(57)【要約】本願発明は生物学的有効薬剤組成物である１３−シスビタミンＡ酸（１３−シスレチノン酸及びイソトレチノインとしても知られる）並びにその製造方法に関する。１３−シスビタミンＡは比較的に水不溶性の化合物であり、光や空気の酸素に曝されると劣化する。その不安定性と不溶性のため、経口摂取後の薬剤の生物学的有効性は達成が困難であり、薬剤開発者の目標であった。よって、薬剤を安定化し、生物学的有効性が予想できる薬剤投与形態の提供が望まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３−シスビタミンＡ酸の生物有効カプセル形態物であって、
（ａ）粒度３００μｍ以下の１３−シスビタミンＡ酸とキャリアの薬剤ペーストと、
（ｂ）懸濁剤と、その他の薬剤利用可能な補形剤と、
を含有して成ることを特徴とするカプセル形態物。
【請求項２】
酸の粒度は約２４０μｍより９０％小さく、約１１８μｍより５０％小さいことを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項３】
酸の粒度は約１３１μｍより９０％小さく、約５２μｍより５０％小さいことを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項４】
酸の粒度は２７５μｍより小さいことを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項５】
１３−シスビタミンＡ酸の表面積は０．０５から０．３平方ｍ／ｇであることを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項６】
キャリアはピーナツ油、胡麻油、鉱物油、綿実油及びポリエチレングリコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項７】
懸濁剤は１重量部の水素添加大豆油と、１．２重量部の白蝋と、４．２重量部の水素添加植物油を含有する蝋混合物であることを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項８】
３０重量％以上の懸濁剤を含有していることを特徴とする請求項７記載の形態物。
【請求項９】
３０から４０重量％の懸濁剤であることを特徴とする請求項８記載の形態物。
【請求項１０】
投与形態物はキレート剤及び酸化防止剤等のその他の薬剤利用可能な補形剤を含有していることを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項１１】
キレート剤はジソジウムエデテート及びカルシウムジソジウムエデテートから選択されることを特徴とする請求項１０記載の形態物。
【請求項１２】
酸化防止剤はα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート及びプロピルガレートで成る群から選択されることを特徴とする請求項１０記載の形態物。
【請求項１３】
薬剤ペースト内の薬剤はボールミルまたはコロイドミル等を利用した通常技術で砕粉処理されることを特徴とする請求項１記載の形態物。
【請求項１４】
１３−シスビタミンＡ酸の生物学的有効カプセル形態物の製造方法であって、
（ａ）薬剤ペーストを提供するように前記酸をキャリアと混合するステップと、
（ｂ）粒度３００μｍ以下の粒度とするように該薬剤ペーストを砕粉処理するステップと、
（ｃ）砕粉処理された該薬剤ペーストを懸濁剤及びその他の薬剤利用可能な補形剤と混合するステップと、
を含んで成ることを特徴とする製造方法。
【請求項１５】
酸の粒度は約２４０μｍより９０％小さく、約１１８μｍより５０％小さいことを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
酸の粒度は約１３１μｍより９０％小さく、約５２μｍより５０％小さいことを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１７】
酸の粒度は２７５μｍより小さいことを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１８】
１３−シスビタミンＡ酸の表面積は０．０５から０．３平方ｍ／ｇであることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１９】
キャリアはピーナツ油、胡麻油、鉱物油、綿実油及びポリエチレングリコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項２０】
懸濁剤は１重量部の水素添加大豆油と、１．２重量部の白蝋と、４．２重量部の水素添加植物油を含有する蝋混合物であることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項２１】
３０重量％以上の懸濁剤を含有していることを特徴とする請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
