(57)【要約】本発明は、特に、Ｑがハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；Ｘが（ａ−２）（ここで、ｑおよびｒは０であり、ＺはＯ、ＳまたはＳＯである）であり；Ｒ１がアリールであり；Ｒ２がホルミル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアルキル；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にヒドロキシまたはハロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ３がホルミル；所望により１または２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ４が水素である、ＨＩＶ阻害特性を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、医薬上許容される塩、第四級アミンおよび立体異性体に関する。
2004509867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド、医薬上許容される付加塩、第四級アミンおよび立体異性体：
【化１】
2004509867.tif 000205
｛式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｑはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ；アミノカルボニル６Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシカルボニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロルアルキル；シアノ；カルボキシ；ホルミル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−ヒドロキシ−イミノ；Ｎ−Ｃ１−４アルキルオキシ−イミノ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキル；アリールカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシおよびアリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｐ（ＯＲ１５）２＝ＯまたはＣ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏであり；
Ｘは式
−（ＣＨ２）ｐ−　　　　　　　　　（ａ−１）または
−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ａ−２）
（ここで、ｐは１〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
ｒは０〜５の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）またはＣＦ２であり；
かつ、各水素原子はＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
の二価の基であり；
Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、またはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、または式
【化２】
2004509867.tif 000206
（ここで、ｎは１または２の整数である）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり、
これら単環式もしくは二環式複素環、または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）の基は所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいは
ＱおよびＸ−Ｒ１はピリジノンとともに式
【化３】
2004509867.tif 000207
（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−６アルキルであるか、ともに＝Ｏを形成する）
の三環式複素環を形成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素；ハロ；ホルミル；シアノ；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；メルカプト（Ｃ１−６）アルキル；ヒドラジノ；Ｒ５ａＲ６ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ９−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）−；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（アリールＣ１−４アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキルオキシ）（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、（シアノＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２カルボキサミド、Ｈｅｔ２（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ２カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２オキシ；Ｈｅｔ２チオ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ；Ｈｅｔ２ＳＯ２；Ｈｅｔ２ＳＯ；モノもしくはジ（Ｈｅｔ２）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ２、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−オキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ、［ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（シアノＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（アリール）アミノ、モノもしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（シアノＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−）Ｒ１５）２＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏ、または式
【化４】
2004509867.tif 000208
（ここで、Ａ１はＣＨまたはＮであり、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１３、ＳまたはＯであり、ただし、Ａ１がＣＨであるときＡ２はＣＨ２以外であり、これらの基（ｃ−１）、（ｃ−２）および（ｃ−３）は所望により各々独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルシアノ、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはアルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノアルキル、４−ヒドロキシ−４−フェニルまたは４−シアノ−４−フェニルである）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ３−ＣＨ２−（ｄ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ａまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ］であり、上式（ｄ−１）または（ｄ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ４−ＣＨ２−（ｅ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｅ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ４はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ］であり、上式（ｅ−１）または（ｅ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、あるいは
Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは各々独立に水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは式
【化５】
2004509867.tif 000209
（ここで、Ａ５およびＡ６は各々独立にＣＨ２、ＮＲ１３またはＯである）
の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々独立に水素、ホルミルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルケキルオキシまたはアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１０は水素、カルボキシルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリールまたはＨｅｔ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルケニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；ナフチルまたはＨｅｔ３であり；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４は所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１５はＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立にピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキサニル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、イミダゾピリジニル、ジヒドロピロリル、またはジヒドロイソキサゾリルから選択される複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にＯ、Ｓ、ハロ、ホルミル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダニジル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニルまたは式
【化６】
2004509867.tif 000210
（ここで、Ａ７またはＡ８は各々独立にＣＨ２またはＯから選択されてよく、これら単環式または二環式複素環は各々所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ４はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される単複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
アリールは所望により、各々独立にハロ；ヒドロキシ；カルボキシル；シアノ；ホルミル；アセチル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルアミノ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−；Ｈｅｔ５（＝Ｓ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；スルファモイル；（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル；アリールスルファモイル；Ｈｅｔ２スルファモイル；Ｏ−Ｐ＝ＯＲ１５；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；フェニル；フェニルオキシ；フェニル（Ｃ１−４アルキル）チオＣ１−４アルキル；（Ｃ３−６）シクロヘキシルチオＣ１−４アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルもしくはモルホリニルＣ１−４アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである｝
（ただし、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ヨード−４−フェノキシ−１−フェニル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−６−メチル−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−［（３，５，６−トリフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸；
１，２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
１，２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（４−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３，５−ジヨード−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸；
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルチオ）−３−ピリジンカルボン酸；
アルキル−４−アリールチオ−１，２−ジヒドロ−５−メチル−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシレート；
３−ブロモ−４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−フェノキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
４−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨード−７−メトキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−フェノキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−フェノキシ−１−フェニル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−４−フェノキシ−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン
３−ヨード−４−（４−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−（４−メトキシフェノキシ）−２（１Ｈ）キノリノン
は除き、ただし、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２または−ＮＨ−ＣＨ２以外である）。
【請求項２】
Ｑがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；シアノ；カルボキシル；ホルミル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−ヒドロキシ−イミノ；Ｎ−Ｃ１−４アルキルオキシ−イミノ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキル；アリールカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシおよびアリールの両者で置換されているＣ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｐ（ＯＲ１５）２＝ＯまたはＣ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏであり；
Ｘが式
−（ＣＨ２）ｐ−　　　　　　　　　（ａ−１）または
−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ａ−２）
（ここで、ｐは１〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
ｒは０〜５の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）またはＣＦ２であり；
かつ、各水素原子はＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
の二価の基であり；
Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル、アリール、またはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、または式
【化７】
2004509867.tif 000211
（ここで、ｎは１または２の整数である）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり、
これらの単環式もしくは二環式複素環、または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）の基は所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が各々独立に水素；ハロ；ホルミル；シアノ；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；Ｒ５ａＲ６ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ９−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）−；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ２カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２オキシ；Ｈｅｔ２チオ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｈｅｔ２）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ２、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−オキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（アリール）アミノ、モノもしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）アミノ、、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｒ１５）２＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏ、または式
【化８】
2004509867.tif 000212
