(57)【要約】１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩから出発してパクリタキセルを調製するための方法【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）
【化１】
2004515497.tif 000009
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝トリクロロアセチル、または、Ｒ’＝アセチルであり、Ｒはｔ−ブトキシカルボニルおよびトリクロロアセチルから選択される）
の７位および１０位にあるヒドロキシルを保護するステップと、
ｂ）３−フェニル−２−エポキシプロピオン酸を用いて、１３位にあるヒドロキシルをエステル化するステップと、
【化２】
2004515497.tif 000010
ｃ）保護基が共にトリクロロアセチル基である場合、７位および１０位にある保護基を除去し（１）、続いて１０位で選択的にアセチル化し（２）、アジ化ナトリウムを用いてエポキシドを開環する（３）ステップ、
【化３】
2004515497.tif 000011
または、
ｃ’）Ｒ’＝アセチルかつＲ＝トリクロロアセチルの場合、アジ化ナトリウムを用いてエポキシドを開環し、同時に７位で脱保護するステップと、
【化４】
2004515497.tif 000012
ｄ）アジド基をアミノ基に還元するステップと、
【化５】
2004515497.tif 000013
ｅ）ベンゾイル化して最終産物を得るステップ
【化６】
2004515497.tif 000014
を含む、パクリタキセルを調製するための方法。
【請求項２】
１０−ＤＡＢ  ＩＩＩを、トリエチルアミンと触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、塩化メチレン中塩化トリクロロアセチルとの反応によって、トリクロロアセチル基で７位および１０位で保護する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１０−ＤＡＢ  ＩＩＩを、最初に、セリウム、スカンジウム、またはイッテルビウム塩の存在下、無水酢酸との反応によって１０位でアセチル化し、続いてｔ−ブトキシカルボニルまたはトリクロロアセチル基を用いて７位ヒドロキシルで保護する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１３位のヒドロキシルを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＭＡＰ、およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン中フェニル−２−エポキシプロピオン酸アンモニウムを用いてエステル化する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
保護基Ｒ＝Ｒ’＝トリクロロアセチルが、水酸化アンモニウムを用いて除去される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
エポキシドが、ギ酸メチルの存在下で、ＮａＮ３のメタノール水溶液を用いて開環される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アジドが、触媒上の水素またはＰＰｈ３を用いてアミンに還元される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
最終ステップのベンゾイル化を、還元と同時に無水安息香酸を用いて、あるいは、後に、単離した還元生成物に対して炭酸カリウム存在下の塩化ベンゾイルを用いて実施する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
反応中間体としての次の化合物
【化７】
2004515497.tif 000015
（式中、ＲおよびＲ’は、請求項１で定義した通りか、または水素である）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、パクリタキセルを調製するための方法に関する。
（背景技術）
パクリタキセルは、広範囲の抗腫瘍活性をもち、次の構造式をもつ天然起源の分子である。
【０００２】
【化８】
2004515497.tif 000002
【０００３】
北米産セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から、また、他の天然源から最初に回収されたこの化合物は、科学文献と特許文献の両方に記載されているいくつかの手順に従って、半合成的に調製できる。
【０００４】
ＵＳ−４，９２４，０１１は、Ｃ−７ヒドロキシルを、トリアルキルシリル基を用いて保護し、続いてＣ−１０をアセチル化した１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩを使用するパクリタキセルの半合成を開示している。得られた中間体を、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−３−フェニル−イソセリンと反応させ、得られた生成物を脱保護し、パクリタキセルを得る。
【０００５】
ＷＯ−９３／０６０９４は、β−ラクタム前駆体を７−Ｏ−トリエチルシリル−バッカチン  ＩＩＩと反応させ、続いて弱酸加水分解させることによるパクリタキセルの調製を開示している。
【０００６】
ＵＳ−５，４７６，９５４によれば、パクリタキセルは、Ｃ−７を２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（ＴＲＯＣ）を用いてエステル化した１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩから出発して、調製される。
【０００７】
ＵＳ−５，９１７，０６２およびＵＳ６，０２０，５０７によれば、Ｃ−７ヒドロキシルは、カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）を用いて、またはカルボ−ｔ−ブトキシ（Ｂｏｃ）を用いて保護され、続いてＣ−１０ヒドロキシルが選択的にアセチル化される。
