(57)【要約】本発明は、高レベルのコレステロールおよび関連状態の処置のために経口的に投与される医薬組成物であって、スタチンと、表面活性物質としてのリン脂質により安定化されている固体フェノフィブラートの微粒子の形にあるフェノフィブラートとを含んでなる医薬組成物を開示する。ここで、治療的に有効な量の該組成物は、スタチンと、一定分量のフェノフィブラートとを提供し、絶食ヒト患者へのフェノフィブラートの該量は、高脂肪食を摂食している同一患者へ投与された場合に同一量の該組成物により提供されるフェノフィブラートの分量の８０％を超える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形。
【請求項２】
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形。
【請求項３】
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形。
【請求項４】
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形。
【請求項５】
微粒子がリン脂質表面活性物質の存在下で調製されている、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
スタチンが水溶性である、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
スタチンが水不溶性または水難溶性である、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
スタチンが、微粒子の形にあるかまたは微粒子の構成成分である、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
スタチンが、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の形にあるか、または１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の構成成分である、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
表面活性物質がリン脂質を含んでなる、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
スタチンがロバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
ロバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
スタチンがプラバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１５】
プラバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
スタチンがシンバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１７】
シンバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
スタチンがアトルバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１９】
アトルバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
スタチンがロスバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項２１】
ロスバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
スタチンがフルバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項２３】
フルバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
スタチンがイタバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項２５】
イタバスタチンが０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
スタチンがセリバスタチンである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項２７】
セリバスタチンが０．０５ｍｇ〜２ｍｇの範囲で存在する、請求項２６に記載の剤形。
【請求項２８】
フェノフィブラートが固体である、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項２９】
フェノフィブラートが結晶質である、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３０】
微粒子が５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３１】
微粒子が４μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３２】
微粒子が３μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３３】
微粒子が２μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３４】
微粒子が１μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３５】
微粒子が０．５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３６】
微粒子が、均質化、微小流動化、熱融解微小流動化および音波処理からなる群より選択される方法により調製されている、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３７】
微粒子が、微粉砕法、沈殿法、乳化法、溶媒蒸発噴霧法、液化ガスを利用する粒子調製法、および超臨界流体を利用する粒子調製法からなる群より選択される方法により調製されている、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３８】
４０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある重量のフェノフィブラートを含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項３９】
４０ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのフェノフィブラートからなる群より選択される重量のフェノフィブラートを含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４０】
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４１】
さらに、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される１種以上の賦形剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４２】
リン脂質表面活性物質がリン脂質の混合物を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４３】
リン脂質表面活性物質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、天然由来のリン脂質、合成リン脂質、および半合成リン脂質からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４４】
リン脂質表面活性物質が、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４５】
カプセルを含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４６】
錠剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４７】
水または飲料中に分散しうる粉末を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４８】
さらに増量剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項４９】
請求項１〜４のいずれかに記載の剤形の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなる方法。
【請求項５０】
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかでスタチンを加える工程を含んでなる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
スタチンが水溶性である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
スタチンが水不溶性または水難溶である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかで１種以上の増量剤を添加することを含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
増量剤が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
増量剤が、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子をスタチンとブレンドすることを含んでなる方法により調製される、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項５７】
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項５８】
リン脂質物質が、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
第１の温度範囲が、フェノフィブラートの融点からフェノフィブラートの融点の２０℃上までである、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
第２の温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブラートが溶融していない、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
水性担体が、水、滅菌水、注射用蒸留水、および４〜１０のｐＨを有するリン酸緩衝水からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
水性担体が、７〜９のｐＨを有するリン酸緩衝水である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６４】
第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、請求項４９に記載の方法。
【請求項６５】
第２の圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、請求項４９に記載の方法。
【請求項６６】
小粒子が、０．０５〜２μｍの範囲にあるサイズを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項６７】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記処置方法。
【請求項６８】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記処置方法。
【請求項６９】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記処置方法。
【請求項７０】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記処置方法。
【請求項７１】
投与が１日１回である、請求項６７〜７０に記載の処置方法。
【請求項７２】
投与が１日２回である、請求項６７〜７０に記載の処置方法。
【請求項７３】
投与が１日３〜５回である、請求項６７〜７０に記載の処置方法。
【請求項７４】
脂質異常症が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症またはそれらの組合わせを含んでなる、請求項６７〜７０に記載の処置方法。
【請求項７５】
フィルムコーティング錠剤、防湿性錠剤、および医薬的に許容しうるポリマーでコーティングされている錠剤からなる群より選択される、請求項４６の錠剤。
【請求項７６】
スタチンと、リン脂質安定剤により安定化されているフィブラート小粒子とを含有する医薬的に有効な量の組成物；糖；および所望により炭水化物から誘導されたアルコールを含んでなる、経口投与のためのカプセルまたは錠剤剤形であって、前記量の前記剤形が、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効なレベルのフィブラート活性種を提供し、絶食状態にある患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該レベルが、摂食状態にある前記患者が受け取る前記フィブラート活性種のレベルと２０％未満の差で異なっている、前記カプセルまたは錠剤剤形。
【請求項７７】
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形。
【請求項７８】
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形。
【請求項７９】
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形。
【請求項８０】
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形。
【請求項８１】
微粒子がリン脂質表面活性物質の存在下で調製されている、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８２】
スタチンが水溶性である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８３】
スタチンが水不溶性または水難溶性である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８４】
スタチンが、微粒子の形にあるか、または微粒子の構成成分である、請求項８３に記載の剤形。
【請求項８５】
スタチンが、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の形にあるか、または１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の構成成分である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８６】
表面活性物質がリン脂質を含んでなる、請求項８５に記載の剤形。
【請求項８７】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択される、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８８】
スタチンがロバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項８９】
ロバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項８８に記載の剤形。
【請求項９０】
スタチンがプラバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項９１】
プラバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項９０に記載の剤形。
【請求項９２】
スタチンがシンバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項９３】
シンバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項９２に記載の剤形。
【請求項９４】
スタチンがアトルバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項９５】
アトルバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項９４に記載の剤形。
【請求項９６】
スタチンがロスバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項９７】
ロスバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項９６に記載の剤形。
【請求項９８】
スタチンがフルバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項９９】
フルバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、請求項９８に記載の剤形。
【請求項１００】
スタチンがイタバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０１】
イタバスタチンが０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、請求項１００に記載の剤形。
【請求項１０２】
スタチンがセリバスタチンである、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０３】
セリバスタチンが０．０５ｍｇ〜２ｍｇの範囲で存在する、請求項１０２に記載の剤形。
【請求項１０４】
フェノフィブラートが固体である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０５】
フェノフィブラートが結晶質である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０６】
微粒子が５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０７】
微粒子が４μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０８】
微粒子が３μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０９】
微粒子が２μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１０】
微粒子が１μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１１】
微粒子が０．５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１２】
微粒子が、均質化、微小流動化、熱融解微小流動化および音波処理からなる群より選択される方法により調製されている、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１３】
微粒子が、微粉砕法、沈殿法、乳化法、溶媒蒸発噴霧法、液化ガスを利用する粒子調製法、および超臨界流体を利用する粒子調製法からなる群より選択される方法により調製されている、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１４】
４０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある重量のフェノフィブラートを含有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１５】
４０ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのフェノフィブラートからなる群より選択される重量のフェノフィブラートを含有する、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１６】
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１７】
炭水化物が糖である、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１８】
炭水化物が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１９】
リン脂質表面活性物質がリン脂質の混合物を含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２０】
リン脂質表面活性物質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、天然由来のリン脂質、合成リン脂質および半合成リン脂質からなる群より選択される、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２１】
リン脂質表面活性物質が、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２２】
カプセルを含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２３】
錠剤を含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２４】
水または飲料中に分散しうる粉末を含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２５】
請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなり、該方法がさらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかで炭水化物増量剤を添加することを含んでなり、該方法がさらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかでスタチンを添加することを含んでなる、前記調製方法。
【請求項１２６】
スタチンが水溶性である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
スタチンが水不溶性または水難溶性である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
さらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかで他の増量剤を添加することを含んでなる、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２９】
炭水化物が糖である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
炭水化物が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
増量剤が、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３２】
リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子をスタチンとブレンドすることを含んでなる方法により調製される、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３３】
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、請求項７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３４】
リン脂質物質が、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３５】
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３６】
第１の温度範囲が、フェノフィブラートの融点からフェノフィブラートの融点の２０℃上までである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３７】
第２の温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブラートが溶融していない、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３８】
水性担体が、水、滅菌水、注射用蒸留水、および４〜１０のｐＨを有するリン酸緩衝水からなる群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３９】
水性担体が、７〜９のｐＨを有するリン酸緩衝水である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１４０】
第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１４１】
第２の圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１４２】
小粒子が、０．０５〜２μｍの範囲にあるサイズを有する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１４３】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記処置方法。
【請求項１４４】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記処置方法。
【請求項１４５】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記処置方法。
【請求項１４６】
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記処置方法。
【請求項１４７】
投与が１日１回である、請求項１４３〜１４６に記載の処置方法。
【請求項１４８】
投与が１日２回である、請求項１４３〜１４６に記載の処置方法。
【請求項１４９】
投与が１日３〜５回である、請求項１４３〜１４６に記載の処置方法。
【請求項１５０】
脂質異常症が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症またはそれらの組合わせを含んでなる、請求項１４３〜１４６に記載の処置方法。
【請求項１５１】
フィルムコーティング錠剤、防湿性錠剤、および医薬的に許容しうるポリマーでコーティングされている錠剤からなる群より選択される、請求項１２３の錠剤。
