(57)【要約】エーテルおよびアリールまたはアルケニル官能基を１位に含有するイミダゾキノリン化合物およびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、免疫反応調整剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、さまざまなサイトカインの生合成を誘導することができ、ウイルス性疾患および新生物形成疾患を含むさまざまな状態の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004523498.tif 000118
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アルケニル、
−アリール、および
−Ｒ４−アリール、
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が−アルキル−アリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３−フェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３−置換フェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であって、アルキル基が同一であっても異なっていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化２】
2004523498.tif 000119
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、
−アルキル、
−アルケニル、および
−アリール
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
ｎは、０〜４であり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１０がアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が−（ＣＨ２）０−３−フェニルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１０が−（ＣＨ２）０−３−置換フェニルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であって、アルキル基が同一であっても異なっていてもよい、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ２がＨである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ２がアルキルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２がアリキル−Ｏ−アルキルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2004523498.tif 000120
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、および
−Ｒ４−アリール
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アリール、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３−置換フェニルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
式（ＩＶ）：
【化４】
2004523498.tif 000121
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、
−アルキル、
−アルケニル、および
−アリール
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、
そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項３０】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項３２】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項３６】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項３７】
請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項３８】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項４０】
請求項２１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与する工程を含む動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項４１】
式（Ｖ）：
【化５】
2004523498.tif 000122
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、
−Ｒ４−アリール、および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
式（ＶＩ）：
【化６】
2004523498.tif 000123
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、
−Ｒ４−アリール、および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2004523498.tif 000124
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、
−Ｒ４−アリール、および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2004523498.tif 000125
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、
−Ｒ４−アリール、および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、そして
Ｒ７は、三級ブチルまたはベンジルである）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
式（ＩＸ）
【化９】
2004523498.tif 000126
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり、
Ｒ１は、−アリール、
−アルケニル、
−Ｒ４−アリール、および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｎは、０〜４であり、そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エーテルおよびアリールまたはアルケニル置換基を含有する１置換基を有するイミダゾキノリン化合物に関するとともに、かかる化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための、およびウイルス性疾患や新生物形成疾患（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を含む疾患の治療における免疫調整としての以上の化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００５】
サイトカイン生合成またはその他のメカニズムの誘発によって、免疫反応を調整する能力を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
【０００６】
発明の概要
本発明者らは、動物におけるサイトカイン生合成の誘導に有用である新規クラスの化合物を見出した。したがって、本発明は、１位で置換基を含有するエーテルを有するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物を提供する。これらの化合物は、以下でさらに詳しく定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）によって記述される。これらの化合物は、一般構造式：
【化１０】
2004523498.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）を有する化合物の各クラスについて本願明細書で定義されている］を共有する。
【０００７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、サイトカイン生合成を誘発するこれらの能力、あるいは、動物に投与された時に免疫反応を調整する能力のために、免疫反応調整剤として有用である。このことによって、これらの化合物は、免疫反応におけるこのような変化に対して応答する、例えばウイルス性疾患および腫瘍などの多様な状態の治療において有用になる。
【０００８】
本発明はさらに、これらの免疫反応調整化合物を含む医薬組成物、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を動物に投与することによる、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法、動物におけるウイルス感染の治療方法、および／または動物における新生物形成疾患の治療方法も提供する。
【０００９】
さらには本発明は、本発明の化合物、およびこれらの化合物の合成において有用な中間体の合成方法も提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
既に記載されているように、本発明者らは、動物においてサイトカイン生合成を誘発し、かつ免疫反応を調整するあるいくつかの化合物を発見した。このような化合物は、下記のような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）によって表わされる。
【００１１】
１位でエーテルおよびアリールまたはアルケニル官能基を有する本発明のイミダゾキノリン化合物は、式（Ｉ）：
【化１１】
2004523498.tif 000003
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アルケニル；
−アリール；および
−Ｒ４−アリール；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］によって表され、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
本発明は、１位でエーテル官能基を含有し、そのエーテルはアルキニル基も含有する置換基を含有するイミダゾキノリン化合物も提供する。これらの化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化１２】
2004523498.tif 000004
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ；
−アルキル；
−アルケニル；および
−アリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
ｎは、０〜４であり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；および
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］によって表され、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
本発明は、１位で置換基を含有するエーテルおよびアリールまたはアルケニルを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。かかるテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004523498.tif 000005
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；および
−Ｒ４−アリール；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アリール；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］によって表され、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
本発明の追加のクラスの免疫反応調整剤は、１位で置換基を含有するエーテルを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物であって、そのエーテルはアルキニル基をも含有する置換基を含有する。これらの化合物は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2004523498.tif 000006
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ；
−アルキル；
−アルケニル；および
−アリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
ｎは、０〜４であり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；および
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］によって表され、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
化合物の調製
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｘが上記に定義したとおりであり、Ｒ１１がアリル基によってアルキル置換されており、そのアリル基は未置換であっても置換されていてもよく、またはＲ１１が置換アリールである場合は、少なくとも１つの置換基がエーテル結合に対してオルトまたはパラ位置にある強力な電子吸引性基であるという条件つきで、Ｒ１１が置換アリールである反応スキームＩによって調製することができる。
【００１６】
【化１５】
2004523498.tif 000007
反応スキームＩ
【００１７】
反応スキームＩでは、式Ｘの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＩのハロゲン化物でアルキル化し、式Ｉの亜属である式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式Ｘのアルコールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応し、アルコキシドを形成する。次いで、ハロゲン化物を反応混合物に添加する。反応は周囲温度下、または希望するならば、軽く加熱（〜５０℃）して実行することができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００１８】
式Ｘの多くの化合物は周知であり、例えば、その開示内容が本願明細書に参考として援用される、Ｇｅｒｓｔｅｒ、米国特許第４，６８９，３３８号、およびＧｅｒｓｔｅｒら、米国特許第５，６０５，８９９号を参照；その他は周知の合成経路を用いて容易に調製することができ、例えば、その開示内容が本願明細書に参考として援用される、Ａｎｄｒｅら、米国特許第５，５７８，７２７号；Ｇｅｒｓｔｅｒ、米国特許第５，１７５，２９６号；Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら、米国特許第５，３９５，９３７号；およびＧｅｒｓｔｅｒら、米国特許第５，７４１，９０８号を参照。式ＸＩのハロゲン化物は市販されており；その他は周知の合成経路を用いて容易に調製することができる。
【００１９】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＩＩによって調製することができる。
【００２０】
反応スキームＩＩの工程（１）では、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＩのハロゲン化物でアルキル化し、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。式ＸＩＩＩのアルコールは水素化ナトリウムと反応し、アルコキシドを形成する。次いで、アルコキシドはハロゲン化物と結合される。あるいは、アルコールおよびハロゲン化物を、水性５０％水素化ナトリウムと、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなど相間移動触媒の存在下にジクロロメタンなど不活性溶媒との２相性混合物中で結合することができる。反応は周囲温度下で行うことができる。式ＸＩＩＩの多くの化合物は周知であり、例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒ、米国特許第４，６８９，３３８号を参照；その他は周知の合成経路を用いて容易に調製することができ、例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒら、米国特許第５，６０５，８９９号およびＧｅｒｓｔｅｒ、米国特許第５，１７５，２９６号を参照。
【００２１】
反応スキームＩＩの工程（２）では、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを酸化させ、Ｎ−酸化物の形成が可能な従来の酸化剤を用いて式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物を得る。クロロホルムまたはジクロロメタンなど適切な溶媒中で式ＸＩＶの化合物の溶液を周囲温度下で３−クロロパラオキシ安息香酸を用いて酸化させることが好ましい。
【００２２】
反応スキームＩＩの工程（３）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式Ｉの亜属である１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。工程（３）は、（ｉ）式ＸＶの化合物をアシル化剤と反応させ、次いで（ｉｉ）生成物をアミノ化剤と反応させる工程を含む。工程（３）のパート（ｉ）は、式ＸＶのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる工程を含む。適切なアシル化剤としては、アルキルスルホニルクロライドまたはアリールスルホニルクロライド（例えば、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド）が挙げられる。アリールスルホニルクロライドが好ましい。パラ−トルエンスルホニルクロライドが最も好ましい。工程（３）のパート（ｉｉ）は、パート（ｉ）の生成物を過剰量のアミノ化剤と反応させる工程を含む。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形態）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。水酸化アンモニウムが好ましい。反応は、式ＸＶのＮ−オキシドをジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解し、この溶液にアミノ化剤を添加し、次いでアシル化剤をゆっくり添加することによって行われることが好ましい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００２３】
あるいは、工程（３）は、（ｉ）式ＸＶのＮ−オキシドをイソシアン酸塩と反応させ、次いで（ｉｉ）得られる生成物を加水分解することによって行ってもよい。パート（ｉ）には、Ｎ−オキシドをイソシアン酸塩と反応させる工程が含まれるが、その際にイソシアン酸塩基がカルボニル基に結合する。好ましいイソシアン酸塩としては、トリクロロアセチルイソシアン酸塩のほか、ベンゾイルイソシアン酸塩などのアロイルイソシアン酸塩が挙げられる。イソシアン酸塩のＮ−オキシドとの反応は、クロロホルムやジクロロメタンなどの不活性溶媒にＮ−オキシドを溶解した溶液にイソシアン酸塩を添加して、実質的に無水の条件下で行われる。パート（ｉｉ）には、パート（ｉ）で得られる生成物の加水分解が含まれる。加水分解は、任意にアルカリ金属水酸化物や低級アルコキシドなどの触媒の存在下、水または低級アルカノールの存在下で加熱する従来の方法を用いて行うことができる。
【００２４】
【化１６】
2004523498.tif 000008
【００２５】
Ｒ、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりであり、Ｒ１が任意選択に置換されたフェニルである式Ｉの化合物は、ｍが０〜３であり、Ｒ’がアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、およびアロイルアミノからなる群より独立して選択される反応スキームＩＩＩによって調製することができる。
【００２６】
反応スキームＩＩＩでは、式Ｘの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＶＩのフェノールで凝縮し、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミノを得る。式Ｘの化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適切な溶媒中のフェノールの溶液は、周囲温度下でジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理されることが好ましい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【００２７】
反応スキームＩＩＩ
【化１７】
2004523498.tif 000009
【００２８】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＩＶによって調製することもできる。
【００２９】
反応スキームＩＶの工程（１）では、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールをベンジル基で保護する。式ＸＩＩＩのアルコールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応し、アルコキシドを形成する。次いで、アルコキシドを臭化ベンジルでアルキレート化し、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。反応は周囲温度下で行うことができる。
【００３０】
反応スキームＩＶの工程（２）では、式ＸＶＩＩＩの化合物を反応スキームＩＩの工程（２）の方法を用いて酸化させ、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００３１】
反応スキームＩＶの工程（３）では、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを塩素化し、式ＸＸの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。トルエンなど適切な溶媒中に式ＸＩＸの化合物の溶液は、周囲温度下で亜リン酸オキシクロライドで処理されることが好ましい。
【００３２】
反応スキームＩＶの工程（４）では、式ＸＸの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをフェノールと反応させ、式ＸＸＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。フェノールは、ジグリムなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応し、フェノキシドを形成する。次いで、フェノキシドは式ＸＸの化合物と高温下で反応する。
【００３３】
反応スキームＩＶの工程（５）では、ベンジル保護基を式ＸＸＩの化合物から除去し、式ＸＸＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを得る。反応は、周囲温度下でジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式ＸＸＩの化合物の溶液に管理様式下でトリフリック酸を添加することによって行うことが好ましい。
【００３４】
反応スキームＩＶの工程（６）では、式ＸＸＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、Ｈａｌ−Ｒ１１のハロゲン化物でアルキレート化し、式ＸＸＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。式ＸＸＩＩの化合物のアルコキシドは、水性５０％水素化ナトリウムと、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなど相間移動触媒の存在下にジクロロメタンなど不活性溶媒との２相性混合物にアルコールを添加することによって形成される。次いで、アルコキシドはアルキレート化される。反応は周囲温度下で行うことができる。
【００３５】
反応スキームＩＶの工程（７）では、式ＸＸＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルをアミノ化し、式Ｉの亜属である式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。反応は、式ＸＸＩＩＩの化合物を酢酸アンモニウムと結合し、その結果得られる混合物を〜１５０℃で加熱することによって行うことができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００３６】
反応スキームＩＶ
【化１８】
2004523498.tif 000010
【００３７】
本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンは、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＶによって調製することができる。
【００３８】
反応スキームＶにおいて、式ＸＸＩＶの４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＩのハロゲン化物とアルキレート化し、式ＩＩＩの亜属である式ＸＸＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＩＶのアルコールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応し、アルコキシドを形成する。次いで、アルコキシドはハロゲン化物と結合する。反応は周囲温度下で行うことができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００３９】
式ＸＸＩＶの多くのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが周知であり、例えば、Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら、米国特許第５，３５２，７８４号を参照；その他は周知の合成方法を用いて調製することができ、例えば、Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、米国特許第５，６９３，８１１号を参照；その開示内容は本願明細書で参考として援用される。
【００４０】
反応スキームＶ
【化１９】
2004523498.tif 000011
【００４１】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＶＩによって調製することもできる。
【００４２】
反応スキームＶＩの工程（１）では、式ＸＸＶＩの４−クロロ−３−ニトロキロリンを式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させ、３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式ＸＸＶＩの化合物の溶液にアミンを添加し、任意選択で加熱することによって行うことができる。式ＸＸＶＩの多くのキノリン類は周知の化合物である（例えば、米国特許第４，６８９，３８８号およびその中の引例を参照）。
【００４３】
反応スキームＶＩの工程（２）では、式ＸＸＶＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元し、式ＸＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンを得る。還元は、白金炭素触媒またはパラジウム炭素触媒などの従来の不均一系水素化触媒を用いて行うことが好ましい。反応は、イソプロピルアルコール、好ましくはトルエンなどの適切な溶媒中でＰａｒｒ装置で簡便に行うことができる。
【００４４】
反応スキームＶＩの工程（３）では、式ＸＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式ＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。適切なカルボン酸等価物としては、オルトエステル類、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエート類が挙げられる。カルボン酸またはその等価物は、式ＸＸＩＸの化合物において所望のＲ２置換基が得られるようにを選択する。例えば、オルトギ酸トリエチルにより、Ｒ２が水素である化合物が得られ、オルト酢酸トリエチルにより、Ｒ２がメチルである化合物が得られる。反応は、溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で行うことができる。反応は十分に加熱して行い、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水をすべて除去する。任意選択で、塩酸ピリジンなどの触媒を含めることができる。
【００４５】
あるいは、工程（３）は、（ｉ）式ＸＸＶＩＩＩのジアミンを式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌのハロゲン化アシルと反応させ、次いで（ｉｉ）環化することによって行うことができる。パート（ｉ）のハロゲン化アシルは、アセトニトリル、ピリジン、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でジアミンの溶液に添加される。反応は周囲温度下で行うことができる。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物を塩基の存在下にアルコール溶媒中で加熱する。パート（ｉ）の生成物は、過剰量のトリエチルアミンの存在下にエタノール中で還流し、メタノールアンモニアで加熱することが好ましい。あるいは、工程（ｉ）がピリジン中で行われた場合は、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）が完了していることを示す分析後に、反応混合物を加熱することによって行うことができる。
【００４６】
反応スキームＶＩの工程（４）では、式ＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩＩの工程（２）の方法を用いて酸化させ、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００４７】
反応スキームＶＩの工程（５）では、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを反応スキームＩＩに工程（３）の方法を用いてアミノ化し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
【００４８】
反応スキームＶＩ
【化２０】
2004523498.tif 000012
【００４９】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりであり、Ｒ１２が上記定義のとおり未置換であっても置換されていてもよい反応スキームＶＩＩによって調製することができる。
【００５０】
反応スキームＶＩＩの工程（１）では、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＸＸＩのハロゲン化物でアルキレート化し、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。式ＸＩＩＩの化合物および式ＸＸＸＩのハロゲン化物は、水性５０％水素化ナトリウムと、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなど相間移動触媒の存在下にジクロロメタンなど不活性溶媒との２相性混合物中で結合することができる。反応は周囲温度下で行うことができる。
【００５１】
反応スキームＶＩＩの工程（２）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩＩの工程（２）の方法を用いて酸化し、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００５２】
反応スキームＶＩＩの工程（３）では、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをイソシアン酸トリクロロアセチルと反応させ、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルトリクロロアセトアミドを得る。イソシアン酸塩は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で５Ｎ−オキシドの溶液に周囲温度下、管理様式下で添加されることが好ましい。
【００５３】
反応スキームＶＩＩの工程（４）では、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルトリクロロアセトアミドを加水分解し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。加水分解は、従来の方法によって、好ましくはメタノール中の式ＸＸＸＩＶの化合物の溶液をナトリウムメトキシドで処理することによって行うことができる。
【００５４】
