(57)【要約】細胞外空間において少なくとも１つの被検体を検出する方法であって、少なくとも１つの検出される被検体を有する間質層を含む細胞外空間に、患者の皮膚の角質層を通って基底層に向けてマイクロプローブを挿入する工程を含み、前記マイクロプルーブが先端において約１０〜５０マイクロン以下の直径を有する方法。該方法は、更に、間質液の標本を抜き出すことなく、マイクロプローブの遠端に隣接した細胞外空間の予め決められた被検体を光学的に検査する工程を含む。マイクロプローブ本体が、マイクロプローブ本体の光学的遠端を覆うセンサー層であって、間質液内の検出される予め決められた被検体と相互作用するよう適合されたセンサー層と、予め決められた被検体の検出を表示するために、センサー層と予め決められた被検体との相互作用に反応する光検出器とを含むことが望ましい。
2004526469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞外空間において少なくとも１つの被検体を検出するための光マイクロプローブ・システムであって、
患者の皮膚の角質層に入り、前記皮膚の基底層の方に伸びて間質液を含む細胞外空間で終端するように適合された光学的遠端内に終端するマイクロプローブ本体であって、前記マイクロプローブの先端を前記皮膚の前記細胞外空間内で止めるように形作られた前記マイクロプローブ本体と、
前記マイクロプローブ本体の前記光学的遠端を覆うセンサー層であって、前記センサー層が前記間質液内で検出される予め決められた被検体と相互作用するよう適合されたセンサー層と、
前記予め決められた被検体の検出を表示するために、前記センサー層と前記予め決められた被検体との相互作用に反応する光検出器と、
を含むシステム。
【請求項２】
請求項１記載のシステムであって、前記マイクロプローブ本体の光学的遠端が約１０〜５０ミクロン以下の直径を持つシステム。
【請求項３】
請求項１記載のマイクロプローブ・システムであって、更に、前記被検体の前記濃度を検出するために、前記光検出器からの前記信号を分析するコンピュータを含むシステム。
【請求項４】
請求項１記載のマイクロプローブ・システムであって、更に、前記遠端の中に配置され、その外側に伸びている導電性部材を含み、前記導電性部材が、前記間質液中の被検体の電気化学的測定を得るための回路に接続されているシステム。
【請求項５】
請求項１記載のマイクロプローブ・システムであって、更に、前記患者の前記基底層に挿入されるが通過はしない多数の光学的遠端を含み、個々の光学的遠端が、前記間質液中の被検体の多数の試験を提供するための固有のセンサー層を有するシステム。
【請求項６】
請求項１記載のマイクロプローブ・システムであって、センサー層が生物システム内に生来見られる被検体に感応するシステム。
【請求項７】
請求項１記載のマイクロプローブ・システムであって、センサー層が生物システム内に通常は見られない環境的被検体に感応するシステム。
【請求項８】
細胞外空間における少なくとも１つの被検体を検出する方法であって、
少なくとも１つの検出される被検体を有する間質層を含む細胞外空間に、患者の前記皮膚の前記角質層を通って、前記基底層に向かうが貫通せずに、マイクロプローブを挿入する工程と、
前記間質液の標本を抜き出すことなく、前記マイクロプローブの遠端に隣接した前記細胞外空間の予め決められた被検体を光学的に検査する工程と、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、前記マイクロプローブが、約１０〜５０ミクロン以下の直径を有する方法。
【請求項１０】
請求項８記載の方法であって、前記マイクロプローブが、その前記遠端が予め決められた時間に渡り前記間質液の中にあるよう適切に保持され、更に、前記マイクロプローブが適切に保持されている間、複数回、前記被検体の前記濃度を測定する工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法であって、前記マイクロプローブが、その前記遠端が前記間質液の中にあるよう適切に保持される前記時間の間、前記被検体の前記濃度が連続的に測定される方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本出願は、マイクロ・センサー装置に関する係属中の米国特許出願第０９／１４３２５８号（１９９８年８月２０日出願）の一部継続である。
【０００２】
連邦政府後援研究又は開発に関する申告
適用なし
発明の背景
１．発明の属する技術分野
