(57)【要約】【課題】ス−パ−ポ−ラスヒドロゲル（ＳＰＨ）を利用した、胃保持のための薬剤構造物の提供。【解決手段】この発明の薬剤構造物は、選択薬剤を結合した結合領域を作る第１のＳＰＨから構成される第１の領域を少なくとも備える。さらに、その構造物は、その第１の領域の少なくとも一部分に取り付けられ、その間に薬剤を密閉する、第２のＳＰＨからなる第２の領域を備える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構成からなる薬剤構造物。
（ａ）第１のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルで構成される、前記構造物の少なくとも第１の領域であり、その第１の領域には薬剤が結合している
（ｂ）第２のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルで構成される、前記構造物の少なくとも第２の領域であり、前記第２のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルは、前記第１のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルと互換性があり、少なくとも前記第１の領域の部分の上に載り、前記結合した薬剤を密閉している
【請求項２】
次の構成からなる薬剤プラットフォ−ム。
（ａ）第１のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルで構成される第１の層であり、その表面に第１の官能基を含む
（ｂ）第２のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルで構成される第２の層であり、その表面に第２の官能基を含み、その第２の官能基が前記第１の官能基と結合し、それによって、前記第２の層が前記第１の層の少なくとも一部分を密封するように被っている
（ｃ）前記第１の層あるいは前記第２の層、またはそれらの両方の層に結合し、前記部分に密封状態で含有する薬剤
【請求項３】
前記第１および前記第２のヒドロゲルは、互いの各表面に官能基をもち、各表面が互いに結合し、前記第１の領域を作る、請求項１の構造物。
【請求項４】
前記第１のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つである、請求項１の構造物。
【請求項５】
前記第２のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つである、請求項１の構造物。
【請求項６】
前記第１のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つであり、しかもまた、前記第２のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つである、請求項２のプラットフォ−ム。
【請求項７】
前記第１のヒドロゲルがポリアクリル酸で構成され、しかもまた、前記第２のヒドロゲルがポリヒドロキシエチルメタアクリレ−トデ構成される、請求項６のプラットフォ−ム。
【請求項８】
前記薬剤が、前記プラットフォ−ムの全重量に対し、０．０１重量％〜１００重量％の範囲の量において存在する、請求項２のプラットフォ−ム。
【請求項９】
前記第１および前記第２のヒドロゲルは、アクリル酸、スルフォプロピルアクリル酸、ヒドロキシエチルメタアクリル酸、アクリル酸‐アクリルアミド、および以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶモノマ−から得る重合体で構成される、請求項２のプラットフォ−ム。
【請求項１０】
次の構成からなる、胃保持のための活性調剤薬。
（ａ）第１のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルからなり、治療すべき動物の胃環境に晒されると膨張する、第１の重合体マトリックス
（ｂ）第２のス−パ−ポ−ラスヒドロゲルからなり、結合し前記第１の重合体マトリックスの少なくとも一部分を被う、第２の重合体マトリックスであって、前記第２のヒドロゲルは、前記第１のヒドロゲルと膨張について互換性があり、しかも、前記第１および第２のマトリックスのそれぞれが、使用する環境に晒される表面をもつ
（ｃ）前記部分を定める前記第１および第２のマトリックスの少なくとも一方に結合する、治療効果のある量の活性薬剤
【請求項１１】
前記第１のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つである、請求項１０の調剤薬。
【請求項１２】
前記第２のヒドロゲルは、ポリアクリル酸、ポリスルフォプロピルアクリレ−ト、ポリヒドロキシエチルメタアクリレ−ト、ポリアクリル酸‐アクリルアミドおよび以上に述べたものの混合物のグル−プから選ぶものの一つである、請求項１０の調剤薬。
