(57)【要約】本発明は、生物学的試験シリーズによって薬剤として有効な物質を決定する方法であって、前記シリーズにおいて、１種または複数の生物学的標的に対する多くの異なる物質の作用を試験し、かつ、少なくとも１つの生物学的標的に対して、薬剤としての作用を実際にまたは外見上示した物質のヒットリストを用意し、その上、そのヒットから薬剤としての活性および／または適用性のより詳細な調査を行うものを選択する方法に関する。成功率を著しく増加させることのできる、初めに述べた種類の方法を提供するために、以下の条項、すなわち、ａ）ヒットリスト中の物質の化学構造を決定すること、ｂ）物質の構造を個別の成分または断片に分割すること、ｃ）物質を、それぞれの場合に、同一および／または実質的に同一もしくは類似した断片を有するグループに分類すること、ｄ）様々なグループの薬理学的活性を評価すること、ｅ）様々なグループの薬理学的活性を比較すること、およびｆ）ステップｄとｅによる評価と比較に基づいてそれらのグループから最も高い活性を有する物質を選択することを提案する。
2004526956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的試験シリーズによって薬剤として有効な物質を決定する方法において、前記シリーズによって、１種または複数の生物学的標的に対する多くの異なる物質の作用を試験し、かつ、少なくとも１つの生物学的標的に対して、薬剤としての作用を実際にまたは外見上示した物質のヒットリストを作成し、次いでこれらのヒットの中から薬剤としての活性および／または適用性のより詳細な調査を行うものをさらに選択する方法であって、
下記の点、すなわち
ａ）ヒットリスト中の物質の化学構造を決定すること、
ｂ）物質の構造を個々の成分または断片に分割すること、
ｃ）物質を、それぞれの場合に、同一および／または実質的に同一もしくは類似した断片を有するグループに分類すること、
ｄ）様々なグループの薬理学的活性を評価すること、
ｅ）様々なグループの薬理学的活性を比較すること、および
ｆ）ステップｄとｅによる評価と比較に基づいてそれらのグループから、最も高い活性を有する物質を選択することを特徴とする方法。
【請求項２】
化学構造を線形化した形で表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
構成する断片を決定するための構造分析が、以下のステップ、すなわち
ａ）分子骨格上のすべての単純な置換の除去、
ｂ）分子の関連する環系の抽出、
ｃ）分子の単純な環構造の抽出、
ｄ）鎖状の形態で存在するすべての分子部分の抽出、
ｅ）所定の長さでの、分子内トポロジー経路の選択、
ｆ）選択した原子まわりの同心原子近傍球、
ｇ）分子骨格のすべての置換基の組み合わせまたは順列、
ｈ）トポロジー経路によって結合した原子のセットの決定、
ｉ）指定した化学基の結合の切断による断片化、
ｊ）原子のねじれ角のセット、および
ｋ）既存の所定官能基
のうちの少なくともいくつかのステップを含むことを特徴とする請求項１および請求項２のどちらかに記載の方法。
【請求項４】
以下のパラメータ、すなわち
分子量、分子サイズ、イオン化、塩基度、酸性度、親油性／両親媒性、溶解性、オクタノール／水分配係数、水素結合の受容体および供与体の数、胃液および腸液中での安定性、様々な細胞種での浸透値、および毒性
のうちの少なくとも１つまたは複数を含む指定可能な第１基準セットのもとで、個別物質を個別に評価することおよびグループの全物質（メンバー）の個別評価を組み合わせることによって、ステップｄ）による薬理学的活性の評価を実施することを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
評価パラメータを、標準化された関数による数値として表すことを特徴とする請求項の１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
一般に、異なる特性に異なる重み関数を割り当てることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
生物学的にイソステリックな物質を、同一断片によって特徴付けられる物質のグループに追加的に含めることを特徴とする請求項の１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
