(57)【要約】本発明は、神経精神病学的障害に罹患しているヒト患者に、有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を投与する工程を包含する、神経精神病学的障害を処置するための方法を提供し、この化合物は、レセプターによるグルタミン酸作動性神経伝達を調節し、それによって神経精神病学的障害を処置または緩和し、そしてそれによって治療的効果を提供する。１つの局面において、この化合物は、直接的細胞内機構を介して、強力な神経栄養性効果を提供する。別の局面において、過剰なグルタミン酸作動性伝達が調節され、それによってニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果を媒介し、それによって神経保護的効果を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経精神医学的障害を処置するための方法であって、該方法は、神経性神学的障害に罹患したヒト患者に、有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を投与して、該ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターによるグルタミン酸作動性神経伝達を調節する工程を包含し、それにより該神経精神医学的障害を処置する、方法。
【請求項２】
前記神経精神医学的障害が、大鬱病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経精神医学的障害が、双極性障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経精神医学的障害が、不安である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記神経精神医学的障害が、薬物嗜癖、薬物依存、薬物禁断症状および薬物耐性からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
過剰なグルタミン酸作動性神経伝達が調節され、それによりニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果を媒介する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果の媒介が、神経保護効果を提供する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、グルタミン酸作動性の皮質線条体経路または視床下部淡蒼球経路におけるＮＭＤＡレセプター活性を調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、ドーパミン放出またはノルエピネフリン放出から独立して、グルタミン酸作動性の皮質線条体経路または視床下部淡蒼球経路における活性を調節する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、メマンチン、ニトロメマンチン、そのエナンチオマー、それらの薬学的に受容可能な塩を含み、該化合物が、前記ヒト患者に、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、１０ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経精神医学的障害に罹患した患者に、治療効果が提供される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ヒト被験体におけるグルタミン酸作動性神経伝達を調節するためにＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを使用する方法であって、該方法は、神経精神医学的疾患に罹患した患者に、有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を投与して、該ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターを拮抗する工程を包含し、それによってＮＭＤＡレセプターによるグルタミン作動性神経伝達を調節し、それにより該神経精神医学的障害を処置する、方法。
【請求項１５】
前記神経精神医学的障害が、大鬱病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経精神医学的障害が、双極性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経精神医学的障害が、不安である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経精神医学的障害が、薬物嗜癖、薬物依存、薬物禁断症状および薬物耐性からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターの拮抗により、ニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果が媒介される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果の媒介により、神経保護効果が得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、グルタミン酸作動性の皮質線条体経路または視床下部淡蒼球経路におけるＮＭＤＡレセプター活性を調節する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、ドーパミン放出またはノルエピネフリン放出から独立して、グルタミン酸作動性の皮質線条体経路または視床下部淡蒼球経路における活性を調節する、請求項２１に記載の方法
【請求項２３】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、メマンチン、ニトロメマンチン、そのエナンチオマー、それらの薬学的に受容可能な塩を含み、該化合物が、前記ヒト患者に、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、１０ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターの拮抗により、前記神経精神医学的障害に罹患したヒト患者に対する治療効果が得られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト患者におけるグルタミン酸作動性神経伝達を調節するためにＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を使用する方法であって、該方法が、神経精神医学的障害に罹患した患者に、有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を投与して、該ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターのＰＣＰまたはＭＫ−８０１結合部位を拮抗する工程を包含し、それによりＮＭＤＡレセプターによる過剰なグルタミン酸作動性神経伝達を調節し、それにより、該ヒト患者に、精神保護効果および向神経高価を提供する、方法。
【請求項２８】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、メマンチン、ニトロメマンチン、そのエナンチオマー、それらの薬学的に受容可能な塩を含み、該化合物が、前記ヒト患者に、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物が、前記ヒト患者に、１０ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経精神医学的障害が、大鬱性障害、双極性障害、不安、薬物嗜癖、薬物依存、薬物禁断症状および薬物耐性からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
神経精神医学的障害に罹患したヒト被験体の処置のための、ＮＭＤＡレセプターによる過剰なグルタミン酸作動性神経伝達を調節するための医薬の製造におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用。
【請求項３３】
前記ヒト患者におけるＮＭＤＡレセプターのＰＣＰ結合部位またはＭＫ−８０１結合部位を拮抗するための、請求項３２に記載のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用。
【請求項３４】
前記ＮＭＤＡレセプターによる過剰なグルタミン酸作動性神経伝達を調節するための、請求項３３に記載のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、これにより前記ヒト患者に神経保護効果および向神経効果を提供し、それにより前記神経精神医学的障害を処置する、使用。
【請求項３５】
請求項３２に記載のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、前記医薬によって、０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の投与量が前記ヒト患者に提供される、使用。
【請求項３６】
請求項３２に記載のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、前記医薬によって、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の投薬量が前記ヒト患者に提供される、使用。
【請求項３７】
請求項３２に記載のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、前記医薬によって、１０ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日の該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の投薬量を前記ヒト患者に提供される、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、神経精神病学的障害を含む苦痛を有するヒト患者を処置するための組成物および方法に関する。詳細には、本発明は、ニューロンイオンチャネル型グルタミン酸レセプター（例えば、ＮＭＤＡレセプター）の活性を調節または拮抗する組成物および方法を提供し、ここで、このような拮抗活性は、ニューロンの興奮性応答を調節し得、興奮性効果を阻害し得、そして神経栄養性効果を促進し得、それによって、神経精神病学的障害を処置する治療効果を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
神経興奮性アミノ酸であるグルタミン酸に対するレセプター、特にこれらのレセプターのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプは、ニューロンの発生、機能および死において重要な役割を果たす（本明細書中で参考として援用される、Ｍｃ  Ｄｏｎａｌｄ  ＪＷら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５：４１−７０（１９９０）およびＣｈｏｉ  Ｗ，Ｎｅｕｒｏｎ、１：６２３−３４（１９８８）を参照のこと）。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターは、シナプス後イオンチャネル型レセプターであり、とりわけ、興奮性アミノ酸（グルタミン酸およびグリシン）ならびに合成化合物ＮＭＤＡ（レセプター名はこれに由来する）に応答性である。ＮＭＤＡレセプターは、シナプス後神経細胞への、レセプター会合チャネルを通る、二価（Ｃａ２＋）イオンおよび一価（Ｎａ＋およびＫ＋）イオンの両方の流れを制御する（本明細書中で参考として援用される、Ｆｏｓｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３２９：３９５−３９６（１９８７）；Ｍａｙｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１１：２５４−２６０（１９９０）を参照のこと）。
【０００３】
ＮＭＤＡレセプターは、発生の間、ニューロン構築およびシナプス接続性の特定に関与しており、シナプス修飾に依存した経験に関与し得る。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、長期相乗作用、中枢神経系（ＣＮＳ）の可塑性、認知プロセス、記憶獲得、維持および学習に関与すると考えられる。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、広範なスペクトルのＣＮＳ障害に関与するようなので、特に興味が持たれている。例えば、発作または外傷性損傷によって引き起こされる脳虚血の間、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸の過剰量が、損傷ニューロンまたは酸素欠乏ニューロンから放出される。この過剰のグルタミン酸は、ＮＭＤＡレセプターに結合し、このレセプターは、リガンド依存性イオンチャネルを開いて、それにより、細胞死を導くタンパク質、ＤＮＡおよび膜の分解を生じる生化学的カスケードを活性化する、高レベルの細胞内Ｃａ２＋を生じる、Ｃａ２＋の流入を可能にする。興奮毒性として公知のこの現象はまた、低血糖症および心停止から癲癇までの範囲の他の障害に関連する神経学的損傷を担うと考えられる。さらに、ハンティングトン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性における類似の関与を示す予備的報告が存在する。ＮＭＤＡレセプターの活性化は、発作後の痙攣を担うことが示されており、そして癲癇の特定のモデルにおいては、ＮＭＤＡレセプターの活性化は、癲癇性の発作の発生に必要であることが示されている。動物麻酔ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡレセプターＣａ２＋チャネルのブロックは、ヒトにおいて精神分裂病に類似した精神病的状態を生じる（本明細書中で参考として援用される、Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３０：７０７−７５０（１９９０）にて概説される）。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、特定の型の空間的記憶に関与している（本明細書中で参考として援用される、Ｂｌｉｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６１：３１（１９９３）を参照のこと）。興味深いことに、哺乳動物の神経系におけるＮＭＤＡレセプターの空間的分布および時間的分布の両方は、異なることが見出されている。従って、細胞は、その一生の異なる時点でＮＭＤＡレセプターを産生し得、そして全ての神経細胞がＮＭＤＡレセプターを利用し得るわけではない。
【０００４】
広範なスペクトルの神経学的関与、さらに非遍在性の分布に起因して、本発明者らは、ＮＭＤＡレセプターに対して作用し得る薬物の同定および開発に、興味を持ってきた。ＮＭＤＡレセプターを調節し得る薬物は、大きな治療的能力を有すると予測される。例えば、Ｃｏｒｄｉらに対して発行され、そして本明細書中に参考として援用される米国特許第４，９０４，６８１号は、記憶を改善および強化し、そして神経学的障害に関連した認知欠損を処置するための、Ｄ−シクロセリン（これは、ＮＭＤＡレセプターを調節することが公知であった）の使用を記載する。Ｄ−シクロセリンは、ストリキニーネ−非感受性グリシンレセプターに結合するグリシンアンタゴニストとして記載される。
【０００５】
Ｃｏｒｄｉらに対して発行され、そして本明細書中に参考として援用される米国特許第５，０６１，７２１号は、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害および神経病性障害を処置するため、ならびに健康な個体において記憶または学習を改善するための、Ｄ−シクロセリンとＤ−アラニンとの組み合わせの使用を記載する。Ｄ−アラニンは、Ｄ−シクロセリンと組み合わせて投与されて、Ｄ−シクロセリンの臨床試験において観察された副作用（これは、主に、天然の腸管微生物叢における枯渇を生じる、細菌に対するＤ−シクロセリンの増殖阻害効果に起因する）を減少させる。Ｄ−アラニンは、細菌に対するＤ−シクロセリンの増殖阻害効果を無効にする。Ｄ−シクロセリンが、実際に、部分的アゴニスト特徴を有することもまた、報告されている。
【０００６】
Ｔｒｕｌｌａｓらに対して発行され、そして本明細書中で参考として援用される米国特許第５，０８６，０７２号は、大うつ病、双極性障害、気分変調および季節性感情障害を含む気分障害を処置するための、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）（これは、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位の部分的アゴニストとして、ＮＭＤＡレセプターを調節することが公知であった）の使用を記載する。また、この文献中に、ＡＣＰＣが、動物モデルにおいて、臨床的に有効な抗うつ剤の作用を模倣することが記載される。さらに、ＡＣＰＣおよびその誘導体が、ＮＭＤＡレセプターの過剰な活性化から生じる神経薬理学的障害を処置するために使用され得ることを記載する、同時係属中の米国特許出願が引用される。しかし、ＮＭＤＡレセプター機能を調節する、満足のいく方法についての必要性が、当該分野に存在したままである。
