(57)【要約】糖ポリマー組成物が提供され、この組成物は、以下を含有する：ポリマー骨格；第１のペンダントユニットであって、以下：該ポリマー骨格に結合した、連結基；該連結基に結合した、サッカリド部分、を有する、第１のペンダントユニット；該ポリマー骨格に結合した、任意の第２のペンダントユニット；該ポリマー骨格の第１末端の、フェニル環；および該ポリマー骨格の第２末端の、シアノキシル基、を有する糖ポリマー分子。この組成物は、タンパク質分離、細胞培養、薬物送達システム、ならびに創傷治癒および他の病理状態の処置のための標的化のための、生物活性分子、ウイルス、細胞および基質に結合する、生物活性糖ポリマーを作製するための中間体として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖ポリマー組成物であって、以下：
ポリマー骨格；
該ポリマー骨格に結合した、第１のペンダントユニットであって、以下：
連結基；
該連結基に結合した、サッカリド部分、
を有する、第１のペンダントユニット；
該ポリマー骨格に結合した、任意の第２のペンダントユニット；
該ポリマー骨格の第１末端の、フェニル環；および
該ポリマー骨格の第２末端の、シアノキシル基、
を有する糖ポリマー分子を含有する、糖ポリマー組成物。
【請求項２】
前記連結基が、約３〜約９個の炭素原子を含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項３】
約１．１と約１．５との間の多分散性指数を有する、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項４】
前記ポリマー骨格が分枝鎖である、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項５】
前記サッカリド部分が、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリドおよびオリゴサッカリドからなる群より選択される、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項６】
前記サッカリド部分が、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項７】
前記サッカリド部分が、α−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−（１→４）−α−Ｄ−グルクロン酸および／またはβ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−（１→４）−α−Ｄ−グルクロン酸を含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項８】
前記サッカリド部分がピラノシドを含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項９】
前記サッカリド部分が乳糖を含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１０】
前記サッカリド部分が完全にかまたは部分的に硫酸化されている、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１１】
前記第１のペンダントユニットが、前記ポリマー骨格に沿ってトランス配置で位置している、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１２】
前記第１のペンダントユニットが、前記ポリマー骨格に沿ってシス配置で位置している、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１３】
前記第２のユニットが、アクリルアミド、アクリレート、またはアルケニル化合物からなる群より選択されるモノマーとの共重合によって生成する、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１４】
前記モノマーがアクリルアミドである、請求項１３に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１５】
前記モノマーがアルケニル化合物である、請求項１３に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１６】
前記分子が、約２個と約１０００個との間の前記第１のペンダントユニットを含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１７】
前記第１のペンダントユニットと前記第２のペンダントユニットとの合計数が、約２００以下である、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１８】
前記第１のペンダントユニットと前記第２のペンダントユニットとの合計数が、約１０００以下である、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項１９】
前記分子が、約１０００までの前記第２のユニットを含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２０】
前記第１のペンダントユニットおよび前記第２のペンダントユニットが、ランダムな順序で互いに散在している、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２１】
前記フェニル環がクロロフェニルである、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２２】
前記環が、パラ置換基を含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２３】
前記置換基が、水素、必要に応じて置換されたヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、スルフェート、ホスフェート、ハロゲン、上記のものの塩からなる群より選択され、該ハロゲンが、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択される、請求項２２に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２４】
サイトカインまたは増殖因子分子に結合した、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２５】
前記分子が、該組成物を水溶性にし得る親水性部分を含む、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２６】
前記分子が、以下の式：
【化１】
2004526691.tif 000034
を有し、ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＯＣＨ３であり；Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ−および−ＣＯＯ（ＣＨ２）２−の群から選択されるリンカーであり、ここでｐは、３と約９との間であり；ＯＲ１は、サッカリド部分からなる群より選択され；ｍは、２と約１０００との間であり；そしてｎは、０と約１０００との間でありここで、ｍおよびｎによって示される分子の個々の部分は、任意の順序であり得る、請求項１に記載の糖ポリマー組成物。
【請求項２７】
シアノキシル−糖ポリマーを作製する方法であって、以下：
ａ）アレーンジアゾニウム塩のシアノキシルラジカルを提供する工程；
ｂ）末端ビニル基を含む糖モノマーを提供する工程；
ｃ）該糖モノマーを、該シアノキシルラジカルの存在下で重合させる工程、
を包含する、方法。
【請求項２８】
末端ビニル基を含むアクリルアミド分子を提供する工程をさらに包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記糖モノマーが完全にかまたは部分的に硫酸化されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記糖モノマーが、少なくとも１のサッカリド残基を、アルケニル、アクリレートまたはアクリルアミド結合に結合させることによって作製される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記シアノキシルラジカルが、アレーンジアゾニウム塩をシアネートアニオンと接触させることによって作製される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
約５０℃と約７０℃との間の温度で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記糖モノマーおよびアクリルアミド分子を、約１：４の糖モノマー：アクリルアミドの比で提供する工程を包含する、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の援用）
本発明は米国出願番号２００１年１月１２日に出願の第６０／２６１，２７５号に優先権を主張する。そして、それはこれと共に矛盾していない範囲に完全に本願明細書に引用したものとする。
【０００２】
（政府資金提供）
本発明は、国立衛生研究所（ＲＯｌＨＬ６０４６４）から、研究費によってサポートによってなされた。政府は、本発明の特定の権利を有することができる。
【背景技術】
【０００３】
グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）は、細胞外マトリックスで、そして、それらがｇｌｙｃｏｃａｌｙｘと称され炭水化物コーティングを形成する細胞表面に遭遇される自然に起こっている線形ポリサッカリドである。細胞増殖および移動を含む血管形成および炎症性の反応の変調と同様に、ＧＡＧｓは生理的方法の広い配列に関係している（クラウス、Ａ．  Ｗ．およびＫａｒｎｏｖｓｋｙ（Ｍ．  Ｓ．（１９７７の）ネイチャー２６５）；ジャクソン（Ｒ．  Ｌ．ほか（１９９１の）Ｐｈｙｓｉｏｌ．）Ｒｅｖ．  ７１：４８１  ；Ｌｉｎｈａｒｄｔ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＦｕｎｃｔｉｏｎｓにおいてＲ．  Ｊ．ほか（１９９６）、そして、ナチュラルおよびＡｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＡＴＬプレス、４５ページのＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。ＧＡＧｓの多様な生物活性は、生物学上活性タンパク質（例えば成長因子およびアンチトロンビンＩＩＩ）のローカル没収を容易にするユニークな結合するシーケンスの結果である。このように、ＧＡＧｓは様々なタンパク質の制御ローカル発散の交付伝達手段として機能して、選択された状況で、縛られたタンパク質の活動を強化する（チェーレン、Ｌ．およびリンダール（Ｕ．（１９９１の）アン）。Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６０：４４３；蘭、Ｓ．ほか（１９９６の）サイエンス２７１：１１１６；Ｂｉｔｏｍｓｋｙ、Ｗ．およびウェード（Ｒ．  Ｃ．（１９９９の）Ｊ．  Ａｍ）。化学Ｓｏｃ．  １２１：３００４）．多面的な価値を有する認識のために、糖ポリマーはタンパク質（例えばレクチン）の方へ、そして、ウイルスに親和性を誘発することができる。そして、ｔｈｅ”ｃｌｕｓｔｅｒ効果として公知である。」（リー、Ｙ．  Ｃ．、そして、リー（Ｒ．  Ｔ．）Ｅｄｓ．（１９９４の）Ｎｅｏｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｚａｔｅｓ：準備およびアプリケーション；アカデミック・プレス、サンディエゴ、ＣＡ；ロイ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６のＲ．（１９９６の）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ）：６９２−７０２．）
再結合物遺伝子工学戦略（それらの直接の化学合成と関係していた固有の複雑さと結合される）で、ＧＡＧを生成することができないことは、炭水化物に基づく高分子の世代のための様々な生体模倣的な人造アプローチの発達を刺激した（豊島（Ｋ．および竜田）、Ｋ．（１９９３の）化学は、活発になる。９３：１５０３  ；ロイ（Ｒ．（１９９６の）Ｃｕｒｒ．）Ｏｐｉｎ．ｓｔｒｕｃｔ。ＢｉｏＬ  ６：６９２；そして、ロイ（Ｒ．（１９９７の）Ｔｏｐｉｃｓ  Ｃｕｒｒｅｎ．）化学１８７：２４１）．
より小さいオリゴサッカリドシーケンスは、両親ポリサッカリドの固有の生物学的活動の原因となってもよい（ヴァンＢｏｅｃｋｅｌ（Ｃ．  Ａ．  Ａ．ほか（１９９３の）化学Ｉｎｔ．  Ｅｄ．．）Ｅｎｇｌ．  ３２：１６７１  ；ウェステルドゥーン（Ｐ．ほか（１９９６の）化学Ｉｎｔ．  Ｅｄ．）Ｅｎｇｌ．３５：３３１  ；Ｐｅｔｉｔｏｕ、Ｍ．その他（１９９８）化学ｉｎｔ．編集３７：３００９；Ｐｅｔｉｔｏｕ、Ｍ．ほか（１９９９の）ネイチャー３９８：４１７；ウェストマン（Ｊ．ほか（１９９５の）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．）化学１４：９５；そして、オルニッツ、Ｄ．  Ｍ．その他（１９９５）サイエンス２６８：４３２）。この種の方法の効果が存在すると共に、固有の限定は多数の目標サッカリドシーケンスの空間的に制御組織の損失である。実に、多価オリゴサッカリドリガンドに由来する親和性を結合している強化されたタンパク質の診察は、ｔｈｅ”ｃｌｕｓｔｅｒ配糖体効果と呼ばれた」（リー（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃなＯｌｉｓｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓにおいてＹ．  Ｃ．）：生命科学、ＡＣＳシンポジウム連続５６０、ワシントンのための欠くことのできない調査、Ｄ．  Ｃ．  １９９４、第１章、６ページ；Ｄｉｍｉｃｋ（Ｓ．  Ｍ．ほか（１９９９の）Ｊ．  Ａｍ）。化学協会１２１：１０２８６  ；そして、スダ（Ｙ．ほか（２０００の）Ｐｏｌｙｍ．）Ｐｒｅｐｒ．（いる。化学協会（Ｄｉｖ．）Ｐｏｌｙｍ．化学）４１  （２）：１６２４）．
代わりのｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃな戦略は、生物学上活性ペンダントサッカリドを有する炭化水素骨格を含む合成重合体の設計から成った。モデルの合成および所有物上の基本的な研究「特定の生体分子認識プロセスの特徴描写に役立つということを証明される糖ポリマー”ｈａｖｅ（ミヤタ、Ｔ．およびナカマエ（Ｋ．（１９９７の）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｏｌｙｍ．）科学５：１９８）．
糖ポリマー特性の最適化は、重合体サイズの、そして、組成物の低い変動を呈する生体分子建築の利用を必要とした。大きい多様性ｏｆ”ｌｉｖｉｎｇ／、制御重合技術は、ｓｕｇａｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたＮ−ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓのリング−開口部重合を含む、このため最近出てきた（Ａｏｉ、Ｋ．ほか（１９９２の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２５：７０７３；そして、Ａｏｉ（Ｋ．ほか（１９９４の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２７）：８７５）；糖誘導体化されたｎｏｒｂｏｒｎｅｎｅｓのリング−開口部逆転重合（ＲＯＭＰ）（フレーザー、Ｃ．およびグラブス（Ｒ．  Ｈ．（１９９５の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２８）：７２４８；野村、Ｋ．およびシュロック（Ｒ．  Ｒ．（１９９６の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２９）；５４０）；サッカリド運送ビニル・エーテルの陽イオン重合（ミノダ、Ｍ．その他（１９９５の）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｍｐ．９９：１６９；山田（Ｋ．ほか（１９９７の）Ｊ．  Ｐｏｌｙｍ．）科学Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．化学３５：７５１  ；そして、山田（Ｋ．ほか（１９９９の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３２）：３５５３）；モノサッカリド残りを含んでいるスチレン誘導体の陰イオン重合（Ｌｏｙｋｕｌｎａｎｔ、Ｓ．ほか（１９９８の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３１：９１２１  ；そして、Ｌｏｙｋｕｌｎａｎｔ、Ｓ．およびキラオ（Ａ．（２０００））Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３３：４７５７）；ｓｔｙｒｙｌをｓｕｇａｒｃａｒｒｙｉｎｇするｎｉｔｒｏｘｉｄｅによって媒介されるフリーラジカル重合（大野（Ｋ．ほか（１９９８の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３１）：１０６４；そして、大野、Ｋ．その他（１９９８の）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．化学Ｐｈｙｓ．  １９９：２１９３）；そして、ａｃｒｙｌｏｙｌ‖（大野（Ｋ．ほか（１９９９の）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．化学Ｐｈｙｓ．  ２００）：１６１９）；モノマー、炭水化物に基づくメタクリル酸塩のＡｔｏｍ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ（ＡＴＲＰ）として同様に（大野、Ｋ．ほか（１９９８の）Ｊ  Ｐｏｌｙｍ．科学、Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．化学３６：２４７３；Ｅｊａｚ、Ｍ．ほか（２０００の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３３：２８７０；ボン、Ｓ．  Ａ．  Ｆ．およびＨａｄｄｌｅｔｏｎ（Ｄ．  Ｍ．（１９９９の）Ｐｏｌｙｍ．）Ｐｒｅｐｒ．（いる。化学協会（Ｄｉｖ．）Ｐｏｌｙｍ．  化学）４０  （２）：２４８；そして、マーシュ（Ａ．ほか（１９９９の）Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３２）：８７２５）．それにもかかわらず、いずれの創始者もまたは制御薬品を有するサッカリド半分からの水酸基の不適合性のために、これらの方法の全ては、被保護モノマーの使用および重合体チェーの次のｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎが所望の糖ポリマーを生成することを必要とする。
【０００４】
本願明細書において参照される全ての刊行物は、これと共に矛盾していない範囲に本願明細書においてそれらの全部に取り入れられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、重合体骨格を有する糖ポリマー分子から成る糖ポリマー組成物を提供する；前記重合体骨格およびサッカリド半分に接続している連結しているグループから成る第１のペンダントユニットは、前記連結している群に接続した；任意に第２のペンダントユニット；重合体骨格の第１端部のフェニル環；そして、重合体骨格の第２端部のシアノキシル群。
【０００６】
あるいは、製作のための中間体として、これらの合成物は、共有結合してまたは非共有結合的に生体活性な分子と結合するための生体活性な糖ポリマーとして有効である。分子は、それらのエンドリングで生体活性な半分に共有結合したあることができるかまたは生体活性な分子（例えばタンパク質、ｅ）を目標とするために結合することができる。ｇ．成長因子、そして、ウイルス、細胞および、それらのサッカリド半分で周知のようにｃａｒｂｏｙｈｙｄｒａｔｅな調停された生体分子認識プロセスに関する技術に、基板と同様に、サイトカイン。中間体としてこれらの製品を用いて合成されるシアノキシル群を欠いている本発明または最終製品の分子は、タンパク質分離、細胞培養および薬物送達システムに役立ちもするに記載の回復している損傷および他の病的状態の処置のための目標とする。
【０００７】
重合体骨格は、好ましくは直鎖であるが、また、分岐することができる。
【０００８】
第１のペンダントユニットには、接続されるグループを連結しているヒドロカルビルが設けられて、骨格ように構成されている。好ましくは、連結しているグループは、約９つの原子（最も好ましくは炭素原子）に、約３を含む。それは、好ましくはｎが９に対する３である、好ましくは直鎖であるが、また、不飽和のおよび／または分岐鎖であってもよい（ＣＨ２）ｎである、鎖および鎖に取り付けられる追加的な半分を成ることができる、分岐して、フリーラジカル重合を経た重合体の形成がこの種のヘテロ原子によってじゃまをされない限り、ヘテロ原子を成ることができるおよび／または置換分。第１のペンダントユニットがアルケニルベースの糖モノマーを使用してこの援助とされるときに、多分散性指数を下げる、このように、アルケニルに拠点を置く糖モノマーが使われることは好まれる。
【０００９】
サッカリド半分は、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリドおよび技術にとって公知のオリゴサッカリドからなる群から選択される。Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ａ−ａｎｄに半分が含むサッカリドを好む。ｐ−ＮアセチルＤ−グルコサミン−（ｌ−４（Ｄ−グルクロン酸、ピラノシド、ラクトースおよびポリ乳酸．）サッカリドは、完全にまたは部分的に硫酸で処理されることができるかまたはｕｎｓｕｌｆａｔｅｄされることができる。ｉ．  ｅに、ＯＨ半分を交換しているＳ０３半分を有することができる。
【００１０】
好ましくは、糖ポリマー組成物は、約１．１および約１．５間の多分散性指数（分子量Ｍｗ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒは、Ｍｎに番号をつける）を有する。
【００１１】
糖ポリマー組成物の分子は、約２および約１０００のペンダントサッカリド半分の間で好ましくは成り立つ。ペンダント第２があるときに、より好ましくは、１０００および最も好ましくは約１００だけだけについて、サッカリド半分および第２のユニット半分の数の合計は２０００だけについて好ましくはある。第１および第２のユニットは、各々に関してｃｉｓ−ｏｒトランス構成においてあることができる。連続的な第１のユニットは、また、互いにｃｉｓ−ｏｒ  ｔｒａｎｓ−ｔｏであってもよい。
【００１２】
第２のユニット好ましくはには、約３が設けられて、９つの原子について、そして、連結しているグループをするにつれて、置換分、分岐およびヘテロ原子成るように構成されている。それは、第１のユニットに加えて共重合によって容易に重合可能なヒドロカルビルモノマーの中で、好ましくは形成される。好ましくは、第２のユニットは、アクリルアミド、アクリル酸塩またはアルケニル合成物（最も好ましくはアクリルアミド）から重合する。本発明の分子は、この種の第２のユニットの上に向かう乃至約１０００から成ることができる。第２のユニットは、スペーサとして機能することができるかまたはこの発明から分子を作る方法の間、重合を促進する容易に重合可能なモノマーに由来することができる。
【００１３】
第１および第２のユニットは、重合体骨格に沿ってランダム順の各々を点在することができる。技術にとって公知にさているように、重合方法パラメータ（例えば反応体の濃度および温度）は統計頻度を決定して、第１および第２のユニットの中で注文する。
【００１４】
あるいかなる置換分もの周知のように技術に対する電子でｓｔｅｒｉｃな効果に従い、オルトであってもよい最も少なく唯一の置換分で、フェニル環は、成ることができるメタ・パラ、リングが重合体骨格に付属する位置に。リング置換分は、ヒドロカルビルでありえる。ｅに、ｇ．メトキシ（アルコール）エーテル、アミン、ポリアミン、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、フリーラジカル重合を経た重合体の形成の、じゃまをしない前述で他の置換分の中で、塩素（臭素およびヨウ素）から成ることは加塩するグループから選択されるハロゲン。好ましくは、置換分はパラ置換分であって、好ましくはあるクロロ。本発明の合成物を作る途中に、フェニル環は、対応するジアゾニウム塩に由来する。
【００１５】
本発明の分子が、そうすることができるには、疎水性で親水性置換基周知のようにが設けられて、技術ように構成されている。好ましくは、それらは水溶性である。
【００１６】
溶液の分子は重合体骨格の端子端部を残すことができる自由なシアノキシル基部を有する平衡においてある。そして、更なる重合反応においてｐａｒｔｉｃｐａｔｅすることを自由なままにする。
【００１７】
一実施例において、本発明の分子は、式を有する：
【００１８】
【化２】
2004526691.tif 000002
【００１９】
そこにおいて、＝Ｈ  Ｘ、Ｃｌ、ＮＯ２またはＯＣＨ３；Ｌは、グループｏｆ−（ＣＨ２）から選ばれるリンカーである３および約９間のｐを有するｐ−‖ｏｒ−ＣＯＯ（ＣＨ２）２−；ＯＲは、サッカリド半分からなる群から選択される；ｍは、２および約１０００の間にある；そして、ｎは０および約１０００の間にある。そこにおいて、ｍおよびｎによって示される分子の個々の部分はいかなる順序にもおいてあることができる。
【００２０】
本発明も、フリーラジカル重合方法をこの発明から分子を作ることに提供する。方法は、好ましくはａｒｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ塩で根本的なシアノキシルを提供することを含む；末端のビニル基から成る糖モノマーを提供して、前記シアノキシル基部がある場合には、糖モノマーを重合させること。方法は、また、ビニル・グループから成るアクリルアミド分子のような、上記の通りに第２のユニットを形成するためにコモノマを提供することを含むことができる。方法は、上記の通りにそれらをアルケニル、アクリル酸塩またはアシルアミドかその他連結しているグループに取り付けることによって末端のビニル基から成る糖モノマーを形成することを含む。シアノキシル基部は、シアン酸塩陰イオンを有するａｒｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ塩を接触させることによってなされることができる。これらの反応は水であるか有機ソリューションで実行されることができて、水溶液において好ましくは実行される。そして、それは有機溶液ほど直ちに官能基を破壊しないことの効果がある。
【００２１】
方法は約５０および約７０度Ｃ．間の温度で、好ましくは実行される、そして、好ましくは、特にアクリルアミドが第２のユニットを提供するために用いるときに、第１のユニットを形成するために用いる糖モノマーは約１の第２のユニットを形成するために用いるモノマーに対する比率で提供される：４．当業者ならば周知のように、モノマーのこれらの反応状況および比率は変化することができる。そのとき、それはサッカリド半分または他の特性の異なる密度を成し遂げるのを要求される。
【００２２】
一般に水素および任意に他の要素がある炭素鎖から成る有機グループに関連するために本願明細書において用いられるｔｅｒｍ”ヒドロカルビル”ｉｓは、付属した。ヒドロカルビルのカーボン一続きのＣＨ２またはＣＨグループおよびＣ原子は、一つ以上のヘテロ原子（ｉ．  ｅ．（非炭素原子））と取り替えられることができる。適切なヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＮ原子を含むが、これに限定されるものではない。項ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、ポリエーテル、チオエーテル、アスコルビン酸塩、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アリールおよび多価アルコール（グリコール）が集める複素環式アリール基（アミノ酸）を含むが、これに限定されるものではない、それは飽和して不飽和結合、炭素環式なリングおよびこの種のグループの組合せの混成を有する。項も、それについて直鎖、分岐鎖て周期的構造または組合せを含む。ヒドロカルビルグループは、任意に置換される。ヒドロカルビル置換は、ヘテロ原子を含んでいる半分によってグループの一つ以上のカーボンで置換を含む。塩素、フッ素、臭素およびＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、Ｃ０２Ｈ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＲａおよびＲｂがそれぞれにアルキルであるところ、不飽和アルキルまたは亜硫酸アリール基（硫酸塩）（リン酸塩）が硝化するヨウ素（ＯＨ）を含む、ヒドロカルビルグループのための適切な置換分は、ハロゲンを含むが、これに限定されるものではないカルボニルおよびポリアミン。
