(57)【要約】本発明は、医化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるピラゾール化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。これらの化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患を処置するために有用である。式（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、ｎおよびＱは、明細書中に記載されるとおりである）を有する、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物が本明細書中に記載される。この化合物は、プロテインキナーゼインヒビターによって軽減される哺乳動物における疾患（特に、癌、炎症障害、再狭窄、および心臓血管疾患のような疾患）を処置するのに有用である。
2004538266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004538266.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、ここで：
Ｔは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＮＲ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＲＳＯ２−、または−ＮＨＮＨＳＯ２−から選択され；
ｎは、０または１であり；
各Ｒは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ、−ＯＨ、または−Ｒから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）２、または−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｒ、Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｙＲ４、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ６は、この窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｗＯＲ６、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ３）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ６から選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４から選択される、化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2004538266.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、Ｒ、Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；そして
（ｅ）Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された群であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、Ｒ、Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；そして
（ｅ）Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり、ここでＲ７は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして
（ｄ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化３】
2004538266.tif 000023
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；そして
（ｂ）Ｒ４は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、またはカルボシクリル環である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニルもしくはピリジル環である、
化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下：
【化４】
2004538266.tif 000024
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＲまたはＯＲ６であり、そしてＲ７は、Ｒ６またはＯＲ６である、
からなる群から選択される１以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである、化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化５】
2004538266.tif 000025
2004538266.tif 000026
2004538266.tif 000027
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化６】
2004538266.tif 000028
2004538266.tif 000029
2004538266.tif 000030
2004538266.tif 000031
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化７】
2004538266.tif 000032
2004538266.tif 000033
2004538266.tif 000034
2004538266.tif 000035
2004538266.tif 000036
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１５】
ＥＲＫキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、該組成物は、以下：抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤をさらに含有する、組成物。
【請求項１７】
生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１５に記載の組成物
とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
患者においてＥＲＫ媒介性疾患またはＥＲＫ媒介性状態の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項１５に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学免疫状態、またはＣＮＳ障害の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項１５に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
癌を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
胸部；卵巣；頸部；前立腺；精巣、尿生殖器道；食道；喉頭、神経膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆汁通路；腎臓癌；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル；口腔前庭および咽頭（口腔（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；または白血病から選択される癌を処置または予防するために使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
再狭窄、心臓肥大、動脈硬化、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性または低酸素症から選択される神経変性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１９に記載の方法であって、該方法は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで：
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤は、単一投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数投薬形態の一部として該組成物と別々に投与される、