反応スキームＶＩＩの工程（５）では、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを遷移金属触媒を用いて式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と結合し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＸＶの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中でヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰量のトリエチルアミンの存在下にハロゲン化物と結合されることが好ましい。反応は、高温（６０〜８０℃）下で行われることが好ましい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００５５】
反応スキームＶＩＩ
【化２１】
2004523498.tif 000013
【００５６】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりであり、ＢＯＣが三級ブトキシカルボニルである反応スキームＶＩＩＩによって調製することができる。
【００５７】
反応スキームＶＩＩＩの工程（１）では、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を２つの三級ブトキシカルボニル基で保護する。式ＸＸＸＶの化合物を４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でジ−三級ブチルジカーボネートと結合する。反応は、高温（８０〜８５℃）下で行われる。
【００５８】
反応スキームＶＩＩＩの工程（２）では、式ＸＸＸＶＩＩの保護１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを遷移金属触媒を用いて式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と結合し、式ＸＸＸＶＩＩＩの保護１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中でヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰量のトリエチルアミンの存在下にハロゲン化物と結合されることが好ましい。反応は、周囲温度下、または高温（４０〜８０℃）下で行うことができる。
【００５９】
反応スキームＶＩＩＩの工程（３）では、保護基を酸性条件下に加水分解によって除去し、式ＩＩの亜属である１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物はジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸で処理されることが好ましい。反応は周囲温度下、または低温（０℃）下で行うことができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００６０】
反応スキームＶＩＩＩの工程（４）では、式ＸＸＸＶＩＩＩの保護１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアルキン結合を還元し、式ＸＸＸＩＸの保護１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。還元は、白金炭素触媒またはパラジウム炭素触媒などの従来の不均一系水素化触媒を用いて行うことが好ましい。反応は、メタノールなどの適切な溶媒中でＰａｒｒ装置で簡便に行うことができる。
【００６１】
反応スキームＶＩＩＩの工程（５）では、式ＸＸＸＩＸの化合物の保護基を工程（３）と同じ方法で除去し、式Ｉの亜属である式ＸＬの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００６２】
反応スキームＶＩＩＩ
【化２２】
2004523498.tif 000014
【００６３】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりであり、ＣＢＺがベンジルオキシカルボニルである反応スキームＩＸによって調製することができる。
【００６４】
反応スキームＩＸの工程（１）では、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護する。式ＸＸＸＶの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でジベンジルジカーボネートと結合する。反応は、周囲温度下、または軽く加熱（４０℃）することにより行うことができる。
【００６５】
反応スキームＩＸの工程（２）では、式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを遷移金属触媒を用いて式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と結合し、式ＸＬＩＩの保護１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＬＩの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中でヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰量のトリエチルアミンの存在下にハロゲン化物と結合されることが好ましい。反応は、周囲温度下、または高温（４０〜８０℃）下で行うことができる。
【００６６】
反応スキームＩＸの工程（３）では、保護基を加水分解によって除去し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＬＩＩの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でナトリウムメトキシドで処理することが好ましい。反応は、周囲温度下で行うことができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００６７】
反応スキームＩＸの工程（４）では、式ＸＬＩＩの化合物の保護基を加水分解によって除去し、アルキン結合を還元し、式Ｉの亜属である式ＸＬの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。加水分解／還元は水酸化パラジウム炭素を用いて行われることが好ましい。反応は、メタノールなどの適切な溶媒中でＰａｒｒ装置で簡便に行うことができる。
【００６８】
反応スキームＩＸ
【化２３】
2004523498.tif 000015
【００６９】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸによって調製することができる。
【００７０】
反応スキームＸの工程（１）では、式ＸＬＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させ、式ＸＬＩＶの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。反応は、クロロホルムまたはジクロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＬＩＩＩの化合物の溶液にアミンを添加し、任意選択で加熱することによって行うことができる。式ＸＬＩＩＩの多くのキノリン類が周知であり、周知の合成方法（例えば、Ａｎｄｒｅら、米国特許第４，９８８，８１５号およびその中の引例を参照）を用いて調製することができる。
【００７１】
反応スキームＸの工程（２）では、式ＸＬＩＶの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを反応スキームＶＩにおける工程（２）の方法を用いて還元し、式ＸＬＶの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを得る。
【００７２】
反応スキームＸの工程（３）では、式ＸＬＶの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを反応スキームＶＩにおける工程（３）の方法を用いて環化し、式ＸＬＶＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【００７３】
反応スキームＸの工程（４）では、式ＸＬＶＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをアミノ化し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。反応は、アルコール中のアンモニア溶液の存在下に密閉反応器に圧力をかけて式ＸＬＶＩの化合物を過熱（例えば、１２５〜１７５℃）することによって行われる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００７４】
反応スキームＸ
【化２４】
2004523498.tif 000016
【００７５】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＩによって調製することができる。
【００７６】
反応スキームＸＩの反応では、式ＸＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＸＬＶＩＩＩのハロゲン化物でアルキレート化し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＬＶＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムと反応させる。次いで、ハロゲン化物を反応混合物に添加する。反応は、高温（〜１００℃）下で行うことができる。アルキル化はＮ１窒素およびＮ３窒素の両方で生じるが、しかし所望の１−異性体はカラムクロマトグラフィおよび再結晶などの従来の方法を用いて３−異性体から容易に分離することができる。
【００７７】
式ＸＬＶＩＩの多くの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類が周知であり；その他は周知の合成方法を用いて調製することができ、例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒ，米国特許第５，７５６，７４７号およびその中の引例を参照。
【００７８】
反応スキームＸＩ
【化２５】
2004523498.tif 000017
【００７９】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＩによって調製することができる。
【００８０】
反応スキームＸＩＩの工程（１）では、式ＸＬＩＸの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オルを塩素化し、式Ｌの５−クロロ−４−ニトロテトラゾソロ［１，５−ａ］キノリンを得る。従来の塩素化剤を用いることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でオキシ塩化リンを用いて行われることが好ましい。式ＸＬＩＸの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オル類は周知であり、または周知の合成方法（例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒら、米国特許第５，７４１，９０８号およびその中の引例を参照）を用いて調製することができる。
【００８１】
反応スキームＸＩＩの工程（２）では、式Ｌの５−クロロ−４−ニトロテトラゾソロ［１，５−ａ］キノリンをＲ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させ、式Ｌ１の４−ニトロテトラゾソロ［１，５−ａ］キノリンを得る。反応は、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式Ｌの化合物の溶液にアミンを添加することによって行うことができる。
【００８２】
反応スキームＸＩＩの工程（３）では、式ＬＩの４−ニトロテトラゾソロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミンを反応スキームＶＩにおける工程（２）の方法を用いて還元し、式ＬＩＩのテトラゾソロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンを得る。
【００８３】
反応スキームＸＩＩの工程（４）では、式ＬＩＩのテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンを反応スキームＶＩにおける工程（３）の方法を用いて環化し、式ＬＩＩＩの６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを得る。
【００８４】
反応スキームＸＩＩの工程（５）では、式ＬＩＩＩの６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを還元し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。工程（５）は、（ｉ）式ＬＩＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させ、次いで（ｉｉ）加水分解する工程を含む。パート（ｉ）は、式ＬＩＩＩの化合物を１，２−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中でトリフェニルホスフィンと結合し、加熱することによって行うことができる。パート（ｉｉ）は、パート（ｉ）による生成物の加水分解を含む。加水分解は、任意選択でアルカリ金属水酸化物または低級アルコキシドなどの触媒の存在下、水または低級アルカノールの存在下に加熱する工程など従来の方法によって行うことができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００８５】
反応スキームＸＩＩ
【化２６】
2004523498.tif 000018
【００８６】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＩＩＩによって調製することができる。
【００８７】
反応スキームＸＩＩＩの工程（１）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを反応スキームＶＩＩにおける工程（５）の方法を用いて式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と結合し、式ＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。
【００８８】
反応スキームＸＩＩＩの工程（２）では、式ＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを反応スキームＩＩにおける工程（２）の方法を用いて酸化させ、式ＬＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００８９】
反応スキームＸＩＩＩの工程（３）では、式ＬＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを反応スキームＩＩにおける工程（３）の方法を用いてアミノ化し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００９０】
反応スキームＸＩＩＩ
【化２７】
2004523498.tif 000019
【００９１】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＩＶによって調製することができる。
【００９２】
反応スキームＸＩＶの工程（１）では、式ＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを反応スキームＶＩＩにおける工程（４）の方法を用い還元し、式ＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。
【００９３】
反応スキームＸＩＶの工程（２）では、式ＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを反応スキームＩＩにおける工程（２）の方法を用いて酸化させ、式ＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００９４】
反応スキームＸＩＶの工程（３）では、式ＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを反応スキームＩＩにおける工程（３）の方法を用いてアミノ化し、式Ｉの亜属である式ＸＬの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００９５】
反応スキームＸＩＶ
【化２８】
2004523498.tif 000020
【００９６】
本発明のテトラヒドロイミダゾキノリン類は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＶによって調製することができる。
【００９７】
反応スキームＸＶの工程（１）では、式ＸＸＩＶの４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＶに記載の方法を用いて、式Ｈａｌ−（ＣＨ２）１−１０−ＣＨ≡ＣＨのハロゲン化物でアルキレート化し、式ＩＶの亜属である６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
【００９８】
反応スキームＸＶの工程（２）では、式ＬＶＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、反応スキームＶＩＩの工程（５）の方法を用いて、式Ｈａｌ−Ｒ１２のハロゲン化物と結合し、式ＩＶの亜属である式ＬＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の方法を用いて単離することができる。
【００９９】
反応スキームＸＶ
【化２９】
2004523498.tif 000021
【０１００】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｘ、およびｎが上記定義のとおりである反応スキームＸＶＩによって調製することができる。
【０１０１】
反応スキームＸＶＩの工程（１）では、式ＬＸの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを塩素化し、式ＬＸＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。従来の塩素化剤を用いることができる。反応は、式ＬＸの化合物をオキシ塩化リンと結合し、次いで加熱（５５〜６５℃）することによって行われることが好ましい。式ＬＸの化合物は周知であり、または周知の合成方法（例えば、Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら、米国特許第５，３５２，７８４号およびその中の引例を参照）を用いて調製することができる。
【０１０２】
反応スキームＸＶＩの工程（２）では、式ＬＸＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させ、式ＬＸＩＩの２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを得る。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の式ＬＸＩの化合物の溶液にアミンを添加し、過熱（５５〜６５℃）することによって行うことができる。
【０１０３】
反応スキームＸＶＩの工程（３）では、式ＬＸＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを反応スキームＩＶの工程（４）の方法を用いてフェノールと反応させ、式ＬＸＩＩＩの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを得る。
【０１０４】
反応スキームＸＶＩの工程（４）では、式ＬＸＩＩＩの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミンを反応スキームＶＩの工程（２）の方法を用いて還元し、式ＬＸＩＶの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミンを得る。
【０１０５】
反応スキームＸＶＩの工程（５）では、式ＬＸＩＶの２−フェノキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミンを反応スキームＶＩの工程（３）の方法を用いて環化し、式ＬＸＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【０１０６】
反応スキームＸＶＩの工程（６）では、式ＬＸＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩＶの工程（７）の方法を用いてアミノ化し、式ＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
【０１０７】
反応スキームＸＶＩ
【化３０】
2004523498.tif 000022
【０１０８】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の合成における中間体として有用な新規の化合物も提供する。これらの中間化合物は、以下でさらに詳しく述べる構造式（Ｖ）〜（ＩＸ）を有する。
【０１０９】
中間化合物の１つのクラスは式（Ｖ）：
【化３１】
2004523498.tif 000023
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；
−Ｒ４−アリール；および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１０】
中間体の別のクラスは、式（ＶＩ）：
【化３２】
2004523498.tif 000024
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；
−Ｒ４−アリール；および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］で表されるイミダゾキノリン−４−フェノキシ化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１１】
中間化合物の別のクラスは、式（ＶＩＩ）：
【化３３】
2004523498.tif 000025
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；
−Ｒ４−アリール；および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］で表されるイミダゾキノリン−Ｎ−オキシド化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１２】
中間化合物のさらに別のクラスは式（ＶＩＩＩ）：
【化３４】
2004523498.tif 000026
［式中、Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；
−Ｒ４−アリール；および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され；および
Ｒ７は、三級ブチルまたはベンジルである］を有し、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１３】
中間体のさらに別のクラスは、式（ＩＸ）
【化３５】
2004523498.tif 000027
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３−アルキル−、または−ＣＨＲ３−アルケニル−であり；
Ｒ１は、−アリール；
−アルケニル；
−Ｒ４−アリール；および
−（ＣＨ２）１−１０−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；ならびに
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２；
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、１以上の−Ｏ−基によって中断されうるアルキルまたはアルケニルであり；
各Ｒ３は、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアリールからなる群より選択され；
各Ｙは、独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
ｎは、０〜４であり；そして
存在する各Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される］で表されるイミダゾキノリン−４−クロロ化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１４】
本願明細書で用いる「アルキル」、「アルケニル」という用語、および接頭辞「ａｌｋ（アルキ）−」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状の基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。別段の指定がない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基２〜２０個の炭素原子を含む。合計で１０個までの炭素原子を有するものが好ましい基である。環状の基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状の基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、およびアダマンチルが挙げられる。
【０１１５】
さらには、−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は、非置換であってもよく、あるいは１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【０１１６】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を含んでおり、これには過フッ素化基が含まれる。このことはまた、接頭辞「ハロ−」を含む基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
【０１１７】
本願明細書で用いる「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾルイル、ピルロルイル、テトラゾルイル、イミダゾルイル、ピラゾルイル、オキサゾルイル、チアゾルイル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾルイル、ベンゾキサゾルイル、ピリミジニル、ベンズイミダゾルイル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、等が挙げられる。
【０１１８】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系を含むとともに、上記ヘテロアリール基のうち完全に飽和した誘導体および部分的に飽和した誘導体のすべてを含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、等が挙げられる。
【０１１９】
アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、未置換であり、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハルアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、 ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、アロイルチオ、アロイルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、およびヘテロシクリル場合に、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基によって置換されうる。他の基が「置換」または「任意選択で置換」されていると確認された場合は、それらの基も上記列挙した置換基の１つまたは複数によって置換することができる。
【０１２０】
特定の置換基が一般に好ましい。例えば、Ｒ４−アリールが好ましいＲ１基であり、好ましいＲ１０基はアルキルおよびアリールであり、フェニールまたは置換フェニールが好ましいアリール基である。Ｒ置換基は存在しないこと（すなわち、ｎは０）が好ましい。好ましいＲ２基としては、水素、１〜４個の炭素原子（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチル、およびエトキシメチルを有するアルキール基が挙げられる。置換アルキル基または置換アリール基などの置換基については、好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシが挙げられる。これらの好ましい置換基の１つまたは複数は、もし存在するならば、任意の組合せで本発明の化合物中に存在しうる。
【０１２１】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【０１２２】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１２３】
「治療有効量」という用語は、サイトカイン誘導、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療効果を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物において用いられる活性化合物の正確な量は、化合物の物理的性質または化学的性質、担体の性質、および所期の投与法など当業者には周知の要因によって変動するが、本発明の組成物には、被検体に対し、用量約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物を供給するのに十分な活性成分が含まれることが予想される。錠剤、薬用ドロップ、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、従来のどのような剤形を用いてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【０１２６】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【０１２８】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【０１３０】
これらの化合物の免疫反応調整効果によって、これらは非常に多様な状態の治療において有用になる。例えばＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの生産を誘発する能力のために、これらの化合物は特に、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用である。この免疫調整活性は、本発明の化合物が、例えば非限定的ではあるが、ウイルス性疾患などの病気の治療において有用であることを示唆している。これらには、下記のものが含まれる。すなわち、性器ゆうぜい；尋常性ゆうぜい；足底ゆうぜい；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟ゆう；痘瘡、特に大痘瘡；ライノウイルス；アデノウイルス；インフルエンザ；パラ−インフルエンザ；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；上皮内腫瘍形成、例えば頚管上皮内腫瘍形成；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および関連腫瘍形成；真菌症、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコックス髄膜炎；新生物形成疾患、例えば基底細胞カルシノーマ、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮細胞ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、およびその他のガン；寄生虫症、例えばニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア症；および細菌感染、例えば結核、およびトリ型結核菌である。本発明の化合物を用いて治療することができるその他の病気または状態には、紫外線角膜炎；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ハンセン氏病；多発性硬化症；オンメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群；円板状エリテマトーデス；ボウエン病；退形成丘疹症；円形脱毛症；外科手術後のケロイド形成およびその他の種類の手術後瘢痕の阻害が含まれる。さらにはこれらの化合物は、慢性創傷を含む傷の治癒を向上または刺激しうるであろう。これらの化合物は、例えば移植患者、ガン患者、およびＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑制後に発生する日和見感染および腫瘍の治療に対して有用になりうる。
【０１３１】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【０１３２】
本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における新生物形成疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【０１３３】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【０１３４】
実施例
