(57)【要約】ビスホスホネートの膣送達のための、デバイス、方法および組成物。経膣送達のために処方されたビスホスホネート組成物を含む、薬物添加された膣内デバイスを使用する、標的化された部位への、ビスホスホネートの膣への送達。骨粗鬆症ならびに関連する骨および骨格の疾患を処置するため、骨の崩壊ならびに骨の質量および強度の損失の予防のための、ビスホスホネートの膣への膣内投与およびビスホスホネートの全身循環への経膣送達による、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト女性患者における、骨粗鬆症、パジェット病、骨もしくは骨格の疾患、または転移性腫瘍性疾患の処置および予防のための、ビスホスホネートの経膣送達のための方法であって、以下の工程：
ビスホスホネートを含有する組成物、またはビスホスホネートを含有する組成物を含むデバイスを、膣の粘膜または上皮に送達する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記組成物が、粘膜付着性薬剤、浸入増強剤、および非毒性キャリアをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、およびアルパドロネートからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ビスホスホネートが、膣内送達を介して膣粘膜に吸収可能であり、そして該ビスホスホネートの膣粘膜を通しての経膣送達を介して、体循環に吸収可能である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、膣坐剤、膣クリーム、膣錠剤、膣発泡体、膣軟膏、膣カプセルまたは膣マイクロカプセルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、直接膣内投与されるか、または膣内デバイスに組み込まれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記膣内デバイスが、タンポン、タンポン様デバイス、坐剤、カプセル、ペッサリー、リング、カップまたはスポンジである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、数日の期間にわたる前記ビスホスホネートの連続的な送達のための容器として作用する、制御放出形態である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヒト女性患者へのビスホスホネートの膣内送達のための、薬学的に受容可能な膣内組成物であって、該組成物が、有効量のビスホスホネートを含有する、組成物。
【請求項１０】
膣用の坐剤、錠剤、カプセル、生体付着性微粒子、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、ペースト、溶液、またはゲルとして処方されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、シルドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、およびアルパドロネートからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
非毒性キャリア、粘膜付着性薬剤、浸入増強剤、または吸収促進剤をさらに含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記キャリアが、親油性キャリアまたは親水性キャリアである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記粘膜付着性薬剤が、アルギネート、ペクチン、セルロース、およびセルロース誘導体からなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記粘膜付着性薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記浸入増強剤が、胆汁酸塩、有機溶媒、エトキシジグリコール、およびエステル交換されたストーンオイルからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
約１〜１０重量％のビスホスホネート、約６０〜９０重量％の親油性または親水性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜付着性薬剤、および約５〜２５重量％の浸入増強剤を含有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記キャリアが、グリセリン、鉱油、ポリカルボフィル、カルボマー９３４Ｐ、硬化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
膣の粘膜または上皮にビスホスホネートを送達するための、膣内デバイスであって、該デバイスは、組成物を含み、該組成物は、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、シルドロネート、イバンドロネート、ネリドロネートおよびリセドロネート、ゾレドロネート、およびアルパドロネートからなる群より選択されるビスホスホネートを含有し、
ここで、該デバイスは、膣内タンポン、膣内リング、ストリップ、ペッサリー、カプセル、錠剤、膣坐剤、膣スポンジ、生体付着性錠剤または生体付着性微粒子である、デバイス。
【請求項２０】
前記組成物が、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、溶液またはゲルとして処方されている、請求項１９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、１９９９年７月２８日に出願された仮出願第６０／１４６，２１８号に基づいており、そしてそれに対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ビスホスホネートのグループの薬物のクラスの膣送達のためのデバイス、方法、組成物、および処方物に関する。特に、本発明は、ビスホスホネートの膣への標的化された部位への送達に関し、ビスホスホネート含有膣組成物、または経膣送達のために処方されたビスホスホネート組成物を含む薬物を添加した膣内デバイスを使用する。本発明の組成物またはデバイスは、経口的に送達され得るものの１０〜３０倍多くのビスホスホネートを膣内に送達する。これは、膣からのビスホスホネートの吸収が、胃腸管からのビスホスホネートの吸収をはるかに超えることに起因する。膣投与は、一般に、経口投与に関連する主要な問題（例えば、胃逆流および食道逆流および潰瘍形成）を回避する。
【０００３】
本発明はまた、骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移性癌、および他の関連する骨および骨格の疾患の処置のため、ならびに骨の衰弱および骨の質量および強度の損失の予防のための方法に関し、これは膣を介するビスホスホネートの膣内投与およびビスホスホネートの全身循環への経膣送達による。この新規かつ独特の投与経路は、骨粗鬆症を予防および処置するために薬物を、かなりの副作用を伴う現在唯一利用可能な方法で、送達するための機構を提供する。
【０００４】
（背景および関連技術）
骨粗鬆症およびそれに付随する骨質量および強度の損失（これは骨の衰弱および骨折を導く）は、閉経後の女性における主要な医学的問題である。
【０００５】
米国における８百万人の女性が骨粗鬆症を有し、そしてさらに１千５百４十万人の女性が低骨質量を有し、骨粗鬆症の発症の増大した危険性の下におかれていることが推定される。これらの危険性は、骨損失の速度が加速する閉経後に最も顕著である。骨粗鬆症は、これらの女性のかなりの数において脊椎および股関節部における骨折を導き、彼女らのライフスタイルを著しく変更し、そして、彼女らの推定寿命を減少させる。
【０００６】
過去１０年間で、エストロゲンでのホルモン補充療法は、閉経後の女性の処置において主力であった。しかし、最近の研究により、この処置は必ずしも全ての女性患者に適切ではないこと、ならびにそれは特定の女性の癌の増大した危険性を有し、そして一旦癌が発症すると悪性度の高い癌になることが示されている。その理由のために、骨粗鬆症のための代替療法が追及されてきており、いまもなお継続して追及されている。
【０００７】
この患者のグループにおける骨粗鬆症の予防のための多数のアプローチが、提唱されている。これらのアプローチには、エストロゲンの投与と組み合わせた高用量のカルシウムおよびビタミンＤの投与、およびエストロゲンレセプター（例えば、ラロキシフェン、タモキシフェンなど）に結合する合成物質の投与が含まれる。
【０００８】
示唆されそして調査されてきた新たなアプローチの１つは、ビスホスホネートの投与である。ビスホスホネートは、骨の吸収を予防し、それにより、骨折、特に脊椎および股関節部の骨折の発生を減少させる。最近の研究は、これらの化合物が、閉経後の女性集団および骨のパジェット病を有する患者における骨の損失を予防し、そして骨密度を増強させるように作用することを実証した（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８２（１）：２６５−２７４（１９９７）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１０）：１７００−１７０７（１９９７）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０６（５）：５１３−５２０（１９９７）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８３（２）：３９６−４０２（１９９８）））。
【０００９】
上記参考文献に記載されるように、ビスホスホネートは、最近、脆弱である集団における骨の連続的衰弱を予防し、そして骨を強くしそして骨質量の増大を導くことが示された。いくつかの研究では、これらの化合物は、骨折を顕著に減少させることが示されている。
【００１０】
骨粗鬆症およびパジェット病を処置することに加えて、癌に対するビスホスホネートの臨床的使用は、近年劇的に増大した。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３５：１７８５−１７９１（１９９６）は、ビスホスホネートでの処置が、骨が関与する多発性骨髄腫および骨溶解性の転移を伴う乳癌を有する患者についての骨格事象の頻度を減少させることを報告する。最近の臨床試験は、ビスホスホネートでの付属的処置が、高い危険性の原発性乳癌を有する女性における新たな骨および内臓への転移の発生率および数を減少させることを示している（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３９：３９８−４００（１９９８））。
【００１１】
世界的に治療のために現在入手可能な少なくとも１０のビスホスホネートが存在するが、その投与の主要な問題は、注目されてきている。
【００１２】
ビスホスホネートの経口投与についての主要な問題は、吸収および胃腸の許容度に関連する。吸収は悪く、そして薬物投与の推薦状が患者に与えられ、そしてチェックされなければならない。エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、およびリセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）は、大量の水と共に食事の２時間前および後に摂られる必要があり、そして乳製品または制酸剤は、投与の２時間以内は禁止される。アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）は、早朝に、起きてすぐに、立位で、任意の食事または飲み物の２時間前に与えられる。上部消化管の副作用が、ビスホスホネートが経口投与された患者の１５〜２０％に報告されている。食道炎は、１０ｍｇ／日のアレンドロネートで処置された骨粗鬆症を有する少数の患者において報告されている（Ｄｒｕｇｓ，５８：８２７（１９９９））。
【００１３】
一般的に、したがって、ビスホスホネート経口投与は、厳格なレジメンを必要とする。ほとんどの患者において、このレジメンは、都合が悪くそして実際的ではなく、経口投与の失敗を導くことが証明されている。
【００１４】
さらに、これらの化合物を摂る有意な数の女性は、食道の粘膜の過敏、食道逆流、および食道炎を発症する（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４３（９）：１９９８−２００２（１９９８）；Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４３（５）：１００９−１０１５（１９９８））。
【００１５】
これらの不都合および複雑さが克服可能であるとしても、十分な量のビスホスホネートを送達することはまた問題がある。なぜなら、１％未満に過ぎないビスホスホネートが、経口投与後に全身的に吸収されるからである（Ｄｒｕｇｓ，５３（３）：４１５−４３４（１９９７））。これらの理由により、全ての患者の３５％が、ビスホスホネートでの経口処置を１年以内にやめる。
【００１６】
したがって、ビスホスホネート経口投与に関連する問題を回避する代替の組成物および／または薬物送達経路を提供し、そしてなお、患者に治療有効量のビスホスホネートを患者に与えられることは、非常に重要である。
【００１７】
ビスホスホネート化合物の投与における主要な困難性は、胃腸管からのそれらの吸収が非常に悪いこと、その吸収を変化させるため他の薬物および食物とそれらが相互作用すること、ならびにそれらが粘膜に損傷を与え食道および胃を刺激する傾向を有することである。
【００１８】
それらの有用性を限定するビスホスホネートの経口投与において遭遇する問題を鑑みると、これらの薬物の吸収およびバイオアベイラビリティーを増強する新しい送達機構、特に、徐放投与を伴う経膣投与が、ビスホスホネートの治療能力を達成および増大するために、非常に利点があることが明らかである。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、ビスホスホネートの有効量の膣への膣内送達により、ならびに膣粘膜を通してのこれらの薬物の吸収後に全身循環にビスホスホネートを経膣輸送することにより、骨粗鬆症、パジェット病、および他の関連する骨および骨格の疾患を処置するための、または癌を処置および予防するための、デバイス、方法、および組成物を提供することである。