【０００８】
パクリタキセル半合成の重要な態様が、ジテルペン部分（１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ骨格）のヒドロキシルを選択的に保護することであることは、文献から明らかである。Ｃ−７位置は、最も反応性が高いので、その後容易に除去できる基を用いて官能化する。最も普通に使用される基は、トリエチルシリル（ＴＥＳ）であり、これは、この合成に含まれる他のヒドロキシルのエステル化のために使用される条件下で安定であり、約８５％の転換収率が提供される。約８５％の収率は、続いてＣ−１０位置でアセチル基が導入される場合に得られる。
【０００９】
知られている方法と比較して他の利点とともにより高い最終収率を提供する、パクリタキセルの合成のための新規の方法が、発見された。
（発明の開示）
本発明による方法は、次のステップを含む。
ａ）１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）の７位および１０位でのヒドロキシルの保護
【００１０】
【化９】
2004515497.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ＝Ｒ’＝トリクロロアセチルであるか、または、Ｒ’＝アセチルであり、Ｒがｔ−ブトキシカルボニルおよびトリクロロアセチルから選択される）
ｂ）３−フェニル−２−エポキシプロピオン酸を用いた１３位でのヒドロキシルのエステル化
【００１２】
【化１０】
2004515497.tif 000004
【００１３】
ｃ）保護基が共にトリクロロアセチル基である場合の７位および１０位での保護基の除去（１）、それに続く１０位での選択的アセチル化（２）、およびアジ化ナトリウムを用いたエポキシドの開環（３）、
【００１４】
【化１１】
2004515497.tif 000005
【００１５】
あるいは、
ｃ’）Ｒ’＝アセチルかつＲ＝トリクロロアセチルである場合の、アジ化ナトリウムを用いたエポキシドの開環、および７位での同時脱保護
【００１６】
【化１２】
2004515497.tif 000006
【００１７】
ｄ）アジド基のアミノ基への還元
【００１８】
【化１３】
2004515497.tif 000007
【００１９】
ｅ）最終生成物を与えるベンゾイル化
【００２０】
【化１４】
2004515497.tif 000008
【００２１】
出発生成物は、ヨーロッパ産セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）の葉から抽出した１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）である。第１のステップでは、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩは、Ｃ−７およびＣ−１０ヒドロキシルで定量的にエステル化される。Ｒ＝Ｒ’＝トリクロロアセチルの場合、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩを、トリエチルアミンと触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、塩化トリクロロアセチルの塩化メチレン溶液と反応させる。Ｒ≠Ｒである場合、最初の１０−ＤＡＢ  ＩＩＩを、セリウム、スカンジウム、イッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣ１３．７Ｈ２０の存在下で、無水酢酸を用いて選択的にアセチル化させる。得られたバッカチン  ＩＩＩを、続いて、Ｃ−７で、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリクロロアセチル基を用いて保護する。ｔ−ブトキシカルボニルは、バッカチン  ＩＩＩを、ＤＭＡＰとエチルジイソプロピルアミンの存在下で、ｔ−ブトキシピロ炭酸エステルと反応させることによって、あるいは、ＵＳ  ５，９１７，０６２に記載された手順に従って導入できる。トリクロルアセチル基は、塩化トリクロロアセチルのピリジン溶液との反応によって、７位に導入できる。
【００２２】
次のステップ（ｂ）では、１３位のヒドロキシルを、３−フェニル−２−エポキシプロピオン酸を用いて、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰ、およびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で３−フェニル−２−エポキシプロピオン酸のアンモニウム塩のトルエン溶液を用いてエステル化させ、それによって（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−２，３−エポキシ−プロピオン酸バッカチン  ＩＩＩエステルを得る。
【００２３】
保護基ＲとＲ’が共にトリクロロアセチルである場合、これらの保護基は、Ｚｈｅｎｇら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２００１」、およびＤａｔｔａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７６１」によって記載された条件および試薬を使用して除去することができる。この２つのトリクロロアセチル基は、２当量の水酸化アンモニウムを用いて除去されることが好ましい。脱保護された化合物は、セリウム、スカンジウム、またはイッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏの存在下で、１０位で、無水酢酸を用いて選択的にアセチル化される。
【００２４】
得られた化合物を、文献（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９、５５７５〜７８、１９９８）に報告されている条件で、ギ酸メチルの存在下で、ＮａＮ３のメタノール水溶液と反応させ、対応するアジドを得る。
【００２５】
あるいは、Ｒ＝トリクロロアセチルかつＲ’＝アセチル（ｄ）である場合、ステップ（ｃ’）で得られた化合物に対応して７位で脱保護すると同時に、オキシランをＮａＮ３と反応させて、対応するアジドを得る。
