(57)【要約】本発明は、新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体、それの合成ならびにそれのαｖインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αＶβ３および／またはαＶβ５の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2004504349.tif 000026
［式中、
Ｘは、
【化２】
2004504349.tif 000027
であり；各非芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいは１個もしくは２個のＲ１置換基で独立に置換されており；各芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−８アルキル）０−２アミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−８アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ１−３アルキル）１−２アミノ、（アリール）１−２アミノ、アリール−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−８アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１個のＲ１置換基で独立に置換されており；
あるいは同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、２個のＲ１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成しており；あるいは２個のＲ１置換基が、それらが結合している非芳香族炭素原子と一体となって、４〜６員の飽和または不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がフッ素であってＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であってＲ４がフッ素であり；
Ｒ５は、アリールであって、そのアリール基が
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジニル、
（４）フリル、
（５）チエニル、
（６）ピロリル、
（７）オキサゾリル、
（８）チアゾリル、
（９）イミダゾリル、
（１０）ピラゾリル、
（１１）イソオキサゾリル、
（１２）イソチアゾリル、
（１３）ピリミジニル、
（１４）ピラジニル、
（１５）ピリダジニル、
（１６）キノリル、
（１７）イソキノリル、
（１８）ベンズイミダゾリル、
（１９）ベンゾフリル、
（２０）ベンゾチエニル、
（２１）インドリル、
（２２）ベンゾチアゾリル、
（２３）ベンゾオキサゾリル、
（２４）ジヒドロベンゾフリル、
（２５）ベンゾ（１，３）ジオキソラニルおよび
（２６）ベンゾ（１，４）ジオキソラニル
からなる群から選択されるもの；ならびにモノ、ジおよびトリ置換アリールであって、アリールが上記で定義の通りであり、前記置換基が独立に、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはニトロであり、あるいは２個の隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、環炭素原子がオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルである。］
【請求項２】
Ｒ５が、モノもしくはジ置換された
フェニル、
ピリジニル、
キノリル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
ピラゾリルもしくは
ジヒドロベンゾフリルであり；
前記置換基が独立に、水素、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはニトロであるか；あるいは２個の隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており；環炭素原子がオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、モノもしくはジ置換された
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニルであり；
前記置換基が独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
水素、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アルキルアミノ、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
水素、
アミノ、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキルメチルアミノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化３】
2004504349.tif 000028
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフッ素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ５がモノもしくはジ置換のキノリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；それらの置換基が独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
５，５−ジフルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；および
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；および
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群から選択される請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬として許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）細胞毒剤／抗増殖剤；
ｅ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤；
ｆ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤；
ｇ）ＶＥＧＦ受容体阻害剤；
ｈ）成長因子または成長因子受容体に対する抗体；
ｉ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１の阻害剤；
ｊ）カテプシンＫ阻害剤；
ｋ）成長ホルモン分泌促進剤；
ｌ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；
ｍ）ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質（ｕ−ＰＡ）阻害薬；
ｎ）腫瘍特異抗体−インターロイキン−２融合蛋白；
ｏ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
ｐ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害薬；および
ｑ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類縁物；ならびに
これらの混合物
からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記有効成分が、
ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬として許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）カテプシンＫ阻害剤；
ｅ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類縁物；および
ｆ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ならびに
それらの混合物からなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記有機ビスホスホン酸化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくはエステルが、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
処置を必要とする哺乳動物においてαｖβ３インテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
前記αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス感染、癌および転移性腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記αｖβ３拮抗効果が骨吸収阻害である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物においてαｖβ３インテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物におけるαｖβ３インテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物における転移性腫瘍成長の治療方法であって、その哺乳動物に対して、放射線療法との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体、それの合成ならびにそれのαｖインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および他のβ−サブユニットに関連するαｖインテグリン受容体の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【０００２】
（背景技術）
非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在しており、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である（Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎ ａｎｄ Ｇ．Ａ．Ｒｏｄａｎ， ″Ｉｎｇｅｇｒｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ″， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １５４， Ｓ４７−Ｓ５６ （１９９７）（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）。
【０００３】
本発明の１態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する、直径約４００ｍｍ以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性となり、境界を乱し、リソソーム酵素類およびプロトンを分泌して、骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横断して移動し、再度骨に付着するまで吸収には関与しない。
【０００４】
インテグリン類は、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞（例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）で最も豊富なインテグリンは、αｖβ３と称されるインテグリン受容体であり、ＲＧＤ配列を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ３に対する抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物においてｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多く得られるようになっている。
【０００５】
現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（すなわち骨破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高くなる。
【０００６】
現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は約２０００万人に及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この臨床状態では、最初の２年以内で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家庭での介護を必要とする。
【０００７】
上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効であると考えられる。
【０００８】
さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄（すなわち心臓弁に対する矯正手術後の狭窄再発）、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管新生（すなわち、新たな血管の形成）の治療および／または阻害ならびにウィルス疾患の阻害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管新生阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ′ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １２ｔｈ ｅｄ．， １９９１参照；当該文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。従って、血管新生を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療において有用となり得る（例えば、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７９： １１５７−１１６４ （１９９４）参照；当該文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０００９】
さらに、血管新生が関節炎疾患の発症および持続における中心的な因子であり、血管インテグリンαｖβ３が炎症性関節炎における好ましい標的となり得ることを示唆する証拠も得られている。従って、血管新生を阻害するαｖβ３拮抗薬は、慢性関節リウマチなどの関節炎疾患治療への新たな治療アプローチを代表するものとなり得る（Ｃ． Ｍ． Ｓｔｏｒｇａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ αｖβ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０３： ４７−５４ （１９９９）参照；この文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管新生を阻害することが明らかになっている（Ｍ． Ｃ． Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０： １５００−１５０２ （１９９５）参照；当該文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。
【００１１】
さらに本発明の化合物は、αｖβ６およびαｖβ８などの他のβサブユニットに関連するαｖインテグリン受容体の拮抗薬として作用することで、血管新生および炎症を阻害することができる（例えば、Ｍｅｌｐｏ Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ αｖ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ Ｍｉｃｅ Ｃｈｉｍｅｒａｓ″， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １５１： ９７５−８３ （１９９７）およびＸｉａｏ−Ｚｈｕ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ″Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β６ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ″， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １３３： ９２１−２８ （１９９６）参照；これらの文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【００１２】
さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方に拮抗する。「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【００１３】
αｖβ３インテグリン受容体のペプチド拮抗薬およびペプチド様拮抗薬が、化学文献および特許文献の両方で記載されている。例えば、ヘクストラらの文献（Ｗ． Ｊ． Ｈｏｅｋｓｔｒａ ａｎｄ Ｂ． Ｌ． Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５： １９５−２０４ （１９９８））およびそれに引用されている参考文献；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５２０４３５０号；同５２１７９９４号；同５６３９７５４号；同５７４１７９６号；同５７８０４２６号；同５９２９１２０号；同５９５２３４１号；同６０１７９２５号；および同６０４８８６１号が挙げられる。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬がｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている（Ｖ． Ｗ． Ｅｎｇｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ａ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，″ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９： ２２８４−２２９２ （１９９７）； Ｓ． Ｂ． Ｒｏｄａｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ αｖβ３ Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，″Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ． Ｒｅｓ． １１： Ｓ２８９ （１９９６）； Ｊ． Ｆ． Ｇｏｕｒｖｅｓｔ ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｏｎｅ Ｌｏｓｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ″Ｂｏｎｅ ２３： Ｓ６１２ （１９９８）； Ｍ． Ｗ． Ｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．， ″Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ αｖβ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔ，″Ｂｏｎｅ ２３： Ｓ２１９ （１９９８）参照）。
