(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004526753.tif 000020(I)［式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；Ｒ３はハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６であり；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５はＲ１と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１個ないし３個の異種原子を含む５員のヘテロアリール基または１個ないし３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基であり；ｍまたはｎは独立してゼロまたは１ないし３の整数であり；ＸおよびＹは独立してＮＲ７またはメチレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］で示されるジアゼピン誘導体ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物；それらの製造方法およびタキキニンにより媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。
2004526753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004526753.tif 000017
(I)
［式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５はＲ１と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１個ないし３個の異種原子を含む５員のヘテロアリール基または１個ないし３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基であり；
ｍまたはｎは独立してゼロまたは１ないし３の整数であり；
ＸおよびＹは独立してＮＲ７またはメチレンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ただし、ＸがＮＲ７である場合にはＹはメチレンであり、Ｘがメチレンである場合にはＹはＮＲ７である］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
＊で示されたキラル原子がβ配置である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２であり、基Ｒ３がフェニル環の２位および４位にある請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がトリフルオロメチルおよび／またはハロゲン（すなわち、塩素またはフッ素）であり、Ｒ３がフェニル環の２位および４位にあるハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、ＸがＮＨ２でありＹがメチレンであるか、あるいはＹがＮＨ２でありＸがメチレンであり、Ｒ１がメチルまたは水素であり、Ｒがメチルであり、Ｒ５およびＲ４が水素であり、ｍが２であり、ｎが１または２である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド
から選択される化合物；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項６】
治療に使用される請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合された請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004526753.tif 000018
(II)
［式中、ＸはＮＲ７である］で示される化合物を適当な金属還元剤で還元し、ついで、必要ならば下記工程：
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離すること；
ｉｉ）該化合物を塩または溶媒和物として単離すること
の１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、ＹがメチレンでありＸがＮＲ７である請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の製造方法
あるいは
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004526753.tif 000019
(III)
［式中、ＹはＮＲ７である］で示される化合物を適当な金属還元剤で還元し、ついで、必要ならば下記工程：
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離すること；
ｉｉ）該化合物を塩または溶媒和物として単離すること
の１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、ＸがメチレンでありＹがＮＲ７である請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジアゼパン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびにそれらの医学的使用に関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストである新規化合物に関する。
【０００３】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の生理に活発に関与している。哺乳動物において、主なタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質およびニューロモジュレーターとして作用する。哺乳動物のタキキニンは多くのヒトの疾病の病理生理学に貢献しうる。
３つのタイプのタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系全体に広く分布している。
【０００４】
よって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004526753.tif 000003
(I)
［式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５はＲ１と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１個ないし３個の異種原子を含む５員のヘテロアリール基または１個ないし３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基であり；
ｍまたはｎは独立してゼロまたは１ないし３の整数であり；
ＸおよびＹは独立してＮＲ７またはメチレンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ただし、ＸがＮＲ７である場合にはＹはメチレンであり、Ｘがメチレンである場合にはＹはＮＲ７である］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる具体例は、
Ｒが水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
ｍまたはｎが独立してゼロまたは１ないし３の整数であり；
ＸおよびＹが独立してＮＲ７またはメチレンであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ただし、ＸがＮＲ７である場合にはＹはメチレンであり、Ｘがメチレンである場合にはＹはＮＲ７である
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸または無機酸とともに形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびリンゴ酸塩を包含する。
【０００７】
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
【０００８】
以下、本発明の化合物という場合には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される溶媒和物を包含するものとする。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個のキラル中心（すなわち、式（Ｉ）において＊で示される炭素原子）を含むことが当業者により理解されるであろうし、これらは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）により示すことができる：
【化２】
2004526753.tif 000004
【００１０】
楔型の結合は、その結合が紙面の上方にあることを示す。破線は、その結合が紙面の下方にあることを示す。
式（Ｉａ）中の＊で示されたキラル炭素原子に関して示される配置はαであり、式（Ｉｂ）中のものはβである。
【００１１】
一般的に、後で名を挙げる特定の化合物において、ＹがＮＲ７であり、Ｘがメチレンである場合、＊で示されたキラル原子におけるα配置はＲ異性体に対応し、β配置はＳ異性体に対応する。
【００１２】
ＸがＮＲ７であり、Ｙがメチレンである場合、＊で示されたキラル原子におけるα配置はＳ異性体に対応し、β配置はＲ異性体に対応する。
【００１３】
本発明の化合物の不斉炭素原子のＲおよびＳ配置の帰属は、Cahn, Ingold and Prelog 1956, 12, 81の規則にしたがって行われた。
【００１４】
すべてのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含するすべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれ、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物という場合にはすべての異性体が含まれることが理解されよう。
【００１５】
用語Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基をいい、かかる基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルを包含する。
【００１６】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１７】
用語Ｃ１−４アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシを包含する。
【００１８】
用語Ｃ３−７シクロアルキル基は、３個ないし７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１９】
本発明の５員または６員のヘテロアリール基は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-トリアジニルまたは1,3,5-トリアジニル等を包含する。
【００２０】
ＹがＮＲ７であり、Ｘがメチレンである式（Ｉ）の化合物（Ｉｃ）において、基Ｒ４は環の３、５、６、７位にあってよい。
ＸがＮＲ７であり、Ｙがメチレンである式（Ｉ）の化合物（Ｉｄ）において、基Ｒ４は環の２、３、５、６位にあってよい。
【化３】
2004526753.tif 000005
【００２１】
好ましくは、Ｒは水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ２はトリフルオロメチル、メチル、塩素またはフッ素原子であり、好ましくは、ｎは１ないし２の整数である。
好ましくは、Ｒ３はハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、好ましくは、ｍは１ないし２の整数である。
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、メチルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６である。
好ましくは、Ｒ５は水素、メチルであるか、あるいはＲ１と一緒になってシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ６はアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。
好ましくは、Ｒ７は水素、メチルまたはシクロプロピルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、＊で示されるキラル炭素原子がβ配置のものである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物に関して、都合よくは、ｍは２であり、そのうち、Ｒ３がフェニル環の２位および４位にある化合物が好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ２がトリフルオロメチルおよび／またはハロゲン（すなわち、塩素またはフッ素）であり、Ｒ３がフェニル環の２位および４位にあるハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ＸがＮＨ２でありＹがメチレンであるか、あるいはＹがＮＨ２でありＸがメチレンであり、Ｒ１がメチルまたは水素であり、Ｒがメチルであり、Ｒ５およびＲ４が水素であり、ｍが２であり、ｎが１または２である化合物である。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は：
