ピリミジン類、ベンゾイミダゾール、チアゾロピリミジン類、ピラゾール類、トリプトファン類、フェナントロリン類、ベンゾオキサジアゾール類、ベンゾセレナジアゾール、ベンゾクマリン類、カルコン類、フルオランテン類、ピリドインドール類、ペンタセン類、ペリレン類、フェナトリン類、フェナジン類、フェノキサジン類、フェノキサチン類、フェノチアジン類などがあるが、それらに限定されない。
【０１３５】
“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わす。“ハロ炭素”または“ハロアルキル”という用語は、１以上の炭素含有基へ結合された１以上のハロゲンを表わす。“ヘテロハロアルキル”という用語は、例えば、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ原子がハロアルキル化構造中に存在した、ハロゲン化アルキルエーテル、ハロゲン化アルキルアミン、ハロゲン化アルキルエステル、ハロゲン化アルキルアミド、ハロゲン化アルキルチオエステル、ハロゲン化アルキルチオールを表わす。ヘテロアルキルという用語は、例えば、エーテル、アルキルアミン、アルキル化チオールおよびアルキレートリン含有基を表す。
【０１３６】
“炭素環”という用語は、すべての環員が炭素原子である、置換または非置換芳香族または飽和または部分飽和５〜１４員単環式または多環式環、例えば５〜７員単環式または７〜１０員二環式環を表わす。
【０１３７】
“電子吸引基”という用語は、ハロゲン、イオウ、窒素または酸素のような電気陰性元素を含有した化学基を意味する。
【０１３８】
“ヘテロシクロアルキル基”は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の環原子を有し、窒素、酸素およびイオウから選択される１、２、３、４または５つのヘテロ原子を有した、飽和または不飽和の、非芳香族、一価単環式、二環式または三環式基を意味し、その基は非置換でもまたは置換でもよく、それには１以上のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基が縮合してもよく、それ自体は非置換でもまたは置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体例には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシクロ〔３．２．１〕オクチル、アザビシクロ〔３．３．１〕ノニル、アザビシクロ〔４．３．０〕ノニル、オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、１，５，９‐トリアザシクロドデシルなどがあるが、それらに限定されない。
【０１３９】
“ヘテロアリール基”は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の環原子を有し、窒素、酸素およびイオウから選択される１、２、３、４または５つのヘテロ原子を有した、芳香族一価単環式、二環式または三環式基を意味し、その基は非置換でもまたは置換でもよく、それには１以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基が縮合してもよく、それ自体は非置換でもまたは置換されてもよい。ヘテロアリール基の具体例には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ナフト〔２，３‐ｂ〕チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β‐カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルなどがあるが、それらに限定されない。
【０１４０】
“脱離基”という用語は、結合の破壊による置換反応で分子から離れる基に関する。脱離基の例には、ハライド、トシレート、アレーンスルホネート、アルキルスルホネートおよびトリフレートがあるが、それらに限定されない。
【０１４１】
適切な保護基は当業者に知られている。適切な保護基の例は、T.Green & P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(2d ed.1991)でみられ、その開示は参考のためここにその全体で組み込まれる。
【０１４２】
適切な塩アニオンには、ハロゲン、プソイドハロゲン、サルフェート、ヒドロゲンサルフェート、ニトレート、ヒドロキシド、ホスフェート、ヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、ペルクロレートおよび関連複合無機アニオンのような無機物；およびカルボキシレート、スルホネート、ビカーボネートおよびカーボネートのような有機物があるが、それらに限定されない。
【０１４３】
アルキルおよびアリール基用の置換基の例には、メルカプト、チオエーエル、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルおよびアシル、並びにアリール、シクロアルキルおよび飽和および部分飽和ヘテロ環がある。シクロアルキル基用の置換基の例には、アルキルおよびアリールに関して上記されたもの、並びにアルキル基がある。
【０１４４】
例示の置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ１‐Ｃ２０）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコカルボニル、カルバモイル、Ｎ‐（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルアミノまたは式‐（ＣＨ２）ａ‐Ｒ７の基（ａは１、２、３、４、５であり、Ｒ７にはヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルアミノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホン酸アミド、アミド、エステルなどがある）から独立して選択される１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル環がある。
【０１４５】
別の置換アルキルはハロ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルであり、これは少くとも１つのハロゲン原子を結合させた直鎖または分岐アルキル鎖を表わす。例示のハロ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル基には、クロロメチル、２‐ブロモエチル、１‐クロロイソプロピル、３‐フルオロプロピル、２，３‐ジブロモブチル、３‐クロロイソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどがある。
【０１４６】
別の置換アルキルはヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルであり、これはヒドロキシ基を結合させた１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖を表わす。例示のヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル基には、ヒドロキシメチル、２‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシイソプロピル、４‐ヒドロキシブチルなどがある。
【０１４７】
更に別の置換アルキルはＣ１‐Ｃ２０アルキルチオ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルであり、これはＣ１‐Ｃ２０アルキルチオ基を結合させた直鎖または分岐Ｃ１‐Ｃ２０アルキル基である。例示のＣ１‐Ｃ２０アルキルチオ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、sec-ブチルチオメチルなどがある。
【０１４８】
更に別の例示置換アルキルはヘテロ環（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルであり、これはヘテロ環を結合させた１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖である。例示のヘテロ環（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルには、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１‐インドリルエチル、２‐フリルエチル、３‐チエン‐２‐イルプロピル、１‐イミダゾリルイソプロピル、４‐チアゾリルブチルなどがある。
【０１４９】
更に別の置換アルキルはアリール（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルであり、これはアリール基を結合させた１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖である。例示のアリール（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル基には、フェニルメチル、２‐フェニルエチル、３‐ナフチルプロピル、１‐ナフチルイソプロピル、４‐フェニルブチルなどがある。
【０１５０】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキル、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシカルボニル、カルバモイル、‐（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルアミノまたは構造‐（ＣＨ２）ａ‐Ｒ７を有する基（ａは１、２、３、４、５であり、Ｒ７にはヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１‐Ｃ２０アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１‐Ｃ２０アルキルアミノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルアミノがある）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換しうる。
【０１５１】
置換ヘテロシクロアルキルの例には、３‐Ｎ‐ｔ‐ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリニルおよび６‐Ｎ‐ｔ‐ブチルカルボキサミドオクタヒドロチエノ〔３，２‐ｃ〕ピリジニルがあるが、それらに限定されない。置換ヘテロアリールの例には、３‐メチルイミダゾイル、３‐メトキシピリジル、４‐クロロキノリニル、４‐アミノチアゾリル、８‐メチルキノリニル、６‐クロロキノキサリニル、３‐エチルピリジル、６‐メトキシベンゾイミダゾリル、４‐ヒドロキシフリル、４‐メチルイソキノリニル、６，８‐ジブロモキノリニル、４，８‐ジメチルナフチル、２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ‐メチルキノリン‐２‐イル、２‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐１，２，３，４‐イソキノリン‐７‐イルなどがあるが、それらに限定されない。
【０１５２】
“製薬上許容しうる溶媒和物”とは、本発明化合物の生物活性成分の生物学的有効性および性質を保持しうる溶媒和物を意味する。
【０１５３】
製薬上許容しうる溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＳＯ、および、通常ＧＲＡＳと称されている、または同様に許容しうる成分として食品および薬物投与に認可されている他の賦形剤を用いて調製される化合物があるが、それらに限定されない。
【０１５４】
固形処方物の場合に、本発明の化合物は、安定および準安定結晶形（およびその溶媒和物）と等方性および非晶質の形態のように、様々な多形体で存在しうると理解されており、それらすべてが本発明の範囲内に属する。
【０１５５】
