(57)【要約】本発明は、急性および慢性疼痛の種々の型および症状、特に、哺乳類における非ニューロパシー炎症性疼痛を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。治療すべき疼痛、たとえば、慢性炎症性疼痛、リウマチ様関節炎および／または二次炎症性変形性関節炎による疼痛である。化合物は、抗侵害受容性プロフィールを示し、かつオピオイドのような古典的鎮静薬および非−ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）とは異なるものであって、かつ特異的鎮痛薬として有用である。
2004524340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる型および異なる症状の急性疼痛および慢性疼痛、特に、哺乳類における非ニューロパシー炎症性疼痛を治療する医薬品組成物を製造するための、式（Ｉ）
【化１】
2004524340.tif 000017
［式中、Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルへテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、かつＲは非置換であるかまたは少なくとも１個の電子求引基または電子供与基で置換されており；
Ｒ１は水素または低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ヘテロ環式低級アルキル基、ヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、この場合、これらは非置換かまたは電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、ハロゲン、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であるか、あるいはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２およびＲ３は非置換かまたは少なくとも１個の電子求引基または電子供与基で置換されており；かつ、その際、Ｒ２およびＲ３がヘテロ環式基である場合には、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジジニル、ピラジニル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニルまたはアゼチジニルであり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ６’；またはＰＲ４であり；
Ｙは水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基であり、かつＹは非置換かまたは電子求引基または電子供与基で置換されているか、あるいはＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６またはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【化２】
2004524340.tif 000018
Ｒ６’は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であり、かつＲ４は非置換かまたは電子求引基または電子供与基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は非置換かまたは電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ７はＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であり、その際、Ｒ７は非置換かまたは電子供与基または電子求引基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素または低級アルキル基、あるいはアリール低級アルキル基であり、かつ、アリール基またはアルキル基は非置換かまたは電子供与基または電子求引基で置換されており；かつｎは１〜４であり；かつａは１〜３である］を有する化合物またはその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３の一つが水素である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３の一つが水素であり、かつｎが１である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒがアリール低級アルキル基であり、かつＲ１が低級アルキル基である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、低級アルキル基またはＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ４またはＰＲ４であり；
Ｙは水素または低級アルキル基であるか、あるいは
ＺＹは
【化３】
2004524340.tif 000019
である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、低級アルキル基またはＺＹであり；その際、
ＺはＯ、ＮＲ４またはＰＲ４であり；
Ｙは水素または低級アルキル基であり；
ＺＹは
【化４】
2004524340.tif 000020
である、請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、かつＲ３が低級アルキル基であり、この場合、これらは、電子求引基または電子供与基で置換されていなくてもよく、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７である、請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ３が、非置換かまたはヒドロキシ基または低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、ＮＲ４ＯＲ６またはＯＮＲ４Ｒ７であり、その際、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキル基であり、Ｒはアリール低級アルキル基であり、この場合、アリール基は非置換かまたは電子求引基で置換されていてもよく、かつＲ１は低級アルキル基である、請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アリール基がフェニルである、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アリール基がフェニルであり、かつ非置換かまたはハロゲンで置換されている、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
化合物が（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ−，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疼痛が、非ニューロパシー炎症性疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疼痛が、非ニューロパシー炎症性疼痛である、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛が、急性疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
疼痛は、慢性疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
疼痛は、慢性炎症性疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
疼痛が、リュウマチ様関節炎による疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛が、二次炎症性変形性関節炎による疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛が、非侵害受容性疼痛である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
