(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩が、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有用であることに関する。上記式中、Ａは、４〜７員のヘテロ環または炭素環の飽和環であり；ＬおよびＫは、ＯまたはＳであり；Ｍは、ＮまたはＣＨであり；Ｙは、ＮまたはＣＨであり；Ｚは、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；そして、Ｒ１〜Ｒ４は本明細書に定義する通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519435.tif 000058
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
Ｙは、ＣＨまたはＮである。
ＭがＣＨである場合および／またはＡがそれに縮合した第２の環を有する場合には、Ｚはアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのみから選ばれるという条件で、Ｚは水素、アルキルまたは置換アルキルである。
Ｔは、窒素、ＣＨまたはＲ３基で置換された炭素原子である。
Ｒ１は、Ｑ−アリールまたはＱ−ヘテロアリールである。ここで、
（ａ）Ｔが窒素でない場合には、Ｑは結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレン、Ｃ１〜４置換アルケニレンおよび場合により置換された二価のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ０〜４アルキルスルホニル、Ｃ０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルコキシカルボニルから選ばれ；または、Ｚがアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルである場合には、Ｒ１はＲ３基と一緒になって縮合した炭素環もしくはヘテロ環を形成し得て；あるいは、
（ｂ）Ｔが窒素である場合には、Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ〇２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレン、Ｃ１〜４置換アルケニレンまたは場合により置換された二価のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ０〜４アルキルスルホニル、Ｃ０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ０〜４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる。但し、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｒが１であり、ｓが２であってその結果、Ａがピペラジンである場合には、Ｒ１はアミン−保護基ではない。
Ｒ３は、（ｉ）置換基Ｒ３（ここで、各置換基Ｒ３はそれぞれ環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子と結合し、各々他のＲ３とは独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、 Ｓ（Ｏ）ｑＲ８ａ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれ；そして、Ｒ３が環ＡのＣ−５原子と示される原子と結合する場合には、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールではないという条件で、Ｔ以外の環Ａの原子と結合する場合には、Ｒ３は場合により、ケト（＝Ｏ）である）；および
（ｉｉ）第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３（ここで、該第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３は環Ａの２つの隣接した原子と結合して一緒になって場合により置換された環Ａと縮合した炭素環またはヘテロ環を形成する）
から選ばれる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよびアルキルチオからなる群から選ばれる。
Ｒ８およびＲ９は、
（ｉ）互いに独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）一緒になってヘテロ環を形成する。
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。
Ｒ１０は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｎは、０、１または２である。
ｑは、１、２または３である。
ｒは、１または２である。そして、
ｓは、０、１または２である］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［該化合物中、
少なくとも１つのＬおよびＫは、Ｏである。
Ｙは、ＣＨである。
Ｚは、水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキル（ここで、該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはアルキルアミノである）である。
Ｔは、窒素、ＣＨまたはＣＲ３ａであって、Ｒ３ａはヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたは置換されたＣ１〜４アルキル（ここで、該置換基はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンまたはシアノである）である。
Ｒ１は、Ｑ−アリールまたはＱ−ヘテロアリールである。ここで、
（ａ）Ｔが窒素でない場合には、Ｑは結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレン、Ｃ１〜４置換アルケニレンまたは場合により置換された二価のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ０〜４アルキルスルホニル、Ｃ０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルおよびＣ０〜４アルコキシカルボニルから選ばれるか；または、
（ｂ）Ｔが窒素である場合には、Ｑは、結合、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレンおよびＣ１〜４置換アルケニレンから選ばれる。
Ｒ３はＴ以外の環Ａの利用可能な炭素原子と結合し、このものはハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ８ａ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルおよびケト（＝Ｏ）から選ばれる。但し、Ｒ３が環ＡのＣ−５原子と示される原子と結合する場合には、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールではない。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選ばれる。
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素またはアルキルから選ばれ、Ｒ８ａはアルキルである。
Ｒ１０は、水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである。ここで、該置換基はＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルである。
ｎは、０または１である。
ｒは、１である。そして、
ｓは、１または２である］
【請求項３】
式：
【化２】
2004519435.tif 000059
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［該化合物中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ０〜２アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ０〜２アルキレン−フェニル、−ＮＲ１０−Ｃ０〜２アルキレン−フェニル、−Ｃ１〜３アシル−フェニル、−Ｃ０〜２アルコキシカルボニルフェニルまたは−ＮＲ１０−ＳＯ２−フェニルであって、
該Ｒ１のフェニル基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選ばれる０〜２個の置換基を有する］
【請求項５】
式：
【化３】
2004519435.tif 000060
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［該式中、
Ｚは、水素、アルキル、または置換されたアルキルであって、該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはアルキルアミノである。
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノである。
Ｒ３およびＲ１２は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニルおよびスルホンアミドから選ばれる。
ｎは、０または１である。
ｓは、１または２である。そして、
ｔは、０、１または２である］
【請求項６】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共に水素である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＭはＣＨである請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［該化合物中、
Ｍは、Ｎである。
Ｔは、Ｎである。
ｒは、１である。
ｓは２であり、その結果として環Ａはピペラジンである。
Ｑ−Ｒ１はベンジルまたはカルボベンジルオキシでないという条件で、Ｒ１はＱ−アリールまたはＱ−ヘテロアリールである。ここで、Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレンおよびＣ１〜４置換アルケニレンである］
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化４】
2004519435.tif 000061
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［式中、
ＬおよびＫは、ＯまたはＳである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
Ｚは水素、アルキル、置換アルキル（ここで、該置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはアルキルアミノである）であるか；あるいは、
Ｒ１がＲ３基と一緒になって環Ａと縮合したベンゾ環を形成する場合には、Ｚはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
Ｔは、窒素またはＣＲ５である。
Ｒ１は、（ａ）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであるか；あるいは、（ｂ）Ｒ３基と一緒になって環Ａと縮合したベンゾ環を形成し、この場合にはＺはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
Ａｒは、０または１個のＲ１１基および０〜２個のＲ１２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
Ｗは、（ａ）ＴがＣＲ５である場合には、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−および−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ；そして、
（ｂ）Ｔが窒素である場合には、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−および−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる。但し、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｓが２であってその結果、環Ａがピペラジンである場合には、Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒはベンジルまたはカルボベンジルオキシでない。
Ｒ３は、（ｉ）置換基Ｒ３（ここで、各置換基Ｒ３はそれぞれ環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子と結合し、これらは各々他のＲ３とは独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ８ａ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれる）；および
（ｉｉ）第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３（ここで、該第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３は環Ａの２個の隣接した原子と結合して一緒になって場合により置換された環Ａと縮合した炭素環またはヘテロ環を形成するか、あるいは１つのＲ３がＲ１と一緒になって結合して縮合したベンゾ環を形成し得る）
から選ばれる。
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノまたは場合により置換されたＣ１〜４アルキル（ここで、該置換基はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンまたはシアノである）である。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選ばれる。
Ｒ８およびＲ９は、（ｉ）互いに独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）一緒になってヘテロ環を形成する。
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノである。
Ｒ１２は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニルまたはスルホンアミドである。
Ｒ１０およびＲ１３は独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｍは、０、１、２、３または４である。
ｎは、０、１または２である。
ｑは、１、２または３である。そして、
ｓは、１または２である］
【請求項１０】
式：
【化５】
2004519435.tif 000062
を有する請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａｒは場合により置換されたフェニルまたはイソキノリニルであり、そしてＲ４ａおよびＲ４ｂは共に水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化６】
2004519435.tif 000063
を有する請求項９に記載の化合物。
［式中、
Ｒ１は、式：
【化７】
2004519435.tif 000064
から選ばれ、そして
Ｒ１１は、水素、ブロモ、クロロ、シアノおよびメトキシから選ばれる］
【請求項１３】
式（Ｉｂ）：
【化８】
2004519435.tif 000065
を有する請求項９に記載の化合物。
［式中、
Ｒ１は、式：
【化９】
2004519435.tif 000066
から選ばれる。
Ｒ１１は、水素、ブロモ、クロロ、シアノおよびメトキシから選ばれる。そして、
Ｒ１０は、水素およびアルキルから選ばれる］
【請求項１４】
（ｉ）以下の化合物：
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン；
７−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン；
７−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（３， ５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン；
（７ａＳ，６Ｓ）−４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルアミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
（７ａＳ，６Ｓ）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イル］酢酸メチルエステル；