【００２３】
いずれでも含むことを倍加させるＡ”カルボニル化合物”ｉｓカルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）。主たるものであるか、第２であるか第三期アミン群に対するｔｅｒｍ”ａｍｉｎｅ”ｒｅｆｅｒｓ。Ａ”ｐｏｌｙａｍｉｎｅ」は、複数のアミン群を含むグループである。Ａ”ｓｕｌｆａｔｅ”ｇｒｏｕｐは、硫酸の塩である。硫酸塩グループは、グループ（Ｓｏ４）２〜および硫酸塩基部を含む。Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ”ｃｏｎｔａｉｎグループＰ０４３−。合成物の分子につき２つのアルコール・グループを有するＧｌｙｃｏｌｓ”ａｒｅグループ。
【００２４】
ｔｅｒｍ”ａｌｋｙｌ”ｔａｋｅｓ従来技術においてその通常の意味、そして、直鎖（分岐およびシクロアルキルグループ）を含むことを目的とする。項は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、（イソプロピル）ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、ｉ−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−エチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、６−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、３−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２，２−ジエチルブチル、３，３−ジエチルブチルおよび１−メチル−１−プロピルブチルを含むが、これに限定されるものではない。アルキル基は、任意に置換される。低級アルキル基は、Ｃｌ  Ｃ６アルキルであって、その中にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル基を含む。
【００２５】
好ましくは７つの炭素原子に対する３のリングを有するそれらにとって、炭化水素を有するアルキル基に対するｔｅｒｍ”シクロアルキル”ｒｅｆｅｒｓは、鳴る。シクロアルキルグループは、リング上のアルキル基置換を有するそれらを含む。シクロアルキルグループは、直鎖および枝分かれ鎖部を含むことができる。シクロアルキルグループは、ｃｙｃｌｏプロピル、ｃｙｃｌｏブチル、ｃｙｃｌｏペンチル、ｃｙｃｌｏヘキシル、ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ、ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌおよびｃｙｃｌｏｎｏｎｙｌを含むが、これに限定されるものではない。シクロアルキルグループは、任意に置換されることができる。
【００２６】
アリール基は、１、低級アルキルを含むがこれに限らず２つ以上の単純な置換分、ｅによって置換されることができる。ｇ．（メチル）エチル（ブチル）；
光輪。ｅに、ｇ．、クロロ（ブローモ）；ニトロ；ｓｕｌｆａｔｏ；ｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ；カルボキシ；ｃａｒｂｏ−ｌｏｗｅｒ−ａｌｋｏｘｙ。ｅに、ｇ．、ｃａｒｂｏメトキシ、ｃａｒｂエトキシ；アミンの；ｍｏｎｏ−ａｎｄジ下のａｌｋｙｌａｍｉｎｏ。ｅに、ｇ．、メチルａｍｉｎｏ、エチルａｍｉｎｏ、ジメチルａｍｉｎｏ、メチルエチルａｍｉｎｏ；ａｍｉｄｏ；水酸基を含む；ｌｏｗｅｒ−ａｌｋｏｘｙ。ｅに、ｇ．（メトキシ、エトキシ）；そして、下のａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ。ｅに、ｇ．（ａｃｅｔｏｘｙ．）
ｔｅｒｍ”ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ”ｇｒｏｕｐは、本願明細書において一般に一つ以上のカーボン−カーボン単結合がカーボン−カーボン倍または三重結合に変わったアルキル基を含むために用いる。項は、アルケニルおよびアルキニルグループをそれらの最も一般の感覚に含む。項は、複数の倍または三重結合を有するグループまたは倍および三重結合の組合せを含むことを目的とする。不飽和アルキル基としては、不飽和直鎖（分岐またはシクロａｌｋｙｌグループ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、限定されるものではないが含む：ビニル、アリル、プロペニル基、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、シクロイソプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、１−プロペニル基、２−ブテニル、２−メチル２−ブテニル、エチニル、プロパルギル、３−メチル１−ペンチニルおよび２−ヘプチニル．不飽和アルキル基は、任意に置換されることができる。
【００２７】
アルキル、シクロアルキルおよび不飽和アルキル基の置換は、ヘテロ原子を含んでいる半分によってグループの一つ以上のカーボンで置換を含む。これらのグループのための適切な置換分は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、Ｃ０２Ｈ（ＯＲ）を含むが、これに限定されるものではないＳｕｒ、（Ｐ）ＰＯ、ＮＲｃＲｄ、ＣＯＮＫＲｄ、そして、ハロゲン、ＲＣおよび、それぞれに、Ｒｄがアルキル、不飽和アルキルまたはアリール基である特に塩素および臭素。好適なアルキルおよび不飽和アルキル基は、下のアルキル（炭素原子を有する１つの乃至約３からのアルケニルまたはアルキニルグループ）である。
【００２８】
一般に少なくとも１を有するグループが接合されたπ電子系を有する、取り囲んで、限定炭素環式なアリール、アラルキル、複素環式アリール、ｂｉａｒｙｌグループおよび複素環式ｂｉａｒｙｌなしで含む芳香族化合物に関連するために本願明細書において用いられるｔｅｒｍ”ａｒｙｌ”ｉｓ（いずれが任意に置換されることができるか全て）。好適なアリール基は、芳香族１、２のリングを有する。
【００２９】
「芳香族のリング原子が全てのカーボンであるアリール基にＣａｒｂｏｃｙｃｌｉｃなａｒｙｌ”ｒｅｆｅｒｓ、そして、限定フェニル、ビフェニルおよびｎａｐｔｈａｌｅｎｅグループなしで含む。
【００３０】
「アルキル基に対するＡｒａｌｋｙｌ”ｒｅｆｅｒｓは、アリール基によって代理をした。適切なアラルキル・グループは、その中にベンジル、ｐｈｅｎエチルおよびｐｉｃｏｌｙｌを含んで、任意に置換されることができる。アラルキル・グループは、複素環式で炭素環式な芳香族の半分を有するそれらを含む。
【００３１】
「少なくとも一つの複素環式芳香族化合物を有するグループに対する複素環式アリールｇｒｏｕｐｓ”ｒｅｆｅｒｓは１から３までリングのヘテロ原子によって鳴る。そして、剰余が炭素原子である。適切なヘテロ原子は、限定されるものではないが酸素、硫黄および窒素を含む。複素環式アリール基はその中にｆｕｒａｎｙｌ、ｔｈｉｅｎｙｌ、ピリジル、ｐｙｒｒｏｌｙｌ、Ｎ−アルキルｐｙｒｒｏｌｏ、ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ、ｐｙｒａｚｉｎｙｌ、ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ、ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ、ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌおよびｉｎｄｏｌｙｌを含む。そして、全て任意に置換される。
【００３２】
「フェニル群が複素環式アリール基オルトによって置換される複素環式アリールに複素環式ｂｉａｒｙｌ”ｒｅｆｅｒｓメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサンに対するフェニル環の配属の位置に。複素環式ｂｉａｒｙｌは、その中に複素環式芳香族リングで置換されるフェニル群を有するグループを含む。複素環式ｂｉａｒｙｌ群の芳香族リングは、任意に置換されることができる。「フェニル群が炭素環式なアリール基オルトによって置換される炭素環式なアリール基にＢｉａｒｙｌ”ｒｅｆｅｒｓメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサンに対するフェニル環の配属の位置に。
【００３３】
Ｂｉａｒｙｌグループは、その中に第２のフェニル環オルトによって置換される第１のフェニル群を含むメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサン構造に対する第１のフェニル環の配属の位置に。パラ置換は、好まれる。ｂｉａｒｙｌ群の芳香族リングは、任意に置換されることができる。
【００３４】
アリール基置換は一つ以上のカーボンで非アリール基（Ｈを除外すること）によって、置換を含む、または、中で一つ以上のヘテロ原子で可能な所で、芳香族化合物はアリール基を取り囲む。対照的に、Ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたアリールは、芳香族のリング・カーボンがＨによって置換される全てであるアリール基に関連するｅ。ｇ．  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたフェニル（−Ｃ６Ｈ５）、または、ナフチル（−ＣｌｏＨ７）。グループがその中に含むアリール、アルキル基、不飽和アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯＳＨ、ＯＲｅ  ＳＲｅ、ＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＲｅおよびＲｆがそれぞれにアルキル、不飽和アルキルまたはアリール基であるところのための適切な置換分。Ｒｅが下のアルキル（ｉ．  ｅ．）である所で、好適な置換分はＯＨ、ＳＨ、ＯＲｅおよびＳＲである。そして、アルキルは１から約３つの炭素原子への有することを集める。他の好適な置換分は、ハロゲン、より好ましくは、塩素または臭素であって、１つの乃至約３から炭素原子を有するアルキルおよび不飽和下のアルキル基を降ろす。置換分はアリール基（この種のａｓ−Ｃ０２−）の芳香族リングの間でグループを橋絡することを含む−ＣＯ、−０、−Ｓ、−Ｐ、−ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｎｄ−（ＣＨ２）ｐ−、ｐは１つの乃至約５およびｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ−ＣＨ２−からの整数である。置換分に橋をかけることを有するアリール基の実施例は、ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ．を含む置換分も、半分を含む、この種のａｓ−（ＣＨ２）ｐ−−半分、それは単一の芳香族化合物の原子が実施例のために中で鳴る２つのリングを橋絡するに適当な様に、ｐが約２から７への整数であるＯ−ｐ−ｏｒ−ＯＣＯ−（ＣＨＺ）（ＣＨＺ）Ｐ  １、２，３，４−テトラヒドロナフタレン群。置換されたアルキルおよび不飽和アルキル基のために以前に記載されているように、アリール基のアルキルおよび不飽和アルキル置換基は順番に任意に置換されることができる。
【００３５】
ｔｅｒｍｓ”ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ”ａｎｄ”ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ群」（別名メルカプチド・グループ、アルコキシル基のグループの硫黄類似物）は、それらの一般に認められた意味を必要とする。アルコキシル基のグループは、含むが、これに限定されるものではないメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシな、イソプロポキシな、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシな（イソブトキシ）ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシな、２−メチルブトキシな、１−メチルブトキシな、１−エチルなプロポキシ（１）１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ｄｉメトキシブトキシ、１−１−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、５−メチルヘキシルオキシ、４−メチルヘキシルオキシ、３−メチルヘキシルオキシ、２−メチルヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、３−エチルペンチルオキシ、２−エチルペンチルオキシ、１−エチルペンチルオキシ、４，４−ジメチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルペンチルオキシ、２，２−ジメチルペンチルオキシ、１、１−ジメチルペンチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、６−メチルヘプチルオキシ、５−メチルヘプチルオキシ、４−メチルヘプチルオキシ、３−メチルヘプチルオキシ、２−メチルヘプチルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、１−エチルヘキシルオキシ、１−プロピルペンチルオキシ、３−エチルヘキシルオキシ、５，５−ジメチルヘキシルオキシ、４，４−ジメチルヘキシルオキシ、２，２−ジエチルブトキシ、３，３−ジエチルブトキシ、１−メチル１−プロピルブトキシ、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、秒ブトキシメチル（イソブトキシメチル）（１−エチル・プロポキシ）メチル、（２−エチルブトキシ）メチル、（１−エチルブトキシ）メチル、（２−エチルペンチルオキシ）メチル、（３−エチルペンチルオキシ）メチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、４−メトキシブチル、２−メトキシブチル、４−エトキシブチル、２−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、そして、６−エトキシヘキシル．‖Ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙグループは、特に以前に一覧を示すアルコキシル基のグループの硫黄類似物を含むが、これに限定されるものではない。
