(57)【要約】置換テトラサイクリン化合物、合成方法、および使用方法が開示される。テトラサイクリン関連疾患の治療に有用なテトラサイクリン系もまた開示される。他のテトラサイクリン化合物の合成に有用な中間体も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩：
【化１】
2004505012.tif 000073
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａ、またはヘテロアリール−アミノであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは結合して環を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは結合して環を形成してもよく；
但し、Ｒ７が水素またはジアルキルアミノである場合、Ｒ９の少なくとも１つは水素ではない。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ４’がそれぞれアルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ４’がそれぞれメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
テトラサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン（ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、またはメタサイクリンの誘導体である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ７が水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ７がＮ（Ｍｅ）２である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がヒドロキシルまたはプロドラック部分であり、ＸがＣＨＲ６である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がＣＨ３である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９ｃが水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ’が酸素である、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＮＲ９ｂである、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが酸素である、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ’が硫黄である、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＮＲ９ｂである、請求項１１、１２、または１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが酸素である、請求項１１、１２、または１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、複素環式芳香族、および多環状（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９ａが置換または非置換アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９ａが、アルコキシカルボニル、アミノ、アリールカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルコキシ、またはアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９ａがメチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｎ−ペンチルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
アルキルがアリール基で置換される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
アリール基がフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
アルキルが１つまたは複数のハロゲンで置換される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２６】
ハロゲンが臭素である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９ａが多環状である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９ａがステロイジル（ｓｔｅｒｏｉｄｙｌ）である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９ａがコレステロールである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９ａが置換または非置換アリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３１】
置換または非置換アリールがナフチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
置換または非置換アリールが、下記式の置換または非置換アリールである、請求項３０記載の化合物。
【化２】
2004505012.tif 000074
【請求項３３】
置換または非置換アリールがフェニルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
アリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミド、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項３０または３３記載の化合物。
【請求項３５】
置換基がアルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
アルキルが置換されていない、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
アルキルがメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
アルキルが１つまたは複数のハロゲンで置換される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３９】
置換基がメトキシである、請求項３４記載の化合物。
【請求項４０】
置換基が、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアミドからなる群より選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９がヘテロアリール−アミノである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
ヘテロアリールが置換または非置換チオアゾリル（ｔｈｉｏａｚｏｌｙｌ）である、請求項４１の化合物。
【請求項４３】
ヘテロアリールが置換チオアゾリルである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
チアゾリルが置換または非置換アリールで置換される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
アリールがフェニルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４６】
アリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項４４または４５記載の化合物。
【請求項４７】
置換基がニトロである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
置換基がアルキルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
アルキル置換基がメチルである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
置換基が、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアミドからなる群より選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項５１】
置換基がアルコキシカルボニルである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
置換基がエトキシカルボニルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
ドキシサイクリン９−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（９−（ナフチン（Ｎａｐｈｔｈｙｎ）−１−イル）ドキシサイクリン尿素；
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素；
９−フェニルドキシサイクリン尿素；
９−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素；
ＦＭＯＣ ９−アミノドキシサイクリン；
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素；
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート；
９−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート；
９−ＢＯＣアミノドキシサイクリン；
９−（フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−（エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
（４−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−ネオペンチルミノサイクリンカルバメート；
９−（フェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン；
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−（ナフチン−１−イル尿素）ドキシサイクリン５−プロピオン酸エステル；
ドキシサイクリン９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素；
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素；
９−フェニルドキシサイクリンチオ尿素；
９−ｔ−ブチルドキシサイクリンチオ尿素；
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素；
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート；
９−（４−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート；
９−ネオペンチルミノサイクリンチオカルバメート；
９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素５−プロピオン酸エステル；
ミノサイクリン９−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリン尿素；
９−（３−メチル−１−ブチル）ミノサイクリン尿素；
９−フェニルドキシサイクリン尿素；
９−ｔ−ブチルミノサイクリン尿素；
ＦＭＯＣ ９−アミノミノサイクリン；
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ミノサイクリン尿素；
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンカルバメート；
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンカルバメート；
９−ＢＯＣアミノミノサイクリン；
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
９−（エチルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
（４’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
９−９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
９−ネオペンチルドキシサイクリンカルバメート。
【請求項５４】
以下からなる群より選択される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラック：
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノミノサイクリン；
ミノサイクリン９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリンチオ尿素；
９−（３’−メチル−１−ブチル）ミノサイクリンチオ尿素；
９−フェニルミノサイクリンチオ尿素；
９−ｔ−ブチルミノサイクリンチオ尿素；
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート；
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート；
９−ネオペンチルドキシサイクリンチオカルバメート；
９−（２’−ブロモエチル）ドキシサイクリンカルバメート；
９−（ｎ−ペンチル）ミノサイクリンカルバメート；
９−（４’−ベンゾイルベンゾイル）アミノドキシサイクリン；
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン；
９−（３’−エトキシカルボニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（４’−メチルフェニル）サンサイクリンカルバメート；
９−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）ミノサイクリン尿素；
９−（３’，５’−ジペルフルオロフェニル）ミノサイクリンチオ尿素；
９−Ｐｒｏｐ−２’−エニルミノサイクリンカルバメート；
９−（４’−クロロ，２’−ニトロフェニル）ミノサイクリン尿素；
９−エチルミノサイクリンカルバメート；
９−ｎ−ブチルミノサイクリンカルバメート；
９−ｎ−Ｂｕｔ−３−エニルミノサイクリンカルバメート；
９−ｉ−ブチルミノサイクリンカルバメート。
【請求項５５】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2004505012.tif 000075
【化４】
2004505012.tif 000076
【化５】
2004505012.tif 000077
【化６】
2004505012.tif 000078
【化７】
2004505012.tif 000079
【化８】
2004505012.tif 000080
【化９】
2004505012.tif 000081
【化１０】
2004505012.tif 000082
【化１１】
2004505012.tif 000083
【化１２】
2004505012.tif 000084
【化１３】
2004505012.tif 000085
【化１４】
2004505012.tif 000086
【化１５】
2004505012.tif 000087
【化１６】
2004505012.tif 000088
【化１７】
2004505012.tif 000089
【化１８】
2004505012.tif 000090
【化１９】
2004505012.tif 000091
【化２０】
2004505012.tif 000092
【化２１】
2004505012.tif 000093
【化２２】
2004505012.tif 000094
【化２３】
2004505012.tif 000095
【化２４】
2004505012.tif 000096
【化２５】
2004505012.tif 000097
【化２６】
2004505012.tif 000098
【化２７】
2004505012.tif 000099
【化２８】
2004505012.tif 000100
【化２９】
2004505012.tif 000101
【化３０】
2004505012.tif 000102
【化３１】
2004505012.tif 000103
【化３２】
2004505012.tif 000104
【化３３】
2004505012.tif 000105
【化３４】
2004505012.tif 000106
【請求項５６】
Ｒ７がＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａである、請求項１〜６および９〜５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ９が水素である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ７ｃが水素である、請求項５６または５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｗ’が酸素である、請求項５６〜５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｗ’が硫黄である、請求項５６〜５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