下記の実施例において、これらの化合物のいくつかを、半−分取ＨＰＬＣ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ）を用いて精製した。２つの異なる方法を用いた。これらの方法を下に記載する。どちらの方法も、９００シリーズ・インテリジェント・インタフェース（Ｓｅｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を備えたＡ−１００ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）−６を用いた。半−分取ＨＰＬＣフラクションを、ＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切なフラクションを組合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を生じた。
【０１３５】
方法Ａ
カラム：カラムマイクロソーブ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）Ｃ１８、２１．４×２５０ｍｍ、８ミクロン粒度、６０Å細孔；流量：１０ｍＬ／分；２５分で２〜９５％Ｂの勾配溶離、９５％Ｂにおいて５分間の保持、この場合、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである；フラクション回収を開始させるための２５４ｎｍにおけるピーク検出。
【０１３６】
方法Ｂ
カラム：フェノメネックス・カプセル・パック（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ）Ｃ１８、３５×２０ｍｍ、５ミクロン粒度；流量：２０ｍＬ／分；１０分で５〜９５％Ｂの勾配溶離、９５％Ｂにおいて２分間の保持、この場合、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである；フラクション回収を開始させるための２５４ｎｍにおけるピーク検出。
【０１３７】
実施例１
１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３６】
2004523498.tif 000028
【０１３８】
パートＡ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（２８．５ｇ、０．１３３ｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（５０％を２４０ｍＬ）、ジクロロメタン（２４０ｍＬ）、臭化プロパギル（８０％を３９．６ｇ、０．２６６ｍｏｌ）、および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（２．４６ｇ、０．０１３ミリモル）の混合物に１時間にわたり少しずつ添加した。その結果得られる反応混合物を周囲温度下に１６時間攪拌した。各層を分離した。水性画分を追加のジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮した。その結果得られる残留物をジエチルエーテルと混合し、その混合物を攪拌した。有機固形物をろ過によって分離した。この材料をエチルアセテートから再結晶し、融点が１２４〜１２６℃の黄色の結晶固形物として２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテル１９．８ｇを得た。
分析。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏについて算出：％Ｃ、７１．７０；％Ｈ、５．２１；％Ｎ、１６．７２。発見値：％Ｃ、７１．８５；％Ｈ、５．２５；％Ｎ、１６．９０１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）をＣ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ（ＭＨ＋）２５２．１１３７について算出、発見値２５２．１１４１
【０１３９】
パートＢ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル（２−プロピニル）エーテル（１９．７ｇ、７８．４ミリモル）とクロロホルムとを組合わせ、ついで０℃まで冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％１５．７ｇ）を添加し、この混合物を０．５時間攪拌させた。この混合物を周囲温度まで温めたが、その時までにすべての物質は溶液状になった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、いくつかの出発原料が依然として存在することを示したので、さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（２つの別々の４ｇポーション）を添加した。第二ポーションを添加してから約０．５時間後、ＴＬＣは出発原料を示さなかった。この反応溶液を、１０％水酸化ナトリウムで抽出した。ついでこの水性フラクションを、ジクロロメタンで多数回抽出した。これらの有機フラクションを組合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下に濃縮すると、１８．５ｇの１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを黄色い油として生じた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（ＭＨ＋）についての計算値：２６８．１０８６；実測値：２６８．１０９８。
【０１４０】
パートＣ
窒素雰囲気下、トリクロロアセチルイソシアネート（１５．５ｇ、８２．２ミリモル）を、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１８．３ｇ、６８．５ミリモル）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との混合物に一滴ずつ添加した。激しい二酸化炭素放出（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）が観察された。約０．５時間後、この物質のすべてが溶液状になった。この反応溶液を約１時間攪拌させた。この時、ＴＬＣによる分析は、少量の出発原料の存在を示した。さらにトリクロロアセチルイソシアネート（４．５ｇ）を添加した。１時間後、ＴＬＣ分析は、この反応が完了したことを示した。減圧下に揮発性物質を除去すると、Ｎ−｛１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝−２，２，２−トリクロロアセトアミドを薄い黄色い固体として生じた。
【０１４１】
パートＤ
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を、パートＣからの固体とメタノール（２００ｍＬ）との混合物に添加し、この物質のすべてが溶液状になった。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％５０ｇ）を添加し、この溶液を一晩周囲温度において攪拌させた。その結果生じた沈殿物を濾過によって単離した。この濾過物を、約１００ｍＬの容積まで濃縮し、沈殿物の第二回収物（ｃｒｏｐ）を濾過によって単離した。これらの２つの回収物を組合わせ、真空乾燥器において６０℃で１６時間乾燥すると、１６．４ｇの１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの固体として生じた。融点、２２５〜２２７℃。
分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ（Ｈ２Ｏ）１／４についての計算値：％Ｃ、６６．５３；％Ｈ、５．４０；％Ｎ、２０．６９。；実測値：％Ｃ、６６．３３；％Ｈ、５．１８；％Ｎ、２１．１２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：２６７．１２４６；実測値：２６７．１２５３。
【０１４２】
実施例２
２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］−１−プロピニル｝ベンゾニトリル
【化３７】
2004523498.tif 000029
【０１４３】
パートＡ
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１６ｇ、６０．１ミリモル）、ジ−三級−ブチルジカーボネート（３２．７ｇ、１５０ミリモル）、トリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｇ）を混合し、８０〜８５℃に加熱した。約１時間後、混合物は均質となり、ＴＬＣ分析では残留する出発原料がきわめてわずかであることを示した。溶液をさらに１時間加熱した。溶液をエチルアセテートおよび水で希釈した。各層を分離し、水性画分をエチルアセテートで抽出した。有機画分を混合し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、蒼白色の橙黄色固形物を得た。この材料をジエチルエーテルで倍散し、融点が１３９〜１４２℃の灰色がかった白色固形物としてＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２２．６ｇを得た。
分析。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５について算出：％Ｃ、６４．３６；％Ｈ、６．４８；％Ｎ、１２．０１。発見値：％Ｃ、６４．４０；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１２．０６１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１８Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）をＣ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋）４６７．２２９４について算出、発見値４６７．２３０７
【０１４４】
パートＢ
窒素雰囲気下、２−インドベンゾニトリル（０．５４ｇ、２．３５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．１３ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２６ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１４ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物に添加した。２時間後、反応混合物をゆっくり水に注入した。その結果得られる沈殿物を収集し、３５℃下に１６時間乾燥させ、固形物として２−（３−｛２−［４−（ビス三級−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝−１−プロピニル）ベンゾニトリル１．１８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３ｚ、１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、１８Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）をＣ３２Ｈ３４Ｎ５Ｏ５（ＭＨ＋）５６８．２５６０について算出、発見値５６８．２５６５
【０１４５】
パートＣ
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のパートＢによる材料の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を少量のメタノールおよび２０％水酸化ナトリウムを含有するジクロロメタンで希釈した。各層を分離した。水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、黄色粉末を得た。この材料を９／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、融点が１８０〜１８３℃の白色粉末として２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］−１−プロピニル｝ベンゾニトリル０．４８ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ・（Ｈ２Ｏ）２／５について算出：％Ｃ、７０．５４；％Ｈ、４．７９；％Ｎ、１８．７０。発見値：％Ｃ、７０．６１；％Ｈ、４．７５；％Ｎ、１８．７０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０１４６】
実施例３
１−｛２−［（３−フェニル−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３８】
2004523498.tif 000030
【０１４７】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０ｇ、３７．６ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、およびカリウムカーボネート（６．２３ｇ、４５．１ミリモル）を７０℃に加熱した。ヨードベンゼン（４．４３ｍＬ、３９．５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ、０．７５ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５０ミリモル）を添加し、混合物を０．５時間攪拌した。温度を約８５度に上げた。１．５時間後、ＨＰＬＣ（逆相、０．１％トリフルオロ酢酸とともにアセトニトリル／水）による分析では、反応が完了したことを示した。混合物を周囲温度に冷却させ、次いでろ過した。ろ過物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／メタノール）によって２回精製し、融点が１９６〜１９７℃の白色固形物として１−｛２−［（３−フェニル−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．７ｇを得た。
分析。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７３．６７；％Ｈ、５．３０；％Ｎ、１６．３６。発見値：％Ｃ、７３．２９；％Ｈ、５．２３；％Ｎ、１６．３５１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ、６Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３４２．１４８１について算出、発見値３４２．１４９０
【０１４８】
実施例４
１−｛２−［（３−フェニル−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンハイドロクロライド
１−｛２−［（３−フェニル−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．９２ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。塩化水素／ジエチルエーテル（１Ｍを１０ｍＬ）を添加し、沈殿物が形成される時点まで反応溶液を１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、固形物を得た。この材料を少量のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶し、融点が２３１〜２３６℃の灰色がかった白色の結晶固形物として１−｛２−［（３−フェニル−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンハイドロクロライド０．５２ｇを得た。
分析。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・（Ｈ２Ｏ）１／４について算出：％Ｃ、６５．７９；％Ｈ、５．１３；％Ｎ、１４．６１。発見値：％Ｃ、６５．７２；％Ｈ、５．０；％Ｎ、１４．７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３４２．１４８１について算出、発見値３４２．１４８５
【０１４９】
実施例５
１−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３９】
2004523498.tif 000031
【０１５０】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１４ミリモル）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．５６ミリモル）、４−ヨードアニソール（０．５１ｇ、２．１８ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を混合した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．１３ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２６ミリモル）を添加し、反応混合物をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水）による分析で反応が完了したことを示す時点の１時間、周囲温度下に攪拌した。反応混合物をエチルアセテートと水性炭酸水素ナトリウムとの間で分割した。有機画分を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、橙色固形物としてＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−アミン０．９５ｇを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋）５７２．２６３５について算出、発見値５７２．２６３５
【０１５１】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、１．３１ミリモル）、エチルアセテート（２５ｍＬ）、および触媒（水５０％とともに５％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ）を混合し、次いで４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ２）でＰａｒｒ装置上で水素化した。反応は生じなかった。酸化白金（１５０ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４５ｐｓｉ（３．１５Ｋｇ／ｃｍ２）で１時間、水素化した。水素消費を直ちに観察した。反応混合物をろ過し、触媒を除去した。ろ過物を減圧下に濃縮し、黄褐色ゴムとしてＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋）５７６．２９４８について算出、発見値５７６．２９６５
【０１５２】
パートＣ
窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をパートＢによる材料とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。その結果得られる溶液を４時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物を５０％水性水酸化ナトリウムと少量のメタノールを含有するジクロロメタンとの間で分割した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、黄褐色発泡体を得た。発泡体をフラッシュクロマトグラフィ（９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、明るい黄色のガラスを得た。ガラスをジエチルエーテルで倍散し、白色粉末を得た。この材料を真空オーブン中で４時間、６０℃下に乾燥させ、融点が１１６〜１１８℃の白色固形物として１−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４１ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２について算出：％Ｃ、７０．１９；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１４．８８。発見値：％Ｃ、６９．７９；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１４．７３１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０ｍ、２Ｈ）
【０１５３】
実施例６
Ｎ１，４−ジメチル−３−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝−１−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2004523498.tif 000032
【０１５４】
パートＡ
１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．７ｇ、６．３５ミリモル）、ジベンジルジカーボネート（４．５５ｇ、１５．９ミリモル）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド（２０ｍＬ）を混合した。反応混合物を反応が均質になる時点で９０℃に加熱した。次いで、１３０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水との間で分割した。水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで〜１０ｍＬの量に濃縮した。濃縮物を週末を通じて静置し、次いでトルエンで希釈した。その結果得られる沈殿物をろ過によって分離し、出発原料として識別した。ろ過液をジエチルエーテルで希釈した。その結果得られる沈殿物をろ過によって分離し、白色固形物としてベンジルＮ−｛１−［２−（プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝カルバメート１．１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０１５５】
パートＢ
窒素雰囲気下、ベンジルＮ−｛１−［２−（プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル｝カルバメート（０．３７ｇ、０．９１ミリモル）、３−ヨード−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．９６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３６ミリモル）、および無水アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３６ミリモル）を添加し、反応溶液を〜４５℃に加熱した。３時間後、逆相ＨＰＬＣによる分析では、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９８／２〜９５／５ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、蒼白黄色固形物としてベンジルＮ−（１−｛２−［（３−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）カルバメート０．３３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ）５８４，４７６
【０１５６】
パートＣ
白金炭素（１０％を０．０８ｇ）をベンジルＮ−（１−｛２−［（３−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−プロピニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５１ミリモル）、およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ２）で１６時間、Ｐａｒｒ装置上で水素化した。ＬＣＭＳによる分析では、アルキンの減少は示したが、フェノキシカルボニルの除去は示さなかった。パラジウム炭素（１０％を０．１ｇ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ２）で８時間水素化した。ＬＣ−ＭＳによる分析では少量のフェノキシカルボニルの除去のみ示した。パラジウムブラック（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ２）で１６時間水素化した。ＬＣ−ＭＳによる分析では、１つの主要な生成物が所望の生成物と一致した質量を示した。反応混合物をろ過し、ろ過物をメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、灰色がかった白色粉末を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶し、融点が２０７〜２０９℃の明るい黄色の結晶固形物としてＮ１，４−ジメチル−３−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝−１−ベンゼンスルホンアミド０．１１ｇを得た。
分析。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓについて算出：％Ｃ、６０．９１；％Ｈ、６．００；％Ｎ、１５．４４。発見値：％Ｃ、６０．８７；％Ｈ、５．７５；％Ｎ、１５．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋）４５３．１８３５について算出、発見値４５３．１８３４
【０１５７】
実施例７
１−（２−｛［３−（２−イソプロピルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンハイドロクロライド
【化４１】
2004523498.tif 000033
【０１５８】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）、２−ヨードイソプロピルベンゼン（０．６５ｇ、２．６３ミリモル）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８８ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を混合し、次いで６０℃に加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ）を添加した。１．５時間後、ＴＬＣ（９／１ジクロロメタン／メタノール）による分析では、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮した。９／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物画分を混合し、減圧下に濃縮した。０．５％濃縮水酸化アンモニウムを含有する９／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物画分を混合し、減圧下に濃縮し、固形物〜０．３８ｇを得た。この材料を塩化水素／ジエチルエーテル（１．０Ｍを３．９ｍＬ）と混合し、一夜攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をイソプロパノール／メタノールから再結晶し、ろ過によって分離し、次いで乾燥させ、融点が２３９〜２４１℃の固形物として１−（２−｛［３−（２−イソプロピルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンハイドロクロライド０．２４ｇを得た。
分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・（Ｈ２０）１／２について算出：％Ｃ、６７．０６；％Ｈ、６．０９；％Ｎ、１３．０３。発見値：％Ｃ、６７．０７；％Ｈ、６．００；％Ｎ、１３．０９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６３、３１１１、２９５７、１６７２、７５３ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３８４．１９５０について算出、発見値３８４．１９４３
【０１５９】
実施例８
１−（２−｛［３−（２，６−ジメチルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４２】
2004523498.tif 000034
【０１６０】
実施例７の一般的な方法を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）を２，６−ジメチルヨードベンゼン（０．６１ｇ、２．６３ミリモル）と反応させた。９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、融点が２００〜２０１℃の固形物として１−（２−｛［３−（２，６−ジメチルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．０５６ｇを得た。
分析。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ・（Ｈ２Ｏ）２／５について算出：％Ｃ、７３．２９；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、１４．８６。発見値：％Ｃ、７３．３６；％Ｈ、５．８８；％Ｎ、１４．８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７９、３０６５、１６５９、１５３０、１４８３、１１０７、７５１ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３７０．１７９４について算出、発見値３７０．１７８９。
【０１６１】
実施例９
１−（２−｛［３−（４−フェノキシフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４３】
2004523498.tif 000035
【０１６２】
実施例７の一般的な方法を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）を４−ヨードフェニルフェニルエーテル（０．７８ｇ、２．６３ミリモル）と反応させた。９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、固形物を得た。固形物を水性水酸化ナトリウムでスラリー化し、次いで９／１エチルアセテート／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、固形物を得た。この材料をさらに、９９／１エチルアセテート／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、融点が１４６〜１４８℃の固形物として１−（２−｛［３−（４−フェノキシフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２４ｍｇを得た。
分析。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・（Ｈ２Ｏ）４／５について算出：％Ｃ、７２．２４；％Ｈ、５．３０；％Ｎ、１２．４８。発見値：％Ｃ、７１．８２；％Ｈ、４．８５；％Ｎ、１２．３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４、３０７０、２９２８、１５００、１２３０、ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）４３４．１７４３について算出、発見値４３４．１７４８。
【０１６３】
実施例１０
１−［２−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロピニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４４】
2004523498.tif 000036
【０１６４】
実施例７の一般的な方法を用いて、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）を２−ヨードベンゾン三フッ化物（０．７１ｇ、２．６３ミリモル）と反応させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。その結果得られるガラス状固形物を水性亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理した。固形物をろ過によって除去した。ろ過物を減圧下に濃縮し、白色粉末を得た。この材料を水で洗浄し、オーブン中で４日間、８０℃下に乾燥させ、固形物〜０．３３ｇを得た。この材料をジクロロメタン（１７ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）の混合物中で部分的に溶解した。塩化水素／ジエチルエーテル（１．０Ｍを３．２４ｍＬ）を添加し、混合物は均質となった。混合物を減圧下に濃縮し、褐色の結晶残留物を得た。この残留物を少量のメタノールを含有する５０／５０アセトニトリル／エチルアセテートと混合した。水酸化ナトリウム（２０％を０．５ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下に濃縮し、ガラス状固形物を得た。このガラス状固形物を９／１エチルアセテート／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、融点が１５４〜１５５℃の白色結晶固形物として１−［２−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロピニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１４ｍｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、６４．３９；％Ｈ、４．１８；％Ｎ、１３．６５。発見値：％Ｃ、６４．３９；％Ｈ、４．１９；％Ｎ、１３．７１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７５、３１０２、１６５７、１５８３、１５３０、１４８４、１３２０、１１０３、７６５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）４１０．１３５４について算出、発見値４１０．１３５０。
【０１６５】
実施例１１
