(57)【要約】本発明は、式：【化１】2004505079.tif 000022（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＸは、明細書の記載と同意義である。）の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の、新規で効率のよい製造法を提供する。式Ｉの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新しい効力あるインヒビターである。また本発明は、ホルミルアリール酢酸エステルおよびホルミルアリール酢酸化合物の新規製造法も提供する。
2004505079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004505079.tif 000011
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３，Ｒ７，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；および
ＸはＣＨまたはＮ
である）
の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の製造法であって、
（ａ）式：
【化２】
2004505079.tif 000012
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記と同意義；
Ｒは水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；および
Ｗはハロゲンまたはスルホネート
である）
のアリール酢酸エステルまたはアリール酢酸ＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、パラジウム触媒の存在下で、式：
【化３】
2004505079.tif 000013
（式中、ＹはＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１；
Ｚは水素、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１；および
Ｒ，Ｒ１およびＲ４は前記と同意義
である）
のオレフィンＩＩＩと反応させて、ビニル置換アリール酢酸エステルまたはビニル置換アリール酢酸を形成し；
（ｂ）該ビニル置換アリール酢酸エステルまたはビニル置換アリール酢酸を、適当な溶媒の１種または混合物中、酸化試薬と反応させて、ホルミルアリール酢酸エステルまたはホルミルアリール酢酸化合物を形成し；
（ｃ）該ホルミルアリール酢酸エステルまたはホルミルアリール酢酸化合物を、適当な溶媒の１種または混合物中、カップリング試薬の存在下で、式：
【化４】
2004505079.tif 000014
（式中、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は前記と同意義である）
の５−（オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩと反応させて、アミドを形成し；次いで
（ｄ）該アミドを適当な溶媒の１種または混合物中、還元試薬の存在下でアミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成する
ことを特徴とする製造法。
【請求項２】
工程（ａ）のアリール酢酸エステルまたはアリール酢酸が、ハロアリール酢酸エステルまたはハロアリール酢酸である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ハロアリール酢酸が、ブロモアリール酢酸である請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
ブロモアリール酢酸が、４−ブロモフェニル酢酸である請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
工程（ａ）のオレフィンが、アクリル酸アルキルである請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）のパラジウム触媒が、酢酸パラジウム、二酢酸パラジウムまたはハロゲン化パラジウムである請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
パラジウム触媒が、二酢酸パラジウムである請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
工程（ａ）の溶媒が、炭化水素、エーテル、アミド、ケトンまたはこれらの混合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項９】
溶媒がアミドで、アミドがジメチルホルムアミドである請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ａ）がビニルアリール酢酸エステルまたはビニルアリール酢酸を形成する請求項１に記載の製造法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の酸化試薬が、Ｏ３、ＫＭｎＯ４またはＮａＩＯ４／ＯｓＯ４である請求項１に記載の製造法。
【請求項１２】
酸化試薬がＮａＩＯ４／ＯｓＯ４である請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
工程（ｂ）の溶媒が、炭化水素、エーテル、エステル、アミド、またはこれらの混合物もしくは水性混合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項１４】
溶媒がエーテルと水の水性混合物である請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
工程（ｃ）の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が、５−（５−置換−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項１６】
