(57)【要約】ディスコデルモライドと、ディスコデルモライドと構造的に関連した類似物を製造するためのより実用的な製造、該製造方法に有用な新規化合物、および該方法によって製造される新規化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2004505963.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３”は、酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２であり、ただし式Ｉの化合物中でＸがＯであって、かつＲ３が酸に不安定なヒドロキシル保護基である場合は、式Ｖの化合物中で“−Ｘ−Ｒ３”部分は−ＯＨである］ の化合物を製造する方法であって、第１段階において、ハロゲン化ジアルキルホウ素または（トリフルオロメタンスルホン酸）ジアルキルホウ素と、アミン塩基と、極性の有機溶媒の存在下で、式Ｉ：
【化２】
2004505963.tif 000016
のケトン化合物を、式 ＩＩ：
【化３】
2004505963.tif 000017
のアルデヒド化合物とカップリングし、式 ＩＩＩ：
【化４】
2004505963.tif 000018
のβ−ヒドロキシケトンを得て、第２段階において、極性の有機溶媒とプロトン性溶媒中で、第１段階で得られたケトン化合物を、水素化ホウ素試薬で処理することによって還元し、式 ＩＶ：
【化５】
2004505963.tif 000019
の１，３−ジオールを得て、第３段階において、極性の溶媒もしくは溶媒の混合物中に溶解したハロゲン化水素で処理することによって、第２段階において得られた１，３−ジオールをラクトン化し、かつその酸に不安定なヒドロキシル保護基を脱保護し、望ましい式Ｖの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
カップリング段階を、β−クロロジイソピノカム（ｉｓｏｐｉｎｏｃａｍ）フェニルホウ素、トリエチルアミン、およびジエチルエーテルの存在下で、−７８℃と−２０℃の間の温度で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
還元段階を、テトラメチルアンモニウム トリアセトキシ水素化ホウ素、アセトニトリル、および酢酸の存在下で、−４０℃と−１０℃の間の温度で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ラクトン化および酸に不安定なヒドロキシル保護基の脱保護を、水性の塩化水素と、メタノールと、テトラヒドロフランの存在下で、−２０℃と４０℃の間の温度で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
式Ｉ：
【化６】
2004505963.tif 000020
［式中、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２である］ の化合物。
【請求項６】
式 Ｉａ：
【化７】
2004505963.tif 000021
［式中、Ｒ１’とＲ２’は、（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｘ’は、Ｏ、またはＣＨ２であり；そして
Ｒ３とＲ４は、請求項５で定義した通りである］ の、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式 Ｉｂ：
【化８】
2004505963.tif 000022
［式中、Ｒ３’は、（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１’とＲ２’は、請求項６に定義した通りである］ の請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式 Ｉｃ：
【化９】
2004505963.tif 000023
［式中、Ｒ３”は、酸に不安定なヒドロキシル保護基である］ の、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−５−オキソ−ヘキサンアミドである、式：
【化１０】
2004505963.tif 000024
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
第１段階において、極性の有機溶媒の存在下で、メチルもしくはエチル有機金属試薬を、式 ＶＩ：
【化１１】
2004505963.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、請求項５に定義した通りである（請求項１０において以下同じ）］ のアルデヒドに付加し、式 ＶＩＩ：
【化１２】
2004505963.tif 000026
のアルコールを得て、第２段階において、極性の有機溶媒中で、酸化剤と塩基で処理することによって、第１段階で製造したアルコール化合物を酸化し、式Ｉの望ましい化合物を得ることを含む、請求項５に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１１】
付加段階を、臭化メチルマグネシウムとジエチルエーテルの存在下で、−７８℃と４０℃の間の温度で行う、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
酸化段階を、三酸化硫黄−ピリジン複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）と、トリエチルアミンと、ジクロロメタンの存在下で、−７８℃と４０℃の間の温度で行う、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
式 ＩＩＩ：
【化１３】
2004505963.tif 000027
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２であり；そして
Ｒ３”は、それぞれ酸に不安定なヒドロキシル保護基である］ の化合物。