方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物および移植可能デバイスをコーティングするのに適しているキャリアを含む、該移植可能デバイスをコーティングするための組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物でコーティングされた移植可能デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００１年４月２７日に出願された米国仮特許出願６０／２８７，０３９（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるピラゾール化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。これらの化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）およびｐ３８キナーゼが挙げられる。ＪＮＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼは、プロ炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して、そして熱ショック、高浸透圧、紫外線照射、リポ多糖類およびタンパク質合成のインヒビターのような細胞性ストレスによって、活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７６，１０２５；Ｈａｎら，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら，１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３とＴｙｒ１８５との両方が上流のＭＡＰキナーゼキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化される場合に最大の活性を達成する、広範に分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８）。活性化の際に、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質（プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７）、ならびにＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）のような転写因子が挙げられる）をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的に発癌性のタンパク質からのシグナルの中継を補助し得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において、役割を果たすことが示され（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告された（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリンによって刺激される気道平滑筋細胞の増殖に関与し、喘息におけるこれらのキナーゼの役割が示唆された（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
置換ピラゾール誘導体は、ｐ３８インヒビターとして記載されている（ＷＯ９８／５２９４１）。しかし、ＥＲＫ活性化に関連する種々の状態を治療するのに有用な、新しい治療処置を開発するという、高度で未開発の医学的必要性が存在する。これらの状態の多くについて、現在利用可能な処置オプションは、不適切である。従って、プロテインキナーゼの新しくかつ有効なインヒビター（プロテインキナーゼ活性化に関連する種々の状態を処置するのに有用なＥＲＫインヒビターを含む）に大きな目的がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター、特にＥＲＫのインヒビターとして有用な化合物およびその組成物を提供する。これらの化合物は、ＥＲＫ２を含むプロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置または予防のために、単独でかまたは他の治療的薬剤もしくは予防薬剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症剤）と組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ＥＲＫ２の活性部位に結合し、そして酵素の活性を阻害し得る。
【０００７】
プロテインキナーゼインヒビターである化合物を提供することが、本発明の主要な目的であり、この化合物は式Ｉ：
【０００８】
【化８】
2004538266.tif 000003
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、ここで：
Ｔは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＮＲ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＲＳＯ２−、または−ＮＨＮＨＳＯ２−から選択され；
ｎは、０または１であり；
各Ｒは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ、−ＯＨ、または−Ｒから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）２、または−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｒ、−Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｙＲ４、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ６は、この窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｗＯＲ６、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ３）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ６から選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４から選択される。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、本発明のプロテインキナーゼインヒビターを含む薬学的組成物を提供することである。好ましい実施形態において、このプロテインキナーゼインヒビターは、ＥＲＫ２を阻害する。これらの組成物は、種々のプロテインキナーゼ媒介性障害（例えば、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心筋疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー障害、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患）を処置または予防するための方法において利用され得る。上記の方法の各々もまた、本発明の一部である。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および組成物を作製する方法を提供することである。
【００１１】
（発明の説明）
本発明は、式Ｉの化合物に関する。従って、現在、本発明の化合物およびその組成物は、プロテインキナーゼインヒビター、特にＥＲＫ２のインヒビターとして有効であることが見出されている。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、この基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他に依存しない。また、置換基または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な配置になる場合にのみ許容できる。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定な配置」または「化学的に可能および安定」は、化合物に、当該分野で公知の本発明の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分に安定性を与える化合物構造をいう。典型的には、このような化合物は、４０℃以下の温度、湿度の非存在下または他の化学的反応条件で、少なくとも１週間安定である。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これらは、芳香族（本明細書中では、「炭素環」または「シクロアルキル」ともいわれる）ではなく、この分子の残りの部分への単一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００１６】
１個以上のハロゲン原子により置換され得る場合、用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」とは、場合によって、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１７】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。また、用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例としては、酸素、硫黄または窒素より選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００１８】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式炭素環式環系、二環式炭素環式環系および三環式炭素環式環系をいい、そしてこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、５個〜１４個の環のメンバー（そのうち１つ以上の環のメンバーは、ヘテロ原子である）を有する非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味し、ここでこの系における各々の環は、３〜８個の環のメンバーを含む。
【００２０】
