(57)【要約】本発明は、ひとつの側面から見ると、キラル化合物のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法に関する。該方法において重要な点は、非ラセミキラル三級アミン含有触媒、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物（例えば、環状カーボネートまたは環状カルバメートなど）、ならびに求核剤（アルコール、アミンまたはチオールなど）である。本発明の好ましい実施態様は、α−およびβ−アミノカルボン酸類、ヒドロキシカルボン酸類およびチオカルボン酸類の誘導体を含むラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動力学に分割するための方法に関する。ひとつの実施態様においては、本発明に従う方法により、基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動的動力学に分割する、すなわち、分割段階前に反応条件下でエナンチオマーまたはジアステレオマーをイン・サイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で平衡化することにより、分割後のエナンチオマーまたはジアステレオマーの収量を、分割前の混合物中に存在する各エナンチオマーまたはジアステレオマーの量よりも多くすることができる。
2004505098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法において、
キラル非ラセミ触媒の存在下において、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を求核剤と混合する工程であって、該求核剤が該キラル基質に付加することを該キラル非ラセミ触媒が触媒することにより、ひとつのエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだキラル生成物もしくは未反応キラル基質またはそれらの両方が生成するものである工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記動力学的分割が動的であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記求核剤がアルコール、アミンまたはチオールあることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記キラル非ラセミ触媒が三級アミン、ホスフィンまたはアルシンあることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記キラル非ラセミ触媒が三級アミンあることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドあることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記基質が１個の不斉炭素を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記求核剤がアルコール、アミンまたはチオールであり；前記キラル非ラセミ触媒が三級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり；さらに、前記基質が１個の不斉炭素を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記求核剤がアルコール、アミンまたはチオールであり；前記キラル非ラセミ触媒が三級アミンであり；さらに、前記基質が１個の不斉炭素を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記求核剤がアルコール、アミンまたはチオールであり；前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであり；さらに、前記基質が１個の不斉炭素を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記求核剤がアルコール、アミンまたはチオールであり；前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであり、さらに、前記基質が１個の不斉炭素を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約５０％以上であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約７０％以上であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約９０％以上であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
式１で表される動力学的分割法であって、
【化１】
2004505098.tif 000088
このとき、ＸはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳを表し；
ＺはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、または随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｒ、ホルミル、アシル、スルホニル、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を表し；
基質および生成物はキラルであり；
ＮｕＨはアルコール、チオール、アミン、β−ケトエステル、マロネートまたはそれらのうちの任意のものの共役塩基を表し；
キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり；
ｎは１または２であり；さらに、
該反応が完了または中断したときには、未反応基質のエナンチオマー過剰率もしくはジアステレオマー過剰率が動力学的分割前の基質におけるそれよりも大きい、生成物のエナンチオマー過剰率もしくはジアステレオマー過剰率が０より大きい、またはそれらの両方である
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＹがＯであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
ＮｕＨがアルコール、チオールまたはアミンを表すことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
ＮｕＨがアルコールを表すことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記キラル非ラセミ触媒がキラル非ラセミ三級アミンであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＯであり；さらに、ＹがＯであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；さらに、ＮｕＨがアルコール、チオールまたはアミンを表すことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；さらに、ＮｕＨがアルコールを表すことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒がキラル非ラセミ三級アミンであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２８】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２９】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３０】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；ＮｕＨがアルコールであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒が三級アミンであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３１】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；ＮｕＨがアルコールであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３２】
ＸがＯであり；ＹがＯであり；ＮｕＨがアルコールであり；さらに、前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３３】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約５０％以上であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３４】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約７０％以上であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３５】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約９０％以上であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項３６】
式２で表される動力学的分割法であって、
【化２】
2004505098.tif 000089
このとき、ＸはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
ＺはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
ＲおよびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、ＲとＲ２とは同一ではなく；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｒ、ホルミル、アシル、スルホニル、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を表し；
キラル非ラセミ触媒は、キラル非ラセミ三級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり；さらに、
該反応が完了または中断したときには、未反応基質のエナンチオマー過剰率もしくはジアステレオマー過剰率が動力学的分割前の基質におけるそれよりも大きい、生成物のエナンチオマー過剰率もしくはジアステレオマー過剰率が０より大きい、またはそれらの両方である
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
ＸがＯを表すことを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＺがＮＲ’またはＯを表すことを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
前記キラル非ラセミ触媒がキラル非ラセミ三級アミンであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
ＸがＯを表し；さらに、ＺがＮＲ’またはＯを表すことを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
ＸがＯを表し；ＺがＮＲ’またはＯを表し；さらに、前記キラル非ラセミ触媒がキラル非ラセミ三級アミンであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
ＸがＯを表し；ＺがＮＲ’またはＯを表し；さらに、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４５】
ＸがＯを表し；ＺがＮＲ’またはＯを表し；さらに、前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約５０％以上であることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４７】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約７０％以上であることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項４８】
生成物または未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が約９０％以上であることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
近年、光学的に純粋な化合物に対する要求が急速に高まっている。そのようなキラル、非ラセミ化合物のひとつの重要な用途は、製薬産業における合成の中間体としてである。例えば、光学的に純粋な薬物は、ラセミ薬物の混合物よりも多くの利点を有することが徐々に明らかになってきている。このような利点（例えば、スティンソン（Ｓｔｉｎｓｏｎ）， Ｓ． Ｃ．， Ｃｈｅｍ，． Ｅｎｇ． Ｎｅｗｓ Ｓｅｐｔ． ２８， １９９２， ｐｐ． ４６−７９などに総括されている）としては、光学的に純粋な化合物が関与することによる副作用の低減および力価の向上などが挙げられる。
【０００２】
従来的な有機合成法においては、ラセミ材料の産生のために反応条件を最適化することが多かった。光学的に純粋な材料の産生は、歴史的に、２つの方法のうちのひとつにおいて達成されてきた。天然の資源（いわゆる「キラルプール」）に由来する光学的に純粋な出発材料を使用し；古典的な技術によってラセミ混合物を分割する。しかしながら、これらの各方法は重大な欠点を有している。キラルプールは天然に見出される化合物に制限されることから、ある種の構造および立体配置のみしか利用できない。分割物質の使用を必要とするラセミ体の分割は不便であり時間の浪費である。さらに、分割とは、所望しないエナンチオマー（鏡像異性体）を捨てることを意味する場合が多く、従って、反応効率が低下し、材料の半分を無駄にすることになる。
【０００３】
発明の概要
本発明をひとつの側面から見ると、キラル化合物のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法に関する。この方法における重要な要素は、非ラセミキラル三級アミン含有触媒、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物（例えば、環状カルボネートまたは環状カルバメートなど）、ならびに求核剤（例えば、アルコール、アミンまたはチオールなど）である。本発明の好ましい実施態様は、α−およびβ−アミノカルボン酸類、ヒドロキシカルボン酸類およびチオカルボン酸類のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法に関する。ある実施態様においては、本発明に従う方法により、基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動的動力学的分割（ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）するが、これはすなわち、分割前に、反応条件下、イン・サイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）においてエナンチオマーまたはジアステレオマーを平衡化することにより、分割されたエナンチオマーまたはジアステレオマーの収量が原料混合物中に存在する各々の量を超えるような動力学的分割をさす。
【０００４】
発明の詳細な説明
キラル化合物のラセミ混合物もしくはジアステレオ混合物をあるエナンチオマーもしくはジアステレオマーに富んだキラル化合物、またはあるエナンチオマーもしくはジアステレオマーに関して純粋なキラル化合物に変換する選択能は、有機化学、特に農芸産業および製薬産業、ならびに高分子産業において幅広い用途がある。本明細書に記載しているように、本発明は、キラル化合物のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を動力学に分割する方法に関する。以下に詳細に記載しているように、本方法の第一の構成要素は、非ラセミキラル第三アミン含有触媒、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物（例えば、環状カルボネートまたは環状カルバメートなど）、ならびに求核剤（例えば、アルコールまたはチオールなど）である。本発明に従う方法においては、前記求核剤は、触媒と基質とから形成されるジアステレオ遷移状態または中間体のうちのひとつを選択的に攻撃し、あるエナンチオマーもしくはジアステレオマーに富んだキラル生成物、またはあるエナンチオマーもしくはジアステレオマーに関して純粋なキラル生成物を生成する。
【０００５】
触媒を用いたα−ヒドロキシカルボン酸類の不斉合成
ラセミ５−アルキル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン類（２）は、対応するラセミα−ヒドロキシカルボン酸類（１）から容易に調製することができる。トヨオカ（Ｔｏｙｏｏｋａ）， Ｋ． ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２９： ９７５−９７８（１９８９）。化合物２に関する有効な動力学的分割が首尾良く開発されたことにより、不斉合成における多用途キラル材料であるキラル非ラセミα−ヒドロキシカルボン酸誘導体類に関して、触媒を用いた興味ある調製法が導かれた（式１参照）。リー（Ｌｅｅ）， Ｊ． Ｂ． ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２３： ３５９−３６３（１９６７）；モリ（Ｍｏｒｉ）， Ｋ． ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３５： ９３３−９４０（１９７９）；グリーコ（Ｇｒｉｅｃｏ）， Ｐ． Ａ． ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５０： ３１１１−３１１５（１９８５）。
【０００６】
【化３】
2004505098.tif 000003
例えば、発明者らは、シンコナアルカロイド触媒を用いたアルコーリシスにより、５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（５）の動力学的分割について研究した。式２に示すように、ラセミ出発物質（５）を非常に良好なエナンチオマー過剰率（９７％）で単一の生成物（収率６５％）に転換できることを見出した。化合物５の動力学的分割が最も望ましい様式で行われていることは明らかであり、これがすなわち動的動力学的分割である。不斉中心における出発物質の迅速なエピメリ化により、出発物質の２種のエナンチオマー間（５ａおよび５ｂ）における平衡が確立される。この平衡状態と２種のエナンチオマーのうちの一方に関する選択的転換とを組み合わせることにより、ラセミ混合物を転換して収率５０％以上で高いエナンチオマー過剰率を有する単一生成物を得ることができる。シンコナアルカロイドは、ブレンステッド塩基およびルイス塩基として作用することにより、エピメリ化およびアルコーリシス反応を触媒すると考えられる。生成物のエナンチオマー過剰率に基づいて考察すると、反応に関する選択性因子（ｋ ｆａｓｔ ／ ｋ ｓｌｏｗ）は５０以上である。本明細書において示しているように、動的動力学的分割は、標準的な動力学的分割に伴う従来からの欠点（例えば、収率は最高でも５０％であり、また、未反応の出発物質から生成物を分離するなどのように、化合物の混合物を結果的に分離する必要があることなど）を克服している。すべての点において、この反応を光学活性α−ヒドロキシカルボン酸誘導体類の不斉合成に関する最も実用的な方法のうちのひとつに発展させることができることを示していた。キタムラ（Ｋｉｔａｍｕｒａ）， Ｍ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１０： ６２９−６３１（１９８８）；マシマ（Ｍａｓｈｉｍａ）， Ｋ． ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５９： ３０６４−３０７６（１９９４）；バーク（Ｂｕｒｋ）， Ｍ． Ｊ． ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２０： ４３４５−４３５３（１９９８）；ワン（Ｗａｎｇ）， Ｚ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９： ５５０１−５５０４（１９９８）；チバ（Ｃｈｉｂａ）， Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． ３４： ２３５１−２３５４（１９９３）；ヒュータ（Ｈｕｅｒｔａ）， Ｆ． Ｆ．ら、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２： １０３７−１０４０（２０００）。
【０００７】
【化４】
2004505098.tif 000004
触媒を用いたα−アミノカルボン酸類の不斉合成
安価な反応試薬を用いたアシル移動反応により、市販の出発材料を有用かつ容易に精製可能な生成物に変換することができる。このような特性をエナンチオ選択性の高さと組み合わせることにより、リパーゼおよびエステラーゼなどのような酵素によって触媒されるアシル移動反応が、不斉合成に関する非常に有用な方法となり得た。不斉アシル移動触媒作用の範囲および合成上の用途をさらに広げることを目的として、リパーゼ／エステラーゼを模倣する合成触媒を開発することは、不斉触媒作用に関して概念上および実用上重要である。最近、ラセミアルコール類の動力学的分割に有効な数種の合成触媒が明らかにされてはいるが、ラセミカルボニル誘導体を低分子触媒によって動力学的に分割する方法を開発するための努力に関しては、不斉合成にかける莫大な労力にもかかわらず、ほとんど成果が上がっていない。発明者らは、ウレタン保護α−アミノ酸Ｎ−カルボキシアンヒドリド類（ＵＮＣＡ）に関する非常に普遍的かつエナンチオ選択性が高い動力学的分割法について報告するが、このＵＮＣＡからペプチド合成などのようなさらなる合成過程に適した光学活性α−アミノ酸誘導体が生成される。
【０００８】
メソアンヒドリド（メソ無水物）類を非対称化するための高エナンチオ選択性アルコーリシスの発見に触発され、発明者らは、シンコナアルカロイド触媒アルコーリシスを介してラセミカルボニル化合物（例えば、ウレタン保護α−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ、化合物２）など）を動力学的に分割することにより、光学活性なカルバメート保護α−アミノ酸誘導体を生成することに特に関心を抱いた（式３）。ＵＮＣＡ（化合物２）は、ラセミアミノ酸類（化合物１）から容易に合成することができ、長期保存においても安定である。それらをアルコーリシスすることにより、カルバメート保護アミノエステル（化合物３）および環境に優しいＣＯ２ が生成する。さらに、動力学的分割後に残ったエナンチオマーに富むＵＮＣＡ（化合物２ａ）を加水分解することによってカルバメート保護アミノ酸（化合物４）に転換することができた（式３）。ブレンステッド塩基性アミン触媒、酸性アミノ酸（化合物４）および中性アミノエステル（化合物３）を含む反応混合物は、簡便な操作によって分離することができ、化合物３および４、ならびに所望する化学的および光学的純度の回収された触媒が得られた。
【０００９】
【化５】
2004505098.tif 000005
ラセミフェニルアラニンから二段階を経て収率７２％で調製されたラセミＮ−Ｃｂｚ−フェニルアラニンＮＣＡ（２ａ）を重要な反応パラメーターの初期評価におけるモデル物質として用い、動力学的分割のための最適条件を確立した。室温、エーテル中、（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮ（１０ｍｏｌ％）およびモレキュラーシーブ（４Å）の存在下において化合物２ａをメタノール（０．５５等量）と反応させることにより、転換率４０％、ｅｅ８２％で所望するメチルエステル３ａが得られ、動力学的分割が選択係数（ｓ）１６で進行したことが示唆された（表１の実験番号１）。この有望な手がかりに続き、低温において（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮ触媒によるアルコーリシスを行うことにより、動力学的分割におけるエナンチオ選択性が劇的に高まることを見出した。−６０℃においては、動力学的分割におけるエナンチオ選択性の高さは、酵素触媒による効率的な動力学的分割におけるそれに匹敵するレベルであることが見出された（ｓ＝７９、表１の実験番号２）。
【００１０】
表１　シンコナアルカロイド類を用いたＵＮＣＡ（２ａ）の動力学的分割ａ
【化６】
2004505098.tif 000006
2004505098.tif 000007
ａ：反応は、エーテル（７．０ｍｌ）中、２ａ（０．１ｍｍｏｌ）を用いて行った。ｂ：ＧＣ分析によって測定した。補助情報を参照のこと。ｃ：ＨＰＬＣ分析によって測定した。補助情報を参照のこと。ｄ：化合物３ａの絶対配置は旋光度を文献値と比較することによって決定した。補助情報を参照のこと。ｅ：選択係数ｓは、ｓ＝ｋ ／ ｋｓ ＝ｌｎ［１ − Ｃ（１＋ｅｅ）］／ｌｎ［１ − Ｃ（１−ｅｅ）］を用いて計算し、ここで、ｅｅは生成物（３ａ）のエナンチオマー過剰率であり、Ｃは転換率である。
【００１１】
触媒Ａ＝（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮ
触媒Ｂ＝ＤＨＱＤ−ＰＨＮ
触媒Ｃ＝キニジン
多様な天然および変形シンコナアルカロイド類に関して、アルコーリシスを介して２ａの動力学的分割を触媒する能力についてスクリーニングを行った。結果を表１にまとめている。変形ビスシンコナアルカロイドである（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮは、触媒スクリーニングにおいて最も有効であり、変形モノシンコナアルカロイドであるＤＨＱＤ−ＰＨＮも非常に有効な触媒であることがわかった（表１の実験番号３）。しかしながら、特筆すべきことは、天然のシンコナアルカロイドであるキニジンを用いることにより極めて高いエナンチオ選択性が達成されたという知見である（表１の実験番号４）。興味深いことに、同一の条件下において行ったその他の近縁のキラルおよびアキラルアミン類（（ＤＨＱＤ）２ ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ ＰＨＡＬ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢおよびキヌクリジンなど）を用いた反応では、ごくわずかの転換（１〜４％）しか生じなかった。
【００１２】
動力学的分割の実際的な特徴は、予備的スケールでの化合物２ａ（４．０ｍｍｏｌ）の分割において示された。変形シンコナアルカロイドを触媒として用いた化合物２ａのアルコーリシスはきれいに進行し、エステル３ａおよび酸４ａがほぼ定量的収量で単離され、また、簡易な抽出操作によって触媒が純粋な状態で定量的に回収された（表２）。回収された触媒は、予備的スケールでの化合物２ａの新たな分割に直接使用することができ、触媒活性および選択性に関して劣化は認められなかった（表２）。
【００１３】
表２　回収（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮを用いた予備的スケールにおける化合物２ａの動力学的分割
【化７】
2004505098.tif 000008
2004505098.tif 000009