【請求項１５２】
冷却分散系を噴霧乾燥または凍結乾燥により乾燥する、請求項４９または１２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質異常症(dyslipidemia)、高脂質血症、高コレステロール血症および関連状態を伴う患者の処置に治療的に有効な組成物および方法であって、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬すなわちスタチンと、フィブラートとの一剤形での組合わせを含んでなる組成物および方法に関する。これらは、一緒に製剤されていて、処置を必要としている患者の血液中に取り込まれる治療的に有効な量のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬と治療的に有効な量のフィブラートとを同時に提供する。ここで、血液中に取り込まれるフィブラートの量は、その剤形の投与直前に患者が摂取した食物の有無または食物中の脂肪レベルによって実質的に影響を受けない。本発明の組成物は、そのような状態になりがちな患者におけるＩＩＩ型高リポタンパク血症の防止にも有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形に関する。ここで、その剤形は、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量は、脂肪含有食の摂食時、特に少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時に前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％および特に少なくとも８５％、詳細にはフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量を提供する。
背景
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリド（ＴＧ）は、血流中のリポタンパク複合体の一部であり、超遠心分離により高比重リポタンパク（ＨＤＬ）、中間比重リポタンパク（ＩＤＬ）、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）、および超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）画分に分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ中に組み込まれ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパクＢ（アポ−Ｂ、ＬＤＬ−Ｃのための膜複合体）は、ヒトのアテローム性動脈硬化を促進し、低下したレベルのＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体であるアポリポタンパクＡは、アテローム性動脈硬化の発生に関連づけられている。ヒトにおける心血管性の罹患率および死亡率は、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに伴い直接的に、ＨＤＬ−Ｃのレベルに伴い反対に、変動することができる。
【０００３】
経口投与されるスタチンは、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬であり、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールを低下させるために患者に用いられる。これに相補的なものは経口投与されるフィブラートであり、トリグリセリドに富むリポプロテインを低下させ、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を上昇させ、アテローム誘発性の濃密なＬＤＬを低下させるために患者に用いられる。スタチンまたはフィブラートを摂取している患者は、脂肪含量が低くかつ変動可能な治療食を取っていることが多い。
【０００４】
患者によるフェノフィブラートなどのフィブラートの摂取は、正の食物効果(positive food effect)（以下、単に食物効果とよぶ）に敏感である。正の食物効果（すなわち食物効果）は、絶食患者により所定の経口剤形から血液中に取り込まれた活性薬物の量が、その剤形の投与時間の直前に脂肪含有食を取った同一患者により同一剤形から血液中に取り込まれた活性薬物の量より少ないときに、存在する。負の食物効果は、絶食患者により所定の経口剤形から血液中に取り込まれた活性薬物の量が、その剤形の投与時間の直前に脂肪含有食を取った同一患者により同一剤形から血液中に取り込まれた活性薬物の量より多いときに、存在する。本発明の組成物は一般に、正の食物効果を示す。
【０００５】
重症の原発性高コレステロール血症を伴う患者は、しばしば、１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの血中レベルおよび最高３５０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）のトリグリセリドレベルを示す。治療食および単一薬物療法の使用は、随伴性のトリグリセリド上昇の有無にかかわらず原発性で重症の高コレステロール血症を伴う患者において、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを、標的値に到達させるのに足る適切さで常に低下させるとは限らない。これらの患者では、相補的なフィブラート療法とスタチン療法の組合わせが、望ましい可能性がある。
【０００６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）は、コレステロールの生合成における律速反応（メバロン酸）を触媒するミクロソーム酵素である。スタチン化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、したがってコレステロール合成を阻害または妨害する。コレステロール合成の阻害は、血中コレステロールレベルの低減をもたらすことができる。
【０００７】
多くの天然もしくは合成的に得られたまたは合成的に修飾された化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することが見いだされている。これらの化合物は、本発明の実施に有用な薬剤のカテゴリーを形成する。従来、これらの薬剤は、高コレステロール血症を伴う個人を処置するために用いられてきた。例には、市販されているスタチン、例えば、米国特許第４２３１９３８号に開示されているロバスタチンおよびメビノリン；米国特許第４３４６２２７号に開示されているプラバスタチンおよびプラバスタチンナトリウム；ＥＰ０１１４０２７および米国特許第４７３９０７３号に開示されているフルバスタチンおよびフルバスタチンナトリウムおよびＸＵ  ６２−３２０；米国特許第５２７３９９５号に開示されているアトルバスタチン；ＥＰ３０４０６３に開示されており、ＮＫ−１０４としても知られるイタバスタチン；米国特許第３９８３１４０号に開示されているメバスタチン；米国特許第４４４８７８４号および米国特許第４４５０１７１号に開示されているロスバスタチン、ベロスタチン(velostatin)およびシンビノリン(synvinolin)およびシンバスタチン；米国特許第５６２２９８５号、米国特許第５１３５９３５号、米国特許第５３５６８９６号、米国特許第４９２０１０９号、米国特許第５２８６８９５号、米国特許第５２６２４３５号、米国特許第５２６０３３２号、米国特許第５３１７０３１号、米国特許第５２８３２５６号、米国特許第５２５６６８９号、米国特許第５１８２２９８号、米国特許第５３６９１２５号、米国特許第５３０２６０４号、米国特許第５１６６１７１号、米国特許第５２０２３２７号、米国特許第５２７６０２１号、米国特許第５１９６４４０号、米国特許第５０９１３８６号、米国特許第５０９１３７８号、米国特許第４９０４６４６号、米国特許第５３８５９３２号、米国特許第５２５０４３５号、米国特許第５１３２３１２号、米国特許第５１３０３０６号、米国特許第５１１６８７０号、米国特許第５１１２８５７号、米国特許第５１０２９１１号、米国特許第５０９８９３１号、米国特許第５０８１１３６号、米国特許第５０２５０００号、米国特許第５０２１４５３号、米国特許第５０１７７１６号、米国特許第５００１１４４号、米国特許第５００１１２８号、米国特許第４９９７８３７号、米国特許第４９９６２３４号、米国特許第４９９４４９４号、米国特許第４９９２４２９号、米国特許第４９７０２３１号、米国特許第４９６８６９３号、米国特許第４９６３５３８号、米国特許第４９５７９４０号、米国特許第４９５０６７５号、米国特許第４９４６８６４号、米国特許第４９４６８６０号、米国特許第４９４０８００号、米国特許第４９４０７２７号、米国特許第４９３９１４３号、米国特許第４９２９６２０号、米国特許第４９２３８６１号、米国特許第４９０６６５７号、米国特許第４９０６６２４号、ＲＥ３６５２０、および米国特許第４８９７４０２号に開示されているセリバスタチンおよび多くのその他のもの；が含まれ、これら特許の開示内容を、本明細書中で参考として援用する。
【０００８】
ロバスタチンは、不活性ラクトンであり、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ株から単離される白色の非吸湿性結晶質粉末であり、水に不溶でエタノール、メタノールおよびアセトニトリルにわずかに溶解する。ロバスタチンは、経口摂取後、対応する（β）−ヒドロキシ酸に加水分解される。この代謝産物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害薬である。経口投与用にＭｅｖａｃｏｒとして製剤された場合、錠剤は、１０〜４０ｍｇのロバスタチンを、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプンおよび防腐剤のブチルヒドロキシアニソールと一緒に含有することができる。別個に摂取される場合、ロバスタチンは、関連する高脂質血症を処置することができ、例えば、血漿総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、総−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比およびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を低減し、ＨＤＬ−Ｃを上昇させ、ＶＬＤＬ−Ｃおよび血漿トリグリセリドＴＧを適度に低下させることができる。Ｍｅｖａｃｏｒは、原発性高コレステロール血症（ＩＩａおよびＩＩｂ型）を伴う患者において、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃを標的レベルに低下させ、高い総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃレベルを低減することができる。夕方に与えられる１回１日量は、午前中に与えられる同一用量より効果が高い可能性がある。これは、おそらくコレステロールがおもに夜間に合成されるためである。推奨開始用量のＭｅｖａｃｏｒを、好ましくは食事と共に与える。１日１回２０ｍｇを夕食と共に与えることができる。５〜３０℃（４１〜８６°Ｆ）での貯蔵が好ましい。
【０００９】
フルバスタチン（フルバスタチンナトリウムとしても知られる）は、合成ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、水、エタノールおよびメタノールに可溶で白色〜淡黄色の吸湿性粉末である。経口投与用にＬｅｓｃｏｌ（登録商標）として製剤された場合、カプセルは、２０〜４０ｍｇのフルバスタチンを、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、α化デンプン、ベンガラ、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄(yellow iron oxide)および他の成分と一緒に含有することができる。フルバスタチンナトリウムは、総−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびアポリポタンパクＢを低減し、トリグリセリド（ＴＧ）を適度に低下させる一方、変動しうる規模でＨＤＬ−Ｃを上昇させる。経口投与後、フルバスタチンは、急速かつ完全に吸収され、１時間未満でピーク濃度に到達する。食物と一緒に投与すると、吸収の速度は低下するが、その程度は低下しない。フルバスタチンナトリウムは、原発性高コレステロール血症および混合脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を伴う患者における高い総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧおよびアポＢレベルの処置において、治療食の補助剤として指示されている。また、冠状動脈性心疾患を伴う患者において、冠状動脈アテローム性硬化の進行を遅らせるために、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを標的レベルに低下させるための処置方針の一部としても指示されている。
【００１０】
アトルバスタチン（またはアトルバスタチンカルシウム２：１）は、ｐＨ  ４以下の水溶液に不溶で、蒸留水、ｐＨ  ７．４のリン酸緩衝液およびアセトニトリルにごくわずかに溶解し、エタノールにわずかに溶解し、メタノールに易溶の、白色〜灰色がかった白色の結晶質三水和物粉末である。経口投与用にＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）錠剤に製剤された場合、錠剤は、１０〜８０ｍｇのアトルバスタチンのほかに、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、ＵＳＰ；カンデリラワックス、ＦＣＣ；クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ；ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ；ラクトース一水和物、ＮＦ；ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ；微結晶セルロース、ＮＦ；Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ＹＳ−１−７０４０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン）；ポリソルベート８０、ＮＦ；およびシメチコン乳剤を含有することができる。アトルバスタチンは、同型接合および異型接合の家族性高コレステロール血症、非家族性の形の高コレステロール血症、および混合脂質異常症を伴う患者において、総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポＢを低減することができる。アトルバスタチンはまた、ＶＬＤＬ−ＣおよびＴＧを低減し、ＨＤＬ−ＣおよびアポリポタンパクＡ−１に変動しうる上昇をもたらすことができる。アトルバスタチンは、孤立性(isolated)高トリグリセリド血症を伴う患者において、総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、ＴＧおよび非ＨＤＬ−Ｃを低減することができ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させることができる。アトルバスタチンは、低β−リポタンパク血症を伴う患者において、中間比重リポタンパクコレステロール（ＩＤＬ−Ｃ）を低減することができる。ＣｍａｘおよびＡＵＣによる評価では、食物は薬物吸収の速度および程度を低下させるが、ＬＤＬ−Ｃの低減は、アトルバスタチンを食物と一緒に投与したか否かにかかわらず同様である。アトルバスタチンは、１日のうち何時でも、食物と一緒にまたは食物なしで、１回量として投与することができる。アトルバスタチンは、高コレステロール血症および混合脂質異常症を伴う患者において、総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、アポＢおよびＴＧを低減することができ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させることができる。
【００１１】
シンバスタチンは、実質的に水に不溶で、クロロホルム、メタノールおよびエタノールに易溶の、白色〜灰色がかった白色で非吸湿性の結晶質粉末である。シンバスタチンは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓの発酵生成物から合成的に誘導される。経口摂取後、不活性ラクトンであるシンバスタチンは、対応する（β）−ヒドロキシ酸の形に加水分解され、これは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害薬である。経口投与用にＺｏｃｏｒとして製剤された場合、錠剤は、５ｍｇ〜８０ｍｇのシンバスタチンのほかに、医薬的に許容しうる賦形剤であるセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、二酸化チタン、ならびに他の成分、例えば、防腐剤として加えることができるブチルヒドロキシアニソールを含有することができる。シンバスタチンは、低脂肪食の直前に投与した場合、摂食−絶食効果(fed-fasted effect)を示さない。シンバスタチンは、総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、総−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比、およびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を低減すると同時にＴＧを低下させ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させることができる。
【００１２】
セリバスタチン（またはセリバスタチンナトリウム）は、水、メタノールおよびエタノールに可溶で、アセトンにごくわずかに溶解する、白色〜灰色がかった白色で吸湿性の非晶質粉末である。セリバスタチンナトリウムは、コレステロールの生合成における早期の律速段階でＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸への変換を触媒する酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の、鏡像異性的に純粋な合成競合阻害薬である。コレステロールの生合成が阻害されると、肝細胞におけるコレステロールレベルが低下し、これによりＬＤＬ受容体の合成が促され、細胞でのＬＤＬ粒子の取込みが増加する。これは、血漿コレステロール濃度の低下をもたらす可能性がある。Ｂａｙｃｏｌ（登録商標）として製剤された場合、セリバスタチンナトリウム錠剤は、０．２〜０．８ｍｇのセリバスタチンナトリウムを経口投与用に含有することができ、食物と一緒にまたは食物なしで摂取することができる。その他の錠剤成分は、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、酸化鉄黄色(iron oxide yellow)、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、および二酸化チタンを含むことができる。高コレステロール血症を伴う患者において、セリバスタチンナトリウムは、血漿総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパクＢ、ＶＬＤＬ−Ｃおよび血漿トリグリセリドのレベルを低減することができ、血漿ＨＤＬ−ＣおよびアポリポタンパクＡ−１を上昇させる。セリバスタチンの全身暴露（曲線下面積、ＡＵＣ）およびＣmaxは食物効果に敏感でないが、０．２ｍｇの１日１回用量は、０．１ｍｇの１日２回用量より効果的であることができる。セリバスタチンナトリウムは、原発性高コレステロール血症および混合脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を伴う患者において、飽和脂肪およびコレステロールの食事制限ならびに他の単独の非薬理学的対策に対する応答が適切でない場合に、高い総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢおよびＴＧを低減し、かつＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるための治療食の補助剤として、有効であることができる。
【００１３】
プラバスタチン（またはプラバスタチンナトリウム）は、白色〜灰色がかった白色の微細または結晶質の粉末である。比較的極性の高い親水性化合物であり、ｐＨ  ７．０で０．５９の分配係数（オクタノール／水）を有する。メタノールおよび水に可溶で（＞３００ｍｇ／ｍＬ）、イソプロパノールにわずかに溶解し、アセトン、アセトニトリル、クロロホルムおよびエーテルに実質上不溶である。経口投与用にＰｒａｖａｃｈｏｌとして製剤された場合、錠剤は１０〜４０ｍｇのプラバスタチンを含有することができる。不活性成分は、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロースおよびポビドンを含むことができる。１０ｍｇの錠剤はベンガラも含有することができ、２０ｍｇの錠剤は黄色酸化鉄（ＩＩＩ）も含有することができ、４０ｍｇの錠剤はＧｒｅｅｎ  Ｌａｋｅ  Ｂｌｅｎｄ（Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．１０−アルミニウムレーキとＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．１−アルミニウムレーキの混合物）も含有することができる。
【００１４】
イタバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬であり、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約１０ｍｇを含有する錠剤で投薬することができる。
ロスバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬であり、約４または５ｍｇ〜約１０または２０ｍｇを含有する錠剤で投薬することができ、Ｃｒｅｓｔｏｒとして製剤された場合、１日あたり最高約８０ｍｇの用量が報告されている。
【００１５】
本発明に好ましいスタチンは、経口投与に有用なスタチンである。本発明にもっとも好ましいスタチンには、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンが含まれる。
【００１６】
患者において、フェノフィブラートなどのフィブラートの経口用量からの活性薬物または活性種の血中レベルは、食物効果の影響を受けやすく（すなわち、摂食状態と絶食状態で変動しうる取込み）、結果として所定用量のフィブラートから受け取られる活性薬物種の量に変動が生じるが、大半のスタチンの有効性は、実質的に食物の有無によって弱められることはない。スタチンとフィブラート、例えばフェノフィブラートとの組合わせ剤形では、食物を摂取するまたは摂取しないことは、所定投与レベルのスタチン存在下で、意外に高いまたは低いレベルの活性フィブラートを引き起こす可能性がある。血中フィブラートレベルの制御がこのように欠如していることは、筋障害および横紋筋融解などの望ましくない副作用を招く可能性があり、これらの副作用は、スタチン単独で、および患者に同時投与されたときのフィブラートとスタチンで、詳細にはゲンフィブロジルとロバスタチンの同時投与の結果として、これまでに時折みられている。また、スタチンとフィブラートを別個の剤形で投与しても、例えば、患者が、その患者の状態が処置のために必要としている用量より多いまたは少ない用量でいずれかの別個の薬物を摂取することにより、一方または他方の個別剤形を過量または過少量に摂取する場合、いずれかの薬物が変動的に取り込まれる可能性が生じうる。これは、患者が一方または他方の薬物剤形を摂取し忘れたとき、あるいは、患者が、一方または他方の薬物剤形を摂取したことを忘れてしまい、続いて一方または両方の薬物剤形を２回もしくは３回またはそれより多く摂取するときに、起こる可能性がある。これは、高齢患者および記憶力の衰えた患者において、特に頻繁でありうる。
【００１７】
したがって、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬（すなわちスタチン）とフィブラートとの組合わせを含んでなる単一の治療的に有効な経口剤形であって、絶食状態と摂食状態で患者に受け取られる両薬物の量に実質的な変動性を伴わずに、治療的に有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）と治療的に有効な量のフィブラート活性種の両方の適切な送達を提供する剤形が、必要とされている。本発明の目的は、そのような剤形を提供することである。
【００１８】
この点について、本発明は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬と、固体フィブラートの微粒子の形にあるフィブラート、詳細にはフェノフィブラートとの組合わせを含んでなる新規医薬組成物であって、その固体フィブラートの微粒子が、表面活性物質としてのリン脂質により安定化されており、経口投与したときに、摂食状態と絶食状態にある患者における両薬物の治療的に有効な量に、低減したｉｎ  ｖｉｖｏ変動性を提供する、前記医薬組成物を提供する。本発明はさらに、スタチンと、固体フィブラートの微粒子の形にあるフィブラート、詳細にはフェノフィブラートとの組合わせを含んでなる新規医薬組成物であって、その固体フィブラートの微粒子が、表面活性物質としてのリン脂質により安定化されており、経口投与したときに、摂食患者と絶食患者における薬物のバイオアベイラビリティに、低減したｉｎ  ｖｉｖｏ変動性を提供する、前記医薬組成物を提供する。
【００１９】
詳細には、本発明は、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口的に投与される剤形のような剤形を提供する。ここで、その剤形は、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量は、脂肪含有食の摂食時に前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である。
【００２０】
