(57)【要約】【課題】【解決手段】下記式の化合物は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、うつ病の治療に有用である。
2004532236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2004532236.tif 000013
式Ｉ中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
ＹがＣ＝ＯあるいはＣ（Ｒ２）２であり、その時ＺがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨあるいはＮＲ２であり、もしくは、ＹとＺを合わせて、ＣＲ２＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＲ２あるいはＣＲ２＝Ｎであり；
Ｒ２およびＲ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
ＸはＣＲ７またはＮであり；
破線は任意の二重結合を表し；
ｎは０、１または２の整数である；
その化合物または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素あるいは低級アルキルである請求項１あるいは請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシから選択された、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素あるいは低級アルキルである請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
ＹがＣ（Ｒ２）２である請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
ＸがＣＲ７である請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
ＹとＸを合わせてＣＲ２＝ＣＨである請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素である請求項１〜８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
ｎが０または１の整数である請求項１〜９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシ、Ｒ２が水素または低級アルキル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシから選択され、ｎは０または１の整数である請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１２】
ＸがＣＲ７、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素、ハロ、またはメトキシ、Ｒ２およびＲ６が水素、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、またはシアノから選択され、ｎは０であり、破線は二重結合を表す請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１４】
ＸがＣＲ７、Ｒ７が水素、ハロ、またはシアノである請求項１３の化合物。
【請求項１５】
３−（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−ｙｌ］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１６】
３−（１−｛［２，３，８，９−テトラヒドロフロ［２，３−ｆ］［１，４ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１７】
３−｛１−［２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−［１，４］−ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１８】
３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１９】
５−フルオロ−３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２０】
うつ病、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、血管運動障害による紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ）、コカインおよびアルコール依存症、および性的機能不全から成る群から選択された疾患に罹患した被験者を治療する方法であって、治療学的に効果的な量の、請求項１〜１９のいずれかで請求した化学式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態を上記疾患に罹患した患者に与えることから成る。
【請求項２１】
疾患がうつ病である請求項２０の方法。
（請求項２０）
疾患が強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害である請求項２１の方法。
【請求項２２】
医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１つで請求した化学式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態と、薬剤として許容されるキャリアあるいは充填剤を有する医薬組成物。
【請求項２３】
以下の方法のいずれか１つを有する、請求項１の化学式（Ｉ）の化合物を調整する工程：
ａ）下記式の化合物を反応させる方法
【化２】
2004532236.tif 000014
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｙ、Ｚは請求項１に定義した通りとし、Ｌはメタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基、またはハロゲンなどの脱離基とする。式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応する：
【化３】
2004532236.tif 000015
式（ＩＩＩ）中、破線、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１で定義した通りとすし、式（Ｉ）の化合物を与える；
または
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法；
または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその化合物の塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を持つオキサヘテロ環結合［１、４］−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体、その調整プロセス、利用法、それらを含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は重大な健康問題であり、人口の５％以上が罹患し、生涯での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連疾患の治療において顕著な成功を収め、最も処方される薬物の一つとなった。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用発現までに時間がかかり、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果がみられるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）はうつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進することで作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると考えられる神経のセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰のセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳広範にわたりセロトニンの放出を抑制するということが指摘されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬で誘導されるシナプスのセロトニン上昇を制限している。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬はこの負のフィードバックを抑制し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである。（Ｐｅｒｅｚ，  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  ３４９：１５９４−１５９７  （１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が促進されると予想される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物の供給は非常に価値がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、式Ｉの新規化合物群であって：
