(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規イミダゾリジノンおよび該化合物の製造方法を開示する。別の実施態様において、本発明は、該イミダゾリジノンを含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患の処置におけるそれらの使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004515464.tif 000108
［式中、
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群より選択され、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；
ｐは、１〜６の数であり；
Ｇは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｇは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｒ、Ｒ２およびＲ３は同じでもよくまたは異なってもよく、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され
Ｒ４は存在してもよく存在しなくてもよく、Ｒ４が存在する場合、Ｒ４はＨ、アルキル、アリールから選択され；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＵからなる群より選択され、Ｕは、アルキル−アリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル−アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル−アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル−アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびヘテロシクロアルキルスルホニルから選択され、Ｕは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｕ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、Ｕ１１は所望によりＵ１２でさらに置換されてもよく；
Ｕ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、アルキル、アルコキシおよびアリールは所望によりＵ１２から独立して選択される部分でさらに置換されてもよく；あるいは部分：
【化２】
2004515464.tif 000109
はアリールアルキルオキシ基を表してもよく；
ここでアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキシメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による適切な置換をいう］
で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＲ５であり、Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１’がＨであり、Ｒ１１がＨ、アリルまたはベンジルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０がＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がフェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０がＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＮＭｅ２およびＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＯ−ベンジルからなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が以下の部分からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2004515464.tif 000110
【請求項１０】
Ｇが以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化４】
2004515464.tif 000111
［式中、ｎは０〜２の数であり、ＱはＣｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびその組合せからなる群より選択される］。
【請求項１１】
ＸがＣ＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
【化５】
2004515464.tif 000112
［式中、Ｒ３１＝Ｈ、アルキルまたはアリールである］。
【請求項１３】
部分：
【化６】
2004515464.tif 000113
がアリールアルキルオキシ基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
アリールアルキルオキシ基がベンジルオキシである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＮであり、Ｒ４がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＨ、アセチルまたはアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化７】
2004515464.tif 000114
［式中、
ｔは１〜３の数であり；ｔが２または３である場合、Ｐ部分は同じであってもよくまたは異なってもよく；
Ｐは以下によって表され：
【化８】
2004515464.tif 000115
式中、Ｖは以下からなる群より選択され：
【化９】
2004515464.tif 000116
式中、Ｒ３１は独立してＨ、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群より選択され、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；
ｐは、１〜６の数であり；
Ｇは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｇは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｒ、Ｒ２およびＲ３は同じでもよくまたは異なってもよく、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され
Ｒ４は存在してもよく存在しなくてもよく、Ｒ４が存在する場合、Ｒ４はＨ、アルキル、アリールから選択され；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＵからなる群より選択され、Ｕは、アルキル−アリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル−アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル−アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル−アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびヘテロシクロアルキルスルホニルから選択され、Ｕは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｕ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、Ｕ１１は所望によりＵ１２でさらに置換されてもよく；
Ｕ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、アルキル、アルコキシおよびアリールは所望によりＵ１２から独立して選択される部分でさらに置換されてもよく；
ここでアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキシメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による適切な置換をいう］
で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＯＲ５であり、Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＯＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０がＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０がＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１’がＨであり、Ｒ１１がＨ、アリールまたはベンジルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０がＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がフェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０がＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯＮＭｅ２およびＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＯ−Ｏ−ベンジルからなる群より選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が以下の部分からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物：
【化１０】
2004515464.tif 000117
【請求項２６】
