(57)【要約】本発明は、悪液質の治療のための医薬の製造のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪液質の治療のための医薬の製造におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体から選択される請求項１記載の使用。
【化１】
2004526776.tif 000011
式中、点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
または、式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
式中、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または
隣接する位置の場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、または
隣接する位置の場合、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ１０（ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または基もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１９は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルであり；および
Ａｒ２は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルである；
【化２】
2004526776.tif 000012
式中、
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
または、式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニルであるか；または隣接する位置の場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−             （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−         （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１、
Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルである；
【化３】
2004526776.tif 000013
式中、点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                     （ａ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−                 （ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−         （ａ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                     （ａ−４）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−             （ａ−５）、
−ＣＨ２−Ｓ−                     （ａ−６）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−             （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ−                       （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ−                         （ａ−９）もしくは
−ＣＯ−ＮＨ−                     （ａ−１０）
の二価の基であり；
式中、場合によっては１個の水素原子がＣ１−４アルキルもしくはＡｒ１により置換されてよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２−オキシ、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；または、隣接する位置の場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                 （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−         （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２（ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ｂ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−         （ｂ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または
隣接する位置の場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−２）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｃ−３）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ５は、式
【化４】
2004526776.tif 000014
の基であり、
式中、Ｒ１３は水素、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ５、Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７（ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ７（ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９（ｅ−３）
の基であり、
式中、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ６、
Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ７もしくはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ８、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ８−カルボニル、
Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ９もしくはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１０もしくはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１１もしくはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；および
Ａｒ１ないしＡｒ１１は、それぞれ独立に、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されるフェニルから選択される；
【化５】
2004526776.tif 000015
式中、点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシもしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０（ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２（ａ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、式
【化６】
2004526776.tif 000016
の基であり、
式中、Ｒ１６は、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は水素もしくはＣ１−６アルキルであるが、但し点線は結合を表さず；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＡｒ２ＣＨ２もしくはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであるか；またはＲ８およびＲ９は一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ｃ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｃ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｃ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                      （ｃ−４）もしくは
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−５）
の二価の基を形成し；
Ａｒ１は、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルであり；および
Ｈｅｔ１は、ピリジニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるピリジニルである；
ならびに
【化７】
2004526776.tif 000017
