(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004532792.tif 000023で示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、および医薬組成物を含む、この化合物を含有する組成物、およびＣＲＦレセプターを拮抗することにより治療可能な種々の精神医学障害および神経病学障害（例えば、不安およびうつ病）の治療でのそれらの使用を提供する。
2004532792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004532792.tif 000020
［式中、
Ｘは、ＣＨＲ５、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたは単結合（ここでｎは０、１または２に等しい）であり、
Ｄは、不飽和炭素原子を介して結合したアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、任意の可能な位置で場合により１〜５個のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５で置換されている）であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１２、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、−Ｎ（ＣＯＲ１２）２、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１４であるか、またはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は各々独立して、フェニル、または１〜４個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、シアノ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅもしくはアセチルで置換されているフェニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、これらは各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで置換されており、またはＸが結合の場合、Ｒ２はまた、場合によりＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、これらのＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシで置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）−であり、
Ｒ８およびＲ９は各々、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって＝ＣＨ２、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルであり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり、各フェニルまたはベンジルは、場合により、アリール部分が１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはジメチルアミノで置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
フェニルが式：
【化２】
2004532792.tif 000021
（式中、各Ａ１、Ａ２およびＡ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される基を表す）
で示される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＨ、ＣＨ３またはＣｌである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２がＣｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ３がＨまたはＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がＨ、ＣＨ３またはＣｌであり、Ａ２がＣｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２であり、Ａ３がＨまたはＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９がＣ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０がＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７であり、Ｒ１０がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が置換されていないＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ２Ｈ５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｒ２が置換されていないＣ１−４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々、Ｈであり、Ｘが単結合であり、Ｄが式：
【化３】
2004532792.tif 000022
で示されるフェニルであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７であり、Ｒ１０がＨであり、Ａ１がＨであり、Ａ２がＣｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２であり、Ａ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
製薬上許容されるキャリアおよび請求項１に記載の化合物を治療的に有効な量で含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＲＦの過剰発現により特徴付けられる障害に罹患した対象を治療する方法であって、該対象に請求項１８に記載の医薬組成物を投与量で投与することを含む方法。
【請求項２１】
障害に不安またはうつ病が含まれる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンである化合物、およびそのような化合物の種々の神経障害の治療におけるＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
コルチコトロピン−放出因子（本明細書中ＣＲＦと呼ぶ）は、４１アミノ酸ペプチドであり、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４（１９８１）］。下垂体での内分泌系役割に加え、ＣＲＦの免疫組織学的位置決定により、このホルモンが中枢神経系において広範な視床下部外の分布を有すること、および脳内における神経伝達物質または神経調節物質的役割と一致する、広範なスペクトルの自立神経系電気生理学的および行動効果を生じることが示されている［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。また、生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統合する際にＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠が存在する［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）］。
【０００３】
臨床データにより、ＣＲＦがうつ病、不安関連障害および摂食障害を含む精神医学障害および神経病学疾患に関わりを有するという証拠が提示されている。ＣＲＦの役割はまた、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、進行性核上性麻痺および萎縮性側索硬化症の病因論および病態生理学にあると仮定された。それはこれらが中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能不全に関連しているからである［概説に関しては、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２３：５９（１９８８）参照］。
【０００４】
情緒性障害または重症うつ病の場合、ＣＲＦの濃度は薬物を服用していない個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）において有意に上昇している［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：８６（１９８８）；Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２５：３５５（１９８９）］。さらに、自殺者の正面皮質において、ＣＲＦ分泌過多と一致してＣＲＦレセプターの密度が有意に減少している［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：５７７（１９８８）］。さらに、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈投与）に対する鈍化した副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）反応性が観察される［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９：１４７（１９８４）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）］。ラットおよび非ヒト霊長類における前臨床試験により、ＣＲＦの分泌過多がヒトのうつ病で見出される症状に関連しているかもしれないという仮定に対するさらなる支持が提供される［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４６：１０４７（１９８９）］。三環系抗うつ薬がＣＲＦレベルを変更し、それにより脳内におけるＣＲＦレセプターの数を調節し得るという予備的な証拠がある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２：５３（１９８９）］。
