(57)【要約】糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、式（Ｉ）、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、請求項１に示した意味を有する、で表されるキナゾリンおよびこれらの塩または溶媒和化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004509876.tif 000041
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化２】
2004509876.tif 000042
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５であり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、直接結合、（ＣＨ２）ｎまたは−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化３】
2004509876.tif 000043
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、ベンジル、Ｈｅｔ２あるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているフェニルにより一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ１は、ＡｒまたはＨｅｔ２で置換されているチオフェン−２−イルであり、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＲ５、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
ＲがＨまたはＯＡである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２、３、４、５または６である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが直接結合である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ５がＨまたはＡである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ａ）［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミン、
ｂ）［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン
である、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉ
【化４】
2004509876.tif 000044
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化５】
2004509876.tif 000045
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５であり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、直接結合、（ＣＨ２）ｎまたは−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化６】
2004509876.tif 000046
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、ベンジル、Ｈｅｔ２あるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているフェニルにより一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ１は、ＡｒまたはＨｅｔ２で置換されているチオフェン−２−イルであり、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＲ５、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表される化合物を、この官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させること、または
ｂ）Ｙが直接結合または（ＣＨ２）ｎである化合物について、段階１）において、式ＩＩ
【化７】
2004509876.tif 000047
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2004509876.tif 000048
式中、Ｒ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎであり、
Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ、ＯＨまたは反応的にエステル化されたＯＨ基である、
で表される化合物と反応させ、続いてシアノ基を、アミド基に、慣用の手段により転化して、式ＩＶ
【化９】
2004509876.tif 000049
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
段階２）において、前に示した式ＩＶで表される化合物を、塩基と反応させて、式Ｖ
【化１０】
2004509876.tif 000050
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
段階３）において、前に示した式Ｖで表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式ＶＩ
【化１１】
2004509876.tif 000051
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
段階４）において、前に示した式ＶＩで表される化合物を、式ＶＩＩ
【化１２】
2004509876.tif 000052
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、または
ｂ）ＹがＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−である化合物について、
段階１）において、式ＶＩＩＩ
【化１３】
2004509876.tif 000053
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＶＩＩ
【化１４】
2004509876.tif 000054
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＩＸ
【化１５】
2004509876.tif 000055
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
および
段階２）において、前に示した式ＩＸで表される化合物を、式Ｘ
【化１６】
2004509876.tif 000056
式中、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｄ）基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を、他の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４に、例えば
−ニトロ基、スルホニル基またはスルホキシル基の還元、
−ＯＨ基のエーテル化またはＯＡ基をエーテル開裂に付すこと、
−第一または第二アミノ基のアルキル化、
−ＣＮ基の部分的または完全な加水分解、
−エステル基の開裂またはカルボン酸基のエステル化、
−臭化アリール、ヨウ化アリール、臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリールを反応させることによる、対応するカップリング生成物のボロン酸とのスズキカップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物のアリルトリブチルスズとのスティレカップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物のアクリレートとのヘックカップリングによる生成、
−または求核もしくは求電子置換の実行
により転化すること、
または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩または溶媒和化合物の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
医薬活性化合物としての、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１０】
糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、請求項９に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１１】
血栓障害およびこれから誘導される続発症の抑制のための、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、請求項９に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物またはこの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物の１種を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１３】
血栓障害およびこれから誘導される続発症の抑制のための医薬製剤の製造のため、または接着防止物質として用いるための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の処置、例えば血栓障害および続発症、例えば心筋梗塞、動脈硬化、狭心症、急性冠血管症候群、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄の予防および／または治療のための医薬製剤の製造のための、または移植片、カテーテルもしくは心臓ペースメーカーのための接着防止物質としての、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１７】
2004509876.tif 000002
式中、
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、
【０００２】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化１８】
2004509876.tif 000003
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
【０００３】
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５であり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、直接結合、（ＣＨ２）ｎまたは−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化１９】
2004509876.tif 000004
であり、
【０００４】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
【０００５】
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、ベンジル、Ｈｅｔ２あるいは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているフェニルにより一または二置換されていることができ、
【０００６】
Ｈｅｔ１は、ＡｒまたはＨｅｔ２により置換されているチオフェン−２−イルであり、
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＲ５、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができ、
【０００７】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍｏｒは、モルホリン−４−イルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４である、
で表される置換４−アミノ−キナゾリンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０００８】
同様の４−アミノ置換キナゾリンは、ＷＯ ９９／０９９８６、Ｍａｓｔａｆａｎｏｖａ， Ｌｉ ｅｔ ａｌ， Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ． Ｚｈ． １９８２， １６， ９３８−４２、ＵＳ ５，４３６，２３３またはＤＥ ２１３５１７２に開示されている。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいている。
【０００９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物は、極めて価値ある薬理学的特性および良好な許容度を有することが見出された。
これらは、特に、このレセプターのリガンドフォン・ビルブラント因子（ｖＷＦ）との相互作用を阻害するＧＰＩｂＩＸ阻害剤として作用する。この作用を、例えば、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ２６８， ２０５５５−２０５６２中にＳ． Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．により記載された方法により例証することができる。また、ＧＰＩｂＩＸアルファトロンビンレセプター（Ｎ．Ｊ． Ｇｒｅｃｏ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ３５， ９１５−９２１）としての特性を、述べた化合物により遮断することができる。
【００１０】
血小板の動脈硬化的に改変された血管壁との、ここで発現されたｖＷＦへの結合による一次的な相互作用を媒介する、血小板上の接着レセプターとしてのＧＰＩｂＩＸの重要性は、多くの著者（例えば、Ｚ．Ｍ． Ｒｕｇｇｅｒｉ、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔ． １９９７， ７８， ６１１−６１６中）により記載された。ＧＰＩｂＩＸ−ｖＷＦ相互作用に続く他の血小板接着レセプターであるＧＰＩＩｂＩＩＩａの活性化により、血小板凝集および従って血栓性血管閉塞に至る。
【００１１】
従って、ＧＰＩｂＩＸアンタゴニストは、血栓形成の開始および従ってまた、例えば血栓成長を促進し、血管壁に対して追加の栄養的作用を有する血小板からの活性物質の放出を防止し得る。このことは、種々の実験モデルにおける阻害ペプチドまたは抗体を用いて示された（例えば、Ｈ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈｅｍｏｓｔ． １９９８， ７９， ２０２−２１０）。
【００１２】
一層高い剪断力（ｓｈｅａｒ ｆｏｒｃｅｓ）の場合において、ＧＰＩｂＩＸ 阻害剤の遮断作用は、Ｊ．Ｊ． Ｓｉｘｍａ ｅｔ ａｌ．によりＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９６， １６， ６４−７１中に記載されたように、この最大の効率を奏する。ここで用いられているフローチャンバー方法により、式Ｉで表される化合物を、全血中でのＧＰＩｂＩＸ阻害剤として特徴づけすることができる。
ＧＰＩｂＩＸ阻害剤の血栓形成の阻害を、凝集刺激剤としてボトロセチン（ｂｏｔｒｏｃｅｔｉｎ）またはリストセチン（ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ）を用いて、改変ボーン（Ｂｏｒｎ）方法（Ｎａｔｕｒｅ １９６２， ４８３２， ９２７−９２９）により測定することができる。
【００１３】
従って、本発明の式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における薬学的活性化合物として用いることができる。これらは、接着レセプターアンタゴニストとして、特に糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとして作用し、血栓障害およびこれから誘導される続発症の予防および／または治療に適する。好ましく最良の作用は、動脈血管系における血栓障害の場合において予測されるべきであるが、ＧＰＩｂＩＸ阻害剤はまた、静脈血管床における血栓障害の場合に効果を有する。障害は、急性冠血管症候群、狭心症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、動脈硬化、血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。さらに、化合物を、接着防止物質として用いることができ、ここで、体は、外来の表面、例えば移植片、カテーテルまたは心臓ペースメーカーと接触する。
【００１４】
従って、本発明は、さらに、薬学的活性化合物としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物に関する。
本発明は、糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物に関する。
【００１５】