多くの疎水性薬物のバイオアベイラビリティは、その薬物を食物と一緒に投与すると改善することができる、すなわち、その薬物が食物効果を示すことが、長期にわたり知られている。患者は、薬物を食事時間に摂取するように指導されることが多い。食物効果のさまざまな説明が、例えば以下のように提唱されている：遅延した胃内容排出が、小腸到着前により多くの薬物が溶解するのを可能にし、それにより小腸内の特異的吸収部位での滞留時間を長くする；食物、特に脂肪および脂質などの疎水性食物成分による、薬物の直接的相互作用および可溶化；食物関連の肝血流量の増加が、初回通過代謝での低下を引き起こす；ならびに、増加した胃腸での分泌が、薬物の溶解性を改善することができる。
【００２１】
フェノフィブラートなどのフィブラートを含有する剤形または多くの組成物が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症および関連障害の処置のために、市販され、処方されてきた。薬物のバイオアベイラビリティ、したがってその有効性を向上させるために、フェノフィブラートの剤形に多くの改善がなされてきた。しかしながら、絶食患者における薬物のバイオアベイラビリティと、摂食患者における薬物のバイオアベイラビリティとの差異を、実質的に低減または克服することができる投与製剤が、なお必要とされている。
【００２２】
フェノフィブラートすなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、水難溶性化合物の例である。それは、ｐ−クロロフェニル基およびｐ−イソプロピルオキシカルボニルイソプロポキシフェニル基を含有するベンゾフェノンであり、これらの基は共に実質的に疎水基である。フェノフィブラートは、７９〜８２℃の範囲内にあると報告されている融点を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、１９９９年版、４７７頁）。これは、報告されている融点範囲が４８〜５１℃である対称的に置換されていないベンゾフェノンの融点より高いが、報告されている範囲が１４４〜１４６℃である対称的に置換されている４，４’−ジクロロベンゾフェノンの融点より低い（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．カタログ、１９９９）。
【００２３】
フェノフィブラートは、効力のある脂質モジュレーター薬剤として働き、フィブラートクラスの薬物での既存製品に比べ、独特かつ顕著な臨床上の利点を提供する。フェノフィブラートは、高グリセリド血症患者における血漿トリグリセリドレベルと、高コレステロール血症および混合脂質異常症患者における血漿コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールに、実質的な低下をもたらす。
【００２４】
フェノフィブラートは、実際には水に不溶である。通常、不十分または変動的にしか吸収されず、食物と一緒に摂取しなければならない。フェノフィブラートはプロドラッグであり、吸収された後、組織および血漿エステラーゼによりその活性代謝産物であるフェノフィブリン(fenofibric)酸に加水分解される。血液または血漿中に見いだされるフェノフィブラートの主要代謝産物であるフェノフィブリン酸は、約２０時間の消失半減期を有する。フェノフィブリン酸は、フェノフィブラートに薬理学的活性をもたらすフェノフィブラート活性種である。
【００２５】
フェノフィブラートは、フェノフィブラートと、医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、ラクトース、α化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムとを含有する硬質ゼラチンカプセルからなる医薬剤形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））で、はじめて市販された。経口投与後、食事中に、この従来型剤形の用量の約６０％が吸収され、血液中にフェノフィブリン酸として見いだされている（Ｗｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  １４Ｃ−ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．Ｂｉｏｌ．Ｆａｔｅ．Ｃｈｅｍ．，１８（１９９０）１１５−１２０）。
【００２６】
従来、腸管吸収を改善するために、その他の医薬剤形が導入されていた（Ｌｉｐｉｄｉｌ  Ｍｉｃｒｏ（登録商標））。欧州特許出願第３３０５３２号および米国特許第４８９５７２６号には、フェノフィブラート粉末が固体湿潤剤と共微細化(co-micronized)されているフェノフィブラート組成物が開示されている。ラウリル硫酸ナトリウムが、最適な湿潤剤として記載されている。そのようにして得られた共微細化粉末を、カプセル充填用の医薬的に許容しうる賦形剤、例えば、ラクトース、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｌｉｐｉｄｉｌ  Ｍｉｃｒｏ（登録商標）製剤と従来型剤形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））を比較する検討では、前者でバイオアベイラビリティにおける統計的に有意な向上が示されたが、食物効果の消失はなかった。この特許に関係するフェノフィブラート製剤は、今のところ米国ではＴｒｉｃｏｒ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ（登録商標）の名称で市販されている。
【００２７】
欧州特許出願第７２４８７７号には、リポタンパクの酸化に起因する障害を処置または防止するための、湿潤剤およびビタミンＥ成分（トコフェロールおよび／またはその有機酸エステル）と共微細化されているフェノフィブラート粉末が記載されている。
【００２８】
米国特許第４８０００７９号には、フェノフィブラートの制御放出を伴う、顆粒形にある薬用組成物が記載されている。各顆粒には、不活性コア、フェノフィブラートに基づく層、および保護層が含まれている。フェノフィブラートは、３０μｍ以下の寸法の結晶質微粒子の形で存在する。
【００２９】
米国特許第４９６１８９０号には、多層不活性マトリックス中の結晶質微粒子（直径において３０μｍ未満）の形の中間層に、フェノフィブラートを含有する制御放出製剤の調製方法が記載されている。
【００３０】
欧州特許出願第７５７９１１号には、フェノフィブラート医薬剤形であって、フェノフィブラートが、非イオン性界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＭＤＧ）中の溶液の状態にあるものが、記載されている。
【００３１】
欧州特許出願第９０４７８１号には、溶融フェノフィブラート中の崩壊剤の固体分散系の顆粒を作成する方法であって、固体分散剤を溶融フェノフィブラート中にブレンドし、そのバルク混合物をトレー中で冷却して固化した後、その固体をスクリーンに通して微粉砕して顆粒を生産することによる方法が、記載されている。崩壊剤には、医薬的に許容しうる賦形剤であるデンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンなどのポリマーが含まれる。そのような崩壊剤は、水性媒体中で徐々に膨潤して溶解する。さらに、クロスポビドンの場合のように架橋している場合、高分子崩壊剤は、溶融薬物中に均一に溶解せず、むしろ単に溶融フェノフィブラート中に微小ドメインを形成する。これに加えて、高分子材料は、完全な相溶性を示さない物質中に分布されると、相分離現象を示す可能性がある。このことは、示差走査熱量測定法を用いて、フェノフィブラートがポリ（ビニルピロリドン）に相溶性を示さないことを見いだした、Ｓｈｅｕ、Ｍ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４），１０３（２），１３７−４６により、部分的に示されている。したがって、融解物中のバルク混合物を調製した後、固化して摩砕すると、顆粒中に不均一な分布および組成を引き起こす可能性がある。これは、活性成分のバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼしうる。
【００３２】
米国特許第５７００４７１号には、水への溶解度が低い化合物の微細化方法であって、そのような化合物をそれらそれぞれの融点を超える温度に短時間暴露し、それらを水相または有機相に乱流で分散させ、続いてその相を冷却して微細粒子分散系を形成させることによる方法が、開示されている。しかしながら、ある種の物質および具体的にはフェノフィブラートは、それらの水性分散系が凝結して測定できないことから、有機溶媒をまったく用いないでは容易に処理できないことが明記されている（２列目、１〜９行）。したがって、米国特許第５７００４７１号の実施例２では、フェノフィブラートを直接水に分散させず、むしろ最初に４倍過剰量の水混和性有機溶媒（イソプロパノール）に溶解する。この溶媒は、次の工程で除去しなければならない。有機溶媒は、引火性リスク、作業者への暴露の危険、および潜在的な環境問題と、それらの貯蔵、製剤からの最終的な除去、および廃棄に関する追加費用との原因になる可能性がある。
【００３３】
米国特許第４８８０６３４号には、水性コロイド懸濁液中の脂質ナノペレットを経口投与するための、薬理学的に活性な物質を含有する賦形剤系の生産方法が記載されている。その方法は、少なくとも１種の界面活性剤、薬理学的に活性な物質、および少なくとも１種の脂質の混合物の融解物を形成させ；その溶融混合物を脂質の融点を超える温度で水溶液中に分散させて、脂質ナノペレットを形成させ；その懸濁液を脂質の融点未満に冷却する；ことからなる。動物性および植物性リン脂質、例えばレシチンおよびその水素化形をその方法に用いることができるが、クロロホルムの使用が、ホスホリポン１００Ｈを挙げている実施例に教示されている。薬理学的に有効な物質を、溶融形にある融解脂質に加えるか、または溶融脂質に溶解もしくは分散させることができる。
【００３４】
米国特許第４８９５７２６号には、フェノフィブラート粒子と固体界面活性剤との共微細化混合物を含有するフェノフィブラートのゼラチンカプセル剤形が開示されている。その剤形は、微細化フェノフィブラート単独、または続いて固体界面活性剤と混合した微細化フェノフィブラートに比べて、フェノフィブラートの改善した溶解速度およびバイオアベイラビリティを示す。しかしながら、微細化を可能にするためには界面活性剤が固体でなければならず、粒子形での微細化界面活性剤は、フェノフィブラート粒子の表面上に均一に並列またはコーティングされない。
【００３５】
米国特許第５５４５６２８号には、高脂質血症および／または高コレステロール血症を処置するための硬質ゼラチンカプセル中の融解かつ冷却されている医薬組成物が開示されている。その組成物は、フェノフィブラート、１種以上のポリグリコール分解(polyglycolyzed)グリセリド、ならびに所望により、ＨＬＢ値、融点および安定性を調整するために加えられるその他のポリアルキレングリコールポリマーを含有する。その組成物は、これまで市販されていたフェノフィブラートの形（すなわち、非共微細化Ｌｙｐａｎｔｙｌ  ２００TMおよび共微細化Ｌｙｐａｎｔｙｌ  ２００ＭTM）に比べ、フェノフィブラートの向上したバイオアベイラビリティを提供する。
【００３６】
米国特許第５６４５８５６号および第６０９６３３８号には、親水性界面活性剤を含有する可消化油中に分散または溶解している薬物を含んでなる医薬組成物であって、その親水性界面活性剤が、可消化油のｉｎ  ｖｉｖｏでの脂肪分解を実質的に阻害する医薬組成物からの疎水性薬物のｉｎ  ｖｉｖｏでのバイオアベイラビリティを改善する組成物および方法が開示されている。ここで、その組成物には、親水性界面活性剤の阻害効果を低減することができる親油性界面活性剤が加えられる。
【００３７】
米国特許第５７７６４９５号および第６０２７７４７号には、表面活性剤と、水性媒体中での高い溶解度を有する親水性担体中の少なくとも１種の治療薬との、向上したバイオアベイラビリティを有する固体分散系が開示されている。その分散系は、非常に親水性の高いポリマーを含有する揮発性有機溶媒中に治療薬を溶解し、強い熱または真空を用いずに溶媒を蒸発乾固して、治療薬と親水性ポリマーの共沈を形成させることにより、調製する。
【００３８】
米国特許第５８２７５３６号には、経口投与後に改善されたバイオアベイラビリティを示す可溶性フェノフィブラート医薬投与製剤が開示されている。しかしながら、その製剤は、フェノフィブラートを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる可溶化剤中の溶液として含有する。
【００３９】
米国特許第６０４２８４７号には、１日１回の経口的適用のための、ポリマーで安定化されている非晶質活性成分の一定および制御放出を示す三相医薬形が、開示されている。第１相は、非晶質活性成分；それの結晶化の担体および阻害薬としてのポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテル；ならびに、活性成分の溶解度を向上させ、消化管からの非晶質活性成分の吸収を促進する界面活性剤、を含有するコアからなる。第二相は、セルロースエーテルならびにモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの混合物を持続放出薬剤として含有する。第三相は、難溶性または胃で抵抗する高分子膜コーティングである。
【００４０】
米国特許第６０６８８５４号には、ゼラチンのマトリックスからなる一定放出錠剤であって、そのマトリックス中に、２００μｍ未満の粒子サイズを有する親油性および／または水難溶性の医薬物質がエマルション、分散系またはコロイドとして分散しているものが、開示されている。
【００４１】
米国特許第６０７４６７０号には、２０μｍ未満のサイズを有する微細化形のフェノフィブラート、親水性ポリマー、および所望により界面活性剤を含有する層で被覆されている不活性な水溶性担体を含んでなる、即効型フェノフィブラート組成物が開示されている。挙げられている一例では、微細化フェノフィブラートとラウリル硫酸ナトリウムの懸濁液を、ラウリル硫酸ナトリウムとポリビニルピロリドンの溶液中に懸濁させ、流動空気床造粒機中に懸濁させた１００〜４００μｍのサイズのラクトース粒子上に噴霧し、その顆粒を、カプセル中に入れるか、あるいは、架橋ＰＶＰ、微結晶セイルロース、コロイドシリカおよびステアリルフマル酸ナトリウムと共に混合することにより錠剤に変形させる。その組成物は、フェノフィブラートの向上したバイオアベイラビリティを示した。しかしながら、フェノフィブラート製剤の上昇した溶解速度は、直接的かつ直線的に薬物の取込み増加に言い換えられるわけではなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験結果が、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験の結果を必ずしも予測できるわけではないことを示している。
【００４２】
水不溶性または水難溶性の薬物は、小粒子の形で存在している場合にバイオアベイラビリティがより高くなりうることが、一般に認められている。多くの場合、粒子の調製におけるどこかの時点で、特に、機械的エネルギーの入力を利用する粉砕プロセスで、１種以上の表面活性剤を加えることにより、小粒子を、粒子サイズ成長および凝集に対して安定化させなければならないことが、知られている。生体適合性でありかつｉｎ  ｖｉｖｏで十分に認容されるため好ましい表面活性剤または粒子安定剤はリン脂質であり、好ましいフェノフィブラート小粒子は、リン脂質粒子安定剤により安定化されている。
【００４３】
水不溶性または難溶性物質の微粒子は、ナノメーターからマイクロメーターの直径を有する小粒子であり、不規則な非球形または球形状の固体粒子をさす。不溶性および難溶性物質が治療上かつ診断上有用な物質である場合、微粒子または小粒子としてそれらを含有する製剤は、製剤されておらず微細化されていない薬物粒子に比べ、いくつかの特異的な利点を提供する。これらの利点には、胃腸管から吸収されにくい薬物の改善された経口的バイオアベイラビリティ；注射製剤の開発、ここでその注射製剤は、今のところ経口剤形としてしか市販されていない；吸入薬の調製、ここでその吸入薬は、通常なら経鼻的またはエアゾールとしての送達用に製剤することができない；ならびに他の利点が含まれる。
【００４４】
米国特許第５０９１１８８号；第５０９１１８７号および第４７２５４４２号に記載されているような不溶性薬物を送達するための現行技術では、（ａ）小さな薬物粒子を、天然または合成リン脂質である表面活性物質でコーティングするか、あるいは（ｂ）薬物を適切なリン脂質担体中に溶解し、天然または半合成リン脂質である表面活性物質で安定化されたエマルションを形成することに、主眼が置かれている。
【００４５】
米国特許第５１４５６８４号には、４００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するために吸着させた表面改質剤または表面活性物質を有する結晶質薬物物質からなる粒子の調製および分散方法が開示されている。しかしながら、その方法では微粉砕工程が必要とされ、その工程により、破損した微粉砕媒体から製剤に不純物が加えられる可能性がある。
【００４６】
米国特許第５４７０５８３号および第５３３６５０７号には、曇り点改質剤として荷電リン脂質を用いたナノ粒子の調製方法が開示されている。
米国特許第５３０２４０１号には、表面改質剤および上部に吸着させる凍結保護物質を含むナノ粒子を形成するための組成物および方法が開示されている。
【００４７】
国際特許出願ＷＯ９９／３９７００には、薬理学的に活性な成分と、少なくとも１種の脂質物質および少なくとも１種の両親媒性物質からなる複合材料とからのサブミクロンのナノ粒子の製法が記載されている。その製法では、高圧均質化を用いて、その複合材料を形成する材料の少なくとも１種の融解温度より高い温度において、表面活性物質として１種以上の水性界面活性剤の存在下で、複合材料のマイクロエマルションを形成させた後、そのマイクロエマルションを冷却して、固体粒子の分散系を形成させる。
【００４８】
米国特許第５７８５９７６号には、固体脂質粒子の調製のための加熱水性乳化および冷却方法が開示されている。その方法では、固体脂質もしくは生物活性薬剤または固体脂質もしくは生物活性薬剤の混合物を融解させ、安定剤、すなわち表面活性物質を、脂質もしくは生物活性薬剤のいずれかと水相または水相のみに加える。水相を、融解温度まで加熱した後に混合する。その水相は、安定剤、等張化剤、緩衝物質、凍結保護物質および／または防腐剤を含有していてもよい。溶融脂質化合物および生物活性薬剤を、高圧均質化により水相中に乳化することができる。その後、均質化分散系を、分散させた薬剤の再結晶化により固体粒子が形成するまで放置して冷却する。薬物、または粒子に組み込む予定の他の生物活性物質を、脂質と一緒に溶融させてもよく、あるいは、均質化工程による乳化の前に脂質溶融物中に溶解するか、可溶化するか、または分散させてもよい。
【００４９】
米国特許第５９２２３５５号には、サブミクロンサイズの微粒子の調製方法であって、固体材料を、継続的にその材料の融点未満にしつつ一定期間にわたりサイズにおいて低減させる粒子粉砕法によるか、あるいは、表面活性物質としてのリン脂質をその他の表面改質剤と組み合わせて用いて粒子を安定化して、粒子サイズの成長を制御し、貯蔵安定性を高めつつ、沈殿させることによる調製方法が、開示されている。リン脂質に加えて１種以上の表面改質剤を用いると、同じエネルギー入力量で追加的な表面活性物質（界面活性剤）を使用することなくリン脂質を単独で用いて達成することができる値に比べ、はるかに小さな体積加重平均粒子サイズの値が得られる一方、貯蔵時の粒子サイズ成長に対する組成物の抵抗性が得られる。リン脂質および界面活性剤は共に、粒子粉砕時に存在する。
【００５０】
ＷＯ００／３０６１６には、少なくとも１種のリン脂質の存在により表面を安定化されているナノメーターまたはマイクロメーターの粒子固体として存在する水不溶性化合物から構成され、迅速に分散する固体乾燥剤形であって、その粒子固体が、増量用マトリックス全体にわたり分散している剤形が、開示されている。その剤形を水性環境中に導入すると、増量用マトリックスが２分未満で実質的に完全に溶解し、それによって、非凝結および／または非凝集状態にある水不溶性粒子固体を放出する。そのマトリックスは、水不溶性物質または治療的に有用な水不溶性または水難溶性の化合物、リン脂質、および所望により少なくとも１種の非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両親媒性界面活性剤、ならびにマトリックスまたは増量剤、そして必要な場合は剥離剤から構成される。水不溶性粒子の体積加重平均粒子サイズは５μｍ以下である。
【００５１】
これらの開示内容はさまざまな剤形からのフェノフィブラートのバイオアベイラビリティを高めるための組成物および方法を提供するが、フェノフィブラートで観察される食物効果、すなわち、絶食患者において吸収される薬物量と、別の状況で摂食患者における薬物の増加した取込みとの差異（食物効果）を、実質的に低減または除外する必要性を検討しているものはない。
【００５２】
フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート(theofibrate)、ピリフィブラート(pirifibrate)、プラフィブリド(plafibride)およびビニフィブラート(binifibrate)などのフィブリン酸誘導体のほかに、患者に投与したときにコレステロールおよび／または脂質を低減する薬物のクラスが多くある。これらには、コレスチラミンなどの胆汁酸封鎖剤(sequester)、およびメグルトール(meglutol)、メリナミド、シトステロール、チアデノール(tiadenol)、プロブコール、およびニコチン酸が含まれる。これらに加えて、スタチンとよばれる比較的新しいクラスの薬物がある。後者のクラスの薬物には、アトルバスチン(atorvastin)、セリバスタチン、エパスタチン(epastatin)、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。
【００５３】
スタチンとフィブラートとの組合わせは、高脂質血症および高リポタンパク血症の処置に有益な効果をもたらすことが示されてきた。しかしながら、これまで用いられていたフィブラートは、食物効果の存在に関連して限定を有し、患者への制限および比較的高投与量の各薬物を必要とする。驚くべきことに、フィブラート、より詳細にはフェノフィブラートと、スタチンとを一緒に含んでなる本発明の組合わせは、実質的に、食物効果、詳細にはフィブラートの取込みに関する食物効果を有さない。
【００５４】
Ｒａｚａ，ｅｔ  ａｌ．はＷＯ００４５８１７において、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬と、シトクロムＰ４５０の誘発物質、阻害薬または基質のいずれかとの、安全かつ相互作用を起こさない薬物の組合わせを開示している。特定の組合わせは、免疫抑制化学療法を受けているヒトにおける高脂質血症の処置に有用である。好ましい組合わせは、その薬剤とフィブラート薬物、ほ乳類での高脂質血症の処置におけるそのような組合わせの使用、ならびにそのような処置に用いるためのそのような組合わせを含有する薬である。ＬｉｐａｎｔｉｌTMは、使用されているフェノフィブラートの商標であり、食物効果を有することが知られている。
【００５５】
Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．はＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００），４０（３），３１６−３２３において、フェノフィブラートとプラバスタチンの共存投与が、２０１ｍｇのフェノフィブラート単独、２０１ｍｇのフェノフィブラート＋４０ｍｇのプラバスタチン、および４０ｍｇのプラバスタチン単独の１回量を与えられた健常な成人の自発的被験者におけるフェノフィブリン酸またはプラバスタチンの薬物動態に、影響を及ぼさないことを報告した。しかしながら、フェノフィブラートとプラバスタチンの組合わせは別個の剤形として投与されており、フェノフィブラートの取込みは食物効果を受けている。
【００５６】
Ｆａｒｎｉｅｒ，Ｍ．およびＤｅｊａｇｅｒ，Ｓ．はＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０００），８５（１），５３−５７において、微細化フェノフィブラートへのフルバスタチンの添加が、重症の原発性高コレステロール血症でのアテローム性血漿脂質レベルに実質的な改善をもたらし、かつ十分に認容されることを報告した。患者は、微細化フェノフィブラート２００ｍｇ、フルバスタチン２０ｍｇ＋微細化フェノフィブラート２００ｍｇ、またはフルバスタチン４０ｍｇ＋微細化フェノフィブラート２００ｍｇを与えられた。しかしながら、フェノフィブラートとスタチンは別個の剤形で投与されており、微細化フェノフィブラートの取込みは食物効果を示している。
【００５７】
Ｋａｙｉｋｃｉｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．はＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（１９９９），８３（７），１１３５−１１３７において、フェノフィブラート２５０ｍｇと共に１日置きに投与されたシンバスタチン１０ｍｇが、混合高脂質血症を伴う患者において血漿コレステロール、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるのに、シンバスタチン１０ｍｇとフェノフィブラート２５０ｍｇの１日量と同程度に有効であると報告した。フェノフィブラートとシンバスタチンは、別個の剤形で投与されており、フェノフィブラートの取込みは食物効果を受けている。
【００５８】
ＥＰ０４７５１４８Ａ１には、フィブリン酸誘導体の錠剤との組合わせにおけるプラバスタチン含有錠剤が、ＩＩＩ型の高リポタンパク血症の防止または処置に有用であったことが、開示されている。
【００５９】
ＥＰ０４５５０４２Ａ１には、脂質異常症の処置のための、単一カプセルでのプラバスタチンとフェノフィブラートの組合わせが開示されている。しかしながら、その組合わせは、単一カプセルで使用するために、プラバスタチンの錠剤とフェノフィブラートの錠剤を粉末に摩砕することにより調製され、この形のフェノフィブラートは食物効果を示す。
【００６０】
Ｉｐｐｅｎ  ｅｔ  ａｌはＷＯ００３７０７８において、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ阻害薬であるセリバスタチンとフェノフィブラートとの組合わせ、ならびに脂質代謝の障害および疾患の予防および処置におけるその使用を記載している。それら２種の活性物質を含有する錠剤は、標準的湿式造粒により調製される。そのような形のフェノフィブラートは食物効果を示す。
【００６１】
カナダ特許第２０４８３９５号には、プラバスタチンを単体またはフェノフィブラートなどのフィブリン酸誘導体と組み合わせて投与することにより、ＩＩＩ型高リポタンパク血症を防止または処置するための方法が提供されている。プラバスタチンおよびフェノフィブラートを単体でまたは組み合わせて含有する錠剤は、フェノフィブラートを用いて標準的乾式造粒法により調製されており、そのフェノフィブラートは食物効果を受ける。
