(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節及び/又は調整する化合物、そのような化合物を含む組成物、並びに、哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病網膜症及び炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患及び状態を治療するためのそれら化合物の使用方法に関する。式(I)[式中、ｎは０又は１であり；ＸはＣ-Ｈ又はＮであるが、但し、ｎが１であり且つＲ１がＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)である場合はＸはＣＨであり、また、Ｒ１がＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈである場合はＸはＣＨであり；Ｒ１は、ＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈ又はＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はハロであり；Ｒ３はＣ１-Ｃ６アルキルである]で表される化合物。
2004535437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004535437.tif 000082
[式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣ-Ｈ又はＮであるが、但し、ｎが１であり且つＲ１がＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)である場合はＸはＣＨであり、また、Ｒ１がＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈである場合はＸはＣＨであり；
Ｒ１は、
(１)  ＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、
(２)  (Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈ、又は
(３)  ＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈであり；
Ｒ２は、
(１)  Ｈ、
(２)  ＯＨ、
(３)  ＯＣ１-Ｃ６アルキル、
(４)  Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は
(５)  ハロであり；
Ｒ３はＣ１-Ｃ６アルキルである]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
ｎが１であり、ＸがＮであり、Ｒ１が(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
２-[(４-{[４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル]メチル}ピリジン-２-イル)アミノ]-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
Ｎ-[(３Ｒ)-１-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)ピロリジン-３-イル]-Ｎ'-メチル尿素；
２-{[４-({[(３Ｒ)-５-オキソピロリジン-３-イル]アミノ}メチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-５-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
４-({２-クロロ-６-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；
４-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]-６-エチルピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；  及び、
２-({４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチル]-６-メチルピリジン-２-イル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
【化２】
2004535437.tif 000083
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド
である化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
【化３】
2004535437.tif 000084
２-[(４-{[４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル]メチル}ピリジン-２-イル)アミノ]-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル
である化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
【化４】
2004535437.tif 000085
Ｎ-[(３Ｒ)-１-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)ピロリジン-３-イル]-Ｎ'-メチル尿素
である化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
【化５】
2004535437.tif 000086
２-{[４-({[(３Ｒ)-５-オキソピロリジン-３-イル]アミノ}メチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル
である化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
【化６】
2004535437.tif 000087
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド
である化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療又は予防のような処置が必要な哺乳動物において癌を治療又は予防する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記方法。
【請求項１１】
前記癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽喉及び肺の癌から選択される、請求項１０に記載の癌を治療又は予防する方法。
【請求項１２】
前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞種及び乳癌から選択される、請求項１０に記載の癌を治療又は予防する方法。
【請求項１３】
血管形成を伴う疾患を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記方法。
【請求項１４】
前記疾患が眼の疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
網膜の血管新生を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記方法。
【請求項１６】
糖尿病網膜症を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記方法。
【請求項１７】
老人性黄斑変性を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記方法。
【請求項１８】
炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１９】
前記炎症性疾患が、慢性関節リュウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏症反応から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
チロシンキナーゼ依存性の疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることにより製造された医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることを含んでなる前記方法。
【請求項２３】
骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨に関連する病状を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２４】
(１)  エストロゲン受容体モデュレーター、
(２)  アンドロゲン受容体モデュレーター、
(３)  レチノイド受容体モデュレーター、
(４)  細胞傷害性薬物、
(５)  増殖抑制薬、
(６)  プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、
(７)  ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、
(８)  ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、
(９)  逆転写酵素阻害薬、及び
(１０)  別の血管形成阻害薬
から選択される第二の化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記第二の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、上皮由来増殖因子の阻害薬、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害薬、血小板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ-４、スクアラミン、６-Ｏ-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管形成阻害薬である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記第二の化合物が、タモキシフェン及びラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体モデュレーターである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
癌の治療法であって、放射線療法と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２８】
癌を治療又は予防する方法であって、
(１)  エストロゲン受容体モデュレーター、
(２)  アンドロゲン受容体モデュレーター、
(３)  レチノイド受容体モデュレーター、
(４)  細胞傷害性薬物、
(５)  増殖抑制薬、
(６)  プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、
(７)  ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、
(８)  ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、
(９)  逆転写酵素阻害薬、及び
(１０)  別の血管形成阻害薬
から選択される化合物と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２９】
癌を治療する方法であって、
(１)  エストロゲン受容体モデュレーター、
(２)  アンドロゲン受容体モデュレーター、
(３)  レチノイド受容体モデュレーター、
(４)  細胞傷害性薬物、
(５)  増殖抑制薬、
(６)  プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、
(７)  ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、
(８)  ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、
(９)  逆転写酵素阻害薬、及び
(１０)  別の血管形成阻害薬
から選択される化合物及び放射線療法と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３０】
癌を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物とパクリタクセル又はトラスツズマブを投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３１】
癌を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物とＧＰIIｂ/IIIa拮抗薬を投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
前記ＧＰIIｂ/IIIa拮抗薬がチロフィバンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
脳虚血性イベント後の組織の損傷を低減又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３４】
癌を治療又は予防する方法であって、ＣＯＸ-２阻害薬と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３５】
子癇前症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３６】
腫瘍細胞の転移を予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節及び/又は調整する化合物、そのような化合物を含む組成物、並びに、哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病網膜症及び炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患及び状態を治療するためのそれら化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質においてアデノシン三リン酸の末端リン酸基のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化を介して、多くの細胞機能についてのシグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。シグナル伝達の詳細な機序についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌及び細胞分化において重要な寄与因子であることが示されている。
【０００３】
チロシンキナーゼは、受容体型又は非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞外部分、膜貫通部分及び細胞内部分を有し、非受容体型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多くの膜貫通受容体をから構成されている。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０種類の異なるサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと称されるある種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４で構成されている。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ-α、アンフィレグリン(amphiregulin)、ＨＢ-ＥＧＦ、ベータセルリン及びヒレグリンなどがある。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、インスリンサブファミリーには、ＩＮＳ-Ｒ、ＩＧＦ-ＩＲ及びＩＲ-Ｒなどがある。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ-α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ-kit及びＦＬＫ-IIなどがある。さらに、キナーゼ挿入領域受容体(ＫＤＲ)、胎児肝臓キナーゼ-１(ＦＬＫ-１)、胎児肝臓キナーゼ-４(ＦＬＫ-４)及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ-１(flt-１)で構成されているＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、これら２つの群が類似していることから、通常、一緒に考慮される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、Plowmanら, DN&P 7(6): 334-339, 1994を参照されたい。前記文献は、参照により本明細書に組み入れる。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼも、同様に、多くのサブファミリーで構成されており、そのサブファミリーには、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ/Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫなどがある。これらのサブファミリーの各々は、さらに、様々な受容体に細かく分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最も大きなサブファミリーの一つであり、それには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋなどが包含される。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非受容体型のチロシンキナーゼについての詳細な議論に関しては、Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031(1993)を参照されたい。前記文献は、参照により本明細書に組み入れる。
【０００６】
受容体型及び非受容体型の両方のチロシンキナーゼが、癌、乾癬及び過免疫応答などの多くの病的状態に至る細胞シグナル伝達経路に関与している。
【０００７】
いくつかの受容体型チロシンキナーゼとそれに結合する増殖因子が、血管形成においてある役割を果たすことが示唆されているが、一部のものは血管形成を間接的に促進し得る(Mustonen 及び Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995)。そのような受容体型チロシンキナーゼの一つは胎児肝臓キナーゼ１、即ちＦＬＫ-１である。ＦＬＫ-１のヒト類似体は、キナーゼ挿入領域含有受容体ＫＤＲであり、これは、高親和力でＶＥＧＦに結合するので、血管内皮細胞増殖因子受容体２、即ちＶＥＧＦＲ-２としても知られている。最後に、マウスにおけるこの受容体も、ＮＹＫと称されている(Oelrichsら, Oncogene 8(1): 11-15, 1993)。ＶＥＧＦ及びＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、並びに、それぞれ血管形成及び血管新生と称される血管の形成及び発生において重要な役割を果たすリガンド-受容体の対である。
【０００８】
血管形成は、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰な活性により特徴付けられる。実際、ＶＥＧＦは、リガンドのファミリーで構成されている(Klagsburn 及び D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996)。ＶＥＧＦは、高親和性の膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、およびＦｌｔ-１又は血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ-１)としても知られている関連するｆｍｓ様チロシンキナーゼ-１とに結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験により、各受容体が血管形成の異なった側面に寄与することが示されている。ＫＤＲは、ＶＥＧＦの分裂促進性機能に介在しており、Ｆｌｔ-１は非分裂促進性機能、例えば、細胞接着に関連する機能などを調節しているように思われる。従って、ＫＤＲを阻害することにより、分裂促進性ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際、腫瘍増殖が、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管形成効果に対して感受性であることが示されている(Kimら, Nature 362, pp. 841-844, 1993)。
【０００９】
従って、充実性腫瘍は、その増殖を支持するのに必要な血管の形成を血管形成に依存することから、チロシンキナーゼ阻害薬によって治療することができる。そのような充実性腫瘍としては、組織球性リンパ腫や、 脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽喉及び肺の癌などを挙げることができ、肺の癌には、肺腺癌及び小細胞肺癌などがある。さらなる例としては、Ｒａｆ活性化腫瘍形成遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂなど)の過剰発現又は活性化が認められる癌などがある。そのような癌には、膵臓癌及び乳癌などがある。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療において有用である。
【００１０】
ＶＥＧＦの血管形成活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病網膜症において、網膜又は網膜付近で生じる血管形成活性のほとんどの原因である。網膜におけるこの血管増殖は視力低下を生じ、最終的には失明に至る。眼球ＶＥＧＦのｍＲＮＡ及びタンパク質は、新生血管形成を起こす霊長類での網膜静脈閉塞やマウスでのｐＯ２レベルの低下などの状態によって増加する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼球内注射又はＶＥＧＦ受容体の免疫統合(immunofusion)により、霊長類モデル及び齧歯類モデルの両方における眼球の新生血管形成が阻害される。ヒト糖尿病網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥＧＦの阻害は、この疾患の治療に有用である。
【００１１】
壊死領域に隣接する動物及びヒトの腫瘍の低酸素領域においても、ＶＥＧＦの発現は著しく増加する。ＶＥＧＦは、さらに、腫瘍形成遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変異体ｐ５３(これらはいずれも、癌のターゲッティングに関連する)の発現によっても増加調節される。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を阻害する。その同じ腫瘍細胞は培養内でＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体はその有糸分裂速度は低下させない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは、自己分泌分裂促進因子として機能しない。従って、ＶＥＧＦは、そのパラクリン血管内皮細胞走化活性及び分裂促進活性を介して血管形成を促進することで、in vivoでの腫瘍増殖に寄与する。それらのモノクローナル抗体はさらに、無胸腺マウスにおいて典型的に充分な血管形成がなされないなヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を低下させる。
【００１２】
切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去してあるが膜アンカーは保持してあるマウスＫＤＲ受容体相同体、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築物をウィルス発現させることで、おそらく、膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の主要なネガティブな機序により、マウスにおける可移植性神経膠芽細胞腫の増殖が実質的に停止する。胚幹細胞は、ヌードマウスにおいて通常は充実性腫瘍として増殖するが、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、充実性腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲ又はＦｌｔ−１の阻害は病理学的な血管形成に関連している。これらの受容体は、血管形成が全体的な病理の一部である疾患、例えば、炎症や糖尿病性網膜血管新生などの疾患の治療において有用であり、また、腫瘍増殖が血管形成に依存することが知られていることから、様々な形態の癌の治療においても有用である(Weidnerら, N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