述べることができる市場に導入されている比較薬物は、アスピリンおよびＧＰＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストである。
【００１６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物並びに、これらの化合物およびこれらの塩または溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表される化合物を、この官能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させること、または
【００１７】
ｂ）Ｙが直接結合または（ＣＨ２）ｎである化合物について、段階１）において、式ＩＩ
【化２０】
2004509876.tif 000005
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化２１】
2004509876.tif 000006
式中、Ｒ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎであり、
Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ、ＯＨまたは反応的にエステル化されたＯＨ基である、
で表される化合物と反応させ、続いてシアノ基を、アミド基に、慣用の手段により転化して、式ＩＶ
【化２２】
2004509876.tif 000007
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
【００１８】
段階２）において、前に示した式ＩＶで表される化合物を、塩基と反応させて、式Ｖ
【化２３】
2004509876.tif 000008
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
【００１９】
段階３）において、前に示した式Ｖで表される化合物を、塩素化剤と反応させて、式ＶＩ
【化２４】
2004509876.tif 000009
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、直接結合または（ＣＨ２）ｎである、
で表される化合物を得、
【００２０】
段階４）において、前に示した式ＶＩで表される化合物を、式ＶＩＩ
【化２５】
2004509876.tif 000010
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、または
【００２１】
ｂ）ＹがＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−である化合物について、
段階１）において、式ＶＩＩＩ
【化２６】
2004509876.tif 000011
式中、
ＲおよびＲ１は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＶＩＩ
【化２７】
2004509876.tif 000012
式中、Ｒ２およびＲ３またはＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＩＸ
【化２８】
2004509876.tif 000013
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＮＲ２Ｒ３は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を得、
および
【００２２】
段階２）において、前に示した式ＩＸで表される化合物を、式Ｘ
【化２９】
2004509876.tif 000014
式中、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
【００２３】
ｄ）基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を、他の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４に、例えば
−ニトロ基、スルホニル基またはスルホキシル基の還元、
−ＯＨ基のエーテル化またはＯＡ基をエーテル開裂に付すこと、
−第一または第二アミノ基のアルキル化、
−ＣＮ基の部分的または完全な加水分解、
−エステル基の開裂またはカルボン酸基のエステル化、
−臭化アリール、ヨウ化アリール、臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリールを反応させることによる、対応するカップリング生成物のボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングによる生成、
【００２４】
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物のアリルトリブチルスズとのスティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングによる生成、
−ヨードキナゾリンまたはブロモキナゾリンを反応させることによる、対応するカップリング生成物のアクリレートとのヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングによる生成、
−または求核もしくは求電子置換の実行
により転化すること、
または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩または溶媒和化合物の１種に転化する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２５】
式Ｉで表される化合物は、キラルな中心部を有し、従って多くの立体異性体形態で存在することができる。これらのすべての形態（例えばＲおよびＳ型）およびこれらの混合物（例えばＲＳ形態）を、式Ｉ中に包含させる。
本発明の化合物はまた、いわゆるプロドラッグ誘導体、即ち、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、体中で迅速に開裂されて、本発明の活性化合物を生じる、式Ｉで表される化合物を含む。
【００２６】
さらに、式Ｉで表される化合物の置換基としての遊離のアミノ基に、適切な慣用の保護基を付与することができる。式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物は、これらの相互の引力のために形成した、式Ｉで表される化合物の不活性な溶媒分子の付加物を意味するものと理解される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２７】
用いられる略語は、以下の意味を有する：
Ａｃ　アセチル、
Ｂｕ　ｎ−ブチル、
ＤＢＵ　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＭＡ　ジメチルアセトアミド、
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド、
ｄｐｐｆ　１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
Ｅｔ　エチル、
ｉＰｒ　イソプロピル、
Ｍｅ　メチル、
Ｐｈ　フェニル、
ＴＥＡ　トリエチルアミン、
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸。
【００２８】
前記の式において、Ａは、アルキルであり、１〜６個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００２９】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、シクロアルキルオキシ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ５−ＣＯＡ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ｍｏｒ、ＳＯ２−ｍｏｒ、５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル、ナフチルもしくはＨｅｔ２により一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである。
【００３０】