【００６２】
本発明の目的は、スタチンとフィブラートとの経口的に投与される医薬組成物であって、治療的に有効な量のスタチンとフィブラートを提供し、フィブラートのバイオアベイラビリティを実質的に向上させ、絶食患者で吸収される薬物の活性種の量と、摂食患者での薬物の活性種の量との差異を実質的に低減する（すなわち、食物効果を実質的に低減する）医薬組成物を、提供することである。
【００６３】
本発明の他の目的は、スタチンとフェノフィブラートとの経口的に投与される医薬組成物であって、治療的に有効な量のスタチンとフェノフィブラートを提供し、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティを実質的に向上させ、絶食患者で吸収される薬物の活性種の量と、摂食患者での薬物の活性種の量との差異を実質的に低減する（すなわち、フェノフィブラートの投与に関係することが公知の食物効果を実質的に低減する）医薬組成物を、提供することである。
【００６４】
薬物の改善されたバイオアベイラビリティは、１日投与量の適切な低減を可能にすることが、事実上十分に認められている。
本発明の他の目的は、水溶性スタチンとフェノフィブラートとの経口的に投与される医薬組成物であって、治療的に有効な量のスタチンとフェノフィブラートを提供し、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティを実質的に向上させ、絶食患者で吸収される薬物の活性種の量と、摂食患者での薬物の活性種の量との差異を実質的に低減する（すなわち、フェノフィブラートの投与に関係することが公知の食物効果を実質的に低減する）医薬組成物を、提供することである。
【００６５】
本発明の他の目的は、水不溶性または水難溶性スタチンとフェノフィブラートとの経口的に投与される医薬組成物であって、治療的に有効な量のスタチンとフェノフィブラートを提供し、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティを実質的に向上させ、絶食患者で吸収される薬物の活性種の量と、摂食患者での薬物の活性種の量との差異を実質的に低減する（すなわち、フェノフィブラートの投与に関係することが公知の食物効果を実質的に低減する）医薬組成物を、提供することである。
【００６６】
本発明の他の目的は、フェノフィブラートとスタチンの組み合わされた医薬剤形であって、カプセル、錠剤、飲料中に分散しうる粉末、または当分野で公知の他の好都合な剤形、例えばカプセル中の経口液体の状態で投与することができる医薬剤形を、提供することである。
【００６７】
本発明の他の目的は、フェノフィブラートとスタチンの１日１回の医薬的に有効な単一剤形であって、処置を必要としている患者に投与することができる一方、フェノフィブラートの投与に関係することが公知の食物効果を実質的に低減する剤形を、提供することである。
【００６８】
本発明の他の目的は、高コレステロール血症と、脂質異常症およびリポタンパク異常症(dyslipoproteinemia)の関連疾患との処置方法であって、本発明の組成物の剤形を、処置を必要としている患者に投与することを含んでなる方法を、提供することである。
発明の簡単な概要
本発明は、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形を提供する。
【００６９】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形を提供する。
【００７０】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形を提供する。
【００７１】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形を提供する。
【００７２】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、フェノフィブラート微粒子を、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法(particle stabilizing energetic process)を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなる方法により調製する、前記剤形を提供する。
【００７３】
他の観点において、本発明はまた、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症のならびに関連疾患の処置方法であって、前記患者に、スタチンとフェノフィブラート微粒子の組合わせを含んでなる上記医薬組成物の剤形を投与することを含んでなる方法を、提供する。
【００７４】
他の観点において、本発明は、リン脂質安定剤により安定化されているフェノフィブラート小粒子を含んでなる医薬的に有効な組成物であって、糖の存在下および所望により炭水化物から誘導されたアルコールの存在下で乾燥すると、フェノフィブラートによる処置を必要としている患者に経口投与するためのカプセルまたは錠剤剤形として製剤することができる、前記組成物を提供する。その剤形は、絶食患者の血液中と摂食患者の血液中への活性薬剤（例えば、フェノフィブラート活性種）の投与量レベルであって、絶食状態で患者が受け取る薬物または活性成分の量が、摂食状態で患者が受け取る薬物または活性成分の量と、２５％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満、さらにより好ましくは１０％未満、もっとも好ましくは５％未満の差で異なっている、前記投与量レベルを提供する。
【００７５】
摂食状態および絶食状態にある健常な自発的被験者において、カプセル剤形を使用し、本発明のリン脂質安定化フェノフィブラート製剤の１回量と、共微細化フェノフィブラート（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ  ６７Ｍ）の用量との薬物動態学的比較をモニタリングする臨床試験では、明確な利点がみられる。例えば、絶食状態において、本発明の製剤は、共微細化製剤に比べ、薬物の平均最高濃度（Ｃmax）が高く平均ＡＵＣ（曲線下面積）が高いことから立証されるように、フェノフィブラートの相対的バイオアベイラビリティに統計的に有意な上昇をもたらす。２種の製剤のこの差異は、摂食状態では実質的に消失する。
【００７６】
共微細化（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ  ６７Ｍ）製剤の摂食状態でのバイオアベイラビリティを絶食状態の場合と比較すると、摂食状態でＣmaxは有意に上昇し、平均ＡＵＣは有意に上昇する。これに加えて、平均終末半減期(mean terminal half-life)が短縮すると思われる。
【００７７】
これとは対照的に、意外にも、本発明のフェノフィブラート製剤のバイオアベイラビリティを摂食状態と絶食状態で比較すると、Ｃmaxにおける相対的上昇は、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ  ６７Ｍで摂食状態の場合にみられた相対的上昇に比べ実質的に少なく、平均ＡＵＣにおける相対的上昇は、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ  ６７Ｍで摂食状態の場合にみられた相対的上昇に比べ実質的に少ない。相対的バイオアベイラビリティは、本発明の製剤を用いて絶食状態と摂食状態を比較した場合、ほぼ実質的に一致に近い（２０％以内）。平均終末半減期に、著しい変動は観察されていない。
【００７８】
本発明のリン脂質安定化フェノフィブラート粒子製剤は、フェノフィブラート活性種の取込みに対する食物摂取の効果が、市販の共微細化製剤で観察された効果に比べ実質的に低減している、薬物動態学的プロフィルを提供する。
【００７９】
スタチンは、肝臓で実質的な初回通過代謝を受け、そこでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害して、コレステロールの産生を減少させる。スタチンの有効性は、食物の有無により実質的に低下しない。
【００８０】
本発明のフェノフィブラートの小粒子または微粒子は、微小流動化(microfluidization)法により、水性懸濁液の形で好都合に調製することができる。微小流動化法は、一または二段階の粉砕法であり、液化したまたは小胞性の(vesiclar)表面活性剤（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０などのリン脂質）の存在下、ならびに所望により添加剤および／または医薬的に許容しうる賦形剤、例えばスクロースおよび／もしくはソルビトールの存在下において、好ましくはリン酸ナトリウム緩衝液のような水性緩衝液中で、行うことができる。好ましくは、微小流動化を２つの段階または処理工程で行い、第１段階を、薬物の融点を超える第１の温度で実施し、第２段階を、薬物の融点未満の第２の温度で実施する場合、われわれは、そのような方法を熱融解微小流動化(hot melt microfluidization)法とよぶ。望ましい量のスタチンを、その方法の任意の工程中に好都合に加えることができ、好ましくは微小流動化の第２段階で加える。その後、凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ工程）または噴霧乾燥により懸濁液から水を続いて除去して、フェノフィブラート微細粒子とスタチンとを含有する固体マトリックスを含んでなる実質的に乾燥した粉末を形成させる。水は、蒸発など他の手段により除去することもできる。
【００８１】
熱融解法を含んでなる本発明の一態様において、スタチンが、水あるいはその他の水性媒体、例えば、緩衝水溶液および／または１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤もしくは増量剤、例えば糖を含む炭水化物に可溶である場合、スタチンを、水性媒体中に容易に溶解する固体として、またはスタチンの水溶液として、フェノフィブラート含有水性媒体に加えることは、好都合でありうる。水溶性スタチンは、微小流動化工程の前または後、好ましくは第２の微小流動化工程の前または後に、フェノフィブラート含有懸濁液または分散系に加えることができる。
【００８２】
本発明の他の態様において、スタチンが水に不溶または難溶である場合、スタチンを、表面活性物質、好ましくはリン脂質の存在下、より好ましくはフェノフィブラートを含有する粒子を安定化するために用いられるリン脂質を用いて微細化した後、任意の微小流動化工程の前または後、好ましくはフェノフィブラートの融点未満で行われる微小流動化工程の前または後に、フェノフィブラートの懸濁液と混合することができる。
【００８３】
所望により、本発明の他の態様では、スタチンとフェノフィブラートを、リン脂質安定化物質の存在下で共に懸濁させ、共に微細化して、スタチンとフェノフィブラートを含んでなる微粒子を形成させることができる。
【００８４】
一態様において、リン脂質で安定化されている本発明のフィブラートの小粒子を、以下の工程：（ａ）水性担体中のフィブラート薬物と１種または複数種の表面活性物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、その水難溶性薬物の融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、薬物を含有する加熱懸濁液を形成させ；次に（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させ；次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを、水難溶性薬物の融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、薬物を含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに、薬物の融点未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、薬物の安定化小粒子の冷却分散系を形成させ；その後（ｅ）所望により、冷却分散系を乾燥して、フィブラートを含有する小粒子の乾燥マトリックスを形成させる、を含んでなる方法により懸濁液として調製することができる。ここで、スタチンを、先の工程のいずれかで、好ましくは第１の均質化工程の後に、加えてもよい。
【００８５】
典型的手順では、１０ｍｍｏｌのｐＨ  ８の水性リン酸緩衝液中のフェノフィブラート、リン脂質Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（凍結状態で販売されているが、処理温度では液化し、小胞化する(vesiclized)）、ならびに所望によりソルビトールおよびスクロースのプレミックスを、フェノフィブラートの融解温度より高温で約３〜１０体積パス(volume pass)にわたり微小流動化し、冷却し、スタチンの添加後さらに別の１０体積パスにわたり微小流動化して、リン脂質により安定化された微粒子の懸濁液を形成させる。
【００８６】
本発明の組成物の調製のこの観点にとりわけ重要なことは、冷却工程で分離されている２種の均質化工程の使用である。第１の均質化工程は、溶融相中に水難溶性薬物を有する加熱懸濁液において、１種または複数種の表面活性物質の存在下および所望によりスタチン存在下で行われて、薬物を含有する加熱ホモジネートを提供する。加熱ホモジネートは、通常、１種または複数種の表面活性物質、例えばリン脂質物質により安定化されている薬物の小さな溶融粒子または小滴を含んでなるマイクロエマルションの形にある。その後、薬物を含有する加熱ホモジネートを冷却して、薬物を含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを提供する。一時的に安定な冷却ホモジネートは薬物の小粒子を含んでなり、ここでその薬物は、非晶質、結晶質または両者の組合わせであってもよい固相の状態にある。冷却ホモジネートの小粒子は表面活性物質（１以上）により安定化されるが、その粒子は、安定化高エネルギー工程によりさらに処理されない限り、粒子サイズ成長および水性担体からの固体薬物の最終的沈殿に関し、一時的に安定である。
【００８７】
本発明のこの観点の第２の均質化工程は、冷却工程後の冷却ホモジネートにおいて行われて、薬物を含有し、かつ粒子成長および沈殿に対し冷却ホモジネートより高い安定性を有する小粒子の冷却分散系をもたらす。第２の均質化工程は安定化高エネルギー法である。それは、第１の均質化工程で調製された冷却ホモジネートの一時的に安定な粒子より安定な小粒子を提供し、水難溶性薬物の比較的大きな結晶および／または凝集塊が形成するのを防止する。第２の均質化工程は、水難溶性薬物の安定化小粒子の形成を促進する。また、水難溶性薬物を含有する望ましい小粒子の全体的に迅速な形成を提供する。所望により、小粒子を、乾燥プロセス、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥により、単離することができる。したがって、そのプロセスは、水難溶性薬物を含有する乾燥小粒子を提供することができる。第２の均質化工程がないと、大量の水難溶性薬物が一時的に安定な水性冷却ホモジネートから沈殿する可能性があるか、または、大量の水難溶性薬物が、水性担体からの沈殿により沈降物を形成する可能性がある。
【００８８】
本発明の一観点において、われわれは、意外にも、水難溶性薬物のフェノフィブラートを含有する小粒子を、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなる方法により調製することができることを、見いだした。
【００８９】
この方法では、スタチンを、混加物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、および冷却分散系に、ならびに所望により例えばブレンド工程で乾燥小粒子に、加えることができる。本方法のどの工程でスタチンを加えると、粒子サイズ、バイオアベイラビリティ、または製剤のその他の望ましい特性の点で最良の製剤結果を提供することができるかは、成分濃度、温度、処理時間などを変動させることによる簡単な実験およびプロセス最適化により決定することができる。今のところ、加熱ホモジネートの冷却後のどこかの時点でスタチンを加えることが好ましい。
【００９０】
本発明のこの観点にとりわけ重要なことは、冷却工程で分離されている２種の均質化工程の使用と、表面活性物質としてのリン脂質の使用である。第１の均質化工程は、加熱懸濁液において、表面活性物質としてのリン脂質存在下、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートが溶融しているところで行われて、フェノフィブラートを含有する均質化マイクロエマルションを提供する。第２の均質化工程は、一時的に安定な冷却ホモジネートにおいて、リン脂質存在下、フェノフィブラートが固体であるところで行われて、フェノフィブラートを含有する小粒子の均質化分散系を提供する。第２の均質化工程がないと、フェノフィブラートの比較的大きな結晶が、一時的に安定な冷却ホモジネートから通常ならすぐに形成する。溶融薬物における加熱された第１の均質化工程がないと、フェノフィブラート小粒子の懸濁液を提供するための固体フェノフィブラートの均質化は、本発明の第２の均質化工程に要する時間に比べ、実質的に同じ圧力および温度の均質化条件下での同じ均質化装置において延長されたまたははるかに長い時間を必要とし、両経路により生産される分散系の特性は同一でない。
【００９１】
本発明の好ましい観点では、フェノフィブラートとスタチンを含有する安定な組合わせ製剤を、上記手順における第２の均質化の高エネルギー法の直前に望ましい量のスタチンを冷却ホモジネートに加えた場合に、調製することができる。得られた分散系を、フリーズドライもしくは噴霧乾燥またはその他の適切な乾燥法などにより、所望により１種以上の糖、例えばスクロースおよび／またはソルビトールの存在下で乾燥して、乾燥糖中の２種の薬物のマトリックスを提供することができる。フェノフィブラートは、表面活性物質により安定化されている乾燥小粒子を含んでなる。糖は、非晶質または結晶質であることができる。
【００９２】
本発明の利点は、１種または複数種の表面活性物質で安定化されている水難溶性フィブラート薬物を含有する小粒子を、スタチンと組み合わせて、水性担体中の分散系または乾燥小粒子として調製することができる点である。
【００９３】
本発明の他の利点は、水難溶性フィブラート薬物を含有する小粒子とスタチンの組合わせを、有機溶媒の非存在下で調製することができる点である。
本発明の別の利点は、リン脂質表面活性物質により安定化されている水難溶性フィブラート薬物を含有する小粒子とスタチンとの組合わせを、有機溶媒の非存在下で調製することができる点である。
【００９４】
本発明の他の利点は、水難溶性フィブラート薬物を含有する小粒子とスタチンとの組合わせを含んでなる剤形を、医薬的に許容しうる賦形剤、例えばリン脂質、糖およびポリオールを用いて調製することができる点である。
【００９５】
本発明の別の利点は、水難溶性フィブラート薬物を含有する小粒子とスタチンとの組合わせの懸濁液を調製することができ、その懸濁液が、機械的かき混ぜおよび薬物のより大きな結晶の成長に対し長期間にわたり比較的安定である点である。
【００９６】
本発明の他の利点は、フェノフィブラートを含有する小粒子とスタチンとのマトリックスを、有機溶媒を使用することなく調製することができる点である。
本発明の別の利点は、フェノフィブラートを含有する小粒子とスタチンとの懸濁液を調製することができ、その懸濁液が、機械的かき混ぜおよび薬物のより大きな結晶の成長に対し長期間にわたり比較的安定である点である。
【００９７】
本発明の別の利点は、リン脂質表面活性物質により安定化されているフィブラート粒子と、スタチンとの組み合わされた医薬剤形の組成物であって、絶食患者で吸収されるフェノフィブラートの量と、摂食している同一患者で吸収されるフェノフィブラートの量との差異を実質的に低減する組成物を、提供する点である。
【００９８】
本発明のさらに他の利点は、フェノフィブラートとスタチンの組合わせ医薬剤形であって、カプセル、錠剤、飲料中に分散しうる粉末形、または液体油に懸濁もしくは溶解している形などで経口的に投与することができる医薬剤形を、提供する点である。
【００９９】
本発明のさらに他の利点は、フェノフィブラートとスタチンの１日１回の医薬的に有効な組合わせ剤形であって、それらの薬物による処置を必要としている患者に、剤形の投与前または後に患者が摂取した食物の量とは関係なく、経口的に投与することができる剤形を、提供する点である。
【０１００】
これらおよびその他の利点は、本発明の説明から容易に明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、脂質表面活性物質により安定化されている固体フェノフィブラート微粒子と、スタチンとを含んでなる経口的に投与される組合わせ医薬組成物であって、前記微粒子が、好ましくは前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製されており、治療的に有効な量の前記組成物が、フェノフィブラートによる処置を必要としている絶食ヒト患者へ、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを含んでなる高脂肪食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラートの分量の８０％を超えるフェノフィブラートの分量を提供する、前記医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形を提供する。その微粒子は、好ましくは前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製する。
【０１０２】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形を提供する。その微粒子は、好ましくは前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製する。
【０１０３】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形を提供する。その微粒子は、好ましくは前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製する。
【０１０４】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形を提供する。その微粒子は、好ましくは前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製する。
【０１０５】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、フェノフィブラート微粒子を、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなる方法により調製する、前記剤形を提供する。
【０１０６】
他の観点において、本発明はまた、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症ならびに関連疾患の処置方法であって、前記患者に、スタチンとフェノフィブラート微粒子の組合わせを含んでなる上記医薬組成物の剤形を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０７】
本発明ではまた、リン脂質表面活性物質により安定化されている固体フェノフィブラート微粒子と、スタチンとを含んでなる経口的に投与される組合わせ医薬組成物であって、前記微粒子が、前記リン脂質表面活性物質および１種以上の賦形剤の存在下で調製されており、治療的に有効な量の前記組成物が、フェノフィブラートによる処置を必要としている絶食ヒト患者へ、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを含んでなる高脂肪食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラートの分量の８０％を超えるフェノフィブラートの分量を提供する、前記組合わせ医薬組成物について記載する。
【０１０８】
本明細書で用いる絶食患者を、食物をまったく食べていない、すなわち、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる本発明の剤形の投与前に少なくとも１０時間絶食しており、剤形の投与後少なくとも４時間にわたり食物を食べずに絶食し続ける患者として定義する。剤形は、絶食期間中に１８０ｍＬの水と一緒に投与することが好ましく、水は、２時間後以降、適宜与えてもよい。
【０１０９】
本明細書で用いる摂食患者を、少なくとも１０時間にわたり一晩絶食した後、最初の摂取の３０分以内に試験食をすべて食べた患者として定義する。本発明の剤形は、食事終了後５分以内に１８０ｍＬの水と一緒に投与する。その後、少なくとも投薬後４時間にわたり、食物を与えない。水は、２時間後以降、適宜与えてもよい。高脂肪試験食は約１０００カロリーを患者に提供し、そのカロリー含量の約５０％は食事の脂肪含量に由来する。代表的な高脂肪高カロリー試験食は、２個の卵をバターで焼いたもの、ベーコン２切れ、バターを塗ったパン２切れ、ハッシュブラウンポテト(hash brown potato)４オンス、および全乳８オンスを含んでなり、１５０タンパクカロリー、２５０炭水化物カロリー、および５００〜６００脂肪カロリーを提供する。高脂肪食は、フェノフィブラートの生物学的等価性およびバイオアベイラビリティの臨床試験に用いることができる。高脂肪食は、フェノフィブラートの上昇した吸収および取込みを促進する。
【０１１０】
本発明の組成物および方法は、高コレステロール血症および本明細書中に記載する関連脂質障害を患っている患者の処置に、有用性を見いだすであろう。絶食および摂食状態の定義は、主として、本発明について、当分野で公知の他の剤形と臨床的に比較するためのものであることを、認識すべきである。患者は、先に定義したような絶食状態にある場合、先に定義したような摂食状態にある場合、そしてまた、摂食した食物が１０００カロリーおよび／または５０％より多いもしくは少ない脂肪由来のカロリー含量を多かれ少なかれ含有する、その他の摂食状態にある場合、本発明の組成物および方法の恩恵を受ける。本発明の組成物および方法の恩恵を受ける患者は、しばしば脂肪制限食、カロリー制限食、またはその両方を取っており、毎日、１日のうちの多くの異なる時間に、多くの源から、さまざまな量の食物を必然的に食べている。上記の絶食および摂食の定義は、本発明の有用性を制限するものではなく、または本発明の組成物および方法による処置を必要としている患者を除外するものではない。
【０１１１】