チエニル-アミノピリジンが、チロシンキナーゼの阻害を介して癌の治療に有用であることは、既に報告されている。(2001年3月15日に公開された国際公開第01/17995A1号を参照されたい)。しかしながら、改善された医薬活性を有する化合物の開発の必要性がまだ存在している。従って、チロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節及び/又は調整する増強された薬物動態特性を有する小さな化合物を同定することは望ましいことであり、また、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、受容体型及び非受容体型の両方のチロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、調整及び/又は調節することができる化合物に関する。本発明の一実施形態は、下記式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び立体異性体によって示される。
【００１５】
【化１】
2004535437.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物はキナーゼ類の阻害において有用であり、下記式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって示される。
【００１７】
【化２】
2004535437.tif 000004
上記式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣ-Ｈ又はＮであるが、但し、ｎが１であり且つＲ１がＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)である場合はＸはＣＨであり、また、Ｒ１がＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈである場合はＸはＣＨであり；
Ｒ１は、
(１)  ＳＯ２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、
(２)  (Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈ、又は
(３)  ＮＨ(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈであり；
Ｒ２は、
(１)  Ｈ、
(２)  ＯＨ、
(３)  ＯＣ１-Ｃ６アルキル、
(４)  Ｃ１-Ｃ６アルキル、又は
(５)  ハロであり；
Ｒ３はＣ１-Ｃ６アルキルである。
【００１８】
第二の実施形態は、式中のｎが１であり、ＸがＮであり、Ｒ１が(Ｃ=Ｏ)ＮＲ３Ｈである、上記式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
２-[(４-{[４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル]メチル}ピリジン-２-イル)アミノ]-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
Ｎ-[(３Ｒ)-１-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)ピロリジン-３-イル]-Ｎ'-メチル尿素；
２-({１-[((１Ｚ,２Ｅ)-３-メチル-４-{[(３Ｓ)-５-オキソピロリジン-３-イル]アミノ}ブト-２-エニリデン)アミノ]ビニル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-５-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド；
４-({２-クロロ-６-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；
４-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]-６-エチルピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；  及び、
２-({４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチル]-６-メチルピリジン-２-イル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル；
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２０】
本発明の特定の実施形態は、
【００２１】
【化３】
2004535437.tif 000005
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミドである化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２２】
第二の特定の実施形態は、
【００２３】
【化４】
2004535437.tif 000006
２-[(４-{[４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル]メチル}ピリジン-２-イル)アミノ]-１,３-チアゾール-５-カルボニトリルである化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の特定の実施形態は、
【００２５】
【化５】
2004535437.tif 000007
Ｎ-[(３Ｒ)-１-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)ピロリジン-３-イル]-Ｎ'-メチル尿素である化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２６】
さらに別の特定の実施形態は、
【００２７】
【化６】
2004535437.tif 000008
２-({１-[((１Ｚ,２Ｅ)-３-メチル-４-{[(３Ｓ)-５-オキソピロリジン-３-イル]アミノ}ブト-２-エニリデン)アミノ]ビニル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリルである化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２８】
別の特定の実施形態は、
【００２９】
【化７】
2004535437.tif 000009
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミドである化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３０】
さらに、本発明の範囲には、上記の式(I)の化合物と製薬上許容される担体からなる医薬組成物も包含される。本発明は、さらに、製薬上許容される担体と本出願において特定的に開示されている化合物のいずれかからなる医薬組成物を包含することが意図されている。本発明のこれらの態様及び別の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかであろう。
【００３１】
有用性
本明細書に開示されている化合物はチロシンキナーゼの阻害薬であり、従って、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患又は状態を治療又は予防するのに有用である。
【００３２】
「チロシンキナーゼ依存性の疾患又は状態」とは、１種類以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を意味する。チロシンキナーゼは、増殖、接着及び移動並びに分化などの様々な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接又は間接に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍の増殖を支持する病的な新生血管形成、眼球新生血管形成(糖尿病網膜症、老人性黄斑変性など)及び炎症(乾癬、慢性関節リウマチなど)などがある。そのような状態を本発明の特許請求されている化合物で治療する場合、治療に必要とされる量は、特定の疾患に応じて変わるが、そのような量は、当業者が容易に確かめることができる。本発明の範囲により、治療と予防の両方が意図されているが、上記状態の治療が、好ましい用途である。
【００３３】
本発明は、癌を治療又は予防する必要がある哺乳動物において癌を治療又は予防する方法を包含し、当該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することからなる。治療するのに好ましい癌は、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽喉及び肺の癌から選択される。癌の好ましい形態の別の群は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞種及び乳癌である。癌の治療における血管形成阻害薬の有用性は、文献において知られている。例えば、J. Rak ら, Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995 を参照されたい。癌における血管形成の役割は、多くの種類の癌及び組織で示されている：乳癌(G. Gasparini 及び A.L. harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13：765-782；M. Toi ら, Japan. J. Cancer Res., 1994, 85：1045-1049)；膀胱癌(A.J. Dickinson ら, Br. J. Urol., 1994, 74：762-766)；結腸癌(L.M. Ellis ら, Surgery, 1996, 120(5)：871-878)；及び、口腔腫瘍(J.K. Williams ら, Am. J. Surg., 1994, 168：373-380)。
【００３４】
新生血管形成を受けた腫瘍は、転移の可能性が増大する。癌細胞から放出されたＶＥＧＦは、血管内皮への接着部位で管外溢出を増加させることにより、転移の可能性を増大させる。(A. Amirkhosravi ら, Platelets, 10：285-292(1999))。実際、血管形成は、腫瘍の増殖と転移にとって欠くことができない。(S.P. gunningham ら, Can. Research, 61：3206-3211(2001))。本出願に開示されている血管形成阻害薬は、従って、腫瘍細胞の転移を予防又は低減するのにも有用である。そのような用途も、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【００３５】
さらに、本発明の範囲内には、血管形成を伴う疾患を治療又は予防する方法も包含され、当該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することからなる。眼球の血管新生性疾患は、結果として生じる組織の損傷の多くが眼内の血管の異常な浸潤を特徴とし得る状態の例である。(2000年6月2日に公開された国際公開第00/30651号を参照されたい)。望ましくない上記浸潤は、糖尿病網膜症、未熟児の網膜症若しくは網膜静脈閉塞などに起因する虚血性網膜症などの虚血性網膜症によって誘発され得るか、又は、老人性黄斑変性で見られる脈絡膜の新生血管形成などの変性疾患によって誘発され得る。従って、本発明の化合物を投与することにより血管の増殖を阻害すると、血管の浸潤が予防され、眼病様網膜血管新生、糖尿病網膜症及び老人性黄斑変性などの血管形成を伴う疾患が予防又は治療される。
【００３６】
さらに、本発明の範囲内には、炎症性疾患を治療又は予防する方法も包含され、当該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。そのような炎症性疾患の例としては、慢性関節リュウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延過敏症反応などがある。(A. Giatromanolaki ら, J. Pathol. 2001：194：101-108)。
【００３７】
さらに、本発明の範囲内には、骨肉腫、変形性関節症及びくる病(腫瘍形成性骨軟化症としても知られている)から選択される骨に関連する病状を治療又は予防する方法も包含される。(Hasegawa ら, Skeletal Radiol., 28, pp. 41-45, 1999；Gerber ら, Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, June 1999)。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞で発現されるＫＤＲ/Ｆｌｋ-１を介して破骨細胞の骨吸収を直接的に促進するので(FEBS Let. 473：161-164(2000)；Endocrinology, 141：1667(2000))、本発明化合物は、さらに、骨粗鬆症及びパジェット病などの骨吸収に関連する状態を治療及び予防するのにも有用である。
【００３８】
子癇前症を治療又は予防する方法も本発明の範囲内であり、当該方法は、治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。Ｆｌｔ-１受容体に対するＶＥＧＦの作用が子癇前症の病因において重要であることが研究により示された。(Laboratory Investigation 79：1101-1111(September 1999))。ＶＥＧＦと一緒にインキュベーションされた妊婦の血管は、子癇前症を患っている女性由来の血漿により誘発されるのと同様の内皮依存性弛緩の低下を示す。しかしながら、抗Ｆｌｔ-１受容体抗体の存在下では、ＶＥＧＦも子癇前症を患っている女性由来の血漿も内皮依存性弛緩を低下させない。従って、本出願で特許請求されている化合物は、Ｆｌｔ-１受容体のチロシンキナーゼ領域への作用を介して子癇前症を治療するのに有用である。
【００３９】
さらに、本発明の範囲内には、脳虚血性イベント後の組織の損傷を低減又は予防する方法も包含され、当該方法は、治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。本出願で特許請求されている化合物は、さらに、虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再灌流障害を低減することにより、卒中などの脳虚血性イベント後に起こる組織の損傷を低減又は予防するために使用することもできる。(Drug News Perspect 11：265-270(1998)；J. Clin. Invest. 104：1613-1620(1999)；Nature Med 7：222-227(2001))。
【００４０】
本発明化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対して、単独で投与し得るか、又は、好ましくは、標準的な薬学的実践に従って、製薬上許容される担体又は稀釈剤と組み合わせて、さらに、場合により、ミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて、医薬組成物として投与し得る。本発明化合物は、経口投与することができるか、又は、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、直腸内投与経路及び局所投与経路などのように非経口投与することができる。
【００４１】
本発明による化学療法用化合物の経口使用においては、選択された化合物を、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は、水性の溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口投与で使用するための錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチなどがあり、一般に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加する。カプセルの形態で経口投与するのに有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチなどがある。経口で使用するのに水性懸濁液が必要とされる場合は、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤及び/又は香味剤を加えてもよい。筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与及び静脈内投与で使用する場合は、通常、有効成分の無菌溶液を調製し、当該溶液のｐＨを適切に調節及び緩衝すべきである。静脈内投与で使用する場合、当該調製物を等張性とするために、溶質の総濃度を制御すべきである。
【００４２】
本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用においても有用である。そのような公知の抗癌剤としては、以下のものを挙げることができる：エストロゲン受容体モデュレーター、アンドロゲン受容体モデュレーター、レチノイド受容体モデュレーター、細胞傷害性薬物、増殖抑制薬、プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、逆転写酵素阻害薬、及び、別の血管形成阻害薬など。本発明の化合物は、放射線療法と併用すると特に有用である。放射線療法との併用におけるＶＥＧＦ阻害の協力作用が当技術分野で報告されている(国際公開第00/61186号を参照されたい)。
【００４３】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害するか又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４-[７-(２,２-ジメチル-１-オキソプロポキシ-４-メチル-２-[４-[２-(１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル]-フェニル-２,２-ジメチルプロパノエート、４,４'-ジヒドロキシベンゾフェノン-２,４-ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６などを挙げることができる。
【００４４】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害するか又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリド及び別の５α-還元酵素阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)及び酢酸アビラテロン(abiraterone acetate)などを挙げることができる。
【００４５】
「レチノイド受容体モデュレーター」は、作用機構には関係なく、レチノイドが受容体に結合するのを妨害するか又は阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モデュレーターの例としては、ベキサロテン(bexarotene)、トレチノイン、１３-シス-レチノイン酸、９-シス-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３-７５５３、トランス-Ｎ-(４'-ヒドロキシフェニル)レチンアミド及びＮ-４-カルボキシフェニルレチンアミドなどを挙げることができる。
【００４６】
「細胞傷害性薬物」は、主として、細胞の機能を直接妨害することにより、又は、細胞の減数分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こす化合物を意味する。細胞傷害性薬物としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤(intercalators)、ミクロチューブリン(microtubulin)阻害薬及びトポイソメラーゼ阻害薬などを挙げることができる。
【００４７】
細胞傷害性薬物の例としては、限定するものではないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン(tasonermin)、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン(prednimustine)、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド(trofosfamide)、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス-アミンジクロロ(２-メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)-ビス-μ-(ヘキサン-１,６-ジアミン)-μ-[ジアミン-白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素、１-(１１-ドデシルアミノ-１０-ヒドロキシウンデシル)-３,７-ジメチルキサンチン、ゾルビシン(zorubicin)、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３'-デアミノ-３'-モルホリノ-１３-デオキソ-１０-ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び、４-デメトキシ-３-デアミノ-３-アジリジニル-４-メチルスルホニル-ダウノルビシンなどを挙げることができる(国際公開第00/50032号を参照されたい)。
【００４８】
ミクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３',４'-ジデヒドロ-４'-デオキシ-８'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン(mivobulin isethionate)、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン(vinflunine)、クリプトフィシン(cryptophycin)、２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-Ｎ-メチル-Ｌ-バリル-Ｌ-プロリル-Ｌ-プロリン-ｔ-ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、及び、ＢＭＳ１８８７９７などを挙げることができる。
【００４９】
トポイソメラーゼ阻害薬の幾つかの例は、トポテカン、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６-エトキシプロピオニル-３',４'-Ｏ-エキソ-ベンジリデン-チャルトロイシン(chartreusin)、９-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-５-ニトロピラゾロ[３,４,５-ｋｌ]アクリジン-２-(６Ｈ)プロパンアミン、１-アミノ-９-エチル-５-フルオロ-２,３-ジヒドロ-９-ヒドロキシ-４-メチル-１Ｈ,１２Ｈ-ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン-１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７-[２-(Ｎ-イソプロピルアミノ)エチル]-(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'-ジメチルアミノ-２'-デオキシ-エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-９-ヒドロキシ-５,６-ジメチル-６Ｈ-ピリド[４,３-ｂ]カルバゾール-１-カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)-９-[２-[Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-メチルアミノ]エチル]-５-[４-ヒドロキシ-３,５-ジメトキシフェニル]-５,５ａ,６,８,８ａ,９-へキソヒドロフロ(３',４':６,７)ナフト(２,３-ｄ)-１,３-ジオキソール-６-オン、２,３-(メチレンジオキシ)-５-メチル-７-ヒドロキシ-８-メトキシベンゾ[ｃ]-フェナントリジニウム、６,９-ビス[(２-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソギノリン(isoguinoline)-５,１０-ジオン、５-(３-アミノプロピルアミノ)-７,１０-ジヒドロキシ-２-(２-ヒドロキシエチルアミノメチル)-６Ｈ-ピラゾロ[４,５,１-ｄｅ]アクリジン-６-オン、Ｎ-[１-[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-７-メトキシ-９-オキソ-９Ｈ-チオキサンテン-４-イルメチル]ホルムアミド、Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-４-カルボキサミド、６-[[２-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-３-ヒドロキシ-７Ｈ-インデノ[２,１-ｃ]キノリン-７-オン、及び、ジメスナである。