【００２６】
このアジドを、次のステップ（ｄ）で、アミンに還元する。この還元は、触媒上の水素で、またはＰＰｈ３で実施できる。最終ステップ（ｅ）で得られた生成物を、アミノ基でベンゾイル化し、パクリタキセルを得る。ベンゾイル化は、還元と同時に、あるいは、その後、単離した還元生成物において、炭酸カリウムの存在下で化学量論量の塩化ベンゾイルを使用して、無水安息香酸を用いて実施できる。
【００２７】
以下の実施例で、本発明をより詳細に例示する。
【００２８】
実施例１  ７−トリクロロアセチル−バッカチン  ＩＩＩの合成
２５ｍｌの丸底フラスコ中、窒素雰囲気中、２５℃で、バッカチン  ＩＩＩ  ０．６０３ｇ（１．０３ミリモル、１．０当量）を、磁気攪拌しながら、乾燥ピリジン９．７ｍｌに溶解した。淡黄色の透明な溶液に、１３８μｌ（１．２３ミリモル，１．２３当量）の塩化トリクロロアセチルを滴下した。添加完了から３０分後、白色の沈殿が生成した。この反応懸濁液に、上と同じ条件下で、さらに１２０μｌ（１．０７ミリモル；１当量）の塩化トリクロロアセチルを滴下した。２０分後、この溶液は、黄褐色になった。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）によって、出発物質のバッカチン  ＩＩＩがほぼ完全に転換したことが認められた。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を、ＣｕＳＯ４飽和溶液で、ピリジンが完全に取り除かれる（溶液が青色でなくなる）まで繰り返し洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、次の分光特性をもつ、７−トリクロロアセチルバッカチン  ＩＩＩに相当する白黄色の粉末０．６１２ｇを得た。
【００２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ＝１．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ，Ｊ３＝１．９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、２．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１，２Ｈｚ，Ｍｅ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．３２〜２．２８（ｍ，２Ｈ，Ｃ１４−Ｈ２）、２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ，Ｊ３＝７．３Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）、４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）、５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ），７．６２（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、８．１０（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１０．８、１５．５、２０．４、２０．９、２２．８、２６．９、３２．５、３８，６、４３．０、４７．２、５６．２、６８．１、７４．５、７５．５、７６．５、７７．０、７９．０、８０，５、８３，７、８９．９、１２９．０、１２９．４、１３０．３、１３２．０、１３４．０、１４５．４、１６０．８、１６７．２、１６９．２、１７１．０、２０１．９。
【００３０】
実施例２  （２’Ｒ，３’Ｒ）−７−トリクロロアセチル−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）の合成
新しく調製した３−フェニル−２エポキシプロピオン酸０．１６４ｇ（１，００ミリモル、１当量）を、０℃で、無水トルエン３０ｍｌに溶解した。続いて、０℃、窒素雰囲気中で、７−（トリクロロアセチル）−バッカチン  ＩＩＩ［７−（ＴＣＡ）−バッカチン  ＩＩＩ］０．５ｇ（１ミリモル、０．６８当量）を加えた。最後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．２１ｇ、１．００ミリモル、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ−Ｐ、０．０８４ｇ，０．６８ミリモル、０．６６当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ、０．１７ｇ、０．１０ミリモル、０．１当量）を連続して加えた。次いで、この溶液を、磁気攪拌しながら、窒素気流中で、７０℃に加熱した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３：２）によって制御した。Ｒｆ＝０．２８である第１のスポットは、７−（ＴＣＡ）−バッカチン  ＩＩＩエポキシエステルに相当する。Ｒｆ＝０．１１である第２のスポットは、７−（ＴＣＡ）−バッカチン  ＩＩＩに相当する。３時間後、混合物を冷却し、懸濁した固形物を濾過した。沈殿したジシロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機分画を濃縮して乾燥させた。得られた粗生成物（０．９１９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）でクロマトグラフ分析した。未反応の７−ＴＣＡバッカチン  ＩＩＩ  ０．１００ｇ（０．１４ミリモル、２０％）と、以下の分光特性をもつ（２’Ｒ，３’Ｒ）−７−トリクロロアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）０．４３５ｇ（０．４９ミリモル、７３％）が得られた。