５−（５−置換−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールである請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
工程（ｃ）のカップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホルメートまたはハロゲン化チオニルである請求項１に記載の製造法。
【請求項１８】
カップリング試薬が、ハロゲン化チオニルである請求項１７に記載の製造法。
【請求項１９】
工程（ｃ）の溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルまたはこれらの混合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項２０】
溶媒がハロゲン化炭化水素で、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】
工程（ｄ）のアミンが、第一アミンまたは第二アミンである請求項１に記載の製造法。
【請求項２２】
アミンが第一アミンで、第一アミンが第一脂肪族アミンである請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
工程（ｄ）の還元試薬が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡである請求項１に記載の製造法。
【請求項２４】
還元試薬がＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である請求項２３に記載の製造法。
【請求項２５】
工程（ｄ）の溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルまたはこれらの混合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項２６】
溶媒がエーテルで、エーテルがテトラヒドロフランである請求項２５に記載の製造法。
【請求項２７】
式：
【化５】
2004505079.tif 000015
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３，Ｒ７，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；および
ＸはＣＨまたはＮ
である）
の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の製造法であって、
（ａ）式：
【化６】
2004505079.tif 000016
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＸは前記と同意義；
Ｒは水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；および
Ｗはハロゲンまたはスルホネート
である）
のアルキルアリール酢酸エステルまたはアルキルアリール酢酸化合物ＶＩＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、カップリング試薬の存在下で、式：
【化７】
2004505079.tif 000017
（式中、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は前記と同意義である）
の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩと反応させて、アミドを形成し；次いで
（ｂ）該アミドを適当な溶媒の１種または混合物中、アミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成する
ことを特徴とする製造法。
【請求項２８】
工程（ａ）のアルキルアリール酢酸エステルまたはアルキルアリール酢酸が、ハロアルキルアリール酢酸エステルまたはハロアルキルアリール酢酸である請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
ハロアルキルアリール酢酸が、ブロモアルキルアリール酢酸である請求項２８に記載の製造法。
【請求項３０】
ブロモアルキルアリール酢酸が、ブロモメチルフェニル酢酸である請求項２９に記載の製造法。
【請求項３１】
工程（ａ）の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が、５−（５−置換−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物である請求項２７に記載の製造法。
【請求項３２】
５−（５−置換−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールである請求項３１に記載の製造法。
【請求項３３】
工程（ｂ）のカップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホルメートまたはハロゲン化チオニルである請求項２７に記載の製造法。
【請求項３４】
カップリング試薬がカルボジイミドで、カルボジイミドがアルキルカルボジイミドである請求項３３に記載の製造法。
【請求項３５】
溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルまたはこれらの混合物である請求項２７に記載の製造法。
【請求項３６】
溶媒がハロゲン化炭化水素で、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである請求項３５に記載の製造法。
【請求項３７】
工程（ｂ）のアミンが、第一アミンまたは第二アミンである請求項２７に記載の製造法。
【請求項３８】
アミンが第一アミンで、第一アミンが第一脂肪族アミンである請求項３７に記載の製造法。
【請求項３９】
工程（ｂ）の溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドまたはこれらの混合物である請求項２７に記載の製造法。
【請求項４０】
溶媒がアミドで、アミドがジメチルホルムアミドである請求項３９に記載の製造法。
【請求項４１】
式：
【化８】
2004505079.tif 000018