１−（２−｛３−［４−（１Ｈ−１−ピロリル）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2004523498.tif 000037
【０１６６】
パートＡ
窒素雰囲気下、ジベンジルジカーボネート（５０ｇ、１７４ミリモル）を１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１６．４ｇ、６１．６ミリモル）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度下に１６時間攪拌し、反応混合物は均質となった。反応混合物をエチルアセテートと水との間で分割した。各層を分離した。水性層をエチルアセテートで抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、半固形物を得た。この材料をジエチルエーテルで倍散し、白色固形物としてＮ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２７．４ｇを得た。
【０１６７】
パートＢ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、０．９４ミリモル）、無水アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３ミリモル）、および１−（４−ヨードフェニル）ピロル（０．２８ｇ、１．０３ミリモル）を混合し、その結果得られる均質の混合物を８０℃に加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ）を添加した。反応は３０分で完了した。４／６へキサン／エチルアセテートを用いた液体クロマトグラフィによって生成物を精製し、ガラス状固形物を得た。この材料を９／１へキサン／エチルアセテートを用いた第２のカラム上で精製し、Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−［２−（｛３−［４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］プロプ−２−イニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２２９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、４Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）
Ｃ４１Ｈ３３Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ６７６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、６３２、５２４、４０８
【０１６８】
パートＣ
パートＢによる材料、水酸化パラジウム（２０％炭素を０．２４ｇ）、およびメタノール（５ｍＬ）をＰａｒｒフラスコ中で混合し、４５ｐｓｉ（３．２Ｋｇ／ｃｍ２）で３〜４時間、水素化した。反応混合物をろ過し、触媒を除去し、ろ過ケーキを追加のメタノールで洗浄するとともに、ろ過物を減圧下に濃縮した。方法Ｂを用いたセミ分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、融点が１７９〜１８１℃の固形物として１−（２−｛３−［４−（１Ｈ−１−ピロルイル）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩３３．６ｍｇを得た。
分析。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２について算出：％Ｃ、６１．７１；％Ｈ、    ４．９９；％Ｎ、１３．３３。発見値：％Ｃ、６１．４９；％Ｈ、４．８９；％Ｎ、１３．２３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）２９４９、１７０５、１５２３、１２０４、１１２３、７２１ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）４１１．２０５９について算出、発見値４１１．２０６０。
【０１６９】
実施例１２
３−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化４６】
2004523498.tif 000038
【０１７０】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８２ｇ、６．０４ミリモル）、ベンジル３−ヨード安息香酸塩（２．２４５ｇ、６．６４ミリモル）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ミリモル）、および無水アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、その結果得られる混合物を６０℃に加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ）を添加した。反応は３０分で完了した。反応混合物を減圧下に濃縮し、最初はジクロロメタンで、次いで９８／２ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、ベンジル３−｛３−［２−（４−（ビス三級−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロプ−１−イニル｝安息香酸塩１．８２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、７Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）
Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ６７７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５７７、４７７
【０１７１】
パートＢ
メタノール中のパートＡによる材料の溶液を触媒（１０％パラジウム炭素を１．０ｇ）と混合し、混合物を４５ｐｓｉ（３．２Ｋｇ／ｃｍ２）で周囲温度下、〜２．２５時間、水素化した。さらに触媒（０．３ｇ）を添加し、水素化をさらに２時間継続させた。反応混合物をろ過し、触媒を除去し、ろ過ケーキをメタノールで完全に洗浄した。ろ過物を減圧下に濃縮し、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−３−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸〜１．２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、１８Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ５９１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４９１、３９１
【０１７２】
パートＣ
窒素雰囲気下、パートＢによる材料を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と混合した。反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油を得たが、これを高真空下に周囲温度で乾燥させ、固形物を得た。この固形物をエーテルで倍散した。その結果得られる粉末を真空オーブン中で６５℃下に一夜乾燥させ、融点が１３８〜１４０℃の３−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｌ）エトキシ］プロピル｝安息香酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）を得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）２について算出：％Ｃ、５０．４９；％Ｈ、３．９１；％Ｎ、９．０６。発見値：％Ｃ、５０．３７；％Ｈ、３．６７；％Ｎ、９．０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７−７．１４（ｂｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６７、３１０４、２３７２、１６８５、１２０４、１１４６ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋）３９０．１６９２について算出、発見値３９０．１６９０。
【０１７３】
実施例１３
２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
2004523498.tif 000039
【０１７４】
パートＡ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２ｇ、４．３ミリモル）をベンジル２−ヨード安息香酸塩（１．５７ｇ、４．７１ミリモル）と結合し、モノ−およびジ−ＢＯＣ保護ベンジル２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロプ−１−イニル｝安息香酸塩の混合物１．７９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）
Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ６７７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５７７、４７７
【０１７５】
パートＢ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、パートＡによる材料を水素化し、モノ−およびジ−ＢＯＣ保護ベンジル２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸の混合物０．０４１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１Ｈ）
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ５９１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４９１、３９１
【０１７６】
パートＣ
実施例１２パートＣの一般的な方法を用いて、パートＢによる材料を加水分解し、融点が１８６〜１８８℃の固形物として２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸０．２８ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２について算出：％Ｃ、５７．１４；％Ｈ、４．５９；％Ｎ、１１．１１。発見値：％Ｃ、５６．８１；％Ｈ、４．４７；％Ｎ、１１．０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０−９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２１２、２９２９、１７０９、１２０４、１１２４、７４７ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋）３９０．１６９２について算出、発見値３９０．１６９３。
【０１７７】
実施例１４
４−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2004523498.tif 000040
【０１７８】
パートＡ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８２ｇ、６．０４ミリモル）をベンジル２−ヨード安息香酸塩（２．２５ｇ、６．６４ミリモル）と結合し、モノ−およびジ−ＢＯＣ保護ベンジル２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロプ−１−イニル｝安息香酸塩の混合物２．１４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）
Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ６７７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、５７７、４７７
【０１７９】
パートＢ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、パートＡによる材料を水素化し、モノ−およびジ−ＢＯＣ保護ベンジル２−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸の混合物１．８６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１８Ｈ）
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７ｍ／ｚ５９１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４９１、３９１
【０１８０】
パートＣ
実施例１２パートＣの一般的な方法を用いて、パートＢによる材料を加水分解し、融点が２３５〜２３７℃の４−｛３−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］プロピル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩０．９６ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２について算出：％Ｃ、５７．１４；％Ｈ、４．５９；％Ｎ、１１．１１。発見値：％Ｃ、５７．０６；％Ｈ、４．４７；％Ｎ、１１．０３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００−９．１１（ｂｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔＪ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２６６、３０１４、２３６１、１６６７、１２７７、１２０１、１１４２ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋）３９０．１６９２について算出、発見値３９０．１６９７。
【０１８１】
実施例１５
１−（２−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンジハイドロクロライド
【化４９】
2004523498.tif 000041
【０１８２】
パートＡ
反応温度を８０℃に上げたことを除き、実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３ｇ、６．４３ミリモル）を３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．０７ミリモル）と結合し、モノ保護および非保護１−［２−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］プロプ−２−イニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物３．０６ｇを得た。
【０１８３】
パートＢ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、パートＡによる材料を水素化し、モノＢｏｃ保護および非保護１−（２−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物〜２．９ｇを得た。
【０１８４】
パートＣ
パートＢによる材料を塩化水素／メタノール（３Ｍを３０ｍＬ）と混合し、周囲温度下に１９時間攪拌した。沈殿物をろ過によって除去した。ろ過物を減圧下に濃縮し、残留物を少量のメタノール中に溶解し、次いで濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ〜１１に中和した。その結果得られる沈殿物を９５／５／１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。この材料を塩化水素／ジエチルエーテルと混合した。その結果得られる溶液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで倍散した。その結果得られる固形物をろ過によって分離し、次いで乾燥させ、融点が１８０〜１８３℃の１−（２−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンジハイドロクロライド０．１１４ｇを得た。
分析。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・（ＨＣｌ）２．１・（Ｈ２０）２．１について算出：％Ｃ、５４．８２；％Ｈ、６．６６；％Ｎ、１３．８９。発見値：％Ｃ、５４．６０；％Ｈ、６．５０；％Ｎ、１３．６６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１−８．７３（ｂｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６、３１３８、２９２８、１６９３、１１１３ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）３８９．２２１６について算出、発見値３８９．２２１７
【０１８５】
実施例１６
２−（エトキシメチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５０】
2004523498.tif 000042
【０１８６】
パートＡ
２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（３．５０ｇ、１２．９ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％を０．６７ｇ、１６．７７ミリモル）に２０分間にわたりゆっくり添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（２．１６ｍＬ、１４．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をエチルアセテートで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色油としての２−（エトキシメチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２．３８ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３４６。
【０１８７】
パートＢ
パートＡによる材料をクロロホルム（５０ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％を２．２２ｇ）を添加した。１時間後、反応混合物を周囲温度に暖めた。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分割した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、褐色固形物としての２−（エトキシメチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１８８】
パートＣ
窒素雰囲気下、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．８７ｍＬ、７．３３ミリモル）をパートＢによる材料および無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−（エトキシメチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝アセトアミドを得た。
【０１８９】
パートＤ
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を４．７９ｍＬ）をパートＣによる材料およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を一夜攪拌し、次いで減圧下に濃縮し、濃い油を得た。濃い油をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、明るい黄色油を得た。油を１．０Ｍ塩化水素で処理し、白色固形物を得た。材料をろ過によって分離し、次いで真空オーブン中、８０℃下に一夜乾燥させ、融点が１２８〜１３４℃の白色固形物として２−（エトキシメチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンハイドロクロライド０．７９ｇを得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・１．５５ＨＣｌについての分析：％Ｃ、６２．５３；％Ｈ、６．４６；％Ｎ、１２．１５；発見値：％Ｃ、６２．６４；％Ｈ、６．４７；％Ｎ、１１．９１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、４．８０−４．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２６７、３０２３、１６８１、１１０８ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）４０４．２２１２について算出、発見値４０４．２２１５。
【０１９０】
実施例１７
１−（１−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５１】
2004523498.tif 000043
【０１９１】
パートＡ
２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−エタノール（３．０ｇ、１２．４３ミリモル）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、水性水酸化ナトリウム（５０％を４０ｍＬ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．０１ｇ）、および３−臭化クロロベンジル（２．８１ｇ、１３．６７ミリモル）を混合し、その結果得られる溶液を周囲温度下に一夜攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）による分析では、 反応が完了したことを示した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。各層を分離した。水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（エチルアセテートで溶出するシリカゲル）によって精製し、明るい橙色の油として１−（１−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、７．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３３２
【０１９２】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％を２．８４ｇ）をクロロホルム（６０ｍＬ）中のパートＡによる材料の溶液に少しずつ添加した。２時間後、ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）による分析では、反応が完了したことを示した。反応物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、粗製１−（１−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１９３】
パートＣ
水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中のパートＢによる材料の溶液に添加した。塩化トシル（２．４２ｇ）を少しずつ添加した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）による分析では、塩化トシルの添加直後に反応が完了したことを示した。反応物をクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、明るい褐色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製し、灰色がかった白色のねばねば状固形物を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製し、ピンクがかった白色の固形物を得た。この材料をさらにフラッシュクロマトグラフィ（エチルアセテートで溶出するシリカゲル）によって精製し、融点が６０〜６２℃の灰色がかった白色の固形物として１−（１−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン〜１．０ｇを得た。分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ・１／４Ｈ２Ｏについて算出：％Ｃ、６５．４１：％Ｈ、５．６２；％Ｎ、１４．５４；発見値：％Ｃ、６５．５；％Ｈ、５．６２；％Ｎ、１４．６１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、７．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、１８５
【０１９４】
実施例１８
１−｛２−［３−（２−アミノフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2004523498.tif 000044
【０１９５】
パートＡ
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．０７ミリモル）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９ミリモル））、および無水アセトにトリル（１０ｍＬ）を混合した。その結果得られる溶液を８０℃に加熱した。反応物を加熱中に、２−ヨードアニリン（０．２６ｍＬ、１．１８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃下に一夜加熱した。アセトニトリルを減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製し、褐色固形物としてＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（２−アミノフェニル）プロプ−２−イニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４７ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、１８Ｈ）
【０１９６】
パートＢ
触媒 （５％白金炭素）をメタノール中のＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−（２−｛［３−（２−アミノフェニル）プロプ−２−イニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液に添加した。混合物を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ・ｃｍ２）で一夜、Ｐａａｒ装置上で水素化した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）フィルタ助剤の層を通じてろ過し、ろ過ケーキを追加のメタノールで洗浄した。ろ過物を減圧下に濃縮し、灰色がかった白色の固形物を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の１％メタノールで溶出し、次いでジクロロメタン中の２％メタノールで溶出し、最後にジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製し、明るい黄色の油としてＮ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−｛２−［３−（２−アミノフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン〜０．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．１ｈＺ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｂｒ  ｓ、１８Ｈ）
Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ５６２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４６２、３６２、２２９
【０１９７】
パートＣ
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中のパートＢによる材料の溶液を、０℃に冷却されていたトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に攪拌しながら添加した。反応混合物を氷浴中に約２時間保持し、次いで周囲温度に暖めた。反応混合物を周囲温度下に一夜攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、ピンク色の油を得た。油をエチルアセテート（〜３ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（〜１ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を約１時間攪拌した。その結果得られる沈殿物をろ過によって分離し、白色固形物として１−｛２−［３−（２−アミノフェニル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩０．１３ｇを得た。分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２について算出：％Ｃ、５８．１０；％Ｈ、５．０９；  ％Ｎ、１４．７３；発見値：％Ｃ、５７．７８；％Ｈ、４．９７；％Ｎ、１４．５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１４、３３３５、３２５３、３０１９、１７３８、１２０２、１１８５、１１３２ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋）３６１．１９０３について算出、発見値３６１．１９０３
【０１９８】
実施例１９
４−｛［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］メチル｝ベンゾニトリル
【化５３】
2004523498.tif 000045
【０１９９】
パートＡ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１．５ｇ、７．０ミリモル）をα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１．７９ｇ、９．１ミリモル）、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、５０％）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．０６ｇ、０．３ミリモル）の攪拌混合物に添加した。反応を１８時間維持し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水性画分を追加のジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］メチル｝ベンゾニトリル１．８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（１．６ｇ、５．５ミリモル、６０重量％）を、クロロホルム（５０ｍｌ）中の４−｛２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］メチル｝ベンゾニトリル（１．８ｇ、５．５ミリモル）にゆっくり添加した。反応を一夜維持し、次いで引き続き飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１−｛２−［（４−シアノベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．４ｇを得た。
【０２０１】
パートＣ
イソシアン酸トリクロロアセチル（０．７３ｍｌ、６．１ミリモル）を１−｛２−［（４−シアノベンジル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．４ｇ、４．１ミリモル）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。反応を一夜維持し、次いで濃縮した。その結果得られる赤色固形物をメタノール（１００ｍｌ）中で溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍｌ、メタノール中２５％）を滴下して添加した。反応を一夜維持した。粗生成物が沈殿物として形成され、これをろ過によって分離した。再結晶（イソプロピルアルコール）後のフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、９／１ジクロロメタン／メタノール）による固形物の精製により、融点が２３８．１〜２３９．２℃の白色固形物として４−｛［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］メチル｝ベンゾニトリル１．０ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５６、３２８５、３１１７、３０６９、２２２８、１６３７、１５８３、１５２６、１４８１、１３９７、１３７２、１３５３、１２５２、１０９７、８８４、８２２、７６０ｃｍ−１；
ＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｅ３４３．１４４０（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏについて３４３．１４３３を算出）；
分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏについて算出：％Ｃ、６９．９６；％Ｈ、４．９９；％Ｎ、２０．３９。発見値：％Ｃ、７０．０９；％Ｈ、４．９０；％Ｎ、２０．１６。
【０２０２】
