(57)【要約】本発明は、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの４，６，７，８−置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリン４，６，７，８−置換体ならびにそれらの中間体の位置選択的合成のための方法に関する。本発明に由来するこれらの化合物は、これらのＰＴＫの調節の解除の結果である種々の疾患の治療にとって有用であり、より具体的に言えば、これらの化合物は抗ガン剤であり、そして哺乳類におけるガンの治療にとって有用である。さらに、本発明に由来するこれらの化合物は、哺乳類における多発性嚢胞腎の治療にとって有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化１】
2004523509.tif 000016
［式中、
Ｅはシアノであるか、またはＥは、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル、−ＣＯ2−Ｐｈ、−ＣＯ2−Ｌ、炭素数４〜１２のシクロアルコキシカルボニル、炭素数３〜１２のアルケニルオキシカルボニル、炭素数５〜１２のシクロアルケニルオキシカルボニル、炭素数４〜１２のアルキニルオキシカルボニルであり、これらのいずれかが炭素原子上で１つ以上のＲ6基によって置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化２】
2004523509.tif 000017
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
Ｌは炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよいフェニル環であり；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、そしてこのヘテロアリール環はハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｍは０〜３である］
の３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体を製造する方法であって、
（ａ）式１：
【化３】
2004523509.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体を塩基と反応させて、シアノ基に対してα位に対応するアニオンを有する第１の中間体を形成させる工程；
（ｂ）該第１の中間体を適当な求電子性硫黄化学種と反応させて、式２：
【化４】
2004523509.tif 000019
［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル、炭素数３〜１０のアルキニル、ＰｈまたはＬ（ここで、ＰｈおよびＬは上記に定義されているとおりである）として定義され、そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のα−スルフェニル化１−シアノベンゾシクロブテンを得る工程；
（ｃ）式２の該シアノベンゾシクロブテンと、アセトニトリルまたは式：
【化５】
2004523509.tif 000020
［式中、Ｅ1はアルキル、フェニル、Ｌ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり、これらのいずれかが１つ以上のＲ6基で置換されていてもよい；ここで、ＬおよびＲ6は上記に定義されているとおりである］
の化合物のアニオン塩とを反応させて、式３：
【化６】
2004523509.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、およびＥは上記に定義されているとおりである］
のアミノエステルまたは中間体を得る工程、および
（ｄ）溶媒中で式３の付加物を還流して、式Ａのエステルの置換体を得る工程、
を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）における塩基が強塩基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ10がＰｈである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）における反応温度が約０〜約−１００℃である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）における反応が、アルキルエステルのアニオン塩またはアセトニトリルのアニオン塩と、該シアノベンゾシクロブテンとの反応である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
適当な求電子性硫黄化学種が、置換されていてもよいジアルキルジスルフィドまたは置換されていてもよいジフェニルジスルフィドである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ジスルフィド性求電子試薬がジ−ｐ−クロロフェニルジスルフィドである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｂ：
【化７】
2004523509.tif 000022
［式中、
Ａｒは炭素原子数３〜７のシクロアルキルであり、このものは、１つ以上の炭素原子数１〜６のアルキルによって置換されていてもよく；または
Ａｒはピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、または三置換されていてもよく；または、
Ａｒは８〜１２原子の二環式アリール環系または二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、この二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、この二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、三置換、または四置換されていてもよく；または、
Ａｒは基：
【化８】
2004523509.tif 000023
であり、
Ａ’はピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｔは炭素の位置においてＡ’上で置換されており、そして−ＮＨ（ＣＨ2）m−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨ−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−、−ＳＯ（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2（ＣＨ2）m−、−ＣＯ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ2−または−（ＣＨ2）mＮＲ−であり；
Ｌは、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって置換されていてもよいフェニル環であり；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、そしてこのヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化９】
2004523509.tif 000024
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６を意味する：
ただし、
Ｒ5が窒素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−基または−Ｏ−Ｃ−Ｎ−基を含むことはなく、そしてＲ5が酸素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｏ−基を含むことはなく；
Ｒ6が炭素原子数２〜７のアルケニルまたは炭素原子数２〜７のアルキニルである場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、そのアルケニル鎖またはアルキニル鎖中の飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子と結合し；
ＶがＮＲ6であり、かつＲ7がＮＲ6Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）である場合、ｇ＝２〜６であり；
ＭがＯまたはＳであり、かつＲ7がＯＲ6である場合、ｐ＝１〜４であり；
ＶがＮＲ6、Ｏ、Ｓ、である場合、ｋ＝２〜４であり；
ＶがＯまたはＳであり、かつＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合しない場合、ｑ＝２〜４であり；そして
最後に、Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合し、かつＶがＯまたはＮＲ6またはＳである場合、ｋ＝２〜４である］
のベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）式１：
【化１０】
2004523509.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである）
のビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体を塩基と反応させて、シアノ基に対してα位に対応するアニオンを有する第１の中間体を形成させる工程；
（ｂ）該第１の中間体を適当な求電子性硫黄化学種と反応させて、式２：
【化１１】
2004523509.tif 000026
［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル、炭素数３〜１０のアルキニル、ＰｈまたはＬ（ここで、ＰｈおよびＬは上記に定義されているとおりである）として定義され、そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のα−スルフェニル化１−シアノベンゾシクロブテンを得る工程；
（ｃ）式２の該シアノベンゾシクロブテンと、アニオン塩
【化１２】
2004523509.tif 000027
［ここで、Ｅ1はアルキル、フェニル、Ｌ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり、これらのいずれかが１つ以上のＲ6基で置換されていてもよい；ここで、ＬおよびＲ6は上記に定義されているとおりである］
とを反応させて、式３：
【化１３】
2004523509.tif 000028
［式中、Ｅは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル、−ＣＯ2−Ｐｈ、−ＣＯ2−Ｌ、炭素数４〜１２のシクロアルコキシカルボニル、炭素数３〜１２のアルケニルオキシカルボニル、炭素数５〜１２のシクロアルケニルオキシカルボニル、炭素数４〜１２のアルキニルオキシカルボニルであり、これらのいずれかが炭素原子上にて１つ以上のＲ6基で置換されていてもよく、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｌ、Ｒ6、およびＰｈは上記に定義されているとおりである］
のアミノエステル中間体を得る工程；そして
（ｄ）溶媒中で式３の付加物を還流して、式Ａ：
【化１４】
2004523509.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＥは上記に定義されているとおりである］
のエステルの置換体を得る工程；
（ｅ）式Ａのエステルの置換体を、所望により溶媒の存在下で、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて、対応するアミジン中間体を得る工程；
（ｆ）工程（ｅ）のアミジン中間体をアセトニトリルのリチウムアニオンと反応させて、式４：
【化１５】
2004523509.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
の３−シアノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリンを得る工程；
（ｇ）式４の化合物を、所望により溶媒の存在下で、ハロゲン化剤と反応させて、対応する式５：
【化１６】
2004523509.tif 000031
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
の４−ハロ−３−シアノ−ベンゾ〔ｇ〕キノリンを得る工程；
（ｈ）式５の化合物を、式６：
【化１７】
2004523509.tif 000032
［式中、Ｘ、ｎ、およびＡｒは上記に定義されているとおりである］
の求核試薬と縮合させて、式Ｂの４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕シアノキノリン化合物を形成させる工程、
を含む方法。
【請求項９】
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールがジメチルホルムアミドジメチルアセタールである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ハロゲン化剤が塩素化剤である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ10がＰｈである請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
反応混合物をピリジン塩酸塩と共に加熱することにより、または不活性溶媒中で少なくとも１つの塩基を用いることにより、または不活性溶媒中で遷移金属触媒を用いることにより、縮合工程（ｈ）を促進する請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｈ）において、反応混合物を８０〜１４０℃の範囲の温度に加熱する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
遷移金属触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
遷移金属触媒が、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよびリン酸カリウムからなる群より選択されるリガンドに関して用いられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｃ：
【化１８】
2004523509.tif 000033
［式中、
Ａｒは炭素原子数３〜７のシクロアルキルであり、このものは、１つ以上の炭素原子数１〜６のアルキルによって置換されていてもよく；または
Ａｒはピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、または三置換されていてもよく；または、
Ａｒは８〜１２原子の二環式アリール環系または二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、この二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、この二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、三置換、または四置換されていてもよく；または、
Ａｒは基：
【化１９】
2004523509.tif 000034
であり、
Ａ’はピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｔは炭素の位置においてＡ’上で置換されており、そして−ＮＨ（ＣＨ2）m−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨ−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−、−ＳＯ（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2（ＣＨ2）m−、−ＣＯ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ2−または−（ＣＨ2）mＮＲ−であり；
Ｌは、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって置換されるフェニル環であり；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、そしてこのヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化２０】
2004523509.tif 000035
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
を意味する：
ただし、
Ｒ5が窒素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−基または−Ｏ−Ｃ−Ｎ−基を含むことはなく、そしてＲ5が酸素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｏ−基を含むことはなく；
Ｒ6が炭素原子数２〜７のアルケニルまたは炭素原子数２〜７のアルキニルである場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、そのアルケニル鎖またはアルキニル鎖中の飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子と結合し；
ＶがＮＲ6であり、かつＲ7がＮＲ6Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）である場合、ｇ＝２〜６であり；
ＭがＯまたはＳであり、かつＲ7がＯＲ6である場合、ｐ＝１〜４であり；
ＶがＮＲ6、Ｏ、Ｓ、である場合、ｋ＝２〜４であり；
ＶがＯまたはＳであり、かつＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合しない場合、ｑ＝２〜４であり；そして
最後に、Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合し、かつＶがＯまたはＮＲ6またはＳである場合、ｋ＝２〜４である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）式１：
【化２１】
2004523509.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体を塩基と反応させて、シアノ基に対してα位に対応するアニオンを有する第１の中間体を形成させる工程；
（ｂ）該第１の中間体を適当な求電子性硫黄化学種と反応させて、式２：
【化２２】
2004523509.tif 000037
［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル、炭素数３〜１０のアルキニル、ＰｈまたはＬ（ここで、ＰｈおよびＬは上記に定義されているとおりである）として定義され、そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のα−スルフェニル化１−シアノベンゾシクロブテンを得る工程；
