(57)【要約】本発明は、式（II）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、本明細書に定義のとおりである）で示される化合物を環化カルボニル化し、式（III）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＸは、本明細書に定義のとおりである）で示される化合物を得て、続いてけん化することを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、本明細書に定義のとおりである）で示される化合物の新規な調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519465.tif 000025
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、１価の炭素環又は１価の炭素環式芳香環（ここで、１価の炭素環又は１価の炭素環式芳香環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい）を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｚであり；
Ｚは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2から選択されるアミノ保護基であり；
Ｒaは、低級アルキル又はアリールであり；そして
Ｒb及びＲcは、低級アルキルである〕
で示される化合物の調製方法であって、
式（II）：
【化２】
2004519465.tif 000026
（式中、Ｒ3は、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を環化カルボニル化し、式（III）：
【化３】
2004519465.tif 000027
（式中、Ｒ4は、低級アルキル又はアリールであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を得て、続いて式（III）の化合物をけん化することを含む調製方法。
【請求項２】
Ｘが、Ｎ-Ｚである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｚが、ＳＯ2Ｒaであり、Ｒaが、フェニルである、請求項１〜２いずれか記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3が、メチル又はフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
環化カルボニル化反応を、塩基、酸無水物、並びに遷移金属化合物及びリガンドを含む触媒の存在下で実施する、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
遷移金属化合物が、パラジウム塩である、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
遷移金属化合物が、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2Ｃｌ2（π-アリル）2、ＰｄＣｌ2（ＮＣＭｅ）2、［Ｐｄ（ＮＣＭｅ）4］（ＢＦ4）2又はＰｄ／Ｃからなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
遷移金属化合物が、Ｐｄ(ＯＡｃ)2である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リガンドが、Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）又は（Ｒ5）（Ｒ6）Ｐ−（Ｙ）−Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）
（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｃ1-8−アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、ナフチル、２−又は３−ピロリル、２−又は３−フリル、２−又は３−チオフェニル、２−又は３−又は４−ピリジル、フェニル、あるいはＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキリデンジオキシ又はフェニルで置換されているフェニルであり、
Ｙは、ビナフチル、６，６’−ジメチル−又は６，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２，２’−ジイル、あるいは基：−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐ（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化４】
2004519465.tif 000028
の一つであり、そしてｎは、１〜８の数である）
である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
リガンドが、トリフェニルホスフィン、並びに
【化５】
2004519465.tif 000029
からなる群より選択される、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
リガンドが、トリフェニルホスフィン、
【化６】
2004519465.tif 000030
である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
環化カルボニル化反応が、トリ−アルキル−アミン、ジ−アルキル−アリール−アミン、ピリジン、アルキル−Ｎ−ピペリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸塩からなる群より選択される塩基の存在下で実施される、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
環化カルボニル化反応が、トリエチルアミンの存在下で実施される、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
環化カルボニル化反応が、式：（Ｒ4（Ｃ＝Ｏ））2Ｏ
（式中、Ｒ4は、請求項１と同義である）
で示される酸無水物の存在下で実施される、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
環化カルボニル化反応が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸及び無水安息香酸から選択される無水物の存在下で実施される、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｖ）：
【化７】
2004519465.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を、式：ビニル−metal−Ｘ
（−metal−Ｘは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉである）
で示される試薬と反応させ、
続いて、（Ｒ3−ＣＯ）2Ｏ、又はＲ3−（ＣＯ）−Ｈａｌ
（ここで、Ｒ3は、請求項１〜１６と同義であり、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）
からなる群より選択される酸誘導体と反応させることにより、式（II）の化合物を調製する、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式（VI）：
【化８】
2004519465.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義であり、Ｍは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉである）
で示される化合物を、アクロレインと反応させ、
続いて、（Ｒ3−ＣＯ）2Ｏ又はＲ3−（ＣＯ）−Ｈａｌ
（ここで、Ｒ3は、請求項１〜１７と同義であり、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）
からなる群より選択される酸誘導体と反応させることにより、式（II）の化合物を調製する、請求項１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
けん化反応が、トルエン中の水酸化ナトリウムから成る二相性の混合物中で又はメタノール中のナトリウムメトキシドから成る均一な混合物中で実施される、請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；Ｘが、Ｎ-Ｚであり、Ｚが請求項１又は３と同義である、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）で示されるＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールを、脱保護することにより、式（XI）：
【化９】
2004519465.tif 000033
で示される４−ヒドロキシカルバゾールに変換する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
式（XI）で示される４−ヒドロキシカルバゾールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、式（XII）：