【０００５】
また、ＣＲＦは不安関連障害の原因に役割を果たしていると仮定されている。ＣＲＦは動物において不安形成性の（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）影響を生じ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン不安緩解剤とＣＲＦとの間の相互作用は種々の行動不安モデルにおいて実証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １６：８３（１９８６）］。種々の行動パラダイムにおける推定ＣＲＦレセプターアンタゴニストａ−へリックスヒツジＣＲＦ（９〜４１）を用いる予備実験により、アンタゴニストがベンゾジアゼピンに類似の性質の「不安緩解様」効果を生じることが実証されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７），Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １５：７１（１９９０）］。
【０００６】
神経化学的実験、内分泌的実験およびレセプター結合実験は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン不安緩解剤との間の相互作用を実証し、これはこれらの障害におけるＣＲＦの関与についてのさらなる証拠を提供する。クロロジアゼポキシドはラットにおけるコンフリクト（ｃｏｎｆｌｉｃｔ）試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）］および聴覚刺激試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８８：１４７（１９８６）］の両方においてＣＲＦの「不安形成性」の影響を減弱する。オペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）コンフリクト試験において行動活性のみ伴わないベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニスト（Ｒｏ１５−１７８８）は、用量依存様式でＣＲＦの効果を逆転させるが、他方ベンゾジアゼピンインバースアゴニスト（ＦＧ７１４２）はＣＲＦの作用を増強させた［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）］。
【０００７】
さらに、ＣＲＦは免疫学的、心血管性または心臓関連疾患（例えば、高血圧症、頻脈およびうっ血性心不全、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、骨粗鬆症、早産、心理社会的萎縮症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、手術後腸閉塞ならびに精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症）に役割を有すると仮定されている。
【０００８】
標準的な不安緩解剤および抗うつ薬が治療効果を生じるメカニズムおよび作用部位は未だに解明されるべきものとして残っている。しかしながら、該物質が、これらの障害で観察されるＣＲＦ分泌過多の抑制に関連しているとの仮説がある。種々の行動パラダイムにおけるＣＲＦレセプターアンタゴニスト（α−へリックスＣＲＦ９−４１）の効果を検査する予備実験によりＣＲＦアンタゴニストがベンゾジアゼピンと性質的に類似の「不安緩解様」効果を生じることが実証されていることは、特に興味深いものである［概説に関しては、Ｇ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、「Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ」、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２２１頁（１９９０）参照］。
【０００９】
以下の刊行物は、それぞれ、ＣＲＦアンタゴニスト化合物を記載するが、いずれも本明細書中に記載の化合物を開示していない：ＷＯ９５／１０５０６；ＷＯ９９／５１６０８；ＷＯ９７／３５５３９；ＷＯ９９／０１４３９；ＷＯ９７／４４３０８；ＷＯ９７／３５８４６；ＷＯ９８／０３５１０；ＷＯ９９／１１６４３；ＰＣＴ／ＵＳ９９／１８７０７；ＷＯ９９／０１４５４；およびＷＯ００／０１６７５。
【００１０】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2004532792.tif 000003
（式中、ＸはＣＨＲ５、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたは単結合であり、ここでｎは０、１または２に等しく、Ｄは不飽和炭素原子を介して結合したアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールもしくはヘテロアリールは場合により１〜５個のＡ１〜Ａ５で置換されている）であり、Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル（このＣ１−４アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキルは、各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシで置換されている）であり、またはＸが結合の場合、Ｒ２はまた、場合によりＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル（これらのＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシで置換されている）であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）−であり、Ｒ８およびＲ９は各々、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって＝ＣＨ２、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルであり、Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルである）
で示される化合物を提供する。本発明の好ましい実施態様を、以下に記載する。
【００１１】
この化合物は、ＣＲＦレセプターをアンタゴナイズする、すなわち、レセプターと結合して、アンタゴナイズされたレセプターにＣＲＦが結合することを阻害する。従って、本発明の化合物は過度のＣＲＦ発現により特徴付けられる状態の治療用薬剤として有用であり、それゆえ本発明は、ＣＲＦ過剰発現により特徴付けられる障害、例えば、不安関連−またはうつ病関連障害に苦しむ対象の治療方法を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化５】
2004532792.tif 000004
（式中、種々の置換基は以下に記載するとおりである）
で示される化合物を提供する。
【００１３】
Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０である。Ｒ２はＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、これは各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで置換されており、またはＸが結合の場合、Ｒ２は、場合によりＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルでもあり、これらのＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、各々、場合により１〜３個のヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで置換されている。Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＲ６Ｒ７から選択される。Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）−である。Ｒ８およびＲ９は各々、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって＝ＣＨ２、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルである。Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで各フェニルまたはベンジルは、場合により、アリール部分が１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはジメチルアミノで置換されている。Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００１４】
ＸはＣＨＲ５、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたは単結合であり、ここでｎは０、１または２に等しい。Ｄは不飽和炭素原子を介して結合したアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは場合によりＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５から選ばれる１〜５個の基によって任意の可能な位置で置換されており、ヘテロアリールは場合によりＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５から選ばれる１〜４個の基によって任意の可能な位置で置換されている。Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１２、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、−Ｎ（ＣＯＲ１２）２、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１４であるか、またはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は各々独立して、フェニル、または１〜４個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、シアノ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅもしくはアセチルで置換されているフェニルである。