Ｇが以下からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物：
【化１１】
2004515464.tif 000118
［式中、ｎは０〜２の数であり、ＱはＣｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびその組合せからなる群より選択される］。
【請求項２７】
ＸがＣ＝Ｏである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が以下からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物：
【化１２】
2004515464.tif 000119
［式中、Ｒ３１＝Ｈ、アルキルまたはアリール］。
【請求項２９】
ＺがＮであり、Ｒ４がＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項３０】
ＰがＧｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＶａｌおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌから選択されるペプチド部分である、請求項１７記載の化合物。
【請求項３１】
ＰがＶａｌ、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）およびＧｌｕから選択されるアミノ酸部分である、請求項１７記載の化合物。
【請求項３２】
ｔが１である、請求項１７記載の化合物。
【請求項３３】
ｔが３である、請求項１７記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＨ、アシルまたはアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項３５】
アシル基がアセチル基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
有効成分として請求項１または１７記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ＨＣＶに関連した障害の処置に使用される、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害の処置方法であって、請求項１または１７記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【請求項４０】
投与が皮下である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１または１７記載の化合物の使用。
【請求項４２】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬組成物の製造方法であって、請求項１または１７記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項４３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造を有する化合物から選択される化合物：
【化１３】
2004515464.tif 000120
【化１４】
2004515464.tif 000121
【化１５】
2004515464.tif 000122
【化１６】
2004515464.tif 000123
【化１７】
2004515464.tif 000124
【化１８】
2004515464.tif 000125
【化１９】
2004515464.tif 000126
【化２０】
2004515464.tif 000127
【化２１】
2004515464.tif 000128
【表１】
2004515464.tif 000129
【化２２】
2004515464.tif 000130
【表２】
2004515464.tif 000131
【化２３】
2004515464.tif 000132
【表３】
2004515464.tif 000133
【化２４】
2004515464.tif 000134
【表４】
2004515464.tif 000135
【化２５】
2004515464.tif 000136
【表５】
2004515464.tif 000137
【化２６】
2004515464.tif 000138
【表６】
2004515464.tif 000139
【請求項４４】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬組成物であって、請求項４２記載の１種以上の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４５】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４６】
さらに追加的にインターフェロンを含む、請求項４３または４４記載の医薬組成物。
【請求項４７】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項４５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物を開示する。
【０００２】
（背景技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、Ｐｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ （ＵＳＡ）  ９１：８８８−８９２、 Ｆａｉｌｌａ  ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ １：３５−４２参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えばＫｏｌｌｙｋｈａｌｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８：７５２５−７５３３参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、Ｋｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８：７３５１−７３５７参照。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開第ＷＯ９８／１７６７９号、Ｌａｎｄｒｏ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３６：９３４０−９３４８、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３７：８９０６−８９１４、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８：１７１３−１７１８参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３７：１１４５９−１１４６８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Ｄｉｍａｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． ７１：７４６１−７４６９）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変領域抗体フラグメント）（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． １０：６０７−６１４）およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｈｅｐａｔ． ２７：４２−２８）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ ９（２１７）： ４（１９９８年１１月１０日）参照）。
【０００７】
また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．））も参照のこと。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載するＡ． Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｌｅｔｔ， Ｓ１， １０００−１００２ （１９９９）を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：
【化２７】
2004515464.tif 000002
【００１０】
特定のアリルおよびエチル官能基を含むα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの製造を記載するＷ． Ｈａｎ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ， （２０００） （１０）， ７１１−７１３も参照のこと。
【００１１】
また、式：
【化２８】
2004515464.tif 000003
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化２９】
2004515464.tif 000004
また、式：
【化３０】
2004515464.tif 000005
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化３１】
2004515464.tif 000006
【００１２】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １１０（２）：９８−１１２参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３６：３４７参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１３】
