(57)【要約】本発明はチロシンキナーゼ活性を阻害するピラジン誘導体を提供する。特定のピラジン誘導体は血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である。本発明はまた、ピラジン誘導体を含有する医薬調製物並びに固形腫瘍の癌、脈管形成、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬を処置するための抗腫瘍剤としてのこれらの調製物の使用法を提供する。
2004523474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2004523474.tif 000191
の化合物または医薬として許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）ＣＮＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＨ、低級アルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群か選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により，ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は場合により、Ｒ７から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ７はアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ８はアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりアルキル、低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１〜５個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルは更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ３はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メトキシ、塩素およびフッ素から成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ａが−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘが０〜３の整数である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘが０〜１の整数である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘが０〜１の整数である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、低級アルケニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから成る群か選択される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨ、低級アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群か選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＨである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒ７から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が場合により、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、場合により、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいチエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、場合により、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アシル、カルボキシル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が低級アルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７がメチル、エチル、ＯＨ、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８がＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする、請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ｍは０〜２の整数である、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする、請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がＯＨ、アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）アミノ、（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノ、エトキシカルボニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＳＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＯＣＨ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｎ［（ＣＨ２）０−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＯ（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｎ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２から成る群から選択される、ただし、Ｒ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはＲ５アルキレン結合基は少なくともメチレンであることとする、請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルが更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がＨ、ＯＨ、低級アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロシクリルが場合により低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアルキルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がＨ、ＯＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、１Ｈ−アゼチジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、ここで１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペラジニルおよびピペリジニルは場合によりメチル、アセチル、カルボキシル、フェニル（場合により塩素で置換されていてもよい）、ジ（メチル）アミノ、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、アミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がＨおよびメチルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２８】
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−エタノール、
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−ブタノール、
３−［［５−［６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（フェニルメチル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［６’−［（３−クロロフェニル）アミノ］［２，２’−ビピラジン］−６−イル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−２−チアゾリル］アミノ］−１−プロパノール、および
２−［２−［２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］−エタノール、
から成る群から選択される化合物。
【請求項２９】
６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−４−モルホリンプロパンアミン、
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［４−（４−ピリジニル）ブチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（３−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−エトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−メトキシ−プロパンアミド、および
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
から成る群から選択される化合物。
【請求項３０】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−１−ピロリジンカルボキサミド、および
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル、
から成る群から選択される化合物。
【請求項３１】
式２
【化２】
2004523474.tif 000192
の化合物または医薬として許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ７はアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ８はアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数である、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとし、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合によりアルキル、低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１〜５個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルは更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ３はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【請求項３２】
医薬として許容できる担体および請求項１の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項３３】
血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを阻害するための請求項１の化合物の使用。
【請求項３４】
異常脈管形成、腫瘍、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬から成る群から選択される疾患を処置するための請求項３３の使用。
【請求項３５】
処置を必要とする被験体の脈管形成を抑制するための請求項１の化合物の使用。
【請求項３６】
処置を必要とする被験体の脈管形成を促進することができる癌を処置するための請求項１の化合物の使用。
【請求項３７】
処置を必要とする被験体の糖尿病性網膜症を処置するための請求項１の化合物の使用。
【請求項３８】
処置を必要とする被験体のリューマチ様関節炎を処置するための請求項１の化合物の使用。
【請求項３９】
処置を必要とする被験体の子宮内膜症を処置するための請求項１の化合物の使用。
【請求項４０】
乾癬を処置するための請求項１の化合物の使用。
【請求項４１】
血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを阻害するための請求項１の化合物を含んで成る医薬組成物の使用。
【請求項４２】
医薬組成物が異常脈管形成、腫瘍、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬から成る群から選択される疾患を処置するために使用される、請求項４１の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は２０００年９月２０日出願の、「チロシンキナーゼモジュレーターとしてのピラジン誘導体」の名称を有する米国仮出願第６０／２３３，９６８号からの優先権を主張する。
【０００２】
本発明はチロシンキナーゼ活性を阻害するピラジン誘導体を提供する。特定のピラジン誘導体は血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である。本発明はまた、ピラジン誘導体を含有する医薬調製物および抗腫瘍剤としての、そして糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬を処置するためのこれらの調製物の使用法を提供する。
【０００３】
（発明の背景）
脈管形成は血管の発達、傷の治癒および女性生殖系の維持を含む様々な過程で役割を果たす。病理学的脈管形成は癌、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬のような疾患の状態と関連する。とりわけ、固形腫瘍癌はそれらの生育のために脈管形成に依存する。血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）は正常および病理学的脈管形成の双方の介在物である。ＶＥＧＦは、膜貫通受容体の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）族に属するそれらの同族の受容体を介して細胞中に信号を伝達する。これらの受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、細胞の膜中の受容体を固定する膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメイン、から成る３部体である。ＲＴＫの１サブファミリーはＶＥＧＦを結合する受容体Ｆｌｔ１／ＶＥＧＦ−Ｒ１およびＫＤＲ／Ｆｌｋ１／ＶＥＧＦ−Ｒ２を含んで成る。ＶＥＧＦリガンドが受容体に結合すると、受容体チロシンキナーゼ活性の刺激および細胞中への生物学的信号の変換をもたらす。ＫＤＲ／Ｆｌｋ１／ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は有糸分裂誘発および内膜細胞の増殖の生物学的活性を仲介し、他方Ｆｌｔ１／ＶＥＧＦ−Ｒ１受容体は内膜細胞の接着のような機能を仲介する。ＫＤＲ／Ｆｌｋ１／ＶＥＧＦ−Ｒ２信号伝達の阻害は脈管形成過程を抑制することが示されている。この受容体の阻害剤は脈管形成の調節または制限に有効であるかもしれない。
【０００４】
（発明の要約）
本発明は式
【０００５】
【化３】
2004523474.tif 000003
【０００６】
［ここで置換基は本明細書中に定義されているとおりである］
のキナーゼ阻害剤としての活性を示すピラジン誘導体化合物を提供する。これらのピラジン誘導体はキナーゼ阻害剤として、特にインビトロおよびインビボにおけるＶＥＧＦ受容体の活性を阻害して、血管内膜成長因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）のキナーゼドメインに対する阻害剤として有効である。
【０００７】
本発明は、好ましい態様において、式１
【０００８】
【化４】
2004523474.tif 000004
【０００９】
の化合物または医薬として許容できるその塩に関し、
式中、
Ｒ１は、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）ＣＮＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＨ、低級アルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群か選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールはＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ７から独立に選択される１〜２個の置換基およびＲ８から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ７はアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ８はアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとし、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により、アルキル、低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１〜５個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルは更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよい、そして
Ｒ３はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【００１０】
本態様の１アスペクトにおいて、請求項１の化合物には、Ｒ１がアルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択される、Ｒ１が含まれる。
【００１１】
本態様のもう１つのアスペクトにおいて、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールから成る群から選択される。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される。もう１つのアスペクトにおいては、Ｒ１は、メトキシ、塩素およびフッ素から成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される。本態様の好ましいアスペクトにおいて更に、Ａが−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜３の整数である。もう１つのアスペクトにおいて、Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜１の整数である。あるいはまた、Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜１の整数である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ４はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、低級アルケニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、更により好ましくは、Ｒ４はＨ、低級アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００１４】
本態様のもう１つのアスペクトにおいて、Ｒ２は、Ｒ７から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７はＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８はＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。好ましくは、Ｒ２は場合により、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７はＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８はＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。
【００１５】
１アスペクトにおいて、Ｒ２は、場合によりＲ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいチエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７はＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８はＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。好ましくは、Ｒ２は、場合により、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７はＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８はＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。
【００１６】
更に好ましくは、Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アシル、カルボキシル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。好ましい態様において、Ｒ７は低級アルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。また更にもう１つの態様において、Ｒ７はメチル、エチル、ＯＨ、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される。
【００１７】
Ｒ８は好ましくは、ＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数である、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする。本態様の１アスペクトにおいて、Ｒ８はＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ｍは０〜２の整数である、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする。更に、より好ましくは、Ｒ８はＯＨ、アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）アミノ、（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノ、エトキシカルボニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＳＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＯＣＨ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｎ［（ＣＨ２）０−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＯ（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｎ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２から成る群から選択される、ただし、Ｒ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはＲ５アルキレン結合基は少なくともメチレンであることとする。
【００１８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、かつヘテロシクリルが更に、１〜３個のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロシクリルは低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアルキルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい態様において、Ｒ５はＨ、ＯＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、１Ｈ−アゼチジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、ここで１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペラジニルおよびピペリジニルはメチル、アセチル、カルボキシル、フェニル（場合により塩素で置換されていてもよい）、ジ（メチル）アミノ、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１９】
他の態様において、Ｒ３はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ３はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、アミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択され、そして更に好ましくは、Ｒ３はＨおよびメチルから成る群から選択される。
【００２０】
好ましい化合物には、
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−エタノール、
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−ブタノール、
３−［［５−［６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（フェニルメチル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［６’−［（３−クロロフェニル）アミノ］［２，２’−ビピラジン］−６−イル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−２−チアゾリル］アミノ］−１−プロパノール、および
２−［２−［２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］−エタノール、
が含まれる。
【００２１】
更なる好ましい化合物には
６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ピラジンアミン、
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−４−モルホリンプロパンアミン、
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［４−（４−ピリジニル）ブチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（３−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−エトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−メトキシ−プロパンアミド、および
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
が含まれる。
【００２２】
更に好ましい化合物には
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−１−ピリジンカルボキサミド、および
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル、
が含まれる。
【００２３】
本発明のもう１つのアスペクトにおいて、本発明は式２
【００２４】
【化５】
2004523474.tif 000005
【００２５】
の化合物または医薬として許容できるその塩に関し、
式中、
Ｒ１は、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ７はアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ８はアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりアルキル、低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１〜５個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルは更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ３はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【００２６】
本発明の好ましい態様においては、医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物としての化合物が提供される。
【００２７】
本発明は更に治療的有効量の本発明の化合物を投与する段階を含んで成る、血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを阻害するための方法に関する。好ましい態様において、当該方法は異常脈管形成、腫瘍、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬から成る群から選択される疾患を処置するために使用される。
【００２８】
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る、その投与を必要とする被験体における脈管形成を処置する方法に関する。固形腫瘍を含む腫瘍の処置法もまた、本発明に想定される。本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る、その投与を必要とする被験体における糖尿病性網膜症を処置する方法に関する。治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを含んで成る、その投与を必要とする被験体におけるリューマチ様関節炎、乾癬および子宮内膜症を処置する方法も想定される。
【００２９】
本発明の更なる方法において、本発明は、本発明の組成物を投与する段階を含んで成る、血管内膜成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを阻害する方法に関する。本法と関連する好ましい疾患には異常脈管形成、腫瘍、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物はそれらに限定はされないが、固形腫瘍癌、脈管形成、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬を含むＶＥＧＦ−Ｒの活性により仲介される状態の処置に有効である。
【００３１】
（詳細な説明）
定義
別記されない限り、「アルキル」の用語は、炭素鎖に対して１〜１０個の炭素原子、そして環式置換基に対して３〜８個の炭素原子、好ましくは、炭素鎖に対して１〜８個の炭素原子そして環式置換基に対して４〜７個の炭素原子、並びにもっとも好ましくは、炭素鎖に対して１〜６個の炭素原子そして環式置換基に対して５〜６個の炭素原子、を含有する、炭素およびＨのみから成る、飽和直鎖、分枝または環式置換基を表わす。「低級アルキル」の用語は、アルキルが前記に定義されたとおりの、１〜４個の炭素原子、好ましくは、１〜２個の炭素原子を含有するアルキル鎖置換基を表わす。「アルケニル」の用語は少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素およびＨ原子のみから成る不飽和の直鎖、分枝または環式置換基を表わす。「アルキニル」の用語は少なくとも１個の三重結合を含有する、炭素およびＨ原子のみから成る、不飽和の直鎖、分枝または環式置換基を表わす。「アルコキシ」の用語はアルキルが前記に定義されたとおりのＯ−アルキルを表わす。「アルキルチオ」の用語はアルキルが前記に定義のとおりのＳ−アルキルを表わす。「カルボキシル」の用語は末端のＣＯＯＨ基を伴なう酸性アルキル炭素鎖を表わす。「アシル」の用語はアルキルが前記の定義のとおりである、末端アルキル鎖をもつカルボニル結合基−Ｃ（＝Ｏ）−を表わす。「アルキルアミノ」、「ジ（アルキル）アミノ」、「（ヒドロキシアルキル）アミノおよび「ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ」の用語は、末端の１本もしくは複数のアルキル鎖をもつ窒素ヘテロ原子結合基（ヒドロキシで末端炭素上で置換もしくは非置換の）を表わす。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ炭素鎖は別記されない限り、鎖の末端鎖上で置換される。
【００３２】
「シクロアルキル」の用語は、前記に定義されたとおりのアルキル、アルケニルおよびアルキニル環式環系を意味する。「ヘテロシクリル」の用語は、少なくとも１〜３個の原子が独立にＮ、ＳまたはＯ原子であり、残りの環原子がＣおよびＨである、４〜７個の環原子を含有する飽和もしくは一部飽和の環系を表わす。「ビヘテロシクリル」の用語は、少なくとも１〜３個の原子が独立にＮ、ＳまたはＯ原子であり、残りの環原子がＣおよびＨである、９〜１２個の環原子を含有する２環式の飽和もしくは一部飽和の環系を表わし、かつベンゼン環に縮合されたヘテロシクリル環を含んで成る２環式環系を含む、。本発明の化合物に対する具体例には、ヘテロシクリルが２Ｈ−ピロール、ピロリニル（２−ピロリニル、３−ピロリニルから選択される）、ピロリジニル、ジオキシラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択されるものが含まれる。「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクリルアルキル」の用語は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが前記の定義のとおりである、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクリルで末端炭素原子上で置換されたアルキル鎖を表わす。
【００３３】
「アリール」の用語は５〜１０個の炭素原子およびＨを含有する芳香環系を表わす。「ビアリール」の用語は９〜１２個の炭素原子およびＨを含有する２環式芳香環系を表わす。「アリールアルキル」および「ビアリールアルキル」の用語は、アルキル、アリールおよびビアリールが前記に定義のとおりである、それぞれアリールおよびビアリール基で末端炭素原子上で置換されたアルキル鎖を表わす。本発明の化合物に対する具体例にはアリールおよびビアリールがフェニルおよびナフタレニルから選択されるものが含まれる。
【００３４】
「ヘテロアリール」の用語は少なくとも１〜３個の原子が独立にＮ、ＳまたはＯであり、かつ残りの環原子がＣおよびＨである、５〜７個の環原子を含有する芳香環系を意味する。「ビヘテロアリール」の用語は少なくとも１〜４個の原子が独立にＮ、ＳまたはＯ原子であり、かつ残りの環原子がＣおよびＨである、９〜１２個の環原子を含有する２環式芳香環系を表わす。本発明の化合物の具体例には、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールがフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルから選択されるようなものが含まれる。「ヘテロアリールアルキル」および「ビヘテロアリールアルキル」の用語はアルキル、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールが前記に定義のとおりである、それぞれヘテロアリールおよびビヘテロアリール基で末端炭素原子上で置換されたアルキル鎖を表わす。
【００３５】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」の用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「独立に」は２個以上の置換基が存在する時に置換基が同一でも異なってもよいことを意味する。１個の基が「置換されている」時に、その基は、基に対して提供された置換基のリストから独立に選択される、１個もしくは複数の置換基、好ましくは、１〜５個の、より好ましくは、１〜３個の、そしてもっとも好ましくは、少なくとも１個の置換基を有することができる。
略語
2004523474.tif 000006
2004523474.tif 000007
「被験体」の用語は制限なしに、あらゆる動物または人為的に修飾された動物を含む。好ましい態様においては、被験体はヒトである。
【００３６】
本発明の化合物はまた、医薬として許容できる塩の形態で存在することができる。医薬中への使用のための本発明のの化合物の塩は、無毒の「医薬として許容できる塩」を意味する（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１）を参照されたい）。しかし、他の塩は本発明に従う化合物および医薬として許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。代表的な有機または無機酸には、それらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的有機または無機塩基には、それらに限定はされないが、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミナム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性またはカチオン塩が含まれる。
【００３７】
本発明の特定の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有することができる範囲で、それらの化合物はエナンチオマーとして存在することができる。更に、本発明の化合物はまた、２もしくはそれ以上のキラル中心をもつかも知れず、従ってまた、ジアステレオマーとしてまたはエキソもしくはエンド異性体として存在するかも知れない。本発明の化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分割することができる。従って、化合物はラセミ混合物として、またはエナンチオ特異性の合成もしくは分離により個別のエナンチオマーとして調製することができる。化合物は例えば、ラセミ混合物から（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によりジアステレオマーの対の形成並びにそれに続く分割晶出および遊離塩基の再生のような標準法によりそれらのラセミ体成分に分割することができる。ラセミ混合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助体の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含されることを理解することができる。
【００３８】
本発明の化合物のあらゆる調製過程中に、関与するすべての分子上の感受性または反応性基を保護することが必要そして／または望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような通常の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で公知の方法を使用して、便利なそれに続く段階で除去することができる。
【００３９】
更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それらも本発明中に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、これらの溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４０】
本発明には不適切な、異常なまたは増加した脈管形成、例えば、それらに限定はされないが、糖尿病性網膜症、リューマチ様関節炎、子宮内膜症および乾癬を含むいくつかの増殖性疾患もしくは疾患状態を伴なう過剰な脈管形成、の刺激および提示を伴なう疾患の処置に有効な化合物が含まれる。
【００４１】
不適切なまたは異常な脈管形成はまた、癌そしてとりわけ、増殖性細胞の焦点を伴なう癌と関連する。本発明の目的のための「癌」の用語は、制御されない細胞増殖を伴なう脈管形成を意味する。癌は良性または悪性であることができ、正常状態では細胞成長速度を支配すると考えられるそれらの正常な調節的抑制機能を喪失したあらゆる群の細胞を意味する。幾つかの癌細胞は、新生血管形成とも呼ばれる血管の内部成長を刺激して、生存を容易にする。新生血管形成は更に転移を容易にする。癌細胞は身体中に広がり、正常組織を侵食して、そこで増殖し、続発癌を形成する。癌細胞のこれらの塊はまた、腫瘍とも呼ばれる。腫瘍そして、とりわけ固形腫瘍は酸素および栄養物を供給するために脈管形成過程を必要とする。血液供給なしには、腫瘍は数ミリメーターのサイズに成長することができるだけである。脈管形成阻害剤は新生血管形成を阻害し、従って微細血管の内部成長を必要とする様々な癌における癌細胞の成長を有効に阻害する。このような腫瘍には例えば、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび基底細胞カルシノーマを含む皮膚癌、様々な肺癌、前立腺癌、卵巣癌、脳の癌、肝臓癌、腎臓および肝癌、子宮癌、消化系の癌、結腸直腸癌、口腔および咽頭癌を含む頭部および頸部癌が含まれる。