臨床的状況では、摂食および絶食処置の臨床試験でのデータを対数変換したものに基づく幾何平均の比に関する９０％信頼区間が、ＡＵＣ（血中濃度時間曲線下面積）で８０％〜１２５％およびＣmax（ピーク濃度）で７０％〜１４３％に含まれるときに、フェノフィブラートに関する食物効果がないか実質的に消失していると結論することができる。食物効果が存在することは、摂食および絶食処置の臨床試験でのデータを対数変換したものに基づく幾何平均の比に関する９０％信頼区間が、ＡＵＣで８０％〜１２５％およびＣmaxで７０％〜１４３％に含まれないときに、結論することができる。
【０１１２】
本明細書で用いる“小粒子”は、ナノメーターからマイクロメーター、好ましくは１０μｍ未満の直径または平均径をそれぞれ有する粒子または粒子の分布をさす。本明細書で用いる小粒子は微粒子であり、不規則な非球形または球形状の固体粒子もさす。好ましくは、本発明の微粒子は、１０μｍより小さく、より好ましくは５μｍより小さく、さらにより好ましくは４μｍより小さく、さらにより好ましくは３μｍより小さく、さらになおより好ましくは２μｍより小さく、さらになおより好ましくは１μｍより小さく、そして本発明のいくつかの観点では０．５μｍより小さな、体積加重平均粒子サイズを有する。
【０１１３】
“乾燥した”により、われわれは、０重量％より多く５重量％未満、好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、およびさらにより好ましくは２重量％未満、もっとも好ましくは１重量％未満の水分または湿分を有することをさす。好ましい態様において、含水量は、０．１重量％〜３重量％、より好ましくは０．１重量％〜２重量％、もっとも好ましくは０．１重量％〜１重量％である。“無水”により、われわれは、水分０を有することをさす。
【０１１４】
“一時的に安定な”により、われわれは、冷却ホモジネートの小粒子が、水性担体の分散系中の小粒子として、第１の均質化工程で最終的に生じた実質的な大きさであり続けるが、それは比較的短期間の間であり、無期限ではないことをさす。冷却ホモジネートが一時的に安定であり続ける期間は、最長約１秒〜最長約４８時間、好ましくは最長約１５分〜最長約２４時間、もっとも好ましくは最長約６時間〜最長約２４時間で変動することができるが、その期間は多くの因子に伴い変動することができる。続いて安定化高エネルギー工程により処理しない限り、一時的に安定な材料は変化する可能性がある。例えば、有機溶媒からの結晶質物質の再結晶化で広くみられるように、結晶の成長および沈殿は、種結晶の存在により、薬物の冷却過飽和溶液の撹拌により、そして、過飽和で溶解している薬物を含有する容器の内表面の液体レベルより下をひっかいて、それにより結晶化のための各形成部位を作り出すことにより、誘導され、増大することができる。そのような因子が本発明の冷却ホモジネートにおける一時的安定性の時間に影響を及ぼす可能性があり、そのような結晶成長は本発明に望ましいものではない。冷却ホモジネートの一時的に安定な粒子は、その比較的短い期間にわたり、サイズ（すなわち、平均径）において、加熱均質化工程で生じたサイズから、それらの元来のサイズの１０００％以上と同程度の差でわずかに成長することができるが、それらが第１の均質化工程で生じたときのサイズから、直径において約１００％大きなサイズまで、より好ましくは直径において約５０％大きなサイズまでであり続けることが好ましい。その比較的短い期間の後、粒子は、望ましくないことにオストワルト熟成および結晶化などによって大きくなり続ける。その比較的短期間の後、薬物も、望ましくないことに懸濁液からの大粒子の形で結晶化する可能性がある。加熱ホモジネートの粒子も、その比較的短期間の後、望ましくないことに不可逆的に凝集する可能性がある。これに加えて、その比較的短期間の後、製剤の成分は、望ましくないことに水性担体から相分離して沈殿し、その冷却ホモジネートに安定化高エネルギー法を適用しない限り、望ましくないことに、主として薬物を含有する成分と、主として表面活性物質を含有する成分に分離する可能性がある。
【０１１５】
本明細書中に記載した熱融解微小流動化法に有用ないくつかの適切な表面活性物質の例には、以下が含まれる：（ａ）天然界面活性剤、例えば、カゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、腸溶性樹脂、パラフィン、アカシア、ゼラチン、コレステロールエステル、リン脂質、およびトリグリセリド、（ｂ）非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポラキサミン(polaxamine)、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および合成リン脂質、天然ガム、（ｃ）陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸アルキルポリオキシエチレン、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシト(phosphatidyl inosite)、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびそれらの塩）、および負に帯電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびにカルボキシメチルセルロースカルシウム、（ｄ）陽イオン性界面活性剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、（ｅ）コロイドクレー、例えば、ベントナイトおよびビーガム(veegum)。これら界面活性剤の詳細な説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＴｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８６に見いだすことができる。
【０１１６】
より詳細には、適切な表面活性物質の例には、以下の１種またはその組合わせが含まれる：ポロキサマー、例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーでありＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃTM  Ｆ６８、Ｆ１０８およびＦ１２７；ならびに、ポロキサミン、例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加により誘導される四官能価ブロックコポリマーでありＢＡＳＦから入手可能なＴｅｔｒｏｎｉｃTM  ９０８（Ｔ９０８）、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎTM  Ｘ−２００、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ  ２０、４０、６０および８０、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘTM  ３５５０および９３４のほか、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、および臭化セチルトリメチルアンモニウム。
【０１１７】
好ましい表面活性物質はリン脂質表面活性物質である。リン脂質表面活性物質またはリン脂質表面活性剤は、単一のリン脂質または２種以上のリン脂質の混合物、例えば、２種のリン脂質の混合物か、３種のリン脂質の混合物か、４種のリン脂質の混合物か、５種のリン脂質の混合物か、６〜約１０種のリン脂質の混合物をさす。適切なリン脂質には、飽和リン脂質；不飽和リン脂質；天然由来のリン脂質；合成リン脂質および半合成リン脂質；動物性および植物性リン脂質；卵リン脂質；大豆リン脂質；トウモロコシリン脂質；麦芽、亜麻、綿およびヒマワリ種子のリン脂質；乳脂肪リン脂質；これらおよびその他の天然の源からの精製リン脂質；グリセロリン脂質；スフィンゴリン脂質；ホスファチド；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびアラキドン酸などの脂肪酸エステルを含有するリン脂質であって、それらのエステルが、混合物またはリン脂質中の異性体の混合物であることができるもの；１または複数の二重結合を含有する脂肪酸で構成されるリン脂質、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリンおよび卵ホスファチジルコリンで、これらは、粉末としては安定でなく吸湿性であり、湿気を吸収してゴム状になることができる；飽和脂肪酸で構成されるリン脂質であって、粉末として安定で、湿気を比較的吸収しにくいもの；ホスファチジルセリン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルイノシトール；ホスファチジルグリセロール、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ（ｒａｃ−１−グリセロール）およびＤＭＰＧとしても知られる）；ホスファチジン酸；水素化天然リン脂質；ならびに市販の飽和および不飽和リン脂質、例えば、米国アラバマ州ＡｌａｂａｓｔｅｒのＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なもの、が含まれる。リン脂質中に内部対イオンがない場合、好ましい対イオンは、ナトリウムイオンのような一価の陽イオンである。リン脂質は、加塩もしくは脱塩されているか、水素化、または部分的に水素化されていてもよい。リン脂質表面活性物質は、これらのリン脂質の混合物であることができる。
【０１１８】
好ましいリン脂質には、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物が含まれる。今のところもっとも好ましいリン脂質はＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０である。
【０１１９】
本発明に従って調製される製剤に加えられる表面活性物質の濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．４〜１５％の範囲にあることができる。今のところ好ましいＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０のレベルは、約０．４％〜１５％、より好ましくは約０．５％〜約１０％、もっとも好ましくは２〜５％である。
【０１２０】
好ましい観点において、フェノフィブラートとリン脂質表面安定化物質を含有する小粒子を調製するための方法であって、以下の工程：（ａ）水性担体中の水難溶性薬物とリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、所望により１種または複数種の表面活性物質の存在下で、薬物の融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、薬物を含有する加熱懸濁液を形成させ；次に（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させ；次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを、薬物の融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、薬物を含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに、第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成させ；その後（ｅ）所望により、その冷却分散系を乾燥して、薬物を含有する乾燥小粒子を形成させる、を含んでなる方法を提供する。スタチンを上記工程のいずれかで加えることができるが、加熱ホモジネートの冷却後のどこかの時点で加えることが好ましい。
【０１２１】
具体的観点において、本発明は、フェノフィブラート微粒子を調製するための組成物および方法を対象とし、小粒子を用いて、前記固体フェノフィブラート微粒子とスタチンをリン脂質表面活性物質により安定化させたものを含んでなる経口的に投与される医薬組成物を調製する。ここで、前記微粒子は、前記リン脂質表面活性物質の存在下で調製され、治療的に有効な量の前記組成物は、処置を必要としている絶食ヒト患者へ、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラートの分量の８０％を超えるフェノフィブラートの分量を提供する。
【０１２２】
本方法は、以下の工程：（ａ）水性担体中の水難溶性薬物フェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、所望により１種または複数種の表面活性物質の存在下で、薬物の融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、薬物を含有する加熱懸濁液を形成させ；次に（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させ；次に（ｃ）前記加熱ホモジネートを、薬物の融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、薬物を含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；次に（ｄ）その冷却ホモジネートに、望ましい量のスタチンを加え；次に（ｅ）前記冷却ホモジネートに、第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において、粒子安定化高エネルギー法を適用して、両薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成させ；その後（ｆ）所望により、その冷却分散系を乾燥して、両薬物を含有する乾燥マトリックスを形成させる、を含んでなる。
【０１２３】
水難溶性フィブラートと、リン脂質物質などの表面活性物質との混加物は、水性担体に表面活性物質と水難溶性フィブラートを加えた後、高剪断で、例えば最高１００００ｒｐｍの剪断速度で最長３０分間混合することにより、調製することができる。一例として、フェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、水性担体にリン脂質物質とフェノフィブラートを加えた後、その混加物を最高１００００ｒｐｍの剪断速度での高剪断で最長３０分間混合することにより、調製することができる。好ましくは、混加物の形成に用いられるフェノフィブラートは、混合を促進するために、粉末もしくは小結晶または直径約５ｍｍ未満の小片の形にある。より大きなサイズの薬物の結晶または塊は、混合を促進するために、本発明に用いられる混加物の形成前に約５ｍｍ未満に微粉砕することができる。
【０１２４】
適切な水性担体には、水、滅菌水、注射用蒸留水、およびリン酸緩衝水のような緩衝水が含まれる。緩衝液のｐＨは、４〜１０、好ましくは７〜９、もっとも好ましくは７．５〜８．５の範囲にあることができる。好ましい水性担体は０．０１〜１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液である。担体のｐＨは、リン脂質物質および水難溶性薬物との混合前、かつ第１の温度への加熱前に、室温で決定することが好ましい。ｐＨは、ＨＣｌまたはＮａＯＨのような酸または塩基をリン酸塩の溶液に加えることにより、調整してもよい。好ましくは、水性担体は溶存酸素を含有しない。今のところもっとも好ましい水性担体は、１０ｍＭリン酸緩衝液である。所望により、１種以上の炭水化物または増量剤を、水性担体に加えることができる。好ましい炭水化物および増量剤には、単糖類、二糖類および三糖類、ならびに、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物などの糖が含まれる。もっとも好ましい炭水化物および増量剤には、スクロース、ラフィノース、ソルビトール、トレハロースおよびそれらの混合物が含まれる。炭水化物の濃度は、約５％〜約４０％、好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であることができる。
【０１２５】
本発明の組成物にラフィノースを用いる場合、スクロースと一緒に、スクロース対ラフィノースの比を約１：１〜約５００：１の範囲、より好ましくは１０：１〜１００：１の範囲にして用いることが好ましい。
【０１２６】
一観点において、水性担体は当初、約４℃〜約１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃、より好ましくは２０℃〜５０℃の温度であることができる。これは、フェノフィブラートにとりわけ有用である。水性担体を、混加物添加の前または後に、望ましい第１の温度範囲に加熱することができる。
【０１２７】
他の観点において、水性担体は、１００℃を超える温度に加熱することができ、例えば最高２７５℃に過熱することができる。この場合、水性担体を、大気圧より高い圧力で密閉容器または装置に入れることができる。過熱した水性担体および混加物を、加圧密閉系、例えば、高速剪断を適用することができるステンレス鋼容器に、入れることができる。好ましくは、その容器を、適切な配管および弁により加熱均質化装置に連接する。その装置はさらに、リザーバーと、所望によりリターンパイプとを含んでなり、リターンパイプは、連続式またはバッチ式で用いられる場合、ホモジナイザーからホモジネートを容器に運び返すことができる。１００℃での水の蒸気圧は約１４．７ｐｓｉで、温度が上昇するに従い上昇する。例えば、１２０℃での水の蒸気圧は約２８．８ｐｓｉであり；１４０℃では約５２．４ｐｓｉであり；１６０℃では約８９．６ｐｓｉであり；１８０℃では約１４５．４ｐｓｉであり；２００℃では約２２５．５ｐｓｉであり；２２０℃では約３３７ｐｓｉであり；２４０℃では約４８６ｐｓｉであり；２６０℃では約６８０ｐｓｉであり；２７５℃では約８６３ｐｓｉである。本発明に有用な密閉系は、本発明の加熱成分を少なくともこれら以上の圧力および温度で安全に含有することができ、本発明に従った水難溶性薬物の小粒子を提供するために用いることができる。
【０１２８】
水難溶性薬物と表面活性物質、例えばフェノフィブラートとリン脂質物質を水性担体に加えた後、次に、まだ加熱されていない場合はその混加物を、好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下のような酸素の非存在下で、温度が、薬物の融点以上である第１の温度範囲に上昇するまで、加熱することができる。フェノフィブラートの場合、水性担体中の混加物を、７９℃（フェノフィブラートの報告されている最低融点）〜９９℃、好ましくは７９℃〜９５℃、もっとも好ましくは８０℃〜９０℃に加熱することができる。一般に、温度は、薬物の融点か、またはそれより最高約２０℃高い温度であることが好ましい。したがって、好ましい第１の温度範囲は一般に、薬物の融点から薬物の融点の約２０℃上までである。水性担体を、薬物と表面活性物質を加える前または後に、第１の温度範囲に加熱してもよい。混加物を第１の温度範囲に維持しつつ、高剪断混合を適用する。このように調製した混加物は、加熱水性担体中の融解薬物および表面活性物質の粗製エマルションを含んでなる。
【０１２９】
混加物の加熱中に、高剪断混合を適用する。適切な剪断は、例えば、プロペラ付きミキサー、ホモジナイザー、ブレンダー、音波処理器、または加熱懸濁液を生産することができるその他の機器から得られる。適切な剪断速度は、５００〜１００００ｒｐｍ、好ましくは２０００〜５０００ｒｐｍの範囲であることができる。高剪断混合を最長３０分間または必要な場合はさらに長く続けて、薬物を含有する加熱懸濁液を形成させることができる。混加物の高剪断混合は、温度が薬物の融点未満である場合、水性担体中の混加物の懸濁液を提供し、そのような懸濁液は、温度を薬物の融点以上に上昇させたときに生成する加熱懸濁液の前駆液として有用である。温度が薬物の融点を超える場合、高剪断混合の適用、またはより激しいすなわち超高剪断混合の適用を継続すると、水性担体中の混加物の加熱ホモジネートを生産することができる。温度が薬物の融点を超える場合、加熱懸濁液は、水性担体中の融解薬物と表面活性物質の懸濁液である。一観点において、加熱懸濁液は、水性担体中の融解薬物と表面活性物質のエマルションである。高剪断混合および超高剪断混合は、機械的エネルギーを、例えば、機械的ミキサーまたは攪拌機、あるいは、高剪断乱流、乱流渦、高い流体の運動エネルギーの移動、高エネルギーの散逸、圧力に起因するキャビテーションおよび同様の公知の均質化メカニズムにより有効な混合および粒子粉砕を引き起こすことができる混合羽根またはプロペラを備えて設計されているミルを用いて入力することにより、生じさせることができる。
【０１３０】
一観点において、本発明の加熱懸濁液の調製に有用な機器は、加熱ホモジネートを生成させるのに足るエネルギーを加熱懸濁液の粒子に移動させる場合に、本発明の加熱ホモジネートの調製に利用することができる。この場合、混加物を加熱して加熱懸濁液を形成させ、次に加熱懸濁液を均質化して加熱ホモジネートを形成させることを、工程（ａ）と工程（ｂ）を単一工程に組み合わせる連続工程として行うことができ、そこにおいて、加熱懸濁液を形成させ、続いて、装置を実質的に変えることなく、または加熱混加物製剤に適用するエネルギーを実質的に上昇させることなく、加熱ホモジネートに転化する。
【０１３１】
本明細書で用いる均質化は、高エネルギー法を、水性担体中に薬物と１種もしくは複数種の表面活性物質とを含んでなる固体もしくは固体粒子または液体もしくは液体粒子または小滴の前駆組成物、例えば、混合物、混加物、ブレンド、エマルション、懸濁液、分散系、またはその他の組成物に適用した結果として、水性担体中の薬物含有小粒子のホモジネートまたは均一分散系を作り出すことをさす。ここで、生成したホモジネートおよび小粒子は、より大きな粒子もしくは小滴または非均一な固体もしくは液体ドメインへの相分離に向けて、少なくとも一時的に安定である。均質化、詳細には加熱懸濁液および加熱ホモジネートの形成に関する均質化は、機械的エネルギー、例えば、高剪断混合、超高剪断混合、高速ブレンディング、微小流動化、ならびに、例えば分散ミル、ボールミル、アトリッションミル、振動ミルおよびメディアミルによる微粉砕の入力によるか、あるいは音波処理の形での音波エネルギーの適用により、達成することができる。好ましくは、本方法にミルが用いられ、そのミルに媒体または摩砕媒体が含有されている場合、そのような媒体を濾過またはその他の適切な分離方法で除去すると、本発明の均質化組成物が得られる。均質化は、好ましくは、前駆組成物を、高圧下、例えば１０００ｐｓｉより高圧下で、小さなオリフィスに通すことにより達成する。そのオリフィスは、前駆組成物中の粒子または小滴の平均径における低下ならびに数および表面積における増大をもたらし、小粒子を生成させることができる。とりわけ本発明の冷却分散系を調製するための均質化に関し、好ましい均質化方法は、前駆組成物を高圧下で小さなオリフィスに通すことを含んでなり、微小流動化を含む。
【０１３２】
薬物は、水性担体に固体として加えることができる。好ましくは、例えばフェノフィブラートのような薬物を、サイズにおいて最大約１０ｍｍの粒子の形、例えば、微粉砕もしくは微細化された粒子または粉末で加えることができる。微粉砕粒子は、、例えばバルクの粉末状または結晶質フェノフィブラートのエアジェットミルでの微粉砕により得ることができる。薬物はまた、水性担体に溶融材料、すなわちその融点以上、好ましくは薬物の融点から薬物の融点より約２０℃上までであるが、その分解温度より低い温度に加熱されたものとして、加えることができる。フェノフィブラートの場合、好ましい温度は、薬物の融点である約８０℃から約１００℃であることができるが、薬物の分解点以下の温度も適している。
【０１３３】
水性担体中の表面活性物質の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは０．１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．２％〜２０％、もっとも好ましくは０．５％〜１０％ｗ／ｗで変動することができる。水性担体中の薬物、例えばフェノフィブラートの濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは１％〜２０％ｗ／ｗで変動することができる。例えば、一観点において、今のところ好ましい組成物は、表面活性物質としての３％〜１０％のリン脂質物質と１４％の水難溶性薬物フェノフィブラートとを、水性担体としての１０ｍＭのｐＨ  ８のリン酸緩衝液中に含んでなる。その他の観点では、今のところ好ましい組成物は、表面活性物質としての約０．５％のリン脂質物質と約１０〜１４％のフェノフィブラートとを含んでなる。
【０１３４】
表面活性物質は、その分解点未満の任意の温度で水性担体に加えることができる。表面活性物質の混合物として用いる場合、個々の成分を水性担体に別個に加えるか、混合物として組み合わせた後に加えることができる。表面活性物質は、薬物、例えばフェノフィブラートと一緒にまたは別個に、水性担体に加えることができる。
【０１３５】
水性担体中の薬物、例えばフェノフィブラートと、リン脂質物質のような表面活性物質との混加物を、高剪断混合の適用中に第１の温度範囲に加熱して、薬物を含有する加熱懸濁液を生成させる。
【０１３６】
その後、薬物を含有する加熱懸濁液を第１の温度範囲で均質化して、加熱ホモジネートを形成させる。第１の温度範囲をこの均質化の期間中維持して、薬物が確実に溶融状態で維持されるようにする。フェノフィブラートの場合、第１の温度範囲は、好ましくは８０℃〜１００℃、より好ましくは８０℃〜９０℃であるが、ただし、フェノフィブラートが溶融状態であり続けるという条件が付く。
【０１３７】
薬物を含有する加熱懸濁液の均質化は、その方法に適した設備で実施することができる。有用な設備には、市販の高圧均質化設備、例えば、ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍ１５、Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ  Ｃ５またはＣ５０、およびＭＦＩＣ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨ、およびその他の市販の微小流動化装置、ならびに、熱交換器および温度モニタリング機器と、加熱懸濁液またはエマルションを運ぶための配管および弁とに適合するように改良された、市販の微小流動化装置が含まれる。微小流動化装置は、例えば、電気抵抗、加熱空気浴、または加熱流体浴、例えば、薬物の融点以上である第１の温度範囲に加熱された水浴もしくはシリコーン油浴の使用により、第１の温度範囲に加熱することができる。
【０１３８】
薬物を含有する加熱懸濁液の均質化を、薬物が溶融状態を維持している間に、加熱された均質化装置の均質化チャンバーにおいて第１の圧力範囲で行う。第１の圧力範囲は、２０００ｐｓｉ〜３００００ｐｓｉ、好ましくは約５０００ｐｓｉ〜２００００ｐｓｉ、より好ましくは約３０００ｐｓｉ〜約１０００ｐｓｉであることができる。
【０１３９】
