(57)【要約】式Ｉ【化１】2004510768.tif 000046〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシであり；Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト）−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、（シクロアルキル、アリールもしくはビアリール）−低級アルキル、または（カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ）−低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−（オキシ、チオもしくはアミノ）であり；ｎは１もしくは２であり；そしてＹは低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。〕で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。これらはＬＦＡ−１アンタゴニストとして有用である。
2004510768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004510768.tif 000040
〔式中、
Ｒはカルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシであり、
Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト）−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、（シクロアルキル、アリールもしくはビアリール）−低級アルキル、または（カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ）−低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−（オキシ、チオもしくはアミノ）であり、
ｎは１もしくは２であり、そして
Ｙは低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。〕
で示される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが薬学的に許容されるアミドの形で誘導化されたカルボキシであり、Ｒ１はアリール−低級アルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は低級アルキル、アリールもしくはシクロアルキル−低級アルキルであり、そしてＹはＣ１〜Ｃ４−アルキレンもしくはＣ２〜４−アルケニレンである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩ
【化２】
2004510768.tif 000041
〔式中、
Ｒ１’は二環式アリール−低級アルキルであり、Ｒ２’は二環式アリールであり、Ｒ３’は単環式アリールもしくは低級アルキルであり、Ｒ４は水素もしくは低級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、そしてＹはＣ１〜４−アルキレンである。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１’がナフチル−低級アルキルもしくはキノリニル−低級アルキルであり、Ｒ２’はキノリニルであり、Ｙはメチレンであり、そしてｎは２である、請求項４に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉａ
【化３】
2004510768.tif 000042
〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義した意味を有する。〕
で示される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式ＩＩａ
【化４】
2004510768.tif 000043
〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４は、請求項４で定義した意味を有する。〕
で示される、請求項４に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が２−ナフチルメチルであり、Ｒ２’は３−キノリニルであり、Ｒ３’はイソブチルであり、Ｒ４はメチルであり、ＹはＣＨ２であり、そしてｎは２である、請求項７の式ＩＩａの化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって：
（ａ）式ＩＩＩ
【化５】
2004510768.tif 000044
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｙおよびｎは請求項１で定義されたような意味を有する。〕
で示される化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化；または
（ｂ）式ＩＶ
【化６】
2004510768.tif 000045
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３，Ｙおよびｎは請求項１で定義されたような意味を有する。〕
で示される化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化；
および所望により、ここで得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩へ変換すること、を含む方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物においてＬＦＡ−１活性に拮抗する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物へ投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物において炎症性もしくは自己免疫性の疾患を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物へ投与することを含む方法。
【請求項１３】
関節炎を処置する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
リウマチ様関節炎を処置する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物において過増殖性および炎症性の皮膚障害を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物へ投与することを含む方法。
【請求項１６】
乾癬、湿疹および皮膚炎を処置する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アレルギー性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を処置する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＬＦＡ−１アンタゴニストとして特に有用であるジアザシクロアルカンジオン誘導体、例えばジアゼパンジオン（ヘキサヒドロジアゼピンジオン）およびジケトピペラジン誘導体、それらの医薬組成物、それらの製造方法ならびに該化合物もしくはそれらの医薬組成物を用いてＬＦＡ−１アンタゴニストに応答する哺乳動物の病状を処置する方法に関する。