【００４２】
これらの疾患において、異常な脈管形成を脈管形成阻害剤の使用により制御することができる。これらの阻害剤は、概括的に新生血管の形成と関連することが公知の内膜細胞上の細胞受容体と結合して、受容体信号伝達経路を阻害して、新生血管形成の阻害をもたらす分子である。これらの受容体にはＶＥＧＦ−１，２，３のような血管内膜成長因子および脈管形成に示唆されている下記のその他が含まれる。
ピラジン誘導化合物
本明細書に記載の特定のピラジン化合物はチロシンキナーゼ阻害剤として、特にＶＥＧＦ−Ｒ（血管内膜成長因子受容体−２、Ｇｅｎｂｂａｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｘ６１６５６）、ＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）、ＧＳＫ−３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータサブユニット）、ＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来の成長因子受容体）およびＦＧＲ−Ｒ２（繊維芽細胞成長因子受容体−２）のキナーゼドメインの阻害剤として有用である。好ましくは、本発明の化合物はＶＥＧＦ−Ｒの選択的阻害剤である。
【００４３】
有効な阻害活性は本明細書中では１０μＭ（１０マイクロモル）未満のＩＣ５０として定義され、好ましくは、阻害活性は５μＭ以下であり、そしてより好ましくは、阻害活性は１μＭ以下である。当該技術分野で公知の方法を使用しそして／または下記の実施例中に提供される方法を使用して、本発明の化合物を、他のキナーゼの酵素活性を阻害するそれらの能力につき試験することができる。
【００４４】
本発明は式１
【００４５】
【化６】
2004523474.tif 000008
【００４６】
の新規の化合物または医薬として許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）ＣＮＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＨ、低級アルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群か選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により，ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は場合により、Ｒ７から独立に選択される１〜２個の置換基およびＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ７はアルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ８はアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であ、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時はｍは少なくとも１であると仮定する。
【００４７】
Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりアルキル、低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１〜５個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルは更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよい、並びに
Ｒ３はＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ（ここでアリールはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【００４８】
本発明の化合物の好ましい態様には式２
【００４９】
【化７】
2004523474.tif 000009
【００５０】
［式中、すべての変化物は前記に定義されたとおりである］
の化合物から選択される式１の化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の具体例にはＲ１が、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、（ヒドロキシアルキル）カルボニル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、ビヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択される、式１の化合物が含まれる。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールから成る群から選択される。
【００５３】
より好ましくは、Ｒ１は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアルキル、ジ（アルキル）アミノスルホニル、ジ（アルキル）アミノスルホニルアルキル、カルボキシル、トリハロ置換低級アルキルおよびトリハロ置換低級アルコキシから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される。
【００５４】
もっとも好ましくは、Ｒ１は、メトキシ、塩素およびフッ素から成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される。
【００５５】
本発明の化合物の好ましい具体例には、Ａが−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜３の整数である式１の化合物が含まれる。
【００５６】
より好ましくは、Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２）ｘ−、−ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｘ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）ｘ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜１の整数である。
【００５７】
もっとも好ましくは、Ａは−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｘ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−から成る群から選択され、ここでｘは０〜１の整数である。
【００５８】
本発明の化合物の好ましい態様には、Ｒ４がＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、低級アルケニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから成る群か選択される式１の化合物が含まれる。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ４はＨ、低級アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群か選択される。
【００６０】
もっとも好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００６１】
本発明の化合物の具体例には、Ｒ２が場合によりＲ７から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され、そして場合によりＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールおよびビヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている、式１の化合物が含まれる。
【００６２】
好ましくは、Ｒ２は場合によりＲ７から選択される１個の置換基で置換され、そしてＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。
【００６３】
より好ましくは、Ｒ２は、場合によりＲ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいチエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合点から４または５位の炭素原子上で置換されている。
【００６４】
もっとも好ましくは、Ｒ２は、場合によりＲ７から選択される１個の置換基で置換され、かつＲ８から選択される１個の置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る群から選択され、そこでＲ７がＲ２の結合地点から２または６位上で置換され、かつＲ８がＲ２の結合地点から４または５位の炭素原子上で置換されている。
【００６５】
本発明の化合物の好ましい具体例には、Ｒ７が低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アシル、カルボキシル、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される、式１の化合物が含まれる。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ７は低級アルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリ（ハロ）置換低級アルキルおよびトリ（ハロ）置換低級アルコキシから成る群から選択される。
【００６７】
もっとも好ましくは、Ｒ７はメチル、エチル、ＯＨ、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される。
【００６８】
本発明の化合物の好ましい具体例には、Ｒ８がＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする、式１の化合物が含まれる。
【００６９】
より好ましくは、Ｒ８はＯＨ、アミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニル、ＯＣＯＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２から成る群から選択され、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ただしＲ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時にはｍは少なくとも１であることとする。
【００７０】
もっとも好ましくは、Ｒ８はＯＨ、アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）アミノ、（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノ、エトキシカルボニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＳＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＯＣＨ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｎ［（ＣＨ２）０−２Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｎ［（ＣＨ２）０−１Ｒ５］２、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＯ（ＣＨ２）１−２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０−１Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ５、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒ５およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｎ［（ＣＨ２）１−２Ｒ５］２から成る群から選択される、ただし、Ｒ５がＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される時はＲ５アルキレン結合基は少なくともメチレンであることとする。
【００７１】
本発明の化合物の好ましい具体例にはＲ５がＨ、ＯＨ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが場合により低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアミノスルホニルアルキルから成る群から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつヘテロシクリルが更に、場合により１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよい、式１の化合物が含まれる。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ５はＨ、ＯＨ、低級アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロシクリルが場合により低級アルキル、アシル、カルボキシル、アリール（場合により１個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、ジ（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアルキルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
もっとも好ましくは、Ｒ５はＨ、ＯＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、１Ｈ−アゼチジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、ここで１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、ピペラジニルおよびピペリジニルは場合によりメチル、アセチル、カルボキシル、フェニル（場合により塩素で置換されていてもよい）、ジ（メチル）アミノ、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびオキソから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明の化合物の好ましい具体例には、Ｒ３がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される、式１の化合物が含まれる。
【００７５】
より好ましくは、Ｒ３がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、アミノおよびジ（アルキル）アミノから成る群から選択される。
【００７６】
もっとも好ましくは、Ｒ３がＨおよびメチルから成る群から選択される。
【００７７】
本発明の化合物の好ましい具体例には、
化合物
４    ３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
５    ６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ピラジンアミン、
１０    ３−［［５−［２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
３１    ２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−エタノール、
３２    ４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−ブタノール、
３３    Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン
３４    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−４−モルホリンプロパンアミン、
３５    Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
４１    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−メトキシ−アセトアミド、
４３    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
５２    ３−［［５−［６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
５７    ３−［［５−［６−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
６２    ３−［［５−［６−［（フェニルメチル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
６９    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７０    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［４−（４−ピリジニル）ブチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７１    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７２    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（３−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７４    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−１−ピロリジンカルボキサミド、
７５    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７６    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７７    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
７８    ２−［２−［２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］−エタノール、
７９    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
８４    ４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル、
８５    Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
８８    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
８９    Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン、
９０    ３−［［６’−［（３−クロロフェニル）アミノ］［２，２’−ビピラジン］−６−イル］アミノ］−１−プロパノール、
９３    ３−［［４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール、
９５    ３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−２−チアゾリル］アミノ］−１−プロパノール、
９８    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド、
１０２    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−エトキシ−アセトアミド、
１０３    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−メトキシ−プロパンアミド、および
１０５    Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
から成る群から選択される式１の化合物が含まれる。
中間体
本発明はまた、式１の化合物を合成するために使用される化合物に関する。従って、本発明は式３
【００７８】
【化８】
2004523474.tif 000010
【００７９】
の中間体化合物を提供し、
式中、
ハロはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから成る群から選択され、
ヘテロアリールはチエニル、フリル、ピロール、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドイルおよび３Ｈ−インドリルから成る群から選択され、
「ａ」はピラジン環に対するヘテロアリールの結合部位であり、「ｂ」はヘテロアリール環に対するＣＯ２Ｒ６の結合部位であり、ここで「ａ」および「ｂ」は炭素原子であり、
Ｒ６は低級アルキルであり、そして
他のすべての変化物は前記のとおりである。
【００８０】
とりわけ、本発明は式
【００８１】
【化９】
2004523474.tif 000011
【００８２】
の置換３−ピリジニル−ピラジン誘導体の合成に有用な中間体を提供し、
式中、
Ｒ１０はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）から成る群から選択される保護基であり、そして
他のすべての変化物は前記に定義のとおりである。
命名法
化合物は下記のような環の番号付けを使用して例により示されるように、当該技術分野で公知の命名法に従って命名される。
【００８３】
【化１０】
2004523474.tif 000012
【００８４】
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール
名称は本例に基づいた命名システムを使用して作成することができるかまたは市販の化学命名ソフトウェア、好ましくは、ＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ）を使用して作成してもよい。
概括的合成スキーム
本発明は下記のスキームにより更によく理解することができる。
【００８５】
これらのスキームは好ましい合成法を表わすが、本発明の範囲を制限するものと理解してはならない。
スキーム１
５−ブロモニコチン酸エステルの化合物１Ａ（Ｒ７で置換または非置換）、ビス（トリブチルスズ）、酢酸パラジウム、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの混合物（アセトニトリルのような適当な溶媒中）を窒素下で撹拌する。冷却反応混合物を濾過し、洗浄し、混合物を真空下濃縮する。残留物をジクロロメタンのような適当な溶媒で希釈し、適当な水性溶媒で洗浄し、濃縮する。残留物を更にヘキサンのような適当な溶媒で希釈し、濾過し、濾液を濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１Ｂを与える。化合物１Ｂ、２，６−ジクロロピラジン（化合物１Ｃ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＬｉＣｌの混合物（無水トルエン中）を窒素下で撹拌する。冷却反応混合物真空下濃縮する。水性溶媒を残留物に添加し、撹拌し、次にジクロロメタンのような適当な溶媒で抽出する。合わせた溶液を濾過し、乾燥し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オフホワイトの固体として化合物１Ｄを与える。
【００８６】
【化１１】
2004523474.tif 000013
【００８７】
化合物１Ｄ、化合物１Ｅ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（無水ジオキサン中）を窒素下で撹拌する。反応物を冷却し、ジクロロメタンのような適当な溶媒を添加する。希釈反応物を濾過し、更なる溶媒で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、化合物１Ｆを与える。化合物１Ｆをジクロロメタンのような少量の溶媒で希釈する。固体を濾取し、濾液を濃縮する。化合物１ＦをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶することができる。
【００８８】
化合物１Ｆ、Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰの混合物（ジクロロメタンのような適当な溶媒中）を撹拌する。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、化合物１Ｇを与える。
【００８９】
【化１２】
2004523474.tif 000014
【００９０】
化合物１Ｇをメタノールのような適当な溶媒に溶解し、撹拌し、次に約０℃に冷却する。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ）溶液を緩徐に添加し、混合物を約０℃で撹拌し、次に約２０℃で撹拌する。氷酢酸を約０℃で反応混合物に緩徐に添加し、次に水を添加する。固体が形成され、濾取し、水で洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥すると、カルボン酸の化合物１Ｈを与える。
【００９１】
カルボン酸の化合物１Ｈ、ＤＰＰＡ、トリエチルアミンおよびｔ−ＢｕＯＨの混合物（トルエン中）を約７０℃で窒素下で撹拌し、次に約１００℃で撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１Ｉを与える。
スキーム１の代替置換パターン＃１
化合物１Ｉ、（ハロアルコキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシランおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（ＤＭＦ中）を窒素下で約７０℃で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、抽出し、乾燥し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、シリル化生成物を与える。シリル化生成物をＴＦＡのような適当な溶媒に溶解し、撹拌し、次に濃縮する。ｐＨが約１０〜１１になるまで水酸化アンモニウム溶液を残留物に添加し、水を添加し、固体が形成される。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物１Ｊを与える。あるいはまた、同一の方法を（ハロアルコキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシランに対して置換アミノアルキルハロを使用して実施して、化合物１Ｋを生成することができる。
【００９２】
【化１３】
2004523474.tif 000015
【００９３】
スキーム１の代替置換パターン＃２
化合物１Ｉを約０℃において無水ＴＨＦに溶解し、ＮａＨを添加する（６０％油分散物）。Ｒ５（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌを添加し、反応物をＮ２下で約０℃で撹拌し、次に放置して暖める。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチする。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体を与える。生成物をＴＦＡのような溶媒に溶解し、撹拌し、濃縮する。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで水酸化アンモニウム溶液を残留物に添加する。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物１Ｌ１を与える。あるいはまた、Ｒ５（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌの代わりにＲ５（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌを使用して同一法を実施して化合物１Ｌ２を生成することができる。
【００９４】
【化１４】
2004523474.tif 000016
【００９５】
スキーム１の代替置換パターン＃３
化合物１Ｈ、アルコキシアミン（ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）Ｒ５）、ジイソプロピルエチルアミンおよびＨＡＴＵの混合物（ＤＭＦ中）をＮ２下で撹拌する。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体生成物を生成する。固体を適当な溶媒に溶解し、撹拌し、濃縮する。ｐＨが約１０〜１１になるまで水酸化アンモニウム溶液を残留物に添加する。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下乾燥すると最終の精製生成物、化合物１Ｎを与える。あるいはまた、このスキーム中で置換されたアミノアルキルアミン（ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＮ［（ＣＨ２）ｍＲ５］２）を使用して化合物１Ｍを生成する。
【００９６】
【化１５】
2004523474.tif 000017
【００９７】
スキーム１の代替置換パターン＃４
化合物１Ｉ、置換塩化アルキル（Ｃｌ（ＣＨ２）ｎＲ５）およびＣｓ２ＣＯ３の混合物（ＤＭＦ中）をＮ２下で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡに溶解し、撹拌し、濃縮し、ｐＨが約１０〜１１になるまで水酸化アンモニウム溶液を残留物に添加する。水層を抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終の精製生成物の化合物１Ｏを与える。
【００９８】
【化１６】
2004523474.tif 000018
【００９９】
スキーム２
カルバミン酸３−ピリジルジエチル（化合物２Ｂ）（１．０ｇ、５．１ミリモル）を市販の化合物２Ａおよび標準的方法（Ｗｕｅｓｔ，Ｈ．Ｍ．，Ｓａｋａｌ，Ｅ．Ｈ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ７３  １２１０  １９５１）を使用して調製し、適当な溶媒に溶解する。これを約−７８℃に冷却し、次にｓｅｃ−ＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡを窒素下で添加する。反応混合物を約−７８℃で撹拌する。塩化トリメチルスズ（無水溶媒中）を緩徐に添加し、反応物を放置して暖める。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチし、生成物を抽出し、乾燥し、真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２Ｃを提供する。
【０１００】
【化１７】
2004523474.tif 000019
【０１０１】
化合物２Ｃ、２，６−ジクロロピラジン（化合物１Ｃ）、トリス−２−フリルホスフィン、ＣｕＩおよびＰｄ２（ｄｂａ）３の混合物（無水ＮＭＰ中）を窒素下で撹拌する。反応物を冷却し、次に真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２Ｄを与える。
【０１０２】
【化１８】
2004523474.tif 000020
【０１０３】
化合物２Ｄ、化合物１Ｅ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（無水ジオキサン中）を窒素下で撹拌する。反応物を冷却し、ジクロロメタンのような適当な溶媒を添加する。希釈反応物を濾過し、更なる溶媒で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、化合物２Ｅを与える。化合物２Ｅをジクロロメタンのような少量の適当な溶媒で希釈する。固体を濾取し、濾液を濃縮する。次に、化合物２Ｅをメタノールのような適当な溶媒に溶解し、撹拌し、約０℃に冷却する。ＮａＯＨ（水性）溶液を緩徐に添加し、混合物を最初に約０℃で撹拌し、次に約２０℃で撹拌する。氷酢酸を約０℃で反応混合物に緩徐に添加し、次に水を添加する。固体が形成され、それを濾取し、水で洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥すると、化合物２Ｆを与える。
【０１０４】
化合物２Ｆを０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）のような冷却した適当な溶媒に溶解し、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏおよびトリエチルアミンを添加する。反応物を窒素下で撹拌し、次に真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、トリフラートの化合物２Ｇを与える。
【０１０５】
化合物２Ｇを溶媒に溶解し、反応物を窒素下で混合することによりＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰで処理する。溶媒を真空下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２Ｈを与える。
【０１０６】
【化１９】
2004523474.tif 000021
【０１０７】
スキーム３
化合物３Ａ、４−ヨードピコリン酸（半−ヨウ化水素酸塩水和物）およびＣＤＩの混合物（ＴＨＦ中）を撹拌する。反応混合物を冷却し、次にメタノールのような溶媒を添加する。次にトリエチルアミンを緩徐に添加する。反応物を撹拌し、次に真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として化合物３Ｂを与える。化合物３Ｂ、ビス（トリブリルスズ）、酢酸パラジウム、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの混合物（アセトニトリルのような適当な溶媒中）を窒素下で撹拌する。冷却反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３Ｃを与える。
【０１０８】
【化２０】
2004523474.tif 000022
【０１０９】
化合物３Ｃ、２，６−ジヨードピラジン化合物３Ｄ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびトリフェニルアルシンの混合物（ＴＨＦ中）を窒素下で還流撹拌する。水性溶媒を添加し、撹拌し、次にジクロロメタンのような適当な溶媒で抽出する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として化合物３Ｅを与える。化合物３Ｅ、化合物１Ｅ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、Ｃｓ２ＣＯ３の混合物（無水ジオキサン中）を窒素下で撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物３Ｆを与える。
【０１１０】
【化２１】
2004523474.tif 000023
【０１１１】
スキーム４
２−メトキシ−６−（トリブチルスズ）ピリジン（化合物４Ａ）、化合物５Ｂ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トリフェニルアルシンおよびＴＨＦの混合物を窒素下で還流する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンのような溶媒から再結晶すると、固体の化合物４Ｂを与える。化合物４Ｂおよびピリジン塩酸の混合物を窒素下で加熱する。混合物を冷却し、次にジクロロメタンのような適当な溶媒および３０％水酸化アンモニウムの混合物中に摩砕する。次に溶媒を真空下で除去する。固体を濾取し、真空下で乾燥すると、化合物４Ｃを与える。
【０１１２】
【化２２】
2004523474.tif 000024
【０１１３】
スキーム５中間生成物５Ｂ
酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ、ｔ−ＢｕＯＮａ、２，６−ジクロロピラジン（化合物１Ｃ）および化合物１Ｅ（溶媒中）を約８０℃で約２２時間窒素下で撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合物をシーライトで濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５Ａを与える。化合物５Ａ、Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰの混合物（ジクロロメタンのような適当な溶媒中）を約２０℃で約１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５Ｂを与える。
【０１１４】
【化２３】
2004523474.tif 000025
【０１１５】
パラジウム化学を使用するスキーム５の代替置換パターン＃１
化合物１Ｂ、ジハロヘテロアリール化合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＬｉＣｌの混合物（無水トルエン中）を窒素下で撹拌する。反応物を冷却し、次に真空下で濃縮する。水性溶媒を残留物に添加し、撹拌し、次にジクロロメタンのような適当な溶媒で抽出する。溶液を濾過し、乾燥し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５Ｃを与える。
【０１１６】
【化２４】
2004523474.tif 000026
【０１１７】
化合物５Ｃ、化合物１Ｅ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（無水ジオキサン中）を窒素下で撹拌する。反応物を冷却し、ジクロロメタンのような適当な溶媒を添加する。希釈反応物を濾過し、濾液を濃縮すると生成物を与える。生成物をジクロロメタンのような少量の適当な溶媒で希釈する。固体を濾取し、濾液を濃縮し、化合物５ＤをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶することができる。
【０１１８】
【化２５】
2004523474.tif 000027
【０１１９】
化合物５Ｄ、Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰの混合物（ジクロロメタンのような適当な溶媒中）を撹拌する。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５Ｅを与える。化合物５Ｅをメタノールのような適当な溶媒に溶解し、撹拌し、次に０℃に冷却する。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に約２０℃で更に１８時間撹拌する。氷酢酸を約０℃で緩徐に反応混合物に添加し、次に水を添加する。固体が形成され、それを濾取し、水で洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥すると、カルボン酸誘導体を与える。カルボン酸誘導体、ＤＰＰＡ、トリエチルアミンおよびｔ−ＢｕＯＨ（トルエン中）を窒素下で撹拌し、次に約１００℃で撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５Ｆを与える。本発明の他の化合物はスキーム１における化合物１Ｉの使用のために記載のいずれかの反応において化合物１Ｉに化合物５Ｆを置換することにより得ることができる。
パラジウム化学を使用するスキーム５の代替置換パターン＃２
スキーム１の方法論を使用して、本発明の他の化合物は、複素環の置換体化合物５Ｇをピラジン環の化合物１Ｃに結合させて、目標化合物５を生成することができる。化合物７Ｂは更に、スキーム１の方法において化合物１Ｄと同様に使用される。
【０１２０】
【化２６】
2004523474.tif 000028
【０１２１】
スキーム６
「Ａ」結合基が変化する本発明の化合物に対して、化合物５Ｈを化合物６Ａ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦおよびＣｓ２ＣＯ３（無水ジオキサン中）と、混合物を窒素下で撹拌することにより反応させる。反応物を冷却し、適当な溶媒を添加する。希釈反応物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物６Ｂを与える。本発明の他の化合物はスキーム１において化合物１Ｇの使用につき記載されたいずれかの反応において、化合物１Ｇの代わりに化合物６Ｂを入れ替えることにより得ることができる。