【化１０】
2004519465.tif 000034
で示される化合物に変換する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式（XII）で示される化合物を、ベンジル−［２−２（２−メトキシフェノキシ］−エチルアミンと反応させることにより、式（IX）：
【化１１】
2004519465.tif 000035
で示される化合物に変換する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）で示されるＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、式（VII）：
【化１２】
2004519465.tif 000036
（式中、Ｚは、請求項１と同義である）
で示される化合物に変換する、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
式（VII）で示される化合物を、ベンジル−［２−（２−メトキシフェノキシ］−エチル−アミンと反応させることにより、式（VIII）：
【化１３】
2004519465.tif 000037
（式中、Ｚは、請求項１と同義である）
で示される化合物に変換する、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式（VIII）で示される化合物を、脱保護することにより、式（IX）：
【化１４】
2004519465.tif 000038
で示される化合物に変換する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式（IX）で示される化合物を、水素化することにより、式（Ｘ）：
【化１５】
2004519465.tif 000039
で示される、１−（４−カルバゾイルオキシ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］−２−プロパノールに変換する、請求項２３又は２６のいずれか記載の方法。
【請求項２８】
１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの調製のための、請求項１〜２７いずれか記載の方法であって、
ａ）酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル又は安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルを得る；
ｂ）酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルのけん化により、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを得る；
ｃ）９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを得る；
ｄ）９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを、ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミンと反応させることにより、１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝プロパン−２−オールを得る；
ｅ）塩基性条件下で、１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝プロパン−２−オールを脱保護することにより、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを得る；
ｆ）有機溶媒中で、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを水素化することにより、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールを得る、
ことを含む方法。
【請求項２９】
１−（４−カルバゾイルオキシ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］−２−プロパノールの調製のための、請求項１〜２８いずれか１項記載の方法の使用。
【請求項３０】
式（IIa）：
【化１６】
2004519465.tif 000040
（式中、Ｒ8は、水素、アセチル又はベンゾイルである）
で示される化合物。
【請求項３１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式インデン類似体の新規調製方法、特に４−ヒドロキシカルバゾール又はＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールの調製方法に関する。これらの化合物は、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（カルベジロール）のような薬剤学的に活性な化合物のビルディングブロックとして用いられてもよい。この化合物は、当該技術分野において公知であり、例えば、EP0004920に記載されている。例えば、高血圧、冠動脈性心疾患、狭心症などのような、心臓及び循環器系の疾患の予防及び治療に、特に有用である。
【０００２】
ピロール及びインドール誘導体の触媒的環化カルボニル化の方法は、Hidayら、「Advances in Metal-Organic Chemistry」, Volume 4, 275-309頁に記載されている。これらの方法は、高温、高触媒添加量及び低選択性といった特徴がある。さらに当該反応に必須な遊離体は、冗長な手順によって調製されなければならず、商業的に入手することが出来ないため、高価である。
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、本発明の方法を用い、インドール又はカルバゾール誘導体（例えば４−ヒドロキシカルバゾール又はＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾール）のようなヘテロ環式インデン類似体を、市販の遊離体から、上述のような欠点なしに調製することが出来ることが見出された。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１７】
2004519465.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、１価の炭素環又はフェニル環（ここで、１価の炭素環又はフェニル環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい）を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｚであり；
Ｚは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2から選択されるアミノ保護基であり；そして
Ｒaは、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒb及びＲcは、低級アルキルである〕
で示されるヘテロ環式インデン類似体の調製方法であって、
該方法は、式（II）：
【０００７】
【化１８】
2004519465.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ3は、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を環化カルボニル化し、式（III）：
【０００９】
【化１９】
2004519465.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ4は、低級アルキル又はアリールであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を得て、続いてけん化することを含む方法に関する。
【００１１】
この方法は、緩和な条件下での、効率のよい環化カルボニル化反応を提供する。加えて、環化カルボニル化反応の基質（式（II）で示される化合物）を、例えば結晶化や蒸留によって精製する必要がなく、「粗」原料として用いることが出来る。
【００１２】
本発明によれば、用語「環化カルボニル化（cyclocarbonylation）」とは、芳香族環式環構造の形成に連動したカルボニル基の導入を意味する。
【００１３】
用語「遷移金属化合物」は、金属−ホスフィン錯体化合物（ここで、用語「金属」は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ又はＮｉ、好ましくはＰｄを意味する）を意味する。
【００１４】
用語「リガンド」は、ホスフィン、アルシン又はスチビン誘導体、好ましくは一般式：Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）、（Ｒ5）（Ｒ6）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）で示されるホスフィン誘導体、Ａｓ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）又はＳｂ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）、好ましくはＰ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）（ここで、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、以下に定義される）を意味する。