“製薬上許容しうる塩”とは、遊離酸および塩基の生物学的有効性および性質を保持して、生物学的であろうとなかろうと不所望ではない、塩を意味する。製薬上許容しうる塩の例には、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、プロピオネート、シトレート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオネート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ヒドロキシブチレート、グリコレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネートおよびマンデレートがあるが、それらに限定されない。
【０１５６】
本発明の化合物が塩基であるならば、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸およびガラクツロン酸、α‐ヒドロキシ酸、例えばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸およびケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ‐トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのような有機酸での遊離塩基の処理を含めた、当業界で公知のいずれか適切な方法により製造される。
【０１５７】
本発明の化合物が酸であるならば、望ましい塩は、無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒドロキシドなどでの遊離酸の処理を含めた、当業界で公知のいずれか適切な方法により製造される。適切な塩の具体例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；一級、二級および三級アミン；ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩；およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩がある。
【０１５８】
例
本発明による化合物の製法が、以下の非制限例で説明されている。(ｉ)本発明の範囲内に属するテトラピロール環構造で他の末端基へ化学がどのように適用されるのか、および(ii)他の合成経路も望ましい化合物の製造に適していることは、例の開示および明細書のその他の部分から当業者に明らかとなるであろう。
【０１５９】
例１：ガリウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（６１０ｍｇ）を酢酸（７５ｍｌ）に溶解し、ガリウムアセチルアセトネート（７００ｍｇ）を加えた。溶液を１時間還流したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層を１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄し、有機層を集め、蒸発させた。粗製反応混合物をシリカでクロマトグラフィー（７．５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、主桃色画分を集め、蒸発させた。化合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、〜１０ｍｌまで蒸発させた。ヘキサン（７ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱固体物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝６５０ｍｇ。
【０１６０】
例２：ガリウムクロリドメソポルフィリンジエチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中５％硫酸中で６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウムで中和した。固体物を濾取し、乾燥させ、ジクロロメタンおよびエタノールから結晶化させた。メソポルフィリンジエチルエステルの収量＝１８０ｍｇ。次いで、これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１９０ｍｇ。
【０１６１】
例３：ガリウムクロリドメソポルフィリンジプロピルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）をプロパノール（３０ｍｌ）中２％硫酸中で６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウムで中和した。固体物を濾取し、乾燥させた。メソポルフィリンジプロピルエステルの収量＝１８０ｍｇ。次いで、これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１９０ｍｇ。
【０１６２】
例４：ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジメチルエステル
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９８ｍｇ。
【０１６３】
例５．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジエチルエステル
ジューテロポルフィリンジエチルエステル（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０１６４】
例６．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンメチルアミド
ジューテロポルフィリン（１００ｍｇ）をそのメチルアミドへ変換し、例１２１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９８ｍｇ。
【０１６５】
例７．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
ａ）メソポルフィリンIXジメチルエステル（１ｇ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１ｇ）を加えた。溶液をアルゴン下で１時間還流し、次いで冷却し、溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）の添加により反応停止させた。３Ｎ ＨＣｌを溶液に加え、粗製ポルフィリンを回転式蒸発によるＴＨＦの除去により沈澱させた。粗製生成物をメタノール／ジクロロメタン（１０％）に溶解し、シリカでクロマトグラフィーに付して、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。主赤色画分を集め、蒸発乾固させた。ｂ）少量のポルフィリン生成物（２００ｍｇ）を酢酸に溶解し、ガリウムアセチルアセトネート（２００ｍｇ）を加えた。溶液を２時間還流したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（０．１ｇ）の溶液を加え、アセテート加水分解がＴＬＣで完了するまで、溶液を４０℃で加温した。溶媒を回転式蒸発により除去し、粗製残渣をジクロロメタンに溶解した。粗製反応混合物をシリカでクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、主桃色画分を集め、蒸発させた。化合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、〜２０ｍｌまで蒸発させた。ヘキサン（１４ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱固体物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝１８０ｍｇ。
【０１６６】
例８．ガリウムクロリド８，１３‐デスビニル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）を例７に従いそのプロピルアルコール誘導体に変換し、（７０ｍｇ）を金属化し、例７で記載されたように精製した。標題化合物の収量＝６５ｍｇ。
【０１６７】
例９．８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピル‐３′‐ｐ‐トルエンスルホネート）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）（１ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、ピリジン（５ｍｌ）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、トルエンスルホニルクロリド（３ｇ）を加え、溶液を４℃で一夜攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、次いで水で洗浄し、分離させた。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式蒸発により除去し、粗製残渣をジクロロメタンに溶解し、水で数回洗浄した。有機層を集め、蒸発乾固させた。粗製ポルフィリンは追加精製せずに使用しうるほど十分純粋であった。標題化合物の収量＝８００ｍｇ。
【０１６８】
例１０．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐メトキシプロピル）
ナトリウム（２００ｍｇ）をメタノール（乾燥、１０ｍｌ）の溶液に加えた。すべてのナトリウムが溶解した後、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の例９で得られたジトシレート化合物（１２０ｍｇ）を加え、得られた溶液を水分から防御しながら一夜還流した。溶液を水（２０ｍｌ）で反応停止させ、有機層を分離し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄しながらジクロロメタンで逆抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、有機層を〜１０ｍｌの容量まで減少させた。メタノール（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱ポルフィリンを濾取し、乾燥させた。こうして、金属化ステップで用いうる十分な純度の８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピルメチルエーテル）を得た。収量＝８０ｍｇ。
【０１６９】
酢酸（２０ｍｌ）中このポルフィリン（８０ｍｇ）の溶液にガリウムアセトアセトネート（８０ｍｇ）を加えた。溶液を１時間還流した後、溶媒を回転式蒸発により除去した。得られた固体物をジクロロメタンに溶解し、粗製反応物をシリカに通して、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。主桃色画分を集め、溶媒を回転式蒸発により除去した。固体物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（５ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、固体沈殿物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝７５ｍｇ。
【０１７０】
例１１．ガリウムクロリドメソポルフィリンジ（２′‐メトキシエチルアミド）
メソポルフィリン（３１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、塩化オキサリル（３ｍｌ）をそれに加えた。溶液を１時間還流した。溶媒を回転式蒸発により除去し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、次いで２‐メトキシエチルアミン（１ｍｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水洗し、乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、沈澱ポルフィリンを濾取し、乾燥させた。メソポルフィリンIXメトキシエチルアミドの収量＝３００ｍｇ。
【０１７１】