継続および同時継続中の米国特許出願第６０／２２０，１０９号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０７号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０８号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０１号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２５４，８６９号（２０００年１２月１２日出願）、同第６０／１９４，６０７号（２０００年４月５日出願）および同第６０／１９８，２０４号（２０００年４月１９日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼの阻害剤としての種々の型のペプチドを開示している。
【００１４】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【００１８】
（発明の概要）
本発明は、そのいくつかの実施態様において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、およびＣ型肝炎の症状の１つ以上を処置、予防または改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供する。本明細書中に提供される化合物の中で、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本明細書中に開示される化合物は、一般に約２個以上、約１２個未満のアミノ酸残基を含む。
【００１９】
その主たる実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３２】
2004515464.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群より選択され、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；
ｐは、１〜６の数であり；
Ｇは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｇは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｒ、Ｒ２およびＲ３は同じでもよくまたは異なってもよく、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され
Ｒ４は存在してもよく存在しなくてもよく、Ｒ４が存在する場合、Ｒ４はＨ、アルキル、アリールから選択され；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＵからなる群より選択され、Ｕは、アルキル−アリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル−アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル−アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル−アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびヘテロシクロアルキルスルホニルから選択され、Ｕは所望によりＵ１１またはＵ１２でさらに化学的に適切に置換されてもよく；
Ｕ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、Ｕ１１は所望によりＵ１２でさらに置換されてもよく；
Ｕ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、アルキル、アルコキシおよびアリールは所望によりＵ１２から独立して選択される部分でさらに置換されてもよく、さらにアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキシメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいうことが一般に理解される］
で示されるイミダゾリジノンを提供する。
【００２０】
さらに、式Ｉ中の部分：
【化３３】
2004515464.tif 000008
は例えばベンジルオキシのようなアリールアルキルオキシ基を表してもよい。
【００２１】
Ｒ２のいくつかの例示的な好ましい例は以下を含む：
【化３４】
2004515464.tif 000009
【００２２】
Ｇのいくつかの例示的な好ましい例は以下を含む：
【化３５】
2004515464.tif 000010
【００２３】
Ｒ３のいくつかの例示的な好ましい例は以下を含む：
【化３６】
2004515464.tif 000011
［式中、Ｒ３１＝Ｈ、アルキルまたはアリールである］。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は式ＩＩ：
【化３７】
2004515464.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義したとおりであり、ｔは１〜３の数であり、Ｐ部分（単数または複数（ｔが２または３である場合））は同じでもよくまたは異なってもよく、以下によって表されるアミノ酸残基であり：
【化３８】
2004515464.tif 000013
式中、Ｖは以下からなる群より選択され：
【化３９】
2004515464.tif 000014
式中、Ｒ３１はＨ、アルキルまたはアリールである］で示されるイミダゾリジノンを開示する。
【００２５】
特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう。
【００２６】
アリール  −  ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる。
【００２７】
アラルキル  −  低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す。
【００２８】
アルキルアリール  −  アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を表す。
【００２９】
シクロアルキル  −  所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
【００３０】
複素環  −  下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個の縮合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が３〜９員環であり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す。
【００３１】
ハロゲン  −  フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３２】
ヘテロアリール  −  炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式有機基であって、芳香族複素環式基が２〜１４個、好ましくは４または５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好ましいヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルである。そのようなヘテロアリール基はまた所望により置換されてもよい。
【００３３】
また、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物も本発明に包含される。
【００３４】
本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成分として式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶおよび関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩで示される化合物、または式Ｉもしくは式ＩＩで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００３６】
また、ＨＣＶおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の使用も開示する。
【００３７】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を開示する（式中、種々の定義は上記のとおりである）。
【００３８】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、その活性（ｎＭでのＫｉ＊値の範囲）とともに下記に列挙する。実施例番号は、本願の下記の部分に記載する実施例における種々の構造についての番号をいう。
【００３９】
表１：ＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果
【表７】
2004515464.tif 000015
【表８】
2004515464.tif 000016
【表９】
2004515464.tif 000017
ＨＣＶ連続アッセイＫｉ＊範囲：
ａ＝１〜１０００ｎＭ、ｂ＝１００１〜５００００ｎＭ；ｃ＞５０００１ｎＭ。
【００４０】
いくつかの型の本発明の化合物ならびに式Ｉおよび式ＩＩで示される種々の型の本発明の化合物の合成方法を以下に列挙し、概説し、例示的な実施例を記載する。
【００４１】
【化４０】
2004515464.tif 000018
【化４１】
2004515464.tif 000019
【化４２】
2004515464.tif 000020
【化４３】
2004515464.tif 000021
【化４４】
2004515464.tif 000022
【化４５】
2004515464.tif 000023
【化４６】
2004515464.tif 000024
【化４７】
2004515464.tif 000025
【化４８】
2004515464.tif 000026
【表１０】
2004515464.tif 000027
【００４２】
【化４９】
2004515464.tif 000028