【００１５】
用語「アルキル」は、（別に指示がなければ）１〜９個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の１価のアルキル基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の１価のアルキル基を意味する。さらにこの用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基によって例示される。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、上記の意味を有する）で示される基を意味する。このような「アルコキシ」基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００１７】
用語「アリール」は、１価の炭素環式芳香族基、例えば、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルなどにより独立して置換されたフェニル又はナフチルを意味する。
【００１８】
用語「アラルキル」は、残基：−ＣＨ2−アリール（ここで、用語「アリール」は、上記と同義である）を意味する。
【００１９】
用語「アルキレンジオキシ」は、Ｃ1-3−アルキル−ジオキシ基、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシを意味する。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、及び臭素を意味する。
【００２１】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２２】
【化２０】
2004519465.tif 000005
【００２３】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、１価の炭素環又はフェニル環（ここで、１価の炭素環又はフェニル環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい）を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｚであり；
Ｚは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2から選択されるアミノ保護基であり；そして
Ｒaは、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒb及びＲcは、低級アルキルである〕
で示される化合物の調製方法であって、
該方法は、式（II）：
【００２４】
【化２１】
2004519465.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｒ3は、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を環化カルボニル化し、式（III）：
【００２６】
【化２２】
2004519465.tif 000007
【００２７】
〔式中、Ｒ4は、低級アルキル又はアリールであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である〕
で示される化合物を得て、続いてけん化することを含む方法に関する。
【００２８】
低級アルキル残基Ｒ1及びＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルであって、メチルであることが好ましい。置換基Ｒ1及びＲ2と、それらが結合している環炭素原子とが一緒になって形成される好ましい１価の炭素環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルであり、好ましくはシクロヘキセニルである。このような環は、メチル及びエチルのような低級アルキルにより置換されてもよい。置換基Ｒ1及びＲ2と、それらが結合している環炭素原子とが一緒になって形成される最も好ましい１価の炭素環は、非置換のシクロヘキセニルである。Ｒ1及びＲ2と、それらが結合している環炭素原子とが一緒になって形成されるフェニル残基は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより、好ましくはクロロ、ブロモ、メチル又はメトキシにより、置換されてもよい。最も好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環を形成する。
【００２９】
置換基Ｒ3における、アリール残基の例は、フェニル、及びハロゲン又は低級アルキルにより置換されたフェニルであり、好ましくは、非置換のフェニルである。好ましいアラルキル残基Ｒ3は、場合によりハロゲン又は低級アルキルにより置換されたベンジルである。最も好ましいアラルキル残基Ｒ3は、非置換のベンジルである。低級アルキル残基Ｒ3の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルであって、メチルであることが好ましい。
【００３０】
Ｒ4は、環化カルボニル化反応において使用される、酸無水物による。低級アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルであって、メチルであることが好ましい。アリール残基の例は、フェニルである。かかるフェニル残基は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより、好ましくはクロロ、ブロモ、メチル又はメトキシにより置換されてもよい。最も好ましいアリール残基Ｒ4は、非置換のフェニルである。
【００３１】
低級アルキル残基Ｒa、Ｒb及びＲcの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルであって、メチルであることが好ましい。アリール残基Ｒaの例は、フェニル及びナフチルである。かかる環は、ハロゲン又は低級アルキルにより、好ましくはクロロ、メチル、エチル、又はイソプロピルにより置換されてもよい。より好ましくは、アリール残基Ｒaは、ハロゲン又は低級アルキルにより、好ましくはクロロ、メチル、エチル、又はイソプロピルにより置換されたフェニルである。最も好ましいアリール残基Ｒaは、フェニルである。
【００３２】
別の好ましい実施態様において、本発明は上記に記載したような環化カルボニル化工程〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、Ｒ3は、メチル又はフェニルであり、Ｘは、Ｎ−Ｚであり、Ｚは上記で定義したようなアミノ保護基、好ましくは式：ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、フェニルである）の基である〕に関する。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様において、環化カルボニル化反応は、塩基、酸無水物、並びに遷移金属化合物及びリガンドを含む触媒の存在下に実施される。
【００３４】
本発明の方法に有用である遷移金属化合物は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ又はＮｉの塩を含み、そしてＰｄ／Ｃもまた含む。触媒としての遷移金属化合物の使用は、Matsuzaka ら、J. Org. Chem. 53, 3832 (1988) に、例として記載されている。好ましい遷移金属化合物は、パラジウムの塩、例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2Ｃｌ2（π-アリル）2、ＰｄＣｌ2（ＮＣＭｅ）2、［Ｐｄ（ＮＣＭｅ）4］（ＢＦ4）2であり、最も好ましくはＰｄ(ＯＡｃ)2である。ここに挙げた触媒は、当該技術分野で公知であるか（例えば、米国特許No. 5,380,861、「Carbonylation, Direct Synthesis of Carbonyl Compounds」, H. M. Colquhoun, D. J. Thompson, M. V. Trigg, Plenum Press, 1991）及び／又は商業的に入手可能である（例えば、フルカ（Fluka）、Buchs、Switzerland 又は ストレム・ケミカルズ（Strem Chemicals）、Kehl、Germanyから）。
【００３５】
触媒における遷移金属化合物のリガンドは、ホスフィン、アルシン又はスチビン誘導体からなる群より選択されてよく、好ましくは一般式：Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）、（Ｒ5）（Ｒ6）Ｐ−（Ｙ）−Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）で示されるホスフィン誘導体、Ａｓ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）又はＳｂ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）、好ましくはＰ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）（ここで、Ｙ、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、下記に定義される）を意味する。
【００３６】