【００３６】
「その後記載されているイベントまたは詳細がまたはＯｐｔｉｏｎａｌ”ｏｒ”ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ”ｍｅａｎｓが、起こる、そして、説明が前記イベントまたは詳細が起こる例およびそれがする例を含む。例えば、「根本的なフェニルが置換されることができるかまたは置換されることができない、そして、説明がそこにおいて、ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたフェニル基部およびフェニル基部をそこで含む任意に置換されたｐｈｅｎｙｌ”ｍｅａｎｓは、置換である。
【００３７】
「その他がそれらがそうすることができるために、反応構成要素が一緒に配置される媒体および／または反応室を提供して、関連する各々を有するＣｏｎｔａｃｔｉｎｇ”ｒｅａｃｔｉｏｎ構成要素は、各々とともに化学反応する。好ましくは、反応構成要素は、つるされるかまたは液体媒体であるキャリア流体に溶解した。接触している反応構成要素維持する」それらが各々とともに化学反応することができるというような方法で、一緒に構成要素を保って意味する。
【００３８】
サッカリドは、直鎖または周期的サッカリド（ｉ．  ｅ．）を含むモノラル、ｄｉ−ａｎｄボリエステル繊維、直鎖および周期的サッカリド。それらは、ヒドロカルビルｓのために記載される置換分のような、目標タンパク質または他のｂｉｏｌｏｂｉｃａｌｌｙな能動部分に重合または締め具を妨げない任意の置換分を有することができる。本発明に役立つ直鎖サッカリドは、取り付けられる一つ以上ＯＨグループを有する５つか６つの炭素原子の一続きを有するそれらの分子を含むが、これに限定されるものではない、そして、アルデヒドかケトン基。周期的サッカリドは、リング形式においてあるサッカリドである。ジサッカリドは、２つのモノサッカリドグループが連結される合成物である。ポリサッカリド（また、オリゴサッカリドと称する）は、２つ以上のモノサッカリドグループが連結される合成物である。
【００３９】
水溶性グループまたは親水性のグループ置換分として含まれるときに、合成物に水の相当な可溶性を伝えるグループを含む。水溶性群は、アルコールを含むが、これに限定されるものではない；多価アルコール；直鎖または周期的サッカリド；アミンおよびポリアミン；硫酸塩グループ；リン酸基；アスコルビン酸塩グループ；アルキル鎖は、いかなる位置でも任意にｗｉｔｈ−ＯＨを置換した；ポリエチレングリコールおよびポリエーテルを含むグリコール。
【００４０】
生きている有機体の変化をもたらすことができるｔｅｒｍ”生物学的に活性”ｍｅａｎｓまたはそれの構成要素。
【００４１】
本発明のシアノキシル  糖ポリマーは、医療アプリケーションために、シアノキシル半分を取り除くために更に修正されることができる。医療アプリケーションに用いられる組成物は、ある好ましくは親水性で、そして、非常に純粋でまたは非常に純粋な状態に浄化されるそれら人間の患者に注入することができる。それらは、成り立つことができるかまたは水溶性グループまたは親水性グループから成るために修正されることができるそれ‖置換分が合成物に水の相当な可溶性を伝えるにつれて、含まれる。水溶性群は、アルコールを含むが、これに限定されるものではない；多価アルコール；直鎖または周期的サッカリド；アミンおよびポリアミン；硫酸塩グループ；リン酸基；アスコルビン酸塩グループ；アルキル鎖は、いかなる位置でも任意にｗｉｔｈ−ＯＨを置換した；ポリエチレングリコールを含むグリコールおよび水溶液の水素結合を形成することに利用できる原子から成っているポリエーテル。
【００４２】
本発明の分子の重合をｆａｃｉｌｉａｔｅするために用いる重合可能なリンカーは、技術に周知のようにエチレン、エチレングリコール、ｏｘｙエチルｅｎｅ、メチレン・グリコール、ｔｒｉメチルｅｎｅグリコール、ビニルピロリドンおよびそれの誘導剤（全て）であってもよい。ポリエチレングリコールは、ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙに一端でアルキレン・エーテル群を形成することによって動作中になることができる。アルキレン・エーテル群は、例えば、１−６炭素原子をメトキシに、エトキシようにしているいかなる適切なアルコキシル基の基部でもあってもよい、プロポキシ（２−プロポキシ）ブトキシ、ヘキシルオキシ、など。
【００４３】
好ましくは本発明ａｒｅ”ｎｏｎｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃの組成物。ｉ．  ｅに、吹き込まれるかまたは一方人間の主題の量に植設されるときに、かなりの免疫原性であるかアレルギの反応を起こさない。
【００４４】
ｔｅｒｍｓ”ｃｙｔｏｋｉｎｅ”ａｎｄ”ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ”ａｒｅは、生物学上活性分子および回復する際の援助または成長を含んでいる通常の組織の再生が因数に分解する活性ペプチド（自然に起こることか合成物は、いずれであってもよい）および活性ペプチドを記載したものである。サイトカインは新規なコラーゲンまたは組織を生産するためにローカルセルを刺激することができる、または、それらは細胞を修正を必要とするサイトに引きつけることができる。サイトカインはインターフェロン（ＩＦＮ）を含む。そして、腫瘍壊死要因（ＴＮＦ）、ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓおよびコロニーが要因（ＣＳＦ）を刺激する。成長因子は骨原要因抜粋（ＯＦＥ）（上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ））を含む。そして、成長因子（ＴＧＦ）アルファ（ＴＧＦ−ベータ）を変える。（ＴＧＦ−ベータのいかなる組合せも含む。ｓ）（ＴＧＦ−Ｂ  １）、ＴＧＦ−Ｂ２、小板は成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ）、酸性の線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、基本的なＦＧＦ、ペプチド（ＣＴＡＰ）を起動させている結合組織、ｂｅｔａ．−ｔｈｒｏｍｂｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、インスリンのような成長因子、エリトロポイエチン（欧州特許庁）、神経成長因子（ＮＧＦ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、骨原要因、などを引き出した。サイトカインまたは成長因子行きの本発明の構成を使用して作られる糖ポリマーは、効果的制御解放薬分配部材として役立つことができる。グリコサミノグリカンおよび合成重合体との化学結合を変化させることによって、サイトカインまたは成長因子の解放に関して、効果を変化させることが可能である。例えば、ａｎ”ｅｓｔｅｒ”ｌｉｎｋａｇｅが使われるときに、結合は生理的状況の下でより容易に壊れている。そして、マトリックスから成長因子またはサイトカインの支持された発散を考慮に入れる。しかし、ａｎ”ｅｔｈｅｒ”ｌｉｎｋａｇｅが使われるときに、結合は容易に壊れていない、そして、タンパク質の活発なサイトのための天然基板に対する生物学的効果サイトカインまたは成長因子はさらされるその活発なサイトを有するより長い期間の間適当なままである。解放の所望の率を得ることは、サイトカインまたは成長因子（ｉ．  ｅ．）の解放に関して、効果における変化を得るために異なる結合を有する同根語の混成を含むために、維持された解放効果が修正されることができることはあり得る。
【００４５】
（詳細な説明）
本発明は、保護されていない糖モノマーおよびそれらの使用法をグリコサミノグリカン模倣の建築として役立つｇｌｙｃｏｍｐｏｌｙｍｅｒｓの合成に運び込んでいる一連のモデルＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−の合成を開示する。ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ−模倣の若干の建築は、ｈｅｐａｒａｎ硫酸塩に関する。よく特徴づけられた糖ポリマーは、内皮再生および血管形成に関連するタンパク質−炭水化物相互作用を調査するための役立つモデル・システムとして役立つ。グリコサミノグリカンによって影響される他の現象と同様に、これらの生理的プロセスを促進することができる生体適合物質の設計は、損傷修復および組織再生では重要な影響を有することができる。洋服屋仕立ての糖ポリマーはｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの発展に関与している。そして、組織再生を強化して、反応を癒やすことを損傷する非ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃな生体適合物質の設計を含む。洋服屋仕立ての糖ポリマーも、モデル・システムを内皮再生に関連するタンパク質−炭水化物相互作用を調査することに提供する。
【００４６】
本発明は、シアノキシルによって媒介されるフリーラジカル重合を用いて制御可能に重合可能であるビニル・モノマーの一系統を広げる。ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされて硫酸化されたａｌｋｅｎｅ−ａｓは、よくアクリル酸塩−誘導体化されたモノサッカリドとしてこの方法論を使用して重合可能である。
【００４７】
Ｃｙａｎｏｘｙｌによって媒介されるフリーラジカル重合は、いずれのａｌｋｅｎｅ−ｏｒアクリル酸塩−ベースの糖モノマーも有するアクリルアミドの統計共重合の鎖−増加調節器として、シアノキシル持続的な基部を利用する。シアノキシルｍｅｄｉａｔｅｄされた重合戦略に関連して、アクリルモノサッカリドは、若干の度の制御を有するホモ−糖ポリマーを生成するために利用される。Ｃｙａｎｏｘｙｌ（−ＯＣ＝Ｎ）−、調停されたｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌな重合は、好ましくは高いサッカリドを有する水溶性糖ポリマーの多様な配列が満足させる工学および安い多分散指標のための効果的で用途が広い方法にｌを提供する。私＜  ＭＩＭ、＜  １。６．
官能基の幅広い範囲に寛容なＣｙａｎｏｘｙｌによって媒介されるフリーラジカル重合が、水溶液において実行されてあることがありえて、ある（この種のａｓ−ＯＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、そして、技術にとって公知である他）（産出高低多分散重合体）、そして、ブロックおよび移植片共重合体の合成に適用できる。Ｃｙａｎｏｘｙｌによって媒介される共重合は、高いモノサッカリド含有量を有する糖ポリマーおよび期待値との精密な協定の重合体組成物を準備する効率的な方法である。
【００４８】
この実施例は、２つの異なるフリーラジカルによるジサッカリドを含有する糖ポリマーが処理する一連のｍｏｎｏ−ａｎｄの合成を示す。第１の方法論においてシアノキシル持続的な基部（−ＯＣ−Ｎ）事実上いずれのｍｏｎｏ−ｏｒ  ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｂａｓｅｄ−アルケニル  糖モノマー．も有するアクリルアミド（ＡＭ）の統計共重合の調節器として使用するｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたか硫酸化されたアルケン誘導体化された保護されていない糖モノマーを有するアクリルアミドの統計シアノキシルによって媒介される共重合は、高いサッカリド含有量および低い多分散を有する糖ポリマーの多様な配列がインデックスを付ける工学のための実際的で効果的方法である。この方法の結果は、アンモニウムがｐｅｒｏｘｏｄｉｓｕｌｆａｔｅする（ＡＰＳ）古典的フリーラジカルを経て得られたそれらと比較してある／Ｎ、Ｎ、Ｎ』、システムを始めているＮ−ｔｅｔｒｎエチルエチルｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ（ＴＭＥＤＡ）。この実施例は、システムを始めている古典的ＡＰＳ／ＴＭＥＤＡを使用している共重合の制御の予期された欠如を例示する。高い炭水化物含有量および安い多分散指標を有する多種多様な水溶性糖ポリマーを合成することが可能でない（１．  ＜Ｍｗ  ｌ／Ｍｎ  ＜  １。５）ＡＰＳ／ＴＭＥＤＡ開始を使用することのような古典的フリーラジカル重合を有する。
【００４９】
Ｃｙａｎｏｘｙｌ持続的な基部は、制御を発達する基部を廃品の中から取り出すことによる重合および、ｎｉｔｒｏｘｙｌによって媒介される過程の間報告されるそれと同様の方法で、位置調整可能にかつ方向反転可能に溶血性結合裂開を受けることができる形をなしている休止中の種に与える。重合を始めることができないシアノキシル基部がある場合には、範囲に起こることからの不可逆性の終了が古典的フリーラジカル技法で観察したｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒを予防するｍａｃｒｏｒａｄｉｃａｌｓの低い静止集中は、維持される。更に、適度な温度（２５−７０  Ｃ）で発生するＯＣ−Ｎ基部の使用は、モノマーの意図的でない熱重合を避ける。
【００５０】