【請求項１３】
請求項１に記載した構造物を投与することからなる、ヒトあるいは他の動物を治療する方法。
【請求項１４】
次の各工程を備える、請求項１の構造物を作る方法。
（ａ）重合体を作るための重合工程
（ｂ）得られた重合体を洗浄し乾燥する工程
（ｃ）前記ＳＰＨ重合体および薬剤を加える工程
（ｄ）前記重合体に対し、前記ＳＰＨ重合体および前記薬剤を加える工程
【発明の詳細な説明】
【基礎となる出願】
【０００１】
この出願は、２００１年４月２３日に出願した米国仮出願第６０／２８５，７１７号に基づく優先権主張を伴うもので、参照によって、その全体の内容をここに含める。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野
この発明は、薬剤構造に関し、さらに詳しくは、（ａ）選択薬剤および少なくとも、（ｂ）第１の官能基を含むス−パ−ポ−ラスな（超多孔性の）ヒドロゲルからなり、そこに前記の薬剤が会合し、少なくとも一つの共通の表面を形作る表面をもつ第１の層とを備える構造に関する。
【０００３】
先行技術の説明
哺乳動物（たとえば、ヒト）の胃の直後に位置する、十二指腸、空腸および回腸が、優先する吸収場所である多くの薬剤がある。それらの薬剤は、その後に胃腸管でも吸収されるが、それは多くの場合にはさらに少ない。したがって、それらの優先する吸収場所は、そのような薬剤の主要な目標領域として取り扱うことができる。
【０００４】
繰り返し服用する薬剤の投与回数を減らすためには、薬剤供給のためのプラットフォ−ムが前記した領域に吸収させる薬剤の供給の上で適当な場所にとどまる時間を長くすることが有効である。体が食べ物を胃腸（「ＧＩ」）管を通して着実に一方向に移動させるので、供給プラットフォ−ムを、それら最大の供給を行う領域上あるいはその前に位置させなければならない。薬剤供給のプラットフォ−ムを配置させる理想的な場所は胃であり、その胃は、目標とするそれらの領域の直前に位置する。
【０００５】
薬剤を胃から供給するプラットフォ−ムをもつためには、次のことを行わなければならない。
（１）胃の中の圧力およびｐＨにもかかわらず、薬剤を供給する期間中、影響を受けないようにしそのままにしておくこと
（２）同じ期間中、胃の筋肉がそれを動かそうとする努力をしても、胃の中にとどまること
（３）適正な形態で、しかも適正な速度で薬剤を放出すること、および
（４）非毒性であること
この点、胃は１００−１３０ｃｍＨ２Ｏに相当する圧力を生じることが観察されている。それらの圧力は、胃の筋肉が作り出す蠕動波の結果であり、それを利用し食べ物を胃液（この胃液は、塩酸および消化酵素を含む）と混合することによって、糜汁（びじゅう、部分的に消化された半溶液性物質）に変える。ハウスキ−パ−（動作を援助する）波は、特別なタイプの蠕動波であり、不消化の食べ物をばらばらにするために用いられる。これらの波が供給プラットフォ−ムに大きな危険を生じる張本人である。用いるプラットフォ−ムは、局部的に集中する剪断力に起因するより高い圧力に加えて、そのような波が生じる圧力に耐えることができなければならない。
【０００６】
糜汁および他の残存する食べ物は、胃の底部の幽門括約筋を通して胃から周期的に放出される。幽門括約筋は、拡張して未消化の食べ物の粒子および糜汁を胃から胃腸管へと与える。この点についてコンセンサスはないが、一般的には、１から２ｍｍよりも大きい粒子は、胃の中に残っていると考えられる。
【０００７】
胃の生理的な行動は、通常、そこに食べ物が入っているか空かによって決まる。食べ物は、混合され、胃の末端の部分（幽門に近い膨大部）で部分的に消化される。胃が収縮するとき、一部が消化した物質は、小腸に入り込み、また、未消化の物質は、胃の主部分に戻り再び消化される。食べ物が与えられるとき、未消化の物質は、一般的に胃から離れることができない。消化期間が終わりになると、胃は絶食状態に入り、相互消化筋運動サイクル、つまりＩＭＭＣ（Interdigestive Myolectric Motor Cycle）を始める。
【０００８】
ＩＭＭＣは、４つの段階に分かれる、と考えることができる。（１）段階１は、収縮のないほぼ１時間の期間であり、（２）段階２は、その間強度を増す断続的なポテンシャルおよび収縮のある約４０分の期間であり、（３）段階３は、一般に約５分から１５分の比較的に短い期間であり、胃を完全に空にする激しい収縮（「ハウスキ−パ−波」）のある期間であり、そして、（４）段階４は、段階３の激しい活動と段階１の休止（無活動）との間の短い一時的な期間である。サイクルが繰り返されるとき、異なる段階が胃から回腸へと末端に動くようにして、ほぼ２時間の期間ずっと続く。胃が食べ物を受け入れることによって、そのサイクルは中断されるので、食べる状態を続けることによって、空にする段階、つまり段階３を遅らせることが可能である。しかし、長時間にわたって食べる状態を完全に維持することは実際的ではない。したがって、食べている状態、あるいは絶食状態であろうと、かなりの期間胃の中にとどまり、長い時間にわたって胃に活性物質（薬剤）を供給する装置、つまりプラットフォ−ムが存在することが必要である。
