(57)【要約】本発明は、一般式(I)の新規な正のアロステリックAMPA-レセプターモジュレーター（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は明細書およびクレームによって与えられる意味を有し得る）、その調製方法、及びその医薬組成物としての使用に関する。
2004529980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
【化１】
2004529980.tif 000012
（式中、
R1は水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されてもよい）、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されてもよい）、ハロゲン、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、又は
R1及びR2が一緒になってC4-C6-アルキレンブリッジを表し、
R6、R7は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル又は-CO-C1-C4-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
n、mは同一であっても又は異なっていてもよく、0〜3のいずれかを表すが、
但しナフト［1,8-de］-2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-1,2-チアジンを除く。）
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
（式中、
R1は水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びベンジルより選択される基を表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7及び-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキルより選択される基を表し、又は
R1及びR2が一緒になってC4-C6-アルキレンブリッジを表し、
R6、R7は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル又は-CO-C1-C2-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す。）
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
（式中、
R1は水素、C1-C4-アルキル又はベンジルを表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、又は
R1及びR2が一緒になってブチレンブリッジを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
（式中、
R1、R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-O-CO-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-O-CO-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す。）
【請求項５】
R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベンジルを表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
【請求項６】
R1がメチルを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、任意に医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、任意に医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
（式中、
R1はメチルを表し、
R2、R3は、水素を表し、
R4、R5は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲンを表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す。）
【請求項８】
医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい前記化合物。
【化２】
2004529980.tif 000013
（式中、
R1は水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル-及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、又は
R1及びR2が一緒になってC4-C6-アルキレンブリッジを表し、
R6、R7は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル又は-CO-C1-C4-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜3のいずれかを表す。）
【請求項９】
神経保護効果を有する医薬組成物としての使用のための、請求項８に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１０】
種々の原因による神経変性疾患及び/又は脳虚血の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
精神分裂病の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１２】
記憶障害の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１３】
痴呆の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を有効な量で患者に与えることを特徴とする、神経変性疾患及び/又は脳虚血を治療及び/又は予防する方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を有効な量で患者に与えることを特徴とする、記憶障害及び/又は痴呆を治療及び/又は予防する方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩を一つ以上有効成分として含む医薬品であって、前記化合物又は塩を通常の賦形剤及び/又は担体と組合わせて任意に含んでもよい前記医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な正のアロステリックAMPA-レセプターモジュレーター、その調製のための方法、及びその医薬組成物としての使用に関する。