単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで：１）この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり；２）この系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含み；そして３）この系における各々の環は、３個〜７個の環のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
【００２１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ３−；−Ｒ８；−ＯＲ８；−ＳＲ８；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護ＯＨ（例えば；アシルオキシ）；フェニル（Ｐｈ）；Ｒ８で置換されたＰｈ；−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ８で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；−ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ８で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ８で置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ８）２；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８；−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８；−ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８；−ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；−ＮＲ８ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８；−ＣＯ２Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ８；−ＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２；−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）２；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８；−（ＣＨ２）ｙＲ８；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ８；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ８；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖｚ−Ｒ８）（Ｒ８）から選択され、ここで、各Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、非置換の５〜１０員環のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；ｚは０〜１であり；そしてＶはリンカー基である。Ｒ８がＣ１−６脂肪族である場合、Ｒ８は、１つ以上の以下の置換基で置換され得る：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ハロゲン、−Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１−４脂肪族）；ここで、各（Ｃ１−４脂肪族）は
不飽和である。
【００２２】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ９、＝ＮＮ（Ｒ９）２、＝Ｎ−、ＯＲ９、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ９から選択され、ここで、各Ｒ９は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。Ｒ９が、Ｃ１−６脂肪族である場合、Ｒ９は、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、またはＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換され得る。
【００２３】
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１０）２、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または５員〜６員の不飽和へテロアリール環もしくは複素環式環から選択される。Ｒ１０がＣ１−６脂肪族基またはフェニル環である場合、Ｒ１０は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１−４脂肪族）（ここで、各Ｃ１−４脂肪族は、不飽和である）から選択される１以上の置換基で置換され得る。
【００２４】
用語「リンカー基」または「リンカー」とは、化合物の２個の部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｒ＊）２−、−Ｃ（Ｏ）−、またはアルキデリン鎖を含む。アルキデリン鎖は、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６炭素鎖であり、この炭素鎖は、必要に応じて置換され、ここでこの鎖の２つの非隣接飽和炭素は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ＊ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−、または−ＮＲ＊ＳＯ２−によって必要に応じて置換され；ここで、Ｒ＊は、水素または脂肪族から選択される。アルキデリン鎖上の任意の置換基は、脂肪基についての上記のとおりである。
【００２５】
Ｑは、ピラゾール環の二級アミンとＲ２とを接続する。Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣＯ２−のようなカルボニル含有部分、または−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−のようなスルホニル含有部分である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のリジン５４と水素結合を形成する。ＱがＮＨ含有部分（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−）である場合、ＮＨ−基は、ＥＲＫ結合部位中のアスパラギン酸残基１６７と水素結合を形成する。Ｑが疎水性基（例えば、アルキル鎖、−Ｏ−、または−Ｓ−）である場合、Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００２６】
Ｒ２は、ＥＲＫの結合部位内で、特に、リジン５４およびアスパラギン酸１６７の側鎖炭素との疎水性相互作用を形成する。Ｒ２はまた、アミノ酸残基３３〜３８から構成されるグリシンリッチループ内との疎水性相互作用を形成し得る。Ｒ２が置換される場合、この置換基は、結合部位内でさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性を増強し得る。例えば、Ｒ２上の置換基が水素結合供与体または水素結合受容体である場合、この置換基は、結合部位内に存在する、酵素結合水分子と水素結合を形成する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、Ｔは、存在する場合、ピラゾール環をＲ１と接続する。Ｔは、ＥＲＫ結合部位内にさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｔが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨＣＯ２−のようなカルボニル含有部分、または−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−のようなスルホニル含有部分である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のグルタミン１０５のＮＨと水素結合を形成する。ＴがＮＨ含有（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−）である場合、このＮＨ基は、グルタミン１０５のカルボニルと水素結合を形成する。Ｔが疎水性基（例えば、アルキル鎖、−Ｏ−、または−Ｓ−）である場合、Ｔは、グルタミン１０５およびイソロイシン８４の側鎖炭素とさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００２８】
本発明の化合物とＥＲＫ結合部位との間の本明細書中に記載される結合相互作用は、当業者に公知である分子モデリングプログラムによって決定されている。これらの分子モデリングプログラムとしては、ＱＵＡＮＴＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，１９９２）およびＳＹＢＹＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｔｒｉｐｏｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９２）が挙げられる。本明細書中で使用される場合、ＥＲＫ酵素についてのアミノ酸番号は、登録番号Ｐ２８４８２についてのＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベース登録に対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、Ｇｅｎｅｖａ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）により頒布される国際タンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、互変異性形態で存在し得、すべてこのような互変異性形態の化合物が、本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。
