(57)【要約】本発明の一態様はヘテロ環式化合物に関するものである。本発明の第２の態様は、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンなどの哺乳動物の異なる細胞輸送体のリガンドとしてのヘテロ環式化合物の使用に関するものである。本発明の化合物は、哺乳動物における嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群などの多くの疾患、病態、疾病の治療に用途を見出すものである。本発明の更なる態様はヘテロ環式化合物のコンビナトリアルライブラリーの合成、及び、ドーパミン輸送体に基づいたアッセイなどの生物学的活性についてこれらのライブラリーをスクリーニングする方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記Ａ式にて表される化合物：
【化１】
2004509103.tif 000285
式中、
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣ＝Ｏを表し、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、任意の２個のＲ３は、主鎖が１、２、３、または４個の炭素原子からなる共有結合性連結部分によって連結されることが可能であり、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ａ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。
【請求項２】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＣ（Ｒ３）２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺはＯまたはＮＲである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは２または３である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｙは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はアリールを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｎは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、ｙは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸはＣＨ２であり、ＺはＯであり、ｍは２であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は４−クロロフェニルであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸはＣＨ２であり、ＺはＯであり、ｍは３であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は４−クロロフェニルであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ、及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
下記Ｂ式にて表される化合物：
【化２】
2004509103.tif 000286
式中、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｂ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。
【請求項３８】
ＺはＯまたはＮＲである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍは３である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
ｙは１である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１はアリールを表す請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項３７に記載の化合物。
【請求項５２】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項５３】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項５４】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項５５】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項５６】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項５７】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項５８】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項５９】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６０】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６１】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６２】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６３】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６４】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６５】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項３７に記載の化合物。
【請求項６６】
下記Ｃ式にて表される化合物：
【化３】
2004509103.tif 000287
式中、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｃ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。
【請求項６７】
ＺはＯまたはＮＲである請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ｍは３である請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
ｙは１である請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１はアリールを表す請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す請求項６６に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す請求項６６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である請求項６６に記載の化合物。
【請求項７６】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である請求項６６に記載の化合物。
【請求項７７】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である請求項６６に記載の化合物。
【請求項７８】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである請求項６６に記載の化合物。
【請求項７９】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである請求項６６に記載の化合物。
【請求項８０】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項６６に記載の化合物。
【請求項８１】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項６６に記載の化合物。
【請求項８２】
ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項６６に記載の化合物。
【請求項８３】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８４】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８５】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８６】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８７】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８８】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項８９】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９０】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９１】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９２】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９３】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９４】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項６６に記載の化合物。
【請求項９５】
下記Ｄ式にて表される化合物：
【化４】
2004509103.tif 000288
式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣ＝Ｏを表し、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｄ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。
【請求項９６】
ＸはＯまたはＮＲ２である請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
ＺはＯまたはＮＲである請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
ｍは３である請求項９５に記載の化合物。
【請求項９９】
ｙは１である請求項９５に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１はアリールを表す請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０５】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲである請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０６】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０８】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０９】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１２】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１３】
ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１４】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１５】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１６】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１７】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１８】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１１９】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２０】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２１】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２２】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２３】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２４】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２５】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、前記化合物は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２６】
前記化合物は単一の立体異性体である請求項１、３７、６６または９５に記載の化合物。
【請求項１２７】
請求項１、３７、６６、または９５に記載の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む製剤。
【請求項１２８】
哺乳動物のドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリン受容体または輸送体の活性を調節する方法であって、
請求項１、３７、６６または９５の化合物の治療上の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１２９】
前記哺乳動物は霊長類、ウマ科、イヌ科、またはネコ科の動物である請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記哺乳動物はヒトである請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記化合物は経口投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記化合物は静脈内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
前記化合物は舌下投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
前記化合物は眼内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３５】
前記化合物は経皮投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３６】
前記化合物は直腸内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物は膣内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物は局所投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物は筋内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記化合物は皮下投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物は口腔粘膜に投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４２】
前記化合物は鼻腔内投与される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４３】
哺乳動物のドーパミン受容体または輸送体の活性を調節する方法であって、
請求項１、３７、６６または９５の化合物の治療上の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１４４】
前記哺乳動物は霊長類、ウマ科、イヌ科、またはネコ科の動物である請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記哺乳動物はヒトである請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記化合物は経口投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
前記化合物は静脈内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４８】
前記化合物は舌下投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
前記化合物は眼内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５０】
前記化合物は経皮投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５１】
前記化合物は直腸内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５２】
前記化合物は膣内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５３】
前記化合物は局所投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５４】
前記化合物は筋内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記化合物は皮下投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５６】
前記化合物は口腔粘膜に投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５７】
前記化合物は鼻腔内投与される請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５８】
嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群を有する哺乳動物を治療する方法であって、
請求項１、３７、６６または９５の化合物の治療上の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１５９】
前記哺乳動物は霊長類、ウマ科、イヌ科、またはネコ科の動物である請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記哺乳動物はヒトである請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記化合物は経口投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６２】
前記化合物は静脈内投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
前記化合物は舌下投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
前記化合物は眼内投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物は経皮投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６６】
前記化合物は直腸内投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６７】
前記化合物は膣内投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６８】
前記化合物は局所投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物は筋内投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記化合物は皮下投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７１】
前記化合物は口腔粘膜に投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物は鼻腔内投与される請求項１５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニンは様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を担っている哺乳動物のモノアミン神経伝達物質である。このためこれら３種の神経伝達物質の活性を個別に、もしくはペアで、もしくはグループとして選択的に調節するような化合物は、これらの神経伝達物質の活性異常に起因する哺乳動物の広範な疾患、病態、疾病の治療に効果を発揮する薬剤として有望である。
【０００２】
例えば、うつ病はノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、またはセロトニン作動性の神経系における機能不全が原因と考えられている。更に、ノルアドレナリン作動系は衝動亢進と関連しているが、セロトニン作動系は気分の変化により関係が深いようである。したがってこれらの神経伝達物質系の１以上のものに主として作用する薬剤によってうつ病の異なる症状が改善される可能性がある。これに対し、ノルアドレナリン作動系及びセロトニン作動系の両者に選択的に作用する単一の化合物は、両神経系の機能不全に関連した症状を呈するうつ病の治療に有効であるものと考えられる。
【０００３】
ドーパミンは嗜癖において主要な役割を担っている。ドーパミンにあてはまる概念の多くが他の神経伝達物質にもあてはまる。化学メッセンジャーとしてドーパミンはアドレナリンに類似している。ドーパミンは運動、情動、及び快楽や痛覚を知覚する能力を制御する脳のプロセスに影響を与える。ヒトの精神面及び肉体面での健康にとってドーパミンの調節は重要である。この神経伝達物質ドーパミンを含むニューロンは中脳の黒質と呼ばれる領域に集中している。パーキンソン病ではこの領域のドーパミン伝達ニューロンが死滅する。その結果、パーキンソン病患者の脳にはドーパミンがほとんど見られない。こうした患者は症状を緩和するため、脳内でドーパミンに変換される薬剤であるＬ−ＤＯＰＡの投与を受ける。
【０００４】
ある種の薬物がドーパミン作動薬として知られている。これらの薬物はドーパミンの代わりにドーパミン受容体に結合してこれらの受容体を直接刺激する。ドーパミン作動薬の中には現在すでにパーキンソン病の治療に用いられているものもある。こうした薬物はドーパミン分泌ニューロンを持たない患者においてもドーパミン受容体を刺激することができる。ドーパミン作動薬に対し、ドーパミン拮抗薬はドーパミン受容体に結合するがこれを刺激しない薬物である。拮抗薬はドーパミンによる受容体の活性化を阻止することでドーパミンの作用を阻害または逆転させる。
【０００５】
ドーパミン拮抗薬は精神分裂病ならびにこれに関連した精神疾患の治療に従来から使用されている。精神分裂病患者ではドーパミン系の過剰活動が見られる。ドーパミン拮抗薬はドーパミン活性を「低下させる」ことによってこの神経系の調節を助けるものである。
【０００６】
コカインなどの薬物の濫用によってドーパミン機能が変化する。こうした薬物の作用は大きく異なっている。具体的な作用はその薬物がどのドーパミン受容体及び脳領域を刺激または遮断し、その化合物の作用がどの程度ドーパミンを模倣しているかによって異なる。コカインやアンフェタミンなどの薬物は神経伝達物質の流れを変化させることによってその効果を示す。これらの薬物はニューロンの活動に依存することから間接作用性として定義される。これに対し、ある種の薬物は神経伝達物質の全体を迂回して、直接的に受容体に作用する。
【０００７】
これら２種類の薬物の使用によって同じ疾患の治療結果は大きく異なりうる。上述したようにパーキンソン病患者ではドーパミンを含むニューロンが失われる。この損失を補うため、患者の身体では別のニューロンにおいてより多くのドーパミン受容体が作られる。間接作動薬はドーパミンニューロンの存在に依存することからこの疾患の治療にはあまり有効ではない。これに対し、直接作動薬はドーパミンニューロンが欠失している場合でもドーパミン受容体を刺激することからより高い効果を示す。
【０００８】
ある種の薬物はドーパミンの再取込を妨げることによってドーパミン濃度を上昇させ、シナプスにおいてより多くのドーパミンが存在することになる。その例として広く濫用されている興奮薬であるコカインがある。別の例として、小児期の運動亢進症や睡眠発作の治療に使用されるメチルフェニデートがある。薬物への曝露により通常、感作や脱感作が起こるが、嗜癖や精神疾患によって再取込系が影響され、これにより脳内の神経伝達物質の正常レベルが保たれなくなって感作不全または脱感作不全につながる。これが脳の感情や欲求を司る領域で起きると患者に重大な結果をもたらす。例えばコカインは、通常ドーパミンを輸送するタンパク質に結合してドーパミンの再取込を妨げる。コカインはドーパミンを「押しのける」のみばかりでなく、ドーパミンよりも長時間にわたって輸送タンパク質に結合し続ける。その結果、より多くのドーパミンがニューロンを刺激する状態となるため、快楽や興奮が持続することとなる。アンフェタミンもまたドーパミンレベルを上昇させる。この場合もやはり脳内のこうした快楽経路神経が過剰刺激された状態となる。
【０００９】
ドーパミンの活性はコカイン、アンフェタミンや天然の報酬物質の増強効果に関係しているが、ドーパミン異常はまた、急性精神分裂病において見られる中心性注意欠陥障害の一部に深く関係しているものと考えられている。
【００１０】
ノルエピネフリンはノルアドレナリンとも呼ばれ、ホルモンとしても作用する神経伝達物質である。ノルエピネフリンは、神経伝達物質としては覚醒状態、夢見、及び気分の調節を助け、ホルモンとしては、血圧の上昇、血管の収縮、心拍の増加など、ストレスを感じた場合に生ずる応答を引き起こす。
【００１１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン、５−ＨＴ）は動物及び植物に広く見られ、脊椎動物、果実、ナッツ類や毒素に存在する。セロトニンの仲間は自然界で多数発見されており、末梢及び中枢神経系に対し様々な活性を有することが示されている。セロトニンは各種の食物からも得られるが、内因性の５−ＨＴは酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼ及び芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの作用によりトリプトファンからｉｎ　ｓｉｔｕ合成される。食物由来及び内因性の５−ＨＴは、モノアミンオキシダーゼ及びアルデヒドデヒドロゲナーゼによっていずれも速やかに代謝、不活化されて主要代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）となる。
【００１２】
セロトニンは、不安、うつ病、強迫性障害、精神分裂病、卒中、肥満、疼痛、高血圧症、血管疾患、偏頭痛、及び悪心など特に中枢神経系の各種疾患の病因や治療に関係する。最近になって、各種セロトニン受容体のサブタイプの生理学的役割の理解が進んだことからこれらの疾患及び他の疾患における５−ＨＴの役割の理解が急速に進みつつある。
【００１３】
現時点では、臨床的にうつ病と診断されたケースの最大３０％であらゆる薬物療法が効果がないものと推定されている。こうした患者の有効な治療法を確立するには、現在市販されている薬物とは異なる再取込の阻害プロファイルを有する薬物を開発することが有効であると考えられる。例えば、うつ病におけるドーパミンの正確な役割は明らかになっているとは言い難いものの、ドーパミン系における介入は主要なうつ病のサブセットの治療方法として有望であると考えられる。
【００１４】
（発明の概要）
本発明の一態様はヘテロ環式化合物に関するものである。本発明の第２の態様は、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンなどの哺乳動物の異なる細胞輸送体のリガンドとしてのヘテロ環式化合物の使用に関するものである。本発明の化合物は、哺乳動物における嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群などの多くの疾患、病態、疾病の治療に用途を見出すものである。本発明の更なる態様はヘテロ環式化合物のコンビナトリアルライブラリーの合成、及び、ドーパミン輸送体に基づいたアッセイなどの生物学的活性についてこれらのライブラリーをスクリーニングする方法に関するものである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明はヘテロ環式化合物ならびにそのコンビナトリアルライブラリーを提供するものである。更に本発明は、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンの受容体または輸送体のリガンドとなるヘテロ環式化合物、ならびに、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群などの多くの哺乳動物の病気、状態、疾患を治療するための前記ヘテロ環式化合物の使用方法を提供するものである。本発明は更に前記ヘテロ環式化合物の薬学的製剤に関するものである。
【００１６】
特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物受容体のリガンドである。特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物輸送体のリガンドである。特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物受容体の作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物受容体の拮抗薬または逆作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物輸送体の作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、これら３つの神経伝達物質のすべて、またはこれらの任意の２つの組合わせに対する哺乳動物輸送体の拮抗薬または逆作動薬である。
【００１７】
特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン受容体のリガンドである。特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン輸送体のリガンドである。特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン受容体の作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン受容体の拮抗薬または逆作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン輸送体の作動薬である。特定の実施形態において本発明の化合物は哺乳動物ドーパミン輸送体の拮抗薬または逆作動薬である。
【００１８】
哺乳動物のドーパミン受容体及び輸送体は、細胞外シグナルの細胞内への伝達を可能とする細胞表面タンパク質のファミリーである。細胞表面タンパク質は、真核及び原核細胞において、細胞応答や組織または臓器の協調した応答を最終的に生ずるよう、細胞外シグナルを検出し、このシグナルを細胞内に伝達する手段となっている。細胞表面タンパク質は、細胞外の環境に関する情報を特定の細胞内経路を通じて細胞内に伝達することによって特定の刺激に対して適当な応答を引き起こす。こうした応答は即時かつ瞬時に起こるか、遅れてかつ持続的に起こるか、またはこれらの組合わせである。様々な膜表面タンパク質が配列されていることにより、真核細胞は外部環境に対して高い感受性を有する。
【００１９】
成長ホルモン、血管拡張物質、及び神経伝達物質などの細胞外シグナル分子は、細胞表面タンパク質との相互作用によって少なくともその効果の一部を示すものである。例えばある種の細胞外シグナル分子は、ｃＡＭＰなどのセカンドメッセンジャーの濃度の変化を通じて標的遺伝子の転写に変化をもたらす。またあるシグナル分子は、調節タンパク質をコードした前初期遺伝子などの遺伝子の発現を活性化し、これにより転写調節遺伝子をコードする他の遺伝子の発現が活性化されることによって間接的に遺伝子発現を変化させる。例えば、ニューロン遺伝子の発現は神経伝達物質や膜の電気的活動など多くの細胞外シグナルによって調節されている。経シナプス信号によって、リガンド結合型チャンネルの開放などにおけるミリ秒単位から、セカンドメッセンジャーが介在する事象などにおける秒〜分単位の所定の時間にわたる応答が速やかにニューロンに引き起こされる。経シナプス刺激や膜の電気的活動に対して応答性を有する神経細胞の遺伝子として、転写が数分以内と速やかにかつ一時的に活性化される（参照例、Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎｅｕｒｏｎ ４： ４７７−４８５）前初期遺伝子と呼ばれる遺伝子や、発現にタンパク質の合成を必要とする遺伝子、発現が数時間の内に誘導または変化する遺伝子などがある。
【００２０】
細胞表面受容体及びイオンチャンネルは、細胞外シグナルに応答し、こうした遺伝子発現及び応答の変化につながる事象を引き起こす細胞表面タンパク質の仲間である。イオンチャンネル及び細胞表面に局在する受容体は、遍在しかつ生理学的に重要な細胞表面膜タンパク質である。これらの受容体は、その多くが細胞の生存及び機能にとって重要な様々なイオンや化学物質の細胞内濃度を調節するうえで中心的な役割を担っている。
【００２１】
細胞表面に局在する受容体は、細胞外シグナル分子に結合するか細胞外環境を変化させてシグナルをシグナル伝達経路を通じて伝達して細胞応答を引き起こす膜貫通タンパク質である。細胞表面受容体は、多くの細胞内経路の誘導の開始段階として、神経伝達物質、生長因子、及びホルモンなどの循環シグナルポリペプチドに結合する。受容体は誘導される特定の経路の種類に応じて分類される。これらの受容体の分類には、ヘパリン結合成長因子（ＨＢＧＦ）受容体などのように、成長因子に結合し、内在的なチロシンキナーゼ活性を有するもの、及び、グアニンヌクレオチド結合調節タンパク質を介してエフェクタータンパク質（それぞれＧタンパク質及びＧタンパク質共役型受容体と呼ばれる）と共役するものがある。
【００２２】
Ｇタンパク質膜内外シグナル経路は、受容体、Ｇタンパク質、及びエフェクターの３種類のタンパク質からなる。Ｇタンパク質は膜内外シグナル経路を媒介し、ヘテロ２量体であり、α、β、及びγサブユニットからなる。Ｇタンパク質ファミリーでは個々のＧタンパク質間でαサブユニットが異なっている。Ｇタンパク質の機能は、αサブユニットがＧＴＰと環状会合した後、ＧＴＰがＧＤＰに加水分解されＧＤＰが解離することによって調節される。
【００２３】
Ｇタンパク質共役型受容体はＧタンパク質と結合することによってシグナル伝達を媒介する多様なクラスの受容体である。シグナル伝達は、細胞膜受容体へのリガンドの結合によって受容体がＧタンパク質に結合することで開始される。受容体−Ｇタンパク質相互作用によって、Ｇタンパク質に特異的に結合していたＧＤＰが放出され、ＧＴＰの結合が可能となり、これによってＧタンパク質が活性化される。活性化されたＧタンパク質は受容体から解離してエフェクタータンパク質を活性化し、これにより特定のセカンドメッセンジャーの細胞内濃度が調節される。こうしたエフェクタータンパク質の例としてアデニルシクラーゼ、グアニルシクラーゼ、ホスホリパーゼＣなどがある。
【００２４】
Ｇタンパク質共役型タンパク質は糖タンパク質であり、特定の構造的類似性と相同性を共有していることが知られている（参照例、 Ｇｉｌｍａｎ， Ａ． Ｇ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．５６： ６１５−６４９ （１９８７）， Ｓｔｒａｄｅｒ， Ｃ． Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ ３： １８２５−１８３２ （１９８９）， Ｋｏｂｉｌｋａ， Ｂ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３２９：７５−７９ （１９８５） ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ４５： ７１１−７１９ （１９８６））。これまでに同定、クローニングされたＧタンパク質共役型受容体としては、サブスタンスＰ受容体、アンジオテンシン受容体、α−及びβ−アドレナリン作動性受容体、及びセロトニン受容体がある。Ｇタンパク質共役型受容体は保存された構造モチーフを共有している。Ｇタンパク質共役型受容体の一般的かつ共通の構造上の特徴は、長さの異なる８つの親水性領域によってそれぞれが囲まれた約２０〜２５個のアミノ酸からなる７個の疎水性部分の存在である。７個の疎水性領域はそれぞれが膜貫通αへリックスを形成し、それらの間の親水性領域は交互に細胞内と細胞外に露出したループを形成していると考えられている。５番目と６番目の膜貫通ドメインの間にある第３番目の細胞質側のループが、Ｇタンパク質との相互作用に関わる細胞内ドメインである。
【００２５】
Ｇタンパク質共役型受容体は誘導可能であることが知られている。この誘導可能性は最初に下等な真核生物で示された。例えば、細胞性粘菌であるタマホコリカビのｃＡＭＰ受容体は分化が行われる間に誘導される（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１： １４６７−１４７２ （１９８８））。タマホコリカビの分化経路ではｃＡＭＰによってＧタンパク質共役型受容体の高レベルの発現が誘導される。この受容体がシグナルを伝達して走化性に関与する他の遺伝子の発現を誘導することにより、多細胞集合体が整列、組織されて柄を形成する（Ｆｉｒｔｅｌ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ５８： ２３５−２３９ （１９８９） ａｎｄ Ｄｅｖｒｅｏｔｅｓ， Ｐ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５： １０５４−１０５８ （１９８９））。
【００２６】
用語の定義
便宜を図るため、明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いる用語を以下にまとめる。
【００２７】
「細胞表面タンパク質」なる用語には、細胞の表面に存在し、細胞外環境と相互作用し、環境に関する情報を細胞内に伝達もしくは変換する分子が含まれる。
【００２８】
「細胞外シグナル」なる用語には、こうしたシグナルと直接、間接に相互作用する細胞表面タンパク質を介して細胞内に伝達される分子または環境の変化が含まれる。細胞外シグナルはなんらかの形で細胞表面タンパク質の活性を特異的に変化させる任意の化合物または物質である。これに限られないがこうしたシグナルの例として、細胞表面受容体やイオンチャンネルに結合してこうした受容体やチャンネルの活性を調節するアセチルコリン、成長因子、ホルモンや、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）などの有糸分裂促進因子がある。細胞外シグナルには、細胞表面タンパク質の活性を調節することにより細胞内機能に影響を与える現時点では未確認の物質であって、特定の細胞表面受容体の活性を調節することによって特定の疾患の治療に使用することが可能な薬剤となる物質が含まれる。
【００２９】
「ＥＤ５０」なる用語は、その薬物の最大応答または効果の５０％の値を与える薬物の用量を意味する。または、被験体または被験調製物の５０％に所定の応答を生ずる用量を意味する。
【００３０】
「ＬＤ５０」なる用語は、被験体の５０％を死に至らしめる薬物の用量を意味する。
【００３１】
「治療指数」なる用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を意味する。
【００３２】
「構造活性相関（ＳＡＲ）」なる用語は、薬物の分子構造の改変による、受容体や酵素などとその薬物の相互作用の変化の仕方を意味する。
【００３３】
「作動薬」なる用語は、天然の神経伝達物質の作用を模倣するか、天然の神経伝達物質が知られていない場合には、他の受容体リガンドが存在しない状態で受容体複合体に変化をもたらす化合物を意味する。
【００３４】
「拮抗薬」なる用語は、受容体部位に結合するが、別の受容体リガンドが存在しない限り何らの生理学的変化ももたらさない化合物を意味する。
【００３５】
「逆作動薬」なる用語は、構成的に活性を示す受容体部位に結合してその生理学的機能を低下させる化合物を意味する。
【００３６】
「競合拮抗薬」なる用語は、作動薬の濃度を高めることによってその効果が認められなくなる拮抗薬を意味する。
【００３７】
「部分作動薬」なる用語は、受容体部位に結合するがその濃度に関わらず最大効果を示すことのない化合物を意味する。
【００３８】
「リガンド」なる用語は、受容体部位に結合する化合物を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いる「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のあらゆる原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンである。
【００４０】
「電子吸引基」なる用語は当該技術分野では公知の用語であり、隣接する原子から価電子を引き寄せる置換基の傾向を示す。すなわちこの置換基は隣接原子に対し電気陰性である。電子吸引能はハメットのσ（）定数によって与えられる。この広く知られた定数は多くの文献に述べられている（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９７７ ｅｄｉｔｉｏｎ） ｐｐ． ２５１−２５９）。ハメット定数の値は一般に電子供与基では負の値をとり（ＮＨ２では［Ｐ］＝−０．６６）、電子吸引基では正の値をとる（ニトロ基では［Ｐ］＝０．７８。ただし［Ｐ］はパラ置換を示す）。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素などが含まれる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが含まれる。
【００４１】
「アルキル」なる用語は、直鎖状アルキル基、分枝状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、及びシクロアルキル置換されたアルキル基などの飽和脂肪族基のラジカルを指すものである。好ましい実施形態では、直鎖状または分枝状アルキルは主鎖の炭素数が３０個以下、より好ましくは２０個以下のものである（例、直鎖状ではＣ１〜Ｃ３０、分枝状ではＣ３〜Ｃ３０）。同様に好ましいシクロアルキルはその環構造中に３〜１０個、より好ましくは５，６、または７個の炭素原子を有する。
【００４２】
炭素の数について特に断らない限り、本明細書中で云う「低級アルキル」とは、１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素を主鎖に有する上記に定義したようなアルキル基を意味する。同様に「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有するものである。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施形態において明細書中アルキルとして示される置換基は低級アルキルである。
【００４３】
本明細書中で用いる「アラルキル」なる用語は、アリール基にて置換されたアルキル基を指す（例、芳香族またはヘテロ芳香族基）。
【００４４】
「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、長さ及び場合により置換されている点において上記に述べたアルキルに近いが、それぞれ少なくとも１個の２重結合または３重結合を有する不飽和脂肪族基を意味する。
【００４５】
本明細書中で用いる「アリール」なる用語は、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどの、０〜４種類のヘテロ原子を有する５−、６−、及び７員の単環式芳香族基を意味する。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。環式芳香族化合物は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの、１以上の上記に述べた置換基にて環の１以上の位置が置換されたものであってもよい。「アリール」なる用語には更に、少なくとも１個の環が芳香族性であり（他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロ環でありうる）、隣接する２個の環構造が２個以上の炭素を共有する（融合環）２以上の環構造を有する多環式化合物系も含まれる。
【００４６】
オルト、メタ、パラなる用語は、それぞれ１，２−、１，３−、１，４−の２位置が置換されたベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００４７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」とは、その環構造が１〜４種類のヘテロ原子を有する３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を意味する。ヘテロ環は多環式でもあり得る。ヘテロ環基の例としては、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えばアゼチジノンやピロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。こうしたヘテロ環は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上記に述べた置換基にて環の１以上の位置が置換されたものであってもよい。
【００４８】
「多環式」または「多環式基」なる用語は、隣接する２個の環構造が２個以上の炭素を共有する（融合環という）２以上の環構造（例、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロ環）を意味する。隣接していない原子を介して連結された環構造は「架橋」環と称する。多環構造の各環は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上記に述べた置換基にて置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書中で用いる「ニトロ」なる用語は−ＮＯ２を意味する。「ハロゲン」なる用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。「スルフヒドリル」なる用語は−ＳＨを意味する。「ヒドロキシル」なる用語は−ＯＨを意味する。「スルホニル」なる用語は−ＳＯ２−を意味する。
【００５０】
「アミン」及び「アミノ」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分などの置換または非置換のアミン類を指す。
【００５１】
【化５】
2004509103.tif 000002
式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ’１０はそれぞれ独立して原子価の法則によって可能な官能基を表す。
【００５２】
「アシルアミノ」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を指す。
【００５３】
【化６】
2004509103.tif 000003
式中、Ｒ９は原子価の法則によって可能な官能基を表し、Ｒ’１１は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表す。
【００５４】
「アミド」なる用語はアミノ置換されたカルボニルとして当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を指す。
【００５５】
【化７】
2004509103.tif 000004
式中、Ｒ９、Ｒ１０は上記の定義と同様である。アミドの好ましい実施形態には不安定なイミド類は含まれない。
【００５６】
「アルキルチオ」なる用語は硫黄ラジカルが結合した上記に定義したようなアルキル基を示す。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８のいずれかによって表される（式中、ｍは１０以下の整数、Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）。代表的なアルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００５７】
「カルボニル」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を指す。
【００５８】
【化８】
2004509103.tif 000005
式中、Ｘは結合を示すかまたは酸素または硫黄を表す。Ｒ１１は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、または薬学的に許容される塩、Ｒ’１１は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す（ｍ及びＲ８は上記の定義と同様）。Ｘが酸素であり、かつＲ１１またはＲ’１１が水素でない場合には上記一般式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、かつＲ１１が上記の定義と同様である場合には上記部分は本明細書でカルボキシル基と称するものを表し、特にＲ１１が水素である場合には上記一般式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、かつＲ’１１が水素である場合には、上記一般式は「蟻酸」を表す。一般に上式の酸素原子を硫黄で置き換えた場合には上式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ１１またはＲ’１１が水素でない場合には上式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ１１が水素である場合には上式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ’１１が水素である場合には上式は「チオ蟻酸」を表す。一方、Ｘが結合を示し、かつＲ１１が水素でない場合には上式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合を示し、かつＲ１１が水素である場合には上式は「アルデヒド」基を表す。
【００５９】
本明細書で用いる「アルコキシル」または「アルコキシ」なる用語は、酸素ラジカルが結合した上記に定義したようなアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは２個の炭化水素が酸素によって共有結合的に結合されたものである。したがってアルキルをエーテルとするようなアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ｍ及びＲ８は上記の定義と同様）のいずれかに表されるようなアルコキシルであるかこれに類するものである。
【００６０】
「スルホネート」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を指す。
【００６１】
【化９】
2004509103.tif 000006
式中、Ｒ４１は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００６２】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルは当該技術分野では周知の用語であり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を示す。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートは当該技術分野では周知の用語であり、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基ならびにこれらの官能基を有する分子をそれぞれ示す。
【００６３】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓはそれぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンフルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを示す。当該技術分野における通常の知識を有する有機化学者によって使用される略語の総合的一覧表がＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌の各巻の巻頭に示されている。この一覧表は通常、略語の標準一覧表（Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｌｉｓｔ　ｏｆ　Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）として表に示されている。この一覧表に含まれる略語及び当該技術分野における通常の知識を有する有機化学者によって使用される略語のすべてをここに援用するものである。
【００６４】
「硫酸」基なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を有する。
【００６５】
【化１０】
2004509103.tif 000007
式中、Ｒ４１は上記に定義したものである。
【００６６】
「スルホニルアミノ」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を有する。
【００６７】
【化１１】
2004509103.tif 000008
「スルファモイル」なる用語は当該技術分野では周知の用語であり、下記一般式に表される部分を有する。
【００６８】
【化１２】
2004509103.tif 000009
本明細書で用いる「スルホニル」なる用語は下記一般式に表される部分を示す。
【００６９】
【化１３】
2004509103.tif 000010
式中、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７０】
本明細書で用いる「スルホキシド」なる用語は下記一般式に表される部分を示す。
【００７１】
【化１４】
2004509103.tif 000011
式中、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、またはアリールからなる群から選択される。
【００７２】
「セレノアルキル」とはセレノ置換基が結合したアルキル基を意味する。このアルキル基を置換可能な「セレノエーテル」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ｍ及びＲ８は上記に定義したもの）の１つから選択されるである。
【００７３】
アルケニル及びアルキニル基に同様な置換を行って、例えば、アミノアルケニル、アミノアルケニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルとすることが可能である。
【００７４】
本明細書で用いるアルキル、ｍ、ｎなどといった各表現の定義は、これらの表現が任意の構造中で複数回用いられている場合には同じ構造中の別の部分のものの定義とは独立したものであるとする。
【００７５】
「置換」または「〜にて置換された」とは、こうした置換が置換される原子及び置換基の可能な原子価に基づいていること、及びこうした置換によって、転位、環化、脱離といった変化を自然に生ずることのない安定した化合物が生成することを前提としていることは理解されよう。
【００７６】
本明細書で用いる「置換された」なる用語は、有機化合物の置換基として可能なすべての置換基を含むものである。広義にはこうした可能な置換基として、非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族性及び非芳香族性の有機化合物置換基が含まれる。こうした置換基の例としては上記に述べたものが挙げられる。可能な置換基は適当な有機化合物に対して１個でもまたそれ以上の数でもよく、同じものでもまた異なるものでもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子が、水素置換基やヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に述べる有機化合物の任意の可能な置換基を有していてもよい。本発明はこうした有機化合物の可能な置換基によって何ら限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で用いる「保護基」なる語句は、潜在的に反応性を有する官能基を好ましくない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例としては、カルボン酸エステル、アルコールのシリルエステル、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールなどがそれぞれ挙げられる。保護基化学の分野については下記文献に概括されている。（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ． Ｗ．； Ｗｕｔｓ、Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）
本発明の特定の化合物は特定の幾何的または立体異性構造をとりうる。本発明では、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）体、（Ｌ）体、これらのラセミ混合物や他の混合物などの化合物をすべて本発明の範囲に包含されるものと想定している。アルキル基などの置換基に更なる不斉炭素原子が含まれていてもよい。こうした異性体ならびにそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれるものである。
【００７８】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを得たい場合、不斉合成、やキラル助剤による誘導により、生成したジアステレオマー混合物を分離して補助基を外すことにより所望のエナンチオマー精製物を調製することが可能である。また、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性を有する適当な酸や塩とジアステレオマー塩を形成させてから、これらのジアステレオマーを分別晶出や当該技術分野では周知のクロマトグラフィーによって分離した後、純粋なエナンチオマーを回収することも可能である。更に、立体異性体の混合物をキラルクロマトグラフィー的手法によって分離することも可能である。
【００７９】
本発明に含まれる上記に述べた化合物の均等物として、モノアミン輸送体への化合物の結合性に影響を及ぼさないように１または複数の置換基を単純に変化させた、本発明の化合物に相当し、本発明の化合物と同様の一般的性質を有する化合物が含まれる。一般に本発明の化合物は、容易に入手可能な開始物質、試薬及び従来の合成法を用いた例えば下記に述べるような一般的反応モデルに示される方法またはその改法によって調製することが可能である。これらの反応では、それ自体公知であるが本明細書中では触れない変法の利用も可能である。
【００８０】
本発明の目的では、化学元素は元素の周期表（ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、６７ｔｈ Ｅｄ．、１９８６−８７、裏表紙に記載）に基づいて同定される。やはり本発明の目的において、「炭化水素」なる用語は、少なくとも１個の水素と１個の炭素原子を有するすべての可能な化合物を含むものとする。広義ではこうした可能な炭化水素には、非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族性及び非芳香族性の置換または非置換の有機化合物が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記式Ａにて表される：
【化１５】
2004509103.tif 000012
（式中、
ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣ＝Ｏを表し、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、任意の２個のＲ３は、主鎖が１、２、３、または４個の炭素原子からなる共有結合性連結部分によって連結されることが可能であり、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ａ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。）
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２である。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２である。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲである。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ｍは２または３である。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ｎは１である。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ｙは１である。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ１はアリールを表す。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００９１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲである。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３である。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｎは１である。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、ｙは１である。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールである。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣ（Ｒ３）２、Ｏ、またはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは２または３であり、ｎは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣＨ２であり、ＺはＯであり、ｍは２であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は４−クロロフェニルであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９はＨである。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＡ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＣＨ２であり、ＺはＯであり、ｍは３であり、ｎは１であり、ｙは１であり、Ｒ１は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は４−クロロフェニルであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ、及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９はＨである。
【０１０４】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ａに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１０５】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ａに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１０６】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ａに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１０７】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ａに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１０８】
特定の実施形態において、構造Ａに基づく化合物は、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群を有する哺乳動物の治療に有効である。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記式Ｂにて表される：
【化１６】
2004509103.tif 000013
（式中、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｂ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。）
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲである。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ｍは３である。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ｙは１である。
【０１１２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ１はアリールを表す。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。
【０１１５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＢ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１２５】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｂに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１２６】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｂに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１２７】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｂに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２８】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｂに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２９】
特定の実施形態において、構造Ｂに基づく化合物は、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群を有する哺乳動物の治療に有効である。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記式Ｃにて表される：
【化１７】
2004509103.tif 000014
（式中、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｃ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。）
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲである。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ｍは３である。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ｙは１である。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ１はアリールを表す。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＣ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１４６】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｃに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１４７】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｃに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１４８】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｃに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１４９】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｃに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１５０】
特定の実施形態において、構造Ｃに基づく化合物は、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群を有する哺乳動物の治療に有効である。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記式Ｄにて表される：
【化１８】
2004509103.tif 000015
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣ＝Ｏを表し、
ＺはＣ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｙは０、１または２であり、
ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ＲとＲ１は共有結合で結合されることが可能であり、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ２、またはＣＯ２Ｒ２を表し、
Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはＯＲを表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ５Ｒ６全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨ、アルキル、（ＣＨ２）ｐＹ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＲ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群から独立して選択されるか、またはＣＲ８Ｒ９全体としてＣ（Ｏ）であり、
Ｙはそれぞれ独立にＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２を表し、
任意の２個のＲ２は共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｒ４とＲ５またはＲ６とは共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のＲ５とＲ６は共有結合によって結合されることが可能であり、
任意の２個のジェミナルまたはビシナルなＲ８とＲ９とは共有結合によって結合されることが可能であり、
Ｄ式にて表される化合物の任意の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓ、またはこれらの配置の混合物である。）
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２である。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＺはＯまたはＮＲである。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ｍは３である。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ｙは１である。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ１はアリールを表す。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表す。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲである。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３である。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｙは１である。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１である。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールである。
【０１６５】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＤ式ならびに付属の定義によって表され、ＸはＯまたはＮＲ２であり、ＺはＯまたはＮＲであり、ｍは３であり、ｙは１であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ＯＲ２、アリール、ヘテロアリール、及びＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１６９】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｄに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１７０】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｄに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１７１】
哺乳動物ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｄに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１７２】
哺乳動物ドーパミン受容体もしくは輸送体に基づくアッセイにおいて、構造Ｄに基づく特定の化合物は、１Ｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１７３】
特定の実施形態において、構造Ｄに基づく化合物は、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、偏頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、心因性精神病、無痛症、精神分裂病、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不機嫌症候群、尿失禁、炎症性疼痛、神経痛、レッシュ−ナイハン病、ウィルソン病、及びトゥレット症候群を有する哺乳動物の治療に有効である。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は上記に概略述べた構造のいずれかによって表される化合物に関し、その場合化合物は単一の立体異性体である。
【０１７５】
特定の実施形態において、本発明は、上記に概略述べた構造のいずれかによって表される化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む製剤に関する。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明は、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンの受容体または輸送体のリガンドに関する。ただし、該リガンドは上記に概略述べた構造のいずれか及びそれらの構造の１つに関連した定義の任意の組合わせによって表される。特定の実施形態において、本発明のリガンドは、ドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンの受容体または輸送体の拮抗薬または作動薬である。いずれの場合においても、本発明のリガンドは、約１マイクロモル未満の濃度、より好ましくは約１００ナノモル未満の濃度、最も好ましくは１０ナノモル未満の濃度にてドーパミン、セロトニン、またはノルエピネフリンの受容体または輸送体に対する効果を示すことが好ましい。
【０１７７】
特定の実施形態において、ドーパミン受容体または輸送体のリガンドはその選択性のために急性及び慢性の病気、疾患、疾病の有効な治療薬となっている。特定の実施形態において、ドーパミン受容体または輸送体のリガンドの選択性は、ドーパミン受容体または輸送体に対するリガンドの結合親和性が、他の神経伝達物質の受容体または輸送体に対する結合親和性よりも少なくとも１０倍高いことによるものである。特定の実施形態では、ドーパミン受容体または輸送体のリガンドの選択性は、ドーパミン受容体または輸送体に対するリガンドの結合親和性が、他の神経伝達物質の受容体または輸送体に対する結合親和性よりも少なくとも１００倍高いことによる。特定の実施形態では、ドーパミン受容体または輸送体のリガンドの選択性は、ドーパミン受容体または輸送体に対するリガンドの結合親和性が、他の神経伝達物質の受容体または輸送体に対する結合親和性よりも少なくとも１０００倍高いことによる。
【０１７８】
本発明は本発明のリガンドの医薬製剤を含む。特定の実施形態においてこの医薬製剤は、ドーパミン受容体または輸送体に選択的に作用することによって、ドーパミン受容体または輸送体に関連した生化学的または生理学的プロセスに少なくとも一部起因する急性または慢性の病気、疾患、または疾病に対して治療効果を奏する本発明のリガンドを含む。「発明の背景」（上記）にドーパミン受容体または輸送体に関連した生化学的または生理学的プロセスによって引き起こされるかまたは増悪する急性または慢性の病気、疾患、疾病の例が示されている。当業者であれば科学文献を参照することで、ドーパミン受容体または輸送体に関連した生化学的または生理学的プロセスによって引き起こされるかまたは増悪する急性または慢性の病気、疾患、疾病の例のより総括的なリストを構成することが可能である。本発明には、上記の急性または慢性の病気、疾患、疾病に対する、医薬的価値の高い本発明のリガンドの医薬製剤が含まれるものである。
【０１７９】
細胞受容体における生化学的活性及びこうした活性を検出するためのアッセイ
試料に試薬を加え、この試料と試薬の測定を行って試薬によって刺激された試料の特性を同定するアッセイ法は当該技術分野では広く知られている。例えばこうしたアッセイ法の１つに色素生成アッセイにおいて生物学的試料や溶液中に存在する酵素の量を決定する方法がある。こうしたアッセイは反応液中での着色生成物の生成に基づいたものである。酵素が無色の色素形成基質を着色生成物に転換するにつれて反応が進行する。
【０１８０】
本発明において有用な別のアッセイでは、放射性リガンド結合アッセイと呼ばれる当該技術分野では周知の方法を用いてリガンドの生物学的受容体への結合能を決定する。このアッセイは放射性リガンドの全体及び非特異的結合成分を明らかにすることによって放射性リガンドの標的受容体への特異的結合度を正確に求めるものである。全結合度は、受容体調製物（細胞ホモジネートや組換え受容体）中で結合した放射性リガンドを結合しなかったリガンドから高速分離した後に残留する放射性リガンドの量として定義される。非特異的結合成分は、受容体、放射性リガンド及び過剰量の非標識リガンドからなる反応混合物を分離した後に残留する放射性リガンドの量として定義される。こうした条件で残存する唯一の放射性リガンドは受容体以外の成分と結合したものである。特異的放射性リガンドの結合度は全結合放射活性から非特異的放射活性を差し引くことによって求められる。リガンド結合アッセイの具体例については、オピオイド受容体について行われたものがある（Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｂ． ｅｔ ａｌ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４， ３３８， ２１７）。
【０１８１】
本発明において有用なアッセイとして、活性化されることによって細胞内に蓄えられたカルシウムイオンがセカンドメッセンジャーとして放出されるような細胞内イベントを引き起こす受容体の活性を求めるものがある。特定のＧタンパク質共役型受容体の活性化により、ホスファチジルイノシトールがホスホリパーゼＣによって加水分解されてイノシトール三リン酸（ＩＰ３、Ｇタンパク質共役型受容体のセカンドメッセンジャー）が生ずる（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｉｒｖｉｎｅ （１９８４）．Ｎａｔｕｒｅ ３１２：３１５−２１）。ＩＰ３は細胞内に貯蔵されたカルシウムイオンの放出を刺激する。
【０１８２】
細胞内の貯蔵場所からのカルシウムイオンの放出による細胞質のカルシウムイオン濃度の変化を利用してＧタンパク質共役型受容体の機能が決定される。これは別のタイプの間接アッセイである。Ｇタンパク質共役型受容体としては、ムスカリン作動性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）、アドレナリン作動性受容体、σ受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アンジオテンシン受容体、アデノシン受容体、ブラジキニン受容体、代謝調節型興奮性アミノ酸受容体などがある。こうしたＧタンパク質共役型受容体を発現している細胞では、細胞内の貯蔵所からのカルシウムイオンの放出及びイオンチャンネルの活性化の結果、細胞質のカルシウム濃度が上昇する可能性があり、その場合、必ずしもではないが、細胞内貯蔵所からのカルシウムの放出による蛍光応答を区別するためにこうしたアッセイを無カルシウム緩衝液に場合に応じてＥＧＴＡなどのキレート剤を添加した溶液中で行うことが望ましい場合がある。別のタイプの間接アッセイでは、活性化によりｃＡＭＰやｃＧＭＰなどの細胞内環状ヌクレオチドの濃度変化をもたらす受容体の活性を決定する。例えば、ある種のドーパミン、セロトニン、代謝調節型グルタミン酸受容体やムスカリン作動性アセチルコリン受容体の活性化によって細胞質のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ濃度は低下する。
【０１８３】
更に、ｃＡＭＰやｃＧＭＰの結合によって活性化されると陽イオンに対する透過性を示す杵状体光受容細胞チャンネルや嗅ニューロンチャンネルなどの環状ヌクレオチド作動性イオンチャンネルが知られている（Ａｌｔｅｎｈｏｆｅｎ、Ｗ． ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ． ８８：９８６８−９８７２ ａｎｄ Ｄｈａｌｌａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４７：１８４−１８７）。光受容体や嗅ニューロンチャンネルの環状ヌクレオチドによる活性化量の変化によって引き起こされる細胞質イオン濃度の変化を利用して、活性化時にｃＡＭＰやｃＧＭＰ濃度に変化をもたらす受容体の機能を決定する。受容体の活性化によって環状ヌクレオチドの濃度が低下する場合には、アッセイにおいて細胞に受容体活性化化合物を添加するのに先立って、フォルスコリンなどの細胞内環状ヌクレオチド濃度を上昇させる物質に細胞を曝露することが好ましい場合がある。こうしたタイプのアッセイで使用する細胞は、環状ヌクレオチド作動性イオンチャンネルをコードしたＤＮＡと、受容体（活性化により細胞質の環状ヌクレオチド濃度に変化をもたらすある種の代謝調節型グルタミン酸受容体、ムスカリン作動性アセチルコリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体など）をコードしたＤＮＡをホスト細胞に同時にトランスフェクトすることで作成することができる。
【０１８４】
活性化によってカルシウムチャンネルのゲートを開放するなどして細胞内のカルシウム濃度を直接上昇させたり、セカンドメッセンジャーとしてＣａ２＋を利用する反応（例、Ｇ−タンパク質共役型受容体）を開始させることによって細胞内のカルシウム濃度を間接的に変化させることが可能な受容体タンパク質を発現するあらゆる細胞はアッセイの基礎をなすものである。こうした受容体やイオンチャンネルを内在的に発現する細胞や、１以上のこうした細胞表面タンパク質をコードした適当なベクターをトランスフェクトすることが可能な細胞は当業者には周知のものであるか、または当業者によって同定可能なものである。基本的には内因性のイオンチャンネル及び／または受容体活性を発現しているあらゆる細胞を使用することが可能であるが、１種類のイオンチャンネルまたは受容体を主に発現するようにこうしたイオンチャンネル及び／または受容体をコードした異種由来のＤＮＡにて形質転換またはトランスフェクトした細胞を使用することが好ましい。異種由来の細胞表面タンパク質を発現するように遺伝子操作することが可能な多くの細胞が知られている。こうした細胞としては、これに限るものではないが、乳呑みハムスター腎（ＢＨＫ）細胞（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ１０）、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ　ＣＣＬＩ．３）、ＤＧ４４細胞［Ｃｈａｓｉｎ （１９８６） Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌｅｃ． Ｇｅｎｅｔ． １２：５５５］、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ１５７３）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ１７２１）、及びＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ１６５１）などがある。異種由来の細胞表面タンパク質の発現に好適な細胞は、容易かつ効率的にトランスフェクトできるものである。好適な細胞としては米国特許第５，０２４，９３９号に述べられるようなＨＥＫ２９３細胞が挙げられる。
【０１８５】
目的とするイオンチャンネルまたは受容体を活性化することが知られている任意の化合物を使用してアッセイを開始することが可能である。目的とするイオンチャンネルまたは受容体に応じて適当なイオンチャンネル活性化試薬または受容体活性化試薬を選択する方法は当業者の技術の範囲内である。細胞が入ったウェル内のカリウムイオンの最終濃度が約５０〜１５０ｍＭ（例、５０ｍＭ　ＫＣｌ）の範囲となるように一定濃度のカリウムイオンを含むカリウム塩溶液を添加することによって細胞膜を直接脱分極してカルシウムチャンネルの活性を求めることが可能である。リガンド作動性受容体及びリガンド作動性イオンチャンネルでは、こうした受容体に対する親和性を有しこれを活性化するリガンドが知られている。例えば、ニコチン作動性受容体はニコチンまたはアセチルコリンによって活性化されることが知られている。同様にムスカリン作動性及びアセチルコリン受容体はムスカリンまたはカルバミルコリンを添加することによって活性化される。
【０１８６】
イオンチャンネル及び／または受容体を有することが知られている細胞を用いた作動薬アッセイを行って、目的とするイオンチャンネルまたは受容体の活性化または強化に特定の化合物が何らかの作用を及ぼす場合にこれを調べることが可能である。イオンチャンネルまたは受容体を活性化することが知られている試薬を用いた作動薬アッセイを行って、特定の細胞が目的とする機能性イオンチャンネルや受容体を発現しているか否かを調べることも可能である。
【０１８７】
機能性受容体またはイオンチャンネルを作動薬と接触させることにより通常、過渡反応が起き、作動薬への長期にわたる曝露によって受容体またはイオンチャンネルは次の活性化に対して脱感作される。したがって、一般にイオンチャンネルまたは受容体の機能を調べるためのアッセイは（反応の開始に用いられる試薬溶液中への）作動薬の添加によって開始する必要がある。作動薬活性を有する化合物の効力は、細胞における何らかの可観測値（ある種の受容体の活性化においては値が減少する場合もあるが、通常は値の増加）を、同じ細胞かまたは作動薬を含まない試薬をウェルに添加した以外はほぼ同様の処理を行った実質同一の細胞（コントロール）における可観測値と比較した場合に検出される変化によって判定する。特定の細胞が目的とする機能性状態またはイオンチャンネルを発現しているか否かを調べるために作動薬アッセイを行う場合には、試験細胞が入ったウェルとコントロール細胞（特定の受容体またはイオンチャンネルが欠失した実質同一の細胞）が入った細胞に既知の作動薬を添加して可観測値の値を比較する。アッセイによっては、目的とするイオンチャンネル及び／または受容体を欠く細胞では既知の作動薬に対して可観測値の実質的増加が見られないはずである。組換え細胞をここより作成したが異種由来ＤＮＡの導入による改変は行っていない同じ細胞から実質同一の細胞を誘導することが可能である。また、実質同一の細胞として、特定の受容体またはイオンチャンネルを除去した細胞を使用することも可能である。可観測量の値に統計的に有意な何らかの変化が生ずれば、試験化合物が特定の受容体またはイオンチャンネルの活性に何らかの変化をもたらすか、あるいは、試験細胞が特定の機能性受容体またはイオンチャンネルを有することが示されたことになる。
【０１８８】
目的とするイオンチャンネルまたは受容体を調節する化合物を同定するための薬物スクリーニングアッセイの一例では、個別のウェル（または重複ウェルなど）に、目的とする受容体またはイオンチャンネルの均一な集団を発現した異なるタイプの細胞または異なる組換え細胞系を入れることで、未知の活性を有する化合物をスクリーニングしてこの化合物が異なる機能性イオンチャンネルまたは受容体の１以上のものに対して調節活性を有するか否かを判定することが可能である。個別のウェルのそれぞれに同じタイプの細胞を入れて複数の化合物（装置の異なる試薬源から得たものか異なるウェルに入れる）をスクリーニングして特定のタイプの受容体またはイオンチャンネルに対する調節活性を比較することも考えられる。
【０１８９】
薬物スクリーニングアッセイなどの拮抗薬アッセイは、機能性イオンチャンネル及び／または受容体を有する細胞を、マイクロタイタープレートの各ウェル内の細胞を浸漬した溶液に加えた１以上の化合物の存在下及び非存在下に該化合物が受容体及び／またはイオンチャンネルに結合するうえで充分な時間（化合物が目的のイオンチャンネル及び／または受容体に対する親和性を有する程度）にわたって培養し、次いで、既知の作動薬を添加してイオンチャンネルまたは受容体を活性化し、対象とする拮抗薬の非存在下で、同じ細胞かまたは実質同一の細胞における可観測量の値と比較した場合の細胞の可観測量の値を測定することによって行うことが可能である。
【０１９０】
したがってこうしたアッセイは、細胞の受容体またはイオンチャンネルを調節する化合物を同定するために多数の化合物を迅速にスクリーニングするうえで有効である。具体的にはこうしたアッセイを利用して、リガンド作動性イオンチャンネル、電位作動性イオンチャンネル、Ｇタンパク質共役型受容体、及び生長因子受容体などの細胞受容体について、機能性リガンドと受容体間またはリガンドとイオンチャンネル間の相互作用を調べることが可能である。
【０１９１】
当業者であれば、特性が変化する化合物の特性がそれによって変化するような細胞イベントの結果として生ずる溶液の検出可能な変化を測定することもこうしたアッセイに含まれることは了承されよう。細胞イベントが起こるとその特性が変化するような特定の化合物を選択することによって、様々なアッセイを行うことができる。例えば、特定の化合物が細胞傷害や細胞死を誘導する能力を判定するためのアッセイを、ＢＣＥＣＦ（モレキュラープローブ社、オレゴン州ユージーン、郵便番号９７４０２、カタログ番号Ｂ１１５０）などのｐＨ感受性蛍光指示薬を細胞に添加し、蛍光度の経時的変化の関数として細胞傷害や細胞死を測定することによって行うことが可能である。
【０１９２】
有用なアッセイの更なる別の一例では、その活性化が細胞質の環状ヌクレオチド濃度の変化をもたらす受容体の機能を、こうした受容体を発現しかつｃＡＭＰとの結合によって蛍光度が変化する蛍光化合物を注入した細胞のアッセイにおいて直接的に判定することが可能である。こうした蛍光化合物は、触媒サブユニットと調節サブユニットをそれぞれ異なる蛍光色素で標識したｃＡＭＰ依存型プロテインキナーゼからなる（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３４９：６９４−６９７）。ｃＡＭＰが調節サブユニットに結合すると蛍光放射スペクトルが変化する。この変化をｃＡＭＰ濃度の変化の指標として利用することができる。
【０１９３】
アミン酸と蛍光指示薬の結合体（結合体の蛍光指示薬は、５−（アミノアセトアミド）フルオレセイン（モレキュラー・プローブズ社、カタログ番号Ａ１３６３）などのアセトキシメチルエステル誘導体である）が神経伝達物質輸送体によって細胞の細胞質へと輸送され、エステラーゼ活性によってエステル基が開裂すると結合体が蛍光を発するが、２個のニューロンの接合部のシナプス間隙に存在する特定の神経伝達物質輸送体の機能をこうしたニューロンの細胞質中での蛍光の発生によって調べることが可能である。
【０１９４】
こうしたアッセイを行う際には、リポーター遺伝子の構築体を真核細胞に導入して、表面に特定のタイプの細胞表面タンパク質を提示する組換え細胞を作成する。細胞表面受容体は内因的に発現されるか、細胞に導入した異種由来の遺伝子によって発現させることができる。異種由来のＤＮＡを真核細胞に導入する方法は当該技術分野では周知のものであり、こうした方法のいずれをも使用することが可能である。更に各種の細胞表面タンパク質をコードしたＤＮＡが当業者に知られているか、あるいは当業者に周知の任意の方法によってクローニングすることが可能である。
【０１９５】
こうした組換え細胞を試験化合物と接触させ、リポーター遺伝子の発現レベルを測定する。この接触工程は任意の賦形剤によって行うことが可能であり、試験は当業者には周知の特定の分子相互作用を評価するための連続希釈法などの任意のプロトコールを用いた任意の手法によって行うことが可能である。何らかの相互作用が行われるうえで充分な時間にわたって組換え細胞を接触させた後、遺伝子の発現レベルを測定する。こうした相互作用にかかる時間は、経時的実験を行い、転写レベルを時間の関数として測定することなどによって経験的に求めることができる。転写量は当業者によって好適とされる任意の方法によって測定することが可能である。例えば、ノーザンブロットによって特定のｍＲＮＡの発現を検出したり、固有染色によって特定のタンパク質産物を同定することが可能である。次いで転写量を試験化合物の非存在下の同じ細胞の転写量と比較するか、または特定の受容体を欠いた実質同一の細胞の転写量と比較する。組換え細胞をここより作成した同じ細胞であって異種由来ＤＮＡの導入による改変は行っていないものから実質同一の細胞を誘導することが可能である。また、実質同一の細胞として、特定の受容体を除去した細胞を使用することも可能である。転写量に統計的に有意な何らかの変化が生ずれば、試験化合物が特定の受容体の活性に何らかの変化をもたらすことが示されたことになる。
【０１９６】
試験化合物によって細胞表面タンパク質の活性が増強、活性化、または誘導されないような場合、アッセイを繰り返し行い、特定の受容体の既知の作動薬または活性化薬が転写を活性化する能力について最初に組換え細胞を調べる工程を導入することによってアッセイを改変し、転写が誘導されれば、作動薬の活性を阻害、遮断、または変化させる能力について試験化合物をアッセイすることが可能である。
【０１９７】
転写に基づくこうしたアッセイは、その活性が最終的に遺伝子の発現を変化させる細胞表面タンパク質と相互作用する化合物を特定するうえで有用である。詳細にはこうしたアッセイを利用して、リガンド作動性イオンチャンネルや電位作動性イオンチャンネル、及びＧタンパク質共役型受容体などの細胞表面に局在化した受容体の多くのカテゴリーについて、機能性リガンド−受容体間、またはリガンド−イオンチャンネル間の相互作用を調べることができる。
【０１９８】
細胞表面タンパク質が細胞外シグナルを細胞内に伝達するうえで機能するように所望の細胞表面タンパク質を発現することが可能な任意のトランスフェクト可能な細胞を使用することができる。こうした細胞は、細胞表面タンパク質を内因的に発現するか、細胞表面タンパク質を発現するように遺伝子操作可能であるようなものが選択される。こうした細胞は多くのものが当業者に知られている。こうした細胞としては、これに限るものではないが、Ｌｔｋ＜＿＞細胞、ＰＣ１２細胞、及びＣＯＳ−７細胞がある。
【０１９９】
受容体またはイオンチャンネル及びリポーター遺伝子発現用構築体を発現し、特定の化合物の活性を評価するうえで有用な細胞の調製法を、哺乳動物のＬｔｋ＜＿＞細胞及びＣＯＳ−７細胞系に基づいた実施例において例示する。これらのＬｔｋ＜＿＞細胞及びＣＯＳ−７細胞系はＩ型ヒトムスカリン作動性（ＨＭ１）受容体を発現し、ｃ−ｆｏｓプロモーター−ＣＡＴリポーター遺伝子発現構築体またはｃ−ｆｏｓプロモーター−ルシフェラーゼリポーター遺伝子発現構築体によって形質転換してある。
【０２００】
当業者に知られているかあるいは当業者が同定可能な任意の細胞表面タンパク質をアッセイで使用することが可能である。細胞表面タンパク質は選択した細胞で内因的に発現させるか、あるいはクローニングしたＤＮＡによって発現させることができる。細胞表面タンパク質の例としては、これに限られるものではないが、細胞表面受容体やイオンチャンネルがある。細胞表面受容体としては、これに限られるものではないが、ムスカリン作動性受容体（例、ヒトＭ２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１６４０４）；ラットＭ３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１６４０７）；ヒトＭ４（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１６４０５）；ヒトＭ５（Ｂｏｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｎｅｕｒｏｎ １：４０３−４１０）など）；神経性ニコチン作動性アセチルコリン受容体（例、ここにその全容を援用する米国特許第５０４，４５５号（１９９０年４月３日出願）に開示されるα２、α３、β２サブタイプ）；ラットα２サブユニット（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：３３０−３３４）；ラットα３サブユニット（Ｂｏｕｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｎａｔｕｒｅ ３１９：３６８−３７４）；ラットα４サブユニット（Ｇｏｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９８７） ｃｅｌｌ ４８：９６５−９７３）；ラットα５サブユニット（Ｂｏｕｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５：４４７２−４４８２）；ラットβ２サブユニット（Ｄｅｎｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｎｅｕｒｏｎ １：４５−５４）；ラットβ３サブユニット（Ｄｅｎｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４： ６２６８−６２７２）；ラットβ４サブユニット（Ｄｕｖｏｉｓｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎｅｕｒｏｎ ３：４８７−４９６）；ラットαサブユニット、βサブユニット、ならびにαサブユニット及びβサブユニットの組合わせ；ＧＡＢＡ受容体（例、ウシα１及びβ１サブユニット（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｎａｔｕｒｅ ３２８：２２１−２２７））；ウシα２及びα３サブユニット（Ｌｅｖｉｔａｎ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｎａｔｕｒｅ ３３５：７６−７９）；γサブユニット（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３３８：５８２−５８５）；β２及びβ３サブユニット（Ｙｍｅｒ ｅｔ ａｌｏ （１９８９） ＥＭＢＯ Ｊ． ８：１６６５−１６７０）；δサブユニット（Ｓｈｉｖｅｒｓ， Ｂ． Ｄ． （１９８９） Ｎｅｕｒｏｎ ３：３２７−３３７）など）；グルタミン酸受容体（例、ラット脳から単離された受容体（Ｈｏｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：６４３−６４８）など）；アドレナリン作動性受容体（例、ヒトβ１（Ｆｒｉｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８４．： ７９２０−７９２４））；ヒトα２（Ｋｏｂｉｌｋａ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：６５０−６５６）；ハムスターβ２（Ｄｉｘｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｎａｔｕｒｅ ３２１：７５−７９）など）；ドーパミン受容体（例、ヒトＤ２（Ｓｔｏｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｍｏｌｅｃ． Ｐｈａｒｍ．３７： １−６）；ラット（Ｂｕｎｚｏｗ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｎａｔｕｒｅ ３３６：７８３−７８７）など）；ＮＧＦ受容体（例、ヒトＮＧＦ受容体（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｃｅｌｌ ４７：５４５−５５４）など）；セロトニン受容体（例、ヒト５ＨＴ１ａ（Ｋｏｂｉｌｋａ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｎａｔｕｒｅ ３２９：７５−７９）；ラット５ＨＴ２（Ｊｕｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ． （１９９０） ＰＮＡＳ ８７：９２８−９３２）；ラット５ＨＴ１ｃ（Ｊｕｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１：５５８−５６４）など）が挙げられる。
【０２０１】
リポーター遺伝子構築体はリポーター遺伝子を少なくとも１個の転写調節エレメントと機能的に関連付けることで作成することが可能である。転写調節エレメントが１個のみ含まれるとするならばそれは調節可能なプロモーターでなければならない。選択した転写調節エレメントの少なくとも１つは選択した細胞表面受容体の活性によって間接的または直接的に調節されるものでなければならず、これにより受容体の活性をリポーター遺伝子の転写を通じて監視することが可能である。
【０２０２】
こうした構築体は、必ずしも細胞表面タンパク質によって調節されないが、バックグラウンドレベルの転写を低減するか、伝達されたシグナルを増幅する能力について選択される、アッセイの感度及び信頼度を高めるためのＦＩＲＥ配列などの更なる転写調節エレメントを有していてもよい。
【０２０３】
リポーター遺伝子及び転写調節エレメントは多くのものが当業者に知られているが、当業者に周知の方法によって同定または合成されるものであってもよい。
【０２０４】
リポーター遺伝子にはＲＮＡやタンパク質などの検出可能な遺伝子産物を発現するあらゆる遺伝子が含まれる。好ましいリポーター遺伝子とは容易に検出可能なものである。リポーター遺伝子は、所望の転写調節配列を有するとともに他の所望の性質を示す遺伝子との融合遺伝子として構築体に組み込むことも可能である。
【０２０５】
リポーター遺伝子の例としては、これに限られるものではないが、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）（Ａｌｔｏｎ ａｎｄ Ｖａｐｎｅｋ （１９７９）， Ｎａｔｕｒｅ ２８２： ８６４−８６９）ルシフェラーゼや、β−ガラクトシダーゼ、ホタルルシフェラーゼ（ｄｅＷｅｔ ｅｔ ａｌ． （１９８７）、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７：７２５−７３７）、細菌ルシフェラーゼ（Ｅｎｇｅｂｒｅｃｈｔ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９８４）、ＰＮＡＳ １：４１５４−４１５８； Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９８４）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：３６６３−３６６７）、アルカリホスファターゼ（Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １８２： ２３１−２３８、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． （１９８３） Ｊ． Ｍｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｇｅｎ． ２： １０１）などの他の酵素検出システムが挙げられる。
【０２０６】
転写調節エレメントとしては、これに限られるものではないが、プロモーター、エンハンサー、ならびにリプレッサー及びアクチベーター結合部位などが挙げられる。好適な転写調節エレメントは、一般に、細胞表面タンパク質と、その細胞表面タンパク質の活性を調節するエフェクタータンパク質との接触の数分以内に発現が速やかに誘導される遺伝子の転写調節領域から得ることができる。こうした遺伝子の例としては、これに限られるものではないが、ｃ−ｆｏｓなどの前初期遺伝子（Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎｅｕｒｏｎ ４：４７７−４８５）がある。前初期遺伝子は、リガンドが細胞表面タンパク質に結合すると速やかに誘導される遺伝子である。遺伝子構築体において使用するのに好適な転写調節エレメントとしては、前初期遺伝子の転写調節エレメント、前初期遺伝子の特徴の一部またはすべてを示す他の遺伝子から得たエレメント、または機能的に関連付けられる遺伝子がこうした特徴を示すように構築された合成エレメントが含まれる。転写調節エレメントを得るのに好適な遺伝子の特徴としては、これに限られるものではないが、静止期細胞における発現が低いか検出不能であること、細胞外刺激の数分以内に転写レベルにおいて急速に誘導されること、誘導が一過的かつ新たなタンパク質合成とは独立して行われ、その後の転写の停止に新たなタンパク質合成を必要とすること、及びこれらの遺伝子から転写されるｍＲＮＡの半減期が短いこと、などが挙げられる。これらの性質のすべてが兼ね備わっている必要はない。
【０２０７】
医薬組成物／製剤
本発明は別の態様において、１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤とともに調剤される、上記の化合物の１以上のものの治療上の有効量を含む薬学的に許容可能な組成物を提供するものである。下記に詳述するが、本発明の医薬組成物は次の投与法に適した固体または液体として投与するため特別に調剤される。すなわち、（１）例えば、飲薬（水性または非水性の溶液もしくは懸濁液）、口腔粘膜、舌下、及び全身吸収用の錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するための泥膏、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、口腔噴霧剤、シロップ剤、乳剤、マイクロエマルジョンなどの経口投与、（２）例えば、滅菌溶液や懸濁液、または徐放剤などの皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射などによる非経口投与、（３）例えば皮膚に塗布するクリーム、軟膏、徐放貼付剤や噴霧剤などの局所投与、（４）ペッサリー、クリームや泡剤などの膣内または直腸内投与、（５）舌下投与、（６）眼内投与、（７）経皮投与、（８）鼻腔内投与などである。
【０２０８】
本明細書で用いる「治療上の有効量」なる語句は、すべての医療措置に適用可能な妥当な損益比にて少なくとも動物体内の細胞のサブ集団において目的とする一定の治療効果を得るうえで有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料や組成物の量を意味する。
【０２０９】
本明細書で用いる「薬学的に許容可能」なる語句は、妥当な損益比を有し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応や他の問題または合併症を生ずることがなく、正常な医療判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させての使用に適した化合物、材料、組成物及び／または投薬形態を指すものである。
【０２１０】
本明細書で用いる「薬学的に許容される担体」なる語句は、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤（例、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）または溶媒封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物や賦形剤を指すものである。各担体は製剤の他の成分と相溶性を有し、患者に害を及ぼさない点において「許容可能」なものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能する材料の例としては、（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、（２）コーンスターチやポテトスターチなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターや座剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール類、（１２）オレイル酸エチル、ラウリル酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、及び／またはポリ無水物、及び（２２）医薬製剤に用いられる他の無毒な相溶性物質などが挙げられる。
【０２１１】
上述したように本化合物の特定の実施形態は、アミノ基やアルキルアミノ基などの塩基性官能基を含むことにより薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成するものでもよい。ここで云う「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒な無機または有機酸付加塩類を指すものである。これらの塩類は、投与用賦形剤や投薬形態の製造工程においてｉｎ　ｓｉｔｕで調製するか、あるいは精製した本発明の化合物の遊離塩基型を適当な有機または無機酸と個別に反応させ、次の精製工程において形成された塩を単離するなどの方法によって調製することが可能である。代表的な塩類としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、ベシレート、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリル硫酸塩などが挙げられる（例、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６： １−１９）。
【０２１２】
対象化合物の薬学的に許容される塩としては、無毒な有機または無機酸から得られる、化合物の従来の無毒塩や第４級アンモニウム塩がある。こうした従来の無毒な塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イソチオン酸などの有機酸から得られる塩が挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物は１以上の酸性官能基を有することにより、薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成する場合もある。この場合の「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒な無機または有機塩基付加塩類を指すものである。これらの塩類もやはり、投与用賦形剤や投薬形態の製造工程においてｉｎ　ｓｉｔｕで調製するか、あるいは精製した本発明の化合物の遊離酸型を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニアと、または薬学的に許容される有機第１級、第２級または第３級アミンと個別に反応させることによって調製することが可能である。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩類としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩類の生成に有用な代表的な有機アミン類としては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある（例、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．前出）。
【０２１４】
この組成物には、ラウリル乳酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、調味料、香料、保存料、及び抗酸化剤を添加することも可能である。
【０２１５】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０２１６】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（口腔粘膜や舌下など）、直腸内、膣内、及び／または非経口投与に適したものが挙げられる。これらの製剤は、単位服用量を適宜投与することが可能であり、調剤学の分野では周知の任意の方法によって調製することが可能である。１回服用量を与えるうえで担体物質と組み合わせることが可能な有効成分量は、治療するホストや特定の投与の態様に応じて異なる。１回服用量を与えるうえで担体物質と組み合わせることが可能な有効成分量は、通常、一定の治療効果を奏するその化合物の量である。一般に、この量は、全体を１００％として約０．１〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲の有効成分量である。
【０２１７】
これらの製剤や組成物の調製法には、本発明の化合物を、担体及び場合により１以上の補助的成分と会合させる工程が含まれる。一般にこうした製剤は、本発明の化合物を、液体担体または細かく破砕した固体担体またはこの両者と均一かつ緊密に会合させた後、必要に応じてこれを成形して調製される。
【０２１８】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を有効成分として含んだ、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（通常スクロースやアカシアやトラガカントなどの香味を添加した基剤を用いたもの）、粉剤、顆粒剤のかたちで、または、水性または非水性の液体の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油または油中水型乳剤として、または、エリキシル剤やシロップ剤として、または、香錠（ゼラチン及びグリセリン、スクロースやアカシアなどの不活性基剤を用いたもの）として、及び／または、マウスウォッシュとして与えられる。本発明の化合物はボーラス、舐剤、またはペースト剤として投与することも可能である。
【０２１９】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、有効成分を、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容される担体、及び／または以下のもののいずれかと混合する。（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤や増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩化剤、（６）第４級アンモニア化合物などの吸収促進剤、及びポロキサマーやラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、（７）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸着剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤、及び（１１）クロスポビドンやエチルセルロースなどの徐放剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤では、医薬組成物は緩衝剤を含有してもよい。同様の固形組成物を、ラクトースや乳糖などの賦形剤を用いた柔軟または硬いゼラチンカプセルにおいて高分子量のポリエチレングリコールなどとともに充填剤として使用することも可能である。
【０２２０】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助的成分を用い、圧縮または型成形によって調製することが可能である。圧縮成形の場合、結合剤（ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（グリコールデンプンナトリウムや架橋したカルボキシメチルセルロースなど）、界面活性剤や分散剤を用いて錠剤を調製することができる。型成形の場合では、不活性な液体希釈剤で湿潤した本発明の化合物の粉末の混合物を適当な機械を用いて成形することで調製できる。
【０２２１】
糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤といった、本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固形投薬形態は、腸コーティングや製剤分野では周知の他のコーティングなどのコーティングや外皮処理を施すことによって調製することも可能である。これらの製剤は、所望の薬剤放出プロファイルを得るため例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを異なる配合割合で用いたり、他のポリマー基質、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを用いることで、有効成分の放出が遅延または制御されるように調剤することも可能である。これらの製剤を凍結乾燥するなど、有効成分の放出が早められるように調剤することも可能である。細菌捕捉フィルターによる濾過や、滅菌水に溶解可能な滅菌固形組成物である滅菌剤または他の何らかの添加可能な滅菌媒体を使用直前に添加することによってこれらの製剤を滅菌することが可能である。こうした組成物は場合により不透明化剤を含有するか、あるいは、有効成分を選択的にまたは有効成分のみを、消化管の特定部位で必要に応じ遅延させて放出する組成物とすることも可能である。使用可能な包埋組成物の例としては、高分子材料やワックスなどが挙げられる。有効成分は、適当な場合には上記の賦形剤の１以上のものとともにマイクロカプセル化することも可能である。
【０２２２】
本発明の化合物を経口投与するための液体投薬形態としては、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。この液体投薬形態は有効成分に加え、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、各種油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの水や他の溶媒、可溶化剤や乳化剤といった、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含むことが可能である。
【０２２３】
こうした経口組成物は、不活性希釈剤以外にも、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、着香料、着色料、香料、及び保存料などの補助剤を含むことも可能である。
【０２２４】
懸濁液は、有効成分に加え、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物などの懸濁化剤を含むことも可能である。
【０２２５】
直腸内及び膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は坐剤とすることが可能である。こうした坐剤は、本発明の化合物の１以上のものと、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスやサリチル酸塩などの刺激性のない適当な１以上の添加剤または担体とを混合することで調製可能であり、常温では固体であるが体温で液体となるので直腸や膣腔内で溶けて有効成分を放出する。
【０２２６】
膣内投与に適した本発明の製剤としては、当該技術分野において好適であることが知られている担体を含んだ、ペッサリー、タンポン、膣内錠、クリーム、ゲル、泥膏、泡剤や噴霧剤などがある。
【０２２７】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投薬形態としては、粉剤、噴霧剤、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤、吸入剤などがある。有効成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、及び場合により必要とされる任意の保存料、緩衝剤または推進剤と混合することができる。
【０２２８】
こうした軟膏、泥膏、クリーム、及びゲルは、本発明の有効成分化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイトケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛やこれらの混合物などの添加物を含有することが可能である。
【０２２９】
粉剤及び噴霧剤では、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、及びポリアミド粉末やこれらの物質の混合物などの添加物を含有することが可能である。噴霧剤では更に、クロロフルオロハイドロカーボンや、ブタン及びプロパンなどの揮発性の無置換炭化水素のような通常の推進剤を含むことが可能である。
【０２３０】
経皮吸収貼付剤は、本発明の化合物の身体への送達が調節できるという更なる利点を有する。こうした投与形態は、本発明の化合物を適当な媒体中に溶解もしくは分散させることによって調製することが可能である。更に吸収促進剤を使用して化合物の皮膚への吸収を促進することも可能である。この吸収速度は、速度調節膜を用いるか、あるいは化合物をポリマー基質またはゲル中に分散させることによって調節することが可能である。
【０２３１】
眼科用製剤、眼軟膏、眼粉剤、眼溶液なども本発明の範囲において想到されるものである。
【０２３２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、治療する患者の血液と本製剤とを等張とする、糖類、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、溶質または懸濁化剤または増粘剤を含む、注射可能な溶液または分散液へと使用直前に還元することが可能な、１以上の薬学的に許容される滅菌された等張水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液と本発明の化合物の１以上のものとを組合わせたものを使用できる。
【０２３３】
本発明の医薬組成物において使用するうえで適当な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどが挙げられる。レシチンなどのコーティング物質を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持したり、界面活性剤を用いたりすることにより、適度な流動性を維持することが可能である。
【０２３４】
これらの組成物もまた、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助物質を含むことが可能である。パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの各種の抗細菌及び抗真菌剤を含有させることによって対象化合物に対する微生物の活動を防止することが可能である。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含有することが望ましい場合もある。更に、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を含有させることにより注射可能な本発明の医薬組成物の吸収を遅らせることが可能である。
【０２３５】
薬効を長引かせるため、皮下または筋内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは水に難溶の結晶性または無晶性物質の懸濁液を使用することで可能である。これにより薬剤の吸収速度は、結晶の大きさ及び結晶の形態に依存する薬剤の溶解速度に依存することになる。また、薬剤を油性賦形剤に溶解もしくは懸濁することにより非経口的に投与される薬剤の吸収を遅らせることが可能である。
【０２３６】
ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーによって対象化合物のマイクロカプセル基質を形成することによって注射可能なデポ剤を調製することが可能である。ポリマーに対する薬剤の比及び使用する特定のポリマーの性質に応じて薬物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）やポリ（無水物）がある。デポ注射剤は、体組織に対する適合性を有するリポソームやマイクロエマルジョンに薬剤を封入することによっても調製が可能である。
【０２３７】
本発明の化合物をヒトや動物に治療薬として投与する場合、これをそのままか、もしくは薬学的に許容される担体と組合わせ、例えば０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の有効成分を含有する医薬組成物として投与することが可能である。
【０２３８】
本発明の製剤は経口、非経口、局所もしくは直腸内投与することが可能である。これらの製剤は無論のことそれぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えばこうした製剤は、錠剤やカプセル、注射剤、吸飲剤、点眼剤、軟膏、坐剤などによる投与、注射、輸液、または吸飲による投与、ローションや軟膏による局所投与が可能である。経口投与が好ましい。
【０２３９】
本明細書で用いる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」といった語句は、腸内投与や通常注射のかたちで行われる局所投与以外の投与の態様を意味するものであり、これらに限るものではないが、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、胸骨内注射及び注入が含まれる。
【０２４０】
本明細書で用いる「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」といった語句は、中枢神経系への直接投与以外の化合物や薬剤などの物質の投与を意味し、これにより物質は例えば皮下投与によって患者の系内に入り代謝などのプロセスが行われる。
【０２４１】
これらの化合物は治療を行うため、例えば噴霧による経口、経鼻投与、口腔粘膜や舌下投与を含む、粉剤、軟膏、滴剤による直腸内、膣内、非経口、嚢内、及び局所投与など適当な投与経路のいずれによってヒトや他の動物に投与してもよい。
【０２４２】
選択される投与経路によらず、場合により適当な水和形態で使用される本発明の化合物ならびに本発明の医薬組成物は、当業者には周知の従来の方法によって薬学的に許容される投薬形態に調剤される。
【０２４３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変化させることにより、患者に対する毒性を示すことなく特定の患者、組成物及び投与の態様について所望の治療応答を得るうえで有効な有効成分量を得ることが可能である。
【０２４４】
選択される用量レベルは、使用する本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の分泌または代謝速度、吸収の速度及び程度、治療期間の長さ、使用される特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、組成物及び／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び既往歴、及びこれらに類する医療分野では周知の要因などの様々な要因に依存する。
【０２４５】
当該分野における通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の有効量を決定、処方することが容易に可能である。例えば、医師や獣医師は、所望の治療効果を得るうえで必要とされるよりも低レベルの本発明の化合物を含んだ医薬組成物で投与を開始して、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増やすことが可能である。
【０２４６】
一般に本発明の化合物の好適な１日量は、一定の治療効果を得るうえで有効な最少量の化合物である。こうした有効用量は一般に上記の要因に依存している。一般に上記に示した効果を得るために用いられる場合、本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与による患者１人に対する用量は、体重１００ｍｇ当りかつ１日当り約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。
【０２４７】
必要な場合、有効成分化合物の有効１日用量を、２、３、４、５、６乃至それ以上の小用量、場合により単位用量に分けて、１日を通じて適当な間隔で分割して投与することが可能である。１日１回の投与が好ましい。
【０２４８】
本発明の化合物は単独で投与することも可能であるが、これを医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０２４９】
本発明は別の態様において、対象化合物のうちの１以上のものの有効量を上記に述べたように１以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤と調合した薬学的に許容される組成物を提供するものである。下記に詳述するが、本発明の医薬組成物は、以下の投与法に適合した固体または液体として投与するために特別に調剤されるものである。すなわち、（１）例えば、飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、舌に塗布するための泥膏などの経口投与、（２）滅菌溶液や懸濁液などによる皮下、筋内、または静脈内注入による非経口投与、（３）皮膚、肺や粘膜に適用されるクリーム、軟膏や噴霧剤などの局所適用、（４）ペッサリー、クリームや泡剤などの膣内または直腸内投与、（５）舌下投与、（６）眼内投与、（７）経皮投与、（８）鼻腔内投与などである。
【０２５０】
本発明に基づく化合物は、他の医薬品と同様、ヒトや動物の医療用途において適切な任意の方法によって投与されるように調剤される。
【０２５１】
「治療」なる用語には、予防法、治療法、及び治療薬も含まれるものとする。
【０２５２】
こうした治療を受ける患者としては、霊長類を含むこうした治療を必要とする任意の動物、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物、ならびに家禽類やペット全般である。
【０２５３】
本発明の化合物は、それ自体でまたは薬学的に許容される担体との混合物として投与することが可能であり、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及び糖ペプチドなどの抗菌剤とともに投与することも可能である。最初に投与されたものの治療効果が完全に消失しないうちに次を投与する、有効成分化合物の連続投与、同時投与、及び分割投与などの連結療法を行うことも可能である。
【０２５４】
本発明の有効成分化合物の有効量を含む適当な飼料用プレミクスを調製し、このプレミクスを完全なレーションに混合することによって本発明の有効成分化合物を動物の飼料に添加することが可能である。
【０２５５】
また、有効成分を含有する中間濃縮物や飼料補助栄養を使用に配合することも可能である。こうした飼料プレミクス及び完全なレーションの調製、投与法は文献に述べられている（”Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｄｍａｎ ａｎｄ ＣＯ．， １９６９、米国、サンフランシスコ、または、 ”Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ” Ｏ ａｎｄ Ｂ ｂｏｏｋｓ， １９７７、米国、オレゴン州コーヴァリス）。
【０２５６】
コンビナトリアルライブラリー
本発明の反応は、医薬、農薬や他の生物学的または医学的な活性や物質に関連した性質についてスクリーニングを行うための化合物のコンビナトリアルライブラリーを構築するうえで適当である。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーとは、所望の性質について同時にスクリーニングすることが可能な互いに化学的に関連した化合物の混合物のことであり、こうしたライブラリーは液体として与えられるかまたは固相支持体に共有結合させる。１つの反応で多数の互いに関連した化合物が調製されるために、必要なスクリーニングの回数を大幅に減らし、簡略化することが可能となる。適当な生物学的、薬学的、農薬学的、または物理的性質を従来の方法によってスクリーニングすることが可能である。
【０２５７】
ライブラリーの多様化度は異なる段階で与えることが可能である。例えばコンビナトリアル法で用いられる基体のアリール基は、例えば環構造が多様な構造を有するなど、核となるアリール部分が多様な構造を有するか、他の置換基に関して多様化させることが可能である。
【０２５８】
低分子量の有機分子のコンビナトリアルライブラリーを構築する様々な方法が当該分野では知られている（Ｂｌｏｎｄｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｔｒｅｎｄｓ Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． １４：８３； アフィマックス（Ａｆｆｙｍａｘ）に付与された米国特許第５，３５９，１１５号及び同第５，３６２，８９９号： エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）に付与された米国特許第５，２８８，５１４号： スティル（Ｓｔｉｌｌ）等による国際特許出願公開公報第ＷＯ９４／０８０５１号； Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４） ＪＡＣＳ １１６：２６６１： Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ． （１９９３） ＪＡＣＳ １１５：２５２； 国際特許出願公開公報第ＷＯ９２／１００９２号、同第ＷＯ９３／０９６６８号、及びＷＯ９１／０７０８７号； 及びラーナー（Ｌｅｒｎｅｒ）等による国際特許出願公開公報第ＷＯ９３／２０２４２号）。したがって、約１６〜１，０００，０００以上のオーダーのダイバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｓ）からなる異なるライブラリーを合成し、特定の活性または性質についてスクリーニングすることが可能である。
【０２５９】
例示的な一実施形態では、置換ダイバーソマーのライブラリーを、スティル（Ｓｔｉｌｌ）等による国際特許出願公開公報第ＷＯ９４／０８０５１号に述べられる方法に適合させた本発明の方法を用いて合成し、例えば基体の特定の位置の１つに配した、加水分解または光分解可能な官能基によってポリマービーズに結合させる。スティル（Ｓｔｉｌｌ）等の方法によれば、ライブラリーは１群のビーズ上に合成され、各ビーズはそのビーズ上の特定のダイバーソマーを特定するための複数のタグを有する。酵素の阻害物質を発見するうえで特に適した一実施形態では、透過性を有する膜の表面にビーズを分散させ、ビーズのリンカーを分解することによってダイバーソマーをビーズから解離させる。各ビーズから遊離したダイバーソマーは膜中に拡散して特定のアッセイ領域に達し、酵素と相互作用してアッセイが行われる。幾つかのコンビナトリアル法について下記に詳しく述べる。
【０２６０】
Ａ．直接的キャラクタリゼーション
コンビナトリアルケミストリーの分野では、フェムトモル以下の量の化合物の特性決定が可能であり、コンビナトリアルライブラリーから選択される化合物の化学組成を直接決定することが可能であることから、質量分析（ＭＳ）などの方法の感度を利用することが最近の傾向となっている。例えば、不溶性の支持マトリクス上にライブラリーが構築される場合、異なる化合物群が支持体から先ず解離し、ＭＳによって特性決定が行われる。例えば、ライブラリーから選択したビーズをＭＡＬＤＩ工程で照射してマトリクスからダイバーソマーを解離させ、このダイバーソマーをイオン化してＭＳ分析にかける。
【０２６１】
Ｂ）マルチピン合成
本発明の方法によるライブラリーはマルチピンライブラリーフォーマットの形態とすることが可能である。概略的に述べると、Ｇｅｙｓｅｎ等によって、マイクロタイタープレートのフォーマットに配列された、ポリアクリル酸にてグレーティングしたポリエチレンのピン上にパラレル合成することによって化合物ライブラリーを構築する方法が導入された（Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８４） ＰＮＡＳ ８１：３９９８−４００２）。Ｇｅｙｓｅｎの方法を用いればマルチピン法によって１週間当り数千種類の化合物を合成、スクリーニングすることが可能であり、繋留された化合物は多くのアッセイで再利用することが可能である。合成後に化合物を純度評価及び更なる評価のために支持体から解離させることができるよう、ピンに適当なリンカー部分を付加することも可能である（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３１：５８１１−５８１４； Ｖａｌｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９７：１６８−１７７； Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３２：６１６３−６１６６）。
【０２６２】
Ｃ）スプリット合成（Ｄｉｖｉｄｅ−Ｃｏｕｐｌｅ−Ｒｅｃｏｍｂｉｎｅ）
更なる別の一実施形態では、ｄｉｖｉｄｅ−ｃｏｕｐｌｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎｅ法（参照、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ （１９８５） ＰＮＡＳ ８２：５１３１−５１３５；及び米国特許第４，６３１，２１１号、同第５，４４０，０１６号、同第５，４８０，９７１号）を利用して１群のビーズ上に多様な化合物のライブラリーを構築する。概略的に述べると、その名の示すとおり、ライブラリーにディジェネラシーが導入される合成の各段階で、ビーズをライブラリーの特定の位置に付加される異なる置換基の数に等しい別々のグループに分割し、これらの異なる置換基を別々の反応で結合させ、これらのビーズを１つのプールに再統合して次のサイクルを行う。
【０２６３】
一実施形態では、Ｈｏｕｇｈｔｅｎによって最初に開発された所謂「ティーバッグ」法に類似した手法を用いてｄｉｖｉｄｅ−ｃｏｕｐｌｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎｅ法を行う。ティーバッグ法では、細孔性ポリプロピレン製バッグの内部に封入された樹脂上に化合物が合成される（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８６） ＰＮＡＳ ８２：５１３１−５１３５）。これらのバッグをそれぞれ適当な反応液に入れることによって、合成された化合物が結合した樹脂に置換基が導入されるが、樹脂の洗浄、脱保護などの共通の段階はすべて１個の反応容器中で行われる。合成終了時には各バッグ中に１種類の化合物が含まれている。
【０２６４】
Ｄ）光誘導型、空間位置決定型パラレル化学合成によるコンビナトリアルライブラリー