５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン；
２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン；
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
１０ａ−（４−ブロモベンジル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニル））−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
である請求項９に記載の化合物；または、
（ｉｉ）その医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
（ａ）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、炎症性疾患または免疫疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、炎症性疾患または免疫疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、（ｉｉ）炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有効な第２の組成物の１つ以上、および（ｉｉｉ）医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
炎症性疾患または免疫疾患の処置方法であって、該処置の必要のある哺乳動物に請求項１５に記載の組成物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連疾患の抑制方法であって、該必要のある患者に請求項１に記載の化合物の有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ヒダントイン化合物、それを含有する医薬組成物、および炎症性疾患または免疫疾患を処置する際にそれらの化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
細胞は、様々な生物学的な機能にとって重要である特異的で制御されたプロセスによって他の細胞および基質と接着する。例えば免疫系の適当な機能化は、接着性相互作用および細胞移動に依存している。免疫応答の重要な事象は、白血球の疾患部位への移動に関与する。炎症性応答の間に、白血球は損傷部位に補充（ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ）され、そして細胞−細胞の接着および細胞−基質の接着を含む細胞相互作用群によって血管外遊出される。
【０００３】
重要な接着性機能を果たしている分子の１つのファミリーは、インテグリンである。インテグリンは細胞表面で発現し、このものは細胞−細胞接着および細胞−基質接着において機能する。インテグリンは、アルファ−ベータヘテロ二量体であり；各インテグリンはベータ（β）サブユニットと非共有的に結合したアルファ（α）サブユニットを有する。活性化されると、インテグリンは細胞外リガンドと結合し、そして接着を誘発する（細胞表面のみでのインテグリンの発現は接着にとって不適当であり、それらは接着性となるために活性化されなければいけない）。インテグリンの活性化状態は一時的であり、その結果細胞運動にとって重要である接着状態および非接着状態の間での速い流動（ｆｌｕｘ）が存在し、例えば細胞は様々な細胞表面およびマトリックスへ速く接着する能力、並びに細胞および組織間で移動する能力を賦与される。
【０００４】
β２またはＣＤ１８サブユニットを有する４個の公知のインテグリンが存在し、これらはＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンサブファミリー、すなわちリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８またはαＬβ２）；マクロファージ抗原１（Ｍａｃ−１）（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８またはαＭβ２）；ｐ１５０，９５（ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８またはαＸβ２）；およびαＤβ２を含む。インテグリンのＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーはまた、それらは様々なリンパ球細胞の表面で発現し、そして多数の炎症関連性細胞相互作用を媒介するので、ロイコインテグリンと呼ばれる。ダイアモンド（Ｄｉａｍｏｎｄ）らによる「Ｔｈｅ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４ （１９９４） ｐｐ． ５０６−５３２」を参照。
【０００５】
ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１とのリガントは、細胞接着性分子（ＩＣＡＭ）ＩＣＡＭ−１を含む。ＬＦＡ−１、一次のＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンはまた、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３と結合する。ＩＣＡＭｓは内皮細胞、白血球および他の細胞タイプ上に存在し、そしてそれらのＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンとの相互作用は免疫系機能にとって重要である。ＣＤ１８インテグリン、特にＬＦＡ−１とＩＣＡＭｓとの間の相互作用は、抗原提示、Ｔ−細胞増殖、および内皮細胞と活性化白血球との間の接着（これは、白血球が循環系から組織へ移動するのに必要である）を媒介する。「白血球接着性欠乏症」と呼ばれる疾患は、ＣＤ１８インテグリンの激しい欠乏を有する患者において同定されている。これらの患者は正常な炎症性応答または免疫応答を有する（ｍｏｕｎｔ）ことができない。彼等は、例えば再発性感染症、創傷治癒の低下、顆粒増多症、進行性歯周病および臍帯分離などの障害を患う。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎらによる「Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ＬＦＡ−１， ＯＫＭＩ， ｐ１５０， ９５ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ： Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ Ｋｉｎｄｒｅｄｓ」， Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ．， Ｖｏｌ． ４４ （１９８５）， ｐｐ． ２６７１−２６７７を参照。
【０００６】
ＩＣＡＭｓと相互作用するＣＤ１８インテグリンの十分なレベルが正常な免疫応答を有するのに必要とされるが、有意な細胞障害および組織障害により慢性炎症性状態（これは、白血球の疾患部位への不適当な流入が存在する）を生じ得る。血管から炎症性組織（例えば、慢性炎症性状態）への白血球の持続的な補充は組織障害を不滅にすることができ、そして過剰な線維性修復および自己免疫疾患となり得る。従って、ＬＦＡ−１および／またはＭａｃ−１と、それらＩＣＡＭｓとの間の相互作用の抑制は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有利となり得る。例えば、ＩＣＡＭまたはＬＦＡ１のいずれかのモノクローナル抗体の遮断は、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患および肺の炎症（例えば、喘息）の動物モデルにおける白血球の組織ヘの移動、続く炎症性状態の発生を防止することが分かった。ＩＣＡＭｓが欠乏しているノックアウトマウスは、誘発型関節炎、虚血性損傷、肺炎症性応答の損傷、および移植（例えば、心臓移植片）についての寛容性の増大に対する罹患率を低下させた。例えば、アンダーソンの上記を参照。ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１の相互作用を遮断する抗体は、動物モデルにおける心臓血管移植片拒絶反応および島細胞異種移植片拒絶反応を抑制することが報告されている。例えば、ゴルスキー（Ｇｏｒｓｋｉ）による「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， Ｖｏｌ． １５ （１９９４）， ｐｐ． ２５１−２５５を参照。
【０００７】
ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭｓまたはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭの相互作用を抑制する化合物は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに広範囲の有用性を潜在的に示し得る。ＬＦＡ−１の遮断は、ほとんど全ての系（これは例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓および心臓を含む）における白血球の流入を抑制することが報告されており、ＩＣＡＭ−１の遮断は似た効果を有すると予想されるであろう。また、多数の炎症性疾患または免疫疾患に対する現在の療法は、欠点を有する。例えば、喘息についての最新の処置は、β２−作動薬、吸入型コルチコステロイドおよびＬＴＤ４拮抗薬を含む。しかしながら、β２−作動薬は効力が限られており、吸入型コルチコステロイドは安全性の問題を有する。乾癬を処置するために、最新の療法としては例えば、ＰＵＶＡ、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよび局所処置を含む。それらの療法の最初の３つは長期間（６〜９ヶ月間）の使用における毒性の問題を有し、一方で局所処置は効力が限られている。加えて、これらの処置は典型的に紅斑に対する応答にのみ使用され、予防学的な手法としては使用されない。有効性が増大し且つ副作用が少ない医薬品に対する要求が存在する。
【０００８】
従って、ロイコインテグリンまたはＩＣＡＭの抗体、およびロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓの拮抗薬を開発するのに関心がある。チアジアゾールベースの化合物が、ＩＣＡＭ−１と結合するＬＦＡ−１およびＭａｃ−１を抑制することが報告されており、このものは抗炎症薬として有用であると特許請求されている。国際公開番号 ＷＯ ９９／２０，６１８，「Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ Ａｍｉｄｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ」（ファルマシア・アンド・アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．）によって出願）（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ．によるＷＯ ９９／２０，６１７をも参照）を参照。フェニル環およびピラゾール環と結合したチアジアゾール化合物は、活性なＬＦＡ−１／ＩＣＡＭインヒビターであると特許請求されている。サンフィリポ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ）らによる「Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｉａｚｏｌｅ Ｂａｓｅｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＬＦＡ−ＭＣＡＭ−１ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ」， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ３８ （１９９５） ｐｐ． １０５７−１０５９を参照。１−（３，５−ジクロロフェニル）イミダゾリジンを含有する小分子群は、ＩＣＡＭｓとＣＤ１８インテグリンとの結合に対する拮抗薬であると特許請求されている。例えば、国際公開番号 ＷＯ ９８／３９３０３， 「Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ」（ベーリンガーインゲルハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）によって出願（ベーリンガー社による特許出願  ＷＯ ０１／０７０５２、ＷＯ ０１／０７０４８、ＷＯ ０１／０７０４４、ＷＯ ０１／０６９８４およびＷＯ ０１／０７４４０をも参照）。様々なベンジルアミンおよび２−ブロモベンゾイル−トリプトファンを含有する化合物群は、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１受容体との結合に対する拮抗薬であると特許請求されている。例えば、国際公開番号Ｗ０９９／４９， ８５６，「Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ１１／ＣＤ１８ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」（ジェネテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）によって出願）を参照。国際公開番号ＷＯ ００／２１，９２０， 「Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」（ホフマン−ラロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．）によって出願）（これは、ＩＣＡＭ活性を遮断し、且つ急性心筋梗塞後の再灌流損傷を処置するのにある有用性を有すると特許請求されている化合物群を開示している）をも参照。
【０００９】
認められ得る通り、医薬研究の分野における当業者は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するための新規な化合物および組成物（例えば、ロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓのインヒビター）を開発するよう努力を続けている。免疫応答の分野において特に、多数の個体が異なる薬物に対して異なって応答する。従って、消費者に選択肢の選択を与えるために、有効性の増大および副作用の低下を示す医薬的な化合物および組成物だけでなく、異なる構造または作用機構をも消費者に与えることに関心がある。本発明は、ロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓの拮抗薬として有用であるヒダントイン化合物に関する。ヒダントイン化合物は、欧州特許出願番号０ ２７２ ５９４ Ａ２（ヘキストアクチエンゲルシャフト社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）による、除草剤としての使用）；米国特許第５，６０５，８７７号（シャフェル（Ｓｃｈａｆｅｒ）らによる、除草剤としての使用）；および欧州特許出願番号ＥＰ １ ００４ ５８３ Ａ２および国際公開番号ＷＯ ９８／５８，９４７（これらは共に、ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）による、成長ホルモン分泌促進物質を製造する際の中間体として使用）に開示されている。ヒダントイン化合物は、国際公開番号 ＷＯ ０１／３０７８１ Ａ２ （２００１年５月３日に公開）から、タナベ製薬（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ Ｃｏ． Ｌｔｄ）による「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ αＬβ２ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ」において開示されている。
【００１０】
上記および以下で引用するそれら特許、特許出願および刊行物の各々は、本明細書の一部を構成する。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】
2004519435.tif 000002
を有する炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有用な化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
［式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
Ｙは、ＣＨまたはＮである。
ＭがＣＨである場合および／またはＡがそれに縮合した第２の環を有する場合には、Ｚはアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのみから選ばれるという条件で、Ｚは水素、アルキルまたは置換アルキルである。
Ｔは、窒素、ＣＨまたはＲ３基で置換された炭素原子である。