【００１４】
αｖβ３インテグリン受容体は、それの同源基質および細胞表面糖蛋白におけるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列を認識する（Ｊ． Ｓａｍａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ αｖ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，″Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｄｅｓｉｇｎ ３： ５４５−５８４ （１９９７）参照）。特にジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびスミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ベンゾアゼピン核を立体配座的に制限されたＧｌｙ−Ａｓｐ様体として用いて、Ｎ末端が複素環アルギニン様体で置換された非ペプチド系αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を製造している（Ｒ． Ｍ． Ｋｅｅｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，″ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４０： ２２８９−２２９２ （１９９７）； Ｒ． Ｍ． Ｋｅｅｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｉｎ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，″ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８： ３１６５−３１７０ （１９９８）； ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｋｅｅｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｗｉｔｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ，″ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８： ３１７１−３１７６ （１９９８）参照）。ベンゾアゼピン系ならびに関連するベンゾジアゼピン系およびベンゾシクロヘプテン系のαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を開示しているスミスクライン・ビーチャムに譲渡された特許には、ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９６／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８およびＷＯ９９／１５５０６などがあり、ジェネンテックに譲渡された特許にはＷＯ９７／３４８６５などがある。ジベンゾシクロヘプテン核ならびにジベンゾオキサアゼピン核もＧｌｙ−Ａｓｐ様体として用いられて、αｖβ３拮抗薬が得られている（ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８ならびに米国特許第６００８２１３号および同６０６９１５８号（これらはいずれもスミスクライン・ビーチャムに譲渡されている）参照）。
【００１５】
骨格における配座的環制限を組み込んだ他のインテグリン受容体拮抗薬が、特許文献に記載されている。フェニル制限を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０９８８、ＥＰ０８２０９９１、米国特許第５７４１７９６号；同５７７３６４４号；同５７７３６４６号；同５８４３９０６号；同５８５２２１０号；同５９２９１２０号；同５９５２３８１号；同６０２８２２３号；および同６０４０３１１号などがある。単環制限を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６８５５、ＥＰ０９２８７９０、ＥＰ０９２８７９３、米国特許第５７１０１５９号；同５７２３４８０号；同５９８１５４６号；同６０１７９２６号；および同６０６６６４８号などがある。二環制限を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３０８４、米国特許第５７６００２８号；同５９１９７９２号；および同５９２５６５５号などがある。
【００１６】
しかしながら現在もなお、既報の化合物と比較して改善された効力、薬力学的特性ならびに経口生物学的利用能および作用期間などの薬物動態特性を示す小分子で非ペプチド系の選択的αｖインテグリン受容体拮抗薬が必要とされている。そのような化合物は、αｖインテグリン受容体結合ならびに細胞接着および活性化が介在する上記で列記した各種病気の治療、予防または抑制を促進しよう。
【００１７】
米国特許第６０４８８６１号において本発明者らは、強力なαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬である一連の３−置換直鎖アルカン酸誘導体を開示した。本発明において本発明者らは、置換されていても良い複素環でＮ末端が置換されており、置換されていても良いアリール基でＣ−３が置換されている新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体について説明する。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、改善されたｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態特性および／または薬力学特性を示す。
【００１８】
そこで本発明の目的は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体を提供することにある。
【００１９】
本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用な新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、αｖインテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法を提供することにある。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害方法を提供することにある。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。
【００２９】
上記およびその他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【００３０】
（発明の開示）
本発明は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な下記構造式（Ｉ）によって表される新規な鎖フッ素化アルカン酸誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩に関する。
【００３１】
【化４】
2004504349.tif 000002
【００３２】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に関するものでもある。
【００３５】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長を阻害する方法に関するものでもある。
【００３６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで骨粗鬆症を治療する方法に関するものでもある。
【００３７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な鎖フッ素化アルカン酸誘導体に関する。本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）によって表される化合物あるいはその化合物の医薬として許容される塩である。
【００３８】
【化５】
2004504349.tif 000003
式中、
Ｘは、
【００３９】
【化６】
2004504349.tif 000004
であり；各非芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいは１個もしくは２個のＲ１置換基で独立に置換されており；各芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−８アルキル）０−２アミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−８アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ１−３アルキル）１−２アミノ、（アリール）１−２アミノ、アリール−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−８アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１個のＲ１置換基で独立に置換されており；
あるいは同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、２個のＲ１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成しており；あるいは２個のＲ１置換基が、それらが結合している非芳香族炭素原子と一体となって、４〜６員の飽和または不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がフッ素であってＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であってＲ４がフッ素であり；
Ｒ５は、アリールであって、そのアリール基が
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジニル、
（４）フリル、
（５）チエニル、
（６）ピロリル、
（７）オキサゾリル、
（８）チアゾリル、
（９）イミダゾリル、
（１０）ピラゾリル、
（１１）イソオキサゾリル、
（１２）イソチアゾリル、
（１３）ピリミジニル、
（１４）ピラジニル、
（１５）ピリダジニル、
（１６）キノリル、
（１７）イソキノリル、
（１８）ベンズイミダゾリル、
（１９）ベンゾフリル、
（２０）ベンゾチエニル、
（２１）インドリル、
（２２）ベンゾチアゾリル、
（２３）ベンゾオキサゾリル、
（２４）ジヒドロベンゾフリル、
（２５）ベンゾ（１，３）ジオキソラニルおよび
（２６）ベンゾ（１，４）ジオキソラニル
からなる群から選択されるもの；ならびにモノ、ジおよびトリ置換アリールであって、アリールが上記で定義の通りであり、前記置換基が独立に、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはニトロであり、あるいは２個の隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、環炭素原子がオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００４０】
本発明の化合物の１実施形態において、Ｒ５はモノもしくはジ置換された
フェニル、
ピリジニル、
キノリル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
ピラゾリルもしくは
ジヒドロベンゾフリルであり；
前記置換基は独立に、水素、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはニトロであるか；あるいは２個の隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており；環炭素原子はオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていても良い。
【００４１】
本発明のこの実施形態のある群において、Ｒ５は、モノもしくはジ置換された
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニルであり；
前記置換基は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである。
【００４２】
本発明の化合物の第２の実施形態においてＲ１は、
水素、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アルキルアミノ、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００４３】
本発明のこの第２の実施形態のある群においてＲ１は、
水素、
アミノ、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキルメチルアミノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の化合物の第３の実施形態では、Ｘは下記のものである。
【００４５】
【化７】
2004504349.tif 000005
【００４６】
この実施形態のある群では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はフッ素である。
【００４７】
この実施形態のこの群の１小群では、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ５はモノもしくはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニルであり；
それらの置換基は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである。
【００４８】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００４９】
αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用である本発明の化合物の例としては、
５，５−ジフルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；および
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸
またはこれらの医薬として許容される塩があるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の化合物のさらに別の例として、
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；および
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
あるいはこれらの医薬として許容される塩がある。
【００５１】
医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬として許容される塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物またはその化合物の医薬として許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬として許容される塩」という用語に含まれる塩基性化合物の塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００５２】
本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まない個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さらには、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。
【００５３】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、水素の結合位置が異なるものとして存在することができる。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の方法によって、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって、あるいはキラル固定相を用いるＨＰＬＣによって分離することができる。別法として、本発明の化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な原料または既知の配置を有する試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００５６】
さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（″Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ″， ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５；当該文献は、参照によってその全体的内容が本明細書に組み込まれるものとする）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。
【００５８】
「治療上有効量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味するものとする。
【００５９】
本明細書で使用される「αｖインテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３受容体またはαｖβ５受容体のいずれかに結合してそれに拮抗する化合物、あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する化合物（例：αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬）を指す。
【００６０】
本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを指す。
【００６１】
