(57)【要約】本発明は、下記一般式Ｉで表わされる新規化合物（式中、それぞれの置換基の意味は明細書中に定義した通りである。）を提供する。この化合物はグリシントランスポーターの阻害剤として有用であり、グリシントランスポーターの阻害に応答する疾患の治療に有用である。本発明は上記定義した通りの式Ｉで表わされる化合物を含有する薬学的調合物及びグリシントランスポーターのリガンドに応答する疾患の治療用医薬の製造に上記化合物を使用する方法を提供する。【化１】2004504393.tif 000010
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004504393.tif 000009
｛式中、
Ｒ１ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、
Ｒ２ 及びＲ３ は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル又はＣ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキルを示すか又はＲ２ 及びＲ３ は一緒になってＣ３−８ −シクロアルキルを形成し、
Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 及びＲ７ は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＮＯ２ 、ＣＮ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）、−ＣＯＲ１６［式中、Ｒ１６はＯＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ１−６ −アルコキシ又はＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７及びＲ１８は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示す。］、アリール又はヘテロアリール［この際、アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −チオアルキル、ＯＨ、ＳＨ又はＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）によって１回以上置換されている。］を示すか又は
Ｒ４ 及びＲ５ 、又はＲ５ 及びＲ６ 、Ｒ６ 及びＲ７ は一緒になって縮合、芳香族、飽和又は一部飽和の環を形成し、この環は場合により１個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｎ又はＳを有し、
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＮＯ２ 、ＣＮ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示すか又は
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して−ＣＯＲ２１［式中、Ｒ２１はＯＨ、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２及びＲ２３独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示す。］を示すか又は
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してアリール又はヘテロアリール（式中、アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ又はＣＯＲ２６（式中、Ｒ２６はＯＨ、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＣ１−６ −アルキルを示す。）又はＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０及びＲ３１は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示すか又は
Ｒ８ 及びＲ９ 、又はＲ９ 及びＲ１０、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になって縮合、芳香族、飽和又は一部飽和の環を形成し、この環は場合により１個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｎ又はＳを有し、
ＹはＯ，Ｓ，ＣＨ２ 又はＣＨであり、ＹがＣＨである場合、点線は結合であり、
ｎは２、３、４、５又は６であり、
ＱはＣ，Ｐ−ＯＲ２９又はＳ＝Ｏ（式中、Ｒ２９は水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示し、
ＸはＯＲ１３又はＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｒ１３、Ｒ２７及びＲ２８は独立して水素又はＣ１−６ −アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６ −アルキル（この際、アリールはハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 又はＣ１−６ −アルキルによって置換されていてよい。）を示すか、又は場合によりＲ２７及びＲ２８は一緒になって別の窒素−、酸素−又はイオウ原子を有することができる環を形成し、その環は場合により一部飽和されていてよい。］であり、
Ｒ２９及びＲ３０は水素、Ｃ１−６ −アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る付加塩。
【請求項２】
ｎが２又は３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ がＣＨ３ である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯＨ又はＣ１−６ −アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７ が水素であり、Ｒ４ 、Ｒ５ 又はＲ６ が水素、Ｃ１−６ −アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３ 又は場合によりハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＣＦ３ によって１回以上置換されているフェニルを示すか、又はＲ４ 、Ｒ５ 又はＲ６ が場合によりハロゲンによって１回以上置換されたヘテロアリールを示すか、あるいはＲ４ 及びＲ５ 、又はＲ５ 及びＲ６ は一緒になって縮合アリールを形成する、請求項１〜５記載のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２が独立して水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ８ 及びＲ９ 、又はＲ９ 及びＲ１０が一緒になって縮合アリールを形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２が独立してハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシを示す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載された化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載された化合物をグリシントランスポーターのモジュレーションに応答する疾患の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１１】