ａ：転換率は、Ｃ＝１００×ｅｅ２ａ ／（ｅｅ３ａ＋ｅｅ２ａ）を用いて計算し、実験的に求められた値と一致した。補助情報を参照のこと。ｂ：ｅｅ分析および絶対配置の決定については補助情報を参照のこと。ｃ：単離収率。
【００１４】
反応の適用範囲は普遍性が高いことが見出された。広範な種類のＵＮＣＡ類を用い、極めて高いエナンチオ選択性を有するきれいな動力学的分割を達成することができた（表３）。３ａおよび４ａの単離に使用した抽出操作と同様の操作を行うことにより、ラセミ化合物２を動力学的に分割することによって生成した光学活性α−アミノ酸エステル３およびアミノ酸４を総収率９０％以上で機械的に得ることができた。α−アルキル置換およびアリール置換ＵＮＣＡは、異例の高さのエナンチオ選択性をもって分割された。基質内にヘテロ原子およびヘテロ環が存在することは、動力学的分割の効率に負の影響を全く及ぼさなかった。α−分岐アルキル側鎖を有する基質であっても、０℃において合成上有用なエナンチオ選択性をもって分割することができた（表３の実験番号８）。さらに、反応は、保護基の構造的変化に対して顕著に寛容であり、従って、ＣＢｚ−、Ａｌｌｏｃ−、Ｂｏｃ−および塩基−感受性のＦｍｏｃ−保護アミノ酸類およびエステル類の効率的な合成が高光学純度および良好な収率で可能である。実験を行ったすべての場合において、（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮを触媒としてラセミ化合物２を動力学的に分割することにより、常に（Ｒ）−３および（Ｓ）−４が得られた（ａ〜ｃ、ｅ、ｇ〜ｍ）。
【００１５】
表３　変形シンコナアルカロイド類を触媒とするアルコーリシスを介したＵＮＣＡ（化合物２）の動力学的分割ａ
2004505098.tif 000010
ａ ：特に記載していない限り、反応は、エーテル（７．０ｍｌ）中、（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮ（１０ｍｏｌ％）およびメタノール（０．５２〜１．０等量）を用いて化合物２（０．１ｍｍｏｌ）を処理することによって行った。ｂ：化合物３および４のｅｅ分析および絶対配置の決定の詳細については、補助情報を参照のこと。ｃ：特に記載していない限り、抽出操作によって単離物を得た。ｄ：反応は４．０ｍｍｏｌの化合物２ａを用いて行った。ｅ：ＤＨＱＤ−ＰＨＮ（２０ｍｏｌ％）を用いて反応を触媒した。ｆ：０．５５等量のエタノールを用いた。ｇ：絶対配置は決定していない。ｈ：クロマトグラフィー精製によって単離物を得た。
【００１６】
重要なことは、これらの結果から、光学的に純粋なキラルα−アミノ酸類を調製するための実用的な方法が見出されたことが示唆されたことである。さらに、本方法は、キラルアミノ酸合成に関するその他の触媒法よりも好ましいと考えられる。コーレイ（Ｃｏｒｅｙ）， Ｅ． Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９： ５３４７−５３５０（１９９８）；コーレイ（Ｃｏｒｅｙ）， Ｅ． Ｊ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１９： １２４１４−１２４１５（１９９７）；オオイ（Ｏｏｉ）， Ｔ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２２： ５２２８−５２２９（２０００）；オオイ（Ｏｏｉ）， Ｔ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２１： ６５１９−６５２０（１９９９）；オドネル（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ）， Ｍ． Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９： ８７７５−８７７８（１９９８）；ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）， Ｊ． Ｒ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２２： ２６５７−２６５８（２０００）；クルーガー（Ｋｒｕｅｇｅｒ）， Ｃ． Ａ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２１： ４２８４−４２８５（１９９９）；シグマン（Ｓｉｇｍａｎ）， Ｍ． Ｓ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２０： ５３１５−５３１６（１９９８）；シグマン（Ｓｉｇｍａｎ）， Ｍ． Ｓ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２０： ４９０１−４９０２（１９９８）；イシュタニ（Ｉｓｈｔａｎｉ）， Ｈ．ら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ３７： ３１８６−３１８８（１９９８）；コーレイ（Ｃｏｒｅｙ）， Ｅ． Ｊ．ら、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １： １５７−１６０（１９９９）；バーク（Ｂｕｒｋ）， Ｍ． Ｊ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２０： ６５７−６６３（１９９８）；フェラリス（Ｆｅｒｒａｒｉｓ）， Ｄ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２０： ４５４８−４５４９（１９９８）；ならびにファン（Ｆａｎｇ）， Ｘ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４： ４８４４−４８４９（１９９９）を参照のこと。さらに、本方法により、ペプチド合成において通常用いられる基（すなわち、いわゆるＺ基またはＣｂｚ基）によって保護されたアミノ酸が生成される。光学活性α−アミノ酸類の調製を目的として開発されたその他の触媒法においては、特別な保護基の使用を必要とし、そのような保護基は、最終的により適切な保護基（Ｃｂｚなど）に転換しなければならない。最後に、（ＤＨＱＤ）２ ＡＱＮなどの不斉触媒は、簡便な酸洗浄および抽出によってリサイクルすることができる。
【００１７】
つまり、発明者らは、動力学的分割を介してα−アミノ酸類を不斉合成するための効率的かつ一般的な非酵素触媒法を初めて見出した。この方法は、極めてに優れたエナンチオ選択性および普遍性を有するため、シンコナアルカロイドを触媒とする不斉アルコーリシスを介してＵＮＣＡ（化合物２）を動力学的に分割することにより、光学活性アミノ酸誘導体を調製するためのエナンチオ選択性が高くかつ確実な触媒法が提供され、このとき、該アミノ酸誘導体はさらなる合成過程に対応して適切に保護されている。本反応は、容易に調製可能な基質、安価な反応試薬、市販されていてかつ十分にリサイクル可能な触媒、ならびにクロマトグラフィーを含まない簡便な実験プロトコールを使用する。
【００１８】
定義
利便性をはかるため、本明細書、実施例および請求項において使用している語句についてここにまとめて記載しておく。
【００１９】
「求核剤」とは、当該分野において認識されている語句であり、本明細書においては、反応性の電子対を有する化学的部位をさす。求核剤の例としては、非電荷化合物（例えば、水、アミン類、メルカプタン類およびアルコール類など）、および電荷部位（例えば、アルコキシド類、チオラート類、カーバニオン類ならびに多種の有機および無機陰イオン類など）が挙げられる。陰イオン性求核剤の例としては、ヒドロキシド（水酸化物）、アジド、シアニド、チオシアナート、アセタート、ホルメートもしくはクロロホルメート、ならびにビスルファイトなどの単純な陰イオン類が挙げられる。適切な反応条件下においては、有機金属反応試薬（有機銅類、有機亜鉛類、有機リチウム類、グリニャール試薬類、エノレート類、アセチリド類など）は、適切な求核剤となり得る。基質の還元を所望する場合には、ヒドリドも適切な求核剤である。
【００２０】
「求電子剤」とは、当該分野において認識されている語句であり、上述したような求核剤から電子対を受容することができる化学的部位をさす。本発明に従う方法において有用な求電子剤としては、エポキシド類、アジリジン類、エピスルフィド類、環状スルフェート類、カーボネート類、ラクトン類、ラクタム類などの環状化合物が挙げられる。非環状求電子剤としては、スルフェート類、スルフォネート類（例えば、トシレート類など）、クロリド（塩化物）類、ブロミド（臭化物）類、ヨーダイド（ヨウ化物）類などが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用している「求電子性原子」、「求電子中心」および「反応中心」とは、求核剤に攻撃され、新規な結合を形成する基質の原子をさす。ほとんど（すべてではないが）の場合においては、その原子から遊離基が切り離される。
【００２２】
「電子吸引基」とは、当該分野において認識されている語句であり、本明細書においては、同じ位置において比較すると水素原子よりも自分自身に電子を引きつける作用をさす。電子吸引基の例としては、ニトロ基、ケトン基、アルデヒド基、スルフォニル基、トリフルオロメチル基、−ＣＮ、クロリド（塩素）基などが挙げられる。本明細書において使用している「電子供与基」とは、同じ位置において比較すると水素原子よりも自分自身が電子を与える作用をさす。電子供与基の例としては、アミノ基、メトキシ基などが挙げられる。
【００２３】
「ルイス塩基」および「ルイス塩基性」とは、当該分野において認識されている語句であり、ある反応条件下において電子対を供与することができる化学的部位をさす。ルイス塩基部位の例としては、非電荷化合物（アルコール類、チオール類、オレフィン類およびアミン類など）および電荷部位（アルコキシド類、チオラート類、カーバニオン類ならびにその他の多種の有機陰イオン類など）が挙げられる。
【００２４】
「ルイス酸」および「ルイス酸性」とは、当該分野において認識されている語句であり、ルイス塩基から電子対を受容することができる化学的部位をさす。
【００２５】
「メソ化合物」とは、当該分野において認識されている語句であり、少なくとも２個のキラル中心を有するが、対称な分子内平面または点を有するためにアキラルである化合物を意味する。
【００２６】
「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせることができないという特性を有する分子をさし、一方、「アキラル」とは、鏡像対に重ね合わせることができるという特性を有する分子をさす。「プロキラル分子」とは、特定の工程においてキラル分子に転換する能力を有するアキラル分子である。
【００２７】
「ステレオアイソマー（ステレオ異性体）」とは、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物をさす。特に、「エナンチオマー（エナンチオ異性体）」とは、鏡像対に互いに重ね合わせることができない化合物の２個のステレオアイソマーをさす。一方、「ジアステレオマー（ジアステレオ異性体）」とは、２個またはそれ以上の不斉中心を有し、それらが互いに鏡像ではない一対のステレオアイソマー間における関係をさす。
【００２８】
さらに、「ステレオ選択性工程」とは、ある反応生成物に関して生成する可能性がある他のステレオアイソマーよりも、ある特定のステレオアイソマーを多量に生成する工程である。「エナンチオ選択性工程」とは、反応生成物において得られる可能性がある２種のエナンチオマーのうちのひとつを多量に生成する工程である。キラル触媒を用いずに同一の反応を行って得られたステレオアイソマーの収率と比較して、生成物中のある特定のステレオアイソマーの収率が統計的に有意に大きかった場合には、この方法は、「ステレオ選択性に富んだ」生成物（例えば、エナンチオ選択性に富んだ、またはジアステレオ選択性に富んだ、など）を生成するという。例えば、キラル触媒のうちのひとつを用いて触媒したエナンチオ選択性反応においては、特定のエナンチオマーに対するｅ．ｅ．は、キラル触媒を用いない反応において得られた値よりも大きい値が得られる。
【００２９】
「レジオアイソマー（位置異性体）」とは、分子式は同じだが原子の結合性が異なる化合物をさす。従って、「位置選択性工程」とは、特定の位置異性体を他の異性体よりも多量に生成する工程であり、例えば、ある種の位置異性体が統計的に有意に多量に生成する反応過程である。
【００３０】
「反応生成物」とは、求核剤と基質との反応から得られる化合物を意味する。一般的には、本明細書において使用している「反応生成物」とは、安定で単離可能な化合物であり、不安定な中間体または遷移状態をさすものではない。
【００３１】
「基質」とは、本発明に従い、求核剤または環拡大反応試薬と反応し、ステレオジェン中心を有する少なくともひとつの生成物を得ることができる化合物を意味する。
【００３２】
「触媒量」とは、当該分野において認識されている語句であり、反応物に対して化学量論的量以下であることを意味する。本明細書において使用しているように、触媒量とは、反応物に対して０．０００１〜９０ｍｏｌ％であり、より好ましくは０．００１〜５０ｍｏｌ％であり、さらに好ましくは、０．０１〜１０ｍｏｌ％であり、さらに好ましくは、反応物に対して０．１〜５ｍｏｌ％である。
【００３３】
以下に詳述しているように、本発明において企図した反応は、エナンチオ選択性、ジアステレオ選択性および／または位置選択性の反応を含む。エナンチオ選択性反応とは、アキラルな反応物をひとつのエナンチオマーに富んだキラルな生成物に転換する反応である。一般的に、エナンチオ選択性は、次の式で定義される「エナンチオマー過剰率（ｅｅ）」として定量する：
Ａのエナンチオマー過剰率％（ｅｅ）＝（Ａのエナンチオマー％）−（Ｂのエナンチオマー％）
ここで、ＡおよびＢは、生成したエナンチオマーである。エナンチオ選択性と共に用いられるその他の語句としては、「光学的に純粋」または「光学活性」が挙げられる。エナンチオ選択性反応においては、ｅ．ｅ．が０以上の生成物が得られる。好ましいエナンチオ選択性反応においては、ｅ．ｅ．が２０％以上の生成物が得られ、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、最も好ましくは８０％以上の生成物が得られる。
【００３４】
ジアステレオ選択性反応においては、キラルな反応物（ラセミ反応物またはエナンチオマーとして純粋な反応物）がひとつのジアステレオマーに富んだ生成物に転換される。キラルな反応物がラセミ性である場合には、キラル非ラセミ反応試薬または触媒の存在下において、反応物のひとつのエナンチオマーは他のエナンチオマーよりもゆっくりと反応する。この種の反応は動力学的分割と称され、ここで、反応物のエナンチオマーは反応速度が異なることによって分割され、エナンチオマーに富んだ生成物およびエナンチオマーに富んだ未反応基質が得られる。通常、動力学的分割は、反応物のエナンチオマーのうちの一方とのみ反応するのに十分な量（すなわち、ラセミ基質１モルにつき１／２モル）の反応試薬を用いて行う。ラセミ反応物の動力学的分割に用いられる触媒反応の例としては、シャープレスエポキシ化およびノヨリ水素化が挙げられる。
【００３５】
位置選択性反応は、ある反応中心において、他の反応中心よりも優先的に反応が起こるような反応である。例えば、不対称に置換されたエポキシド基質の位置選択性反応においては、２個のエポキシド環炭素の中の１個において優先的に反応が起こる。
【００３６】
キラル触媒に関して「非ラセミ性」とは、あるエナンチオマーを５０％以上、より好ましくは少なくとも７５％以上を有する触媒調製物を意味する。「実質的に非ラセミ性」とは、触媒を構成するあるエナンチオマーに関してｅｅが９０％以上、より好ましくはｅｅが９５％以上である触媒調製物をさす。
【００３７】
「アルキル」とは、飽和脂肪族基（直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基など）のラジカルをさす。好ましい実施態様においては、直鎖または分岐鎖アルキル基の骨格の炭素原子数は３０またはそれ以下（例えば、直鎖に関してはＣ１〜Ｃ３０であり、分岐鎖に関してはＣ３〜Ｃ３０など）であり、より好ましくは２０以下である。同様に、好ましいシクロアルキルは環構造内の炭素原子数が４〜１０であり、より好ましくは環構造内の炭素原子数が５，６または７である。
【００３８】
さらに、本明細書および請求項において使用している「アルキル」とは、「未置換アルキル類」および「置換アルキル類」を含むものをさし、後者は、炭化水素骨格内の１個またはそれ以上の炭素原子に結合している水素が置換基と置き換わっているアルキル部位をさす。そのような置換基としては、例えば、ハロゲン基、ヒドロキシル（水酸）基、カルボニル基、アルコキシル基またはエステル基、ホスホリル基、アミン基、アミド基、イミン基、チオール基、チオエーテル基、チオエステル基、スルホニル基、アミノ基、ニトロ基、または有機金属部位などが挙げられる。炭化水素鎖上の置換された部位は、適切な場合にはそれらを置換することができることは、当業者において既知である。例えば、置換アルキルに対する置換基としては、置換または未置換型のアミン類、イミン類、イミド類、ホスホリル類（ホスホネート類およびホスフィン類を含む）、スルホニル類（スルフェート類およびスルホネート類を含む）、およびシリル基、ならびにエーテル類、チオエーテル類、セレノエーテル類、カルボニル類（ケトン類、アルデヒド類、カルボキシレート類およびエステル類を含む）、−ＣＦ３ 、−ＣＮなどが挙げられる。置換アルキルの例については以下に記載している。シクロアルキル類は、アルキル類、アルケニル類、アルコキシ類、チオアルキル類、アミノアルキル類、カルボニル置換アルキル類、ＣＦ３、ＣＮなどでさらに置換することができる。
【００３９】
「アルケニル」および「アルキニル」とは、長さ、および上述したようなアルキル類で置換される可能性に関して類似した不飽和脂肪族基をさすが、前者は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を、後者は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する。
【００４０】
炭素原子数を特定しない場合には、本明細書において使用している「低分子アルキル」とは、上に定義したようなアルキル基をさすが、骨格構造中の炭素原子数は１〜１０個、より好ましくは１〜６個である。同様に、「低分子アルケニル」および「低分子アルキニル」も炭素鎖の長さは同程度である。
【００４１】
本明細書において使用している「アミノ」とは−ＮＨ２をさし、「ニトロ」とは−ＮＯ２ さし、「ハロゲン」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、「チオール」とは−ＳＨをさし、「ヒドロキシ」とは−ＯＨをさし、「スルホニル」とは−ＳＯ２−をさし、さらに、「有機金属」とは、金属原子（水銀、スズ、鉛、マグネシウム、またはリチウムなど）またはジフェニルメチルシリル基などのように炭素原子に直接結合しているメタロイド（シリコン、ヒ素またはセレンなど）をさす。
【００４２】
これらは次のような一般式で表される。
【００４３】
【化８】
2004505098.tif 000011
ここで、Ｒ９は上に定義したとおりであり、Ｒ’１１は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ −Ｒ８ を表し、このとき、ｍ およびＲ８ は上に定義したとおりである。
【００４４】
「アミド」とは、アミノ置換カルボニルとして当該分野において認識されており、次のような一般式で表すことができる部位を含む。
【００４５】
【化９】
2004505098.tif 000012
ここで、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したとおりである。アミドの好ましい実施態様においては、不安定なイミドは除く。
【００４６】
「アルキルチオ」とは、上に定義したように、アルキル基をさし、それらに硫黄ラジカルが結合したものである。好ましい実施態様においては、「アルキルチオ」部位は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８ のうちのひとつで表され、このとき、ｍ およびＲ８は上に定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００４７】
「カルボニル」は当該分野において既知であり、次のような一般式で表される部位を含む。
【００４８】
【化１０】
2004505098.tif 000013
ここで、Ｘは結合または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ１１は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８ または薬剤学的に許容される塩を表し、Ｒ’１１ は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、このとき、ｍ およびＲ８は上に定義したとおりである。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合には、この構造式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上に定義したとおりである場合には、本明細書においてはそのような部位をカルボキシル基と称し、特にＲ１１が水素の場合には、この構造式はカルボン酸を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’１１が水素である場合には、この構造式は「ホルメート」を表す。一般的には、上記の構造式中の酸素原子が硫黄に置換された場合には、この構造式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１またはＲ’１１が水素でない場合には、この構造式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１が水素の場合には、この構造式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ’１１が水素の場合には、この構造式は「チオホルメート」を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素でない場合には、この構造式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素の場合には、この構造式は「アルデヒド」基を表す。
【００４９】
本明細書において使用している「アルコキシル」または「アルコキシ」とは、上に定義したようなアルキル基をさし、それらに酸素ラジカルが結合したものである。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、２個の炭化水素が酸素によって共有結合しているものである。従って、アルキルをエーテルにするようなアルキルの置換により、アルコキシルが得られ、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８で表され、このとき、ｍ およびＲ８は上に定義したとおりである。
【００５０】
「スルホネート」とは当該分野において既知であり、次のような一般式で表される部位を含む。
【００５１】
【化１１】
2004505098.tif 000014
ここで、Ｒ４１は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００５２】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルとは、当該分野において既知であり、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基およびノナフルオロブタンスルホニル基をさす。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートとは、当該分野において既知であり、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネートエステル官能基、ｐ−トルエンスルホネートエステル官能基、メタンスルホネートエステル官能基およびノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、ならびに該官能基を含む分子をさす。
【００５３】
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。通常の技術を有する有機化学者が使用する略号に関するより総括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初刊に掲載されており、このリストは通常、略号標準リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と表題がつけられている。このリストに含まれている略号および通常の技術を有する有機化学者が使用するすべての略号を参考として本明細書中に取り入れておく。
【００５４】
「スルフェート」とは、当該分野において既知であり、次のような一般式で表される部位を含む。
【００５５】
【化１２】
2004505098.tif 000015
ここで、Ｒ４１は上に定義したとおりである。
【００５６】
「スルホニルアミド」とは、当該分野において既知であり、次のような一般式で表される部位を含む。
【００５７】
【化１３】
2004505098.tif 000016
「スルファモイル」とは、当該分野において既知であり、次のような一般式で表される部位を含む。
【００５８】
【化１４】
2004505098.tif 000017
本明細書において使用している「スルホニル」とは、次のような一般式で表される部位を含む。
【００５９】
【化１５】
2004505098.tif 000018
ここで、Ｒ４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル（複素環）、アリールまたはヘテロアリールを含む群から選択される。
【００６０】
本明細書において使用している「スルホキシド」とは、次のような一般式で表される部位をさす。
【００６１】
【化１６】
2004505098.tif 000019
ここで、Ｒ４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル（複素環）、アラルキルまたはアリールを含む群から選択される。
【００６２】
「セレノアルキル」とは、置換セレノ基が結合したアルキル基をさす。アルキル上で置換されている「セレノエーテル類」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニルおよび−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７が挙げられ、このとき、ｍ およびＲ７は上に定義したとおりである。
【００６３】
アルケニル基およびアルキニル基に同様の置換を行うことにより、例えば、アルケニルアミン類、アルキニルアミン類、アルケニルアミド類、アルキニルアミド類、アルケニルイミン類、アルキニルイミン類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニル置換アルケニル類またはアルキニル類、アルケノキシル類、アルキノキシル類、メタロアルケニル類ならびにメタロアルキニル類を調製することができる。
【００６４】
