(57)【要約】【課題】腎炎を伴う全身性エリトマトーデスの際のｄｓＤＮＡに対するＩｇＭ−抗体の使用【解決手段】全身性エリトマトーデスの治療薬及び／又は予防薬の製造を記載する。この場合にこの医薬はＩｇＭを皮下投与及び／又は筋肉内投与のために含有する。有利なＩｇＭは自己抗原−ＩｇＭ、特に抗−ｄｓＤＮＡ及び抗−リン脂質−ＩｇＭである。さらにＩｇＭ−抗体を少なくとも１種の抗炎症剤、少なくとも１種の免疫抑制剤及び／又は少なくとも１種の細胞増殖抑制剤と一緒に含有し、同時に及び／又は時間的にずらして投与するための、ＳＬＥの治療のための医薬コンビネーションパッケージも記載している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下投与及び／又は筋肉内投与のための全身性エリトマトーデスの治療薬及び／又は予防薬を製造するための、免疫グロブリンＭの使用。
【請求項２】
自己抗原−ＩｇＭを使用することを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
自己抗原が抗核抗体及び／又は抗−リン脂質−抗体であることを特徴とする、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
ＩｇＭが抗−ｄｓＤＮＡであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
ＩｇＭが抗−カルジオリピン−ＩｇＭであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
医薬がＩｇＭを溶液の形でカプセル化して、遅延調製剤として含有しているか又は純粋な物質として含有していることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
医薬が分解可能なコラーゲン繊維からなる包囲する網目構造により封入されていることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
ＩｇＭが網目構造の混合物により包囲されていて、この混合物は異なる溶解速度を示すことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
全身性エリトマトーデスの治療及び／又は予防のための、ＩｇＭならびに少なくとも１種の抗炎症剤、少なくとも１種の免疫抑制剤及び／又は少なくとも１種の細胞増殖抑制剤を含有する、同時に及び／又は時間的にずらして投与するための、コンビネーション医薬。
【請求項１０】
抗炎症剤がアセチルサリチル酸及び／又はコルチコステロイドであることを特徴とする、請求項９記載のコンビネーション医薬。
【請求項１１】
細胞増殖抑制剤がシクロホスファミド及び／又はアザチオプリン、メトトレキセート及び／又はミコフェノレート  モフェチルであることを特徴とする、請求項９又は１０記載のコンビネーション医薬。
【請求項１２】
免疫抑制剤がシクロスポリン、レフルノミド及び／又はモノクローナル又はポリクローナルの抗リンパ球抗体であることを特徴とする、請求項９から１１までのいずれか一項記載のコンビネーション医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性エリトマトーデスの治療のための免疫グロブリンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）は、極端に重大な、深刻にとらえられる疾患であり、この疾患により、多くの場合は死に至る。ＳＬＥは自己免疫疾患であり、この場合に個体自身のセルラインの構成成分に対する抗体が形成され、これは例えば組織損傷時に密集した細胞から流出し、免疫系によって異物と認識され、攻撃される。このようにして致命的な反応サイクルが生じてしまう。ＳＬＥは主に第一に若い女性に生じる。総人口中の発生頻度は、約１：２０００であるが、２０〜３０才の間の女性の場合には約１：７００である。この場合に、患者のほぼ半分において慢性疾患の進行において糸球体腎炎が生じ、この糸球体腎炎は以前ではＳＬＥのもっとも頻度の高い死因であった。
【０００３】
特徴的ないわゆる「蝶型」紅斑の他に、長期間続く疾患の進行時に重度の関節炎が生じることが多い。浸出を伴うか又は伴わない回帰性の胸膜炎も頻発する。重度のＳＬＥ−疾患は通常では、副次的損傷、例えば溶血性貧血、腎臓障害、血管炎ならびに急性のＣＮＳ−症状を和らげるために、緊急のコルチコステロイド療法で治療する。しかしながら、この治療は生命を脅かす疾患の重度の場合には十分な結果が得られないことが多い。
【０００４】