急性または慢性疼痛、特に非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、式（ＩＩ）
【化５】
2004524340.tif 000021
［式中、Ａｒが非置換かまたは少なくとも１個のハロゲン基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシ基であり、かつＲ１は炭素原子１〜３個を含有する低級アルキル基である］を有する化合物、またはその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項２２】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、Ａｒが非置換のフェニルである請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、ハロゲンがフッ素である請求項２１および２２に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、Ｒ３が、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基であり、かつＡｒが非置換のフェニルである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、
式
【化６】
2004524340.tif 000022
［式中、Ａｒは、非置換かまたは少なくとも１個のハロゲン基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシ基であり、かつＲ１はメチルである］を有する、Ｒ−配置の化合物またはその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項２６】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、本質的にエナンチオマー的に純粋な、請求項２５に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、Ａｒが非置換のフェニルである、請求項２５または２６に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、ハロゲンがフッ素である、請求項２５から２７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、Ｒ３が炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、かつＡｒは非置換のフェニルである、請求項２５から２８までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
哺乳類における、非ニューロパシー炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドまたはその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項３１】
哺乳類における、慢性炎症性疼痛の治療のための医薬品組成物を製造するための、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドまたはその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項３２】
リウマチ様関節炎による疼痛を治療するための、請求項３１に記載の化合物およびその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項３３】
二次炎症性変形性関節炎による疼痛の治療のための、請求項３１に記載の化合物およびその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項３４】
哺乳類における非ニューロパシー炎症性疼痛を治療するための、医薬品組成物を製造するための本質的にエナンチマー的に純粋な、請求項３０から３３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１から２８までのいずれか１項に記載の化合物およびその製薬学的に認容性の担持剤を、非ニューロパシー炎症性疼痛に効果的な量で含有する医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性疼痛および慢性疼痛の種々の型および症状、特に非ニューロパシー炎症性疼痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のペプチドが、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示すことが知られており、かつ、てんかんおよび他のＣＮＳ障害を治療するのに有用である。ＵＳ特許５３７８７２９で記載されたこれらのペプチドは、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2004524340.tif 000003
［式中、Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、かつＲは非置換であるか、あるいは少なくとも一個の電子求引基または電子供与基で置換されており；
Ｒ１は水素または低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ヘテロ環式低級アルキル基、ヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、この場合、これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは電子求引基または電子供与基で置換されており；かつ、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２およびＲ３は非置換であるか、あるいは少なくとも１個の電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ４、ＰＲ４または化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基であり、かつ、Ｙは非置換であるか、あるいは、電子求引基または電子供与基で置換されていてもよいが、但し、Ｙがハロゲンである場合にはＺは化学結合であるか、あるいは、
ＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５，ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５またはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６またはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【０００４】
【化２】
2004524340.tif 000004
であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アリール基、低級アルケニル基、または低級アルキニル基であり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は非置換であるか、あるいは、電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ７はＲ６またはＣＯＯＲ８またはＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素または低級アルキル基、またはアリール低級アルキル基であり、かつ、アリール基またはアルキル基は、非置換であるか、あるいは電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；かつ、
ｎは１〜４であり；かつ、
ａは１〜３である］を有する。
【０００５】
さらに米国特許第５７７３４７５号明細書では、ＣＮＳ障害の治療に有用な付加的な化合物が開示されている。これらの化合物は、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化３】
2004524340.tif 000005