我々の人造研究の出発点として、典型的なビニル−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｄされた糖モノマーは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから合成された。しかし、単一のステップの糖モノマーを与えたより効率的な戦略は、開発された。スキーム１および２は、すなわちｈｅｐａｒａｎの硫酸塩関連の糖モノマーの合成を示すモノサッカリド（合成物２）、そして、ビニルを含んでいる減少している端で、ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｅ半分に重合可能な二重結合を抱くジサッカリド（合成物４）。人造戦略は、異なる保護でｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇしている戦略を利用しているグルクロン酸−グルコサミン（ＧｌｕＡ−ＧｌｕＮＡｃ）シーケンスを準備することに基づいてある。Ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアルケン誘導体化された保護されていない糖モノマーは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから直接合成された。
【００５１】
【化３】
2004526691.tif 000003
【００５２】
【化４】
2004526691.tif 000004
【００５３】
実施例１およびスキーム３は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンからモデル糖モノマーの合成を示す。実施例２およびスキーム４は、糖モノマーヒドロキシ群のｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅな硫酸化を示す。実施例３、スキーム５および表１は、シアノキシル根本的な調停された糖モノマー共重合を示す。実施例４および表２は、システムを始めている古典的ＡＰＳ／ＴＭＥＤＡを使用しているアクリルアミドに拠点を置く糖ポリマーの準備を示す。実施例５およびスキーム６は、両方の重合体を制御する過程にブロック構造に基づくモル大量で設計上の特徴を提供する合成された糖モノマーを有するアクリルアミドの統計共重合の調節器として、シアノキシル基部の使用を示す。実施例６およびスキーム７は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされて硫酸化された糖ポリマーの合成を示す。実施例７、スキーム８および表３は、持続的な基部が合成された糖モノマーを有するＡＭの統計共重合の調節器として、使用したシアノキシル（ＯＣ＝−Ｎ）を示す。実施例８は、糖モノマーの古典的フリーラジカル共重合およびＡＰＳ／ＴＭＥＤＡを使用しているＡＭを示す。実施例９は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたＮ−アセチルＤ−グルコサミン運送糖モノマーの合成を示す。実施例１０は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたラクトースに拠点を置く糖モノマーの合成を示す。実施例１１は、硫酸で処理された糖モノマーの準備を示す。実施例１２は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたＧＩｃＵＡ／ＧＩｃＮＡｃベース糖モノマーの合成を示す。実施例１３、スキーム９および表４は、ａｌｋｅｎｅ誘導体化された保護されていない糖モノマーを有するＡＭのシアノキシルによって媒介されるフリーラジカル共重合を示す。実施例１４および表５は、糖モノマーの古典的フリーラジカル共重合およびＡＰＳ／ＴＭＥＤＡを使用しているＡＭを示す。実施例１５およびスキーム１０は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアルケン誘導体化された糖モノマーの合成を示す。実施例１６およびスキーム１１は、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアクリル・モノマーの合成を示す。実施例１７およびスキーム１２は、硫酸で処理された糖モノマーの準備を示す。実施例１８およびスキーム１３はアルケン誘導体化された糖モノマーの統計重合を示す、そして、アクリルアミドはＣ  １によってＣ６Ｈ４Ｎ＝Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮを始めた。実施例１９および表７は、ＣｌＣ６Ｈ４Ｎ−Ｎ＋ＢＦ４〜／ＮａＯＣＮによって始められるアクリル糖モノマーのｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎを示す。
【００５４】
使用する（ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄ／ｓｕｌｆａｔｅｄ（短い／長いスペーサ腕））糖モノマーに関係なく、多分散性指数が１．５以下に残ると共に、炭水化物含有量がモノマー転換によってモル多数と同様に増加したことは、著しい。１／４のＡＭに対する糖モノマーの最初の比率が使用されるときに、それとの精密な協定の表示されたモノサッカリド含有量が予想した共重合体は１６ｈの反応の後、得られた。５０％と同じ程度の糖残りの重量規模に、このように達した。それにもかかわらず、結果として生じる共重合体のより高い炭水化物含有量は、多分散性指数の増加と関係していた。このように、共重合プロセスの制御の若干の損失は、時々糖モノマーの量を増やすことがある場合には、起こる。これは、多分サッカリドモノマーのｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄされたビニル・グループの生来の低い化学反応性によるだろう。糖モノマーのスペーサ−腕長さが重合挙動に影響したことは、また、注目に値する。実に、統合された炭水化物の量は、スペーサ−腕長さの減少と共に増加した。
【００５５】
特に、多分散性指数が１．５以下に残ると共に、サッカリド含有量はモノマー転換によってモル多数と同様に増加した。使用する糖モノマーに関係なく（ｍｏｎｏ／ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅに拠点を置く、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた／硫酸で処理する）（１／４の最初の比率ＧＭ／ＡＭ）、１６の共重合時間と関連する、ｈはそれとの近い一致の内容が予想したサッカリドを表示した共重合体への接近ができるようにした。６９ｗｔ  ％と同じ程度の糖組成物を呈しているサンプルは、このように得られた。それでもなお、より高い炭水化物含有量を有する共重合体は、多分散性指数の増加と関係していた。これは共同アルケニル  糖モノマーの量を増やすことがある場合には、共重合プロセスの制御の若干の損失に起因していてもよい。そして、これらのサッカリドモノマーのｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄされたビニル基の生来の低い化学反応性を考慮する。
【００５６】
Ｃｙａｎｏｘｙｌ基部は、シアン酸塩陰イオンの間で電子−転送反応によって発生した（−ＯＣ−Ｎ、ＮａＯＣＮ水溶液および以前水（実施例１８（スキーム１３））のジアゾ化反応ｏｆｐ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅで、ｓｉｔｕにおいて備えができていたｐ−クロロベンゼン・ジアゾニウム塩（Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ＝ＮＢＦ４−）から）。シアノキシル持続的な基部に加えて、アリール・タイプ作動中の基部が同時に生じた、そして、後の種だけは鎖成長を始めることができる。多種多様な水溶性糖ポリマーは、両方のコモノマ（表６）の統計シアノキシルによって媒介される共重合のアクリルアミド（ＡＭ）に対する糖モノマー（ＧＭ）の最初のモル比率と同様に、ｏ−アルケニル  糖モノマー（ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた／硫酸化された、Ｃ−３／Ｃ−９スペーサ腕）の自然を変化させることによって発生した。統計共重合体は、屈折率（ＲＩ）およびＬＬＳ検出システム（例えば、図３を見る）に連結するサイズ除外クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって、ｂｙ’Ｈ  ＮＭＲ分光学（例えば、図２を見る）も描写された。Ｈ  ＮＭＲが、精製された糖ポリマー．の残余のコモノマ（特に糖モノマー）の欠如を検査することを可能にしたＮアセチル基（２．０ｐｐｍ）からのメチル陽子および炭化水素骨格からのｍｅｔｈｉｎｅ陽子（２．１−２．４  ｐｐｍ）のための反響信号強度の比率は、モノサッカリド含有量の判定を許した。スペーサ−腕長さｏｆ−アルケニル  糖モノマーが共重合挙動に影響したことは、注目に値する。実に、最終的な共重合体の統合された炭水化物の割合は、ｎ−ノニル（Ｃ−９）から、ｎ−プロピル（Ｃ−３）まで、スペーサ−腕長さの減少と共に増加した。これは、そのＣ−３スペーサに武装した糖モノマーがそれらのＣ−９相同物より高い反応性を有することを示唆する。
【００５７】
それが古典的フリーラジカルプロセスに訴えることによって観察したより、高分子構造の制御の程度は、シアノキシルによって媒介されるフリーラジカル重合によってかなり良い。全ての共重合体のための多分散性指数は１．５以下に残った。そして、それは従来のフリーラジカルメカニズムのための理論上の下限を定める。さらに、使用する糖モノマーおよび最初のＧＭ／ＡＭ臼歯比率に関係なく、結果として生じる糖ポリマーのモノサッカリド含有量は、コモノマ転換によってそれらのモル多数と同様に増加した。まだ、それはそれに応力を加えられなければならない本当に、「生活／制御根本的な重合（多数が特定の転換で重合反応を終えて設計されることができない予め定められた臼歯のシアノキシルで終わるサンプル）。実に、実際のモル多数（ＳＥＣ／ＲＩ／ＬＬＳから得られるＭｎｓＥｃ）はあった−理論上の値より組織的に多くのそれ以上（Ｍｎｃｈ  ＝  Ｍｏ  ｘ（ｊＭ  ］  ｏ‖／ｊＩ）ｏ）Ｍｏがモノマー転換のための単量体のユニットおよびｎのモル量を表すｘ  ｎ  ｆ  ＝  １の効率に完全な創始者をみなす）。我々は基部を始めているかなりの適度に反動的なｐｈｅｎｙｌ−ｔｙｐｅが重合プロセスの初期で、不可逆性の主たる終了反応において失われると推定する。そして、このように創始者効率（ｆ）を減少させる。０．１が比率を必要とすることによってこのパラメータのために実に推定されたのと、同程度低く実際のモル多数に理論上の値（ｆ  ＝；ｔｈ／Ｍｎ  ｓＥｃ）。他方、１／４の最初のＧＭ／ＡＭ臼歯比率の使用が、１６ｈの反応の後、予想されるそれとの精密な協定のモノサッカリド含有量を呈した共重合体の設計を可能にしたと指摘することは、また、面白い。５０ｗｔ  ％と同じ程度の糖残りの大規模な配合は、このように達された。それでもなお、結果として生じる共重合体のより高い炭水化物含有量は、関連されたモル大量の配布（ＭＷｌＭｎ）Ｔｈｉｓの広がる増加することがある場合には、方法が達する（＾）共重合の制御の若干の損失に起因していおそらくある−、これらのサッカリドモノマーのｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄされたビニル基の生来の低い化学反応性を考慮して、アルケニル  糖モノマー。
【００５８】
そして、特にシアノキシルによって媒介される重合で、フリーラジカルプロセスのアルケン誘導体化されたモノサッカリドと関連するｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｉｌｉｔｙの低レベルは、２つの主な限界を意味する。第一に、ＡＭを有する共重合体の産出高は、１６ｈの反応時間の後、さえ低くて第２である、確立されてとして更なる調査によって、ホモポリマーはこれらの糖モノマーの重合に由来することができない。従って、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされて硫酸化されたアクリル酸塩に拠点を置く糖モノマーは、合成された。表７にまとめられるにつれて、これらのモノサッカリドのシアノキシルによって媒介されるｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎは若干の度の制御によって達成されることができた。これは、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされて硫酸化されたホモ−糖ポリマーのために観察される安い多分散指標（１．１３の＜  Ｍｗ／Ｍｎ  ＜  １．５６）で例示される。異なるモル多数のサンプルは、また、起爆剤濃度にモノマーのモノマー転換か最初の比率を変化させることによって備えができていた（［  ＭｌｏＸ  ｏ）。アクリル糖モノマーは、また、低多分散を与えるためにＡＭによってｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄされた（−１．５）７５ｗｔ  ％と同じ程度のサッカリド含有量を有する統計的な共重合体。それらのＭ−アルケニル相対物のそれと比較して、アクリル・モノマーの非常により高い反応性により、より高い転換は、若干の例（表２）の４ｈまたは１．５ｈ以内にさえ達された。しかし、アルケンのために得られたそれらが相同物を誘導体化したより、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされて硫酸化されたアクリル糖ポリマーの多分散性指数は、一般に高かった。おそらく、これはアクリル酸塩のフリーラジカル重合を特徴づける不可逆性のｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ終了反応の非ごくわずかな貢献に起因する。それでもなお、鎖−増加調節器としてのシアノキシル基部の存在は、それをこれらの横の反応の範囲を最小化することは可能にする。
【００５９】
特に明記しない限り、受け取られるにつれて、全ての溶媒および試薬が商業的なソースから購入されて、使われた。１８のＭＱｃｍの抵抗力を有する消イオンされた水が、全ての重合反応の溶媒として使われた。
【００６０】