合成基体上における位置によって特定の化合物のアイデンティティーが与えられるようなコンビナトリアル合成の手法を空間位置決定型合成法と称する。一実施形態では、固相支持体上の特定の位置への化学試薬の付加を制御することによってコンビナトリアルプロセスを行う（Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２６：２７１−２８０； Ｆｏｄｏｒ， Ｓ．Ｐ．Ａ． （１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：７６７； ピラング（Ｐｉｒｒｕｎｇ）等（１９９２）米国特許第５，１４３，８５４号； Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １２：１９−２６）。フォトリソグラフィーの空間解像度のために小型化が可能である。この方法は感光性の保護基による保護／脱保護反応を利用することによって行うことが可能である。
【０２６５】
この技術の要点は、ギャロップ（Ｇａｌｌｏｐ）等により述べられている（Ｇａｌｌｏｐ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３７：１２３３−１２５１）。合成用基体を調製して、感光性のニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）で保護されたリンカーや他の感光性リンカーを共有結合で結合させる。この合成用支持体の特定の領域を光によって選択的に活性化して結合を行う。光により感光性保護基が外れることによって（脱保護）、選択された領域が活性化される。活性化の後、それぞれアミノ末端に感光性保護基を有するアミノ酸類似体群から最初のものを表面の全体に曝露する。前記の工程において光を照射した領域ののみにおいて結合が起こる。反応を止め、プレートを洗浄し、基体を第２のマスクを介して再び照射して別の異なる領域を活性化し、保護された第２のビルディングブロックを反応させる。マスクのパターンや反応物の順序によって生成物及びその位置が定まる。この方法ではフォトリソグラフィー技術を利用していることから、合成可能な化合物の数は適当な解像度で位置を指定することが可能な合成部位の数によってのみ限定される。各化合物の位置を正確に特定できることから、その化合物と他の分子との相互作用を直接評価することが可能である。
【０２６６】
光誘導型化学合成法では、生成物は照射のパターン及び反応物を加える際の順序によって異なる。リソグラフィーのパターンを変化させることにより、多くの異なる試験化合物を同時に合成することが可能である。この特徴のため、多くの異なるマスキング法が考案されている。
【０２６７】
Ｅ）コード化コンビナトリアルライブラリー
本発明の方法は更なる別の一態様において、コード化されたタグシステムに基づいた化合物のライブラリーを利用している。コンビナトリアルライブラリーからの有効成分化合物の特定に関する最近の進歩の１つに、特定のビーズが辿った固有の反応段階、ひいては特定のビーズが有する構造をコードしたタグを用いた化学索引システムを利用したものがある。概念的には、この手法は、活性が発現ペプチドによって与えられ、活性ペプチドの構造が対応するゲノムＤＮＡ配列から類推されるファージディスプレイライブラリーを模倣したものである。合成コンビナトリアルライブラリーのコード法の最初のものは、ＤＮＡをコードとして使用したものである。異なる他のコード法も知られており、配列決定可能なバイオオリゴマー（例、オリゴヌクレオチドやペプチド）によるコード化、更なる配列決定不能なタグを用いたバイナリーコード化などがある。
【０２６８】
１）配列決定可能なバイオオリゴマーによるタグ標識
オリゴヌクレオチドを用いてコンビナトリアル合成ライブラリーをコード化する原理は１９９２年に述べられ（Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９２） ＰＮＡＳ ８９：５３８１−５３８３）、こうしたライブラリーの一例が翌年報告されている（Ｎｅｅｄｌｅｓ ｅｔ ａｌ． （１９９３） ＰＮＡＳ ９０：１０７００−１０７０４）。それぞれ特定のジヌクレオチド（ＴＡ、ＴＣ、ＣＴ、ＡＴ、ＴＴ、ＣＡ及びＡＣ）によってコードされた、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ及びＴｈｒ（３文字式アミノ酸コードで表記）のすべての組合わせからなる理論上７７個（＝８２３，５４３個）のコンビナトリアルライブラリーを、固相支持体上でペプチドとオリゴヌクレオチドの合成を交互に繰り返すことによって調製した。この方法では、オリゴヌクレオチド用の保護されたＯＨ基を形成する試薬と、ペプチド用の保護されたＮＨ２基を形成する試薬（この場合１：２０の比）を、ビーズとともに同時に予めインキュベートしておくことによってビーズ上へのアミンの結合能をペプチドまたはオリゴペプチド合成に対して特異的に差異化した。反応終了時に生成したタグはそれぞれ６９量体であり、そのうちの１４個のユニットがコードを有した。ビーズに結合させたライブラリーを蛍光標識した抗体とインキュベートし、強い蛍光を発する抗体が結合したビーズを蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＳＣ）によって回収した。
【０２６９】
このＤＮＡタグをＰＣＲによって増幅して配列を決定し、予想されるペプチドを合成した。こうした方法によって、本発明の方法において使用するための化合物ライブラリーが得られる。こうしたライブラリーでは、タグのオリゴヌクレオチド配列によって特定のビーズが辿った一連のコンビナトリアル反応を特定することが可能であり、これによりビーズ上の化合物を同定することが可能である。
【０２７０】
本方法ではオリゴヌクレオチドタグの使用により極めて高感度のタグ解析が可能となるのであるが、タグとライブラリーの要素を交互に同時合成するために必要とされる互いに直交した保護基の組合わせを慎重に選定する必要がある。更に、タグの化学的不安定性、特にリン酸塩と糖の異常結合によって非オリゴマー性のライブラリーの合成に使用される試薬や条件の選択の幅が制限される。好適な実施形態では、こうしたライブラリーにおいて、試験化合物のライブラリー要素の選択的な解離を可能とするリンカーが用いられる。
【０２７１】
コンビナトリアルライブラリーのタグ標識用分子としてはペプチドも用いられてきた。当該分野にあっては２つの例示的手法が知られており、いずれも固相に対する分枝状リンカーを使用したものであり、固相上にコード鎖とリガンド鎖が交互に形成される。第１の手法（Ｋｅｒｒ Ｊ Ｍ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １１５：２５２９−２５３１）では、コード鎖に対しては酸不安定性保護基を、化合物鎖に対しては塩基不安定性保護基を用いることによって合成における直交性を実現している。
【０２７２】
別の手法（Ｎｉｋｏｌａｉｅｖ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｅｐｔ Ｒｅｓ ６：１６１−１７０）では、コード部分と試験化合物の両方が樹脂上の同じ官能基に結合されるように分枝状のリンカーを使用している。一実施形態では、分枝点とビーズとの間に切断可能なリンカーを挿入することにより、リンカーの切断によってコード部分と化合物の両方を含んだ分子を解離させることが可能である（Ｐｔｅｋ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３２：３８９１−３８９４）。別の一実施形態では、切断可能なリンカーを挿入することで、コード部分は残して、試験化合物はビーズから選択的に分離させることが可能である。この最後の構成は、試験化合物のスクリーニングにおいてコード基による干渉の可能性がないことから特に重要である。ペプチドライブラリーの要素ならびに対応するタグの個別の切断及び配列決定の実施例によれば、タグによってペプチド構造の正確な予測が可能であることが確認された。
【０２７３】
２）配列決定不能なタグ標識：バイナリーコード化
試験化合物ライブラリーをコード化するための別の手法では、バイナリーコードとして用いられる、配列決定不能な一群の電子性タグ分子を使用する（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９３） ＰＮＡＳ ９０：１０９２２−１０９２６）。こうしたタグの例としては、電子捕捉ガスクロマトグラフィ（ＥＣＧＣ）によってそのトリメチルシリルエーテルがフェムトモル以下の濃度で検出可能なハロゲン化芳香族アルキルエーテルがある。アルキル鎖の長さの変化、及び芳香族ハロゲン化置換基の性質や位置によって少なくとも４０種類のこうしたタグを合成することが可能であり、これにより原理的には２４０種類（１０１２以上）の異なる分子をコードすることが可能である。最初の報告（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． 前出）では、タグはペプチドライブラリーのアミン基の約１％に、光切断可能なｏ−ニトリベンジルリンカーを介して結合されていた。この手法は、ペプチド様分子または他のアミノ基含有分子のコンビナトリアルライブラリーを構築するうえで有用である。これに対して、基本的にすべてのコンビナトリアルライブラリーのコード化を可能とする、より汎用性の高い系が開発されている。こうした系では、化合物は光切断可能なリンカーを介して固相支持体に結合させ、タグはカテコールエーテルリンカーを介してカルベン挿入体によりビーズ基質中に導入する（Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ５９：４７２３−４７２４）。このような直交的な結合法により、ライブラリーの要素を選択的に解離させて溶液中でアッセイし、タグを酸化的に除去した後にＥＣＧＣによってコードを読みとることが可能である。
【０２７４】
当該分野で周知のアミド関連ライブラリーの幾つかではアミン基に結合させた電子性タグを用いたバイナリーコード化を利用しているが、これらのタグをビーズ基体に直接結合させることによって、コード化したコンビナトリアルライブラリーとして構築可能な構造における高い汎用性が与えられることになる。このような結合形態では、タグ及びそのリンカーはビーズ基体とほぼ同程度に不活性である。電子性タグが固相に直接結合され（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９５） ＰＮＡＳ ９２：６０２７−６０３１）、対象とする化合物ライブラリーを構築する際の指標を与えるようなバイナリーコード化コンビナトリアルライブラリーとしてはこれまでに２種類のものが報告されている。いずれのライブラリーも直交的な結合の考え方に基づいて構築されており、ライブラリーの要素は固相支持体に光不安定性リンカーによって連結されており、タグは急激な酸化によってのみ切断可能なリンカーによって結合されている。ライブラリーの要素を固相支持体から部分的に光溶離させることが繰り返し行えることから、ライブラリーの要素を複数のアッセイで利用することが可能である。更に、連続的な光溶離により極めてスループットが高い反復スクリーニング手法が可能となる。この手法では、第一に９６穴マイクロタイタープレートに複数のビーズを入れ、第二に、化合物の一部を解離させてこれをアッセイ用のプレートに移し、第三に、金属結合アッセイによって活性を示すウェルを特定し、第四にそのウェルのビーズを新たなマイクロタイタープレートに１個づつ並べ替え、第五に１種類の活性化合物を特定し、第六にその構造のコードを読みとる。
【０２７５】
実施例
以上本発明を一般的に説明してきたが、以下の実施例を参照することで本発明の理解は一層容易となるであろう。なお、以下の実施例はあくまで本発明の特定の態様ならびに実施形態の説明を目的としたものであって、発明の限定を目的としたものではない。
【０２７６】
実施例１
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−メタドンの合成
【化１９】
2004509103.tif 000016
ピペリジン−３−イル　メタノール（５．０ｇ、０．０４３モル）および１−（４−クロロフェニル）１−シクロブタンカルボン酸（１３．５８ｇ、０．０６５モル）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２２．４７ｍＬ、０．２１９モル）を滴下して加えた。添加完了後、固体ＰｙＢｒｏＰ（３０．０７ｇ、０．０６５モル）を、撹拌反応混合物に加えた。反応混合物の撹拌を１０時間室温で継続した後、１０％のＫＯＨ水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、褐色の油状生成物１を得た（７ｇ、０．０２８モル、５３％）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）　７．２６（４Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．９３（４Ｈ、ｍ）、３．４−１．０３（１１Ｈ、ｍ）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３０８
実施例２
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−メタノールの合成
【化２０】
2004509103.tif 000017
無水トルエン（１０ｍＬ）にアミド１（３００ｍｇ、０．９７７ミリモル）を溶解し、０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（６９１ｍｇ、３．４ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。１２時間後、１０％ＫＯＨを反応混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−４：１　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、生成物２を得た（２３０ｍｇ、０．７８５ミリモル、８０％）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）　７．３２−７．１２（４Ｈ、ｍ）、３．６６−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．８０−１．２８（１７Ｈ、ｍ）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋２９３。
【０２７７】
実施例３
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）−メタドンの合成
【化２１】
2004509103.tif 000018
化合物１（２．０７ｇ、６，７２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．６４ｇ、１０．０８ミリモル）およびフェノール（１．２７ｇ、１３．４４ミリモル）を無水エーテル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン浴で−５℃に冷却した。エーテル（１０ｍＬ）にＤＥＡＤ（１．６０ｍＬ、１０．０８ミリモル）を溶解し、冷却撹拌下の反応混合物に加えた。添加完了後、−５℃で反応混合物の撹拌を継続した。４時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル、３０ｍＬ）に溶解した。沈殿したホスフィン副生物を濾別した。濾液を濃縮して、油状生成物を得た。この油状生成物をシリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製して（１００％ヘキサン−１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、アミン３（８４０ｍｇ、２．１９ミリモル、３２％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３８４。
【０２７８】
実施例４
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化２２】
2004509103.tif 000019
無水トルエン（１５ｍＬ）にアミド３（０．５ｇ、１．３ミリモル）を溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（９２０ｍｇ、４．５５ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。１２時間後、１０％ＫＯＨを反応混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ヘキサン−９：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物４を得た（３００ｍｇ、０．８１１ミリモル、６２％）。鏡像異性体５および６をキラルＡＤカラム（１００％メタノール）で分離した。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）　７．３５−６．８６（９Ｈ、ｍ）、３．８０−３．６４（２Ｈ、ｍ）、２．６５−１．１５（１５Ｈ、ｍ）。１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）　１５９．３、１４８．６、１３１．０、１２９．７、１２８．０、１２７．８、１２０．７、１１４．７、７０．７、６９．０、５９．２、５６．６、４７．３、３６．４、３１．９、３１．８、２７．０、４５．０、１６．３。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３７０。
【０２７９】
実施例５
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化２３】
2004509103.tif 000020
化合物２（５０ｍｇ、０．１７０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６６．８８ｇ、０．３４０ミリモル）およびフェノール（５５．１２ｍｇ、０．３４０ミリモル）の無水エーテル（１．０ｍＬ）溶液を、ブライン浴で−５℃に冷却した。エーテル（０．５ｍＬ）にＤＥＡＤ（４０．１４　Ｌ、０．２５５ミリモル）を溶解し、冷却撹拌下の反応混合物に加えた。添加完了後、−５℃で反応混合物の撹拌を継続した。４時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル、３０ｍＬ）に溶解した。沈殿したホスフィン副生物を濾別した。濾液を濃縮して、油状生成物を得た。この油状生成物をシリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製して（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、生成物７（４２ｍｇ、０．０９６ミリモル、５６％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４３８．
実施例６
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピペリジンの合成
【化２４】
2004509103.tif 000021
［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−エタノンの合成
【化２５】
2004509103.tif 000022
ピペリジン−３−イル　メタノール（１．０ｇ、８．７ミリモル）および４−クロロ−フェニル酢酸（２．２２ｇ、１３．０ミリモル）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（４．５５ｍＬ、２６．０ミリモル）を滴下して加えた。添加完了後、固体ＰｙＢｒｏＰ（６．０６ｇ、１３．０モル）を、撹拌反応混合物に加えた。１０時間室温で反応混合物の撹拌を継続した後、１０％のＫＯＨ水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、油状生成物９を得た（２．４７ｇ、０．０２８モル、９．２５ミリモル、９３％）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋２６７。
【０２８０】
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジ−１−イル］エタノンの合成
【化２６】
2004509103.tif 000023
化合物９（３３３ｍｇ、１．２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４８３ｍｇ、１．８６ミリモル）およびフェノール（４０３ｍｇ、２．４９ミリモル）を無水エーテル（４．５ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン浴で−５℃に冷却した。エーテル（０．５ｍＬ）にＤＥＡＤ（３２５ｍｇ、１．８６ミリモル）を溶解し、冷却撹拌下の反応混合物に加えた。添加完了後、−５℃で反応混合物の撹拌を継続した。４時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル、３０ｍＬ）に溶解した。沈殿したホスフィン副生物を濾別した。濾液を濃縮して、油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製して（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）、油状生成物１０（２４９ｍｇ、０．６０６ミリモル、４９％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４１１．
【化２７】
2004509103.tif 000024
化合物１０は、キラルＡＤカラム（７５：２５　メタノール：アセトニトリル）を使用して、鏡像異性体６６および６７に分離してもよい。
【０２８１】
１−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化２８】
2004509103.tif 000025
無水トルエン（５ｍＬ）にアミド１０（１００ｍｇ、０．２４３ミリモル）を溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（１７２ｍｇ、０．８５２ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。１２時間後、１０％ＫＯＨを反応混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル分取プレート（１００％ヘキサン−９：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物８を得た（４２ｍｇ、０．１０６ミリモル、４３％）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３９６。
【０２８２】
実施例７
４−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−［２（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−］［１，４］オキサゼパンの合成
【化２９】
2004509103.tif 000026
３−ベンジルアミノ−プロパン−１−オールの合成
【化３０】
2004509103.tif 000027
ベンズアルデヒド（１９．１５ｍＬ、１８８．３ミリモル）を無水メタノール（３７５ｍＬ）に溶解し、溶液を撹拌しながら、３−アミノ−１−プロパノール（１５．１３ｍＬ、１９７．８ミリモル）を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を７５℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷浴中に置いた。固体ＮａＢＨ４を２０分かけて加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を室温で継続した。１０時間後、反応混合物を濃縮し、白色の粗製物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２００ｍＬ）で抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性とした後に、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物１２（２３ｇ、０．１４モル、７０％）を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）　７．４０−７．２０（５Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ）、１．７７（２Ｈ、ｍ）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋１６５。
【０２８３】
４−ベンジル−２−クロロメチル−［１，４］オキサゼパンの合成
【化３１】
2004509103.tif 000028
アルコール１２（３．０ｇ、１８．１８ミリモル）およびエピクロルヒドリン（１４．２２ｍＬ、１８１．８ミリモル）の溶液を、４０℃まで加熱した。２．５時間後、反応系を室温まで冷却し、過剰エピクロルヒドリンを減圧下で蒸発させた。硫酸（５．５２ｍＬ）を静かに粗製混合物に加えた。添加完了後、反応フラスコを予熱したオイルバス（１５０℃）に入れた。反応混合物を３０分間加熱し、その後室温に冷却し、氷で反応を停止した。水層を１０％のＫＯＨで塩基性として、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して、粗製油状生成物を得た。この油状生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製して（７０：２８：２　ヘキサン：ＤＣＭ：２Ｍ　ＮＨ３エタノール溶液）、オキサゼピン１３（１．４７ｇ、６．１３ミリモル、３４％）を得た。ＬＲＭＳ：２３９。
【０２８４】
４−ベンジル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−［１，４］オキサゼパンの合成
【化３２】
2004509103.tif 000029
ＫＯＨ（１３１ｍｇ、２．３ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメチルフェノール（１８９ｍｇ、１．１７ミリモル）を加えた後に、ハロゲン化物１３（２８０ｍｇ、１．１７ミリモル）を加えた。添加完了後、反応混合物を５５℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２ｍＬ）、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して、塑性油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（９：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８５：１５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、生成物１４（１１３．５ｍｇ、０．３１ミリモル、２６％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３６６。
【０２８５】
２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−［１，４］オキサゼパンの合成
【化３３】
2004509103.tif 000030
ベンジル基で保護したアミン１４（９２．５ｍｇ、０．２５３ミリモル）を、メタノール（８．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（７８ｍｇ）を加えた。系は、交互に排気とバルーンからの水素充填が行われた。反応混合物を水素雰囲気下、５時間激しく撹拌した。系を窒素でパージし、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油状生成物１５（４３．６ｍｇ、０．１５９ミリモル、６３％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋２７５。
【０２８６】
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−メタノンの合成
【化３４】
2004509103.tif 000031
化合物１５（４３ｍｇ、０．１５８ミリモル）および１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２３７ミリモル）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（８２．６　Ｌ、０．４７４ミリモル）を滴下して加えた。添加完了後、固体ＰｙＢｒｏＰ（１１０．５ｇ、０．２３７モル）を、撹拌反応混合物に加えた。反応混合物の撹拌を１０時間室温で継続した後、１０％のＫＯＨ（水溶液）で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、褐色の油状生成物１６を得た（５３．３ｇ、０．１１３ミリモル、７２％）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４６８。
【０２８７】
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−［１，４］オキサゼパンの合成
【化３５】
2004509103.tif 000032
無水トルエン（１．５ｍＬ）にアミド１６（５３．３ｍｇ、０．１１４ミリモル）を溶解し、０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（８０．５４ｍｇ、０．３９９ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。１２時間後、１０％ＫＯＨを反応混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（８５：１５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物１１を得た（３０ｍｇ、０．０６６ミリモル、５９％）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４５３。
【０２８８】
実施例８
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化３６】
2004509103.tif 000033
化合物１７（０．９４２ｇ、４．４８ミリモル）および塩化チオニル（２ｍＬ）の混合物を、３時間、還流温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した後に、減圧濃縮し、黄褐色の油状生成物を得た。油状生成物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、その後に０℃に冷却した。次に、ジアゾメタン（ジエチルエーテル１５ｍＬに溶解した２ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンおよび水１５ｍＬに溶解した１．３６ｇの水酸化ナトリウムから０℃で生成）を加えた。得られた溶液を一晩０℃に維持した。塩酸（５ｍＬ；４Ｍ）を慎重に加えた。反応混合物を１時間０℃に維持し、その後濃縮して黄色の油状生成物を得た。油状生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィによってヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で溶出して生成し、無色の油状生成物１８を得た。
【０２８９】
化合物１８（９６ｍｇ、０．３９３ミリモル）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液に沃化ナトリウム（５９ｍｇ、０．３９３ミリモル）を加えた。室温で５分保持した後、混合物を化合物１９（１００ｍｇ、０．３２８ミリモル）と炭酸カリウム（２２６ｍｇ）のアセトン（０．５ｍＬ）混合物に加えた。得られた混合物を１８時間、５０℃で加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。各有機抽出液を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状生成物を得た。油状生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィによってヘキサン／酢酸エチル／２Ｎアンモニアのエタノール溶液（８０：１６：４）で溶出して精製し、無色の油状生成物２０を得た。
【０２９０】
実施例９
１−［１−（４−クロロ−フェニル）シクロブチル］−２−（３−フェノキシメチルピペリジン−−１−イル−エタノールの合成
【化３７】
2004509103.tif 000034
化合物２０（５６ｍｇ、０．１４１ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間室温に維持した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。各有機抽出液を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状生成物を得た。油状生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィによってヘキサン：酢酸エチル：２Ｎアンモニアのエタノール溶液（８０：１６：４）で溶出して精製し、無色の油状生成物２１を得た。
【０２９１】
実施例１０
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］エタノンの合成
【化３８】
2004509103.tif 000035
化合物１８（９６ｍｇ、０．３９６ミリモル）のアセトン（１．０ｍＬ）溶液に沃化ナトリウム（５９ｍｇ、０．３９３ミリモル）を加えた。室温で５分保持した後、混合物を化合物２２（１２３ｍｇ、０．３３０ミリモル）と炭酸カリウム（２２８ｍｇ）のアセトン（０．５ｍＬ）混合物に加えた。得られた混合物を１８時間、５０℃で加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。各有機抽出液を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状生成物を得た。油状生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィによってヘキサン：酢酸エチル：２Ｎアンモニアのエタノール溶液（８０：１６：４）で溶出して精製し、無色の油状生成物２３を得た。
【０２９２】
実施例１１
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］エタノールの合成
【化３９】
2004509103.tif 000036
化合物２３（１２１ｍｇ、０．２６ミリモル）のメタノール２ｍＬ溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間室温に維持した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。各有機抽出液を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状生成物を得た。油状生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィによってヘキサン：酢酸エチル：２Ｎアンモニアのエタノール溶液（８０：１６：４）で溶出して精製し、無色の油状生成物２４を得た。
【０２９３】
実施例１２
★
Ｎ−１−カルボベンジルオキシ［３−Ｒ−（２’−アニリノ）カルボキシ］ピペリジンの合成
【化４０】
2004509103.tif 000037
Ｒ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（０．０３８モル、１０．０ｇ）およびアニリン（４．０当量、０．１５ミリモル、１４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下において、ＤＣＣ（１．５当量、０．０５７モル、１２．０ｇ）で処理した。反応混合物を、２５℃で保温し、１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過してジシクロヘキシルウレアを除去し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２．５ｃｍ×　ｃｍ、　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、白色の発泡体の生成物２５（１０．０ｇ、理論量１２．８ｇ、７８％）を得た：Ｒｆ値　０．４５（ＳｉＯ２、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、計算値３３８）。
【０２９４】
実施例１３
ピペリジン−３−Ｒ−カルボン酸フェニルアミドの合成
【化４１】
2004509103.tif 000038
化合物２５（０．０１５モル、５．０ｇ）および３０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ溶液を、２５℃でパール（Ｐａａｒ）水素化装置低圧反応容器に加えた。反応混合物を、水素吸収が収まるまで激しく振盪し、５５ｐｓｉ（３７９．２ｋＰａ）の圧力下で反応した。触媒を、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、白色の発泡体の生成物２６（３．０ｇ、理論量３．０ｇ、９９％）を得た：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋、Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ、計算値２０４）。
【０２９５】
実施例１４
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−Ｒ−カルボン酸フェニルアミドの合成
【化４２】
2004509103.tif 000039
化合物２６（２．９５ミリモル、６０３ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１．５当量、４．４３ミリモル、９３２ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、８．８５ミリモル、１．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下において、ＰｙＢｒｏＰ（１．５当量、４．４３ミリモル、２．０７ｇ）で処理した。２５℃で保温し、１２時間撹拌した後、反応混合物は１０％ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層は、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＭｇＳＯ４（固体）で乾燥した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２．５ｃｍ×３０．５ｃｍ、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、白色の発泡体の生成物２７（０．８５１ｇ、理論量１．１７ｇ、７３％）を得た：Ｒｆ値　０．１７（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ２、計算値３９６）。
【０２９６】
実施例１５
｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−Ｒ−イル−メチル｝−フェニルアミンの合成
【化４３】
2004509103.tif 000040
化合物２７（０．５０４ミリモル、２００ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下にて、３．０ＭのＲｅｄ−Ａ１（３．５当量、１．７６ミリモル）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、２５℃に戻した。反応混合物は０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。反応混合物をクロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油状生成物２８（１７０ｍｇ、理論量１８６ｍｇ、９１％）を得た：Ｒｆ値　０．６１（ＳｉＯ２、　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋、Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２、計算値３６８）。
【０２９７】
実施例１６
３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルの合成
【化４４】
2004509103.tif 000041
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．６４ミリモル、１．００ｇ）、フェノール（３．０当量、１３．９２ミリモル、１．２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３．０当量、１３．９２ミリモル、３．６５ｇ）のＴＨＦ溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下にて、ＤＥＡＤ（３．０当量、１３．９２モル、２．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃に保温し、５時間撹拌した。反応混合物は１０％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）で反応を停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　２５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２．５ｃｍ×　ｃｍ、　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で白色固体の生成物２９（０．６２６ｇ、理論量１．３５ｇ、４６％）を得た：Ｒｆ値０．４６（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２９１（Ｍ＋、Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３、計算値２９１）。
【０２９８】
実施例１７
３−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化４５】
2004509103.tif 000042
化合物２９（０．３４３ミリモル、１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００　Ｌ）の０℃の溶液を、ＴＦＡ（５００　Ｌ）で処理した。反応混合物を２５℃に保温し、１時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で除去し、白色固体の生成物３０（１０５ｍｇ、理論量１０５ｍｇ、９９％）を得た：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋、Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ＋、計算値１９２）。
【０２９９】
実施例１８
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの合成
【化４６】
2004509103.tif 000043
３−フェノキシメチル−ピペリジン３０（０．３４３ミリモル、１０５ｍｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（３１）（１．５当量、０．５１５ミリモル、１２０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、１．０３ミリモル、１４２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ溶液を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、その後、ＥｔＯＡｃ（２　１５ｍＬ）で抽出した。回収有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、９：１ヘキサン−アセトン）を用いて無色の油状生成物３２（１０６ｍｇ、理論量１１８ｇ、４６％）を得た：Ｒｆ値０．５２（ＳｉＯ２、９：１　ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ２、計算値３４４）。
【０３００】
実施例１９
１−（４−クロロ−フェニル−２−（３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノールの合成
【化４７】
2004509103.tif 000044
化合物３２（０．２５９ミリモル、８９ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ溶液を０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、０．７７７ミリモル、３０ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）で反応を停止し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、９：１ＥｔＯＡｃ−ＣＨ３ＯＨ）で無色の油状生成物３３（７２ｍｇ、理論量９０ｍｇ、８０％）を得た：Ｒｆ値０．６０（ＳｉＯ２、９：１　ＥｔＯＡｃ−ＣＨ３ＯＨ）：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４６（Ｍ＋、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ２、計算値３４６）。
【０３０１】
実施例２０
３−フェノキシメチル−１−（１−フェニル−シクロブチルメチル）−ピペリジンの合成
【化４８】
2004509103.tif 000045
化合物３０（０．３４３ミリモル、１０５ｍｇ）および１−フェニル−シクロブタンカルバルデヒド（１．５当量、０．５１５ミリモル、８３ｍｇ）をベンゼンに溶解し、溶液をディーン−スターク・トラップを用いて還流温度に加熱した。ベンゼンは３回置換した。最後の還流期間の後、溶媒を減圧除去した。得られた油状生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（３．０当量、１．０３ミリモル、６５ｍｇ）およびトリメチルオルソフォルメート（１ｍＬ）で、２５℃で処理した。１２時間撹拌後、反応混合物は１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応を停止して、その後ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて無色の油状生成物３４（６８ｍｇ、理論量１１５ｍｇ、５９％）を得た：Ｒｆ値０．５４（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋、Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ、計算値３３５）。
【０３０２】
実施例２１
｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−Ｒ−イルメチル｝−メチル−フェニル−アミン
【化４９】
2004509103.tif 000046
化合物２８（０．２２８ミリモル、８４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、−７８℃でアルゴン雰囲気下、１．６ＭのｎＢｕＬｉ（１．５当量、０．３４２ミリモル、２１４　Ｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分維持し、その後、−７８℃に再度冷却した。ＣＨ３Ｉ（１．５当量、０．３４２ミリモル、２１　Ｌ）をそれから加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて黄色の油状生成物３５（８７ｍｇ、理論量８７ｍｇ、９９％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋、Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２、計算値３８３）。
【０３０３】
実施例２２
１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの合成
【化５０】
2004509103.tif 000047
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリジン酢酸（５００ｍｇ、２．１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢＨ３−ＴＨＦコンプレックス（１．０Ｍ溶液５．１ｍＬ、５．１ミリモル）を滴下して加えた。２．５時間この温度で撹拌した後、２Ｍ　ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物を１５分間撹拌し、２Ｍ　ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、生成物３６（４８８ｍｇ、１００％）を得た。さらなる精製は不要であった。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３ ２２９．１７、測定値２２９．７１。
【０３０４】
第一アルコール３６（３００ｍｇ、１．３ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温でｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５７ｍＬ、３．３ミリモル）、ついでＭｓＣｌ（０．１１ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって３０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラディエントを使用して精製し、所望のメシラート（図示せず）（３３６ｍｇ、８３％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ５Ｓ、 ３０７．１５、測定値３０７．３４。メシラート（３３６ｍｇ、１．１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（３５５ｍｇ、２．２ミリモル）、ついでＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間、７５℃に加熱した。そして、室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）で、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって６から１０％のアセトン／ヘキサンのグラディエントを使用して精製し、生成物３７（３４２ｍｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３、３７３．１９、測定値３７３．９６。
【０３０５】
Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物３７（３４２ｍｇ、０．９２ミリモル）を４０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）中で１時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた遊離アミン（図示せず）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、それに１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（２８９ｍｇ、１．４ミリモル）とｉＰｒ２ＮＥｔ（０．８０ｍＬ、４．６ミリモル）を加え、ついでＰｙＢｒｏＰ（６４１ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、１０％のＫＯＨで反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって２０から３０％の酢酸エチル／ヘキサンのグラディエントを使用して精製し、アミド３８（２３８ｍｇ、２段階で５６％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ２ ４６５．１７、測定値４６６．１８。
【０３０６】
アミド３８（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、注意してＲｅｄＡｌ（０．２３ｍＬ、０．７５ミリモル）を加えた。得られた溶液を１時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％のＫＯＨ水溶液で反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用して精製し、アミン３９（５４ｍｇ、５６％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ、４５１．１９、測定値４５１．４８。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．２６（ｍ、７Ｈ）、１．３９−１．８８（ｍ、８Ｈ）、０．８０−０．９３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１６１．４、１４８．５、１３７．４、１３０．８、１２７．７、１２７．６、１２６．８、１２２．８（ｍ）、１１４．４、６８．６、６６．０、６１．７、５６．４、４６．９、３３．２、３３．１、３１．６、３１．４、３０．５、２５．２、１５．９。
【０３０７】
実施例２３
１−［２−（クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化５１】
2004509103.tif 000048
３−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、８．７ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸（２．６ｇ、１３．０ミリモル）とｉＰｒ２ＮＥｔ（４．５ｍＬ、２６．０ミリモル）を加え、ついでＰｙＢｒｏＰ（６．１ｇ、１３．０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈して、１０％ＫＯＨで反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって４０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラディエントを使用して精製し、アミド４０（１．９２ｇ、７５％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ２ ２９５．１３、測定値２９５．８５。
【０３０８】
化合物４０（５３６ｍｇ、１．８ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７９ｍＬ、４．５ミリモル）を室温で加え、ついでＭｓＣｌ（０．１５ｍ、Ｌ２．０ミリモル）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、濃縮し、得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって３０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラディエントを使用して精製し、所望のメシラート（図示せず）（５６９ｍｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ ３７３．１１、測定値３７４．４５。メシラート（５６９ｍｇ、１．５ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（２５９ｍｇ、１．６ミリモル）、ついでＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間、７５℃に加熱した。そして、室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって３０％のアセトン／ヘキサンを使用して精製し、エーテル４１（４７７ｍｇ、７１％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３ＮＯ２、４３９．１５、測定値４４０．２７。
【０３０９】
化合物４１（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、注意してＲｅｄＡｌ（０．２４ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一時間撹拌した後、ＲｅｄＡｌ（０．１０ｍＬ、０．３４ミリモル）を追加し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％のＫＯＨ水溶液で反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって２Ｍ　ＮＨ３の０．５％エタノール溶液／ＤＣＭを使用して精製し、アミン４２（５２ｍｇ、５４％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ ４２５．１７、測定値４２５．７８。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、１．０６−１．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０３１０】
実施例２４
［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−クロロフェニル−シクロブチル）−メタノン（４４）の合成
【化５２】
2004509103.tif 000049
メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−−３−イルメチル・エステル（４３）
３−ピペリジンメタノール（５．０ｇ、４３．４ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（９．１４ｇ、４３．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．２２ｇ、８６．８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＰｙＢｒｏＰ（商標）（２２．２６ｇ、４７．８ミリモル）を加えた。反応系を０℃、１時間撹拌し、その後室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータで濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出して精製し、高粘度のゴム状生成物のアミド１を５．８ｇ得た。
【０３１１】
アミド１（５．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（５．０ｍＬ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（２．０５ｇ、１７．９ミリモル）を滴下して加えた。反応系をその状態で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。反応混合物をさらに、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、回転式エバポレータで濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製し、黄褐色ガム状の生成物４３（４．４５ｇ）を得た。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ、ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６（ＭＨ＋）。
【０３１２】
［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−メタノン（４４）
化合物４３（１．０ｇ、２．５９ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、セサモール（０．３６ｇ、２．５９ミリモル）および炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ミリモル）を加えた。反応系を、２０時間、撹拌下で還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、大部分の溶媒を回転式エバポレータで除去した。残渣を、ジクロロメタンと水で分液し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、回転式エバポレータで濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出して精製し、結晶質固形物のアミド４４（０．６８ｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ４、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例２５
１−フェニルシクロブチルカルボキシアルデヒド（４７）の合成
【化５３】
2004509103.tif 000050
１−フェニルシクロブタンカルボニトリル３．０１８ｇ（１９．２ミリモル）を６０ｍＬトルエンに溶解し、溶液を−７０℃に冷却し、１Ｍ　ＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン溶液を３０分かけて滴下した。蟻酸エチル３ｍＬを加えて１時間撹拌を継続した後、混合物を−７０℃で３０分撹拌した後、室温に戻し４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）に注ぎ込み；３０分後、２Ｍ硫酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をエーテル（３×７５ｍＬ）で単離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。蒸発乾固して粗製物を得、カラムクロマトグラフィによって精製して、２．５ｇのアルデヒド４７を８３％の収率で得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１．９２−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６．１、２８．６、５７．８、１２６．７、１２７．３、１２９．１、１４１．２、１９９．７。
【０３１４】
実施例２６
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル（４８）の合成
【化５４】
2004509103.tif 000051
４−メトキシフェニル）アセトニトリル３．２７ｇ（２２．２ミリモル）および１，３−ジブロモプロパン４．９３ｇ（２４．４ミリモル）のエーテル１５ｍＬに溶解し、その溶液を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＮａＨ１．１７ｇ（４８．８ミリモル）に滴下して加えた。温度は、水浴冷却で２５°と３５°の間に保たれた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を氷冷し、３ｍＬの２−プロパノールを滴下して加え、その後５０ｍＬの水を加えた。混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、回収された抽出液を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状生成物２．６ｇ（６２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　２．０１−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７．３、３５．１、３９．９、５５．６、１１４．５，１２４．９，１２７．０、１３２．１、１５９．４。
【０３１５】
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（４９）の合成
【化５５】
2004509103.tif 000052
４−クロロベンジルシアニド３．３７ｇ（２２．２ミリモル）および１，３−ジブロモプロパン４．９３ｇ（２４．４ミリモル）を１５ｍＬエーテルに溶解し、その溶液を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＮａＨ１．１７ｇ（４８．８ミリモル）に滴下して加えた。温度は、水浴冷却で２５°と３５°の間に保たれた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を氷冷し、３ｍＬの２−プロパノールを滴下して加え、その後５０ｍＬの水を加えた。混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、回収された抽出液を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状生成物２．９ｇ（７０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　２．０４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、４Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７．３、３４．９、４０．０、１２４．２ １２７．３、１２９．４、１３４．１、１３８．６。
【０３１６】
１−（３−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（５０）の合成
【化５６】
2004509103.tif 000053
３−クロロベンジルシアニド３．３７ｇ（２２．２ミリモル）および１，３−ジブロモプロパン４．９３ｇ（２４．４ミリモル）を１５ｍＬエーテルに溶解し、それを、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＮａＨ１．１７ｇ（４８．８ミリモル）に滴下して加えた。温度は、水浴冷却で２５°と３５°の間に保たれた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を氷冷し、３ｍＬの２−プロパノールを滴下して加え、その後５０ｍＬの水を加えた。混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、回収された抽出液を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状生成物３．０ｇ（７１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　２．０４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７．３、３４．８、４０．１、１２４．２、１２６．２、１２８．４、１３０．５、１３５．２、１４２．０。
【０３１７】
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（６５）の合成
【化５７】
2004509103.tif 000054
４−フルオロフェニルアセトニトリル３．００ｇ（２２．２ミリモル）および１，３−ジブロモプロパン４．９３ｇ（２４．４ミリモル）のエーテル溶液（１５ｍＬ）を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＮａＨ１．１７ｇ（４８．８ミリモル）に滴下して加えた。温度は、水浴冷却で２５°と３５°の間に保たれた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を氷冷し、３ｍＬの２−プロパノールを滴下して加え、その後５０ｍＬの水を加えた。混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、回収された抽出液を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状生成物２．３５ｇ（６１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　２．０３−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２，５８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７．３、３５．０、３９．９、１１６．１（ｄ、Ｊ＝２１．５ Ｈｚ）（１２４．５）１２７．７、１３５．９、１６２．５（ｄ、Ｊ＝２３０ Ｈｚ）。
【０３１８】
実施例２７
１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼパンの合成
【化５８】
2004509103.tif 000055
１−ベンジル−アゼパム−２−オン
ＮａＨ（１８．３ｇ、７６３ミリモル）のＴＨＦ（１９５ｍＬ）懸濁液を０℃にし、滴下ロートでアゼパン−２−オン（７５．０ｇ、６６７ミリモル）を加えた。反応の進行にあわせて溶媒２Ｌを追加して、非常に粘性が上昇した懸濁液の撹拌を維持した。添加後、反応系を室温にした。そして、一晩撹拌の後、Ｈ２ガスの発生が止んだ時に、臭化ベンジルを滴下ロートで添加して、反応混合物を一晩撹拌した。粗生成物をセライトでろ過して、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶を行い、白色綿毛状固形物の純粋な１−ベンジル−アゼパン−２−オンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．３８−７．２４（５Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、３．３３−３．２９（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．６６（４Ｈ、ｍ）、１，５６−１．４６（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１７６．１３、１３８．０６、１２８．６７、１２８．３１、１２７．４３、５１．２０、４９．０４、３７．３３、３０．１２、２８．２６、２３．５８ｐｐｍ。
【０３１９】
【化５９】
2004509103.tif 000056
１−ベンジル−２−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸メチルエステル
ＬＤＡは、以下のように調製した：Ｎ２雰囲気下、ＣａＨ２を加えて蒸留を行った直後のジイソプロピル・アミン（１５．２ｍＬ、１１０ミリモル）を、ドライフラスコ中の１１０ｍＬ無水ＴＨＦに加え、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（７３．３ｍＬ、１１１ミリモル）を滴下にて加え、そして反応混合物を１時間０℃で撹拌した。新たに調製したＬＤＡを、無水Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶解した１−ベンジル−アゼパン−２−オン（１０．９８ｇ、５４４．０ミリモル）の−７０℃溶液に滴下にて加えた。反応混合物を１時間−７０℃で撹拌し、それから、炭酸ジメチル（４．５５ｍＬ、５４４ミリモル）を滴下にて加えた。反応系を一晩室温に保温した。反応はＨＰＬＣによって完結を判断し、氷浴中で撹拌しながら徐々に５Ｎ　ＨＣｌ溶液に注ぎ込んだ。有機層を抽出した。水層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。そして、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物を８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液を自動フラッシュ・カラムにて精製し、浅黄色の油状生成物の１−ベンジル−２−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸のメチルエステル１０．８５ｇ（７７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．４２−７．１０（５Ｈ、ブロードｓ）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７−３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．１２−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．９２−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．６６−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．３２−１．１６（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１７１．９４、１７１．０４、１３７．２８、１２８．５５、１２８．２４、１２７．４３、５２．１５（２）、５１．２７、４８．３１、２７．８７、２７．４１、２５．９１ｐｐｍ。ＬＲＭＳ：２６１．７３。
【０３２０】
【化６０】
2004509103.tif 000057
（１−ベンジル−アゼパン−３−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ（２．９ｍＬ）に１−ベンジル−２−オキソ−アゼパン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２１５４ｇ、０．８２４３ミリモル）を溶解し、溶液を、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら約１．５時間かけて加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応はＴＬＣによって完結を判断し、水（０．４ｍＬ）、２Ｎ　ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を順に添加して反応を停止した。反応系を３０分間、室温で撹拌した。そして、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物、１５：８５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：２Ｎ　ＮＨ３エチルアルコール溶液で自動シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、純粋の（１−ベンジル−アゼパン−３−イル）メタノール０．１０６２ｇ（５９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０−７．２３（５Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．４Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ、Ｊ＝１３．３、３．１Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、８．６、３．３Ｈｚ）、１．９０−１．４５（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３９．１４、１２８．９７、１２８．１４、１２６．９１、６７．２０、６３．８５、５８．４９、５６．８７、３９．５９、２９．６８、２９．４３、２５．２３ｐｐｍ。ＬＲＭＳ：２１９．６４。
【０３２１】
【化６１】
2004509103.tif 000058
アゼパン−３−イル−メタノール
（１−ベンジル−アゼパン−３−イル）−メタノール（０．０９２２ｇ、０．４１９２ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（１４．４ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら加えた。反応系をＨ２でパージし、反応系の撹拌を室温で一晩行った。反応は、反応液の一部の１Ｈ−ＮＭＲ分析によって完結を判断した。反応液をメタノールで浸したセライトパッドでろ過し、メタノールでリンスし、減圧で濃縮した。これにより純粋のアゼパン−３−イル−メタノールを６０％の収率（０．０３２３ｇ）で得、精製をせずに次工程に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、部分）　３．１４−２．７０（４Ｈ、ｍ）、１．９２−１．７３（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．４２（３Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）　６７．３２、５２．０１、５０．３３、４１．３１、３１．０５、２９．７６、２５．４４ｐｐｍ。
【０３２２】
【化６２】
2004509103.tif 000059
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチル−アゼパン−１−イル）−メタノン
室温、Ｎ２雰囲気下、ｔＰｒＥｔＮ（１．７８ｍＬ、１０．２ミリモル）およびＰｙＢｒＯＰ（２．３９ｇ、５．１２ミリモル）を、アゼパン−３−イル−メタノール（０．４３９２ｇ、３．４１ミリモル）および１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１．０７７８ｇ、５．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に撹拌しながら、加えた。反応完結後、反応系を水で処理した。シリカゲル精製（４：１から２：３のヘキサン：酢酸エチル）により、９５％の収率で所望の生成物（１．０３９５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ：３２１．９１。
【０３２３】
【化６３】
2004509103.tif 000060
［１−（４クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼパン−１−イル］−メタノン
室温、Ｎ２雰囲気下で、［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチル−アゼパン−１−イル）−メタノン（０．３３０７ｇ、１．１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．７５ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９０５０ｇ、３．４５ミリモル）および４−トリフルオロメチルフェノール（０．５６ｍＬ、３．４５ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５４ｍＬ、３．１ミリモル）を１０分間で滴下にて加えた。反応はＨＰＬＣによって完結（２時間）を確認し、酢酸エチルおよび１０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機分を取り除き、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）で溶解し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去するために濾過した。残った黄色油状生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィ（３：１〜２：３　ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。生成物を、更に９：１ヘキサン：酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、純粋の生成物を２６％の収率（０．１３０１ｇ）で得た。部分１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）　７．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、７．３６−７．２６（４Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３４．９、８．７Ｈｚ）、４．００−３．８５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。部分１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１７４．９５、１６１．６６、１４２．１７、１３２．３５、１２９．１０、１２６．９５、１２６．７７、１１４．６１，１１４．６１，７１．５０、７１．１０ｐｐｍ。ＬＲＭＳ：４６５．２６。
【０３２４】
【化６４】
2004509103.tif 000061
１−［１−（４クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル−）−アゼパン（１６８）
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼパン−１−イル］−メタノン（０．１３ｇ、０．２８ミリモル）をＮ２雰囲気下、０℃でトルエン（２．８ｍＬ、０．１Ｍ）に撹拌して溶解し、その溶液に、ソジウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（６５重量％トルエン中）（０．３０ｍＬ、０．９８ミリモル）を撹拌下で滴下にて加えた。反応はＨＰＬＣによって完結を判断し、反応をＨ２Ｏで停止した。１０％ＮａＯＨおよび酢酸エチルを加え、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル・クロマトグラフィ（９０：８：２　ヘキサン：ジクロロメタン：２Ｎ　ＮＨ３エチルアルコール溶液）で精製した。未精製フラクションの他、純粋な物質を４０％収量（０．０５０４ｇ）で得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、３．６２−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ）、２．５５−２．３６（３Ｈ、ｍ）、２．３０−２．１０（４Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．２５（７Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１６１．７５、１４８．５３、１３０．９６、１２８．００、１２７．９１、１２７．０３、１２６．９８、１２２．９８、１１４．６１、７１．３８、７０．５３、６０．３７、５８．８７、４８．０７、３９．５２、３１．８４、３１．６４、３０．２３、２９．５０、２４．９７、１６．２４ｐｐｍ。ＬＲＭＳ：４５１．５３。
【０３２５】
実施例２８
｛１−［１−（４−クロロフェニル−シクロブチルメチル）−アゼパン−３−イル］−メタノールの合成
【化６５】
2004509103.tif 000062
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチル−アゼパン−１−イル）−メタノン（０．０７５ｇ、０．２６ミリモル）をＮ２雰囲気下、０℃でトルエン（２．６ｍＬ、０．１Ｍ）に撹拌して溶解し、その溶液に、ソジウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（６５＋重量％トルエン中）（０．２８ｍＬ、０．９１ミリモル）を撹拌下で滴下にて加えた。反応をＨＰＬＣによって完結を判断し、反応をＨ２Ｏで停止した。１０％ＮａＯＨおよび酢酸エチルを加え、有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲル・クロマトグラフィ（９０：８：２ヘキサン：ジクロロメタン：２Ｎ　ＮＨ３エチルアルコール溶液）で精製した。未精製フラクションの他、純粋な物質を３９％収量（０．０２９０ｇ）で得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．２８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．０９（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．５Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）、２．７２−２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．５０−１．１０（１６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１４６．５、１３１．２２、１２８．１０、１２７．９３、７０．９５、６７．４９、６１．８５、５９．１０、４７．６２、４０．５９、３２．１２、３１．９０、２９．９２、２５．４１、１６．２０ｐｐｍ。ＬＲＭＳ：３０８．２４。
【０３２６】
実施例２９
３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−１−（１−フェニル−シクロブチルメチル）ピペリジンの合成
【化６６】
2004509103.tif 000063
化合物５４（ＴＦＡ塩３５．７ｍｇ、０．１１ミリモル）のトリメチルオルトフォルメート（０．５ｍＬ）溶液に、１−フェニルシクロブタンカルボキシアルデヒド（１８ｍｇ、０１１ミリモル）を添加した。１時間室温で撹拌の後、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２．８５ミリモル／ｇ）０．１ｇを加え、反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。さらに１−フェニルシクロブタンカルボキシアルデヒド１８ｍｇを反応混合物に加えた。１８時間室温で振盪した後、反応混合物を濾過し、樹脂をメタノール（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。ＳＰＥカラム（ＳＣＸカチオン交換、吸着剤０．５ｇ、２．０ｍ当量／ｇ）をメタノール（５ｍＬ）で調整した後、反応内容物をカラム上にロードした。カラムをメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、４ｍＬの２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出した。溶出液をレシービングチューブに集めとり、濃縮し、真空乾燥して、６５％の収率で２５ｍｇの生成物５５を得た。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３６６。
【０３２７】
実施例３０
化合物４のｉｎ　ｖｉｖｏ評価
３頭の雄または雌ＩＣＲマウスの群に化合物４を静脈内投与し（〜２２グラム）、投与（静脈内）後の５分間に、急性の毒性症状（死亡率、痙攣、振顫、筋弛緩、鎮静など）、及び自律神経性作用（下痢、流涎、流涙、血管拡張、立毛など）の有無について観察した。化合物による処理後、３、２４、４８、７２時間後の死亡動物数を観測した。
【０３２８】
化合物４は５、１０、２０、及び３０ｍｋ／ｋｇの用量で投与した。４つの用量のすべてにおいて、目立った行動の自律神経性徴候は認められなかった。３日間にわたり毎日観測を行ったが死亡した動物は見られなかった。
【０３２９】
実施例３１
ドーパミン受容体または輸送体の拮抗作用及び機能活性
Ｇａｌｌｉ等の方法（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． １９８：２１９７、１９９５）においてデシプラミン（ＩＣ５０＝９２０ｎＭ）を参照化合物として用い、本発明の化合物がｉｎ　ｖｉｔｒｏでノルエピネフリンリガンドを置換する能力を求めた。ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのドーパミン及びセロトニンリガンドの置換は、Ｇｕ等の方法（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９； ７１２４， １９９４）においてＧＢＲ−１２９０９（ＩＣ５０（ＤＡ取込量）＝４９０ｎＭ、ＩＣ５０（５−ＨＴ取込量）＝１１０ｎＭ）を参照化合物として用いて求めた。組換えヒト細胞系を用いた細胞アッセイにおいてｉｎ　ｖｉｔｒｏでの化合物の機能活性を求めた。Ｇｕ　Ｈ等の方法（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： ２７１２４， １９９４）においてフルオキセチン（ＥＣ５０＝５７ｎＭ）を参照化合物として用いて、ヒトＨＥＫ−２９３細胞系におけるセロトニンの取込阻害について機能活性を測定した。ノルエピネフリンの取込阻害の機能活性を、Ｇａｌｌｉ　Ａ（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． １９８：２１９７， １９９５）等の方法においてＭＤＣＫ細胞系を用い、デシプラミン（ＥＣ５０＝７ｎＭ）を参照化合物として用いて決定した。ドーパミン機能活性の決定に際しては、ノミフェンシン（ＥＣ５０＝１１ｎＭ）を参照化合物として用い、Ｇｉｒｏｓ　Ｂ（Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４２：３８３， １９９２）等によって述べられるようにｈＤＡＴ細胞系を使用した。
【０３３０】
【表１】
2004509103.tif 000064
【表２】
2004509103.tif 000065
【表３】
2004509103.tif 000066
【表４】
2004509103.tif 000067
【表５】
2004509103.tif 000068
実施例３２
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【化６７】
2004509103.tif 000069
Ｎ−ＢＯＣ−３−ピペリジンメタノール（０．５０ｇ、０．００２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、ピリジン（２．４２ｍＬ、０．０３ミリモル）を滴下して加え、さらにメタンスルホニルクロリド（０．７７４ｍＬ、０．０１ミリモル）を加えた。反応混合物の撹拌を室温で一晩継続した。反応混合物は水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製油状生成物６８を得た。更なる精製を行わずに次のステップで使用した。ＬＲＭＳ：１９３（Ｍ＋　−ＢＯＣ基）。
【０３３１】
実施例３３
（Ｒ）−３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【化６８】
2004509103.tif 000070
化合物６８（０．７ｇ、２．４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９１ｇ、１２ミリモル）およびフェノール（０．４５２ｇ、４．８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、７５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷やし、水で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製油状生成物を得た。塩基性アルミナ（９５：５　ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）のクロマトグラフィにより、油状生成物６９（１９６．６ｍｇ）を得た。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．３３−７．２７（２Ｈ、ｍ）、６．９９−６．９０（３Ｈ、ｍ）、３．８６−３．８０（２Ｈ、ｍ）、２．９８−２．７７（４Ｈ、ｍ）、２．０−１．２０（５Ｈ、Ｍ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３３２】
実施例３４
（Ｒ）−３−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化６９】
2004509103.tif 000071
化合物６９（９８．３ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴にて０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を滴下して加え、冷却反応混合物を撹拌した。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。反応経過はＴＬＣによってモニターし、反応完結時に、反応混合物を濃縮して、化合物７０（９８．３ｍｇ）のＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋１９２。
【０３３３】
実施例３５
（Ｒ）−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタドンの合成
【化７０】
2004509103.tif 000072
化合物７０（９８．３ｍｇ、０．３３６ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１０６．３ｍｇ、０．５０５ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．３４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。ＰｙＢｒｏＰ（２３５．４ｍｇ、０．５０５ミリモル）を加え、室温で反応混合物の撹拌を継続した。６時間後、反応混合物は１０％のＫＯＨで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１：４　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、油状生成物７１（６４．６ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３８４。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．３９−７．２９（４Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ）、３．８１−３．２４（４Ｈ、ｍ）、２．９７−１．１６１（１１Ｈ、ｍ）。
【０３３４】
実施例３６
（Ｒ）−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化７１】
2004509103.tif 000073
化合物７１（６２．８ｍｇ、０．１６ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（１５５．７ｍｇ、０．５７ミリモル）を、冷却した反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を室温で継続した。２時間後、反応混合物は水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（９：１　ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）により、油状生成物７２（５２ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３７１。
【０３３５】
実施例３７
（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【化７２】
2004509103.tif 000074
化合物６８（０．７ｇ、２．４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９１ｇ、１２ミリモル）および４−トリフルオロメチルフェノール（０．３８９ｇ、２．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、７５℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。塩基性アルミナ（９５：５　ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）のクロマトグラフィにより、油状生成物７３（７０．３ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３６０。
【０３３６】
実施例３８
（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化７３】
2004509103.tif 000075
化合物７３（６６．９ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を、撹拌冷却した反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。反応経過はＴＬＣによってモニターし、反応完結時に、反応混合物を濃縮し、生成物７４（９８．３ｍｇ）のＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋２６０。
【０３３７】
実施例３９
（Ｒ）−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−（４−フルオロメチル）−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタドンの合成
【化７４】
2004509103.tif 000076
化合物７４（９８．３ｍｇ、０．３６２ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１１４．３ｍｇ、０．５４３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．４５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。ＰｙＢｒｏＰ（２５３．１ｍｇ、０．５４３ミリモル）を加え、反応混合物の撹拌を室温で継続した。１２時間後、反応混合物は１０％ＫＯＨで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）によって、油状生成物７５（２０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４５２。
【０３３８】
実施例４０
（Ｒ）−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシメチル−ピペリジンの合成
【化７５】
2004509103.tif 000077
化合物７５（４５０ｍｇ、０．９９６ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（９５０．６ｍｇ、３．４８ミリモル）を、冷却した反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を室温で継続した。２時間後、反応混合物は水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、油状生成物７６（１３４ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４３７。
【０３３９】
実施例４１
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化７６】
2004509103.tif 000078
化合物４３（１．４ｇ、３．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８６ｇ、１８ミリモル）および４−トリフルオロメチルチオールフェノール（０．６４６ｇ、３．６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、７５℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却した。そして、水で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、油状生成物７７（１９６．６ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４６７。
【０３４０】
実施例４２
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピペリジンの合成
【化７７】
2004509103.tif 000079
化合物７７（５００ｍｇ、１．０７ミリモル）のトルエン（１３ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（７５０ｍｇ、３．７４ミリモル）を、冷却した反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を室温で継続した。１．５時間後、反応混合物は水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３×）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して粗製油状生成物を得た。シリカゲル・クロマトグラフィ（９０：１０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、油状生成物７８（１８０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４５２。
【０３４１】
実施例４３
２−（４−クロロフェニル）−１−（３−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オールの合成
【化７８】
2004509103.tif 000080
化合物３２（０．３４３ミリモル、１１８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中、３．０Ｍ）（３．０当量、１．０３ミリモル、３４３　Ｌ）で処理し、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止して、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収された有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物７９（２９ｍｇ、理論量１２３ｍｇ、２４％）を得た：Ｒｆ値　０．４４（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ２、計算値３６１）。
【０３４２】
実施例４４
｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝｝−メタノールの合成
【化７９】
2004509103.tif 000081
アミド４０（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、注意してＲｅｄＡｌ（０．３６ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応系をそれから酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＯＨ水溶液で反応を停止した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。回収された有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を２Ｍ ＮＨ３の４％エタノール溶液／ＤＣＭでフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望のアミン８０（４４ｍｇ、４６％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮＯ、２８１．１５、測定値（Ｍ＋）２８２．８２。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．２２（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１４７．０， １３１．４、１２７．８， １２７．６、７１．３、６７．１、５９．８、５６．６、３９．１、３７．５、２７．０、２６．９、２６．６、２４．５。
【０３４３】
実施例４５
メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イルメチルエステルの合成
【化８０】
2004509103.tif 000082
水素化アルミニウムリチウム（０．０８９ｇ、２．３４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に、化合物４４（０．５０ｇ、１．１７ミリモル）を０℃で加えた。その後、反応混合物を撹拌し、６時間還流した。混合物を０℃に冷却し、水をゆっくりと添加して反応停止した。得られた塩をセライトによる減圧濾過によって除去し、濾液を水およびジエチルエーテル（それぞれ５０ｍＬ）で分液した。水層をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で十分に抽出し、回収した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。有機残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィによってジクロロメタン／２．０Ｍのアンモニアのエチルアルコール溶液（９６：４）で溶出して精製し、浅黄色のゴム状生成物８３（０．１５ｇ、３１％）を得た；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例４６
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（８４）の合成
【化８１】
2004509103.tif 000083
化合物８４を、４−フルオロフェノール（０．２９ｇ、２．６０ミリモル）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ミリモル）および化合物４３（１．０ｇ、２．６０ミリモル）から、化合物４４の合成方法を利用して合成し、所望の生成物８４を０．６０ｇ得た。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮＯ２、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例４７
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（８５）の合成
【化８２】
2004509103.tif 000084
化合物８５を、３−ヒドロキシピリジン（０．２５ｇ、２．６０ミリモル）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ミリモル）および化合物４３（１．０ｇ、２．６０ミリモル）から、化合物４４の合成方法を利用して合成し、所望の生成物８５を０．５２ｇ得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８５（ＭＨ＋）。
【０３４６】
実施例４８
１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン（８６）の合成
【化８３】
2004509103.tif 000085
化合物８６を、化合物８４（０．５０ｇ、１．２５ミリモル）および水素化アルミニウムリチウム（０．１０ｇ）から、化合物８３の合成方法を利用して合成し、所望の生成物８６を０．２４ｇ得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮＯ、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８（ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例４９
３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イルメトキシ｝−ピリジン（８７）の合成
【化８４】
2004509103.tif 000086
化合物８７を、化合物８５（０．５０ｇ、１．２５ミリモル）および水素化アルミニウムリチウム（０．１０ｇ）から、化合物８３の合成方法を利用して合成し、所望の生成物８７、０．１９ｇを得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例５０
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチルメチル］ピペリジン−３−オール（８９）の合成
【化８５】
2004509103.tif 000087
市販の３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩および１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸からのアミド８８の合成は、実施例７２に記載されている。
【０３４９】
アミド８８（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、注意してＲｅｄ−Ａｌ（０．３６ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を１．５時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＯＨ水溶液で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を２Ｍ　ＮＨ３の４％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製し、所望のアミン８９（５１ｍｇ、５４％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ、２７９．１４、測定値（Ｍ＋）２８０．８７。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｓ）、２．１４−２．４４（７Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．２４−１．６６（４Ｈ、ｍ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１４７．６， １３１．１、１２７．９、１２７．４、６８．２、６６．０、６２．２、５５．３、４６．９、３１．８、３１．７、３０．８、２１．２、１６．０。
【０３５０】
実施例５１
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−シクロヘキサンカルバルデヒドの合成
【化８６】
2004509103.tif 000088
塩化クロム酸ピリジニウム（２１０ｍｇ、０．９８ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を撹拌し、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したアルコール１（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）を加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を５時間室温で継続した。反応混合物を飽和したシリカゲル・プラグ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で濾過し、透明な油状生成物のアルデヒド９０（１００ｍｇ、５０％）得た。
【０３５１】
実施例５２
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−｛３−｛２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル｝−シクロヘキシル｝−メタノンの合成
【化８７】
2004509103.tif 000089
トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．４ミリモル）の無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液を撹拌し、無水ジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解した４−トリフルオロメチル−臭化ベンジル（２ｇ、８．４ミリモル）を加えた。反応混合物の撹拌を７２時間室温で継続した。ホスフィン塩、Ｂは、反応混合物を濾過して回収した。白色固体の塩を減圧乾燥した（２．５２ｇ）。
【０３５２】
化合物Ｂ（２．５ミリモル、７５４ｍｇ）のＴＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン１．６Ｍ溶液、３．７ミリモル、２．３ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。化合物９０（３．７ミリモル、１．８５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で上記の反応混合物に加えた。反応系を２時間撹拌した。反応混合物は水で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（３　２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ヘキサン−８５：１５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、油状生成物９１（１７６ｍｇ、１７％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４１５。
【０３５３】
実施例５３
（１−フェニル−シクロブチル）−｛３−｛２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル｝−−シクロヘキシル｝−メタノンの合成
【化８８】
2004509103.tif 000090
化合物９１（５９２ミリモル、１９０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を４時間振盪した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去して、生成物９２（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、７．３８−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｍ）、３．８０−０．７８（ｍ、１５Ｈ）。
【０３５４】
実施例５４
１−（１−フェニル−シクロブチルメチル）−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジンの合成
【化８９】
2004509103.tif 000091
アミド９２（１８０ｍｇ、０．５０ミリモル）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（３５６ｍｇ、１．７６ミリモル）を、冷却撹拌下の反応混合物に加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ヘキサン−８０：２０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物９３を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４０２。
【０３５５】
実施例５５
１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化９０】
2004509103.tif 000092
オレフィン９１（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２口フラスコに入れた。この溶液に、酸化白金（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。系内を、減圧と窒素充填とを交互に行った後、バルーンからの水素で満たした。反応混合物を水素雰囲気下で激しく撹拌した。粗溶液を濾過し、乳白色の油状生成物９４（９７ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．３４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｍ）、３．００−０．８５（ｍ、１５Ｈ）。
【０３５６】
実施例５６
１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジンの合成
【化９１】
2004509103.tif 000093
アミド９４（９７ｍｇ、０．２７ミリモル）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（１９２ｍｇ、０．９４ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１００％ヘキサン−８０：２０：０．２％　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２Ｍ　ＮＨ３エタノール溶液）を使用して精製し、生成物９５を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４３５。
【０３５７】
実施例５７
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステルの合成
【化９２】
2004509103.tif 000094
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−カルボキシアルデヒドのジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を冷却し、メチルグリニャール試薬（１０．５５ｍＬ、１０．５ミリモル、１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を１５分間、０℃で継続し、それから室温に暖めた。１５分間、室温で撹拌した後、反応混合物は水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を、それからＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をグラディエント（１００％ヘキサン−１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、所望のアルコール９６を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０３５８】
実施例５８
［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化９３】
2004509103.tif 000095
保護基を導入したアミン９６（７５０ｍｇ、３．３ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、冷却した後、濃縮ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を０℃で継続した。１．５時間後、反応混合物を減圧で濃縮し、褐色油状生成物のＴＦＡ塩を得た。
【０３５９】
この塩をＤＣＭ（１６．５ｍＬ）に溶解し、固体の１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１．４３ｇ、４．９５ミリモル）、その後にジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．２ミリモル）を加えた。添加完了後、固体ＰｙＢｒｏＰ（２．２９ｇ、４．９５ミリモル）を、撹拌反応混合物に加えた。反応混合物の撹拌を１０時間室温で継続し、水および１０％ＫＯＨで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、油状生成物９７を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３２１。
【０３６０】
実施例５９
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノンの合成
【化９４】
2004509103.tif 000096
化合物９７（３００ｍｇ、０．９３２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍｇ、１．４０ミリモル）およびフェノール（３００ｍｇ、１．８６ミリモル）を無水エーテル（２．５ｍＬ）に溶解し、ブライン浴にて−５℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２４０ｍｇ、１．４０ミリモル）のエーテル（２．５ｍＬ）溶液を、冷却した撹拌反応混合物に加えた。添加完了後、−５℃で反応混合物の撹拌を継続した。４時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をヘキサン／酢酸エチル混合物（７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル、３０ｍＬ）に溶解した。沈殿したホスフィン副生成物を、ろ過して除去した。濾液を濃縮して、油状生成物を得た。この油状生成物をシリカゲル・クロマトグラフィ（３：２　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物９８を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３６７。
【０３６１】
実施例６０
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］−ピペリジンの合成
【化９５】
2004509103.tif 000097
化合物９８（２１５ｍｇ、０．４６１ミリモル）の無水トルエン（２．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＲｅｄＡｌ（３２６ｍｇ、１．６２ミリモル）を、冷却撹拌下にある反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。１．５時間後、水を反応混合物に加えた。水層を３回（５ｍＬ）ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物９９を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２ Ｈｚ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−１．０８（ｍ、２０Ｈ）。
【０３６２】
実施例６１
２−ベンジルアミノエタノールの合成
【化９６】
2004509103.tif 000098
ベンズアルデヒド（４１．６０ｇ、３９３ミリモル）の無水メタノール（３５０ｍＬ）溶液を撹拌し、２−アミノエタノール（２０ｇ、３２７ミリモル）を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を７５℃まで加熱した。０．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷浴中に置いた。固体ＮａＢＨ４（１８．５８ｇ、４９１ミリモル）を２０分間に渡って加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を室温で継続した。１０時間後、反応混合物を濃縮し、白色の粗製物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１×２００ｍＬ）で抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−ベンジルアミノエタノール（５５．２１ｇ、０．３６３モル、９２％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋１５２。
【０３６３】
実施例６２
４−ベンジル−２−クロロメチル−モルホリンの合成
【化９７】
2004509103.tif 000099
２−ベンジルアミノエタノール（７．０ｇ、４６．３ミリモル）およびエピクロルヒドリン（４２．８ｇ、４６３ミリモル）の溶液を４０℃まで加熱した。
【０３６４】
２．５時間後、反応を室温に冷却し、過剰のエピクロルヒドリンを減圧除去した。硫酸（１４ｍＬ）を静かに粗製混合物に加えた。添加完了後、反応フラスコを、予熱したオイルバス（１５０℃）に置いた。反応混合物を３０分間加熱した後、室温に冷却し、氷で反応停止した。水層を１０％のＫＯＨで塩基性とし、３回（３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製油状生成物を得た。この油状生成物をシリカゲル・クロマトグラフィ（９０：８：２　ヘキサン：ＤＣＭ：２Ｍ　ＮＨ３エタノール溶液）を使用して精製し、モルホリン（３．４１ｇ、１５．１６ミリモル、３３％）を得た。１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　ＬＲＭＳ：２２５。
【０３６５】
実施例６３
２−クロロメチル−モルホリンの合成
【化９８】
2004509103.tif 000100
４−ベンジル−２−クロロメチル−モルホリン（３１６ｍｇ、１．４０ミリモル）を酢酸（３．１６ｍＬ）に溶解し、室温で圧力下（５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ））、パラジウム−炭素（１０％、９４．８ｍｇ）存在下で水素化した。５時間後、反応触媒を濾過して除去した。濾液を濃縮して、油状生成物の２−クロロメチル−モルホリンを得た。１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋１３６。
【０３６６】
実施例６４
（２−クロロメチル−モルホリン−４−イル）−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−メタノンの合成
【化９９】
2004509103.tif 000101
２−クロロメチル−モルホリン（１６３ｍｇ、１．２ミリモル）およびＥＤＣｌ（２８０ｍｇ、１．８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、固体の１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（３０４ｍｇ、１．４４ミリモル）、ついでジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４ミリモル）を加えた。１０時間、室温で反応混合物の撹拌を継続して、水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物１００（１００ｍｇ、１２．７％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３２８。
【０３６７】
実施例６５
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−モルホリン−４−イル］メタノンの合成
【化１００】
2004509103.tif 000102
ＫＯＨ（３４ｍｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、フェノール（４９ｍｇ、０．３０ミリモル）、ついでハロゲン化物１００（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。添加完了後、反応混合物を５５℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷やし、水で反応を停止した。水層を３回（２ｍＬ）ＥｔＯＡｃで抽出し、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物１０１（１６ｍｇ、０．０３５ミリモル、１２．３％）を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３５３。
【０３６８】
実施例６６
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−モルホリン−４−イル］メタノンの合成
【化１０１】
2004509103.tif 000103
ＬＡＨ（０．０５３ｍＬ、０．０５３ミリモル、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）の無水ＴＨＦ溶液を冷却し、化合物１０１（１６ｇ、０．０３５ミリモル）の無水ＴＨＦ（０．１７５ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。４時間後、反応混合物は５％ＨＣｌ（水溶液）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル分取プレート（９０：１０　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物１０２を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４４０。
【０３６９】
実施例６７
アセチジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
【化１０２】
2004509103.tif 000104
アゼチジン−３−カルボン酸（１ｇ、９．８５ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素ガスを穏やかにバブリングした。３分後、ＨＣｌガス・ソースを溶液から除去して、反応フラスコにキャップをした。反応混合物の撹拌を室温で継続した。２日後、反応混合物を減圧濃縮し、黄色の油状生成物である塩酸塩（７６２ｍｇ、４．６０ミリモル、４７％）を得た。１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１７１．１、５３．２、４８．２、３４．７。
【０３７０】
実施例６８
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１０３】
2004509103.tif 000105
アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７６２ｍｇ、４．６０ミリモル）および１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸（２．０９ｇ、９．９０ミリモル）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、これにジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２６．４ミリモル）を滴下にて加えた。添加完了後、固体ＰｙＢｒｏＰ（４．６３ｇ、９．９４ミリモル）を、撹拌しながら反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、その後に水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状生成物を得た。この粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製し（９：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、所望のアミド（１．０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３１−１．６３（ｍ、８Ｈ）。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３０９。
【０３７１】
実施例６９
｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノールの合成
【化１０４】
2004509103.tif 000106
ＬＡＨ（９．８ｍＬ、９．８ミリモル、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）の無水ＴＨＦ溶液を冷却し（０℃）、これに、エステル（１ｇ、３．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、反応系の撹拌を室温で継続した。３時間後、反応混合物は１０％のＨＣｌ（水溶液）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状生成物１０３を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋２６５。
【０３７２】
実施例７０
メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−アゼチジン−３−イルメチルエステルの合成
【化１０５】
2004509103.tif 000107
第一アルコール１０３（１．８ｇ、６．７７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ、１６．９３ミリモル）、ついでＭｓＣｌ（０．６ｍＬ、７．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、粗製混合物を飽和させたシリカゲル・プラグ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、所望のメシラート１０４を得た。得られたメシラートは、更なる精製を行わずに次の反応に使用した。ＬＲＭＳ：Ｍ＋３４４。
【０３７３】
実施例７１
メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジンの合成
【化１０６】
2004509103.tif 000108
メシラート１０４（２．３ｇ、６．７０ミリモル）の無水アセトニトリル（３３ｍＬ）溶液に、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（１．１ｇ、６．７０ミリモル）、ついでＣｓ２ＣＯ３（１０．９０ｇ、３３．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃まで加熱し、反応の進行はＨＰＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物は水で反応停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。それから回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をグラディエント（３０％ヘキサン：７０％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、所望のエーテル１０５を得た。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４１０。
【０３７４】
実施例７２
１−［１（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピペリジンの合成
【化１０７】
2004509103.tif 000109
アミド８８を、市販の３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩および１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸から、実施例１の合成において概説されている手順を使用して調整した：３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１．０ｇ、７．２９ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（２．２９ｇ、１０．９ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（５．０８ｇ、１０．９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６．３３ｍＬ、３６．３ミリモル）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）。４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製を行い、所望のアミド８８（１．７４ｇ、８２％）を得た。１３Ｃ　 ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　（主たる回転異性体のみ）１７４．４、１４１．９、１３２．１、１２８．９、１２６．４、６５．８、５１．９、４９．３、４５．５、３２．６、３１．９、２２．０、１５．２。
【０３７５】
アミド８８（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、注意してナトリウムハイドライド（８２ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルブロミド（１７９ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液で反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。そして濾過し、減圧濃縮して、得られた残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製して、所望のエーテル１０６（１９２ｍｇ、６２％）を得た。
【０３７６】
アミド１０６を、化合物８８の還元のための手順と同様の手順で還元した（実施例５０参照）：化合物１０６（９１ｍｇ、０．２０２ミリモル）、Ｒｅｄ−Ａｌ（０．２１２ｍＬ、０．７０６ミリモル）、トルエン（１ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによる精製を行い、所望のアミン１０７を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ、４３７．１７、測定値４３７．７１。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．０４−１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３７７】
実施例７３
（Ｒ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジンの合成
【化１０８】
2004509103.tif 000110
アミド１０８を、市販の（Ｒ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラートおよび１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロブタンカルボン酸から、実施例１の合成において概説されている手順を使用して調製した：（Ｒ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラート（１０．０ｇ、３２．６ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１０．３ｇ、４８．９ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（２２．８ｇ、４８．９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２８．０ｍＬ、１６３ミリモル）、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）。３５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製を行い、所望のアミド１０８（５．１ｇ、４５％）を得た。
【０３７８】
ＬｉＡｌＨ４（１．６６ｇ、４３．８ミリモル）入れたフラスコを、０℃でアルゴンで満たし、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。添加完了後、懸濁液を室温で５分間暖め、その後、０℃に冷却した。次に、アミド１０８（５．１ｇ、１４．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を５分間に渡って加えた。１５分間この温度を維持し、反応系を室温に暖めた。一晩撹拌し、再度０℃に冷却して、慎重に１Ｎ　Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を停止した。その後、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて塩基性とした。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、２Ｍ　ＮＨ３の２〜４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物１０９（２．８７ｇ、６７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、７Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１６−１．２９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１４７．９、１３１．０、１２７．９、１２７．４、６９．１、６７．６、５９．７、５６．２、４６．７、３７．０、３１．８、３１．５、２７．２、２４．３、１５．９。
【０３７９】
実施例２２における化合物３６を化合物３７に変換する手順を利用して、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾールの代わりにセサモールに置き換えて、アルコール１０９を所望の生成物１１０に変換してもよい。メシラート形成：化合物１０９（２．８２ｇ、９．６１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４．１８ｍＬ、２４．０ミリモル）、ＭｓＣｌ（０．８１８ｍＬ、１０．６ミリモル）、ＤＣＭ（４４ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の２％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のメシラートを得た（３．４６ｇ、９７％）。メシラート置換：メシラート（３．４６ｇ、９．３１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５９ｇ、２３．４ミリモル）、セサモール（１．２９ｇ、９．３１ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、さらに１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサングラディエントを使用した第２のカラムによって所望の生成物１１０を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３、４１３．１８、測定値（Ｍ＋）４１４．２７。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．７９−２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．０９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１５４．６、１４８．３、１４８．１、１４１．３、１３０．７、１２７．７、１２７．５、１０７．８、１０５．４、１０１．０、９７．９、７１．４、６８．７、５８．９、５６．３、４７．０、３６．１、３１．６、２６．７、２４．６、１６．０。光学純度決定：９６．４％。