本明細書において使用している「アリール」とは、４員、５員、６員および７員の単環芳香族基であって、０〜４個のヘテロ原子を含む場合があるものをさし、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。環構造内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「ヘテロ環（複素環）アリール」とも呼ばれる。芳香環は１個またはそれ以上の環位置において上述したような置換基を用いて置換することができ、そのような置換基としては例えば、ハロゲン類、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、ヒドロキシル（水酸基）、アミノ、ニトロ、チオールアミン類、イミン類、アミド類、ホスホネート類、ホスフィン類、カルボニル類、カルボキシル類、シリル類、エーテル類、チオエーテル類、スルホニル類、セレノエーテル類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、または（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロ環（複素環）」または「ヘテロ環式（複素環式）基」とは、４〜１０員環構造、より好ましくは５〜７員環構造を有し、その環構造内に１〜４個のヘテロ原子を含むものをさす。ヘテロ環式基としては、ピロリジン、オキソラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、１個またはそれ以上の環位置において上述したような置換基を用いて置換することができ、そのような置換基としては例えば、ハロゲン類、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン類、イミン類、アミド類、ホスホネート類、ホスフィン類、カルボニル類、カルボキシル類、シリル類、エーテル類、チオエーテル類、スルホニル類、セレノエーテル類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、または（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【００６６】
「多環（ポリサイクル）」または「多環式（ポリサイクリック）基」とは、２個またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／または複素環類など）であって、その中の２個またはそれ以上の炭素原子が隣接している２個の環（例えば、「融合環」など）に共有されているものをさす。非隣接原子を介して結合している環を「架橋」環と呼ぶ。多環内の各環は、上述したような置換基を用いて置換することができ、そのような置換基としては例えば、ハロゲン類、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン類、イミン類、アミド類、ホスホネート類、ホスフィン類、カルボニル類、カルボキシル類、シリル類、エーテル類、チオエーテル類、スルホニル類、セレノエーテル類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、または（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書において使用している「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが挙げられる。
【００６８】
本発明の目的を達成するにあたり、化学元素は、元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）（ＣＡＳ版）（化学および物理学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）第６７版、１９８６−８７の表紙裏）に従って定義する。本発明の目的を達成するにあたり、「炭化水素」とは、少なくとも１個の水素および１個の炭素原子を有する可能な限りすべての化合物を含む。広義には、許容される炭化水素としては、置換または未置換の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香環および非芳香環有機化合物を含む。
【００６９】
オルト、メタ、パラとは、それぞれ、１，２−、１，３−、１，４−ジ置換ベンゼン類をさす。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
【００７０】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルは、当業者において認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基およびノナフルオロブタンスルホニル基をさす。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートとは、当該分野において認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネートエステル官能基、ｐ−トルエンスルホネートエステル官能基、メタンスルホネートエステル官能基およびノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、ならびに該官能基を含む分子をさす。
【００７１】
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。通常の技術を有する有機化学者が使用する略号に関するより総括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初刊に掲載されており、このリストは通常、略号標準リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と表題がつけられている。このリストに含まれている略号および通常の技術を有する有機化学者が使用するすべての略号を参考として本明細書中に取り入れておく。
【００７２】
本明細書において使用している「保護基」とは、反応性が高い官能基を所望しない化学変換から保護するための一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸類のエステル類、アルコール類のシリルエーテル類、ならびにアルデヒド類およびケトン類のアセタール類およびケタール類などが挙げられる。保護基化学の分野については総説が出されている（グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）， Ｔ． Ｗ．；ヴッツ（Ｗｕｔｓ）， Ｐ． Ｇ． Ｍ．、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版」、ウィレー（Ｗｉｌｅｙ）社（ニューヨーク）、１９９１年）。
【００７３】
本明細書において使用している「置換された」とは、有機化合物において許容されるすべての置換基を包含する。広義には、許容される置換基としては、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香環および非芳香環の有機化合物置換基を含む。置換基の例としては、例えば、上述したものが挙げられる。許容される置換基としては、１個またはそれ以上、ならびに同一または異なる適切な有機化合物を用いることができる。本発明の目的を達成するにあたり、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または該へテロ原子の原子価を満たすような本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容される置換基を有する場合がある。本発明は有機化合物の許容される置換基を如何なる意味においても制限するものではない。
【００７４】
本発明に従う触媒
本発明に使用する触媒は、非ラセミキラル三級アミン類、ホスフィン類およびアルシン類であり、これらは、不斉環境を提供することにより、基質混合物の２種のエナンチオマーまたはジアステレオマー同士を弁別し、すなわち、キラル非ラセミ触媒は基質混合物中の１種のエナンチオマーまたはジアステレオマーと優先的に反応する。好ましい実施態様においては、本方法において使用する触媒は、シンコナアルカロイド類などの非ラセミキラル三級アミン類である。一般的には、本発明において有用な触媒は多数の特性によって特徴づけることができる。例えば、好ましい実施態様においては、触媒は、三級アミン部位と協力して不斉性の二環性または多環性足場を構成するが、このとき、該三級アミン部位はアミン中の窒素付近に頑強なまたはやや頑強な環境を提供する。足場の内部に存在する１個またはそれ以上の不斉中心に隣接したアミン基の窒素に対して構造的な強さという賦課をかけることを介し、変換全体にわたってこの特徴が関与し、対応するジアステレオマー遷移状態のエネルギーに関する重要な差異を創出する。さらに、三級アミン上の置換基を選択することにより、触媒活性の効率も良くなる。一般的に、かさ高い置換基の方が触媒の回転数が多くなることがわかっている。
【００７５】
上述した各実施態様に関する好ましい実施態様から、分子量が２，０００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ以下の触媒が導かれた。さらに、触媒上の置換基は、特定の溶媒系において触媒の溶解性に影響を及ぼすものを選択して用いた。図２および３は、本発明に従う方法において使用した三級アミン触媒についての好ましい実施態様を示したものである。
【００７６】
既に概説したように、触媒上の置換基の選択は、触媒の電気的特性にも影響を及ぼす。電子過剰（電子供与）部位（例えば、アルコキシ基またはアミノ基など）を用いて触媒を置換することにより、三級アミンの窒素原子における触媒の電子密度が上昇し、より強いブレンステッドおよび／またはルイス塩基となる。逆に、電子不足部位（例えば、塩素基またはトリフルオロメチル基など）を用いて触媒を置換することにより、三級アミンの窒素原子における触媒の電子密度が低下し、より弱いブレンステッドおよび／またはルイス塩基となる。これらのことを総括すると、三級アミンの窒素原子における触媒の電子密度が窒素原子のルイス塩基性および求核性に影響を及ぼすことから、触媒の電子密度が重要である。従って、適切な置換基を選択することにより、反応速度および反応のステレオ選択性を「調整」することができる。
【００７７】
本発明に従う方法−触媒反応
本発明をひとつの側面から見ると、基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動力学的に分割し、生成物もしくは未反応基質またはそれらの両方から、１個のエナンチオマーまたはジアステレオマーを得る方法を提供する。この方法において重要な要素は、非ラセミキラル三級アミン含有触媒、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物（例えば、環状カーボネートもしくは環状カルバメートなど）、ならびにアルコールもしくはチオールなどの求核剤。本発明の利点は、基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物から、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに富んだ基質、生成物またはそれらの両方が調製できることである。
【００７８】
ある実施態様においては、本発明に従う方法により、基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動的動力学的に分割することができ、すなわち、分割工程に先立ち、反応条件下においてエナンチオマーまたはジアステレオマーをイン・サイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で平衡化することにより、分割されたエナンチオマーまたはジアステレオマーの収量が元の混合物中に存在する量よりもそれぞれ多くなった。動的動力学的分割の利点は、所望しないエナンチオマーまたはジアステレオマーが存在していることに伴う収量の低下が実質的に避けられる、または排除することができる点である。本発明に従う好ましい実施態様は、α−およびβ−アミノ、ヒドロキシ、ならびにチオカルボン酸の誘導体のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法に関する。
【００７９】
一般的には、本発明は、ステレオ選択性の開環工程に関し、該工程は、求核剤（例えば、アルコール、チオールまたはアミンなど）、キラル環状基質のラセミ混合物もしくはジアステレオ混合物（例えば、α−もしくはβ−ヘテロ原子置換カルボン酸から調製された基質など）、ならびに触媒量の非ラセミキラル三級アミン含有触媒を組み合わせることによって行う。環状基質には、前駆体であるα−もしくはβ−ヘテロ原子置換カルボン酸のカルボキシレート炭素が含まれており、この炭素は、三級アミン含有触媒および求核剤による縦列攻撃を受けやすい。キラル三級アミン含有触媒が基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物の動力学的分割を触媒するのに適した条件下においては、組み合わせは維持される。本方法は、動的動力学的分割にも応用することができ、例えば、触媒が前記カルボキシレート炭素を攻撃する前に基質のエナンチオマーをイン・サイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で平衡化することにより、ラセミ基質を動力学的に分割することによって得られる純粋なエナンチオマーの収率は５０％を超えた。動的動力学的分割法が好ましい。
【００８０】
ラセミ基質に対して非動的動力学的分割を行うと、ひとつのエナンチオマーは未反応基質として回収され、他方が所望する生成物に変換された。勿論、通常の技術を有する当業者であれば、動力学的分割によって得られた所望する生成物は、再反応するエナンチオマーもしくはジアステレオマー、再反応しないエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの両方であることは周知である。本発明に従う方法に関する特に有利な点は、高価で純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー化合物を出発物質とするのではなく、安価なラセミ混合物またはジアステレオ混合物を出発物質として使用できることである。
【００８１】
本発明に従う方法により、ステレオ選択性（例えば、エナンチオ選択性またはジアステレオ選択性など）が非常に高い光学活性な生成物を提供することができる。本発明に従う動力学的分割に関する好ましい実施態様においては、未反応基質もしくは生成物またはそれら両方のエナンチオマー過剰率が、好ましくは５０％以上、より好ましくは７５％以上、最も好ましくは９０％以上である。本発明に従う方法は、商業的利用に適した反応条件下で実施可能であり、かつ、一般的には、大量操作に適した反応速度で進行する。
【００８２】
さらに、本発明に従う動力学的分割方によって得られたキラル生成物をさらに反応させて所望するそれらの誘導体を生成することができる。そのような許容される誘導体化反応は、当該分野において既知である従来法によって行うことができる。例えば、有効な誘導体化反応としては、エステル化、アミドのＮ−アルキル化などが挙げられる。本発明は特に、薬物（例えば、心血管薬、非ステロイド性抗炎症薬、中枢神経系作用薬および抗ヒスタミン薬など）の合成もしくは開発またはそれらの両方に有用な最終生成物および合成中間体の調製を包含する。
【００８３】
ひとつの実施態様においては、本発明は、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を動力学的に分割する方法に関し、該方法は、キラル非ラセミ触媒の存在下、キラル基質のラセミ混合物またはジアステレオ混合物を求核剤と混合する段階を含み、このとき、該キラル非ラセミ触媒は、求核剤が該キラル基質に付加する過程を触媒し、ひとつのエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだキラル生成物もしくは未反応キラル基質またはそれらの両方が得られる。
【００８４】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、該動力学的分割は動的である。
【００８５】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記求核剤はアルコール、アミンまたはチオールである。
【００８６】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記ラル非ラセミ触媒は三級アミン、ホスフィンまたはアルシンである。
【００８７】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記キラル非ラセミ触媒は三級アミンである。
【００８８】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【００８９】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【００９０】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記基質は１個の不斉炭素を有する。
【００９１】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記求核剤はアルコール、アミンもしくはチオールであり、前記キラル非ラセミ触媒は三級アミン、ホスフィンもしくはアルシンであり、さらに、前記基質は１個の不斉炭素を有する。
【００９２】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記求核剤はアルコール、アミンもしくはチオールであり、前記キラル非ラセミ触媒は三級アミンであり、さらに、前記基質は１個の不斉炭素を有する。
【００９３】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記求核剤はアルコール、アミンもしくはチオールであり、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドであり、さらに、前記基質は１個の不斉炭素を有する。
【００９４】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、前記求核剤はアルコール、アミンもしくはチオールであり、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮもしくはＤＨＱＤ−ＰＨＮであり、さらに、前記基質は１個の不斉炭素を有する。
【００９５】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約５０％以上である。
【００９６】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約７０％以上である。
【００９７】
ひとつの実施態様においては、本発明は、動力学的分割を行う上述の方法に関し、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約９０％以上である。
【００９８】
ひとつの実施態様においては、本発明は、式１で表される動力学的分割法に関する。
【００９９】
【化１７】
2004505098.tif 000020
ここで、ＸはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳを表し；
ＺはＮＲ’、ＯまたはＳを表し；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、または随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｒ、ホルミル、アシル、スルホニル、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を表し；
基質および生成物はキラルであり；
ＮｕＨは、水、アルコール、チオール、アミン、β−ケトエステル、マロネートまたはそれらの任意のものの共役塩基を表し；
キラル非ラセミ触媒は、キラル非ラセミ三級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり；
ｎは１または２であり；さらに、
該方法が完了または中断したときには、未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が動力学的分割前の基質のそれらよりも大きい、生成物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が０より大きい、またはそれらの両方の状態である。
【０１００】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯである。
【０１０１】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＹはＯである。
【０１０２】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＮｕＨはアルコール、チオールまたはアミンを表す。
【０１０３】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＮｕＨはアルコールを表す。
【０１０４】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミンである。
【０１０５】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【０１０６】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【０１０７】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、さらにＹはＯである。
【０１０８】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、さらに、ＮｕＨはアルコール、チオールもしくはアミンを表す。
【０１０９】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、さらに、ＮｕＨはアルコールを表す。
【０１１０】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、さらに、前記キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミンである。
【０１１１】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、さらに、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【０１１２】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、さらに、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【０１１３】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、ＮｕＨはアルコールを表し、さらに、キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミンである。
【０１１４】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、ＮｕＨはアルコールを表し、さらに、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【０１１５】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯであり、ＹはＯであり、ＮｕＨはアルコールを表し、さらに、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【０１１６】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約５０％以上である。
【０１１７】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約７０％以上である。
【０１１８】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式１およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約９０％以上である。
【０１１９】
ひとつの実施態様においては、本発明は、式２で表される動力学的分割法に関する。
【０１２０】
【化１８】
2004505098.tif 000021
ここで、ＸはＮＲ’、ＯまたはＳを表し、
ＺはＮＲ’、ＯまたはＳを表し、
ＲおよびＲ２はそれぞれ独立して、水素または随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、従ってＲとＲ２とは異なっており、
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｒ、ホルミル、アシル、スルホニル、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を表し、
キラル非ラセミ触媒は、キラル非ラセミ三級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり、さらに、
該方法が完了または中断したときには、未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が動力学的分割前の基質のそれらよりも大きい、生成物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が０より大きい、またはそれらの両方の状態である。
【０１２１】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯを表す。
【０１２２】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＺはＮＲ’またはＯを表す。
【０１２３】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミンである。
【０１２４】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【０１２５】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮまたはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【０１２６】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯを表し、さらに、ＺはＮＲ’またはＯを表す。
【０１２７】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯを表し、ＺはＮＲ’またはＯを表し、さらに、前記キラル非ラセミ触媒はキラル非ラセミ三級アミンである。
【０１２８】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯを表し、ＺはＮＲ’またはＯを表し、さらに、前記キラル非ラセミ触媒はシンコナアルカロイドである。
【０１２９】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、ＸはＯを表し、ＺはＮＲ’またはＯを表し、さらに、前記キラル非ラセミ触媒は、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮもしくはＤＨＱＤ−ＰＨＮである。
【０１３０】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約５０％以上である。
【０１３１】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約７０％以上である。
【０１３２】