本発明の化合物に構造的に類似している化合物として、WO 9967242は抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を記述しており、ここではナフト［1,8-de］-2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-1,2-チアジンを合成成分として用いている。
本発明の化合物は、一般式(I)の化合物であって、
【０００２】
【化１】
2004529980.tif 000003
【０００３】
（式中、
R1は水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選択される基を表し、又は
R1及びR2が一緒になってC4-C6-アルキレンブリッジを表し、
R6、R7は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル又は-CO-C1-C4-アルキルを表し、
R8、R9は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR6R7、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR6R7、及びアリール基（任意にハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルによって一置換又は多置換されていてもよい）より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜3のいずれかを表すが、
但しナフト［1,8-de］-2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-1,2-チアジンを除く）
任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい。
【０００４】
好ましい化合物は、一般式(I)の化合物であって、
（式中、
R1は水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びベンジルより選択される基を表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR6R7及び-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキルより選択される基を表し、又は、
R1及びR2が一緒になってC4-C6-アルキレンブリッジを表し、
R6、R7は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル又は-CO-C1-C2-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す）
任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい。
【０００５】
特に好ましくは、一般式(I)の化合物であって、
（式中、
R1は水素、C1-C4-アルキル又はベンジルを表し、
R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、又は
R1及びR2が一緒になってブチレンブリッジを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-CN、-NO2、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR6R7、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す）
任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい。
【０００６】
やはり特に好ましくは、一般式(I)の化合物であって
（式中、
R1、R2、R3は、同一であっても又は異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R4は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-O-CO-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル及び-NR6R7より選択される基を表し、
R5は同一であっても又は異なっていてもよく、C1-C6-アルキル基（任意に一つ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、ハロゲン、-NO2、-O-CO-C1-C4-アルキル、-O-CO-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル及びNR6R7より選択される基を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2のいずれかを表す）
任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい。
本発明によると特に重要なのは、式中、R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベンジルを表す一般式(I)の化合物であって、任意に種々の鏡像異性体、光学異性体及び医薬として許容される塩の形態であってもよい。
特に好ましくは、式中、R1がメチルを表す一般式(I)の化合物であって、任意に医薬として許容される塩の形態であってもよい。
やはり特に好ましくは、一般式(I)の化合物であって、
（式中、
R1はメチルを表し、
R2、R3は水素を表し、
R4、R5は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素、最も好ましくはフッ素又は塩素を表し、
n、mは、同一であっても又は異なっていてもよく、0〜2、好ましくは0又は1のいずれかを表す）
任意に医薬として許容される塩の形態であってもよい。
【０００７】
特に指定のない限り、用いられるアルキル基は1から6の炭素原子、好ましくは1から4の炭素原子を有する分枝及び分枝でないアルキル基である。その例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。また、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基は、任意に略語Me、Et、Pr又はBuによって言及されてもよい。特に指定のない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、当該基の可能な異性体型全ても含む。従って、例えばプロピルはn-プロピル及びiso-プロピルを含み、ブチルはiso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
