(57)【要約】本発明はワンポットダブルアリール化、その後、場合により脱保護工程による１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の新しい改良された調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004515539.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ２基０〜３個で置換されており；
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１、２、３、４、５または６である］
の１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製方法であって、下記工程：
Ａ）ａ）下記式ＩＩ：
【化２】
2004515539.tif 000012
［式中、Ｒ３〜Ｒ７、ｎおよびＲ’は前述の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
【化３】
2004515539.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ”は前述の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させること、および、ｂ）その後、反応工程ａ）の反応生成物を下記式ＩＶ：
Ｒ２０−３−Ａｒ−Ｂｒ        ＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”およびＡｒは前述の通り定義される］の第２のブロモ化合物；および強塩基と反応させることにより式Ｉの１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物を得ることによるワンポットダブルアリール化することを含む、上記調製方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ｎは１〜６の整数であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
反応工程ａ）の生成物を単離または精製することなく反応工程ａ）の後、直接工程ｂ）を行なうことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
パラジウム触媒がＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ホスフィンリガンドがトリ（ｏ−トリルホスフィン）、キサントフォス、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはラセミＢＩＮＡＰであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応工程ａ）およびｂ）の両方が同じ溶媒系で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
溶媒系がトルエンであることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
強塩基がナトリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
下記式Ｖ：
【化４】
2004515539.tif 000014
［式中、Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣＯ−ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１〜６の整数である］の化合物。
【請求項１３】
下記式ＶＩ：
【化５】
2004515539.tif 000015
［式中、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣＯ−ＮＲ８Ｒ９よりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ２基０〜３個で置換されており；
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１〜６の整数である］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製のための新しい方法に関する。別の特徴において、本発明は該方法において用いる新しい中間体にも関する。
【０００２】
【技術分野】
ＷＯ９８／２８２７０は１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物が属する化合物の群およびそれらの調製方法を開示している。
【０００３】
ＷＯ９９／３３８０６は４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド化合物およびそれらの調製方法を開示している。ＷＯ９９／３３８０６に開示されている方法の中核は、還元的アミノ化の後に第２工程において、予め調製したＮ−アリール−ピペリジンアミンンをパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下にブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ置換ベンズアミドと反応させて該（Ｎ−アリール、Ｎ−ピペリジン−４−イル）アミノベンズアミドとすることよりなる。
【０００４】
第１の反応工程（還元的アミノ化）は適切な溶媒／還元剤の組み合わせ、例えば１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＋酸触媒；メタノール／ＮａＢＨ３ＣＮ＋酸触媒；チタニウムイソプロポキシド／ＮａＢＨ３ＣＮ；メタノール、エタノールまたはイソプロパノール／ＮａＢＨ４；アルコール系溶媒／Ｈ２＋貴金属触媒または１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＋酸触媒を用いて行なう。その後、第２工程を行なう前に第１工程の生成物を単離して精製する。その後、第２工程は異なる溶媒中で行なう。
【０００５】
Ｔｈｏｍａｓ等は Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．において、ＷＯ９９／３３８０６と同様の構造の４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドを開示している。化合物は還元的アミノ化工程、ついで親核芳香族置換工程により調製される。
【０００６】
本発明の方法は例えば市販の出発原料および試薬のみを用い、反応および精製の工程が少なく、最終化合物および中間体の精製がより容易であり、全過程を通じて僅か１種の溶媒系のみを用いるという進歩し簡素化された製造方法において１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物を提供する。
【０００７】
即ち、本発明の目的は大規模合成において用いるのに適する新しい方法を提供することである。本発明の別の目的は可能な限り少ない反応工程を含む方法を提供することである。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、以降本発明の化合物と称する１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の新しい調製方法を提供する。本発明の化合物は、特に疼痛の治療のための療法において有用である。
【０００９】
１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製方法を以下のスキーム１に模式的に示す。
【化６】
2004515539.tif 000002
【００１０】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
【００１１】
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ２基０〜３個で置換されており；
【００１２】
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；
【００１３】
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１、２、３、４、５または６である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
【００１５】
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ｎは１〜６の整数である、スキーム１の方法である。
【００１６】
本発明の更に好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
【００１７】
Ｒ７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であるスキーム１の方法である。
【００１８】
本発明のより更に好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
【００１９】
Ｒ７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１である、スキーム１の方法である。
【００２０】
本発明の最も好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
【００２１】
Ｒ７はイミダゾリル、ピリジニルおよびフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１である、スキーム１記載の方法である。
【００２２】
即ち、本発明の方法はワンポットダブルアリール化工程を含むものとして記載することができる。当業者の知るとおり、置換基の干渉／反応性により、任意の脱保護工程をワンポットダブルアリール化工程の後に導入しなければならない場合がある。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１）を参照することができる。保護すべき必要の生じる置換基の例はヒドロキシである。ヒドロキシ置換基は好ましくはそのメチルエーテルとして保護する。このようなメチルエーテルはその後ワンポットダブルアリール化工程の後に脱離させなければならない。このことは、例えばワンポットダブルアリール化工程の生成物を標準的な条件下ＢＢｒ３で、例えば−７８℃のジクロロメタン中ＢＢｒ３ ２〜５モル等量で処理することにより行なうことができる。