［式中、Ａｒは、非置換またはハロゲンで置換されたアリールであり；Ｒ３は低級アルコキシ基であり；かつＲ１は低級アルキル基、特にメチルである］を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【０００７】
前記特許は、本明細書中で参考のためにのみ記載されている。しかしながら、これらの特許のいずれも、急性疼痛および慢性疼痛、特にリュウマチ炎症性疼痛の治療のための特定の鎮痛剤としてのこれらの化合物の使用が記載されているわけではない。特に、化合物のこれらのクラスの抗侵害受容性プロフィールおよび性質は開示されていない。
発明の開示
したがって、本発明は、急性疼痛または慢性疼痛の種々の型および症状、特に非ニューロパシー炎症性疼痛を治療するための、抗侵害受容特性を示す式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）を有する化合物の新規使用に関する。
【０００８】
特に本発明は、急性疼痛または慢性疼痛の種々の型および症状、特に非ニューロパシー炎症性疼痛を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の前記化合物の使用に関する。これは、慢性炎症性疼痛、たとえばリウマチ様関節炎による疼痛および／または二次炎症性変形性関節炎による疼痛を含む。
【０００９】
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化４】
2004524340.tif 000006
［式中、Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、かつＲは非置換であるか、あるいは少なくとも１個の電子求引基または電子供与基で置換されており；
Ｒ１は水素または低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ヘテロ環式低級アルキル基、ヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であり、その際、それぞれ、非置換かまたは電子求引基または電子供与基で置換されており、
かつ、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキルヘテロ環式基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アリール基またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ２およびＲ３は非置換であるか、あるいは、少なくとも１個の電子求引基または電子供与基で置換されており、
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ４、ＰＲ４または化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン、ヘテロ環式基、ヘテロ環式低級アルキル基、低級アルキル基であり、かつ、Ｙは非置換であるか、あるいは、電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく、但し、Ｙがハロゲンである場合にはＺは化学結合であるか、あるいは
ＺＹは一緒になって、ＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５またはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６またはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【００１１】
【化５】
2004524340.tif 000007
であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基であるか、あるいは低級アルキニル基であり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は非置換であるか、あるいは、電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく、
Ｒ７は独立してＲ６またはＣＯＯＲ８またはＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素、低級アルキル基、またはアリール低級アルキル基であり、かつアリール基またはアルキル基は非置換であるか、あるいは、電子求引基または電子供与基で置換されていてもよく；かつ、
ｎは１〜４であり、かつ、
ａは１〜３である］を有する。
【００１２】
さらに本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化６】
2004524340.tif 000008
［式中、Ａｒは非置換かまたはハロゲンで置換されているアリール基であり；Ｒ３は低級アルコキシ基であり；かつ、Ｒ１は低級アルキル基、特にメチル基である］を有する。
【００１４】
さらに本発明は、リウマチ炎症性疼痛の治療に有用な、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）による化合物を含有する医薬品の製造に関する。
発明の詳細な記載
前記に示したように、式Ｉの化合物は疼痛、特に非ニューロパシー炎症性疼痛の治療に有用である。この型の疼痛は、慢性炎症性疼痛、たとえばリウマチ様関節炎による疼痛および／または二次炎症性変形関節炎による疼痛を含む。これらの化合物は、抗侵害受容効果を示すものである。
【００１５】
これらの化合物は、ＵＳ５３７８７２９に記載されており、この内容は参考のためにのみ記載されているものである。
【００１６】
本明細書中で記載されているように、“アルキル”基を単独でか、または他の基との組合せで使用する場合には、炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル基であり、かつ、直鎖または分枝鎖であってもよい。これらの基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、アミル、ヘキシル等を含む。
【００１７】
“アリール低級アルキル”基は、たとえばベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル等を含む。
【００１８】
用語“アリール”は、単独でかまたは組み合わせて使用する場合には、６〜１８個の環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有し、かつ多核芳香族を含む芳香族基に関する。これらのアリール基は単環、二環、三環または多環であり、かつ縮合環であってもよい。本明細書中で使用される多核の芳香族化合物は、１０〜１８個の環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含有する、二環および三環の縮合芳香族環系を包含することを意味する。アリール基はフェニル基を含み、かつ多核芳香族、たとえばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等を含む。さらにアリール基は同様にフェロセニル基を含む。“低級アルケニル基”は、炭素原子２〜６個を含有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含むアルケニル基である。
【００１９】
これらの基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、かつＺまたはＥの形であってもよい。このような基はビニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、たとえば１，３または２，４−ペンタジエニル等である。
【００２０】
低級“アルキニル”は、炭素原子２〜６個を含有するアルキニル基であり、かつ直鎖ならびに分枝鎖であってもよい。これは、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等を含む。
【００２１】