メソポルフィリンメトキシエチルアミド（１５０ｍｇ）およびガリウムアセチルアセトネート（１３０ｍｇ）を酢酸（１５ｍｌ）中で１．５時間加熱した。溶媒を回転式蒸発により除去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、１．２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、シリカでクロマトグラフィーに付し、最初に２．５〜７．５％メタノール／ジクロロメタン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。主赤色画分を集め、蒸発乾固させた。固体物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、エーテルおよびヘキサンの１：１溶液（１０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、標題化合物の赤色沈殿物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝１５５ｍｇ。
【０１７２】
例１２．ガリウムヒドロキシ３，８‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメチルジューテロポルフィリンジメチルエステル
３，８‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメチルジューテロポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）を文献（Pandey,R.K.et al.,Tetrahedron,1992,48,7591）で記載されているように製造し、例１で記載されたように金属化したが、但し最終生成物は１Ｎ ＨＣｌではなく０．５％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０１７３】
例１３．ガリウムクロリドクロロポルフィリンｅ６トリメチルエステル
クロロポルフィリンｅ６トリメチルエステル（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１０７ｍｇ。
【０１７４】
例１４．ガリウムクロリドクロロポルフィリンｅ６ジメチルエステル１２‐メチルアミド
メソフェオホルビドメチルエステル（４００ｍｇ）をＴＨＦ中メチルアミンの溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を室温で２日間攪拌した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。メタノールを加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱クロリンを濾取し、乾燥させた（４００ｍｇ）。クロリンをクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、飽和酢酸亜鉛のメタノール溶液（２ｍｌ）を加えた。溶液を還流下で１時間加熱し、溶液を水（１００ｍｌ）中へ注いだ。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を集め、蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ＤＤＱ（２２７ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。溶液を室温で１０分間攪拌し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、蒸発乾固させた。粗製残渣を溶離液として１％アセトン／ジクロロメタンを用いてシリカでクロマトグラフィーに付し、主赤色ポルフィリンバンドを集めた。その画分を蒸発乾固させ、ジクロロメタン／メタノールから沈澱させた。クロロポルフィリンｅ６ジメチルエステル１２‐メチルアミドの収量＝２１０ｍｇ。クロロポルフィリンｅ６ジメチルエステル１２‐メチルアミドを例１で記載されたように金属化し、ガリウムクロリドクロロポルフィリンｅ６ジメチルエステル１２‐メチルアミド２１５ｍｇを得た。
【０１７５】
例１５．ガリウムクロリドメソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミド
メソポルフィリン（１４８ｍｇ）を例１１で記載されたようにメソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミドへ変換したが、但しＮ，Ｎ‐ジエチルアミンを２‐メトキシエチルアミンの代わりに用いた。収量＝０．２４２ｍｇ。この物質を例１で記載されたように金属化して、標題ガリウム化合物を得た。収量＝２５０ｍｇ。
【０１７６】
例１６．ガリウムクロリドメソポルフィリン２‐エトキシエタノールアミド
メソポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）をジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐アミノエトキシ）エタノール（３ｍｌ）を加えた。溶液を〜１２０℃で３時間還流した。溶液を塩水中へ注ぎ、ジクロロメタン／５％メタノールで抽出し、乾燥し、蒸発させた。ポルフィリンはＴＬＣによると純粋であった。次いで、アミドポルフィリンをガリウムアセチルアセトネート（２００ｍｇ）含有酢酸（１０ｍｌ）中で４５分間還流させた。酢酸を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＫＯＨの溶液（５ｍｌＨ２Ｏ／５ｍｌメタノール中１ｇ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。過剰ＫＯＨを酢酸で失活させ、溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。生成物はＴＬＣ（７％メタノール／ジクロロメタン）によると純粋であった。標題化合物の収量＝２１０ｍｇ。
【０１７７】
例１９．ガリウムクロリド５‐アザプロトポルフィリンIXジメチルエステル
５‐アザプロトポルフィリンIXジメチルエステル（Montforts,F.P.,et al.,Tet.Lett.1992,33,1985）（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１１０ｍｇ。
【０１７８】
例２０．ガリウムクロリド５‐アザメソポルフィリンIXジメチルエステル
５‐アザメソポルフィリンIXジメチルエステル（Singh,J.P.,et al.,Tet.Lett.1995,36,1567）（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１０７ｍｇ。
【０１７９】
例２１．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）
メタノール（７０ｍｌ）中５，５′‐ジカルボキシ‐３，３′‐ジ（２‐メトキシカルボニルエチル）‐４，４′‐ジメチルピロメタン（５ｇ）の溶液に水酸化アンモニウム（２．６ｍｌ）を加え、ジピロメタンが溶解するまでその溶液を攪拌した。２‐ブロモ‐５‐ホルミル‐３，４‐ジエチルピロール（５．３ｇ）およびＨＢｒ（３３％、２５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した後、固体物１，１９‐ジブロモビラジエンを濾過および乾燥させた。収量＝７．２ｇ。少量の１，１９‐ジブロモビラジエン（３ｇ）をアジ化ナトリウム（４ｇ）含有メタノール中で４時間還流した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカでクロマトグラフィーに付した。主紫色バンドを集め、蒸発乾固させた。化合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、メタノール（５０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、沈澱アザポルフィリンを濾取した。７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）の収量＝１．７ｇ。
【０１８０】
アザポルフィリン（１００ｍｇ）を例１に従い金属化した。標題化合物の収量＝１１５ｍｇ。
【０１８１】
例２２．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルアミド）
例２１で合成されたアザポルフィリン（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ／水（５ｍｌ：５ｍｌ）中ＫＯＨ（５００ｍｇ）を加えた。溶液を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌで中和した。沈澱固体物を濾取し、乾燥させた。ジカルボン酸アザポルフィリンの収量＝１１０ｍｇ。固体物をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（１ｍｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ中メチルアミンの溶液（２Ｍ、１５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０％）に溶解し、シリカでクロマトグラフィーに付して、１０％メタノール／ジクロロメタン、次いで１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。主画分を集め、蒸発乾固させた。２，３，７，８‐テトラエチル‐１２，１３‐ジメチル‐５‐アザポルフィリン‐１３，１７‐プロピオン酸ジメチルアミドの収量は６８ｍｇであった。アザポルフィリンを例１で示されたように金属化し、カラムクロマトグラフィーにより１０％メタノール／ジクロロメタン、次いで１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製した。標題化合物をジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させ、濾過および乾燥させた。収量＝７２ｍｇ。
【０１８２】
例２３．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ４（４６ｍｇ）のスラリーに、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中アザポルフィリンジメチルエステル（例２１）（１５０ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、過剰ＬｉＡｌＨ４を０．２Ｎ ＨＣｌで分解した。溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）でよく洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残渣を５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いてシリカでクロマトグラフィーに付し、主紫色バンドを集めた。溶媒を除去し、粗製残渣を真空下で乾燥させた。物質はＴＬＣによると純粋であった。７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）の収量＝１０３ｍｇ。生成物を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、ガリウムアセチルアセトネート（１２５ｍｇ）を加えた。溶液を１５分間還流し、冷却し、溶媒を回転式蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、蒸発乾固させた。残渣をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を水中へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。生成物をジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させて、標題化合物７６ｍｇを得た。
【０１８３】
例２４．８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐シアノプロピル）
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピル‐３′‐トルエンスルホネート）（例９）（１５０ｍｇ）をシアン化ナトリウム（１００ｍｇ）へ加えた。混合物をアルゴン下でやっと還流しはじめるまで（約３０分間かけて）ゆっくり加温した。反応溶液のＴＬＣでは、反応が完了したことを示した。水（５ｍｌ）を加え、ポルフィリン沈殿物を集め、水洗して、微量のＤＭＳＯを除去した。固体物を風乾して、８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐シアノプロピル）（８４ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１８４】
例２５．８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐シアノプロピル）（５０ｍｇ）を乾燥塩化水素ガスで飽和したメタノール（５０ｍｌ）の溶液に溶解し、溶液を暗所下室温で一夜攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、次いで水性水酸化アンモニウムを加えて溶液を中和した。次いで、溶液を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた塩化メチレンを水洗し、排水し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質をシリガゲルカラムで１％メタノール／塩化メチレンで溶出させて精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固させて、８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（４７ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０１８５】
例２６．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（４７ｍｇ）をＧａ（ａｃａｃ）３（９０ｍｇ）に加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ＡｃＯＨを蒸発乾固させ、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えて、固体物を溶解させた。塩化メチレン溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）で１回洗浄し、排水し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。塩化メチレンを蒸発させ、ポルフィリンをヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾取し、風乾させて、ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）５４ｍｇ（収率９８％）を得た。
【０１８６】
例２７．８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジプロパノールジトシレートエステル（例９）（１５０ｍｇ）を水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）／マロン酸ジエチル（１ｇ）／無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に加えた。混合物を６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。水性ＨＣｌ溶液を加え、溶液を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を水で１回洗浄し、排水し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗製物質をＤＭＳＯ／水から沈澱させて、過剰のマロン酸ジエチルを除去した。ポルフィリンをＤＭＳＯに溶解し、ＬｉＣｌ（２００ｍｇ）を加えた。溶液を８０℃に４時間加熱し、冷却し、水を加えてポルフィリンを沈澱させた。粗製ポルフィリンをシリカゲルカラムで精製した。２％メタノール／塩化メチレンで溶出させることにより所望の画分を集め、次いでヘキサンから沈澱させて、８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）（１１８ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０１８７】
例２８．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）（例２７）（５０ｍｇ）をＧａ（ａｃａｃ）３（５０ｍｇ）に加えた。混合物を４０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ＡｃＯＨを蒸発乾固させ、塩化メチレンを加えて、固体物を溶解させた。塩化メチレン溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で２回洗浄し、排水し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。塩化メチレンを蒸発させ、ポルフィリンをヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾取し、風乾させて、ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）（５５ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０１８８】
例２９．白金メソポルフィリンジメチルエステル
塩化白金（７５０ｍｇ）および塩化ナトリウム（７５０ｍｇ）をプロピオン酸（３００ｍｌ）中で３０分間還流した。メソポルフィリンジメチルエステル（５２５ｍｇ）および酢酸ナトリウム（５５０ｍｇ）を溶液に加え、還流を２時間続けたところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。室温まで冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、沈殿物をセライトで濾過した。生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解することによりセライトから回収した。メタノール（２５ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈澱固体物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝６７０ｍｇ
【０１８９】
例３０．アルミニウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。トルエン中トリメチルアルミニウム（２ｍｌ、２Ｍ）をシリンジでゆっくり加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。過剰のトリメチルアルミニウムをメタノール（２ｍｌ）の添加により分解した。反応液を室温まで加温し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗製反応生成物をシリカでクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付し、主桃色画分を集め、蒸発させた。生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、ヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾取し、風乾して、アルミニウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル０．０９２ｇを得た。
【０１９０】
例３１．インジウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）、塩化インジウム（１５０ｍｇ）および酢酸ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸（２０ｍｌ）中で３時間還流したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。酢酸を蒸発乾固させた。粗製反応生成物をシリカでクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、主桃色画分を集め、蒸発させた。標題化合物の収量＝１３９ｍｇ
【０１９１】
例３２．スズ(IV)ジクロリドメソポルフィリンジメチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）、塩化スズ(II)（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を酢酸（１５ｍｌ）中空気の存在下で２時間還流したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。粗製反応生成物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ
【０１９２】
例３３．亜鉛メソポルフィリンジメチルエステル
メソポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。メタノール（５０ｍｌ）中酢酸亜鉛（２５０ｍｇ）の溶液を加え、反応液を１時間還流した。ジクロロメタンを回転式蒸発で蒸発させ、固体物を濾過し、乾燥させた。標題化合物の収量＝２００ｍｇ
【０１９３】
例３４．ガリウムクロリドメソポルフィリンジ（２‐フルオロエチルエステル）
メソポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例３で記載されたようにエステル交換したが、但し２‐フルオロエタノールをプロパノールの代わりに用いた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。次いで、これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１４０ｍｇ
【０１９４】
例３５．ガリウムクロリドメソポルフィリンジ（３‐クロロプロピルエステル）
メソポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例３で記載されたようにエステル交換したが、但し３‐クロロプロパノールをプロパノールの代わりに用いた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。次いで、この物質を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１５０ｍｇ
【０１９５】
例３６．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジ（３‐クロロプロピルエステル）
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例３で記載されたようにエステル交換したが、但し３‐クロロプロパノールをプロパノールの代わりに用いた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。次いで、この物質を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１５０ｍｇ
【０１９６】
例３７．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジ（２‐フルオロエチルエステル）
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例３で記載されたようにエステル交換したが、但し２‐フルオロエタノールをプロパノールの代わりに用いた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。次いで、この物質を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１４０ｍｇ
【０１９７】
例３８．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジ（２，２，２‐トリフルオロエチルエステル）
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１２０ｍｇ）を例３で記載されたようにエステル交換したが、但し２，２，２‐トリフルオロエタノールをプロパノールの代わりに用いた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。次いで、これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１０２ｍｇ
