(57)【要約】吸入用乾燥粉末製剤を作成する方法において、親水性医薬化合物を処理して、約３ミクロン以下の直径を有する粒子を除去する。親水性賦形剤を同様に処理して、約１０ミクロン以下の直径を有する賦形剤粒子を除去する。この処理された医薬化合物および賦形剤を、場合により別々に、高い湿度への暴露によって熟成させる。次いでこれらを混合し、製剤を創出し、所望であれば再び熟成させる。細粒を除去することにより製剤を物理的に安定化する。製剤は、これにより、患者が医薬品のパッケージを開封し、その後数週間または数月にわたって使用する場合のように、高い湿度条件への暴露後であっても、長期間一貫した呼吸可能な用量を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、親水性医薬化合物および親水性賦形剤を含む、吸入用乾燥粉末製剤の製造方法：
親水性医薬化合物を処理して、約３ミクロン以下の直径を有する医薬物粒子を除去し；
親水性賦形剤を処理して、約１０ミクロン以下の直径を有する賦形剤粒子を除去し；
処理された親水性医薬物および賦形剤を混合して製剤を製造し；ならびに、
製剤を熟成環境に暴露して熟成させる。
【請求項２】
親水性医薬化合物を処理して、１ミクロン以下の直径を有する粒子を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
制御された粉砕、スプレー乾燥、エアー分類、制御された結晶化、またはふるい分けによって医薬化合物を処理する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの医薬化合物および賦形剤を、混合前に、熟成環境に暴露することによって別々に熟成させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
熟成環境が、１５〜６０℃、相対湿度５０〜９９％の空気である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
賦形剤が、マンニトール、スクロース、フルクトース、トレハロース、およびラクトースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
１０ミクロン以下の直径を有する（粒子数に関して）少なくとも１０％の賦形剤粒子を賦形剤処理工程において除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１ミクロン以下の直径を有する（粒子数に関して）少なくとも１０％の医薬化合物粒子を医薬化合物処理工程において除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
熟成工程を４〜４８時間行う、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
以下を含む吸入用乾燥粉末製剤：
直径１０ミクロン以下の粒子の数が減少している親水性賦形剤粉末；および、
この賦形剤と混合された活性医薬物粉末。
【請求項１１】
活性医薬物粉末が、直径１ミクロン以下の粒子の数が減少している親水性化合物を含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
以下の工程を含む、吸入用量の乾燥粉末製剤を用いる患者の処置方法：
１０ミクロン以下の直径を有する細粒を除去するように処理されている親水性賦形剤、およびこの賦形剤と混合された活性医薬物を含む乾燥粉末製剤を製造し；
この製剤を少なくとも１つの容器内に密封し；
この少なくとも１つの容器を保存し；
この少なくとも１つの容器を患者にデリバリーし；
患者にこの少なくとも１つの容器を開封させ；ならびに、
この少なくとも１つの容器を開封した少なくとも１５日後に、患者に、開封された少なくとも１つの容器から投与量の製剤を吸入させる。
【請求項１３】
少なくとも１５日後にデリバリーされる用量が、該容器の開封１日以内にデリバリーされる用量の少なくとも８０％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
残留する１０ミクロン以下の賦形剤粒子の大部分がより大きな賦形剤粒子と融合するまで、製剤を熟成環境に暴露する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
熟成環境が約３０℃、相対湿度約９０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
以下を含む乾燥粉末医薬製剤：