【００５０】
「増殖抑制薬」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１、並びに、抗代謝剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスフェート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン(decitabine)、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'-デオキシ-２'-メチリデンシチジン、２'-フルオロメチレン-２'-デオキシシチジン、Ｎ-[５-(２,３-ジヒドロ-ベンゾフリル)スルホニル]-Ｎ'-(３,４-ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６-[４-デオキシ-４-[Ｎ２-[２(Ｅ),４(Ｅ)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-Ｌ-グリセロ-Ｂ-Ｌ-マノ-ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン(troxacitabine)、４-[２-アミノ-４-オキソ-４,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミジノ[５,４-ｂ][１,４]チアジン-６-イル-(Ｓ)-エチル]-２,５-チエノイル-Ｌ-グルタミン酸、アミノプテリン、５-フルオロウラシル、アラノシン、１１-アセチル-８-(カルバモイルオキシメチル)-４-ホルミル-６-メトキシ-１４-オキサ-１,１１-ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)-テトラデカ-２,４,６-トリエン-９-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デキスラゾキサン(dexrazoxane)、メチオニナーゼ、２'-シアノ-２'-デオキシ-Ｎ４-パルミトイル-１-Ｂ-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン及び３-アミノピリジン-２-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどを挙げることができる。「増殖抑制薬」としては、さらに、「血管形成阻害薬」として挙げたもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブなどや、組換えウィルス介在遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３などの癌抑制遺伝子なども挙げることができる(例えば、米国特許第6069134号を参照されたい)。
【００５１】
「ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬」は、３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-ＣoＡレダクターゼの阻害薬を意味する。ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素を阻害する活性を有する化合物は、当技術分野でよく知られているアッセイを用いて容易に確認することができる。例えば、米国特許第4231938号第6カラム及び国際公開第84/02131号第30〜33頁において記載されているアッセイ又はそこで引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬」と「ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素の阻害薬」は、本明細書で使用される場合、同じ意味を有する。
【００５２】
使用し得るＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬の例としては、限定するものではないが、ロバスタチン(ＭＥＶＡＣＯＲ(登録商標)；米国特許第4231938号、米国特許第4294926号及び米国特許第4319039号を参照されたい)、シンバスタチン(ＺＯＣＯＲ(登録商標)；米国特許第4444784号、米国特許第4820850号及び米国特許第4916239号を参照されたい)、プラバスタチン(ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(登録商標)；米国特許第4346227号、米国特許第4537859号、米国特許第4410629号、米国特許第5030447号及び米国特許第5180589号を参照されたい)、フルバスタチン(ＬＥＳＣＯＬ(登録商標)；米国特許第5354772号、米国特許第4911165号、米国特許第4929437号、米国特許第5189164号、米国特許第5118853号、米国特許第5290946号及び米国特許第5356896号を参照されたい)、アトルバスタチン(ＬＩＰＩＴＯＲ(登録商標)；米国特許第5273995号、米国特許第4681893号、米国特許第5489691号及び米国特許第5342952号を参照されたい)、及び、セリバスタチン(リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ(登録商標)としても知られている；米国特許第5177080号を参照されたい)などを挙げることができる。上記ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬及び本発明の方法で使用し得る別のＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬の構造式が、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs"の第87頁、Chemistry & Industryの第85〜89頁(1996年2月5日)並びに米国特許第4782084号及び米国特許第4885314号に記載されている。本明細書で使用する用語「ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬」には、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素を阻害する活性を有する化合物の、全ての製薬上許容されるラクトン形態及びオープンアシッド(open-acid)形態(即ち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している)、並びに、塩形態及びエステル形態が包含される。従って、そのような塩形態、エステル形態、オープンアシッド形態及びラクトン形態を使用することは、本発明の範囲内に包含される。本発明にかかるラクトン部分構造とその対応するオープンアシッド形態の例示を以下に構造Ｉ及び構造IIとして示してある。
【００５３】
【化８】
2004535437.tif 000010
【００５４】
オープンアシッド形態が存在し得るＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬において、塩形態及びエステル形態は、好ましくは、当該オープンアシッドから形成し得る。そのような全ての形態は、本明細書で使用する用語「ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬」の意味に包含される。好ましくは、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択し、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬に関して、用語「製薬上許容される塩」は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることにより一般に調製される、本発明で用いる化合物の非毒性の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、並びに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ-メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ-ベンジルフェネチルアミン、１-ｐ-クロロベンジル-２-ピロリジン-１'-イル-メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのアミンから形成された塩を意味する。さらに、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬の塩形態の例としては、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)及び吉草酸塩などがある。
【００５５】
上記したＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を解放するように切断されて当該薬物の治療効果を改善することができるプロドラッグとして作用し得る。
「プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬」は、ファルネシル-タンパク質転移酵素(ＦＰＴase)、ゲラニルゲラニル-タンパク質転移酵素Ｉ型(ＧＧＰＴase-I)及びゲラニルゲラニル-タンパク質転移酵素II型(ＧＧＰＴase-II、ＲabＧＧＰＴaseとも称される)などの、プレニル-タンパク質転移酵素酵素のいずれか１種類又はいずれかの組合せのを阻害する化合物を意味する。プレニル-タンパク質転移酵素を阻害する化合物の例としては、(±)-６-[アミノ(４-クロロフェニル)(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キノリノン、(−)-６-[アミノ(４-クロロフェニル)(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キノリノン、(＋)-６-[アミノ(４-クロロフェニル)(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キノリノン、５(Ｓ)-ｎ-ブチル-１-(２,３-ジメチルフェニル)-４-[１-(４-シアノベンジル)-５-イミダゾリルメチル]-２-ピペラジノン、(Ｓ)-１-(３-クロロフェニル)-４-[１-(４-シアノベンジル)-５-イミダゾリルメチル]-５-[２-(エタンスルホニル)メチル)-２-ピペラジノン、５(Ｓ)-ｎ-ブチル-１-(２-メチルフェニル)-４-[１-(４-シアノベンジル)-５-イミダゾリルメチル]-２-ピペラジノン、１-(３-クロロフェニル)-４-[１-(４-シアノベンジル)-２-メチル-５-イミダゾリルメチル]-２-ピペラジノン、１-(２,２-ジフェニルエチル)-３-[Ｎ-(１-(４-シアノベンジル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、４-{５-[４-ヒドロキシメチル-４-(４-クロロピリジン-２-イルメチル)-ピペリジン-１-イルメチル]-２-メチルイミダゾール-１-イルメチル}ベンゾニトリル、４-{５-[４-ヒドロキシメチル-４-(３-クロロベンジル)-ピペリジン-１-イルメチル]-２-メチルイミダゾール-１-イルメチル}ベンゾニトリル、４-{３-[４-(２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)ベンジル]-３Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル}ベンゾニトリル、４-{３-[４-(５-クロロ-２-オキソ-２Ｈ-[１,２']ビピリジン-５'-イルメチル]-３Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル}ベンゾニトリル、４-{３-[４-(２-オキソ-２Ｈ-[１,２']ビピリジン-５'-イルメチル]-３Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル}ベンゾニトリル、４-[３-(２-オキソ-１-フェニル-１,２-ジヒドロピリジン-４-イルメチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル}ベンゾニトリル、１８,１９-ジヒドロ-１９-オキソ-５Ｈ,１７Ｈ-６,１０:１２,１６-ジメテノ-１Ｈ-イミダゾ[４,３-ｃ][１,１１,４]ジオキサアザシクロ-ノナデシン-９-カルボニトリル、(±)-１９,２０-ジヒドロ-１９-オキソ-５Ｈ-１８,２１-エタノ-１２,１４-エテノ-６,１０-メテノ-２２Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ[４,３-ｋ][１,６,９,１２]オキサトリアザ-シクロオクタデシン-９-カルボニトリル、１９,２０-ジヒドロ-１９-オキソ-５Ｈ,１７Ｈ-１８,２１-エタノ-６,１０:１２,１６-ジメテノ-２２Ｈ-イミダゾ[３,４-ｈ][１,８,１１,１４]オキサトリアザシクロエイコシン-９-カルボニトリル、及び、(±)-１９,２０-ジヒドロ-３-メチル-１９-オキソ-５Ｈ-１８,２１-エタノ-１２,１４-エテノ-６,１０-メテノ-２２Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ[４,３-ｋ][１,６,９,１２]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-９-カルボニトリルなどを挙げることができる。
【００５６】
プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬の別の例は、以下の公開及び特許中に記載されている：国際公開第96/30343号、国際公開第97/18813号、国際公開第97/21701号、国際公開第97/23478号、国際公開第97/38665号、国際公開第98/28980号、国際公開第98/29119号、国際公開第95/32987号、米国特許第5420245号、米国特許第5523430号、米国特許第5532359号、米国特許第5510510号、米国特許第5589485号、米国特許第5602098号、欧州特許公開第0618221号、欧州特許公開第0675112号、欧州特許公開第0604181号、欧州特許公開第0696593号、国際公開第94/19357号、国際公開第95/08542号、国際公開第95/11917号、国際公開第95/12612号、国際公開第95/12572号、国際公開第95/10514号、米国特許第5661152号、国際公開第95/10515号、国際公開第95/10516号、国際公開第95/24612号、国際公開第95/34535号、国際公開第95/25086号、国際公開第96/05529号、国際公開第96/06138号、国際公開第96/06193号、国際公開第96/16443号、国際公開第96/21701号、国際公開第96/21456号、国際公開第96/22278号、国際公開第96/24611号、国際公開第96/24612号、国際公開第96/05168号、国際公開第96/05169号、国際公開第96/00736号、米国特許第5571792号、国際公開第96/17861号、国際公開第96/33159号、国際公開第96/34850号、国際公開第96/34851号、国際公開第96/30017号、国際公開第96/30018号、国際公開第96/30362号、国際公開第96/30363号、国際公開第96/31111号、国際公開第96/31477号、国際公開第96/31478号、国際公開第96/31501号、国際公開第97/00252号、国際公開第97/03047号、国際公開第97/03050号、国際公開第97/04785号、国際公開第97/02920号、国際公開第97/17070号、国際公開第97/23478号、国際公開第97/26246号、国際公開第97/30053号、国際公開第97/44350号、国際公開第98/02436号、及び、米国特許第5532359号。血管形成におけるプレニル-タンパク質転移酵素阻害薬の役割の例に関しては、European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)を参照されたい。
【００５７】
ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬の例としては、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ-７３５４７、ＣＧＰ-６１７５５、ＤＭＰ-４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ-３７８、ＡＧ１７７６及びＢＭＳ-２３２６３２などを挙げることができる。逆転写酵素阻害薬の例としては、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ＧＳ-８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ddＣ及びddＩなどを挙げることができる。
「血管形成阻害薬」とは、作用機構には関係なく、新たな血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管形成阻害薬の例としては、限定するものではないが、チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ-１(ＶＥＧＦＲ１)及びＦｌｋ-１/ＫＤＲ(ＶＥＧＦＲ２０)の阻害薬、上皮由来、繊維芽細胞由来若しくは血小板由来の増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-１２、ペントサンポリスルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ-２阻害薬(PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ-４、スクアラミン、６-Ｏ-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-１、アンジオテンシンII拮抗薬(Fernandezら, J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)を参照されたい)、及び、ＶＥＧＦに対する抗体(Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kimら, Nature, 362, 841-844 (1993)；国際公開第00/44777号及び国際公開第00/61186号を参照されたい)などを挙げることができる。
【００５８】
前記したように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書の目的のために、ＮＳＡＩＤは、本明細書に開示してある細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって測定して、ＣＯＸ-２の阻害に関して１μＭ以下のＩＣ５０を有する場合に強力である。
【００５９】
本発明には、さらに、選択的ＣＯＸ-２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用も包含される。本明細書の目的のために、ＣＯＸ-２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤは、本明細書で以下に開示されている細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ-１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ-２についてのＩＣ５０の比によって測定して、ＣＯＸ-１の阻害に対するＣＯＸ-２の阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物としては、限定するものではないが、1995年12月12日発行の米国特許第5474995号、1999年1月19日発行の米国特許第5861419号、1999年12月14日発行の米国特許第6001843号、2000年2月1日発行の米国特許第6020343号、1995年4月25日発行の米国特許第5409944号、1995年7月25日発行の米国特許第5436265号、1996年7月16日発行の米国特許第5536752号、1996年8月27日発行の米国特許第5550142号、1997年2月18日発行の米国特許第5604260号、1997年12月16日発行の米国特許第5698584号、1998年1月20日発行の米国特許第5710140号、1994年7月21日公開の国際公開第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5344991号、1992年7月28日発行の米国特許第5134142号、1995年1月10日発行の米国特許第5380738号、1995年2月20日発行の米国特許第5393790号、1995年11月14日発行の米国特許第5466823号、1997年5月27日発行の米国特許第5633272号、及び、1999年8月3日発行の米国特許第5932598号に開示されているものなどを挙げることができる。前記公開及び特許の全ては、参照により本明細書に組み入れる。
【００６０】
ＣＯＸ-２の特異的阻害薬の別の例としては、以下のものを挙げることができる：
３-(３-フルオロフェニル)-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン；
３-(３,４-ジフルオロフェニル)-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン；
３-(３,４-ジクロロフェニル)-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン；
３-フェニル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン；
５,５-ジメチル-３-(３-フルオロフェニル)-４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン；
３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-フェニル-５-トリフルオロメチルピリジン；
２-(３-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-トリフルオロメチル-ピリジン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-トリフルオロメチル-ピリジン；
２-(４-フルオロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-トリフルオロメチル-ピリジン；
３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(３-ピリジニル)-５-トリフルオロメチルピリジン；
５-メチル-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-フェニルピリジン；
２-(４-クロロフェニル)-５-メチル-３-(４-メチルスルホニル)フェニルピリジン；
５-メチル-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(３-ピリジニル)ピリジン；
５-クロロ-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニルピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-ピリジニル)ピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(３-ピリジニル)ピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(４-ピリジニル)ピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-メチル-５-ピリジニル)ピリジン；
２-(４-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニルピリジニル-５-カルボン酸メチルエステル；
２-(４-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニルピリジニル-５-カルボン酸；