特に適切なリガンドは、例えば、Houben-Weyl,「Methoden der organischen Chemie」, vol. E1, 106頁, et seq. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982及びAspects Homog. Catal., 4, 145-202 (1981)に記載されたようなキラル及び非キラルのモノ−及びジ−リン化合物であって、特に式：
【００３７】
【化２３】
2004519465.tif 000008
【００３８】
（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｃ1-8−アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、ナフチル、２−又は３−ピロリル、２−又は３−フリル、２−又は３−チオフェニル、２−又は３−又は４−ピリジル、フェニル、あるいはＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキリデンジオキシ又はフェニルで置換されているフェニルであり、
Ｙは、ビナフチル、６，６’−ジメチル−又は６，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２，２’−ジイル、あるいは基：−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐ（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2−、
【００３９】
【化２４】
2004519465.tif 000009
【００４０】
の一つであり、そしてｎは、１〜８の数である〕で示される化合物である。
【００４１】
適切なリンのリガンドは、トリフェニルホスフィン及びスキーム１に示されたリガンドである。
【００４２】
【化２５】
2004519465.tif 000010
【００４３】
好ましいリンのリガンドは、トリフェニルホスフィン、
【００４４】
【化２６】
2004519465.tif 000011
【００４５】
であり、最も好ましいリンのリガンドは、トリフェニルホスフィンである。
【００４６】
遷移金属錯体の調製を、対応するパラジウム−ホスフィン錯体に関して、より詳細に説明する：パラジウム−ホスフィン錯体化合物は、便利には、パラジウム成分とホスフィンリガンドからインサイチューで形成される。これらのパラジウム成分は、例えば、場合により炭素のような担体物質に担持されている金属性パラジウム、あるいは０−、２−若しくは４-価のパラジウムの錯体又は塩、例えばパラジウム−ビス（ジベンジリデンアセトン）、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどである。インサイチューでの調製のためには、リンのリガンド／遷移金属化合物の比（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）は、約０．１：１〜１００：１、好ましくは約６：１〜１５：１となる。適切なホスフィンリガンドは、例えばHouben-Weyl,「Methoden der organischen Chemie」, vol. E1, page 106, et seq. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982及びAspects Homog. Catal., 4, 145-202 (1981)に記載されたような、キラル及び非キラルのモノ−及びジ−リン化合物であり、特には上記に記載された化合物である。
【００４７】
パラジウム−ホスフィン錯体化合物のインサイチューでの調製のためには、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）、パラジウム−ジクロロ−ビス（アセトニトリル）及びトリフェニルホスフィンを用いてもよい。
【００４８】
更に、本発明の方法は、トリ−アルキル−アミン、ジ−アルキル−アリール−アミン、ピリジン、アルキル−Ｎ−ピペリジンのような３級塩基、及び例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又は炭酸塩のような無機塩基のように、環化カルボニル化反応のための塩基の使用を含む。トリエチルアミン、エチル−ジ−イソプロピルアミンのような（アルキル）3アミン、ピリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムなどが例である。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
【００４９】
本発明の方法はまた、環化カルボニル化反応のための、式：（Ｒ4（Ｃ＝Ｏ））2Ｏで示される酸無水物の使用を含む。本発明に関する酸無水物の例は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸、無水安息香酸などである。好ましい酸無水物は、無水酢酸及び無水安息香酸である。
【００５０】
上記反応のための溶媒は、当業者には知られている。好ましい溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族系溶媒、ＣＨ2Ｃｌ2のようなハロゲン化炭化水素、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸エチルのようなエステル、ＤＭＦのようなアミド、ＴＨＦ、ジオキサンのようなエーテル、ＴＭＵのようなウレタン類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド類及びそれらの混合物である。好ましい溶媒は、トルエンである。
【００５１】
上記の環化カルボニル化反応の反応条件は、ある程度は変化してもよい。
【００５２】
温度は、４０〜１７０℃、好ましくは６０〜１２０℃の間で変化してもよく、最も好ましくは反応は約９０℃で実施される。
【００５３】
基質／触媒の比（mol／mol；Ｓ／Ｐｄ）は、１〜１００００、好ましくは１００〜５０００、より好ましくは１００〜１５００、そして最も好ましくは１００〜１０００になる。
【００５４】
インサイチュー調製では、上述のようにリンのリガンド／遷移金属化合物の比（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）は、約０．１：１〜１００：１、好ましくは約６：１〜１５：１となる。
【００５５】
一酸化炭素（ＣＯ）圧の上限は、使用されるオートクレーブの仕様書によってのみ制限される。圧の下限に関しては、カルボニル化反応は１barのＣＯ圧でさえ進行するだろう。好ましくは、ＣＯ圧は、約２０〜７０bar、より好ましくは３５〜６０barである。
【００５６】
式（II）で示される「粗」化合物を、式（Ｉ）で示される化合物の調製に使用できることを見出した。粗原料の調製は、式（II）で示される化合物、例えば酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルを有機溶媒を用いて回収し、更なる精製なしに乾燥することによって行われる。この原料の調製は、実施例２及び３に例示されており、実施例５は、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための、粗出発原料の使用を示している。
【００５７】
環化カルボニル化反応に続き、けん化される。けん化反応の条件は、当該技術分野において公知であり、例えば「Practical Organic Chemistry」, A. I. Vogel, Longmans Ed., 1967, p. 390-393に記載されている。本発明の好ましい実施態様において、けん化は、水酸化ナトリウム水溶液とトルエンから成る二相性の混合物中で又はメタノール中のナトリウムメトキシドから成る均一な混合物中で実施される。
【００５８】
式（II）で示される化合物は、当該技術分野において公知の方法、例えば、式（Ｖ）：
【００５９】
【化２７】
2004519465.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義である）
で示される化合物を、式：ビニル−metal−Ｘ（−metal−Ｘは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉである）で示される試薬と反応させ、続いて、（Ｒ3−ＣＯ）2Ｏ、又はＲ3−（ＣＯ）−Ｈａｌ（ここで、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）よりなる群から選択される酸誘導体と反応させることにより、調製してもよい。
【００６１】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は式（Ｖa）：
【００６２】
【化２８】
2004519465.tif 000013
【００６３】
で示される化合物から、当該技術分野で公知の方法により調製されうる。
【００６４】
好ましくは、式（II）で示される化合物は、式（VI）：
【００６５】
【化２９】
2004519465.tif 000014
【００６６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義であり、Ｍは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉである）