Ｒ１は、Ｑ−アリールまたはＱ−ヘテロアリールである。ここで、
（ａ）Ｔが窒素でない場合には、Ｑは結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレン、Ｃ１〜４置換アルケニレンおよび場合により置換された二価のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ０〜４アルキルスルホニル、Ｃ０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルコキシカルボニルから選ばれ；または、Ｚがアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルである場合には、Ｒ１はＲ３基と一緒になって縮合した炭素環もしくはヘテロ環を形成し得て；あるいは、
（ｂ）Ｔが窒素である場合には、Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ〇２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、Ｃ１〜４アルケニレン、Ｃ１〜４置換アルケニレンまたは場合により置換された二価のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ０〜４アルキルスルホニル、Ｃ０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ０〜４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる。但し、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｒが１であり、ｓが２であってその結果、Ａがピペラジンである場合には、Ｒ１はアミン−保護基ではない。
Ｒ３は、（ｉ）置換基Ｒ３（ここで、各置換基Ｒ３はそれぞれ環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子と結合し、各々他のＲ３とは独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、 Ｓ（Ｏ）ｑＲ８ａ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれ；そして、Ｒ３が環ＡのＣ−５原子と示される原子と結合する場合には、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールではないという条件で、Ｔ以外の環Ａの原子と結合する場合には、Ｒ３は場合により、ケト（＝Ｏ）である）；および
（ｉｉ）第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３（ここで、該第１番目の基Ｒ３および第２番目の基Ｒ３は環Ａの２つの隣接した原子と結合して一緒になって場合により置換された環Ａと縮合した炭素環またはヘテロ環を形成する）
の少なくとも１つから選ばれる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよびアルキルチオからなる群から選ばれる。
Ｒ８およびＲ９は、
（ｉ）互いに独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）一緒になってヘテロ環を形成する。
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。
Ｒ１０は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｎは、０、１または２である。
ｑは、１、２または３である。
ｒは、１または２である。そして、
ｓは、０、１または２である］
【００１２】
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書および特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに示す基または用語として示す最初の定義は、特に断わらない限り、個別にまたは別の基の一部として本明細書および特許請求の範囲における基または用語に適用する。
【００１３】
用語「アルキル」は、炭素数が１〜１２、好ましくは炭素数が１〜８の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が１〜４のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に数字を下付きで表示する場合には、該下付きはある基が含み得る炭素の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６個である直鎖および分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。
【００１４】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該置換基はハロ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アリール）（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２−、ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ケト（＝Ｏ）、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、これはフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびフェニルチオを含む。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはシクロアルキル置換基を含む場合には、該環系は以下に定義する通りであり、従って０、１、２または３個の置換基（これも、以下に定義するとおりである）を有し得る。
【００１５】
用語「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜１２個であって且つ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個であって且つ１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
【００１６】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１２個であって且つ少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個であって且つ１個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。
【００１７】
用語「アルキレン」とは、炭素数が１〜１２個である（１〜８個が好ましい）二価の直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎ（ここで、ｎは１〜１２であり、１〜８が好ましい）を意味する。低級アルキレン基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、上で定義する通りそれぞれ、アルケニル基およびアルキニル基の二価の基を意味する。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、１つ以上の酸素原子によって置換された炭素原子を有する上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルコキシ」は基：−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。
【００１９】
用語「アルキルチオ」とは、１つ以上の硫黄（−Ｓ−）原子によって置換された炭素を有する上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルキルチオ」とは、基：−Ｓ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。
【００２０】
用語「アルキルアミノ」とは、１つ以上の窒素原子で結合した（例えば、−ＮＲ−基）で上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルキルアミノ」とは基：−ＮＨ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。用語「アルキルアミノ」とは、直鎖および分枝の基を意味し、従ってこのものは例えば、基：−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を含む。下付きをアルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノに引用して使用する場合には、該下付きは基がヘテロ原子に加えて含み得る炭素原子の数を意味する。従って、例えば一価のＣ１〜２アルキルアミノ基は基：−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３および−Ｎ−（ＣＨ３）２を含む。
【００２１】
置換アルコキシ基、置換アルキルチオ基または置換アルキルアミノ基に引用する場合には、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアルキルアミノ基のアルキル部分は、置換アルキルについての上記の置換基から選ばれる１〜３個の置換基を有し得る。該アルキルアミノ基の窒素原子は、場合によりアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれる基で置換され得る。
【００２２】
該アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基は一価または二価であり得る。「一価」とは１個の結合価（すなわち、別の基と結合する能力）を有する基を意味し、そして「二価」は２個の結合価を有する基を意味する。
【００２３】
用語「アルキル」を第２の基と組みあわせて接尾辞として使用する場合（例えば、「アリールアルキル」、「アミノアルキル」または「シクロアルキルアルキル」）には、アルキル基は第２の基との連結基として使用することを意味する。従って、例えば用語「アリールアルキル」とはベンジル、フェニルエチルなどを含み、アミノアルキルは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２基を含む。その場合に、記載する第２の基（例えば、アリールアルキルにおけるアリール）は本明細書で定義する通りであり、従ってこれらの定義において上記の通りに置換され得る。
【００２４】
用語「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを含む。
【００２５】
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルキル（例えば、トリフルオロメチルを含む）を意味する。
【００２６】
用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」とは、−ＯＣＦ３を含む。
【００２７】
用語「アシル」とは、有機基（例えば、上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルを含む）と結合したカルボニル基：
【化１１】
2004519435.tif 000003
を意味する。カルボニル基と結合した有機基は、一価（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）または二価（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）アルキレンなど）であり得る。
【００２８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、有機基（これは、例えば上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルを含む）と結合したカルボキシ基またはエステル基：
【化１２】
2004519435.tif 000004
を意味する。カルボキシ基と結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキル）または二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレンなど）であり得る。
【００２９】
用語「カルバミル」とは、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここでＲ’およびＲ’’は上で定義する水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルであり得る。
【００３０】
用語「スルホニル」とは、有機基（例えば、上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル基を含む）と結合したスルホキシド基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）１〜２−）を意味する。スルホキシド基が結合した該有機基は、一価（例えば、−ＳＯ２−アルキル）または二価（例えば、−ＳＯ２−アルキレンなど）であり得る。
【００３１】
用語「スルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、ここでＲ’およびＲ’’は上で定義する水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり得る。Ｒ’およびＲ’’は、一価または二価であり得る（例えば、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキレンなど）。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９、好ましくは炭素数が３〜７である、場合により置換された完全に飽和および部分的に不飽和の炭化水素環を意味する。用語「シクロアルキル」とは、０、１、２または３個の置換基を有するそれらの環を意味する。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、ＳＯ２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ケト、＝ＮＨ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよび５員または６員のケタール（例えば、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。用語「シクロアルキル」はまた、炭素数が３〜４個の架橋を有するそれらの環を含む。
【００３３】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味するが、フェニルが好ましい。用語「アリール」とは、０、１、２または３個の置換基を有するそれらの環を含む。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００３４】
用語「アリール」を別の基の後にハイフンを用いて使用する場合には（例えば、−Ｏ−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、−Ｎ−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリール、アルコキシ−カルボニル−アリールまたはスルホンアミド−アリール）、該ハイフンされた基はアリールに対する連結基として働くことを意味する。そのような場合には、該アリールは無置換であるか、または上で定義する１〜３個の基で置換され得る。
【００３５】
用語「ヘテロシクロ」とは、置換および無置換の非芳香族性の、３〜７員の単環基、または７〜１１員の二環基および１０〜１５員の三環基であって、且つ該環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する基を意味する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロシクロ基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり且つ更に該環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１個もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１個〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は炭素原子だけを含むことができ、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により四級化され得る。該ヘテロシクロ基はいずれかの利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロ環は、０、１、２または３個の置換基を含み得て、ここで該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルおよび５員または６員のケタール（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００３６】
