(57)【要約】【化１】2004523555.tif 000017本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
2004523555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004523555.tif 000013
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体、または式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法：
【化２】
2004523555.tif 000014
式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項５の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項５の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2004523555.tif 000015
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2004523555.tif 000016
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項２０】
神経変性障害が、急性神経変性障害、慢性神経変性障害、記憶喪失を伴う他の急性もしくは慢性神経変性障害、およびニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害よりなる群から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２１】
急性神経変性障害が、ニューロン細胞死もしくはコンプロマイズをもたらす、急性傷害、低酸素虚血もしくはそれらの組み合わせから選択される突然の発作を伴う神経変性障害から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２２】
急性傷害が、脳外傷、巣状脳外傷、広汎性脳損傷、脊髄傷害、頭蓋内病変（挫傷、貫入、せん断、圧迫もしくは裂傷病変から選択される）、脊椎内病変（挫傷、貫入、せん断、圧迫もしくは裂傷病変から選択される）または鞭打ち揺さぶり乳児症候群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
急性傷害が、脳外傷、巣状脳外傷、広汎性脳損傷もしくは脊髄傷害から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
低酸素虚血が、脳血管不全、脳虚血もしくは脳梗塞から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
脳虚血もしくは脳梗塞が、塞栓性閉鎖、血栓性閉鎖、急性虚血後の再潅流、分娩時の低酸素虚血性傷害、心搏動停止もしくは頭蓋内出血（ここで出血は、硬膜外、硬膜下、くも膜下もしくは脳内出血から選択される）から起きる脳虚血もしくは梗塞から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
慢性神経変性障害が、アルツハイマー病、ピック病、散在性のレーヴィ体疾患、進行性核上性麻痺［スティール・リチャードソン（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）症候群から選択される］、多系変性［シャイ・ドレーガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群から選択される］、神経変性に関わる慢性癲癇症状、運動性ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症から選択される）、多発性硬化症、変性運動失調症、皮質基底変性、グァム（Ｇｕａｍ）のＡＬＳパーキンソン痴呆、亜急性硬化性多発脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シンウクレイノパシー［ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ（多系統萎縮から選択される）］、一次進行性失語症、線条体黒質変性、マーチャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病／３型旧小脳失調およびオリーブ橋小脳変性、延髄および偽延髄麻痺、脊髄および脊髄延髄性筋委縮［ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される］、一次側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ・ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ・サックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｈ）病、サントホフ（Ｓａｎｄｈｏｆｆ）病、家族性痙攣病、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、痙攣性不全対麻痺、進行性多病巣白質脳症、家族性自律神経不全［ライリー・デイ（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ）症候群から選択される］もしくはプリオン病［クロイツフェルト・ヤーコプ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病、ゲルトマン・ストイセル・シャィンカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔａｅｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、クール（Ｋｕｒｕ）病もしくは致死性家族性不眠症から選択される）から選択される、長期にわたってニューロン細胞死もしくはコンプロマイズを伴う神経変性障害から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２７】
慢性神経変性障害が、アルツハイマー病、神経変性に関わる慢性癲癇症状、多発性硬化症もしくはパーキンソン病から選択される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
記憶喪失を伴う他の急性もしくは慢性神経変性障害が、年齢に関係する痴呆、血管性痴呆、散在性白質疾患［ビンスヴァンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病から選択される］、内分泌もしくは代謝起源の痴呆、頭部外傷の痴呆および広汎性脳損傷、拳闘家痴呆もしくは前頭葉痴呆を伴う神経変性障害から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２９】
ニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害が、神経系の化学的、毒性、感染性および放射線傷害、胎児発生の間の傷害、誕生時の未熟、無酸素虚血、肝臓、血糖、尿毒、電解質および内分泌起源の傷害、精神医学起源の傷害、抹消疾患および神経叢からの傷害（神経叢麻痺から選択される）または神経障害からの傷害を伴う神経変性障害から選択される、請求項２０の方法。
【請求項３０】
ニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害が、精神医学起源の傷害もしくは神経障害からの傷害を伴う神経変性障害から選択される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
精神医学起源の傷害が、精神病理学、鬱病もしくは不安から選択され、そして神経障害からの傷害が、多病巣性、知覚性、運動性、知覚−運動性、自律性、知覚−自律性もしくは脱髄性神経障害［ギャン・バレー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群もしくは慢性炎症脱髄性多発神経根神経障害から選択される］または感染症、炎症、免疫疾患、薬物乱用、薬理学的処置、毒素、外傷（圧迫、挫傷、裂傷もしくは分割外傷から選択される）、代謝障害（内分泌もしくは腫瘍随伴性から選択される）、シャルコー・マリー・ツース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病（１ａ，１ｂ，２，４ａもしくは１−Ｘ連結型から選択される）、フリードリッヒの（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ）運動失調、異染色性白質ジストロフィー、レフサム（Ｒｅｆｓｕｍ）病、副腎脊髄神経障害、運動失調−毛細管拡張症、デジェリーヌ・ソタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）（ＡもしくはＢ型から選択される）、ランバート・イートン（Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ）症候群もしくは頭側神経の障害から選択される、請求項３０の方法。
【請求項３２】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量である、請求項１もしくは５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への交差引用】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，６８２号明細書（引用によって本明細書に組み入れられている）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、神経変性障害の予防もしくは治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、神経変性障害を予防もしくは治療するためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートもしくはジカルバメート化合物の使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
急性および慢性神経変性障害はニューロン細胞の死もしくはコンプロマイズ（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）に関連する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１および非特許文献１２）。ニューロン細胞死の予防は、急性および慢性両神経変性障害の治療のために必要である。
【０００４】
急性神経変性障害は、ニューロン細胞死もしくはコンプロマイズをもたらす、限定されるものではないが、急性傷害、低酸素虚血もしくはそれらの組み合わせを含む突然の発作に関わる障害である。急性傷害は、限定されるものではないが、脳外傷、巣状脳外傷、広汎性脳損傷、脊髄傷害、頭蓋内もしくは脊椎内病変（限定されるものではないが挫傷、貫入、せん断、圧迫もしくは裂傷病変を含む）または鞭打ち揺さぶり乳児症候群を含む。低酸素虚血は、限定されるものではないが、脳血管不全、脳虚血もしくは脳梗塞（塞栓性閉鎖および血栓性閉鎖から起きる脳虚血もしくは梗塞を含む）、急性虚血後の再潅流、分娩時の低酸素虚血性傷害、心搏動停止もしくはすべての種類の頭蓋内出血（限定されるものではないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下もしくは脳内出血を含む）を含む。
【０００５】
慢性神経変性障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ピック病、散在性のレーヴィ体疾患、進行性核上性麻痺［スティール・リチャードソン（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）症候群］、多系変性［シャイ・ドレーガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群］、神経変性に関わる慢性癲癇症状。運動性ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、多発性硬化症、変性運動失調症、皮質基底変性、グァム（Ｇｕａｍ）のＡＬＳパーキンソン痴呆、亜急性硬化性多発脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シンウクレイノパシー［（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）（多系統萎縮を含む）］、一次進行性失語症、線条体黒質変性、マーチャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病もしくは３型旧小脳失調およびオリーブ橋小脳変性、延髄および偽延髄麻痺、脊髄および脊髄延髄性筋委縮［ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）］、一次側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ・ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ・サックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｈ）病、サントホフ（Ｓａｎｄｈｏｆｆ）病、家族性痙攣病、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、痙攣性不全対麻痺、進行性多病巣白質脳症、家族性自律神経不全［ライリー・デイ（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ）症候群］もしくはプリオン病［限定されるものではないが、クロイツフェルト・ヤーコプ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病、ゲルトマン・ストイセル・シャィンカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔａｅｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、クール（Ｋｕｒｕ）病もしくは致死性家族性不眠症を含む］を含む、長期にわたってニューロン細胞死もしくはコンプロマイズを伴う障害である。
