(57)【要約】本発明は、新規スルフィド化合物およびジスルフィド化合物、該スルフィド化合物およびジスルフィド化合物を含む組成物、ならびに該化合物のいずれかを含む組成物を投与することを含んでなる、心血管系疾患、脂質代謝異常、高脂血症、およびグルコース代謝異常を治療または予防するための方法に関する。さらに、本発明の化合物、組成物、および方法は、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンスを治療または予防するために有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、および方法は、その他の治療薬（例えば、コレステロール低下剤またはグリセロール低下剤）と一緒の併用療法において有用である。2004532799.tif 000230
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化１】
2004532799.tif 000200
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり（ただし、Ｚがフェニルである場合、それに随伴するｍは１である）；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり（この場合、ｘは、２、３、または４である）；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり（この場合、ｃは１または２である）；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＷ１およびＷ２の一方もしくは両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである場合には、Ｒ１およびＲ２は両方とも、メチレン基を形成する水素であってもよく；
（ｅ） Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｇ） Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）；
（ｈ） Ｖは、
【化２】
2004532799.tif 000201
であり；
（ｉ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
【化３】
2004532799.tif 000202
2004532799.tif 000203
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ７は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
ただし、
（ｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化４】
2004532799.tif 000204
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｖ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；かつ
（ｖ） Ｇがフェニルであり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ４であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化５】
2004532799.tif 000205
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項２】
（ａ） Ｗ１およびＷ２が、互いに独立して、Ｌ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）Ｃ−Ｖであり（この場合、ｃは１または２である）； かつ
（ｂ） Ｒ１またはＲ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１がＬである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１がＶである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである（この場合、ｎは０〜４の整数である）、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１およびＷ２が互いに独立して基Ｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化６】
2004532799.tif 000206
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり（この場合、ｘは、２、３、または４である）；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｌ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり（この場合、ｃは１または２である）；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｅ） Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）；
（ｆ） Ｖは、
【化７】
2004532799.tif 000207
であり；
（ｇ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化８】
2004532799.tif 000208
2004532799.tif 000209
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
ただし、
（ｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化９】
2004532799.tif 000210
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；かつ
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項１０】
Ｗ１がＬである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ１がＶである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ１およびＷ２が互いに独立して基Ｌである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｂで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化１０】
2004532799.tif 000211
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３、または４であり；
（ｃ） ｎは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり； かつ
（ｅ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化１１】
2004532799.tif 000212
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
（ｉｖ） ｎは０〜４の範囲の整数である）
であり；
ただし、
（ｉ） ｘが２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化１２】
2004532799.tif 000213
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；かつ
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項１６】
Ｙが、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、同一のまたは異なる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化１３】
2004532799.tif 000214
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３、または４であり；
（ｃ） Ｖは、
【化１４】
2004532799.tif 000215
であり；
ただし、
（ｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化１５】
2004532799.tif 000216
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；かつ
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項１９】
式５−［２−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化１６】
2004532799.tif 000217
［式中、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＲ１、Ｒ２はともに水素であるか、またはそれらがともに結合している炭素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成しており；
（ｂ） ｍは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり；
（ｃ） ｎは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｄ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化１７】
2004532799.tif 000218
2004532799.tif 000219
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
（ｉｖ） ｎは０〜４の範囲の整数である）
であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＨ２であり、Ｗ１が−ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項２１】
式ＩＩａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化１８】
2004532799.tif 000220
［式中、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化１９】
2004532799.tif 000221
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ８は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｂ） Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｃ） Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ（Ｒ５）２であり（この場合、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）；
（ｄ） ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｅ） ｎは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり； かつ
（ｆ） Ｃ＊１およびＣ＊２は、互いに独立して、不斉炭素中心を表す。］
【請求項２２】
Ｃ＊１が、Ｒまたは実質的にＲの立体配置の不斉炭素中心である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ＊１が、Ｓまたは実質的にＳの立体配置の不斉中心である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃ＊２が、Ｒまたは実質的にＲの立体配置の不斉炭素中心である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃ＊２が、Ｓまたは実質的にＳの立体配置の不斉中心である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化２０】
2004532799.tif 000222
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり（ただし、Ｚがフェニルである場合、それに随伴するｍは１である）；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）Ｘ（この場合、ｘは１〜４の範囲の整数である）、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）、
【化２１】
2004532799.tif 000223
であり；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＲ１およびＲ２はともに水素であり；
（ｅ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化２２】
2004532799.tif 000224
2004532799.tif 000225
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｆ） ｐは互いに独立して２または３であり、この場合、破線は１個以上のさらなる炭素−炭素結合が存在してもよいことを表し、存在する場合には１個以上の炭素−炭素二重結合を完成させるものであり；
ただし、Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが１であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１がＣＨ２ＯＨである場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項２７】
Ｗ１およびＷ２が、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、かつ、Ｙが、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ７が互いに独立して水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、幾何異性体、もしくはラセミ化合物。
【化２３】
2004532799.tif 000226
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは１〜４の範囲の整数であり；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）、
【化２４】
2004532799.tif 000227
であり；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｅ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化２５】
2004532799.tif 000228
2004532799.tif 000229
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上の、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｆ） ｐは互いに独立して０または１であり；
ただし、ｘが１であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【請求項３２】
Ｗ１およびＷ２が、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、かつ、Ｙが、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐが０である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐが１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の式の化合物；
Ｉ−１： ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−２： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−３： ４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−４： ４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉ−５： ４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−６： ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−７： ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−８： ２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−９： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−プロピル｝ エステル；
Ｉ−１０： ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−１１： ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−１２： ４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−１３： ４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉ−１４： ４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−１５： ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−１６： ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−１７： ２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１８： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−プロピル｝ エステル；
Ｉｂ−１： ４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉｂ−２： ４−［３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−３： ４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−４： ４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−５： ４−［３−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−６： ２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−７： ４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−８： ２−メチル−４−［３−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−９： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−プロピル｝ エステル；
Ｉｂ−１０： ２，１２−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−チア−トリデカン；
Ｉｂ−１１： ２，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−チア−トリデカン；
Ｉｂ−１２： ４−［３−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド；
Ｉｂ−１３： アミドリン酸 モノ−（３−｛３−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−１，１−ジメチル−プロピル） エステル；
Ｉｂ−１４： ３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［３−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５： ２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−１６： ２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−１７： ２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−１８： ２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−１９： ２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−２０： ２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−２１： １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−２２： ２，１２−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−２３： ２，１２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−２４： ２，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−２５： ５−［３−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−２６： ５−［３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−２７： ５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタナール；
Ｉｂ−２８： ５−［３−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−２９： ３，３−ジメチル−５−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−３０： ５−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−３１： ４−［３−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−３２： リン酸 モノ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−３３： １，１３−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−３４： １，１３−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−３５： ５−［３−（４−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−３６： アミドリン酸 モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル；
Ｉｂ−３７： ２，２，１２，１２−テトラメチル−１，１３−ビス−テトラゾール−１−イル−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−３８： ２，２，１２，１２−テトラメチル−１，１３−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，９−ジチア−トリデカン；
Ｉｂ−３９： １，１３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４０： １，１３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４１： １−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４２： １，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４３： １，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４４： １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−４５： １，１３−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４６： １，１３−ビス−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４７： １，１３−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４８： １，１３−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，９−ジチア−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン；
Ｉｂ−４９： ４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉｂ−５０： ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−５１： ４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−５２： ２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−５３： ４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−５４： ４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−５５： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−５６： ４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−５７： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−プロピル｝エステル；
Ｉｂ−５８： ５−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２−メチル−ペンタン−２−オール；
Ｉｂ−５９： ５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−６０： ５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−６１： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタナール；
Ｉｂ−６２： ５−［３−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−６３： ３，３−ジメチル−６−［３−（４−メチル−４−フェノキシカルボニル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−６４： ６−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−６５： ２−メチル−５−［３−（４−メチル−４−スルホ−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−ペンタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−６６： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−６７： ２，１４−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，１０−ジチア−２，１４−ジメチル−ペンタデカン；
Ｉｂ−６８： ２，１４−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，１０−ジチア−２，１４−ジメチル−ペンタデカン；
Ｉｂ−６９： ５−［３−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−７０： アミドリン酸 モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−１，１−ジメチル−ブチル）エステル；
Ｉｂ−７１： ４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−［３−（４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−４−メチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−ペンタン；
Ｉｂ−７２： １−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ペンチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−７３： ５−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ペンチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−７４： ２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−７５： ２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−７６： ２，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−７７： ２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−１４−（５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ペンタデカン；
Ｉｂ−７８： ２，１４−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−７９： ２，１４−ビス−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−８０： ２，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−８１： ２，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−６，１０−ジチア−ペンタデカン；
Ｉｂ−８２： ５−［２−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−８３： ５−［２−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−８４： ５−［２−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタナール；
Ｉｂ−８５： ５−［２−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−８６： ５−［２−（３，３−ジメチル−４−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−８７： ５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−８８： ４−［２−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−８９： リン酸 モノ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝ エステル；
Ｉｂ−９０： １，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−９１： １，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−９２： ５−［２−（４−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−９３： アミドリン酸 モノ−（４−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−２，２−ジメチル−ブチル） エステル；
Ｉｂ−９４： １−［２−（３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン；
Ｉｂ−９５： ２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−９６： ２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−ビス−（テトラゾール−１−イル）−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−９７： １，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−９８： １，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−９９： １−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−１００： １，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−１０１： １，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−１０２： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１
−イル）−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−１０３： １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０４： １−エチル−３−［１２−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジチオ−ドデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０５： １，１２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−１０６： １，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５，８−ジチオ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン；
Ｉｂ−１０７： ６−［２−（６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉｂ−１０８： ６−［２−（５−カルボキシ−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉｂ−１０９： ６−［２−（３，３−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサナール；
Ｉｂ−１１０： ６−［２−（５−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉｂ−１１１： ６−［２−（３，３−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１１２： ６−［２−（５−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１１３： ５−［２−（３，３−ジメチル−５−スルホ−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−１１４： リン酸 モノ−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝ エステル；
Ｉｂ−１１５： １，１４−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１１６： １，１４−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１１７： ６−［２−（５−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−４，４−ジメチルヘキサン酸シアナミド；
Ｉｂ−１１８： アミドリン酸 モノ−（５−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル） エステル；
Ｉｂ−１１９： １−［２−（３，３−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−３，３−ジメチル−５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）；
Ｉｂ−１２０： ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−１２１： ４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−１２２： ４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−１２３： ４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−１２４： ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１２５： ４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１２６： ２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−１２７： リン酸 モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−エチルスルファニル］−プロピル｝ エステル；
Ｉｂ−１２８： ２，１１−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−１２９： ２，１１−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−５，８−ジチオ−ドデカン；
Ｉｂ−１３０： ４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド；
Ｉｂ−１３１： アミドリン酸 モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−１，１−ジメチル−プロピル） エステル；
Ｉｂ−１３２： １−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛テトラゾール−１−イル｝−ペンタン−１−スルファニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−１３３： ６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−テトラゾール−１−イル−テトラデカン；
Ｉｂ−１３４： ６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラデカン；
Ｉｂ−１３５： １，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１３６： １，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジチオール；
Ｉｂ−１３７： １−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１４−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１３８： １，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１３９： １，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１４０： １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４１： １−エチル−３−［１４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジチオ−テトラデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４２： １−エチル−３−［１４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジチオ−テトラデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−１４３： １，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１４４： １，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，９−ジチオ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン；
Ｉｂ−１４５： ６−［３−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉｂ−１４６： ６−［３−（４，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサナール；
Ｉｂ−１４７： ６−［３−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉｂ−１４８： ６−［３−（４，４−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１４９： ６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１５０： ５−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−スルファニル］−エタンスルファニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−１５１： ３−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−３−メチル−１−［２−（３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５２： ４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−２，２−ジメチル−シアノブチルアミド；
Ｉｂ−１５３： アミドリン酸 モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルファニル］−エタンスルファニル｝−１，１−ジメチル−プロピル） エステル；
Ｉｂ−１５４： ３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［２−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ−３−メチル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５５： ３−メチル−３−テトラゾール−１−イル−１−［２−（３−メチル−３−テトラゾール−１−イル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５６： ３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１−［２−（３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ブタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５７： ５−［３−（４，４−ジメチル−５−スルホ−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−１５８： リン酸 モノ−｛５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−２，２−ジメチル−ペンチル｝ エステル；
Ｉｂ−１５９： １−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６０： １−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６１： ６−［３−（５−シアノカルバモイル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シアナミド；
Ｉｂ−１６２： アミドリン酸 モノ−［１６−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘキサデシル］エステル；
Ｉｂ−１６３： １−［３−（４，４−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン−１−スルファニル−プロパン−１−スルファニル］−４，４−ジメチル−５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタン；
Ｉｂ−１６４： ４，４−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−１−［３−（４，４−ジメチル−５−テトラゾール−１−イル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−ペンタン；
Ｉｂ−１６５： ４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１−［３−（４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−ペンタン；
Ｉｂ−１６６： １−［３−（５−イソオキサゾール−５−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−イソオキサゾール−５−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン；
Ｉｂ−１６７： １−［３−（５−イソオキサゾール−４−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−イソオキサゾール−４−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン；
Ｉｂ−１６８： １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６９： １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７０： １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７１： １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７２： １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７３： １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７４： １−［３−（５−｛１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−４−（１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７５： １−［３−（５−｛１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−プロパン−１−スルファニル］−５−（１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７６： ５−［２−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルファニル）−エタンスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｃ−１： １，９−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−２： １，９−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−３： １，９−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−４： １，９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−５： １，９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−６： １，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−７： ［２−（２−｛３−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチルスルファニル］−プロピルスルファニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉｃ−８： １，９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−９： １，９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−１０： １，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−１１： １，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−３，７−ジチア−ノナン；