【請求項１４】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ，８Ｚ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ，２１Ｅ）−１９−［（アミノカルボニル）オキシ］−３，１１，１７−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシ］−７−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４，１０，１２，１４，１６，１８，２０−ノナメチル−５−オキソ−８，１３，２１，２３−テトラコサテトラエン（ｔｅｔｒａｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎ）アミドであり、式：
【化１４】
2004505963.tif 000028
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式 ＩＶ：
【化１５】
2004505963.tif 000029
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２であり；そして
Ｒ３”は、それぞれ酸に不安定なヒドロキシル保護基である］ の化合物。
【請求項１６】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｚ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ，２１Ｅ）−１９−［（アミノカルボニル）オキシ］−３，１１，１７−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−５，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４，１０，１２，１４，１６，１８，２０−ノナメチル−８，１３，２１，２３−テトラコサテトラエンアミドであり、式：
【化１６】
2004505963.tif 000030
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）と ディスコデルモライド類似物を製造するための方法、該製造方法で用いられる新規の化合物、および該製造方法によって製造される新規の化合物に関する。
【０００２】
本発明の背景
（＋）−ディスコデルモライド：
【化１７】
2004505963.tif 000002
は、ｔｈｅ Ｈａｒｂｏｒ Ｂｒａｎｃｈ Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ （ＨＢＯＩ） の研究者によって、海洋海綿体 Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔａ の抽出物から単離された新規のポリケタイド天然生産物である（ディスコデルモライド：海洋海綿体 Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｉａ ｄｉｓｓｏｌｕｔａ 由来の新規の生物活性を有するポリヒドロキシル化されたラクトン −Ｇｕｎａｓｅｋｅｒａ ＳＰ， Ｇｕｎａｓｅｋｅｒａ Ｍ， Ｌｏｎｇｌｅｙ ＲＥ， Ｓｃｈｕｌｔｅ ＧＫ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０；５５：４９１２−１５ ［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１；５６：１３４６ にて訂正］）。
【０００３】
ディスコデルモライドは、パクリタキセルに対して、明らかに構造的な類似がないが、パクリタキセル（薬物分類学上活性な物質）と、微小管を安定化する能力を共有する。作用機構に基づくアッセイにおいて、ディスコデルモライドは、パクリタキセルよりも効果が高い。事実、精製したチューブリンの重合を誘発することが知られている幾つかの化合物の中で、ディスコデルモライドは、最も強力である。しかし、細胞中の主要な構造要素である微小管は、単純なチューブリンの平衡ポリマーではない。微小管は、制御されたαおよびβ−チューブリンのヘテロダイマーのＧＴＰ駆動性動的集合体として存在する。有糸分裂に入る前の間期では、その動力学は比較的ゆっくりであるが、伸長および短縮の速度は２０から１００倍に増大する（平均的な微小管の代謝回転は、１０秒毎にチューブリンのサブユニット半分である）。この速度変化は、細胞骨格の微小管ネットワークを壊し、微小管が二極化した紡錘体の形に集まることを可能にする。紡錘体は、染色体に接着し、それらを引き離す。細胞内で、微小管の動きを完全に抑制することに対する応答は、死である。しかし、有糸分裂する細胞は、より感受性が高く、そしてその耐性の閾値は、細胞型に特異的である。微小管に高い親和性で結合するパクリタキセルに類似した分子は、チューブリンに結合した薬剤の比が非常に低い場合でも、腫瘍細胞中の動力学的な過程を中断し、致命的な結果を伴う。ディスコデルモライドは、パクリタキセルと競合して、チューブリンに結合する。パクリタキセルは幾つかの癌を処置するのに有用であることが分かっているので、同じ機能的な分類の他の化合物も、過剰増殖性疾患に対して有用であり得る。
【０００４】
ディスコデルモライドもしくはその構造的に関連した類似物のさらなる発展は、確かな天然資源の化合物、または適切な合成経路がないことに、妨げられている。天然に作られたディスコデルモライドは珍しく、また生産する生物を集めることにも集積上の問題が存在する。それゆえに、ディスコデルモライドおよびその構造的に関連した類似物を市販し得る量で製造することを可能にする、改善された製造方法の必要性が高まり続けている。
【０００５】
本発明の要約
本発明は、ディスコデルモライドとその類似物のより実用的な合成方法に関する。別の具体的態様において、本発明は、ディスコデルモライドとその類似物の製造に有用な新規化合物に関する。さらなる具体的態様において、本発明は、本発明の製造方法によって製造された新規の化合物に関する。
【０００６】
本発明の詳細な説明
本発明の本質は、ディスコデルモライドとその類似物のための、より実用的な製造方法を見出したことである。より特別には、ディスコデルモライドとその類似物が、以下の３段階の反応によって製造し得ることを見出している。
【化１８】
2004505963.tif 000003
【化１９】
2004505963.tif 000004
【化２０】
2004505963.tif 000005
式中、Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３”は、酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２である。ただし、式Ｉの化合物において、ＸがＯであって、かつＲ３が酸に不安定なヒドロキシル保護基である場合は、式Ｖの化合物において“−Ｘ−Ｒ３”部分が−ＯＨである。