【表１１】
2004515464.tif 000029
【００４３】
【化５０】
2004515464.tif 000030
【表１２】
2004515464.tif 000031
【００４４】
【化５１】
2004515464.tif 000032
【表１３】
2004515464.tif 000033
【００４５】
【化５２】
2004515464.tif 000034
【表１４】
2004515464.tif 000035
【００４６】
【化５３】
2004515464.tif 000036
【表１５】
2004515464.tif 000037
【００４７】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、上記の本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。
【００４９】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【００５０】
さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００５１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００５２】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【００５３】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００５４】
また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００５６】
好ましくは、化合物は経口、静脈内または皮下投与される。
【００５７】
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【００５８】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１．０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００５９】
一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００６０】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【００６１】
カプセル  −  有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００６２】
錠剤  −  適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００６３】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
【００６４】
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【００６５】
希釈剤  −  組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００６６】
崩壊剤  −  組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００６７】
結合剤  −  粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００６８】
滑沢剤  −  投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００６９】
滑剤  −  流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７０】
着色剤  −  組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【００７１】
生物学的利用能  −  標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【００７２】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはそのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００７４】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物をヒトにおけるＨＣＶの処置のために、単独療法様式または併用療法様式（例えば、リバビリンのような抗ウイルス剤および／またはα−インターフェロンのようなインターフェロンとの組合せなど）で使用し得る。
【００７５】
上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、いくつかの代表的な本発明の化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の化合物が形成されることを理解すべきである。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００７７】
下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｉＢｏｃ：イソブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基：ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｒ：プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｃｈｘ：シクロヘキシル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｃ：アセチル
Ｐｈ：フェニル
【００７８】
中間体の製造：
中間体Ａ：
工程１：
【化５４】
2004515464.tif 000038
【００７９】
０℃〜５℃で攪拌中のＨ２Ｏ（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）中の１−ニトロブタン（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびグリオキシル酸の溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下した。溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して、油状物を得た。次いで、この油状物をＨ２Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ＝１まで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ｉｉ（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。
【００８０】
工程２：
【化５５】
2004515464.tif 000039
【００８１】
攪拌中の酢酸（１．２５Ｌ）中の出発物質ｉｉ（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時間次いで６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸を蒸発させ、トルエンと３回共沸し、次いでＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、トルエンと２回共沸して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）を得た。
【００８２】
工程３：
【化５６】
2004515464.tif 000040
【００８３】
０℃で攪拌中のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸ｉｉｉ（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、一晩冷蔵庫で維持し、濃縮乾固して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を加え、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合して水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、透明ゴムとして生成物（３．０ｇ、８９％収率）を得た。
【００８４】
工程４：
【化５７】
2004515464.tif 000041
【００８５】
撹拌中のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の出発物質ｉｖ（６．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ試薬（１２．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、アリルアミン（２．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、カラムを通して、生成物ｖ（５．５ｇ、８０％収率）を得た。
【００８６】
工程５：
【化５８】
2004515464.tif 000042
【００８７】
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中の出発物質ｖ（２１．ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１分間攪拌しし、次いで濃縮乾固し、一晩乾燥して、粗生成物Ａ（２．１ｇ、１００％収率）を得た。
【００８８】
中間体Ｂ：
工程１
【化５９】
2004515464.tif 000043
【００８９】