薬物を含有する加熱懸濁液を、加熱され所望により撹拌されているリザーバーからの重力供給によるか、またはポンプ、例えば蠕動ポンプの補助により、均質化装置の均質化チャンバーに入れて処理することができる。前記懸濁液を、第１の温度範囲に加熱されているリザーバーから、加熱ホモジナイザーの加熱均質化チャンバーを経て、そこから第１の温度範囲に加熱されている加熱受器へ、加熱懸濁液の全流体体積が離散的均質化に付され、加熱されたサブミクロンまたはミクロンの溶融粒子の均質な懸濁液が確実に得られるような方式で入れる。本発明の一観点において、各均質化パスの間で、処理した加熱懸濁液をバッチ式で加熱受器から加熱リザーバーにポンプまたは流し込みなどの手段により戻し、加熱均質化工程を繰り返す。他の観点では、処理した加熱懸濁液を、連続法で加熱リザーバー内に直接供給して戻す。水性担体が１００℃より高温に加熱されている場合、均質化装置へ混加物を供給している間、および均質化されたまたは部分的もしくは不完全に均質化された加熱懸濁液を加熱リザーバーへ戻している間に、系を、密閉系として加圧下に入れる。均質化前の加熱懸濁液の初期体積を体積パスとして定義すると、初期に薬物の融点以上の第１の温度範囲にある加熱ホモジネートを生産するためにこの方式でホモジナイザーにより作成される体積パスの数は、１〜約２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜８、もっとも好ましくは４〜７であることができる。この方法に好ましい薬物はフェノフィブラートであり、８０℃〜約１００℃、より好ましくは８０℃〜約９０℃の好ましい第１の温度範囲を有する。
【０１４０】
確実にわかっているわけではないが、薬物とリン脂質のような表面活性物質とを、微小流動化チャンバーにより高圧および高温条件下に強制的に付すと、温度に一時的な勾配が生じることがあり、これは、微小流動化法が発熱性であり、粒子粉砕中に、処理された粒子懸濁液またはエマルションの温度に上昇を引き起こすためであることが、理解される。温度における一時的な上昇は、通常、熱交換器のような温度調節機器により制御されるが、水難溶性薬物と安定剤の一時的な濃度勾配は、微小流動化装置の急速に動く非平衡状態において確立されるか、存在し続ける。製剤の水不溶性または難溶性成分（例えばフェノフィブラートとリン脂質）を、おそらく、過飽和か、または分子が変形している環境であって、もし妨害されずに残れば、続いて再び平行を達成することになる環境かを作り出す分子レベルにおいて、強制的に一過性の溶液にすることができる。一時的な濃度勾配は、微小流動化法において確立されることができると仮定する。微小流動化法では、薬物と安定剤の分子が強制的に水性環境に付されて、一時的に安定であるが新規な組成物および非平衡状態を与える。微小流動化をより低い温度の固体フェノフィブラートで実施した場合、この新規組成物は達成されず、その場合は異なる組成物が得られると予想される。
【０１４１】
われわれは、この加熱ホモジネートを、一時的に安定または準安定な冷却ホモジネートに冷却できることを見いだした。準安定により、われわれは、かき混ぜまたは長期静置により、冷却ホモジネートの一時的に安定な粒子が、結晶化または沈殿した薬物のより大きな粒子に転化し、水性担体からのホモジネート成分の相分離を示すことができることをさす。例えば、これらの条件下で、フェノフィブラートは、静置または手動式かき混ぜ、例えば振とうもしくは撹拌の適用時により大きな結晶をもたらす、一時的に安定または準安定な冷却ホモジネートを形成する。しかしながら、われわれは、驚くべきことに、冷却ホモジネートの一時的に安定な粒子の寿命を、冷却条件の制御により適度に延長できることを見いだした。小粒子の追加的長期安定性は、これに続く、薬物の融点未満である第２の温度範囲での均質化により、得ることができる。われわれはまた、本発明の加熱および冷却均質化法に用いられる均質化体積パスの総数が、本発明の混加物の調製に用いられた粉末または微細化薬物から開始するが従来法に従って薬物を完全に固体状態に維持しつつ均質化した、ほぼ類似の薬物懸濁液を生成させるのに必要とされる体積パスの数に比べ、実質的に少ないことを見いだした。
【０１４２】
一観点において、加熱ホモジネートの平均粒子サイズは、レーザー光回折に基づく計測器、例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓを用いて測定することができ、１μｍ未満であることを示すことができる。しかしながら、第１の温度範囲に予熱されていない受器中に加熱ホモジネートを収集し保持することを試みると、フェノフィブラートのような水難溶性薬物は、加熱ホモジネートから固体として、フェノフィブラートの場合は結晶として、すぐに沈殿する。これは、一時的に安定な分散系のかき混ぜに関係する可能性が非常に高い。
【０１４３】
フェノフィブラートの場合、加熱ホモジネートの顕微鏡試験は、それが懸濁液中の小さな非晶質粒子から構成されていることを示すが、フェノフィブラートは顕微鏡用スライド上に晶出する傾向がある。この迅速な結晶化は、加熱ホモジネートを室温でリザーバーに収集した場合にもみられる。
【０１４４】
一時的に安定または準安定な冷却ホモジネートは、水性担体中の薬物とリン脂質物質などの表面活性物質との混加物から誘導された加熱ホモジネートから、薬物の融解温度以上の第１の温度範囲から薬物の融点未満の第２の温度範囲まで、好ましくは１℃〜約２０℃の範囲までの、かき混ぜない状態で、その加熱ホモジネートを急速に冷却することにより、得ることができる。いくつかの場合、非撹拌条件における薬物の結晶化の容易さに応じて、冷却ホモジネートは、加熱ホモジネート中に初期に検出されるものに非常によく似た小さな非結晶質粒子を保持することができる。所望により、加熱ホモジネートを、第２の温度範囲への冷却開始前の滞留時間にわたり、薬物の融点より高い第１の温度範囲で維持することができる。滞留期間中に薬物の融点より高温でかき混ぜても、薬物の結晶化は達成されない。しかしながら、冷却ホモジネートの撹拌などによるかき混ぜは、粒子サイズの成長ならびに薬物の結晶化および沈殿を引き起こすことができる。
【０１４５】
詳細には、フェノフィブラートの場合、われわれは、一時的に安定または準安定な冷却ホモジネートを、水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質との混加物から誘導された加熱ホモジネートから、フェノフィブラートの融解温度以上の第１の温度範囲からフェノフィブラートの融点未満の第２の温度範囲まで、好ましくは１℃〜約４０℃、より好ましくは４℃〜４０℃でフェノフィブラートが溶融していない範囲までの、かき混ぜない状態で、その加熱ホモジネートを急速に冷却することにより、得ることができることを見いだした。非撹拌条件において、冷却ホモジネートは、加熱ホモジネート中に初期に検出されるものに非常によく似た小さな非結晶質粒子を保持する。所望により、加熱ホモジネートを、第２の温度範囲への冷却開始前の滞留時間にわたり、第１の温度範囲、例えば８０℃〜９０℃で維持することができる。滞留期間中にかき混ぜても、フェノフィブラートの結晶化は達成されない。
【０１４６】
フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートに冷却をもたらす前の８０〜９０℃での最小滞留時間を決定するために、滞留時間を０〜６０分間にわたり１５分間隔で変動させ、５℃に保持した浴中での冷却期間を冷却開始後３０分間一定に保った。これらの実験で、われわれは、冷却ホモジネートの粒子の平均径が、検討したすべての条件下で同様であることを見いだしている。したがって、新たに調製した加熱ホモジネートの試料を、一定の滞留期間にわたり第１の温度範囲で保持することができ、あるいは、第１の均質化工程の完了後すぐに第２の温度範囲に冷却することができる。
【０１４７】
水難溶性薬物を含有する加熱ホモジネートを、薬物の融点以上の第１の温度範囲から薬物の融点未満の温度まで冷却して、冷却ホモジネートを形成させるために、水難溶性薬物を含有する加熱ホモジネートに多くの冷却法を適用することができる。いくつかの方法の例を、フェノフィブラートについて以下のように列挙し、例示する。
【０１４８】
方法１：周囲空気中、所望により密閉容器中で、加熱ホモジネートをかき混ぜずにそのまま静置し、薬物の融点より高温から外界室温まで冷却することにより、酸素と空気を排除する緩慢な冷却。
【０１４９】
方法２：約１５℃〜２０℃である室温における水浴中での、薬物の融点（フェノフィブラートの場合は約８５℃である）より高温からの緩慢なかき混ぜない冷却。
方法３：薬物の融点より高温から室温までの、撹拌油浴中、１分あたり１℃での緩慢な段階的冷却。
【０１５０】
方法４：薬物の融点より高温から、薬物の融点より約２０℃低い温度（フェノフィブラートの場合、約８５℃から６５℃に下がる）までの緩慢な段階的冷却と、これに続く４℃で等温的に冷却されている水浴中での４℃への冷却。
【０１５１】
方法５：４℃で等温的に冷却されている水浴中での急速な冷却。
方法６：薬物の融点より高温から、薬物の融点より約４０℃低い温度（フェノフィブラートの場合、約８５℃から約４０℃）までの、１分あたり１℃の速度での緩慢な段階的冷却。
【０１５２】
初期に１００℃より高い温度から冷却するために、加熱ホモジネートを加圧容器に維持する。冷却後、次に、圧力を、所望により、典型的には均圧が大気圧条件になるのを可能にする弁の手段により、容器の内容物をかき混ぜることなく大気圧に調整してもよい。好ましくは、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気を、本発明の製剤との接触において維持する。
【０１５３】
冷却局面中の撹拌の効果を、例としてフェノフィブラートについて検討した。いくつかの試験では試料をかき混ぜないで放置し、その他の試料は冷却方法中にＴｅｆｌｏｎでコーティングされたマグネティックスターラーバーを用いて２５０ｒｐｍで磁気的に撹拌した。これに加えて、いくつかの実験では、加熱ホモジネートを、第１の温度に加熱しておいた追加的な水性担体で１０倍に希釈し、次に希釈した加熱ホモジネートを旋回させて、加えた水性担体を均等に分布させた後、その希釈した加熱ホモジネートを冷却した。
【０１５４】
粒子サイズの決定を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて実施した。冷却開始後２〜３時間目に、試料を試験した。結果を体積加重平均またはＤ（４，３）として報告する。試料は、明るい偏光下で同相および異相の両モードを用いて、顕微鏡的にも試験した。同相の光により、おもな粒子サイズを決定し、凝結体を検出することが可能であった。異相試験により、組成物中に形成した結晶の量の目安が得られた。形態学的に小さなフェノフィブラートの結晶質粒子は、大きなフェノフィブラート結晶と容易に識別された。
【０１５５】
３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（本明細書では、これ以降Ｅ８０とよぶ場合もある）を、１０％フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートの単一パス均質化調製においてリン脂質物質として用いた場合、方法１または２のいずれかにより冷却したときの粒子特性に、差異はほとんど観察されなかった（３時間目の平均粒子サイズは、それぞれ２．４２および２．９６μｍであった）。粒子は、初期は非結晶質かつ球形でサブミクロンのものであったが、３時間以内に結晶が現れた。対照的に、３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０を、１０％フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートの２パス均質化調製においてリン脂質物質として用いた場合、試料を方法１で冷却したときに、試料を方法２で冷却したときと比べ小さな粒子サイズが意外にも観察された（３時間冷却後、それぞれ０．５６および１．６４μｍ）。この差異は、２パスで処理したときに飽和脂質、例えばホスホリポン１００Ｈ（本明細書では、これ以降１００Ｈとよぶ場合もある）およびホスホリポン９０Ｈ（本明細書では、これ以降９０Ｈとよぶ場合もある）で調製した加熱ホモジネートでみられた差異とは異なっていた。これらの製剤において、冷却開始後２〜３時間目の粒子サイズは、Ｌｉｐｏｉｄ  ８０を用いてみられたものに比べ、著しく大きかった。２パスで３％ホスホリポン１００Ｈを用いて調製し、方法１および２に従って３時間冷却した加熱ホモジネートの場合、平均粒子サイズはそれぞれ１４．７２および１０．３１μｍであった。２パスで３％ホスホリポン９０Ｈを用いて調製し、方法１および２に従って２時間冷却した加熱ホモジネートの場合、平均粒子サイズはそれぞれ６．０７および５．２３μｍであった。顕微鏡的に、ホスホリポン１００Ｈおよびホスホリポン９０Ｈを含有する冷却ホモジネートは、時間をかけて結晶が現れる粒子凝結体からなっていた。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０製剤では、凝結体は典型的にはみられなかったが、結晶成長は時間をかけて起こった。
【０１５６】
意外にも、かき混ぜないで冷却速度を上昇させると、緩慢な冷却法により生成した場合に比べ、水難溶性薬物フェノフィブラートを含有する小粒子をより多く保持する冷却ホモジネートが生成することを見いだした。これは、特にＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０をリン脂質物質として用いたときに該当する。例えば、２つの均質化パスで表面活性物質としての３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と１０％フェノフィブラートとから調製した加熱ホモジネートの試料を、方法５（急速な冷却）により冷却し、方法１または２（緩慢な冷却）に従って冷却した同じ組成物の加熱ホモジネートの冷却試料と比較すると、３時間目の粒子サイズは、急速な冷却の場合は０．６３μｍであるのに対し、緩慢な冷却の場合は０．７６μｍであった。
【０１５７】
非撹拌試料の場合、最小粒子サイズの増大をすべての冷却法で観察することができたが、撹拌条件下では、水難溶性薬物の実質的な結晶化または沈殿または凝集を観察することができた。例えば、フェノフィブラートを含有する非撹拌試料の場合、最小粒子サイズの増大が、すべての冷却法で観察された。対照的に、撹拌条件下では、フェノフィブラートの実質的な結晶化が、すべての冷却方法について観察された。緩慢な工程の方法で冷却した試料の場合、薬物の融点より約２０℃低い温度、すなわちフェノフィブラートについては約６０℃未満で、結晶成長が起こった。
【０１５８】
撹拌バーまたはスパチュラを用いるような機械的撹拌により冷却ホモジネートに付与されるエネルギーは、冷却ホモジネートの粒子に安定性を付与するのに十分ではないことを、知ることができる。効果的であるためには、粒子安定化高エネルギー法が冷却ホモジネートの粒子に十分なエネルギーを付与して、それらを一時的に安定なホモジネートから、より長寿命の粒子分散系に転化しなければならない。さもなければ、望ましくない大きな粒子が、一時的に安定な冷却ホモジネートから生成する。好ましい粒子安定化高エネルギー法には、音波処理、均質化および微小流動化が含まれる。もっとも好ましい粒子安定化高エネルギー法は、均質化である。十分なエネルギーを粒子に適用して、粒子組成物のいくつかの観点を改質しなければならないと考えられる。それらの観点は、今のところ未知であるが、表面活性物質存在下での粒子サイズのさらなる低減か、薬物および／もしくは表面活性物質分子の粒子表面またはその上での再構成か、あるいはその他の現象に関連していてもよい。
【０１５９】
リン脂質表面活性物質により安定化され、均質化か微小流動化か熱融解微小流動化か音波処理により調製されたフェノフィブラート微粒子の経口剤形は、絶食状態と摂食状態でのフェノフィブラートの取込みに対する食物効果において予想外の低減を提供する。
【０１６０】
追加的な加熱水性担体による加熱ホモジネートの１０倍希釈は、冷却時の粒子サイズに有益な効果を有することが、意外にも見いだされた。一例としてフェノフィブラートに関する結果を表１に示す。フェノフィブラートの希釈懸濁液の粒子サイズが非希釈懸濁液のものより小さいことを示している表１の下部２行が、注意を引く。
【０１６１】
【表１】
2004523552.tif 000002
【０１６２】
１μｍ未満の平均粒子サイズを有する冷却ホモジネートは、通常、融解薬物を含有する加熱ホモジネートを複数の均質化パスに付した後、急速に冷却することにより、達成することができる。複数の均質化の効果は、より小さな粒子が生成する点であるが、粉砕効果は、非直線的であり、戻り率(rate of return)の低下を示す、すなわち、平均粒子サイズは、パス数の増加に伴い非直線的に低減する。
【０１６３】
フェノフィブラートの場合、加熱均質化パス数を１から２に増加させ、続いて冷却すると、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０を用いた場合はより小さな粒子サイズを有する冷却ホモジネートが生成したが、Ｐｈｏｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００ＨまたはＰｈｏｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈを用いた場合はそうならなかった。例えば、冷却３時間後、方法１に従って調製したフェノフィブラートを含有する冷却ホモジネート試料は、前駆加熱ホモジネートを１均質化パスに付してある場合の粒子サイズ２．４２．μｍに比べ、前駆加熱ホモジネートを２パスの均質化に付してある場合は０．５６μｍの粒子サイズを有していた。加熱ホモジネートを１０均質化パスに付してある場合、冷却ホモジネートは０．２９μｍの粒子サイズを有していた。約０．３μｍの粒子サイズを有する冷却ホモジネートは、少なくとも５均質化パスに付してある加熱ホモジネートから達成しうることが、一般に見いだされた。これに追加的な均質化は、より小さな粒子をもたらしたが、体積パスあたりの割合が低下した。例えば、０．１μｍほどの粒子を、均質化条件下で達成することができる。リン脂質の関数としての１および２均質化体積パスに関する結果を、表２に示す。
【０１６４】
【表２】
2004523552.tif 000003
【０１６５】
われわれは、冷却ホモジネートのパス依存性粒子サイズが、表面活性物質と薬物との濃度比率の関数であることができることも見いだした。例えば、表面活性物質として３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０および薬物として１０％フェノフィブラートを用いて調製し、１０均質化パスに付した加熱ホモジネートは、方法６により０．３５μｍの粒子サイズを有する冷却ホモジネートをもたらしたが、表面活性物質として１０％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０および薬物として１０％フェノフィブラートを用いて調製し、１０均質化パスに付した加熱ホモジネートは、方法６により１．３μｍの粒子サイズを有する冷却ホモジネートをもたらした。
【０１６６】
さらに、加熱ホモジネートを、表面活性物質として３％  Ｐｈｏｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈおよび薬物として１０％フェノフィブラートを用いて調製し、１０均質化パスに付し、冷却した場合、１．４５μｍの粒子サイズを有する冷却ホモジネートが方法５により生成した。対照的に、加熱ホモジネートを、表面活性物質として３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０および薬物として１０％フェノフィブラートを用いて調製し、１０均質化パスに付し、冷却した場合、１．３μｍの粒子サイズを有する冷却ホモジネートが生成した。
【０１６７】
非撹拌条件下において４℃の浴中で加熱ホモジネートを急速に冷却すると、形態および粒子サイズにおいて冷却前の加熱ホモジネートで観察されたものから最小限の変化を伴う冷却ホモジネートが生成する。例えば、われわれは、表面活性物質としてリン脂質および薬物としてフェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを非撹拌条件下において４℃の浴中で急速に冷却すると、形態および粒子サイズにおいて冷却前の加熱ホモジネートで観察されたものから最小限の変化を伴う非結晶質冷却ホモジネートが生成することを、発見した。加熱ホモジネートの試料を８０℃で最長１時間保持した後、冷却して冷却ホモジネートを形成させ、これを５℃で３０分間保持した場合、粒子サイズにおける差異を、冷却前に加熱ホモジネートを８０℃で保持した時間の関数として検出することはできなかった。最適な処理速度のために、新たに調製した加熱ホモジネート試料を、適切な数の均質化パス、例えば５パスの加熱均質化の直後に、第１の温度範囲から第２の温度範囲まで冷却して、冷却ホモジネートを提供することができる。しかしながら、そのように調製した冷却ホモジネートは、薬物の結晶の形成に向けて一時的に安定または準安定であると思われ、薬物の結晶は、そのまま静置された場合、より大きく成長し、冷却ホモジネートの懸濁液から沈殿することができる。より大きな粒子および結晶の形成は、冷却ホモジネートを例えば撹拌または振とうにより妨害すると、増大する。
【０１６８】
好ましくは、リン脂質で安定化されているフェノフィブラートの微粒子の平均粒子サイズは、１０ミクロン未満、より好ましくは５ミクロン未満、さらにより好ましくは４ミクロン未満、さらにより好ましくは３ミクロン未満、さらにより好ましくは２ミクロン未満、もっとも好ましくは１ミクロン未満である。約０．５ミクロン未満である微粒子が特に好ましい。
【０１６９】
本発明の他の観点において、増量剤または増量剤用賦形剤（すなわち、医薬的に許容しうる賦形剤で、今のところ入手可能なフィブラート単独およびスタチン単独の製剤に用いられているものを含む）を、固体として、または水性担体の溶液中に、現行法での工程において加えることができる。好ましくは、可溶性の糖を、本発明の方法における水性担体中の薬物と表面活性物質との混加物に加えることができる。
【０１７０】
本明細書では、増量剤を、通常は医薬的に許容しうる賦形剤であり、懸濁液、例えば水性懸濁液中への乾燥小粒子の再懸濁の補助に有用な化合物として定義する。適切な増量剤には、ヒドロキシルを含有し、親水性で、比較的低分子量（５００００未満）の化合物、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物を含む糖などが含まれる。増量剤は、乾燥法における保護剤、例えば凍結乾燥法における凍結保護物質として、または噴霧乾燥法もしくは蒸発法における添加剤として有用であり、乾燥中の粒子の融合、化合、懸濁分解および凝集を防止または実質的に低減し、乾燥状態からの粒子の再懸濁を補助して粒子の懸濁液を形成させる。水難溶性薬物を含有する乾燥小粒子は、例えば、凍結乾燥物として得ることができる。凍結乾燥物は、水性担体を凍結させて氷中の分散系を含んでなる固体にした後、減圧下で氷を昇華させることにより水を除去する方法により、粒子の冷却分散系から得られる固体である。増量剤はまた、それらが溶解または部分的に溶解している水性担体の氷点を低下または降下させることができる。
【０１７１】
増量剤は、目的用途に応じて、０．１％〜約６０％ｗ／ｗ以上までの量で加えることができる。追加的量の増量剤を、リン脂質安定化微粒子に、それらが懸濁液として調製された後、例えば、噴霧乾燥工程もしくは凍結乾燥工程などの乾燥工程の前に、あるいは、それらが乾燥または実質的に乾燥された後に、加えることができる。増量剤と乾燥または実質的に乾燥した微粒子との混合は、成分を混合することによるか、または１種以上の増量剤を微粒子に（もしくはその逆）加え、続いて成分をブレンドすることにより、行うことができる。あるいは、微粒子を液体または流体、例えば水性流体中に再懸濁させ、溶液、懸濁液または乾燥物質として増量剤と混ぜ合わせることができ、その液体または流体を続いて除去することができる。目的用途および最終的な製剤および剤形に応じて、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物のような増量剤を、約０．１％からそれらの溶液中での溶解限度までの変動する量で、加えることができる。追加的な分量を、乾燥微粒子＋増量剤を追加的増量剤とブレンドすることにより、加えることができる。これらの成分の好ましい範囲は、錠剤またはカプセル剤形の約１％〜約９０％を提供するような範囲である。
【０１７２】
本発明のさらに他の観点において、リン脂質安定化微粒子を、増量剤の表面上に噴霧することができる。例えば、増量剤が、医薬的に許容しうる材料または賦形剤の粒子またはビーズの形にあり、好ましくは約５μｍ〜約０．５ｍｍもしくは場合によってはさらに約２ｍｍ以下の範囲にある場合、追加的な溶解または懸濁した増量剤を所望により含有するリン脂質安定化微粒子の懸濁液（粒子またはビーズとして同じ組成物であるか、粒子またはビーズ中の材料とは異なる組成物であることができる）を、増量剤粒子またはビーズの表面上にスプレーコーティングして、スプレーコーティングの繰返しに由来する層および所望により多層を作り出すことができる。例えば、スタチンと、スクロースのような糖の水性懸濁液中のリン脂質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを、単層または多層中の糖のビーズまたは微粒子、例えばスクロースビーズかラクトースビーズかデンプンビーズかポリビニルピロリドンすなわちＰＶＰビーズの表面上に噴霧することができ、そのように生産したコーティング済みビーズを、所望により医薬的に許容しうる賦形剤と混合して、カプセルに入れるか、錠剤に圧縮するか、粉末として維持して、本発明の剤形を提供することができる。
【０１７３】
今のところ好ましい増量剤には、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物が含まれる。混加物中のこれら増量剤の好ましいレベルは、約１％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２％〜約３０％ｗ／ｗの範囲である。
【０１７４】
スタチンと、本発明に記載しているように食物効果において実質的な低減を示すリン脂質安定化微粒子との組合わせは、多くの剤形、例えば、錠剤、カプセル、および粉末で利用することができ、粉末は、飲料、例えば、柑橘類の飲料（例えばオレンジジュースなど）、または野菜ジュースのような食物飲料、あるいはカロリー制限食または脂肪制限食を取っている患者によって用いられることがあるフレーバー飲料、例えばＳｌｉｍＦａｓｔTMおよび類似の飲料中に、分散させることができる。ＷＯ００／３０６１６に開示されている剤形もとりわけ有用であり、その内容を本明細書中で参考として援用する。
【０１７５】
増量剤は、混加物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、冷却分散系、および乾燥粒子に、加えることができる。それらは、固体として、液体として、水性担体中に可溶の場合は水性担体中の溶液として、またはそれらの組合わせで、加えることができる。一態様において、本発明の一部として冷却ホモジネートなどのような組成物に加えられる増量剤は、組成物＋増量剤が微小流動化装置を用いた追加的均質化工程を経る場合、水性懸濁液中に膨潤しうるのみではなく、水性懸濁液中に可溶であることが好ましい。