式中、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−              （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−                  （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−            （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                      （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−                  （ｘ−５）、
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−          （ｘ−６）、
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−              （ｘ−７）、
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−        （ｘ−８）もしくは
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−                  （ｘ−９）
の三価の基であり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−                  （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ−                          （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ９−                    （ｙ−３）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−                      （ｙ−４）
の三価の基であり；
式中、各Ｒ９は独立に、水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールであり；
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；または
フェニル環上の相互に隣接する２個のＲ１もしくはＲ２置換基は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−６）
の二価の基を一緒に独立して形成してよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、
アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；
または式
−Ｏ−Ｒ１０（ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ｂ−２）、
−ＮＲ１１Ｒ１２（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、
Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分はアリールもしくはＣ１−３アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は式
【化８】
2004526776.tif 000018
の基であり、
式中、Ｒ１６は、水素、ハロ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６はまた、式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環中の窒素原子の１つに結合されてもよく、その場合、窒素に結合される場合のＲ１６の意味するところは、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに制限され；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
アリールはフェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【請求項３】
前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式（Ｉ）の化合物であり、かつ、式中、Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、
ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリル、もしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、式中Ｒ１１は水素もしくはＣ１−１２アルキルであり、また、Ｒ１２は、水素、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、式中Ｒ１３は水素もしくはＣ１−６アルキルである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；それらの立体異性体、あるいはそれらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の使用。
【請求項６】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは３−クロロであるか、もしくは、Ｒ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、ならびに、Ｒ１２が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である、請求項１記載の使用。
【請求項７】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
医薬が経口、直腸もしくは非経口投与に適合される、請求項１ないし７のいずれか記載の使用。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項１ないし７のいずれかに記載されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含んで成る、前記哺乳動物における悪液質の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪液質を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌患者の５０％以上が悪液質（生活の質を損ないかつ死亡率に寄与する体重減少およびるいそうの症候群）を経験する。さらなる症状は、食欲不振、慢性悪心、衰弱および身体像の変化を包含する。さらに、悪液質の癌患者は、匹敵する疾患の程度を伴う非悪液質の患者に比較して低下された生存を有するという証拠が存在する。体重減少は、筋タンパク質量および体脂肪の喪失を伴う宿主の異化作用の活性化を反映する。異化作用は、顕著な役割を演じると考えられるＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびインターフェロン−γを含む腫瘍に分泌されるおよび宿主の免疫のサイトカイン放出により活性化される。鉱質ステロイドおよびプロゲステロン薬物が悪液質を治療するために使用され、そして、食欲、食物摂取および多幸感を向上させることが示されており、また、それは体重増加を導き出す。サリドマイドおよびメラトニンのような新たな一群の薬物が腫瘍壊死因子−αに対するそれらの効果により、ならびにβ２−アドレナリン受容体アゴニストが筋代謝に対するそれらの効果により、ならびに他の薬物もまた示唆されている。しかしながら、悪液質の新たな治療に対する必要性がなお存在する。上の療法は常に診察室で有効であると判明してはいないからである。
【０００３】
悪液質の新たな治療方法を提供することが本発明の一目的である。
【０００４】
特許文献１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性の（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体の製造法、製剤および製薬学的特性、ならびにインビボで式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体を記述する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、
【０００５】
【化１】
2004526776.tif 000002
【０００６】
、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体
により表され、式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、
ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
または、式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
式中Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または
隣接する位置の場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、または
隣接する位置の場合、Ｒ６およびＲ７は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ１０（ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたは基もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または基もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１９は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルであり；および
Ａｒ２は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルである。
【０００７】