（ここで、Ａ１はＣＨ２またはＮであり、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１３、ＳまたはＯであり、ただし、Ａ１がＣＨ２であるときＡ２はＣＨ２以外であり、これらの基（ｃ−１）および（ｃ−２）は所望により各々独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはアルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノアルキル、４−ヒドロキシ−４−フェニルまたは４−シアノ−４−フェニルである）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ３−ＣＨ２−（ｄ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ａまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ］であり、上式（ｄ−１）または（ｄ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ４−ＣＨ２−（ｅ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｅ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ４はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ］であり、上式（ｅ−１）または（ｅ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６が各々独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが各々独立に水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは式
【化９】
2004509867.tif 000213
（ここで、Ａ５およびＡ６は各々独立にＣＨ２、ＮＲ１３またはＯである）
の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立に水素、ホルミルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、またはアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１０が水素、カルボキシルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１が水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリールまたはＨｅｔ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルケニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；ナフチルまたはＨｅｔ３であり；
Ｒ１２がＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４が所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１５がＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が各々独立にピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニルから選択される複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニルまたは式
【化１０】
2004509867.tif 000214
（ここで、Ａ７またはＡ８は各々独立にＣＨ２またはＯから選択されてよく、これら単環式または二環式複素環は各々所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ４がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される単複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５がピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；
アリールが所望により、各々独立にハロ；ヒドロキシ；カルボキシル；シアノ；ホルミル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルアミノ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；フェニルまたはフェニルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｘが（ａ−２）（ここで、ｑおよびｒは０であり、ＺはＯ、ＳまたはＳＯである）であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２がホルミル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアルキル；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にヒドロキシまたはハロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３がホルミル；所望により１または２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがヨードである、請求項１および３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがヨードであり、Ｘ−Ｒ１が３，５−ジメチルフェニルチオまたは３，５−ジメチルフェニルオキシであり、Ｒ２がヒドロキシメチルもしくはＮ−モルホリノメチル、または３−フェニルプロイルもしくはフラン−２−イル−メチルチオメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑがヨードであり、Ｘ−Ｒ１が３−（２−シアノ−ビニル）−５−ヨードフェニルオキシまたは５−ブロモ−３−（２−シアノ−ビニル）であり、Ｒ２がエチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
表１の２４２、２５５、４３、２６４、１２４、２４９、２９８、３２６、１３３、２４１、２５３、３０６、３２８、４６、１０５、２３４、２５４、２５６、２７２、２８４、２９６、３１９、８３、８８、１０８、１０９、１１５、２７７、２８６、２９９、４５、８５、８６、２３１、２４４、２９７、２５０、２５７、３０７、３２４、８１、９２、１４０、１４３、２１７、２２１、２３０、２３２、２４５、３０９、３２１、３２２、３１、２１８、２２２、３１４、８、９９、１２１、２１９、２３３、２８０、５５１、４７０、３７５、４８３、５４７、６０６、６１８、６６２、６９４、７００、７０９、７１３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒト免疫不全ウイルス感染患者を治療する薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
医薬上許容される担体と治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体と緊密に混合する、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物とその他の抗レトロウイルス化合物の組合せ物。
【請求項１２】
抗ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次使用することを目的とした組合せ製剤として（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物とを含有する製剤。
【請求項１３】
医薬上許容される担体と有効成分として（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製阻害特性を有するピリジノンおよびピリジンチオン誘導体に関する。本発明はさらにそれらの製造方法およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染患者の治療に有用な薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
【０００２】
本化合物に構造上関連する化合物は先行技術で開示されている。
【０００３】
Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ． Ｂ， Ａｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ３８Ｂ （３）， ３９８−４０３は２−ピリドンのヨウ素、窒素およびスルフリリドを開示している。
【０００４】
Ｐｏｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ５３ （１１）， ２３４９−２３５４はＮ−（テトラハロ−４−ピリジル）アミノ安息香酸誘導体と除草剤としてのそれらの使用を開示している。
【０００５】
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ２６ （９）， １３２９−１３３３は抗癌剤および殺菌剤として有用なルカントンアザ類似体の合成を開示している。
【０００６】
ＷＯ８６／０１８１５はモノアゾダイの合成と染料としてのそれらの使用を開示している。
【０００７】
Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９８０， ５８ （５）， ５０１−５２６はオーロドックスおよび関連抗体の化学を開示している。
【０００８】
ＷＯ９７／０５１１３は４−アリール−チオ−ピリジン−２（１Ｈ）−オンとＨＩＶ関連疾患の治療を目的としたそれらの使用を開示している。
【０００９】
ＷＯ９９／５５６７６は３−（アミノまたはアミノアルキル）ピリジノンまたはピリジンチオン誘導体とＨＩＶ関連疾患の治療を目的としたそれらの使用を開示している。
【００１０】
しかし、それらの活性はまだ満足できるもではなく、またヒトの治療におけるそれらの使用は耐性株の出現をもたらしうる。ＷＯ９７／０５１１３に開示されている最も有効なチオピリジノンのネビラピン耐性株に対するウイルス複製５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は約２６０ｎＭであるが、ＷＯ９９／５５６７６に開示されている遊離型のアミノまたはアミノアルキルピリジノンおよびピリジノン誘導体のネビラピン耐性株に対するウイルス複製５０％阻害濃度は１００００ｎＭを超えている。
【００１１】
本発明者らはよりよいＨＩＶ阻害特性を示す新たな群のピリジノンおよびピリジンチオン誘導体を発見した。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
2004509867.tif 000003
｛式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｑは水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ；アミノカルボニル６Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシカルボニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロルアルキル；シアノ；カルボキシ；ホルミル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−ヒドロキシ−イミノ；Ｎ−Ｃ１−４アルキルオキシ−イミノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキル；アリールカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシまたはアリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｐ（ＯＲ１５）２＝ＯまたはＣ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏであり；
Ｘは式
−（ＣＨ２）ｐ−　　　　　　　　　（ａ−１）または
−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ａ−２）
（ここで、ｐは１〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
ｒは０〜５の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）またはＣＦ２であり；
かつ、各水素原子はＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
の二価の基であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、またはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラニジル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、または式
【化１２】
2004509867.tif 000004
（ここで、ｎは１または２の整数である）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり、
これら単環式もしくは二環式複素環、または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）の基は所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいは
ＱおよびＸ−Ｒ１はピリジノンとともに式
【化１３】
2004509867.tif 000005
（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−６アルキルであるか、ともに＝Ｏを形成する）
の三環式複素環を形成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素；ハロ；ホルミル；シアノ；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；メルカプト（Ｃ１−６）アルキル；ヒドラジノ；Ｒ５ａＲ６ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ９−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）−；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（アリールＣ１−４アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキルオキシ）（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、（シアノＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２カルボキサミド、Ｈｅｔ２（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ２カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２オキシ；Ｈｅｔ２チオ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ；Ｈｅｔ２ＳＯ２；Ｈｅｔ２ＳＯ；モノもしくはジ（Ｈｅｔ２）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ２、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−オキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ、［ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）］（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（シアノＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（アリール）アミノ、モノもしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（シアノＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−）Ｒ１５）２＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏ、または式
【化１４】
2004509867.tif 000006
（ここで、Ａ１はＣＨまたはＮであり、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１３、ＳまたはＯであり、ただし、Ａ１がＣＨであるときＡ２はＣＨ２以外であり、これらの基（ｃ−１）、（ｃ−２）および（ｃ−３）は所望により各々独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルシアノ、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはアルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノアルキル、４−ヒドロキシ−４−フェニルまたは４−シアノ−４−フェニルである）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ３−ＣＨ２−（ｄ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ａまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ］であり、上式（ｄ−１）または（ｄ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ４−ＣＨ２−（ｅ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｅ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ４はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ］であり、上式（ｅ−１）または（ｅ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、あるいは
Ｘ−Ｒ１およびＲ２はともに式
【化１５】
2004509867.tif 000007
（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−４アルキルであるか、ともに＝Ｏを形成している）
の三環式複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは各々独立に水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは式
【化１６】
2004509867.tif 000008
（ここで、Ａ５およびＡ６は各々独立にＣＨ２、ＮＲ１３またはＯである）
の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々独立に水素、ホルミルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシまたはアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１０は水素、カルボキシルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリールまたはＨｅｔ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；ナフチルまたはＨｅｔ３であり；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルであり；　Ｒ１４は所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１５はＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立にピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキサニル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、イミダゾピリジニル、ジヒドロピロリル、またはジヒドロイソキサゾリルから選択される複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にＯ、Ｓ、ハロ、ホルミル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニルまたは式
