(57)【要約】本発明は、疎水性薬物、生体適合性ミセル形成ポリマー及び生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含有する組成物を提供する。また、該組成物を注射するための、及び該組成物を使用して患者体内で疎水性薬物含有ミセルを形成させるためのデバイスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミセル形成組成物であって、
（ａ）  １以上の疎水性薬剤；
（ｂ）  １以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
（ｃ）  １以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
１以上の水溶性ポリマーは組成物が注射可能であるのに十分な量で存在する、組成物。
【請求項２】
該組成物が非ポリマー有機溶媒を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該１以上のミセル形成ポリマーがブロックコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
該ブロックコポリマーが、ポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含む疎水性部分を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該ポリマーブロックが、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトンからなる群より選ばれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
該疎水性部分が約２００〜約５００の分子量を有するポリマーである、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
該ブロックコポリマーがポリエチレンオキシドである親水性部分を含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
該ポリエチレンオキシドがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）からなる群より選ばれる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
該親水性部分が少なくとも７５０の分子量を有するポリマーである、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
該分子量が約８０００未満である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
該分子量が約１０００〜約５０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
該分子量が約１０００〜約３０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
該分子量が約１０００〜約２０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
該分子量が約２０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
該水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、低分子量ポリ乳酸、低分子量ポリグリコール酸、及びプルロニックからなる群より選ばれ、かつ室温で液体又は半固体である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
該水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
該ポリエチレンオキシドがＰＥＧ及びＭｅＰＥＧからなる群より選ばれる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
該ポリエチレンオキシドが約１０００以下の分子量を有する、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
患者体内に物質を注射するためのデバイスであって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物を注射のために含む、デバイス。
【請求項２０】
シリンジである請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
該シリンジが穿刺針をさらに含む請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物が水性媒体中に配置される、方法。
【請求項２３】
該配置が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者に投与して、疎水性薬剤含有ミセルを患者の体内で形成するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
該投与が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ミセル形成組成物であって、
(a)１以上の疎水性薬剤；
(b)１以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
(c)１以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
ミセル形成ポリマーは、疎水性及び親水性部分を含むブロックコポリマーであり、疎水性部分はポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含み、親水性部分は約７５０以上の分子量を有するポリエチレンオキシドである、組成物。
【請求項２７】
該疎水性部分が、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトンからなる群より選ばれるポリマーブロックを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
該疎水性部分が約２００〜約５００の分子量を有するポリマーである、請求項２６又は２７に記載の組成物。
【請求項２９】
該水溶性ポリマーが、水溶性の低分子量ポリ乳酸又はポリグリコール酸、水溶性プルロニックポリマー、又はポリエチレンオキシドであり、かつ室温で液体又は半固体である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
