(57)【要約】式（Ｖ）【化１】2004523464.tif 000021（式中、環１には、環若しくは複素環、又は、アリール環若しくはヘテロアリール環が含まれ、前記の環には全て４〜８個の炭素原子（「Ｘ」及び「Ｙ」もこの数に数える）が含まれる；Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４には環１の置換基が含まれる；Ｘ又はＹのいずれかは任意であり、存在する場合には、Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基が含まれる；Ｚ、Ｒ５及びＲ５’は任意であり、Ｚが存在する場合には、Ｚには置換基Ｒ５、Ｒ５’を有する低級アルキル基が含まれる；Ｒ６及びＲ６’には、ＺとＮを単結合で結びつけている、又は、Ｚが存在しない場合にはＮと環１を結びつけている置換基が炭素原子上に含まれる；Ｎには、Ｅと単結合で結合していて、かつ、置換基としてＲ７を有しているアミン又はアミドの窒素原子が含まれる；Ｅには糖が含まれる）に記載の親水性で輸送可能なＮ−結合グリコシルドーパミン作動性プロドラッグ化合物。
2004523464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
2004523464.tif 000017
（式中、
環１には、環若しくは複素環、又は、アリール環若しくはヘテロアリール環が含まれ、前記の環には全て４〜８個の炭素原子（「Ｘ」及び「Ｙ」もこの数に数える）が含まれる；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４には環１の置換基が含まれる；
Ｘ又はＹのいずれかは任意であり、存在する場合には、Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基が含まれる；
Ｚ、Ｒ５及びＲ５’は任意であり、Ｚが存在する場合には、Ｚには置換基Ｒ５、Ｒ５’を有する低級アルキル基が含まれる；
Ｒ６及びＲ６’には、ＺとＮを単結合で結びつけている、又は、Ｚが存在しない場合にはＮと環１を結びつけている置換基が炭素原子上に含まれる；
Ｎには、Ｅと単結合で結合していて、かつ、置換基としてＲ７を有しているアミン又はアミドの窒素原子が含まれる；
Ｅには糖が含まれる；
Ｅが単糖である場合は、ＥはＣ６グルクロン酸ではなく、Ｅがオリゴ糖である場合は、Ｅはシクロデキストリンではない）
に記載の親水性で輸送可能なドーパミン作動性プロドラッグ化合物。
【請求項２】
環１には置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環が含まれ、Ｘ又はＹのいずれかにはハロゲン又は酸素が含まれ、もう一方のＸ又はＹには炭素原子が含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３がヒドロキシル基である
ことを特徴とする請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロアルコキシ基、チオアミド基、アミドスルホニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、アミノカルボニル基及びアルキルアミンカルボニル基からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素数２の低級アルキル鎖が含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素数１の低級アルキル鎖が含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項７】
Ｚには炭素数１又は２の低級アルキル基が含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項８】
置換基Ｒ５及びＲ５’が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシル基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基及びジアルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ６’が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基及びジアルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項８に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１０】
Ｚ及びＲ６にはカルボニル基が含まれ、Ｎにはアミドが含まれ、Ｒ７が水素である
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１１】
Ｒ７には水素が含まれ、Ｎにはアミンが含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１２】
Ｅ置換基が単糖、二糖、三糖及びオリゴ糖の基からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１３】
Ｅ単糖には、アルドース、ケトアルドース、アルジトール、ケトース、アルドン酸、ケトアルドン酸、アルダル酸、ケトアルダル酸、アミノ糖、ケトアミノ糖、ウロン酸、ケトウロン酸、ラクトン及びケトラクトンからなる群より選択される糖の基が含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１４】
更に、前記糖の基が、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース及びノノースの基及びそれらの誘導体からなる群より選択されるものである
ことを特徴とする請求項１３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１５】
前記ペントース基には直鎖炭素鎖、フラノシル環又はそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１６】
前記ヘキソース基には直鎖炭素鎖、フラノシル環、ピラノシル環又はそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１７】
更に、前記ヘキソース基が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、フルクトース、リボヘキスロース、アラビノヘキスロース、リキソヘキスロース及びそれらの誘導体からなる群より選択されるものである
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１８】
更に、前記ペントース基が、リボース、アラビノース、キシロース、リキソ−ス、リブロース、キシルロース及びそれらの誘導体からなる群より選択されるものである
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１９】
前記ヘプトース残基にはセドヘプツロース及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２０】
前記ノノース残基には、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ジアセチルノイラミン酸及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２１】
グルコース、ガラクトース、フルクトース又はそれらの誘導体が更に含まれる
ことを特徴とする請求項１７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２２】
前記二糖、三糖及びオリゴ糖には糖ホモポリマー又は糖ヘテロポリマーが含まれる
ことを特徴とする請求項１２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２３】
前記糖ホモポリマーには、エリトラン（ｅｒｙｔｈｒａｎ）、トレアン（ｔｈｒｅａｎ）、リバン（ｒｉｂａｎ）、アラビナン（ａｒａｂｉｎａｎ）、キシラン（ｘｙｌａｎ）、リキサン（ｌｙｘａｎ）、アラン（ａｌｌａｎ）、アルトラン（ａｌｔｒａｎ）、グルカン、マンナン、グラン（ｇｕｌａｎ）、イダン（ｉｄａｎ）、ガラクタン（ｇａｌａｃｔａｎ）、タラン（ｔａｌａｎ）、フルクタン（ｆｒｕｃｔａｎ）及びそれらの誘導体からなる群より選択されるグリコシドが含まれる
ことを特徴とする請求項２２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２４】
前記糖ヘテロポリマーには、エリトロシド（ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｄｅ）、トレオシド（ｔｈｒｅｏｓｉｄｅ）、リボシド（ｒｉｂｏｓｉｄｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、キシロシド（ｘｙｌｏｓｉｄｅ）、リキソシド（ｌｙｘｏｓｉｄｅ）、アロシド（ａｌｌｏｓｉｄｅ）、アルトロシド（ａｌｔｒｏｓｉｄｅ）、グルコシド、マンノシド（ｍａｎｎｏｓｉｄｅ）、グロシド（ｇｕｌｏｓｉｄｅ）、イドシド（ｉｄｏｓｉｄｅ）、ガラクトシド、タロシド（ｔａｌｏｓｉｄｅ）、フルクトシド（ｆｒｕｃｔｏｓｉｄｅ）及びそれらの誘導体からなる群より選択されるグリコシドが更に含まれる
ことを特徴とする請求項２２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２５】
前記グリコシドには、リバン、アラビナン、グルカン、ガラクタン、マンナン及びそれらの誘導体が更に含まれる
ことを特徴とする請求項２３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２６】
前記グリコシドには、リボシド、アラビノシド、グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、フルクトシド及びそれらの誘導体が更に含まれる
ことを特徴とする請求項２４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２７】
前記グルカンには、マルトース、アミロース、グリコーゲン、セロビオース、アミロペクチン、ヘパリン及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項２５に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２８】
前記グルコシドにはスクロース及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項２６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２９】
前記フルクトシドにはフコシドラクトース及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項２６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３０】
前記ガラクトシドには、ラクトース、ヒアルロン酸、ペクチン及びそれらの誘導体が含まれる
ことを特徴とする請求項２６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３１】
式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄ
【化２】
2004523464.tif 000018
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ヒドロキシル基、水素、メチル基、ハロゲン、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アルコキシル基、ケトン基、カルボキシル基、アミン、アミド基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−メチル基、Ｎ−結合低級アルキル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、リン酸基、硫酸基及びチオール基からなる群より選択される）
に記載の糖を更に含む
ことを特徴とする請求項１７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３２】
哺乳類の細胞においてドーパミン受容体に結合する化合物が更に含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３３】
神経細胞においてドーパミン輸送体に結合し、かつ、ドーパミン輸送体によって輸送可能な化合物が更に含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３４】
糖輸送体に結合し、かつ、糖輸送体によって輸送可能な化合物が更に含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３５】
内皮細胞によって血液脳関門において輸送可能な化合物が更に含まれる
ことを特徴とする請求項１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項３６】
１種以上の添加剤、安定剤、担体、結合剤、緩衝剤、賦形剤、充填剤、皮膚軟化剤、錠剤分解物質、潤滑剤、抗菌剤を含有し、かつ、式Ｖ
【化３】
2004523464.tif 000019
（式中、
環１には、環若しくは複素環、又は、アリール環若しくはヘテロアリール環が含まれ、前記の環には全て４〜８個の炭素原子（「Ｘ」及び「Ｙ」もこの数に数える）が含まれる；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４には環１の置換基が含まれる；
Ｘ又はＹのいずれかは任意であり、存在する場合には、Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基が含まれる；
Ｚ、Ｒ５及びＲ５’は任意であり、Ｚが存在する場合には、Ｚには置換基Ｒ５、Ｒ５’を有する低級アルキル基が含まれる；
Ｒ６及びＲ６’には、ＺとＮを単結合で結びつけている、又は、Ｚが存在しない場合にはＮと環１を結びつけている置換基が炭素原子上に含まれる；
Ｎには、Ｅと単結合で結合していて、かつ、置換基としてＲ７を有しているアミン又はアミドの窒素原子が含まれる；
Ｅには糖が含まれる；
Ｅが単糖である場合は、ＥはＣ６グルクロン酸ではなく、Ｅがオリゴ糖である場合は、Ｅはシクロデキストリンではない）
に記載の親水性で輸送可能なドーパミン作動性プロドラッグ化合物を含有するドーパミン作動性医薬組成物。
【請求項３７】
皮膚投与、経口投与、頬投与、トローチ（ｔｒｏｕｃｈ）投与、非経口投与、注射、直腸内投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、気管支内投与及び眼内投与に好適な形態が更に含まれる
ことを特徴とする請求項３６に記載のドーパミン作動性医薬組成物。
【請求項３８】
前記形態が、シロップ、エリキシル剤、錠剤、カプセル、非経口溶液、注射液、鼻薬及び目薬、並びに、粉末、顆粒、除放性カプセル、皮膚軟化用クリーム、軟膏、妊娠帯、徐放性脂溶性貼付剤、トローチ及び坐薬からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項３７に記載のドーパミン作動性医薬組成物。
【請求項３９】
添加剤、安定剤、担体、結合剤、緩衝剤、賦形剤、充填剤、皮膚軟化剤、錠剤分解物質、潤滑剤又は抗菌剤のうちの１種以上を、式Ｖ：
【化４】
2004523464.tif 000020
（式中、
環１には、環若しくは複素環、又は、アリール環若しくはヘテロアリール環が含まれ、前記の環には全て４〜８個の炭素原子（「Ｘ」及び「Ｙ」もこの数に数える）が含まれる；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４には環１の置換基が含まれる；
Ｘ又はＹのいずれかは任意であり、存在する場合には、Ｘ及びＹにはそれぞれ炭素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基が含まれる；
Ｚ、Ｒ５及びＲ５’は任意であり、Ｚが存在する場合には、Ｚには置換基Ｒ５、Ｒ５’を有する低級アルキル基が含まれる；
Ｒ６及びＲ６’には、ＺとＮを単結合で結びつけている、又は、Ｚが存在しない場合にはＮと環１を結びつけている置換基が炭素原子上に含まれる；
Ｎには、Ｅと単結合で結合していて、かつ、置換基としてＲ７を有しているアミン又はアミドの窒素原子が含まれる；
Ｅには糖が含まれる；
Ｅが単糖である場合は、ＥはＣ６グルクロン酸ではなく、Ｅがオリゴ糖である場合は、Ｅはシクロデキストリンではない）
に記載の親水性で輸送可能なドーパミン作動性プロドラッグ化合物に添加する工程が含まれる医薬組成物の調製方法。
【請求項４０】
式Ｉ
「Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ」
式Ｉ
（式中、
Ａには、神経細胞においてドーパミン受容体及びドーパミン輸送体の両方に結合することができる環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環が含まれる；Ｂには、Ａ及びＤのそれぞれに単結合で結合している架橋性低級アルキル基が含まれる；Ｄには、Ｂ及びＥのそれぞれに単結合で結合しているアミド又はアミンが含まれる；Ｅには糖部位が含まれる）
に記載の化合物が含まれ、
前記式Ｉの化合物は、腸管糖輸送体によって完全な形で輸送可能であり、血中で完全な形で輸送可能であり、血液脳関門を通過して完全な形で輸送可能であり、ドーパミン輸送体によって輸送可能であり、かつ、神経細胞においてドーパミン受容体に結合することができ、
前記医薬組成物は脱炭酸酵素阻害剤又はモノアミン酸化酵素阻害剤を含まず、かつ、
Ｅが単糖である場合は、ＥはＣ６グルクロン酸ではなく、Ｅがオリゴ糖である場合は、Ｅはシクロデキストリンではない
パーキンソン病とその関連疾患の患者における代謝性補充療法用の親水性プロドラッグドーパミン作動性医薬組成物。
【請求項４１】
腸管輸送系によって完全な形で輸送され、かつ、代謝又はグルクロン酸抱合されないようなドーパミン誘導体化合物を含有するドーパミン作動性アゴニスト医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物には脱炭酸酵素阻害剤又はモノアミン酸化酵素阻害剤のいずれもが含まれず、かつ、前記プロドラッグ化合物には血液脳関門を通過して完全な形で輸送可能な化合物が含まれないような、カルボン酸を有さないドーパミン誘導体プロドラッグ化合物を含有するドーパミン作動性アゴニスト医薬組成物。
【請求項４３】
胃腸細胞において腸管糖輸送体の輸送速度を上方制御することができ、かつ、神経細胞においてドーパミン作動性受容体の結合活性を上方制御することができるようなドーパミン誘導体プロドラッグ化合物を含有する、ドーパミン作動性アゴニスト医薬組成物。
【請求項４４】
ドーパミン誘導体化合物のための安定な経皮的輸送系が含まれるドーパミン作動性アゴニスト医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ドーパミン作動性組成物、その調製方法、及び、パーキンソン病とその関連疾患を含む神経性疾患の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
報告によると、５０歳を超える５０人に一人、及び、７０歳を超える２０人に一人がパーキンソン病に冒されている。１８１７年に説明された、黒質線条体ニューロンの進行性喪失、安静時振戦を伴った振戦麻痺、筋固縮及び動作緩慢によって特徴付けられる神経系の変性疾患、この疾患の原因、細胞生物学、生化学、並びに、病体生理学は依然として強く考察され、研究が続けられている分野である。パーキンソン病患者における臨床症候学及び進行性臨床症候学に関係のある疾患としては、脳炎後症候群、ウィルソン病、脳血管外傷や脳卒中に至る二次性パーキンソニズム、痴呆、アルツハイマー病、ルー・ゲーリック病、精神運動制止、特定の統合失調症様症行動、不安症及びうつが挙げられる。パーキンソン病における初期の生化学的欠陥は、黒質線条体のドーパミン合成の喪失である。
【０００３】
ドーパミン、ノルエピネフリン及びエピネフリン等のカテコールアミンは、内臓神経の節前線維からの交感神経の衰弱に対して分化した神経節として応答する副腎髄質中でクロム親和細胞によって作られる。しかし、カテコールアミンは血液脳関門を通過しないので、中枢神経系における合成が必要である。ドーパミン前駆体であるＬドーパは、血液脳関門を容易に通過するが、不安定で、血液中ですぐに不活性化される。レボドパ（ドーパミン前駆体）とその誘導体はパーキンソン病の治療に用いられている。報告によると、静脈内に投与されたドーパミンは、血液脳関門は通過しないが、Ｄ１様及びＤ２様ドーパミン受容体に末梢において結合し、鬱血性心不全や高血圧等の末梢異常のための治療において有用である場合がある（例えば、Ｋｕｃｈｅｌ、１９９９年）。
【０００４】
パーキンソニズムの治療のための医薬組成物としては：
レボドパ（例えば、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．３２５３０２３；アメリカ特許Ｕ．Ｓ．３４０５１５９）、カルビドパ（例えば、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．３４６２５３６）、アミノインダン（例えば、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．５８９１９２３）、ベンズヒドリルアミン（例えばジフェンヒドラミン、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２４２７８７８）；ベンゼンメタンアミン（例えば、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２５９９０００；アメリカ特許Ｕ．Ｓ．５１９０９６５）、ピペリジン（例えば、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．４０１６２８０；ビペリデン、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２７８９１１０；トリヘキシフェニジル、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２６８２５４３）、ピロリジン（例えばプロシクリジン、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２８９１８９０）、トロピン（例えばベンズトロピン、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．２５９５４０５；ヒヨスチアミン、Ｆｏｄｏｒら、１９６１年）、クリプチン（例えばブロモクリプチン、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．３７５２８１４）及びエルゴリン（例えばペルゴリド、アメリカ特許Ｕ．Ｓ．４１６６１８２）が挙げられる。
