(57)【要約】本発明は、下記式 （Ｉ） の新規な治療的に有用な８−（二置換） フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体、それらを製造する方法およびそれに使用する中間体、およびホスホジエステル５ （ＰＤＥ ５） の効力のある、選択的インヒビターとしての医学的使用に関する：【化１】2004505980.tif 000057
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式 （Ｉ） ：
【化１】
2004505980.tif 000045
〔式中、
−Ｘ−Ｃ−Ｙ−は下記式を表し、
【化２】
2004505980.tif 000046
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して下記の基を表す：水素；アルキル基、これは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７
式中ｎは０〜４の整数であり、そしてＲ７は下記の基を表す：シクロアルキル、これは置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている；フェニル基、これは置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている；または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含んでなる３〜７員環、この環は置換されていないか、あるいは１もしくは２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基または１もしくは２以上のアルキル基により置換されており、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１もしくは２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基により置換されている；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される合計１〜４個の異種原子を含んでなる３〜７員環を形成し、この環は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および／またはアルキレンおよび／または１もしくは２以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができ；あるいは
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されており；あるいは
Ｒ４は水素またはアルキル基を表し、そしてＲ５は式− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７の基を表し、ここでｎおよびＲ７は上に定義したとおりであり；そして
Ｒ６は水素またはハロゲン原子、またはニトロまたはアルコキシカルボニル基、またはアルキル基を表し、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている〕
により表わされる化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
（式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７はフェニル、ピリジルまたはモルホリニルを表す）を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基；置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基；Ｃ３−１０シクロアルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
（式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す）を表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基； Ｃ３−１０シクロアルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
（式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す）を表わす、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって下記の基、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、［１， ４］ ジアゼパン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニルまたはイソインドリニル基（これらの基は置換されていないか、あるいはアルキレン基によりおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（２−ヒドロキシエチル） メチルアミノ、ヒドロキシル、２， ２， ２−トリフルオロエタノイル、２， ２， ２−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される１〜３つの基により置換されており、ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、そして前記アルキレン基は置換されていないか、あるいは１または２以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されている）を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素またはプロピニル基、アミジノ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで前記アルキル基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、メチルまたはジメチルアミノ基により置換されている）を表わす、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が下記式、
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ８
（式中ｎは０、１， ２または３であり、そしてＲ８はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、１−エチルアミノシクロヘキシ−１−イル、１−ジエチルアミノシクロヘキシ−１−イル、１−エチルアミノシクロヘプト−１−イル、１−ジエチルアミノシクロヘプト−１−イル、３， ４−ジメトキシフェニル、１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル、イミダゾリル、１−メチルピペリド−４−イル、テトラヒドロフラニル、２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリド−４−イル、４−ヒドロキシピペリド−４−イル、１−アセトアミドシクロヘプト−１−イル、１−メチル−３−アゼチジニルまたは４−メチルピペリジン−１−イル基である）を表わす、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、フッ素、塩素、臭素または水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはニトロ基を表わす、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＰＤＥ ５の阻害について１０ ｎＭより小さいＩＣ５０値を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物：
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−エトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−（２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イル） ベンゼンスルホンアミド、
８−［５−（４−アリルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −７−クロロ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−ブロモ−８−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（ピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、または
それらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式 （Ｉ） ：
【化３】
2004505980.tif 000047
（式中、
−Ｘ−Ｃ−Ｙ−は下記式：
【化４】
2004505980.tif 000048
を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りである）の化合物の製造方法において、下記式 （ＩＶ）：
【化５】
2004505980.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項１において定義した通りである） の化合物を、下記式 （Ｖ）：
【化６】
2004505980.tif 000050
（式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義した通りである） の化合物と反応させることを含んで成る方法。
【請求項１２】
下記式 （Ｉ） ：
【化７】
2004505980.tif 000051
（式中、
−Ｘ−Ｃ−Ｙ−は下記式：
【化８】
2004505980.tif 000052
を表わし、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りである）の化合物の製造方法において、下記式 （ＸＩＩＩ）：
【化９】
2004505980.tif 000053
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は請求項１において定義した通りである） の化合物を、下記式 （ＶＩＩＩ）：
Ｒ１−ＣＯＯＨ　　　　　 （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求項１において定義した通りである） の化合物またはその反応性誘導体と反応させることを含んで成る方法。
【請求項１３】
下記式 （ＶＩ） ：
【化１０】
2004505980.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項１において定義した通りである）