【０００９】
食べている状態、およびＩＭＭＣが存在する絶食状態で胃の中にとどまる物体の大きさを定めるために、犬やヒトに対していろいろな研究が行われてきている。コスラおよびデ−ビスは、薬剤学国際ジャ−ナル（International Journal of Pharmaceuticals）のVol.62(1990)、ペ−ジR9-R11において、２ｍｍより小さい粒子サイズのものが犬の胃から移るという一般的な結果を報告している。また、直径が７、１１および１３ｍｍの非破壊錠剤は、ヒトの胃から移り胃を空にするが、サイズがより大きな錠剤は、小さな錠剤よりも長く胃の中にとどまる傾向があったとしている。１１ｍｍより大きな錠剤は、ＩＭＭＣの間にのみ移る傾向があった。デ−ビスほかは、薬学研究（Pharmaceutical Research）のVol.8，No.10(1991)において、２５×８ｍｍの大きさの放射線遠隔測定カプセルが、ヒトの胃の中でＩＭＭＣの段階３後にとどまることを述べている。チマ−マンズほかは、薬剤科学ジャ−ナル（Journal of Pharmaceutical Sciences）のVol.82，No.8(1993)において、ヒトにおける休止中の幽門の平均的な直径が１２．８±７．０ｍｍであると報告している。したがって、胃に保持する供給ビヒクルについては、胃の障害を生じることなくビヒクルが結果的に排出される大きさに崩壊、溶解あるいは徐々に破壊されるようにすることが重要である。
【００１０】
胃の中により長い期間あるいはより長い時間とどまる活性薬剤供給装置を提供しようとするいろいろな試みが今までになされている。たとえば、米国特許第４，８５１，２３２号は、壁で包囲した活性薬剤コアを含む小さな丸薬を入れ、胃に活性薬剤を供給することをコントロ−ルするようにしたヒドロゲル貯蔵器を示している。ヒドロゲルは、胃の中で膨張し、活性薬剤の貯蔵器が胃の中に時間中とどまるようにする。
【００１１】
米国特許第４，８７１，５４８号は、平均分子量が高低数のヒドロキシプロピルメチルセルロ−スと、活性薬剤との混合物であり、胃の中で膨張する投与形態を述べている。
【００１２】
米国特許第４，７６７，６２７号は、経口投与のために圧縮し包んだ形態であり、胃の中に入り包んだ形態が開く活性薬剤を含む生物浸食可能なポリマ−からなる実質的に平らな装置であり、長い時間にわたってとどまるものを述べている。その装置の最も大きな直径は１．６と５ｃｍとの間である。活性薬剤を装置の中に混合（一体化）するものの変形例として、機械的あるいは浸透させて一体化した放出規制の薬剤モジュ−ルを、装置に接着するか束縛することを暗示している。
【００１３】
米国特許第５，４４３，８４３号は、複数の圧縮性の保持ア−ムと、そこに取り付けた放出規制の装置であり、拡がった形態で胃腸の通過に抵抗するものを述べている。このシステムは、カラ−あるいはベルトをもっているが、それは、活性薬剤を含有し、経口投与の放出規制の装置を受けかつ持つためのものである。ヒトに使用するとき、一杯に拡がった形状において、そのシステムは、それぞれ最小で２．５ｃｍ、最大で６．０ｃｍの大きさである、と述べている。
【００１４】
米国特許第５，００７，７９０号は、カプセルあるいは錠剤形式であり、放出が持続性をもつ活性薬剤の投与形態を示している。親水性で水膨張性であり、架橋結合したポリマ−粒子が、胃の中で膨張して胃での保持を促進する。胃液がそれらの粒子に浸透すると、活性薬剤が溶解し、それを溶液状態で胃に送る。それらの粒子は、投薬期間中ずっと、そのままの物理的な形を保持すると言っている。粒子は、球状が好ましいとされ、当初の大きさは５０μｍから２ｍｍの範囲であり、膨張すると約３ｍｍになる、と述べている。多数の粒子を、患者に投与するために詰め込む。
【００１５】
米国特許第５，５８２，８３７号は、架橋結合した親水性のポリマ−を用いてはいないが、米国特許第５，００７，７９０号に類似した投与形態を述べている。粒子は、表面がつるつるし、ソフトであり、好ましくは球状であり、その大きさが膨張状態で６から１８ｍｍのオ−ダ−である、としている。それらの粒子は、大きさに応じて７〜２５の球状粒子を含有するカプセルにするか、あるいは、２〜２５の球状粒子を含有する錠剤に作る。
【００１６】