本発明は、一般に、被検体の検出のための方法及び装置に関し、より厳密には、細胞外空間における被検体の無痛検出のための方法及び装置に関する。
２．従来技術の説明
過去１０年間において、生物システムにおいて関連する化合物を検出する、新しく、より侵襲的でない方法のための努力が増加してきている。従来、そのような検出は、侵襲的な標本抽出方法を必要とする試験管内の診断を利用する臨床検査を含んだ。医学及び関連する学問分野におけるより新しい見解は、患者にとってより快適であり、また伝染病の伝染の可能性を減らす傾向のある、より侵襲的でない方法を用いる傾向になってきている。
【０００３】
本技術分野において、被検体の存在及び濃度を量的に決定するために、非侵襲的なスペクトル技術を利用することが知られている。例えば、Ｓｃｈｌａｇｅｒに対する米国特許第４、８８２、４９２号は、血中被検体濃度の非侵襲的近赤外線測定、特に血中グルコース・レベルの測定を教示する。Ｓｃｈｌａｇｅｒは、近赤外線スペクトルにおける一定の波長の光が、グルコースにより吸収されることを認識する。該特許において、変調された光が組織（例えば、耳たぶ）に向けられる。光のうちのいくらかは組織を通過させられ、そのスペクトルは血液及び組織内のグルコースの量に応じて変化させられる。同様の取り組みが、Ｍａｒｃｈに対する米国特許第４、０１４、３２１号、Ｄａｈｎｅ及び他に対する米国特許第４、６５５、２２５号、Ｊｏｂｓｉｓに対する米国特許第４、８０５、６２３号及びＫｎｕｄｓｏｎに対する米国特許第５、１７９、９５１号に示される。しかし、利用可能なスペクトル・データを用いて、様々な身体の区画における様々な濃度レベルの被検体の複合的な発生を区別することができないので、なんらかの被検体を検出するために赤外線スペクトルの様々な部分を利用する方法は、現在のところ、比較的証明されていない。
【０００４】
Ｃｙｇｎｕｓ，Ｉｎｃ．は、細胞外空間に見られる間質液内のグルコースを集める技術を証明した。この技術は、より重い塩分子を皮膚の外側表面に引きつける逆の電気永動を利用し、グルコースを検出するために電気化学的手段を利用する。この方法は現在、アメリカ食品・医薬品局（ＦＤＡ）のＰＭＡ審査を受けている。この方法の１つの欠点は、標本抽出に十分な液を回収するための初期の時間の遅延である。この方法は、また、患者が液の収集のために絶えず装置をすぐ使えるように保持することを要求する。
【０００５】
ＳｐｅｃｔＲｘは、細胞外空間から間質液を放出するのに十分なだけの皮膚の表面の小さな開口部を切除するために、レーザーを利用して間質液にアクセスする代替手段を開発した。この方法も血液中で発見される成分によく相関するデータを生成したが、開口部の進行性の閉鎖、及び、十分な開口部の大きさと初期の皮膚の切除による不快感の量との間の相関という欠点を持つ。
【０００６】
ＴＣＰＩは、皮膚から間質液を抜き取る、Ｃｙｇｎｕｓと似た方法を開発した。しかし、この方法は、被検体の存在次第で色彩計量的に変化する取替え可能な絆創膏を用いる。この方法もまた、現在の血液検査方法より数分間多くを必要とする。
【０００７】
Ｉｎｔｅｇは、皮内の層の間質液にアクセスする方法を開示した。この方法では、毛管を通して間質液を抜き出すことにより間質液を標本抽出し、もとの場所で液を試験するか、又は液を外部装置に抽出する。Ｉｎｔｅｇの方法は、真皮の上のほうの層に見られる小さな毛管の破裂や、真皮／表皮の接合点に隣接する神経末端との接触を被りがちであり得る。また、特定の傷跡におけるぶどう糖レベルが、真皮内間質液において生成されたレベルと、毛管又は血管内でみられるレベルとの間であるか否かに関しての、議論のあるデータもある。明らかに、Ｉｎｔｅｇの方法は、間質液から、グルコースについて分析される１マイクロリットルの標本を抜き出す。
【０００８】
要約すると、従来技術による方法は、不十分な標本抽出量、標本収集のために必要とされる試験の遅延期間、角質層レベルにおける皮膚細胞の破壊、患者に対する不快感及び大量の血液の提供という欠点を持つため、改良され得る。
【０００９】
３．発明の概要
本発明の様々な目的及び特徴の中で、標本抽出に関連する問題を克服する、細胞外空間における被検体を検出するための方法及び装置の供給が表わされ得る。
【００１０】
もう一つの目的は、検知が完了する前に、従来技術において標本収集のために必要な遅延に起因していた遅延時間を、実質的に減少又は除去する方法及び装置の提供である。
【００１１】
第三の目的は、角質層レベルにおける皮膚細胞の破壊を防ぐ方法及び装置の提供である。
第四の目的は、患者の不快感を減少又は除去する方法及び装置の提供である。