【００１５】
「アリール」は、６炭素ベンゼン環または縮合した６炭素環の他の芳香族誘導体のいずれかを意味する（例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１３版）、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ編、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）参照）。アリールとしては、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」環は、環構成炭素原子のうちの１つ以上、通常１〜４個が炭素以外の原子、すなわち、ヘテロ原子（代表的には、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されているアリール環である。ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、チエニル、イソキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、インドリニル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イルおよびベンゾジオキソラニルが挙げられる。「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する、分岐したもしくは分岐していない飽和炭素原子鎖を意味する。「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖であって、鎖に沿って任意の安定な点に１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を含む鎖（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖であって鎖に沿って任意の安定な点に生じ得る１つ以上の炭素−炭素３重結合を含む鎖（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している、一定炭素原子数のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、モノ（単）−、ビ（二）−またはポリ（多）−環式環系を含む飽和環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）を含むことが意図される。「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されている、一定炭素原子数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方のアルキルを含むことが意図される。「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。「置換されている」とは、指定した原子上の１つ以上の水素が、指定された群からの選択物により置換されていることを意味する。ただし、指定原子の規定の結合価は超えておらず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。「置換されていない」原子は、結合手により決定されている水素原子全てを保有する。置換基がケトである場合、原子上の２個の水素が置換されている。置換基および／または変数の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な精製度での単離、そして有効な治療薬剤への製剤化において、無事に存在するのに十分なほど、強固である化合物を意味する。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ１０である。より好ましくは、本発明において、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７であり、Ｒ１０はＣ２Ｈ５である。好ましくは、Ｒ２は置換されていないＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、本発明においては、Ｒ２はＣ２Ｈ５である。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｈである。好ましくは、Ｘは単結合である。
【００１７】
好ましくは、Ｄはフェニルであり、より好ましくは、式：
【化６】
2004532792.tif 000005
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ａ１はＨ、ＣＨ３またはＣｌであり、Ａ２はＣｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２であり、Ａ３はＨまたはＣＨ３である。最も好ましくは、本発明において、Ａ１はＣｌであり、Ａ３はＨである）
で示されるフェニル基である。
【００１８】
Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ＤおよびＡ１〜Ａ５は各々、これらの置換基に関して本明細書中上記に列挙したグループの可能なメンバーのうちの任意のものである。例えば、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであるＲ２は、これらのグループのありとあらゆるものである（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル、ならびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキルであり得る）。さらに、一つのグループ内の特定の基を置換基として選択することは、他の置換基の選択が全ての可能な選択物よりも低く限定されることを意味しない。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、好ましくは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。さらに、各置換基は、他の置換基の存在から独立して、これら５個の選択肢（ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ）のうちの任意の１つである。それゆえ、少なくとも１２５グループの好ましい化合物が存在し、これらは各々、Ｒ１のうちのＲ８、Ｒ９およびＲ１０の組合わせの差異により、ただし好ましい、組み合わせにより特徴付けられる。である。これらの化合物群を表ＡおよびＢ中に示す（下記の表）。
【００２０】
【表１】
2004532792.tif 000006
【００２１】
【表２】
2004532792.tif 000007
【００２２】
表Ａには、本明細書中で提供する好ましい化合物における置換基「Ｒ８」自体が記載されている。これらは、一番上の行に、左から右へと、Ｈ、次いでＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキルとして列挙されている。また、好ましい化合物における置換基「Ｒ９」自体が、左側の上から下へ向けてＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキルの順で列挙されている。このように、表中の各セルは好ましい化合物中におけるＲ８およびＲ９の特定の組合わせを特定している。表中の各セルは好ましい化合物におけるＲ８およびＲ９の特定の組合わせを特定するものである。各セルは、それ自体は表内のセルの位置を特定する英数字の組合わせにより特定されている。
【００２３】
表Ｂには、本明細書中で提供する好ましい化合物における置換基「Ｒ１０」自体が明記されている。これらは、一番上の行に、左から右へと、Ｈ、次いでＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキルとして列挙されている。さらに、表１に記載したＲ８／Ｒ９の組合わせを表の左側に沿って、上から下へ向けて、表Ａ由来のセル番号によって記載している（例えば、「Ｘ１」はＲ８およびＲ９がそれぞれＨである化合物のセットを意味する）。このように、表Ｂの各セルはＲ８、Ｒ９およびＲ１０の特定の組み合わせを明示している（例えば、「Ｂ１」はＲ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨである化合物のセットを意味する）。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである（それぞれ置換されていない）。以下の表Ｃは、これらの各々と、表Ｂ由来の各Ｒ８／Ｒ９／Ｒ１０の組合わせとの組合わせをしめしている。
【００２５】
【表３】
2004532792.tif 000008
【００２６】
【表４】
2004532792.tif 000009
【００２７】
【表５】
2004532792.tif 000010
【００２８】
【表６】
2004532792.tif 000011
【００２９】
また、上記の様に、最も好ましくはＤはＡ１（現時点で好ましくはＨまたはＣＨ３）、Ａ２（好ましくはＣｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２）およびＡ３（ＨまたはＣＨ３）で置換されているフェニルである。以下の表ＤおよびＤＤはこれらの系列（グルーピング）において可能な特定の各組合わせを含む化合物の個々のセットを示す。表ＤはＡ１およびＡ３の組合わせを列挙する（例えば、セル「Ｄ１」は、Ａ１およびＡ３が各々Ｈである化合物のセットを表す）。表ＤＤにはＡ１／Ａ３と種々の本発明において好ましいＡ２のメンバーとの組合わせが列挙されている（例えば、セル「ＤＤ１」は、Ａ２がＣｌであり、Ａ１／Ａ３の組合わせがセル「Ｄ１」（すなわち、Ａ１およびＡ３が各々Ｈである）により表される化合物のセットを表す）。