全ての反応は、乾燥したアルゴンの空気の下で炎−乾燥ガラス製品において実行された。反応媒体溶液は回転蒸発器を有する減少する圧力の下で蒸発した、そして、残りはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）カラムに色層分析された。分析的薄い層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、点が紫外線によって視覚化されるかまたはプレートを焦がしていた２５０ｌｌｍ厚のプレートを後退するワットマン・シリカゲル・アルミニウムにおよび／またはＨ２ＳＯ４−ＥｔＯＨ混合を入れた後に実行された。融点（ｍｐ）測定は、開いた毛管のトーマス・フーバー融点装置で実行されて、訂正されてなかった。質量スペクトル（ＭＳ／ＦＡＢ）は、７０ｅＶのイオン化している電圧で得られた。旋光度はパーキン・エルマー−２台のＧＩＭＣ偏光計で決定された。Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはバリアンＩＮＯＶＡ  ４００台の分光計（４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚのｆｏｒ’Ｈ  ａｎｄ’３Ｃ  ＮＭＲ分析のそれぞれ磁場強さ）を有する室温で記録された。全ての場合に、サンプル集中は１０のｍｇ／ｍＬであった、そして、適当なｄｅｕｔｅｒａｔｅｄされた溶媒が内部標準として使われた。サイズ−除外クロマトグラフィ（ＳＥＣ）装置は、ウォーターズ・モデル５１０台のＨＰＬＣポンプ、ウォーターズＵｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ  ２５０本のカラムおよびワイアットＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｐｔｉｌａｂ  ９０３台の屈折計から成った。溶離剤は、１ＭのＮａＮ０３が０．７のｍＬ／分０．０５ｗｔ  ％アジ化ナトリウムを含んでいる水溶液を消イオンしたＯ．から成った。糖ポリマーサンプルの実際のモル多数は、ＳＥＣ装置の放出口に接続していたＤＡＷＮ  Ｆ  ｍｕｌｔｉａｎｇｌｅレーザー光散乱（ワイアットＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＬＬＳ）探知器の反応から決定された。
【００６１】
（実施例）
【実施例１】
【００６２】
モデル糖モノマーは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから合成された。Ｎ−アセチルＤ−グルコサミンは、触媒として１０ｃａｍｐｈｏｒ  ｓｕｌｐｈｏｎｉｃな酸がある場合には、４−ｐｅｎｔｅｎ−ｌ−ｏｌおよびｍ−ｕｎｄｅｃｅｎｏｌで処理された。この反応は、生じた、−対応するスペーサ−腕糖モノマー（スキーム３）のアノマーｉｃな混合。アノマーは、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ０２（ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ（９／１）））によって、うまく切り離されて、特徴づけられたｂｙ’Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分光学であった。ａ−ａｎｄ  ｐ−アノマーの産出高は、３１％および、それぞれ、１１％であった。
【００６３】
【化５】
2004526691.tif 000005
【００６４】
スキーム３。糖モノマーの合成、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ５およびａ−アノマーをもつ水酸基を含むグループの６つの
【実施例２】
【００６５】
Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅな硫酸化は、Ｓ０３  ＮＭｅ３を複雑に（スキーム４）扱って遂行された。製品は、陰イオン交換およびサイズ除外クロマトグラフィによって精製されて、大規模なスペクトル分析によってと同様に、ｌＨおよび１３ＣＮＭＲによって特徴づけられた。
【００６６】
【化６】
2004526691.tif 000006
【００６７】
スキーム４。Ｓｕｌｆａｔｅｄされた糖モノマー（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ８の）の合成。
【実施例３】
【００６８】
Ｃｙａｎｏｘｙｌ基部は、シアン酸塩陰イオンの間で電子−転送反応によって、ｓｉｔｕにおいて発生した（−ＯＣ−Ｎ）、そして、パラ−クロロｂｅｎｚｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ陽イオン（Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ−Ｎ＋）。Ａｒｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ塩は、ｐａｒａｃｈｌｏｒｏ−アニリン（スキーム５）のジアゾ化反応による水において準備された。共重合は、システムを始めるとしてＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＝Ｎ＋ＢＦ４’／ＮａＯＣＮを使用している５０’Ｃか７０のＣで実行された。結果は、表１に示される。得られた統計共重合体は、メタノールの１０倍の過剰の沈殿によって分離されて、ｂｙ’Ｈ  ＮＭＲ分光学（図１）を特徴づけた。共重合体の炭水化物内容は、モノサッカリド残り（２．０ｐｐｍ）からのＮ−アセチル基のメチル陽子のための反響信号の強度の比率を用いて、そして、メイン鎖のｍｅｔｈｉｎｅ陽子（２．１および２．４ｐｐｍ間の）に向かった。
【００６９】
使用する（非硫酸化された／硫酸化された、短いｓｐａｃｅｒａｒｍ／ｌｏｎｇスペーサ−腕）糖モノマーに関係なく、１／４のＡＭに対する糖モノマーの最初の比率が使用されるときに、それとの精密な協定の内容が予想したモノサッカリドを表示した共重合体は１６時間の反応の後、得られた。５０％と同じ程度の糖残りの重量割合に、このように達した。特に、重合時間（４０時間）の増加は、有意に糖モノマーの編入率か産出高を改善しなかった。しかし、その編入率が改善されたように、５０のＣから７０のＣへの重合温度の増加は糖モノマーの反応性を強化した。糖モノマーのスペーサ−腕長さが重合挙動に影響したことは、重要である。実に、統合された炭水化物の量は、スペーサ−腕長さの減少と共に増加した。糖モノマーの編入がより高いＧＭ／ＡＭ比率で改善されたことは、また、注目に値する。
【００７０】
【化７】
2004526691.tif 000007
【００７１】
スキーム５。シアノキシル持続的な基部がある場合には、糖モノマーを有するＡＭのＣｏｐｏｌｖｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ。
【００７２】
表１。システムを始めるとしてＣｌＣ、Ｈ、Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮを使用しているＭｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  糖モノマーを有するＡＭのＦｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｓの実験的なＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓおよびＲｅｓｕｌｔｓ
【００７３】
【表１】
2004526691.tif 000008
【実施例４】
【００７４】
［  ｉ  ］  ０＝  ［  糖モノマーおよびＡＭのＣＩＣ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−］０  ＝  ｏ  ＝  ２ｘ１０’２  Ｍの［  ＮａＯＣＮ  ］  Ｃｌａｓｓｉｃａｌフリーラジカル共重合は、システムを始めるとしてＡＰＳおよびＴＭＥＤＡを使用して、実行された。ＴＭＥＤＡは、硫酸塩（Ｓｏ４２−）を産しているＡＰＳ、ｈｅｍｉＴＭＥＤＡ（２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＮＣＨ２−）および水酸基のｈｏｍｏｌｙｔｉｃな切断を加速する（−ＯＨ）根本的な種。共重合は、水／メタノール（１／１）の希薄溶液において実行された［ニシムラ（Ｓ．−Ｌ）によるレポートにもかかわらず；マツオカ（Ｋ．）；栗太（Ｋ．）（１９９０の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２３：４１８２およびニシムラ（Ｓ．−Ｌ）；マツオカ（Ｋ．）；古池（Ｔ．）；イシイ（Ｓ．）；栗太（Ｋ．（１９９１の）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２４）：５つの（Ｃ−９）糖モノマーがその貧しい可溶性のために水の共重合反応を受けることができない４２３６  ］。反応媒体は均一だった、そして、重合は両方の室温で能率的に進行した、そして、５（Ｃ−３）または５つの（Ｃ−９）糖モノマーによって試みられる共重合の５０のＣ．  Ｒｅｓｕｌｔｓは表２にまとめられる。定義済みの反応時間の後、媒体は消イオンされた水に対して透析されて、産出高を有する水溶性統計共重合体に最高７０％を与えるために冷凍乾燥させている。最初のＧＭ／ＡＭモノマー比率を変化させることは、高分子の糖含有量を修正した。実験的な反応のこの連続において使用される状況に関係なく、糖モノマー編入率は、その得られた使用しているシアノキシルによって媒介される重合よりかなり低かった。その上、２５のＣから５０Ｃまで共重合の温度を増やすことによって、産出高が減少したにもかかわらず、モノサッカリド含有量は増加した。これは５０のＣ．  Ｈｏｗｅｖｅｒで活発な中心のより高い損失に起因しているかもしれない。そして、産出高のこの減少は最初のモノマー集中を増やすことで相殺されることができた。
【００７５】
表２。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ５（Ｃ−３）またはＣｏｍｐｏｕｎｄ  ５つの（Ｃ−９）糖モノマーのＦｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  ＣｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎおよびＡＰＳおよびＴＭＥＤＡがある場合には、ＡＭの実験的なＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓおよびＲｅｓｕｌｔｓ
【００７６】
【表２】
2004526691.tif 000009
【実施例５】
【００７７】
４−ｐｅｎｔｅｎ−ｌ−ｏｌを有する治療または触媒としての１０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃな酸（ＣＳＡ）がある場合には、１０−ｕｎｄｅｃｅｎ−１−ｏｌに、ＮｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたおよびＳｕｌｆａｔｅｄ  糖モノマー  Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのＳｙｎｔｈｅｓｉｓがα（糖モノマー（スキーム６）を含んでいる対応するスペーサ腕のｐ−アノマーｉｃな混成）に提供した。アノマー  ９および１０はカラムクロマトグラフィによってうまく切り離された（５１０２（ＣＨＣ１３１ＭｅＯＨ（９１１）））、そして、ｌＨ  ａｎｄ／３ＣＮＭＲ分光学によって特徴づけられた。ａ−ａｎｄの産出高（３−アノマーは、３１％および、それぞれ、１１％であった。
【００７８】
【化８】
2004526691.tif 000010
【００７９】
スキーム６。Ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた糖モノマーの合成、９および１０
【実施例６】
【００８０】
ａ−アノマー  （９）上のヒドロキシ群のＣｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅな硫酸化は、Ｓ０３−ＮＭｅ３複合体（スキーム７）を使用して遂行された。製品（１１）は、陰イオン交換およびサイズ−除外クロマトグラフィによって浄化されて、大規模なスペクトル分析によってと同様に、ｂｙ’Ｈおよび１３のＣ  ＮＭＲを特徴づけた。
【００８１】
【化９】
2004526691.tif 000011
【００８２】
スキーム７。Ｓｕｌｆａｔｅｄされた糖モノマー、Ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄの１１
【実施例７】
【００８３】
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓおよびＳｕｌｆａｔｅｄ  糖ポリマー  Ｃｙａｎｏｘｙｌ
基部の合成は、シアン酸塩陰イオンａｎｄｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ（’ＯＣ＝Ｎ）陽イオンの間で、電子−転送反応によって、ｓｉｔｕにおいて直ちに発生した（Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ−Ｎ＋）。ａｒｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ塩は、ジアゾ化反応ｏｆｐｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（スキーム８）で、水においてすでに準備された。システムを始めるとしてＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＝ＮＢＦ４’／ＮａＯＣＮを使用している５０のＣで実行される共重合の結果は、表３に示される。得られた統計共重合体は、メタノールの１つの０倍の過剰の沈殿によって分離されて、ＩＨ  ＮＭＲ分光学（例えば、図１を見る）（屈折率（ＲＩ）探知器およびｍｕｌｔｉａｎｇｌｅレーザーに連結するｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎクロマトグラフィ（ＳＥＣ）によってと同様に軽い散在（ＬＬＳ）探知器）によって特徴づけられた。共重合体のモノサッカリド内容は、炭水化物残り（２．０ｐｐｍ）から、そして、ｍｅｔｈｉｎｅにＮ−アセチル基のメチル陽子のために、反響信号の強度の比率にメイン鎖の陽子（２．１および２．４ｐｐｍ間の）を持っていくことで測定された。
【００８４】
【表３】
2004526691.tif 000012
【００８５】
【化１０】
2004526691.tif 000013
【００８６】
スキーム８。糖モノマーの古典的フリーラジカル共重合およびＡＭ
【実施例８】
【００８７】