「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。
【００６２】
「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。
【００６４】
「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれかの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００６５】
本明細書で使用している「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全に飽和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例：Ｃ１−５アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。
【００６７】
本明細書で使用している「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を有する単環式または二環式の系を指し、その単環式または二環式の系はＮ、ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、その単環式または二環式の系は未置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、水酸基、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびＣ１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、これらは未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、水酸基、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびＣ１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ、ジまたはトリ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基によってモノまたはジ置換されている。
【００６８】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはこれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ０−８アルキル）、それは「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するものとする。指定された炭素数（例：Ｃ１−８）は独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。
【００６９】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通りであるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成することができる。
【００７１】
「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【００７２】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味するものとする。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味するものとする。
【００７３】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による置換が複数ある場合を含むと考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、１箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場合、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する。
【００７４】
本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記式のものに等しい。
【００７５】
【化８】
2004504349.tif 000006
【００７６】
本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性についての公知の原理に従って、各種置換基、すなわち、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を選択すべきであることは明らかであろう。
【００７７】
本発明の代表的な化合物は、αｖインテグリン受容体、特にαｖβ３およびαｖβ５に対してミクロモル量以下の親和性を通常示す。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態を患う哺乳動物であって、治療を必要とする哺乳動物の治療に有用である。医薬として許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
【００７８】
本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場合に、αｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。
【００７９】
本発明の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。その方法の１実施形態では、αｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害である。
【００８０】
本発明の別の例は、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方法である。より具体的には、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【００８１】
本発明のさらに別の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【００８２】
本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【００８３】
本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるαｖインテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療および／または予防方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してなる方法である。好ましくはその状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌、腫瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、その状態は骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくはその状態は骨粗鬆症である。
【００８４】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン拮抗効果を誘発する方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有してなる方法がある。好ましくはαｖインテグリン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果である。より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈硬化阻害、血管新生阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害、ウィルス疾患阻害ならびに癌もしくは転移性腫瘍成長の阻害から選択される。最も好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、αｖインテグリン拮抗効果はαｖβ５拮抗効果またはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害がある。
【００８５】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【００８６】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【００８７】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、転移性腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患および／または血管新生の治療および／または予防用の医薬品製造における上記のいずれかの化合物の使用がある。
【００８８】
本発明のさらに別の例は、
ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬として許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）細胞毒剤／抗増殖剤；
ｅ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤；
ｆ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤；
ｇ）ＶＥＧＦ受容体阻害剤；
ｈ）成長因子または成長因子受容体に対する抗体；
ｉ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１の阻害剤；
ｊ）カテプシンＫ阻害剤；
ｋ）成長ホルモン分泌促進剤；
ｌ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；
ｍ）ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質（ｕ−ＰＡ）阻害薬；
ｎ）腫瘍特異抗体−インターロイキン−２融合蛋白；
ｏ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；および
ｐ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害薬；および
ｑ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類縁物；ならびに
それらの混合物
からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である（Ｂ．Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， ″Ｄｏｍｉｎａｎｔ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｋ−１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｍａｎｙ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ″， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５６， １６１５−１６２０ （１９９６）参照；この文献は参照によって、その全内容が本明細書に組み込まれるものとする）。
【００８９】
好ましくは上記有効成分は、
ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬として許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；
ｅ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類縁物；および
ｆ）カテプシンＫ阻害剤；ならびに
それらの混合物
からなる群から選択される。
【００９０】
そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロン酸化合物（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロン酸化合物（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）ならびにそれらの医薬として許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。
【００９１】
エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｉｎ）、エストラジオール、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
細胞毒剤／抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９６／１３５２３号；１９９６年３月３日発行の米国特許第５５０１９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許第５７３６３５７号（これらはいずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。システインプロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再構築などの多くの疾患状態に関連している。酸性ｐＨでカテプシン類は、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。
【００９４】
「スタチン類」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬類の構成員は、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている（Ｔｈｅ Ｗａｌｌ Ｓｔｒｅｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ， Ｆｒｉｄａｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ３， １９９１， ｐａｇｅ Ｂ１参照）。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。スタチン類の例としては、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトロバスタチン（ａｔｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）があるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
血管新生、腫瘍浸潤、炎症ならびに創傷の治癒および進行時の基質再構築においてウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体（ｕ−ＰＡ−ｕ−ＰＡＲ）が非常に重要な役割を果たすことを示す証拠が提供されている［Ｙ． Ｋｏｓｈｅｌｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ″， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ８２： ３０５−３１１ （１９９９）およびＦ． Ｂｌａｓｉ， ″Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ， Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ， Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ， ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ Ａｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｕ−ＰＡ−ｕ−ＰＡＲ−ＰＡＩ−１ Ｓｙｓｔｅｍ，″ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ８２： ２９８−３０４ （１９９９）参照］。そのように、ｕ−ＰＡからｕ−ＰＡＲへの結合の特異的拮抗薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方のモデルで、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍成長および血管新生を阻害する。
【００９６】
ロードら（Ｈ． Ｎ． Ｌｏｄｅ ａｎｄ ｃｏｗｏｒｋｅｒｓ， ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９６： １５９１−１５９６ （１９９９））は、自然腫瘍転移の根絶において、抗血管新生αｖインテグリン拮抗薬と腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白との間に相乗効果を認めている。その結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍成長の治療において効力を有することを示唆していた。
【００９７】
破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性のある。骨吸収阻害薬の設計における有望な目標となる（Ｃ． Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔｉｒｅｓｐｏｒｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ，″ ＤＤＴ， ４： １６３−１７２ （１９９９）参照）。
【００９８】
アンドロゲンステロイド類が、男性および女性における骨量増加において生理的役割を果たし、アンドロゲン類が骨に直接作用することを示す証拠が得られている。アンドロゲン受容体は、ヒト破骨細胞様細胞系で示されており、アンドロゲン類は骨細胞の増殖および分化を直接刺激することが明らかになっている。説明のため、参考文献を参照する（Ｓ． Ｒ． Ｄａｖｉｓ， ″Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ″， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ６９： １７７−１８４ （１９９９）およびＫ． Ａ． Ｈａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｓ． Ｐ． Ｔ． Ｔｈｏ， ″Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｈｅａｌｔｈ″， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ″， １６： １２９−１３４ （１９９８））。そのように、アンドロゲン受容体調節剤は、女性における骨損失の治療および予防において有用である可能性がある。
【００９９】