−２０℃で撹拌中のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物ｖｉ（４．８３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（３．３８ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８．６６ｍＬ、７８．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４．９０ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでｖｉｉ（５．０ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃〜−１０℃で４５分間撹拌し、次いで冷凍庫中で一晩維持した。反応混合物を２回飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ｖｉｉｉ（８．２ｇ、９４％収率）を得た。これはさらなる試験のために十分な純度であった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４４５．１。
【００９０】
工程２：
【化６０】
2004515464.tif 000044
【００９１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｖｉｉｉ（２．６３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間にわたって雰囲気温度まで加温し、この時点で出発物質は完全に消費された（ＴＬＣによる）。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＫＨＳＯ４水溶液（ｐＨ３〜４）との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．３７ｇ（９７％）のＢを得た。これを次の工程において精製せずに使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４３１．３。
【００９２】
中間体Ｃ：
工程１：
【化６１】
2004515464.tif 000045
【００９３】
出発物質Ｂを、市販のｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ−Ｖａｌ−ＯＢｎと、中間体Ｂ、工程１について記載した手順を使用してカップリングして、ｉｘを９４％の収率で得た。粗生成物はさらなる試験のために十分な純度であった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝６２０．１。
【００９４】
工程２：
【化６２】
2004515464.tif 000046
【００９５】
無水エタノール（２０ｍＬ）中の出発物質ｉｘ（１．３５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を雰囲気温度で水素雰囲気下、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の存在下で一晩撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物Ｃを定量的収率で得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝５３０．１。
【００９６】
中間体Ｄ：
工程１：
【化６３】
2004515464.tif 000047
【００９７】
所望の化合物ｉｖを、カップリングパートナーとしてｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ−Ｇｌｙ−Ｏアリルを使用して、中間体Ａ、工程４について記載した手順によって得た。５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋なｉｖを８５％の収率で得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３４５．２。
【００９８】
工程２：
【化６４】
2004515464.tif 000048
【００９９】
所望の中間体Ｄを、中間体Ａ、工程５について記載した方法によって得た（反応時間＝１時間）。粗物質をさらに精製せずに使用した。
【０１００】
中間体Ｅ：
工程１：
【化６５】
2004515464.tif 000049
【０１０１】
−２０℃で撹拌中のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の出発物質（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（１．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、次いでＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫で一晩維持し、濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いでこのＥｔＯＡｃ溶液を２回飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物（４．５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３９５．１。
【０１０２】
工程２：
【化６６】
2004515464.tif 000050
【０１０３】
所望の中間体Ｅを、中間体Ａについての工程５において記載した手順に従って化合物ｘｉから製造した。これをさらに精製せずに使用した。
【０１０４】
中間体Ｆ：
工程１：
【化６７】
2004515464.tif 000051
【０１０５】
無水エタノール（３００ｍＬ）中の出発物質ｘｉ（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、水素雰囲気下、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下で撹拌した。反応の進行をｔｌｃによってモニターした。２時間後に、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、生成物ｘｉｉ（５．４０ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３０５．１。
【０１０６】
工程２：
【化６８】
2004515464.tif 000052
【０１０７】
所望の生成物ｘｉｖを、カップリングパートナーとして市販のｘｉｉｉを使用して、中間体Ｂ、工程１について記載した手順によって得た。粗物質はさらなる試験のために十分な純度であった。
【０１０８】
工程３：
【化６９】
2004515464.tif 000053
【０１０９】
所望の生成物Ｆを、中間体Ａ、工程５について記載した手順によって得た。粗物質をさらなる試験に使用した。
【０１１０】
中間体Ｇ：
工程１：
【化７０】
2004515464.tif 000054
【０１１１】
所望の化合物を、市販のｘｖおよび塩化アンモニウムを使用して、中間体Ｅ、工程１について記載した手順によって合成した。粗残渣を２．５／９７．５  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｘｖｉを４４％の収率で得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝２５１．１。
【０１１２】
工程２：
【化７１】
2004515464.tif 000055
所望の化合物ｘｖｉｉを、中間体Ａ、工程５について記載した手順を使用して、定量的収率で得た。粗物質をさらなる試験に使用した。
【０１１３】
工程３：
【化７２】
2004515464.tif 000056
【０１１４】
所望の生成物ｘｖｉｉｉを、ｘｉｉおよびｘｖｉｉを使用して、中間体Ｅ、工程１について記載したカップリング手順によって得た。粗物質はさらなる試験のために十分な純度であった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４３７．２。
【０１１５】
工程４：
【化７３】
2004515464.tif 000057
【０１１６】
所望の中間体Ｇを、中間体Ａ、工程５について記載した手順を使用して、定量的収率でｘｖｉｉｉから得た。粗物質を精製せずにさらなる試験に使用した。
【０１１７】
中間体Ｈ：
工程１：
【化７４】
2004515464.tif 000058
【０１１８】
出発物質ｉｉｉ（２１．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を水（６２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４０．７６ｇ）の溶液中に溶解した。ジオキサン（２００ｍＬ）を添加した。ジオキサン（４００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（Ｆｍｏｃ−スクシンイミド、４０．１５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。水（１０００ｍＬ）を添加し、エーテルで洗浄して（６回）、すべての未反応Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕを除去した。水相を酸性にし（濃ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｘｉｘを定量的収率で得た。
【０１１９】
工程２：
【化７５】
2004515464.tif 000059
【０１２０】
市販のＦｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＳＡＳＲＩＮ樹脂（２００〜４００メッシュ。６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（２×９０ｍＬ）で洗浄した。これをＤＭＦ中の２０％ピペリジン（ｖ／ｖ、１００ｍＬ）で３０分間処理し、次いでＤＭＦで洗浄した（４×９０ｍＬ）。ＤＭＦ（９０ｍＬ）、続いてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．０９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を樹脂に添加した。雰囲気温度で一晩振盪した後、樹脂をＤＭＦで洗浄して（４×９０ｍＬ）、樹脂結合化合物ｘｘｉを得た。