【００１２】
第五の目的は、試験中の大量の血液の提供を減少又は除去する方法及び装置の提供である。
他の目的及び特徴は、以下に部分的に明らかにされ、部分的に示される。
【００１３】
短く言えば、新しい方法は、真皮／表皮の接合点の真皮側における、細胞外空間における被検体の微小侵襲的検出である。哺乳類の皮膚の表面における、真皮の最初の（最も外側の）層は、角質層として知られる細胞の非核（死んだ）層であると考えられているが、真皮／表皮の接合点に先立つ層である基底層により近い表皮のいくつかの層があり、それらは全て、細胞外空間からの栄養分を必要とする生きた細胞であることがわかる。
【００１４】
好ましい実施の形態の説明
いくつかの図面を通して、同様の参照符号は、同様の部分を示す。
同じ番号は同じ品目を指す図面に関して、番号１０は、本発明に従って組み立てられたマイクロ・センサー装置の好ましい実施の形態を示す。図１に示されたように、装置１０は、統合されたセンサー・ヘッド１４、中央本体部１６及び先端キャップ１８を含む、鉛筆又はペン型の本体１２を備える。中央本体部１６は更に、情報を表示するための、ＬＥＤ（発光ダイオード）型ディスプレイ又はＬＣＤ（液晶デジタル）型ディスプレイのようなディスプレイ装置２０を含む。中央本体部１６から取り外すことができ得る先端キャップ１８は、中央本体部１６の内部への出入りを可能にするために用いられる。後で説明するように、装置１０に電力を供給するため、電池（図示せず）が中央本体部１６の中に挿入され得る。中央本体部１６はまた、装置１０を操作するために用いられ得るＯＮ／ＯＦＦスイッチ２２、一定の情報を聞こえるように示すスピーカー２４、及び読み取りが完了したことを示すために用いられ得るＬＥＤ２６をも含み得る。装置１０を更に制御するため、他のスイッチ（図示せず）が中央本体部１６に組み込まれ得る。加えて、中央本体部１６は、ここに更に詳細に図示され説明される電子回路構成要素及び他の部品を収容する。装置１０は、持ち運び可能な、鉛筆又はペンの大きさ及び形であることが望ましい、手で持つ種類の装置であるような大きさ及び形に作られる。
【００１５】
図２に関連して、装置１０の回路構成要素及び部品のブロック図が示される。装置１０は、ワイヤ３２によりディスプレイ２０に、ワイヤ３４によりスイッチ２２に、ワイヤ３６によりスピーカー２４に、及びワイヤ３８によりＬＥＤ２６に接続されたコンピュータ３０を含む。コンピュータ３０は、例として、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣチップ又は電気信号を処理することができる他の既知の同等の装置から構成され得る。電源及びその接続は図２に図示されていないが、コンピュータ３０はまた、電池のような電源にも接続され得る。
【００１６】
加えて、コンピュータ３０はまた、装置１０の更なる制御及び操作のために装置１０に提供され得る、他のスイッチ（図示せず）にも接続され得る。コンピュータ３０及び他の部品２０、２２、２４及び２６は全て、中央本体部１６内に収容される。
【００１７】
統合されたセンサー・ヘッド１４は、全て統合されたセンサー・ヘッド１４内に組み込まれ又は統合された、光源４０、検出器４２及び先端部４４を含む。例えば、統合されたセンサー・ヘッド１４は、任意の適切な注入式塑造の方法又は技術により形成され得る。加えて、統合されたセンサー・ヘッド１４は、サイズがおよそ３０ミクロン以下という、極めて小さいサイズである。光源４０は、電気接続４６によりコンピュータ３０に動作的に接続され、検出器４２は電気接続４８によりコンピュータ３０に同様に電気的に接続される。先端部４４は、極めて小さな針型の分析物から成る。光源４０は、ＬＥＤ、レーザー、レーザー・ダイオード又は他の光励起源でもよい。光源４０は、光のビーム５０を発射するために、先端部４４に適合される。光のビーム５０は、先端部４４を通過し、光反射パターン５２が、標本（図示せず）から先端部４４を通って検出器４２に反射され得る。検出器４２は、光反射パターン５２を、標本中の物質の濃度を決定する処理のため、コンピュータ３０に提供する。検出器４２はまた、例えば、フォトダイオード、小型分光計、又は光を検出し得る任意の他の装置でもよい。
【００１８】