で示される化合物を、アクロレインと反応させ、次いで、（Ｒ3−ＣＯ）2Ｏ又はＲ3−（ＣＯ）−Ｈａｌ（ここで、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）よりなる群から選択される酸誘導体と反応させることにより調製されてもよい。
【００６７】
式（VI）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は式（VIa）又は式（VIb）：
【００６８】
【化３０】
2004519465.tif 000015
【００６９】
（式中、Ｍ1は、クロロ、ブロモ又はヨードである）
で示される化合物から、当該技術分野で公知の方法により調製されうる。
【００７０】
好ましい実施態様において、本発明は、４−ヒドロキシカルバゾール又はＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールの調製方法に関する。Ｎ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールは、上記のような酸無水物及び塩基の存在下で、上記式（II）〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｘは、Ｎ−Ｚであり、そしてＺは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2（Ｒa、Ｒb及びＲcは、上記と同義を有する）から選択されるアミノ保護基である〕で示される化合物から出発する上述のような環化カルボニル化反応、続くけん化により調製することができる。Ｎ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールを、以下に述べるような脱保護により、４−ヒドロキシカルバゾールに変換することができる。４−ヒドロキシカルバゾール及びＮ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールは、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（カルベジロール）及び場合によりその塩のような薬剤学的に活性な物質の調製に有用である。この化合物の調製方法は、例えば欧州特許出願EP0004920に記載されている。
【００７１】
加えて、この化合物を下記の方法により調製してもよい：
第一工程は、上記式（Ｉ）〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、Ｘは、Ｎ−Ｚであり、そしてＺは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2（Ｒa、Ｒb及びＲcは、上記と同義を有する）から選択されるアミノ保護基である〕で示される化合物を、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、式（VII）：
【００７２】
【化３１】
2004519465.tif 000016
【００７３】
（式中、Ｚは、上記と同義である）
で示される化合物に変換してもよい。反応を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性有機溶媒中で、好ましくは大過剰のエピクロロヒドリン中無溶媒で行ってもよい。塩基性化合物は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。温度は、２０〜１００℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、４０〜６０℃である。
【００７４】
上記の方法に続いて、式（VII）で示される化合物を、ベンジル−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−アミンと反応させることにより、式（VIII）：
【００７５】
【化３２】
2004519465.tif 000017
【００７６】
（式中、Ｚは、上記と同義である）
で示される化合物に変換してもよい。反応を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ及びＤＭＦのような有機溶媒中で、好ましくはエタノールを用いて行ってもよい。温度は、４０〜１４０℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、６０〜９０℃である。
【００７７】
式（VIII）で示される化合物の脱保護は、式（IX）：
【００７８】
【化３３】
2004519465.tif 000018
【００７９】
で示される、１−｛ベンジル−[２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル]−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを現す。
【００８０】
脱保護反応の方法は、当該技術において公知であり、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994に記載されている。上記式（VIII）（例えば、式中、Ｚは、ＳＯ2Ｒaであり、Ｒaは、フェニルである）で示される化合物から、塩基性条件下に、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ及びＤＭＦ又はこれらの溶媒の混合物のような有機溶媒中で、好ましくはＴＨＦとメタノールの混合物を用いて、式（IX）で示される、１−｛ベンジル−[２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル]−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを合成することができる。塩基性化合物は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは水酸化ナトリウムである。温度は、２０〜１００℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、４０〜６０℃である。
【００８１】
式（IX）で示される化合物の水素化は、式（Ｘ）で示される、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（カルベジロール）を現す。反応を、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びＴＨＦのような有機溶媒中で、好ましくはメタノールを用いて行ってもよい。水素圧は、１〜５０barの間で変化させることができ、好ましい水素圧は、１〜１０barである。温度は、２０〜１００℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、４０〜６０℃である。
【００８２】
【化３４】
2004519465.tif 000019
【００８３】
本発明の別の実施態様は、以下：
ａ）酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル又は安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルを得る；
ｂ）酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルのけん化により、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを得る；
ｃ）９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを得る；
ｄ）９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを、ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミンと反応させることにより、１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝プロパン−２−オールを得る；
ｅ）塩基性条件下で、１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝プロパン−２−オールを脱保護することにより、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを得る；
ｆ）有機溶媒中で、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを水素化することにより、式（Ｘ）で示される、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールを得る；
ことを含む、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの調製方法に関する。
【００８４】
あるいは、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（カルベジロール）の上記調製方法は、Ｎ−保護された４−ヒドロキシカルバゾールに替えて、式（XI）：
【００８５】
【化３５】
2004519465.tif 000020
【００８６】
で示される４−ヒドロキシカルバゾールから出発する類似の方法で行われてもよい。
【００８７】