【０１９８】
例３９．ガリウムクロリド３，８‐ジブロモジューテロポルフィリンジメチルエステル
３，８‐ジブロモジューテロポルフィリンジメチルエステルを文献の操作に従いジューテロポルフィリンジメチルエステル（２５０ｍｇ）から製造した（Bonnette,R.et al.,J.Chem.Res(S),1990,138-139）。それを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝２７５ｍｇ
【０１９９】
例４０．ガリウムクロリド３，８‐ヒドロキシメチルジューテロポルフィリンジメチルエステル
３，８‐ジヒドロキシメチルジューテロポルフィリンジメチルエステルを文献の操作に従い製造した（Kenner,G.W.et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,109,1347-1348）。それを例２３で記載されたように金属化した。収率＝６０％
【０２００】
例４１．白金３，８‐ビス（ジメチルアミノメチル）ジューテロポルフィリンジメチルエステル
白金ジューテロポルフィリンジメチルエステル（２３０ｍｇ）およびeschenmoser’s塩（１．５ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）中で３６時間還流した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１％トリエチルアミン／水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／２％トリエチルアミン／ジクロロメタン）に付した。溶媒を蒸発させ、生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１９０ｍｇ
【０２０１】
例４２．ガリウムクロリドプロトポルフィリンジメチルエステル
プロトポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ
【０２０２】
例４３．ガリウムヒドロキシ３，８‐ビス（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロパ‐２‐エン‐３‐イル）ジューテロポルフィリンジメチルエステル
３，８‐ビス（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロパ‐２‐エン‐３‐イル）ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１２０ｍｇ）を文献の操作に従い製造し（Pandey,R.K.et al.,Tetrahedron,1992,48,7591）、例１２に従い金属化した。生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１０２ｍｇ
【０２０３】
例４４．ガリウムクロリドヘマトポルフィリンジメチルエーテルジ（メチルアミド）
ヘマトポルフィリン（１．０ｇ）を文献の操作に従いヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエステルに変換した（Byrne,C.J.,et al,Tetrahedron Lett.1988,29,1421）。ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエステルをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。メタノール／水（５ｍｌ／５ｍｌ）中水酸化カリウム（２ｇ）の溶液を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和した。固体物を濾取し、乾燥させて、ヘマトポルフィリンジメチルエーテルを得た。ヘマトポルフィリンジメチルエーテルをテトラヒドロフランに溶解し、氷／水浴で冷却した。トリエチルアミン（３ｍｌ）、次いでエチルクロロホルメート（２ｍｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、次いでメチルアミン（１０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。室温で３時間の攪拌後、テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（５０〜６０％アセトン／ジクロロメタン）に付して、ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジ（メチルアミド）を得た。この物質を例１のように金属化した。標題化合物の収量＝５００ｍｇ
【０２０４】
例４５．スズ(IV)ジクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１００ｍｇ）を例３２で記載された操作により金属化した。標題化合物の収量＝１０７ｍｇ
【０２０５】
例４６．インジウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１００ｍｇ）を例３１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ
【０２０６】
例４７．白金８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１００ｍｇ）を例２９で記載された操作により金属化した。標題化合物の収量＝１１０ｍｇ
【０２０７】
例４８．アルミニウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１００ｍｇ）を例３０で記載されたものに類似した操作で金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ
【０２０８】
例４９．亜鉛８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１００ｍｇ）を例３３で記載されたものに類似した操作（どのように異なる?）で金属化した。標題化合物の収量＝１０５ｍｇ
【０２０９】
例５０．ガリウム８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸プロピルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）（例２５）（１５０ｍｇ）を例３に従い濃硫酸の存在下で１‐プロパノールを用いてエステル交換した。それを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１４０ｍｇ
【０２１０】
例５１．スズ(IV)ジクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（例２７）（１００ｍｇ）を例３２で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ
【０２１１】
例５２．インジウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（例２７）（１００ｍｇ、例２６）を例３１で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ
【０２１２】
例５３．白金８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（例２７）（１００ｍｇ）を例２９で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ
【０２１３】
例５４．アルミニウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（例２７）（１５０ｍｇ）を例３０で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝１１０ｍｇ
【０２１４】
例５５．亜鉛８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（例２７）（１００ｍｇ）を例３で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ
例５６．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポル
【０２１５】
フィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸プロピルエステル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）（例２７）（１５０ｍｇ）を、例３で記載されたように、濃硫酸の存在下で１‐プロパノールを用いてエステル交換した。それを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１４０ｍｇ
【０２１６】
例５７．ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）
ガリウム８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸メチルエステル）を例２７で記載されたように製造したが、但しマロン酸ジメチルをマロン酸ジエチルの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１２５ｍｇ
【０２１７】
例５８．スズ(IV)ジクロリドメソポルフィリンＮ‐メチルアミド
メソポルフィリンＮ‐メチルアミド（例３）（４２５ｍｇ）を例３２で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝４００ｍｇ
【０２１８】
例５９．インジウムクロリドメソポルフィリンＮ‐メチルアミド
メソポルフィリンＮ‐メチルアミド（例３）（１５０ｍｇ）を例３１で記載されたように金属化した。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、ジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１０８ｍｇ
【０２１９】
例６０．白金メソポルフィリンＮ‐メチルアミド
メソポルフィリンＮ‐メチルアミド（例３）（１００ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付し、ジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１２１ｍｇ
【０２２０】
例６１．アルミニウムクロリドメソポルフィリンＮ‐メチルアミド
メソポルフィリンＮ‐メチルアミド（例１２１）（１５０ｍｇ）を例３０で記載されたように金属化した。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、ジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１０８ｍｇ
【０２２１】
例６２．亜鉛メソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミド
メソポルフィリン（２５０ｍｇ）を例１２１で記載されたようにメソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミドへ変換したが、但しＮ，Ｎ‐ジエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いた。収量＝０．２４２ｍｇ。この物質を例１で記載されたように金属化して、標題ガリウム化合物を得た。収量＝２００ｍｇ。
【０２２２】
例６３．亜鉛メソポルフィリン３‐（Ｎ‐モルホリノ）プロピルアミド
メソポルフィリン（２５０ｍｇ）を例１２１で記載されたようにメソポルフィリン３‐（Ｎ‐モルホリノ）プロピルアミドへ変換したが、但しＮ‐（３‐アミノプロピル）モルホリンをメチルアミンの代わりに用いた。収量＝２７５ｍｇ。この物質を例３３で記載されたように金属化して、標題亜鉛化合物を得た。標題化合物の収量＝２５０ｍｇ。
【０２２３】
例６４．亜鉛メソポルフィリン３‐（４‐ピリジル）プロピルアミド
メソポルフィリン（２５０ｍｇ）を例１２１で記載されたようにメソポルフィリン３‐（４‐ピリジル）プロピルアミドへ変換したが、但し４‐（３‐アミノプロピル）ピリジンをメチルアミンの代わりに用いた。収量＝２００ｍｇ。この物質を例３３で記載されたように金属化して、標題亜鉛化合物を得た。収量＝１７５ｍｇ。