疾患がグリシントランスポーターの拮抗作用に応答する、請求項１０記載の使用する方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症の陰性又は陽性症状、精神病、痴呆症、苦痛、認知の改善、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆症、ＡＩＤＳ痴呆症、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患より成る群から選ばれる、請求項１０又は１１記載の使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１つに記載された化合物の有効量をこれを必要とする患者に投与することによるグリシントランスポーターのモジュレーションに応答する疾患の治療方法。
【請求項１４】
疾患がグリシントランスポーターの拮抗作用に応答する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
治療されうる疾患が統合失調症の陰性又は陽性症状、精神病、痴呆症、苦痛、認知の改善、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆症、ＡＩＤＳ痴呆症、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患より成る群から選ばれる、請求項１３又は１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般式Ｉで表わされる新規化合物及びこれをグリシントランスポーター阻害剤として使用する方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において重要な興奮性アミノ酸であり、２種類のレセプター、たとえばそれぞれイオン誘起型及び代謝調節型レセプターによって作用する。イオン誘起型グルタミン酸レセプターはこれらのレセプターに対するアゴニスト親和性に基づき３つのサブタイプ、すなわちＮ−メチル−Ｄ−アスパルギン酸（ＮＭＤＡ）、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸（又はカイナート）レセプターに分けられる。
【０００３】
ＮＭＤＡレセプターは媒介化合物（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ） 、たとえばグリシン及びポリアミドに対する結合部位を有する。そのレセプターへのグリシンの結合はＮＭＤＡレセプター活性化を増加させる。このようなＮＭＤＡレセプター活性化は、統合失調症及びＮＭＤＡレセプター機能障害に関連する他の疾患の治療にとって有効な目標である。活性化はグリシントランスポーターの阻害によって達成することが可能である。
【０００４】
分子クローニングは２種のグリシンレセプター、ＣｌｙＴ−１及びＣｌｙＴ−２の存在を明らかにした。この場合、ＣｌｙＴ−１を更にＣｌｙＴ−１ａ，ＣｌｙＴ−１ｂ及びＣｌｙＴ−１ｃに副分類することができる。ＮＭＤＡレセプターは化合物、たとえば統合失調症に似る精神病状態を誘発するフェンシクリジンによって遮断される。同様に、ＮＭＤＡアンタゴニスト、たとえばケタミンは統合失調症に類似する陰性及び認知症状を誘発する。これはＮＭＤＡレセプター機能障害が統合失調症の病態生理学に関与していることを示す。ＮＭＤＡレセプターは多くの疾患、たとえば苦痛（Ｙａｋｓｈ Ｐｉａｎ １９８９， ３７， １１１−１２３） 、痙性、ミオクロヌス及び癲癇（Ｔｒｕｏｎｇ等、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １９８８， ３， ７７−８７）， 学習及び記憶（Ｒｉｓｏｎ 等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． １９９５， １９， ５３３−５５２） に関連していた。
【０００５】
したがって、グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）、その他の精神病、痴呆症、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患の治療に非常に有益であると考えられる。
【０００６】
グリシンを用いる臨床実験が報告された（Ｊａｖｉｔｔ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９４，１５１， １２３４−１２３６），（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎｎ等、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９６， ３９， ２１３−２１５） 。多くの薬用量のグリシンによる治療は統合失調症の症状を改善すると報告されている。ＮＭＤＡ関連疾患の治療のためにグリシントランスポーターに対するリガンドとしてのより一層有効な化合物が要求される。
【０００７】
本発明の化合物はグリシントランスポーターに対する有効なリガンドである。
【０００８】
発明の要旨
したがって、本発明は式Ｉ
【０００９】
【化２】
2004504393.tif 000002
｛式中、
Ｒ１ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示し、
Ｒ２ 及びＲ３ は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル又はＣ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキルを示すか又はＲ２ 及びＲ３ は一緒になってＣ３−８ −シクロアルキルを形成し、
Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 及びＲ７ は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＮＯ２ 、ＣＮ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）、−ＣＯＲ１６［式中、Ｒ１６はＯＨ、Ｃ１−６ −アルキル，Ｃ１−６ −アルコキシ又はＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７及びＲ１８は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示す。］、アリール又はヘテロアリール［この際、アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −チオアルキル、ＯＨ、ＳＨ又はＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）によって１回以上置換されている。］を示すか又は
Ｒ４ 及びＲ５ 、又はＲ５ 及びＲ６ 、Ｒ６ 及びＲ７ は一緒になって縮合、芳香族、飽和又は一部飽和の環を形成し、この環は場合により１個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｎ又はＳを有し、
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＮＯ２ 、ＣＮ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示すか又は
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して−ＣＯＲ２１［式中、Ｒ２１はＯＨ、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２及びＲ２３独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示す。］を示すか又は
Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してアリール又はヘテロアリール（式中、アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ又はＣＯＲ２６（式中、Ｒ２６はＯＨ、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＣ１−６ −アルキルを示す。）又はＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０及びＲ３１は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示すか又は
Ｒ８ 及びＲ９ 、又はＲ９ 及びＲ１０、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になって縮合、芳香族、飽和又は一部飽和の環を形成し、この環は場合により１個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｎ又はＳを有し、
ＹはＯ，Ｓ，ＣＨ２ 又はＣＨであり、ＹがＣＨである場合、点線は結合であり、
ｎは２、３、４、５又は６であり、
ＱはＣ，Ｐ−ＯＲ２９又はＳ＝Ｏ（式中、Ｒ２９は水素又はＣ１−６ −アルキルを示す。）を示し、
ＸはＯＲ１３又はＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｒ１３、Ｒ２７及びＲ２８は独立して水素又はＣ１−６ −アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６ −アルキル（この際、アリールはハロゲン、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、ＮＯ２ 又はＣ１−６ −アルキルによって置換されていてよい。）を示すか、又は場合によりＲ２７及びＲ２８は一緒になって別の窒素−、酸素−又はイオウ原子を有することができる環を形成し、その環は場合により一部飽和されていてよい。］であり、
Ｒ２９及びＲ３０は水素、Ｃ１−６ −アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る付加塩を提供する。
【００１０】
この化合物はグリシントランスポーターとして有用であり、グリシントランスポーターの阻害に応答する疾患の治療に有用である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、ＱはＣである。
【００１２】
別の好ましい実施態様において、ｎは２又は３である場合である。
【００１３】
もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ１ はＣＨ３ である場合である。
【００１４】
更に別の好ましい実施態様において、ＸはＯＨ又はＣ１−６ −アルコキシである場合である。より好ましくはＸはＯＨ、ＯＣＨ３ 又はＯＣ２ Ｈ５ である場合である。
【００１５】
別の好ましい実施態様は、Ｒ７ が水素を示し、Ｒ４ 、Ｒ５ 又はＲ６ が水素、Ｃ１−６ −アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３ 又は場合によりハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ又はＣＦ３ によって１回以上置換されているフェニルを示すか、又はＲ４ 、Ｒ５ 又はＲ６ が場合によりハロゲンによって１回以上置換されたヘテロアリールを示すか、あるいはＲ４ 及びＲ５ 、又はＲ５ 及びＲ６ は一緒になって縮合アリールを形成する場合である。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル又はＣ１−６ −アルコキシを示すか、又はＲ８ 及びＲ９ 、又はＲ９ 及びＲ１０が一緒になって縮合アリールを形成する場合である。
【００１７】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ８ 、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２のうちの１又は２個はハロゲン、Ｃ１−６ −アルキル、ＣＦ３ 又はＣ１−６ −アルコキシを示す。
【００１８】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ 、Ｒ９ 及びＲ１２はすべて水素であり、Ｒ５ はハロゲン、ＣＦ３ 、ＣＮ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ又は−ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６はＣ１−６ −アルキルを示す。）；Ｒ１０及びＲ１１は水素、ハロゲン、ＣＦ３ 又はＣＮを示し、但しＲ１０及びＲ１１の少なくとも１個は水素ではない；
Ｒ２９及びＲ３０は独立して水素又はＣ１−６ −アルキルを示し、Ｒ２ 及びＲ３ は一緒になってＣ３−８ −シクロアルキルを示す。
【００１９】
本発明のもう一つの好ましい実施態様は化合物が下記のものである場合である：
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝グリシンエチルエステル、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝グリシン、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン、
Ｎ−｛３−［４−クロロ−１−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−トリフルオロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−トリフルオロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−シアノフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛２−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［３−シクロ−１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル（１−エチル）−グリシン、
Ｎ−［３−（３−メチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（３−メチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル（１−エチル）−グリシン、
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン、
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン、
Ｎ−［３−（３，３−ジエチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（３，３−ジエチル−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（３，３−ジエチル−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−（１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［２−（３−メチル−１−フェニル−インダン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−［３−（１−フェニル−（１Ｈ）−インデン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−チオフェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