実施例２０
２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５４】
2004523498.tif 000046
【０２０３】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（１．０ｇ、３．７ミリモル）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％分散を０．１９ｇ、４．８ミリモル）に滴下して添加した。反応を４５分間維持した後、｛４−［（６−ブロモへキシル）オキシ］ブチル｝ベンゼン（１．６ｇ、５．１ミリモル）を滴下して添加した。反応物を室温下に一夜攪拌し、次いでエチルアセテートと水との間で分割した。２相を分離し、水性画分を追加のエチルアセテートで抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４：１のエチルアセテート／へキサン）によって精製し、褐色の油として２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．８１ｇを得た。
【０２０４】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４７ｇ、１．６ミリモル、６０重量％）をクロロホルム（１５ｍｌ）中の２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．８１ｇ、１．６ミリモル）の溶液にゆっくり添加した。反応を一夜維持し、次いで引き続き飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、橙色の固形物として２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド０．７ｇを得た。
【０２０５】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアン酸塩（０．２５ｍｌ、２．１ミリモル）を２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．７ｇ、１．４ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。反応を２時間維持し、ナトリウムメトキシド（２．５ｍｌ、メタノール中２５％）を滴下して添加した。反応を一夜維持した。混合物をろ過し、ろ過物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９７：３エチルアセテート／メタノール）によるろ過物の精製により、無色の油として２−（エトキシメチル）−１−（２−｛［６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｏａｄ  ｓ、４Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．３３（ｍ、８Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ、７Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５１８．３２６３（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３について算出５１８．３２５６）；
分析：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３について算出：％Ｃ、７１．７８；％Ｈ、８．１６；％Ｎ、１０．８０。発見値：％Ｃ、７１．２０；％Ｈ、８．３９；％Ｎ、１０．６８。
【０２０６】
実施例２１
１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５５】
2004523498.tif 000047
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（１．０ｇ、３．７ミリモル）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％分散を０．１９ｇ、４．８ミリモル）に滴下して添加した。反応を２時間維持した後、ベンジル３−ブロモプロピルエーテル（０．７２ｍｌ、４．１ミリモル）を滴下して添加した。反応物を１００℃下に一夜攪拌し、氷上に注入することによって急冷させ、エチルアセテートで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４：１のエチルアセテート／へキサン）によって精製し、褐色の油として１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．４５ｇを得た。
【０２０８】
１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを実施例２０のパートＢおよびＣに記載した一般的な方法を用いて１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９５／５エチルアセテート／メタノール）による精製により、無色の油として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、６Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５２．０、１４９．５、１４５．２、１３８．５、１３３．３、１２８．１、１２７．４、１２７．３、１２６．８、１２６．３、１２６．２５、１２１．０、１２０．６、１１４．８、７１．８、６９．０、６７．５、６６．３、６５．４、６４．４、４５．４、２９．４、１４．９；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０５、１７４、２９７０、２９２５、２８６４、１６３３、１５８３、１５３３、１４８１、１４３７、１３８６、１０９９、７５４、７３７、６９８ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３４．２３１８（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について算出４３４．２３１７）。
【０２０９】
実施例２２
１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５６】
2004523498.tif 000048
【０２１０】
実施例２０（パートＡ〜Ｃ）の一般的な方法に従い、２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノールおよび（３−ブロモプロピル）ベンゼンを混合し、白色固形物として１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５１．５、１４４．９、１４２．６、１４１．４、１３２．６、１２８．３、１２８．２、１２７．４、１２７．１、１２５．８、１２２．２、１１９．８、１１５．４、７０．４、６８．６、４７．６、３２．０、３０．９；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４７．１８８２（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出３４７．１８７２）。
【０２１１】
実施例２３
１−（２−｛［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５７】
2004523498.tif 000049
【０２１２】
窒素雰囲気下、１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）、４−ヨード−オールソ−キシレン（０．５ｇ、２．１ミリモル）、およびピロリジン（１０ｍＬ）を混合し、周囲温度下に攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．１ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度下に１時間攪拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中３０％メタノール）による分析では、出発原料が依然として存在することを示した。反応混合物を６５℃下に一夜加熱した。ピロリジンを減圧下に除去した。その結果得られる残留物をメタノールを含有するジクロロメタンで倍散した。不溶性材料をろ過によって分離し、次いでトルエン（４０ｍＬ）から再結晶し、融点が２１４〜２１６℃の固形物として１−（２−｛［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロピニル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１ｇを得た。分析： Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７４．５７；％Ｈ、５．９９；％Ｎ、１５．１２；発見値：％Ｃ、７４．２４；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１５．０８。
【０２１３】
実施例２４〜２７
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２１４】
２−（４−アミノ−１Ｈ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−エチルエタノール（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％を１．７５ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。バイアルを約１０分間、周囲温度下にソニケーターに配置し、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．７５ｅｑ）を添加し、バイアルをソニケーターに戻し、約３０〜６０分間、周囲温度下に配置した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。反応混合物をセミ分取用ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２１５】
【表１】
2004523498.tif 000050
【０２１６】
実施例２８〜４１
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２１７】
４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコール（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％を１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。バイアルを約１時間、５０℃下にソニケーターに配置し、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．２ｅｑ）を添加し、バイアルをソニケーターに戻し、約１〜２時間、５０℃下に配置した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。反応混合物をセミ分取用ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２１８】
【表２】
2004523498.tif 000051
【表３】
2004523498.tif 000052
【表４】
2004523498.tif 000053
【表５】
2004523498.tif 000054
【０２１９】
実施例４２〜８８
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２２０】
４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコール（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％を１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。バイアルを約１５〜３０分間、周囲温度下にソニケーターに配置し、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．２ｅｑ）を添加し、バイアルをソニケーターに戻し、約１５〜１２０分間、周囲温度下に配置した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。反応混合物をセミ分取用ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２２１】
【表６】
2004523498.tif 000055
【表７】
2004523498.tif 000056
【表８】
2004523498.tif 000057
【表９】
2004523498.tif 000058
【表１０】
2004523498.tif 000059
【表１１】
2004523498.tif 000060
【表１２】
2004523498.tif 000061
【表１３】
2004523498.tif 000062
【表１４】
2004523498.tif 000063
【表１５】
2004523498.tif 000064
【表１６】
2004523498.tif 000065
【表１７】
2004523498.tif 000066
【表１８】
2004523498.tif 000067
【０２２２】
実施例８９〜９６
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＶの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２２３】
２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％を１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。バイアルを約１５分間、周囲温度下にソニケーターに配置し、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．２ｅｑ）を添加し、バイアルをソニケーターに戻し、約１５分間、周囲温度下に配置した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。反応混合物をセミ分取用ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２２４】
【表１９】
2004523498.tif 000068
【表２０】
2004523498.tif 000069
【０２２５】
実施例９７〜１００
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩＩＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２２６】
１−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロパン−２−オール０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解することによって調製した溶液１ｍＬ部分を、フェノール（２ｅｑ．）を含有する２ドラム（７．４ｍＬ）容のガラス製バイアルに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、２ｅｑ．）をバイアルに添加した。その結果得られるスラリーを超音波処理し、フェノールを溶解した。アゾジカルボン酸ジエチル（３６ｍｇ、２ｅｑ．）を適切に添加した。反応混合物を約３０分間、超音波処理し、次いで周囲温度下に一夜振盪した。方法Ａを用いたセミ分取用ＨＰＬＣによって反応混合物を精製した。実施例９９および１００の化合物はトリフルオロ酢酸塩塩として得られた。生成物は、正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２２７】
【表２１】
2004523498.tif 000070
【０２２８】
実施例１０１〜１０４
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩＩＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２２９】
２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｙｌ）−２−エチレタノール０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解することによって調製した溶液１ｍＬ部分を、フェノール（２ｅｑ．）を含有する４ドラム（１５ｍＬ）容のガラス製バイアルに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、２ｅｑ．）をバイアルに添加した。その結果得られる溶液を約２分間、超音波処理し、次いで周囲温度下に一夜振盪した。ＨＰＬＣによる分析では、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下に除去した。その結果得られる油をトリフェニルホスフィン（２ｅｑ．）を含有するテトラヒドロフラン１ｍＬ中に溶解した。アゾジカルボン酸ジエチル（３６ｍｇ、２ｅｑ．）を適切に添加した。反応混合物を周囲温度下に一夜振盪した。ＨＰＬＣによる分析では、反応が終了したことを示した。方法Ｂを用いたセミ分取用ＨＰＬＣによって反応混合物を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２３０】
【表２２】
2004523498.tif 000071
【０２３１】
実施例１０５
１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５８】
2004523498.tif 000072
【０２３２】
２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（２５ｍｇ、０．１０８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を混合した。フェノール（１２ｍｇ、０．１３０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３０ミリモル）を添加し、その結果得られるスラリーを約１分間、超音波処理した。アゾジカルボン酸ジエチル（２３ｍｇ、０．１３０ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度下に２４時間、振盪した。ＬＣ−ＭＳによる分析では、大量の出発原料が残存していることを示した。フェノール、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルのそれぞれ追加の当量を添加した。反応混合物を３０分間、超音波処理した。１時間後、ＬＣ−ＭＳによる分析は生成物を示した。溶媒を除去し、方法Ａを用いたセミ分取用ＨＰＬＣによって残留物を除去した。質量測定値：ＴＭ＝３０４、ＮＭ［Ｍ＋Ｈ］＋１＝３０５。
【０２３３】
実施例１０６
１−［（１−フェノキシメチル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５９】
2004523498.tif 000073
【０２３４】
２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−エチルエタノール（５０ｍｇ、０．１９５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を混合した。フェノール（３７ｍｇ、０．３９０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ）を添加した後、アゾジカルボン酸ジエチル（６７ｍｇ、０．３９０ミリモル）を添加した。その結果得られる溶液を１時間、超音波処理した。ＬＣ−ＭＳによる分析は生成物および少量の出発原料を示した。溶媒を除去し、方法Ａを用いたセミ分取用ＨＰＬＣによって残留物を除去した。質量測定値：ＴＭ＝３３２、ＮＭ［Ｍ＋Ｈ］＋１＝３３３。
【０２３５】
実施例１０７
１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６０】
2004523498.tif 000074
【０２３６】
粗製４−クロロ−３−ニトロキノリン（４１３．８ｇ、１ｅｑ．）をジクロロメタン（１．６５Ｌ）中に溶解した。溶液を加熱して還流し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）フィルター助剤の層を通じてろ過した。ろ過物を攪拌しながら５℃に冷却した。トリエチルアミン（３０５．４ｍＬ、１．１ｅｑ．）を一回分で添加した。反応混合物を１５分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（２０５ｍＬ、１．１ｅｑ．）を滴下して添加すると同時に、反応混合物の温度を４０℃以下に維持した。反応混合物を数日間、周囲温度下に攪拌した。反応混合物を−３０℃に冷却した。黄色の沈殿物をろ過によって分離し、きわめて冷たいジクロロメタンで洗浄し、次いで吸引乾燥した。固形物を１時間、冷たい８０／２０水／メタノール（１Ｌ）でスラリー化し、ろ過によって分離し、冷水で洗浄し、きわめて冷たいメタノール（２×３００ｍＬ）で洗浄し、次いでフィルタ上で一夜、吸引乾燥し、（２Ｒ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール４７５ｇを得た。
【０２３７】
パートＢ
（２Ｒ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（２３８ｇ）、イソプロパノール（５Ｌ）、および触媒（５％パラジウム炭素を２３．８ｇ）をステンレス鋼管中に混合し、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）で１６時間、水素化した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）フィルター助剤の層を通じてろ過し、触媒を除去した。ろ過物を減圧下に濃縮し、琥珀色の油として（２Ｒ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール２０８．３ｇを得た。反応は同じ規模で２回実行した。
【０２３８】
パートＣ
（２Ｒ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（４１６．０ｇ、１ｅｑ．）およびトリエチルオルトギ酸塩（１．２Ｌ、４ｅｑ．）を混合し、ゆっくり１４５℃に加熱した。エタノールを反応中に形成されるように蒸留した。エタノール〜５００ｍＬが蒸留された後、反応混合物を窒素雰囲気下に５０℃に冷却させた。過剰量のトリエチルオルトギ酸塩を減圧下に除去し、粗製（２Ｒ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オールを得た。
【０２３９】
パートＤ
（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（４３４．３ｇ）と無水酢酸（１．２Ｌ）を約２時間以上にわたりゆっくり１００℃に加熱した。メタノール（２．５Ｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間、還流しながら加熱し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。その結果得られるオイルのＴＬＣ（エチルアセテート中２０％メタノール）による分析では、２つの生成物および出発原料を示した。油をエチルアセテートに抽出した。有機そうを水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、残留物３５９．３ｇを得た。この材料を無水酢酸（１．６Ｌ）と混合し、次いで加熱して１時間還流した。反応混合物を周囲温度に一夜、冷却させ、次いで減圧下に濃縮した。ＴＬＣによる残留物の分析では、単一の生成物スポットを示した。残留物を水（１Ｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ８）にし、次いで１時間攪拌した。その結果得られる沈殿物をろ過によって分離し、水で洗浄し、次いで真空下にオーブンで一夜、６０℃下に乾燥させ、褐色の固形物として（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアセテートを得た。
【０２４０】
パートＥ
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を１６３．０ｇ、１．１ｅｑ．）をメタノール（９７０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアセテート（１９４．０ｇ、１ｅｑ．）の溶液に一回分で添加した。反応混合物を周囲温度下に３時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸で中和し（ｐＨ６〜７）、次いで周囲温度下に一夜攪拌した。その結果得られる沈殿物をろ過によって分離し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、フィルタ上で風乾し、次いで真空オーブン中で一夜５０℃下に乾燥させ、固形物として（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール１４５．５ｇを得た。
【０２４１】
パートＦ
（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（１９ｇ、７８．８ミリモル）を水酸化ナトリウム（５０％を１２４ｍＬ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（０．７３ｇ）、および臭化プロパルギル（１１．４ｍＬ、１０２ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度下に一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水性画分をジクロロメタンで複数回抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をエチルアセテートを溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の液体として１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２０．９ｇを得た。
【０２４２】
パートＧ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％を１５．０ｇ）をパートＦによる材料およびクロロホルム（２５０ｍＬ）の冷却（０℃）混合物に添加した。０．５時間後、反応混合物を周囲温度に温めた。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングし、追加部分の３−クロロペルオキシ安息香酸（３．７５ｇ）を添加した。反応が完了したところで、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性画分をエチルアセテートで抽出した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、一夜で凝固した褐色の油として１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０２４３】
パートＨ
イソシアン酸トリクロロアセチル（１０．７ｍＬ）をパートＧによる材料および無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）の混合物に滴下して添加した。１時間後、ＴＬＣによる分析では、反応が完了したことを示し、さらにイソシアン酸トリクロロアセチル（２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、黄色の固形物として２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（１−｛（１Ｒ）−１−［（２−プロピニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）アセトアミドを得た。
【０２４４】
パートＩ
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を５７．５ｍＬ）をパートＨによる材料およびメタノール（２５０ｍＬ）の混合液で添加した。反応混合物は０．５時間後に均質となり、これを一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物を８０／２０ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、トルエンから再結晶し、次いでオーブン中で６０℃下に一夜乾燥させ、結晶固形物として１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン９，７７ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４５】
実施例１０８
１−（（１Ｒ）−１−｛［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６１】
2004523498.tif 000075
【０２４６】
パートＡ
窒素雰囲気下、１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８０ｇ、１．２５ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を混合し、次いで４０℃に加熱した。ジカルボン酸ジベンジル（３．９８ｇ、１３．９ミリモル）を添加した。反応混合物をＴＬＣおよびＨＰＬＣによってモニタリングした。２時間後、さらにジカルボン酸ジベンジル（１ｇ）を添加した。１時間後、反応は完了した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、明るい褐色の油としてＮ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。油をヘキサンで洗浄し、過剰量のジカルボン酸ジベンジルを除去した。
【０２４７】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−（ビスベンジルオキシカルボニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［（プロプ−２−イニルオキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．９１ｇ、３．４ミリモル）、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ミリモル）を混合し、次いで７０℃に加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ）、およびヨードベンゼン（０．４０ｍＬ、３．７ミリモル）を添加した。反応は０．５時間で完了した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、褐色の液体を得た。この材料を３９．５／５９．５／１のエチルアセテート／ヘキサン／トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、油２．１ｇを得た。油はモノおよびジベンジルカルボニル保護１−（（１Ｒ）−１−｛［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物であった。
【０２４８】
パートＣ
パートＢによる材料（０．８ｇ）、メタノール、およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を１．０ｍＬ）の部分を混合した。１６時間後、ＴＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮した。その結果得られる油をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、ガラス状の固形物を得た。この材料を高真空下、周囲温度下に一夜乾燥させ、融点が６３〜６７℃の１−（（１Ｒ）−１−｛［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］メチル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３ｇを得た。
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７４．５７；％Ｈ、５．９９；％Ｎ、１５．１２；発見値：％Ｃ、７４．１８；％Ｈ、６．１０；％Ｎ、１５．００。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０６、３１７１、１６３４、１５２６、１１００、７５５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３７０．１７９４について算出、発見値３７０．１７９８。
【０２４９】
実施例１０９
１−｛（１Ｒ）−１−［（３−フェニルプロポキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６２】
2004523498.tif 000076
【０２５０】
窒素雰囲気下、水酸化パラジウム（２０％炭素上の０．７２ｇ）をメタノール（〜２０ｍＬ）中の実施例１０８パートＢによる材料（１．３ｇ）の溶液に添加した。混合物を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）で３．５時間、水素化した。反応混合物をろ過し、触媒を除去した。ろ過物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、油を得た。油をジエチルエーテルで倍散し、固形物を得、これを分離し、乾燥させ、融点が１１８〜１２０℃の白色の結晶固形物として１−｛（１Ｒ）−１−［（３−フェニルプロポキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４ｇを得た。