【００３０】
他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、式ＩＩ：
【００３２】
【化９】
2004538266.tif 000004
の化合物に関し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、ｎ、およびＱは、上記のとおりである。
【００３３】
好ましいＴ基は、存在する場合、−ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−または−ＮＨＳＯ２−から選択される。好ましい実施形態において、ｎは０であり、そして式ＩＩの好ましいＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択される。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルまたは脂肪族基である場合、フェニルまたは脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ８、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノである。好ましいＴｎＲ１基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨＣＨ３である。式ＩＩのより好ましいＴｎＲ１基は、以下の表に列挙される基である。
【００３４】
Ｒ２が、Ｒ４である場合、好ましいＲ４基は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルであり、ここで、各基は、必要に応じて、複素環式環について上に記載されたとおりに置換される。Ｒ２が、（ＣＨ２）ｙＲ４または（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２である場合、好ましいＲ４基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２からさらに選択され、ここで、各基は必要に応じて置換される。Ｒ４上の好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニルおよびフェニルであり、ここでフェニルは、必要に応じて、アリール環について上で記載したとおりに置換される。Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２である場合、好ましいＲ７基は、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨのようなＲ６およびＯＲ６であり、そして好ましいＲ４は、上に記載したとおりである。式ＩＩの好ましい−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルおよび−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。他の好ましい−ＱＲ２基は、以下の表に列挙される基である。
【００３５】
式ＩＩの好ましい化合物は、１つ以上（より好ましくは１より多く、最も好ましくは全て）の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、Ｒ、Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；そして
（ｅ）Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
からなる群から選択される特徴を有する化合物である。
【００３６】
式ＩＩのより好ましい化合物は、１つ以上（より好ましくは１より多く、最も好ましくは全て）の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり、ここでＲ７は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして
（ｄ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である、
からなる群から選択される特徴を有する、化合物である。
【００３７】
式ＩＩのさらなる化合物は、式ＩＩ’：
【００３８】
【化１０】
2004538266.tif 000005
の化合物を含み、
式ＩＩ’の好ましいＲ４基は、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシルのような、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、ならびに炭素環式環である。
【００３９】
式ＩＩ’の好ましいＴｎＲ１基は、式ＩＩについて上に記載したとおりである。
【００４０】
式ＩＩ’の好ましい化合物は、１つ、およびより好ましくは両方の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；そして
（ｂ）Ｒ４は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、またはカルボシクリル環である、
からなる群から選択される特徴を有する、化合物である。
【００４１】
式ＩＩ’のより好ましい化合物は、１つ、およびより好ましくは両方の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニルもしくはピリジル環である、
からなる群から選択される特徴を有する、化合物である。
【００４２】
式ＩＩのさらなる化合物は、式ＩＩＯ：
【００４３】
【化１１】
2004538266.tif 000006
の化合物からさらに選択される。
【００４４】
式ＩＩＯの好ましいＲ４基は、ＲまたはＯＲ６である。このような基の例としては、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはフェニル、ピリジル、およびシクロヘキシルのような、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、および環状炭素が挙げられる。
【００４５】
式ＩＩＯの好ましいＲ７基は、ＲまたはＯＲ６であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員の複素環、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。好ましいＲ７としては、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００４６】
式ＩＩＯの好ましいＴｎＲ１基は、式ＩＩについて上に記載したとおりである。
【００４７】
式ＩＩＯの好ましい化合物は、１つ、より好ましくは両方の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＲまたはＯＲ６であり、そしてＲ７はＲ６またはＯＲ６である、
からなる群から選択される特徴を有する、化合物である。
【００４８】
式ＩＩＯのより好ましい化合物は、１つ、より好ましくは両方の以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである、
からなる群から選択される特徴を有する、化合物である。
【００４９】
ｎが０である、式ＩＩの例示的な構造は、以下の表１に示す。
【００５０】
【化１２】
2004538266.tif 000007
【００５１】
【化１３】
2004538266.tif 000008
2004538266.tif 000009
2004538266.tif 000010
Ｔが、−ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−であり、かつｎが１である、式ＩＩの例示的な構造を、以下の表２に示す。
【００５２】
【表１】
2004538266.tif 000011
2004538266.tif 000012
2004538266.tif 000013
さらに好ましい化合物としては、以下の表３に示す式ＩＩ’およびＩＩＯの化合物が挙げられる。
【００５３】
【化１４】
2004538266.tif 000014
2004538266.tif 000015
2004538266.tif 000016
2004538266.tif 000017
2004538266.tif 000018
本発明の化合物は、以下に示す一般スキームＩおよびＩＩによって例示されるような、類似の化合物についての当業者に公知の方法によって一般的に調製され得る。
【００５４】
（スキームＩ）
【００５５】
【化１５】
2004538266.tif 000019
試薬および反応条件：（ａ）ヒドラジン、エタノール（ＥｔＯＨ）、１８時間の還流；（ｂ）ベンジルイソシアネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、０℃、３時間。
【００５６】
（スキームＩＩ）
【００５７】
【化１６】
2004538266.tif 000020
試薬および反応条件：（ａ）ヒドラジン、ＥｔＯＨ、１８時間の還流；（ｂ）ベンジルイソシアネート、ＤＭＦ、０℃、３時間。
【００５８】