５-シアノ-２-(４-クロロフェニル)-３-(４-メチルスルホニル)フェニルピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(３-ピリジル)ピリジンヒドロメタンスルホン酸塩；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(３-ピリジル)ピリジン塩酸塩；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-メチル-５-ピリジニル)ピリジン塩酸塩；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-エチル-５-ピリジニル)ピリジン；
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-エチル-５-ピリジニル)ピリジンヒドロメタンスルホン酸塩；
３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-フルオロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,５-ジフルオロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-フェノキシ-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２,４-ジフルオロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-クロロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジクロロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-フルオロフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-フルオロフェニルチオ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,５-ジフルオロフェニルチオ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-フェニルチオ-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(Ｎ-フェニルアミノ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-シクロヘキシルオキシ-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-フェニルチオ-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-ベンジル-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジフルオロフェニルヒドロキシメチル)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジフルオロベンゾイル)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-ベンゾイル-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-３-フェノキシ-１-オキサスピロ[４,４]ノン-３-エン-２-オン；
４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-３-フェニルチオ-１-オキサスピロ[４,４]ノン-３-エン-２-オン；
４-(２-オキソ-３-フェニルチオ-１-オキサスピロ[４,４]ノン-３-エン-４-イル)ベンゼンスルホンアミド；
３-(４-フルオロベンジル)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メトキシ-５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(６-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-イソキノリノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-フェノキシシクロペント-２-エノン；
３-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(３,４-ジフルオロフェノキシ)シクロペント-２-エノン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-３-(５-ブロモピリジン-２-イルオキシ)-５Ｈ-フラン-２オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-３-(２-プロポキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
２-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-３-(４-メチルスルホニルフェニル)-シクロペント-２-エノン；
３-(５-ベンゾチオフェニルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル-フェニル)-３-(ピリジル-４-オキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル-フェニル)-３-(ピリジル-３-オキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-メチル-５-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル)フェノキシ-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５,５-ジメチル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-クロロ-２-ピリジルチオ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
２-(３,５-ジフルオロフェノキシ)-３-(４-メチルスルホニルフェニル)-シクロペント-２-エノン；
３-(２-ピリミジンオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-クロロ-５-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-(１,２,５-チアジアゾリル)オキシ)-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５,５-ジメチル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-イソキノリノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(６-アミノ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-クロロ-４-フルオロ)フェノキシ-４-(メチルスルホニル)フェニル)-５,５-ジメチル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(６-キノリノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-ニトロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-チアゾリルチオ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-クロロ-５-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-３-(２-プロポキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-トリフルオロメチル)フェノキシ-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５,５-ジメチル-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-(４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-３-(ピペリジン-１-カルボニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-３-(２-ブトキシ)-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-３-(３-ペントキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
２-(５-クロロ-２-ピリジルオキシ)-３-(４-メチルスルホニル)フェニルシクロペント-２-エノン；
３-(４-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-クロロフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２オン；
３-(２-メチル-３-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-メチル-５-ニトロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-クロロ-４-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-フルオロ-４-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-フルオロフェノキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-プロピル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル-フェニル)-３-(３,５-ジクロロ-２-ピリジルオキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-ブロモフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-メトキシフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-プロピル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-シクロプロピル-エトキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-３-(２-(プロポキシ)-５-(２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５(Ｒ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-３-(２-プロポキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-３-(２,２-ジメチルプロピルオキシ)-４(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５(Ｒ)-３-(１-シクロプロピル-エトキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
５(Ｓ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル-３-(２-プロポキシ)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-シクロプロピルエトキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-シクロプロピルエトキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
５,５-ジメチル-３-(イソブトキシ)-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-ブロモフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-キノリノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-クロロ-５-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(６-ベンゾチアゾリルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(６-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-キナゾリルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-フルオロ-２-ピリジルオキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-フルオロフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-フルオロ-２-ピリジルオキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-イソキノリニルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-フルオロフェノキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-フルオロ-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-クロロ-２-ピリジルオキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メチル-５-トリフルオロメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５-プロピル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-シクロブチルオキシ-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-インダニルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-インダニルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-シクロペンチルオキシ-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３,３-ジメチルシクロペンチルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-イソプロポキシ-５-メチル-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５-プロピル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(２-メトキシ-５-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５ＲＳ)-３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(３-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(３-クロロ-４-メトキシフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-クロロフェノキシ)-５-トリフルオロエチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-ブロモフェノキシ)-５-トリフルオロエチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
５-シクロプロピルメチル-３-(３,４-ジフルオロフェノキシ)-５-メチル-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(３-フルオロフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-クロロ-３-フルオロフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-フェノキシ-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(４-クロロ-３-メチルフェノキシ)-５-エチル-５-メチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(４-クロロ-３-メチルフェノキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-ブロモ-２-ピリジルオキシ)-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５-メチル-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５Ｈ-フラン-２-オン；
(５Ｒ)-３-(５-ブロモ-２-ピリジルオキシ)-４-(４-メチルスルホニルフェニル)-５-エチル-５-メチル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-クロロ-６-メチル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(５-シクロプロピル-２-ピリジルオキシ)-５,５-ジメチル-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
３-(１-シクロプロピルエトキシ)-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
及び
３-(シクロプロピルメトキシ)-４-(４-メチルスルホニル)フェニル-５Ｈ-フラン-２-オン；
又は、上記化合物の製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【００６１】
本発明の治療方法において特に有用なＣＯＸ-２阻害薬は、３-フェニル-４-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-２-(５Ｈ)-フラノン：
【００６２】
【化９】
2004535437.tif 000011
及び、
５-クロロ-３-(４-メチルスルホニル)フェニル-２-(２-メチル-５-ピリジニル)ピリジン：
【００６３】
【化１０】
2004535437.tif 000012
又は、上記化合物の製薬上許容される塩である。
【００６４】
上記のＣＯＸ-２阻害薬化合物を調製するための一般的な合成手順及び特定の合成手順は、1995年12月12日発行の米国特許第5474995号、1999年1月19日発行の米国特許第5861419号及び1999年12月14日発行の米国特許第6001843号の中に記載されている。前記特許は、いずれも、参照により本明細書に組み入れる。
【００６５】
ＣＯＸ-２の特異的阻害薬として記載されており、従って本発明において有用である化合物としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
【００６６】
【化１１】
2004535437.tif 000013
2004535437.tif 000014
又は、上記化合物の製薬上許容される塩。
【００６７】
ＣＯＸ-２の特異的阻害薬として記載されており、従って本発明において有用である化合物及びその合成方法は、以下の特許、係属出願及び刊行物の中に記載されている：1994年7月21日公開の国際公開第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5344991号、1992年7月28日発行の米国特許第5134142号、1995年1月10日発行の米国特許第5380738号、1995年2月20日発行の米国特許第5393790号、1995年11月14日発行の米国特許第5466823号、1997年5月27日発行の米国特許第5633272号及び1999年8月3日発行の米国特許第5932598号。前記特許、係属出願及び刊行物は、参照により本明細書に組み入れる。
【００６８】
ＣＯＸ-２の特異的阻害薬であり、従って本発明において有用である化合物及びその合成方法は、以下の特許、係属出願及び刊行物の中に記載されている：1995年12月12日発行の米国特許第5474995号、1999年1月19日発行の米国特許第5861419号、1999年12月14日発行の米国特許第6001843号、2000年2月1日発行の米国特許第6020343号、1995年4月25日発行の米国特許第5409944号、1995年7月25日発行の米国特許第5436265号、1996年7月16日発行の米国特許第5536752号、1996年8月27日発行の米国特許第5550142号、1997年2月18日発行の米国特許第5604260号、1997年12月16日発行の米国特許第5698584号及び1998年1月20日発行の米国特許第5710140号。前記特許、係属出願及び刊行物は、参照により本明細書に組み入れる。
【００６９】
血管形成阻害薬の別の例としては、限定するものではないが、エンドスタチオン、ウクライン(ukrain)、ランピルナーゼ(ranpirnase)、ＩＭ８６２、５-メトキシ-４-[２-メチル-３-(３-メチル-２-ブテニル)オキシラニル]-１-オキサスピロ[２,５]オクト-６-イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン(acetyldinanaline)、５-アミノ-１-[[３,５-ジクロロ-４-(４-クロロベンゾイル)フェニル]メチル]-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７,７-(カルボニル-ビス[イミノ-Ｎ-メチル-４,２-ピロロカルボニルイミノ[Ｎ-メチル-４,２-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-(１,３-ナフタレンジスルホネート)、及び、３-[(２,４-ジメチルピロール-５-イル)メチレン]-２-インドリノン(ＳＵ５４１６)などを挙げることができる。
【００７０】
上記で用いた「インテグリン遮断薬」は、生理学的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、生理学的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、生理学的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、及び、毛細管内皮細胞で発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物を意味する。上記用語「インテグリン遮断薬」は、さらに、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリン及びα６β４インテグリンの拮抗薬も意味する。上記用語「インテグリン遮断薬」は、さらに、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリン及びα６β４インテグリンの任意の組合せの拮抗薬も意味する。
【００７１】
チロシンキナーゼ阻害薬のいくつかの特定の例としては、Ｎ-(トリフルオロメチルフェニル)-５-メチルイソオキサゾール-４-カルボキサミド、３-[(２,４-ジメチルピロール-５-イル)メチリデニル)インドリン-２-オン、１７-(アリルアミノ)-１７-デメトキシゲルダナマイシン、４-(３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ)-７-メトキシ-６-[３-(４-モルホニル)プロポキシル]キナゾリン、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２,３,９,１０,１１,１２-ヘキサヒドロ-１０-(ヒドロキシメチル)-１０-ヒドロキシ-９-メチル-９,１２-エポキシ-１Ｈ-ジインドロ[１,２,３-ｆｇ：３',２',１'-ｋｌ]ピロロ[３,４-ｉ][１,６]ベンゾジアゾシン-１-オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４-(３-クロロフェニルアミノ)-５,６-ジメチル-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジンメタンスルホネート、４-(３-ブロモ-４-ヒドロキシフェニル)アミノ-６,７-ジメトキシキナゾリン、４-(４'-ヒドロキシフェニル)アミノ-６,７-ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ-４-クロロフェニル-４-(４-ピリジルメチル)-１-フタラジンアミン、及び、ＥＭＤ１２１９７４などを挙げることができる。
【００７２】
