(57)【要約】【解決手段】本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸（４−Ａｍｉｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｂｕｔｙｌｉｄｅｎ−１，１−ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩の調整に関するものである。アラルキルまたはアルキル（ａｋｙｌ）エトキシレートまたは植物油や動物油あるいはその誘導体などのトリグリセリド存在下、４−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンを反応させ、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸またはその塩を回収する方法について述べる。本発明の主な特徴は、ホスホニル化（ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌａｔｉｏｎ）反応に上述の非イオン性乳化剤（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ｅｍｕｌｇａｔｏｒｓ）を使用する点にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸（４−Ａｍｉｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｂｕｔｙｌｉｄｅｎ−１，１−ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩の調整方法であって、この方法は：
（ａ）一般式Ｒ−Ｘ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈから選択しうる、アラルキルまたはアルキルエトキシレートまたはその誘導体存在下、あるいは一般式（ＲＣＯ２ＣＨ２）２ＣＨＣＯＯＲから選択しうる、植物油や動物油またはその誘導体などのトリグリセリド存在下での、４−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンとの反応工程（上式中、Ｒは炭素原子１〜２０を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Ｘはフェニルまたはナフチルまたは−ＣＨ２−を表し、ｎは１〜３０の数字である）と、
（ｂ）リン中間体の加水分解反応による、上述の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸またはその塩の回収工程と、
を有する。
【請求項２】
請求項１の方法において、前記反応は、エトキシレートまたはトリグリセリド存在下で実施され、ここで、Ｒ＝Ｃ４−Ｃ１９アルキルまたはアルケニル、Ｘ＝フェニルまたは−ＣＨ２−、ｎ＝４−３０である。
【請求項３】
請求項２の方法において、前記反応は、４０℃〜１５０℃の温度で実施されるものである。
【請求項４】
請求項２の方法において、前記反応は、エトキシレート存在下で実施されるものであり、ここで、Ｒ＝Ｃ９、Ｘ＝フェニル、ｎ＝４−１０であり、かかる化合物はノニルフェノールと４ｍｏｌ、６ｍｏｌ、あるいは１０ｍｏｌのエトキシレートである。
【請求項５】
請求項２の方法において、前記反応は、エトキシレート存在下で実施されるものであり、ここで、Ｒ＝Ｃ１１、Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝６であり、かかる化合物は、ラウリルアルコールと６ｍｏｌのエトキシレートである。
【請求項６】
請求項２の方法において、前記反応は、トリグリセリド存在下で実施されるものであり、ここで、Ｒ＝Ｃ１２−Ｃ２０で、１つ以上の二重結合をとりうるものであり、かかる化合物はヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油である。
【請求項７】
請求項４、５、６の方法において、前記温度は約７０度である。
【請求項８】
請求項４、５、６の方法において、前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸とその塩が回収されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸（４−Ａｍｉｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｂｕｔｙｌｉｄｅｎ−１，１−ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩の調整に関するものである。アラルキルまたはアルキルエトキシレートまたは植物油や動物油あるいはその誘導体などのトリグリセリド存在下、４−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンを反応させ、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸またはその塩を回収する方法について述べる。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物（４−Ａｍｉｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｂｕｔｙｌｉｄｅｎ−１，１−ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）は、悪性（ｍａｌｉｇｎａｎｃｈ）の高カルシウム血症、ページェット病、骨粗鬆症など、骨の障害が関与する疾患の治療あるいは予防に用いられる。
【０００３】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸またその塩は、基本的に４−アミノブチル酸と亜リン酸および３種類の塩化リンの１つ、つまり三塩化リン、オキシ塩化リン、あるいは五塩化リンの混合物を反応させ、その反応混合液を水でクエンチした後、加熱してリン中間体を加水分解することで調整する。