【０００２】
背景技術
リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）は、リンパ球接着を仲介しそして炎症および免疫応答において鍵となる役割を果たす。
ＬＦＡ−１は細胞内接着分子、例えばＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３と結合する。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３が仲介する相互作用は、移植拒絶、慢性炎症、乾癬、湿疹／皮膚炎、喘息および関節炎を含む種々の障害に関与している。かくして、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１阻害に応答する障害、例えばリウマチ様関節炎のようなここで述べられるもの、の処置および／もしくは予防のために有用である。
【０００３】
発明の詳細な説明
したがってこの発明は、式Ｉ
【化７】
2004510768.tif 000003
〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシであり、
Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト）−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、（シクロアルキル、アリールもしくはビアリール）−低級アルキル、または（カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ）−低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−（オキシ、チオもしくはアミノ）であり、ｎは１もしくは２であり、そして
Ｙは低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。〕
で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
この発明の特別な実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒが薬学的に許容されるアミドの形で誘導化されるカルボキシであり、Ｒ１はアリール−低級アルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は低級アルキル、アリールもしくはシクロアルキル−低級キルであり、そしてＹはＣ１〜Ｃ４−アルキレンもしくはＣ２〜４−アルケニレンである化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
この発明のさらに特別な実施態様は、式ＩＩ
【化８】
2004510768.tif 000004
〔式中、Ｒ１’は二環式アリール−低級アルキルであり、Ｒ２’は二環式アリールであり、Ｒ３’は単環式アリールもしくは低級アルキルであり、Ｒ４は水素もしくは低級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、そしてＹはＣ１〜４−アルキレンである。〕
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
この発明の特別な実施態様は、ｎが１でありおよびｎが２である、式ＩおよびＩＩを持つ化合物に関する。
【０００６】
さらに好まれるものは、式ＩＩの化合物であって、Ｒ１’がナフチル−低級アルキルもしくはキノリニル−低級アルキルであり、Ｒ２’はキノリニルであり、Ｒ３’はイソブチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてｎは２である化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
この発明の化合物は、一つもしくはそれ以上の不斉中心を所有してもよく、そしてジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの鏡像体として存在し得るが、それらのすべてはこの発明の範囲内にある。
【０００７】
好ましいものは、式ＩａもしくはＩＩａ
【化９】
2004510768.tif 000005
【化１０】
2004510768.tif 000006
〔式中、式Ｉａにおけるｎ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに式ＩＩａにおけるｎ、Ｙ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４は、上で定義した意味を有する。〕
のジアステレオマーである。
【０００８】
特記しない限り、ここで用いられる一般的な定義は、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
アリールは、単環式もしくは二環式のいずれかの炭素環式もしくは複素環式アリールを表す。
単環式炭素環式アリールは、任意に置換されたフェニルを表し、好ましくはフェニルまたは有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素環式アリールオキシもしくは炭素環式アリール低級アルコキシであるような１〜３個の置換基により置換されたフェニル；または隣接炭素原子上で低級アルキレンにより、またはＯもしくはＳによりまたは低級アルキルによって任意に置換されたＮにより割り込まれた低級アルキレンにより、置換されたフェニルである。
【０００９】
二環式炭素環式アリールは、１−もしくは２−ナフチルまたは、例えば低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換された１−もしくは２−ナフチル、有利には２−ナフチル、を表す。ナフチルはまたナフタレニルと命名され得る。
単環式複素環式アリールは、例えば任意に置換されたチアゾリル、チエニル、フラニルもしくはピリジル、を表す。
任意に置換されたフラニルは、好ましくは低級アルキルにより置換された２−もしくは３−フラニルを表す。
【００１０】
任意に置換されたピリジルは、２−、３−もしくは４−ピリジル、または好ましくは低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノで置換された２−、３−もしくは４−ピリジルを表す。
任意に置換されたチエニルは、２−もしくは３−チエニル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは３−チエニルを表す。
任意に置換されたチアゾリルは、例えば２−もしくは４−チアゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは４−チアゾリルを表す。
【００１１】
二環式複素環式アリールは、例えば、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、インドリルもしくはベンゾチアゾリルを表す。インドリルはまた、環窒素に結合した置換基、例えば低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル、を保持してもよい。
有利には、アリール低級アルキルは、フェニル上で一つもしくは二つの低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルによって任意に置換されたアリールメチルである。