ＷがＮＲ７ｂである、請求項５６〜６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｗが酸素である、請求項５６〜６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、複素環式芳香族、および多環状からなる群より選択される、請求項５６〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ７ａが置換または非置換アルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
アルキルがアリール基で置換される、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
置換または非置換アリールがフェニルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項６７】
アリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミド、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項６５または６６記載の化合物。
【請求項６８】
置換基が、アルキル、アルコキシ、またはニトロである、請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ７がヘテロアリール−アミノである、請求項１〜６および９〜５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ９が水素である、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
ヘテロアリールが置換または非置換チオアゾリルである、請求項６９または７０記載の化合物。
【請求項７２】
チアゾリルが置換または非置換アリールで置換される、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
アリールがフェニルである、請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
アリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
置換基がニトロである、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
以下からなる群より選択される請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容される塩：
ドキシサイクリン７−カルバミン酸７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル；
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素；
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素；
７−フェニルドキシサイクリン尿素；
７−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素；
７−Ｆｍｏｃアミノドキシサイクリン；
７−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素；
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート；
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート；
７−ＢＯＣアミノドキシサイクリン；
７−（３’フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（３’−エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（４’’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（４’’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（フェニルチアゾリルアミノ）−サンサイクリン；
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（４’−メチル、５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
７−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン；
ドキシサイクリン７−チオカルバミン酸７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル；
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素；
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素；
７−フェニルアミノドキシサイクリンチオ尿素；
７−ｔ−ブチルアミノドキシサイクリンチオ尿素；
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素；
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート；
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート；
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素５−プロピオン酸エステル；
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素５−プロピオン酸エステル。
【請求項７７】
下記式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるテトラサイクリン応答状態（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｓｔａｔｅ）を治療する方法：
【化３５】
2004505012.tif 000107
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａ、またはヘテロアリール−アミノであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは結合して環を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは結合して環を形成してもよく；
但し、Ｒ７が水素またはジアルキルアミノである場合、Ｒ９は水素ではない。
【請求項７８】
テトラサイクリン化合物が請求項１〜７６のいずれか一項記載の化合物である、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
テトラサイクリン応答状態が細菌感染症である、請求項７７または７８記載の方法。
【請求項８０】
細菌感染症が、大腸菌、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス−フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、またはエンテロコッカス−ヒラエ（Ｅ．ｈｉｒａｅ）に関連する、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
細菌感染症が非置換テトラサイクリン化合物に耐性である、請求項７９または８０記載の方法。
【請求項８２】
テトラサイクリン化合物が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項７７または７８記載の方法。
【請求項８３】
下記式の治療有効量の置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される担体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物：
【化３６】
2004505012.tif 000108
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａまたはヘテロアリール−アミノであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは結合して環を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは結合して環を形成してもよく；
但し、Ｒ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【請求項８４】
置換テトラサイクリン化合物が、請求項１〜７６のいずれか一項記載の化合物である、請求項８３記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
治療有効量が、細菌感染症を治療または予防するのに有効である、請求項８３または８４記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
以下の段階を含む、７−または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法：
ニトロテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下でテトラサイクリン化合物とニトロ化剤を接触させる段階；
アミノテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下でニトロテトラサイクリン化合物と水素化剤を接触させる段階；および
９−または７−置換テトラサイクリン化合物が形成されるようにアミノテトラサイクリン化合物とアミノ反応性基質を接触させる段階。
【請求項８７】
置換テトラサイクリン化合物が９位で置換されている、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
置換テトラサイクリン化合物が７位で置換されている、請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
ニトロ化剤がＮａＮＯ２である、請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
ニトロ化剤を酸性条件下でテトラサイクリン化合物に接触させる、請求項８６記載の方法。
【請求項９１】
水素化剤が水素ガスである、請求項８６記載の方法。
【請求項９２】
水素化剤が遷移金属触媒をさらに含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
触媒が白金である、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
アミノ反応性化合物がイソシアネートである、請求項８６記載の方法。
【請求項９５】
アミノ反応性化合物がイソチオシアネートである、請求項８６記載の方法。
【請求項９６】
アミノ反応性化合物が非置換または置換クロロホルメートである、請求項８６記載の方法。
【請求項９７】
下記式（Ｉ）の７−または９−置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩が形成されるように適切な条件下で、反応中間体と適切な試薬を接触させる段階を含む、式（Ｉ）の７−または９−置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩を合成する方法：
【化３７】
2004505012.tif 000109
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａまたはヘテロアリール−アミノであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり；
但し、Ｒ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【請求項９８】
反応中間体が７−または９−ジアゾニウム塩である、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
反応中間体が７−または９−ニトロ化合物である、請求項９７記載の方法。
【請求項１００】
反応中間体が７−または９−チオ尿素である、請求項９７記載の方法。
【請求項１０１】
反応中間体が７−または９−チオカルボキサミドである、請求項９７記載の方法。
【請求項１０２】
下記式の反応中間体およびその薬学的に許容される塩：
【化３８】
2004505012.tif 000110
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＨＲ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり、
但し、Ｒ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【請求項１０３】
Ｒ７がＨであり、Ｒ９が、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロ部分である、請求項１０２記載の反応中間体。
【請求項１０４】
Ｒ９がＨであり、Ｒ７が、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロ部分である、請求項１０２記載の反応中間体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、２００１年３月２９日に出願された米国特許仮出願第６０／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（発明の名称「７−および９−カルバメート、尿素、チオ尿素、チオカルバメート、およびヘテロアリール−アミノ置換テトラサイクリン化合物」）；２０００年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／１９３，９７２号（発明の名称「７−または９−置換テトラサイクリン化合物および反応中間体を合成する方法」）；ならびに２０００年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／１９３，８７９号（発明の名称「９−置換テトラサイクリン化合物」）に基づいて優先権を主張する。前記出願の全ての全内容が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から集められた土壌試料を、殺菌組成物および／または静菌組成物を産生することができる微生物の証拠について組織的にスクリーニングした直接の結果であった。これらの新規化合物の最初のものはクロロテトラサイクリンの名前で１９４８年に発表された。２年後、オキシテトラサイクリンが入手できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によってその似性が確かめられ、１９５２年に、このグループの第３のメンバーであるテトラサイクリンを産生するための分析基礎が得られた。初期テトラサイクリン系に存在する環結合メチル基を有さない新たなテトラサイクリン化合物ファミリーが１９５７年に調製され、１９６７年に公的に入手可能となった。
【０００３】
最近、研究の取り組みは、様々な治療条件および投与経路で有効な新たなテトラサイクリン系抗生物質組成物の開発に的を絞りつつある。最初に発表されたテトラサイクリン化合物と同等であるか、またはそれより有効であると実証することができる新たなテトラサイクリン類似体も調査されている。例として、米国特許第３，９５７，９８０号；同第３，６７４，８５９号；同第２，９８０，５８４号；同第２，９９０，３３１号；同第３，０６２，７１７号；同第３，５５７，２８０号；同第４，０１８，８８９号；同第４，０２４，２７２号；同第４，１２６，６８０号；同第３，４５４，６９７号；および同第３，１６５，５３１号が挙げられる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の範囲を網羅している。
【０００４】
歴史的に、テトラサイクリン系は最初に開発および発表されてすぐ、リケッチア；多数のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌；ならびに性病性リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、およびオウム病の原因となる病原体に対して薬理学的に非常に有効であることが見出された。従って、テトラサイクリン系は「広域」抗生物質として知られるようになった。その後、テトラサイクリン系のインビトロ抗菌活性、実験的感染症における有効性、および薬理学的性質が証明されたことで、テトラサイクリン系は１つのクラスとして急速に、治療目的に広範囲に用いられるようになった。しかしながら、重いおよび軽い病気および疾患に対するテトラサイクリン系の広範囲に及ぶ使用は、これらの抗生物質に対する耐性が高感受性細菌種（共生菌ならびに病原菌（例えば、肺炎球菌およびサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）））の中からでさえも出現する直接の原因となった。テトラサイクリン耐性生物の出現によって、真っ先に選ばれる抗生物質としてテトラサイクリン系およびテトラサイクリン類似体組成物を使用することが全体的に減少した。
【０００５】
発明の概要