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３，Ｒ７，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；および
ＸはＣＨまたはＮ
である）
の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の製造法であって、
（ａ）式：
【化９】
2004505079.tif 000019
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１およびＸは前記と同意義である）
のアルデヒドＶＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、有機金属試薬と反応させて、アルコール誘導体を形成し；
（ｂ）該アルコール誘導体をハライドと反応させ；次いで
（ｃ）ハライド化合物を適当な溶媒の１種または混合物中、過剰の第一アミンまたは第二アミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成する
ことを特徴とする製造法。
【請求項４２】
工程（ａ）の有機金属試薬が、臭化メチルマグネシウムである請求項４１に記載の製造法。
【請求項４３】
工程（ａ）の溶媒が、エーテルである請求項４１に記載の製造法。
【請求項４４】
工程（ｂ）のハライドが、塩化チオニルである請求項４１に記載の製造法。
【請求項４５】
工程（ｃ）の溶媒が、エタノールである請求項４１に記載の製造法。
【請求項４６】
ホルミルアリール酢酸エステルまたはホルミルアリール酢酸の製造法であって、
（ａ）式：
【化１０】
2004505079.tif 000020
（式中、
Ｒは水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｗはハロゲンまたはスルホネート；および
ＸはＣＨまたはＮ
である）
のハロアリール酢酸エステルまたはハロアリール酢酸ＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、パラジウム触媒の存在下で、式：
【化１１】
2004505079.tif 000021
（式中、Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
ＹはＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１；
Ｚは水素、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１；および
ＲおよびＲ１は前記と同意義
である）
のオレフィンＩＩＩと反応させて、ビニル置換アリール酢酸エステルまたはビニル置換アリール酢酸を形成し；次いで
（ｂ）該ビニル置換アリール酢酸エステルまたはビニル置換アリール酢酸を、適当な溶媒の１種または混合物中、酸化試薬と反応させて、ホルミルアリール酢酸エステルまたはホルミルアリール酢酸化合物を形成する
ことを特徴とする製造法。
【請求項４７】
工程（ａ）のオレフィンが、アクリル酸アルキルである請求項４６に記載の製造法。
【請求項４８】
アクリル酸アルキルが、アクリル酸エチルである請求項４７に記載の製造法。
【請求項４９】
工程（ｂ）の酸化試薬が、Ｏ３、ＫＭｎＯ４またはＮａＩＯ４／ＯｓＯ４である請求項４６に記載の製造法。
【請求項５０】
酸化試薬が、ＮａＩＯ４／ＯｓＯ４である請求項４９に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物および類縁体の新規な製造法に関する。
【０００２】
（背景技術）
式：
【化１２】
2004505079.tif 000003
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３，Ｒ７，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；および
ＸはＣＨまたはＮ
である）
の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新規で効力あるインヒビターである。
【０００３】
これらの化合物は、増殖性疾患、たとえば癌、炎症、関節炎などの自己免疫疾患、ウィルス性疾患、真菌類疾患、化学療法−誘発脱毛症、アルツハイマー病などの神経変性障害および心臓血管病の療法に有用である。さらに詳しくは、式Ｉの化合物は、種々の癌、たとえば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓および肺癌の処置に有用である。
【０００４】
式Ｉの５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物の合成の基本中間体である、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物の製造は、Ｋ．Ｓ．ＫｉｍらのＷＯ９９２４４１６（１９９９年５月２０日公開）および対応Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６０４０３２１に記載されている。
以前に、４−ホルミルフェニル酢酸が、フェニル酢酸エチルより４工程で製造された（全収率＜１５％）［Ｊ．Ｗ．Ｂａｋｅｒらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（４０４、１９５６年）］。
【０００５】