血管新生因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体への結合を介した単離成体ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになっている（Ｍ． Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，″Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＶＥＧＦ） ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，″ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４７３： １６１−１６４ （２０００））。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬を開発することで、骨吸収の治療または予防へのさらなる方途が提供される可能性がある。
【０１００】
チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら（Ｒ． Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １４０： ｐｐ５０６０−５０６５ （１９９９））が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならびにグルコース代謝についての全身機序がわかる。ＰＰＡＲγ活性化剤の例としては、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびＢＲＬ４９６５３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
骨粗鬆症治療のための副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の使用が当業界で提案されている。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を高めることで、新たな骨の合成を促進することが認められている（Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｖｏｌ．３， Ｎｏ．８， ２０００）。２０００年６月にシカゴで開催された第１回国際骨粗鬆症学会（ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）で報告された研究で、ＰＴＨ−エストロゲンの併用療法を受けた女性が脊椎骨量に１２．８％の増加を示し、総臀部重量に４．４％の増加を示した。同じ学会で発表された別の研究は、ＰＴＨが骨の大きさだけでなく密度も増加させることができたことを示している。閉経後骨粗鬆症女性に対するヒト副甲状腺ホルモン１〜３４断片［ｈＰＴＨ（１−３４）］の効果に関する臨床試験によって、中位値２２ヶ月の治療後に、脊椎骨折で≧６５％の低減および非脊椎骨折に５４％の低減が生じた［Ｊ． Ｍ． Ｈｏｃｋ， Ｂｏｎｅ， ２７： ４６７−４６９ （２０００）およびＳ． Ｍｏｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ， ２７： ４７１−４７８ （２０００）ならびにそれらで引用の参考文献を参照］。従って、ＰＴＨおよびｈＰＴＨ（１−３４）などのそれの断片が、単独あるいは本発明のαｖβ３インテグリン拮抗薬などの他薬剤との併用で骨粗鬆症の治療において有効であることが明らかになる可能性がある。
【０１０２】
本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ活性化剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬またはＰＴＨ類縁物などの有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。
【０１０３】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での癌または転移性腫瘍成長の治療方法であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性／抗増殖性であることが知られている１以上の薬剤とをその哺乳動物に投与する段階を有する方法がある。さらに、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍成長の治療のために、放射線療法と組み合わせて投与することもできる。
【０１０４】
さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムもしくはリン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率および／または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など）、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化（硬化症）、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があり、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好ましい組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物を含む第３の成分を含有させることができる。
【０１０５】
本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせから得られるものを含むものである。
【０１０７】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効であるが無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３阻害薬として用いることができる。
【０１０８】
本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
【０１０９】
上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻形態でまたは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。
【０１１０】
本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。
【０１１１】
例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬として許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【０１１３】
本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み合わせることができる。
【０１１４】
以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を有する。
【０１１５】
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｒ：アルゴン
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＮＮＧ：１，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒
Ｐｈ：フェニル
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＰｔＯ２：酸化白金
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【０１１６】
本発明のｇｅｍ−ジフルオロメチレン化合物は、それの前駆体ケトンの求核フッ素化によって製造することができる（総説について、Ｔｏｚｅｒ， Ｍ． Ｊ．； Ｈｅｒｐｉｎ， Ｔ． Ｆ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５２ （１９９６） ８６１９−８６８３参照）。所望の変換を行うのに使用可能なフッ素化剤の中には、四フッ化硫黄、四フッ化セレン、三フッ化フェニル硫黄、六フッ化モリブデンおよび三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）がある。これらの試薬の中で最も一般的に使用されるのはＤＡＳＴであり（Ｂｏｕｌｔｏｎ， Ｋ． ａｎｄ Ｃｏｓｓ， Ｂ． Ｅ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， （１９７９） １３５４）、その場合に反応は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ベンゼンおよびトルエンなどの好適な溶媒中で行う。ＤＡＳＴに代わるより熱安定性の高いものには、モルフ−ＤＡＳＴ（Ｍｅｓｓｉｎａ， Ｐ． Ａ．； Ｍａｎｇｅ， Ｋ． Ｃ．； Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ， Ｗ． Ｊ．， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．， ４２ （１９８９） １３７−１４３）および三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｌａｌ， Ｇ． Ｓ．； ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９９） ２１５−２１６）などがある。別法として、ｇｅｍ−ジフルオロ化合物は、相当する１，３−ジチオランの形成と、それに続く塩化メチレンなどの溶媒中での１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよびポリ（フッ化水素）ピリジニウム（ＨＦ−ピリジン）との反応により、ケトンから製造することができる（Ｓｏｎｄｅｊ， Ｓ． Ｃ． ａｎｄ Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ， Ｊ． Ａ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１ （１９８６） ３５０８−３５１３）。ケトのジフルオロメチレンへの変換を実施する別の方法では、ケトンをそれのケトキシム誘導体に変換し、その後にオラーらの報告（Ｇ． Ｏｌａｈ ａｎｄ ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ， Ｓｙｎｌｅｔｔ．， １９９４， ４２５−４２６）に記載の方法に従ってテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムおよびＨＦ−ピリジンと反応させる。
【０１１７】
このフッ素化反応におけるケト基質は、図式で示し添付の実施例で詳述する手順に従って製造される。そのケトンを得る合成経路も、国際特許公開に記載されている。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明のより好ましい化合物を例示したものである。しかしながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を例示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない場合、操作はいずれも室温または環境温度で行われ、温度はいずれも摂氏単位である。
【０１１９】
【化９】
2004504349.tif 000007
2004504349.tif 000008
2004504349.tif 000009
【０１２０】
実施例１
５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１２ａ）
段階Ａ：６−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（１−２）
ジエチルエーテル（１７５ｍＬ）および４０％ＫＯＨ（５２ｍＬ）の高撹拌混合物に０℃で、ＭＮＮＧ（１５．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。エーテル層を、６−オキソ−ヘプタン酸１−１（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の０℃溶液に移し入れた。溶液をアルゴンで３０分間パージし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、エステル１−２を透明油状物として得た。
【０１２１】
ＴＬＣＲｆ＝０．８８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）。
【０１２２】
段階Ｂ：５−［１，８］−ナフチリジン−２−イル−ペンタン酸メチルエステル（１−４）
１−２（１．４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、１−３、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（５５２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）（製造については、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ３４０１参照）およびプロリン（２６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２３ｍＬ）中混合物を１８時間加熱還流した。溶媒の留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）を行って、エステル１−４を白色固体として得た。
【０１２３】
ＴＬＣＲｆ＝０．３８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｃ：５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１−５）
１−４（６３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（９５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素風船下で７２時間撹拌した。濾過および溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−５を無色油状物として得た。
【０１２５】
ＴＬＣＲｆ＝０．５８（シリカ、酢酸エチル）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１２６】
段階Ｄ：２−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘキシルホスホン酸ジメチルエステル（１−６）
メチルホスホン酸ジメチル（１３．２０ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ（４２．３ｍＬ）を滴下した。−７８℃で４５分間撹拌後、エステル１−５（６．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１−６を黄色油状物として得た。
【０１２７】
Ｒｆ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２０；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、２．７〜２．５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｅ：１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（１−７）
１−６（５．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−メチルピリミジン（１−６ａ、１．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ；製造については、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２８， １２８１ （１９９１）参照）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮してペーストとした。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮後、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０クロロホルム／２５酢酸エチル／５メタノール）を行って、１−７を白色固体として得た。
【０１２９】
Ｒｆ＝０．２０（シリカ、７０クロロホルム／２０酢酸エチル／１０メタノール）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）。
【０１３０】
段階Ｆ：２−［１（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプチル］−マロン酸ジエチルエステル（１−８ａ）
１−７（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．７１７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３０重量％のエタノール溶液０．１ｍＬ）を加えた。４時間後、混合物（１−８）を濃縮し、残留物を５×５０ｃｍキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＤカラム（流量＝８０ｍＬ／分、Ａ：Ｂ＝３０：７０）（Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ヘキサン、Ｂ＝２−プロパノール）で精製した。生成物１−８ａは１５分に溶出し、それのエナンチオマーである１−８ｂは２６分に溶出した。
【０１３１】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０１３２】
段階Ｇ：３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１−１０ａ）
１−８ａ（０．５３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。１時間後、溶媒留去によって１−１０ａを黄色油状物として得た。
【０１３３】
Ｒｆ＝０．３２（シリカ、７０クロロホルム／２０酢酸エチル／１０メタノール）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．４８（ｍ、９Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０１３４】
段階Ｈ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１−１１ａ）