本発明は、少なくとも部分的に、下記式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩に関し、
【化３９】
2004505012.tif 000002
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは結合して環を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは結合して環を形成してもよく；
但し、Ｒ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【０００６】
本発明はまた、少なくとも部分的に、被験者におけるテトラサイクリン応答状態（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｓｔａｔｅ）を治療する方法に関する。前記方法は、式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物を被験者に投与する段階を含む。
【０００７】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、７−および／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法に関する。前記方法は、ニトロテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下でテトラサイクリン化合物とニトロ化剤を接触させる段階、アミノテトラサイクリン化合物が形成されるような条件下でニトロテトラサイクリン化合物と水素化剤を接触させる段階、および９−または７−置換テトラサイクリン化合物が形成されるようにアミノテトラサイクリン化合物とアミノ反応性基質を接触させる段階を含む。
【０００９】
本発明はまた、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物が形成されるように適切な条件下で反応中間体と適切な試薬を接触させることによって、式（Ｉ）の７−および／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法に関する。
【００１０】
反応中間体は、下記式の反応中間体およびその薬学的に許容される塩であり、
【化４０】
2004505012.tif 000003
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＨＲ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびおＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり；
Ｒ９は、水素、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり；
但し、Ｒ７が水素またはジアルキルアミノである場合、Ｒ９は水素ではない。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的に、新規の７−および９−置換テトラサイクリン尿素、チオ尿素、カルバメート、チオカルバメート、アミノ−チアゾリル、およびアミノ−ヘテロアリール化合物に関する。これらの化合物は、非常に多くのテトラサイクリン化合物応答状態（例えば、細菌感染症および新生物）を治療するのに、ならびにテトラサイクリン排出ブロッカーおよび遺伝子発現調節などのテトラサイクリン化合物の他の既知の用途に使用することができる。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、７−および９−置換テトラサイクリン化合物を含む。好ましくは、置換テトラサイクリン化合物は、下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、
【化４１】
2004505012.tif 000004
式中、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラック部分であり；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素またはプロドラック部分であり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラック部分であり；
Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは結合して環を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂまたはＯであり；
Ｗ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラック部分であり、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは結合して環を形成してもよく、
但し、Ｒ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【００１３】
「テトラサイクリン化合物」という用語は、テトラサイクリンに類似した環構造を有する多くの化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例として、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、およびミノサイクリンが挙げられる。類似した４環構造を含む他の誘導体および類似体もまた含まれる。表１は、テトラサイクリンおよびいくつかの既知のテトラサイクリン誘導体を示す。１つの態様において、「非置換テトラサイクリン化合物」という用語は、Ｒ７がＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａでもヘテロアリール−アミノでもなく、Ｒ９がヘテロアリール−アミノでもＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａでもないテトラサイクリン化合物を含む。
【００１４】
【表１】
2004505012.tif 000005
【００１５】
「置換テトラサイクリン化合物」という用語は、７位または９位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。１つの態様において、７位または９位での置換は、置換テトラサイクリン化合物がその意図される機能を果たす能力を強化する。１つの態様において、９−置換テトラサイクリン化合物は、９−置換ミノサイクリン（例えば、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７はジメチルアミノであり、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６およびＲ６’は両方とも水素原子である）；７−もしくは９−置換ドキシサイクリン（例えば、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであり、Ｒ５はヒドロキシルであり、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６’は水素である）；または７−もしくは９−置換サンサイクリン（式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであり、Ｒ５は水素であり、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６およびＲ６’は水素原子である）である。さらなる態様において、Ｒ５は、保護されたヒドロキシル基（例えば、プロドラック部分）でもよい。プロドラック部分の例として、例えば、アシルエステルおよびプロピオン酸エステルが挙げられる。ある態様において、プロドラック部分はアロイル、アルカノイル、もしくはアルカロイルであるか、またはインビボでヒドロキシル基に切断されてもよく、切断されなくてもよい。１つの態様において、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ水素である。本発明のある態様において、「置換テトラサイクリン化合物」という用語は、Ｒ７またはＲ９の少なくとも１つが、ヘテロアリール−アミノ、ＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａ、またはＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであるテトラサイクリン化合物を含む。
【００１６】
「９−置換テトラサイクリン化合物」という用語は、１つの態様において、Ｒ９がアミノ−ヘテロアリールまたはＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａである化合物を含む。さらなる態様において、Ｒ９ｃは水素である。別の態様において、Ｚ’は酸素または硫黄である。１つの態様において、Ｚは酸素またはＮＲ９ｂであり、Ｒ９ｂは水素である。別のさらなる態様において、Ｒ９ａは疎水性でもよい。Ｒ９ａはまた、アルキル、アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルなど）、アルキニル、アリール（例えば、フェニル、ヘテロアリールなど）、アリールアルキル、または多環状（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）（例えば、多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）、例えば、ステロイジル（ｓｔｅｒｏｉｄｙｌ）、例えば、コレステロイジル（ｃｈｌｏｅｓｔｅｒｏｉｄｙｌ））でもよい。
【００１７】
１つの態様において、Ｒ９ａは、置換または非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｎ−ペンチル）である。可能な置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されることはない。ある態様において、置換基は、アルコキシカルボニル、アミノ、アリールカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルコキシ、またはアリールである。ある態様において、置換基は、ハロゲン（例えば、臭素、塩素、ヨウ素、フッ素）である。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ９ａは、少なくとも１つのアリール基（例えば、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フルオレンなど）を含む。フルオレンは、下記式の部分である。
【化４２】
2004505012.tif 000006
【００１９】
１つの態様において、Ｒ９ａは、アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。置換基の例として、アルキル（例えば、非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）または置換アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ペルクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ペルフルオロメチルなど））、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミド、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２０】
別の態様において、Ｒ９は、アミノ−ヘテロアリール（例えば、−ＮＨ−ヘテロアリール（例えば、アミノ−チオアゾリル（ｔｈｉｏａｚｏｌｙｌ）））である。チオアゾリル置換基は、フェニル環などの置換基で置換されてもよい。以下のスキーム３は、チアゾール環の代表的な置換基を示す。例えば、１つの態様において、チアゾールは、フェニル基、ビフェニル基、アダマンチル基などで置換することができる。チアゾールの置換基はまた、例えば、電子供与基または電子求引基でさらに置換することができる。電子求引置換基の例として、アリール基（例えば、フェニル）、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、またはフッ素）、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）、アミン（例えば、第二アミン（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン）、非置換アミンなど）、ニトロ基などが挙げられる。他の態様において、チアゾリル環は、置換テトラサイクリン化合物がその意図される機能を果たすのを可能にするエーテル（−Ｏ−）結合、アルキル結合、または他の結合を介してテトラサイクリン化合物に結合される。
【００２１】
例えば、１つの態様において、Ｒ９は、置換または非置換ヘテロアリール−アミノ（例えば、チアゾリルアミノ）である。ヘテロアリールの置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２２】
ある態様において、チアゾリルの置換基として、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素など）、アルコキシ（例えば、メトキシ、プロポキシ、エトキシなど）、アリール（例えば、置換または非置換フェニルまたはヘテロアリール）が挙げられる。
【００２３】
１つの態様において、アリールチアゾリル置換基は１つまたは複数の置換基で置換される。置換基の例として、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルが挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２４】
「７−置換テトラサイクリン化合物」という用語は、７位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。有利なことに７位で置換することができるテトラサイクリン化合物の例として、テトラサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、またはメタサイクリンが挙げられる。有利な態様において、Ｒ７はＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、Ｒ７ｃは水素でもよく、Ｗ’は酸素または硫黄でもよい。Ｒ７ａは疎水性でもよい。Ｒ７ａはまた、アルキル、アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルなど）、アルキニル、アリール（例えば、フェニル、ヘテロアリールなど）、アリールアルキル、複素環式芳香族、または多環状（例えば、多環式（例えば、ステロイジル、例えば、コレステロイジル））でもよい。Ｒ７ａはまた、少なくとも１つのフェニル基（例えば、ナフチルまたはフルオレン）を含んでもよい。好ましい態様において、Ｗは酸素またはＮＲ７ｂであり、Ｒ７ｂは水素である。
【００２５】
１つの態様において、Ｒ７ａは、置換または非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｎ−ペンチル）である。可能な置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されることはない。ある態様において、置換基は、アルコキシカルボニル、アミノ、アリールカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルコキシ、またはアリールである。ある態様において、置換基は、ハロゲン（例えば、臭素、塩素、ヨウ素、フッ素）である。さらなる態様において、Ｒ７ａは、少なくとも１つのアリール基（例えば、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フルオレンなど）を含む。
【００２６】
１つの態様において、Ｒ７ａは、アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。置換基の例として、アルキル（例えば、非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）または置換アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ペルクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ペルフルオロメチルなど））、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミド、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２７】
別の態様において、Ｒ７は、アミノ−ヘテロアリール（例えば、−ＮＨ−ヘテロアリール（例えば、アミノ−チオアゾリル））である。チオアゾリル置換基は、フェニル環などの置換基で置換されてもよい。以下のスキーム３は、チアゾール環の代表的な置換基を示す。例えば、１つの態様において、チアゾールは、フェニル基、ビフェニル基、アダマンチル基などで置換することができる。チアゾールの置換基はまた、例えば、電子供与基または電子求引基でさらに置換することができる。電子求引置換基の例として、アリール基（例えば、フェニル）、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、またはフッ素）、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）、アミン（例えば、第二アミン（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン）、非置換アミンなど）、ニトロ基などが挙げられる。他の態様において、チアゾリル環は、置換テトラサイクリン化合物がその意図される機能を果たすのを可能にするエーテル（−Ｏ−）結合、アルキル結合、または他の結合を介してテトラサイクリン化合物に結合される。