ひとつの実施態様においては、本発明に従う動力学的分割は式２およびそれに付髄する定義で表され、このとき、生成物もしくは未反応基質のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は約９０％以上である。
【０１３３】
求核剤
本発明に有用な求核剤は、当業者であれば、いくつかの基準に従って判断することができる。一般的には、適切な求核剤とは、次の特性のうちのひとつまたはそれ以上を有する：１）所望する求電子部位において基質と反応することができる；２）基質との反応によって有用生成物が得られる；３）所望する求電子部位以外の作用で基質と反応することがない；４）少なくとも部分的にはキラル触媒による触媒機構を介して基質と反応する；５）所望した意図において基質と反応した後は、さらに所望しない反応が進行することは実質的にない；さらに、６）実質的に触媒とは反応しない、または分解しない。所望しない副反応（触媒の分解など）が生じた場合には、適切な反応物および反応条件を選択していても、所望する反応の速度と比較すると、そのような反応の速度は減速することが知られている。
【０１３４】
上述の基準を満たす求核剤は、各基質に合わせて選択可能であり、基質の構造および所望する生成物に応じて異なる。与えられた変換に対して好ましい求核剤を決定するには、実験を繰り返し行うことが必要である。例えば、窒素含有求核剤が望ましい場合には、アンモニア、フタルイミド、ヒドラジン、アミンなどから選択することができる。同様に、水、ヒドロキシド（水酸化物）、アルコール類、アルコキシド類、シロキサン類、カルボキシレート類またはパーオキシド（過酸化物）類などの酸素求核剤を用いて酸素を導入することができ、メルカプタン類、チオラート類、ビスルファイト、チオシアナートなどを用いて硫黄含有部位を導入することができる。当業者においてはさらにその他の求核剤も自明である。
【０１３５】
陰イオン性求核剤に対しては、アルカリ金属陽イオン類、アルカリ土類陽イオン類およびアンモニア陽イオン類などの従来から存在する多様な陽イオンのうちの任意のものを対イオンとして用いることができる。
【０１３６】
ひとつの実施態様においては、求核剤が基質の一部に存在しており、従って、分子内反応が起こる。
【０１３７】
基質
上述したように、本発明に従う方法においては、広範な種類のラセミ混合物およびジアステレオ混合物を基質として使用することができる。基質の選択は、使用する求核剤および所望する生成物などの因子に応じて行うが、当業者においては、適切な基質は自明である。基質は、本発明に従う動力学的分割を干渉するような如何なる機能も持っていないことが好ましいのは明らかである。一般的には、適切な基質は、少なくとも１個の反応性求電子部位を有しており、触媒の補助の下で求核剤が該部位を攻撃する。ラセミ混合物からひとつのエナンチオマーへ、またはジアステレオ混合物からひとつのジアステレオマーへの触媒を用いたステレオ選択的変換は、本発明に従う動力学的分割の基本である。
【０１３８】
本発明に従う方法において使用が企図される基質の大多数は、３〜７個の原子によって構成される少なくとも１個の環を有する。小さい環は緊張しており、活性が高いことが多い。しかしながら、いくつかの実施態様においては、環状基質は緊張しておらず、より大きな求電子環を有する。
【０１３９】
本発明の方法に適した環状基質の例としては、以下に図示した１〜６の化合物が挙げられる。ある実施態様においては、基質はラセミ混合物である。ある実施態様においては、基質はジアステレオマーの混合物である。
【０１４０】
【化１９】
2004505098.tif 000022
反応条件
本発明に従う不斉反応は幅広い条件下において実施可能であり、本明細書に記載している溶媒および温度範囲はこれらを限定するものではなく、本発明の工程の好ましい態様に対応させているだけである。
【０１４１】
一般的には、基質、触媒または生成物に不利な影響を及ぼさないような緩和な条件を用いて反応を行うことが望ましい。例えば、反応温度は反応速度に影響を及ぼすが、同時に反応物、生成物および触媒の安定性にも影響を及ぼす。通常、反応は、−７８℃〜１００℃の温度範囲、より好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲、さらに好ましくは−２０℃〜２５℃の範囲で行う。
【０１４２】
一般的には、本発明に従う不斉合成は、液体反応媒体中で行う。反応は溶媒を添加することなく行うことができ、例えば、そのような場合は求核剤が液体である。別の方法としては、不活性溶媒、好ましくは、触媒を含む反応材料が実質的に可溶な不活性溶媒中で反応を行うことができる。適切な溶媒としては、エーテル類（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、脂肪族または芳香族炭化水素溶媒（ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなど）、エステル類およびケトン類（酢酸エチル、アセトンおよび２−ブタノン）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）、または２種もしくはそれ以上の溶媒を組み合わせたものが挙げられる。さらに、ある実施態様においては、反応条件下において基質に対して活性を有する溶媒を用いることが有利な場合があり、例えば、望ましい求核剤がエタノールである場合には、溶媒としてエタノールを使用する。水およびヒドロキシド（水酸化物）が求核剤として好ましくないような実施態様においては、無水条件下で反応を行うことができる。ある実施態様においては、エーテル性溶媒が好ましい。水および水酸化物が求核剤として好ましいような実施態様においては、適量の水および／または水酸化物を含む溶媒混合物中で反応を行う。
【０１４３】
さらに本発明は、溶媒の二相性混合物中、エマルションもしくは懸濁物（サスペンション）中、または脂質小胞もしくは二重層中における反応をも包含する。ある実施態様においては、固層内で触媒反応を行うことが好ましい。
【０１４４】
好ましい実施態様においては、反応性ガス雰囲気下において反応を行う。例えば、求核剤としてシアニドを用いた動力学的分割は、ＨＣＮガス雰囲気下で行う。反応性ガスの分圧は０．１〜１０００気圧であり、より好ましくは０．５〜１００気圧であり、最も好ましくは約１〜約１０気圧である。
【０１４５】
ひとつの実施態様においては、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で反応を行うことが好ましい。
【０１４６】
本発明に従う不斉合成法は、連続的、準連続的またはバッチ様式で行うことができ、所望する場合には、液体リサイクルおよび／もしくはガスリサイクル操作を含む。本発明に従う工程は、バッチ様式で行うことが好ましい。同様に、反応材料、触媒および溶媒の添加法または順序も重要ではなく、任意の従来法を用いて行うことができる。
【０１４７】
反応は、１個の反応帯、または連続もしくは平行した複数の反応帯で行うことができ、あるいは、バッチ法で、または長い管状帯もしくは一連のそのような帯において連続的に行うことができる。使用する構造物の材料は、反応を通して出発材料に対して不活性でなければならず、さらに、器具の構成物は反応温度および圧力に耐え得るものでなければならない。反応進行中にバッチ様式でまたは連続的に反応帯に導入される出発材料または原料の導入法および／または量の調整法に関しては、従来法を用い、出発材料に対する所望するモル比を特に維持することができる。出発材料のうちのひとつを他の材料よりも増量添加することによって反応段階の効率を上げることができる。出発材料を光学活性金属リガンドコンプレックス触媒と同時に添加することによって反応段階を組み合わせることもできる。完全な転換を所望しない場合、または完全に転換させることができない場合には、出発材料を生成物から分離し、反応帯に戻す。
【０１４８】
反応工程は、ガラス張り、ステンレススチールまたは同様なタイプの材料で作成された反応器具を用いて行うことができる。過度の温度変化を制御するため、または反応温度の「急上昇」の可能性を避けるため、反応帯には１個またはそれ以上の内部および／または外部熱交換器を取り付けることができる。
【０１４９】
さらに、キラル触媒はポリマーまたはその他の不溶性マトリックス内に固定化または組み込むことができ、例えば、触媒内の１個またはそれ以上の置換基を介してポリマーまたは固体支持体に共有結合させる。固定化した触媒は、反応後にろ過または遠心分離などによって容易に回収できる。
【０１５０】
【実施例】
本発明を一般的に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより、本発明をより理解しやすくなると思われる。以下の実施例は本発明のひとつの側面および実施態様を具体的に示すことのみを目的としており、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０１５１】
実施例１
（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮを用いた５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンの動的動力学的分割
【化２０】
2004505098.tif 000023
−７８℃において、５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（１７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１８．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（４ｍｌ）に溶解した溶液を無水エタノール（９μｌ）と反応させた。温度を維持したまま、得られた反応混合物を８時間撹拌した。ＨＣｌ（０．２Ｎ、５ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって残渣を精製することにより、無色油状のマンデル酸エチルエステル（マンデリックエチルエステル）（１２ｍｇ、収率６７％）が得られた。キラルＨＰＬＣにより、マンデル酸エチルエステルのエナンチオマー過剰率は９７％であることがわかった。
【０１５２】
実施例２
キニジンを用いた５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンの動的動力学的分割
【化２１】
2004505098.tif 000024
−７８℃において、１０ｍｇの乾燥モレキュラーシーブ（４Å）を加えた５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（１７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびキニジン（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、純度９７％）の溶液にエタノール（９μｌ）を一度に加えて反応させ、温度を維持したまま、得られた反応混合物を８時間撹拌した。大過量のメタノールを加えて反応を停止した。ＧＣにより、転換率は５２％であることがわかった。キラルＨＰＬＣにより、本生成物のエナンチオマー過剰率は８５％であることがわかった。
【０１５３】
実施例３
（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮを用いたラセミ性５−ベンジル−１−アザ−３−オキソラン−２，４−ジオンの動的動力学的分割
【化２２】
2004505098.tif 000025
−６０℃において、ラセミ性フェニルアラニンＵＮＣＡ（１５．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（７．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（３．５ｍｌ）に溶解した溶液中に乾燥メタノール（０．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた透明の溶液を−６０℃で５．５時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ、２．０ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｎ、２×１．０ｍｌ）、次にＮａＯＨ（２Ｎ、１×３．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧濃縮することにより、無色油状のアミノエステル（７．０ｍｇ、収率４７％）が得られた。濃塩酸を用いて塩基性水層のｐＨを３以下に調整し、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することによってアミノ酸（５．２ｍｇ、収率３７％）が得られた。ＨＰＬＣ分析により、アミノエステルおよびアミノ酸のエナンチオマー過剰率はそれぞれ９３％および９４％であることがわかった。
【０１５４】
実施例４
キニジンを用いたラセミ性５−ベンジル−１−アザ−３−オキソラン−２，４−ジオンの動的動力学的分割
【化２３】
2004505098.tif 000026
ＵＮＣＡ（Ｐｈｅ−Ｚ）（１６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（＋）−キニジン（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）の混合物に無水エーテル（３．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次に−６０℃に冷却し、メタノールのエーテル溶液（５％（ｖ／ｖ）、２１．１μｌ、メタノール０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−６０℃で４０時間撹拌した。反応混合物の少量（５０μｌ）を乾燥エタノール（２００μｌ）に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に、エーテルを溶出液としてシリカゲル栓に通した。減圧下で溶媒を除去し、ＧＣ分析（ＨＰ−５カラム、２００℃で４分、１０℃／分で２５０℃まで温度を上げ、８分）用およびキラルＨＰＬＣ分析（ダイセル　キラルパック　ＯＪカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ ｃｏｌｕｍｎ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝４：１、０．７ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ）用のメチルエステルおよびエチルエステルの混合物を得た。出発材料の転換率は４３．８％であり、生成物のエナンチオマー過剰率は８５．６％であり、エチルエステルとして観察された出発物質のエナンチオマー過剰率は６９．２％であった。これらの数字に基づいて選択係数（ｓ＝ｋｆａｓｔ／ｋｓｌｏｗ）を計算したところ、２０より大きかった。
【０１５５】
実施例５
ジオキソランジオン類の一般的な合成法
【化２４】
2004505098.tif 000027
マンデル酸（０．５ｇ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、ジホスゲン（０．８ｍｌ）を加え、次に触媒量の活性炭（約１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を用いてろ過した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をほぼ定量的収量（収率９５％以上）で得た。
【０１５６】
実施例６
α−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物類（ＮＣＡ類およびＵＮＣＡ類）の合成
一般的方法
Ａ．ＮＣＡ類
【化２５】
2004505098.tif 000028
５０℃において、ラセミ酸（３．０〜２５．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８〜４０ｍｌ）に懸濁した液にトリホスゲン（１．０等量）を一度に加えた。１時間以内に透明溶液が生成しない場合には、トリホスゲンの１〜２アリコート（０．１等量／アリコート）を４５分間隔で反応液に添加した。反応液は５０℃で合計３時間撹拌し、反応混合物中に不溶性材料がもし存在している場合には、ろ去した。ろ液をヘキサン（２０〜１２０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物を冷凍庫（−２０℃）内で一晩保存した。この間に生じた白色結晶を回収して減圧下乾燥することにより、所望するＮＣＡ類を得、さらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１５７】
Ｂ．ＵＮＣＡ類
【化２６】
2004505098.tif 000029
−２５℃において、ラセミＮＣＡ（１．０〜１０．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０〜２５．０ｍｌ）に溶解した溶液にアルキル（ベンジル、アリルおよびフルオレニルメチル）クロロホルメート（１．２〜１．３等量）を加えた。Ｎ−メチル−モルフォリン（ＮＭＭ）（１．２５〜１．５等量）のＴＨＦ（１．０〜５．０ｍｌ）溶液を１５分以上かけて反応液に滴下した。得られた混合物を−２５℃で１時間撹拌し、一晩放置して室温に戻した。反応混合物を−２５℃に冷却し、混合物のｐＨが約３になるまでＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を放置して室温に戻した。窒素雰囲気下、乾燥セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５２１（３．０ｇ）を用いて沈殿物（ＮＭＭヒドロクロリド）をろ去し、乾燥ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、−２０℃において一晩かけてＴＢＭＥ／ＴＨＦ／ヘキサンから残渣を再結晶させた。白色固体を回収し、減圧下乾燥させることにより、収率４７％〜８６％の範囲で、ラセミアミノ酸から所望するＵＮＣＡ類が得られた（表３中の１４種類のＵＮＣＡ類の平均収率は６７％）。
【０１５８】
特定の化合物の合成
【化２７】
2004505098.tif 000030
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から７２％の収率で得られた。融点１０５−１０６℃；　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．２８（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および２．４Ｈｚ， １Ｈ）、３．４７（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および５．５Ｈｚ， １Ｈ）、４．９３（ｄｄ， Ｊ＝５．５および２．４Ｈｚ， １Ｈ）、５．４０（ｓ， １Ｈ）、６．８８−６．９０（ｍ， ２Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ， ３Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３５．０６， ６０．９８， ６９．７７， １２８．２２， １２８．７１， １２８．８３， １２９．１０， １２９．１３， １２９．３５， １３１．９２， １３４．１０， １４５．５２， １４９．１８， １６５．３７。
【０１５９】
【化２８】
2004505098.tif 000031
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から７９％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．２３−３．３０（ｍ， １Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ， １Ｈ）、４．８９−４．９６（ｍ， １Ｈ）、５．０４（ｓ， ２Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ， ４Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３４．４５， ６１．０９， ７０．１０， １１６．３６（ｄ， Ｊ＝２１．２Ｈｚ）１２７．９１， １２９．０１， １２９．０７， １２９．４０， １３１．３０， １３４．２７， １４５．６４， １４９．４１， １６１．７３（ｄ， Ｊ＝２４６Ｈｚ）， １６５．５０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７４， １８０９， １７４３， １５１１， １４５６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ５Ｆ＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３６１．１２００、測定値ｍ／ｚ ３６１．１２１２。
【０１６０】
【化２９】
2004505098.tif 000032
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から４７％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．２６（ｄｄ， Ｊ＝１４．３および２．２Ｈｚ， １Ｈ）、３．４４（ｄｄ， Ｊ＝１４．３および５．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．９３（ｄｄ， Ｊ＝２．２および５．８Ｈｚ， １Ｈ）、５．４０（ｓ， １Ｈ）、６．８１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．１７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３４．３７， ６０．６９， ６９．９０， １２８．７９， １２８．８６， １２９．２０， １２９．３４， １３０．４４， １３０．６９， １３４．０１， １３４．３１， １４５．３７， １４９．１７， １６５．１８；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７４， １８０９， １７４３， １４９３， １４５６， １３６２， １２６４， １０１５， ９６０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ５＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３７７．０９０４、測定値ｍ／ｚ ３７７．０９２１。
【０１６１】
【化３０】
2004505098.tif 000033
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から７７％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．２０−３．２６（ｍ， １Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ， １Ｈ）、４．８８−４．９５（ｍ， １Ｈ）、５．３９（ｓ， ２Ｈ）、６．７４（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３２（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３４．６６， ６０．８７， ７０．１５， １２２．６３， １２８．９９， １２９．０６， １２９．３９， １３１．２１， １３２．４８， １３４．２０， １４５．５９， １４９．３３， １６５．３８；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７３， １８０９， １７４４， １４８９， １４５６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ５Ｂｒ＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ４２１．０３９９、測定値ｍ／ｚ ４２１．０３８６。
【０１６２】
【化３１】
2004505098.tif 000034
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６２％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．２５−３．５７（ｍ， １Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ， １Ｈ）、４．９１−４．９３（ｍ， １Ｈ）、５．４０（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．４４（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、６．６８−６．６９（ｍ， １Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ， １Ｈ）、７．１９−７．２０（ｍ， １Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　２９．４３， ６０．９３， ６９．９１， １２６．２９， １２７．７１， １２８．１２， １２８．７３， １２８．９０， １２９．１２， １３２．８３， １３４．１７， １４５．８３， １４９．１０， １６５．４１；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７４， １８０８， １７３９， １５１９， １４５６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣｌ） Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ５Ｓ＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３４９．０８５８、測定値ｍ／ｚ ３４９．０８４４。
【０１６３】
【化３２】
2004505098.tif 000035
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から５４％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　０．８４（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ， ８Ｈ）、１．９５−２．１８（ｍ， ２Ｈ）、４．７１（ｄｄ， Ｊ＝６．７および３．１Ｈｚ， １Ｈ）、５．２９（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．３８（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１３．８９， ２２．３３， ２３．０１， ２８．４４， ２９．７２， ３１．２２， ５９．９４， ６９．６４， １２８．３９， １２８．７７， １２８．９６， １３４．０２， １４６．２１， １４８．９７， １６５．８８；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　２９３０， ２８５８， １８７１， １８１２， １７４２， １４９８， １４５６， １３８７， １３０４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３３７．１７６３、測定値ｍ／ｚ ３３７．１７５８。
【０１６４】
【化３３】
2004505098.tif 000036