上述のアルキル基では、任意に一つ以上の水素原子がハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって置換されてもよい。フッ素及び塩素の置換基が好ましい。フッ素の置換基が特に好ましい。必要であれば、アルキル基の全ての水素原子を置換してもよい。
フェニル-C1-C4-アルキル基で述べられるアルキル基は、分枝の形態であっても、又は分枝でない形態であってもよい。特に指定のない限り、ベンジル及びフェニルエチルが、好ましいフェニル-C1-C4-アルキル基である。ベンジルが特に好ましい。
-SO2-C1-C6-アルキル基、-SO-C1-C6-アルキル基、-CO-C1-C6-アルキル基、-CO-C1-C4-アルキル基、-C1-C4-アルキル-NR6R7基、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル基、-O-C1-C6-アルキル基、-S-C1-C6-アルキル基、-O-CO-C1-C4-アルキル基、-CO-O-C1-C4-アルキル基又は-O-CO-O-C1-C4-アルキル基において述べられるアルキル基は、分枝の形態であっても又は分枝でない形態であってもよく、1から6の炭素原子を有し、好ましくは1から4の炭素原子を有し、特に好ましくは1から3の炭素原子を有し、最も好ましくは1から2の炭素原子を有し得る。
特に指定のない限りC4-C6-アルキレンブリッジは、例えばn-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン等といった、4から6の炭素原子を有する分枝及び分枝でないアルキレン基であり得る。n-ブチレンブリッジが特に好ましい。
アリール基は6から10の炭素原子を有する芳香族環系であり、好ましくはフェニルである。
上述のアリール基では、任意に一つ以上の水素原子がハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、-NO2、エチル又はメチル、最も好ましくはフッ素又はメチルによって置換されていてもよい。
【０００８】
C3-C6-シクロアルキルという用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルといった、3から6の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を表す。
特に指定のない限り、ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素に言及し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、より好ましくはフッ素及び塩素、最も好ましくはフッ素に言及する。
先に述べた様に、式(I)の化合物又はその種々の鏡像異性体及び光学異性体は、その塩、特に医薬としての使用のために、生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換され得る。一方ではそれらの塩は、無機酸又は有機酸と式(I)の化合物の生理学的及び薬理学的に許容される酸付加塩の形態をとり得る。他方では、R1が水素である式(I)の化合物は、無機塩基との反応によって、アルカリカチオン又はアルカリ土類金属カチオンを対イオンとして有する生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換され得る。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製され得る。上記の酸の混合物を用いることも可能である。式中、R1が水素を表す式(I)の化合物のアルカリ塩及びアルカリ土類金属塩を調製するためには、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を用いるのが好ましい。アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物を用いるのが好ましいが、なかでもナトリウム及びカリウムの水酸化物を用いるのが特に好ましい。
本発明の化合物は、それ自体が既知の様式で調製することができる。下記のダイヤグラム1及び2に示す次の一般的な合成方法1及び2は、本発明の内容を制限することなく本発明を説明することを意図している。
【０００９】
【化２】
2004529980.tif 000004
【００１０】
式(II)の化合物から出発して、スルホン化及びそれに続く塩素化によって式(III)の化合物が調製される。アミノ酢酸誘導体との縮合の後に得られた式(IV)の化合物は、ポリリン酸の添加によって環化されて目的化合物(I)となる。
ダイヤグラム1に従う本発明の化合物の一般的な調製を、以下に詳細に記述する。
ナフタレン類(II)のスルホン化：
約10 mmolのナフタレン誘導体(II)を2〜100 ml、好ましくは3〜80 ml、最も好ましくは約4 mlの無水酢酸に溶解して、10〜100 mmol、好ましくは11〜80 mmol、特に好ましくは11 mmolの硫酸又は濃硫酸を0〜50℃、好ましくは5〜20℃、特に好ましくは約18℃で添加する。2〜16時間、好ましくは約5時間、20〜100℃、好ましくは約25℃にて攪拌した後、その混合物を飽和NaCl溶液に注ぐ。形成した結晶を単離する。
無水酢酸の代わりに塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、トリクロロメタン、トルエン、ベンゼン又は1,4-ジオキシンを用いてもよく、一方濃硫酸の代用として発煙硫酸、三酸化硫黄、硫酸塩素(chlorine sulphate)又はそれらの組合せを用いてもよい。
ナフタレン-1-スルホン酸クロリド類(III)の合成：
約10 mmolのナフタレン-1-スルホン酸類を連続的に、10〜500 mmol、好ましくは約90 mmolのオキシ三塩化リン及び8〜50 mmol、好ましくは約10 mmolの五塩化リンと混合して、2〜16時間、好ましくは約5時間、20〜100℃にて、好ましくは還流によって加熱する。次にその反応混合物を蒸発濃縮させて水と混合する。有機希釈剤を用いた抽出の後に、混合した有機抽出物を乾燥して、溶媒を除去する。得られた粗生成物は、精製せずに次の工程に用いる。
オキシ三塩化リン/五塩化リン混合物の代わりに、塩化チオニル、五塩化リン、リン酸/塩素混合物又はホスゲンを用いてもよい。あるいは前記反応は、酢酸エチル、水、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン(sulpholane)、DMF、ヘキサン又はジクロロエタンの希釈剤中で行ってもよい。
【００１１】
ナフタレン-1-スルホニル-アミノ-酢酸類の合成：
