(57)【要約】ペン型投与装置および副甲状腺ホルモンを投与するための手法を提供し、単一のあらかじめ決められた用量のプライミングと注射を可能にする。この方法は、視覚的な表示を用いてプライミングおよび注射用量投与をセットする三工程の方法である。この装置は最少数のパーツで構成され、これには、ハウジング、用量ノブ、用量ノブの近位末端内に位置する概ね円筒型の取り外し自由な構成部品、および外部スレッド化ドライブステムが含まれる。このペン装置はさらに使用者がカートリッジ内に残っている量を越える用量をダイアルするのを防止する機構を含む。
2004510554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位および遠位末端を有するペン型の注射器ボディー、およびその注射器ボディー内のリザーバ；
リザーバ内に含まれる副甲状腺ホルモン；
注射器ボディーの近位末端に取り付けられた回転可能な用量ノブ；
注射器ボディーの遠位末端に取り外し可能なように取り付けられたペン針
を含み、該注射器ボディーが、予め設定された１回に注射可能な最大用量を越える副甲状腺ホルモンが投与されるのを防ぐための第一のハード・ストップを有する、ペン型投与装置。
【請求項２】
ペン型投与装置が使い捨てである、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項３】
ペン型投与装置が再使用可能である、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項４】
リザーバがガラスカートリッジである、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項５】
カートリッジが注射器ボディーから取り外し可能である、請求項４に記載のペン型投与装置。
【請求項６】
注射器ボディー内に前記カートリッジが取り外せないように取り付けられている、請求項４に記載のペン型投与装置。
【請求項７】
投与前に、用量ノブが順方向および逆方向の両方にダイアル可能である、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項８】
用量ノブが、予め設定された１回注射可能用量の副甲状腺ホルモンの投与を示す、１つのセッティングマークのみを有する、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項９】
用量ノブと連絡したスレッドを伴うハウジングを有し、第一のハード・ストップが該スレッド内に配置され、該用量ノブの回転を制限する、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項１０】
用量ノブに目盛が付され、あらかじめ決められたプライミング位置およびあらかじめ決められた注射用量でマークされている、請求項９に記載のペン型投与装置。
【請求項１１】
注射器ボディーが、注射完了を示す第二のハード・ストップを有する、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項１２】
用量ノブが、あらかじめ決められたプライミング用量および注射用量に対応する段階表示でマークされている、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項１３】
副甲状腺ホルモンがヒトＰＴＨ（１−３４）である、請求項１に記載のペン型投与装置。
【請求項１４】
以下の工程を含む、患者に副甲状腺ホルモンを投与するための、１回用量ペン型投与装置の使用方法：
副甲状腺ホルモンの溶液およびペン針を含有するペン型投与装置を提供し；
用量ノブを、この用量ノブ上に位置するプライミング位置インジケータまで回転させ；
用量ノブを押して、ペン型投与装置をプライミングし；
用量ノブを、この用量ノブ上に位置する注射用量インジケータに対応するハード・ストップ 位置まで回転させ；
ペン針を患者に挿入し、あらかじめ決められた注射用量の副甲状腺ホルモンを注射し；
注射完了後、ペン針を患者から抜く。
【請求項１５】
患者に副甲状腺ホルモンを投与するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の１回用量ペン型投与装置の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、副甲状線ホルモン（ＰＴＨ）投与のための装置および方法に関する。ＰＴＨは哺乳類上皮小体腺の分泌性８４アミノ酸産物であり、骨を含む種々の組織に対するその作用により、血清カルシウムレベルをコントロールする。ウシおよびヒトＰＴＨ（ＰＴＨ（１−３４））のＮ末端３４アミノ酸は完全長ホルモンと生物学的に等価であると思われる。ＰＴＨの他のアミノ末端断片（例えば１−３１および１−３８を含む）、またはＰＴＨｒＰ（ＰＴＨ−関連ペプチド／タンパク質）、またはそのいずれかもしくは両者のアナログであって、ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプター（ＰＴＨ１レセプター）を活性化するものは、骨重量に関して同様の生物学的作用を示すが、その効果の振り幅は変化し得る。
【０００２】