【０００４】
ω−アミノ−１−ヒドロキシアルキリデン−１，１−ビホスホン酸の調整、特に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸とその塩については、いくつかの特許で認められた方法を文献に見ることができる。米国特許第４，４０７，７６１（Ｂｌｏｍら）号明細書では、他のビホスホン酸に加え、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸の調整について報告されている。この方法を利用した場合、半流動性、粘着性のある、撹拌できない塊が生じ、これがスムーズな熱の伝導を妨げる。この報告された工程は実験室レベルでの調整には適しているかもしれないが、工業生産では受け入れられない。米国特許４，７０５，６５１（Ｓｔａｉｂａｎｏ，Ｇ．）では、同様の方法を異なるモル比で追試し、いくらか改善がみられたが、それでも工業レベルでのスケールアップには適さない。
【０００５】
Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらは、（米国特許第４，９２２，００７号明細書；５，０１９，６５１号明細書およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，８３１０−８３１２にて）固化の「問題は解消された」と報告した。メタンスルホン酸を用いて反応成分を可溶化し、反応中も流動性を保たせた。メタンスルホン酸を用いると流動性の問題は解消されたが、別の深刻な安全性の問題が表面化した。メタンスルホン酸と三塩化リンとの反応は発熱反応であり、ある時点でコントロール不能となる。
【０００６】
米国特許第５，９０８，９５９（Ｋｕｂｅｌａら）号明細書でも、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸とその塩の調整について報告している。希釈液としてポリ（アルキレングリコール）を用いて反応を実施すると、これが反応成分を可溶化するが、それでも反応混合液を水で分解する時に、撹拌の問題が生じる。粘性の反応混合液は水に移す必要がある。これを容易に行うため、トルエンを加えて粘性の問題を解消している。トルエンを用いると、安全性の問題が生じ、さらに分液段階が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明では、アラルキルまたはアルキルエトキシレート、あるいは植物油または動物油あるいはその誘導体などのトリグリセリドを乳化剤として用い、さらに溶媒を必要とすることなく、より安価で安全性が高く、容易に利用できる方法で固化と安全性の問題を解決している。これらの乳化剤は反応成分を可溶化するが、反応剤とは反応せず、反応がコントロール不能となることはない。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸とその塩は、さらに精製段階を経なくても、安全に高い収率で得ることができることが分かった。
【０００８】
アラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体は、乳化剤として繊維、革製品、金属産業で非常によく利用されている。植物油または動物油などのトリグリセリドも、食品産業や潤滑油産業で非常によく利用されている。これらの乳化剤は容易に入手、利用でき、安価である。
【０００９】
これらの乳化剤のいずれか１種類の存在下、約４０℃〜約１５０℃の間など適切な温度で、４−アミノブチル酸と亜リン酸および三塩化リンを反応させ、水の存在下、反応混合液を加熱してリン中間体を加水分解し、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸とその塩を回収する方法について述べる。
【００１０】
アラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体は、一般式Ｒ−Ｘ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈから選択することができ、トリグリセリドは一般式（ＲＣＯ２ＣＨ２）２ＣＨＣＯＯＲから選択してもよい。式中、Ｒは炭素原子１〜２０を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Ｘはフェニルまたはナフチルまたは−ＣＨ２−基を表し、ｎは１〜３０の数字である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の主な特徴は、ホスホニル化反応に上述の乳化剤またはその誘導体を使用する点にある。これらの成分は混合液を均一に維持し、反応の最後には生成物から容易に分離することができ、再利用も可能である。生成したリン中間体の加水分解は、同一の反応混合液中で完了させることができ、必要に応じてｐＨを約４．３に調整することで、上述のビホスホン酸のナトリウム塩を直接得ることができ、純粋な形で単離することもできる。
【００１２】
４−アミノブチル酸と亜リン酸を上述の乳化剤のいずれか１つに懸濁させ、例えば約４０℃〜約１５０℃、好ましくは７０℃の適切な温度で三塩化リンと反応させる。ホスホニル化反応は、この温度では約３時間で終了する。アミノ酸：亜リン酸：三塩化リンの好ましい比は、およそ１：１：２である。
【００１３】
応用できるアラルキルまたはアルキルエトキシレートあるいはその誘導体の例として、ノニルフェノールと４ｍｏｌ、６ｍｏｌ、あるいは１０ｍｏｌのエトキシレート、様々なエトキシレート数のラウリルアルコールなどのアルキルエトキシレートがある。トリグリセリドの例としては、ヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油があり、様々な比でオレイン酸、パルミチン酸、リノール酸（ｌｉｎｅｌｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、アラキン酸が結合したグリセリドである。