パ−クほかは、規制放出ジャ−ナル（Journal of Controlled Release）のVol.19(1992)のペ−ジ131-134において、アルブミン架橋結合ポリビニルピロリドンヒドロゲルを使用し、犬にフラビンモノヌクレオチドを供給することを述べている。ヒドロゲルは、絶食状態においてさえ、より長い期間犬の胃の中に保持されていた。ガラス状のコアをもつゲルは、ガラス状のコアなしのヒドロゲルよりも長く胃の中にとどまる傾向がある。胃の中に水を適用することにより、コアの大きさをコントロ−ルするようにした。
【００１７】
供給装置、つまりプラットフォ−ムを長い期間胃の中にとどまらせるようにすることが大切であるが、また、装置が活性薬剤をコントロ−ルした状態で供給することも大切である。以下に述べるような供給システムは、多くの異なるシステムの中の代表例であり、活性薬剤の供給をそのようにコントロ−ルしつつ長期間（長時間）にわたって供給することを暗示している。
【００１８】
たとえば、ラストほかの米国特許第４，２９０，４２６号は、有効な薬剤を流体環境の中に放出するための円筒形のディスペンサ−（供給装置）であり、そのディスペンサ−の内部に含有する重合体薬品が流体緩和作用を誘発し、その作用で決まる速度で薬剤を放出することを述べている。円筒形のディスペンサ−は、不浸透性の容器を含み、その容器の内部にはレザ−バ−とレザ−バ−から容器の外に通じる通路とがある。レザ−バ−は、重合体（ポリマ−）および有効薬剤を含有する。重合体は、周囲の環境から流体を吸収し、それによって緩和作用を受け、装置から有効な薬剤を放出する。薬剤の放出量は、その間の重合体の緩和作用の大きさによって決まる。
【００１９】
被覆した投与形態（投与薬）によっても、規制した有効な薬剤量を長期間にわたって供給することができるとされる。米国特許第５，２５６，４４０号は、フィルム被覆した投与形態の製造方法を示している。連続した溝が投与形態のコアに刻まれている。コアの上をゴムラテックスのフィルムで被覆し、溝がフィルムに対し固定した領域部分と分離できる領域部分とを定める。ゴムラテックスフィルムの分離できる部分は、使用環境下にさらされるときに引き離す。それによって、投与薬のコア表面を不連続に露出する。フィルムの残りは、投与薬のコアに付いたままである。投与薬の表面が露出した部分は、浸食して活性薬剤を使用環境に対し放出する。
【００２０】
コントほかは、規制放出ジャ−ナル（Journal of Controlled Release）のVol.26(1993)のペ−ジ39-47において、活性薬剤の放出を一定にした、および時間的に長くした被覆錠剤について述べている。それらは「ジオマトリクス」（商品名）という膨張可能なマトリクスであり、重合体のバリア層を被覆あるいは錠剤化している。システムの放出性能は、重合体バリア層の被覆によって溶解媒体に露出する放出表面を縮小する結果として調整する。システムの表面を被覆する度合いが増すと、システムの放出速度は、一定の放出に向かうよう変化する。コロンボほかの米国特許第４，８３９，１７７号が、それらのシステムをさらに深く示している。
【００２１】
米国特許第５，５３４，２６３号は、マトリクスの表面に２あるいはそれ以上の不溶性のバンドをもつマトリクス形態によって、活性薬剤処方の放出を時間的に長くするために有用な投与形態を示している。マトリクスの露出した表面が浸食し、追加的に表面領域を作り出す。それが、活性薬剤の放出を時間的に長くし、定まった放出プロフィ−ルをもつようにする。
【００２２】
他の放出規制の経口投与形態として、たとえば米国特許第３，８４５，７７０号が示す単純な浸透ポンプ、米国特許第３，９９５，６３１号、４，０３４，７５６号および４，１１１，２０２号が示すミニ浸透ポンプ、さらに、米国特許第４，３２０，７５９号、４，３２７，７２５号、４，４４９，９８３号、４，７６５，９８９号および４，９４０，４６５号が示すプッシュプル式、プッシュメルト式およびプッシュスティック式の浸透ポンプがある。
【００２３】
ヒトの胃および胃腸管との接触時間を増すために、Br. J. clin. Pharmac.、21,459-462(1986)は、４時間の間アシクロビルを少しづつ投与することを述べている。吸収されるアシクロビルの全量は、アシクロビル錠剤を投与したときのそれより大きくなる。薬剤学国際ジャ−ナル（International Journal of Pharmaceuticals）のVol.38(1987)、ペ−ジ221-225は、胃の保持時間およびアシクロビル錠剤の吸収への食べ物の影響について報告している。そこに報告されるように、軽い食事に比べて重い食事の方が、胃を空にする速度を遅らせ、小腸通過時間を長くし、活性薬剤の吸収を減少する。
【発明の開示】
【発明のサマリ−】
【００２４】
この発明は、薬剤構造に関し、さらに詳しくは、ス−パ−ポ−ラスな（超多孔性の）ヒドロゲルからなる第１の層の少なくとも一つの表面と会合した選択薬剤を備える薬剤構造であり、その少なくとも一つの表面の少なくとも一部が、第２のス−パ−ポ−ラスなヒドロゲルからなる第２の層で被覆され、第２の層のヒドロゲルは各層上の官能基（手段）によって第１のス−パ−ポ−ラスなヒドロゲルに引き付けられ結合される。