【化１７】
2004509867.tif 000009
（ここで、Ａ７またはＡ８は各々独立にＣＨ２またはＯから選択されてよく、これら単環式または二環式複素環は各々所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ４はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される単環式の複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
アリールは所望により、各々独立にハロ；ヒドロキシ；カルボキシル；シアノ；ホルミル；アセチル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルアミノ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−；Ｈｅｔ５（＝Ｓ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；スルファモイル；（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル；アリールスルファモイル；Ｈｅｔ２スルファモイル；Ｏ−Ｐ＝ＯＲ１５；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；フェニル；フェニルオキシ；フェニル（Ｃ１−４アルキル）チオＣ１−４アルキル；（Ｃ３−６）シクロヘキシルチオＣ１−４アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルもしくはモルホリニルＣ１−４アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである｝
で示される化合物、そのＮ−オキシド、医薬上許容される塩、第四級アミンおよび立体異性体に関する（ただし、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ヨード−４−フェノキシ−１−フェニル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−６−メチル−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−［（３，５，６−トリフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸；
１，２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
１，２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（４−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３，５−ジオド−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸；
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルチオ）−３−ピリジンカルボン酸；
アルキル−４−アリールチオ−１，２−ジヒドロ−５−メチル−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシレート；
３−ブロモ−４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−フェノキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
１−エチル−３−ヨード−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−７−メトキシ−４−フェノキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
４−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨード−７−メトキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−フェノキシ−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−フェノキシ−１−フェニル−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−（４−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）キノリノン；
３−ヨード−４−（４−メトキシフェノキシ）−２（１Ｈ）キノリノン
は含まない）。
【００１３】
本明細書において、一つの基または基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示し；一つの基または基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルとして示される基、ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルプロピル、２−メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示し；一つの基または基の一部としてのＣ２−４アルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニルなど、２〜４個の炭素原子を有し、さらに一つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し；一つの基または基の一部としてのＣ２−６アルケニルはＣ２−４アルケニルとして示される基、ならびにペンテニル、ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１，３−ブタジエニル、３−メチルブテニルなど、２〜６個の炭素原子を有し、さらに少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し；一つの基または基の一部としてのＣ２−４アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニルなど、２〜４個の炭素原子を有し、さらに１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し；一つの基または基の一部としてのＣ２−６アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３−メチルブチニルなど、２〜６個の炭素原子を有し、さらに１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し；Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００１４】
上記において、（＝Ｏ）は炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、これら２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分、リン原子に結合している場合にはホスホネートを形成する。
【００１５】
ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記および下記において、一つの基または基の一部としてのポリハロメチルは一ハロ置換またはポリハロ置換メチル、特に１以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとして定義され；一つの基または基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは、一ハロ置換またはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどで示される基として定義される。ポリハロメチルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義内で１を超えるハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物に関して上記したＲ１またはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ５基は適宜いずれの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していてもよい。例えばＨｅｔ１がピリジルであるとき、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルでありうる。
【００１７】
環構造に引かれたラインはその結合がいずれの適当な環原子とも結合しうることを示す。可変部分（例えばアリール）が構成要素に２回以上出てくる場合には、各定義は独立したものである。
【００１８】
式（Ｉ）のある化合物、それらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、および立体異性体は１以上のキラル中心を含んでもよく、立体異性体として存在してもよい。
【００１９】
本明細書の上記の「立体異性体」とは、式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学上機能的な誘導体が有しうる可能性のある総ての立体異性体をさす。特に断りのない限り、化合物の化学表示は可能性のある総ての立体異性体の混合物を表し、これらの混合物は基本分子構造の総てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含み、ならびに式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミンは実質的に遊離型のものであり、すなわち他の異性体とは１０％未満、好ましくは５％未満、特には２％未満、最も好ましくは１％未満しか会合していない。特に立体中心はＲまたはＳ配置であり、二環飽和（部分的）基上の置換基はシスまたはトランス配置のいずれかでありうる。二重結合を含む化合物はその二重結合においてＥまたはＺ立体化学でありうる。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【００２０】
治療用としての式（Ｉ）の化合物の塩はその対イオンが医薬上許容されるものである。しかし、医薬上許容されるものではない酸および塩基の塩も例えば医薬上許容される化合物の製造または精製に使用できる。医薬上許容されるものでも医薬上許容されないものでも、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
上記のような医薬上許容される酸および塩基付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成されうる治療上有効な無毒の酸および塩基付加塩の形態を含むことを意味する。医薬上許容される酸付加塩は便宜にはその塩基型をかかる適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸としては例えばヒドロハリック酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、ホスホン酸などの無機酸；または例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。
【００２２】
逆にこれらの塩の形態を適当な塩基で処理してその遊離塩基の形態へと変換することもできる。
【００２３】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機および無機塩基で処理することでそれらの無毒な金属またはアミン付加塩の形態へと変換することもできる。適当な塩基塩の形態としては例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など）、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級、第三級脂肪族および芳香族アミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、チエニルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン）；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との塩が挙げられる。
【００２４】
逆にこれらの塩の形態は酸で処理して遊離酸の形態へと変換することもできる。
【００２５】
上記の付加塩には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩が形成されうる溶媒和物が含まれる。かかる溶媒和物としては例えば水和物、アルコレートなどがある。
【００２６】
上記の「第四級アミン」とは、式（Ｉ）の化合物の基本窒素と、例えば所望により置換されていてもよいアルキルハリド、アリールハリドまたはアリールアルキルハリド、例えばメチルヨージドまたはベンジルヨージドなどの適当な第四級化剤とを反応させることで式（Ｉ）の化合物が形成されうる第四級アンモニウム塩をさす。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートなど、適切な脱離基を有するその他の反応物を用いてもよい。第四級アミンは正電荷窒素を有する。
【００２７】
医薬上許容される対オンとしてはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが挙げられる。選択した対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまたそれらの互変体として存在しうる。かかる形態は上式には明示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【００２９】
以下、「式（Ｉ）の化合物」または「式（Ｉ−ａ）の化合物」とは、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび総ての立体異性体を含むものとする。
【００３０】
特定の化合物群としては、
Ｑがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノまたはアリールで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；シアノ；カルボキシル；ホルミル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−ヒドロキシ−イミノ；Ｎ−Ｃ１−４アルキルオキシ−イミノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキル；アリールカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシおよびアリールの両者で置換されているＣ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｐ（ＯＲ１５）２＝ＯまたはＣ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏであり；
Ｘが式
−（ＣＨ２）ｐ−　　　　　　　　　（ａ−１）または
−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ａ−２）
（ここで、ｐは１〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
ｒは０〜５の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）またはＣＦ２であり、
かつ、各水素原子はＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
の二価の基であり；
Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル、アリール、またはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、または式
【化１８】
2004509867.tif 000010
（ここで、ｎは１または２の整数である）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり、
これらの単環式もしくは二環式複素環、または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）の基は所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が各々独立に水素；ハロ；ホルミル；シアノ；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；Ｒ５ａＲ６ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ９−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）−；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリールまたはＨｅｔ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ２カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２オキシ；Ｈｅｔ２チオ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｈｅｔ２）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ２、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−オキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノもしくはジ（アリール）アミノ、モノもしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｒ１５）２＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｐ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ）＝Ｏ、または式
【化１９】
2004509867.tif 000011
（ここで、Ａ１はＣＨまたはＮであり、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１３、ＳまたはＯであり、ただし、Ａ１がＣＨであるときＡ２はＣＨ２以外であり、これらの基（ｃ−１）および（ｃ−２）は所望により各々独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはアルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノアルキル、４−ヒドロキシ−４−フェニルまたは４−シアノ−４−フェニルである）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）の基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ３−ＣＨ２−（ｄ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ａまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ］であり、上式（ｄ−１）または（ｄ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ３はともに式
−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ２−Ａ４−ＣＨ２−（ｅ−１）または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｅ−２）
