(57)【要約】セレコキシブが、多孔質のマトリックスの形態で提供され、ここで、このマトリックスが水性媒体に接触された場合の薬物の溶解速度が増強される。この多孔質マトリックスは、水性媒体との接触の際に、約０．０１μｍと５μｍとの間の平均直径および約０．５ｍ２／ｍＬより大きな総表面積を有する、セレコキシブのナノ粒子およびマイクロ粒子を与える。乾燥した多孔質マトリックスは、好ましくは、０．１ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する乾燥粉末形態である。この多孔質セレコキシブマトリックスは、薬物の無孔質マトリックス形態と比較して、患者への投与に続くより速い溶解速度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の多孔質マトリックスを作製するための方法であって、以下：
（ａ）揮発性溶媒にセレコキシブを溶解して、薬物溶液を形成する工程；
（ｂ）少なくとも１種の細孔形成剤を、該薬物溶液と混合して、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程；ならびに
（ｃ）該揮発性溶媒および細孔形成剤を、該エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から除去して、セレコキシブの多孔質マトリックスを得る工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
少なくとも１種の湿潤剤を、前記エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液に組み込む工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）が、スプレードライ、エバポレーション、流動層乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、またはこれらの組み合わせから選択されるプロセスを使用して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物溶液または多孔質形成剤が、親水性ポリマー、糖類、ペグ化賦形剤、および張度剤からなる群より選択される賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細孔形成剤が、揮発性の塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記揮発性の塩が、重炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、湿潤剤および薬物のマイクロ粒子から形成される多孔質マトリックスを与え、ここで、該マイクロ粒子が、約０．０１μｍと５μｍとの間の平均直径、および約０．５ｍ２／ｍＬより大きな総表面積を有し、そしてここで、該多孔質マトリックスが、乾燥粉末形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
湿潤剤およびセレコキシブのマイクロ粒子を含む多孔質マトリックスを含有する、薬学的組成物であって：
ここで、該マイクロ粒子が、約０．０１μｍと５μｍとの間の平均直径、および約０．５ｍ２／ｍＬより大きな総表面積を有し；そして
ここで、該多孔質マトリックスが、１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有し、そして／または０．２ｍ２／ｇ以上の総表面積を有し、そして乾燥粉末の形態である、組成物。
【請求項９】
前記乾燥粉末形態の多孔質マトリックスが、１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記マトリックスが、水性媒体と接触する際に、約０．１μｍと５μｍとの間の平均直径、および約０．５ｍ２／ｍＬより大きな総表面積を有するマイクロ粒子を与える、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記マトリックスが、親水性ポリマー、糖類、張度剤、ペグ化賦形剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤をさらに含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記マイクロ粒子の平均直径が、約０．０１μｍと５μｍとの間である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記マイクロ粒子の平均直径が、約０．５μｍと５μｍとの間である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記マイクロ粒子の平均直径が、約１μｍと５μｍとの間である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記マイクロ粒子が、非経口投与に適した水溶液中に懸濁されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
前記マトリックスが、経口投与に適した錠剤またはカプセル剤に加工されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
前記マトリックスが、膣投与または直腸投与に適した坐剤に形成されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
前記マトリックスが、肺投与に適した乾燥粉末形態である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項８〜１８のいずれかに記載の組成物であって、ここで、前記多孔質マトリックスが、以下：
（ａ）揮発性溶媒にセレコキシブを溶解して、薬物溶液を形成する工程；
（ｂ）少なくとも１種の細孔形成剤を、該薬物溶液と混合して、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）少なくとも１種の湿潤剤を、該エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液に組み込む工程；ならびに