【００２８】
例えば、１つの態様において、Ｒ７は、置換または非置換ヘテロアリールアミノ（例えば、チアゾリルアミノ）である。ヘテロアリールの置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２９】
ある態様においてチアゾリルの置換基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素など）、アルコキシ（例えば、メトキシ、プロポキシ、エトキシなど）、アリール（例えば、置換もしくは非置換のフェニルまたはヘテロアリール）を含む。
【００３０】
一態様ではアリールチアゾリル置換基は、１つまたは複数の置換基で置換されている。置換基の例としては、限定するわけでないがアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アミド、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、アゾ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボニル、及びアリールスルホニルが含まれる。
【００３１】
本発明の更なる態様では、置換テトラサイクリン化合物のＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、及びＲ１２はそれぞれ水素原子である。別の更なる態様ではＲ４及びＲ４’はそれぞれアルキル、例えば低級アルキル、有利にはメチルである。別の態様においてＸはＣＲ６Ｒ６’である。Ｒ６及びＲ６’は水素、メチル、及びヒドロキシル基からなる群より選択される。
【００３２】
別の態様において本発明はまた、Ｒ９及びＲ７の両方ともが水素でない化合物にも関する。これらの化合物は７−及び９−非置換化合物と言われることもある。本発明は、本明細書に開示された７−及び９−置換基のいずれかの組み合わせを備えた化合物に関する。
【００３３】
本発明の化合物の例には、下記に列挙した化合物の他にも表２に開示された化合物が含まれる。本発明はまた、これらの化合物の鏡像異性体はもちろん、これらの化合物の任意の薬学的に許容される塩、及びそれらの化合物の混合物に関する。本発明の化合物の例としては、限定するわけでないが、
ドキシサイクリン−９−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノドキシサイクリン、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
（４−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルミノサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（ナフチン−１−イル尿素）ドキシサイクリン−５−プロパン酸エステル、
ドキシサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−フェニルドキシサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（４−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルミノサイクリンチオカルバメート、
９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
ミノサイクリン−９−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ミノサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノミノサイクリン、
９−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノミノサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
（４’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルドキシサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
ミノサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−（３’−メチル−１−ブチル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−フェニルミノサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（２’−ブロモエチル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（ｎ−ペンチル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−ベンゾイルベンゾイル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（３’−エトキシカルボニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチルフェニル）サンサイクリンカルバメート、
９−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（３’，５’−ジペルフルオロフェニル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−Ｐｒｏｐ−２’−エニルミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−クロロ，２’−ニトロフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−エチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−Ｂｕｔ−３−エニルミノサイクリンカルバメート、
ドキシサイクリン−７−カルバミン酸−７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
７−フェニルドキシサイクリン尿素、
７−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
７−Ｆｍｏｃアミノドキシサイクリン、
７−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
７−（３’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（フェニルチアゾリルアミノ）−サンサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
ドキシサイクリン−７−チオカルバミン酸７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−フェニルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−ｔ−ブチルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素５−プロピオン酸エステル、
９−ｉ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３４】
本発明の他の化合物には、以下の構造式を有する化合物が含まれる。
【化４３】
2004505012.tif 000007
【化４４】
2004505012.tif 000008
【化４５】
2004505012.tif 000009
【化４６】
2004505012.tif 000010
【化４７】
2004505012.tif 000011
【化４８】
2004505012.tif 000012
【化４９】
2004505012.tif 000013
【化５０】
2004505012.tif 000014
【化５１】
2004505012.tif 000015
【化５２】
2004505012.tif 000016
【化５３】
2004505012.tif 000017
【化５４】
2004505012.tif 000018
【化５５】
2004505012.tif 000019
【化５６】
2004505012.tif 000020
【化５７】
2004505012.tif 000021
【化５８】
2004505012.tif 000022
【化５９】
2004505012.tif 000023
【化６０】
2004505012.tif 000024
【化６１】
2004505012.tif 000025
【化６２】
2004505012.tif 000026
【化６３】
2004505012.tif 000027
【化６４】
2004505012.tif 000028
【化６５】
2004505012.tif 000029
【化６６】
2004505012.tif 000030
【化６７】
2004505012.tif 000031
【化６８】
2004505012.tif 000032
【化６９】
2004505012.tif 000033
【化７０】
2004505012.tif 000034
【化７１】
2004505012.tif 000035
【化７２】
2004505012.tif 000036
【化７３】
2004505012.tif 000037
【化７４】
2004505012.tif 000038
【００３５】
本発明には、チオ尿素、チオカルボキシアミド、及びジアゾニウム塩のような反応中間体を用いて、有利なことに、式（Ｉ）のテトラサイクリン化合物のＲ７及び／またはＲ９位で置換された７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法が含まれる。一態様での本発明は、７−及び／または９−置換テトラサイクリンが形成できる適切な条件下で適切な試薬と反応中間体を接触させることによって、７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法に関する。適切な試薬と条件はスキーム１〜３及び実施例１に記載されている。
【００３６】
「反応中間体」という用語には、式（Ｉ）の７−及び／または９−置換テトラサイクリンを合成する際に生じる物質が含まれる。これらの中間体は反応条件で安定であってもよいし、安定でなくてもよく、また単離可能であってもよいし、単離できなくてもよい。しかしながら当業者は、これらの反応中間体は、別の７−及び／または９−位で置換されたテトラサイクリン化合物を生成させるために利用することができる。「反応中間体」という用語には、本明細書に記載された方法論を用いて合成された、または合成することのできるすべての中間体が含まれる。本発明の反応中間体の例としては、７−及び／または９−ジアゾニウム塩、７−及び／または９−チオカルボキサメート、７−及び／または９−アニリノ化合物、７−及び／または９−アミノテトラサイクリン化合物、７−及び／または９−ニトロテトラサイクリン化合物、７−及び／または９−ウレア誘導体、７−及び／または９−カルバメート誘導体などが挙げられる。
【００３７】
「適切な条件」という用語は、式（Ｉ）の７−及び／もしくは９−置換テトラサイクリン化合物、または別の望ましいテトラサイクリン化合物に反応中間体を変換できる当技術分野で既知の条件及び本明細書に記載された条件を含む。
【００３８】
「適切な試薬」という用語は、式（Ｉ）のテトラサイクリン化合物、または別の望ましいテトラサイクリン化合物に反応中間体を変換できる当業者に既知の試薬、及び本明細書に記載された試薬を含む。
【００３９】
別の態様での本発明は、以下のスキームに概略を示した７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法を含む。それぞれのスキームではこの反応は、一個または二個のみのテトラサイクリン化合物について示されているが、当業者は同様の反応を他のテトラサイクリン化合物を用いても行うことが可能であると認識すると思われる。
【００４０】
一態様において本発明は、非置換のテトラサイクリン化合物をニトロ化剤と接触させることによって７−及び／または９−ニトロ置換のテトラサイクリン化合物を形成するための７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法に関する。続いて７−及び／または９−ニトロ置換テトラサイクリン化合物は、水素化剤を用いて水素化することによって７−及び／または９−アミノ置換テトラサイクリン化合物を形成できる。その７−及び／または９−アミノ置換テトラサイクリン化合物はアミノ反応性化合物と接触させ、それによって７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物が形成できる。
【００４１】
「ニトロ化剤」という用語には、適切な条件下でニトロ基（−ＮＯ２）をテトラサイクリン化合物に誘導できる化合物及び化学物質が含まれる。都合のよいニトロ化剤には、例えばＮａＮＯ２が含まれる。ニトロ化の別の方法は当技術分野で既知であり、含まれる（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２， ｐ．５２２−５２５、及び本明細書に引用された参照文献を参照のこと）。有利なのはニトロ化剤がＮａＮＯ２である場合、その反応は酸性条件下で進行する。
【００４２】
「水素化剤」という用語には、適切な条件下でアミノ基（−ＮＨ２）にニトロ基を変換できる化合物及び化学物質が含まれる。好ましい水素化剤の例には、遷移金属触媒、都合のよいのは白金を用いたＨ２ガスが含まれる。ニトロ基をアミノ基に変換する他の方法も当技術分野で既知である（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２， ｐ１２１６−１２１７、及び本明細書に引用された参照文献を参照のこと）。
【００４３】
「アミノ反応性化合物」という用語には、所望の７−及び／もしくは９−置換テトラサイクリン化合物またはその前駆体を形成するために、７−及び／または９−アミノテトラサイクリン誘導体と反応できる化合物及び分子が含まれる。９−置換尿素及びカルバメートテトラサイクリン化合物を形成するための都合のよいアミノ反応性化合物の例としては、置換型及び非置換型のイソシアネート及びクロロホルメートが挙げられる。下記のスキーム１には９−置換ドキシサイクリン化合物についての合成法が図示されているが、この方法論は、他のテトラサイクリン化合物及び７−置換テトラサイクリン化合物のどちらにも適用できる。図示した方法には、非置換のテトラサイクリン化合物（１−１）を酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）及びニトロ化剤（例えば、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム）で処理して反応性のニトロ置換テトラサイクリン中間体（１−２）を形成する工程が含まれる。反応性のニトロ置換テトラサイクリン中間体を当技術分野で既知の水素化剤（例えば、金属触媒、酸化白金などを伴う水素）によって対応する（１−３）に還元することによって、アミノ置換テトラサイクリン化合物（１−３）を生成できる。次にそのアミノ置換テトラサイクリン化合物（１−３）を置換イソシアネート（１−４）とともに弱い塩基性で反応させると、混合型の尿素置換テトラサイクリン化合物（１−５）が合成できる。このアミノ置換テトラサイクリン（１−３）はまた、置換型または非置換型クロロホルメート（１−６）と反応させることによって置換カルバメートテトラサイクリン化合物（１−７）を合成できる。さらにアミノ置換テトラサイクリン化合物（１−３）は、チオイソシアネート（１−８）のような他の物質と反応させることによってチオ尿素（１−９）のような他の望ましい誘導体を形成できる。
【００４４】
スキーム１：
【化７５】
2004505012.tif 000039
【００４５】
テトラサイクリン化合物は最初のニトロ化によって、７−及び９−置換の異性体の混合物を生成できる。当業者は、上記のいずれかの反応が行われた後、簡便な方法によって異性体を分離できることを認識すると思われる。異性体を分離するための方法は当技術分野で周知である。例えばアミノ置換テトラサイクリン化合物（例えば、１−３）は、例えば二成分の勾配系を用いてＣ１８−逆相シリカゲル上で行われる予備的なＨＰＬＣのような、当技術分野で既知の方法によって他の位置異性体から分離できる。このアミノテトラサイクリン化合物はまた、７−（Ｎ，Ｎ’’−ジカルボベンジルオキシヒドラジノ）テトラサイクリンの還元的アルキル化を介する米国特許第３，４８３，２５１号に記載されたとおりに調製することもできる。さらに他の７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物は、アミノ中間体をアミノ反応性基質と反応させることによって合成できる。
【００４６】
反応性の７−及び／または９−アミノ置換テトラサイクリン化合物は、反応中間体として含まれる。このアミノ置換のテトラサイクリン化合物は、イソシアネート誘導体またはイソチオシアナート誘導体のような他の化学物質と反応することによって、スキーム１に示されたように７−及び／または９−位の尿素並びにチオ尿素（チオカルボキシアミド）を生成できる。７−及び／または９−位が尿素及びチオ尿素のテトラサイクリン化合物は反応中間体であり、様々な７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を合成する際に用いることができる。例えば７−及び／または９−位のチオ尿素は、下記のスキーム２に示された反応によってアミノ複素環式部分を形成するために用いることができる。
【００４７】
スキーム２：
【化７６】
2004505012.tif 000040
【００４８】