【００２３】
ワンポットダブルアリール化工程
ワンポットダブルアリール化工程は、ワンポット内で行なうが、中間体化合物の精製、後処理操作、または溶媒の交換を必要とすること無く、連続して実施される２つの個別の異なる反応工程（アリール化カップリング）よりなる反応である。２種の試薬は別々に添加し、試薬の添加は第１の反応工程が終了したのちに、次の試薬を添加して第２の反応工程を開始することができるように計画される。
【００２４】
本発明のワンポットダブルアリール化工程は下記式ＩＩ：
【化７】
2004515539.tif 000003
［式中、Ｒ３〜Ｒ７、ｎおよびＲ’はスキーム１の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
【化８】
2004515539.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ”はスキーム１の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させることにより行なう。第１のアリール化工程の終了後、下記式ＩＶ：
Ｒ２０−３−Ａｒ−Ｂｒ          ＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”およびＡｒはスキーム１の通り定義される］の第２のブロモ化合物、および強塩基を添加し、第１の反応工程の反応生成物を単離または精製することなく、高収率で下記式Ｉ：
【化９】
2004515539.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎはスキーム１の通り定義される］の最終生成物を得る。最終生成物は場合により脱保護工程に付すことが必要な場合がある。
【００２５】
ワンポットダブルアリール化の各反応工程は、好ましくは不活性の非極性溶媒系、例えばトルエン中、昇温された温度、例えば約８０℃〜還流温度で、そして数時間行なう。
【００２６】
本発明の方法において使用するパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）よりなる群から選択され、これらのうち、最後のものが最も好ましい。
【００２７】
本発明の方法において使用するホスフィンリガンドはトリ（ｏ−トリルホスフィン）、キサントフォス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよびラセミＢＩＮＡＰよりなる群から選択され、これらのうち、後者が好ましい。
本発明において使用することができる強塩基の例は、ナトリウムｔ‐ブトキシド、炭酸セシウムおよびナトリウムメトキシドであり、このうちナトリウムｔ−ブトキシドが好ましいが、これらに限定されない。
【００２８】
即ち本発明のワンポットダブルアリール化は中間体化合物の単離または精製を行なうことなく実施される。本発明のワンポットダブルアリール化は更に両方のアリール化工程について１種の溶媒系中で行なわれる。
ワンポットダブルアリール化工程における可能なそして好ましい、量および反応条件は以下の通りである。
【００２９】
４−アミノピペリジン化合物に対するモル等量は以下の通りである。
第１のブロモ化合物：０．９〜１．２、好ましくは０．９５〜１．１
強塩基、第１の添加：１．０５〜１．５、好ましくは１．１〜１．４
パラジウム触媒およびホスフィン試薬：触媒量、好ましくは０．０１〜０．２
第２のブロモ化合物：１．０〜２．０、好ましくは１．３〜１．７
強塩基、第２の添加：１．０〜２．０、好ましくは１．３〜１．７
パラジウム触媒とホスフィン試薬との間のモル比が実際上可能な限り１に近く、そして第２のブロモ化合物と第２の添加の塩基のモル比が実際上可能な限り１に近いものが推奨される。
【００３０】
脱保護工程
任意の脱保護は本発明の分子の他の部分を分解しない保護基の除去のための如何なる知られた標準的な方法により行なうこともできる。参考文献は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）である。
【００３１】
本発明の方法に従って調製した最終生成物はその後、更に標準的な別の精製工程に付し、そして／または、適当な製薬上許容しうる塩に変換してよい。
また、２つの個別の異なる反応工程（アリール化カップリング）は如何なる順序でも行ない得ることを意外にも発見した。このことは、本発明の方法が以下のスキーム２に示すとおりに実施することもできることを意味する。
【００３２】
【化１０】
2004515539.tif 000006
【００３３】
中間体
本発明の別の目的は式Ｉの化合物の調製において用いることもできる新しい中間体を提供することである。
従って、本発明の更に別の特徴は下記式ＶおよびＶＩ：
【化１１】
2004515539.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎは上記全ての実施態様に記載した通りである］の中間体化合物である。
【００３４】
その後、本発明により調製される化合物を製薬上許容しうるその塩に変換するか、または、場合により置換基Ｒ１またはＲ２の一方を、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ；Ｂｒｏｗｎ Ｈ．Ｃ．；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ（１９８９），ＩＳＢＮ＃−０４７１１８７１８６ に記載の通り別の官能基に変換することができる。
【００３５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブチルエステルであり、Ｒ２〜Ｒ９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎは上記した全ての実施態様に記載のとおりである。Ｒ１Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は最終的には、標準的な操作法を用いて、例えば、適当な溶媒中の相当するアミンでエステルを処理することにより、カルボキサミド基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドに変換される。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ１はＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミドである。
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、カルボキサミドおよびハロゲンから選択される。
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
本発明の好ましい実施態様においては、ｎは１であり、そしてＲ７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、または、フェニル基である。
【００３７】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明を以下に示すとおり実施例において更に詳細に記載するが、これらにより本発明は制限されない。以下に記載する方法のパラメーターは当業者がその特定の用途に応じて適宜選択することができる。
【００３８】
【実施例】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
乾燥トルエン１０ｍｌ中の３−ブロモアニソール５００μＬ（３．９５ミリモル）の溶液に、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン８００μＬ（３．９３ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ １９７ｍｇ（０．３２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４５ｍｇ（０．１６ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド５３０ｍｇ（５．５２ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド１．４２ｇ（５．５５ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド５３０ｍｇ（５．５２ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。３時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次に第２のフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡橙色の油状物を得た。最終的に、少量の酢酸エチルを含有するヘキサンから油状物を結晶化させ、固体を濾取し、無色固体１．１６３ｇ（２．４７ミリモル；６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３， ＴＭＳ，）： ７．３１−７．２３ （８Ｈ， ｍ， Ａｒ−Ｈ）， ６．７４−６．７１ （１Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ａｒ）， ６．５７−６．５２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ３．８７−３．８０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．４９ （２Ｈ， ｓ， ＮＣＨ２Ａｒ）， ３．４８ （４Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＣＨ２）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１． ５Ｈｚ， ＮＣＨ２）， ２．１１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＣＨ２）， １．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＣＨ２）， １．５８−１．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．１８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ＣＨ３）