（ｄ）該揮発性溶媒および細孔形成剤を、該エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から除去して、多孔質マトリックスを得る工程、
を包含するプロセスによって製造される、組成物。
【請求項２０】
セレコキシブの送達を必要とする患者に、セレコキシブを送達する方法であって、該方法は、請求項８〜１８のいずれかに記載の組成物を含有する処方物で、治療的または予防的に有効な量のセレコキシブを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記処方物が、非経口、粘膜、口腔、および局所投与からなる群より選択される経路による投与に適している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記非経口経路が、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、鞘内投与、骨内投与、関節内投与、滑液胞内投与、皮内投与、皮下投与、および筋内投与からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記粘膜経路が、肺投与、頬側投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与、および膣投与からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記処方物が、眼内投与または結膜投与に適している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記処方物が、非経口投与に適した水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般に、薬物セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）の処方物に関し、そしてより具体的には、セレコキシブの溶解速度を増強するための、このようなセレコキシブの処方物を作製するための方法に関する。
【０００２】
セレコキシブのような薬物のバイオアベイラビリティは、投与後の、その薬物の水性体液への乏しい溶解によって制限され得る。従って、この律速段階は、治療的に有効な薬物レベルを迅速に達成するために、重要であり得る。
【０００３】
難溶性の薬物の非経口送達のための伝統的なアプローチとしては、多量の水性希釈剤、可溶化剤、界面活性剤、非水性溶媒、非生理学的ｐＨの溶液を使用することが挙げられる。しかし、これらの処方物は、薬物組成物の全身的な毒性を増加させ得るか、または投与部位の身体組織を損傷し得る。
【０００４】
セレコキシブ（これは、例えば炎症および炎症性障害の処置において使用される）は、患者に関連するいくらかの欠点を有する。これらの欠点は、部分的には、セレコキシブの水への極度に低い溶解度に起因し、この低い溶解度は、適切な投薬形態で提供することを困難にする。改善された経口バイオアベイラビリティで、または例えば、ボーラス注射によって投与され得る、セレコキシブの改善された処方物を開発する必要が、残っている。
【０００５】
難溶性の薬物の送達のための他のアプローチは、その薬物自体の物理的形状に注目してきた。薬物粒子の溶解速度は、投与の部位または吸収の部位における水性媒体との接触のために利用可能なその表面積に直接関連するので、例えば、Ｄｅ　Ｃａｓｔｒｏに対する米国特許第５，５３４，２７０号およびＷｏｎｇに対する米国特許第５，５８７，１４３号に記載されるように、ナノ粒子の形態に薬物を調製する方法が、薬物の表面積を最大にする試みにおいて開発された。しかし、ナノ粒子は、製造および安定な形態での維持が困難であり得る。これは、ナノ粒子が凝集または塊状化する傾向に起因する（特に、これらの粒子に吸着またはコーティングされた表面改質剤が存在しない場合）。さらに、ミリングまたは湿式粉砕の技術（これらは代表的に、ナノ化のために使用される）は所望でなくあり得る。なぜなら、単一のバッチを処理するために数日間かかり得、ミリングまたは粉砕のプロセスの大規模化は困難および／もしくは費用がかかり得、このプロセスは、無菌状態で実施することが困難であり得、そして製品にミリング媒体がこぼれることを排除することが困難であるからである。
【０００６】
溶解速度を増強することに関する他の努力は、薬物を、水溶性分散系または生分解性マトリックスとして、代表的にはポリマーマイクロ粒子の形態で送達することに注目した。例えば、デキサメタゾンの溶解速度は、報告によれば、スプレードライによって作製したキトサン微小球中にこの薬物をトラップすることによって、改善された（Ｇｅｎｔａら、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ　Ｓｃｉｅｈｃｅｓ　５（３）：２０２−０７（１９９５））。同様に、他の研究者らは、難溶性の薬物粉末を水溶性ゼラチンと混合すること（主張によれば、このことによって、薬物の表面を親水性にする）によって、溶解速度を増強したことを報告した（Ｉｍａｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２：６１５−１９　（１９９０））。
【０００７】
関連する努力は、低溶解度の薬物の比較的大きな多孔質のマトリックスを形成することに関した。例えば、ＲｏｌａｎｄおよびＰａｅｒａｔａｋｕｌ，「Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ　Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ　ｏｆ　Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ　Ｄｒｕｇｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，７８（１１）：９６４−６７（１９８９）は、９８％までの低溶解度薬物含有量を有するビーズの調製を開示し、ここで、このビーズは、多孔質の内部構造を有する。しかし、このような大きなビーズは、非経口投与には適さず、そしてこれらのビーズは、より小さな粒子より小さな表面積およびより遅い溶解速度を有する。
【０００８】