【０００５】
内因的に、ドーパミンに変換される代謝性補充療法用化合物（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（例えばレボドパ等）は、Ｄ１様及びＤ２様ドーパミン作動性受容体ファミリーを刺激する。アゴニストはレボドパよりも臨床使用において理論的には優れている（すなわち、これらは酵素変換に依存するべきではないため）ため、レボドパは治療における有効性に欠けていることが示された。Ｄ２アゴニスト（例えばブロモクリプチン、リスリド及びペルゴリド）を直接作用させても、単独療法においては限られた有効性しか示さず、Ｌドーパに加えた付加療法として主に用いられる。最近、Ｄ１選択性イソクロマンドーパミンアゴニスト（Ｄ１−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）の新たな構造の類が同定されたことにより、パーキンソン病とその他の神経性疾患の治療においてＤ１選択性アゴニストを使用できる可能性について新たに関心が持たれている。
【０００６】
Ｌドーパ、レボドパ、カルジオドパ（Ｃａｒｄｉｏｄｏｐａ）（ドーパ脱炭酸酵素阻害剤）、デプレニル（ドーパミン分解性モノアミン酸化酵素を阻害する）、シネメット（徐放型レボドパ）及びこれらの複合薬や誘導体は、数多くの大きな不利を抱えている。一般的にこれらの薬剤は水溶性が悪く、半減期が比較的短い。慢性的な使用に伴う副作用として観察されたものには、症状の変動（ｍｏｔｏｒ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）、ピークドースジスキネジア（ｐｅａｋ−ｄｏｓｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、投薬頻度の増加、不随意運動、精神病、混乱、幻視、動作緩慢、固縮、振戦、胃腸及び泌尿器のディアントノミア（ｄｙａｎｔｏｎｏｍｉａ）、低血圧、並びに、認知力の低下が含まれる（Ｈｕｒｔｉｇ、１９９７年）。治療して３〜５年後に、患者が複雑な用量依存性の予測不可能な応答変動を発症することが多く、このために通常、治療の有効性が徐々に減少したり、異常不随意運動、投薬終了後障害（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）、及び、患者の能力障害における急激でほぼ即効性のオンオフ変化等の深刻な副作用の発症が見込まれるようになったりするに至る。慢性的な投薬に対する神経組織による「適応」は複雑であり、線条体後ニューロンにおけるドーパミン受容体の発現低下と代謝変化を含んでいる可能性がある。ある患者において、ジスキネジアと応答変動は、一定量の薬剤を継続して静脈点滴することにより制御されることが望ましいが、レボドパの水溶性が低いので、この案は実行不可能である。これらの神経学的な不利に加えて、経口ドーパ化合物のドーパミンへの胃及び胃腸における代謝はしばしば、（たとえ脱炭酸酵素阻害剤の存在下であっても）激しい吐き気や低血圧等の望ましくない副作用に至る可能性がある。経口投与されたレボドパのメチルエステルとエチルエステルは、これらと同様の問題を抱えている。このため、あらゆる現在の治療法は、深刻な副作用、生物学的利用能の問題又はその両方の問題を抱えており、パーキンソン病とその関連疾患における代謝補充治療のための改善された薬学的活性剤が長い間必要とされている（Ｈｕｒｔｉｇ、１９９７年）。例えば高血圧や先天性心疾患等の治療における末梢の使用のための、生物学的利用能及び有髄神経の浸透性が改良されたドーパミン作動性カテコールアゴニストもまた長い間必要とされている。
【０００７】
分子クローニングの研究により、ドーパミン受容体をコードする数種類の遺伝子が同定された。Ｄ１様受容体（ＳＣＨ２３３９０アゴニストにより薬理学的に認識された）は、アデニル酸シクラーゼを活性化して細胞内ｃＡＭＰを増加させる。２種類の遺伝子産物、すなわちＤ１ＡとＤ１Ｂが同定されている。Ｄ１Ｂは以前にＤ５として薬理学的に同定されていた可能性があり、ＳＣＨ２３３９０特異的アゴニスト活性の原因である可能性がある。Ｄ２様ドーパミン受容体（スピペロンアゴニスト及びスルピリドアゴニストにより薬理学的に認識された）は、脳の異なる部位に発現している多様な可能性のあるスプライスバリアントをもつ３種類の遺伝子、すなわちＤ２Ｓ、Ｄ２Ｌ、Ｄ３及びＤ４によってコードされているようである。Ｄ２様受容体はアデニル酸シクラーゼに連結しているようではなく、おそらくキナーゼの媒介によるリン酸化の結果、細胞間のｃＡＭＰ濃度を低下させている可能性がある。Ｄ２様受容体は、抗精神病薬を開発のためのターゲット、及び、統合失調症の治療のための可能性のあるターゲットとして、すなわち、結果として残留薬剤誘導性パーキンソン病を発症したり遅発性ジスキネジアの危険性が増加したりするクロルプロマジンの抗精神病的な影響に基づいて、同定された可能性がある。統合失調症は（現在）、脳の中脳辺縁系領域におけるドーパミン作動性伝達の活動過多に起因すると信じられている。現在までに、副作用の少ない抗精神病薬が開発されたが（例えばハロペリドール、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン）、統一された抗精神病のドーパミン作動性アンタゴニストや受容体の薬理学的特性は明らかになっておらず、具体的に検討中のアプローチとしては、（ｉ）Ｄ２様及びＤ１様受容体、並びに、５−ＨＴ２及びα１アドレナリン作動性受容体の遮断を目指した複合アプローチ、（ｉｉ）Ｄ２サブタイプ、例えばＤ３及び／又はＤ４又はＤ２Ｌ／Ｓ及びＤ４、の遮断を目指した選択的アプローチ、（ｉｉｉ）ドーパミンの結合と競合するパーシャルアゴニストを開発する試み、等が挙げられる。
【０００８】
これまで２０年間に渉って行われた薬理学的研究の結果、Ｄ１受容体の活性化には比較的厳密な構造的要求、特に、化合物内に存在するあらゆる窒素原子に関しての構造的要求があることが示唆されているようである（例えば、Ｓｅｉｌｅｒら、１９９１年；Ｂｅｒｇｅｒら、１９８９年；Ｂｒｅｗｓｔｅｒら、１９９０年；Ｋａｉｓｅｒら、１９８２年；Ｄａｎｄｒｉｄｇｅら、１９８４年；Ｂｒｅｗｓｔｅｒら、１９９０年；Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋら、１９８５年；Ｒｉｇｇｓら；Ｓｅｉｌｅｒら、１９８２年；Ｓｈａｈら、１９９６年；Ｋｎｏｅｒｚｅｒら、１９９４年参照）。また、報告によれば、末端基（すなわちアミノ基）の性質、又は、ｎ−アルキル鎖の存在若しくは長さ（Ｉｏｒｉｏら、１９８６年）は、Ｄ１位における結合相互作用に影響を与える可能性がある。種々のファルマコフォアの経験に基づいて、数種の受容体モデルが提案されている（Ｓｅｉｌｅｒ、Ｍａｒｋｓｔｅｉｎら、１９８９年；Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎら、１９９０年；Ｂｒｅｗｓｔｅｒら、１９９０年；Ｋｎｏｅｒｚｅｒら、１９９４年；Ｓｎｙｄｅｒら、１９９５年；Ｍｉｎｏｒら、１９９４年）。比較すると、Ｄ２様受容体の薬理学的研究によって、全体的な構造にそれほど厳格な要求はないことだけでなく、あらゆる窒素原子周辺の制限が示唆されている（例えば、ＭｃＤｅｒｍｅｄら、１９７９年；Ｆｒｅｅｍａｎ、ＭｃＤｅｒｍｅｄ、１９８２年；Ｌｉｌｊｅｆｏｒｓら、１９８６年；ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒｂｅｅｍｄら、１９８７年参照）。
【０００９】
Ｎａ＋／Ｃｌ−依存性ドーパミン輸送体ＤＡＴ１の顆粒組織は、ドーパミンのシナプス間隙へのカルシウム依存性外部放出、及び、ドーパミン小胞のシナプス前ニューロンの細胞質へのエネルギー依存性内部再取り込みを媒介する。顆粒への生合成ドーパミンの取り込みは、小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ２、Ｍｉｌｌｅｒら、１９９９年参照）によって影響を受ける。ＤＡＴはまた、脳組織における他のモノアミンの動きを制御している可能性がある。コカイン、アンフェタミン、フェンシクリジン及び特定の抗うつ薬及び再吸収阻害剤は、ＤＡＴによるドーパミンの輸送を妨げる（例えば、Ｊｏｎｅｓら、１９９９年；Ｇｉｒｏｓら、１９９２年参照）。ＤＡＴの官能基は、ステロイドホルモンにより制御される可能性があり、Ｎａ＋に二次的に依存しており（Ｅａｒｌｅｓら、１９９９年）、調節的セカンドメッセンジャー系に（例えば、ホルボールエステルによるプロテインキナーゼＣの活性化に伴うＤＡＴの下方制御）、及び、イオン電流に（Ｍｅｌｉｋｉａｎら、１９９９年；Ｆｉｇｌｅｗｉｃｚら、１９９９年）結びついている（又は、結びついていない）可能性がある。正常被験者、並びに、パーキンソン病患者及び統合失調症等の神経精神医学的疾患患者の脳においてＤＡＴ（例えば側坐核内及び中脳部分内）、Ｄ１及びＤ２受容体（例えば黒質線条体経路内）を見つけるために放射性トレーサー画像検査法が用いられた（Ｖｅｒｈｏｅｆｆら、１９９９年参照）。アンタゴニストの構造活性研究は、（ｉ）ＤＡＴ輸送体はＮ置換感受性である可能性があること（Ｃｈｏｉら、２０００年）、（ｉｉ）Ｎ−フェニル置換類似体は輸送を阻害する可能性があること（Ｐｒａｋａｓｈら、１９９９年；Ｈｕｓｂａｎｄｓら、１９９９年）、（ｉｉｉ）エネルギー的に好ましくない環の舟型構造のうちＤＡＴに対して高い親和性をもつものがあること（Ｐｒａｋａｓｈら、１９９９年）、（ｉｖ）ＤＡＴタンパク質の構造転位が発生して内部へ取り込まれる可能性があること（Ｃｈｅｎら、２０００年）、（ｖ）ＤＡＴタンパク質は内在性Ｚｎ２＋結合部位を含有すること（Ｌｏｌａｎｄら、１９９９年）、（ｖｉ）ＤＡＴ輸送体の官能基は芳香族置換感受性があること（Ｈｕｓｂａｎｄｓら、１９９９年）、及び（ｖｉｉ）ＤＡＴ輸送体官能基の見かけ上秩序立てた動力学によると、まずＮａ＋に、次にドーパミンに、その後Ｃｌ−に結合する、ということを示唆した。
【００１０】
いくつかの組織における酵素系は、ドーパミン等のカテコールアミンを変化させるために存在する。モノアミン酸化酵素である、神経組織中のＭＡＯ−Ａ及び胃腸等その他の組織中のＭＡＯ−Ｂは、ドーパミン、並びに、２−フェニルエチルアミン及びベンジルアミンを発現させる優先的な活性をもつその他のカテコールアミンを、脱アミノする酸化還元酵素である。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼは、メチル基の通常ベンゼン環の３位における付加を触媒するサイトゾルの酵素である。Ｏ−メトキシル化誘導体は、グルクロン酸との共役によって更に改変されている可能性がある。非ニューロンのドーパミン輸送体の再吸収機構もまた、例えば腎臓に、存在する可能性がある（Ｓｕｇａｍｏｒｉら、１９９９年）。
【００１１】
薬剤の経口運搬は、特別な化学的試みを構成する、すなわち、腸管浸透、血液によって運ばれる運搬、血液脳関門透過性、及び、機能（受容体結合及び／又は代謝性）の有用性の維持が一般的に同時に要求される。更に中枢神経系活性薬剤は、特別挑戦的な更なる問題、すなわち低ｐＨでの安定性（又は保護作用）及び腸管輸送を構成する。アミノ酸、ビタミン及び糖類に対する腸管細胞内輸送機構は多様である。グルコース輸送は、最近レビューが報告された（Ｔａｋａｔａら、１９９７年）。グルコース輸送機構は、腸管輸送小胞及びＮａ＋／グルコース共輸送体（ＳＧＬＴｓ）、すなわち、細胞膜を通るＮａ＋勾配を利用することにより腸管刷子縁を通過するグルコースとガラクトースの活発な輸送をドライブするもの、を含む。測定の結果、小胞の輸送及びエキソサイトーシスの正味の速度は毎秒１万〜１００万個の範囲であると予測された（Ｗｒｉｇｈｔら、１９９７年）。報告によると、ＳＧＬＴ１におけるミスセンス変異の結果、グルコースとガラクトースの輸送ができなくなり、致命的となりかねない（Ｍａｒｔｉｎら、１９９６年）。Ｎａ＋依存性グルコース輸送担体のある種の糖特異性、構造的要求及び能力が、不純物を含んだ受容体膜製剤、及び／又は、受容体混合物を用いて調査され、ヒト赤血球におけるグルコシル輸送体（すなわちＧＬＵＴ１）は、（ｉ）Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４及びひょっとするとＣ６位の環内の酸素原子（ｔｈｅ  ｒｉｎｇ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｔｏｍｓ）が上記輸送タンパク質と水素結合を作ることができることが要求されるようであること、（ｉｉ）Ｃ５位の疎水基が上記輸送体に対する親和性を増加させる可能性があること（Ｂａｒｎｅｔｔら、１９７３年）が分かった。報告によると、腸内グルコース輸送体機構は、（ｉ）α−アノマーよりβ−アノマーであること、（ｉｉ）β−Ｄ−ガラクトースよりβ−Ｄ−グルコースであること、かつ、（ｉｉｉ）β−グルコシド＞α−グルコシド＞β−ガラクトシド＞α−ガラクトシドであることが好ましい。報告によると、グルコース及びガラクトースのα−アノマーは、Ｎａ＋非依存性脱グルコシル化（ｄｅｓｇｌｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）輸送の間にそれらのアグリコン構成要素に加水分解された（Ｍｉｚｕｍａら、１９９２年；Ｍｉｚｕｍａら、１９９３年；Ｍｉｚｕｍａら、１９９４年）。報告によると、抗ウィルス性配糖体についての明らかに関係のない研究により、（ｉ）Ｃ１位フェニル基置換配糖体及びパラ置換ブチル−フェニル誘導体はグルコース輸送体を阻害する可能性があること（Ａｒｉｔａら、１９８０年）、（ｉｉ）アルキル鎖又はカルボニル基（アグリコン置換基として）をもつＣ１位Ｏ−アシル配糖体誘導体はグルコース輸送の非透過性阻害剤として作用する可能性があること（Ｒａｍａｓｗａｍｙら、１９７６年）、及び、（ｉｉｉ）１−５−無水グルシトール（ａｎｈｙｄｒｏｇｌｕｃｉｔｏｌ）及び６−デオキシグルコースは輸送可能であること（Ａｌｖａｒａｄｏら、１９６０年）が分かった。このように、ドーパミン作動性受容体結合と同様に、従来技術により、腸管輸送には特別な化学構造を要求される可能性があるということを示唆している。
【００１２】
腸管輸送と異なり、血液脳関門における神経のグルコース輸送は、（ｉ）内皮細胞及びＧＬＵＴ１として知られるナトリウム非依存性促進拡散型輸送体によって（Ｋｕｍａｇａｉら、１９９９年）、及び、（ｉｉ）神経細胞においてはＧＬＵＴ３によって（Ｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｓ．Ｊ．ら、１９９８年）媒介されているようである。ＧＬＵＴ１もまた、ヒト赤血球に発現している主要なグルコース輸送体である。組織におけるグルコースの貯蔵量が（需要に比べて）低いため、神経組織は、通常の代謝活性をグルコース輸送にほぼ完全に依存している。このように、現在分かっていることによれば、ＧＬＵＴ１／３競合剤は望ましくない副作用を有している可能性があるということを示唆している。神経のＧＬＵＴ１／３の特異性については、現在盛んに調査されている分野である。
【００１３】
哺乳類においては、例えば腎臓及び腸管における肝グルクロノシルトランスフェラーゼ系及び酵素系が関与する、薬剤代謝産物のグルクロン酸抱合が多く見られる。報告によると、カテコールアミンのグルクロン酸抱合はラットにおいて重要な代謝経路であり、報告によると、ドーパミングルクロニドはラット脳脊髄液において同定されている（Ｗａｎｇら、１９８３年）。報告によると、ドーパミン作動性のアゴニスト及びアンタゴニストの性質について調査した多くの薬剤は、代謝及び／又はグルクロニドとして排出されている。例えば、ＳＣＨ２３３９０（シェリング社製試作品Ｄ１受容体アンタゴニスト、Ｂａｒｎｅｔｔら、１９９２年）、ＣＧＳ１５８７３（チバ・ガイギー社製ドーパミンアゴニスト、Ｌｅａｌら、１９９２年）、カルモキシロール（Ｃａｒｍｏｘｉｒｏｌｅ）（メルク社製ドーパミンアゴニスト、Ｍｅｙｅｒら、１９９２年）、オランザピン（リリー社製ドーパミン作動性化合物、Ｍａｔｔｉｕｚら、１９９７年）及びＣＰ−９３，３９３（ファイザー社製抗不安薬の候補、Ｐｒａｋａｓｈら、１９９８年）である。環状のパーキンソン病薬のこの一般的な類の中で、グルクロン酸抱合は、尿中排出及び胆汁中排出によるフェノール性薬剤の除去を目標づけるある一般的な機構であるということを示唆した研究者が何人かいる（例えば、Ｍｉｃｏら、１９８６年（インドロン（ｉｎｄｏｌｏｎｅ）アゴニスト）、Ｇｅｒｄｉｎｇら、１９９０年（Ｎ−０４３７、テトラリンアゴニスト）、Ｗａｎｇら、１９８３年（カテコールアミン）、Ｇｒｅｅｎら、１９９６年（ヒドロキシル化及びカルボキシル化フェノール化合物）、Ｐｏｃｃｈｉａｒｉら、１９８６年（イボパミン）、Ｃｌａｕｓｔｒｅら、１９９０年；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、１９８４年（ドーパミン））。報告によると、Ｓｈｉｎｄｏらは１９７３年に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて連結ラット腸ループにおけるＬ−及びＤ−ドーパの吸収を研究し、輸送及びドーパミングルクロニドへの代謝が活発であることを発見した。
【００１４】
血液脳関門は、ドーパミン等の多くの薬学的な活性化合物のニューロアキシャルな（ｎｅｕｒａｘｉａｌ）運搬を効果的に制限する。薬剤を脳へ運搬するために開示されたアプローチとしては、親水性薬剤の親油的付加及び改変（例えば塩化Ｎ−メチルピリジニウム−２−カルバルドキシム（ｃａｒｂａｌｄｏｘｉｍｅ）：２−ＰＡ：アメリカ特許Ｕ．Ｓ．３９２９８１３及びアメリカ特許Ｕ．Ｓ．３９６２４４７；Ｂｏｄｏｒら、１９７６年；Ｂｏｄｏｒら、１９７８年；Ｂｏｄｏｒら、１９８１年）、プロドラッグの生物学的活性化合物への結合（例えば、ニコチン酸に結合し、Ｎ−メチルニコチン酸エステル及びアミドを作るように改変されたフェニルエチルアミン：Ｂｏｄｏｒら、１９８１年；Ｂｏｄｏｒら、１９８３年、ＰＣＴ／ＵＳ８３／００７２５及びアメリカ特許Ｕ．Ｓ．４５４０５６４）、中枢作用性アミンへの誘導体化（例えばジヒドロピリジニウム４級アミン誘導体：ＰＣＴ／ＵＳ８５／００２３６）、及び、シクロデキストリン、錯体への化合物の封入（例えば、Ｙａｋｓｈら；アメリカ特許Ｕ．Ｓ．５１８０７１６）を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
多くの環式及び複素環式化合物のニューロアキシャルな（ｎｅｕｒａｘｉａｌ）運搬は、問題を抱えている。本発明の目的は、ドーパミン作動性化合物の低水溶性の問題、並びに、ドーパミン作動性薬剤が直面している、血液脳関門透過性が比較的低いこと等の、様々な輸送、受容体の結合及び安定性に関する問題を回避する、中枢神経系活性化合物の新規型を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要約
親水性で輸送可能なＮ−結合グリコシルドーパミン作動性プロドラッグ化合物、その調製方法及び使用を開示する。上記化合物は式Ｉ
「Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ」
式Ｉ
（式中、
「−」はそれぞれ単結合を構成し、
「Ａ」部位はドーパミン作動性環状基を構成し、
「Ｂ」部位は「架橋性」アルキル基を構成し、
「Ｄ」部位は窒素「リンカー」を構成し、
「Ｅ」部位は、後に記載の、例えば単糖、二糖、三糖又はオリゴ糖といった糖類を構成する）
の一般構造により説明される。このような構成の化合物は、（ｉ）ドーパミン作動性受容体のリガンドであり、（ｉｉ）腸管糖輸送系によって完全な形で輸送可能であり、（ｉｉｉ）内皮血液脳関門糖類輸送系によって完全な形で輸送可能であり、（ｉｖ）神経ドーパミン輸送体によって輸送可能であり、かつ、（ｖ）代謝性補充療法を行うために代謝可能であることが好ましい。
【００１７】
好ましい形態の詳細な説明
本発明の目的は、パーキンソン病とその関連疾患における代謝性補充療法のための改善された新規の物質（ＮＣＥ）を提供することである。また、本発明の目的は、親水性が増強され、すなわち血液によって運ばれる輸送が促進され、腸管輸送が改善され、血液脳関門内皮輸送が改善され、かつ、ニューロンの輸送が改善されていることを同時に満たすドーパミン作動性ＮＣＥを提供することである。本発明の別の目的は、Ｎ位が置換されているにも関わらずドーパミン作動性受容体が構造的に結合していなければならないという要求を予想外にも満たす、Ｎ−置換ドーパミン作動性化合物であるＮＣＥを提供することである。また、本発明の別の目的は、腸管グルコース輸送体を予想に反して阻害しないが、代わりにこのタンパク質によって輸送可能であるドーパミン作動性（ジヒドロキシフェニル）グリコシル化合物を含有するＮＣＥを提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）によって予想に反して脳内で輸送可能であるＮ−置換化合物を提供することである。また、本発明の別の目的は、ＤＡＴを阻害しないＮ−フェニル誘導体を提供することである。本発明の別の目的は、ＤＡＴを結合し、通常の通りＮａ＋とＣｌ−がＤＡＴに乗せられるのを阻害しない、又は、ドーパミンの内部への輸送に必要なＤＡＴタンパク質における正常な構造的立体配置的な変化を阻害しないＮ−フェニル誘導体化合物を提供することである。本発明の別の目的は、輸送体の機能を、例えば細胞プロテインキナーゼを活性化する等して、下方制御しないドーパミン作動性アゴニスト及びパーシャルアゴニスト化合物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、モノアミン酸化酵素、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、又は、腸及び胃で働いているグルクロン酸抱合機構によって改変されない化合物を提供することである。また、本発明の別の目的は、腸管輸送機構によって、予想外にも代謝又はグルクロン酸抱合されず、その代わり完全な形で輸送されるドーパミン作動性プロドラッグＮＣＥを提供することである。また、本発明の別の目的は、腸の又は脳のグルコース又は予想外にもドーパミン輸送を悪化させてしまわないドーパミン作動性ＮＣＥの類を提供することである。本発明の別の目的は、例えば上限５００ｍｇ／ｍＬの、高度な水溶性を生来有しているドーパミンＮＣＥを提供することである。