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
【００２６】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において有用である。
【００２７】
本発明の化合物はセロトニン再摂取阻害剤としての活性も有する。
【００２８】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力により、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーをインビトロにおいて決定した。
Dam T and Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986)により記載された方法を修飾して用いることによりＣＨＯ細胞膜を調製した。かくして、３ｍＭ ＭｎＣｌ２，０．０２％ ＢＳＡ，０．５ｎＭ ［３Ｈ］−サブスタンスＰ（３０÷５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ），最終膜濃度２５μｇ蛋白，および試験化合物を含有する０．４ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中でリガンド結合が行われた。インキュベーションは室温で４０分行った。過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）非特異的結合を決定し、非特異的結合は全結合の約６％であった。
阻害効果を決定するための機能アッセイにおいて本発明の化合物をさらに特徴付けた。ヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞をサブスタンスＰで刺激し、ホスファチジルイノシトールジホスフェートのリポニクレオチド前駆体であるシチジンジホスホジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）の蓄積を測定することにより受容体活性化を評価した。受容体により媒介されるホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化の結果としてＣＤＰ−ＤＡＧはＬｉ＋の存在下において蓄積する（Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989）。該方法はFerraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994)により詳細に説明されている。
【００２９】
慣用的な試験を用いてＮＫ１受容体における本発明の化合物の作用を調べてもよい。したがって、Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994により記載されたスナネズミフットタッピングモデル（gerbil foot tapping model）を用いてＮＫ１受容体への結合能を調べた。
【００３０】
ヒト胚性腎臓ＨＥＫ２９３細胞膜（Receptor Biology Inc.）において発現されたヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−イミプラミンを駆逐する化合物の能力により、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）結合アフィニティーをインビトロにおいて決定した。結合反応のために、４ｎＭの［３Ｈ］−イミプラミン（７０３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、０．０２ｍｇ／ｍｌの細胞膜および異なる濃度（７つの濃度）の試験化合物とともに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌ中でインキュベーションした。反応を４℃で６０分行い、セルハーベスター（Packard）を用いるGF/B Ultrafilters 96wells/case（０．５％ ＰＥＩに前もって浸しておいた）により反応を終結させた。それぞれの濾過されたスポットにシンチレーション液を添加し、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射活性を決定した。イミプラミン（１００μＭ）を用いて非特異的結合を決定し、非特異的結合は全結合の約５％であった。
各ポイントにつき２系で競合実験を行った。Ｍｓａｔ６０１ソフトウェアパッケージを用いて競合結合データを調べた。
Cheng-Prusoff等式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００３１】
本発明の化合物はＣＮＳ疾患および精神病の治療、特に、鬱状態の治療または予防および／または不安症の治療に有用である。
鬱状態は、双極性の鬱、単極性の鬱、精神病的特徴、緊張性の特、憂鬱な特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な鬱エピソード、不安症の治療およびパニック性疾患の治療を包含する主要な鬱病を包含する。主要な鬱病の用語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調、神経性の鬱、外傷後のストレス性疾患および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱タイプの精神分裂病；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。主要な鬱病は、心筋梗塞、糖尿病、流産等のごとき一般的な医学的症状からも生じうる。
【００３２】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、リューマチ性または乾癬性の関節炎のごとき関節炎のような慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みのごときニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛のごとき種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツのケガの痛み；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後の視床の痛みのごとき視床の痛みの治療に有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、嗅覚不全、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
【００３４】
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
【００３５】
さらにそのうえ、本発明は、認識および／または記憶の欠陥を有しない健常人における記憶および／または認識の促進剤としても有用である。
【００３６】
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン誘導体（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾに対する耐性および依存症；あるいはコカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００３７】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリューマチ性関節炎の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発されるダメージ、ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患、膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患、ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
【００３８】
本発明の化合物はアレルギー性疾患、特に、じんましんのごとき皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のごとき気道のアレルギー性疾患の治療においても有用である。
【００３９】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐はアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのごとき癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのごとき他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病のごとき前庭の疾患；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびに胃−食道反射性疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性の胃、胸焼け／吐き戻し、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けのごとき胸焼け、ならびに消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００４０】
本発明の化合物は、刺激性腸症候群のごとき胃腸疾患；乾癬、掻痒および日焼けのごとき皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびReynaud病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣のごとき脳の虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症のごとき線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症のようなリューマチ性疾患のごとき免疫促進または抑制に関連した疾患；ならびに咳の治療においても有用である。
【００４１】
本発明の化合物は慣用的な試験、例えば、キヌザル・ヒトの咽頭試験（Costall et al., 1998）における不安解消活性が示された。
【００４２】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる態様において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００４４】
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００４５】
治療という場合には、確立された徴候の緩和ならびに予防を含むことが理解されよう。式（Ｉ）の化合物をそのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、該有効成分は医薬組成物として提供される。
【００４６】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は治療、特にヒトの治療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方されうるものである。
【００４７】
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を包含）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入またはガス注入（口または鼻を介して）により投与に適した形態としてもよい。
【００４８】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、前もって糊化されたトウモロコシデプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微細結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（たと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のごとき医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体調合物を製造してもよい。調合物はバッファー塩、香料、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００４９】
適当には、活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用調合物を処方してもよい。
【００５０】
頬側投与には、組成物は錠剤またはロゼンジの形態であってもよく、あるいは慣用的方法にて処方してもよい。
【００５１】