ビアリールは、ビフェニル、特に４−ビフェニルもしくはピリジルフェニル、特に４−ピリジルフェニルのような、フェニル環の結合点に対してオルト、メタもしくはパラで、有利にはパラで、ここで定義される炭素環式アリールまたは複素環式アリールにより置換されたフェニルを表す。
【００１２】
有機基もしくは化合物に関連して本明細書で使用される“低級”なる用語は、それぞれ、７個までの、好ましくは４個までの、そして有利には一つもしくは二つの炭素原子を持つものと定義される。そのようなものは、直鎖もしくは分子鎖であり得る。
低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルを表す。
低級アルキレン基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等を表す。
低級アルケニレン基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、プロペニレンを表す。
【００１３】
シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを表す。
低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくは有利にはエトキシ、を表す。
ハロゲン（ハロ）は好ましくはフルオロもしくはクロロを表すが、またブロモもしくはヨードであってもよい。
【００１４】
アシルは、カルボン酸もしくは炭酸から誘導され、そして好ましくは任意に置換された低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルもしくはアリール−低級アルコキシカルボニル、有利にはアロイルを表す。
低級アルカノイルは、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはピバロイルである。
任意に置換された低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオによって置換された低級アルカノイル、を表す。
アロイルは、好ましくは単環式炭素環式もしくは単環式複素環式アロイルである。
【００１５】
単環式炭素環式アロイルは、好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイルである。
単環式複素環式アロイルは、好ましくはピリジルカルボニルもしくはチエニルカルボニルである。
アシルオキシは、好ましくは任意に置換された低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシもしくは単環式複素環式アロイルオキシである。
【００１６】
エステル化されたカルボキシは、薬学的に許容されるエステルの形で誘導化されたカルボキシ、好ましくは低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルのようなα−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
【００１７】
アミド化されたカルボキシは、薬学的に許容されるアミド、例えば一級、二級および三級アミド、例えば未置換体、Ｎ−モノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド、または環状アミン、例えばピペリジン、ピロリジン、モルフォリンもしくは任意に置換されたピペラジン、のアミド、の形で誘導化されるカルボキシを表す。
【００１８】
この発明の酸の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩基から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム、カルシウム塩）、アミン塩（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、リシンおよびトロメタミン塩）および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
この発明の塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸等の、酸との付加塩を表す。
【００１９】
この発明の式Ｉを持つ化合物は
（ａ）式ＩＩＩ
【化１１】
2004510768.tif 000007
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｙおよびｎは上で定義されたような意味を有する。〕
の化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化により；または
（ｂ）式ＩＶ
【化１２】
2004510768.tif 000008
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｙおよびｎは上で定義されたような意味を有する。〕
の化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化により、作製され得る。
【００２０】
この出願全体を通して用いられる略語は、例えば下記のように、技術上一般的に使用されるものである：
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒ．ｔ．：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
式ＩＩＩもしくはＩＶを持つ化合物の反応性機能性誘導体としては、例えばそれぞれのカルボン酸のハロゲン化物、エステルもしくは酸無水物が挙げられる。
【００２１】
式ＩＩＩもしくはＩＶの中間体の環化は、ラクタム形成のための技術上公知な方法にしたがって、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中でジイソプロピルアミンの存在下にＨＡＴＵのような縮合試薬を用いて、実施し得る。
【００２２】
この発明を例示する、ｎが１である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１３】
2004510768.tif 000009
【００２３】
この発明をさらに例示する、ｎが２である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１４】
2004510768.tif 000010
【００２４】
式ＩＩａを持つ化合物の対応する化合物の作製は、上の合成図式に従い、Ｒ１’およびＲ３’置換基を保持する不斉中心で適切な配置を有する出発原料を用いて、例えば実施例に例示されるように、実施され得る。
【００２５】
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えばインビトロおよびインビボで測定されるように、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用を阻害しまたは炎症を阻害するＬＦＡ−１アンタゴニストとしてのような、有益な薬理学的性質を示し、そしてそれ故にＬＦＡ−１阻害に応答する障害の処置における療法として適応される。
【００２６】
薬理学的性質は以下のように実証され得る。
Ａ．　インビトロ：無細胞アッセイ