【００３０】
【表７】
2004532792.tif 000012
【００３１】
【表８】
2004532792.tif 000013
【００３２】
さらに、上記の様に、本発明はＲ１およびＲ２の好ましいメンバーのいずれか（本明細書中上記の表Ｃにおいて名称「Ｃ１〜Ｃ５００」で示されている）と表ＤＤ中に列挙されている特定のＡ１／Ａ２／Ａ３の組合わせとの組合わせ（これらのＲ１＊Ｒ２／Ａ１＊Ａ２＊Ａ３の組合わせ）を含む、本発明において好ましい化合物を提供する。従って、個々の好ましい化合物を以下の表Ｅ中に具体的に列挙する。表の最高段の行には、左から右に向けて、表ＤＤ中の対応するセル番号で示される、フェニル環Ｄの特定の種々の各Ａ１、Ａ２およびＡ３置換基の組合わせを含む化合物の各セットが列挙されている。表の一番左の列には、表Ｃ中の対応するセル番号により示される、種々の特定の個々のＲ１およびＲ２置換基を含む化合物の各セットが列挙されている。この点において、セル番号Ｃ１（従って、Ｒ１がＣ１アルキルであり、Ｒ２が−ＣＲ８Ｒ９ＯＣＲ１０であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈである化合物）は、表Ｅ中にＥ１、Ｅ５０１、Ｅ１００１、Ｅ１５０１、Ｅ２００１、Ｅ２５０１、Ｅ３００１、Ｅ３５０１、Ｅ４００１、Ｅ４５０１、Ｅ５００１およびＥ５５０１として記載されている個々の化合物に対応する。表Ｃ中の他のセルは表Ｅ中に記載された個々の化合物に対して類似の対応を有する。
【００３３】
上に記載し列挙した化合物に加え、本発明は対応する製薬上許容される塩、放射標識型、種々の立体異性型およびプロドラッグ形態を提供する。本発明の化合物の「製薬上許容される塩」もまた、本明細書中に提供する。語句「製薬上許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは厄介な問題を伴わずに、妥当な利益／リスク比と釣り合って、人または動物の組織と接触する使用に適切である化合物、物質、組成物および／または投薬形態を意味するために使用される。
【００３４】
「製薬上許容される塩」とは開示されている化合物の誘導体であって、その酸または塩基の塩を作製することにより親化合物が修飾されているものを意味する。製薬上許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩、またはカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
製薬上許容される塩としては、例えば、非毒性の無機また配列有機酸から形成された親化合物の従来的な非毒性の塩もしくは四級アンモニウム塩が挙げられる。このような従来的な非毒性の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸に由来する塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などから製造される塩が挙げられる。
【００３６】
本明細書中に提供される化合物の製薬上許容される塩の形態は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から常法的な化学方法により合成される。一般的に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、適切な塩基または酸と化学量論量で、水または有機溶媒または２種類の混合物（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい）中で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，１４１８頁に見出される（これらは引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される）。
【００３７】
放射標識型化合物、すなわち、記載された原子の１つ以上が、その原子の放射活性同位体により置き換えられている（例えば、Ｃが１４Ｃにより置換されている、およびＨが３Ｈもしくは１８Ｆにより置換されている）化合物もまた、本明細書中に提供されている。このような化合物は種々の用途の可能性を有する（例えば、候補医薬品が神経伝達物質タンパク質に結合する能力を決定する際の基準物質および試薬としての使用、またはインビボもしくはインビトロでの生物学的レセプターに結合した本発明の画像化化合物に関する使用）。
【００３８】
本発明の化合物の各立体異性形態もまた、本明細書中に提供される。すなわち、これらの化合物は１つ以上の不斉中心または平面を有し得、これらの化合物の全てのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体の形態が本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの２重結合などの多数の幾何異性体もまた化合物中に存在し、全てのこのような安定な異性体が本発明の範囲内で考慮されている。化合物は、例えば、ラセミ形態のキラルクロマトグラフィーまたは化学的分割により、ラセミ形態のいずれか、もしくは光学的に純粋な形態で単離される。
【００３９】
本発明の化合物のプロドラッグ形態もまた、提供される。このような「プロドラッグ」とは、本発明の化合物と、プロドラッグが投与される対象における毒性と関連する可能性のある親化合物の部分に、そのような影響の誘発を阻止するように共有結合している部分とを含む化合物である。しかしながら、プロドラッグはまた、対象の体内で、親化合物の治療能力を過度に減少させることなく親化合物を放出するように切断される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基に何らかの基であって、哺乳動物被験体に投与された場合に開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成するような基が結合した化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物中のアルコールならびにアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中に提供される化合物は、例えば、以下に記載の合成経路および反応式により製造されるが、これらに限定されない。
【００４１】
合成
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１）は反応式１に概説される手順を用いて式（２）の中間体化合物から製造され得る。
【化７】
2004532792.tif 000014
式（２）の化合物（式中、Ｌ＝脱離基、例えば、ハロゲン）を不活性溶媒（例えば、アルキルアルコール）の存在下または非存在下で、アンモニアまたは水性アンモニアを用いて、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で処理して式（３）のプロドラッグ（式中、Ｌはハロゲンである）を得ることができる。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル（好ましくは、ジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくは、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくは、ジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくは、ジメチルアセトアミド）、環式アミド（好ましくは、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド（好ましくは、ジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）、アルキルエステル（好ましくは、ＥｔＯＡｃ）または、１〜１０個の炭素と１〜１０個のハロゲンのハロアルカン（好ましくは、ジクロロメタン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００４２】
次いで、得られた中間体（３）を、脂肪族アルコールまたは不活性溶媒のような溶媒中で、αハロケトン誘導体と反応させて式（４）の化合物を得ることができる。不活性溶媒としては、ポリエーテル（好ましくは、１，２−ジメトキシエタン）、ジアルキルエーテル（好ましくは、ジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくは、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン）または芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼンもしくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
式（４）の化合物を式（５）の芳香族化合物と結合させ、脱離基（Ｌ）を除去した式（６）の化合物を得ることができる。化合物（４）に関しては、Ｌはハロゲン化物、偽ハロゲン化物（ｐｓｕｅｄｏｈａｌｉｄｅ）（例えば、メシラート、トシレートもしくはトリフラート）、またはチオメチルを表す。化合物（５）に関しては、Ｌは、リチウム、ブロモマグネシウム、クロロ亜鉛、（ジヒドロキシ）ホウ素、（ジアルコキシ）ホウ素、トリアルキルスズなどを表す。カップリング反応は適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムジクロリド、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケルジクロリドなど）の存在下で行うことができる。特に有用な２つの方法としては、Ｎｅｇｉｓｈｉら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，１８２１）の方法によるクロロヘテロ環の、インサイチュ製造型アリール亜鉛試薬を用いての連結、ならびにＳｕｚｕｋｉら、（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８９，１４０５）の方法によるアリールホウ素エステルを用いてのカップリングが挙げられる。通常、このタイプの反応に適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドあまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。通常、温度は、周囲温度から溶媒の沸点までの範囲である。