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位用量形態で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のごとき製剤用の剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当な担体、例えば、滅菌済みパイロジェン不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００５２】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌済み成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
【００５３】
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般的には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐薬基材を含む坐薬または停留浣腸のごとき直腸用組成物として処方してもよい。
【００５５】
本発明の化合物をデポー調合物として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはあまり溶解しない誘導体、例えば、あまり溶解しない塩として処方してもよい。
【００５６】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
【００５７】
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じてルーチンに用量を変化させる必要がありうること、そして担当医または獣医師が最終的に用量うを決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。よって、非経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし約１００ｍｇの範囲、好ましくは１ないし８０ｍｇであろう。経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし３００ｍｇの範囲、例えば、１ないし１００ｍｇであろう。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般的方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００５９】
Ｙがメチレンであり、ＸがＮＲ７である式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）
【化４】
2004526753.tif 000006
(II)
で示される化合物の還元により得てもよい。
【００６０】
ＹがＮＲ７であり、Ｘがメチレンである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化５】
2004526753.tif 000007
(III)
で示される化合物の還元により得てもよい。
【００６１】
室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の温度で金属水素化物のごとき適当な金属還元剤を用いて還元を行う。
都合よくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトンのごとき非プロトン性溶媒、またはテトラヒドロフランのごときエーテル中で反応を行う。
【００６２】
この反応に適する金属水素化物の例は、ボラン水素化物、あるいはリチウムアルミニウムヒドリド、ボロヒドリドのような金属水素化物錯体、あるいはボラン−メチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドのごとき有機金属錯体を包含する。反応に適する溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、またはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００６３】
Ｒ７が水素である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、それぞれ式（ＩＶ）および（Ｖ）
【化６】
2004526753.tif 000008
で示されるオキシム誘導体の、塩化トシルおよび炭酸ナトリウムのごとき無機塩基の存在下におけるベックマン転移により得てもよい。アセトンのごとき非プロトン性溶媒中、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度において反応を行ってもよい。
【００６４】
オキシム（ＩＶ）および（Ｖ）を、メタノールのごときプロトン性溶媒中で式（ＶＩ）
【化７】
2004526753.tif 000009
(VI)
で示される化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより得てもよい。
【００６５】
Ｒ７がＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ５が水素である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物とアルキル化剤Ｒ７Ｘ（式中、Ｘは塩素、臭素、トリフレート、メシレートまたはトシレートのごとき適当な脱離基）との反応により得てもよい。
【００６６】
ジクロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下において、式（ＶＩＩ）
【化８】
2004526753.tif 000010
で示されるテトラヒドロ−４−ピリドンをトリホスゲンで処理することにより塩化カルボニル中間体（ＶＩＩＩ）を得て、必要ならばこれを単離し、ついで、化合物（ＶＩＩＩ）をアミノ化合物（ＩＸ）
【化９】
2004526753.tif 000011
と反応させることにより式（ＶＩ）の化合物を得てもよい。
【００６７】
都合よくは、炭化水素、ジクロロメタンのごときハロ炭化水素、またはテトラヒドロフランのごときエーテルのごとき非プロトン性溶媒中、所望により第３級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下において反応を行う。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物をその塩として、例えば、医薬上許容される塩として単離したい場合には、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のごとき適当な溶媒中で遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適当量の適当な酸と反応させることにより、これを行ってもよい。
【００６９】
慣用的方法を用いて、医薬上許容される塩を式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩から得てもよい。
【００７０】
既知化合物に関する方法と類似の方法により式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
【００７１】
適当な溶媒からの結晶化またはその蒸発を行って対応溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合した式（Ｉ）の化合物を容易に単離することができる。
【００７２】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、例えば、慣用的方法を用いて、対応する式（Ｉ）の化合物のエネンチオマー混合物を分割することによりこれを得てもよい。
【００７３】
したがって、例えば、キラルＨＰＬＣ法を用いて、式（Ｉ）の化合物の対応エナンチオマー混合物から式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得てもよい。
【００７４】
別法として、本明細書に記載したいすれかの一般的方法を用いて、適当な光学活性中間体から一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを合成してもよい。
【００７５】
よって、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を得るための上記方法のいずれかを用いて、式（ＶＩＩ）の対応キラルテトラヒドロ−４−ピリドンから必要なエナンチオマーを得てもよい。
【００７６】
適当な光学活性酸を用いる塩形成、例えば、クロマトグラフィーや結晶化のような慣用的手段による精製したジアステレオマー塩の分離、ついで、ジアステレオマー塩の加水分解のごとき慣用的方法を用いて、対応ラセミ体（ＶＩＩ）からキラル化合物（ＶＩＩ）を得てもよい。
該方法に使用される適切な光学活性酸はＬ−（＋）−マンデリン酸である。
【００７７】
本発明のさらなる具体例において、アミン（ＩＸ）から式（ＶＩＩ）の化合物を得るための上記いずれかの方法を用いて、キラルアミン（ＩＸ）の反応により、式（ＩＸ）の化合物のエナンチオマーを得てもよい。
光学活性酸を用いる塩の生成のごときいずれかの慣用的方法を用いて、対応ラセミ体アミンからキラルアミン（ＩＸ）を得てもよい。該方法に使用される適切な光学活性酸はＬ−（＋）−マンデリン酸である。
【００７８】
さらに、本発明を限定するものではない下記の中間体および実施例により本発明を説明する。
【００７９】
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Buchi融点測定装置にて融点(m.p.)を調べたが、修正していない。R.T.またはr.t.は室温をいう。
クロロホルムまたはヌジョール(nujol)溶液中で、FT-IR装置にて赤外スペクトル(IR)を測定した。Varianの装置にて４００または５００ＭＨｚにおいてプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で示した。スプリッティングパターンをシングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）、広い（ｂ）として帰属した。VG Quattro質量スペクトル計にて質量スペクトル(MS)を取った。旋光度をJasco DIP360装置(l=10 cm, セル体積 = 1 mL, λ = 589 nm)にて２０℃で調べた。Merck AG Darmstadt, Germanyにより供給されるシリカゲル２３０−４００メッシュ上でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行った。T.l.c.は、０．２５ｍｍシリカゲルプレート(60F-254 Merck)上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化した。
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
塩化メチレンを水素化カルシウム上で再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウム上で再蒸留した。
下記の略号を本文中に用いた：AcOEt = 酢酸エチル、CH = シクロヘキサン、DCM = 塩化メチレン、DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF = N,N'-ジメチルホルムアミド、Et2O = ジエチルエーテル、EtOH = エタノール、MeOH = メタノール、TEA = テリエチルアミン、THF = テトラヒドロフラン。
【００８０】
中間体１
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-4-ピリドン
窒素雰囲気下、室温において、乾ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマグネシウム片（１３．２ｇ）の懸濁液に少量のヨウ素を添加し、ついで、混合物を２０分間激しく還流させた。この懸濁液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（５２．５ｍＬ）の１５％溶液を添加した。懸濁液を加熱して激しく還流させて褐色にした。臭化物溶液の残りを還流している懸濁液に１時間かけて滴下し、ついで、さらに１時間撹拌した。ついで、−２３℃において、このグリニヤール試薬の溶液を、乾ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の、クロロギ酸ベンジル（４８．７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）から得られたピリジニウム塩に滴下した。
得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃まで温め、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ついで、途中まで減圧濃縮した。
２０℃においてＣＨ（４００ｍＬ）を１時間かけて滴下し、得られた混合物を３０分撹拌し、ついで、濾過して標記化合物を白色固体として得た（６６ｇ）。
IR (nujol, cm-1): 1726 and 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.19 (d, 1H); 7.31-7.18 (m, 5H); 7.08 (m, 2H); 6.94 (dt, 1H); 5.77 (d, 1H); 5.36 (d, 1H); 5.16 (2d, 2H); 3.26 (dd, 1H); 2.32 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.