【００２０】
本明細書で引用される全ての参考文献、特許、および特許出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００２１】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、骨粗鬆症、パジェット病、および他の関連する骨および骨格の疾患を処置するために有効なビスホスホネートの、全身循環への、経膣送達のための、デバイス、方法、組成物、および処方物である。
【００２２】
本発明の別の局面は、骨粗鬆症、パジェット病、骨および骨格の他の疾患、ならびに癌を予防および処置するための、有効な経膣吸収のために処方された、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択されるビスホスホネートを含む、膣内送達のための薬学的に受容可能な組成物である。
【００２３】
本発明のなお別の局面は、骨粗鬆症、パジェット病、骨および骨格の他の疾患、または癌の処置または予防の目的のための、ヒト女性への膣内送達のための、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択されるビスホスホネートを、投薬単位形態で含む薬学的に受容可能な組成物である。ここで、その組成物は、有効量のビスホスホネートと、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤キャリア、粘膜付着剤および／または透過促進剤との組み合わせを含み、ここで、その組成物は、膣坐剤、錠剤、生体付着性錠剤、錠剤、カプセル、微小粒子、生体付着性微小粒子、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、溶液、ゲル、または徐放性ゲル、錠剤もしくはカプセル、または膣に直接投与されるかまたは本発明のデバイスに組み込まれた徐放坐剤である。
【００２４】
本発明のなお別の局面は、薬物を添加した膣内デバイス、例えば、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択されるビスホスホネートを、そのビスホスホネート剤の全身循環への膣内吸収および経膣送達に適切な処方で含む、薬物を添加したタンポン、タンポン様デバイス、ペッサリー、リング、スポンジ、またはカップである。
【００２５】
本発明のなお別の局面は、骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移性癌、他の骨もしくは骨格の疾患もしくは癌の処置のため、ならびに骨粗鬆症の発症の予防のための、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択されるビスホスホネート剤の有効量の膣内送達のためのデバイスである。ここで、そのデバイスは、リング、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、膣タンポン、吸収性膣タンポン、ストリップ、カプセル、または坐剤を含むタンポンもしくは坐剤を含むタンポン様デバイスである。
【００２６】
本発明のなお別の局面は、骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移性癌、他の骨もしくは骨格の疾患もしくは癌を発症しているかまたは発症する危険性のある女性患者を処置するための方法である。この方法は、女性患者の膣上皮を、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択される治療有効用量のビスホスホネートを、生体適合性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含む、ビスホスホネートの膣上皮への投与のための組成物に接触させる工程を包含する。ここで、そのビスホスホネートは、薬学的組成物中に、その組成物の膣内送達および膣粘膜を通してのその吸収および静脈およびリンパチャネルを介する循環への輸送の後に、治療有効量のビスホスホネートをその患者の血液循環中に得るのに十分な量で存在する。
【００２７】
本発明の別の局面は、薬物を添加した膣内デバイスの作製のための方法であり、この方法は、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択されるビスホスホネート剤を含む組成物を、その薬剤の膣内送達のためのデバイスに組み込む工程を包含する。ここで、そのデバイスは、膣タンポン、ストリップ、カプセル、またはタンポンもしくはタンポン様デバイスを含む容器、膣ストリップ、膣カップ、膣リング、膣ペッサリー、膣錠剤、膣坐剤、膣スポンジ、生体付着性錠剤、微小粒子、または生体付着性微小粒子であり、そしてここで、その薬剤は、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、溶液、またはゲルとして処方される。
【００２８】
（定義）
本明細書に記載される場合、
「薬剤」、「薬物」または「化合物」は、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ネリドロネート、および現在知られているかまたは将来知られる、本明細書に開示されるビスホスホネートと同じ特性を有する任意の他のビスホスホネートからなる群から選択されるビスホスホネートを意味する。
【００２９】
「ＢＭＤ」は、骨のミネラル密度を意味する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ビスホスホネートの全身循環への投与および送達の新規の経路に関する。その新しい投与経路は、ビスホスホネートの膣への膣内投与および血液循環へのビスホスホネートの経膣送達を含む。本発明は、これらの化合物を循環中に経膣的に、経口投与によるものよりも１０〜３０倍高い濃度で送達することによるビスホスホネートの全身性バイオアベイラビリティーを改善する。
【００３１】
本発明は、骨粗鬆症、パジェット病、ならびに他の骨および骨格に関連する疾患の処置に必要なビスホスホネートの、有害な副作用の発生を伴わない治療濃度の送達を可能にする。これらの疾患のビスホスホネートでの処置は、現在、経口経路での患者へのこれらの薬物の投与を複雑にするそれらの副作用のために、およびそれらのＧＩ管を通しての吸収が悪いために、制限されている。これらの薬物は静脈内投与され得るが、このような投与は、病院または医者の事務所への訪問を必要とするために、便利ではない。
【００３２】
本発明は、特定の薬学的薬剤が、膣上皮および膣粘膜へ膣内に、そして子宮へ経膣的に、および／または血液循環に、都合よくかつ効率的に送達され得るという発明者の予備的な発見に基づいている。
【００３３】
膣内送達は、膣上皮および粘膜を、治療有効量の薬剤をキャリア、粘膜付着剤、吸着促進剤、もしくは透過促進剤と混合させて含む組成物と接触させることを包含する。
【００３４】
膣内送達は、本発明の組成物を膣に送達することにより直接的にか、または本発明の組成物を膣デバイスに組み込み膣に送達することによるかのいずれかで、達成される。この組成物またはデバイスを、膣上皮および粘膜に密接に接触させてかまたは近接して配置する。ここで、この薬剤は、この組成物から放出されるか、またはそのデバイスから放出されるかのいずれかであり、そして直接的にか、または膣上皮と接触するかまたは付着する粘膜付着性化合物の作用により、この膣上皮および粘膜においてこの薬剤は、膣粘膜を透過し、そして経膣的に、子宮および／または血液循環へと、膣粘膜に吸収されるかまたは膣粘膜を通して輸送されることにより、送達される。これらの知見は、発明者らにより、２０００年７月１１日に発行された米国特許第６，０８６，９０９号および特許査定された米国出願０９／０７９，８９７に記載され、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
【００３５】
本発明は、ビスホスホネートの経口送達の間に遭遇する問題が、ビスホスホネートを血液循環中に経膣的に、膣粘膜を通して送達することによって克服され得るという特定の発見に関する。膣粘膜を通してのビスホスホネートの経膣送達は、全身的バイオアベイラビリティーを有意に改善し、そして血漿中のビスホスホネートの濃度を大きく増大させる。
【００３６】
さらに、本発明は、ビスホスホネートが、ビスホスホネートを坐剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ゲル、発泡体、軟膏、またはクリームの形態で含む薬学的組成物を使用して、または薬剤を添加したタンポン、タンポン様デバイス、膣リング、スポンジ、カップ、ペッサリー、または膣内投与および経膣投与に適切な薬物送達のための任意の他の手段を用いて、循環へと都合よく送達され得るという発見に関する。
【００３７】
（Ｉ．ビスホスホネートの膣送達）
本発明は、したがって、ビスホスホネートの血液循環への送達に関する。これらの化合物は、膣へ膣内投与され、そして膣粘膜を通して経膣経路により輸送される。経膣吸収は、米国出願０９／０７９，８９７に以前に記載されたように、静脈内投与と等価な、多くの薬物についての直接的な取り込みを用いて、他の薬物について実証されている。
【００３８】
その経膣アプローチは、ビスホスホネートが、ゲル、クリーム、発泡体、軟膏、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、流体、粉末、または坐剤組成物として、直接的にか、またはこの組成物を放出する膣内デバイスに組み込まれて（好ましくは、徐放様式で）、投与されることを可能にする。そのビスホスホネートは、代表的には、ビスホスホネートの電荷に依存して、親油性または親水性のキャリアのいずれかに付着されており、そして粘膜付着性の薬剤と組み合わせて処方され、放出された化合物の膣粘膜への付着性を増強し、そして膣粘膜との接触を確実にする。そのビスホスホネートの膣粘膜を通しての吸収を増強するために、膣内投与された化合物のための吸収促進剤または透過促進剤が、別の処方剤として利用される。
【００３９】
（Ａ．ビスホスホネートの特性）
ビスホスホネートは、骨およびカルシウム代謝の種々の疾患における使用のための最近開発された薬物のクラスを構成する。現在までに、以下に示すように、ビスホスホネートの３世代が存在する。
【００４０】
ビスホスホネートは、リン−炭素−リン骨格（加水分解に対して抵抗性にする）によって特徴付けられるピロホスフェートの合成アナログである。このビスホスホネートの特性は、リン−炭素−リン骨格の炭素原子での異なる置換に基づいて様々である。
【００４１】
現在知られているビスホスホネートのグループには、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、アルパドロネート、レシドロネート、およびネリドロネートが含まれる。それらの化学式は、以下である。
【００４２】
【化１】
2004519420.tif 000002
（１．ビスホスホネートの臨床的用途）
ビスホスホネートは、ピロリンホスフェートのアナログであり、それらと同様、骨表面上でヒドロキシアパタイトに強固に結合する。ビスホスホネートは安定であり、破骨細胞（骨組織の吸収および除去において機能する細胞）の活性を低減させそして阻害する。
【００４３】
ビスホスホネートの臨床的用途は、骨吸収を阻害するそれらの能力に基づく。したがって、それらの用途についてのその主要な表示は、高度な骨リモデリングを伴う疾患（例えば、骨のパジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ならびに悪性および非悪性のカルシウム過剰血）に関する。
【００４４】
ビスホスホネートの主要な効果は、骨への破骨細胞の付着、破骨細胞前駆体の分化、および破骨細胞の生存に影響を与える細胞機構を通じての骨吸収の阻害である。ビスホスホネートの抗吸収性効果もまた、破骨細胞に対する効果を介して媒介される。
【００４５】
ビスホスホネートはまた、骨表面を改変すること、骨微小環境を変更すること、特定の酵素経路を阻害すること、ならびに破骨細胞および腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することにより、抗癌効果を媒介するようである。ビスホスホネートの抗癌剤としての役割は、拡大し続け、そして新しくかつより強力なビスホスホネートが臨床的実施へと導入されている。
【００４６】
しかし、骨吸収を阻害することが示されているビスホスホネートの用量は、その吸収の悪さおよび潜在的な胃腸被刺激性のために、経口的に達成することが困難である。したがって、その経口的使用はかなり制限されている。
【００４７】
それらの経口投与で遭遇する困難性にもかかわらず、ビスホスホネートは、治療的用量で送達された場合には、非常に強力な薬物である。それらは、独特の範囲の効力および作用機構を有する。その親化合物であるエチドロネートは、原発性の骨粗鬆症の処置のための複数の施設治験において最初に使用され、そして骨密度を増大しそして骨折率を制御するにおいて成功を示した。最近承認された薬物であるアレンドロネートは、エチドロネートより強力な薬剤であるが、骨密度においてより大きな増大を生じ、そして骨折の数および重篤度を減少させる。経口および静脈内パミドロネートは、骨密度に対して類似の陽性効果を有する。チルドロネート、リセドロネート、およびクロドロネートでの研究は、治療薬剤と類似の効果を示す。
【００４８】
（２．経口投与されたビスホスホネートの有害反応）
上記（背景）の節で議論されるように、骨疾患を処置するにおけるそれらの潜在的利益にもかかわらず、十分な治療的効力は、重篤な副作用、効力の欠如、およびビスホスホネートの経口投与に必要とされる不便なレジメンのために、達成されていない。副作用としては、食道および胃の過敏、潰瘍、または炎症が挙げられる。効力の欠如は、経口投与された用量の１％未満のバイオアベイラビリティーを生じる胃腸管を通してのビスホスホネートの吸収の悪さによって証明される。ビスホスホネート経口投与に必要とされる厳密なレジメンは、患者に対して大きな不都合を生じ、これは多くの患者がこの処置を中止するという結果をもたらす。