Ａｒは、好ましくはフェニル、好ましくは、−示したように−一、二または三置換フェニル、特に好ましくは、フェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、２−、３−または４−イソプロピルフェニル、２−、３−または４−ブチルフェニル、２−、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または４−スルファモイルフェニル、２−、３−または４−ニトロフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、２−、３−または４−ペントキシフェニル、２−、３−または４−フェノキシフェニル、２−、３−または４−フェニルメトキシフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−または４−シクロペンチルオキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニル、２−、３−または４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）スルファモイルフェニル、４−（３−メチル−ブチルアミド）−フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、
【００３１】
２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ（フェニルメトキシ）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル−スルホニル）フェニル、４−（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリドー３−イル）フェニル、３−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、４−（２−ホルミル−チオフェン−３−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ナフタレン−１−イル）フェニルまたは
【化３０】
2004509876.tif 000015
である。
【００３２】
しかし、さらに、Ａｒはまた、好ましくは、非置換ナフチルまたはビフェニル−示したように−または、あるいはまた、一、二または三置換ビフェニル、特に好ましくは、ビフェニル−４−イルまたはビフェニル−３−イル、２’−メチルビフェニル−４−イル、３’−メチルビフェニル−４−イル、４’−メチルビフェニル−４−イル、２’−メチルビフェニル−３−イル、３’−メチルビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、２−メチルビフェニル−４−イル、３−メチルビフェニル−４−イル、２−メチルビフェニル−３−イル、４−メチルビフェニル−３−イル、２’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、３’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、
【００３３】
４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、２’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、３’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル、２’−イソプロピルビフェニル−４−イル、３’−イソプロピルビフェニル−４−イル、４’−イソプロピルビフェニル−４−イル、２’−イソプロピルビフェニル−３−イル、３’−イソプロピルビフェニル−３−イル、４’−イソプロピルビフェニル−３−イル、２−イソプロピルビフェニル−４−イル、３−イソプロピルビフェニル−４−イル、２−イソプロピルビフェニル）、４−イソプロピルビフェニル−３−イル、２’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、
【００３４】
２−フルオロビフェニル−４−イル、３−フルオロビフェニル−４−イル、２−フルオロビフェニル−３−イル、４−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロビフェニル−４−イル、３’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、２’−クロロビフェニル−３−イル、３’−クロロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、２−クロロビフェニル−４−イル、３−クロロビフェニル−４−イル、２−クロロビフェニル−３−イル、４−クロロビフェニル−３−イル、２’−メトキシビフェニル−４−イル、３’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、２’−メトキシビフェニル−３−イル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、２−メトキシビフェニル−４−イル、３−メトキシビフェニル−４−イル、２−メトキシビフェニル−３−イル、４−メトキシビフェニル−３−イル、
【００３５】
２’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−ニトロビフェニル−３−イル、４’−ニトロビフェニル−３−イル、２−ニトロビフェニル−４−イル、３−ニトロビフェニル−４−イル、２−ニトロビフェニル−３−イル、４−ニトロビフェニル−３−イル、２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、２−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、４−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル、
【００３６】
２’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、３−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル、２−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、４−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル、３’−アセチルビフェニル−４−イル、３’−アセチルアミノビフェニル−４−イル、３’−アミノビフェニル−４−イル、３’−ホルミルビフェニル−４−イル、４’−ホルミルビフェニル−４−イル、４’−プロピルアミノメチルビフェニル−４−イル、３’−メトキシエチルアミノメチルビフェニル−４−イル、４’−シクロヘキシルメチルアミノメチルビフェニル−４−イルまたは３’−ヒドロキシプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル、
【００３７】
さらに好ましくは、二置換ビフェニル、例えば２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−５’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル、４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−イル、２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−４’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−２’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−４’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−イル、３’−メチル−６’−ニトロビフェニル−３−イル、４’−メチル−２’−ニトロビフェニル−３−イル、
【００３８】
４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル、２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−４−イル、２’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−４−イル、３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−イル、
【００３９】
２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−３−イル、２’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−３−イル、３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、（２，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（３，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，２’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，４’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、