１０ミクロン以下の直径を有する粒子が１０％以下である親水性賦形剤；および、
１ミクロン以下の直径を有する粒子が１０％以下である乾燥活性医薬物粉末。
【請求項１７】
賦形剤が製剤の少なくとも７５％ｗ／ｗを構成する、請求項１６に記載の乾燥粉末医薬物。
【請求項１８】
以下の工程を含む、疎水性医薬化合物、および親水性賦形剤を含む、吸入用乾燥粉末製剤の製造方法：
親水性賦形剤を処理して、約１０ミクロン以下の直径を有する粒子を除去し；
処理された賦形剤を疎水性医薬化合物と混合し；ならびに、
混合された医薬化合物および賦形剤を、熟成環境に暴露することによって熟成させる。
【請求項１９】
十分な数の賦形剤および／または医薬物粒子を除去し、改善された物理的安定性を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
以下の工程を含む、親水性医薬化合物、および親水性賦形剤を有する吸入用乾燥粉末製剤の製造方法：
親水性医薬化合物を処理して、１ミクロン以下の直径を有する医薬物粒子を除去し；
親水性賦形剤を処理して、１０ミクロン以下の直径を有する賦形剤粒子を除去し；
処理された親水性医薬物および賦形剤を混合して製剤を製造し；ならびに、
この製剤を熟成環境に暴露することによって熟成させる。
【請求項２１】
活性医薬化合物を処理して、その粒子数を少なくとも１０％減少させた後に、これを賦形剤と混合する、請求項１０に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明の分野は乾燥粉末医薬製剤である。
【０００２】
乾燥粉末吸入器は、肺疾患、例えば喘息、ならびに他の疾患および症状の処置に広く用いられている。種々の乾燥粉末吸入器の設計が提案され、用いられてきた。実質的にすべての乾燥粉末吸入器において、投与量の乾燥粉末剤は、ブリスターディスク、ゼラチンカプセルなどのような容器から放出されるか、あるいは投与量は大量保存物から測り取られる。
【０００３】
乾燥粉末剤は、純粋な活性医薬物としてか、あるいは活性医薬物および賦形剤担体として製剤化される。現在使用されている実質的にすべての乾燥粉末吸入器では、吸入可能なプライマリー粒子内に粉末剤を移し、分散させるために、患者の吸引運動を必要とする。ほとんどの乾燥粉末吸入器を用いる場合、約１〜５または１〜１０ミクロンの粒子の分散は、良好な肺の沈積、すなわち、活性薬物粒子が肺に深く吸入され、ここで身体に良好に吸収されるのに必要であると考えられる。
【０００４】
乾燥粉末製剤の効力または分散性の改善に対し、種々の提案が施された。これらの提案には、均質な賦形剤または担体粒子を使用すること、三成分物質の使用、または例えば約３ミクロンより小さい直径を有する細かい粒子（細粒）の添加が含まれる。これらの技術は、少なくとも部分的には、効果的な患者の吸入に必要とされる現行の乾燥粉末吸入器の受動的分散機構を補償して、適切な分散を達成することを意図するものである。一般に、高いパーセンテージの細粒を含む、高度に分散可能な製剤を有することが望ましいと考えられてきた。
【０００５】
しかし、ほとんどの乾燥粉末製剤に伴う欠点の１つは、吸収される湿気に対する感受性である。乾燥粉末製剤が高い相対湿度条件に十分な時間暴露された場合、製剤中に物理的変化が生じ得る。これらの変化は、粒子の融合、凝固、粒子サイズの増加を招き得る。結果は、分散能の減少および患者へデリバリーされる用量の減少であることが多い。
【０００６】
これらの物理的変化は、過去には、製剤中に存在する、微粉化された活性な医薬物粒子に帰するとされてきた。吸入可能製剤の作成に用いられる粒子サイズ減少プロセス（処理）は活性な医薬物粒子の結晶格子に乱れを生じさせることがあることが周知である。典型的に物理的衝突、転位などから生じるこの乱れは、いわゆる非晶領域を創出する。また、気体状態の水は非晶物質または領域に容易に侵入し、可塑化剤として作用することが周知である。このことは、非晶物質の分子運動性を増大させ、ガラス温度（Ｔｇ）の減少を導き、特定条件（例えばＴｇが室温に近い場合）下で非晶から結晶性状態への遷移を生じさせ得る。この再結晶化は、製剤を高い相対湿度で密封せずに保存した場合、粒子間融合を招き、潜在的に乾燥粉末製剤の細粒フラクションの減少を導き得るものである。
【０００７】