【０１２１】
Ｆｍｏｃ脱保護およびカップリングの上記手順（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの代わりにｘｉｘ、反応時間＝４時間）を繰り返して、樹脂結合化合物ｘｘｉｉを得た。所望の中間体Ｈを、上記で説明したようにｘｘｉｉをＤＭＦ中の２０％ｖ／ｖピペリジンで処理することによって得た。この物質を使用するまで冷蔵庫中で貯蔵した。
【０１２２】
実施例
実施例１：式１で示される化合物の製造：
【化７６】
2004515464.tif 000060
工程Ａ：
【化７７】
2004515464.tif 000061
【０１２３】
ピリジン（１８ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１４ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で１０分間冷却し、次いでオキシ塩化リン（４ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−１５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に４時間加温した。次いで、この溶液をＨ２Ｏ、１％冷ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５％ＥｔＯＡｃ／６５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、化合物１ｂ（１１．０ｇ、９１％収率）を得た。
【０１２４】
工程Ｂ：
【化７８】
2004515464.tif 000062
【０１２５】
撹拌中のＤＭＥ（３５ｍＬ）中の化合物１ｂ（２．４５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２Ｂｒ（３．４ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）および少量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃ−ブラインで抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２５％ＥｉＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、化合物１ｃ（２．０６ｇ、６６％収率）を得た。
【０１２６】
工程Ｃ：
【化７９】
2004515464.tif 000063
【０１２７】
撹拌中の出発物質１ｃ（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固し、一晩乾燥して、化合物１ｄ（０．８８ｇ、１００％収率）を得た。
【０１２８】
工程Ｄ：
【化８０】
2004515464.tif 000064
【０１２９】
撹拌中のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の出発物質１ｄ（０．３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ（０．１９ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、次いでカラムを通して、化合物１ｅ（０．１５ｇ、３４％収率）を得た。
【０１３０】
工程Ｅ：
【化８１】
2004515464.tif 000065
【０１３１】
０℃で撹拌中のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１ｅ（０．１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（０．１２３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）（氷）に注ぎ、室温で半時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮乾固し、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製用ＴＬＣによって精製して、最終生成物、化合物１（９０ｍｇ、９１％収率）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ８についての計算値：５１７．２２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：５１７．２３０７。
【０１３２】
実施例２：式２で示される化合物の製造：
【化８２】
2004515464.tif 000066
工程Ａ：
【化８３】
2004515464.tif 000067
【０１３３】
所望の生成物２ａを６０％単離収率で、アルキル化剤としてエチル−４−ブロモブチレートを使用して実施例１、工程Ｂについて上記したように製造した。
【０１３４】
工程Ｂ：
【化８４】
2004515464.tif 000068
【０１３５】
所望の生成物２ｂを定量的収率で、実施例１、工程Ｃについて上記したように製造した。
【０１３６】
工程Ｃ：
【化８５】
2004515464.tif 000069
【０１３７】
撹拌中のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の出発物質２ｂ（０．１７４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ（０．１１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．１０６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１７７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃４８時間撹拌した。次いで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、５／９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物２ｃ（０．０８２ｇ、７１％収率、ＭＨ＋＝５４７．３）を得た。
【０１３８】
工程Ｄ：
【化８６】
2004515464.tif 000070
【０１３９】
所望の生成物２を７８％単離収率で、実施例１、工程Ｅについて上記したように製造した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ８についての計算値：５４５．２６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：５４５．２６０７。
【０１４０】
実施例３：式３で示される化合物の製造：
【化８７】
2004515464.tif 000071
工程Ａ：
【化８８】
2004515464.tif 000072
【０１４１】
ベンゼン（１００ｍＬ）中の出発物質１ａ（１０．５０ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）にベンジルアルコール（１０．３０ｍＬ、９９．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流した。次いで、これを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いでヘキサンをこの溶液に添加した。析出した白色固体を濾過し、乾燥して、８．２ｇ（５８％）の純粋な生成物３ａを得た。
【０１４２】
工程Ｂ：
【化８９】
2004515464.tif 000073
【０１４３】
所望の生成物３ｂを、実施例１、工程Ｂについて記載した手順を使用して３ａから得た。１０／９０  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを使用する粗物質の精製によって３ｂを７４％収率で得た。
【０１４４】
工程Ｃ：
【化９０】
2004515464.tif 000074
【０１４５】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中３０％ＨＢｒ中の３ｂ（１．２９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を雰囲気温度で２０分間撹拌した。次いで、これを撹拌中の氷／飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に徐々に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。３０／７０〜５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６３２ｍｇ（７０％）の３ｃを得た。
【０１４６】
工程Ｄ：
【化９１】
2004515464.tif 000075
【０１４７】
０〜５℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−バリン（４２４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（４１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度に一晩徐々に加温した。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。粗Ｎ−Ｂｏｃ−バリンスクシンイミドエステルを精製せずにさらに使用した。
【０１４８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の冷（−５０℃）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間にわたって−２０℃に加温した。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−バリンスクシンイミドエステル（上記）のスラリーを添加し、２０分間にわたって−１０℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濃縮した。５／９５〜１０／９０  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５４３ｍｇ（５５％）の３ｄをジアステレオマーの混合物として得た。