（ここで、ｔは０、１または２の整数であり、Ａ４はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＮ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ］であり、上式（ｅ−１）または（ｅ−２）の各水素はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換されていてもよい）
の二価の基を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６が各々独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが各々独立に水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは式
【化２０】
2004509867.tif 000012
（ここで、Ａ５およびＡ６は各々独立にＣＨ２、ＮＲ１３またはＯである）
の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立に水素、ホルミルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、またはアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１０が水素、カルボキシルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１が水素；所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリールまたはＨｅｔ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルケニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｈｅｔ３Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；ナフチルまたはＨｅｔ３であり；
Ｒ１２がＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４が所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりアリールまたはＨｅｔ４で置換されていてもよいポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１５がＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が各々独立にピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニルから選択される複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニルまたは式
【化２１】
2004509867.tif 000013
（ここで、Ａ７またはＡ８は各々独立にＣＨ２またはＯから選択されてよく、これら単環式または二環式複素環は各々所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ４がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダニジルから選択される単複素環であり、これらの複素環は所望により、各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５がピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；
アリールが所望により、各々独立にハロ；ヒドロキシ；カルボキシル；シアノ；ホルミル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルアミノ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、フェニルまたはＨｅｔ５で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；フェニルまたはフェニルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３１】
特定の化合物群としては、
Ｑがハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｘが（ａ−２）（ここで、ｑおよびｒは０であり、ＺはＯ、ＳまたはＳＯである）であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２がホルミル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアルキル；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；所望により各々独立にヒドロキシまたはハロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３がホルミル；所望により１または２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３２】
特定の化合物としては、Ｑがヨードである式（Ｉ）の化合物がある。好ましい化合物としてはＱがヨードであり、Ｘ−Ｒ１が３，５−ジメチルフェニルチオまたは３，５−ジメチルフェニルオキシであり、Ｒ２がヒドロキシメチルもしくはＮ−モルホリノメチル、または３−フェニルプロピルもしくはフラン−２−イル−メチルチオメチルである式（Ｉ）の化合物がある。好ましい化合物としてはまた、Ｑがヨードであり、Ｘ−Ｒ１が３−（２−シアノ−ビニル）−５−ヨードフェニルオキシまたは５−ブロモ−３−（２−シアノ−ビニル）であり、Ｒ２がエチルである式（Ｉ）の化合物がある。
【００３３】
最も好ましい化合物としては、表１のｎ°２４２、２５５、４３、２６４、１２４、２４９、２９８、３２６、１３３、２４１、２５３、３０６、３２８、４６、１０５、２３４、２５４、２５６、２７２、２８４、２９６、３１９、８３、８８、１０８、１０９、１１５、２７７、２８６、２９９、４５、８５、８６、２３１、２４４、２９７、２５０、２５７、３０７、３２４、８１、９２、１４０、１４３、２１７、２２１、２３０、２３２、２４５、３０９、３２１、３２２、３１、２１８、２２２、３１４、８、９９、１２１、２１９、２３３、２８０、５５１、４７０、３７５、４８３、５４７、６０６、６１８、６６２、６９４、７００、７０９および７１３の化合物がある。
【００３４】
本発明はまたＨＩＶ感染した温血動物を治療する方法に関する。かかる方法は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ、そのＮ−オキシド、医薬上許容される付加塩または立体化学異性体を医薬担体と混合して投与することを含んでなる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は当技術分野で公知の手法によって製造することができる。
【００３６】
一般にＸが酸素であり、Ｒ１が３，５−ジメチルフェニルである式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ−ａ）で示される）は式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の誘導体を反応させることにより製造することができる。
【００３７】
【化２２】
2004509867.tif 000014
【００３８】
この、および以下の製法では反応媒から反応生成物を単離してもよく、必要であれば例えば抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーなど当技術分野で一般に公知の方法でさらに精製してもよい。
Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ−ｂ）で示される）は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メトキシエチルエーテルまたはトルエンなどの適当な溶媒中で式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の誘導体を反応させることにより製造することができる。この反応は２０〜１３０℃の温度で行うことができる。
【００３９】
【化２３】
2004509867.tif 000015
【００４０】
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物を当技術分野で公知の基の転移反応によって相互に変換することで製造することもできる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド型へ変換する当技術分野で公知の手法によって対応するＮ−オキシド型へと変換することができる。かかるＮ酸化反応は一般に式（Ｉ）の出発物質と適当な有機または無機過酸化物を反応させることにより行うことができる。適当な無機過酸化物としては例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）が挙げられ、適当な有機過酸化物としては例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などのペルオキソ酸が挙げられる。好適な溶媒としては例えば水、低級アルコール（例えばエタノールなど）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、およびかかる溶媒の混合物がある。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその中間体は不斉炭素原子を含んでもよい。かかる化合物およびかかる中間体の純粋な立体化学異性体は当技術分野で公知の手法の適用によって得ることができる。例えばジアステレオ異性体は選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術（例えば向流分配法、液体クロマトグラフィーなど）の物理的方法によって分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、そのラセミ混合物をまず、例えばキラル酸などの好適な分解剤でジアステレオマー塩または化合物の混合物に変換し、次に例えばクロマトグラフィー技術（例えば液体クロマトグラフィー）の選択的結晶化などの方法によってかかるジアステレオマー塩または化合物の混合物を物理的に分離し、最後にかかる分離したジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体へ変換することによって得ることができる。純粋な立体化学異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こる場合には、適当な中間体および出発物質の純粋な立体異性体から得ることもできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体および中間体を分離するもう一つの方法としては光学活性の固相を用いる液体クロマトグラフィーがある。
【００４４】
中間体および出発物質のあるものは公知の化合物であり、市販されているか、当技術分野で公知の方法によって製造することもできる。
【００４５】
上記の方法で製造した式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として、特に鏡像異性体のラセミ混合物として合成してもよく、これらは当技術分野で公知の分割法によって互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸と反応させることにより対応するジアステレオマー塩の形態へと変換することができる。かかるジアステレオマー塩の形態は例えば選択的または分別結晶化によって実質的に分離され、さらに鏡像異性体は、そこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離するもう一つの方法としては、光学活性な固相を用いる液体クロマトグラフィーがある。かかる純粋な立体化学異性体はまた、反応が立体特異的に起こる場合には対応する適当な出発物質の純粋な立体化学異性体から誘導することもできる。好ましくは特定の立体異性体が望まれる場合には、かかる化合物を立体特異的な製法によって合成する。これらの方法では鏡像異性体的に純粋な出発物質を用いるのが有利である。
【００４６】
当業者ならば上記の方法において中間化合物の官能基は保護基によってブロックする必要があることがあることが分かるであろう。
【００４７】
保護するのが望ましい官能基としてはヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としてはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。アミノの好適な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルエステルが挙げられる。
【００４８】
官能基の保護および脱保護は反応工程の前後に行える。
【００４９】
保護基の使用については’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｏｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）、および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ 第２版， Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１）に詳しく記載されている。
【００５０】
本発明の化合物は特にヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス特性を示す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ４細胞に優先的に感染してそれらを破壊したり、それらの正常な機能、特に免疫系の統制に変化をきたす。その結果、感染患者はＴ４細胞の数が恒常的に減少するばかりか異常な挙動も示す。ゆえに免疫防御系が感染や腫瘍に対抗できず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎などの日和見感染や癌によって死に至る。ＨＩＶ感染に関連する他の症状としては血小板減少症、カポジ肉腫、痴呆に至る進行性脱髄およびその結果としての進行性構語障害、運動失調症および失見当などの徴候を特徴とする中枢神経系の感染が挙げられる。ＨＩＶ感染はさらに末梢神経障害進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）およびエイズ関連合併症（ＡＲＣ）にも関連がある。
【００５１】
本化合物はまた当技術分野で公知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に耐性を獲得したＨＩＶ−１株に対しても活性を示す。これらはまたヒトα−１酸性糖タンパク質との親和性をほとんど持たないか、あるいは全く持たない。
【００５２】
それらの抗レトロウイルス特性、特に抗ＨＩＶ特性、さらに特には抗ＨＩＶ−１活性により、本発明の化合物はＨＩＶ感染個体の治療およびこれら個体の予防に有用である。一般に本発明の化合物は、その存在に逆転写酵素が介在する、またはその存在が逆転写酵素に依存するウイルスに感染した温血動物の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物で予防または治療されうる症状、特にＨＩＶその他の病原性レトロウイルスに関連する症状としてはエイズ、エイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶにより媒介される痴呆および多発性硬化症などレトロウイルスによって引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患が挙げられる。
【００５３】
従って本発明の化合物またはそのいずれかのサブグループは上記症状に対する薬剤として使用できる。かかる薬剤としての使用または治療方法はＨＩＶその他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する症状に対抗するのに有効な量をＨＩＶ感染患者に全身投与することを含んでなる。
【００５４】
本発明の化合物またはそのいずれかのサブグループは投与目的に応じて種々の医薬形に調剤することができる。適当な組成物としては全身投与用薬剤に通常用いられるあらゆる組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を製造するには、有効成分として有効量の特定の化合物を所望により付加塩の形態で医薬上許容される担体と組合せて緊密に混合する。なおこれらの担体は投与に望ましい剤形に応じて多様な形態をとってよい。これらの医薬組成物は特に経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単位投与形であるのが望ましい。例えば経口投与形の組成物を製造する場合には、通常の医薬媒質のいずれかを例えば経口液体の場合には水、グリコール、オイル、アルコールなど、散剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用すればよい。投与を容易にするため、錠剤およびカプセル剤は有利な単位経口投与形であり、この場合には明らかに固形医薬担体を用いる。非経口投与組成物の場合には、担体は通常少なくとも大部分において滅菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるために他の成分を含めてもよい。例えば注射液は、生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる担体を用いて製造してもよい。注射懸濁剤の場合もまた、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いて製造してもよい。また、使用直前に液体製剤とするように意図した固体製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は所望により浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含んでなり、さらには所望により少ない割合でいずれかの性質に好適な添加剤を組み合わせて含んでもよく、これらの添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼさないものである。かかる添加剤は皮膚への投与を促進し、かつ／または所望の組成物の製造を助けるものである。これらの組成物は例えば経皮パッチ、スポットオン、軟膏など様々な方法で投与することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を助けるため、例えばシクロデキストリンなどの好適な成分を組成物に配合してもよい。適当なシクロデキストリンとしてはα、β、γ−シクロデキストリン、またはエーテル、およびシクロデキストリンの無水グルコース単位の１以上の水酸基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピル、例えばランダムメチル化β−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているそのエーテル混合物がある。複合体形成剤および／または可溶化剤として特に有用なものとしてβ−ＣＤ、ランダムメチル化β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、および特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が挙げられる。
【００５６】
エーテル混合物とはシクロデキストリンの少なくとも２つの水酸基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルなどの異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００５７】