【０３８０】
化合物１１０の塩酸塩は、アセトニトリルに塩基性アミンを溶解して、過剰量の２ＭのＨＣｌを加えることによって調製しうる。それからアセトニトリルを減圧除去し、サンプルを凍結乾燥し、白色固体の所望の塩を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３（遊離塩基）、４１３．１８、測定値４１３．８８。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　３１−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．６４（ｍ、７Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２８（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１５３．７、１４８．２、１４４．１、１４１．９、１３２．８、１２９．２、１２７．８、１０７．８、１０５．３、１０１．１、９７．９、７０．１、６８．０、５７．４、５４．９、４４．２、３３．３、３２．８、２４．６、２１．８、１５．８。［　］＝−６．１（ｃ＝０．７４、メタノール）。
【０３８１】
実施例７４
（Ｓ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル ］−ピペリジンの合成
【化１０９】
2004509103.tif 000111
化合物１１３を、エチル（Ｓ）−ニペコテート−Ｄ−タルトラートおよび１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸から、化合物１１０の合成のための実施例７３において概説される手順を使用して、調整した。
【０３８２】
化合物１１１の調製：（Ｓ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラート（１０．３ｇ、３３．６ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１０．６ｇ、５０．４ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（２３．５ｇ、５０．４ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２９．３ｍＬ、１６８ミリモル）、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）。３５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製し、所望のアミド１１１（５．５ｇ、４７％）を得た。
【０３８３】
化合物１１２の調製：化合物１１１（５．５０ｇ、１５．８ミリモル）、ＬｉＡｌＨ４（１．７９ｇ、４７．３ミリモル）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の２〜４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物１１２（３．７９ｇ、８２％）を得た。
【０３８４】
化合物１１３の調製。メシラート形成：アミノアルコール（３．７９ｇ、１２．９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５．６３ｍＬ、３２．３ミリモル）、ＭｓＣｌ（１．１０ｍＬ、１４．２ミリモル）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の２％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のメシラートを得た（４．７３ｇ、９８％）。メシラート置換：メシラート（４．７３ｇ、１２．７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．８ミリモル）、セサモール（１．７６ｇ、１２．７ミリモル）、ＤＭＦ（６５ｍＬ）。５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製し、ついで２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用した第２のカラムによって、所望の生成物１１３（３．５２、６７％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３、４１３．１８、測定値４１３．７３。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．７４−２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１５４．６、１４８．３、１４８．１、１４１．３、１３０．７、１２７．７、１２７．５、１０７．８、１０５．４、１０１．０、９７．９、７１．５、６８．７、５８．９、５６．３、４７．０、３６．１、３１．６、２６．７、２４．６、１６．０。光学純度決定：９８．７％。
【０３８５】
化合物１１３の塩酸塩は、塩基性アミンをアセトニトリルに溶解し、過剰の２Ｍ　ＨＣｌを加えることによって調製しうる。それからアセトニトリルを減圧除去し、サンプルを凍結乾燥して、白色固体の所望の塩を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ３（遊離塩基）、４１３．１８、測定値４１３．４４。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．３２−７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５，８６（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．６１（ｍ、７Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　５３．７、１４８．２、１４４．０、１４１．９、１３２．８、１２９．２、１２７．８、１０７．８、１０５．３、１０１．１、９７．９、７０．１、６８．０、５７．４、５４．９、４４．２、３３．４、３２．８、２４．６、２１．８、１５．８。［　］＝＋５．４（ｃ＝０．７８、メタノール）。
【０３８６】
実施例７５
（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１１０】
2004509103.tif 000112
アミド１０８を、市販の（Ｒ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラートおよび１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸から、実施例１の合成において概説されている手順を使用して調製した：（Ｒ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラート（１７．０ｇ、５５ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１７．４３ｇ、８３ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（３８．５１ｇ、８３ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６８ｍＬ）、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製を行い、所望のアミド１０８（９．５６ｇ、４４％）を得た。
【０３８７】
ＬｉＡｌＨ４（２．７５ｇ、７２．０ミリモル）を入れたフラスコを、０℃でアルゴンを満たし、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。添加完了後、懸濁液を０℃に冷却した。次に、アミド１０８（９．５６ｇ、２４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応系を室温に暖め一晩撹拌した。その後にＥｔＯＡｃおよび水の添加によって反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、２Ｍ　ＮＨ３の０〜４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物１０９（５．３６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ、ｓ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、７Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１６−１．２９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１４７．９、１３１．０、１２７．９、１２７．４、６９．１、６７．６、５９．７、５６．２、４６．７、３７．０、３１．８、３１．５、２７．２、２４．３、１５．９。
【０３８８】
実施例２２における化合物３６を化合物３７に変換する手順を利用して、アルコール１０９を、所望の生成物１１４に変換した。メシラート形成：化合物１０９（７．２５ｇ、２５ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１０．９０ｍＬ、６３．０ミリモル）、ＭｓＣｌ（２．１１ｍＬ、２７ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の０〜４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製し、所望のメシラートを得た（８．４２ｇ、９０％）。メシラート置換：メシラート（８．４２ｇ、２２．６０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．４０ｇ、５６．５ミリモル）、フェノール（４．０３ｇ、２４．９ミリモル）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）。０〜５％の酢酸エチル／ヘキサングラディエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物１１４を得た。鏡像体過剰率は、キラルＡＤカラム（１００％メタノール）にて決定でき、９８％であった。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４３８。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｍ）、２．６８−１．４９（１７Ｈ、ｍ）。
【０３８９】
実施例７６
（Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１１１】
2004509103.tif 000113
化合物１１５を、エチル（Ｓ）−ニペコテート−Ｄ−タルトラートおよび１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸から、化合物１１４の合成のための実施例７５において概説される手順を使用して、調整した。
【０３９０】
化合物１１１の調製：（Ｓ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラート（１１．９６ｇ、３８．８ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１２．２３ｇ、５８ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（２７．１６ｇ、５８．０ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３４ｍＬ、１９４ミリモル）、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）。３５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製し、所望のアミド１１１（７．７３ｇ、５６％）を得た。
【０３９１】
化合物１１２の調製：化合物１１１（７．７３ｇ、２２ミリモル）、ＬｉＡｌＨ４（２．５１ｇ、６６ミリモル）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物１１２（４．７８ｇ、７４％）を得た。
【０３９２】
化合物１１５の調製。メシラート形成：アミノアルコール（４．７８ｇ、１６ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７．１０ｍＬ、４０ミリモル）、ＭｓＣｌ（１．４０ｍＬ、１８ミリモル）、ＤＣＭ（６６ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の１〜４％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のメシラートを得た（４．７４ｇ、８０％）。メシラート置換：メシラート（４．７３ｇ、１３．０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６ｇ、３３ミリモル）、フェノール（２．２７ｇ、１４ミリモル）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）。化合物を、５％の酢酸エチル／ヘキサンのグラディエントを使用してシリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、所望の生成物１１５を得た。鏡像体過剰率は、キラルＡＤカラム（１００％メタノール）により決定でき、９４％であった。ＬＲＭＳ：Ｍ＋４３８。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｍ）、２．６８−１．４９（１７Ｈ、ｍ）。１３Ｃ（部分、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１６１．２、１４４．４、１２８．０、１２７．８、１７．１、１１４．６，７０．９，６９．０、５８．６，３６．２、３２．０、３１．８、２６．９、２４．９、１６．３。
【０３９３】
実施例７７
化合物１１８および１１９の合成
【化１１２】
2004509103.tif 000114
アミド３８の２種の鏡像異性体を、６ｍＬ／分の流速で８５％ヘキサン（０．２％ジエチルアミン含有）／１５％イソプロピルアルコールを使用して、２ｃｍのＡＤキラルカラムにて分離した。化合物１１６の保持時間　約３１分。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ２４６５．１７、測定値４６５．５５。化合物１１７の保持時間　約４１分。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ２４６５．１７、測定値４６５．６８。
【０３９４】
実施例２２のアミン３８を還元してアミド３９を得るための手順と同様の手順で、化合物１１６を還元した：化合物１１６（３９ｍｇ、０．０８３９ミリモル）、Ｒｅｄ−Ａｌ（０．０８８ｍＬ、０．２９４ミリモル）、トルエン（０．５ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによる精製を行い、所望のアミン１１８（１８ｍｇ、４７％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ、４５１．１９、測定値４５１．２８。
【０３９５】
実施例２２のアミン３８を還元してアミド３９を得るための同様の手順で、化合物１１７を還元した：化合物１１７（３８ｍｇ、０．０８１７ミリモル）、Ｒｅｄ−Ａｌ（０．０８６ｍＬ、０．２８６ミリモル）、トルエン（０．５ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによる精製を行い、所望のアミン１１９（１５ｍｇ、４１％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ、４５１．１９、測定値４５１．８５。
【０３９６】
実施例７８
（Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル−２−メチル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン］の合成
【化１１３】
2004509103.tif 000115
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニルクロリドは、次のように調製した：２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１５．０、７５．６ミリモル）をいれたフラスコに、塩化チオニル（約６ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、その後に塩化チオニル（約１２ｍＬ）の追加分を加えた。反応系を４０℃で２時間加熱し、その後に室温に冷却し、減圧濃縮した（テトラヒドロフランで共沸）。得られた酸塩化物は、更なる精製または同定をせずに以下のアシル化工程において使用した。
【０３９７】
（Ｒ）−エチルニペコテート−Ｌ−タルトラート（５．８ｇ、１８．９ミリモル）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニルクロリド（上記調製から１００％収率で得た場合、７５．６ミリモル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応系を室温で２時間撹拌し、その後に、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサングラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望のアミド１２０（６．３ｇ、９９％）を得た。
【０３９８】
上記実施例７５において説明された化合物１０８を還元して化合物１０９得る手順により、化合物１２０を還元して化合物１２１を得た：化合物１２０（６．３０ｇ、１８．７ミリモル）、ＬｉＡｌＨ４（２．１３ｇ、５．６１ミリモル）、ＴＨＦ（８５ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の２〜４％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望のアミド１２１（１．７４ｇ、８２％）を得た。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮＯ、２８１．１５、測定値２８１．９６。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．３２（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２．１４−２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１４７．０、１３１．０、１２７．８、１２７．６、７１．３、６７．３、５９．８、５６．６、３９．１、３７．５、２７．０、２６．８、２６．６、２４．６。
【０３９９】
実施例２２における化合物３６を化合物３７に変換する手順を使用して、アルコール１２１を所望の生成物１２２に変換した。メシラート形成：化合物１２１（４．４８ｇ、１５．９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６．９４ｍＬ、３９．８ミリモル）、ＭｓＣｌ（１．３６ｍＬ、１７．５ミリモル）、ＤＣＭ（７１ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の２％エタノール溶液／ＤＣＭを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のメシラートを得た（５．７１ｇ、１００％）。メシラート置換：メシラート（５．７１ｇ、１５．９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．９ｇ、３９．６ミリモル）、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（２．５７ｇ、１５．９ミリモル）、ＤＭＦ（８１ｍＬ）。２Ｍ　ＮＨ３の０．５〜１％エタノール溶液／ＤＣＭのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物１２２（２．６７ｇ、４０％）。ＬＲＭＳ、計算値Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ、４２５．１７、測定値（Ｍ＋）４２６．２６。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．０５−１．１５（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１６１．５、１４７．３、１３１．２、１２７．７、１２６．８、１２６．７、１２６．３、１２２．５（ｍ）、１１４．３、７１．０、７０．６、５９．０、５６．６、３９．３、３６．１、２６．６、２６．５、２４．７。
【０４００】
実施例７９
［２−｛３−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブルメチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］−ピペリジンの合成
【化１１４】
2004509103.tif 000116
塩化オキサリル（１８．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液２５０ｍＬを−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２２．７ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。第一アルコール（３０．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液３００ｍＬを、冷却撹拌下の反応混合物に滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。最後に、トリエチルアミン（６６．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬブライン、１．０Ｍ　ＮａＨＳＯ４（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒留去後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによってアルデヒドを精製した（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２、収率９５％）。
【０４０１】
【化１１５】
2004509103.tif 000117
ナトリウムハイドライド（４．１２ｇ、６０％鉱油中）をＤＭＳＯ１００ｍＬ中で９０分、５５℃に加熱し、その後、０℃に冷却した。トリメチルスルホニウム沃化物（２１．６２ｇ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を滴下して加え、得られた混合物をさらに１５分、撹拌した。アルデヒド（１０．０ｇ）のＤＭＳＯ１００ｍＬの溶液を加えた。反応混合物を１５分０℃で撹拌し、その後、室温で９０分間撹拌した。混合物は５０ｍＬの水で反応停止し、ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。エポキシドは、精製無しで次のステップにおいて使用した（収率：９４％）。
【０４０２】
【化１１６】
2004509103.tif 000118
エポキシド（１．０ｇ）を、封管中で５０ｍＬのピペリジンに溶解した。反応混合物を一晩７０℃で加熱した。過剰ピペリジンを除去して、第二アルコール（１．３７ｇ）を得た。ＬＲＭＳ　３１２。粗生成物は、更に精製はせずに次のステップで使用した。
【０４０３】
【化１１７】
2004509103.tif 000119
第二アルコール（１．３７ｇ）を１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その溶液に１．８６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．６１９ｍＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、溶媒を除去した。粗残渣を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、３．６６ｇの炭酸カリウム（５当量）及び１．７２ｇのα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（２当量）を加えた。混合物を、一晩６０℃で加熱した。反応混合物は１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過と溶媒除去後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により、無色の油状生成物のフェニルエーテル（４００ｍｇ、ＬＲＭＳ　４５６）を得た。
【０４０４】
【化１１８】
2004509103.tif 000120
フェニルエーテル（４００ｍｇ）を１ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、その溶液に１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去した。１０％のＮａＯＨを５ｍＬ加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、残渣は次の工程において使用した。前の工程で得た粗生成物（３１３ｍｇ）、炭酸カリウム（６０８ｍｇ、５当量）および１−（１−ブロモメチル−シクロブチル）−４−クロロ−ベンゼン（６８５ｍｇ、３当量）を２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。反応混合物は１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し溶媒除去後、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　７：３）によって、無色の油状生成物である１−［２−｛３−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−トリフルオロ−メチルフェノキシ）−エチル］−ピペリジンを得た（ＬＲＭＳ　５３５）。
【０４０５】
実施例８０
（Ｓ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸の１−ベンジルエステル３−エチルエステルの合成
【化１１９】
2004509103.tif 000121
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９７．６ミリモル）、ピペリジン（１０ｇ、３２．５ミリモル）およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物（１００ｍＬ）を投入した。５０ｍＬの滴下ロートをフラスコに取付け、ＣｂｚＣｌ（６．６７ｇ、３９．０ミリモル）を投入した。フラスコを０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌを５分間に渡り滴下して加えた。反応混合物を２０℃に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過の後に、減圧濃縮した。粗製物（９．５ｇ、１００％収率）は、更なる精製無しで、継続して用いた。
【０４０６】
実施例８１
Ｓ−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１２０】
2004509103.tif 000122
２５０ｍＬの丸底フラスコに、アルコール（４．１７ｇ、１６．７ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍＬ（４２ミリモル）を投入した。フラスコを０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ、２０ミリモル）を滴下して加えた。反応系を２０℃に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％のＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　２：１）によって精製し、純粋の生成物（５．４６ｇ、１００％収率）を得た。
【０４０７】
実施例８２
Ｓ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１２１】
2004509103.tif 000123
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メシラート（４．１７ｇ、１２．７ミリモル）、　，　，　−トリフルオロメチル−ｐ−クレゾール（２．２７ｇ、１４．０ミリモル）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．８ミリモル）を投入した。反応混合物を１２時間、加熱して還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１）によって精製し、純粋の生成物（３．９７ｇ、７９％収率）を得た。
【０４０８】
実施例８３
Ｓ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１２２】
2004509103.tif 000124
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｃｂｚ保護アミン（４．０ｇ、１０ミリモル）およびメタノール（２０ｍＬ）を投入した。フラスコ全体をアルゴン雰囲気下に置き、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（１．０８ｇ、１ミリモル）を加えた。フラスコ全体を水素ガス（１気圧）雰囲気下に置き、３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮して、粗生成物（２．９１ｇ、７９％収率）を得た。これは精製せずに使用した。
【０４０９】
実施例８４
Ｓ−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化１２３】
2004509103.tif 000125
５０ｍＬのナス型フラスコに、　−クロロケトン（７００ｍｇ、２．９ミリモル）、アセトン（１０ｍＬ）および沃化ナトリウム（４３２ｍｇ、２．９ミリモル）を投入した。反応混合物を加熱して１０分間還流した。その後に、アミン（６２２ｍｇ、２．４ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）溶液、ついでＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．８ミリモル）を加えた。反応混合物を加熱して６時間還流し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８５：１５　２Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製し、生成物１２３（６２２ｍｇ、５６％収率）を得た。
【０４１０】
実施例８５
１Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールおよび１Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１２４】
2004509103.tif 000126
１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１２３（６２２ｍｇ、１．３３ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４７ミリモル）を投入した。反応混合物を２時間撹拌して、それからＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１　２．０Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製し、約１：１の比率のジアステレオマーのアルコール（５３４ｍｇ）を得た。ジアステレオマーは始めに加熱メタノールから再結晶により分離して、生成物１２４（１４０ｍｇ）を得た。その後、分取ＨＰＬＣ（キラルＡＤカラム、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン　９５：５：０．１）によって、さらに生成物１２４（７０ｍｇ、保持時間＝３３分）、そして、生成物１２５（２１２ｍｇ、保持時間＝３９分）を得た。
【０４１１】
実施例８６
１Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル［−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル ］−エタノール及び１Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１２５】
2004509103.tif 000127
Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロ−メチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン１２２の合成
【化１２６】
2004509103.tif 000128
アミン７４（７．６ｇ）および炭酸カリウム（８．４０ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を、３０分間室温で撹拌した。　−クロロケトン（５ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で分離反応容器内で撹拌した。５分の撹拌の後、　−クロロケトン溶液を、アミンと炭酸カリウムを含む反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を５０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８０：１６　２．０Ｍ　ＮＨ３の４％エタノール溶液を含む）によって精製し、生成物１２８（８ｇ）を得た。
【０４１２】
１Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールおよび１Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１２７】
2004509103.tif 000129
１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１２８（４．６５ｇ、９．９８ミリモル）、メタノール（６９ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５６６ｍｇ、１４．９８ミリモル）を投入した。反応の経過は、ＴＬＣによってモニターした。反応完結時に、反応混合物を濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）て、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（８０：１６：４　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２．０Ｍ　ＮＨ３のエタノール溶液）、約１：１の比率のジアステレオマー混合物（２．５ｇ）であるアルコールを得た。ジアステレオマーを、まずメタノールから
再結晶を行って異性体１２６を分離し、その後、分取ＨＰＬＣ（キラルＡＤカラム、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン　９５：５：０．１）により、さらに純粋な異性体１２６（保持時間＝２８分）および純粋な異性体１２７（保持時間＝４５分）得た。
【０４１３】
実施例８７
Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸のエチルエステルの合成
【化１２８】
2004509103.tif 000130
酸塩化物を、塩化オキサリル（３５．５ｍＬ、４０７ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）で、５０ｍＬの丸底フラスコ中で、対応する酸（８．５ｇ、４０７ミリモル）を３時間２０℃で処理することによって得た。酸塩化物を減圧濃縮して、直ちに使用した。２５０ｍＬの丸底フラスコに、アミンタルトラート（２．５ｇ、８．１６ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を投入した。激しく撹拌しながらそこに、酸塩化物（４０．７ミリモル）を加えた。反応系を１時間撹拌し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１）によって精製して、純粋の生成物（２．３５ｇ、８２％収率）を得た。
【０４１４】
実施例８８
Ｓ−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノールの合成
【化１２９】
2004509103.tif 000131
１００ｍＬの丸底フラスコに、エステル（２．３５ｇ、６．７ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、ＬＡＨの１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（２０．２ｍＬ、２０．２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を２０℃まで暖めて、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）でゆっくり反応停止した。ｐＨは、１０％のＮａＯＨで８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ、２．０Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製して、純粋の生成物（１．９ｇ、８８％収率）を得た。
【０４１５】
実施例８９
Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１３０】
2004509103.tif 000132
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＨ（２３７ｍｇ、７．７６ミリモル）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アルコールを加えた（１．９ｇ、６．５ミリモル）。反応混合物を１５分撹拌した後、ベンジルブロミド（１．８６ｇ、７．７６ミリモル）を加えた。反応系を６０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１）によって精製し、生成物１２９（２．３ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）　７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ、５Ｈ）２．０７（ｍ、２Ｈ）１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）　１４８．７、１４３．２、１３１．０、１２７．９、１２７．８、１２７．６、１２５．６、１２５．５、７４．１、７２．３、６９．０、５９．６、５６．５、４７．４、３６．９、３１．８、２７．３、２５．１、１６．３。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４５１．８［ＭＨ］＋。
【０４１６】
実施例９０
Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１３１】
2004509103.tif 000133
Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、アミンタルトラート（３．４４ｇ、１１．２ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を投入した。激しく撹拌しながらこれに、酸塩化物（５６．０ミリモル）を加えた。反応系を１時間撹拌し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１）によって精製して、純粋の生成物（３．８ｇ、９７％収率）の１２８を得た。
【０４１７】
【化１３２】
2004509103.tif 000134
Ｒ−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、エステル（３．８０ｇ、１０．９ミリモル）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却し、ＬＡＨの１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（３２．６ｍＬ、３２．６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を２０℃まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）でゆっくり反応停止した。ｐＨを１０％のＮａＯＨで８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ、２．０Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製して、純粋の生成物（２．８ｇ、８８％収率）を得た。
【０４１８】
【化１３３】
2004509103.tif 000135
Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＨ（３４８ｍｇ、１１．４ミリモル）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アルコール（２．８ｇ、９．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１５分撹拌した後、ベンジルブロミド（２．７３ｇ、１１．４ミリモル）を加えた。反応系を６０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　３：１）によって精製し、生成物１３０（３．１ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）　７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（３００ＭＨｚ）　１４８．７、１４３．２、１３１．０、１２７．９、１２７．８、１２７．６、１２５．６、１２５．５、７４．１、７２．３、６９．０、５９．６、５６．５、４７．４、３６．９、３１．８、２７．３、２５．１、１６．３。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４５１．８［ＭＨ］＋。
【０４１９】
実施例９１
ラセミ化合物としてかつ単一の鏡像異性体としての、シス−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−２−イル］−メタノールの合成（全ての単一の鏡像異性体にランダムに割り当てられる絶体立体配置）
【化１３４】
2004509103.tif 000136
３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１．０ｇ、５．１ミリモル、Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ８２７記載の方法により調整）を、標準的条件（５．６ミリモル　Ｍｅ２Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｃｌ、１１．２ミリモル　イミダゾール、２５ｍＬ　ＤＭＦ、室温、一晩）の下で反応して、そのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに変換した。５０ｍＬの水により希釈し、１００ｍＬのエーテルを加え、抽出を行った。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望の化合物、３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１．１５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ　３１０（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　８．５９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０４２０】
【化１３５】
2004509103.tif 000137
３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（８００ｍｇ、２．６ミリモル）を、圧力水素化容器中でメタノール６ｍＬに溶解し、それに１００ｍｇのＰｔＯ２を加えた（アルミナ上に担持したＲｈも使用してもよい）。容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）の水素圧下にて５時間振盪した。懸濁液をセライトで濾過した後、溶液を減圧濃縮して、所望の化合物、シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。ＭＳ　３１６（Ｍ＋１）。更なる精製は行わずに、生成物を標準的な条件下で、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニルクロリド（それ自身は、過剰の塩化チオニルを使用してカルボン酸から１時間還流し、減圧濃縮して調製）でアシル化した。水／エーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して、さらにシリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望の化合物、シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（７２０ｍｇ、２ステップ通して５５％）を得た。ＭＳ　５０８（Ｍ＋１）。シス立体配置は、ピペリジン環のＣ−２のプロトンに対する１Ｈ　ＮＭＲ結合定数４Ｈｚに基づいて特定した。
【０４２１】
【化１３６】
2004509103.tif 000138
シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（４６０ｍｇ、０．９ミリモル）を、１０ｍＬＴＨＦに溶解した。水素化アルミニウムリチウム（１７１ｍｇ、４．５ミリモル）をゆっくり加え、懸濁液を１時間還流した。その後、懸濁液を０℃に冷却し、冷０．５Ｍ　ＮａＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）を滴下して加えた。スラリーを３０分間激しく撹拌した後、セライトで濾過した。溶液を減圧濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィを行って、脱シリル化され還元した化合物、シス−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−イル｝−メタノール（１７６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ　３２４（Ｍ＋１）。
【０４２２】
【化１３７】
2004509103.tif 000139
シス−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−イル｝−メタノール（９５ｍｇ、０．２９ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＫＯｔＢｕ（０．５８ミリモル、６６ｍｇ）および１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（０．２９ミリモル、４８ｍｇ）を加え、溶液を４時間、還流した。水／エーテルによる抽出を行い、有機層を減圧濃縮後、シリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望のモノアリール化化合物、シス−［１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール（８２）（３９ｍｇ、２８％）を得た。得られた化合物の鏡像異性体の混合物を、キラル・テクノロジー社のキラルパックＯＤ（商標）カラムを使用して、約０．２％のジエチルアミンを含む、８５：１５のヘキサンおよびイソプロピルアルコール混合物で溶出し、分取ＨＰＬＣによって分離した。生成物（１３１および１３２）を分離し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することでそれぞれを塩酸塩に変換した。塩酸塩のデータ：ＭＳ　４６８（Ｍ＋１）。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　９．２３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ、水素化した第三アミンのＮＨ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６−３．９５（ｂｒ、ｍ、７Ｈ）、１．４５−３．２５（ｂｒ、重複しているマルチプレット、トータルで１４Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１６０．４、１４３．０、１３３．５、１２９．７、１２８．２、１２７．３（ＣＦ３）、１２４．２、１１４．８、１１４．６、６８．３、６５．０、６３．４、５６．０、５０．６、４５．１、３３．９、３２．９、３０．９、２１．５、１９．１、１６．１。
【０４２３】
最終生成物が、［１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノールの位置異性体ではなくシス−［１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル−ピペリジン−２−イル）−メタノールの鏡像異性体であることを確かめるために、合成スキーム１をスキーム２に示すように変更した。使用される実験手順は標準的なものであり、通常、水酸基の「保護基」方法が直接的な方法であることをのぞいてスキーム１に概説された手順に準ずる。この変更経路では、出発物質３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルのヒドロキシル官能基をブロックするために、ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル基ではなくエトキシエチル基を使用している。エトキシエチル基は、ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル基とは異なり、水素化アルミニウムリチウム還元において安定である。ピペリジンの２位で、ヒドロキシメチル基の官能基化にトリイソプロピル−シラニル基を使用することで、アルコール官能基は、区別されてブロックされている状態となる。したがって、最終生産物に存在するアリールエーテルがピペリジン環構造の２位よりむしろ３位を離れていると明白に決定される。シス−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ−メチル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール（ラセミ化合物の８２，単一の鏡像異性体の１３１および１３２）の変更された合成経路をスキーム２に示す。
【０４２４】
【化１３８】
2004509103.tif 000140
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（５．２ｇ、２６．６ミリモル）Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ８２７記載の方法により調整）を、標準的条件（過剰のエチルビニルエーテル、約１０ｍＬ；７５ｍＬの乾燥ジクロロメタン、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸）の下で反応し、エトキシエチルエーテルに変換した。１００ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬのエーテルを加え、抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望の化合物３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを６．１３ｇ（８６％）得た。データ：ＭＳ　２６８（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　８．６３（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．６Ｈｚ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０２および４．９４（ＡＢ　ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４５（重複しているダブレット、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１６５．７、１４７．９、１４６．３、１３６．８、１３６．１、１２６．０、１００．１、６９．６、６３．７、６１．４、２１．９、２０．１、１５．４。
【０４２５】
スキーム１に記載の対応するシリルエーテルに使用される方法に従って、化合物３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルの水素化を行い、所望の生成物３−（１−エトオキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。出発原料のピリジン化合物（５．１ｇ、１９．１ミリモル）を、圧力水素化容器中でメタノール６ｍＬに溶解し、それに２ｇのＰｔＯ２を加えた。容器を６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）の水素圧下にて５日間振盪した。懸濁液をセライトで濾過した後、溶液を減圧濃縮して、所望の化合物、３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（５．１ｇ、約１００％）を得た。データ：ＭＳ　２７４（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　５．５０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０７（ｍ、１Ｈ、エステルのＣＨ）、４．６０−４．６４（重複するｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．３０（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１７２．４、１７２．３、１００．０、９９．９ ６８．１、６８．０、６４．４、６３．７、６１．１、６１．０、６０．４、４６．０、４５．９、３６．８１、３６．７６、２６．３、２６．１、２２．１４、２２．０７、２２．０、２１．９、１９．９２、１９．８５、１５．４５、１５．３９。
【０４２６】
アシル化およびＬＡＨ還元は、スキーム１の経路において使用されている同様の手順に従って行われ、所望の生成物を、それぞれ８８％（アミンの１５ミリモルスケール）および７３％（アミドの１３．５ミリモルスケール）の収率で得た。これらの中間体のマススペクトルデータは、次の通りである：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル　ＭＳ　４６６（Ｍ＋１）、［１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール　ＭＳ　３９６（Ｍ＋１）。トリイソプロピルシリルエステルのアルコール官能基の保護は、スキーム１のｔ−ブチルジメチルシリルエステル保護の手順に従って行われ、（９２収率、アルコールの１２．２ミリモルスケール、１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（１−エトキシ−エトキシメチル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジンを得た。ＭＳ　５５２（Ｍ＋１）。エトキシエチル官能基（１１．１ミリモルの出発原料のエーテル、５０ｍＬメタノール、５ｍＬＴＦＡ、３０分、減圧濃縮）の加水分解を行い、シリカゲル・クロマトグラフィ精製により、遊離のアルコールであるクロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イル｝−メタノールを８８％の収率で得た。データ：ＭＳ　４８０（Ｍ＋１）。このアルコール（９６０ｍｇ、２．０ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに、ＫＯｔＢｕ（４．１ミリモル）および１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．１ミリモル）を加え、溶液を４時間還流した。水／エーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して、さらにシリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望のアリール化化合物、１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン（９６８ｍｇ、７８％）を得た；データ：ＭＳ　６２４（Ｍ＋１）。最後に、この化合物（７４６ｍｇ、１．１９ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ　ＴＨＦ溶液１．５ｍＬをシリンジを用いて滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水／エーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して、さらにシリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望の化合物８２を得た。スキーム２の経路を経て得られた最終生産物（上記のようにＨＰＬＣ精製の後、得られる１３１及び１３２、ラセミ化合物の８２）は、スキーム１の経路を経て得られる生成物と、すべての点で同一だった。
【０４２７】
実施例９２
（Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３（カルボン酸エチルエステル）の合成
【化１３９】
2004509103.tif 000141
エチル（Ｒ）−ニペコテートＬ−タルトラート（１５．０ｇ、４８．８ミリモル）を、０℃でジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液（それぞれ１００ｍＬ）の撹拌した混合物に加えた。１０分後、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニルクロリド（１１．１３ｇ、４８．８ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。それから反応系を室温で２時間撹拌した。有機層が分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で一度洗浄した。有機物を回収し、もう一度水（１００ｍＬ）で洗浄した。そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、回転式エバポレータで濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液としてシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、高粘度の透明ゴム状物質のアミドエステル９．２ｇを得た；Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮＯ３、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例９３
（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの合成
【化１４０】
2004509103.tif 000142
アミドエステル（６．０ｇ、１７．２ミリモル）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にてその溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１７．２ミリモル）をゆっくりと加えた。それから反応系を室温に暖めて、一晩撹拌した。反応は水をゆっくりと加えて停止し、大部分のエタノールを回転式エバポレータによって除去した。残渣をジクロロメタンおよび水（それぞれ１００ｍＬ）で分離し、水層を一度、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９８：２）を溶出液としてシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、高粘度の透明ゴム状物質のアルコール４．９ｇを得た；Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ２、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０８（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例９４
メタンスルホン酸の（Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イルメチルエステルの合成
【化１４１】
2004509103.tif 000143
アルコール誘導体（４．５ｇ、１４．７ミリモル））をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加え、さらに０℃でメタンスルホニルクロリド（１．６８ｇ、１４．７ミリモル）を滴下して加えた。反応系を０℃で１時間撹拌し、その後、４時間室温で撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ　ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣は、高粘度黄色ゴム状生成物のメシラート５．０ｇであり、更なる精製を行わずに以下のステップにおいて使用した；Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６（ＭＨ＋）。
【０４３０】
実施例９５
（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル−シクロブチル）−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化１４２】
2004509103.tif 000144
メシラート（４．０ｇ、１０．４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液に４−フルオロフェノール（１．１７ｇ、１０．４ミリモル）および炭酸セシウム（３．４０ｇ、１０．４ミリモル）を加えた。反応系を撹拌しながら２０時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、大部分の溶媒を回転式エバポレータによって除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９８：２）を溶出液としてシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、白色固体のアミド３．２ｇを得た；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮＯ２、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例９６
（Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１４３】
2004509103.tif 000145
水素化アルミニウムリチウム（０．１９ｇ、５．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、アミド（２．０ｇ、４．９９ミリモル）を０℃で加えた。それから反応混合物を４時間０℃で撹拌した。さらに反応混合物にゆっくりと水および１Ｎ　ＮａＯＨを加えて反応を停止した。残渣を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、回収した有機分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。有機残渣をジクロロメタン／２．０Ｍアンモニアエチルアルコール溶液（９８：２）を溶出液としてフラッシュシリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、浅黄色の油状生成物状１３３を１．３５ｇ得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮＯ、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）−３８８（ＭＨ＋）。鏡像体過剰率は、キラルパック（商標）ＡＤカラム（キラル・テクノロジーズ社；１０ｍ、４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）を用いたキラルＨＰＬＣにて、メタノール／水／ジエチルアミン（９５：５：０．１）を溶出液として１．０ｍＬ／分の流速で使用して決定し、＞９８％（化合物１３３の保持時間：９．５１分）であることがわかった。
【０４３２】
実施例９７
（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンおよび（Ｓ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化１４４】
2004509103.tif 000146
メタンスルホン酸の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イルメチルエステル
３−ピペリジンメタノール（５．０ｇ、４３．４ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（９．１４ｇ、４３．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．２２ｇ、８６．８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液に０℃で、ＰｙＢｒｏＰ（商標）（２２．２６ｇ、４７．８ミリモル）を加えた。反応系を１時間、０℃で撹拌し、それから室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出して精製し、高粘度のゴム状生成物のアミドを５．８ｇ得た。
【０４３３】
ヒドロキシルアミド（５．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（５．０ｍＬ）を加え、さらにメタンスルホニルクロリド（２．０５ｇ、１７．９ミリモル）を滴下して加えた。反応系を１時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製し、黄褐色のゴム状生成物のメシラートアミドを４．４５ｇ得た。；Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６（ＭＨ＋）。
【０４３４】
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
メシラートアミド（１．０ｇ、２．６０ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、その溶液に４−フルオロフェノール（０．２９ｇ、２．６０ミリモル）および炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９０ミリモル）を加えた。反応系を撹拌し、２０時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、大部分の溶媒を回転式エバポレータによって除去した。残渣をジクロロメタンと水で分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、回転式エバポレータによって濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィによってジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出して精製し、固体結晶のエーテルアミド（０．５４ｇ、５２％）を得た；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮＯ２、ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２（ＭＨ＋）。
【０４３５】
（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン及び（Ｓ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
エーテルアミドを、ヘキサン／２−プロパノール（８５：１５）を溶出液として、キラルパック（商標）ＡＤカラム（キラル・テクノロジーズ社；２１ｍｍ内径×２５０ｍｍ）を用いたキラルＨＰＬＣにて分離し、鏡像異性体ＡおよびＢを得た。
【０４３６】
化合物１３３および１３４を、キラルパック（商標）ＡＤカラム（キラル・テクノロジーズ社；１０ｍ、４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ）を用いたキラルＨＰＬＣにて、メタノール／水／ジエチルアミン（９５：５：０．１）を溶出液として１．０ｍｌ／分の流速で使用して分離した。化合物１３３の保持時間：９．５１分。化合物１３４の保持時間：１０．８分。
【０４３７】
実施例９８