ＰＴＨおよびＰＴＨ断片は、慣用的なシリンジおよびバイアル系を用いる皮下注射によって投与可能であり、この場合、ＰＴＨ溶液は、シリンジを用い、手動でバイアルから吸い上げられる。しかし、慣用的なシリンジを用いて正確な量の液状物を吸い上げることはしばしば困難である。
【０００３】
骨粗鬆症患者の大部分は高齢者であるため、ＰＴＨ投与のための単純なステップバイステップ方式の手順が必要とされる。
【０００４】
発明の要旨
骨粗鬆症患者に、単一のあらかじめ決められた固定用量のＰＴＨの毎日の投与が可能な、簡便で単純な投与装置を提供する必要性が存在する。本発明は、単一のあらかじめ決められた用量だけが簡単にセットできるように設計されたペン型注射装置を提供することによってこれを達成するものである。さらに、本発明は、ＰＴＨのリザーバを含有するペン装置および、過剰投与または投与不足の問題を事実上排除するＰＴＨの投与のための単純なステップ・バイ・ステップ方式の方法に関する。本発明の実施により、ＰＴＨは容易に投与でき、潜在的外傷の部位、例えば骨粗鬆症のヒトの臀部または脊椎、または異常に低い骨重量または欠乏した骨構造を有する別の部位における靭性または剛性が増大する。
【０００５】
本発明は、ペン型注射または投与装置および、副甲状腺ホルモンを含有する溶液の単一のあらかじめ決められた用量を投与する方法を提供する。発明の装置は筆記ペンの一般的な形であり、ＰＴＨの溶液を含有するリザーバを有する。細長くコンパクトな形のペン型投与装置は、単純な注射方法の使用を促し、患者がその装置を容易に携帯することを可能にする。ペン装置は、患者が、このペンの近位の末端に取り付けられた回転可能な用量ノブを用いて、単一のあらかじめ決められた用量のみを容易にセットできるように設計されている。この用量ノブは、用量を投与することなく、順方向および逆方向の両方向にダイアル可能である。用量ノブは自由に回転するが、１つのプライミング位置と１つの用量位置だけを容易にセットできる。用量を１回だけセットすることにより、ＰＴＨの注射処置に関する手順が大きく単純化される。さらに、用量を１回だけセットすることにより、患者が自身に対し、不足した投与または過剰投与する可能性が大きく減少する。
【０００６】
本発明の一態様では、ペン装置は使い捨てであり、注射器ボディー内に、取り外せないように取り付けられたＰＴＨのリザーバを有する。ＰＴＨのリザーバが枯渇した場合、装置全体は単に捨てるだけである。このリザーバは注射器ボディーに取り外せないように密封されたガラスカートリッジから構成されてもよい。別の態様では、このペンは再利用可能であり、リザーバは置換可能なカートリッジを含む。複数回の注射を介してカートリッジ内のＰＴＨが放出された後、空のカートリッジがペン装置から除去され、新たなＰＴＨ溶液で充填された新しいカートリッジが注射器ボディー内に設置される。すべての場合にて、このペンは、使用者がペン針を容易に取り外せるように設計され、針の単回使用を促進する。
【０００７】
好ましい態様の詳細な記述
本発明のペン装置は、その全体が図１に示されるものである。ペン装置１０は標準的筆記ペンの形であり、キャップ１６に取り付けられたクリップ１５を有し、これによりペンをポケットまたは他の携帯手段に安全に付帯させることができる。図２に示すように、キャップ１６はペン針２３を保護し、リザーバまたはカートリッジ２２へのアクセスを提供する。本発明の１回用量の特徴を達成するために、ペン装置の注射器ボディーはハード・ストップ （ｈａｒｄ ｓｔｏｐ）を伴って設計されている。ハード・ストップ がペン装置内のどこに位置しているかは重要ではないが、これは用量ノブ１１が、ペンがあらかじめ決められた単一最大用量を越える用量が投与される位置へ外側に回転できないよう位置しなければならない。骨粗鬆症を処置するためにＰＴＨが処方される症状では、１セットの単一の１日の用量８０μＬが有効であることが決まっている。好ましくは、ハード・ストップ は、注射器ボディーのハウジング２０または１４のいずれかに位置し、より詳細には、スレッド４３内に位置し、ハウジング２０および１４の両者の内部に位置する。ハード・ストップ をスレッド４３内に設置することにより、用量ノブ１１があらかじめ決められた１回用量を投与するのに必要とされる距離以上に外側へ進むことが確実に回避される。以下により詳細に記載されるように、用量ノブは、予め設定された位置へ外側向きにダイアルされた後、内側へ押され、これによりドライブ軸２１が遠位の方向へ前進し、ＰＴＨの溶液がペン針を通して放出される。
【０００８】
さらに、正確な１回用量のみが患者に投与されることを確実にするために、ペン装置の用量ノブ１１に目盛を付し、１つのプライミング位置インジケータおよび１つのあらかじめ決められた注射用量位置インジケータで視覚的にマークする。用量ノブをこのように目盛り、マークすることは、典型的にインシュリンまたはヒト成長ホルモン投与のために使用される既存のペン型投与装置とは大きく異なっている。これらの既存の装置は、患者またはヘルスケア提供者が用量ノブをダイアルする位置に応じて、多数の種々の用量を投与可能である点に特徴を有する。さらに、これらの既存の装置の用量ノブは、国際単位でマークされ、目盛が付けられ、典型的には、８０までの異なる可能な用量セッティングを有する。対照的に、ＰＴＨの投与は、典型的に、日を基準とする、単一の、あらかじめ決められた、変化しない用量のみを必要とする。したがって、装置１０は国際単位でマークされておらず、その代わりに３の不連続ステップのインジケータでマークされている。好ましくはこれらのステップインジケータは用量ノブ上に「０」、「１」、および「２」とプリントされている。これらのステップインジケータは図３中、数字４０によって記載されている。ステップインジケータ「１」および「２」はそれぞれ、あらかじめ決められているプライミング用量および注射用量に相当する。