低級“シクロアルキル”は、単独でかまたは組合せの場合には、３〜１８個の環炭素原子を含有し、かつ全部で２５個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は単環、二環、三環または多環であり、かつ環は縮合している。シクロアルキルは完全に飽和であるかまたは部分的に飽和であってもよい。例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロオクテニル基、シクロヘプテニル基、デカリニル基、ヒドロインダニル基、インダニル基、フェンチル基、ピネニル基、アダマンチル基等である。シクロアルキルは、シスまたはトランス型を含む。さらに置換基は、架橋された二環式系において、エンド位かまたはエキソ位であってもよい。
【００２２】
“電子求引および電子供与”は、電子を求引するかまたは供与する置換基の能力に関し、この場合、これらはそれぞれ、水素原子が分子中の同箇所を占める場合に水素の能力に関する。これらの用語は、当業者によく知られているものであり、かつ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．１６−１８（１９８５）に記載されている（この文献は本明細書中において参考のためにのみ引用されているものである）。電子求引基は、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード等のハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルキニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボシアサミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルキルアノイル、カルバルコキシ等を含む。電子供与基は、たとえば、ヒドロキシ、低級アルコキシ、この場合、これは、メトキシ、エトキシ等を含み、低級アルキル、たとえばメチル、エチル等；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アルコキシ、たとえばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）等を含む。この分野で一般的なものの一つとして、前記のいくつかの置換基が、異なる化学的条件下で、電子供与または電子求引するとみなされてもよいことが理解される。さらに、本発明では、前記に示された基から選択された任意の組合せが予測される。
【００２３】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を含む。
【００２４】
“アシル”は、低級アルカノイルを含む。
【００２５】
本明細書中で使用される場合には、ヘテロ環式置換基は、少なくとも１個の硫黄、窒素または酸素の環原子を含むが、さらに前記原子の一個またはそれ以上を環中に含んでいてもよい。本発明によれば、ヘテロ環式置換基は、ヘテロ芳香族および飽和または部分飽和のヘテロ環式化合物を含む。これらのヘテロ環は、単環、二環、三環または多環および縮合環であってもよい。これらは、１８個までの環原子および全部で１７個までの環炭素原子および全部で２５個までの炭素原子を含んでいてもよい。さらにヘテロ環式基は、いわゆるベンゾヘテロ環式基を含んでいてもよい。典型的なヘテロ環式基の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有ヘテロ環式化合物のＮ−オキシド、たとえば、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニル等の硝酸酸化物である。好ましいヘテロ環式基は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。好ましいヘテロ環式基は、５−または６−員のヘテロ環式化合物である。特に好ましいヘテロ環式基は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。最も好ましいヘテロ環式基は、フリルおよびピリジルである。
【００２６】
好ましい化合物は、ｎが１である場合には、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドであるものが本発明の範囲内に含まれる化合物である。
【００２７】
Ｒの好ましい値は、アリール低級アルキル基、特にベンジルであり、その際、これらのフェニル基は、非置換であるか、あるいは電子供与基または電子求引基、たとえばハロゲン（たとえばＦ）によって置換されている。
【００２８】
好ましいＲ１はＨまたは低級アルキル基である。最も好ましいＲ１基はメチルである。
【００２９】
最も好ましい電子供与置換基および電子求引基はハロゲン、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロ環式基、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル基、低級アルキニル基、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、およびアルキルジチオである。“スルフィド”はメルカプト、メルカプトアルキルおよびアルキルチオを包含し、その一方で用語“ジスルフィド”はアルキルジチオを包含する。これらの好ましい置換基は、前記に示したようなＲ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６、Ｒ７またはＲ８の任意の１個で置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ２およびＲ３の典型的なＺＹ基は、ヒドロキシ、アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、たとえばフェノキシ；チオアルコキシ、たとえばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、たとえばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、たとえばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ；アルキルヒドラジノおよびアリールヒドラジノ、たとえばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アルアルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、たとえばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ１８）その際、Ｒ１８は低級アルキル基である］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ［（ＮＲ１８）ＯＨ、その際、Ｒ１８は低級アルキル基である］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、すなわち、［Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、その際、Ｒ１８およびＲ１９は独立して低級アルキル基である］、かつ、Ｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）：アルキルアミド、たとえばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ、（たとえば、ＮＨ（ＯＣＨ３））；およびヘテロ環式アミノ、たとえばピラゾイルアミノである。
【００３１】
Ｒ２およびＲ３の特に好ましいヘテロ環式基の例は、式（ＸＩ）：
【００３２】
【化７】
2004524340.tif 000009
の単環のヘテロ環部分、あるいはこれらに相当する部分的にかまたは完全に飽和された形であり、その際、ｎは０または１であり；かつ、
Ｒ５０はＨまたは電子求引基または電子供与基であり；
Ａ、Ｚ、ＬおよびＪは、独立してＣＨであるか、あるいはＮ、Ｏ、Ｓから成る基から選択されたヘテロ原子であり；かつ、
ＧはＣＨ、またはＮ、ＯおよびＳから成る基から選択されたヘテロ原子であるが、
しかしながら、ｎがＯである場合にはＧはＣＨであるか、ＮＨ、ＯおよびＳから成る基から選択されたヘテロ原子であり、但し、Ａ、Ｅ、Ｌ、ＪおよびＧの多くとも２個はヘテロ原子である。
【００３３】
ｎがＯである場合には、前記ヘテロ芳香族部分は５員環であり、その一方で、ｎが１である場合には、ヘテロ環部分は６員の単環のヘテロ環部分である。好ましいヘテロ環部分は、単環であるこれらの前記に示されたヘテロ環式基である。
