(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸の製造法であって、一般式（ＩＩ）の保護されたクロロベンズアルデヒドをリチウムと不活性溶剤中で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を形成し、続いて式（ＩＩＩ）の化合物を式ＢＹ３のホウ素化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る方法に関する。
2004515552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸の製造法であって、式（ＩＩ）の保護されたクロロベンズアルデヒドをリチウムと不活性溶剤中で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を形成させ、続いて式ＢＹ３のホウ素化合物
【化１】
2004515552.tif 000008
［式中、Ｙは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基であり、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基であり、基ＣＨＸ２ は好ましくは式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化２】
2004515552.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、 同一であるか、または異なるものであって、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒に、またはＲ１およびＲ３が一緒に５−または６員の脂肪族または芳香族環を形成する）
のアセタールであるか、または式（ＶＩ）
【化３】
2004515552.tif 000010
のオキサゾリジンまたは式（ＶＩＩ）
【化４】
2004515552.tif 000011
のアミナール（ａｍｉｎａｌ）
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は上に定義した通りであり、Ｒ５およびＲ’はそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）
である］
と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る、方法。
【請求項２】
リチウム：式（ＩＩ）の化合物の比が１．９：１〜８：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
リチウムを最初に分散物、粉末、サンド、切り屑、細片または顆粒の形態で反応器に入れ、式（ＩＩ）の保護されたクロロベンズアルデヒドと反応させる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
リチウムと保護されたクロロベンズアルデヒドの反応を温度−１００℃〜＋３５℃で行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
脂肪族または芳香族エーテル、第３級アミンまたは炭化水素を不活性溶剤として使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物とリチウムの反応を有機レドックス触媒の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の有機リチウム化合物とホウ素化合物ＢＹ３の反応を温度＋２０℃〜−１１０℃で行う、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ホウ素化合物を有機リチウム化合物に対して過剰に使用する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸を分離する前に、水溶性溶剤を蒸留により除去する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
溶剤を留別する前にｐＨを７．５〜１．０の値に調節する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸を反応混合物から濾過または遠心分離により温度−１０〜＋７５℃で分離する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
得られた式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸を保護性のガス下で、所望により減圧下で乾燥させる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸の製造法に関するものである。
【化５】
2004515552.tif 000003
【０００２】
オルト−、メタ−およびパラ−ホルミルフェニルボロン酸は、有機合成で汎用性の高い構築ブロックであり、農薬および製薬工業における活性化合物の合成に重要な中間体であるが、これらの化合物は、酵素の安定剤、抑制剤および殺細菌剤として特に効率が高く、重要である。
【０００３】
これらの化合物は上記の用途から商業的に非常に重要であるにも関わらず、これらの化合物の製造に関しては小数の経費のかかる経路しか文献には開示されていない。
【０００４】