本発明の化合物は、さらに、単独で、又は、チロフィバンなどの血小板フィブリノーゲン受容体(ＧＰIIb/IIIa)拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのにも有用である。腫瘍細胞は、トロンビンの生成を介して血小板を充分に活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦが放出されると、血管内皮への接着部位で管外溢出が増加することにより、転移が促進される(Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999)。従って、本発明の化合物は、単独で、又は、ＧＰIIb/IIIa拮抗薬との併用で、転移を阻害するのに有用であり得る。別のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例としては、アブシキマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、ロトラフィバン(lotrafiban)、クロモフィバン(cromofiban)及びＣＴ５０３５２などを挙げることができる。
【００７３】
固定用量として製剤する場合、上記のような組合せ物は、本発明の化合物を以下に記載する範囲の用量で使用し、他方の医薬的に活性な薬剤をその認可されている用量範囲で使用する。あるいは、組合せ製剤が適切でない場合は、本発明化合物は、既知の医薬的に活性な薬剤と順次に使用することもできる。
【００７４】
本発明化合物に関連して、用語「投与(administration)」及びその派生表現(例えば、化合物を「投与する(administering)」)は、治療を必要とする動物の組織に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の別の活性薬剤(例えば、細胞傷害性薬物など)と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその派生表現は、それぞれ、本発明化合物又はそのプロドラッグと別の薬剤を、同時に導入すること及び順次に導入することを包含するものと理解される。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含むもの、及び、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られるものを包含することが意図されている。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は治療的な応答を引き出す活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【００７７】
用語「癌を治療する(treating cancer)」及び「癌の治療(treatment of cancer)」という用語は、癌状態を患っている哺乳動物への投与を意味し、癌細胞を殺すことにより癌状態を改善する効果のみではなく、癌の増殖及び/又は転移の阻害を生じる効果も意味する。
【００７８】
本発明は、さらに、癌の治療において有用な医薬組成物も包含し、当該組成物は、製薬上許容される担体又は希釈剤と一緒に、又は、製薬上許容される担体又は希釈剤を含むことなく、治療有効量の本発明の化合物を含んでなる。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物と薬理学的に許容される担体(例えばｐＨレベルが７.４の例えば生理食塩水など)を含む水溶液などがある。そのような溶液は、局所ボーラス注射によって患者の血流中に導入することができる。
【００７９】
本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、１日当たりの投与量は、通常、処方医によって決定されるが、そのような投与量は、一般に、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の重症度に応じて変わる。
【００８０】
一適用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日当たり体重１ｋｇ当たりのｍｇ(ｍｇ/ｋｇ/日)で表して、約０.１ｍｇ/ｋｇ/日〜約６０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.５ｍｇ/ｋｇ/日〜約４０ｍｇ/ｋｇ/日の量で行う。
【００８１】
従って、本発明の範囲には、
(１)  エストロゲン受容体モデュレーター、
(２)  アンドロゲン受容体モデュレーター、
(３)  レチノイド受容体モデュレーター、
(４)  細胞傷害性薬物、
(５)  増殖抑制薬、
(６)  プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、
(７)  ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、
(８)  ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、
(９)  逆転写酵素阻害薬、及び
(１０)  別の血管形成阻害薬
から選択される第二の化合物と組み合わせた本出願で特許請求されている化合物の使用が包含される。
【００８２】
上記第二の化合物として使用される好ましい血管形成阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、上皮由来増殖因子の阻害薬、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害薬、血小板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ-４、スクアラミン、６-Ｏ-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-１、又は、ＶＥＧＦに対する抗体である。好ましいエストロゲン受容体モデュレーターは、タモキシフェン及びラロキシフェンである。
【００８３】
さらに、本出願の特許請求の範囲の範囲には、放射線療法と組み合わせて、及び/又は、
(１)  エストロゲン受容体モデュレーター、
(２)  アンドロゲン受容体モデュレーター、
(３)  レチノイド受容体モデュレーター、
(４)  細胞傷害性薬物、
(５)  増殖抑制薬、
(６)  プレニル-タンパク質転移酵素阻害薬、
(７)  ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、
(８)  ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害薬、
(９)  逆転写酵素阻害薬、及び
(１０)  別の血管形成阻害薬
から選択される化合物と組み合わせて、治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法が包含される。
【００８４】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタクセル又はトラスツズマブと組み合わせて治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【００８５】
本発明には、さらに、ＣＯＸ-２阻害薬と組み合わせて治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法が包含される。
【００８６】
本発明のこれらの態様及び別の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかであろう。
【００８７】
定義
本発明化合物は、(E.L. Eliel及びS.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190に記載されているように)不斉中心、キラル軸及びキラル面を有することがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。全ての可能な異性体及び異性体混合物(光学異性体を包含する)は、本発明に包含される。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在する場合があり、たとえ互変異性体構造の一方のみが記載されていたとしても、互変異性体の両方の形態が本発明の範囲に包含されることが意図されている。例えば、以下の化合物Ａに対する任意のクレームは互変異性体構造Ｂを包含し、逆に、化合物Ｂに対する任意のクレームは互変異性体構造Ａを包含し、さらに、それらの混合物も包含することは理解される。
【００８８】
【化１２】
2004535437.tif 000015
【００８９】
置換基から環系の中に引かれている線は、示されている化学結合が置換可能な任意の環炭素原子に結合し得ることを意味している。容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術及び以下に記載されている方法によって容易に合成可能な化学的に安定な化合物が提供されるように、当業者が本発明化合物の置換基及び置換パターンを選択することができることは理解される。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する、分枝鎖、直鎖及び環式の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１-Ｃ６アルキル」におけるＣ１-Ｃ６は、直鎖、分枝鎖又は環状の配置で、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を含む基を包含するように定義される。例えば、「Ｃ１-Ｃ６アルキル」には、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが包含され、さらに、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチレンシクロペンチルなどが包含される。
【００９１】
当業者には明らかなように、本明細書における「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが包含されることが意図されている。
【００９２】
本発明化合物の製薬上許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む本発明化合物から慣習的な化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性の本発明化合物の上記塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製するか、あるいは、適切な溶媒又は溶媒の様々な組合せの中で、本発明化合物の遊離塩基を化学量論的量又は過剰量の所望の塩を形成する無機酸又は有機酸と反応させることにより調製する。本発明化合物の製薬上許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成されたものなどの本発明化合物の慣習的な非毒性塩が包含される。例えば、そのような慣習的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導される塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２-アセトキシ-安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸及びトリフルオロ酢酸など有機酸から調製される塩などがある。同様に、酸性の本発明化合物の上記塩は、適切な無機塩基又は有機塩基と反応させることにより形成させる。
【００９３】
アッセイ
本明細書の実施例において記載した本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それら化合物がキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる(例えば、Dhanabalら, Cancer Res. 59: 189-197; Xinら, J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheuら, Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunkら, Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbroneら, J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosiaら, In Vitro 18: 538-549などを参照されたい)。
【００９４】
I.  ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ポリグルタミン酸、チロシン、４:１(pＥＹ)基質に放射能標識リン酸を組み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化pＥＹ産生物をフィルター膜上に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーション計数によって定量する。
【００９５】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ(Terman, B.I.ら, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683)及びＦｌｔ-１(Shibuya, M.ら, Oncogene (1990) vol.5, pp.519-524)の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ-転移酵素(ＧＳＴ)遺伝子融合タンパク質としてクローニングした。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質領域をＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端でのフレーム内融合としてクローニングすることにより行った。バキュロウイルス発現ベクター(pＡcＧ２Ｔ，Pharmingen)を用いて、可溶性組換えＧＳＴ-キナーゼ領域融合タンパク質をスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Ｓf２１)昆虫細胞(Invitrogen)で発現させた。
【００９６】
用いた他の材料とその組成は以下の通りである。
【００９７】
溶解バッファー：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４)、０.５ＭのＮaＣl、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ-１００、１０％のグリセロール、１０ｍｇ/ｍＬのロイペプチン、１０ｍｇ/ｍＬのペプスタチン、１０ｍｇ/ｍＬのアプロチニン、及び、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド(全てSigma)。
【００９８】
洗浄バッファー：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４)、０.５ＭのＮaＣl、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ-１００、１０％のグリセロール、１０ｍｇ/ｍＬのロイペプチン、１０ｍｇ/ｍＬのペプスタチン、１０ｍｇ/ｍＬのアプロチニン、及び、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
【００９９】
透析バッファー：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４)、０.５ＭのＮaＣl、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ-１００、５０％のグリセロール、１０ｍｇ/ｍＬのロイペプチン、１０ｍｇ/ｍＬのペプスタチン、１０ｍｇ/ｍＬのアプロチニン、及び、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
【０１００】
１０倍反応バッファー：２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４)、１.０ＭのＮaＣl、５０ｍＭのＭnＣl２、１０ｍＭのＤＴＴ、及び、５ｍｇ/ｍＬのウシ血清アルブミン(Sigma)。
【０１０１】
酵素希釈バッファー：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４)、０.１ＭのＮaＣl、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ/ｍＬのＢＳＡ。
【０１０２】
１０倍基質：７５０μｇ/ｍＬのポリ(グルタミン酸、チロシン；４:１)(Sigma)。
【０１０３】
停止液：３０％のトリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher)。
【０１０４】
洗浄液：１５％のトリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム。
【０１０５】
フィルタープレート：ミリポア(Millipore)＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ，ＧＦ/Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１０６】
方法
Ａ.  タンパク質の精製
１.  Ｓf２１細胞を、ウィルス粒子５個/細胞の感染多重度で組換えウィルスに感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。
２.  全ての段階を４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を収集し、４℃で３０分間、１/１０容積の溶解バッファーによって溶解させ、次いで、１０００００×ｇで１時間遠心した。次いで、上清を、溶解バッファー中で平衡させたグルタチオンセファロース(Sepharose)カラム(Pharmacia)に通し、５倍容積の同バッファーで洗浄した後、５倍容積の洗浄バッファーで洗浄した。洗浄バッファー/１０ｍＭ還元グルタチオン(Sigma)で組換えＧＳＴ-ＫＤＲタンパク質を溶出させ、透析バッファーで透析した。
【０１０７】
Ｂ.  ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１.  ５μＬの阻害薬又は対照を、５０％ＤＭＳＯ中のアッセイ物に加える。
２.  ５μＬの１０倍反応バッファー、５μＬの２５ｍＭのＡＴＰ/１０μＣi[３３Ｐ]ＡＴＰ(Amersham)及び５μＬの１０倍基質を含む３５μＬの反応混合物を加える。
３.  酵素希釈バッファー中の１０μＬのＫＤＲ(２５ｎＭ)を加えることにより反応を開始させる。
４.  室温で１５分間、混合及びインキュベーションする。
５.  ５０μＬの停止液を加えることにより停止させる。
６.  ４℃で１５分間インキュベーションする。
７.  ９０μＬアリコートをフィルタープレートに移す。
８.  吸引し、洗浄液による洗浄を３回行う。
９.  ３０μＬのシンチレーションカクテルを加え、プレートを密封し、Wallac Microbetaシンチレーションカウンタで計数する。
【０１０８】
II.  ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞分裂促進アッセイ
培養内のヒト臍帯静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのアッセイ系として使用することができる。本アッセイでは、静止状態にあるＨＵＶＥＣ単層をビヒクル又は試験化合物で２時間処理した後、ＶＥＧＦ又は塩基性繊維芽細胞増殖因子(bＦＧＦ)を加える。[３Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することにより、ＶＥＧＦ又はbＦＧＦに対する分裂促進反応を測定する。
【０１０９】
材料
ＨＵＶＥＣ：一次培養単離物として冷凍させたＨＵＶＥＣを、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(ＥＧＭ；Clonetics)で維持し、継代３〜７で分裂促進アッセイに使用する。
【０１１０】
培養プレート：ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート(NUNC#167008)。
【０１１１】
アッセイ培地：１ｇ/ｍＬのグルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech)と１０％(v/v)のウシ胎児血清(Clonetics)。
【０１１２】
試験化合物：試験化合物の作業用原体(working stock)を、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度までの最終希釈を直接アッセイ培地で行い、直ちに細胞に加える。
【０１１３】
１０倍増殖因子：ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ/ｍＬ；R&D Systems)及びbＦＧＦ(１０ｎｇ/ｍＬ；R&D Systems)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
【０１１４】
１０倍[３Ｈ]チミジン：[メチル-３Ｈ]チミジン(２０Ｃi/ｍｍｏｌ；Dupont-NEN)を低グルコースＤＭＥＭ中で希釈して、８０μＣi/ｍＬとする。
【０１１５】
細胞洗浄培地：１ｍｇ/ｍＬのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim)を含むハンクス液(Mediatech)。
【０１１６】
細胞溶解液：１ＮのＮaＯＨ、２％(w/v)Ｎa２ＣＯ３。
【０１１７】
方法
１.  ＥＧＭ中に維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって収集し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個/アッセイ培地１００μＬ/ウェルの密度で平板培養する。５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下３７℃で２４時間、細胞の成長を停止させる。
２.  成長停止培地を、ビヒクル(０.２５％(v/v)ＤＭＳＯ)又は所望の最終濃度の試験化合物のいずれかを含む１００μＬのアッセイ培地で置き換える。全ての測定は３反復で行う。次いで、細胞を５％ＣＯ２を含む雰囲気下３７℃で２時間インキュベーションして、試験化合物を細胞に取り込ませる。
３.  ２時間の予備処理期間が経過した後、各ウェルに、１０μＬのアッセイ培地、１０μＬの１０倍ＶＥＧＦ溶液又は１０μＬの１０倍bＦＧＦ溶液のいずれかを加えることにより、細胞を刺激する。次いで、細胞を５％ＣＯ２を含む雰囲気下３７℃でインキュベーションする。
４.  増殖因子の存在下に２４時間経過した後、１０倍[３Ｈ]チミジン(１０μＬ/ウェル)を加える。
５.  [３Ｈ]チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回洗浄する(４００μＬ/ウェルと次に２００μＬ/ウェル)。次いで、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液(１００μＬ/ウェル)を加えることにより可溶化し、３０分間３７℃に昇温させる。細胞溶解物を、１５０μＬの水を入れた７ｍＬ容ガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる。シンチレーションカクテル(５ｍＬ/バイアル)を加え、細胞関連の放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０１１８】
上記アッセイに基づき、式(I)の化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、例えば、眼球疾患(例えば、糖尿病網膜症)の治療及び癌(例えば、充実性腫瘍)の治療などにおいて、血管形成を阻害するのに有用である。本発明の化合物は、培養内で、ヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ-刺激有糸分裂誘発を阻害し、そのＩＣ５０値は０.０１μＭ〜５.０μＭである。これらの化合物は、さらに、関連するチロシンキナーゼ(例えば、ＦＧＦＲ１及びＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの関係については、Eliceiriら, Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999 を参照されたい)に対する選択性も示し得る。
【０１１９】
III.  ＦＬＴ-１キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ-１をＦｌｔ-１キナーゼ領域に対するＧＳＴ融合として発現させ、バキュロウイルス/昆虫細胞中で発現させた。Ｆｌｔ-１キナーゼ阻害活性に関して、アッセイ化合物に以下に示すプロトコルを用いた。
１.  阻害薬を希釈して、本アッセイにおける最終希釈液とした、１:２０。
２.  適切な量の反応混合物を室温で調製した：