【０１４９】
工程Ｅ：
【化９２】
2004515464.tif 000076
【０１５０】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３ｄ（５２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素を添加した。懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過して除去し、濾液を濃縮して、３ｅを定量的収率で得た。
【０１５１】
工程Ｆ：
【化９３】
2004515464.tif 000077
【０１５２】
所望の生成物３ｆを、実施例２、工程Ｃについて上記したプロトコルによって得た。５／９５  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３ｆを４７％収率でジアステレオマーの混合物として得た。
【０１５３】
工程Ｇ：
【化９４】
2004515464.tif 000078
【０１５４】
所望の生成物３を６７％単離収率で、実施例１、工程Ｅについて上記したように製造した。
【０１５５】
実施例４：式４で示される化合物の製造：
【化９５】
2004515464.tif 000079
工程Ａ：
【化９６】
2004515464.tif 000080
【０１５６】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを３ｆ（２００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）に添加し、０℃に冷却した。反応混合物を３時間にわたって雰囲気温度に徐々に加温した。次いで、これを濃縮し、一晩乾燥して、４ａを定量的収率で得た。これを精製せずに使用した。
【０１５７】
工程Ｂ：
【化９７】
2004515464.tif 000081
【０１５８】
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４ａ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、ＥＤＣｌ（４８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（４１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０６ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６／９４  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって、４ｂ（１６９ｍｇ）を８１％収率で得た。
【０１５９】
工程Ｃ：
【化９８】
2004515464.tif 000082
【０１６０】
所望の生成物４を、実施例１、工程Ｅについて上記したように、４ｂの酸化によって７３％単離収率で得た。
【０１６１】
実施例５：式５で示される化合物の製造：
【化９９】
2004515464.tif 000083
工程Ａ：
【化１００】
2004515464.tif 000084
【０１６２】
所望の生成物５を、実施例４、工程Ａについて上記したように、定量的収率で製造した。
【０１６３】
表２中に示す以下の化合物（６〜８）を、市販または文献供給源のアミノ酸誘導体を使用して、本質的に上記手順によって製造した。
【０１６４】
表２
【化１０１】
2004515464.tif 000085
【表１６】
2004515464.tif 000086
【０１６５】
実施例９〜１４：式９〜１４で示される化合物の製造：
スキーム１
【化１０２】
2004515464.tif 000087
【０１６６】
表３
【化１０３】
2004515464.tif 000088
【表１７】
2004515464.tif 000089
【０１６７】
９ａの合成：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３ａ（２．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、２６４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を二分割して添加した。反応混合物を２時間にわたって１０℃に徐々に加温した。これを１０％クエン酸水溶液およびブラインを用いてクエンチングし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を３／９７  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を最小量のエーテルで粉砕し、濾過した。固体を真空下で一晩乾燥して、純粋な９ａ（１．３１ｇ）を６６％収率で白色固体として得た。
【０１６８】
９ｂの合成：所望の生成物９ｂを、実施例３、工程Ｄについて記載した手順を使用して８０％収率で、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、白色泡沫体として合成した。
【０１６９】
９ｃの合成：所望の生成物９ｃを、実施例３、工程Ｅについて記載した手順を使用し（反応時間−一晩）、定量的収率で白色泡沫体として得た。
【０１７０】
表３に示す化合物（９〜１４）を上記手順により製造した。
【０１７１】
実施例１５〜１８：式１５〜１８で示される化合物の製造：
スキーム２
【化１０４】
2004515464.tif 000090
【０１７２】
表４
【化１０５】
2004515464.tif 000091
【表１８】
2004515464.tif 000092
【０１７３】
１５ｃの合成：文献記載の手順（Ｋ． Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ２８９−２９７）を使用して出発物質３ａを１５ａに、次いで１５ｂに変換した。所望の生成物１５ｃを、実施例３、工程Ｄについて記載した手順により、５０％単離収率で１５ｂから得た。
【０１７４】
１５ｄの合成：所望の生成物１５ｄを、実施例３、工程Ｅについて記載した手順（反応時間−一晩）を使用して、定量的収率で得た。
【０１７５】
表４に示す化合物（１５〜１８）を上記手順によって製造した。
【０１７６】
実施例１９〜２５：式１９〜２５で示される化合物の製造：
スキーム３
【化１０６】
2004515464.tif 000093
【０１７７】
表５
【化１０７】
2004515464.tif 000094
【表１９】
2004515464.tif 000095
【０１７８】
１９ａの合成：所望の化合物１９ａを、実施例４、工程Ｂについて記載した手順を使用して、１５ｄおよび中間体Ｄのカップリング反応によって、６４％単離収率で製造した。
【０１７９】
１９の合成：所望の化合物１９を、実施例１、工程Ｅについて上記した酸化プロトコルによって得た。粗物質を５／１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９を８３％収率で得た。
【０１８０】
化合部物２０〜２３の合成：これらの誘導体の製造は、本質的に上記の手順に従う。
【０１８１】
化合物２４、２５の合成：窒素雰囲気下のＴＨＦ（４ｍＬ）中のアリルエステル（２１または２２、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｍｍｏｏｌ）を添加した。反応混合物を冷蔵庫中（−５℃〜−１０℃）に一晩維持した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、５％Ｈ２ＰＯ４、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。５／９５  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用する調製用ＴＬＣによる精製によって、所望の生成物２４または２５を得た（２５〜４０％収率）。
【０１８２】
実施例２６〜２９：式２６〜２９で示される化合物の製造：
スキーム４
【化１０８】
2004515464.tif 000096
【０１８３】
表６
【化１０９】
2004515464.tif 000097
【表２０】
2004515464.tif 000098
ａ．２６ｄとのカップリングパートナーとして中間体Ｅを使用して製造。
【０１８４】
２６ａの合成：所望の物質２６ａを、３ａおよび市販の３，４−ジクロロベンジルブロミドから、１５ｃの合成について記載した手順（Ｋ． Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ２８９−２９７）を使用して、精製後８３％収率で得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｃｌ２についての計算値：５１３．０９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：５１３．０９９１。
【０１８５】
２６ｂおよび２６ｃ／ｄの合成は上記手順に従う。
【０１８６】
２６ｅの合成：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ｃ（１．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、雰囲気温度で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（ｐＨ試験紙により酸性）を用いてクエンチングし、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２６ｅを得た。粗物質を精製せずにさらに使用した。（２６ｆを２６ｄから同様な手順によって製造した）。
【０１８７】
上記（表６）に示す化合物２６〜２９の合成は本質的に上記手順に従う。
【０１８８】
実施例３０〜４７：式３０〜４７で示される化合物の製造：