ボロン酸は、有機金属化合物（例えばグリニャール化合物または有機リチウム化合物）を三ハロゲン化ホウ素またはトリアルキルボレートと反応させることにより、極めて一般的に製造される。ホルミル基の有機金属化合物に対する反応性のために、この方法は、ホルミル基を事前に適切に保護した場合にのみ、ホルミルフェニルボロン酸の製造に可能である。従って、原料としてｐ−ハロベンズアルデヒドを使用し、これを例えばアセタール化させてから反応させ、有機金属試薬を形成させる必要がある。
【０００５】
Ｎｏｅｔｈら（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９９０， １８４１−１８４３）は、ｐ−ブロモベンズアルデヒドをジエチルアセタールに転化させ、これを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でマグネシウム切り屑を使用して対応するグリニャール試薬に転化させ、トリ−ｎ−ブチルボレートと反応させた後、ホルミルフェニルボロン酸を７０％の収率で得ている。この合成の欠点は、クロロベンズアルデヒドと比較してブロモベンズアルデヒドが高価であり、グリニャール試薬の製造に超音波活性化を必要とし、高価なトリブチルボレートを使用していることに加えて、複雑な精製手順（例えば加水分解生成物１−ブタノールを経由する）を使用する必要があることである。
【０００６】
Ｊｅｎｄｒａｌｌａら（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． １９９５， １２５３−１２５７） は、同じ合成順序で、製法の改良により７８％に改善しているが、ここでも、上記の欠点は残っている。
【０００７】
著しく優れた収率（９９％まで）がＫｏｂａｙａｓｈｉらにより、ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールをｎ−ブチルリチウムと反応させ、続いてトリイソプロピルボレートと反応させることにより達成されているが、ブロモベンズアルデヒド、トリイソプロピルボレートおよびブチルリチウムが高価であるために、経済的に重要な製法にはなっていない。
【０００８】
そのため、商業的に容易に入手できる有利な出発材料から出発し、安価なホウ素化合物と反応させることにより、目的の生成物を良好な収率および高純度で得ることができる製法を開発する必要がある。
【０００９】
必要なグリニャール化合物を、先行技術の方法により、様々なエーテル中でマグネシウムと反応させることにより、様々なクロロベンズアルデヒドアセタールから得ることは不可能であることが先ず立証された。先に公開されていない独国特許出願第ＤＥ−Ａ−１９９６０８６６号明細書で、遷移金属触媒を加え、同時にマグネシウムを機械的に活性化させることにより、グリニャール化合物が良好な収率で得られることが分かった。トリメチルボレートとの反応により、対応するホルミルフェニルボロン酸が良好な収率で得られる。これは経済的に非常に興味深い製造法であるが、マグネシウムを機械的に活性化させる必要があるために、大きな資本投資と設備の構築を必要とする。同時に、生成物はｐｐｍ領域で使用された遷移金属の痕跡量を含むので、これを、用途（製薬、酵素抑制剤）によっては高価な方法により定量的に除去しなければならない。
【００１０】
そこで、本発明の目的は、商業的に容易に入手できる有利な出発材料から出発し、遷移金属触媒を使用せず、設備の構築に大きな資本投資を行わずに、ホルミルフェニルボロン酸を製造するための簡単で経済的な製法を提供することである。同時に、本製法は、生成物を非常に高い収率および純度で製造すべきである。
【００１１】
本発明は、これらの目的を達成し、式（Ｉ）のホルミルフェニルボロン酸の製造法であって、式（ＩＩ）の保護されたクロロベンズアルデヒドをリチウム金属と不活性溶剤中で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を形成させ、続いて式ＢＹ３のホウ素化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る方法を提供するものである。
【化６】
2004515552.tif 000004
（式中、Ｙは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基であり、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）
【００１２】
基ＣＨＸ２ は好ましくは式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化７】
2004515552.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、 同一であるか、または異なるものであって、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒に、またはＲ１およびＲ３が一緒に５−または６員の脂肪族または芳香族環を形成する）
のアセタールであるか、または式（ＶＩ）
【化８】
2004515552.tif 000006
のオキサゾリジンまたは式（ＶＩＩ）
【化９】
2004515552.tif 000007
のアミナール（ａｍｉｎａｌ）
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は上に定義した通りであり、Ｒ５およびＲ’はそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）
である。
【００１３】
式（ＩＩ）の出発化合物としては、保護されたオルト−、メタ−またはパラ−クロロベンズアルデヒドを使用することができる。