４−ブロモフェニル酢酸またはエステルとアクリル酸アルキルを、パラジウム触媒を用いて反応させ、４−（２−アルコキシカルボニルビニル）フェニル酢酸またはエステルを得る方法が、以前に文献で報告されている［Ｊ．Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（３４、１１２５、１９９１年）；Ａ．Ｃｅｒｒｉらの「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．」（３０、１５８１、１９９３年）］。またβ−アリールアクリル酸エステルの酸化によってアリールアルデヒド化合物を得る方法も、報告されている［Ｇ．Ｃａｉｎｅｌｌｉらの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（４７、１９８９年）；Ｄ．Ｇ．Ｌｅｅらの「Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」（５０、１９７２年）；Ｄ．Ｇ．Ｌｅｅらの「Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．」（５０３、１９９３年）；Ｓ．Ａｎｔｕｓらの「Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．」（１０５、１９９３年）］。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物および類縁体の、新規で効率のよい製造法に関する。本発明の製造法は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物および類縁体の合成の基本中間体の、ホルミルアリール酢酸化合物の製造の新しい戦法を必然的に伴う。
【０００７】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物および類縁体の合成に適用する、ホルミルアリール酢酸化合物の新規でより効率のよい製造法に関連する。該製造法は、ハロアリール酢酸化合物またはエステル化合物ＩＩとオレフィン化合物ＩＩＩの反応により、ビニルアリール酢酸化合物またはエステル化合物ＩＶを得る方法を必然的に伴う。化合物ＩＶを酸化試薬で酸化して、ホルミルアリール酢酸化合物またはエステル化合物Ｖを得る。４工程を採用し、かつ収率が１５％以下の以前の方法と比較して、本発明の方法は、ホルミル酢酸化合物またはエステル化合物を、わずか２工程でかつ十分に高い収率で得ることができる。
【０００８】
次のホルミルアリール酢酸化合物またはエステル化合物Ｖと５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩのカップリング反応によって、アミド化合物ＶＩＩが生成する。該アミド化合物ＶＩＩのアミンによる還元アミノ化によって、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（アミノアルキル）アリールアセチルアミノチアゾール化合物Ｉを得る。
別法として、ハロアルキルアリール酢酸化合物ＶＩＩＩを５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩとカップリング反応させた後、得られるアミド化合物ＩＸをアミンでアミノリシスを行って、式Ｉの化合物を製造することができる。
【０００９】
上述の反応を、下記反応式１に示す。
反応式１：
【化１３】
2004505079.tif 000004
【００１０】
反応式１の式Ｉ−ＩＸにおいて、以下に示す用語が適用される。
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ３，Ｒ７，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｗはハロゲンまたはスルホネート（ＲＳＯ２Ｏ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等）；
ＸはＣＨまたはＮ；
ＹはＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１；および
Ｚは水素、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＯＲまたはＳＯ２ＮＲＲ１
である。
【００１１】
本発明の製造法で必要とされる化合物の説明に用いる、各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に特別な指示のない限り、本明細書を通じて個別にあるいはより大なる基の一部として用いられるような語句に適用される。原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、該原子価を満足させる水素原子を有していると想定されることに注目すべきである。
【００１２】
語句“アルキル”または“ａｌｋ”（すなわち、アルキルの派生形）とは、１〜１２個の炭素原子を含有する、必要に応じて置換されてよい直鎖、分枝鎖または環式の一価アルカン（飽和炭化水素）誘導基を指称する。置換されたアルキル基は、利用可能な結合点のいずれかが、４個以下の置換基で置換されうる。アルキル基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。アルキルは必要に応じて、ハロゲンまたはアルキル基の１つ以上で置換することができ、該置換アルキルとして、たとえばトリフルオロメチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル等が挙げられる。
【００１３】
語句“アリール”またはその派生形とは、６〜３０個の炭素原子を含有するモノ環式またはジ環式の芳香族環、たとえばフェニル、置換フェニル等、並びに縮合した基、たとえばナフチル、フェナントレニル等を指称する。すなわち、アリール基は少なくとも１つの６原子環を含有し、かかる環は、炭素原子または適当なヘテロ原子間の任意に交互（共鳴）する二重結合に基づき、５つまでが存在し、かつそこに２２または３０以下の原子を含有する。アリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニル等が挙げられる。
【００１４】
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、臭素が好ましいハロゲンである。語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１個のヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮを含有する、５または６環原子のモノ環式芳香族炭化水素基、または８〜１０原子のジ環式芳香族基を指称し、ここで、炭素または窒素原子が結合点で、かつ１または２個の別の炭素原子が必要に応じてＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子に代えられ、かつ１〜３個の別の炭素原子が必要に応じて窒素ヘテロ原子に代えられ、該ヘテロアリール基は必要に応じて本明細書に記載の如く置換されてよい。