【０００７】
個々の段階に関して、段階１は、アルドール反応を介して、式Ｉのケトン化合物を 式 ＩＩ のアルデヒド化合物とカップリングし、式 ＩＩＩ のβ−ヒドロキシケトン化合物を得ることを含む。該カップリングは、便宜的には式 ＩＩ のアルデヒド化合物に対して式Ｉのケトン化合物の１から２０当量、好ましくは５から１５当量で行われる。該カップリングを：
１） ハロゲン化ジアルキルホウ素もしくは（トリフルオロメタンスルホン酸）ジアルキルホウ素、より好ましくは塩化キラルホウ素もしくは（トリフルオロメタンスルホン酸）キラルホウ素、より好ましくはβ−クロロジイソピノカム（ｉｓｏｐｉｎｏｃａｍ）フェニルホウ素；
２） 塩基、好ましくはアミン、より好ましくはトリエチルアミン；および
３） 極性の有機溶媒、好ましくはエーテル、より好ましくはジエチルエーテル、の存在下で、−１００℃と２０℃の間の温度で、好ましくは−７８℃と−２０℃の間の温度で、２から７２時間、好ましくは１６時間行う。
【０００８】
段階２は、式 ＩＩＩ のβ−ヒドロキシケトン化合物、より特別には該化合物に共通するケトン基を還元し、式 ＩＶ の１，３−ジオール化合物を得ることに関する。該還元を：
１） ケトン還元試薬、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素 テトラメチルアンモニウムなどの水素化ホウ素；
２） 極性の有機溶媒、好ましくはアセトニトリル；および
３） プロトン性溶媒、好ましくは酢酸などのカルボン酸；
の存在下で、−７８℃と２０℃の間の温度で、好ましくは−４０℃と−１０℃の間の温度で、２から７２時間、好ましくは１６時間行う。
【０００９】
段階３に関して、式 ＩＶ の化合物をラクトン化し、そしてその酸に不安定なヒドロキシル保護基を脱保護し、式Ｖの化合物を得ることを含む。該ラクトン化および脱保護を：
１） プロトン性の酸、好ましくはプロトン性酸の水溶液、好ましくは塩酸などのハロゲン化水素の水溶液；および
２） 極性の有機溶媒、好ましくは極性の有機溶媒の混合物、より好ましくはメタノールとテトラヒドロフランなどの脂肪族アルコールとエーテルの混合物；
の存在下で、−２０℃と４０℃の間の温度で、好ましくは２０℃と２５℃の間の温度で、８時間から７日間、好ましくは１６から７２時間、より好ましくは２４から４８時間行う。
【００１０】
別の具体的態様において、本発明は、式Ｉ
【化２１】
2004505963.tif 000006
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４は、水素、またはメチルであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、またはＣＨ２である］ の新規ケトン化合物に関する。
【００１１】
好ましい化合物は、式 Ｉａ：
【化２２】
2004505963.tif 000007
［式中、Ｒ１’とＲ２’は、（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＣＨ２であり；そして
Ｒ３とＲ４は、上記で定義した通りである］ の化合物である。
【００１２】
より好ましい化合物は、式 Ｉｂ：
【化２３】
2004505963.tif 000008
［式中、Ｒ３’は、（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１２）アルキル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、または酸に不安定なヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１’とＲ２’は、上記で定義した通りである］ の化合物である。
【００１３】
同じくより好ましい化合物は、式 Ｉｃ：
【化２４】
2004505963.tif 000009
［式中、Ｒ３”は、酸に不安定なヒドロキシル保護基である］ の化合物である。
【００１４】
上記の定義において、本明細書中で用いる“（Ｃ１−６）アルキル”の用語は、炭素と水素のみを含む、１から６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは枝分かれの基を言う。一方、本明細書中で用いる“（Ｃ１−１２）アルキル”の用語は、炭素と水素のみを含む、１から１２個の炭素原子を有する、直鎖もしくは枝分かれの基を言う。“アルキル”基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、３−メチルペンチルなどを含む。
【００１５】
本明細書で用いる“酸に不安定なヒドロキシル保護基”は、酸への曝露で除去し得る、何れかの酸素原子結合基を言う。これらの基の非常に多くの例が、当業者に既知であり、そして Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ 中で見出され得る。特別な例は、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、およびテトラハイドロピラニルを含み、これらに制限されない。
【００１６】
さらなる具体的態様において、本発明は、式Ｉの新規化合物を製造する方法に関する。より特別には、式Ｉの化合物は、下記のように製造し得る。
【化２５】
2004505963.tif 000010
【化２６】
2004505963.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、上記で定義した通りである。
【００１７】
個々の段階に関して、段階Ａは、式 ＶＩ のアルデヒド化合物に、メチル基もしくはエチル基を付加し、式 ＶＩＩ のアルコール化合物を得ることに関する。該付加反応を：
１） 有機金属試薬、好ましくはハロゲン化アルキルリチウム、または臭化メチルマグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウム；および
２） 極性の有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルなどのエーテル；