上記式（Ｉ）〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、Ｘは、Ｎ−Ｚであり、そしてＺは、ＳＯ2Ｒa、ＮＭｅ2、ＣＯ2Ｒb及びＣＯＮ（Ｒc）2（Ｒa、Ｒb及びＲcは、上記と同義を有する）から選択されるアミノ保護基である〕で示される化合物を、脱保護することにより、式（XI）で示される４−ヒドロキシカルバゾールに変換してもよい。脱保護反応の方法は、当該技術において公知であり、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994に記載されている。上記式（Ｉ）（例えば、式中、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、Ｘは、Ｎ−Ｚであり、Ｚは、ＳＯ2Ｒaであり、そしてＲaは、フェニルである）で示される化合物から、塩基性条件下に、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ及びＤＭＦ又はこれらの溶媒の混合物のような有機溶媒中で、好ましくはＴＨＦを用いて、４−ヒドロキシカルバゾールを合成することができる。塩基性化合物は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。温度は、１０〜１００℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、２０〜４０℃である。
【００８８】
４−ヒドロキシカルバゾール（XI）は、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、式（XII）で示される化合物に変換されてもよい。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性有機溶媒中で、好ましくは大過剰のエピクロロヒドリン中無溶媒で行われてもよい。塩基性化合物は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。温度は、２０〜１００℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、４０〜６０℃である。
【００８９】
【化３６】
2004519465.tif 000021
【００９０】
上記の方法に続いて、式（XII）で示される化合物を、ベンジル−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−アミンと反応させることにより、式（IX）：
【００９１】
【化３７】
2004519465.tif 000022
【００９２】
で示される化合物に変換してもよい。反応は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ及びＤＭＦのような有機溶媒中で、好ましくはエタノールを用いて行われてもよい。温度は、４０〜１４０℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、６０〜９０℃である。
【００９３】
式（IX）で示される化合物の水素化は、式（Ｘ）で示される、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（カルベジロール）を現す。
【００９４】
【化３８】
2004519465.tif 000023
【００９５】
この反応は、上述のように行われてもよい。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、以下：
ａ）酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル又は安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルを得る；
ｂ）酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルのけん化により、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを得る；
ｃ）９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールの脱保護により、４−ヒドロキシ−カルバゾールを得る；
ｄ）塩基性条件下で、４−ヒドロキシ−カルバゾールを、エピクロロヒドリンと反応させることにより、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを得る；
ｅ）４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾールを、ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミンと反応させることにより、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを得る；
ｆ）有機溶媒中で、１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールを水素化することにより、式（Ｘ）で示される、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールを得る；
ことを含む、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの調製方法に関する。
【００９７】
更なる実施態様において、本発明は、１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール及び場合によりその塩の上記調製方法のいずれかの使用に関する。
【００９８】
式（IIa）：
【００９９】
【化３９】
2004519465.tif 000024
【０１００】
（式中、Ｒ8は、水素、アセチル又はベンゾイルである）
で示される化合物は、本発明による方法の好ましい遊離体である。これらの化合物は、新規であり、また本発明の目的でもある。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルアルコール
テトラヒドロフラン１１０ml中の、１−（フェニルスルホニル）インドール（T. Sakamoto; Y. Kondo; N. Takazawa; H. Yamanaka; J. Chem. Soc. Perkin Trans.1; 16; 1996; 1927-1934と同様に合成された）１０．３g（４０mmol）を、−２０℃に冷却した。攪拌溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム３０mlを、−２０℃で２０分以内に加えた。得られた懸濁液を１０℃まで温め、１０℃で４時間攪拌した。混合物を再び−２０℃に冷却し、アクロレイン３．４g（６１mmol）のＴＨＦ２０ml溶液を、−２０℃で２０分以内に滴下した。この溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。水１５０mlを滴下し、混合物を１０分間激しく攪拌した。相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチル−エーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた（３５℃、２０mbar）。残渣を液体クロマトグラフィー（溶離液 トルエン／酢酸エチル ６：１）により精製し、純粋な画分を回収し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた（４０℃、１５mbar）。
収率：１０．０g（８０％）。
【０１０３】
1H NMR (δ, DDMSO): 5.78 (OH, d), 5.86 (CH-O, dd), 6.20 (CH=CH2, ddd), 5.19 (CH=CH2, dd), 5.40 (CH=CH2, dd), 芳香族シグナル6.7-8.1。
【０１０４】
実施例２
酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルアルコール１９．１g（７４mmol）のジクロロメタン２４４ml溶液に、トリエチルアミン３４ml及び４−ジメチルアミノピリジン０．７gを加えた。この溶液を３℃に冷却した。マグネチックスターラーで攪拌した溶液に、無水酢酸２３．５mlを、滴下ロートを用い、５℃以下の温度で加えた。反応混合物を２２℃で２時間攪拌した。氷浴で冷却後、水２５０mlを２０〜２４℃の温度で加えた。混合物を１０分間激しく攪拌した。相を分離し、水溶液をジクロロメタン２５０mlで抽出した。合わせた有機相を、水２５０mlで３回抽出し、ブライン２５０mlで１回抽出した。ジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させ（３５℃、５０mbar）、２２．８g得た。次の工程（環化カルボニル化）に、得られた油状物を精製せずに使用した（粗製品）。
【０１０５】
1H NMR (δ, DDMSO): 2.07 (CH3-CO, s), 6.87 (CH-O, d), 6.19 (CH=CH2, ddd), 5.37 (CH=CH2, dd), 5.38 (CH=CH2, dd), 芳香族シグナル6.9-8.0。
【０１０６】
実施例３
安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルアルコール１０．０g（３２mmol）のピリジン１００mlの攪拌溶液に、塩化ベンゾイル５．６ml（４８mmol）を１０℃で滴下した。この混合物を２０℃でさらに１時間攪拌した。大部分のピリジンを留去し、残渣を氷水３００mlに数回で加えた。ｐＨを濃ＨＣｌで２〜３に調整した。水を留去し、残渣をジエチルエーテル１００mlに溶解させた。１時間後、生成物が晶出した。懸濁液を氷浴中で２時間攪拌し、個体を濾別した。粗原料をメタノール９０mlから再結晶し、３５℃で１２時間乾燥させた。