このアッセイは、固定化されたヒトＬＦＡ−１への可溶性ヒトＩＣＡＭ−１の結合を測定する。ＬＦＡ−１をＪＹ細胞、ヒトリンパ芽球様Ｂ細胞株、から、Ｄｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８， ２６５４−２６６３， １９９２）により記載されているようにイムノアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質（ＩＣＡＭ−１）を、Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ． （Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２３８， １８４−１９０， １９９６）により記載されているようにバキュロウイルス系を用いて作成する。
【００２７】
精製したＬＦＡ−１を、２ｍＭ　ＭｇＣｌ２含有リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４、中で、１：２０に希釈し、マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）上へ３７℃で３時間コーティングする。ＰＢＳ中の１％熱処理ＢＳＡでプレートを遮断し、次いでＰＢＳ、２ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１％胎仔性ウシ血清、ｐＨ７．４（アッセイ緩衝液）を用いて洗浄ステップを行う。ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解した化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、プレートに加える。アッセイ緩衝液中のビオチン化された組換えＩＣＡＭ−１（６μｇ／ｍｌ）を加え、３７℃で１時間結合させる。インキュベーションの後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中で１：１５０００に希釈したストレプタビジン−ペルオキシダーゼを加え、３７℃で４５分間インキュベートする。それから、プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、そして２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６　スルホン酸）ジアゾニウム塩基質溶液をそれぞれのウェルに加える。２０分後に反応を停止させ、そして４０５ｎｍにおける光学密度をマイクロタイターリーダー中で測定することにより結合したＩＣＡＭ−１を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への接着を阻害する。実施例１および４の化合物は、このアッセイにおいて、それぞれ、約３０ｎＭおよび２３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００２８】
Ｂ．　インビボアッセイ
ｉ）マウスのチオグリコレート誘発腹膜炎
マウスにチオグリコレートを腹腔内注射し、そしてその後直ちに試験すべき化合物を皮下もしくは経口にて投与する。マウスを４時間後に屠殺し、腹腔を洗浄し、そして洗浄液体中の好中球の全数を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で皮下もしくは経口で、チオグリコレート注射時もしくは３時間前に投与されるとき、チオグリコレート誘発好中球遊走を阻害する。
【００２９】
ｉｉ）アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）
８匹の雌性ＮＭＲＩマウスの群を、５０μｌのオキサゾロン（Ｓｉｇｍａ， ２％アセトン溶液）により剃毛した腹部上で感作し、そして７日後に０．２％もしくは２．０％オキサゾロン１０μｌにより右耳の内側表面上で攻撃する。化合物の全身性活性を試験するためには、惹起相を誘発するための低濃度オキサゾロンを使用し、一方において、全身性試験のためには高濃度を適用する。攻撃していない左耳を正常対照として使用し、そして攻撃２４時間後の炎症性腫脹における増加の尺度として用いられるところの皮膚炎を、耳介重量における個々の差異から評価する。皮膚炎を試験群で評価し、そして対照群と比較する。試験群を試験化合物で経口的（２回、攻撃前２時間および直前）、皮下的（攻撃直前）もしくは局所的（攻撃３０分後にＡＣＤの誘発部位において）のいずれかで処置する；対照をビークル単独で同様に処置する。経口および皮下投与のためには、化合物を水中油型乳剤中にて投与し、局所投与のためには、化合物をエタノール、アセトンおよびジメチルアセタミドの混液中にて投与する。試験群およびビークル処置対照群のデータをＡＮＯＶＡにより統計的に解析し、次いでＤｕｎｎｅｔＴ−検定（正常分布もしくはデータ）もしくはＨおよびＵ−検定をそれぞれ行う。この発明の化合物は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されるとき、アレルギー性接触性皮膚炎の誘発相を阻害する。
抗炎症性、抗関節炎性および免疫抑制性作用は、技術上周知の試験、例えばカラゲーニン試験、抗原誘発関節炎試験および実験的アレルギー性脳炎試験、にしたがって測定され得る。
【００３０】
ｉｉｉ）ラットカラガーニン浮腫モデル
雄性ＯＦＡラットを、試験すべき化合物もしくはビヒクル（生理食塩液）で経口的に処置する。１時間〜３時間後（０時間）にラットは、後爪足中に０．９％生理食塩水中の１％ｗ／ｖカラゲーニン溶液の１００μｌ足底内注射を受け、そして爪足の直径をミクロキャリパーによって測定する。爪足直径測定をカラゲーニンの注射後＋３時間および＋５時間の時点で繰り返す。ビークル処置動物（０％阻害）を参照して、３および５時間における爪足腫脹のパーセント阻害を計算する。
この発明を例示する、実施例１の化合物は、ラットのカラゲーニン浮腫モデルで約０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において、爪足の腫脹を阻害する。
【００３１】
ｉｖ）マウス抗原誘発関節炎モデル
リウマチ様関節炎に対する試験を、Ｖａｎ ｄｅ Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． １９９５； ３５： １６４−１７２に記載されたものの修正法により、例えば以下のように実施する。
雌性ＯＦＡ−１マウスを、−２１日目および−１４日目に背中の二部位において、完全フロイントアジュバントで１：１に均質化されたメチル化ウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）に対して皮内的に感作する（１ｍｇ／ｍｌ　ｍＢＳＡを含有する０．１ｍｌ）。０日目に右膝関節は、５％グルコース溶液中の１０ｍｇ／ｍｌ　ｍＢＳＡの１０μｌを受け（抗原注射された膝関節）、一方において、左膝関節は、５％グルコース溶液単独の１０μｌを受ける（ビークル注射された膝関節）。それから、左右の膝関節の直径を、関節内注射の直後ならびに２日目、４日目、７日目、９日目、１１日目および１４日目に再びキャリパーを用いて測定する。試験すべき化合物を、経口的強制飼養により一日１回もしくは２回投与する；ビークル対照（生理食塩液）は５ｍｌ／ｋｇで投与される。右膝関節腫脹を左膝関節腫脹の比として計算し、そしてＲ／Ｌ膝関節腫脹比を時間に対してプロットして、対照および処置群について濃度曲線下面積（ＡＵＣ）グラフを得る。個々の処置群のＡＵＣのパーセント阻害を、対照群のＡＵＣ（０％阻害）に対してＥｘｃｅｌ表計算ソフトを用いて計算する。
【００３２】