又はその薬学的に許容し得る付加塩である場合である。
【００２０】
本発明は上記定義したような式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物を提供する。
【００２１】
本発明はまた上記化合物をグリシントランスポーターのリガンドに応答する疾患の治療用医薬の製造に使用する方法を提供する。
【００２２】
本発明はグリシントランスポーターのリガンドに応答する疾患の治療法を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、リガンドはグリシントランスポーターのアンタゴニストである。
【００２４】
本発明の化合物の付加塩は、薬理学的に容認されたアニオンを生じるものであって、たとえばマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
本発明の化合物をすべての適する方法で、たとえば経口で又は腸管外に投与することができ、そしてそれはこのような投与に適する任意の形態、たとえば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用溶液又は分散液の形で存在することができる。本発明の目的にしたがって本発明の化合物を固形の薬学的調合物の形で、好ましくは錠剤又はカプセルとして又は注射用懸濁液、溶液又は分散液の形で投与する。
【００２５】
固形薬学的調合物を製造する方法は技術上知られている。したがって錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。すべての他の賦形剤又は添加物、たとえば着色、着香、保存等を使用することができるが、これらは有効成分と適合しなければならない。
【００２６】
本発明の化合物は非溶媒和形（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ）又は薬学的に許容し得る溶剤、たとえば水、エタノール等々と共に溶媒和形（ｓｏｌｖａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ）で存在することができる。一般に、溶媒和形は本発明の目的のための非溶媒和形に相当するものと考えられる。
【００２７】
本発明の化合物のいくつかはキラル中心を有し、このような化合物は異性体（たとえば対掌体）の形で存在する。本発明はすべてのこのような異性体及びラセミ混合物を含むそのあらゆる混合物を包含する。
【００２８】
ラセミ形は公知の方法で、たとえばそのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸を用いて分離し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ− 又はｌ− 塩 （酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物をジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【００２９】
当業者に公知の他の光学的異性体の分割法を使用してもよく、この方法は当業者に明白である。この様な方法は、Ｊ． Ｊａｑｕｅｓ 、 Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及び Ｓ．Ｗｉｌｅｎ ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及び Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１）中に記載されている。
【００３０】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００３１】
置換基の定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。好ましいハロゲンはＦ及びＣｌである。
【００３２】
用語“Ｃ１−６ − アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル及び２−メチル−１− プロピルを示す。好ましいアルキルはメチル及びエチルである。
【００３３】
同様に、用語“Ｃ２−６ − アルケニル及びＣ２−６ − アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００３４】
用語“Ｃ３−８ − シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００３５】
用語“Ｃ３−８ − シクロアルキルアルキル”は、上記定義した通りのシクロアルキル及び上記定義した通りのアルキルを示す。
【００３６】
用語“Ｃ１−６ − アルコキシ及びＣ１−６ − アルキルチオ”はアルキル基が上記定義した通りのＣ１−６ − アルキルである基を示す。
【００３７】
用語“アリール”は芳香族炭化水素、たとえばフエニル又はナフチルを示す。
【００３８】
用語“ヘテロアリール”は少なくとも１個のＮ，Ｓ又はＯを有する単環状又は二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリルを示す。好ましいヘテロアリールは単環状ヘテロアリール類である。特にチエニルが好ましい。
【００３９】
製造例
本発明の化合物は次のように製造することができる：
１）式ＩＩで表わされるアミンを式Ｉで表わされるアルキル化剤でアルキル化する：
【００４０】
【化３】
2004504393.tif 000003
（式中、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン又はメシラートであり、置換基Ｒ１ −Ｒ１２、ｎ、Ｙ及びＸは上記定義した通りである。）；
２）式ＩＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされるアルキル剤でアルキル化する：
【００４１】
【化４】
2004504393.tif 000004
（式中、置換基Ｒ１ −Ｒ１２、ｎ、Ｙ及びＸは上記定義した通りである。）；
３）式ＶＩで表わされるアリール置換基をカップリングして式Ｖで表わされるアリールブロマイド誘導体とする：
【００４２】
【化５】
2004504393.tif 000005
（式中、置換基Ｒ４ −Ｒ７ はハロゲンであり、Ｒ１ −Ｒ３ 及びＲ８ −Ｒ１２、ｎ、Ｙ及びＸは上記定義した通りである。）；
４）式ＶＩＩで表わされる化合物のエステル基を加水分解して、対応するカルボン酸誘導体を得る：
【００４３】
【化６】
2004504393.tif 000006
（式中、置換基Ｒ１ −Ｒ１２、ｎ及びＹは上記定義した通りであり、Ｘは最終生成物中でＯＨである。）。
【００４４】
方法１及び２のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコール又はケトン中で、又はテトラヒドロフラン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。あるいは、アルキル化を沸点の異なる一定温度で上記溶剤の１つ又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリドン−２−オン中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。
【００４５】
式Ｉで表わされる試薬を文献中に記載されている方法によって製造する。たとえば米国特許第３，５４９，６５６号明細書、英国特許第１１６６７１１号明細書及びＤｙｋｓｔｒａ 等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９６７， １０（３）， ４１８−２８ 参照。