１０倍バッファー(20mMのトリス(pH7.4)/0.1MのNaCl/lmMのDTT  最終)
０.１ＭのＭnＣl２(５ｍＭ  最終)
pＥＹ基質(７５μｇ/ｍＬ)
ＡＴＰ/[３３Ｐ]ＡＴＰ(２.５μＭ/１μＣi  最終)
ＢＳＡ(５００μｇ/ｍＬ  最終)。
３.  ５μＬの希釈された阻害薬を反応混合物に加えた。(最終容積  ５０％ＤＭＳＯ中５μＬ)。陽性対照ウェルにブランクＤＭＳＯ(５０％)を加えた。
４.  ９６ウェルプレートの各ウェルに３５μＬの反応混合物を加えた。
５.  酵素希釈バッファーで酵素を希釈した(４℃に維持)。
６.  １０μＬの希釈された酵素を各ウェル及び混合物に加えた(５ｎＭ  最終)。陰性対照ウェルには、代わりに、各ウェル当たり１０μＬの０.５ＭのＥＤＴＡを加えた(最終  １００ｍＭ)。
７.  次いで、室温で３０分間、インキュベーションを行った。
８.  等容積(５０μＬ)の３０％ＴＣＡ/０.１Ｍピロリン酸Ｎaを添加して停止させた。
９.  次いで、１５分間インキュベーションを行って、沈澱物を形成させた。
１０.  ミリポアフィルタープレートに移した。
１１.  １５％ＴＣＡ/０.１Ｍピロリン酸Ｎaで３回洗浄した(１回の洗浄当たり１２５μＬ)。
１２.  減圧下で２〜３分間乾燥させた。
１３.  フード(hood)内で約２０分間乾燥させた。
１４.  Wallac Millipore アダプターを組み立て、５０μＬのシンチラントを各ウェルに加えて、計数した。
【０１２０】
下記表Ｉに示されているように、例えば、４-４、５-６、及び、１０-６で表されている本発明化合物は、先に国際公開第01/17995A1号において報告されている化合物と比較して、増強された薬物動態学的性質を示す。
【０１２１】
【表１】
2004535437.tif 000016
2004535437.tif 000017
【実施例】
【０１２２】
ここに提供する実施例は、本発明についての理解を深めるのを助けることを目的としたものである。使用されている特定の材料、化合物種及び条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。本発明の化合物は、文献により知られている別の標準的な操作に加えて、下記反応図式に示されている反応を用いて調製し得る
反応図式１
２-クロロ-チアゾール-５-カルボニトリル(１-２)の合成
【０１２３】
【化１３】
2004535437.tif 000018
【０１２４】
２-クロロ-チアゾール-５-カルボニトリル(１-２)
火炎乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２下、１５０ｍＬの無水ＭeＣＮを入れた。ＣuＣl２(１２.９ｇ，９５.９ｍｍｏｌ，１.２当量)を添加し、得られた反応物を室温浴中に維持した。ｔ-ブチルニトリル(１４.３ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，１.５当量)を１０分かけてゆっくりと添加した。１０分後、固形の２-アミノ-チアゾール-５-カルボニトリル(１-１，１０.０ｇ，７９.９ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、４００ｍＬの０.５ＭのＨＣl(aq.)中に注いだ。得られた混合物をＥtＯＡcで３回抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な所望の生成物を得た。
【０１２５】
【化１４】
2004535437.tif 000019
【０１２６】
反応図式２
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-２-イルアミン(２-５)の合成
【０１２７】
【化１５】
2004535437.tif 000020
【０１２８】
２-アセチルアミノ-イソニコチン酸(２-２)
７０ｇ(４６６ｍｍｏｌ)のＮ-(４-メチル-ピリジン-２-イル)-アセトアミドを４００ｍＬの水の中で撹拌した。得られた混合物を８０℃まで昇温させた。ＫＭnＯ４(３６８ｇ，２.３３ｍｏｌ，５当量)を４５分かけて水に添加して溶解させた。得られた溶液を３時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１２９】
【化１６】
2004535437.tif 000021
【０１３０】
２-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル(２-３)
３５ｍＬのＭeＯＨ中、０℃で、２-アセチルアミノ-イソニコチン酸(３.１０ｇ，１７.２ｍｍｏｌ)を撹拌した。得られた溶液にＨＣl(ｇ)を１０分間通気し、次いで、反応物を加熱還流した。１６時間後、反応物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｎa２ＣＯ３(ｓ)を用いてｐＨを７に調節した。白色の沈澱物が生じ、これを濾過して、純粋な所望の生成物の一部を得た。水相を、９５:５のジクロロメタン(ＤＣＭ)/ｎＢuＯＨを用いて３回抽出した。 有機相をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、上記より多量の純粋な生成物を白色の固体として得た。
【０１３１】
【化１７】
2004535437.tif 000022
【０１３２】
(２-アミノ-ピリジン-４-イル)-メタノール(２-４)
火炎乾燥させた丸底フラスコ内の８０ｍＬの無水ＴＨＦに、窒素ガス下、２-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル(６.０ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)を溶解させた。得られた溶液を-４５℃に冷却し、ＬＡＨ(３９.４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ)をゆっくりと添加した。反応物を０℃まで昇温させ、１５ｍＬの１ＭのＮaＯＨ(aq)を加えてクエンチした。得られた溶液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、純粋な生成物を得た。
【０１３３】
【化１８】
2004535437.tif 000023
【０１３４】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-２-イルアミン(２-５)
Ｎ２下、４０ｍＬの無水ＤＭＦに、(２-アミノ-ピリジン-４-イル)-メタノール(４.６８ｇ，３７.７ｍｍｏｌ)を溶解させた。イミダゾール(２.５７ｇ，３７.７ｍｍｏｌ，１当量)を添加し、次いで、ＴＢＳＣl(５.６８g、３７.７ｍｍｏｌ，１当量)を添加した。２時間後、反応物に水を加えてクエンチした。沈澱物が生じ、これを濾過して、純粋な所望の生成物を得た。水性の濾液を、ＥtＯＡcで３回抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、不純な物質をさらに得た。
【０１３５】
【化１９】
2004535437.tif 000024
【０１３６】
反応図式３
２-(４-クロロメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(３-３)の合成
【０１３７】
【化２０】
2004535437.tif 000025
【０１３８】
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(３-１)
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-２-イルアミン(２-５，５.９４ｇ，２４.９ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解させた。ＮaＨ(６０％懸濁液，２.９９ｇ，７４.８ｍｍｏｌ，３当量)を添加し(激しく発泡した)、得られた混合物を１５分間撹拌した。２-クロロチアゾール-５-カルボニトリル(１-２，４.３２ｇ，２９.９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を加熱還流した。２時間後、反応物を冷却し、水を添加してクエンチした。減圧下にＴＨＦを除去し、得られた水溶液を、１ＭのＨＣl(aq)を添加することによりｐＨ=７に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、適度に純粋な生成物を得た。
【０１３９】
【化２１】
2004535437.tif 000026
【０１４０】
２-(４-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(３-２)
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)ピリジン-２-イルアミノ]チアゾール-５-カルボニトリル(１.３０ｇ，３.７５ｍｍｏｌ)を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。フッ化水素(Aldrich，５.０ｍＬ)を添加し、得られた反応物を２０分間撹拌した。減圧下に溶媒の大部分を除去し、得られた残留物を半飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で希釈した。沈澱物が生じ、これを濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０１４１】
【化２２】
2004535437.tif 000027
【０１４２】
２-(４-クロロメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(３-３)
２-(４-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(０.８８３ｇ，３.８０ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、無水ＣＨ２Ｃl２(１２ｍＬ)中で撹拌した。ジメチルホルムアミド(０.３５４ｍＬ，３.８０ｍｍｏｌ，１当量)を添加し、次いで、オキシ塩化リン(０.２９４ｍＬ，３.８０ｍｍｏｌ)を添加した。４時間後、反応物を濃縮し、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加してクエンチした。沈澱物が生じ、これを濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０１４３】
【化２３】
2004535437.tif 000028
【０１４４】
反応図式４
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド(４-４)の合成
【０１４５】
【化２４】
2004535437.tif 000029
【０１４６】
ＣＨ２Ｃl２(２００ｍＬ)中のＢoc-ピペラジン４-１の溶液に、ＣＨ２Ｃl２(５０ｍＬ)中の６.７４ｇ(１当量)のメチルイソシアネートを添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌し、別の０.２５当量(１.６９ｇ)のメチルイソシアネートを添加した。得られた反応混合物を、次いで、室温で一晩撹拌した。その後、反応物を水(７５ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃl２(５０ｍＬ)で３回抽出した。有機物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４-２を白色の固体として得た。
【０１４７】
【化２５】
2004535437.tif 000030
【０１４８】
ＣＨ２Ｃl２中の４-２の溶液に、０℃で、ジオキサン中の４.０ＭのＨＣl(１０１.５ｍＬ，４０６ｍｍｏｌ，３.５当量)の過剰量を添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させて、４時間撹拌し、次いで、濃縮して、１-[(メチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-４-イウムクロリド(４-３のＨＣl塩)をオフホワイトの固体として得た。
【０１４９】
【化２６】
2004535437.tif 000031
【０１５０】
２-(４-クロロメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル３-３(８.００ｇ，３１.９ｍｍｏｌ)を６０ｍＬのＤＭＳＯ中で撹拌した。１-[(メチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-４-イウムクロリド(１１.５ｇ，６３.８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、トリエチルアミン(１３.３４ｍＬ，９５.７ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応物を室温で１５時間撹拌し、その際、追加の２.００ｇのピペラジン塩酸塩(１１.１ｍｍｏｌ)を添加した。反応の進行が認められなかったので反応物を４５℃まで温めたが、それでも反応は進行しなかった。反応物を室温まで冷却した。次いで、追加の６.６ｍＬのＥt３Ｎ(４８ｍｍｏｌ) を添加した。さらに１時間後、反応物を３００ｍＬの水で希釈した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(９２:８のＤＣＭ/ＭeＯＨで溶離)で精製して、生成物４-４を得た。
【０１５１】
【化２７】
2004535437.tif 000032
【０１５２】
反応図式５
２-[(４-{[４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル]メチル}ピリジン-２-イル)アミノ]-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(５-６)の合成
【０１５３】
【化２８】
2004535437.tif 000033
【０１５４】
４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-１(２１.６５０ｇ，１０７.５７ｍｍｏｌ)を２００ｍＬのＣＨ２Ｃl２に溶解させた。Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリエチルアミン(１７.９９１ｍＬ，１２９.０８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０℃まで冷却した。次いで、５０ｍＬのＣＨ２Ｃl２中のメタンスルホニルクロリド(９.９９１ｍＬ，１２９.０８ｍｍｏｌ) の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで昇温させた。３.５時間後、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、溶液を０.５時間撹拌した。有機相を分離し、０.５ＮのＨＣl及び飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で洗浄し、脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-２をオフホワイトの固体として得た。
【０１５５】
【化２９】
2004535437.tif 000034
【０１５６】
４-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-２(２７.０６０ｇ，９６.８７ｍｍｏｌ)を１５０ｍＬのＤＭＦ(ジメチルホルムアミド)に溶解させた。ナトリウムチオメトキシド(１３.５７９ｇ，１９３.７３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を８０℃に１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を、次いで、２００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、エーテルで４回抽出した。有機相を一緒にして脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４-(メチルチオ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-３を黄色の油状物として得た。
【０１５７】
【化３０】
2004535437.tif 000035
【０１５８】
４-(メチルチオ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-３(１３.９８６ｇ，６０.４５ｍｍｏｌ)を１２０ｍＬのＭeＯＨに溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。７５ｍＬのＨ２Ｏ中のオキソン(７４.３２９ｇ，１２０.９０ｍｍｏｌ)の混合物をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加して、生じた沈澱物をＥtＯＡcで４回抽出した。有機相を一緒にして脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-４を白色の固体として得た。
【０１５９】
【化３１】
2004535437.tif 000036
【０１６０】
４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル５-４(１２.２７０ｇ，４６.５９ｍｍｏｌ)を８０ｍＬのＥtＯＡcに溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ジオキサン中の４.０ＭのＨＣl(５８.２４０ｍＬ，２３２.９５ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温まで昇温させた。５時間後、反応物を減圧下に濃縮して、４-(メチルスルホニル)ピペリジン５-５を白色の固体として得た。ＨＣl塩：
【０１６１】
【化３２】
2004535437.tif 000037
【０１６２】
２-{[４-(クロロメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル３-３(３.４９０ｇ，１３.９２ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)に溶解させた。４-(メチルスルホニル)ピペリジン５-５(３.４０９ｇ，２０. ８８ｍｍｏｌ)及びＮ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(９.７０ｍＬ，５５.６８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄した。その沈澱物を、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配，３-１０％ＭeＯＨ/ＣＨ２Ｃl２)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、標題化合物５-６を遊離塩基として得た。
【０１６３】
【化３３】
2004535437.tif 000038
【０１６４】
反応図式６
Ｎ-[(３Ｒ)-１-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)ピロリジン-３-イル]-Ｎ'-メチル尿素(６-５)の合成
【０１６５】
【化３４】
2004535437.tif 000039
【０１６６】
(３Ｒ)-３-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル６-１(６.３０ｇ，２２.３２ｍｍｏｌ)を８０ｍＬの４:１のＴＨＦ/Ｈ２Ｏに溶解させた。水酸化リチウム水和物(１.８７３ｇ，４４.６４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を室温で撹拌した。２４時間後、さらに、水酸化リチウム水和物(２.８１０ｇ，６６.９６ｍｍｏｌ)を添加した。３０時間後、得られた溶液を減圧下に濃縮し(ＴＨＦの除去)、次いで、ＥtＯＡcで３回抽出した。有機相を一緒にして脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(３Ｒ)-３-アミノピロリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル６-２を黄色の油状物として得た。遊離塩基：
【０１６７】
【化３５】
2004535437.tif 000040
【０１６８】
(３Ｒ)-３-アミノピロリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル６-２(１.８１３ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＣＨ２Ｃl２に溶解させた。１０ｍＬのＣＨ２Ｃl２中のメチルイソシアネート(０.５５５ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。得られた溶液を３.５時間撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、生じた沈澱物をＣＨ２Ｃl２で２回抽出した。有機相を一緒にして脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(３Ｒ)-３-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピロリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル６-３を白色の半固体として得た。遊離塩基：
【０１６９】
【化３６】
2004535437.tif 000041
【０１７０】
(３Ｒ)-３-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピロリジン-１-カルボン酸ｔ-ブチル６-３(２.１７４ｇ，８.９３ｍｍｏｌ)を３ｍＬのＣＨ２Ｃl２に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ジオキサン中の４.０ＭのＨＣl(３３.５０ｍＬ，１３４.０ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温まで昇温させた。４.５時間後、反応物を減圧下に濃縮して、Ｎ-メチル-Ｎ'-[(３Ｒ)-ピロリジン-３-イル]尿素６-４をオフホワイトの固体として得た。ＨＣl塩：
【０１７１】
【化３７】
2004535437.tif 000042
【０１７２】
２-{[４-(クロロメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル３-３(０.１５８ｇ，０.６３ｍｍｏｌ)を１.５ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。(３Ｒ)-Ｎ-[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン-３-アミニウムクロリド(０.２７３ｇ，１.２６ｍｍｏｌ)及びＮ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.４４０ｍＬ，２.５３ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を２８時間撹拌した。その溶液を、逆相クロマトグラフィー(勾配，５-１００％ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、６-５のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０１７３】
【化３８】
2004535437.tif 000043
【０１７４】
反応図式７
２-{[４-({[(３Ｒ)-５-オキソピロリジン-３-イル]アミノ}メチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(７-２)の合成
【０１７５】
【化３９】
2004535437.tif 000044
【０１７６】
２-{[４-(クロロメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル３-３(０.１３０ｇ，０.５２ｍｍｏｌ)を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。(４Ｓ)-４-アミノピロリジン-２-オン７-１(０.１０４ｇ，１.０４ｍｍｏｌ)(国際公開第94/17090号に従って調製；前記特許は参照により本明細書に組み入れる)を添加し、溶液を７日間撹拌した。その溶液を逆相クロマトグラフィー(勾配，５-１００％ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、７-２のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０１７７】
【化４０】
2004535437.tif 000045
【０１７８】
反応図式８
(２-クロロ-３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(８-４)の合成
【０１７９】
【化４１】
2004535437.tif 000046