【００３４】
前記に示された環が窒素環原子を含む場合には、Ｎ−オキシド型はさらに本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
Ｒ２またはＲ３が前記の式のヘテロ環式基である場合には、環炭素原子によって主鎖と結合してもよい。ｎがＯである場合には、Ｒ２またはＲ３は付加的に、窒素環原子によって主鎖と結合していてもよい。
【００３６】
Ｒ２およびＲ３の他の好ましい部分は水素、アリールであり、たとえばフェニル、アリールアルキル、たとえばベンジルおよびアルキルである。
【００３７】
Ｒ２およびＲ３の好ましい基は、非置換であるか、または電子供与基または電子求引基によって置換されていてもよいと解される。Ｒ２およびＲ３が独立して水素、非置換であるか、あるいは電子求引基または電子供与基によって置換されていてもよい低級アルキル、たとえば低級アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ等）、Ｎ−ヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルおよびアルキルヒドロキシアミノである。
【００３８】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一つが水素であることである。
【００３９】
好ましくはｎが１である。
【００４０】
Ｒ２が水素であり、かつＲ３が水素、非置換または少なくとも電子供与基または電子求引基によって置換されたアルキル基、またはＺＹであることが好ましい。この好ましい実施態様において、最も好ましくは、Ｒ３が水素、アルキル、たとえばメチル、この場合、これらは非置換かまたは電子供与基によって置換されているか、あるいはＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であり、その際、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素または低級アルキルである。電子供与基が低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシであることが好ましい。
【００４１】
さらに、Ｒがアリール低級アルキルであることは好ましい。Ｒに関して最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいＲはベンジルである。好ましい実施態様において、アリールは非置換でるか、あるいは電子供与基または電子求引基で置換されていてもよい。Ｒ中のアリール環が置換されている場合には、最も好ましくは、特にアリール環上で、電子求引基で置換されているものである。Ｒに関しての最も好ましい電子求引基はハロゲン、特に好ましくはフルオロである。
【００４２】
好ましいＲ１は低級アルキル、特にメチルである。
【００４３】
さらに好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、その際、ｎは１であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素、アルキル、特に電子供与基または電子求引基によって置換されたメチルであるか、あるいはＺＹであり；Ｒはアリール、アリール低級アルキル、たとえばベンジルであり、その際、アリール基は、非置換かまたは置換されており、かつＲ１は低級アルキルである。この態様において、最も好ましいのは、Ｒ３が水素、アルキル、特にメチルであり、その際、電子供与基によって置換されており、たとえば低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ等）、NR４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であり、その際、これらの基は前記に示した意味を有する。
【００４４】
使用される最も好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化８】
2004524340.tif 000010
［式中、Ａｒはアリール、特にフェニルであり、この場合、これらは非置換または少なくとも１個の電子供与基または電子求引基によって置換されており、
Ｒ１は低級アルキルであり；かつ、
Ｒ３は前記に示した意味を有するが、特に水素、低級アルキルであり、この場合、これらは非置換であるか、あるいは電子供与基または電子求引基によって置換されているか、あるいはＺＹである］の化合物である。さらに好ましくは、Ｒ３が、この態様において、水素、非置換かまたは電子供与基、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７によって置換されたアルキル基である。最も好ましくはＲ３はＣＨ２−Ｑであり、その際、Ｑは低級アルコキシ、ＮＲ４ＯＲ５またはＯＮＲ４Ｒ７であり、その際、Ｒ４は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、Ｒ５は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、かつＲ７は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルである。
【００４６】
好ましいＲ１はＣＨ３である。最も好ましいＲ３はメトキシである。
【００４７】
最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４８】
最も好ましい化合物は、
（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジル−アミド、
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジル−アミド、
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド、
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド−酢酸ベンジルアミド、
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド−酢酸ベンジルアミド
を含む。
【００４９】
本明細書中で記載されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒおよびｎのマーカッシュ群の種々の組合せおよび変異は、本発明の範囲内に包含されるべきであると解される。さらに、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲならびにこれらの組合せのそれぞれのマーカッシュ群の一つまたはそれ以上の要素を含む化合物および組成物を包含する。したがって、たとえば、本発明は、Ｒ１が前記に示された置換基の一つまたはそれ以上と、それぞれのｎの値に関しての置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲの任意およびすべての置換基との組合せであってもよい。
【００５０】
本発明中で使用された化合物は、１個（１）またはそれ以上の不斉炭素を含有していてもよく、かつ、ラセミ体および光学的活性の形で存在していてもよい。それぞれの不斉炭素周囲の配置は、ＤまたはＬの形であってもよい。キラル炭素原子周囲の配置がＲまたはSとして、カーン−プレローグ−インゴールド命名法で示されたものであってもよい。種々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物およびエナンチオマー、ジアステレオマーまたは双方の混合物を含む不斉炭素周囲の種々の配置は、本発明中で包含される。
【００５１】
主鎖において、これらは、炭素原子にＲ２およびＲ３が結合されて不斉的に存在する。ｎが１である場合には、本発明の化合物は式
【００５２】
【化９】
2004524340.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＹは前記に示したものである］の化合物である。
【００５３】
ここで使用されているように、配置の用語は、たとえ、他のキラル中心が分子中に存在していたとしても、Ｒ２およびＲ３が結合した炭素原子周囲の配置に関する。したがって、特に配置、たとえばＤまたはＬに関する場合には、Ｒ２およびＲ３と結合した炭素原子でのＤまたはＬを意味するものと解釈される。しかしながら、さらに、他のキラル中心でのすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれ、場合によっては化合物中に存在する。