３０から４０重量％の懸濁剤であることを特徴とする請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
投与形態物はキレート剤及び酸化防止剤等のその他の薬剤利用可能な補形剤を含有していることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項２４】
キレート剤はジソジウムエデテート及びカルシウムジソジウムエデテートから選択されることを特徴とする請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
酸化防止剤はα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート及びプロピルガレートで成る群から選択されることを特徴とする請求項２３記載の製造方法。
【請求項２６】
薬剤ペースト内の薬剤はボールミルまたはコロイドミル等を利用した通常技術で砕粉処理されることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本願発明は生物学的有効薬剤組成物（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）である１３−シスビタミンＡ酸（１３−ｃｉｓ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｃｉｄ）（１３−シスレチノイン酸（１３−ｃｉｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）及びイソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）として知られる）並びにその製造法に関する。１３−シスビタミンＡ酸は比較的に不水溶性な化合物であり、光や空気中の酸素に曝されると劣化する。その不安定性と不溶性のため、経口投与後の薬剤の生物学的有効性は達成が困難であり、薬剤開発研究者の目標であった。よって、この薬剤を安定化し、予測可能な生物学的有効性を提供する投与形態の開発が望まれていた。
【０００１】
発明の背景
ホフマン・ラロッチェ・インク社の米国特許第４４６４３９４号は皮膚、胃腸系、呼吸系または性尿器系の上皮腫の増殖を抑制する１３−シスビタミンＡ酸を使用した組成物と方法を開示する。しかし、その特許には組成物の概略のみが提供され、組成物の活性成分の生物学的有効性データは提供されていない。
【０００２】
オルトファーマシューティカルコーポレーションの欧州特許第１８４９４２号は、この特許の臨界量である２２％を超えない蝋含有量を含んだ薬剤組成物を開示する。蝋の量が多いと生物学的有効性が損なわれる。その薬剤の粒子サイズ（粒度）も薬剤の導入に先立って１２μｍ以下にされる。生物学的有効性に関する前記の目的は粒子サイズと蝋含有量の制御で達成される。１３−シスビタミンＡは高濃度で摂取されると夜視力を低下させ、角膜混濁を引き起こすため多量の粉末の扱いが介在する微粉末形態は有害であり得る。さらに、室温空気中での不安定なイソトレチノインの取り扱いは薬剤の劣化を招く。
【０００３】
発明の概要
本願発明の１目的は従来技術に関連する問題を解消させ、商業ベースでの実施が便利であり、且つ安全な条件で利用できる方法を提供することである。
【０００４】
特に、本願発明は１３−シスビタミンＡ酸の生物学的有効カプセル形状体を製造する方法に関する。この方法は、（ａ）薬剤をキャリアと混合して薬剤ペーストを形成するステップと、（ｂ）薬剤ペーストを砕粉加工（ｍｉｌｌｉｎｇ）して３００μｍ以下の粒子サイズを達成するステップと、（ｃ）砕粉された薬剤ペーストを懸濁剤（オプションでさらにキャリア物質及び他の薬剤利用できる補形剤）と混成するステップとを含んで提供される。
【０００５】
粒子サイズは、製品名「ＡＣＣＵＴＡＮＥ（アキュタン）」として販売されているイソトレチノインの商業的に入手できる薬剤に関して生物学的同等性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）を達成するための重要な要素である。本願発明の好適実施態様においては、薬剤ペースト中の１３−シスビタミンＡ酸の粒子サイズは２７５μｍ以下である。薬剤ペーストの薬剤表面積は０．０５から０．３平方ｍ／ｇである。薬剤ペーストはボールミル、コロイドミル等、従来式の砕粉技術で砕粉加工できる。
【０００６】
本願発明に使用されるキャリア物質はピーナツ油、大豆油、胡麻油、鉱物油、綿実油、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物で成る群から選択できる。
【０００７】
本願発明に利用できる懸濁剤は、１重量部の水素添加された大豆油、１．２重量部の白蝋、及び４．２重量部の水素添加油を含んで構成された蝋混合物である。懸濁剤は３０重量％以上で使用される。特に、懸濁剤は薬剤形態の３０から４０重量％で使用される。
【０００８】
本願発明の薬剤形態物は酸化防止剤やキレート剤のごとき適当な補形剤をさらに含有することができる。
【０００９】