１４日目に、ＣＯ２吸入によりマウスを屠殺し、そして左右の膝関節を取り出し、Ｈｉｓｔｏｄｕｒプラスチック包埋法（Ｌｅｉｃａ ＡＧ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる非脱石灰化組織学のために加工する。ＲＭ２１６５回転ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ ＡＧ， Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、対照および関節炎性膝関節の両方から切片（５μｍ）を切断する。染色後、スライドをそれぞれの動物からの左膝関節／右膝関節対としてコード番号付けし、炎症性細胞浸潤／過形成、関節損傷／浸食および軟骨プロテオグリカン欠損について盲検法でスコア付けをする。
【００３３】
この発明を例示する、実施例１の化合物は、約０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において投与されるとき、マウス抗原誘発関節炎モデルにおいて膝関節の腫脹を阻害し、かつまた膝関節への組織学的損傷を有意に減少する。
【００３４】
この発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される疾患もしくは障害、例えば、虚血／再灌流傷害、例えば心筋梗塞、発作、消化管虚血、腎不全もしくは出血性ショック、臓器もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、敗血症性ショックのような感染症、成人呼吸困難症候群または外傷性ショック、の処置および／もしくは予防に有益である。それらはまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症性筋無力症、Ｉ型糖尿病およびブドウ膜炎、免疫的に仲介された疾病の皮膚性発現、炎症および過増殖性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、多型性紅斑、皮膚性好酸球増加症、エリテマトーデス、挫瘡、環状肉芽腫、壊疽性膿皮症、日焼けもしくは毒性表皮ネクローシスのような）、炎症性腸疾患、眼炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、例えば慢性角膜炎、のような免疫の仲介する目の異常、アレルギー性異常、例えば春季カタル、眼手術例えば角膜移植による炎症性異常、の処置および／もしくは予防に有用である。上の使用のために必要とされる投与量は、投与方式、処置すべき特定の異常および約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で一般に全身的に望まれる効果、に依存して勿論変動する。大型の哺乳動物で指示される一日投与量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で、例えば、一日四回までの分割用量もしくは徐放性の形で、簡便に投与される。
【００３５】
局所的使用に対しては、１％〜３％濃度の活性物質の投与を、一日数回、例えば一日２〜５回、使用できる。
この発明の化合物は、全身的もしくは局所的にいかなる従来のルート、特に経腸的には、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形で、局所的には、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または経鼻剤もしくは坐剤の形で、投与され得る。パッチ剤もしくは他の伝達システムを経る経皮的投与もまた、上記疾患の予防もしくは処置のための可能なルートであり得る。
【００３６】
この発明の化合物を少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共同して含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を混合することにより従来の方式で製造され得る。単回投与剤型は、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性物質を含有する。
【００３７】
局所投与は、例えば皮膚に対するものである。局所投与のさらなる形態は目に対するものである。
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えば上に示されるように、投与され得る。このような塩は、従来の方式で作製されそして遊離化合物と同程度の活性を示し得る。
【００３８】
前述の事項と一致して、本発明はさらに以下を提供する：
（ａ）それを必要とする哺乳動物においてＬＦＡ−１と拮抗しかつＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の結合を阻害する方法であって、ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
（ｂ）上に示されるようなＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される障害もしくは疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症を、そのような処置を必要とする哺乳動物において、予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
（ｃ）例えば上に示されるような炎症性疾患もしくは障害（急性もしくは慢性）または自己免疫疾患を、そのような処置を必要とする哺乳動物において予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
（ｄ）関節炎、特にリウマチ様関節炎、をそのような処置を必要とする哺乳動物において処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
（ｅ）乾癬、湿疹および皮膚炎のような炎症性および過増殖性皮膚障害、特にアレルギー性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性皮膚炎を処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法；
（ｆ）ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を、遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形で、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と共同して含む、ＬＦＡ−１活性に拮抗するのに使用するための医薬組成物。
【００３９】
この発明の化合物は、単一の活性成分としてまたは免疫調節レジメンにおける他の薬剤、または同種もしくは異種移植片の慢性もしくは急性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性の障害の処置もしくは予防のための他の抗炎症剤と一緒に投与されてもよい。例えば、それらは、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキセート；ＦＴＹ２７０；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそのリガンド；または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４ｌｇ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓもしくはセレクチンアンアゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤、との配合で使用されてもよい。関節炎の処置に対しては、それらは、例えば、ジクロフェナック、ナプロキセンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗関節炎薬、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、チラコキシブ、ＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤、およびデキサメタゾンのようなステロイド、ならびにメトトレキセート、金塩、ｄ−ペニシラミンおよびシクロスポリンＡのような他の薬剤、との配合で使用され得る。