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６１％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．８３−３．８９（ｍ， １Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ， １Ｈ）、４．４４（ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）、４．５１（ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）、４．６４−４．７０（ｍ， １Ｈ）、５．２５（ｓ， ２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ， ２Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ， ８Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　６１．１４， ６５．４７， ６９．８１， ７３．５９， １２７．８７， １２８．３５， １２８．５４， １２８．７８， １２８．９８， １２９．１３， １３４．２０， １３６．７２， １４６．３６， １４９．１０， １６４．７３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７６， １８０８， １７４５， １４９６， １４５４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ６＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３７３．１４００、測定値ｍ／ｚ ３７３．１４０９。
【０１６５】
【化３４】
2004505098.tif 000037
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から８４％の収率で得られた。融点　７９−８１℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　０．９５（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、１．２０（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ， １Ｈ）、４．６１（ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）、５．３４（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．３８（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１５．７５， １７．９２， ２９．９４， ６４．９８， ６９．９６， １２８．５１， １２９．０２， １２９．０４， １２９．１８， １３４．２５， １４６．５０， １４９．４４， １６４．４８。
【０１６６】
【化３５】
2004505098.tif 000038
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６０％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　５．１６（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．２５（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．６２（ｓ， １Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ， ２Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ， ８Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　６３．３８， ６９．８０， １２６．５５， １２８．３０， １２８．６４， １２８．８６， １２９．５２， １３０．０６， １３１．４８， １３３．７１， １４６．１０， １４８．３９， １６３．７３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７４， １８１２， １７４６， １４９８， １４５６， １３５４， １２４２， １００８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ５＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３２９．１１３７、測定値ｍ／ｚ ３２９．１１２５。
【０１６７】
【化３６】
2004505098.tif 000039
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から８６％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．８１（ｓ， ３Ｈ）、５．１４（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２３（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．５５（ｓ， １Ｈ）、６．８７−６．９０（ｍ， ２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ， ４Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　５５．５８， ６３．２０， ６９．８３， １１５．０２， １２３．６５， １２８．３７， １２８．４９， １２８．７８， １２８．９７， １３４．０２， １４６．４３， １４８．６５， １６０．９７， １６４．４６；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　１８７３， １８１４， １７４９， １６１１， １５８６， １５１５， １４５５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ６Ｂｒ＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３５９．１７４９、測定値ｍ／ｚ １５９．１２２７。
【０１６８】
【化３７】
2004505098.tif 000040
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から７３％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．００−３．１６（ｍ， ２Ｈ）、４．３４（ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）、４．６８（ｄｄ， Ｊ＝５．５および３．１Ｈｚ， １Ｈ）、４．７２−４．８４（ｍ， ２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ， ２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ， ３Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ， ２Ｈ）、７．４０−７．４０（ｍ， ２Ｈ）、７．６４（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．７０（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３４．７４， ４６．４７， ６０．８７， ６９．５６， １２０．１６， １２０．２３， １２４．９１， １２４．９８， １２７．４２， １２７．４９， １２８．１８， １２８．２３， １２９．１２， １２９．３４， １３１．８５， １４１．３３， １４１．３９， １４２．７１， １４２．７７， １４５．５４， １４９．０５， １６５．２５。
【０１６９】
【化３８】
2004505098.tif 000041
Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンＮＣＡ（１．６１５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）に溶解した。この溶液を撹拌しながら−１５℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３８ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）および火炎乾燥した粉末モレキュラーシーブ（４Å）（０．２ｇ）を順次加えた。フラスコを密封し、−１５℃の冷凍庫内に６日間保存した。その他の操作については、一般的方法を参照のこと。本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６３％の収率で得られた。融点　１０１−１０３℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１．６２（ｓ， ９Ｈ）、３．３３（ｄｄ， Ｊ＝１４．３および２．５Ｈｚ， １Ｈ）、３．５２（ｄｄ， Ｊ＝１４．３および５．６Ｈｚ）、４．９１（ｄｄ， Ｊ＝５．６および２．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ， ２Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　２７．９２， ３５．２７， ６０．７５， ８６．０２， １２８．２４， １２９．１３， １２９．４３， １３２．２６， １４５．７６， １４７．６２， １６５．７８。
【０１７０】
【化３９】
2004505098.tif 000042
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６１％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．３５（ｄｄ， Ｊ＝１４．２および２．４Ｈｚ， １Ｈ）、３．５５（ｄｄ， Ｊ＝１４．２および５．６Ｈｚ， １Ｈ）、４．８３−４．９２（ｍ， ２Ｈ）、４．９８（ｄｄ， Ｊ＝５．６および２．４Ｈｚ， １Ｈ）、５．３７−５．５５（ｍ， ２Ｈ）、５．９５−６．０６（ｍ， １Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ， ２Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３５．１６， ６０．９３， ６８．６６， １２０．５１， １２８．３４， １２９．２１， １２９．４４， １３０．２４， １３２．０２， １４５．５１， １４９．１６， １６５．３４；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３０３２， １８７２， １８０８， １７４３， １４９７， １４５５， １３７４， １２６６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ５＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ２９３．１１３７、測定値ｍ／ｚ ２９３．１１４７。
【０１７１】
【化４０】
2004505098.tif 000043
本生成物は、対応するラセミアミノ酸から６４％の収率で得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　２．４２−２．５５（ｍ， ２Ｈ）、２．６７−２．８４（ｍ， ２Ｈ）、４．７０−４．８２（ｍ， ３Ｈ）、５．３２−５．４０（ｍ， １Ｈ）、５．４０−５．５０（ｍ， １Ｈ）、７．１４−７．３８（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　２９．７４， ３０．９８， ５９．３１， ６８．６２， １２０．６３， １２６．７９， １２８．３２， １２８．７７， １３０．１６， １３８．６７， １４５．９１， １４８．８７， １６５．６３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３０２８， ２９４０， １８７０， １８０８， １７４３， １４９７， １４５５， １３７６， １３０７ｃｍ−１。
【０１７２】
実施例７
ウレタン保護α−アミノ酸Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）類の動力学的分割に関する一般的方法
【化４１】
2004505098.tif 000044
無水ジエチルエーテル（７．０ｍｌ）にＵＮＣＡ（２）（０．１０ｍｍｏｌ）および、モレキュラーシーブ（４Å）（１０ｍｇ）を加えて室温で１５分間撹拌し、次に、表３に示した温度まで冷却した後、変形シンコナアルカロイド（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、メタノールのエーテル溶液（ｖ／ｖ＝１：１９、０．０５２〜０．１０ｍｍｏｌのメタノール、実験番号９および１０においては０．０５５ｍｍｏｌのエタノールを使用した）をシリンジで滴下した。得られた混合物は、表に示した温度で１５〜８５時間撹拌した。塩酸のエーテル溶液（１Ｎ、１．０ｍｌ）で反応を停止した。１５分後、反応混合物に塩酸水溶液（２Ｎ、２．０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温に戻した。有機層を回収し、塩酸水溶液（２Ｎ、２×１．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥して濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１：４、５．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残渣をエーテル（３．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３（１Ｎ、２×３．０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮することにより、ＮＭＲ測定において純粋なアミノエステル類（化合物３）が得られた。それらの収率については表３に示す。水層を合わせ、濃塩酸を用いてｐＨが３以下になるように調整し、次に、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、濃縮することにより、ＮＭＲ測定において純粋なアミノ酸類（化合物４）が得られた。それらの収率については表３に示す。化合物２のａ〜ｄ、ｆ〜ｉ、ｋ〜ｎの動力学的分割に関しては、上述の方法を用いた。
【０１７３】
化合物２ｅおよび２ｊの動力学的分割については、アミノエステル３ｅおよび３ｊの単離にはクロマトグラフィー精製を利用し、アミノ酸４ｅおよび４ｊについては次のような操作を行った。反応停止後、上述したように、塩酸水溶液を用いて触媒を対応するアンモニウム塩に転換し、有機層を濃縮して得られた残渣は（Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中において徹底的に加水分解する代わりに）、ＳｉＯ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、このとき、最初の溶出液としてエーテル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１：５）を使用することにより、ＮＭＲ測定において純粋な所望するエステル３（ｅおよびｊ）が得られ、次に、溶出液としてエーテル／酢酸（ｖ／ｖ＝１００：１）を使用することによって、ＮＭＲ測定において純粋な所望するアミノ酸４（ｅおよびｊ）が得られた。収率は表３に示す。
【０１７４】
実施例８
ウレタン保護α−アミノ酸Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）類の動力学的分割における転換率を測定するための一般的方法
【化４２】
2004505098.tif 000045
反応混合物の少量のアリコート（５０μｌ）を乾燥エタノール（２００μｌ）に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、エーテルと共にシリカゲル栓に通した。溶液を濃縮し、ＧＣ分析（ＨＰ−５カラムを使用、２００℃で４分、１０℃／分で２５０℃まで温度を上昇させ、２５０℃で８〜１２分）を行った。エタノールを求核剤として使用したＵＮＣＡ２ｉおよび２ｊの動力学的分割（表３の実験番号９および１０）に関しては、反応混合物のアリコートを乾燥メタノールに加えた。以下に示すように、実験的に求められた転換率および計算上の転換率は互いに一致していた。
【０１７５】
実施例９
動力学的分割における生成物および未反応出発材料のエナンチオマー過剰率を測定するための一般的方法
エステル３のエナンチオマー過剰率は、以下に示す条件に従い、ＨＰＬＣ分析によって求めた。未反応のＵＮＣＡ２のエナンチオマー過剰率は、上記に従って化合物２をエステル５に転換し、以下に示す条件に従い、ＨＰＬＣ分析を行ってエステル５のエナンチオマー過剰率を測定することによって求めた。アミノ酸４のエナンチオマー過剰率は、ＨＰＬＣ分析によって求め、これらの値は対応するエステル５のエナンチオマー過剰率と例外なく一致していることが見出された。
【０１７６】
（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニン（４ａ）
【化４３】
2004505098.tif 000046
多量の反応試薬（４ｍｍｏｌ）を用いて行った実験においては、本生成物は白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、０．７ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝１８．４７分、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２１．４２分）分析から求められた単離収率は４８％、エナンチオマー過剰率は９７％であった（エチルエステルとして）。融点　；［α］Ｄ ＝＋４．８（ｃ＝２．２１、酢酸）（ｓ−エナンチオマーに関する文献値は、［α］Ｄ ＝＋５．１（ｃ＝２．０、酢酸））；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の４．７：１混合物）δ　３．０２−３．２４（ｍ， ２Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ， １Ｈ）、５．１０（ｓ， ２Ｈ）、５．１７（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．１０−７．３８（ｍ， １０Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９２−３．０４（ｍ， ２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ， １Ｈ）、４．９０−５．０４（ｍ， ２Ｈ）、５．７０−５．８０（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３７．７０， ５４．５２， ６７．１６， １２７．２８， １２８．１１， １２８．２６， １２８．５４， １２８．７１， １２９．３１， １３５．３８， １３６．０２， １５５．８４， １７５．８９。
【０１７７】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（３ａ）
【化４４】
2004505098.tif 000047
本生成物は、無色油状物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、０．７ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物）＝２４．７８分、ｔ（主要生成物）＝３７．５６分）分析から求められた単離収率は４８％、エナンチオマー過剰率は９３％であった。［α］Ｄ ＝＋１３．９（ｃ＝１．６０、メタノール）（ｓ−エナンチオマーに関する文献値は、［α］Ｄ１９ ＝−１５．６（ｃ＝１．０２、メタノール））；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．５：１混合物）δ　３．０２−３．１８（ｍ， ２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．６８（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、５．０２−５．１４（ｍ， ２Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ， ２Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ， ８Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９２−３．０４（ｍ， ２Ｈ）、３．６６（ｓ， ３Ｈ）、４．４８−４．５８（ｍ， １Ｈ）、４．９２−５．０２（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３８．２２， ５２．２８， ５４．７８， ６６．９５， １２７．１３， １２８．０６， １２８．１７， １２８．５０， １２８．５９， １２９．２４， １３５．６６， １３６．２４， １５５．６０， １７１．９４。
【０１７８】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（５ａ）
【化４５】
2004505098.tif 000048
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．６：１混合物）δ　１．２２（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ， ２Ｈ）、４．１６（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、４．６４（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、５．１０（ｓ， ２Ｈ）、５．２５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ， ２Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ， ８Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９２−３．０４（ｍ， １Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ， １Ｈ）、４．９８−５．０６（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．０５， ３８．２７， ５４．８１， ６１．４６， ６６．９０， １２７．０６， １２８．０５， １２８．１４， １２８．４９， １２８．５２， １２９．３１， １３５．７４， １３６．２６， １５５．５８， １７１．４６。
【０１７９】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニン（４ｂ）
【化４６】
2004505098.tif 000049
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９５：５、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２５．９８分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝１７．４７分）分析から求められた単離収率は４２％、エナンチオマー過剰率は９２％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−７８℃において３１時間撹拌したところ、転換率は５０％に達した。［α］Ｄ ＝＋　（ｃ＝０．９２、エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の３．０：１混合物）δ　３．００−３．０８（ｍ， １Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ， １Ｈ）、４．６２−４．７０（ｍ， １Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２３−５．２８（ｍ， １Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ， ２Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ， ２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ， ５Ｈ）、８．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８５−２．９４（ｍ， １Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ， １Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ， １Ｈ）、６．２６−６．３２（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３７．１８， ５４．８５， ６７．４３， １１５．７４（ｄ， Ｊ＝２１．３Ｈｚ）， １２８．４４（ｄ， Ｊ＝１９．０Ｈｚ）， １２８．７７， １３１．０２， １３１．１０ ，１３１．４３， １３６．１９， １５６．０５， １６２．２６（ｄ， Ｊ＝２４４Ｈｚ）， １７６．１５。
【０１８０】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニナート（３ｂ）
【化４７】
2004505098.tif 000050
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９５：５、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝２９．１９分、ｔ（微量生成物）＝２２．４９分）分析から求められた単離収率は４８％、エナンチオマー過剰率は９２％であった。［α］Ｄ ＝−　（ｃ＝１．２１、クロロホルム）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の７．４：１混合物）δ　３．００−３．１６（ｍ， ２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ， １Ｈ）、５．０７（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２１−５．２８（ｍ， １Ｈ）、６．９１−７．００（ｍ， ２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ， ２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９０−３．０２（ｍ， ２Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ， ３Ｈ）、４．４６−４．５５（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３７．６６， ５２．５８， ５５．０１， ６７．２１， １１５．６５（ｄ， Ｊ＝２１．０Ｈｚ）， １２８．３８（ｄ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ）， １２８．７４， １３０．９３， １３１．０１， １３１．６５， １３６．３９， １５５．７６， １６２．２２（ｄ， Ｊ＝２４４Ｈｚ）， １７２．００。