該水溶性ポリマーが、ＰＥＧ及びＭｅＰＥＧからなる群より選ばれる、約１０００以下の分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物中の水溶性ポリマーの量が組成物を注射可能にするのに十分なものである請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
該組成物が有機溶媒を実質的に含まない、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
該組成物が水性媒体において約５００μＭ以下の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）でミセルを形成することができる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
該ＣＭＣが約１００μＭ以下である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
該ＣＭＣが約５０μＭ以下である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物が、水性媒体中に配置され、そこで疎水性薬剤を含むミセルが形成される、方法。
【請求項３７】
該配置がインビトロである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該配置がインビボである請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
疎水性薬剤含有ミセルをインビボで形成するための、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
患者に投与する医薬の調製のための、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物処方物及び薬物送達のためのミセル組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性に乏しいために水性の医薬担体に十分に溶解せず（投与を困難にする）、アベイラビリティが低い治療用化合物が多数存在する。１つの解決法は、そのような薬物を水溶性誘導体として改質することであった。この方法で得た化合物はもとの化合物より効果が低いことが多い。
【０００３】
もう一つの解決法は疎水性薬物をミセル中に組み込むものであった。このようなミセル処方物は血流中に薬物を沈殿させることなく、ある程度の薬物の循環濃度を可能にすると期待されている。ミセル形成の原因となる原動力は、両親媒性分子は水性環境において集合体を形成することができ、それによって分子の疎水性成分は結集して水を排除し、ミセルの内側の中心を作り出すというものである。分子の親水性成分はミセルの外側に配向する。この集合は水中分子の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上で起こる。慎重な条件下、疎水性薬物は、ミセル形成中にミセル内側の疎水性中心部に溶解されうる。これらのミセル処方物はもっぱら薬物の全身投与に使用されており、通常静脈内又は腹腔内に送達されるが、経口投与も提案されている。
【０００４】
メトトレキセート、インドメタシン、パクリタキセル及びドキソルビシンのような疎水性薬物を、生体適合性の両親媒性ポリマー分子から作製されるミセルに組み込む多くの方法を記述している文献がある（例えば、米国特許第６，３２２，８０５号；Ｋｉｍ  ＳＹら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９８）  ５６：１３−２２；Ｉｎｏｕｅ  Ｔら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９８）  ５１：２２１；  Ｋａｔａｏｋａ  Ｋら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２０００）  ６４：１４３−１５３）。文献は、水溶液中において、溶液の激しい攪拌又は音波処理の間に、疎水性薬物及びミセル形成ポリマーを有する疎水性薬物含有ミセルの形成を記述しているが、その低い溶解度のために充填できる薬物の量は少ない。よって、ミセル組成物は通常、疎水性薬物を薬物が可溶な水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水溶液中のミセル組成物と激しく攪拌させるか(stirring)、攪拌させるか(agitation)、又は音波処理することにより混合して作製される。例えば、混合物は約２４時間まで攪拌してもよく、次いでミセルに組み込まれなかった残存する薬物を除く。もし溶媒が生体適合性であり、及び／又は凍結乾燥若しくは別の方法で取り除かれることが可能な場合、得られたミセル溶液は投与に直接用いられてもよく、又は凍結乾燥してナノ粒子（後に水に再懸濁される）にされてもよい。これらの方法は複雑・高価で、水に不安定な薬物を長期間水媒体に潜在的にさらしてしまう。加えて、しばしば医薬的に適合しない、又は望ましくない有機溶媒を取り除く必要がある。
【０００５】
有機溶媒を取り除く方法の１つは溶媒蒸発によるものである。この方法では、疎水性薬物は通常、水混和性有機溶媒に溶解され、ミセルの水溶液に導入される。次いで、有機溶媒は高温で蒸発される。あるいは、薬物及びミセル形成ポリマーは両方とも有機溶媒に溶解され、溶媒は高温で蒸発される。薬物を含むポリマーミセルが形成されるまで、温水又は水溶液を激しい攪拌とともに加える間、得られた混合物は高温に保たれる。透析法を用いることも可能であり、その場合適切な水混和性有機溶媒が、疎水性薬物及びミセル形成ポリマーを溶解するのに使われる。続いて、溶液は緩衝溶液で、次いで水で透析される。場合によっては、透析の接続時間は７２時間にもおよぶ（Ｙｕ  Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９８）  ５６：２８５−２９１）。
【０００６】
米国特許第４，７４５，１６０号（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｊ．Ｒ．ら）は、生体分解性の両親媒性コポリマーからミセル組成物を製造する方法を教示している。該特許は、疎水性薬物を組み込むためには、ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、メタノール又はエタノールなどの水混和性有機溶媒に薬物を溶解する必要があることを教示している。
【０００７】