の存在下で、−７８℃と４０℃の間の温度で、好ましくは−７８℃と０℃の間の温度で、より好ましくは約−４０℃で、５分間から２４時間、好ましくは３０分間から２時間、より好ましくは約１時間行う。
【００１８】
段階Ｂは、式 ＶＩＩ のアルコール化合物を酸化し、式Ｉの望ましいケトン化合物を得ることを含む。酸化反応を：
１） 酸化剤、好ましくはジメチルスルホキシドと活性化試薬の組み合わせ、より好ましくはジメチルスルホキシドと三酸化硫黄−ピリジン複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の組み合わせ；
２） 塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン；および
３） 極性の有機溶媒、より好ましくはジクロロメタンなどの 塩素化した炭化水素；
の存在下で行う。該酸化反応を、−７８℃と４０℃の間の温度で、好ましくは５℃と２０℃の間の温度で、５分間から２４時間、好ましくは１から１２時間、より好ましくは４から６時間行う。
【００１９】
式 ＩＩ と式 ＩＶ のアルデヒド化合物は、既知であるか、または文献中で示されている構造的に類似した他のアルデヒドの製造方法と類似の方法で合成し得る。
【００２０】
さらに別の具体的態様において、本発明は、式 ＩＩＩ の 新規のβ−ヒドロキシケトン化合物と、式 ＩＶ の 新規の１，３−ジオール化合物に関する。
【００２１】
上記のそれぞれの反応の生成物は、所望により、クロマトグラフィーもしくは（固体であれば）再結晶などの慣用の方法によって精製し得るが、１つの反応の粗生成物は、便宜的に、精製することなく次の反応に用いられる。
【００２２】
当業者に明らかなように、式Ｉと式 ＩＩＩ から式Ｖの化合物は、不斉炭素を含み、従って、個々の立体異性体は、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００２３】
下記の実施例は、単なる例示の目的のためであり、決して本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【００２４】
実施例１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−５−オキソ−ヘキサンアミド
【化２７】
2004505963.tif 000012
０℃で、１５０ｍｌの塩化メチレン、５０ｍｌのジメチルスルホキシド、および２５ｍｌのトリエチルアミンを含む混合物中の、段階１．１で製造されたジアステレオマー混合物１３．１ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、付加ろうとを介して、１５０ｍｌのジメチルスルホキシド中の１９．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の三酸化硫黄−ピリジン複合体を滴下する。次に、得られた溶液を０℃で１と１／２時間攪拌する。その後、冷浴中で＜１０℃に冷却しながら、反応混合物をロータリーエバポレーターを介して濃縮する。次に、該溶液を２００ｍｌのエーテルで希釈し、続いて２００ｍｌの１Ｍ 硫酸水素ナトリウム溶液と２００ｍｌの飽和食塩水で抽出する。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物の混合物を、始めに溶出液としてヘキサンを用い、次いでヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製し、透明な油状物として、望ましい化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ ３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）
【００２５】
段階１．１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−ヘキサンアミド
−４０℃で、５０ｍｌのエーテル中の、６．９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−５−オキソ−ペンタンアミドの溶液に、１０．２ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）のエーテル中の３Ｍ 臭化メチルマグネシウムを滴下し、その後 混合物を−２０℃で１時間攪拌する。次に、反応混合物を２００ｍｌのエーテルで希釈し、そして０℃で２０ｇの砕いた氷を反応混合物に加えることによって、反応をクエンチする。次に、該混合物を１００ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウムで洗浄し、１５０ｍｌのエーテルで２回分配する。次に、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。次に粗生成物の混合物を、始めにヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出混合液として用い、次にヘキサン中４０％の酢酸エチルを溶出混合液として用いて、クロマトグラフィーにかけ、明るい黄色の油状物として、２つのジアステレオマーを得る。これらを、さらに精製することなく、次の段階に用いる。
ジアステレオマー１：
１Ｈ ＮＭＲ（ ３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ ｓ， ３Ｈ ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， ２Ｈ ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
ジアステレオマー ２：
１Ｈ ＮＭＲ（ ３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｄ， １．３Ｈｚ， ６Ｈ）；
【００２６】
実施例２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ，８Ｚ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ，２１Ｅ）−１９−［（アミノカルボニル）オキシル］−３，１１，１７−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４，１０，１２，１４，１６，１８，２０−ノナメチル−５−オキソ−８，１３，２１，２３−テトラコサテトラエン（ｔｅｔｒａｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎ）アミド