【０１２２】
【化２７】
2004523474.tif 000029
【０１２３】
スキーム７
パラジウム化学を使用するスキーム５および６の代わりに、本発明の目標化合物を、２−アミノ−６−ブロモピリジンの化合物７Ａ（場合によりＲ７で置換されていてもよい）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなＲ１０保護基および４−（ジメチルアミノ）ピリジンをｔ−ＢｕＯＨ中で混合し、室温で２４時間以上撹拌することにより得ることができる。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用する）により溶液を精製すると、Ｎ−（Ｒ１０）−２−アミノ−６−ブロモピリジンを与え、次にそれを無水ＤＭＦと混合し、その溶液にブロモ−（ＣＨ２）ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびＣｓ２ＣＯ３を添加する。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると透明な油として化合物７Ｂを提供する。
【０１２４】
化合物７Ｂ、ビス（トリブリルスズ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＬｉＣｌおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの混合物（無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で４時間窒素下で還流する。溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒を使用）にかけると、透明な油として化合物７Ｃを与える。化合物７Ｃ、化合物５Ｂ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＬｉＣｌの混合物（無水トルエン中）を１００℃で３時間窒素下で撹拌する。冷却反応混合物を真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として化合物７Ｄを与える。化合物７ＤをＴＦＡに溶解し、溶液を室温で時間撹拌し、濃縮する。飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を塩基性になるまで残留物に添加し、次に水を添加して固体を沈殿させる。沈殿固体を濾取し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下乾燥すると黄色の固体として目標化合物７Ｅを与える。
【０１２５】
【化２８】
2004523474.tif 000030
【０１２６】
スキーム８
スキーム７の代替置換パターンとして、４−ヨードピコリン酸の化合物８Ａ（場合によりＲ７で置換されていてもよい）（Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，２０１７に記載のように調製）、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンをｔ−ＢｕＯＨおよびトルエン中に混合し、６５℃で１．５時間、次に１００℃で４時間混合物を加熱することにより本発明の目標化合物を得ることができる。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）後、化合物８Ｂを白色固体として得る。化合物８Ｂ、ブロモ−（ＣＨ２）ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（無水ＤＭＦ中）を７０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）すると透明な油として化合物８Ｃを与える。化合物８Ｃ、ビス（トリメチルスズ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＬｉＣｌおよびＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）の混合物（無水１，４−ジオキサン中）を９０℃で１．５時間窒素下で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）にかけると透明な油として化合物８Ｄを与える。本発明の他の化合物はスキーム７において化合物７Ｃの使用に対して説明された反応において、化合物７Ｃの代わりに化合物８Ｄを置き換えることにより得ることができる。
【０１２７】
【化２９】
2004523474.tif 000031
【０１２８】
スキーム９
スキーム７の代替置換パターンとして、４℃の６−アミノニコチン酸の化合物９Ａの懸濁液（水中）に臭素を滴下することにより、Ｒ７がハロゲンから選択される本発明の目標化合物を得ることができる。添加の終結後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を撹拌混合物に緩徐に添加する。次に固体を濾取し、水で洗浄し、１晩真空乾燥すると、緑色がかった固体として約１：１の比率で３，５−ジブロモ−２−アミノピリジン中間体とともに、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸中間体を与える。６−アミノ−５−ブロモニコチン酸中間体を含有する固体、ＤＰＰＡ、トリエチルアミン、ベンジルアルコールのようなＲ１０保護基およびトルエンの混合物を７０℃で１時間、次に１００℃で１時間加熱する。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）により精製後、化合物９Ｂを黄色の固体として得る。化合物９Ｂ、ブロモ−（ＣＨ２）ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物（無水ＤＭＦ中）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）により精製すると、黄色の油として化合物９Ｃを与える。４℃の化合物９Ｃの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＮＯＢＦ４（テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム）を添加する。４℃で１時間後、更にＮＯＢＦ４を添加し、次に更に１時間後に同量のＮＯＢＦ４を添加する。４℃で合計３時間の撹拌後に水を添加する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒で抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのような溶媒を使用）にかけると、黄色の油として化合物９Ｄを与える。本発明の他の化合物はスキーム７において化合物７Ｃの使用について記載の反応において化合物７Ｃに対して化合物９Ｄを置き換えることにより得ることができる。
【０１２９】
【化３０】
2004523474.tif 000032
【０１３０】
プロドラッグ
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概括的に、これらのプロドラッグはインビボで必要な化合物に容易に転化できる、化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与」の用語は、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないかもしれないが、被験体に投与後にインビボで明記された化合物に転化する化合物による、記載された様々な障害の処置を包含することとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の方法は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｒｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５中に記載されている。
医薬調製物
本発明の医薬組成物は通常の製薬学的方法に従って調製することができる。本発明の組成物中には医薬として許容できる担体を使用することができる。組成物はそれらに限定はされないが、すべて医薬技術分野で通常の技術をもつ当業者に周知の形態を使用する、静脈内（ボーラスおよび注入）、経口、鼻腔内、経皮、閉鎖を伴なうもしくは伴なわない局所、腹腔内、皮下、筋肉内または非経口を含む、投与に所望される調製形態に応じて、広範な形態を採ることができる。経口投与形態の組成物を調製する時は、経口液体調製物（例えば、懸濁液、エリキシルおよび液剤）の場合には水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、着色剤、シロップ等のような１種もしくは複数の通常の医薬担体、あるいは経口固体調製物（例えば、末剤、カプセルおよび錠剤）の場合にはデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような担体、を使用することができる。
【０１３１】
あるいはまた、化合物は不活性液体担体に溶解された有効成分から成る調製物の注射により非経口的に投与することができる。注射用調製物は適当な不活性液体担体と混合された有効成分を含むことができる。許容できる液体担体にはソルケタル、グリセロールホルマル等のような有機溶媒のみならず、落花生油、綿実油、ゴマ油、等のような植物油が含まれる。代替物としては水性の非経口調製物もまた、使用することができる。例えば、許容できる水性溶媒は、水、リンゲル溶液および等張生理食塩水溶液を含む。更に、滅菌非揮発性の油は通常、水性調製物中の溶媒または懸濁剤として使用することができる。調製物は、最終調製物が０．００５〜１０重量％の有効成分を含むように、液体担体中に有効成分を溶解または懸濁させることにより調製される。保存剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤および疼痛緩和剤を含む他の添加剤を適当に使用することができる。
【０１３２】
あるいはまた、化合物は不活性水性液体担体に溶解された有効成分から成る調製物の適用により、点眼投与することができる。このような水性液体調製物は例えば、糖尿病性網膜症の処置において有用である。許容できる水性溶媒には水、リンゲル溶液および等張の生理食塩水溶液が含まれる。調製物は最終調製物が０．００５〜１０重量％の有効成分を含有するように液体担体中に有効成分を溶解または懸濁させることにより調製される。保存剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤および疼痛緩和剤を含む、他の添加剤を適当に使用することができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、小型の単層状小胞、大型の単層状の小胞および多層の小胞のようなリポソーム輸送系の形態で投与することができる。当該技術分野で周知の輸送系を含有するリポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成される。
【０１３４】
本明細書で使用される、本発明の医薬組成物またはその中の化合物の「治療的有効量」は、キナーゼの酵素活性の機能を阻害する量を意味する。本発明の医薬組成物は概括的に、投与単位（例えば、錠剤、カプセル、末剤、注射、茶サジ等）当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇを含有するであろう。１態様においては、本発明の医薬組成物は投与単位当たり、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは、約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物を含有する。本発明の医薬組成物の治療的有効量を決定する方法は当該技術分野で公知である。例えば、ヒトに医薬組成物を投与するための有効量は動物研究の結果から数学的に決定することができる。更に、本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内用形態で、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチの形態のものを使用する経皮的経路により投与することができる。経皮的輸送系の形態で投与するためには、投与量の投与はもちろん、投与計画期間をとおして間歇的であるよりも連続的であろう。
経口投与形態
投与の容易性のために、固体の医薬担体が使用される錠剤およびカプセルが有利な経口投与単位形態を表わす。所望される時は、錠剤は標準的方法により糖衣錠または腸溶錠であることができる。
【０１３５】
液体形態に対しては、有効薬剤成分は合成および天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような適当に香料を加えた懸濁または分散剤中で合わせることができる。使用することができる他の分散剤にはグリセリン等が含まれる。
皮膚の手入れ組成物
本発明の１態様において、本発明の化合物は、特に乾癬の処置に使用のための、皮膚の手入れ用組成物として調製される。
【０１３６】
本発明の皮膚の手入れ用組成物は好ましくは、本発明の有効化合物に加えて、化粧品としてまたは医薬として許容できる担体を含んで成る。
【０１３７】
本明細書における「化粧品として−許容できる担体」は著明な毒性、非相溶性、不安定、刺激、アレルギー反応等を伴なわずに、ヒトおよびそれより下級の動物の皮膚と接触する使用に適し、納得できる利点／危険比率と釣り合った、１種もしくは複数の相溶性の固体または液体の充填希釈剤または封入物質を意味する。
【０１３８】
本明細書において、「相溶性」は化粧品または医薬組成物の成分が、通常の使用状態下で、組成物の化粧品または医薬としての効力を実質的に減少させると考えられるような相互作用が存在しない方法で、本発明の有効化合物と、そして相互に混合されることができることを意味する。
【０１３９】
本発明の皮膚手入れ用組成物は好ましくは局所用組成物であり、すなわちそれらが皮膚上に組成物の直接的配置または塗布により局所的に適用される。好ましくは、このような局所用組成物は化粧品としてまたは医薬として許容できる局所用担体を含んで成る。
【０１４０】
局所用組成物は広範な製品の種類に製造することができる。これらには、それらに限定はされないが、ローション、クリーム、ビーチオイル、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムース、および化粧品（シャンプーおよびコンイショナーのような毛髪手入れ用組成物、および私的洗浄組成物）が含まれる。
【０１４１】
担体は好ましくは、化粧品としてまたは医薬として許容できる水性または有機溶媒である。水は好ましい溶媒である。適切な有機溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２５〜２０２５）、プロピレングリコール−１４ブチルエーテル、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ブタンジオールおよびそれらの混合物が含まれる。本発明に有用なこれらの溶液は好ましくは、約０．００１％〜約２５％の、より好ましくは、約０．１％〜約１０％の、より好ましくは、約０．５％〜約５％の有効成分、および好ましくは、約５０％〜約９９．９９％、より好ましくは、約９０％〜約９９％の許容できる水性または有機溶媒を含有する。
【０１４２】
本発明の皮膚手入れ用組成物は更に、当該技術分野で確立されたレベルの、局所用組成物中に通常使用される広範な更なる油溶性物質および／または水溶性物質を含むことができる。このような追加の成分には、それらに限定はされないが、増粘剤、顔料、香料、湿潤剤、タンパク質およびポリペプチド、保存剤、緩和剤、浸透促進剤、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、水解物、プリムローズ油、ホホバ油、上皮成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖類、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ２、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤおよびそれらの混合物が含まれる。
吸入組成物
具体的な態様において、本医薬組成物は吸入により投与される。吸入治療のためには、組成物は計量された投与量の吸入装置による投与に有用な溶液または乾燥粉末吸入装置または吹き込み装置に適した形態にすることができる。より具体的には、本発明の組成物は好都合には、そのような容器中に適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用により、例えば、圧縮容器、パックまたは噴霧器から配達されるエアゾールスプレーの形態で配達される。投与単位は計量された量を配達するための弁を提供することにより決定することができる。化合物および、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入装置または吹き込み装置に使用のための、ゼラチンのような医薬として許容できる物質でできたカプセルおよびカートリッジを調製することができる。
医薬の併用投与
本発明の好ましい態様において、本発明のＶＥＧＦ−Ｒ選択的薬剤は有利には、悪性腫瘍の根治または制止を促進するために少なくとも１種の他の抗腫瘍剤と併用投与される。例えば、本発明を限定はしないが、例えば、抗脈管形成化合物として作用する本発明の抗ＶＥＧＦ−Ｒ化合物はＤＮＡアルキル化剤のような細胞毒性化合物ととともに投与計画において投与することができる。好ましい抗腫瘍剤はクラドリビン（２−クロロ−２’−デオキシ−（ベータ）−Ｄ−アデノシン）、クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）、ＤＴＩＣ−ドーム（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）、白金化学治療学および非白金化学治療学から成る群から選択される。抗腫瘍剤を含有する白金にはそれらに限定はされないが、シスプラチン（シス−ジクロロジアミン白金）が含まれる。抗腫瘍剤を含有する非白金には、それに限定はされないが、シクロホスファミド、フルオロウラシル、エピルビシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびエトポシドが含まれる。各抗腫瘍剤は当該技術分野で周知の治療的有効量内で投与され、使用される薬剤、悪性腫瘍の種類およびその他の条件に基づいて変動する。
具体的な合成実施例
本発明は下記の実施例により更に理解することができる。これらの実施例は好ましい態様を表すが、本発明の範囲を限定するものと理解してはならない。
全体的説明
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは内部の標準としてテトラメチルシランを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００（３００ＭＨｚ）分光分析計上で測定した。元素分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）により得られ、結果は別記されない限り、計算値の０．４％以内にあった。融点はＴｈｏｍａｓｕ−Ｈｏｏｖｅｒ装置の付いた開放毛細管中で測定し、未補正である。旋光度はＡｕｔｏｐｏｌ  ＩＩＩ旋光計により２５℃で測定した。電子スプレー質量スペクトル（ＭＳ−ＥＳ）はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９９８７Ａ分光分析計上で記録した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ．Ｅ．分光分析計上で得た。
【０１４３】
実施例１
【０１４４】
【化３１】
2004523474.tif 000033
【０１４５】
５−ブロモニコチン酸エステル（２５ｇ、１０８．７ミリモル）、ビス（トリブリルスズ）（６３．０５ｇ、１０８．７ミリモル）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．８９ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８．６ｇ、２８．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（２１．９６ｇ、２１７．４ミリモル）の混合物（３５０ｍＬのアセトニトリル中）を９５〜１００℃で２２時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物をシーライトをとおして濾過した。次にシーライトを更なるアセトニトリルで洗浄し、合わせたアセトニトリルを真空下濃縮した。残留物をジクロロメタンのような適当な溶媒で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を更にヘキサンで希釈した。固体を濾取し、濾液を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（２回、ＳｉＯ２、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン）により精製すると、淡橙色の油として１Ｂの１９．０９ｇ（４０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．０５（ｍ，２１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例２
【０１４７】
【化３２】
2004523474.tif 000034
【０１４８】
１Ｂ（１０ｇ、２２．７ミリモル）、２，６−ジクロロピラジン（６．７６ｇ、４５．４ミリモル）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９７ｍｇ、１．１４ミリモル）およびＬｉＣｌ（４．７７ｇ、１１３．５ミリモル）の混合物（８５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を残留物に添加し、１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液をシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として１Ｄの３．５６ｇ（６０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｃｌ についての計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１５．９４．実測値：Ｃ，５４．６２；Ｈ，３．７７；Ｎ，１５．５７。
【０１４９】
実施例３
【０１５０】
【化３３】
2004523474.tif 000035
【０１５１】
１Ｄ（２４．３ｇ、９２．４ミリモル）、３−クロロアニリン（１６．６ｇ、１２９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３９ｇ、２．３１ミリモル）、ＤＰＰＦ（４．１ｇ、７．４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０．２ｇ、１８５ミリモル）の混合物（２３０ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で４６時間窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に添加した。次に混合物をシーライトをとおして濾過し、シーライトケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄褐色固体を与えた。少量のジクロロメタンを添加し、固体を濾取し、濾液を濃縮した。回収した固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、黄色固体として化合物１の２１．８３ｇ（６７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｃｌについての計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．２６；Ｎ，１５．７９．実測値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．３３；Ｎ，１５．５８。
【０１５２】
実施例４
【０１５３】
【化３４】
2004523474.tif 000036
【０１５４】
化合物１（２１．８３ｇ、６１．７ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２６．９ｇ、１２３ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜３ｇ、触媒量）の混合物（５００ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった油として化合物２の２６．７ｇ（９５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例５
【０１５６】
【化３５】
2004523474.tif 000037
【０１５７】
化合物２（３２．２ｇ、７１ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、１１８ｍＬ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（９５ｍＬ）を反応混合物に０℃で緩徐に添加し、次に水（３５０ｍＬ）を添加した。黄色の固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し（５×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると、黄色固体としてカルボン酸の化合物３の２８．３ｇ（９４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．３１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４２５（Ｍ−Ｈ＋）．分析．Ｃ２１Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．１３．実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．３８：Ｎ，１２．９８。
【０１５８】
実施例６
【０１５９】
【化３６】
2004523474.tif 000038
【０１６０】
カルボン酸の化合物３（２８．３ｇ、６６．５ミリモル）、ＤＰＰＡ（２１．９５ｇ、８０ミリモル）、トリエチルアミン（１３．４３ｇ、１３３ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（２８０ｍＬ）の混合物（２００ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で３０分間、次に１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった発泡体として化合物６７の２９．２８ｇ（８９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．０６．実測値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，５．４９；Ｎ，１３．９１。
【０１６１】
実施例７
【０１６２】
【化３７】
2004523474.tif 000039
【０１６３】
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物４）
化合物６７（３ｇ、６ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（２．２８ｇ、９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５．９ｇ、１８ミリモル）の混合物（６０ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で３６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、橙色の油としてシリル化生成物３．０４ｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌し、次にそれを濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、水を添加し、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。黄色固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、淡黄色固体として化合物４の１．２５ｇ（５９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．２５；Ｎ，１９．２０．実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１８．９５。
【０１６４】
実施例８
【０１６５】
【化３８】
2004523474.tif 000040
【０１６６】
６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ピラジンアミン（化合物５）
化合物６７（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、水を添加し、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色固体として化合物５の５４ｍｇ（９１％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例９
【０１６８】
【化３９】
2004523474.tif 000041
【０１６９】
化合物１Ｂ（５００ｍｇ、１．１４ミリモル）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（スキーム５、代替置換パターン＃１におけるように、Ｒ３がメチルである化合物１Ｃと置換）（３７０ｍｇ、２．２７ミリモル）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０５７ミリモル）およびＬｉＣｌ（２３９ｍｇ、５．６８ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液をシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物６の２８１ｍｇ（５２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例１０
【０１７１】
【化４０】
2004523474.tif 000042
【０１７２】
化合物６（１．４１ｇ、５．０９ミリモル）、３−クロロアニリン（７８２ｍｇ、６．１１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３２ｍｇ、０．１２７ミリモル）、ＤＰＰＦ（２２６ｍｇ、０．４０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３２ｍｇ、１０．２ミリモル）の混合物（１５ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で２６時間窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、それを次にシーライトをとおして濾過し、シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、黄褐色の固体を与えた。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色固体として化合物７の１．０３ｇ（５５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．６５；Ｎ，１５．１９．実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．７９。
【０１７３】
実施例１１
【０１７４】
【化４１】
2004523474.tif 000043
【０１７５】
化合物７（１ｇ、２．７２ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．５６ｇ、１６．２９モル）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、触媒量）の混合物（９０ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色発泡体として化合物８の１．１６ｇ（９１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ＋），３６９（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。
【０１７６】
実施例１２
【０１７７】
【化４２】
2004523474.tif 000044
【０１７８】
化合物８（１．１６ｇ、２．４９ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、１８ｍＬ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（１６ｍＬ）を反応混合物に０℃で緩徐に添加し、次に水（２００ｍＬ）を添加した。黄色がかった白色固体が形成された。黄色がかった白色固体を濾取し、水で洗浄し（５×）、次に真空オーブン中で１晩乾燥すると、淡褐色固体として化合物６３の１．０４ｇ（９５％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ−Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．４５．実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．２３。化合物６３（１．０２ｇ、２．３２ミリモル）、ＤＰＰＡ（７６６ｍｇ、２．７８ミリモル）、トリエチルアミン（３９８ｍｇ、３．９ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物（８ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で３０分間撹拌し、次に１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった発泡体として化合物９の８８３ｍｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋），４１２（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）．分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，５．９１；Ｎ，１３．６８．実測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．９２；Ｎ，１３．３３。
【０１７９】
実施例１３
【０１８０】
【化４３】
2004523474.tif 000045
【０１８１】
３−［［５−［２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物１０）
化合物９（１００ｍｇ、０．１９６ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（７５ｍｇ、０．２９４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．５９ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物９２ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで、残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、水を添加すると、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール）により精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、オフホワイトの固体として化合物１０の３６ｍｇ（５０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（Ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１４
【０１８３】
【化４４】
2004523474.tif 000046
【０１８４】
１Ｂ（２ｇ、４．５４ミリモル）、２，３−ジクロロピラジン（２．０３ｇ、１３．６２ミリモル）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５９ｍｇ、０．２２７ミリモル）およびＬｉＣｌ（９５３ｍｇ、２２．７ミリモル）の混合物（２０ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で２３時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液をシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１１の６４８ｍｇ（５４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｃｌ についての計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１５．９４．実測値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，３．７６；Ｎ，１５．５４。
【０１８５】
実施例１５
【０１８６】
【化４５】
2004523474.tif 000047
【０１８７】
化合物１１（５６７ｍｇ、２．１５ミリモル）、３−クロロアニリン（３５９ｍｇ、２．８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０５４ミリモル）、ＤＰＰＦ（９５ｍｇ、０．１７２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ミリモル）の混合物（７ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で窒素下で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、シーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、オフホワイトの固体として化合物１２の４１６ｍｇ（５５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．２６；Ｎ，１５．７９．実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，４．２４；Ｎ，１５．６０。
【０１８８】
実施例１６
【０１８９】
【化４６】
2004523474.tif 000048
【０１９０】
化合物１２（４００ｍｇ、１．１３ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（４９３ｍｇ、２．２６ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、触媒量）の混合物（２０ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった油として化合物１３の５０４ｍｇ（９８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１２．３２．実測値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．９２。
【０１９１】
実施例１７
【０１９２】
【化４７】
2004523474.tif 000049
【０１９３】
化合物１３（４８５ｍｇ、１．０７ミリモル）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、８ｍＬ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（７ｍＬ）を反応混合物に０℃で緩徐に添加し、次に水を添加した。白色固体が形成された。白色固体を濾取し、水で洗浄し（３×）、真空オーブン中で１晩乾燥するとオフホワイトの固体として化合物６４の２６２ｍｇ（５８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ−Ｈ＋）．化合物６４（２６２ｍｇ、０．６１５ミリモル）、ＤＰＰＡ（２０３ｍｇ、０．７４ミリモル）、トリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（２．７ｍＬ）の混合物（２ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で３０分間、次に１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色の発泡体として化合物１４の２２４ｍｇ（７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．０６．実測値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．８０；Ｎ，１３．７３。