上記スキームＩおよびスキームＩＩは、Ｒ１が必要に応じて置換されたピリジル基である場合の、これらは本発明の化合物を調製するために使用された、一般的な合成経路を示す。スキームＩは、ｎが０である化合物の調製を例示し、そしてスキームＩＩは、ｎが１である化合物の調製を例示する。当業者は、容易に合成されるかまたは市販の試薬を使用して、本明細書の教示に従って、本発明の他の化合物を合成し得る。
【００５９】
ＥＲＫのインヒビターとして、本発明において利用される化合物の活性を、当該分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイし得る。インビトロアッセイは、活性化ＥＲＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを包含する。代替のインビトロアッセイは、ＥＲＫに結合するインヒビターの能力を定量する。インヒビターの結合を、結合の前にインヒビターを放射性標識すること、インヒビター／ＥＲＫの複合体を単離すること、および結合した放射性標識の量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合したＥＲＫと共にインキュベートする競合実験を実施することによって、インヒビターの結合を決定し得る。ＥＲＫキナーゼのインヒビターとして、本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件を、以下の実施例において記載する。
【００６０】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、タンパク質キナーゼ、特に生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫを検出可能に阻害するのに効果的な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に対する投与のために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に対する経口投与のために処方される。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【００６２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、これが処方される化合物の薬理学的活性を無効にしない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、マグネシウム三ケイ酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「検出可能な阻害」とは、上記の組成物およびＥＲＫキナーゼを含むサンプルと、その組成物の非存在下でＥＲＫキナーゼを含む等価なサンプルとの間の、測定可能なＥＲＫ活性の変化を意味する。好ましい実施形態に従って、本発明に従う化合物によるキナーゼ活性の阻害は、この化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較して、１０％よりも大きい。好ましくは、阻害は、２０％、３０％または４０％よりも大きく、なおさらに好ましくは、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％よりも大きい。
【００６４】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステル塩または他の誘導体を意味し、これは、レシピエントへの投与に際して、直接的または間接的にのいずれかで、本発明の化合物またはそのインヒビター的な（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｌｙ）活性の代謝物もしくは残余物を提供し得る。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに無機酸基および有機酸基に由来する塩を含む。適切な酸性塩の例としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチレート、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ホルメート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グルコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、ヒドロブロミド、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオネート、サリチラート、コハク酸塩、スルフェート、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートが挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩を得る場合に、中間体として有用な塩の調製において利用され得る。
【００６６】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を想定する。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を、このような四級化により獲得し得る。
【００６７】
本発明の組成物は、経口で、非経口（吸入スプレーによって、局所的に、直腸で、鼻腔で、舌下で、膣により、または移植されたレザバを介して）で、投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口の」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液中、胸骨内、くも膜下内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射技術または注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与される、本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水溶性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野での公知技術に従って処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中での、滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁液媒体として慣用的に使用される。
【００６８】
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌不揮発性油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）であるので、注射剤調製物において、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで有用である。これらの油性の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に受容可能な投薬形態の処方物において通常使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤）を含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造において通常使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティーエンハンサーもまた、処方の目的のために使用され得る。
【００６９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な投薬形態で、経口で投与され得、この形態としては、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口の使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル形状での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンが挙げら得る。水溶性懸濁液が経口投与使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合され得る。所望される場合、特定の甘味剤、矯味剤または着色剤もまた添加され得る。
【００７０】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。これらの坐薬は、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度で液体である、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得、従ってこれは直腸内で溶解して薬物を放出する。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に処置標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与され得、その処置標的は、眼性疾患、皮膚疾患または下流の腸管（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）の疾患を含む。適切な局所用の処方物は、これらの領域または器官の各々のために、容易に調製される。
【００７２】
下流の腸管のための局所的投与は、直腸の坐薬処方物（上記を参照のこと）において、または適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。局所的経皮性のパッチもまた使用され得る。
【００７３】