典型的な単環基は、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の、５〜６員の単環基、９または１０員の二環基および１１〜１４員の三環基であって、且つ少なくとも１つの該環において少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する基を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であって且つ各環が少なくとも１つの炭素を有するという条件で、１個もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。該二環基および三環基を完成させる該縮合環は炭素だけを含むことができ、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければいけないが、他の縮合環は芳香族性または非芳香族性であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロアリール環系の芳香族性部分は、０、１、２または３個の置換基を含み得る。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。該ヘテロアリール環の非芳香族性部分は、１つ以上の上記の置換、並びにケト（＝Ｏ）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルなどを含み得る。
【００３８】
典型的な単環ヘテロアリール基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００３９】
典型的な二環ヘテロアリール基は、例えばインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサオキソリル（ｂｅｎｚｏｘａｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロマニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４０】
典型的な三環ヘテロアリール基は、例えばカルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４１】
用語「炭素環」とは、場合により置換された芳香族性または非芳香族性の、３〜７員の単環基および７〜１１員の二環基であって、該環の全ての原子が炭素である基を意味する。
【００４２】
用語「不飽和」が環または基を意味するのに本明細書で使用する場合に、該環または基は完全に不飽和であるかまたは部分的に不飽和であり得る。
【００４３】
本明細書において、それらの基および置換基は安定な分子および化合物を得るために当該分野の当業者によって選択することができる。従って、例えば式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ３は「Ａ」環のいずれか利用可能な炭素原子（Ｒ１基が結合する原子Ｔを含む）と結合することができる。引用を容易にするために、この原子は「Ｒ１置換の原子」と呼ぶことができる。Ｒ１が環Ａと直接に結合したヘテロ原子を含む場合には、Ｔと結合するいずれかのＲ３基は環Ａと直接に結合したヘテロ原子を含まないことが有利であり、その逆も同じである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１および／またはＲ３はピペラジン環の４個の位置の原子と結合しており、すなわちＭがＮであり、Ａが６員環であり、環Ａ上の４番目の原子［ここで、Ｍが１番目の原子である］は窒素原子である）の場合には、これらの基は、「アミン−保護基」を含まないことが好ましい。環Ａが式：
【化１３】
2004519435.tif 000005
であることが特に好ましく、Ｒ１がアミン保護基でないことが好ましい。本明細書で使用する用語「アミン−保護基」は、当該分野の当業者がピペラジニル環の４位のアミンを保護するのに適当であると容易に認識し、且つグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔｓ）によるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）に記載されている通り、当該分野の当業者にとってよく知られる典型的な脱保護条件下で除くことができる基を意味する。例えば、「アミン保護基」とは、ＥＰ １ ００４ ５８３ Ａ２（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されている保護基を含み、すなわちＢｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびエチルオキシカルボニルを含む。本明細書において使用する用語「アミン−保護基」は、−Ｃ２〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリールもしくはテトラゾール、すなわち式：
【化１４】
2004519435.tif 000006
で置換された−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ３〜７シクロアルキル；アルコキシ、Ｎ（アルキル）２もしくはヘテロ環で置換された−Ｃ２〜４アルキルを含まない。用語「最終生成物の置換基」とは、当該分野の当業者が認識するであろう水素以外の置換基が上で定義するアミン−保護基でないことを意味する。従って、「最終生成物の置換基」は、−Ｃ２〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、アリール、ヘテロアリールもしくはテトラゾールで置換された−Ｃ１〜４アルキル；またはアルコキシ、Ｎ（アルキル）２もしくはヘテロ環で置換された−Ｃ２〜４アルキルを含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。特に断わらない限り、本発明の化合物についての記載は、その塩についての記載を含むと理解すべきである。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、用語「塩」は、例えば式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合には、両性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えばカチオンが塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しないような許容し得る金属とアミンとの塩が好ましい。しかしながら、他の塩もまた例えば、製造法の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であり得て、従ってこのものは本発明の範囲内であると企図する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば塩が沈降する媒体または水性媒体中で例えば当量の酸または塩基と式（Ｉ）の化合物とを反応させ、続いて凍結乾燥することによって製造することができる。
【００４６】
典型的な酸付加塩は、例えば酢酸塩（例えば、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデキシ硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（これは、塩酸と形成する）、臭化水素酸塩（これは、臭化水素と形成する）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（これは、リンゴ酸と形成する）、メタンスルホン酸塩（これは、メタンスルホン酸と形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩（これは、例えば硫酸と形成する）、スルホン酸塩（これは、例えば本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００４７】
典型的な塩基性塩は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；例えば、有機アミンなどの有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の医薬的に許容し得るアミン）との塩；並びに、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性窒素を含有する基は、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖のハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などの試薬を用いて４級化することができる。好ましい塩は、例えばモノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与すると、代謝的なまたは化学的な方法による化学的な変換を受けて、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／またはその溶媒和物を与える化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができ、このものは体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して式（Ｉ）の化合物そのものを与えることができる。それらのプロドラッグは、多くの場合に加水分解反応が消化酵素の影響下で実際に起こるという理由で、経口投与することが好ましい。該エステルそのものが活性であるかまたは加水分解反応が血液中で起こる場合に、非経口的な投与を使用することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルとしては、例えばＣ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用される他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステルを挙げられる。それらのエステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、それらの互変異性体の形態で存在し得る。ここで、該水素原子は該分子の他の部分に置き換わり、その結果該分子の原子間の化学結合は転位することができる。それらが存在しうる限り、全ての互変異性体の形態は本発明に包含されると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシスの異性体を有し得て、また１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、それら異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学基異性体）のラセミ混合物を含む。化合物の（または不斉炭素の）立体配座（シスもしくはトランス、またはＲもしくはＳ）について特に記載しない場合には、該異性体のいずれか１つまたは１つ以上の異性体の混合物を意図する。該製造法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物を製造する場合には、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィー法または分別結晶化によって分離することができる。本発明の化合物は、遊離の形態または水和物の形態で存在し得る。
【００５０】
好ましい化合物
式（Ｉ）：
【化１５】
2004519435.tif 000007
の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩は、好ましい化合物である。
［式中、
Ａは、飽和の４〜７員単環のシクロアルキルまたはヘテロ環である。
Ｙは、ＣＨである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
ＬおよびＫは、Ｏである。
ＭがＮである場合には、Ｚがアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルでないことを除いて、Ｚはアルキルまたは置換アルキルである。
ＴがＣＨであって、Ｒ１が−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、−Ｏ−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、−ＮＲ１０−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリール、オキシ−カルボニル−アリールまたはスルホンアミド−アリールであるか；あるいは、
Ｔが窒素であって、Ｒ１が−Ｃ０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリールまたはアルコキシカルボニル−アリールである。
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニルまたはスルホンアミドである。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々、水素である。
Ｒ１０は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｎは、０または１である。
ｒは、１または２である。そして、
ｓは、０、１または２である］
【００５１】
ｎが０であり、結果としてＲ３が存在しない化合物がより好ましい。
【００５２】
Ａがピペラジンであり、Ｒ１が環Ａの４−位の窒素原子と結合している（すなわち、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｒが１であって、そしてｓが２である）式Ｉの化合物（Ｉ）において、Ｒ１は−Ｃ２アルキレン−アリールであることが好ましく；Ｒ１はアミン保護基ではなく、従ってベンジルまたはＢｏｃではない。
【００５３】
上記式（Ｉ）
［式中、
Ａは、飽和の５員の単環である（すなわち、ｒおよびｓは共に１である）。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
ＬおよびＫは共に、Ｏである。
Ｙは、ＣＨである。
Ｚは、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキルである。
ＴはＣＨであって、Ｒ１は−Ｃ０〜２アルキルフェニル、−Ｏ−Ｃ０〜２アルキレンフェニル、−Ｓ−Ｃ０〜２アルキルフェニル、−ＮＲ１０−Ｃ０〜２アルキルフェニル、アシル−フェニル、オキシカルボニル−フェニルまたはスルホンアミド−フェニルであるか；あるいは、
ＴはＮであって、Ｒ１は−Ｃ０〜２アルキレン−フェニル、アシル−フェニルまたはアルコキシカルボニル−フェニルである。ここで、該Ｒ１フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，アミノおよびアルキルアミノから選ばれる置換基を１または２個有する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々、クロロである。
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。そして、
ｎは０であって、その結果Ｒ３は存在しない］
を有する化合物が、より好ましい。
【００５４】
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化１６】
2004519435.tif 000008
［式中、Ｒ１は、式：
【化１７】
2004519435.tif 000009
から選ばれる］
を有する化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉｂ）：
【化１８】
2004519435.tif 000010
［式中、Ｒ１は式：
【化１９】
2004519435.tif 000011
から選ばれる］
を有する化合物が最も好ましい。ここで、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の各々において、Ｒ１１はブロモ、クロロ、シアノおよびメトキシから選ばれ、そしてＲ１０は水素およびアルキルから選ばれる。
【００５５】
製造法
本発明の化合物は、以下に記載の反応式Ａ〜Ｊに記載の典型的な方法によって製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法は以下に示す。出発物質は通常入手するかまたは当該分野の当業者によって容易に製造することができ、および／または公知の方法を用いて当該分野の当業者によって反応式Ａ〜Ｊの方法に改変を行なうことができる。該反応式において、基：Ｒ１、Ｒ３、ＫおよびＺは特許請求の範囲において示す通り定義する。引用を容易にするために基「Ｒ２」を用いて、特許請求の範囲に引用する左手側のフェニル環を記載する。Ｒ’、Ｒ’’、Ｚ、Ｐ’およびＰ’’で示す基、並びに溶媒、温度、圧力および他の反応条件を当該分野の当業者によって適宜容易に選択することができる。