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７４．５７；％Ｈ、５．９９；％Ｎ、１５．１２；発見値：％Ｃ、７４．１８；％Ｈ、６．１０；％Ｎ、１５．００。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５８、３１０９、１６３４、１５２８、１３９２、１２５０、７６０ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）をＣ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３７４．２１０７について算出、発見値３７４．２１０４。
【０２５１】
実施例１１０〜１１２
パートＡ
トリエチルアミン（１５ｍＬ）およびＲ−３−アミノ−メチルプロパン−１（粗製約０．１モル）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２４．３ｇ、０．１モル）の溶液に添加した。反応混合物をＴＬＣによる分析で変化を示さなくなるまで還流した。反応混合物を蒸発させて乾燥状態にした。固体の黄色〜褐色の残留物を粉砕し、次いで少量のジクロロメタンを含有するヘキサンで繰り返し抽出し、出発原料のキノリンを除去した。次いで、残留物をイソプロパノールから再結晶化し、黄色固形物としてＲ−３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール１９．０ｇを得た。試料（５００ｍｇ）をイソプロパノールから再結晶化し、融点が１７４〜１７６℃の黄色の結晶固形物を得た。
【０２５２】
パートＢ
Ｒ−３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール（１０ｇ、３３．８ミリモル）、イソプロパノール（３５０ｍＬ）、および触媒（５％白金炭素を〜１ｇ）を混合し、次いで５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）初期水素圧下にＰａｒｒ装置上で水素化した。水素取り込みが終了したところで、反応混合物をろ過して触媒を除去した。ろ過物を減圧下に蒸発させ、粗製Ｒ−３−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オールを得た。ジエトキシメチルアセテート（１０．０ｍＬ、６１．５ミリモル）を粗中間体に添加し、反応の強力な加熱を観察した。その結果得られる溶液を２０分間、蒸気浴上で加熱し、次いで水および水酸化アンモニウムで希釈した。その結果得られる油をエチルアセテートに抽出した。抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮した。その結果得られる固形物をエチルアセテート／ヘキサンでスラリー化し、ろ過によって分離し、エチルアセテート／ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させ、黄色／黄褐色の固形物としてＲ−３−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｙｌ）−２−メチルプロパン−１−オール６．０ｇを得た。
【０２５３】
パートＣ
Ｒ−３−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．０ｇ、３．６ミリモル）およびメタノールアンモニア（〜１５％を３０ｍＬ）を混合し、次いで１５０℃下に鋼製容器（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）内で加熱した。容器を周囲温度に冷却した。過剰量のメタノール水酸化カリウムを反応混合物に添加し、次いでこれを減圧下に濃縮し、体積を減少させた。水を添加し、次いで固形物が形成されまで濃縮を継続した。固形物をろ過によって分離し、水で洗浄し、次いで乾燥させて白色に近い固形物を得た。この材料をメタノール／ジクロロメタンから再結晶化し、融点が２５８〜２６１℃の無色の固形物としてＲ−３−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、６５．６１、％Ｈ、６．２９；％Ｎ、２１．８６；発見値：％Ｃ、６５．５０、％Ｈ、６．３、％Ｎ、２１．７。
【０２５４】
パートＤ
次の一般的な方法を用いた上記反応スキームＩの合成方法に従い以下の表中の化合物を調製した。
【０２５５】
Ｒ−３−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％を１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。バイアルを約１５分間、５０℃下にソニケーターに配置し、アルコキシドを形成させた。ハロゲン化物（１．２当量）を添加し、バイアルをソニケーターに戻し、約２時間、５０℃下に配置した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、所望の生成物の形成を確認した。反応混合物をセミ分取用ＨＰＬＣによって精製した。セミ分取用ＨＰＬＣ画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適切な画分を混合し、凍結乾燥し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩塩を得たが、これは正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。以下の表は、遊離塩基の構造および理論質量（ＴＭ）ならびに実測質量（ＭＭ）を示す。
【０２５６】
【表２３】
2004523498.tif 000077
【０２５７】
実施例１１３
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６３】
2004523498.tif 000078
【０２５８】
水素化ナトリウム（６０％を０．４８ｇ、１１．９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、１０．９ミリモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度下に３時間攪拌し、次いで氷浴中で冷却した。ベンジルクロロメチルエーテル（１．５ｍＬ、１０．９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度下に２時間攪拌し、次いで蒸気浴上で１時間加熱した。沈殿物をろ過によって分離した。ろ過物を水で希釈し、油を分離した。油に沈殿固形物を播種し、ガラス状の固形物２．１ｇを得た。この材料をエチルアセテート（〜５ｍＬ）を還流してスラリー化した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過によって分離した。ろ過物を減圧下に濃縮した。その結果得られる残留物をエチルアセテートで２回スラリー化し、沈殿物と混合して固形物０．８ｇを得た。この固形物をエタノール（〜５ｍＬ）から再結晶化し、融点が１６８〜１７２℃の１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．６ｇを得た。
分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７１．０；％Ｈ、５．３；％Ｎ、１８．４；発見値：％Ｃ、７０．９；％Ｈ、５、３；％Ｎ、１８．４。
【０２５９】
実施例１１４
１−（２−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６４】
2004523498.tif 000079
【０２６０】
パートＡ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、Ｎ，Ｎ−（ビス三級−ブトキシカルボニル）−１−［２−（２−プロピニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、５．３６ミリモル）を７０℃下に４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４６ｇ、５．８９ミリモル）と反応させた。反応は３０分の時点で完了したと判断された。溶液をエチルアセテートで希釈し、水（３×）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×）、塩水（３×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。その結果得られる固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、褐色の固形物として三級−ブチル１−［２−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロプ−２−イニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルカルバメート０．８８３ｇを得た。
Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ５８６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４８６、３８６、２２９
【０２６１】
パートＢ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、三級−ブチル１−［２−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロプ−２−イニル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルカルバメート（０．８８３ｇ、１．５０７ミリモル）を水素化し、褐色の固形物として三級−ブチル１−（２−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルカルバメート０．７８３ｇを得た。Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ５ｍ／ｚ５９０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、４９０、３９０、２２９
【０２６２】
パートＣ
実施例１２パートＣの一般的な方法を用いて、三級−ブチル１−（２−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルカルバメート（０．７８３ｇ、１．３２７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させた。その結果得られる材料をエチルエーテルで２回、倍散し、融点が１３７〜１４０℃の白色固形物として１−（２−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロポキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（トリフルオロ酢酸塩）１．５０．６３４ｇを得た。
分析。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）１．５について算出：％Ｃ、５４．８３；％Ｈ、５．２２；％Ｎ、１２．３０。発見値：％Ｃ、５４．６７；％Ｈ、４．９１；％Ｎ、１２．２７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４−９．１１（ｂｓ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、１．５４（ｐ、Ｊ＝６．４、６．８、２Ｈ）
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２９
【０２６３】
実施例１１５
１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６５】
2004523498.tif 000080
【０２６４】
パートＡ
乾燥丸底フラスコに攪拌バー、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１９ｇ、４．６５ミリモル）、ヘキサン（２ｍＬ）を窒素下に装填した。注射器によって無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（０．９０２ｇ、４．２３ミリモル）の溶液をフラスコに添加し、２０分間６０℃に加熱した。注射器によって塩化シンナミル（０．６５ｍＬ、４．６５ミリモル）を溶液に添加した。反応は、所望の生成物への〜８０％の変換により５０分の時点で完了したと判断された。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる油をジクロロメタンと水との間で分割した。水性層をジクロロメタンで抽出し、有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。その結果得られるガラス状の固形物をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、真空オーブンで６０℃下に１５時間乾燥させ、ガラス状の固形物として１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．６５２ｇを得た。
Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏｍ／ｚ３３０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１４
【０２６５】
パートＢ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．６５２ｇ、１．９８ミリモル）を酸化させ、１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド０．６７ｇを得た。その結果得られる褐色の固形物をさらに精製することなく用いた。
【０２６６】
パートＣ
丸底フラスコに攪拌バー、１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．６７ｇ、１．９８ミリモル）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、および水性水酸化アンモニウム（２７％、７ｍＬ）を周囲温度下に装填した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．４１５ｇ、２．１８ミリモル）を数部分で固形物として添加し、その結果得られる溶液を攪拌した。２０分後、反応は完了と判断され、溶液を水性と有機との間で分割し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を混合し、５％水性炭酸水素ナトリウム（３×）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。その結果得られる白色の固形物をメタノール／水からの連続的再結晶化によって精製し、融点が１８３．７〜１８４．３℃の白色のふわふわした固形物として１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．０８６ｇを得た。
分析。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７３．２３；％Ｈ、５．８５；％Ｎ、１６．２７。発見値：％Ｃ、７３．１１；％Ｈ、５．８１；％Ｎ、１６．１０１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、６Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝３．９、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２７０、２２９
【０２６７】
実施例１１６
２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６６】
2004523498.tif 000081
【０２６８】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用いて、２−（２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（４．８ｇ、１４．７５ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、４．９３ｍＬ、４４．２５ミリモル）と反応させて、褐色の固形物として２−オクチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．８４ｇを得た。
【０２６９】
パートＢ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．８４ｇ、１３．３２ミリモル）をヨードベンゼン（１．７ｍＬ、１４．６５ミリモル）と４０℃下に反応させた。４５分後に反応は完了と判断された。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる油をシリカゲル（９８／２（ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、蒼白色の黄色固形物として２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．２ｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２９１
【０２７０】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．２ｇ、５．００４ミリモル）を酸化させ、油として２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０２７１】
パートＤ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．２ｇ、４．８３ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をエチルエーテルでの倍散および２−プロパノールからの再結晶によって精製し、融点が１３８〜１３８．７℃の白色結晶固形物として２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．２３ｇを得た。
分析。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７６．６２；％Ｈ、７．５４；％Ｎ、１２．３２。発見値：％Ｃ、７６．６；％Ｈ、７．４９；％Ｎ、１２．１９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２−１．４３（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏｍ／ｚ４５５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２８３
【０２７２】
実施例１１７
２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６７】
2004523498.tif 000082
【０２７３】
パートＡ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、４．５５ミリモル）を水素化し、白色固形物として２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．７８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｐ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｐ、Ｊ＝８．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５−１．４９（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
【０２７４】
パートＢ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．７８ｇ、４．０３ミリモル）を酸化させ、油として２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．８ｇを得た。
【０２７５】
パートＣ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．８５ｇ、４．０３ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をエチルエーテルでの倍散およびアセトニトリルからの再結晶化によって精製し、融点が１０３．８〜１０４．５℃の白色結晶固形物として２−オクチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３１ｇを得た。
分析。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７５．９４；％Ｈ、８．３５；％Ｎ、１２．２２。発見値：％Ｃ、７５．７１；％Ｈ、８．４６；％Ｎ、１２．２２１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．９、２Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｐ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝６．８、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４−１．４４（ｍ、１０Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３７３、２８５
【０２７６】
実施例１１８
２−Ｍｅｔｈｙｌ−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ａｍｉｎｅ
【化６８】
2004523498.tif 000083
【０２７７】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用いて、２−（２−メチル−１Ｈ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（４．０ｇ、１７．６ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、５．９ｍＬ、５２．８ミリモル）と反応させ、濃い褐色の油として２−メチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．６ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏｍ／ｚ２６６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、１８４
【０２７８】
パートＢ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．６ｇ、１３．５７ミリモル）をヨードベンゼン（１．７ｍＬ、１４．９２ミリモル）を周囲温度下に反応させた。２０分後、反応は完了と判断された。溶液を５％水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。有機物を混合し、水（３×）で洗浄し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。シリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィおよびアセトニトリルからの再結晶化によって精製を完了し、明るい黄色の固形物として２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．９４ｇを得た。
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２２８
【０２７９】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、２．９３ミリモル）を酸化させ、黄褐色の固形物として２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０２８０】
パートＤ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．０５ｇ、２．９３ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる黄褐色固形物をエチルエーテルでの倍散、トルエンからの再結晶化、およびシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、融点が１４２．７〜１４３．３℃の白色粉末として２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２６１ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７４．１４；％Ｈ、５．６６；％Ｎ、１５．７２。発見値：％Ｃ、７３．９７；％Ｈ、５．７７；％Ｎ、１５．７７１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４３、１９９
【０２８１】
実施例１１９
２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６９】
2004523498.tif 000084
【０２８２】
パートＡ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．９ｇ、２．６３６ミリモル）を水素化し、白色固形物として２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．８４５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｐ、Ｊ＝６．３６、６．３６Ｈｚ、２Ｈ）
【０２８３】
パートＢ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．８４５ｇ、２．４５ミリモル）を酸化させ、ガラス状の固形物として２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド０．８８ｇを得た。材料をさらに精製することなく用いた。
【０２８４】
パートＣ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．８８ｇ、２．４５ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をエチルアセテートでの倍散およびトルエンからの再結晶化によって精製し、融点が１２９．７〜１３０．７℃の白色粉末として２−メチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．５９６ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７３．３１；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１５．５４。発見値：％Ｃ、７３．２１；％Ｈ、６．６６；％Ｎ、１５．５８１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝６．８、６．４Ｈｚ、２Ｈ）
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３４７、１９９
【０２８５】
実施例１２０
２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７０】
2004523498.tif 000085
【０２８６】
パートＡ
実施例１パートの一般的な方法を用いて、２−［２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（２．５３ｇ、９．３３ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．１１ｍＬ、２７．９ミリモル）と反応させ、油として２−（メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２．７２ｇを得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２７８、１９６
【０２８７】
パートＢ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−（メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．７２ｇ、１．７９ミリモル）を周囲温度下にヨードベンゼン（１．１ｍＬ、９，６７ミリモル）と反応させた。４５分後、反応は完了と判断された。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる油をジクロロメタンと５％水性炭酸水素ナトリウムとの間で分割した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、褐色固形物を残した。固形物をシリカゲル（９５／５（ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィおよびヘキサンでに倍散によって精製し、黄色固形物として２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２．３９ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３５４，２７０
【０２８８】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１９ｇ、３．０９７ミリモル）を酸化させ、ガラス状の固形物として２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．２４ｇを得た。
【０２８９】
パートＤ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．２４３ｇ、３．０９７ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィ、エチルエーテルでの倍散、およびトルエンからの再結晶化によって精製し、融点が１３４．５〜１３５．５℃の白色固形物として２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３７９ｇを得た。
分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２について算出：％Ｃ、７１．９８；％Ｈ、６．０４；％Ｎ、１３．９９。発見値：％Ｃ、７２．２１；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１４．２９１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２５５、１８３
【０２９０】
実施例１２１
２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７１】
2004523498.tif 000086
【０２９１】
パートＡ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．２ｇ、３．１１ミリモル）を水素化し、油として２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．０１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２３５
【０２９２】
パートＢ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０１ｇ、２．６０ミリモル）を酸化させ、褐色の油として２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．０５ｇを得た。
【０２９３】
パートＣ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．０５ｇ、２．６０１ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィ、エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶化によって精製し、融点が１０３．８〜１０４．５℃の白色固形物として２−（メトキシエチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１１１ｇを得た。
分析。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２（Ｈ２Ｏ）０．２について算出：％Ｃ、７０．６３；％Ｈ、７．０１；％Ｎ、１３．７３。発見値：％Ｃ、７０．３８；％Ｈ、６．８０；％Ｎ、１３．５７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ４０５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３７３、２３５
【０２９４】
実施例１２２
２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７２】
2004523498.tif 000087
【０２９５】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用いて、２−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（１．３９ｇ、５．１２３ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１．７ｍＬ、１５．３７ミリモル）と反応させ、油として２−（エトキシメチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．６ｇを得た
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３７１、２７０
【０２９６】
パートＢ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−（エトキシメチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．５ｇ、４．１３ミリモル）をヨードベンゼン（０．５１ｍＬ、４．５４ミリモル）と４０℃下に反応させた。５０分後、反応は完了と判断された。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる油をジクロロメタンと５％水性炭酸水素ナトリウムとの間で分割した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、褐色の油を残した。油をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、褐色のガラス状固形物として２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．２５ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３４２、２７２