【００１０】
【化４】
2004532236.tif 000003
【００１１】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミノ、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカノアミド、もしくは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
ＹがＣ＝ＯあるいはＣ（Ｒ２）２であり、その時ＺがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨあるいはＮＲ２であり、もしくは、ＹとＺを合わせて、ＣＲ２＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＲ２あるいはＣＲ２＝Ｎであり；
Ｒ２およびＲ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
ＸはＣＲ７またはＮであり；
破線は任意の二重結合を表し、；
ｎは０、１または２の整数である；
その化合物、または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態が提供される。
【００１２】
本発明の好適な実施例では、Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである。また本発明の別の好適な実施例では、Ｒ１が水素、ハロ、またはメトキシである。
【００１３】
本発明の他の好適な実施例では、Ｒ２が水素あるいは低級アルキルであり、Ｒ２がハロゲンである式Ｉの化合物がより好ましい。
【００１４】
本発明の好適な実施例によっては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシから選択される。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５を水素、ハロゲン、またはシアノから選択されることがより好ましい。
【００１５】
Ｒ６は、好ましくは、水素あるいは低級アルキルである。Ｒ６を水素とすることがより好ましい。
【００１６】
ＹはＣ（Ｒ２）２、ＺはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、あるいはＣＨ＝ＣＨであることが好ましく、もしくは、他の好適な実施例ではＹ、Ｚを合わせてＣＲ２＝ＣＨとする。
【００１７】
ＸはＣＲ７であることが好ましい。ＸがＣＲ７の場合は、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子１〜６のアルキル、もしくは炭素原子１〜６のアルコキシであることが好ましい。Ｒ７を水素、ハロゲン、もしくはシアノとすることがより好ましい。
【００１８】
さらに本発明の別の好適な実施例では、Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり；ＹはＣ＝ＯまたはＣ（Ｒ２）２であり、その時、ＺはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、もしくは、ＹとＺを合わせてＣＲ２＝ＣＨを形成する化合物であり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシから選択され；ｎは０または１の整数であり；Ｒ６と破線は上述の通りである。
【００１９】
最も好ましい化合物群の例は、Ｒ１が水素、ハロ、またはメトキシで、ＹがＣ（Ｒ２）２、ＺがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであるか、ＹとＺを合わせてＣＲ２＝ＣＨを形成し、Ｒ２が水素、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、またはシアノから選択され、Ｒ６が水素、ｎは０、アザへテロ環の破線は二重結合である。
【００２０】
本発明は、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した［１、４］−ベンゾジオキサンのＲ、Ｓ立体異性体の両方、およびＲ、Ｓ立体異性体の混合物に関するものである。本応用中、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した［１、４］−ベンゾジオキサンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称はＲ、Ｓ立体異性体それぞれとその２種類の混合物を含むこととする。本発明の好適な実施例によっては、Ｓ立体異性体が優先する。
【００２１】
一方の立体異性体が優先する場合、実施例によっては対応する鏡像異性体が実質的にない状態と考えられる。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。ここで用いる「実質的にない」とは、その化合物が非常に高い割合の立体異性体１種類で構成されることを意味する。好適な実施例では、化合物が少なくとも約９０％の重量の優先する立体異性体で構成される。本発明の別の実施例では、化合物が少なくとも約９９％の重量の優先する立体異性体で構成される。優先する立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の生成と結晶化などの当業者に知られている方法でラセミ混合物から単離したか、ここに説明する方法で調整するものとする。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照していただきたい。
【００２２】
さらに、本発明の化合物の互変異性体も存在する可能性が認められている。従って本発明には、本発明の化合物の互変異性体も含む。
【００２３】
ここで用いるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３のアルキルを指す。
【００２４】
ここで用いるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２５】
ここで用いるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２６】
ここで用いるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２７】
ここで用いるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２８】
ここで用いるカルボキシアミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００２９】
ここで用いるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００３０】
ここで用いるハロゲン（またはハロ）とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００３１】
薬剤として許容される塩とは、有機酸または無機酸の誘導体であり、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、また同様に既知の許容される酸などである。
【００３２】
本発明の具体的な化合物は：
３−（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール；
３−｛１−［２，３，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール；
３−｛１−［２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール；
および５−フルオロ−３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドールと前記化合物の薬学的な塩形態である。
【００３３】
本発明では、ここに規定し、以下の３方法の１つで構成される式（Ｉ）を調整するプロセスも提示する。
（ａ）下記式の化合物の反応。
【００３４】
【化５】
2004532236.tif 000004
【００３５】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｙ、Ｚはここに定義した通りとし、Ｌは例えば、メタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基またはハロゲンなどの脱離基とする。式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）と反応する：
【００３６】
【化６】