収率：５．２g（３９％）、ＨＰＬＣ：９８．４（Area-％）、融点：１１２〜１１４℃。
【０１０７】
1H NMR (δ, DDMSO): 7.19 (CH-O, d), 6.35 (CH=CH2, ddd), 5.44 (CH=CH2, dd), 5.48 (CH=CH2, dd), 芳香族シグナル7.0-8.1。
【０１０８】
実施例４
酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（M. G. Saulnier, G. W. Gordon, J. Org. Chem.; 47; 5; 1982, 757-761と同様に合成された）２．９g（１０mmol）のＴＨＦ１０ml溶液に、塩化ビニルマグネシウム（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液）６．５mlを−２０℃で１時間以内に加えた。温度を３０分以内に０℃まで上げ、当該温度で２０分間保持した。懸濁液に、無水酢酸１．３ml（１４mmol）を０℃で１５分以内に加えた。冷却浴を除去し、２０℃で１時間攪拌後、水１０mlを１０〜１５℃で加えた。混合物をさらに２０℃で１時間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル２０mlで抽出した。合わせた有機相をブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた（３５℃、１２mbar）。粗原料を液体クロマトグラフィー（溶離液 イソヘキサン／酢酸エチル ９：１）により精製した。
収率：３．９g（ＮＭＲ分析による純度 ６０％）。
【０１０９】
1H NMR (δ, DDMSO): 2.07 (CH3-CO, s), 6.87 (CH-O, d), 6.19 (CH=CH2, ddd), 5.37 (CH=CH2, dd), 5.38 (CH=CH2, dd), 芳香族シグナル6.9-8.0。
【０１１０】
実施例５
酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル（粗製品）の環化カルボニル化
アルゴン気流下、酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル１．０６６g（３．０mmol、油状物、粗製品）、無水酢酸０．５７ml（６．０mmol）、トリエチルアミン０．９２ml（６．６mmol）及び触媒溶液（トルエン２５ml中で、酢酸パラジウム６．７３mg（０．０３０mmol）及びトリフェニルホスフィン７８．７mg（０．３０mmol）から調製した）２．５mlをオートクレーブに充填した。次いでオートクレーブを密封し、一酸化炭素２０barで３回加圧及び排気し、最後に一酸化炭素５０barで加圧した。反応混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、９０℃で２０時間加熱した。オートクレーブを冷却及び排気後、暗色の反応混合物を氷水に注加し、二相性の溶液を１時間激しく攪拌した。水相をトルエン２０mlで抽出し、一方トルエン相を分液ロート中で水１０ml及びブライン１０mlで抽出した。合わせたトルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させた（４７℃、１０mbar）。得られた褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル ２：１ vol/vol）により精製し、淡褐色の油状物として、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルを９６０mg（８８％）得た。
【０１１１】
1H NMR (δ, CDCl3): 2.48 (OAc, singlet), 芳香族シグナル7.2-8.4。
【０１１２】
実施例６
酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルのけん化
酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステル０．９６g（２．６２mmol）のメタノール１５ml溶液を、４Ｍ水酸化ナトリウム３．５ml（１４mmol）で処理し、５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物からメタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルと２Ｎ ＨＣｌ水溶液の間に分配した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を蒸発乾固させ、橙褐色の油状物として、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを０．８４g（９９％）得た。
【０１１３】
1H NMR (δ, CDCl3): 5.6 (OH, broad), 6.7 (1H, d), 他の芳香族シグナル7.3-8.4。
【０１１４】
実施例７
スルホニル保護基の除去
９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オール０．８３g（２．５７mmol）のＴＨＦ１８ml溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．８８g（２５．７mmol）で処理し、懸濁液をアルゴン下室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｎ塩酸溶液を、ｐＨが３になるまで加え、得られた褐色の溶液をｔ−ブチルメチルエーテル２０mlと水５mlの間に分配した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ（５０℃、１０mbar）、暗色の油状物５００mgを得て、ＨＰＬＣ分析（Symmetry C8 カラム、５μm ２５０×４．６mm、リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル／水 ２：１：７（４０％）及びアセトニトリル（６０％）の混合物で溶出；保持時間４．２分）によれば、これは４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを７０％含有していた。
【０１１５】
1H NMR (δ, CDCl3): 5-5.5 (OH, very broad), 6.5 (1H, d), 8.0 (NH, broad), 他の芳香族シグナル6.9-8.2。
【０１１６】
油状物を、メタノール中で活性炭（Darco KB-B）を用い室温で１時間処理し、濾過し、そして蒸発させ、淡褐色の固体として４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを得、それをトルエンからの結晶化により精製することができた。
【０１１７】
実施例８
晶出させた酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルから出発した９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オール
の合成
酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル１６．６０g（４６．７mmol、粗製品）を、ジイソプロピルエーテル２０ml及びヘキサン１０mlから、２℃で結晶化させた。濾過により、純粋な酢酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルを、融点８１〜８４℃のわずかにベージュ色の結晶として、１２．７g（７６％）得た。この原料９．９５３gを、実施例１と同様に環化カルボニル化反応に付し、後処理した後、ＨＰＬＣ分析による純度９１％を有する淡褐色の油状物として、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルを１０．６２g（単離収率９４．４％）得た。この原料１０．５０gを、実施例６と同様に更に精製することなくけん化に付し、ＨＰＬＣによる純度８５％を有する橙褐色の結晶性原料として、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを９．６０g得た。２工程にわたる全収率は、９０．８％であった。
【０１１８】
実施例９
安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステルの環化カルボニル化
アルゴン気流下、安息香酸１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−アリルエステル４．１７g（１０．０mmol）、無水酢酸１．８９ml（２０．０mmol）、トリエチルアミン３．０８ml（２２．０mmol）、トルエン１５ml及び触媒溶液（トルエン２０ml中で、酢酸パラジウム９．０mg（０．０４mmol）及びトリフェニルホスフィン１０５mg（０．４０mmol）から調製した）５．０mlをオートクレーブに充填した。次いでオートクレーブを密封し、一酸化炭素２０barで３回加圧及び排気し、最後に一酸化炭素５０barで加圧した。反応混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、９０℃で２０時間加熱した。オートクレーブを冷却及び排気後、暗色の反応混合物を氷水に注加し、二相性の溶液を１時間激しく攪拌した。トルエン相を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で２回抽出し、そして合わせた有機相をトルエン２０mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させた（４７℃、１０mbar）。得られた橙色油状残渣（４．１５g、収率９１％）は、ＨＰＬＣ分析による純度８０％を有する、酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルであった。ＭＳ：３６５．０（Ｍ＋）。