（ｃ）式２の該シアノベンゾシクロブテンと、アニオン塩
【化２３】
2004523509.tif 000038
［式中、Ｅ1はアルキル、フェニル、Ｌ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり、これらのいずれかが１つ以上のＲ6基で置換されていてもよい；ここで、ＬおよびＲ6は上記に定義されているとおりである］
とを反応させて、式３：
【化２４】
2004523509.tif 000039
［式中、Ｅは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル、−ＣＯ2−Ｐｈ、−ＣＯ2−Ｌ、炭素数４〜１２のシクロアルコキシカルボニル、炭素数３〜１２のアルケニルオキシカルボニル、炭素数５〜１２のシクロアルケニルオキシカルボニル、炭素数４〜１２のアルキニルオキシカルボニルであり、これらのいずれかが炭素原子上にて１つ以上のＲ6基で置換されていてもよく、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｐｈ、Ｌ、およびＲ6は上記に定義されているとおりである］
のアミノエステル中間体を得る工程；
（ｄ）溶媒中で式３の付加物を還流して、式Ａ：
【化２５】
2004523509.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＥは上記に定義されているとおりである］
のエステルの置換体を得る工程；
（ｅ）式Ａのエステルの置換体をホルムアミド中で還流して、式７
【化２６】
2004523509.tif 000041
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
の化合物を得る工程；
（ｆ）式７の化合物を、所望により溶媒中で、ハロゲン化剤と共に、所望により塩基と共に加熱して、対応する式８
【化２７】
2004523509.tif 000042
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
の４−クロロベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを得る工程；
（ｇ）式８の４−クロロベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを、式６
【化２８】
2004523509.tif 000043
［式中、Ｘ、ｎ、およびＡｒは上記に定義されているとおりである］
の求核試薬と縮合させて、式Ｃのベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを得る工程、
を含む方法。
【請求項１７】
ハロゲン化剤が塩素化剤である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ10がＰｈである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物をピリジン塩酸塩と共に加熱することにより、または不活性溶媒中で少なくとも１つの塩基を用いることにより、または不活性溶媒中で遷移金属触媒を用いることにより、縮合工程（ｇ）を促進する請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｇ）において、反応混合物を８０〜１４０℃の範囲の温度に加熱する請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
遷移金属触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
遷移金属触媒が、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよびリン酸カリウムからなる群より選択されるリガンドに関して用いられる請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｃ：
【化２９】
2004523509.tif 000044
［式中、
Ａｒは炭素原子数３〜７のシクロアルキルであり、このものは、１つ以上の炭素原子数１〜６のアルキルによって置換されていてもよく；または
Ａｒはピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、または三置換されていてもよく；または、
Ａｒは８〜１２原子の二環式アリール環系または二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、この二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、この二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、三置換、または四置換されていてもよく；または、
Ａｒは基：
【化３０】
2004523509.tif 000045
であり、
Ａ’はピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｔは炭素の位置においてＡ’上で置換されており、そして−ＮＨ（ＣＨ2）m−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨ−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−、−ＳＯ（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2（ＣＨ2）m−、−ＣＯ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ2−または−（ＣＨ2）mＮＲ−であり；
Ｌは、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって置換されるフェニル環であり；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、そしてこのヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
Ｒは炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化３１】
2004523509.tif 000046
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
を意味する：
ただし、
Ｒ5が窒素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−基または−Ｏ−Ｃ−Ｎ−基を含むことはなく、そしてＲ5が酸素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｏ−基を含むことはなく；
Ｒ6が炭素原子数２〜７のアルケニルまたは炭素原子数２〜７のアルキニルである場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、そのアルケニル鎖またはアルキニル鎖中の飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子と結合し；
ＶがＮＲ6であり、かつＲ7がＮＲ6Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）である場合、ｇ＝２〜６であり；
ＭがＯまたはＳであり、かつＲ7がＯＲ6である場合、ｐ＝１〜４であり；
ＶがＮＲ6、Ｏ、Ｓ、である場合、ｋ＝２〜４であり；
ＶがＯまたはＳであり、かつＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合しない場合、ｑ＝２〜４であり；そして
最後に、Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合し、かつＶがＯまたはＮＲ6またはＳである場合、ｋ＝２〜４である］
のベンゾ〔ｇ〕キノリンまたはその医薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）式１：
【化３２】
2004523509.tif 000047
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体を塩基と反応させて、シアノ基に対してα位に対応するアニオンを有する第１の中間体を形成させる工程；
（ｂ）該第１の中間体を適当な求電子性ジスルフィドと反応させて、式２：
【化３３】
2004523509.tif 000048
［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル、炭素数３〜１０のアルキニル、ＰｈまたはＬ（ここで、ＰｈおよびＬは上記に定義されているとおりである）として定義され、そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のα−スルフェニル化１−シアノベンゾシクロブテンを得る工程；
（ｃ）アセトニトリルのアニオン塩と式２の該シアノベンゾシクロブテンとを反応させて、式３：
【化３４】
2004523509.tif 000049
［式中、Ｅはシアノであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ10は上記に定義されているとおりである］
のアミノニトリル中間体を得る工程；
（ｄ）式３の付加物を溶媒中で還流して式Ａ：
【化３５】
2004523509.tif 000050
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＥは上記に定義されているとおりである］
のニトリルを得る工程；
（ｅ）式Ａの化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを、所望により溶媒中で反応させて、対応するアミジン中間体９
【化３６】
2004523509.tif 000051
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
を形成させる工程；
（ｆ）式９のアミジン中間体を、適当なアミンの置換体６
【化３７】
2004523509.tif 000052
［ここで、Ａｒおよびｎは上記に定義されているとおりである］
と共に酢酸中で加熱して、式Ｃの化合物を形成する工程、
を含む方法。
【請求項２４】
式
【化３８】
2004523509.tif 000053
［式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化３９】
2004523509.tif 000054
であり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化４０】
2004523509.tif 000055
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素原子数１〜６のアルキルによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；および
ｍは０〜３である］
の化合物。
【請求項２５】
式
【化４１】
2004523509.tif 000056
［式中、
Ｘ’はＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して存在するのではなく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【化４２】
2004523509.tif 000057
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素原子数１〜６のアルキルによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；および
ｍは０〜３を意味する；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが炭素原子数２〜６のハロアルコキシである場合、他の２つのうちの少なくとも１つは水素以外の置換基であり、および
さらに、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つは水素以外の置換基である］
の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2およびＲ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化４３】
2004523509.tif 000058
である請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの４，６，７，８−置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの４，６，７，８−置換体ならびにその中間体の位置選択的合成のための方法に関する。本発明に由来するこれらの化合物は、これらのＰＴＫの調節の解除の結果である種々の疾患の治療にとって有用であり、より具体的に言えば、これらの化合物は抗ガン剤であり、そして哺乳類におけるガンの治療にとって有用である。さらに、本発明に由来するこれらの化合物は、哺乳類における多発性嚢胞腎の治療にとって有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼインヒビターとしてのある特定の４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１４７８９２号に開示されている。
【０００３】
プロテインキナーゼインヒビターとしてのある特定の４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンが、いくつかの特許および刊行物：ＷＯ９７４９６８８号、ＵＳ５６７９６８３号、ＷＯ９５１９９７０号、ＷＯ９７１３７６０号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９１８−９２８に開示されている。これらの参考文献には、４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンおよび４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが、プロテインキナーゼインヒビターとしての強い活性を有することが開示されている。
【０００４】
本特許出願の全体を通して、ベンゾ〔ｇ〕キノリン環系の位置番号を、下記の式：
【０００５】
【化１】
2004523509.tif 000002
に示されるように付与する。
【０００６】
本特許出願の全体を通して、ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン環系の位置番号を、下記の式：
【０００７】
【化２】
2004523509.tif 000003
に示されるように付与する。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、下記の式（Ａ）の３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体を製造する方法に関する。
【０００９】
【化３】
2004523509.tif 000004
［式中、
Ｅはシアノであるか、またはＥは、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル、−ＣＯ2−Ｐｈ、−ＣＯ2−Ｌ、炭素数４〜１２のシクロアルコキシカルボニル、炭素数３〜１２のアルケニルオキシカルボニル、炭素数５〜１２のシクロアルケニルオキシカルボニル、炭素数４〜１２のアルキニルオキシカルボニルであり、これらは炭素原子上で１つ以上のＲ6基によって置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【００１０】
【化４】
2004523509.tif 000005
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、所望により、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｍは０〜３である］
を製造する方法であって、
（ａ）式１：
【００１１】
【化５】
2004523509.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記に定義されているとおりである］
のビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体を塩基と反応させて、シアノ基に対してα位に対応するアニオンを有する最初の中間体を形成させる工程；
（ｂ）当該最初の中間体を適当な求電子性硫黄化学種と反応させて、式２
【００１２】
【化６】
2004523509.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＰｈは上記に定義されているとおりである］
のα−スルフェニル化１−シアノベンゾシクロブテンを得る工程；
（ｃ）アルキルエステル若しくはアリールエステルのアニオン塩またはアセトニトリルのアニオン塩と、式２の当該シアノベンゾシクロブテンとを反応させて、式３：
【００１３】
【化７】
2004523509.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐｈ、およびＥは上記に定義されているとおりである］
のアミノエステル中間体またはアミノニトリル中間体を得る工程；そして
（ｄ）溶媒中で式３の付加物を還流して、式Ａのエステルの置換体またはニトリルの置換体を得る工程、
を含む方法。
【００１４】
本発明はさらに、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの置換体ならびに上記の方法において形成されるある特定の中間体を製造するための、関連性を有するある特定の方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によって、完全な位置化学的コントロールおよび高い収率を伴った、３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体（Ａ）、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの４，６，７，８−置換体（Ｂ）およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの４，６，７，８−置換体（Ｃ）の合成のための新しい方法が提供される。このことは、既に記載された方法に勝る顕著な利点を構成する。キーポイントになる中間体Ａから、これらの化合物ＢおよびＣを単一の幾何異性体として作成することができる。
【００１６】
【化８】
2004523509.tif 000009
［式中、
Ｅはシアノであるか、またはＥは、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル、−ＣＯ2−Ｐｈ、−ＣＯ2−Ｌ、炭素数４〜１２のシクロアルコキシカルボニル、炭素数３〜１２のアルケニルオキシカルボニル、炭素数５〜１２のシクロアルケニルオキシカルボニル、炭素数４〜１２のアルキニルオキシカルボニルであり、これらは炭素原子上で１つ以上のＲ6基によって置換されていてもよく；