【００２０】
このように、本発明の別の目的は、経口投与された場合に完全な形で腸管を通過して逐次輸送可能であり、血中でも輸送可能であり、血液脳関門を通過する輸送も可能であり、ＤＡＴ輸送体によっても輸送可能であり、ドーパミン受容体に結合可能である親水性治療用ＮＣＥプロドラッグ医薬組成物を提供することである。本発明の別の目的は、パーキンソニズムとその関連疾患の患者に対する代謝性補充療法のための医薬組成物を提供することである。また、当該ＮＣＥプロドラッグ化合物が特別な水溶性を有するため、本発明の別の目的は、比較的少量の治療有効単位投与量での投与を可能にする、比較的高濃度の活性成分を含有する新規医薬組成物を提供することである。すなわち、上記医薬組成物は、多投薬性、徐放性、皮下及び皮内用、鼻腔内用、頬用、並びに、トローチ（ｔｒｏｕｃｈ）医薬組成物や、定常状態の血漿濃度を達成するために設計された医薬組成物として有利である。
【００２１】
本発明の別の目的は、反応性カルボン酸を持たず、パーキンソン病の治療において脱炭酸酵素又はモノアミン酸化酵素の阻害剤を共に投薬しなくてもよい、生物学的に利用可能なドーパミン作動性ＮＣＥプロドラッグを提供することである。本発明の別の目的は、例えばグルコサミニダーゼやガラクトサミニダーゼ等の、脳アミダーゼによって活性化される可能性があるドーパミン作動性ＮＣＥプロドラッグ化合物を提供することである。本発明の別の目的は、胃腸細胞における腸管糖輸送体の発現及び輸送速度を上方制御することによってそれら自身の輸送を促進する可能性のあるドーパミン作動性ＮＣＥプロドラッグ化合物を提供することである。本発明の別の目的は、パーキンソン病性の吸収不良、不安定な胃腸吸収、不規則な胃収縮等を補償する可能性のある糖輸送体増強機能（すなわちドーパミン作動性基）を有するドーパミン作動性ＮＣＥプロドラッグ化合物を提供することである。
【００２２】
また、本発明の別の目的は、ドーパミン作動性受容体機能を上方制御できるドーパミン受容体増強官能部位（すなわち糖又はオリゴ糖基）を有する、すなわち、得られる機能性黒質線条体ニューロンの数が限られており、かつ、グルタミン酸誘導性ジスキネジアが起こる可能性が明らかである、進行したパーキンソニズムにおいて特に有用なドーパミン作動性ＮＣＥプロドラッグ化合物を提供することである。本発明の別の目的は、従来の多くのドーパ化合物では化学的に不安定なため不可能であった、経皮的運搬に適した安定なドーパミン作動性医薬組成物を提供することである。
【００２３】
出願人らは、１つの化学物質がグルコース輸送体及びドーパミン受容体にそれ自身の輸送及び受容体の結合を促進するように影響を与え得るという従来の理解を信じていない。Ｆｉｓｃｈｅｒら（１９９５年）は、トリプタミン、５−ＯＨ−トリプタミン及びドーパミンは、グルコース輸送の約３〜５倍の増加、細胞表面のＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４の量のそれぞれ約１．８倍及び１．５倍の増加を誘発する可能性があると報告した。Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄら（１９７４年）は、ドーパミン等のカテコールアミンは、鳥類赤血球において３−Ｏ−メチルグルコース及びガラクトースの担体媒介輸送を刺激するかもしれないと示唆した。Ｃｏｆｆｅｙら（１９９４年）は、放射標識トロパンのラット線条体膜ドーパミン受容体への結合は、ブドウ糖やＮ−メチル−Ｄ−グルコサミンの存在下ではなくてスクロース、フルクトース及びマンノースの存在下で増加され得ると示唆した。上記各報告では測定結果を得るために、別個のドーパミン作動性化学物質と糖化学物質を用いていて、単一の化学物質を用いているわけではない。
【００２４】
本発明の実施形態は、親水性、生物学的利用能及び血液脳関門透過性が改善されたドーパミン作動性化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、ドーパミン作動性受容体、ドーパミン輸送体及びグルコース輸送体タンパク質に結合できる新規化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、以下の全て、すなわち、腸管輸送体、血液輸送体及び血液脳関門輸送体の全てによって輸送可能なドーパミン作動性プロドラッグ化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、（ｉ）ドーパミン作動性受容体のリガンドであり、（ｉｉ）腸管糖輸送系によって完全な形で輸送可能であり、（ｉｉｉ）内皮血液脳関門糖輸送系によって完全な形で輸送可能であり、（ｉｖ）神経ドーパミン輸送体によって輸送可能であり、かつ、（ｖ）代謝性補充療法を行うために代謝可能であるグリコシルプロドラッグ化合物を含むドーパミン作動性プロドラッグ化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、例えば鬱血性心不全や高血圧等の末梢疾患の治療において、様々な異なる治療的使用の可能性を見出した新規ドーパミン作動性アゴニスト及びパーシャルアゴニスト化合物を提供する。
【００２５】
以下の開示を体系化するために、そして当該化合物及びその構成成分の構造の範囲と幅をより理解するために、本発明の実施形態は式Ｉ
「Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ」
式Ｉ
（式中、
「−」はそれぞれ単結合を構成し、
「Ａ」部位はドーパミン作動性環状基を構成し、
「Ｂ」部位は「架橋性」アルキル基を構成し、
「Ｄ」部位は窒素「リンカー」を構成し、
「Ｅ」部位は、後に記載の、例えば単糖、二糖、三糖又はオリゴ糖といった糖類を構成する）
の一般構造により説明される。ある好ましい式Ｉの当該化合物を、その代表例として、すなわち、ある好ましい構成成分を開示した下記式ＶＩＩ及びＶＩＩＩとして下記に記載している。明細書を記載するにあたり、式Ｉに関する一般用語の意味を以下に示す。すなわち、
【００２６】
「Ａ部位（上記式Ｉ）」の説明で用いている「ドーパミン作動性環状ラジカル」は、下記式ＩＩ（上記、Ｂ部位に単結合で結合しているように描かれている）：
【００２７】
【化１】
2004523464.tif 000003
【００２８】
（式中、
環１は、約４〜８個の炭素原子（「Ｘ」及び「Ｙ」もこの数に数える）から構成される、置換されていてもよい環若しくは複素環、又は、置換されていてもよい芳香環を含む；環１は好ましくは、置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環を含む；最も好ましくは、置換されたアリール環である；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は対象である環への任意の置換基を含む；
Ｘ及びＹはそれぞれ、任意であり、存在する場合には、炭素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、好ましくは炭素原子又は炭素数２の低級アルキル鎖であり、最も好ましくは炭素原子１つである；
【００２９】
Ｒ０には水素が含まれる；
【００３０】
Ｒ１、Ｒ３又はＲ４には、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロアルコキシ基、チオアミド基、アミドスルホニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、アミノカルボニル基及びアルキルアミンカルボニル基から選択される基が含まれる；
【００３１】
Ｒ２にはヒドロキシル基が含まれる；かつ、好ましくは、Ｒ２及びＲ３のどちらにもヒドロキシル基が含まれ、Ｒ４には水素が含まれる）
の基を意味する。
【００３２】
「Ｂ部位（上記式Ｉ）」の説明で用いている「架橋」は、下記式ＩＩＩ（上記、Ａ部位及びＤ部位にそれぞれ単結合で結合しているように描かれている）：
【００３３】
【化２】
2004523464.tif 000004
【００３４】
（式中、
Ｚは、任意であり、存在する場合には、Ｒ５及びＲ５’によって置換されていてもよい低級アルキル基が含まれる；好ましくは、Ｚは存在しないか、又は、炭素数１若しくは２の低級アルキル基である；最も好ましくは、Ｚは存在しないか、又は、炭素原子１つである；かつ、Ｒ５及びＲ５’（Ｚが存在する場合）、並びに、Ｒ６及びＲ６’（Ｚが存在する場合）は、水素、ヒドロキシル基、アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシルカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基及びジアルキルアミノカルボニル基から選択される基を含む）
の基を意味するように意図したものである。
【００３５】
「Ｄ部位（上記式Ｉ）」の説明で用いている「リンカー」は、Ｂ部位をＥ部位と結びつけている、すなわち、下記式ＩＶ（式ＩのＢ部位及びＥ部位に結合しているように描かれている）：
【００３６】
【化３】
2004523464.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｎには一級アミン、二級アミン又はアミドの窒素原子が含まれ、Ｒ７は好ましくは水素原子又はメチル基であり、最も好ましくはＲ７は水素である）
によれば単結合２つでそれぞれ結合している、Ｒ７位が置換されていてもよいアミド又はアミンを意味する。
【００３８】
このように、上記の開示によると、構成成分Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式Ｉ）の群には、式Ｖ：
【００３９】
【化４】
2004523464.tif 000006
【００４０】
（式中、
式Ｖの構成成分は上記の通りである；「Ｚ」とＲ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’の関係は、シス又はトランスであってよい；かつ、「Ｎ」とＲ６、Ｒ６’、Ｒ７、「Ｚ」及び「Ｅ」の関係は、シス又はトランスのどちらであってもよい）
の一般構造を持つ化合物が含まれる。
【００４１】
「糖類」は、グリコシド結合で互いに結合したｎ個の糖サブユニットからなる単糖、二糖、三糖又はオリゴ糖を意味し、そのサブユニットは、ｎが１より大きい場合、（ｉ）構成成分である糖残基の型（例えばホモポリマー又はヘテロポリマー）、（ｉｉ）アキシャル又はエカトリアル環置換基、すなわちＲ８〜Ｒ１１（上記）の局在性、（ｉｉｉ）炭素原子の数（すなわちＣ１〜Ｃ９（上記））、及び、（ｉｖ）ヒドロキシル基の環内の炭素の位置及び配向といった点において同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
「Ｅ部位（上記式Ｉ）」の構成基の説明で用いる場合、「糖」とは単糖類とほぼ同じ意味で用いられており、炭素数３（トリオース）、炭素数４（テトラオース）、炭素数５（ペントース）、炭素数６（ヘキソース）、炭素数７（ヘプトース）、炭素数８（オクトース）又は炭素数９（ノノース）の置換されている又は置換されていない糖残基を意味する。式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄ：
【００４３】
【化５】
2004523464.tif 000007
【００４４】
は、式ＶＩａ及びＶＩｂにフィッシャー投影式の変形を用いて示し、かつ、式ＶＩｃ及びＶＩｄにヘイワース投影式の変形を用いて示しているように、ヘキソースの相互に関係する直鎖型、ヘミアセタール型及びアセタール型を示している。
【００４５】
式中、
式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄの間の双方向の矢印は、対象の糖残基が、直鎖型、アルドシル型、フラノシル型及びピラノシル型の間である平衡定数をもって相互に転換できることを意味する；かつ、フィッシャー及びヘイワース投影式はグルコシル残基の立体配置を示す式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ及びＶｄに説明のために記載されているのであって、下記の開示に更に記載しているように本発明の範囲を制限するものではない；
【００４６】
式ＶＩａ及びＶＩｂの「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、「６」等の数は、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６等、それぞれ異なる糖残基において、特に番号をつけた炭素原子を示すためのものである（すなわちＣＨ２ＯＨ）。ある任意の実施形態において、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄに描かれた炭素原子はあってもなくてもよく、例えばトリオースにおいてはＣ２、Ｃ３及びＣ４はない。慣習により、炭素原子の位置を示す数字は、アルドースの場合には鎖末端アルデヒドから、ケトースの場合にはケトンに最も近い鎖末端炭素原子から始まる。別の実施形態において、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４（式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄ）はあってもなくてもよい；Ｃ３は存在することが好ましい；Ｃ２、Ｃ３及びＣ４の全てが存在することが最も好ましい；
【００４７】
Ｃ５酸素原子とＣ１炭素原子をつないでいる任意の点線（式ＶＩｂ）は任意のエステル結合を意味し、この結合がない場合、式ＶＩｂは式ＶＩａに記載されているように非環式である；
【００４８】
ある実施形態において、Ｅ部位とＤ部位アミン又はアミド（上記）の結合は、対象のアミン又はアミドの窒素と、対象の糖のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５炭素原子のいずれかとの間に形成された単結合である（式ＶＩａ〜ＶＩｄ）。ヘキソース残基の場合、好ましくは、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ１、Ｃ２、Ｃ４又はＣ５炭素との間、最も好ましくは、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ１又はＣ２炭素との間に結合がある。ペントース残基の場合（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄに記載のＣ２残基が存在しない場合）、好ましくは、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ４又はＣ５炭素との間に結合がある（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄに描かれた通りである）。テトラオース残基の場合（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄのＣ２及びＣ４両残基が存在しない場合）、好ましくは、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ５又はＣ６炭素との間に結合がある（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄに描かれた通りである）。トリオース残基の場合（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄのＣ２、Ｃ３及びＣ４基が存在しない場合）、好ましくは、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ５又はＣ６炭素との間に結合がある（すなわち、式ＶＩａ〜ＶＩｄに描かれた通りである）。Ｅ部位がヘキソースであり、Ｄ部位アミン又はアミドとＣ１、Ｃ２又はＣ４炭素原子との間に結合があることが最も好ましい。
【００４９】
式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ及びＶＩｄによれば、Ｅ部位に存在していてもよい置換基には、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が含まれる；Ｄ部位がＣ１と炭素−窒素結合を作る場合、Ｒ８は水素であることが好ましい；Ｄ部位がＣ２と炭素−窒素結合を作る場合、Ｒ９は水素であることが好ましい；Ｄ部位がＣ３と炭素−窒素結合を作る場合、Ｒ１０は水素であることが好ましい；Ｄ部位がＣ４と炭素−窒素結合を作る場合、Ｒ１１は水素であることが好ましい；Ｄ部位がＣ１又はＣ２のいずれかと炭素−窒素結合を作ることが最も好ましい。
【００５０】
置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２（式ＶＩａ〜ＶＩｄ）は、ヒドロキシル基、水素、メチル基、ハロゲン、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アルコキシル基、ケトン基、カルボキシル基、アミン、アミド基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−メチル基、Ｎ−結合低級アルキル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、リン酸基、硫酸基及びチオール基から選択される。ある別の実施形態において、Ｒ１２が単糖であるグルコシル糖内に置換基として存在する場合にＲ１２がカルボキシル基ではない、すなわち、当該糖がＣ６グルクロン酸ではないという条件の時、Ｒ１２は単糖又は二糖であってよい；
【００５１】
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうち２つはヒドロキシル基である；最も好ましくは、Ｒ１０及びＲ１２はヒドロキシル基である。
【００５２】
Ｅ部位の糖残基の代表例には以下のものが含まれる。すなわち、ポリヒドロキシＣ１アルデヒド（例えばアルドース及びケトアルドース）；ポリオール、例えばＣ１アルデヒドカルボニル基のヒドロキシル基への還元の結果生じるポリオール（例えばアルジトール及びケトース）；ポリヒドロキシ酸、例えばＣ１アルデヒド及び／又は鎖末端ヒドロキシル基の酸化の結果生じるポリヒドロキシ酸（例えばアルドン酸、ケトアルドン酸、アルダル（ａｌｄａｒｉｃ）酸及びケトアルダル（ｋｅｔｏａｌｄａｒｉｃ）酸）；鎖中のヒドロキシル基のいずれかをアミノ基で置換した結果生じるアミノ糖（例えばアルドサミン（ａｌｄｏｓａｍｉｎｅ）及びケトサミン（ｋｅｔｏｓａｍｉｎｅ））；アルデヒド糖における鎖末端ヒドロキシル基のみを酸化した結果生じるアルデヒド酸（例えばウロン酸及びケトウロン酸）；及びそれらの様々なラクトン、すなわち、１−オキサシクロアルカン−２−オン構造を１つ持つヒドロキシカルボン酸の環式エステルである。対象の糖は、直鎖、及び／又は、上記に記載のように必要に応じて置換かつＤ部位に結合している環式３−、４−、５−、６−、７−、８−及び９−員環糖残基（例えばヘミアセタール及びアセタール）であってよい。
【００５３】
代表的なトリオース残基には、Ｄ−及びＬ−グリセルアルデヒドとその誘導体、例えばグリセルアルデヒド及びグリセル酸のリン酸塩、といったアルドース；Ｄ−及びＬ−ジヒドロキシアセトンとその誘導体といったケト糖が含まれる。代表的なテトラオース残基には、Ｄ−及びＬ−エリトロース、トレオース、ストレプトース及びアピオースといったアルドース；Ｄ−及びＬ−エリトルロースといったケト糖；及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なペントース残基には、リボース、アラビノース、キシロース及びリキソースといったＤ−及びＬ−アルドース；リブロース及びキシルロースといったＤ−及びＬ−ケトース；及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なヘキソース残基には、アルドシル型、フラノシル型及びピラノシル型の糖、例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、フルクトース、グルコノ−１，４−ラクトン、グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン、グルコノフラノノ−６，３−ラクトン等の環式及び非環式Ｄ−及びＬ−アルドース；リボヘキスロース、アラビノヘキスロロース（ｈｅｘｕｌｏｌｏｓｅ）、キシロヘキスロース及びリキソヘキスロースといったケトース；及びそれらの誘導体が含まれる。７つの元素からなる代表的な残基（すなわちヘプトース残基）には、例えばセドヘプツロースとそれらの誘導体が含まれる。９つの元素からなる代表的な残基（すなわちノノース残基）には、Ｎ−アセチルノイラミン酸とそれらの誘導体が含まれる。
【００５４】