【０００７】
ＮＭＤＡレセプターを標的化する薬物の開発は、所望されるが、ＮＭＤＡレセプターの構造が今なお完全には解明されていないので、遅れている。ＮＭＤＡレセプターは、シナプス後の膜に包埋された７つのタンパク質鎖（サブユニット）からなると考えられている。最初の２つのサブユニットは、アロステリック結合部位のほとんどをおそらく含む大きい細胞外領域を形成するとこれまでに決定され、いくつかの膜貫通領域は、ループになり、そして折り畳まれて、Ｃａ２＋に対して透過性の孔またはチャネルを形成し、そしてカルボキシ末端領域は、いまだ機能が未知である。このチャネルの開閉は、細胞外表面に存在し、そしてこのチャネルから離れたタンパク質ドメインに対する、種々のリガンドの結合によって調節される。従って、これらのリガンドは、全てアロステリックリガンドとして公知である。２つの同時アゴニストリガンド（グリシンおよびグルタミン酸）の結合は、タンパク質全体の構造におけるコンフォメーション変化（これは、最終的に、チャネルの開口、部分的開口、部分的閉口または閉口に反映される）をもたらすと考えられる。他のアロステリックリガンドの結合は、グルタミン酸およびグリシンによって引き起こされるか、またはもたらされるコンフォメーション変化を調節する。このチャネルは、一定の動作で、カチオン通過（開口）状態とカチオンブロック（閉口）状態との間で変化すると考えられる。現在、チャネルが開いてイオンが流れる間の時間を、アロステリックモジュレーターが実際に増加するか否か、あるいはこのモジュレーターが開口頻度を増加させるか否かは、知られていない。両方の効果は、同時に生じ得る。
【０００８】
ＮＭＤＡレセプターを通るカチオンの流れに対して拮抗性であるが、公知の部位のいずれかに対するアロステリックリガンドの結合を競合的に阻害しないいくつかの化合物が、公知である。その代わりに、これらの化合物は、開口カチオンチャネルの内側に結合し、そして一般にチャネルブロッカーとして公知である。実際、１つのこのようなチャネルブロッカー（ジゾシルピン、すなわち、ＭＫ−８０１）のトリチウム化形態の結合は、ＮＭＤＡレセプター複合体の活性化の、良好な基準である。このチャネルが開いている場合、ＭＫ−８０１は、このチャネルの中を自由に通過し得、そしてこのチャネルの認識部位に結合し得る。逆に、このチャネルが閉じている場合、ＭＫ−８０１は、チャネルを自由に通過することも、結合することもできない。チャネルが部分的に閉じている場合、チャネルが完全に開いている場合よりも少ないＭＫ−８０１の結合が可能である。
【０００９】
ＭＫ−８０１のようなチャネルブロッカーおよびアンタゴニストは、興奮毒性死から細胞を保護することが知られているが、この場合、治癒は、死と同様に所望されないかもしれない。なぜなら、これらは、Ｃａ２＋のあらゆる流動をブロックし、それによって再開された正常な活性のいかなる機会をも排除するからである。チャネルブロッカーおよびグルタミン酸部位アンタゴニストは、幻覚、高血圧、協調の喪失、脳における空胞形成、学習障害および記憶の喪失を引き起こすことが公知である。代表的なチャネルブロッカーであるＰＣＰは、ヒトにおいて、十分特徴付けられた精神分裂病状態を生じる。
【００１０】
他の二価カチオン（例えば、Ｍｇ２＋およびＺｎ２＋）は、ＮＭＤＡレセプターを調節し得る。二価カチオン結合部位の正確な位置は、いまだ明らかでない。Ｚｎ２＋は、チャネル開口に対して拮抗性であるようであり、そして細胞外ドメインに結合するようである。Ｍｇ２＋は、二相の活性化曲線を示す（低濃度では、ＮＭＤＡレセプター機能についてのアゴニストであり、そして高濃度では、レセプターアンタゴニストである）。これは、適切なレセプター機能に完全に必要であるようであり、そして２つの部位（チャネル内のＭｇ２＋について電圧依存性の結合部位、および細胞外ドメインに対する別の電圧非依存性の結合部位）で結合するようである。これらの化合物は、ＮＭＤＡレセプターを調節し得るが、長期の治療には適切ではない。神経精神病学的障害を処置するための、安全かつ有効な化合物についての必要性が、当該分野に存在する。
【００１１】
再発性気分障害は、破壊的な長期の影響を有し得、そして罹患しているヒトに関するこれらの病気、生産性および医療のコストは、莫大である。現在、多くの患者について、長期の結果は、しばしば、不完全なエピソード間の回復および観察される全体的機能における進行性の減退に関して以前に考えられていたより、かなり望ましくないことが認識されている（ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＨａｒｒｏｗ、１９９６；Ｔｏｈｅｎら、２０００）。実際、Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙに従って、気分障害は、世界中で障害のとりわけ主な原因であり、そして近年、ますます大きな健康的、社会的および経済的問題を示すようである（ＭｕｒｒａｙおよびＬｏｐｅｚ、１９９７）。多くの抗うつ薬が、急性うつ病の処置のために現在利用可能である。数十年前まで、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）が、うつ病の処置のために利用可能な唯一の薬物であった。モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）が利用可能であったが、現在ほとんど使用されていない。そして新規薬物に直ぐ引き続いて、多数の新規薬物が生じており、とりわけ、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）が現在広く使用されている。うつ病の薬理学的処置についての選択肢は、過去数十年間にわたって見かけ上指数関数的に増えたが、抗うつ薬の現在の医療設備は、効力および耐性の両方の限定を有し続けている。従って、大うつ病のための新規かつ改善された治療剤の開発が明らかに必要である。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、神経精神病学的障害に罹患しているヒト患者に、有効量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を投与する工程を包含する、神経精神病学的障害を処置するための方法を提供し、この化合物は、レセプターによるグルタミン酸作動性神経伝達を調節し、それによって神経精神病学的障害を処置または緩和し、そしてそれによって治療的効果を提供する。１つの局面において、この化合物は、直接的細胞内機構を介して、強力な神経栄養性効果を提供する。別の局面において、過剰なグルタミン酸作動性伝達が調節され、それによってニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性効果を媒介し、それによって神経保護的効果を提供する。別の局面において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、皮質−線条体（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｓｔｒｉａｔａｌ）経路または視床下部（ｓｕｂｔｈａｌｌａｍｉｃｏｐａｌｌａｄｉａｌ）経路のグルタミン酸作動性活性化を調節する。
【００１３】
１つの実施形態において、神経精神病学的障害は、大うつ病障害である。別の実施形態において、この神経精神病学的障害は、双極性障害である。なお別の実施形態において、この神経精神病学的障害は、不安である。さらに別の実施形態において、この神経精神病学的障害は、薬物関連の障害（例えば、薬物嗜癖、薬物依存性、薬物離脱症状または薬物耐性）である。
【００１４】
本発明は、ＤＳＭ−ＩＶ基準に従う精神病的特徴を伴わない大うつ病患者を処置するためのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの使用、ならびに全体的なうつ病の総体的症状を改善する方法を提供し、この方法は、治療的有効投薬量の化合物を患者に投与する工程による。１つの実施形態において、この化合物は、メマンチンである。別の実施形態において、この化合物は、ニトロメマンチン誘導体である。
【００１５】
本発明はまた、神経精神病学的障害を有する患者の処置におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の神経栄養性効果を評価する方法、および脳のグルタミン酸（Ｇｌｕ）レベルにおける化合物誘導性の変化が、化合物の治療的効果に対する応答性に関連するか否かを決定する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、同様に、単極性うつ病におけるグルコース代謝に対するメマンチンまたはニトロメマンチン誘導体の効果を評価する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、神経精神病学的障害に罹患している患者の処置において使用される医薬に処方されるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用を提供する。このＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、以下の式：
【００１７】
【化１】
2004515477.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１８】
この式のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ５基は、独立して規定される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ５は、ＯＲ７、アルキル−ＯＲ７またはヘテロアルキル−ＯＲ７である。Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７は、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２またはＣ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＯＮＯ２である。以下の置換基が好ましい：Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３およびＲ４はＨまたはアルキルであり；そしてＲ７はＮＯ２またはＣ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２である。
【００１９】
本発明はまた、神経学的障害を処置するために使用され得る薬学的組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１以上の以下の式：
【００２０】
【化２】
2004515477.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２１】
この化合物の置換基は、独立して規定される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ５は、ＯＲ７、アルキル−ＯＲ７またはヘテロアルキル−ＯＲ７である。Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７は、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２またはＣ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＯＮＯ２である。以下の置換基が好ましい：Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３およびＲ４はＨまたはアルキルであり；そしてＲ７はＮＯ２またはＣ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２である。
【００２２】
本発明はまた、神経学的障害を処置する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１以上の以下の式：
【００２３】
【化３】
2004515477.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、患者に投与する工程を包含する。
【００２４】
この化合物の置換基は、独立して規定される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ５は、ＯＲ７、アルキル−ＯＲ７またはヘテロアルキル−ＯＲ７である。Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７は、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２またはＣ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＯＮＯ２である。以下の置換基が好ましい：Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３およびＲ４はＨまたはアルキル（ａｌｉｃｙｌ）であり；そしてＲ７はＮＯ２またはＣ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２である。
【００２５】
本発明はさらに、以下の式：
【００２６】
【化４】
2004515477.tif 000006
のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬を製造するための方法を提供する。
【００２７】
この化合物の置換基は、独立して規定される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ５は、ＯＲ７、アルキル−ＯＲ７またはヘテロアルキル−ＯＲ７である。Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７は、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２またはＣ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＯＮＯ２である。以下の置換基が好ましい：Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３およびＲ４はＨまたはアルキルであり；そしてＲ７はＮＯ２またはＣ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２である。
【００２８】
好ましくは、この方法は、以下の式：
【００２９】
【化５】
2004515477.tif 000007
の化合物を酸化する工程を包含する。
【００３０】
好ましくは、この方法はさらに、以下の式：
【００３１】
【化６】
2004515477.tif 000008
の化合物をニトロ化する工程を包含する。
【００３２】
好ましくは、この化合物は、酸化工程においてＨ２ＳＯ４および水で処理される。このニトロ化工程は、好ましくは、ＨＮＯ３およびＡｃ２Ｏを用いる処理を含む。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つ以上の神経心理学的障害を患った患者において、ＮＭＤＡサブタイプグルタミン酸レセプターの活性を調節することにより、神経心理学的障害を処置する組成物および方法を提供する。本発明において使用される化合物は、グルタミン酸神経伝達物質を調節し、そして直接細胞内メカニズムを経由する強い神経栄養効果を提供するか、または与え、それにより、神経心理学的障害を処置または緩和させる。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「神経心理学的障害」は、神経学的特徴および心理学的特徴の両方を有する、急性および慢性の障害をいう。本発明により処置され得る一般的な神経心理学的障害の例は、抑うつ性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（躁うつ病性障害またはＢＰＤ）、不安障害および薬物嗜癖（依存症、離脱症状および薬物耐性を含む）、外傷、虚血または低酸素症の状態（発作、低血糖症、大脳虚血、心停止、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止および低血糖性神経損傷を含む）から生じる障害、癲癇、アルツハイマー病、ハンティングトン病、振せん麻痺、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、疼痛、精神分裂病、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジー、ＡＩＤＳ誘導型痴呆、眼損傷、網膜症、認知障害ならびにＨＩＶ感染に関連する神経系損傷（例えば、認知、運動および感覚の機能障害）を含む。神経心理学的障害は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、（１９９４）（これは本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物」は、アミノアダマンタン誘導体（例えば、メマンチン、ニトロメマンチン化合物ならびに関連するメマンチンおよびニトロメマンチンの誘導体）をいう。これらは、ＮＭＤＡレセプターのｒｅｄｏｘ調節部位を調節するために、ＮＭＤＡＲチャネルブロッカーおよび一酸化窒素種としてメマンチンを使用する。このようなＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、米国特許第６，０７１，８７６号、同第５，８０１，２０３号、同第５，７４７，５４５号、同第５，６１４，５６０号、同第５，５０６，２３１号およびＰＣＴ出願０１／６２７０６（これらは全てＬｉｐｔｏｎ，Ｓ．Ａ．らに対する）に詳述され、本明細書中に参考として援用される。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１５個までの炭素原子の、非置換あるいは置換の直鎖、分枝鎖あるいは環状鎖のアルキル炭素鎖をいう。直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、Ｎ−フェニル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−ヘプチルおよびＮ−オクチルが挙げられる。分枝アルキル基としては、例えば、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルが挙げられる。環式アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ２、ＯＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。「アルキル」が文脈において「アルキル−ＯＮＯ２」のように使用される場合、これは、ＯＮＯ２部分で置換されているアルキル基をいう。「アルキル」が文脈において「Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２」のように使用される場合、これは、１位でカルボニル基に結合され、そしてＯＮＯ２部分で置換されているアルキル基をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む炭素原子の、非置換または置換の直鎖、分枝鎖または環状鎖をいう。直鎖ヘテロアルキル基としては、例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３が挙げられる。分枝の基としては、例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が挙げられる。環状のヘテロアルキル（ｂｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基としては、例えば、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、Ｈ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｓが挙げられる。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ２、ＯＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアルキル」が文脈において「ヘテロアルキル−ＯＮＯ２」のように使用される場合、これは、ＯＮＯ２部分で置換されているヘテロアルキル基をいう。「ヘテロアルキル」が文脈において「Ｃ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＮＯ２」のように使用される場合、これは、１位でカルボニル基に結合され、そしてＯＮＯ２部分で置換されているアルキル基をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、非置換または置換の芳香基または炭素環式基をいう。アリール基は、単環または複数の縮合環のいずれかの化合物である。フェニル基は、例えば、単環、アリール基である。複数の縮合環を有するアリール基は、ナフチル基によって例示される。アリール基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ２、ＯＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を芳香族環に有する、非置換芳香族基または置換芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、単環または多環縮合環の化合物のいずれかである。少なくとも１つの窒素を有する単環ヘテロアリール基としては、例えば、テトラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イミダゾリル、イソキノリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジノニルが挙げられる。例えば、フリル基は、１個の酸素原子を含む単環ヘテロアリール基である。１個の酸素原子を含む縮合環ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル基によって例示される。例えば、チエニルは、１個の硫黄原子を含む単環ヘテロアリール基である。１個の硫黄原子を含む縮合環ヘテロアリール基は、同じ環内に１種より多いヘテロ原子を含む、ベンゾチエニルヘテロアリール基によって例示される。このような基の例としては、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびフェノチアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ２、ＯＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「治療効果」とは、本明細書中に開示される技術によって測定した場合に、神経精神医学的障害の臨床的に観察可能な兆候および症状のベースラインを超える、観察可能な改善をいう。
【００４２】
用語「薬学的に受容可能な」とは、化合物（例えば、塩または賦形剤）において受容不可能な毒性を欠くことをいう。薬学的に受容可能な塩は、無機アニオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、リン酸イオンなど）、および有機アニオン（例えば、酢酸イオン、マロン酸イオン、ピルビン酸イオン、プロピオン酸イオン、桂皮酸イオン、トシレート、クエン酸イオンなど）を含む。薬学的に受容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）によって、詳細に記載されている。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「直接の細胞内機構」とは、神経保護を促進するか、または細胞死（アポトーシス）をブロックするかのいずれかの細胞内シグナル伝達経路、および傷害経路に対する影響をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「グルタミン酸作動性神経伝達」とは、グルタミン酸が、シナプス前細胞からシナプス後細胞へと放出されて、グルタミン酸レセプターと結合し、これによって、シナプス後細胞における電流を誘発する、脳内の神経細胞間でのシナプス伝達をいう。このプロセスは、神経細胞間での情報の伝達をもたらす。本明細書中で参照される場合において、神経精神医学的発現の病態生理学に最も関連する、シナプス後細胞におけるグルタミン酸レセプターの型は、グルタミン酸レセプターのＮＭＤＡ亜型である。
【００４５】
本明細書中において使用される場合、「神経栄養効果を提供する」とは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストに応答する細胞内シグナル伝達のアップレギュレーションをいい、これは、ニューロンの生存を増強し、そして一般に、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のような神経栄養因子によって調節される。
【００４６】
本明細書中において使用される場合、「抑うつ性障害の病態生理学を減少させる」とは、グルタミン酸レセプター、特に、ＮＭＤＡレセプター亜型の過剰刺激からなる抑うつ性の基礎となる事象の減少をいう。
【００４７】
本明細書中において使用される場合、「過剰のグルタミン酸誘導電流」とは、過剰のＣａ２＋流入、フリーラジカル形成、ならびに神経細胞毒性、損傷および細胞死（壊死またはアポトーシスのいずれかに起因する）にさえに寄与する他の生化学的事象を導く、グルタミン酸レセプターの過剰刺激をいう。
【００４８】
本明細書中において使用される場合、「ドパミンもノルエピネフリンも実質的になしで」とは、シナプス後細胞における活動電位を誘発および伝播するためには不十分な、これらの神経伝達物質の濃度をいう。
【００４９】
大うつ病障害（ＭＤＤ）および双極性障害（躁うつ病性障害、ＢＰＤ）のような神経精神医学的な気分の障害は、通常の、重篤な、慢性の、そしてしばしば生命が危険な病気である。自殺は、ＭＤＤに罹患する個体の約１５％までの死因であると推定されており、そして自殺に加えて、他の多くの健康に関する有害な影響が、次第に認識されている（Ｍｕｓｓｅｌｍａｎら、１９９８；Ｓｃｈｕｌｚら、２０００を参照のこと（本明細書中に参考として援用される））。純粋に神経精神医学的な発現を伴う疾患であるどころか、ＭＤＤは、複数の器官系に対する有害な影響を有する、全身性の疾患である。例えば、ＭＤＤは、心臓血管疾患の発生と、指標の心筋梗塞後の死との両方に対する、主要な危険因子を代表する。さらに、身体的な病気、喫煙およびアルコールの消費を制御した最近の研究は、高い抑うつ性の症状の存在によって与えられる死亡の危険性の増加の程度が、発作およびうっ血性心不全の死亡の危険性に類似することを示した。感情のエピソードの再発性の発作の累積効果は、増加した割合の、婚姻および家族の崩壊、失業、損なわれた経歴の進行、およびその結果の財政上の困難を導く。障害および早期の死に関する費用は、米国単独において、１年間に数百億ドルの経済的負担に相当する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら、１９９０；ＷｙａｔｔおよびＨｅｎｔｅｒ，１９９５（本明細書中に参考として援用される））。従って、疾患研究の全体的な負担が、全世界の障害の主要な原因のうちでもＭＤＤを、将来における次第に増加している健康的、社会的、および経済的問題を代表するようである病気として同定したこと（ＭｕｒｒａｙおよびＬｏｐｅｚ，１９９７（本明細書中に参考として援用される））は、さほど驚くべきことではない。自殺は、双極性疾患または再発性抑うつ性疾患のいずれかに罹患する個体の、１０〜２０％の死因である。痛烈な衝撃にもかかわらず、ＭＤＤは、世界中で数百万の生命に存在しており、これらの病因学または病態生理学については、ほとんど知られていない。さらに、広範な抗抑うつ性薬剤のアベイラビリティにもかかわらず、臨床試験は、十分な投薬量、持続時間、およびコンプライアンスにもかかわらず、抑うつ性患者の３０％〜４０％が、最初の方針の抗抑うつ処置に応答しないことを示す（Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，１９９４；ＴｈａｓｅおよびＲｕｓｈ，１９９５（本明細書中に参考として援用される））。
【００５０】
体型測定の神経画像化研究は、全体として、ＢＰＤとＭＤＤとの両方に罹患する患者が、細胞の損失および／または萎縮症を示唆する体型測定変化を示すことを実証した（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９７；Ｄｒｅｖｅｔｓ，１９９９；Ｓｈｅｌｉｎｅら、１９９６；１９９９（本明細書中に参考として援用される））。容積測定の神経画像化研究は、気分の障害に罹患する患者において、第３脳室および側脳室の拡大、ならびに眼窩および内側の前前頭皮質（ＰＦＣ）における灰白質容積、腹側の線条、および近心側頭皮質の減少を示す（Ｄｒｅｖｅｔｓ，１９９９；Ｓｈｅｌｉｎｅら、１９９６；１９９９）。前頭葉の容積の減少、および脳梁膝に対して腹側に位置する領域における灰白質の平均の容積の顕著な約４０％の減少が、最近、ＢＰＤ抗うつ性および家族性単極抑うつ性において、実証された（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９７）。海馬の容積の減少もまた、ＭＤＤ所見の病歴を有する被験体において観察され、これは、抑うつ性エピソードが消散した後の数十年間にわたって存続し得る（Ｂｒｅｍｎｅｒら、２０００（本明細書中に参考として援用される）；Ｓｈｅｌｉｎｅら、１９９６；Ｓｈｅｌｉｎｅら、１９９９）。海馬の容積の損失は、ＭＤＤの全寿命の持続時間に相関するようであり（Ｓｈｅｌｉｎｅら、１９９９）、これらの変化が抑うつの繰り返しおよび／または延長したエピソードの後遺症に相当し得ることの示唆を導く（Ｂｒｏｗｎら、１９９９；Ｓａｐｏｌｓｋｙ，２０００）。
【００５１】
現在、多数の研究が、脳における初期の異常に低いＮ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ）測定が、疾患（例えば、脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア脳障害、およびＨＩＶ関連痴呆）におけるＣＮＳの症状の軽減と共に増加し得、そして標準化さえし得ることを示した（ＴｓａｉおよびＣｏｙｌｅ，１９９５）。ＮＡＡは、現在、一般に、厳密にはニューロンの損失自体に対するマーカーとしてではなく、ニューロンの生活能力および機能の尺度とみなされている（ＴｓａｉおよびＣｏｙｌｅ，１９９５）。高分解能磁気共鳴分光画像化法を使用する最近の研究（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏら（１９９９））は、コントロールと比較して、ＢＰＤ被験体の海馬における両側での低下したＮＡＡレベルを見出した。ＮＡＡの低下したレベルはまた、健常なコントロールと比較して、ＢＰＤ患者における側背の前前頭皮質（ＤＬＰＦＣ）において両側で見出された（Ｗｉｎｓｂｅｒｇら、２０００）。これらの研究は、気分の障害が、局所的なニューロンの損失および／またはニューロンの生活能力／機能の低下に関連し、この障害に対する物理的および生理化学的局面を説明するという論点に、神経化学的な支持を追加する。神経画像化の蓄積する証拠に加えて、いくつかの死後の脳の研究が、現在、局所的なＣＮＳの容積、細胞の数および細胞体の大きさの減少に関する直接的な証拠を提供している。Ｂａｕｍａｎｎおよび共同研究者ら（１９９９）は、単極ＭＤＤまたはＢＰＤを罹患する患者から得た死後の脳サンプルにおいて、左側坐核（ｌｅｆｔ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）、右被殻および外両側性淡蒼球（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｅｘｔｅｒｎｕｍ）の減少した容積を報告した。ＰＦＣの、いくつかの最近の死後の立体的解析研究はまた、減少した局所的容積、細胞数および／または大きさを実証した。ＤＬＰＦＣおよび眼窩前頭皮質における皮質ニューロンの密度および大きさの体型測定分析は、コントロール被験体と比較した場合の、気分の障害の患者における有意な減少を明らかにした（Ｒａｊｋｏｗｓｋａら、１９９９；２０００）。全体的に、神経画像化研究からのデータおよび死後の成長身体の証拠の優勢は、局所的なＣＮＳの容積の減少が実際に存在し、これに萎縮症およびいくつかの場合には細胞の損失（ニューロンおよび神経膠の両方）が、少なくとも気分の障害を罹患する患者の部分集合においては付随するという、説得力のある場合を提示する。
【００５２】
（細胞生存経路に対する抗うつ薬処置の影響）
神経性萎縮および生存に関与する因子は、本発明の抗うつ薬処置の標的である。神経栄養効果を提供することに寄与する、細胞生存および可塑性に関与する重要な経路としては、例えば、ｃＡＭＰ−ＣＲＥＢカスケード、およびＣＲＥＢ標的、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が挙げられる。これらは、抗うつ薬処置によってアップレギュレートされ得る（Ｄｕｍａｎら、２０００（本明細書中に参考として援用される））。ＣＲＥＢおよびＢＤＮＦのアップレギュレーションは、いくつかの異なるクラスの抗うつ薬処置（ノルエピネフリン（ＮＥ）およびＳＳＲＩ、ならびに電気痙攣的発作が挙げられる）に応じて生じる。このことは、ｃＡＭＰ−ＣＲＥＢカスケードおよびＢＤＮＦは、治療化合物の共通のポストレセプター標的であることを示す（Ｎｉｂｕｙａら、１９９５、１９９６）。さらに、ＣＲＥＢおよびＢＤＮＦのアップレギュレーションは、慢性的な処置に依存し、抗うつ薬の治療的作用に一致する。ｃＡＭＰ−ＣＲＥＢカスケードおよびＢＤＮＦのアップレギュレーションは、うつ病の行動モデルにおける成績を向上させる（Ｄｕｍａｎら、２０００）。抗うつ薬処置は、神経栄養様効果（例えば、大脳皮質におけるカテコールアミン軸索終末のより大きな再生）を生成する（Ｎａｋａｍｕｒａ、１９９０）。グルタミン酸作動性系の過剰な活性を調節するためのＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用は、患者に対して神経栄養性効果を提供し、これにより、この神経精神医学の障害の病態生理学を減少させる。
【００５３】
（グルタミン酸神経伝達に影響を与えるＮＭＤＡアンタゴニストおよび他の薬物の抗うつ薬活性）