【０００６】
記憶喪失を伴う他の急性もしくは慢性神経変性障害は、限定されるものではないが、年齢に関係する痴呆、血管性痴呆、散在性白質疾患［ビンスヴァンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病］、内分泌もしくは代謝起源の痴呆、頭部外傷の痴呆および広汎性脳損傷、拳闘家痴呆もしくは前頭葉痴呆を伴う神経変性障害を含む。
【０００７】
ニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害は、神経系の化学的、毒性、感染性および放射線傷害、胎児発生の間の傷害、誕生時の未熟、無酸素虚血、肝臓、血糖、尿毒、電解質および内分泌起源の傷害、精神医学起源の傷害（限定されるものではないが、精神病理学、鬱病もしくは不安を含む）、抹消疾患および神経叢からの傷害（神経叢麻痺を含む）または神経障害からの傷害（多病巣性、知覚性、運動性、知覚−運動性、自律性、知覚−自律性もしくは脱髄性神経障害（限定されるものではないが、ギャン・バレー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群もしくは慢性炎症脱髄性多発神経根神経障害を含む）または感染症、炎症、免疫疾患、薬物乱用、薬理学的処置、毒素、外傷（限定されるものではないが、圧迫、挫傷、裂傷もしくは分割外傷を含む）、代謝障害（限定されるものではないが、内分泌もしくは腫瘍随伴性を含む）、シャルコー・マリー・ツース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病（限定されるものではないが、１ａ，１ｂ，２，４ａもしくは１−Ｘ連結型を含む）、フリードリッヒの（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ）運動失調、異染色性白質ジストロフィー、レフサム（Ｒｅｆｓｕｍ）病、副腎脊髄神経障害、運動失調−毛細管拡張症、デジェリーヌ・ソタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）（限定されるものではないが、ＡもしくはＢ型を含む）、ランバート・イートン（Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ）症候群もしくは頭側神経の障害）から選ばれる神経障害を含む）を伴う神経変性障害を含む。
【０００８】
式：
【０００９】
【化１】
2004523555.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる］
の、精神安定化（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１１】
式：
【００１２】
【化２】
2004523555.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基：
【００１４】
【化３】
2004523555.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群の有機アミン基を表すが、この場合Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートによる鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１６】
式：
【００１７】
【化４】
2004523555.tif 000006
【００１８】
［ここで、一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子によりＸにおいて置換され、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、ならびに、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される］
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療において有用として、特許文献３（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００１９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールカルバメート化合物は、神経変性障害を予防もしくは治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物が神経変性障害の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前に認識されていない薬理学的特性を示した。従って、神経変性障害の予防もしくは治療における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【特許文献１】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献２】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献３】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書（Ｃｈｏｉら）
【非特許文献１】
ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＥＳ，Ｗｉｎｄｅｂａｎｋ  Ａｊ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．，２０００，Ａｕｇ，１８（３），５２５−４０
【非特許文献２】
Ｎａｇｙ  Ｚ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．１９９９，５７，２３３−４５
【非特許文献３】
Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  ＴＪ，Ｓｏｉｌｕ−Ｈａｎｎｉｎｇｅｎ  Ｍ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１９９９，Ｊｕｎ，１９（３），２０５−２８
【非特許文献４】
Ｒｕｂｉｎ  ＬＬ，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｖｉｅｗ，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，１９９８，１１７，３−８
【非特許文献５】
Ｓａｈａ  ＡＲ，Ｎｉｎｋｉｎａ  ＮＮ，Ｈａｎｇｅｒ  ＤＰ，Ａｎｄｅｒｔｏｎ  ＢＨ，Ｄａｖｉｅｓ  ＡＭ，Ｂｕｃｈｍａｎ  ＶＬ，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０００，Ａｕｇ，１２（８），３０７３−３０７７
【非特許文献６】