不明確な病因のこの一般化された自己免疫疾患は、通常は多数の自己抗体の形成、免疫複合体の形成及び補体系における変化を伴う。通常の臨床的症状は、関節炎、皮膚炎、例えば紅斑、血液像の変化、腎炎、胸膜炎及び心内膜炎、例えばリブマン−サックス症候群、ならびに神経的及び精神的障害である。この疾患の進行は変化があり、数十年のゆっくりとした慢性の進行の後に死亡することが多い。
【０００５】
この疾患を非ステロイド系の抗炎症剤及び免疫抑制剤ならびに強い細胞増殖抑制剤を用いて治療することも既に試みられている。例えばＴ．  Ｗｉｔｔｅら著、「Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ」１１８（１９９３），１００５〜１０１０には紅斑性狼瘡性腎炎の治療のためにシクロホスファミドを用いたボーラス療法が記載されている。この紅斑性狼瘡性腎炎は、腎臓損傷の危険のためにＳＬＥの重大な器官合併症の一つである。しかしながら、このシクロホスファミドの投与は、全ての細胞増殖抑制剤と同様に重度の副作用を引き起こしてしまう。
【０００６】
Ｈ．Ａ．Ａｕｓｔｉｎら著「Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ」１９８６；３１４：６１４〜９には紅斑性糸球体腎炎の治療のために、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンを用いた治療に比べてシクロホスファミドの静脈内投与が、生存率に関して優れていることが示されている。シクロホスファミドを用いた場合に、患者の大部分は完全な緩解もしくは少なくとも部分的な緩解に達することができる。
【０００７】
この全身性エリトマトーデスのできる限り正確な診断を可能にするために、現在行われている実験パラメータと疾患の臨床的な症状の発現との相関関係を探し出すことが試みられた。Ｔ．Ｗｉｔｔｅらは「Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  Ｉｎｔ」（１９９８）１８：８５〜９１には、ＳＬＥ−患者の血清中でのＩｇＭアンチ−ｄｓＤＮＡ−抗体の高い出現を記載している。この場合、この事例の５２．３％にアンチ−ｄｓＤＮＡ−抗体が見られた。この場合に、ＩｇＭアンチ−ｄｓＤＮＡ−抗体のもとでの腎炎の発症と腎臓の損傷との間に、ネガティブな相関関係が存在し、そのために、ＩｇＭアンチ−ｄｓＤＮＡ−抗体が紅斑性狼瘡性腎炎の発生に対する保護を示唆していると予想される。
【０００８】
Ｒ．Ｒｉｅｂｅｎらは「Ｂｌｏｏｄ」，Ｖｏｌ．９３，（１９９９）９４２９５１に、免疫グロブリン調製剤の静脈内投与が補体活性化をブロックし、従って抗炎症作用を示すことを記載している。この場合に、ヒト血清を連続的に希釈したＩＶＩｇＧならびにＩＶＩｇＭと共にインキュベートし、複合体形成をＥＬＩＳＡを用いて測定した。この場合に用量に依存した複合体形成の阻害が示され、従って、ＩｇＭの濃度が高い調製剤の静脈内投与は抗炎症治療における相補的治療法として使用することができることが予想される。しかしながら、ＩｇＭ−抗体の静脈内投与は臨床的効果が全く示されないことが明らかになった。
【０００９】
ＩｇＭを紅斑性エリトマトーデスの治療のために腹膜内に投与することも既に試みられていた。この投与も全く効果がないことが示されている（（Ｂｏｅｓ  Ｍ．ら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）９７：１１８４〜９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、有効でありかつ前記したような重度の副作用を示さない、全身性エリトマトーデスの治療用の薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、特許請求の範囲に定義された特徴部によって達成される。
【００１２】
つまり、意外にも、ＩｇＭ−抗体の静脈内投与は効果がないとされていたにもかかわらず、この種の抗体が皮下又は筋肉内投与された場合に、この種の抗体の投与は特に有効であることが見出された。本発明は、従って全身性エリトマトーデスの治療及び／又は予防のための、皮下投与及び／又は筋肉内投与のための薬剤を製造するための、Ｍ−クラスの免疫グロブリンの使用に関する。このために、有利に、個体自身の抗原に向かうＩｇＭ−抗体が使用される。個体自体の抗原は、この場合に細胞内部、特に細胞核及び／又は細胞質からの抗原、例えば二本鎖ＤＮＡならびにリン脂質、特にカルジオリピンである。
【００１３】