【００４０】
（２’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，６’−ジメトキシ）−ビフェニル−４−イル、（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（２’，６’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，４’，５’−トリメトキシ）ビフェニル−４−イル、
【００４１】
（２’，３’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（３’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル、（２’，３’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（３’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル、（２，２’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，３’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，４’−ジメチル）ビフェニル−４−イル、（２，２’−ジメチル）ビフェニル−３−イル、（２，３’−ジメチル）ビフェニル−３−イルまたは（２，４’−ジメチル）ビフェニル−３−イルである。
【００４２】
フェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−または３，４−ジクロロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチルフェニル、２−、３−または４−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−、３−または４−ペントキシフェニル、３−または４−フェノキシフェニル、２−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメトキシフェニル、２−または４−シクロペンチルオキシフェニル、３−または４−カルボキシフェニル、２−、３−または４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）スルファモイルフェニル、３，４−ジ（ベンジルオキシ）フェニル、４−（３−メチル−ブチルアミド）−フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル−スルホニル）フェニル、４−（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、
【００４３】
３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ベンゾ［ｃ］チオフェン−２−イル）フェニル、４−（ナフタレン−１−イル）フェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、４−（２−ホルミル−チオフェン−３−イル）フェニル、ナフチル、ビフェニル−４−イル、２’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、３’−ニトロビフェニル−４−イル、３’−アセチルビフェニル−４−イル、３’−アセチルアミノビフェニル−４−イル、３’−アミノビフェニル−４−イル、３’−ホルミルビフェニル−４−イル、４’−ホルミルビフェニル−４−イル、４’−プロピルアミノメチルビフェニル−４−イル、３’−メトキシエチル−アミノメチルビフェニル−４−イル、４’−シクロヘキシルメチル−アミノメチルビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル、（２，３’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，４’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（２，２’−ジエチル）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イル、（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル、（２’，４’−ジクロロ）ビフェニル−４−イル、（３’，４’，５’−トリメトキシ）ビフェニル−４−イル、（３’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イルまたは
【化３１】
2004509876.tif 000016
が、Ａｒに特に好ましい。
【００４４】
アリールアルキルは、好ましくはベンジルである。
Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｐｈは、フェニルアルキルオキシであり、ここで、ｐは、０、１、２、３または４であることができる。ベンジルオキシまたはフェニルオキシが、特に好ましい。
シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個のＣ原子を有し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにまた、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルである；シクロペンチル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルが、特に好ましい。
【００４５】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する飽和、部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、カルボニル酸素、ＣＯＯＲ５、Ｈｅｔ２、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２により一、二または三置換されているベンジルまたはフェニルにより一または二置換されていることができる。
【００４６】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換２−または３−フリル、２−または３−チオフェニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００４７】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。従って、Ｈｅｔはまた、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チオフェニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルであることができ、これは、前に示したように置換されているか、あるいは、特に、Ａ、ＯＡ、カルボニル酸素、ＮＯ２、Ｈｅｔ２またはＨａｌ、ＣＮもしくはＯＡにより置換されているフェニルにより置換されていることができる。
【００４８】
チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルは、Ｈｅｔに特に好ましい。
【００４９】
Ｈｅｔ１は、ＡｒまたはＨｅｔ２により置換されたチオフェン−２−イルであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔ２は、本明細書中で述べた意味の１つを有する。５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルが、Ｈｅｔ１に特に好ましい。
【００５０】
Ｈｅｔ２は、５〜１０員環を有する不飽和単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳまたはＯ原子が存在することができ、前記複素環式基は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＲ５、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができる。
【００５１】
チオフェン−２−イル、２−ホルミル−チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、キノリン−８−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたは
【化３２】
2004509876.tif 000017
が、Ｈｅｔ２に特に好ましい。
【００５２】