【０１８０】
２-クロロ-Ｎ-メチル-イソニコチンアミド(８-２)
Ｎ２下、６５ｍＬの無水ＴＨＦ中で２-クロロ-イソニコチン酸(１２-１，５.１５ｇ，３２.７ｍｍｏｌ)を撹拌した。得られた反応物(非均質)を０℃に冷却し、塩化オキサリル(２.８５ｍＬ，３２.７ｍｍｏｌ)を添加した後、無水ＤＭＦを１滴添加した。僅かに発泡が見られた。反応物を室温まで昇温させた。４時間後、反応物は均質である。合計で５時間後、ピペットを用いて速やかに反応物をＥtＯＨ(２０ｍＬ)中のメチルアミン(７.１１ｇ，２２８ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で希釈した。その溶液をＥtＯＡcで３回抽出し、有機抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１８１】
【化４２】
2004535437.tif 000047
【０１８２】
２-クロロ-３,Ｎ-ジメチル-イソニコチンアミド(８-３)
２-クロロ-Ｎ-メチル-イソニコチンアミド(８-２，１.０３ｇ，６.０４ｍｍｏｌ)を１２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、得られた溶液を-７８℃まで冷却した。ｎＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ，７.５５ｍＬ，１２.１ｍｍｏｌ)をゆっくり添加した。２０分後、ＭeＩ(０.３７５ｍＬ，６.０４ｍｍｏｌ)をゆっくり添加した。ＭeＩの添加の中程で、混合物中に褐色のゴム状物質が急速に形成された。残りのＭeＩを添加し、反応物を０℃まで昇温させ、次いで、室温まで昇温させた。室温で３０分後、反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥtＯＡcで３回抽出し、有機抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１Ｈ-ＮＭＲにより、２:１:１のモノメチル化８-３:ジメチル化物：出発物質であることが示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(９８:２のＤＣＭ/ＭeＯＨ)で精製して、標題化合物と２-クロロ-３,Ｎ-ジメチル-イソニコチンアミドの２:１混合物を得た。
【０１８３】
(２-クロロ-３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(８-４)
３ｍＬの２:１のＨＯＡc/Ａc２Ｏ中で２-クロロ-３,Ｎ-ジメチル-イソニコチンアミド(８-３，不純，０.１６０ｇ)を撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＮaＮＯ２(０.１２０ｇ，１.７３ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、反応物を室温まで昇温させた。６時間後、追加の６０ｍｇ(０.８７ｍｍｏｌ)のＮaＮＯ２を添加し、反応物を一晩撹拌した。得られた溶液を飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で希釈し、ＥtＯＡcで３回抽出した。有機相を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(４:１のヘキサン/酢酸エチル；移動相中のサンプルを溶解させるために少量のＤＣＭを使用)で精製して、ニトロソアミドを副生成物との３:１混合物として得た。この混合物のサンプル(０.２２７ｇ)を４ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＮaＢＨ４(０.１２０ｇ，３.１７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を室温で１時間撹拌し、１ＭのＨＣlでクエンチした。得られた溶液を、次いで、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で塩基性とし、ＥtＯＡcで３回抽出した。有機相を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０１８４】
反応図式９
４-[(２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-５-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド(９-１０)の合成
【０１８５】
【化４３】
2004535437.tif 000048
【０１８６】
３-メチル-１-オキシ-イソニコチン酸エチルエステル(９-２)
３-メチル-イソニコチン酸エチルエステル(K. Clarke, J. Goulding, R. M. Scrowston J. Chem. Perkin Trans. I 1984, 1501-1505，９-１，１.４８ｇ，８.９６ｍｍｏｌ)を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。メチルトリオキソレニウム(１１ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)を添加した後、過酸化水素(３０％水性，１.８３ｍＬ，１７.９ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応物を一晩撹拌した。２０時間後、反応物に２０ｍｇのＭnＯ２を添加した(激しく発泡した)。発泡が治まった後(３０分後)、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、９-２を得た。
【０１８７】
【化４４】
2004535437.tif 000049
【０１８８】
(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(９-３)及び(２-クロロ-３-メチル-ピリジン-４-イル)メタノール(９-４)
還流冷却器と乾燥管を備えたフラスコ内で、３-メチル-１-オキシ-イソニコチン酸エチルエステル(９-２，２.０８ｇ，１１.５ｍｍｏｌ)をＰＯＣl３(１０.７ｍＬ，１７.６ｇ，１１５ｍｍｏｌ)中で撹拌した。得られた混合物を加熱還流した。２時間後、反応物を室温まで冷却した。余分なＰＯＣl３を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水性ＮaＨＣＯ３(sat)で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、Ｎa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、２種類の異性体生成物が２:１混合物として得られた。この混合物を、Ｎ２下、オーブンで乾燥させたフラスコ内の２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。還流冷却器を設置し、ＴＨＦ中のＬiＢＨ４ の溶液(２Ｍ，６.３８ｍＬ，１２.８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、次いで、１ＭのＨＣl(aq)を添加してクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(サンプルはＤＣＭに溶解させ、４:１のＤＣＭ/ＥＡで溶離)で精製し、それにより、異性体を良好に分離した。最初に溶離したのは、白色の固体としての９-３であった。
【０１８９】
【化４５】
2004535437.tif 000050
二番目に溶離したのは９-４であり、これも同様に白色の固体であった。(９-４は、反応図式８に示してあるように調製することもできる)。
【０１９０】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-２-クロロ-５-メチル-ピリジン(９-５)
(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(９-３，０.４６１ｇ，２.９３ｍｍｏｌ)、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(０.４８５ｇ，３.２２ｍｍｏｌ)及びイミダゾール(０.２３９ｇ，３.５１)を、Ｎ２下、オーブンで乾燥させたフラスコ内の３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。２４時間後、反応物を水(約２５ｍＬ)で希釈し、２０分間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、標題化合物９-５を得た。
【０１９１】
【化４６】
2004535437.tif 000051
【０１９２】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-メチル-ピリジン-２-イルアミン(９-６)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、４-(ｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-２-クロロ-５-メチル-ピリジン(９-５，０.６００ｇ，２.２１ｍｍｏｌ)、ＮaＯtＢu(０.２９７ｇ，３.０９ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０４０ｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)、ラセミ-２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(０.０８３ｇ，０.１３ｍｍｏｌ)及び無水トルエン(１０ｍＬ)を入れた。ベンゾフェノンイミン(０.４４４ｍＬ，２.６５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を８０℃に加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、１０ｍＬのＭeＯＨに再溶解させ、ヒドロキシルアミン(５０％水性，０.４０５ｍＬ，６.６２ｍｍｏｌ)を添加した。一晩撹拌した後、追加の０.６８０ｍＬのヒドロキシルアミン溶液を添加した。８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(サンプルはＤＣＭに混合し、１:１のＨex/ＥＡ(酢酸エチル)からＥＡへの勾配で溶離)で精製して、標題生成物９-６を得た。１Ｈ-ＮＭＲにより、得られた生成物に二酸化ＢＩＮＡＰが混入していることが示された。
【０１９３】
【化４７】
2004535437.tif 000052
【０１９４】
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(９-７)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、ＮaＨ(６０％分散液，１８５ｍｇ，４.６３ｍｍｏｌ)を入れた。５ｍＬの無水ＴＨＦを添加した後、４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-メチル-ピリジン-２-イルアミン(９-６，０.４８７ｇ，１.９３ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-５-シアノチアゾール(１-２，０.３９１ｇ，２.７０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を加熱還流した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで、水で希釈した。１ＭのＨＣlを用いてｐＨを７に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、９-７を得た。
【０１９５】
２-(４-ヒドロキシメチル-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(９-８)
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(９-７，０.６５０ｇ，１.８０ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０.５ｍＬのＨＦ-ピリジン(Aldrich)を添加し、得られた反応物を室温で撹拌した。４時間後、反応物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３(s)を用いてｐＨを７に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、９-８をオレンジ色の固体として得た。得られた固体は、さらに精製することなく、次のステップで用いた。
【０１９６】
【化４８】
2004535437.tif 000053
【０１９７】
２-(４-クロロメチル-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(９-９)
２-(４-ヒドロキシメチル-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(９-８，０.４００ｇ，１.６２ｍｍｏｌ)を５ｍＬの無水ジクロロメタン中で撹拌した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.１２５ｍＬ，１.６２ｍｍｏｌ)を添加した後、オキシ塩化リン(０.１５１ｍＬ，１.６２ｍｍｏｌ)を添加した。２時間後、反応物を減圧下に濃縮した。半飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、酸化ＢＩＮＡＰが混入した標題生成物９-９を得た。
【０１９８】
【化４９】
2004535437.tif 000054
【０１９９】
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-５-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド(９-１０)
２-(４-クロロメチル-５-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(９-９，０.２０４ｇ，０.７７１ｍｍｏｌ)及び４-メチルカルバモイル-ピペラジン-１-イウムクロリド(４-３，０.２７７ｇ，１.５４ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(０.５３７ｍＬ，３.０８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を３.５時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、直接に、逆相精製システムにかけて、標題化合物９-１０をＴＦＡ塩として得た。
【０２００】
【化５０】
2004535437.tif 000055
【０２０１】
反応図式１０
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド(１０-６)の合成
【０２０２】
【化５１】
2004535437.tif 000056
【０２０３】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-２-クロロ-３-メチル-ピリジン(１０-１)
(２-クロロ-３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(９-４，０.７４１ｇ，４.７０ｍｍｏｌ)、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(０.７８０ｇ，５.１７ｍｍｏｌ)及びイミダゾール(０.３８４ｇ，５.６４)を、Ｎ２下、オーブンで乾燥させたフラスコ内の５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。２４時間後、反応物を水(約４０ｍＬ)で希釈し、２０分間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、標題生成物を得た。
【０２０４】
【化５２】
2004535437.tif 000057
【０２０５】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-メチル-ピリジン-２-イルアミン(１０-２)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、４-(ｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-２-クロロ-３-メチル-ピリジン(１０-１，１.００ｇ，３.６８ｍｍｏｌ)、ＮaＯtＢu(０.４９５ｇ，５.１５ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０６７ｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)、ラセミ-２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(０.１３７ｇ，０.２２ｍｍｏｌ)及び無水トルエン(１０ｍＬ)を入れた。ベンゾフェノンイミン(０.７４０ｍＬ，４.４１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を８０℃に加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、１０ｍＬのＭeＯＨに再溶解させ、ヒドロキシルアミン(５０％水性，０.６７６ｍＬ，１１.０ｍｍｏｌ)を添加した。一晩撹拌した後、追加の０.６８０ｍＬのヒドロキシルアミン溶液を添加した。８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(サンプルはＤＣＭに混合し、ＤＣＭから９:１のＤＣＭ/ＭeＯＨへの勾配で溶離)で精製して、標題生成物を得た。１Ｈ-ＮＭＲにより、得られた生成物に二酸化ＢＩＮＡＰが混入していることが示された。
【０２０６】
【化５３】
2004535437.tif 000058
【０２０７】
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(１０-３)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、ＮaＨ(６０％分散液、２１０ｍｇ，５.２５ｍｍｏｌ)を入れた。５ｍＬの無水ＴＨＦを添加した後、４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-メチル-ピリジン-２-イルアミン(１０-２，０.６０２ｇ，２.３９ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-５-シアノチアゾール(１-２，０.４１４ｇ，２.８６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を加熱還流した。１９時間後、追加のＮaＨ(１９ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-５-シアノチアゾール(１-２，０.０６９ｇ，０.４８ｍｍｏｌ)を添加した。還流温度でさらに１時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。１ＭのＨＣlを用いてｐＨを７に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、１０-３を得た。
【０２０８】
【化５４】
2004535437.tif 000059
【０２０９】
２-(４-ヒドロキシメチル-３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(１０-４)
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(１０-３，０.９２０ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０.５ｍＬのＨＦ-ピリジン(Aldrich)を添加し、得られた反応物を室温で撹拌した。４時間後、追加の０.５ｍＬのＨＦ-ピリジンを添加し、反応物を一晩撹拌した。合計で１８時間後、反応物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３(s)を用いてｐＨを７に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、粗生成物をオレンジ色の固体として得た。得られた固体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２１０】
【化５５】
2004535437.tif 000060
【０２１１】
４-[２-(５-シアノ-チアゾール-２-イルアミノ)-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸メチルアミド(１０-６)
２-(４-ヒドロキシメチル-３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(１０-４，０.６２０ｇ，２.５２ｍｍｏｌ)を５ｍＬの無水ジクロロメタン中で撹拌した。無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.１９５ｍＬ，２.５２ｍｍｏｌ)を添加した後、オキシ塩化リン(０.２３５ｍＬ，２.５２ｍｍｏｌ)を添加した。２時間後、半飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で反応物をクエンチした。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ-茶色の固体を得た。１Ｈ-ＮＭＲにより、前記固体が、二酸化ＢＩＮＡＰ不純物を含んでいる不純な２-(４-クロロメチル-３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(１０-５)からなることが示された。この物質と４-メチルカルバモイル-ピペラジン-１-イウムクロリド(４-３，０.４４５ｇ，２.４８ｍｍｏｌ)を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(０.８６３ｍＬ，４.９６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を５時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、直接に、逆相精製システムにかけて、標題化合物１０-６をＴＦＡ塩として得た。
【０２１２】
【化５６】
2004535437.tif 000061
【０２１３】
反応図式１１
４-({２-クロロ-６-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-l-カルボキサミド(１１-８)の合成
【０２１４】
【化５７】
2004535437.tif 000062
【０２１５】
(２,６-ジクロロ-ピリジン-４-イル)-メタノール(１１-２)
２,６-ジクロロ-イソニコチノイルクロリド(１１-１，２.３１ｇ，１１.０ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、オーブンで乾燥させたフラスコ内の２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＬiＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｍ溶液，３.２９ｍＬ，６.５９ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。１時間後、１ＭのＨＣlを添加して反応物をクエンチした。１０分後、得られた混合物を飽和ＮaＨＣＯ３(aq)で希釈した。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１１-２を白色の固体として得た。
【０２１６】
【化５８】
2004535437.tif 000063
【０２１７】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-２,６-ジクロロ-ピリジン(１１-３)
火炎乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、(２,６-ジクロロ-ピリジン-４-イル)-メタノール(１１-２，１.０２ｇ，５.７３ｍｍｏｌ)、イミダゾール(０.４６８ｇ，６.８８ｍｍｏｌ)及びｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(０.９５０ｇ，６.３０ｍｍｏｌ)を入れた。次いで、６ｍＬの無水ＤＭＳＯを添加した。３０分後、反応物は濁り白色の沈澱物を含んでいた。さらに１時間後、反応物を水(約４０ｍＬ)で希釈した。生じた白色の沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、標題生成物１１-３を得た。
【０２１８】
【化５９】
2004535437.tif 000064
【０２１９】