【００４９】
これらの経口投与に付随する問題が解決されるまで、ビスホスホネートは、骨粗鬆症および関連する骨疾患の処置および予防のために選択される薬物にはならない。本発明は、これらの薬物を経膣的に、血液中に経口投与される量よりも１５倍より高い量投与することにより、経口投与に替わる方法を提供する。
【００５０】
（３．ビスホスホネートの経膣送達）
経膣方法は、局所的胃腸過敏および引き続く食道および胃の潰瘍を排除し、
経口投与よりもずっと有効であり、そして経口送達に必要とされる食餌制限または時間制限が関与しない。
【００５１】
ビスホスホネートの首尾よい経膣投与は、それらの特定の特性（例えば、ｐＨ、粘膜を介する吸収、刺激性ならびに毒性の有効性および欠如）に依存する。この点において、ビスホスホネート化合物のｐＫは、膣ｐＨレベルにとって理想的であることが見出されている。ビスホスホネートはまた、他の化合物で、その薬物の血管系への高度に首尾よい送達を促進することが実証されている吸収促進剤および粘膜付着性薬剤と適合性であることが見出されている。これらの薬剤は、ビスホスホネート吸収を促進するために同等に有効であることが見出されている。
【００５２】
経膣送達されたビスホスホネートは、これらの薬物が十分な治療的作用を得るために必要とされる量はより少量で、大きな治療効力を示している。膣に送達されたビスホスホネートは、経口的に投与されるビスホスホネートよりも少なくとも１５倍効果的であることが見出されている。
【００５３】
経膣的に送達するための本発明の方法は、その活性薬学的薬剤（この場合、ビスホスホネートの１つ）を、容器形態で、選択されたビスホスホネートの一日用量約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇ／日について、代表的には、キャリア（好ましくは、親油性キャリア）、粘膜付着剤、溶解剤、および／または透過促進剤と組み合わせて、処方する工程を包含する。その良好な膣吸収に起因して、ビスホスホネート処方物は、毎日、週に１回、月に１回、またはさらには３ヶ月に１回、意図される用途に応じて、投与される。
【００５４】
（Ｂ．ビスホスホネートのタイプ）
一般的に、全てのビスホスホネートは、骨の構造および形成に対する特定の効果を示す。公知のビスホスホネートの各々が調査されており、そして以下の特性が記載されている。
【００５５】
（１．アレンドロネート）
アレンドロネートは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ．から、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）の商品名でアレンドロン酸ナトリウムとして市販されている。
【００５６】
（ａ．アレンドロネートの治療的利点）
アレンドロネートは、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を増大し、Ｘ線写真で明確にされた（形態計測的）椎骨骨折を予防し、そして低骨質量を有する閉経後の女性における形態計測的かつ臨床的に明らかな骨折に明確に影響を与える。
【００５７】
（ｂ．経口投与の不利益）
経口投与した場合、アレンドロネートは、胃腸管を通して吸収されにくく、そして１％未満のバイオアベイラビリティーを有することが示されている。５〜４０ｍｇの間の範囲の用量で、一晩絶食した女性に投与した場合であって、そしてその日の最初の食事の２時間前に経口投与された場合、そのバイオアベイラビリティーは、０．７％ほどの低さであることが見出されている。男性において、この値は、０．５９％とさらに低いことが報告されている。
【００５８】
その吸収およびバイオアベイラビリティーは、その化合物がその日の最初の食事の３０〜６０分前に投与された場合、さらに４０％減少される。もし食事と同時に投与された場合、または食事の２時間後に投与された場合、その吸収および薬物のアベイラビリティーは、極わずかである。コーヒーおよびオレンジジュースの摂取さえ、さらに約６０％の吸収の減少をもたらす。
【００５９】
吸収およびバイオアベイラビリティーの悪さに加えて、アレンドロネートは、上部ＧＩ管、特に食道の粘膜の重篤な過敏（頻繁な出血および潰瘍の発症を伴う）を引き起こす。これらの症状は、少なくとも２カップの水を各錠剤ごとに、食事の少なくとも６０分前に摂ることによって減少され得る。しかし、このレジメンは、患者に投薬するためには困難かつ不都合であることが、当然のことながら証明される。その患者はまた、口内または咽頭の潰瘍のために、その錠剤を噛まないように警告される。アスピリンおよびその他のＮＳＡＩＤの同時使用は、ＧＩ症状および潰瘍を増大するようである。
【００６０】
１年に、これらの患者の１０％までが、副作用のために、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）を使用することを止められたことが、高度に制御された臨床試験に報告されている。処置の中止率は、プロトコルに基づかないその薬物の実際の臨床的使用においてずっと大きい（＞５０％）ことが証明されている。
【００６１】
上記より明らかなように、アレンドロネートは、骨粗鬆症およびパジェット病の処置のために非常に良好な薬学的薬剤であるが、その使用は、その吸収およびバイオアベイラビリティーの悪さに起因して必ず制限され、健康上の重篤な合併症の発症によるものではない。
【００６２】
（Ｃ．アレンドロネートの治療処方物の経膣送達）
本発明は、膣坐剤、発泡体、クリーム、錠剤、カプセル、軟膏、ゲル、またはマイクロカプセルの形態で直接的にか、または膣内デバイスにより投与されるべく間接的にのいずれかで膣内投与するために適切な薬学的組成物中にアレンドロネートを提供する。アレンドロネートの一日用量は約１〜約４０ｍｇ／日であり、必要に応じて、日に、週に、月に、または３ヶ月に、１回、２回、または多数回投与される。その処方は、好ましくは、その処方物からのその薬物の連続的かつ持続した放出を提供するために徐放形態である。しかし、その薬物の毎日の供給を提供するために、その薬物は、迅速な放出および経膣吸収のために処方され得る。
【００６３】
（２．クロドロネート）
クロドロネートは市販されている。現在、クロドロネートは、静脈内または経口投与される。
【００６４】
（ａ．クロドロネートの治療的利点）
クロドロネートは、骨吸収の増大を阻害し、そして閉経に起因する骨の損失および固定の間の骨の損失を予防することが示されている。短期間および長期間の研究は、クロドロネートが椎骨の骨粗鬆症を有する患者の腰椎棘での骨の損失を止めることを示す。クロドロネートでの処置は、骨の質量増大、特に棘での骨の質量増大を誘導する。クロドロネートの高用量でさえ、骨の石灰化を損なわず、骨粗鬆症における長期使用に適切にする。
【００６５】
クロドロネート処置はまた、骨の代謝回転を減少させ、そして癌に関連する骨の移動度を減弱することもまた示されている。さらに、クロドロネートは、再発した乳癌を有する女性において、明らかに影響を受けていない骨におけるＢＭＤを増大した。
【００６６】
（ｂ．経口投与の不利益）
上記より明らかなように、クロドロネートは、骨粗鬆症およびパジェット病の処置のための強力な薬学的薬剤である。しかし、他のビスホスホネートと同様、それは、不良な吸収およびバイオアベイラビリティーならびに食道の刺激性を示し、それゆえ、その使用は、副作用の発症に起因して必然的に制限される。
【００６７】
（ｃ．クロドロネート治療処方物の経膣送達）
本発明は、膣組成物の形態（例えば、膣坐剤、クリーム、発泡体、錠剤、カプセル軟膏、ゲル、マイクロカプセル）で直接に、または本発明の膣内デバイスに組み込まれた組成物（膣内デバイスを介して投与される）として間接的にのいずれかで、膣内投与に適した薬学的組成物中にクロドロネートを提供する。クロドロネートの一日用量は、約１００〜約１６００ｍｇ／日であり、必要に応じて、１日１回、２回、もしくは多数回、週に１回、月に１回、または３ヶ月に１回投与される。この処方は、好ましくは、この薬物のこの処方物からの連続的および持続的放出を提供する徐放形態である。しかし、その薬物の毎日の供給を提供するために、その薬物は迅速な放出および経膣吸収のために処方され得る。
【００６８】
（３．エチドロネート）
エチドロネートは、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅから市販されている。
【００６９】
（ａ．エチドロネートの治療的利点）
エチドロネートは、コルチコステロイドにより誘導された骨粗鬆症を有する患者の処置のために適切である。なぜなら、それはこれらの患者において椎骨密度の損失を予防するからである。臨床的エチドロネートおよびエルゴカルシフェロールでの治療は、グルココルチコイド誘導骨損失を予防し、さらにグルココルチコイド治療を始める閉経後女性における腰椎の棘および大腿の頸部ＢＭＤを増大させる。
【００７０】
オープンラベル処置（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の１年後に、以前にエチドロネートで処置した患者は、骨質量を維持し、そして全てのグループにおいて椎骨の骨折の割合の発生率が、他の任意の研究期間におけるよりも低かった。３年間の間欠性の循環的エチドロネート治療は、脊椎および股関節部の骨密度の有意な増大をもたらし、より高い骨折の危険性にある患者において椎骨の骨折割合の有意な減少を伴った。骨質量および低骨折率の維持は、エチドロネートがさらに１年継続された場合に観察された。
【００７１】
（ｂ．経口投与の不利益）
エチドロネート使用から観察される重篤な副作用はなく、エチドロネートは、他のビスホスホネートと同様、骨粗鬆症および椎骨密度の損失の予防および処置のための強力な薬学的薬剤であることが見出されたが、エチドロネートは、ＧＩ管からの低吸収性およびバイオアベイラビリティーを示す。したがって、その使用は必然的に制限され、そしてバイオアベイラビリティーの改善はその治療効力を改善する。
【００７２】
（ｃ．エチドロネート治療処方物の経膣送達）
本発明は、以下に記載するように、膣内組成物として膣坐剤、クリーム、錠剤、軟膏、ゲル、もしくはマイクロカプセルの形態での直接的な、または選択された膣内デバイスを介して間接的に投与されるかのいずれかの経膣投与に適切な薬学的組成物中にエチドロネートを提供する。エチドロネートの一日用量は、必要に応じて１日１回、２回、または多数回、週に１回、月に１回、または３ヶ月に１回投与される、約７．５から約７５０ｍｇ／日である。この組成物は、好ましくは、徐放形態で処方され、この組成物からのこの薬物の連続的または持続した放出を提供する。しかし、その薬物の一日の供給量を提供するためには、その薬物は、迅速に放出および経膣吸収するよう処方され得る。
【００７３】
（４．パミドロネート）
パミドロネート（アミノヒドロキシプロピリジン  ビスホスホネート、ＡＰＤ）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
【００７４】
（ａ．パミドロネートの治療的利益）
パミドロネートは、骨のパジェット病の処置のための有効な薬剤であり、そしてそれはまた、骨粗鬆症の処置のために有効である。経口投与されたパミドロネートでの長期処置は、骨の損失を克服し、そしてプラセボと比較した場合に、骨質量を増大させ、そして慢性関節リウマチの患者の処置に適切であり得る。骨粗鬆症の患者の、経口パミドロネートでの長期の連続的処置は、腰椎の骨ミネラル含量（ＢＭＣ）の増大および骨格組織に対するその処置のさらなる効果を伴う。
【００７５】
過剰の破骨性吸収を有する患者へのパミドロネートの抑制性用量の投与後に、血清カルシウムの一過的な減少および副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度の増大を生じる。したがって、慢性パミドロネート治療は、ＰＴＨ分泌を刺激し、これは次いで、骨格に対して同化効果を有することが以前に示されている。
【００７６】
（ｂ．  経口投与の不利益）
パミドロネートは、処置される患者において、食道炎を引き起こすことが公知であり、他のビスホスホネートと同じく、パジェット病および骨粗鬆症の予防および処置、ならびに骨質量を増加させるための強力な医薬品ではあるが、吸収およびバイオアベイラビリティーが低いこと、ならびに食道の被刺激性および潰瘍形成を示すために、これらの有害反応を発生させることに起因して、その使用は必然的に限定されている。
【００７７】
（ｃ．  パミドロネート治療用処方物の経腟送達）
本発明は、膣内投与のために適切な薬学的組成物におけるパミドロネートを提供する。上記組成物は、腟坐剤、クリーム、錠剤、カプセル、軟膏、ゲルまたはマイクロカプセルの形態で直接的に提供されるか、あるいは膣内デバイスを介して投与されるように間接的に提供される。パミドロネートの１日の用量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、必要に応じて、１日、１週間、１ヶ月、または３ヶ月に１回、２回またはそれ以上で投与される。上記処方物は、好ましくは、徐放形態であって、処方物からのパミドロネートの連続的かつ持続的な放出を提供する。しかし、パミドロネートの１日分の供給を提供するために、迅速な放出および経膣的な吸収のために処方され得る。
【００７８】
（５．  チルドロネート）
チルドロネート（チルドロン酸二ナトリウム塩）は、Ｓａｎｏｆｉ，Ｆｒａｎｃｅから市販されている。
【００７９】
（ａ．  チルドロネートの治療的利点）
チルドロネートは、鉱化作用欠損を誘導することなく、いくつかの代謝性骨疾患における骨吸収を減少させることにおいて効果的であることが示された。骨のパジェット病の処置に関するチルドロネートの臨床的開発は、チルドロネートが、骨粗鬆症の処置に関しても同様に適切であることを示した。骨粗鬆症は、チルドロネートに関する主な適応症となる。
【００８０】
（ｂ．  経口投与の不利益）
上述から明らかなように、チルドロネートは、骨粗鬆症およびパジェット病の処置のための非常に良好な医薬品であるが、その使用は、その吸収およびバイオアベイラビリティーが低いことに起因して、有害反応の発生によってということではなく、必然的に限定される。