Ｈｅｔ３は、５〜１０員環を有する部分的にまたは完全に不飽和の単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、該複素環式基がＮ原子により結合していないという条件下で、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＡまたはＣＯＯＲ５により一または二置換されていることができる。
キノリン−５−イルおよび１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルが、Ｈｅｔ３に特に好ましい。
【００５３】
（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔは、好ましくは、チオフェン−２−イル−エチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル−メチル、１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−エチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−４−イル−メチル、１−メチル−ピペリジン−３−イル−エチル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル−エチル、２−メチル−ピペリジン−１−イル−プロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピル、ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリジン−４−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、モルホリン−４−イル−プロピルまたはモルホリン−４−イル−エチルである。
【００５４】
（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔは、好ましくは、（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミノ−エチルである。
（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５は、好ましくは、（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３または（ＣＨ２）３−Ｏ（ｉＰｒ）である。（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６は、好ましくは、
【化３３】
2004509876.tif 000018
である。
【００５５】
（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２は、好ましくは、
【化３４】
2004509876.tif 000019
である。
【００５６】
（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒは、好ましくは、フェニル、
【化３５】
2004509876.tif 000020
【００５７】
【化３６】
2004509876.tif 000021
【００５８】
【化３７】
2004509876.tif 000022
【００５９】
【化３８】
2004509876.tif 000023
【００６０】
【化３９】
2004509876.tif 000024
である。
【００６１】
ＲおよびＲ１は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ａまたは、非置換であるか、もしくはＡにより一、二もしくは三置換されているフェニルであり、ここで、ＡおよびＨａｌは、前に示した好ましい意味を有し、Ｒ５は、以下に示す好ましい意味を有する。
Ｒは、好ましくはＨまたはＯＡである。
【００６２】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、アリル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ５）２またはフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＡにより一置換されている。Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＣｌは、Ｒ１に特に好ましい。
Ｒ１の好ましい位置は、キナゾリン環系の６または７位である。
【００６３】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が一緒にはＨではないという条件下で、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化４０】
2004509876.tif 000025
であり、ここで、Ａ、Ａｒ、シクロアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ３は、前に示した好ましい意味を有し、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｏ、ｐおよびｑは、以下に示す好ましい意味を有する。
Ｒ２は、好ましくはＨまたはＡである。
【００６４】
Ｒ３は、好ましくは、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化４１】
2004509876.tif 000026
である。
【００６５】
さらに、ＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、ここで、Ａｒまたはアリールアルキルは、前に示した好ましい意味を有する。
好ましい飽和単環式複素環式基は、ピペリジンまたはピペラジンであることができる。
【００６６】
【化４２】
2004509876.tif 000027
は、ＮＲ２Ｒ３に特に好ましい。
【００６７】
Ｒ４は、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、ここで、ＡｒまたはＨｅｔ１は、前に示した好ましい意味を有する。フェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチルフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、ナフチル、ビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イルが、Ｒ４中のＡｒとして特に好ましい。
【００６８】
フェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチルフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、ナフチル、ビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−クロロビフェニル−４−イル、４’−クロロビフェニル−３−イル、４’−メトキシビフェニル−４−イル、４’−メトキシビフェニル−３−イル、（３’，５’−ジクロロ）ビフェニル−３−イル、５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノフェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシフェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イルが、Ｒ４に特に好ましい。
【００６９】
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、ここで、Ａは、前に示した好ましい意味を有する。
Ｒ６は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５であり、ここで、Ａ、シクロアルキルおよびＲ５は、前に示した好ましい意味を有し、ｑは、好ましくは、２または３である。
Ｑは、ＯまたはＳ、好ましくはＯである。
Ｙは、直接結合、（ＣＨ２）ｎまたは−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、Ｒ５は、前に示した好ましい意味を有し、ｎおよびｍは、以下に示す好ましい意味を有する。Ｙは、好ましくは、直接結合または（ＣＨ２）ｎであり、極めて特に好ましくは直接結合である。
【００７０】
Ｚは、フェニレン、シクロヘキシレン、−ＮＲ５−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＡ２−または
【化４３】
2004509876.tif 000028
であり、ここで、Ｒ５およびＡは、前に示した好ましい意味を有する。フェニレンおよび／またはシクロヘキシレンは、特に、１，４−または１，３−位において結合している。
【００７１】