【００５４】
本発明の化合物は、すべての光学異性体に関し、すなわち、本発明の化合物は、Ｌ−立体異性体またはＤ−立体異性体である（Ｒ２およびＲ３が結合した炭素原子で）。これらの立体異性体は、ＬおよびＤ立体異性体の混合物、たとえばラセミ体混合物で見出されていてもよい。Ｄ立体異性体が好ましい。
【００５５】
置換基に依存して、本発明による化合物は、同様に付加的な塩を形成していてもよい。これらの形態のすべては、立体異性体形の混合物を含む本発明の目的の範囲内に包含されるものである。
【００５６】
化合物の製造および使用については、ＵＳ特許第５３７８７２９号明細書および同第５７７３．４７５号明細書中に記載されており、これら双方の内容については参考のためにのみ本明細書中で引用されているものである。
【００５７】
本発明で使用された化合物は、式Ｉとして示されたようもの自体かまたは遊離アミノ基の存在によってその塩基性の塩の形で使用することができるものが有用である。したがって、式Ｉの化合物は、種々の酸、無機酸または有機酸との塩の形を形成するものであり、この場合、この塩は製薬学的に認容性の酸との塩を含む。治療的に認容性の酸との塩は、勿論、薬剤の製造において有用であり、その際、高められた水溶性は最も有利である。
【００５８】
これらに製薬学的に許容可能な塩は、さらに治療的有効性を有する。これらの塩は、無機酸、たとえば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩、ならびに有機酸、たとえば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グリコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、リン酸、マロン酸等の塩を含む。
【００５９】
本発明で使用される化合物は、治療的有効量で使用されることが好ましい。
【００６０】
本発明による薬剤の投与量は、もっとも適しているものを医師によって決定されてもよく、かつ、これは、選択された投与形および特定の化合物において異なっていてもよく、さらに、治療下における患者の状態、患者の年齢、治療すべき疾病の型において異なっていてもよい。一般に、化合物の最適投与量よりも本質的に少ない量で治療を開始し、その後に、その状況下で最適な効果に到達するまで、少量ずつ増加させることが望ましい。一般に、組成物が経口的に投与される場合には、非経口的投与の場合で少量で得られる同様の効果を生じるのに、大量の活性の薬剤が必要とされることが見出された。化合物は、比較可能な治療剤と同様に有用であり、かつ投与レベルは、他の治療剤で一般的に使用されるレベルと同様である。
【００６１】
本発明の実施態様において、使用される化合物は、１日当たり、体重１Ｋｇ当たり約１ｍｇ〜１００ｍｇの量で投与される。この投与計画は、医師によって、最適な治療応答を提供するように調整されてもよい。たとえば、いくつかに分配された用量は毎日投与されてもよいか、あるいは、用量は、治療状態の切迫性によって示されるのに比例して減少させることができる。式Ｉの化合物は、好ましい方法で、たとえば経口、静脈内（この場合は水溶性である）、筋肉内または皮下経路によって投与することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物が、経口的に、たとえば、不活性希釈剤かまたは同化可能な食用担持剤と一緒に投与されてもよいか、あるいは、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中に包含されていてもよいか、あるいは、錠剤に圧縮されてもよいか、あるいは、直接的に食事のフール中に混合されてもよい。経口投与に関して、式Ｉの活性化合物は、助剤と一緒に混合されてもよく、かつ、摂取可能な錠剤、バッカル剤、トローチ錠、カプセル錠、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤等の形で使用することができる。このような組成物および製剤は、式Ｉの活性化合物の少なくとも１％を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、勿論、変更することができ、かつ好適には単位当たり約５０〜８０質量％である。治療のために有用な組成物における式Ｉの活性化合物の量は、得られる適した投与量である。本発明による好ましい組成物または製剤は、式Ｉの活性化合物を１０ｍｇ〜６ｇ含有する。
【００６３】
錠剤、トローチ錠、丸薬、カプセル剤等は、さらに以下のものを含有していてもよい：結合剤、たとえば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン、賦形剤、たとえば、リン酸ニカルシウム、崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等、滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、たとえばショ糖、ラクトースまたはサッカリンが添加されてもよいか、あるいは、着香剤、たとえばペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーが添加されてもよい。投与形がカプセル剤である場合には、前記の型の材料に加えて、液体担持剤を含有していてもよい。
【００６４】
種々の他の材料は、コーティングとしてかまたは投与単位の物理的形態を改良するために含有されていてもよい。たとえば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその双方で被覆されていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色剤および着香剤、たとえばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有していてもよい。勿論、任意の投与単位形の製造において使用される任意の材料は、製薬学的に純粋であり、かつ本質的に使用される量で無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、持効性製剤および配合剤中に混合することができる。たとえば、持効性の投与形としては、活性成分がイオン交換樹脂と結合され、この場合、この樹脂は、場合によっては、樹脂の放出特性を修飾する拡散バリアコーティングで被覆されていてもよい。
【００６５】
さらに活性化合物は、腸管外または腹膜内に投与されてもよい。また分散液は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物さらにはオイル中で調製されてもよい。保存および使用の通常の条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有している。
【００６６】
注入のための使用に適した製薬学的形態は、滅菌水溶液（この場合水溶性である）または分散液、および滅菌済みの注射用溶液または分散液の即時調合製剤のための滅菌済み粉末を含む。すべての場合において、形態は滅菌済みでなくてはならず、かつ、簡単にシリンジによって放出可能である程度に流動性でなければならない。これらは、製造および保存条件下で安定でなければならず、かつ、たとえば細菌および菌類のような微生物の汚染を回避するものでなければならない。担持剤は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）およびこれらの適した混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒体であってもよい。特定の流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を保持することによって、かつ界面活性剤を使用することによって保持することができる。微生物の影響の回避は、種々の抗菌剤または抗菌類剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって生じてもよい。多くの場合において、等張液、たとえば、糖または塩化ナトリウムを含むことは好ましい。注射用組成物の持続吸収性は、吸収を遅延させる薬剤組成物、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって生じてもよい。