Ｉｃ−１２： １，１１−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１３： １，１１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１４： １，１１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１５： １，１１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１６： １，１１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１７： １，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−１８： ｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４，８−ジチア−ウンデシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉｃ−１９： １，１１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドラピラン−２−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−２０： １，１１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−２１： １，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−２２： １，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−４，８−ジチア−ウンデカン；
Ｉｃ−２３： １，８−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−２４： １，８−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−２５： １，８−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−２６： １，８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−２７： １，８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−２８： １，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−３，６−ジチオール−オクタン；
Ｉｃ−２９： ［２−（２−｛２−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチルスルファニル］−エチルスルファニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉｃ−３０： １，８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−３１： １，８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−３２： １，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
Ｉｃ−３３： １，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−３，６−ジチオ−オクタン；
ＩＩ−１： ６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−２： ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−３： ５−（５−ヒドロペルオキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４： ５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−５： ５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６： ５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７： ７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−８： ７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−９： ７−（６−カルボキシ−６−メチル−ヘプチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−１０： ２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカンジアール；
ＩＩ−１１： ６−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
ＩＩ−１２： ６−（５，５−ジメチル−６−オキソ−６−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘキサン−１−オン；
ＩＩ−１３： ７−（５，５−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−ヘプチルスルファニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−２−オン；
ＩＩ−１４： ２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン−２，１２−ジスルホン酸；
ＩＩ−１５： リン酸 モノ−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキシルスルファニル）−ペンチル］ エステル；
ＩＩ−１６： ２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカンジアール；
ＩＩ−１７： ７−（６−メトキシカルボニル−６−メチル−ヘプチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル；
ＩＩ−１８： ７−（６，６−ジメチル−７−オキソ−７−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−１−オン；
ＩＩ−１９： ８−（６，６−ジメチル−７−オキソ−８−フェニル−オクチルスルファニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−オクタン−２−オン；
ＩＩ−２０： ２−メチル−７−（６−メチル−６−スルホ−ヘプチルスルファニル）−ヘプタン−２−スルホン酸；
ＩＩ−２１： リン酸 モノ−［１，１−ジメチル−６−（６−メチル−６−ホスホノオキシ−ヘプチルスルファニル）−ヘキシル］ エステル；
ＩＩ−２２： ７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−２３： ７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−２４： ７−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−２５： ６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−２６： ６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２７： ６−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチルスルファニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２８： ８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクチルスルファニル）−３，３−ジメチル−オクタン−１−オール；
ＩＩ−２９： ８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクチルスルファニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３０： ８−（７−カルボキシ−６，６−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３１： ８−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−４，４−ジメチル−オクタン−１−オール；
ＩＩ−３２： ８−（８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−オクタン−１−スルファニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３３： ８−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３４： ７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−３５： ７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−３６： ７−（６−カルボキシ−４，４−ジメチル−ヘキシルスルファニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−３７： ９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノニルスルファニル）−４，４−ジメチル−ノナン−１−オール；
ＩＩ−３８： ９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノナン−１−スルファニル）−４，４−ジメチル−ノナン酸；
ＩＩ−３９： ８−（７−カルボキシ−６，６−ジメチル−ヘプチルスルファニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−４０： ５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−エチル−ペンタン−１−スルファニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩ−４１： ５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルファニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩ−４２： ５−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１−スルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
ＩＩ−４３： アミドリン酸 モノ−｛４−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンチルスルファニル］−１，１−ジメチル−ブチル｝ エステル；
ＩＩ−４４： ４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−（４−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−４−メチル−ペンタン−１−スルファニル）−ペンタン；
ＩＩ−４５： ５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩ−４６： ５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩ−４７： ６−（５−シアノカルバモイル−５−メチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸シアナミド；
ＩＩ−４８： アミドリン酸 モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキシルスルファニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝ エステル；
ＩＩ−４９： ５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−１−（［５−アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ヘキサン；
ＩＩ−５０： １−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩ−５１： ５−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾール−５−イル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩ−５２： ２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−５３： ４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛イソオキサゾール−３−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−イソオキサゾール−３−オール；
ＩＩ−５４： ４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５５： ３−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５６： ５−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５７： ３−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５８： ４−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５９： ２−［１，１−ジメチル−５−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
ＩＩ−６０： （２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−メチル−ヘキシルスルファニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
ＩＩａ−１： ７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−２： ７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３： ７−（６−カルボキシ−６−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−４： ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩａ−５： ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−６： ６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−７： ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール；
ＩＩａ−８： ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸；
ＩＩａ−９： ５−（４−カルボキシ−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸；
ＩＩａ−１０： ２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２−フェニル−ヘプタナール；
ＩＩａ−１１： ７−（６−メトキシカルボニル−６−フェニル−ヘプチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸メチルエステル；
ＩＩａ−１２： ２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジフェニル−ヘプチルスルファニル）−１，２−ジフェニル−ヘプタン−１−オン；
ＩＩａ−１３： ３−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，８−ジフェニル−オクチルスルファニル）−１，３−ジフェニル−オクタン−２−オン；
ＩＩａ−１４： ２−フェニル−７−（６−フェニル−６−スルホ−ヘプチルスルファニル）−ヘプタン−２−スルホン酸；
ＩＩａ−１５： リン酸 モノ−［１−メチル−１−フェニル−６−（６−フェニル−６−ホスホノオキシ−ヘプチルスルファニル）−ヘキシル］ エステル；
ＩＩａ−１６： ８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクチルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン−１−オール；
ＩＩａ−１７： ８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクチルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−１８： ３，１５−ジメチル−９−オキソ−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン二酸；
ＩＩａ−１９： ７−（７−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプチルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−２０： １５−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−８−オキソ−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン酸；
ＩＩａ−２１： ７−（６−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−２２： ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキシルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩａ−２３： ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキシルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２４： ６−（５−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２５： ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキシルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２６： ６−（５−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２７： ９−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノニルスルファニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン−１−オール；
ＩＩａ−２８： ８−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノニルスルファニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−２９： ９−（８−カルボキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルファニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン酸；
ＩＩａ−３０： ８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクチルスルファニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン−１−オール；
ＩＩａ−３１： ８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクタン−１−スルファニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−３２： ８−（７−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプチルスルファニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−３３： ７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプチルスルファニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−３４： ７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−スルファニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３５： ７−（６−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３６： ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩａ−３７： ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩａ−３８： ６−（５−シアノカルバモイル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−２−メチル−２−フェニル−１−ヘキサン酸シアナミド；
ＩＩａ−３９： アミドリン酸 モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−フェニル−ヘキシルスルファニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝ エステル；
ＩＩａ−４０： １−（５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニルヘキサン）；
ＩＩａ−４１： １−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾール−１−イル｝−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩａ−４２： ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾール−５−イル｝−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩａ−４３： ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−イソオキサゾール−３−オール；
ＩＩａ−４４： ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−イソオキサゾール−３−オール；
ＩＩａ−４５： ２−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラノキシ｝−５−フェニル−ヘキサン−１−）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
ＩＩａ−４６： ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４７： ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルファニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩａ−４８： ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４９： ３−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−５０： （２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−フェニル−ヘキシルスルファニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
ＩＩＩ−１： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３： ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６： ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−９： ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１０： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１１： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１２： ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１３： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１４： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１５： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１６： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１７： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１８： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１９： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−２０： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２１： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２２： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２３： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２４： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２５： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２６： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２７： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２８： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２９： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３０： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３１： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３２： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３３： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３４： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３５： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３６： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３７： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−３８： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３９： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４０： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−４１： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４２： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４３： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−４４： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４５： ６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４６： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−４７： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４８： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４９： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−５０： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−５１： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−５２： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５３： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５４： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５５： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５６： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５７： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５８： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５９： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６０： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６１： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−６２： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６３： ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６４： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−６５： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６６： ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６７： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−６８： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６９： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７０： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−７１： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７２： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７３： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−７４： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７５： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７６： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−７７： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７８： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７９： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８０： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８１： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８２： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８３： ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８４： ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８５： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−８６： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−８７： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−２： ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−３： ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−４： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−５： ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−６： ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−７： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−８： ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−９： ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１０： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１１： ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１２： ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１３： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１４： ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１５： ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１６： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−１７： ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１８： ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１９： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−２０： ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；および
ＩＩＩａ−２１： ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸。
【請求項３６】
請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物と、製薬上許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
以下の化合物：５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタスルファニル）−エトキシスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールもしくは５−［２−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物のうちの１種と、製薬上許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】
心血管系疾患の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項３９】
脂質代謝異常の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４０】
高リポタンパク血症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４１】
グルコース代謝異常の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４２】
アルツハイマー病の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４３】
シンドロームＸ（すなわち代謝症候群）の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４４】
敗血症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４５】
血栓症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４７】
肥満症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４８】
膵炎の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４９】
高血圧症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５０】
腎臓病の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５１】
癌の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５２】
炎症の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５３】
インポテンスの治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５４】
家畜類の肉の脂肪含有量を低減させる方法であって、かかる低減を必要とする家畜類に、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５５】
鶏卵のコレステロール含有量を低減させる方法であって、ニワトリに、治療上有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、スルフィドおよびジスルフィド化合物、そのスルフィドまたはジスルフィド化合物を含む組成物、ならびに例えば、心血管系疾患、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高リポタンパク血症（ｄｙｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ； ＰＰＡＲ）関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンスなどの疾患または障害を治療または予防する方法に関する。本発明の化合物は、消化器疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（慢性関節リウマチ、骨関節炎）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡など）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱延長、滑液嚢炎および他の軟組織リウマチなどの炎症プロセスおよび疾患を治療または予防することもできる。本発明のスルフィドおよびジスルフィド化合物ならびに組成物を用いて、家畜における肉の脂肪含有量を低減し、卵のコレステロール含有量を低減することもできる。
【０００２】
２．発明の背景
肥満、高脂血症および糖尿病は、現在西欧社会における罹病率のかなりの割合を占めるアテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の原因となることが明らかになっている。さらに、「シンドロームＸ」または「代謝症候群」と称されるあるヒト疾患は、グルコース代謝不良（インシュリン耐性）、血圧上昇（高血圧症）および血中脂質の不均衡状態（脂質代謝異常）によって発現される（例えば、Ｒｅａｖｅｎ， １９９３， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４： １２１−１３１参照）。
【０００３】
高血清コレステロールを冠動脈性心臓疾患に結びつける証拠が非常に多くある。循環コレステロールは、血中で脂質を輸送する複雑な脂質およびタンパク質組成物の粒子である血漿リポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、主要なコレステロール−キャリアタンパク質である。ＬＤＬは、肝臓から身体の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担当すると考えられており、コレステロールは肝臓で合成されるか食事源から得られる。「逆コレステロール輸送」という用語は、コレステロールの肝臓外組織から肝臓への輸送を説明するものであり、コレステロールは肝臓で異化され、排出される。血漿ＨＤＬ粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用して、逆輸送プロセスで主要な役割を果たすものと考えられている。ＨＤＬはまた、非コレステロール脂質、酸化コレステロールおよび他の酸化型産生物の血流からの除去も担当する。
【０００４】
例えばアテローム性動脈硬化は、動脈壁内でのコレステロールの蓄積を特徴とするゆっくり進行する疾患である。アテローム性動脈硬化性病変で沈着する脂質は、主としてカイロミクロン類、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬなどの血漿アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）含有リポタンパク質に由来するものであることが、確固たる証拠で裏付けられている。アポＢ含有リポタンパク質、特にＬＤＬは、「悪玉」コレステロールとして広く知られるようになった。それとは対照的にＨＤＬの血清レベルは、冠動脈心臓疾患と逆相関の関係にある。実際、高レベルの血清ＨＤＬは、負の危険因子と見なされる。高レベルの血漿ＨＤＬは、冠動脈疾患に対して保護的であるだけでなく、実際にアテローム性動脈硬化性プラークの減少も誘発できると仮定されている（例えば、Ｂａｄｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８６： （Ｓｕｐｐｌ． ＩＩＩ） ８６−９４； Ｄａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ， １９９９， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００： １７６２−３参照）。そこでＨＤＬは、「善玉」コレステロールとして広く知られるようになった。
【０００５】
２．１．コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されたコレステロールおよびトリグリセリド類についての外因性のものならびに肝臓および他の非肝臓組織から血流に入るコレステロールおよびトリグリセリド類についての内因性のものという２つの経路に分類することができる。
【０００６】
外因性経路では、食事の脂肪はカイロミクロン類と称されるリポタンパク質粒子にパッケージングされ、それが血流に入り、貯蔵用に脂肪組織に、エネルギー供給のための酸化用に筋肉にトリグリセリドを送る。コレステリルエステルを含むカイロミクロンの残余部分は、肝細胞にのみ認められる特異的な受容体によって循環から除去される。そしてそのコレステロールは、血漿リポタンパク質として、細胞代謝あるいは肝臓外組織への循環に再度利用可能となる。
【０００７】
内因性経路では、肝臓が大型で非常に低密度のリポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を血流中に分泌する。ＶＬＤＬの核部分は、ほとんどが肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、肝臓で合成されたりカイロミクロンから循環されたコレステリルエステル類がそれより少量を構成している。ＶＬＤＬの表面では、アポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）およびアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）という２種類の支配的なタンパク質が示される。ただし、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）およびアポリポタンパク質ＣＩＩ（アポＣＩＩ）などの他のアポリポタンパク質が存在する。ＶＬＤＬが脂肪組織または筋肉の毛細血管に到達すると、それのトリグリセリドが抽出される。それによって、中間型リポタンパク質（ＩＤＬ）またはＶＬＤＬ残存物と称される新たな種類の粒子が形成され、それはＶＬＤＬと比較して粒径が小さくコレステリルエステル富化型であるが、２種類のアポタンパク質を保持している。
【０００８】
ヒトにおいては、約半数のＩＤＬ粒子が、形成から２〜６時間以内で、急速に血流から除去される。それは、ＩＤＬ粒子が肝細胞に強固に結合し、その細胞がＩＤＬコレステロールを抽出して新たなＶＬＤＬおよび胆汁酸を作り出すからである。肝臓によって取り込まれなかったＩＤＬは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合した酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポＥはＩＤＬから解離しながら、ＬＤＬに変換される。アポＢ−１００はＬＤＬの唯一のタンパク質である。
【０００９】
本来的に肝臓は、循環コレステロールを取り込み、それをコレステロール代謝の最終産生物である胆汁酸まで分解する。コレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞に高濃度で存在するＬＤＬ受容体が介在する。ＬＤＬ受容体はアポＥおよびアポＢ−１００の両方と結合し、ＩＤＬおよびＬＤＬの両方の循環からの結合および除去を担当する。さらに、残った受容体はカイロミクロンおよびＶＬＤＬ残余部分（すなわちＩＤＬ）の排除を担当する。しかしながら、アポＥのＬＤＬ受容体に対する親和性は、アポＢ−１００の親和性より高い。その結果、ＬＤＬ粒子はＩＤＬ粒子よりかなり長い循環寿命を有する。ＬＤＬは、肝臓および他の組織でＬＤＬ受容体に結合するまでに、平均で２．５日にわたり循環する。「悪玉」コレステロールであるＬＤＬの血清レベルが高いことが、冠動脈心臓疾患と正の相関関係にある。例えばアテローム性動脈硬化では、循環ＬＤＬ由来のコレステロールが動脈壁に蓄積する。その蓄積が嵩高いプラークを形成し、それが血液の流れを妨害して最終的には血塊を形成し、それが動脈を塞ぎ、心臓発作や卒中の原因となる。
【００１０】