の化合物。
【請求項１４】
下記式 （ＩＸ） ：
【化１１】
2004505980.tif 000055
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項１において定義した通りである）
の化合物。
【請求項１５】
下記式 （ＸＩＶ） ：
【化１２】
2004505980.tif 000056
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りである）
の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造における中間体としての請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトまたは動物の体の治療法において使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患を治療する薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患を患うヒトまたは動物の患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な治療的に有用なピロロトリアゾロピリミジノン誘導体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ある種の８−（二置換） フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、ホスホジエステル５ （ＰＤＥ ５） の効力のある、選択的インヒビターであり、アンギナ、高血圧症、鬱血性心不全、発作、喘息、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害、早期分娩、月経困難症、ＢＰＨ、尿失禁、緑内症および刺激性腸症候群の治療において効力を有する。
【０００２】
したがって、本発明は、下記式 （Ｉ） ：
【化１３】
2004505980.tif 000002
〔式中、
−Ｘ−Ｃ−Ｙ−は下記基を表し、
【０００３】
【化１４】
2004505980.tif 000003
例えば、式 （ＩＩ） ：
【化１５】
2004505980.tif 000004
【０００４】
における上記基を表すか、あるいは
−Ｘ−Ｃ−Ｙ−は下記基を表し、
【化１６】
2004505980.tif 000005
【０００５】
例えば、式 （ＩＩＩ） ：
【化１７】
2004505980.tif 000006
【０００６】
における上記基を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して下記の基を表す：水素；アルキル基、これは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている；または下記式の基：
【０００７】
− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７
式中ｎは０〜４の整数であり、そしてＲ７は下記の基を表す：シクロアルキル、これは置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている；フェニル基、これは置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている；または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含んでなる３〜７員環、この環は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基または１もしくは２以上のアルキル基により置換されており、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基により置換されている、
【０００８】
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって窒素、酸素および硫黄から選択される合計１〜４個の異種原子を含んでなる３〜７員環を形成し、この環は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および／またはアルキレンおよび／または１または２以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができるか、あるいは
【０００９】
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されているか、あるいは
【００１０】
Ｒ４は水素またはアルキル基を表し、そしてＲ５は式− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７の基を表し、ここでｎおよびＲ７は上に定義したとおりであり、そして
Ｒ６は水素またはハロゲン原子、またはニトロまたはアルコキシカルボニル基、またはアルキル基を表し、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている〕
により表わされる８−フェニルピロロトリアゾロピリミジノン誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。
【００１１】
Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成するとき、この環は置換されていないか、あるいは１または２以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および／またはアルキレンおよび／または１もしくは２以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができる。
【００１２】
アルキル基またはアルキル部分、例えば、本明細書に記載するアルコキシ、アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルチオ、オキソアルキル、アルキレンジオキシ、アルキルアミドおよびアルコキシカルバモイル基の中に存在するアルキル部分は、特記しない限り、通常 「低級」 アルキル、すなわち、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、ヒドロカルビル鎖は分枝鎖状または直鎖状である。好ましいアルキル基、および関係するアルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。式 （Ｉ） に関して記載するアルケニルおよびアルキニル基は好ましくは２〜６個、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有する。式 （Ｉ） に関して記載するアシルアミノ基は式−ＮＣ （Ｏ） Ｒを有し、ここでＲは上に定義したアルキル基である。
【００１３】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、複素環式構造または部分が１または２以上の置換基により置換されていると記載するとき、これは好ましくは１〜３個の置換基、より好ましくは１つまたは２つの置換基を意味する。
基Ｒ４〜Ｒ７に関して記載するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、最も好ましくは臭素、塩素およびフッ素から選択される。
式：
− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７
の置換基において、ｎは０、１， ２， ３、または４、好ましくは０、１， ２または３である。
【００１４】
基Ｒ７に関して記載するシクロアルキル基は好ましくはＣ３−１０シクロアルキル基、より好ましくはＣ３−７シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。定義− （ＣＨ２） ｎ−Ｒ７の範囲内のシクロアルキル−アルキル基は好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロプロピルエチレン、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロヘキシルエチレンを包含する。シクロアルキル基が置換されている本発明の化合物において、好ましい置換基はアセトアミドおよびモノ−およびジ−アルキルアミノ、最も好ましくはモノ−もしくはジ−エチルアミノ基を包含する。置換基はシクロアルキル環の任意の置換位置に存在することができる。好ましくは、シクロアルキル環は１位において置換されている。
【００１５】
Ｒ７が１または２以上のハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロアルキル基により置換されているフェニルを表すとき、フェニル環は１、２、３， ４または５つの置換基、好ましくは１， ２または３つの置換基、最も好ましくは１つまたは２つの置換基により置換されることができ、各々は独立して直後に可能な置換基から選択される。
【００１６】
すなわち、フェニル基 （その１位を通して結合されている） は残りの位置のいずれかにおいて、すなわち、２、３， ４， ５または６位において置換されることができる。２以上の置換基を有するフェニル基は位置の任意の組み合わせにおいて置換されることができる。例えば、２つの置換基を有するフェニル基は、２および３、２および４、２および５、２および６、３および４または３および５位において置換されることができる。フェニル基が１または２以上のアルキレンジオキシ基により置換されているとき、それらは好ましくは置換可能な位置の任意の隣接対上に存在する。
【００１７】
Ｒ７が式 （Ｉ） に従う３〜７員環を表すとき、この環は非置換または置換であることができ、例えば、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【００１８】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して下記式の基を表すことができる：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
式中Ｒ７が３〜７員複素環を表す場合、Ｒ７はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルまたは水素またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される非置換アルキル基である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は下記の基を表す：水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７はフェニル、ピリジルまたはモルホリニルを表す。最も好ましくは、Ｒ１はメチル基である。