ポリマーに支持されたメタンスルホン酸ピペリジン−３−イルメチルエステルの合成
【化１４５】
2004509103.tif 000147
２５０ｍＬのペプチド合成容器内でワン（Ｗａｎｇ）樹脂（１２ｇ、１．１ミリモル／ｇ）に０．４ＮのＣＤＩの無水ＴＨＦ１２０ｍＬを加え、１７時間の室温で振盪した。過剰ＣＤＩを除去するために、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で完全に洗浄し、その後０．４Ｎ３−ピペリジンメタノールのＴＨＦ溶液１２０ｍＬで、１７時間、室温で処理した。得られた樹脂１を、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、メタノール（４×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。アルコール樹脂１に、メタンスルホニルクロリド（５．１１ｍＬ、６６ミリモル）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、ついで２０ｍＬのピリジンを加え、得られたスラリーを１７時間、室温で振盪した。得られたメシラート樹脂２を、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、メタノール（４×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。
【０４３８】
３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）ピペリジン（１）の合成
【化１４６】
2004509103.tif 000148
メシラート樹脂２（１．０ｇ、１．１ミリモル）に、炭酸セシウム（１．７９ｇ、５．５ミリモル）を加え、ついで４−メトキシフェノール（０．６８２ｇ、５．５ミリモル）の１０ｍＬＤＭＦ溶液を加えた。そして、混合物を２４時間、７５℃で振盪した。得られた樹脂３を、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、メタノール（４×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で十分に洗浄した。樹脂を真空乾燥し、ＴＦＡの５０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液で室温で３０分間処理して、ポリマーに結合していた３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）ピペリジンを遊離させた。窒素気流下で揮発性物質を除去し、減圧乾燥して、ＴＦＡ塩の化合物１を得た、ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２２２。ピペリジン誘導体２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２を、同じ基本手順を使用して調製した。
【０４３９】
【化１４７】
2004509103.tif 000149
【化１４８】
2004509103.tif 000150
１２種のピペリジン（化合物１から１２）をＴＭＯＦ（４ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬ／ウェルでカラム１からカラム１２まで９６−ウェル反応ブロックに、それぞれ分配した（スキーム１）。８種のアルデヒド（化合物ＡからＨ）をＴＭＯＦに溶解し、列Ａから列Ｈまで、０．３３ｍＬ／ウェル（０．１１ミリモルアルデヒドを含む）で８列に分配した。混合物を室温で１時間振盪し、それから（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．２５ミリモル／ｇ）を、０．１ｇ／ウェルで９６のウェルに分配した。混合物を、２４時間室温で振盪した。８種のアルデヒドを反応ブロックに再度分配し、さらに２４時間、振盪を継続した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノール（３×０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した。ＳＰＥカラム（ＳＣＸカチオン交換、吸着剤０．５ｇ、２．０ｍ当量／ｇ）を５ｍＬのメタノールで調整した後、反応内容物をカラム上にロードした。５ｍＬのメタノールでカラムを２回洗浄してから、４ｍＬの２．０Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出した。溶出液をレシービングチューブで集めとり、濃縮し、真空乾燥して、９６種の最終化合物を得た。それらをＨＰＬＣおよび質量スペクトル解析用に使用した。
【０４４０】
【化１４９】
2004509103.tif 000151
実施例９９
実施例９８のコンビナトリアルライブラリーで調製した化合物をヒトモノアミン類の取込を阻害する能力についてスクリーニングした。このライブラリーの試験化合物がｉｎ　ｖｉｔｒｏでノルエピネフリンリガンドを置換する能力をＧａｌｌｉ　Ａ（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． １９８：２１９７， １９９５）等の方法においてデシプラミン（ＩＣ５０＝９２０ｎＭ）を参照化合物として用いて決定した。ドーパミン及びセロトニンリガンドのｉｎ　ｖｉｔｒｏでの置換は、Ｇｕ等の方法（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９； ７１２４， １９９４）においてＧＢＲ−１２９０９（ＩＣ５０（ＤＡ取込量）＝４９０ｎＭ、ＩＣ５０（５−ＨＴ取込量）＝１１０ｎＭ）を参照化合物として用いて求めた。試験化合物は、ドーパミン（ＤＡ）取込、ノルエピネフリン（ＮＥ）取込、及びセロトニン（５−ＨＴ）取込について１Ｍ（ｎ＝１）にて試験を行った。下表は、その試験濃度における各試験化合物の阻害率（％）を示したものである。
【０４４１】
【表６】
2004509103.tif 000152
【表７】
2004509103.tif 000153
実施例１００
１−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化１５０】
2004509103.tif 000154
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（０．１８９ミリモル、４９ｍｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．５当量、０．２８４ミリモル、６６ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量、０．３７８ミリモル、５２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を真空で除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って、無色の油状生成物１３５（３７ｍｇ、理論値７８ｍｇ、４７％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋＋１、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４１２）。
【０４４２】
実施例１０１
１−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１５１】
2004509103.tif 000155
化合物１３５（０．０８９８ミリモル、３７ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（４００　Ｌ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、０．２６９ミリモル、１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って、無色の油状生成物１３６（２３ｍｇ、理論値３７ｍｇ、６２％）を得た：Ｒｆ値０．３２（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４１４（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４１４）。
【０４４３】
実施例１０２
３−スチリル−ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステルの合成
【化１５２】
2004509103.tif 000156
Ｐｈ３ＰＣＨ２Ｐｈ＋Ｃｌ−（１．５当量、１．８２ミリモル、７０８ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．５当量、１．６Ｍ、１．８２ミリモル、１．１４ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。ＣＢＺ−ピペリジン−３−カルバルデヒド（１．２１ミリモル、３００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃で上記の反応混合物に加えた。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　２５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１３７（３２８ｍｇ、理論値３８８ｍｇ、８５％）を得た：Ｒｆ値０．４１（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３２２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２、計算値３２２）。
【０４４４】
実施例１０３
３−フェネチル−ピペリジンの合成
【化１５３】
2004509103.tif 000157
化合物１３７（０．８１５ミリモル、２６２ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物１３８（１５４ｍｇ、理論値１５４ｍｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　１９０（Ｍ＋＋１、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、計算値１９０）。
【０４４５】
実施例１０４
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの合成
【化１５４】
2004509103.tif 000158
化合物１３８（０．４８１ミリモル、９１ｍｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．５当量、０．７２２ミリモル、１６９ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量、０．９６２ミリモル、１３３ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止して、ＥｔＯＡｃ（２　２５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、そして、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１３９（１３９ｍｇ、理論値１６４ｍｇ、８５％）を得た：Ｒｆ値０．３７（ＳｉＯ２、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ、計算値３４２）。
【０４４６】
実施例１０５
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノールの合成
【化１５５】
2004509103.tif 000159
化合物１３９（０．４０７ミリモル、１３９ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、１．２２ミリモル、４６ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って、無色の油状生成物１４０（７４ｍｇ、理論値１４０ｍｇ、５３％）を得た：Ｒｆ値０．３６（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ、計算値３４４）。
【０４４７】
実施例１０６
化合物１４０のその４種の構成ジアステレオマーへの分離、１４１、１４２、１４３および１４４
【化１５６】
2004509103.tif 000160
化合物１４０を、９０：１０のヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびイソプロパノールに溶解して、９０ｍｇ／ｍＬの濃度に調節した。化合物を上記同様の溶媒系を用いてキラルパックＡＤカラムにて分離して、それぞれ以下の保持時間を呈した：１４１（２０．５分）、１４２（２４．１分）、１４３（２９．４分）および１４４（６０．１分）。キラル体ＲおよびＳエチルニペコテートタルトラートから合成を始めることで、ピペリジン環の３位で、立体配置を確かめた。得られたジアステレオマーを、同じ条件を使用して分離した。
【０４４８】
実施例１０７
（Ｓ）−３−スチリル−ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステルの合成
【化１５７】
2004509103.tif 000161
Ｐｈ３ＰＣＨ２Ｐｈ＋Ｃｌ−（１．５当量、５．１２ミリモル、１．９９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．５当量、１．６Ｍ、３．２５ミリモル、２．０４ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。ＣＢＺ−ピペリジン−３−カルボキシアルデヒド（３．４１ミリモル、８４４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃で上記の反応混合物に加えた。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物であるオレフィン（６４７ｍｇ、理論値１．１０ｍｇ、５９％）を得た：Ｒｆ値０．４１（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３２２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２、計算値３２２）。
【０４４９】
実施例１０８
（Ｒ）−３−フェネチル−ピペリジンの合成
【化１５８】
2004509103.tif 000162
オレフィン（０．０６３８ミリモル、２０．５１ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物３−フェネチル−ピペリジン（１２．０８ｇ、理論値１２．０８ｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　１９０（Ｍ＋＋１、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、計算値１９０）。
【０４５０】
実施例１０９
（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの合成
【化１５９】
2004509103.tif 000163
３−フェネチルピペリジン（０．０１５８ミリモル、３．００ｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．０当量、０．０１５８ミリモル、３．６９ｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（８．０当量、０．１２７モル、１４．７３ｇ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を室温で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、７：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１４５（２．８８ｇ、理論値５．４０ｇ、５３％）を得た：Ｒｆ値０．３７（ＳｉＯ２、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ、計算値３４２）。
【０４５１】
実施例１１０
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノールの合成
【化１６０】
2004509103.tif 000164
化合物１４５（８．１６ミリモル、２．７９ｇ）のＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（２．０当量、１６．３２ミリモル、６１７ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１００ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、２％のＣＨ３ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）により、無色の油状生成物であるジアステレオマー混合物１４３及び１４４（１．９１ｇ、理論値２．８１ｇ、６８％）を得た：Ｒｆ値０．３６（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ、計算値３４４）。化合物１４３および１４４を、キラルパックＡＤカラムで、溶出液として８５：１５のヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびイソプロパノールを使用して分離した。保持時間は、以下の通り：化合物１４３（３０．３５分）および１４４（６５．３２分）。
【０４５２】
実施例１１１
（Ｓ）−３−スチリル−ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステルの合成
【化１６１】
2004509103.tif 000165
Ｐｈ３ＰＣＨ２Ｐｈ＋Ｃｌ−（３．０当量、２８．０５ミリモル、１０．９０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（３．０当量、２．５Ｍ、２８．０５モル、１１．２ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。Ｓ−ピペリジンカルボキシアルデヒド（９．３５ミリモル、２．３１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃で上記の反応混合物に加えた。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物であるオレフィン（１．３６ｇ、理論値３．０１ｇ、４５％）を得た：Ｒｆ値０．４１（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３２２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２、計算値３２２）。
【０４５３】
実施例１１２
（Ｓ）−３−フェネチル−ピペリジンの合成
【化１６２】
2004509103.tif 000166
オレフィン（４．２３ミリモル、１．３６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物３−フェネチル−ピペリジン（８０１ｍｇ、理論値８０１ｍｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　１９０（Ｍ＋＋１、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、計算値１９０）。
【０４５４】
実施例１１３
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの合成
【化１６３】
2004509103.tif 000167
（Ｓ）−３−フェネチルピペリジン（４．２３ミリモル、８０１ｍｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．５当量、６．３５ミリモル、１．４８ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量、８．４６ミリモル、１．１７ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、所望の無色の油状生成物（０．５５６ｍｇ、理論値１．４５ｍｇ、３８％）を得た：Ｒｆ値：０．３７（ＳｉＯ２、５：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４２（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ、計算値３４２）。
【０４５５】
実施例１１４
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エタノールの合成
【化１６４】
2004509103.tif 000168
ケトン（１．６３ミリモル、５５６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、４．８９ミリモル、１８５ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物であるジアステレオマー混合物１４１及び１４２（３６６ｍｇ、理論値５６１ｍｇ、６５％）を得た：Ｒｆ値０．３６（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ、計算値３４４）。化合物１４１および１４２を、キラルパックＡＤカラムで、溶出液として８５：１５のヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびイソプロパノールを使用して分離した。保持時間は、以下の通り：化合物１４１（２０．１９分）および１４２（２３．２２分）。
【０４５６】
実施例１１５
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの合成
【化１６５】
2004509103.tif 000169
３−フェネチルピペリジン（０．４４９ミリモル、８５ｍｇ）および１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸（１．５当量、０．６７４ミリモル、１４２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、０℃でＰｙＢｒＯＰ（１．５当量、０．６７４ミリモル、３１４ｍｇ）およびｉＰｒ２Ｎｅｔ（３．０当量、１．３５ミリモル、２３５　Ｌ）で処理した。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物である生成物１４６（１１４ｍｇ、理論値１７１ｍｇ、６７％）を得た：Ｒｆ値０．３６（ＳｉＯ２、６：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３８２（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ、計算値３８２）。
【０４５７】
実施例１１６
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−フェネチル−ピペリジンの合成
【化１６６】
2004509103.tif 000170
化合物１４６（０．２６２ミリモル、１００ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下にて３．０ＭのＲｅｄ−Ａｌ（６５重量％トルエン溶液）（３．０当量、０．８１５ミリモル）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌した後、温度を２５℃に戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液で反応停止してから、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。反応混合物をクロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、６：１　ヘキサン−アセトン）を行って精製し、無色の油状生成物１４７（８０ｍｇ、理論量９６ｍｇ、８３％、）を得た：Ｒｆ値０．４８（ＳｉＯ２、　ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３６９（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ、計算値３６９）。
【０４５８】
実施例１１７
３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１６７】
2004509103.tif 000171
ウィッティヒ塩（１．５当量、１２．０３ミリモル、６．０３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．５当量、２．５Ｍ、１２．０３ミリモル、４．８ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。ピペリジン−３−カルバルデヒド（８．０２ミリモル、１．９８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で上記の反応混合物に加えた。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分をＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１４８（２．０８ｇ、理論値３．２１ｇ、６７％）を得た：Ｒｆ値０．４４（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２、計算値３９０）。
【０４５９】
実施例１１８
３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジンの合成
【化１６８】
2004509103.tif 000172
化合物１４８（５．３４ミリモル、２．０８ｇ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物１４９（２．０８ｇ、理論値２．０８ｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋＋１、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ、計算値２５８）。
【０４６０】
実施例１１９
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの合成
【化１６９】
2004509103.tif 000173
化合物１４９（０．７７７ミリモル、２００ｍｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．０当量、０．７７７ミリモル、１８２ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、５．４４モル、６３２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を室温で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１５０（１７８ｍｇ、理論値３１８ｍｇ、５６％）を得た：Ｒｆ値０．２４（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４１０）。
【０４６１】
実施例１２０
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノールの合成
【化１７０】
2004509103.tif 000174
化合物１５０（０．３９８ミリモル、１６３ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．５当量、０．５９７ミリモル、２３ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物であるジアステレオマー混合物１５１，１５２，１５３及び１５４（１２４ｍｇ、理論値１６４ｍｇ、７６％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４１２）。
【０４６２】
実施例１２１
化合物１５１、１５２、１５３および１５４の分離
【化１７１】
2004509103.tif 000175
４種のジアステレオマーを、９０：１０のヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびイソプロパノールに溶解して、１００ｍｇ／ｍＬの濃度に調節した。化合物を８５：１５のヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびイソプロパノールを用いてキラルパックＡＤカラムにて分離して、それぞれ以下の保持時間を呈した：１５１（２３．７５分）、１５２（２３．７５分）、１５３（２９．２７分）および１５４（４５．１分）。化合物１５１および１５２は１つのピークとして溶出されているため、化合物を９０：１０メタノール、アセトニトリル（０．１％ＤＥＡ）を用いてキラルパックＡＤカラムにて分離し、それぞれ以下の保持時間を呈した：１５１（９．２６分）および１５２（１０．６８分）。
【０４６３】
実施例１２２
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの合成
【化１７２】
2004509103.tif 000176
化合物１４９（０．４１１ミリモル、１０６ｍｇ）、２−クロロ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１．０当量、０．４１１ミリモル、１００ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、２．８８モル、３３５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を室温で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物１５５（１３６ｍｇ、理論値１６８ｍｇ、８１％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４６５（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４６５）。
【０４６４】
実施例１２３
ラットにおける自然歩行活動
動物
実験開始時の体重が２００〜２５０ｇである雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ， Ｓａｉｎｔ−Ｇｅｒｍａｉｎ／Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、フランス）を使用した。
【０４６５】
順応期間の間、ラットを２〜３頭づつＭａｋｒｏｌｏｎＩＩＩ型ケージに入れ、動物室内（温度：２０±２℃、湿度：最低４５％、空気交換：＞１２回／時間、１２時間／１２時間の明暗サイクル（午前７時に開始））に置いた。実験前に動物に５日間の順応期間を与えた。
【０４６６】
ラットには餌（ＴｒｏｕｗＮｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｖｉｇｎｙ、フランス）及び水（給水ビンに入れた水道水）を制約なしに与えた。ラットのケージにはおがくず（Ｇｏｌｄｃｈｉｐｓ， Ｔｒｏｕｗ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｖｉｇｎｙ、フランス）を敷いた。実験前日に餌を引き揚げ、動物を一晩絶食させた。
【０４６７】
試験化合物懸濁液及び参照化合物の調製
実験当日に、試験化合物を５％デキストロース（ｗ／ｖ）／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（４：１ｖ／ｖ）に溶解した。
【０４６８】
投与法
試験化合物はすべて２０ｍｇ／ｋｇを単回腹腔内投与した。
【０４６９】
歩行活動測定
投与の２０、６０、及び１２０分後にラットを光強度を低くした（最大５０ルクス）室内で３０×３０ｃｍのプラスチック箱に入れた。ビデオ画像アナライザー（Ｖｉｄｅｏｔｒａｃｋ、Ｖｉｅｗ Ｐｏｉｎｔ、フランス）により２０分間歩行活動を観測した。敏速及び緩慢な運動の回数、距離、及び持続時間、活動停止の回数及び持続時間、ならびに排泄の回数を測定した。
【０４７０】
結果
化合物１１４，１１５，１１３及び１１０を投与したラットでは、２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与の６０分後にコントロール動物と比較して歩行活動の大幅な増加が見られた。
【０４７１】
実施例１２４
急性毒性評価試験
２種類の動物種（マウス及びラット）において異なる試験化合物の最大許容量を求めるためｉｎ　ｖｉｖｏ評価試験を行った。化合物を静脈内投与し、動物を７２時間にわたって観察した。化合物１１４，１１５，１１３，１１０，１２４，１２５，１２９及び１３０を５％デキストロース（ｗ／ｖ）／ポリエチレングリコール４００（４：１ｖ／ｖ）に溶解した。化合物１２６，１２７，１３１及び１３２は１０％ヒドロキシプロピル−　−シクロデキストリン（ｗ／ｖ）に溶解した。
【０４７２】
化合物１１４、１１５、１１３、１１０、１２５、１２７、１３１、１３０、及び１３２を３０ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した場合、動物は高い許容性を示し、７２時間後にマウス及びラットにおいて死亡したものはなかった。化合物１２９をマウス及びラットにそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した７２時間後では高い許容性を示した。化合物１２４及び１２６を１０ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した場合、動物は高い許容性を示し、７２時間後にマウス及びラットにおいて死亡したものはなかった。
【０４７３】
化合物１４３及び１４４を５ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した場合、動物は許容性を示し、７２時間後にマウス及びラットにおいて死亡したものはなかった。
【０４７４】
実施例１２５
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−９４−トリフルオロメチル−−フェノキシ）−ピペリジンの合成
【化１７３】
2004509103.tif 000177
３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１．０ｇ、７．３ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（２．３ｇ、１０．９ミリモル）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（６．３ｍＬ、３６．３ミリモル）を加え、ついでＰｙＢｒｏＰ（５．１ｇ、１０．９ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩室温で撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、１０％のＫＯＨで反応を停止した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、所望のアミド１５６（１．７４ｇ、８２％）を得た。
【０４７５】
化合物１５６（５００ｍｇ、１．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（２０５ｍｇ、６０重量％、５．１ミリモル）を加え、懸濁液を７０℃まで加熱した。４０分間この温度で撹拌した後、４−フルオロベンゼントリフルオリドを加え、反応系をこの温度で２．５時間継続した。その後、４−フルオロベンゼントリフルオリド（０．１０ｍＬ）の追加分を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物をそれから酢酸エチルで希釈して、ブラインを添加して反応停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。それから、回収した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、所望のエーテル１５７（２４６ｍｇ、３３％）を得た。ＬＲＭＳ　Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２ 計算値４３７．１４、測定値（Ｍ＋）４３８．６０。
【０４７６】
アミド１５７（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、注意してＲｅｄＡｌ（０．２４ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、さらにＲｅｄ−Ａｌ（０．１０ｍＬ、０．３４ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応系をそれから酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＯＨ水溶液で反応停止した。層を分離し、そして、水層を酢酸エチルで更に洗浄した。回収した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって２Ｍ　ＮＨ３の１％エタノール溶液／ＤＣＭを使用して精製し、所望のアミン１５８（６９ｍｇ、７１％）を得た。ＬＲＭＳ　Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ　計算値４２３．１６、測定値（Ｍ＋）４２４．３１。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６０．０、１４８．２、１３０．９、１２７．８、１２７．６、１２６．９、１２２．６（ｍ）、１１９．１、１１５．２、７３．１、６７．８、５９．２、５５．６、４７．０、３１．６、３１．２、２９．８、２３．７、１５．９。
【０４７７】
実施例１２６
１−［４−（４−クロロ−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピペリジンの合成
【化１７４】
2004509103.tif 000178
滴下ロート及び温度計が取付けられた丸底フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、無水ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）および水素化ナトリウム（１．１７ｇ、４８．８ミリモル、９５％）を加えた。そして、２０−３０℃に反応温度を維持しながら、（４−クロロフェニル）アセトニトリル（３．３７ｇ、２２．２ミリモル）および２−ブロモエチルエーテル（９０％、３．４１ｍＬ、２４．４ミリモル）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を一晩、室温に維持した。反応混合物は水（５０ｍＬ）で慎重に反応停止し、それからヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を回収し、水（３×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状生成物を得た。油状生成物をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油状生成物の４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリルを４．７ｇ得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．００−２．１５（４Ｈ、ｍ）；３．８９（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ１＝１２．６Ｈｚ、Ｊ２＝３ Ｈｚ）；４．０５−４．１１（ｍ、２Ｈ）；７．３７−７．４５（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３６．６６（２Ｃ）、４１．５１、６４．９８（２Ｃ）、１２１．４０、１２７．０３、１２９．３７、１３４．３１、１３８．４６。
【０４７８】
丸底フラスコに、４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（０．４４２ｇ、２ミリモル）、ビス−（ヒドロキシエチル）エーテル（６ｍＬ）および水酸化カリウム（０．３３７ｇ、５．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間、２１５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で慎重に反応停止し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸を加えて酸性にした。水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出液を回収して、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体の４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を０．３２ｇ得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ、）：１．８６−１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．４５−２．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．９３（ｍ、２Ｈ）；７．３３−７．４４（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）：３５．６２（２Ｃ）、６６．７６（２Ｃ）、１２８．７９、１２９．７７、１３４．２２、１４３．３４、１７７．２９。
【０４７９】
丸底フラスコに、３−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン（２９．８ｍｇ、０．１１５ミリモル）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（３０．４ｍｇ、０．１２７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４２ｍＬ、０．２５４ミリモル）およびブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４９ｇ、０．１２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％塩酸（１０ｍＬ）で希釈し、それから酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を回収し、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状生成物を得た。油状生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油状生成物アミドを３０．８ｍｇで得た。
【０４８０】
丸底フラスコに、アミド（３０．８ｍｇ、０．０６４ミリモル）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ　ＴＨＦ溶液を０．１６０ｍＬ、０．１６０ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間、還流温度で加熱し、それから室温に冷却した。反応混合物を慎重に水性の２．５％の酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ）で反応停止し、それから酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を回収し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状生成物を得た。油状生成物をヘキサン／酢酸エチル／２Ｎアンモニアエタノール溶液（８５：１４：１）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油状生成物１５９を１７．８ｍｇ得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．０２−１．１０（ｍ、１Ｈ）；１．３９−１．６６（ｍ、３Ｈ）；１．８２−１．９４（ｍ、４Ｈ）；２，０４−２．１２（ｍ、３Ｈ）；２．２５−２．４１（ｍ、４Ｈ）；３．４７−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．６８−３．７７（ｍ、４Ｈ）；６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）；７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２５．０９、２６．７４、３４．１０、３６．４５、４１．３４、５６．８７、５９．４１、６４．４１、７０．２７、７０．８５、１１４．５６、１２２．６３、１２２．９０、１２７．０３、１２８．４３、１２８．９３、１３１．８３、１４３．５３、１６１．６７。
【０４８１】
実施例１２７
（Ｒ）および（Ｓ）２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノールの合成
【化１７５】
2004509103.tif 000179
メチルケトンを次のように対応するニトリルから調製した。カルボニトリル（４０ｇ）のトルエン１００ｍＬの溶液に、ＭｅＭｇＢｒエーテル溶液（３．０Ｍ、３当量）２００ｍＬを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、９５℃油浴で沸騰するまで加熱し、エーテル溶媒を留去し、連続してその温度で一晩維持した。反応混合物を室温に冷却し、それから５００ｍＬの水を含む第２のフラスコに注いだ。それを５Ｍの塩化水素酸（５００ｍＬ）を加えて酸性化し、混合物を２時間、還流した。生成物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を回収して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して、純粋なメチルケトン（４０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）２０８．３、１４１．９、１３２．９、１２９．１、１２７．９、５９．０、３０．７、２４．６、１６．１。
【０４８２】
ブロモケトンを、次のように調製した。メチルケトン（２１．２ｇ、０．１０２モル）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合物を５℃まで冷却し、３０％のＨＢｒ（０．８ｍＬ）を含む酢酸を加えた。温度を５℃に維持しつつ、臭素（５ｍＬ、０．０９７モル）をこの溶液に２０分かけて滴下して加えた。反応系を、一晩その温度に保った。反応混合物をそれから２５０ｍＬの水に注ぎ、生成物をエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、純粋のブロモケトン（２８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）２０１．２、１４０．６、１３３．６、１２９．４、１２８．５、５７．８，３１．７，３１．４、１６．３。
【０４８３】
磁気スターラーバー、窒素導入口を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．０Ｍのトルエン溶液、４．３５ｍＬ、４．３５ミリモル）およびボラン−硫化メチル（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２．２ｍＬ、４．４ミリモル）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した。０℃に維持しながら、ブロモケトン（２５ｇ、８７ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、さらにボラン−硫化メチル（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２８．２ｍＬ、５６．４ミリモル）を同時に２時間かけて加えた。添加に続いて、反応系を室温に暖め、１０時間撹拌した。反応系を再び０℃に冷却し、メタノール（２５ｍＬ）を慎重に加えた（気体発生！）。反応混合物を減圧濃縮し（Ｍｅ２Ｓは捕集され、家庭用漂白剤で酸化した）、残渣をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、Ｈ２ＳＯ４（０．２Ｍ、３×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油状生成物の（Ｒ）−ブロモアルコール（２３．１ｇ、９２％）を得た、［　］２５Ｄ＝−７．９８（ｃ＝１．１９、ＣＨＣｌ３）、９９．５％のｅｅ；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．０９−４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６−２．９３（ｔ、１Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）１４３．５、１３２．４、１２８．８、１２８．４、５０．１、３７．４、３１．２、３０．６、１６．２。
【０４８４】
磁気スターラーバー、窒素導入口を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．０Ｍトルエン溶液、４．３５ｍＬ、４．３５ミリモル）、およびボラン−硫化ジメチル（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２．２ｍＬ、４．４ミリモル）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した。０℃に維持しながら、ブロモケトン（２５ｇ、８７ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、さらにボラン−硫化メチル（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２８．２ｍＬ、５６．４ミリモル）を同時に２時間かけて加えた。添加に続いて、反応系を室温に暖め、１０時間撹拌した。反応系を再び０℃に冷却し、メタノール（２５ｍＬ）を慎重に加えた（気体発生！）。反応混合物を減圧濃縮し（Ｍｅ２Ｓは捕集され、家庭用漂白剤で酸化した）、残渣をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、Ｈ２ＳＯ４（０．２Ｍ、３×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油状生成物の（Ｓ）−ブロモアルコール（２４．８ｇ、９９％）を得た、［　］２５Ｄ＝＋８．２４（ｃ＝０．８５、ＣＨＣｌ３）、９９．２％のｅｅ；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．０９−４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６−２．９３（ｔ、１Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　ｐｐｍ）１４３．５、１３２．４、１２８．８、１２８．４、５０．０、３７．４、３１．２、３０．６、１６．１。
【０４８５】
実施例１２８
２Ｒ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシランの合成
【化１７６】
2004509103.tif 000180
５００ｍＬの丸底フラスコに、２Ｒ−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−エタノール（４．８６ｇ；１６．８ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（４．６３ｇ；３３．６ミリモル）を投入した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、それからヘキサンで希釈し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９７：３）によって精製し、純粋の生成物（３．０ｇ；８６％収率）を得た。
【０４８６】
鏡像異性であるエポキシド（２Ｓ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン）もまた、２Ｓ−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール（５．０ｇ、１７．３ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（４．７７ｇ、３４．５ミリモル）を使用して、上記した手順に従って調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９７：３）によって精製し、純粋の生成物（２．８５ｇ；７９％収率）を得た。
【０４８７】
実施例１２９
１Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１７７】
2004509103.tif 000181
２５ｍＬのＲＢフラスコに、アミン（３．７９ｇ；１４．６ミリモル）および２Ｒ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン（３．０５ｇ；１４．６ミリモル）を投入し、９５℃まで加熱し１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１、２．０ Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製し、純粋物質（５．７９ｇ；８５％収率）を得た。鏡像異性純度（光学純度）は、キラルＨＰＬＣ分析に基づき、９６．９％ｄｅであると決定した。
【０４８８】
実施例１３０
１Ｒ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１７８】
2004509103.tif 000182
２５ｍＬのＲＢフラスコに、アミン（１．０ｇ；３．８６ミリモル）及び２Ｒ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン（０．８ｇ；３．８６ミリモル）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を投入し、９５℃まで加熱して５時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、減圧濃縮した。粗製物を熱いメタノールから結晶化して精製し、純粋の生成物（９９８ｍｇ、５６％）を得た。鏡像異性純度は、キラルＨＰＬＣ分析に基づき、１００％ｄｅであると決定した。１Ｈ　（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．５５、ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、９Ｈｚ）、３．９４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、２．９５−１．５５（ｍ、１６Ｈ）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１６１．７、１４５．２、１３１．７、１２８．９、１２８．１、１２７．１、１１４．６、７１．３、７１．１、５９．７、５９．０、５３．０、４８．９、３６．８、３１．０、２９．３、２７．３、２５．０、１６．３；ＩＲ（ＮａＣｌ、ｃｍ−１）：３４２３，２９４２，１６１７，１５２１，１３３４，１２６０，１１０８，１０６８，８３６；ＭＨ＋（４６８）。
【０４８９】
実施例１３１
１Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル ］−エタノールの合成
【化１７９】
2004509103.tif 000183
２５ｍＬのＲＢフラスコに、アミン（２３９ｍｇ；０．９２ミリモル）及び２Ｓ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン（１９２ｍｇ；０．９２ミリモル）、ＣＨ３ＣＮを投入し、９５℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１、２．０Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製し、純粋物質（３２４ｇ；７４％収率、５ｄｅ：９９．６％）を得た。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、９Ｈｚ）、３．９４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、２．９５−１．５５（ｍ、１６Ｈ）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１６１．７、１４５．２、１３１．７、１２８．９、１２８．１、１２７．１、１１４．６、７１．３、７１．１、５９．７、５９．０、５３．０、４８．９、３６．８、３１．０、２９．３、２７．３、２５．０、１６．３；ＩＲ（ＮａＣｌ、ｃｍ−１）：３４２３，２９４２，１６１７，１５２１，１３３４，１２６０，１１０８，１０６８，８３６；ＭＨ＋（４６８）。
【０４９０】
実施例１３２
１Ｓ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１８０】
2004509103.tif 000184
２５ｍＬのＲＢフラスコに、アミン（１．５ｇ；５．７９ミリモル）及び２Ｓ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン（１．２ｇ；５．７９ミリモル）を投入し、９５℃まで加熱して５時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１、２．０Ｍ　ＮＨ３の５％エタノール溶液を含む）によって精製し、純粋物質（２．３１ｇ；８５％収率）を得た。鏡像異性純度は、キラルＨＰＬＣ分析に基づき、９９．４２％ｄｅと決定された。１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−１．６３（ｍ、１５Ｈ）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　１６１．７（１４５．２）１３１．８ １２８．９、２８．１、１２７．１、１１４．６、７１．２、５９．６、５６．０、４９．０、３６．６、３１．０、２９．１、２７．４、２５．３、１６．３；ＩＲ（ＮａＣｌ、ｃｍ−１）：３４２８，２９３２，１６２３，１３２０，１２５９，１１５５，１１０５，１０６１，８３６；ＭＨ＋（４６７）。
【０４９１】
実施例１３３
１Ｒ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１８１】
2004509103.tif 000185
アルコール（１０７．６ｍｇ、０．２３０ミリモル）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。沃化メチル（０．０７２ｍＬ、１．１５ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．３４５ミリモル）を加えた。反応系の撹拌を室温で継続して行い、ＨＰＬＣによってモニターした。完結後、反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（８０：１６：４ヘキサン；ＥｔＯＡｃ：２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、純粋の生成物を得た。ＭＨ＋＝４８１。
【０４９２】
実施例１３４
１Ｓ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１８２】
2004509103.tif 000186
１Ｓ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを実施例１３３の手順に従って調製した：アルコール（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＭｅＩ（１５１．６ｍｇ、１．０７ミリモル）、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（８０：１６：４ヘキサン；ＥｔＯＡｃ：２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、純粋の生成物を得た。ＭＨ＋＝４８１。
【０４９３】
実施例１３５
１Ｒ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１８３】
2004509103.tif 000187
１Ｒ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを実施例１３３の手順に従って調製した：アルコール（２８９ｍｇ、０．６２ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、０．９３ミリモル）、ＭｅＩ（４３０ｍｇ、３．０ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍＬ）。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃの２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、純粋の生成物を得た（２５６ｍｇ、８６％）。
【０４９４】
実施例１３６
１Ｓ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル−］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１８４】
2004509103.tif 000188
１Ｓ−１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メトキシ−エチル｝−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを実施例１３３の手順に従って調製した：アルコール（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（７８ｍｇ、０．６４ミリモル）、ＭｅＩ（３０３ｍｇ、２．１ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍＬ）。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（１：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃの２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、純粋の生成物（１９６ｍｇ、９５％）を得た。
【０４９５】
実施例１３７
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール（１６７）の合成
【化１８５】
2004509103.tif 000189
５−ベンジル−１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン
ナトリウムハイドライド（５８３ｍｇ、１４．６ミリモル）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を、１時間、５５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（９．８ｍＬ）に溶解されたＭｅ３ＳＩ（３ｇ、１４．６２ミリモル）を滴下して加えた。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に１−ベンジル−ピペリジン−３−オン（１．５ｇ、６．６４ミリモル）を溶解し、その溶液を１５分後に加えた。添加完了後、反応を室温で継続した。３０分後、反応を水で停止した。水層をヘキサンで抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（９：１　ＤＣＭ：ヘキサンの２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、５−ベンジル−１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン（９６０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＨ＋（２０４）。
【０４９６】
１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール
ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した５−ベンジル−１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン（９６０ｍｇ、４．７４ミリモル）を、ＮａＯＨ（１８９ｍｇ、４．７４ミリモル）、ｐ−トリフルオロ−クレゾール（２．３０ｇ、１４．２ミリモル）およびジオキサン（３ｍＬ）の熱（１０５℃）撹拌溶液に、滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌し、さらに室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａＯＨで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。回収した有機層を濃縮して、褐色の油状生成物を得た。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィ（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃの２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール（１００ｍｇ、６％）を得た。ＭＨ＋（３６５）。
【０４９７】
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール　アミン（１００ｍｇ、０．２７４ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ触媒（３７ｍｇ）を溶液に加えた。反応混合物を５時間、５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）でＨ２雰囲気下にて撹拌した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮して、黄色の油状生成物である所望の化合物（７５ｍｇ、１００％）を得た。
【０４９８】
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
丸底フラスコに、３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．０８ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１１３．４ｍｇ、０．５４ミリモル）、及びＰｙＢｒｏＰ（０．２５２ｇ、０．５４ミリモル）を投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して黄色の油状生成物を得た。油状生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって精製し、［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−［３−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（１８．７ｍｇ、１１％）を得た。ＭＨ＋（４６８）。
【０４９９】
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−３−オール
アミド（１８．７ｍｇ、０．４０ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した。ＬＡＨ（１Ｍ　ＴＨＦ溶液、０．０４８ｍＬ、０．０４８ミリモル）を冷却した撹拌反応混合物に加えた。添加完了後、反応系を室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物は水で反応停止した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物をシリカゲル分取プレート（４：１　ヘキサン：ＥｔＯＡｃの２Ｍアンモニアエタノール溶液）を使用して精製し、所望の化合物（１６７）を得た。ＭＨ＋（４５４）。
【０５００】
実施例１３８
１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル ］−エタノールの合成
【化１８６】
2004509103.tif 000190
出発原料の酸である１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸は先述のとおりである（Ｓ． Ｌ． Ｍｎｈｚｈｏｙａｎ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ．， Ｅｎｇ． Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ， １９８０， １４ （２）， １１４−１１８）。この酸（１４５ｍｇ、０．７０ミリモル）および塩化チオニル（２ｍＬ）の混合物を３時間、還流温度で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、再度濃縮し、残留溶媒を減圧除去した。原料を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンのエーテル溶液（０．５ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンの３ｍＬエーテル溶液および０．３４ｇのＮａＯＨの３ｍＬ水溶液から生成）で処理した。溶液を０℃で一晩撹拌した後、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液を１ｍＬ）を加え、そして混合物を１時間その温度に保った。溶液を減圧濃縮し、シリカゲル（９：１　酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色の油状生成物の２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル−シクロブチル）−エタノン（９２ｍｇ、５５％）を得た。このクロロケトンのデータ：ＭＳ ２３９（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８５−７．４（ｍ、４Ｈ）、３．８９および３．８６（シングレット、トータルで５Ｈ）、２．０−２．９（ｍ、６Ｈ）。
【０５０１】