ケトン１−１０ａ（０．７４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）の溶液にＮ２下で、ＺｎＦ２（０．７２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＡＳＴ（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色様懸濁液を５０℃で終夜加熱した。追加のＤＡＳＴ（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を褐色懸濁液に加え、加熱を２４時間続けた。反応液を冷却して０℃とし、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬをゆっくり加えた。氷浴を５分後に外し、混合物を室温で３０分間高撹拌した。この溶液をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。水相をＣＨＣｌ３で再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；２０分間かけて１００％ＥｔＯＡｃから８５％ＥｔＯＡｃ／１５％ＭｅＯＨ）および濃縮によって、１−１１ａを褐色油状物として得た。
【０１３５】
Ｒｆ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）＝０．３。
【０１３６】
段階Ｉ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１２ａ）
エチルエステル１−１１ａ（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液にＮ２下で、１．０Ｎ　ＮａＯＨ溶液（０．４４ｍＬ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。１．０Ｎ　ＨＣｌ溶液（０．４４ｍＬ）を加えた後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１００％から２０％ＥｔＯＡｃ−０％から８０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、１−１２ａを褐色様固体として得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ、２Ｈ）、δ７．０１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．３１（ｓ、１Ｈ）、δ６．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ３．２７（ｍ）、δ３．２２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．７０〜２．４９（ｍ）、δ２．４１〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、δ１．８２〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、δ１．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．３３（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４１９．２２２４。
【０１３８】
実施例２
５，５−ジフルオロ−３（ＲまたはＳ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１２ｂ）
エナンチオマー１−１２ｂは、上記実施例１での１−１２ａの製造について記載の方法と同じ方法を用いて１−１０ｂから得られる。それのｄ６−ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトラムは、それのエナンチオマー１−１２ａのものと同じである。
【０１３９】
【化１０】
2004504349.tif 000010
2004504349.tif 000011
2004504349.tif 000012
【０１４０】
実施例３
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸（２−１０ａ）
段階Ａ：Ｎ−（３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２−２）
２−アミノ−３−ホルミルピリジン２−１（５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＥｔ３Ｎ（８０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を一気に加え、トリメチルアセチル（ピバロイル）クロライド（６５ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を徐々に４０分間かけて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮してシロップ状とし、次に水２００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の生成物２−２を固体として得た。
【０１４１】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｑ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４２】
段階Ｂ：３−シクロプロピル−［１，８］ナフチリジン−２−オール（２−４）
ＬＤＡ（２．０Ｍ、２５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにエステル２−３（シクロプロピル酢酸およびメタノール性ＨＣｌ溶液から製造、１５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を徐々に３０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。アルデヒド２−２（２２．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、１時間かけて昇温させて室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）２００ｍＬで反応停止した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粘稠残留物を得た。それを次に３Ｎ　ＨＣｌ　２００ｍＬに溶かした。混合物を１０５℃で２４時間還流させた。濃縮後、残留物を氷水５００ｍＬに投入し、Ｋ２ＣＯ３で徐々に反応停止して（ｐＨ＝９）、所望の生成物２−４を固体として得た。それを濾過し、真空乾燥した。
【０１４３】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４５（ｑ、１Ｈ）、７．９９（ｑ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｑ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｃ：２−クロロ−３−シクロプロピル［１，８］ナフチリジン（２−５）　ナフチリジン２−４（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間還流し、濃縮した。残留物を氷水３００ｍＬおよびｐＨ＝９となるまで固体Ｋ２ＣＯ３で処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、所望の化合物２−５を黄色様固体として得た。
【０１４５】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｑ、１Ｈ）、８．１０（ｑ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｑ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｄ：５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（２−７）
ナフチリジン２−５（１５．８ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）、エステル２−６（４−ペンチン酸およびメタノール性ＨＣｌ溶液から製造、１１．３ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間緩やかに脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を一気に加えた。反応混合物を５３℃で２０時間加熱し、冷却して室温とし、水５００ｍＬおよびＮａＨＣＯ３（飽和）１００ｍＬで反応停止した。水系混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０分かけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して油状物を得た。それを次にＴＨＦ１５０ｍＬおよびＥｔＯＨ５０ｍＬに溶かした。Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．７ｇ）を加えた。混合物を中等度の減圧下で脱気し、６時間にわたり風船水素化条件に置いた。それを濾過し、濃縮して、所望の生成物２−７を油状物として得た。
【０１４７】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｅ：３（ＳまたはＲ）−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（２−８ａ）
１−５の１−１１ａおよび１−１１ｂへの変換について図式１に示した手順に従って、２−７から２−８ａおよび２−８ｂをそれぞれ固体として製造した。これらエナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０１４９】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．４０（ｍ、１４Ｈ）．１．９５〜１．６０（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
段階Ｆ：９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸エチルエステル（２−９ａ）
Ａｒ下の封管に入ったケトン２−８ａ（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１．０ｍＬ）の溶液を６０℃で終夜加熱した。得られた褐色溶液を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬの撹拌混合物にゆっくり加え、分液した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；９０％ＥｔＯＡｃ−１０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、２−９ａを褐色油状物として得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、δ５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、δ２．７２（ｍ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４８７．０。
【０１５２】
段階Ｇ：９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸（２−１０ａ）
エチルエステル２−９ａ（０．０４７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、１．０Ｎ　ＮａＯＨ溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。１．０Ｎ　ＨＣｌ溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後、反応液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；４５％ＥｔＯＡｃ−５５％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、２−１０ａを黄褐色固体として得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８〜３．１７（ｍ）、２．７８〜２．５６（ｍ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、δ１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４５９．２５９０。
【０１５４】
実施例４
９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−３（ＲまたはＳ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ノナン酸（２−１０ｂ）
エナンチオマー２−１０ｂは、上記実施例３で２−１０ａの製造について記載のものと同じ方法を用いて、２−８ｂから得られる。それのｄ６−ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚＮＭＲスペクトラムは、エナンチオマー２−１０ａのものと同じである。
【０１５５】
【化１１】
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【０１５６】
実施例５
５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａ）
段階Ａ：３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（３−３ａ）
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（３−１）（Ｇｕｐｔｏｎ， Ｊ． Ｔ．； Ｇａｌｌ， Ｊ． Ｅ．； Ｒｉｅｓｉｎｇｅｒ， Ｓ． Ｗ．； Ｓｍｉｔｈ， Ｓ． Ｑ．； Ｂｅｖｉｒｔ， Ｋ． Ｍ．； Ｓｉｋｏｒｓｋｉ， Ｊ． Ａ．； Ｄａｈｌ， Ｍ． Ｌ．； Ａｒｎｏｌｄ， Ｚ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９１， ２８， １２８１）を、図式１に従ってケト−ジエステル３−２に変換した。ラセミ体のケト−ジエステル３−２のエナンチオマーの分離を、ＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ；５０×５００ｍｍカラム；流量８０．０ｍＬ／分で６０分かけて７０／２０イソプロパノール／ヘキサン／０．１％ジエチルアミン）によって行って、２種類のエナンチオマーを得た（保持時間＝２０〜２９分および３２〜４０分）。ジエステルである３−２ａおよび３−２ｂの図式１に従ったモノ加水分解および脱炭酸によって、エチルエステル３−３ａおよび３−３ｂを得た。
【０１５７】
ＴＬＣＲｆ＝０．１（１５：１５：０．５ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５８】
段階Ｂ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（３−４ａ）
ケトン３−３ａ（５０．１ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＮ２下で、ＤＡＳＴ試薬（１１０．０ｇ、６８２．４ｍｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を５０℃で終夜加熱した。撹拌しながら、反応液を氷の入った２リットルビーカーにゆっくり加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、混合物を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ４〜５の塩基性とし、次にＮａＨＣＯ３でｐＨ８とした。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０分間かけて１００％から９５％ＥｔＯＡｃ−０％から５％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、３−４ａを黄色様油状物として得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ、２Ｈ）、δ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、δ４．０６（ｍ、２Ｈ）、δ３．９９（ｓ、３Ｈ）、δ３．４７（ｍ、１Ｈ）、δ３．３９（ｍ、２Ｈ）、δ２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ２．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ２．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．２０（ｍ、２Ｈ）、δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、δ１．７９（ｍ）、δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４６３．１。
【０１６０】
段階Ｃ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａ）
エステル３−４ａ（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液にＮ２下で、１．０ＮＮａＯＨ溶液（０．３８５ｍＬ）を加えた。反応は６〜７時間以内で完結した。１．０Ｎ　ＨＣｌ溶液（０．３８５ｍＬ）を加えた後、反応液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５分かけて１００％から２０％ＥｔＯＡｃ−０％から８０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、３−５ａを黄褐色固体として得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ）、２．７３〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４３５．２１８６。
【０１６２】
実施例６
５，５−ジフルオロ−３（ＲまたはＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ｂ）
エナンチオマー３−５ｂは、上記実施例５で３−５ａの製造について記載した方法と同じ方法を用いて３−３ｂから得られる。それのｄ６−ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚＮＭＲスペクトラムは、それのエナンチオマー３−５ａのものと同じである。
【０１６３】
【化１２】
2004504349.tif 000015
2004504349.tif 000016
【０１６４】
実施例７
５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａ）の別途製造
段階Ａ：３−（ＳまたはＲ）（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル−１，３−ジチオラン−２−イル｝ブタン酸エチルエステル（４−１ａ）