例えば９−アミノ置換のテトラサイクリン化合物（２−１）は、Ｆｍｏｃ−ＮＣＳと反応することによって９−Ｆｍｏｃチオ尿素置換テトラサイクリン化合物（２−２）を生成できる。Ｆｍｏｃで置換されたチオ尿素置換テトラサイクリン（２−２）は、９−チオ尿素置換テトラサイクリン化合物（２−３）を形成するために当技術分野で既知の方法を用いて脱保護することができる。この９−チオ尿素置換テトラサイクリン化合物（２−３）は、α−ハロケトン（２−４、例えば置換されたまたは置換されていないα−ハロケトンなど）と反応することによって９−チアゾリルアミノ置換テトラサイクリン化合物（２−５）を生成できる反応中間体である。この方法論はまた、７−位がチオ尿素で置換されたテトラサイクリン反応中間体や、同様に７−位がチアゾリルアミノのテトラサイクリン化合物を形成するために用いることも可能である。
【００４９】
チオ尿素テトラサイクリン反応中間体はまた、例えばスピロ型及び融合型のシクロペンタピラゾール及びピリミジンリガンドミジン誘導体（Ａｌｂａｒら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｓｙｎｏｐ．， （２）， ４０−４１ （１９９７））、ピリダジンジオン誘導体（Ｓｈａｒａｆ Ｅ１−Ｄｉｎ， Ａｌｅｘａｎｄｒｉａ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １１（１） ９−１２ （１９９７））、ベンゾチアゾールアクリル酸誘導体（Ｋａｓｓｅｍら、Ｐａｋ． Ｊ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄ． Ｒｅｓ． ３８ （１１−１２） ４２４−４２７ （１９９５））、チアゾリン、アリアゾチアゾール及びピラゾール誘導体（Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄ， Ａ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ， Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍ． １１９ （１８１−１９１） （１９９６））、ピリミジン誘導体（Ｆｉｋｒｙ， Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７３ （１２）， ６９８−６９９ （１９９６））、アミノチアゾール−カルボニトリル誘導体（Ｓｈｉｏｎｏ， ＪＰ９５−３３１４５６）、ベンズイミダゾール誘導体（Ｏｍａｒら、Ｅｇｙｐｔ． Ｊ． Ｐｈａｍ． Ｓｃｉ． ３７ （１−６）， ６０９−６２０ （１９９６））、ベンジルチアゾリジン誘導体（Ｍｏｒｉｔａら、ＪＰ９５−２００２６８）、クロニジン誘導体（Ｐｉｅｒｃｅら、国際公開公報第９５／２１８１８号）、ピリミジン誘導体（Ｎａｓｓａｒら、Ｅｇｙｐｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４０ （３） ２３９−２４７ （１９９７））、ビサイクリック誘導体（Ｚｈｕら、Ｈａｎｎｅｎｇ Ｃａｌｉａｏ ５（４）， １６５−１７０ （１９９７））、組み合わせライブラリー（Ｎｅｆｚｉら、国際公開公報第９８／１９６９３号）、トリアジノインドール誘導体（Ｔｏｍｃｈｉｎら、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， ３１（３）， １９−２７ （１９９７）；Ｔｏｍｃｈｉｎら、Ｋｈｉｍ−Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， ３２（３） ７−１０（１９９８））、アリールチオ誘導体（Ｃｈｉｋａｌｉａら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄｉａ ６８ （Ａ）， Ｉ， １９９８）、及びα−アミノ酸誘導体（Ｂｅｙｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５２ （１７）６２３３−６２４０ （１９９６））の合成法でも反応中間体として用いることができる。
【００５０】
スキーム３：
【化７７】
2004505012.tif 000041
【００５１】
スキーム３に示されているように７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物（３−１及び３−２）の５−エステル体は、強酸にその７−及び／または９−置換テトラサイクリン化合物を溶解し、続いて適切なカルボン酸を添加することによって形成する。強酸の例としては、無水塩酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。
【００５２】
本発明はまた、置換テトラサイクリン化合物が形成されるような適切な条件下で反応中間体を適切な試薬と接触させることによって、式（Ｉ）の７−または９−置換テトラサイクリン化合物が合成できる方法に関する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は下記式により示される：
【化７８】
2004505012.tif 000042
式中、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４及びＲ４’はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は水素、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール−アミノ、またはＮＲ７ｃＣ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｙ’及びＹはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ９は水素、ＮＲ９ｃＣ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａ、またはヘテロアリール−アミノであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、
Ｚ’はＯまたはＳであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、及びＲ９ｅはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’はＯまたはＳであり、及び
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、無し、またはプロドラッグ部分であり、
但しＲ７がジアルキルアミノまたは水素である場合、Ｒ９は水素ではない。
【００５３】
一態様において反応中間体は、７−及び／もしくは９−ジアゾニウム塩、７−及び／もしくは９−ニトロ化合物、７−及び／もしくは９−チオ尿素、または７−及び／もしくは９−チオカルボキサミドである。
【００５４】
本発明はまた、下記式の反応中間体、およびその薬学的に許容される塩に関する：
【化７９】
2004505012.tif 000043
式中、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＨＲ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４及びＲ４’はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｙ’及びＹはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ９は水素、チオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり、
Ｒ７は水素、チオ尿素、ジアルキルアミノ、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロであり、
但し、Ｒ７が水素またはジアルキルアミノである場合、Ｒ９は水素ではない。
【００５５】
別の態様では、Ｒ９がチオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロ部分である場合、Ｒ７は水素またはジアルキルアミノである。または、Ｒ７がチオ尿素、ジアゾニウム塩、チオカルボキサミド、またはニトロ部分である場合、Ｒ９は水素である。
【００５６】
特別に指示しない限り、本発明の化学的な基は置換されてもよいし置換されなくてもよい。さらに特に指示しない限り、その化学的な置換基はもう一度置換されてもよいし、置換されなくてもよい。さらに、多数の置換基が化学的な基、または置換基に存在することもできる。置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホルミル、トリメチルシリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド）、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、芳香族または複素環式芳香族部分、コレステロール、アリールスルホニル、アゾ、チアゾリル、アダマンチル、及びホスホニルが含まれる。
【００５７】
「アルキル」という用語には、直鎖状のアルキル基、分枝状のアルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基が含まれる。さらにアルキルという用語には、例えば、酸素、窒素、硫黄またはリン原子のような、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素と置き換えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むことのできるアルキル基が含まれる。一態様における直鎖または分枝鎖のアルキルはその骨格に１０個またはそれ以下の炭素を有しており（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ１０である）、また別の態様においては４個またはそれより少ない。同様に、ある態様でのシクロアルキルはその環構造に４〜７個の炭素原子を有し、その環構造に５個または６個の炭素原子を有してもよい。
【００５８】
さらにアルキルという用語には「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方が含まれ、後者は炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換えた置換基を有するアルキル基部分のことを意味する。このような置換基には例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が含まれる。シクロアルキルはさらに、例えば上記の置換基で置換することができる。「アルキルアリール」部分はアリール（例えばフェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。
【００５９】
「アリール」という用語は、０個〜４個のヘテロ原子を含みうる五員環および六員環の単環芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む、アリール基を含む。アリール基はまた、ナフチル、キノリル、インドリルなどの多環融合芳香族基も含む。環構造にヘテロ原子を有するこのようなアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族」と呼ばれることもある。芳香環は、１か所または複数の環の位置において、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分などの上述した置換基で置換されることができる。アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するために、芳香族でない脂環または複素環と融合または架橋されることもできる。
【００６０】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上述のアルキルと長さおよび潜在的置換において同等であるが少なくとも１か所の二重結合または三重結合をそれぞれ含む、不飽和脂肪族基を含む。
【００６１】
炭素数を特に明記しない限り、本明細書で用いる「低級アルキル」とは、主鎖構造に１個〜３個の炭素原子を有する、上記で定義したアルキル基を意味する。同様に「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００６２】
「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素主鎖（例えば酸素原子、窒素原子、または硫黄原子）の１個または複数の炭素に置き換わった酸素原子、窒素原子、または硫黄原子をさらに含む、上述のアルキル基を含む。
【００６３】
「多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」「多環状（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｅ）」または「多環式ラジカル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ ｒａｄｉｃａｌ）」とは、２個またはそれ以上の炭素が２個の隣接する環に共通する、例えば環が「融合環」であるような、２個またはそれ以上の環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇｓ）（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または複素環）を意味する。非隣接原子を介して連結した環は、「架橋した」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれを、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族部分または複素環式芳香族部分などの上述の置換基で置換することができる。「多環状」部分の例として、例えば、コレステロールのようなステロイドが挙げられる。
【００６４】
本明細書に用いられる「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の構成要素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００６５】
適切なアルカノイル基には、１個〜約４個または５個のカルボニル基を有する基が含まれる。適切なアロイル基には、フェニルまたは他の炭素環状アリールのようなアリール基への置換基として１つまたは複数のカルボニル基を有する基が含まれる。適切なアルカロイル基は、フェニルアセチルなどのアリール基への置換基として１つまたは複数のアルキルカルボニル基を備えている。適切な炭素環状アリール基は、フェニル、ナフチルなどのように６個またはそれ以上の炭素を有する。適切なアリロイル基は、１つまたは複数のカルボニル基、通常は１つまたは２つのカルボニル基で置換された炭素環状アリール基である。
【００６６】
プロドラッグは、インビボで活性型に変換する化合物である（例えば、Ｒ． Ｂ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， １９９２， 「薬物設計と薬物作用の有機化学（Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ）」， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ８章）。プロドラッグは、生物分布（例えば、化合物がプロテアーゼの反応部位に通常は入らないようにするための）または特定の化合物に対する薬物動態論を変化させるために用いることができる。例えばヒドロキシル基を、カルボン酸基でエステル化することにより、エステルが得られる。そのエステルが患者に投与された場合には、そのエステルは、酵素的または非酵素的に、還元または加水分解によって開裂してヒドロキシル基を形成する。
【００６７】
「プロドラッグ部分」という用語には、活性化合物を得るためにインビボで代謝可能な部分が含まれる。例えばこの用語には、限定するわけではないが、ヒドロキシル基及びアミノ基のような置換テトラサイクリン化合物の特定の官能基を修飾できる部分が含まれる。一態様においてプロドラッグ部分は、エステラーゼによるかまたは他の機構によって、置換テトラサイクリン化合物が意図した機能を発揮できるようにするヒドロキシル、アミノ、アミドまたは他の基にインビボで代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用法の例は当技術分野において周知である（Ｂｅｒｇｅら（１９７７）の「薬学的な塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６： １−１９参照）。いくつかのプロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製によりインサイチューで調製してもよいし、または遊離酸の形態かヒドロキシル基である純粋な化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることによって調製してもよい。例えばヒドロキシル基は、カルボン酸を用いて処理することによってエステルに変換できる（例えばスキーム３参照）。プロドラッグ部分の例には、置換型及び非置換型で、分枝しているか分枝していない低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換された（例えば、メチル、ハロゲン、またはメトキシ置換基により置換された）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが含まれる。ヒドロキシル基に対する好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。アミノ基またはアミド基は、インビボで代謝できてもよいしあるいは代謝できなくてもよいようなシッフの塩基や他のプロドラッグを形成するために当技術分野で既知の方法によって修飾することができる。