【０００９】
ペン装置に加えて、本発明はまた、ＰＴＨの注射を実施する方法または手順に関する。この方法は、用量ノブ１１を、用量ノブ１１上にプリントされた矢印（「→」）４１、または他の同定用記号が、ハウジング１４内のレンズ１２を通して患者に見えるまで回転させることを含む。矢印が所定の位置に来た後、用量ノブ１１は外側（ペンの近位の末端方向）へ、レンズ１２を通して「０」が見えることによって示される最初のステップまたは出発位置に達するまで引っ張ることが可能である。「０」ステップインジケータは使用者にペン装置のダイアルノブ１１が、ＰＴＨの単一のあらかじめ決められた用量を投与する手順を継続するために正確な位置にあることを示す。ステップ目盛り「０」、「１」および「２」は、用量ノブ１１上にプリントされ、患者はレンズ１２を通して見ることができる。「０」出発位置に達した後、患者はさらに用量ノブ１１を、プライミング位置に達するまで回転させる。プリントされた「１」がレンズ内に現れたら、第二の位置に達したことが示される。次いで使用者は解放装置１７を押し、これにより、用量ノブおよびドライブステムが内側（ペン先の方向）へ移動し、針から少量のＰＴＨが放出される。典型的に、プライミング用量はあらかじめ約１０〜２０μＬに決定される。プライミング用量は、患者が、ペンが適正に作動すること、ならびにペン針が正しい位置にあり、詰まっていたり、遮断されていないことを確かめることを可能にするため、この方法の重要な工程である。
【００１０】
プライミングが完了した後、この方法の次の工程は、ダイアルノブ１１を、矢印（「→」）４１がレンズ１２内に見えるまで回転させ、ノブを「０」が見えるまで外側に引っ張る最初の２工程を繰り返し、次いで用量ノブを、「１」インジケータ位置を越えて、数字「２」によって示される第三および最後の位置まで回転させることを含む。アラビア数字を使用するのが好ましいが、任意の記号の論理的配列、例えばローマ数字または文字が、３位置を示す必要な視覚的情報を末端使用者に提供するだろう。プライミング位置に関して、注射可能な用量位置はあらかじめ決定され、ＰＴＨを用いる具体的な症状の処置において慣用的な用量に対応する。骨粗鬆症の場合、１日の用量８０μＬを処方するのが一般的である。記述したように、注射用量がＰＴＨのあらかじめ決められた用量を超えないことを確実にするために、ペン装置は、用量ノブが「２」位置を超えて外側にダイアルされることを回避するハード・ストップ を伴って設計される。用量ノブがあらかじめ決められた注射用量位置を超えて回転しない限り、ハード・ストップの正確な位置または設計は本発明に重要な性質のものではない。好ましいハード・ストップ は、数字４４によって図２および３に例示されるハウジング２０または１４のいずれかのスレッド４３内に位置するものである。ハード・ストップ は、用量ノブ１１のフィンガー１９と繰り返しの接触するに耐える任意の物質によって製造可能である。ペン装置の操作では、フィンガー１９は、ハウジング１４および２０の内側に位置するスレッド４３と連動し、用量ノブ１１が「０」位置から回転したときに、内側および外側に運動することを可能にする。用量ノブを外側に回転すると、フィンガー１９は結局ハード・ストップ ４４と接触し、これにより任意のさらなる回転が妨げられる。好ましくは、ハード・ストップ ４４は、ハウジングの構築に用いられるものと同一のプラスチック材料からなる。スレッド内のハード・ストップ の正確な位置は、用量ノブが注射用量位置「２」を超えて外側に回転できないように選択される。
【００１１】
位置「２」に達した後、患者は注射部位にペン針２３を容易に挿入できる。装置１０のペン針は、当分野に既知の任意の型のペン針であってよく、典型的には、両頭針、２７Ｇまたはより小さい直径のものを含み、ハブ（ｈｕｂ）５０に固定され、これはペン構造体の遠位末端で容易にねじ込みおよび取り外しすることができる。好ましいサイズのペン針２３は２９Ｇから３１Ｇの範囲内である。ペン針の挿入後、患者は解放装置１７を押す。解放装置１７が内側に押されると、用量ノブ１１およびドライブステム２１はまた、ペン装置の遠位末端へ向かって直線方向で内側に動く。ドライブステム２１が内側に動くと、これは、ＰＴＨ溶液を含有するリザーバ内のピストン２１０（図１２〜１４を参照）を押す（これはカートリッジ２２として図２に示される）。ピストンがドライブステム２１によって遠位末端方向へ押されると、これはペン針２３を介してＰＴＨ溶液を放出させる。用量終了を示すために、本発明は、視覚および触覚の両インジケータを提供する。はっきりした投与終了のしるしとして、例えばダイヤモンド型（「◇」）４２のような視覚インジケータを、患者は、レンズ１２を通して見ることができ、これは用量ノブ上にプリントされている。患者は、このしるしが見えるまで解放デバイス１７を押し続ける。触覚インジケータは第二のハード・ストップ を含み、これはハウジング１４および２０上の用量ノブ１１とバルクヘッド４５の間の接触点である。