代表的なものとしてはまた、Ｅ部位はシクロデキストリンではないという条件で、２−デオキシリボース、６−デオキシグルコース及び２−デオキシグルコース、キシロアスコルビルラクトン、ジギトキソース（２−デオキシアルトロメチロース）、フコース（６−デオキシ−ガラクトース）、グルコノラクトン、ガラコノラクトン、ラムノース（６−デオキシ−マンノース）、フルクトース（２−ケトアラボヘキソース）、アルダル酸、アルジトール、アルドン酸、ケトアルドン酸及びアミノ糖が含まれる。代表的なアルジトールには、例えばエリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビニトール、キシリトール、リキシトール、グルシトール、アロシトール（ａｌｌｏｓｉｔｏｌ）、アルトロシトール（ａｌｔｒｏｓｉｔｏｌ）、マンノシトール（ｍａｎｎｏｓｉｔｏｌ）、グロシトール（ｇｕｌｏｓｉｔｏｌ）、イドシトール（ｉｄｏｓｉｔｏｌ）、ガラクトシトール（ｇａｌａｃｔｏｓｉｔｏｌ）、タロシトール（ｔａｌｏｓｉｔｏｌ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なアルドン酸には、エリトロン酸、トレオン酸、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、リキソン酸、グルコン酸、アロン酸、アルトロン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸、ガラクトン酸、トロン酸（ｔｏｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なケトアルドン酸には、エリトロテトラウロソン酸（ｅｒｙｔｈｒｏ−ｔｅｔｒａｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トレオテトラウロソン酸（ｔｈｒｅｏ−ｔｅｔｒａｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リボペントウロソン酸（ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アラビノペントウロソン酸（ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、キシロペントウロソン酸（ｘｙｌｏ−ｐｅｎｔｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リキソペントウロソン酸（ｌｙｘｏ−ｐｅｎｔｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコヘキソウロソン酸（ｇｌｕｃｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アロヘキソウロソン酸（ａｌｌｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルトロヘキソウロソン酸（ａｌｔｒｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マンノヘキソウロソン酸（ｍａｎｎｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グロヘキソウロソン酸（ｇｕｌｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イドヘキソウロソン酸（ｉｄｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクトヘキソウロソン酸（ｇａｌａｃｔｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、タロヘキソウロソン酸（ｔａｌｏ−ｈｅｘｕｌｏｓｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの誘導体が含まれる。
【００５５】
代表的なアルダル酸には、エリトラル酸、トレアル酸、リバル酸、アラビナル酸、キシラル酸、リキサル酸（ｌｙｘａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アラル酸、アルトラル酸、グルカル酸、マンナル酸、グラル酸（ｇｕｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、イダル酸（ｉｄａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクタル酸、タラル酸（ｔａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なアミノ糖には、エリトロサミン（ｅｒｈｔｙｒｏｓａｍｉｎｅ）、トレオサミン（ｔｈｒｅｏｓａｍｉｎｅ）、リボサミン（ｒｉｂｏｓａｍｉｎｅ）、アラビノサミン（ａｒａｂｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、キシロサミン（ｘｙｌｏｓａｍｉｎｅ）、リキソサミン（ｌｙｘｏｓａｍｉｎｅ）、アロサミン（ａｌｌｏｓａｍｉｎｅ）、アルトロサミン（ａｌｔｒｏｓａｍｉｎｅ）、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、マンノサミン、グロサミン（ｇｕｌｏｓａｍｉｎｅ）、イドサミン（ｉｄｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトサミン、タロサミン（ｔａｌｏｓａｍｉｎｅ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なウロン酸には、エリトロスロン酸（ｅｒｙｔｈｒｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トレオスロン酸（ｔｈｒｅｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リボスロン酸（ｒｉｂｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アラビノスロン酸（ａｒａｂｉｎｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、キシロスロン酸（ｘｙｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リキソスロン酸（ｌｙｘｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アロスロン酸（ａｌｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルトロスロン酸（ａｌｔｒｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸、マンノスロン酸（ｍａｎｎｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グロスロン酸（ｇｕｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イドスロン酸（ｉｄｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクトスロン酸（ｇａｌａｃｔｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、タロスロン酸（ｔａｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なケトウロン酸には、ケトエリトロスロン酸（ｋｅｔｏ−ｅｒｙｔｈｒｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトトレオスロン酸（ｋｅｔｏ−ｔｈｒｅｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトリボスロン酸（ｋｅｔｏ−ｒｉｂｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトアラビノスロン酸（ｋｅｔｏ−ａｒａｂｉｎｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトキシロスロン酸（ｋｅｔｏ−ｘｙｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトリキソスロン酸（ｋｅｔｏ−ｌｙｘｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトアロスロン酸（ｋｅｔｏ−ａｌｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトアルトロスロン酸（ｋｅｔｏ−ａｌｔｒｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトグルクロン酸、ケトマンノスロン酸（ｋｅｔｏ−ｍａｎｎｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトグロスロン酸（ｋｅｔｏ−ｇｕｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトイドスロン酸（ｋｅｔｏ−ｉｄｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトガラクトスロン酸（ｋｅｔｏ−ｇａｌａｃｔｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ケトタロスロン酸（ｋｅｔｏ−ｔａｌｏｓｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの誘導体が含まれる。代表的なラクトンには、エリトロラクトン（ｅｒｙｔｈｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、トレオラクトン（ｔｈｒｅｏｌａｃｔｏｎｅ）、リボラクトン（ｒｉｂｏｌａｃｔｏｎｅ）、アラビノラクトン（ａｒａｂｉｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、キシロスラクトン（ｘｙｌｏｓｌａｃｔｏｎｅ）、リキソスラクトン（ｌｙｘｏｓｌａｃｔｏｎｅ）、アロラクトン（ａｌｌｏｌａｃｔｏｎｅ）、アルトロラクトン（ａｌｔｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、グルコラクトン（ｇｌｕｃｏｌａｃｔｏｎｅ）、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、グロラクトン（ｇｕｌｏｌａｃｔｏｎｅ）、イドラクトン（ｉｄｏｌａｃｔｏｎｅ）、ガラクトラクトン（ｇａｌａｃｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タロラクトン（ｔａｌｏｌａｃｔｏｎｅ）及びそれらの誘導体が含まれる。
【００５６】
好ましくは、対象のＥ部位には、リボース、グルコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース及びそれらの置換誘導体のＤ−及びＬ−エナンチオマーからなる群より選択されるアルドース又はケトースであるペントース又はヘキソースが含まれる。最も好ましくは、対象のＥ部位には、リボース、グルコース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルリボサミン、キシロース、マンノース及びアラビノースから選択されるアルドースのペントース又はヘキソースが含まれる。
【００５７】
「二糖」は、対象のＥ部位について用いる時、２つの糖残基の重合体を意味することを意図している。代表的な二糖には、上記のような糖のホモポリマー（例えば、マルトース及びセロビオース）及びヘテロポリマー（例えば、ラクトース及びスクロース）を含む。
【００５８】
「三糖」は、対象のＥ部位について用いる時、例えば上記のように、３つの糖残基の重合体を意味することを意図している。
【００５９】
「オリゴ糖」は、対象のＥ部位について用いる時、約４〜約１０個のホモ単糖（すなわち、全く同一の構成成分）又はヘテロ単糖（すなわち、異なる構成成分）から構成される重合体を意味することを意図している。Ｅ部位が式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ又はＶＩｄのものであって、Ｃ１とＣ４がグリコシド結合している場合はＲ８とＲ１１が水素であり、Ｃ１とＣ３が結合している場合はＲ８とＲ１０が水素であり、Ｃ１とＣ６が結合している場合はＲ８とＲ１２が水素であるという条件で、対象の構成成分の糖はそれぞれ、Ｃ１炭素原子とＣ４炭素原子の間に、又は、Ｃ１炭素原子とＣ３炭素原子の間に、又は、Ｃ１炭素原子とＣ６炭素原子の間に形成された一連のグリコシル結合（ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｂｏｎｄ）で互いに一列に結合している。
【００６０】
好ましくは、対象の二糖、三糖及びオリゴ糖のＥ部位は、単糖、二糖及び三糖に代謝並びに／又は酸加水分解することができ、かつ、哺乳類の糖輸送体によって輸送することができる。最も好ましくは、オリゴ糖として存在する場合、対象のＥ部位は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる代謝可能な二糖及び三糖の群から選択される残基を含む。
（ｉ）エリトラン（ｅｒｙｔｈｒａｎ）、トレアン（ｔｈｒｅａｎ）、リバン（ｒｉｂａｎ）、アラビナン（ａｒａｂｉｎａｎ）、キシラン（ｘｙｌａｎ）、リキサン（ｌｙｘａｎ）、アラン（ａｌｌａｎ）、アルトラン（ａｌｔｒａｎ）、グルカン（例えば、マルトース、イソマルトース、セロビオース）、マンナン、グラン（ｇｕｌａｎ）、イダン（ｉｄａｎ）、ガラクタン（ｇａｌａｃｔａｎ）、タラン（ｔａｌａｎ）及びそれらの置換誘導体等のホモポリマー
（ｉｉ）エリトロシド（ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｄｅ）、トレオシド（ｔｈｒｅｏｓｉｄｅ）、リボシド（ｒｉｂｏｓｉｄｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、キシロシド（ｘｙｌｏｓｉｄｅ）、リキソシド（ｌｙｘｏｓｉｄｅ）、アロシド（ａｌｌｏｓｉｄｅ）、アルトロシド（ａｌｔｒｏｓｉｄｅ）、グルコシド（例えば、スクロース（Ｇｌｃ−β１，４−Ｆｒｃ））、ガラクトシド（例えば、ラクトース（Ｇａｌ−β１，４−Ｇｌｃ））、マンノシド（ｍａｎｎｏｓｉｄｅ）、グロシド（ｇｕｌｏｓｉｄｅ）、イドシド（ｉｄｏｓｉｄｅ）、タロシド（ｔａｌｏｓｉｄｅ）及びそれらの置換誘導体等のヘテロポリマー
【００６１】
その他の代表的なオリゴ糖には以下のものが含まれる。すなわち、スクロース、グリコーゲン、フコシドラクトース、ラクツロース、ラクトビオン酸、アミロース、フルクトース、フルクトフラノース、シラビオース（ｓｃｉｌｌａｂｉｏｓｅ）、パノース（ｐａｎｏｓｅ）、ラフィノース、アミロペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ラミナリン、リケニン（ｌｉｃｈｅｎｉｎ）及びイヌリンである。好ましくは、対象のＥ部位は、オリゴ糖として存在する場合、グルコシル又はガラクトシルホモポリマー及びヘテロポリマー、例えばグルカン、ガラクタン、グルコシド及びガラクトシドからなる群より選択される。上記対象のＥ部位は、シクロデキストリン又はその誘導体ではない。
【００６２】
上記の開示により、本発明の実施形態は、本発明の意図及び目的の範囲内の様々な化合物を提供する。例えば、以下の式ＶＩＩａ及びＶＩＩｂは、Ｃ２でＡ−Ｂ−Ｄと結合していているＥ部位のアルドースヘキソース（式ＶＩＩａ）と相互転換可能なそのピラノース体（式ＶＩＩｂ）を模式的に示す。
【００６３】
【化６】
2004523464.tif 000008
【００６４】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１〜Ｒ１２は上記式Ｉにおける記載の通りである。
【００６５】
当業者であれば、上記に開示した構成要素から試験化合物を集めるための様々な合成経路を明確に理解できるであろう。本発明の試験化合物の機能性を測定する方法もまた従来公知である。例えば、リガンドのドーパミン作動性受容体への結合を測定する検査は、試験化合物が糖輸送体によって輸送可能であることを測定する検査として公知である。（更に、検査方法を例を挙げて開示したものを以下に添付している。）
【００６６】
また、好ましい実施形態において、本発明は次に示す式ＶＩＩＩＡ及びＶＩＩＩＢの、Ｎ結合型の輸送可能かつ代謝可能なドーパミン作動性化合物を提供する。
【００６７】
【化７】
2004523464.tif 000009
【００６８】
式中、
環１はＡ部位（上記に記載）；置換基Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ８；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は上記に記載、かつ、環２はＥ部位（同じく上記に記載）；
【００６９】
Ｔはアミン、アミド、ハロゲン、チオアミド基、オキシアミド基、ウレイド基、チオウレイド基、チオアミド基、ジチオアミド基、アセチル基、カルボン酸アミド、カルボキサミド、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基を含んでいても含んでいなくてもよく、好ましくはアミン又はアミド基を、最も好ましくはアミン基を含む；
【００７０】
ｎは１〜４の範囲から選択される整数である；ｍは０〜４の範囲から選択される整数である；ここで（ｍ＋ｎ）の値は１〜４の範囲から選択される整数である；
【００７１】
Ｒ２及びＲ３はヒドロキシル基である；
【００７２】
Ｒ０、Ｒ１及びＲ４は水素である；
【００７３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルキル基からなる群より選択される；
【００７４】
Ｒ１２は、水素、低級アルキル基、置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基又はハロゲンであり、好ましくは水素、低級アルキル基、ハロゲン置換若しくはヒドロキシル置換低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルコキシカルボニル基、チオアルコキシ基又はハロゲン、又は、単糖、二糖、三糖又はオリゴ糖である。最も好ましくは、Ｒ１２は水素、ヒドロキシル基又は置換低級アルキル基である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ４が水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びカルボニル基からなる群より選択される基を含む、好ましくはＲ１及びＲ４が水素、ヒドロキシル基又はハロゲンを含むもの（式ＶＩＩＩＡ又はＶＩＩＩＢの化合物）が提供される。
【００７６】
本明細書中で用いる場合、以下の用語は以下のような意味を表すことを意図している。
すなわち、
【００７７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ホウ素又は硫黄の原子、イオン又は基を意味する。ハロ基は、好ましくは塩素、ホウ素、チオール基及びスルホニル基であり、最も好ましくは塩素である。
【００７８】
「低級アルキル基」は、炭素原子を６個未満、好ましくは４個未満、最も好ましくは２又は３個含む炭化水素鎖を意味する。代表的な低級アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基及びｉ−ブチル基が含まれる。ここで好ましいアルキル基は、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基であり、最も好ましくはエチル基である。
【００７９】
「置換低級アルキル基」は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられている低級アルキル基を意味する。代表的な置換低級アルキル基には、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、チオール基、スルホニル基、メトキシ基等が含まれる。
【００８０】
「ハロ低級アルキル基」は、炭素鎖上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換わっている低級アルキル基を意味する。
【００８１】
「シクロアルキル基」は、約４個〜約９個の炭素原子、好ましくは約５個〜約７個の炭素原子、最も好ましくは６個の炭素原子からなる閉環した飽和単環炭化水素環を意味する。シクロアルキル化合物の代表的な例としては、フェニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ジアジニル基、モルホリニル基、イソオキサゾアニル基等が含まれる。
【００８２】
「複素環」は、約４個〜約８個の炭素原子及び約１個〜約２個の炭素原子以外の原子、好ましくは約５個〜約６個の炭素原子及び１個の（炭素原子ではない）ハロゲン原子又は酸素原子、最も好ましくは５個の炭素原子及び１個の（炭素原子ではない）ハロゲン原子又は酸素原子からなる閉環した飽和単環を意味する。
【００８３】
「芳香族基」及び「アリール基」は、ほとんど同じ意味を示すものとして用いられ、約３個〜約９個の炭素原子からなる、非局在化したπ電子系を持つ閉環した不飽和単環炭化水素環を意味する。対象のアリール環は、好ましくは約５個〜約７個の炭素原子、最も好ましくは６個の炭素原子からなる。代表的な芳香環はベンジル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアジニル及びピリダジニル基を含み、ベンジル基が好ましい。
【００８４】
「アミン」は、−ＮＨＲ置換基を意味する。
【００８５】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｒ’）Ｒ’’又は−ＨＮＣ（Ｏ）置換基を意味し、Ｒ’及びＲ’’は水素、又は、ヒドロキシル基、低級アルキル基若しくはアミノ基等の置換基である。好ましいアミノ基は、Ｒ’又はＲ’’が水素のものである。
【００８６】
「アルコキシ基」は、−ＯＲ置換基を意味する。
【００８７】
「ハロ低級アルキル基」は、ハロゲン置換低級アルキル基、好ましくは炭素数２〜６のハロゲン置換低級アルキル基、最も好ましくは炭素数２〜４の塩素又はフッ素置換低級アルキル基を意味する。
【００８８】
「アルコキシ低級アルキル基」は、Ｒが低級アルキル基、好ましくは炭素数２〜６の低級アルキル基、最も好ましくは炭素数２〜４の低級アルキル基を含む（上記）アルコキシ基を有する化合物を意味する。
【００８９】
「チオアルコキシ基」は、−ＳＯＲ置換基を意味する。
【００９０】
「アミノカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を意味する。
【００９１】
「アルキルアミノカルボニル基」は、Ｒが低級アルキル基である−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ置換基を意味する。
【００９２】
「アルコキシカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ置換基を意味する。
【００９３】
「カルボキサミド基」は、−ＮＲ’ＣＯＲ置換基を意味する。
【００９４】
「ジアルキルアミノカルボニル基」は、Ｒ’及びＲが低級アルキル基を構成している−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ置換基を意味する。
【００９５】
「ハロアルコキシ基」は、Ｒがハロアルキル基である−ＯＲ置換基を意味する。
【００９６】
「オキシアミド基」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−置換基を意味する。
【００９７】
「チオアミド基」は、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＨＮＣ（Ｓ）−置換基を意味する。
【００９８】
「アミドスルホニル基」は、−ＮＨＳＯ２−置換基を意味する。
【００９９】