【００３９】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミド（１当量）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）３当量を添加した。約４５分間攪拌し、次に２時間室温に保持した。ＭｅＯＨを添加し、次に、飽和ＮＡＨＣＯ３を添加した。相を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０〜６３％収率で標題化合物を得た。
ＭＳ： （Ｍ＋１） 計算値： ４５８．６２ （ＭＨ＋）； （Ｍ＋１） 実測値： ４５８．２４ （ＭＨ＋）． ＩＲ： フィルム ＨＣｌ 塩： ３０４７， ２９７４， ２５３１， １６００， １４７１， １４５５， １２８３， １１８６， １０９３， ７３５， ７０１ｃｍ−１． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δＨ １．１６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３） ； １．６９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； ２．２２ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； ３．２７ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ３．３５−３．５１ （ｍ， ６Ｈ， ＮＣＨ２） ； ４．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ２Ａｒ） ； ４．２８−４．３５ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２Ａｒ） ； ６．６９ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ；７．２０−７．２３ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．４６ （ｓ， ６Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４０】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
【化１２】
2004515539.tif 000008
【００４１】
乾燥トルエン１５ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル１．０７ｇ（５．８８ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン１．２ｍｌ（５．８９ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ２９３ｍｇ（０．４７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２１５ｍｇ（０．２３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド２．２６ｇ（８．８３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物（２．５４ｇ、５．４５ミリモル；９３％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δＨ １．３６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３） ； １．４４−１．５４ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； １．９１ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ３．２６−３．６０ （ｍ， ４Ｈ， ＮＣＨ２）； ３．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ２Ａｒ） ； ３．７９−３．８６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）； ６．８６−６．８９ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ６．９２−６．９７ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．１２−７．１５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．２３−７．３２ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．３７−７．４１ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４２】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
【化１３】
2004515539.tif 000009
【００４３】
乾燥トルエン１５ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル１．０７ｇ（５．８８ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン１．２ｍｌ（５．８９ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ２９３ｍｇ（０．４７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２１５ｍｇ（０．２３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ブロモベンズアミド２．３４ｇ（８．２４ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、泡状物（２．２０ｇ、４．４５ミリモル；７６％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ， １．３７ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ， ＣＨ３） ； １．４５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； １．９１ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ，． ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ３．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ２Ａｒ） ； ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ３．７７−３．８４ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）； ６．８２−６．８４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ６．９３−６．９６ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．２２−７．３６ （ｍ， ８Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４４】
実施例５
３−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］安息香酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化１４】
2004515539.tif 000010
【００４５】
乾燥トルエン４０ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル２．６８ｇ（１４．７２ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン３．０ｍｌ（１４．７３ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ７３４ｍｇ（１．１８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５４０ｍｇ（０．５９ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド１．９８ｍｇ（２０．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３−ブロモ安息香酸ｔ−ブチルエステル５．３０ｇ（２０．６２ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド１．９８ｍｇ（２０．６３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残存物をヘキサン中酢酸エチル３０％を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色泡状物（２．３６ｇ、５．０５ミリモル；３４％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δＨ １．４２−１．５２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； １．６０ （ｓ， ９Ｈ，ｔＢｕ） ； １．９２ （ｄ， Ｊ＝１２． ５Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２） ； ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ２） ； ３．５０ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ２Ａｒ） ； ３．７８−３．８６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）； ６．７５−６．８１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．０１−７．０５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．１４−７．３１ （ｍ， ７Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．６３−７．６４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．８９−７．９１ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）