初期薬物開発の薬理学的効果について展開されたうつ病のモノアミン仮説は、全ての抗うつ薬化合物の作用の様式、またはうつ病における潜在的な病態生理学の十分な説明をもはや提供しない。１９５０年代、Ｄ−シクロセリン（マルチドラッグ抗結核処置の一部として使用される、ＮＭＤＡレセプターのグリシン部位での部分的アゴニスト）は、気分を高揚させる効果を有することが報告された（Ｈｅｒｅｓｃｏ−ＬｅｖｙおよびＪａｖｉｔｔ、１９８８）。それ以来、脳グルタミン酸作動性神経伝達の変更と気分の障害の病態生理学との間の関係についての証拠が増えている。前臨床研究の成長体（ｇｒｏｗｉｎｇ  ｂｏｄｙ）は、ＮＭＤＡクラスのグルタミン酸レセプターが主要なうつ病の病態生理学および抗うつ薬の作用メカニズムに関連し得ることを示唆する（Ｓｋｏｌｎｉｃｋら、１９９９）。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ＭＫ−８０１およびＡＰ−７）は、うつ病の動物モデル（うつ病の学習性無力症モデルおよび慢性の中程度のストレス手順に曝露された動物における、回避不能なストレッサーの適用、無理な水泳、および尾を吊り上げることによる不動化試験（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔ）（Ｈａｕａｎｇ，１９９７；Ｐａｕｌ，１９９７）を含む）における抗うつ病効果を示した。逆に、抗うつ薬投与は、ＮＭＤＡレセプター機能（Ｎｏｗａｋら、１９９３，１９９５）およびレセプター結合プロファイル（Ｐａｕｌら、１９９４）に影響を与えることを示した。さらに、うつ病におけるグルタミン酸作動性機能障害の役割はさらに、抗うつ薬を局所的に反復して投与すると、複数のＮＭＤＡレセプターサブユニットをコードするｍＲＮＡの発現（Ｂｏｙｅｒら、１９９８；Ｓｈｏｌｎｉｃｋ，１９９９）、および中枢神経系（ＣＮＳ）の限局性領域内のこれらのレセプターに対する放射標識の結合（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，１９９９）が変化するという事実によって支持される。要約すると、行動の研究および神経化学の研究は、ＮＭＤＡアンタゴニストが脳において抗うつ薬に類似した神経化学的な変化を生じさせること、およびＮＭＤＡレセプターがいくつかのうつ病の動物モデルにおいて抗うつ薬様の行動プロファイルを示すことを示唆する。前臨床的証拠の成長体は、慢性的な投与の際に、現存する抗うつ薬がグルタミン酸作動性の系に対して有意に（複雑ではあるが）鈍らせる効果を及ぼすことを示唆する。さらに、多くのストレスの典型が、グルタミン酸作動性神経伝達の増強を介して海馬の構造に対して多くの有害な効果を及ぼすと考えられている。概して、グルタミン酸作動性系の過剰な活性の調節は、神経精神医学の障害の病態生理学を処置する方法を提供する。より特定すると、グルタミン酸作動性活性を鈍らせる組成物および方法は、うつ病障害に冒されるか罹患する患者に対して、抗うつ薬の治療効果を投与する方法を提供する。
【００５４】
（ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）
ＣＮＳ傷害および神経変性疾患におけるグルタミン酸の潜在的な役割を考慮して、いくつかの処置ストラテジーが、グルタミン酸媒介興奮毒性を減少させるために実行されてきた。１つのアプローチは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用に関連する。ケタミンは、うつ病において研究されてきたが、精神病の発生の危険性の増加に関連する。また、神経模倣（ｐｓｙｃｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）効果が、他のＮＭＤＡアンタゴニストとともに生じることが報告された。二重盲検のプラセボ調節研究におけるラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、急性の双極性のうつ病において効果的であることが報告された（Ｃａｌａｂｒｅｓｅら、１９９９）。単極性のうつ病において、ラモトリジンは、ＨＡＭＤ第１項の前に行われた最後の観察におけるプラセボ、およびＣＧＩ重篤度変化よりも優れているが、総スコアＨＡＭＤおよびＭＡＤＲＳにおいては優れていないことが見出された（Ｌａｕｒｅｎｚａら、１９９９）。ラモトリジンの作用の正確なメカニズムは未知であるが、グルタミン酸の過剰放出の阻害は、この薬物の作用の有力なメカニズムとして想定される（Ｃａｌａｂｒｅｓｅら、１９９９）。グルタミン酸作動性神経伝達を優先的にもたらす薬物がうつ病を有する患者の特定の亜群において効果的であり得る可能性がある。うつ病（単極性お呼び双極性のうつ病）を有する患者の特定の亜群が抗グルタミン酸作動性化合物に対して差示的に応答するようであるか否かを正確に規定するために、さらなる研究が要求される。グルタミン酸の放出を減少させ、そしてパーキンソン病、痴呆、虚血および外傷性ＣＮＳ傷害の動物モデルにおいて神経保護であることが示されているこのような化合物の１つは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのメマンチンであり、これは、他のグルタミン酸レセプターアンタゴニストとは異なり、正常な神経伝達を容赦しそして行動の研究に一致するパッチクランプ電気生理学的記録に例示されるような過剰なグルタミン酸誘導性電流のみをブロックするようである（Ｃｈｅｎら、１９９２、１９９８、ＣｈｅｎおよびＬｉｐｔｏｎ、１９９７、Ｌｉｐｔｏｎ、１９９３、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ、１９９４（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。
【００５５】
メマンチン（Ａｋａｔｉｎｏｌ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）（Ｍｅｒｚ＆Ｃｏ．，ＧｍｂＨ）ＣＡＳ登録番号４１１００−５２−１）は、痴呆症、脊椎痙性およびパーキンソン病の処置に現在使用されている、非競合性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストである。化学的には、メマンチンは、エナメル質クラスの１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンである。他のＮＭＤＡアンタゴニストと比較して、メマンチンは、ヒト脳組織中で、ＰＣＰおよびＭＫ−８０１のレセプター部位での結合について最も大きな効果的な効力を有することが報告されている（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら、１９９１）。メマンチンは、死んだヒトの前脳皮質中のＮＭＤＡレセプターのＰＣＰおよびＭＫ−８０１の結合部位に、治療濃度で結合し（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら、１９８９）、そして膜電流を減少させる（Ｂｏｒｍａｎｎ、１９８９）。メマンチンは、十分に寛解され、そしてドイツではその広範な使用にもかかわらず、精神病および認識欠損の単発的なわずかな場合のみがその使用とともに報告されている。他のＮＭＤＡアンタゴニストと比較して、メマンチンは、より好都合な薬理学的プロファイルを有するようであり、そして精神病および認識欠損を誘導する可能性が低い。理論に縛られることなく、メマンチンがなぜ認識欠損および精神病を誘導する可能性が低いのかの１つの可能性は、他のＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン）と比較して、視床下部−下垂体軸（ＨＰＡ）に対するその取るに足らない効果に起因し得る。ＮＭＤＡレセプターは、高コルチゾル症を生じる、ＨＰＡ軸からのホルモン放出の生理学的な拍動調節に関連すると報告された（Ｂｈａｔら、１９９５）。うつ病における精神病性の症状および認識欠損は、このＨＰＡの過剰活性の次の、増加したドーパミン活性にリンクした（Ｗａｌｄｅｒら、２０００）。ＨＰＡ軸に対するメマンチンの効果の欠落および得られる増加したドーパミン活性は、この薬物とともに見られる低率の精神病についての説明であり得る。他のＮＭＤＡアンタゴニストを超えるメマンチンの別の利点は、例えば、デキストロメトルファンとは反対に、メマンチンは、ＮＭＤＡをアンタゴナイズする特性を有する、活性な代謝物を有さないことである（Ｚｉｅｍａｎｎら、１９９６）。さらに、メマンチンの血清レベルは、測定に利用可能である。メマンチンは、ヒトにおける使用のために利用可能な数少ないＮＭＤＡアンタゴニストの１つであり、そしてＮＭＤＡアンタゴニストとして、主要なうつ病を処置するに理想的であり、そしてその前駆体であるアマンタジンは、最小限の副作用をともなって数年にわたって医療で使用されている（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら、１９９４）。メマンチンは、他のＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、フェンシクリジンおよびケタミン）で見られるような、動揺、混乱および精神病の有意な副作用にめったに関与しない（Ｒａｂｅｙら、１９９２；Ｒｉｅｄｅｒｅｒら、１９９１）。
メマンチンは、典型的には、欧州で処方される老人集団において十分に寛解されている（Ｇｏｒｔｅｌｍｅｙｅｒら、１９９２）。
【００５６】
メマンチンは、有意な神経栄養特性および活性化特性を有し、そしてグルタミン酸作動性神経伝達を調節するために使用され得るが、また、直接的な細胞内メカニズムを介してげっ歯類神経栄養性効果を提供する。メマンチンは、ＭＫ−８０１に匹敵する効果とともに、強力な非競合的電位依存性ＮＭＤＡアンタゴニスト特性を示す（Ｂｏｒｍａｎｎ、１９８９（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。メマンチンはまた、抗痙攣薬および神経防御特性ならびにインビトロでのドーパミン作動性効果を示す（Ｍａｊ、１９８２を参照のこと（本明細書中に参考として援用される））。メマンチンは、１９７８年から使用されており、そしてドイツでは、以下の主症状を伴う、弱いおよび中程度の大脳の作動障害を処置するために承認されている：集中および記憶障害、目的および欲求の喪失、未成熟な疲労、ならびに痴呆症、そして注意および敏捷（覚醒）の増加が要求される疾患において。大脳および脊椎の痙性、パーキンソン病およびパーキンソン様疾患は、他の徴候である。メマンチンは、グルタミン酸作動性神経伝達の調節因子として作用する。減少したグルタミン酸放出の状態において、ニューロンの変性の後に、メマンチンは、シグナル伝達およびニューロンの活性化において改善を生じる。大量のグルタミン酸の放出の状態（例えば、虚血）において、メマンチンは、ニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性作用を媒介するＮＭＤＡレセプターをブロックする。その神経防御特性は、グルタミン酸の増加を有する病理学におけるＮＭＤＡレセプター拮抗作用に起因すると考えられている。パーキンソン病におけるメマンチンの効力は、グルタミン酸作動性の皮質−線条体経路および視床下部淡蒼球経路の増加した活性を中和（または調節）するその能力の結果であることが示唆された（ＫｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒおよびＴｕｒｓｋｉ、１９８９、１９９０、ならびにＳｃｈｍｉｄｔら、１９９０（本明細書中に参考として援用される））。この効果は、ドーパミンまたはノルエピネフリンの放出に非依存的である。
【００５７】
メマンチンは、他の神経医学障害（例えば、パーキンソン病および痴呆）において共通して見られる欠損症状またはうつ病症状に対してポジティブな効果を有するということが何年も報告されてきた。痴呆およびパーキンソン病を有する患者の研究において、抑圧された気分、不安、欲求の喪失、身体障害、覚醒における障害、短期記憶および集中の症状は、メマンチンで有意に改善された。これらの研究のいくつかはまた、過剰活性、不穏状態および多幸症という、メマンチンでの有害な事象を報告した。このことは、メマンチンが活性化特性または抗うつ薬特性を有し得ることを示唆する。これらの知見は、図９に示される表に要約される。
【００５８】
（メマンチンの薬理学）
メマンチンは、急速にかつ完全に吸収され、そしてほとんどヒトアルブミンに結合しない（＜１０％）。その排泄は二相性である。メマンチンの平均半減期は、治療に関連する第１期について４〜９時間であり、次いで第２期について４０〜６５時間であると報告される。排泄は、主に７５％〜９０％が腎臓経路で起こり、糞便排出は約１０％〜２５％のみである（Ｗｅｓｅｍａｎら、１９８０）。メマンチンの副作用は、用量依存性であり、そしてこの副作用としては、めまい、精神的（ｉｎｔｅｒｎａｌ）および運動性の不穏および動揺、疲労、頭部うっ血、ならびに悪心が挙げられる。錯乱および精神病のいくつかの単発的な事例が報告されているが、これらの患者はまた、付随した医学的障害を有しており、そしてまたＬ−ドパまたはアマンタジンを投与されていた（Ｒａｂｅｙら、１９９２；Ｄｉｔｚｌｅｒ，１９９１）。運動能力および多幸感またはめまい感（ｇｉｄｄｉｎｅｓｓ）の増加もまたメマンチン処置に伴って起こると報告されている。メマンチンとの薬物相互作用は、一般的に穏やかであり、そしてバルビツレート、神経弛緩薬、抗コリン作用薬、Ｌ−ドパ、ドパミン作動性アゴニスト、およびアマンタジンにより発生すると報告されている。
【００５９】
本発明のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、アミノアダマンタン誘導体を含み、この化合物は、薬学的に受容可能な塩を含む医薬かまたはさらに賦形剤を含む薬学的組成物へと処方され得る。メマンチンおよびニトロメマンチン誘導体は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲にわたる投薬量でヒト患者に投与される。現在、メマンチンの好ましい治療用量は、約５〜３５ｍｇ／日であるが、メマンチンは、１００〜５００ｍｇ／日の用量で十分許容される。ニトロメマンチン化合物の投薬量は、一般的に１〜１００ｍｇ／日であり、そして同様に許容される。ヒトにおけるメマンチンの血清レベルは、５〜３０ｍｇ／日の用量で０．２５μＭと０．５２９μＭとの間の範囲であると報告されている。これらの同じ患者において、メマンチンのＣＳＦレベルは０．１２２μＭと０．０５３μＭの間の範囲であり、そして血清での値と高度に相関する（ｒ＝０．９９、ｐ＝０．００１８）。平均ＣＳＦ／血清比は、０．５２であった（ＫｏｒｎｈｕｂｅｒおよびＱｕａｃｋ，１９９５（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。これらの濃度（０．１〜１０００ｍｇ／日）において、メマンチンは、ＮＭＤＡレセプターのＰＣＰまたはＭＫ−１０８の結合部位と特異的に相互作用し（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら、１９９４；ＫｏｒｎｈｕｂｅｒおよびＱｕａｃｋ，１９９５）、そしてレセプターによるグルタミン酸作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）神経伝達を調節する際に有効である。
【００６０】
薬学的組成物で投与されるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、治療有効量がその組成物に存在するように、適切なキャリアまたは賦形剤と混合される。用語「治療有効量」とは、所望の終点（例えば、発作の結果としてのニューロン損傷を減少させること）に到達するために必要な化合物の量をいう。投薬レジメンにおける治療の終点自体は、本明細書中に開示される評価および技術により決定される場合、患者における治療効果の発生により認識される。医学の専門家は、メマンチンについて適切な投薬レジメンを決定し得、そして治療効果を与えて不利な副作用を最小にすることが必要な場合、その患者の用量を上方または下方に調節し得る。しかし、任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
【００６１】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物、そのエナンチオマーまたはその薬学的に受容可能な塩（活性化合物）は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位処方物で、経口投与、局所投与、非経口投与、鼻腔内投与（吸入または噴霧による）、または直腸投与され得る。キャリア物質と組み合わされて単一の投薬形態を生成し得る活性化合物の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。本明細書で使用される場合、用語非経口は、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内の注射または注入技術を含む。さらに、本発明は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を提供する。活性化合物は、１種以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント、ならびに所望されるならばその他の活性成分を伴って存在し得る。この活性化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に適切な形態（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル、またはシロップもしくはエリキシル）であり得る。
【００６２】