2004532236.tif 000005
【００３７】
式（ＩＩＩ）中、破線、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はここで定義した通りとし、反応の結果、式（Ｉ）の化合物を与える。；
または、
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法；
または、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【００３８】
ここに説明した反応で必要であれば、活性な置換基／置換部位を反応前に保護し、その後外すこともできる。
【００３９】
本発明の２−アザへテロシクリルメチル−フロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキサンは以下に示す通り、調整される。特に断らない限り、その変異体は上記に定義した通りである。具体的には、適切に置換した４ベンジルオキシ−ベンジルオキシサリチルアルデヒドは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基存在下、臭化アリルまたは塩化アリルでアルキル化する。このアルデヒド部分は、次にメタ−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化（バイヤービリガー反応）により、フェノールに変換し、生じたギ酸エステルを塩基性アルミナ−メタノールで開裂する。このようにして得られたフェノールは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化グリシジルまたはトシル酸グリシジルを用いたアルキル化により修飾し、その生成物を、メシチレンなどの高沸点溶媒で還流させながらクライゼン転位させる。クライゼン転位生成物は、メタノールと炭酸水素ナトリウムを処理することでベンゾジオキサンへ環化する。ベンゾジオキサン−２−メタノールをｐ−トルエンスルホン酸クロライド、ジイソプロピルエチルアミン、および触媒量のジメチルアミノピリジンでトシル化するか、またはトリフェニルホスフィンと四臭化炭素または四塩化炭素を処理することでハロゲン化した後、過ヨウ素酸ナトリウムおよび触媒量の四酸化オスミウムで側鎖のアリル位を開裂してアルデヒドとする。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドなどの適切な還元剤でアルデヒドをアルコールに還元し、パラジウム−炭素を用い、水素でベンジル保護基を除去した後、トリフェニルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いた光延反応でジヒドロフランへ環化させる。
【００４０】
【化７】
2004532236.tif 000006
【００４１】
ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で加熱し、ハロゲンあるいはトシル基を本発明にとって適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がジヒドロフランである本発明の表題化合物が生成する。代わりに、光延環化の生成物をＤＤＱなどの酸化剤で酸化し、ハロゲンあるいはトシル基を適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がフランである本発明の表題化合物が生成する。上述のアルデヒドを適当なグリニャール試薬（Ｒ２ＭｇＢｒ）と反応させると、対応する第２級アルコールが生成し、この後上述の通り脱保護、環化すると、Ｒ２がアルキルの本発明の化合物となる。ジョーンズ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）などの適切な酸化剤を用いて上述のアルデヒドをカルボン酸に酸化し、上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると、ＹがＣ＝Ｏの本発明の化合物が生成する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第３級アルコールが生成し、上述の通り脱保護し、酸性にて環化すると、ジヒドロフランの結合部分がジアルキル化された本発明の化合物が生成する。
【００４２】
Ｒ２をメチルとした本発明のフラン結合部分は、代わりに以下にまとめた手順でも調整され、適当に置換した７−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノールを水素化ナトリウムなどの適当な塩基存在下、２，３−ジクロロ−１−プロペンでアルキル化し、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながらクライゼン転位を行う。このようにして得られた位置異性体は、シリカゲルをのせたカラムクロマトグラフィーで分離し、
【００４３】
【化８】
2004532236.tif 000007
【００４４】
望みの８−（２−クロロ−３−プロペン）誘導体をトリフルオロ酢酸で処理し、フランに環化する。トシル化を行い、そのトシル基を本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、表題化合物が得られる。
【００４５】
本発明のピラン結合部分は、以下に示す通り調整する。上述の７−ベンジルオキシ−８−アリルベンゾジオキサン−２−メチルトシレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）をテトラヒドロフラン中でボラン処理した後、過酸化水素で酸化し、３−ヒドロキシプロピル誘導体を生成する。
【００４６】
【化９】
2004532236.tif 000008
【００４７】
フェノールの脱保護をパラジウム−炭素と水素を用いて行い、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルで環化すると、置換されていないピランが生成する。代わりに、ジョーンズ試薬または別の適当な酸化剤を用いてアルコールを酸化するとカルボン酸が生成し、次に上述の通り脱保護を行い、適当な酸で処理することでラクトンに環化する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第３級アルコールが生成し、次に上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると２置換ピランが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４８】
不飽和ピラン（クロメン）は以下に述べる方法で調整する。具体的には、適切に置換した７−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メチルトシレートを、炭酸カリウムなどの塩基条件下、適切な２置換ハロゲン化プロパルギル（例えば３−クロロ−３−メチル−１−ブチン）でアルキル化するか、光延条件により２置換プロパルギルアルコールでアルキル化する。生じたエーテルを、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながら転位すると、直接、位置異性体の混合物として、クロメンが得られる。位置異性体をカラムクロマトグラフィーで分離し、トシレートを適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４９】
【化１０】
2004532236.tif 000009
【００５０】
ヘテロ環結合部分をイソキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述の７−ベンジルオキシ−８−アリルベンゾジオキサン−２−メチルトシレートは、二重結合が芳香環と共役するように異性化するため、還流した塩化メチレンあるいはベンゼン中、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライドで処理する。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでオレフィンを開裂すると、ｏ−ベンジルオキシベンズアルデヒドが生じ、これを上述の通り、パラジウム−炭素と水素で処理して脱保護する。イソキサゾールへの環化は、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と炭酸水素ナトリウムを処理することで行う。代わりに、このアルデヒドを適当なグリニャール試薬で処理し、生じた第２級アルコールを、ピリジニウムクロロクロメートあるいはスワン試薬などの適当な酸化剤を用いて、ケトンに酸化することができる。上述の通り脱保護し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸にて環化すると、アルキル基が置換したイソキサゾールが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００５１】
【化１１】
2004532236.tif 000010
【００５２】