【００１４】
この反応スキームは以下の様に示すことができる。
【００１５】
【化１】
2004528382.tif 000002
【００１６】
式中、Ｒは炭素原子１〜２０を含む枝分かれしたか枝分かれしていないアルキル基を表し、Ｘはフェニルまたはナフチルまたは−ＣＨ２−基を表し、ｎは１〜３０の数字である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下の例では、実際の手順と結果を紹介するが、いかなる題材にもいかなる制限もない。
【００１８】
例１
ノニルフェノールエトキシレート４Ｍｏｌ（ＮＰ４）（またはノニルフェノールエトキシレート６Ｍｏｌ）中での４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
２Ｌのフラスコに、室温でＮＰ４（またはノニルフェノールエトキシレート６Ｍｏｌ）５００ｍＬ、４−アミノブチル酸７５．４ｇ（０．７３ｍｏｌ）、亜リン酸６０ｇ（０．７３ｍｏｌ）を充填した。この系を苛性気体洗浄装置（ｃａｕｓｔｉｃ  ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に接続し、窒素を流した。１５分間撹拌した後、三塩化リン１３２ｍＬを３０分かけて１滴ずつ加えた。反応混合液を７０℃で４時間撹拌した。４時間後、混合液を２０℃に冷却し、水３００ｍＬを３０分かけて１滴ずつ加えた。水を加え終わったら、反応混合液を１０５℃で４時間加熱し、２０℃に冷却した。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分液し、その溶液のｐＨを５０％ＮａＯＨで４．３に調整した。１３時間撹拌した後、アセトン５０ｍＬを加えて１時間撹拌し、結晶性の生成物をろ過により回収し、氷冷水１００ｍＬおよびアセトン１００ｍＬで洗い、室温で乾燥した。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収量は１３６．５ｇ（５７．４％）であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
３２Ｐ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ分析は、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ装置で記録した。
３２Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），１８．７９４（ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），３０．６８（ｔ），４０．０７（ｔ），７３．５９（ｓ）；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），１．８４（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ）．
【００１９】
例２
ノニルフェノールエトキシレート１０Ｍｏｌ中での４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
ＮＰ４の代わりにＮＰ１０を溶媒として用い、約１１０℃で４時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例１で説明した通りとした。（この時点では例１に説明したように２層が形成していないため、）反応混合物全体のｐＨを４．３に調整すると、２層が形成した。１３時間撹拌した後下層を分離し、アセトン５０ｍＬを加えて１時間撹拌した。沈殿した結晶性の生成物をろ過して回収し、氷冷水１００ｍＬ、アセトン１００ｍＬで洗い、室温で乾燥した。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は５８％であった。
【００２０】
例３
ノニルフェノールエトキシレート４Ｍｏｌ（またはノニルフェノールエトキシレート６Ｍｏｌ）中での４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸の調整
約１１０℃で４時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例１で説明した通りとした。撹拌を止めて層を分離させ、下の水層を分離、アセトン５００ｍＬを加えて撹拌した。まず生成物を油状物質として分離し、１０分間撹拌すると結晶化した。この結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水１００ｍＬおよびアセトン１００ｍＬで洗い、室温で乾燥した。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸の収率は６０％であった。１Ｌのアセトンを上層に加えると、沈殿生成物のろ過収率は６０％から６５％に上昇したが、この２回目の沈殿物（ｐｒｅｃｅｐｔ）は１回目ほど純度が高くないため、さらに結晶化が必要である。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【００２１】
例４
ノニルフェノールエトキシレート１０Ｍｏｌ中での４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸の調整
ＮＰ４の代わりにＮＰ１０を溶媒として用い、約１１０℃で４時間加水分解し、室温に冷却するまで、手順は例１で説明した通りとした。アセトン１．５Ｌを加えて撹拌し、生成物をまず油状物質として分離し、１０分間撹拌すると結晶化した。結晶性生成物をろ過により回収し、氷冷水２５０ｍＬ、アセトン２５０ｍＬで洗い、室温で乾燥した。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸の収率は６０％であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【００２２】