【０１９４】
実施例１８
【０１９５】
【化４８】
2004523474.tif 000050
【０１９６】
３−［［５−［５−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノ−ル（化合物１５）
化合物１４（８２ｍｇ、０．１６５ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（６３ｍｇ、０．２４８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．５ミリモル）の混合物（３ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で３６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物の７３ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで、残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水を添加し、黄橙色の固体が形成された。黄橙色の固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール）により精製すると、淡黄色の油として化合物１５の３０ｍｇ（５１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１９．４８．実測値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．５６；Ｎ，１９．４５。
【０１９７】
実施例１９
【０１９８】
【化４９】
2004523474.tif 000051
【０１９９】
１Ｂ（４４１ｍｇ、１ミリモル）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン）（２８５ｍｇ、１ミリモル）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＬｉＣｌ（２１０ｍｇ、５ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下で濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液をシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１６の５５ｍｇ（１８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例２０
【０２０１】
【化５０】
2004523474.tif 000052
【０２０２】
化合物１６（１７３ｍｇ、０．５６ミリモル）、３−クロロアニリン（８６ｍｇ、０．６７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１４ミリモル）、ＤＰＰＦ（２５ｍｇ、０．０４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で２３時間窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を冷却反応混合物に添加した。混合物をシーライトをとおして濾過した。更なるジクロロメタンでシーライトのケークを洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄褐色固体を与えた。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１７の５５ｍｇ（２７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２１
【０２０４】
【化５１】
2004523474.tif 000053
【０２０５】
化合物１７（５３ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（１９５ｍｇ、０．８９ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒量）の混合物（２３ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった油として化合物１８の５９ｍｇ（８７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２２
【０２０７】
【化５２】
2004523474.tif 000054
【０２０８】
化合物１８（５９ｍｇ、０．１３ミリモル）をメタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、０．９ｍＬ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（０．９ｍＬ）を反応混合物に０℃で緩徐に添加し、次に水（２ｍＬ）を添加した。黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し（３×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると黄色固体として化合物６５の４５ｍｇ（８１％）を与えた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）．化合物６５（４５ｍｇ、０．１０６ミリモル）、ＤＰＰＡ（３５ｍｇ、０．１２７ミリモル）、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物（０．４ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で３０分間、次に１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった発泡体として化合物１９の４０ｍｇ（７６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．１２（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例２３
【０２１０】
【化５３】
2004523474.tif 000055
【０２１１】
３−［［５−［５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物２０）
化合物１９（３９ｍｇ、０．０７８ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（３０ｍｇ、０．１１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３４ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で３６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物３４ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、水を添加し、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール）により精製すると、発泡体として化合物２０の１８ｍｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．２５；Ｎ，１９．２０．実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１８．９７。
【０２１２】
実施例２４
【０２１３】
【化５４】
2004523474.tif 000056
【０２１４】
１Ｂ（２．７ｇ、６．１ミリモル）、４−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン（２．７１ｇ、１４．０６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２８ｍｇ、０．６１ミリモル）およびＬｉＣｌ（１．２８ｇ、３０．５ミリモル）の混合物（２７ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせたジクロロメタン溶液をシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物２１の３０３ｍｇ（１６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｂｒ についての計算値：Ｃ，４６．７７；Ｈ，３．２７；Ｎ，１３．６４．実測値：Ｃ，４６．８６；Ｈ，３．２８；Ｎ，１３．５６。
【０２１５】
実施例２５
【０２１６】
【化５５】
2004523474.tif 000057
【０２１７】
化合物２１（３０３ｍｇ、０．９８ミリモル）、３−クロロアニリン（１７６ｍｇ、１．３７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２４５ミリモル）、ＤＰＰＦ（４３ｍｇ、０．０７８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で窒素下で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を冷却反応混合物に添加した。混合物をシーライトを通して濾過した。シーライトのケークは更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄褐色固体を与えた。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色発泡体として化合物２２の２９３ｍｇ（８４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例２６
【０２１９】
【化５６】
2004523474.tif 000058
【０２２０】
化合物２２（２９０ｍｇ、０．８２ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（５６０ｍｇ、２５７ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、触媒量）の混合物（５ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、淡褐色油として化合物２３の３４９ｍｇ（９４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２７
【０２２２】
【化５７】
2004523474.tif 000059
【０２２３】
化合物２３（３４８ｍｇ、０．７６７ミリモル）をメタノール（９．３ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、５．５ｍＬ）溶液を緩徐に添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２０℃で更に２時間撹拌した。氷酢酸（５ｍＬ）を反応混合物に０℃で緩徐に添加し、次に水（２０ｍＬ）を添加した。黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し（２×）、次に真空オーブン中で１晩乾燥すると、黄色固体として化合物６６の３３６ｍｇ（９９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）。化合物６６（３２６ｍｇ、０．７６７ミリモル）、ＤＰＰＡ（２５３ｍｇ、０．９２ミリモル）、トリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（３．３ｍＬ）の混合物（２．５ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で３０分間撹拌し、次に１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった発泡体として化合物２４の３１０ｍｇ（８１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．０６．実測値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１３．６６。
【０２２４】
実施例２８
【０２２５】
【化５８】
2004523474.tif 000060
【０２２６】
３−［［５−［５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノ−ル（化合物２５）
化合物２４（８３ｍｇ、０．１６７ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（６３ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で３６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物９２ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２０℃で４時間撹拌し、濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水を添加し、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール）により精製すると、淡黄色固体として化合物２５の３０ｍｇ（５１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，５．２２；Ｎ，１９．２９．実測値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１９．５７。
【０２２７】
実施例２９
【０２２８】
【化５９】
2004523474.tif 000061
【０２２９】
３−ピリジルジエチルカルバメート（１．０ｇ、５．１ミリモル、ＪＡＣＳ  ７３  １２１０  １９５１）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｓｅｃＢｕＬｉ（５．７ミリモル）１．３ＭおよびＴＭＥＤＡ（０．６６ｇ、５．７ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。塩化トリメチルスズ（１．２ｇ、６．２ミリモル）（５ｍＬの無ＴＨＦ中）を緩徐に添加し、反応物を２０℃に１晩暖めた。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃから抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油として化合物２Ｃの１．２ｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例３０
【０２３１】
【化６０】
2004523474.tif 000062
【０２３２】
２Ｃ（０．１１ｇ、０．３２１ミリモル）、２，６−ジクロロピラジン（０．０４７８ｇ、０．３２１ミリモル）、トリス−２−フリルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０６４ミリモル）、ＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３２ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６ミリモル）の混合物（１ｍＬの無水ＮＭＰ中）を６０℃で１晩窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固体として２Ｄの０．０６ｇ（６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例３１
【０２３４】
【化６１】
2004523474.tif 000063
【０２３５】
４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニルカルバミン酸、ジエチエル−エステル（化合物２７）
２Ｄ（０．１ｇ、０．３２６ミリモル）、３−クロロアニリン（０．０５ｇ、０．３９１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８５ｇ、０．００８ミリモル）、ＤＰＰＦ（０．０１５ｇ、０．０２６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ、０．６５２ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ジオキサン中）を１００℃で窒素下で１晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、次に混合物をシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄色固体を与えた。固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物２７の０．０８８ｇ（６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
実施例３２
【０２３７】
【化６２】
2004523474.tif 000064
【０２３８】
４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジノール（化合物２８）
化合物２７（１．０ｇ、２．５ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１晩還流した。溶媒を除去し、残留物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、次にｐＨ＝１０の塩基性に戻した。黄色の懸濁物が形成された。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去すると、黄色固体として化合物２８の０．４ｇ（５３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例３３
【０２４０】
【化６３】
2004523474.tif 000065
【０２４１】
酢酸パラジウム（０．１２１ｇ、０．５３７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．３６８ｇ、０．５９１ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．６０９ｇ、３７．６ミリモル）、２，６−ジクロロピラジン（４ｇ、２６．８５ミリモル）、３−クロロアニリン（３．４４ｇ、２６．８５ミリモル）（１００ｍＬのトルエン中）を８０℃でＮ２下で２２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応混合物をシーライトをとおして濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、化合物２９の５．８ｇ（９０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｃｌ・０．１３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，４９．５４；Ｈ，３．０２；Ｎ，１７．３３．実測値：Ｃ，４９．３８；Ｈ，２．８６；Ｎ，１７．２２。
【０２４２】
実施例３４
【０２４３】
【化６４】
2004523474.tif 000066
【０２４４】
（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（０．１２ｇ、０．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｇ、０．４ミリモル）を化合物２８（０．１ｇ、０．３３ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃で添加した。反応物を窒素下で２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてトリフラート０．０７２ｇ（５１％）を与えた。トリフラートをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０４１ｇ、０．１９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１９ミリモル）で処理した。反応混合物を２０℃で窒素下で１晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油として化合物３０の０．０７８ｇ（８８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例３５
【０２４６】
【化６５】
2004523474.tif 000067
【０２４７】
２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−エタノール（化合物３１）
化合物６７（０．１ｇ、０．２ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（０．０７ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物０．０５ｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色固体として化合物３１の０．０２９ｇ（４３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
実施例３６
【０２４９】
【化６６】
2004523474.tif 000068
【０２５０】
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−ブタノール（化合物３２）
化合物６７（０．０３４ｇ、０．０６８ミリモル）、（４−ブロモブトキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（０．０２３ｇ、０．１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．２ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で５日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物０．０３７ｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色固体として化合物３２の０．０１６ｇ（６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例３７
【０２５２】
【化６７】
2004523474.tif 000069
【０２５３】
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（化合物３３）
化合物６７（０．０５ｇ、０．０１ミリモル）、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸（０．０２２ｇ、０．１５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．３ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）並びにトリエチルアミン（０．０２ｇ、０．２ミリモル）を７０℃で窒素下で２３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油としてジメチルアミノ生成物０．０２５ｇを与えた。ジメチルアミノ生成物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物を更にＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶すると、淡黄色固体として化合物３３の０．０１５ｇ（４１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例３８
【０２５５】
【化６８】
2004523474.tif 000070
【０２５６】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−４−モルホリンプロパンアミン（化合物３４）
化合物６７（０．１ｇ、０．２ミリモル）、塩化モルホリノプロピル（０．０４９ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、硬い発泡体として生成物０．１ｇを与えた。硬い発泡体をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物３４の０．０５３ｇ（６２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６ＯＣｌ・０．５５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，６．０５；Ｎ，１９．３３．実測値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１９．００。
【０２５７】
実施例３９
【０２５８】
【化６９】
2004523474.tif 000071
【０２５９】
Ｎ１−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（化合物３５）
化合物６７（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、（３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン（０．０７１ｇ、０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）並びにトリエチルアミン（０．０６ｇ、０．６ミリモル）を７０℃で窒素下で２日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油としてジメチルアミノ生成物０．０８ｇを与えた。ジメチルアミノ生成物をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶すると、淡黄色固体として化合物３５の０．０４７ｇ（４３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ））δ８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６ＯＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．２６；Ｎ，２１．０６．実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．９６；Ｎ，２０．６８。
【０２６０】
実施例４０
【０２６１】
【化７０】
2004523474.tif 000072
【０２６２】
［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物３６）
化合物３（０．０５ｇ、０．１２ミリモル）、２−メトキシエチルアミン（０．００９ｇ、０．１２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｇ、０．４７ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を２０℃でＮ２下で１晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、固体として生成物０．０３３ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、淡褐色の固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄褐色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄褐色固体として化合物３６の０．０１０ｇ（２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
実施例４１
【０２６４】
【化７１】
2004523474.tif 000073
【０２６５】
５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物３７）
化合物３（０．０７５ｇ、０．１７６ミリモル）、３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．０１８ｇ、０．１７６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ、０．６９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１７６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を２０℃でＮ２下で１晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物０．０１５ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物３７の０．００９ｇ（１３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
実施例４２
【０２６７】
【化７２】
2004523474.tif 000074
【０２６８】
５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド（化合物３８）
化合物３（０．０５ｇ、０．１２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｇ、０．１２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｇ、０．４７ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）の混合物（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を２０℃で窒素下で２日間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／酢酸）により精製すると、生成物０．０２ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物３８の０．００５ｇ（１１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
実施例４３
【０２７０】
【化７３】
2004523474.tif 000075
【０２７１】
５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物３９）
化合物３（０．０２５ｇ、０．０６ミリモル）、３−アミノ−１−プロパノール（０．００４５ｇ、０．００６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ、０．２３ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０６ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を２０℃でＮ２下で２日間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物０．０１９ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物３９の０．００９ｇ（４１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
実施例４４
【０２７３】
【化７４】
2004523474.tif 000076
【０２７４】
５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物４０）
Ｂｏｃ基を含まない化合物３（０．０５ｇ、０．１５ミリモル）、３−エトキシプロピルアミン（０．０１６ｇ、０．１５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｇ、０．６１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．０５８ｇ、０．１５ミリモル）の混合物（３ｍＬのＤＭＦ中）を２０℃でＮ２下で１晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物４０の０．０５７ｇ（９０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
実施例４５
【０２７６】
【化７５】
2004523474.tif 000077
【０２７７】
Ｎ−５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−メトキシ−アセトアミド（化合物４１）
化合物６７（０．０５２ｇ、０．１ミリモル）を０℃で無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％油懸濁物０．０３ｇ、０．７ミリモル）を添加した。１０分後、塩化メトキシアセチル（０．０８ｇ、０．７ミリモル）を添加し、反応物を０℃でＮ２下で２〜３時間撹拌し、次に１晩放置して２０℃に暖めた。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチした。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色固体０．０２３ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物４１の０．００８ｇ（２１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例４６
【０２７９】
【化７６】
2004523474.tif 000078
【０２８０】
Ｎ−５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−４−（ジメチルアミノ）−ベンズアミド（化合物４２）
化合物６７（０．０５ｇ、０．１ミリモル）を０℃で無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％油懸濁物０．０４ｇ、１．０ミリモル）を添加した。１０分後、塩化４−ジメチルアミノベンゾイル（０．１８ｇ、１．０ミリモル）を添加し、反応物を０℃でＮ２下で２〜３時間撹拌し、次に１晩２０℃に暖めた。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチした。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物０．０４２ｇを与えた。前記生成物（０．０３６ｇ、０．０５６ミリモル）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、褐色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄褐色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄褐色固体として化合物４２の０．０２１５ｇ（４９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２４Ｈ２１Ｎ６ＯＣｌ・１．１５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１８．０５．実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，４．８３；Ｎ，１７．６７。
【０２８１】
実施例４７
【０２８２】
【化７７】
2004523474.tif 000079
【０２８３】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（化合物４３）
化合物６７（０．０５ｇ、０．１ミリモル）を０℃で無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％油懸濁物０．０４ｇ、１．０ミリモル）を添加した。１０分後、塩化ニコチノイル（０．１８ｇ、１．０ミリモル）を添加し、反応物を０℃でＮ２下で２〜３時間撹拌し、次に１晩放置して２０℃に暖めた。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加して反応物をクエンチした。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物０．０２ｇを与えた。前記生成物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物４３の０．００６ｇ（１５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
実施例４８
【０２８５】
【化７８】
2004523474.tif 000080
【０２８６】
４−ヨードピコリン酸（半−ヨウ化水素酸塩水和物）（Ｌｏｈｓｅ，Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９６，２６（１０），２０１７−２０２５）（１０ｇ、３０．２ミリモル）、ＣＤＩ（２０ｇ、１２３ミリモル）の混合物（２００ｍＬのＴＨＦ中）を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した。メタノール（２００ｍＬ）添加後、トリエチルアミン（２５．４ｇ、２５１ミリモル）を滴下した。反応物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色固体として３Ｂの７．３ｇ（９２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
実施例４９
【０２８８】
【化７９】
2004523474.tif 000081
【０２８９】
３Ｂ（７．３ｇ、２７．７ミリモル）、ビス（トリブリルスズ）（１９．４ｇ、３３．４ミリモル）、酢酸パラジウム（０．２８ｇ、１．２５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．２ｇ、７．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（５．６ｇ、５５．７ミリモル）の混合物（８９ｍＬのアセトニトリル中）を８０〜９０℃で２４時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油として３Ｃの生成物８．９１ｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６０−０．９０（ｍ，１８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例５０
【０２９１】
【化８０】
2004523474.tif 000082
【０２９２】
３Ｃ（９６．７ｍｇ、０．２２７ミリモル）、２，６−ジヨードピラジン（１５１ｍｇ、０．４５４ミリモル，Ｔｕｒｃｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３１（６），１４４９−５３）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００５７ミリモル）およびトリフェニルアルシン（１４ｍｇ、０．０４５４ミリモル）の混合物（１ｍＬのＴＨＦ中）を１８時間窒素下で還流撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、５分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として３Ｅの１６．８ｍｇ（２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例５１
【０２９４】
【化８１】
2004523474.tif 000083
【０２９５】
３Ｅ（４１６ｍｇ、１．２２ミリモル）、３−クロロアニリン（２３４ｍｇ、１．８３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．６ｍｇ、０．００３ミリモル）、ＤＰＰＦ（５４ｍｇ、０．０９６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）の混合物（３．６ｍＬの無水ジオキサン中）を１００℃で２４時間窒素下で撹拌した。反応混合物を真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてアセトン／ジクロロメタン）により精製すると、黄色固体として化合物４４の１６ｍｇ（３．８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例５２
【０２９７】
【化８２】
2004523474.tif 000084
【０２９８】
化合物２９（１．１ｇ、４．６ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（３ｇ、１３．８ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜２００ｍｇ、触媒量）の混合物（６５ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で１６時間窒素下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色のワックスとして化合物４５の１．６ｇ（１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９９】
実施例５３
【０３００】
【化８３】
2004523474.tif 000085
【０３０１】