ヘテロ環の結合部分をオキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述のｏ−ベンジルオキシベンズアルデヒドをジョーンズ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）などの適当に酸化剤で処理すると、対応するカルボン酸が得られる。その酸を、ｔ−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジド、およびジイソプロピルエチルアミンなどの第３級塩基とともに処理すると、クルチウス反応が進行し、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）誘導体として保護された、対応するアニリンが生じる。ｔ−ＢＯＣ基はトリフルオロ酢酸などの酸で外し、適当なオルトエステル中、還流しながらオキサゾールに環化する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００５３】
【化１２】
2004532236.tif 000011
【００５４】
上述の化学に適したサリチルアルデヒド、ベンゾジオキサン、およびアザへテロ環は、既知の化合物であるか、本分野で知られた方法より調整できる。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分割してもよく、好ましくは、上述の方法におけるエピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルの代わりに、（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を置換することで、個々の鏡像異性体を直接調整してもよい。
【００５５】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを遮断する能力を有する。従って、これらの化合物は、うつ病の他、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、一般的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対し親和性があり、またこの受容体で拮抗活性を示す。複数の薬物（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  １９９５；  Ｆ．  Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９６；  Ｍ．  Ｂ．  Ｔｏｍｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００５６】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３２：７３７，  １９９３）と同様のプロトコールを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ)からの本化合物の３Ｈ−パロキセチンを置換活性を測定した。従って、標準的な臨床の抗うつ薬に対して求められたＫｉは、フルオセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５７】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体と安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用する、Ｈａｌｌら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ４４，  １６８５  （１９８５）の手順を修正した方法に従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を置き換える本発明の化合物の活性を検討することで確立した。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告する。
【００５８】
５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １０９：  １１２０，  １９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して確立し、この方法により、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合に作用する、被検化合物の活性を測定した。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは促進させず、むしろ標準的なアゴニスト８−ＯＨＤＰＡＴの作用を弱める。被検化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０とした。
【００５９】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果は、以下の通りである。
【００６０】
【表１】
2004532236.tif 000012
【００６１】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの作用を兼ね備えており、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病と気分変調を含むがこれだけに限らない）、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）、（多動の有無に関わらず）注意欠陥障害、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満（ｏｂｅｓｔｉｔｙ）、拒食症や過食症などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連する疾患など、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。
【００６２】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法、つまり、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に与える方法を示している。
【００６３】
本発明に含まれる事項として、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物もあり、これには式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、その薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを含む。そのような化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９８５）で述べられているような、許容される薬学的手順に沿って調整することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００６４】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口、非経口投与することができる。適切な固体キャリアとは、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤粉砕試薬、カプセル物質などとしても作用する、１つ以上の物質を含む。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、細かく粉砕した有効成分との混合物となっている。錠剤では、有効成分を必要な圧縮性を持つキャリアと適当な割合で混合し、望みの形と大きさに固形化される。散剤と錠剤には最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００６５】
液体キャリアは、調整した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤において用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解、懸濁することができる。液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口、非経口投与に用いる適切な液体基材の例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）、その誘導体、油（ヤシ油やラッカセイ油など）がある。非経口投与では、基材をオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルとすることもできる。無菌液体基材は、非経口投与製剤の無菌液として用いる。
【００６６】
無菌溶液または懸濁液の液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下注射により利用できる。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は液体または固体の組成とすることができる。