【００２０】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ２は下記の基を表す：Ｃ１−Ｃ５アルキル基；置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基、特にＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ３−１０シクロアルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、Ｒ２はｎ−プロピル基である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ３は下記の基を表す：Ｃ１−Ｃ４アルキル基； Ｃ３−１０シクロアルキル基；または下記式の基：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ７
式中ｎは０、１または２であり、そしてＲ７は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、Ｒ３はエチルまたはｎ−プロピル基である。
【００２２】
Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって合計１〜４個の異種原子を含んでなる３〜７員環を形成する本発明の化合物について、この環は飽和または不飽和であることができ、好ましくはピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、［１， ４］ ジアゼパン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニルまたはイソインドリニル基から選択され、前記基は上に定義したように非置換または置換である。
【００２３】
例えば、前記基は置換されていないか、あるいはアルキレン基によりおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（２−ヒドロキシエチル） メチルアミノ、ヒドロキシル、２， ２， ２−トリフルオロエタノイル、２， ２， ２−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される１〜３つの基により置換されており、ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、そして前記アルキレン基は置換されていないか、あるいは１または２以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されている。
【００２４】
前記基はアルキレン基またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（２−ヒドロキシエチル） メチルアミノ、ヒドロキシル、２， ２， ２−トリフルオロエタノイル、２， ２， ２−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される１〜３つの基により置換されており、ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する。
【００２５】
置換基がアルキレン基であるとき、それは複素環式環に任意の２つの位置において結合し、これらの位置は互いに隣接するか、あるいは隣接しないことができることを理解すべきである。置換基の位置が互いに隣接していないとき、アルキレン基は架橋を形成する。アルキレン基は好ましくは１〜５個の炭素原子を有する。
【００２６】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する窒素原子により成形される環は、置換または非置換のピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、［１， ４］ ジアゼパン−１−イル、モルホリニル、ピラゾリル、アゼチジニル、ジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプト−２−イルまたはヘキサヒドロピロロ ［２， １−ａ］ ピラジニル基である。好ましい基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（２−ヒドロキシエチル） メチルアミノ、ヒドロキシル、２， ２， ２−トリフルオロエタノイル、２， ２， ２−トリフルオロエチル、カルバルデヒド （ホルミル） 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 （ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する） から選択される１または２以上、およびＣ１−４アルキレン基 （ここでアルキレン基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ基により置換されている） である。
【００２７】
典型的には、置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（２−ヒドロキシエチル） メチルアミノ、ヒドロキシル、２， ２， ２−トリフルオロエタノイル、２， ２， ２−トリフルオロエチル、カルバルデヒド （ホルミル） 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 （ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する） から選択される。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって下記の基を表す：４−ヒドロキシピペリジル、４−カルバモイルピペリジル、３−カルバモイルピペリジル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−ホルミルピペラジニル、 ［１， ４］ −ジアゼパン−１−イル、４−メチル−［１， ４］ −ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジニル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ） エチル］ ピペラジニル、モルホリニル、アミノピラゾリル、ジアザビシクロ ［２．２， １］ ヘプト−２−イル、５−メチルジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプト−２−イル、４−エトキシカルボニルピペラジン、４−ピペラジンカルバルデヒド、５−（２−ヒドロキシエチル） −ジアザビシクロ ［２．２， １］ ヘプト−２−イル、
【００２９】
３ （Ｓ） −メチルピペラジニル、３ （Ｒ） −メチルピペラジニル、（３， ５） −３， ５−ジメチルピペラジニル、（３Ｒ， ５Ｓ）−３， ５−ジメチルピペラジニル、（２Ｒ ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジニル、（２Ｓ， ５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジニル、３−ジメチルアミノアゼチジニル、３−ジメチルアミノメチルアゼチジニル、４−アリルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ピラジン−２−イル、（３Ｒ， ５Ｓ）−３， ４， ５−トリメチルピペラジニル、４−（２−メトキシエチル） −ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル） ［１， ４］ −ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル） ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル） ピペラジニル、４−（２， ２， ２−トリフルオロエチル） ピペラジニル、
【００３０】
４−（３−ヒドロキシプロピル） ピペラジニル、４−（イソプロピル） ピペラジニル、４−（２−エトキシエチル） ピペラジニル、４−（２， ２， ２−トリフルオロエタノイル） ピペラジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−（２−ヒドロキシエチル） ピペリジル、４−（２−ヒドロキシエチル） ピペリジル、ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジニル、３−メチルヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジニル、７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジニルまたは５−メチル−２，５−ジアザビシクロ ［２．２， １］ ヘプタニル基。
【００３１】
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が置換されていないか、あるいは１または２以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されている、本発明の化合物について、好ましくはＲ４およびＲ５は独立して水素またはプロピニル基、アミジノ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、前記アルキルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、メチルまたはジメチルアミノ基により置換されている。最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはメチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、プロピニル、ジメチルアミノプロピルまたはアミジノ基を表す。
【００３２】
Ｒ５が式：
− （ＣＨ２） ｎ Ｒ８
を表す、化合物において、ｎは好ましくは０、１， ２または３であり、そしてＲ７は好ましくは下記の基を表すＲ８基である：ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【００３３】
置換基は好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、フェニル、カルバモイルおよびアルキルカルバモイル基から選択される。メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびアセトアミドは最も好ましい置換基である。あるいは、Ｒ８は上に定義した置換シクロアルキルまたはフェニル基を表す。最も好ましくは、Ｒ８はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、１−エチルアミノシクロヘキシ−１−イル、１−ジエチルアミノシクロヘキシ−１−イル、１−エチルアミノシクロヘプト−１−イル、１−ジエチルアミノシクロヘプト−１−イル、３， ４−ジメトキシフェニル、１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル、イミダゾリル、１−メチルピペリド−４−イル、テトラヒドロフラニル、２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリド−４−イル、４−ヒドロキシピペリド−４−イル、１−アセトアミドシクロヘプト−１−イル、１−メチル−３−アゼチジニルまたは４−メチルピペリジン−１−イル基である。