米国特許第５，５１０，１０３号（Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｍ．ら）及び米国特許第５，９３９，４５３号（Ｈｅｌｌｅｒ  Ｊ．ら）は、疎水性薬物を物理的に捕捉したブロックコポリマーから作製されるミセルを記載している。しかしながら、開示された捕捉方法は、加熱、超音波処理、及び／又は有機溶媒の使用、並びに透析を必要とする。
【０００８】
米国特許第６，１３６，８４６号（Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ  Ｊ．ら）は、疎水性ブロックが脂質テール（ｌｉｐｉｄ  ｔａｉｌ）である両親媒性ブロックコポリマーからなるミセルへの、パクリタキセルの組み込みを記載している。有機溶媒が用いられているが、該特許はまた、分子量３００−４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が「可溶化剤」として用いられうることを教示している。約２％のパクリタキセルの充填が該特許の実施例で報告されている。
【０００９】
Ｚｈａｎｇ  Ｘ．ら（Ｉｎｔ’ｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９９６）  １３２：１９５−２０６）は、メトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）及びポリ乳酸から構成されるタキソール及びジブロックコポリマーを含むマトリックスの形成を報告している。マトリックスが有機溶媒としてアセトニトリルで作製されている場合に限り、得られたマトリックスは溶媒の蒸発後にミセルを形成することができる。得られたマトリックスはポリマーを溶解するために加熱され、薬物含有ミセルを製造するために水性媒体中で激しく攪拌されなければならない。
【００１０】
ＷＯ９９２１９０８において、Ｚｈａｎｇ  Ｘ．らは、疎水性薬物、ＭｅＰＥＧのような水溶性ポリマー、及び疎水性ポリマーを含む半固体ポリマー混合物の製造を教示している。疎水性薬物は混合物中で沈殿し、そのため物質を凝固させることが見出された。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、疎水性薬物の充填を向上させるミセル組成物、並びに非ポリマー有機溶媒がなくとも、及び加熱又は攪拌せずとも、作製されうる薬物含有ミセルを形成することができる疎水性薬物を含む組成物を提供する。本発明は、処方物及び患者体内に半固体混合物を注射によって非経口で投与することを可能にする。半固体物質は、血流に入る疎水性薬物含有ミセルを自発的に形成する。
【００１２】
１つの局面において、本発明は、Ｚｈａｎｇら（１９９６）によって記載されたものを含む両親媒性ジブロックコポリマーを用いることによって、アセトニトリルなどの有機溶媒を必要とすることがない、疎水性薬物のミセルへの向上した充填を提供する。ミセルは、生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含むミセル形成組成物から形成される（米国特許第６，１３６，８４６で教示されたＰＥＧ「可溶化剤」を含み、及び本発明のこの局面に関するミセル形成組成物は、標準技術によって測定すると、約５００μＭ以下で約２０μＭまでの低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を示す）。本発明のこの局面を用いた疎水性薬物の充填は、ミセル組成物において１０％（重量）以上の薬物レベルを得ることができ、ＣＭＣが約５０μＭ以下の場合には、２５％にも及ぶ。Ｚｈａｎｇら（１９９６）はジブロックコポリマー処方物が、ミセルがマトリックスから製造されるため、マトリックス中にタキソールを適切に分配させるアセトニトリルを必要とすることを見出しているため、これは驚くべきことである。ＷＯ９９２１９０８は、遊離した水溶性ポリマー及び疎水性薬物を含むポリマー組成物を作ることは、薬物の沈殿を引き起こす結果となり、それはミセルの製造にとって逆効果であるということを示唆している。さらに、Ｚｈａｎｇら（１９９６）は、マトリックスにおける水溶性ポリマー（ＭｅＰＥＧ）の量の増加は、マトリックスからのミセル製造の効率の低下、及びマトリックス中の薬物の分配の低下を引き起こすことを示唆している。
【００１３】
本発明のこの局面はミセル形成組成物であって；
（ａ）  １以上の疎水性薬物；
（ｂ）  １以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
（ｃ）  １以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
ミセル形成ポリマーは、疎水性及び親水性部分を含むコポリマーであり、疎水性部分はポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれ、親水性部分は約７５０以上の分子量を有するポリエチレンオキシドである、組成物を提供する。さらに上記の組成物から形成されるミセルも提供する。
【００１４】
本発明の第２の局面は、生体適合性ミセル形成ポリマー、生体適合性低分子量水溶性ポリマー、及び疎水性薬物を含むミセル組成物が、患者に注射することができる半固体物質（例えばろう状物質又はペースト）として製剤化され得、また患者において物質が沈着している部位で薬物含有ミセルを自発的に形成するであろうという発見に起因している。水溶性ポリマーは室温程度の気温（例えば約２０−３０℃）で液体又は半固体であるものでありうる。物質が患者に注射されると、又はただ単に水溶液に配置されると、それは加熱又は攪拌する必要もなく、疎水性薬物含有ミセルを形成する。本発明のこの局面は、患者に注射した特定の部位における短期から中期の薬物の局在を提供するという利点を有する。薬物はミセルの内側でその部位の生理的な環境に放出され、最終的に血流へと放出される。本発明のこの局面としては、疎水性薬物、生体適合性ミセル形成ポリマー及び十分な量の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含む組成物が挙げられ、そのためこの組成物は室温程度の気温において半固体（例えば「ペースト」）であり、シリンジで注射可能である。
【００１５】
本発明のこの局面は、ミセル形成組成物であって、
（ａ）１以上の疎水性薬物；
（ｂ）１以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
（ｃ）１以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
１以上の該水溶性ポリマーは組成物が注射可能であるのに十分な量で存在する、組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた上記の組成物を用いて、ミセルをインビトロ及びインビボで形成する方法を提供する。インビボでの方法論としては、患者体内の所定の部位に組成物を注射し、その部位で薬物含有ミセルを形成させることが挙げられる。