統合されたセンサー・ヘッド１４は、図３においてより詳細に示され、やはり大きさ又は直径がおよそ３０ミクロン以下の小さな装置であることが望ましい。厳密には、センサー・ヘッド１４は、組み込まれた光源４０、検出器４２及び先端部４４を有する単一の構造物である。電気接続４６及び４８は、それぞれ光源４０及び検出器４２から伸び、センサー・ヘッド１４の最初の先端５４で終端する。このように、接続４６及び４８は、中央本体部１６の対応する接続又は終端（図示せず）に係合する。電気接続４６及び４８の利用は、光学接続のような他の種別の接続に関連付けられたどのような配列問題をも除去する。加えて、センサー・ヘッド１４は、例えばねじ型の取り付け、又はさらに摩擦による係合といった任意の適切な方法で、中央本体部１６と係合され、又は接続される。
【００１９】
先端部４４は化学的に処理されてもよく、或いは、先端部４４は検出され又は測定されるべき標本と相互作用することを可能とする酵素による処置又は処理を利用してもよい。先端部４４の特性は、標本に依存して、及び装置１０により検出される化学薬品又は物質に依存して異なり得る。組み立てられたように、及び特に図２に関連して、先端部４４は、光のビーム５０が通過することを可能にし、光反射パターン５２が先端部４４を通して反射されることを可能にする。上記に示されたように、先端部４４は極めて小さく、そのサイズのために、細胞を傷つけることなく、たいていの細胞の間の隙間に、又は細胞膜を通って挿入され得る。加えて、先端部は、人間、例えば人間の手に挿入された際、ほとんど或いは全く知覚されないほど十分に小さい。
【００２０】
先端部４４は、色素マトリックスの性質に基づく、特別な化学的感度を有し得る。色素は、標本又は物質の中の特定の化学的特性の検知を可能にする様々な化学的化合物により、化学的に活性化され得る。先端部４４は、標本又は物質内の濃度を検出する際、強化された感度、選択性及び安定性を提供する。このように、センサー装置１０は、物質又は標本と相互作用し、物質中の特定の化学物質又は濃度を検出する。先端部４４が特定の化学的感度を持つために、又は検出され、又は測定されるべき標本と相互作用するために、どのように化学的に処理されるかについてのいくつかの例が、米国特許第５、３６１、３１４号及び第５、６２７、９２２号に見られ得る。
【００２１】
図１、２及び４に関連して、装置１０の操作が詳細に説明される。装置１０を操作するため、ＯＮ／ＯＦＦスイッチ２２が押され、装置１０が起動される。一度電源を入れられると、装置１０は、標本６０中の特定の物質の濃度を試験するために、標本６０に挿入される。図４に示されるように、試験される標本は、ビーカー６４中の液体６２である。先端部４４は液体６２に挿入され、このとき、光のビーム、例えば光のビーム５０が液体６２の中に透過される。先端部４４が液体６２と接触すると、液体６２は先端部４４に化学的に反応し、装置１０を構成する化学物質の色が変化する。この変化の結果、先端部４４中に反射した光のパターンが、例えば、光反射パターン５２によって示されるように変化する。このパターンは検出器４２により知覚され、信号がコンピュータ３０に提供される。コンピュータ３０は知覚された特定の化学物質の濃度を決定するための計算を実行し、結果がディスプレイ２０に表示され得る。
【００２２】
加えて、センサー部１４の先端部４４の化学的特性は、標本中の他の化学物質を検出するための他の化学物質に反応するために変えられ得る。更に、先端部４４の化学的特性を変える代わりに、標本中の他の化学物質を検出するために、光源４４を変更することのみが必要であり得る。また、装置１０が利用されないときに先端部４４を覆うキャップ（図示せず）を有することも可能である。キャップは、また、先端部４４を殺菌された状態に保つための機構に組み込まれてもよい。
【００２３】
先端部４４は、任意の適切な注入式塑造の方法又は技術を用いて組み立てられ、極めて小さな部品を鋳造するための精密注入式塑造法が用いられ得る。先端部４４を形成するための他の方法又は技術には、物質から極めて小さなサイズの部品を切り取る、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）構成処理として知られる微小構成処理が含まれ得る。先端部４４を生産するため、微小光電気機械システム（ＭＯＥＭＳ）までもが利用され得る。加えて、先端部４４は、シリコン、プラスティック、ポリマー又はパイレックス（登録商標）までもから、製造され得る。先端部の組み立てのための他の既知の方法は、熱引き抜き加工処理又はスエージングでもよい。
【００２４】
図５に関連して、再び、中央本体部１６、先端キャップ１８及びセンサー・ヘッド１４含む鉛筆のような本体１２を持つセンサー装置１０が示される。装置１０は、例えばグルコースのような物質の濃度の存在を検出するため、手８０に挿入されている。中央本体部１６は、グルコース濃度のような情報を表示するためのディスプレイ２０、装置１０を操作するためのＯＮ／ＯＦＦスイッチ２２、スピーカー２４及びＬＥＤ２６を含む。手８０に挿入された先端部１４が示され、その極めて小さなサイズのために、ほとんど又は全く知覚されない。図２に関連して論じられたセンサー装置１０の他の部品は、全て中央本体部１６及び先端部１４に収容される。