【００８１】
中間体２
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン
方法Ａ
乾ベンゼン（５０ｍＬ）中の４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３．８ｇ）の溶液に２−メチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（４ｇ）を添加し、溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後、混合物を加熱して１６時間還流させ、室温まで放冷した。ついで、前もってDean-Stark装置を用いて１時間還流させておいた乾ベンゼン（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１０．６ｇ）の還流溶液に、この溶液をゆっくりと添加した。３．５時間後、粗溶液を冷却し、炭酸カリウム飽和溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取った。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して黄色粘性油状物質を残渣として得た（７．２３ｇ）。粗混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間撹拌した。固体炭酸ナトリウムを用いて溶液を塩基性にし、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（２．５ｇ）を粘性黄色油状物質として得た。
【００８２】
方法Ｂ
窒素雰囲気下において、前もって−７２℃に冷却しておいた乾ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中の中間体１（５０ｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（L-selectride）（乾ＴＨＦ中１Ｍ，２１０ｍＬ）を８０分かけて滴下した。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ９９４ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２８４ｍＬ）およびブライン（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して1-ベンジルオキシカルボニル-2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オンをうす黄色粘性油状物質（９４ｇ）として得て、これを粗物質として使用した。
この物質（９４ｇ）をＥｔＯＡｃ（７１０ｍＬ）に溶解し、ついで、窒素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０．５ｇ）を添加した。スラリーを１気圧で３０分間水素添加した。混合物を珪藻土で濾過し、有機相を減圧濃縮して粗2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オンを黄色油状物質として得た。この物質を室温にてＥｔＯＡｃ（５１８ｍＬ）に添加し、ラセミ体しょうのうスルホン酸（４８．３ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、１８時間減圧乾燥して2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン,10-しょうのうスルホン酸塩をうす黄色固体（６８．５ｇ）として得た。M.p.: 167-169℃ - NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.43 (bs, 1H); 9.23 (bs, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.19 (m, 2H); 4.97 (bd, 1H); 3.6 (m, 2H); 2.87 (m, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.73 (s, 3H).
この物質（６８．５ｇ）をＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２７４ｍＬ）とともに撹拌した。有機層を分離し、さらに水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（３１ｇ）を黄色−オレンジ色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
【００８３】
中間体３
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１．４３ｇ）の溶液を、前もって０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ）の溶液に添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、ついで、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（５．６３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、冷１Ｎ塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/CH 3:7）により精製して標記化合物を白色泡状物質（３．８５ｇ）として得た。
IR (nujol, cm-1): 1721 および 1641 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.90 (dt, 1H); 5.22 (t, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
【００８４】
中間体４
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(4a) および
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(4b)
方法Ａ
窒素雰囲気下において前もって０℃に冷却された乾ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μｌ）の溶液に、乾ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を滴下した。２時間後、乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中の[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。さらに[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μｌ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間撹拌した。ついで、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取り、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ついで減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 8:2）により精製して：
１．白色泡状物質としての中間体４ａ（２３０ｍｇ）
２．白色泡状物質としての中間体４ｂ（２３１ｍｇ）
を得た。
中間体４ａ
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
中間体４ｂ
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.93 (dt, 1H); 5.29 (q, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.50 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
【００８５】
中間体４ａ
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３２４ｍＬ）を、ＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中の中間体９（２１．６ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体８を黄色油状物質として得て、これをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１１４ｍＬ）で処理した。窒素雰囲気下で前もって０℃に冷却しておいたＥｔＯＡｃ（６４ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に、温度を０℃ないし８℃に維持しながら、得られた溶液を４０分かけて滴下した。
０℃で１時間、２０℃で３時間撹拌後、[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（２９．７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついで、加熱して１６時間還流させた。
溶液を、１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４ｘ１５０ｍＬ）、水（３ｘ１８０ｍＬ）およびブライン（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルパッド（CH/AcOEt 9:1）で精製して標記化合物（２１．５ｇ）を褐色粘性油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
【００８６】
中間体５
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (5a) および
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (5b)
方法Ａ:
窒素雰囲気下において前もって０℃に冷却された乾ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μｌ）の溶液に、乾ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を添加した。２時間後、乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中の[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。さらに[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μｌ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間撹拌した。ついで、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取り、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ついで減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 8:2）により精製して：
１．白色泡状物質としての中間体５ａ（２３４ｍｇ）
２．白色泡状物質としての中間体５ｂ（２４４ｍｇ）
を得た。
中間体５ａ
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
中間体５ｂ
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
【００８７】
中間体５ｂ
方法Ｂ：
窒素雰囲気下において前もって０℃に冷却された乾ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体８（５００ｍｇ）およびＴＥＡ（１．３５ｍＬ）の溶液に、乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（２８８ｍｇ）の溶液を滴下した。２時間後、乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中の[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩（１．１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 8:2）により精製して標記化合物（６８５ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.75 (s, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.92 (dt, 1H); 5.29 (q, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 2.7 (s, 3H); 2.6-2.4 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
【００８８】
中間体６
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸,(1R, 2S, 5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル (6a) および
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸,(1R, 2S, 5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル (6b)
窒素雰囲気下において、前もって７０℃に加熱しておいた乾ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマグネシウム（５２５ｍｇ）およびヨウ素（結晶１個）の混合物中に、乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３．６８ｇ）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温まで放冷した。
窒素雰囲気下において、前もって−７８℃まで冷却しておいた乾ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）の溶液に、乾ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（−）−メチルクロロホルメート（３．５３ｍＬ）の溶液を添加した。１５分後、４−フルオロ−２−メチル−フェニルマグネシウムブロミドを含む溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応を不活性化させ、室温まで温め、ついで、２３℃で３０分撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出後、一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/THF/トルエン 8:1:1）により精製して：
１．中間体６ａ（３．４４ｇ−黄色油状物質）
２．中間体６ｂ（５３０ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体６ａ
T.l.c.: CH/THF/トルエン 7:2:1, Rf=0.59.
IR (nujol, cm-1): 1718 および 1675 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.34 (d, 1H); 4.47  (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 0.8 (m, 11H).
中間体６ｂ
M.p.: 117-120℃.
T.l.c.: CH/THF/トルエン 7:2:1, Rf=0.56.