【００６７】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、その配合をさらに適切な量の有効成分を含んだ単位量に分ける；単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、事前に注入されたシリンジ、液体を含む小袋などとして、包装することができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような配合の適当数を包装することもできる。
【００６８】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物を与えられる。これを達成するのに十分適切な量は「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日量を１日約１５０ｍｇまで漸増し、ヒトにおいて望ましい用量を与える。
【００６９】
ここで用いた「与える」とは、本発明の化合物あるいはある化合物を直接投与するか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００７０】
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。ここで用いる「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝（加水分解など）により、式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。本分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，  （ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （ｅｄ）．  "Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；  ａｎｄ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）で考察されている通り、様々な形態のプロドラッグが知られている。
【００７１】
以下の例では、本発明の代表化合物の合成法を示す。
【００７２】
中間体１
｛７−［（２−クロロ−２−プロペニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メタノール
（２Ｓ）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール１．３６ｇ（７．４７ｍｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、ここに鉱油に分散させた６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（９．０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次に、２，３−ジクロロ−１−プロペン１．０ｍＬ（１１ｍｍｏｌｅ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、６０℃で４０時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン２００ｍＬで置き換えた。この溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍＬおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、〜２ｇの非常に濃い油状物質が得られた。この油状物質を２０％ヘキサン／塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体１．１ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ダブレット７．７６δ（１Ｈ）；ダブレット６．５３δ（１Ｈ）；ダブルダブレット６．４５δ（１Ｈ）；ダブレット５．６６δ（１Ｈ）；ダブレット５．４８δ（１Ｈ）；ブロードシングレット５．０４δ（１Ｈ）；シングレット４．６δ（２Ｈ）；ダブルダブレット４．２５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．１２δ（１Ｈ）；ダブルダブレット３．９２δ（１Ｈ）；マルチプレット３．６δ（２Ｈ）。
【００７３】
中間体２
５−（２−クロロ−２−プロペニル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール
｛（２Ｓ）−７−［（２−クロロ−２−プロペニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メタノール１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリン６０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、１５時間還流した。冷却後、混合液を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍＬで８回抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧蒸発させると、黒色の油状物質１．４ｇが得られた。０．５％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．４０ｇとともに、６−置換クライゼン生成物０．３９ｇがいずれも淡黄色の油状物質として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：シングレット９．０５δ（１Ｈ）；ダブレット６．６０δ（１Ｈ）；ダブレット６．３０δ（１Ｈ）；ダブレット５．１０δ（１Ｈ）；マルチプレット５．００δ（２Ｈ）；ダブレット４．８５δ（１Ｈ）；ダブルダブレット４．１５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．０８δ（１Ｈ）；ダブルダブレット３．９０δ（１Ｈ）；マルチプレット３．５５δ（２Ｈ）；シングレット３．５０δ（２Ｈ）。
【００７４】
中間体３
［８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール
（３Ｓ）−５−（２−クロロ−２−プロペニル）−３−（ヒドロキシ−メチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール０．４０ｇ（１．６ｍｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸７０ｍＬに溶解し、室温で２６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、メタノール１００ｍＬで置き換えた。炭酸カリウム（３．０ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液をさらに１．５時間室温で撹拌した。次に混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、この残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の油状物質として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２０ｇ（６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ダブレット６．９４δ（１Ｈ）；ダブレット６．７１δ（１Ｈ）；シングレット６．４８δ（１Ｈ）；トリプレット５．０７δ（１Ｈ）；ダブルダブレット４．３０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２２δ（１Ｈ）；マルチプレット４．００δ（１Ｈ）；マルチプレット３．６５δ（２Ｈ）；シングレット２．３８δ（３Ｈ）。
【００７５】
中間体４
［８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール０．２０ｇ（０．９０ｍｍｏｌｅ）をピリジン５．０ｍＬに溶解し、ここに１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン２００ｍＬで置き換えた。溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水１００ｍＬずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。この残渣は１：１の塩化メチレン／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．２８ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．７９δ（２Ｈ）；ダブレット７．３０δ（２Ｈ）；ダブレット６．８６δ（１Ｈ）；ダブレット６．６８δ（１Ｈ）；シングレット６．２９δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４８δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２６δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．０６δ（１Ｈ）；シングレット２．４３δ（３Ｈ）；シングレット２．４１δ（３Ｈ）。