【０１８１】
エチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニナート（５ｂ）
【化４８】
2004505098.tif 000051
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．７：１混合物）δ　１．２３（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ， ２Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ， ２Ｈ）、４．５７−４．６５（ｍ， １Ｈ）、５．０７（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２５−５．３４（ｍ， １Ｈ）、６．９１−７．００（ｍ， ２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ， ２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９０−３．０２（ｍ， ２Ｈ）、４．４５−４．５３（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．２８， ３７．７０， ５５．０２， ６１．７５， ６７．１４， １１５．５５（ｄ， Ｊ＝２１．３Ｈｚ）， １２８．３５（ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， １２８．７１， １３０．９８， １３１．０６， １３１．７１， １３６．４１， １５５．７４， １６２．１８（ｄ， Ｊ＝２４４Ｈｚ）， １７１．５２。
【０１８２】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（４ｃ）
【化４９】
2004505098.tif 000052
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２１．１０分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝２４．９２分）分析から求められた単離収率は４３％、エナンチオマー過剰率は９７％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−６０℃において１８時間撹拌したところ、転換率は５３％に達した。［α］Ｄ ＝＋４．１（ｃ＝０．９２、エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ　３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および９．７Ｈｚ， １Ｈ）、３．２３（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および４．９Ｈｚ， １Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ， １Ｈ）、５．００（ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）、５．０４（ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）、５．５８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ， ９Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ　３７．４２， ５５．９５， ６６．６２， １２８．４９， １２８．５７， １２９．１１， １３１．８９， １３２．８０， １３７．３５， １３８．１１， １５６．８１， １７３．０２；ＩＲ（ＫＢｒ）γ　３３２４， ３０３６， ２９３６，　１７１４， １６９１， １５３４， １４９０， １４５６， １４２０， １２６３， １０５７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ４＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３３４．０８４６、測定値ｍ／ｚ ３３４．０８５６。
【０１８３】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニナート（３ｃ）
【化５０】
2004505098.tif 000053
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝３１．２５分、ｔ（微量生成物）＝３７．１７分）分析から求められた単離収率は５２％、エナンチオマー過剰率は８８％であった。［α］Ｄ ＝−４６．４（ｃ＝１．２１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の８．５：１混合物）δ　３．０３（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．１２（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および５．５Ｈｚ， １Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．６４（ｍ， １Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．２５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．０２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ ２Ｈ）、７．２３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８８−２．９８（ｍ， ２Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３７．５９， ５２．３９， ５４．６３， ６７．００， １２８．０８， １２８．２３， １２８．５２， １２８．７０， １３０．５８， １３３．０２， １３４．２１， １３６．１３，　１５５．５１， １７１．６７；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３４５， ２９５６， ２９３０， １７３１， １７１５， １５２０， １４９４， １４３７， １２０９， １０４６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ４＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３４８．１００３、測定値ｍ／ｚ ３４８．１００６。
【０１８４】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニナート（５ｃ）
【化５１】
2004505098.tif 000054
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．２：１混合物）δ　１．２３（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０３（ｄｄ， Ｊ＝１３．７および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．１２（ｄｄ， Ｊ＝１３．７および５．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．１６（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、４．５６−４．６６（ｍ， １Ｈ）、５．０７（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．２８（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．０３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ ２Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ， ７Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８８−２．９８（ｍ， ２Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．０８， ３７．６４， ５４．６５， ６１．６１， ６６．９６， １２８．０８， １２８．２１， １２８．６３， １３０．６６， １３２．９６， １３４．２９， １３６．１７，　１５５．５１， １７１．２０。
【０１８５】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−ブロモフェニルアラニン（４ｄ）
【化５２】
2004505098.tif 000055
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、０．７ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２０．０６分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝２４．１９分）分析から求められた単離収率は３９％、エナンチオマー過剰率は９７％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−７８℃において４５時間撹拌したところ、転換率は５３％に達した。［α］Ｄ ＝＋　（ｃ＝０．９２、エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　２．７５−２．８３（ｍ， １Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ， １Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ， １Ｈ）、４．９６（ｓ， ２Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ， ６Ｈ）、７．４５（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）、７．６７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　３５．８４， ５５．２４， ６５．２４， １１９．５９， １２７．４６， １２７．７１， １２８．２８，　１３１．００， １３１．４０， １３６．９９， １３７．３６， １５５．９７， １７３．１０。
【０１８６】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニナート（３ｄ）
【化５３】
2004505098.tif 000056
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、０．７ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝２７．９０分、ｔ（微量生成物）＝３４．１７分）分析から求められた単離収率は５１％、エナンチオマー過剰率は８７％であった。［α］Ｄ ＝−　（ｃ＝１．２１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．８：１混合物）δ　３．００（ｄｄ， Ｊ＝１３．６および２．２Ｈｚ， １Ｈ）、３．１１（ｄｄ， Ｊ＝１３．６および１．２Ｈｚ， １Ｈ）、３．７１（ｓ， ３Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ， １Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２６−５．３２（ｍ， １Ｈ）、６．９５（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ ２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ， ７Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９１−３．００（ｍ， ２Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ， ３Ｈ）、４．４６−４．５５（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３７．８３， ５２．６１， ５４．７８， ６７．２０， １２１．３１， １２８．２８， １２８．４２， １２８．７２， １３１．１５， １３１．８５， １３４．９４， １３６．３３， １５５．７２， １７１．８６。
【０１８７】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニナート（５ｄ）
【化５４】
2004505098.tif 000057
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．５：１混合物）δ　１．２３（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および２．２Ｈｚ， １Ｈ）、３．１０（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および１．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．１６（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ， １Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、５．２５−５．３１（ｍ， １Ｈ）、６．９７（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ， ７Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８８−２．９６（ｍ， ２Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．３１， ３７．９２， ５４．８１， ６１．８４， ６７．１８， １２１．２８， １２８．３０， １２８．４３， １２８．７３， １３１．２４， １３１．８０， １３５．０４， １３６．３８，　１５５．７２， １７１．４０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３３８， １７３２， １７１５， １５９２， １５１５， １４５５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４Ｂｒ＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ４０６．０６５４、測定値ｍ／ｚ ４０６．０６５３。
【０１８８】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）アラニン（４ｅ）
【化５５】
2004505098.tif 000058
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９２．３：７．７、０．８ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２３．１２分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝１６．４２分）分析から求められた単離収率は４５％、エナンチオマー過剰率は９４％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−７８℃において２５時間撹拌したところ、転換率は５０％に達した。［α］Ｄ ＝＋４８（ｃ＝０．８５、ＣＨＣｌ３）；ｓ体、ｅｅが９９．８％の化合物に関する文献値は、［α］Ｄ ＝＋５４（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の７．１：１混合物）δ　３．３５−３．４２（ｍ， ２Ｈ）、４．６８−４．７２（ｍ， １Ｈ）、５．１１（ｍ， ２Ｈ）、５．４４−５．４８（ｍ， １Ｈ）、６．７９−６．８１（ｍ， １Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ， １Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ， １Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ， ５Ｈ）、１０．６９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．１８−３．２６（ｍ， １Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ， １Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ， １Ｈ）、６．３８−６．４４（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　３２．１６， ５４．６６， ６７．４５， １２５．１９， １２７．１４， １２７．２６， １２８．２８， １２８．４３， １２８．７１，　１３６．９９， １５６．０９， １７５．８４。
【０１８９】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）アラニナート（３ｅ）
【化５６】
2004505098.tif 000059
本生成物は、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝２５．９４分、ｔ（微量生成物）＝２０．２３分）分析から求められた単離収率は４９％、エナンチオマー過剰率は９４％であった。［α］Ｄ ＝−４９（ｃ＝１．３０、ＣＨＣｌ３）；ｓ体、ｅｅが９６．５％の化合物に関する文献値は、［α］Ｄ ＝＋４６（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．１：１混合物）δ　３．３５−３．３７（ｍ，　２Ｈ）、３．７４（ｓ， ３Ｈ）、４．６４−４．６８（ｍ， １Ｈ）、５．１１（ｓ， ２Ｈ）、５．４１−５．４５（ｍ， １Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ， １Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ， １Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ， １Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．２５−３．３３（ｍ， ２Ｈ）、３．７０（ｓ， ３Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３２．４８， ５２．６６， ５４．８２， ６７．１７， １２５．０７， １２６．９８， １２７．１９， １２８．２２， １２８．３４， １２８．６８， １３６．３６， １３７．２３， １５５．７８， １７１．５０。
【０１９０】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）アラニナート（５ｅ）
【化５７】
2004505098.tif 000060
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の７．３：１混合物）δ　１．２６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ，　２Ｈ）、４．１９（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）、４．６１−４．６５（ｍ， １Ｈ）、５．１２（ｓ， ２Ｈ）、５．４０−５．４４（ｍ， １Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ， １Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ， １Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ， １Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．２６−３．３２（ｍ， ２Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．２８， ３２．５３， ５４．８２， ６１．９１， ６７．１６， １２５．０２， １２７．０２， １２７．１４， １２８．２４， １２８．３４， １２８．６９， １３６．４３， １３７．３２， １５５．７９， １７１．０３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３４３， １７３２， １７１５， １５８６， １５１４， １４５７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値ｍ／ｚ ３３４．１１１３、測定値ｍ／ｚ ３３４．１１２３。
【０１９１】
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノカプリル酸（４ｆ）
【化５８】
2004505098.tif 000061
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９８．４：１．６、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝１８．２８分、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２８．５４分）分析から求められた単離収率は４２％、エナンチオマー過剰率は９４％であった。本反応において０．５６等量のメタノールを使用し、−６０℃において３７時間撹拌したところ、転換率は４９％に達した。［α］Ｄ ＝＋４．１（ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の３．４：１混合物）δ　０．８７（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．１４−１．４４（ｍ， ８Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ， １Ｈ）、１．７６−１．９６（ｍ， １Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ， １Ｈ）、５．０６−５．２０（ｍ， ２Ｈ）、５．２７（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．２０−４．３０（ｍ， １Ｈ）、６．２０−６．３０（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ 、主要回転異性体）δ　１４．００， ２２．４９， ２５．０８， ２８．７７， ３１．５０， ３２．３５， ５３．７３， ６７．１２， １２８．１１， １２８．２３， １２８．５３， １３６．０８， １５６．０２， １７７．７０；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ 、微量回転異性体、部分）δ　５４．２７， ６７．５４。
【０１９２】
メチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノカプリレート（３ｆ）
【化５９】
2004505098.tif 000062
本生成物は、淡黄色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９８．４：１．６、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物）＝２２．５６分、ｔ（主要生成物）＝３２．４１分）分析から求められた単離収率は４９％、エナンチオマー過剰率は９１％であった。［α］Ｄ ＝−７．９（ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．１：１混合物）δ　０．８７（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．１８−１．４０（ｍ， ８Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ， １Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ， １Ｈ）、３．７４（ｓ， ３Ｈ）、４．３７（ｄｄ， Ｊ＝１２．９および７．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｓ， ２Ｈ）、５．２９（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．６７（ｓ， ３Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ， １Ｈ）、４．９８−５．０６（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１３．９７， ２４．４６， ２５．０６， ２８．７６， ３１．５０， ３２．６３， ５２．２４， ５３．８４， ６６．９２， １２８．０７， １２８．１２， １２８．４８， １３６．２６， １５５．８３， １７３．１０。
【０１９３】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノカプリレート（５ｆ）
【化６０】
2004505098.tif 000063
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の１３：１混合物）δ　０．８７（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．１４−１．４４（ｍ， １１Ｈ）、１．５６−１．７２（ｍ， １Ｈ）、４．１９（ｑ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）、４．３５（ｄｄ， Ｊ＝１２．９および７．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｓ， ２Ｈ）、５．２８（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．９６−５．０６（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１３．９８， １４．１４， ２２．４７， ２５．０１， ２８．７９， ３１．５２， ３２．６９， ５３．９０， ６１．３０， ６６．８９， １２８．０７， １２８．１２， １２８．４９， １３６．３０， １５５．８２， １７２．６１；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３４６， ２９２９， ２８５９， １７３２， １７１４， １５２０， １４５５， １３４３， １２１１， １０４６ｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４＋ＮＨ４＋に対する計算値ｍ／ｚ ３２２．２０１８、測定値ｍ／ｚ ３２２．２０１６。
【０１９４】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（４ｇ）
【化６１】
2004505098.tif 000064