経口使用を意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関する当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に的確で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味料化合物、風味料化合物、着色剤化合物および防腐剤化合物からなる群から選択される１種以上の化合物を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された活性化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化化合物および崩壊剤化合物（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤化合物（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤化合物（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、そして胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、それにより長期にわたって持続した作用を提供するために公知の技術でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が、使用され得る。
【００６３】
経口使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセルとして与えられ得、この硬質カプセルにおいて、活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合され、軟質カプセルにおいて、活性成分は、水または油状媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と混合される。
【００６４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）であり；分散剤化合物または湿潤剤化合物は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤化合物、１種以上の風味料化合物、および１種以上の甘味料化合物（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【００６５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁することにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤化合物（例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはアセチルアルコール）を含有し得る。上述のような甘味料化合物および風味料化合物は、味のよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化物の添加により保存され得る。
【００６６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤化合物または湿潤剤化合物、懸濁剤化合物および１種以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤化合物または湿潤剤化合物および懸濁剤化合物は、既に上述されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料化合物、風味料化合物、および着色料化合物）もまた存在し得る。
【００６７】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、液体パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤化合物は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ油、レシチン）、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および上記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、甘味料化合物、風味料化合物および着色料化合物）もまた存在し得る。
【００６８】
シロップおよびエリキシルは、甘味料化合物（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤化合物および風味料化合物および着色料化合物を含有し得る。薬学的組成物は、滅菌した注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤化合物または湿潤剤化合物および懸濁化合物を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）を使用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射液（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）の調製における用途を見出す。
【００６９】
活性化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、適切な非刺激性の賦形剤（これは、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸において薬物を放出するように融解する）と薬物を混合することによって調製され得る。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００７０】
活性化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与され得る。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中において懸濁または溶解され得る。有利なことには、アジュバント（例えば、局所麻酔、防腐薬および緩衝化合物）が、このビヒクル中に溶解され得る。
【００７１】
本発明の化合物は、アミノアダマンタン誘導体（例えば、メマンチン、ニトロメマンチンなど）を含むＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、以下の式のものである：
【００７２】
【化７】
2004515477.tif 000009
この式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の基は、独立して規定される。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ５は、ＯＲ７、アルキル−ＯＲ７またはヘテロアルキル−ＯＲ７である。Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ７は、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）アルキル（ａｌｋｙ）］−ＯＮＯ２またはＣ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＯＮＯ２である。以下の置換基が好ましい：Ｒ１およびＲ２が、Ｈである；Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアルキルである；ならびにＲ７が、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ２である。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合、アルキル基が、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルであることが好ましい。Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである場合、アリール基が、フェニルまたは置換フェニルであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、両方ともＨである。
【００７４】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方が、Ｈまたは直鎖状アルキル基である。Ｒ３およびＲ４が両方ともアルキル基である場合、この基は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルであることが好ましい。
【００７５】
好ましくは、Ｒ５は、ＯＮＯ２、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ２またはＯＣ（Ｏ）−アルキル−ＯＮＯ２である。Ｒ５が、Ｏ−アルキル−ＯＮＯ２である場合、このアルキル基は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であることが好ましい。Ｒ５が、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ＯＮＯ２である場合、このアルキル基は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ５はＯＮＯ２である。
【００７６】
本発明のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、ハロアダマンタン誘導体から出発して合成される。ハロアダマンタン誘導体は、酸およびニトリルで処理されて、アミドアダマンタン誘導体を形成する。酸および第二試薬でのＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の処理は、官能基化されたＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を与える。
【００７７】
特定の場合では、官能基化ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を形成するために使用される第二試薬は、水である。この場合に形成される化合物は、アミドアルコールである。アミドアルコールは、ニトロ化されてアミドニトレート誘導体を与えるか、または加水分解されてアミノアルコール誘導体を与える。アミノアルコールが形成される場合、種々の異なる工程を使用して、他のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を作製し得る。この工程としては、以下の非限定的な例が挙げられる：１）アミノニトレート誘導体を与えるための、アミン基の保護と、それに続くアルコール基のニトロ化およびアミン基の脱保護；２）アミノエステル誘導体を与えるための、アミン基の保護と、それに続くアルコール基のエステル化およびアミン基の脱保護；ならびに３）カルバメート（ｃａｒｂａｒｎａｔｅ）ニトレート−エステル誘導体を与えるための、アミン基の保護と、それに続くハロゲン化酸塩化物でのエステル化および求核置換反応。
【００７８】
他の場合では、官能基化ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物を形成するために使用される第二試薬は、ギ酸である。この場合に形成される化合物は、アミド酸である。アミド酸は、アミドアルカノールを形成する条件に供される。アミドアルカノールは、ニトロ化されてアミドアルカンニトレート誘導体を与えるか、または脱保護されてアミノアルカノール誘導体を与える。アミノアルカノール誘導体が形成される場合、アミン基は保護されて、アミドアルカノール誘導体を形成し、これは続いてニトロ化され、アミドアルカン−ニトレート誘導体を与える。アミド基の脱保護は、アミノアルカン−ニトレート誘導体を生じる。
【００７９】
図１は、アミドニトレート誘導体の合成を示す。化合物１（ジメチル−ブロモ−アダマンタン）を、硫酸およびアセトニトリルで処理して、ジメチルアミド化合物２を得た。アミド２を、硫酸および水と反応させてアミドアルコール３を与え、硝酸および無水酢酸を使用して、このアミドアルコール３をニトロ化して、化合物８を形成した。
【００８０】
図１はまた、アミノニトレート誘導体の合成を示す。化合物３は、水酸化ナトリウムで脱保護されて、アミノアルコール４を与えた。化合物４のアミン基を（ＢＯＣ）２Ｏを用いて保護して、カルバメートアルコール５を形成した。カルバメート５を、硝酸および無水酢酸を使用してニトロ化することによりニトレート６を与え、塩酸での処理でこのニトレート６を脱保護し、アミノニトレート塩酸塩７を形成した。
【００８１】
図２は、アミノエステル誘導体の合成を示す。アミノアルコール９を、２当量のベンジルブロミドでアルキル化して、保護されたアミノアルコール１０を得た。化合物１０をアセチル化して、エステル１１を得た。エステル１１を、水素添加に供し、次いで、酸性化して、アミノアルコール塩酸塩１２を得た。
【００８２】
図３は、カルバメートニトレート−エステル誘導体の合成を示す。アミノアルコール９を、（ＰｈＣＨ２ＯＣＯ）２Ｏでの処理で保護してカルバメート１３を得た。カルバメート１３を、ハロアルキル酸塩化物を使用してエステル化して化合物１４を与え、この化合物１４を、ＡｇＮＯ３での求核置換反応に供して、カルバメートニトレート−エステル１５を得た。
【００８３】
図４は、アミドアルキル−ニトレート誘導体の合成を示す。アミド２を、硫酸およびギ酸と反応させて、アミド酸１６を形成した。トリエチルアミンおよびエチルクロロホルメートでの化合物１６の処理は、混合無水物を与え、次ぐ水素化ホウ素ナトリウムでの還元により、アミドアルカノール１７を得た。硝酸および無水酢酸を使用した１７のニトロ化により、アミドアルキル−ニトレート２２を得た。
【００８４】
図４はまた、アミノアルキル−ニトレート誘導体の合成を示す。アミドアルカノール１７を、水酸化ナトリウムで脱保護し、そして塩酸で酸性化して、１８を与えた。化合物１８のアミン基を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドとの反応で保護してカルバメート１９を形成し、引き続いて硝酸および無水酢酸を使用してニトロ化して、カルバメートアルキル−ニトレート２０を得た。化合物２０のカルバメートを、臭化水素酸および酢酸で除去して、アミノアルキル−ニトレート２１を得た。
【００８５】
アミドアルキルニトレート誘導体またはアミノアルキルニトレート誘導体のいずれかの合成のために好ましい中間体である多数の化合物が存在する。このような化合物としては、アミド酸１６、アミドアルカノール１７およびアミノアルコール塩酸塩１８が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物および組成物は、以下のような多数の神経精神医学的な障害および疾患状態を処置するための医薬の製造のために使用され得る：外傷状態、虚血状態または低酸素状態から生じる障害（発作、低血糖症、大脳虚血、心停止、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷を含む）。神経変性障害（例えば、てんかん、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、および筋萎縮側索硬化症）もまた処置され得る。この化合物および組成物の投与を通して改善され得る他の神経精神医学的な疾患または障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：うつ病、双極性障害、不安、痙攣、疼痛、精神分裂病、移動性痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン禁断症状、アヘン剤の耐性および禁断症状、嘔吐、脳水腫、遅発性ジスキネジー、ＡＩＤＳ誘導性痴呆、眼損傷、網膜症、認知障害、ならびにＨＩＶ感染に関連したニューロン傷害（例えば、認知、運動、および感覚における機能不全）。
【００８７】
（治療効果についてのアッセイ）
神経精神医学的障害の処置における治療効果を決定するための評価および項目は、一般的に、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９４）において見出され得る。血清またはＣＳＦ血漿のグルタミン酸レベル、ＭＲＳ、ＭＲＩおよびＰＥＴのような、より実験的な試験と組み合わせた患者のアッセイおよび評価により、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物での処置レジメンの効力を決定するための最良の方法が提供される。これらの評価は、他の判断基準（すなわち、体重の増加または減少、雇用を獲得または維持する能力、社会的状況において相互作用する能力、ならびに、より自覚的な項目（例えば、薬物を切望する挙動、リビドーまたはエネルギーの増加または減少、および全般的な福祉評価））と組み合わされて、治療に対する患者の応答に関するより徹底的な分析が与えられ得る。
【００８８】
（うつ病患者におけるグルタミン酸のＣＳＦ（脳脊髄液）および血漿レベル）  ＮＭＤＡレセプター活性を調節するために使用される化合物からの治療効果は、血漿および脳脊髄液中のグルタミン酸またはグルタミンのレベル低下をアッセイすることによって決定され得る。グルタミン酸血漿レベルは、コントロール集団群と比較して、うつ病患者においてより高いことが公知である（Ｋｉｍら，１９８２；Ｍａｔｈｉｓら，１９８８，Ｍａｕｒｉら，（１９９８），およびＢｅｒｋら，（２０００），Ｌｅｖｉｎｅら，（２０００），およびＣａｓｔｉｌｌｏら，（２０００）（本明細書中において参考として援用される）を参照のこと）。メマンチンは、グルタミン酸放出をブロックしないが、そのＮＭＤＡレセプターでのグルタミン酸の作用のみをブロックする。すなわち、グルタミン酸レベルは、上昇したままであり得るが、メマンチンは、その上昇したグルタミン酸の作用を単純にブロックし得る。しかし、メマンチンは細胞死をブロックし、それにより、この様式で異常なグルタミン酸放出をブロックするので、血漿およびＣＳＦのグルタミン酸レベルは、しばしば、患者の治療に応答して減少する。