この問題を解決するための１つの既知のアプローチは、非晶状態を含有する粉末を、パッケージ化前に、制御された湿度に暴露することにより、不安定な非晶状態を減らすか、あるいは排除することである。この調節プロセスは、Ｔｇを環境条件に効率的に減少させ、固定された非晶ガラス状態を変化しやすい非晶弾性状態に変化させることを意図する。変化しやすい非晶状態は、容易により物理的に安定な結晶状態に変化する。調節および乾燥後、粉末を乾燥粉末吸入器において使用するためのパッケージ化用に準備する。調節された粉末用いることの目的とされる結果は、パッケージを開封し、高い相対湿度に暴露されたときに、粉末剤をより物理的に安定にすることである。この調節の目的は、この粉末剤の粒子サイズ分布に大きな変化を生じさせることなく、非晶状態を結晶性状態に変換することである。図１は、調節前および後の微粉化された硫酸アルブテロールの例を示す。図１に示されるように、調節後に粒子サイズ分布の大きな変化は観察できない。
【０００８】
しかし、粉末製剤に関して、高い湿度に暴露されたときの、エアロゾル化粉末製剤の呼吸可能な用量の減少によって測定したところ、粉末を制御された湿度に暴露し、次いでこれを乾燥後にパッケージ化するこの既知の調節技術が製剤の物理的安定性を十分に改善しないことが発見された。例として、図２は、月単位の保存期間に対する、α−ラクトース一水和物と混合された微粉化硫酸アルブテロールに関する呼吸可能な用量（細粒フラクション）のグラフである。当分野に周知のように調節された粉末製剤は、経時的に、呼吸可能な用量が有意に減少する。実際、調節された製剤の呼吸可能な用量は、調節されていない製剤とほとんど同じ速度で減少した。このことは、一般的環境条件（例えば２５℃および７５％ＲＨ）下で経時的に、製剤がパッケージ化されずに（すなわち開封されたパッケージにおいて）保存された場合に、患者が服用する用量の減少を生じさせる。
【０００９】
結果として、以前に発見されていない別の機構が、高い湿度に暴露された場合の、乾燥粉末製剤の物理的不安定性を有意に制御し、あるいはそれに寄与することが理解されている。
【００１０】
したがって、高い湿度の存在下においても、より物理的に安定な、改善された吸入用乾燥粉末医薬製剤の必要性が依然として存在する。
【００１１】
発明の簡単な説明
親水性医薬化合物および親水性賦形剤を有する吸入用乾燥粉末製剤を作成する方法において、この親水性医薬化合物を処理（プロセス）して、約３ミクロン以下の直径を有する粒子を除去する。また疎水性賦形剤を処理して、約１０ミクロン以下の直径を有する賦形剤粒子を除去する。処理された医薬化合物および処理された賦形剤を混合する（ｍｉｘｅｄ ｏｒ ｂｌｅｎｄｅｄ）。次いでこの混合物を熟成環境に暴露することによって熟成させる。熟成環境は比較的高い湿度および温度を有するのが好ましい。熟成時、残留した細粒は他の粒子と融合し、製剤を安定化する傾向を有する。処理された親水性医薬化合物、および処理された賦形剤は、別々に熟成させた後に混合してもよい。
【００１２】
疎水性医薬化合物および親水性賦形剤を有する、吸入用乾燥粉末製剤を作成する方法において、この親水性賦形剤を処理して、約１０ミクロン以下の直径を有する粒子を除去する。処理された賦形剤を疎水性医薬化合物と混合した後、この混合物を高い湿度および高い温度環境に暴露することによって熟成させる。親水性賦形剤は別に熟成させた後に混合してもよい。
【００１３】
この製剤は、従来の製剤より物理的に安定である。結果的に、高い湿度条件に暴露された場合でも、この製剤により提供される呼吸可能な用量は経時的に比較的一定のままである。したがって、密封されていない乾燥粉末吸入器および医薬粉末容器を用いる患者は、吸入器および容器が密封されておらず、数週間または数月の間、環境中の湿度に暴露された場合でも、一貫した適正な用量の吸入用医薬製剤を継続的に服用できる。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、改善された乾燥粉末医薬製剤、該製剤の作成方法、および該製剤の使用方法を提供する。
【００１５】
以上の記載は必ずしも本発明の本質的な特徴または工程のみを記載するものではない。本発明は、上記特徴および工程のサブコンビネーションにも同様に存し得る。
【００１６】
発明の詳細な説明
本質的に、粉末中の小さい粒子は、非晶状態から結晶状態への遷移が完了した後に、その容量に対する表面積の割合が高いせいで、おそらく、高エネルギーのままである。これらの粒子は、その表面エネルギーを減少させ、それにより粉末をより安定な状態に移すために、互いに、ならびに、それらが接触する他のより大きな粒子と相互作用する可能性が高い。このような現象は、溶液からの結晶化時に一般に観察されるものであり、オストヴァルト熟成またはケルビン作用として既知である。一般に、大きい粒子は、より小さい粒子がより大きい粒子に融合あるいは吸収されて失われる時に、サイズが大きくなる。