【００３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１．１１（ｂｓ，６Ｈ，２Ｍｅ）、１．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｍｅ）、１．８４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．０２〜１．９２（ｍ，３Ｈ，Ｃ１４−Ｈ２＋Ｃ６−Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ，Ｊ３＝７．３Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）＋、３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．３３Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、６．０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）、７．４５〜７．３０（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ）、６．３４（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）、７．６４（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、８．００（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１０．８、１４．９、２０．８、２１．０、２２．５、２６．５、３２．４、３５．７、４３．２、４６．７、５６．０、５６．１、５７．９、７０．９、７４．５、７４．８、７６．４、７６．７、７９．０、８０．６、８３．６、８９．８、１２６．８、１２８．７、１２８．９、１２９．２、１２９．３、１３０．２、１３２．６、１３３．０、１３４．１、１４１．３、１６０．７、１６６．３、１６７．１、１６９．１、１７０．１、２０１．３。
【００３２】
実施例３  （２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−アジド−２’ヒドロキシ−３’−フェニル−プロピオン酸）の合成
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌの１口丸底フラスコ中で、（２’Ｒ，３’Ｒ）−７−トリクロロアセチル−バッカチン  ＩＩＩ  １３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）０．３９７ｇ（０．４５ミリモル、１当量）を、２５℃で、ＣＨ３ＯＨ  １０ｍｌに懸濁させた。Ｈ２Ｏ  １．２６ｍｌ、ＨＣＯＯＣＨ３  １．２６ｍｌ、およびアジ化ナトリウム  ０．７３５ｇ（１１．３ミリモル、２５．０当量）を、連続して加えた。温度を５０℃に上げ、反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１２．０：２．０：０．３）でチェックした。出発生成物の消失と、Ｒｆがそれぞれ０．２２および０．２９である２つの生成物の同時生成が認められた。その後Ｒｆ＝０．２９である生成物が最終産物と同定されたのに対し、Ｒｆ＝０．２２である生成物は、反応中間体として生成した（２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）であった。Ｒｆ＝０．２９の生成物は、Ｒｆ＝０．２２の生成物の減少と共に次第に増加した。４６時間後、反応溶液は、黄褐色であり、白色沈殿（未反応のＮａＮ３）を伴っていた。この反応を、４６時間後、水を加えることによって急冷させると、Ｒｆが０．３８および０．１３である２つの別のスポットを認めた（未回収の分解生成物）。沈殿した乳白色の固形物を濾過し、水、次いでＡｃＯＥｔで洗浄した。二相性の混合物が得られ、どちらの相も透明であった。これらの二相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、白黄色の粉末０．３３５ｇを得た。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １２：２：０．３）によって精製し、（２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−アジド−２’−ヒドロキシ−３’−フェニル−プロピオン酸）０．２７９ｇ（０．３６ミリモル；８０％；Ｒｆ＝０．２２）を得た。
【００３３】
この化合物は、以下の分光特性をもつ。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２５（ｂｓ，４Ｈ，Ｍｅ＋ＯＨ）、１．６７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１１．１Ｈｚ，Ｊ３＝２．５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｍｅ）、２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ１４−Ｈ２）、２．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ＋Ｃ７−ＯＨ）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２’−ＯＨ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝０，８Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ＋Ｃ２’−Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）、６，１７（ｄｔ，ｌＨ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ）、７．４６〜７．３２（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ）、７．５０（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）、７．６３（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、８．０６（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝９．８、１５．３、２１．１、２１．９、２２．６、２７．０、３５．６、３５．８、４３．３、４５．９、５８．８、６８．１、７２．０、７２．４、７５．１、７５．３、７５．８、７６．７、７９．４、８１．３、８４．６、１２７．９、１２８．９、１２９．２、１２９．５、１３０．３、１３３．４、１３４．１、１３５．３、１４２．２、１６７．２、１７０．５、１７１．５、２０３．８。