【００３４】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、Ｒ４は水素原子またはメチル、エチル、プロピルまたは２−ヒドロキシエチル基を表す。
【００３５】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、Ｒ５は２−ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アミジノ、プロピニル、１−ピリジル、１−モルフィリニルエチル、１−ピペリジルエチル、１−モルホリニルプロピル、１−ピロリジニルエチル、１−エチルアミノシクロヘキシルメチル、１−エチルアミノシクロヘプチルメチル、１−ジエチルアミノシクロヘキシルメチル、１−ジエチルアミノシクロヘプチルメチル、２−（３， ４−ジメトキシフェニル） エチル、１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル、１Ｈ−［１， ２， ４］ トリアゾル−３−イル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−イミダゾル−１−イルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イルメチル、１−アセトアミドシクロヘプト−１−イルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル基を表す。
【００３６】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ６はフッ素、塩素、臭素または水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはニトロ基を表す。最も好ましくは、Ｒ６は塩素、臭素または水素原子を表す。
【００３７】
本発明の特定の個々の化合物は、下記のものを包含する：
８−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−［５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−［５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００３８】
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルメチル） −３−（５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００３９】
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−エトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル） ベンゼンスルホンアミド、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４０】
７−クロロ−８−［５−（３−ジメチルアミノメチルアゼチジン−１−スルホニル） −２−エトキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−エトキシ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンゼンスルホンアミド、
８−［５−（４−アリルピペラジン−１−スルホニル） −２−エトキシフェニル］ −７−クロロ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４１】
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−プロピルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［５−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−スルホニル） −２−エトキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−エトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［５−（ピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４２】
７−クロロ−８−［５−（モルホリノ−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−クロロ−８−［５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【００４３】
７−クロロ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−クロロ−８−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル） ベンゼンスルホンアミド、
【００４４】
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホニル］ ピペリジン−１−カルボキシアルデヒド、
７−クロロ−８−｛５−［４−（２−メトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−プロポキシ−５−（４−プロピルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４５】
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−（２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イル） ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンゼンスルホンアミド、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−クロロ−８−｛５−［４−（２−エトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
８−［５−（４−アリルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −７−クロロ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４６】
７−クロロ−８−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［５−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−エチル−４−プロポキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル） ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ， Ｎ−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【００４７】
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−メチル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−ブロモ−８−［２−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−エトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル） ベンゼンスルホンアミド、
７−ブロモ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００４８】
７−ブロモ−８−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ， Ｎ−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【００４９】
７−ブロモ−８−［５−（モルホリノ−４−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−エトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−（２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イル） ベンゼンスルホンアミド、
【００５０】
３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
８−［５−（４−アリルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −７−ブロモ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（３−ジメチルアミノメチルアゼチジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００５１】
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −［１，４］ ジアゼパン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（３， ５−ジメチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、および
７−ブロモ−８−［５−（ピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（Ｓ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００５２】
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（Ｒ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（３Ｒ， ８ａＳ） −３−メチルヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（７Ｒ， ８ａＳ） −７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（１Ｓ， ４Ｓ） −５−メチル−２， ５−ジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプタン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（（Ｒ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００５３】