共通する断片によって定義される物質のグループを、グループを特徴付ける断片を有しかつ試験シリーズで薬理学的活性を示さなかった試験シリーズの他の物質によって補充することを特徴とする請求項の１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
活性なメンバーの数が指定された限界未満であるグループを、さらなる調査から除外することを特徴とする請求項の１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
そのメンバーの平均評価が指定された限界未満であるグループを、さらなる調査から除外することを特徴とする請求項の１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｓx＝（ｘ−ｘmin）／（ｘmax−ｘmin）の形の評価パラメータ（ｘ）を、物質評価のための分子の値として使用することを特徴とする請求項の１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
物質の構造データおよび評価パラメータをデジタル形式で保存することを特徴とする請求項の１から１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的試験シリーズによって薬剤として有効な物質を決定する方法であって、前記シリーズによって、１種または複数の生物学的標的に対する多くの異なる物質の作用を試験し、かつ、少なくとも１つの生物学的標的に対して、薬剤としての作用を実際にまたは外見上示した物質のヒット（ｈｉｔ）リストを作成し、次いで前記シリーズによって、ヒットの中から薬剤としての活性および／または適用性のより詳細な調査を行うものをさらに選択する方法に関する。
【０００２】
これに対応する試験シリーズが最近、特に「高処理量スクリーニング」（ＨＴＳ）という形で実施されてきた。ＨＴＳ実験の物質または試験化合物の典型的な集合体は、例えば、ＤＭＳＯ溶液の形態でマイクロタイタープレート上に保存された百万個の様々な分子を含んでいる。ＨＴＳシステムは、ＨＴＳ実験の中で様々な仕事を実行する、一般にロボットアームの形態の搬送機構によって、物理的に互いに連結された複数の装置で構成されている。生産的で信頼性のあるＨＴＳ実験のための重要なポイントは、ロボットシステムが所与の要件を満たし所定の時間内に、相当する機能を再現性良くかつ安定して実施できるかどうかである。実験ステップがより多くなる、すなわち試験の構成がより複雑になるとともにより多くの装置が必要となり、その結果、実験のいずれかのステップで指定した境界条件に適合しないことによる、故障や不正確な結果の危険性が増大する。
【０００３】
さらに、例えば応答または反応が個々の試験分子の分子特性によって妨害または遮蔽されている限り、実験的試験システムまたはその標的の生物学的応答の決定方法には、様々な誤差原因が含まれている。
【０００４】
もう１つの困難な点は生物学的応答の濃度依存性である。濃度は高すぎても低すぎても、どちらも偽陽性および偽陰性の結果を招きうる、すなわち、実際に実現可能な別の濃度では他の結果が得られるはずなのに、当該（ｒｅｌｅｖａｎｔ）物質が、ヒットあるいはヒットでないとして特徴付けられる。実際の有効濃度は、例えば、溶解度を超過することあるいは用いられる賦形剤との化学反応などの様々な要因により、実験の過程で変化する可能性がある。これらのすべての誤差原因の結果は、システムの生物学的応答から最終的に得られるヒットリストに、多くの偽陽性の結果、すなわち、実際にはそうした活性が後で確認できないのに、薬剤として有効であると特徴付けられる物質が含まれ、他方、薬剤として高い潜在性を有する可能性があるにもかかわらず、多くの物質が薬剤として不活性または薬剤として不十分な活性であると想定されるという事実から明らかである。
【０００５】
数年前までＨＴＳ実験の主な課題は、生物学的応答の検出に非常に長い時間を要することであったが、この点は、より最近の開発によって現在はあまり重要でなくなってきている。
【０００６】
他方、こうした物質または分子、特にしばしば「対照分子」とも称される医薬品へのさらなる開発に適した活性で有用な物質および分子が、実際に薬剤として相当な作用を有していることを確認し、そのことを詳細に検証することは、依然として非常に労働集約的で手間のかかることである。後で様々な基準および条件に基づいてこれらの物質を詳細に調査するために、通常、ヒットリストから、最も強い生物学的応答を実際にまたは外見上示す物質をそこで選択する手順を用いる。