最終的に、ＬＤＬから放出された細胞内コレステロールの量が、細胞コレステロール代謝を制御する。ＶＬＤＬおよびＬＤＬ由来の細胞コレステロールの蓄積は、３種類のプロセスを制御する。第１にそれは、生合成経路における重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成を停止することで、細胞がそれ自体のコレステロールを作る能力を低下させる。第２に、入って来るＬＤＬ由来コレステロールがコレステロールを貯蔵小滴中に堆積するコレステリルエステルに変換する細胞酵素であるコレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）の作用によって、コレステロールの貯蔵を促進する。第３に、細胞内でのコレステロール蓄積によって、新たなＬＤＬ受容体の細胞合成を妨害するフィードバック機序が動く。従って細胞は、ＬＤＬ受容体の補充を調節することで、過剰供給を生じることなく、代謝上の必要性を満たす上で十分なコレステロールが得られるようになる（総説については、Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ． Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０， Ｃｈ． ３６， ｐｐ． ８７４−８９６参照）。
【００１１】
高レベルのアポＢ含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間に捕捉され、酸化を受ける可能性がある。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合によって、ＬＤＬ受容体とは独立に、マクロファージがコレステロールおよびコレステリルエステル富化型となり得る。マクロファージはまた、ＡＣＡＴの作用によってコレステリルエステルを産生することもできる。ＬＤＬはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポ（ａ）とも称されるアポリポタンパク質（ａ）という名称の高分子量糖タンパク質と複合体形成し得る。ＬＤＬ−アポ（ａ）複合体は、リポタンパク質（ａ）またはＬｐ（ａ）と称される。高レベルのＬｐ（ａ）は有害であり、アテローム性動脈硬化、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞および血管形成術後再狭窄に関連している。
【００１２】
２．２．逆コレステロール輸送
末梢（非肝臓）細胞は主として、ＶＬＤＬおよびＬＤＬからの前形成されたステロールの局所合成と取り込みの組み合わせからコレステロールを得る。マクロファージおよび平滑筋細胞などのスカベンジャー受容体を発現する細胞は、酸化アポＢ含有リポタンパク質からもコレステロールを得ることができる。それとは対照的に、逆コレステロール輸送（ＲＣＴ）は肝臓外組織への循環、肝臓貯蔵または腸への胆汁分泌のために肝臓に末梢細胞コレステロールを戻すことができる経路である。ＲＣＴ経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを排除する唯一の手段を表し、身体におけるほとんどの細胞の構造および機能の維持において必須である。
【００１３】
ＲＣＴ経路に関与する血中の酵素であるレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）が、細胞由来コレステロールをコレステリルエステルに変換し、それは除去されるＨＤＬに封鎖される。ＬＣＡＴは主として肝臓で産生され、ＨＤＬ画分に関連する血漿中で循環する。コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）および別の脂質転移タンパク質、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）が、循環ＨＤＬ群をさらに再構成する上で寄与する（例えば、Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． １８ ： ２９７−３３０参照）。ＰＬＴＰは、ＨＤＬにレシチンを供給し、ＣＥＴＰはＬＣＡＴによって作られたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にＶＬＤＬなどのアポＢ含有リポタンパク質に移動させることができる。ＨＤＬトリグリセリドは、細胞外肝性トリグリセリドリパーゼによって異化され得るものであり、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機序を介して肝臓によって除去される。
【００１４】
各ＨＤＬ粒子は、少なくとも１分子、そして通常は２〜４分子のアポリポタンパク質（アポＡ−Ｉ）を含む。アポＡ−Ｉは、急速に開裂して２４３アミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として、肝臓および小腸によって合成される。アポＡ−Ｉは主として、ヘリックス破壊プロリン残基によって隔たった２２アミノ酸繰り返し部分からなる。アポＡ−Ｉは、脂質と３種類の安定な構造を形成する。それは、プレ−β−１ＨＤＬと称される小型の脂質欠乏複合体；極性脂質（例：リン脂質およびコレステロール）のみを含む、プレ−β−２ＨＤＬと称される扁平な円盤状粒子；ならびに球形もしくは成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３およびＨＤＬ２）と称される極性および非極性の両方の脂質を含む球形粒子である。循環群中のほとんどのＨＤＬが、アポＡ−Ｉおよび第２の主要なＨＤＬタンパク質であるアポＡ−ＩＩの両方を含む。このアポＡ−ＩおよびアポＡ−ＩＩ含有画分は本明細書において、ＨＤＬのＡＩ／ＡＩＩＨＤＬ画分と称する。しかしながら、本明細書においてＡＩ−ＨＤＬ画分と称されるアポＡ−Ｉのみを含むＨＤＬの画分が、ＲＣＴにおいてより有効であるように思われる。ある疫学的研究は、ＡＩ−ＨＤＬ画分が抗アテローム形成性であるという仮説を裏付けるものである（Ｐａｒｒａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． １２： ７０１−７０７； Ｄｅｃｏｓｓｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２７： ２９９−３０７）。
【００１５】
細胞表面からのコレステロール転移の機序は未解明であるが、脂質欠乏複合体であるプレ−β−１ＨＤＬが、ＲＣＴに関与する末梢組織から転移してくるコレステロールに対する好ましいアクセプターであると考えられている。細胞表面から新たにプレ−β−１ＨＤＬに転移したコレステロールは、円盤状プレ−β−２ＨＤＬにおいて迅速に現れる。ＰＬＴＰは、円盤（ｄｉｓｃ）形成の速度を高め得るが（Ｌａｇｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１： １９０５８−１９０６５）、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰの役割を示すデータはない。ＬＣＡＴは円盤状および球形ＨＤＬと優先的に反応して、レシチンまたはホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を脂肪族アルコール、特にはコレステロールの遊離ヒドロキシ残基に転移させてコレステリルエステル（ＨＤＬで保持）およびリゾレシチンを形成する。ＬＣＡＴ反応では、活性化剤としてアポＡ−ＩまたはアポＡ−ＩＶなどのアポリポタンパク質が必要である。アポＡ−Ｉは、ＬＣＡＴの天然補因子の一つである。コレステロールのそれのＨＤＬ封鎖エステルへの変換によってコレステロールの細胞への再進入が防止されて、最終的に細胞コレステロールが除去される。ＡＩ−ＨＤＬ画分の成熟ＨＤＬ粒子におけるコレステリルエステルは、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分由来のものより効果的に、肝臓によって除去され、処理されて胆汁となる。それは一部には、ＡＩ−ＨＤＬの肝細胞膜へのより有効な結合によるものである可能性がある。いくつかのＨＤＬ受容体が確認されており、そのほとんどがスカベンジャー受容体Ｂ類Ｉ型（ＳＲ−ＢＩ）であると特性決定されている（Ａｃｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１： ５１８−５２０）。ＳＲ−ＢＩは、ステロイド形成組織（例：副腎）および肝臓で最も多く発現される（Ｌａｎｄｓｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８： ９８４−９９５； Ｒｉｇｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１ ： ３３５４５−３３５４９）。他の提唱されているＨＤＬ受容体には、ＨＢ１およびＨＢ２などがある（Ｈｉｄａｋａ ａｎｄ Ｆｉｄｇｅ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １５： １６１−７ ； Ｋｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９
９８， Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ４： １１２−７）。
【００１６】
ＣＥＴＰがＶＬＤＬ由来およびＬＤＬ由来脂質の代謝に関与することについては合意があるが、それのＲＣＴにおける役割については議論の余地がある。しかしながら、ＣＥＴＰ活性またはそれの受容物質であるＶＬＤＬおよびＬＤＬにおける変化は、ＨＤＬ群の「再構成」において何らかの役割を果たす。例えば、ＣＥＴＰが存在しないと、ＨＤＬは大型の粒子となり、それは循環からあまり除去されない（ＲＣＴおよびＨＤＬに関する総説については、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ ＆ Ｆｉｅｌｄｉｎｇ， １９９５， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３６： ２１１−２２８； Ｂａｒｒａｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． １３００： ７３−８５ ； Ｈｉｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １７ ： １０５３−１０５９参照）。
【００１７】
２．３．他の脂質の逆輸送
ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送に関与しているだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち異化および排泄のための細胞、臓器および組織から肝臓への脂質の輸送において何らかの役割も果たす。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質およびリソホスファチジコリンなどがある。例えばロビンスらは（Ｒｏｂｉｎｓ ａｎｄ Ｆａｓｕｌｏ （１９９７， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９： ３８０−３８４）、肝臓による植物ステロールの胆汁分泌への輸送を刺激することを明らかにしている。
【００１８】
２．４．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、構造的に多様な化合物群であり、齧歯類に投与すると、肝臓および腎臓のペルオキシソームの大きさおよび数の大幅な増加、ならびにβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現増加を介して脂肪酸を代謝するペルオキシソームの能力の同時上昇を誘発する（Ｌａｚａｒｏｗ ａｎｄ Ｆｕｊｉｋｉ， １９８５， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １： ４８９−５３０； Ｖａｍｅｃｑ ａｎｄ Ｄｒａｙｅ， １９８９， Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４： １１１５−２２５； ａｎｄ Ｎｅｌａｌｉ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４８： ５３１６−５３２４）。この群に含まれる化合物は、フィブレート類の低脂血薬、除草剤およびフタレート系可塑剤である（Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｌａｌｗａｎｉ， １９８３， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １２： １−５８）。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食および寒冷順化などの食事上の因子または生理的因子によっても誘発することができる。
【００１９】
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機序についての知見が、それらの化合物によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員を確認することで得られた（Ｉｓｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ， １９９０， Ｎａｔｕｒｅ ３４７： ６４５−６５０）。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）と称されるこの受容体はその後、各種の中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化されることが明らかになった。ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーの形を有するペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称されるＤＮＡ配列エレメントに結合することで転写を活性化させる。ＲＸＲは、９−シスレチノイン酸によって活性化される（Ｋｌｉｅｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５８： ７７１−７７４； Ｇｅａｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １４４０−１４４４， Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： ２１６０−２１６４； Ｈｅｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｅｌｌ ６８： ３９７−４０６およびＬｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５５： ３５９−３６１参照）。ＰＰＡＲαの発見以降、ＰＰＡＲの別のイソ形が確認されており、例えば類似の機能を有し、同様に調節されるＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγがある。
【００２０】
脂質代謝を調節する多くの遺伝子コード化タンパク質のエンハンサーで、ＰＰＲＥ類が確認されている。そのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ−酸化に必要な３種類の酵素、すなわちアポリポタンパク質Ａ−Ｉ；ミトコンドリアβ−酸化における重要な酵素である中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；および専ら脂肪細胞で発現される脂質結合タンパク質であるＰ２などがある（総説はＫｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ｗｈａｌｉ， １９９３， ＴＥＭ， ４： ２９１−２９６にある。Ｓｔａｅｌｓ ａｎｄ Ａｕｗｅｒｘ， １９９８， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１９−２３も参照）。脂肪酸および脂質低下薬によるＰＰＡＲ類の活性化と相まったＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるＰＰＡＲ類の生理的役割を示唆するものである。
【００２１】
２．５．現行のコレステロール管理治療
市販のコレステロール管理薬で、血中での脂質、リポタンパク質、インシュリンおよびグルコースのレベルを調節する上で汎用性を有するものは存在しない。そこで、これらの用途のうちの１以上を有する化合物が必要とされていることは明らかである。さらに、血清コレステロール低下、ＨＤＬ血清レベルの上昇、冠動脈心臓疾患の予防および／またはアテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病および脂質代謝および／または脂質レベルによって影響される他の疾患のような既存の疾患の治療において有効であるより安全な薬剤を開発する必要があることは明らかである。さらに、他の脂質変化をもたらす治療法とともに相乗的に使用することができる薬剤を開発することが必要であることも明らかである。さらに、溶解度および親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を容易に変動させることができる有用な治療薬を提供することも必要とされている。
【００２２】
本願の第２節における参考文献の引用または確認は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【００２３】
３． 発明の概要
１実施形態において、本発明は、以下の式Ｉで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくはそれらの混合物に関する。
【００２４】
【化２６】
2004532799.tif 000002
【００２５】
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり（ただし、Ｚがフェニルである場合、それに随伴するｍは１である）；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ（この場合、ｘは、２、３、または４である）、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり（この場合、ｃは１または２であり、ｎは０〜４の範囲の整数である）；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＷ１およびＷ２の一方もしくは両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである場合には、Ｒ１およびＲ２は両方とも、メチレン基を形成する水素であってもよく；
（ｅ） Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｆ） Ｒ４は、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｇ） Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）；
（ｈ） Ｖは、
【化２７】
2004532799.tif 000003
であり；
（ｉ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
【化２８】
2004532799.tif 000004
2004532799.tif 000005
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ７は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
好ましくは、
（ｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化２９】
2004532799.tif 000006
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｖ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく； または
（ｖ） Ｇがフェニルであり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ４であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化３０】
2004532799.tif 000007
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｉａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００２７】
【化３１】
2004532799.tif 000008
【００２８】
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり（この場合、ｘは、２、３、または４である）；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｌ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり（この場合、ｃは１または２である）；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｅ） Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり（この場合、ｎは０〜４の範囲の整数である）；
（ｆ） Ｖは、
【化３２】
2004532799.tif 000009
であり；
（ｇ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化３３】
2004532799.tif 000010
2004532799.tif 000011
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
好ましくは、
（ｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化３４】
2004532799.tif 000012
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく； または
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【００２９】
好ましくは、式ＩａにおけるＹは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００３０】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｉｂで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００３１】
【化３５】
2004532799.tif 000013
【００３２】
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３、または４であり；
（ｃ） ｎは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり；
（ｄ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり； かつ
（ｅ） Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化３６】
2004532799.tif 000014
2004532799.tif 000015
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており； および
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
好ましくは、
（ｉ） ｘが２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化３７】
2004532799.tif 000016
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく； または
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【００３３】
好ましくは、式ＩｂにおいてＹは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００３４】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｉｃで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００３５】
【化３８】
2004532799.tif 000017
【００３６】
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜９の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは、２、３、または４であり；
（ｃ） Ｖは、
【化３９】
2004532799.tif 000018
であり；
好ましくは、
（ｉ） Ｇが（ＣＨ２）Ｘであり、ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１が以下の構造式：
【化４０】
2004532799.tif 000019
で表される場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉ） ｘが２であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ３であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく；
（ｉｉｉ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではなく； または
（ｉｖ） ｘが３であり、ＺがそれぞれＣＨ２であり、ｍがそれぞれ５であり、Ｗ１が−ＣＣｌ２ＣＯ２ＣＨ３である場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００３８】
【化４１】
2004532799.tif 000020
【００３９】
［式中、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、またはＲ１およびＲ２はともに水素であるか、またはそれらがともに結合している炭素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成しており；
（ｂ） ｎは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり；
（ｃ） ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｄ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化４２】
2004532799.tif 000021
2004532799.tif 000022
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
である。］
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００４１】
【化４３】
2004532799.tif 000023
【００４２】
［式中、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化４４】
2004532799.tif 000024
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ８は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｂ） Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｃ） Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ（Ｒ５）２であり（この場合、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）；
（ｄ） ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｅ） ｎは、互いに独立して、０〜４の範囲の整数であり； かつ
（ｆ） Ｃ＊１およびＣ＊２は、互いに独立して、不斉炭素中心を表し、この場合それぞれの不斉炭素中心は、互いに独立して、ＲまたはＳでありうる。］
【００４３】
式ＩＩａで表される化合物として好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００４４】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、ｍが０である化合物である。
【００４５】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、ｍが１である化合物である。
【００４６】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｒ１および／またはＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである化合物である。
【００４７】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００４８】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチルである化合物である。
【００４９】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｃ＊１が立体化学配置Ｒまたは実質的にＲの不斉炭素中心である化合物である。
【００５０】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｃ＊１が立体化学配置Ｓまたは実質的にＳの不斉炭素中心である化合物である。
【００５１】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｃ＊２が立体化学配置Ｒまたは実質的にＲの不斉炭素中心である化合物である。
【００５２】
式ＩＩａで表されるその他の好ましい化合物は、Ｃ＊２が立体化学配置Ｓまたは実質的にＳの不斉炭素中心である化合物である。
【００５３】
特定の実施形態において、式ＩＩａで表される化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｓ１， Ｓ２）または実質的に（Ｓ１， Ｓ２）の不斉炭素中心である化合物である。
【００５４】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａで表される化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｓ１， Ｒ２）または実質的に（Ｓ１， Ｒ２）の不斉炭素中心である化合物である。
【００５５】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａで表される化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｒ１， Ｒ２）または実質的に（Ｒ１， Ｒ２）の不斉炭素中心である化合物である。
【００５６】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａで表される化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｒ１， Ｓ２）または実質的に（Ｒ１， Ｓ２）の不斉炭素中心である化合物である。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００５８】
【化４５】
2004532799.tif 000025
【００５９】
［式中、
（ａ） Ｚは、互いに独立して、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合、ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり（ただし、Ｚがフェニルである場合、それに随伴するｍは１である）；
（ｂ） Ｇは、（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり（この場合、ｘは１〜４の範囲の整数である）；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
【化４６】
2004532799.tif 000026
であり；
（ｄ） ｎは互いに独立して０〜４の範囲の整数であり；
（ｅ） Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＲ１およびＲ２はともに水素であり；
（ｆ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化４７】
2004532799.tif 000027
2004532799.tif 000028
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｇ） ｐは互いに独立して０または１であり、この場合、破線は１個以上のさらなる炭素−炭素結合が存在してもよいことを表し、存在する場合には１個以上の炭素−炭素二重結合を完成させるものであり；
好ましくは、式ＩＩＩにおいて、Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。］
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物に関する。
【００６１】
【化４８】
2004532799.tif 000029
【００６２】
［式中、
（ａ） ｍは、互いに独立して、１〜５の範囲の整数であり；
（ｂ） ｘは１〜４の範囲の整数であり；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
【化４９】
2004532799.tif 000030
であり；
（ｄ） ｎは０〜４の範囲の整数であり；
（ｅ） Ｒ１またはＲ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｆ） Ｙは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化５０】
2004532799.tif 000031
（上記の場合、
（ｉ） Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、無置換であるか、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されており；
（ｉｉ） Ｒ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、無置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはフェニル基で置換されており；
（ｉｉｉ） Ｒ５は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである）
であり；
（ｇ） ｐは互いに独立して０または１であり、
好ましくは、ｘが１であり、ｍがそれぞれ１であり、Ｗ１はＣＨ２ＯＨである場合、Ｗ２はＷ１とは同一ではない。］
【００６３】
好ましくは、化合物ＩＩＩａにおいて、Ｗ１およびＷ２は、互いに独立して、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ 基であり、Ｙは、互いに独立して、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００６４】
本発明の化合物は、心血管系疾患、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高リポタンパク血症（ｄｙｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ； ＰＰＡＲ）関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンスの治療または予防のための医学的用途において有用である。本明細書中で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、総称的に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物を意味する。式Ｉの化合物には、式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃで表される下位群が包含される。式ＩＩの化合物には、式ＩＩａで表される下位群が包含され、式ＩＩＩの化合物には、式ＩＩＩａで表される下位群が包含される。このように、「本発明の化合物」は、総称的に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａで表される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはそれらの立体異性体の混合物を意味する。本発明の化合物は、その化学的構造および／または化学名によって識別される。ある化合物が化学構造と化学名との両方で表されており、その化学構造と化学名とが矛盾する場合には、化学構造がその化合物の識別性に対する決定因子である。
【００６５】
３．１． 図面の簡単な説明
（下記参照）
４． 発明の詳細な説明
本発明は、心血管系疾患、脂質代謝異常、高リポタンパク血症、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンスを治療または予防するために有用な新規化合物を提供する。
【００６６】
この点に関して、本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む医薬組成物中に導入した場合に特に有用である。本発明の組成物は、本発明の化合物以外に他の成分（例えば賦形剤）を含有する必要はない。したがって１実施形態において、本発明の組成物は、製薬上許容される賦形剤および希釈剤を省略することができ、また、ゲルキャップまたは薬物送達装置中に入れることができる。
【００６７】
したがって、本発明は、心血管系疾患、脂質代謝異常、高リポタンパク血症、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、またはインポテンスを治療または予防するための方法であって、治療または予防を必要とする患者に、治療上有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、他の治療薬と併用して投与される。その他の治療薬は、本発明の化合物単独の投与と比較して、付加的または相乗的有用性をもたらす。該治療薬としては、ロバスタチン； チアゾリジンジオンまたはフィブラート； 胆汁酸結合樹脂； ナイアシン； 抗肥満薬； ホルモン； チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）； スルホニル尿素系薬； ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害薬； アポリポタンパク質 Ａ−Ｉ アゴニスト； アポリポタンパク質 Ｅ； 心血管系薬； ＨＤＬ上昇薬（ｒａｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇ）； ＨＤＬ増進薬（ｅｎｈａｎｃｅｒ）； またはアポリポタンパク質 Ａ−Ｉの調節薬、アポリポタンパク質 Ａ−ＩＶ および／またはアポリポタンパク質遺伝子等が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物として好ましいもののうちいくつかを下記表Ｉに記載する。
【００７０】
【化５１】
2004532799.tif 000032
2004532799.tif 000033
2004532799.tif 000034
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2004532799.tif 000132
【００７１】
４．１．定義および略称
アポ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
アポＡ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
アポＢ：アポリポタンパク質Ｂ
アポＥ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性混合型高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中間型リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インシュリン依存型糖尿病
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年者成人発症型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：非インシュリン依存型糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質。
【００７２】
本発明の化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を有する場合があることから、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー類またはジアステレオマー類などの立体異性体として存在する場合がある。本発明によれば、本明細書に示した化学構造、従って本発明の化合物は、対応する化合物の全てのエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形（例えば、幾何異性体として純粋な形、エナンチオマーとして純粋な形、またはジアステレオマーとして純粋な形）とエナンチオマー混合物および立体異性体混合物の両方を包含するものである。
【００７３】
本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上である場合、好ましくは９５％ｅｅ以上である場合に、キラル中心に関して光学活性またはエナンチオマーとして純粋（すなわち、実質的にＲ型または実質的にＳ型）であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ以上のエナンチオマー過剰率を有する場合に、エナンチオマー富化型であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上である場合、好ましくは９５％ｄｅ以上である場合に、複数のキラル中心に関してジアステレオマーとして純粋であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ以上のジアステレオマー過剰率を有する場合に、ジアステレオマー富化型であると見なされる。本明細書で使用される場合、ラセミ混合物とは、その分子の全てのキラル中心に関して一方のエナンチオマー約５０％および対応するエナンチオマー約５０％を意味する。そこで本発明は、全てのエナンチオマーとして純粋な、エナンチオマー富化型の、ジアステレオマーとして純粋な、ジアステレオマー富化型の、そしてラセミ混合物である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を包含するものである。
【００７４】
エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。エナンチオマーおよび立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体化学的またはエナンチオマーとして純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
【００７５】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造および／または化学名で定義される。化合物が化学構造および化学名で言及されており、その化学構造と化学名とは矛盾する場合、化学構造がその化合物の素性の決定因子となる。
【００７６】
患者に投与する場合、例えば獣医学的用途または家畜改良用途で動物に、あるいは臨床的用途でヒトに投与する場合、本発明の化合物は、単離型で、あるいは医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書で使用される場合の「単離（された）」とは、本発明の化合物が（ａ）植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの天然入手源あるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来の技術により、本発明の化合物を精製する。本明細書で使用される場合の「精製（された）」とは、単離された場合に、得られた単離物が、その単離物の重量基準で少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一のエーテル化合物を含むことを意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という表現は、本発明の化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含むものであるが、それに限定されるものではない。性質上塩基性である化合物は、各種の無機酸および有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の製薬上許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理上許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。それには例えば、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を有する本発明の化合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と製薬上許容される塩を形成することもできる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種の薬理上許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、鉄塩などがある。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはそれの塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性および／または微量であればヒトへの投与において許容されるものである。
【００７９】
本明細書で使用される場合「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物またはそれの塩を意味する。
【００８０】
「包接化合物」という用語は、内部にゲスト分子（例：溶媒または水）が捕捉された空間（例：チャンネル）を有する結晶格子の形の本発明の化合物またはそれの塩を意味する。
【００８１】
「脂質代謝の変化」とは、総血中脂質含有量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬコレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中トリグリセリド、血中Ｌｐ（ａ）、血中アポＡ−Ｉ、血中アポＥおよび血中非エステル化脂肪酸など（これらに限定されるものではない）の脂質代謝の少なくとも１側面における観察可能な（測定可能な）変化を指す。
【００８２】
「グルコース代謝の変化」とは、総血中グルコース含有量、血中インシュリン、血中インシュリン／血中グルコース比、インシュリン感受性および酸素消費など（これらに限定されるものではない）のグルコース代謝の少なくとも１側面における観察可能な（測定可能な）変化を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、飽和で１価の未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのそれより長いアルキル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
「アルケニル基」とは、１以上の二重結合を有する１価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
「アルキニル基」とは、１以上の三重結合を有する１価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
「アリール基」とは、炭素原子および水素原子を含む単環式または多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリール基は、本明細書において「（Ｃ６）アリール」と称される、環が６個の炭素原子を有する単環式の環である。
【００８７】
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、水素原子および窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル（ｐｈｉｅｎｙｌ）、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロアリール基は、本明細書において「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環である。
【００８８】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を持たない単環式または多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和環状および二環式のテルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い。好ましくはシクロアルキル基は、単環式環または二環式環である。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有し、不飽和を持たない単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、本明細書において（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基と称される、３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の環、より好ましくは単環式の環である。