【０１７６】
増量剤（もしくは医薬的に許容しうる賦形剤）または賦形剤の組合わせの添加効果に関して、冷却ホモジネート製剤の安定性を試験した。増量剤を、固体または液体として、水性担体中のフェノフィブラートと表面活性物質としてのリン脂質物質との加熱混加物に加えた後、８０℃で例えば１０加熱均質化パスを用いて処理し、続いて４℃の水浴中で冷却すると、粒子サイズの推定値は、増量剤スクロース（１０％）は例外として、２時間にわたる粒子平均径の測定値がほとんど増大しないことを示唆していた。しかしながら、顕微鏡的観察では、冷却工程後に、著しい数の大きな結晶の存在が示された。何も含有しないかまたは増量剤を含有する高温の緩衝溶液を、処理製剤に２倍加えると、平均粒径において大きな増大が生じた。これは、顕微鏡検査により、粒子と、同様に存在している大きな結晶との凝結に起因すると考えられた。
【０１７７】
トレハロースを水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質との混加物に撹拌しつつ加えると、結晶が検出され、トレハロースが、結晶の形成および沈殿に関し、これら準安定製剤を安定化しないことが示された。ＰＶＰ１７およびグリセロールを加熱ホモジネートに加えると、両方の場合について、結晶成長が撹拌条件下で顕微鏡的に観察された。グリセロール単独またはグリセロールとトレハロースを混加物に加えた後、均質化すると、撹拌実験からの結果は同様に、これらの製剤が不安定で、広範囲にわたる結晶化が長期間観察されることを示していた。したがって、増量剤すなわちＰＶＰを混加物または加熱ホモジネートに加えても、撹拌条件下で準安定製剤の安定化をもたらさない。
【０１７８】
冷却ホモジネートが、かき混ぜ、例えば撹拌または手動式振とうに関し不安定であることができるのに対し、われわれは、驚くべきことに、冷却ホモジネートを、第２の温度範囲および第２の圧力範囲で粒子安定化高エネルギー法を適用することにより、より安定な冷却分散系に変換できることを見いだした。
【０１７９】
例えば、フェノフィブラートの上記冷却ホモジネートは、かき混ぜ、例えば撹拌または手動式振とうに関し不安定で、フェノフィブラートの結晶形成を招くことが見いだされているが、われわれは、冷却ホモジネートを、第２の温度範囲および第２の圧力範囲で粒子安定化高エネルギー法を適用することにより、より安定な冷却分散系に変換できることを見いだした。
【０１８０】
適切な粒子安定化高エネルギー法の例には、均質化、微小流動化および音波処理が含まれる。微小流動化は一般に、均質化の方法と考えられている。リン脂質安定剤の存在下でフェノフィブラートを微小流動化すると、新規組成物が生成し、その組成物は、乾燥固体として適切な剤形、例えば錠剤またはカプセルに、所望により１種以上の賦形剤、例えばスクロース、ラフィノース、ソルビトール、トレハロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、マンニトール、その他の糖およびデンプンなどの存在下で製剤したときに、薬物の新規経口剤形を提供する。その剤形は、絶食患者に投与した場合、その患者が高脂肪食を摂取したときにその剤形によりその患者が受け取る活性薬物種の量の少なくとも８０％を提供する。絶食または摂食患者による薬物取込みに対する食物効果における、意外かつかなり大きな低減は、処置を受ける患者への薬物の処方に有用である。これは、患者が摂食もしくは絶食しているか、またはカロリー低減食もしくは脂肪低減食を取っているか否かにかかわらず、患者は同等かつ治療的に有用なレベルの薬物を受け取るためである。
【０１８１】
一観点において、難溶性薬物を含有する加熱ホモジネートの粒子は非結晶質であることができるが、粒子安定化高エネルギー法の適用の結果として生成する冷却分散粒子は結晶質であることができる。撹拌は冷却ホモジネート中に著しい粒子成長を引き起こすことができるが、撹拌は高エネルギー法により冷却ホモジネートから形成された冷却分散系中に著しい粒子成長をもたらさない。このように生成させた冷却分散系は、冷却ホモジネートに比べ、粒子成長に対して堅牢である。冷却分散系の粒子は、好ましくはミクロンおよびサブミクロン範囲にある。冷却分散系の調製に利用される安定化処理工程の数、すなわち体積パスの数に応じて、冷却分散系はまた、分散系の撹拌により容易に分解または分散または脱凝結(de-aggregate)することができる、粒子の弱い会合凝結体を含んでなる。好ましくは、処理工程の数を１から５〜２０、好ましくは１０〜２０の範囲まで増加させると、より少なく、より容易に分散する凝結体をもたらすことができる。撹拌に対する製剤の不安定性は、粒子安定化高エネルギー法の結果、低下することができる。
【０１８２】
顕微鏡的に、難溶性薬物の例としてフェノフィブラートの場合、加熱ホモジネートの粒子は非結晶質であるが、粒子安定化高エネルギー法の適用の結果として生成した冷却分散系の粒子は固体および結晶質である。撹拌は冷却ホモジネート中に著しい粒子成長を引き起こすことができるが、撹拌は冷却ホモジネートから形成させた冷却分散系中に著しい粒子成長をもたらさないことは、重要である。このように生成させた冷却分散系は、冷却ホモジネートに比べ、粒子サイズの成長に対して堅牢である。考え得る解釈の一つは、難溶性薬物の結晶形成のための核形成部位の数が、表面活性物質存在下での粒子安定化高エネルギー法、例えば微小流動化の適用により実質的に増加して、ミクロンおよびサブミクロン範囲にある安定で小さな結晶質粒子を生じるというものである。
【０１８３】
本発明のスタチンとリン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせ（これ以降、場合によってはＦｅｎｏｓｔａｔｉｎとよび、本明細書中で開示する）の一態様において、望ましい量のスタチンを好ましい方法の任意の工程で加えることができるが、好ましくは、フェノフィブラートを含有する冷却ホモジネートに、第２段階の高エネルギー微小流動化法の直前に加えることができる。これは、スタチンが熱的または加水分解的に不安定な場合に特に好ましい。一観点において、本発明の剤形中に存在すべきスタチンの望ましい量は、スタチンの臨床的に実践されている１日量の量に基づき決定することができる。したがって、例えばシンバスタチンの場合、冷却ホモジネートに加えるべき量は、フェノフィブラートの量に対し５％〜３０％、好ましくは７％〜１５％である。スタチンは、用いられる水性担体中、例えば１０ｍＭのｐＨ  ８のリン酸緩衝液中のその溶解度に応じて粉末または溶液として、フェノフィブラートの冷却ホモジネートに加えることができる。ロバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチンおよび特定の他のものの場合、ラクトース環は、特定の水性緩衝液条件下で、対応するヒドロキシ酸形またはその塩に開環することができる。この態様では、望ましい量のスタチンを、フェノフィブラートを含有する冷却ホモジネートに加えた後、冷却ホモジネート＋加えられたスタチンを、高エネルギー微小流動化法に付す。高エネルギー微小流動化法の例を以下に記載する。
【０１８４】
本発明の剤形において、スタチンは、水溶性、水不溶性、または水難溶性であることができる。
本発明の剤形において、とりわけスタチンが水不溶性または水難溶性である場合、スタチンは、微粒子の形にあることができ、または、微粒子、好ましくは、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の形にある微粒子の構成成分であることができ、あるいは、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の構成成分である。この観点において、好ましい表面活性物質はリン脂質を含んでなる。
【０１８５】
本発明の剤形では、スタチンを、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択する。本発明の剤形の好ましい態様において、スタチンはロバスタチンであることができ、ここでロバスタチンは２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する；スタチンは２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在するプラバスタチンであることができ；スタチンはシンバスタチンであることができ、ここでシンバスタチンは２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する；スタチンはアトルバスタチンであることができ、ここでアトルバスタチンは２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する；スタチンはロスバスタチンであることができ、ここでロスバスタチンは２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する；スタチンはフルバスタチンであることができ、ここでフルバスタチンは２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する；スタチンはイタバスタチンであり、ここでイタバスタチンは０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する；スタチンはセリバスタチンであり、ここでセリバスタチンは０．０５ｍｇ〜２ｍｇの範囲で存在する。
【０１８６】
好ましい粒子安定化高エネルギー法は、微小流動化であり、例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｘ  Ｍ１１０ＥＨ装置を用いる。微小流動化は、１〜２０体積パス、好ましくは２〜２０体積パス、より好ましくは５〜２０体積パス、もっとも好ましくは１０〜２０体積パスを用いて、成し遂げることができる。微小流動化は、連続式またはバッチ式で行うことができる。好ましい第２の温度範囲は、冷却ホモジネートの調製に用いられる第２の温度範囲であり、好ましくは１℃〜４０℃、より好ましくは４℃〜４０℃、さらにより好ましくは４℃〜２０℃、もっとも好ましくは４℃〜１５℃である。冷却分散系の調製に有用な圧力範囲は、第２の圧力範囲、すなわち、２０００〜約３００００ｐｓｉ、好ましくは５０００〜約２００００ｐｓｉ、もっとも好ましくは５０００〜１８０００ｐｓｉである。
【０１８７】
上記微小流動化法を、好ましくは、窒素またはアルゴンのような不活性ガスで空気を置き換えることにより、空気の非存在下で実施する。
顕微鏡的に、フェノフィブラートとスタチンの微粒子を含んでなる本発明の剤形の一態様において、冷却分散系は、結晶質フェノフィブラート微粒子とスタチン微粒子との懸濁液を含んでなる。冷却分散系の調製に利用される安定化処理工程すなわち体積パスの数に直接的に応じて、冷却分散系はまた、懸濁液の撹拌または懸濁液の手動式振とうにより分解または分散または脱凝結することができる結晶質フェノフィブラート微粒子とスタチン微粒子との弱い会合凝結体を含んでなる。
【０１８８】
図１は、微小流動化フェノフィブラートと、微細化フェノフィブラートおよびデンプン存在下で調製したフェノフィブラート組成物との、光学顕微鏡による比較を示す図である。図１（Ａ）において、フェノフィブラート２０の結晶およびデンプン１０のドメインは、１００μｍの尺度に対して大きい。図１（Ｂ）において、濃縮した微細化フェノフィブラート４０は、サイズが不均一で、不均一に分散していることがわかり、粒子はデンプンドメイン３０に混入している(entrained)。図１（Ｃ）において、リン脂質で安定化されている濃縮した微細化フェノフィブラート粒子４０は、図１（Ｂ）の微細化フェノフィブラートより小さな平均サイズで均一に分布している。
【０１８９】
冷却分散系の粒子の平均径における低減は、冷却均質化工程中の体積パスの数を増加させることにより達成することができる。例えば、表３に示すように、表面活性物質としての３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と水難溶性薬物としての１０％フェノフィブラートとの混加物から誘導される製剤であって、最初に１０体積パスにわたり処理して薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させ、方法５に従って冷却して薬物を含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ、その後、２体積〜１０体積パスにわたり微小流動化して薬物を含有する小粒子の冷却分散系を形成させた製剤の場合、観察された平均径は、粒子安定化高エネルギー法を受ける前の冷却ホモジネートとして０．２６〜０．５４μｍ、２体積パスにわたり処理したときの冷却分散系として１．４５μｍ、そして１０体積パスにわたり処理した場合は０．９μｍであった。驚くべきことに、撹拌に対する製剤の安定性は、粒子安定化高エネルギー法の結果、劇的に向上した。追加的な粒子安定化高エネルギー法がないと、冷却ホモジネートの平均粒子サイズは、３０分以内の撹拌で２桁の大きさで増大した。しかしながら、粒子安定化高エネルギー法の適用後、平均粒子サイズは、最長２４時間の撹拌で実質的に増大しなかった。これに加えて、製剤を１０体積パスにわたり処理した場合、冷却分散系の平均粒子サイズは、より小さく、最長５日間はより小さいままであった。
【０１９０】
【表３】
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【０１９１】
卵レシチンＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０をホスホリポンＨ１００で置き換えた場合、１０パス後の冷却ホモジネートの粒子サイズは、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０での等価物の場合より大きかった（それぞれ２．３μｍ対０．３μｍ）。これに加えて、薬物を含有する小粒子の冷却分散系を形成させるための処理後、冷却分散系の粒子サイズにおける相対的増大がさらに検出された。これは、主として粒子の凝結に起因することができる。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０製剤とホスホリポンＨ１００製剤の両方について、凝結体のサイズは、撹拌を用いて長期間のうちに低減することができた。
【０１９２】
本来、混加物中のフェノフィブラートと表面活性物質としてのリン脂質とから１０体積パスにより調製されている、冷却分散系の例の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、それらが、それぞれ平均径において約１ミクロンの単一結晶質粒子として存在することを示している。冷却分散系は、フェノフィブラートの融点未満での微小流動化により調製することができる、リン脂質とフェノフィブラートとの微小流動化製剤とほぼ同等である。この微小流動化は、例えば、リン脂質安定化フェノフィブラートの微粒子を調製することができる米国特許第５０９１１８７号に記載されているような、ＲＴＰ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．により開発されたＩＤＤ−ＰTM技術に従ったものであり、この特許を本明細書中に参考として援用する。しかしながら、最初に薬物を融解することなくそのような粒子粉砕を達成するためには、実質的により多くの体積パス、例えば、約１８０００ｐｓｉで２００パスもの微小流動化が必要となる可能性がある。
【０１９３】
本発明の他の観点において、複数種の表面活性物質を用いて、本発明に従った製剤を調製することができる。少なくとも１種の表面活性物質は、本発明の初期混加物の調製に必要であり、そして一観点において、続いて本発明に従って調製された加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、冷却分散系、および乾燥粒子（例えば、噴霧乾燥および凍結乾燥）の調製に、十分であることができる。その他の観点において、複数種の表面活性物質の添加により、本発明の混加物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、および冷却分散系をもたらすことができる。そのような添加は、本方法の個々の１工程または本方法の複数工程で、行うことができる。例えば、第２の表面活性物質を、混加物または加熱懸濁液に加えることができ、追加的量の第２の表面活性物質または第３の表面活性物質を、本発明に従って調製された冷却ホモジネートもしくは冷却懸濁液に、または乾燥小粒子にさえ、加えることができる。
【０１９４】
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤存在下で微細化され（例えばジェットミル微粉砕法）、次にスタチンと混合されているフェノフィブラート単独で観察される食物効果、あるいはスタチンとは別に投薬されるそのようなフェノフィブラートの食物効果の実質的な消失を提供する、本発明の好ましい組成物は、リン脂質安定化フェノフィブラート微粒子と、スタチンとを、糖、例えば、スクロース、ラフィノース、ソルビトール、トレハロースなどの存在下で含んでなる。
【０１９５】
一態様において、本発明に従って調製される製剤に加えられる１種または複数種の表面活性物質の全濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％の範囲にあることができる。
【０１９６】
他の態様において、リン脂質安定化微粒子を含んでなり本発明に従って調製される製剤に加えられる１種または複数種の表面活性物質の全濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％の範囲にあることができる。
【０１９７】
本発明の他の観点において、増量剤を、混加物、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、および冷却分散系に加えることができる。増量剤は、固体、混合物および水性担体中の溶液として、ならびに固体と溶液の組合わせで、加えることができる。増量剤は、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、および冷却分散系の形成をもたらす工程の開始時および終了時に加えることができ、処理期間中の複数段階で加えることができる。加えることができる全増量剤の量は、約０．１％〜約５０％、好ましくは１％〜約３０％、より好ましくは約２％〜約３０％の範囲である。増量剤は、これらのレベルで個別の薬剤として、あるいは、増量剤の全量がこれらのレベル内にあるような組合わせで、加えることができる。
【０１９８】
本発明の組成物および方法に関し、増量剤は、好ましくは医薬的に許容しうる賦形剤である。
本発明の方法において異なる工程でさまざまな増量剤を加えると、一定期間にわたり、例えば２４時間にわたり、冷却分散系の平均粒径の実質的な増大が起こらない。例えば、増量剤ソルビトール（５％）およびスクロース（１０％）を、３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と１０％フェノフィブラートとの混加物に加え、その製剤を、冷却ホモジネートを形成させるために１０パス、薬物を含有する小粒子の冷却分散系を形成させるために１０パスにわたり処理すると、冷却分散系の粒子サイズ（０．９７μｍ）は、冷却分散系の形成後に同じ増量剤を加えた類似の製剤組成物（すなわち０．９１ミクロン）と、サイズにおいて非常に似ていた。
【０１９９】
一態様において、冷却分散系の形成に続き、スタチンを加えることができる。スタチンは、水溶性固体、水性媒体中に予備溶解されている水溶性固体、または水不溶性もしくは水難溶性固体であることができる。水不溶性または水難溶性固体は、好ましくは、水性媒体中に分散しているか、冷却分散系もしくはこれに続く組成物に分散しうるものであり、より好ましくは、リン脂質表面活性物質により安定化されているスタチン微粒子として分散しており、もっとも好ましくは、本発明のフェノフィブラート微粒子の安定化に用いられるリン脂質物質に相溶性を示す。
【０２００】
リン脂質により安定化されているフェノフィブラート粒子を含有する乾燥組成物、例えば、リン脂質により安定化されているフェノフィブラート粒子＋糖などの増量剤（例えば、スクロース；ラフィノース；トレハロース；および、例えば噴霧乾燥による乾燥中に結晶質の糖の状態を与えることができるような個別の糖；ならびに、スクロースおよびラフィノースなどの糖の混合物、および例えば凍結乾燥による乾燥中にガラス質または非晶質または結晶質の糖の状態を与えることができる同様の混合物）とを含有する水性懸濁液を乾燥することにより調製することができるようなものを、さらに、スタチンと、所望により増量剤およびその他の公知の医薬的に許容しうる賦形剤と、ブレンドすることができる。ここで、その他の公知の医薬的に許容しうる賦形剤は、剤形の調製または本発明に有用なものである。
【０２０１】
薬物（フェノフィブラートと、所望により、この工程の前またはこの工程で加えられるスタチン）を含有する冷却ホモジネートの均質化は、その方法に適した設備で実施することができる。有用な設備には、市販の高圧均質化設備、例えばＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍ１５、Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ  Ｃ５またはＣ５０、ＭＦＩＣ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨ、およびその他の微小流動化装置およびホモジナイザーが含まれるが、これに限定されない。均質化はまた、高剪断および超高剪断の機械的ミキサーおよびミル、ならびに本発明の安定な小粒子を形成させるのに足る乱流またはエネルギー伝達を粒子に付与することができるプロペラ付きミキサーを用いて、実施することができる。装置を冷却して、冷却ホモジネートおよび冷却分散系を第２の温度範囲で維持する。冷却は、冷却空気浴、冷却流体浴、例えば水もしくは氷／水浴、または、冷却して、薬物の融点未満である第２の温度範囲以下で維持されている適切な熱交換器の使用により、行うことができる。
【０２０２】
本発明のこの観点において、微粒子フェノフィブラートまたはフェノフィブラート微粒子とスタチンとを含んでなるＦｅｎｏｓｔａｔｉｎの組合わせを調製するための、この方法の次の工程では、増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、トレハロース、ラフィノース、もしくはその他の糖またはそれらの組合わせ）とフェノフィブラート微粒子とを含んでなり、フェノフィブラート微粒子が適切な場合はスタチンとの組合わせ状態にあってもよい冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラート単独またはフェノフィブラートとスタチンとの組合わせを含有する小粒子のマトリックスを提供することができる。フェノフィブラートの微粒子は、本発明で考え得る多くの組成物を含んでなることができる。例えば、フェノフィブラートの微粒子は、フェノフィブラートの実質的に固体状のコア、粒子中のリン脂質＋フェノフィブラート、同じ粒子中のフェノフィブラートとスタチンとの混合物、異なる粒子中のフェノフィブラートとスタチンとの混合物、粒子の同じ分布における勾配のある量のフェノフィブラートとスタチンでのフェノフィブラートとスタチンとの混合物、同じ粒子中で相分離されているフェノフィブラートとスタチンの領域、同じ粒子中で相分離されているフェノフィブラートとスタチンのドメイン、または、フェノフィブラートとスタチンとリン脂質のその他の分布を含んでなることができる。乾燥は、多くの一般的な公知の方法、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥および蒸発により、行うことができる。好ましくは、少なくとも１種または複数種の増量剤が、乾燥を受ける製剤中に存在する。
【０２０３】
乾燥を噴霧乾燥により行う場合、表面活性物質（好ましくはリン脂質）により安定化されているフェノフィブラート微粒子と、所望により、適切な形（例えば、溶液状、微粒子の分散系としてなど）にあるスタチンとの冷却分散系を、噴霧乾燥機中に、液体として、好ましくは第２の温度範囲にある温度で、好ましくは水性媒体中の１種または複数種の増量剤、例えば水性媒体中の糖の溶液を含んでなる分散系として、供給する。
【０２０４】
本発明の一態様において、水混和性有機溶媒などの有機溶媒を、とりわけスタチンと一緒にまたは乾燥段階で、用いることができる。例えば、水不溶性または水難溶性スタチンを、水相溶性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、または、本明細書で先に述べたものの１種以上を含むその他の適切な溶媒中に、所望により１種以上の表面活性物質、例えばリン脂質またはリン脂質とポリオキシエチレン含有界面活性剤の混合物と一緒に、溶解することができ、その溶液を水またはその他の水性媒体に加えて、表面活性物質（１種以上）により安定化されているスタチンの分散系を提供することができる。その後、有機溶媒を、乾燥プロセスで水と一緒に除去するか、乾燥前に水から蒸留することができる。エタノールおよびアセトンおよびその他のもののような有機溶媒は、水と共沸混合物（例えば、二成分共沸物、第三(tertiary)共沸物など）を形成することができる。一観点において、水性媒体中の水と共沸混合物を形成するのに足る量の１種以上の共沸物形成性有機溶媒を、用いることができる。有機溶媒（１種以上）および水は、乾燥工程で、噴霧乾燥または蒸発などにより除去することができる。共沸物の形成は、水性混合物から水を蒸発させるのに必要とされる温度を低下させるという利点を有することができる。さらに、本発明のこの観点に、共沸物を形成する分量未満の有機溶媒を用いた場合、共沸組成物は、水を除去するのに必要とされる温度より低い温度で除去され、したがって有機溶媒は、より完全に蒸発法により除去されるであろう。
【０２０５】
乾燥を蒸発により行う場合、冷却分散系の水性担体は液体として維持されることができ、水（および、所望により加えられた有機溶媒および／または共沸物）は、減圧下で、乾燥するまで乾燥させる冷却分散系中の水性担体の少なくとも一部および好ましくはすべてを液体状態で保持するのに足る熱を適用して、除去する。
【０２０６】
今のところ好ましい本発明の態様では、有機溶媒は、乾燥工程に用いられないか、または存在しない。