【０００７】
薬剤として有効な物質が、実際に医薬品として適しているかをみるための広範な試験には、数週間または数カ月かかる。そのため、ＨＴＳ実験のすべてのヒットをはっきり示すことは実際には不可能である。したがって当然、生物学的応答が恣意的に指定した限界以下である多くの物質は考慮されない。
【０００８】
このことは、例えば、２５０，０００個の異なる化合物を調査する典型的なＨＴＳ実験を考えてみれば明らかである。ヒット率がわずか０．５％でも、これにより１２５０個の異なる化合物が提供され、さらなる試験に限界があるため、その内の極少数しかより詳細な調査用に選択されないことになる。
【０００９】
したがって、最も可能性のある試験候補を選択するための選択基準は、成功率にとって、すなわち、ヒットリストから選択された物質のより詳細な調査のための対照分子を発見するのに決定的に重要である。
【００１０】
したがって本発明の目的は、こうした従来技術から出発して、それによって成功率を著しく増大させ得る、最初に述べた種類の方法を提供することである。
【００１１】
この目的は、その方法が下記のステップを含む場合に達成される。
【００１２】
ａ）ヒットリスト中の物質の化学構造を決定すること、
ｂ）物質の構造を個々の成分または断片に分割すること、
ｃ）物質を、それぞれの場合に、同一および／または実質的に同一もしくは類似した断片を有するグループに分類すること、
ｄ）様々なグループの薬理学的活性を評価すること、
ｅ）様々なグループの薬理学的活性を比較すること、および
ｆ）ステップｄとｅによる評価と比較に基づいてそれらのグループから、最も高い活性を有する物質を選択すること。
【００１３】
したがって本発明によれば、最初に生物学的応答の強度に応じてヒットの評価を行うことはせず、化学構造に関して外見上薬剤として活性がありそうな物質の決定をまず行い、その構造を対応する断片があるかどうか調査し、共通の断片を有する物質を、この断片によって定義されるグループに割り当てる。
【００１４】
次いで、物質の薬剤としての活性の評価も行うが、個々の物質の薬剤としての作用または個々の物質の生物学的応答の強度は、この物質をさらに詳細に調査すべきかどうかについての決定的な基準にはもはやならず、関係物質が属するグループ全体の評価を行う。グループ全体としてまたはグループの個々の物質が、薬剤としての活性のより詳細な調査のために選択されるかどうかを決定するのは、この評価の結果だけである。
【００１５】
断片化は様々な方法で行うことができるが、断片を都合よく表すことがまず重要である。したがって、好ましい方法は、同一断片が、所定の構造要素および所定の長さの同一の線状鎖によって特徴付けられるように、化学構造を記号の鎖として線状の形で表す方法である。しかし、化学構造を数値パラメータ（例えば分子指数）によって記述する方法も使用することができる。
【００１６】
グループ形成の前提条件は、定義した断片とその線状もしくは数値表現との間に可逆的で一義的な関係を見出すことである。選択された方法がこの要件を満たせば、グループへの割り当ては、実質的に同一表示を結ぶことよって行われる。
【００１７】
しかし、薬剤としての作用を支配するまたはそれに影響を及ぼす可能性のある、特徴的断片の選択が重要な役割を果たす。これは、以下のステップのうちの少なくとも１つ、好ましくは複数を使用することによって行うことが好ましい。
【００１８】
ａ）分子骨格上のすべての単純な置換の除去、
ｂ）分子の関連する環系の抽出、
ｃ）分子の単純な環構造の抽出、
ｄ）鎖状の形態で存在するすべての分子部分の抽出、
ｅ）所定の長さでの、分子内トポロジー経路の選択、
ｆ）選択した原子まわりの同心原子近傍球（ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  ａｔｏｍｉｃ  ｎｅｉｇｈｂｏｕｒｈｏｏｄ  ｓｐｈｅｒｅ）の考慮、
ｇ）分子骨格のすべての置換基の組み合わせまたは順列、
ｈ）トポロジー経路によって結合した原子のセットの決定、
ｉ）指定した化学基の結合の切断による断片化、
ｊ）原子のねじれ角のセットの考慮、および
ｋ）既存の所定官能基を断片として選択すること。
【００１９】
したがって対応する断片についての様々な構造の比較では、上記基準に基づいて、物質を、対応する環構造または他の特徴的構造要素についてチェックすることが好ましく、異なる原子（またはイオン）または分子が置換部位にある場合、例えば芳香族環中で炭素原子が窒素原子で置換されている場合、例えば、それらの物質を同じグループに割り当てることもできる。