【００１５】
ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジナル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラザニル等が挙げられる。ヘテロアリール基を必要に応じて、これらに限定されるものでないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１または２）、チオール等が含まれる基の１個以上で置換することができる。
【００１６】
語句“医薬的に許容しうる塩”とは、生物学的活性化合物の、該化合物のたとえば毒性、薬効などの医薬特性に重大なもしくは不都合な影響を及ぼさない塩を指称し、かつ医薬産業で慣用されている塩が含まれる。該塩の適当な具体例としては、これらに限定されるものでないが、無機または有機酸によって形成されるもの、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。また特に、本発明の中間体化合物として、医薬用途には適しないが、別の目的で、たとえば遊離の活性化合物またはその医薬的に許容しうる塩の単離または精製のために使用できる塩も含まれる。
【００１７】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋形状が意図される。本発明の製造法で用いる化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。さらにこの定義は、ラセミ体および規定の活性を有する単離した光学異性体も包含する。
【００１８】
ラセミ体は、物理的方法、たとえば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ混合物から通常の方法によって、たとえば光学的活性な酸との塩形成、次いで結晶によって得ることができる。
【００１９】
理解すべき点は、式Ｉの化合物および中間体化合物の溶媒化合物（たとえば水和物）も、本発明の技術的範囲に属することである。溶媒和の方法は一般に、当該分野で知られている。従って、本発明の製造法で用いる化合物は、遊離のまたは水和物形状であってもよい。
【００２０】
前記反応式１で示されるように、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アリールアセチルアミノチアゾール化合物および類縁体の製造法には、以下に示す変換が必要である。
（ａ）ハロアリール酢酸エステルＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、パラジウム触媒の存在下でオレフィンＩＩＩと反応させて、ビニル置換アリール酢酸エステルＩＶ、たとえばビニルアリール酢酸エステルを得る。
【００２１】
本発明の目的のための語句“ハロアリール酢酸エステル”としては、ハロアリール酢酸化合物およびエステル化合物の両方を包含することを認識すべきである。さらに、スルホネート、たとえばＲＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−等が、アリール酢酸エステルまたはアリール酢酸出発化合物のハロゲンの代わりに置換されてよい。好ましいハロアリール酢酸エステル化合物は、ハロアリール酢酸化合物で、ブロモフェニル酢酸化合物、たとえば４−ブロモフェニル酢酸が最も好ましい。
【００２２】
オレフィンとしては、アルケンから誘導されるアルケン化合物およびポリマーが含まれ、たとえばアクリル酸エチルまたはメチルが挙げられる。パラジウム触媒としては、これらに限定されないが、酢酸パラジウム、二酢酸パラジウム、ハロゲン化パラジウム等が挙げられ、二酢酸パラジウムが好ましい。他の一般的な触媒も、便宜上は劣るが使用しうる。また、該パラジウム触媒の通常のリガンド、たとえばトリアルキルまたはトリアリールホスフィンも使用できる。適当な溶媒としては、たとえば炭化水素、エーテル、アミド（ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）など）、ケトン等の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ、ＤＭＦなどのアミドが好ましい。
【００２３】
（ｂ）工程（ａ）で得た、ビニルアリール酢酸エステルのようなビニル置換アリール酢酸エステルＩＶを、適当な溶媒の１種または混合物中、酸化試薬と反応させて、ホルミルアリール酢酸エステルＶを得る。
酸化試薬としては、これらに限定されないが、Ｏ３、ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４／ＯｓＯ４等が挙げられ、ＮａＩＯ４／ＯｓＯ４が好ましい。適当な溶媒としては、たとえば炭化水素、エーテル、エステル、アミド等の溶媒もしくはこれらの混合物、またはこれらの水性混合物が挙げられ、エーテルと水の水性混合物が好ましい。
【００２４】
たとえば、ジオキサン／水混合物中、四酸化オスミウムなどの試薬と過沃素酸ナトリウムによる、式ＩＶの二重結合の酸化開裂によって、所望のビニル置換アリール酢酸またはアリール酢酸エステル、たとえばホルミルフェニル酢酸またはホルミルフェニル酢酸エステルが得られる。
【００２５】
（ｃ）工程（ｂ）で得たホルミルアリール酢酸エステルＶを、適当な溶媒の１種または混合物中、カップリング試薬の存在下で、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩと反応させて、アミドＶＩＩを得る。
５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物としては、５−（５−置換−２−オキサゾリル−アルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が挙げられ、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールが好ましい。
【００２６】