【００３５】
実施例４  Ｎ−デベンゾイル−パクリタキセルの合成
２５ｍｌの２ツ口丸底フラスコ中で、（２’Ｒ，３’Ｒ）−７−ヒドロキシ−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−アジド−２’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロピオン酸）０．１０２ｇ（０．１３ミリモル、１．０当量）を、新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２  ５．２ｍｌに溶解し、得られた淡黄色の溶液に水（０．０５ｍｌ）、次いでＰＰｈ３  ０．０７１ｇ（０．２６ミリモル、２．０当量）を加えた。この混合物を磁気攪拌しながら、室温で反応させた。１６時間後、反応を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ  ９：１）でチェックした。出発生成物（Ｒｆ＝０．６１）は消失しており、Ｒｆ＝０．１９のスポットが観察された。この混合物（淡黄色であり白色沈殿を伴う）をＣＨＣ１３で希釈することによって、反応を停止させた。その後、この混合物を、蒸留水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液（ブライン）で洗浄した。明るい黄色の有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。黄土色のオイル０．１７７ｇが得られた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣ１３／ＣＨ３ＯＨ  ９：１）にかけ、Ｎ−デベンゾイル−パクリタキセル（淡黄色の粉末）０．０７４ｍｇ（０．１０ミリモル；７６％）を得た。
【００３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．３８〜１．２２（ｂｓ，２Ｈ，２ＯＨ）、１．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．２０〜１．９６（ｍ，６Ｈ，Ｃ１４−Ｈ２＋Ｃ６−Ｈ，ＮＨ２＋ＯＨ）、２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１５．７Ｈｚ，Ｊ２＝９．５Ｈｚ，Ｊ３＝５．９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）、４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）、６．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、７．２０〜７．００（ｍ，８Ｈ，ａｒｏｍ）、８．１３（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝９．８、１５．２、２１．１、２２．０、２２．７、２７．０、３０．０、３５．４、３５．８、４３．３、４５．９、５８．７、７１．３、７２．３、７５．２、７５．８、７６．６、７９．３、８１．２、８４．６、１２７．２、１２８．５、１２８．９、１２９．０、１２９．４、１３０．３、１３３．１、１３４．１、１４２．６、１６７．１、１７０．４、１７１．５、１７３．２、２０３．９。
【００３７】
実施例５  パクリタキセルの合成
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、Ｎ−デベンゾイル−パクリタキセル０．０３１ｇ（０．０４１ミリモル、１．０当量）を、ＡｃＯＥｔ  １．２５ｍｌに溶解した。この黄色の透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１．２５ｍｌを加えた。得られた二相性の混合物に、塩化ベンゾイル７．１ｍｌ（０．０６４ミリモル、１．５当量）を、強く磁気攪拌しながら滴下した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ  ９：１）でチェックした。出発生成物の消失後、Ｒｆ＝０．５０である単一のスポットが観察された。反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、水相から分離し、これをＡｃＯＥｔ（３回抽出）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物（０．０３７ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／エチルエーテル１：１混合物に溶解し、次いでｎ−ペンタン（０．０３０ｇ、０．０３５ミリモル、８６％）を加えると、文献に報告された分光特性をもつパクリタキセルが沈殿した。
【００３８】
実施例６  （２’Ｒ，３’Ｒ）−７，１０−ビス−トリクロロアセチル−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）の合成