【００９０】
本明細書で使用される場合「複素環式基」または「複素環」とは、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【００９１】
「アルコキシ基」という用語は、アルキルが上記で定義の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基は無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い。好ましくはアルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さが１〜６炭素原子のものであり、本明細書においては「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」と称する。
【００９２】
「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記で定義の通りである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い。好ましくはアリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を有する単環式の環であり、本明細書では「（Ｃ６）アリールオキシ」と称される。
【００９３】
「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２−フェニルを意味する。
【００９４】
「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、無置換であるか１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い。
【００９５】
「ヒドロカルビル」基は、１個もしくは２個の好適な置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択される１価基を意味する。好ましくはヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが１〜６炭素原子のものであり、本明細書においては「（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル」と称する。
【００９６】
「カルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−の二価の基である。
【００９７】
「アルコキシカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの１価基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが１〜８炭素原子のものであり、本明細書においては「低級アルコキシカルボニル」基と称する。
【００９８】
「カルバモイル」基は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２基を意味し、Ｒ’は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。それに対応して、「ハロ」および「Ｈａｌ」という用語の意味は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「好適な置換基」とは、本発明の化合物またはそれの製造に有用な中間体の合成上または医薬上の有用性を障害しない基を意味する。好適な置換基の例には、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；（Ｃ６）アリール；（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；（Ｃ６）アリールオキシ；ＣＮ；ＯＨ；オキソ；ハロ；ＣＯ２Ｈ；−ＮＨ２；ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２；ＮＨ（（Ｃ６）アリール）；Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ＣＨＯ；ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；ＣＯ（（Ｃ６）アリール）；ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）およびＣＯ２（（Ｃ６）アリール）などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理的および合成的な活性に基づいて、好適な置換基を容易に選択することができる。
【０１０１】
４．２． 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜９に示される合成方法を用いて取得することができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販品として入手可能であるかまたは既知の合成法および試薬を用いて市販の材料から調製することができる。
【０１０２】
【化５２】
2004532799.tif 000133
【０１０３】
スキーム１： 式１０で示される化合物の合成
スキーム１は、式Ｘ〔式中、ｎは０〜４の範囲の整数であり、ＲｌおよびＲ２は先に定義したとおりである〕で示される一保護ジオールの合成を示している。スキーム１は、最初に、一保護ジオールＸ〔式中、ｎは０である〕の合成の概要を示しており、エステル７を第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と次に第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と逐次的に反応させて、それぞれ、ケトン８およびアルコール９を提供する。Ｍは金属であり、ｐは金属の原子価の値である（たとえば、Ｌｉの原子価は１であり、Ｚｎの原子価は２である）。好適な金属としては、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉ、および−Ｍｇ−Ｈａｌ〔式中、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハライドである〕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｍは−Ｍｇ−Ｈａｌであり、その場合、有機金属試薬（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌは、グリニャール試薬として当技術分野で知られる。たとえば、エステル７は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の合成法により、たとえば、適切な５−ハロ吉草酸（市販品として入手可能、たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）をエステル化することにより調製することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍはいずれも、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の方法により調製することができる（たとえば、Ｋｈａｒａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ； Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ， ｐｐ． １３８−５２８ （１９５４）ならびにＨａｒｔｌｅｙ； Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ， Ｖｏｌ． ４， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １５９−３０６およびｐｐ． １６２−１７５ （１９８９）を参照されたい。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。エステル７と第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）有機金属試薬との反応それに続く第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬との反応は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９９２）， ｐｐ． ９２０−９２９およびＥｉｃｈｅｒ， Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ， ｐｔ． １， ｐｐ． ６２１−６９３； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９６６）に記載の一般的手順を用いて行うことができる。たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＣｏｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１０８５に記載の合成手順を用いることができる。一例として���エステル７を含む攪拌冷却（約０℃〜約−８０℃）溶液に不活性雰囲気（例えば窒素）下で（Ｒ１）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を添加してケトン８を含む反応混合物を生成させることにより、反応を行うことができる。好ましくは、反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で（Ｒ１）ｐ−Ｍを添加する。薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析法を用いて反応の進行を追跡することができる。次に、（Ｒ１）ｐ−Ｍを添加するのに使用したのと同じ方法で、ケトン８を含む反応混合物に（Ｒ２）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を添加する。アルコール９を与える反応が実質的に終了した後、反応混合物をクエンチし仕上げ処理により生成物を単離することができる。アルコール９を得るのに好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（たとえば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、有機溶媒はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。次に、周知のウィリアムソンエーテル合成を用いて、アルコール９を一保護ジオールＸ〔式中、ｎは０である〕に変換する。これには、アルコール９と−Ｏ−ＰＧ〔式中、ＰＧはヒドロキシ保護基である〕との反応が関与する。ウィリアムソンエーテル合成の一般的考察については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ３８６−３８７、ウィリアムソンエーテル合成に有用な手順および試薬のリストについては、Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ． ４４６−４４８を参照されたい。これらの参考文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ部分に可逆的に結合して後続の反応（複数も可）時にヒドロキシ部分が反応しないようにし、その保護目的を達成した後、ヒドロキシ部分を再生するように選択的に開裂させることのできる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＧｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に見いだされた。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、塩基性反応媒質中では安定であるが、酸により開裂させることができる。本発明で使用するのに適した好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシ保護基の例としては、エーテル類、たとえば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベ���ジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリル； ならびにエステル類、たとえば、ピバロエート、アダマントエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテル類、とくに直鎖エーテル類、たとえば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルが好ましい。好ましくは、−ＰＧはメトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）である。ウィリアムソンエーテル合成の条件下におけるアルコール９と−Ｏ−ＰＧとの反応は、ヒドロキシ基の保護を必要とする。アルコール９は、塩基不安定性保護基で保護されるが、次のステップで使用される求核試薬またはＮａＨ、ＮＡ、もしくは他の金属の存在下で安定である。このステップで推奨された保護基は、ピバレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、またはＧｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐ． １７０−１８７に記載されている他の類似の試薬である。典型的な実験では、好適な塩基の存在下、好ましくはピリジンまたはジメチルアミノ−ピリジンの存在下、−２０℃〜１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃で、数時間から数日までのさまざまな時間をかけて、アルコール９を酸の塩化物または無水物で処理する。塩基として作用する塩基触媒を用いて溶媒の存在下または不在下で反応を行うことが可能であるが、溶媒が必要な場合、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、およびトルエンが好ましい。次に、アルコール９をウィリアムソンエーテル合成に付す。この合成では、ＨＯ−ＰＧ（たとえば、メトキシメタノール）を含み、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度に、好ましくはほぼ室温に保持された攪拌有機溶液に、塩基を添加する。好ましくは、反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で塩基を添加する。塩基は、有機溶液としてまたは無希釈状態で添加することができる。好ましくは、塩基は、約１５超、好ましくは約２０超のｐＫａを有するプロトンを脱プロトン化するのに十分な塩基強度を有するであろう。当技術分野でよく知られているように、ｐＫａとは、式 ｐＫａ ＝ −ｌｏｇ Ｋａ〔式中、Ｋａは、プロトン移動に対する平衡定数である〕で表される酸Ｈ−Ａの酸性度の尺度である。酸Ｈ−Ａの酸性度は、その共役塩基−Ａの安定度に比例する。種々の有機酸に対するｐＫａ値を列挙した表およびｐＫａの測定に関する考察については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ２４８−２７２を参照されたい。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。アルコール９を−ＯＰＧと反応させるのに好適な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル類、およびそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基を添加した後、反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節することができる。また、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度でアルコール９を添加することができる。アルコール９は、有機溶媒で希釈するかまた無希釈状態で添加することができる。反応が実質的に終了したことが、適切な分析法を用いて、好ましくはガスクロマトグラフィーにより、確定されるまで、得られた反応混合物を攪拌し、次に、仕上げ処理および精製により一保護アルコールＸを単離することができる。ＯＰＧ保護基を除去するのに好適な塩基または求核試薬で一保護アルコールＸをさらに処理する。この目的に好ましい試薬は、水素化アルミニウムリチウムであり、この場合、溶媒として、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、または溶媒の混合物を使用し、温度は−２０℃〜５０℃の範囲であり、反応時間は１時間〜２４時間である。そのような手順については、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐ． １７０−１８７に広範に記載されている。脱保護が終了したことが、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣのような適切な分析法を用いて確定された時点で、得られた反応混合物の仕上げ処理を行う。アルコールＸは、反応混合物から当技術分野で周知の方法により単離される。
【０１０４】
次に、スキーム１は、一保護ジオールＸ〔式中、ｎは１である〕の合成に有用な方法の概要を示している。最初に、化合物１１〔式中、Ｅは好適な脱離基である〕を化合物１２〔式中、ＲｌおよびＲ２は先に定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ６）アリールである〕と反応させて、化合物１３を提供する。好適な脱離基は、当技術分野で周知であり、たとえば、クロリド、ブロミド、およびヨージドのようなハライド；アリール−またはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ（たとえば、トシルオキシまたはメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ（たとえば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；フェノキシまたは置換フェノキシ；およびアシルオキシ基であるが、これらに限定されるものではない。化合物１１は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）またはブタンジオールのハロゲン化もしくはスルホン化のような周知の方法により調製することができる。化合物１２についても、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）またはＬａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ｐｐ． １７５４−１７５５および１７６５に列挙されているような周知の方法により得られる。タイプ１２のエステルのアルキル化に関するレビューについては、Ｊ． Ｍｕｌｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐｐ． １４８−１５１に与えられており、化合物１１を化合物１２と反応させる代表的合成手順については、米国特許第５，６４８，３８７号、第６欄およびＡｃｋｅｒｌｙ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １６０８に記載されている。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。この反応は、好適な塩基の存在を必要とする。好ましくは、好適な塩基は、約２５超、より好ましくは約３０超のｐＫａを有するであろう。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物１１を化合物１２と反応させるために、約１〜約１．２当量の好適な塩基の溶液を、エステル１２と好適な有機溶媒とを含む攪拌溶液に、��活性雰囲気下で添加し、約−９５℃〜ほぼ室温、好ましくは約−７８℃〜約−２０℃の範囲内の一定温度に溶液を保持する。好ましくは、添加前に塩基を好適な有機溶媒で希釈する。好ましくは、毎時約１．５モルの速度で塩基を添加する。化合物１１と化合物１２との反応に好適な有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（たとえば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基を添加した後、反応混合物を約１〜約４時間攪拌し、化合物１１を、好ましくは好適な有機溶媒に溶解させて、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、添加する。化合物１１を添加した後、反応混合物の温度を、約−２０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に、好ましくはほぼ室温に、調節することができる。それて反応が実質的に終了したことが、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いて確定されるまで、反応混合物を攪拌する。次に、反応混合物をクエンチし、仕上げ処理により化合物１３〔式中、ｎは１である〕を単離することができる。次に、アルコール９を−Ｏ−ＰＧと反応させるための上記のプロトコールに従って化合物１３を−Ｏ−ＰＧと反応させることにより、化合物１４を合成する。次に、好適な還元剤を用いて化合物１４のエステル基をアルコール基に還元することにより、化合物１４を一保護ジオールＸ〔式中、ｎは１である〕に変換することができる。そのようにエステルをアルコールに還元するために、多種多様の試薬を利用することができる。たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ． ２１２−２１７を参照されたい。好ましくは、水素化物タイプの還元剤、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、または水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元を行う。エステルをアルコールに還元するための代表的手順については、Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；およびＭｏｆｆｅｔ ｅｔ ａｌ．， １９６３， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． ８３４（４）、水素化アルミニウムリチウム； Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９６５， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８７：５６１４、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム； Ｃｅｒｎｙ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３４：１０２５、水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウム； Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：２４５ 、水素化ホウ素リチウム；ならびにＢｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４５：１、水素化ホウ素トリエチルリチウムを参照されたい。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れ���れるものとする。還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムと有機溶媒とを含む攪拌混合物に化合物１４の有機溶液を添加することにより還元を行うことが好ましい。添加中、約−２０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に反応混合物を保持する。１３を−ＯＰＧと反応させるのに好適な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加後、反応が実質的に終了したことが、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いて確定されるまで、ほぼ室温〜約６０℃の範囲内の一定温度で反応混合物を攪拌する。次に、反応混合物をクエンチすることができる。そして仕上げ処理および精製により一保護ジオールＸ〔式中、ｎは１である〕を単離することができる。
【０１０５】
スキーム１は、次に、一保護ジオールＸをホモログ化するための三段階の合成シーケンスを示している。この合成シーケンスには、（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨを−ＣＨ２−Ｈａｌに変換する）；（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌを−ＣＨＯで置換する）；および（ｃ）還元（−ＣＨＯを−ＣＨ２ＯＨに変換する）が含まれ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の１回の反応シーケンスごとにｎの値は１ずつ増加する。ステップ（ａ）において、周知の方法を用いて一保護ジオールＸをハロゲン化することにより、保護されたハロ−アルコール１５〔式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードからなる群より選択されるハライド、好ましくはヨードである〕を調製することができる（アルコールをハライドに変換するための種々の方法に関する考察については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３１−４３３を参照されたい）。たとえば、Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Ｇａｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ．Ｃ．Ｓ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ ２８６６）； １，２−ジフェニレンホスホロクロリジット／Ｉ２（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ８２：４１６０）；または好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：８，１２４７）で処理することにより、一保護ジオールＸから出発して保護されたヨード−アルコール１５を合成することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。ステップ（ｂ）；保護されたハロ−アルコール１５のようなアルキルハライドのカルボニル化については、Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ． ８７：４，６７１；およびＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４８３−４８４にレビューがある。これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。保護されたハロ−アルコール１５は、Ｍａｄｄａｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５８：４１３２； Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３２９７；もしくはＭｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１４：９３６９に記載されている手順を用いてＬｉ（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２でカルボニル化するか、または他の選択肢としてＯｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６もしくはＶｏｇｔｌｅ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２：５５６０に記載されている手順を用いて有機金属化合物／Ｎ−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６に記載されている方法が好ましい。アルデヒド１６か���一保護ジオールＸを合成するのに有用な還元ステップ（ｃ）は、アルデヒドを対応するアルコールに還元のための当技術分野で周知の方法により（考察については、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ． ， １９９６ ｐｐ １３７−１３９を参照されたい）、たとえば、接触水素化により（たとえば、Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ， １９４９， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． ４６：１６７５を参照されたい）、または好ましくは水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物還元剤とアルデヒド１６を反応させることにより行うことができる（たとえば、Ｃｈａｉｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１：３２４５ ； Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；およびＮｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：３２４５に記載されている手順。これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。水素化アルミニウムリチウムによる還元が好ましい。
【０１０６】
スキーム２： 化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ〔式中、Ｗ（１）（２）は、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである〕に対応する式１８ａで示される化合物の合成
【化５３】
2004532799.tif 000134
【０１０７】
スキーム２は、保護されたアルコール１８ａ〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍは、先に定義したとおりである〕の合成方法の概要を示しめしている。保護されたアルコール１８ａは、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ〔式中、Ｗ（１）（２）は、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである〕で示される化合物に対応する。
【０１０８】
保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む〕は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに好適な作用剤で一保護ジオールＸを酸化することにより合成することができる（考察については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １２７−１３０を参照されたい）。好適な酸化剤としては、重クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ ｅｔ ａｌ．， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４：４０２４）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。好ましい酸化試薬は、重クロム酸ピリジニウムである。代替的合成手順では、Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｚ． ５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０に記載されているように、保護されたハロ−アルコール１５〔式中、Ｈａｌはヨードである〕をＣＯまたはＣＯ２で処理することにより、保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む〕を合成することができる。これらの２つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含み、Ｒ５は先に定義したとおりである〕は、Ｒ５ＯＨの存在下で一保護ジオールＸを酸化することにより合成することができる（概要については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化の代表的手順については、Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）； Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ）， Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されている。これらの４つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。好ましくは、保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む〕は、Ｒ５ＯＨでエステル化することにより対応するカルボン酸（すなわち、１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む〕）から合成される（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉ�� Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９３−３９４を参照されたい）。他の代替的合成では、保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む〕は、遷移金属錯体を用いてカルボニル化することにより、保護されたハロ−アルコール１５から調製することができる（たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６； Ｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２：３６，４７３３）；およびＯｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５を参照されたい。これらの３つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。
【０１０９】
保護されたアルコール１７〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含み、Ｒ５は先に定義したとおりである〕は、一保護ジオールＸを、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ〔式中、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロである〕。たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ． ， １９９２， ｐ． ３９２ならびにＯｒｇ Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １４２， １４４， １６７， および１８７ （１９５５）を参照されたい）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５。たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ． ， １９９２， ｐ． ３９２−３９３ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０， および８３３ （１９５５）。これらの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）のようなカルボキシレート等価物でアシル化することにより、調製することができる。好ましくは、一保護ジオールＸとカルボキシレート等価物と有機溶媒とを含む溶液に塩基を添加することにより反応を行う。このとき、好ましくは、溶液を０℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に保持する。一保護ジオールＸをカルボキシレート等価物と反応させるのに好適な溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテル、好ましくはジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基としては、水酸化物源、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウム；またはアミン、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、もしくはジメチルアミノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて追跡することができる。そして、実質的に終了した時点で、仕上げ処理により生成物を単離し、所望により精製することができる。
【０１１０】
Ｙが次のホスフェートエステル基
【化５４】
2004532799.tif 000135
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
のうちの１つを含む保護されたアルコール１７は、周知の方法に従って一保護ジオールＸをリン酸化することにより調製することができる（全般的なレビューについては、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， ｐｐ． ３５７−３９５ （１９８５）； Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１：２３９；およびＫａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）； Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ． １０４−１０９を参照されたい。これらの４の引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。Ｙが式
【化５５】
2004532799.tif 000136
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
で示されるモノホスフェート基を含む保護されたアルコール１７は、キシレンまたはトルエンのような好適な溶媒中、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度で、約２時間〜約２４時間かけて、一保護ジオールＸをオキシ塩化リンで処理することにより、調製することができる。適切な分析法を用いて反応が実質的に終了したことを確認した後、Ｒ６−ＯＨを用いて反応混合物を加水分解する。好適な手順については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． １２／２， ｐｐ． １４３−２１０および８７２−８７９に記載されている。他の選択肢として、一保護ジオールＸをシリルポリホスフェートと反応させることにより（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３。参照により本明細書に組み入れられるものとする）またはそれらのベンジルもしくはフェニルエステルを水素化分解することにより（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、Ｒ６がいずれも水素である場合の合成を行うことができる。他の代替的手順では、一保護ジオールＸを適切に置換されたホスホルアミダイトと反応させてから中間体をｍ−クロロ過安息香酸で酸化することにより（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９。参照により本明細書に組み入れられるものとする）または一保護ジオールＸをジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることにより（Ｐｏｐ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるモノホスフェートエステルを調製することができる。ホスホルアミダイトは、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）または文献に記載の手順に従って容易に調製されている（たとえば、Ｕｈｌｍａｎｎｅｔａｌ． １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３およびＴａｎａｋａｅｔａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９。いずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ホスホロクロリデートについても、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）または文献に記載の方法に従って調製されている（たとえば、Ｇａｊｄａ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５：４０９９を参照されたい）。さらに他の代替的合成では、Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１， １８２５に記載されている手順に従ってＩＰ＋（ＯＲ６）３を一保護ジオールＸと反応させることによりまたは保護されたハロアルコール１５を適切なジア���キルもしくはジアリールホスフェートでアルキル化することにより（たとえば、Ｏｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、保護されたアルコール１７〔式中、Ｙはモノホスフェート基を含み、Ｒ６はアルキルまたはアリールである〕を調製することができる。
【０１１１】
Ｙが式
【化５６】
2004532799.tif 000137
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
で示されるジホスフェート基を含む保護されたアルコール１７は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． １２／２， ｐｐ． ８８１−８８５に記載されているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、式
【化５７】
2004532799.tif 000138
で示される上記のモノホスフェートを、式
【化５８】
2004532799.tif 000139
（市販品として入手可能である。たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）で示されるホスフェートと反応させることにより合成することができる。同様にして、Ｙが式：
【化５９】
2004532799.tif 000140
で示されるトリホスフェート基を含む保護されたアルコール１７は、式：
【化６０】
2004532799.tif 000141
で示される上記のジホスフェート保護アルコールを、上記の式：
【化６１】
2004532799.tif 000142
で示されるホスフェートと反応させることにより合成することができる。他の選択肢として、Ｒ６がＨである場合、Ｙがトリホスフェート基を含む保護されたアルコール１７は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＬｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９，． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１に記載されているように、一保護ジオールＸをサリチルホスホロクロリジットと次にピロホスフェートと反応させてから、こうして得られた付加化合物をピリジン中でヨウ素により開裂させることにより、調製することができる。
【０１１２】
Ｙが−ＳＯ３Ｈであるかまたは、
【化６２】
2004532799.tif 000143
からなる群より選択される複素環式基である保護されたアルコール１７は、保護されたハロ−アルコール１５からハライド置換により調製することができる。ここでＹが−ＳＯ３Ｈである場合、Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ． １３６−１４８およびｐｐ． １６１−１６３； Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）に記載されているように、保護されたハロ−アルコール１５を亜硫酸ナトリウムと反応させることにより、合成することができる。これらの３つの文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｙが上記の複素環のうちの１つである場合、保護されたアルコール１７は、保護されたハロ−アルコール１５を塩基の存在下で対応する複素環と反応させることにより調製することができる。複素環は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の合成法により調製される（参照により本明細書に組み入れられるものとするＷａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６：４０３−４７０に記載されている手順を参照されたい）。好ましくは、１５と複素環と溶媒とを含む混合物をほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で約１０〜約４８時間攪拌することにより反応を行う。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムのような水酸化物塩基が挙げられる。好ましくは、保護されたアルコール１７を形成するのに使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールのようなアルコール；およびそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて追跡することができる。そして、実質的に終了した時点で、仕上げ処理により生成物を単離し、所望により精製することができる。
【０１１３】
Ｙが
【化６３】
2004532799.tif 000144