カップリング試薬としては、これらに限定されないが、カルボジイミド、ハロホルメート、ハロゲン化チオニル等が挙げられ、ハロゲン化チオニルが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルなどの非プロトン性溶媒が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
【００２７】
（ｄ）工程（ｃ）で得たアミドＶＩＩを適当な溶媒の１種または混合物中、還元試薬の存在下でアミンと反応させて、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（アミノアルキル）アリールアセチルアミノチアゾールＩを得る。
工程（ｄ）で用いるアミンとしては、第一および第二アミンが挙げられ、第一脂肪族アミンが好ましい。還元試薬としては、これらに限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ等が挙げられ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル等、またはこれらの混合物が挙げられ、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）が好ましい。
【００２８】
別法として、式Ｉの化合物は、以下の手順によっても製造することができる。
（ｃ’）ハロアルキルアリール酢酸エステルＶＩＩＩを、適当な溶媒の１種または混合物中、カップリング試薬の存在下で５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物ＶＩと反応させて、アミドＩＸを得る。
５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物としては、５−（５−置換−２−オキサゾリル−アルキルチオ）−２−アミノチアゾール化合物が挙げられ、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールが好ましい。
【００２９】
カップリング試薬としては、これらに限定されないが、カルボジイミド、ハロホルメート、ハロゲン化チオニル等が挙げられ、カルボジイミド、たとえばアルキルカルボジイミドが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルなどの非プロトン性溶媒が挙げられ、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンが好ましい。
たとえば、ハロアルキルアリール酢酸エステルまたはハロアルキルアリール酢酸ＶＩＩＩ、たとえばハロアルキルフェニル酢酸エステルまたはハロアルキルフェニル酢酸を、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＶＩで処理して、ハロアルキル置換フェニルアセトアミドＩＸを得る。
【００３０】
（ｄ’）工程（ｃ’）で得たアミドＩＸを、適当な溶媒の１種または混合物中、アミンと反応させて、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（アミノアルキル）アリールアセチルアミノチアゾールＩを得る。
工程（ｄ’）で用いるアミンとしては、第一および第二アミンが挙げられ、第一脂肪族アミンが好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド等が挙げられ、アミド、たとえばＤＭＦが好ましい。
【００３１】
たとえば、触媒およびシアノホウ水素化ナトリウムまたは水素の存在下、還元アミノ化条件での第一または第二アミンとの反応により、式Ｉの化合物を得る。
【００３２】
別法として、式ＶＩＩのアルデヒド化合物を適当な溶媒の１種または混合物、たとえばエーテル中、臭化メチルマグネシウムなどの有機金属試薬と反応させて、アルコール誘導体を得ることができる。該アルコール誘導体をその対応するハライドに、たとえば塩化チオニルなどの塩素化剤でクロリドに変換する。次いでハライド化合物（クロリド化合物など）を、適当な溶媒（たとえばエタノール）中、過剰の第一または第二アミンと反応させて、式Ｉの化合物に変換しうる。
【００３３】
反応式１の出発化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者にとって公知の方法で製造しうる。
さらに反応式１を説明すると、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−［（アミノメチル）フェニル−アセチル］アミノチアゾール化合物および類縁体の合成に、適用するホルミルフェニル酢酸化合物を製造する方法は、ハロフェニル酢酸化合物ＩＩ、たとえばブロモフェニル酢酸（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ）とアクリル酸アルキルＩＩＩ、たとえばアクリル酸エチル（Ｒ４＝Ｚ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯ２Ｅｔ）の反応で開始して、（２−エトキシカルボニル）ビニルフェニル酢酸ＩＶ（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｚ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯ２Ｅｔ）を得る。
【００３４】
化合物ＩＶを適当な酸化試薬で酸化して、ホルミルフェニル酢酸Ｖ（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を得る。化合物Ｖと５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＶＩ（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝ｔ−Ｂｕ）のカップリング反応により、アミドＶＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝ｔ−Ｂｕ）を生成する。化合物ＶＩＩのアミンによる還元アミノ化で、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（アミノメチル）フェニルアセチルアミノ−チアゾール化合物Ｉを得る。
【００３５】