【００８９】
（患者評価）
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを用いた治療の効力はまた、以下に記載の目録の１以上を施すことによって決定され得る。患者スコアにおける改善は、一般に、病態生理学的状態の低減および神経精神医学的な疾患状態における改善と相関する。
【００９０】
ＭＡＤＲＳ（ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびＡｓｂｅｒｇ，１９７９（本明細書中に参考として援用される））は、成人における抑鬱症候群の評価のため、および抑鬱症候群に対する何らかの変化の評価のために使用される１０項目の手段である。基準の評価者間の信頼度は高く、スコアは、ＨＡＭＤのスコアと有意に相関する（本明細書中で議論される）。１０項目の各々は、各項目ごとに記述子が異なる、０〜６の基準により採点される。これらの個々の項目スコアは、合計スコアを作るためにまとめて加算され、この合計スコアは、０〜６０点の範囲に及び得る。ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物投与後の５％を超える患者スコアの改善は、神経精神医学的障害の病態生理学的状態における低減を示す一方、この化合物を用いる治療レジメン後の１０％の患者スコアの改善は、治療効果の達成を示す。
【００９１】
ＨＡＭＤ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９６０、ｄｅ  Ｍｏｎｔｉｇｎｉら、１９９９もまた参照のこと；Ｖｅｒｓｉａｎｉら、２０００；Ｓｈｅｌｔｏｎら、２００１（本明細書中に参考として援用される））は、抑鬱の重篤性の所見採点尺度に広く使用される。この基準（ＨＡＭＤ）の２１項目バージョンは、治療過程の間に抑鬱の重篤性およびその改善を評価するために管理される。この２１項目バージョンは、精神病的な特徴なしの抑鬱を特徴付ける、個々の徴候および症状の存在および重篤性の両方を評価する。合計スコアは、２１項目の合計であり、０〜６５点の範囲に及ぶ。ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物投与後の５％を超える患者スコアの改善は、神経精神医学的障害の病態生理学的状態における低減を示す一方、この化合物を用いる治療レジメン後の１０％の患者スコアの改善は、治療効果の達成を示す。
【００９２】
精神運動変化のＣＯＲＥ評価（ＰａｒｋｅｒおよびＨａｄｚｉ−Ｐａｖｌｏｖｉｃ、１９９６）は、１８の徴候（観察可能な特徴）から構成され、これらの徴候は、診察の最後に臨床医によって採点される。各徴候は、４点基準（０〜３）により採点される。項目のサブセットを合計することにより、精神運動変化の根底にあると見出された３つの特徴：会話しないこと（ｎｏｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）、遅延、および興奮、についてのスコアを生じる。この項目からの合計スコアは、患者をメランコリックサブタイプまたは非メランコリックサブタイプに割り当てるために使用され得る。精神運動変化のＣＯＲＥ評価は、診断尺度ではない。このＣＯＲＥ評価は、一次抑鬱の診断が行われる場合に使用され、そしてメランコリックタイプ  対  非メランコリックサブタイプに分けるためのサブタイプシステムである。メランコリックサブタイプから非メランコリックサブタイプまでの分類の変化は、疾患状態の病態生理の低減を示す。
【００９３】
不安についてのハミルトン精神医学的採点基準（ＨＡＭ−Ａ）は、不安の重篤性の所見採点尺度に広く使用されている。基準は、１４項目からなる。各項目は、０〜４の基準により採点される。この基準は、不安の重篤性および治療過程の間のその重篤性の改善を評価するために管理される。ＨＡＭ−Ａ合計スコアは、１４項目の合計であり、このスコアは、０〜５６点に及ぶ。ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物投与後の５％を超える患者スコアの改善は、神経精神医学的障害の病態生理の低減を示す一方、この化合物を用いた治療レジメン後の１０％の患者スコアの改善は、不安の処置における治療効果の達成を示す。
【００９４】
ＹＭＲＳ（Ｙｏｕｎｇら、１９７８（本明細書中に参考として援用される））は、１１項目からなる。項目５、６、８、および９は、０（示される徴候なし）〜８（非常に重篤な症状）の基準により採点される。残りの項目は、０（示されない症状）〜４（非常に重篤な症状）の基準により採点される。項目５、６、８、および９（被刺激性、会話能力（ｓｐｅｅｃｈ）、内容および分裂的−攻撃的行動）が、重篤に病気の患者の不健康な状態を補償するために、残りの７項目の重みが２倍にされる。ＹＭＲＳ合計スコアは、０〜６０点の範囲におよび、主な効力パラメーターである。治療の間に軽躁症状／躁症状が発生すれば、ＹＭＲＳ基準が得られる。ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物投与後の５％を超える患者スコアにおける改善は、神経精神医学的障害の病態生理における低減を示す一方、この化合物を用いる治療レジメン後の１０％の患者スコアの改善は、治療効果の達成を示す。
【００９５】
ＰＡＮＳＳ採点は、正式な半体系化された３０〜４０分の診察およびさらなる情報源から得られる。ＰＡＮＳＳの３０項目は、７点基準により採点される（１＝なし、７＝異常）。７項目を分類して、ポジティブ基準を形成する。この基準は、正常な精神状態の者に存在しない、精神分裂病で示される特徴を評価する。別の７項目は、ネガティブ基準を構成する。この基準は、精神分裂病には存在しないが、正常な状態の者に存在する特徴を評価する。これらの基準の間の差異に基づくと、二極性の複合基準は、他の症候群に対して１つの症候群が勝る程度を特定する。最後に、４番目の指標である一般的精神病理学基準は、残りの１６項目の合計により障害の重篤度全体を判断する。これらの補助的項目は、攻撃性の危険性を評価する。ＰＡＮＳＳ採点は、治療経過の間に精神病症状が発生すれば、患者を評価する方法を提供する。精神病症状は、ＮＭＤＡアンタゴニストの使用により発生することが報告されており、グルタミン酸神経伝達経路を調節する任意の化合物が、精神病症状を発生させるその傾向について評価されるはずである。
【００９６】
ＣＧＩ基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、１９７６（本明細書中に参考として援用される））は、精神医学患者における処置応答を評価する３項目基準である。管理時間は、５分である。この基準は、３つの項目：疾病の重篤性（項目１）；全体の改善（項目２）；および効力指数（項目３）からなる。項目１は、７点基準（１＝正常、７＝悪い患者の中でも最も悪い）により採点され、項目２（１＝非常によく改善された、７＝非常に悪い）においても同様に採点される。各々は、評価されていないさらなる応答を含む。項目３は、４点基準により採点される（なし〜治療効果があるまで）。項目１および項目３は、前の週の経験に基づいて評価される。項目２は、現在の処置の開始以来の期間から評価される。ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物投与後の５％を超える患者スコアの改善は、神経精神医学的障害の病態生理における低減を示す一方、この化合物を用いる治療レジメン後の１０％の患者スコアの改善は、治療効果の達成を示す。
【００９７】
（磁気共鳴分光法）
治療に対する患者の応答についてのより多くの経験的データは、磁気共鳴分光法、およびＰＥＴを通じて得られ得る。神経傷害は、例えば、ＭＲ分光法における減少したＮ−アセチル−アスパラギン酸（ＮＡＡ）ピークと関連する。この種の化学シフトは、患者処置の期間にわたり追跡されて、神経精神医学的障害の進行をモニターし、投薬量レジメンを系統化し得る。
【００９８】
定量的単一ボクセル［１Ｈ］−ＭＲＳ試験を、３．０Ｔ臨床スキャナ（ＧＥ  Ｓｉｇｎａ／Ｈｏｒｉｚｏｎ  ５．６，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）を用いて行う。誘導エコー獲得モード（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｅｃｈｏ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅ）（ＳＴＥＡＭ）パルスシーケンスは、以下の獲得パラメーターを使用してスペクトルを獲得するために用いられ、代謝産物定量のための自由水（ｕｎｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｗａｔｅｒ）参照スキャンもまた含む：３０ｍ秒のエコー時間、１３．７ｍ秒の変調時間、２秒の繰り返し時間、８工程位相サイクル、２０４８点、２５００Ｈｚのスペクトル幅、および約５分間の総獲得時間について１２８平均。スペクトルは、前頭葉、側頭葉、頭頂葉および後頭葉における約８ｃｃの目的領域（ＲＯＩ）から獲得される。短時間エコー［１Ｈ］−ＭＲＳのヒト脳研究において同定された化合物としては、神経マーカーであるＮ−アセチル−アスパラギン酸（ＮＡＡ）、グルタミン／グルタミン酸／ＧＡＢＡ（Ｇｌｘ）、クレアチン／ホスホクレアチン（Ｃｒ）、コリン化合物（Ｃｈｏ）およびミオイノシトール（ｍＩ）が挙げられる。共鳴の各々の下部面積は、特定の神経化学的化合物の濃度に比例する。メマンチン投与に応答した神経精神医学的障害の病態生理の低減は、例えば、ＮＡＡピークに増加を生じ、これは、神経機能における改善を示す。
【００９９】
個々のピーク面積は、時間ドメイン分析ソフトウェアを使用してフィットされる。各化合物の濃度は、脳の水濃度（×１０４／水）に対する比として任意の定量単位で報告される。この水参照法は、１０年間にわたり現場で使用されてきており、多くの研究グループにより実証されている。この分析ソフトウェアは、公のドメイン（ｈｔｔｐ：／／ｃａｒｂｏｎ．ｕａｂ．ｅｓ／ｍｒｕｉｗｗｗ）にあり、より古い方法を使用したスペクトルピーク面積決定に以前伴っていた主観性の多くを排除する。簡潔には、このソフトウェアは、自由水ピークの自動化フィットを行って、そのピーク面積を決定し、そしてまた水ピークの位相を使用して、代謝産物データに対する自動化０次位相補正（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ  ｐｈａｓｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を適用する。これに続いて、ユーザーは、そのフィッティング処理のためのソフトウェア開始値を与えるために、代謝産物に関する経験的な情報を入力する。与えられた経験的データは、代表的なプロトン脳スペクトルに現れる主要な化合物の各々についての予測された化学シフトならびに対応する水線幅により決定される開始線幅を含む。プログラムに与えられた化学シフト値は、文献値に基づいており、この値は、ＮＡＡについては２．０２ｐｐｍ、Ｇｌｘ複合体については２．３ｐｐｍ、Ｃｒについては３．０３ｐｐｍ、Ｃｈｏについては３．２２ｐｐｍ、ｍＩについては３．５６ｐｐｍである。この入力により、ソフトウェアは、次いで、代謝産物スペクトルをフィットさせようとし、その結果を視覚的にもファイルにも示す。このファイルは、スプレッドシート分析プログラムに貼り付けられ得る。ｍＩについての信頼のおけるフィットを達成するために、ｍＩの即値面積（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｒｅａ）におけるＣｒおよびＧｌｘのさらなるピークおよび部分的に重なるピークもまたフィットさせなければならない。視覚的結果および定量的結果は、フィットのよさについて精査され、改善について許容されるかまたは再び行われるかのいずれかである。大部分のスペクトル（約８０％）は、他のスペクトルの大部分と満足いくフィットを達成するために、わずか１回の反復しか必要とせず、２回の反復後に成功する。残りが際立って体系化されていないノイズを示す場合は、フィットは許容される。水ピークの面積および代謝産物ピークの面積は、スプレッドシートに入れられる。次いで、個々の代謝産物ピークのデータは、１０，０００倍され（データを報告する際に便宜的に選択された係数）、次いで、脳自由水ピーク面積により除算される。定量的な代謝産物濃度は、（×１０４）／水として任意の単位で報告される。水および代謝産物の緩和効果は、この技術によって補正されない。なぜなら、各患者に関してこれらの値を得ることは、桁外れの時間を要するからである（測定時間は、個々の被験体においてさらに２時間かかる）。緩和効果に起因して神経化学的濃度概算値における不確実性を最小にする獲得パラメーターが利用される。具体的には、３０ｍ秒の短いエコー時間がＴ２シグナル減衰を最小にし、２秒の標準反復時間が十分緩和されない条件下でのスペクトル収集から生じるＴ１エラーを最小にする。これは、臨床状況においては一般的な交換条件である。
【０１００】
（うつ病のＰＥＴおよび機能的解剖学：グルタミン酸作動性伝達の関連）
ＭＤＤおよびＢＰＤを有するうつ病被験体のＰＥＴ画像化研究は、局所的な大脳血流（ＣＢＦ）およびグルコース代謝の異常を実証し、これは、グルタミン酸作動性伝達がうつ病において異常であり得る領域を示唆する。グルコース代謝シグナル（これは、生理学的活性化中にＣＢＦと密接に関連する）は、グルタミン酸作動性伝達を優先的に反映する（Ｍａｇｉｓｔｒｅｔｔｉら、１９９５）。うつ病のサブグループにおいて、一貫したパターンの異常が、他の型の実験証拠によって情動処理に関連付けられた神経回路において、出現した。詳細には、主要なうつ病エピソードは、辺縁系領域（例えば、扁桃および前腹側）、帯状皮質、ならびにこれらの領域と広範な解剖学的連結を有する皮質および皮質下の領域（例えば、前島、眼窩皮質、後帯、内側視床、および腹側線条）おけるグルコース代謝の上昇に関連する（Ｄｒｅｖｅｔｓ、２０００によって総説される）。
【０１０１】
（上昇された辺縁系−視床−皮質（ＬＴＣ）活性の特異性）
扁桃および前帯における代謝は、睡眠不足に応答性のＭＤＤサブグループにおいて異常に上昇される。セロトニン枯渇中に再発した、薬物処置されて、軽減されたＭＤＤ被験体は、代表的に、再発しない被験体よりも、より高いベースラインの扁桃および眼窩皮質の代謝を有する。ＭＤＤを有する未処置のうつ病の他の研究もまた、健常なコントロールと比較した、眼窩皮質におけるＣＢＦの増加および代謝を報告し、うつ病を処置の前および処置中に画像化する縦方向研究は、ＣＢＦおよび代謝が、効果的な抗うつ薬物療法、ＥＣＴ、光線療法、反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）および睡眠枯渇後の、眼窩皮質、腹内側ＰＦＣ、前膝および梁下ＡＣＣ、ならびに前島において減少することを矛盾なく示す（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９９、Ｄｒｅｖｅｔｓ、１９９９（これらは、参考として本明細書中に援用される）に総説される）。メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）に対する処置応答性は、ベースラインのうつ病の未処置の状態における上昇された辺縁系−視床−皮質活性によって予測され得る。このような評価は、グルタミン酸作動性伝達を減少する化合物での処置からより利益を受ける可能性のある、ＭＤＤの準表現型の同定を可能にする。
【０１０２】
（開始患者スキャン）
被験体の準備は、静脈内カテーテル法からなる。ＰＥＴスキャンを、ＧＥ  Ａｄｖａｎｃｅ（４．２５ｍｍの平面分離での３５個の連続スライス；３Ｄ解像度６〜７ｍｍ  ＦＷＨＭ、３Ｄ獲得モード）を使用して得た。開始放射スキャンを、心臓に対して獲得し、これらの被験体を、全身スキャナへ足から開始して移動させる。最初に、６８Ｇｅ／６８Ｇａの回転ロッド（散乱を最小化するためにそのロッドの周りに電子ウィンドウを備える）を使用する２分間の透過スキャンを、胸部にわたって得た。このスキャンを、直ぐに再構成し、スキャナガントリーの再配置をガイドし、その結果、ガントリーを心臓の上を中心として配置する。被験体の再配置後、約８分間の透過スキャンを、トレーサー取り込み期間中の心臓放射スキャンの減衰補正のために獲得した。この透過スキャン後、４．５ｍＣｉの［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を、静脈内のゆっくりとしたボーラス注射（２分にわたる）によって投与した。３５分間の長期の動的２Ｄ放射スキャンを、１０×３０秒フレームとして獲得し、その後、１０×３分フレームとして獲得した。
【０１０３】
このスキャン後、被験体を、スキャナベッドから起き上がらせ、そしてベッドに頭部ホルダーを取り付ける。被験体を、スキャナへ頭部から開始して配置し、そして頭部を、熱可塑性マスクを使用して固定した。このマスクは、複数の表面（例えば、前頭、側頭および後頭、下顎骨）で頭部位置を拘束し、移動の可能性を減少させる。大脳放射スキャンを、被験体が目を閉じて安静したときに獲得する。２分間の透過スキャンを獲得し、そして直ぐに再構成して、目的の一次構造を、視野のほぼ中心に位置決めする。第２の放射スキャン（８分間）を、放射データの減衰補正のために獲得する。１０分間の放射スキャンを、ＦＤＧ注射後４５分で開始する。５分間間隔での静脈血のサンプリングを、ＦＤＧ注射後４５分で開始する。血漿および全血の放射活性をカウントする。３つの静脈サンプルもまた獲得し、血漿グルコースを測定する。
【０１０４】