局所的投与のために、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらの限定されない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
眼科的な使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中で微細化された懸濁液、または好ましくは塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むかまたは含まないかのいずれかで、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科的な使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【００７５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬物処方の分野で周知である技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしく他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解剤または分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００７６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方され得る。
【００７７】
キャリア材料と混ぜ合わされて単一の投薬形状で処方物を生じ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与形態に依存して変動し得る。好ましくは、この組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間のインヒビター投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００７８】
任意の特定の患者に対する特定の投薬レジメンおよび処置レジメンが、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物の併用、ならびに処置する臨床医の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【００７９】
処置または予防されるべき特定の状態または疾患に依存して、この状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤が、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中に使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「疾患または状態を処置するために適当な」薬剤として公知である。
【００８０】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組合わせられ得る。公知の化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体。
【００８１】
薬剤（本発明の化合物）の他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、およびインスリン感作物質）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【００８２】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、単に活性化剤としてこの治療剤を含む組成物中に、通常投与される量以下で存在する。好ましくは、本明細書中で開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、単に治療活性化剤としてこの薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲にある。
【００８３】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを本発明の化合物あるいはその化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。
【００８４】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物検体の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介性疾患の重篤度または状態を処置または軽減する方法を提供し、この方法は、この患者に本発明に従う薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【００８７】
用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターを用いる処置によって緩和される疾患または状態も意味する。このような状態としては、限定ではなく、癌、発作、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患が挙げられる。用語「癌」としては、以下の癌ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない：乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖路（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁通路、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系。
【００８８】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫに関連するキナーゼのインヒビターとして有用である。用語「関連するキナーゼ」は、ＥＲＫ結合部位に配列する残基に類似する残基を有するタンパク質キナーゼをいう。理論に束縛されることは望まないが、本出願人は、この阻害活性が、ＥＲＫの活性部位と関連するキナーゼの活性部位との間の密接な構造類似性に起因すると考える。ＥＲＫ配列と他のキナーゼとのアライメントは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐから入手可能な「ｂｅｓｔｆｉｔ」プログラムのような一般的なソフトウェアから導出し得る。このプログラムは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎによるＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２；４８２（１９８１）に記載される局所的相同性アルゴリズムを使用する。
【００８９】
本発明の化合物によって阻害される関連するキナーゼは、上記標準タンパク質配列アライメントソフトウェアによって同定される、８０％以上の類似性スコアを有する以下のＥＲＫ残基に対応する残基を含む：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６、Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄｌｌｌ、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６、およびＤ１６７。より好ましい実施形態において、類似性スコアは、８５％であり、より好ましくは９０％であり、さらにより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。類似性スコアは、Ｄａｙｈｏｆｆ（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９７９）およびＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．，ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０９１５−１０９１９）によって記載される標準アミノ酸置換表を使用して決定され得る。用語「関連するキナーゼ」はまた、以下のＥＲＫ残基に対して８０％以上の類似性スコアを有する残基を含むキナーゼを含む：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９、およびＮ１５４。より好ましい実施形態において、類似性スコアは、８５％であり、より好ましくは９０％であり、さらにより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。
【００９０】
本方法は、ＥＲＫまたは関連するキナーゼのインヒビターの使用によって軽減される疾患の処置に特に有用である。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ］は、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、およびＥＲＫ７を含む（しかし、これらに限定されない）ＥＲＫ酵素の全てのアイソフォームをいう。
【００９１】
代替的な実施形態において、さらなる治療剤を含まない組成物を使用する本発明の方法は、さらなる治療剤を前記患者に投与する工程を含む。これらのさらなる治療剤が別々に投与される場合、これらの治療剤は、本発明の組成物の投与の前に、それと連続して、またはその後に患者に投与され得る。