【００２０】
特徴的断片によって区分けするアプローチは、さらに従来は知られていないまたは用いられていないものに、偽陰性試験結果を訂正する、すなわち、試験によって当初陰性として除外された大多数の物質から、ヒットとして特徴付けられる物質と共通する特徴的構造の断片を有するものを選択し、関係グループに加える可能性をもたらす。
もちろん、試験で陽性となったグループの物質と共通する複数の他の特性、例えば同じような分子量または類似した活性グループを有する可能性のある、試験で陰性とされた物質では特にそうである。しかし、試験で陰性であったか、試験で陽性であった物質のグループを特徴付ける断片を有する物質は、そうした試験で陰性であった物質の数が、試験で陽性であったグループのメンバーの総数に比べて多過ぎない場合のみ、このグループに加えるべきである。事実、試験で陰性であった物質の数が、試験で陽性でありかつこの断片をグループとして共通に有している物質の数より多いさらには大幅に多い場合は、その物質を他のグループのメンバーにする他の断片をその物質が有していない限り、このグループの関係物質が試験で偽陽性であることを示唆している可能性が高い。この場合、それでも関係断片を有するグループを除外することは可能である。試験で陰性であった多くの物質は同じ断片を有しており、したがって、試験で陽性であった物質の生物学的作用は、試験手順の誤差による、あるいはこれらの物質の他の断片が生物学的システムの陽性応答をもたらしたことによるものとなるからである。
【００２１】
ある物質が他の活性物質と共通して所有する多くの対応断片を有する場合、場合によって、その物質を同時に異なるグループに割り当てることもできるので、このようにして、試験で陽性であった他の物質と共通する他の断片を有していない物質だけが除外される。
【００２２】
特に、試験シリーズの生物学的等価性の分子は、共通の断片に基づいて形成された物質グループに含めるべきである。生物学的等価性とは、原子または原子のグループを交換しても、化合物または分子がかなりの薬理学的作用を保持していることを意味するものとする。もちろん、そうした生物学的等価性の分子は互いに高度の類似性を有している。すなわち、化学的および構造的に非常に類似した分子がまさにその作用を有しているとわかっている場合、ある分子について具体的な薬理学的作用を高い確率で予測することができる。
【００２３】
すでに述べたように、本方法はまた、強い陽性の生物学的応答があったとしても、偽陽性の結果を除外することもできる。試験で陰性であった物質を含めると、試験で陽性でありかつ共通の構造要素を有する物質のグループが、試験で陰性であった物質中に非常に多数の物質を有する、あるいは試験で陰性でありかつ同じ断片を有する非常に多数の物質のみが試験シリーズ中に存在したことが実際に判明した場合、試験で陽性であったこのグループの物質さえも、より詳細な調査で、薬剤としての作用を全くまたはごくわずかしか示さない可能性が非常に高い。
【００２４】
断片化に加えて、かつ場合によっては、断片化とは完全に独立に、新規の選択基準として使用できる本発明の他の態様は、さらに詳細な調査のための候補として物質を評価する具体的方法である。これは具体的には、パラメータのセット全体を、個々のケースで別々に、好ましくは互いに組み合わせて評価することを実現する。
【００２５】
最も重要な評価基準には、分子量、分子サイズ、イオン化、塩基度、酸性度、親油性／両親媒性、溶解性、オクタノール／水分配係数、水素結合の受容体および供与体の数、胃液および腸液中での安定性、様々な細胞種に対する浸透値、および毒性が含まれる。
【００２６】
さらに、ある種の状況では、さらなる調査のための適切な候補を選択するための重要な基準である、他の多くの物質特性がもちろん存在する。それらの特性を以下の表１に、「スコアリング（ｓｃｏｒｉｎｇ）のための物質特性」という表題で示す。
表１：スコアリングのための物質特性
−  分子サイズ／分子表面／分子配坐および関連サイズ
−  イオン化および塩基度／酸性度（例えばｐＫａ）
−  親油性／両親媒性プロファイル
−  溶解性プロファイル
−  溶解プロファイル
−  融点／沸点
−  粒径
−  反応性
−  合成可能性および誘導体化可能性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｂｉｌｉｔｙ）
−  分析純度