【００４０】
式Ｉを持つ化合物が、例えばこの上で特定されたような慢性拒絶もしくは関節炎を予防もしくは処置するために、他の免疫抑制性／免疫調節性もしくは抗炎症性療法と協力して投与される場合には、共投与される免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性化合物の投与量は、使用される共薬剤のタイプによって、例えばそれがステロイドもしくはシクロスポリンであるかどうかで、使用する特定の薬剤によって、処置される異常によって等で、勿論変動するであろう。前述の事項と一致して、本発明はなおさらなる態様において以下のものを提供する：
（ａ）遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形にある式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａを持つ化合物の療法的な有効量および第二の原薬、該原薬は、例えば上で示されるような免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤であるもの、を例えば共存的にもしくは順次に、共投与することを含む上に定義されるような使用方法；ならびに
（ｂ）免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤を含む少なくとも一つの医薬組成物と共に、式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で含有する医薬組成物を含む、上で定義されるようないかなる使用方法において使用するための、療法的な組合わせ、例えば、キット。このキットはその投与のための指示書を含むであろう。
【００４１】
実施例
以下の実施例は、この発明によって包含される代表的な化合物およびそれらの合成を示す。しかしながら、それが単に例示の目的のためであることは明確に理解されるべきである。
【００４２】
実施例１
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（３−キノリニル）メチル］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化１５】
2004510768.tif 000011
第１工程
【化１６】
2004510768.tif 000012
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン（５．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ（５０ｍｌ）に加える。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（４．２９ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（９．８１ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を５分間撹拌する。ＴＨＦ中の４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．７４ｍｌ）およびメチルアミン（１６．０ｍｌ）を加え、そして混合液を１６時間撹拌する。白色沈殿を収集し、ＤＭＦ（２×３５ｍｌ）で洗浄し、廃棄する。残存する反応混合液プラスろ液を５％ＮａＨＣＯ３８００ｍｌに加える。ここで得られる白色沈殿を収集し、水２×２５ｍｌで洗浄する。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中に溶解し、そして混合液をろ過し不溶性の塩を除去する。ろ液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。それから、溶媒を除去して、生成物を白色固体として得る、ｍｐ：１６１〜１６５℃。
【００４３】
第２工程
【化１７】
2004510768.tif 000013
第１工程からの生成物（３．１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に加える。室温にて、無水ＨＣｌガスを反応混合液中に１時間泡立たせる。反応混合液の容積を半減させ、残分を急速に撹拌しながらジエチルエーテル１００ｍｌに加える。生成する白色固体をろ取し、エーテル２×５０ｍｌで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得る、ｍｐ：１７９〜１８１℃。
【００４４】
第３工程
【化１８】
2004510768.tif 000014
第２工程からの生成物（２．５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に室温で加える。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）（３．２８ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を５分間撹拌する。それから、アクリル酸メチル（１．５ｍｌ）を加え、そして混合液を終夜撹拌する。追加のアクリル酸メチル （０．６ｍｌ）を加え、そして混合液を合計４８時間撹拌する。溶媒を蒸発し、そして粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、白色固体を得る、ｍｐ：９２〜９４℃。
【００４５】
第４工程
【化１９】
2004510768.tif 000015
第３工程からの生成物（２．９５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ（１００ｍｌ）に加える。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（２．２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を５分間撹拌する。反応液を０℃に冷却し、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を室温にまで加温する。２４時間後、反応液を０℃に冷却し、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（４．３ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．３ｍｌ）およびＨＡＴＵ（７．６ｇ）を加える。合計４８時間後、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を水２×１００ｍｌ、５％ＮａＨＣＯ３ ３×５０ｍｌおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３ ３×２００ｍｌで洗浄し、乾燥する。溶媒を徐去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％〜２％ＣＨ３ＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、生成物を微黄色泡状物として得る、ｍｐ：５２〜５６℃。