無水グルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の指標としては平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）を用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）とは、無水グルコース単位当たりの置換された水酸基の平均数を示す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）、および赤外分光法（ＩＲ）のような種々の分析技術によって測定することができる。用いる技術によって一つのシクロデキストリン誘導体でも若干異なる値が得られることがある。質量分析によって測定した場合、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲であることが好ましい。
【００５８】
経口または直腸投与に好ましいその他の組成物は、式（Ｉ）の化合物および適当な水溶性ポリマーを含んでなる混合物を融解押し出し成形した後、その融解押し出し成形混合物を粉砕することで得られる粒子を含んでなる。かかる粒子は次に常法により錠剤およびカプセル剤などの医薬投与形へと調剤することができる。
【００５９】
かかる粒子は式（Ｉ）の化合物および１以上の医薬上許容される水溶性ポリマーを含んでなる固形分散物からなる。固形分散物を製造する好ましい方法としては以下の工程からなる融解押し出し成形法がある。
ａ）式（Ｉ）の化合物と適当な水溶性ポリマーを混合する。
ｂ）このようにして得られた混合物に所望により添加剤を配合する。
ｃ）このようにして得られたブレンドを均一な融解物が得られるまで加熱する。
ｄ）このようにして得られた融解物を１以上のノズルから押し出す。
ｅ）融解物を固化するまで冷却する。
【００６０】
固形分散生成物を粉砕し、粒径１５００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、より好ましくは２５０μｍ未満、最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子とする。
粒子中の水溶性ポリマーは２０℃で２％（ｗ／ｖ）の水溶液となるよう溶解した際に見かけの粘度が１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓとなるポリマーである。例えば好適な水溶性ポリマーとしてはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、多糖類、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩およびそのエステル、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体が挙げられる。好ましい水溶性ポリマーとしてはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。
【００６１】
またＷＯ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造で水溶性ポリマーとして１以上のシクロデキストリンを使用することもできる。かかるシクロデキストリンとしては当技術分野で公知の医薬上許容される非置換および置換シクロデキストリン、より詳しくはα、β、γ−シクロデキストリンまたはその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００６２】
使用可能な置換シクロデキストリンとしては米国特許第３，４５９，７３１号に記載のポリエーテルがある。その他の置換シクロデキストリンとしては、シクロデキストリンの１以上の水酸基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルで置換されているエーテル、またはそれらのエーテル混合物である。特にかかる置換シクロデキストリンとしては、シクロデキストリンの１以上の水酸基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルまたはカルボキシＣ１−２アルキル、あるいはより詳しくはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されているエーテルがある。
【００６３】
特に有用なものとしては、β−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ． Ｎｏｇｒａｄｉ （Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， （１９８４） Ｖｏｌ． ９， Ｎｏ．８， ｐ． ５７７−５７８）に記載のジメチル−β−シクロデキストリン、およびポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例示される。かかるアルキルエーテルは置換度が約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２のメチルエーテルであってもよい。かかるヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの反応から形成してもよく、そのＭＳ値は約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３でありうる。
【００６４】
より新規な種の置換シクロデキストリンとしてはスルホブチルシクロデキストリンがある。
【００６５】
シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の割合は広範でありうる。例えば１／１００〜１００／１の割合を用いることができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の注目される割合としては約１／１０〜１０／１の範囲である。より注目される割合は約１／５〜５／１の範囲である。
【００６６】
さらに式（Ｉ）の化合物は、その表面に有効平均粒径１０００ｎｍ未満を維持するのに十分な量の表面改良剤を吸着させたナノ粒子の形態で製造するのが便宜でありうる。有用な表面改良剤としては式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に付着するものであって、かかる化合物と化学的には結合しないものが含まれると考えられる。
【００６７】
好適な表面改良剤は、好ましくは公知の有機および無機医薬賦形剤から選択することができる。かかる賦形剤としては種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改良剤としては非イオンおよび陰イオン界面活性剤が挙げられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を調剤するもう一つの注目される方法によっても医薬組成物は得られるのだが、この方法によれば式（Ｉ）の化合物を親水性ポリマー中に混合し、この混合物を多数の小ビーズにコートフィルムとして塗布し、このようにして組成物は得られる。この組成物は便宜に製造でき、経口投与用の医薬投与形を製造するのに好適なものである。
【００６９】
かかるビーズは中央核、円形核、または球形核、親水性ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルム、および密封コーティングポリマー層を含んでなる。
【００７０】
ビーズ核として用いるのに好適な材料としては、その材料が医薬上許容されるものであり、適当な寸法と硬度を持つ限り多岐にわたる。かかる材料の例としてはポリマー、無機物、有機物および糖類、ならびにその誘導体が挙げられる。
【００７１】
上記の医薬組成物は投与を容易にし、用量を一様にするため単位投与形として調剤するのに特に都合が良い。本明細書において単位投与形とは、単位用量として好適な物理的に個別化された単位をさし、各単位は必要な医薬担体と組み合わせて所望の治療効果を得るよう算出された所定量の有効成分を含有する。かかる単位投与形の例としては錠剤（割線錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、ピル、粉末包剤、カシェ剤、注射溶液または懸濁液など、およびその分離複数形態が挙げられる。
【００７２】
ＨＩＶ感染の治療において当業者ならば本明細書に提示された試験結果から有効一日量を決定することができる。一般に有効一日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇであると考えられる。この必要量は一日のうちに適当な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の分割量で投与してもよいと考えられる。かかる分割量は、例えば単位投与形当たり有効成分１〜１０００ｍｇ、特には５〜２００ｍｇを含有して調剤すればよい。
【００７３】
投与の厳密な用量および頻度は、当業者に周知であるように、用いる式（Ｉ）の化合物ごと、治療する症状ごと、治療する症状の重篤度、患者の年齢、体重および全身状態、個々人が受けているその他の投薬によって異なる。さらにかかる有効一日量は治療される患者の応答および／または本発明の化合物を処方する医師の判断によって引き下げたり高めたりしてもよい。従って上記の有効一日量の範囲は指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を何ら限定するものではない。
【００７４】
また、抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物の組合せを薬剤として用いてもよい。よって本発明はまた、抗ＨＩＶ治療において同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての（ａ）本発明の化合物および（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物を含有する製剤に関する。種々の薬剤を医薬上許容される担体とともに単一の製剤として組み合わせてもよい。かかるその他の抗レトロウイルス化合物は、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン；ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン；ｄｄＣ）、またはラミブジン（３’−チア−２’−３’−ジデオキシシチジン；３ＴＣ）などのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、エファビレンズ、レスクリプター（ＢＨＡＰ誘導体）、デキストラン（硫酸デキストラン）、ファスカーネットナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）、ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン）などの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えばα−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン化合物、例えばα−［（２−ニトロ−フェニル）アミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゼン−アセトアミドなど；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リタノビル、サキノビル、ＡＢＴ−３７８など；縮合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；または免疫調整剤、例えばラバミソールなどの公知の抗レトロウイルス化合物でありうる。式（Ｉ）の化合物はまた式（Ｉ）の別の化合物と組み合わせることもできる。
【００７５】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。式の下の番号は表（Ｉ）の番号に相当する。
【００７６】
実施例１：２−アジド−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（化合物１０６）
【化２４】
2004509867.tif 000016
２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロカルボン酸エチルエステル（中間体１）はＪ． Ａ． Ｅｌｖｉｄｇｅ ａｎｄ Ｎ． Ａ． Ｚａｉｄｉ （Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， （１９６８）， １７， ２１８８）に記載のように、またジクロロ−３，５−ジメチルヨードベンゼン（中間体２）はＨ． Ｊ． Ｌｕｃａｓ， Ｅ．Ｒ． Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． （１９５５） Ｖｏｌ−ＩＩＩ， ４８２−４８３に記載のようにして得た。
【００７７】
１．１．：　２−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（中間体３）
中間体２（０．７３ｇ，　２．２ミリモル）を炭酸ナトリウム（０．２４ｇ，２．２ミリモル）を含有する水１０ｍｌに懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。この混合物に炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２ミリモル）を含有する水１０ｍｌ中の中間体１（０．４４ｇ，２ミリモル）の溶液を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させ、ジグリム（５ｍｌ）に懸濁させた。１００℃で１０分間加熱した後、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９８：２）により精製し、標題の化合物（０．６ｇ，６７％）を黄色の微結晶として得た。融点１８０〜１８２℃。
【００７８】
１．２．：　２−アジド−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（化合物１０６）
アジ化ナトリウム（０．２０ｇ，３．１２ミリモル）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、中間体３（０．５０ｇ，１．５６ミリモル）の溶液に加え、混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）とで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９５：５）により所望の生成物（０．４９ｇ，７０％）を白色の固体として得た。融点２１６〜２１８℃。
【００７９】
実施例２：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−スルフィニル］−５−エチル−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１０８）
【化２５】
2004509867.tif 000017
４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体４）はＤｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９５）， ３８， ４６７９−４６８６）に記載のようにして得た。
【００８０】
２．１．：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−エチル−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）
中間体４（２７３ｍｇ；１ミリモル）を酢酸（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かした。室温、暗所でＮ−ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ；１ミリモル）を一度に加えた。室温で攪拌下４時間後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、溶液のｐＨを２８％アンモニアで７に調整した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）での抽出によって得られた有機層を合したものをブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させてガム質を得た。シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２−エタノール（９８：２）を用いて精製し、標題の化合物を含有する主画分を得、これをエタノールにて結晶化させ、純粋な中間体５を黄色の微結晶として得た（１２２ｍｇ；５１％）。融点２５２℃。
【００８１】
２．２．：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−スルフィニル］−５−エチル−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１０８）
クロロホルム（１５ｍＬ）中のｍ−クロロペル安息香酸および水（７０％，１２３ｍｇ；０．５ミリモル）を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。０℃にてこの溶液に中間体５（２００ｍｇ；０．５ミリモル）を加え、混合物を攪拌下で１時間維持した。炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）での抽出により得られた有機層を合したものを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。次に得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９８：２）に付し、標題の化合物（１１３ｍｇ；５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ． （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ ： ０．６６ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３−ＣＨ２， Ｊ＝６．９ Ｈｚ） ； ２．２０−２．９０ （ｍ， １１Ｈ， ＣＨ３−６，３’，５’， ＣＨ２ＣＨ３）； ７．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４’）； ７．２５ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ−２’，６’）； １２．９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）．
【００８２】
実施例３：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物２６９）
【化２６】
2004509867.tif 000018
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリミジンカルボン酸エチル（中間体６）はＥ． Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ａｎｄ Ａ． Ｆｒｉｅｓ （Ｂｅｒ．， （１８９８）， ３１， ７６８）に記載されている。
【００８３】
３．１．：　４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（中間体７）
中間体６（１．８ｇ；９．１ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（９７０ｍｇ；９．１ミリモル）および水（３０ｍＬ）の混合物を油浴中９０℃で加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．４６ｍＬ；各１８．２ミリモル）を４５分毎に３回に分けて加えた。得られた均一な混合物をさらに３０分間同じ温度に保ち、油浴を外した。内部温度が６０℃になったとき、酢酸エチル（４０ｍＬ）と酢酸（１．８ｍＬ）を加え、熱した酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した後、減圧下で有機層を蒸発させた。次に残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９５：５）を用いて精製し、目的の中間体７（８３０ｍｇ；４０％）を得た。融点２６２〜２６５℃。