−  ＰＡＳＳプロファイル
−  水素結合の供与体／受容体の数および強度
−  増分システムによって計算された分子特性
−  既知の薬物の官能基の存在
−  光化学的安定性
−  色および光学的吸光度、減光（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）
−  種々のＨＴＳ実験でのヒット特性
−  胃／腸液中もしくは血漿中での安定性、または化学的安定性
−  能動輸送(active transport)
−  透過値Ｃａｃｏ−２／ＴＣ−７／内皮細胞
−  肝臓ミクロソーム／Ｃａｃｏ−２／肝細胞中での代謝安定性
−  チトクロムでの阻害性試験からのデータ
−  血漿タンパク結合
−  動物実験からのデータ
−  薬物動態学的データ
−  受容体結合データ
−  受容体選択性（スプリット）
−  機能データ
−  毒物学的データ／警告
−  副作用
−  特許性／新規性
−  投資／コスト
−  予想売上／利益
この目的のために便宜的に標準化した、表に記載の特性の予備選択したセットに基づいて評価を実施することが特に好ましい。対応する特性を標準化された形で表す、可能な関数は、例えば、
Ｓx＝（ｘ−ｘmin）／（ｘmax−ｘmin）
の形の関数である。
もちろん、関係特性を、必要であれば、標準形式で表すことができる関数が他にも多くある。
【００２７】
例えば、個々の特性評価の合計を物質の総合評価に用いる。その個々の加数に重みを加えておくことも好ましい。同じ断片を有する物質のグループの評価には、各物質の評価の合計を用いる。
もちろん、この合計が大きいほど、そうしたグループのメンバーがより多くなるが、関係グループが明らかに薬剤として特に高い潜在性を有するので、それもまた全く望ましい。平均強度またはグループの個々の物質の平均的潜在性についての情報を得るために、グループの物質の個々の評価の合計を、このグループのメンバー数で割ることももちろん可能である。これは、試験で陰性であったメンバーまで含めるようにグループを拡大した場合に特に好都合である。
【００２８】
各特性値に他の特性の合計または他の特性の積を係数として乗じることもできる。そうした特性の因子分析（ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ）は、特に特性が、例えば高毒性度などの絶対除外基準（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）を表す場合に可能である。毒性度が、標準化された尺度に基づいて、すなわち例えば０〜１の範囲で表される場合、毒性が最大すなわち１のときこの係数はゼロに等しいので、この特性を係数（１マイナス毒性度）の形で考えることができ、したがって、この係数が全ての他の評価を支配する。
【００２９】
もちろん、物質および物質のグループ全体にも実際に役に立つ評価を得るために、多くの数学的な関数および方法を用いることができる。本発明による方法の特徴は、これまで必須の評価基準として用いられてきた生物学的応答の強度にわずかな程度しか依存しない、標準化した統一評価基準を使用することである。
【００３０】
ＨＴＳ実験、特にヒットの全物質およびその構造はデジタル形式で保存すると有利である。このことはさらに、関連するＨＴＳ実験では全く使用されなかったがその構造データおよび／または関係パラメータを知ることができ、かつ個人的もしくは公共のデータベースで入手できる物質を、評価（断片および評価によるグループ形成）に含めることさえ可能であるという利点を有する。
【００３１】
本発明の他の利点、特徴および潜在的用途は、以下の実施形態および関連図の記述から明らかである。
【００３２】
以下に示す表２は、本発明の使用例のすべての名称および構造を含む。構造の線形化された表現のために、ＳＭＩＬＥＳコードを用いた。使用例には合計７９個の化合物が含まれる。これらは、薬剤として活性であることが既知であり、これらの化合物について、本明細書では、ＨＴＳ実験からのヒットリストに対応すると仮定することにする。
【００３３】
図１では、表２の通し番号で示した化合物を、その化学構造の形で図示している。
【００３４】