【００８１】
（ｃ．  チルドロネート治療用処方物の経膣送達）
本発明は、腟坐剤、クリーム、錠剤、軟膏、ゲルまたはマイクロカプセルの形態で直接的にか、または本発明の膣内デバイスに上記組成物を組込むことによって間接的にかのいずれかで膣内投与のために適切な薬学的組成物におけるチルドロネートを提供する。チルドロネートの１日の用量は、約２〜約４００ｍｇ／ｋｇであり、必要に応じて、１日、１週間、１ヶ月、または３ヶ月に１回、２回またはそれ以上で投与される。処方物は、好ましくは、徐放形態であって、処方物からの薬物の連続的かつ持続的な放出を提供する。しかし、薬物の１日の供給を提供するために、上記物は、迅速な放出および経膣的な吸収のために処方され得る。
【００８２】
（６．  イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ））
イバンドロネートは、市販である。
【００８３】
（ａ．  イバンドロネートの治療的利点）
新規な第３世代のビスホスホネートであるイバンドロネートは、閉経後の骨粗鬆症の処置のために優先的に有用である。イバンドロネート処置は、用量に依存した様式で全ての骨格領域における骨質量を増加させ、２．５ｍｇ／日が最も効果的な用量である。イバンドロネート処置は、閉経前のレベルに骨の代謝回転を減少させ、これは、十分に許容される。
【００８４】
（ｂ．  経口投与の不利益）
上述から明らかなように、イバンドロネートは、骨粗鬆症およびパジェット病の処置のための非常に強力な医薬品であるが、その使用は、その吸収およびバイオアベイラビリティーが低いことに起因して、必然的に限定される。
【００８５】
（ｃ．  イバンドロネート治療用処方物の経膣送達）
本発明は、腟坐剤、クリーム、錠剤、軟膏、ゲルまたはマイクロカプセルの形態で直接的にか、または本発明の膣内デバイスを介して投与されるように間接的にかのいずれかでの膣内投与のために適切な薬学的組成物におけるイバンドロネートを提供する。イバンドロネートの１日の用量は、約０．５ｍｇ〜５０ｍｇ／日であり、必要に応じて１回、２回またはそれ以上で投与される。処方物は、好ましくは、徐放形態であって、処方物からの薬物の連続的かつ持続的な放出を提供する。しかし、薬物の１日分の供給を提供するために、薬物は、迅速な放出および経膣的な吸収のために処方され得る。
【００８６】
（７．  ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））
ネリドロネートは、市販である。
【００８７】
（ａ．  ネリドロネートの治療的利点）
ネリドロネートは、骨粗鬆症および膠原関連疾患の処置および予防のために有用な第３世代のアミノビスホスホネートである。
【００８８】
（ｂ．  経口投与の不利益）
ネリドロネートは、骨粗鬆症および膠原病の処置のために効果的な医薬品であるが、その使用は、その吸収およびバイオアベイラビリティーが低いことに起因して限定される。
【００８９】
（ｃ．  ネリドロネート治療用処方物の経膣送達）
本発明は、腟坐剤、クリーム、錠剤、軟膏、ゲルまたはマイクロカプセルの形態で直接的にか、または膣内デバイスを介して投与されるような間接的にかのいずれかでの膣内投与のために適切な薬学的組成物におけるネリドロネートを提供する。ネリドロネートの１日の用量は、約０．０１〜約０．７ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、必要に応じて、１回、２回またはそれ以上で投与される。上記処方物は、好ましくは、徐放形態であって、処方物からの薬物の連続的かつ持続的な放出を提供する。しかし、薬物の１日分の供給を提供するために、上記薬物は、迅速な放出および経膣的な吸収のために処方され得る。
【００９０】
（８．  リセドロネート）
リセドロネートは、製品ＡＣＴＯＮＥＬとしてＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅから市販である。
【００９１】
（ａ．  リセドロネートの治療的利点）
リセドロネートは、骨粗鬆症の処置および予防のために有用な第３世代ビスホスホネートである。
【００９２】
（ｂ．  経口投与の不利益）
リセドロネートは、骨粗鬆症および関連疾患の処置のための効果的な医薬品であるが、その使用は、予測できないバイオアベイラビリティーを生じる迅速な吸収に起因して限定される。
【００９３】
（ｃ．  リセドロネート治療用処方物の経膣送達）
本発明は、腟坐剤、クリーム、錠剤、軟膏、ゲルまたはマイクロカプセルの形態で直接的にか、または膣内デバイスを介して投与されるような間接的にかのいずれかでの膣内投与のために適切な薬学的組成物におけるリセドロネートを提供する。リセドロネートの好ましい１日の用量は、約１〜約８０ｍｇ／日で、必要に応じて１日に１回、２回またはそれ以上で投与される。処方物は、好ましくは、持続放出形態であって処方物からの薬物の連続的かつ持続的な放出を提供する。しかし、薬物の１日分の供給を提供するために、薬物は、迅速放出または遅延放出および経膣的な吸収のために処方され得る。
【００９４】
２つのさらなるビスホスホネート（すなわち、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）およびアルパドロネート（ａｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）は、他のビスホスホネートに関して記載されるような同様の治療的使用に関して、現在開発中である。
【００９５】
（Ｃ．  ビスホスホネートの膣送達の薬物動態）
アレンドロネートの膣送達は、ウサギモデルで調査された。アレンドロネート（強力な抗溶骨性ビスホスホネート）の全身的バイオアベイラビリティーは、用量が経口経路を介して投与される場合、一般的に１％未満であるため、本研究の目的は、膣粘膜を介するアレンドロネートの送達が、この薬物の全身的バイオアベイラビリティーを顕著に向上させる能力を有するかどうかを決定することであった。
【００９６】
アレンドロネートの血漿薬物動態を、麻酔された雌性のニュージーランド白ウサギ中で、静脈内投与、膣投与、および経口投与の後、決定した（用量＝０．１４〜０．２２ｍｇ／ｋｇ）。分析的目的のために、各用量には、微量の［１４Ｃ］アレンドロネートを補充した。モデル非依存の薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて、２４時間収集されるアレンドロネートの血漿濃度から計算した。結果を図１および図２および表１に示す。
【００９７】
表１．静脈投与、膣投与および経口投与後のニュージーランドウサギ中のアレンドロネートの薬物動態パラメータ
【００９８】
【表１】
2004519420.tif 000003
薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎのモデル非依存分析モジュールを用いて血漿薬物濃度から計算した。
【００９９】
表１は、アレンドロネートの静脈内、膣内および経口投与（静脈内投与では０．１５ｍｇ／ｋｇ、膣投与では０．１４ｍｇ／ｋｇ、および経口投与では０．２２ｍｇ／ｋｇの用量）後のニュージーランド白ウサギの血漿中で観察した薬物動態パラメータを列挙する。表１は、最大血漿濃度（ｃｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）（ｎｇ／ｈｒ／ｍｌ−１）、見かけの半減期（ｔｌ／２／時間）およびバイオアベイラビリティー（Ｆ）をさらに示す。
【０１００】
表１からわかるように生理食塩水溶液中のアレンドロネートの静脈内投与後、アレンドロネートは、１３．４時間の最終的な半減期で脈管系から迅速に消失した。このことは、種々の他の種における初期の観測と一致し、この薬物の骨に対する高い親和性に関連する。
【０１０１】
２５％（ｗ／ｗ）のＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を用いて処方された坐剤を用いて膣送達される場合、図１からわかるように、アレンドロネートの血漿濃度は、迅速に増加して約０．５時間で最大値に到達する。血漿濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）から、この新しい投与経路に関して計算された平均絶対バイオアベイラビリティーは、３０．１％であった。膣投与後のアレンドロネートの最終的な半減期は、ほぼ２０時間であった。しかし、統計学の信頼性内で、この値は、静脈内投与でのデータから計算された対応する最終半減期と有意に異なってはいない。
【０１０２】
それと比較すると、経口投与後のウサギにおけるアレンドロネートの平均完全バイオアベイラビリティーは、わずか２％であった。これは、イヌおよびサルに対する公開されたデータと一致する。
【０１０３】
これらの結果から、アレンドロネートの膣送達は、経口送達よりも有意に効果があることが明らかである。経口投与後に測定された薬物濃度と同じアレンドロネートの血漿濃度を膣投与後に達成するためには、経口用量の約７％が、膣投与のために十分である。患者に関する実質的な利益としては、膣送達によって体循環への吸収が２０〜３０％増加するために、膣内に送達されたビスホスホネートは、１日に１回、１日に２回、週に１回、月に１回、あるいは３ヶ月に１回でさえ送達され得る。アレンドロネートの膣投与は、重篤な副作用を顕著に低減し得、これはビスホスホネートの薬物クラスに関して特徴的である。
【０１０４】
図１は、膣投与および経口投与（雌性のニュージーランド白ウサギに対して１回の用量が０．１４〜０．２２ｍｇ／ｋｇの範囲）後の血漿中のアレンドロネートの濃度−時間プロフィールを示す。全ての試験は、２連で行われ、与えられている値は、平均±ＳＥＭである。
【０１０５】
図１からわかるように、０．２２ｍｇ／ｋｇ体重の経口投与は、２４時間の間に、血漿中のアレンドロネートの濃度（μｇ／ｍｌ）を上昇させなかったか、または濃度の増加が非常に低く、最初の６時間の間にしかおこらず、結果としてアレンドロネートのバイオアベイラビリティーが約２％のみとなったのに対して、膣投与は、血漿中のアレンドロネートの濃度を迅速に増加させ、投与後１時間未満でそのピークに到達し、２４時間の間ゆっくりと減少し、約３０％のバイオアベイラビリティー値に到達した。アレンドロネートが経口投与された後に観測されるアレンドロネートのレベルと比較する場合、膣送達後には約１５倍多いアレンドロネートが、血漿中に存在し、利用可能であった。
【０１０６】
これらの結果は、予測不可能かつ驚くべき結果であり、膣送達は、効果的であり、経口送達の間に観測される有害反応の除去と組み合わせて、膣送達は、ビスホスホネートを投与する非常によい方法であることを確認する。
【０１０７】
図２は、アレンドロネートの経口投与（２％）、膣投与（３０％）、および静脈内投与（１００％に近い）（それぞれ、０．２２、０．１４および０．１５ｍｇ／ｋｇ用量）後に観測されるアレンドロネートのバイオアベイラビリティー（％）の図示である。上述の結果からわかるように、膣投与は、経口投与に比べて明らかに優位であり、経口投与に付随する全ての有害効果を除去する。粘膜付着剤、浸透促進剤、および薬物特異的キャリアからなる固有の処方物のため、ＧＩ路粘膜を通る吸収の低さは克服され、ビスホスホネートは、治療的に有効な量で、膣粘膜を通じて体循環に直接的に送達される。
【０１０８】
本発明によると、雌の膣粘膜および上皮との接触がもたらされるビスホスホネートは、薬物バイオアベイラビリティーが増加する。ビスホスホネートの膣内送達および経膣送達のための方法は、加齢と関連する骨粗鬆症、パジェット病、他の骨および骨格の疾患、骨折、および種々の癌に起因する骨転移の処置のために顕著に適する。
【０１０９】
（ＩＩ．  膣送達のための組成物、処方物およびデバイス）
本発明の主な目的は、骨粗鬆症ならびに骨および骨格の関連疾患を処置および予防するために、バイオアベイラビリティーが低くかつ高レベルの胃腸毒性を有する一連のビスホスホネートの全身送達を高めることである。薬物送達系の例は、ビスホスホネートを含む組成物、例えば、生体付着性微粒子、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、溶液、およびゲル単独か、または膣リング、ペッサリー、錠剤、膣坐剤、膣スポンジ、生体付着性錠剤を含むデバイスとの組み合わせ、である。
【０１１０】
（Ａ．ビスホスホネートの膣内送達および経腟送達のための組成物）
膣内および経腟の投与および送達のための組成物は、代表的には、特定のビスホスホネートに依存して約０．００１〜約２０００ｍｇで存在するビスホスホネート薬物、親油性または親水性の、好ましくは親油性のキャリアを約４０〜９５％、好ましくは、約６０〜８５％（ｗ／ｗ）、粘膜付着剤を約５〜２５％、好ましくは、約３〜１０％、最も好ましくは、５〜１０％（ｗ／ｗ）、可溶化剤を約５〜２５％、好ましくは約３〜１５％、浸透促進剤または吸収促進剤を５〜２５％、好ましくは約５〜２０％、そして最も好ましくは約１０〜約２０％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。
【０１１１】
他の賦形剤、例えば、添加剤、フィラー、色素、または他の薬学的に受容可能な化合物および／または治療的に有効な化合物もまた、本発明の組成物に添加され得る。
【０１１２】
（１．  医薬品）
膣内送達のために適切な医薬品は、現在公知かまたは最近発見された任意のビスホスホネートであり、本発明による薬物送達系を用いて処方され得る。
【０１１３】
本発明に使用するための医薬品は、膣粘膜を通って循環系へと吸収可能である。医薬品は、好ましくは、ビスホスホネートであるアレンドロネート、リセドロネート、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート、エチドロネート、シルドロネート（ｓｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネートおよびイバンドロネートからなる群から選択される。
【０１１４】
（２．  賦形剤およびキャリア）
膣内投与のための組成物は、代表的には、ビスホスホネートを処方するための適切な生体適合性の賦形剤を含み、この賦形剤は、親油性キャリア、親水性キャリア、粘膜付着剤および浸透促進剤を含む。
【０１１５】