処置後のスキャンを、同じ方法を使用して獲得する。被験体を、スキャナガントリーから開始スキャン中に着用した硬化した熱可塑性マスク上のマーク上に投射したレーザー線を位置合わせすることによって、スキャナ中に再配置し、頭部の位置を、全フレームにおいてほぼ同じにする。
【０１０５】
（ＰＥＴ画像における腹側線条の評価）
ＰＥＴの空間的解像度と比較して小さい、うつ病研究のための重要な領域は、腹側線条であり、これは、側坐核を含む。霊長類において、側坐核の連絡的および組織化学的特徴を有する細胞は、前腹側被殻および腹内側尾状核の特徴と調和し、その結果、側坐核は、明確な顕微鏡的境界および肉眼的境界を欠く（ＨｅｉｍｅｒおよびＡｌｈｅｉｄ、１９９１（本明細書中で参考として援用される））。線条の前腹側部分（ＡＶＳ）は、強化子（ｒｅｗａｒｄ）関連および情動的なプロセシングに関連付けられる、扁桃ならびに眼窩および内側ＰＦＣ領域によって神経支配されるが、背側尾状核および背側被殻は、感覚運動機能に関連する皮質領域から求心性の連絡を受ける（Ｅｖｅｒｉｔｔら、１９８９；Ｈａｂｅｒら、１９９５；ＯｎｇｕｒおよびＰｒｉｃｅ、２０００；ＳｅｌｅｍｏｎおよびＧｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、１９８５（本明細書中で参考として援用される））。
【０１０６】
情動と腹側線条ＤＡ放出との間の関係の理解において補助されるドーパミン（ＤＡ）Ｄ２／Ｄ３レセプター結合の以前のＰＥＴ研究において、デキストロアンフェタミン（ＡＭＰＨ）後の内因性ＤＡにおける変化のＰＥＴ測定を、線条の領域下を横切る、ヒトにおける関連する快楽応答と相関させた（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９９、２００１）。健常な被験体中のＡＭＰＨ注射（０．３ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）の前および後に得られたＤＡ  Ｄ２／Ｄ３レセプターに対する［１１Ｃ］ラクロプライド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）特異的結合のＰＥＴ測定は、ＡＭＰＨによって誘導される結合能力における変化（ΔＢＰ）が、ＡＶＳ［側坐核領域、腹内側尾状核および前腹側被殻から構成される；ｐ＜０．００５］において有意であったが、背側尾状核において有意ではないことを示した（ＤＣＡ；ｔ＝−１．４５）。ＡＶＳにおけるΔＢＰは、ＤＣＡ［ｐ＜０．０５］および内側被殻（ＭＣＡ；ｐ＜０．０１）におけるΔＢＰよりも大きく、腹側被殻（ＶＰＵ）におけるΔＢＰに類似した。多幸感評点における変化は、ＡＶＳにおけるΔＢＰと相関したが（ｒ＝−０．９５、ｐ＝０．００１）、ＤＣＡ（ｒ＝＋０．３０、ｎ．ｓ．）におけるΔＢＰと相関しなかった。これらの相関係数間の差は、有意であった（ｐ＜０．０１）。多幸感における変化は、ＶＰＵ［ｒ＝−０．７７；ｐ＜０．０５］におけるΔＢＰと相関したが、ＤＰＵ（ｒ＝＋０．２５）、ＭＣＡ（ｒ＝−０．６１）または全線条（ｒ＝−０．５０）のいずれにおいても相関しなかった。
【０１０７】
ＰＥＴの制限された空間的解像度に起因して、局所的測定は、周辺組織から漏出する放射活性および隣接構造からの希釈効果によって影響される（Ｌｉｎｋｓら、１９９６）。ＤＣＡおよびＡＶＳからの測定されたシグナルは、容易に区別されるが、ＡＶＳおよび腹側被殻の結果は、弱く相関する（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９９）。これは、横断解像度に対するＡＶＳおよび腹側被殻のより小さい前方−後方分離と比較した、軸方向のスキャナ解像度に対するＡＶＳとＤＣＡとの間のより大きい軸方向の分離（ヒトにおいて７〜１２ｍｍ）を反映する（例えば、平均ＡＶＳ容量は、ヒトにおいて２．７７±０．７２２ｍＬであった；Ｄｒｅｖｅｔｓら、２００１）。Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＨＲ＋（ＧＥ  Ａｄｖａｎｃｅのそれと同様の）における１．２５ｍｍの点放射活性供給源の容量測定解像度は、軸方向５．３ｍｍおよび横断方向６．６ｍｍの測定されたＦＷＨＭ解像度を有し、０．２３ｍＬの容量測定解像度を生じる。この容量は、健常なヒト由来のＭＲＩ画像において測定される平均ＡＶＳ容量のわずか８．３％である（２．７７±０．７２２ｍＬ）。５．３ｍｍ  ＦＷＨＭの軸方向の解像度は、ＡＶＳの縁から１１ｍｍを超えて位置付けられるピクセルが、ＡＶＳからのＰＥＴ測定に実質的に影響を有さないことを意味する。ＡＶＳとＤＣＡとＤＰＵとの間の中心間分離は、この距離にわたって十分である。従って、ヒトにおいて、ＡＶＳ由来の測定されたシグナルは、ＤＣＡおよびＤＰＵの測定されたシグナルと容易に区別され、ＶＰＵおよびＭＣＡ由来のシグナルによって弱く影響される。
【０１０８】
（うつ病における腹側線状（Ａｎｔｅｒｏｖｅｎｔｒａｌ  Ｓｔｒｉａｔｕｍ）の代謝活性）
現在の研究において、小領域にわたる差次的な領域代謝の異常を実証することは、２つのグループ間の平均差が、ＤＣＡにおいてよりもＡＶＳにおいてより大きいこと、そしてこの差が、ＭＣＡまたはＶＰＵにおいてさらに大きな差によって説明されないことを示すことに依存する（Ｄｒｅｖｅｔｓら、１９９９、２００１）。ＦＷＨＭ分解能未満によって分離されるＲＯＩにおける条件にわたって、ラジオトレーサー濃度での相対的な差を評価する能力は、脳のマッピング研究において最大差のボクセルを局在化する際に、ＰＥＴ利用性の中心となる（Ｆｏｘら  １９８６；Ｆｒｉｓｔｏｎら  １９９６（本明細書中で参考として援用される））。
【０１０９】
ＭＲＩベースのＲＯＩ分析を使用して、単極抑うつ性コントロールと健康なコントロールとの間で、これらの線条体小領域におけるグルコース代謝を評価し得る。コントロールにおいて、ＡＶＳにおける規格化されたグルコース代謝に関する分散係数（ＳＤ／平均）は、現在の研究のために計画されたＰＥＴカメラと類似の感度および分解能を有する、ＰＥＴカメラを使用して測定した場合、６％と７％との間である。領域性のグルコース代謝は、ＭＣＡ、ＤＰＵ．ＤＣＡ、またはＶＰＵにおいてではなく、ＡＶＳにおいて、コントロールと比較して、６〜７％を超える範囲で抑うつ性が増大する（ｐ＜０．０５）。領域性のグルコース代謝の変化は、治療効果（すなわち、患者において、領域性のグルコース代謝の６〜７％を越える分散の任意の減少が治療効果を示す）を示す。
【０１１０】
（実施例１．１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（３）の合成）
発煙Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（０．２ｇ）に、窒素下において０℃で添加し、そして反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、氷（１０ｇ）上に注ぎ、そしてこの生成物を、エーテルで抽出した（１０ｍＬ×４）。合わせたエーテル溶液を、ブライン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして静置状態で結晶化した後、７０ｍｇの白色生成物を得た。純粋な生成物を、エーテル中で再結晶化することによって得た。
【０１１１】
【数１】
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（実施例２．１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンヒドロクロリド（４）の合成）
１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（０．４ｇ）およびＮａＯＨ（１．１ｇ）を、ジエチレングリコール（７ｍｌ）に添加し、そして反応混合物を、１７５℃まで１５時間加熱した。室温まで冷却後、氷（１０ｇ）を添加し、そして生成物をエーテル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせたエーテル溶液を、ブライン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして静置状態で結晶化した後、２５０ｍｇの白色生成物を得た。酢酸エチル中のＨＣｌを添加し、フリーベースをＨＣｌ塩に転換した。
【０１１２】
【数２】
2004515477.tif 000011
（実施例３．１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（５）の合成）
１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１８０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３３６ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を、連続して添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌した。トリエチルアミンを、減圧下で除去し、そしてエーテルを添加した。このエーテル溶液を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてエーテル中で静置状態で結晶化した後、６０ｍｇの生成物を得た。
【０１１３】
【数３】
2004515477.tif 000012
（実施例４．１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−３，５−ジメチル−７−ニトレートアダマンタン（６）の合成）
冷却した（０℃）のアセチルニトレート（０．０８ｍＬ（発煙ＨＮＯ３と無水酢酸（１：１．５／ｖ：ｖ）との混合物））を、窒素下において０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に添加し、そしてこの反応混合物を、０℃で１５分間攪拌した。１Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、そして生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。このジクロロメタン溶液を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、油状生成物（３０ｍｇ）を得た。
【０１１４】
【数４】
2004515477.tif 000013
（実施例５．Ｉ−アミノ−３，５−ジメチル−７−ニトレートアダマンタンヒドロクロリド（７）の合成）
酢酸エチル中の３Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−３，５−ジメチル−７−ニトレートアダマンタン（４０ｍｇ）に添加した。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、そして生成物を、エーテルで洗浄した。純粋な白色生成物を得た（３５ｍｇ）。
【０１１５】
【数５】
2004515477.tif 000014
（実施例６．１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ニトレートアダマンタン（８）の合成）
窒素下において０℃の無水酢酸（０．３ｍＬ）に、発煙ＨＮＯ３（０．２ｍＬ）を添加した。０℃で５分間攪拌した後、１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（５０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、冷却した（０℃）１Ｎ  炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてこの生成物を、エーテル（１０ｍＬ）で抽出した。このエーテル溶液を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、３１ｍｇの生成物を得た。
【０１１６】
【数６】
2004515477.tif 000015
（実施例７．１，１−ジベンジルアミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（１０）の合成）
１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンヒドロクロリド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（０．１６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌した。この生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、そして水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／２，ｖ／ｖ）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２４ｍｇの白色固体を得た（収率７６％）。
【０１１７】
【数７】
2004515477.tif 000016
（実施例８．１−アミノ−３，５−ジメチル−７−アセトキシアダマンタンヒドロクロリド（１２）の合成）
１，１−ジベンジルアミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した。アセチルクロライド（１ｍＬ）を、窒素下において０℃で添加し、そして反応混合物を、５℃で一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加した。この生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、そして水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。さらに精製することなく、この生成物を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、４０ＬＢ／インチ２の圧力で、一晩かけて水素添加した。この混合物を、濾過し、そして溶媒を除去した。酢酸エチル中のＨＣｌを添加し、そして沈殿物を濾過し、そして固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥後に１５ｍｇの生成物を得た。
【０１１８】
【数８】
2004515477.tif 000017
（実施例９．１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（１３）の合成）
１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンヒドロクロリド（５７０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．３ｍＬ）の溶液に、ベンジルジカルボネート（１．４１ｇ）および炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌した。この生成物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、そして水（４００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、炭酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。この生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／３，ｖ／ｖ）を用いて溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０１ｍｇの白色固体を得た。
【０１１９】
【数９】
2004515477.tif 000018
（実施例１０．１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−（３−ブロモプロピルカルボニルオキシ）アダマンタン（１４）の合成）
１−（ベンジルオキシ−カルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチリルクロリド（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／２，ｖ／ｖ）で溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製し、油状生成物を得た。
【０１２０】
【数１０】
2004515477.tif 000019
（実施例１１．１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−（３−ニトレートプロピルカルボキシオキシ）アダマンタン（１５）の合成）
１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−（３−ブロモプロピルカルボニルオキシ）アダマンタンのアセトニトリル溶液に、硝酸銀のアセトニトリル溶液を添加し、この反応混合物を、暗室中で一晩攪拌した。この生成物を、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、そしてこの溶液を水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、ニトレート化合物を得た。
【０１２１】
（実施例１２．１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−カルボン酸アダマンタン（１６））
