(57)【要約】エンドトキシンショックの治療及び予防のためのＵＫ１１４たんぱく質又はその断片の使用を記載するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドトキシンショックの治療及び予防のためのＵＫ１１４たんぱく質又はその断片の使用。
【請求項２】
天然型ＵＫ１１４たんぱく質の１−２０配列（Ｎ末端）及び５５−９５配列に対応する配列を有する１０〜２０のアミノ酸を有するペプチド。
【請求項３】
１２〜１８のアミノ酸を有する請求項２記載のペプチド。
【請求項４】
配列番号１、配列番号２、又は配列番号３を有する請求項３記載のペプチド。
【請求項５】
保存的アミノ酸置換、及び／又は欠失、及び／又は挿入、及び／又はＤ体の対応アミノ酸での置換、及び／又はアミノ基、ヒドロキシ基及びチオ基での誘導体化、及び／又は逆転型レトロアミノ酸により改変された請求項２〜４のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項６】
適切な担体との混合物の形態で請求項２〜５のいずれか１項に記載のペプチドを含む医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドトキシンショックの治療及び予防のためのＵＫ１１４たんぱく質又はその断片の使用に関するものである。
【０００２】
ショックは、不十分な組織潅流（tissutal perfusion）及び不安、混乱、昏睡、過呼吸、乏尿、尿閉、低血圧、血管収縮、及び血管拡張のような臨床的症状により特徴付けられる臨床的症候である。この症候は、高頻度の致死率を生じるので深刻である（Beal A. et al., JAMA, 1990, 271:226-233）。
【０００３】
敗血症は、大出血（haemmorrage）及び心筋梗塞に次ぐ第３番目のショック頻度順位にある。特に、グラム陰性細菌は、真菌、リケッチア及びウイルスがまた一役買っている感染においても敗血症性ショックの主要原因である（Beal A. et al., JAMA, 1990, 271:226-233）。
【０００４】
４０歳未満の健康な患者でのエンドトキシンショックの発症は、稀であるがその頻度は、糖尿病、内視鏡手術、慢性肝炎、造血機能障害、並びにコルチコステロイド及びシクロスポリンＡのような免疫抑制剤の長期使用により増加している。
【０００５】
今日まで、エンドトキシンショックの処置に関する治療アプローチはない。これが、入院患者、特にグラム陽性感染症の場合における約５０−８０％に近い非常に高い致死リスクを意味する（Beal A. et al., JAMA, 1990, 271:226-233）。
【０００６】
本明細書の参照資料に組み込まれているＷＯ９６／０２５６７及びＷＯ００／６３３６８で公開され、腫瘍（neoplasias，ＷＯ９６／０２５６７）、自己免疫疾患（ＷＯ９８／１１９０９）、ＴＮＦ誘導性疾患（ＷＯ９８／４２３６６）、ＡＩＤＳ（ＷＯ９８／１１１３７）、臓器移植の治療及び予防（ＷＯ００／７８３２９）を含む一連の治療適用に関してこれまで研究されてきたたんぱく質ＵＫ１１４が、エンドトキシンショックの治療における使用で効果があることが明らかとなった。
【０００７】
同じ薬理活性が、天然のＵＫ１１４たんぱく質の１−２０配列（Ｎ末端）及び５５−５９配列に対応する配列を有する、１０から２０のアミノ酸、好ましくは１２から１８のアミノ酸を有するペプチドに共有されることがまた明らかとなった。
【０００８】
従って本発明はまた該ペプチド及びそれらを含有する医薬用組成物に関するものである。
【０００９】
本発明の好ましいペプチドは、天然たんぱく質の１−１５、６１−７５、及び７６−９０のそれぞれ対応する以下の配列を有する。
【００１０】
Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｉｓ−Ａｌａ−Ｐｒｏ（配列番号１、ペプチド１−１５）
【００１１】
Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｔｈｅ−Ａｓｎ（配列番号２、ペプチド６１−７５）