所望の薬物放出を達成するために、活性成分、すなわち、ビスホスホネートは、薬物が低い親和性を有する賦形剤（すなわち、ビヒクルまたはキャリア）へと組込まれる。従って、親水性の薬物は、親油性キャリアへと組込まれ、そして親油性薬物は、親水性キャリアへと組込まれる。
【０１１６】
親水性薬物と共に用いるための好ましい親油性キャリアとしては、飽和脂肪酸（特に、８〜１８炭素の脂肪酸）の半合成グリセリドが挙げられ、例えば、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ）および他の適切な固い脂肪およびキャリアがある。
【０１１７】
相乗的な薬物送達を高めるための好ましい親水性キャリアとしては、ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物が挙げられ、例えば、ＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００、またはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００／ＰＥＧ４００、またはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ４００（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）がある。
【０１１８】
本発明の系はまた、好ましくは、粘膜付着剤を含み、溶液中に放出された薬物が粘膜表面と密に長く接触する。粘膜付着剤は、好ましくは、アルギネート、ペクチン、またはセルロース誘導体のようなポリマーである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、特に、本発明において使用するために好ましい。
【０１１９】
本発明の系はまた、子宮粘膜バリアを横切る薬物の浸透を促進するために、浸透増強剤または吸着促進剤をさらに含み得る。好ましい吸着促進剤としては、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、有機溶媒、エステル交換したストーンオイル（ｓｔｏｎｅ  ｏｉｌ）、特に、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として市販されているエトキシジグリコール、およびＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４ＣＳとして市販されているエステル交換したストーンオイルが挙げられる。
【０１２０】
さらに、この組成物は、可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、シクロデキストリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびソルビタンエステルを含み得る。
【０１２１】
（Ｂ．薬物送達系）
本発明の膣薬物送達系は、膣上皮への薬物の持続性送達および制御送達を提供する。
【０１２２】
（３．送達系の型）
送達系は、固体物質送達系（例えば、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、カップ、ペッサリー、錠剤または坐剤）であり得る。あるいは、この送達系は、膣上皮との長時間の接触を維持するのに十分な濃度を有する、ペースト、クリーム、軟膏またはゲルの形態の組成物であり得る。あるいは、この送達系は、坐剤壁上のコーティングまたはスポンジ、あるいは、例えば、生体付着性粒子の溶液、ローションまたは懸濁液を含む液体薬物をしみ込ませた他の吸収性材料であり得る。処置剤を膣内皮に効率的に送達する任意の形態の薬物送達系が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１２３】
限定することなく、本発明の記載を単純化するために、タンポンおよび坐剤の薬物送達系が、本明細書以下で記載され、全ての効果的な送達系が、本発明の範囲内に含まれることが意図されることが理解される。
【０１２４】
（２．制御放出薬物送達）
制御放出薬物送達系は、数時間以上にわたって、薬物を膣に制御放出し得なければならない。例えば、月経周期の間、膣のｐＨは変化し、この事実は、送達系が設計される場合に、考慮されなければならない。吸収を促進するための緩衝液を含む薬物送達系は、本発明に含まれる。この送達系は、月経血の存在下で作用し得なければならない。さらに、この系、例えば、タンポンは、容易に取り出し可能でなければならないため、例えば、紐またはテープに取付けられる。
【０１２５】
制御放出系について、固相薬物キャリアが好ましい。なぜなら、溶解するかまたは希釈され得るキャリアは、月経血により運び去られ得るからである。固体キャリアの利点としては、以下が挙げられる：１）汚物が増加しないこと；２）キャリアが月経血の存在に伴う微生物の過剰増殖を促進しないこと；３）キャリアが洗浄可能または再使用可能であり得ること（例えば、膣リング）。
【０１２６】
（３．生体付着系）
生体付着性微粒子は、本発明において使用するために適切なさらに別の膣内薬物送達系を構成する。
【０１２７】
この生体付着系は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。この生体付着系は、一旦、適切な処方物中に配置されると、５日までの間に薬物を放出する。この系は、多相液体調製物または半固体調製物であり、最も最近の坐剤処方物は膣から漏出するが、この調製物は膣から漏出しない。微粒子は、膣壁に張り付き、そして数時間にわたって薬物を放出する。これらの系の多くは、米国特許第４，７５６，９０７号（本明細書中で参考として援用される）に記載されるように、経鼻用途のために設計されたが、膣における使用のために容易に改変され得る。生体付着系は、ビスホスホネートで満たされたマイクロスフェアを含み得、そして薬物の摂取を促進するための界面活性剤を含み得る。この微粒子は、１０〜１００μｍの直径を有し、そしてデンプン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲンまたはデキストランから、当該分野で公知の方法に従って調製され得る。
【０１２８】
（Ｃ．処方物）
本発明の処方物は、本発明の組成物の膣内送達に特異的である。従って、この処方物は、薬物を膣上皮および膣粘膜に接近させるかまたは接触させるため、および膣粘膜を通る薬物の浸透、吸収、移動または輸送を促進するための、この組成物からの薬物の膣内放出の特定の要件に指向される。
【０１２９】
従って、代表的には、この組成物は、選択したビスホスホネートおよび粘膜付着剤（これは、膣上皮との接触を増大し、そして膣粘膜への薬物または薬物キャリア複合体の付着を可能にする）に適切な親油性キャリアまたは親水性キャリアを用いて処方される。さらに、体循環へのビスホスホネートの浸透、吸収、移動または輸送は、本発明において必須であるため、この組成物はまた、粘膜を通るこのような浸透、吸収、移動または輸送を可能にする浸透増強剤または吸着促進剤を用いて処方される。
【０１３０】
（３．代表的な処方物）
以下に記載される処方物を調製しそして試験したが、これらの処方物は、本発明の組成物を例示する目的のためのみに記載される。これらは、いずれの様式でも限定されることを意図せず、そして上記の範囲に含まれる全ての処方物は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、本発明の膣内処方物は、約０．０１重量％と１０重量％との間のビスホスホネート、および約９０〜９９重量％の賦形剤（約６０〜９０重量％の親油性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜付着剤、および約５〜２５重量％の浸透促進剤を含む）を含む。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、この処方物は、約０．０１〜１０重量％のビスホスホネート、および約９０〜９９重量％の賦形剤（約６０〜９０重量％の親水性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜付着剤、および約５重量％の浸透促進剤を含む）を含む。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、この処方物は、商品名ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）ローション（約０．０１〜５％のビスホスホネートを含む）として販売される標準的な無香料ローションを含む。
【０１３４】
別の実施形態において、この処方物は、約０．０１〜５重量％のビスホスホネート、および生体適合性賦形剤（例えば、グリセリン、鉱油、ポリカルボフィル、カルボマー  ９３４Ｐ、硬化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水）を含む。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、この処方物は、膣坐剤（これは、７５％の親油性キャリアＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２、１０％の粘膜付着性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１５％の浸透促進剤ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む）に処方される約０．０１〜５％のビスホスホネートを含む。
【０１３６】
（２．他の処方物）
ビスホスホネートは、アプリケータを使用して膣に適用され得る、クリーム、ローション、発泡体、ペースト、軟膏およびゲルに組み込まれ得る。クリーム、ローション、発泡体、ペースト、軟膏およびゲルの形態の医薬を調製するためのプロセスは、本文献全体にわたって見出され得る。適切な系の例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ペトロラタム、パラベン、芳香剤および水を含む標準的な無香料ローション処方物（例えば、商品名ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）（Ａｎｄｒｅｗ  Ｊｅｒｇｅｎｓ  Ｃｏ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）として販売されている製品）である。この処方物は、エストラジオールおよびプロゲステロンの経皮送達について、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．９７，０５１，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，Ｓｅｐｔ．（１９９７）に記載された。
【０１３７】
本発明の組成物において使用するために適切な他の非毒性の薬学的に受容可能な系は、当業者に明らかである。これには、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，編，（１９９５），Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｋａｎｉｇ、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎに記載される全ての薬学的処方物および例が挙げられる。
【０１３８】
適切なキャリアの選択は、記載される特定の膣投薬形態の正確な性質（例えば、活性成分が、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、ペースト、溶液またはゲルのどれに処方されるかということ）、ならびにこの活性成分の同一性に依存する。
【０１３９】
（３．ビスホスホネート処方物を調製するためのプロセス）
親水性薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、親油性キャリアを、加熱容器内で４５〜５０℃で溶融する。粘膜付着剤を、撹拌しながら、このキャリアに添加する。好ましい親水性薬物を、吸収促進剤に溶解し、そして薬物／吸収促進剤の溶液を、このキャリア／粘膜付着剤の溶液に添加する。最終処方物を所望の大きさおよび形状の鋳型に注ぎ入れ、次いでこの鋳型を、４〜６℃の冷蔵庫に入れる。
【０１４０】
親油性薬物に好ましい処方物は、約５０〜９０℃の親水性キャリア、約５〜２５％の粘膜付着剤、および約５〜２５％の吸収促進剤を含む。
【０１４１】
親油性薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、この親油性キャリアを、加熱容器内で、使用される特定のＰＥＧに適切な温度で溶融する。粘膜付着剤を、撹拌しながら、このキャリアに添加する。好ましい親油性薬物を、吸収促進剤に溶解し、そして薬物／吸収促進剤の溶液を、キャリア／粘膜付着剤の溶液に添加する。最終処方物を、所望の大きさおよび形状の鋳型に注ぎ入れ、次いで、この鋳型を、４〜６℃の冷蔵庫に入れる。
【０１４２】
（Ｄ．経膣送達のためのデバイス）
本発明のデバイスは、例えば、ビスホスホネートを含む組成物を組み込まれた、タンポン様デバイス、膣リング、ペッサリー、錠剤、ペースト、坐剤、膣スポンジ、生体付着性錠剤、生体付着性微粒子の形態であり得る。これらの系の各々は、以下で議論される。
【０１４３】
（１．タンポンまたはタンポン様デバイス）
一実施形態において、本発明は、薬剤を、子宮に送達するための、近位端および遠位端を有する吸収性膣タンポンを含むタンポンデバイスを提供する。遠位端におけるカップ型の多孔性発泡体部分は、子宮頸の周りに嵌り、そして子宮頸への送達のための薬剤を含む。このデバイスはまた、遠位開口部を有し、この多孔性発泡体カップを通ってタンポンまで延びる、この吸収性材料に血流を導くための軸方向の非吸収性チューブを備え得る。このタンポンデバイスに接続される回収用の紐またはテープもまた含まれる。この吸収性膣タンポンは、上記の薬物のいずれかを含み得、そして個々の薬物の送達または薬物の組み合わせ送達のための薬用タンポンとして使用される。