７−ブロモ−８−［５−（（３Ｒ， ８ａＳ） −３−メチルヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（（７Ｒ， ８ａＳ） −７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（（１Ｓ， ４Ｓ） −５−メチル−２， ５−ジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプタン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ヨード−８−［５−（（Ｓ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ヨード−８−［５−（（Ｒ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
【００５４】
７−ヨード−８−［５−（（３Ｒ， ８ａＳ） −３−メチルヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ヨード−８−［５−（（７Ｒ， ８ａＳ） −７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ヨード−８−［５−（（１Ｓ， ４Ｓ） −５−メチル−２， ５−ジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプタン−２−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン。
【００５５】
下記の化合物は顕著に重要である：
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（４−メチル−［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛２−エトキシ−５−［４−（２−エトキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ フェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシ−Ｎ−（２， ２， ６， ６−テトラメチルピペリジン−４−イル） ベンゼンスルホンアミド、
８−［５−（４−アリルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −７−クロロ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） −４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【００５６】
７−ブロモ−８−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −［１， ４］ ジアゼパン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−ブロモ−８−［５−（ピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（Ｓ） −ヘキサヒドロピロロ ［１， ２−ａ］ ピラジン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン、および
７−クロロ−８−［２−エトキシ−５−（（１Ｓ， ４Ｓ） −５−メチル−２， ５−ジアザビシクロ ［２． ２． １］ ヘプタン−２−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン。
【００５７】
本発明は、また、一般式 （Ｉ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体を製造する方法に関する。本発明の他の特徴によれば、上記一般式 （ＩＩ）　の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、式 （ＩＶ） ：
【００５８】
【化１８】
2004505980.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上に定義したとおりである）の対応する塩化スルホニルおよび対応するアミン （Ｖ） ：
【００５９】
【化１９】
2004505980.tif 000008
【００６０】
（式中、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである） を反応させることによって製造される。この反応は好ましくは有機溶媒、最も好ましくは極性非プロトン性有機溶媒、例えば、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で、１０ ℃〜４０ ℃の温度において、有機塩基、最も好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはポリマー支持モルホリンの存在下に実施される。次いで、こうして得られた８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体をこの分野において知られている慣用法により単離することが好ましい。
【００６１】
Ｒ６が水素である場合において、塩化スルホニル （ＩＶ） は好ましくは式 （ＶＩ）：
【化２０】
2004505980.tif 000009
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである） から、過剰のクロロスルホン酸および必要に応じて塩化チオニルとの反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−５ ℃〜１０ ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
【００６３】
Ｒ６が塩素原子である場合において、対応する塩化スルホニル （ＩＶ） は好ましくは式 （ＶＩ） の対応する化合物からクロロスルホン酸と塩化スルホニルとの混合物との反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−５ ℃〜１０ ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
Ｒ６が臭素原子である場合において、所望の塩化スルホニル （ＩＶ） は好ましくはＲ６が水素原子である式 （ＶＩ） の対応する化合物から温室において氷酢酸中で臭素との反応により得られる。
【００６４】
一般式 （ＶＩ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、好ましくは式 （ＶＩＩ）：
【化２１】
2004505980.tif 000010
【００６５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上に定義したとおりである）を、一般式 （ＶＩＩＩ）：
Ｒ１−ＣＯＯＨ
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は上に定義したとおりである） またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 （ＶＩＩＩ） の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、１５ ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【００６６】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 （ＶＩＩＩ）またはカルボン酸 （ＶＩＩＩ） の反応性誘導体を使用し、この混合物を４０ ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【００６７】
一般式 （ＶＩＩ） のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 （ＩＸ）：
【化２２】
2004505980.tif 000011
【００６８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上に定義したとおりである） の６−チオキソプリンをヒドラジン水和物と８０〜１５０ ℃の温度において反応させることによって得られる。
【００６９】
一般式 （ＩＸ） の６−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 （Ｘ）：
【化２３】
2004505980.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上に定義したとおりである） の６−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 （Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ ｓ ｒｅａｇｅｎｔ） （２， ４−ビス （４−メトキシフェニル） −１， ３−ジチア−２， ４−ジホスフェタン−２， ４−ジサルファイド） と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、４０ ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【００７１】
一般式 （Ｘ） の６−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体は、好ましくは式 （ＸＩ）
【化２４】
2004505980.tif 000013
【００７２】
（式中、Ｒ２は上に定義したとおりである） の６−メチル−５−ニトロウラシル、および式 （ＸＩＩ）：
【化２５】
2004505980.tif 000014
【００７３】
（式中、Ｒ３は上に定義したとおりである） の対応するベンズアルデヒドを反応させ、次いでそれ自体知られている方法、例えば、Ｃ． Ｅ． Ｍｕｅｌｌｅｒ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４、３７、１５２６−１５３， ４およびその中に引用されている文献に記載されている方法により、５−ニトロ−６−スチリルウラシルを還元的環化させることを含んでなる方法により製造される。
【００７４】
Ｒ６が水素原子である一般式 （ＩＩ） 、（ＩＶ） または （ＶＩ） の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、Ｒ６に塩素または臭素以外の置換基を導入することができる。
本発明のそれ以上の特徴によれば、上記一般式 （ＩＩＩ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、式 （ＸＩＩＩ）：