【００６７】
滅菌済みの注射用溶液は、活性化合物を、必要である場合には前記に示した種々の他の成分を含む適した溶剤中で、要求される量で活性化合物を混合することによって製造され、その後に濾過滅菌される。一般に、分散液は、基本的な分散媒体および必要である場合には前記に示された他成分を含む滅菌済みビヒクル中に、種々の滅菌済みの活性化合物を混合することによって製造される。滅菌された注射用溶液の製造のための滅菌粉末の場合には、好ましい製造方法は、真空乾燥、凍結乾燥技術であり、さらに、これら従来の滅菌濾過溶液からの任意の付加的な好ましい成分を添加する。
【００６８】
本明細書中で使用されている、“製薬学的に許容可能な担持剤”は、これらの技術においてよく知られた任意およびすべての溶剤、分散媒体、被覆剤、抗菌剤および抗菌類剤、等張剤および製薬学的活性物質に関しての吸収遅延化剤である。活性成分と不適合であるもの以外の任意の通常の媒体または薬剤について、医薬品組成物におけるこれらの使用が考えられる。補助的活性成分は、さらに、組成物中で混合することができる。
【００６９】
非経口的組成物を投与単位形で、あるいは投与が容易かつ均一な用量で処方することは特に有利である。本発明で使用される投与形は、処置を必要とする哺乳類のための単一用量として適した物理的に独立した単位に関し；その際、それぞれの単位は、必要とされる製薬学的担持剤に関連して好ましい治療的効果を生じると算定される活性材料の予め定められた量を含有している。本発明の新規投与単位形のための特異性は、（ａ）特に、治療効果が達成される活性材料の特徴、および（ｂ）詳細には本明細書中で示すような肉体の健康を損なう疾病状態を有する生物に、疾病治療のための活性材料を配合する技術における固有の制限によって示されるか、あるいは、これに直接的に依存するものである。
【００７０】
主要な活性材料は、通常のかつ効果的な投与のために、前記に示したような投与形で、製薬学的許容性の適した担持剤を含む有効な量で配合される。単一投与形は、たとえば、主要活性化合物を、約１０ｍｇ〜約６ｇの量で含有していてもよい。比例して示されるように、活性化合物は、一般には約１ｍｇ〜７５０ｍｇ／ｍｌの担持剤を含有している。補助的活性成分を含有する組成物の場合には、用量は、通常の用量および前記成分の投与方法によって決定される。
【００７１】
本明細書中で使用する“患者”または“対象”は、温血動物に関し、好ましくは哺乳類、たとえば、猫、犬、馬、牛、豚、マウス、ラットおよびヒトを含む霊長類に関する。好ましい患者はヒトである。
【００７２】
“治療”は、疾病または症状と関連する痛みを取り除くか、または患者の疾病または症状を緩和することに関する。
【００７３】
本発明の化合物は、慢性の疼痛に関して有用である。本明細書中で使用される場合に、“慢性の疼痛”は、長期において持続する痛みと定義され、この場合、この期間は、たとえば、これは、３〜６ヶ月を上廻るものであるが、しかしながら、次のような特徴的な徴候は、この期間よりも早くかまたは遅くに生じてもよい。自律神経的徴候、たとえば疲労、睡眠障害、食欲減退、味覚障害、体重減少、性欲減退および便秘。
【００７４】
本発明による化合物が、治療において特に有用であるとされる疼痛の型は、急性および慢性の疼痛であり、特に、非ニューロパシー炎症性疼痛である。これは、慢性の炎症性疼痛、たとえば、リウマチ様関節炎および／または二次炎症性の変形性関節炎による疼痛を含む。
【００７５】
本発明による化合物は、鎮痛効果のある量で、前記型の疼痛を有する患者に投与する。この量は、前記に示された治療的効果量と同等である。
【００７６】
以下の実施例は、急性および慢性の疼痛における、十分に定義された動物モデルでの抗侵害受容の性質を示すものである。
【００７７】
使用された物質は、ＳＰＭ９２７であり、これはハルコセリド（Harkoseride）の別称である。標準的な化学命名法によれば、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである。
【実施例】
【００７８】
ホルマリン試験、ラット
持続的炎症性疼痛
ＳＰＭ９２７の著しくかつ用量依存的作用は、ラットのホルマリン試験の第二相（late phase）で測定することができる。
【００７９】
ホルマリン試験は、化学的誘発による持続性疼痛のモデルであり、その際、侵害受容挙動の二相の変化が評価され、かつ、侵害受容の脊髄／脊柱上の形成については、特に試験の第二相（最後の相）における、ニューロパシー性疼痛に関する分子学的基準（molecular basis）であるとして、この間に、侵害受容性疼痛に対して最も臨床的に使用されるものが活性であるとみなされる。これらの特徴が、持続性の臨床的疼痛の有効なモデルとして認められることが、ホルマリン試験において導かれた。
【００８０】
化合物は、加重による挙動スコアリング試験（weighted behavioural scoring test）を用いて、抗−侵害受容性特性に関して試験した：自由に動くことが可能な動物について、注射前、ならびに足の裏面の皮膚上に滅菌済２．５％ホルマリン  ０．０５ｍｌを注射した後１０分、２０分、３０分および４０分で、０〜３の大きさで定めたスコアにしたがって、左後肢部位の観察に基づく評価をおこなった。ホルマリン注射の直前に投与されたＳＰＭ９２７は、第１表に示す通り、ホルマリンにより誘発された持続的炎症性の侵害受容挙動の、用量依存的減少を生じた（加重による疼痛スコア±ＳＥＭ、ｎ＝１１〜１２／群）。
【００８１】
【表１】
2004524340.tif 000012
ＡＶＯＶＡは、分散分析を意味する。
２．例２
慢性締め付け創傷（constriction injury）（ＣＣＩ、Ｂｅｎｎｅｔｔ−モデル）
自然発生的慢性疼痛、機械的異痛症および熱的痛覚過敏を減少させることにおけるＳＰＭ９２７の効果を、末梢性ニューロパシーの慢性締め付け創傷（ＣＣＩ）モデルを用いて試験し、最も特徴的なイン  ヴィヴォ（in vivo）動物の一つを、末梢神経障害による慢性疼痛試験に使用した。このモデルにおいて、座骨神経の周囲でゆるい結紮をおこない、これにより、軸索膨張および部分的求心路遮断が明らかに生じるが、しかしながら、末梢神経の遠心部分における軸索の欠失は不完全である。座骨神経結紮後にみられる主な挙動の一つは、後肢の防御であり、これは、進行中の自然発生的慢性疼痛を示すものと考えられる。これらの推察は、脊髄神経活性の増加、および明らかな末梢刺激の不在下での、脊髄視床路ニューロンおよび視床腹側における、増加した自然発生的ニューロン脱落（discharge）の増加によりサポートされる。自然発生的疼痛挙動の出現に加えて、刺激誘発性疼痛におけるいくつかの不自然さが、ＣＣＩの結果として生じ、この場合、これらは熱的痛覚過敏および機械的異痛症を含む。これらの不自然な刺激によって誘発された疼痛の発生は、損傷を受けた神経領域の外側、障害のない神経によって神経支配された領域中で生じるものとして報告されている。
【００８２】
熱的痛覚過敏および機械的異痛症に関する挙動試験は、ニューロパシー疼痛の異なる要素を評価するために実施された。それぞれの試験の基準となるデータは、任意の従来試験から集められ；さらに、すべての動物は、慢性疼痛挙動の発生に関して、ＣＣＩ手術後１３〜２５日間に亘って、ビヒクル（０．０４ｍｌ滅菌水／１０ｇ体重）または薬剤投与の一日前、ならびにビヒクル／薬剤投与後に試験した。試験の順序は、疼痛関連挙動（１）熱的痛覚過敏症、（２）機械的異痛症であり、これは、次の試験結果において一つの試験の影響を最小限にするためである。試験方法および結果は、慢性疼痛のそれぞれの観点で別個に示した。０（ビヒクル０．０４ｍｌ滅菌水／１０ｇ体重）、ＳＰＭ９２７  ５、１０、２０または４０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７〜２３／群）を、最初の挙動試験前１５分に皮下注射（i.p.）した。
（１）熱的痛覚過敏症は、ハーグリーブス法によって結紮されたラット後肢の足底に適用された放射熱への反応に関して、引っ込みの潜時によって評価した。基準となる潜時と比較して、熱刺激に対応しての足の引っ込めの潜時（術後）の著しい減少は、慢性締め付け創傷後の熱的痛覚過敏症の出現を示すものと解釈された。
【００８３】