【０２９７】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．６５５ｇ、１．７０ミリモル）を酸化させ、油として２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド０．６８ｇを得た。
【０２９８】
パートＤ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．６８２ｇ、１．７００ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、融点が１１０．８〜１１１．７℃の白色の顆粒状固形物として２−（エトキシメチル）−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２９７ｇを得た。
分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｈ２Ｏ）０．１について算出：％Ｃ、７１．６６；％Ｈ、６．０６；％Ｎ、１３．９３。発見値：％Ｃ、７１．５６；％Ｈ、５．９６；％Ｎ、１３．７４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．８、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３７１、２８５
【０２９９】
実施例１２３
２−ブチルｌ−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７３】
2004523498.tif 000088
【０３００】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用いて、２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（５．０ｇ、１８．５６ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、６．３ｍＬ、５５．６２ミリモル）と反応させ、黄褐色固形物として２−ブチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．０２ｇを得た。
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２６８、２２０
【０３０１】
パートＢ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１３．０８ミリモル）をヨードベンゼン（１．６ｍＬ、１４．３８ミリモル）を９０℃下に反応させた。１５分後、反応は完了と判断された。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる油をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィおよびエチルアセテート／ヘキサンの混合物からの再結晶化によって精製し、黄褐色固形物として２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．１ｇを得た。
【０３０２】
パートＣ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、２．６１ミリモル）を酸化させ、油として２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．０ｇを得た。
【０３０３】
パートＤ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．０４ｇ、２．６０ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる褐色固形物をエチルエーテルでの倍散、シリカゲル（８／２ジクロロメタン／エチルアセテート、９８／２ジクロロメタン／メタノール）上の２回のクロマトグラフィによって精製し、融点が１３３〜１４０℃の白色粉末として２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４５０ｇを得た。
分析。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ（Ｈ２Ｏ）０．２について算出：％Ｃ、７４．６７；％Ｈ、６．６２；％Ｎ、１３．９３。発見値：％Ｃ、７４．６５；％Ｈ、６．６０；％Ｎ、１４．００
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｐ、Ｊ＝７．３、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．３、７．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２８３、２６７
【０３０４】
実施例１２４
２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７４】
2004523498.tif 000089
【０３０５】
パートＡ
実施例１２パートＢの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．４ｇ、６．２６ミリモル）を水素化し、白色固形物として２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．６７を得た。
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２７９
【０３０６】
パートＢ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６８ｇ、４．３４ミリモル）を酸化し、ガラス状の固形物として２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．７５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３８８
【０３０７】
パートＣ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．７５ｇ、４．３４ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる黄褐色固形物をアセトニトリルからの再結晶化によって精製し、融点が８０．８〜８１．３℃の黄褐色の結晶固形物として２−ブチル−１−［２−（３−フェニルプロポキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．５７２ｇを得た。
分析。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ（Ｈ２Ｏ）０．３について算出：％Ｃ、７３．６１；％Ｈ、７．５６；％Ｎ、１３．７３。発見値：％Ｃ、７３．３；％Ｈ、７．６５；％Ｎ、１３．６７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝７．３、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．８、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．３、７．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１３
【０３０８】
実施例１２５
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７５】
2004523498.tif 000090
【０３０９】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．３２４ｇ、０．８９７ミリモル）を酸化させ、褐色の油として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド０．３３８ｇを得た。
【０３１０】
パートＢ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．３３９ｇ、０．８９７ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる黄褐色固形物をアセトニトリルからの再結晶化によって精製し、融点が１４４．５〜１４６．０℃の白色粉末として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１８７ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２について算出：％Ｃ、７０．１９；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１４．８８。発見値：％Ｃ、６９．９６；％Ｈ、６．２９；％Ｎ、１５．０９１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３３１、２４１
【０３１１】
実施例１２６
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７６】
2004523498.tif 000091
【０３１２】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．３ｇ、６．３９ミリモル）を酸化させ、褐色の油として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド２．４ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、３６０、２７０
【０３１３】
パートＢ
実施例１パートＣの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４ｇ、６．３９ミリモル）をイソシアン酸トリクロロアセチル（１．４５ｇ、７．６７８ミリモル）と反応させ、褐色の油としてＮ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ｙｌ｝−２，２，２−トリクロロアセトアミド３．３ｇを得た。
【０３１４】
パートＣ
実施例１パートＤの一般的な方法を用いて、Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ｙｌ｝−２，２，２−トリクロロアセトアミド（３．３ｇ、６．３９ミリモル）をナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を５ｍＬ）で加水分解した。その結果得られる黄褐色固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上でのクロマトグラフィ、メタノールからの再結晶化によって精製し、真空下、６０℃下に１８時間乾燥させ、融点が１３３〜１３５℃の白色固形物として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１７４ｇを得た。
分析。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７３．７７；％Ｈ、７．００；％Ｎ、１４．９６。発見値：％Ｃ、７３．５１；％Ｈ、７．０６；％Ｎ、１４．９２１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｐ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．８、７．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏｍ／ｚ３７５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４２、１８３
【０３１５】
実施例１２７
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７７】
2004523498.tif 000092
【０３１６】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６ｇ、１８．９ミリモル）を酸化させ、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド６．３を得た。
【０３１７】
パートＢ
実施例１パートＣの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（６．３ｇ、１８．９ミリモル）をイソシアン酸トリクロロアセチル（４．９５ｇ、２６．２７ミリモル）と反応させ、褐色固形物としてＮ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ｙｌ｝−２，２，２−トリクロロアセトアミド１０．４ｇを得た。
【０３１８】
パートＣ
実施例１パートＤの一般的な方法を用いて、Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ｙｌ｝−２，２，２−トリクロロアセトアミド（１０．４６ｇ、２１．８９ミリモル）をナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を２０ｍＬ）で加水分解した。その結果得られる褐色固形物をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製し、真空下、６０℃下に１８時間乾燥させ、融点が１５９〜１６０℃の白色固形物として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．０３６ｇを得た。
分析。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７２．２７；％Ｈ、６．０６；％Ｎ、１６．８５。発見値：％Ｃ、７２．１７；％Ｈ、５．９６；％Ｎ、１６．８１１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４３、１９９
【０３１９】
実施例１２８
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７８】
2004523498.tif 000093
【０３２０】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．４ｇ、５．８ミリモル）を酸化させ、褐色の油として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド２．５ｇを得た。
【０３２１】
パートＢ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．５０ｇ、５．８ミリモル）をアミノ化した。その結果得られる油をシリカゲル（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィおよびアセトニトリルからの再結晶化によって精製し、融点が１１０〜１１１℃の白色粉末として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．７５ｇを得た。
分析。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７５．３１；％Ｈ、７．９６；％Ｎ、１３．０１。発見値：％Ｃ、７５．２０；％Ｈ、７．８８；％Ｎ、１３．００１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｐ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０−１．３８（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２９１、２１４
【０３２２】
実施例１２９
２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７９】
2004523498.tif 000094
【０３２３】
パートＡ
窒素雰囲気下、２−フェノキシエチルアミン（１７．６ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（２１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．５ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）冷却（氷浴）溶液に滴下して添加した。反応を周囲温度下に一夜維持した。水を添加し、各相を分離した。有機そうを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤の大部分を真空下に除去した。ヘキサンを添加し、溶液を冷却装置内で冷却した。その結果得られる沈殿物を真空ろ過によって回収し、黄色固形物として３−ニトロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）キノリン−４−アミン１９．１ｇを得た。
【０３２４】
パートＢ
３−ニトロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）キノリン−４−アミン（６．０ｇ、１９ミリモル）、５％白金炭素（１．５ｇ）、およびエチルアセテート（３００ｍｌ）を水素化フラスコ内に配置した。混合物を４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧下に一夜振盪した。反応混合物をろ過し、触媒をエチルアセテートで洗浄した。ろ過物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下、ほぼ乾燥状態に濃縮した。ヘキサンを添加し、その結果得られる沈殿物を真空ろ過によって収集し、黄色固形物としてＮ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン４．９ｇを得た。
【０３２５】
パートＣ
３−メトキシプロパノイルクロライド（０．８６ｍｌ、７．９ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）の冷却（氷浴）溶液に３０分にわたり滴下して添加した。数時間後、沈殿物が形成した。溶媒の体積を真空下、ほぼ乾燥状態に削減し、ヘキサン（１００ｍｌ）を添加した。真空ろ過によりハイドロクロライド塩として３−メトキシ−Ｎ−｛４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］キノリン−３−イル｝プロパンアミド２．９ｇを得た。
【０３２６】
パートＤ
パートＣによる生成物（２．９ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）中７．５％アンモニウム溶液を圧力管内に配置した。管を密閉し、次いで１６０℃下に６時間加熱した。混合物が周囲温度に冷却した後、それを真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）との間で分割した。各画分を分離し、水性画分をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。大部分の溶媒を真空下に除去し、ヘキサンを添加して白色沈殿物を得た。真空ろ過により白色固形物として２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．８ｇを得た。
【０３２７】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５ｇ、８．７ミリモル、６０重量％）をクロロホルム（１００ｍｌ）中２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．８ｇ、５．２ミリモル）に２０分にわたり３部分で添加した。反応混合物を周囲温度下に一夜維持し、次いで飽和炭酸水素で洗浄した後、水で洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下、ほぼ乾燥状態に濃縮した。ヘキサンを添加し、その結果得られる沈殿物を真空ろ過によって回収し、明るい黄色粉末として２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド１．６ｇを得た。
【０３２８】
パートＦ
窒素雰囲気下、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．８ｍｌ、６．６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．６ｇ、４．４ミリモル）の溶液に滴下して添加し、反応を周囲温度下に２時間維持した。水酸化アンモニウム（５滴、メタノール中７重量％）を添加し、反応を周囲温度下にさらに２．５日間維持した。水酸化ナトリウム（１０％）を添加し、２相を分離した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。生成物を含有する各画分を混合し、真空下に濃縮し、煮沸トルエン中に溶解し、活性木炭で処理した。混合物をろ過し、木炭を除去し、ろ過物を冷却した。その結果得られる沈殿物をろ過によって回収し、真空オーブン（８０℃）中で乾燥させ、融点が１７１．０〜１７４．０℃の黄褐色粉末として２−（２−メトキシエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．６８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６３．１８２０（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈについて算出、３６３．１８２１）；
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について算出された分析：Ｃ、６９．５９；Ｈ、６．１２；Ｎ、１５．４６。発見値：Ｃ、６９．３２；Ｈ、６．１７；Ｎ、１５．４８。
【０３２９】
実施例１３０
２−イソブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８０】
2004523498.tif 000095
【０３３０】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．５ｇ、５．４ミリモル）およびイソバレリルクロライド（０．８ｍｌ、６．４ミリモル）を混合し、実施例１２９のパートＣ〜Ｅの一般的な手順に従い処理した。その結果得られる生成物、２−イソブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．６ｇ、４．５ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を添加した。反応物を冷却し（氷浴）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．８５ｇ、４．５ミリモル）を２０分間にわたりゆっくり添加した。冷却浴を除去し、反応を周囲温度下に一夜維持した。各相を分離し、有機相を１％水性炭酸水素（３×）、水、塩水で連続的に洗浄し；乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）；真空下にほぼ乾燥状態に濃縮した。ヘキサンを添加し、沈殿物を得た。固形物を収集し、アセトニトリルから再結晶化によって精製し、融点が１７６．６〜１７７．８℃の黄褐色の粉末として２−イソブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．６、１５３．９、１５２．４、１４５．５、１３２．９、１３０．１、１２７．１、１２６．９、１２１．５、１２０．８、１１５．３、１１４．７、６６．６、４４．４、３５．３、２７．１、２２．４；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６１．２０１７（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出された３６１．２０２８）；
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏについて算出された分析：Ｃ、７３．３１；Ｈ、６．７１；Ｎ、１５．５４。発見値：Ｃ、７３．３３；Ｈ、６．５６；Ｎ、１５．７９。
【０３３１】
実施例１３１
２−イソプロピル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８１】
2004523498.tif 000096
【０３３２】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）イソブチリルクロライド（０．９ｍｌ、８．６ミリモル）を混合し、実施例１３０に記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が２２９〜２３１℃の黄褐色固形物として２−イソプロピル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．８２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−４．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５９．３、１５８．５、１５２．３、１４５．４、１３２．６、１３０．１、１２６．８４、１２６．７８、１２１．５、１２０．７、１１５．３、１１４．６、６６．５、４４．１、２５．２、２１．８；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４７．１８７２（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出３４７．１８７２）；
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出された分析：Ｃ、７２．８１；Ｈ、６．４０；Ｎ、１６．１７。発見値：Ｃ、７２．４８；Ｈ、６．５９；Ｎ、１６．５０。
【０３３３】
実施例１３２
２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８２】
2004523498.tif 000097
【０３３４】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）、キシレン（１５０ｍｌ）、およびトリメチルオルト吉草酸塩（２．５ｍｌ、１４．３ミリモル）を窒素雰囲気下に混合し、還流温度下に４日間、加熱した。外熱を増大し、キシレン約３５ｍｌを蒸留によって除去した。反応物をゆっくり室温に冷却し、沈殿物を形成した。固形物を真空ろ過によって回収し、明るい黄褐色の結晶固形物として２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２．４ｇを得た。
【０３３５】
２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを実施例１２９のパートＥおよびＦに記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの最終再結晶化により、融点が１６８．３〜１６９．５℃の白色の無用物として２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．５、１５４．６、１５２．３、１４５．６、１３２．９、１３０．１、１２６．８、１２１．５、１２０．７、１１５．２、１１４．６、６６．７、４４．４、２９．３、２６．２、２１．９、１３．６；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６１．２０３２（３６１．２０２８をＣ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏについて算出された分析：Ｃ、７３．３１；Ｈ、６．７１；Ｎ、１５．５４。発見値：Ｃ、７３．１５；Ｈ、６．６９；Ｎ、１５．５７。
【０３３６】
実施例１３３
１−（２−フェノキシエチル）−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８３】
2004523498.tif 000098
【０３３７】
実施例１２９のパートＣに記載した一般的な手順に従い、フェノキシアセチルクロライド（１．２ｍｌ、８．６ミリモル）をＮ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）と反応させた。この反応の生成物を実施例１２９のパートＤ〜Ｆに記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が１６８．５〜１７０．０℃の黄褐色粉末として最終生成物、１−（２−フェノキシエチル）−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．６５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．１４（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．５、１５２．７、１４９．２、１４６．１、１３４．１、１３０．２、１３０．１、１２７．６、１２７．０、１２６．９、１２２．０、１２１．６、１２１．５、１２１．４、１１５．３、１１５．１、１１４．７、６６．６、６２．７、４５．０；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４１１．１８１３（４１１．１８２１をＣ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について算出された分析：Ｃ、７３．１５；Ｈ、５．４０；Ｎ、１３．６５。発見値：Ｃ、７３．３６；Ｈ、５．３０；Ｎ、１３．６６。
【０３３８】
実施例１３４
２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８４】
2004523498.tif 000099
【０３３９】
実施例１２９のパートＣに記載した一般的な手順に従い、４−メトキシフェニルアセチルクロライド（１．２ｍｌ、７．９ミリモル）をＮ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）と反応させた。この反応の生成物を実施例１２９のパートＤ〜Ｆに記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が２０１．０〜２０３．６℃の黄褐色固形物として最終生成物、２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４２５．１９４８（４２５．１９７８をＣ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２について算出された分析：Ｃ、７３．５７；Ｈ、５．７０；Ｎ、１３．２０。発見値：Ｃ、７３．２５；Ｈ、５．９３；Ｎ、１３．０６。
【０３４０】
実施例１３５
２−シクロペンチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８５】
2004523498.tif 000100
【０３４１】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）、およびシクロペンタンカルボニルクロライド（１．１ｍｌ、８．６ミリモル）を混合し、実施例１３０に記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が２１６．０〜２１７．９℃の黄褐色固形物として２−シクロペンチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−１．６７（ｍ、８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．５、１５８．３、１５２．９、１４４．６、１３３．０、１３０．１、１２６．８、１２１．５、１２０．８、１１５．３、１１４．７、６６．５、４４．２、３６．１、３２．３、２５．３；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７３．２０３０（３７３．２０２８をＣ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏについて算出された分析：Ｃ、７４．１７；Ｈ、６．４９；Ｎ、１５．０４。発見値：Ｃ、７４．１８；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．０８。
【０３４２】
実施例１３６
２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−フェノキシエチレン）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８６】
2004523498.tif 000101
【０３４３】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）、および２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロライド（１．３ｇ、８．６ミリモル）を混合し、実施例１３０に記載した一般的な手順に従い処理した。メタノールからの再結晶化により、融点が１７０〜１７１．５℃の白色の無用物として２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５８．９、１５２．３、１５０．３、１４６．２、１３５．２、１３０．３、１２８．３、１２８．２、１２７．６、１２３．１、１２２．２、１２０．６、１１６．１、１１５．１、７２．１、７０．２、６６．６、６６．３、５９．３、４５．６；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９３．１９１２（３９３．１９２７をＣ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３について算出された分析：Ｃ、６７．３３；Ｈ、６．１６；Ｎ、１４．２７。発見値：Ｃ、６７．６２；Ｈ、６．２４；Ｎ、１４．３７。
【０３４４】
実施例１３７
２−（シクロプロピルメチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８７】
2004523498.tif 000102