【００８４】
３．２．：　５−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン−３−カルボン酸エチル（中間体８）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中、中間体７（５００ｍｇ；２．２ミリモル）の攪拌溶液に還流下でＭｎＯ２（４ｇ；４６ミリモル）を加え、５０時間還流を維持した。混合物を熱いうちに濾過し、固体を熱したメタノール（３×５０ｍＬ）および熱した酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体残渣を次にシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９８：２）を用いて精製し、中間体８（４２０ｍｇ；８５％）を得た。融点２４８〜２５０℃。
【００８５】
３．３．：　４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（中間体９）
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、中間体８（３５０ｍｇ；１．５ミリモル）の溶液に水（７．６ｍＬ）および１Ｎ　ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を加え、混合物を還流下で２４時間加熱した。この溶液を熱いうちに酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、減圧下で溶媒を除去し、標題の中間体９を黄色の微結晶として得た（１１０ｍｇ；４７％）；融点＞２６０℃。この化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８６】
３．４．：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物２６９）
中間体２（１．３１ｇ，４．３２ミリモル）を炭酸ナトリウム（０．４６ｇ，４．３２ミリモル）を含有する水２５ｍｌに懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ；３．６ミリモル）を含有する水２５ｍＬ中、中間体９（０．５５ｇ，３．６ミリモル）の溶液を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させ、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。還流下で１時間加熱した後、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９５：５）により精製し、標題の化合物（１．０１ｇ，７３％）を黄色の微結晶として得た。融点＞２６０℃。
【００８７】
実施例４：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物２５７）
【化２７】
2004509867.tif 000019
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物２６９（５００ｍｇ；１．３ミリモル）の攪拌溶液にＮａＢＨ４（３５０ｍｇ；９．２ミリモル）を１０分間にわたって少量ずつ加えた。室温で攪拌下１時間後、水（２０ｍＬ）および１０％炭酸カリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物に相当する無色の微結晶を得た（４９０ｍｇ；９７％）。融点２４８〜２５０℃。
【００８８】
実施例５：　５−（クロロメチル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１２５）
【化２８】
2004509867.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、化合物２５７（４５０ｍｇ；１．２ミリモル）の不均質な溶液を室温でＳＯＣｌ２（２．６ｍＬ）を加えることによって均一な混合物とした。室温で攪拌下２時間後、減圧下で総ての揮発物質を除去し、目的の化合物１２５に相当する黄色の固体を定量的収量で得た（４７０ｍｇ）。融点２５６〜２５８℃。この化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８９】
実施例６：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（エトキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物２５５）
【化２９】
2004509867.tif 000021
無水エタノール（５ｍＬ）中、化合物１２５（６０ｍｇ；０．１５ミリモル）の溶液および炭酸カリウム（６０ｍｇ；０．４４ミリモル）を還流下で１６時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。次に無色の固体残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９８：２）を用いて精製し、標題の化合物２５５を得た（５９ｍｇ；９５％）。融点２３４〜２３６℃。
【００９０】
実施例７：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−エチル−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物２５８）
【化３０】
2004509867.tif 000022
この化合物はＤｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９５）， ３８， ４６７９−４６８６）に記載のようにして得た５−エチル−６−メチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１０）から出発して製造した。
中間体２（３，７５ｇ；１２．４ミリモル）を炭酸ナトリウム（１．３１ｇ；１２．４ミリモル）を含有する水（５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、炭酸ナトリウム（１．３１ｇ；１２．４ミリモル）を含有する水（５０ｍＬ）中、中間体１０（１．９ｇ；１２．４ミリモル）の溶液を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、室温にて真空乾燥させ、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を１時間還流した。真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９８：２）により精製し、標題の化合物（４．３ｇ；９０％）を無色の微結晶として得た。融点２４０℃。
【００９１】
実施例８：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−エテニル−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物２３４）
【化３１】
2004509867.tif 000023
化合物２５８（３００ｍｇ，０．１７８３ミリモル）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４５ｍｇ，５％モル）をトルエン（６ｍＬ）に溶かした。室温でトリブチル（ビニル）スズ（３５８ｍｇ，０．９４ミリモル）を加えた。この混合物を１２時間還流した。水（８ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９８：２）により精製し、標題の化合物２３４を無色の微結晶として得た（８７ｍｇ，３９％）；融点２００℃。
【００９２】
実施例９：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３，５−ジエチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン （化合物２３１）
【化３２】
2004509867.tif 000024
化合物２３４（９０ｍｇ，０．３１８ミリモル）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。触媒としてパラジウム・カーボン１０％（４４ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、水素雰囲気下で１２時間攪拌した。触媒を濾去し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール　９８：２）により精製し、目的の化合物を無色の微結晶として得た（６０ｍｇ，６６％）。融点１８０℃。
【００９３】
実施例１０：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（エトキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物８６）
【化３３】
2004509867.tif 000025
１０．１．　４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（中間体１２）
この化合物はＫａｐｐｅ， Ｔｈ．， （Ｍｈ． Ｃｈｅｍ． （１９６７）， ９８， ８７４）に記載のようにして得たジ（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（中間体１１）から出発して製造した。
ジグリム（４００ｍＬ）中、３−アミノクロトン酸エチル（１２．６ｇ，９７．５ミリモル）および中間体１１の溶液を１００℃で３時間加熱すると、その間に生成物が分離した。冷却した後、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、目的の中間体１２を濾過した（１４２ｇ，７５％）。融点２４３〜２４５℃。
【００９４】
１０．２．：　４−クロロ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（中間体１３）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中、中間体１２（２ｇ；１０ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９．１ｇ；４０ミリモル）の溶液にオキシ塩化リン（２．２ｍＬ；２４ミリモル）を一度に加えた。得られた混合物を室温、窒素雰囲気下で５分間攪拌し、還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、冷水（４０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９９：１）を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｉ）２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−５−イルカルボン酸エチル（１．７ｇ；７２％）を得た。これは中間体１３に変換することができる。そしてｉｉ）中間体１３（５０６ｍｇ；２４％）も得た。融点１６１〜１６３℃。
【００９５】
１０．３．：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（中間体１４）
エタノール（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）および３，５−ジメチルチオフェノール（１．４５ｍＬ；１１ミリモル）中、中間体１３（１．２ｇ；５．６ミリモル）の混合物を還流下で１６時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、沈殿を濾別した。中間体１４が無色の固体として得られた（１．４２ｇ；８０％）。融点２３３〜２３５℃。
【００９６】
１０．４．：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１５）
窒素雰囲気下、中間体１４（５００ｍｇ；１．６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＡｌＨ４（１２０ｍｇ；３．２ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、０℃で酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、１０％Ｈ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）を滴下した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、減圧下で有機層を除去し、中間体１５（３１０ｍｇ；７１％）を得た。融点２６８〜２７０℃。
【００９７】
１０．５．：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（クロロメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、中間体１５（２７５ｍｇ；１ミリモル）の懸濁液を室温でＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ）を加えることにより均一なものとした。室温で２時間攪拌した後、減圧下で総ての揮発物質を除去し、目的の中間体１６に相当する黄色の固体を定量的収量で得た（２９４ｍｇ）。この化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９８】
１０．６．：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（エトキシメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１７）
無水エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）中、中間体１６（２５０ｍｇ；０．８５ミリモル）の溶液を５０℃で１８時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９９：１）を用いて精製し、標題の中間体１７（２４３ｍｇ；９４％）を得た。融点２０３〜２０５℃。
【００９９】
１０．７．：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（エトキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物８６）
中間体１７（１００ｍｇ；０．３３ミリモル）を酢酸（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かした。室温、暗所にて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７５ｍｇ；０．３３ミリモル）を一度に加えた。室温で攪拌下２．５時間後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、溶液のｐＨを２８％アンモニアで約７に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）での抽出により得られた有機層を合したものを水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、固体残渣を得た。次にこれをシリカゲルカラムにて溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９９：１）を用いてクロマトグラフィーに付し、標題の化合物８６を無色の微結晶として得た（９６ｍｇ；６８％）。融点２２０〜２２２℃。
【０１００】
実施例１１：　３−ブロモ−４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（エトキシメチル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物８５）
【化３４】
2004509867.tif 000026
中間体１７（５０ｍｇ；０．１６ミリモル）を酢酸（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした。室温、暗所にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９ｍｇ；０．１６ミリモル）を一度に加えた。室温で攪拌下３０分後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、溶液のｐＨを２８％アンモニアで約７に調整した。酢酸エチル（３×１５ｍＬ）での抽出により得られた有機層を合したものを硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、固体残渣を得た。次にこれをシリカゲルカラムにて溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題の化合物８５を無色の微結晶として得た（４８ｍｇ；７６％）。融点１８３〜１８４℃。
【０１０１】
実施例１２：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（化合物７１）
【化３５】
2004509867.tif 000027
１２．１．：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（中間体１８）
トリエチルアミン（１ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中、中間体１３（１ｇ；４．６ミリモル）の混合物に３，５−ジメチルチオフェノール（０．６９ｍＬ；５．１ミリモル）を加えた。混合物を攪拌還流して室温とし、水に注いだ。沈殿を濾別した。残渣をジエチルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させ、中間体１８（１．２ｇ；８０％）を得た。融点２３０℃。
【０１０２】
１２．２．：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−２−メチル−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル（化合物７１）
窒素下、室温にて、酢酸エチル（０．３ｍＬ）中、中間体１８（０．１ｇ；０．３ミリモル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（０．０８５ｇ；０．４ミリモル）を加えた。この混合物を暗所で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＫｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）（ＣＨ２Ｃｌ２；１００）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．０５２ｇの化合物を得、これをジイソプロピルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させ、化合物７１（３２ｍｇ；２３％）を得た。融点２１０℃。
【０１０３】
実施例１３：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物６１）
【化３６】
2004509867.tif 000028
トルエン（１０ｍＬ）中、化合物７１（０．１ｇ；０．２ミリモル）の混合物に−７０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０重量％溶液）（０．７５ｍＬ；０．９ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させ、化合物６１（５６ｍｇ；７０％）を得た。融点２４０℃。
【０１０４】
実施例１４：　５−（クロロメチル）−４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオール］−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物６０）
【化３７】
2004509867.tif 000029