３−３ａ（７．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１，２−エタンジチオール（１７．５ｍＬ、２０８．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中混合物に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１７．５ｍＬ、１３８．１ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、氷冷ＮａＨＣＯ３（飽和）３００ｍＬにゆっくり投入し、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物４−１ａを油状物として得た。
【０１６５】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値＝５１７．７１；実測値＝５１７．２。
【０１６６】
段階Ｂ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（４−２ａ）
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）（１２．９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（８０ｍＬ）懸濁液に窒素下−７８℃で、ＨＦ−ピリジン（７０％ＨＦ、１１．３ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）および４−１ａ（１０．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬに投入した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物４−２ａを油状物として得た。
【０１６７】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値＝５４３．４；実測値＝５４３．１。
【０１６８】
段階Ｃ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（３−４ａ）
４−２ａ（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５０％含水品、３０ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌し、濾過した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０分かけて１００％から９５％ＥｔＯＡｃ−０％から５％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、３−４ａを黄色様油状物として得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ、２Ｈ）、δ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、δ４．０６（ｍ、２Ｈ）、δ３．９９（ｓ、３Ｈ）、δ３．４７（ｍ、１Ｈ）、δ３．３９（ｍ、２Ｈ）、δ２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ２．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ２．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．２０（ｍ、２Ｈ）、δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、δ１．７９（ｍ）、δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４６３．１。
【０１７０】
段階Ｄ：５，５−ジフルオロ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａ）
エステル３−４ａ（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液にＮ２下で、１．０ＮＮａＯＨ溶液（０．３８５ｍＬ）を加えた。反応は６〜７時間以内で完結した。１．０Ｎ　ＨＣｌ溶液（０．３８５ｍＬ）を加えた後、反応液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５分間かけて１００％から２０％ＥｔＯＡｃ−０％から８０％２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）および濃縮によって、３−５ａを固体として得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ）、２．７３〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）４３５．２１８６。
【０１７２】
実施例８
５，５−ジフルオロ−３（ＲまたはＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ｂ）の別途製造
エナンチオマー３−５ｂは、上記実施例７で３−５ａの製造について記載の方法と同じ方法を用いて、１，３−ジチオラン中間体４−１ｂを経由して３−３ｂから得られる。それのｄ６−ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚＮＭＲスペクトラムは、それのエナンチオマー３−５ａのものと同じである。
【０１７３】
以下の本発明の鎖フッ素化化合物も、５−または７−ケト中間体の求核フッ素化および得られるエステルの加水分解によって、上記で示した図式および実施例に従って製造される。
【０１７４】
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
７，７−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン２−イル）−ノナン酸；
７，７−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（キノキザリン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（ピラジン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（ピラジン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
５，５−ジフルオロ−３（Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
５，５−ジフルオロ−３（Ｒ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸。
【０１７５】
フッ素化反応における７−ケト基質は、図式４に示し、３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（４−１２）について下記に記載の手順に従って製造することができる。
【０１７６】
【化１３】
2004504349.tif 000017
2004504349.tif 000018
【０１７７】
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸エチルエステル（４−１２）
段階Ａ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（４−２）
４−ホルミル−２−メチルピリミジン［４−１、２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ；製造については、Ｓｍｉｔｈ， Ｓ． Ｑ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ２８： １２８１ （１９９１）参照］の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（５．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間加熱還流し、冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（３０％ＥｔＯＡｃ／クロロホルムから５０ＥｔＯＡｃ／５０クロロホルム／５メタノール）、アルデヒド４−２を黄色固体として得た。
【０１７８】
ＴＬＣＲｆ＝０．３９（７０クロロホルム／２５ＥｔＯＡｃ／５ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８３（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、１５Ｈｚ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロプ−２−エン−１−オール（４−３）
４−２（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。５分後、冷却浴を外し、混合物を１０分間昇温および撹拌した。濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を滴下し、混合物の容量を溶媒留去によって２ｍＬまで低減した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去してアルコール４−３を白色固体として得た。
【０１８０】
ＴＬＣＲｆ＝０．１６（７０クロロホルム／２５ＥｔＯＡｃ／５ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０１８１】
段階Ｃ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペント−４−エン酸エチルエステル（４−４）
４−３（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１０μＬ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）の溶液を１８時間加熱還流した。溶媒の留去およびトルエンからの留去１回によって、４−４を褐色油状物として得た。
【０１８２】
ＴＬＣＲｆ＝０．７２５（シリカ、７０／２５／５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｄ：５−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル
４−４（４２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を撹拌しながら、それに９−ＢＢＮ（０．５Ｍ／ＴＨＦ）５．７５ｍＬを加えた。１８時間後、ＮａＢＯ３（２．３５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２．４２ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中スラリーを加え、混合物を１時間高撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、４−５を透明油状物として得た。
【０１８４】
ＴＬＣＲｆ＝０．４２（シリカ、１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、５Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｅ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（４−６）
オキサリルクロライド（７３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に−７８℃で、ＤＭＳＯ（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が停止した後、４−５（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。３０分後、冷却浴を外し、ＮＥｔ３（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−６を黄色油状物として得た。
【０１８６】
ＴＬＣＲｆ＝０．２４（シリカ、７０／２０／１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．５０（ｍ、５Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｆ：３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（４−８）
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（４−７、２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４．３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流し、室温で１２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−８を黄色固体として得た。
【０１８８】
ＴＬＣＲｆ＝０．７５（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｇ：３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４−９）
４−８（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（１ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、水素風船下に１８時間撹拌した。濾過および溶媒留去によって、４−９を白色固体として得た。
【０１９０】
ＴＬＣＲｆ＝０．３９（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｈ：［２−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ブチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４−１０）
メチルホスホン酸ジメチル（１．９ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１０．９４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−９（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７０／２５／５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、４−１０を黄色油状物として得た。
【０１９２】
ＴＬＣＲｆ＝０．３３（シリカ、７０／２０／１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２、６Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝２３、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
段階Ｉ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−５−エン酸エチルエステル（４−１１）
４−１０（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−６（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、次に５０℃で１８時間加熱した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、４−１１を透明油状物として得た。
【０１９４】
ＴＬＣＲｆ＝０．３８（７０：２０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．５４（ｍ、１３Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【０１９５】
段階Ｊ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（４−１２）
４−１１（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、水素風船下で２時間撹拌した。濾過後、溶媒留去によって４−１２を透明油状物として得た。
【０１９６】
ＴＬＣＲｆ＝０．４０（７０：２０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９７】
フッ素化反応での５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル基質は、３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（５−１１）について図式５に示し、下記で例示した手順に従って製造される。
【０１９８】
【化１４】
2004504349.tif 000019
2004504349.tif 000020
【０１９９】
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（５−１１）
段階Ａ：５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５−２）
エチル−１−ペンテン酸（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに９−ＢＢＮの溶液（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液１８７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌して５−１を得た。Ｋ２ＣＯ３（１８．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピリジン（１８．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、次に予め混合して熟成させておいた（７０℃で３０分間）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かして撹拌したものに、水（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３３ｇ）を加え、１０分後にＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（４８ｇ）を加えた。３０分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。その残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−２を無色油状物として得た。
【０２００】
ＴＬＣＲｆ＝０．７５（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２０１】