【０２２４】
例６５．白金メソポルフィリンジ（２‐メトキシエチルアミド）
メソポルフィリンジ（２‐メトキシエチルアミド）（例１１、１５０ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝７０ｍｇ。
【０２２５】
例６６．ガリウムクロリドメソポルフィリンジ（３‐ヒドロキシプロピルアミド）
メソポルフィリンジメチルエステル（１００ｍｇ）を１１０℃で２時間にわたり３‐アミノプロパノール（５ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈した。固体物を濾取し、乾燥させて、メソポルフィリンジ（３‐ヒドロキシプロピルアミド）１０５ｍｇを得た。次いで、この物質を例１６で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝８０ｍｇ。
【０２２６】
例６７．白金メソポルフィリンジ（３‐ヒドロキシプロピルアミド）
白金メソポルフィリン（１２５ｍｇ）を１２０℃で２時間にわたり３‐アミノプロパノール（５ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈した。固体物を濾取し、水洗し、乾燥させて、標題化合物を得た。標題化合物の収量＝１３０ｍｇ。
【０２２７】
例６８．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジ（３‐ヒドロキシプロピルアミド）
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）を１２０℃で２時間にわたり３‐アミノプロパノール（６ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈した。固体物を濾取し、乾燥させて、ジューテロポルフィリンジ（３‐ヒドロキシプロピルアミド）２００ｍｇを得た。次いで、この物質を例１６で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１４０ｍｇ。
【０２２８】
例６９．白金メソポルフィリンジ（２‐エトキシエタノールアミド）
白金メソポルフィリン（１２５ｍｇ）を１２０℃で３時間にわたり〔（２‐エトキシ）‐２′‐エタノール〕アミン（３ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈し、クロロホルム／メタノール（３：１）で抽出し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付した。生成物をジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝９０ｍｇ。
【０２２９】
例７０．ガリウムヒドロキシメソポルフィリンジ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミド）
メソポルフィリン（３１５ｍｇ）を例１２１で記載されたようにメソポルフィリンジ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミド）へ変換したが、但しＮ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いた。収量＝３２０ｍｇ。これを例１で記載されたように金属化したが、但し生成物は１Ｎ ＨＣｌではなくＮａＯＨで洗浄した。標題化合物の収量＝２１０ｍｇ。
【０２３０】
例７１．白金メソポルフィリンジ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミド）
白金メソポルフィリン（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミン（５ｍｌ）中で１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。固体物を濾取し、乾燥させ、アルミナ（グレードIII）でクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物をジクロロメタンおよびヘキサンを用いて沈澱させ、標題化合物を得た。収量＝７５ｍｇ。
【０２３１】
例７２．インジウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
メソポルフィリンジメチルエステルを例７で記載されたように対応ジオールへ還元した。この化合物（１００ｍｇ）を例７で記載されたように金属化したが、但しガリウムアセチルアセトネートの代わりに塩化インジウム（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（８０ｍｇ）を用いた。標題化合物の収量＝１００ｇ。
【０２３２】
例７３．アルミニウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
アルミニウムメソポルフィリンジメチルエステル（例３０）（９２ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ）を反応液へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えて、過剰ＬｉＡｌＨ４を壊した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）に付し、標題化合物を得た。収量＝７５ｍｇ。
【０２３３】
例７４．白金８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
白金メソポルフィリンジメチルエステル（例２９）（３００ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ）を反応液へ加え、反応混合物を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、メタノール（１ｍｌ）をゆっくり加えて、過剰ＬｉＡｌＨ４を壊した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付し、標題化合物を得た。収量＝２５０ｍｇ。
【０２３４】
例７５．インジウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐メトキシプロピル）
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐メトキシプロピル）（例１０）（１００ｍｇ）を塩化インジウム（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）の存在下酢酸（１５ｍｌ）中で２時間還流したところ、反応液のＵＶ‐可視分析では金属化の完了を示した。酢酸を回転式蒸発により蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、水、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタン／ヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝７０ｍｇ。
【０２３５】
例７６．インジウムヒドロキシ８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔３‐（Ｎ‐ピロリジノ）プロピル〕
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピル‐３′‐ｐ‐トルエンスルホネート）（例９）（１４０ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した。すべての揮発性物質を回転式蒸発により除去し、生成物をジクロロメタンおよびメタノールから沈澱させた。８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔３‐（Ｎ‐ピロリジノ）プロピル〕の収量＝１１８ｍｇ。次いで、これを酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、塩化インジウム（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流したところ、分子のＵＶ視覚分析では金属化の完了を示した。酢酸を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を水、次いで１Ｎ ＮａＯＨ、再度水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝９０ｍｇ。
【０２３６】
例７７．白金８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔３‐（Ｎ‐ピロリジノ）プロピル〕
白金８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（３‐ヒドロキシプロピル）（例７４）（２００ｍｇ）を例９の操作に従いその対応トシレートへ変換した。収量＝２００ｍｇ。これをクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（２ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間還流した。すべての揮発性物質を回転式蒸発により除去した。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１５〜２５％メタノール／１％トリエチルアミン／ジクロロメタン）に付した。すべてのジクロロメタンが画分から除去されたとき、生成物が沈澱した。それを濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た。収量＝１５８ｍｇ
【０２３７】
例７８．ガリウムヒドロキシ８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（Ｎ‐３′‐ヒドロキシプロピル）‐３‐アミノプロピル〕
８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピル‐３′‐ｐ‐トルエンスルホネート）（例９）（１５０ｍｇ）および３‐アミノプロパノールをクロロホルム中で６時間還流した。クロロホルムを蒸発させ、水を残渣へ加えた。固体物を濾取し、水洗し、乾燥させて、２，７，１２，１８‐テトラメチル‐３，８‐ジエチル‐１３，１７‐ジ〔（Ｎ‐３′‐ヒドロキシプロピル）‐３‐アミノプロピル〕ポルフィリンを得た。これを還流酢酸（１００ｍｌ）中ガリウムアセチルアセトネート（１５０ｍｇ）で金属化させた。金属化は、ＵＶ‐可視分析からわかるように、１時間後に完了していた。酢酸を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２５ｍｌ）／メタノール（２５ｍｌ）に溶解した。ＫＯＨ（１ｇ／５ｍｌ水）の溶液を加え、反応液を４時間還流し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから沈澱させた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ
【０２３８】
例７９．亜鉛８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（Ｎ，Ｎ‐ジエチル）‐３‐アミノプロピル〕
メソポルフィリンＮ，Ｎ‐ジエチルアミド（例１５）（３５０ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（１ｇ）を溶液へ加え、反応液を室温で１時間攪拌した。過剰ＬｉＡｌＨ４をメタノールで壊した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで徹底抽出し、乾燥し、蒸発させて、８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（Ｎ，Ｎ‐ジエチル）‐３‐アミノプロピル〕を得た。収量＝８５ｍｇ。これをジクロロメタンに溶解し、酢酸亜鉛のメタノール溶液（５％、５ｍｌ）を加え、反応液を１時間還流した。溶液を水洗し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン／３３％ヘキサン／６６％ジクロロメタン）に付し、標題化合物を得た。収量＝８５ｍｇ。