IR (nujol, cm-1): 1718 および 1669 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.17 (d, 1H); 7.04-6.94 (m, 3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42  (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (bs, 6H)
【００８９】
中間体７
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-オン
窒素雰囲気下において、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体６ｂ（１７０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を２時間還流させ、ついで、溶媒を減圧除去した。残渣を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）間に分配させた。層分離させ、水層をさらにＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１４５ｍｇ）をうす黄色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.03 (m, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.77 (d, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z=206 [M+H]+.
【００９０】
中間体８
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７（１４５ｍｇ）の溶液に活性炭上パラジウム（１０％−７４ｍｇ）を添加した。加圧リアクター（２気圧）中で一晩、混合物を水素と反応させた。窒素を吹き込んだ後、溶液を濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH 9:1）により精製して標記化合物（２６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー過剰（９０〜９５％）が検出された。
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
[α]D= +82.1 (c=1.07, DMSO).
【００９１】
中間体９
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン,L-(+)-マンデリン酸塩
ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデリン酸（２２．６ｇ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０８ｍＬ）中の中間体２（３１ｇ）の溶液に添加した。ついで、イソプロパノール（６１６ｍＬ）を添加し、溶液を２７４ｍＬにまで減圧濃縮した。ついで、溶液を０℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール（９６ｍＬ）を添加した。窒素雰囲気下、０℃においてで分厚い沈殿を５時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄して標記化合物をうす黄色固体として得た（２０．３ｇ）。
融点: 82-85℃.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 4.95 (s, 1H); 4.04 (dd, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.49-2.2 (m, 4H); 2.29 (s, 3H).
キラルHPLC: HP1100 HPLCシステム; カラム Chiralcel OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 移動相: n-ヘキサン/イソプロパノール 95:5 + 1% ジエチルアミン; 流速: 1.3 ml/分; 検出: 240/215nm; 保持時間 12.07分.
【００９２】
中間体１０
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
方法Ａ
窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８（２６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）の溶液に、乾ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１７ｍｇ）の溶液を添加した。２時間後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、温度を室温とし、窒素を吹き込んでＤＣＭを蒸発させた。ついで、アセトニトリル（３ｍＬ）中の3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を２３℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 1:1）により精製して標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９３】
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３４８ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（３４８ｍＬ）中の中間体９（２３．２ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体８（１２．３１ｇ）を黄色油状物質として得て、これをＴＥＡ（２０．５ｍＬ）および酢酸エチル（１２３ｍＬ）で処理した。窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいたＥｔＯＡｃ（６１ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に、温度を０℃ないし８℃に維持しながら、得られた溶液を４０分かけて滴下した。
２０℃で２時間撹拌後、3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（２８．１ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１８４ｍＬ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついで、２０℃でさらに２時間撹拌した。
溶液を、１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ１８５ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ１８５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して粗物質（３８ｇ）を得て、これをシリカパッド（CH/AcOEt 9:1から1:1まで）で精製して標記化合物（２４．７ｇ）を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.90 (td, 1H); 5.23 (t, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [MH]+.
【００９４】
中間体１１
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (11a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (11b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン（６９５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２０．３ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を、乾ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中の中間体１０（５００ｍｇ）の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して：
１．中間体１１ａ（２３０ｍｇ−白色固体）
２．中間体１１ｂ（１６１ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体１１ａ：
T.l.c.: AcOEt/トルエン 1:1, Rf= 0.49.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.52 (s, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.71 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.88 (dt, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.77 (s, 3H); 2.53-2.67 (m, 4H);  2.30 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
中間体１１ｂ：
T.l.c.: AcOEt/トルエン 1:1, Rf= 0.35.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.29 (dd, 1H); 6.91-7.00 (m, 2H); 5.00 (t, 1H); 4.64 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.12-3.35 (m, 2H); 2.72-2.88 (m, 5H); 2.2-2.5 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
【００９５】
δ  δ
中間体１２
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．９ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１１１ｍｇ）の溶液を、アセトン（３．９ｍＬ）中の中間体１１ａ（１９６ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（３．９ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4からAcOEtまで）により精製して標記化合物（５５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.73 (s, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.21 (dd, 1H) 6.78-6.88 (m, 2H); 5.74 (dd, 1H); 4.87 (dd, 1H); 4.53 (d, 1H); 4.31 (d, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.40-3.55 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
【００９６】
中間体１３
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．６ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（９１．１７ｍｇ）の溶液を、アセトン（３．２ｍＬ）中の中間体１１ｂ（１６１ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（３．２ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt）により精製して標記化合物（１３５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.79 (bs, 1H); 7.57 (bs, 2H); 7.37 (dd, 1H); 6.86 (m, 2H); 5.87 (bt, 1H); 5.08 (dd, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 3.11 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.32 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
【００９７】
中間体１４
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (14a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (14b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン（６４５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（７６５ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を、乾ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体４ａ（５３２ｍｇ）の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物を２つのフラクション：
１．中間体１４ａ（２２０ｍｇ−白色固体）
２．中間体１４ｂ（１５４ｍｇ−白色固体）
として得た。
中間体１４ａ：
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.6.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.51 (s, 1H); 7.96 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.35 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1H); 5.03 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 2.4-2.68 (m, 7H); 2.30 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
中間体１４ｂ：
T.l.c. CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.5.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.63 (s, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.99 (dd, 1H); 6.89 (dt, 1H); 5.16 (q, 1H); 5.02 (t, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.93 (dd, 1H); 2.68 (dd, 1H); 2.58 (s, 3H); 2.21-2.34 (m, 5H); 1.58 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
【００９８】
中間体１５
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の中間体９（１．０ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体８（０．５５ｇ）を黄色油状物質として得て、これをＴＥＡ（０．９２ｍＬ）および酢酸エチル（５．５ｍＬ）で処理した。窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいたＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．３８５ｇ）の溶液に、温度を０℃ないし８℃に維持しながら、得られた溶液を４０分かけて滴下した。
２０℃で２時間撹拌後、3,5-(ジクロロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（０．７２ｇ）、ＡｃＯＥｔ（８．２５ｍＬ）およびＴＥＡ（１．８４ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついで、２０℃でさらに２時間撹拌した。
溶液を、２０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して粗物質（１．２４ｇ）を得て、これをシリカパッド（CH/AcOEt 9:1から1:1まで）で精製して標記化合物（０．８７ｇ）を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.45 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.16 (dd, 1H); 4.4-4.26 (dd, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.29 (s, 3H).