Ａｒは炭素原子数３〜７のシクロアルキルであり、このものは、所望により、１つ以上の炭素原子数１〜６のアルキルによって置換されていてもよく；または
Ａｒはピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、所望により、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、または三置換されていてもよく；または、
Ａｒは８〜１２原子の二環式アリール環系または二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、この二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、この二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環は、所望により、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換、二置換、三置換、または四置換されていてもよく；または、
Ａｒはこの基：
【００１７】
【化９】
2004523509.tif 000010
であり、
Ａ’はピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、所望により、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｔは炭素の位置においてＡ’上で置換されており、そして−ＮＨ（ＣＨ2）m−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨ−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−、−ＳＯ（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2（ＣＨ2）m−、−ＣＯ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ−、−（ＣＨ2）mＳＯ2−または−（ＣＨ2）mＮＲ−であり；
Ｌは、所望により、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって置換されるフェニル環であり；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、そしてこのヘテロアリール環は、所望により、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、アジド、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素原子数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素原子数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素原子数１〜５のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素原子数４〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群より独立して選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数２〜６のアルケニルオキシ、炭素原子数２〜６のアルキニルオキシ、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、炭素原子数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素原子数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数３〜７のアルケノイル、炭素原子数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素原子数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素原子数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素原子数２〜７のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子数３〜１３のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルケノイルオキシメチル基、炭素原子数２〜７のアルキノイルオキシメチル基、アジド、ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素原子数３〜８のカルボアルコキシアルキル、
【００１８】
【化１０】
2004523509.tif 000011
であり；
Ｒ5は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアミノアルキル、炭素原子数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基の炭素原子数が１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれか一方のアルキル基の炭素原子数が１〜６であるＮ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、炭素原子数３〜１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数２〜８のアルコキシアルキル、フェニルであり；
Ｖは、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6であり；
Ｒ7はＮＲ6Ｒ6、ＯＲ6、Ｊ、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｎ−〔Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6〕、またはＮ−〔（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6〕であり；
Ｗは、ＮＲ6、Ｏ、Ｓ、または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランピロール、およびテトラヒドロピランからなる群より選択されるヘテロ環であり；ここで、このヘテロ環は、所望により、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；所望により、炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく；所望により、炭素上で一価基の−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕によって一置換または二置換されていてもよく；または所望により、飽和炭素上で二価基の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｐｈは、所望により、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＯＲ6、−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2〕、または−（Ｃ（Ｒ6）2）kＨｅｔによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ6は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数１〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜７のアルカノイル、炭素原子数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素原子数３〜６のヒドロキシシクロアルキル、または炭素原子数２〜７のカルボキシアルキルであり；または
Ｒ6は、所望により、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルアミノ、炭素原子数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素原子数２〜７のアルコキシメチル、炭素原子数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素原子数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ；アルキルが炭素原子数１〜６である炭素原子数１〜６のアルカノイルアミノによって一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6〕、または−〔（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6〕であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素であり；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
または薬学的に許容され得るこれらの塩であり、
Ｒ5が窒素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−基または−Ｏ−Ｃ−Ｎ−基を含むことはなく、そしてＲ5が酸素原子と結合する場合、得られる構造が−Ｎ−Ｃ−Ｏ−基を含むことはなく；
Ｒ6が炭素原子数２〜７のアルケニルまたは炭素原子数２〜７のアルキニルである場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、そのアルケニル鎖またはアルキニル鎖中の飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子と結合し；
ＶがＮＲ6であり、かつＲ7がＮＲ6Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）3+、またはＮＲ6（ＯＲ6）である場合、ｇ＝２〜６であり；
ＭがＯまたはＳであり、かつＲ7がＯＲ6である場合、ｐ＝１〜４であり；
ＶがＮＲ6、Ｏ、Ｓ、である場合、ｋ＝２〜４であり；
ＶがＯまたはＳであり、かつＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合しない場合、ｑ＝２〜４であり；そして
最後に、Ｗが窒素原子を介してＨｅｔと結合し、かつＶがＯまたはＮＲ6またはＳである場合、ｋ＝２〜４である］
【００１９】
薬学的に許容され得る塩は、製薬工業において一般的に用いられるあらゆる塩であり、具体的には、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様の既知の許容され得る酸などの、有機酸および無機酸に由来するものが含まれる。
【００２０】
式１の化合物のヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環には、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合、またはＳ−Ｏ結合が含まれないことが、当業者には理解される。というのも、これらの環は不安定だからである。好ましい二環式アリール環系または二環式ヘテロアリール環系には、ナフタレン、テトラリン、インダン、１−インダノン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１，１−ジオキソ−ベンゾチオフェン、インドール、インドリン＝１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、インダゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４−ベンゾジオキサン、プテリジン、２（１Ｈ）−キノロン、１（２Ｈ）−イソキノロン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズチアゾール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２−オキシンドール、１，４−ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキサリン−Ｎ−オキシド、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンゾアジン、フタラジン、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン、２，４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、またはシンノリンが含まれる。
【００２１】
Ｌが５員または６員のヘテロアリール環である場合、好ましいヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、または１，２，４−トリアゾールである。
【００２２】
二環式アリール基または二環式ヘテロアリール基のいずれか一方の環または両方の環について、そのすべてが不飽和であってもよく、一部が飽和していてもよく、またはすべてが飽和していてもよい。この二環式アリール部分上または二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基とは、炭素原子のうちの１つがカルボニル基を有することを意味する。二環式アリール部分上または二環式ヘテロアリール部分上のチオカルボニル置換基とは、炭素原子のうちの１つがチオカルボニル基を有することを意味する。
【００２３】
Ｌが５員または６員のヘテロアリール環である場合、そのすべてが不飽和であってもよく、一部が飽和していてもよく、またはすべてが飽和していてもよい。このヘテロアリール環は、炭素または窒素を介してＡ’と結合することができる。このヘテロアリール環上のオキソ置換基とは、炭素原子のうちの１つがカルボニル基を有することを意味する。このヘテロアリール環上のチオ置換基とは、炭素原子のうちの１つがチオカルボニル基を有することを意味する。
【００２４】
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−アルキルアミノアルコキシおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシのアルキル部分には、分岐炭素鎖だけでなく、直鎖のものも含まれる。シクロアルキル置換基、Ｎ−シクロアルキルアミノ置換基、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル置換基、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基、シクロアルキルチオ置換基およびアザシクロアルキル置換基のシクロアルキル部分には、アルキル置換基を含む炭素環だけでなく、単純な炭素環も含まれる。アルケニル置換基、アルケニルオキシ置換基、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分には、分岐炭素鎖だけでなく、直鎖のものも含まれ、そして１つ以上の不飽和部位と、考えられるすべての立体配置異性体も含まれる。アルキニル置換基、アルキニルスルホンアミド置換基、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分には、分岐炭素鎖だけでなく、直鎖のものも含まれ、そして１つ以上の不飽和部位も含まれる。カルボキシとは、−ＣＯ2Ｈ基として定義される。炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニルとは、−ＣＯ2Ｒ’’基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。カルボキシアルキルとは、ＨＯ2Ｃ−Ｒ’’’−基として定義され、ここでＲ’’’は炭素原子数１〜６の二価のアルキル基である。カルボアルコキシアルキルとはＲ’’Ｏ2Ｃ−Ｒ’’’−基として定義され、ここでＲ’’’は二価のアルキル基であり、かつＲ’’およびＲ’’’は同じであっても異なっていてもよく、かつ互いに２〜７の炭素原子を有する。アルカノイルとは−ＣＯＲ’’基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルケノイルとは−ＣＯＲ’’基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数２〜６のアルケニル基である。アルカノイルオキシとは−ＯＣＯＲ’’として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルとはＲ’’ＣＯ2ＣＨ2−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルコキシメチルはＲ’’ＯＣＨ2−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルキルスルフィニルはＲ’’ＳＯ−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルキルスルホニルはＲ’’ＳＯ2−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ’’ＳＯ2ＮＨ−基として定義され、ここでＲ’’はそれぞれ、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、または炭素原子数２〜６のアルキニル基である。Ｎ−アルキルカルバモイルはＲ’’ＮＨＣＯ−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルはＲ’’Ｒ’ＮＣＯ−基として定義され、ここでＲ’’は炭素原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ’は炭素原子数１〜６のアルキル基であり、そしてＲ’およびＲ’’は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