【００５６】
【化２０】
2004519435.tif 000012
反応式Ａにおいて、式Ｉのアミンを例えばＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． （１９６１）， ４１， ９３−５に記載の通り無水マレイン酸と反応させて、マレイミド３を得る。アミン４をクロロメチルトリメチルシランと反応させてトリメチルシリルメチルアミン５を得る。この方法を通常、塩基（例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下、アセトニトリルまたはアルコール中で行なうことができる。次いで、アミン５をＭｅＯＨの存在下でホルムアルデヒドと縮合させて、メトキシメチルアミン６を得る。後者は、酸触媒下でマレイミド３と縮合させて式（Ｉｃ）のテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンを得ることができる。この反応は、ＤＣＭ中、触媒量のＴＦＡを用いて行なうことが有利である。
【００５７】
【化２１】
2004519435.tif 000013
反応式Ｂにおいて、Ｒ１がベンジル基である式（Ｉｃ）の化合物を脱ベンジル化してＮ−非置換分子７を得ることができる。Ｒ２基の性質に応じて、この工程を酢酸またはアルコール中でＰｄ／Ｃを用いた触媒水素化によるか、またはＤＣＭ中で１−クロロエチルクロロホルメートと反応させることによって行なうことができる。化合物７はまた、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ６０ （１９８７）， ｐｐ． ４０７９−８９に記載する通り、マレイミド３を還流トルエン中でオキサゾリジノン８と反応させることによって９を得て、このものを酸性条件下で脱保護することによって得ることもできる。次いで、化合物９を様々な求電子体（例えば、アルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、アシルクロリドまたはスルホニルクロリド）によって置換して式（Ｉｃ）の目的の化合物を得ることができる。この化合物を、還元剤（例えば、ＤＣＭ中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはアセトニトリル中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適当に官能化したアルデヒドまたはケトンを用いて７の還元的アミノ化によって得ることもできる。
【００５８】
【化２２】
2004519435.tif 000014
式（Ｉｄ）の置換されたテトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンを、反応式Ｃに示す通り得ることができる。従って、マレイミド３を例えばアセトニトリルなどの溶媒中でアミノ酸１０およびアルデヒド１１と反応させることにより、１４を得る。この変換反応は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏ． ５３ （１９８８）， ｐｐ． １３８４−９１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ． ４４ （１９８８）， １５２３−３４に記載されている。次いで、１４の窒素原子を典型的な条件下で置換して目的の式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。同じタイプの置換パターンもまた、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８９）， ３０， ｐｐ． ２８４１−４４またはＢｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． （１９８７）， ６０， ｐｐ． ４０７９−９０に記載されている通り、ＤＭＦ中、１００℃でマレイミド３をアミノ酸１２およびケトン１３と反応させることによって得ることもできる。
【００５９】
【化２３】
2004519435.tif 000015
カルボニル基によって置換された式（Ｉｅ）のテトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンは、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９８８）， ５３， １８８２−７またはＣａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． （１９７０）， ４８， ２２１５−２６に記載する通り、マレイミド３をトルエンまたはキシレン中でアジリジン１５と反応させることによって（反応式Ｄ）得ることができる。
【００６０】
【化２４】
2004519435.tif 000016
式（Ｉｆ）を有する化合物を、反応式Ｅに記載する通り製造することができる。モノ保護したピペラジンカルボン酸エステル１６（これは、例えばＨｕらによるＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９９）， ９， ｐｐ． １１２１−６を参照）を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはＴＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中でイソシアネートまたはイソチオシアネートのいずれかと反応させて、ヒダントイン１７を得る。該保護基を除去して１８を得て、このものを次いで更に、求電子体との反応（例えば、アルキル化、アシル化、スルホニルクロリドとの反応など）によるか、または還元的アミノ化によって置換して、目的の式（Ｉｆ）の化合物を得ることができる。
【００６１】
【化２５】
2004519435.tif 000017
式１９の保護したヒドロキシプロリンを、ＴＨＦ中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、Ｒ’Ｘを用いてアルキル化したり（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ［１９８８］， ３１ （４）， ｐｐ． ８７５−８８５に記載する通り）、または光延反応条件下でＲ’ＯＨと反応させて（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ［１９８８］， ３１ （６）， ｐｐ． １１４８−１１６０に記載する通り）、２０を得ることができる。２０を酸性条件下で脱保護して２１を得て、このものを次いで溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、イソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化して、式（Ｉｇ）の化合物を得る。
【００６２】
【化２６】
2004519435.tif 000018
式２２の保護したヒドロキシプロリンを、メシルクロリドを用いてエステル化して、次いでＴＨＦ中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で式Ｒ’ＳＨのチオールと反応させて（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８８）， ３１ （４）， ｐｐ． ８７５−８８５に記載する通り）、チオエーテル２４を得ることができる。チオエーテル２４を酸性条件下で脱保護して、２５を得る。２５を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（Ｋ２ＣＯ３）の存在下でイソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化することにより、式（Ｉｈ）の化合物を得る。
【００６３】
【化２７】
2004519435.tif 000019
式２６のヒドロキシプロリンメチルエステルは溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でイソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化して、２７を得ることができる。化合物２７を、ＤＣＭ中、酸化剤（例えば、二クロム酸ピリジニウムまたはデス−マーティンパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））の存在下で酸化して、２９を得る。あるいは、式２８のオキソプロリンメチルエステル（これは、例えばＢｏｓｅ， Ｄ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３１； ４７ ［１９９０］ ｐｐ． ６９０３−６９０６に記載する通り）を、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、イソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化してオキソヒダントイン２９を得ることができる。２９を脱水反応条件下、還元剤（例えば、ＤＣＭ中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはアセトニトリル中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で式３０のアミンを用いて還元的アミノ化を行なうことにより、式（Ｉｉ）の化合物を得る。
【００６４】
【化２８】
2004519435.tif 000020
式３１の保護したオキソプロリンメチルエステル（これは、例えばＢａｒｒａｌｏｕｇｈ， Ｐ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９５）， ５１ （１４）， ｐｐ． ４１９５−４２１２を参照）を、グリニャール試薬Ｒ’ＭｇＸ （これは、例えばＴａｍａｋｉ Ｍ．らによるＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （２００１）， ６６， ｐｐ． ３５９３−３５９６を参照）と反応させて、３２を得ることができる。化合物３２を塩基の存在下でＲ’’Ｘを用いてアルキル化して３３を得て、このものを脱保護して３４を得ることができる。３４を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でイソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化することにより、式（Ｉｊ）の化合物を得る。
【００６５】
【化２９】
2004519435.tif 000021
式２０の保護した置換プロリンを（反応式Ｊ）を、ＴＨＦ中、塩基（例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下でＲ’Ｘを用いてアルキル化して（これは、例えばＫｈａｌｉｌ， Ｅｈａｂ Ｍ．らによるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ［１９９９］， ４２ （４）， ｐｐ６２８−６３７に記載する通り）、３５を得ることができる。酸性条件下で脱保護した後に、３６を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、イソシアネートＲ２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ２ＮＣＳを用いて環化して（これは、例えばＥｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９６）， ３１， ｐｐ． ７１７−７１３に記載する通り）、式（Ｉｋ）の化合物を得る。
【００６６】
あるいは、単環化合物（例えば、１６（反応式Ｋ））を、環化前に、例えば低温で（−７８℃）、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、強塩基（例えば、ＬＤＡ、ビス（トリメチルシリル）アミドのカリウム、リチウムまたはナトリウム（ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ））を用いて水素以外のＺ基で置換してエノレートを得ることができ、このものを求電子体ＺＸと反応させて、所望するＺ基を有する化合物を得ることができる。
【００６７】
他のヒダントインのアルキル化による式（Ｉｋ）または（Ｉｋ’）（式中、Ｚは水素以外である）の化合物を得ることは、反応式ＪおよびＫに記載する通り、例えばＴＨＦ中、塩基（例えば、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下でアルキルハライドを用いて行なうことができる。このことは、例えばＳｅｅｂａｃｈらによるＪ． Ａｍ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｖｏｌ． １０５ （１６） （１９８３） ｐｐ． ５３９０−５３９８を参照。
【００６８】
反応式中で上記したり、以下に示す（例えば、実施例中）文書の各々は、本明細書の一部を構成する。
【００６９】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するものであるが、このものは特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。引用を容易にするために、以下の略号を本明細書で使用する。
【００７０】
略号
Ｍｅ ＝ メチル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
Ｅｔ ＝ エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
Ｂｎ ＝ ベンジル
ｔ−Ｂｕ ＝ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ＝ カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ ＝ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ（またはＥＤＣ． ＨＣＩ）、ＥＤＣｌ（またはＥＤＣｌ． ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ ＝ ３−エチル−３’（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（または、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ＝ ９−フルオレニルメチルカルバメート
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＹＰ ＝ トランス−Ｌ−４−ヒドロキシ−プロリン
ＫＨＭＤＳ ＝ ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ ＝ リチウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＰＤＣ ＝ 二クロム酸ピリジウム
Ｐｅｔ． ＝ 石油エーテル
Ｐｈ ＝ フェニル
Ｐｈ３Ｐ ＝ トリフェニルホスフィン
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
Ｌ ＝ リットル
ｍＬ ＝ ミリリットル
μＬ ＝ マイクロリットル
ｇ ＝ グラム
ｍｇ ＝ ミリグラム
ＲＴ ＝ 室温
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｐ ＝ 融点
【００７１】
製造例１
トランス−１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２Ｓ，４Ｒ）
【化３０】
2004519435.tif 000022
ＨＹＰ（１ｇ）（０．００７６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０５ｇ）（１当量）の水（１０ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１．４２ｇ）（１当量）を数回に分けて加えた。該反応液を終夜撹拌し、該不溶性物質をろ過によって除去した。該水相を希塩酸を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固体の上記標題の化合物（１．８ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ： ８．７ （１Ｈ， ＮＨ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２ （１Ｈ， ＯＨ）， ４．２５−４．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４２ （１Ｈ， ｄ）， ２．０５−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−２．０５ （１Ｈ， ｍ）。
【００７２】
製造例２
（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化３１】
2004519435.tif 000023