約10 mmolの塩化スルホニル-ナフタレン類、10〜100 mmol、好ましくは11〜30 mmol、最も好ましくは約12 mmolのアミノ酢酸、及び10〜100 mmol、好ましくは11〜30 mmol、最も好ましくは約12 mmolの水酸化ナトリウムを、水及びトルエンに溶解する。その反応混合物を2〜16時間、0〜110℃、好ましくは約65℃にて攪拌してから、相を分離する。水相を酸性化して抽出する。混合した有機抽出物を乾燥して、蒸発濃縮する。精製はクロマトグラフィーによって行うことができる。
水酸化ナトリウムの代わりにトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は水素化ナトリウムを用いてもよく、一方トルエンの代わりにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジオキシン、アセトン、ベンゼン、エタノール、メタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルを用いてもよい。
ナフタレン-1-スルホニル-アミノ-酢酸類(IV)の環化：
約10 mmolのナフタレン-1-スルホニル-アミノ-酢酸類を10〜200 g、好ましくは約40 gのポリリン酸と混合して、2〜16時間、好ましくは約5時間、約20〜110℃、好ましくは75〜95℃、最も好ましくは約80℃にて攪拌する。次に、その反応混合物を水に注ぎ、抽出する。混合した有機抽出物を乾燥して、蒸発濃縮する。その残留物を精製する。
【００１２】
【化３】
2004529980.tif 000005
【００１３】
方法1において中間化合物として得られる式(III)の化合物を第一級アミンと反応させて、式(V)の化合物を得る。次に強酸の存在下で式R2R3C=Oの化合物の添加によって、式(V)の化合物を環化させて目的化合物(I)を得る。
式中、R1及びR2が水素を表す式(I)の化合物を調製するためには、パラホルムアルデヒド、トリオキサン又はホルマリンを用いてもよく、かつ強酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸を用いてもよい。
ダイヤグラム2に従う本発明の化合物の一般的な調製を、以下に詳細に記述する。
ナフタレン-スルホンアミド類(V)の合成：
約10 mmolの塩化スルホニル-ナフタレン類(III)を第一級アミンのアルコール溶液（前記アミン10〜1000 mmolを前記アルコール5〜200 mlに、例えば前記アミン200 mmolを50 mlエタノールに含む）と混合して、次に0〜100℃で2〜16時間、好ましくは約5時間、好ましくは還流によって加熱する。次に、その反応混合物を蒸発濃縮して、精製する。
アルコール溶媒の代わりに、トルエン、ベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、無水酢酸、アセトン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキシン又はヘキサンを用いることも可能である。
【００１４】
目的化合物(I)を形成するためのナフタレン-1-スルホンアミド類(V)の環化：
約10 mmolのナフタレン-1-スルホンアミド類を0〜100 ml、好ましくは20〜80 ml、最も好ましくは約40 mlのメタンスルホン酸に加えて、0〜100 ml、好ましくは約12 mlのトリフルオロ酢酸に3〜50 mmol、好ましくは4〜30 mmol、最も好ましくは5 mmolのトリオキサンを含む溶液と混合する。その反応混合物を2〜16時間、好ましくは5時間、20〜100℃、好ましくは30〜80℃、最も好ましくは約35℃にて攪拌して、氷水に注ぐ。抽出、及び混合した有機抽出物の乾燥の後に、その溶液を蒸発濃縮する。その粗生成物を精製する。
トリオキサンの代わりにパラホルムアルデヒド又はホルマリンを用いることが可能であり、一方トリフルオロ酢酸の代わりに、三フッ化ホウ素*ジエチルエーテル、酢酸、ポリリン酸、リン酸又は硫酸を用いることが可能である。可能な希釈剤として無水酢酸又はジクロロメタンを用いてもよい。
一般式(I)の新規化合物は、次の合成例と同じように合成され得る。しかしながら、これらの実施例は手順例として本発明をさらに説明することを単に意図しているだけであって、本発明の主題を制限しない。
【００１５】
（実施例）
2-メチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシドの合成（実施例１）：
N-メチル-1-ナフタレンスルホン酸アミド2.21 gをメタンスルホン酸25 mlに35℃で溶解し、トリフルオロ酢酸8 mlにトリオキサン0.30 gを含む溶液と混合した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を300 mlの氷水に注いだ。形成した固形物を濾過によって分離し、100 mlの水で洗い、一晩乾燥した。メチルシクロヘキサンから結晶化した後、生成物を白色固体として単離した。収量：2.20 g、M.p.：136℃。
6-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシドの合成（実施例２）：
5-クロロ-ナフタレン-1-スルホン酸-N-メチルアミド0.45 gをメタンスルホン酸6.8 mlに35℃で溶解し、トリフルオロ酢酸2 mlにトリオキサン0.07 gを含む溶液と混合した。35℃で2時間攪拌した後、反応混合物を100 mlの氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮してからクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.41 g、M.p.：150℃。
【００１６】
2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシドの合成（実施例３）：
ナフタレン-1-スルホン酸 tert-ブチルアミド：
tert-ブチルアミン8 mlをクロロホルム50 mlに入れて0℃まで冷却し、クロロホルム45 mlに1-ナフタレン酸(naphthalenic acid)クロリド5.75 gを含む溶液を滴下した。次にその混合物を室温で24時間攪拌した。真空中での蒸発によって濃縮した後、得られた残留物をジクロロメタンに溶解して、2N塩酸で洗った。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。収量：5.48 g。
2-tert-ブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-3-オン：
ナフタレン-1-スルホン酸tert-ブチルアミド4.36 gをテトラヒドロフラン80 mlに入れて−10℃まで冷却し、N-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液）29 mlを注意深く滴下した。その混合物を始めに−10℃で0.5時間攪拌してから、次に室温で3時間攪拌した。その混合物を−5℃まで冷却し、0.25時間以内にドライアイスから得たCO2をパイプで送った。反応混合物を室温で2.5時間攪拌してから、水と混合した。その溶液を4N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した後にクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.42 g。