【００９９】
中間体１６
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (16a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (16b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン（７９９ｍｇ）、酢酸ナトリウム（９４３ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を、乾ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の中間体１５（４８６ｍｇ）の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して：
１．中間体１６ａ（１７３ｍｇ−白色固体）
２．中間体１６ｂ（１５２ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体１６ａ：
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.38.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.49 (s, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.00 (s, 2H); 6.94 (m, 2H); 4.9 (t, 1H); 4.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.64-2.4 (m, 4H); 2.3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
中間体１６ｂ：
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.24.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.05-6.9 (m, 2H); 4.87 (t, 1H); 4.42-4.25 (dd, 2H); 3.4-3.1 (m, 2H); 2.75-2.7 (s + m, 3H); 2.36 (m, 2H); 2.24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
【０１００】
中間体１７
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．９ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１１１．５ｍｇ）の溶液を、アセトン（４ｍＬ）中の中間体１６ａ（１７３ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、加熱して１．１５時間還流させた。混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 95:5まで）により精製して標記化合物（１９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt, Rf= 0.1.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.23 (s, 1H); 6.89 (m, 2H); 6.84 (s, 2H); 5.85 (bt, 1H); 4.85 (t, 1H); 4.43-4.19 (d, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.38 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
【０１０１】
中間体１８
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．７ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（９９．５ｍｇ）の溶液を、アセトン（３．５ｍＬ）中の中間体１６ｂ（１５２ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（３．５ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、加熱して１．５時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して標記化合物（１０２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt, Rf= 0.05.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.35 (dd, 1H); 7.24 (s, 1H); 6.89 (s, 2H); 6.86 (m, 2H); 6.01 (bs, 1H); 5.01 (dd, 1H); 4.35-4.25 (d, 2H); 3.6-3.4 (m, 4H); 3.13 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.79 (s, 3H); 2.33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
【０１０２】
中間体１９
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (19a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (19b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン（６９５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を、乾ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体５ｂ（５００ｍｇ）の溶液に添加した。
混合物を室温で６時間撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して：
１．中間体１９ａ（２００ｍｇ−白色固体）
２．中間体１９ｂ（１３０ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体１９ａ：
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.51 (s, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.7 (bs, 2H); 7.36 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.89 (dt, 1H); 5.21 (q, 1H); 4.95 (dd, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 2.6-2.4 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.5 (d, 3H).
中間体１９ｂ：
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.0 (dd, 1H); 6.9 (dt, 1H); 5.33 (q, 1H); 5.01 (t, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.7 (dd, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.56 (d, 3H).
【０１０３】
中間体２０
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．９ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１１０．２ｍｇ）の溶液を、アセトン（４ｍＬ）中の中間体１９ａ（１９６ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して標記化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.35.
IR (nujol, cm-1): 3240 (NH), 1662 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.93 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.48 (t, 1H) 7.22 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.83 (dt, 1H); 5.16 (q, 1H); 4.68 (t, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.3 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
【０１０４】
中間体２１
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン（１．２ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（７２ｍｇ）の溶液を、アセトン（２．５ｍＬ）中の中間体１９ｂ（１３０ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 1:1からAcOEt 100%まで）により精製して標記化合物（８２ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.33.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H) 7.0 (bs, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 5.23 (q, 1H); 4.68 (dd, 1H); 3.5-3.15 (m, 4H); 2.96 (dd, 1H); 2.65 (s, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 1.5 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
【０１０５】
中間体２２
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８（０．５ｇ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２０ｍｇ）の溶液を４０分かけて滴下した。室温で２時間撹拌後、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（０．７２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（０．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.31 (m, 1H); 7.27 (d, 1H) 7.2 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 5.17 (t, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.53 (t, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.7 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.28 (s, 3H).
【０１０６】
中間体２３
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド (23a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド (23b)
窒素雰囲気下において、乾ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２２（４００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（６９５ｍｇ）を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄した。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 1:1）により精製して：
１．中間体２３ａ（１６０ｍｇ−白色固体）
２．中間体２３ｂ（１１０ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体２３ａ：
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.5 (s, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.12 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.97-6.9 (m, 2H); 4.92 (dd, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.65-2.5 (m, 4H); 2.3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M+H]+.
中間体２３ｂ：
T.l.c.: トルエン/AcOEt 1:1, Rf= 0.25.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.6 (s, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.28-7.1 (m, 2H); 7.0-6.9 (m, 2H); 4.9 (t, 1H); 4.4-4.25 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.77 (d, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.4-2.25 (m, 2H); 2.24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M+H]+.
【０１０７】
中間体２４
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８（１５２ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４１ｍＬ）の溶液に、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１０８ｍｇ）の溶液を滴下した。
０℃で１時間撹拌後、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の2,5-(ジクロロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（２４９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。
溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt from 8:2）により精製して標記化合物（２４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.46 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.94 (m, 2H); 5.19 (dd, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.25 (d, 1H); 3.56 (t, 2H); 2.7-2.5 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 2.8-2.6 (m, 2H); 2.28 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 423 [M+H]+.
【０１０８】
中間体２５
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (25a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (25b)
窒素雰囲気下において、乾ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の中間体２４（１９ｍｇ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４１０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４８４ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して：
１．中間体２５ａ（８６ｍｇ−白色固体）
２．中間体２５ｂ（４３ｍｇ−白色固体）
を得た。
中間体２５ａ：
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.5.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.26 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.9-6.84 (m, 2H); 5.14 (dd, 1H); 4.58 (d, 1H); 4.28 (d, 1H); 3.6-3.4 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.8-2.55 (m, 4H); 2.36 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
中間体２５ｂ：
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.4.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.26 (m, 2H); 7.22 (dd, 1H); 7.11 (d, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 5.22 (t, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 3.45-3.2 (m, 2H); 3.15-3.0 (dd, 2H); 2.88 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.35 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
【０１０９】
中間体２６
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2,3-ジヒドロ-4-ピリドン
窒素雰囲気下において、前もって−２３℃に冷却しておいた乾ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）の溶液に、乾ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８．７ｍＬ）の溶液を添加した。
混合物を−２３℃で５０分撹拌し、ついで、ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ−４８．７ｍＬ）を添加した。溶液を−２０℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃まで温め、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。
有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ついで、途中まで減圧濃縮した。
２０℃において１時間かけてＣＨ（２００ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で１０分撹拌し、ついで、０℃で１．５時間撹拌した。得られた固体を濾別して標記化合物を白色固体として得た（５１．６ｇ）。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.24 (dd, 2H); 7.15 (t, 1H); 5.73 (d, 1H); 5.29 (d, 1H); 5.24 (dd, 2H); 3.25 (dd, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (EI/+): m/z=325 [M]+.