別法として、ハロアルキルフェニル酢酸化合物ＶＩＩＩ、たとえばブロモメチルフェニル酢酸（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）を、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＶＩとカップリング反応させた後、得られるアミドＩＸのアミンによりアミノリシスを行って、式Ｉの化合物を製造することができる。
【００３６】
次に実施例を挙げて、本発明の確かな側面を明らかにする。しかしながら、これらの実施例は単に例示のためのもので、本発明の条件および技術的範囲に関して完全限定と見なすものでないことを理解すべきである。典型例としての反応条件（たとえば温度、反応時間等）が示されていても、規定した範囲の上限および下限を外れる条件も、一般に便宜上は劣るが使用可能であることを認識すべきである。
【００３７】
これらの実施例は、室温（約２３〜２８℃）および大気圧で行なう。実施例で言及する全ての部および％は、重量に基づき、そして全ての温度の単位は、他に明記されていない限りは、℃である。
以下に挙げる非制限的実施例から、本発明のより具体的な理解が得られるものと思われる。
【００３８】
実施例１
Ａ．４−［２−（エトキシカルボニル）ビニル］フェニル酢酸の製造
【化１４】
2004505079.tif 000005
丸底フラスコ中窒素雰囲気下室温にて、ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸（４３．０ｇ、２００ミリモル）の撹拌溶液に、アクリル酸エチル（４３．３ｍＬ、４００ミリモル）、二酢酸パラジウム（０．９０ｇ、４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８７．２ｍＬ、５００ミリモル）を加える。反応混合物を１００℃に４３時間加熱し、室温に冷却し、次いで塩化水素酸（１Ｎ、１Ｌ）を加える。反応混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層を塩化水素酸（１Ｎ、５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して、標記化合物をシスおよびトランス異性体の混合物で得る（４６．９ｇ、１００％）。
【００３９】
実施例２
Ｂ．４−ホルミルフェニル酢酸の製造
【化１５】
2004505079.tif 000006
ジオキサン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の実施例１の標記化合物（４６．９ｇ、２００ミリモル）の撹拌溶液に、四酸化オスミウム（０．５ｇ、水中４％）、次いで過沃素酸ナトリウム（８５．５６ｇ、４００ミリモル）を加える。反応混合物をＨＰＬＣで監視し、１時間撹拌し、Ｎ−メチルモルホリン（１．０ｇ）を加え、次いでさらに１６時間後に別途四酸化オスミウム（１．０ｇ）を加える。室温で４時間の撹拌後、別途過沃素酸ナトリウム（４０ｇ）を加え、反応液を２１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗う。
【００４０】
各相を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、残りの水性層を塩化水素酸（３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、コンバインした有機相を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。湿潤固体をメチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）と共にトリチュレートし、得られるスラリーにペンタン（１００ｍＬ）を加える。スラリーを濾過し、固体生成物をペンタン（２５ｍＬ×２）で洗い、乾燥して標記化合物（１２．４ｇ、３８％）を得る。ＨＰＬＣ：２．１９分（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．４９−７．５１（ｄ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
【００４１】
実施例３
Ｃ．５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（４−ホルミルフェニル）アセチルアミノチアゾールの製造
【化１６】
2004505079.tif 000007
実施例２の標記化合物（２．０ｇ、１２．２ミリモル、２当量）／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０℃にて、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、９．１ｍＬ、１８．２ミリモル、３当量）をゆっくり加える。得られる塩化アシル含有反応混合物を、２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（１．６４ｇ、６．０９ミリモル）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ）のジクロロメタン溶液に滴下する。
【００４２】
反応液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで加温せしめる。３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ３をＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）と共に加え、有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、０．１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して褐色油状物を得、これをヘキサン、次いで酢酸エチルと共にトリチュレートして、１．０３ｇの黄色がかった固体を得る。別途濾液からも、シリカゲルにて５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０２ｇの物質を得ることによって、トータル２．０５ｇ（８１％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ：３．９０分で９７％（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