【０２３９】
例８０．ガリウムクロリド３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（３′‐ジエチルホスホノ）プロピル〕
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（１．０ｇ）を例７に従い対応ジオールへ還元した。ジオールをピリジン（２５ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（５ｍｌ）を反応液へゆっくり加えた。反応液を４時間攪拌し、有機層がピリジンを含まなくなるまで、水の次に１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて、ジューテロポルフィリンジメシレートを得た。収量＝１．１５０ｇ。次いで、これをアセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（２．５ｇ）を加え、反応液を３時間還流した。アセトンを蒸発させ、水（１００ｍｌ）を残渣へ加えて、濾過した。固体物を水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて、ジューテロポルフィリンジヨージドを得た。収量＝１．１０ｇ。
【０２４０】
ジューテロポルフィリンジヨージド（８５０ｍｇ）をトリエチルホスファイト（４５ｍｌ）中で３時間還流した。過剰のトリエチルホスファイトを真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフィー（２％、３％、５％メタノール／ジクロロメタン）に付した。主生成物を集め、ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから沈殿させ、ジューテロポルフィリンジホスホネートを得た。収量＝８５０ｍｇ。
【０２４１】
ジューテロポルフィリンジホスホネート（７００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（５％、１０％、１５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。主生成物を集め、ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから結晶化させ、標題化合物を得た。収量＝４９２ｍｇ。
【０２４２】
例８１．インジウムクロリド３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（３′‐ジエチルホスホノ）プロピル〕
３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ〔（３′‐ジエチルホスホノ）プロピル〕（例８０）（１４０ｍｇ）をインジウムアセチルアセトン（１４０ｍｇ）の存在下酢酸（１０ｍｌ）中で４５分間還流した。酢酸を回転式蒸発により蒸発させ、残渣をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製生成物はＴＬＣによると純粋であり、これをジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を得た。収量＝１３５ｍｇ。
【０２４３】
例８２．スズ(IV)ジクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）
（金属化前の）例２１で合成された無金属アザポルフィリン（１２５ｍｇ）を例３２で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２４４】
例８３．インジウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）
（金属化前の）例２１で合成された無金属アザポルフィリン（１２５ｍｇ）を例３１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１２５ｍｇ。
【０２４５】
例８４．アルミニウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）
（金属化前の）例２１で合成された無金属アザポルフィリン（１２５ｍｇ）を例３０で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１２５ｍｇ。
【０２４６】
例８５．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルエステル）
（金属化前の）例２１で合成された無金属アザポルフィリン（１００ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１１０ｍｇ。
【０２４７】
例８６．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸カリウム塩）
白金アザポルフィリン（例８５）（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ（１００ｍｇ）をメタノール／水（１ｍｌ／１ｍｌ）に溶解して、それに加えた。加水分解が完了するまで２時間にわたり反応液を還流した。ＴＨＦをロートエバポレーターで蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、固体物を濾過し、乾燥させて、白金アザポルフィリン二酸を得た。二酸（１００ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、次いでメタノール中２当量のＫＯＨで処理し、２時間攪拌した。すべての溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物を得た。標題化合物の収量＝９０ｍｇ。
【０２４８】
例８７．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸）
ガリウムアザポルフィリン（例２１）（１２５ｍｇ）を、例８６で記載されたように、対応する二ナトリウム塩へ加水分解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、固体物を濾過し、乾燥させて、ガリウムアザポルフィリン二酸を得た。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２４９】
例８８．ガリウムヒドロキシ７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸ナトリウム塩）
ガリウムアザポルフィリン二酸（例８７）（１００ｍｇ）を例８６で記載されたようにその二ナトリウム塩へ変換したが、但しＮａＯＨをＫＯＨの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２５０】
例８９．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸エチルエステル）
アザポルフィリン（例２１）（１００ｍｇ）を例２で記載されたようにエステル交換した。収量＝９０ｍｇ。これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ。
【０２５１】
例９０．スズ(IV)ジクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルアミド）
アザポルフィリンメチルアミド（例２２；金属化前）（１１０ｍｇ）を例３２で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２５２】
例９１．インジウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルアミド）
アザポルフィリンメチルアミド（例２２；金属化前）（１００ｍｇ）を例３１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２５３】
例９２．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルアミド）
アザポルフィリンメチルアミド（例２２；金属化前）（１１０ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２５４】
例９３．アルミニウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸メチルアミド）
アザポルフィリンメチルアミド（例２２；金属化前）（１１０ｍｇ）を例３０で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９０ｍｇ。
【０２５５】
例９４．ガリウムクロリド５‐アザメソポルフィリンIXジメチルアミド
５‐アザメソポルフィリンIX（１００ｍｇ）を例１２１で記載されたようにそのメチルアミドへ変換して金属化した。標題化合物の収量＝７５ｍｇ。
【０２５６】
例９５．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２′‐メトキシエチルアミド）
アザポルフィリンジメチルエステル（例２１；金属化前）（１００ｍｇ）を例６６で記載されたようにアミドへ変換したが、但し２‐メトキシエチルアミンを３‐アミノプロパノールの代わりに用いた。収量＝１１０ｍｇ。この物質を例１１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝９５ｍｇ。
【０２５７】
例９６．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２′‐メトキシエチルアミド）
７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２′‐メトキシエチルアミド）（例９５）（１００ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。収量＝８５ｍｇ。
【０２５８】
例９７．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐３′‐ヒドロキシプロピルアミド）
アザポルフィリンジメチルエステル（例２１）（１００ｍｇ）を例６６で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１１０ｍｇ。
【０２５９】
例９８．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐３′‐ヒドロキシプロピルアミド）
白金アザポルフィリンジメチルエステル（例８５）（１００ｍｇ）を例６７で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１１０ｍｇ。
【０２６０】
例９９．ガリウムクロリド５‐アザメソポルフィリンIXジ（３′‐ヒドロキシプロピルアミド）
５‐アザメソポルフィリンジメチルエステル（Singh,J.P.,et al,Tet.Lett.1995,36,1567）（１００ｍｇ）を例６６で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１１０ｍｇ。
【０２６１】
例１００．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２‐エトキシエタノールアミド）
アザポルフィリンジメチルエステル（例２１）（１００ｍｇ）を例１６で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１１０ｍｇ。
【０２６２】
例１０１．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２‐エトキシエタノールアミド）
白金アザポルフィリンジメチルエステル（例８５）（１００ｍｇ）を例６９で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１００ｍｇ。
【０２６３】
例１０２．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２′‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミド）
アザポルフィリン（例２１）（１５０ｍｇ）を例２２で記載されたように標題化合物へ変換したが、但し２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いた。収量＝１００ｍｇ。