【００６８】
本発明の化合物のいくつかの構造が不斉炭素原子を含むことに注目するとよい。したがってそのような不斉から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体及びジアステレオマー）は、別記して指示しない限り、本発明の範囲内に含まれる。このような異性体は伝統的な分離技術によって、および立体化学が調節された合成法によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。
【００６９】
本発明はまた、本発明の置換テトラサイクリン化合物を被検者に投与することによって、被検者のテトラサイクリン化合物応答状態を治療するための方法を特徴とする。好ましくは、有効量の置換テトラサイクリン化合物が投与される。一態様では置換テトラサイクリン化合物は式（Ｉ）の化合物である。本発明には、上述されているかまたは下記の表２に示されている化合物のうちのいずれか一つを用いてテトラサイクリン化合物応答状態を治療するための方法が含まれる。
【００７０】
「被検者」という用語には、治療される必要があるか、または本発明の置換テトラサイクリン化合物の投与から何らかの恩典を得ることのできる動物または植物が含まれる。この用語はまた、動物（例えば、鳥類、爬虫類、魚類、哺乳類（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、リス、クマ、サル、チンパンジー、ゴリラ、ヤギ、ケナガイタチ、及び好ましくはヒト））を含む。被検者は現在テトラサイクリン化合物応答状態に罹患している可能性もあるし、またはテトラサイクリン化合物応答状態に罹患するリスクを有している可能性もある。一態様では被検者は、例えばＡＩＤＳに罹患しているか、化学療法が行われていたりもしくは化学療法から解放されたりして免疫が損なわれている可能性があるか、または免疫異常を有している。
【００７１】
「テトラサイクリン化合物応答状態」という用語には、本発明の置換テトラサイクリン化合物を投与することによって治療もしくは抑制されるか、または他の場合には緩和される状態が含まれる。テトラサイクリン化合物応答状態は、細菌感染症（他のテトラサイクリン化合物に抵抗性の感染症を含む）、癌、糖尿病、及びテトラサイクリン化合物が作用することが知られている他の状態を含む（例えば、米国特許第５，７８９，３９５号、同第５，８３４，４５０号、及び同第５，５３２，２２７号参照）。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚及び皮膚構造の感染症、耳、鼻及びのどの感染症、傷の感染、乳腺炎などの重要な哺乳動物及び獣医学上の疾患を抑制または調節するために利用できる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて新生物を治療するための方法も含まれる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｚｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４８： ６６８６−６６９０ （１９８８））。
【００７２】
細菌感染症は、様々なグラム陽性菌及びグラム陰性菌によって引き起こされる可能性がある。本発明の化合物は、他のテトラサイクリン化合物に耐性のある生物に対する抗体として用いられる。本発明のテトラサイクリン化合物の抗体活性は、実施例２に記載された方法を用いて決定してもよいし、またはＷａｉｔｚ， Ｊ． Ａ．の「臨床実験基準のための国立委員会、報告書Ｍ７−Ａ２、第１０巻， ８号， ｐｐ．１３−２０， 第２版、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ （１９９０）」に記載されたインビトロでの標準培地希釈法を用いて決定してもよい。
【００７３】
テトラサイクリン化合物はまた、例えばリケッチア属、多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌、及び性病性リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎、オウム病に対して反応する薬剤のような、テトラサイクリン化合物で従来治療されてきた感染症を治療するためにも利用できる。置換テトラサイクリン化合物は、肺炎球菌、サルモネラ菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−ヒラエ（Ｅ．ｈｉｒａｅ）またはエンテロコッカス−フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の感染症を治療するために用いることができる。一態様における置換テトラサイクリン化合物は、他の非置換テトラサイクリン抗生物質化合物（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、またはテトラサイクリンのようなテトラサイクリン化合物）に耐性のある細菌感染症を治療するために用いられる。別の態様での本発明の置換テトラサイクリン化合物は、患者に致命的または過剰な毒性を伴うことなく高用量で投与できるように、非置換テトラサイクリン化合物に比較して患者に対して細胞毒性が小さい。本発明の置換テトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体とともに投与できる。
【００７４】
本発明の方法で都合よく用いることのできる本発明の化合物の例には、式（Ｉ）の置換テトラサイクリン化合物、および表２に記載された化合物が含まれる。本発明の化合物の例としては、
ドキシサイクリン−９−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノドキシサイクリン、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
（４−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルミノサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（ナフチン−１−イル尿素）ドキシサイクリン−５−プロピオン酸エステル、
ドキシサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−フェニルドキシサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（４−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルミノサイクリンチオカルバメート、
９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
ミノサイクリン−９−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ミノサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノミノサイクリン、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノミノサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
（４’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルドキシサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
ミノサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−（３’−メチル−１−ブチル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−フェニルミノサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（２’−ブロモエチル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（ｎ−ペンチル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−ベンゾイルベンゾイル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（３’−エトキシカルボニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチルフェニル）サンサイクリンカルバメート、
９−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（３’，５’−ジペルフルオロフェニル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−Ｐｒｏｐ−２’−エニルミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−クロロ，２’−ニトロフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−エチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−Ｂｕｔ−３−エニルミノサイクリンカルバメート、
ドキシサイクリン−７−カルバミン酸−７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
７−フェニルドキシサイクリン尿素、
７−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
７−Ｆｍｏｃアミノドキシサイクリン、
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
７−（３’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（フェニルチアゾリルアミノ）−サンサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
ドキシサイクリン−７−チオカルバミン酸７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−フェニルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−ｔ−ブチルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素５−プロピオン酸エステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
９−ｉ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００７５】
置換テトラサイクリン化合物の「有効量」という用語は、テトラサイクリン化合物応答状態を治療または抑制するのに必要であるか、または充分であるような量を指す。有効量は、患者の大きさ及び体重、病気の種類、または特定の置換テトラサイクリン化合物のような、要素に応じて異なると考えられる。例えば置換テトラサイクリン化合物を選択することによって、「有効量」を構成する要素に影響を与える可能性がある。当業者は、実験を行うことなく置換テトラサイクリン化合物の有効量に関して前述した要素を調査し、決定することができると考えられる。
【００７６】
本発明はまた、微生物感染症と関連する疾患に対する治療法にも関する。この方法には、１つまたは複数の置換テトラサイクリン化合物の有効量を被検者に投与することが含まれる。被検者は植物または動物のいずれか、都合の良いのは動物であり、例えば哺乳動物、例えばヒトである。
【００７７】
本発明の治療法においては、本発明の１つまたは複数の置換テトラサイクリン化合物は被検者に単独で投与してもよいが、より一般的には本発明の化合物は、通常の賦形剤、即ち非経口投与、経口投与もしくは他の望ましい投与法に適していて、かつ活性化合物と悪影響を及ぼすような反応をせず、さらにその受容者に対して悪影響を及ぼさない薬学的に許容される有機系または無機系の担体物質と混合して、薬学的組成物の一部として投与してもよい。
【００７８】
一態様において本発明は、上述したように本発明の１つまたは複数の置換テトラサイクリン化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明は、本明細書に記載されている任意の置換テトラサイクリン化合物を含む薬学的組成物に関する。例えば本発明は、式（Ｉ）及び表２の両方の置換テトラサイクリン化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の薬学的組成物に含まれると考えられる本発明の置換テトラサイクリン化合物の他の例としては、限定するわけではないが、
ドキシサイクリン−９−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノドキシサイクリン、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
（４−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルミノサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−（ナフチン−１−イル尿素）ドキシサイクリン−５−プロピオン酸エステル、
ドキシサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−フェニルドキシサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（４−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルミノサイクリンチオカルバメート、
９−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
ミノサイクリン−９−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリン尿素、
９−（３−メチル−１−ブチル）ミノサイクリン尿素、
９−フェニルドキシサイクリン尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリン尿素、
ＦＭＯＣ−９−アミノミノサイクリン、
９−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンカルバメート、
９−ＢＯＣアミノミノサイクリン、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（エチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
（４’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−９−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
９−ネオペンチルドキシサイクリンカルバメート、
９−（フェニルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
９−（アダマンチルチアゾリル）アミノミノサイクリン、
ミノサイクリン−９−チオカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（９−（ナフチン−１−イル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−（３’−メチル−１−ブチル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−フェニルミノサイクリンチオ尿素、
９−ｔ−ブチルミノサイクリンチオ尿素、
９−（４’−フルオロフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−（４’−メトキシフェニル）ミノサイクリンチオカルバメート、
９−ネオペンチルドキシサイクリンチオカルバメート、
９−（２’−ブロモエチル）ドキシサイクリンカルバメート、
９−（ｎ−ペンチル）ミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−ベンゾイルベンゾイル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノサンサイクリン、
９−（３’−エトキシカルボニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチルフェニル）サンサイクリンカルバメート、
９−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−（３’，５’−ジペルフルオロフェニル）ミノサイクリンチオ尿素、
９−Ｐｒｏｐ−２’−エニルミノサイクリンカルバメート、
９−（４’−クロロ，２’−ニトロフェニル）ミノサイクリン尿素、
９−エチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
９−ｎ−Ｂｕｔ−３−エニルミノサイクリンカルバメート、
ドキシサイクリン−７−カルバミン酸−７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリン尿素、
７−フェニルドキシサイクリン尿素、
７−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素、
７−Ｆｍｏｃアミノドキシサイクリン、
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリン尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート、