【０１４４】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、頚部を取り囲むリムを有する。このリムは、高濃度の医薬を有し、そして月経中に頚部から出る直接的な血流から離れて配置される。
【０１４５】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、頚部を取り囲むリムを有する。このリムは、頚部の周りの円蓋領域に向かって延びるフィンガーを有し、そしてこのフィンガーの先端部は、高濃度の医薬を有し、そして月経血の直接的な流れから離れて配置される。
【０１４６】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体セクションは、ペン先の形状（ｓｃｏｏｐ−ｓｈａｐｅｄ）であり、これは頸部を部分的にのみ取り囲む。この多孔性発泡体ペン先状物は、尖端様の形状を有し、この形状は、後円蓋にこのペン先を打ち込むように設計される。この多孔性発泡体ペン先状物は、医薬を膣壁に多孔性発泡体ペン先状物の長さ全体に沿って送達するように設計される。
【０１４７】
別の実施形態において、タンポンデバイスは、薄く柔軟な非多孔性の材料（例えば、プラスチックフィルムまたは被覆ゲージ）（これは、吸収性タンポン材料をスカートの様に取り囲み、そして膣環境と接触した場合、傘の様に開く）内に収められる。理想的には体温で溶解するワックス様キャリア中に懸濁される薬物のバンドが、この収められたタンポンを取り囲む。膣流体または月経流との接触により、タンポンは、膨潤し、このスカートを傘のように開かせ、そして膣壁を密に押し、膣粘膜に接触させ、同時に薬物がタンポンに吸収されるのを効果的に防ぐ。
【０１４８】
タンポンデバイスの別の実施形態において、頚部と接触するタンポンの遠位繊維は、頚部組織に薬剤を送達するための、高濃度の薬剤を有する。
【０１４９】
タンポンデバイスの別の実施形態において、このタンポンデバイスは、穿孔を有する外側チューブを有し、この外側チューブは、軸方向チューブの周りで同心円状である。このデバイスは、遠位多孔性発泡体セクションを有し、このセクションは、脱水状態において、この外側チューブの周りで密集している。ブラッダーは、この多孔性発泡体に対して近位に位置し、そして液体薬剤で満たされる。このブラッダーは、この外側チューブに接続される。外側シースは、タンポンを覆う。このシースは、このブラッダーに対して遠位に環状のくびれ部を有し、その結果、このタンポンがシースの遠位端を通して展開されることにより、このブラッダー中の液体は穿孔外側チューブを通って遠位に押し出され、そして多孔性発泡体に至る。
【０１５０】
タンポンデバイスの別の実施形態において、このタンポンデバイスは、遠位端の周りに環状送達組成物を有する。この組成物は、薬剤の送達のために、膣上皮と接触する。軸方向の非吸収性チューブは、遠位に開き、そして多孔性発泡体に対して近位の吸収性材料に向かって血液を流すために、タンポン内へと延びる。この環状組成物は、坐剤、発泡体、ペーストまたはゲルであり得る。
【０１５１】
本発明の実施形態は、標準的な長さのタンポンデバイスを包含し得るか、またはタンポンデバイスを頸部に接近してかもしくは頸部と接触して配置することを容易にするために、標準的なタンポンより長くても良い。
【０１５２】
本発明のデバイスは、図３〜２１に例示される。
【０１５３】
図３は、女性生殖器の一部の断面図であり、子宮および直立方向の膣を含み、そして図４は、その側断面図である。子宮（ｕｔｅｒｕｓ）２は、子宮（ｗｏｍｂ）を囲む粘膜器官であり、そして子宮頸管または子宮口６を介して頸部５において開いている。膣８は、小陰唇１２および大陰唇１４から頸部５に至る筋肉管１０により規定される。膣壁８と関連する局所血管構造は、子宮筋肉血管およびリンパ系と連絡する（示されず）
図５は、図３の断面図であり、膣８ａの位置における薬物送達系１６の配置を示し、この薬物送達系１６は、膣血管およびリンパ系によって、子宮２に薬物を膣内導入する。生理学的に、この概念は、本明細書中で報告される動物実験において実証されそして確認された。
【０１５４】
ここで図６〜１４を参照すると、タンポン様デバイスの様々な実施形態が示され、このタンポン様デバイスは、本発明に従う月経困難症の処置のための薬物を送達するために使用され得る。タンポン様デバイスが使用される場合、薬物がこのデバイスに組み込まれ得る多数の方法が存在する。例えば、この薬物は、デバイスの先端部にあるゲル様生体付着性容器に組み込まれ得るか、または小片としてこのタンポンに取り付けられ得る。あるいは、この薬物は、タンポンの先端部に配置された粉末材料の形態であり得る。この薬物はまた、例えば、この薬物を薬学的に受容可能なキャリアに溶解し、この薬物の溶液をタンポンの繊維に吸収させることによって、タンポンの先端部にある繊維に吸収され得る。この薬物はまた、タンポンの先端部に塗布されるコーティング材料に溶解され得る。あるいは、この薬物は、タンポンの先端部に付随して配置される挿入可能な坐剤に組み込まれ得る。
【０１５５】
タンポン様デバイスは、薬物送達を改善するように構成され得る。例えば、このタンポンは、後円蓋および恥骨結合の領域に嵌るような形状にされ得、かつ薬物送達のための最大接触表面積を有するまで開くように構成され得る。この薬物がデバイスの表面上の容器内に存在する場合、このデバイスの形状は、この容器を最も予測可能な薬物放出特性のために膣粘膜配向に向かって維持し得るような形状でなければならない。
【０１５６】
タンポンデバイスはまた、様々な吸収プロフィールを有するように構成され得る。例えば、このタンポンデバイスの先端部にある薬物面積は、タンポンの吸収性部分内に落ちるのとは対照的に、薬物を組織に拡散させるために、より近位な領域の薬物面積とは異なり得る。あるいは、月経流が薬物組成物を洗い流すのを最小化するために、１センチメートル毎に頸部の周りに非吸収性チャネルが存在し得る。
【０１５７】
タンポンデバイスからの薬物の放出は、タンポンデバイスの使用の代表的な長さ（通常は、１〜８時間）にわたって、適切な薬物の子宮濃度を提供するように調節されなければならない。
【０１５８】
図６は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第１の実施形態における、頸部５に隣接した膣領域の断面図である。タンポンデバイス２２は、吸収性円筒型タンポン２４を含み、このタンポン２４は、その遠位端２６の周りに環状送達組成物２８を有する繊維状材料（例えば、綿）からなる。このタンポンデバイス２２は、環状組成物２８が接触する膣表面を介する送達のために、環状送達組成物２８（タンポンデバイス２２の遠位端２６の周りで支持される）を膣８および後円蓋２０の上皮１８に上側の上皮に接触して配置する。この環状組成物２８は、適切な送達成分からなる環状座剤、発泡体、ペーストまたはゲルであり得る。月経の間、子宮分泌物は、タンポン２４により吸収され、そしてこの分泌物が処置組成物を運び去るのを防ぐ。
【０１５９】
図７は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第２の実施形態における、頸部５に隣接した膣領域の断面図である。この実施形態において、タンポンデバイス３２は、非多孔性チューブ３４を備え、このチューブ３４は、月経分泌物を頸部口６から、この分泌物を吸収するための吸収性円筒形タンポン３６（繊維（例えば、綿）から構成される）に送達するために、頸部口６と連絡している。このチューブ３４は、この分泌物と環状薬物送達組成物３８との接触を防止する。
【０１６０】
図８は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第３の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図８において、タンポンデバイス４２は、遠位多孔性発泡体部分４３を備え、この部分は、膨張状態にあるカップ型である。多孔性発泡部分４３の中心には、非多孔性チューブ４４があり、これは血流を、多孔性発泡体部分４３に隣接する吸収性タンポン４５へ導く。多孔性発泡体は、好ましくは軟らかく軽量で、生理学的に不活性な、例えば、米国特許第４，３０９，９９７号に記載のようなポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルの発泡体材料、または米国特許第５，２０１，３２６号に記載のコラーゲンのような他の材料である。軸チューブは、好ましくはゴムまたはプラスチックのような非吸収性の生理学的に不活性な材料であり、その内面に抗凝固剤をコーティングし得る。チューブ４４の近位端４６は、タンポンデバイス４２の除去のための紐４８が結ばれ得るプラスチックループ４７を有する。カップ型多孔性発泡体部分４３は、子宮２の頚部５の周りに適合し、そして子宮頚部組織へ送達され得る薬剤を含む。
【０１６１】
図９Ａは、本発明に従うタンポン薬物送達系の第４の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図９Ａにおいて、タンポンデバイス５２は、遠位多孔性発泡体カップ５４および近位吸収性タンポン５６を備える。多孔性発泡体カップ５４は、子宮頚部５を囲みかつ高濃度の薬剤を含むリム５８を有する。多孔性発泡体カップ５４のリム５８領域は、直接的な血流からは離れている。タンポンデバイス５２は、タンポンデバイス５２を除去するための紐５９を備える。図９Ｂは、図９Ａにおいて図９Ｂで標識された矢印によって示された方向で取った図９Ａに示された実施形態の断面図である。図９Ｂに示されるように、リム５８領域は、高濃度の薬物を含有するリングを形成する。あるいは、図１０に示されるように、子宮頚部５付近の環状先端領域５９のみでなく、多孔性発泡体カップ５５全体が、薬剤を含有し得る。
【０１６２】
図１１Ａは、本発明に従うタンポン薬物送達系の第５の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１０Ａにおいて、タンポンデバイス６２は、近位吸収性タンポン６４、および溶解性坐剤または液体薬剤で満たされたゲルカプセル６７を備える遠位部分６６を備える。溶解または液体の放出の前に、薬剤は「ドーナツ」形状を有し、血液がタンポン６４の中心を通るのを可能にする。タンポンデバイス６２は、タンポンデバイス６２を取り除くためにタンポン６４に取りつけられている紐６８を備える。図１１Ｂは、図１１Ａにおいて、図１１Ｂで標識された矢印によって示される方向で取られた、図１１Ａに示される実施形態の断面図であり、坐剤またはゲルカプセル６７で満たされた薬剤のドーナツ形状を例示している。
【０１６３】
図１２は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第６の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１２において、タンポンデバイス７２は、子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ伸びる「フィンガー」７６を有するカップ形状の多孔性発泡体遠位部分７４を備える。フィンガー７６の先端は、高濃度の薬剤を含み、この薬剤は、血液がカップ形状の多孔性発泡体遠位部分７４に隣接する吸収性タンポン７８へ移動するように、直接的な血流から離れた領域へ送達され得る。タンポンデバイス７２は、タンポンデバイス７２の除去のための紐７９を備える。図１２Ｂは、多孔性発泡体カップ７４の側面図であり、そして子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ延びるフィンガー７６を示す（図１２Ｂ）。
【０１６４】
環状形状を有するこの薬物送達デバイスの特徴は、円筒の周りに位置付けられ、そして隣接した膣壁上皮と接触する液体または半固体の薬物送達デバイスによって形成される形状のおよその記載にすぎず、膣上皮および子宮頚部外面に適合する全ての形状が、用語「環状」内に含まれ、かつ用語「環状」によって示されることが意図されることが、当業者には容易に明らかである。さらに、用語「環状」の使用は、本発明を、子宮頚部全体（すなわち、３６０度）を囲むこのようなデバイスの使用に限定しない。３６０度よりも小さな角度ではあるが、十分な量の薬物を送達するのに膣上皮と十分に接触しているデバイスは、本発明の範囲内である。
【０１６５】
環状薬物送達組成物（図６または７）は、流体または体温の存在下で膨張し、タンポン２２、３２と膣上皮１８との間隙を完全に満たす吸着性の材料であり得る。
【０１６６】
図１３は、子宮頚部全体を完全には囲まない環状形状を有するような薬物送達デバイスを例示する。図１３は、ペン先形状の多孔性発泡体部分８５を組み込んだタンポンデバイス８０の第７の実施形態の配置を示す、図４の例示である。図１４は、タンポンデバイス８０の側面図であり、図１５は、タンポンデバイス８０の正面図である。ペン先形状の多孔性発泡体部分８５は、環状の形状であるが、子宮頚部５を完全には囲んでいない。代わりに、ペン先形状の多孔性発泡体部分は、ペン先形状の先端部８１を有し、このペン先形状の先端は、後部膣円蓋２０へそれ自体が押し込まれるように設計されている。匙形状の多孔性発泡体部分８５は、匙形状の多孔性発泡体部分８５の全長に沿って膣壁へ薬物を送達するように設計されている。
【０１６７】
図１６は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第８の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１６において、タンポンデバイス８２は、吸収性タンポン８４を備える。タンポン８４の部分８６（子宮頚部５に対して存在する）は、高濃度の薬剤を含有する。繊維が流体を吸収するので、タンポン８４は、子宮頚部５の周りに膨張し、そして薬剤を組織へ送達する。この領域で繊維がより吸収性になるにつれて、タンポン８４の近位部分へ血液が、吸い込まれる。タンポンデバイス８２は、このタンポンデバイス８２を取り除くための紐８８を備える。
【０１６８】
本発明のタンポン系の挿入および保存を補助する適切な円筒状カートリッジ容器または挿入用チューブは、タンポン構築の当業者には明らかである。例は、米国特許第４，３１７８，４４７号；同第３，８８４，２３３号；および同第３，９０２，４９３号に記載される。
【０１６９】