【００１４】
本発明により使用するリチウム金属は、質量を基準にすれば高価であるが、モル量を基準としてマグネシウムと比較した価格の差は比較的小さい。本製法では、金属を分散物、粉末、切り屑、サンド、顆粒、細片、バー、または他の形態で適当な溶剤と共に反応容器中に入れ、保護されたクロロベンズアルデヒドと反応させる。適当な不活性溶剤は、リチウム金属とも、本発明の製法の条件下で形成されるリチウム化された芳香族化合物とも反応しない、すべての溶剤、特に脂肪族または芳香族エーテル、第３級アミンまたは炭化水素、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、トルエン、シクロヘキサンまたはジオキサンまたは問題とする溶剤の混合物である。
【００１５】
リチウム金属と保護されたクロロベンズアルデヒドの反応は−１００℃〜＋３５℃の範囲内の温度でおこなうが、これは、低温では反応の進行が遅すぎ、高温では形成されたアリールリチウムが、例えばアセタール、アミナールまたはオキサゾリジン官能基を攻撃し、開裂させるためである。従って、好ましい反応温度は−７０〜＋１０℃、特に好ましくは−５５〜＋５℃、である。
【００１６】
リチウムと式（ＩＩ）の化合物の反応は、一般的に３〜１８時間、特に４〜１０時間、後に完了するが、場合により、使用する保護されたクロロベンズアルデヒドおよび使用する溶剤の性質に応じて、反応は著しくゆっくりと進行し、空間−時間収率が悪くなることがある。この反応速度は、有機レドックス触媒、例えばビフェニル、ナフタレンまたは他の、Ｌｉ金属から電子を急速に奪い、それらの電子を保護されたクロロベンズアルデヒドのＣ−Ｃｌ結合に迅速、且つ効率的に移動させる有機化合物の存在により、大幅に増加することができる。レドックス触媒は、０〜５モル％の量で加える。
【００１７】
リチウムと式（ＩＩ）の化合物のモル比は、通常１．９：１〜８：１であるが、使用する装置、例えばポンプ輸送する循環装置、の理由から有利であるなら、大過剰で使用することもできる。
【００１８】
溶剤中のリチウム化合物の濃度は、０．５〜５０重量％、好ましくは５〜３５重量％、特に好ましくは１５〜３０重量％、でよい。保護されたクロロベンズアルデヒドは、計量供給するか、または（特に比較的大きなＬｉ片の場合）全部を最初に反応容器中に入れることもできる。
【００１９】
得られる式（ＩＩＩ）の有機リチウム化合物とホウ素化合物の反応は、高い選択性を達成するには、＋２０〜−１１０℃、好ましくは０〜−８０℃、の低温で行う。ホウ素化合物を液体または溶液として有機リチウム化合物の溶液に加えるか、または有機リチウム化合物の溶液を、最初に装填したホウ素化合物（これは、所望により、炭化水素またはエーテル中の溶液として最初に装填しておくことができる）に加えることができる。小過剰、特に５〜５０％過剰のホウ素化合物を使用するのが有利である。
【００２０】
適当なホウ素化合物は、例えばハロゲン化ホウ素、例えばＢＢｒ３、ＢＦ３、ＢＣｌ３またはホウ酸エステル、例えばトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートまたはトリブチルボレートであり、ハロホウ酸エステルの混合物を使用することも同様に可能である。ホウ素のアミンまたはチオ化合物、例えばトリス（ジエチルアミノ）ボランまたはトリス（ｎ−ブチルチオ）ボランも同様に使用できる。
【００２１】
反応混合物が室温に戻った後、様々な仕上げ処理、例えば水を加えることによる加水分解、ｐＨを僅かに酸性の領域（２．５〜６．５）に調節すること、溶剤の留別、生成物の濾過および乾燥、が適当である。経済的な理由から、リチウム化に使用した溶剤を無水形態で回収し、リチウム化に直接再使用することは非常に重要であり、例えば比較的高い沸点を有する溶剤を同時に加えながら、溶剤を反応混合物から蒸留により回収することができる。例えば、ジエチルエーテルをシクロヘキサンで置き換えるか、またはＴＨＦをトルエンで置き換えることができる。
【００２２】
ホルミルフェニルボロン酸を反応混合物から、例えば濾過または遠心分離により分離する前に、水溶性溶剤、例えばＴＨＦ、を例えば蒸留により分離すべきである。これは、分離しないと、生成物の水溶性が増加し、それに応じて収率が低下するためである。加水分解混合物のｐＨは最初はアルカリ性領域にあるが、生成物が単離される前に、または水溶性溶剤を留別する前に、二次反応、例えばＣａｎｎｉｚｚａｒｏ反応、を阻止するために７．５〜１．０に調節する。ここでｐＨは６．０〜３．０が好ましく、遊離ボロン酸のｐＨが特に好ましい。生成物の濾過または遠心分離は温度−１０〜＋７５℃で行うのが有利である。得られたホルミルフェニルボロン酸は、酸化に対して敏感なので、保護性のガス中、減圧下で、穏やかな温度、好ましくは２０〜８０℃で乾燥させる必要がある。
【００２３】
すべての処理を保護性ガスの下で行う場合、生成物は非常に純粋な形態（＞９９％、ＨＰＬＣａ／ａ）で得られ、ほとんどの場合、それ以上精製せずに使用することができる。
【００２４】
特殊な用途には精製が必要であり、例えば水性水酸化ナトリウム中に０〜３０℃で溶解させ、トルエンまたは他の炭化水素またはエーテルで抽出し、続いて酸性にして沈殿させることにより行うことができる。その様な適切な精製方法は、優先公開ではない独国特許出願第ＤＥ−Ａ−１００３２０１７．１号明細書に記載されている。
【００２５】
本発明の方法を下記の諸例により説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２６】