【００４６】
中間体
上記実施例１に従って調製した（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミンは以下に示す物理学的データを有していた。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３， ＴＭＳ，） ： ７．３２−７．２５ （５Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ａｒ）； ６．２５−６．１９ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ６．１４ （１Ｈ， ｓ， Ａｒ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ３．５２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）， ３．３１−３．２２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ２）， ２．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ２）， ２．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ２）， １．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ２）
【国際公開パンフレット】
2004515539.tif 000016
2004515539.tif 000017
2004515539.tif 000018
2004515539.tif 000019
2004515539.tif 000020
2004515539.tif 000021
2004515539.tif 000022
2004515539.tif 000023
2004515539.tif 000024
2004515539.tif 000025
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2004515539.tif 000028
2004515539.tif 000029
2004515539.tif 000030
2004515539.tif 000031
2004515539.tif 000032
2004515539.tif 000033
2004515539.tif 000034
2004515539.tif 000035
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2004515539.tif 000037
2004515539.tif 000038
2004515539.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004515539.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成15年1月3日(2003.1.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明のワンポットダブルアリール化工程は下記式ＩＩ：
【化７】
2004515539.tif 000041
［式中、Ｒ３〜Ｒ７、ｎおよびＲ’はスキーム１の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
【化８】
2004515539.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ”はスキーム１の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させることにより行なう。第１のアリール化工程の終了後、下記式ＩＶ：
Ｒ２０−３−Ａｒ−Ｂｒ          ＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”およびＡｒはスキーム１の通り定義される］の第２のブロモ化合物、および強塩基を添加し、第１の反応工程の反応生成物を単離または精製することなく、高収率で下記式Ｉ：
【化９】
2004515539.tif 000043
［式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎはスキーム１の通り定義される］の最終生成物を得る。最終生成物は場合により脱保護工程に付すことが必要な場合がある。


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
【化１０】
2004515539.tif 000044
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
中間体
本発明の別の目的は式Ｉの化合物の調製において用いることもできる新しい中間体を提供することである。
従って、本発明の更に別の特徴は下記式ＶおよびＶＩ：
【化１１】
2004515539.tif 000045
［式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎは上記全ての実施態様に記載した通りである］の中間体化合物である。




【手続補正書】
【提出日】平成15年1月9日(2003.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004515539.tif 000046
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ２基０〜３個で置換されており；
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１、２、３、４、５または６である］
の１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製方法であって、下記工程：
Ａ）ａ）下記式ＩＩ：
【化２】
2004515539.tif 000047
［式中、Ｒ３〜Ｒ７、ｎおよびＲ’は前述の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
【化３】
2004515539.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ”は前述の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させること、および、ｂ）その後、反応工程ａ）の反応生成物を下記式ＩＶ：
Ｒ２０−３−Ａｒ−Ｂｒ        ＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”およびＡｒは前述の通り定義される］の第２のブロモ化合物；および強塩基と反応させることにより式Ｉの１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物を得ることによるワンポットダブルアリール化することを含む、上記調製方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ｎは１〜６の整数であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７はイミダゾリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
反応工程ａ）の生成物を単離または精製することなく反応工程ａ）の後、直接工程ｂ）を行なうことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
パラジウム触媒がＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ホスフィンリガンドがトリ（ｏ−トリルホスフィン）、キサントフォス、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはラセミＢＩＮＡＰであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応工程ａ）およびｂ）の両方が同じ溶媒系で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
溶媒系がトルエンであることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
強塩基がナトリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【国際調査報告】
2004515539.tif 000049
2004515539.tif 000050
2004515539.tif 000051
2004515539.tif 000052