【００７５】
【化２６】
2004505980.tif 000015
【００７６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義したとおりである） の対応するヒドラジノ誘導体を、一般式 （ＶＩＩＩ）：
Ｒ１−ＣＯＯＨ
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は上に定義したとおりである） またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 （ＶＩＩＩ） の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、１５ ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【００７７】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 （ＶＩＩＩ）またはカルボン酸 （ＶＩＩＩ） の反応性誘導体を使用し、この混合物を４０ ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【００７８】
一般式 （ＶＩＩＩ） のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 （ＸＩＶ）：
【化２７】
2004505980.tif 000016
【００７９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義したとおりである） の６−チオキソプリンをヒドラジン水和物と８０〜１５０ ℃の温度において反応させることによって得られる。
【００８０】
一般式 （ＸＩＶ） の６−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 （ＸＶ）：
【化２８】
2004505980.tif 000017
【００８１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義したとおりである） の６−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 （２， ４−ビス （４−メトキシフェニル） −１， ３−ジチア−２， ４−ジホスフェタン−２， ４−ジサルファイド） と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、４０ ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【００８２】
一般式 （ＸＶ） の６−フェニル−１， ７−ジヒドロピロロ ［２， ３−ｄ］ ピリミジン−２， ４−ジオン誘導体は、好ましくは式 （ＸＶＩ）：
【化２９】
2004505980.tif 000018
【００８３】
（式中、Ｒ２は上に定義したとおりである） の６−アミノウラシルを、式 （ＸＶＩＩ）：
【化３０】
2004505980.tif 000019
【００８４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである） の対応するブロモアセトフェノンと、それ自体知られている方法、例えば、Ｃ． Ｗ． Ｎｏｅｌｌ他、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９６４、１、３、４−４１、およびＨ． Ｏｇｕｒａ他、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９７２、６、４０４−４０８に記載されている方法により、縮合させることによって製造される。
【００８５】
一般式 （ＸＶＩ） の６−アミノウラシルは、それ自体知られている方法、例えば、Ｖ． Ｐａｐｅｓｃｈ他、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５１、１６、１８７９−９０に記載されている方法により、対応するＮ−置換尿素から製造することができる。
ブロモアセトフェノン （ＶＩＩＩ） は、対応する２−アルコキシアセトフェノン （ＸＶＩＩＩ）：
【００８６】
【化３１】
2004505980.tif 000020
（式中、Ｒ３は上に定義したとおりである） から、対応するアミン （Ｖ）：
【００８７】
【化３２】
2004505980.tif 000021
との反応およびそれ自体知られている方法による生ずる化合物の臭素化により製造することができる。
【００８８】
定義したＲ１〜Ｒ６が前述の方法の条件下に化学反応に対して感受性であるか、あるいは前記方法に対して不適合性であるとき、例えば、官能基を保護し、最後に保護基を排除する有機合成の化学的方法を利用して、別法を容易に実施することができる。Ｒ６が水素原子である一般式　（ＩＩＩ） の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、Ｒ６に置換基を導入することができる。
【００８９】
式 （Ｉ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、それ自体知られている方法により、有機または無機の酸、例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸で処理することによって薬学上許容される塩、好ましくは酸付加塩に変換することができる。また、酸性基が存在する、式 （Ｉ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、アルカリ金属水酸化物または有機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応により、薬学上許容される塩に変換することができる。そのように形成された酸付加塩またはアルカリ付加塩は、それ自体知られている方法を使用して、適当な薬学上許容される対イオンと交換することができる。
【００９０】
Ｍｏｎｏ−Ｑカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより、ヒト血小板ライゼイトから環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステル （ＰＤＥ ５）を単離した。基質として０．２５ ｍＭの ［３Ｈ］ −環状ＧＭＰを使用して、酵素活性を測定した。酵素の精製および本発明の化合物のＰＤＥ ５阻害活性の評価は、Ｇｒｉｓｔｗｏｏｄ他、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２、１０５、９８５−９９１。
結果を表１に示す。
【００９１】
【表１】
2004505980.tif 000022
【００９２】
表１から理解できるように、式 （Ｉ） の化合物は、環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステル （ＰＤＥ ５） の効力のあるインヒビターである。本発明の好ましい８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、１０ ｎＭより小さい、好ましくは５ ｎＭより小さい、最も好ましくは１ ｎＭより小さいＰＤＥ ５阻害についてのＩＣ５０値 （前述したように測定した） を有する。
【００９３】
本発明の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体は、安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害 （例えば、レイノウー病）、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患、例えば、刺激性腸症候群天然に存在する治療において有用である。
【００９４】
したがって、本発明の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩、およびこのような化合物および／またはそれらの塩を含んでなる医薬組成物は、このような治療を必要とする患者に有効量の本発明の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オンおよび８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ヒトの体の障害を治療する方法において使用することができる。
【００９５】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも式 （Ｉ） の８−フェニル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４，３−ｃ］ ピリミジン−５−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤、例えば、担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。活性成分は、処方の特質および適用前にさらに希釈するかどうかに依存して、組成物の０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％を構成することができる。好ましくは、組成物は、経口的、局所的、経鼻的、経直腸的、経皮的または注射的投与に適当な形態で構成される。
【００９６】
活性化合物、またはこのような化合物の塩と混合して本発明の組成物を形成するために使用される薬学上許容される賦形剤はそれ自体よく知られており、そして使用する実際の賦形剤はなかでも組成物を投与する意図する方法に依存する。
本発明の組成物は好ましくは注射および経口的投与に適合する。この場合において、経口的投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液状製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液の形態を取り、すべては本発明の化合物を含有する；このような製剤はこの分野においてよく知られている方法により調製することができる。
【００９７】
組成物の調製において使用できる希釈剤は、必要に応じて着色剤または香味剤と一緒に、活性成分と適合性である液体および固体の希釈剤を包含する。錠剤またはカプセル剤は好都合には２〜５００ ｍｇの活性成分または同等量のその塩を含有することができる。
経口的使用に適合する液状組成物は溶液または懸濁液の形態であることができる。溶液は活性化合物の可溶性塩または他の誘導体と、例えば、シロップ剤を形成するためのスクロースとの水溶液であることができる。懸濁液は本発明の不溶性活性化合物またはその薬学上許容される塩と、懸濁剤または香味剤とを含んでなることができる。
【００９８】
非経口的注射用組成物は可溶性塩から調製され、凍結乾燥することができるか、あるいはできず、無発熱物質の水性媒質または他の適当な非経口的注射流体中に溶解させることができる。