【化２８】
2004505963.tif 000013
０℃で、攪拌しながら、４ｍｌのジエチルエーテル中の２．１８ｇ（６．７９ｍｍｏｌ， １０当量）の（＋）−β−クロロジイソピノカムフェニルホウ素に、１．０４ｍｌ（１１当量， 水素化カルシウム上で蒸留）のトリエチルアミンを加え、次に３ｍｌのジエチルエーテル中の２．２５ｇ（６．７９ｍｍｏｌ， １０当量）の実施例１の化合物の溶液を加える。０℃で２時間攪拌した後、混合物を−７８℃に冷却する。その後、４ｍｌのジエチルエーテル中、前もって冷却した（−７８℃）、４５０ｍｇ（０．６７９ｍｍｏｌ）の （２Ｚ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｅ）−１３−［（アミノ−カルボニル）オキシル］−５，１１−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４，６，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−２，７，１５，１７−オクタデカテトラエナールを、カニューレを介して加える。得られた混合物を−７８℃に３時間保った後、フリーザー（−２７℃）に移し、１６時間置く。次に０℃で、８ｍｌのメタノール（１２ｍｌの緩衝溶液でｐＨを７に調節した）と、４ｍｌの５０％過酸化水素溶液で、反応をクエンチする。２５℃で２時間攪拌した後、有機層を分離する。次に水層を２５ｍｌのジクロロメタンで５回抽出する。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ， シリカゲル、濃度勾配１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の粘度の高い油状物として、望ましい化合物を得る。
［α］Ｄ＋＝１２．５６°（ｃ＝１．０， ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＩＲ （ＣＨ２Ｃｌ２） ３５４７ （ｍ， ＯＨ）， ３３５９ （ｍ， ＣＯＮＨ２）， ２９５８ （ｖｓ）， ２９９０ （ｖｓ）， １７２９ （ｖｓ， Ｃ＝Ｏ）， １６６４ （ｍ）， １４６２ （ｓ）， １３８５ （ｓ）， １２５４（ｓ）， １０３７ （ｓ）， １０３７ （ｓ）， １００４ （ｓ）， ８３５ （ｖｓ）；
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．５， １０．５Ｈｚ， Ｈ２３）， ６．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １１．０ Ｈｚ， Ｈ２２）， ５．５０ （１Ｈ， ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６， １０．６ Ｈｚ， Ｈ９）， ５．３７ （１Ｈ， ｄｄ，　Ｊ ＝ １０．６， １０．５Ｈｚ， Ｈ２１）， ５．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．５ Ｈｚ， Ｈ８）， ５．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ２．１ Ｈｚ， Ｈ２４Ａ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， Ｈ２４Ｂ）， ５．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ　＝ １０．０ Ｈｚ， Ｈ１３）， ４．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｈ７）， ４．７２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， Ｈ１９）， ４．６０−４．５０ （２Ｈ， ｂｒ， ＣＯＮＨ２）， ４．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．３ Ｈｚ， Ｈ３）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ， ＮＯＣＨ３）， ３．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ４．１ Ｈｚ， Ｈ１７）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ５．１ Ｈｚ， Ｈ１１）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ３．０８ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ３．００ （１Ｈ， ｍ， Ｈ２０）， ２．７８−２．６９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ４ ＋ Ｈ６Ａ）， ２．７０−２．６２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１０）， ２．６６−２．５４ （２Ｈ， ｍ， Ｈ２ ＋ Ｈ６Ｂ）， ２．４９−２．４５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１２）， ２．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １２．３ Ｈｚ， Ｈ１５Ａ）， １．９３−１．８６ （２Ｈ， ｍ， Ｈ１６ ＋Ｈ１８）， １．７６−１．６５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１５Ｂ）， １．６２ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ１４）， １．１４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｍｅ２）， １．１１（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｍｅ４）， １．００ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， Ｍｅ２０）， ０．