例１
リチウム切り屑３．５２ｇおよびＴＨＦ１８０ｇを−５０℃で反応容器中に入れる。４−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタール５３．６ｇを９０分間かけて滴下しながら加える。さらに２時間攪拌した後、混合物を−７０℃に冷却し、トリメチルボレート３１．２ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解させた溶液をこの温度で１５分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。０℃で、水２５０ｇを加え、３６％ＨＣｌ２６．５ｇを使用してｐＨを４．５に調節する。水を含むＴＨＦを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、１０℃で吸引濾過する。生成物を少量の氷水で洗浄し、穏やかな窒素気流中、４０℃で乾燥させる。純粋な４−ホルミルフェニルボロン酸の収量は３５．８ｇ（９５．６％）である。
【００２７】
例２
リチウム切り屑４．３ｇ、ビフェニル０．０３ｇおよびＴＨＦ４５０ｇを−５０℃で反応容器中に入れる。４−クロロベンズアルデヒドエチレングリコールアセタール５３．６ｇを９０分間かけて滴下しながら加える。さらに７時間攪拌した後、混合物を−６０℃に冷却し、トリメチルボレート３２．２ｇをＴＨＦ３０ｍｌに溶解させた溶液をこの温度で３０分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。０℃で、水２５０ｇを加え、３６％ＨＣｌ２６．５ｇを使用してｐＨを４．５に調節する。水を含むＴＨＦを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、１０℃で吸引濾過する。生成物を少量の氷水で洗浄し、穏やかな窒素気流中、４０℃で乾燥させる。純粋な４−ホルミルフェニルボロン酸の収量は３３．８ｇ（９０．１％）である。第一の実験と比較してやや低い収量は、解離生成物のグリコールが生成物の水相中への溶解度を増加するためであると説明できる。
【００２８】
例３
例１と同様の方法によりリチウム化合物の製造を行ったが、この場合、ＴＨＦとトルエンの１：１混合物を溶剤として使用した。得られたＬｉ化合物を、−７０℃で、市販されているＢＣｌ３のトルエン溶液１．２当量と反応させた。４−ホルミルフェニルボロン酸の収率はこの場合７９％であった。
【００２９】
例４
ビフェニル０．２モル％を加えて例２を繰り返したが、この結果、その後の攪拌時間を２時間に短縮することができた。収率はこの場合８９％であった。
【００３０】
例５
例２と同様の方法によりリチウム化合物の製造を溶剤トルエン中で、ビフェニル０．２５％を加えて行なった。その後の攪拌を１４時間に延長する必要があった。収率は８３％であった。
【００３１】
例６
出発材料として３−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールを使用し、例１の手順を繰り返し、３−ホルミルフェニルボロン酸を収率９１．５％で得た。
【００３２】
例７
出発材料として２−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールを使用し、例１の手順を繰り返し、２−ホルミルフェニルボロン酸を収率８３％で得た。
【００３３】
例８
リチウム切り屑３．５２ｇおよびＴＨＦ１８０ｇを−５０℃で反応容器中に入れる。３−クロロベンズアルデヒドＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミナール５３．７ｇ（２５５ミリモル）を９０分間かけて滴下しながら加える。さらに２時間攪拌した後、混合物を−５０℃に冷却し、トリメチルボレート３１．２ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解させた溶液をこの温度で１５分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。０℃で、水２９０ｇを加え、３７％ＨＣｌ３６．９ｇを使用してｐＨを３．９に調節する。水を含むＴＨＦを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する（確実にアミナールを完全に解離させるために、大気圧で）。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、１０℃で吸引濾過する。生成物を氷水で慎重に洗浄し、穏やかな窒素気流中、４０℃で乾燥させる。純粋な３−ホルミルフェニルボロン酸の収量は３４．５ｇ（９２．１％）である。
【国際公開パンフレット】
2004515552.tif 000012
2004515552.tif 000013
2004515552.tif 000014
2004515552.tif 000015
2004515552.tif 000016
2004515552.tif 000017
2004515552.tif 000018
2004515552.tif 000019
2004515552.tif 000020
2004515552.tif 000021
2004515552.tif 000022
2004515552.tif 000023
2004515552.tif 000024
【国際調査報告】
2004515552.tif 000025
2004515552.tif 000026
2004515552.tif 000027
2004515552.tif 000028