比較の分析、においてｃｖａｎｏｘｖｌ持続的な基部がある場合には、糖モノマーを有するＡＭのＣｏｐｏｌｖｍｅｒｉｚａｔｉｏｎは、ｐｅｒｏｘｏｄｉｓｕｌｆａｔｅな（ＡＰＳ）アンモニウムおよびＮ（Ｎ）を使用して、実行されたＮ』、システムを始めることとしてのＮ−ｔｅｔｒａメチルエチルｅｎｅ−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）。ＴＭＥＤＡは、硫酸塩（Ｓ０４．−）にｈｅｍｉＴＭＥＤＡを与えているＡＰＳのｈｏｍｏｌｙｔｉｃな切断を加速する（（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣＨ２＊）、そして、水酸基（−ＯＨ）根本的な種。しかし、我々は水／ＴＨＦ（１／１）の希薄溶液の共重合を実行することによって共重合体を得ることが可能だった。反応媒体は均一だった、そして、重合は能率的に室温で、進行した。シアノキシルによって媒介される過程の間使用するそれらとしての同一の実験的な状況を利用する（［  Ｍ］０  ＝１  ｍｏｌ／Ｌ（ＩＪｏ  ＝  ２つのｘ  １０−２ｍｏｌ／Ｌ（ＧＭ／ＡＭ＝１／４））、結果として生じる糖ポリマーは、より低いモノサッカリド含有量（最高３０ｗｔ  ％）および特により高いモル多数および多分散性指数（１．７−２．０）を呈した。さらに、１６ｈまで重合時間を１．５から増やすことは、多分散指標を上げるが、一方どちらのモノサッカリド含有量もまたはモル大量にほとんど影響を及ぼさなかった。
【実施例９】
【００８８】
合成は、Ｎ−アセチルＤ−グルコサミン運送糖モノマーをｏｆＮｏｎｓｕｌｆａｔｅｄした
我々の人造研究の出発点として、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアルケン誘導体化された保護されていないモノサッカリド（合成物１２）は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから直接合成された。我々は、Ｊ  ０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃな酸（ＣＳＡ）に向かって／方法を還流するとして安易である所望のＣ−３スペーサに腕を含有する糖モノマーを与える手段。このように、Ｎ−アセチルＤグルコサミンは、平均粗６０７０％の利回りのａ−ａｎｄ  ｐ−アノマーの混成を提供するためにＣＳＡおよび大きい過剰なｏｆ−ペンテニルアルコールの触媒量を有する９ｈのための１１０Ｃで還流された。後の合成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離された（溶離剤：ＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ（９／１））比率を有する（３／１のａ／（３）、そして、特徴づけられたｂｙ’Ｈおよび、質量分析および偏光測定によってと同様に、１３Ｃ  ＮＭＲは、あった。
【００８９】
【化１１】
2004526691.tif 000014
【実施例１０】
【００９０】
Ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたラクトースの合成は、糖モノマーの基礎を形成した
ラクトースおよび共同ペンテニルアルコールは、ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアルケン誘導体化された保護されていないラクトース（合成物１３）を産するために上述したＣＳＡ／逆流方法論に従属した。
【００９１】
【化１２】
2004526691.tif 000015
【実施例１１】
【００９２】
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎは、ａ−アノマー（すなわち、合成物１２および１３）上の全ての水酸基のＣｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅな硫酸化がＤＭＦの６０ＣでそれらをＳ０３−ＮＭｅ３複合体で処理して成し遂げられた糖モノマーをｏｆＳｕｌｆａｔｅｄした。この治療は、実際に反応していなくて硫酸化された誘導剤の粗混成に結果としてなった。それゆえに、これらの混合は、ジエチルａｍｉｎｏエチル（ＤＥＡＥ）に通された−ｓｅｐｈａｃｅｌ陰イオン交換樹脂カラム、ｌ  Ｏｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム・バッファを有する第一を抜き取る（ｐＨ−７。０）。それによって、反応されたｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた合成物は、除去された。硫酸で処理された相同物は、それから１つのモルの／ＬのＮａＣＩ緩衝装置（ｐＨ−７．０）で抜き取られて、ＮａＣｌの過剰を有するそれらの三ナトリウム塩の混成として回復した。これらの溶離液は、最後に３０−３５の％産出高の純粋な硫酸で処理された製品（合成物１４および１５）の隔離のためのＴｒｉｓａｃｒｙｌ  ｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎ樹脂カラムに通された。
【００９３】
【化１３】
2004526691.tif 000016
【実施例１２】
【００９４】
ＮｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたＧＩｃＵＡ／ＧＩｃＮＡｃの合成は、糖モノマーの基礎を形成した
目標ジサッカリドシーケンスｐ−ＧｌｃＵＡ−４）−、ａ−ＧｌｃＮＡｃはａ−アルケニル  Ｎ−アセチル−Ｄをもつグループに４−位置で保護されていない水酸基を所有するグルコサミンを含有する（ＧｌｃＮＡｃ）アクセプタを残しているアノマーｉｃを有する完全に被保護グルクロン酸（ＧｌｃＵＡ）提供者のｇｌｙｃｏｓｉｄａｔｉｏｎに由来した。連続した保護／ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ戦略は、ドナーおよびアクセプタ分子を合成するために利用された。全ての水酸基機能性は結果として生じる被保護ジサッカリドにおいてｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄされた、そして、移植用提供半分からのカルボン酸エステルは予想されるアルケン誘導体化されたジサッカリド（合成物１６）をもつ余裕があるために対応する酸に変わった。この糖モノマーは、完全に特徴づけられたｂｙ’Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよび質量分析であった。
【００９５】
【化１４】
2004526691.tif 000017
【実施例１３】
【００９６】
Ｃｙａｎｏｘｙｌ基部は、ｐ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅのジアゾ化反応によるｓｉｔｕにおいて、すでに中で準備されたＮａＯＣＮ水溶液およびｐ−クロロベンゼンジアゾニウム（Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ＝Ｎ＋ＢＦ４』）が給水するシアン酸塩陰イオン（＊ＯＣ−Ｎ）ｆｒｏｒｎ間の電子−転送反応によって、直ちに発生した。シアノキシル持続的な基部に加えて、アリール・タイプ作動中の基部が同時に生じた、そして、後の種だけは鎖成長（スキーム９）を始めることが可能だった。様々な水溶性糖ポリマーはａ−アルケニル  糖モノマー（ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた／硫酸化された、モノ／ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅに基づく）の自然を変化させることによって準備された。そして、糖モノマー（ＧＭ）の最初のモル比率と同様に両方のコモノマの統計共重合のＡＭに、５０Ｃ（表４）で実行された。これらの統計共重合体は、メタノールの１０倍の過剰の沈殿によって分離されて、屈折率およびレーザー光散乱探知器に連結するサイズ−除外クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によってと同様に、ｌＨ  ＮＭＲ分光学によって特徴づけられた。そして、特に精製された糖ポリマーの糖モノマーの中で、残余のコモノマの欠如は、点検されたｂｙ’Ｈ  ＮＭＲであった。炭化水素骨格（２．１−２．４  ｐｐｍ）からのｍｅｔｈｉｎｅ陽子のそれに対する糖半分（２．０ｐｐｍ）からのＮ−アセチル基のメチル陽子の反響信号強度の比率は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残りを含んでいる糖ポリマーのためのサッカリド含有量の判定を可能にした。ラクトースに拠点を置くサンプルに関しては、基本的な分析は、それらの炭水化物組成物を評価するために用いた。
【００９７】
【化１５】
2004526691.tif 000018
【００９８】
スキーム９  Ａｌｋｅｎｅを有するＡＭのＣｙａｎｏｘｙｌ−ＭｅｄｉａｔｅｄされたＦｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎは、Ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄされた糖モノマーを誘導体化した。
【００９９】
表４．ＩｎｉｔｉａｔｉｎｇシステムとしてのＡＭ  ｗｉｔｈ−Ａ１ｋｅｎｙｌ  Ｍｏｎｏ−ｏｒ  Ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ＢａｓｅｄされたＵｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  糖モノマー  Ｕｓｉｎｇ  ＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮの統計Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ』
【０１００】
【表４】
2004526691.tif 000019
【実施例１４】
【０１０１】
ｇｌｙｃｏｍｏｎｏｍｅｒｓの古典的フリーラジカル共重合およびＡＭ
比較研究、糖モノマーの古典的フリーラジカル共重合およびＡＭにおいては、システムを始めるとしてＡＰＳ／ＴＭＥＤＡを用いて実行された。ＴＭＥＤＡは、実際に硫酸塩（ＳＯ４２）、ｈｅｍｉＴＭＥＤＡ（２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＮＣＨ２＆ｃｏｍｍａｔ；）およびヒドロキシ基を含む根本的な（＃ＯＨ）種を与えているＡＰＳのｈｏｍｏｌｙｔｉｃな切断を加速する。反応媒体は均一だった、そして、重合は滑らかに室温で、進行した（表５）。シアノキシルｍｅｄｉａｔｅｄされた過程の間使用するそれらとしてのそれ以外は同一の実験的な状況を利用する（［  Ｍ］０＝１ｍｏｌ／Ｌ、［  Ｉ］０＝２  ｘ  １０−２  ｍｍｏｌ／Ｌ）、糖ポリマーがより低サッカリドを呈した結果になることは、満足させる（最大：４３ｗｔ  ％）、そして、特により高いモル多数および多分散性指数（１．６−２．０）。さらに、１６ｈまで重合時間を１．５から増やすことは、多分散指標を上げるが、一方どちらのサッカリド含有量もまたはモル大量に対するほとんど影響を有しなかった。
【０１０２】
表５。ＩｎｉｔｉａｔｉｎｇシステムとしてＡＰＳ／ＴＭＥＤＡをＵｓｉｎｇしている＃−Ａｌｋｅｎｙｌ  Ｍｏｎｏ−ｏｒ  Ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ＢａｓｅｄされたＵｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄされた糖モノマーを有するＡＭの統計Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」
【０１０３】
【表５】
2004526691.tif 000020
【実施例１５】
【０１０４】
ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアルケン誘導体化された糖モノマー  Ｈｅｎｃｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンはａ−ａｎｄの混成を提供するためにＣＳＡおよびいずれのａ−ペンテニル  ｏｒ−ｕｎｄｅｃｅｎｙｌアルコールもの大きい過剰の触媒量によって還流された（３−アノマー（スキーム１０，１７（Ｃ−３）または１７（Ｃ−９）、そして、１８（Ｃ−３）または、それぞれ、１８（Ｃ−９））原油が与える平均６０−７０の％の。後の合成物は、両方のケースのための３／１の比率（α／）を有するカラムクロマトグラフィによって分離された。産出高は、温度および反応時間を変化させることによって改善された。−、そして、−、分離された製品のアノマーｉｃな構成は、『Ｈ  ＮＭＲデータ（すなわち、３．６Ｈｚおよび８．０ＨｚのそれぞれＪｌ、２つのカップリング定数）から決定された。Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（１０ｇ）およびいずれの４−ｐｅｎｔｅｎ−１−オールもの混成または１０−ｕｎｄｅｃｅｎ−１−オールに（大きい過剰、−５０−７５  ｍＬ）加えた１０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎｉｃな酸（ＣＳＡ）（−４００ｍｇ）および混合の触媒量が、９ｈ．のための１１０のＣで還流されたトリエチルアミンによって効力を消されて、反応混合はそれから冷やされた、そして、アルコールの過剰は真空の下で取り除かれた。さらに、他の固体の多数は、他の共同アルケニルアルコールを除去するために熱い石油エーテルできれいにされた。残りは、予想されるａａｎｄ−アノマーを産出するためにクロロホルム／メタノール（９７／３）混合を使用しているカラムクロマトグラフィによって浄化された。（スキーム１０，１７（Ｃ−３）または１７（Ｃ−９）、そして、１８（Ｃ−３）または、それぞれ、１８（Ｃ−９））。
【０１０５】
（ｎ−Ｐ｛２−アセトアミド−２−デオキシ−ａ−Ｄ−ａｌｕｃｏｐｖｒａｎｏｓｉｄｅ、１７（Ｃ−３））
【０１０６】
【化１６】
2004526691.tif 000021
【０１０７】
（ｎ−ウンデセニル２−アセトアミド−２−デオキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノシド（１７（Ｃ−９））
【０１０８】
【化１７】
2004526691.tif 000022
【０１０９】
（ｎ−ペンテニル  ２−アセトアミド−２−デオキシ  ｓｓ−Ｄ−グルコピラノシド（１８（Ｃ−３））