乾燥を凍結乾燥により行う場合、冷却分散系の水性担体を凍結させ、組成物を、減圧下で、その凍結懸濁液に熱を適用して凍結乾燥して、フェノフィブラートを含有する小粒子のマトリックスを含んでなる凍結乾燥物、またはフェノフィブラートとスタチンを含有する小粒子のマトリックスの組合わせを含んでなる凍結乾燥物を、提供する。凍結および凍結乾燥は、好ましくは、従来の凍結乾燥機、例えば、従来技術を用いたＶｉｒｔｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔｏｐ凍結乾燥機で行う。凍結は、凍結乾燥機の凍結装置を用いて、またはその他の手段、例えば液体窒素などの液化ガスを用いる凍結によるか、もしくは冷却剤としてドライアイスを用いる凍結方法により、行うことができる。凍結乾燥は、バルク状の凍結分散系、例えば、トレーに加えた後凍結させた分散系か、またはバイアル、例えば２ｍＬもしくは１０ｍＬバイアルに加えた後凍結させてある分散系で、行うことができる。増量剤を製剤に加えると、凍結乾燥物の再構成を促進することができる。
【０２０７】
フェノフィブラートとスタチンの組合わせを含有する冷却分散系を水性担体中に含んでなる本発明の組成物において、その方法の最終工程で、冷却分散系を、分散系中の水性担体を凍結させ、凍結分散系を減圧下で凍結乾燥することにより、そして熱を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子とスタチンのマトリックスを含んでなる凍結乾燥物を提供することにより、乾燥することができる。所望により、冷却懸濁液を噴霧乾燥して、フェノフィブラートとスタチンを含有する粒子の乾燥粉末を提供することができる。あるいは、冷却分散系の水性担体中の水を、例えば減圧下で、蒸発させて、フェノフィブラートとスタチンを含有する乾燥小粒子を提供することができる。
【０２０８】
水難溶性薬物を含有する小粒子は、水難溶性薬物を含有し平均径において０．１ミクロン〜２０マイクロメーターの範囲にある、好ましくは水難溶性薬物を含有し０．１〜５マイクロメーターの範囲にある、もっとも好ましくは水難溶性薬物を含有し０．１〜２ミクロンの範囲にある粒子をさす。
【０２０９】
フェノフィブラートを含有する小粒子は、フェノフィブラートを含有し平均径において０．１ミクロン〜２０マイクロメーターの範囲にある、好ましくはフェノフィブラートを含有し０．１〜５マイクロメーターの範囲にある、もっとも好ましくはフェノフィブラートを含有し０．１〜２ミクロンの範囲にある粒子をさす。
【０２１０】
スクロースおよびソルビトールなどの増量剤を、例えば、処理前の混加物または乾燥直前の冷却分散系に加えると、水または水性媒体との再構成時に、粒子サイズにおいて前駆冷却分散系と同様である、粒子の懸濁液が得られる。乾燥は、好ましくは凍結乾燥または噴霧乾燥により行うことができる。
【０２１１】
トレハロースのような増量剤を、処理前の混加物か、加熱ホモジネートか、冷却ホモジネートか、または乾燥直前の冷却分散系に加えると、粒子サイズの懸濁液が得られ、これは、乾燥とこれに続く再構成時に、粒子サイズにおいて、前駆冷却分散系と同様である分散系または粒子を提供する。
【０２１２】
冷却分散系の試料を、例えば増量剤を用いた凍結乾燥により、乾燥して、凍結乾燥後すぐに、穏やかに逆転(inversion)させつつ修飾模擬胃液(simulated gastric fluid)（ＳＧＦ）中で再構成させることができる。再構成による分散系の粒子サイズは、前駆冷却分散系のサイズと同様、すなわち同一またはこれよりわずかに大きいサイズであることができる。顕微鏡的な一観点において、再構成させた懸濁液は、主に単一の結晶質粒子および場合によっては凝結体として存在することができる。例えば、前駆冷却分散系として、表面活性物質としての３％  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、１０％フェノフィブラート、１０％スクロースおよび５％ソルビトールとの混加物から調製した冷却分散系は、０．９６μｍの平均粒子サイズを有する。対応する凍結乾燥物の再構成時に、再構成された懸濁液の平均粒子サイズは１．５７μｍである。増量剤が冷却分散系に加えられている、組成的に等価の製剤の場合、凍結乾燥前後の平均粒径は、それぞれ０．９１および１．３８μｍである。スタチンを、これら乾燥フェノフィブラート組成物に、固体スタチンとして、またはスタチンの乾燥微粒子もしくはスタチンの乾燥微細粒子の形で、乾燥フェノフィブラート組成物および所望により追加的な賦形剤と一緒にフレンドすることにより、加えることができる。
【０２１３】
その他の増量剤、例えば、２％のグリセロール、５％のスクロースも、容易に再構成されて単一結晶質粒子の懸濁液を提供する乾燥粒子をもたらす。
薬物を含有し安定化されている小粒子の冷却分散系の粒子の安定期間は、冷却ホモジネートの一時的に安定な粒子の安定期間から、最長数カ月間に至る。１年を超える安定性も予想される。
【０２１４】
本発明により調製される製剤は、バインダーおよび当分野で公知のその他のブレンドされた賦形剤を添加またはブレンドすることにより、粉末に乾燥してもよい。得られるブレンドされた乾燥粉末は、例えば、一定用量の本発明の組成物を投与するのに適した飲料中に、再懸濁させることができる。
【０２１５】
本発明により調製される製剤は、粉末に乾燥し、所望により賦形剤または増量剤とブレンドしてもよく、その後、カプセル中に詰めるか、または、バインダーおよび錠剤作成分野で公知のその他の賦形剤、例えば、流動性助剤としてのシリカ、およびステアリン酸マグネシウムなどを加えて、顆粒または錠剤に変換することができる。
【０２１６】
本発明の一観点において、剤形は、錠剤、好ましくはコーティング錠剤、例えば、フィルムコーティング錠剤；防湿性または湿分抑制性の層、例えば、湿り空気中で容易に膨潤しない疎水性的に置換されているポリマーで、コーティングされている錠剤；医薬的に許容しうるポリマー、例えば、セルロースまたは化学的に修飾されているセルロース誘導体で、コーティングされている錠剤；ゼラチンを含有するコーティングを有する錠剤；腸溶コーティングでコーティングされている錠剤；非晶質であることができ医薬的に許容しうる糖を含有するコーティングを有する錠剤；液体から適用することができるコーティングを有する錠剤；錠剤の表面上に噴霧することができるコーティングを有する錠剤；コーティング中にカプセル化されている錠剤；乾燥コーティング法により適用することができるコーティングを有する錠剤；加熱されているか、熱的に軟化しているか、溶融していて、冷却されると硬化または固体状コーティングを形成する物質として適用することができるコーティングを有する錠剤；錠剤と、コーティングを形成する構成成分との間の静電引力を用いて適用することができるコーティングを有する錠剤；その他の医薬的に許容しうるコーティング材料およびコーティング方法を用いた錠剤；であることができる。
【０２１７】
その他の今のところ好ましい本発明の剤形は、カプセル剤形である。カプセル剤形での経口投与に今のところ好ましい製剤組成物は、リン脂質安定化フェノフィブラートの微粒子とスタチンとの組合わせを増量剤と一緒に含んでなる。例えば、好ましい組成物は、１０ｍＭリン酸緩衝液中で３％ｗ／ｗのリン脂質Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と共に微小流動化することにより調製されている、リン脂質安定化微粒子の形にある１０％ｗ／ｗのフェノフィブラート；１％で存在するスタチン；１０％ｗ／ｗで存在する増量剤スクロース；および５％ｗ／ｗで存在する追加的増量剤ソルビトール；を含んでなる。これらの成分の微小流動化により調製された微粒子の懸濁液を、凍結乾燥により乾燥して水を除去して固体を形成させ、これをコロイド状二酸化ケイ素（最高１％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム（最高５％ｗ／ｗ）とブレンドする。その後、このブレンドを、患者への経口送達のためのカプセルに詰める。
【０２１８】
あるいは、上記ブレンドを、所望により上記のようにコーティングして、患者への経口送達に適した錠剤を形成することができる錠剤に、圧縮することができる。
１カプセルまたは１錠あたりのフェノフィブラートの量は、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ〜約３００ｍｇであることができ、もっとも好ましくは１カプセルまたは１錠あたり４０ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのフェノフィブラートである。今のところもっとも好ましい投与量レベルは、５０ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇおよび２１３ｍｇのフェノフィブラートを、リン脂質で安定化されている微粒子として含有する。
【０２１９】
本発明の組成物において、スタチンは、水溶性または水不溶性もしくは水難溶性であることができる。本発明の一観点において、本発明の剤形は、水不溶性または水難溶性スタチンを、固体スタチンコアのリン脂質安定化微粒子のような微粒子の形で、あるいは、フェノフィブラートを含んでなる微粒子コア中にスタチンが存在する場合に生じうるような微粒子の構成成分として、含有することができる。好ましいスタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、およびセリバスタチンである。
【０２２０】
本発明の剤形中のスタチンの量は、組合わせ製剤にどのスタチンを用いるかに依存する。例えば、フェノフィブラートとシンバスタチンを含んでなる組合わせでは、１カプセルまたは１錠あたりのシンバスタチンの量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、場合によっては最高１００ｍｇであることができるが、好ましくは５ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【０２２１】
フェノフィブラートとロバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のロバスタチンの量は２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲にあるが、好ましくは１０〜４０ｍｇである。
フェノフィブラートとプラバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のプラバスタチンの量は２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲にあるが、好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【０２２２】
フェノフィブラートとアトルバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のアトルバスタチンの量は２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にあるが、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは５〜２０ｍｇである。
【０２２３】
フェノフィブラートとロスバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のロスバスタチンの量は２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲にあるが、好ましくは５〜２０ｍｇである。
【０２２４】
フェノフィブラートとフルバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のフルバスタチンの量は２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲にあるが、好ましくは２０〜４０ｍｇである。
【０２２５】
フェノフィブラートとイタバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のイタバスタチンの量は０．１〜約２０ｍｇの範囲にあるが、好ましくは２〜１０ｍｇである。
【０２２６】
フェノフィブラートとセリバスタチンを含んでなる組合わせでは、本発明の剤形中のセリバスタチンの量は０．０２ｍｇ〜１．２ｍｇの範囲にあるが、好ましくは０．２〜０．８ｍｇである。
【０２２７】
経口投与のためのカプセルおよび錠剤は、処置を必要としているヒト患者に、実質的に食物効果から独立してフェノフィブラートを提供する。したがって、絶食状態にある患者は、摂食状態にある患者が同一カプセルまたは錠剤剤形を摂取することにより受け取る薬物の用量の、少なくとも８０％を受け取る。より好ましくは、絶食状態にある患者は、摂食状態にある患者が同一カプセルまたは錠剤剤形を摂取することにより受け取る薬物の用量の少なくとも８５％を受け取る。さらにより好ましくは、絶食状態にある患者は、摂食状態にある患者が同一カプセルまたは錠剤剤形を摂取することにより受け取る薬物の用量の少なくとも８７％を受け取る。さらにより好ましくは、絶食状態にある患者は、摂食状態にある患者が同一カプセルまたは錠剤剤形を摂取することにより受け取る薬物の用量の少なくとも９０％を受け取る。さらにより好ましくは、絶食状態にある患者は、摂食状態にある患者が同一カプセルまたは錠剤剤形を摂取することにより受け取る薬物の用量の少なくとも９５％を受け取る。
【０２２８】
本発明に従って提供される薬物の粒子は、代替法により調製される同様のサイズの粒子と同等またはそれより優れたバイオアベイラビリティを有する。これを、図２でグラフにより例示する。図２では、絶食、低脂肪摂食および高脂肪摂食状態での、リン脂質安定剤の存在下で微小流動化により調製したフェノフィブラート微粒子の経口的バイオアベイラビリティと、微細化フェノフィブラートの経口的バイオアベイラビリティとが比較されている。図２Ａにおいて、絶食状態では、微小流動化されたリン脂質安定化微粒子（バー２）中のフェノフィブラートは、微細化製剤（バー１）中のフェノフィブラートのほぼ２倍のバイオアベイラビリティを示している。図２Ｂにおいて、低脂肪摂食状態では、微小流動化されたリン脂質安定化微粒子（バー４）中のフェノフィブラートは、微細化製剤（バー３）中のフェノフィブラートより優れたバイオアベイラビリティを示している。図２Ｃにおいて、微小流動化されたリン脂質安定化微粒子（バー６）中と、微細化製剤（バー５）中のフェノフィブラートで、バイオアベイラビリティにおける著しい差異はない。フェノフィブラートの微細化製剤を示すバー１、３、および５を比較すると、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティは、２倍より大きく上昇している。しかしながら、微小流動化されたリン脂質安定化微粒子製剤中のフェノフィブラートを示すバー２、４、および６を比較すると、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティはほぼ一定である。微小流動化されたリン脂質安定化微粒子製剤中のフェノフィブラートのバイオアベイラビリティは、絶食状態と高脂肪摂食状態（バー２および６）を比較した場合、２５％未満の上昇を示し、好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満（バー２および６）を示すことがわかる。バー２および６を得るために用いた臨床データは、絶食状態と高脂肪摂食状態で、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティにおいて１４％の上昇を示している。すなわち、バー６（高脂肪摂食）により表されるバイオアベイラビリティが、バー２（絶食）により表されるバイオアベイラビリティの１．１４倍であることを示している。フェノフィブラート活性種であるフェノフィブリン酸の血中レベルを測定してデータを得、そのデータから図２を作り出した。
【０２２９】
本発明は、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形を提供する。
【０２３０】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形を提供する。
【０２３１】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形を提供する。
【０２３２】
本発明はまた、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形を提供する。
【０２３３】
本発明の剤形中に与えられているスタチンの量は、先にあげたような現在入手可能なスタチン単独の剤形中のスタチンの量と同様であることができ、または、現在入手可能なスタチン単独の剤形中のスタチンの量より少ない量であることができる。スタチンの存在は、本発明のフェノフィブラートの効果を補強または補足し、フェノフィブラートの存在は、スタチンの効果を補強または補足する。したがって、スタチンとフェノフィブラートを含有する本発明の治療的に有効な剤形は、フェノフィブラートを含まない剤形の場合のスタチンの量、またはスタチンを含まない剤形の場合のフェノフィブラートの量、またはその両方に比べ、比較的少量のスタチン、比較的少量のフェノフィブラート、または比較的少量の両薬物を有することができる。
【０２３４】
本発明の剤形は、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を、スタチン、および所望により１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤、例えば１種以上の糖（例えば、スクロース、ラフィノース、ソルビトール、およびトレハロース）と一緒にブレンドすることを含んでなる方法により、調製することができる。
【０２３５】
本発明の剤形は、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を、スタチン、および糖を含んでなる増量剤、および所望により１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤、例えば１種以上の追加的な糖（例えば、スクロース、ラフィノース、ソルビトール、およびトレハロース）と一緒にブレンドすることを含んでなる方法により、調製することができる。
【０２３６】
本発明の剤形は、スタチンとフェノフィブラートの組合わせによる処置を必要としている患者に投与することができ、１日数回、例えば、１日３回または４回、しかしより好ましくは１日２回、もっとも好ましくは１日１回投与することができる。好ましくは、薬物の投与が頻回であるほど、所定の剤形に含有される薬物の分量は少ない。
【０２３７】
本発明はさらに、脂質異常症の処置方法を含んでなる。本発明はさらに、脂質異常症の処置方法であって、その脂質異常症が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症またはそれらの組合わせを含んでなる方法を含んでなる。
【０２３８】
本発明はさらに、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者への治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記処置方法を含んでなる。
【０２３９】
本発明はさらに、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記処置方法を含んでなる。
【０２４０】
本発明はさらに、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記処置方法を提供する。
【０２４１】
本発明はさらに、患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、その剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記処置方法を含んでなる。
【０２４２】
リン脂質で安定化されているフェノフィブラート微粒子の好ましい調製方法は微小流動化法を含んでなるが、フェノフィブラート微粒子の他の調製方法は、本発明における有用性を見いだすことができる。例えば、リン脂質で安定化されているフェノフィブラート微粒子を、音波処理法を用いて；微粉砕法、例えば、メディアミル粉砕、ジェットミル粉砕、ボールミル粉砕、アトリションミル粉砕などを用いて；沈殿法、例えば、リン脂質存在下で、水と混和しうる溶媒から薬物を沈殿させて、微粒子の懸濁液を形成させる方法を用いて；乳化法を用いて；溶媒蒸発法、例えば溶媒噴霧法を用いて；液化ガスを利用する粒子調製法を用いて；そして、超臨界流体を利用する粒子調製法を用いて、調製することが可能である。これら公知の方法に従って調製され、リン脂質で安定化されているフェノフィブラート微粒子を、増量剤の存在下でスタチンと一緒に製剤し、本明細書中に記載したような患者に用いるための剤形に調製することができる。
【０２４３】
本発明を、本発明の実例とみなされる以下の実施例に関連して追加的に例示する。しかしながら、本発明は、実施例の具体的内容に限定されないことを、理解すべきである。
【０２４４】
実施例１
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ  ８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃の冷却水により冷却されている熱交換器に通して冷却して、一時的に安定な冷却ホモジネートを提供する。その冷却ホモジネートに、１０〜３０部のシンバスタチンを加え、冷却ホモジネート＋スタチンをさらに、４℃〜１３℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり均質化する。スタチンと、直径において１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブラートを含有する小粒子とを含んでなる得られた冷却分散系を、その後、約−４０℃まで凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子とシンバスタチンのマトリックスが生成する。
【０２４５】
実施例２
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭ  ｐＨの８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃の冷却水により冷却されている熱交換器に通して冷却し、一時的に安定な冷却ホモジネートをさらに、４℃〜１３℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり均質化する。あるいは、適切な量の増量剤を、Ｍ１１０ＥＨでの微小流動化の前に冷却ホモジネートに加える。直径において１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブラートを含有する小粒子を含んでなる得られた冷却分散系を、その後、約−４０℃まで凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子のマトリックスが生成する。
【０２４６】
実施例３
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ  ８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃の冷却水により冷却されている熱交換器に通して冷却し、一時的に安定な冷却ホモジネートをさらに、４℃〜１３℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり均質化する。１０ｍＭのｐＨ  ８．０の水性リン酸緩衝液１０部中に溶解した１〜２部のセリバスタチンを、得られた冷却分散系に加える。懸濁液をさらに、５℃〜１５℃で１５分間、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３０００ｒｐｍで用いて混合する。直径において１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブラートの小粒子と、溶解したセリバスタチンとを含んでなる、得られた懸濁液を、その後、約−４０℃まで凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子とセリバスタチンのマトリックスが生成する。
【０２４７】
実施例４
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ  ８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、氷水で冷やされている熱交換器に通して冷却し、一時的に安定な冷却ホモジネートに１０〜３０部のシンバスタチンを加え、続いて４℃〜１５℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたりさらに均質化する。直径において１．０ミクロン未満のサイズの薬物を含有する小粒子を含んでなる得られた冷却分散系を、追加的水性担体中の増量剤としての２００部のスクロース＋１００部のソルビトールの溶液で処理した後、液体窒素中で凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子とシンバスタチンのマトリックスが生成する。
【０２４８】
実施例５
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ  ８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、氷水で冷やされている熱交換器に通して冷却し、４℃で３０分間保持し、一時的に安定な冷却ホモジネートをさらに、４℃〜１５℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり均質化する。１０ｍＭのｐＨ  ８．０の水性リン酸緩衝液１０部中に溶解した１〜２部のセリバスタチンを、得られた冷却分散系に加える。懸濁液をさらに、５℃〜１５℃で１５分間、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４４高剪断ミキサーを２０００〜３０００ｒｐｍで用いて混合する。直径において１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブラートの小粒子と、溶解したセリバスタチンとを含んでなる、得られた懸濁液を、追加的水性担体中の増量剤としての２００部のスクロース＋１００部のソルビトールの溶液で処理した後、液体窒素中で凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子とセリバスタチンのマトリックスが生成する。
【図面の簡単な説明】
【０２４９】
【図１】微小流動化フェノフィブラートと、微細化フェノフィブラートおよびデンプン存在下で調製したフェノフィブラート組成物との、光学顕微鏡による比較を示す図である。
【図２】絶食、低脂肪摂食および高脂肪摂食状態での、リン脂質安定剤存在下で微小流動化により調製したフェノフィブラート微粒子の経口的バイオアベイラビリティと、微細化フェノフィブラートの経口的バイオアベイラビリティとの比較を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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