【００７６】
例１
３−（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート０．２８ｇ（０．７５ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．４５ｇ（２．３ｍｍｏｌｅ）を１：１のテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、ここに１．５ｇ（１．１ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウムを加え、混合液を窒素雰囲気下、１５時間還流した。室温に冷却してから反応混合液をろ過、ろ液を減圧濃縮した。５０％ヘキサン／酢酸エチルを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点１９８−２００℃の黄色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１３ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．６０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，６．１８；Ｎ，６．８１
実測値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．４０
【００７７】
中間体５
２−アリルオキシ−４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド４５．８ｇ（０．２０ｍｏｌｅ）の２５０ｍＬジメチルホルムアミド溶液を、鉱油に分散させた６０％水素化ナトリウム１０．６ｇ（０．２６ｍｏｌｅ）の１００ｍＬジメチルホルムアミド懸濁液に１時間かけて１滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で１時間かけて撹拌し、アリルブロマイド２８ｍＬ（０．３３ｍｏｌｅ）の３０ｍＬジメチルホルムアミド液を加えた、反応液を窒素雰囲気下、６０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル５００ｍＬで置き換えた。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水５００ｍＬずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると淡黄色の固体として表題化合物５３．６ｇ（１００％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：シングレット１０．２δ（１Ｈ）；ダブルダブレット７．６５δ（１Ｈ）；マルチプレット７．４０δ（５Ｈ）；ダブレット６．８０δ（１Ｈ）；ダブルダブレット６．７５δ（１Ｈ）；マルチプレット６．０５δ（１Ｈ）；ダブルダブレット５．４５δ（１Ｈ）；ダブルダブレット５．３０δ（１Ｈ）；シングレット５．２０δ（２Ｈ）；マルチプレット４．７０δ（２Ｈ）。
【００７８】
中間体６
２−アリルオキシ−４−（ベンジルオキシ）フェノール
２−アリルオキシ−４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５３．６ｇ（０．２０ｍｏｌｅ）を塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、ここに５７〜８６％のｍ−クロロペルオキシ安息香酸９０ｇ（〜０．３ｍｏｌｅ）を５００ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液を加えた。混合液を室温で３日間撹拌した。次に塩化メチレンで２Ｌに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで４回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。これを１Ｌのメタノールに再度溶解し、１１０ｇの塩基性アルミナを加え、混合液を室温で１５時間撹拌した。このアルミナをろ過して除去し、ろ液を濃縮すると、黄色の固体５０ｇが得られた。ヘキサン／塩化メチレンを溶出液として、粗生成物の固体のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点６２℃の白色固体として、表題化合物３３ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｏ３
計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．２９
実測値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，６．３１
【００７９】
中間体７
２−｛［２−（アリルオキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン
水素化ナトリウム（４．３ｇ、０．１１ｍｏｌｅ、６０％で鉱油に分散）をヘキサンで洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに懸濁した。この懸濁液に、２５．４ｇ（０．１０ｍｏｌｅ）の２−アリルオキシ−４−（ベンジルオキシ）フェノールを１００ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を加えた。混合液を室温で３０分撹拌し、２２．８ｇ（０．１０ｍｏｌｅ）の（２Ｒ）−（−）−トシル酸グリシジルを加えた。混合液を窒素雰囲気下、６０℃で２時間、その後３５℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン８００ｍＬで置き換えた。得られた溶液を２００ｍＬの水で洗浄し、水層を２００ｍＬの塩化メチレンで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水４００ｍＬで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の固体が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、白色の固体として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体が２８．５ｇ得られた。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４
計算値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，６．４５
実測値：Ｃ，７２．６７；Ｈ，６．５０
【００８０】
中間体８
［８−アリル−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール
（２Ｓ）−２−｛［２−（アリルオキシ）−４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン（２８．５ｇ、９１．３ｍｍｏｌｅ）を１Ｌメシチレンに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で２日間還流した。溶媒を減圧除去し、エタノール５００ｍＬで置き換えた。炭酸水素ナトリウム（２５．０ｇ）を加え、混合液を窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。混合液をろ過、エタノールを減圧除去し、５００ｍＬの塩化メチレンを加えた。この溶液を５００ｍＬの水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黒色の油状物質が得られた。これを溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄褐色の油状物質として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体１５．６ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：マルチプレット７．４δ（５Ｈ）；ダブレット６．７δ（１Ｈ）；ダブレット６．５δ（１Ｈ）；マルチプレット６．０δ（１Ｈ）；シングレット５．０５δ（２Ｈ）；マルチプレット５．０δ（２Ｈ）；マルチプレット４．３δ（２Ｈ）；ダブルダブレット４．１δ（１Ｈ）；ダブルダブレット３．８δ（２Ｈ）；マルチプレット３．５δ（２Ｈ），ブロードシングレット１．９δ（１Ｈ）。
【００８１】
中間体９