【００２５】
一度手８０に挿入されると、センサー装置１０の起動が、コンピュータ３０に光源４０を操作させる。光ビーム５０が生成され、先端部４４を通して送出される。先端部４４が手８０と接触しすると、先端部４４は化学的に反応し、光のパターン５２が生成され、先端部４４を通って検出器４２に反射される。検出器４２は光のパターン５２をコンピュータ３０に送信し、その後、コンピュータ３０が手８０中のグルコースの濃度を計算する。結果はディスプレイ２０中に表示され、又はスピーカー２４により聞こえるように示され得る。結果が示されると、装置１０は手８０から取り除かれ、電源を切られ得る。
【００２６】
図６は装置１０と共に用いられ得る、統合されたセンサー・ヘッド１００の他の実施の形態を図示する。センサー・ヘッド１００は、先端部１０４を含む第一の統合された部分１０２と、光源１０８、検出器１１０、及びそれぞれ光源１０８及び検出器１１０と接続されたコネクタ１１２及び１１４を含む、第二の統合された部分１０６を備える。第一の統合された部分１０２は、第二の統合された部分１０６に、例えばねじ型の組立てのような、任意の適切な方法又は組立てにより接続され得る。この実施の形態においては、第一の統合された部分１０２は、第二の統合された部分１０６から容易に取り外し可能であり、第一の統合された部分１０２は、必要に応じて、新しい第一の統合された部分１０２と交換され得る。例えば、第一の統合された部分１０２の先端部１０４は、時間とともにその有効性を失い、弱まり、又は汚染され得る。第一の統合された部分１０２を除去するためには、新しい先端部１０４に変更さえすればよい。このように、センサー・ヘッド１００は取換え可能な先端部１０４という特性を持つ。加えて、先端部１０４を含む第一の統合された部分１０２は、使い捨て可能であり、第二の統合された部分１０６から容易に廃棄され得る。第二の先端部１０６は、光源１０８、検出器１１０及び接続１１２及び１１４を組み込み、この実施の形態においては、これらの要素１０６〜１１４を取り替える必要はない。
【００２７】
図７は、マイクロ・センサー装置２００の他の実施の形態のブロック図を描く。センサー装置２００は、ワイヤ２０６によりディスプレイ装置２０４に、ワイヤ２１０により電源スイッチ２０８に、ワイヤ２１４によりスピーカー２１２に、及びワイヤ２１８によりＬＥＤ２１６に接続されたコンピュータ２０２を含む。コンピュータ２０２は、例として、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣチップ、又は電気信号を処理し、様々な出力装置又は部品を制御することが可能な任意の他の既知の同等の装置により構成され得る。電源及びその接続は図７に図示されていないが、コンピュータ２０２はまた、電池や再充電可能な電池のような電源に接続され得る。加えて、コンピュータ２０２はまた、装置２００を更に制御し操作するために装置２００に提供され得る他のスイッチ（図示せず）に接続され得る。コンピュータ２０２及び他の部品２０４、２０８、２１２及び２１６は、全て装置２００の中央本体部２２０内に収容される。
【００２８】
統合されたセンサー・ヘッド２２２は、任意の適切な手段により中央本体部２２０に接続される。統合されたセンサー・ヘッド２２２は、統合されたセンサー・ヘッド２２２内に全て組み込まれ、又は統合された光源２２４、第一の検出器２２６、第二の検出器２２８及び先端部２３０を含む。例えば、統合されたセンサー・ヘッド１４は、任意の適切な注入式塑造の方法又は技術により形成され得る。加えて、統合されたセンサー・ヘッド２２２は、サイズがおよそ３０ミクロン以下という、極めて小さいサイズである。光源２２４は電気接続２３２によりコンピュータ２０２に動作的に接続され、第一の検出器２２６は電気接続２３４により同様に電気的にコンピュータ２０２に接続される。第二の検出器２２８もまた、接続２３６によりコンピュータ２０２に接続され、又はインタフェースで連結される。先端部２３０は、極めて小さな針型の分析物により構成され得る。光源２２４は、ＬＥＤ、レーザー、レーザー・ダイオード又は他の光励起源でもよい。光源２２４は、光のビーム２３８を発射するために、先端部２３０に適合される。光のビーム２３８は先端部２３０を通過し、第一の光反射パターン２４０は、標本（図示せず）から先端部２３０を通って第一の検出器２２６に反射され得る。第一の検出器２２６は、第一の光反射パターン２４０を、標本中の物質の濃度を決定する処理のため、接続２３４を介してコンピュータ２０２に提供する。