０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中、化合物６１（０．８ｇ；０．９ミリモル）の溶液にＳＯＣｌ２（０．９ｍＬ；１２．３ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、蒸発させて（３回）０．７ｇ（８９％）を得た。融点２１８℃。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０５】
実施例１５：　４−［３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−５−［（エチルチオ）メチル］−３−ヨード−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物４５）
【化３８】
2004509867.tif 000030
トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中、化合物６０（０．１ｇ；０．２ミリモル）およびエタンエチオール（０．０３６ｍＬ；０．５ミリモル）の混合物を４時間、攪拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を（０．０６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２ｇ）をジイソプロピルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて０．０１８ｇ（１７％）を得た。融点２１０℃。
【０１０６】
実施例１６：　４−［（３，５−ジメチルフェニル）−チオ］−３−ヨード−６−メチル−５−モルホリノメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４３）
【化３９】
2004509867.tif 000031
密閉試験管にてアセトニトリル（２ｍＬ；０．６ミリモル）中、化合物６０（０．０５ｇ；０．１ミリモル）、モルホリン（０．０２ｍＬ；０．０００２モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０８２ｇ；０．６ミリモル）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させた。残渣（０．０５７ｇ）をイソプロパノールにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させ、０．０４１ｇ（７３％）を得た。融点２３０℃。
【０１０７】
実施例１７：　６−（ジエトキシメチル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−エチル−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１３４）
【化４０】
2004509867.tif 000032
１７．１．：　６−（ジエトキシメチル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（中間体１９）
窒素下、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）の溶液を０℃に冷却した。３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２５ｇ；１５８ミリモル）を滴下し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。１．６Ｍブチルリチウム（９９ｍＬ；１５８ミリモル）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。ジエトキシ酢酸エチルエステル（２７．８ｇ；０．１７８モル）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。１２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、中間体１９を２０ｇ（５３％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０８】
１７．２．：　６−（ジエトキシメチル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体２０）
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（１５０ｍＬ）中、中間体１９（２０ｇ；８２ミリモル）の混合物を６０℃で４時間攪拌し、蒸発乾固させ、ジイソプロピルエーテルに溶かした。沈殿を濾過し、中間体２０を１．５ｇ（７．５％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０９】
１７．３．：　［６−（ジエトキシメチル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ピリジニル］−（３，５−ジメチルフェニル）−ヨードニウム、水酸化物、内部塩（中間体２１）
水（５０ｍＬ）中、中間体２０（３．４ｇ；１４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（３ｇ；２８ミリモル）の混合物を室温で１５分間攪拌して残渣１を得た。水（５０ｍＬ）中、中間体２（４．６６ｇ；１５．４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（３ｇ；２８ミリモル）の混合物を室温で１５分間攪拌して残渣２を得た。残渣１および残渣２を合わせた後、室温で２時間攪拌した。残渣を濾別し、水で洗浄して乾燥させた。８ｇの中間体２１が得られた。融点１２５℃。
【０１１０】
１７．４．：　６−（ジエトキシメチル）−４−［３，５−ジメチルフェノキシ）−５−エチル−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１３４）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体２１（６ｇ；１２．７ミリモル）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。乾固するまで溶媒を蒸発させ、５ｇの化合物１３４を得た（８３％）。この残渣をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０１１１】
実施例１８：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−エチル−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物１５９）
【化４１】
2004509867.tif 000033
３Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、化合物１３４（５ｇ；１０ミリモル）の混合物を１００℃で３０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をジイソプロピルエーテルにて結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させ、３．５ｇの標題の化合物１５９を得た（８３％）。融点１５８℃。この残渣をさらに精製することなく用いた。
【０１１２】
実施例１９：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物１３３）
【化４２】
2004509867.tif 000034
メタノール（３ｍＬ）中、化合物１５９（０．５ｇ；０．０１３モル）の混合物にＮａＢＨ４（０．０４７ｇ；１．３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えた。沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルに溶かし、乾燥させて０．２６ｇ（５２％）を得た。融点７０℃。
【０１１３】
実施例２０：　［３−（５−エチル−３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−フェニル］−アセトニトリル（化合物４２６）
【化４３】
2004509867.tif 000035
密閉試験管にてエタノール（２ｍＬ）中、化合物８１（０．１ｇ；０．００１モル）およびシアン化カリウム（０．０２４ｇ；０．０００３モル）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０３ｇ）をＤＩＰＥにて結晶化させた。沈殿を濾別して乾燥させ、０．２１ｇ（２１％）を得た。融点２２０℃。
【０１１４】
実施例２１：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−６−メチル−５−［２−メチルチアゾール−４−イルメチルスルファニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４８３）
２１．１：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−５−メルカプトメチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４５１）
【化４４】
2004509867.tif 000036
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、化合物１２５（１．５ｇ，０．００３７モル）およびチオ尿素（０．３１ｇ；０．００４０８モル）の混合物を室温で１時間攪拌した。３Ｎ　ＮａＯＨを加えた。この混合物を１５分間攪拌し、３Ｎ　ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに溶かし、濾過した。沈殿（１．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ１００％；３５〜７０μｍ）により精製し、乾燥させて０．３ｇを得た（２０％）。
【０１１５】
２１．２：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−６−メチル−５−［２−メチルチアゾール−４−イルメチル−スルファニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４８３）
【化４５】
2004509867.tif 000037
エタノール（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中、化合物４５１（０．０７ｇ；０．０００１モル）および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（０．１６ｇ；０．０００８モル）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて０．０１８ｇを得た。
【０１１６】
実施例２２：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−６−メチル−５−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５４７）
２２．１：　２−（１−アミノ−エチリデン）−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（中間体２３）
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中、中間体２２（２−アセチル−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル）（８．８ｇ；０．０３５４モル）の溶液に硝酸アンモニウム（３．１ｇ；０．０３９モル）を加えた。アンモニアを通じた。この混合物を６時間攪拌および還流させた後、室温で１２時間攪拌し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて８．３ｇを得た。
【０１１７】
２２．２：　４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−５−（３−フェニル−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体２４）
【化４６】
2004509867.tif 000038
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２７．５ｍＬ；０．０７３８モル）を攪拌および還流した。マロン酸ジエチルエステル（１１．８ｍＬ；０．０７３８モル）を滴下した。エタノール（３０ｍＬ）中、中間体２３（８．３ｇ；０．０３３５モル）の溶液を滴下した。この混合物を１５時間攪拌および還流した。ＥｔＯＨの３／４を蒸発させた。この混合物を氷上に注ぎ、３Ｎ　ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１９．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．１；１５〜３５μｍ）により精製した。２つの画分を回収し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて０．４３ｇを得た（４％）。
【０１１８】
２２．３：　４−ヒドロキシ−６−メチル−５−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体２５）
水（１５ｍＬ）中、中間体２４（０．１ｇ；０．００３モル）および水酸化ナトリウム（０．０３８ｇ；０．０００９モル）の混合物を１５時間攪拌および還流させた後、３Ｎ　ＨＣｌにて５℃まで冷却した。沈殿を濾過し、水、次いでイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて０．０７ｇを得た（９１％）。
【０１１９】
２２．４：　４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−ヨード−６−メチル−５−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５４７）
【化４７】
2004509867.tif 000039
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ；０．５ｍＬ）中、ジクロロ−３，５−ジメチルヨードベンゼン（０．０９６ｇ；０．０００３モル）および炭酸ナトリウム（０．１２ｇ；０．０００５モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）中、中間体２５（０．０７ｇ；０．０００２モル）および炭酸ナトリウム（０．６ｇ；０．０００５モル）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、水、次いでＤＩＰＥで洗浄して乾燥した。残渣（０．１２ｇ）をＤＭＦに溶かし、１００℃で３０分間攪拌した。乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９８／２／０〜９５／５／０．１；３５〜７０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７ｇ）をｉＰｒＯＨに溶かした。沈殿を濾別し、乾燥させて０．０６ｇを得た（４４％）。融点２２０℃。
【０１２０】
実施例２３：　６−メチル−５−エチル−３−ヨード−４−［（３−ブロモ−５−アクリロニトリルフェノキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７０）
【化４８】
2004509867.tif 000040
２３．１．　３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド二塩酸塩（中間体２６）
３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド二塩酸塩（中間体２６）はＨ．Ｊ． Ｌｕｃａｓ ａｎｄ Ｅ． Ｒ． Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． （１９５５）， ＩＩＩ， ４８２−４８３に記載のようにして得た。
【０１２１】
２３．２．　６−メチル−５−エチル−３−ヨード−４−［（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４６９）
中間体２６（３１１ｍｇ，１ミリモル）を炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１ミリモル）を含有する水１０ｍＬに懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ，１ミリモル）を含有する水１０ｍＬ中、５−エチル−６−メチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５３ｍｇ，１ミリモル）の溶液を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。１２０℃で１０分間加熱した後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ　９８：２）により精製し、標題の化合物（２０５ｍｇ，４４％）を黄色の微結晶として得た。融点＞２６０℃。
【０１２２】
２３．３．　６−メチル−５−エチル−３−ヨード−４−［（３−ブロモ−５−アクリロニトリルフェノキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７０）
０℃にて無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジエチル（シアノメチル）−ホスホネート（１１３μＬ，０．６８ミリモル）の溶液を磁気によって攪拌したものに水素化ナトリウム（２８ｍｇ；０．６８ミリモル）（ミネラルウォーター中６０％）を加えた。室温で１時間攪拌した後、化合物４６９（８０ｍｇ；０．１７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（５ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油性残渣を次にＥｔ２Ｏにて結晶化させ、純粋な標題化合物を得た（６５ｍｇ；７７％）。融点＞２６０℃。
【０１２３】
表１は上記実施例の一つと同様にして製造された中間体および式（Ｉ）の化合物の一覧である。
【０１２４】
【表１】
2004509867.tif 000041
2004509867.tif 000042
2004509867.tif 000043
2004509867.tif 000044
2004509867.tif 000045
2004509867.tif 000046
2004509867.tif 000047
2004509867.tif 000048
2004509867.tif 000049
2004509867.tif 000050
2004509867.tif 000051
2004509867.tif 000052
2004509867.tif 000053
2004509867.tif 000054
2004509867.tif 000055
2004509867.tif 000056
2004509867.tif 000057
2004509867.tif 000058
2004509867.tif 000059
2004509867.tif 000060
2004509867.tif 000061
2004509867.tif 000062
2004509867.tif 000063
2004509867.tif 000064
2004509867.tif 000065
2004509867.tif 000066
2004509867.tif 000067
2004509867.tif 000068
2004509867.tif 000069
2004509867.tif 000070
2004509867.tif 000071
2004509867.tif 000072
2004509867.tif 000073
2004509867.tif 000074
2004509867.tif 000075
2004509867.tif 000076
2004509867.tif 000077
2004509867.tif 000078
2004509867.tif 000079
2004509867.tif 000080
2004509867.tif 000081