【００４３】
実施例４
Ｄ．５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノメチル）フェニル］アセチルアミノチアゾール
【化１７】
2004505079.tif 000008
実施例３の標記化合物（１．１ｇ、２．６５ミリモル、１当量）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、これに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．０ｇ、９．７ミリモル、３．７当量）を加えた後、酢酸（１ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．６ｇ、１２．３ミリモル、４．６当量）を加える。
【００４４】
反応液を室温で１時間撹拌する。水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンを加えて物質を酸性化し、メタノール溶液とする。また生成物をシリカゲルにて、２．７％トリエチルアミン含有の１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５３０ｍｇ（４０％）の標記化合物をベージュ色固体で得る。ＨＰＬＣ：３．２８分で９７％（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
【００４５】
実施例５
Ｃ’．５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−（４−ブロモメチルフェニル）アセチルアミノチアゾール
【化１８】
2004505079.tif 000009
１７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール（７．５ｇ、２７．８ミリモル、１当量）および４−ブロモメチルフェニル酢酸（７．９７ｇ、３４．８ミリモル、１．２５当量）の混合物に０℃にて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．１８ｇ、３４．８ミリモル、１．２５当量）を加える。
【００４６】
反応混合物を室温まで加温する。３０分後ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が認められ、混合物を濾過し、２０ｇのシリカゲル上で減圧濃縮する。物質をシリカゲルにて、６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１．５ｇ（８３％）の標記化合物を黄色固体で得る。
別法として、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾール（２．０ｇ、７．４２ミリモル、１当量）および４−ブロモメチルフェニル酢酸（２．６０ｇ、１１．３ミリモル、１．５当量）の混合物にＮ２下室温にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．８ｇ、７２ミリモル、２当量）を加える。
【００４７】
１時間後、反応液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）で洗う。次いで有機相を１０％水性クエン酸で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して黄色固体を得る。この物質をエーテルと共にトリチュレートして、３．０１ｇ（８４．４％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ：Ｒ．Ｔ．＝３．６９３分（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）
【００４８】
実施例６
Ｄ’．５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−［４−（アミノメチル）フェニル］アセチルアミノチアゾール
【化１９】
2004505079.tif 000010
実施例５の標記化合物（純度７０％、１．０５ｇ、１．５３ミリモル、１当量）を、４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、−７０℃に冷却する。
【００４９】
過剰の液体アンモニア（６ｍＬ）を加え、反応容器を密封後、混合物を室温に加温せしめる。１時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。得られる黄色油状物を分取ＨＰＬＣで精製して、２７０ｍｇ（４２．４％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ：Ｒ．Ｔ．＝３．１７分（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
【００５０】
前記において、本発明の特定の具体例について、例示および非制限を目的とする詳細な説明を行なった。この開示に基づき当業者にとって自明な、他の全ての改変、分岐および同価が、本発明の特許請求の範囲に記載の技術的範囲に含まれるものであることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
2004505079.tif 000023
2004505079.tif 000024
2004505079.tif 000025
2004505079.tif 000026
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2004505079.tif 000047
2004505079.tif 000048
2004505079.tif 000049
2004505079.tif 000050
2004505079.tif 000051
【国際調査報告】
2004505079.tif 000052
2004505079.tif 000053
2004505079.tif 000054