図２はそれぞれが物質のグループを特徴付ける断片として働く化合物５２の様々な構造的要素を示す。図２の上段右側に太線で強調して示す断片は、例えば、図３ａに示すグループの特徴的な要素として働く。ここに再描した、また図１および表２の総括図／表中でも番号から特定できるすべての構造が、この１個の要素を有している。図２の上段左にある要素は、図３ｂのグループを形成するのに役立つ。この物質中に両方の断片があるので、５５番の物質は図３ａおよび図３ｂの両方のグループに属していることを指摘しておきたい。図２の上段の２つに見られるように、その上記の２つの断片も厳密に同一の５５番の物質の断片化によって正確に形成されたものである。
【００３５】
図３ｃは、太線で強調され、順に番号で示した使用例の異なる５つの物質に共通する他の断片を示す。最後に、正反対の位置にある２個の炭素原子の代わりに、２個の単結合を出している窒素原子によって環が完成していること以外は、図３ｄも、図３ｂのグループを形成する断片に非常によく似ている断片を示す。したがって、この類似性の考え方を適用することによって、図３ｂおよび３ｄのグループを１つのグループに結合することが完全に可能となる。
【００３６】
図４では、図３ａのグループを形成するのに用いた断片を、もう１度ベースとして取り上げている。この場合、文献に記載されている生物学的等価性の変換に基づいて、当該断片を同じ形では有していないが、この断片の特徴的なベンゼン環が３個の窒素原子を有する芳香族五員環と交換されているものを有する、１９番で示す物質も加えてある。
【００３７】
グループを比較して考察すると以下の結果が得られる。以下の分子は少なくとも５つのメンバーを有するグループを形成する。
【００３８】
グループ１：１、１３、３９、４４、５０、５５、５７、６３、６４、７２、７５、８０、８２
グループ２：３、５、１１、２２、４４、４８、５５、７０
グループ３：１５、２２、２６、６１、８３
グループ４：８、１２、２７、５、４３
グループ１と２は、化合物４４と５５を共通に有し、グループ２と３はどちらも化合物２２を含む。グループ４は他のグループと何も関係がない。グループ１の構成断片は、グループ２の対応する断片の部分構造である。
【００３９】
したがって、それぞれのデータの構造−機能上の関係を迅速に一覧できる形が得られる。本発明のシステムの利用者は、用意されたデータが研究者の迅速かつ包括的な方向付けに役に立つように、適切な装置を備えたコンピュータワークステーションから好都合にこれを使用する。
【００４０】
特定の生物学的／薬理学的作用に関して分子断片の等価性を表す既存の医学的−化学的知見が公開された形で存在するので、生物学的等価性の変換に関するルールを、生成された断片のレベルで含めることができる。見出される関係が必ずしも一般的に適用できるわけではないことに留意すべきである。断片の等価関係を用いると、本発明の方法では、これらの断片を示すすべてのリストを組み合わせることができ、その結果、拡大グループを検出することができる。図４に示す拡大グループは、用いた試験データセットに基づく関係を示す。分子５は、メチルトリアゾール基とフェニル基の間に生物学的等価関係があるので、追加的にグループ１に導入される。この結果により、グループ１と２の共通メンバーの数が増加する。
【００４１】
本発明の主な利点は、そうした等価関係を実際のＨＴＳデータから認識することができ、したがって、この知見が実験的データのさらなる評価に利用できることである。したがって、本発明は実施した実験に基づき、具体的な学習を可能にする。
【００４２】
現実のＨＴＳ実験の場合に予想されるように、ヒット数が非常に多い場合、本明細書に示した例に比べて、可能なグループの数および個々のグループメンバーの数も当然増加する。それでも、図３ａおよび３ｄに示した個々のグループが、数値的に表２および図１に示したヒット全体よりはるかに理解しやすいことがわかる。これらのグループを適切に評価することにより、いずれかのグループを除外することもでき、その結果最終的に、より詳細に調査すべき物質の数が２つまたは３つのグループにしたがって許容できる数に絞られる。
【００４３】
物質または物質のグループを評価するには、次に考慮する各化合物について、記述子を有するベクトルを作成する。表１に本発明で用いる物質の特性の例を示す。
【００４４】
各個別特性を、様々な数学的関数および経験的に決めたルールを使用して評価し、次いで、「特性スコア」を計算する。適切なスコアリング関数は、これも逆正接関数、逆余接関数、双曲正接および面積正弦（ａｒｅａ  ｓｉｎｅ）関数である。ｙ＝ｂ  ｅｘｐ（−ａｘ2）およびｙ＝ａ  ｅｘｐ（ｂｘ＋ｃｘ2）のタイプの関数も使用できる。
【００４５】