収率：１５  ％。詳細な特徴描写データは、ニシムラ（Ｓ．  Ｉ．）によって前に報告された；マツオカ（Ｋ．）；古池（Ｔ．）；イシイ（Ｓ．）；栗太、Ｋ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９１，２４，４２３６。
【０１１０】
（ｎ−ウンデセニル２−アセトアミド−２−デオキシ−ｓｓ−Ｄ−グルコピラノシド、１８（Ｃ−９））
【０１１１】
【化１８】
2004526691.tif 000023
【０１１２】
【化１９】
2004526691.tif 000024
【０１１３】
スキーム１０。ｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたアクリル糖モノマー  Ａｃｒｙｌｉｃなモノマー１９は、スキーム１１にて図示するように、Ｎ−アセチル−ｎ−Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅから直接総合された。
【実施例１６】
【０１１４】
ＮｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされたＡｌｋｅｎｅ−誘導体化されたＧｌｖｃｏｍｏｎｏｍｅｒｓのＳｙｎｔｈｅｓｉｓの合成
触媒およびｌ−ｃｈｌｏｒｏ−２として酸性のｐｈｏｓｐｈｏｍｏｌｙｂｄｉｃがある場合には、２−ヒドロキシエチルアクリル酸塩を有するこの炭水化物の治療、重合抑制剤としての４−ジニトロベンゼンは、原油を産した、ｐ−５０％の近くの全体的な産出高のアノマーｉｃな混合（それぞれ、合成物１９および２０）。カラムクロマトグラフィによって、両方のアノマーが３．５／１の比率（ａ／ｐ）によって切り離されることができた。質量分析によってと同様に、それらはＩＨおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって特徴づけられた。Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（４５ｍｍｏｌ、１０ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリル酸塩（４５０ｍｍｏｌ、５２ｇ）、４−ｄｉｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（４．５ｍｍｏｌ、Ｉｇ）が１１０Ｃ加熱されたクロロベンゼン（９０ｍｍｏｌ、１０ｇ）（ｐｈｏｓｐｈｏｍｏｌｙｂｄｉｃな酸（０．４５ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）および１−ｃｈｌｏｒｏ−２）の混合。反応は、ＴＬＣによってモニタされた；５ｈの後、反応混合は、冷やされて、それから飽和したＮａＨＣＯ３水溶液によって中和された。得られた天然製品は、粘着性油およびｓｓアノマー（スキーム１１（合成物２０））が白い粉として分離されたにつれて、ａ−アノマー（スキーム１１（合成物１９））があったそれによって混合が回復したクロロホルム／メタノール（９６／４）を有するカラムクロマトグラフィによって精製された。
【０１１５】
（２Ｓ−４，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−メチルカルボキサミドテトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エチルアクリル酸塩。
【０１１６】
【化２０】
2004526691.tif 000025
【０１１７】
（２Ｒ−４、５−ジヒドロキシ６−ヒドロキシメチル−３−メチル  カルボキサミドテトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エチル・アクリル酸塩（２０））
【０１１８】
【化２１】
2004526691.tif 000026
【０１１９】
【化２２】
2004526691.tif 000027
【０１２０】
スキーム１１。ａ−アノマー（すなわち、１７（Ｃ−３）、１７（Ｃ−９）および１９）上の全ての水酸基の硫酸で処理された糖モノマー
【実施例１７】
【０１２１】
Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅな硫酸化のＮｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされてＡｃｒｙｌｉｃな糖モノマーのＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎの合成は、予想される６０のＣ．  ＡｓでこれらのモノサッカリドをＳ０３−ＮＭｅ３複合体で処理することによって成し遂げられた硫酸で処理された糖モノマーのｔｈｅ’Ｈ  ＮＭＲスペクトルの相対的なｄｏｗｎｆｉｅｌｄシフト（それらのｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた相同物と比較して合成物２１（Ｃ−３）、２１（Ｃ−９）および２２は観察された。アルゴン空気の下で、複雑な（各々の水酸基のための４つのｅｑ．）硫黄ｔｒｉｏｘｉｄｅｔｒｉメチルａｍｉｎｅ（Ｓ０３−ＮＭｅ３）の適当な量はＤＭＦのｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた糖モノマーに加えられた、そして、混合は１２ｈのための６０Ｃで撹拌された。反応媒体はそれから０Ｃまで冷やされた、そして、飽和したＮａＨＣ０３水溶液は加えられた。粗混合は、１ｈ撹拌されて、ジエチルａｍｉｎｏエチル（ＤＥＡＥ）に通されたより少ない生産量に集中した−ｓｅｐｈａｃｅｌ陰イオン交換樹脂カラム。それは、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝装置で、最初に抜き取られた（ｐＨ  ＃  ７。０）（このことにより反応していないｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄされた合成物を除去すること）。硫酸で処理された相同物は、それから１ＭのＮａＣＬ緩衝装置で抜き取られた（ｐＨ−７。０）、そして、ＮａＣ  １つの過剰を有するその三ナトリウムの混成として回復した。後の溶離液は、集中されて、最小限の水量において再融解されて、ＮａＣ  １（スキーム１２）から自由な硫酸で処理された合成物の隔離のためのＴｒｉｓａｃｒｙｌ（ＧｆＯ５  Ｍ等級（Ｓｉｇｍａ−オールドリッチ））サイズ−除外樹脂カラムに通された。適当な分数は、プールされて、３０−３５％産出高の純粋な硫酸で処理された糖モノマーを提供するために冷凍乾燥させている。
【０１２２】
（ｎ−ペンテニル  ２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−トリスルホキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド、三ナトリウム  ｓａｌｔ，２１（Ｃ−３））
【０１２３】
【化２３】
2004526691.tif 000028
【０１２４】
ｎ−ウンデセニル２−アセトアミド−２−デオキシ−３、４、６−トリスルホキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノシド、三ナトリウム塩、２１（Ｃ−９））
【０１２５】
【化２４】
2004526691.tif 000029
【０１２６】
（２Ｓ−（４、５−ジスルホキシ−６−スルホキシメチル−３−メチルカルボキサミドテトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エチルアクリレート三ナトリウム塩、２２の［α］  Ｄ２３＝−３９．０（ｃ  ０．８（Ｈ２０）））
【０１２７】
【化２５】
2004526691.tif 000030
【０１２８】
スキーム１２。
【実施例１８】
【０１２９】
ＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮによって始めたＳｕｌｆａｔｅｄされたＡｌｋｅｎｅ−誘導体化された糖モノマーの合成
アルケン誘導体化された糖モノマーおよびアクリルアミドのＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ共重合が３−首フラスコにおいて、６．０３ｘ１０−５モル、（０．００８ｇ）ｏｆｐ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅは、９．０４ｘ１０−５と作用されたモル。２ｍＬの水で、そして、アルゴン空気の下で、０のＣで、ＨＢＦ４（実際に０．０１７ｇの４８のｗｔ  ％水溶液）の。ジアゾニウム塩Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ−＝Ｎ＋ＢＦ４は、それから７．２ｘ１０−５モルを加えることによって発生した。反応媒体に対する亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）の（０．００５ｇ）。３０分（６のガスを除去された混成）後に。０３ｘ１０−４モル。糖モノマー  １７（Ｃ−９）（２）の（０．２２５ｇ）。４１ｘ１０−３モル。アクリルアミドおよび６．０３ｘ１０−５モルの（０．１７１ｇ）。ナトリウムの中で、シアン酸塩（ＮａＯＣＮ）（１ｍＬの水／テトラヒドロフラン（１／１）において溶かされる）はジアゾニウム塩を含んでいるフラスコに導入された。（０．００４ｇ）重合媒体は、それから統計共重合体が１から形成した５０のＣ．まで加熱された。反応の５つの手１６のｈは、冷えたメタノールの１０倍の過剰の沈殿によって分離されて、乾燥して、転換を決定するために重さを量った。
【０１３０】
【化２６】
2004526691.tif 000031
【０１３１】
スキーム１３。ＧＭ  ＝は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残りをｎｏｎｓｕｌｆａｔｅｄするかまたは硫酸で処理した。Ａｃｒｙｌｉｃな糖モノマー
表６のＣｙａｎｏｘｙｌ−ＭｅｄｉａｔｅｄされたＦｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ。
ＩｎｉｔｉａｔｉｎｇシステムとしてのＡｌｋｅｎｅ−誘導体化されたＵｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  糖モノマー  Ｕｓｉｎｇ  ＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮを有するＡＭの統計Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」
【０１３２】
【表６】
2004526691.tif 000032
【実施例１９】
【０１３３】
アクリル糖モノマーのＨｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎがＣ１Ｃ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮによって始めた。
【０１３４】
この反応の一般の機構はスキーム１３において表される、そして、典型的重合は後述する。３−首フラスコ（２．４５ｘ１０−５モル）において。（０．００３ｇ）ｏｆｐｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅは、３と作用された。６７ｘ１０−５モル。２ｍＬの水で、そして、アルゴン空気の下で、０のＣで、ＨＢＦ４（実際に０．００７ｇの４８のｗｔ  ％水溶液）の。２．９３ｘモルを加えることによって発生するジアゾニウム塩Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｎ＝Ｎ＋ＢＦ４−ｗａｓ。反応媒体に対するＮａＮ０２の（０．００２ｇ）。３０分（１のガスを除去された混成）後に。２２ｘ１０−３モル。糖モノマー  １９および２．４５ｘ  １０−５つのモルの（０．３９ｇ）。塩は、ＮａＯＣＮ（０．５ｍＬの水に溶かされる）の中で、ａｒｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍを含んでいるフラスコに導入されてあった。（０．００２ｇ）重合媒体は、それから４ｈのための５０Ｃまで加熱された。結果として生じる糖ポリマーは、冷えたメタノールの１０倍の過剰の沈殿によって分離されて、白い脱脂綿のような材料を産するために乾燥した。
【０１３５】
表７。ＩｎｉｔｉａｔｉｎｇシステムとしてＣｌＣ６Ｈ４Ｎ＃Ｎ＋ＢＦ４−／ＮａＯＣＮをＵｓｉｎｇしているＡＭを有するＡｃｒｙｌｉｃ  Ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  糖モノマーおよびＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎの自由なＲａｄｉｃａｌ  Ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ
【０１３６】
【表７】
2004526691.tif 000033
【０１３７】
本発明は、グループ、サッカリド、第２のユニットおよび試薬を結合する具体例を使用して例示された。しかし（当業者に公知であるように）、他の等価な構成要素および試薬は、特に本願明細書において言及されるそれらと置換されることができる。この種の等価物は、請求項の範囲内で含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】図１は、ａｎ’Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す５（Ｃ−９）／本発明のＡＭ  糖ポリマーサンプル。スペクトルは、４００ＭＨｚの磁気場の強さを有するバリアンＩＮＯＶＡ  ４００台の分光計を有する室温で記録された。サンプル集中は１０のｍｇ／ｍＬであった、そして、４．８ｐｐｍ、Ｄ２０が溶解力があって内部標準として使われた。
【図２】図２は、ａｎ’Ｈ  ＮＭＲに（Ｄ２０）スペクトルを示す１７（本発明のＣ−３／ＡＭ  糖ポリマーサンプル（１７（Ｃ−３）／ＡＭ  ＝  １／１６（モル）１７（Ｃ−３）２０重量部、Ｍｎ、３７００のｇ／モルＮＭＲ  ＝、４８００のｇ／モルＭｎｓＥＣ  ＝）。
【図３】図３は、ＳＥＣ／ＲＩ／ＬＬＳクロマトグラムを示す１７（Ｃ−３）／ＡＭ  糖ポリマーサンプル（Ｍｎ  ＝  １１２、１００グラム／モル、Ｍｗ／Ｍｎ  ＝  １．２０）。
【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004526691.tif 000091
【国際調査報告】
2004526691.tif 000092
2004526691.tif 000093