２−メトキシ−６−（トリブチルスズ）ピリジン（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより１９９３年１０月２８日に公開された国際公開第９３２１１７８号、３８４ｍｇ、１．１３ミリモル）、化合物４５（５０２ｍｇ、１．２６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２６ミリモル）、トリフェニルアルシン（６４ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＴＨＦ（４．５ｍＬ）の混合物を４日間窒素下で還流した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ヘキサンから再結晶すると、白色固体として化合物４６の２３３ｍｇ（４５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例５４
【０３０３】
【化８４】
2004523474.tif 000086
【０３０４】
化合物４６（２３０ｍｇ、０．５６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１．６ｇ、１４ミリモル）の混合物を２２０℃で４０分間窒素下で加熱した。冷却反応混合物をジクロロメタンおよび３０％水酸化アンモニウムの混合物中に摩砕した。ジクロロメタンを真空除去し、固体を濾取し、真空乾燥すると、オフホワイトの固体として化合物４７の１０８ｍｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
実施例５５
【０３０６】
【化８５】
2004523474.tif 000087
【０３０７】
１Ｄ（３２０ｍｇ、１．２２ミリモル）、３−フルオロアニリン（２０５ｍｇ、１．８３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．６ｍｇ、０．０３ミリモル）、ＤＰＰＦ（５４ｍｇ、０．０９６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）の混合物（３．６ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で４６時間窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を冷却反応混合物に添加した。混合物をシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄色固体を与えた。少量のＥｔＯＡｃを添加し、固体（４５ｍｇ）を濾取した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体として化合物４８の２８８ｍｇを与えた（総収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例５６
【０３０９】
【化８６】
2004523474.tif 000088
【０３１０】
化合物４８（２９３ｍｇ、０．８７ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（３７８ｍｇ、１．７３ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜４５ｍｇ、触媒量）の混合物（５．４ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった油として化合物４９の３０１ｍｇ（７９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｆ・０．１Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．７３．実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．８２。
【０３１１】
実施例５７
【０３１２】
【化８７】
2004523474.tif 000089
【０３１３】
化合物４９（４１０ｍｇ、０．６４ミリモル）の混合物をメタノール（６．３ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、１．０６ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（０．８６ｍＬ）を０℃で反応混合物に緩徐に添加し、次に水（３．２ｍＬ）を添加した。黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し（５×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると、黄色固体として化合物５０の２２２ｍｇ（８５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例５８
【０３１５】
【化８８】
2004523474.tif 000090
【０３１６】
化合物５０（２１０ｍｇ、０．５１３ミリモル）、ＤＰＰＡ（１６９ｍｇ、０．６１６ミリモル），トリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０２ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（２．１６ｍｇ）の混合物（１．５４ｍＬのトルエン中）を１００℃で３時間窒素下で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかったガムとして化合物５１の７７ｍｇ（３１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ についての計算値 ４８２．２２０４，実測値 ４８２．２２０４。
【０３１７】
実施例５９
【０３１８】
【化８９】
2004523474.tif 000091
【０３１９】
３−［［５−［６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物５２）
化合物５１（７３ｍｇ、０．１５２ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（５７．８ｍｇ、０．２２８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４５６ミリモル）の混合物（１．９ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で３６時間窒素下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、橙色の油としてシリル化生成物６６ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（０．７ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。黄色固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、淡黄色固体として化合物５２の１４ｍｇ（２段階で２７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＦ についての計算値 ３４０．１５７４，実測値 ３４０．１５８６。
【０３２０】
実施例６０
【０３２１】
【化９０】
2004523474.tif 000092
【０３２２】
１Ｄ（４００ｍｇ、１．５３ミリモル）、３−メトキシアニリン（２８１ｍｇ、２．２９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９．５ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＤＰＰＦ（６７．５ｍｇ、０．１１９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９３ｍｇ、３．０５ミリモル）の混合物（４．５ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で４７時間窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を冷却反応混合物に添加した。混合物をシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄色固体を与えた。少量のＥｔＯＡｃを添加し、固体（２２６ｍｇ）を濾取し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体として化合物５３の６２ｍｇを与えた（総収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；分析．Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．５９．実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．３５。
【０３２３】
実施例６１
【０３２４】
【化９１】
2004523474.tif 000093
【０３２５】
化合物５３（４５６ｍｇ、１．３ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（５６８ｍｇ、２．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜６０ｍｇ、触媒量）の混合物（８．７ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかった油として化合物５４の５２１ｍｇ（８９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５ についての計算値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．４４．実測値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．１４（ｅｒｒｏｒ＝０．４２％）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５ についての計算値 ４５１．１９８１，実測値 ４５１．２００７。
【０３２６】
実施例６２
【０３２７】
【化９２】
2004523474.tif 000094
【０３２８】
化合物５４（５２１ｍｇ、１．１６ミリモル）をメタノール（１１．４ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、１．９２ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（１．６ｍＬ）を０℃で反応混合物に緩徐に添加し、次に水（６ｍＬ）を添加した。黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、水で洗浄し（５×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると、黄色固体として化合物５５の３９９ｍｇ（８０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ−Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１３．１０．実測値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．９８。
【０３２９】
実施例６３
【０３３０】
【化９３】
2004523474.tif 000095
【０３３１】
化合物５５（３９２ｍｇ、０．９２８ミリモル）、ＤＰＰＡ（３０７ｍｇ、１．１２ミリモル），トリエチルアミン（１８８ｍｇ、１．８６ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（３．９ｍＬ）の混合物（２．８ｍＬのトルエン中）を７０℃で３０分間窒素下で撹拌し、次に１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色がかったガムとして化合物５６の３４３ｍｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例６４
【０３３３】
【化９４】
2004523474.tif 000096
【０３３４】
３−［［５−［６−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物５７）
化合物５６（３４３ｍｇ、０．７０ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（３５４ｍｇ、１．４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、２．１ミリモル）の混合物（８．８ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で１８時間窒素下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、橙色油としてシリル化生成物の２４６ｍｇを与えた。
【０３３５】
シリル化生成物をＴＦＡ（２．６ｍＬ）に溶解し、２０℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。黄色固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、淡黄色固体として化合物５７の２４．３ｍｇ（２段階で９．９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；分析．Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．１５；Ｎ，１９．４３．実測値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．９３；Ｎ，１９．３１。
【０３３６】
実施例６５
【０３３７】
【化９５】
2004523474.tif 000097
【０３３８】
１Ｄ（３２０ｍｇ、１．２２ミリモル）、ベンジルアミン（１４４ｍｇ、１．３４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３ミリモル）、ＤＰＰＦ（５４ｍｇ、０．０９６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４４ミリモル）の混合物（３．６ｍＬの無水ジオキサン中）を１１０℃で３９時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、緑色油として化合物５８の１３０ｍｇを与えた（総収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ についての計算値 ３３５．１５０８，実測値 ３３５．１５１５。
【０３３９】
実施例６６
【０３４０】
【化９６】
2004523474.tif 000098
【０３４１】
化合物５８（２２０ｍｇ、１．６５８ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（４３１ｍｇ、１．９８ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜３０ｍｇ、触媒量）の混合物（４．１ｍＬのジクロロメタン中）を２０℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物５９の１９５ｍｇ（６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ についての計算値 ４３５．２０３２，実測値 ４３５．２０５８。
【０３４２】
実施例６７
【０３４３】
【化９７】
2004523474.tif 000099
【０３４４】
化合物５９（１９５ｍｇ、０．４４９ミリモル）の混合物をメタノール（４．４ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、０．９４ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（０．８６ｍＬ）を０℃で反応混合物に緩徐に添加し、次に水（３ｍＬ）を添加した。固体が形成され、濾取し、水で洗浄し（５×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると、白色固体として化合物６０の３９９ｍｇ（８０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ−Ｈ＋）；分析．Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．５４．実測値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１３．３０。
【０３４５】
実施例６８
【０３４６】
【化９８】
2004523474.tif 000100
【０３４７】
化合物６０（１２８ｍｇ、０．３１５ミリモル）、ＤＰＰＡ（１０４ｍｇ、０．３８ミリモル），トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６８ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．３３ｍｇ）の混合物（０．９５ｍＬのトルエン中）を７０℃で３０分間窒素下で撹拌し、次に１００℃で１９時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物６１の８９ｍｇ（５９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例６９
【０３４９】
【化９９】
2004523474.tif 000101
【０３５０】
３−［［５−［６−［（フェニルメチル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物６２）
化合物６１（８３ｍｇ、０．１７４ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（６６ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２２ミリモル）の混合物（２．１ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で３日間窒素下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、橙色の油としてシリル化生成物の５４ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（０．６ｍＬ）に溶解し、２０℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、緑色がかった固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。緑色がかった固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。緑色がかった固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、淡緑色固体として化合物６２の１０ｍｇ（２段階で１７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例７０
【０３５２】
【化１００】
2004523474.tif 000102
【０３５３】
化合物６３、化合物９の中間体の調製については実施例１２を参照されたい。淡褐色の固体としての特徴をもつ。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ−Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．４５．実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．２３。
【０３５４】
実施例７１
【０３５５】
【化１０１】
2004523474.tif 000103
【０３５６】
化合物６４、化合物１４の中間体の調製については実施例１７を参照されたい。オフホワイトの固体としての特徴をもつ。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例７２
【０３５７】
【化１０２】
2004523474.tif 000104
【０３５８】
化合物６５、化合物１９の中間体の調製については実施例２２を参照されたい。黄色固体としての特徴をもつ。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例７３
【０３５９】
【化１０３】
2004523474.tif 000105
【０３６０】
化合物６６、化合物２４の中間体の調製については実施例２７を参照されたい。黄色固体としての特徴をもつ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３６１】
実施例７４
【０３６２】
【化１０４】
2004523474.tif 000106
【０３６３】
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物６８）
４，６−ジクロロピリミジン化合物７４ａ（４ｇ、２６．９ミリモル）、３−クロロアニリン（３．４４ｇ、２６．９ミリモル）、酢酸パラジウム（１２１ｍｇ、３８ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３６８ｍｇ、５９ミリモル）およびＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（３．６１ｇ、２１７ミリモル）の混合物（１００ｍＬのトルエン中）を９０℃で４０時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、シーライトをとおして濾過し、シーライトをアセトンで洗浄し、合わせた濾液を真空下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１００％ジクロロメタン）により精製すると、固体として化合物７４ｂの２５０ｍｇ（４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物７４ｂ（２４０ｍｇ、１ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（４３６ｍｇ、２ミリモル）、ＤＭＡＰ（触媒量）の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中）を２０℃で３時間撹拌し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油として化合物７４ｃの３０８ｍｇ（９１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｎａ）。分析．Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２ についての計算値：Ｃ，５２．９６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１２．３５．実測値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，４．４３；Ｎ，１２．２３。
【０３６４】
５−ブロモニコチン酸の化合物７４ｄ（７．１４ｇ、３５．４ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（１５５ｍＬ）、トリエチルアミン（６．０８ｇ、６０ミリモル）、ＤＰＰＡ（１０．６９ｇ、３８．９ミリモル）の混合物（１１５ｍＬのトルエン中）を６５℃で３０分間撹拌し、次に窒素下で１５時間９５℃に暖めた。冷却反応混合物を真空下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物７４ｅの２．９ｇ（３０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７３，２７５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｂｒ についての計算値：Ｃ，４３．９８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１０．２６．実測値：Ｃ，４３．８８；Ｈ，４．５２；Ｎ，１０．２０。化合物７４ｅ（２．８５ｇ、１０．４４ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（３．９６ｇ、１５．６６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．２１ｇ、３１．３ミリモル）の混合物（５５ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油として、化合物７４ｆの４．２ｇ（９０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４４５，４４７（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１９Ｈ３３Ｎ２Ｏ３ＢｒＳｉ についての計算値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，７．４７；Ｎ，６．２９．実測値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，７．４７；Ｎ，６．５３。
【０３６５】
化合物７４ｆ（５００ｍｇ、１．１２ミリモル）、ビス（トリブリルスズ）（７８０ｍｇ、１．３４５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８８．５ｍｇ、０．２９ミリモル）、酢酸パラジウム（１１．３ｍｇ、０．０５ミリモル）、トリエチルアミン（２２６ｍｇ、２．２４ミリモル）の混合物（アセトニトリル中）を９５〜１００℃で２３時間窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を濃縮し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、１０分間撹拌し、次にヘキサンで抽出した（４×）。合わせたヘキサンをシーライトをとおして濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油として化合物７４ｇの３９５ｍｇ（５４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．１０（ｍ，２９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物７４ｇ（３９６ｍｇ、０．６ミリモル）、化合物７４ｃ（２９３ｍｇ、０．８６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１５ミリモル）、トリフェニルアルシン（３７ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物（８ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で４１時間還流した。反応混合物を濃縮し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、１０分間撹拌し、エーテルで抽出した（３×）。合わせたエーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物の６３ｍｇ（１６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
シリル化生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで溶液に水酸化アンモニウム溶液を添加し、水を添加し、黄色固体が形成された。黄色固体を濾取し、更なる水で洗浄し、真空乾燥した。黄色固体をカラムクロマトグラフィー（乾燥充填、溶離剤として塩化メチレン／メタノール）により精製すると、黄色固体として化合物６８の２６ｍｇ（７７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５ＯＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１９．４８．実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．１０：Ｎ，１９．１５。
【０３６７】
【化１０５】
2004523474.tif 000107
【０３６８】
実施例７５
【０３６９】
【化１０６】
2004523474.tif 000108
【０３７０】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１−ピペラジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物６９）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、ＢＯｃ保護１−（３−クロロプロピル）ピペラジン（０．０７９ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．１９２ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物６９の０．０７２ｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｃｌ・０．９Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．３７；Ｎ，２２．２８．実測値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，６．１４；Ｎ，２１．９４。
【０３７１】
実施例７６
【０３７２】
【化１０７】
2004523474.tif 000109
【０３７３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［４−（４−ピリジニル）ブチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７０）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、塩化４−（４−ピリジニル）ブチル（０．０５ｇ、０．３ミリモル、Ｃｈｅｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，５７６７−５７７６）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ，０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．１２ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、淡黄色の固体として化合物７０の０．０６ｇ（７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｍ，４Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１９．２６．実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１９．１１。
【０３７４】
実施例７７
【０３７５】
【化１０８】
2004523474.tif 000110
【０３７６】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７１）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．３ミリモル、Ｅｉｓｃｈ，Ｊｏｈｎ  ＪＯＣ  １９７４，３９（２１）３１１０−４）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ，０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．０７４ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色の固体として化合物７１の０．０４５ｇ（９１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例７８
【０３７８】
【化１０９】
2004523474.tif 000111
【０３７９】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（３−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７２）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、３−（３−クロロプロピル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．３ミリモル、Ｅｉｓｃｈ，Ｊｏｈｎ  ＪＯＣ  １９７４，３９（２１），３１１０−３１１４）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ，０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．０９３ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物７２の０．０４９ｇ（７８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ２１Ｎ６Ｃｌ・０．７Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１９．５７．実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，４．９７；Ｎ，１９．２５。
【０３８０】
実施例７９
【０３８１】
【化１１０】
2004523474.tif 000112
【０３８２】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（０．０７３ｇ、０．４５ミリモル、米国特許第５４１４０１０号）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ，０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．１２ｇを与えた。油をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、淡黄色固体として化合物７３の０．０６７ｇ（８３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６Ｃｌ・０．７Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１９．２９．実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，６．２８；Ｎ，１８．９７。
【０３８３】
実施例８０
【０３８４】
【化１１１】
2004523474.tif 000113
【０３８５】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−１−ピロリジンカルボキサミド（化合物７４）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、Ｎ−（４−ブロモブチル）ピロリジニウム・ブロミド（０．１３ｍｇ、０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３ｇ，０．９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｇ、０．６ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、白色固体として生成物０．０５ｇを与えた。固体をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下乾燥すると、黄色固体として化合物７４の０．０３ｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
実施例８１
【０３８７】
【化１１２】
2004523474.tif 000114
【０３８８】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７５）
１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１．３ｇ、７２ミリモル）を、ピラゾール（５．０ｇ、７３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７３ミリモル）およびアセトン（９５ｍＬ）の激しく撹拌した氷冷混合物に滴下した。３時間後に、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で５日間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により精製すると、透明な油として化合物８１ａの３．３ｇ（３１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１４５（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）ピラゾールの化合物８１ａ（０．０６５ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ，０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．１２ｇを与えた。油をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物７５の０．０７２ｇ（９０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２１Ｈ２０Ｎ７Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，５．０５；Ｎ，２３．８４．実測値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，４．９４；Ｎ，２３．７５。
【０３８９】
【化１１３】
2004523474.tif 000115
【０３９０】
実施例８２
【０３９１】
【化１１４】
2004523474.tif 000116
【０３９２】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７６）
１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１．３ｇ、７２ミリモル）を１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ、７２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７３ミリモル）およびアセトン（９５ｍＬ）の激しく撹拌した氷冷混合物にＮ２下で滴下した。３時間後に、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で５日間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物８２ａの７．１ｇ（６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１４６（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）−１，２，４−トリアゾールの化合物８２ａ（０．０６６ｇ、０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．１５ｇを与えた。油をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物７６の０．０８６ｇ（８６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２０Ｈ１９Ｎ８Ｃｌ・０．４Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，４．８２；Ｎ，２７．０６．実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．６７；Ｎ，２６．９０。
【０３９３】
【化１１５】
2004523474.tif 000117
【０３９４】
実施例８３
【０３９５】
【化１１６】
2004523474.tif 000118
【０３９６】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物７７）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）イミダゾール（０．０６５ｇ、０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ，０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．１５ｇを与えた。油をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下乾燥すると、黄色固体として化合物７７の０．０６４ｇ（６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，２Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例８４
【０３９８】
【化１１７】
2004523474.tif 000119
【０３９９】