７−ＢＯＣアミノドキシサイクリン、
７−（３’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（３’−エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−フルオロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’’−メトキシフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（フェニルチアゾリルアミノ）−サンサイクリン、
７−（３’−ニトロフェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（４’−メチル，５’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
７−（アダマンチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン、
ドキシサイクリン−７−チオカルバミン酸７Ｈ−フルオレン−７−イルメチルエステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（３−メチル−１−ブチル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−フェニルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−ｔ−ブチルアミノドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−クロロ−２’−トリフルオロメチルフェニル）ドキシサイクリンチオ尿素、
７−（４’−フルオロフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート
７−（４’−メトキシフェニル）ドキシサイクリンチオカルバメート、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリン尿素５−プロピオン酸エステル、
７−（ナフチン−１−イル）ドキシサイクリンチオ尿素−５−プロピオン酸エステル、
９−ｉ−ブチルミノサイクリンカルバメート、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００７９】
「薬学的に許容される担体」という用語には、置換テトラサイクリン化合物と同時に投与することが可能であって、かつその置換テトラサイクリン化合物が意図した機能、例えばテトラサイクリン化合物応答状態を治療または阻止するように機能する物質が含まれる。適切な薬学的に許容される担体には、限定するわけではないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、ビスコースパラフィン、芳香オイル、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライド、石油エーテル性の脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。この薬学的調製物は滅菌されていてもよく、また望ましい場合には、例えば潤滑剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、着香料、及び／または芳香性物質などの、本発明の活性化合物との間で影響を及ぼす反応をすることがないような補助物質と混合してもよい。
【００８０】
自然な状態では塩基性である本発明の置換テトラサイクリン化合物は、さまざまな無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。自然な状態では塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いることのできる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸及びパルモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸である。このような塩は、被検者、例えば哺乳動物に投与するために薬学的に許容される必要があるが、実施の際には、薬学的に許容されない塩として反応混合物から本発明のテトラサイクリン化合物をまず単離し、続いてアルカリ試薬を用いて処理することで得られたものを遊離の塩基化合物に戻して簡単に変換し、その後、得られた遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩化合物を水性溶媒媒体に入れるかメタノールまたはエタノールのような適切な有機溶媒に入れて、実質的に等価量の選択されたミネラルまたは有機酸で処理することによって容易に調製できる。溶媒を注意深く蒸発させると目的の固形の塩が容易に得られる。
【００８１】
自然な状態では酸性の本発明の置換テトラサイクリン化合物は、さまざまな塩基性の塩を形成する能力がある。自然な状態では酸性である本発明の置換テトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基性の塩を調製するための試薬として用いることのできる化学的な塩基は、そのような化合物とともに非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。このような非毒性の塩基性塩には、限定するわけでないが、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）のような薬学的に許容される陽イオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミンが付加した塩、並びに低級アルカノールアンモニウム及び薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性の塩が含まれる。自然な状態では酸性の本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、薬学的に許容される陽イオンを用いて簡便な方法によって形成できる。したがってこれらの塩は、本発明のテトラサイクリン化合物を望ましい薬学的に許容される陽イオンと処理し、続いてその得られた溶液を乾燥するために好ましくは減圧下で蒸発させることによって容易に調製できる。また、本発明の置換テトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を望ましい金属のアルコキシドと混合し、続いてその溶液を蒸発させて乾燥してもよい。
【００８２】
前述した実験の項目では特定して記載されていない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明らかであろう上記の反応の組み合わせを用いて実施することができる。
【００８３】
本発明に置換テトラサイクリン化合物及びその薬学的に許容される塩は、経口、非経口または局所経路のいずれかを経て投与できる。一般にこれらの化合物は、治療される被検者の体重及び状態、並びに選択した特定の投与経路に応じた有効用量で投与されることが最も望ましい。治療される被検者の種類、及び前記医薬品に対するその個体の反応性に応じて、ならびに選択される薬剤の種類とそのような投与が行われる間隔に応じて変形させればよい。
【００８４】
本発明の薬学的組成物は単独で投与してもよいし、哺乳動物のテトラサイクリン応答状態を治療する点で既知の別の組成物と組み合わせて投与してもよい。好ましい哺乳動物には、ペット動物（例えば、ネコ、イヌ、ケナガイタチなど）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）、実験動物（ラット、マウス、サルなど）、及び霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）が含まれる。既知の組成物と「組み合わせて」という用語は、本発明の組成物と既知の組成物を同時投与すること、本発明の組成物をまず投与し、続いて既知の組成物を投与すること、及び既知の組成物をまず投与し、続いて本発明の組成物を投与することが含まれると意図される。本発明の方法において、テトラサイクリン応答状態を治療するための当技術分野で既知の任意の治療用組成物を用いることができる。
【００８５】
本発明の置換テトラサイクリン化合物は単独で投与してもよいし、または前述した経路のいずれかによって薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与してもよく、投与は投与量を一回にして行ってもよいし、または投与量を多数回に分けて行ってもよい。例えば本発明の新規な治療薬物は多様な異なる投与形態で投与することができ、即ちそれらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注入用溶液、エリキシル剤、シロップ剤など形態で種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせてもよい。このような担体には、固体の希釈剤または充填剤、滅菌性の水性媒体、及び種々の非毒性の有機溶媒などが含まれる。さらに経口の薬学的組成物は、甘み及び／または風味があることが適していることがある。一般に本発明の治療上有効な化合物は、体重につき約５．０％から約７０％の範囲の濃度レベルでそのような投与剤形に含まれる。
【００８６】
経口投与のための微細結晶性のセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンのようなさまざまな賦形剤を含む錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、アルギニン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のようなさまざまな崩壊剤とともに用いられ、同時にポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化用結合剤を含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤滑剤が錠剤形成の目的でよく用いられる。類似の型の固形組成物はまた、ゼラチンカプセルに入れる充填剤として用いることもでき、これに関して好ましい材料には、高分子量のエチレングリコールだけでなく、ラクトース即ち乳糖が含まれていてもよい。水性の懸濁剤及び／またはエリキシル剤が経口投与できることが望まれる場合には、活性成分はさまざまな甘味料または着香料、着色料または染料、及び望ましい場合には乳化剤及び／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらのさまざまな好ましい組み合わせからなるような希釈剤とともに組み合わせるとよい。
【００８７】
非経口投与（腹腔内注入、皮下注入、静脈内注入、皮内注入、または筋肉内注入を含む）のためには、ゴマ油もしくはピーナツ油のいずれかに入れるか、または水性プロピレングリコールに入れた本発明の置換テトラサイクリン化合物の溶液を用いるとよい。この水性溶液は必要であれば適切に緩衝化されている（好ましくはｐＨは８より高い）べきであり、液状希釈液ははじめに等張化される。このような水性溶液は、静脈内注射の目的に適している。油性の溶液は動脈内注入、筋肉内注入及び皮下注入の目的に適している。滅菌状態でこれらすべての溶液を調製することは、当業者に周知の標準的な製薬上の技術によって容易に行われる。非経口で適用するための適切な調製剤の例には、溶液剤、好ましくは油性または水性の溶液、同様に懸濁剤、乳濁剤、または坐剤のような埋設剤が含まれる。置換テトラサイクリン化合物は、注入可能な物質と共に一般的に用いられる滅菌性の生理食塩水または５％のデキストロース塩水といった液状担体に分散されているような、多数回または一回の投与形態にした滅菌性の剤形に製剤化することができる。
【００８８】
または、皮膚の炎症性の症状を治療する場合には、本発明の置換テトラサイクリン化合物を局所的に投与することも可能である。局所的投与の方法の例としては、経皮的な適用、口腔への適用、または舌下への適用が含まれる。局所的な適用では、治療用化合物は、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームのような薬学的に不活性な局所的担体に入れて適切に混合するとよい。このような局所的担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪性アルコール、トリグリセライド、脂肪酸エステル、またはミネラルオイルが含まれる。この他の利用しうる局所的担体は、液状ペトロラタム、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、９５％のエタノール、水を溶媒とした５％のポリオキシエチレンモノラウリル酸塩溶液、水を溶媒とした５％のラウリル硫酸ナトリウム溶液などである。さらに抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定化剤などの物質も望ましい場合には添加することができる。
【００８９】
腸内への適用では、タルク及び／または炭水化物担体結合剤などを用いた錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が特に適切であり、その際の担体は、乳糖及び／またはトウモロコシデンプン及び／またはジャガイモデンプンが好ましい。シロップ剤、エリキシル剤などは、甘みを加える溶媒が用いられている状態で使用可能である。徐放性組成物は、活性成分が差異的に崩壊できる皮膜を用いて保護されている、例えばミクロカプセル化、多重コーティングなどによって保護された組成物を含めて製剤化するとよい。
【００９０】
ヒトの患者を治療するのに加えて、本発明の治療方法は、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの飼鳥類；イヌ及びネコのようなペットを治療する場合の重要な獣医学上の適用性もある。また本発明の化合物は、植物のような非動物の被検者を治療するために用いてもよい。
【００９１】
所定の治療法で用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、用いた特定の化合物、製剤化した特定の組成物、適用の形態、投与の特定部位などにしたがって異なると思われる。所定の投与プロトコールに対して最適の投与速度は、前述したガイドラインに関して行なわれた従来の用量決定試験を用いることで当業者が容易に決定することができる。
【００９２】
一般に治療用の本発明の化合物は、以前のテトラサイクリン治療法で用いた投与量で被検者に投与できる。例えば、医者の机上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を参照のこと。例えば本発明の１つまたは複数の化合物についての適切な有効投与量は、一日あたり受容者の体重１キログラムにつき０．０１から１００ミリグラムの範囲、好ましくは一日あたり受容者の体重１キログラムにつき０．１から５０ミリグラムの範囲、より好ましくは一日あたり受容者の体重１キログラムにつき１から２０ミリグラムの範囲であると思われる。望ましい投与量は好ましくは一日一回投与されるか、または数回の分けた投与量、例えば２回から５回に分けた投与量が一日に適当な間隔をあけて、もしくは他の適当なスケジュールで投与される。
【００９３】
一般的で従来の既知の注意事項を、通常の使用環境下で効力を確実にするためにテトラサイクリンの投与に関して重視するとよい。特にインビボでヒト及び動物の治療的処置を行うために用いられる場合、実施者は従来より既知の非両立性や毒性作用を避けるために、あらゆる実際的な注意事項を重視すべきである。このように、胃腸の苦痛及び炎症、腎臓毒性、過敏性反応、血液の変化、並びにアルミニウム、カルシウム、及びマグネシウムイオンを介する吸収性の傷害といった従来より認識されている不都合な反応を、従来の様式で当然考慮すべきである。
【００９４】
発明の例示
以下の実施例に、本発明にしたがって９−及び７−置換テトラサイクリン化合物を合成する種々の方法を示す。本発明の他の化合物は、本明細書に記載された方法及び／または当技術分野で知られた方法を用いて合成できる。
【００９５】
実施例１：９−アミノ−置換テトラサイクリン化合物の合成
３０ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４に入れたドキシサイクリン（２ｇ、４．１５ミリモル）の氷冷溶液に、硝酸カリウム（０．５ｇ、１．２等量）を小分けして添加した。反応混合液を１時間半攪拌した。次にその酸溶液を〜２００ｍｌの氷水に添加した。沈殿した黄色の物質を濾過した。濾過した物質をメタノールに溶解した。メタノールを蒸発させた後、生成物をｎ−ブタノールを用いて抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で二回洗浄し、溶媒を真空で除去した。
【００９６】
得られた生成物を５０ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ上で水素化することによって淡黄色の固体としてアミノドキシサイクリンの９−及び７−での位置異性体が得られた。この異性体は、ＨＰＬＣ及び当技術分野で既知の別の方法によって精製できる。
【００９７】
９−アミノドキシサイクリン
（９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）
2004505012.tif 000044
【００９８】
９−または７−アミノ−６−α−テトラサイクリン化合物の混合尿素の一般的合成法：