【００２５】
ス−パ−ポ−ラスなヒドロゲル（superporous hydorogel 、「ＳＰＨ」）は、その内部に大きな孔をもつヒドロゲルである。その孔は１００μｍ以上の大きさであり、通常は数百μｍからｍｍ範囲にまで及ぶ。「ＳＰＨ」は、相溶性の液体環境の中で膨張し、１分以内に平衡状態の大きさになる。意図する環境は動物（たとえばヒト）の胃であり、たとえば、そこに含む胃液である。
【００２６】
「ＳＰＨ」の孔は、管（通路）として作用するように結合し、それらを通して水や他の流体が入り込むことができる。比較すると、標準的なヒドロゲルは、それらを形作る重合体鎖の間のスペ−スと同等の大きさの孔をもつ。そのようなシステムの中への水の吸収は、拡散によるだけである。ス−パ−ポ−ラスなヒドロゲルは、高いポ−ラス特性をもつため、乾燥した材料を水の中や動物（たとえばヒト）の胃の中に置くと、元の大きさの何百倍もの大きさに膨張する。また、膨張したゲルは、高い機械的な強度をもつことになる。構成を変化することにより、材料の実際の特性を変えることができる。Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｃブランドのクロスカ−メロ−ス  ナトリウム（croscarmellose sodium）と複合させることによって強度を増すことができ、また、材料の柔軟性を高めるために可塑剤を用いることができる。
【００２７】
注目すべきは、「ＳＰＨ」が生物分解性であること、たとえばヒトあるいは他の動物の胃の中のペプシン（胃液中のタンパク質消化酵素）によって分解できることである。たとえば、「ＳＰＨ」をカプセルの形態で患者（ヒト）に摂取させることができ、それは数センチの大きさまで膨れるが、患者の胃を空にするためには、その大きさは大きすぎる。それと結合した薬剤は、規制あるいは制御された速度で放出され、また、「ＳＰＨ」は、ペプシンの作用によって分解され、胃を結局は空にする。
【００２８】
ここで用いる「結合させる」、「結合した」あるいは「会合」という用語は、選択薬剤が少なくとも一つの「ＳＰＨ」と組合わさったり混合したりすること、あるいは選択薬剤を合成高分子マトリックスあるいは形態にカプセル化したり閉じ込めたりすること、または、選択薬剤を少なくとも一つの「ＳＰＨ」をもつそのようなマトリックスの表面に置くことを意味する。
【００２９】
各種の「ＳＰＨ」が、その合成方法とともに知られている。その点、チェンほかの「ス−パ−ポ−ラスヒドロゲルの合成」、53-62 44；チェンほか、「生物医学材料研究ジャ−ナル（Journal of Biomedical Material Research）」、1(1999)；米国特許第５，７５０，５８５号；ゲマインハ−トほか、Proceed. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26(1999),5449 を参照されたい。それらの内容のすべてを参照によって、ここに含ませる。
【００３０】
ある「ＳＰＨ」を作るために重合するモノマ−（単量体）として適するものは、アクリル酸、アクリルアミド；ビニルピロリドン；スルフォプロピルアクリレ−ト、ヒドロキシエチルメタアクリレ−ト；ヒドロキシプロピルマタアクリレ−トおよびヒドロキシエチルアクリレ−トである。好ましい「ＳＰＨ」は、Ｐ（ＡＡ‐ＳＰＡＫ）、Ｐ（ＡＡ‐ＡＭ）、Ｐ（ＡＡ‐ＨＥＭＡ‐ＡＭ）、Ｐ（ＡＡ）、Ｐ（ＡＡ‐ＨＥＭＡ‐ＨＧＡ）であり、最も好ましい「ＳＰＨ」は、Ｐ（ＡＡ‐ＳＰＡＫ）、Ｐ（ＡＡ‐ＡＭ）、Ｐ（ＡＡ‐ＨＥＭＡ‐ＡＭ）、Ｐ（ＡＡ）、Ｐ（ＡＡ‐ＨＥＭＡ‐ＨＧＡ）である。なお、それらの個々の略語について、下記する表１が明らかにしており、「Ｐ」はポリを意味する。
【００３１】
「ＳＰＨ」モノマ−は、適当な架橋剤と結合し、構成要素となる「ＳＰＨ」ポリマ−連鎖を結合する。代表的な架橋剤として、Ｎ’‐メチレン‐ビス‐アクリルアミド、ポリエチレングリコ−ルジアクリレ−ト、ジエチレングリコ−ルジアクリレ−ト、ジビニルグリコ−ルなどがある。「ＳＰＨ」モノマ−と架橋剤あるいは架橋剤の混合物とは、適切な量に組み合わせ（たとえば、０．５ｇのＢＮアクリルアミドに対し、５０ｍｌのＡＡ）、ついで、ｐＨを適正に制御しつつ（たとえば、ｐＨ３〜８）水を混合し、そして、発砲剤を入れて毛管路を形作るようにする。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
また、他の重合添加物、発泡剤（たとえば、プルロニックＦ１２７）、界面活性剤、遊離基をもつ重合促進物質（たとえば、テトラメチレンジアミン、過硫酸アンモニウム）、強度／柔軟性を増大する物質（たとえば、商品名がＡｃ‐Ｄｉ‐Ｓｏｌのクロスカ−メロ−スナトリウム）および可塑剤（たとえば、グリセロ−ル）を用いることもできる。