【００１７】
本発明はまた、本発明によるミセル形成組成物を含むシリンジのような、注射デバイスを提供する。
【００１８】
発明の詳細な説明
以下の記述において、多くの用語が広範囲に用いられている。以下の定義を本発明の理解を深めるために提供する。
【００１９】
本明細書で用いられる「ミセル形成ポリマー」とは、親水性及び疎水性成分の両方で構成されており、水中でミセルを形成することが可能な両親媒性ポリマーのことを意味する。多くの実例が公知であり、当該分野で開示されている。ミセル形成ポリマーは疎水性ブロック及び親水性ブロックを含むブロック（ジブロック）コポリマーを含んでおり、これは例えば上述した文献及びＷＯ０１／８７３４５にて開示されている。本発明で用いた当該分野で公知のミセル形成ポリマーは生体適合性でそれゆえ医薬的に適したものである。本明細書にて開示した特定のポリマーもこれに該当する。
【００２０】
本明細書にて用いられる「疎水性薬物」とは水に不溶な薬物のことである。「薬物」とは、生体被験体に送達され、その被験体の状態を治療するといったような所望の効果を引き起こす、治療的に活性な物質のことである。薬物はまた状態の発達を妨げるため、又は、被験体が引き起こすかもしれない状態の重症度を軽減するために予防的に被験体に提供される。「水に不溶な薬物」は、２５０Ｃの蒸留水において０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。本発明の文脈中では、「僅かに可溶な薬物」（溶解度：１−１０ｍｇ／ｍＬ）及び「ごく僅かに可溶な薬物」（溶解度：０．１−１ｍｇ／ｍＬ）もまた言及されうる。これらの用語は当業者に周知である。例えば、Ｍａｒｔｉｎ（編），Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第４版、２１３頁（Ｌｅａ及びＦｅｂｉｇｅｒ、１９９３）を参照のこと。疎水性薬物の例としては以下の薬剤、並びにそれらの水溶性誘導体及び類縁体を含む：
（ａ） アムホテリシン：局所的投与による開放創の感染の治療若しくは予防のため、又は局所的な適用による手術後の露出創における感染の治療若しくは予防のために用いられる。アムホテリシンは抗真菌剤であり、ｐＨ６〜７において水に不溶である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）。
（ｂ） アントラリン：局所的適用により、「湿」乾癬の治療に用いられる。アントラリンは乾癬治療剤であり、実質的に水に不溶である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）。
（ｃ） ベクロメタゾン：眼の周辺、及び瞼の内側又は鼻腔内（例えば鼻炎の治療のため）適用により局所炎症を抑えるために用いられる。ベクロメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、ごく僅かに水に可溶である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９８５）を参照のこと。
（ｄ） ベタメタゾン：経口（例えば潰瘍性口内炎）、膣内、直腸内適用により局所炎症を抑えるために用いられる。ベタメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、１９０μｇ／ｍＬ水の溶解度を有する。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９８５）を参照のこと。
（ｅ） カンプトテシン：癌、関節炎、乾癬、再狭窄、手術による癒着などの細胞増殖に関する疾患の治療のため用いられる。カンプトテシンは１−２μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
（ｆ） クルクミン：強力な酸化防止剤であり、潜在的な抗関節炎薬である。クルクミンは実質的に水に不溶である。
（ｇ） デキサメタゾン：経口適用により局所炎症を抑えるために用いられる（例えば、親知らず抜歯後）。デキサメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、水中で１０μｇ／ｍＬ溶解度を有する（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）。
（ｈ） ゲニステイン：チロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖に関する疾患の治療に潜在的に用いられる。ゲニステインは実質的に水に不溶である。
（ｉ） インドメタシン：関節内、又は筋肉内注射による痛風の症状の治療のため、又は眼の周辺、及び瞼の内側、経口、鼻腔内、膣内及び直腸内適用により局所炎症を抑えるために用いられる。インドメタシンは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、実質的に水に不溶である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）。
（ｊ） リドカイン：筋肉内注射、又は眼の周辺、及び瞼の内側、経口、鼻腔内、膣内及び直腸内を含む粘膜への投与により、局所麻痺を起こす。リドカインは局所麻酔薬であり、実質的に水に不溶である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９８５）を参照のこと。
（ｋ） タキソール（例えばパクリタキセル）：関節炎、癌、再狭窄、乾癬、手術による癒着のような血管関連疾患の治療に用いられる。パクリタキセルは１−２μｇ／ｍＬの溶解度を有する。
（ｌ） テトラサイクリン：眼の周辺及び瞼の内側への適用により、眼の感染の治療に用いられる。テトラサイクリンは抗菌性であり、４００ｐｇ／ｍＬ水の溶解度を有する。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９８５）を参照のこと。
（ｍ） トレチノイン：潜在的な抗癌剤であるレチノイン酸である。トレチノインは実質的に水に不溶である。
（ｎ） 治療用タンパク質：インシュリンなどのように実質的に水に不溶であり、ここで記載するポリマー薬物送達システムにおいて使用することを意図しているタンパク質。
【００２１】