特許文献２は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の製造法、製剤および製薬学的特性、ならびにインビボで式（ＩＶ）の化合物に代謝される式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体に関する。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、
【０００８】
【化２】
2004526776.tif 000003
【０００９】
、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体
により表され、式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
または、式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
式中、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニルであるか；または
隣接する位置の場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−         （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２（ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−         （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されるフェニルである。
【００１０】
特許文献３は、式（ＶＩＩ）
【００１１】
【化３】
2004526776.tif 000004
【００１２】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、
それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し、式中
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                     （ａ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−                 （ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                      （ａ−４）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−５）、
−ＣＨ２−Ｓ−                      （ａ−６）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−              （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ−                        （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ−                          （ａ−９）もしくは
−ＣＯ−ＮＨ−                      （ａ−１０）
の二価の基であり；
式中、場合によっては１個の水素原子がＣ１−４アルキルもしくはＡｒ１により置換されてよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２−オキシ、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；または、隣接する位置の場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                 （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−         （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−             （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ｂ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−         （ｂ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または
隣接する位置の場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                              （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                      （ｃ−２）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ｃ−３）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ５は、式
【００１３】
【化４】
2004526776.tif 000005
【００１４】
の基であり、
式中、Ｒ１３は水素、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ５、Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７（ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ７（ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９（ｅ−３）
の基であり、
式中、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ６、Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ７もしくはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ８、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ８−カルボニル、
Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ９もしくはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１０もしくはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１１もしくはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；および
Ａｒ１ないしＡｒ１１は、それぞれ独立に、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されるフェニルから選択される。
【００１５】
特許文献４は、式（ＶＩＩＩ）
【００１６】
【化５】
2004526776.tif 000006
【００１７】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、
それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し、式中
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシもしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０（ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２（ａ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、
Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１カルボニル、
Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、式
【００１８】
【化６】
2004526776.tif 000007
【００１９】
の基であり、
式中、Ｒ１６は、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は水素もしくはＣ１−６アルキルであるが、但し点線は結合を表さず；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＡｒ２ＣＨ２もしくはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであるか；またはＲ８およびＲ９は一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                    （ｃ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｃ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ｃ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                    （ｃ−４）もしくは
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ｃ−５）
の二価の基を形成し；
Ａｒ１は、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニルであり；および、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されるピリジニルである。
【００２０】