【００４６】
第５工程
【化２０】
2004510768.tif 000016
第４工程からの生成物（３．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に加える。ＨＣｌガスを反応混合液中に１時間バブリングする。溶媒の一部（７０ｍｌ）を除去し、そしてジエチルエーテルを加えて白色沈殿を生成させる。沈殿をろ取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得る、ｍｐ：１７５〜１８０℃分解。
【００４７】
第６工程
【化２１】
2004510768.tif 000017
第５工程からの生成物（１．８２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ（４０ｍｌ）に加える。ＤＩＥＡ（０．７ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を１０分間撹拌する。キノリン−３−カルボキシアルデヒド（０．５９７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（２．０ｍｌ）を加える。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３１００ｍｌを反応混合液に加え、それから、それをジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、所望の生成物を白色泡状物として得る、ｍｐ：４８〜５４℃。
【００４８】
第７工程
【化２２】
2004510768.tif 000018
第６工程からの生成物（１．９９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ（１５ｍｌ）に加える。水酸化リチウム一水和物（０．４４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を５分間で滴下する。２時間後、溶媒を除去し、そして残渣をヘキサン３×５０ｍｌで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶解する。溶液を１Ｎ　ＨＣｌで酸性にし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物を白色泡状物として得る、ｍｐ：８６〜９７℃。
【００４９】
第８工程
【化２３】
2004510768.tif 000019
第７工程からの生成物（１．８８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ（４０ｍｌ）に加える。ＤＩＥＡ（０．６１ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を５分間撹拌する。反応混合液を０℃に冷却し、そしてＨＡＴＵ （１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加える。０℃にて１時間後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして溶液をＨ２Ｏ １×２００ｍｌ、食塩水 １×１５０ｍｌで洗浄し、乾燥する。溶媒を徐去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％〜３．５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、所望の表題化合物を得る、ｍｐ：１２５〜１２７℃。
【００５０】
実施例２
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（６−キノリニル）メチル］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化２４】
2004510768.tif 000020
【化２５】
2004510768.tif 000021
実施例１の第５工程からの生成物（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＤＩＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を５分間撹拌する。それから、６−ブロモメチルキノリン（５２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を４８時間撹拌する。濃縮および残渣のＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜３％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体が白色固体として得られる（ＭＳ：ＭＨ＋５６９）。
その後の工程を本質的には実施例１に記載の通りに行い、表題化合物を固体として得る、ｍｐ：１０２〜１０５℃。
【００５１】
実施例３
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−［（４−ブロモフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−，（αＳ，３Ｓ）−
【化２６】
2004510768.tif 000022
表題化合物を、本質的には実施例２の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：１０５〜１０８℃。
【００５２】
実施例４
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［３−（４−ピリジニル）−２−プロペニル］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化２７】
2004510768.tif 000023
表題化合物を、本質的には実施例１の手順を用いて作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：６８〜７２℃。
【００５３】
実施例５
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−，（αＳ，３Ｓ）−
【化２８】
2004510768.tif 000024
表題化合物を、本質的には実施例１の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：９２〜９４℃。
【００５４】
実施例６
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１，４−ジアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−Ｎ４−［（４−ピリジニル）］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化２９】
2004510768.tif 000025
表題化合物を、本質的には実施例２の手順にしたがって作製する。生成物は泡状物として単離される、ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋５３０。
【００５５】
実施例７