１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．８ｇ）（０．０２１ｍｏｌ）（製造例１）を、１Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）と混合し、１１時間還流した。有機油状物を該反応混合物から分離し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥して減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＳｉＯ２カラム（溶出液：ＤＣＭ／アセトン−９０／１０）を用いて精製して、白色固体の標題化合物（３．２ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ： ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１ Ｈ， ｄ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ， ＯＨ）， ２．４０ （１ Ｈ， ｄｄ）， １．８０−１．９５ （１ Ｈ， ｍ）。
【００７３】
製造例３
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化３２】
2004519435.tif 000024
０℃まで冷却したシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５３ｇ）（０．０３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ）（１．１当量）を加え、次いで３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．７５ｇ）（１．１当量）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、不溶性物質をろ過によって除去した。該溶液を真空下で濃縮して、残渣をＤＣＭ中に溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＳｉＯ２カラム（溶出液：ＤＣＭ／アセトン−９５／５）を用いて精製して、白色固体の標題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０ （１Ｈ， ｄ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３５−２．２ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）。
【００７４】
製造例４
シス−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（４Ｓ，２Ｓ）
【化３３】
2004519435.tif 000025
トランス−１−（Ｂｏｃ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５ｇ）（２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（０．５２ｇ）（１．５当量）およびＰｈ３Ｐ（０．７８ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＥＡＤ（０．４７ｍＬ）の最少量のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物を終夜かけてＲＴまで昇温させた。該溶媒を真空で除去し、得られた残渣をエーテルに懸濁した。該固体をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）後に、無色油状物のシス−１−（Ｂｏｃ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３７ （２Ｈ， ｄ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄ）， ４．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６−３．８５ （５Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．４−１．５ （９Ｈ）。シス−１−（Ｂｏｃ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５４ｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴまで更に１時間昇温させた。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を水に溶解し、該水相をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油状物の標題化合物を得て、このものを放置すると固化（０．３９ｇ）した。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３５ （２Ｈ， ｄ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄ）， ４．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ） ２．２５−２．５５ （２Ｈ， ｍ）。
【００７５】
製造例５
トランス−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｒ）
【化３４】
2004519435.tif 000026
式（Ｐ５）（式中、Ｒ’は４−ブロモであり、そしてベンジルオキシとの結合およびメチルエステル基との結合（これらは、くねくねとした結合としてＰ５に示す）はトランスのＬ−プロリン立体配置（２Ｓ，４Ｒ）を定義する）を以下の通り製造した。水素化ナトリウム（６０％油中）（０．１２ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を４５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（０．７５ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を３時間還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させてトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリン（０．２５ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．４７ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （２Ｈ， ｄ）， ４．５０−４．３０ （３Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， １．５１．３５ （９Ｈ）。
【００７６】
ＳＯＣ１２（０．２７）を、−５℃でＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中に注意深く滴下した。この混合物に、トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリン（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）を加えた。該混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣をＤＣＭ中に溶解させた。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて、上記の標題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （２Ｈ， ｄ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０ （１Ｈ， ｔ）， ３．７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．０５−１．９ （１Ｈ， ｍ）。
【００７７】
製造例６〜８
上記の式（Ｐ５）（式中、Ｒ’は表１に示す基を有し、そしてベンジルオキシ基およびメチルエステル基と連結するくねくねした結合は表１に示す異性体を定義する）を有する化合物は、製造例５と同一かまたは類似する方法を用いて製造した。
【表１】
2004519435.tif 000027
【００７８】
製造例９
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｒ）
【化３５】
2004519435.tif 000028
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７．６ｇ）（０．０７２ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．５ｍＬ）（０．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（７ｍＬ）（０．０９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該温度を２０℃まで昇温させ、該混合物を終夜撹拌した。不溶性物質をろ過によって除去し、該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて油状物の上記標題化合物を得て、このものを放置すると固化した（２４ｇ）。ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３， ２００ＭＨｚ）： ５．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２−４．５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５−３．９ （５Ｈ， ｍ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５−２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， １．３５−１．５ （９Ｈ）。
【００７９】
製造例１０
シス−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｓ）
【化３６】
2004519435.tif 000029
Ｎａ（０．２５ｇ）（０．０１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンジルメルカプタン（２．２ｇ）（０．０１１ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１時間撹拌した。トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．２ｇ）（０．００３７ｍｏｌ）（製造例９）を加え、該混合物を１８時間還流した。ＲＴまで冷却後に、水（４０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、該溶媒を真空下で蒸発させてシス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリン（１．０８ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： １０．６５ （１Ｈ， ＣＯＯＨ）， ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ）， ４．１５−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．６ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−２．２ （１Ｈ， ｍ）， １．３−１．５ （９Ｈ）。シス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリン（１．０８ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を滴下し、該混合物をＲＴで７２時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をＤＣＭに溶解させた。該有機相を希ＮａＨＣＯ３水溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で蒸発させて、シス−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．６ｇ）を得た。
【００８０】
製造例１１
４−クロロ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン
【化３７】
2004519435.tif 000030
式（Ｐ１１）（式中、ｎは２であり、Ｒ’’はクロロである）の化合物は、クロロメチルトリメチルシラン（３．７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１０ｇ、６４．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物から製造した。該反応混合物を１３時間還流し、冷却後に、該沈降物をろ過して除き、該ろ液を真空下で濃縮した。該得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９７／２／１を使用）を行なって、無色油状物の上記化合物（５．１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８． ３ Ｈｚ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ０．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ０．０２ （９Ｈ， ｓ）。
【００８１】
製造例１２〜１３
式（Ｐ１１）（式中、ｎは１であり、Ｒ’’は表２に示す基を有する）を有する化合物は、製造例１１と同一かまたは類似する方法を用い、適当に置換したベンジルアミンを出発として製造した。
【表２】
2004519435.tif 000031
【００８２】
製造例１４
４−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン
【化３８】
2004519435.tif 000032
式（Ｐ１４）（式中、ｎは２であり、Ｒ’’はクロロである）の化合物は、氷冷した水性ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ、２．３ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）に滴下した４−クロロ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン（５．１７ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）（製造例１１）から製造した。１０分後に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を加え、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。相分離し、該水相をｔ−Ｂｕメチルエーテルを用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して淡黄色油状物の標題化合物（６．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｓ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８−２．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （２Ｈ， ｓ）， ０．０３ （９Ｈ， ｓ）。
【００８３】
製造例１５〜１６
式（Ｐ１４）（式中、ｎは１であり、Ｒ’’は表３に示す基を有する）を有する化合物は、製造例１４と同一かまたは類似する方法を用い、そして適当に置換されたＮ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンジルアミンを出発として製造した。
【表３】
2004519435.tif 000033
【００８４】
製造例１７
２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
【化３９】
2004519435.tif 000034
５−ベンジル−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を、酸化白金を用いて常圧で４時間水素添加反応を行なった。該触媒をろ過して除き、該ろ液を水酸化アンモニウム水溶液に注いだ。該水溶液を塩化メチレンを用いて２回抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（０．８６ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１を使用）を行なって、白色固体の上記化合物（０．５３ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １７０℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （４Ｈ， ｍ）， ２．８−２．９ （２Ｈ， ｍ）。