Ｖａｒａｄａｒａｊａｎ  Ｓ，Ｙａｔｉｎ  Ｓ，Ａｋｓｅｎｏｖａ  Ｍ，Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＤＡ，Ｒｅｖｉｅｗ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｊ．Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．，２０００，Ｊｕｎ，１３０（２−３），１８４−２０８
【非特許文献７】
Ｃｌａｒｋｅ  Ｇ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＲＡ，Ｌｅａｖｉｔｔ  ＢＲ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＤＦ，Ｈａｙｄｅｎ  ＭＲ，Ｌｕｍｓｄｅｎ  ＣＪ，Ｍｃｌｎｎｅｓ  ＲＲ，Ａ  ｏｎｅ−ｈｉｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，Ｊｕｌ，１３，４０６（６７９２），１９５−９
【非特許文献８】
Ｆｏｌｅｙ  Ｐ，Ｒｉｅｄｅｒｅｒ  Ｐ，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，Ａｐｒ．２４７  Ｓｕｐｐｌ  ２，１１８２−９４
【非特許文献９】
Ｎｉｃｏｔｅｒａ  Ｐ，Ｃａｓｐａｓｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ，２０００，Ｍａｙ，４９（５），４２１−５
【非特許文献１０】
Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｍｐ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＷＡ，Ｄｕａｎ  Ｗ，Ｃｕｌｍｓｅｅ  Ｃ，Ｃａｍａｎｄｏｌａ  Ｓ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，８９３，１５４−７５
【非特許文献１１】
Ｍａｒｔｉｎ  ＬＪ，Ａｌ−Ａｂｄｕｌｌａ  ＮＡ，Ｂｒａｍｂｒｉｎｋ  ＡＭ，Ｋｉｒｓｃｈ  ＪＲ，Ｓｉｅｂｅｒ  ＦＥ，Ｐｏｒｔｅｒａ−Ｃａｉｌｌｉａｕ  Ｃ，Ｎｅｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｇｌｏｂａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈａｍｉａ，ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ：Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，１９９８，Ｊｕｌ  １，４６（４），２８１−３０９
【非特許文献１２】
Ｍｃｌｎｔｏｓｈ  ＴＫ，Ｓａａｔｍａｎ  ＫＥ，Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ  Ｒ，Ｇｒａｈａｍ  ＤＪ，Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，Ｌｅｅ  ＶＭ，Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ  ＪＱ，Ｔｈｅ  Ｄｏｒｏｔｈｙ  Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｌｅｃｔｕｒｅ；Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｑｕｅｌａｅ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ：ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１９９８，Ａｕｇ，２４（４），２５１−６７
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２１】
【化５】
2004523555.tif 000007
【００２２】
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２３】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、それの必要な被験体における神経変性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００２５】
本方法の態様は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２７】
【化６】
2004523555.tif 000008
【００２８】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２９】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００３０】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００３１】
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３２】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３３】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３４】
本方法の一態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する：
【００３５】
【化７】
2004523555.tif 000009
【００３６】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］。
【００３７】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３８】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が，好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３９】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４０】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるの一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【００４１】
【化８】
2004523555.tif 000010
【００４２】
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、神経変性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００４３】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４４】
本発明の他の結晶形が存在してもよく、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。
【００４５】
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で＊により表される）。