ハウジング上の用量ノブおよびバルクヘッド間の接触はドライブステムのさらなる移行を防ぎ、患者に服用完了を示す感触を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ペン装置のリザーバ内に不十分なＰＴＨ溶液しかない場合、用量ノブが注射用量位置「２」に回転するのを防ぐ機構を含む。この特徴は、ドライブステムがリザーバの内容物を投与するのに移行しなければならない距離をあらかじめ決めておくことによって達成されるものである。ガラスカートリッジがリザーバとして用いられる場合、典型的に、これは約３ｍＬである。当然、この容量はカートリッジの寸法の寛容性に依存し、それにしたがって変更し得る。ドライブステムは十分な数のスレッドのみで設計されており、用量ノブがダイアルされ、決められた回数の用量が投与可能になる。用量をセットするために用量ノブ１１が外側に回転されると、用量ノブはドライブステム２１上のスレッドの遠位末端方向へ移動し、ドライブステムは、アンチバックアップ性により、個々の注射後に後方に移動することが妨げられる（これは以下により完全に説明される）ため、個々の注射時に用量ノブはドライブステムスレッドの末端に近づく。一定量の出発ＰＴＨ溶液が放出されたとき、ドライブステムはそのスレッドの末端にある。この特徴をさらに説明するために、注射後にリザーバに４０μＬのＰＴＨしか残っておらず、使用者がさらに８０μＬの注射の実行を試みる例を考察する。投与手順にしたがって、以下のことが生じる。使用者はプライミング位置「１」を介して工程を正しく行うことができるが、用量ノブを第三の位置「２」にまで回転させることはできない。これはリザーバ内に２０μＬしか残っていないからである（４０μＬ−２０μＬ（プライミング用量））。ドライブステム上のスレッドはリザーバ内に残っているＰＴＨ溶液の容量に対応するため、ドライブステムのスレッドに関してさらなる用量ノブのさらなる移行は不可能であり、したがって用量ノブのさらなる回転は不可能である。このように、使用者は「２」が見える位置まで用量ノブを回転させることはできず、これにより、使用者は、ペン装置があらかじめ決められた正確な用量の投与用に適正にセットされていないことを伝えられる。この時点で、使用者は、ペンが使い捨てである場合にそれを廃棄するか、あるいはカートリッジを完全なものと取り替えるであろう。
【００１３】
図４−８はペン装置のより詳細かつ具体的な機械的構成を提供するものであり、この適用の目的に関して、用語「近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）」とは、投与機構のノブ末端へ向かう相対的軸位置を意味し、用語「遠位（ｄｉｓｔａｌ）」とは、投与機構の投与針末端へ向かう相対的軸位置を意味する。カートリッジ２２および針２３を除く、医療装置１０のすべてのコンポーネントは、プラスチック材料から構成されていてよく、これは再利用に適する。適当なプラスチックには、高フローポリカーボナート樹脂が含まれ、これは慣用的な注射型と噴出によって加工できる。一態様では、ハウジングパーツ１４、２０、および遠位のボディー４２は光学的にクリアなポリカーボナート材料から構成され、残りのプラスチック成分はＡＢＳ樹脂から構成される。これらのプラスチックは再利用可能であり、したがって装置の使い捨ては環境の上で望ましい。
【００１４】
図５を参照すると、解放装置１７は近位の末端を有する中空円筒部分４８を含む。円筒部分４８は環状（ａｎｎｕｌａｒ）ビーズ型の遠位末端５２を含み、さらに、直径を大きくした平坦部表面５８を有する、直径が大きくなったリング５４を含む。表面の内部セクションは拡大された直径肩部表面６０を形成する。解放装置１７の近位末端はさらに、凹部表面７０を有するフィンガー結合末端６８を含む。末端６８は、連結部分７２によって中空円筒部分４８に組み込まれて連結される（図４）。近位末端５１は表面７４を含み（図４）、これは長さの短い部分７６から形成される。
【００１５】
図４および１１を参照すると、用量ノブ１１が詳細に示されている。用量ノブ１１は、概して、円筒型であり、その軸長を通して中空である。用量ノブ１１の直径はその近位末端で最大であり、その遠位末端で最小である。図４を参照すると、用量ノブ１１は近位部分７８、中間部分８０、および遠位部分８２を含む。近位部分７８は拡大された直径部分８４、先細部分８６、および近位部分７８の周囲に拡張されている用量末端リング９１を含む（図４に示される）。リング９１はハウジングの後ろで接合したときにストップ表面を構成する底表面８９（図１４）を含む。リング９１はまた、拡大された「ゼロ用量」突出部８８を含む。可動部分９２の近位内部表面は、解放装置１７の先細表面５６との結合に適合させた先細表面９６および対応する先細表面９８を含む。表面９６および９８はフィンガー９４の内部表面を規定する。
【００１６】
用量ノブ１１の近位部分７８は、さらに、第一Ｕ型溝１００（図４）および第二Ｕ型溝（示していない）を含み、これは可動脚１０２、１０４を形成する。図１１を参照すると、各脚１０２、１０４は、内側延長フィンガー１０６、１０８、および外側延長フィンガー１１０、１１２（これは内側延長フィンガーに対して遠位である）を含む。内側延長フィンガー１０６は近位先細表面１１４、平坦部１１６、および外側先細表面１１８を含む。同様に、フィンガー１０８は近位先細表面１２０、平坦部１２２、および遠位先細表面１２４を含む。外側延長フィンガー１１０は近位先細表面１２６、平坦部１２８、肩部１３０、拡大された直径表面１３２、および遠位先細表面１３４を含む。外側延長フィンガー１１２は近位先細表面１３６、肩部１３８、拡大された直径表面１４０、および遠位先細表面１４３を含む。