本願発明に利用される酸化防止剤はα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテート及びプロピルガレートで成る群から選択できる。キレート剤はジソジウムエデテートやカルシウムジソジウムエデテートから選択できる。
【００１０】
本願発明の薬剤形態物の１３−シスビタミンＡ酸の生物学的有効性に対する粒子サイズの影響が研究された。本願発明薬剤の血液レベルはアキュタンである軟質ゼラチンカプセルとして販売されている１３−シスビタミンＡ酸のものと比較された。経時的血漿濃度（１３−シスビタミンＡ酸）を表す曲線の下側の面積（ＡＵＣ）は“０”時間と“ｔ”時間との間でＡＵＣ（０−ｔ）値として決定され、続いて無限（∞）と推定され、血漿中に薬剤が残らなくなるまでその値は計算された。この値はＡＵＣ（０−∞）として報告された。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）も各処理後の各被験者に対して決定された。
【００１１】
発明の詳細な説明
以下の実施例は本願発明を非限定的に解説するものである。
【００１２】
軟質ゼラチンカプセルが表１に従って準備された。
【００１３】
表１
2004503493.tif 000002
【００１４】
＊水素添加された大豆油、白蝋、及び水素添加された植物油を１：１．２：４．２の比率で混合されたもの
イソトレチノインは大豆油と混合され、２５％の分散ペーストすなわち薬剤ペーストが形成された。このペーストは砕粉処理され、ペースト内の薬剤の粒子サイズが測定された。残りのキャリア物質（大豆油）、蝋混合物、及び他の成分はペーストに加えられ、攪拌混合された。この物体の他のパラメータを一定に保って、薬剤の生物学的有効性に対する粒子サイズの影響が調べられた。
【００１５】
実施例１
薬剤ペーストの薬剤粒子サイズは２４０μｍより９０％小さく、１１８μｍより５０％小さかった。ペースト内薬剤の表面積は０．０６から０．１３平方ｍ／ｇであった。
【００１６】
薬剤形態物は、アキュタンで双方向クロスオーバー生物学的同等性研究（ｔｗｏ ｗａｙ ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ）に供された。１７名の正常な男性被験者が各研究に参加した。全血サンプルが各処置後の選択時間に採取された。テストサンプルと対照サンプルの両方の薬剤の血液レベルが決定され、ＡＵＣとＣｍａｘの重要なパラメータに関して比較された。（表１．１）。テストサンプルとは本願発明に従って製造された薬剤形態物であり、対照サンプルとはアキュタンの商品名で販売される１３−シスビタミンＡ酸の薬剤形態物である。
表１．１
2004503493.tif 000003
【００１７】
実施例２
他のパラメータが等しく維持された状態で、薬剤ペースト内の薬剤の平均粒度は２７６μｍ以下の９０％と１６９μｍ以下の５０％に増加され、表面積は０．０５から０．１８平方ｍ／ｇであった。
【００１８】
薬剤形態物は１９名の健康な男子被験者に対して生物学的同等性が研究された。各処置後の選択間隔で血液サンプルが採取された。血漿サンプルは１３−シスビタミンＡ酸に対してアッセー処理され、ＡＵＣとＣｍａｘがアキュタンと比較された。結果を表２．１に示す。
表２．１
2004503493.tif 000004
【００１９】
実施例３
次の実験では粒子サイズが減少されて、アキュタンとの比較により生物学的有効性が研究された。粒度は１３１μｍ以下の９０％と５２．４μｍ以下の５９％に減少された。表面積は約０．２０平方ｍ／ｇであった。
【００２０】
生物学的同等性研究は１９名の健康な男性被験者に対して実施され、ＡＵＣとＣｍａｘのテスト／対照比が対照製品であるアキュタンに対して求められた。
表３．１
2004503493.tif 000005
【００２１】
実施例４
粒子サイズは２２５μｍ以下の９０％と１１０μｍ以下の５０％であった。表面積は０．０９から０．１１平方ｍ／ｇであった。生物学的有効性は実施例１に準じて調べられ、テストサンプルと対照サンプルの比は対照製品としてのアキュタンに対して求められた（表４．１）。
表４．１
2004503493.tif 000006
【００２２】
以上、本願発明をいくつかの実施例を利用して解説したが、本願発明のスコープ内でのそれら実施例の変更は可能である。
【国際公開パンフレット】
2004503493.tif 000007
2004503493.tif 000008
2004503493.tif 000009
2004503493.tif 000010
2004503493.tif 000011
2004503493.tif 000012
2004503493.tif 000013
2004503493.tif 000014
2004503493.tif 000015
2004503493.tif 000016
2004503493.tif 000017
2004503493.tif 000018
【国際調査報告】
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2004503493.tif 000020