前述の定義で、ならびに下で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物について使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義し；Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキルで定義されるところの直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばヘプチルもしくはオクチルのような７もしくは８個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−１２アルキルは、再度、Ｃ１−８アルキル、および例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような９ないし１２個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−１６アルキルは、再度、
Ｃ１−１２アルキル、および例えばトリデシル、テトラデシル、ペンテデシルおよびヘキサデシルのような１３ないし１６個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物
を包含し；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを、および「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指す。「天然のアミノ酸」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と該分子の残部のアミノ基との間で１分子の水の喪失により形成される共有アミド結合を介して結合される天然のアミノ酸を指す。天然のアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。
【００２１】
特許文献５は、式（ＩＸ）
【００２２】
【化７】
2004526776.tif 000008
【００２３】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し、式中＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−              （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−                  （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−            （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                      （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−                  （ｘ−５）、
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−          （ｘ−６）、
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−              （ｘ−７）、
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−        （ｘ−８）もしくは
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−                  （ｘ−９）
の三価の基であり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−                  （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ−                          （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ９−                    （ｙ−３）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−                      （ｙ−４）
の三価の基であり；
式中、各Ｒ９は独立に、水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくは
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールであり；
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノもしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；または
フェニル環上の相互に隣接する２個のＲ１もしくはＲ２置換基は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）
の二価の基を一緒に独立して形成してよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、
アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；
または式
−Ｏ−Ｒ１０（ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０（ｂ−２）、
−ＮＲ１１Ｒ１２（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、
Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分はアリールもしくはＣ１−３アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または基もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は式
【００２４】
【化８】
2004526776.tif 000009
【００２５】
の基であり、
式中、Ｒ１６は、水素、ハロ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６はまた、式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環中の窒素原子の１つに結合されてもよく、その場合、窒素に結合される場合のＲ１６の意味するところは、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに制限され；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
アリールはフェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【００２６】
特許文献６は、上に挙げられた特許文献５で同定されるラセミ化合物、すなわち５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミンの（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる付加塩に関する。
【００２７】
前述の定義および下で式（ＩＸ）の化合物について使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ないし６個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ２−６アルケニルは、１個の二重結合を含有しかつ例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを、および「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指す。
【００２８】
他の有用なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、特許文献７に記述されるアルグラビン（すなわち１（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ），７（Ｓ）−グアヤ−３（４），１１（１３）−ジエン−６，１２−オリド）；特許文献８に記述されるペリリルアルコール；特許文献９に記述されるＳＣＨ−６６３３６、すなわち（＋）−（Ｒ）−４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；特許文献１０に記述されるＬ７７８１２３、すなわち１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン；特許文献１１に記述される化合物２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；ならびに、特許文献１２に記述されるＢＭＳ  ２１４６６２、すなわち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ＩＨ−イミダゾル−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、ならびに、特許文献１３および同１４に記述されるファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）の化合物（Ａ）および（Ｂ）を包含する：
【００２９】
【化９】
2004526776.tif 000010
【特許文献１】
第ＷＯ−９７／２１７０１号明細書
【特許文献２】
第ＷＯ−９７／１６４４３号明細書
【特許文献３】
第ＷＯ−９８／４０３８３号明細書
【特許文献４】
第ＷＯ−９８／４９１５７号明細書
【特許文献５】
第ＷＯ−００／３９０８２号明細書
【特許文献６】
第ＷＯ−０１／９８３０２号明細書
【特許文献７】
第ＷＯ−９８／２８３０３号明細書（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）
【特許文献８】
第ＷＯ−９９／４５９１２号明細書（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