２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（５５ｍｇ）の２ｍＬのアセトニトリル溶液を、セライト上に乗せた火炎乾燥したてのＫＦ（２００ｍｇ）および３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６６ｍｇ、１．１当量）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにて精製し、所望の１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを得た（３２ｍｇ、３０％）。このアミノケトンのデータ：ＭＳ４６２（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）一部：　６．８−７．６（ｍ、８Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ、アリールエーテルに隣接したメチレン）、３．０９（ｓ、２Ｈ、ケトおよびアミン部分に隣接したメチレン）。
【０５０２】
１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１５ｍｇ）を乾燥メタノール２ｍＬに溶解し、固体水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を分けて加えた。水（５ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。それをシリカゲルで精製して、所望の１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールを得た（９ｍｇ、６０％）。ジアステレオマーアミノアルコールの混合物のデータ：ＭＳ４６４（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）一部：６．８−７．６（ｍ、８Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ、アリールエーテルに隣接したメチレン）、出発原料の３．０９のシングレットは存在せず。
【０５０３】
実施例１３９
１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化１８７】
2004509103.tif 000191
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル（１．６０ｇ、９．９４ミリモル）および二臭化物（１．１１ｍＬ、１．１当量）の１０ｍＬのＤＭＳＯ混合溶液を、室温で、ＮａＨ（１ｇ６０％懸濁液、２．５当量）の３０ｍＬＤＭＳＯの混合物に加えた。２４時間後、反応を５０ｍＬのｐＨ７．０の緩衝液を添加して停止し、混合物をエーテルで抽出した。そして、エーテル抽出物を減圧濃縮し、シリカゲル（８５：１５　ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、所望の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブタンカルボニトリル（１．４１ｇ、７１％）を得た。このニトリルのデータ：ＭＳ２０２（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　６．８−６．９（ｍ、３Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、２．０−２．８５（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１４８．５、１４７．５、１３４．０、１２４．７、１１９．２、１０６．５、１０１．６、４０．２、３５．０、１７．２。
【０５０４】
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブタンカルボニトリル（１．２ｇ）を圧力管内でエチレングリコール（１０ｍＬ）中でスラリー化し、そして、大過剰のＫＯＨ（１ｇ）を加えた。チューブを封止し、２４時間１８０℃で加熱した。その後、冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ込み、１Ｎ　ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を減圧濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸混合物を用いてシリカゲル・クロマトグラフィで精製し、所望の１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブタンカルボン酸を得た（８５０ｍｇ、６５％、）を得た。この酸のデータ：ＭＳ ２２０（Ｍ）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１１．４−１１．８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．７８−６．８５（ｍ、３Ｈ）、５．９５の（ｓ、２Ｈ）２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８−２．２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　１８２．９、１４７．９、１４６．７、１３７．２、１１９．８、１０８．２、１０７．５、１０１．３、５２．２、３２．６、１６．７。
【０５０５】
１−（２−メトキシ−フェニル）シクロブタンカルボン酸を変換して２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノンを得るために使用される同じ手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブタンカルボン酸を変換して対応するクロロケトンにした。３００ｍｇの１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブタンカルボン酸を用い、１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−クロロ−エタノンを２８５ｍｇ（８３％）得た。この塩化物のデータ：１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　　ｍ、３Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　２０１．９、１４８．６、１４７．１、１３５．８、１１９．８、１０８．９、１０７．０、１０１．６、５７．７、４５．４、３１．２、１６．２。
【０５０６】
２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル−エタノンをこのアミンでアルキル化をする方法と同様の方法によって、１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−クロロ−エタノンを３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンのアルキル化のために使用した。１００ｍｇの１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−クロロ−エタノンを使用して、実施例 １３８において記述したＫＦ−セライト方法によって、８５ｍｇの１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを調製した（４５％）。このアミノケトンのデータ：ＭＳ４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）一部：　６．７−７．７（ｍ、７Ｈ）、６．０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ、アリールエーテルに隣接したメチレン）、３．１（ｓ、２Ｈ、ケトおよびアミン部分に隣接したメチレン）。
【０５０７】
１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１５ｍｇ）を２ｍＬの乾燥メタノールに溶解し、固体水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を分けて加えた。水（５ｍＬ）を加え、エーテルで混合物を抽出し、エーテル抽出液を減圧濃縮した。そして、シリカゲルで精製して、所望の１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロブチル）−２−［３−（４−トリフルオロ−メチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールを得た（１０ｍｇ、６６％）。ジアステレオマーアミノアルコールのこの混合物のデータ：ＭＳ４７８（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）一部：　６．７−７．８（ｍ、７Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ、アリールエーテルに隣接したメチレン）、出発原料の３．１シングレットは存在せず。
【０５０８】
実施例１４０
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノールの合成
【化１８８】
2004509103.tif 000192
出発原料のニトリルである１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブタンカルボ−ニトリルは先述の通りである（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ ＆ Ｃｏ．， 米国特許第３，５３６，６５６およびケミカルアブストラクト１９７０，７３，１０９５３９）。圧力管内のカルボニトリル（２ｇ）５ｍＬトルエン溶液に、３ＭのＭｅＭｇＢｒエーテル溶液（３当量）を１０ｍＬ加えた。チューブを封止し、反応混合物を２４時間９５℃で加熱した。その後、室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ込み、５Ｍ　ＨＣｌ２５ｍＬで酸性化した。この溶液を２時間７０℃に加熱し、冷却し、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製し、純粋な１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１．９ｇ、８８％）を得た。このケトンのデータ：ＭＳ２４２（Ｍ）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　７．６（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５（ｍ、２Ｈ）、１．８−２．０（３Ｈのｓおよび２Ｈのｍが重複）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　２０７．７、１４７．５、１２９．５、１２６．９、１２６．１、１２５．９（ＣＦ３）、５９．５、３０．９、２４．６、１６．１。
【０５０９】
１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１．０６ｇ）のメタノール溶液（８ｍＬ）を、０℃に冷却した。３０％のＨＢｒ（０．３５ｍＬ）を含む酢酸を加え、それから正確に１モル当量の臭素を滴下して加えた。反応混合物を一晩０℃で維持し、２０ｍＬの水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルにて精製し、純粋な２−ブロモ−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１．１２ｇ、８０％）を得た。このブロモケトンのデータ：ＭＳ３２１（Ｍ）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　　ｄ　　ｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０５１０】
２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル−シクロブチル）−エタノンをこのアミンでアルキル化をする方法と同様の方法によって、２−ブロモ−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノンを３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンのアルキル化のために使用した。１００ｍｇの２−ブロモ−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノンを変換して、実施例 １３８において記述したＫＦ−セライト方法によって、９６ｍｇの２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（６２％）にした。このアミノケトンのデータ：ＭＳ５００（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．６１（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ、アリールエーテルに隣接したメチレン）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、１．０−２．９（様々な重複しているマルチプレット、トータルで１５Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　２０７．０、１６１．７、１４７．３、１２８．６、１２７．８、１２７．１１、１２７．０６、１２６．９９、１２５．９３、１２５．８８、１１４．６、７１．２、６３．２、５８．３、５７．２、５４．２、３６．２、３１．２、３１．１、２７．０、２４．８、１６．５。
【０５１１】
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（３０ｍｇ）を３ｍＬ乾燥メタノールに溶解し、固体水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を分けて加えた。水（１０ｍＬ）を加え、エーテルで混合物を抽出し、エーテル抽出液を減圧濃縮した。そして、シリカゲルで精製して、所望の２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−エタノールを得た（２１ｍｇ、６７％）。ジアステレオマーアミノアルコールのこの混合物のデータ：ＭＳ ５０２（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．５−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９６（重複しているダブレット、トータルで２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、４Ｈ、その内の１つはＤ２Ｏにさらされた際の交換によるもの）、１．１−３．１ ９（様々な重複しているマルチプレット、トータルで１７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：出発物質ケトンにある２０７ピークは存在せず。大部分のピークは、ジアステレオ異性のために重複する（隣接した等しい強度のピーク）：１６１．７、１５１．０、１２８．６及び１２８．５、１２８．０及び１２７．８、１２７．１５及び１２７．１０、１２６．４５、１２４．９１及び１２４．８７、１２３．３０、１２２．８６、１１４．６３、７１．２及び７１．１、５９．７及び５９．５、５８．９９及び５８．９７、５５．９６、４９．３１及び４９．２８、３６．８及び３６．６、３１．０、２９．５及び２９．４、２７．３３及び２７．２６、２５．２４及び２５．０３、１６．４２。
【０５１２】
実施例１４１
ラットにおける自然歩行活動
化合物１２４及び１２６のラットの自然歩行活動に対する影響をＳｉｌｖｅｒｍａｎ（Ｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｉｎ ”Ａｎｉｍａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ”， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ ｅｄｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ｐ． ７９−９２， １９７８）等及びＢｏｉｓｓｉｅｒ（Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １９６５， １５８， ２１２．）等により概説される方法にしたがって判定した。
【０５１３】
試験化合物及び試験化合物の賦形剤を雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０）に単回腹腔内投与した（賦形剤Ａ＝１０％ヒドロキシプロピル−　−シクロデキストリン水溶液；賦形剤Ｂ＝４：１　５％デキストロース水溶液：ＰＥＧ４００）。投与後２０、６０、及び１２０分にラットを光強度を低くした（最大５０ルクス）室内で３０×３０ｃｍのプラスチック箱に入れた。ビデオ画像アナライザーにより２０分間歩行活動を観測した。ビデオカメラで録画された画像をデジタル化し、デジタル画像スポットの重心の変位をトラッキングして解析した。スポットの重心の変位速度が４．２６ｃｍ／秒未満である場合を運動停止状態とみなした。この速度が４．２６〜６．７５ｃｍ／秒の間である場合を小さな運動とみなした。この速度が６．７５ｃｍ／秒を上回る場合と大きな運動とみなした。敏速及び緩慢な運動の回数、距離、及び持続時間、活動停止の回数及び持続時間、ならびに排泄の回数を測定した。
【０５１４】
結果
化合物１２６及び１２４を５及び１０ｍｇ／ｋｇにて投与した場合、コントロール動物と比較して歩行活動の大幅な増加が見られた。
【０５１５】
【表８】
2004509103.tif 000193
【表９】
2004509103.tif 000194
実施例１４２
ラットの行動アッセイ
この実験の目的は、Ｐｏｒｓｏｌｔ　Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ　Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ　Ｎ．、Ｊａｌｆｒｅ　Ｍ．により述べられる方法（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ ｉｎ ｒａｔｓ： ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９７８， ４７， ３７９−３９１）の改法を用い、ラットの行動断念アッセイにおいて試験化合物１２４、１２５、１２６及び１２７の抗うつ作用を評価することである。ラットは、試験の前段階において１９〜２０℃の水が入れられた垂直なプレキシガラス製チューブの中で個々に強制的に泳がせて予備調整した。水中で１５分泳がせた後、マウスを加温したケージ内で乾燥させた。２４時間後に各化合物を動物の腹腔内に投与した。試験化合物の投与の１時間後に動物を水の入ったチューブに戻した。６分間の試験の最後の４分間における運動停止状態の時間の合計を測定した。
【０５１６】
【表１０】
2004509103.tif 000195
結果は、賦形剤処理群の平均値から計算した運動停止状態の合計の時間の長さにおける変化のパーセントとして表した（％変化＝［（賦形剤の場合の運動停止状態の長さ−試験化合物の場合の運動停止状態の長さ）／（賦形剤の場合の運動停止状態の長さ）］×１００％）。このｉｎ　ｖｉｖｏモデルでは、３０％よりも大きい統計的に有意な変化を示した化合物のみを有効とみなした。
【０５１７】
結果
有効性に関する上記の基準に基づけば、４つの化合物はいずれも１０ｍｇ／ｋｇの用量で有効であり、化合物１２６は２．５ｍｇ／ｋｇでも有効であった。
【０５１８】
実施例１４３
ラットの行動アッセイ
この実験の目的は、Ｐｏｒｓｏｌｔ　Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ　Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ　Ｎ．、Ｊａｌｆｒｅ　Ｍ．により述べられる方法（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ ｉｎ ｒａｔｓ： ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９７８， ４７， ３７９−３９１）に基づいたラットの行動断念アッセイにおいて試験化合物１２４、１２５、１２６及び１２７の抗うつ作用を評価することである。ラットは、試験の前段階において１９〜２０℃の水が入れられた垂直なプレキシガラス製チューブの中で個々に強制的に泳がせて予備調整した。水中で１５分泳がせた後、マウスを加温したケージ内で乾燥させた。２４時間後にマウスをチューブに戻し、５分間の試験（試験セッション）の間の運動停止状態の長さの合計時間を測定した。各化合物と賦形剤を、２日目の５分間の試験の２４時間、５時間、及び１時間前の３回に分けて腹膜内投与した。
【０５１９】
【表１１】
2004509103.tif 000196
結果は、賦形剤処理群の平均値から計算した運動停止状態の合計の時間の長さにおける変化のパーセントとして表した（％変化＝［（賦形剤の場合の運動停止状態の長さ−試験化合物の場合の運動停止状態の長さ）／（賦形剤の場合の運動停止状態の長さ）］×１００％）。このｉｎ　ｖｉｖｏモデルでは、３０％よりも大きい統計的に有意な変化を示した化合物のみを有効とみなした。
【０５２０】
結果
有効性に関する上記の基準に基づけば、化合物１２４、１２６及び１２７は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で有効であり、化合物１２６は１．０ｍｇ／ｋｇの用量でも有効であった。
【０５２１】
実施例１４４
化合物１２４の絶体立体配置の決定
１２４の絶体立体配置は、不斉合成およびＸ線結晶解析によって（３Ｓ、１’Ｓ）として決定した。１２４の光学特異的な調整方法は、スキーム１および２に表した。ピペリジンの３位の立体中心を、文献慣例（参考文献２を参照する）に従うＳ−異性体として設定された。カルビノール位の第２の立体中心は、Ｓ−エポキシド（参考文献１を参照する）を与えるケトンの立体選択的な還元によりＳ−異性体となると予測した。Ｓ−エポキシドとの３Ｓ−ピペリジンの結合で、化合物１２４を得た。１’−立体中心は、Ｘ線結晶学（図１を参照する）による３−位立体中心に対するその関連性により、Ｓ−異性体として確認された。化合物１２４の測定旋光度は、［　］Ｄ＝−２６３．８°であった。（ｃ＝１．５；ＣＨＣｌ３；５８９ナノメートル、２１℃）。
【０５２２】
【化１８９】
2004509103.tif 000197
【化１９０】
2004509103.tif 000198
（３Ｓ，１’Ｒ）ジアステレオマー（１２５）は、Ｒ−エポキシドをＳ−ピペリジン（スキーム３を参照）を結合することによって調製した。この化合物は、ジアステレオマーと予想されたように、化合物１２４と比較して特有な１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲを示した。この化合物の測定旋光度は、［　］Ｄ＝−１５４５．６°であった（ｃ＝２．２６；ＣＨＣｌ３；５８９ナノメートル、２１℃）。
【０５２３】
【化１９１】
2004509103.tif 000199
（３Ｒ，１’Ｓ）ジアステレオマー（１２６）は、Ｓ−エポキシドをＲ−ピペリジン（スキーム３を参照）を結合することによって調製した。この化合物は、その鏡像異性体（１２５）と同一の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲを有した。この化合物の測定旋光度は、［　］Ｄ＝＋１４７９．１°であった。（ｃ＝１．１３；ＣＨＣｌ３；５８９ナノメートル、２１℃）。
【０５２４】
（３Ｒ，１’Ｒ）ジアステレオマー（１２７）は、Ｒ−エポキシドをＲ−ピペリジン（スキーム３を参照）を結合することによって調製した。この化合物は、その鏡像異性体（１２４）と同一の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲを有した。この化合物の測定旋光度は、［　］Ｄ＝＋２５８．７°であった。（ｃ＝１．５０；ＣＨＣｌ３；５８９ナノメートル、２１℃）。
【０５２５】
実施例１４４で引用した文献
１） （ａ） Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ．； Ｂａｋｓｈｉ， Ｒ． Ｋ．； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８７， １０９， ５５５１．（ｂ） Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ．； Ｂａｋｓｈｉ， Ｒ． Ｋ．； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｓ．； Ｃｈｅｎ， Ｃ． −Ｐ．； Ｓｉｎｇｈ， Ｖ． Ｋ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８７， １０９， ７９２５． （ｃ） Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ．； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｓ．； Ｂａｋｓｈｉ， Ｒ． Ｋ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， ２８６１．
２） Ｍａｒｎｕｓ， Ｐ．； Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｌ． Ｓ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６， １１６６．
実施例１４５
（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１９２】
2004509103.tif 000200
（Ｒ）−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル］の調製
（Ｒ）−３−メタンスルフォニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（３．５２２ｇ、１２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．５５５ｍＬ、１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８２０ｇ、２４ミリモル）を室温で加えた。混合物を２０時間、還流温度で加熱した。室温に冷却の後、混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、水（１２５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンの０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、フェニルエーテル（３．４０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．９１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１５７．７、１５５．２、１４２．９、１２２．７、１２０．０、１１５．４、７９．７、７０．６、４７．１、４４．４、３６．０、２８．６、２７．５、２４．５。
【０５２６】
（Ｒ）−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン］の調製
フェニルエーテル（３．４０ｇ、９．６０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を０℃とし、それをＴＦＡ（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃まで暖め、１時間撹拌した。溶媒は、除去するＮａ２ＳＯ４であった。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、第二アミン（２．３１ｇ、８８％）を得た。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２７６（Ｍ＋、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋、計算値２７６）。
【０５２７】
（Ｒ）−［１−（メトキシ−フェニル）シクロブチル］−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル０−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
第二アミン（１．０ｇ、３．６３ミリモル）、１−（４−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボン酸（０．８２４ｇ、４．０ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．６１２ｇ、４．０ミリモル）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１．１９ｇ、４．０ミリモル）を加えた。混合物を、２０時間室温で撹拌した。それから、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込み。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラディエントを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製し、対応するアミド（１．４０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６−６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７３−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．４５（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１７４．６、１５８．３、１５７．５、１４２．９、１３５．９、１２６．４、１２２．７、１２０．０、１１５．４、１１５．２、１１４．３、７０．５、５５．４、５２．０、４９．０、４６．３、４５．６、４３．２、３６．０、３３．１、３２．４、２７．４、２４．６、２４．０、１５．６。
【０５２８】
（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの調製
アミド（０．７０ｇ、１．５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．０５８ｇ、１．５１ミリモル）を−７０℃で加えた。添加後、反応混合物を３時間、還流温度で加熱した。それから、混合物を０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）で反応停止した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出して精製し、遊離のアミン１７０（０．５８ｇ、８６％、＞９９．９％ｅｅ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　７．１２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ＡＢカルテット、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１−２．５４（ｍ、１５Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５８．０、１５７．５、１４２．７、１４２．２、１２７．３、１２２．６、１２０．０、１１５．４、１１３．３、７１．３、６９．４、５９．１、５６．６、５５．４、４７．０、３６．３、３２．０、３１．９、２７．０、２４．９、１６．３。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４５０（Ｍ＋Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３＋、計算値４５０）。
【０５２９】
実施例１４６
（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１９３】
2004509103.tif 000201
化合物１７１を、実施例１４５において概説される手順を使用して、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して調整した。化合物１７１のキラル純度は、キラルＨＰＬＣ解析を使用し、９８．４％ｅｅであった。
【０５３０】
実施例１４７
［２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ジメチルアミンの合成
【化１９４】
2004509103.tif 000202
エポキシド（１０．０ｇ）を封管内で２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液２００ｍＬに溶解した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。溶媒除去後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／メタノール、１：１）で精製した。アミノアルコール５．５６ｇを得た（ＬＲＭＳ２７３）。
【０５３１】
【化１９５】
2004509103.tif 000203
アミノアルコール（８．９５ｇ、３２．９ミリモル）を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。それから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．４６ｍＬ、２当量）およびメタンスルホニルクロリド（３．０６ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物に水２０ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後、粗残渣（１０．５ｇ）を、９０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。溶液に炭酸カリウム（２０．７ｇ、５当量）とα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（９．７２ｇ、２当量）を加え、そして混合物を一晩６０℃で撹拌した。混合物は水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒除去の後、シリカゲルフラッシュ・カラムクロマトグラフィによりジアステレオマーフェニルエーテルを得た。
【０５３２】
【化１９６】
2004509103.tif 000204
示されたジアステレオマー（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の撹拌を２０分間室温で継続した。溶媒を除去し、残渣を２時間真空で乾燥した。得られた油状生成物を、１．０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１５．２ｍｇ、１．２当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジン（２１．４、１．２当量）およびＨＯＢｔを加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０％のＮａＯＨ水溶液５ｍＬで停止した。有機層を５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）により、（＋／−）−１７３（２７ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＲＭＳ５０９。
【０５３３】
【化１９７】
2004509103.tif 000205
（＋／−）−１７３（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３ｍＬ溶液に、室温でＬｉＡｌＨ４（４ｍｇ）を加えた。混合物を２時間還流した。反応混合物は５ｍＬの水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）を行い、（＋／−）−１７４（１３ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＲＭＳ４９５。
【０５３４】
【化１９８】
2004509103.tif 000206
同じ手順を用いて、示されたジアステレオマー化合物（２５ｍｇ）を化合物（＋／−）−１７５（１０ｍｇ、ＬＲＭＳ４９５）に変換した。
【０５３５】
実施例１４８
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化１９９】
2004509103.tif 000207
ラセミ化合物の３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）、Ｒ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．４１ミリモル）、アミドカップリング剤ＢｒＯＰ（２２５ｍｇ、０．５８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ミリモル）を２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。同時に、ラセミ化合物の３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）、Ｓ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．４１ミリモル）、アミドカップリング剤ＢｒＯＰ（２２５ｍｇ、０．５８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ミリモル）を２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。各々の混合物を室温で、一晩保った。そして、１０ｍＬの水および１０ｍＬのエーテルで希釈した。各々において抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエント・カラムを使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行って、所望のアミド中間体を７５−８８％収率で得た。
【０５３６】
各々の中間体アミド混合物を０℃で５ｍＬのＴＨＦに溶解した、そして、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ、約７当量）を加えた。溶液を５分間、還流温度で加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを０．５ｍＬ、滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を各々に加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。こうして得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をキラル・テクノロジー社製のキラルパックＡＤ（商標）カラムを使用した分取ＨＰＬＣにより約０．１％のジエチルアミンを含む９９：１のヘキサンおよびイソプロピルアルコールの混合物で溶出して精製した。ジアステレオマーの各々の混合物はこの様にして分離し、アミンの組は各々の対応するアミド混合物（１７６、１７７、１７８および１７９）から、５０−６５％のトータル収率で得た。各々のジアステレオマーのデータ：ＭＳ４０８（Ｍ＋＋１）。各々の異性体のための１Ｈおよび１３Ｃ（ＤＥＰＴ）ＮＭＲデータは、指定した構造と整合していた。ＮＭＲによってジアステレオマーを区別する際の特定の判断材料としては、１Ｈスペクトルに表れる一対のダブレットの表れ方で、それは　＝３．０９ｐｐｍ（Ｊ＝１０Ｈｚ）、　＝２．８０ｐｐｍ（Ｊ＝１０Ｈｚ）以上、１つのジアステレオマー、および　＝２．９８ｐｐｍ（Ｊ＝７Ｈｚ）、　＝２．９１ｐｐｍ（Ｊ＝７Ｈｚ）以上、他のジアステレオマー。
【０５３７】
実施例１４９
１−（４−クロロ−フェノキシ）−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールの合成
【化２００】
2004509103.tif 000208
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−オキシラン（５０ｍｇ）および３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（７０ｍｇ、１．０当量）の４ｍＬメタノール溶液を封管中、１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、丸底フラスコに移されて、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、溶出液として１％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントを使用して精製した。９５ｍｇの１−（４−クロロ−フェノキシ）−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールを得た（７９％）。アミノアルコールジアステレオマーのこの混合物のデータ：ＭＳ４４４（Ｍ＋＋１）。
【０５３８】
実施例１５０
３−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドールの合成
【化２０１】
2004509103.tif 000209
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）、（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（７３ｍｇ、０．２１ミリモル）、アミドカップリング剤ＢｒＯＰ（１２３ｍｇ、０．３２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ミリモル）を、２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で一晩保った。そして、１０ｍＬの水および１０ｍＬのエーテルで希釈した。各々について抽出作業を行い、有機層の減圧濃縮およびＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエント・カラムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望のアミド中間体（７１ｍｇ、９０％）を得た。このアミドを０℃で５ｍＬのＴＨＦに溶解した。そして、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ、約８当量）を加えた。溶液を５分間、還流温度に加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを０．５ｍＬ、滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。こうして得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって１％水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントで精製した。５３ｍｇの３−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール１８０を得た（７７％）。この化合物のデータ：ＭＳ４０３（Ｍ＋＋１）。
【０５３９】
実施例１５１
１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−−ピペリジンの合成
【化２０２】
2004509103.tif 000210
（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸の代わりにビフェニル−４−イル−酢酸を使用すること以外は３−１−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル−）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドールを調製する際に前の実施例において使用された正確に同じ２つのステップ手順に従い、１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−３−（４−トリフロオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを、０．１９ミリモルの３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（１８１）から通しでの収率５４％で得た。本化合物のデータ：ＭＳ ４４０（Ｍ＋＋１）。
【０５４０】
実施例１５２
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノール］の合成
【化２０３】
2004509103.tif 000211
（Ｓ）−［３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル］の調製
（Ｓ）−３−スチリル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１１ｍｇ、１．２８ミリモル、５ｍＬＴＨＦ）溶液に、９−ボラビシクロノナンの０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液３．８６ｍＬを加えた。溶液を還流温度にして、それから３時間後、室温に冷却した。３０％の過酸化水素溶液２ｍＬおよびの３Ｍ　ＮａＯＨ溶液２ｍＬを滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望のアルコール中間体を得た（６９ｍｇ、８５％；ＭＳ３４０＝Ｍ＋＋１）。このアルコール（３５０ｍｇ、１．０３ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、デス・マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）１．１当量で処理した。室温で２時間後、イソプロパノール１ｍＬを加え、５分後に、１ＭのＮａＯＨ５ｍＬを加えた。２０分後、エーテル３０ｍＬおよび水３０ｍＬを混合物に加えた。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望の（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３３７ｍｇ、９７％；ＭＳ ３３８＝Ｍ＋＋１）を得た。
【０５４１】
（Ｓ）−［１−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−エタノン］の調製：
加圧水素化用の小容器で（Ｓ）−［３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル］（２６６ｍｇ、０．７９ミリモル）をメタノール２ｍＬに溶解した。５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えた。容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）の水素で満たし、２時間振盪した。容器を減圧し、濾過し、残渣を減圧濃縮して、所望の生成物（Ｓ）−［１−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−エタノン］（９７％；ＭＳ２０４＝Ｍ＋＋１）１５５ｍｇを得た。
【０５４２】
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノール］の調製
（Ｓ）−［１−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−エタノン］（１４２ｍｇ、０．７０ミリモル）および１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．７０ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アミドカップリング剤ＢｒＯＰ（１．０５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１ミリモル）で処理した。混合物を室温で、一晩保ち、その後水２０ｍＬおよびエーテル５０ｍＬで希釈した。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望のアミド中間体２−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニル−エタノン（２５４ｍｇ、９２％）を得た。このアミドを０℃でＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、そして、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（２４５ｍｇ）を加えた。溶液を、５分間還流温度まで加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ１．５ｍＬを滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、溶出液として１％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントを使用して精製した。２０５ｍｇの（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニル−エタノール］１８２を得た（８３％）。１Ｈおよび１３Ｃ　ＮＭＲデータは、指定した構造と合致していた。ジアステレオマーの混合物のこの化合物のデータ：ＭＳ３８４（Ｍ＋＋１）。
【０５４３】
実施例１５３
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン］の合成
【化２０４】
2004509103.tif 000212
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノール］（２９ｍｇ、０．０７５ミリモル）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、デス・マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）１．１当量で処理した。室温で２時間後、イソプロパノール０．５ｍＬを加え、５分後に、１ＭのＮａＯＨ１ｍＬを加えた。２０分後、エーテル３０ｍＬおよび水３０ｍＬを混合物に加えた。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、１％の水酸化アンモニウムを含むＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望の生成物（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン］１８３（１５ｍｇ、５３％）を得た。このケトンのデータ：ＭＳ３８２（Ｍ＋＋１）。
【０５４４】
実施例１５４
（Ｓ）−［１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）ピペリジン］の合成
【化２０５】
2004509103.tif 000213
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニル−エタノール］（３８ｍｇ、０．１００ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキサイドを加え（１１２ｍｇ、１．０ミリモル）、ついで大過剰の沃化メチル（約０．５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分後、水（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）を加えた。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、１％の水酸化アンモニウムを含むＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望の生成物１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチルメチル］−３−（２−メトキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン１８４（２８ｍｇ、７０％）を得た。この化合物のデータ：ＭＳ３９８（Ｍ＋＋１）。
【０５４５】
実施例１５５
（Ｓ）−［１−［１−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−プロパン−２−オール］の合成
【化２０６】
2004509103.tif 000214
（Ｓ）−［２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン］（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウム臭化物溶液（１ＭのＴＨＦ溶液０．２７ｍＬ、０．２７ミリモル）をシリンジを用いて加えた。３０分後、反応は１Ｍ　ＮａＨＳＯ４溶液を０．５ｍＬ加えることによって停止した。水（４ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）を加えた。抽出作業を行い、有機層を減圧濃縮し、１％の水酸化アンモニウムを含むＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望の生成物（Ｓ）−［１−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−２−フェニル−プロパン−２−オール］１８５（８ｍｇ、７５％）を得た。この化合物のデータ：ＭＳ３９８（Ｍ＋＋１）。
【０５４６】
実施例１５６
（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（２−フェニル−プロピル）−ピペリジンの合成
【化２０７】
2004509103.tif 000215
（Ｓ）−２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン（１２．７ｍｇ、０．０３２ミリモル）の１ｍＬＴＨＦ溶液を、室温で、メチレンウィッティヒ試薬の５当量で処理した。粗混合物を減圧濃縮し、そして、ジクロロメタンの最小量に溶解し、それから、この生成混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエントを溶出液として使用してシリカゲル・クロマトグラフィを行った。所望のオレフィンが得られ（１０．４ｍｇ、８２％）、加圧水素化用の小容器で直ちに１ｍＬのメタノールに溶解した。５％のパラジウム−炭素２０ｍｇを加えた。容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）の水素で満たし、６時間振盪した。容器を減圧し、濾過し、残渣を減圧濃縮して、所望の生成物１０．３ｍｇ（９９％）を得た。この未精製の生成物を０℃で１ｍＬのＴＨＦに溶解し、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍエーテル溶液０．３０ｍＬ、約１０当量）を加えた。溶液を５分間還流温度まで加熱し、０℃に冷却して、１ＭのＮａＯＨ０．５ｍＬを滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、溶出液として１％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントを使用して精製した。（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−３−（２−フェニル−プロピル）−ピペリジン１８６を得た（７．２ｍｇ、７２％）。この化合物のデータ：ＭＳ３８２（Ｍ＋＋１）。
【０５４７】
実施例１５７
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロヘキサノールの合成
【化２０８】
2004509103.tif 000216
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（１２２ｍｇ、０．４７ミリモル）、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（６７ｍｇ、０．４７ミリモル、）、アミドカップリング剤ＢｒＯＰ（２７４ｍｇ、０．７１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１８３ｍｇ、１．４１ミリモル）を、２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で一晩保った。そして、１０ｍＬの水および１０ｍＬのエーテルで希釈した。抽出作業を行い、有機層の減圧濃縮およびＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエント・カラムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望のアミド中間体４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロヘキサノン（１３６ｍｇ、７５％；ＭＳ３８４＝Ｍ＋＋１）を得た。
【０５４８】
このケトン（１０５ｍｇ、０．２７ミリモル）アミド混合物を０℃でＴＨＦ２ｍＬ溶解し、ｐ−Ｃｌ−フェニル臭化マグネシウム（１Ｍ溶液０．６８ｍＬ、２．５当量）をシリンジを用いて加えた。３０分後、１ＭのＮａＨＳＯ４溶液２ｍＬを加えた。そして、１５ｍＬの水および１５ｍＬのエーテルが続けて加えた。抽出作業を行い、有機層の減圧濃縮およびＥｔＯＡｃ−ヘキサングラディエント・カラムを用いたシリカゲル・クロマトグラフィを行い、所望のグリニャール・アダクト［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（８８ｍｇ、６５％；ＭＳ ４７８＝Ｍ＋１から水を引いた）を得た。この物質の一部（４１ｍｇ、０．０８３ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして過剰量の水素化アルミニウムリチウム（３１ｍｇ、約１０当量）を加えた。溶液を５分間、還流温度に加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを０．５ｍＬ、滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。こうして得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって１％水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントで精製した。１−（４−クロロ−フェニル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル ］−シクロヘキサノール１８７を得た（２８ｍｇ、７０％）。ＭＳ４８２（Ｍ＋＋１）、４６４（Ｍ＋＋１から水を引いた）。
【０５４９】
実施例１５８
４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキサノールの合成
【化２０９】
2004509103.tif 000217
４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロヘキサノン（２７ｍｇ、０．０７０ミリモル）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、そして、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（２７ｍｇ、約１０当量）を加えた。溶液を、５分間還流温度まで加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ０．５ｍＬを滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、溶出液として１％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントを使用して精製した。４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロヘキサノール１８８（１６ｍｇ、６１％）を得た。この化合物のデータ：ＭＳ３７２（Ｍ＋＋１）。
【０５５０】
実施例１５９
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジンの合成
【化２１０】
2004509103.tif 000218
実施例７２における手順に従い、１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて、５６ｍｇ（０．１９ミリモル）の［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンをアルキル化して、エーテルアダクトの［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−メタノン（３９ｍｇ、３９％）を生成した。この化合物の一部（２２ｍｇ、０．０４３ミリモル）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解し、過剰量の水素化アルミニウムリチウム（１６ｍｇ、約１０当量）加えた。溶液を５分間、還流温度で加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを０．５ｍＬ、滴下して加えて反応停止した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間室温で撹拌し、それから硫酸ナトリウムプラグを通して濾過した。こうして得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって１％水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルのヘキサン溶液のグラディエントで精製した。３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン１８９を得た（１２ｍｇ、５６％）。この化合物のデータ：ＭＳ ５０６（Ｍ＋＋１）。
【０５５１】
実施例１６０
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２１１】
2004509103.tif 000219
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（０．２２０ミリモル、５７ｍｇ）およびシクロヘキシル−ヒドロキシ・フェニル酢酸（１．２当量、０．２６４ミリモル、６２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、０℃でＢｒＯＰ（１．５当量、０．３３０ミリモル、３１４ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、０．６６０ミリモル、１１５　Ｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖めながら、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、５：１　ヘキサン−酢酸エチル）を行って精製し、無色の油状生成物１９０（４５ｍｇ、理論値１０５ｍｇ、４３％）を得た：Ｒｆ値０．４５（ＳｉＯ２、５：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４７６（Ｍ＋＋１、Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３ＮＯ３、計算値４７６）。
【０５５２】
実施例１６１
１−シクロヘキシル−１−フェニル−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化２１２】
2004509103.tif 000220
化合物１９０（０．０９５ミリモル、４５ｍｇ）のＴＨＦ（５００　Ｌ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（５．０当量、０．４７５ミリモル、１８ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、２５℃まで温度を戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。反応混合物をクロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、４：１　ヘキサン−酢酸エチル）を行って精製し、無色の油状生成物１９１（３４ｍｇ、理論値４４ｍｇ、７７％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４６２（Ｍ＋＋１、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ２、計算値４６２）。
【０５５３】
実施例１６２
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノールの合成；全てのジアステレオマーの分離
【化２１３】
2004509103.tif 000221
化合物１５５（０．２９３ミリモル、１３６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、０．８７９ミリモル、３３ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物ジアステレオマー（１９２、１９３、１９４および１９５）（１２０ｍｇ、理論値１３７ｍｇ、８８％）の混合物を得た：Ｒｆ値０．３５（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４６７（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４６７）。４種のジアステレオマーは、以下の手順を用いてキラルパックＡＤカラムにより分離した。混合物を、９０：１０のヘキサン（０．１％のジエチルアミン）およびイソプロパノールに９０ｍｇ／ｍＬの濃度となるよう、溶解した。化合物１９２（第１のピーク）および１９３（第４のピーク）を、９９％のヘキサン（０．１％ジエチルアミン）及び１％のイソプロパノール溶媒システムを使用することによって分離した。中間のピーク部分を集め、減圧濃縮し、それから９５％のヘキサン（０．１％ジエチルアミン）及び５％のイソプロパノールを使用して分離し、化合物１９４（第２のピーク）および１９５（第３のピーク）を得た。
【０５５４】
実施例１６３
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−３−（Ｒ）−フェネチル−ピペリジンの合成
【化２１４】
2004509103.tif 000222
化合物２３３（０．３７８ミリモル、１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液およびＣＨ３Ｉ（１ｍＬ）を、２５℃でｔＢｕＯＫ（５．０当量、１．８９ミリモル、２１２ｍｇ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌した。それから反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１　ヘキサン−アセトン）を行って精製し、無色の油状生成物１９６（１００ｍｇ、理論値１３５ｍｇ、７４％）を得た：Ｒｆ値０．４８（ＳｉＯ２、　ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ、計算値３５９）。
【０５５５】
実施例１６４
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（３（Ｒ）−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オールの合成
【化２１５】
2004509103.tif 000223
ピペリジンケトン（０．６９３ミリモル、２３７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、０℃でＣＨ３ＭｇＣｌ（３．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）（５．０当量、３．４７ミリモル、１．１６ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物は１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１　ヘキサン−アセトン）を行って精製し、無色の油状生成物１９７（２２０ｍｇ、理論値２４８ｍｇ、８９％）を得た：Ｒｆ値０．４４（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ、計算値３５９）。
【０５５６】
実施例１６５
３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２１６】
2004509103.tif 000224
ウィッティヒ塩（１．５当量、１２．０２ミリモル、６．２２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎＢｕＬｉ（１．５当量、２．５Ｍ、１２．０２ミリモル、４．８ｍＬ）で処理した。溶液を、３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。ピペリジン−３−カルバルデヒド（８．０１ミリモル、１．９８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を上記の反応混合物に−７８℃で加えた。反応系を１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１９：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物１９８（１．７９ｇ、理論値３．２５ｇ、５５％）を得た：Ｒｆ値０．４２（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４０６（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３、計算値４０６）。
【０５５７】
実施例１６６
３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジンの合成
【化２１７】
2004509103.tif 000225
化合物１９８（４．４２ミリモル、１．７９ｇ）のＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）およびＨ２（パー（Ｐａｒｒ）水添装置、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ））で処理した。反応系を、４時間振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去して、生成物１９９（１．２１ｇ、理論値１．２１ｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２７４（Ｍ＋＋１、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ、計算値２７４）。