【００４４】
式（６）の化合物は、ジアルキルホルムアミド中でオキシハロゲン化リンを用いて処理することにより式（７）の化合物へと変換され得る。式（８）の化合物は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテルまたは芳香族炭化水素）中でアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム銅（ＩＩ）（ａｌｋｙｌｌｉｔｈｉｕｍｃｕｐｒａｔｅ）またはアルキル亜鉛試薬を用いて処理することにより式（７）の化合物から得ることができる。
【００４５】
式（８）の化合物は、不活性溶媒中塩基の存在下でアルコールをアルキルハライドを用いてアルキル化することにより本発明の化合物（１）へと変換することができる。塩基としては、アルカリ金属水素化物（好ましくは、水素化ナトリウム）を挙げることができるが、これに限定されない。不活性溶媒としては、ジアルキルエーテル（好ましくは、ジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくは、ジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくは、ジメチルアセトアミド）、環式アミド（好ましくは、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド（好ましくは、ジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼンもしくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲である。
【００４６】
あるいは、本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１）は、反応式２に概説される工程に従うことにより得ることができる。式（４）の化合物は、反応式１に概説される式（６）〜（７）の化合物の変換に関する条件と類似の条件に従って式（９）の化合物に変換され得る。式（１０）の化合物は、反応式１に示される式（７）〜（８）の変換に関する以下の条件により化合物（９）から得ることができる。化合物（１０）は、反応式１に記載の式（８）〜（１）に関して概説される条件と類似の条件下で化合物（１１）へとアルキル化され得る。最終的に、式（１１）の化合物は、式（４）〜（６）の変換に関する条件を用いて本発明の化合物（１）へと変換され得る。
【化８】
2004532792.tif 000015
【００４７】
あるいは、本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンは反応式３に概説される工程に従うことにより得ることができる。式（７）の化合物は、文献（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，１９８９，６０４〜６１４頁）に概説される以下の周知の方法により式（１２）の化合物へと酸化され得る。
【化９】
2004532792.tif 000016
式（１２）の化合物をウィティッヒ反応条件またはテッベ（Ｔｅｂｂｅ）反応条件に供して式（１３）の化合物を得ることができ、これは式（１４）の化合物へと還元され得る。
【００４８】
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体の窒素含有側鎖アナログは、反応式４に概説される以下の手順により合成され得る。
【化１０】
2004532792.tif 000017
式（３）の化合物は、不活性溶媒中酸の存在下での、第１アミン、アルデヒドおよびイソニトリルからなる３成分縮合反応により式（１５）の３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体へと変換され得る。酸としては、２〜１０個の炭素のアルカン酸（好ましくは、酢酸）、ハロアルカン酸（２〜１０個の炭素、１〜１０個のハロゲン、例えば、トリフルオロ酢酸）、１〜１０個の炭素のアルカンスルホン酸（好ましくは、メタンスルホン酸）、塩酸を挙げる事ができるが、これらに限定されない。また、酸としてルイス酸が挙げられるが、ハロゲン化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル化物（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅｓ）、ＬｉＢＦ４、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化スズ、ハロゲン化チタン、チタンアルコキシド、ハロゲン化亜鉛およびスカンジウムトリフラートに限定されるわけではない。不活性溶媒としては、ポリエーテル（好ましくは、１，２−ジメトキシエタン）、ジアルキルエーテル（好ましくは、ジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくは、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、ハロアルカンまたは芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）を挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。式（１５）の化合物は、反応式１に概説される条件と類似の条件に従うことにより式（１７）の化合物へと変換され得る。
【００４９】
さらに、これらの経路および反応式により製造される化合物に加えて、本発明は、製薬上許容されるキャリアおよび治療的に有効な量の化合物を含有する医薬組成物を提供する。「製薬上許容されるキャリア」とは、一般的に、生物学的に活性な薬剤の、動物（特に、哺乳動物）への送達に関して当該分野において許容されている媒体である。このような媒体は、それを決定しそれに責任のある当業者の権限の範囲内で、周知の多数の因子に応じて処方される。これには、処方される活性成分のタイプおよび性質、薬剤含有組成物が投与される対象、意図される組成物の投与経路、ならびに標的化される治療適応が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
製薬上許容される担体としては、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の投与形態が挙げられる。このようなキャリアとしては、活性薬剤に加えて多数の異なる成分および添加物が挙げられ、このような追加の成分は当業者に周知の種々の理由（例えば、活性成分の安定化）により製剤中に含まれる。適切な製薬上許容されるキャリアの説明、およびその選択に関連する因子は、種々の簡単に入手できる情報源に見出される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，参照によりこの内容を本明細書中に組込む）。
【００５１】
本明細書中に提供される化合物は、４１アミノ酸ペプチドであり、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターであるコルチコトロピン−放出因子（「ＣＲＦ」）［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４（１９８１）］に対するレセプターのアンタゴニストである。また、ＣＲＦの免疫組織学的位置決定により、ＣＲＦが中枢神経系において広範な視床下部外の分布を有すること、および脳内における神経伝達物質または神経調節物質的役割と一致する、広範なスペクトルの自立神経系電気生理学的および行動効果を生じることが示されている［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。また、生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統合する際にＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠が存在する［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）］。
【００５２】
情緒性障害または重症うつ病の場合、ＣＲＦの濃度は薬物を服用していない個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）において有意に上昇していることが見出されている［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：８６（１９８８）；Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２５：３５５（１９８９）］。さらに、自殺者の正面皮質において、ＣＲＦ分泌過多と一致してＣＲＦレセプターの密度が有意に減少している［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：５７７（１９８８）］。さらに、うつ病患者においては、ＣＲＦ（静脈投与）に対する鈍化した副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）反応性が観察される［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９：１４７（１９８４）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）］。
【００５３】