「アルドース」は、一般型Ｈ［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣ（＝Ｏ）Ｈで、式中、ｎは１より大きい整数である糖のポリヒドロキシアルデヒドを意味する。対象のアルドースは、フラノシル型及びピラノシル型と平衡状態にあることが好ましい。
【０１００】
「ケトース」は、ケトアルドースとしても知られているが、アルデヒド基とケトンカルボニル基の両方を含む糖を意味する。対象のケトースは、分子内ヘミアセタール型と平衡状態にあることが好ましい。
【０１０１】
「アルダル酸」は、グリカル酸とほとんど同じ意味で用いられ、一般式ＨＯＣ（＝Ｏ）［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨの構造を持ち、式中、ｎは１より大きい糖のポリヒドロキシジカルボン酸を意味し、アルドースの両末端炭素原子を酸化してカルボキシル基にすることにより得ることができるようなものである。
【０１０２】
「アルジトール」は、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨの構造を持ち、式中、ｎは１より大きい非環式ポリオールを意味する。
【０１０３】
「アルドン酸」は、グリコン酸とほとんど同じ意味で用いられ、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨの構造を持ち、式中、ｎは１より大きいポリヒドロキシ酸を意味し、アルドースのアルデヒド基の酸化により得ることができるようなものである。
【０１０４】
「アミノ糖」は、アルコール性のＯＨ基１つをアミノ基で置き換えた（上記に記載の）糖を意味する。
【０１０５】
「グリコシル基」は、ヘキソース置換基、好ましくはグリコシル又はガラクトシル置換基を意味する。
【０１０６】
Ｎ−グリコシドとしても知られる「グリコシルアミン」は、アミノ−ＮＲ２基に付着したグリコシル基、好ましくはＮ−結合グリコシル又はガラクトシル置換基を意味する。
【０１０７】
「フラノース」は、環が５員環である糖のヘミアセタール環を意味する。
【０１０８】
「ピラノース」は、環が６員環であるヘキソースのヘミアセタール環を意味する。
【０１０９】
「糖輸送体」は、糖を結合してその糖を細胞上のある場所から別の場所に輸送できる細胞膜タンパク質を意味する。糖輸送体の代表的な例としては、グルコース輸送体（例えば、ＧＬＵＴ１、２、３、４及び５）、ガラクトース輸送体、マンノース輸送体、フルクトース輸送体、アラビノース輸送体等が含まれる。当業者には、本発明の試験化合物が糖輸送体に結合できる、すなわち、特異的かつ飽和的に結合するリガンドとして結合できることを示すことができる方法は認識されている。その例を下記に示す。１つの例証的な試験において、標識したリガンド（例えば、０．１ｎＭ〜１０ｍＭから選択される濃度で放射標識した３Ｈ）を、糖輸送体を有する一定分量の細胞（又は膜標本）と共に室温、３７℃及び４℃でインキュベートする。インキュベートした後、細胞（又は膜）を洗浄し（例えば、イソブチルフタレート又はスクロースクッション（ｃｕｓｈｉｏｎ）を用いた遠心分離により）、細胞（又は膜）ペレットに結合した標識リガンドの量を測定する（例えば、放射能の定量により）。この方法で得られた結果は、データのスキャッチャード結合分析を行うために用いることができ、これより試験化合物に対する輸送体の結合定数及び相対結合親和力を求める。
【０１１０】
本発明の実施形態は、ドーパ又はドーパミン（３−ヒドロキシチラミン）の一級アミンは糖と共有結合しているとして観察される可能性のある、又は、この化合物は、例えばグルコサミンやガラクトサミン等のアミノ糖と共有結合している「ドーパ様」置換基を有するとして観察される可能性のある様々なドーパミン作動性複合糖質を提供する。そのような観察を考慮することにより、当業者は、別の有力な出発物質試薬を用いて様々な別の合成経路を得ることができる。
【０１１１】
ドーパ及びドーパミン（及びその誘導体）の調製方法は公知であり、化学合成において出発物質として用いる様々な化合物が市販されている。その例をいくつか下記に記載する。同様に、ドーパミン及びＮ−アシルドーパミン及びドーパミングルコシドの検出方法及び定量方法は公知であり、例えば、それぞれ、０．１Ｍのリン酸二水素カリウム−リン酸バッファー（ｐＨ２．０）、及び、０．１Ｍのリン酸二水素カリウム−リン酸バッファー（ｐＨ３．０、アセトニトリル）（９３：７、ｖ／ｖ）におけるＨＰＬＣによる方法（Ｋａｗａｓａｋｉら、１９８３年）が挙げられる。複合混合物中でドーパミン誘導体とカテコールを区別するための一般的な分離方法及び検出方法も公知であり、例えば、２種の移動相（すなわち、アセトニトリル及びメタノール／オクチル硫酸ナトリウム）を用いた電気的検出によるＣ１８カラムクロマトグラフィーによる方法（Ｍｏｒｇａｎら、１９８７年）が挙げられる。最近では、陽イオンエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及びタンデム質量分析（ＥＳＭＳ−ＭＳ）が、複合溶液中の、グルコサミン、Ｎ−アセチルドーパミン、及び、グルコサミンのカテコールアミン付加物を同定するために用いられている（Ｋｅｒｗｉｎら、１９９９年、Ｋｅｒｗｉｎら、１９９６年、Ｋｅｒｗｉｎら、１９９７年）。
【０１１２】
Ａ−Ｂ−Ｄ（上記式Ｉ）と共有結合しているＥ部位の置換率を測定するための試験も公知である。例えば、結合しているアミノ糖に対するベンゾチアゾロンヒドラゾン試験が公知である。また、ＥｌｓｏｎとＭｏｒｇａｎの方法（例えば、Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年）に基づいてヘキソサミン又はＮ−アセチルヘキソサミンを測定する方法が公知である。この場合、発色団が形成されるために遊離の糖、例えば、加水分解によって放出された糖を必要とする。しかし、アミノ糖の定量的な遊離は、それらが強い酸性条件に対して非常に安定なために難しい可能性があり、この場合には３−メチル−２−ベンズチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩（ＭＢＴＨ）と弱酸性の条件下、例えば０．５ＮのＨＣｌ中で反応させて脱Ｎ−アセチル化し、生成したベンゾチアゾロンの比色定量測定及び定量を行う等の別の方法を用いる（例えば、Ｍａｎｚｉら、１９９３年、Ｓｃｈａｕｅｒ、１９７８年）。
【０１１３】
式Ｉの化合物の合成における出発物質として用いるのに適切なアルドース、ケトース、ピラノシル化合物、フラノシル化合物及びそれらの誘導体の調製方法も公知である。例えば、シュトレッカー型、フィッシャー型及びロイヒ（Ｌｅｕｃｈｓ）型の反応においてシアン化水素によりアルドン酸を経てアミノ糖を合成する経路（Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年、ｐｐ．１８−６２）；アルドースとアンモニア、ベンジルアミジン又はアリールアミンとのＫｕｈｎ型アミノニトリル縮合反応；アルドシルアミンをアミノケトンに転換する分子内アマドリ転位；糖エポキシドの直接のアミド化反応；硫酸エステル及びスルホンのアミノ化置換；フェニルヒドラゾン又はウロノニトリルの還元による合成；糖オキシム及びアジリジン誘導体の還元；ジアルデヒドによる閉環反応；及びヒドロキシル基のアキシャルとエカトリアルの間の様々な相互転換である。同様に、２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＧｌｃＮ）誘導体を例えばキチンのような天然物から得る経路が公知である（Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年、ｐｇ．６２）。グルコサミンをＮ−アセチル化及び選択的Ｎ−アシル化する方法も記載されている（Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年、ｐｐ．６３−６８）。また、Ｎ−アリール化合物をＮ−アルキル化及び合成するある方法も記載されている（Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年、ｐｐ．７１−７３）。しかし、一般的に収率が低い可能性があり、酸−アルコール混合物中でＮ−アセチル化アミノ糖のβ−Ｄ−グリコシドはα−Ｄ−型、すなわち、みかけ上逆反応が起こらない状態の変旋光体である可能性がある（Ｈｏｒｔｏｎ、１９６９年、ｐｐ．７１−７３及びｐｇ．９１）。
【０１１４】
通常の合成における目的は糖の炭素鎖を保持することである。しかし、それだけではなく、単純な試薬とクロマトグラフによらない簡単な後処理ができ、かつ、単純な保護基を用いる反応を用いて、安定で結晶でありかつ容易に精製できる産物を得ること、及び、おおむね適度に高い全収率（例えば各段階で７５％）を得ることを目的とする。オリゴ糖のＥ部位を用いて上記の目的を達成できる経路は比較的少ない。出発物質である糖原料は初期段階においてその互変異性型のうち１種の形で冷凍し、例えば、２１世紀になって初めて明らかになった固定化反応（例えば、非環式ジチオアセタールのメルカプタール化、フラノイド系のイソプロピリデン化又はピラノイドグリコシド、グリカール若しくはヒドロキシグリカールエステルの生成）を用いて保証された化学的性質を明確に付与することができる非環式フラノイド又はピラノイド誘導体を提供してもよい。また、対象の保護用置換基を導入してもよく、例えば、Ｄ−グルコース若しくはＤ−マルトースのベンゾイル化（すなわち、−ＯＢｚ保護基を形成すること）、又は、ピラノイドエンジオールオン（ｅｎｅｄｉｏｌｏｎｅ）（環の一方の側にキラル中心を２つ有するジヒドロピラノン）への転換が、わずかに塩基性の条件（例えばリヒテンターラーによって記載されているＮａＨＣＯ３）下でのイソプロピリデン基のアセトン化（ａｃｅｔｏｎａｔｉｏｎ）、酸化、酸除去及びベンゾイル化によって、安息香酸の脱離を誘発し、４段階以内で収率約６０％で達成することができる。保護されたテトラベンゾイルグルコシル残基は、酸による影響を比較的受けやすいがアルカリに対しては安定である。
【０１１５】
ラクトンを、例えばグリカールエステル又はヒドロキシグリカールエステルから出発して調製するために、１種の鏡像体のみからなるジヒドロピラノンは、このあとの合成における中間体として使用するのに好適な産物を産生しながら調製することができる。アリルアシロキシ基のＢＦ３誘導性の除去はアリルカルボキソニオン（ａｌｌｙｌｃａｒｂｏｘｏｎｉｏｎ）イオンを形成するために用いることができる。上記アリルカルボキソニオンイオンは、Ｃ−１位でｍ−クロル過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）が付着しやすく、その結果、断片化するとラクトンを産生する過エステル中間体を形成しやすい。ラクトンは、Ｎ−アセチルグルコサミノラクトンを出発物質として用いることによっても調製することができる。アミノ糖ラクトンの調製は公知である（例えば、Ｆｉｎｄｌａｙら、１９５８年）。
【０１１６】
ヘプトン（ｈｅｐｔｏｎｅ）、オクトン（ｏｃｔｏｎｅ）及びノノン（ｎｏｎｏｎｅ）糖の群に関しては、炭素数５の非環式ペンテナール基本骨格は、６員環グリカールエステル（例えばトリアセチルグリカール又はトリアセチルガラクタール）から、又は、ヘキソースからエノラクトンの転換及び水銀イオンが触媒となる酸開環を経て４，５，６−トリヒドロキシヘキサナール等を形成することにより調製することができる。反応性Ｃ１カルボニル基は、中間体のペンテナール化合物をＭｅ２ＣＯ中でＮＨ２ＯＨと、次にＭｅＣＨＯ及びＮａＯＡｃと反応させることにより比較的高い収率で生産することができる。この反応で生産されたカルボニル基は、例えば、アセトンのリチウムエノラート等のリチウム系の炭素数３のシントンによる攻撃等による、炭素原子の付加に好適であるだろう。Ｃ５位の反応性ハライドの脱離基がエナンチオマー特異的に導入されることも公知である。水素化物の付加、グリニャール試薬又は銅塩の試薬を用いた様々なＣ分岐鎖導入、及び、付加環化のディールス・アルダー反応にも有用な反応性２，６−ジヒドロピロンの生産も公知である。オリゴ糖の合成では、Ｃ１炭素のアノマー効果により２，６−ジヒドロピロンのハライド脱離基（例えばＢｒ）のエナンチオマー特異的な付加を行って、単純な酸スカベンジャー（例えばＮａＨＣＯ３溶液中のＭｅＯＨ）を用いたアルコール分解反応においても有用な化合物を産む。上記アルコール分解反応によりＣ１メチルエステルが高収率で得られ、かつ、β−グリコシドを比較的高い収率で与える。アルドースの炭素鎖を伸長するための合成方法もまた公知である。例えば、ＨＣＮを付加させ、得られたシアノヒドリンを（酸性条件下で）加水分解してグリコノラクトンとし、その後アルドースに還元することによりグリコン酸の炭素鎖を１つ伸長するキリアニ・フィッシャー合成が挙げられる。炭素鎖を短縮する方法もまた公知である。例えば、グリコン酸の転換によるＲｕｆｆ分解が挙げられる。この反応ではグリコール酸からカルシウム塩を作り、その塩を過酸化水素／Ｆｅ３＋により酸化するか、又は、アルドースを（例えば硝酸中で）酸化することにより、ケト酸とし、生成したカルボニル基を開裂させて炭素鎖の短くなったアルダルジカルボン酸を作る。エピマー（ジアステレオマー）の分離方法もまた公知であり、例えば、様々な物理的性質を有するラクトン塩を晶析して、その後還元することにより単一のアルドース又はケトースエピマーを純品として得る方法がある。エピマー間の変換方法もまた公知である。例えば、グリコン酸を酸化し、次にピリジンで処理してエピマー間の平衡状態を作り、エピマーをラクトン塩として分離した後還元によってエピマー純度の高いアルドースを得る方法がある。アノマー性（すなわちＣ１）ジアステレオマーの分離方法もまた公知である。アルドースからケトースへの変換方法、例えばアルカリ条件下でエン−ジオールを経由する方法もまた、アルドースをグリコン（ｇｌｙｃｏｎｉｃ）モノカルボン酸に変換する方法（例えばグリシトールの還元及びグリコン酸の酸化により変換する方法）として、従来技術において高く評価されている方法である。
【０１１７】
本方法によると、糖のラクトン及びその酸は式Ｉに記載の化合物（例えば、アルドン酸又はケト−アルドン酸（上記）等）の合成のための出発原料として好ましい。好ましくは、出発原料はラクトン又はアルドース、ケトース、アルドンモノカルボン酸又はケト−アルドンモノカルボン酸、すなわちアルデヒドラクトン並びにラクトン酸及びその塩である。本明細書の教示によれば、グルクロンＣ６酸ラクトンは本方法の出発原料としては好ましくない。すなわち、薬剤のグルクロニドは速やかに代謝されて循環系から排除されるからである。
【０１１８】
本発明の範囲内であると考えられるものとしては更に、式Ｉの化合物の、酸−又はアルカリ−加水分解によって放出が調整される多量体であって、第１の分子Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅが加水分解性のクロスリンカー「Ｒ」を介して第２の分子Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅと結合したもの、例えばＥ−Ｄ−Ｂ−Ａ−Ｒ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅがある。第１の分子と第２の分子の間の結合はＡ、Ｂ、Ｄ又はＥのいずれの部位で行われていてもよく、例えば従来公知の方法を用いて結合させればよい。
【０１１９】
本発明の方法によって合成される試験化合物がドーパミン作動性、すなわちドーパミン受容体と結合できることを測定する方法は、公知の方法によるもので良い。例えば、ドーパミン受容体と受容体リガンドの結合試験は、Ｄ１様（Ｄ１Ａ、Ｄ１Ｂ／Ｄ５）又はＤ２様（Ｄ２Ｓ、Ｄ２Ｌ、Ｄ３、Ｄ４）受容体に対して、例えば脳薄片、脳領域膜標本、単離したニューロン細胞、細胞系、シナプトソーム膜標本、並びに、ドーパミン受容体によって安定化するよう形質移入された細胞、例えばＤ２Ｌ又はＤ３をコードするラットのｃＤＮＡで安定化するよう形質移入されたＣ−６グリオーマ細胞及びＤ２Ｓ、Ｄ２Ｌ、Ｄ３又はＤ４をコードするラットのｃＤＮＡで安定化するよう形質移入されたＣＨＯ細胞等を用いて行う試験を少なくとも含む公知のものである。試験化合物とドーパミン受容体結合間の結合による相互作用は、例えば放射同位元素を用いて標識化された試験化合物をリガンドとして用いること等により評価することができる。結合の特異性は、公知のドーパミン受容体リガンド、例えばＤ１アンタゴニストであるＳＣＨ２３３９０［（Ｒ）−（＋）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン］及びＤ２アンタゴニストであるハロペリドール等を用いて拮抗させることにより評価することができる。本発明の試験化合物のドーパミン作動性アゴニストとしての機能性は、例えばラット線条体膜標本、又は、ｃＡＭＰ等のセカンドメッセンジャー、カルシウムの流れ若しくは５’−（γ−［３５Ｓ］チオ）三リン酸塩（［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ）の結合の調整を、例えばＧｅｕｒｔｓらの報告（１９９９年）等に記載の方法に従う調整を用いることにより測定することができる。試験化合物のドーパミン受容体に対する結合を評価するための生体内での試験にはマウス及びラットの脳内でのチロシン水酸化酵素活性を測定する試験が含まれる。この試験においては、従来の方法論（例えば、Ｋｉｋｕｃｈｉら、１９９５年；Ｙａｓｕｄａら、１９９８年等）を用いて測定できる、ドーパミン作動性アゴニストにより誘導される酵素活性の増加を測定する。更に試験化合物のアンタゴニスト活性はレセルピン及びγブチロラクトン（ＧＢＬ）によって誘導される水酸化酵素活性の増加、すなわちハロペリドール等のＤ２受容体アンタゴニストによって拮抗される活性の増加を測定するための試験方法を用いて評価することができる。シナプス後Ｄ２受容体アンタゴニスト活性はレセルピン処理したマウス中で増加した運動器官の活性により、又は、片側性の６−ＯＨ−ドーパミン障害を伴うラット中の循環を測定することにより確かめることができる（Ｋｉｋｕｃｈｉら、１９９５年）。
【０１２０】
式Ｉの試験化合物が血液脳関門を通過できるかどうかを測定する試験も公知である。例えば、本発明の試験化合物は、被験マウスの静脈内に注入することができ、血液脳関門の通過は脳透過指標（ＢＰＩ）を測定することにより評価することができる。評価は、脳組織１ｇに対して測定した試験化合物の量を肝臓組織１ｇに対して測定した試験化合物の量で割って行う。比較として、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のＢＰＩ値は約１．０％である。血液脳関門輸送を測定するためのｅｘ−ｖｉｖｏ検査も公知である。例えば、Ｄｕｐｏｒｔら（１９９８年）によって、生体外器官培養により試験化合物が血液脳関門を通過する見込みを測定する検査が最近説明された。つまり、本試験において、脳の選択した領域の薄片を生体外の内皮細胞単層上に重ね、約１０日間培養して密着した結合を形成させる。その後試験化合物を培養物の内皮側に灌流させ、器官の薄片に入り込んだ試験化合物の濃度を測定することにより血液脳関門透過を検出する。
【０１２１】
試験化合物（すなわち式Ｉの化合物）の腸管輸送を評価する方法も公知である。例えば、本発明の化合物は腸管糖輸送体によって輸送できることは、例えば、ウッシング型チャンバー内で灌流している、内側をめくり返したラット小腸（空腸）のｅｘ  ｓｉｔｕモデルを用いて、又は、内側をめくり返した腸の袋及び環を用いて測定することができる。上記検査において、本発明の試験化合物の輸送は、めくり返した管腔上皮に試験化合物を投与し、その逆の漿膜側に到達した化合物の濃度を測定することにより測定される（例えば、Ｍｉｚｕｍａら、１９９４年；Ｄｉａｚ−Ｓａｍｐｅｄｒｏら、１９９９年；を参照）。簡単に測定するために、対象の試験化合物を例えばＣ１４等で放射標識してよい。ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１）が本発明の試験化合物の輸送に特異的に関与しているということは、ナトリウムイオンを腸灌流溶液から除去することによって（すなわち、対象の糖輸送体はＮａ＋依存性であり、Ｎａ＋イオンの非存在下における輸送速度や輸送量は減少するであろう）、又は、フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）（すなわち輸送阻害剤）を添加することによって測定することができる。
【０１２２】
生体外においてグルコース共輸送体に結合し、かつ、これによって輸送されることを測定するために化合物を試験する方法も知られており、例えば、分離したラット絨毛先端の腸細胞の一次培養物、及び、ＨＴ−２９結腸癌細胞の腸細胞様培養物を用いた方法等が公知である。本発明の試験化合物が輸送可能であるということは、この化合物を細胞の外の培地に添加し、細胞を洗浄して非特異的に結合した試験化合物を（例えばフタル酸イソブチル又はフィコールを用いて遠心分離することによって）除去し、細胞内に入った試験化合物の量を測定することにより測定することができる。輸送の特異性は上記のように、Ｎａ＋イオンを除去することにより、又は、フロリジンを添加することにより確立することができる。
【０１２３】
糖輸送体は、上記のように、糖を結合してその糖を細胞上／細胞内のある場所から別の場所に輸送できる細胞膜タンパク質を意味する。糖輸送体の代表的な例としては、グルコース輸送体（例えば、ＧＬＵＴ１、２、３、４及び５）、ガラクトース輸送体、マンノース輸送体、フルクトース輸送体、アラビノース輸送体等が含まれる。当業者には、本発明の試験化合物が糖輸送体に結合できることを示すことができる方法は認識されている。下記にその例を示す。
【０１２４】
ＢＰＩと省略される「脳透過指標」は、脳組織１ｇ当たりの脳組織中の１種以上の当該化合物の量を、肝組織１ｇ当たりの肝組織中の当該化合物の量で割って計算される数学的な割合を意味する。肝臓は、血液と密接に接触していて障壁が比較的少ないために、対照器官として選択される。ＢＰＩの測定は、例えば試験化合物を経口、皮下又は静脈内等に投与して５〜６０分後に行うことができる。対象の数学的割合は、通常百分率で、すなわちその割合に１００％を乗じて示される。この方法はやや溶けにくい親油性薬剤（循環系にゆっくり分散するために大部分が注入部位に残る傾向がある）にとってさえも有利であり、肝臓内の薬剤量は、実際に全身で得られる量を反映しており、注入した最初の投与量ではない。具体的に好ましい本発明の化合物は、約２％〜約５００％の範囲のＢＰＩ値を有し、最も好ましい化合物は約１０％〜約２００％のＢＰＩ値を有する。
【０１２５】