０℃まで冷却されたフラスコ中の発煙Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に、１−アセトアミド−３，Ｓ−ジメチルアダマンタン（１．０ｇ）を、徐々に１時間かけて添加した。この反応混合物を、２時間０℃で攪拌した。次いで、ギ酸（３ｍＬ）を１時間かけて滴下した。この溶液を、０℃でさらに２時間攪拌した。この反応混合物を激しく攪拌しながら、氷（１００ｇ）に徐々に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、純粋な白色固体（０．３７ｇ）（ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃）を得た。
【０１２２】
（実施例１３．１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（１７））
トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（０．８０ｍＬ）を、０℃で、ＴＨＦ中の１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−カルボン酸−アダマンタン（２．０ｇ）の懸濁液に連続的に添加した。反応混合物を４時間室温で攪拌した。次いで、形成された白色沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。ＮａＢＨ４（２．４０ｇ）を濾液に添加した。水（２ｍＬ）を一時間かけてこの溶液に滴下し、続いて、さらに水（５０ｍＬ）を添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残りの水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ  ＨＣｌで２回、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／４、ｖ／ｖ）の溶液を使用して結晶化させて、白色固体（７００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．３３（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ  ５．７Ｈｚ），３．０２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝＝５．７Ｈｚ），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。ｍ．ｐ．１５２−１５３℃。分析（Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ２），Ｃ．Ｈ．Ｎ．。
【０１２３】
（実施例１４．１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン塩酸塩（１８））
１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（２００ｍｇ）およびＮａＯＨ（５４０ｍｇ）を、ジエチレングリコール（４ｍＬ）に添加し、そして反応混合物を窒素下で１５時間、１７５℃に加熱した。室温まで冷却した後、氷（５ｇ）を添加し、そして生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル中のＨＣｌを添加して、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、そして１０２ｍｇの生成物を得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４−４．５１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．０７−３．０５（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．４２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。分析（Ｃ１３Ｈ２４ＮＯＣｌ＋０．４  ＨＣｌ），Ｃ．Ｈ．Ｎ．。
【０１２４】
（実施例１５．１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（１９））
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（６０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（７４ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解させた。この溶液を水およびブラインで洗浄した。この生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）を用いて溶離する薄層クロマトグラフィーによって精製して、白色固体（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．３２（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１，４６（ｄｄ，６Ｈ），１．０４（ｄｄ，６Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）。
【０１２５】
（実施例１６．１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ニトレートメチルアダマンタン（２０））
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（６０ｍｇ）の溶液に、冷却した（０℃）３０アセチルニトレート（１ｍＬ、発煙ＨＮＯ３およびＡｃ２Ｏ（２：３／ｖ：ｖ）の混合物由来）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を添加し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）を用いて溶離する薄層クロマトグラフィーによって精製して、油状生成物（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．２４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，２Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）。
【０１２６】
（実施例１７．１−アミノ−３，５−ジメチル−７−ニトレートメチルアダマンタン塩酸塩（２１））
１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３，５−ジメチル−７−ニトレートメチル−アダマンタン（１７ｍｇ）を、ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体を得、これを、エーテルで洗浄して、標的生成物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．８２（ｂｒｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ），１．１９（ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）。
【０１２７】
（実施例１８．１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ニトレートメチル−アダマンタン（２２）の合成）
窒素下、０℃で無水酢酸（０．３ｍＬ）に、発煙硝酸ＨＮＯ３（０．２ｍＬ）を添加した。５分間、０℃で攪拌した後に、１−アセトアミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタン（５０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を冷却（０℃）１Ｎ  炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてその生成物をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をエーテル中で結晶化させて、標的生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．２３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．７２（ａ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｄｄ，４Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）。ｍ．ｐ．１５４−１５５℃。分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４），Ｃ．Ｈ．Ｎ．。
【０１２８】
（実施例１９．化合物７によるニューロンのインビトロ保護）
大脳皮質ニューロンのアポトーシスを導く、穏やかなＮＭＤＡ誘導損傷のインビトロモデルを使用して、化合物７のニューロンの保護を実証した。これらの条件（２０分間の３００μＭ  ＮＭＤＡ曝露、続く洗い流し）において、ニューロンアポトーシスを、とりわけ、プロピジウムヨージド取り込みおよび固定透過性ニューロンの形態によって、２４時間後にモニターした（Ｂｏｎｆｏｃｏら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９５）９２：７１６２）。ＮＭＤＡは、ニューロンの約２０％のアポトーシスを誘導し、そして２５〜１００μＭの化合物７が、この損傷からの保護を与えた（Ｐ＜０．００１、図５）。
【０１２９】
（実施例２０．マウス大脳虚血モデルにおける、化合物７によるインビボ保護）
以前に公開されたプロトコルと同じ局所大脳虚血再灌流についてのプロトコル（Ｃｈｅｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）８６：１１２１）の後に、管腔内縫合技術を使用して、中大脳動脈（ＭＣＡ）の２時間閉塞を行った。しかし、ここで、Ｃ５７Ｂ１／６マウスを、ラットの代わりに使用した。メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）について、負荷用量は、２０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．であり、維持用量は１ｍｇ／ｋｇ／１２時間であり、これは、脳内に１〜１０μＭメマンチンの実質レベルを生じることが示されており、これは、神経保護的であることが示された（Ｃｈｅｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）８６：１１２１）。神経保護濃度の化合物７を生成するために、負荷用量は、１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．であり、そして維持用量は、１２時間毎に、４０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．であった。各ケースについて、薬物またはビヒクルコントロールを、最初に、ＭＣＡ閉塞の２時間後に投与した。化合物７は、この例においてメマンチンよりも神経保護的であった（図６）。この動物を屠殺し、そしてＭＣＡ閉塞の４８時間後にＴＴＣ染色を用いて分析した（Ｃｈｅｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）８６：１１２１）。
【０１３０】
（実施例２１．ウサギモデルにおける化合物８による血管拡張）
３〜４ｋｇの体重のニュージーランド白色雌性ウサギを、ナトリウムペントバルビタール（１３ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。下行胸大動脈を単離し、この血管の粘着組織を洗浄し、そして内皮を、管腔内に挿入された綿先端付アプリケーターを用いて穏やかに擦ることによって除去した。血管を５ｍｍの環に切り、そしてトランスデューサーに接続されたスターラップ（ｓｔｉｒｒｕｐ）上に載せ、等尺性張力（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｔｅｎｓｉｏｎ）における変化を記録した（モデルＴＯ３Ｃ、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑｕｉｎｃｙ、Ｍａｓｓ）。血管環を、３７℃で、２０ｍＬの酸素負荷Ｋｒｅｂ緩衝液中に懸濁させ、そして持続性の収縮を、１μＭのノルエピネフリンを用いて誘導した。次いで、この血管を用量依存性の様式で弛緩させた（１０９〜１０−５Ｍの化合物８）。いくつかの実験において、血管をメチレンブルーまたは３０ヘモグロビンで予め処理して、弛緩をブロックした。
【０１３１】
図７は、化合物８を使用する、用量依存性の様式で予め収縮した大動脈血管の弛緩を示す。弛緩は、１０−８Ｍにおいて見られ、そして完全な弛緩は、ｉ０６Ｍ（ａ）において達成された。弛緩は、メチレンブルー（ｃ）およびヘモグロビン（ｄ）によって弱められ、これは、ＮＯ関連効果を示す。（ｂ）は、溶媒を用いたコントロールである。
【０１３２】
図８は、メマンチンの誘導体化に対する部位および特異性を示す。すなわち、化合物９（ａ）および１０（ｃ）は、溶媒に起因した血管になんら効果を有さないかまたはわずかに収縮するかのいずれかを生じた（右側に示される）。化合物７（ｂ）は、１０μＭの濃度で中程度の弛緩を生じた。
【０１３３】
これらの結果は、化合物７が、ＮＭＤＡ阻害性特性および抗アポトーシス特性に加えて、血管拡張活性を有することを実証する。従って、化合物７は、発作のモデルにおける保護効果に寄与するようである独特の作用機構を介して作用する。
【０１３４】
本明細書の種々の部分に引用される科学刊行物、特許または特許出願は、全ての目的について、本明細書中において参考として援用される。
【０１３５】
（等価物）
本発明の特定の実施形態の前述の詳細な説明から、神経精神医学的障害を処置する独特の方法が記載されたことが明かである。特定の実施形態が本明細書中において詳細に開示されたが、これは、単に例示の目的で例としてなされており、以下の添付の特許請求の範囲に関して制限であることを意図しない。特に、種々の置換、変更、および改変が、特許請求の範囲によって規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明になされ得ることが本発明者らによって企図される。例えば、特定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、あるいは神経精神医学的障害の重症度または持続性を評価するための特定のアッセイまたは評価の選択は、本明細書中に記載される実施形態の知識を用いて、当業者にとって慣用的なことであると考えられる。
【０１３６】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、アダマンタンニトレート誘導体の合成を示す。
【図２】
図２は、アダマンタンエステル誘導体の合成を示す。
【図３】
図３は、ハロおよびニトレート置換アダマンタンエステル誘導体の合成を示す。
【図４】
図４は、アダマンタンのアルキル−ＯＮＯ２誘導体の合成を示す。
【図５】
図５は、化合物７による、脳皮質壊死におけるＮＭＤＡ誘導アポトーシスの阻害を示す。大脳皮質培養物を、種々の濃度の化合物７とともにまたは化合物７なしで、３００μＭ  ＮＭＤＡに２０分間曝した。翌日、培養物を、実施例１９に記載されるように、ニューロンのアポトーシスによって分析した。ニューロンのアポトーシスは、用量依存的な様式（各場合において、Ｐ＜０．００１、ｎ＝３の培養物）において、化合物７によってほとんど阻止された。
【図６】
図６は、化合物７の投与により、コントロールとメマンチンの両方と比較して、マウス大脳虚血モデルにおける発作後の大脳損傷が低減されることを示す（実施例２０を参照のこと）。管内縫合方法の使用により、化合物７が発作後の大脳損傷を低減する際に有効であることが示された（各群について、ｎ＝３）（コントロール由来；Ｐ＜０．０３：メマンチン由来；Ｐ＜０．０５）。
【図７】
図７は、化合物８の投与により、用量依存的な様式において、予め収縮された大動脈管が弛緩されることを示す（実施例２１を参照のこと）。図７ａは、弛緩が１０−６Ｍで見られ、１０．６Ｍで完全な弛緩に到達したことを示す。図７ｂは、溶媒の効果を示す。図７ｃは、弛緩がメチレンブルーによって弱められたことを示す。図７ｄは、弛緩がヘモグロビンによって弱められたことを示す。
【図８】
図８は、アミノアダマンタン誘導体の作用が特異的であることを示す。化合物９（ａ）および化合物１０（ｃ）は、溶媒（ＥｔＯＨ）単独によって引き起こされる効果またはわずかな血管収縮に匹敵する、効果またはわずかな血管収縮のいずれも引き起こさなかった。化合物７（ｂ）は、１０μＭの濃度にて、中程度の弛緩を起こした。
【図９】
図９は、活性化特性または抗うつ特性を示すメマンチンを用いた研究を示す。
【図４】
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【図５】
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【図６】
2004515477.tif 000032
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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