これらの関数は、各物質の特性についてＱＳＡＲ法を用いて経験的に決定される多くのパラメータ、例えば、指数関数の底、勾配および変曲点などを含んでいる。
【００４６】
分子の具体的な特性が得られない場合、例えば、特性スコア中の欠けている特性に非常に大きな値（例えば１０００）が割り当てられるように、スコアリング関数を手直しすることができる。このアプローチにより、関連化合物についてのみ、具体的な形で特性プロファイルを完成することが可能になる。
【００４７】
特性スコアリングの評価は、以下の関数を用いて行う。
【００４８】
１．カットオフ関数
これは、最適特性範囲（主誤差、物質の強度）の内部／外部にある特性スコアの数である。得られたリストをこのカットオフ値によって区分けすることができる。
【００４９】
２．合計スコア関数
個々の特性スコアに重み係数を乗じ、互いに加算／乗算して合計スコアを得る。
【００５０】
【数１】
2004526956.tif 000003
合計スコアスコアi
ａi        重み係数
スコアi    特性スコア
重み係数を用いて、物質特性を特性プロファイルから除外することができる。
【００５１】
さらに、例えば、受容体特性、物理化学的特性および代謝特性および／またはインビトロ／インビボ特性のバランスのとれた比を指定することができる。区分けを合計スコアによって行う場合、こうして、ある薬物の所望のプロファイルを具体的に選別することができる。
【００５２】
関連特性がそれぞれのケースに応じて選択されるので、用いるスコアリングのシナリオは具体的な実験によって変わる。さらに、考慮する分子の利用可能な数に手順を適合させることもできる。ＨＴＳヒット数が多い場合、アプローチを厳密な選別として実施することができる。一方、少数の分子を考慮する場合は、それを使用して、カバーされる特性スペースでのわずかな有意の差を解明することができる。
【００５３】
このスコアリング方法を使用して、最適以下の特性プロファイルを有する物質を、物質プールから除外することができる。したがって、有利な特性を有する物質をその物質プールの外部ソースから選択することができる。この方法はＨＴＳからヒットリストを評価するのに適しており、またコンビナトリアルライブラリまたは仮想ライブラリを設計するのに適している。これを使用して新たなガイドラインを見つけることもでき、動物実験または薬物動態学的調査用の物質を選択することもできる。これはリード最適化にも適している。
【００５４】
そのように選択されたグループ中では、薬剤として価値のある対照分子を見出す成功の確率が、従来の手順に比べて大幅に向上する。
【００５５】
さらに詳述しなくても、当分野の技術者なら、上に述べてきたことを用いて、本発明を最大限に活用することができるものと考えられる。したがって、好ましい具体的な実施形態および実施例は、単なる例示にすぎず、いかなる形でも開示を限定するものではないものと解釈すべきである。
【００５６】
これまで引用したおよび以下に引用するすべての出願、特許および刊行物、ならびに対応出願である２００１年２月２２日出願のドイツ特許出願第１０１  ０８  ５９０．７号の開示の全体を参照により本明細書に合体する。
【００５７】
【表１】
2004526956.tif 000004
【表２】
2004526956.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】すでに薬剤として有効であることが知られている全部で７９種の様々な化合物の化学構造を示す図である。
【図２】断片化パターンの例を示す図である。
【図３ａ】各ケースで共通の断片を有する構造のグループを示す図である。
【図３ｂ−ｄ】共通の構造断片を有する物質の他の３つのグループを示す図である。
【図４】イソステリック変換（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）による、図３ａのグループの拡大（１９で示す物質を含める）を示す図である。
【国際公開パンフレット】
2004526956.tif 000006
2004526956.tif 000007
2004526956.tif 000008
2004526956.tif 000009
2004526956.tif 000010
2004526956.tif 000011
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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