ＳＰＭ９２７は、用量依存的に、第２表に示すように慢性締め付け創傷によって誘発された熱的痛覚過敏症を減少させた［潜時±ＳＥＭ］。著しい効果は、試験された最も高い用量でのみ（２０および４０ｍｇ／ｋｇ皮下注射）得られ、この場合、これは、すでに２０ｍｇ／ｋｇの皮下注射ですでに最大の効果が見られた。
【００８４】
【表２】
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【００８５】
結紮されたラットの後肢の機械的過敏症および異痛症は、前記に示したように、通常の無害な機械的刺激に対しての、不随意の足の引っ込め行動によって測定される。機械的刺激に対しての反応性は、オンラインコンピューターデータ集積システムに接続された、調製されたエレクトリック  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ圧力痛覚計（Von Frey pressure algometer）を用いて試験した。この機械的刺激に反応しての不随意な足の引っ込め行動を誘発するのに必要とされる基準圧（ｇ／ｍｍ２）と比較しての、術後の著しい減少は、機械的異痛症として解釈される。
（２）ＳＰＭは、第３表に示したように、用量依存的に、一側性の神経結紮によって誘発された機械的異痛症の強度を減少させた［圧力（ｇ／ｍｍ２）±ＳＥＭ］。回帰分析は、ＳＰＭ９２７と足の引っ込みを生じさせるために必要とされる力の量の増加との間の、正の直線的相関を示した。
【００８６】
【表３】
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３．例３
Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ足加圧試験、ラット
ＳＰＭ９２７の他の潜在的な抗−侵害受容作用を、ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｌｉｔｏの変法を用いて、急性炎症ラット試験モデルで評価した。急性炎症は、非特異性炎症剤である、ｓ．ｃ．カラゲナン（０．１ｍｌ塩溶液中１．０ｍｇ／足）を、動物の片方の後肢の足底に注射することによって誘発した。機械的敏感性および侵害受容閾値を、炎症のある後肢上に、一定に増加する機械的圧力（１０ｍｍ  Ｈｇ／秒）を加える痛覚計用いて測定した。機械的侵害受容性閾値は、ラットが鳴くかまたはもがくか、あるいはその足を引っ込める程度の圧力（ｍｍＨｇ）として定めた。本来、ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏの機械的足加圧試験は、急性炎症性疼痛を緩和するための新規化合物の効果を試験するための標準的な方法となっている。
【００８７】
ＳＰＭ９２７またはビヒクル（滅菌水、０．０４ｍｌ／１０ｇ体重）を、カラゲナン投与後、１時間および４５分で、すなわち、挙動試験開始前１５〜２０分に、皮下注射（i.p.）した。ビヒクル処理されたコントロール群の反応閾値と比較して、挙動応答を生じるために必要とされる圧力の増加は、抗侵害受容性であるとして解釈される。
２０および４０ｍｇ／ｋｇ皮下注射によるＳＰＭ９２７は、Ｒａｎｄｅｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ足加圧試験中での、カラゲナン誘発による急性炎症中で、足の引っ込めを惹起するために必要とされる圧力を著しく増加させ、したがって、第４表で示すように、機械的痛覚過敏症の減少を示した［圧力（ｍｍＨｇ）±ＳＥＭ、ｎ＝１２／群］。
【００８８】
【表４】
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【００８９】
カラゲナン注射後の基準となる応答および機械的痛覚過敏症の高い多様性に依存して、挙動応答を惹起するのに必要とされる絶対的足加圧の直接的な比較は、適切ではない。しかしながら、ビヒクル（０ｍｇ／ｋｇ、滅菌水、０．０４ｍｌ／１０ｇ体重）は、挙動応答性におけるわずかな効果のみを示すが、しかしながら、ＳＰＭ９２７を２０および４０ｍｇ／ｋｇ用量で皮下注射した場合には、カラゲナンによって誘発された機械的痛覚過敏症を著しく減少させた。
試験結果
ハルコセリドは、異なる型および異なる症状の疼痛を反射させるいくつかの異なる実験動物モデル中で、侵害受容性であることが証明された。ラットホルマリン試験中で生じた遅延された炎症性侵害受容およびラットＣＣＩモデルでの機械的異痛症が、ＳＰＭ９２７の作用に関して最も敏感であることが明らかになり、この場合、これは、侵害受容挙動測定において、たとえ１０ｍｇ／ｋｇ用量の皮下注射であっても、用量依存的に著しく減少させることを示すものであった。さらに、高用量のＳＰＭ９２７は、疼痛または他の型の侵害受容、熱的痛覚過敏（paw flick Hargreaves test、ラットＣＣＩモデル）、および急性炎症による機械的痛覚過敏症（Ｒａｎｄｅｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ試験の変法）において、統計的に著しい減少を示した。
【００９０】
したがって、ＳＰＭ９２７の抗−侵害受容性プロフィールは、オピオイドのような古典的鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ−型のような標準的な抗炎症性薬（非ステロイド抗炎症性薬剤）とは異なり、さらにかつ驚くべきことに、第１表〜第４表に示されたデータによって得られた抗侵害受容性プロフィールは、疼痛の緩和に使用される他の抗痙攣薬とは異なっていた。
【００９１】
熱的および機械的痛覚過敏症における弱いが著しい効果は、以下の試験によって導かれた：
４．例４
リウマチ様関節炎のための動物モデルにおけるハルコセリドの抗侵害受容作用
以下の研究において、ハルコセリドは以下ＳＰＭ９２７と呼称する。
方法：
試験は、雌のウイスターラット（Wistar rat）を用いておこない、その際、ラットは試験の開始時において体重８０〜９０ｇであった。関節炎は、フロイント完全アジュバンド（ＦＣＡ、０．１ｍｌ）を片側の後肢に、足底（intraplantar）に注射をおこなうことによって誘発させた。薬剤は、ＦＣＡ注射の１１日後に動物に与え、この場合、この動物は、視覚的試験によって評価された全身性の二次的リウマチ症状を発症している。機械的痛覚過敏は、より急激にあらわれ、かつ足加圧試験（paw pressure test / Randall Selitto法）および侵害受容反応の生物学的終点として脊柱上のボーカライゼーション（vocalisation）によって測定した。測定は、０分（薬剤注射前）および注射後１５分、３０分、６０分、および２４時間でおこない、かつ、すべてのデータは、考えられうる最大効果（％ＭＰＥ）の百分率として示した。
１５個体のラット１０グループを使用し、以下の処理をおこなった：
【００９２】
【表５】
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【００９３】
ＳＰＭ９２７は、用量依存的抗侵害受容性を示すが、しかしながら、抗炎症性作用を示すことはなかった。抗侵害受容性作用は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で生じ始め、かつ、試験の最初の３０分において最も顕著であった。ポジティブコントロール物質としてのモルホリンは、関節炎および正常な動物における明らかな抗侵害受容作用を有していた。
考察：
驚くべきことに、かつ、予期せずＳＰＭ９２７は、用量依存的な抗侵害受容作用を、フロイント完全アジュバントによって誘発された関節炎を有するラット中で示した（３０〜４０ｍｇ／ｋｇで有意であった）。この抗侵害受容性は、潜在的な抗炎症性作用によって生じるものではない。この慢性炎症性疼痛状態下でのＳＰＭ９２７の抗侵害受容作用（第１表参照）は、十分な内在性の（intrinsic）活性を示し、かつ、リウマチ様関節炎疼痛ならびに二次炎症性変形関節症において、ＳＰＭ９２７が有効であることを示唆した。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】フロイント完全アジュバントによって誘発された関節炎におけるＳＰＭ９２７の抗侵害受容作用を示す図
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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