【００１７】
図４を参照すると、一連の軸方向スプライン１４２は、近位部分７８が中間部分８０と接合している領域にて、用量ノブ１１の内部表面に関してその周りに配置されている。スプライン１４３の周辺アレイは脚１０２および１０４によって中断されている。一態様では、１０個のスプライン１４３が用量ノブ１１の内部境界周囲に位置する。図３および１１を参照すると、複数のスプライン１４４が用量ノブ１８の中間部分８０の近位内部表面の周囲に広がっているのが見られる。スプライン１４３と異なり、スプライン１４４は中間部分８０の内部境界周囲に３６０度広がっている。一態様では、１８スプライン１４４が、各スプラインが隣のスプラインから周囲に２０度離れているように位置している。
【００１８】
図８−１０に最もよく示されているように、用量ノブ１１の遠位部分８２は近位フランジ１４６、減少した直径部分１４８、および、遠位部分８２の周辺に外側へ広がっている一連の延長されたスプライン１５０を含む遠位末端を含む。スプライン１５０はスプライン１４４と一列に並んでいる。したがって、一態様では、１８スプライン１５０が存在し、それぞれがそれぞれのスプライン１４４に対応している。図９および１０に示されるように、２つのスプライン１５０は、減少した直径部分１４８内へ軸方向に広がっている。これらの拡大部はスプライン１５２として示されている。
【００１９】
図１１を参照すると、ハウジングパーツ１４および２６は、先細表面１５６を有する近位溝１５４を形成している。ハウジングパーツ１４および２０はさらにらせんスパイラル溝１５８および先細周囲表面１６０を形成している（図１１に示す）。ハウジングパーツ１４はさらに、その遠位末端近くの半円リッジ１６４を含む。ハウジングパーツ２０はその内部に形成された溝を含み、その末端に内側へ広がったフィンガー１７０を有する可動脚１６８を規定している。フィンガー１７０は近位先細表面１７２を含み、これは平坦部１７４および垂直端（エッジ）１７６内に終端を有する。ハウジングパーツ１４および２０は横位レッジ（出っ張り）１７８、１８０をそれぞれ含み、ハウジングの近位末端を通る直径を減少させている。レッジ１７８および１８０は可動タング（突起部）１８２、１８４をそれぞれ含む。
【００２０】
図１２−１４および１８に最もよく示されているように、ペン装置１０はナット３６およびドライブステム２１をさらに含む。ナット３６は一般に円筒型であり、一対の軸方向へ広がる溝１８６（図２）を含み、弾力性近位脚１８８を形成する。各脚１８８は近位隆起部分１９０および２つの小さい軸方向へ広がったスプライン１９２を含む（図１２）。ナット３６の遠位末端は、複数の歯１９６を有する拡大されたギア様のメンバー１９４を含む。ナット３６の遠位末端の内部表面はらせんスレッド１９８を含む。スレッド１９８はナット３６の内部表面まわりに約３５０度広がっている。溝２００はドライブステム２１の遠位末端で形成され、脚２２６、２２８を形成する（図２）。歯止め歯２０４はドライブステム２１の２つの反対側に位置し、溝２００から遠位末端へ、ドライブステム２１の長さに沿って軸方向に伸びていて、これはプランジャ（ｐｌｕｎｇｅｒ）接合部分２０６を構成する。らせんスレッド２０８はドライブステム２１脚２２６、２２８の軸長に沿って伸びている。ドライブステム２１はナット３６の円筒型開口部内にはめ込まれている。
【００２１】
図１２−１５に示されているように、ドライブステム２１のプランジャ接合部分２０６は、カートリッジ２２のピストン２１０と接合している。カートリッジ２２はカートリッジ受け４２内に保持され、これはハウジングパーツ１４および２０に取り外しできないように取り付けられている。カートリッジ２２はガラスで製造され、配置されたゴムディスク２１８を含むキャップ２１６を有するネック２１４内のその遠位末端で開口末端を有する内部区画２１２を規定するチューブを含む。針組立部品（アセンブリ）２３は内部スレッド化基材２２０および投与針２２２を含む。内部スレッド化基材２２０はボディー４２の外側がスレッド化された遠位部分２２４の上に位置する。針キャップ４６は針２２２上に取り付けられ、患者に針２２２が不用意に挿入されるのを防ぐ。キャップ１６はカートリッジボディー４２上に留められており、ペン様機構を完成している。
【００２２】