2-tert-ブチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド：
2-tert-ブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-3-オン0.17 gを室温でテトラヒドロフラン2 mlに懸濁し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（1 M溶液）1.17 mlを加えた。その混合物を攪拌しながら合計でさらに8.2 mlの1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体を数回に分けて加え、100時間還流した。反応混合物を2N塩酸2 ml及びメタノール2 mlと混合して、攪拌しながら12時間還流した。アンモニア2 mlを加えて、形成した結晶を濾過により全て除いた。その濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で蒸発した後に、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：0.06 g。
2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド：
2-tert-ブチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド0.06 gをジクロロメタン1 mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.02 mlを加えた。その混合物を還流温度で22時間及び室温で96時間攪拌し、その間に合計0.07 mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を真空中で蒸発濃縮して、クロマトグラフィーによって精製した。収量：0.034 g、M.p.：206℃〜207℃。
【００１７】
［2-(1,1-ジオキソ-1H-3H-1λ6-ナフト［1,8-de］チアジン-2-イル)エチル］ジメチルアミンの合成（実施例４）：
水素化ナトリウム0.028 gをジメチルホルムアミド0.5 mlに懸濁し、ジメチルホルムアミド1 mlに2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド0.073 gを含む溶液を加えた。次に、ジエチルアミノエチルクロリド-ハイドロクロリド0.053 gを数回にわけて(batchwise)加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌してから、氷水に注いだ。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で蒸発した後、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.035 g、M.p.：97℃〜98℃。
N-(2-メチル-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-6-イル)-アセトアミドの合成：（実施例５）：
5-アセチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニルクロリド：
5-アセチルアミノ-ナフタレン-1-スルホン酸1.40 gと五塩化リン2.23 gとを混合して、60℃で4時間攪拌した。その溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。収量：1.10 g。
N-(5-メチルスルファモイル-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド：
5-アセチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニルクロリド1.10 gをエタノール8 mlに溶解し、メチルアミンのエタノール溶液8 mlを滴下した。得られた混合物を還流温度で3.5時間攪拌してから、真空中で溶媒を蒸留除去した。その残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.50 g。
N-(2-メチル-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-6-イル)-アセトアミド：
N-(5-メチルスルファモイル-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド0.25 gをメタンスルホン酸3.4 mlに35℃で溶解し、トリフルオロ酢酸1 mlにトリオキサン0.027 gを含む溶液と混合した。35℃で6時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮して、クロマトグラフィーにより精製した。収量：0.136 g、M.p.：189℃〜190℃。
【００１８】
2-(1,1-ジオキソ-1H,3H-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-2-イル)-アセトアミドの合成：（実施例６）：
8-tert-ブチルスルファモイル-ナフタレン-1-カルボン酸：
ナフタレン-1-スルホン酸tert-ブチルアミド4.36 gをテトラヒドロフラン80 mlに入れて−10℃まで冷却し、N-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液）29 mlを注意深く滴下した。その混合物をはじめに−10℃で0.5時間攪拌してから、次に室温で3時間攪拌した。−5℃まで冷却し、0.25時間以内にドライアイスから得たCO2をパイプで送った。反応混合物を室温で2.5時間攪拌してから、水と混合した。その溶液を4N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した後、クロマトグラフィーにより精製した。収量：1.19 g。
1,1-ジオキソ-1,1-ジヒドロ-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-3-オン：
ポリリン酸0.25 gをはかりとり、8-tert-ブチルスルファモイル-ナフタレン-1-カルンボン酸0.15 gを加えた。その混合物を150℃で4時間攪拌した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。収量：0.07 g。