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは４である。
ｍは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３である。
ｏは、１、２、３、４、５、６または７、好ましくは１、２、３または７である。
ｐは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２である。
ｑは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３である。
【００７２】
いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｎにより表すことができ、これは、式Ｉに対応し、ここで、一層詳細には表示していない基は、式Ｉに示した意味を有するが、ここで、
【００７３】
Ｉａにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり；
Ｉｂにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり；
【００７４】
Ｉｃにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり；
Ｉｄにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｙは、直接結合であり；
【００７５】
Ｉｅにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｉｆにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ｙは、直接結合であり；
【００７６】
Ｉｇにおいて、Ｒは、ＨまたはＯＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、フェニルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｈｅｔ２、ＯＡもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２−により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、（ＣＨ２）３−ＯＲ５または（ＣＨ２）２−ＯＲ５であり、
Ｙは、直接結合であり；
【００７７】
Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
Ｙは、直接結合であり；
【００７８】
Ｉｉにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、ビフェニル−４−イルであり、
Ｙは、直接結合であり；
【００７９】
Ｉｊにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ３は、Ａ、シクロアルキル、−Ｈｅｔ３、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ５−Ｈｅｔ、−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）２、
【化４４】
2004509876.tif 000029
であるか、またはＮＲ２Ｒ３は、一緒に、５〜６員環を有する飽和単環式複素環式基を形成し、ここで、１個または２個のＮ原子が存在し、前記複素環式基は、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒまたはアリールアルキルにより一または二置換されていることができ、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、Ｂｒにより置換されているフェニルであり、
Ｙは、直接結合であり；
【００８０】
Ｉｋにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒであり、
Ａｒは、フェニルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｈｅｔ２、ＯＡもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２−により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、（ＣＨ２）３−ＯＲ５または（ＣＨ２）２−ＯＲ５であり、
Ｙは、直接結合であり；
【００８１】
Ｉｍにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｈｅｔ１は、ＡｒまたはＨｅｔ２により置換されたチオフェン−２−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、（ＣＨ２）３−ＯＲ５または（ＣＨ２）２−ＯＲ５であり、
Ｙは、直接結合であり；
【００８２】
Ｉｎにおいて、Ｒは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈａｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨＡ）ｐ−（ＣＨ２）ｏ−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１であり、
Ｈｅｔ１は、５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２−シアノ−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル、２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル、５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル、５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イルまたは５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−チオフェン−２−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、（ＣＨ２）３−ＯＲ５または（ＣＨ２）２−ＯＲ５であり、
Ｙは、直接結合である。
【００８３】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、他の方法では、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、即ち知られており、述べた反応に適する反応条件の下で、製造される。また、この場合において、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
所望により、出発物質をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、直ちにさらに反応して、式Ｉで表される化合物を生成するようにすることができる。
【００８４】
式Ｉで表される化合物は、これらを、これらの官能的誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解または水素添加分解により遊離させることにより、得ることができる。
【００８５】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、他の方法で式Ｉに対応するが、１または２以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、特にＨ−Ｎ−基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ−基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに対応するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【００８６】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に除去することができる（文献：Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１またはＰ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１版、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ − Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４）。
【００８７】