ＩｇＭは皮下及び／又は筋肉内で投与される限り、これは任意の形態で効果を失うことなく投与できることが判明した。しかしながら、これは通常では溶液の形態で投与され、この場合にカプセル化された溶液又はカプセル化された純粋なタンパク質粉末は、特に遅延調製物として有利である。この種の遅延調製物の製造は一般に公知であり、かつ例えば微細な生分解性のアクリレートカプセル中への封入、又は例えばコラーゲン繊維からなる生分解性の三次元網目構造体（これは例えばいわゆるカットグットとして公知である）による包囲でもある。この種のデポーマトリックスは太い針を用いて簡単に皮下組織中に、例えば腹部のしわ中に埋め込むことができる。ＩｇＭの血中濃度を継続して維持するこのような方法で、任意の期間にわたり、有効量のＩｇＭを提供することが可能である。
【００１４】
本発明により製造された医薬品は、特にＳＬＥの治療のための他の公知の薬剤、特に抗炎症剤、例えばアスピリン及び／又はコルチコステロイドならびに細胞増殖抑制剤、特にシクロホスファミド、アザチオプリン又はミコフェノレート  モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔ  Ｍｏｆｅｔｉｌ）と併用する補完的治療法のためにも適している。
【００１５】
本発明は、従って、本発明により製造されたＩｇＭ−含有の薬品と、他の抗炎症性作用物質、免疫抑制作用物質及び／又は細胞増殖抑制剤とを同時に又は時間的にずらして投与するための医薬コンビネーションパッケージにも関する。本発明により製造された治療剤を用いて、全身性エリトマトーデスの多数の臨床的疾患像、例えば腎炎、特に持続性タンパク尿症ならびに急性及び慢性の腎臓損傷ならびに他の器官の症状発現を含めた糸球体腎炎、例えば蝶型紅斑、粘膜潰瘍、多発性関節炎、特に非変形性の多発性関節炎、関節痛、関節浸出、漿膜炎、例えば胸膜炎及び心膜炎を治療することができる。
【００１６】
血漿交換療法を用いた治療、例えば自己抗体の機械的除去による血漿交換（免疫フェレーシス）も、本発明により製造された薬剤の投与と組み合わせることができる。
【００１７】
本発明を次の実施例を用いて詳細に説明する。
【実施例】
【００１８】
モデルシステムとしていわゆるＮＺＢ×ＮＺＷ（Ｂ／Ｗ）−マウスを使用した。このようなマウスはＳＬＥの標準動物モデルの一つである、それというのもこのマウスは自己抗体を生じ、かつ約６〜８ヶ月後に自発的にループス腎炎を発症するためである。このために、それぞれ１０匹のマウスを有する４つの治療グループを作成した。これらのマウスは次の治療を受けた：
Ａ：対照グループ、治療は受けない；
Ｂ：このグループは、生後４ヶ月から２週間の間隔でモノクローナルＨＢ８３２９抗体それぞれ１００μｇを静脈内に投与された；
Ｃ：このグループは、生後４ヶ月から１週間の間隔でモノクローナルＨＢ８３２９抗体それぞれ１００μｇを皮下注射で投与された；
Ｄ：このグループは、生後７ヶ月から、つまり腎炎の開始後に、２週間の間隔でモノクローナルＨＢ８３２９抗体それぞれ１００μｇをＩＶ注射で投与された；
この抗体は、ハイブリドーマＨＢ８３２９（ＡＴＣＣ）の培養上清液から単離し、次のように精製した：ハイブリドーマＨＢ８３２９を、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ  １６４０及びＩＴＳ培地（ＦＣＳなし）中で培養した。この培養上清液をＳｕｐｅｒｔｅｘ  ２００カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）上に載せ、大きなＩｇＭ分子を培地の他の全ての成分から分離した。この結果は図１及び図２に示されている。
【００１９】
この場合、図１はタンパク尿症の増加もしくは発症を示し、及び図２は実験動物の生存率を示す。
【００２０】
図１から推認できるように、累積タンパク尿症の推移は、免疫グロブリンＭの予防的静脈内投与の場合にほぼ未処理の対称グループに一致する。このことは、免疫グロブリンＭの静脈内投与は保護作用を全く示さないことを意味する。これとは反対に、ＩｇＭの皮下投与は疾患の発生を明らかに遅らせ、ならびに明らかに遅い推移を示した。
【００２１】
図２には、タンパク尿症の発生以後の静脈内投与が、静脈内の予防的投与と同様に、統計学的分布の範囲内でマウスの生存率に対する作用を全く示さなかったことが示されている。この場合に、対照グループ中での４０週後の死亡率は、予防的な投与の場合でも急性の静脈内投与の場合でも２０〜５０％であるが、予防的皮下投与の場合の生存率は約８０〜８５％であった。このことも、Ｍクラスの免疫グロブリンの本発明による投与の意外でかつ優れた作用を証明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１はタンパク尿症の増加もしくは発症を示す。
【図２】図２は実験動物の生存率を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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