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤ＋ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、０．６ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝５０．４３分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝４４．１９分）分析から求められた単離収率は４４％、エナンチオマー過剰率は９１％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−７８℃において７２時間撹拌したところ、転換率は５１％に達した。［α］Ｄ ＝＋１８．１（ｃ＝０．９５、ＥｔＯＨ）；（Ｄ）体に関する文献値は、［α］Ｄ ＝−１７．０（ｃ＝０．３５、ＥｔＯＨ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．５：１混合物）δ　３．６８−３．７４（ｍ， １Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ， １Ｈ）、４．５２（ｓ， ２Ｈ）、４．５２−４．５７（ｍ， １Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ， ２Ｈ）、５．６６−５．７１（ｍ， １Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ， １０Ｈ）、１０．１０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．８１−３．８９（ｍ， １Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ， １Ｈ）、６．１１−６．１７（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５４．３７， ６７．４２， ６９．６７， ７３．６６， １２７．９０， １２８．１４， １２８．３１， １２８．４３， １２８．６８， １２８．７４， １３６．２６， １３７．３３， １５６．３７， １７５．４３。
【０１９５】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（３ｇ）
【化６２】
2004505098.tif 000065
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝３３．３２分、ｔ（微量生成物）＝３８．４９分）分析から求められた単離収率は４９％、エナンチオマー過剰率は８９％であった。［α］Ｄ ＝−９．０（ｃ＝１．４５、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．６８−３．７２（ｍ， １Ｈ）、３．７５（ｓ， ３Ｈ）、３．８７−３．９１（ｍ， １Ｈ）、４．４７（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）、４．４８−４．５２（ｍ， １Ｈ）、４．５４（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，　１Ｈ）、５．１２（ｓ， ２Ｈ）、５．６３−５．６７（ｍ， １Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ， １０Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　５２．７５， ５４．６０， ６７．２３， ６９．９３， ７３．４７， １２７．８０， １２８．０６， １２８．２８， １２８．３７， １２８．６３， １２８．７２， １３６．４３， １３７．６３， １５６．１９， １７０．９９；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３４４， １７３２， １７１５， １５８６， １５１５， １４５４ｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値ｍ／ｚ ３４４．１４９８、測定値ｍ／ｚ ３４４．１５０５。
【０１９６】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（５ｇ）
【化６３】
2004505098.tif 000066
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１．２４（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、３．７０（ｄｄ， Ｊ＝９．２および２．８Ｈｚ， １Ｈ）、３．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．８および２．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．２０（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）、４．４５−４．５６（ｍ， ２Ｈ）、４．４８−４．５２（ｍ， １Ｈ），５．１２（ｓ， ２Ｈ）、５．６４−５．６８（ｍ， １Ｈ）、７．２３−７．３８（ｍ， １０Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．３１， ５４．６４， ６１．８４， ６７．１７， ７０．０２， ７３．４５， １２７．７８， １２８．０２， １２８．２６， １２８．３４， １２８．６０， １２８．７１， １３６．４８， １３７．６７， １５６．１９， １７０．４６。
【０１９７】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（４ｈ）
【化６４】
2004505098.tif 000067
本生成物は、ＤＨＱＤ−ＰＨＮ（２０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳおよびＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、０．８ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝１７．２６分、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝１９．４９分）分析から求められた単離収率は４０％、エナンチオマー過剰率は９６％であった。本反応において０．８等量のメタノールを使用し、０℃において２２時間撹拌したところ、転換率は５９％に達した。［α］Ｄ ＝−０．６２（ｃ＝１．４３、ＥｔＯＨ）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値は、［α］Ｄ２５ ＝＋１．５（ｃ＝５．０、ＥｔＯＨ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の４：１混合物）δ　０．９３（ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．０１（ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、２．１２−２．３２（ｍ， １Ｈ）、４．３６（ｄｄ， Ｊ＝８．５および４．３Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｓ， ２Ｈ）、５．２９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．２６−７．４２（ｍ， ５Ｈ）、９．２０−１０．２０（ｂｒ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．１４−４．２４（ｍ， １Ｈ）、５．１５（ｓ， ２Ｈ）、６．８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７．３１， １８．９９， ３１．００， ５８．８１， ６７．２０， １２８．１４， １２８．２４， １２８．５４， １３６．０８， １５６．３５， １７７．０５ 。
【０１９８】
メチル（Ｒ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリナート（３ｈ）
【化６５】
2004505098.tif 000068
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳおよびＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９：１、０．８ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物）＝２４．０８分、ｔ（主要生成物）＝２５．９２分）分析から求められた単離収率は５８％、エナンチオマー過剰率は６７％であった。［α］Ｄ ＝＋１１．１（ｃ＝１．４０、ＭｅＯＨ）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値は、［α］Ｄ２０ ＝−１８．９（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の７：１混合物）δ　０．９６（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ， １Ｈ）、３．７３（ｓ， ３Ｈ）、４．３１（ｄｄ， Ｊ＝８．５および４．９Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｓ， ２Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ， ５Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．６８（ｓ， ３Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７．４８， １８．８７， ３１．２３， ５２．０６， ５８．９７， ６６．９７， １２８．０７， １２８．１２， １２８．４７， １３６．２１， １５６．１７， １７２．４９ 。
【０１９９】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリナート（５ｈ）
【化６６】
2004505098.tif 000069
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、）δ　０．８９（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、０．９７（ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．２８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、２．０４−２．２２（ｍ， １Ｈ）、４．２１（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、４．２９（ｄｄ， Ｊ＝８．５および４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ， ３Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ， ５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１４．１６， １７．４３， １８．８８， ３１．２９， ５８．９５， ６１．１８， ６６．９４， １２８．０８， １２８．１２， １２８．４８， １３６．２６， １５６．１８， １７１．９７ 。
【０２００】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルグリシン（４ｉ）
【化６７】
2004505098.tif 000070
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（レギス（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ１リバーシブルカラム（Ｒｅｇｉｓ （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１　Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ）を使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、メチルエステル）＝１６．６９分、ｔ（主要生成物、メチルエステル）＝２４．７６分）分析から求められた単離収率は４６％、エナンチオマー過剰率は８８％であった。本反応において０．５５等量のエタノールを使用し、−７８℃において１６時間撹拌したところ、転換率は４６％に達した。［α］Ｄ ＝＋９５．６（ｃ＝０．７９、９５％ＥｔＯＨ）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値は、［α］Ｄ２５ ＝＋１１６．４（ｃ＝１．０、９５％ＥｔＯＨ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５．０６（ｓ， ２Ｈ）、５．１８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．２４−７．４４（ｍ， １０Ｈ）、８．１５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　５８．０５， ６５．６０， １２７．７５， １２７．８４， １２７．９３， １２８．３５， １２８．４３（芳香環上の２個の炭素が重複していた）， １３６．９２， １３７．１０， １５５．８７， １７２．０８ 。
【０２０１】
（Ｒ）−エチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルグリシナート（３ｉ）
【化６８】
2004505098.tif 000071
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（レギス（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ１リバーシブルカラム（Ｒｅｇｉｓ （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１　Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ）を使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝１４．０４分、ｔ（微量生成物）＝２２．８０分）分析から求められた単離収率は４５％、エナンチオマー過剰率は９７％であった。［α］Ｄ ＝−９３．１（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の５：１混合物）δ　１．２０（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、４．０４−４．２４（ｍ， ２Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．３６（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、５．８７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．２５−７．４４（ｍ， １０Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転体、部分）δ　５．１８−５．３０（ｍ， １Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ， １Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１３．９６， ５７．９７， ６１．９１， ６７．０８， １２７．０７， １２８．１５（ｂｒ， ２Ｃｓ）， １２８．８８， １３６．１４， １３６．７７， １５５．３２， １７０．７６。
【０２０２】
メチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニルグリシナート（５ｉ）
【化６９】
2004505098.tif 000072
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の５：１混合物）δ　３．７２（ｓ， ３Ｈ）、５．０７（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．１２（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．３８（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、５．８５（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ， １０Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転体、部分）δ　３．６６（ｓ， ３Ｈ）、５．２０−５．２８（ｍ， １Ｈ）、５．６４−５．７４（ｍ， １Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５２．７９， ５７．９０， ６７．１１， １２１．１２， １２８．１５， １２８．５１， １２８．１９， １２８．５８， １２８．９５， １３６．１０， １３６．５７， １５５．３１， １７１．２６。
【０２０３】
（ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（４ｊ）
【化７０】
2004505098.tif 000073
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラム＋ハイパーシルカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ｃｏｌｕｍｎ）を使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９６．８：３．２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、メチルエステル）＝５２．４９分、ｔ（主要生成物、メチルエステル）＝６１．６１分）分析から求められた単離収率は４１％、エナンチオマー過剰率は９５％であった。本反応において０．５５等量のエタノールを使用し、−７８℃において８５時間撹拌したところ、転換率は５６％に達した。［α］Ｄ ＝＋１０５（ｃ＝１．１４、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の１．９：１混合物）δ　３．７１（ｓ， ３Ｈ）、５．０３（ｓ， ２Ｈ）、５．２８−５．３３（ｍ， １Ｈ）、５．９７−６．０２（ｍ， １Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ， ２Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ， ７Ｈ）、８．７６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．７５（ｓ， ３Ｈ）、４．９３−５．０８（ｍ， ２Ｈ）、５．１５−５．２０（ｍ， １Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ， ２Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５５．３６， ５７．３８， ６７．３５， １１４．４６， １２７．７４， １２８．２４， １２８．３１， １２８．３７， １２８．６２， １３６．０７， １５５．８０， １５９．８５， １７４．７３；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、微量回転体、部分）δ　５７．９５， ６７．６７， １１４．２９， １２９．２７， １３５．０７， １５６．９２， １５９．７３， １７３．９２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３４８， １７３２， １７１５， １６１１， １５８６， １５１３， １４５５ｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５＋Ｈ＋に対する計算値ｍ／ｚ ３１６．１１８５、測定値ｍ／ｚ ３１６．１１７３。
【０２０４】
（Ｒ）−メチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（３ｊ）
【化７１】
2004505098.tif 000074
本生成物は、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラム＋ハイパーシルカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ｃｏｌｕｍｎ）を使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９６．８：３．２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝４３．４５分、ｔ（微量生成物）＝４８．９５分）分析から求められた単離収率は５５％、エナンチオマー過剰率は７４％であった。［α］Ｄ ＝−６８（ｃ＝１．６１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の７．５：１混合物）δ　１．１９（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）、３．７７（ｓ， ３Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ， ２Ｈ）、５．０６（ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）、５．１１（ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）、５．２８−５．３１（ｍ， １Ｈ）、５．８７−５．９０（ｍ， １Ｈ）、６．８６（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ， ７Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　５．１３−５．１８（ｍ， １Ｈ）、５．５７−５．６３（ｍ， １Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１４．１１， ５５．３７， ５７．５４， ６１．９２， ６７．１２， １１４．３８， １２８．２８， １２８．５０， １２８．６２， １２８．９７， １３６．３３， １５５．４９，　１５９．７９， １７１．１６；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３５４， １７３２， １７１５， １６１２， １５８７， １５１４， １４５５ｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５＋Ｈ＋に対する計算値ｍ／ｚ ３４４．１４９８、測定値ｍ／ｚ ３４４．１５０１。
【０２０５】
エチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルアラニン（５ｊ）
【化７２】
2004505098.tif 000075
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．８：１混合物）δ　３．６９（ｓ， ３Ｈ）、３．７６（ｓ， ３Ｈ）、５．０４（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．１０（ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）、５．２９−５．３４（ｍ， １Ｈ）、５．８８−５．９１（ｍ， １Ｈ）、６．８６（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ， ７Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　３．６０−３．６６（ｍ， ３Ｈ）、５．１４−５．２０（ｍ， １Ｈ）、５．６８−５．７４（ｍ， １Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５２．８４， ５５．３８， ５７．４７， ６７．１６， １１４．４５， １２８．２８， １２８．５５， １２８．６２， １２８．７６， １３６．２９， １５５．４９， １５９．８７， １７１．６８；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３５７， １７３２， １７１４， １６１３， １５８６， １５１４， １４５２ｍ−１；ＨＲＭＳ（ＤＣＩ） Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５＋Ｈ＋に対する計算値ｍ／ｚ ３３０．１３４１、測定値ｍ／ｚ ３３０．１３３１。
【０２０６】
（ｓ）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）フェニルアラニン（４ｋ）
【化７３】
2004505098.tif 000076
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、１．０ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝２７．４８分、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝１７．２２分）分析から求められた単離収率は４７％、エナンチオマー過剰率は９６％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−７８℃において４６時間撹拌したところ、転換率は５１％に達した。［α］Ｄ ＝−３５．２（ｃ＝１．２７、ＤＭＦ）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値［α］Ｄ２０ ＝−３７（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６、回転異性体の６：１混合物）δ　３．０４（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および９．５Ｈｚ， １Ｈ）、３．２５（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および４．９Ｈｚ， １Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ， １Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ， １Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ， １Ｈ）、６．７２（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ， １Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ， ５Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ， ２Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ， ２Ｈ）、７．８５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８６−２．９６（ｍ， １Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ， １Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ， １Ｈ）、６．０８−６．１８（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ　３８．１３， ４７．８９， ５６．１６， ６７．１１， １２０．７２， １２６．０８， １２６．１６， １２７．４０， １２７．８７， １２８．４５， １２９．１３， １３０．１４， １３８．４０， １４２．０２， １４４．９４， １５６．７４， １７３．２９。