【０５５８】
実施例１６７
１−（４−クロロ−フェニル−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの合成
【化２１８】
2004509103.tif 000226
化合物１９９（３．６６ミリモル、１．００ｇ）、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．０当量、３．６６ミリモル、８５５ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（８．０当量、２９．２８モル、１．７０ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、６：１　ヘキサン−アセトン）により、無色の油状生成物２００（４００ｍｇ、理論値１．５７ｇ、２５％）を得た：Ｒｆ値０．４９（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４２９（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２３ＣＦ３ＮＯ２、計算値４２９）。
【０５５９】
実施例１６８
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノールの合成
【化２１９】
2004509103.tif 000227
化合物２００（０．８２９ミリモル、３５３ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．５当量、１．２４ミリモル、４７ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、２：３　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０１（２００ｍｇ、理論値３５５ｍｇ、５６％）を得た：Ｒｆ値０．３６（ＳｉＯ２、２：３ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４２９）。
【０５６０】
実施例１６９
１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブタンカルボニトリルの合成
【化２２０】
2004509103.tif 000228
（４−トリフルオロメトキシ）−アセトフェニルニトリル（９．９４ミリモル、２．００ｇ）、ジブロモプロパン（１．１当量、１０．９３ミリモル、１．１ｍＬ）およびＮａＨ（６０％ｗｔ鉱油中）（２．５当量、２４．８５モル、１．００ｇ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）の溶液を、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、６．５：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０２（１．７７ｇ、理論値２．４２ｇ、７３％）を得た。
【０５６１】
実施例１７０
１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノンの合成
【化２２１】
2004509103.tif 000229
化合物２０２（４．１１ミリモル、１．００ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．０Ｍエーテル溶液）（３．０当量、１２．３３モル、４．２ｍＬ）で処理した。反応系を、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物は６ＭのＨＣｌで反応停止し、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、３０：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０３（０．９３９ｇ、理論値１．０６ｇ、８９％）を得た。
【０５６２】
実施例１７１
２−ブロモ−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノンの合成
【化２２２】
2004509103.tif 000230
化合物２０３（１．９４ミリモル、５００ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（３０％ＨＢｒ）（５０　Ｌ）で処理した。Ｂｒ２（１．９４ミリモル、１００　Ｌ）を、それから０℃でゆっくり加えた。反応混合物を５℃で１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、無色の油状生成物２０４（５００ｍｇ、理論値６５４ｍｇ、７６％）を得た。
【０５６３】
実施例１７２
１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２２３】
2004509103.tif 000231
３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（０．３５９ミリモル、９３ｍｇ）、化合物２０４（１．０当量、０．４３０ミリモル、１４５ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、２．５１モル、２９２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０５（１２６ｍｇ、理論値１８５ｍｇ、６８％）を得た：Ｒｆ値０．３４（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１６（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ６ＮＯ３、計算値５１６）。
【０５６４】
実施例１７３
１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化２２４】
2004509103.tif 000232
化合物２０５（０．２４４ミリモル、１２６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．５当量、０．３６６ミリモル、１４ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０６（１０７ｍｇ、理論値１２６ｍｇ、８５％）を得た：Ｒｆ値０．３３（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ３、計算値５１８）。
【０５６５】
実施例１７４
３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２２５】
2004509103.tif 000233
３−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（２．７８ミリモル、１．００ｇ）、４−トリフルオロメトキシ−フェノール（１．１当量、３．０６ミリモル、５４５ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量、３．０６ミリモル、２．７２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、６５℃まで加熱した。溶液を１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、６：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０７（２７７ｍｇ、理論値１．１４ｇ、２４％）を得た：Ｒｆ値０．３２（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋＋１、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４、計算値４１０）。
【０５６６】
実施例１７５
３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの合成
【化２２６】
2004509103.tif 000234
化合物２０７（０．６７７ミリモル、２７７ｍｇ）および３０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、２５℃でパー（Ｐａｒｒ）水添装置低圧反応容器に加えた。混合物を、水素吸収が収まるまで激しく振盪し（２時間）、６５ｐｓｉ（４４８．２ｋＰａ）の圧力下で反応した。触媒を、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、無色の油状生成物２０８（１２５ｍｇ、理論値１８６ｍｇ、６７％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２７６（Ｍ＋、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２、計算値２７６）。
【０５６７】
実施例１７６
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２２７】
2004509103.tif 000235
化合物２０８（０．３０１ミリモル、８３ｍｇ）、２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１．４当量、０．４１７ミリモル、１２０ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、２．１１モル、２４５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２０９（９８ｍｇ、理論値１４５ｍｇ、６８％）を得た：Ｒｆ値０．４６（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４８３（Ｍ＋＋１、Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ３、計算値４８３）。
【０５６８】
実施例１７７
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化２２８】
2004509103.tif 000236
化合物２０９（０．２０３ミリモル、９８ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．５当量、０．３０５ミリモル、１２ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２１０（９３ｍｇ、理論値９８ｍｇ、９５％）を得た：Ｒｆ値０．４２（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４８５（Ｍ＋＋１、Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ３、計算値４８５）。
【０５６９】
実施例１７８
２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノンの合成
【化２２９】
2004509103.tif 000237
化合物２０８（０．２３６ミリモル、６５ｍｇ）、化合物２０４（１．４当量、０．３２３ミリモル、１０９ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、１．６５モル、１９２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２１１（１０１ｍｇ、理論値１２５ｍｇ、８１％）を得た：Ｒｆ値０．５２（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５３２（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ６ＮＯ４、計算値５３２）。
【０５７０】
実施例１７９
２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノールの合成
【化２３０】
2004509103.tif 000238
化合物２１１（０．１９０ミリモル、１０１ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．５当量、０．２８５ミリモル、１１ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２１２（１０１ｍｇ、理論値１０１ｍｇ、９９％）を得た：Ｒｆ値０．４９（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５３５（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ４、計算値５３５）。
【０５７１】
実施例１８０
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３（Ｒ）−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−メチルアミンの合成
【化２３１】
2004509103.tif 000239
ピペリジン−フェニルケトン（０．４９３ミリモル、１６８ｍｇ）、ＣＨ３ＮＨ２（２．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）（４．０当量、１．９７ミリモル、１ｍＬ）、ＮａＣＮＢＨ３（４．０当量、１．９７ミリモル、１２３ｍｇ）の５％のＡｃＯＨ溶液をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に混ぜ、その溶液を４０℃で、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、９：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）を行って精製し、無色の油状生成物２１３（２８ｍｇ、理論値１７５ｍｇ、１６％）を得た：Ｒｆ値０．３５（ＳｉＯ２、　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３５８（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２、計算値３５８）。
【０５７２】
実施例１８１
Ｎ−１−カルボベンジルオキシ［３−Ｓ−（２’−アニリノ）カルボキシ］ピペリジンの合成
【化２３２】
2004509103.tif 000240
Ｓ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸（３．８０ミリモル、１．００ｇ）およびアニリン（１．１当量、４．１８ミリモル、３８１　Ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下、ＤＣＣ（１．５当量、５．７０ミリモル、１．１８ｇ）で処理した。反応混合物を、２５℃まで暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過してウレアを除去し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、白色発泡体の所望の生成物（１．２９ｇ、理論値１．２９、９９％）を得た：Ｒｆ値０．４５（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン−酢酸エチル）：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋＋１、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、計算値３３８）。
【０５７３】
実施例１８２
ピペリジン−３−Ｓ−カルボン酸フェニルアミドの合成
【化２３３】
2004509103.tif 000241
３−（Ｓ）−フェニルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８０モル、６０８ｍｇ）および３０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、２５℃でパー（Ｐａｒｒ）水添装置低圧反応容器に加えた。混合物を、水素吸収が収まるまで激しく振盪し（２時間）、５５ｐｓｉ（３７９．２ｋＰａ）の圧力下で反応した。触媒を、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、白色の発泡体のピペリジン−３−カルボン酸フェニルアミド（３６７ｍｇ、理論値３６７ｍｇ、９９％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２０５（Ｍ＋＋１、Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ、計算値２０５）。
【０５７４】
実施例１８３
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−Ｓ−カルボン酸フェニルアミドの合成
【化２３４】
2004509103.tif 000242
ピペリジン−３−カルボン酸フェニルアミド（１．８０ミリモル、３６７ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１．２当量、２．１６ミリモル、４５５ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、５．４０ミリモル、０．９４１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２　ｍＬの溶液を、０℃アルゴン雰囲気下で、ＢｒＯＰ（１．５当量、２．７０ミリモル、２．０７ｇ）で処理した。反応混合物を２５℃に暖めて１２時間撹拌した後、反応混合物は１０％のＨＣｌ水溶液で反応停止し、それから３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＭｇＳＯ４（固体）で乾燥した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、３５ｇカートリッジ、３：２　ヘキサン−酢酸エチル）により、白色発泡体の生成物２１４（６３２ｍｇ、理論値７１４ｍｇ、８９％）を得た：Ｒｆ値０．１７（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２、計算値３９７）。
【０５７５】
実施例１８４
｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−Ｓ−イルメチル｝−フェニルアミンの合成
【化２３５】
2004509103.tif 000243
化合物２１４（０．５０４ミリモル、２００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、１．５１ミリモル、５７ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、２５℃まで温度を戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。反応混合物をクロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、８：２　ヘキサン−酢酸エチル）を行って精製し、無色の油状生成物２１５（８８ｍｇ、理論値１８６ｍｇ、４７％）を得た：Ｒｆ値０．６１（ＳｉＯ２、　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３６９（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２、計算値３６９）。
【０５７６】
実施例１８５
｛１−［１−（４−クロロ−フェニル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−３−Ｓ−イルメチル］−メチル−フェニルアミンの合成
【化２３６】
2004509103.tif 000244
化合物２１５（０．２３８ミリモル、８８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（１．５当量、０．３５８ミリモル、２２４　Ｌ）で処理した。反応混合物を３０分間０℃に暖め、それから再び−７８℃に冷却した。ＣＨ３Ｉ（１．５当量、０．３５８ミリモル、２２　Ｌ）を加え、５分間０℃で撹拌した。反応はＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、６：１　ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、黄色の油状生成物２１６（３０ｍｇ、理論値９１ｍｇ、３３％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３８４（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２、計算値３８４）。
【０５７７】
実施例１８６
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オンの合成
【化２３７】
2004509103.tif 000245
化合物２０８（０．５７９ミリモル、１５０ｍｇ）、２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１．２当量、０．６９５ミリモル、１８２ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、４．０５モル、４７１ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２１７（３５ｍｇ、理論値２５５ｍｇ、１４％）を得た：Ｒｆ値０．３１（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４４１（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４４１）。
【０５７８】
実施例１８７
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オールの合成
【化２３８】
2004509103.tif 000246
化合物２１７（０．０６８ミリモル、３０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（４．０当量、０．２６４ミリモル、１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、１：１　ヘキサン−酢酸エチル）を行って精製し、無色の油状生成物２１８（９３ｍｇ、理論値９８ｍｇ、９５％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４４３（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４４３）。
【０５７９】
実施例１８８
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２３９】
2004509103.tif 000247
化合物２０８（１．９３ミリモル、５００ｍｇ）および（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（１．２当量、２．３２ミリモル、４７６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃でＢｒＯＰ（１．５当量、２．９０ミリモル、１．１３ｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、５．７９ミリモル、１．００ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に暖めながら、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２１９（６１７ｍｇ、理論値８６２ｍｇ、７２％）を得た：Ｒｆ値０．３３（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４４７（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３、計算値４４７）。
【０５８０】
実施例１８９
５−メトキシ−３−｛２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドールの合成
【化２４０】
2004509103.tif 000248
化合物２１９（０．３４３ミリモル、１５３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、１．０２８ミリモル、３９ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、２５℃まで温度を戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。反応混合物をクロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、９：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製し、無色の油状生成物２２０（１２８ｍｇ、理論値１４８ｍｇ、８６％）を得た：Ｒｆ値０．１６（ＳｉＯ２、９：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２、計算値４３３）。
【０５８１】
実施例１９０
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２４１】
2004509103.tif 000249
化合物２０８（０．１９７ミリモル、５１ｍｇ）、２−クロロ−１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０当量、０．１９７ミリモル、４５ｍｇ）、およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、１．３８モル、１６０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２１（５３ｍｇ、理論値８９ｍｇ、６０％）を得た：Ｒｆ値０．３４（ＳｉＯ２、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ２、計算値４５１）。
【０５８２】
実施例１９１
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化２４２】
2004509103.tif 000250
化合物２２１（０．１１８ミリモル、５３ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、０．３５４ミリモル、１３ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２２（２３ｍｇ、理論値５３ｍｇ、４３％）を得た：Ｒｆ値０．３３（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４５４（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ２、計算値４５４）。
【０５８３】
実施例１９２
１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ−Ｒ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２４３】
2004509103.tif 000251
化合物７４（０．６８３ミリモル、１７７ｍｇ）、２−ブロモ−１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル０−シクロブチル）−エタノン（１．０当量、０．６８３ミリモル、２００ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、４．７８モル、５６０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２３（１９３ｍｇ、理論値３５２ｍｇ、５５％）を得た：Ｒｆ値０．５５（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１６（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ６ＮＯ３、計算値５１６）。
【０５８４】
実施例１９３
１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成；ジアステレオマーの調製
【化２４４】
2004509103.tif 000252
化合物２２３（０．３７４ミリモル、１９３ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、１．１２ミリモル、４２ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２４および２２５（１７４ｍｇ、理論値１９４ｍｇ、９０％）を得た：Ｒｆ値０．４８（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ３、計算値５１８）。２種のジアステレオマーを、それからキラルセルＯＤカラムで分離した：化合物２２４および２２５を８５ｍｇ／ｍＬの濃度でヘキサンに溶解し；そして、化合物を９９．５％のヘキサンおよび０．５％のイソプロパノール溶媒システムを使用して分離し、化合物２２４（第１ピーク）および２２５（第２ピーク）を得た。
【０５８５】
実施例１９４
１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ−３Ｓ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２４５】
2004509103.tif 000253
３（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（０．６８３ミリモル、１７７ｍｇ）、２−ブロモ−１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル０−シクロブチル）−エタノン（１．０当量、０．６８３ミリモル、２００ｍｇ）およびＫＦ（セライト上、５０重量％）（７．０当量、４．７８モル、５５６ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。それから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２６（１６０ｍｇ、理論値３５２ｍｇ、４５％）を得た：Ｒｆ値０．５５（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１６（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ６ＮＯ３、計算値５１６）。
【０５８６】
実施例１９５
１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの合成
【化２４６】
2004509103.tif 000254
化合物２２６（０．３７４ミリモル、１９３ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＢＨ４（３．０当量、１．１２ミリモル、４２ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物はｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、無色の油状生成物２２７および２２８（１４０ｍｇ、理論値１６０ｍｇ、８８％）を得た：Ｒｆ値０．４８（ＳｉＯ２、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ３、計算値５１８）。２種のジアステレオマーを、キラルセルＯＤカラムにて分離した：化合物２２７および２２８を７０ｍｇ／ｍＬの濃度で、ヘキサンに溶解した；そして、化合物を９９．５％のヘキサンおよび０．５％のイソプロパノール溶媒システムを使用して分離し、化合物２２７（第１ピーク）および２２８（第２ピーク）を得た。
【０５８７】
実施例１９６
（３−アジドメチル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メタノンの合成
【化２４７】
2004509103.tif 000255
メタンスルホン酸の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピペリジン−３−イルメチルエステル（２．４６ミリモル、９５０ｍｇ）およびＮａＮ３（１０当量、２４．６ミリモル、１．６０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、４８時間７０℃に加熱した。反応混合物はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、２：１　ヘキサン−酢酸エチル）により、淡黄色の油状生成物２２９（７２５ｍｇ、理論値８１９ｍｇ、８９％）を得た：Ｒｆ値０．６８（ＳｉＯ２、１：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ、計算値３３３）。
【０５８８】
実施例１９７
Ｃ−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチルアミンの合成
【化２４８】
2004509103.tif 000256
化合物２２９（０．２２５ミリモル、７５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、０．６７６ミリモル、２６ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、２回ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去して、無色の油状生成物２３０（５７ｍｇ、理論値６６ｍｇ、８６％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２９３（Ｍ＋＋１、Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２、計算値２９３）。
【０５８９】
実施例１９８
２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（２−−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノールの合成
【化２４９】
2004509103.tif 000257
２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（示されないケトン）を、化合物２３１（１５０ｍｇ、０．６３８ミリモル）、ＫＦ−セライト（セライト上、５０重量％；５２０ｍｇ、０．６３８ミリモル）及び２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１５２ｍｇ、０．６３８ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を使用して、実施例１３８において概説される手順に従って調製した；収量：７１ｍｇ；ＭＳ＋（４３７）。
【０５９０】
２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール（２３２）を、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５３ミリモル）および２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１００ｍｇ、０．２２７ミリモル）のメタノール（１．６ｍＬ）溶液を使用して、実施例１３８において概説される手順に従って調製した；ＭＳ＋（４４０）。
【０５９１】
実施例１９９
１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノールの個々の立体異性体の合成
【化２５０】
2004509103.tif 000258
２−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−エタノンの不整還元反応に使用された同じ手順（実施例１２７参照）に従って、２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−エタノンの５００ｍｇサンプルを、Ｓ−２−メチルＣＢＳ−オキサアザボロリジンまたはＲ−２−メチルＣＢＳ−オキサアザボロリジンの存在下、ボラン−硫化ジメチルと反応して還元し、鏡像異性的に濃縮されたアルコールとした。２−クロロ−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）シクロブチル］−エタノールの各々の異性体を、約７０％の収率で、またキラルＨＰＬＣ解析に基づき約９０％ｅｅで得た。各々のクロロアルコール２４０ｍｇを、炭酸セシウム１．１当量の５ｍＬのＴＨＦ溶液を使用して、３時間、５０℃で、対応するエポキシドに変換した。２０ｍＬの水で希釈し、３０ｍＬのエーテルを加え、各々の例で抽出作業を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィを行って、各々の所望のエポキシド（１７６ｍｇおよび１８４ｍｇ、８６％および９０％の収率）を得た。
【０５９２】
【化２５１】
2004509103.tif 000259
Ｒ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン５０ｍｇおよびＲ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン６３ｍｇの４ｍＬメタノール溶液を、封管内で１６時間、１００℃で加熱した後、室温に冷却し、丸底フラスコへ移し、減圧濃縮した。粗残渣を、キラル・テクノロジー社のキラルパックＡＤ（商標）カラムを使用して、分取ＨＰＬＣによって分離し、約０．１％のジエチルアミンを含む、９８：２のヘキサンおよびイソプロピルアルコール混合物で希釈した。１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（２３６）のＲ，Ｒ’の異性体４３ｍｇを得た（３８％）。
【０５９３】
同様の方法で、Ｒ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン５０ｍｇおよびＳ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン６３ｍｇから、１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（２３４）のＳ，Ｒ’異性体（３５％）を得、Ｓ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン５０ｍｇおよびＲ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン６３ｍｇから、１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（２３５）のＲ，Ｓ’の異性体（４０％）を得、Ｓ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−オキシラン５０ｍｇおよびＳ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン６３ｍｇから、１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（２３７）のＳ，Ｓ’異性体（４１％）を得た。各々の異性体の１Ｈおよび１３Ｃ（ＤＥＰＴ）ＮＭＲデータは、指定した構造と合致していた。各々のジアステレオマーのデータ：ＭＳ４６４（Ｍ＋＋１）。
【０５９４】
実施例２００
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（３（Ｓ）−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オールの合成
【化２５２】
2004509103.tif 000260
（Ｓ）−ピペリジン−ケトン（０．２９２ミリモル、１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、０℃でＣＨ３ＭｇＣｌ（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）（１．５当量、０．４４ミリモル、０．４４ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物は１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２　１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１ｍｍ、３：１　ヘキサン−アセトン）を行って精製し、無色油状の所望の生成物（４０ｍｇ、３８％）を得た：Ｒｆ値０．４４（ＳｉＯ２、　ヘキサン−アセトン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ、計算値３５９）。
【０５９５】
実施例２０１
Ｒ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸のベンジルエステルの合成
【化２５３】
2004509103.tif 000261
（−）−２−ピロリジンメタノール（２０ミリモル、２．０ｇ）、ＣｂｚＣｌ（２．０当量、４０ミリモル、６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量、３０ミリモル、４．１ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（６６ｍＬ）の０℃の溶液を、２５℃まで暖め、１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄し、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４０（３．７４ｇ、理論値４．７１ｇ、７９％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２３６（Ｍ＋＋１、Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３、計算値２３６）。
【０５９６】
実施例２０２
Ｓ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２５４】
2004509103.tif 000262
（−）−２−ピロリジンメタノール（２０ミリモル、２．０ｇ）、ＣｂｚＣｌ（２．０当量、４０ミリモル、６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量、３０ミリモル、４．１ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（６６ｍＬ）の０℃の溶液を、２５℃まで暖め、１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄し、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４１（４．３８ｇ、理論値４．７１ｇ、９３％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２３６（Ｍ＋＋１、Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３、計算値２３６）。
【０５９７】
実施例２０３
Ｒ−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２５５】
2004509103.tif 000263
化合物２４０（４．２ミリモル、１．０ｇ）、ＭｓＣｌ（１．５当量、６．４ミリモル、０．５ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５当量、６．４ミリモル、１．１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）の０℃の溶液を、２５℃に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４２を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋＋１、Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓ、計算値３１４）。
【０５９８】
実施例２０４
Ｓ−３−メタンスルフォニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２５６】
2004509103.tif 000264
化合物２４１（４．２ミリモル、１．０ｇ）、ＭｓＣｌ（１．５当量、６．４ミリモル、０．５ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５当量、６．４ミリモル、１．１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）の０℃の溶液を、２５℃に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４３を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋＋１、Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓ、計算値３１４）。
【０５９９】
実施例２０５
Ｒ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２５７】
2004509103.tif 000265
化合物２４２（３．８ミリモル、１．２ｇ）、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（１．５当量、５．７ミリモル、０．９ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０当量、７．６ミリモル、２．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）溶液を、９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４４（０．７６２ｇ、理論値１．４４ｇ、５３％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋＋１、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３、計算値３８０）。
【０６００】
実施例２０６
Ｓ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２５８】
2004509103.tif 000266
化合物２４３（３．８ミリモル、１．２ｇ）、　−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（１．５当量、５．７ミリモル、０．９ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０当量、７．６ミリモル、２．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）溶液を、９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、９：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４５（０．４２１ｇ、理論値１．４４ｇ、２９％）を得た：ＬＲＭＳ 　ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋＋１、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３、計算値３８０）。
【０６０１】
実施例２０７
Ｒ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの合成
【化２５９】
2004509103.tif 000267
化合物２４４（１．３ミリモル、４８６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１３ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（８１ｍｇ）およびＨ２（水素バルーン）で処理した。反応系を、５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物２４６（３１９ｍｇ、理論値３１９ｍｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２４６（Ｍ＋＋１、Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ、計算値２４６）。
【０６０２】
実施例２０８
Ｓ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの合成
【化２６０】
2004509103.tif 000268
化合物２４５（１．１ミリモル、４２１ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１１ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）およびＨ２（水素バルーン）で処理した。反応系を、５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物２４７（２７０ｍｇ、理論値２７０ｍｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２４６（Ｍ＋＋１、Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ、計算値２４６）。
【０６０３】
実施例２０９
Ｒ−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノンの合成
【化２６１】
2004509103.tif 000269
化合物２４６（１．３ミリモル、３１０ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１．５当量、１．９ミリモル、４００ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、４．０ミリモル、０．７ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２　ｍＬの溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃でＰｙＢｒｏＰ（１．５当量、１．９ミリモル、８９０ｍｇ）で処理した。２５℃に暖めた後、１２時間撹拌し、反応混合物は１０％のＨＣｌ水溶液で反応停止し、それからＥｔＯＡｃで３回（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４８（４０６ｍｇ、理論値５６９ｍｇ、７１％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４３９）。
【０６０４】
実施例２１０
Ｓ−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（４−−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノンの合成
【化２６２】
2004509103.tif 000270
化合物２４７（１．１ミリモル、２８０ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（１．５当量、１．７ミリモル、３５８ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、３．４ミリモル、０．６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２　ｍＬの溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃でＰｙＢｒｏＰ（１．５当量、１．７ミリモル、７９２ｍｇ）で処理した。２５℃に暖めた後、１２時間撹拌し、反応混合物は１０％のＨＣｌ水溶液で反応停止し、それからＥｔＯＡｃで３回（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２４９（２３０ｍｇ、理論値４８２ｍｇ、４８％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２、計算値４３９）。
【０６０５】
実施例２１１
Ｒ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピロリジンの合成
【化２６３】
2004509103.tif 000271
化合物２４８（０．２３ミリモル、１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を２５℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、０．６９ミリモル、２６ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去して、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状生成物２５０（６５ｍｇ、理論値９７ｍｇ、６７％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４２５）。
【０６０６】
実施例２１２
Ｓ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチルメチル ］−ピロリジンの合成
【化２６４】
2004509103.tif 000272
化合物２４９（０．２３ミリモル、１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を２５℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、０．６９ミリモル、２６ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去して、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、３：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状生成物２５１（７３ｍｇ、理論値９７ｍｇ、７５％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４２５（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ、計算値４２５）。
【０６０７】
実施例２１３
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（３−Ｓ−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−Ｓ−エタノールの合成
【化２６５】
2004509103.tif 000273
アミン（１．２当量、１．５８ミリモル、３００ｍｇ）およびエポキシド（１．３２ミリモル、２７５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏで反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２５２（４３９ｍｇ、理論値５２５ｍｇ、８４％）を得た：Ｒｆ値０．４２（ＳｉＯ２、　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３９９（Ｍ＋＋１、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮＯ、計算値３９９）。
【０６０８】
実施例２１４
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（３−Ｒ−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−Ｒ−エタノールの合成
【化２６６】
2004509103.tif 000274
（Ｒ）−３−フェネチルピペリジン（１．０当量、２．１４ミリモル、４０５ｍｇ）、アルコール（２．１４ミリモル、６１９ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量、３．２１ミリモル、４４４ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を圧力管内に密封し、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物はＨ２Ｏで反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４５％））により、無色の油状生成物２５３（８５２ｍｇ、理論値７６０ｍｇ、８９％）を得た：Ｒｆ値０．３８（ＳｉＯ２、ヘキサン−酢酸エチル（４５％））；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３９９（Ｍ＋＋１、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮＯ、計算値３９９）。
【０６０９】
実施例２１５
Ｒ−（３−アジドメチル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メタノンの合成
【化２６７】
2004509103.tif 000275
メシラート（２．２９ミリモル、８８４ｍｇ）およびＮａＮ３（１０当量、２２．９ミリモル、１．４９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、それからＥｔＯＡｃ（２　５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去して、淡黄色の油状生成物２５４（７６２ｍｇ、理論値６５０ｍｇ、８５％）を得た：Ｒｆ値０．６８（ＳｉＯ２、１：１　ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ、計算値３３３）。
【０６１０】
実施例２１６
Ｃ−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−ピペリジン−３−Ｒ−イル｝−メチルアミンの合成
【化２６８】
2004509103.tif 000276
化合物２５４（０．４５１ミリモル、１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、１．３５ミリモル、５１ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、６０℃まで温度を戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、２回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去して、無色の油状生成物２５５を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　２９３（Ｍ＋＋１、Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２、計算値２９３）。
【０６１１】
実施例２１７
３−ヨードメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２６９】
2004509103.tif 000277
トリフェニルホスフィン（１．５当量、３０ミリモル、７．８７ｇ）およびイミダゾール（１．５当量、３０ミリモル、２．０５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を０℃で、Ｉ２（１．５当量、３０ミリモル、７．６１ｇ）で処理した。５分後、アルコール（２０ミリモル、５．００ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応系を１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物は１０％のＨＣｌ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機分をＨ２Ｏで洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、７：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状生成物の所望の化合物（５．９０ｇ、理論値７．１８ｇ、８２％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３６０（Ｍ＋＋１、Ｃ１４Ｈ１８ＩＮＯ２、計算値３６０）。
【０６１２】
実施例２１８
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【化２７０】
2004509103.tif 000278
アミン（１．９３ミリモル、５００ｍｇ）モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステル（１．１当量、２．１２ミリモル、４９０ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０当量、５．７９ミリモル、１．００ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下、ＢｒＯＰ（１．５当量、２．９０ミリモル、１．１３ｇ）で処理した。２５℃に暖め、１２時間撹拌した後、反応混合物は１０％のＨＣｌ水溶液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物の所望の化合物（６３２ｍｇ、理論値９１２ｍｇ、６９％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４７４（Ｍ＋＋１、Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５、計算値４７４）。
【０６１３】
実施例２１９
モルホリン−２−イル−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【化２７１】
2004509103.tif 000279
アミド（１．９３ミリモル、５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２　ｍＬ溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。１時間の撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を、それからＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去し、無色の油状生成物２５６（７４ｍｇ、理論値７４ｍｇ、定量的）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋＋１、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３、計算値３７３）。
【０６１４】
実施例２２０
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化２７２】
2004509103.tif 000280
アミド（０．８４９ミリモル、３１６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（３．０当量、２．５５ミリモル、９７ｍｇ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、６０℃まで温度を戻した。反応混合物をそれから０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液で反応停止し、２回ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、２．５５ミリモル、３５２ｍｇ）およびＣｂｚＣｌ（１．５当量、１．２７ミリモル、１８２　Ｌ）で処理した。反応混合物はＨ２Ｏで反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機分を、ＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、２５ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（１０％））を行って精製し、無色の油状生成物の所望の化合物（１６６ｍｇ、理論値４１８ｍｇ、４０％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４９４（Ｍ＋＋１、Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４、計算値４９４）。
【０６１５】
実施例２２１
２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］モルホリンの合成
【化２７３】
2004509103.tif 000281
アミン（０．３３７ミリモル、１６６ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液を、３０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）およびＨ２（水素バルーン）で処理した。反応系を、５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去して、無色の油状生成物２５７（１１４ｍｇ、理論値１２１ｍｇ、９４％）を得た：ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１、Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２、計算値３５９）。
【０６１６】
実施例２２２
４−（４−クロロ−フェニル−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−モルホリンの合成
【化２７４】
2004509103.tif 000282
アミン（０．３１８ミリモル、１１４ｍｇ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１．０当量、０．３１８ミリモル、６１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４．０モル％、０．０１２７ミリモル、８ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（１．４当量、０．４４５ミリモル、４３ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下に、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（２．０モル％、０．００６３６ミリモル、６ｍｇ）で処理した。反応系を、１２時間７０℃まで加熱した。反応混合物はｐＨ７の緩衝液で反応停止し、３回ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、それからＮａＣｌ（飽和溶液）およびＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥した。溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィ（イスコ社製コンビ・フラッシュ、１０ｇカートリッジ、１：１　ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、無色の油状生成物２５８（１００ｍｇ、理論値１４９ｍｇ、６７％）を得た：Ｒｆ値０．３７（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン−酢酸エチル）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋＋１、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２、計算値４７０）。
【０６１７】
実施例２２３
ラットにおける自然歩行活動
化合物１２４及び１２６のラットの自然歩行活動に対する影響をＳｉｌｖｅｒｍａｎ（Ｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｉｎ ”Ａｎｉｍａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ”， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ ｅｄｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ｐ． ７９−９２， １９７８）等及びＢｏｉｓｓｉｅｒ（Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １９６５， １５８， ２１２．）等により概説される方法にしたがって判定した。
【０６１８】
試験化合物及び試験化合物の賦形剤を雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０）に単回腹腔内投与した。投与の１、３、５、８及び２４時間後にラットを光強度を低くした（最大５０ルクス）室内で３０×３０ｃｍのプラスチック箱に入れた。ビデオ画像アナライザーにより２０分間歩行活動を観測した。ビデオカメラで録画された画像をデジタル化し、デジタル画像スポットの重心の変位をトラッキングして解析した。スポットの重心の変位速度が４．２６ｃｍ／秒未満である場合を運動停止状態とみなした。この速度が４．２６〜６．７５ｃｍ／秒の間である場合を小さな運動とみなした。この速度が６．７５ｃｍ／秒を上回る場合と大きな運動とみなした。敏速及び緩慢な運動の回数、距離、及び持続時間、活動停止の回数及び持続時間、ならびに排泄の回数を測定した。
【０６１９】
結果
化合物１２６及び１２４を１０ｍｇ／ｋｇにて投与した場合、試験を行ったすべての場合において、コントロール動物と比較して歩行活動の大幅な増加が見られた。
【０６２０】
【表１２】
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【表１３】
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援用文献
本明細書中に引用するすべての特許ならびに刊行物をここに援用するものである。
【０６２１】
均等物
通常の実験手法以上のものを用いることなくここに述べた発明の特定の実施形態の多くの均等物が実施可能である点は当業者であれば了承もしくは想到されるところであるが、こうした均等物は特許請求の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１２４の原子団の絶対的空間配置の基礎をなすＯＲＴＥＰ描図。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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