2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド：
1,1-ジオキソ-1,1-ジヒドロ-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-3-オン0.07 gをテトラヒドロフラン2mlに溶解して、1 Mボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液1.2 mlを注意深く滴下した。その混合物を還流温度で18時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸1.5 ml及びメタノール2 mlと混合してから、還流温度で2時間攪拌した。アンモニア2 mlを加えて、形成した結晶を濾過して全て除いた。その濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。収量：0.06 g。
2-(1,1-ジオキソ-1H,3H-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-2-イル)-アセトアミド：
水素化ナトリウム0.011 gをジメチルホルムアミド0.5 mlに懸濁し、ジメチルホルムアミド1 mlに2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド0.06 gを含む溶液を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌してから、2-ブロモアセトアミド0.042 gを数回に分けて加えた。その混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した後にクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.043 g、M.p.：195℃〜196℃。
【００１９】
7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシドの合成（実施例７）：
7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド0.6 gをジクロロメタン23 mlに溶解し、その溶液を−78℃まで冷却した。三臭化ホウ素（1 Mジクロロメタン溶液）2.3 mlを滴下した。その混合物を室温で24時間攪拌した。真空中で蒸発した後、その残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.36 g、M.p.：245℃〜246℃。
メチル 2-メチル-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-7-イル-エステルカルボキシレートの合成（実施例８）：
7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ナフト［1,8-de］［1,3］チアジン-1,1-ジオキシド0.11 g及びトリエチルアミン0.061 mlをトルエン2 mlに入れて0℃まで冷却した。メチルクロロホルメート0.037 mlを滴下した。その混合物を室温で5時間攪拌した。その懸濁液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した後、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.065 g、M.p.：161℃〜162℃。
特に、上に記述した手順と同じように、次の式IAの化合物を得た。
【００２０】
【化４】
2004529980.tif 000006
【００２１】
【表１】
2004529980.tif 000007
【００２２】
一般式(I)の化合物は、治療分野における幅広い用途によって特徴付けられることが見出された。それらの用途の中で特に言及されるべきは、AMPAレセプターの正の調節において役割を果たすことである。
本発明の化合物のAMPAレセプターモジュレーターとしての効果を、機能的AMPAレセプターを発現している細胞において電気生理学的に測定した。検体がアゴニスト誘導電流に対して正のアロステリック作用を有するかどうかを判断するために調査を行った。
その試験は、0.3 μmolから300 μmolの間の濃度で行った。
表２：アゴニスト誘導電流の増強（＋優れた活性、＋＋非常に優れた活性）
2004529980.tif 000008
前記新規化合物は、機能するためにAMPAレセプターを必要とする神経細胞ネットワークがその機能において損傷する又は制限される疾患又は状態を治療することにも用いることができる。
従って一般式(I)の化合物は、痴呆、神経変性疾患又は精神病性疾患、並びに種々の原因による神経変性障害及び脳虚血において、好ましくは精神分裂病又は学習及び記憶障害においても用いることができる。
次に挙げるものも含まれる：てんかん、低血糖、低酸素症、無酸素症、脳損傷、脳水腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、アルツハイマー病、性機能障害、感覚/運動機能の障害、記憶形成、多動性行動変化（特に子供における）、低血圧、心筋梗塞、脳圧迫（頭蓋内圧の増加）、虚血性及び出血性脳卒中、心臓停止による全体的な脳虚血、急性及び慢性の神経障害性疼痛、糖尿病性多発神経障害、耳鳴、出生時呼吸停止、精神病、パーキンソン病、並びに抑うつ及び関連する不安神経症。
【００２３】
新規化合物は、同じ適応症に用いられる他の有効成分、又は例えば神経遮断薬、向知性薬(nootropic)、精神刺激薬などと併せて与えられてもよい。前記化合物は、局所的に、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に、又は吸入によって投与され得る。さらに、一般式(I)の化合物又はそれらの塩は、他の種類の有効成分と組合せてもよい。
一般式(I)の化合物は、それだけで又は本発明に従って他の有効成分と併せて与えられてもよく、他の薬理学的有効成分と併せて与えることも可能である。適切な製剤は、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、−特に注射（皮下注射、静脈注射、筋肉内注射）及び点滴のための液剤−、エリキシル剤、乳剤又は分散可能な散剤を含む。医薬として許容される有効成分の含有量は、組成物全体の0.1〜90質量％の範囲、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、すなわち、下に明記した用量範囲を達成するのに充分な量であるべきである。適切な錠剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、スターチ又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑剤、及び/又は、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースエステル又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出のための物質といった既知の賦形剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、複数の層を含んでもよい。