【０１１０】
中間体２７
1-ベンジルオキシカルボニル 2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン
窒素雰囲気下において、前もって−７２℃に冷却しておいた乾ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体２６（２０ｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（L-selectride）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，６２ｍＬ）を８０分かけて滴下した。４５分後、溶液を放置して−３０℃まで温め、２％炭酸水素ナトリウム溶液（２８０ｍＬ）を滴下した。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２８０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（８０ｍＬ）およびブライン（１６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（２７ｇ）。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.26 (m, 7H); 7.17 (t, 2H); 5.53 (bt, 1H); 5.12 (m, 2H); 4.1 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.01-2.84 (2dd, 2H); 2.54-2.3 (m, 2H).
【０１１１】
中間体２８
2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン
中間体２７（９４ｇ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ついで、窒素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（６．８ｇ）を添加した。スラリーを１気圧で３時間水素添加した。混合物を珪藻土で濾過し、有機相を減圧濃縮して粗2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン（１０ｇ）を得た。
この物質の一部（９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 7:3からAcOEt 100%まで）により精製して標記化合物を黄色油状物質として得た（５ｇ）。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.43 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 3.86 (dd, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.87 (bs, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.19 (m, 1H).
【０１１２】
中間体２９
2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン,(+)-O,O'-ジベンゾイルl-D-タータレート
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の中間体２８（１ｇ）の溶液を、(+)-O,O'-ジベンゾイル-D-酒石酸（１．８６ｇ）に添加し、溶液を５０℃で３０分加熱し、ついで、０℃まで冷却し、この温度で一晩放置した。固体を濾別して標記化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO): δ  (ppm) 12.3 (bs, 2H); 7.67 (t, 2H); 7.54 (t, 4H); 7.49 (dd, 2H); 7.18 (t, 2H); 5.96 (d, 4H); 5.75 (s, 2H); 4.28 (bd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.09 (dt, 1H); 2.72 (t, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.3 (m, 1H).
キラルHPLC: HP 1100 HPLC システム; カラム Chiralcel OD-H, 25 cm x 4.6 mm x 5 ; 移動相: n-ヘキサン/イソプロパノール 95:5 + 1% ジエチルアミン; 流速: 1.3 ml/分; 検出: 254 nm; 保持時間 17.85分; e.e. 93%.
【０１１３】
中間体３０
2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の中間体２９（６３０ｍｇ）の溶液に添加し、ついで、得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン（２１４ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下において、前もって０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の中間体（２１４ｍｇ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液に、無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中のトリホスゲン（１６５ｍｇ）の溶液を滴下した。
０℃で２．５時間撹拌後、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（４２２．６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．９ｍＬ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。
溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 7:3）により精製して標記化合物（３７０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.82 (s, 1H); 7.71 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.03 (t, 2H); 5.39 (t, 1H); 4.57 (2d, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 2.42 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 477 [M+H]+.
【０１１４】
実施例１
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中の中間体１２（１０１ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．６ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して１．５時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、４時間撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水溶液を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH 8:2から7:3まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（４０ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（３４ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.38 (bs, 1H); 9.12 (bm, 1H); 7.93 (bs, 1H); 7.66 (bs, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.97-6.91 (m, 2H); 5.38 (dd, 1H); 4.38 (m, 2H); 3.91-3.6 (m, 3H); 3.33-3.23 (m, 2H); 2.96 (m, 1H): 2.66 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.05-1.86 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M+H-HCl]+.
【０１１５】
実施例２
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１３（１３５ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．８ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して１．５時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、４時間撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水性残渣を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH 7:3から6:4まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（５０ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（３４ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.98 (bs, 2H); 7.95 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.91 (m, 2H); 5.13 (dd, 1H); 4.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.39-3.15 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.26-2.12 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M+H-HCl]+.
【０１１６】
実施例３
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(４．３ｍＬ)中の中間体１４ａ（２２０ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（４．３ｍＬ）の混合物に、アセトン（２ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１２３ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分撹拌し、ついで、加熱して１時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEt 100%）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のこの中間体（１４５ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．８ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して２時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水溶液を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 95:5まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（６８ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（５６ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.44 (bm, 1H); 9.09 (bm, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.65 (bs, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (dt, 1H); 5.36 (dd, 1H); 4.93 (q, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.06 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.50 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
【０１１７】
実施例４
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(３ｍＬ)中の中間体１４ｂ（１５４ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の混合物に、アセトン（１．５ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（８６ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分撹拌し、ついで、加熱して１時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEt）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（９０ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．５ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して２時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水性残渣を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 8:2まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（４８ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（４０ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.94 (bs, 2H); 7.96 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.3 (dd, 1H); 6.93 (m, 2H); 5.14 (dd, 1H); 4.92 (q, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.4-3.12 (m, 4H); 2.44 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.25-2.1 (m, 2H); 1.51 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
【０１１８】
実施例５
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体１７（１２５ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．８ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して２．５時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水溶液を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（７０ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．２４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（６８．８ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.11 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.3 (dd, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.88 (s, 2H); 5.29 (dd, 1H); 4.16 (s, 2H); 3.83 (dd, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.58 (t, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H); 2.92 (t, 1H): 2.57 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.01 (m, 1H); 1.81 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
【０１１９】
実施例６
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体１８（１２５ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．８ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して１．５時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、４時間撹拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去した後、水性残渣を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（２２ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．０７ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（１６ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.9-8.7 (bs, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.0 (s, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.1 (dd, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.4-3.1 (m, 4H); 2.63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.1 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
【０１２０】
実施例７
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体２０（１１０ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．６３３ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して３時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−８℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（１００ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（８７ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 1637 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.2-8.8 (bs, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.0-6.88 (m, 2H); 5.3 (d, 1H); 5.0 (q, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.3 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.1-1.8 (m, 2H); 1.45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
【０１２１】
実施例８
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体２１（８２ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．５ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して３時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−８℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド（３３ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（０．７５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（３４ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3398 (NH), 1637 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.85-8.65 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.72 (s, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.91 (dt, 1H); 5.13 (dd, 1H); 5.06 (q, 1H); 3.83 (dd, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.22-2.11 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.43 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
【０１２２】
実施例９
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(３．８ｍＬ)中の中間体２３ａ（１６０ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（３．８ｍＬ）の混合物に、アセトン（１．９ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１０９ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,3-クロロ-4-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（135mg-T.l.c.:AcOEt 100%,Rf=0.15）を得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中のこの化合物（１３５ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−１．３ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して３時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−８℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-5-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（６１ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（６５ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3406 (NH2); 1629 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.15-8.9 (2bs, 2H); 7.34 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.05-6.95 (m, 4H); 5.33 (dd, 1H); 4.17 (q, 2H); 3.9 (dd, 1H); 3.7 (dd, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.58 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.02 (m, 1H); 1.85 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M+H-HCl]+.