イミダゾリジノン３ａのＮ−ベンジル化の一般的手順：以下のイミダゾリジノン誘導体Ｉ−１〜Ｉ−１０（表７）を、文献記載の条件（Ｋ． Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ２８９−２９７）を使用し、３ａおよび市販の置換ベンジルブロミドまたはクロリドのＮ−アルキル化によって得た。大部分の場合、アルキル化後の粗物質はさらなる操作のために十分な純度であり、ほぼ定量的収率で得られた。
【０１８９】
表７
【化１１０】
2004515464.tif 000099
【表２１】
2004515464.tif 000100
ａ．ＬＲＭＳデータ
【０１９０】
スキーム５
【化１１１】
2004515464.tif 000101
【０１９１】
表８
【化１１２】
2004515464.tif 000102
【表２２】
2004515464.tif 000103
【０１９２】
３０ｅ〜ｉの合成：前駆体（２６ｆ、Ｉ−１〜Ｉ−４）を適切なビルディングブロックから上記のプロトコルによって製造した。上記のＥＤＣｌ／ＨＯＯＢｔ／ＮＭＭ手順を使用して独立て中間体Ｆ（Ｙ３＝ＯＢｎ）またはＧ（Ｙ３＝ＮＨ２）とこれらをカップリングすることによって、所望の化合物３０ｅ〜ｉを得た。
【０１９３】
３０〜３４の合成：所望の化合物３０〜３４を、実施例１、工程Ｅについて記載した酸化手順によって得た。出発物質がジクロロメタン中に完全に可溶性でない場合は、最小量のＤＭＳＯを共溶媒として添加した。精製には溶媒系としてジクロロメタン中のＭｅＯＨ（１〜６％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを含めた。
【０１９４】
３５〜３９の合成：適切な出発物質（３０〜３４、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３〜５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで０℃で２時間処理した。反応混合物を濃縮して粗アミンヒドロクロリドを得た。この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この冷溶液にトリエチルアミン（０．４４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷凍庫中（約−８℃）に一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３５〜３９を得た。これらはＴＬＣで均質であった。
【０１９５】
４０〜４７の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の適切な出発物質（３１〜３４、３６〜３９、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。必要であれば、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。１時間後にｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を完了するまで（数時間〜２日間）雰囲気温度で撹拌した。反応を１０％クエン酸水溶液（ｐＨ試験紙により酸性）を用いてクエンチングし、ジクロロメタン中に抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４０〜４７を得た。
【０１９６】
実施例４８〜５７：式４８〜５７で示される化合物の製造：
スキーム６
【化１１３】
2004515464.tif 000104
【０１９７】
４９ａ〜ｊの合成：前駆体４８ａ〜ｊを、適切なビルディングブロック（１５ａ、Ｉ−５〜Ｉ−１０）から上記の手順を使用して合成した。所望の化合物４９ａ〜ｊを得るためのベンジルエステルの除去を、実施例３、工程Ｅについて記載した手順を使用して定量的収率で実施した（反応時間＝２〜３時間）。
【０１９８】
５０ａ〜ｊの合成：４９ａ（０．１２ｍｍｏｌ）の樹脂結合化合物Ｈ（０．０３９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｍｏｌ／０．２４ｍｍｏｌ、反応時間＝４時間）を使用して、中間体Ｈ、工程２について記載したように実施した。反応混合物をＤＭＦ（４×４ｍＬ）、ＴＨＦ（２×４ｍＬ）およびジクロロメタン（２×４ｍＬ）で洗浄して、樹脂結合化合物５０ａを得た。同様の手順を５０ｂ〜ｊの合成のために用いた。
【０１９９】
５１ａ〜ｊの合成：樹脂結合化合物５０ａ（０．０３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液で雰囲気温度で４時間処理した。樹脂をジクロロメタン中２０％ｖ／ｖｉＰｒＯＨ（２×４ｍＬ）、ＴＨＦ（２×４ｍＬ）、５０％ｖ／ｖＴＨＦ水溶液（２×４ｍＬ）、ＴＨＦ（２×４ｍＬ）およびジクロロメタン（４×４ｍＬ）で洗浄して、樹脂結合化合物５１ａを得た。同様の手順を５１ｂ〜ｊの合成のために用いた。
【０２００】
４８〜５７の合成：樹脂結合化合物５１ａ（０．０３９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン中５％ｖ／ｖＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。５分間振盪した後、反応混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）を含有するバイアル中に濾過した。濾液を真空遠心分離によって濃縮して、所望の化合物４８を得た。同様の手順を４９〜５７の合成のために使用した。
【０２０１】
スキーム７
【化１１４】
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【０２０２】
表９
【化１１５】
2004515464.tif 000106
【表２３】
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【０２０３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、Ｒ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０ （１９９９） ２６８−２７５（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【０２０４】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ノヴァバイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Ｌａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓ）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【０２０５】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７ （１９９８） ３３９２−３４０１）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Ｂｉｏｒａｄ）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６ ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【０２０６】
基質の合成および精製：基質の合成を、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（Ｋ． Ｂａｒｌｏｓ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ３７ （１９９１）， ５１３−５２０）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ２ＣＯ３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０２０７】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ． Ｈｏｌｍｂｅｒ ｅｔ ａｌ， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， Ｂ３３ （１９７９） ４１０−４１２）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。電子スプレイイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。
【０２０８】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を決定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。
【０２０９】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉ ｅｔ ａｌ．、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋｃａｔ）を計算した。
【０２１０】
阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は非阻害初速度であり、ｖｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］０は使用した基質濃度である）に従ってｖ０／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を用いてＫｉ＊値を計算した。
【０２１１】
本発明の種々の化合物について得られたＫｉ＊値を上記の表に示す。表中、化合物はＫｉ＊値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。
【０２１２】
本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004515464.tif 000229
2004515464.tif 000230