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、０℃の新しく調製した３−フェニル−２−エポキシプロピオン酸０．１７８ｇ（１．０９ミリモル、１．０当量）を無水トルエン３０ｍｌに溶解した。得られた溶液に、窒素雰囲気中かつ０℃で、７，１０−ビス−（トリクロロアセチル）−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ［７，１０−ビス−（ＴＣＡ）−１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ］０．６６３ｇ（０．７９ミリモル、０．７３当量）を懸濁させた。最後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．２２４ｇ、１．０９ミリモル、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．０８８ｇ、０．７２ミリモル、０．６６当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ、０．１９ｇ、０．１１ミリモル、０．１当量）を、連続して加えた。この反応は、不均一相で、７０℃で、磁気攪拌しながら、窒素気流中で実施した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）でチェックした。Ｒｆ＝０．２８である第１のスポットは、７，１０−ビス−（ＴＣＡ）−１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ  エポキシエステルに相当する。Ｒｆ＝０．１５である第２のスポットは、７，１０−ビス−（ＴＣＡ）−１０−ＤＡＢ  ＩＩＩに相当する。３時間後、この混合物を冷却し、懸濁した固形物を濾過した。暗い黄色の沈殿を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残った白色固体はＤＣＵであった。合わせた有機分画を濃縮し、得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）にかけた。（２’Ｒ，３’Ｒ）−７，１０−ビス−トリクロロアセチル−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−３’−フェニル−２’，３’エポキシプロピオン酸０．６３ｇが得られた。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１，１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７６〜１．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ＋ＯＨ）、１．８１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１，８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．０４〜１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｃ１４−Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．５Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ，Ｊ３＝７．３Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．７０〜５．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ７−Ｈ＋Ｃ２−Ｈ）、６．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）、７．５２〜７．３０（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）、６．３９（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）７．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１０．９、１５．１、２０．８、２２．６、２６．３、３２．５、３５．６、４３．１、４６．７、５５．９、５６．５、５８．０、７０．８、７４．２、７６．４、７８．６、７８．９、８０．５、８３．５、８９．５、８９．６、１２６．８、１２８．８、１２９．０、１２９．１、１２９．４、１３０．２、１３１．５、１３２．５、１３４．２、１４３．３、１６０．６、１６１．１、１６６．３、１６７．０、１７０．３、１９９．５。
【００４０】
実施例７  （２’Ｒ，３’Ｒ）−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）の合成
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、（２’Ｒ，３’Ｒ）−７，１０−ビス（ＴＣＡ）−１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）０．１７４ｇ（０．１８ミリモル、１．０当量）を、ＣＨ３ＯＨ  ３ｍｌに懸濁した。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、これに、１．５７Ｍ  ＮＨ３水溶液０．２４ｍｌ（０．３６ミリモル、２．０当量）を、強く磁気攪拌しながら滴下した。この反応は、０℃で、懸濁液が緑黄色になる間、１５分間実施した。その後、この混合物を室温に温め、さらに５分間反応させ、沈殿を完全に溶解させ、緑黄色の透明な溶液を得た。出発化合物が完全に消失したことをＴＬＣ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）でチェックすると、基線上に単一のスポットが得られた。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈して乳白色の溶液を得て、そこからＡｃＯＥｔを用いて有機相を抽出した（３回抽出）（有機溶媒を加えると、エマルジョンが生成し、これをＮａＣｌを溶解することによって解乳化した）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。（２’Ｒ，３’Ｒ）−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）の白色粉末０．１９４ｇが得られた。