式Ｉの試験化合物が、すなわち表Ａ又は表Ｂから選択される薬剤と共に用いて、１種以上の本発明の方法（すなわち、神経性機能不全の治療のための方法、又は、中枢神経系作用薬剤として使用するための方法）に使用するのに適切であることを決定する方法は、神経精神薬理学の分野の当業者に公知である。例えば、上記試験化合物を実験動物の行動試験で、例えば以下のことを１つ以上示すかどうかを決定するために、評価することができる。すなわち、ペルゴリド様ドーパミン作動性活性、刺激誘導性のドーパミンの放出、ネズミの試験モデルにおける歩行運動活性、抗痙攣薬活性、鎮痛活性、認識／記憶、ＤＡＴ輸送能力、歩行運動障害のＭＰＴＰ誘導性モデルにおける活性、すなわち、その全体が参照によって本願に組み込まれている係属中の出願人のアメリカ特許出願Ｕ．Ｓ．に開示してある。
【０１２６】
「Ｎ−結合グリコシルプロドラッグ」は、本発明中で医薬品に対して用いた場合、式Ｉのアミン又はアミドによって糖に結合している式Ｉの「Ａ」部位中枢神経系作用性プロドラッグ化合物を意味する。
【０１２７】
「医薬組成物」は、１種以上の式ＩのＮ−結合グリコシル中枢神経系作用性プロドラッグ化合物、及び、人間や家畜への投与に好適である投与形態を与えるために効果的な規定の薬剤を含有する化合物を意味する。好適な規定の薬剤及び投与形態の代表例を下記に示す。
【０１２８】
「規定の薬剤」は、上記親水性Ｎ−結合中枢神経系作用性プロドラッグ化合物を含む医薬組成物に添加する薬剤を意味する。代表的な規定の薬剤は、下記に開示するように、添加剤、安定剤、担体、結合剤、緩衝剤、賦形剤、皮膚を軟化する油中水及び水中油エマルション、錠剤分解物質、潤滑剤、抗菌剤、防腐剤等を含む。
【０１２９】
「投与形態」は、必要時に患者に投与するのに適切な医薬組成物の形態を意味する。代表的な投与形態には、固体及び液体、例えば非経口及び注射溶液、粉末及び顆粒、皮膚軟化用クリーム、シロップ及びエリキシル剤、鼻薬及び目薬、気管支吸入剤、除放性カプセル、錠剤、トローチ、坐薬、皮膚貼付剤、妊娠帯等が含まれる。
【０１３０】
本発明の実施形態により、上記のように１種以上の当該Ｎ−結合プロドラッグ化合物を人間や家畜への投与に適切な形態で含有する医薬組成物が提供される。上記適切な形態の代表的な例は、当該化合物を固体及び液体中に任意の添加剤、安定剤、担体、結合剤、緩衝剤、賦形剤、皮膚軟化剤、錠剤分解物質、潤滑剤、抗菌剤等と共に含有している組成物を含む。当該医薬組成物は、対象の組成物中において活性成分を含む当該化合物が以下の特性を全て有しているために際立っている。その特性とは、（ｉ）糖輸送体によって完全な形で輸送可能であること、例えば、受容体が腸細胞又は赤血球細胞において本質的に発現していること、（ｉｉ）糖輸送体によって完全な形で血液脳関門を通過して輸送可能であること、すなわち、輸送体が内皮細胞において本質的に発現していること、（ｉｉｉ）ＤＡＴによって輸送可能であること、（ｉｖ）神経細胞におけるドーパミン作動性受容体に結合できること、すなわち、受容体が神経細胞において本質的に発現していること、である。
【０１３１】
「腸細胞」は、円柱上皮細胞、例えば、微絨毛管腔細胞、小腸若しくは大腸の内層、又は、結腸の内層を意味する。
【０１３２】
「内皮細胞」は、血管の内層、例えば、毛管細胞又は動脈若しくは静脈の細胞を意味する。
【０１３３】
「神経細胞」は、ニューロン、グリア細胞、シュワン細胞等の神経系の細胞を意味する。
【０１３４】
「完全な形で輸送可能である」ということは、対象の当該化合物がＧＬＵＴ輸送体の阻害剤ではないこと、かつ、輸送中に実質的に化学的に変質しないこと、例えば、輸送中に当該化合物が細胞のある場所から別の場所に輸送される時に実質的に変化しないようにグルクロニドに代謝又は変換されないことを意味する。「実質的に変化しない」ということは、あるＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１又はＲ１２基置換体（上記）の小規模の改変、例えば、ハロゲン原子の脱離と水素原子による置換、ヒドロキシル基のメトキシ基（例えば、アセタール又はヘミアセタールにおける−ＯＣＨ３基）への変換等しか輸送中に起こらないことを意味する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、１種以上の当該化合物を、任意の安定剤、担体、結合剤、緩衝剤、賦形剤、皮膚軟化薬、錠剤分解物質、潤滑剤、抗菌剤等と共に含有する医薬組成物を提供する。経口投与するために、当該医薬組成物は、液体、固体又はカプセルの形状であってよい。非経口投与するためには、当該医薬組成物は、無菌の液体又は固体の状態で、粉末や顆粒等の再構成に適した形状で提供してよい。
【０１３６】
当該化合物は、単独又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、１回又は複数回投与できる。薬剤の担体として適したものには、不活性な固体の希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液、及び、様々な無毒性の有機溶媒が挙げられる。当該化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて作る医薬組成物は、錠剤、トローチ、シロップ、注射用溶液等の様々な投与形態によって容易に投与できる。これらの医薬用担体は、必要に応じて更に香料、結合剤、賦形剤等の成分を含むことができる。このように、経口投与するために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくはジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、及び、特定の珪酸塩の錯体等の様々な錠剤分解物質、及び、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と共に用いてよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤は、錠剤を作るのに有用であることが多い。類似の固体組成物もまた、塩及び硬質に充填されたゼラチンのカプセル中の充填剤として使用できる。この目的のために使用される好ましい物質としては、ラクトース又は乳糖、及び、高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与するのにエリキシル剤の水性懸濁液が望ましい場合は、当該化合物を様々な甘味剤又は香料、着色料又は染料、及び、必要に応じて乳化剤又は懸濁剤と組み合わせて、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせと共に用いてよい。非経口投与するためには、当該化合物のゴマ油又はピーナッツ油の溶液、又は、ポリプロピレングリコールの水溶液を用いてよく、また、上述の水溶性の薬学的に許容される金属塩類に対応する無菌の生理食塩水溶液も用いてよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝しておくべきであり、また希釈液は、あらかじめ十分な量の生理食塩水やグルコースで等張にしておくべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹膜内への注射に特に適している。使用する無菌水性媒体は全て、当業者に公知の通常の方法で容易に入手可能である。
【０１３７】
当該化合物を安定化させること、例えば、その貯蔵期間及び／又は薬物動態学的半減期を延長させることは望ましいだろう。貯蔵期間中の安定性は、ａ）疎水性の薬剤（例えば、グリセロール）；ｂ）非結合性の糖類（例えば、スクロース、マンノース、ソルビトール、ラムノース、キシロース）；ｃ）非結合性の複合炭水化物（例えば、ラクトース）；及び／又は、ｄ）静菌剤等の賦形剤の添加により向上することができる。当該化合物の薬物動態学的半減期は、ピラノシル型とフラノシル型のいずれを選択するかによって変化し、その中の糖単位が多量体であるか、その多量体がオリゴ糖を構成しているか、またその多量体又はオリゴ糖が誘導体化、すなわち、メチル化、硫酸化、ニトロ化等によって化学的に改変されているかどうかによって変化する。薬物動態学的半減期、及び、薬物動力学もまた、ａ）カプセル化（例えば、リポソーム中の）；ｂ）水和反応度の調整（例えば、糖単位の範囲及び種類の調整によって）；及び、ｃ）糖単位の静電荷及び疎水性の調整によって変化する。
【０１３８】
薬学的に許容される塩類は、従来公知の方法によって当該化合物から容易に調製できる。これらの塩類は、例えば、当該化合物を所望の薬学的に許容される金属水酸化物、又は、他の金属塩基の水溶液で処理し、得られた溶液を、好ましくは窒素雰囲気の減圧下で、蒸発乾固することにより調製できる。また、当該化合物の溶液をアルコキシドと混合して所望の金属塩とし、その後、溶液を蒸発乾固してもよい。この目的で使用される薬学的に許容される水酸化物、塩基及びアルコキシドとしては、陽イオンを有するものが挙げられ、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムを含む（が、これらに限定されない）。他の代表的な薬学的に許容される塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｕｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【０１３９】
当該化合物の容易に溶ける塩類は、わずかに水溶性のある薬学的に許容される塩（例えば、タンニン酸又はパルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ））を用いて改変したり、より大きな担体に共有結合させた徐放性の薬剤に包含させたり、又は、徐放性のカプセル等に包含させたりすることにより、体液中での溶解度の低い塩に転換してもよい。一般に、当該化合物に薬学的に許容される酸を付加した酸付加塩は、当該化合物自身と生物学的に同等である。薬学的に許容される塩類は、従来公知の方法によって当該化合物から容易に調製できる。上記より、これらの塩類は、例えば、所望の薬学的に許容される金属水酸化物又は他の金属塩基の水溶液で処理し、得られた溶液を、好ましくは窒素雰囲気の減圧下で、蒸発乾固することにより調製してよい。また、化合物の溶液をアルコキシドと混合して所望の金属塩とし、その後、溶液を蒸発乾固してもよい。この目的のために使用される薬学的に許容される水酸化物、塩基及びアルコキシドとしては、陽イオンを有するものが挙げられ、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムを含む（が、これらに限定されない）。他の代表的な薬学的に許容される塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【０１４０】
接種剤としての好ましい医薬組成物及び投与量は、病気の臨床的兆候によって異なる。接種剤は一般に、乾燥した化合物を水、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等の生理学的に許容される希釈剤中に懸濁することにより調製される。投与量は必然的に、治療を受ける患者の状態によって変わり、また医師はいずれにしても個々の患者に適した服用量を決定するであろう。単位投与量当たりの当該化合物の有効量は、とりわけ体重、生理機構及び選択する接種形態に依存する。当該化合物の投与単位は、担体の重量（担体が使用される場合）を除いた化合物（式Ｉ）の重量である。一般に、本発明の実施において、治療を必要とする患者に投与する活性成分の量は、約１ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日である。後に記載するように、１回で投与する形態、及び、複数回で投与する形態が、本発明の範囲内で考えられる。
【０１４１】
当該薬学的に許容される担体は、使い易いように、整形、充填及び密封することができる。代表的な整形、充填及び密封方法は製薬分野において公知である。例えば当該組成物は、薬学的に許容される担体と共に、徐放性カプセル、錠剤、トローチ、シロップ等に包含するのに適した医薬製剤中に処方できる。
【０１４２】
薬学的に許容される塩類は、従来公知の方法によって当該化合物から調製できる。例えば、これらの塩類は、１種以上の当該化合物を所望の薬学的に許容される金属水酸化物又は他の金属塩基の水溶液で処理し、得られた溶液を、好ましくは窒素雰囲気の減圧下で、蒸発乾固することにより調製できる。また、当該化合物の溶液をアルコキシドと混合して所望の金属塩とし、その後、溶液を蒸発乾固してもよい。この目的のために使用される薬学的に許容される水酸化物、塩基及びアルコキシドとしては、陽イオンを有するものが挙げられ、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムを含む（が、限定されない）。他の代表的な薬学的に許容される塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｕｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【０１４３】
当該化合物の輸送経路は、疾病の種類、及び、治療を必要とする部位によって決定される。局所的、くも膜下腔内、筋肉内又は直腸内に適用するためには、当該化合物は、軟膏若しくは皮膚軟化用医薬組成物としてその部位に塗布するか、又は、この化合物を含浸させた包帯若しくは皮膚用の徐放性脂溶性貼付剤を貼るのが好ましい。直腸内に投与するために、当該化合物を坐薬中の医薬組成物として適用することが望ましい。また、当該化合物を、鼻腔内若しくは気管支内注入（例えば、噴霧器を用いて使用するのに適した医薬組成物として）、又は、消化管輸送（例えば、カプセル、錠剤、トローチ又は坐薬）により投与することが望ましい場合もある。好ましい実施形態の１つとしては、当該医薬組成物を坐薬として投与し、大腸内の糖輸送体を利用して当該化合物を徐放方式で血流中に輸送する、パーキンソン病とその関連疾患における代謝性補充療法としての用法が挙げられる。
【０１４４】
当該化合物は、治療を必要とする患者の中枢及び末梢神経系機能障害、運動神経系の症状並びに心循環器疾患の治療に用いることができることが分かった。例えば、対象となる症状としては、ｉ）中毒性ジストロフィー（例えば、化学物質や薬によって引き起こされる神経系の二次的なジストロフィー）、ｉｉ）例えば神経組織の損傷に至るような、血管機能障害、ｉｉｉ）中枢神経系の変質又は末梢神経の変質、ｉｖ）物理的外傷によって引き起こされる神経系の損傷、ｖ）病気及び感染症の神経系の合併症（例えば、ウィルスやバクテリアによるもの）、及び、ｖｉ）遺伝的な神経系の機能障害、が挙げられる。神経機能障害を有する代表的な病気、疾患及び症状は、分類され、体系化されてきた（「疾患の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、ワシントンＤ．Ｃ．１９８９年）。治療を必要とする患者の代表的な例には、例えば高−又は低−ドーパミン作動性活性の症状を有する、人間及び家畜が含まれ、統合失調症、パーキンソン病、てんかん、運動機能障害、高プロラクチン血症、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、精神病、無意欲を伴う慢性精神疾患、無気力、反社会性（ａｓｏｃｉａｌｉｔｙ）、薬物の乱用による精神運動性の副作用（例えば、コカイン、アンフェタミン、神経弛緩薬）、亜オリーブ橋小脳萎縮症（ｓｕｂｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）（ｓＯＰＣＡ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、双極性障害、慢性アルコール中毒、コカインの乱用、気分障害、注意力欠如障害、生理的ストレス、殺虫剤に対する暴露（例えば、有機塩素系殺虫剤）、若年性ニューロンセロイド脂褐素症（ＪＮＣＬ）、人格乖離（ｄｅｔａｃｈｅｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ）症候群（例えば、人格調査のカロリンスカ尺度（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ  Ｓｃａｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）を用いて決定される）等が挙げられる。高ドーパミン作動性活性を呈する症状の代表的な例としては、統合失調症、幻覚及び妄想を伴う慢性精神病が挙げられる。その他の代表的な例としては、冠動脈高血圧症、狭心症、虚血性心筋等の患者も挙げられる。また、予防法としては、冠動脈バイパス形成の、並びに、肝臓、腎臓及び心臓移植の手術中及び手術後に、大動脈圧及び肺動脈圧を低下させることが考えられる。当該化合物が媒介する血管拡張においては、酸素輸送の損傷、又は、内因神経系及びホルモン調整系の損傷が生じない。
【０１４５】
本明細書中で用いている「パーキンソン病関連疾患」は、パーキンソン病の患者において臨床的に証明される１種以上の症状によって特徴づけられる病気を意味する。パーキンソニズムの患者において証明される症状の代表的な例としては、てんかん発作、筋肉運動神経支配系の損失、遅発性ジスキネジア、アルツハイマー病、ウィルソン病、脳炎後症候群、外傷性障害及び脳梗塞に続いて起こるパーキンソニズム、痴呆、ルー・ゲーリック病、神経運動の遅滞、統合失調症様行動、不安並びにうつが挙げられる。パーキンソン病関連疾患の臨床的特徴は、参照のためにその全体を本明細書中に組み込まれるＨｕｒｔｉｇの報告（１９９７年）に開示されている。
【０１４６】
本明細書中で用いている「代謝性補充療法」は、当該化合物が当該医薬組成物として投与された場合に、神経細胞中への輸送後に、黒質線条体ドーパミン機能不全の患者の神経細胞におけるカテコールアミン合成の１種以上の代謝要求を満たすために効果的である療法を意味する。このような化合物として非常に有用なものの代表例としては、Ｌ−ドーパ（例えばレボドパ）の誘導体が挙げられる。
【０１４７】
当該製剤の輸送経路及び方法は、個々の疾患によって異なる。疾患の治療方法は、参照のためにその全体を本明細書中に組み込まれる係属中の出願人のアメリカ特許Ｕ．Ｓ．に開示されている。
【０１４８】
また別の実施形態においては、当該プロドラッグ化合物の特別な水溶性によって、比較的小さな体積中（例えば、上限約５００ｍｇ／ｍｌ）に比較的高濃度の活性成分（例えば、上限５００ｍｇ／ｍｌ）を含有する新規の医薬組成物が提供され、比較的小さな容量で治療有効単位投与量の投与が可能である。当該化合物の上記の特性は、当該医薬組成物において用いる場合、すなわち、複数回投与、徐放的投与、皮下及び皮内投与、口腔内投与する場合、トローチ及び坐薬製剤として用いる場合に特に有効である。この対象の特性は更に、これを必要とする患者が血漿濃度を一定に保つのに特に有用である。従来の投与方法では効果がない特定の患者においては、当該化合物の有する高い水溶性により、１型インシュリン依存性糖尿病患者におけるインシュリン輸送用のもの等の埋め込み型ミニポンプを通して、代謝性補充療法を行うことが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４９】
以下の段落において、例示用製剤及び処方を開示する実施例を示すが、これらは何ら本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１５０】
ドーパミングルコンアミドの調製
【０１５１】
【化８】
2004523464.tif 000010
【０１５２】
メタノール（２５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた中にグルコノラクトン（１．９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ；１．１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、グルコノラクトンを溶解させた。固体が溶解してから、更に１０分間撹拌し、そこへ３−ヒドロキシチラミン（２．０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることにより溶解させた。この反応混合液を暗所で約２時間撹拌している間に、白色固体の沈澱が見られた。この白色沈殿物を濾過して回収し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で６時間かけて乾燥させ、ドーパミングルコンアミド（１．６９ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を得た。この合成生成物の融点は１５４〜１５５℃であった。予測では、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ１（３３１．３２）：Ｃ−５０．７５％、Ｈ−６．３９％、Ｎ−４．２３％であり、合成生成物の分析結果は、Ｃ−５０．６５、Ｈ−６．６３、Ｎ−４．４４であった。
【実施例２】
【０１５３】
芳香族ドーパミンヒドロキシル残基の保護
【０１５４】
【化９】
2004523464.tif 000011
【０１５５】
アセトン（４０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた中にドーパミングルコンアミド（上記実施例１；０．７５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。その後、この反応混合液を２時間還流させてから、室温まで冷却した（約２２〜２５℃）。得られた白色固体を濾過して除去し、真空下で７時間乾燥させることにより、イソプロピリジンで保護されたドーパミングルコンアミド（０．６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。この合成生成物の融点は１７０℃であった。
【実施例３】
【０１５６】
イソプロピリジンで保護されたドーパミングルコンアミドの還元
【０１５７】
【化１０】
2004523464.tif 000012
【０１５８】
ボランの１ＭのＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた中にイソプロピリジンで保護されたドーパミングルコンアミド（上記実施例２；０．６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。この反応混合液を２時間還流させ、室温まで冷却した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ＨＣｌのメタノール溶液を得られた残渣に加え、この溶液を２時間還流させた後、蒸発により溶媒を除去した。得られた固体を、アセトニトリルとエタノールの混合液を用いて再結晶させた。再結晶した還元型ドーパミングルコンアミドを真空下で６時間乾燥させて、ドーパミングルコンアミン塩酸塩（０．２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を得た。この合成生成物の融点は１５１〜１５２℃であった。予測では、Ｃ１４Ｈ２４Ｎ１（３５３．８０）：Ｃ−４７．５３、Ｈ−６．８４、Ｎ−３．９６であり、合成生成物の分析結果は、Ｃ−４７．４８、Ｈ−６．９３、Ｎ−３．８８であった。