【０１１９】
実施例１０
酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステルのけん化
酢酸９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルエステル（実施例９で調製した）４．１５gを、実施例６に記載されたのと同様の方法で処理することにより、ＨＰＬＣ分析による純度７３％を有する橙褐色の結晶性原料として、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オールを４．１５g得た。
【０１２０】
実施例１１
９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール
マグネチックスターラー、温度計及び窒素引入口を備える１lの三口ガラスフラスコに、９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−オール２３．６g（７３mmol）及びエピクロロヒドリン２３６ml（３．０mol）を充填し、得られた溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２３６mlを２０℃で一度に加えた。油浴の温度を４５℃に上げ、内部温度は５５℃までゆっくりと上がり、そして３０分後、内部温度は４５℃であった。攪拌を３時間続けた。エピクロロヒドリン及び水の大部分を、ロータリーエバポレーターで留去し（浴温５０℃、１０mbar）、残渣をＴＨＦ２３６ml及び５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２３６mlの混合物中に溶解し、３０℃で１８時間攪拌した。２０℃に冷却し、相を分離した。水相を酢酸エチル３００mlで抽出し、合わせた有機相をブライン（２×３００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させた（浴温４０℃、２０mbar）。得られた褐色の油状物をジエチルエーテル７００ml中、２０℃で１時間攪拌し、生成物が晶出した。懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し、生成物を吸引濾過し、冷ジエチエルエーテル５０mlで洗浄した。この物質を５０℃で６時間乾燥させた。
収率：淡褐色の固体として、９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール１８．７g（６７．５％）、融点：１０７／１０８〜１１０℃。
【０１２１】
1H NMR (δ, DDMSO): 4.09 (CH2-O, dd), 4.56 (CH2-O, dd), 3.49 (CH-O, cycle, dddd), 2.80 (CH2-O, cycle, dd), 2.90 (CH2-O, cycle, dd), 芳香族シグナル6.9-8.3。
【０１２２】
母液から、さらに５．３gの物質を単離した。融点：１００／１０３〜１０７℃。
【０１２３】
実施例１２
１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−アミノ｝プロパン−２−オール
ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン７．４g（２９mmol）をエタノール４７mlに溶解した。攪拌溶液に、９−ベンゼンスルホニル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール１０g（２６mmol）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。沸騰溶液を、活性炭１gで３０分間処理した。活性炭を熱時に濾別し、エタノール２０mlで洗浄した。エタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ（浴温４０℃、２０mbar）、粗原料は液体クロマトグラフィー（溶離液 トルエン／酢酸エチル ４：１）により精製し、純粋な画分を回収し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた（４０℃、１５mbar）。
収率：１１．１g（６７％）。
【０１２４】
1H NMR (δ, DDMSO): 4.21 (-O-CH2-CH-O, dd), 4.09 (-O-CH2-CH-O, m), 4.10 (-O-CH2-CH-O, m), 4.91 (-OH, d), 2.72 (-O-CH-CH2-N, dd), 2.86 (-O-CH-CH2-N, dd), 3.72 (N-CH2-Ph, d), 3.81 (N-CH2-Ph, d), 2.89 (N-CH2-CH2-O, m), 3.99 (N-CH2-CH2-O, t), 3.64 (-O-CH3, s), 芳香族シグナル6.7-8.3。
【０１２５】
実施例１３
１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−プロパン−２−オール３．３g（５．２mmol）をＴＨＦ／メタノール（２：１）３３mlに溶解した。水酸化ナトリウム１．１gの水１．７ml溶液を一度に加えた。この混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させた（３５℃、２０mbar）。残渣をトルエン２５ml及び水２０mlに溶解した。相を分離し、トルエン相を水２５mlで３回洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ（４０℃、１５mbar）、残渣をエタノール９mlで晶出させた。生成物を吸引濾過し、冷エタノールで３回洗浄した。この物質を５０℃で１２時間乾燥させた。
収率：１．７g（６５％）、融点：９２〜９６℃。
【０１２６】
実施例１４
４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール
４−ヒドロキシ−カルバゾール１０．４g（５７mmol）をＤＭＳＯ３１．１mlに溶解した。エピクロロヒドリン６．９ml（８８mmol）を加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５７mlを加えた。混合物を４０℃で８時間攪拌した。２０℃に冷却し、水１３０mlを加えた。生成物を吸引濾過し、水（３０ml×３）で洗浄した。粗原料をイソプロパノールから再結晶させた。この物質を６０℃で１２時間乾燥させた。
収率：９．８g（７２％）、融点：１２８〜１３２℃。
【０１２７】
実施例１５
１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン３５．０g（１３６mmol）をエタノール２２５mlに溶解した。攪拌溶液に、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール３０．１g（１２６mmol）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。沸騰溶液を、活性炭３gで３０分間処理した。活性炭を熱時に濾別し、エタノール２０mlで洗浄した。溶液を室温で３時間、次いで０℃で５時間攪拌した。生成物を吸引濾過し、冷エタノール１０mlで２回洗浄した。この物質を５０℃で１２時間乾燥させた。
収率：５１．０g（８２％）、ＨＰＬＣ分析による純度 ９９．３％。
【０１２８】
実施例１６
１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロパン−２−オール（カルベジロール）
１−｛ベンジル−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール１０g（２０mmol）を、メタノール８０mlに溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％）１gを加え、懸濁液を５０℃に温めた。混合物を常圧で約７時間水素化した。Ｐｄ−触媒を吸引濾過し、熱メタノール２５mlで洗浄した。メタノール８０mlを留去し、残渣を０℃に冷却し、当該温度で６時間保持した。生成物を濾過し、冷メタノール３mlで２回洗浄した。この物質を６０℃で１２時間乾燥させた。
収率：７．５g（９１％）、融点：１１２〜１１４℃。
【国際公開パンフレット】
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2004519465.tif 000042
2004519465.tif 000043
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2004519465.tif 000072
2004519465.tif 000073
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519465.tif 000074
【国際調査報告】
2004519465.tif 000075
2004519465.tif 000076