【０３４５】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７ｇ、６．１ミリモル）、およびシクロプロピルアセチルクロライド（０．８６ｍｌ、７．３ミリモル）を混合し、実施例１３０に記載した一般的な手順に従い処理した。メタノールからの再結晶化により、融点が１９１．７〜１９２．６℃の白色固形物として２−（シクロプロピルメチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．８６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．６、１５４．１、１５２．４、１４５．５、１３３．１、１３０．１、１２７．０、１２６．９、１２１．５、１２０．８、１１５．２、１１４．７、７２．１、６６．６、４４．５、３１．１、９．０、４．６；
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ＊０．１  Ｈ２Ｏについて算出された分析：Ｃ、７３．３５；Ｈ、６．２１；Ｎ、１５．５５。発見値：Ｃ、７３．２３；Ｈ、６．３１；Ｎ、１５．５７。
【０３４６】
実施例１３８
２−（２−シクロペンチルエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８８】
2004523498.tif 000103
【０３４７】
実施例１２９のパートＣに記載した一般的な手順に従い、３−シクロペンチルプロピノイルクロライド（１．３ｍｌ、８．６ミリモル）をＮ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）と反応させた。この反応の生成物を実施例１２９のパートＤ〜Ｆに記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が１６５．０℃の白色粉末として最終生成物、２−（２−シクロペンチルエチル）−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．６４−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５８．２、１５５．０、１５１．５、１４４．７、１３３．６、１２９．９、１２７．５、１２７．４、１２７．０、１２２．６、１２１．９、１１９．５、１１５．５、１１４．５、６６．０、４５．７、３９．８、３３．９、３２．３、２６．４、２４．９；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４０１．２３３６（４０１．２３４１をＣ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏについて算出された分析：Ｃ、７４．９７；Ｈ、７．０５；Ｎ、１３．９９。発見値：Ｃ、７４．６７；Ｈ、７．１１；Ｎ、１３．９７。
【０３４８】
実施例１３９
１−（２−フェノキシエチル）−２−テトラヒドロフラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８９】
2004523498.tif 000104
【０３４９】
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．６ｇ、５．７ミリモル）、およびテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロライド（０．９８ｍｌ、７．３ミリモル）を混合し、実施例１３０に記載した一般的な手順に従い処理した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が２３５．９〜２３６．３℃の黄褐色固形物として１−（２−フェノキシエチル）−２−テトラヒドロフラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．６、１５５．２、１５２．４、１４５．５、１３３．２、１３０．１、１２７．０、１２６．９、１２１．６、１２０．３、１１５．２、１１４．７、７２．１、６８．０、６６．５、４４．４、３６．０、３２．４；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７５．１８０８（３７５．１８２１をＣ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＊０．２５  Ｈ２Ｏについて算出された分析：Ｃ、６９．７３；Ｈ、５．９８；Ｎ、１４．７８。発見値：Ｃ、６９．９０；Ｈ、５．９１；Ｎ、１４．９０。
【０３５０】
実施例１４０
１−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９０】
2004523498.tif 000105
【０３５１】
実施例１２９のパートＣに記載した一般的な手順に従い、ベンゾイルクロライド（１．０ｍｌ、８．５ミリモル）をＮ４−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、７．２ミリモル）と反応させた。この反応生成物を実施例１２９のパートＤ〜Ｆに記載した一般的な手順に従い処理した。メタノールからの再結晶化により、融点が１８２．５〜１８４．６℃の黄褐色固形物としての最終生成物、１−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．７４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．２、１５３．６、１５２．９、１４６．０、１３３．６、１３１．１、１３０．８、１３０．３、１３０．１、１２９．３、１２７．９、１２７．５、１２７．１、１２１．９、１２１．６、１２１．２、１１５．４、１１４．７、６６．１、４５．６；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８１．１７０３（３８１．１７１５をＣ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈについて算出）；
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ＊０．２５  Ｈ２Ｏ：Ｃ、７４．８８；Ｈ、５．３７；Ｎ、１４．５５。発見値：Ｃ、７４．４２；Ｈ、５．１０；Ｎ、１４．４８。
【０３５２】
実施例１４１
４−｛［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］メチル｝ベンゾニトリル
【化９１】
2004523498.tif 000106
【０３５３】
パートＡ
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−ブタノール（３．０ｇ、１２．４ミリモル）をα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（３．０ｇ、１５．３ミリモル）、水酸化ナトリウム（４０ｍｌ、５０％）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、およびベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（０．０２ｇ、０．１１ミリモル）の攪拌混合物に添加した。反応を７２時間維持し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。各相を分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下に濃縮した。残留物うぃフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９／１ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ０．４８）によって精製し、４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］メチル｝ベンゾニトリル２．６６ｇを得た。
【０３５４】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２ｇ、７．５ミリモル、６０重量％）をクロロホルム（７０ｍｌ）中の４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］メチル｝ベンゾニトリル（２．６ｇ、７．３ミリモル）にゆっくり添加した。反応を２時間維持し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）で連続的洗浄し；乾燥させ（ＭｇＳＯ４）；ろ過し；濃縮し、５Ｎ−オキシド生成物２．７ｇを得た。
【０３５５】
パートＣ
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．４３ｇ、７．５ミリモル）をパートＢによる生成物（２．７ｇ、７．３ミリモル）、濃縮アンモニウム（１０ｍｌ）、およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の冷却（０℃）混合物に２０間にわたりゆっくり添加した。薄層クロマトグラフィ（９：１ジクロロメタン／メタノール）によるモニタリングは、反応は数分内に終了したことを示した。反応物を周囲温度に温め、各相を分離した。有機相を炭酸ナトリウム（３×）、水、および塩水で連続的に洗浄し；乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）；真空下に濃縮した。その結果得られる褐色の油のフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９２／８ジクロロメタン／メタノール）の後、エチルアセテート／ヘキサンからの複数の再結晶化による精製により、融点が１６０．０〜１６１．０℃の黄褐色の粉末として４−｛［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］メチル｝ベンゾニトリル０．４５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１５２．２、１４５．２、１４３．８、１４０．１、１３２．４、１３２．０、１２７．５、１２６．６、１２６．４、１２１．０、１２０．５、１１８．７、１１５．０、１１０．０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３７１．１７５４（３７１．１７４６をＣ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについて算出）；
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについて算出された分析：Ｃ、７１．１４；Ｈ、５．７０；Ｎ、１８．８５。発見値：Ｃ、７０．７８；Ｈ、５．６５；Ｎ、１８．５１。
【０３５６】
実施例１４２
４−（｛［（２Ｒ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
【化９２】
2004523498.tif 000107
【０３５７】
（２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタンン−１−オール（１．３６ｇ、５．３ミリモル）を実施例１４１のパートＡおよびＢに記載した一般的な手順に従い反応させた。
【０３５８】
イソシアン酸トリクロロアセチル（０．７７ｍｌ、６．５ミリモル）を５Ｎ−オキシド（１．６０ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。反応を一夜維持し、次いで真空下に濃縮した。その結果得られる赤色の油をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（４．０ｍｌ、メタノール中２１％）を滴下して添加した。反応を２５時間維持した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９２／８ジクロロメタン／メタノール）の後、メチルアセテートによる再結晶化によって精製し、白色固形物として４−（｛［（２Ｒ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルを得た。最終生成物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は液相クロマトグラフィ（カラム：キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）（登録商標）ＯＤ−ＲＨ；溶出剤：９０／１０／０．２ペンタン／メタノール／トリエチルアミン；フローレート２ｍｌ／分、Ｒｔ７．８分）に基づき測定値が９９％を超えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについて算出された分析：Ｃ、７１．１４；Ｈ、５．７０；Ｎ、１８．８５。発見値：Ｃ、７１．００；Ｈ、５．６６；Ｎ、１８．６４。
【０３５９】
実施例１４３
４−（｛［（２Ｓ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
【化９３】
2004523498.tif 000108
【０３６０】
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（１．３ｇ）を実施例１４２に記載した一般的な手順に従い反応させた。エチルアセテート／ヘキサンからの最終生成物の再結晶化により、白色固形物として４−（｛［（２Ｓ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｙｌ）ブチル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル０．２ｇを得た。最終生成物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、液相クロマトグラフィ（カラム：キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）（登録商標）ＯＤ−ＲＨ；溶出剤：９０／１０／０．２ペンタン／メタノール／トリエチルアミン；フローレート２ｍｌ／分、Ｒｔ８．７分）に基づき測定値が９９％を超えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについて算出された分析：Ｃ、７１．１４；Ｈ、５．７０；Ｎ、１８．８５。発見値：Ｃ、７１．１０；Ｈ、５．９８；Ｎ、１８．９６。
【０３６１】
実施例１４４
２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９４】
2004523498.tif 000109
【０３６２】
パートＡ
臭化プロパルギル（１０．０ｍｌ、８９．９ミリモル、トルエン中８０％）およびベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（０．６０ｇ、３．２ミリモル）をジクロロメタン（１３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ、水中５０％ｗ／ｗ）で処理した。２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（２０．０ｇ、７３．７ミリモル）を添加し、混合物を１８時間強く攪拌した。薄層クロマトグラフィ（９／１クロロホルム／メタノール）は、完全な転換を示した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、各相を分離した。水性画分を追加のジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。結合有機画分を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、橙色の固形物として２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２２．７ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６３】
パートＢ
２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２２．７ｇ、７３．４ミリモル）をクロロホルム（３００ｍｌ）中に溶解し、氷水浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１７．０ｇ、１２７．９ミリモル、最大７７％）を３０分にわたり少しずつ添加した。３０分時点での薄層クロマトグラフィ（９／１クロロホルム／メタノール）により分析では、依然として出発原料が存在することを示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（７．００ｇ、５２．７ミリモル、最大７７％）を添加した。２時間後、反応物を周囲温度に温め、追加の飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）によって冷却した。水性画分および有機画分を分離し、水性画分を追加のクロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出した。結合有機画分を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し；乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し；真空下に濃縮し、濃い橙色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、生成物中の３−クロロ安息香酸が５％未満であることを示した。この材料をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６４】
パートＣ
窒素雰囲気下、２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．５７ｇ、４．８３ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した。イソシアン酸トリクロロアセチル（０．８０ｍｌ、６．７１ミリモル）を注射器によって滴下して添加した。反応物を１時間攪拌し、次いで揮発物を真空下に除去した。その結果得られる残留物を、橙色の懸濁液を形成するメタノール（１５ｍｌ）で処理した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）の溶液を注射器によってゆっくり添加した。反応物は濃い橙色の溶液となった。１．５時間後、飽和アンモニウムクロライド溶液（１０ｍｌ）をゆっくり添加することによって反応物を冷却した。メタノールを真空下に除去した。水性残留物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機画分を混合し、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過紙、真空下に濃縮し、橙色の固形物として粗生成物を得た。プロピルアセテートからの再結晶化により、灰色がかった白色の結晶として２−（２−メトキシエチル）−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．７８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｂｓ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２について算出された分析：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．２１；Ｎ、１７．２７。発見値：Ｃ、６６．３４；Ｈ、６．０５；Ｎ、１６．９６。
【０３６５】
実施例１４５
２−メチル−１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９５】
2004523498.tif 000110
【０３６６】
パートＡ
実施例１パートＢの一般的な方法を用いて、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート（１２．０ｇ、４４．５６ミリモル）を酸化させ、褐色固形物として２−（２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート８．７ｇを得た。
【０３６７】
パートＢ
乾燥丸底フラスコに攪拌バー、２−（２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート（８．７ｇ、３０．４９ミリモル）、無水ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、および無水トルエン（１００ｍＬ）を窒素下に装填した。この褐色混合物に周囲温度下に注射器によってオキシ塩化リン（３．１ｍＬ）を添加した。反応溶液は２、３分で透明になり、わずかな発熱が確認された。反応は３０分後に完了と判断された。揮発物を減圧下に除去した。その結果得られる褐色固形物をジクロロメタンと４％水性炭酸水素ナトリウムとの間で分割し、ｐＨを〜８とした。水性層をジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、減圧下に周囲温度下に一夜乾燥させ、褐色の油として２−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート９．２ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２ｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２６２、２１８
【０３６８】
パートＣ
丸底フラスコに攪拌バー、２−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート（９．２ｇ、３０．５ミリモル）、メタノール（２００ｍＬ）、および炭酸カリウム（０．４ｇ、３．０ミリモル）を装填した。反応は２６℃下に５時間攪拌後に完了と判断された。溶液をクロロホルムと塩水との間で分割した。橙色の層を除去し、水性画分をクロロホルム（６ｘ）で抽出した。有機画分を混合し、水性硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下に濃縮し、結晶化が確認されると約２００ｍＬとなった。溶液に栓をし、周囲温度下に２４時間維持した。その結果得られる白色の結晶をろ過によって収集し、２−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール４．４９ｇを得た。
Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ２６２（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２１８
【０３６９】
パートＤ
丸底フラスコに攪拌バー、２−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（３．９ｇ、１４．９ミリモル）、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）、水性水酸化ナトリウム（５０％、１２５ｍＬ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（０．５５ｇ、０．００３ミリモル）を装填し、周囲温度下に強く攪拌した。この混合物に固形物として臭化シンナミル（８．８ｇ、４４．７１ミリモル）を添加した。４５分後、溶液は透明となり、反応は完了と判断された。溶液を氷水（２００ｍＬ）に注入し、有機層を分離し、除去した。水性溶液をジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。その結果得られる橙色の油をシリカゲル（ジクロロメタンの後、９８／２ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製した。その結果得られる油をエチルエーテルで倍散し、その結果得られる固形物をろ過によって収集し、乾燥させ、白色固形物として４−クロロ−２−メチル−１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．２２ｇを得た。
Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２６２、２２８
【０３７０】
パートＥ
４−クロロ−２−メチル−１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１２ｇ、５．６１ミリモル）を容器中でアンモニア／メタノール溶液（７％、７０ｍＬ）と混合し、１６．５時間、１５０℃に加熱し、周囲温度に冷却した。分析では、反応が完了したことを示した。溶液を減圧下に〜１０ｍＬに濃縮し、アンモニア／メタノール（７％、５０ｍＬ）で希釈し、容器中で１５０℃下、８．５時間反応させ、反応を完了した。溶液をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間で分割し、有機層を除去した。水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。その結果得られる褐色固形物をメタノールから再結晶化し、融点が１１１．８〜１１２．５℃の白色固形物として２−メチル−１−（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９６３ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏについて算出：％Ｃ、７３．７２；％Ｈ、６．１９；％Ｎ、１５．６３。発見値：％Ｃ、７３．４８；％Ｈ、６．２５；％Ｎ、１５．５７１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４３、１９９
【０３７１】
実施例１４６
２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９６】
2004523498.tif 000111
【０３７２】
パートＡ
実施例１１５パートＣの一般的な方法を用いて、４−アミノ基を２−（２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート（８．４７ｇ、２９．７１ミリモル）に導入した。その結果得られる褐色の油をアセトニトリルによる倍散によって精製し、黄褐色固形物として２−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート３．５８３ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２７０、１９９
【０３７３】
パートＢ
Ｐａｒｒフラスコに２−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルアセテート（３．６１ｇ、１２．６４ミリモル）、トリフルオロ安息香酸（５０ｍＬ）を装填し、窒素でパージした。この溶液に酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）を添加した。反応は、周囲温度下に水素化１３日後に完了と判断された。溶液をろ過し、揮発物を減圧下に除去した。その結果得られる褐色の油をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素との間で分割し、ｐＨを〜８とした。各層を分離した。水性層をジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。その結果得られる白色固形物をエチルアセテート／メタノール（９／１）からの再結晶化によって精製し、乾燥させ、白色固形物として２−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール０．９８ｇを得た。
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏｍ／ｚ２４７（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２０３
【０３７４】
パートＣ
実施例１パートＡの一般的な方法を用いて、２−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（０．７６３ｇ、３．０９８ミリモル）を臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１．１ｍＬ、９．２９ミリモル）と反応させ、褐色の油として２−メチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４２ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４７、１８３
【０３７５】
パートＤ
実施例１２パートＡの一般的な方法を用いて、２−メチル−１−［２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３９６ｇ、１．３９２ミリモル）を周囲温度下にヨードベンゼン（０．１７ｍＬ、１．５３２ミリモル）と反応させた。１８時間後、反応は完了した。溶液を３時間５０℃に加熱し、反応を完了させた。揮発物を減圧下に除去した。その結果得られる油をジクロロメタンと４％水性炭酸ナトリウムとの間で分割し、有機層を除去した。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を減圧下に除去した。その結果得られる油をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）上のクロマトグラフィによって精製した。その結果得られる白色固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、エタノール（２ｍＬ）中１Ｍ  ＨＣｌと反応させた。揮発物を減圧下に除去し、その結果得られる固形物メタノールから再結晶化し、黄褐色固形物として２−メチル−１−｛２−［（３−フェニルプロプ−２−イニル）オキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（ハイドロクロライド）１．９０．１０８９ｇを得た。
分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ（ＨＣｌ）１．９（Ｈ２Ｏ）０．７について算出：％Ｃ，５９．７４；％Ｈ、６．２２；％Ｎ、１２．６７；％Ｃｌ、１５．２３。発見値：％Ｃ、５９．７２；％Ｈ、６．０４；％Ｎ、１２．６５；％Ｃｌ、１４．９９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、４Ｈ）
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）についてのＭＳ（ＣＩ）、２４７、１９９
【０３７６】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによって“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０３７７】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０６細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０３７８】
化合物の調製
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウエルへの添加のために１％の最終濃度を超えるべきではない。
【０３７９】
インキュベーション
試験化合物の溶液を完全ＲＰＭＩを含有する第１のウェルに６０μＭで添加し、連続３倍希釈をウェル内で行う。次いで、ＰＢＭＣ懸濁液を同等量でウェルに添加し、試験化合物濃度を所望の範囲（０．１２〜３０μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを滅菌したプラスチックの蓋で覆い、静かに混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中、１８〜２４時間３７℃下にインキュベートする。
【０３８０】
分離
インキュベーション後、プレートを５〜１０分間１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で４℃下に遠心する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて細胞培養上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−３０〜−７０℃下に維持する。ＥＬＩＳＡによって試料のインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）について分析する。
【０３８１】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ社（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）のヒューマン・マルチ・スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用し、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）の濃度を測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬの単位で表す。
【０３８２】
腫瘍壊死因子（α）濃度を、マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ社（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）；またはカリフォルニア州サン・ディエゴのファーミンゲン社（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表示される。
【０３８３】
インターフェロンを誘導することがわかった最小濃度、および腫瘍壊死因子を誘導することがわかった最小濃度を化合物ごとに以下の表に列挙する。「＊」は、試験濃度のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示し、一般に試験濃度の最高値は１０または３０μＭであった。
【０３８４】
【表２４】
2004523498.tif 000112
【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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