従って、本発明の課題は、水への溶解度が低い薬物（特に、セレコキシブ）の溶解速度を増強する組成物を提供すること、およびこのような組成物を作製する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の課題は、局所的（ｌｏｃａｌ）効果、局部的（ｒｅｇｉｏａｎｌ）効果、または全身的効果のための、種々の経路（非経口投与、粘膜投与、経口投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない）による投与に適した処方物で、セレコキシブ組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の課題は、局所的効果、局部的効果、または全身的効果のための、種々の経路（非経口投与、粘膜投与、経口投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない）による投与に適した処方物で、セレコキシブの増強された溶解を提供する組成物を提供することである。
【００１１】
（発明の要旨）
セレコキシブが、多孔質マトリックスの形態で提供され、ここで、このマトリックスが水性媒体に接触する場合にこの薬物の溶解速度が増強される。この多孔質マトリックスは、水性媒体との接触の際に、約０．０１μｍと５μｍとの間の平均直径、および約０．５ｍ２／ｍＬより大きな総表面積を有するセレコキシブのナノ粒子およびマイクロ粒子を与える。乾燥した多孔質マトリックスは、好ましくは、１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する、乾燥粉末形態である。
【００１２】
セレコキシブを含有する多孔質マトリックスは、好ましくは、以下の工程を包含するプロセスを使用して製造される：（ｉ）揮発性溶媒にセレコキシブを溶解して、薬物溶液を形成する工程；（ｉｉ）少なくとも１種の細孔形成剤を、この薬物溶液と混合して、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程；ならびに（ｉｉｉ）この揮発性溶媒および細孔形成剤を、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から除去して、セレコキシブの多孔質マトリックスを得る工程。得られる多孔質マトリックスは、この薬物の非多孔質のマトリックス形態と比較して、患者への投与に続く、より速い溶解速度を有する。細孔形成剤は、薬物の溶媒と非混和性の揮発性液体、または揮発性の固体化合物（好ましくは、揮発性の塩）のいずれかであり得る。細孔形成剤が液体である場合には、この薬剤は、薬物溶液と乳化される。細孔形成剤が固体である場合には、この薬剤は、（ｉ）薬物溶液に溶解されるか、（ｉｉ）薬物の溶媒と混和性ではない溶媒に溶解され、次いで薬物溶液と乳化されるか、または（ｉｉｉ）固体粒子として薬物溶液に懸濁される。必要に応じて、親水性の賦形剤、湿潤剤、および／または張度剤が、薬物の溶媒、細孔形成剤の溶媒、またはその両方に添加され得る。次いで、この薬物溶液中の細孔形成剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、薬物の溶媒および細孔形成剤、ならびに任意の細孔形成材の溶媒を除去するために処理される。好ましい実施形態において、スプレードライ（必要に応じて、これに続いて凍結乾燥、流動層乾燥（ｆｌｕｉｄ　ｂｅｄ　ｄｒｙｉｎｇ）、または減圧乾燥）が、溶媒および細孔形成剤を除去するために使用される。
【００１３】
好ましい実施形態において、多孔質のセレコキシブマトリックスは、標準的な技術を使用して、経口投与に適した錠剤もしくはカプセル剤に、または直腸用坐剤にさらに加工されるか、肺投与のための乾燥粉末吸入器を使用して送達されるか、あるいは局所投与のためのクリーム剤または軟膏に混合／加工される。あるいは、多孔質のセレコキシブマトリックスは、水性媒体で再構築され、そして非経口的に（例えば、筋内、皮下、または静脈内に）投与される。
【００１４】
多孔質の薬物マトリックス処方物の利点は、この薬物の沈降を回避するためにこの薬物が通常は灌流されなければならない場合に、これらがボーラスとして投与され得ることである。インビボで薬物の沈降を回避することによって、この処方物はまた、動脈内、静脈内、局所、頭蓋内、または鞘内で投与され得る。さらなる利点は、これらの処方物が、減少した容量で投与され得ることである。
【００１５】
１つの実施形態において、このマトリックスは、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）賦形剤（例えば、ペグ化リン脂質）を、セレコキシブと共にさらに含有する。このペグ化賦形剤は、マクロファージ取込みから薬物をシールドし、これによって、この薬物の半減期が延長されるか、またはこの薬物のバイオアベイラビリティが増強される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
セレコキシブの溶解速度は、この薬物を多孔質マトリックス形態で作製し、この薬物組成物の投与の部位における水性の生物学的流体との接触のために利用可能なこの薬物の表面積を大いに増加させることによって、増強され得る。薬物の多孔質マトリックスを作製するための方法は、以下の工程を包含する：（ａ）揮発性溶媒にセレコキシブを溶解して、薬物溶液を形成する工程；（ｂ）少なくとも１種の細孔形成剤を、この薬物溶液と混合して、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程；ならびに（ｃ）揮発性溶媒および細孔形成剤を、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から除去して、セレコキシブの多孔質マトリックスを得る工程。好ましい実施形態において、このセレコキシブ組成物は、多孔質の乾燥粉末であり、これは、水性媒体の添加の際に、この薬物のナノ粒子およびマイクロ粒子の懸濁液を形成する。
【００１７】
（Ｉ．薬物マトリックス組成物）
多孔質薬物マトリックスは、少なくとも１〜９５重量％、好ましくは少なくとも約１０重量％、そしてより好ましくは約１０重量％と７０重量％との間の、セレコキシブである。このマトリックスはまた、水溶性のポリマーまたは糖類のような親水性賦形剤、界面活性剤のような湿潤剤、および張度剤を含有し得る。
【００１８】