から選択されるヘテロアリール環である保護されたアルコール１７は、好適なヘテロアリール環を金属化してから、得られた金属化ヘテロアリール環を保護されたハロ−アルコール１５と反応させることにより調製することができる（レビューに関しては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）。ヘテロアリール環は、市販品として入手可能であるかまたは周知の合成法により調製される（たとえば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， １９９５； Ｄｅ Ｓａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６； Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７； Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；および米国特許第３，１５２，１４８号を参照されたい。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。本明細書中で使用する場合、「金属化」という用語は、炭素−金属結合を形成することを意味し、その結合は実質的にイオン性であってもよい。金属化は、好適な有機溶媒と複素環とを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約２当量の有機金属強塩基を添加することにより、行うことができる。２当量の塩基が必要であり、１当量の塩基で−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、残りの１当量の塩基でヘテロアリール環を金属化する。他の選択肢として、参照により本明細書に組み入れられるものとするＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に記載されているような塩基安定性酸不安定性保護基でヘテロアリール環のヒドロキシ基を保護することができる。ヒドロキシ基を保護する場合、１当量の塩基が必要になるにすぎない。好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシル保護基の例としては、エーテル類、たとえば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル；ならびにエステル類、たとえば、ピバロエート、アダマントエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテル類、とくに直鎖エーテル類、たとえば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルが好ましい。好ましくは、塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａよりも大きい。種々のヘテロアリール環に対するｐＫａのリストについては、参照により本明細書に組み入れられるものとするＦｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照されたい。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望により、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドのような錯化剤で有機金属塩基を活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４。参照により本明細書に組み入れられるものとする）。保護されたアルコール１７〔式中、Ｙはヘテロアリール環である〕の合成に好適な溶媒としては、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；およびペンタンのような炭化水素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般的には、ヘテロ原子の誘起効果に起因してヘテロ原子のα位で金属化が起こるが、当業者であれば、所望の金属化位置が得られるように、塩基および溶媒の特性、試薬の添加順序、試薬の添加時間、ならびに反応および添加の温度のような条件を変更することが可能である（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＪｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， １９９５， ｐｐ． ３０−４２を参照されたい）。他の選択肢として、金属化が望まれるヘテロアリール環の位置にハロゲンが配置されたハロゲン化ヘテロアリール基を使用することにより、金属化の位置を制御することができる（たとえば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ． ３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４７：７５７を参照されたい。これらの２つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の合成法により調製することができる（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＪｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照されたい）。金属化の後、金属化されたヘテロアリール環を含む反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内��調節し、そして好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、保護されたハロ−アルコール１５（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を添加する。保護されたハロ−アルコール１５を添加した後、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸騰温度の範囲内の一定温度で反応混合物を攪拌し、そして適切な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより、反応の進行をモニターすることができる。反応が実質的に終了した後、仕上げ処理および精製により、保護されたアルコール１７を単離することができる。当業者であれば、収率および選択率が最適化されるように、保護されたハロ−アルコール１５、塩基、溶媒の特性、試薬の添加順序、時間、および温度のような条件を変更できることは理解されよう。そのような変換に使用することのできる代表的手順については、Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０：２２５； Ｃｈａｄｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｒａｎｓ． １ ２８４５； Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１に記載されている。Ｙが
【化６４】
2004532799.tif 000145
である場合、保護されたアルコール１７は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ ｅｔ ａｌ， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載されているようにそれらの対応するカルボン酸誘導体（１７〔式中、Ｙは−ＣＯ２Ｈである〕）から、またはＳｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載されているように対応する塩化アシル（１７〔式中、Ｙは−ＣＯ−ハロである〕）から調製することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。ハロゲン化アシルは、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３７−４３８に記載されているような周知の手順によりカルボン酸から調製することができる。Ｙが
【化６５】
2004532799.tif 000146
〔式中、Ｒ７は先に定義したとおりである〕
である場合、保護されたアルコール１７は、最初に、Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ Ｒｅａｃｔ， ６：２７３に記載されている手順に従って、保護されたハロ−アルコール１５をトリアルキルホスファイトと反応させてから、続いて、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５に記載されている手順に従って、誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることにより調製することができる。これらの文献は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｙが
【化６６】
2004532799.tif 000147
である場合、保護されたアルコール１７は、Ｓｉａｎｅｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３に記載されているように、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、１７〔式中、ＹはＳＯ３Ｈである〕）をアンモニアと反応させることにより調製することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０１１４】
スキーム２にさらに示されているように、保護されたアルコール１７を脱保護してアルコール１８ａを提供することができる。脱保護の方法は、アルコール保護基の特性に依存する。たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）、とくに４８〜４９ページに列挙されている手順を参照されたい。当業者であれば、適切な脱保護手順を容易に選択することができよう。アルコールをエーテル官能基（たとえば、メトキシメチルエーテル）として保護する場合、好ましくは水性またはアルコール性の酸でアルコールを脱保護する。好適な脱保護試薬としては、塩酸水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ピリジニウム−ｐ−トルエンススルホネートのエタノール溶液、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５のメタノール溶液、ホウ酸のエチレン−グリコール−モノエチルエーテル溶液、酢酸を水−テトラヒドロフラン混合物に加えた溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩酸水溶液が好ましい。そのような手順の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， ４４： １４３８； Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３７７２； Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３； Ｂｏｎｇｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；およびＨｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．． １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５； Ｇｉｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００： １９４２に記載されている。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０１１５】
スキーム３： Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ〔式中、Ｗ（１）（２）は、ラクトン基である〕に対応する式１８ｂで示される化合物の合成
【化６７】
2004532799.tif 000148
【０１１６】
スキーム３は、保護されたラクトンアルコール２２およびラクトンアルコール１８ｂの合成を示している。化合物２２および１８ｂは、それぞれ、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨで示される化合物に対応する。式中、Ｗ（１）（２）は、
【化６８】
2004532799.tif 000149
から選択されるラクトン基である。保護されたラクトンアルコール２２は、周知の縮合反応およびさまざまなマイケル反応を用いて、式１９、２０、または２１で示される化合物から調製することができる。ラクトンの合成法については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１−１７３に開示されている。一保護ジオール１９、求電子性保護アルコール２０、およびアルデヒド２１は、市販品として（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）または周知の合成手順により容易に入手可能である。
【０１１７】
Ｗ（１）（２）が式：
【化６９】
2004532799.tif 000150
で示されるβ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール２２は、Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６の手順に従ってワンポット付加−ラクトン化により、それぞれ、アルデヒド２１および求電子性保護アルコール２０から調製することができる。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。このワンポット付加−ラクトン化法については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１にレビューされている。Ｗ（１）（２）が式：
【化７０】
2004532799.tif 000151
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール２２は、周知の合成方法に従ってアルデヒド２１から調製することができる。たとえば、この方法については、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ６５：４９４； Ｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０ ； Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７； Ｙｕｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１ ； Ｂｈａｎｏｔ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３； Ｅｈｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０に記載されている。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。たとえば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載されているように、好適な有機溶媒中で、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基でアルデヒド２１を処理して反応混合物を与えることができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応混合物の温度を、約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節
し、式
【化７１】
2004532799.tif 000152
〔式中、ｚは、１または２である〕
で示されるハライド（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を添加する。反応混合物を、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、保護されたラクトンアルコール２２を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化７２】
2004532799.tif 000153
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、対応するラクトンを強塩基で脱プロトン化してラクトンエノラートを提供し、このエノラートを求電子性保護アルコール２０と反応させることにより、保護されたラクトンアルコール２２を合成することができる（ラクトンのような活性メチレン化合物のエノラート形成に関する詳細な考察については、Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ； Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ． ４９２−５７０を、ラクトンエノラートとカルボニル化合物のような求電子剤との反応に関する考察については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｔｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｔｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９４４−９４５を参照されたい。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ラクトンエノラート形成は、好適な有機溶媒とラクトンとを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基を添加することにより行うことができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトンエノラート形成に好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エノラート形成の後、反応混合物の温度を、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、そして求電子性保護アルコール２０（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、添加する。反応混合物を約１５分間〜約５時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、保護されたラクトンアルコール２２を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化７３】
2004532799.tif 000154
で示されるラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール２２は、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第４，６２２，３３８号に記載されている手順に従ってアルデヒド２１から調製することができる。
【０１１８】
Ｗ（１）（２）が式：
【化７４】
2004532799.tif 000155
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール２２は、３ステップのシーケンスにより調製することができる。第１のステップには、求電子性保護アルコール２０とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９〔式中、Ｒ９はアルキルである〕）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９〔式中、Ｒ９はアルキルである〕）との塩基媒介反応により、式２４：
【化７５】
2004532799.tif 000156
〔式中、ｘは、γまたはδラクトン基が望まれるかに依存して１または２である〕で示されるジエステル中間体を提供することが含まれる。反応は、好適な有機溶媒とコハク酸またはグルタル酸エステルとを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基を添加することにより行うことができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エノラート形成の後、反応混合物の温度を、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、そして求電子性保護アルコール２０（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、添加する。反応混合物を約１５分間〜約５時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、ジエステル中間体を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。第２のステップでは、水素化物還元剤を用いて中間体ジエステルを還元し、式２５：
【化７６】
2004532799.tif 000157
で示されるジオールを生成させる。還元は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｒｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １２１４に記載の手順に従って行うことができる。好適な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。第３のステップでは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２６：２６７７の手順に従ってジオールをＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４で酸化的に環化することにより、生成物である保護されたラクトンアルコール２２を得ることができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｗ（１）（２）が式：
【化７７】
2004532799.tif 000158
で示されるラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール２２は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＴｏｍｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載されているように、求電子性保護アルコール２０〔式中、Ｅはハライドである〕のグリニャール塩を、市販品として入手可能である５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下で、反応させることにより合成することができる。
【０１１９】
スキーム４： 式２８で示される化合物の合成
【化７８】
2004532799.tif 000159
【０１２０】
スキーム４は、保護されたアルコール２８の合成方法の概要を示している。化合物２８〔式中、ｎは１〜５の範囲の整数である〕は、記載の一般的合成ストラテジーを用いて、かつスキーム１に対して述べた合成プロトコールに基づく合成プロトコールを適用して、化合物１５から調製することができる。
【０１２１】
次に、スキーム４は、化合物２８〔式中、ｎは０である〕を合成するための一般的ストラテジーを示している。最初に、Ｒ８ＯＨの存在下で一保護ジオールＸを酸化することにより、エステル３１〔式中、Ｒ８は先に定義したとおりである〕を合成する（概説については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化の代表的手順については、Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）； Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ） ； Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されている。これらの４つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。化合物３１は、スキーム１で示された合成手順を適用することにより化合物２８〔式中、ｎは０である〕に変換される。
【０１２２】
スキーム５： 化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ〔式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである〕に対応する式１８ｃで示される化合物の合成
【化７９】
2004532799.tif 000160
【０１２３】
スキーム５は、それぞれＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ〔式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである〕に対応する保護されたアルコール３２およびアルコール１８ｃの合成方法の概要を示している。出発物質２８、３０、および３１の合成については、スキーム４に示され、合成の方法および手順については、スキーム２に記載したものを適用できる。
【０１２４】
スキーム６： 化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ〔式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｖはラクトン基である〕に対応する式１８ｄで示される化合物の合成
【化８０】
2004532799.tif 000161
【０１２５】
スキーム６は、保護されたラクトンアルコール３４およびラクトンアルコール１８ｄの合成を示している。化合物３４および１８ｄは、化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに対応する式で示される化合物に相当し、式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｖは
【化８１】
2004532799.tif 000162
から選択される基である。スキーム６に示されるように、保護されたラクトンアルコール３４およびラクトンアルコール１８ｄは、先にスキーム３に対して述べた方法および手順を適用することにより、式１０、１５、または１６で示される化合物から合成することができる。
【０１２６】
スキーム７： アルコール１８からチオール１８ｅへの変換
【化８２】
2004532799.tif 000163
【０１２７】
スキーム７は、チオール１８ｅの合成を示している。さまざまな方法によりチオール１８ｅを合成することができる。一方法では、Ａ１２Ｏ３のような触媒を併用してＨ２Ｓでアルコール１８の処理を行うが、この方法は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＬｕｃｉｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｏｕｖ． Ｊ． Ｃｈｉｍ． １９７９， ３， １５に記載されているように第一級アルコールに限定される。他の方法では、参照により本明細書に組み入れられるものとするＮｉｓｈｉｏ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８９， ２０５に記載されているようにＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でアルコール１８を処理する。さらに他の方法は、フルオロピリジニウム塩およびナトリウムＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートを用いて、第一級、第二級、アリル型、およびベンジル型アルコールに適用することができる。Ｈｏｊｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９７７， １３３， ４３７を参照されたい。また、参照により本明細書に組み入れられるものとするＡｌｐｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ３３０６も参照されたい。ビニルおよびフェニルアルコールをチオールに変換するための一般的方法では、最初にアルコールを脱離基（たとえば、トシレート）に変換し、次にメルカプチル求核試薬（たとえば、硫水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｈｙｄｒｉｄｅ）、すなわちＮａＳＨ）で処理する。保護されたアルコール１８は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９， ｐ． ６８９−７０１に記載されているように、適切なハロ誘導体１８ｆにさらに変換される。ハロ誘導体は、単離されるか、または硫水素化ナトリウム等価物（Ｗａｒｄｅｌｌ， Ｐ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ， Ｐａｔａｉ， Ｓ．， Ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７４， Ｐｔ． １， ｐ． １７９−２１１）、たとえば、チオ尿素、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（Ｏｎｏ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，９５２）、トリブチルヘキサデシルホスホニウムブロミド（Ｌａｎｄｉｎｉ， Ｄ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８８， ｐ． ８３３）を用いて、もしくはＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，４ｔｈ ｅｄ．， ｐ． ４０６−４０７中に記載の一般的手順を用いて、粗製物として後続処理される。
【０１２８】
スキーム７に概要が示されているように、ハロ誘導体１８ｆはまた、チオラートアニオンまたは硫化ナトリウムと反応して、タイプＩＩの化合物を生じる。典型的な手順は、水およびアルコールまたはアルコール−水の混合物のような溶媒中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で、好ましくはエタノール−水を還流させて、１時間〜４８時間の反応時間で、ハライドを硫化ナトリウムで処理することからなる（ＭｃＡｌｌｅｎ， Ｄ． Ｔ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５１， １０１， １８０５）。反応は、Ｍａｒｃｈ， Ｊ／ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２， ４ｔｈ ｅｄ．， ｐ． ４０７−４０８， ６１３−６１４に記載の一般的手順で述べられているように、ハライドまたはそのグリニャール試薬のいずれかを用いて行われる。ハライド１８ｆから出発してチオシラン媒介合成により対称スルフィドＩＩも調製される（Ａｎｄｏ， Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ． １９８２， １２， ６２７）。典型的な手順では、無水ナトリウムメトキシドおよびヘキサメチルジシラチアン（Ｍｅ３Ｓｉ）２Ｓを、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン、または溶媒の混合物、好ましくはＴＨＦのような可溶性溶媒に加えて、不活性条件で、−２０℃〜５０℃の範囲の温度で、かつ１時間〜４８時間の反応時間で、ハライド１８ｆで処理する。反応が終了したことが薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣのような適切な分析法を用いて確定された時点で、得られた反応混合物の仕上げ処理を行う。クロマトグラフィー、蒸留、または再結晶のように当技術分野で周知の方法により、チオ誘導体ＩＩを反応混合物から単離する。
【０１２９】
スキーム８： 式Ｉで示される化合物の合成
【化８３】
2004532799.tif 000164
【０１３０】
スキーム８は、化合物Ｉの合成の概要を示している。第１のステップでは、求核置換に好適な条件下で化合物１８ｅ（化合物１８ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、１８ｅに包含される）を化合物３５と反応させることにより化合物３６を合成する。アルコール９から一保護ジオール１０を合成するための先のスキーム１に記載した条件および方法を、化合物３６の合成に適用することができる。化合物３５〔式中、Ｅは、先に定義したような好適な脱離基であり、好ましくはクロリドまたはブロミドである〕は、市販品として（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）または周知の合成法により容易に入手可能である。化合物Ｉは、求核置換に好適な条件下で化合物３６を化合物１８ｅと反応させることにより得られる。好ましい手順では、最初に、チオール１８ｅを含む攪拌有機溶液を約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に保持して塩基を添加する。好ましくは、反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で塩基を添加する。塩基は、有機溶液としてまたは無希釈状態で添加することができる。好適な塩基としては、水酸化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； 水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。好適な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル類、およびそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基を添加した後、反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で化合物３５を添加する。化合物３５は、有機溶媒で希釈するかまた無希釈状態で添加することができる。反応が実質的に終了したことが、適切な分析法を用いて、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーにより、確定されるまで、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸騰温度の範囲内の一定温度で、得られた反応混合物を加熱する。仕上げ処理および精製により化合物３６を単離することができる。こうして得られた化合物３６を同一の条件で１当量の化合物１８ｅで処理し、再結晶、蒸留、またはクロマトグラフィーのような通常の分離方法により、生成物Ｉを反応混合物から分離する。
【０１３１】
【化８４】
2004532799.tif 000165
【０１３２】
スキーム９： 式ＩＩで示される化合物の合成
スキーム９は、末端保護ヒドロキシル部分を含有するエステルのα二置換を示している。強電子求引性基を含有する化合物は、対応するエノラートに容易に変換される。このエノラートイオンは、求電子剤を容易に攻撃してα置換を行うことができる。参照により本明細書に組み入れられるものとするＳｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ： Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８６， ｐｐ． １−２６を参照されたい。第一級および第二級アルキル、アリル、ならびにベンジル基に対する反応は、満足すべきものである。極性非プロトン性溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。相間移動触媒を使用することもできる。参照により本明細書に組み入れられるものとするＴｕｎｄｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８７， ２１５９を参照されたい。
【０１３３】
エノラートアルキル化のための出発物質として使用されるエステルは、当技術分野で周知の方法により調製される。これについては、最近、Ｊ． Ｍｕｅｌｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐ． １２２−１６０にレビューが報告されている。とくに、Ｒ１Ｒ２をシクロプロピル基として有するエステルは、Ｔ． Ｓａｅｇｕｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５， ２９１にまとめられている方法により調製される。Ｒ１Ｒ２をシクロペンチル基として有するエステルは、アクリル酸エステルを用いてジヨードプロパンまたは他の１，３−ジヨージドを還元的に環化することにより調製される（Ｔ． Ｓａｅｇｕｓａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７４， ３９， ３２７３）。シクロヘキシルエステルは、複雑な置換のときでさえも環付加を行うのにとくに好適なディークマン縮合を用いて都合よく調製される（Ｊ． Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． １９８１， ４６， １５３８， Ａ． Ｇ． Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ １ １９７９， １９７９）。シクロヘキセノエートの場合、また特定の立体選択性を有するシクロヘキサノエートの場合にも、ディールス・アルダー付加が好ましい。Ｒ１＝アリールの場合、Ｒ２によるアルキル化は容易である（Ｅ．Ｍ． Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ５， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３， ｐ． ５５９）。非対称ジアルキル置換エステルは、グリニャール反応を用いてハライドＲ１Ｒ２ＣＨＸから得られる対応する酸をエステル化することにより調製される（Ｈ． Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． １， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９３２， ｐ． ３６１）。
【０１３４】
カルボン酸のホモログ化は、当技術分野で周知の方法により実施可能であり、次の順序： ＣＯＯＨ→ＣＨ２ＯＨ→ＣＨ２Ｈａｌ→ＣＨ２ＣＮ→ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＨ→ＣＨ２ＯＨ→ＣＨ２Ｈａｌ→ＣＨ２ＭｇＨａｌ→ＣＨ２ＣＯＯＨとしてまとめられる。酸から対応するアルコールへの変換は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９， ｐ． １１１４−１１２３に記載の一般的手順を用いて行われる。アルコールのハロゲン化については、ｉｂｉｄ． ６８９−６９７を参照されたい。ハライドからカルボン酸への変換については、Ｖｏｇｅｌ， Ａ． Ｉ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ−Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８９， ｐ． ６６４−６９１に記載されている。
【０１３５】
炭素数の増加したカルボン酸への変換は、ハロゲン化アシルをジアゾメタンで処理して中間体ジアゾケトンを生成させてから、これを水および酸化銀の存在下で転位させ、ケテン中間体を経て炭素原子の追加されたカルボン酸３７を生成させることにより行われる。水中の代わりにアルコール中で反応を行った場合、エステルが回収される。参照により本明細書に組み入れられるものとするＭｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ． １９７５，１４，３２−４３を参照されたい。他の選択肢として、既知の方法でカルボン酸をエステル化することができる。カルボン酸に隣接したメチレン基が生成されるように反応を行うことができる。
【０１３６】
スキーム１０： 化合物Ｗ（１０）（１１）−（ＣＨ２）４−ＯＨ〔式中、Ｗ（１０）（１１）は、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＹである〕に対応する式４２ａで示される化合物の合成
【化８５】
2004532799.tif 000166
【０１３７】
スキーム１０は、保護されたアルコール４２ａ〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍは、先に定義したとおりである〕の合成方法の概要を示している。保護されたアルコール４２ａは、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ〔式中、Ｗ（１）（２）は、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである〕で示される化合物に対応する。
【０１３８】
保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む〕は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに好適な作用剤で一保護ジオール３９を酸化することにより合成することができる（考察については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １２７−１３０を参照されたい）。好適な酸化剤としては、重クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ ｅｔ ａｌ．， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４：４０２４）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。好ましい酸化試薬は、重クロム酸ピリジニウムである。代替的合成手順では、Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｚ． ５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０に記載されているように、保護されたハロ−アルコール４０〔式中、Ｘはヨードである〕をＣＯまたはＣＯ２で処理することにより、保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む〕を合成することができる。これらの２つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含み、Ｒ５は先に定義したとおりである〕は、Ｒ５ＯＨの存在下で一保護ジオール３９を酸化することにより合成することができる（概要については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化の代表的手順については、Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）； Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ）， Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されている。これらの４つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする。好ましくは、保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む〕は、Ｒ５ＯＨでエステル化することにより対応するカルボン酸（すなわち、４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む〕）から合成される（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ���ｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９３−３９４を参照されたい）。他の代替的合成では、保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む〕は、遷移金属錯体を用いてカルボニル化することにより、保護されたハロ−アルコール４０から調製することができる（たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６； Ｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２：３６，４７３３）；およびＯｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５を参照されたい。これらの３つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。
【０１３９】
保護されたアルコール４２〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含み、Ｒ５は先に定義したとおりである〕は、一保護ジオール３９を、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ〔式中、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロである〕。たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ． ， １９９２， ｐ． ３９２ならびにＯｒｇ Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １４２， １４４， １６７， および１８７ （１９５５）を参照されたい）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５。たとえば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ． ， １９９２， ｐ． ３９２−３９３ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０， および８３３ （１９５５）。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）のようなカルボキシレート等価物でアシル化することにより、調製することができる。好ましくは、一保護ジオール３９とカルボキシレート等価物と有機溶媒とを含む溶液に塩基を添加することにより反応を行う。このとき、好ましくは、溶液を０℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に保持する。一保護ジオール３９をカルボキシレート等価物と反応させるのに好適な溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテル、好ましくはジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基としては、水酸化物源、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウム；またはアミン、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、もしくはジメチルアミノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて追跡することができる。そして、実質的に終了した時点で、仕上げ処理により生成物を単離し、所望により精製することができる。
【０１４０】
Ｙが次のホスフェートエステル基
【化８６】
2004532799.tif 000167
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
のうちの１つを含む保護されたアルコール４２は、周知の方法に従って一保護ジオール１０をリン酸化することにより調製することができる（全般的なレビューについては、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， ｐｐ． ３５７−３９５ （１９８５）； Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１：２３９；およびＫａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）； Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ． １０４−１０９を参照されたい。これらの４つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。Ｙが式：
【化８７】
2004532799.tif 000168
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
で示されるモノホスフェート基を含む保護されたアルコール４２は、キシレンまたはトルエンのような好適な溶媒中、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度で、約２時間〜約２４時間かけて、一保護ジオール３９をオキシ塩化リンで処理することにより、調製することができる。適切な分析法を用いて反応が実質的に終了したことを確認した後、Ｒ６−ＯＨを用いて反応混合物を加水分解する。好適な手順については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． １２／２， ｐｐ． １４３−２１０および８７２−８７９に記載されている。他の選択肢として、一保護ジオール１０をシリルポリホスフェートと反応させることにより（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３。参照により本明細書に組み入れられるものとする）またはそれらのベンジルもしくはフェニルエステルを水素化分解することにより（Ｃｈｅｎｅｔａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、Ｒ６がいずれも水素である場合の合成を行うことができる。他の代替的手順では、一保護ジオール３９を適切に置換されたホスホルアミダイトと反応させてから中間体をｍ−クロロ過安息香酸で酸化することにより（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９。参照により本明細書に組み入れられるものとする）または一保護ジオール３９をジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることにより（Ｐｏｐ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるモノホスフェートエステルを調製することができる。ホスホルアミダイトは、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）または文献に記載の手順に従って容易に調製されている（たとえば、Ｕｈｌｍａｎｎｅｔａｌ． １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３およびＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９。いずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ホスホロクロリデートについても、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）または文献に記載の方法に従って調製されている（たとえば、Ｇａｊｄａ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５：４０９９を参照されたい）。さらに他の代替的合成では、Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１， １８２５に記載されている手順に従ってＩＰ＋（ＯＲ６）３を一保護ジオール３９と反応させることによりまたは保護されたハロアルコール４０を���切なジアルキルもしくはジアリールホスフェートでアルキル化することにより（たとえば、Ｏｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３。参照により本明細書に組み入れられるものとする）、保護されたアルコール４２〔式中、Ｙはモノホスフェート基を含み、Ｒ６はアルキルまたはアリールである〕を調製することができる。
【０１４１】
Ｙが式
【化８８】
2004532799.tif 000169
〔式中、Ｒ６は先に定義したとおりである〕