［８−アリル−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｓ）−８−アリル−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール１５．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌｅ）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液に２６．３ｍＬ（０．１５ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．６３ｇ（５ｍｍｏｌｅ）の４−ジメチル−アミノピリジン、および１４．２５ｇ（７５．０ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせ、減圧濃縮すると、融点７６−７７℃の白色固体として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１８．０ｇ（７７％）が得られた。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６Ｏ６Ｓ
計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，５．６２
実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，５．５３
【００８２】
中間体１０
［７−（ベンジルオキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−８−アリル−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート３．９ｇ（８．４ｍｍｏｌｅ）を３００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ここに１．８ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌｅ）の４％四酸化オスミウム水溶液を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム９．０ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）を７５ｍＬの水に溶かした水溶液を３０分かけて１滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌させた。次に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、この溶液を３００ｍＬの水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質２．８ｇが得られた。この油状物質を１００ｍＬの塩化メチレンに再度溶解し、３．０ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドを加え、混合液を室温で１５時間撹拌した。過剰の還元剤を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬを慎重に加えて失活させ、有機層を分液漏斗で除き、水層を塩化メチレン１００ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水２５０ｍＬで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。まず塩化メチレン、次に２％メタノール／塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、無色の油状物質として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体２．３ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；マルチプレット７．４δ（５Ｈ）；ダブレット７．３７δ（２Ｈ）；ダブレット６．６５δ（１Ｈ）；ダブレット６．４５δ（１Ｈ）；シングレット５．０δ（２Ｈ）；マルチプレット４．４３δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．０δ（１Ｈ）；トリプレット３．７３δ（２Ｈ），トリプレット２．９δ（２Ｈ）；シングレット２．４３δ（３Ｈ）；ブロードシングレット１．６５δ（１Ｈ）。
【００８３】
中間体１１
２，３，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７−（ベンジルオロキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート２．３ｇ（４．９ｍｍｏｌｅ）の１００ｍＬのメタノール溶液を、５００ｍＬのＰａｒｒ水素添加ボトル（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｂｏｔｔｌｅ）中で１０％パラジウム−炭素０．４０ｇの３０ｍＬメタノール懸濁液に加えた。その混合液をＰａｒｒシェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）で、５０ｐｓｉの水素で１５時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると黄色の油状物質が１．７２ｇ得られた。この油状物質をベンゼン１００ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．６ｇ（８．０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を室温で３日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点９５−９６℃の白色固体として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．２５ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６Ｓ
計算値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．０１
実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．０２
【００８４】
例２
３−｛１−［２，３，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール
（２Ｒ）−２，３，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］−［１，４］−ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．６５ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、４００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水２５０ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。２％メタノール／クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点２０７−２０９℃の金色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．３２ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，６．３４；Ｎ，７．０５
実測値：Ｃ，７２．８７；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．１２
【００８５】
中間体１２
２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
（２Ｒ）−２，３，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｆ］−［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．５４ｇ（０．６７ｍｍｏｌｅ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌｅ）を２０ｍｌのベンゼンに溶解し、窒素雰囲気下、１５時間還流した。溶液を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、黄褐色の固体として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．４０ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．５２δ（１Ｈ）；ダブレット７．３δ（２Ｈ）；ダブレット６．９５δ（１Ｈ）；ダブレット６．８δ（１Ｈ）；ダブレット６．６５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．１δ（１Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００８６】
例３