【特許文献９】
米国特許第５８７４４４２号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
【特許文献１０】
第ＷＯ−００／０１６９１号明細書（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１１】
第ＷＯ−９４／１０１３８号明細書（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１２】
第ＷＯ  ９７／３０９９２号明細書（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）
【特許文献１３】
第ＷＯ−００／１２４９８号明細書
【特許文献１４】
第ＷＯ−００／１２４９９号明細書
【発明の開示】
【００３０】
予期しないことに、われわれは、今や、上で同定されたものを包含するファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（下で本発明の化合物と称するかもしれない）が悪液質の治療に有用であることを見出した。
【００３１】
従って、本発明は、悪液質の治療のための医薬の製造におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明で使用してよいファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物、とりわけ、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の関連化合物を包含する式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＸ）の化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる一特徴は、悪液質の治療のための医薬の製造における、アルグラビン、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６６３３６、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン（メルク（Ｍｅｒｃｋ））；Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）の化合物ＡおよびＢの使用を包含する。
【００３４】
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによる、ヒトを包含する哺乳動物における悪液質の治療方法を包含する。
【００３５】
上の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ｒ４もしくはＲ５はまたイミダゾール環中の窒素原子の１個に結合されてもよい。その場合、窒素上の水素原子がＲ４およびＲ５により置き換えられ、そして、窒素に結合される場合のＲ４およびＲ５の意味するところは、水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに制限される。
【００３６】
好ましくは、置換基Ｒ１８はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、また、置換基Ｒ１９は、Ｒ１８が７位にある場合に８位に位置する。
【００３７】
興味深い化合物はＸが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００３８】
また興味深い化合物は、二重結合を形成するように点線が１本の結合を表す式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００３９】
興味深い化合物の別の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、式中Ａｌｋ１がメチレンでありかつＲ９がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
興味深い化合物のなお別の群は、Ｒ３が水素もしくはハロであり；また、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
興味深い化合物のさらなる一群は、Ｒ２およびＲ３が隣接する位置にありかつ一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
興味深い化合物のなおさらなる一群は、Ｒ５が水素でありかつＲ４が水素もしくはＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
興味深い化合物のなお別の群は、Ｒ７が水素であり；かつ、Ｒ６がＣ１−６アルキルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
特定の一群の化合物は、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリル、もしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、式中Ｒ１１は水素もしくはＣ１−１２アルキルであり、また、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、式中Ｒ１３は水素もしくはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
好ましい化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、または式―Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、式中Ａｌｋ１はメチレンでありかつＲ９はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１−８アルキルアミノであり；Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ１であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がイミダゾールの３位の窒素に結合されるメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６がクロロであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリルもしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、式中Ｒ１１は水素もしくはＣ１−１２アルキルであり、そしてＲ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルもしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、式中Ｒ１３はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１７は水素でありかつＲ１８は水素である化合物である。
【００４６】
最も好ましい化合物は、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；および
（＋）−６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物がとりわけ好ましい。
【００４７】
本発明のさらなる好ましい態様は、以下の制限、すなわち
・＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基であり、式中各Ｒ６が独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはアリールであり、かつ、Ｒ７が水素であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、式中各Ｒ９が独立に水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｓが０もしくは１であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはフェニル環上の相互にオルトの２個のＲ１置換基が式（ａ−１）の二価の基を一緒に独立に形成してよく；
・Ｒ２がハロであり；
・Ｒ３がハロ、または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、またはモノ
もしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、かつ、Ｒ１３は水素であり；
・Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
・アリールがフェニルである、
の１個もしくはそれ以上が当てはまる式（ＩＸ）の化合物の使用を包含する。
【００４８】
特定の一群の化合物は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２がハロもしくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素もしくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０が水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素であり、かつ、Ｒ１２が水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１３が水素である式（ＩＸ）の化合物よりなり；
好ましい化合物は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素である式（ＩＸ）の化合物であり；
他の好ましい化合物は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは３−クロロであるか、もしくは、Ｒ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物であり；
式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体