薬物マトリックス（薬物粉末）の形態は、セレコキシブの溶解速度のために重要である。このマトリックスは、薬物のマイクロ粒子を含有しなければならず、このマイクロ粒子は、好ましくは、約０．０１μｍと５μｍとの間、より好ましくは約０．１μｍと５μｍとの間の平均直径を有する。１つの実施形態において、このマイクロ粒子の平均直径は、０．５μｍと５μｍとの間である。この多孔質マトリックス（これは代表的に、乾燥粉末の形態である）に含まれるマイクロ粒子の総表面積は、約０．５ｍ２／ｍＬ以上、好ましくは０．９ｍ２／ｍＬ以上である。このマイクロ粒子の総表面積の値は、標準的なＣｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ装置および技術を使用して、決定され得る。
【００１９】
セレコキシブマトリックスは、水性媒体との接触の際に、これらのパラメータを有するマイクロ粒子を与えるために十分に多孔質でなければならない。この薬物マトリックスの多孔度を特徴付ける際に有用な尺度は、乾燥多孔質マトリックス（乾燥粉末）のバルク密度または横断圧力（ｔｒａｎｓａｘｉａｌ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（「ＴＡＰ」）密度、および乾燥多孔質マトリックスの総表面積（内部表面積と外部表面積との合計）である。ＴＡＰ密度は、好ましくは、０．１ｇ／ｍｌ以下、より好ましくは、０．８ｇ／ｍｌ未満である。マトリックスのこのレベルの多孔度（密度によって特徴付けられる）は、乾燥多孔質マトリックスのぬれを増強するため、および薬物の溶解を増強するために十分な表面積を提供する。多孔質マトリックスの総表面積は、例えば、ＢＥＴ表面積分析によって測定され得る。いくつかの実施形態において、多孔質マトリックスの総表面積は、好ましくは、０．１ｍ２／ｇより大きく、より好ましくは、０．２ｍ２／ｇ以上である。このレベルの総表面積は、乾燥粉末マトリックスのぬれを増強し、そして薬物の溶解を増強するために十分な表面積を提供する。
【００２０】
（１．薬物セレコキシブ）
セレコキシブは、抗炎症効果、鎮痛効果、および解熱効果を示す、非ステロイド系の抗炎症薬物である。作用の機構は、主としてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害を介する、プロスタグランジン合成の阻害に起因すると考えられている。この薬物は、現在、変形性関節症および慢性関節リウマチの処置のために、使用されている。
【００２１】
本明細書中において使用される場合、用語「水への低い溶解度」とは、この薬物が、およそ生理学的な温度およびｐＨにおける水性媒体中に、約１０ｍｇ／ｍＬ未満、そして好ましくは約５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有することを意味する。本明細書中において使用される場合、用語「薬物」は、他に示されない限り、「セレコキシブ」と互換可能に使用される。
【００２２】
（２．賦形剤）
マトリックスは、水溶性のポリマーまたは糖類のような親水性賦形剤（これは、バルキング剤または湿潤剤として働き得る）、界面活性剤または糖類のような湿潤剤、および張度剤を含有し得る。水性媒体との接触の際に、水がこの高度に多孔質のマトリックスに浸透して、このマトリックス中の水溶性賦形剤を溶解する。水への溶解度が低い薬物の場合には、この水性媒体中の薬物粒子の懸濁液が残る。水への溶解度が低い、得られる薬物マイクロ粒子の総表面積は、処理されていない薬物と比較して増加し、そしてこの薬物の溶解速度が増加する。
【００２３】
当業者は、薬物マトリックス組成物において使用するための適切な賦形剤を、種々の因子（例えば、投与されるべき薬物、投与経路、投薬量、および好ましい溶解速度）を考慮して選択し得る。例えば、賦形剤は、バルキング剤、放出改変剤、湿潤剤、張度剤、またはこれらの組み合わせとして機能し得る。好ましい賦形剤としては、親水性ポリマー、湿潤剤、および糖類が挙げられる。薬物マトリックス中の賦形剤の量は、この薬物マトリックスの約９５重量％未満、より好ましくは約８０重量％未満である。
【００２４】
親水性の賦形剤、湿潤剤、および張度剤は、マトリックスの製造の間に、薬物溶液または細孔形成剤、あるいはその両方に添加され得る。
【００２５】
（（ｉ）親水性ポリマー）
本明細書中に記載される薬物マトリックスにおいて使用し得るポリマーとしては、非生分解性または生分解性のどちらかの、合成ポリマーおよび天然ポリマーの両方が挙げられる。代表的な合成ポリマーとしては、以下が挙げられる：ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ポリリシン、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、およびポリエチルオキサゾリン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｏｘａｚｏｌｉｎｅ）。代表的な天然ポリマーとしては、以下が挙げられる：アルブミン、アルギネート、ゼラチン、アカシア、キトサン、セルロースデキストラン、フィコール、デンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脱アセチル化キトサン、硫酸デキストラン、およびこれらの誘導体。好ましい親水性ポリマーとしては、以下が挙げられる：ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース。
【００２６】
特定の薬物マトリックス処方物における使用のために選択される親水性ポリマーは、種々の要因、例えば、ポリマー分子量、ポリマー親水性、およびポリマー固有粘度に依存する。親水性ポリマーは、バルキング剤または湿潤剤として使用され得る。
【００２７】
（（ｉｉ）糖類）
薬物マトリックス中で使用され得る代表的な糖類としては、以下が挙げられる：マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、デュルシトール（ｄｕｃｉｔｏｌ）、イノシトール、アラビニトール、アラビトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール（ａｌｌｉｔｏｌ）、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、アロース、デキストロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、フコース、ラムノース、メレチトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、マルトトリオース（ｍａｌｔｏｔｒｉｏｓｅ）、およびラフィノース。好ましい糖類としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、トレハロース、グルコースが挙げられ、そして非経口に投与される場合、浸透（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を提供するために調節され、あるいは多孔質薬物マトリックスまたはマトリックス内の薬物マイクロ粒子の湿潤を提供するために調節される。