【００２９】
加えて、第二の光反射パターン２４２が生成され、標本（図示せず）から先端部２３０を通って第二の検出器２２８に反射され得る。第二の検出器２２８は、第二の光反射パターン２４２を、標本中の物質の濃度を決定する処理のため、接続２３６を介してコンピュータ２０２に提供する。
【００３０】
第一の検出器２２６及び第二の検出器２２８の例が、検出器４２に関して先に示された。このように、２つの異なる物質が装置２００により測定され検出され得る。装置２００は少なくとも２つの異なる化学的化合物又は物質を測定することを示すように描かれているが、教示され及び図示されたように、追加の部品を加えることにより、装置２００により２つ以上の化学的化合物又は物質が知覚され、検出され、又は測定されることも企図される。
【００３１】
図示されていないが、第一の統合されたヘッド部内に組み込まれた光源２２４及び２つの検出器２２６と２２８と、第一の統合されたヘッド部から分離可能な第二の統合されたヘッド部に組み込まれた先端部２３０とを備える統合されたヘッド・センサーを有することも可能であり、また企図される。このように、第二の統合されたヘッド部は、本質において、マイクロ・センサー装置の使い捨ての部品となる。
【００３２】
本発明にかかる方法は、先に示された光学部材のような光学部材、又は、より好ましくは、角質層に入り、表皮の基底層の細胞外空間の中又は基部にとどまるよう、２０ミクロン以下のチップ・サイズを持つように制作された図８に示されたマイクロプローブ３０１のような光学部材を利用することが望ましい。マイクロプローブ３０１は、底部３０５へ約９．８９１４ｍｍ伸びる遠端部分３０３を含む。底部３０５及び先端部３０３は両方とも先細にされ、先端部が底部と接する丈夫な段を持つ。底部３０５は基部に近い端において５．１０６８ｍｍの幅と、９．５７９１ｍｍの長さを持ち、先端部３０３に接する段に向かって約４度に先細にされる。
【００３３】
光学部材は、好ましくは既知の鋳造技術を用いるシリコン二液型ＲＴＶゴム鋳型を用いて、最終的な形態に鋳造されることが望ましい。鋳型は、Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ，Ｉｎｃにより取引名称Ｇ−３８０として販売されているような堅いデュロメーター・タイプのシリコンを用いて準備される。そのようなシリコンは、小さな部品に適する。鋳型の第一の部品は、修正された微量ピペットの先端、及び引かれたシリカ光ファイバーの先端３０７から原型を作成することにより準備される。特に、微量ピペット・チップは、直径約６００ミクロンに広がるよう底部において切り揃えられたエッペンドルフ型である。引かれたシリカ光ファイバーの先端３０７は、直径６００ミクロンのシリカ・ファイバー（そのようなファイバーは３Ｍから入手可能である）から作られる。ファイバーは、Ｓｕｔｔｅｒ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによりＰ２０００の取引名称で販売されているような光ファイバー引きの中に置かれる。ファイバーが６００ミクロンから、最先端が１０〜５０ミクロンに先細になるよう、先端が引かれる。シリカの引かれた先端は、エッペンドルフ型ピペットの先端に入れられ、摩擦によりその場所に保持される。このパターン（ピペットの先端に引かれたファイバー先端を加えたもの）は、ＲＴＶシリコンで満たされたガラス瓶に入れられ、鋳型の第一の部品が形成される。
【００３４】
鋳型の第二の部品は、標準光ファイバーＳＭＡコネクタ３０８を採用し、組み立て部品からロックナットを外すことにより準備される。組み立て部品の残りの部分（ロックナットを除く）は、光学部材の原型を含む注入された鋳型の蓋として置かれる。硬化し、ＳＭＡコネクタを取外された後、鋳型は、ＳＭＡコネクタから残された雌型に詰め替えられる。最後の部品は、鋳型の第一の部品に合うようあつらえられた、雄型ＳＭＡシリコン鋳造部品３０９（図８）である。
【００３５】
代わりに、鋳型は機械加工、又は空間リソグラフィー、又は他の従来技術で作成されてもよい。