【００４６】
式ＩＩで表わされるグリシン誘導体は文献中によく記載されている。
【００４７】
式ＩＩＩで表わされるアミンをＢｉｇｌｅｒ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， １２， ２８９によって記載されているように製造する。
【００４８】
式ＩＶで表わされるビアリール誘導体を、室温と溶剤の沸点との間の温度で無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム及びパラジウム触媒を有するジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はトルエン中で所望のハライドとアリールボロン酸とのｓｕｚｕｋｉカップリングによって製造する。
【００４９】
方法４の加水分解は、適切に沸騰するアルコール中に水性塩基、たとえば水酸化ナトリウムの存在下で環境温度で行うのが有利である。式Ｖで表わされる出発化合物を方法１又は２によって製造する。
【００５０】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されていない。
【００５１】
分析ＬＣ−ＭＳデータはＩｏｎＳｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ 及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣ システムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。ＬＣ条件（粒子サイズ５μｍを有するＹＭＣＯＤＳ−Ａ５０×４．６ｍｍ）は２ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）への線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒｔ は分で表わされる。
【００５２】
マススペクトルは分子量情報を提供する変更スキャン法（ａｎ ａｌｔｅｒｎａｉｎｇ ｓｃａｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって得られる。分子イオン、ＭＨ＋ 、は低オリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、そして高オリフィス電圧（１００Ｖ）でフラグメンテーションが得られる。
【００５３】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一装置で実施する。ＬＣ条件（粒子サイズ５μｍを有するＹＭＣＯＤＳ−Ａ５０×２０ｍｍ）は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）への線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ） によって行う。
【００５４】
１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００装置で又は２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０装置で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｖ ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重　二重線、ｄｔ＝二重　三重線、ｄｑ＝二重　四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線，ｂ＝幅広い一重線。酸性プロトンに相当するＮＭＲ シグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理は指定の有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４ 又はＮａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、減圧で溶剤を蒸発させることを示す。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ２３０− ４００メッシュを使用する。イオン交換クロマトグラフィーに対して次の材料を使用する：ＳＣＸ 、１ｇ 、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ （Ｒ） ，Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃａｔ． ｎｏ． ２２０７７６ 。ＳＣＸ −カラムの使用の前に、メタノール中の１０％酢酸溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００５５】
本発明を次の例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。
【００５６】
例１
１ａ，　Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピル）グリシンエチルエステル
（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピルアミン（１．５ｇ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）及びエタノール（１５ｍｌ）を有する攪拌された混合物にエタノール（１５ｍｌ）中でエチルブロモアセテート（０．７５ｇ）を有する溶液を室温で滴加して処理する。１．５時間還流後、混合物を冷却し、減圧で濃縮する。酢酸エチルによる後処理で油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン２６：７０：４）によって精製する。目的化合物を澄明な油状物として得る（０．７７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ＋），純度（ＵＶ）：＞９９％。
【００５７】
例２
２ａ．Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピル）−Ｎ−メチルグリシン　エチル　エステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピルヨーダイド（３．１ｇ）、エチルＮ−メチルグリシネート（４．４ｇ）及びジエチルイソプロピルアミン（４．４ｇ）を有する攪拌された混合物を１６時間還流する。酢酸エチルによる後処理で油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン６４：３２：４）によって精製する。目的化合物を澄明な油状物として得る（１．４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（ＭＨ＋），純度（ＵＶ）：＞９９％。
【００５８】
例３
３ａ．Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピル）グリシン塩酸塩
Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピル）グリシンエチルエステル（０．７ｇ）、メタノール（６ｍｌ）及び６Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を有する混合物を２時間室温で攪拌する。希塩酸でｐＨを＜６．５に調整し、酢酸エチルで後処理して、目的化合物を油状物として生じる（０．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（ＭＨ＋），純度（ＵＶ）：＞９０％。
【００５９】
同様な方法で、下記化合物を製造する：