ＣＲＦは動物において不安形成性の（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）影響を生じる。さらに、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン不安緩解剤とＣＲＦとの間の相互作用は種々の行動不安モデルにおいて実証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １６：８３（１９８６）］。種々の行動パラダイムにおける推定ＣＲＦレセプターアンタゴニストａ−へリックスヒツジＣＲＦ（９〜４１）を用いる予備実験により、アンタゴニストがベンゾジアゼピンに類似の性質の「不安緩解様」効果を生じることが実証されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７），Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １５：７１（１９９０）］。神経化学的実験、内分泌的実験およびレセプター結合実験は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン不安緩解剤との間の相互作用を実証し、これはこれらの障害におけるＣＲＦの関与についてのさらなる証拠を提供する。クロルジアゼポキシドはラットにおけるコンフリクト（ｃｏｎｆｌｉｃｔ）試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）］および聴覚刺激試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８８：１４７（１９８６）］の両方においてＣＲＦの「不安形成性」の影響を減弱する。オペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）コンフリクト試験において行動活性のみ伴わないベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニスト（Ｒｏ１５−１７８８）は、用量依存様式でＣＲＦの効果を逆転させるが、他方ベンゾジアゼピンインバースアゴニスト（ＦＧ７１４２）はＣＲＦの作用を増強させた［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）］。参照により上記の文献の内容を本明細書中に組込む。
【００５４】
従って、本明細書中に提供される、そのＣＲＦレセプターの拮抗作用によりＣＲＦ過剰発現の影響を緩和する化合物は、これらおよび他の障害の治療に有用であることが期待される。この治療可能な障害は、これらに限定するわけではないが、情緒性障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食思不振症または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物またはアルコール退薬症状、炎症性障害、心血管および心臓関連障害、生殖能力の問題、ヒト免疫不全ウィルス感染、出血性ストレス、肥満、生殖不能、頭部および脊髄外傷、癲癇、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症および低血糖が挙げられる。
【００５５】
それゆえ、本発明はさらにＣＲＦ過剰発現により特徴付けられる障害（例えば、上記のもの）に罹患した対象の治療方法を提供し、該方法は対象に本明細書中に提供される医薬組成物を投与することを含む。通常、このような組成物は、本明細書中に提供される化合物を治療的有効量、すなわち、ＣＲＦ過剰発現により特徴付けられる障害を改善する、減ずるまたは阻害するために有効な量を含有する。通常、このような量は、組成物が投与される対象の体重１Ｋｇあたり約０．１〜１０００ｍｇの化合物を含有する。治療的に有効な量は、当業者に満足の行く投与レジメにしたがって投与され得る。
【００５６】
投与は、例えば、種々の非経口手段による。非経口投与に適した医薬組成物としては、デキストロース水溶液および生理食塩水溶液のような種々の水性媒体が挙げられる。グリコール溶液もまた有用なキャリアであり、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝剤物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせで適切な安定化剤であり、クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含有し得る。
【００５７】
あるいは、組成物は、カプセル剤、錠剤および散剤のような固体投薬形態、あるいはエリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁液のような液体投薬形態で経口的に投与され得る。ゼラチンカプセル剤は、活性成分および以下のような適切なキャリア（しかしこれらに限定されない）を含有するように使用され得る：ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも、一定期間に亘る医薬の連続的な放出を提供する徐放製品として製造することができる。圧縮錠は糖コーティングまたはフィルムコーティングして任意の不快な味をマスクすることができ、または活性成分を大気から保護するためもしくは胃腸管中での錠剤の選択的な崩壊を可能とするために使用することができる。
【００５８】
本発明を以下の実施例により説明する。当業者であれば容易に理解するこの実施例は、本願特許請求の範囲に規定する本発明の範囲を決して制限するものではない。
【００５９】
実施例
表１に、本明細書中上記の合成反応式ならびに以下に提供する実施例に従って製造される、本明細書中に提供される化合物の概要を示す。
【００６０】
下記の化合物について、以下の一般的な手順を用いて、分析データを記録した。プロトンＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ ＦＴ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）で記録した。重水素クロロホルムまたは重水素ジメチルスルホキシド中の内部テトラメチルシラン標準からの化学シフトをｐｐｍ（δ）で、以下に詳述するように記録した。質量分析（ＭＳ）または高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ  ８２３０分光計（以下に詳述するキャリアガスとしてＮＨ３を用いる化学イオン化（ＣＩ）、もしくはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いる）、またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８８Ａモデル分光計で記録した。Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  ５１０融点装置で融点を記録し、補正していない。沸点は補正していない。精密検査の間のｐＨ測定は全て指示紙（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｐａｐｅｒ）を用いて行った。
【００６１】
試薬は市販の業者から購入し、必要な場合には、Ｄ．ＰｅｒｒｉｎおよびＷ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，第３版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８）に概説されているように一般的な手順に従って、使用前に精製した。クロマトグラフィー（薄層（ＴＬＣ）または分取）を、以下に記載の溶媒系を用いてシリカゲル上で行った。混合溶媒系については、体積比を示す。そうでない場合には、重量部および重量割合である。
【００６２】
【表９】
2004532792.tif 000018
【表１０】
2004532792.tif 000019
【００６３】
実施例１  ８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Ａ部：３−アミノ−２−クロロピラジンの合成：（参考文献：Ｓ．Ｏｋａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１，１９（７），１３４４〜１３５７）
２，３−ジクロロピラジン（２０ｇ，０．１３４ｍｏｌ）および２８％  水性ＮＨ４ＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を再封可能な圧力管中で１４０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、分離したオフホワイトの結晶をろ過し、乾燥させて物質１６．６ｇを得た（９６％，ｍｐ１６５〜１６６℃）。粗物質は、ＮＭＲによると実質的に純粋であり、精製することなく次の工程に使用した。
【００６４】
Ｂ部：８−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成：
２−アミノ−３−クロロピラジン（１９．５ｇ，ｆｗ＝１２９，０．１５ｍｏｌ）のジオキサン（２５０．０ｍＬ）溶液を９０％１−ブロモ−２−ブタノン（２５ｇ，ｆｗ＝１５１，１．１ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、窒素下で４時間攪拌し、続いて４８時間還流した。赤煉瓦色の固体を混合物から分離した。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、出発物質の消失（Ｒｆ＝０．４２）と共に、新規なスポット（Ｒｆ＝０．３０）を示した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した（２×１００ｍＬ）。ＤＭＳＯ−Ｄ６中の塩のＮＭＲは、純粋な生成物を示した。塩を水（５００ｍＬ）に溶解し、固体Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。粗物質（２０ｇ，収率７４％，ｍｐ７３〜７４℃）はＮＭＲによると完全に純粋であり、精製することなく次の工程に使用した。
【００６５】
Ｃ部：８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成：