上記のように、注射用の用量をセットするために、前回の注射から生じた初期放射状位置からこのダイアルを手動で０にすることがまず必要である。ハウジングパーツ２０に関して０でない初期放射状位置における用量ノブ１１の初期軸方向位置は図９に示される。特に、ハウジングパーツ２０のフィンガー１７０は用量ノブ１１の溝１４８内に位置する。溝１４８は、ハウジングに対して用量ノブ１１を回転することによって回転可能である。用量測定機構上の第一の要素、すなわち用量ノブ１１の水平出っ張り（レッジ（ｌｅｄｇｅ））１４９と、ハウジング上の第二の要素、すなわちハウジングフィンガー１７０の垂直エッジとが干渉するために、用量ノブ１１は軸方向に後退させることができない。同様に、リング９１上の表面８９と、ハウジングパーツ１４、２０の末端表面それぞれ３３、３５（図５）とが干渉するため、用量ノブ１１は軸方向前方へ押し進めることができない。使用者が誤って、解放装置１７を押し下げて、ダイアルを引っ張り出すことが必要であると考えた場合、フィンガー９４は溝１５４内に落ち込み（図１１）、これによりダイアルが引っ張り出されることを妨げる障害が生じる。ハウジング２０に対する用量ノブ１１の連続回転時には、図８に示されるように、スプライン１５２は移動し、フィンガー１７０と組み合う。これは用量ノブ１１の０用量放射状位置である。この放射状０用量位置は４つの方法で使用者に伝達される。使用者はスプライン１５２がフィンガー１７０と組み合ったときにクリックを聞く。第一のスプライン１５２を超えて、スプライン１５２の間のＶ型凹部１５５へのフィンガー１７０の移動は、装置１０における振動を生じさせ、これは使用者が感知できるものである。さらに、用量ノブ１１上の凸部８８は、ハウジングパーツ１４の凸部１５３と軸方向に配列し、これにより、０用量位置に達したことの視覚的表示が提供される。これはさらに、矢印４１がレンズ１２内に現れることによって視覚的に伝達される。
【００２３】
一連の数字（「０」、「１」、および「２」）が用量ノブ１１の中間部分８０の表面にプリントされている。図３に示されるように、これらの数字は部分８０の周囲にらせん状に間隔をあけている。ハウジングパーツ１４内のレンズ１２は数字とともに並び、プライミング用量または１回用量のダイアル呼び出し時に適当な数がレンズ内に現れる。レンズ１２の隆起長方形部分１６２（図１１）はレンズ１２の基部に位置し、数字を拡大し読み取りを容易にする。
【００２４】
初期位置に達し、矢印４１が見えたら、図１３に示されるように、用量ノブ１１は、用量をセットするために、あらかじめ決められた距離、例えば３から５ｍｍ軸方向に戻すことができる。用量ノブ１１が戻ると、水平出っ張り１４９はハウジングフィンガー１７０を経て移動し、ハウジングフィンガー１７０はスプライン１５０と組み合う。さらに用量ノブ１１のスプライン１４４は移動し、ナット３６のスプライン１９２と組み合う（図１３に示す）。用量ノブ１１が用量セット位置にあると、スプライン１４４および１９２から構成されるクラッチ機構が組み合い、用量ノブ１１の回転はナット３６の対応する回転を生じる。ドライブステム２１の回転は、アンチバックアップ突起部（ｔａｎｇｓ）１８２および１８４およびドライブステム２１の間の鍵と鍵溝型の接合によって妨害される。図７に示されるように、突起部１８２、１８４は鍵を形成し、ドライブステム２１は鍵の側面と接触する鍵溝を形成する。
【００２５】
用量ノブ１１の正用量放射状位置への回転時には、フィンガー１１０、１１２は近位方向でハウジング溝１５８内を移動し、用量ノブ１１が撤回され、これにより、リング９１のストップ表面８９およびハウジングパーツ１４、２０のストップ表面３３、３５の間の軸方向距離が増大する。用量ノブ１１の回転は、ナット３６の回転を生じさせ、ナット３６の内部らせん状の隆起溝１９８がドライブステム２１の外部スレッド２０８に沿って回転し、ナット３６が軸方向へ対応する軸距離だけ戻る。図１０に示されるように、用量ノブ１１の回転は、ハウジングフィンガー１７０を経るスプライン１５０の移動を生じさせる。各スプライン１５０がフィンガー１７０を経て移動すると、「クリック」が生じ、これにより、プライミングまたは用量セッティングに達したときの可聴表示が提供される。
【００２６】
プライミングセッティングがセットすると、キャップ１６が取り外され、針カバー４６が取り外れ、針２２２が現れる。針は上に向けられ、解放装置１７の凹部表面７０が押され、空気発射が行われ、ペンがプライミングされ、凹部表面７０を押すとペンが機械的に作動する（これは用量注射に関して以下により完全に記載する）。具体的には、空気発射によるプライミングの後、用量セッティングがセットされると、針が患者に挿入され、解放装置１７の凹部表面７０が押される。図１５−１７は注射プロセスの初期段階を示す。図１５を参照すると、表面７０が押されると、ボタン遠位表面５２が内部ダイアル肩部１４１に対して最低部に達するまで、解放装置１７は用量ノブ１１とは無関係に前方へ移動する。その後、解放装置１７および用量ノブ１１はいっしょに移動する。図１６を参照すると、用量ノブ１１が前方に移動し始めると、先細（ｔａｐｅｒｅｄ）フィンガー表面１３４、１４２はその対応するスレッド１５８から外に出される。これによりフィンガー１１０、１１２が放射状に内側に曲がる。解放装置１７がさらに押されると、図１５に示されるようにフィンガー１１０、１１２は対応するスレッド１５８から外に移動する。解放装置１７が続けて押されると、ダイアル１８がその用量位置の末端へ達するまで、フィンガー１１０、１１２は残りのスレッド１５８内へ、さらにそこから外へ同様に移動する（図１１および１８に示す）。ダイアルフィンガー９４のエッジ９５（図４）がハウジングエッジ１５７（図５）を経て、溝１５４（図１１）内へ移動すると、可聴「クリック」音が生じ、これにより、プライミング用量または注射用量が完了したことの可聴確認が提供される。フィンガー９４はストップ表面８９および３３、３５に近接している。したがって、上記のように、それは用量測定機構の、回転しない軸方向の進行であり、これはドライブステムを押し進め、それにより選択用量を投与する。