Ｈｅｔは上記のように定義されるヘテロ環であり、このものは所望により、炭素上または窒素上でＲ6によって一置換または二置換されていてもよく、所望により、炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＯＲ6によって一置換または二置換されていてもよく、所望により、炭素上で−（Ｃ（Ｒ6）2）sＯＲ6または−（Ｃ（Ｒ6）2）sＮ（Ｒ6）2によって一置換または二置換されていてもよく、そして所望により、飽和炭素上で二価の＝Ｏまたは−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−（それぞれカルボニル基およびケタール基）によって一置換または二置換されていてもよい；いくつかのケースにおいては、Ｈｅｔが＝Ｏ（カルボニル）によって置換されている場合、そのカルボニル基は水酸化されていてもよい。ヘテロ環上の炭素原子を介してｑ＝０の場合、またはＨｅｔが飽和炭素−窒素結合をも含むヘテロ環を含む窒素である場合、ＨｅｔはＷに結合してもよい。このようなヘテロ環は、Ｗが単結合である場合は窒素を介して炭素と結合してもよい。ｑ＝０かつＨｅｔが不飽和炭素−窒素結合をも有するヘテロ環を含む窒素である場合、ヘテロ環の窒素原子は、Ｗが単結合であってかつ得られるヘテロ環が正電荷を帯びるのであれば炭素と結合してもよい。ＨｅｔがＲ6によって置換されている場合、このような置換は環状炭素上でなされてもよく、または、窒素がヘテロ環を含有するケース、すなわち飽和炭素−窒素をも含有するケースでは、このような窒素はＲ6で置換されていてもよく、または、窒素がヘテロ環を含有するケース、すなわち不飽和炭素−窒素をも含有するケースでは、このような窒素はＲ6で置換されていてもよく、このケースにおいて、ヘテロ環は正電荷を帯びることになる。好ましいヘテロ環には、ピリジン、モルホリンの２，６−二置換体、チオモルホリンの２，５−二置換体、イミダゾールの２−置換体、チアゾールの置換体、イミダゾールのＮ−置換体、１，４−ピペラジンのＮ−置換体、ピペリジンのＮ−置換体、およびピロリジンのＮ−置換体が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい；このようなケースにおいては、本発明の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの個々のＲ体およびＳ体のエナンチオマーを含む。本発明の化合物のうちのいくつかは１つ以上の二重結合を含んでいてもよい；このようなケースにおいては、本発明の化合物は考えられる立体配置異性体の混合物だけではなく、これら異性体の個々のものを含む。
【００２７】
本発明は、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの４，６，７，８−置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの４，６，７，８−置換体ならびにそれらの中間体の、位置選択的合成のための方法に関する。本発明の方法によって調製されるベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルおよびベンゾ〔ｇ〕キナゾリン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩は、ある特定の成長因子のレセプターのプロテインキナーゼ（ＰＴＫ）の作用を阻害する。これによって、ある特定の細胞のタイプの異常な成長を阻害する。ある特定の４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの７，８−二置換体およびこれらの抗ガン剤としての使用は、２０００年１２月２９日に出願された米国特許出願第０９／７５１，２７４号に開示されている。この出願には、１９９９年１２月２９日に出願された米国特許出願第６０／２４０，９０５号に基づく優先権が主張されており、本明細書に引用することによって、両出願の開示の全体が取り込まれる。
【００２８】
３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体（Ａ）を高純度かつ単独の位置異性体として製造するための、本発明に基づく方法は、次の工程を含む方法によって提供される：
（ａ）１−シアノベンゾシクロブテン１のアニオンと適当な求電子試薬、好ましくはジフェニルジスルフィドまたはジフェニルジスルフィドの置換体との反応によって、１−シアノベンゾシクロブテンのα−置換体２を調製する工程。
（ｂ）エステルのアニオン塩またはアセトニトリルのアニオン塩と上記シアノベンゾシクロブテン２とを反応させて、アミノエステルまたはアミノニトリル中間体３を得る工程。
（ｃ）アミノエステルまたはアミノニトリル中間体３の熱環化反応によって、３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体（Ａ）を得る工程。
【００２９】
出発物質である、位置異性体の観点から純粋な形態のベンゾシクロブテン１の合成方法についての文献が存在する：例えば、カメタニ，ティー．（Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｔ．）ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１１，１７９（１９７４）、カメタニ，ティー．；コンドウ，エイチ．(ｋｏｎｄｏｈ，Ｈ．)；ツブキ，エム．(Ｔｓｕｂｕｋｉ，Ｍ．)；ホンダ，ティー．(Ｈｏｎｄａ，Ｔ．)、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，５（１９９０）、カメタニ，ティー．；カトウ(Ｋａｔｏ)、ホンダ，ティー．、フクモト．ケイ．(Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．)、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  １，２００１（１９９０）、カメタニ，ティー．；カジワラ，エム．(Ｋａｊｉｗａｒａ，Ｍ．)；タカハシ，ティー．(Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．)；フクモト．ケイ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３１，９４９（１９７５）およびホンダ，ティー．、トヤ，ティー．（Ｔｏｙａ，Ｔ．）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３，２９１（１９９２）、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ベンジルオキシまたは炭素原子数１〜６のアルキルである。スキーム１に概説されている化学的作用は、３−アミノ−２−ナフトエ酸エステルの６，７，８−置換体または３−アミノ−２−ナフトニトリルの６，７，８−置換体（Ａ）を単一の位置異性体として得る、新しい反応の手順を説明している。
スキーム１
【００３０】
【化１１】
2004523509.tif 000012
【００３１】
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリルの置換体１と、塩基、好ましくはナトリウム（ビストリメチルシリル）アミドまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基とを、約０〜約−１００℃、好ましくは約−３０〜約−７８℃の温度にて反応させることによって、シアノ基に対してα位に対応するアニオンが得られる。このシアノ基を、次いで適当な求電子試薬Ｒ10−Ｓ−Ｌ’と反応させて、そしてこの反応を室温程度にまで暖めて７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの置換体２を得る。ここで、Ｌ’は通常用いられる任意の脱離基であり、ハロゲン、アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルメタンスルホナート、フェニルスルホナート、ベンジルスルホナート、ヘテロアリールスルホナート、アルキルスルホキシド、フェニルスルホキシド、ベンジルスルホキシド、ヘテロアリールスルホキシド、ジアルキルアミン、またはモルホリンなどのヘテロ環アミンが含まれ、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル、炭素数３〜１０のアルキニル、ＰｈまたはＬ（ここで、ＰｈおよびＬは上記に定義されるとおりである）であり、このアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基およびアルキニル基は、所望により、１つ以上のＰｈ基またはＬ基で置換されたものでもよく、ジスルフィドが好ましく、そしてジ−ｐ−クロロフェニルジスルフィドが特に好ましい。これらの中間体とアセトニトリルアニオンまたはエステルアニオンとの反応によって、対応するエステル置換体またはニトリル置換体３が得られる。ここで、これらのアニオンとしては、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中での、ブロモ酢酸アルキルからの亜鉛交換物、または好ましいものとしてアセトニトリルの臭化マグネシウム塩若しくは例えば、これに限定されるわけではないが、ｔ−酢酸ブチルなどのアルキルエステルの臭化マグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。溶媒中で、好ましくは例えばジクロロベンゼンなどの沸点が約１４０〜約２００℃の範囲の溶媒中でこれらの付加物を還流することにより、エステル置換体またはニトリル置換体Ａが得られる。好ましくは、この付加物の還流を５時間未満とすることであり、そしてより好ましくは約０．５〜３時間とすることである。Ｒ10がＰｈ若しくはＬであるか、またはＲ10が、ＰｈまたはＬで置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、またはアルキニル基を有する場合、かかるＲ10についての好ましいＰｈ部分およびＬ部分は、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素原子数２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロによって置換されたフェニル基またはヘテロアリール基である。
【００３２】
化合物Ａを、所望の式Ｂのベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルに変換することができる。このものは、スキーム２に示され、かつ以下に記載の化学的作用によって、プロテインキナーゼインヒビターとしての強い活性を有する。
スキーム２
【００３３】
【化１２】
2004523509.tif 000013
【００３４】
トルエンなどの溶媒と共にまたは溶媒なしで、３−アミノ−２−ナフトエ酸エステル（Ａ）と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとを反応させることにより、対応するアミジン中間体が得られる。このアミジン中間体と、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基を用いて調製されたアセトニトリルのリチウムアニオンとを不活性溶媒中で反応させることによって、３−シアノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン４または３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾ〔ｇ〕キノリンの互変異性体が得られる。溶媒と共にまたは溶媒なしで、ハロゲン化剤、好ましくはオキシ塩化リンまたはシュウ酸クロリドなどの塩素化剤と共に４を加熱して、対応する４−クロロ−３−シアノベンゾ〔ｇ〕キノリン５を得る。４−クロロ−３−シアノベンゾ〔ｇ〕キノリン５を、求核性のアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノール、または式６のアルコール試薬であるＨＸ−（ＣＨ2）n−Ａｒと縮合させることによって、式Ｂのベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを得る。ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記に定義されるとおりである。この縮合を室温で実施することができる。しかし、反応混合物を一当量のピリジン塩酸塩と共に、好ましくは約８０〜１４０℃に加熱することによって、または不活性溶媒中でトリアルキルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いたり、アルコール溶媒中でナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドを用いることによって、または不活性溶媒中で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒を、例えば、これらに限定されるわけではないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、およびリン酸カリウムなどのリガンドと共に用いることによって、この縮合を促進させることができる。
【００３５】
当業者であれば、３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾ〔ｇ〕キノリンの互変異性体が、例えば、ハロゲン、トシル、メシル、アリール−スルホナートまたはアルキル−スルホナート、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートなどの脱離基に変換するかもしれないことを認識するであろう。
【００３６】
求核試薬６が第一アミノ基若しくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含む場合、４−クロロ−３−シアノベンゾ〔ｇ〕キノリン５との反応の前に、これらの官能基を保護することが必要となるかもしれない。本明細書の以下に記載された同一のアミン保護基またはアルコール保護基を用いることができ、そしてこれらを記載されたとおりの式Ｂの生成物から除去することができる。
【００３７】
さらに、中間体Ａをベンゾ〔ｇ〕キナゾリンＣに変換することができる。スキーム３に概説されている方法論によって、ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルのケースにおいて利用されたものに類似する置換基によるベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの置換体の位置選択的合成が提供される。
スキーム３
【００３８】
【化１３】
2004523509.tif 000014
【００３９】
ホルムアミドなどの中で約１〜５時間還流することによって、中間体Ａを化合物７に変換することができる。トルエンなどの溶媒と共にまたは溶媒なしで、ハロゲン化剤、好ましくはオキシ塩化リンまたはシュウ酸クロリドなどの塩素化剤と共に、ジエチルアニリンなどの塩基と共にまたは塩基なしで７を加熱して、対応する４−クロロベンゾ〔ｇ〕キナゾリン８を得る。４−クロロベンゾ〔ｇ〕キナゾリン８を、求核性のアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノール、または式６のアルコール試薬であるＨＸ−（ＣＨ2）n−Ａｒと縮合させることによって、式Ｃのベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを得る。ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記に定義されるとおりである。この縮合を室温で実施することができ、または、反応混合物を一当量のピリジン塩酸塩と共に加熱することによって；または不活性溶媒中でトリアルキルアミン、水素化ナトリウムなどの塩基を用いたり、アルコール溶媒中でナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドを用いることによって；または不活性溶媒中で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒を、例えば、これらに限定されるわけではないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、およびリン酸カリウムなどのリガンドと共に用いることによって、この縮合を促進させることができる。
【００４０】
求核試薬６が第一アミノ基若しくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含む場合、４−クロロキナゾリン８との反応の前に、これらの官能基を保護することが必要となるかもしれない。本明細書の以下に記載された同一のアミン保護基またはアルコール保護基を用いることができ、そしてこれらを記載されたとおりの式Ｃの生成物から除去することができる。
【００４１】
４−アニリノ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを得るための代わりの方法を、スキーム４に示す。
スキーム４
【００４２】
【化１４】
2004523509.tif 000015
【００４３】
溶媒と共にまたは溶媒なしで、中間体Ａを例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、対応するアミジン中間体９を得る。酢酸中で、このアミジン中間体９を適当なアミン置換体６と共に、好ましくは５０〜１１５℃で０．５〜２４時間加熱すると、式Ｃの生成物が得られる。
【００４４】
従来より知られているあらゆる技術によって、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の基を上記のものに変換することができる。例えば：
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がメトキシ基である場合、不活性溶媒中における三臭化ホウ素などの脱メチル化剤による反応によって、または溶媒と共にまたは溶媒なしで塩化ピリジニウムと共に加熱することによって、対応するヒドロキシ基に変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がベンジルオキシ基である場合、不活性溶媒、塩酸、トリフルオロ酢酸中における三臭化ホウ素などの脱ベンジル化剤による反応によって、またはパラジウム−炭素などの触媒による接触水素化によって、対応するヒドロキシ基に変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がヒドロキシ基である場合、不活性溶媒中におけるトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて置換された適当なアルコールによる反応によって、または別の方法として、例えば、これらに限定されるわけではないが、ブロモアルキルクロリド若しくはクロロアルキルトシラートなどの試薬と共に最初に反応させて、適当な求核剤置換体による次の反応によって上記の基に変換することができる中間体を得ることによって、アルコキシ置換体に変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がヒドロキシ基である場合、不活性溶媒中におけるトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて置換された適当なアルコールによる反応によって、ベンジルオキシ置換体、フェノキシ置換体またはシクロアルコキシ置換体に変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がヒドロキシ基である場合、トリフルオロメタンスルホナート無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミドと、トリエチルアミンなどの塩基とを不活性溶媒中で用いることによって、トリフルオロメタンスルホナートに変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がトリフルオロメタンスルホナートである場合、適当なアミン置換体およびパラジウム触媒、例えばこれらに限定されるわけではないが、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−オルト−トリルホスフィン）パラジウムなどと、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたは１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンなどのリガンドとを、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基と共にまたは塩基なしで不活性溶媒中で反応させることによって、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基に変換することができる；