【００３４】
一般に、重合の開始と発泡との時間の経過が、合成する「ＳＰＨ」の孔の大きさに関係する。しかし、ｐＨ値が発泡速度に影響を及ぼすため、そのｐＨ値を注意深く制御しなければならない。重合速度は、アルカリ状態でより大きい。
【００３５】
図１を見ると、この発明による第１の構造の一部を断面図で示している。薬剤活性成分の適正なものを選択する。その薬剤成分を、通常のように、放出を規制した処方（薬）１１の中に含ませる。一般には、たとえばセラック層、セルロ−ス層、アクリレ−ト層などのような、時間あるいは放出規制の層で薬物粒子の外側を囲むか被覆する。その点、米国特許の第４，１６６，８００号；４，３８９，３３０号；４，８３９，１７７号、およびコンテほか、規制放出ジャ−ナル（J. of Controlled Release）のVol.26(1993)のペ−ジ39-47 を参照されたい。それらの内容のすべてを、参照によってここに含ませる。
【００３６】
好ましくは、処方薬の活性成分を極微粒子の形態とし、それによって定まった時間の放出をするようにする。
【００３７】
第１のＳＰＨ層あるいはシ−ト１２（たとえば、重合体（２‐ヒドロキシエチルメタアクリレ−ト）、「ＰＨＥＭＡ」で構成する）を薬物処方１１と結合させる（埋め込んだり、内部に閉じ込める）ように形作り、会合領域１３を作る。重合するに先立ち、その処方（薬）をＳＰＨモノマ−と混合する。それによって、処方（薬）をさやの内部に閉じ込め、マトリックスあるいはマトリックス形成部分の全体にわたって物理的に混合する。あるいはまた、ＳＰＨの重合体マトリックスと組み合わせ、それによって、その表面に物理的に埋め込むことができる。
【００３８】
第２のＳＰＨ層あるいはシ−ト１４（たとえば、ポリアクリル重合体あるいは共重合体で構成する）を第１の層１２に引き寄せ、少なくとも領域１３の部分を被うように形作る。「引き寄せ」という用語は、第１の層１２と第２の層１４とが互いに結合、すなわち、互いに化学的に結合するか（たとえば、水素結合、極性結合、共有および／またはイオン結合など）、あるいは互いに物理的に結合するか（ファンデルワ−ルス力、磁気力など）のいずれかである。この結合あるいは引き寄せは、それら各表面の置換基グル−プに基づいてなされる。たとえば、一方の層１２がＰＨＥＭＡで構成されるとき、その外側あるいは露出した表面にヒドロキシル基（‐ＯＨ）があり、他方の層１４がポリアクリル酸重合体あるいは共重合体で構成され、その層１４の外部あるいは露出した表面にカルボキシル基（‐ＣＯＯＨ）があると、層１２の表面のヒドロキシル基が層１４の表面のカルボキシル基と水素結合する。水素結合は、共有結合の結合強さの通常１０％程度の強さであるが、単に層１２と層１４の各表面を湿らせ両者を押し付けることによって、両層をかなりの強さで連結あるいは結合させることができる。
【００３９】
層１２および層１４のＳＰＨは、治療する患者の胃の中の膨張の動力学に関して互換性がなければならない。もし一方のＳＰＨが他のものよりも速く膨張するならば、その構造物つまりプラットフォ−ムが胃の中に入ると、膨張ゲル中にひずみが生じ、それによって、胃の中で構造物１０を破壊する。ＳＰＨのモノマ−濃度および架橋剤濃度を変えることによって、ＳＰＨの強度および動力学的な膨張特性を変えることができる。また、選ばれたヒドロゲルは、胃の中に適切な時間とどまりあるいは保持されなければならないことを知ることが重要である。別にいうと、構造物つまり投与薬１０が、患者（たとえば、ヒト）の胃の中に適切な時間の間（一般的には、約１時間〜約２４時間）残っていなければならない。
【００４０】
構造物１０については、ポリマ−および／または薬剤の技術で今までに知られているいろいろな方法（圧縮、錠剤化技術、スプレ−技術、カプセル化技術など）で作ることができる。好ましくは、両層あるいは両シ−ト１２および１４、それら層はその一方１２あるいは他方１４または両方に活性成分を結合するのであるが、それらの層を互いにプレスし、堆積した処方薬１１を内部に閉じ込めるようにするのが良い。通常、両層あるいは両シ−ト１２および１４を離れた圧縮ロ−ラの上に置き、それらをロ−ラ間に連続的に供給し、互いに圧縮する。両シ−ト１２および１４には、このように圧縮するに先立ち、処方薬１１および通常の湿潤剤（たとえば、水、ヴォラノ−ル（voranol）など）をスプレ−する。
【００４１】
先に述べたように、ＳＰＨは胃の中でそれらの元の大きさの数百倍の大きさにまですぐに膨張する。そして、勿論、たとえばシ−トあるいはフィルム形態のＳＰＨは、ほどほどの強度をもつ。患者（たとえば、ヒト）が構造物１０を摂取し、それが胃に入ると、あたかも水中にあるように胃液中で膨張する。構造物つまりプラットフォ−ム１０は、動物（たとえば、ヒト）の咽喉の中で膨らまないので、構造物１０は、動物（たとえば、ヒト）の胃に見い出されるような酸性下で容易に分解するカプセルや他の形態であれば、容易に摂取することができる。