【００８５】
製造例１８
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2004519435.tif 000035
３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（２．８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．６１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、これはＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９９， ９， １１２１−６に記載の通り製造）および炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物に５℃で滴下した。５℃で３０分後に、該反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。該白色沈降物を廃棄し、該ろ液を真空下で濃縮して油状物（５．５ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行って、白色固体の上記化合物（２．７７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １４４℃。
【００８６】
製造例１９
２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化４１】
2004519435.tif 000036
メタンスルホン酸（２．１ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を、氷冷した２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、製造例１８）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加えた。ＲＴで１時間後に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の上記化合物（１．７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １３４℃（このものは、ジエチルエーテルから結晶化した）。
【００８７】
製造例２０
（７ａＳ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３，６−トリオン
【化４２】
2004519435.tif 000037
（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（１１．３ｇ）（０．０３８ｍｏｌ）（製造例２）のＤＣＭ（１８５ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ３Ａ（１８ｇ）、次いでＰＤＣ（３３．５ｇ）（０．０９３ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次いで該不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）を行なって、白色固体の標題化合物（７．３）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【００８８】
製造例２１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルエステル
【化４３】
2004519435.tif 000038
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．０ｇ）（４ｍｍｏ）および４−ブロモメチルベンゾニトリル（０．８ｇ）（４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、粉末ＫＯＨ（０．２３ｇ）（４．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状の残渣（１．４ｇ）を得て、このものをＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）を行って、標題化合物（０．４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．６ （２Ｈ， ｄ）， ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ４．４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３．５５ （５Ｈ， ｓ＋ｍ）， ２．５−２．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．４ （９Ｈ）。次いで、該化合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、このものをＴＦＡ（０．８ｍＬ）を用いて０℃で処理した。該化合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでＮａＨＳＯ３の希釈水溶液を用いて洗浄し、次いで水洗し、真空下で濃縮して油状物の標題化合物（０．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．５５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３ （２Ｈ， ｄ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ４．０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ２．９−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．１ （２Ｈ， ｍ）。
【００８９】
製造例２２
（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ−［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
【化４４】
2004519435.tif 000039
Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ）（２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６５ｇ）（２当量）の水（２０ｍＬ）溶液に、よく粉砕した３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．４４ｇ）（１当量）を加えた。該反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、ｔ−Ｂｕメチルエーテルを用いて抽出し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とした。該得られた固体をろ過し、水洗し、次いで乾燥して１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ）を得た。（Ｍｐ ＝ ２３４℃， ＮＭＲ： ＣＨＣｌ３， ２００ＭＨｚ， ８．６ （１Ｈ， ＮＨ）， ７．６ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８ （２Ｈ， ｄｄ）， ３．１−３．４５ （２Ｈ， ｍ））。該カルボン酸（０．４４ｇ）を乾燥トルエンに懸濁し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を加えた。該得られた反応混合物を、透明な溶液が得られるまで加熱還流した。不溶性物質をろ過によって除き、該溶液を冷却して、環化化合物を沈降させた。該固体をろ過によって集めて、標題化合物（０．３７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ ２４３℃， ＮＭＲ （ＣＨＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ５．１ （１Ｈ， ｄ）， ４．５ （１Ｈ， ｄ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０ （１Ｈ， ｄｄ）。
【００９０】
製造例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリンメチルエステル
【化４５】
2004519435.tif 000040
水素化ナトリウム（６０％油中）（０．１２ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−２−メチル−プロリンメチルエステル（０．５５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を４５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（０．７５ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を３時間還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させて（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリン（０．２５ｇ）を得た。
【００９１】
ＳＯＣｌ２（０．２７ｍＬ）を、−５℃でＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）に注意深く滴下した。この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリン（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
【００９２】
実施例１
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４６】
2004519435.tif 000041
（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（０．５ｇ）（１．６７ｍｍｏｌ）（製造例２）、Ｐｈ３Ｐ（０．４４ｇ）（１当量）および４−ブロモフェノール（０．２９ｇ）（１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．３３７ｇ）の最少量のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物をＲＴまで終夜昇温させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させてＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ）後に、白色固体の標題化合物（５０ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１６℃。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ＭＨｚ） ： ７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．４ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ）， ５．１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．７−２．５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｄ）。
【００９３】
実施例２
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４７】
2004519435.tif 000042
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１１は４−ブロモであり、ｍは０であり、ＷはＯであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｓ立体異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。シス−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．２ｇ）（０．６６ｍｍｏｌ）（製造例４）およびＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ）（１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１２ｇ）（１当量）を加えた。該反応混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。水を添加した後に、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させてＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ）後に、上記の標題化合物（６０ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１６℃。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ＭＨｚ）： ７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．４ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ）， ５．１ （１ Ｈ， ｍ）， ４．６ （１ Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１ Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１ Ｈ， ｄｄ）， ２．７−２．５ （１ Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｄ）。
【００９４】
実施例３〜９
式（ＩＩ）（式中、ｍ、Ｒ１１およびＷは表４に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表４に示す異性体を定義する）を有する化合物は、実施例２と同一かまたは類似する方法を用い、適当なメチルエステルを出発として製造した。
【表４】
2004519435.tif 000043
【００９５】
実施例１０
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（６−イソキノリニルメトキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４８】
2004519435.tif 000044
実施例２と同一の方法を用いて、（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（６−イソキノリニルメトキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオンを、適当なメチルエステルを出発として得た。Ｍｐ ＝ １４４℃。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ） ８．９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９５−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ）， ４．４５−４．３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６−２．２５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９６】
実施例１１
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
【化４９】
2004519435.tif 000045