２−［２−［２−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］−エタノール（化合物７８）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、（２−クロロエトキシ）エトキシエタノール（０．０５ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０３ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下乾燥すると、淡黄色固体として化合物７８の０．０１２ｇ（６０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
実施例８５
【０４０１】
【化１１８】
2004523474.tif 000120
【０４０２】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピリジンアミン（化合物７９）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、テトラヒドロピラニル−４−メタンスルホン酸エステル（０．０４ｇ、０．３ミリモル、Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｗｉｌｌｉａｍ、国際公開第９９００３８５号）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０６２ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物７９の０．０３４ｇ（８３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５ＣｌＯ・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．６５；Ｎ，１７．５３．実測値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，５．４７；Ｎ，１７．５４。
【０４０３】
実施例８６
【０４０４】
【化１１９】
2004523474.tif 000121
【０４０５】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、１−クロロ−３−フェニルプロパン（０．０４７ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製すると、油として生成物０．０７０ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物８０の０．０２２ｇ（４７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｃｌ・０．１Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，５．３６；Ｎ，１６．７７．実測値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１６．４９。
【０４０６】
実施例８７
【０４０７】
【化１２０】
2004523474.tif 000122
【０４０８】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．０４５ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．１ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。黄色固体は有機層中に透過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物８１の０．０４２ｇ（６３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
実施例８８
【０４１０】
【化１２１】
2004523474.tif 000123
【０４１１】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、臭化ベンジル（０．０５ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０２５ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで摩砕すると、黄色固体として化合物８２の純粋な（ｃｌｅａｎ）生成物０．０１１ｇ（６９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
実施例８９
【０４１３】
【化１２２】
2004523474.tif 000124
【０４１４】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、ベータ−ブロモフェネトール（０．０６１ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製すると、油として生成物０．１２ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。黄色固体が有機層中に侵入し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕すると、黄色固体として化合物８３の純粋な生成物０．０５５ｇ（６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ２０Ｎ５ＣｌＯ・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１６．６２．実測値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，４．７２；Ｎ，１６．３２。
【０４１５】
実施例９０
【０４１６】
【化１２３】
2004523474.tif 000125
【０４１７】
４−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル（化合物８４）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、４−ブロモ酪酸エチル（０．０５９ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０１３ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。黄色固体が有機層中に侵入し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで摩砕すると、オフホワイトの固体として化合物８４の純粋な生成物０．００４ｇ（４６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
実施例９１
【０４１９】
【化１２４】
2004523474.tif 000126
【０４２０】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［５−［［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物８５）
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．０５５ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．１ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成するまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。黄色固体が有機層中に溶解され、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）で精製すると、淡黄色固体として化合物８５の０．０５８ｇ（８７％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５ＣｌＯ２ についての計算値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１７．５１．実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，５．４１；Ｎ，１７．４０。
【０４２１】
実施例９２
【０４２２】
【化１２５】
2004523474.tif 000127
【０４２３】
化合物６７（実施例６に記載のように調製）（０．１ｇ、０．２ミリモル）、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（０．０９３ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０７８ｇを与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、淡黄色固体として化合物８６の０．０４２ｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
実施例９３
【０４２５】
【化１２６】
2004523474.tif 000128
【０４２６】
化合物１Ｄ（２．７ｇ、１０．２４ミリモル）、４−クロロアニリン（１．３ｇ、１５．３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６５ｇ、０．２６ミリモル）、ＤＰＰＦ（０．４５ｇ、０．８１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２４．４８ミリモル）の混合物（５０ｍＬの無水ジオキサン中）を１００℃で窒素下で１晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、次にシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると黄色固体を与えた。固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物９３ａの２．０ｇ（５６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物９３ａ（１．５ｇ、４．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８ｇ、８．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。反応混合物を２０℃で窒素下で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９３ｂの１．２３ｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
化合物９３ｂ（１．２３ｇ、２．７ミリモル）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）で処理した。３分後、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。黄色固体が形成されるまで氷酢酸および水を反応混合物に添加した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物９３ｃの１．０８ｇ（９４％）を与えた。化合物９３ｃ（０．５ｇ、１．１２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、２．３ミリモル）、ＤＰＰＡ（１．４４モル）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）（４ｍＬのトルエン中）を７０℃で４０分間Ｎ２下で、次に１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９３ｄの０．３２ｇ（５５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
化合物９３ｄ（０．１ｇ、０．２ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９７ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物の化合物９３ｅをカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．０７１ｇ（５９％）を与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。純粋な生成物が再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により得られ、淡黄色固体として化合物８７の０．０３８ｇ（７９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
【化１２７】
2004523474.tif 000129
【０４３０】
実施例９４
【０４３１】
【化１２８】
2004523474.tif 000130
【０４３２】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物８８）
化合物１Ｄ（２．７ｇ、１０．２４ミリモル）、ｐ−アニシジン（１．８９ｇ、１５．３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６５ｇ、０．２６ミリモル）、ＤＰＰＦ（０．４５ｇ、０．８１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２４．４８ミリモル）の混合物（５０ｍＬの無水ジオキサン中）を１００℃で１晩窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、次にシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄色固体を与えた。固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固体として化合物９４ａの２．１ｇ（５８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．２２；Ｎ，１５．１８．実測値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．５９。
【０４３３】
化合物９４ａ（１．７ｇ、４．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．７ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。反応混合物を２０℃で窒素下で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９４ｂの１．９２ｇ（８８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物９４ｂ（１．９２ｇ、４．２ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で処理した。３分後、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（３２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。黄色固体が形成されるまで氷酢酸（２５ｍＬ）を水とともに反応混合物に添加した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物９４ｃの１．６９ｇ（９４％）を与えた。化合物９４ｃ（０．５ｇ、１．１２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、２．３ミリモル）、ＤＰＰＡ（１．４４モル）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）（８ｍＬのトルエン中）を７０℃で４０分間Ｎ２下で、次に１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９４ｄの０．４５ｇ（７７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
化合物９４ｄ（０．１５ｇ、０．３ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）ピリジン（０．０７ｇ、０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９ミリモル）の混合物（６ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成化合物９４ｅをカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、油として生成物０．１２２ｇ（６６％）を与えた。油をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。純粋な生成物が再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により得られて、淡黄色固体として化合物８８の０．０６３ｇ（７７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
【化１２９】
2004523474.tif 000131
【０４３６】
実施例９５
【０４３７】
【化１３０】
2004523474.tif 000132
【０４３８】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［５−［［３−（４−ピリジニル）プロピル］アミノ］−３−ピリジニル］−２−ピラジンアミン（化合物８９）
化合物１Ｄ（２．７ｇ、１０．２４ミリモル）、３，４−ジクロロアニリン（１．８９ｇ、１５．３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６５ｇ、０．２６ミリモル）、ＤＰＰＦ（０．４５ｇ、０．８１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２４．４８ミリモル）の混合物（５０ｍＬの無水ジオキサン中）を１００℃で１晩窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、次にシーライトをとおして濾過した。シーライトのケークを更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、黄色固体を与えた。固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固体として化合物９５ａの１．０ｇ（２４％）を与えた。化合物９５ａ（０．８６ｇ、１．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７６ｇ、３．５４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。反応混合物を２０℃で窒素下で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９５ｂの１．０ｇ（９３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３９】
化合物９５ｂ（０．４５ｇ、０．９２ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。３分後、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。黄色固体が形成されるまで氷酢酸（７ｍＬ）を水とともに反応混合物に添加した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物９５ｃの０．３８ｇ（９０％）を与えた。化合物９５ｃ（０．３８ｇ、０．８３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｇ、１．７ミリモル）、ＤＰＰＡ（１．０６モル）およびｔ−ＢｕＯＨ（３．７ｍＬ）（３ｍＬのトルエン中）を７０℃で４０分間Ｎ２下で、次に１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、硬い発泡体として化合物９５ｄの０．０９９ｇ（２３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４０】
化合物９５ｄ（０．１ｇ、０．２ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．６ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成化合物９５ｅをカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、油として生成物０．０５１ｇ（３９％）を与えた。油をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、淡黄色固体として化合物８９の０．０１０ｇ（２９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４１】
【化１３１】
2004523474.tif 000133
【０４４２】
実施例９６
【０４４３】
【化１３２】
2004523474.tif 000134
【０４４４】
３−［［６’−［（３−クロロフェニル）アミノ］［２，２’−ビピラジン］−６−イル］アミノ］−１−プロパノール（化合物９０）
６−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチルの化合物９６ａ（４．５０ｇ、２６．１ミリモル、Ｓａｔｏ，Ｎ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３１，１１７７）、ビス（トリメチルスズ）（１０．０ｇ、３０．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５１ｇ、１．３１ミリモル）、ＬｉＣｌ（３．３２ｇ、７８．３ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．２３０ｇ、１．０４ミリモル）の混合物（８０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で４．５時間、窒素下で還流した。室温に冷却後に、反応混合物を濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒とし酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、黄色油として６−トリメチルスタンニル−２−ピラジンカルボン酸メチルの化合物９６ｂの５．６０ｇ（７１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ ），０．４４（ｓ，９Ｈ）．６−トリメチルスタンニル−２−ピラジンカルボン酸メチル化合物９６ｂ（５３６ｍｇ、１．７８ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（６６６ｍｇ、１．９６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２５ｍｇ、０．１７８ミリモル）およびＬｉＣｌ（２３０ｍｇ、５．４２ミリモル）の混合物（１５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で６．５時間撹拌した。冷却反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物９６ｃの５９３ｍｇ（７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ２１Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１５．８５．実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，４．４６；Ｎ，１５．４１。
【０４４５】
化合物９６ｃ（１．３１ｇ、２．９７ミリモル）をＬｉＣｌ（０．１１０ｇ、４．５８ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦおよび２．５ｍＬの水中）で室温で２時間処理した。酢酸（０．５５ｍＬ）を添加し、溶液を最初の容量の約半分に濃縮した。水の添加後、幾らかの固体が形成された。固体を濾取し、水で洗浄し、１晩真空乾燥すると、黄色固体としてカルボン酸の１．２２ｇ（９６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｎａ＋）．カルボン酸（３５０ｍｇ、０．８１９ミリモル）、ＤＰＰＡ（３４０ｍｇ、１．２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．６５ミリモル）の混合物（５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび４ｍＬのトルエン中）を６０℃で３０分間加熱し、次に温度を８０℃で２時間、そして９０℃で１時間緩徐に上昇させた。濃縮後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物９６ｄの２７８ｍｇ（６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４４６】
化合物９６ｄ（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体としてＮ−アルキル化生成物７１ｍｇ（８８％）を与えた。分析．Ｃ３３Ｈ４７Ｎ６Ｏ５ＣｌＳｉ についての計算値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１２．５２．実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，７．００；Ｎ，１２．１１。Ｎ−アルキル化生成物（２５０ｍｇ、０．３７３ミリモル）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで残留物に飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で再度洗浄し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物９０の１１２ｍｇ（８４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
【化１３３】
2004523474.tif 000135
【０４４８】
実施例９７
【０４４９】
【化１３４】
2004523474.tif 000136
【０４５０】
６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ニコチン酸メチルの化合物９７ａ（２．００ｇ、７．０２ミリモル、Ｔｏｒｒａｄｏ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５，２８５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８９４０）、ビス（トリメチルスズ）（３．５０ｇ、１０．７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８１０ｇ、０．７００ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（０．９００ｇ、２１．２ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．０６２ｇ、０．２８ミリモル）の混合物（６０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で２時間、窒素下で還流した。室温に冷却後に、反応混合物をシーライトをとおして濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。水およびＥｔ２Ｏを残留物に添加し、生成された混合物を再度シーライトをとおして濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、１５％ＮＨ４ＯＨで洗浄し（×２）、水層をＥｔ２Ｏで抽出して戻した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色油として粗６−（トリメチルスタンニル）ニコチン酸メチルの化合物９７ｂの２．３１ｇを与えた。
【０４５１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（２．２０ｇ、６．４７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７８０ｇ、１．１１ミリモル），ＬｉＣｌ（０．９００ｇ、２１．２ミリモル）および無水トルエン（８０ｍＬ）を粗化合物９７ｂに添加した。反応混合物を１００℃で窒素下で１時間加熱し、次に室温で１晩放置した。シーライトをとおして濾過後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固体として化合物９７ｃの１．１９ｇ（２段階で３８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．８０；Ｎ，１２．７１．実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．２５。
【０４５２】
化合物９７ｃ（５４０ｍｇ、１．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物（１６ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの水中）を室温で１時間撹拌した。更なるＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．３ミリモル）を濁った溶液に添加した。室温で更に３時間後に、溶液が透明になった。酢酸（０．３０ｍＬ）を添加し、溶液を最初の容量の約半分に濃縮した。水の添加後に、幾らかの固体が形成された。固体を濾取し、水で洗浄し、１晩真空乾燥すると、黄色固体としてカルボン酸の５２２ｍｇ（１００％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−Ｈ＋）．カルボン酸（５２２ｍｇ、１．２２ミリモル）、ＤＰＰＡ（５００ｍｇ、１．８２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３４０ｍＬ，２．４４ミリモル）の混合物（９ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび９ｍＬのトルエン中）を６０℃で３０分間加熱し、次に温度を８０℃に２時間、そして９０℃に１時間、緩徐に上昇させた。濃縮後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物９７ｄの３９３ｍｇ（６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｃｌ についての計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．０６．実測値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．８１。
【０４５３】
化合物９７ｄ（４３ｍｇ、０．０８６ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を６５℃で２時間，次に８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油としてＮ−アルキル化生成物５１ｍｇ（８８％）を与えた。Ｎ−アルキル化生成物（３８５ｍｇ、０．５７５ミリモル）をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで残留物に飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物９１の１７６ｍｇ（８６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ．０．２４Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，５．１７；Ｎ，１９．４５．実測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．０３。
【０４５４】
【化１３５】
2004523474.tif 000137
【０４５５】
実施例９８
【０４５６】
【化１３６】
2004523474.tif 000138
【０４５７】
２−アミノ−６−ブロモピリジンの化合物９８ａ（３．４６ｇ、２０．０ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｍｇ、２２．０ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２４４ｇ、２ミリモル）の混合物（５０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中）を室温で２４時間以上撹拌した。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な結晶としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−６−ブロモピリジンの１．３６ｇ（２５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．５０ｇ、５．９３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ、７．６４ミリモル）を結晶の溶液（２０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に添加した。７０℃で１８時間撹拌後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物９８ｂの１．９３ｇ（８８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ１９Ｈ３３Ｎ２Ｏ３ＢｒＳｉ についての計算値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，７．４７；Ｎ，６．２９．実測値：Ｃ，５１．１５；Ｈ，７．８０；Ｎ，６．２４。化合物９８ｂ（１５０ｍｇ、０．３３７ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（０．３４０ｍＬ、０．６７３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３５ミリモル）、ＬｉＣｌ（４３ｍｇ、１．０ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３ｍｇ、０．０１４ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で４時間、窒素下で還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、透明な油として化合物９８ｃの１５２ｍｇ（６９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５８】
化合物９８ｃ（１０３ｍｇ、０．１５７ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（６１ｍｇ、０．１８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０１８ミリモル）およびＬｉＣｌ（２３ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水トルエン中）１００℃で窒素下で３時間撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油として化合物９８ｄの６３ｍｇ（６２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６９２（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ３４Ｈ４８Ｎ５Ｏ５ＣｌＳｉ についての計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，７．２２；Ｎ，１０．４５．実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１０．１８。化合物９８ｄ（５３ｍｇ、０．０７９ミリモル）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を残留物に添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥すると、黄色固体として化合物９２の２８ｍｇ（１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ．０．５５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１９．１５．実測値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，４．９９；Ｎ，１８．７８。
【０４５９】
【化１３７】
2004523474.tif 000139
【０４６０】
実施例９９
【０４６１】
【化１３８】
2004523474.tif 000140
【０４６２】
３−［［４−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物９３）
４−（トリメチルスタンニル）ニコチン酸の化合物９９ａ（３００ｍｇ、１．０５ミリモル、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，１５９３）、ＤＰＰＡ（４３３ｍｇ、１．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７９ミリモル）の混合物（２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび２ｍＬのトルエン中）を６０℃で１．５時間、次に９０℃で３．５時間加熱した。濃縮後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物９９ｂの２１３ｍｇ（５７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．３７（ｓ，９Ｈ）．分析．Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓｎ についての計算値：Ｃ，４３．７３；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８５．実測値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７６。化合物９９ｂ（１６２ｍｇ、０．４５４ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（１５５ｍｇ、０．４５４ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４ｍｇ、０．０９１ミリモル）およびＬｉＣｌ（６０ｍｇ、１．４２ミリモル）の混合物（１０ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物９９ｃの１５６ｍｇ（６９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
化合物９９ｃ（２９ｍｇ、０．０５８ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２２ｍｇ、０．０８７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油としてＮ−アルキル化生成物の化合物９９ｄの３２ｍｇ（８２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ３４Ｈ４８Ｎ５Ｏ５ＣｌＳｉ についての計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，７．２２；Ｎ，１０．４５．実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．３０。Ｎ−アルキル化生成物の化合物９９ｄ（６０ｍｇ、０．０８９ミリモル）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。混合物が塩基性になるまで残留物に飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物９３の２８ｍｇ（８８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ．０．６Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１９．１０．実測値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，５．５３；Ｎ，１９．１０。
【０４６４】
【化１３９】
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【０４６５】
実施例１００
【０４６６】
【化１４０】
2004523474.tif 000142
【０４６７】