【００４２】
胃に到着すると、ｐＨに敏感なカプセルは分解し、内部のＳＰＨプラットフォ−ムつまり構造物１０を放出する。このプラットフォ−ムは、胃の中で膨張し、そして、その大きさが大きいために、幽門括約筋を通るには適合しない。ハウスキ−パ−（動作を援助する）波が、不消化のプラットフォ−ム１０を取り除くためについには作用する。そこで、それにさらされるプラットフォ−ム１０は、その圧力に耐えるような強度を備えていなければならない。
【００４３】
ＳＰＨプラットフォ−ム１０の内部には、放出時間が定まった薬物処方１１があり、その処方（薬）は薬剤を徐々に胃液中に逃がし、幽門括約筋を通って放出される糜汁の一部になる。ＳＰＨ構造物１０は、その構造の全体にわたって開放孔（通路）を含んでいるため、これを妨害することは決してない。本来、ＳＰＨプラットフォ−ムの唯一の目的は、徐放性の処方（薬）を胃の中に保持することにある。
【００４４】
この発明の他の実施例では、多層あるいは段状のサンドイッチのシステムあるいは構造を使用する。図２には、ＳＰＨ材料からなる少なくとも３層構成のＳＰＨプラットフォ−ムつまり構造物２０を示している。構造物２０は、第１のＳＰＨ（たとえば、ＰＨＥＭＡ）で構成される第１の層あるいはシ−ト２１と、第２の異なるものではあるが、互換性のある（動力学的な膨張特性に関して）ＳＰＨ（たとえば、ポリアクリル酸など）で構成される内部層２２と、第１のＳＰＨあるいは第３の異なるＳＰＨであり、他の層２１，２３で用いるＳＰＨと互換性があるもので構成された第３のシ−ト２３を備えている。第１および第３のシ−ト２１，２３は、繰り返しになるが、それらの表面に一つあるいは複数の官能基（たとえば、ヒドロキシ基）をもち、それらは内部層つまり第２の層あるいは段２２の表面の官能基（たとえば、カルボキシル基）に引き寄せられる。このように、層２１および２３と層２２とが互いに結合される。
【００４５】
放出を規制する薬物処方は、層２１あるいは２３のいずれかの層と結合しているか（たとえば、それらの内部表面に沿って、たとえば、混合され、埋め込まれ、内部に閉じ込められるなど）、あるいは両層２１，２３と結合しているか、または内部層２２と結合しているか（たとえば、その表面で、層２１，２３のいずれか一方と、あるいはそれらの層２１，２３の両方と）であることを強調したい。
【００４６】
図２に示すように、内部層２２については、加工をして孔、開口あるいはポケット２４をその中に形作っている。開口２４は、図示はしないが、活性薬剤成分、または選択薬剤（あるいは薬物）を含む放出規制した処方（薬）をいれる部分である。
【００４７】
先に述べたように、プラットフォ−ム２０の外部の層あるいはシ−ト２１，２３は、処理をされ（たとえば、巻き取り、圧縮など）、それによって、それらは内部層２２に引き寄せられる（つまり、結合される）、そこに取り付けられる。そのようにして、ポケット２４の中に入った、図示しない処方（薬）の活性薬物成分は、その中に密閉あるいは密封され、治療すべき患者の胃の中に入るのを待つことになる。
【００４８】
さらに別の多段のプラットフォ−ム３０を図３に示す。構造物つまりプラットフォ−ム３０は、代わりの層あるいはシ−ト３１を備える。それらの層あるいはシ−ト３１は、同じＳＰＨか、あるいは異なるが一連の第２のシ−ト３２の表面に引き寄せられる官能基をもつ互換性のＳＰＨで構成される。第２のシ−ト３２は、先に述べたように、異なるものではあるが互換性のあるＳＰＨを備える。それら一連のシ−ト３１，３２の一方あるいは両方に加える、あるいは含ませるものは、活性成分あるいは放出が持続する処方薬（図示しない）である。一般的には、薬物あるいは処方薬の微粒子を必要な表面に、通常の方法でスプレ−するか堆積させる。その後、スプレ−あるいは堆積した層を交互に位置するシ−トでシ−ルする。先に述べたように、各シ−トの表面は、堆積したものの表面に引き寄せられる。
【００４９】
図４に示すものは、コア型のプラットフォ−ムつまり構造物４０である。周りを取り囲むシェル４１は、選択したＳＰＨ、たとえばＰ（ＡＡ‐ＳＰＡＫ）、Ｐ（ＨＥＭＡ‐ＡＡ‐ＡＭ）などで構成され、シェル４１自体は、通常の重合技術（たとえば、遊離基重合など）で作った後、乾燥する。選択する薬物活性成分あるいは放出を規制する処方薬（たとえば、半固体、極微粒子など）は、適切な基剤と組み合わせる。適切な基剤は、室温（たとえば、２５℃）で固体であるが、室温を少し越える温度（たとえば、３０〜８５℃）で容易に液化し、しかも、選択薬剤に対し不活性である。そのような基剤として、長鎖の脂肪酸、ろう、飽和重合体（polysaturated）、およびグリセリドがある。薬剤あるいは薬物は、液状の基剤と結合し、注射可能な薬剤混合物を形作る。注射可能な混合物を通常の方法でＳＰＨシェル４１の中に注入する。注入した混合物は、シェル４１の細孔（図示しない）を通ってその中心に向かい、コア型のプラットフォ−ム４０を冷却することに応じて固体の薬物コア４２を形作る。このような固体のコア４２は、プラットフォ−ム４０が治療すべき患者の胃に入るまでその状態を維持する。