９９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， Ｍｅ１０）， ０．９６−０．９０ （２１Ｈ， ｍ， Ｍｅ１８ ＋ ２ ｘ ＳｉＣ（ＣＨ３）３）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， Ｍｅ１２）， ０．８３ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＣ（ＣＨ３）３）， ０．７３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， Ｍｅ１６）， ０．１０ と ０．０８ と ０．０４ と ０．０３ と ０．０３ と ０．０１ （６ ｘ ３Ｈ， ３ ｘ Ｓｉ（ＣＨ３）２）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）　δ ２１２．９， １７５．９， １５６．９， １３６．０， １３３．７， １３２．１， １３１．９， １３１．３， １２９．８， １２９．６， １１７．９， ８０．６， ７８．７， ７６．８， ７３．６， ６４．９， ６２．１， ６１．３， ５４．７， ５３．１， ５１．７， ４９．０， ４５．１， ４４．９， ３７．９， ３７．１， ３６．２， ３５．９， ３５．０， ３４．４， ３０．０， ２９．１， ２６．２６， ２６．２４， ２５．９７， ２３．０， １８．５１， １８．５， １８．４３， １８．１４， １７．４３， １６．４４， １３．５， １０．９９， １０．１， −３．２９， −３．４， −３．５， −３．９， −４．１， −４．４；
ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １０１７ （１００ （ＭＮａ＋））．
【００２７】
実施例３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｚ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ，２１Ｅ）−１９−［（アミノカルボニル）オキシル］−３，１１，１７−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−５，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４，１０，１２，１４，１６，１８，２０−ノナメチル−８，１３，２１，２３−テトラコサテトラエンアミド
【化２９】
2004505963.tif 000014
２．２ｍｌの無水アセトニトリル中の１．０２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のテトラメチルアンモニウム トリアセトキシ水素化ホウ素に、２．２ｍｌの無水酢酸を加え、室温で３０分間混合物を攪拌する。次に、混合物を−２９℃に冷却し、冷却した混合物に、１ｍｌの無水アセトニトリル中の４５０ｍｇ（０．４５３ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物の溶液を加える。次に得られた混合物を、−２９℃で１８時間攪拌し、その後、２ｍｌの０．５Ｎの酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で、反応をクエンチする。次に、混合物を室温までゆっくりと温め、その後塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。次に、水層を塩化メチレンで４回抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。次に、得られた残さをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ， シリカゲル、濃度勾配１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけることによって精製し、白色固体として望ましい化合物を得る。
［α］＋＝２９．７５°（ｃ＝０．８７， ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ （４９９．８７ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．５， １０．５Ｈｚ， Ｈ２３）， ６．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．０， Ｈ２２）， ５．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ９．８ Ｈｚ， Ｈ９）， ５．３７ （１Ｈ， ｄｄ，　Ｊ ＝ １０．６， １１．２Ｈｚ， Ｈ２１）， ５．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．５ Ｈｚ， Ｈ８）， ５．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， Ｈ２４Ａ）， ５．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， Ｈ２４Ｂ）， ４．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ　＝ １０．１ Ｈｚ， Ｈ１３）， ４．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， Ｈ７）， ４．６５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， Ｈ１９）， ４．６０−４．５０ （２Ｈ， ｂｒ， ＣＯＮＨ２）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．３ Ｈｚ， Ｈ３）， ３．９２， （１Ｈ， ｍ， Ｈ５）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ， ＮＯＣＨ３）， ３．４５ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ−５）， ３．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．