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−，（αＳ，３Ｓ）−
【化３０】
2004510768.tif 000026
表題化合物を、本質的には実施例１の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：６７〜６９℃。
【００５６】
実施例８〜１３
先に記載した方法にしたがって、以下の化合物を作製する。
【化３１】
2004510768.tif 000027
【表１】
2004510768.tif 000028
【００５７】
実施例１４
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（３−キノリニル）メチル］−，αＲ，３Ｒ）−
【化３２】
2004510768.tif 000029
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：４３〜５４℃。
【００５８】
実施例１５
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（３−キノリニル）メチル］−，αＳ，３Ｒ）−
【化３３】
2004510768.tif 000030
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：５３〜５９℃。
【００５９】
実施例１６
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（３−キノリニル）メチル］−，（αＲ，３Ｓ）−
【化３４】
2004510768.tif 000031
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：３８〜４４℃。
【００６０】
実施例１７
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［（６−キノリニル）メチル］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化３５】
2004510768.tif 000032
第１工程
【化３６】
2004510768.tif 000033
Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（０．４７５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下する。４−ブロモメチルキノリン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下し、そして混合液を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィーを行い、黄色オイルを得る。
【００６１】
第２工程
【化３７】
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第１工程からの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃にてクロロ酢酸（１９．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）（０．０３４ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の予混合したＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加える。反応混合液を撹拌し、室温に戻す。２時間後、反応混合液を食塩水に加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を乾燥し、濃縮乾固させる。粗生成物を、直接次の工程で使用する。
【００６２】
第３工程
【化３８】
2004510768.tif 000035
第２工程からの粗生成物（０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解する。Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニンＮ−メチルアミド（実施例１の第２工程からの生成物の遊離塩基）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を４０℃で１６時間およびそれから７０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固し、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いクロマトグラフィーを行い上の構造の粗生成物を得る。
【００６３】
第４工程
【化３９】
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第３工程からの生成物（２５．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に室温にてＴＦＡ（０．８ｍｌ）を加える。３時間後、反応混合液を濃縮し、そして粗生成物を直接次の工程で使用する。
【００６４】
第５工程
【化４０】
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第４工程からの粗生成物（０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡを０．０３ｍｌ（０．１７２ｍｍｏｌ）もしくは溶液を塩基性にするのに十分なだけ加える。溶液を０℃に冷却し、そしてＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温にて４時間撹拌し、濃縮乾固し、逆層クロマトグラフィーにより精製（ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ／水）して、生成物をＴＦＡ塩として得る、ｍｐ：９８〜１０２℃。
【００６５】
実施例１８
１−ピペラジンアセタミド，４−［（４−ブロモフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−，（αＳ，３Ｓ）−
【化４１】
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表題化合物を、本質的には実施例１７の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：１０７〜１１１℃。
【００６６】
実施例１９
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロピル）−α−［（２−ナフタレニル）メチル］−２，５−ジオキソ−４−［４−［（３−ピリジニル）フェニル］メチル］−，（αＳ，３Ｓ）−
【化４２】
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表題化合物を、実施例１８から既報の手順（Ｓ． Ｗａｔｔａｎａｓｉｎ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｎ．， １８， １９１９， １９８８）を用いて３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：５０〜５３℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004510768.tif 000082
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