【００２７】
用量ノブ１１が最初に前方へ移動すると、スプライン１４４および１９２から構成されるクラッチ機構は分離し、スプライン１４４はナット３６のスプライン１９２との接合から、ナット３６から回転可能に解放された用量ノブ１１へ移動し、その後、ナット３６が任意に軸方向に移動する。用量ノブ１１はナット３６に対して軸方向へ移動し、用量ノブ１１の遠位末端１９３（図１４）がナット端部（フランジ）１９４と組み合い、ナット３６およびドライブステム２１を前方へ移動させ、セットした用量の液体を投与する。
【００２８】
図１１および１８を参照すると、用量ノブ１１およびナット３６の前方移動は、リング９１の表面８９がハウジングパーツ１４、２０の近位末端表面それぞれ３３、３５と接合することによって制限される（図１５に示される）。図１５を参照すると、ナット歯車または端部（フランジ）１９４および、ハウジングパーツ１４、２０の内部水平出っ張りそれぞれ１７８、１８０の間に小さい間隙、例えば０．４ミリメーターが存在する。別の態様では、用量終結ストップはナットフランジ１９４および水平出っ張り１７８、１８０の間に存在するように設計することができる。
【００２９】
アンチバックアップ突起部１８２、１８４が歯止め歯２０４と組み合っているせいで、ドライブステム２１の移動は近位方向に妨害されている。これはドライブステム２１のヘッド２０６がピストン２１０と常に一定して接合していることを確実にする。
【００３０】
投与が完了すると、使用者は凹部表面７０から指を離す。表面７０から圧力を解放すると、柔軟なフィンガーまたはスプリング６２，６４はその緊張状態から弛緩状態に戻り、これにより自動的に、解放装置１７は図１２に示される自動ロックアウト位置に戻り、その戻った位置へ移動した時に用量ノブ１１が不注意に前進するのを防ぐ。
【００３１】
議論したように、本発明のペン装置およびその使用方法は、ＰＴＨ溶液を含有するリザーバを包含する。活性成分として、組成物または溶液は、完全長、８４アミノ酸型の副甲状腺ホルモン、特にヒト型、ｈＰＴＨ（１−８４）であって、組換え的に、ペプチド合成により、あるいはヒト体液からの抽出によって得られたものを包含する。組成物または溶液はまた、活性成分として、ヒトＰＴＨ、あるいはラット、ブタ、またはウシＰＴＨの断片、またはその断片の変異体であって、ＰＴＨ活性を有するものを包含する。
【００３２】
副甲状腺ホルモン断片とは、望ましくは、少なくとも最初の２８Ｎ末端残基、例えばＰＴＨ（１−２８）、ＰＴＨ（１−３１）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３７）、ＰＴＨ（１−３８）およびＰＴＨ（１−４１）を包含する。ＰＴＨ変異体型の代替物は、ＰＴＨ安定性および半減期を改善する１から５アミノ酸残基置換、例えば、酸化に対するＰＴＨの安定性を改善する、第８位および／または第１８位のメチオニン残基がロイシンまたは他の疎水性アミノ酸で置換されているもの、ならびに、プロテアーゼに対するＰＴＨの安定性を改善する、２５−２７領域のアミノ酸がトリプシン−非感受性アミノ酸、例えばヒスチジンまたは他のアミノ酸で置換されているものを包含する。他の適当な型のＰＴＨには、ＰＴＨｒＰ、ＰＴＨｒＰ（１−３４）、ＰＴＨｒＰ（１−３６）およびＰＴＨまたはＰＴＨｒＰのアナログであって、ＰＴＨ１受容体を活性化するものが含まれる。これらの型のＰＴＨは、本明細書中で総称的に使用される用語「副甲状腺ホルモン」に包含される。このホルモンは既知の組換えまたは合成方法によって得ることができる。
【００３３】
本発明において使用するのに好ましいホルモンは、ヒトＰＴＨ（１−３４）であり、これはテリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）としても知られる。この特定のＰＴＨはヒトＰＴＨ（１−３４）の安定化された溶液として使用可能である。副甲状腺ホルモンの安定化された溶液には、安定化剤、緩衝剤、保存剤、などを含ませることができる。溶液または組成物中に包含される安定化剤には、ポリオール（これには糖類、好ましくは単糖類または二糖類、例えばグルコース、トレハロース、ラフィノース、またはスクロース；糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、またはイノシトール、および多価アルコール、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールまたはそれらの混合物が含まれる）が含まれる。好ましいポリオールはマンニトールまたはプロピレングリコールである。ポリオールの濃度は、トータル溶液の約１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約３〜１０重量％の範囲であり得る。
【００３４】
本発明の溶液または組成物において用いられる緩衝剤は、製薬的に許容され、水溶液を３〜７、好ましくは３〜６のｐＨ範囲で維持可能である任意の酸または塩組み合わせであってよい。有用な緩衝系は、例えば酢酸、酒石酸、クエン酸起源のものである。好ましい緩衝系は酢酸または酒石酸起源のものであり、最も好ましいのは酢酸起源のものである。バッファーの濃度は約２ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲、好ましくは約２ｍＭ〜１００ｍＭの範囲であってよい。