【０２０７】
（Ｒ）−メチル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）フェニルアラニナート（３ｋ）
【化７４】
2004505098.tif 000077
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝８０：２０、１．０ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝２４．９１分、ｔ（微量生成物）＝１９．７０分）分析から求められた単離収率は５０％、エナンチオマー過剰率は９２％であった。［α］Ｄ ＝−３３．１（ｃ＝１．５０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６：１混合物）δ　３．０８−３．２０（ｍ， ２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ， １Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ， １Ｈ）、４．３８−４．５４（ｍ， １Ｈ）、４．６７（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、５．２６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ， ２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ， ５Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ， ２Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ， ２Ｈ）、７．７６（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８２−２．９０（ｍ， ２Ｈ）、３．６６（ｓ， ３Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ， １Ｈ）、４．８８−４．９８（ｍ， １Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３８．１９， ４７．１２， ５２．３４， ５４．７３， ６６．９０， １１９．９６， １２５．０２， １２５．０８， １２７．０３， １２７．１４， １２７．６９， １２８．５９， １２９．２７， １３５．６６， １４１．２８， １４３．７０， １５５．５０， １７１．９０。
【０２０８】
エチル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）フェニルアラニナート（５ｋ）
【化７５】
2004505098.tif 000078
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．６：１混合物）δ　１．２５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ， ２Ｈ）、４．０８−４．２６（ｍ， ３Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ， １Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ， １Ｈ）、５．２８（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ， ２Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ， ５Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ， ２Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ， ２Ｈ）、７．７７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８２−２．９２（ｍ， ２Ｈ）、４．８９−４．９９（ｍ， １Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．０９， ３８．２９， ４７．１５， ５４．７６， ６１．５４， ６６．９０， １１９．９７， １２５．０５， １２７．０４， １２７．７０， １２８．５４， １２９．３７， １３５．７６， １４１．２９， １４３．７３， １５５．５１， １７１．４６。
【０２０９】
（ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）フェニルアラニン（４ｌ）
【化７６】
2004505098.tif 000079
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（２０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤおよびＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９９：１、０．８ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝２７．７３分、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝３３．２６分）分析から求められた単離収率は４１％、エナンチオマー過剰率は９８％であった。本反応において１．０等量のメタノールを使用し、−４０℃において１５時間撹拌したところ、転換率は５９％に達した。５％の酢酸（２ｍｌ）を用いて反応を停止し、有機層を０．２Ｎの塩酸（２×１ｍｌ）で洗浄、減圧下濃縮し、これを水／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１：４）の混合物に溶解し、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１ｍｌ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより、メチルエステルが白色固体として得られた。０．５Ｎの塩酸を用いて塩基性水層のｐＨを４以下に調整し、酢酸エチル（３×４ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより、酸が白色固体として得られた。［α］Ｄ ＝−４．２（ｃ＝０．９１、ＡｃＯＨ）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値［α］Ｄ ＝−４．０（ｃ＝４．０、ＡｃＯＨ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の２：１混合物）δ　１．４２（ｓ， ９Ｈ）、３．００−３．２８（ｍ，　２Ｈ）、４．５４−４．７０（ｍ， １Ｈ）、４．９８（ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）、７．１２−７．４０（ｍ， ５Ｈ）、７．７０−８．７０（ｂｒ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　１．３０（ｓ， ９Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ， １Ｈ）、４．３４−４．５０（ｍ， １Ｈ）、６．３０−６．４２（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、主要回転異性体）δ　２８．２６， ３７．７９， ５４．２８， ８０．２９， １２７．０７， １２８．５８， １２９．３７， １３５．８２， １５５．３７， １７６．４６；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、微量回転異性体、部分）δ　２８．０３， ３９．０６， ５６．０３， ８１．５２， １３６．３４， １５６．２４。
【０２１０】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（３ｌ）
【化７７】
2004505098.tif 000080
本生成物は、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤおよびＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９９：１、０．８ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝３６．７３分、ｔ（微量生成物）＝５０．３０分）分析から求められた単離収率は５６％、エナンチオマー過剰率は６７％であった。［α］Ｄ ＝−２７．７（ｃ＝１．１１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．４：１混合物）δ　１．４２（ｓ， ９Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，　２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．５９（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、４．９７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．１２（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ， ３Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８８−３．００（ｍ， ２Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ， １Ｈ）、４．６４−４．７４（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　２８．２２， ３８．２７， ５２．１０， ５４．３７， ７９．８２， １２６．９４， １２８．４７， １２９．２２， １３５．９７， １５５．０２， １７２．２９。
【０２１１】
エチル（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（５ｌ）
【化７８】
2004505098.tif 000081
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５．６：１混合物）δ　１．２３（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．４２（ｓ， ９Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ，　２Ｈ）、４．１６（ｑ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）、４．５６（ｄｄ， Ｊ＝１３．４および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、４．９８（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．１４（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ， ３Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．８８−３．００（ｍ， ２Ｈ）、４．３０−４．４４（ｍ， １Ｈ）、４．６４−４．７６（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．０８， ２８．２８， ３８．３９， ５４．４３， ６１．２９， ７９．８０， １２６．９４， １２８．４６， １２９．３４， １３６．０８， １５５．０７， １７１．８５。
【０２１２】
（ｓ）−（Ｎ−アリルオキシカルボニル）フェニルアラニン（４ｍ）
【化７９】
2004505098.tif 000082
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、白色固体として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳおよびＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９７：３、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物、エチルエステル）＝３９．２９分、ｔ（微量生成物、エチルエステル）＝４５．３４分）分析から求められた単離収率は４５％、エナンチオマー過剰率は９１％であった。本反応において０．５５等量のメタノールを使用し、−６０℃において１５時間撹拌したところ、転換率は５１％に達した。［α］Ｄ ＝＋２９．５（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値［α］Ｄ ＝＋３５．８（ｃ＝１．０、ＣＤＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の５：１混合物）δ　３．０６−３．２８（ｍ，　２Ｈ）、４．４８−４．６４（ｍ， ２Ｈ）、４．６４−４．７６（ｍ， １Ｈ）、５．１０−５．３６（ｍ， ３Ｈ）、５．８３−５．９６（ｍ， １Ｈ）、７．１８（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ， ３Ｈ）、７．６０−７．８０（ｂｒ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　２．９２−３．０６（ｍ， １Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ， １Ｈ）、５．７４−５．８３（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、主要回転異性体）δ　３７．７０， ５４．４８， ６６．００， １１７．９９， １２７．２６， １２８．６９， １２９．３０， １３２．３９， １３５．４３， １５５．７４， １７６．３９；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、微量回転異性体、部分）δ　５５．５５， ６６．４０。
【０２１３】
（Ｒ）−メチル−（Ｎ−アリルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（３ｍ）
【化８０】
2004505098.tif 000083
本生成物は、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９８．６：１．４、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（微量生成物）＝２８．７４分、ｔ（主要生成物）＝３６．３８分）分析から求められた単離収率は４４％、エナンチオマー過剰率は９１％であった。［α］Ｄ ＝−４３．６（ｃ＝０．９７、ＣＨＣｌ３）；ｓ−エナンチオマーに関する文献値［α］Ｄ ＝＋４３．３（ｃ＝０．８、ＣＤＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３．００−３．１８（ｍ，　２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．５６（ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）、４．６５（ｄｄ， Ｊ＝１４．０および６．１Ｈｚ， １Ｈ）、５．１４−５．３４（ｍ， ３Ｈ）、５．８０−５．９６（ｍ， １Ｈ）、７．１２（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３８．２１， ５２．２６， ５４．７０， ６５．７６， １１７．７５， １２７．１１， １２８．５８， １２９．２１， １３２．５６， １３５．６９， １５５．４７， １７１．９８。
【０２１４】
エチル−（Ｎ−アリルオキシカルボニル）フェニルアラニナート（５ｍ）
【化８１】
2004505098.tif 000084
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１．２３（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，　２Ｈ）、４．１７（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）、４．５６（ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）、４．６３（ｄｄ， Ｊ＝１３．６および６．３Ｈｚ， １Ｈ）、５．１６−５．３４（ｍ， ３Ｈ）、７．１４（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．０５， ３８．２９， ５４．７３， ６１．４２， ６５．７２， １１７．７３， １２７．０６， １２８．５２， １２９．２９， １３２．６１， １３５．７７， １５５．４６， １７１．５１。
【０２１５】
（Ｎ−アリルオキシカルボニル）ホモフェニルアラニン（４ｎ）
【化８２】
2004505098.tif 000085
本生成物は、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（１０モル％）を用いて触媒した反応により、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（ダイセル　キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＪカラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ＝９６：４：０．１、１．０ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ、ｔ（微量生成物）＝２３．５５分、ｔ（主要生成物）＝２７．９６分）分析から求められた単離収率は４１％、エナンチオマー過剰率は９６％であった。本反応において０．６０等量のメタノールを使用し、−６０℃において３６時間撹拌したところ、転換率は５３％に達した。［α］Ｄ ＝＋２２．７（ｃ＝０．６７、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の３：１混合物）δ　１．９６−２．１０（ｍ，　１Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ， １Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ， ２Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ， １Ｈ）、４．５９（ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）、５．１８−５．２８（ｍ， １Ｈ）、５．２８−５．４０（ｍ， ２Ｈ）、５．８２−５．９８（ｍ， １Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ， ３Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ， ２Ｈ）、７．６０−８．６０（ｂｒ， １Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．２３−４．３３（ｍ， １Ｈ）、６．４４−６．５４（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、主要回転異性体）δ　３１．５１， ３３．９５， ５３．４４， ６６．０５， １１８．０３， １２６．２５， １２８．３９， １２８．５２， １３２．４２， １４０．３６， １５５．９５， １７６．９７；１３Ｃ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　５３．６４， ６６．５４；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）γ　３３１９， ３０２７， ２９３２， １７１４， １６９８， １５３８， １４９８， １４５５， １４１０， １３３７ｍ−１
メチル（Ｎ−アリルオキシカルボニル）ホモフェニルアラニナート（３ｎ）
【化８３】
2004505098.tif 000086
本生成物は、無色油状の物質として得られ、キラルＨＰＬＣ（Ｊ． Ｔ．ベーカー（Ｂａｋｅｒ）ＤＮＢＰＧ（イオン性）＋レギス（Ｒｅｇｉｓ）（Ｒ，Ｒ）−ウェルク（Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ１カラムを使用、ヘキサン：ＩＰＡ＝９８：２、０．７５ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔ（主要生成物）＝３９．８０分、ｔ（微量生成物）＝３８．２１分）分析から求められた単離収率は５４％、エナンチオマー過剰率は８１％であった。［α］Ｄ ＝−３１．７（ｃ＝０．９７、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．３：１混合物）δ　１．９２−２．０４（ｍ，　１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ， １Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ， ２Ｈ）、３．７２（ｓ， ３Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ， １Ｈ）、４．５９（ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）、５．１８−５．３８（ｍ， ３Ｈ）、５．８５−６．００（ｍ， １Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ， ３Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ， ２Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．２４−４．３４（ｍ， １Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　３１．４８， ３４．２１， ５２．３６， ５３．５３， ６５．８３， １１７．８３， １２６．１８， １２８．３６， １２８．４６， １３２．５７， １４０．５３， １５５．７２， １７２．７９；ＩＲ（直接）γ　３３３４， ３０２８， ２９５３， １７３１， １７１５， １５２０， １４９８， １４５５， １３３５ｍ−１
エチル（Ｎ−アリルオキシカルボニル）ホモフェニルアラニナート（５ｎ）
【化８４】
2004505098.tif 000087
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、回転異性体の６．８：１混合物）δ　１．２８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ，　１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ， １Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ， ２Ｈ）、４．１８（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ， １Ｈ）、４．５９（ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）、５．１８−５．２６（ｍ， １Ｈ）、５．２６−５．４０（ｍ， ２Ｈ）、５．８５−５．９８（ｍ， １Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ， ３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ， ２Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（微量回転異性体、部分）δ　４．２３−４．３３（ｍ， １Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ　１４．１４， ３１．４７， ３４．３４， ５３．６３， ６１．４７， ６５．７９， １１７．７９， １２６．１５， １２８．３６， １２８．４６， １３２．６０， １４０．６７， １５５．７２， １７２．２８；ＩＲ（直接）γ　３３４０， ３０２５， ２９８０， １７３１， １７１５， １５２２， １４９８， １４５５， １３７４ｍ−１
参考文献の取り込み
本明細書に引用しているすべての特許および印刷物を参考として本明細書中に取り入れておく。
【０２１６】
等価性
当業者であれば、本明細書に記載している発明の特定の実施態様と同等の事項に関して、特別な実験を行うことなく認識し、確認することができる。そのような等価の事項も上記の請求項に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明に従う方法において使用したある種の触媒の構造および本明細書において使用している略号を示す
【図２】
本発明に従う方法において使用したある種の触媒の構造および本明細書において使用している略号を示す
【図３】
本発明に従う２種の実施態様を示す。
【図４】
多様なジオキソランジオン類を出発物質とした場合における生成物の収量およびエナンチオマー過剰率、ならびに動力学的に分割した未反応出発物質について表にまとめている
【図５】
多様なジオキソランジオン類を出発物質とした場合における生成物の収量およびエナンチオマー過剰率、ならびに動力学的に分割した未反応出発物質について表にまとめている
【図６】
多様なジオキソランジオン類を出発物質とした場合における生成物の収量およびエナンチオマー過剰率、ならびに動力学的に分割した未反応出発物質について表にまとめている
【図３】
2004505098.tif 000090
【図４】
2004505098.tif 000091
【図５】
2004505098.tif 000092
【図６】
2004505098.tif 000093
【国際公開パンフレット】
2004505098.tif 000094
2004505098.tif 000095
2004505098.tif 000096
2004505098.tif 000097
2004505098.tif 000098
2004505098.tif 000099
2004505098.tif 000100
2004505098.tif 000101
2004505098.tif 000102
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【国際調査報告】
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