で示されるジホスフェート基を含む保護されたアルコール４２は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． １２／２， ｐｐ． ８８１−８８５に記載されているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、式：
【化８９】
2004532799.tif 000170
で示される上記のモノホスフェートを、式
【化９０】
2004532799.tif 000171
（市販品として入手可能である。たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）で示されるホスフェートと反応させることにより合成することができる。同様にして、Ｙが式：
【化９１】
2004532799.tif 000172
で示されるトリホスフェート基を含む保護されたアルコール４２は、式：
【化９２】
2004532799.tif 000173
で示される上記のジホスフェート保護アルコールを、式：
【化９３】
2004532799.tif 000174
で示されるホスフェートと反応させることにより合成することができる。他の選択肢として、Ｒ６がＨである場合、Ｙがトリホスフェート基を含む保護されたアルコール４２は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＬｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９，． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１に記載されているように、一保護ジオール３９をサリチルホスホロクロリジットと次にピロホスフェートと反応させてから、こうして得られた付加化合物をピリジン中でヨウ素により開裂させることにより、調製することができる。
【０１４２】
Ｙが−ＳＯ３Ｈであるかまたは、
【化９４】
2004532799.tif 000175
からなる群より選択される複素環式基である保護されたアルコール４２は、保護されたハロ−アルコール４０からハライド置換により調製することができる。ここでＹが−ＳＯ３Ｈである場合、Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ． １３６−１４８およびｐｐ． １６１−１６３； Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）に記載されているように、保護されたハロ−アルコール４０を亜硫酸ナトリウムと反応させることにより、合成することができる。これらの３つの文献は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｙが上記の複素環のうちの１つである場合、保護されたアルコール４２は、保護されたハロ−アルコール４０を塩基の存在下で対応する複素環と反応させることにより調製することができる。複素環は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の合成法により調製される（参照により本明細書に組み入れられるものとするＷａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６：４０３−４７０に記載されている手順を参照されたい）。好ましくは、４０と複素環と溶媒とを含む混合物をほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で約１０〜約４８時間攪拌することにより反応を行う。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムのような水酸化物塩基が挙げられる。好ましくは、保護されたアルコール４２を形成するのに使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールのようなアルコール；およびそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて追跡することができる。そして、実質的に終了した時点で、仕上げ処理により生成物を単離し、所望により精製することができる。
【０１４３】
Ｙが
【化９５】
2004532799.tif 000176
から選択されるヘテロアリール環である保護されたアルコール４２は、好適なヘテロアリール環を金属化してから、得られた金属化ヘテロアリール環を保護されたハロ−アルコール４０と反応させることにより調製することができる（レビューに関しては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）。ヘテロアリール環は、市販品として入手可能であるかまたは周知の合成法により調製される（たとえば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， １９９５； Ｄｅ Ｓａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６； Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７； Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；および米国特許第３，１５２，１４８号を参照されたい。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。本明細書中で使用する場合、「金属化」という用語は、炭素−金属結合を形成することを意味し、その結合の性質は実質的にイオン性であってもよい。金属化は、好適な有機溶媒と複素環とを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約２当量の有機金属強塩基を添加することにより、行うことができる。２当量の塩基が必要であり、１当量の塩基で−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、残りの１当量の塩基でヘテロアリール環を金属化する。他の選択肢として、参照により本明細書に組み入れられるものとするＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に記載されているような塩基安定性酸不安定性保護基でヘテロアリール環のヒドロキシ基を保護することができる。ヒドロキシ基を保護する場合、１当量の塩基が必要になるにすぎない。好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシル保護基の例としては、エーテル類、たとえば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル；ならびにエステル類、たとえば、ピバロエート、アダマントエート、および２，４，６−トリメチルベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテル類、とくに直鎖エーテル類、たとえば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルが好ましい。好ましくは、塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａよりも大きい。種々のヘテロアリール環に対するｐＫａのリストについては、参照により本明細書に組み入れられるものとするＦｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照されたい。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望により、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドのような錯化剤で有機金属塩基を活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４。参照により本明細書に組み入れられるものとする）。保護されたアルコール４２〔式中、Ｙはヘテロアリール環である〕の合成に好適な溶媒としては、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；およびペンタンのような炭化水素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般的には、ヘテロ原子の誘起効果に起因してヘテロ原子のα位で金属化が起こるが、当業者であれば、所望の金属化位置が得られるように、塩基および溶媒の特性、試薬の添加順序、試薬の添加時間、ならびに反応および添加の温度のような条件を変更することが可能である（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＪｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ． ， １９９５， ｐｐ． ３０−４２を参照されたい）。他の選択肢として、金属化が望まれるヘテロアリール環の位置にハロゲンが配置されたハロゲン化ヘテロアリール基を使用することにより、金属化の位置を制御することができる（たとえば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ． ３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４７：７５７を参照されたい。これらの２つの引用文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販品として入手可能であるか（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、または周知の合成法により調製することができる（たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＪｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照されたい）。金属化の後、金属化されたヘテロアリール環を含む反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度��囲内に調節し、そして好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、保護されたハロ−アルコール４０（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を添加する。保護されたハロ−アルコール４０を添加した後、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸騰温度の範囲内の一定温度で反応混合物を攪拌し、そして適切な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより、反応の進行をモニターすることができる。反応が実質的に終了した後、仕上げ処理および精製により、保護されたアルコール４２を単離することができる。当業者であれば、収率および選択率が最適化されるように、保護されたハロ−アルコール４０、塩基、溶媒の特性、試薬の添加順序、時間、および温度のような条件を変更できることは理解されよう。そのような変換に使用することのできる代表的手順については、Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０：２２５； Ｃｈａｄｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｒａｎｓ． １ ２８４５； Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１に記載されている。Ｙが
【化９６】
2004532799.tif 000177
である場合、保護されたアルコール４２は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ ｅｔ ａｌ， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載されているようにそれらの対応するカルボン酸誘導体（４２〔式中、Ｙは−ＣＯ２Ｈである〕）から、またはＳｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載されているように対応する塩化アシル（４２〔式中、Ｙは−ＣＯ−ハロである〕）から調製することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。ハロゲン化アシルは、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３７−４３８に記載されているような周知の手順によりカルボン酸から調製することができる。Ｙが
【化９７】
2004532799.tif 000178
〔式中、Ｒ７は先に定義したとおりである〕
である場合、保護されたアルコール４２は、最初に、Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ Ｒｅａｃｔ， ６：２７３に記載されている手順に従って、保護されたハロ−アルコール４０をトリアルキルホスファイトと反応させてから、続いて、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５に記載されている手順に従って、誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることにより調製することができる。これらの文献は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｙが
【化９８】
2004532799.tif 000179
である場合、保護されたアルコール４２は、Ｓｉａｎｅｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３に記載されているように、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、４２〔式中、ＹはＳＯ３Ｈである〕）をアンモニアと反応させることにより調製することができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０１４４】
スキーム２にさらに示されているように、保護されたアルコール４２を脱保護してアルコール４２ａを提供することができる。脱保護の方法は、アルコール保護基の特性に依存する。たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）、とくに４８〜４９ページに列挙されている手順を参照されたい。当業者であれば、適切な脱保護手順を容易に選択することができよう。アルコールをエーテル官能基（たとえば、メトキシメチルエーテル）として保護する場合、好ましくは水性またはアルコール性の酸でアルコールを脱保護する。好適な脱保護試薬としては、塩酸水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートのエタノール溶液、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５のメタノール溶液、ホウ酸のエチレン−グリコール−モノエチルエーテル溶液、酢酸を水−テトラヒドロフラン混合物に加えた溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩酸水溶液が好ましい。そのような手順の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， ４４： １４３８； Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３７７２； Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３； Ｂｏｎｇｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；およびＨｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．． １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５； Ｇｉｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００： １９４２に記載されている。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０１４５】
スキーム１１： Ｗ（１０）（１１）−（ＣＨ２）４−ＯＨ〔式中、Ｗ（１０）（１１）は、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ＣＨ２）４−ラクトンである〕に対応する式４６で示される化合物の合成
【化９９】
2004532799.tif 000180
【０１４６】
スキーム１１は、保護されたラクトンアルコール４６およびラクトンの合成を示している。化合物４６は、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧで示される化合物に対応する。式中、Ｗ（１）（２）は、
【化１００】
2004532799.tif 000181
から選択されるラクトン基である。保護されたラクトンアルコール４６は、周知の縮合反応およびさまざまなマイケル反応を用いて、式４３、４５、または４４で示される化合物から調製することができる。ラクトンの合成法については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１−１７３に開示されている。一保護ジオール４３、求電子性保護アルコール４４、およびアルデヒド４５は、市販品として（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）または周知の合成手順により容易に入手可能である。
【０１４７】
Ｗ（１）（２）が式：
【化１０１】
2004532799.tif 000182
で示されるβ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール４６は、Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６の手順に従ってワンポット付加−ラクトン化により、それぞれ、アルデヒド４５および求電子性保護アルコール４４から調製することができる。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。このワンポット付加−ラクトン化法については、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１にレビューされている。Ｗ（１）（２）が式：
【化１０２】
2004532799.tif 000183
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール４６は、周知の合成方法に従ってアルデヒド４５から調製することができる。たとえば、この方法については、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ６５：４９４； Ｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０ ； Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７； Ｙｕｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１ ； Ｂｈａｎｏｔ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３； Ｅｈｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０に記載されている。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。たとえば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載されているように、好適な有機溶媒中で、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基でアルデヒド４５を処理して反応混合物を与えることができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応混合物の温度を、約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節
し、式：
【化１０３】
2004532799.tif 000184
〔式中、ｚは、１または２である〕
で示されるハライド（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を添加する。反応混合物を、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、保護されたラクトンアルコール４６を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化１０４】
2004532799.tif 000185
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、対応するラクトンを強塩基で脱プロトン化してラクトンエノラートを提供し、このエノラートを求電子性保護アルコール４４と反応させることにより、保護されたラクトンアルコール４６を合成することができる（ラクトンのような活性メチレン化合物のエノラート形成に関する詳細な考察については、Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ； Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ． ４９２−５７０を、ラクトンエノラートとカルボニル化合物のような求電子剤との反応に関する考察については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｔｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｔｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９４４−９４５を参照されたい。これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。ラクトンエノラート形成は、好適な有機溶媒とラクトンとを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基を添加することにより行うことができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトンエノラート形成に好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エノラート形成の後、反応混合物の温度を、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、そして求電子性保護アルコール４４（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、添加する。反応混合物を約１５分間〜約５時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、保護されたラクトンアルコール４６を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化１０５】
2004532799.tif 000186
で示されるラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール４６は、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第４，６２２，３３８号に記載されている手順に従ってアルデヒド４５から調製することができる。
【０１４８】
Ｗ（１）（２）が式：
【化１０６】
2004532799.tif 000187
で示されるγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール４６は、３ステップのシーケンスにより調製することができる。第１のステップには、求電子性保護アルコール４４とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９〔式中、Ｒ９はアルキルである〕）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９〔式中、Ｒ９はアルキルである〕）との塩基媒介反応により、式４４ｉ：
【化１０７】
2004532799.tif 000188
〔式中、ｘは、γまたはδラクトン基が望まれるかに依存して１または２である〕で示されるジエステル中間体を提供することが含まれる。反応は、好適な有機溶媒とコハク酸またはグルタル酸エステルとを含む混合物に、好ましくは約２５以上のｐＫａ、より好ましくは約３５超のｐＫａを有する約１当量の有機金属強塩基を添加することにより行うことができる。好適な塩基としては、アルキル金属塩基、たとえば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウム； 金属アミド塩基、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド； ならびに水素化物塩基、たとえば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エノラート形成の後、反応混合物の温度を、約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節し、そして求電子性保護アルコール４４（溶媒で希釈された状態または無希釈の状態）を、好ましくは反応混合物の温度が最初の反応混合物の温度±約１〜２度以内に保持される速度で、添加する。反応混合物を約１５分間〜約５時間にわたり攪拌し、その間、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのような適切な分析技術を用いて反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に終了したことを確認した時点で、ジエステル中間体を仕上げ処理により単離し、所望により精製することができる。第２のステップでは、水素化物還元剤を用いて中間体ジエステルを還元し、ジオール：
【化１０８】
2004532799.tif 000189
を生成させる。還元は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｒｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １２１４に記載の手順に従って行うことができる。好適な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。第３のステップでは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２６：２６７７の手順に従ってジオールをＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４で酸化的に環化することにより、生成物である保護されたラクトンアルコール４６を得ることができる。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする。Ｗ（１）（２）が式：
【化１０９】
2004532799.tif 000190
で示されるラクトン基である場合、保護されたラクトンアルコール４６は、参照により本明細書に組み入れられるものとするＴｏｍｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載されているように、求電子性保護アルコール４４〔式中、Ｅはハライドである〕のグリニャール塩を、市販品として入手可能である５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下で、反応させることにより合成することができる。
【０１４９】
スキーム１２： 式ＩＩで示される化合物の合成
【化１１０】
2004532799.tif 000191
【０１５０】
スキーム１２は、スルフィド１１の合成を示している。最初に、エステル４７を先に定義した所望の基Ｗ１０に変換する。次に、化合物４８を硫水素化ナトリウムで処理してアルキルハライドからチオールを形成する。Ｗａｒｄｅｌｌ， ｉｎ Ｐａｔａｉ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ， ｐｔ．１； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７４， ｐｐ． １７９−２１１を参照されたい。次に、チオールをハライド４８と縮合させてスルフィド５２を形成する。次に、５２中のエステルを先に定義した所望の基Ｗ１１に変換してＩＩを提供する。
【０１５１】
【化１１１】
2004532799.tif 000192
【０１５２】
スキーム１３： 化合物ＩＩＩの合成
スキーム１３は、化合物ＩＩＩすなわち環中に二重結合が存在する化合物の合成を示している。最初のステップでは、周知の合成法により適切な複素環をアルキルリチウム塩基（アルキル−Ｌｉ、たとえばブチルリチウム）でリチウム化する（レビューに関しては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）。チオピラノース型複素環の２位を排他的にリチウム化すると化合物６６が得られ、その後、それを求電子剤Ｌ１７と反応させると誘導体６９が得られる（Ｂｅｎｋｅｓｅｒ， Ｒ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４８， ７０， １７８０； Ｒａｍａｎａｔｈａｎ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２， ２７， １２１６； Ｃｈａｄｗｉｃｋ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １ １９７７， ８８７； Ｆｅｒｉｎｇａ， Ｂ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８，３１６。これらの引用文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられるものとする）。文献に記載の方法によるリチウム化では、エーテル、グリム、またはテトラヒドロフラン、好ましくはエーテルのような溶媒中で複素環をメチル−リチウム、ｎ−、ｓ−、またはｔ−ブチル−リチウムのようなアルキル−リチウム誘導体と反応させる。好ましくは、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、もしくはＨＭＰＡのような配位子またはカリウムｔ−ブトキシドのような他の強塩基を反応媒質に含有させる。好ましくは、反応温度は−４０℃〜＋６０℃であり、反応時間は約１〜５時間である。複素環は、市販品として入手可能であるかまたは周知の合成法により調製される。次に、同じようにして、７０を６９と縮合させ、それぞれの環が２つの二重結合を有するＩＩＩを与える。置換複素環に対する類似の条件下で反応を行う（２−置換フランおよびチオフェンのリチウム化に関するレビューについては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ． Ｅｄｓ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３， ｐ ７７１を参照されたい）。金属化複素環の形成後、それを−４０℃〜＋６０℃の温度において１時間〜５日間の反応時間をかけてｉｎ ｓｉｔｕで求電子剤（たとえば７０）と反応させる。周知の合成法、たとえば、参照により本明細書に組み入れられるものとするＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ７７１−７８０に開示されている方法により環二重結合に対して選択的に還元処理または他の処理を施せば、選択的に配置された二重結合を１個だけ有する化合物ＩＩＩａを得ることができる（すなわち、環内の所望の位置に二重結合を配置することができる）。
【０１５３】
４．３．本発明の化合物または組成物の治療での使用
本発明によれば、本発明の化合物または本発明の化合物および製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む本発明の組成物を、心血管系疾患、脂質代謝異常、高リポタンパク血症、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンスの患者またはその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与する。１実施形態において「治療」または「治療する」とは、疾患または障害、またはそれの少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態において「治療」または「治療する」とは、疾患または障害の進行を、物理的に（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、あるいはその両方で阻止することを指す。さらに別の実施形態において「治療」または「治療する」とは、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的手段として患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用される場合の「予防」または「予防する」とは、所定の疾患または障害を患う危険性を低下させることを指す。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物および組成物を、心血管系疾患、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症またはインポテンスの遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに対して予防的手段として投与する。そのような遺伝的素因の例としては、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターにおける機能喪失またはヌル突然変異（例：そのコード領域の突然変異による置換Ｄ９ＮおよびＮ２９１Ｓの形成；心血管系疾患、脂質代謝異常および異常リポタンパク血症の危険性を上昇させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、Ｈａｙｄｅｎ ａｎｄ Ｍａ， １９９２， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１３： １７１−１７６参照）；ならびに家族性複合高脂血症および家族性高コレステロール血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
この実施形態の別の好ましい形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、心血管系疾患、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症またはインポテンスの非遺伝的素因を有する患者に対して、予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素因の例としては、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術および経皮経管血管冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病；ならびにインポテンスを生じる場合が多い心血管系疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の化合物および組成物を用いて、１種類の疾患または障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる（例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療；インポテンスの予防と同時に心血管系疾患の治療）。
【０１５６】
４．３．１．治療または予防のための心血管系疾患
本発明は、心血管系疾患の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「心血管系疾患」という用語は、心臓および循環系の疾患を指す。その疾患は多くの場合、異常リポタンパク血症および／または脂質代謝異常に関連している。本発明の化合物および組成物が予防または治療に有用である心血管系疾患には、動脈硬化；アテローム性動脈硬化；卒中；虚血；内皮機能障害、特に血管弾性に影響を与える機能障害；末梢血管疾患；冠動脈心臓疾患；心筋梗塞；脳梗塞および再狭窄などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
４．３．２．治療または予防のための脂質代謝異常
本発明は、脂質代謝異常の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「脂質代謝異常」という用語は、循環脂質の異常レベルを生じるか、またはそれによって発現される障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物および組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリドおよび他の脂質代謝に関連するパラメータの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイトおよび米国心臓・肺・血液協会の米国コレステロール教育プログラムのウェブサイト（それぞれｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ． ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ． ｏｒｇおよびｈｔｔｐ：／／ｒｏｖｅｒ． ｎｈｌｂｉ． ｎｉｈ． ｇｏｖ／ｃｈｄ／）にある。現時点では、推奨の血中ＨＤＬコレステロールレベルは３５ｍｇ／ｄＬより上である。推奨の血中ＬＤＬコレステロールレベルは１３０ｍｇ／ｄＬ以下である。血中でのＬＤＬ：ＨＤＬコレステロール比は、５：１、理想的には３．５：１以下であり、推奨の血中遊離トリグリセリドレベルは２００ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１５９】
本発明の化合物および組成物が予防または治療において有用である脂質代謝異常には、高脂血症および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血中レベルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、本発明の化合物によって予防または治療される高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合高脂血症；低または欠乏リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性（例えば、リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下または欠乏）；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高レベルのケトン体（例：β−ＯＨ酪酸）；高血中Ｌｐ（ａ）コレステロールレベル；高血中低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベル；高血中超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールレベルおよび高血中非エステル化脂肪酸レベルである。
【０１６０】
本発明はさらに、患者において脂質代謝を変える方法、例えば患者の血液中のＬＤＬを低減する方法、患者の血液中の遊離トリグリセリドを低減する方法、患者の血液におけるＨＤＬ／ＬＤＬ比を上昇させる方法、ならびにけん化および／または非けん化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に対して、脂質代謝を変える上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１６１】
４．３．３．治療または予防のための異常リポタンパク質血症
本発明は、異常リポタンパク血症の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「異常リポタンパク血症」という用語は、循環リポタンパク質の異常レベルを生じるか、またはそれによって発現される障害を指す。血中のリポタンパク質レベルが低すぎる程度に応じて、本発明の化合物および組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【０１６３】
本発明の化合物および組成物が予防または治療において有用である異常リポタンパク血症には、高血中ＬＤＬレベル；高血中アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）レベル；高血中Ｌｐ（ａ）レベル；高血中アポ（ａ）レベル；高血中ＶＬＤＬレベル；低血中ＨＤＬレベル；低または欠乏リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性（リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下または欠乏など）；低α−リポタンパク質血症；糖尿病関連のリポタンパク質異常；肥満関連のリポタンパク質異常；アルツハイマー病関連のリポタンパク質異常；ならびに家族性複合高脂血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
本発明はさらに、患者の血液中のアポＣ−ＩＩレベルを低下させる方法；患者の血液中のアポＣ−ＩＩＩレベルを低下させる方法；患者の血液中のＨＤＬ関連タンパク質（アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、アポＡ−ＩＶおよびアポＥなど（これらに限定されるものではない））レベルを上昇させる方法；患者の血液中のアポＥレベルを上昇させる方法；ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、患者に対して、前記の低下、上昇または促進をそれぞれ生じる上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１６５】
４．３．４．治療または予防のためのグルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝障害の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「グルコース代謝障害」という用語は、グルコース貯蔵および／または利用異常を生じるか、それによって発現される障害を指す。グルコース代謝の指標（すなわち、血中インシュリン、血糖）が高すぎる程度に応じて、本発明の化合物および組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎる程度に応じて、本発明の化合物および組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。グルコース代謝の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【０１６６】
本発明の化合物および組成物が予防または治療において有用であるグルコース代謝障害には、耐糖性障害；インシュリン耐性；インシュリン耐性関連の乳癌、結腸癌または前立腺癌；非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、消化管性糖尿病（ＧＤＭ）および若年者成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）など（これらに限定されるものではない）の糖尿病；膵炎；高血圧症；多嚢胞性卵巣；ならびに高血中インシュリンおよび／またはグルコースレベルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
本発明はさらに、患者においてグルコース代謝を変える方法、例えば患者のインシュリン感受性および／または酸素消費を上昇させる方法であって、グルコース代謝を変える上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１６８】
４．３．５．治療または予防のためのＰＰＡＲ関連障害
本発明は、ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防」という用語は、慢性関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌、結腸癌または前立腺癌；低血中ＨＤＬレベル；低血中、リンパ中および／または脳脊髄液中アポＥレベル；低血中、リンパ中および／または脳脊髄液中アポＡ−Ｉレベル；高血中ＶＬＤＬレベル；高血中ＬＤＬレベル；高血中トリグリセリドレベル；高血中アポＢレベル；高血中アポＣ−ＩＩＩレベル；ならびに低ヘパリン投与後肝臓リパーゼ／リポタンパク質リパーゼ活性比の治療または予防を包含する。ＨＤＬは、血漿、リンパ液、脳脊髄液および／または脳液で上昇し得る。
【０１６９】
４．３．６．治療または予防のための腎臓病
本発明は、腎臓病の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる腎臓病には、糸球体疾患（急性および慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、病巣増殖性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球症および慢性炎症疾患などの全身疾患に関連する糸球体病変などがあるが、これらに限定されるものではない）、細尿管疾患（急性尿細管壊死および急性腎不全、多嚢胞性腎臓病、髄質性海綿腎、骨髄性嚢胞疾患、腎原発性糖尿病および尿細管性酸血症などがあるがこれらに限定されるものではない）、尿細管間質疾患（腎盂腎炎、薬物および毒物誘発尿細管間質腎炎、高カルシウム血症性腎症および低カリウム血症性腎症などがあるがこれらに限定されるものではない）、急性および急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎結石症、あるいは腫瘍（腎臓細胞癌および腎芽細胞腫などがあるがこれらに限定されるものではない）などがある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療される腎臓病は、高血圧症、腎硬化症、細血管性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓病、びまん性皮質壊死および腎梗塞などの血管疾患であるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
４．３．７．治療または予防のための癌
本発明は、癌の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物または組成物を投与することで治療または予防することができる癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽腫などのヒトの肉腫および癌；急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤血白血病）などの白血病；慢性白血病（慢性骨髄球性（顆粒細胞性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；ならびに真正赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびＨ鎖疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与することで治療または予防される癌は、インシュリン耐性もしくはシンドロームＸ関連の癌、例えば乳癌、前立腺癌および結腸癌などであるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
４．３．８．治療または予防のための他の疾患
本発明は、アルツハイマー病、シンドロームＸ、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、炎症およびインポテンスの治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１７２】
本明細書で使用される場合の「アルツハイマー病の治療または予防」は、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療または予防を包含する。
【０１７３】
本明細書で使用される場合の「シンドロームＸまたは代謝症候群の治療または予防」は、耐糖性障害、高血圧症および脂質代謝異常／異常リポタンパク血症など（これらに限定されるものではない）の症状の治療または予防を包含する。
【０１７４】
本明細書で使用される場合の「敗血症の治療または予防」は、敗血症ショックの治療または予防を包含する。
【０１７５】
本明細書で使用される場合の「血栓症の治療または予防」は、高血中フィブリノゲンレベルおよび線維症促進の治療または予防を包含する。
【０１７６】
肥満症の治療または予防以外に、本発明の化合物および組成物を対象者に投与して、その個体の減量を促進することができる。
【０１７７】
４．４．手術用途
アテローム性動脈硬化などの心血管系疾患では、血管形成術などの外科手術が必要となる場合が多い。血管形成術では、「ステント」と称される補強金属製チューブ型構造物を損傷を受けた冠動脈に入れる場合が多い。より重篤な状態の場合、冠動脈バイパス術などの開心手術が必要となることがある。これらの外科手術では、侵襲性の手術機器および／または埋込物を使用する必要があり、再狭窄および血栓症の危険性が高くなる。従って、本発明の化合物および組成物を手術機器（例：カテーテル）および埋込物（例：ステント）でコーティングとして用いて、心血管系疾患の治療で用いられる侵襲的手術に関連する再狭窄および血栓症の危険性を低くすることができる。