である。
【００４９】
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、とりわけ（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる付加塩がとりわけ好ましい。
【００５０】
上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および非毒性の塩基付加塩の形態を含むことを意味する。塩基性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００５１】
酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、前記酸の形態を適する有機もしくは無機塩基で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に転化してよい。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。
【００５２】
酸もしくは塩基付加塩という用語はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は、例えば水和物、アルコール和物などである。
【００５３】
下で使用されるところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合されるがしかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が所有するかもしれない交換可能でない異なる三次元構造を有する同一原子から構成される全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有するかもしれない全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態もしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の全部の立体異性体が、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在するかもしれない。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５５】
下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味する。
【００５６】
本発明により使用することができる他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、上述されたアルグラビン、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６６３３６、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン（メルク（Ｍｅｒｃｋ））；Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）の化合物ＡおよびＢを包含する。これらの化合物は、例えば、上で同定される関連する特許出願（引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述される方法により製造することができる。
【００５７】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で既知の方法、およびとりわけ本明細書で挙げられかつ引用することにより組み込まれる特許公開明細書に記述される方法に従って、製造かつ製薬学的組成物に処方することができ；式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、適する例は第ＷＯ−９７／２１７０１号明細書に見出すことができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、第ＷＯ  ９７／１６４４３号明細書に記述される方法を使用して、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は第ＷＯ  ９８／４０３８３号および同第ＷＯ  ９８／４９１５７号明細書に記述される方法に従って、また、式（ＩＸ）の化合物は第ＷＯ  ００／３９０８２号明細書に記述される方法に従って、それぞれ製造かつ処方することができる。前述の医薬を製造するために、治療上有効な量の、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物を、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとるかもしれない製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組み合わせる。該担体（１種もしくは複数）は、該製剤の他の成分と適合性でありかつそれの受領者に有害でないという意味において許容できなければならない。
【００５８】
これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、直腸、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、もしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合には固体の製薬学的担体を明らかに使用する。
【００５９】
非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続性作用のために油中で処方してよい。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚に対するいかなる有意の有害な影響も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、かつ／もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、もしくは軟膏剤として投与してよい。局所適用のための適切な組成物として、薬物を局所で投与するために通常使用される全部の組成物、例えばクリーム剤、ゼリー剤、包帯、シャンプー剤、チンキ剤、パスタ剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、散剤などが引用されるかもしれない。前記組成物の適用は、エアゾル剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含む、もしくはポンプスプレー、点剤、ローション剤のような噴射剤を含まない、または綿球により適用することができる濃厚にされた組成物のような半固形物によってよい。とりわけ、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、クリーム剤、ゼリー剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）などのような半固形組成物を便宜的に使用することができる。
【００６０】
直腸投与のためには、該製薬学的組成物は坐剤もしくは浣腸剤として提示されるかもしれない。担体が固形である直腸投与のためには単位用量の坐剤が好ましい。適する担体は、カカオバター、および当該技術分野で普遍的に使用される他の物質を包含する。
【００６１】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁液、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【００６２】
好ましくは、本発明の化合物を含んで成る治療上有効な量の医薬は、経口もしくは非経口で投与する。前記治療上有効な量は、悪液質の治療において有効である量である。治療効果を達成するのに必要とされる本発明の化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態、ならびに治療されている特定の障害とともに変動することができる。
【００６３】
現在のデータに基づけば、有効成分としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物、およびとりわけ（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンもしくは５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、とりわけ（−）の鏡像異性体を含んで成る製薬学的組成物は、単一用量もしくは１以上の用量に細分されたかのいずれかとして、１日１０から１５００ｍｇまでの量で経口で投与することができるようである。好ましい量は１日５０ないし１，０００ｍｇを包含する１日１００から１，０００ｍｇまでの範囲にわたる。こうした化合物のついてのとりわけ好ましい投薬量は、１日２回投与される３００ｍｇである。この治療は、連続的に、もしくは周期あたり１〜２１日間投与される治療を伴う３〜４週間の周期で間歇的にのいずれかで投与することができる。
【００６４】
化合物アルグラビン（第ＷＯ９８／２８３０３号明細書）、ペリリルアルコール（第ＷＯ  ９９／４５７１２号明細書）、ＳＣＨ−６６３３６（米国特許第５，８７４，４４２号明細書）、Ｌ７７８１２３（第ＷＯ  ００／０１６９１号明細書）、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（第ＷＯ９４／１０１３８号明細書）、ＢＭＳ  ２１４６６２（第ＷＯ  ９７／３０９９２号明細書）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）の化合物ＡおよびＢ（第ＷＯ  ００／１２４９９号および同第ＷＯ  ００／１２４９８号明細書）の適する投薬量は、引用することにより本明細書に組み込まれる前述の特許明細に示されるか、または当業者により既知であるかもしくは容易に決定することができる。