３ｂ．Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−１−プロピル）−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋），純度（ＵＶ）：＞９０％。
【００６０】
３ｃ．例４
Ｎ−｛３−［１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９０％）。
【００６１】
３ｄ．例５
Ｎ−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ７９％）。
【００６２】
３ｅ．例６
Ｎ−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ７９％）。
【００６３】
３ｆ．例７
Ｎ−｛３−［１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９１％）。
【００６４】
３ｇ．例８
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８１％）。
【００６５】
３ｈ．例９
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８１％）。
【００６６】
３ｉ．例１０
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチル（１−エチル）グリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８６％）。
【００６７】
３ｊ．例１１
Ｎ−｛３−［４−クロロ−１−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８６％）。
【００６８】
３ｋ．例１２
Ｎ−｛３−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９８％）。
【００６９】
３ｌ．例１３
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８５％）。
【００７０】
３ｍ．例１４
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９９％）。
【００７１】
３ｎ．例１５
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ７６％）。
【００７２】
３ｏ．例１６
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９０（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９８％）。
【００７３】
３ｐ．例１７
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８５％）。
【００７４】
３ｑ．例１８
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９９％）。
【００７５】
３ｒ．例１９
Ｎ−｛３−［５−トリフルオロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８１％）。
【００７６】
３ｓ．例２０
Ｎ−｛３−［５−トリフルオロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９８％）。
【００７７】
３ｔ．例２１
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８３％）。
【００７８】
３ｕ．例２２
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−シアノフェニル）−インダン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８０％）。
【００７９】
３ｖ．例２３
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８１％）。
【００８０】
３ｘ．例２４
Ｎ−｛３−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９８％）。
【００８１】
３ｙ．例２５
Ｎ−｛２−［５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９４％）。
【００８２】
３ｚ．例２６
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９８％）。
【００８３】
３ａａ．例２７
Ｎ−｛３−［５−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９５％）。
【００８４】
３ａｂ．例２８
Ｎ−｛３−［３−スピロシクロペンチル−１−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
３ａｃ．例２９
Ｎ−｛３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン塩酸塩
３ａｄ．例３０
Ｎ−｛３−（３，３−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアラニン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９６％）。
【００８５】
３ａｅ．例３２
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−１−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋），純度（ＥＬＳＤ９３％）。
【００８６】
３ａｆ．例３３
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ７２％）。
【００８７】
３ａｇ．例３４
Ｎ−［３−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８５％）。
【００８８】
３ａｈ．例３５
Ｎ−［３−（５−クロロ−１−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８５％）。
【００８９】
３ａｉ．例３６
Ｎ−［３−（５−クロロ−１−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル（１−エチル）−グリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８０％）。
【００９０】
３ａｊ．例３７
Ｎ−［３−（３−メチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアラニン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ７８％）。
【００９１】
３ａｋ．例３８
Ｎ−［２−（３−メチル−１−フェニル−インダン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−メチルアラニン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９２％）。
【００９２】
３ａｌ．例３９
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
例４