【００４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ＝１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｍｅ）、１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ１４−Ｈ２）、２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ、Ｊ２＝９．９Ｈｚ，Ｊ３＝６．９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、５．９９（ｄｔ，１Ｈ，（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，７Ｈ，ａｒｏｍ）、７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、７．９０〜８．００（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）。
【００４２】
実施例８  （２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）の合成
（２’Ｒ，３’Ｒ）−１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）（１３８ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏ  ７．３ｍｇと、無水酢酸０．０７３ｍｌを加えた。この反応混合物を、室温で、反応混合物が均質になる間、５時間攪拌した。１時間攪拌を続けながら、氷を１ｇ加えた。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ  ５ｍｌで希釈した。生じた沈殿を濾過し、真空ポンプのもとで、１８時間乾燥させた。得られた生成物（白色粉末、１３０ｍｇ）は、以下の特性をもつ。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝ｌ．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１，７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｍｅ）、１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ１４−Ｈ２）、２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ、Ｊ２＝９．９Ｈｚ，Ｊ３＝６．９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ、Ｊ２＝６．６Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２０−Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．３３Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，７Ｈ，ａｒｏｍ）、７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ）、７．９０〜８．００（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ）。
【００４４】
実施例９  （２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−アジド−２’−ヒドロキシ−３’−フェニル−プロピオン酸）の合成
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌの１口丸底フラスコ中で、（２’Ｒ，３’Ｒ）バッカチン  ＩＩＩ  １３−（３’−フェニル−２’，３’−エポキシプロピオン酸）０．１７ｇ（０．４５ミリモル、１当量）を、２５℃で、ＣＨ３ＯＨ  ５ｍｌに懸濁させた。Ｈ２Ｏ  ０．６３ｍｌ、ＨＣＯＯＣＨ３  ０．２３ｍｌ、およびアジ化ナトリウム０．３６ｇ（５．５ミリモル、１２．５当量）を、連続して加えた。この混合物を、５０℃に加熱し、反応の進行を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣ１３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１２．０：２．０：０．３）でチェックした。４６時間後、この反応混合物は、黄褐色であり、白色沈殿（未反応のＮａＮ３）を伴っていた。Ｈ２Ｏ（１０ｍ１）を加え、沈殿した乳白色の固形物を濾過し、水、次いでＡｃＯＥｔで洗浄した。二相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、白黄色の粉末０．２０ｇを得た。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １２：２；０．３）によって精製し、（２’Ｒ，３’Ｒ）−バッカチン  ＩＩＩ−１３−（３’−アジド−２’−ヒドロキシ−３’−フェニル−プロピオン酸）０．１４０ｇを得た。
【００４５】
この化合物は、実施例３で得られた化合物と同じ分光特性をもつ。
【国際公開パンフレット】
2004515497.tif 000016
2004515497.tif 000017
2004515497.tif 000018
2004515497.tif 000019
2004515497.tif 000020
2004515497.tif 000021
2004515497.tif 000022
2004515497.tif 000023
2004515497.tif 000024
2004515497.tif 000025
2004515497.tif 000026
2004515497.tif 000027
2004515497.tif 000028
2004515497.tif 000029
2004515497.tif 000030
2004515497.tif 000031
2004515497.tif 000032
2004515497.tif 000033
2004515497.tif 000034
2004515497.tif 000035
【国際調査報告】
2004515497.tif 000036
2004515497.tif 000037