【００９２】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテル）を被膜するための組成物中に組込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険を負う。これらの所望されない効果は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物でこのデバイスを予め被膜することによって、予防または緩和され得る。適切な被膜および被膜された移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。この被膜は、代表的には、生体適合性ポリマー性材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物）である。この被膜は、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合わせの適切なトップコートによって、さらに保護されて、この組成物に制御された放出特性を与え得る。本発明の化合物で被覆された移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００９３】
本明細書中に記載される本発明を、より完全に理解され得るようにするために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【００９４】
（実施例）
（実施例１）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
ＥＲＫｔｉｄｅペプチド（ＡＴＧＰＬＳＰＧＰＦＧＲＲ）基質のヒト組換えＥＲＫ２キナーゼ触媒性リン酸化によってＡＴＰから産生されるＡＤＰを、分光光度測定的共役酵素アッセイを使用して定量した（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）。１分子のＮＡＤＨは、キナーゼ反応において生成される全てのＡＤＰ分子に対して、ＮＡＤに酸化された。ＮＡＤＨの消失は、従来どおり、３４０ｎｍで追跡され得る。
【００９５】
アッセイ構成成分の最終濃度は、以下のとおりである：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０μＭのＥＲＫｔｉｄｅおよび１５ｎＭの組換えヒトＥＲＫ２キナーゼ。共役酵素系の構成成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬの酪酸デヒドロゲナーゼである。
【００９６】
ＡＴＰを除いて全ての反応組成物は、前もって混合され、そしてアッセイプレートウェルにアリコートとして分配される。ＤＭＳＯ中に溶解されたインヒビターは、ウェルに添加され、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える。このアッセイプレートを、６５μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に３０℃で１０分間インキュベートする。３４０ｎｍの吸光度の経時変化（反応速度）を、分子デバイスプレートリーダー上にモニターする。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害キネティクスモデルにフィッティングして、Ｋｉを計算する。
【００９７】
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ）
細胞増殖アッセイによって、化合物を、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、ＲＰＭＩ  １６４０培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１０％胎児ウシ血清およびペニシリン／ストレプロマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製する。９６ウェルプレートの８４ウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬのシーディング密度で結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を添加する。３７℃で２時間インキュベートすることによって、このプレートにこの細胞を接着させる。試験化合物の溶液を、連続希釈によって完全培地中に調製して、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物溶液（５０μＭ）を、各々の細胞を含む７２のウェルに添加する。残りの１２の細胞を含むウェルに、完全培地（２００μＬ）のみを添加して、最大の増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残りの１２の空のウェルに、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロールを形成する。このプレートを、３７℃で３日間、インキュベートする。３Ｈ−チミジン（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）のストック溶液を、ＲＰＭＩ培地中に２０μＣｉ／ｍＬまで希釈し、次いで各々のウェルに２０μＬのこの溶液を添加する。このプレートを、３７℃で８時間、さらにインキュベートし、次いで収集し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて３Ｈ−チミジンの取り込みについて分析する。
【００９８】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を示したが、これらの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変化され得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲が、実施例として示される特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが、認識される。
【国際公開パンフレット】
2004538266.tif 000037
2004538266.tif 000038
2004538266.tif 000039
2004538266.tif 000040
2004538266.tif 000041
2004538266.tif 000042
2004538266.tif 000043
2004538266.tif 000044
2004538266.tif 000045
2004538266.tif 000046
2004538266.tif 000047
2004538266.tif 000048
2004538266.tif 000049
2004538266.tif 000050
2004538266.tif 000051
2004538266.tif 000052
2004538266.tif 000053
2004538266.tif 000054
2004538266.tif 000055
2004538266.tif 000056
2004538266.tif 000057
2004538266.tif 000058
2004538266.tif 000059
2004538266.tif 000060
2004538266.tif 000061
2004538266.tif 000062
2004538266.tif 000063
2004538266.tif 000064
2004538266.tif 000065
2004538266.tif 000066
2004538266.tif 000067
2004538266.tif 000068
2004538266.tif 000069
2004538266.tif 000070
2004538266.tif 000071
2004538266.tif 000072
2004538266.tif 000073
2004538266.tif 000074
2004538266.tif 000075
2004538266.tif 000076
2004538266.tif 000077
2004538266.tif 000078
2004538266.tif 000079
2004538266.tif 000080
2004538266.tif 000081
2004538266.tif 000082
2004538266.tif 000083
2004538266.tif 000084
2004538266.tif 000085
2004538266.tif 000086
2004538266.tif 000087
2004538266.tif 000088
2004538266.tif 000089
2004538266.tif 000090
2004538266.tif 000091
2004538266.tif 000092
2004538266.tif 000093
2004538266.tif 000094
2004538266.tif 000095
2004538266.tif 000096
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004538266.tif 000097
【手続補正書】
【提出日】平成15年4月23日(2003.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004538266.tif 000098
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、ここで：
Ｔは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＮＲ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＮＲＳＯ２−、または−ＮＨＮＨＳＯ２−から選択され；
ｎは、０または１であり；