【０１２３】
実施例１０
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(２．６ｍＬ)中の中間体２３ｂ（１１０ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（２．６ｍＬ）の混合物に、アセトン（１．２ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（７５ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（91mg-T.l.c.:AcOEt 100%,Rf=0.16）を得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中のこの化合物（９１ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．９ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して３時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−８℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-5-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（３６ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（３５ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3471 および 3411 (NH2); 1625 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.8-8.7 (2bs, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.0-6.9 (m, 2H); 5.09 (dd, 1H); 4.24-4.08 (dd, 2H); 3.95 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.4-3.1 (m, 4H); 2.6 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.25-2.05 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M+H-HCl]+.
【０１２４】
実施例１１
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(１ｍＬ)中の中間体２５ｂ（４３ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）の混合物に、アセトン（０．５ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（２８ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（３８ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこの化合物（３８ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−０．３５ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して４時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−８℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（２３ｍｇ）を得た。
この物質を乾Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（０．５ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（１８ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.8-8.6 (2bs, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.92 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.23 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 1.99 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
【０１２５】
実施例１２
2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12a)
7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン（５３５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（６３２ｍｇ）および乾硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を、乾ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の中間体３０（３７０ｍｇ）の溶液に添加した。
混合物を室温で６時間撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して(E)-2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドおよび(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドの混合物（２７４ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
窒素雰囲気下において、アセトン(５．６ｍＬ)中の上記中間体（２７４ｍｇ）および５％炭酸ナトリウム溶液（５．６ｍＬ）の混合物に、アセトン（２．８ｍＬ）中のｐ−トシルクロリド（１６０ｍｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、加熱して４５分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 1:1からAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドおよび7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドの混合物（２１０ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の上記中間体（２１０ｍｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−１．７１ｍＬ）を滴下した。
混合物を加熱して１．５時間還流させた。ついで、溶液を０℃まで冷却し、塩酸（６Ｍ溶液−１０ｍＬ）を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー（AcOEt 100%からAcOEt/MeOH 1:1まで）により精製して２つのフラクション：
１．2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (71 mg  T.l.c.:AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0.34)、化合物１という。
２．7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (64 mg - T.l.c.:AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0.17)、化合物２という。
を得た。
【０１２６】
実施例１２ａ：
化合物１（７１ｍｇ）を乾Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（７１ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.09 (bs, 1H); 8.76 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.3 (dd, 2H); 7.11 (t, 2H); 5.16 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.0-1.9 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M+H-HCl]+.
【０１２７】
実施例１２ｂ：
化合物２（６４ｍｇ）を乾Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（３ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（６４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.73 (bs, 1H); 8.51 (bs, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.26 (dd, 2H); 7.1 (m, 2H); 5.06 (dd, 1H); 4.39 (m, 2H); 3.98 (dd, 1H); 3.5-3.0 (m, 4H); 2.7 (s, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.08 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M+H-HCl]+.
【０１２８】
実施例１３
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
無水１，２−ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例６の化合物（５１ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３３μＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt 100%）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（１０ｍｇ）を得た。
この物質（１０ｍｇ）を乾Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（２ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.09 (bs, 1H); 7.47-7.23 (dd, 1H); 7.4 (s, 1H); 6.93 (m, 4H); 5.08 (m, 1H); 4.27-4.09 (2d, 2H); 4.01-3.76 (dd, 2H); 3.7-3.1 (m, 3H); 2.8-2.57 (2s, 3H); 2.77 (2d, 3H); 2.27-2.24 (s, 3H); 2.3-1.9 (m, 2H).
【０１２９】
実施例１４
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
無水１，２−ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２の化合物（５３ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３３μＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt 100%）により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（１２ｍｇ）を得た。
この物質（１２ｍｇ）を乾Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ペンタン（２ｍＬ）を添加し、２回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物（１１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.3-10.19 (2bs, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.69-7.63 (2bs, 2H); 7.53-7.26 (2dd, 1H); 6.91 (m, 2H); 5.13 (m, 1H); 4.53-4.33 (2d, 2H); 4.03-3.83 (dd, 1H); 3.7-3.2 (m, 4H); 2.84-2.64 (2s, 3H); 2.81 (2d, 3H); 2.29-2.25 (2s, 3H); 2.35-1.9 (m, 2H).
【０１３０】
実施例１５
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例４の化合物（１０ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（２９μＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を室温で１時間水素添加した。混合物を濾過し、有機層を減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ペンタンで粉砕して標記化合物（５ｍｇ）を白みを帯びた固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.4 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.66 (s, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0-6.8 (m, 2H); 5.15 (dd, 1H); 4.89 (q, 1H); 4.05-3.8 (m, 2H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.21 (m, 2H); 1.49 (d, 3H).
【０１３１】
調剤の実施例
Ａ．カプセル／錠剤
2004526753.tif 000012
有効成分を他の賦形剤とブレンドする。ブレンド物を用いてゼラチンカプセルを充填し、あるいは適当なパンチを用いてブレンド物を打錠して錠剤を得る。慣用的な方法およびコーティング剤を用いて錠剤を被覆してもよい。
【０１３２】
Ｂ．錠剤
2004526753.tif 000013
有効成分をラクトース、微細結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部とブレンドする。適当な溶媒（すなわち、水）に分散させた後、ブレンド物をポビドンとともに顆粒化させる。顆粒を乾燥させ細かく砕いた後、残りの賦形剤とブレンドする。適当なパンチを用いてブレンド物を打錠し、慣用的方法およびコーティング剤を用いて錠剤を被覆することができる。
【０１３３】
Ｃ．ボーラス
2004526753.tif 000014
処方をガラス製アンプルまたはゴム製ストッパーおよびプラスチック／金属製オーバーシール（バイアルの場合のみ）付きのバイアルおよびシリンジに入れてもよい。
【０１３４】
Ｄ．輸液
2004526753.tif 000015
処方をガラス製バイアルまたはプラスチック製バッグに入れてもよい。
【０１３５】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現されたヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してそれに置き換わる化合物の能力をインビトロで測定するＮＫ１受容体結合アフィニティー法を用いてＮＫ１受容体に対する本発明の化合物のアフィニティーを調べた。置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）としてアフィニティーの値を表す。
本発明の各化合物につき少なくとも２回の試行の平均値として得られたｐＫｉ値を下表に示す：
2004526753.tif 000016
【国際公開パンフレット】
2004526753.tif 000021
2004526753.tif 000022
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【国際調査報告】
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