一般的な実施において、本明細書中で記載されるような薬物送達タンポンデバイスは、膣へ配置され、そして挿入用チューブが取り除かれる。タンポンデバイスは、膣内壁に接触し、そして浸透増強剤および粘膜付着剤は、局所的血管系への薬物の吸収を容易にするように作用する。このことは、より高濃度の薬物が全身循環へ送達されることを示す。
【０１７０】
図１７は、子宮頚部５に隣接する膣領域の、本発明に従うタンポン薬物送達系の第９の実施形態を伴う断面図である。図１７において、タンポンデバイス９２は、遠位多孔性発泡体部分９３を備え、この遠位多孔性発泡体部分は、その脱水され包まれた状態（図１８）において、穿孔した外部チューブ９４をぴったり取り囲む。穿孔した外部チューブ９４は、近位に配置された袋９６へ接続され、これは液体の薬剤で満たされる（例示せず）。穿孔した外部チューブ９４内には、同心の内部チューブ９５があり、これは多孔性発泡体部分９３に隣接する吸収性タンポン９７へと血液が流れるための経路を提供する。挿入前には、タンポンデバイス９２はシース９８に包まれ、このシース９８は、多孔性発泡体部分９３と袋９６との間の９９でくびれており、タンポンデバイス９２が展開され、シース９８が袋９６上を移動するときに、薬剤が穿孔した外部チューブ９４を通って多孔性発泡体部分９３へ押し出される（１０１）（図１９）。タンポンデバイス９２は、このタンポンデバイス９２を取り除くための紐１０２を備えている。
【０１７１】
本発明に適切な徐放性薬物送達系の別の例は、膣リングである。膣リングは、通常、送達される薬物を含有するエラストマーの別の層によってコーティングされた不活性なエラストマーのリングから構成される。このリングは、容易に挿入でき、所望の期間（例えば、７日間まで）置かれ得、次いで、使用者によって除かれ得る。このリングは、薬物を含まない第３の外側の速度制御エラストマー層を必要に応じて含み得る。必要に応じて、この第３のリングは、二重放出リングのための第２の薬物を含み得る。この薬物は、シリコーンエラストマーリング全体で、ポリエチレングリコールへ組み込まれて、送達される薬物の容器として作用し得る。
【０１７２】
ペッサリー、錠剤および坐剤は、本発明において使用され得る薬物送達系の他の例である。これらの系は、膣薬剤およびステロイドの送達のために使用され、そして参考文献に頻繁に記載されている。
【０１７３】
送達系の別の例は、膣スポンジである。所望の薬学的な薬剤は、参考文献に記載されるような、薬物を含まない円筒状のポリウレタン膣スポンジにコーティングされる、シリコーンマトリクスに組み込まれ得る。
【０１７４】
生体付着性錠剤は、別の薬物送達系である。これらの生体付着性の系は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。これらは、一旦適切な処方で配置されると、５日間まで薬物を放出する。
【０１７５】
（ＩＩＩ．骨粗鬆症、パジェット病および関連する骨格疾患の処置）
骨粗鬆症、パジェット病、骨の疾患および骨格疾患を処置するための方法は、膣上部が全身循環につながる血管を十分に供給され、この循環への経腟送達を介してビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｐｈｏｎａｔｅ）の優先送達を可能にするという概念に基づく。このことにより、経口投与によって達成され得るよりも高い濃度のビスホスホネートを循環内および骨に送達することが可能となる。
【０１７６】
さらに、下記で議論されるように、骨粗鬆症および他の疾患のための処置は、ビスホスホネートに加えてエストロゲンを含有する組成物を投与することをさらに含むか、または代替において、エストロゲンは、膣のビスホスホネート処置と共に全身投与され得る。別の代替において、デバイスは、このデバイスから薬物を放出するための発熱部分または電気刺激デバイスを備え得る。
【０１７７】
このビスホスホネートの直接送達は、望ましくない有害反応を伴うことなくビスホスホネートのより高い全身的バイオアベイラビリティーを生じる。
【０１７８】
血液への経腟送達の概念は、数種の薬物を使用した、ウサギモデルにおいて確証されている。ウサギは、経腟薬物送達を研究するための古典的なモデルであり、ヒトへの推定が一般的に受け入れられている。
【０１７９】
この概念の最も明確な実証は、実施例４に記載されるように、薬物アレンドロネートで達成されている。実施例４に記載の研究は、静脈内投与と比較した場合の、経膣送達について、膣への処方された薬物の優先的な結合を実証している。
【０１８０】
（Ｉ．骨粗鬆症の処置）
現在利用可能な抗吸収性（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ）治療の骨粗鬆症に対する主な効果は、骨の損失をゆっくりにするかまたは停止させることである。抗吸収性治療は、骨の鉱物密度を増加させることが実証されているが、この効果は、通常一過性であり、骨の鉱物密度の停滞状態が通常、１年間続く。アレンドロネートでの処置を続ける場合、骨の鉱物密度における定常的な向上が２年および３年間起こる。
【０１８１】
（ＩＩ．閉経後の骨粗鬆症の処置）
骨粗鬆症は、骨吸収が骨形成を越えるような骨の代謝回転における不均衡によって特徴付けられる、骨格ぜい弱性の障害である。促進された骨吸収は、閉経後と年齢に関連した骨の損失の両方に起因した主要な生理学的障害である。さらに、増加した骨の代謝回転は、それ自体、骨鉱物密度に非依存性の、骨折についての危険因子である。エチドロネート、パミドロネートおよびアレンドロネートを用いた近年の研究により、骨代謝回転を抑制し、骨の質量を維持するかまたは骨の質量を増加させる、これらの薬物の性能が実証されている。エチドロネートで処置された骨折の危険性が高い患者における、アレンドロネートを用いた大規模な研究およびクロドロネートを用いた長期の研究の両方において、骨折の発生の減少が観察された。アミノビスホスホネートを用いる胃腸上部の不耐性を除いて、これらの薬物は非常に十分に許容的である。
【０１８２】
ビスホスホネートは、減少した骨質量を有する患者、特に、重篤な骨粗鬆症を有する患者の処置のためにエストロゲンの代替物として有望である。
【０１８３】
（Ｃ．パジェット病の処置）
骨のパジェット病は、骨の再構築の増大、骨の肥大および異常な骨の構造によって特徴付けられる、局在化した単骨性または多骨性の疾患であり、これは、症候性患者に、痛みおよび骨の変形を引き起こす。合併症は、骨折、新生物性変性または関節の変形性関節症を含む。処置の短期的目標は、骨の痛みを軽減することであり、長期的目標は、疾患の進行を最小化または防止することである。
【０１８４】
アレンドロネートおよびパミドロネートのようなビスホスホネートが使用され、首尾よくビスホスホネートで処置された患者において、この処置の間に新しい骨が形成され、ここで、骨は織り目構造ではなく層状構造で現われる。この組織学変化は、患者における改善の主要な臨床学的、生化学的およびＸ線的指標によって達成される。新規のビスホスホネート薬物を用いて、疾患活性の抑制が現在、達成可能である。
【０１８５】
（Ｄ．乳癌からの転移）
過去１０年間にわたる臨床的研究は、乳癌および他の悪性疾患に対する骨の二次転移を有する患者の処置においてビスホスホネートの有用な役割を確証した。この役割はまた、骨髄腫および骨粗鬆症の処理にも拡張している。腫瘍学における現在の臨床的研究は、悪性疾患の骨格合併症および骨転移の発生の防止に対するそれらの潜在能力に焦点を当てている一方で、基礎研究者は、より高い効能、（すなわち、おそらく、より高い治療的有効性）の化合物を開発している。
【０１８６】
研究された最も初期のビスホスホネートの１つであるエチドロネートは、悪性高カルシウム血症の処置において有効性を見出され、経口的または断続的に使用される場合、その投与は骨粗鬆症において骨の損失の低減を生じる。
【０１８７】
クロドロネートは、高カルシウム血症の処置において有効な薬剤であることが示され、そしてこの目的のために単回静脈内投与として使用され得る。クロドロネートはまた、骨の痛みを低減させ、移動性を改善する際に、いくらかの患者に有効である。経口的に使用される場合、これは、パミドロネートと同様に、乳癌の骨格合併症（例えば、高カルシウム血症、骨折および骨の痛み）を低減させ得る。これは、経口でのパミドロネートよりも胃腸での副作用が少なくあり得る。ビスホスホネートが骨の転移の臨床的出現を遅延および防止し、そして他の骨格合併症を低減させ得るという証拠が示されている。
【０１８８】
（Ｅ．経腟処置のための一般的な方法）
一般的に、本発明の方法は、デバイスの腟内挿入を含み、このデバイスは、適切な送達デバイスまたはシステム（膣粘膜を通って血液循環および骨への薬物の経腟送達を可能にする）と組み合わせて、薬学的に受容可能な非毒性キャリア中に骨粗鬆症の処置のための、アレンドロネート、リセドロネート、クロドロネート、パミドロネート、エチドロネート、チルドロネート、ネリドロネートおよびイバンドロネートからなる群よる選択されるビスホスホネートを含む。
【０１８９】
本発明のシステムおよび方法は、薬物の経口投与を超えるいくつかの利点を提供する。
【０１９０】
第１に、胃腸管送達を迂回することに起因して、循環に送達された薬物の濃度増加が存在する。これは、上記のように、経口投与または静脈内投与と比較した場合、経腟送達により、薬物のより高い血液バイオアベイラビリティーを提供する。
【０１９１】
第２に、胃腸系を回避することによる肝臓における代謝の減少が存在する。
【０１９２】
第３に、本発明は、長期間にわたる持続的かつ連続的な薬物の送達を可能にする、連続薬物貯蔵所（ｄｅｐｏｔ）を提供する。
【０１９３】
第４に（非常に重要である）、副作用、特に、食道および胃粘膜の刺激作用および炎症を低減する。例えば、ビスホスホネート経口投与を用いて観察された、よく立証されている胃腸副作用は、本明細書中に記載されるように、経口投与と同じ様式において、経膣投与を用いては、生じない。
【０１９４】
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明の過程において明らかとなる。この実施形態は、本発明の例示のために与えられるが、その制限を意図しない。
【０１９５】
（有用性）
ビスホスホネートを投与するための現在の経口経路は、活性な薬学的薬剤の不十分なバイオアベイラビリティーを提供し、そして／または胃腸毒性の受容できない副作用を生じる。食物による、それらの吸収の阻害は、投薬を非常に不都合にさせる。
【０１９６】
本明細書中に記載される経膣送達の方法および組成物は、膣上皮に適用される場合、薬学的に有効な用量のビスホスホネートを送達するのに十分である。
【０１９７】
（実施例１）
（アレンドロネート膣坐剤の調製）
本実施例は、膣内坐剤の調製のためのプロセスを記載する。
【０１９８】
アレンドロネート（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の用量は、０．１４ｍｇ／ｋｇ体重であった。放射活性標識した３Ｈアレンドロネート（４〜７μＣｉ）を非標識化合物に加えた。
【０１９９】
膣坐剤を、それぞれの実験の２４時間前に処方し、そして調製した。坐剤のための３つの基本成分は、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ）（７５重量％）；粘膜付着剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ，ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手）（１０重量％）；および浸透増強剤ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（１５重量％）であった。
【０２００】
８個の坐剤を作製するために、４．５ｇのＳＵＰＰＯＣＩＲＥ、６００ｍｇのＨＰＭＣ、９００ｍｇのＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、計算した用量の薬物、およびその標識された対応物を秤量した。ＳＵＰＰＯＣＩＲＥを、５０℃の水中に懸濁し、使い捨て可能な１００ｍＬのポリプロピレンビーカー中で融解した。この溶液を、完全に融解するまで攪拌した。次いで、ＨＰＭＣとＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬとを加えて、混合した。最後に、非標識の薬物および放射活性標識した薬物を、温かい溶液に添加した。この温かい混合物を、迅速にＴＹＧＯＮ（登録商標）チュービング型（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡから入手可能）（２ｃｍ長）に注ぎ、このチュービングを、氷冷したガラスの厚板に直立状態で保った。坐剤を、使用まで冷蔵庫で保存した。この坐剤を、各実験前に秤量し、実際の薬物用量を決定および確認した。
【０２０１】
（実施例２）
（パミドロネート膣坐剤の調製）
本実施例は、パミドロネートを含有する坐剤の調製を記載する。
【０２０２】
１４Ｃ−パミドロネートを、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｈｔｓ．，ＩＬから購入する。非標識パミドロネート（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ）の用量は、体重１ｋｇあたり０．２ｍｇであった。
【０２０３】
パミドロネート坐剤の調製における他の全ての工程は、アレンドロネートの代わりにパミドロネートを用いて、実施例１のものと同一である。
【０２０４】
他のビスホスホネートを含有する坐剤を、それらの量が変動し得ることを除いて同じ様式で、調製する。
【０２０５】
（実施例３）
（アレンドロネートの薬物速度論研究）
本実施例は、アレンドロネートの膣内送達および経膣送達についての薬物速度論研究のために使用された手順を記載する。
【０２０６】
３Ｈ−アレンドロネートを、ＤｕＰｏｎｔ／ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手した。膣内注入の前に、非標識アレンドロネート（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（体重１ｋｇあたり０．１５〜０．６ｍｇ、静脈内）を０．５ｍＬのジメチルスルホキシド（Ｓｙｎｔｅｘ，Ｗｅｓｔ  Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ，ＩＡ）に溶解した。次いで、標識アレンドロネート（４〜７μＣｉ）を、静脈内注入の直前に、冷化合物に添加した。