2004509867.tif 000082
2004509867.tif 000083
2004509867.tif 000084
2004509867.tif 000085
2004509867.tif 000086
2004509867.tif 000087
2004509867.tif 000088
2004509867.tif 000089
2004509867.tif 000090
2004509867.tif 000091
2004509867.tif 000092
2004509867.tif 000093
2004509867.tif 000094
2004509867.tif 000095
2004509867.tif 000096
2004509867.tif 000097
2004509867.tif 000098
2004509867.tif 000099
2004509867.tif 000100
2004509867.tif 000101
2004509867.tif 000102
2004509867.tif 000103
2004509867.tif 000104
2004509867.tif 000105
2004509867.tif 000106
2004509867.tif 000107
2004509867.tif 000108
2004509867.tif 000109
2004509867.tif 000110
2004509867.tif 000111
2004509867.tif 000112
2004509867.tif 000113
2004509867.tif 000114
2004509867.tif 000115
2004509867.tif 000116
2004509867.tif 000117
2004509867.tif 000118
2004509867.tif 000119
2004509867.tif 000120
2004509867.tif 000121
2004509867.tif 000122
2004509867.tif 000123
2004509867.tif 000124
2004509867.tif 000125
2004509867.tif 000126
2004509867.tif 000127
2004509867.tif 000128
2004509867.tif 000129
2004509867.tif 000130
2004509867.tif 000131
2004509867.tif 000132
2004509867.tif 000133
2004509867.tif 000134
2004509867.tif 000135
2004509867.tif 000136
2004509867.tif 000137
2004509867.tif 000138
2004509867.tif 000139
2004509867.tif 000140
2004509867.tif 000141
2004509867.tif 000142
2004509867.tif 000143
2004509867.tif 000144
2004509867.tif 000145
2004509867.tif 000146
2004509867.tif 000147
2004509867.tif 000148
2004509867.tif 000149
2004509867.tif 000150
2004509867.tif 000151
2004509867.tif 000152
2004509867.tif 000153
2004509867.tif 000154
2004509867.tif 000155
2004509867.tif 000156
2004509867.tif 000157
2004509867.tif 000158
2004509867.tif 000159
2004509867.tif 000160
2004509867.tif 000161
2004509867.tif 000162
2004509867.tif 000163
2004509867.tif 000164
2004509867.tif 000165
2004509867.tif 000166
2004509867.tif 000167
2004509867.tif 000168
2004509867.tif 000169
2004509867.tif 000170
2004509867.tif 000171
2004509867.tif 000172
2004509867.tif 000173
2004509867.tif 000174
2004509867.tif 000175
2004509867.tif 000176
2004509867.tif 000177
2004509867.tif 000178
2004509867.tif 000179
2004509867.tif 000180
2004509867.tif 000181
2004509867.tif 000182
2004509867.tif 000183
2004509867.tif 000184
2004509867.tif 000185
2004509867.tif 000186
2004509867.tif 000187
2004509867.tif 000188
2004509867.tif 000189
2004509867.tif 000190
2004509867.tif 000191
2004509867.tif 000192
2004509867.tif 000193
2004509867.tif 000194
2004509867.tif 000195
2004509867.tif 000196
2004509867.tif 000197
2004509867.tif 000198
2004509867.tif 000199
2004509867.tif 000200
2004509867.tif 000201
2004509867.tif 000202
【０１２５】
抗ＨＩＶ剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価には迅速、高感度の自動アッセイ法を用いた。標的細胞系統としては、これまでにＨＩＶ感染を極めて受けやすく、かつ複製可能であることが示されている（Ｋｏｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， （１９８５）， ３６， ４４５−４５１）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４細胞系統ＭＴ−４を用いた。ＨＩＶにより引き起こされる細胞病変作用の阻害を終点として用いた。ＨＩＶ感染細胞およびｍｏｃｋ感染細胞の双方の活性を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のｉｎ ｓｉｔｕでの減少を通じて分光光度により測定した。５０％細胞傷害濃度（ＣＣ５０μＭ）は、ｍｏｃｋ感染対照サンプルの吸光度を５０％低下させる化合物の濃度とした。ＨＩＶ感染細胞において化合物によって達成された防御率（％）を以下の式：
（ＯＤＴ）ＨＩＶ　−（ＯＤＣ）ＨＩＶ
（ＯＤＣ）ＭＯＣＫ−（ＯＤＣ）ＨＩＶ
により算出し、％で表した。ここで、（ＯＤＴ）ＨＩＶはＨＩＶ感染細胞における一定濃度の試験化合物を用いた場合に測定された光学濃度であり、ＯＤＣ）ＨＩＶは対照としての非処理ＨＩＶ感染細胞に関して測定された光学濃度であり、（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは対照としての非処理ｍｏｃｋ感染細胞に関して測定された光学濃度である。なお、光学濃度の値は総て５４０ｎｍにて測定した。上式に従って５０％防御を達成する用量を５０％阻害濃度（ＩＣ５０μＭ）とした。ＣＣ５０とＩＣ５０の比を選択性指数（ＳＩ）とした。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ−１を効果的に阻害することが示された。特定のＩＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩの値を以下の表２に一覧化する。
【０１２６】
【表２】
2004509867.tif 000203
2004509867.tif 000204
【国際公開パンフレット】
2004509867.tif 000215
2004509867.tif 000216
2004509867.tif 000217
2004509867.tif 000218
2004509867.tif 000219
2004509867.tif 000220
2004509867.tif 000221
2004509867.tif 000222
2004509867.tif 000223
2004509867.tif 000224
2004509867.tif 000225
2004509867.tif 000226
2004509867.tif 000227
2004509867.tif 000228
2004509867.tif 000229
2004509867.tif 000230
2004509867.tif 000231
2004509867.tif 000232
2004509867.tif 000233
2004509867.tif 000234
2004509867.tif 000235
2004509867.tif 000236
2004509867.tif 000237
2004509867.tif 000238
2004509867.tif 000239
2004509867.tif 000240
2004509867.tif 000241
2004509867.tif 000242
2004509867.tif 000243
2004509867.tif 000244
2004509867.tif 000245
2004509867.tif 000246
2004509867.tif 000247
2004509867.tif 000248
2004509867.tif 000249
2004509867.tif 000250
2004509867.tif 000251
2004509867.tif 000252
2004509867.tif 000253
2004509867.tif 000254
2004509867.tif 000255
2004509867.tif 000256
2004509867.tif 000257
2004509867.tif 000258
2004509867.tif 000259
2004509867.tif 000260
2004509867.tif 000261
2004509867.tif 000262
2004509867.tif 000263
2004509867.tif 000264
2004509867.tif 000265
2004509867.tif 000266
2004509867.tif 000267
2004509867.tif 000268
2004509867.tif 000269
2004509867.tif 000270
2004509867.tif 000271
2004509867.tif 000272
2004509867.tif 000273
2004509867.tif 000274
2004509867.tif 000275
2004509867.tif 000276
2004509867.tif 000277
2004509867.tif 000278
2004509867.tif 000279
2004509867.tif 000280
2004509867.tif 000281
2004509867.tif 000282
2004509867.tif 000283
2004509867.tif 000284
2004509867.tif 000285
2004509867.tif 000286
2004509867.tif 000287
2004509867.tif 000288
2004509867.tif 000289
2004509867.tif 000290
2004509867.tif 000291
2004509867.tif 000292
2004509867.tif 000293
2004509867.tif 000294
2004509867.tif 000295
2004509867.tif 000296
2004509867.tif 000297
2004509867.tif 000298
2004509867.tif 000299
2004509867.tif 000300
2004509867.tif 000301
2004509867.tif 000302
2004509867.tif 000303
2004509867.tif 000304
2004509867.tif 000305
2004509867.tif 000306
2004509867.tif 000307
2004509867.tif 000308
2004509867.tif 000309
2004509867.tif 000310
2004509867.tif 000311
2004509867.tif 000312
2004509867.tif 000313
2004509867.tif 000314
2004509867.tif 000315
2004509867.tif 000316
2004509867.tif 000317
2004509867.tif 000318
2004509867.tif 000319
2004509867.tif 000320
2004509867.tif 000321
2004509867.tif 000322
2004509867.tif 000323
2004509867.tif 000324
2004509867.tif 000325
2004509867.tif 000326
2004509867.tif 000327
2004509867.tif 000328
2004509867.tif 000329
2004509867.tif 000330
2004509867.tif 000331
2004509867.tif 000332
2004509867.tif 000333
2004509867.tif 000334
2004509867.tif 000335
2004509867.tif 000336
2004509867.tif 000337
2004509867.tif 000338
2004509867.tif 000339
2004509867.tif 000340
2004509867.tif 000341
2004509867.tif 000342
2004509867.tif 000343
2004509867.tif 000344
2004509867.tif 000345
2004509867.tif 000346
2004509867.tif 000347
2004509867.tif 000348
2004509867.tif 000349
2004509867.tif 000350
2004509867.tif 000351
2004509867.tif 000352
2004509867.tif 000353
2004509867.tif 000354
2004509867.tif 000355
2004509867.tif 000356
2004509867.tif 000357
2004509867.tif 000358
2004509867.tif 000359
2004509867.tif 000360
2004509867.tif 000361
2004509867.tif 000362
2004509867.tif 000363
2004509867.tif 000364
2004509867.tif 000365
2004509867.tif 000366
2004509867.tif 000367
2004509867.tif 000368
2004509867.tif 000369
2004509867.tif 000370
2004509867.tif 000371
2004509867.tif 000372
2004509867.tif 000373
2004509867.tif 000374
2004509867.tif 000375
2004509867.tif 000376
2004509867.tif 000377
2004509867.tif 000378
2004509867.tif 000379
2004509867.tif 000380
2004509867.tif 000381
2004509867.tif 000382
2004509867.tif 000383
2004509867.tif 000384
2004509867.tif 000385
2004509867.tif 000386
2004509867.tif 000387
2004509867.tif 000388
2004509867.tif 000389
2004509867.tif 000390
2004509867.tif 000391
2004509867.tif 000392
2004509867.tif 000393
2004509867.tif 000394
2004509867.tif 000395
2004509867.tif 000396
2004509867.tif 000397
2004509867.tif 000398
2004509867.tif 000399
2004509867.tif 000400
2004509867.tif 000401
2004509867.tif 000402
2004509867.tif 000403
2004509867.tif 000404
2004509867.tif 000405
2004509867.tif 000406
2004509867.tif 000407
2004509867.tif 000408
2004509867.tif 000409
2004509867.tif 000410
2004509867.tif 000411
2004509867.tif 000412
2004509867.tif 000413
2004509867.tif 000414
2004509867.tif 000415
2004509867.tif 000416
2004509867.tif 000417
2004509867.tif 000418
2004509867.tif 000419
2004509867.tif 000420
2004509867.tif 000421
2004509867.tif 000422
2004509867.tif 000423
2004509867.tif 000424
2004509867.tif 000425
2004509867.tif 000426
2004509867.tif 000427
2004509867.tif 000428
2004509867.tif 000429
2004509867.tif 000430
2004509867.tif 000431
2004509867.tif 000432
2004509867.tif 000433
2004509867.tif 000434
2004509867.tif 000435
2004509867.tif 000436
2004509867.tif 000437
2004509867.tif 000438
2004509867.tif 000439
2004509867.tif 000440
2004509867.tif 000441
2004509867.tif 000442
2004509867.tif 000443
2004509867.tif 000444
2004509867.tif 000445
2004509867.tif 000446
2004509867.tif 000447
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509867.tif 000448
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509867.tif 000449
【国際調査報告】
2004509867.tif 000450
2004509867.tif 000451
2004509867.tif 000452
2004509867.tif 000453
2004509867.tif 000454
2004509867.tif 000455
2004509867.tif 000456
2004509867.tif 000457
2004509867.tif 000458