従って被覆錠剤は、錠剤と同じように製造されたコアを、例えばコリドン(collidone)又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、又は糖といった錠剤のコーティングに通常用いられる物質でコーティングすることによって調製され得る。遅延放出を達成するため、又は配合禁忌を防ぐために、コアは数層で構成されてもよい。同様に、遅延放出を達成するために、錠剤のコーティングは、おそらくは錠剤について上述した賦形剤を用いて、数層で構成されてもよい。
本発明の有効成分又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料、及び、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香料といった風味増強剤(flavour enhancer)を付加的に含み得る。前記シロップ剤又はエリキシル剤は、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウムのような懸濁補助剤又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物といったような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤も含み得る。
注射及び点滴のための液剤は、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加により通常の方法によって調製され、乳化剤及び/又は分散剤が任意に用いられてもよく、希釈剤として水が用いられる場合は例えば有機溶媒が溶媒和剤又は溶解補助剤として任意に用いられてもよく、注射バイアル若しくはアンプル又は点滴ビンに移される。
【００２４】
一つ以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセル剤は例えば、前記有効成分をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合すること、及びそれらをゼラチンカプセルに封入することによって調製され得る。適切な坐剤は例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体のような、その目的のために提供された担体と混合することによって作製され得る。用いられ得る賦形剤は、例えば、水、パラフィン類（例えば石油画分）、植物性油脂類（例えば挽いたナッツオイル又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬として許容される有機溶媒、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば高度分散型のケイ酸及びシリケート）、糖類（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
製剤は通常の方法によって投与され、好ましくは経口的又は経皮的経路によって、特に好ましくは経口的に投与される。経口投与のために、錠剤は、もちろん上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をスターチ、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加剤と一緒に含んでもよい。さらに、錠剤成形加工のときに同時にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤を用いてもよい。水性懸濁液の場合は、有効成分を、上述の賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と組合せてもよい。
非経口的使用のためには、有効成分と適切な液状担体との液剤が用いられ得る。
静脈内使用のための投薬量は、1時間あたり1〜1000 mg、好ましくは1時間あたり5〜500 mgである。
しかしながら、時には明記した量から外れて、体重、投与経路、薬剤に対する個人の応答性、製剤の性質及び薬剤が投与される時間又は間隔によって決める必要があり得る。従って、ある場合では上で与えられた最小用量より少ない使用が充分であることもあり、他の場合では上限を超えて使用されるべきこともある。大量に投与する場合は、それを少ない用量の複数回として一日にわたって配分することが賢明であり得る。
【００２５】
次の調剤例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するものである。
（医薬品調剤例）
Ａ）
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細かく粉砕した有効成分、ラクトース及びメイズスターチの一部を一緒に混合する。その混合物をふるいにかけてから、水にポリビニルピロリドンを含む溶液で湿らせ、練って、湿った顆粒状にして乾燥する。その顆粒、残りのメイズスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて一緒に混合する。その混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【００２６】
Ｂ）
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細かく粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。その混合物をふるいにかけて、残りのコーンスターチ及び水と一緒にして顆粒を形成し、乾燥してふるいにかける。カルボキシメチルナトリウムスターチ及びステアリン酸マグネシウムを加えてよく混合し、その混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
Ｃ）
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有効成分を、そのままのpH又は任意にpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンを除き、その濾液を無菌状態下でアンプルに移し入れて、殺菌し、融着によって密閉する。それらアンプルは、5 mg、25 mg及び50 mgの有効成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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