【００２８】
（（ｉｉｉ）湿潤剤）
湿潤剤は、溶解を容易にするためのマトリックスへの水の浸入および薬物粒子の湿潤を容易にするために使用され得る。代表的な湿潤剤の例としては、以下が挙げられる：ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。チロキサポール（アルキルアリールポリエーテルアルコール系の非イオン性液体ポリマー、スペリノン（ｓｕｐｅｒｉｎｏｎｅ）またはトリトンとしても知られる）は、別の有用な湿潤剤である。これらの湿潤剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、１９８６）に詳細に記載される。
【００２９】
好ましい湿潤剤としては、以下が挙げられる：ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、チロキサポール、ＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭＦ６８、Ｆ１２７、およびＦ１０８（これらは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）のようなポロキサマー、およびＴＥＴＲＯＮＩＣＴＭ９０８（ＰＯＬＯＸＡＭＩＮＥＴＭ９０８としても知られる）（これは、４官能性ブロックコポリマーであり、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続的付加から誘導される（ＢＡＳＦから入手可能））のようなポリキサミン（ｐｏｌｙｘａｍｉｎｅ）、デキストラン、レシチン、ＡＥＲＯＳＯＬＴＭＯＴ（これは、ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能））のようなナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ＤＵＰＯＮＯＬＴＭＰ（これは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＤｕＰｏｎｔから入手可能））、ＴＲＩＴＯＮＴＭＸ−２００（これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓから入手可能）、ＴＷＥＥＮＴＭ２０およびＴＷＥＥＮＴＭ８０（これらは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである（ＩＣＩ　Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能））、Ｃａｒｂｏｗａｘ　３５５０および９３４（これらは、ポリエチレングリコールである（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）、ＣｒｏｄｅｓｔａＦ−１１０（これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である）、およびＣｒｏｄｅｓｔａ　ＳＬ−４０（両方ともＣｒｏｄａ　Ｉｎｃ．から入手可能である）、およびＳＡ９０ＨＣＯ（これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２である）。
【００３０】
特に有用であることが見い出されている湿潤剤としては、以下が挙げられる：Ｔｅｔｒｏｎｉｃ　９０８、Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８およびポリビニルピロリドン。他の有用な湿潤剤としては、以下が挙げられる：デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル（ｎｏｙｌ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド。別の好ましい湿潤剤は、Ｏｌｉｎ−１０Ｇとしても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）、またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ　１０−Ｇ（Ｏｌｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから１０Ｇとして市販である）である。２種以上の湿潤剤が組み合わせて使用され得る。
【００３１】
（（ｉｖ）張度剤または浸透剤）
薬物が溶液である場合、患者の身体組織の細胞と生理学的に適合性であるように等張性にするために薬物の低張性の溶液を調節するために、多孔質薬物マトリックスは、以下の１種以上の張度剤を含み得る：例えば、塩（例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）または糖類（例えば、マンニトール、デキストロース、スクロース、またはトレハロース）。張度剤の型および量は、公知の技術を用いて当業者によって選択され得る。
【００３２】
（（ｖ）　ペグ化賦形剤）
１つの実施形態において、マトリックスはさらにペグ化賦形剤を含む。このようなペグ化賦形剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ペグ化リン脂質、ペグ化タンパク質、ペグ化ペプチド、ペグ化糖類、ペグ化多糖類、ブロックの１つがＰＥＧであるペグ化ブロックコポリマー、およびペグ化疎水性化合物（例えば、ペグ化コレステロール）。ペグ化賦形剤は、薬物をマクロファージ取込みから有益に包むかまたは遮蔽して、薬物の半減期を延長するかまたは薬物のバイオアベイラビリティーを向上させる。
【００３３】