３−｛１−［２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−［１，４］ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．４０ｇ（１．１ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、４００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水２５０ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。２％メタノール／クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点２０８−２０９℃の白色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２７ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７３．７３；Ｈ，５．８０；Ｎ，７．１７
実測値：Ｃ，７３．８７；Ｈ，５．５７；Ｎ，７．１７
【００８７】
中間体１３
［７−（ベンジルオキシ）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−８−アリル−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート４．４６ｇ（９．６ｍｍｏｌｅ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに−１０℃で溶解し、ここに２１ｍＬ（２１ｍｍｏｌｅ）の１Ｍボラン／テトラヒドロフランを加えた。この溶液を室温とし、窒素雰囲気下で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を慎重に加え、続いて３０％過酸化水素２．５ｍＬを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、６０ｍＬのエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体が４．８７ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；マルチプレット７．４δ（５Ｈ）；ダブレット７．３５δ（２Ｈ）；ダブレット６．６５δ（１Ｈ）；ダブレット６．４５δ（１Ｈ）；シングレット５．０δ（２Ｈ）；マルチプレット４．４５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．０δ（１Ｈ）；トリプレット３．５δ（２Ｈ）；ダブルダブレット２．７３δ（２Ｈ）；シングレット２．４５δ（３Ｈ）；マルチプレット１．７５δ（２Ｈ）。
【００８８】
中間体１４
２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート２．０ｇ（４．１ｍｍｏｌｅ）の１００ｍＬのメタノール溶液を、５００ｍＬのＰａｒｒ水素添加ボトル（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｂｏｔｔｌｅ）中、１０％パラジウム−炭素０．３０ｇの３０ｍＬメタノール懸濁液に加えた。その混合液はＰａｒｒシェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）で、５０ｐｓｉの水素で１５時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると無色の油状物質が１．６ｇ得られた。油状物質をベンゼン１００ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．６ｇ（８．０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を室温で５日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、淡黄色の油状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．２ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．３５δ（２Ｈ）；ダブレット６．６δ（１Ｈ）；ダブレット６．３５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；トリプレット４．１δ（２Ｈ）；ダブルダブレット４．０δ（１Ｈ）；マルチプレット２．５５δ（２Ｈ）；シングレット２．４５δ（３Ｈ）；マルチプレット１．９δ（２Ｈ）。
【００８９】
例４
３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール
（２Ｒ）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．５５ｇ（１．５ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、４００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水２５０ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。２％メタノール／クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、０．３０ｇの物質が得られ、これにはやや極性の低い物質が混入していた。０．５％メタノール／クロロホルムを用いて２回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物０．２１ｇが得られた。これを温イソプロパノールで粉砕すると、融点１８６−１８７℃の淡黄色固体として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．０７０ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・０．１５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．５４；Ｎ，６．９１
実測値：Ｃ，７４．１２；Ｈ，６．５４；Ｎ，６．８２
【００９０】
例５
５−フルオロ−３−｛１−［２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール
（２Ｒ）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．５５ｇ（１．５ｍｍｏｌｅ）および５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、４００ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水２５０ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。０．５％メタノール／クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物０．３４ｇが得られた。ここに０．１０ｇのフマル酸を加えてエタノールから結晶化すると、融点２０５−２０６℃の淡黄色固体として、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２４ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３・０．５０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．７５
実測値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．５１
【国際公開パンフレット】
2004532236.tif 000016
2004532236.tif 000017
2004532236.tif 000018
2004532236.tif 000019
2004532236.tif 000020
2004532236.tif 000021
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2004532236.tif 000024
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2004532236.tif 000028
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2004532236.tif 000030
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2004532236.tif 000032
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2004532236.tif 000034
2004532236.tif 000035
2004532236.tif 000036
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2004532236.tif 000047
2004532236.tif 000048
【国際調査報告】
2004532236.tif 000049
2004532236.tif 000050