光学パターンは、鋳型の第一の部品から外され、同じ方法で先細にされ、鋳型の先端から鋳型の第二の部品の表面までの長さに測られた他のシリコン光ファイバー部品３０７により置き換えられる。この先細にされたファイバーは、その後、鋳型の内側に置かれ、最後の部品の永久的な部分として残される。最後の部品の本体は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ＰｏｌｙｍｅｒｓによりＩＥ−７１ＤＣの取引名称で売られているような、堅いデュロメータのポリエチレンを用いて注入される。鋳型の第二の部品は、その後、硬化工程の間、鋳型の第一の部品の中に置かれる。硬化の後、最後の部品は手動で型から外され、センサー化学性質の塗布の準備ができる。
【００３６】
真皮／表皮の接合点を貫通するために用いられた、毛管構造にアクセスし得る方法とは異なり、本方法は、毛管が真皮／表皮の接合点を超えて伸びてはいないため、毛管にアクセスする可能性がない。加えて、本方法は、神経末端が全て真皮／表皮の接合点の下にあるため、神経末端を刺激する可能性がない。鋳造された部品は、真皮の細胞外空間内の特定の被検体を目標とするよう指定されたセンサー層に覆われる。実例として、以下の被検体が、目標とされ得る多くの被検体に含まれる。
アセトアルデヒド
アセテート
酢酸
アデノシン５’−リン酸
アラニン
アルコールエステル
脂肪族ニトロ化合物
アルカリホスファターゼ
アリルアルコール
アルトロノラクトン
アミノ酸
アミノフェノール
アンモニア
ＡＭＰ
アミルアミン
アミラーゼ
アルギニン
芳香族アミン
芳香族ジアミン
アルセネート
アスコルビン酸
アスパルテート
ベンズアルデヒド
ベンジジン
ベンジルアミン
ボレート
ブタノール
ブチルアミン
カダベリン
炭水化物
カテコール
クロロゲン酸
コレステロール
コリン
コリンエステラーゼ
キモトリプシン
クレゾール
デキストラン
デキストロース
ジアミン
ジアニシジン
ジヒドロオロテート
ジヒドロキシアセトン
ジヒドロキシフェニルアラニン
ジオキシ−Ｄ−グルコース
ジオキシ−フルオロ−Ｄ−グルコース
ドーパミン
エムルシン
エリトロース
エタノール
エチルメルカプタン
ホルムアルデヒド
蟻酸
フルクトース
フルフラール
フルフリルアルコール
ガラクトノラクトン
ガラクトース
グルタミン酸
グルコノラクトン
グルコピラノース
グルコロニダーゼ
グルコース
グルコース−６−ホスフェート
グルコシダーゼ
グルタメート
グルタメート・ピルベート・トランスアミナーゼ
グリセルアルデヒド
グリセリン
グリセロール
グリコレート
グリオキシレート
ヘキシルアミン
ヒスタミン
ヒスチジン
過酸化水素
ヒドロキノン
ヒドロキシメチル
フルフラール
ヒドロキシフェニル酢酸
ヒドロキシフェニル乳酸
ヒポキサンチン
ヒドロキシ酸
無機リン
イソブチルアミン
イソプロパノール
ラクターゼ
ラクテート
乳酸デヒドロゲナーゼ
乳酸
ラクトース
ロイシン
リパーゼ
リシン
リシンデカルボキシラーゼ
マルトース
マンデレート
マンノース
マンノノラクトン
メリビオース
メタノール
メチオニン
硫酸メチル
メチル−Ｄ−グルコース
メチル−Ｌ−アミノ酸
メチルカテコール
モリブデート
モノアミン
モノメチル硫酸
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン
ＮＡＤ
ＮＡＤＨ
ＮＡＤＰＨ
ニトロエタン
オクチルアミン
オキサレート
シュウ酸
ペクチン
ペクチンエステラーゼ
フェノール
フェニルアラニン
フェニレンジアミン
ホスフェート
ホスファチジルコリン
ポリアミン
プロリン
プロパノール
プロピルアミン
プリン
プトレッシン
ピリドキサミンリン酸
ピロカテコール
ピロガロール
ピルベート
ピルビン酸
ラフィノース
サリシン
サルコシン
ソルボース
スペルミジン
スペルミン
デンプン
スクロース
サルファイト
チアミン
トレハロース
トリプトファン
タングステート
チラミン
チロシン
尿酸
バリン
ベルバスコース
ビタミンＢ１
ビタミンＣ
キサンチン
キシロピラノース
もちろん、任意の数の他の被検体も試験され得る。
【００３７】
センサー層は、鋳造された部品に次のように塗布されることが望ましい。Ｓｉｇｍａにより＃２０６２２９の取引名称で売られているようなルテニウム色素合成物が、溶媒としてエタノール中に溶解される。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌにより＃１８２２３０の取引名称で売られているようなポリ・メチル・メチル・アクラレート（ＰＭＭＡ）が溶媒としてアセトン中に溶解され、重量で１０〜１５％のポリマー溶液が作られる。その後、ルテニウム色素溶液がＰＭＭＡポリマー溶液に混合され、安定した酸素感度の高いコーティングを作るよう光学部材の先端にディップ・コーターを利用してディップ・コートされる溶液が作られる。