ペグ化リン脂質の代表的な例としては、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）２０００］（「ＰＥＧ２０００ＰＥ」）および１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）５０００］（「ＰＥＧ５０００ＰＥ」）が挙げられ、ここで、アシル基は、例えば、ジミリストイル、ジパルミトイル、ジステアロイル、ジオレオイル（ｄｉｏｌｃｏｙｌ）、およびｌ−パルミトイル−２−オレオイルから選択される。
【００３４】
他のポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンの代わりに用いられ得る。
【００３５】
（ＩＩ．揮発性溶媒）
好ましい実施形態において、溶媒は、比較的低い沸点を有するか、または減圧下で除去され得る揮発性の有機溶媒であり、そして、微量におけるヒトへの投与のために受容可能である。代表的な溶媒としては、以下が挙げられる：酢酸、アセトアルデヒドジメチルアセタール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、クロロフルオロカーボン、ジクロロメタン、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド（ｆｏｒａｍｉｄｅ）、ジメチル（ｄｅｍｅｔｈｙｌ）スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルビニルエーテル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、グリセロール、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、トリエチルアミン、ニトロメタン、オクタン、ペンタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエチレン、水、キシレン、およびこれらの組み合わせ。一般的に、薬物は、揮発性溶媒に溶解されて、０．０１％（重量／体積）（ｗ／ｖ）と８０％（重量／体積）（ｗ／ｖ）との間、さらに好ましくは０．０２５％（ｗ／ｖ）と３０％（ｗ／ｖ）との間の濃度を有する薬物溶液を形成する。
【００３６】
水性溶媒または水性溶媒および有機溶媒の混合物（例えば、水−アルコール混合物）は、セレコキシブを溶解するために使用され得る。
【００３７】
（ＩＩＩ．細孔形成剤）
細孔形成剤は、得られるマトリックス中に細孔を形成するためのプロセス中に使用される揮発性材料である。細孔形成剤は、揮発可能な固体または揮発可能な液体であり得る。
【００３８】
（１．液体細孔形成剤）
液体細孔形成剤は、薬物に適合可能な加工条件下、薬物の溶媒と非混和性かつ揮発可能でなければならない。細孔形成をもたらすために、細孔形成剤は、最初に薬物の溶媒と乳化される。次いで、このエマルジョンは、薬物の溶媒および細孔形成剤は同時または続いて除去するために、エバポレーション、減圧乾燥、スプレードライ、流動層乾燥、凍結乾燥、またはこれらの技術の組み合わせを用いてさらに加工される。
【００３９】
液体細孔形成剤の選択は、薬物の溶媒に依存する。代表的な液体細孔形成剤としては、以下が挙げられる：水；ジクロロメタン；アルコール（例えば、エタノール、メタノール、またはイソプロパノール）；アセトン；酢酸エチル；ギ酸エチル；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；トルエン；キシレン；ジメチルホルムアミド；エーテル（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサン）；トリエチルアミン；ホルムアミド（ｆｏｒａｍｉｄｅ）；酢酸；メチルエチルケトン；ピリジン；ヘキサン；ペンタン；フラン；水；およびシクロヘキサン。
【００４０】
液体細孔形成剤は、薬物の溶媒エマルジョンの１％（ｖ／ｖ）と５０％（ｖ／ｖ）との間、好ましくは５％（ｖ／ｖ）と２５％（ｖ／ｖ）との間の量で使用される。
【００４１】
（２．固体細孔形成剤）
固体細孔形成剤は、薬物組成物を損傷しないプロセス条件下で揮発可能でなければならない。固体細孔形成剤は、以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）であり得る：（ｉ）薬物溶液中に溶解される、（ｉｉ）薬物の溶媒と混和しない溶媒に溶解されて溶液を形成し、次いでこの溶液が薬物溶液と乳化される、または（ｉｉｉ）薬物溶液に固体粒子として添加される。次いで、薬物溶液中の細孔形成剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、薬物の溶媒、細孔形成剤、そして、適切な場合、細孔形成剤に関する溶媒を同時または連続的に除去するために、エバポレーション、スプレードライ、流動層乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、またはこれらの技術の組み合わせを用いて、さらに加工される。
【００４２】
好ましい実施形態において、固体細孔形成剤は、揮発性の塩、例えば、揮発性の塩基と揮発性の酸を組み合わせた塩である。揮発性の塩は、加熱および／または減圧を用いて固体または液体から気体状態に変換し得る材料である。揮発性塩基の例としては、以下が挙げられる：アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびピリジン。揮発性の酸の例としては、以下が挙げられる：炭酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、および安息香酸。好ましい揮発性の塩としては、以下が挙げられる：重炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、安息香酸アンモニウムおよびこれらの混合物。
【００４３】
固体細孔形成剤の他の例としては、以下が挙げられる：ヨウ素、フェノール、安息香酸（塩としてではなく酸として）、およびナフタレン。
【００４４】
固体細孔形成剤は、薬物に対して、０．５％（ｗ／ｗ）および１０００％（ｗ／ｗ）の間、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）と６００％（ｗ／ｗ）の間、そしてさらに好ましくは、１％（ｗ／ｗ）と１００％（ｗ／ｗ）の間の量で使用される。