【００５０】
図５に示すものは、カプセルプラットフォ−ムシステムである。カプセル５０は、先に述べたように重合し乾燥したＳＰＨシェル５１を備える。そのシェル５１の開口あるいはポケット５２には、選択した薬剤あるいは放出規制する処方薬５３が入る。シェル５１の一方の端５４には、プラグ５６がある。このプラグ５６は、シェル５１と同じＳＰＨで構成するか、あるいは互換性のある（投与治療する患者の胃の中における動力学的な膨張特性に関しての互換性）異なるＳＰＨで構成する。プラグ５６は、保管および患者に投与する間に、処方薬５３がポケット５２から漏れ出ないように作用する。ポケット５２の中の未使用の部分は、たとえば、Ｐ（ＳＰＡＫ）、Ｐ（ＡＡ）、Ｐ（ＨＥＭＡ）のＳＰＨの粒で満たす。
【００５１】
通常、コア構造物あるいはプラットフォ−ム５０は、次のようにして加工し製造する。固体の乾燥したＳＰＨシェル５１に単に孔をあけ、その後にプラグ５６で密封する。プラグ５６は、孔にキャップを被せるか、あるいは単に端５４に詰め込むようにすることができる。カプセルのその他よりも膨張速度を少し速くすることによって、あるいは、水素結合（上に述べたものと同じ方法を用いることによって得る）によって、それを決まった所に強く保持する。しかし、キャップ（プラグ）５６に両特性（水素結合および速い膨張速度）をもたせることができるし、両方をもたせないようにすることもできる。それを、カプセル５１のその他と同じス−パ−ポ−ラスなヒドロゲルにすることができる。しかし、キャップつまりプラグ５６の膨張速度を速くすれば、キャップがぽんととれるであろう。重合体のブロックに単に孔をあけ、そのブロックを立方体形状のカプセルに加工すれば、多くの単位ユニットを作り出すことができる。
【００５２】
貯蔵器（レザ−バ）を活性成分と粉にしたス−パ−ポ−ラスヒドロゲル粒との両方で一杯にするのは、カプセル５０の中に空きあるいはエア領域がないようにするためである。空きやエア領域があると、カプセル５０は胃の中でより容易に損なわれる。粉にした重合体の粒は、カプセル５０の周囲の壁と同じように膨張するが、活性成分をス−パ−ポ−ラスヒドロゲルのプラットフォ−ム中に一体化する。粉になった粒子は、また、胃の中で膨張すると、栓（プラグ）としての作用をする。
【００５３】
また、カプセル５０については、比較的に大きなポケットあるいは空洞５２と、栓をするべき比較的に小さな入口あるいは開口とを備えるように加工することによって得ることができる。ポケット５２には、処方薬５３だけでなく、プラグ５６をも入れる。プラグ５６は、シェル５１のＳＰＨよりも速く膨張するＳＰＨで構成する。胃の中に入ると、プラグ５６は、カプセル５０の残りの部分よりもより速く膨張し、それによって、ポケット５２を密封する。
【００５４】
この発明による構造物つまりプラットフォ−ム、あるいは投薬形態では、活性成分あるいは薬剤の量が、その薬剤自体、必要な投与速度、および治療すべき患者の代謝作用に依存する。他のＳＰＨ（たとえば、第２の互換性があるが異なるＳＰＨ）に対する第１のＳＰＨの重量比は、一般的に約１対約１である。
【００５５】
以上に述べた各実施例は、この発明の原理を単に説明するための物である。いわゆる当業者は、この発明の考え方および範囲内において、他のいろいろな変形および変更をすることができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】この発明の薬剤構造、つまりプラットフォ−ムの一部の断面図である。
【図２】この発明の他の構造、つまり活性薬剤投与形態を示す構成図である。
【図３】この発明のその他の構造を示す構成図である。
【図４】この発明のさらに他の構造を示す構成図である。
【図５】この発明のさらに他の構造を示す構成図である。
【符号の説明】
【００５７】
１０  構造物（プラットフォ−ム）
１１  処方薬
１２  第１の層（ＳＰＨ層、シ−ト）
１３  領域
１４  第２の層（ＳＰＨ層、シ−ト）
２０  構造物（プラットフォ−ム）
３０  構造物（プラットフォ−ム）
３１，３２  層（シ−ト）
４０  構造物（プラットフォ−ム）
４１  シェル
４２  コア
５０  構造物（プラットフォ−ム、カプセル）
５１  シェル
５２  ポケット（開口）
５３  処方薬
５６  プラグ（キャップ）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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