【０１７８】
４．５．獣医学的用途および家畜用途
本発明の組成物は、獣医学的用途でヒト以外の動物に投与して、本明細書に開示の疾患または障害を治療または予防することができる。
【０１７９】
具体的な実施形態では、ヒト以外の動物は家庭ペットである。別の具体的な実施形態では、ヒト以外の動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、ヒト以外の動物は哺乳動物であり、最も好ましくは雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットである。別の好ましい実施形態では、ヒト以外の動物は鳥類であり、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウまたはウズラである。
【０１８０】
獣医学的用途以外に、本発明の化合物および組成物を用いて家畜の脂肪含有量を低減して、赤身肉を生産することができる。別の形態では、本発明の化合物および組成物を用い、ニワトリ、ウズラまたは雌アヒルにその化合物を投与することで、卵のコレステロール含有量を低減することができる。ヒト以外の動物での使用の場合、本発明の化合物および組成物は、動物飼料を介して投与することができるか、飲薬組成物として経口投与することができる。
【０１８１】
４．６．本発明の化合物および組成物の治療／予防投与
本発明の化合物および組成物の活性のゆえに、それらは動物薬およびヒト医薬で有用である。上記のように、本発明の化合物および組成物は、心血管系疾患、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症およびインポテンスの治療または予防で有用である。
【０１８２】
本発明は、治療上有効量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療および予防方法を提供する。患者は、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物（これらに限定されるものではない）のような動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１８３】
本発明の化合物および組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物および組成物は、他の簡便な経路、例えば静脈注入もしくはボラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚裏層（例：口腔粘膜、直腸および小腸粘膜など）を介した吸収によって投与することもでき、別の生理活性薬剤との併用で投与することができる。投与は全身または局所であることができる。各種投与系が知られており、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入などがあり、それを用いて本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施形態では、複数の本発明の化合物を患者に投与する。投与方法には、特に耳、鼻、眼球または皮膚への皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入または局所投与などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は担当医の裁量に委ねられ、対象の医学的状態の部位によってある程度は決まるものである。ほとんどの場合、投与によって本発明の化合物が血流中に放出されるようになる。
【０１８４】
具体的な実施形態では、１以上の本発明の化合物を治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。それは例えば、手術時の局所注入、局所塗布（例えば、手術後に包帯と組み合わせて）、注射、カテーテル、坐剤、あるいは埋込物（その埋込物は、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜または繊維などの多孔質、非多孔質またはゼラチン質材料製である）によって行うことができるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では投与は、アテローム性動脈硬化性プラーク組織の部位（または既往部位）に直接注射することで行うことができる。
【０１８５】
ある種の実施形態、アルツハイマー病治療の場合、脳室内注射、硬膜内注射および硬膜外注射などの好適な経路によって、中枢神経系に１以上の本発明の化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０１８６】
肺投与も用いることができ、例えば吸入器またはネブライザーおよびエアロゾル化剤を含む製剤を用いることで、あるいはフルオロカーボン系または合成の肺界面活性剤に潅流することで行うことができる。ある種の実施形態では本発明の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および媒体を用いて、坐剤として製剤することができる。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、小胞、特にリポソームで送達させることができる（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３； Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３５３−３６５（１９８９）； Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ， ｉｂｉｄ．， ｐｐ ３１７−３２７参照；同上参照）。
【０１８８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、徐放系で投与することができる。１実施形態ではポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ， ｓｕｐｒａ ； Ｓｅｆｔｏｎ， １９８７， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４： ２０１； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８： ５０７； Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１： ５７４参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ （１９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｒｒａｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３： ６１参照；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８： １９０； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５： ３５１； Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１： １０５も参照）。さらに別の実施形態では、徐放系を肝臓などの治療対象標的領域の近くに置くことができ、従って全身用量の一部のみが必要である（Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｓｕｐｒａ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５−１３８ （１９８４）参照）。ランガーの報告（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３）による総説で記載されている他の徐放系を用いることができる。
【０１８９】
本発明の化合物および組成物は、治療上有効量の本発明の化合物、場合によって複数の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形で、患者に対して適切な投与を行う上での形態を提供するための好適な量の製薬上許容される媒体、賦形剤または希釈剤とともに含有する。
【０１９０】
具体的な実施形態では、「製薬上許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトでの使用に関して、連邦または州政府の規制当局によって承認されていること、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「媒体」という用語は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。そのような医薬媒体は、石油、動物、植物もしくは合成起源のオイルであって、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのオイルのような液体であることができる。医薬媒体は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、カオリン、コロイド状シリカ、尿素などであることができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を用いることができる。患者に投与する場合、本発明の化合物および組成物ならびに製薬上許容される媒体、賦形剤もしくは希釈剤は、好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましい媒体である。生理食塩水ならびに水系のブドウ糖およびグリセリン溶液も、特に注射液の場合に液体媒体として用いることができる。好適な医薬媒体には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤もある。所望に応じて本発明の化合物および組成物は、少量の湿展剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１９１】
本発明の化合物および組成物は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉剤、持続性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液または他の使用に好適な剤型を取ることができる。１実施形態では、製薬上許容される媒体はカプセルである（例えば、米国特許第５６９８１５５号参照）。医薬媒体の他の好適な例は、マーチンの著作（Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。
【０１９２】
好ましい 実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ヒトへの静脈投与用に作られる医薬組成物として、通常の手順に従って製剤される。代表的には、静脈投与用の本発明の化合物および組成物は、無菌等張性緩衝水溶液での液剤である。必要に応じてその組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈投与用の組成物には場合により、リグノカインなどの局所麻酔剤を含有させて、注射部位での疼痛を緩和することができる。概して成分は、別個に、あるいは例えば活性薬剤の量を示したアンプルまたは小袋などの密封容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位製剤で混和して供給される。本発明の化合物を静脈注入によって投与する場合、それは例えば無菌の医薬用水または生理食塩水の入った注入瓶を用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合できるようにすることが可能である。
【０１９３】
経口投与用の本発明の化合物および組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、粒剤、粉剤、乳濁液、カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与用の本発明の化合物および組成物は、食品および食品混合物で製剤することもできる。経口投与される化合物および組成物は、１以上の適宜の薬剤、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどの香味剤；着色剤；ならびに保存剤を含有することで、医薬的に風味の良い製剤を提供することができる。さらに錠剤または丸薬の場合、前記の化合物および組成物をコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的に活性な推進（ｄｒｉｖｉｎｇ）化合物周囲の選択的透過性膜も、経口投与される本発明の化合物および組成物に好適である。これらの遅延（ｌａｔｅｒ）構造では、カプセル周囲の環境からの流体が推進化合物によって吸収されて、その化合物が膨張することで、開口部から薬剤または薬剤組成物を放出する。この投与構造は、直接放出製剤のピーク状の投与プロファイルとは対照的に、実質的にゼロレベルの投与プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンなどの遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含むことができる。そのような媒体は好ましくは、医薬用のものである。
【０１９４】
本明細書に記載の特定の障害または状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、その障害または状態の性質によって決まり、標準的な臨床的方法によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認する上で役立てることができる。前記化合物および組成物で用いられる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重篤性によっても決まるものであり、担当医および各患者の周囲の判断によって決定されるべきものである。しかしながら経口投与に好適な用量範囲は、本発明の化合物約０．００１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は０．０１ｍｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。最も好ましい実施形態では経口用量は、本発明の化合物５ｍｇ／ｋｇである。本明細書に記載の用量は、投与される総量を指す。すなわち、複数の本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は好ましくは、１０重量％〜９５重量％の有効成分を含有する。
【０１９５】
静脈（ｉ．ｖ．）投与に好適な用量範囲は、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。経鼻投与に好適な用量範囲は、約０．０１ｐｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。坐剤は通常は、本発明の化合物０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを含み、０．５重量％〜１０重量％の範囲で有効成分を含む。皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与または吸入投与において推奨される用量は、０．００１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。局所投与における本発明の化合物の好適な用量は、０．００１ｍｇ〜１ｍｇの範囲であり、化合物を投与する領域によって決まる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から誘導された用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよび系は当業界で公知である。
【０１９６】
本発明はまた、１以上の本発明の化合物が充填された１以上の容器を有する医薬パックまたはキットをも提供する。そのような容器には場合によって、医薬または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定した書式での注意書きを設けることができ、その注意書きはヒト投与に関する製造、使用または販売の当局による承認を反映したものである。ある種の実施形態では、そのキットは複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態ではそのキットは、本発明の化合物および別の脂質介在化合物（例えば、スタチン、チアゾリジンジオンまたはフィブレートなどであるが、これらに限定されるものではない）を含む。
【０１９７】
本発明の化合物については好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性または予防活性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのアッセイを行う。例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、具体的な本発明の化合物または本発明の化合物の組み合わせが脂肪酸合成を低下させる上で好ましいか否かを確認することができる。本発明の化合物および組成物については、動物モデル系を用いて、有効性および安全性を示すこともできる。
【０１９８】
他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【０１９９】
４．７．併用療法
本発明の化合物および組成物は、少なくとも１種類の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物および前記治療薬は、相加的またはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与され、その治療薬は本発明の化合物と同じ組成物の一部または異なる組成物の一部であることができる。別の実施形態では、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前または後に投与する。本発明の化合物および組成物が治療において有用である障害の多くが慢性障害であることから、１実施形態における併用療法では、化合物または本発明の化合物を含む組成物と別の治療薬を含む組成物とを交互に投与して、例えば特定の薬剤に関連する毒性を低減するようにする。各薬剤または治療薬の投与期間は、例えば１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年とすることができる。ある種の実施形態では、本発明の組成物を毒性など（それに限定されるものではない）の有害な副作用を生じ得る別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は有利には、その有害副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
【０２００】
本発明の化合物および組成物は、スタチンとともに投与することができる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるスタチン類には、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０１】
本発明の化合物および組成物はまた、ＰＰＡＲ作働薬、例えばチアゾリジンジオンまたはフィブレートとともに投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるチアゾリジンジオン類には、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０７４４、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるフィブレート類には、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレートまたはシプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。前述のように、治療上有効量のフィブレートまたはチアゾリジンジオンは多くの場合、有毒な副作用を有する。従って本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物をＰＰＡＲ作働薬と組み合わせて投与する場合、ＰＰＡＲ作働薬の用量は有毒副作用を伴う用量以下である。
【０２０２】
本発明の化合物および組成物は、胆汁酸結合樹脂とともに投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂には、コレスチラミンおよびコレスチポール塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物はまた、ナイアシンまたはニコチン酸とともに投与することもできる。本発明の化合物および組成物はまた、ＲＸＲ作働薬とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＲＸＲ作働薬には、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−シスレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル）−ピリジン−５−カルボン酸または４−（（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル）−安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物は、抗肥満薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用される抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体作働薬、好ましくはβ−３受容体作働薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、ブプロピオン、フルオキセチンおよびフェンテルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物はまた、ホルモンとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインシュリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいインシュリン類には、注射用インシュリン、経皮インシュリン、吸入インシュリンまたはそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インシュリンに代わるものとして、インシュリン誘導体、分泌促進剤、増感剤または模倣剤を用いることができる。本発明の化合物との併用で使用されるインシュリン分泌促進剤には、フォルスコリン、ジブチルｃＡＭＰまたはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０３】
本発明の化合物および組成物はまた、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）またはそれの類縁物とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるチルホスチン類には、チルホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）５１などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物はまた、スルホニル尿素系薬剤とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるスルホニル尿素系薬剤には、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボムリド（ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）およびトルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物はまた、ビグアニドとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるビグアニド類には、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物はまた、α−グルコシダーゼ阻害薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるα−グルコシダーゼ阻害薬には、アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０４】
本発明の化合物および組成物はまた、アポＡ−Ｉ作働薬とともに投与することもできる。１実施形態において前記アポＡ−Ｉ作働薬は、ミラノ（Ｍｉｌａｎｏ）型のアポＡ−Ｉ（アポＡ−ＩＭ）である。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＡ−ＩＭは、アブラハムセン（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ）の米国特許第５７２１１１４号の方法によって製造される。別の好ましい実施形態ではアポＡ−Ｉ作働薬はペプチド作働薬である。別の好ましい実施形態ではアポＡ−Ｉ作働薬はプロアポＡ−Ｉである。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＡ−Ｉペプチド作働薬は、ダソイクス（Ｄａｓｓｅｕｘ）の米国特許第６００４９２５号または同６０３７３２３号のペプチドである。
【０２０５】
本発明の化合物および組成物はまた、アポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）とともに投与することもできる。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポＥは、エージランド（Ａｇｅｌａｎｄ）の米国特許第５８３４５９６の方法によって製造される。
【０２０６】
さらに別の実施形態では本発明の化合物および組成物は、ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬ促進剤；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節剤とともに投与することができる。
【０２０７】
４．８．心臓血管薬との併用療法
本発明の化合物および組成物は、公知の心臓血管薬とともに投与することができる。本発明の化合物と併用して心血管系疾患を予防または治療する心臓血管薬には、末梢抗アドレナリン作働薬、中枢作用性抗高血圧薬（例：メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧指向性血管拡張剤（例：ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、レニン−アンギオテンシン系に影響する薬剤、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、イノジレータ類（ｉｎｏｄｉｌａｔｏｒｓ）（例：アムリノン、ミルリノン、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、フェノキシモン（ｆｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）、スルマゾール）、抗リズム障害薬、カルシウム進入遮断薬、ラニチン（ｒａｎｉｔｉｎｅ）、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびレズリン（ｒｅｚｕｌｉｎ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０８】
４．９．癌治療との併用療法
本発明の化合物および組成物は、放射線照射または１以上の化学療法剤による治療とともに投与することができる。放射線治療の場合、放射線はγ線またはＸ線である。放射線療法の概論については、文献を参照する（Ｈｅｌｌｍａｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ １２： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， ２ｎｄ． Ｅｄ．， Ｊ． Ｂ． Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。有用な化学療法薬には、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド類、カンパテンシン類（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）などがある。具体的な実施形態では、本発明の組成物はさらに、１以上の化学療法薬を含むか、ないしは放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法または放射線療養を本発明の組成物の投与の前または後に行い、好ましくは本発明の組成物投与後の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、より好ましくは数ヶ月（例：３ヶ月以内）で行う。
【０２０９】
５． 実施例
５．１． 本発明の化合物の合成
５．１．ａ． ５−［２−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸 （本明細書中、化合物Ａとも呼ぶ）の合成
【化１１２】
2004532799.tif 000193
【０２１０】
５−ブロモ−２，２−ジメチル−ｌ−ペンタノール
アルゴン雰囲気下、ＬｉＢＨ４（１４．８ ｇ、６４６ ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６００ ｍＬ）懸濁液を攪拌し、メタノール（２５．６ ｍＬ、２０．２ ｇ、６２９ ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０℃より高くならないように注意深く温度を維持した。この混合物に、５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（１００．０ ｇ、３９２ ｍｍｏｌ ； Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ １９９７， ４８， １４４７に従い調製）を含む塩化メチレン（２００ ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下添加し、溶液を還流させながら２１時間加熱した。氷浴中で冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）を滴下添加することにより反応をクエンチした。泡立ちが停止した後、２Ｎ ＨＣｌ（１２５ ｍＬ）を滴下添加し、泡立ちが停止するまで溶液を攪拌した。さらなる２Ｎ ＨＣｌ（１２５ ｍＬ）を用いて、この手順を繰り返した。層分離を行い、水層をさらなる塩化メチレン（５００ ｍＬ）で抽出した。２回分の有機層を合わせて、２Ｎ ＨＣｌ（３００ ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させることにより、淡黄色の油状物（７７．６ ｇ、収率 ９１ ％）として生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）， ｄ （ｐｐｍ）： ４．４２ （ｓ， １ Ｈ）； ３．４５ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．６）； ３．０８ （ｓ， ２ Ｈ）； １．８４−１．６９ （ｍ， ２ Ｈ）； １．２７ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．３）； ０．７８ （ｓ， ６ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ Ｍｈｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）， ｄ （ｐｐｍ）： ６９．７， ３６．９， ３５．７， ３４．５， ２７．４， ２４．０。
【０２１１】
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−ペンタン
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−ペンタノール（７７．４ ｇ、３５７ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６．９ ｇ、３６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下で攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７．２ ｇ、４２８ ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌し、一晩かけて室温までゆっくりと加温した。次に、反応混合物を中性アルミナ（１００ ｇ）を通してろ過し、アルミナはさらなるジクロロメタン （６００ ｍＬ）を用いてすすいだ。約５００ ｍＬの量まで蒸発させた後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３’２００ ｍＬ）で抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮することにより、黄色の油状物として予想された生成物（１０７．８３ ｇ、収率９７ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ４．５５ （ｍ， １ Ｈ）； ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）； ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）； ３．４７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ９．０）； ３．３８ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．８）； ２．９８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ９．０）； １．９４−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）； １．７５−１．４４ （ｍ， ６ Ｈ）； １．４０ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．５）； ０．９３−０．８７ （ｍ， ６ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ９９．０， ７６．２， ６１．９， ３７．９， ３４．６， ３４．０， ３０．６， ２７．９， ２５．６， ２４．６４， ２４．５６， １９．４。 ＨＲＭＳ： Ｃ１２Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋） に対する計算値： ２７９．０９６０、実測値 ２７９．０９５５。
【０２１２】
化合物Ａの合成
４−ブロモ−２，２−ジメチル酪酸エチル（１１．１７ｇ、５０．０ ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥ＤＭＦ（１００ ｍＬ）中に溶解し、次いで、１，３−プロパンジチオール（２．４６ ｇ、２２．７ ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８４０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）、最終的に鉱油中の６０％ ＮａＨ（２．０ ｇ、５０ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで、さらなる鉱油中の６０％ ＮａＨ（２ｇ、５０ ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、氷水（２００ ｇ）中に注ぐことにより反応をクエンチし、混合物を濃ＨＣｌ（１００ ｍＬ）で酸性にした。得られた水層を酢酸エチル（３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した。次いで、酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ３００ ｍＬ）で抽出した。次いで、塩基性抽出物を合わせて、開口ビーカー中、濃ＨＣｌ（２００ ｍＬ）で酸性にし、１時間攪拌した。この段階で酸性である水層をクロロホルム（３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出し； 得られた有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発させることにより、透明な黄色の油状物（８．６７ ｇ）が得られた。この油状物を、１Ｍ ＮａＯＨ中に溶解し、活性炭で処理し、塩基性層をクロロホルムで抽出し、次いで再び酸性にし、クロロホルムで抽出することにより精製した。この最終のクロロホルム層を、４Ａ 分子篩上で乾燥させ、蒸発させることにより、２．７９ ｇの精製生成物（純度推定９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ， （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： １１．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．６１ （ｔ， ４Ｈ）； ２．４８ （ｔ， ４Ｈ）； １．８９−１．７７ （ｍ， ６Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ， （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： １８３．１， ４２．２， ４０．６， ３０．７， ２９．４， ２７．４， ２５．０。
【０２１３】
５．１．ｂ． ビス−（５，５−ジメチル−６−テトラヒドロピラニルオキシ−ヘキシル）−スルフィドの合成
２−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（１４．９ ｇ、５０．８ ｍｍｏｌ）を含むエタノール （１００ ｍｌ）の溶液を、硫化ナトリウム９水和物（６．１０ ｇ、２５．４１ ｍｍｏｌ）を含む水（１０ ｍｌ）溶液に、室温にて、窒素雰囲気下、３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、還流状態で３．５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、５％ ＮａＯＨ （１００ ｍｌ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ ｍｌ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させることにより、わずかに黄色がかった油状物としてビス−（５，５−ジメチル−６−テトラヒドロピラニルオキシ−ヘキシル）−スルフィド（９．１７ ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ４．５４ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ２．９）； ３．８３ （ｍ， ２ Ｈ）； ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）； ３．４５ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ９．２）； ２．９８ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ９．２）； ２．５０ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ７．３）； １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）； １．７５−１．４４ （ｍ， １６ Ｈ）； １．４２−１．１８ （ｍ， １０ Ｈ）； ０．８９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ０．８８７ （ｓ， ６ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）、ｄ （ｐｐｍ）： ９８．９０ ， ７６．２６， ６１．６８， ３８．７７， ３４．０４， ３２．００， ３０．５１， ２５．４４， ２４．４２， ２４．３６， ２３．２０， １９．２８。Ｃ２６Ｈ５１ＳＯ４に対する計算値： ４５９．３５０８、実測値 ４５９．３５０４。
【０２１４】
５．１．ｃ． ６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキシル−スルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オールの合成
ビス−（５，５−ジメチル−６−テトラヒドロピラニルオキシ−ヘキシル）−スルフィド（９．２ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１０ ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、還流状態で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ １００ ｍｌ）およびブライン（１００ ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物（悪臭物）として２ （４．５０ ｇ、１５．５ ｍｍｏｌ、７７ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ３．３０ （ｓ， ４ Ｈ）； ２．５２ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ７．１）； ２．２４ （ｓ， ２ Ｈ）； １．５７ （ｍ， ４ Ｈ）； １．４２−１．１８ （ｍ， ８ Ｈ）； ０．８６ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ７１．４３， ３７．８８， ３４．８６， ３１．９０， ３０．２０， ２３．７８， ２２．９３。Ｃ１６Ｈ３５ＳＯ２（ＭＨ＋）に対する計算値： ２９１．２３５８、実測値 ２９１．２３５３。
【０２１５】
５．１．ｄ． ５−メルカプト−２，２−ジメチルペンタン酸エチルの合成
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（９．１ ｇ、３８．４ ｍｍｏｌ）を含む１００ ｍＬ ＥｔＯＨを、チオ尿素（３．６５ ｇ、４８．０ ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．６９ｇ、４８．０ ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。おだやかに１時間加熱（４０〜４５℃）した後、溶液を冷却し、１００ｇ 氷、１００ ｍＬ 濃ＨＣｌ、および１００ ｍＬ 水を含む攪拌溶液中に添加することによりクエンチした。次いで、この水層を塩化メチレン（３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３ （２ ｘ ２００ ｍＬ）、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ （３００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で一晩乾燥させた。有機層を蒸発させることにより、透明な、淡黄色の油状物（６．５７ ｇ、収率９０％）として生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： ４．１１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ７．１）； ２．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．９）； １．７０−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．１）； １．１７ （ｓ， ６Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， ｄ （ｐｐｍ）： １７７．５， ６０．１， ４１．９， ３９．７， ３２．３， ２５．００， ２４．９５， １４．１。
【０２１６】
５．１．ｅ． ２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸の合成
【化１１３】
2004532799.tif 000194
【０２１７】
５−メルカプト−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（２．４１ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）を含むエチルアルコール（５ ｍＬ）溶液にチオ尿素 （０．７７ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させた。水酸化ナトリウム（０．６２ ｇ、１５ ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（２．５ ｍＬ）の溶液を添加し、還流温度でさらに２時間攪拌し続けた。混合物を室温まで冷却し、減圧下でエタノールを留去した。ジエチルエーテル（２０ ｍＬ）を添加し、層分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油状物として５−メルカプト−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル （１．４１ ｇ、７４ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ４．１２ （ｑ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５７−２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９−１．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ７ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７７．５５， ４１．０， ３９．２４， ２５．０７， ２４．９０， １４．１８。
【０２１８】
２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸エチルエステル
５−メルカプト−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（１．３２ ｇ、７．０ ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．７９ ｇ、１９．０ ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１１ ｍＬ）、脱イオン水（１３ ｍＬ）、および塩化トリカプリルメチルアンモニウム（２６ ｍｇ）の混合物を、室温で２０分間激しく攪拌した。層分離し、有機層を水（５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物（１．２５ ｇ）をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ７５／２５）を行い精製することにより、青白色の油状物として２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸エチルエステル（０．８６ ｇ、６３ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ４．１１ （ｑ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．６８−１．４８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２５ （ｔ， ６ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１７ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７７．９０， ６０．５４， ４２．２２， ３９．９５， ３５．４１， ３１．２６， ２５．３７， ２４．７２， １４．４８。 ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１９Ｈ３６Ｏ４Ｓ２ （Ｍ＋）に対する計算値 ３９２．２０５５、実測値 ３９２．２０３１。
【０２１９】
２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸
２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸エチルエステル（７．１６ ｇ、１８．２５ ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．１３ ｇ、７６ ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４０ ｍＬ）および脱イオン水（４ ｍＬ）の溶液を、還流状態で２時間加熱した。エタノールを蒸発させて、残渣を水（３０ ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ 塩酸でｐＨ ２まで酸性にし、ジエチルエーテル（２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、油状物として粗製生成物（４．７９ ｇ）が得られた。なお、この油状物はそのままにしておくと凝固した。再結晶化（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ２／１）させることにより、微細な白色の針状物として２，２，１２，１２−テトラメチル−６，８−ジチアトリデカン−１，１３−二酸（２．９ ｇ、４７ ％）が得られた。融点： ７２．０〜７２．５ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １１．５５ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７０−１．５１ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２１ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １８４．７６， ４１．９９， ３９．５４， ３５．２０， ３１．０７， ２４．８７， ２４．５４。 ＨＲＭＳ （ＨＲ， ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ１５Ｈ２９Ｏ４Ｓ２ （ＭＨ＋）に対する計算値 ３３７．１５０７、実測値 ３３７．１５０８。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２８Ｏ４Ｓ２） 計算値 （実測値）： Ｃ， ５３．５４ （５３．３８）； Ｈ， ８．３９ （８．２６）； Ｓ， １９．０６ （１９．２９）。
【０２２０】
５．１．ｆ． ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オールの合成
【化１１４】
2004532799.tif 000195
【０２２１】
６−（５−エトキシカルボニル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル
６−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチル（１８．５ ｇ、５９．０ ｍｍｏｌ）、チオ尿素（７．０ ｇ、９１．０ ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（６．１ ｇ、９２．０ ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２００ ｍＬ）溶液を、４０〜５０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷／水／ＨＣｌ混合物（１５０ ｇ／１５０ ｍＬ／１５０ ｍＬ）中に注ぎ、２０分間攪拌した。混合物をジクロロメタン （４’６０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／ １）で精製することにより、黄色の油状物として６−（５−エトキシカルボニル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル（１２．５ ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．４２−７．１５ （ｍ， １０ Ｈ）， ４．２０−４．０５ （ｑ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．１５−１．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６２−１．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， １．３５−１．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１８ （ｔ， ６ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）． １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７６．０６， １４３．８９， １２８．２５， １２６．５２， １２５．８４， ６０．６５， ５０．０４， ３８．７７， ３１．８０， ３０．１１， ２４．０６， ２２．６１， １４．０１． ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３０Ｈ４３Ｏ４Ｓ１ （ＭＨ＋） に対する計算値 ４９９．２８８２、実測値 ４９９．２８６８。
【０２２２】
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０ Ｍ 溶液、６０ ｍＬ、６０ ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（１５０ ｍＬ）溶液に、６−（５−エトキシカルボニル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル（９．４５ ｇ、１８ ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（５０ ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を還流状態で３時間加熱して、室温で一晩攪拌した。過剰量の水素化リチウムアルミニウムを、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチし、沈殿物を６Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）で完全に溶解した。混合物をジエチルエーテル（４’６０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物（６．９ ｇ）が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／１）で精製することにより、黄色の油状物として６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール（５．３６ ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．４０−７．１３ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝ １１．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝ １１．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．８５−１．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ （ｂｒ．， ２ Ｈ）， １．５８−１．４０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４０−１．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１５−０．９３ （ｍ， ２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １４４．６３， １２８．４３， １２６．６２， １２６．１４， ７２．４２， ４３．３４， ３７．９１， ３１．８５， ３０．３１， ２３．１６， ２１．５３。 ＨＲＭＳ （ＨＲ， ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ２６Ｈ３９Ｏ２Ｓ１ （ＭＨ＋）に対する計算値 ４１５．２６７１、実測値 ４１５．２６７０。 ＨＰＬＣ： 純度９７．３ ％。
【０２２３】
５．１．ｇ． ６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸の合成
【化１１５】
2004532799.tif 000196
【０２２４】
６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸
６−（５−エトキシカルボニル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル（６．００ ｇ、１２．０ ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．１ ｇ、７４．０ ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４０ ｍＬ）および脱イオン水（４ ｍＬ）の溶液を還流状態で２時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を２Ｎ 塩酸 （１５ ｍｌ）でｐＨ ２〜３まで酸性にし、ジエチルエーテル （４’５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（４．５３ ｇ）についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／１）を行い精製することにより、黄色がかった油状物として６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸（３．６３ ｇ、６８ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．４２−７．２０ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．１５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０−１．１５ （ｍ， ４ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １８２．４３， １４２．８９， １２８．４１， １２６．９１， １２６．０５， ５０．００， ３８．５３， ３１．８０， ３０．００， ２４．０３， ２２．４０。 ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２６Ｈ３５Ｏ４Ｓ１ （ＭＨ＋）に対する計算値： ４４３．２２５６、実測値： ４４３．２２３１。
【０２２５】
５．１．ｈ． ジ−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルペンチル）スルフィドの合成
【化１１６】
2004532799.tif 000197
【０２２６】
５−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（９．１ ｇ、３８．４ ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．６９ ｇ、４８．０ ｍｍｏｌ）、およびチオ尿素 （３．６５ ｇ、４８．０ ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１００ ｍＬ）溶液を、室温で１０分間攪拌し、次いで、４０〜４５℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、氷（１００ ｇ）、濃ＨＣｌ（１００ ｍＬ）、および水（１００ ｍＬ）を添加した。溶液をジクロロメタン（３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５ ％ ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ ２００ ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ 溶液 （３００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、透明な淡黄色の油状物として５−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル（６．５７ ｇ、９０ ％）が得られた。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ４．１１ （ｑ， ４ Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．４７ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．７０−１．４６ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２５ （ｔ， ６ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１７ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７７．５， ６０．１， ４１．９， ３９．７， ３２．３， ２５．００， ２４．９５， １４．１。 ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ） ： Ｃ１８Ｈ３５Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）に対する計算値： ３４７．２２５６、実測値： ３４７．２２６１。
【０２２７】
ジ−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルペンチル）スルフィド
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．０ ｇ、０．０２６ ｍｏｌ）を、１０分間攪拌した無水ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）に導入した。この溶液に、５−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルスルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル（３．１０ ｇ、８．９０ ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（５０ ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を還流状態で３時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。過剰量の水素化リチウムアルミニウムを、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を添加することにより分解した。スラッジをＨＣｌ（５ Ｎ、５ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）中に溶解した。混合物をジエチルエーテル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させることにより、油状物としてジ−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチルペンチル）スルフィド（２．３ ｇ、９８ ％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ３．３１ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ．， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．６２−１．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３７−１．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８７ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７１．６１， ３７．８６， ３５．１６， ３３．２１， ２４．３６， ２４．０２。 ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ１４Ｈ３１Ｏ２Ｓ （ＭＨ＋）に対する計算値： ２６３．２０４５、実測値： ２６３．２０４４。
【０２２８】
５．１．ｉ． ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルファニル−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オールの合成
【化１１７】
2004532799.tif 000198
【０２２９】
５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、フェニル酢酸エチル（４２．４ ｇ、０．２５７ ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ （５ ｍＬ）を含むＴＨＦ （２５０ ｍＬ）の溶液に、−７８℃にて、ＬＤＡ （ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０ Ｍ 溶液、１３５ ｍＬ、２７０ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、ヨウ化メチル（４１．４０ ｇ、０．２９２ ｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温まで加温した。この溶液を−７８℃まで冷却し、１，３−ジブロモプロパン（７２．７ ｇ、０．３６ ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、室温まで徐々に加温した。氷（２００ ｇ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４００ ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（ｌＯＯｍＬ）を注意深く添加した後、混合物を酢酸エチル（２ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、減圧下で蒸留することにより、無色の油状物として５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（８８．６ ｇ、５９ ％）が得られた（沸点： １２２〜１２８℃／０．２５ ｍｍＨｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．３４−７．２１ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．１２ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．３５ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−１．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７５．８８， １４３．４０， １２８．５４， １２６．９０， １２５．９９， ６０．９６， ４９．８３， ３８．１８， ３４．０１， ２８．４５， ２２．８１， １４．１７。
【０２３０】
５−（４−エトキシカルボニル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
硫化ナトリウム９水和物（２．６５ ｇ、０．０１１ ｍｏｌ）および５−ブロモ−２メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（６．４９ ｇ、０．０２２ ｍｏｌ）を含む水（５０ ｍＬ）およびエタノール（５ ｍＬ）の溶液を、４０℃で２０時間攪拌し、還流状態で１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、５ ％ ＮａＯＨ溶液（５０ ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン （３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を塩基性アルミナ（１００ ｇ）でろ過し、これをジクロロメタン （２５０ ｍＬ）ですすいだ。ろ過物を濃縮し、乾燥（１００℃／１ ｍｍＨｇ）させることにより、無色の粘性の油状物として５−（４−エトキシカルボニル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（４．１８ ｇ、８５ ％）が得られた。なお、この生成物は精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．３２−７．１９ （ｍ， １０ Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．４６−２．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０９−１．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ （ｔ， ６ Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７６．０８， １４３．７８， １２８．４７， １２６．７９， １２６．０７， ６０．９２， ５０．１４， ３８．６４， ３２．５４， ２４．９５， ２２．８９， １４．２５。
【０２３１】
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール
窒素雰囲気下、室温にて、メタノール（１．６０ ｇ、５０．５ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＢＨ４（１．１０ ｇ、５０．５ ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン （２０ ｍＬ）懸濁液に滴下添加した。５−（４−エトキシカルボニル−４−フェニル−ペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（７．７５ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ ｍｌ）溶液をゆるやかな還流下で滴下添加した。混合物を還流させながら１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、２Ｎ 塩酸 （５０ ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液 （１００ ｍＬ）で注意深く加水分解した。水層をジクロロメタン（２ ｘ １５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過物から溶媒を蒸発させることにより、無色の粘性の油状物として粗製生成物（５．５５ ｇ）が得られた。この残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ ｇ、１回目ジクロロメタン／酢酸エチル ＝ １：１、２回目ジクロロメタン／酢酸エチル ＝ ７／１）により繰り返し精製し、高真空下、１００℃で２．５時間乾燥させることにより、無色の粘性の油状物として５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール（３．０６ ｇ、４１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： ７．３０ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８２ （ｄｔ， Ｊ＝ ３．９， ９．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６０−１．３７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １４４．５８， １２８．６０， １２６．８１， １２６．３５， ７２．５６， ４３．４２， ３７．６０， ３２．７４， ３２．７１， ２３．９３， ２３．９１， ２１．６。 ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ２４Ｈ３５Ｏ２Ｓ （ＭＨ＋）に対する計算値： ３８７．２３５８、実測値： ３８７．２３５０。
【０２３２】
５．１．ｊ． ２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジチアトリデカン二酸二ナトリウム塩の合成
【化１１８】
2004532799.tif 000199
【０２３３】
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジチアトリデカン二酸二ナトリウム塩
出発ジエステル４−［３−（エトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸エチルエステル（６．８５ ｇ、１４．０ ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１０．０ ｇ、１７８．２ ｍｍｏｌ）を、水（５０ ｍＬ）およびエタノール（２００ ｍＬ）に溶解し、還流状態で４時間加熱した。溶媒を約７５ ｍＬ容量まで蒸発させ、混合物を脱イオン水（７５ ｍＬ）で希釈した。溶液をジエチルエーテル（３ ｘ １００ ｍＬ）で抽出し、エーテル層を廃棄した。水層を濃ＨＣｌ（３０ ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル （３’１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、濃縮することにより、無色の油状物（４．８８ ｇ、９３ ％）として遊離酸が得られた。２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジチアトリデカン二酸の二ナトリウム塩（４．４１ ｇ）は、２当量のＮａＯＨ （１．１６ ｇ、２９．０ ｍｍｏｌ）と該遊離酸を反応させて、蒸発乾固することにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： （遊離酸） １２．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．３９ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， １．８０−１．６５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１０ （ｓ， １２ Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： ｄ （ｐｐｍ）： １７８．３， ４６．４， ２９．８， ２８．９， ２６．７， ２５．６， ２４．７。
【０２３４】
５．２．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットでのＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベル
本発明の例示的化合物を、７日間にわたって１日１回、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与媒体）中で強制経口投与にて午前中に、飼料飼育した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに用量１００ｍｇ／ｋｇで投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料および飲料水を自由に摂取させる。７回目の投与後、夕方に動物を屠殺し、免疫電気泳動および体重増加パーセントにより、血清についてリポタンパク質コレステロールプロファイル、血清トリグリセリド、総コレステロールＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール、ならびにＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対するＨＤＬコレステロールの比、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩおよびＥのアッセイを行う。
【０２３５】
５．３．肥満雌性ＺｕｃｋｅｒラットにおけるＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベル
５．３．ａ．実験Ａ
投与媒体、化合物Ａ（８６ｍｇ／ｋｇ（体重））またはトログリタゾン（１２０ｍｇ／ｋｇ（体重））を、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０中で、強制経口投与により、７日間にわたり午前中に１日１回、８週齢の雌性肥満Ｚｕｃｋｅｒラットに投与する。トログリタゾンは市販されている。微粉砕した錠剤を媒体に懸濁させて、投与に供する。６時間絶食させた後最初の投与前と、７回目の投与後に、眼窩血液サンプルを得る。
【０２３６】
血清について、総コレステロールおよびトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロファイル、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの合計（アポＢ含有リポタンパク質コレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールとも称される）、ＨＤＬコレステロール、ならびにＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対するＨＤＬコレステロールの比、血清グルコース、および非エステル化脂肪酸のアッセイを行い、体重増加パーセントを調べる。
【０２３７】
５．３．ｂ．実験Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ
多くの異なる実験で、本発明の例示的化合物およびトログリタゾンを、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与媒体）中で、強制経口投与により、１４日間にわたり午前中に１日１回、各種用量で１０週齢の飼料飼育した肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットに投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料および飲料水を自由に摂取させる。麻酔を施さずに、午後に６時間絶食させた後、尾静脈から血糖を測定する。投与前と１週間の投与後に眼窩静脈叢（Ｏ２／ＣＯ２麻酔）からその後に得た血液サンプルから血清も得て、脂質およびインシュリンの測定に用いる。２週間目に、麻酔を施さず、６時間の絶食後に、血糖を尾静脈から再度測定する。その後直ちに、夕方に動物をＣＯ２吸入によって屠殺し、心臓血清を採取し、各種脂質およびインシュリンについての評価を行う。投与前および屠殺時に、１日１回体重を測定する。血糖および血清インシュリンのレベルを、投与の直前および１週間および２週間の投与後に、絶食ラットから測定する。体重に対する肝臓のパーセントを、投与２週間後の屠殺時に測定する。
【０２３８】
５．４．ＬＤＬ受容体欠乏マウスにおけるリポタンパク質コレステロールプロファイル
ホモ接合型家族性高コレステロール血症は、ＬＤＬ受容体の不在または欠損、顕著に高い血清ＬＤＬコレステロールレベルならびに非常に早期で重度のアテローム性動脈硬化発症を特徴とする希なヒト疾患（約１／１００００００）である。ヒトにおけるこの疾患の比較的一般的な形態であるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症は、約５００人に一人で生じる。この疾患の異種接合型形態の患者も、高ＬＤＬレベルおよび早期アテローム性動脈硬化発症を示す。
【０２３９】
ホモ接合型家族性高コレステロール血症のマウスモデルでのＬＤＬレベルに対する化合物Ａの効果について、イシバシらの報告（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９２： ８８３−８９３ ； Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３： １８８５−１８９３；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って調べる。ＬＤＬ受容体欠乏マウスは、飼料摂取させた野生型マウスと比較して高いＬＤＬコレステロールを有する。コレステロール豊富飼料を摂取させた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化を発症する。
【０２４０】
５．５．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから単離した肝細胞における非けん化およびけん化脂質
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔した。肝臓のｉｎ ｓｉｔｕ灌流を下記のようにして行った。動物を開腹し、門脈にカニューレを挿入し、肝臓にＷＯＳＨ溶液（１４９ｍＭ  ＮａＣｌ、９．２ｍＭ  Ｎａ ＨＥＰＥＳ、１．７ｍＭ果糖、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２９ｍＭ  フェノールレッド、１０Ｕ／ｍＬヘパリン（ｐＨ７．５））を流量３０ｍｌ／分にて６分間灌流した。肝臓を消化するために、ＤＳＣ溶液（６．７ｍＭ  ＫＣｌ、１４３ｍＭ  ＮａＣｌ、９．２ｍＭ  Ｎａ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、１．７ｍＭ  果糖、０．０２９ｍＭ  フェノールレッド、０．２％ＢＳＡ、１００Ｕ／ｍｌ  Ｉ型コラゲナーゼ、９３Ｕ／ｍｌヒアルロニダーゼ、１６０ＢＡＥＥ／ｍｌトリプシン阻害剤、ｐＨ７．５）を、温度３７℃、流量３０ｍｌ／分にて６分間肝臓に灌流した。消化後、細胞をＤＭＥＭ溶液（２ｍＭＧｌｕｔＭａｘ−１、０．２％ＢＳＡ、５％ＦＢＳ、１２ｎＭインシュリン、１．２μＭヒドロコルチゾンを含むＤＭＥＭ）に分散させて消化プロセスを停止させた。粗製細胞懸濁液を、孔径がそれぞれ２５０、１０６および７５μｍの３層のステンレススチールメッシュにより濾過した。濾過した細胞を５０×ｇで２分間遠心分離し、上清を捨てた。得られた細胞ペレットをＤＭＥＭに再懸濁し、再び遠心分離した。最終的に得られたこの細胞ペレットをＤＭＥＭ＋ＨＳ溶液（２ｍＭＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ｎＭδ−アミノレブリン酸、１７．４ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、２０％ＦＢＳ、１２ｎＭインシュリンおよび１．２μＭヒドロコルチゾンを含むＤＭＥＭ）に再懸濁し、平板培養して、コラーゲンコーティングした培養皿上で１００×１０３細胞／ｃｍ２の密度で単層培養物を形成させた。最初の平板培養の４時間後、培地をＤＭＥＭ＋（２ｍＭＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ｎＭδ−アミノレブリン酸、１７．４ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、２０％ＦＢＳ、１２ｎＭインシュリンおよび１．２μＭヒドロコルチゾンを含むＤＭＥＭ）に交換し、細胞を一晩置いた。
【０２４１】
けん化および非けん化脂質の合成速度に対する本発明の例示的化合物の作用を試験するため、単層培養物を、１４Ｃアセテートを１μＣｉ／ｍｌ含有するＤＭＥＭ＋中で、１μＭのロバスタチンまたは１００μＭの化合物Ａに曝した。対照の細胞はロバスタチンまたは試験化合物を含まない同培地に曝した。全ての細胞を１％ＤＭＳＯに曝露した。１４Ｃアセテートでの代謝標識を３７℃で４時間継続した。標識後、細胞をＰＢＳ  １ｍＬで２回洗浄し、次に脱イオン水１ｍＬで溶解した。細胞をシャーレから掻き落とし、ガラス管に移してから、超音波処理した。２：１クロロホルム／メタノール混合物２．５ｍＬを加え、次にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬを加えた。次の抽出での抽出効率を補正するため、３０００ｄｐｍの３Ｈ−コレステロールを各管に加えた。管を３０分間振盪して、脂質を有機相に抽出してから、１０００×ｇで１０分間遠心して、有機相と水相を分離した。総脂質を含む下層の有機相を取り、新たな管に入れた。有機溶液をＮ２下に溶媒留去した。乾燥脂質抽出物を１Ｍ  ＫＯＨを含む９３％エタノール１ｍＬに再懸濁させ、７０℃に２．５時間置いた。反応および冷却後、ヘキサン２ｍＬおよび水２．５ｍＬを各管に加え、次に１０分間激しく振盪した。管を１０００×ｇで１０分間遠心し、非けん化脂質を含む有機（上）層を新たな管に移し、Ｎ２下で有機溶媒を留去した。けん化脂質を含む水相も、新たな管に移し入れた。乾燥後、非けん化脂質抽出物をトルエンに懸濁させ、小分けサンプルをシンチレーションカクテルに加え、放射能カウンティングを行った。１４Ｃアセテートの非けん化脂質への取り込みを表す１４Ｃカウントを、抽出効率について、抽出された３Ｈカウントの回収に基づいて補正した。けん化脂質を単離するため、水相溶液１．５ｍＬを１Ｍ  ＨＣｌ  ４００μＬと混合し、２：１クロロホルム：メタノール２．５ｍＬ、ＰＢＳ  １．５ｍＬおよび水１ｍＬを加え、激しく振盪し、有機相を単離することで、脂質を抽出した。この抽出物から有機相をＮ２下で蒸発させ、トルエンに再懸濁させた。シンチラント法を用いて放射能を測定し、けん化脂質への１４Ｃアセテートの取り込み割合を得た。
【０２４２】
５．６．細胞傷害性
本発明の例示化合物の細胞傷害性に対する作用を評価するため、単層肝細胞培養物を、化合物ＡのＤＭＥＭ＋溶液で２５０μＭまで濃度を段階的に上げたものに２４時間曝露する。対照細胞を、被験化合物を含まない同じ培地に曝露する。全ての細胞を０．１％ＤＭＳＯに曝露する。細胞傷害性の尺度である肝細胞単層培養物の細胞質ゾルコンパートメントからの乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出は、原形質膜への損傷を反映したものである。アッセイは文献法に基づいたものであり（Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ ＬａＤｕｅ， １９５５， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９０： ２１０− ２１３；肝臓毒性に関するモデルとしての肝細胞の使用について記載したＵｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｌｅｔｔ． ８２／８３： １０７−１１５も参照）、組織培地および細胞ホモジネートでのＬＤＨ活性を測定するものである。すなわち、全ての培地をプレートから取り出し、分離プレートに移す。培地を除去した後、付着細胞を低張Ｔｒｉｓ／グリセリン／ＥＤＴＡ緩衝液（０．１ＭＴｒｉｓ、２０％グリセリン、１ｍＭＥＤＴＡ  ｐＨ７．３）で溶解させる。培地および細胞でのＬＤＨの活性を、ＮＡＤＨの酸化と対になったピルビン酸の乳酸への還元の割合をモニタリングすることで、分光光学的に測定する。吸収度変化の割合を３４０ｎｍで測定する。式：（培地中ＬＤＨ／（培地中ＬＤＨ＋可溶化肝細胞中ＬＤＨ））＝Ｒを用いて、細胞傷害性を比率で表す。
【０２４３】
５．７．インシュリン感作効果
インシュリンの非存在下または存在下での「委任前脂肪細胞」から「脂肪細胞」表現型への３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化速度に対する化合物Ａの効果を調べる。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞様表現型への分化は、インシュリンに大きく依存している。細胞形態および代謝におけるこのインシュリン依存変化には、脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコース取り込みおよび代謝レベルの大幅上昇、ＧＬＵＴ４（およびＧＬＵＴ１の発現増加）グルコース輸送物質の誘発、脂質合成の大幅増加および細胞内脂質滴の堆積などがある。このアッセイにおいて分化の程度は、２時間にわたる１４Ｃ−アセテートの取り込みによって測定される脂質合成速度を反映するものである。そこで、化合物が最大下のインシュリン応答を刺激する能力は、インシュリン感作活性を示唆するものであると考えられる（Ｋｌｅｔｚｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ． ４１： ３９３−３９８）。
【０２４４】
３Ｔ３−Ｌ１幹細胞の分化を、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチンおよびインシュリンで誘発する（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｋｅｈｉｎｄｅ， １９７５， Ｃｅｌｌ ５： １９−２７）。細胞を、１０％ウシ血清を含むダルベッコの調整イーグル培地で平板培養して、集密となるまで増殖させる。次に細胞を１０％ウシ胎仔血清で再生し、インシュリンは加えずに０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンおよび２５０ｎＭデキサメタゾンで４８時間処理する。この処理によって、３Ｔ３−Ｌ１細胞の前脂肪細胞への分化を誘発する。前脂肪細胞の脂肪細胞表現型への変換には、デキサメタゾンの除去と、濃度依存的および時間依存的に前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激するインシュリンの存在とが必要である。最大インシュリン効果は約１００ｎＭインシュリンで起こり、４日以内にほぼ完全な（９５〜１００％）脂肪細胞への変換を生じる。
【０２４５】
次に前脂肪細胞を、最大下濃度のインシュリン（３０ｎＭ）を加えた場合および加えない場合で、ダルベッコの調整イーグル培地中５％ウシ胎仔血清中での各種濃度の化合物Ａで４日間処理する。その４日間の処理後、プレ脂肪細胞を２時間にわたって０．１ｍＣｉの１４Ｃ−アセテートで処理する。次に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１Ｎ  ＮａＯＨで溶解させ、脂肪への１４Ｃ−アセテート取り込みを相分離および液体シンチレーションカウンティングによって測定する。
【０２４６】
５．８．ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的データ
化合物Ｂを、７日間にわたって１日１回、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与媒体）中で強制経口投与にて午前中に、飼料飼育した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに用量１００ｍｇ／ｋｇで投与した。動物は毎日秤量した。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料および飲料水を自由に摂取させた。７回目の投与後、夕方に動物を屠殺し、血清についてリポタンパク質コレステロールプロファイル（図１）、血清総コレステロールおよび血清トリグリセリド（図２）のアッセイを行った。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール値、ならびにＨＤＬコレステロール値のＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール値に対する比（図２）を、リポタンパク質コレステロールプロファイル（すなわち図１）および独立して決定した総コレステロール値から導き出した（図２）。リポタンパク質コレステロールプロファイル（図１）は、化合物Ｂで処置することで、投与媒体単独で処置した動物と比較して、ＶＬＤＬコレステロールが５６％減少し（ｐ＜０．０２）、ＬＤＬコレステロールが６４％減少し（ｐ＜０．００５）、そしてＨＤＬコレステロールが３３％増加（ｐ＜０．０２）したことを示している。化合物Ｂによる処置で、総血清コレステロールも３．３％減少し、血清トリグリセリドも５１％減少する（ｐ＜０．００５）（図２）。ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの減少とＨＤＬコレステロールのわずかな上昇に反映されるような総コレステロールの変化によって、ＨＤＬコレステロールのＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対する比が１．７±０．１（対照）から６．４±０．９（化合物Ｂで処置）になった。すなわち比は３．８倍向上した（図２）。処置前の体重と比較すると、化合物Ｂで処置した場合、７日後に、対照群（３４．３±０．７％体重増加）と比べて本質的にほとんど体重の変化はなかった（３２．６±１．４％体重増加）。
【０２４７】
投与媒体または化合物Ｂ（９７ｍｇ／ｋｇ）を、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０中で、強制経口投与により、１４日間にわたり午前中に１日１回、９〜１０週齢の雌性肥満Ｚｕｃｋｅｒラットに投与した。６時間絶食させた後、最初の投与前と、投与の１週間および２週間後に、麻酔を施さずに血糖値測定用の尾静脈血液サンプルを採取し、その他全ての測定については麻酔を施して血清用の眼窩血液サンプルを採取した。
【０２４８】
血清について、インシュリン、非エステル化脂肪酸、β−ヒドロキシ酪酸、総コレステロール、およびトリグリセリドのアッセイを行った（図４）。全血中のグルコースを測定した（図４）。血清を用いて、リポタンパク質コレステロールプロファイルも作成し（図３）、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの合計（アポＢ含有リポタンパク質コレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールとも称する）、ＨＤＬコレステロール、およびＨＤＬコレステロールのＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールに対する比を決定した（図４）。さらに、１４日後の体重増加に対する化合物Ｂの影響と、屠殺後の肝臓と体重の比を図４に示す。
【０２４９】
Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて、処置の１週間後および２週間後に、総血清コレステロールがそれぞれ５８％および９０％増加した。媒体処置では、総血清コレステロールは処置の１週間後および２週間後にそれぞれ−１０％および１０％変化しただけであった。血清トリグリセリドは、化合物Ｂによる処置の１週間後および２週間後にそれぞれ６５％および６２％減少した（図４）。
【０２５０】
リポタンパク質コレステロールプロファイルは、化合物Ｂでの処置で、リポタンパク質中のコレステロールの分布が著しく変化することを示している（図３）。特に、化合物Ｂで処置すると、処置の１週間後にＨＤＬコレステロールが著しく上昇した。２週間後にはさらに上昇した。血清総コレステロール値（図４）と、リポタンパク質コレステロール分布（図３）を用いて、非ＨＤＬ（すなわちＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール）とＨＤＬコレステロールに関連したコレステロールの量を決定した（図４）。化合物Ｂで処置すると、処置の１週間後および２週間後に、非ＨＤＬコレステロールがそれぞれ１９％および１０％減少し、ＨＤＬ−コレステロールが２．０倍および２．４倍と著しく増加した。これらのデータをＨＤＬ／非ＨＤＬコレステロールの比で表すと、化合物Ｂで処置すると、処置の１週間後および２週間後に、かかる比がそれぞれ１．９７（処置前）から４．８５および５．４７に上昇することが明確に理解され得る。
【０２５１】
耐糖性障害は、肥満の雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて約８〜１２週齢に始まる代謝症状であり、よってこの動物は、インシュリンレベルの上昇を犠牲にして正常な血糖値を維持することができる。図４に示されているように、処置前および処置後の血糖値は、化合物Ｂによる処置の１週間後および２週間後と類似している。したがって、化合物Ｂによる処置は、低血糖状態も誘導せず、糖尿病の進行も早めなかった。糖尿病状態の改善の指標は、化合物Ｂによる処置の２週間後に非エステル化脂肪酸が２．１３から０．５７ｍｍｏｌ／Ｌに減少することと、β−ヒドロキシ酪酸が１．４４から３．９７ｍｇ／ｄＬに上昇することである。これらのデータは、血清非エステル化脂肪酸およびトリグリセリドの減少から生じる過剰の脂肪酸の肝臓でのβ酸化の上昇を反映するものであり得る（図４）。
【０２５２】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものである実施例に開示の具体的な実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示したり説明したもの以外の本発明に変更を加えた形態は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、飼料摂取させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットにおけるリポタンパク質総コレステロールに対する化合物Ｂによる処置（毎日、経口的強制投与、１週間）の効果を示す。
【図２】
図２は、飼料摂取させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットにおける血清脂質に対する化合物Ｂによる処置（毎日、経口的強制投与、１週間）の効果を示すグラフである。
【図３】
図３は、飼料摂取させた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおけるリポタンパク質総コレステロールに対する化合物Ｂによる処置（毎日、経口的強制投与、２週間）の効果を示すグラフである。
【図４】
図４は、飼料摂取させた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける化合物Ｂによる処置（毎日、経口的強制投与、２週間）の効果を示す表である。
【図５】
図５は、けん化されている脂質およびけん化されていない脂質中への１４Ｃ−アセテートの取り込みを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532799.tif 000514
【国際調査報告】
2004532799.tif 000515
2004532799.tif 000516
2004532799.tif 000517
2004532799.tif 000518
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