７ Ｈｚ， Ｈ１７）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ５．１ Ｈｚ， Ｈ１１）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ３．０８ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ２．９９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ２０）， ２６７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ１０）， ２．４３−２．４１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ）， １．９０−１．８７ （２Ｈ， ｍ）， １．７６−１．５８ （１０Ｈ， ｍ）， １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｍｅ）， １．１７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， Ｍｅ）， ０．９９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｍｅ）， ０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， Ｍｅ）， ０．９３−０．８３ （３０Ｈ， ｍ， Ｍｅ ＋ ３ ｘ ＳｉＣ（ＣＨ３）３）， ０．７１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｍｅ）， ０．１０ と ０．０８ と ０．０４ と ０．０３ と ０．０３ と ０．０１ （６ ｘ ３Ｈ， ３ ｘ Ｓｉ（ＣＨ３）２）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５６．８８， １４０．０２， １３４．１９， １３３．６６， １３２．１０， １３１．８８， １３１．４０， １３１．３０， １３１．１１， １３０．０６， １２９．７９， １１７．９１， １１５．４４， ８０．７９， ８０．６９， ７８．６１， ７８．３２， ７４．３１， ７０．６８， ６５．５５， ６１．６６， ４５．６９， ４０．３８， ３８．３６， ３７．９２， ３７．８３， ３７．２９， ３６．２９， ３５．０７， ３４．９１， ３４．４５， ３２．３６， ２９．６８， ２６．２１， ２６．１２， ２６．０３， ２５．９５， ２２．９５， １８．５２， １８．４３， １８．１２， １７．４１， １７．０７， １６．５７， １３．４４， １２．２９， １０．３２， １０．１４， −３．２０， −３．４３， −３．９６， −４．１６， −４．４８；
ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １０１９ （１００ （ＭＮａ＋））；
【００２８】
実施例４
（＋）−ディスコデルモライドの製造
５６ｍｌのテトラヒドロフラン中の４５０ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）の実施例３の化合物に、５６ｍｌの４Ｎ 塩酸を加える。得られた溶液を、室温で２４時間攪拌し、次に１０ｍｌのメタノールを加え、次にこの溶液を室温でさらに２４時間攪拌する。次に、その溶液に、５０ｍｌの酢酸エチルを加え、続いて炭酸水素ナトリウムを加え、０℃でｐＨ ８にする。その有機溶液を飽和食塩水で洗浄する。次に、水層を３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、濃縮し、続いて始めに酢酸エチル中５０％の塩化メチレンを、次に１００％の酢酸エチルを溶出混合液に用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、（＋）−ディスコデルモライドを得る。
［α］＋＝２２．０°（ｃ＝１．４１， ＭｅＯＨ）；
ｍｐ　１２２−１２４℃；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００．６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．８， １６０．３３， １３４．１７． １３３．９２， １３３．８８， １３３．５９， １３３．２８， １３１．５９， １３１．００， １１８．８０， ８０．６６， ８０．２２， ７８．４８， ７６．４８， ７３．６６， ６３．７０， ４４．５６， ４２．６０， ３８．７９， ３７．７１， ３６．９２， ３６．７７， ３６．６９， ３４．９７， ３４．６２， ２３．４５， １９．７３， １８．２５， １８．１１， １６．０５， １５．８４， １３．２７， ９．４４；
ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋）　５９４ （１００ （Ｍ＋１＋））；
【国際公開パンフレット】
2004505963.tif 000031
2004505963.tif 000032
2004505963.tif 000033
2004505963.tif 000034
2004505963.tif 000035
2004505963.tif 000036
2004505963.tif 000037
2004505963.tif 000038
2004505963.tif 000039
2004505963.tif 000040
2004505963.tif 000041
2004505963.tif 000042
2004505963.tif 000043
2004505963.tif 000044
2004505963.tif 000045
2004505963.tif 000046
2004505963.tif 000047
2004505963.tif 000048
2004505963.tif 000049
2004505963.tif 000050
2004505963.tif 000051
2004505963.tif 000052
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505963.tif 000053
【国際調査報告】
2004505963.tif 000054
2004505963.tif 000055