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上がベンジルアミノ基またはジベンジルアミノ基である場合、パラジウム−炭素などの触媒による接触水素化またはアンモニア中でのナトリウムによる接触水素化によって、アミノ基に変換することができる。
【００４５】
１、２、３、４、５、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式ＣのＲ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの１つ以上が不斉炭素原子を含んでいるかもしれない場合、ラセミ体としてまたはＲ体若しくはＳ体の個々のエナンチオマーとして中間体を用いることができる。そのケースにおいては、本発明の化合物はそれぞれラセミ体としてまたはＲ体若しくはＳ体の光学活性体として得られることになる。これらの置換基が２つ以上の不斉炭素原子を含んでいるかもしれない場合、ジアステレオマーが存在するかもしれない；技術的に周知の方法、例えば、これらに限定されるわけではないが、分別結晶法やクロマトグラフ法によってこれらを分離することができる。１、２、３、４、５、６、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式Ｃが第一アミノ基または第二アミノ基を含む場合、これらの官能基を次の反応の前に保護することが必要となるかもしれない。適当な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）保護基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護基およびベンジル（Ｂｎ）保護基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。上に列挙した最初の保護基については、トリフルオロ酢酸などの酸処理によって最終生成物からこれを除去することができ、二番目の保護基については、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化塩によってこれを除去することができる。後の方の２つの保護基については、接触水素化またはアンモニア中でのナトリウムによってこれを除去することができる。１、２、３、４、５、６、７、８、９または式Ａ、式Ｂ、または式Ｃがヒドロキシル基を含む場合、まず最初に、次に続く反応の前にこのヒドロキシル基を保護する必要があるかもしれない。適当な保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基、テトラヒドロピラニル保護基、またはベンジル保護基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。上に列挙した最初の２つの保護基については、酢酸または塩酸などの酸処理によって最終生成物からこれを除去することができるのに対して、後者の保護基については接触水素化によってこれを除去することができる。
【実施例１】
【００４６】
５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルコール（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、そして水／氷浴中で１０℃に冷却する。この反応混合物を撹拌しながら、臭素（０．２５ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２５ｍＬ）溶液を滴下する。この反応を室温にまで暖め、そして１８時間撹拌する。この反応を水で希釈し、そして得られる沈殿を濾過によって集める。この沈殿を水で十分に洗浄し、そして少量のメタノールから再結晶させて、白色の固体で融点が１０３〜１０５℃の５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンを１．３ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．５（ｍ，７Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ15Ｈ14Ｂｒ2Ｏ2についてのｍ／ｚの理論値：３８６．０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３８７．１
Ｃ15Ｈ14Ｂｒ2Ｏ2・０．３ＣＨ3ＯＨについての分析
理論値：Ｃ：４７．６０；Ｈ：３．８４
実測値：Ｃ：４７．４４；Ｈ：３．７７
【実施例２】
【００４７】
３−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−プロピオニトリル
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液の１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、アセトニトリル（１．０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを添加する。この反応混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する。５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍＬを添加し、−７８℃にて１時間撹拌を続ける。１５ｍＬの水を添加することによってこの反応を停止させし、そしてこの混合物を室温にまで暖める。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を１つに合わせ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して減量した後、この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの９５：５〜４：１のグラジエントを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この汚れのないフラクションを１つに合わせ、減圧して減量して乾燥させ、そして白色の固体で融点が５２〜５３℃の３−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−プロピオニトリルを０．３４３ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ；Ｊ＝５．４９），２．７８（ｔ，２Ｈ；Ｊ＝５．０７）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ17Ｈ16ＢｒＮＯ2についてのｍ／ｚの理論値：３４６．２２、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３４７．１
Ｃ17Ｈ16ＢｒＮＯ2についての分析
理論値：Ｃ：５８．９８；Ｈ：４．６６；Ｎ：４．０５
実測値：Ｃ：５８．７７；Ｈ：４．７１；Ｎ：３．８９
【実施例３】
【００４８】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
１００ｍＬの液体アンモニア、ナトリウム（０．５２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および触媒量の硝酸第二鉄から、ナトリウムアミドの懸濁液を調製する。このものに、３−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−プロピオニトリル（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を何回かに分割して添加し、そしてこの反応を−３３℃にて４５分間撹拌する。次いで、この反応を−７８℃まで冷却し、そして塩化アンモニウムで停止させる。液体アンモニアを蒸発乾固させ、そして得られる固形物の残留物を水で洗浄する。得られる黄褐色の固形物を、溶離剤として４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この汚れのないフラクションを１つに合わせ、そして減圧して減量して、透明な油状の４−ベンジルオキシ−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを１ｇ得る。このものを放置すると、融点が８５℃の白色の固体に固化する。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１５）；５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１２）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝１．７４，３．９３），３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝３．９９，１０．２９），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７７）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ17Ｈ15ＮＯ2についてのｍ／ｚの理論値：２６５．３１、実測値（Ｍ＋Ｈ）+２６６．１
Ｃ17Ｈ15ＮＯ2についての分析
理論値：Ｃ：７６．９６；Ｈ：５．７０；Ｎ：５．２８
実測値：Ｃ：７６．８７；Ｈ：５．９７；Ｎ：５．０１
【実施例４】
【００４９】
４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、ナトリウム＝ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液の５．６５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を４分間を超える時間をかけて添加し、次いで、４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィドを一度に添加する。この反応を−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌する。次いでこの反応を希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して減量した後、この粗成分を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この汚れのないフラクションを１つに合わせ、減量して乾燥させて、灰色がかった白色の固体で融点が１１４〜１１５℃の４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを１．３ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．６２−７．５４（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｍ，４Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０７，１０．５３）；３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４７），３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ23Ｈ18ＣｌＮＯ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：４０８．９２、実測値（Ｍ＋Ｈ）+４０８．１
Ｃ23Ｈ18ＣｌＮＯ2Ｓについての分析
理論値：Ｃ：６７．７２；Ｈ：４．４５；Ｎ：３．４３
実測値：Ｃ：６７．９９；Ｈ：４．６３；Ｎ：３．３３
【実施例５】
【００５０】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（７．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、ナトリウム＝ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液の４１．０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を４分間を超える時間をかけて添加し、次いで、１１．９ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）のフェニルジスルフィドを一度に添加する。この反応を−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌する。この反応を水で停止させ、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を１つに合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して減量した後、この粗成分を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この汚れのないフラクションを１つに合わせ、減量して乾燥させて、白色の固体で融点が１０９〜１１０℃の４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを７．０ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．４２−７．３４（ｍ，５Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）；４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ23Ｈ19ＮＯ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：３７３．５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３７４．０
Ｃ23Ｈ19ＮＯ2Ｓについての分析
理論値：Ｃ：７３．９７；Ｈ：５．１３；Ｎ：３．７５
実測値：Ｃ：７３．８３；Ｈ：５．１６；Ｎ：３．５３
【実施例６】
【００５１】
３−アミノ−３−〔４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル〕−アクリル酸＝ｔ−ブチル＝エステル
エチルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル溶液の３．２６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、このものに、０℃、窒素下にて、ジイソプロピルアミン（２．７５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃にて１時間撹拌する。ｔ−ブチルアセタート（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）と、１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液とを連続的に添加し、そして得られる混合物をさらなる時間撹拌する。この反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、そして生成物の混合物を酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカの栓を通過させて、透明の油状の３−アミノ−３−〔４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル〕−アクリル酸＝ｔ−ブチル＝エステルを得る。このものを放置すると、融点が１１２〜１１５℃のものに固化する。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．６０−７．２９（ｍ，９Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９，１１．８２Ｈｚ）；４．１５（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ4Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５２４．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５２３．９
Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ4Ｓについての分析
理論値：Ｃ：６６．４６；Ｈ：５．７７；Ｎ：２．６７
実測値：Ｃ：６６．３１；Ｈ：５．９１；Ｎ：２．６１
【実施例７】
【００５２】
３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステル
３−アミノ−３−〔４−ベンジルオキシ−７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル〕−アクリル酸＝ｔ−ブチル＝エステル（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）溶液に窒素ガスを１時間バブリングし、そしてこの反応を１７９℃にまで加熱する。１時間後、この反応を冷却し、そして減圧して減量する。残留物をエーテルで洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、そしてシリカの栓を介してジクロロメタンで溶出させて精製する。濾液を減量し、そして乾燥させて、黄色の固体で融点が１７９〜１８０℃の３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルを０．３２１ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．２１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ23Ｈ25ＮＯ4についてのｍ／ｚの理論値：３７９．４５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３７９．９
Ｃ23Ｈ25ＮＯ4・０．７Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：７０．５０；Ｈ：６．０８；Ｎ：３．５７
実測値：Ｃ：７０．４５；Ｈ：６．２４；Ｎ：３．４０
【実施例８】
【００５３】
８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