各Ｒは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ、−ＯＨ、または−Ｒから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）２、または−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ６−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｒ、Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｙＲ４、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ６は、この窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｗＯＲ６、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ３）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ６から選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４から選択され；
ただし、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＴｎＲ１が、−ＣＨ２−４−Ｃｌ−フェニルである場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｑが−ＳＯ２−であり、かつＴｎＲ１が−ＣＮである場合、Ｒ２は、トリルではなく；
Ｑが−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり、かつＴｎＲ１が−Ｈである場合、Ｒ２は、メチルでも−Ｎ（ＣＨ３）２ではなく；
Ｑが−ＣＯ２−であり、かつＴｎＲ１が−Ｈである場合、Ｒ２は、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではなく；そして
Ｑが−ＮＲＣ（Ｏ）−であり、かつＴｎＲ１が−ＣＮまたはハロである場合、Ｒ２は、脂肪族でも、アリールでも５〜６員の複素環でもない化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2004538266.tif 000099
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、Ｒ、Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；そして
（ｅ）Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された群であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり；
（ｄ）Ｒ３は、Ｒ、Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；そして
（ｅ）Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３であり；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；
（ｃ）Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＲ４、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ４）２であり、ここでＲ７は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして
（ｄ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化３】
2004538266.tif 000100
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；そして
（ｂ）Ｒ４は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、またはカルボシクリル環である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニルもしくはピリジル環である、
化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下：
【化４】
2004538266.tif 000101
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
（ａ）ＴｎＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＲまたはＯＲ６であり、そしてＲ７は、Ｒ６またはＯＲ６である、
からなる群から選択される１以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）ＴｎＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｂ）Ｒ４は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである、化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化５】
2004538266.tif 000102
2004538266.tif 000103
2004538266.tif 000104
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化６】
2004538266.tif 000105
2004538266.tif 000106
2004538266.tif 000107
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下の化合物：
【化７】
2004538266.tif 000108
2004538266.tif 000109
2004538266.tif 000110
2004538266.tif 000111
2004538266.tif 000112
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１５】
ＥＲＫキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、該組成物は、以下：抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤をさらに含有する、組成物。
【請求項１７】
生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項１５に記載の組成物
とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
患者においてＥＲＫ媒介性疾患またはＥＲＫ媒介性状態の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項１５に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学免疫状態、またはＣＮＳ障害の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項１５に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
癌を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
胸部；卵巣；頸部；前立腺；精巣、尿生殖器道；食道；喉頭、神経膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆汁通路；腎臓癌；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル；口腔前庭および咽頭（口腔（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；または白血病から選択される癌を処置または予防するために使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
再狭窄、心臓肥大、動脈硬化、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性または低酸素症から選択される神経変性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１９に記載の方法であって、該方法は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで：
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤は、単一投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数投薬形態の一部として該組成物と別々に投与される、
方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物および移植可能デバイスをコーティングするのに適しているキャリアを含む、該移植可能デバイスをコーティングするための組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物でコーティングされた移植可能デバイス。
【国際調査報告】
2004538266.tif 000113
2004538266.tif 000114
2004538266.tif 000115
2004538266.tif 000116
2004538266.tif 000117