段階Ｂ：２−ブト−３−エンイル−イソインドール−１，３−ジオン（５−５）
４−ブロモ−１−ブテン（５−３、２０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにカリウムフタルイミド（５−４、２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して５−５を白色固体として得た。
【０２０２】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
段階Ｃ：５−｛５−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−ピリジン−２−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（５−６）
５−５（４．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに９−ＢＢＮの溶液（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液５０．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および５−２（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、次に予め混合して熟成させておいた（７０℃で３０分間）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１．４５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かして撹拌したものに、水（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１６．５ｇ）を加え、１０分後にＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（２４ｇ）を加えた。３０分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。その残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−６を黄色固体として得た。
【０２０４】
ＴＬＣＲｆ＝０．３１（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２０５】
段階Ｄ：５−［５−（４−アミノ−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ペンタン酸メチルアミド（５−７）
封管に入った５−６（４５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびメチルアミンの飽和メタノール溶液（３００ｍＬ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（１０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）、５−７を黄色油状物として得た。
【０２０６】
ＴＬＣＲｆ＝０．１６（シリカ、１０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、７Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｅ：５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ペンタン酸メチルアミド（５−８）
５−７（２４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）およＮａＨ（鉱油中６０重量％分散品１０．９ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）中混合物を、アルゴンで３０分間パージし、７２時間加熱還流した。混合物を冷却し、エタノールで反応停止し、１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）、５−８を白色固体として得た。
【０２０８】
ＴＬＣＲｆ＝０．１５（シリカ、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、６Ｈｚ）。
【０２０９】
段階Ｆ：５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５−９）
封管に入れた５−８（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および６Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物をエタノール（５０ｍＬ）から２回共沸させ、４Ｍ　ＨＣｌ／エタノール（１００ｍＬ）に溶かし、７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して５−９を褐色油状物として得た。
【０２１０】
ＴＬＣＲｆ＝０．４４（シリカ、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）；
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２１１】
段階Ｇ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（５−１１）
１−５の１−１０への変換手順を利用して、５−１０を経由して５−９を５−１１に変換した。流量２５０ｍＬ／分で７０％Ａ／３０％Ｂ（Ａ＝２−プロパノール；Ｂ＝０．１％ジエチルアミンのヘキサン溶液）を用いるキラルセルＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）で、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマーの分割を行った。
【０２１２】
【化１５】
2004504349.tif 000021
2004504349.tif 000022
2004504349.tif 000023
2004504349.tif 000024
【０２１３】
Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２）
酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ　１５ｍＬに溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、Ａ−２を白色固体として得た。
【０２１４】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０２１５】
２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−３）
ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の攪拌溶液を０℃とし、それにＢｒ２（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷却して０℃とし、それを上記反応液に１回で加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃ＨＣｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して、酸Ａ−３を白色固体として得た。
【０２１６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）３．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１７】
２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル塩酸塩（Ａ−４）
酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステルＡ−４を白色固体として得た。
【０２１８】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２１９】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ−５ａ）
エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、米国特許第５７４１７９６号（１９９８年４月２１日）の図式２９（中間体２９−３）参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ２下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステルＡ−５ａを褐色油状物として得た。
【０２２０】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）。
【０２２１】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２２２】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ−６）
エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６Ｎ　ＨＣｌ（１２ｍＬ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸Ａ−６を黄褐色固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）。
【０２２４】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７）
酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７を白色固体として得た。
【０２２５】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）。
【０２２６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２２７】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨードフェニル−スルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８）
エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって、酸Ａ−８を白色固体として得た。
【０２２８】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０２２９】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（Ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３０】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル）ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−９）
ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ３）３Ｓｎ］２（４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）およびジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（デルタパック（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ）Ｃ１８　１５μＭ １００Å、４０×１００ｍｍ；９５：５から次に５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨ（５滴）で処理し、凍結乾燥して、アミドＡ−９を白色固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−４−１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０）
５ｍＣｉのＮａ１２５Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ＩＭＳ３０）の輸送用瓶にヨウ素玉（Ｐｉｅｒｃｅ）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ａ−９　０．１ｍｇの１０％Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で３分間攪拌後、ＮＨ４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＡ−１０の保持時間は１７分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＡ−１０を得た。それをＡ−８の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。
【０２３３】
【化１６】
2004504349.tif 000025
【０２３４】
２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｂ−２）
Ｂ−１（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ；製造については、米国特許５７４１７９６号参照）、Ａ−４（０．３４３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を行って、Ｂ−２を白色固体として得た。
【０２３５】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．２２（シリカ、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。
【０２３６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｂ−３）
Ｂ−２（０．３８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および６Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５：１０：１：１から１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）を行って、Ｂ−３を白色固体として得た。
【０２３８】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４３（シリカ、１０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０２３９】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４０】
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＩＮ４Ｏ５Ｓ、予測値６３５．０８１８、実測値６３５．０８３１。
【０２４１】
３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタンニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ｂ−４）
Ｂ−３（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．０６５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（５０：１０：１：１から２５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）を行って、Ｂ−４を白色固体として得た。
【０２４２】
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．４８（シリカ、１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０２４３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４４】
高分解能質量分析スペクトラム：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５ＳＳｎ、予測値６６５．１５３３（１１２Ｓｎ）および６７３．１５０７（１２０Ｓｎ）、実測値６６５．１５１０および６７３．１５０５。
【０２４５】
２（Ｓ）−（４−１２５ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｂ−５）
Ｎａ１２５Ｉ（１０ｍＣｉ、Ａｍｅｒｓｈａｍ， ＩＭＳ３００）の輸送用瓶に、撹拌子、メタノール（０．０５ｍＬ）およびヨウ素玉（Ｐｉｅｒｃｅ）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ｂ−４（約０．１ｍｇ）のメタノール（０．０４ｍＬ）溶液を調製し、一部（０．０２ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（０．００５ｍＬ）のメタノール（０．０２５ｍＬ）中混合液に加え、その溶液を直ちにＮａ１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で２分間攪拌後、ＮＨ４ＯＨ（０．０４〜０．０５ｍＬ）で反応停止し、全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分間かけての１０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＢ−５の保持時間は１６分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＢ−５を得た。それをＢ−３の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。
【０２４６】
装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）７１２５インジェクタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）の装置（６００Ｅ Ｐｏｗｅｒｌｉｎｅ Ｍｕｌｔｉ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）およびギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のＦＣ２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（Ｖｙｄａｃ）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ）用であった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）１７０放射性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８蛋白およびペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射能溶液は、スピードバック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。