８−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９．０５ｇ，０．０５ｍｏｌ，ｆｗ＝１８１）および２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（１０．５ｇ，０．０５５ｍｏｌ，ｆｗ＝１９０．８１）のトルエン（２００．０ｍＬ）溶液を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（４０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧下で脱気し、窒素をパージし（３回繰り返した）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４０ｍｇ，０．００１ｍｏｌ，ｆｗ＝７３８．１８，２ｍｏｌ％）を添加した。添加後、反応混合物を減圧下で脱気し窒素をパージした（３回繰り返した）。得られた混合物を窒素下で２４時間還流した。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、微量の出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．３０）と共に新規なスポット（Ｒｆ＝０．５３）および（Ｒｆ＝０．３５）を示した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／水（２００ｍｌ）中で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質（１５．１ｇ，茶色がかった黄色の固体）を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体のスポットとして頂点のスポットを得（７６０ｍｇ，ｍｐ７１〜７２℃）、８−（４−クロロフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンとして特徴付けた。Ｃ１４Ｈｌ３Ｎ３Ｃｌ１についてのＨＲＭＳ計算値：２５８．０７９８．実測値：２５８．０７８８（Ｍ＋Ｈ）。カラムを３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでさらに溶出して所望の生成物（底部のスポット）を白色固体のスポットとして得た（８．６ｇ，収率５９％，１２５〜１２６℃）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３Ｃｌ２についてのＨＲＭＳ計算値：２９２．０４０８．実測値：２９２．０４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
Ｄ部：８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成：ＰＯＣｌ３（９９．６ｇ，６０．０ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ，ｆｗ＝１５３．３３）を、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）の冷却（０℃）攪拌溶液に滴下した。得られた混合物をさらに１５分、攪拌し、次いで、８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１４．６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，ｆｗ＝２９２）を反応混合物に加えた。反応混合物を徐々に室温にし、４日間攪拌した。反応混合物は色が黄色になった。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．３５）が存在しないことを示し、新規なスポット（Ｒｆ＝０．４）を示した。反応混合物を氷（７５０ｇ）でクエンチし、混合物を３０分間攪拌し、固体炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。固体を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（１１．７ｇ，７３％，９３〜９４℃）。Ｃ１５Ｈ１１Ｃ１２Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，３．４６；Ｎ，１３．１２．実測値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，３．３８；Ｎ，１２．９６。
【００６７】
Ｅ部：表題化合物の合成：
実施例１のＤ部のアルデヒド（０．３２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。この混合物にトルエン／ＴＨＦ（３．０ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）中１．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒを滴下し、−７８℃で３時間、攪拌した。ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．８８）が存在しないことを示し、新規なスポット（Ｒｆ＝０．１２）を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、２．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して無定形湿潤白色固体を得た（２０７ｍｇ，６２％）。Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３ＯについてのＨＲＭＳ計算値：３３６．０６７０．実測値：３３６．０６７８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
実施例２  ８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（１−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１のＥ部由来のアルコール（９０．０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に窒素下で溶解した。この混合物に６０％ＮａＨ（２１．４ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，２当量）を加え、室温で３０分攪拌した。ＭｅＩ（過剰）を混合物に加え、一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は新規なスポット（Ｒｆ＝０．３１）を示した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。残渣を１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物を得た（３２ｍｇ，収率３４％．Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：３５０．０８２７．実測値：３５０．０８２８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
表１に示した実施例３〜３２の化合物を、本明細書中上記の実施例１および２に概説した実験条件に従うことにより製造した。
【００７０】
実施例３３
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（１−オキソ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Ａ部：８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（１−ヒドロキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：
アルデヒド（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ，実施例１のＤ部）を無水ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。この混合物にジエチルエーテル中２．０Ｍ  ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（６．７ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．８８）が存在しないことを示し、新規なスポットを示した（Ｒｆ＝０．０５）。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１（３０．０ｍＬ）を用いてクエンチし、混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残渣を２．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を白色固体として得た（１．６３ｇ，８４％，ｍｐ１５９〜１６０℃）。
【００７１】
Ｂ部：表題化合物：
トルエン（２５ｍＬ）中のカルビノール（１．１ｇ，０．００３ｍｏｌ，ｆｗ３６４，実施例３３のＡ部）混合物にＭｎＯ２を加え、窒素下で２４時間還流した。ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．５）が存在しないこと、および新規なスポット（Ｒｆ＝０．８６）を示した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残渣を１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（５８０ｍｇ，５３％，ｍｐ９５〜９６℃）。
【００７２】
実施例３４
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（１−プロピルビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ケトイミダゾピラジン（１８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，実施例３３のＢ部）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で０．５Ｍ  Ｔｅｂｂｅ試薬のトルエン溶液（１．２ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。添加の間、反応混合物はわずかに発熱し、１時間攪拌を続けた。ＴＬＣ（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は出発物質（Ｒｆ＝０．５）が存在しないことを示すと共に、新規なスポットを示した（Ｒｆ＝０．４６）。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで１．０Ｎ水性ＮａＯＨを３〜５滴加えた。気体を展開した後、混合物をセライトを通してろ過し、蒸発乾固させ、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物を得た（８１ｍｇ，４５％）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｃｌ２についてのＨＲＭＳ計算値：３６０．１０３４。実測値：３６０．１０３３。