１．２等量のイソシアネートを、ＤＭＦと二等量のジイソプロピルエチルアミンに入れた９−アミノテトラサイクリン化合物の溶液に一度に添加した。反応混合液を数時間（通常は４時間から一晩）室温で攪拌した。所望の生成物は、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって単離した。７−アミノテトラサイクリン化合物尿素は、出発物質として７−アミノテトラサイクリン化合物を用いて同様の方法論を利用して合成できる。
【００９９】
以下の化合物は上記の方法を用いて合成した。
【０１００】
化合物Ｂ：　９−アミノナフチルドキシサイクリン尿素
（１−ナフチル，９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン混合尿素）
2004505012.tif 000045
【０１０１】
化合物Ｅ：　９−アミノフェニルドキシサイクリン尿素
（フェニル，９−アミノ−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン混合尿素）
2004505012.tif 000046
【０１０２】
化合物Ｆ：　９−アミノ−ｔ−ブチルドキシサイクリン尿素
（ｔｅｒｔ−ブチル，９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン混合尿素）
2004505012.tif 000047
【０１０３】
化合物Ｉ：　９−（４’−クロロ，２’−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ドキシサイクリン尿素
４−クロロ，２−トリフルオロメチルフェニル，９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン混合尿素
2004505012.tif 000048
【０１０４】
化合物ＡＪ：　９−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）アミノ）ドキシサイクリン尿素
（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル），９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン混合尿素）
【０１０５】
９−または７−アミノ−ドキシサイクリンのカルバメートの一般的合成法
一部分で１．２等量のクロロホルメートを、二等量のジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦに入れた９−アミノドキシサイクリンの溶液に添加した。反応混合液を数時間室温で攪拌した。所望の生成物は、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって単離した。７−アミノテトラサイクリン化合物のカルバメートは、出発物質として７−アミノテトラサイクリン化合物を用いて同様の方法論を利用して合成できる。以下のカルバメートは先に概略を記載した一般的合成法を用いて合成した。
【０１０６】
化合物Ａ：　ＦＭＯＣ−９−アミノドキシサイクリン
（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）
2004505012.tif 000049
【０１０７】
化合物Ｋ：　９−（フルオロフェニル）ドキシサイクリンカルバメート
（Ｎ−ｐ−フルオロフェニルオキシカルボニル９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン）
2004505012.tif 000050
【０１０８】
化合物Ｌ：　９−（４−メトキシフェニル）ドキシサイクリンカルバメート
（Ｎ−ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニル９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）
2004505012.tif 000051
【０１０９】
化合物Ｍ：　９−ＢＯＣ−アミノドキシサイクリン
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン
2004505012.tif 000052
【０１１０】
化合物ＡＰ：　９−ネオペンチルミノサイクリンカルバメート
（Ｎ−ネオペンチルオキシカルボニル９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）
2004505012.tif 000053
【０１１１】
テトラサイクリン化合物の２−アミノチアゾール誘導体の合成
フルオレニルメチルオキシカルボニルクロライド（１．８０ｇ、５ミリモル）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０ｍｌの酢酸エチルに入れたチオシアネートカリウム（１．２等量）の懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下で滴下した。反応混合液を一晩攪拌した。続いて反応混合液をセライトパットで濾過することによって残っている塩を除去し、酢酸エチルを真空下で除去した。未精製の黄色の物質を下記の化合物を合成するために使用した。
【０１１２】
化合物ＡＴ：　９−ＦＭＯＣ−アミノドキシサイクリンチオカルボキサミド
（３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−１−（９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）−チオカルボキサミド）
３ｍｌのＤＭＦと２２７μｌ（２等量）のジイソプロピルエチルアミンが存在する液に入れた３００ｍｇ（０．６５ミリモル）の９−アミノドキシサイクリンに、１ｍｌのＤＭＦに入れた１８２ｍｇのフルオレニルメチルオキシ−カルボニルイソチオシアネートを一度に添加した。反応混合液を５時間、室温で攪拌した。所望の生成物はＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって単離した。
2004505012.tif 000054
【０１１３】
６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリンチオ−尿素
３００ｍｇ（０．４０５ミリモル）の３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−１−（９−アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）−チオカルボキサミドを、ＤＭＦに入れた２％のピペリジン、２％のＤＢＵの溶液中で脱ブロックした。その後溶媒を濃ＨＣｌで酸性にしてから真空で蒸発させた。残渣を１ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１００ｍｌの冷却酢酸エチルに滴下した。沈殿した黄色の固体を濾過し、乾燥した。
2004505012.tif 000055
【０１１４】
７−または９−（２’−チアゾリルアミノ）テトラサイクリン化合物の一般的合成法
適当なα−ブロモケトンを、ＤＭＦ／ジオキサン（３：１）と等価量のジイソプロピルエチルアミンの混合液に入れたテトラサイクリン化合物チオ尿素に一度に添加した。反応混合液は一晩攪拌した。チアゾール生成物はＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって単離した。次のチアゾール化合物は上記の方法を用いて合成した。
【０１１５】
化合物Ｎ：　９−（４’−フェニルチアゾリル）アミノドキシサイクリン
２［９−（アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）］−４−フェニルチアゾール：
2004505012.tif 000056
【０１１６】
化合物Ｏ：　９−（４’−エチルチアゾリル）アミノドキシサイクリン
２［９−（アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）−４−エニル］−チアゾール
2004505012.tif 000057
【０１１７】
化合物Ｑ：　９−（４−メトキシフェニルチアゾリル）−アミノドキシサイクリン
（２［９−（アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）］−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール）
2004505012.tif 000058
【０１１８】
化合物Ｒ：　９−（３−ニトロフェニルチアゾリル）−アミノドキシサイクリン
（２［９−（アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）］−４−（３−ニトロフェニル）チアゾール）
2004505012.tif 000059
【０１１９】
化合物Ｓ：　９−（４−メチル−５−フェニルチアゾリル）−アミノドキシサイクリン
（２［９−（アミノ−６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン）］−４−フェニル−５−メチルチアゾール）
2004505012.tif 000060
【０１２０】
化合物Ｕ：　（９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−ドキシサイクリン）
ＮＮ−ジメチルグリシン（１．２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１．２ミリモル）を添加する。その後、溶液を５分間室温で攪拌する。この溶液に９−アミノドキシサイクリン（１ミリモル）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．２ミリモル）を添加する。その後、反応液を室温で２時間攪拌する。溶媒のＤＭＦを真空下で除去する。粗精製物質を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、オートバイアル（ａｕｔｏｖｉａｌｓ）を用いて濾過してから予備的なＨＰＬＣを用いて精製する。生成物の構造は、１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳを用いて明らかにする。
【０１２１】
実施例２：インビトロでの最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ法
以下のアッセイ法は、一般的な細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−ヒラエ（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、及びエンテロコッカス−フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ））に対するテトラサイクリン化合物の効力を決定するために用いた。２ｍｇのそれぞれの化合物を１００μｇのＤＭＳＯに溶解した。続いてその溶液を陽イオン調整ミューラーヒントン培地（ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）（ＣＡＭＨＢ）に添加し、１ｍｌあたり２００μｇの最終濃度にした。このテトラサイクリン化合物溶液を、０．９８μｇ／ｍｌの試験化合物濃度となる５０μＬの用量に希釈した。最適密度（ＯＤ）は、試験菌株の新鮮な対数期の培地培養物から決定した。希釈は、最終的な細胞密度が約５×１０５ＣＦＵ／ｍｌになるように行った。
【０１２２】
５０μｌの細胞懸濁液をマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに添加した。最終的な細胞密度は約５×１０５ＣＦＵ／ｍｌであった。これらのプレートは、環境空気インキュベーター中で約１８時間、３５℃でインキュベートした。
【０１２３】
このプレートはマイクロプレートリーダーで読みとり、必要とされる場合に可視化して検査した。ＭＩＣは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最低濃度として定義される。表２において、＊は特定の生物の増殖を良好に阻害することを示し、＊＊はより低い濃度で増殖を阻害することを示し、＊＊＊は増殖を非常に良好に阻害することを示す。本発明のある種の置換テトラサイクリン化合物はＭＩＣが約１０μｇ／ｍｌ以下であった。本発明の他の置換テトラサイクリン化合物はＭＩＣが約５μｇ／ｍＬよりも小さく、さらに他の化合物はＭＩＣが約１μｇ／ｍＬよりも小さかった。
【０１２４】
等価物
当業者は、本明細書に記載された特定の方法に対する多くの同等物を認識すると考えられ、または常用の実験法のみを用いて確かめることができる。そのような等価物は本発明の範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に含まれる。本出願を通して引用されたすべての参照、特許、および公開された特許出願の内容は、参照として本明細書に組み入れられる。これらの特許、出願、および他の文書の適切な構成要素、過程、および方法を、本発明およびその態様に応じて選択することができる。
【０１２５】
【表２】
2004505012.tif 000061
2004505012.tif 000062
2004505012.tif 000063
2004505012.tif 000064
2004505012.tif 000065
2004505012.tif 000066
2004505012.tif 000067
2004505012.tif 000068
2004505012.tif 000069
2004505012.tif 000070
2004505012.tif 000071
2004505012.tif 000072
【国際公開パンフレット】
2004505012.tif 000111
2004505012.tif 000112
2004505012.tif 000113
2004505012.tif 000114
2004505012.tif 000115
2004505012.tif 000116
2004505012.tif 000117
2004505012.tif 000118
2004505012.tif 000119
2004505012.tif 000120
2004505012.tif 000121
2004505012.tif 000122
2004505012.tif 000123
2004505012.tif 000124
2004505012.tif 000125
2004505012.tif 000126
2004505012.tif 000127
2004505012.tif 000128
2004505012.tif 000129
2004505012.tif 000130
2004505012.tif 000131
2004505012.tif 000132
2004505012.tif 000133
2004505012.tif 000134
2004505012.tif 000135
2004505012.tif 000136
2004505012.tif 000137
2004505012.tif 000138
2004505012.tif 000139
2004505012.tif 000140
2004505012.tif 000141
2004505012.tif 000142
2004505012.tif 000143
2004505012.tif 000144
2004505012.tif 000145
2004505012.tif 000146
2004505012.tif 000147
2004505012.tif 000148
2004505012.tif 000149
2004505012.tif 000150
2004505012.tif 000151
2004505012.tif 000152
2004505012.tif 000153
2004505012.tif 000154
2004505012.tif 000155
2004505012.tif 000156
2004505012.tif 000157
2004505012.tif 000158
2004505012.tif 000159
2004505012.tif 000160
2004505012.tif 000161
2004505012.tif 000162
2004505012.tif 000163
2004505012.tif 000164
2004505012.tif 000165
2004505012.tif 000166
2004505012.tif 000167
2004505012.tif 000168
2004505012.tif 000169
2004505012.tif 000170
2004505012.tif 000171
2004505012.tif 000172
2004505012.tif 000173
2004505012.tif 000174
2004505012.tif 000175
2004505012.tif 000176
2004505012.tif 000177
2004505012.tif 000178
2004505012.tif 000179
2004505012.tif 000180
2004505012.tif 000181
2004505012.tif 000182
2004505012.tif 000183
2004505012.tif 000184
2004505012.tif 000185
2004505012.tif 000186
2004505012.tif 000187
2004505012.tif 000188
2004505012.tif 000189
2004505012.tif 000190
2004505012.tif 000191
2004505012.tif 000192
2004505012.tif 000193
2004505012.tif 000194
【国際調査報告】
2004505012.tif 000195
2004505012.tif 000196
2004505012.tif 000197
2004505012.tif 000198