【実施例４】
【０１５９】
ドーパミンリボンアミドの調製
メタノール（２５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた中にＤ−（＋）−リボン酸γ−ラクトン（２．０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を溶解するまで撹拌しながら加え、更に５分間撹拌した。３−ヒドロキシチラミン（２．６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、約１０分間かけて撹拌しながら溶解させた。その後トリエチルアミン（１．４ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を暗所で４時間還流させた。この間に溶液は薄い黄色になった。共沸混合物として無水エタノールを用いて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留水分を全て除去した。乾燥させて得られた生成物は、濃いシロップ状で、静置しておくと固体化し（１時間）、白色固体が得られた。この白色固体生成物にアセトン（４０ｍＬ）を加えて撹拌し（１時間）、再び生成物として白色固体を得た。得られた固体を濾過して回収し、真空下で６時間乾燥させることにより、ドーパミンリボンアミド（３．８３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を得た。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲ結果並びにＣＨＮ分析結果は構造と一致した。融点は９０〜９１℃であった。予測では、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ１：（３０１．３０）：Ｃ−５１．８２、Ｈ−６．３６、Ｎ−４．６５であり、合成生成物の分析結果は、Ｃ−５１．６７、Ｈ−６．４０、Ｎ−４．６９であった。
【実施例５】
【０１６０】
ドーパミンイソプロピリジンリボンアミドの調製
イソプロピリジン化合物を合成することにより、ドーパミンリボンアミド中の芳香族ヒドロキシル基を保護した。１００ｍＬの丸底フラスコにアセトン（３０ｍＬ）を入れ、ドーパミンリボンアミド（実施例４；１．０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この反応混合液を５時間還流させ、室温まで冷却した。得られた白色固体を濾過して回収し、真空下で７時間乾燥させることにより、イソプロピリジンで保護されたドーパミンリボンアミド（０．９９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率８７．６％）を得た。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの分析結果は構造と一致した。融点は１４２〜１４３℃であった。
【実施例６】
【０１６１】
イソプロピリジンで保護されたドーパミンリボンアミドを還元することによるドーパミンリボンアミドの生成
ボランの１ＭのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた中にイソプロピリジンで保護されたドーパミドリボンアミド（実施例５；０．７０ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。この反応混合液を２時間還流させ、室温まで冷却した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣にＨＣｌのメタノール溶液を加えた。残渣を再懸濁して２時間還流させ、溶媒を蒸発させて、濃い吸湿性のシロップを得た（複雑融点分析）。このシロップを真空下で６時間乾燥させて、生成物としてドーパミンリボンアミン塩酸塩を得た（０．２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率３０．３％）。１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの分析結果は構造と一致した。
【実施例７】
【０１６２】
定量投与のための溶液
定量投与のための例示用の溶液を、以下に示す表Ａの処方に従って調製した。
【０１６３】
【表１】
2004523464.tif 000013
【実施例８】
【０１６４】
使用前に再構成するための粉末組成物
使用前に再構成するための例示用の粉末組成物を、以下に示す表Ｂの処方に従って調製した。
【０１６５】
【表２】
2004523464.tif 000014
【実施例９】
【０１６６】
経口投与のための錠剤
経口投与のための例示用の錠剤を、以下に示す表Ｃの処方に従って調製した。
【０１６７】
【表３】
2004523464.tif 000015
【実施例１０】
【０１６８】
舌下投与のための錠剤
舌下投与のための例示用の錠剤を、以下に示す表Ｄの処方に従って調製した。
【０１６９】
【表４】
2004523464.tif 000016
【実施例１１】
【０１７０】
ドーパミン受容体の結合
生物学的活性、すなわちドーパミン作動性活性、及び、想定される薬学的な実用性を明らかにするために、化合物＃１（実施例２、生成物）及び化合物＃２（実施例３、生成物）のドーパミン受容体の結合活性を、ヒトＤ１、ヒトＤ５及びヒトＤ２（長い）挿入断片を有するｐＣＤ−ＰＳ発現ベクターが一時的に形質移入されたＣＯＳ−７細胞を用いて、すなわち、以下に示す材料と方法に従って、生体外で調べた。ドーパミン作動性受容体への結合を、特定の受容体リガンドの結合に拮抗する能力として（すなわち、Ｄ１については［３Ｈ］−ＳＣＨ−２３３９０；Ｄ２については［３Ｈ］−エモナプリド）、また細胞内セカンドメッセンジャー、すなわちｃＡＭＰを誘引する能力として、評価した。
【０１７１】
結合拮抗検査は、ヒトＤ１又はＤ２受容体をコードするｃＤＮＡを形質移入した細胞培養物から、各０．５ｍｌの同一の膜標本を用いて開始した。試験化合物（上記化合物＃１又は化合物＃２）を拮抗剤として加え、この検査における最終濃度を１０−４Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲にした。結合リガンドとして、［３Ｈ］−ＳＣＨ−２３３９０（Ｄ１選択性アゴニスト）又は［３Ｈ］−エモナプリド（Ｄ２選択性アゴニスト）をそれぞれの検査に加えた。室温で９０分間培養した後、素早く濾過して検査を終了し、膜に結合した［３Ｈ］をシンチレーション分析器により測定した。
【０１７２】
試験化合物＃１及び＃２は、一時的に受容体を発現している細胞内において、［３Ｈ］−ＳＣＨ−２３３９０のドーパミン受容体への結合と首尾よく、すなわち容量反応的かつ単位相的に拮抗した。これらの特定の条件下での検査により、例示用の試験化合物＃１及び＃２は、Ｄ５〜Ｄ１受容体に対する選択性、すなわち、天然のドーパミンアゴニストと共通する特性を示した。
【０１７３】
アゴニストの機能的活性の検査を、試験化合物が、ドーパミン受容体を形質移入したＣＯＳ−７細胞において、セカンドメッセンジャー、すなわちｃＡＭＰの産生を誘引する能力を評価することによって行った。試験化合物（又は、ポジティブコントロールとしてのドーパミン）を、３７℃（５％  ＣＯ２）で１５分間インキュベートし、放射性イムノアッセイによってｃＡＭＰの蓄積を測定した。比較として、ポジティブコントロールとしてのドーパミンは、ｃＡＭＰの蓄積をＤ１形質移入細胞では約５倍、Ｄ５形質移入体では約３倍に促進した。ドーパミン受容体形質移入体においては、化合物＃２が、容量反応的にドーパミンの対照培養で得られたものに近いレベルまでｃＡＭＰの蓄積を促進した。ドーパミンを化合物＃２と共に培養しても記録されたｃＡＭＰの蓄積レベルの低下が見られなかったため、当該方法によって産生した化合物がアンタゴニストとしてではなくアゴニストとして働いていることが強く示唆された。
【実施例１２】
【０１７４】
ドーパミン輸送体の結合活性
さらなる生物学的活性、すなわち脳内での輸送能力を明らかにするために、化合物＃１及び＃２（上記）の化合物＃１及び＃２ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）結合活性を、ヒトＤＡＴ形質移入細胞による３Ｈ標識ドーパミンの取り込みに対する拮抗能力を５時間インキュベートする間測定することによって調べた。異なるレベルのＤＡＴ発現を得るために、細胞に、ＤＡＴｃＤＮＡ挿入断片（ｈＤＡＴ）、又は、コントロールとして無関係のｃＤＮＡ挿入断片（ネガティブコントロール、ＮＣ）を有するプラスミドを一時的に形質移入させた。４８〜７２時間培養した後、３Ｈ標識ドーパミン（ポジティブコントロール、ＰＣ）の存在下で５時間培養して、ｈＤＡＴを一時的に形質移入した細胞内においてドーパミンの輸送を測定した。化合物＃１及び化合物＃２の両方について、３Ｈドーパミンの取り込みに対する拮抗作用が観察された。
【０１７５】
引用文献
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｎ．，Ｙｏｎｅｄａ，Ｓ．，Ｖｌａｃｈａｋｉｓ，Ｎ．Ｄ．ａｎｄ  Ｒ．Ｆ．Ｍａｒｏｎｄｅ．１９８４．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４７（１）：Ｒ２０３−Ｒ２０７．
【０１７６】
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【０１７７】
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Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ，Ｃ．，Ｓａｎｔａｇｅｌｏ，Ｆ．，Ｓａｉｎｉ，Ｃ．，Ｄｏｇｇｉ，Ｆ．，Ｇｅｒｌｉ，Ｆ．ａｎｄ  Ｃ．Ｃｅｒｒｉ．１９８６．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｂｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｂｏｐａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．３６（２ａ）：２９１−３０３．
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Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ，Ｒ．Ｒ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｍ．Ｇ．Ｃａｒｏｎ．１９９９．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉａ  ｉｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４６（３）：３０３−３１１．
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Ｇｅｅ，Ｊ．Ｍ．，ＤｕＰｏｎｔ，Ｍ．Ｓ．，Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｉ．Ｔ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．１９９８．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２５（１）：１９−２５．
【０２０４】
Ｇｅｒｄｉｎｇ，Ｔ．Ｋ．，Ｄｒｅｎｔｈ，Ｂ．Ｆ．Ｈ．，ＤｅＺｅｅｕｗ，Ｒ．Ａ．，Ｔｅｐｐｅｒ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ  Ａ．Ｓ．Ｈｏｒｎ．１９９０．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ２−（Ｎ−ｐｒｏｐｙｌ−Ｎ−２−ｔｈｉｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−５＿−ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｌｉｎｅ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｉｖ，ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｏｃｕｌａｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１８（６）：９２３−９２８．
【０２０５】
Ｇｅｕｒｔｓ，Ｍ．，Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｅ．ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｍａｌｏｔｅａｕｘ．１９９９．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔｒｉａｔａｌ  Ｄ１  ａｎｄ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｂｙ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ［３５Ｓ］ＧＴＰ  ｇａｍｍａ  Ｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６５（１６）：１６３３−１６４５．
【０２０６】
Ｇｉｒｏｓ，Ｂ．，ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．，Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｌ．ａｎｄ  Ｍ．Ｇ．Ｃａｒｏｎ．１９９１．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２９５：１４９−１５４．
【０２０７】
Ｇｉｒｏｓ，Ｂ．，ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．，Ｇｏｄｉｎｏｔ，Ｎ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｋ．，Ｈａｎ，Ｈ．，Ｙａｎｇ−Ｆｅｎｇ，Ｔ．ａｎｄ  Ｍ．Ｇ．Ｃａｒｏｎ．１９９２．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２（３）：３８３−３９０．
【０２０８】
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【０２０９】
Ｈａｓｐｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｋ．Ｎ．，Ｄａｖｉｅｓ−Ｈｉｌｌ，Ｔ．，Ｅｌ−Ｂａｒｂａｒｙ，Ａ．，Ｌｏｂｏ，Ｊ．Ｆ．，Ｃｒｏｘｅｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｍｏｕｇｒａｂｉ，Ｗ．，Ｋｏｅｈｌｅｒ−Ｓｔｅｃ，Ｅ．Ｍ．，Ｆｅｎｓｔｅｒｍａｃｈｅｒ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ  Ｉ．Ａ．Ｓｉｍｐｓｏｎ．１９９９．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ  ｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｒｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１６９（１）：４５−５３．
【０２１０】
Ｈｉｂｅｒｔ，Ｍ．Ｆ．，Ｇｉｔｔｏｓ，Ｍ．Ｗ．，Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ，Ｄ．Ｎ．，Ｍｉｒ，Ａ．Ｋ．ａｎｄ  Ｊ．Ｒ．Ｆｏｚａｒｄ．１９８８．Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ｃｏｐｕｔｃｒ−ａｉｄｅｄ  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１０８７−１０９３．
【０２１１】
Ｈｏｒｔｏｎ，Ｄ．１９６９．Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｓｕｇａｒｓ．Ｉｎ：”Ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｓｕｇａｒｓ”：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｍｉｎｏ  Ｓｕｇａｒｓ．Ｖｏｌ．１Ａ．Ｅｄ．Ｒ．Ｗ．Ｊｅａｎｌｏｚ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．ｐｐ．４−１８．
【０２１２】
Ｈｕｒｔｉｇ，Ｈ．Ｉ．１９９７．Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｗｉｔｈ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｘｐｅｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４４：１０−１６．
【０２１３】
Ｈｕｓｂａｎｄｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｉｚｅｎｗａｓｓｅｒ，Ｓ．，Ｋｏｐａｊｔｉｃ，Ｔ．，Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｄ．，Ｖｉｌｎｅｒ，Ｂ．Ｊ．，Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｌ．ａｎｄ  ＿，Ａ．Ｈ．１９９９．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｓ  ｓｉｇｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ９−［３−（ｃｉｓ，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｚｏｌｅ（ｒｍｉｃａｚｏｌｅ）ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（２１）：４４４６−４４５５．
【０２１４】
Ｈｙｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ａ．Ｂ．ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｋａｐｐａｇｏｄａ．１９９６．Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｍｏｄｉｆｙ  ｊｅｊｕｎａｌ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓｅ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４１（９）：１８７１−１８７５．
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ＭｃＤｅｒｍｅｄ，Ｊ．Ｄ．，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ  Ｒ．Ｍ．Ｆｅｒｒｉｓ．１９７８．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ（＋）ａｎｄ（−）２−ａｍｉｎｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｙｔｈａｌｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎ：Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｆｒｏｎｔｅｉｎｓ，Ｅｄｓ．，Ｅ．Ｕｓｄｉｎ，Ｉ．Ｊ．Ｋｏｐｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂａｒｃｈａｓ，Ｐｃｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ．ｐｐ５６８−５７０．
【０２３９】
Ｍｅｙｅｒ，Ｗ．，Ｂｕｅｈｒｉｎｇ，Ｋ．Ｕ．，Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｋ．，Ｕｎｇｅｔｈｕｍ，Ｗ．ａｎｄ  Ｅ．Ｓｃｈｎｕｒｒ．１９９２．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｆｉｒｓｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ（ＤＡ２）ａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１３（Ｓｕｐｐｌ．Ｄ）：１２１−１２８．
【０２４０】
Ｍｉｃｏ，Ｂ．Ａ．，Ｓｗａｇｚｄｉｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｆｅｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｋ．Ｓｔｒａｕｂ．１９８６．Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ｇｒｏｕｐ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ−２  ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｄｉ−Ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（３Ｈ）−ｉｎｄｏｌｏｎｅ  ｔｏ  ４−（２−ｄｉ−Ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−７−ｈｙｄｒｏｘｙｌ−２−（３Ｈ）−ｉｎｄｏｌｏｎｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７５（１０）：９２９−９３３．