本発明は、薬物含有ミセルを調製する間、疎水性薬物を溶解するために従来用いていた有機溶媒の使用を必要としない。本発明に関して本明細書中で用いられる用語「有機溶媒」とは、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、アミン、アルコール、窒化炭化水素、及び塩素化炭化水素などの非ポリマー溶媒を意味する。このような非ポリマー溶媒としては、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びピロリドンが挙げられる。これらの有機溶媒のいくつかは生体適合性ではなく、また有機溶媒は患者体内の各種の部位、特に眼、血管、または滑膜関節への注射に適さない。
【００２２】
本発明では、上記に示した有機溶媒の代わりに、生体適合性低分子量水溶性ポリマーを使用した。これによって有機溶媒を取り除く必要がなくなり、さらに加熱、攪拌（agitation）、激しい攪拌(stirring)又は音波処理なしで疎水性薬物含有ミセルを形成することができる。また、注射による患者への投与のため、インビボでミセルを形成することができる半固体を調製することも可能にする。
【００２３】
本明細書中で用いられる用語「注射可能」とは、手の圧力で簡単に押し出されうる、物質を注入するのに必要な圧力でシリンジ及び穿刺針を用いて、患者体内に物質を注射できるような粘度を有する組成物について述べている。約５から約２００ポアズの粘度を有する物質の粘度は公知の技術で測定しうる（例えば、パラレルプレートレオメーター）。本発明による注射可能な物質は、注射のための標準的な温度において注射可能である。好ましくは、物質は室温程度から体温程度で注射可能である。最も好ましくは、物質は約２０℃から約４０℃の温度範囲で注射可能である。
【００２４】
組成物において考えられる成分に関する用語「〜を実質的に含まない」又は「〜を実質的に含有しない」とは、その組成物が全く、又は本質的に含まれないことを意味する。この定義において、その成分は組成物中に、その組成物の性質又は医薬的な有用性に影響しない程度の少量にて存在していてもよい。
【００２５】
本発明によるミセル形成組成物は、標準的な技術を用いて調製されてもよく、それにより必要なポリマー成分及び疎水性薬物は完全に混合され、又は混ぜ合わされる。以下の実施例で教示されるような、機械的な混合方法が用いられうる。目的は組成物の成分の完全な混合である。
【００２６】
シリンジのような注射デバイスは、そのデバイスによって組成物が注射可能になるような様式で、組成物を注射デバイス内に配置するような任意の技術を用いることによって、本発明のミセル形成組成物を含むように調製されうる。例えば、本発明の組成物は、機械的手法又は押し出しによってシリンジ筒部に配置されてもよい。
【００２７】
本発明の組成物は、かなりの長期間貯蔵されうる。本発明の組成物中に疎水性薬物が存在する場合、選ばれた薬物の安定性パラメーターに従って、室温未満の温度で組成物を貯蔵することが望ましい。
【００２８】
本発明の組成物は、後に続く医薬的製剤化のために、無菌容器に配置されてもよい。そのような容器は、水性の生理学的に許容され得る担体を後に加えるための十分な空間を好ましくは含む、密封バイアルでありうる。したがって、本発明の組成物は、水性担体を導入した後、上述した容器内で薬物含有ミセルを製造するために用いられてもよい。薬物含有ミセルの形成とともに起こる組成物の担体への溶解は、攪拌しなくともやがてなされるが、攪拌する（例えば、振る）ことによって促進される。長期間の、若しくは激しい攪拌、又は音波処理は必要ではない。
【００２９】
本発明による組成物及びそのような組成物から作製される薬物含有ミセル懸濁液の投与方法は、当該分野で公知の方法によって行われてもよい。そのような組成物又は溶液を、患者体内の選ばれた部位に注射するための方法論は、医療専門家によって選ばれ行われうる。
【００３０】
本発明の注射可能な組成物に関する、組成物は１以上の生体適合性ミセル形成ポリマーを含む。このようなミセル形成ポリマーは、上記及びＷＯ０１／８７３４５にて言及された参照物を含む、当該分野で公知の任意のポリマーであってもよい。好ましくは、本発明の組成物における１以上のミセル形成ポリマーは、当該分野で教示されたような、又は本明細書中で詳しく記述されたような、ミセルを形成するのに適したジブロックコポリマーである。このようなジブロックコポリマーの疎水性部分は、ポリエステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン(polybutrylactones)、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトン(polylacaprolactones)といったような、１以上の疎水性ポリマーを含みうる。コポリマーの疎水性部分は、１以上の異なる疎水性ポリマーをランダム、又はブロック配向性で含みうる。好ましくは、コポリマーの疎水性部分は約２００から約５００の分子量を有する。
【００３１】
上述された好ましいミセル形成ポリマーは、非常に低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）でミセルを形成することができ、そのため高濃度の疎水性薬物を充填することができる。
【００３２】
本発明で用いられうる好ましいミセル形成コポリマーの親水性部分は、約７５０以上から約８０００までの分子量を有する。好ましくは、分子量は約１０００又は２０００〜３０００又は５０００の範囲である。ミセル形成ポリマーの親水性部分としての、最も好ましいポリマーの分子量は、約２０００である。
【００３３】
本発明において用いられる生体適合性水溶性ポリマーとしては、本発明で用いられるミセル形成ポリマーを流動化することができる任意の適した水溶性ポリマーが挙げられる。このような水溶性ポリマーとしては、室温で液体若しくは固体であるプルロニック、又は、室温（例えば、約２０〜３０℃）で液体若しくは半固体であって十分に低分子量のグリコール酸若しくは乳酸ポリマーといったような低分子量ポリエステルが挙げられる。本発明で用いられる好ましい水溶性ポリマーは、ＰＥＧ及びＭｅＰＥＧを含む、分子量約１０００以下のポリエチレンオキシドである。
【００３４】
本発明で用いられるミセル形成ポリマーの疎水性及び親水性成分の重量比は、所望のＣＭＣが得られるように調整されうる。本発明の組成物中に使用された水溶性ポリマーの量は、得られたマトリックスの混合物が所望の硬度になるように調整されうる。注射のためには、本明細書中で定義したとおり、水溶性ポリマーの量が、得られた混合物又はマトリックスが注射可能になるような量にされるのが好ましい。組成物に含まれる疎水性薬物の量は、薬物を充填されたミセルを所望の量だけ提供するようなものであり、好ましくはミセル形成組成物中に十分に分配されうる量を超えないものである。
【実施例１】
【００３５】
実施例１
ジブロックコポリマーの製造