例５
ラウリルアルコールエトキシレート６Ｍｏｌ中での４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
ＮＰ４の代わりにラウリルアルコールエトキシレート６Ｍｏｌを用い、例１で説明した方法と同様に実験を行った。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の収率は（５９％）であった。この分析では、生成物が一致し、不純物がないことが確認された。
【００２３】
例６
ヒマワリ油を用いた４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
３Ｌのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油５００ｍＬを充填した。温度を７５℃とし、この温度で４−アミノブチル酸１００ｇ（０．９７ｍｏｌ）と亜リン酸７９．５ｇ（０．９７ｍｏｌ）を加えた。混合液を１５分間撹拌した。内部の温度を７０〜７５℃に維持し、この溶液に三塩化リン１３０ｍＬ（１．４５ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。この温度で混合液を３時間撹拌し、５００ｍＬの水を数回に分けて加えた。混合液を１０分間撹拌し、分液漏斗に移して分液した。水層を１０５℃で６時間加熱し、５０％ＮａＯＨを加えて溶液のｐＨを４．３にした。溶液を半分の容積（２５０ｍＬ）に濃縮し、２５℃で１２時間撹拌した。生成物をろ過により回収、２５ｍＬの冷水で洗い、２５℃で風乾すると、４３％の収率で白色固体として４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物１３５ｇが得られた。反応終了後、ヒマワリ油の構造を１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲで確認したが、変化は認められなかった。この結果は、ヒマワリ油が再利用可能であることを示していた。
【００２４】
例７
回収したヒマワリ油を用いた４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
１Ｌのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコに例１で得られた回収ヒマワリ油１００ｍＬを充填した。温度を７５℃とし、この温度で４−アミノブチル酸２０ｇ（０．１９ｍｏｌ）と亜リン酸１５．９ｇ（０．１９ｍｏｌ）を加えた。混合液を１５分間撹拌した。内部の温度を７０〜７５℃に維持し、この溶液に三塩化リン２６ｍＬ（０．２９ｍｏｌ）を１０分かけて加えた。この温度で混合液を３時間撹拌し、１００ｍＬの水を数回に分けて加えた。混合液を５分間撹拌し、分液漏斗に移した。層は分離した。水層を取り出し、１０５℃で６時間撹拌した。この溶液のｐＨは、５０％ＮａＯＨを加えて４．３にした。この溶液を２５℃で１２時間撹拌した。生成物をろ過により回収、２５ｍＬの冷水で洗い、２５℃で風乾すると、４２％の収率で、白色固体として４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物２６．３ｇが得られた。
【００２５】
例８
加水分解前に層を分離せずに、ヒマワリ油を用いた４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
５００ｍＬのフラスコにメカニカルスターラー、温度計、冷却管、滴下漏斗を取り付けた。この系を苛性気体洗浄装置に接続し、窒素を流した。フラスコにヒマワリ油５０ｍＬを充填した。温度を７５℃とし、この温度で４−アミノブチル酸１０ｇ（０．０９７ｍｏｌ）と亜リン酸７．９５ｇ（０．０９７ｍｏｌ）を加えた。混合液を１５分間加熱した。内部の温度を７０〜７５℃に維持し、この溶液に三塩化リン１３ｍＬ（０．１４５ｍｏｌ）を５分かけて加えた。この温度で混合液を３時間撹拌し、５０ｍＬの水を加えた。この二層系を１０５℃で６時間撹拌し、分液漏斗に移した。水層を取り出した。この溶液のｐＨは、５０％ＮａＯＨを加えて４．３にした。アセトン２５ｍＬをこの溶液に加えて２５℃で１２時間撹拌した。生成物をろ過により回収、２５ｍＬの冷水で洗い、２５℃で風乾すると、４３％の収率で、白色固体として４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物１３ｇが得られた。この反応に用いたヒマワリ油の構造は１Ｈ−ＮＭＲで確認し、そのスペクトルからは還流条件によりトリグリセリドが一部加水分解していたことが示された。
【００２６】
例９
オリーブ油を用いた４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物の調整
ヒマワリ油の代わりに、オリーブ油を溶媒として用いた。例１に説明した手順に沿って１０ｇのスケールで反応を実施した。ろ過すると４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビホスホン酸モノナトリウム塩三水和物９ｇが、３６％の収率で白色固体として得られた。
【国際公開パンフレット】
2004528382.tif 000003
2004528382.tif 000004
2004528382.tif 000005
2004528382.tif 000006
2004528382.tif 000007
2004528382.tif 000008
2004528382.tif 000009
2004528382.tif 000010
2004528382.tif 000011
2004528382.tif 000012
2004528382.tif 000013
2004528382.tif 000014
2004528382.tif 000015
【国際調査報告】
2004528382.tif 000016
2004528382.tif 000017