【００４６】
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用によって組み入れられている）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用によって組み入れられている）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用によって組み入れられている）に記述されるとおりに製造してよい。
【００４７】
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。
【００４８】
本発明は、それの必要な被験体における神経変性障害の予防もしくは治療方法を企図する。神経変性障害は、限定されるものでないが、急性神経変性障害、慢性神経変性障害、記憶喪失を伴う他の急性もしくは慢性神経変性障害、またはニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害を含む。
【００４９】
急性神経変性障害は、ニューロン細胞死もしくはコンプロマイズをもたらす、限定されるものではないが、急性傷害、低酸素虚血もしくはそれらの組み合わせを含む突然の発作に関わる障害である。急性傷害は、限定されるものではないが、脳外傷、巣状脳外傷、広汎性脳損傷、脊髄傷害、頭蓋内もしくは脊椎内病変（限定されるものではないが挫傷、貫入、せん断、圧迫もしくは裂傷病変を含む）または鞭打ち揺さぶり乳児症候群を含む。低酸素虚血は、限定されるものではないが、脳血管不全、脳虚血もしくは脳梗塞（塞栓性閉鎖および血栓性閉鎖から起きる脳虚血もしくは梗塞を含む）、急性虚血後の再潅流、分娩時の低酸素虚血性傷害、心搏動停止もしくはすべての種類の頭蓋内出血（限定されるものではないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下もしくは脳内出血を含む）を含む。
【００５０】
慢性神経変性障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ピック病、散在性のレーヴィ体疾患、進行性核上性麻痺［スティール・リチャードソン（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）症候群］、多系変性［シャイ・ドレーガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群］、神経変性に関わる慢性癲癇症状。運動性ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、多発性硬化症、変性運動失調症、皮質基底変性、グァム（Ｇｕａｍ）のＡＬＳパーキンソン痴呆、亜急性硬化性多発脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シンウクレイノパシー［（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）（多系統萎縮を含む）］、一次進行性失語症、線条体黒質変性、マーチャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病／３型旧小脳失調およびオリーブ橋小脳変性、延髄および偽延髄麻痺、脊髄および脊髄延髄性筋委縮［ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）］、一次側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ・ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ・サックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｈ）病、サントホフ（Ｓａｎｄｈｏｆｆ）病、家族性痙攣病、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、痙攣性不全対麻痺、進行性多病巣白質脳症、家族性自律神経不全［ライリー・デイ（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ）症候群］もしくはプリオン病［限定されるものではないが、クロイツフェルト・ヤーコプ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病、ゲルトマン・ストイセル・シャィンカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔａｅｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、クール（Ｋｕｒｕ）病もしくは致死性家族性不眠症を含む］を含む、長期にわたってニューロン細胞死もしくはコンプロマイズを伴う障害である。
【００５１】
記憶喪失を伴う他の急性もしくは慢性神経変性障害は、限定されるものではないが、年齢に関係する痴呆、血管性痴呆、散在性白質疾患［ビンスヴァンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病］、内分泌もしくは代謝起源の痴呆、頭部外傷の痴呆および広汎性脳損傷、拳闘家痴呆もしくは前頭葉痴呆を伴う神経変性障害を含む。
【００５２】
ニューロン傷害に関わる他の急性もしくは慢性神経変性障害は、限定されるものではないが、神経系の化学的、毒性、感染性および放射線傷害、胎児発生の間の傷害、誕生時の未熟、無酸素虚血、肝臓、血糖、尿毒、電解質および内分泌起源の傷害、精神医学起源の傷害（限定されるものではないが、精神病理学、鬱病もしくは不安を含む）、抹消疾患および神経叢からの傷害（神経叢麻痺を含む）または神経障害からの傷害（多病巣性、知覚性、運動性、知覚−運動性、自律性、知覚−自律性もしくは脱髄性神経障害（限定されるものではないが、ギャン・バレー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群もしくは慢性炎症脱髄性多発神経根神経障害を含む）または感染症、炎症、免疫疾患、薬物乱用、薬理学的処置、毒素、外傷（限定されるものではないが、圧迫、挫傷、裂傷もしくは分割外傷を含む）、代謝障害（限定されるものではないが、内分泌もしくは腫瘍随伴性を含む）、シャルコー・マリー・ツース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病（限定されるものではないが、１ａ，１ｂ，２，４ａもしくは１−Ｘ連結型を含む）、フリードリッヒの（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ）運動失調、異染色性白質ジストロフィー、レフサム（Ｒｅｆｓｕｍ）病、副腎脊髄神経障害、運動失調−毛細管拡張症、デジェリーヌ・ソタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）（限定されるものではないが、ＡもしくはＢ型を含む）、ランバート・イートン（Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ）症候群もしくは頭側神経の障害）から選ばれる神経障害を含む）を伴う神経変性障害を含む。