分子量７５０及び２０００のメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）オリゴマー、並びにオクチル酸スズは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、一方、ε−カプロラクトンは、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手した。クロロホルム及びジクロロメタン（ＤＣＭ）は、ＨＰＬＣグレードであった（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）。
メトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）及びポリ（ε−カプロラクトン）のコポリマーは、下記の通りに調製した。分子量７５０及び２０００のＭｅＰＥＧオリゴマーを、種々の重量比にてε−カプロラクトンと組み合わせ、コポリマーの最終分子量を調節した。２つの試薬の総重量は５０ｇであった。試薬を、グランドガラスストッパー（ｇｒｏｕｎｄ  ｇｌａｓｓ  ｓｔｏｐｐｅｒ）で密閉した丸底フラスコ中に置き、１４０℃に加熱した重鉱油槽中で浸出した。温度は、Ｄｙｎａ  Ｓｅｎｓｅ  ＭＫ−１コントローラー（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＬ）を用いて制御した。テフロンでコーティングした２．５ｃｍ磁気攪拌棒を用いて試薬を攪拌した。試薬を３０分間混合して均質な液体を作成した後に、オクタン酸スズ０．１５ｍｌをフラスコに添加した。ポリマー化反応を６時間進行させた。ポリマーを室温に冷却して、反応を終了させた。
【実施例２】
【００３６】
実施例２Ａ
パクリタキセルのミセル処方物の製造
５０ｍｇのパクリタキセル（Ｈａｕｓｅｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、３８０ｍｇのメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）（分子量３５０）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｉｎｃ．）及び５７０ｍｇのポリ−Ｌ−乳酸−ＭｅＰＥＧジブロックコポリマー（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ  Ｃａｎａｄａ）を秤量し２０ｍｌガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて５０℃で攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。１８ゲージの針を通じて混合物を１ｍｌシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、２１ゲージの針を通じて容易に注射され得た。１００μ１の混合物を５ｍｌの水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解した。如何なる成分も沈殿しなかった。図１で示される通り、処方物は自己集合して、直径が約１０ｎｍの粒子サイズであるミセルを形成した。この溶液は、１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル濃度を有し、これは、水中における薬物の自由（ｆｒｅｅ）な溶解度よりも１０００倍ほど高かった。
【００３７】
実施例２Ｂ
パクリタキセルの互性ミセル処方物の製造
５０ｍｇのパクリタキセル５０ｍｇ（Ｈａｕｓｅｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、９５ｍｇのメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）（分子量３５０）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｉｎｃ．）、６４５ｍｇのポリ−Ｌ−乳酸−ＭｅＰＥＧジブロックコポリマー（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ  Ｃａｎａｄａ）、９５ｍｇの各ポリカプロラクトン−コ−メトキシポリエチレングリコール（各々、カプロラクトンの１ユニット（ＰＣＬ１）又は５ユニット（ＰＣＬ５）のいずれかにコンジュゲートしたＭｅＰＥＧにおいて１７ユニットのエチレングリコールを含む）を秤量し２０ｍｌガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて５０℃で５〜１０分間攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。１８ゲージの針を通じて混合物を１ｍｌシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、２１ゲージの針を通じて容易に注射され得た。１００μ１の混合物を５ｍｌの水及びｐＨ１まで酸性化した水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解し、如何なる成分も沈殿しなかった。処方物は自己集合してミセルを形成した。
【実施例３】
【００３８】
実施例３
再狭窄の処置のための、ラット頚動脈の血管辺縁に沿ったパクリタキセルミセル処方物の注射
体重４００ｇ〜５００ｇのＷｉｓｔａｒラットをハロタンで麻酔した。気管上で垂直に切開を施し、左外頚動脈を露出させた。左総頚動脈周囲の結合組織はそのままにしておいた。２本の結紮糸を外頚動脈周囲に配置し、それらの間に動脈切開を施した。２  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｆｏｇａｒｔｙバルーンを外頚動脈中に導入し、左総頚動脈中に押し込み、バルーンを生理食塩水で膨らませた。バルーンを頚動脈の全長にわたって３回上下させて血管を伸展させ、内皮を剥離した。バルーンを取り除き、結紮糸を外頚動脈で解いた。
６０／４０の重量比でＭｅＰＥＧ３５０と混和したポリ−Ｌ−乳酸−ＭｅＰＥＧに基づく、３％パクリタキセル充填自己集合性ミセル組成物（実施例２Ａに記載）を、総頚動脈の遠位部分（ｄｉｓｔａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔ）と周囲の結合組織との間に、２４Ｇ血管カテーテルを通じて注射した。代表的には、約１ｃｍの長さの血管全環境を覆うために、４回の注射において０．１〜０．２ｍｌのペーストを動脈周囲に適用した。次いで、創傷を閉じ、動物を回復させた。