有効投与量は通常１０〜６００ ｍｇの活性成分／日の範囲である。毎日の投与は１または２回以上、好ましくは１〜４回の処置／日であることができる。
本発明の化合物および中間体の合成を下記の実施例 （製造実施例 （製造１〜８） を含む） により説明するが、これらの実施例はいかなる方法においても本発明の範囲を限定しない。
【００９９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルをバリアン・ゲミニ （Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ） ３００スペクトロメーターで記録した。マイクロマス （Ｍｉｃｏｒｏｍａｓｓ） ＺＭＤ質量分析装置によりＥＳＩイオン化を使用して、低分解能の質量スペクトルを記録した。パーキン・エルマー （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ） ＤＳＣ−７装置を使用して融点を記録した。対称Ｃ１８ （２．１×１０ ｍｍ、３．５ ｍＭ） カラムを装備したウォーターズ （Ｗａｔｅｒｓ） ２６９０システムを使用して、クロマトグラフィー分離を実施した。移動相は次の通りであった：ギ酸 （０．４ ｍＬ）、アンモニア （０．１ ｍＬ）、メタノール （５００ ｍＬ） およびアセトニトリル （５００ ｍＬ）　（Ｂ） およびギ酸 （０．４６ ｍＬ）、アンモニア （０．１１５ ｍＬ） および水 （１０００ ｍＬ） （Ａ）：最初に２０分間０％〜９５％のＢ、次いで４分間９５％のＢ。２回の注入間の再平衡化時間は５分であった。流速は０．４ ｍＬ／分であった。注入容積は５ ｍＬであった。ダイオード配列クロマトグラムを２１０ ｎＭにおいて収集した。
【０１００】
製造実施例
製造１．８−（２−エトキシフェニル） −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン
ａ）　 エタノール （１８０ ｍＬ） 中の６−メチル−５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２， ４−ジオン （８．２３ ｇ、３８．６ ｍｍｏｌ）、２−エトキシベンズアルデヒド （８．１ ｍＬ、５７．９２ ｍｍｏｌ） およびピペリジン （５．７３ ｍＬ、５７．９２ ｍｍｏｌ） の溶液および３Ａのモレキュラーシーブ （１２．８ｇ） を４時間還流させた。生ずる懸濁液をジクロロメタン （１００ ｍＬ） で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を水 （１００ ｍＬ） 中に懸濁させ、ｐＨがわずかに酸性となるまで酢酸を添加した。
【０１０１】
水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、濾過により集めると、６−［ （Ｅ） −２− （２−エトキシフェニル） ビニル］ −５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２， ４−ジオン （１０．２４ ｇ、７７％） が黄色固体状物として得られた。
ｄ（ＣＤＣｌ３）：０．９８ （ｔ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， ３Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１０２】
ｂ）　ギ酸 （２７１ ｍＬ） 中の上記化合物 （１０．１７ ｇ、２９．４４ ｍｍｏｌ） の攪拌した溶液に、ナトリウムジチオナイト （２９．７３ ｇ、１７０．７ ｍｍｏｌ） をゆっくり添加し、この混合物を一夜還流させた。生ずる溶液を温室に冷却し、水 （１．５ Ｌ） の中に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、６−（２−エトキシフェニル） −１−プロピル−１， ５−ジヒドロピロロ ［３， ２−ｄ］ ピリミジン−２， ４−ジオン （７．７３ ｇ、８４％） が白色固体状物として得られた。
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６ （ｔ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， １０．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．９６ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１０３】
ｃ）　ピリジン （６０ ｍＬ） 中の上記化合物 （４ ｇ、１２．７６ ｍｍｏｌ） の攪拌した溶液に、五硫化リン （４．２４ ｇ、１９．１４ ｍｍｏｌ） を添加し、生ずる混合物を還流下に３時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物を水で粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、６−（２−エトキシフェニル） −１−プロピル−４−チオオキソ−１， ３， ４， ５−テトラヒドロピロロ ［３， ２−ｄ］ ピリミジン−２−オン （４ ｇ、９５％） が黄色固体状物として得られた。
【０１０４】
ｄ）　上記化合物 （４．２ ｇ、１２．７６ ｍｍｏｌ） とヒドラジノ一水和物 （４３ ｍＬ） との攪拌混合物を１３０ ℃に２時間攪拌した。生ずる混合物を冷却し、沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、６−（２−エトキシフェニル） −４−ヒドラゾノ−１−プロピル−１， ３， ４， ５−テトラヒドロピロロ ［３， ２−ｄ］ ピリミジン−２−オン （３．１７ ｇ、７６％） が灰色固体状物として得られた。
【０１０５】
ｅ）　上記化合物 （３．１７ ｇ、９．６８ ｍｍｏｌ） とギ酸 （３２ ｍＬ） との攪拌混合物を２時間還流下に加熱した。生ずる溶液を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させると、８−（２−エトキシフェニル） −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン （３．１１ ｇ、９５％） が黄色固体状物として得られた。　ｄ（ＣＤＣｌ３）：１．０５ （ｔ， ３Ｈ）， １．６５ （ｔ， ３Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１０６】
製造２．４−エトキシ−３−（５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） ベンゼンスルホニルクロライド
製造１の標題化合物 （２ ｇ、５．９２ ｍｍｏｌ） をクロロスルホン酸 （１０ ｍＬ） と塩化チオニル （１ ｍＬ） との混合物に少しずつ添加し、０ ℃において４５分間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 （２．５ ｇ、９０％） が白色固体状物として得られた。
【０１０７】
製造３．３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
製造１の標題化合物 （０．７ ｇ、２．０７ ｍｍｏｌ） をクロロスルホン酸 （３．５ ｍＬ） と塩化チオニル （１．７５ ｍＬ） との混合物に少しずつ添加し、０ ℃において２時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させると、標題化合物 （０．９ ｇ、９３％） が黄色がかった固体状物として得られた。
ｄ（ＣＤＣｌ３）：１．０５ （ｔ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， １２．９８ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１０８】
製造４．３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 （５ ｍＬ） 中の製造２の標題化合物 （０．２４ ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ） の溶液に、臭素 （０．０３３ ｍＬ、０．６４ ｍｍｏｌ） をゆっくり添加し、この混合物を温室において１時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 （０．２１ ｇ、７５％） が得られた。
【０１０９】
製造５．８−（２−プロポキシフェニル） −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン
製造１に記載されている手順に従い、６−メチル−５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２， ４−ジオンおよび２−プロポキシベンズアルデヒドから白色固体状物 （５０％の全体の収率） が得られた。
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， １２．５８ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１１０】
製造６．３−（５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造２に記載されている手順に従い、製造５の標題化合物から白色固体状物 （８０％） として得られた。
ｄ（ＣＤＣｌ３）：１．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １２．５０ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１１１】
製造７．３−（７−クロロ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造３に記載されている手順に従い、製造５の標題化合物から黄色がかった固体状物 （９０％） として得られた。
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， １３．２ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１１２】
製造８．３−（７−ブロモ−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造４に記載されている手順に従い、製造６の標題化合物から白色固体状物 （９２％） として得られた。
ｄ（ＣＤＣｌ３）：０．９８ （ｔ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １２．８５ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１１３】