４−ヨードピコリン酸の化合物１００ａ（１．００ｇ、３．３０ミリモル、Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，２０７１）、ＤＰＰＡ（１．３６ｇ、４．９５ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ミリモル）の混合物（５．５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび５ｍＬのトルエン中）を６５℃で１．５時間、次に１００℃で４時間加熱した。濃縮後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物１００ｂの５１５ｍｇ（５０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。化合物１００ｂ（３３０ｍｇ、１．０３ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３４０ｍｇ、１．３４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、１．５５ミリモル）の混合物（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物１００ｃの４５０ｍｇ（８９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４６８】
化合物１００ｃ（６５０ｍｇ、１．３２ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（８７０ｍｇ、２．６６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３０ミリモル）、ＬｉＣｌ（１７０ｍｇ、４．００ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１２ｍｇ、０．０５４ミリモル）の混合物（１２ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を９０℃で窒素下で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、透明な油として化合物１００ｄの５９０ｍｇ（８４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ−Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ４２Ｎ５Ｏ３ＳｉＳｎ についての計算値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，８．００；Ｎ，５．２９．実測値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，７．８８；Ｎ，５．２０。
【０４６９】
化合物１００ｄ（５５０ｍｇ、１．０４ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジン化合物４５（３６０ｍｇ、１．０６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７３ｍｇ、０．１０４ミリモル）およびＬｉＣｌ（１３２ｍｇ、３．１１ミリモル）の混合物（２０ｍＬの無水トルエン中）を９０℃で１時間、次に１００℃で２時間、窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油として化合物１００ｅの３８０ｍｇ（５５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ３４Ｈ４８Ｎ５Ｏ５ＣｌＳｉ．０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，７．２５；Ｎ，１０．３６．実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，７．０４；Ｎ，１０．１５。化合物１００ｅ（３５０ｍｇ、０．５２２ミリモル）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温に１晩放置し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を残留物に添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物９４の１４３ｍｇ（７７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５ＯＣｌ．０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１９．３９．実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，５．０８；Ｎ，１９．２０。
【０４７０】
【化１４１】
2004523474.tif 000143
【０４７１】
実施例１０１
【０４７２】
【化１４２】
2004523474.tif 000144
【０４７３】
３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−２−チアゾリル］アミノ］−１−プロパノール（化合物９５）
４−ヨードピコリン酸メチルの化合物１０１ａ（０．８００ｇ、３．０４ミリモル、Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，２０１７）、ビス（トリメチルスズ）（１．７０ｇ、５．１９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ、０．３０３ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．３９０ｍｇ、９．１９ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物（２０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で窒素下で１時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、黄色の油として，４−トリメチルスタンニルピコリン酸メチルの化合物１０１ｂの４０４ｍｇ（４４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２Ｓｎ についての計算値：Ｃ，４０．０４；Ｈ，５．０４；Ｎ，４．６７．実測値：Ｃ，４０．１７；Ｈ，４．６３；Ｎ，４．６０。４−トリメチルスタンニルピコリン酸メチルの化合物１０１ｂ（３５０ｍｇ、１．１７ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジン化合物４５（４００ｍｇ、１．１８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＣｌ（１５０ｍｇ、３．５４ミリモル）の混合物（１５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で４時間、窒素下で撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１０１ｃの２６０ｍｇ（５１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｃｌ．０．２５Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．５８．実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．４８。
【０４７４】
化合物１０１ｃ（２６０ｍｇ、０．５９０ミリモル）をＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ミリモル）（８ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬの水中）で室温で４０分間処理した。酢酸（１０滴）を添加し、溶液を最初の容量の約半分に濃縮した。水添加後、いくらかの固体が形成された。固体を濾取し、水で洗浄し、１晩真空下乾燥すると、黄色固体としてカルボン酸の生成物の２３５ｍｇ（９３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。カルボン酸の生成物（２２０ｍｇ、０．５１５ミリモル）、ＤＰＰＡ（２１３ｍｇ、０．７７５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０８ミリモル）の混合物（４ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび４ｍＬのトルエン中）を６５℃で１時間加熱し、次に温度を８０℃で１時間、そして１００℃で１時間緩徐に上昇させた。溶媒を除去後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体としてアミド（不純物を含む）の１４０ｍｇを与えた。（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１００ｍｇ、０．３９５ミリモル），Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、０．５５２ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）をアミドに添加した。７０℃で１７時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１０１ｄの２７ｍｇ（３段階で８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ−Ｈ＋）。化合物１０１ｄ（２７ｍｇ、０．０４７ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１晩放置し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を残留物に添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物９５の１３ｍｇ（７２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７５】
【化１４３】
2004523474.tif 000145
【０４７６】
実施例１０２
【０４７７】
【化１４４】
2004523474.tif 000146
【０４７８】
化合物１Ｄ（４５０ｍｇ、１．７１ミリモル）、３−クロロフェノール（３３０ｍｇ、２，５６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．２ｍｇ、０．０４２ミリモル）、ＤＰＰＦ（７５．６ｍｇ、０．１３４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｍｇ、３．４１ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水ジオキサン中）を窒素下で１８時間還流撹拌した。反応混合物をシーライトをとおして濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、固体として化合物１０２ａの１６８ｍｇ（２７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；分析．Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３ についての計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，３．９７；Ｎ，１１．８１．実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，３．９２；Ｎ，１１．６４。化合物１０２ａ（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）の混合物をメタノール（４．３ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌、次に０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、０．７４ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃で更に１８時間撹拌した。氷酢酸（０．７ｍＬ）を反応混合物に添加し、次に水（２．２ｍＬ）を添加した。固体が形成された。固体を濾取し、水で洗浄し（５×）、真空オーブン中で１晩乾燥すると、固体として化合物１０２ｂの１２２ｍｇ（８５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ−Ｈ＋）；分析．Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３ についての計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，３．０８；Ｎ，１２．８２．実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，３．０１；Ｎ，１２．６６。
【０４７９】
化合物１０２ｂ（１０７．７ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＤＰＰＡ（１０８ｍｇ、０．３９ミリモル）、トリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６５ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｍＬ）の混合物（１ｍＬのトルエン中）を窒素下で７０℃で０．５時間撹拌し、次に４時間還流加熱した。反応混合物を真空下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、固体として化合物１０２ｃの５１ｍｇ（４０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３ についての計算値 ３９９．１２２４，実測値 ３９９．１２４１。化合物１０２ｃ（５１ｍｇ、０．１２８ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（４８．６ｍｇ、０．１９２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８４ミリモル）の混合物（１．５ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で３６時間窒素下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物の２８．８ｍｇを与えた。シリル化生成物をＴＦＡ（０．３４ｍＬ）に溶解し、２０℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水洗し、真空下乾燥した。固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、固体として化合物１０２ｄの１５ｍｇ（２段階で３３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
【化１４５】
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【０４８１】
実施例１０３
【０４８２】
【化１４６】
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【０４８３】
（２−アミノ−５−ブロモチアゾールＨＢｒ）の化合物１０３ａ（１０ｇ、３８．４ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．３９ｍｇ、３８．４ミリモル）、ＤＭＡＰ（４４０ｍｇ、３．６ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ、１１４ミリモル）の混合物（１００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中）を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、白色固体として化合物１０３ｂの３．４１ｇ、（３２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；分析．Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ についての計算値：Ｃ，３４．４２；Ｈ，３．９７；Ｎ，１０．０４．実測値：Ｃ，３４．５９；Ｈ，３．９５；Ｎ，９．９２。化合物１０３ｂ（２．２ｇ、７．９１ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（３．４６ｇ、１２．７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７．７ｇ、２３．７ミリモル）の混合物（２４ｍＬのＤＭＦ中）を７０℃で１８時間窒素下で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し（３×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物の化合物１０３ｃの２．６ｇ（７２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；分析．Ｃ１７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３ＳＳｉ についての計算値：Ｃ，４５．２２；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．２０．実測値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，６．７２；Ｎ，６．１２。
【０４８４】
化合物１０３ｃ（１５２ｍｇ、０．３３７ミリモル）、ビス（トリブチルスズ）（３９０ｍｇ、０．３４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３５ミリモル）、ＬｉＣｌ（４３ｍｇ、１．０ミリモル）およびＢＨＴ（３ｍｇ、０．０１４ミリモル）の混合物（３ｍＬのジオキサン中）を１００℃で窒素下で４時間撹拌した。冷却反応混合物を真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、油として，化合物１０３ｄの５６ｍｇ（２５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１５Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋１＋）。
【０４８５】
化合物１０３ｄ（１４０ｍｇ、０．２１ミリモル）、化合物４５（７２ｍｇ、０．２１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０２１ミリモル）およびＬｉＣｌ（２７ｍｇ、０．６２ミリモル）の混合物（３．５ｍＬのトルエン中）を１００℃で窒素下で３時間撹拌した。冷却反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてシリル化生成物の化合物１０３ｅの９６ｍｇ（６８％）を与えた。シリル化生成物の化合物１０３ｅをジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２．６ｍＬ）に溶解し、２０℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。黄色固体を濾取し、水洗し、真空下乾燥すると、淡黄色固体として化合物９７を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１＋）。
【０４８６】
【化１４７】
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【０４８７】
実施例１０４
【０４８８】
【化１４８】
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【０４８９】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド（化合物９８）
化合物６７（１５６ｍｇ、０．３ミリモル）および６０％ＮａＨ（１６６ｍｇ、３．９ミリモル）の混合物（９ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で１０分間撹拌し、次に塩化（２−メトキシエトキシ）アセチルの化合物１０４ａ（ここで
【０４９０】
【化１４９】
2004523474.tif 000151
【０４９１】
）（５９４ｍｇ、３．９ミリモル）を添加した。次に反応物を１時間還流撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。生成されたＴＨＦ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてＢｏｃ−保護されたアミドの化合物１０４ｂの１２２ｍｇ（８９％）を与えた。Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１０４ｂをＴＦＡ（１ｍＬ）中で２０℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になり、黄色固体が形成されるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加した。固体を濾取し、水洗し、真空下乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物９８（化合物１０４ｃ、ここで
【０４９２】
【化１５０】
2004523474.tif 000152
【０４９３】
）の２０ｍｇ（１６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；分析．Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３・０．３Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１６．７０．実測値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，４．８４；Ｎ，１６．５１。
【０４９４】
【化１５１】
2004523474.tif 000153
【０４９５】
実施例１０５
【０４９６】
【化１５２】
2004523474.tif 000154
【０４９７】
実施例１０４の方法に従って、化合物６７（１５６ｍｇ、０．３ミリモル）および６０％ＮａＨ（９０ｍｇ、２．１ミリモル）の混合物（９ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で１０分間撹拌し、次に塩化フェノキシアセチルの化合物１０５ａ（化合物１０４ａ；
【０４９８】
【化１５３】
2004523474.tif 000155
【０４９９】
）（３５８ｍｇ、２．１ミリモル）を添加した。次に反応物を０．５時間還流撹拌した。次にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次にエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてＢｏｃ−保護アミドの化合物１０５ｂの１３４ｍｇを与えた。Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１０５ｂを２０℃で４８時間ＴＦＡ（１ｍＬ）中で撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に真空下乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物９９（化合物１０４ｃ、ここで
【０５００】
【化１５４】
2004523474.tif 000156
【０５０１】
）の３０ｍｇ（２３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２ についての計算値：４３２．１２２７，実測値：４３２．１２３８。
【０５０２】
実施例１０６
【０５０３】
【化１５５】
2004523474.tif 000157
【０５０４】
実施例１０４の方法に従い、化合物６７（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）の混合物（９ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で１０分間撹拌し、次に塩化４−フェノキシブチリルの化合物１０６ａ（化合物１０４ａ；ここで
【０５０５】
【化１５６】
2004523474.tif 000158
【０５０６】
）（５８０ｍｇ、２．９ミリモル）を添加した。次に反応物を１時間還流撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次にエーテルで抽出した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１０６ｂの１８８ｍｇを与えた。Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１０６ｂをジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で２０℃で４８時間撹拌し、濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、次に熱い酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下乾燥し、酢酸エチルからの再結晶により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１００（化合物１０４ｃ；ここで
【０５０７】
【化１５７】
2004523474.tif 000159
【０５０８】
）の３０ｍｇ（３１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）． Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２ についての計算値：４６０．１５４０，実測値：４６０．１５４２。
【０５０９】
実施例１０７
【０５１０】
【化１５８】
2004523474.tif 000160
【０５１１】
実施例１０４の方法に従い、化合物６７（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）の混合物（９ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で１時間撹拌し、次に塩化ベンジルオキシアセチルの化合物１０７ａ（化合物１０４ａ；ここで
【０５１２】
【化１５９】
2004523474.tif 000161
【０５１３】
）（６４６ｍｇ、３．５ミリモル）を添加した。次に反応物を１時間還流撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてＢｏｃ−保護アミドの化合物１０７ｂの２６４ｍｇを与えた。Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１０７ｂをジクロロメタン（４．２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４ｍＬ）中で２０℃で４時間撹拌し、濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下乾燥し、酢酸エチルからの再結晶により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１０１（化合物１０４ａ；ここで
【０５１４】
【化１６０】
2004523474.tif 000162
【０５１５】
）（ＡＤ−１２）の５０ｍｇ（２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）；分析．Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１５．５８．実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．６１。
【０５１６】
実施例１０８
【０５１７】
【化１６１】
2004523474.tif 000163
【０５１８】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−エトキシ−アセトアミド（化合物１０２）
化合物６７（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）の混合物（６ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で１時間撹拌し、次に塩化エトキシアセチルの化合物１０８ａ（ここでＲ＝エトキシエン）（４２７ｍｇ、３．５ミリモル）（３ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。次に反応物を１８時間還流撹拌した。水を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１０２（化合物１０８ｂ、ここでＲ＝エトキシエン）の８０ｍｇ（４２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；分析．Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．７６；Ｎ，１８．１６．実測値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．４９；Ｎ，１７．９８。
【０５１９】
【化１６２】
2004523474.tif 000164
【０５２０】
実施例１０９
【０５２１】
【化１６３】
2004523474.tif 000165
【０５２２】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−３−メトキシ−プロパンアミド（化合物１０３）
実施例１０８の方法に従い、化合物６７（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）の混合物（６ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で０．５時間撹拌し、次に塩化３−メトキシプロパノイルの化合物１０９ａ（化合物１０８ａ；ここでＲ＝（１−メトキシ）メチレン）（４２７ｍｇ、３．５ミリモル）（３ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。次に反応物を１８時間還流撹拌した。水を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１０３（化合物１０８ｂ、ここでＲ＝（１−メトキシ）メチレン）の５０ｍｇ（２６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；分析．Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，４．７９；Ｎ，１８．０８．実測値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，４．６９；Ｎ，１７．９３。
【０５２３】
実施例１１０
【０５２４】
【化１６４】
2004523474.tif 000166
【０５２５】
実施例１０４の方法に従い、化合物６７（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）の混合物（９ｍＬのＴＨＦ中）を窒素下で２０℃で０．５時間撹拌し、次に塩化アセトキシアセチル、化合物１１０ａ（化合物１０４ａ；ここでＲ＝アセチルオキシエン）（４７８ｍｇ、３．５ミリモル）を添加した。次に反応物を１８時間還流撹拌した（条件は実施例１０４から変更された）。水を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、油としてＢｏｃ−保護アミドの化合物１１０ｂを与えた。Ｂｏｃ−保護アミドの化合物１１０ｂをジクロロメタン（１．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４２ｍＬ）中で２０℃で６０時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが約１０〜１１になるまで残留物に水酸化アンモニウム溶液を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１０４（化合物１０４ｃ、ここでＲ＝アセチルオキシエン）ＡＤ−１５の２６ｍｇ（１３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１＋）。
【０５２６】
実施例１１１
【０５２７】
【化１６５】
2004523474.tif 000167
【０５２８】
Ｎ−［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（化合物１０５）
化合物１０４（実施例１１０の方法に従って調製）（２６ｍｇ、０．０６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５．４ｍｇ、０．０４ミリモル）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびメタノール（３．４ｍＬ）の混合物を１分間加熱還流した。結晶を濾取し、メタノールからの再結晶により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１０５の５ｍｇ（２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．９８−８．８８（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２ についての計算値：３５６．０９１４，実測値：３５６．０９２７。
【０５２９】
実施例１１２
【０５３０】
【化１６６】
2004523474.tif 000168
【０５３１】
臭素（２．３ｍＬ、４４．６ミリモル）を４℃の６−アミノニコチン酸の化合物１１２ａ（５．０８ｇ、３６．８ミリモル）の懸濁液（２０ｍＬの水中）に滴下した。添加の終結後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４を撹拌混合物に緩徐に添加した。固体を濾取し、水で洗浄し、１晩真空下乾燥すると、緑色がかった固体として１：１の比率の３，５−ジブロモ−２−アミノピリジンとの６−アミノ−５−ブロモニコチン酸の９．３０を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ＋）。６−アミノ−５−ブロモニコチン酸含有の固体（４．００ｇ）、ＤＰＰＡ（６．０８ｇ、２２．１ミリモル）、トリエチルアミン（２．８０ｇ、２７．７ミリモル）、ベンジルアルコール（３．８ｍＬ、３６．８ミリモル）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間、次に１００℃で１時間加熱した。濃縮後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１１２ｂの１．３１ｇ（２段階で２６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，４８．２０；Ｈ，３．８０；Ｎ，１２．９７．実測値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，３．９０；Ｎ，１２．６４。
【０５３２】
化合物１１２ｂ（６８５ｍｇ、２．１３ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（９６５ｍｇ、２．５６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．１９ミリモル）の混合物（２０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色の油として化合物１１２ｃの１．６ｇ（８１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ＋）。テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１７０ｍｇ、１．４５ミリモル）を化合物１１２ｃ（６８０ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に４℃で添加した。４℃で１時間後、更なるＮＯＢＦ４（５０ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、次に更に１時間後に同量のＮＯＢＦ４（５０ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加した。４℃で合計３時間撹拌後に、水を添加した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、黄色油として化合物１１２ｄの４２５ｍｇ（６２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ３２Ｈ３４ＢｒＦＮ２Ｏ３Ｓｉ・０．５０Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．５９；Ｎ，４．４４．実測値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．３５。
【０５３３】
化合物１１２ｄ（４０５ｍｇ、０．６５２ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（４２７ｍｇ、１．３０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０６６ミリモル）、ＬｉＣｌ（１１０ｍｇ、２．５９ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６ｍｇ、０．０３ミリモル）の混合物（１０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で４．５時間、窒素下で還流した。溶媒の減圧下除去後に、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物１１２ｅの３７５ｍｇ８８２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：７２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。化合物１１２ｅ（３７０ｍｇ、０．５２５ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（２００ｍｇ、０．５８８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＬｉＣｌ（８９ｍｇ、２．１０ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で１９時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体として化合物１１２ｆの１４０ｍｇ（３２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．２０（ｍ，１３Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３４】
化合物１１２ｆ（１００ｍｇ、０．１１８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物を室温で２２ｐｓｉ下で４６時間水素化した。溶媒を減圧下除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、ｄｅｓ−Ｃｂｚの黄色の油として化合物１１２ｆの５５ｍｇ（６５％）を与えた。分析．Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓｉ．０．３０Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．１２；Ｎ，９．７６．実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．４４。黄色油（６８ｍｇ、０．０９６ミリモル）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３滴）の溶液を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を残留物に添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水洗し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用）により精製すると、黄色固体として化合物１０６の３０ｍｇ（８４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
【化１６７】
2004523474.tif 000169
【０５３６】
実施例１１３
【０５３７】
【化１６８】
2004523474.tif 000170
【０５３８】