【００５３】
本発明の方法の例は、製薬学的許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、神経変性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００５４】
本発明の方法のその他の例は、神経変性障害の予防もしくは治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質との組合せにおける、治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００５５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む、いずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが、脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を含んでもよい。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
【００５６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。
【００５７】
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の特定の化合物またはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。
【００５８】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されてよく、そして適当な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期投与後のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、神経変性障害を予防もしくは治療するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。
【００５９】
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、連続、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法および治療プログラムを包含するとして理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００６０】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６１】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す活性化合物もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００６２】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００６３】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合するが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出すことができる。
【００６４】
製薬学的組成物の製剤化方法は、マルセル  デッカー  インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６５】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくはガス注入手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【００６６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固形投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６７】
固形投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固形投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適当な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに製剤化する。
【００６８】
経口、局所および非経口投与のための液体投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに液剤のような液体の単位投与剤形について、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を含み、また、液体担体を使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体投薬形態に必要とされるわけではない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体形態は、限定されるものでないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を挙げることができる。
【００６９】
生物学的実験実施例
神経変性障害の予防もしくは治療における使用のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価するが、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
【実施例１】
【００７０】
ＰＣ１２細胞血清撤去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）モデル
血清撤去は、培養細胞系において、ならびに神経細胞を含む種々の組織起源の一次細胞において細胞死をもたらす細胞傷害性の環境的挑戦である。特に、クロム親和性細胞腫（ＰＣ）１２細胞は、広範な種々の神経変性および細胞死に関連する障害のためのイン・ビトロのニューロン細胞モデルとして広く用いられている（Ｍｕｒｉｅｌ，ｅｔ  ａｌ，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ（Ｒｈｏｄ−２  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ＰＣ１２  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｅｒａｍｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４２６（２），２９７−３１５；Ｄｅｍｉｔｚａｋｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｏｐｉｏｉｄｓ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｈｏｒｔ  ｐｅｒｉｏｄｓ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０００，７４（３），９６０−９６９；Ｃａｒｌｉｌｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｅｒ  ａｎｄ  ｓｅｒｕｍ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ：ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｏ  ａ  ｄｉｍｅｒ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．，２０００，５７（１），２−１２）。