【０２４７】
本発明の化合物のαｖβ３およびαｖβ５結合ならびに骨吸収阻害活性の測定に用いた試験方法について以下に記載する。
【０２４８】
骨吸収−孔（ＰＩＴ）アッセイ
破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を形成し得る。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用である。
【０２４９】
ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面片を、低速ダイヤモンドノコ（Ｉｓｏｍｅｔ， Ｂｅｕｌｅｒ， Ｌｔｄ．， Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ， ＩＩ）によって切り取る。骨切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵する。
【０２５０】
実験に先だって、ウシ骨切片をＨ２Ｏ中で各２０分間、２回超音波処理する。清浄となった切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１列とを使えるようにする。各列が３連または４連の培養を示す。９６ウェルプレートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌する。破骨細胞とのインキュベーションに先だって、５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むｐＨ６．９のαＭＥＭ（０．１ｍＬ）を加えることで、骨切片を水和させる。
【０２５１】
７〜１４日齢ウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｈａｒｅ）からの長骨を切り取り、軟組織を清浄化し、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭに入れる。細片が＜１ｍｍとなるまで鋏を用いて骨を刻み、容量２５ｍＬで５０ｍＬ管に移し入れる。管を手で６０回ゆっくり振盪し、１分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培地２５ｍＬを組織に加え、再度振盪する。第２の上清を第１の上清と合わせる。赤血球以外の細胞数をカウントする（代表的には細胞約２×１０７個／ｍＬ）。５％ウシ胎仔血清、１０ｎＭ　１，２５（ＯＨ）２Ｄ３およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ中、５×１０６／ｍＬからなる細胞懸濁液を調製する。ウシ骨切片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍＬずつを加え、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧に除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を４８時間インキュベートし、培地についてのクロスラップス（Ｃｒｏｓｓｌａｐｓ；Ｈｅｒｌｅｖ， Ｄｅｎｍａｒｋ）によってｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）のアッセイを行う。
【０２５２】
ウシ骨切片を２０〜２４時間破骨細胞に曝露し、染色処理する。各骨切片から組織培地を除去する。各ウェルをＨ２Ｏ２００ｍＬで洗浄し、骨切片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸（ｐＨ７．４）中で２０分間固定する。固定後、０．２５Ｍ　ＮＨ４ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と次にＨ２Ｏ中での１５分間の超音波処理２回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色する。
【０２５３】
骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光ニコンＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ）Ｆｘ（ニコン）蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物について得られるＩＣ５０値を求める。
【０２５４】
このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態に外挿することが適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている（Ｓａｔｏ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ．５， Ｎｏ．１， １９９０）；この報告の内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれるものとする）。その論文では、ある種のビスホスホネート類を臨床的に用いて、それがページェット病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしくは性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認する。
【０２５５】
ＥＩＢアッセイ
デュオンらの報告（Ｄｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ． Ｒｅｓ．， ８：Ｓ ３７８ （１９９３））には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが示唆されている。
【０２５６】
反応混合物：
１．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ　ｐＨ７．２、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２）
２．細胞抽出物２５ｍＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、２０００ｃｐｍ／２５μＬとする）
３．１２５Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４５１号参照）
４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ。
【０２５７】
次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合αｖβ３を、濾過（Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ使用）によって分離した。次に、フィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．２）で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。
【０２５８】
ＳＰＡＶ３アッセイ
材料：
１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｂｅａｄｓ（ＳＰＡ）；Ａｍｅｒｓｈａｍ）
２．オクチルグルコピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
３．ＨＥＰＥＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
４．ＮａＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ）
５．ＣａＣｌ２（Ｆｉｓｈｅｒ）
６．ＭｇＣｌ２（ＳＩＧＭＡ）
７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（ＳＩＧＭＡ）
８．オプティプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ；ＰＡＣＫＡＲＤ）
９．化合物Ａ−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
１０．被験化合物
１１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Ｐｙｔｅｌａ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １４４：４７５， １９８７）に従ってαｖβ３（Ｄｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ． Ｒｅｓ．， ８：Ｓ３７８， １９９３）を過剰発現する２９３個の細胞から精製した。
【０２５９】
１２．結合緩衝液：５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋、０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ
１３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。
【０２６０】
手順：
１．ＳＰＡビーズの前処理
凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。
２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製
各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体５ｍＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ遠心管）中２５００ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。
３．反応
以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。
（ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ）
（ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、または非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ）
（ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ）
（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ）
（ｖ）各プレートをプレートシーラー（ＰＡＣＫＡＲＤ）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
４．プレートのカウンティングを行った（ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴを使用）。
５．阻害％を以下のように計算した。
Ａ＝総カウント
Ｂ＝非特異的カウント
Ｃ＝サンプルカウント
阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００。
【０２６１】
ＯＣ型アッセイ
マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ培地に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。
【０２６２】
マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００ｍｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１×１０６個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて細胞５００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（Ｄ３）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えてから７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ３を含む新鮮な培地とともに被験化合物を加えた。４８時間後に再度、Ｄ３を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さらに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、１０％ホルムアルデヒドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスファターゼについて染色した。
【０２６３】
３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核の染色陽性細胞の数をカウントした。
【０２６４】
ＳＰＡＶ５アッセイ
材料：
１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｂｅａｄｓ（ＳＰＡ）；Ａｍｅｒｓｈａｍ）
２．オクチルグルコピラノシドおよびホルボ（Ｐｈｏｒｂｏ）−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
３．Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＮａＣｌおよびＣａＣｌ２（Ｆｉｓｈｅｒ）
４．最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）
５．ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ）
６．ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（ＳＩＧＭＡ）
７．プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）
８．オプティプレート−９６ウェル（ＰＡＣＫＡＲＤ）
９．Ｂ−５を放射能標識リガンド（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）として用い、Ｂ−５（２．５μＭ）を用いて１００％阻害を得た。
１０．被験化合物
１１．αｖβ５インテグリン類を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， ２９３８０−２９３８９， １９９７）を、１５０ｍｍシャーレ中にて１０％ＦＢＳ／ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で培養する。
１２．溶解緩衝液：１００ｍＭオクチルグルコピラノシド、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ　ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害薬（錠剤１個／緩衝液５０ｍＬ）
１３．結合緩衝液：５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２および１ｍＭ　ＭｎＯ２
１３．オクチルグルコピラノシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。
【０２６５】
手順：
１．αｖβ５−細胞溶解物：
αｖβ５インテグリンを発現するＨＥＫ２９３細胞を集密まで培養した。次に細胞を、０．５％ＦＢＳを含む培地にて終夜で飢餓状態とし、次に１００ｎＭ　ＰＭＡで２０分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（４℃）で２回洗浄し、氷上で溶解緩衝液中にて３０分間溶解させた。溶解物をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＪＡ−２０を用いて２００００×ｇにて透明とした。透明化溶解物の蛋白濃度をマイクロＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて測定し、８０℃で少量ずつ保存した。
２．ＳＰＡビーズの前処理
凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。
３．ＳＰＡＶ５結合反応の準備
各アッセイウェルに、オプティプレート平板に下記のものをこの順序で加えた。
（ｉ）ウェル当たりの最終容量を１２５μＬとする結合緩衝液
（ｉｉ）５０−ＯＧ緩衝液２２μＬで希釈した前処理ビーズ３μＬ（１２０μｇ／ウェル）
（ｉｉｉ）αｖβ５−細胞溶解物蛋白１５μｇ
（ｉｖ）５００００ｃｐｍでのＢ−５
（ｖ）段階的濃度の被験化合物２５μＬ
（ｖｉ）各プレートをプレートシーラー（ＰＡＣＫＡＲＤ）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
４．微小プレートシンチレーションカウンター（ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴ）を用いて、プレートのカウンティングを行った。
５．阻害％を以下のように計算した。
Ａ＝総カウント（Ｂ−５への受容体の結合）
Ｂ＝非特異的カウント（２．５μＭ冷リガンド存在下でのＢ−５への受容体の結合）
Ｃ＝被験化合物への受容体結合からのカウント
阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００。
被験薬のＩＣ５０を、５０％阻害として計算した。
【０２６６】
本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結合することが認められた。これらの化合物は、ＳＰＡＶ３アッセイで１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０２６７】
本発明の代表的化合物についてＳＰＡＶ５アッセイでも試験を行って、αｖβ５受容体に対する親和性を求めた。これらの化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０２６８】
医薬製剤例
経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。
【０２６９】
以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えを行うことができることは明らかである。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量が用いられる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によって変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるものである。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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