【０２０７】
体重２．８〜３．５ｋｇの、雌性のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギを、Ｍｙｒｔｌｅ  Ｒａｂｂｉｔｒｙ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＮ）から入手した。ウサギをＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより認可された施設に維持し、そして各実験の前に少なくとも４８時間、その環境になじませた。
【０２０８】
薬物速度論研究を、静脈内、経口および経膣の投与様式の全てによって実施した。第一連の実験の間に、静脈内経路の投与を利用して、実験化合物の初期半減期を決定した。第二連の実験において、静脈内と経膣との投与経路を、同一のウサギにおいて比較した。
【０２０９】
半減期の実験のために、１８時間の一晩の断食の後に、各ウサギにケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ、筋内）、キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ、筋内）、およびアトロピン（０．５ｍｇ、筋内）を前投薬した。各ウサギに挿管し、そしてイソフルラン（１〜３％）での麻酔を維持した。生命兆候を、パルス酸素濃度計によって、実験の間中モニタリングした。ウサギの体温を、加熱パッドを再循環させることによって一定に維持した。２２ゲージのＴＥＦＬＯＮ（登録商標）製カテーテルを末梢耳静脈に配置することによって、静脈内アクセスを達成した。２２ゲージのＴＥＦＬＯＮ（登録商標）製カテーテルを耳の中心動脈に配置することによって、動脈内アクセスを達成した。加熱ランプを使用してこれらの耳を温め、末梢血流を促進した。
【０２１０】
このウサギを麻酔した後に、標識薬物および非標識薬物を含有する混合物を、耳の静脈を通して１０秒間〜２分間の期間にわたって注入した。血液サンプルを、注入の時点に対して０．１時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間および２４時間の時点で、動脈ラインを通して引き抜いた。血液サンプル（１ｍＬ）を、ＥＤＴＡを含むポリプロピレンチューブに入れた。この血液を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして０．５ｍＬの血漿を、シンチレーションバイアルに入れた。
【０２１１】
可溶性組織溶解剤０．５ｍＬ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｉａｎ，ＣＴ）を、この血漿サンプルに添加し、そしてサンプルを３０秒間ボルテックスした。１０ｍＬのＨｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてサンプルを１分間ボルテックスし、その後、これらのサンプルをシンチレーション計数器に入れた。
【０２１２】
経膣実験のために、膣坐剤を処方し、そして氷上に維持した。この坐剤を、プラスチック製の移動ピペット（Ｂａｘｔｅｒ，ＭｃＧａｗ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）のバレル、およびプランジャーとしてツベルクリンシリンジを使用して、ウサギの膣に導入し、この坐剤を膣内７〜８ｃｍの深さに装填した。血液サンプルを、坐剤投与に対して０．１時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１４時間、２０時間および２５時間の時点に採取した。
【０２１３】
これらのウサギを回復させ、そして膣投与の前に、７日間のウォッシュアウト期間を実施した。
【０２１４】
アレンドロネートを、上記のように、そしてまた経口的に投与した。上記表１に示すように、膣内および経膣で投与されたアレンドロネートの血漿レベルは、経口投与の後に観察されたレベルより１５倍高く、そして延長された期間持続した。
【０２１５】
（実施例４）
（膣内適用のためのアレンドロネートを含むゲルの調製）
本実施例は、ゲル組成物の調製のためのプロセスを記載する。
【０２１６】
２５０ｍＬの等張性生理食塩水を８０℃に加熱し、そして１．５０グラムのＭＥＴＨＯＣＥＬを、撹拌しながら添加する。得られた混合物を室温で２時間静置した。次いで、１２０ｍｇのアレンドロネートを、１０ｍｇのＴｗｅｅｎ８０と混合した。このアレンドロネート／Ｔｗｅｅｎの混合物、および総容量を５００ｍＬにするために十分な量の等張性生理食塩水をゲルに添加し、そして徹底的に混合した。
【０２１７】
このゲルを、膣内タンポンに組み込んだ。
【０２１８】
（実施例５）
（膣内適用のためのパミドロネート含有ローションの調製）
本実施例は、パミドロネート含有ローションの調製を記載する。
【０２１９】
パミドロネート（５０ｍｇ）を、１ｍＬのＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）標準無香料ローションに添加する。この混合物を、パミドロネートがこのローション内に均一に分配されるまで攪拌する。
【０２２０】
（実施例６）
（膣内適用のためのクロドロネート含有ゲルの調製）
本実施例は、クロドロネート含有組成物の調製を記載する。
【０２２１】
クロドロネート（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（２００ｍｇ）を、以下の成分からなる１ｍＬのゲルに添加する：グリセリン、鉱油、ポリカルボフィル、カルボマー９３４Ｐ、硬化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水。
【０２２２】
得られた組成物にタンポン様デバイスを浸漬することによって、この組成物をこのデバイスに組み込んだ。
【０２２３】
（実施例７）
（ビスホスホネート含有膣坐剤の調製）
本実施例は、ヒト患者において使用するための、ビスホスホネートを含有する膣坐剤の調製を記載する。
【０２２４】
示された用量での以下の薬物の各々のヒト膣内投与のための、膣坐剤を調製する：アレンドロネート、リセドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネートおよびネリドロネート。薬物坐剤の調製における全ての工程は、放射線標識化合物を使用せず、そして治療的な量の薬物を使用したことを除いて、実施例１の手順と同一である。
【０２２５】
所望の用量を送達するために必要とされる膣投薬形態の量は、もちろん、組成物における活性成分の濃度に依存する。本発明の組成物の膣投与のための治療投薬量範囲は、患者の大きさおよび苦痛の程度と共に変動する。
【０２２６】
（実施例８）
（膣用の薬物添加タンポンの調製）
本実施例は、本発明の薬物添加デバイスの調製を記載する。
【０２２７】
膣用の薬物添加タンポンの調製は、本質的に、実施例７に記載されたとおりである。実施例７に列挙される薬物を、タンポン材料に、ゲル、クリーム、軟膏、粉末、溶液、懸濁物、エマルジョンまたは坐剤として、このタンポンの製造前にかまたは予め製造されたタンポンを溶液、懸濁液、エマルジョンもしくは他の流体調製物に浸漬させることによってかのいずれかで、添加する。薬物の量は、膣タンポンによって投与される用量が、少なくとも実施例８に示されるものと同程度に高いこと、そして可能な限り用量が直線的な様式で経膣的に送達されることを確実にするような量である。
【０２２８】
（実施例９）
（膣軟膏）
本発明による膣軟膏は、油相および水相を含む。
【０２２９】
（油相）                        （水相）
アセチル化ラノリン              水
鉱油７０                        ビスホスホネート
Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｌ−５００    防腐剤
Ａｍｅｒｃｈｏｌ  ＣＡＢ        粘膜性付着薬剤
微晶ろう
セチルアルコール
Ｂｒｉｊ  ５２
Ｂｒｉｊ  ５８。
【０２３０】
軟膏の調製のために、アレンドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、レシドロネート、ゾレドロネートまたはアルパドロネートからなる群より選択される薬物を水相に溶解し、そして油相を添加する。両方の相を、適切に混合する。
【０２３１】
（実施例１０）
（膣クリーム）
膣クリームは、Ａ相成分およびＢ相成分を含有する。
【０２３２】
（Ａ相）                        （Ｂ相）
精製水                          軽鉱物油
ホウ砂                          合成蜜蝋
メチルパラベン                  グリセリルモノステアレート、純粋
（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅ）
ビスホスホネート                プロピルパラベン。
【０２３３】
メチルパラベン、ホウ砂およびビスホスホネートを、水に溶解する。プロピルパラベンを、同様に混合したＢ相の混合物に溶解する。手早く撹拌しながら、Ｂ相をＡ相に添加する。
【０２３４】
（実施例１１）
（膣粉末）
ヒドロキシプロピルセルロースを、加熱しながら水に溶解することによって、膣粉末を調製する。この混合物をわずかに冷却し、そしてビスホスホネートを添加する。この混合物を凍結乾燥させる。
【０２３５】
（実施例１２）
（膣錠剤）
膣送達のための錠剤を、湿式顆粒化または直接的圧縮のいずれかによって、製造する。
【０２３６】
以下の成分を使用する：
微晶質セルロース
無水ラクトース
クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）
ステアリン酸マグネシウム
ビスホスホネート。
【０２３７】
（実施例１３）
（膣カプセル）
実施例１２によって調製した粉末をカプセルに充填することによって、膣カプセルを調製する。
【０２３８】
本発明を種々の好ましい実施形態に関して記載してきたが、種々の改変、置換、省略、および付加が、本発明の精神から逸脱することなしになされ得ることが、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲が、上記特許請求の範囲の範囲によってのみ制限されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、単回用量のアレンドロネートを雌性ニュージーランド白ウサギに経口静脈内投与および膣投与した後の血漿中（μｇ／ｍｌ）のアレンドロネートの濃度−時間プロフィールを例示する。
【図２】
図２は、雌性ニュージーランド白ウサギへの、アレンドロネートの経口投与、静脈内投与、または膣投与後における、血漿中のアレンドロネートのバイオアベイラビリティーを百分率で表す。
【図３】
図３は、子宮および膣を含む雌生殖器の一部の、立位方向での断面図である。
【図４】
図４は、子宮および膣を含む雌生殖器の一部の側面の断面図である。
【図５】
図５は、本発明に従う薬物送達のための膣坐剤の配置を示す図２の代表図である。
【図６】
図６は、子宮頚部に隣接する膣領域の断面の側面図であり、環状送達組成物を組み込んだタンポン薬物送達の配置を示す。
【図７】
図７は、本発明に従う薬物送達のためのタンポンの配置を示す図３の代表図である。
【図８】
図８は、遠位の多孔性の発泡体の部分を組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す図３の代表図である。
【図９】
図９Ａは、遠位の多孔性の発泡体カップを組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す図４の代表図である。図９Ｂは、図９Ａに示された実施形態の断面図であり、図９Ａにおいて９Ｂと標識された矢印によって示された方向でとられた。
【図１０】
図１０は、図８Ａに示されるものに対する代替の実施形態であり、ここでは薬物が多孔性の発泡体カップ全体に含まれている。
【図１１】
図１１Ａは、遠位に配置された坐剤またはゲルカプセルを組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す図４の代表図である。図１１Ｂは、図１１Ａにおいて１１Ｂと標識された矢印により示される方向からとられた、図１１Ａに示される断面図である。
【図１２】
図１２Ａは、子宮頚部の閉塞のための「フィンガー」を含む遠位発泡体カップを組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す図４の代表図である。図１２Ｂは、遠位多孔性発泡体カップの側面図である。
【図１３】
図１３は、スコップ型の遠位多孔性発泡体部分を組み込んだタンポン薬物送達の配置を示す図４の代表図である。
【図１４】
図１４は、図１３に示す実施形態の側面図である。
【図１５】
図１５は、図１３に示す実施形態の前面図である。
【図１６】
図１６は、図４の代表図であり、濃縮したビスホスホネート薬物処方物を含有する遠位繊維を組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す。
【図１７】
図１７は、遠位開口を含む非吸収性チューブを組み込んだ薬物送達のためのタンポンの配置を示す図４の代表図である。
【図１８】
図１８は、脱水形態の、さや状態での図１７のタンポン薬物送達システムである。
【図１９】
図１９は、タンポンの配備を例示する図１８のタンポン薬物送達システムである。
【図１】
2004519420.tif 000004
【図２】
2004519420.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004519420.tif 000006
2004519420.tif 000007
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【国際調査報告】
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