【００４５】
（ＩＶ．多孔質薬剤マトリックスを作製する方法）
多孔質薬物マトリックスは、好ましくは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の工程によって作製される：（ｉ）セレコキシブを揮発性溶媒に溶解して薬物溶液を形成する工程、（ｉｉ）少なくとも１種の細孔形成剤と薬剤溶液とを混合してエマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程、ならびに（ｉｉｉ）　エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から揮発性溶媒および細孔形成剤を除去する工程。好ましい実施形態において、スプレードライ、必要に応じて、その後の凍結乾燥または減圧乾燥が、溶媒および細孔形成剤を除去するために使用される。細孔形成剤の除去は、液滴を凝固するに十分な溶媒の除去と同時に行うか、またはその後で行ない得る。製造は、連続工程、バッチ工程、または半連続工程を使用して行ない得る。
【００４６】
第１に、セレコキシブは、適切な溶媒中に溶解される。得られる薬物溶液中の薬物の濃度は、典型的には、約０．０１％（ｗ／ｖ）と８０％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは約０．０２５％（ｗ／ｖ）と３０％（ｗ／ｖ）の間である。
【００４７】
次に、薬物溶液は、典型的には、混合条件下で細孔形成剤またはこれらの溶液と混合される。液体細孔形成剤が使用される場合、最初に薬物溶液と乳化されて薬物溶液全体に分散された細孔形成剤の液滴が形成される。固体細孔形成剤が使用される場合、薬物溶液中に直接的に溶解されて薬物／細孔形成剤の溶液を形成するか、または最初に第２の溶媒中に溶解するかのいずれかである。第２の溶媒が薬物の溶媒と不混和性である場合、多孔成形性薬剤の溶液は、薬物溶液と乳化されて薬物溶液全体に分散された細孔形成剤溶液の液滴を形成する。第２の溶媒が薬物溶液と混和性である場合、この２つの溶液は混合されて単一の薬物溶液を形成する。あるいは、固体細孔形成剤は、好ましくは、約１００ｎｍと１０μｍの間のサイズで、固体粒子として薬物溶液に直接添加され得、薬物溶液中の細孔形成剤の懸濁液を形成する。その後、固体細孔形成剤粒子のサイズは、得られる懸濁液をさらに加工することによって、例えば、当該分野で公知のホモジェナイズまたは超音波処理技術を用いて減少し得る。
【００４８】
次いで、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、薬物の溶媒および細孔形成剤を同時にまたは連続して除去するために、エバポレーション、スプレードライ、流動層乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、またはこれらの技術の組み合わせを用いて、さらに加工される。好ましい実施形態において、溶液、エマルジョン、または懸濁液はスプレードライされる。明細書で使用される場合、「スプレードライ」は、溶液、エマルジョン、または懸濁液を噴霧して微細な液滴（固体または液体の細孔形成剤が全体に分散された薬物溶液の液滴）の霧を形成し、この霧は、すぐに乾燥チャンバ（例えば、容器、タンク、チューブ、またはコイル）に入り、ここで乾燥ガスと接触する。溶媒および細孔形成剤は、液滴を固体にするために液滴から乾燥ガスへとエバポレートされ、同時に固体全体に多孔を形成する。次いで、固体（典型的には粉末の粒子形態）は、乾燥ガスから分離され収集される。
【００４９】
乾燥チャンバの入口ポートと出口ポートの温度、および供給溶液の流速、噴霧ガスの速度、および乾燥ガスの速度は、所望の製品を製造するために制御され得る。特に好ましい実施形態において、米国特許第５，８５３，６９８号（Ｓｔｒａｕｂら）中に記載されるスプレードライ法が、薬物マトリックスを作製するために適応されている。
【００５０】
製造された固体中または粉末中に存在する薬物は、結晶状態または無定形状態であり得、あるいはこのような状態の混合物であり得る。この状態は、一般的に、液滴がどのように乾燥されそして賦形剤がどのように存在するかに依存する。
【００５１】
（エマルジョンの安定化）
少なくとも１種の細孔形成剤が薬物溶液と混合されてエマルジョンを形成する実施形態において、界面活性剤または乳化剤は、エマルジョンの安定性を向上させるために添加され得る。種々の界面活性剤は、このプロセス中に、好ましくは０．１重量％と５重量％との間の量で組込まれ得る。使用され得る具体的な乳化剤または界面活性剤としては、以下が挙げられる：ほとんどの生理学的に受容可能な乳化剤、例えば、卵レシチンまたは大豆レシチン、または合成レシチン（例えば、合成飽和レシチン（例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジステアロイルホスファチジルコリン）または合成不飽和レシチン（例えば、ジオレイルホスファチジルコリンまたはジリノレイルホスファチジルコリン））。他の疎水性化合物または両親媒性化合物、例えば、コレステロールは、リン脂質の代わりに使用し得る。乳化剤はまた、以下を含む：界面活性剤（例えば、遊離脂肪酸、脂肪酸とポリオキシアルキレン化合物との脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシ（ｐｏｌｙｏｘ）プロピレングリコールおよびポリオキシエチレングリコール）；脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコールとのエーテル；脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンとのエステル；石鹸；グリセロール−ポリアルキレンステアレート；グリセロール−ポリオキシエチレンリシノレエート；ポリアルキレングリコールのホモポリマーおよびコポリマー；ポリエトキシ化大豆油およびヒマシ油ならびにそれらの水素化誘導体；スクロースもしくは他の炭水化物と脂肪酸、脂肪アルコールとのエーテルおよびエステル（これらは必要に応じてポリオキシアルキル化されている）；飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、大豆油およびスクロースのグリセリド。
【００５２】