【０２６４】
例１０３．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（プロピオン酸‐２′‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルアミド）
白金アザポルフィリンジメチルエステル（例８５）（１００ｍｇ）を例７１で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１００ｍｇ。
【０２６５】
例１０４．インジウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）（例２３）（１２５ｍｇ）を例３1で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２６６】
例１０５．白金７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐ヒドロキシプロピル）
白金アザポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例７４で記載されたようにＬｉＡｌＨ４を用いて還元した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２６７】
例１０６．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐メトキシプロピル）
アザポルフィリンジオール（例２３）（２００ｍｇ）を、例９および１０で記載された操作に従い、トシレートを経由してそのメチルエーテルへ変換した。収量＝１５０ｍｇ。この物質を例１０で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２６８】
例１０７．インジウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（３′‐メトキシプロピル）
アザポルフィリンジオール（例２３）（２００ｍｇ）を、例９および１０で記載された操作に従い、トシレートを経由してそのメチルエーテルへ変換した。収量＝１５０ｍｇ。この物質を例３１で記載された操作に従い金属化した。標題化合物の収量＝１２０ｍｇ。
【０２６９】
例１０８．ガリウムクロリド７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）
７，８，１２，１３‐テトラエチル‐１２，１７‐ジメチル‐１０‐アザポルフィリン‐２，１８‐ジ（ブタン酸メチルエステル）を、例７、９、２５、２６で記載された操作に従い、アザポルフィリンジメチルエステル（例２1）から製造した。収量＝５００ｍｇ。
【０２７０】
例１０９．ガリウムヒドロキシメソポルフィリン二ナトリウム塩
ガリウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル（例１）（１２５ｍｇ）を例８６で記載されたようにそのナトリウム塩へ変換したが、但し３当量のＮａＯＨをＫＯＨの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２７１】
例１１０．インジウムヒドロキシメソポルフィリン二ナトリウム塩
インジウムクロリドメソポルフィリンジメチルエステル（例３１）（１２５ｍｇ）を例８６で記載されたようにそのナトリウム塩へ変換したが、但し３当量のＮａＯＨを最終ステップでＫＯＨの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２７２】
例１１１．白金メソポルフィリン二ナトリウム塩
白金メソポルフィリンジメチルエステル（例２９）（１５０ｍｇ）を例８６で記載されたようにそのナトリウム塩へ変換したが、但しＮａＯＨを最終ステップでＫＯＨの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１００ｍｇ。
【０２７３】
例１１２．インジウムヒドロキシプロトポルフィリン二ナトリウム塩
プロトポルフィリンジメチルエステル（１５０ｍｇ）を例３１で記載された操作に従い金属化した。この物質を例８６で記載されたように標題化合物へ変換したが、但し３当量のＮａＯＨを最終ステップでＫＯＨの代わりに用いた。標題化合物の収量＝１１０ｍｇ。
【０２７４】
例１１３．インジウムヒドロキシコプロポルフィリンIII四ナトリウム塩
コプロポルフィリンIIIジメチルエステル（１２５ｍｇ）を例３１で記載された操作に従い金属化した。この物質を例１１０で記載されたように標題化合物へ変換した。収量＝１１０ｍｇ。
【０２７５】
例１１４．ガリウムヒドロキシ８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸ナトリウム塩）
ガリウムクロリド８，１３‐ジエチル‐３，７，１２，１７‐テトラメチルポルフィリン‐２，１８‐ジ（ペンタン酸エチルエステル）（２００ｍｇ）（例２８）を例８６で記載された操作に従いその二ナトリウム塩へ変換したが、但し３当量のＮａＯＨを最終ステップでＫＯＨの代わりに用いた。収量＝１８０ｍｇ。
【０２７６】
例１１５．ガリウムクロリドメソポルフィリンIIIジメチルエステル
メソポルフィリンIIIジメチルエステルを文献の操作（Grigg,R.,et al,J.Chem.Soc.,C.,1969,176）に従い合成した。この物質（２００ｍｇ）を例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１９０ｍｇ。
【０２７７】
例１１６．ガリウムクロリド３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）
３，３′‐ジメチル‐４，４′‐ジ（メチルプロピオネート）ジピロメタン（１．０５ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、臭素（１．５ｇ）を滴下した。暗褐色沈殿物が生成した。反応液を冷却し、固体物を濾取し、乾燥させた。ジブロミネートジピロメタンの収量＝０．９５ｇ。この物質をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）中アジ化ナトリウム(１ｇ)を加え、反応液を３日間還流した。反応液のＵＶ／可視分析では、４２９ｎｍピークの出現（ジピロメタンによる）と５４５ｎｍおよび６２０ｎｍで２ピークの出現を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）に付した。速く溶出する青色／紫色バンド、即ち３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）を単離した。３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）の収量＝１００ｍｇ。この物質を例２１で記載されたように金属化した。収量＝７５ｍｇ。
【０２７８】
例１１７．ガリウムクロリド３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラプロピオン酸
ガリウムクロリド３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）（例１１６）（５０ｍｇ）を例８６で記載されたように対応する四酸へ加水分解した。標題化合物の収量＝４５ｍｇ。
【０２７９】
例１１８．ガリウムクロリド３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（３′‐ヒドロキシプロピル）
ジアザポルフィリン（例１１６で合成）（５０ｍｇ）を例２３で記載された操作に従い標題化合物へ変換した。収量＝３０ｍｇ。
【０２８０】
例１１９．白金３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）
３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）（例１１６で合成）（５０ｍｇ）を例２９で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝５０ｍｇ。
【０２８１】
例１２０．白金３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（３′‐ヒドロキシプロピル）
白金３，７，１４，１７‐テトラメチル‐５，１０‐ジアザポルフィリン‐２，８，１２，１８‐テトラ（プロピオン酸メチルエステル）（例１１９）（５０ｍｇ）を例７４で記載されたように対応テトラアルコールへ還元した。標題化合物の収量＝３５ｍｇ。
【０２８２】
例１２１．ガリウムクロリドメソポルフィリンＮ‐メチルアミド
メソポルフィリン（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に懸濁／溶解し、塩化オキサリル（５ｍｌ）を加えた。溶液をアルゴン下で１時間還流した。過剰の塩化オキサリルおよびジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、次いでＴＨＦ（４０ｍｌ）中メチルアミンの２Ｍ溶液を加えた。溶液を２時間攪拌した後、溶媒を回転式蒸発により除去した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカでクロマトグラフィーに付した。主赤色画分（メソポルフィリンジメチルアミド）を集め、〜３０ｍｌまで蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを回転式蒸発により除去し、沈殿固体物を濾取し、乾燥させた。この化合物を酢酸（２５ｍｌ）に懸濁し、ガリウムアセチルアセトネート（２００ｍｇ）を加えた。溶液を１．５時間還流した後、分子のＵＶ／可視分析では金属化の完了を示した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層を１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄し、有機層を集め、蒸発させた。粗製反応混合物をシリカでクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、主桃色画分を集め、蒸発させた。化合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで何度も洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、〜２０ｍｌまで蒸発させた。ヘキサン（１４ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを回転式蒸発により除去した。沈殿固体物を濾取し、乾燥させた。標題化合物の収量＝２００ｍｇ。
【０２８３】
例１２２．ガリウムクロリドジューテロポルフィリンジプロピルエステル
ジューテロポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）をプロパノール（２５ｍｌ）中５％硫酸中で６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウムで中和した。固体物を濾過し、乾燥し、ジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化させた。ジューテロポルフィリンジプロピルエステルの収量＝１８０ｍｇ。次いで、これを例１で記載されたように金属化した。標題化合物の収量＝１９０ｍｇ。
【０２８４】
例１２３．ガリウムクロリドロドポルフィリンジメチルエステル
ロドポルフィリンジメチルエステル（２００ｍｇ）を”The Porphyrins and Metalloporphyrins”(ポルフィリン類およびメタロポルフィリン類)Ed.Kevin Smith,Chapter 19,Elsevier Scientific Publishing Co.,1975,page 777で記載された方法に従い合成し、例１に従い金属化した。収量＝２１０ｍｇ。
【０２８５】
本発明の精神または範囲から逸脱せずに、様々な修正および変更が本発明の化合物および方法で行いうることは、当業者に明らかであろう。そのため、それらが添付された請求項およびその相当物の範囲内に属するならば、本発明はこの発明の修正および変更も包含している。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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