４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチル(１１-４)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-２,６-ジクロロ-ピリジン(１１-３，１.５４ｇ，５.２７ｍｍｏｌ)、カルバミン酸ｔ-ブチル(０.７４１ｇ，６.３２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(２.４０ｇ，７.３８ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０４８ｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)及びキサントホス(Xanthphos)(０.０９２ｇ，０.０３０ｍｍｏｌ)を入れた。１０ｍＬの無水ジオキサンを添加し、得られた反応物を加熱還流した。２４時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(６５:３５のＨex/ＤＣＭから４０:６０までの勾配による溶離)で精製することにより、標題生成物１１-４を得た。
【０２２０】
【化６０】
2004535437.tif 000065
【０２２１】
４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-６-クロロ-ピリジン-２-イルアミン(１１-５)
[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-６-クロロ-ピリジン-２-イル]カルバミン酸ｔ-ブチルエステル(１１-４，０.８８５ｇ，２.３７ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、火炎乾燥させたフラスコ内の５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ-ブチルジメチルシリル(１.０９ｍＬ，４.７５ｍｍｏｌ)を添加した。３時間後、反応物を室温まで昇温させ、追加のＴＢＳＯＴf(０.５４５ｍＬ，２.３７ｍＬ)を添加し、得られた反応物を一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(１.６５ｍＬ，９.４９ｍｍｏｌ)を添加し、１０分後、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加して反応物をクエンチした。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(９:１ Ｈex/ＥＡ)で精製することにより第一の生成物を得たが、これは所望の生成物ではなかった。残留物を約２５ｍＬのＭeＯＨに溶解させ、シリカ(約５ｇ)を添加した。３日間撹拌している間に、前記第一の生成物の一部が所望の１１-５に変換した。反応物に０.５ｍＬのＨＯＡcを添加し、残った物質が速やかに変換した。シリカを濾過し、ＭeＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物１１-５を得た。
【０２２２】
【化６１】
2004535437.tif 000066
【０２２３】
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-６-クロロ-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(１１-６)
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、４-(ｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-６-クロロ-ピリジン-２-イルアミン(１１-５，０.４８８ｇ，１.７９ｍｍｏｌ)、２-クロロ-５-シアノチアゾール(１-２，０.３１０ｇ，２.１５ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０.８１６ｇ，２.５０ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０３３ｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)及びキサントホス(Xanthphos)(０.０６２ｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)を入れた。６ｍＬの無水ジオキサンを添加し、得られた反応物を加熱還流した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた固体をエーテルを用いて摩砕し、濾過して、生成物を黄褐色の固体として得た。
【０２２４】
２-(６-クロロ-４-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イルアミノ)-チアゾール-５-カルボニトリル(１１-７)
２-[４-(ｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-６-クロロ-ピリジン-２-イルアミノ]-チアゾール-５-カルボニトリル(１１-６)を５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０.５ｍＬのＨＦ-ピリジン(Aldrich)を添加し、得られた反応物を室温で撹拌した。１.５時間後、反応物を水で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３をゆっくりと添加してｐＨ７に調節した。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ抽出物中に多量の固体が懸濁していたので、当該抽出物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、所望の生成物１１-７を得た。
【０２２５】
【化６２】
2004535437.tif 000067
【０２２６】
４-({２-クロロ-６-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]ピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド(１１-８)
２-{[６-クロロ-４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル１１-７(０.１３２ｇ，０.４９ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、無水ＣＨ２Ｃl２(２ｍＬ)中で撹拌した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.０３８ｍＬ，０.４９ｍｍｏｌ)を添加した後、オキシ塩化リン(０.０４６ｍＬ，０.４９ｍｍｏｌ)を添加した。２.５時間後、反応物を濃縮し、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加してクエンチした。沈澱物が生じ、これを濾過し、水で洗浄して、２-{[６-クロロ-４-(クロロメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリルを黄色の固体として得た。
【０２２７】
【化６３】
2004535437.tif 000068
【０２２８】
２-{[６-クロロ-４-(クロロメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.１０３ｇ，０.３６ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。１-[(メチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-４-イウムクロリド(４-３，０.１２９ｇ，０.７２ｍｍｏｌ)及びＮ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.２５１ｍＬ，１.４４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配，５-１０％ＭeＯＨ/ＣＨ２Ｃl２)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、１１-８を得た。
【０２２９】
【化６４】
2004535437.tif 000069
【０２３０】
反応図式１２
４-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]-６-エチルピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-l-カルボキサミド(１２-４)の合成
【０２３１】
【化６５】
2004535437.tif 000070
【０２３２】
４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-アミン(１２-１)
４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチル(１１-４，０.４９６ｇ，１.３３ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ジクロロ[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(０.０８７ｇ，０.１１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(２.６０１ｇ，７.９８ｍｍｏｌ)及びトリエチルボラン(ヘキサン中１Ｍ)(３.１９０ｍＬ，３.１９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を５０℃に加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃl２で洗浄した。濾液を濃縮して薄茶色の油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０:９０のＥtＯＡc/ヘキサン)で精製して、４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチルを薄黄色の油状物として得た。遊離塩基：
【０２３３】
【化６６】
2004535437.tif 000071
【０２３４】
４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチル(０.３５２ｇ，０.９６ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＣＨ２Ｃl２に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸ｔ-ブチル(ジメチル)シリルを添加し、得られた溶液を５.５時間撹拌した。Ｎ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.６６９ｍＬ，３.８４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を０.５時間撹拌した。飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加し、生じた沈澱物をＣＨ２Ｃl２で３回抽出した。有機相を一緒にして脱水し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を１０ｍＬのＭeＯＨに溶解させた。酢酸(０.２０ｍＬ)を添加し、溶液を０.５時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮してオフホワイトの固体を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１:１のＥtＯＡc/ヘキサン)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、１２-１を無色油状物として得た。
【０２３５】
【化６７】
2004535437.tif 000072
【０２３６】
２-{[４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１２-２)
４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-アミン１２-１(０.１５９ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。２-クロロ-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.１０３ｇ，０.７２ｍｍｏｌ)及び水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散液)(０.０５７ｇ，２.３８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を７５℃に加熱した。４時間後、２-クロロ-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.０４３ｇ，０.３０ｍｍｏｌ)及び水素化ナトリウム(０.０１４ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)をさらに添加した。５.５時間後、２-クロロ-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.０８６ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)及び水素化ナトリウム(０.０２９ｇ，１.１９ｍｍｏｌ)をさらに添加した。８.５時間後、得られた溶液を室温まで冷却した。Ｈ２Ｏを添加し、反応物を減圧下に濃縮した(ＴＨＦの除去)。１ＮのＨＣlを添加して中性のｐＨに調節した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、所望の化合物１２-２を黄色の固体として得た。
【０２３７】
【化６８】
2004535437.tif 000073
【０２３８】
２-{[６-エチル-４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１２-３)
２-{[４-({[ｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-エチルピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１２-２)(０.２２５ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。 フッ化水素-ピリジン(Aldrich，ＨＦ約７０％，ピリジン約３０％)(０.０６０ｍＬ)を添加した。１.５時間後、追加のフッ化水素-ピリジン(０.５０ｍＬ)を添加した。２.５時間後、反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を１Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３で希釈した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、所望の化合物１２-３を黄色の固体として得た。
【０２３９】
【化６９】
2004535437.tif 000074
【０２４０】
４-({２-[(５-シアノ-１,３-チアゾール-２-イル)アミノ]-６-エチルピリジン-４-イル}メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド(１２-４)
２-{[６-エチル-４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１２-３，０.１４６ｇ，０.５６ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、無水ＣＨ２Ｃl２(２.５ｍＬ)中で撹拌した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.０４３ｍＬ，０.５６ｍｍｏｌ)を添加した後、オキシ塩化リン(０.２０９ｍＬ，２.２４ｍｍｏｌ)を添加した。２.５時間後、反応物を濃縮し、飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加してクエンチした。沈澱物が生じ、これを濾過し、水で洗浄して、２-{[４-(クロロメチル)-６-エチルピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリルをオレンジ色の固体として得た。
【０２４１】
【化７０】
2004535437.tif 000075
【０２４２】
２-{[４-(クロロメチル)-６-エチルピリジン-２-イル]アミノ}-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.１１３ｇ，０.４１ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。１-[(メチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-４-イウムクロリド(０.１４６ｇ，０.８１ｍｍｏｌ)及びＮ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.２８３ｍＬ，１.６３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配，５-１０％ＭeＯＨ/ＣＨ２Ｃl２)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、所望の生成物１２-４を得た。
【０２４３】
【化７１】
2004535437.tif 000076
【０２４４】
反応図式１３
２-({４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチル]-６-メチルピリジン-２-イル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１３-４)の合成
【０２４５】
【化７２】
2004535437.tif 000077
【０２４６】
２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルバルデヒド(１３-２)
２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸(１３-１，２.００ｇ，１１.７ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、ボラン-ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１４.０ｍＬ，１４.０ｍｍｏｌ)をゆっくり添加した。得られた反応物を加熱還流した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、発泡が止むまで１ＭのＨＣl(aq)を添加してゆっくりクエンチした。飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を用いて、溶液のｐＨを７に調節した。得られた混合物をＥtＯＡcで３回抽出し、抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、(２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノールを得た。
【０２４７】
【化７３】
2004535437.tif 000078
【０２４８】
クロロクロム酸ピリジニウム(３.０９ｇ，１４.３ｍｍｏｌ)を３０ｍＬのＤＣＭ中で撹拌した。(２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(１.８８ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応物を１８時間撹拌した。次いで、反応物を６０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。１０分間撹拌した後、反応物をセライトのプラグを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１３-２を得た。
【０２４９】
【化７４】
2004535437.tif 000079
【０２５０】
４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチルl-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチル(１３-３)
２-クロロ-６-メチル-ピリジン-４-カルバルデヒド(１３-２，０.６０９ｇ，３.９１ｍｍｏｌ)、カルバミン酸ｔ-ブチル(０.５５０ｇ，４.７０ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１.９１ｇ，５.８７ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０３６ｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)及びキサントホス(Xanthphos)(０.０６８ｇ，０.０３０ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下、１０ｍＬの無水ジオキサン中で撹拌した。得られた反応物を８０℃に加熱し、１８時間後、室温まで冷却した。得られた混合物を水で希釈し、ＥtＯＡcで３回抽出した。抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、不純な、４-ホルミル-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチルを得た。このアルデヒドを２ｍＬの１,２-ジクロロエタンに溶解させた。Ｎ-アセチルピペラジン(０.０７４ｇ，０.５８ｍｍｏｌ)を添加した後、０.０５ｍＬのＨＯＡc及びＮaＢＨ(ＯＡc)３(０.１２２ｇ，０.５８ｍｍｏｌ)を添加した。３時間後、半飽和ＮaＨＣＯ３(aq)を添加して反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ(ジクロロメタン)で３回抽出した。抽出物をＮa２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物１３-３を得た。
【０２５１】
【化７５】
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【０２５２】
２-({４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチル]-６-メチルピリジン-２-イル}アミノ)-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(１３-４)
４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)メチル]-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔ-ブチル(１３-３)をＣＨ２Ｃl２に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ジオキサン中の４.０ＭのＨＣlを添加し、溶液を０℃まで昇温させた。反応物を減圧下に濃縮して、１-アセチル-４-[(２-アミノ-６-メチルピリジン-４-イル)メチル]ピペラジン-４-イウムクロリドを得た。１-アセチル-４-[(２-アミノ-６-メチルピリジン-４-イル)メチル]ピペラジン-４-イウムクロリド(０.０９５ｇ，０.３０ｍｍｏｌ)を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。２-クロロ-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.０５１ｇ，０.３６ｍｍｏｌ)及び水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液)(０.０２８ｇ，１.１９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を７５℃に加熱した。４時間後、２-クロロ-１,３-チアゾール-５-カルボニトリル(０.０５１ｇ，０.３６ｍｍｏｌ)をさらに添加した。５.５時間後、溶液を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。酢酸(０.０７０ｍＬ，１.１９ｍｍｏｌ)を添加し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(勾配，５-１００％ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)で精製した。所望の化合物を含んでいるフラクションを濃縮乾固して、１３-４のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０２５３】
【化７６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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