【００７３】
実施例３５の化合物を、本明細書中上記の実施例３３および３４に概説した実験条件に従うことにより製造した。
【００７４】
実施例３６
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−（Ｎ−プロピルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【００７５】
Ａ部：３−ベンジルアミノ−８−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：
２−アミノ−３−クロロピラジン（１．３ｇ，ｆｗ＝１２９，１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液を、プロピオンアルデヒド（０．５８ｇ，ｆｗ＝５８，１０．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＡｃＯＨ（１．２ｇ，２０ｍｍｏｌ，ｆｗ＝６０）およびベンジルイソシアニド（ＳＴＥＮＣＨ，１．１７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，ｆｗ＝１１７．１５，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は未反応の出発物質スポット（Ｒｆ＝０．４２）と共に新規なスポット（Ｒｆ＝０．２４）を示した。未反応のイソシアニドを、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで反応混合物を酸性化することにより破壊した。酸性化した後に、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、ＫＨＣＯ３を用いてｐＨを８に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を反応混合物からエバポレートさせ、残渣（淡黄色固体）を１：１  ＥｔＯＡｃ／水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得た（３．０ｇ）。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、白色固体をろ取した（０．７５出発物質回収（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ））。ろ液をエバポレートし、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を黄色油状物として得た（０．４２ｇ，収率３４％）。
【００７６】
Ｂ部：Ｎ−アルキル化：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中３−ベンジルアミノ−８−クロロ−２−エチルピラジン（４１５ｍｇ，０．００１４５ｍｏｌ，ｆｗ＝２８６．４５）の混合物を室温で窒素雰囲気下で６０％  ＮａＨ（７０ｍｇ，０．００１７４ｍｏｌ，１．２当量）で処理し、１５分間攪拌した。この混合物に１−ヨードプロパン（０．２９６ｇ，０．００１７４ｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は新規なスポット（Ｒｆ＝０．３３）を示し、生成物の下方にいくつかの弱いスポットを示した。出発物質のスポットは、この弱いスポットのうちの１つと重なっていたので、週末をまたがって（ｏｖｅｒ ｗｅｅｋｅｎｄ）反応を続けた。反応混合物から溶媒を減圧下エバポレートし、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物から溶媒をエバポレートさせ、粗物質を１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロトマトグラフィーにより精製して所望の生成物を黄色油状物として得た（１７０ｍｇ，収率３５％）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｃｌ１についてのＨＲＭＳ計算値：３２９．１５３３．実測値：３２９．１５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
Ｃ部：スズキ反応：
トルエン（５．０ｍＬ）中の上記のクロロ化合物（０．１４０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，ｆｗ＝３２８）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，ｆｗ＝１９０．８１）の混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧下で脱気し、窒素をパージし（３回繰り返す）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，ｆｗ＝７３８．１８）を添加した。添加の後、反応混合物を減圧下で脱気し、窒素をパージした（３回繰り返す）。得られた混合物を窒素下で６時間還流した。ＴＬＣ（１：５０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は２つの新規なスポット（Ｒｆ＝０．７５および０．５）を少量の出発物質のスポット（Ｒｆ＝０．３３）と共に示した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／水（２０ｍｌ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。粗物質を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して頂点のスポットを黄色固体として得た（２０ｍｇ）。カラムを１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでさらに溶出して所望の生成物（底部のスポット）を黄色油状物として得た（６０ｍｇ，収率４０％，１２５〜１２６℃）。また、未反応のクロロピラジン誘導体（２７．５ｍｇ）を回収した。頂点のスポットを実施例３５のモノクロロ誘導体と特徴付けた。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｃｌ１についてのＨＲＭＳ計算値：４０５．１８４６．実測値：４０５．１８４１（Ｍ＋Ｈ）。底部のスポットは所望の生成物である。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｃｌ２についてのＨＲＭＳ計算値：４３９．１４５６．実測値：４３９．１４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例３７〜４０の化合物を、本明細書中上記の実施例３６に概説した実験条件に従って製造した。
【国際公開パンフレット】
2004532792.tif 000024
2004532792.tif 000025
2004532792.tif 000026
2004532792.tif 000027
2004532792.tif 000028
2004532792.tif 000029
2004532792.tif 000030
2004532792.tif 000031
2004532792.tif 000032
2004532792.tif 000033
2004532792.tif 000034
2004532792.tif 000035
2004532792.tif 000036
2004532792.tif 000037
2004532792.tif 000038
2004532792.tif 000039
2004532792.tif 000040
2004532792.tif 000041
2004532792.tif 000042
2004532792.tif 000043
2004532792.tif 000044
2004532792.tif 000045
2004532792.tif 000046
2004532792.tif 000047
2004532792.tif 000048
2004532792.tif 000049
2004532792.tif 000050
2004532792.tif 000051
2004532792.tif 000052
2004532792.tif 000053
2004532792.tif 000054
2004532792.tif 000055
2004532792.tif 000056
2004532792.tif 000057
2004532792.tif 000058
2004532792.tif 000059
2004532792.tif 000060
2004532792.tif 000061
2004532792.tif 000062
2004532792.tif 000063
2004532792.tif 000064
2004532792.tif 000065
2004532792.tif 000066
2004532792.tif 000067
2004532792.tif 000068
2004532792.tif 000069
2004532792.tif 000070
2004532792.tif 000071
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004532792.tif 000072
【国際調査報告】
2004532792.tif 000073
2004532792.tif 000074
2004532792.tif 000075
2004532792.tif 000076
2004532792.tif 000077