【００１７】
この現象は、また、大気中に高レベルの湿気が存在すると、固体状態においても生じると考えられる。この作用は、高い相対湿度への暴露後に、乾燥粉末製剤に関して観察される呼吸可能な細粒用量の減少の主要な原因であると考えられる。このような完全な変化を、製造時、制御された様式において、乾燥粉末製剤に導入し得る場合、吸入器または医薬物粉末化パッケージが患者によって開封された後に、高い湿度へ暴露された場合でも、この製剤はより物理的に安定であろう。呼吸可能な細粒用量またはフラクションとは、本明細書中においては、概して、約６ミクロン以下の空気動力学的直径を有する粒子を意味する。
【００１８】
親水性物質を含む製剤に関して、賦形剤または担体、または活性医薬物いずれであっても、最も高いエネルギーの親水性細粒が除去されるのが好ましい。吸入用製剤において用いられる活性医薬粉末剤に関して、直径３ミクロン以下、好ましくは直径１ミクロン以下の粒子を除去し、安定性を増大させる。多くの既知の製剤において、その目的は細粒の量を最大にし、患者の利用可能な吸引力を用いて、高い効率、すなわち粉末剤の良好な分散を達成することであった。したがって、過去には、製剤中の細粒（直径約１ミクロン以下の活性薬物粒子）の存在が、その改善された効力に関して有益であると考えられた。上記工程でのように、細粒の除去は効力を減少させ、最も重要な乾燥粉末吸入器製剤の原理に反する。
【００１９】
細粒の除去は安定性を増大させる一方、効力を減少させる。しかし、粉末の分散に関して患者の吸引力に依存しない、特定の吸入器、および開発中の特に新しい吸入器に関して、効率の減少は重要ではなく、改善された安定性の利点のほうが影響が大きい。
【００２０】
改善された安定性に関する細粒除去の同一の原理は、乾燥粉末製剤中の担体または賦形剤に適用できる。一般に用いられる賦形剤は、糖、例えばスクロース、フルクトース、トレハロース、および特にラクトースである。これらの賦形剤は親水性または極性である。親水性活性医薬物粒子と同様に、前もって（例えば、粉砕、スプレー乾燥、グラインディング、制御された結晶化などにより）サイズ減少を施した親水性賦形剤粒子もまた熟成され、ここでは、より小さい粒子は互いに、ならびにより大きい粒子と融合し、粒子数が減少し、サイズ分布がより大きい粒子に移る傾向がある。したがって、親水性の賦形剤細粒を同様に除去することが有益である。賦形剤の機能は、担体および／または充填剤として作用することである。約１０ミクロン以下の粒子はこの目的には大きく寄与しない。したがって、１０ミクロン以下の粒子は除去するのが好ましい。これらを除去することにより、賦形剤によって担われる機能を低下させることなく、賦形剤の物理的安定性が改善される。サイズ減少されていない粉末剤でさえ、パッケージ化および取り扱い時の粒子の磨耗により、かなりの量の細粒が存在し得る。図３は、本発明の方法を介する改善された硫酸アルブテロールの安定性をグラフするものである。
【００２１】
賦形剤粒子に関する好ましい目標の最少粒子サイズカットオフは、製剤および適用に応じて変化し得るが、典型的には、５０ミクロン以下、好ましくは２０ミクロン以下、より好ましくは１０ミクロン以下である。同様に、活性医薬物に関する最少の粒子直径カットオフサイズは、この医薬物の性質および具体的適用に応じて変化し得る。典型的には、活性医薬物に関して、所望の最少粒子サイズカットオフは、直径４、３、２、およびより好ましくは１ミクロンである。肺深くへのデリバリーを目的とする多くの吸入用医薬物に関して、好ましい粒子サイズは直径１〜１０ミクロン、または直径１〜５ミクロンである。結果として、肺深くへの沈積用のサイズ範囲および、除去されて安定性を改善させるのが好ましい望ましくない細粒（典型的には、３ミクロンまたはそれ以下）の範囲の間には重複が存在する。任意の特定製剤の作成に際し、望まれる安定性および所望の肺深くへの沈積に応じて、これらの要因のバランスをとる必要があるが、一般に、３ミクロン以下の活性医薬物粒子を除去し、安定性を改善させるのが好ましい。
【００２２】
親水性の細粒、賦形剤または活性医薬物は、調節された粉砕、ふるい分け、エアー分類、調節された結晶化または調節された高湿度下での熟成を含む種々の既知の技術を用いて除去できる。図４は、調節されたふるい分けによる１０ミクロン以下のラクトース粒子の減少を示す。図６は、調節された粉砕による１ミクロン以下の硫酸アルブテロール粒子の減少を示す。図５は、高い湿度への暴露による１０ミクロン以下のラクトース粒子の減少を示す。