４ａ．Ｎ−｛３−［５−ブロモ−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（２２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含有するテトラヒドロフラン及びジメトキシエタンの１：１混合物（３ｍｌ）に窒素下で溶解させる。反応溶液に４−クロロフェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６５℃に１８時間加熱する。溶液を水（５ｍｌ）及び酢酸エチル（７ｍｌ）で希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で再抽出する。シリカゲル１ｇの存在下に蒸発させる前に有機抽出物を一緒にし、飽和ブライン溶液（７ｍｌ）で洗浄する。シリカゲルに担持された粗生成物を２０ｇのシリカゲルカートリッジの頭部に注ぎ、３７分かけてヘプタンからヘプタン／酢酸エチル（１：１）へ溶離する勾配溶剤系で溶離する。生成物を軽油として単離する（１３５ｍｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９。
【００９３】
化合物を例３ａに記載したように加水分解して、Ｎ−メチルグリシン塩酸塩誘導体を生じる。
【００９４】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９２％）。
【００９５】
同様な方法で、次の化合物を製造する：
４ｂ．例４０
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９４％）。
【００９６】
４ｃ．例４１
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−チオフェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９６％）。
【００９７】
４ｄ．例４２
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），純度９１％。
【００９８】
４ｅ．例４３
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９５％）。
【００９９】
４ｆ．例４４
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（ＭＨ＋），純度（ＵＶ８９％）。
【０１００】
４ｇ．例４５
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（ＭＨ＋），純度ＵＶ９６％。
【０１０１】
４ｈ．例４６
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（ＭＨ＋），純度７４％。
【０１０２】
４ｉ．例４７
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），純度ＵＶ９４％。
【０１０３】
４ｊ．例４８
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９１％）。
【０１０４】
４ｋ．例４９
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋），純度８９％。
【０１０５】
４ｌ．例５０
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋），純度８９％。
【０１０６】
４ｍ．例５１
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（ＭＨ＋），純度９１％。
【０１０７】
４ｎ．例５２
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋），純度８９％。
【０１０８】
４ｏ．例５３
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０（ＭＨ＋），純度（ＵＶ９４％）。
【０１０９】
４ｐ．例５４
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），純度９６％。
【０１１０】
４ｑ．例５５
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋），純度９３％。
【０１１１】
４ｒ．例５６
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（ＭＨ＋），純度９１％。
【０１１２】
４ｓ．例５７
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（ＭＨ＋），純度９５％。
【０１１３】
４ｔ．例５８
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（ＭＨ＋），純度７８％。
【０１１４】
薬理試験
本発明の化合物を良く認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
［３ Ｈ］−グリシン取り込み
ヒトＧｌｙＴ−１ｂでトランスフェクションされた細胞を９６ウエル（ｗｅｌｌ）プレート上に植菌する。実験の前に、ＨＢＳ（１０ｍＭヘペス−トリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ２ 、２．５ｍＭＭｇＳＯ４ ）中でこの細胞を２回洗浄し、６分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、１０ｎＭ ３Ｈ−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを１５分間続ける。細胞を２回、ＨＢＳ中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをＴｒｉｌｕｘ （Ｗａｌｌａｃ） シンチレーションカウンターでカウントする。
【０１１５】
テスト結果は次の通りである：
ｈＧｌｙＴ−によるグリシントランスポーターの阻害
【０１１６】
【表１】
2004504393.tif 000007
2004504393.tif 000008
表中のすべての値はｎＭである。
【０１１７】
上記の結果から、本発明の化合物がマイクロモル濃度でシナプトゾームへのグリシン取り込みを阻害することができることが実証される。
【０１１８】
【国際公開パンフレット】
2004504393.tif 000011
2004504393.tif 000012
2004504393.tif 000013
2004504393.tif 000014
2004504393.tif 000015
2004504393.tif 000016
2004504393.tif 000017
2004504393.tif 000018
2004504393.tif 000019
2004504393.tif 000020
2004504393.tif 000021
2004504393.tif 000022
2004504393.tif 000023
2004504393.tif 000024
2004504393.tif 000025
2004504393.tif 000026
2004504393.tif 000027
2004504393.tif 000028
2004504393.tif 000029
2004504393.tif 000030
2004504393.tif 000031
2004504393.tif 000032
2004504393.tif 000033
2004504393.tif 000034
2004504393.tif 000035
2004504393.tif 000036
2004504393.tif 000037
2004504393.tif 000038
2004504393.tif 000039
2004504393.tif 000040
【国際調査報告】
2004504393.tif 000041
2004504393.tif 000042
2004504393.tif 000043
2004504393.tif 000044
2004504393.tif 000045