１０ｍＬのトルエンが入っている丸底フラスコに、窒素を積極的に供給しながら、３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステル（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物を１２０℃にて１．５時間撹拌し、次いで室温にまで冷却する。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られる残留物を１５時間減圧して乾燥させて、黒色の油状の６−ベンジルオキシ−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルを３．０ｇ得る。
【００５４】
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液の７．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬに、アセトニトリル（３．３４ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを添加する。この反応混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する。先の工程で得られる６−ベンジルオキシ−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステル（２．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬを添加し、そして撹拌を−７８℃にて１時間続ける。この反応を、１０ｍＬの氷酢酸を添加することによって停止させ、そしてこの混合物を室温にまで暖める。この揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られる残留物を水で、次いで酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥機で乾燥させ、黄色の固体で融点が３００℃よりも高い８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを１．９ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，５Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ22Ｈ15Ｎ2Ｏ2についてのｍ／ｚの理論値：３５６．３８、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３５７．１
Ｃ22Ｈ15Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：７３．４５；Ｈ：４．５４；Ｎ：７．７７
実測値：Ｃ：７３．４９；Ｈ：４．４９；Ｎ：７．６５
【実施例９】
【００５５】
３−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステル
４．７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルと２．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの、４０ｍＬのＤＭＦ・１００ｍＬのメタノール溶液を、パール社(Ｐａｒｒ)の振盪機にて、４０ｐｓｉで１８時間振盪する。水素化を二回以上繰り返して、反応を完結させる。触媒を濾過助剤のセライトを介して濾別し、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させて、ジクロロメタンに溶解する残留物を得る。次いで、このものを簡易な濾過助剤のマグネソールを介して濾過し、そしてジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄する。この濾液を蒸発乾固させて、黄色の固体で融点が２６２〜２６３℃の３−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルを３．４ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ９．６１（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７）；６．１２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ16Ｈ19ＮＯ4についてのｍ／ｚの理論値：２８９．３３、実測値（Ｍ＋Ｈ）+２８９．９
Ｃ16Ｈ19ＮＯ4・０．１ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5についての分析
理論値：Ｃ：６６．０６；Ｈ：６．６９；Ｎ：４．７０
実測値：Ｃ：６６．３０；Ｈ：６．９６；Ｎ：４．３０
【実施例１０】
【００５６】
３−アミノ−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステル
０．７２ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルの、テトラヒドロフラン溶液７．５ｍＬに、０．４６ｍＬ（３．７４ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを添加し、次いで１．３４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）のジフェニル−２−ピリジルホスフィンと０．６ｍＬ（３．８７ｍｍｏｌ）のジエチルアザジカルボキシレートとを添加する。得られる混合物を室温で１．５時間撹拌し、水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、そして二層に分離させる。有機層を０．２Ｎの塩酸で抽出する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で水層を中和した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて茶色の油を得る。この油を、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント（８５：１５〜１００：０）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体で融点が１２５〜１２７℃の３−アミノ−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルを０．７ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ）；５．４７（ｂｓ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．４５Ｈｚ）；２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．６５（ｂｓ，４Ｈ）；１．６３（ｓ，９Ｈ）
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ5についてのｍ／ｚの理論値：４０２．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+４０３．３
Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ5についての分析
理論値：Ｃ：６５．６５；Ｈ：７．５１；Ｎ：６．９６
実測値：Ｃ：６５．６５；Ｈ：７．３０；Ｎ：６．９８
【実施例１１】
【００５７】
７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン
３．５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルと６０ｍＬのホルムアミドとの混合物を１７８℃にて２時間加熱し、次いで冷却する。このものに４：１のジクロロメタン／メタノールを添加する。得られる溶液を塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固して油を得る。この油を、ジクロロメタン／メタノールの９９：１〜８８：１２のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粘着性を有する固形物を得る。このものを酢酸エチルと一緒に摩砕し、黄褐色の固体で融点が２３０〜２３２℃の７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−オンを１．５ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのｍ／ｚの理論値：３５５．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３５５．９
Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4・０．２ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5についての分析
理論値：Ｃ：６３．７５；Ｈ：６．１１；Ｎ：１１．２７
実測値：Ｃ：６４．１３；Ｈ：６．０４；Ｎ：１０．９３
【実施例１２】
【００５８】
７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
７．０ｍＬのトルエン中の、０．６９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルと、２．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの混合物を、還流下で１．５時間加熱する。溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物を高真空にて乾燥させて、紫がかった白色の泡沫状の、３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルを得る。
【００５９】
１５ｍＬのテトラヒドロフランに、−７８℃にて、２．６ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ）を添加し、そして反応混合物を５分間撹拌する。このものに、０．３６ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリルを滴下し、次いで１５分間撹拌する。最後に、３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ナフタレン−２−カルボン酸＝ｔ−ブチル＝エステルのテトラヒドロフラン溶液を５ｍＬ、１５分間より長い時間をかけて滴下する。得られる混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌する。再び−７８℃まで冷却した後、この反応を０．５ｍＬの氷酢酸で停止させ、ドライアイスバスを取り除き、そして得られる高粘度スラリーを１時間撹拌する。この固形物を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させる。ジクロロメタン／メタノールの９５：５〜８９：１１のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を実施し、黄色の固体で融点が２７５℃（摂氏温度）の７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．３８ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのｍ／ｚの理論値：３７９．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３８０．２
Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ4・２．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：６０．７１；Ｈ：６．０７；Ｎ：１０．１２
実測値：Ｃ：６０．９３；Ｈ：６．１１；Ｎ：９．７６
【実施例１３】
【００６０】
８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
３．６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルと０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの、２４０ｍＬのジメチルホルムアミド溶液を、パール社の振盪機中で、４０ｐｓｉにて２４時間かけて水素化する。触媒を濾過助剤のセライトを介して濾別し、ジメチルホルムアミドで洗浄し、そして溶媒を減圧して減少させて固形物を得る。粗生成物をエーテル中に懸濁させ、濾過によって集め、さらにエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体で融点が３００℃よりも高い８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを３．０ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：２６６．３、実測値（Ｍ＋Ｈ）+２６６．８
Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ3・１．０（ＣＨ3）2ＮＣＨＯ・０．８Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：６１．１１；Ｈ：５．３０；Ｎ：１１．８８
実測値：Ｃ：６１．０８；Ｈ：４．８１；Ｎ：１１．８２
【実施例１４】
【００６１】
４−クロロ−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
３．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルと、２０．０ｍＬのオキシ塩化リンとの混合物を、還流下で０．５時間加熱し、次いで室温にまで冷却する。過剰のオキシ塩化リンを蒸発乾固して残留物を得て、このものにトルエンを添加し、そして得られる溶液を減圧して減量する。トルエンを添加し、そして蒸発乾固を三回以上行う。得られるこの残留物を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で中和し、そして撹拌する。この固形物を濾過によって集めた。冷水で洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体の４−クロロ−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを２．８３ｇ得る。この成分のサンプルをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９７：３のジクロロメタン／メタノールで溶離させて、融点が３００℃より高い黄色の固体を得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2についてのｍ／ｚの理論値：２８４．７、実測値（Ｍ＋Ｈ）+２８４．７
Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：６１．１１；Ｈ：５．３０；Ｎ：１１．８８
実測値：Ｃ：６１．０８；Ｈ：４．８１；Ｎ：１１．８２
【実施例１５】
【００６２】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
２０ｍＬの２−エトキシエタノール中の、１．０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．９３ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミンおよび０．４１ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の混合物を１２０℃にて２時間加熱し、次いで室温にまで冷却する。この生成物の混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、１５分間撹拌し、そして濾過によって固形物を集める。この固形物を水で洗浄し、そして減圧して乾燥させる。この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの９５：５〜９：１のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が３００℃よりも高い４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを１．１３ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ25Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：４８７．９、実測値（Ｍ＋Ｈ）+４８７．７
Ｃ25Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：６０．８６；Ｈ：３．８０；Ｎ：１４．２０
実測値：Ｃ：６０．８２；Ｈ：３．６６；Ｎ：１４．０３
【実施例１６】
【００６３】
８−（２−クロロエトキシ）−４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．８ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．４８ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の２−クロロエチル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．８ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、４０℃にて２時間加熱した。このものに、０．２ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の２−クロロエチル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてこの反応混合物をさらに２時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を氷上に注いだ。固形物を濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、暗い黄色の固形物を１．０ｇ得た。この固形物のサンプルを予備的な薄層クロマトグラフィーによって精製し、９５：５％のジクロロメタン／メタノールで溶離させ、黄色の固体で融点が２７５〜２８０℃の８−（２−クロロエトキシ）−４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを得た。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）：４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５５０．５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５４９．７
Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ・１．７Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５５．８０；Ｈ：４．２３；Ｎ：１２．０５
実測値：Ｃ：５６．０５；Ｈ：４．１４；Ｎ：１１．７０