【００２３】
純粋な活性医薬物粉末を含有し、賦形剤を含有しない吸入目的の製剤では、初期活性バルク粉末を粒子サイズ減少に付し、この粒子が好ましい呼吸可能な範囲の直径、典型的には約１〜１０ミクロンであるようにしなければならない。粉砕、スプレー乾燥、グラインディングなどによるこのサイズ減少は、上記のように、粒子上に非晶性領域を創出し、これらの粒子を不安定にする傾向がある。したがって、活性な親水性医薬物を処理して、細粒（典型的には直径３ミクロン以下）を除去するのが好ましい。また、処理された親水性医薬物は、次いで、場合により高い湿度への暴露によって熟成された後、パッケージ化される。これにより、より安定な均斉のとれた乾燥粉末が得られる。
【００２４】
活性な親水性医薬物を、親水性賦形剤、例えばラクトースを含む製剤中で製造する場合、この医薬物および賦形剤をまず別々に処理して、活性医薬物細粒（３ミクロン以下）を除去し、賦形剤をまた別に処理して、賦形剤細粒（典型的には直径１０ミクロン以下）を除く。次いで、この処理された活性医薬物および処理された賦形剤を、それぞれ高い湿度に暴露することにより、別々に熟成させることができる。このように別々に熟成した後、この医薬物と賦形剤を混合し、次いでこの混合物を高い湿度に暴露してさらに熟成するのが好ましい。別法では、処理された医薬物および処理された賦形剤を（別々に熟成することなく）混合し、次いでこの混合物を高い湿度に暴露して熟成してもよい。
【００２５】
熟成は、１５〜６０℃、相対湿度５０〜９９％の空気環境下、より好ましくは２０〜３０℃、相対湿度５０〜７０％の環境中に粉末を置くことにより行うのが好ましい。熟成期間は、１〜７２時間、典型的には、４〜４８時間の範囲であり得る。熟成後、この製剤を、さらなる処理または乾燥工程なしに直接パッケージ化するのが好ましい。
【００２６】
疎水性、または非極性活性医薬物組成物は、親水性組成物が有する物理的不安定性への感受性がよりずっと低いことがわかっている。しかし、疎水性活性医薬物が親水性賦形剤と混合されている製剤においては、この賦形剤は上記のように処理され、熟成されるのが好ましい。
【００２７】
図７は、疎水性医薬物ベクロメタゾンジプロピオナートおよびラクトースに関するデータを示す。示されているように、製剤を処理して細粒を除去することにより安定性が改善される。
【００２８】
除去される細粒の量は変化し得るものであり、細粒が少ないほど良好な安定性が提供される。少なくとも８０％、または９０％、またはより好ましくは９９％の、直径１ミクロン以下の活性な細粒および直径１０ミクロン以下の賦形剤細粒が除去された後にパッケージ化されるのが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、粒子サイズ分布を変化させることなく、当分野に既知のように非晶状態を除去する調節前後の、微粉化された硫酸アルブテロールの粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図２】図２は、ラクトース中の微粉化された硫酸アルブテロール製剤に関するデータのグラフであり、当分野に既知のように調節された硫酸アルブテロールおよび調節されていない微粉化硫酸アルブテロールに関する、経時的な作動当たりの呼吸可能な用量を示す。
【図３】図３は、ラクトース製剤中の硫酸アルブテロールに関するグラフであり、ここでは、製剤は本発明にしたがって処理され、製剤中の親水性硫酸アルブテロール細粒の量を減少させているが、ラクトースを同様に処理することはなく、これを硫酸アルブテロールおよびラクトースともにそのように処理されていない当価なコントロール製剤と比較している。
【図４】図４は、制御されたふるい分けにより細粒を除去するラクトースの処理を示すグラフである。
【図５】図５は、高い湿度の熟成処理への暴露による、ラクトース細粒の減少を示すグラフである。
【図６】図６は、制御された粉砕による硫酸アルブテロール細粒の減少を示すグラフである。
【図７】図７は、図３と同様の、ラクトース製剤中の微粉化されたベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）ジプロピオナートに関する物理的安定性のグラフであり、ここに、ラクトース細粒はふるい分けによって除去され、活性薬物−ラクトース製剤は高い湿度の熟成環境に暴露される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004515260.tif 000030