【００３８】
グルコース・オキシダーゼ（Ｆｌｕｋａはグルコース・オキシダーゼの供給源の中の１つである）のような中性に近いｐＨの緩衝剤中の酵素は、Ｓｉｇｍａにより＃Ｃ−７２０４の取引名称で売られている直径約１ミクロンに砕かれたセルロース・ビーズのようなビーズの形のセルロースと混合され、酵素、セルロース及び緩衝剤の濃いスラリーが作られる。その後、このスラリーは、酸素感度の高いコーティングと同様の方法で、光学部材の先端にディップ・コートされる。
【００３９】
その後、光学部材は更に、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓにより＃０１２０１−５の取引名称で売られているようなグルタルアルデヒド溶液中にディップ・コートされ、酵素とセルロースをグルタルアルデヒドにより化学的に架橋結合する。その後、グルタルアルデヒドが十分に重合されるよう、センサーが空気又は乾燥機中で夜通し乾燥することが可能にされる。
【００４０】
最後のコーティングは、他のコーティングを守り、センサー内へのグルコースと酸素の拡散を可能にする、安定した強い表面を作るアクリル酸グループを含むよう化学的に修正された、ポリ・メチル・メチル・アクラレートを利用してセンサーの先端の外側に塗布される。修正されたポリ・メチル・メチル・アクラレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌにより＃３７６９１―４の取引名称で売られているものが望ましい。
【００４１】
光学部材と被検体との相互作用により作り出された信号は、その後、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓにより５２０００の取引名称で売られている分光計のような光検出器に移り、適切なアルゴリズムによる信号の解釈の後に、データが表示され得る。
【００４２】
微小侵襲的方法は、十分な量が集められるまでに遅延が必要な吸収システムと違い、測定に十分な量の液を迅速に入手するために特別な利益を有することに留意すべきである。更に、２０ミクロン以下の光学先端は、切除的な方法のように大きな範囲の角質層を破壊することなく、角質層内に入ることができる。
【００４３】
上記に説明された方法は、生物システム内に生来見られる化学物質にアクセスするために利用され、また、患者が環境内でさらされている化学物質を検出するとも考えられる。微小侵襲的測定は、表皮のレベルを侵しただけの化学物質が未だ検出可能であり、更なる生物の損傷を抑える迅速な解毒方法が採用され得る故に、特定の利益を有する。
【００４４】
マイクロプローブ３０１が不連続測定だけでなく連続的被検体測定のために用いられ得ることも、評価されるべきである。操作の連続モードにおいては、マイクロプローブは監視される人体にとって安全であるため、プローブの遠端が人間の間質液中に配置され、留まる。それにより、グルコースのような所望の被検体の濃度が連続的に監視され、望み通りに（連続的に、又は要求があり次第に）表示され得る。
【００４５】
上記の考察において、本発明の様々な目的及び特徴が達成され、他の有利な結果が得られたことがわかる。ここに含まれた本発明の説明は、例示に過ぎず、限定的な意味に取られるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明に従って組み立てられたマイクロ・センサー装置の透視図である。
【図２】
本発明に従って組み立てられたマイクロ・センサー装置のブロック図である。
【図３】
図１に示されたマイクロ・センサー装置の先端部の透視図である。
【図４】
標本中の濃度の検出に用いられている、本発明に係るマイクロ・センサー装置の概略図である。
【図５】
患者の手におけるグルコース濃度を測定する、図１に示されたマイクロ・センサー装置の透視図である。
【図６】
本発明に従って組み立てられた統合されたセンサー・ヘッド部の、他の実施の形態のブロック図である。
【図７】
本発明に従って組み立てられたマイクロ・センサー装置の、別の実施の形態のブロック図である。
【図８】
標準ＳＭＡコネクタとの接続に適するように設計された、本発明において利用される光学部材の分解組立図である。
【図２】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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