式（Ｉｍ）（式中、Ｒ１１はクロロであり、ｍは２である）の化合物を製造するために、ＴＦＡ（３２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を氷令した４−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）（製造例１４）およびＮ−（３，５−ジクロロフェニル）スクシンイミド（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、このものはＦｕｊｉｎａｍｉらによるＡｇｒ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ［１９７２］， ｐ． ３１８（これは、本明細書の一部を構成する）にしたがって製造）の塩化メチレン（１０ｍＬ）混合物に加えた。該反応混合物をＲＴまで３時間かけて昇温させた。該溶液を水酸化アンモニウムを用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）後に、白色固体の上記化合物（１．５６ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１５℃。Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： ７．４０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１５−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ３．４−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９７】
実施例１２〜１４
上記式（Ｉｍ）（式中、ｍは１であり、Ｒ１１は表５に示す基を有する）を有する化合物を、実施例１１と同一かまたは類似する方法を用い、適当に置換されたＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンアミンを出発として製造した。
【表５】
2004519435.tif 000046
【００９８】
実施例１５
７−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化５０】
2004519435.tif 000047
１−ブロモ−４−（２−ブロオメチル）ベンゼン（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、このものはＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ ［１９９６］， ２６， ｐｐ． １４６７−１４７２に記載の通り製造した）、２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、製造例１９）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメチルイソプロピルケトン（２ｍＬ）混合物を１００℃で４８時間加熱した。該沈降物を廃棄し、該ろ液を真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なった。該得られた油状物をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌを用いて処理して、白色固体の７−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンの塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）（遊離塩基）： ７．２５−７．４ （５Ｈ， ｍ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ４−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ１ ＝ ４．１ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄｔ）， ２．８７ （１Ｈ， ｂｒｄ）， ２．５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．１５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９９】
実施例１６
７−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化５１】
2004519435.tif 000048
実施例１５と同一の方法を用いて、７−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： ７．８５−８．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ）， ７．３−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ４−４．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．４−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３−２．５ （１ Ｈ， ｍ）， １．２５−１．４ （３Ｈ， ｍ）。塩酸塩： Ｍｐ ＝ ２３０〜２３５℃。
【０１００】
実施例１７
（７ａＳ，６Ｓ）−４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルアミノ］メチル｝ベンゾニトリル
【化５２】
2004519435.tif 000049
式（Ｉｎ）（式中、Ｒ１１は４−シアノであり、ｍは１であり、ＷはＮＨであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｓ立体異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。（７ａＳ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３，６−トリオン（０．５ｇ）（０．００１７ｍｏｌ）（製造例２０）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ、４−シアノベンジルアミン（０．２７ｇ）（０．００２ｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５４ｇ）（０．００２５５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで該不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させた後に、該残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）によって精製して標題化合物およびその立体異性体を得た。７ａＳ，６Ｓ立体異性体（７０ｍｇ）。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．１ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０５ （１Ｈ， ｄ）， ３．６５ （２Ｈ， ｄｄ）， ３．４ （１ Ｈ， ｍ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３５−２．２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０ （１Ｈ， ｂｄ）。
【０１０１】
実施例１８〜２２
上記の式（Ｉｎ）（式中、ｍ、Ｒ１１およびＷは表６に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表６に示す異性体を定義する）を有する化合物を、実施例１７と同一かまたは類似する方法を用い、適当なアミンを出発として製造した。
【表６】
2004519435.tif 000050
【０１０２】
実施例２３
（７ａＳ，６Ｓ）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド
【化５３】
2004519435.tif 000051
（７ａＳ，６Ｓ）−４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルアミノ］メチル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ）（０．０３１３ｍｍｏｌ）（実施例１７）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＲＴでＴＦＡ（１０μＬ）（２．２当量）を加え、次いで塩化アセチル（６μＬ）（２当量）を加え、該混合物を１時間撹拌した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発して油状物残渣の上記標題の化合物（６ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３， ２００ＭＨｚ）： ７．６９ （２Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５−４．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．５−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１ （３Ｈ， ｓ）。
【０１０３】
実施例２４
（６Ｒ，７ａＳ）−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール［７ａ−イル］酢酸メチルエステル
【化５４】
2004519435.tif 000052
式（Ｉｏ）（式中、Ｚはメトキシカルボニルメチルであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｒ異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。ＬＤＡ（１Ｍ）のＴＨＦ（１．６５ｍＬ）（１．５当量）溶液を、−６５℃まで冷却した（７ａＲ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモベンジルオキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（５００ｍｇ）（１．１ｍｍｏｌ）（実施例６）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（３４０ｍｇ）（２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を用いて処理した。−６５℃で１時間後に、該反応混合物を−２０℃まで昇温させ、２時間撹拌し、次いでこのものを水／ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）混合物に注いだ。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物の残渣をＳｉＯ２カラム（２５ｇ）（溶出液：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ３／７）を用いて精製して、発泡体の上記標題化合物（２８．８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）： ７．４３ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．０ （４Ｈ， ｍ）， ４．４−４．２ （３Ｈ， ｄｄ＋ｍ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２−３．０ （２Ｈ， ｄｄ＋ｄ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄ）， ２．５２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．０５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１０４】
実施例２５〜２６
上記の式（Ｉｏ）（式中、Ｚは表７に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表７に示す異性体を定義する）を有する化合物は、実施例２４と同一かまたは類似する方法を用い、適当なアルキル化試薬を出発として製造した。
【表７】
2004519435.tif 000053
【０１０５】
実施例２７
５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化５５】
2004519435.tif 000054
２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（製造例１７）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（１５０μＬ）を加え、続いて２，４’−ジブロモアセトフェノン（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。ＲＴで２４時間後に、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／アセトン  ９５／５）を行なった。得られた油状物をエーテル中で結晶化して白色固体の上記化合物（３８ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １５０℃。
【０１０６】
実施例２８
２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化５６】
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ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を、製造例１７（１７．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ナフタアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液に加えた。ＲＴで２４時間後に、生成物をＳＣＸカートリッジを用いて精製して、上記の実施例２９（２０．５ｍｇ）を得た。ＬＣ質量分析： 保持時間  ２．５８分、ＭＷ： ４６６  （Ｍ＋４１， Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１０７】
実施例２９
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化５７】
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（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（０．６ｇ）（０．００２ｍｏｌ）（製造例３）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）（０．００２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で４−ブロモベンゾイルクロリド（０．４４ｇ）（０．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。温度を２０℃まで昇温させ、該混合物を終夜撹拌した。該有機相を水、ＮａＨＣＯ３溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／Ｐｅｔ．エーテル−５０／５０）後に、白色固体の上記標題化合物（０．２４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ： ７．６８ （２Ｈ， ｄ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ）， ５．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．３６ （１Ｈ， ｄ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６５−２．５９ （２Ｈ， ｍ）。
【０１０８】
実施例３０
１０ａ−（４−ブロモベンジル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
【化５８】
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（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ）（０．１ｍｍｏｌ）（製造例２２）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に−４０℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（７０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、ＲＴまで昇温させ、終夜撹拌し、次いでブラインおよびｔ−Ｂｕメチルエーテルとの間で分配した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、上記の化合物（３４．５ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．２５−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．０ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ５．１５ （１Ｈ， ｄ）， ４．５５ （１Ｈ， ｄ）， ３．２５ （２Ｈ， ｓ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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