【００１２】
Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号３、ペプチド７６−９０）
【００１３】
配列７６−９０に対応するペプチドが特に好ましい。
【００１４】
本発明は上で記載したペプチドと機能的に等価なペプチドをまた含む。
【００１５】
用語“機能的に等価なペプチド”とは、改変していないペプチドの活性に匹敵する活性を有するペプチドを意味し、該配列との比較において、保存的アミノ酸置換、及び／又は欠失、及び／又は挿入、及び／又はＤ体の対応アミノ酸での置換、及び／又はアミノ基、ヒドロキシ基及びチオ基での誘導体化、及び逆転型レトロアミノ酸（retro-inverted amino acids）を有するペプチドを意味する。
【００１６】
該改変は、当業者に周知であり、酵素的加水分解に対してより安定なペプチド及び／又は異なった薬理動態特性を有するペプチドを生じてもよい。ペプチドの調製は、従来の方法、好ましくはMerrifieldに従った固相合成又は類似の方法を使用して実施される。
【００１７】
治療使用を考えると、ＵＫ１１４たんぱく質及び対応するペプチドは、医薬用組成物の形態で、ＵＫ１１４たんぱく質又は使用ペプチドの薬理動態学及び毒性学的特徴並びに疾患の重篤度又は患者の条件（体重及び年齢）に従って臨床医により容易に決定される用量で、非経口的に投与されるであろう。１日の用量は、筋注又は皮下ルートで、場合により複数回投与に分割されて、通常は０．１から１０ｍｇのＵＫ１１４又はペプチドで範囲であろう。
【００１８】
本発明のＵＫ１１４及びペプチドの薬理学的活性は、以下の実施例で報告するようにＬＰＳ誘導性ショックのマウスモデルで研究されてきた。
【実施例】
【００１９】
Ｂａｌｂ／ｃマウス６−８週令が、５００ｍｃｇのＬＰＳ投与の２４時間及び１時間前に１００μｌ  ＰＢＳ中３０ｍｃｇのＵＫ１１４（Ｂ群）又は４ｍｃｇのペプチド７６−９０（Ｃ群）で腹腔投与された。コントロール群のマウス（Ａ群）は、Ｂ及びＣ群に使用されたのと同じプロトコールに従って１００μｌ  ＰＢＳで処置された。
【００２０】
さらなる群が、ＬＰＳ投与の１時間後にＵＫ１１４だけで処置された（Ｄ群）。この実験アプローチは、予防的な介在が難しい臨床的治療により近似している。
【００２１】
各々の群の動物の致死率が、ＬＰＳ注射から３日目まで１２時間毎に記録された。
【００２２】
表に示すように、ＬＰＳの腹腔投与は観察期間内（ＬＰＳ後７２時間）にほとんどのコントロール動物（ＰＢＳで処置）で致死を引き起こした。予防的にＵＫ１１４又はペプチド７６−９０で処置した動物は、明らかにＬＰＳの致死効果から予防され、そして致死率がコントロール群より著しく低下した。それほど顕著でないけれども、この予防効果はＬＰＳ投与の１時間後だけにＵＫ１１４で治療的に処置したマウスにも存在した。ＵＫ１１４の予防効果は、その後１ヶ月追跡して生き残ったマウスに死亡はなかったので単に一時的なものではなかった。
【００２３】
これらのデータは、ＵＫ１１４の投与が、エンドトキシンショックの周知の動物モデルにおいてＬＰＳ注射の致死効果を予防するだけでなく“治療”することができることを示している。得られたデータは、リスクのある患者でのエンドトキシンショックの予防及びすでにエンドトキシンショックに罹っている患者での治療におけるＵＫ１１４の重要な役割を強く示唆している。
【００２４】
表−マウスにおけるＬＰＳ誘導性エンドトキシンショックへのＵＫ１１４及びペプチド７６−９０での処置効果
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＊    ＬＰＳ投与からの時間
＊＊    ｐ＜０．０００１対Ａ群
＊＊＊  ｐ＝０．００３対ａ群カイ２乗統計分析による
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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