【実施例１７】
【００６４】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
手順１：
１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の、１．２７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の８−（２−クロロエトキシ）−４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、４．０ｍＬのモルホリンおよび０．１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を、還流下で１６時間加熱する。反応を冷却した後、この溶媒を蒸発乾固させて残留物を得る。このものを飽和炭酸水素ナトリウムと一緒に撹拌する。この固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして乾燥させる。この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜９０：１０のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が３００℃より高い４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．５３ｇ得る。
【００６５】
手順２：
４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
２．３２ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルと、３５ｍＬのオキシ塩化リンとの混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで室温にまで冷却する。過剰のオキシ塩化リンを蒸発乾固して残留物を得て、このものにトルエンを添加し、そして得られる溶液を減圧して減量する。トルエンを添加し、そして蒸発乾固を三回以上行う。得られるこの残留物を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で中和し、そして撹拌する。この固形物を濾過によって集め、冷水で洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを１．９８９ｇ得る。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4についてのｍ／ｚの理論値：３９７．９、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３９８．２
【００６６】
２−エトキシエタノール中の、１．９８ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、１．３１ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミンおよび０．６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の混合物を、１２０℃にて１．２５時間加熱し、次いで冷却する。この粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液／氷中に注ぎ、そして４５分間撹拌する。得られる固形物を濾過によって集め、次いで水、エーテルおよび酢酸エチルで連続的に洗浄する。減圧して乾燥させた後、この固形物をジクロロメタン／メタノールの９４：６〜９：１のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固形物を得る。この固形物をエーテル中に懸濁させ、濾過し、そしてさらにエーテルで洗浄する。減圧して乾燥させた後、黄色の固体で融点が３００℃より高い４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを１．７７ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２８（ｓ，２Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ31Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3Ｓについてのｍ／ｚの理論値：６０１．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）+６０１．２
Ｃ31Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ・１．７Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５５．８０；Ｈ：４．２３；Ｎ：１２．０５
実測値：Ｃ：５６．０５；Ｈ：４．１４；Ｎ：１１．７０
【実施例１８】
【００６７】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１６の手順に従って、０．３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを、０．１９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の３−クロロエチル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと反応させ、次いで５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加して、０．３ｇのベージュ色の固形物を得る。この固形物のサンプルを、ジクロロメタン／メタノールの９９：１〜９５：５のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体で融点が３００℃より高い４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４）；４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ28Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５６４．５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５６３．６
Ｃ28Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ・２．０Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５６．５１；Ｈ：４．５３；Ｎ：１１．６６
実測値：Ｃ：５６．５１；Ｈ：４．０４；Ｎ：１１．３７
【実施例１９】
【００６８】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１７の手順１に従って、０．１３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−８−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．３ｍＬのモルホリンおよび０．０１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を還流下で１６時間加熱し、０．０５４ｇの黄色の固形物を得る。この固形物のサンプルを、ジクロロメタン／メタノールの９７：３〜９０：１０のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が２３０〜２３５℃の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２６（ｓ，２Ｈ，）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ32Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3Ｓについてのｍ／ｚの理論値：６１５．２、実測値（Ｍ＋Ｈ）+６１４．７
Ｃ32Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ・１．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５９．８５；Ｈ：５．３４；Ｎ：１３．０９
実測値：Ｃ：５９．７８；Ｈ：５．０４；Ｎ：１２．９８
【実施例２０】
【００６９】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１７の手順１に従って、０．１５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−（２−クロロエトキシ）−４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．５ｍＬの１−メチルピペラジンおよび０．０２ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を還流下で１６時間加熱する。ジクロロメタン／メタノールの９０：１０〜８５：１５のグラジエントを利用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、この成分の精製を実施し、黄色の固体で融点が１８４〜１８６℃の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．０５２ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．６７（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７１−３．２５（ｍ，６Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ32Ｈ32ＣｌＮ7Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：６１４．２、実測値（Ｍ＋２Ｈ）2+３０７．６
Ｃ32Ｈ32ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ・３．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５６．７４；Ｈ：５．８０；Ｎ：１４．４８
実測値：Ｃ：５６．５７；Ｈ：５．４６；Ｎ：１４．１２
【実施例２１】
【００７０】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
および
【実施例２２】
【００７１】
４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の８−（２−クロロエトキシ）−４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．３２ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび０．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム粉末の混合物を８０℃にて４．５時間加熱し、次いで冷却し、そして氷上に注ぐ。固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして乾燥させる。酢酸エチル／メタノールの９９：１〜８５：１５のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、２つの異性体を分離する。より極性が小さい方の成分である、黄色の固体で融点が２３５〜２３７℃の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが０．０６２ｇ得られる。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．８１（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＮ8Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５８３．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５８２．７
Ｃ29Ｈ23ＣｌＮ8Ｏ2Ｓ・１Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５７．９４；Ｈ：４．１９；Ｎ：１８．６４
実測値：Ｃ：５７．７３；Ｈ：４．１０；Ｎ：１８．６５
【００７２】
より極性が大きい方の成分である、オレンジ色の固体で融点が２０１〜２０７℃の４−〔３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニルアミノ〕−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが０．０８７ｇ得られる。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６．３Ｈｚ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＮ8Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５８３．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５８２．７
Ｃ29Ｈ23ＣｌＮ8Ｏ2Ｓ・２Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５６．２６；Ｈ：４．４０；Ｎ：１８．１０
実測値：Ｃ：５６．３４；Ｈ：４．１９；Ｎ：１７．８３
【実施例２３】
【００７３】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
７ｍＬの２−エトキシエタノール中の、０．７ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．５７ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリンおよび０．２８ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の混合物を１２０℃にて２時間加熱し、次いで室温にまで冷却する。この生成物の混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、そして１５分間撹拌する。得られる固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして乾燥させる。この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜９０：１０のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が２３８〜２４０℃の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．７１ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：４４０．３、実測値（Ｍ＋Ｈ）+４３９．７
Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．０Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５７．６５；Ｈ：３．７４；Ｎ：９．１７
実測値：Ｃ：５７．８０；Ｈ：３．９４；Ｎ：８．８２
【実施例２４】
【００７４】
８−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１６の手順に従って、０．４３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを、０．３１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．４８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと反応させ、次いで６ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加する。この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの９９．５：０．５〜９９：１のグラジエントを利用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が２２０〜２２３℃の８−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．１１８ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５１６．８、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５１７．６
Ｃ25Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５７．１０；Ｈ：４．０３；Ｎ：７．９９
実測値：Ｃ：５７．０１；Ｈ：４．００；Ｎ：７．８６
【実施例２５】
【００７５】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１７の手順１に従って、１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の、０．１０５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．３ｍＬのモルホリンおよび０．０１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を還流下で７時間加熱する。得られる固形物を、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜９４：６のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が２０５〜２０８℃の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを０．０８９ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．０９（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4についてのｍ／ｚの理論値：５６７．５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５６６．７
Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・１．７Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５８．２３；Ｈ：５．２９；Ｎ：９．３７
実測値：Ｃ：５７．９１；Ｈ：５．１５；Ｎ：９．１２
【実施例２６】
【００７６】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
および
【実施例２７】
【００７７】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル
実施例１６の手順に従って、０．２８ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルを、０．１８ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−クロロエチル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと反応させ、次いで５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−クロロエチル＝ｐ−トルエンスルホネートおよび０．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加する。これにより、茶色の固体の８−（２−クロロエトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが０．３１ｇ得られる。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ28Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5ＳＯ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：５０２．８、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５０３．７
【００７８】
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、０．３１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の８−（２−クロロエトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリル、０．３６ｍＬ（６．１ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび０．１１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム粉末の混合物を８０℃にて４．５時間加熱し、次いで冷却し、そして氷上に注ぐ。この固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして乾燥させる。最初に７：３の酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル／メタノールの１００：０〜９：１のグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、２つの異性体を分離する。より極性が小さい方である、黄色の固体で融点が２８５〜２８７℃の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが０．０７１ｇ得られる。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；４．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５３５．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５３４．６
Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５７．３６；Ｈ：３．８９；Ｎ：１５．４４
実測値：Ｃ：５７．４５；Ｈ：３．８６；Ｎ：１５．１４
【００７９】
より極性が大きい方である、茶色の固体で融点が２４５℃（摂氏温度）の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−８−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルが０．０５３ｇ得られる。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；５．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；４．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５３５．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５３４．６
Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3・１．３Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：５５．８８；Ｈ：４．０８；Ｎ：１５．０４
実測値：Ｃ：５５．９７；Ｈ：４．０５；Ｎ：１４．８６
【実施例２８】
【００８０】
３−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アクリロニトリル
エチルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル溶液の３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、このものに、０℃、窒素下にて、ジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、そして、アセトニトリル（０．２５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）と、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（０．８３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液とを連続的に添加し、そして得られる混合物をさらなる時間撹拌する。この反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させて固形物を得る。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの９：１〜４：１のグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体で融点が１２２〜１２５℃の３−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アクリロニトリルを０．５２７ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ７．４３−７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，２Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）；３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓについてのｍ／ｚの理論値：４１４．５、実測値（Ｍ＋Ｈ）+４１４．８
Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：７１．５０；Ｈ：５．４２；Ｎ：６．６７
実測値：Ｃ：７１．５１；Ｈ：５．２８；Ｎ：６．５６
【実施例２９】
【００８１】
３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボニトリル
３−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−７−フェニルスルファニルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アクリロニトリル（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）溶液に窒素ガスを１時間バブリングし、そしてこの反応を１７９℃にまで加熱する。２．５時間後にこの反応を冷却し、そして減圧して減量した。残留物をエーテルで洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、そしてシリカの栓を介して精製した。濾液を減量し、そして乾燥させて、黄色の固体で融点が２４１〜２４３℃の３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボニトリルを０．１９ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．６１−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，２Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ2についてのｍ／ｚの理論値：３０４．３、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３０４．８
Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：７２．４０；Ｈ：５．５０；Ｎ：８．８９
実測値：Ｃ：７２．４０；Ｈ：５．３４；Ｎ：８．７８
【実施例３０】
【００８２】
（８−ベンジルオキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミン
２．０ｍＬのトルエン中の、０．１２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボニトリルおよび０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を還流下で４時間加熱する。溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物を高真空にて乾燥させて、灰色がかった白色の固体のＮ’−（７−ベンジルオキシ−３−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得る。
【００８３】
４ｍＬの氷酢酸中の、Ｎ’−（７−ベンジルオキシ−３−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンおよび０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリンの混合物を還流下で７時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、そして一晩撹拌する。得られる固形物を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体で融点が２７５〜２８０℃の（８−ベンジルオキシ−７−メトキシベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミンを０．０５ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，２Ｈ）；７．５９−７．３９（ｍ，７Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５０６．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５０５．７
Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：６２．９１；Ｈ：４．３０；Ｎ：８．１５
実測値：Ｃ：６２．９５；Ｈ：４．４５；Ｎ：７．８５
【実施例３１】
【００８４】
４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン
８ｍＬのオキシ塩化リン中の０．３ｇ（０．８４４ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３Ｈ−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−オンと、１ｍＬのジエチルアニリンとの混合物を１５分間還流する。室温にまで冷却した後、オキシ塩化リンおよびジエチルアニリンを減圧によって除去する。トルエンの一部の５ｍＬをこの粗生成物の混合物に添加し、そしてこの溶媒を減圧によって再び除去する。この工程をもう一度繰り返す。この生成物の混合物を氷浴中に設置し、そしてこのものに、氷で冷却した１０ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加する。このものについて、９５：５のジクロロメタン／メタノールの混合物で二回抽出操作を行い、次いで１：１テトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出する。有機層を１つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、そして減圧して濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜４：１のグラジエント溶媒で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体で融点が１６６〜１６８℃の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンを０．２２９ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：３７３．８、実測値（Ｍ＋Ｈ）+３７４．２
Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3についての分析
理論値：Ｃ：６１．０４；Ｈ：５．３９；Ｎ：１１．２４
実測値：Ｃ：６０．９２；Ｈ：５．１６；Ｎ：１０．９８
【実施例３２】
【００８５】
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン
０．１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの、３ｍＬのエタノール懸濁液に、０．０６１ｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび０．０３１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩を添加する。この混合物を５５分間還流し、次いで室温にまで冷却する。黄色の沈殿が形成され、このものを濾過し、そして冷エタノールで洗浄する。減圧して乾燥させて、黄色の固体で融点が２１０〜２２５℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン＝ジヒドロクロリドを０．１０３ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ１２．０２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．４５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ25Ｈ24ＢｒＦＮ4Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５２７．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５２８．７
Ｃ25Ｈ24ＢｒＦＮ4Ｏ3．２ＨＣｌ・ＣＨ3ＣＨ2ＯＨについての分析
理論値：Ｃ：５０．１７；Ｈ：４．９９；Ｎ：８．６７
実測値：Ｃ：５０．２３；Ｈ：４．９１；Ｎ：８．３２
【実施例３３】
【００８６】
（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン
０．０５ｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの、２ｍＬのイソプロパノール懸濁液に、０．０３１ｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリンおよび０．０１６ｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩を添加する。この混合物を２時間還流し、次いで室温にまで冷却する。黄色の沈殿が形成され、このものを濾過し、そして冷イソプロパノールで洗浄する。減圧して乾燥させて、黄色の固体で融点が２５８〜２６０℃の（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン＝ジヒドロクロリドを０．０３０ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4についてのｍ／ｚの理論値：５２９．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５２８．８
Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4．２ＨＣｌ・４Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：４６．３１；Ｈ：５．３８；Ｎ：８．３１
実測値：Ｃ：４６．３７；Ｈ：５．１７；Ｎ：８．２３
【実施例３４】
【００８７】
（３−ブロモフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン
０．１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの、３ｍＬのイソプロパノール懸濁液に、０．０５５ｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンおよび０．０３１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩を添加する。この混合物を１５分間還流し、次いで室温にまで冷却する。黄色の沈殿が形成され、このものを濾過し、そして冷エタノールで洗浄する。減圧して乾燥させて、黄色の固体で融点が２６６〜２６９℃の（３−ブロモフェニル）−〔７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン−４−イル〕−アミン＝ジヒドロクロリドを０．１３１ｇ得る。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｍ，２Ｈ）；３．８４−３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
質量分析（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ25Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3についてのｍ／ｚの理論値：５０９．４、実測値（Ｍ＋Ｈ）+５０９．１
Ｃ25Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3．２ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏについての分析
理論値：Ｃ：４７．８６；Ｈ：５．１４；Ｎ：８．９３
実測値：Ｃ：４７．６８；Ｈ：４．９８；Ｎ：８．８２
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523509.tif 000151
【国際調査報告】
2004523509.tif 000152
2004523509.tif 000153