【００６５】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の抗悪液質効果を示す以下の試験は本発明を具体的に説明する。試験されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであり、これは該試験でＲ１１５７７７と同定される。
材料および方法
細胞培養
Ａ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫細胞をアメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（メリーランド州ロックビル）から購入した。細胞は、ピルビン酸、非必須アミノ酸、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたダルベッコの改変イーグル培地中で維持した。
動物
雌性ｎｕ／ｎｕ免疫不全ヌードマウス（４２日齢）をチャールズ  リバー  ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（マサチューセッツ州ウィルミントン）から購入した。マウスは、無菌性を維持するために、層流棚に置かれたマイクロアイソレーター・ケージ中にケージあたり５匹を収容した。全部の床敷き、食餌、水およびケージをオートクレーブ滅菌した。動物は層流キャビネットの滅菌区画内で取り扱った。マウスは、それ以外は標準的な生態動物園の条件下で維持した。
ヌードマウスでの腫瘍試験
Ｔ１５０組織培養フラスコ中で単層として成長する細胞を、フラスコあたり０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．０５％トリプシン１０ｍｌでのトリプシン処理により剥離させた。腫瘍細胞懸濁物をプールし、そして血清含有培地の添加（４０ｍｌのトリプシン細胞懸濁物あたり１０ｍｌ）によりトリプシンを不活性化した。細胞を遠心分離により収集し、そして３７℃に加温されたハンクス液（ＨＢＳＳ）に再懸濁した。細胞懸濁物の１．０ｍｌの部分を２０ｍｌの希釈剤に添加し、そしてコールター粒子計数器で計数した。細胞懸濁物を再遠心分離し、そして０．１０ｍｌのＨＢＳＳあたり１×１０６個の細胞の濃度で再懸濁した。マウスに、鼠蹊部での０．１０ｍｌの腫瘍細胞懸濁物の単回皮下注入を接種した。マウスをケージあたり５匹で収容し、各治療群に１５匹のマウスを割り当てた。マウスに、耳パンチにより標識を付けて、試験の経過の間の個々のマウスの監視を可能にした。体重、およびカリパス測定から決定される腫瘍の大きさを毎週測定した。長さおよび幅のカリパス測定値を掛けて腫瘍面積を得た。試験の終了時に、マウスをＣＯ２窒息により殺した。腫瘍接種の３日後に、Ｒ１１５７７７での５日の治療を開始した。Ｒ１１５７７７は、体重１０ｇｍあたり０．１０ｍｌの溶液の容量として２０％β−シクロデキストリンベヒクル中で経口強制栄養により１日１回投与した。対照群は、同一の投薬容量の２０％β−シクロデキストリンベヒクルを受領した。
化合物
Ｒ１１５７７７は、該化合物を、最初に０．１Ｎ  ＨＣｌ中４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中の２×濃縮ストックとして溶解することにより経口投与のために調製した。Ｒ１１５７７７は、およそ３０分活発に攪拌すること、次いで１０分間の超音波処理により溶解した。Ｒ１１５７７７溶液は０．１Ｎ  ＨＣｌで１：１希釈することにより最終濃度にした。最終薬物溶液を直ちに滅菌濾過しかつ滅菌管に移した。溶液は、試験の経過の間、冷蔵かつ光から保護されて保存し、また、滅菌層流条件下で溶液を開放することにより滅菌性を維持した。
データ分析
分散分析、治療群の平均値、およびインビボパラメータの平均の標準誤差を、ＶＡＸコンピュータでＩＭＳＬサブルーチンを使用して計算した。ｐ＜０．０５の値を有意とみなした。体重減少を、各個々の動物について第１から第２３日まで計算した。各治療群の平均体重減少を計算し、そして統計学的分析に使用した。
結果
２×１０６個のＡ３７５．Ｓ２腫瘍細胞の皮下埋込後に、１４日の遅延期が測定可能な腫瘍の出現に先行した。その後、腫瘍の急速な成長が第１５から２１日まで観察された（図１）。Ｒ１１５７７７の投与は、２週間毎の腫瘍面積測定値から決定されるところの腫瘍の成長の最小の減少を生じた。第１４日の腫瘍の成長の開始を伴い、ベヒクル処理された動物は重度の体重減少を提示した（図２）。該試験は、ベヒクル処理された動物で観察された死亡率および重度の体重減少のため第２３日に中止した。Ｒ１１５７７７での治療は、体重減少を用量依存性の様式で予防もしくは遅延させるようであった。第１日から第２３日までの各個々の動物の体重減少データを分析しかつ腫瘍負荷の体重の寄与について補正した場合に、体重減少の有意の用量依存性の低下が、Ｒ１１５７７７で治療されたマウスで観察された（図３）。ベヒクル処理された動物は、およそ７ｇもしくは出発体重のおよそ３０％を喪失した。Ｒ１１５７７７での連日の経口治療は、５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇの用量のそれぞれの用量で体重減少の２８％、４５％および６７％低下を伴う、体重減少を予防した。Ｒ１１５７７７の効果は、腫瘍面積（図４）もしくは死後腫瘍重量（図５）のいずれかとして測定されるＲ１１５７７７の抗腫瘍効果を大きく上回った。最終腫瘍重量の２７％の減少のみが、この試験での最高の試験された用量で観察された。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ヌードマウスでのＡ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫異種移植片の成長に対するＲ１１５７７７の効果。マウスに第０日に２×１０６個の腫瘍細胞を皮下で接種した。３日後に、経口強制栄養により投与されるβ−シクロデキストリンベヒクル（体重１０ｇあたり１００μｌ）もしくはＲ１１５７７７（５０，１００および２００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始した。腫瘍の大きさは腫瘍面積（長さ×幅）として表す。値は治療群あたりＮ＝１０〜１５匹の動物の平均である。図の明解さのため、誤差の棒は省略する。第２３日に腫瘍面積についての統計学的分析を図２に示す。
【図２】Ａ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫異種移植片を担持するヌードマウスの体重に対するＲ
１１５７７７の効果。マウスに第０日に２×１０６個の腫瘍細胞を皮下で接種した。３日後に、経口強制栄養により投与されるβ−シクロデキストリンベヒクル（体重１０ｇあたり１００μｌ）もしくはＲ１１５７７７（５０，１００および２００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始した。体重（ｇ）は週２回測定した。生存中の体重は腫瘍質量について補正できなかった。値は治療群あたりＮ＝１０〜１５匹の動物の平均である。図の明解さのため、誤差の棒を省略する。
【図３】Ａ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫異種移植片を担持するヌードマウスの体重に対するＲ１１５７７７の効果。マウスに第０日に２×１０６個の腫瘍細胞を皮下で接種した。３日後に、経口強制栄養により投与されるβ−シクロデキストリンベヒクル（体重１０ｇあたり１００μｌ）もしくはＲ１１５７７７（５０，１００および２００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始した。体重（ｇ）は週２回測定した。第１日から第２３日までの体重の変化を各動物について計算し、そして死後測定で得られた腫瘍重量について補正した（図５）。値は治療群あたりＮ＝１０〜１５匹の動物についての平均（±ＳＥＭ）である。Ｒ１１５７７７の各用量で観察された体重減少の阻害％をヒストグラムの棒の上に示す。各棒の上に示される同一の文字での治療は、ＡＮＯＶＡにより統計学的に有意でない。
【図４】ヌードマウスでのＡ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫異種移植片の最終（第２３日）の腫瘍面積に対するＲ１１５７７７の効果。マウスに第０日に２×１０６個の腫瘍細胞を皮下で接種した。３日後に、経口強制栄養により投与されるβ−シクロデキストリンベヒクル（体重１０ｇあたり１００μｌ）もしくはＲ１１５７７７（５０，１００および２００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始した。カリパス測定から生じられる腫瘍面積（長さ×幅）を、第２３日の安楽死直前に得た。値は治療群あたりＮ＝１０〜１５匹の動物のｍｍ２として表される平均（±ＳＥＭ）の腫瘍面積である。Ｒ１１５７７７の各用量で観察された腫瘍面積の減少のパーセントをヒストグラムの棒の上に示す。各棒の上に示される同一の文字での治療は、ＡＮＯＶＡにより統計学的に有意でない。
【図５】ヌードマウスでのＡ３７５．Ｓ２ヒト黒色腫異種移植片の死後腫瘍重量に対するＲ１１５７７７の効果。マウスに第０日に２×１０６個の腫瘍細胞を皮下で接種した。３日後に、経口強制栄養により投与されるβ−シクロデキストリンベヒクル（体重１０ｇあたり１００μｌ）もしくはＲ１１５７７７（５０，１００および２００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始した。動物を安楽死させた直後に腫瘍を摘出しかつ重量測定した。値は治療群あたりＮ＝１０〜１５匹の動物のｇとして表される平均（±ＳＥＭ）の腫瘍重量である。Ｒ１１５７７７の各用量で観察された腫瘍面積の減少のパーセントをヒストグラムの棒の上に示す。各棒の上に示される同一の文字での治療は、ＡＮＯＶＡにより統計学的に有意でない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月18日(2002.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【図１】
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【国際調査報告】
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