この方法を用いて、抗再狭窄化合物であるパクリタキセルのポリマー性投薬形態の種々の用量を、（ポリマー性フィルムの動脈への適用に必要とされるように）動脈を完全に露出させるために針を用いることなく、損傷した動脈の血管周囲側に適用した。ラットは、任意の動物で注目された如何なる有害な効果を示すことなく、この適用方法に十分に耐えた。この例は、パクリタキセルの自己集合性ミセル処方物を適用する非侵襲性方法を実証する。この特定の例では、幾つかの侵襲性手術を用いて、バルーンカテーテルを適用した。しかしながら、ヒトでは、カテーテルは離れた位置から適用され、そして損傷した動脈を手術により露出させることなく、ペーストが血管カテーテルを介してヒトの損傷した血管に適用されることが想起される。本注射方法による毒性については如何なる証拠もなく、動脈に沿う注射部位での薬物の沈殿について如何なる兆候もない。２週間の終了時に、動物を、残留処方物の存在又は非生体適合性を示す局所的な毒性に関して試験した。処置した全ての動物において、当該部位に如何なる残留処方物も存在せず、当該動物における任意の毒性について如何なる兆候もなかった。明らかに、薬物及びポリマー組成物は、インビボの動脈部位にて溶解、自己集合して、薬物のミセル処方物を形成した。
【実施例４】
【００３９】
実施例４
１０％パクリタキセル充填自己集合性のパクリタキセルミセル処方物の製造
４０ｍｇのパクリタキセル（Ｈａｕｓｅｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１０８ｍｇのメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）（分子量３５０）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｉｎｃ．）、及び２５２ｍｇのポリ−Ｌ−乳酸−ＭｅＰＥＧ  ジブロックコポリマー  （Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ  Ｃａｎａｄａ）を秤量し２０ｍｌガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて５０℃で攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。１８ゲージの針を通じて混合物を１ｍｌシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、２１ゲージの針を通じて容易に注射され得る。１００μ１の混合物を５ｍｌの水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解する。如何なる成分も沈殿しなかった。処方物は自己集合してミセルを形成した。
【００４０】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために、例示及び実施例により幾分詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく本発明に対し変更及び修正がなされてもよいことは、本発明の教示より当業者に容易に明らかである。本明細書中で言及される全ての特許、特許出願及び刊行物は、参考として本明細書中に援用されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】粒子サイズの直径約１０ｎｍにピークを有するミセルのサイズ分布を示すグラフである。サイズ分布は、温度２５℃、カウント率１２．０ｋＣｐｓ、検出器角度９０．００及び波長６３３．０にて、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００ＨＳで測定した。
【図１】
2004532847.tif 000002
【国際公開パンフレット】
2004532847.tif 000003
2004532847.tif 000004
2004532847.tif 000005
2004532847.tif 000006
2004532847.tif 000007
2004532847.tif 000008
2004532847.tif 000009
2004532847.tif 000010
2004532847.tif 000011
2004532847.tif 000012
2004532847.tif 000013
2004532847.tif 000014
2004532847.tif 000015
2004532847.tif 000016
2004532847.tif 000017
2004532847.tif 000018
2004532847.tif 000019
2004532847.tif 000020
2004532847.tif 000021
2004532847.tif 000022
2004532847.tif 000023
2004532847.tif 000024
2004532847.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532847.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月28日(2002.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミセル形成組成物であって、
（ａ）  １以上の疎水性薬剤；
（ｂ）  １以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
（ｃ）  １以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
１以上の水溶性ポリマーは組成物が注射可能であるのに十分な量で存在する、組成物。
【請求項２】
該組成物が非ポリマー有機溶媒を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該１以上のミセル形成ポリマーがブロックコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
該ブロックコポリマーが、ポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含む疎水性部分を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該ポリマーブロックが、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリカプロラクトンからなる群より選ばれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
該疎水性部分が約２００〜約５０００の分子量を有するポリマーである、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
該ブロックコポリマーがポリエチレンオキシドである親水性部分を含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
該ポリエチレンオキシドがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）からなる群より選ばれる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
該親水性部分が少なくとも７５０の分子量を有するポリマーである、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
該分子量が約８０００未満である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
該分子量が約１０００〜約５０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
該分子量が約１０００〜約３０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
該分子量が約１０００〜約２０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
該分子量が約２０００である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
該水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、低分子量ポリ乳酸、低分子量ポリグリコール酸、及びプルロニックからなる群より選ばれ、かつ室温で液体又は半固体である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
該水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
該ポリエチレンオキシドがＰＥＧ及びＭｅＰＥＧからなる群より選ばれる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
該ポリエチレンオキシドが約１０００以下の分子量を有する、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
患者体内に物質を注射するためのデバイスであって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物を注射のために含む、デバイス。
【請求項２０】
シリンジである請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
該シリンジが穿刺針をさらに含む請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物が水性媒体中に配置される、方法。
【請求項２３】
該配置が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者に投与して、疎水性薬剤含有ミセルを患者の体内で形成するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
該投与が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ミセル形成組成物であって、
(a)１以上の疎水性薬剤；
(b)１以上の生体適合性ミセル形成ポリマー；及び
(c)１以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
ミセル形成ポリマーは、疎水性及び親水性部分を含むブロックコポリマーであり、疎水性部分はポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含み、親水性部分は約７５０以上の分子量を有するポリエチレンオキシドである、組成物。
【請求項２７】
該疎水性部分が、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリカプロラクトンからなる群より選ばれるポリマーブロックを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
該疎水性部分が約２００〜約５００の分子量を有するポリマーである、請求項２６又は２７に記載の組成物。
【請求項２９】
該水溶性ポリマーが、水溶性の低分子量ポリ乳酸又はポリグリコール酸、水溶性プルロニックポリマー、又はポリエチレンオキシドであり、かつ室温で液体又は半固体である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
該水溶性ポリマーが、ＰＥＧ及びＭｅＰＥＧからなる群より選ばれる、約１０００以下の分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物中の水溶性ポリマーの量が組成物を注射可能にするのに十分なものである請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
該組成物が有機溶媒を実質的に含まない、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
該組成物が水性媒体において約５００μＭ以下の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）でミセルを形成することができる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
該ＣＭＣが約１００μＭ以下である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
該ＣＭＣが約５０μＭ以下である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物が、水性媒体中に配置され、そこで疎水性薬剤を含むミセルが形成される、方法。
【請求項３７】
該配置がインビトロである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該配置がインビボである請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
疎水性薬剤含有ミセルをインビボで形成するための、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
患者に投与する医薬の調製のための、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
2004532847.tif 000027
2004532847.tif 000028
2004532847.tif 000029
2004532847.tif 000030
2004532847.tif 000031