製造９．３−（７−ヨード−５−オキソ−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−８−イル） −４−プロポキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 （５ ｍＬ） 中の製造６標題化合物 （０．７７ ｇ、１．７１ ｍｍｏｌ） の溶液に、ヨウ素化モノクロライド （０．１８ ｍＬ、３．４２ ｍｍｏｌ） をゆっくり添加し、この混合物を温室において２時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、ジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 （０．８３ ｇ、８４％） が得られた。
ｄ（ＣＤＣｌ３）：０．９８ （ｔ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １２．６０ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１１４】
実施例
【表２】
2004505980.tif 000023
【０１１５】
【表３】
2004505980.tif 000024
【０１１６】
【表４】
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【０１１７】
【表５】
2004505980.tif 000026
【０１１８】
【表６】
2004505980.tif 000027
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
【表８】
2004505980.tif 000029
【０１２１】
【表９】
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【０１２２】
【表１０】
2004505980.tif 000031
【０１２３】
【表１１】
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【０１２４】
【表１２】
2004505980.tif 000033
【０１２５】
【表１３】
2004505980.tif 000034
【０１２６】
実施例１．８−［２−エトキシ−５−（４−エトキシピペラジン−１−スルホニル） フェニル］ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン
ジクロロメタン （３ ｍＬ） 中の製造２の標題化合物 （５０ ｍｇ、０．１１５ ｍｍｏｌ） およびポリマー結合モルホリン （８５ ｍｇ、窒素分析に基づいて２．７５ ｍｍｏｌ／ｇ） の混合物に、１−エチルピペラジン （０．０１６ ｍＬ、０．１２６ ｍｍｏｌ） を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 （４９ ｍｇ、８３％） が白色固体状物として得られた。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：５１４ （ ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ）
保持時間 （分） ：１１．６
【０１２７】
実施例２〜３．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造２の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１４に要約する。
【０１２８】
【表１４】
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【０１２９】
実施例４〜８．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造６の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１５に要約する。
【０１３０】
【表１５】
2004505980.tif 000036
【０１３１】
実施例９〜２４．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造３の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１６に要約する。
【０１３２】
【表１６】
2004505980.tif 000037
【０１３３】
実施例２５〜５１．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造７の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１７及び１８に要約する。
【０１３４】
【表１７】
2004505980.tif 000038
【０１３５】
【表１８】
2004505980.tif 000039
【０１３６】
実施例５２〜５６．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造４の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１９に要約する。
【０１３７】
【表１９】
2004505980.tif 000040
【０１３８】
実施例５７〜７２．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造８の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表２０に要約する。
【０１３９】
【表２０】
2004505980.tif 000041
【０１４０】
実施例７３．７−ブロモ−８−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−１−スルホニル］ −２−プロポキシフェニル｝ −６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン
ジクロロメタン （３０ ｍＬ） 中の製造８の標題化合物 （０．６ ｇ、１．１４ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．１７５ ｍＬ、１．２５ ｍｍｏｌ） の混合物に、１−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジン （０．１６３ ｍＬ、１．２５ ｍｍｏｌ） を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４） し、減圧下に蒸発させた。生ずる粗製残留物を熱メタノールで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 （２７０ ｍｇ、３８％） が得られた。
融点：２６７ ℃
【０１４１】
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， １３．３２ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１４２】
実施例７４．７−ブロモ−８−［５−（ピペラジン−１−スルホニル） −２−プロポキシフェニル］−６−プロピル−６， ９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２， ３−ｅ］ ［１， ２， ４］ トリアゾロ ［４， ３−ｃ］ ピリミジン−５−オン
実施例７３の手順に従い、製造８の標題化合物およびピペラジンから白色固体状物 （１５％） として得られた。
融点：２４５ ℃
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， １３．２ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１４３】
実施例７５〜７９．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造３の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表２１に要約する。
【０１４４】
【表２１】
2004505980.tif 000042
【０１４５】
実施例８０〜８３．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造８の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表２２に要約する。
【０１４６】
【表２２】
2004505980.tif 000043
【０１４７】
実施例８４〜８８．
実施例１の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造９の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表２３に要約する。
【０１４８】
【表２３】
2004505980.tif 000044
【０１４９】
下記の実施例により、本発明による医薬組成物およびそれらの製造方法を例示する。
組成物の実施例１．
下記の処方に従い、各々が１００ ｍｇの活性成分を含有する５０，０００個のカプセル剤を製造した：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　 ５ Ｋｇ
ラクトース一水和物　　　　　　　　　　　１０ Ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　０．１ Ｋｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　１ Ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．２ Ｋｇ
【０１５０】
手順
上記成分を６０メッシュの篩に通して篩がけし、適当なミキサーに入れ、５０，０００個のカプセルの中に充填した。
【０１５１】
組成物の実施例２．
下記の処方に従い、各々が５０ ｍｇの活性成分を含有する５０，０００個の錠剤を製造した：
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　 ２．５ Ｋｇ
微結晶質セルロース　　　　　　　　　　　 １．９５ Ｋｇ
噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　　 ９．９５ Ｋｇ
カルボキシメチル澱粉　　　　　　　　　　　０．４ Ｋｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム　　　　　　　０．１ Ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　０．１ Ｋｇ
【０１５２】
手順
０．６ ｍｍの開口を有するスクリーンにすべての粉末を通過させ、次いで適当なミキサー中で２０分間混合し、９ ｍｍのディスクおよび平らな面のパンチを使用して３００ ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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