化合物１１３ａ（１．２５ｇ、２．０２ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（１．００ｇ、３．０５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ、０．２０８ミリモル）、ＬｉＣｌ（２６０ｍｇ、６．１３ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２０ｍｇ、０．０９１ミリモル）の混合物（２５ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で３時間窒素下で還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色の油として化合物１１３ｂの１．０５ｇ（７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：７０４（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物１１３ｂ（１．０５ｇ、１．５０ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（５１０ｍｇ、１．５０ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．１５０ミリモル）およびＬｉＣｌ（１９０ｍｇ、４．４８ミリモル）の混合物（３０ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色の油として化合物１１３ｃの８３０ｍｇ（６６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，１３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：８４３（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ４７Ｈ５１ＣｌＮ６Ｏ５Ｓｉ．１．７０Ｈ２Ｏ についての計算値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．６１．実測値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．２３。化合物１１３ｃ（７０ｍｇ、０．０８３ミリモル）、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を４℃で残留物に添加し、次に水を添加した。水溶液を廃棄した。反応フラスコ中に残留したガム状物質を水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、暗黄色の油として化合物１０７の３７ｍｇ（７６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１��），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３９】
【化１６９】
2004523474.tif 000171
【０５４０】
実施例１１４
【０５４１】
【化１７０】
2004523474.tif 000172
【０５４２】
化合物１１３ｃ（１２８ｍｇ、０．１５２ミリモル）および３０％ＨＢｒの溶液（１．５ｍＬのＡｃＯＨ中）を室温で７時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが〜１１になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を４℃で残留物に添加した。水溶液を廃棄した。反応フラスコ中に残留したガム状物質を水洗し、真空下乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色の油として化合物１０８の６２ｍｇ（６０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
【化１７１】
2004523474.tif 000173
【０５４４】
実施例１１５
【０５４５】
【化１７２】
2004523474.tif 000174
【０５４６】
化合物１１３ｃ（５８ｍｇ、０．０６９ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８ｍＬ、０．１４ミリモル）、ＣｕＢｒ２（２３ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。１．５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏと希ＨＣｌ水溶液間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、黄色の油として化合物１１５ａの３２ｍｇ（５３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ；８８５（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物１１５ａ（８３ｍｇ、０．０９４ミリモル）、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を室温で６時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが〜１０になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を４℃の残留物に添加した。水溶液を廃棄した。反応フラスコ中に残留したガム状物質を水洗し、真空下乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると黄色固体として化合物１０９の２８ｍｇ（７２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４７】
【化１７３】
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【０５４８】
実施例１１６
【０５４９】
【化１７４】
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【０５５０】
臭素（４．２ｍＬ、８１．４ミリモル）を６−ヒドロキシニコチン酸の化合物１１６ａ（８．００ｇ、５７．６ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬの水中）に４℃で滴下した。添加終結後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。褐色の混合物が白色になるまで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を撹拌混合物に緩徐に添加した。固体を濾取し、水洗し、１晩真空下乾燥するとオフホワイトの固体として６−ヒドロキシ−５−ブロモニコチン酸の１２．１７ｇ（９７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。キノリン（１．０ｍＬ、８．４７ミリモル）をＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、２１．５ミリモル）の溶液に緩徐に添加し、次に６−ヒドロキシ−５−ブロモニコチン酸（３．９２ｇ、１８．０ミリモル）を室温で添加した。１２０℃で２時間加熱後、反応物を〜１００℃における水滴下によりクエンチした。混合物を数時間４℃に冷却後、固体を濾取し、水洗し、１晩真空下乾燥すると、オフホワイトの固体として化合物１１６ｂの３．６８ｇ（８７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５５１】
化合物１１６ｂ（２．００ｇ、８．４６ミリモル）、ＤＰＰＡ（３．４９ｇ、１２．７ミリモル）、トリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．３ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（１８ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を６５℃で３時間、次に１００℃で１．５時間加熱した。溶媒の減圧下除去後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、オフホワイトの固体として化合物１１６ｃ（不純物を含む）の３．０４ｇを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２ についての計算値：Ｃ，３９．０５；Ｈ，３．９３；Ｎ，９．１１．実測値：Ｃ，３８．９４；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．０６。化合物１１６ｃ（７１０ｍｇ、２．３１ミリモル）、３−ブロモ−１−プロパノール（４００ｍｇ、２．８８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４７ミリモル）の混合物（１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物１１６ｄの２５５ｍｇ（３０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｎａ＋）。化合物１１６ｄ（１４５ｍｇ、０．３９６ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（２６０ｍｇ、０．７９４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４０ミリモル）、ＬｉＣｌ（６８ｍｇ、１．６ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で３時間、窒素下で還流した。溶媒の減圧下除去後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、透明な油として化合物１１６ｅの１４９ｍｇ（８４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５２】
化合物１１６ｅ（１４５ｍｇ、０．３２３ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジンの化合物４５（１２０ｍｇ、０．３５３ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびＬｉＣｌ（５５ｍｇ、１．３ミリモル）の混合物（４ｍＬの無水トルエン中）を１１０℃で窒素下で３２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体としてカップリング化合物の２８ｍｇ（１５％）を与えた。黄色固体（２８ｍｇ、０．０４７ミリモル）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。混合物が塩基性になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を残留物に添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水洗し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色固体として化合物１１０の１３ｍｇ（７０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５３】
【化１７５】
2004523474.tif 000177
【０５５４】
実施例１１７
化合物１１１
ヘキサン中２．０ＭのＴＭＳＣＨＮ２（６．４ｍＬ、１２．８ミリモル）を、４℃の化合物１１６ｂ（２．００ｇ、８．４６ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬのＣ６Ｈ６および１０ｍＬのＭｅＯＨ中）に緩徐に添加した。１５分後に、冷却浴を外した。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけると、白色固体として５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチルの２．０３ｇ（９６％）を与えた。５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（４．００ｇ、１６．０ミリモル）、ＫＦ（２．７８ｇ、４７．９ミリモル）、臭化テトラフェニルホスホニウム（３．３５ｇ、８．０ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で４．５時間加熱し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色結晶として化合物１１７ａの２．４０ｇ（６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ＋）．分析．Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２ についての計算値：Ｃ，３５．９３；Ｈ，２．１５；Ｎ，５．９９．実測値：Ｃ，３６．１０；Ｈ，２．４３；Ｎ，５．９０。化合物１１７ａ（２．０２ｇ、８．６３ミリモル）、ビス（トリメチルスズ）（３．４０ｇ、１０．４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５００ｇ、０．４３３ミリモル）、ＬｉＣｌ（１．１０ｇ、２５．９ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）の混合物（４０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を１００℃で２時間窒素下で還流した。溶媒を減圧下除去後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色結晶として化合物１１７ｂの２．７２ｇ（９９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５５】
化合物１１７ｂ（２８５ｍｇ、０．８９６ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−アミノ−６−クロロピラジン、化合物４５（３３５ｍｇ、０．９８５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ、０．０９０ミリモル）およびＬｉＣｌ（１５２ｍｇ、３．５８ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水トルエン中）を１００℃で窒素下で３２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として化合物１１７ｃの２３４ｍｇ（５７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｎａ＋）．分析．Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４ についての計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，４．３９；Ｎ，１２．２１．実測値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１２．０３。ＮａＣＮ（６０ｍｇ、１．２２ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。４℃に冷却後、化合物１１７ｃ（１８７ｍｇ、０．４０７ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）を添加した。室温で１時間撹拌後、水を添加した。水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（×３）、合わせた有機層を水洗し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、黄色の油として化合物１１７ｄの１３５ｍｇ（７１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５５６】
化合物１１７ｄ（１６５ｍｇ、０．３５４ミリモル）、１．０ＭのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。更なるＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、溶液を更に１時間撹拌し、次に濃縮した。ｐＨが〜５−６になるまでＡｃＯＨを残留物に添加した。沈殿した固体を濾取し、水ですすぎ、１晩乾燥すると、酸の１５５ｍｇ（９７％）を与えた。酸（１５５ｍｇ、０．３４３ミリモル）、ＤＰＰＡ（１２３ｍｇ、０．４４７ミリモル）、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間、次に１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下除去後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油として化合物１１７ｅの１２４ｍｇ（６９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｎａ＋）。化合物１１７ｅ（１１４ｍｇ、０．２１８ミリモル）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１１０ｍｇ、０．４３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２１ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水ＤＭＦ中）を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明な油としてＮ−アルキル化化合物１４４ｍｇ（９５％）を与えた。油（１４４ｍｇ、０．２０７ミリモル）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。混合物がが塩基性になるまで残留物に飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、次に水を添加した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、黄色固体として化合物１１１の８ｍｇ（１０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５７】
【化１７６】
2004523474.tif 000178
【０５５８】
実施例１１８
ＶＥＧＦ−Ｒのスクリーニングアッセイ
５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ、０．０２５μＭのビオチニル化ペプチド基質および０．８μキュリー／ウェルの３３ｐ−γ−ＡＴＰ［２０００−３０００Ｃｉ／ミリモル］を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。キナーゼ反応混合物７０μｌをストレプタビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ（Ｃａｔ．＃ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のウェル中に分配した。次に１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物のストック１μｌをウェルに添加して、１００μｌの最終反応容量をもつ反応物中１％ＤＭＳＯの最終濃度をもたらした。次にＮ−末端６ＸＨＩＳタグを含有する可溶性のラットチロシンキナーゼを５ｎｇ／ミクロリッターの濃度に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、０．１％ＢＳＡ中に希釈し、３０μｌ（各試験ウェル当たり１５０ｎｇの酵素）を各ウェルに添加して、反応を開始させた。反応物を３０℃で１時間インキュベートした。１時間のインキュベート終結時に、プレートから反応混合物を吸引して、１００ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳでウェルを２回洗浄することにより、反応を終結させた。ＰＬＣ１ビオチニル化ペプチド基質はＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ上に固定され、３３Ｐ−γ−ＡＴＰの取込みをシンチレーション計数機上でプレートを読み取ることにより測定した。ＶＥＧＦ−Ｒの酵素活性の阻害は固定ペプチド中に取込まれた３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少量を確認することにより測定した。
【０５５９】
ＶＥＧＦ−ＲおよびＣＤＫのＩＣ５０データは表１〜３に示される。＞１０または＞１００と記されたＩＣ５０値は試験された最高投与量において５０％抑制を認めないかまたは最大抑制を認めなかったことを意味する。ｎ．ｄ．の用語は試験されなかったことを示す。
【０５６０】
ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ阻害性のピラジン誘導体の３−［［５−［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］ピラジニル］−３−ピリジニル］アミノ］−１−プロパノール（化合物４）と対照的に、化合物５２、５７、６２、８７、８８および８９はＹ位に誘導物を伴なって調製された。
【０５６１】
【表１】
2004523474.tif 000179
【０５６２】
【表２】
2004523474.tif 000180
【０５６３】
【表３】
2004523474.tif 000181
【０５６４】
【表４】
2004523474.tif 000182
【０５６５】
【表５】
2004523474.tif 000183
【０５６６】
【表６】
2004523474.tif 000184
【０５６７】
【表７】
2004523474.tif 000185
【０５６８】
実施例１１９
キナーゼ選択性のアッセイ
他のキナーゼの、試験化合物の阻害を試験するためのアッセイを、ビオチニル化ペプチド基質のリン酸化量を測定する方法を使用して実施した。ビオチニル化ペプチド基質は評価される酵素に適当であるものを文献から選択した。キナーゼ活性のアッセイに使用された一般的方法は以下である。キナーゼの反応混合物を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ＝８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、５〜１０μＭのＡＴＰ、０．２５〜１μＭのビオチニル化ペプチド基質、０．２〜０．８μキュリー／ウェルの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ［２０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル］中に調製した。アッセイ条件は各蛋白質キナーゼに対して僅かに変動する、例えば、インスリン受容体キナーゼは活性のために１０ｍＭのＭｇＣｌ２を要するが、カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼはカルモジュリンおよび２ｍＭのＣａＣｌ２を要する。反応混合物をストレプタビジン被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅのウェル中に分配し、１００％ＤＭＳＯ中の１μｌの薬剤ストックを１００μｌの反応物容量に添加して、反応物中１％ＤＭＳＯの最終濃度をもたらした。酵素を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ＝８．０、０．１％ＢＳＡ中に希釈し、各ウェルに添加した。反応物を化合物の存在下で３０℃で１時間インキュベートした。１時間後、反応混合物をプレートから吸引し、プレートを１００ｍＭのＥＤＴＡ含有のＰＢＳで洗浄した。シンチレーション計数機上でプレートを読み取って、固定ペプチド中に取込まれた３３Ｐ−γ−ＡＴＰを決定した。試験化合物を８種の濃度［１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ］で二重にアッセイした。アッセイの最大および最小信号を各プレートにつき決定した。ＩＣ５０は、試験化合物のｌｏｇ濃度に対する抑制パーセントを描くことにより、
式［最大信号−背景／試験化合物信号−背景（１００）＝抑制％］
に従って、アッセイにおける最大信号の抑制パーセントの用量反応曲線から計算した。アッセイされるキナーゼに適した既知の阻害化合物もまた、各プレートに含まれた。
キナーゼ酵素の定義および源
ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内膜成長因子受容体−２）はラットのＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼドメインの、アミノ酸７８６−１３４３が続くＮ−末端にポリヒスチジンタグを含有する融合蛋白質である（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｕ９３３０６）。ＣＤＫ１（シクリン依存性キナーゼ１）を、ヒトＣＤＫ１触媒性サブユニットおよびその正の調節サブユニットのシクリンＢ双方を発現する昆虫の細胞から単離する（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０２０）。ＣＤＫ４（シクリン依存性キナーゼ４）はＧＳＴ−網膜芽細胞腫の蛋白質構造物中に認めるマウスのＲ６蛋白質のアミノ酸７６９〜９２１を含有する（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ，Ｃａｔ．＃ＳＣ−４１１２）。インスリン受容体キナーゼはヒトインスリン受容体のベータ−サブユニットの細胞質ドメインの残基９４１〜１３１３から成る（ＢＩＯＭＯＬ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，Ｃａｔ．＃ＳＥ−１９５）。蛋白質キナーゼＡはイヌ心臓から精製されたｃＡＭＰ依存性蛋白質キナーゼ−Ａの触媒性サブユニットである（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ，Ｃａｔ．＃１４−１１４）。ＰＫＣ（蛋白質キナーゼ−Ｃ）は昆虫の細胞中で生成されるヒト蛋白質のガンマまたはベータアイソフォームである（ＢＩＯＭＯＬ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，Ｃａｔ．＃ＳＥ−１４３）。カゼインキナーゼ１はＥ．Ｃｏｌｉにおいて生成されるラットのＣＫ１デルタアイソフォームのＣ−末端部分のアミノ酸３１８の先端切り取り体である（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０３０）。カゼインキナーゼ２はＥ．Ｃｏｌｉにおいて生成されるヒトＣＫ２蛋白質のアルファおよびベータサブユニットを含む（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０１０）。カルモジュリンキナーゼ（カルモジュリン−依存性蛋白質キナーゼ２）は昆虫の細胞において生成されるラット蛋白質のアルファサブユニットの先端切り取りバージョンである（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０６０）。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３はＥ．Ｃｏｌｉにおいて生成されるウサギの酵素のベータアイソフォームである（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０４０）。ＭＡＰキナーゼはＥ．Ｃｏｌｉで生成され、精製の前にＭＥＫ１によるリン酸化により活性化される、Ｎ−末端にポリヒスチジンのタグを含有するラットのＥＲＫ−２アイソフォームである（ＢＩＯＭＯＬ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，Ｃａｔ．＃ＳＥ−１３７）。ＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）はヒトＡ４３１細胞膜から精製される（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｃａｔ．＃Ｅ３６４１）。ＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来成長因子受容体）はヒトＰＤＧＦ−Ｒベータサブユニットキナーゼドメインのヌクレオチド１８７４〜３５０７が続くＮ−末端にポリヒスチジンのタグを含有する融合蛋白質である（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃Ｍ２１６１６）。
【０５６９】
【表８】
2004523474.tif 000186
【０５７０】
様々なキナーゼのＩＣ５０データ（μＭで）は表４に示す。＞１０または＞１００と記されたＩＣ５０値は試験された最大用量で５０％抑制を認めないかまたは最大抑制を認めなかったことを意味する。〜１０のように示した値は観察された５０％抑制に基づいた大体の値を示す。ＮＤは試験されなかったことを示す。
【０５７１】
【表９】
2004523474.tif 000187
【０５７２】
【表１０】
2004523474.tif 000188
【０５７３】
実施例１２０
細胞増殖アッセイ
細胞成長の増殖を抑制する試験化合物の性能は、細胞内の新規合成ＤＮＡ中への１４Ｃ−標識チミジンの取込みを測定することにより決定した。この方法をＨｅＬａ頸部腺癌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｖｉｒｇｉｎｉａ，Ｃａｔ．＃ＣＣＬ−２）、Ａ３７５悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）、ＳＫ−ＯＶ−３卵巣腺癌（ＡＴＣＣＨＴＢ−７７）、ＨＣＴ−１１６結腸癌（ＣＣＬ−２４７）およびＰＣ−３前立腺の腺癌（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）のような幾つかの組織から発生した腫瘍から由来する細胞ライン上に使用した。この方法はまた、ＨＵＶＥＣ内皮細胞（ＡＴＴＣＣ  ＣＲＬ−１７３０）のような初代細胞上にも使用された。このように、多数の異なる表現型を伴なう、細胞の成長に対する化合物の効果を決定することができる。細胞をトリプシン処理し、計数し、１００μｌの容量の完全培地中の９６−ウェルのＣｙｔｏＳｔａｒ組織培養物で処理したシンチレート用マイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ＃ＲＰＮＱ０１６０）の各ウェルに３０００〜８０００個の細胞を添加した。細胞を５％ＣＯ２含有の雰囲気下で３７℃の完全培地中で２４時間インキュベートした。
【０５７４】
次に、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物１μｌをプレートのウェルに添加した。対照のウェルにはＤＭＳＯのみを添加した。細胞を５％ＣＯ２含有の雰囲気下で３７℃の完全培地中で更に２４時間インキュベートした。５６ｍＣｉ／ミリモルのメチル１４Ｃ−チミジン（ＮＥＮ＃ＮＥＣ５６８またはＡｍｅｒｓｈａｍ＃ＣＦＡ５３２）を完全培地中に希釈し、２０μｌの容量のＣｙｔｏＳｔａｒプレートの各ウェルに０．２μＣｉ／ウェルを添加した。１４Ｃ−チミジンに加えて薬剤中で５％ＣＯ２を伴なって、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
【０５７５】
プレートを裏返すことによりプレートの内容物を１４Ｃ−放射性廃棄物容器中に廃棄し、プレートを２００μｌのＰＢＳで２回洗浄した。次に２００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートの上部を透明なプレートシーラーでシールし、白色のプレートの裏側シーラー（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１９９）をプレートの底部に適用した。メチル１４Ｃ−チミジン取込みの度合いはＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で定量した。
【０５７６】
様々な化合物のＩＣ５０データ（μＭの）は表５に示す。＞１０または＞１００と記されたＩＣ５０値は試験された最大量において５０％抑制が認められなかったことを示す。ＮＤは試験されなかったことを示す。
【０５７７】
【表１１】
2004523474.tif 000189
【０５７８】
実施例１２１
ラット大動脈リングアッセイ
ラット大動脈リングアッセイは細胞外マトリックスのインビボの条件に厳密に近似する環境における新規毛細血管の成長を測定する早急なインビトロアッセイである。このアッセイは文献に記載のとおりに実施した（Ｎｉｃｏｓｉａ，ＲＦ  ａｎｄ  Ｏｔｔｉｎｅｔｔｉ，Ａ．Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒａｔ  ａｏｒｔａ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．，６３：１１５−１２２，１９９０）。胸大動脈を生後１〜２カ月の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから切除し、血清を含まないＭＣＤＢ  １３１培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）含有の培養皿に移した。無関係の組織を除去し、大動脈を約１ｍｍの長さのリングに切断し、血清を含まない培地で８〜１０回すすいだ。滅菌１．５％アガロース溶液（ＶＩ−Ａ型、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を６ウェルプレートのウェルに添加した。ウェルに凝固フィブリノーゲン溶液を充填し、大動脈リングを内腔がフィブリンゲル溶液の中心に水平に配置されるようにウェル中に移した。フィブリノーゲン溶液を３ｍｇ／ｍｌのイヌフィブリノーゲンを含むＭＣＤＢ  １３１培地中で調製した。２０μｌの、５０ＮＩＨ単位／ｍｌのイヌトロンビン溶液を添加することにより凝固が開始し、フィブリンのゲルは概括的に３０秒以内に形成した。フィブリン溶解阻害剤のアミノ−ｎ−カプロン酸をアッセイの最初の４日間には３００μｇ／ｍｌ（１ミリリッター当たりミクログラム）でそして５〜８日には５０μｇ／ｍｌで培地に添加した。フィブリンのゲル溶液が固化すると、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．２５μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢを含有する血清を含まないＭＣＤＢ  １３１培地の５ｍｌを各ウェルに添加した。外植片を５％ＣＯ２とともに３７℃で８日間インキュベートした。培地を２〜３日毎に交換し、８日目にアッセイを分析した。血管発芽の抑制をＤＭＳＯに希釈された試験化合物を添加することにより測定した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．２％を越えなかった。表６に示すように、抑制の度合いは文献に記載のような（Ｎｉｓｓａｎｏｖ，Ｊ．Ｔｒｕｍａｎ，ＲＷ，Ｇｒｕｖｅｒ，ＬＭ  ａｎｄ  Ｆｏｒｔｕｎａｔｏ，ＪＭ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｉｏｎ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｏｒｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７３，７３４−７３９，１９９５）容器映像分析パッケージを使用して定量した。
【０５７９】
【表１２】
2004523474.tif 000190
【０５８０】
実施例１２２
キナーゼ阻害に対するインビトロの自動リン酸化アッセイ
ＶＥＧＦ−Ｒ自動リン酸化アッセイ
成長因子受容体は、受容体の自動リン酸化を触媒するそれらの同族のリガンドの結合後に活性化される。ＶＥＧＦ受容体はＶＥＧＦに結合すると自動リン酸化され（Ｔｅｓｓｌｅｒ，Ｓ．，Ｒｏｃｋｗｅｌｌ，Ｐ．，Ｈｉｃｋｌｉｎ，Ｄ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｔ．，Ｌｅｖｉ，Ｂ．−Ｚ．，Ｗｏｔｔｅ，Ｌ．Ｌｅｍｉｓｃｈｋａ，Ｉ．Ｒ．＆Ｎｅｕｆｅｌｄ，Ｇ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１２４５６−１２４６１）、次に信号伝達の活性化が起こる（Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．−Ｈ．（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８０，２１３−２２３）。信号が伝達されるためには自動リン酸化が必須であるので、ＶＥＧＦ受容体のリン酸化の度合いを定量するためのアッセイがＶＥＧＦ−Ｒの活性化を直接阻害する試験化合物の能力を測定し、基質の相互作用の可能性を排除する。
【０５８１】
５０ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ＝８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、５〜１０μＭのＡＴＰおよび０．８μキュリー／ウェルの３３Ｐ−γ−ＡＴＰキナーゼ［２０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル］を含有するキナーゼ反応混合物を調製する。７０μｌのキナーゼ反応混合物をＮＴＡ−ニッケル被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ（Ｃａｔ．＃ＳＭＰ１０７，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のウェル中に分配する。次に１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の１μｌをウェルに添加し、反応物中１％ＤＭＳＯの最終濃度をもたらす（１００μｌの最終反応物容量はその後の酵素溶液を含む）。次に、Ｎ−末端の６ＸＨＩＳタグを含有する可溶性のラットチロシンキナーゼを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ＝８、０．１％のＢＳＡ中に５ｎｇ／ミクロリッターの濃度に希釈し、３０μｌ（１５０ｎｇ／試験ウェル）を各ウェルに添加して反応を開始させる。反応物を３０℃で１時間インキュベートする。１時間のインキュベートの終結時に、反応混合物をプレートから吸引し、１００ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄することにより反応を終結させる。６ＸＨＩＳ−ＶＥＧＦ受容体はＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ上に固定され、自動リン酸化による３３Ｐ−γ−ＡＴＰの取込みをシンチレーション計数機上でプレートを読み取ることにより測定する。ＶＥＧＦ−Ｒの酵素活性の阻害は固定化酵素中に取込まれた３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少量を確認することにより測定される。
【０５８２】
実施例１２３
インビボのモデル−腫瘍の成長の抑制
ヒトの腫瘍細胞成長に対する化合物のインビボの効果は無胸腺マウスの後肢中にヒトの腫瘍細胞を移植し、そのマウスに試験化合物を投与することにより評価することができる。このようなアッセイは脈管形成を抑制するために有用な化合物を同定、確認するかまたはＶＥＧＦ活性を阻害することができ、従って様々な癌または前記に考察された疾患のような異常なもしくは変体の脈管形成に伴なう他の疾患を処置するために有用な化合物を同定するのに有用である。Ａ３７５ヒトメラノーマ細胞のような、様々な異なる癌の型から由来するヒト腫瘍細胞を雄の無胸腺マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の後肢中に皮下移植し、６〜１０日間、カリパス測定により決定されるかなり大きな腫瘍を形成させた。次に試験化合物を、ここではビヒクルとして生理食塩水を使用したが、適当なビヒクル中に調製された化合物を１日１回、３０日間、マウスに腹腔内注射することにより投与した。試験化合物はまた、経口、皮下または静脈内注入のような他の経路により投与することができる。この研究においては腫瘍のサイズを４日毎に測定し、抑制の度合いはビヒクルのみを注射された動物に薬剤処置動物を比較することにより決定した。図１は化合物３３による１研究の結果を表わし、腫瘍サイズの進行の遅れを示す。同様に、本発明の化合物は網膜症、子宮内膜症、乾癬等のモデルのような異常脈管形成症の他の知られたモデルにおいても試験することができる。
【０５８３】
試験化合物による通常の化学療法剤の相乗作用または増強もまた、同様な標準治療を加えた試験化合物処置動物に対して標準治療単独で処置された動物を比較することにより、このモデルで決定することができる。試験化合物による相乗作用が起こっている場合には、腫瘍の成長の遅れに対する相加効果が認められるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
化合物３３によるＡ３７５細胞ラインの腫瘍の成長の遅れ。黒色正方形は対照の試料を表わす。開放三角形は５０ｍｇ／Ｋｇで使用した化合物３３を表わす。開放円形は５ｍｇ／Ｋｇで使用した化合物３３を表わす。
【図１】
2004523474.tif 000193
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523474.tif 000396
2004523474.tif 000397
【国際調査報告】
2004523474.tif 000398
2004523474.tif 000399