【０２４１】
Ｍｅｌｉｋｉａｎ，Ｈ．Ｅ．ａｎｄ  Ｋ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ．１９９９．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９（１８）：７６９９−７７１０．
【０２４２】
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｗ．，Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ，Ｒ．Ｒ．，Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｉ．ａｎｄ  Ｍ．Ｇ．Ｃａｒｏｎ．１９９９．Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０（１０）：４２４−４２９．
【０２４３】
Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｗｙｒｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｔｔｓ，Ｖ．Ｊ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｂ．Ｍａｉｌｍａｎ．１９９４．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  １−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ５，６，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１３ｂＨ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｈ］ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅｓ  ａｓ  Ｄ１  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４３１７−４３２８．
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Ｍｉｚｕｍａ，Ｔ．，Ｏｈｔａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓ．Ａｗａｚｕ．１９９４．Ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ａｎｏｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｃｔｉｖｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２００（２）：１１７−１２２．
【０２４５】
Ｍｉｚｕｍａ，Ｔ．，Ｏｈｔａ，Ｋ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓ．Ａｗａｚｕ．１９９２．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｃｔｉｖｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｇａｒ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：２０３７−２０３９．
【０２４６】
Ｍｉｚｕｍａ，Ｔ．，Ｏｈｔａ，Ｋ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓ．Ａｗａｚｕ．１９９３．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｓｕｇａｒ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（７）：１５２０−１５２３．
【０２４７】
Ｍｏｒｇａｎ，Ｔ．Ｄ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｔ．Ｌ．，Ｋｒａｍｅｒ，Ｋ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｌａｎｄ，Ｃ．Ｒ．，Ｃｚａｐａｌａ，Ｔ．Ｈ．，Ｔｏｍｅｒ，Ｋ．Ｂ．ａｎｄ  Ｃｒｏｗ，Ｆ．Ｗ．１９８７．Ｎ−．ｂｅｔａ．−Ａｌａｎｙｉｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ：Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｅｃｔ  ｃｕｔｉｃｌｅ  ａｎｄ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｓｅｃｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７：２５５−２６３．
【０２４８】
Ｍｏｒｇａｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ｆｒａｎｋｌｉｎ．１９９１．Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔ  ａｎａｌｇｅｓｉａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ：Ｂｅｈａｖ．４０（２）：３１７−３２２．
【０２４９】
Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ｔ．Ｄ．，Ｗａｓｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｄ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｋｒａｍｅｒ．１９９３．１Ｈ  ａｎｄ  １３Ｃ  ＮＭＲ  ｏｆ  ３−Ｏ  ａｎｄ  ４−Ｏ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．４（１）：４７−５３．
【０２５０】
Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．，Ａｒｒｕｅｂｏ，Ｍ．Ｐ．，Ａｌｃａｌｄｅ，Ａ．Ｉ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓｏｒｒｉｂａｓ．１９９３．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｃｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｊｅｊｕｎｕｍ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７１（３−４）：１９１−１９４．
【０２５１】
Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ，Ｉ．，Ｌｉｌｊｅｆｏｒｓ，Ｔ．ａｎｄ  Ｋ．Ｂｏｇｅｓｏ．１９９０．Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ  ｓｅｒｉｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２１９７−２２０４．
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【０２５４】
Ｐｒａｋａｓｈ，Ｃ．，Ｃｕｉ，Ｄ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｂｒｉｇｈｔ，Ｇ．Ｍ．，Ｍｉｃｅｌｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｋ．Ｗｉｌｎｅｒ．１９９８．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ，ＣＰ−９３，３９３，ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｍａｌｅ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２６（５）：４４８−４５６．
【０２５５】
Ｐｒａｋａｓｈ，Ｋ．Ｒ．，Ｔａｍｉｚ，Ａ．Ｐ．，Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．，Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．ａｎｄ  Ａ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ．１９９９．Ｎ−ｐｈｅｎｙｌａｌｋｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ  ｔｒｏｐａｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ｂｏａｔ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（２３）：３３２５−３３２８．
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Ｒｈｏａｄｓ，Ｄ．Ｂ．，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ，Ｄ．Ｈ．，Ｕｎｓａｌ，Ｈ．，Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｋ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｌｅｖｉｔｓｋｙ．１９９８．Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｎａ＋／ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １  ｍＲＮＡ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１６）：９５１０−９５１６．
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Ｓｅｉｌｅｒ，Ｍ．Ｐ．，Ｈａｇｅｎｂａｃｈ，Ａ．，Ｗｕｔｈｒｉｃｈ，Ｈ−Ｊ．ａｎｄ  Ｒ．Ｍａｒｋｓｔｅｉｎ．１９９１．ｔｒａｎｓ−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｏ［４，３−ａｂ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅｓ（”Ｂｅｎｚｅｒｇｏｌｉｎｅｓ”），ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａ  ｃａｔｅｃｈｏｌ  ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１）：３０３−３０７．
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【０２６４】
Ｓｈｉｎｄｏ，Ｈ．，Ｋｏｍａｉ，Ｔ．ａｎｄ  Ｋ．Ｋａｗａｉ．１９７３．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｄ−ａｎｄ  Ｌ−ｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ３，４  ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ（ＤＯＰＡ）．Ｖ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−１４  ｌａｂｅｌｅｄ  Ｄ−ａｎｄ  Ｌ−ｄｏｐａ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  ２１（９）：２０３１−２０３８．
【０２６５】
Ｓｈａｈ，Ｊ．Ｈ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｒ．Ｈ．，Ｇｅｔｅｒ−Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｂ．，Ｉｚｅｎｗａｓｓｅｒ，Ｓ．，Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ａ．Ｈ．Ｎｅｗｍａｎ．１９９６．（＋／−）−３−［４’−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｉｎｎａｍｙｌ］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３４２３−３４２８．
【０２６６】
Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．，Ａｖｉｌｅｓ−Ｇａｒａｙ，Ｆ．Ａ．，Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ，Ｒ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｗａｔｔｓ，Ｖ．Ｊ．ａｎｄ  Ｒ．Ｂ．Ｍａｉｌｍａｎ．１９９５．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ６，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２，３，４，８，９，１３ｂ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［６，７］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｌ［１，２，３ｅｆ］［３］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ，６，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２，３，４，８，９，１２ｂ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｎｔｈｒａ−［１０，４ａ，４−ｃ，ｄ］ａｚｅｐｉｎｅ  ａｎｄ  １０−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−９，１０−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，２−ｄｉｈｙｒｏｘｙａｎｔｈｒａｃｅｎｅ  ａｓ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｒｅｓｔｒｉｃｕｔｅｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ．ｂｅｔａ．−ｐｈｅｎｙｉｄｏｐａｍｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２３９５−２４０９．
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Ｓｔｏｒｃｈ，Ａ．，Ｌｕｄｏｌｐｈ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｚ．１９９９．ＨＥＫ−２９３  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ａｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｔｏ  ｌｏｗ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌｐｕｒｉｄｉｎｅ  ａｃｔｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．３５（５）：３９３−４０３．
【０２６８】
Ｓｕｇａｍｏｒｉ，Ｋ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｆ．Ｊ．，Ｐｒｉｓｔｕｐａ，Ｚ．Ｂ．ａｎｄ  Ｈ．Ｂ．Ｎｉｚｎｉｋ，．１９９９．Ａ  ｃｏｇｎａｔｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ａ  ＣＯＳ−７  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４５１（２）：１６９−１７４．
【０２６９】
Ｔａｋａｔａ，Ｋ．，Ｈ．Ｈｉｒａｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｓａｈａｒａ．１９９７．Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｔｉｓｓｕｅ  ｂａｒｒｉｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌｏｇｙ  １７２：１−５３．
【０２７０】
Ｕｍｅｇａｅ，Ｙ．，Ｈ．Ｎｏｈｔａ  ａｎｄ  Ｙ．Ｏｈｋｕｒａ．１９８８．Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２０８：５９．
【０２７１】
Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｅｒｓｉｃｏ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｕｈｌ．１９９２．Ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｃＤＮＡ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ，ｄｉｓｐｌａｙｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｒａｃｉａｌｌｙ−ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ  ＴａｑＩ  ＲＦＬＰｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１５（１−２）：１６１−１６６．
【０２７２】
Ｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｌａｒｋ，Ｒ．Ｒ．，Ｋｏｅｈｌｅｒ−Ｓｔｅｃ，Ｅ．，Ｌｉ，Ｋ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｂ．，Ｄａｖｉｅｓ，Ｐ．，Ｍａｈｅｒ，Ｆ．ａｎｄ  Ｉ．Ａ．Ｓｉｍｐｓｏｎ．１９９８．Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（４−５）：３６９−３７９．
【０２７３】
Ｖｅｒｈｏｅｆｆ，Ｎ．Ｐ．１９９９．Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂｅｒｌ）１４７（３）：２１７−２４９．
【０２７４】
Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｃ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｂ．，Ｋｕｃｈｅｌ，Ｏ．ａｎｄ  Ｊ．Ｇｅｎｅｓｔ．１９８３．Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｌａｓｍａ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０１（１）：１４１−１５１．
【０２７５】
Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｃ．，Ｋｕｃｈｅｌ，Ｏ．，Ｂｕｕ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ  Ｊ．Ｇｅｎｅｓｔ．１９８３．Ｃａｔｈｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ：Ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４０（５）：１４３５−１４４０．
【０２７６】
Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｊ．，Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ．１９８５．Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １０：６４５．
【０２７７】
Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｃ．Ｆ．，Ｒａｎｎｅｌｓ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈ．Ｅ．Ｍｏｒｇａｎ．１９７４．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｇａｒ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ａｖｉａｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９（１３）：４１８１−４１８８．
【０２７８】
Ｗｒｉｇｈｔ，Ｅ．Ｍ．，Ｈｉｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｌｏｏ，Ｄ．Ｄ．ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｚａｍｐｉｇｈｉ．１９９７．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ＋／ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２００（２）：２８７−２９３．
【０２７９】
Ｗｕ，Ｘ．ａｎｄ  Ｈ．Ｈ．Ｇｕ．１９９９．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ．Ｇｅｎｅ  ２３３（１）：１６３−１７０．
【０２８０】
本発明の好ましい実施実施を例示して記載したが、本発明の意図及び範囲から外れることなく様々に変化させることは好ましいであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004523464.tif 000089
2004523464.tif 000090