他の乳化剤としては、以下が挙げられる：胆汁酸塩または胆汁酸の天然形態および合成形態、アミノ酸との複合体ならびにタウロデオキシコレート（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）およびコール酸のような非複合体の両方。
【００５３】
（Ｖ．多孔質薬物マトリックスの適用）
本明細書中で記載される多孔質セレコキシブマトリックスは、この薬物を必要とする患者に対する投与のための処方物に有用である。本明細書で使用される場合、「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを含む動物をいう。処方物は、患者に対して治療的または予防的に有効量の薬物送達する。
【００５４】
本明細書中で記載されるセレコキシブ処方物は、例えば、抗炎症性の、鎮痛性の、および解熱性の治療薬剤として有用である。この薬物は、変形性関節症および慢性関節リウマチの処置のために現在は使用される。セレコキシブを用いる他の処置は、例えば、米国特許第６，０４６，１９１号に記載され、これは参考として援用される。
【００５５】
多孔質マトリックス、またはこれらの処方物は、局所的（ｌｏｃａｌ）な、局部的（ｒｅｇｉｏｎａｌ）な、または全身的な効果に関する種々の経路（例えば、非経口、粘膜、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）／経皮投与）によるセレコキシブの投与のために適切である。非経口経路の例としては、以下が挙げられる：静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｅｏｕｓ）、動脈内、心臓内、鞘内、骨内、関節内、腱滑液鞘内、真皮内、皮下、および筋内の投与。粘膜経路の例としては、以下が挙げられる：肺（呼吸器内）、頬、舌下、鼻腔、直腸、および腟内の投与。多孔質マトリックスはまた、眼内、結膜、耳内、尿道、頭蓋内、病変内、および腫瘍内の投与のために処方され得る。
【００５６】
好ましい実施形態において、セレコキシブマトリックスは、粉末形態であり、水性媒体（例えば、生理食塩水）を用いて再構成され得、非経口（例えば、筋内、皮下、または静脈内）で投与され得る。本明細書で記載される処方物の利点は、注入されなければならない薬物を、例えば、ボーラス処方物に対して、インビボでまたは局所送達のための受容できない沈降を防ぐように（例えば、ボーラス注射後の薬物の沈降を防ぐために）変換するために使用し得ることである。
【００５７】
あるいは、マトリックスは、標準技術を用いて経口投与のための錠剤またはカプセルへと、直腸坐剤へと、肺投与のための乾燥粉末へとさらに加工され得、あるいは局所投与のためにクリームまたは軟膏へと混合され／加工される。これらの標準技術は、例えば、Ａｎｓｅｌら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第６版、（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９５）に記載される。
【００５８】
本発明は、以下の限定されない実施例を参照してさらに理解される。
【００５９】
（実施例において使用される材料および装置）
以下の材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡから得た：ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、マンニトール、重炭酸アンモニウム、ポリビニルピロリドンＫ−３０、およびエタノール。セレコキシブは、Ｃｉｐｌａ　Ｌｔｄ（Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）から得た。溶液を、マグネティック攪拌棒およびデジタルホットプレート／スターラーｍｏｄｅｌ　０４６４４、Ｃｏｌｅ　Ｐａｒｍｅｒ、Ｖｅｒｎｏｎ　Ｈｉｌｌｓ、ＩＬ）を用いて攪拌した。全ての溶液を空気噴霧ノズルを用いてベンチトップスプレードライヤーでスプレードライした。溶解研究のために使用したオーバーヘッド混合機は、Ｒ１３４２プロペラシャフトを用いるＩＫＡ　ＲＷ１６　Ｂａｓｉｃ　Ｍｉｘｅｒであった。
【００６０】
（実施例１：多孔質セレコキシブマトリックスの製造）
セレコキシブを充填した有機溶液を、１．０ｇのセレコキシブおよび０．１０ｇのポリビニルピロリドンＫ−３０を１６０ｍｌのエタノールに溶解することによって調製した。４０ｍｌの脱イオン水中の０．４２ｇの重炭酸アンモニウム、１．０ｇのマンニトール、および０．１０ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）からなる水溶液を上記エタノール溶液に添加して混合した。得られた８０％のエタノール溶液を、噴霧および乾燥ガスとして窒素を用いてスプレードライした。スプレードライ条件は、以下であった：３０ｍｌ／分溶液流速、３０Ｌ／分噴霧ガス速度、１００ｋｇ／時間乾燥ガス速度、および３０℃出口温度。
【００６１】
（実施例２：インビトロでの多孔質セレコキシブマトリックスの溶解）
セレコキシブに関する溶解研究は、０．０８％のＴｗｅｅｎ　８０を含むリン緩衝化生理食塩水（Ｔ８０／ＰＢＳ）中で、攪拌速度を５にセットしたオーバーヘッド混合機を用いてガラスビーカー中で室温で行なった。Ｔ８０／ＰＢＳ（７００ｍＬ）を、試験により２．４５ｍｇのセレコキシブを含むことがわかっている適量の材料に添加した。サンプルを、ピペットを通じて取り出し、０．２２μｍのＣＡシリンジフィルターで濾過した。サンプルを、ＵＶ−ｖｉｓ分光計（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｍｏｄｅｌ　８４５３）を介して、セレコキシブ用に２４９ｎｍを用いて分析した。図１に示されるように、供給者からのセレコキシブは、１時後に５０％溶解したが、一方実施例１で製造された多孔質セレコキシブマトリックスは、対照的に、１０分後に実質的に完全に溶解した。図１のデータは、完全溶解のパーセントとして示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、処方されていないセレコキシブおよび多孔質マトリックス形態のセレコキシブに関する、インビトロでの溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004503484.tif 000027