【００７１】
ＰＣ１２細胞を、１０％熱失活ウマ血清および５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を補足した無菌培地（ＲＰＭＩ  １６４０）中で培養した。また培養基は、１Ｘペニシリン−ストレプトマイシン−ネオマイシン抗生物質（それぞれ５０μｇ、５０μｇ、１００μｇ）を含有した。培地を１日置き毎に交換し、そして細胞を対数期近くの集密度で継代した。
【００７２】
対照細胞は、いかなる処理もせずに通例の培地において培養した。式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体（１０μＭ）を培地中で十分に混合し、次いで細胞に適用した。２日のアッセイでは、式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）の鏡像異性体（１０μＭ）を血清撤去の時点で１回細胞に適用しただけであった。７日のアッセイでは、式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体（１０μＭ）を、血清撤去の時点ならびに細胞を血清不含の培地で置換した後４８時間毎に細胞に適用した。血清撤去群において、細胞は式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）のさらなる鏡像異性体を含まない血清不含培地において培養した。細胞生存は、血清撤去後２もしくは７日に３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシ−メトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩（ＭＴＳ）アッセイによって決定した。
【００７３】
実験の終了時点で、細胞を新鮮培地によって洗浄し、５％ＣＯ２を有する湿潤な３７℃培養器中で１．５時間ＭＴＳ溶液とともにインキュベートした。インキュベート期間後、細胞を直ちにＳｏｆｔｍａｘプログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて分析した。ＭＴＳアッセイは、与えられた実験設定において生存細胞数を決定するための比色法である。このアッセイは、組織培養液中で可溶であり、そして９６穴アッセイプレートにおいて４９０ｎｍで直接測定されるフォルモザンへの、テトラゾリウム塩、ＭＴＳの細胞変換に基づいている。吸光度は培養液中の生存細胞数に直接比例する。対照細胞における任意の吸光度の読みが１００％生存率として表される。
【００７４】
表１は、ＰＣ１２細胞血清撤去モデルにおいて経口投与された式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の鏡像異性体の細胞生存率に及ぼす効果を例証するデータを列挙する（１ｐ値＝０．０１；２ｐ値＝＜０．０１）。
【００７５】
【表１】
2004523555.tif 000011
【実施例２】
【００７６】
一過性脳虚血ラットモデル
式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体が、一過性脳虚血中大脳動脈閉鎖（ＭＣＡＯ）ラットモデル（Ｎａｇａｓａｗａ  Ｈ．ａｎｄ  Ｋｏｇｕｒｅ  Ｋ．，Ｓｔｒｏｋｅ，１９８９，２０，１０３７；およびＺｅａ  Ｌｏｎｇａ  Ｅ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｐ．Ｒ．，Ｃａｒｉｓｏｎ  Ｓ．ａｎｄ  Ｃｕｍｍｉｎｓ  Ｒ．，Ｓｔｒｏｋｅ，１９８９，２０，８４）において、オスＷｉｓｔａｒラットを用いて１０および１００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）で検討された。ＭＫ８０１（マレイン酸ジゾシルピン（Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）；ＣＡＳ登録番号７７０８６−２２−７、市販の化合物）をポジティブ対照として使用した（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）。
【００７７】
ラット（ｎ＝１２）は４実験群の１群にランダムに割り当て、そして麻酔した。内頸動脈、前大脳動脈および後大脳動脈から中大脳動脈への血流をこの操作によって遮断した。遮断１時間後、動物を媒質（１時間にわたってｉ．ｖ．投与）、対照（１時間の開始時に単一ｉ．ｐ．用量として投与）および式（Ｉｂ）の鏡像異性体の２用量（１時間にわたってｉ．ｖ．投与）により１時間にわたって処置した。遮断２時間後、再潅流を実施した。
【００７８】
動物を犠牲にし、各々の脳の厚さ２０ｍｍの冠状（ｃｏｒｏｎａｌ）切片を調製した。前から後頭皮質までの全４０切片（すなわち、それぞれ８００ｎＭ）の１切片を使用して大脳病変の程度を定量した。スライドをクレシルバイオレットにより染色（Ｎｉｓｓｌ操作にしたがって）した切片を用いて調製し、そして光学顕微鏡下で検査した。
【００７９】
個々のラットの冠状切片における部分虚血表面積を、形態学的変化を有する細胞の存在にしたがって測定した。ニューロン傷害もしくは梗塞の面積を測定し、次いで加えた。皮質および線条体体積を各動物について計算した（総虚血表面積ｘ０．８ｍｍ（厚さ））。
【００８０】
ＭＣＡＯモデル解析
４実験群にランダムに指定した各動物についての平均体積（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を、一元ＡＮＯＶＡ（一元ＡＮＯＶＡは３以上の不一致群を比較する統計学的方法である）を用い、続いてＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定によって比較した（両方法はＳｔａｔｖｉｅｗ５１２＋ソフトウエア、ＢａｒｉｎＰｏｗｅｒ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ，ＵＳＡに組み込まれている）。
【００８１】
表２に示されるように、結果は、ｐ値が媒質群に比較して＜０．０５であった場合、統計学的に有意と見做された（１ｐ＜０．０１；２ｐ＜０．０５）。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
前述の明細は具体的説明の目的のために提供された実施例により本発明の原理を教示しているが、一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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