【００３５】
本発明の安定化された溶液または組成物には、また、非経口的に許容される保存剤を含ませることができる。このような保存剤には、例えば、クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、ベンズアルコニウムクロライド（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベンズエトニウムクロライド（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロザール、およびフェニル水銀ニトレートおよびアセテートが含まれる。好ましい保存剤は、ｍ−クレゾールまたはベンジルアルコール；最も好ましいのはｍ−クレゾールである。用いられる保存剤の量はトータル溶液の約０．１〜約２重量％の範囲、好ましくは約０．３〜約１．０重量％の範囲であり得る。安定化されたテリパラチド溶液はマンニトール、アセテートおよびｍ−クレゾールを含有でき、５℃で１５月を越える予測の有効期間を有する。
【００３６】
副甲状腺ホルモンは、１またはそれ以上の患者の骨の靭性および／または剛性を増大させるに有効な用量の投与のために製剤化される。好ましくは、有効用量は皮質骨構造、重量、および／または強度における改善を提供する。ｈＰＴＨ（１−３４）の有効用量は典型的に、一日に約６マイクログラム以上、好ましくは１日に１５〜６５マイクログラムの範囲であり、より好ましくは１日に２０〜４０マイクログラムの範囲である。標準バイオアッセイにおいて同等の活性を有する他のＰＴＨ型の用量もまた使用することができる。副甲状腺機能低下症をわずらう患者はさらなる、またはより多い用量の副甲状腺ホルモンを必要とすることが可能である。副甲状腺機能低下症における置換治療に必要とされる用量は当分野に既知である。
【００３７】
このホルモンは規則的に（例えば毎日または毎週、１またはそれ以上）、断続的に（例えば日または週の間、不定期に）、あるいは周期的に（日または週の一定期間に規則的に投与した後、投与しない期間がある）投与することができる。好ましくは、ＰＴＨは、骨粗鬆症患者において、日に一度、３月から３年までの範囲の期間投与する。典型的に、副甲状腺ホルモン投与の恩恵は、投与期間後持続する。数月投与の恩恵は、さらなる投与をせずに、１年または２年、またはそれ以上持続し得る。
【００３８】
以上記載してきたことが例示的手法のみによって示されるものであって、いかなる制限的な手法によるものでないこと、ならびに、例示される態様に対し、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修飾を施すことができることは当業者であれば理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一態様のペン型投与装置の斜視図である。
【図２】図１の装置の分解図である。
【図３】図１のペン装置の部分を拡大した斜視図であり、特に用量ノブおよびハウジング部を示す。
【図４】図１の薬物投与装置の一部分を拡大した縦の断面図、特に用量ノブ内に配列されたボタン構成部分を示す。
【図５】図１の薬物投与装置の一部分を拡大した斜視図、特に用量ノブ内に配列されたボタン構成部分を示す。
【図６】図１の薬物投与装置の拡大した断面図であり、特に、リードスクリュー上の対応するストップが接近しているナット上の不十分な残留用量のストップを示す。
【図７】ナット上の不十分な残留用量のストップがリードスクリュー上のストップと接合していることを除いて、図６の図と同じである。
【図８】用量ノブと接合したハウジングパーツの一部分の斜視図であり、特に０位置の単位クリックフィンガーを示す。
【図９】単位クリックフィンガーが用量終結フランジの後ろにあることを除いて、図８の図と同じである。
【図１０】単位クリックフィンガーが、投与時のダイアルスプライン内に示されていることを除いて、図８の図と同じである。
【図１１】図１の薬物投与装置の一部分の拡大断面図であり、特に、装置が用量終結位置にあるときの、ボタンアセンブリー、用量ノブ、およびハウジングの関連を示す。
【図１２】図１の薬物投与装置の縦の断面図であり、特に、０位置に回転させた後の用量ノブを示す。
【図１３】ナットのスプラインが用量ノブのスプラインによって接合されるように用量ノブが引き込まれていることを除いて、図１２の図と同じである。
【図１４】所望の投与量がダイアルアップされていることを除いて、図１３の図と同じである。
【図１５】図１１と同様であり、１８０度回転された用量ノブを示し、さらにダイアルを移動させる前に最初に押し下げられたボタンを示す。
【図１６】図１６は、前方へ短い距離移動させたダイアルを示す図１５の図である。
【図１７】図１７は、スレッドピッチの半分だけ前方へ移動させたダイアルを示す図１５の図である。
【図１８】図１８は、ペンがその用量終結位置に示されていることを除いて図１４の図と同様である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004510554.tif 000049
【国際調査報告】
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