「アミノ保護基」という表現は、一般的に知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。このタイプの代表的な基は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に除去されるため、これらの性質および大きさは、特に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【００８８】
「アシル基」という表現は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このタイプのアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）またはアリールスルホニル、例えば４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル−スルホニル（Ｍｔｒ）である。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチル；特に好ましくはＦｍｏｃである。
【００８９】
「水酸保護基」という表現もまた一般的に知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。
【００９０】
このタイプの代表的な基は、前述の非置換または置換アリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらにまたアルキル基、アルキル、アリールもしくはアラルキルシリル基またはＯ，Ｏ−もしくはＯ，Ｓ−アセタールである。水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が、好ましい。
【００９１】
水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル、アロイル基、例えばベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイル、アシル基、例えばアセチルまたはピバロイル、ｐ−トルオールスルホニル、アルキル基、例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またアリル、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはトリエチルシリル、トリメチルシリルエチル、アラルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、環式アセタール、例えばイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデンまたはｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタール、非環式アセタール、例えばテトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）またはメチルチオメチル（ＭＴＭ）である。アセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＴＢＳが、特に好ましい。
【００９２】
式Ｉで表される化合物の、これらの官能的誘導体からの、用いられる保護基に依存した遊離は、存在する文献、例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１、Ｐ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１版、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ − Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４中で知られている。この場合において、また、それ自体知られているが、ここには一層詳細には述べない変法を、用いることができる。
【００９３】
基ＢＯＣおよびＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを、好ましくは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃において除去することができ、Ｆｍｏｃ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃において除去することができる。
【００９４】
加溶媒分解または水素添加分解のために好ましい出発物質はまた、他の方法で式Ｉに対応するが、固相に結合する物質を含む。式Ｉで表される化合物の固相からの遊離は、存在する文献、例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ − Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｔａｌｏｇ， ９９年３月および引用された文献中で知られている。
【００９５】
末端官能基として炭酸塩部分を有する固相を、好ましくは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡ（５０％）を用いて除去することができる。
また、式Ｉで表されるキナゾリンを、好ましくは、溶液または固相手法のいずれかを用いて製造することができる。
【００９６】
固相の用語は、固相化学、特に組み合わせ化学のための、即ちロボットおよびコンピューターにより補助された合成による、並びにＵＳ ５，４６３，５６４； Ｍ． Ａ． Ｇａｌｌｏｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， １２３３−１２５１および１３８５−１４０１並びにＭ． Ｊ． Ｓｏｆｉａ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９６， １， ２７−３４中に示された質量スクリーニングが施された樹脂を示す。固相のポリマー材料を、一般的には、架橋したポリスチレン、交差結合したポリアクリルアミドまたは他の樹脂、天然ポリマーまたはシリカゲルからなる群から選択する。
【００９７】
架橋ポリスチレン、架橋ポリアクリルアミドまたは他の樹脂の群は、例えば、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアミド、ポリスチレン、例えば（メチ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸および／または２−メチレン−コハク酸、ブト−２−エン酸またはマレイン酸のエステルからの（メタ）アクリレートコポリマー、ポリウレタンまたは他のコポリマーを含む。
【００９８】
樹脂の表面上の好適な末端官能基またはリンカーを、化合物を樹脂に付着させるように選択しなければならない。種々の市販されている樹脂が、例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ − Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｔａｌｏｇ， ９９年３月中に存在する。好適な樹脂の例は、末端官能基として修飾された炭酸塩基を有するカーボネート樹脂、例えばｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂、ハロゲン化樹脂、例えばメリフィールド樹脂（クロロメチルポリスチレン）またはカルボキシ樹脂、例えばカルボキシポリスチレン樹脂またはノバシン（ＮｏｖａＳｙｎ）（登録商標）ＴＧカルボキシ樹脂である。ｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂が、特に好ましい。業界において十分知られている、これらのおよび他のタイプの樹脂を、本発明において用いることができる。
【００９９】
Ｙが直接結合または（ＣＨ２）ｎである、式Ｉで表されるキナゾリンを、好ましくは、式ＩＩで表される２−アミノ−ベンゾニトリルを、式ＩＩＩで表されるアルデヒドと混ぜ合わせ、反応させ、続いてシアノ基をアミド基に転化し、得られた式ＩＶを塩基と反応させ、得られた式Ｖで表されるキナゾリン−４−オンを塩素化し、得られた式ＶＩを式ＶＩＩで表されるアミンと反応させることにより、製造することができる。シアノ基のアミド基への転化は、当業者に知られている慣用の手段により生じる。特に、転化は、塩基の存在下での酸化により生じる。
【０１００】
Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｍ−である、式Ｉで表されるキナゾリンを、式ＶＩＩＩで表される２，４−ジクロロ−キナゾリンを、式ＶＩＩで表されるアミンと反応させ、得られた式ＩＸを式Ｘで表されるアミンと反応させることにより、製造することができる。
【０１０１】
原則として、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＸで表される出発化合物は、知られているかまたは市販されている。
【０１０２】
しかし、未知の化合物を、それ自体知られている方法により製造することができる。
ＲおよびＲ１が、請求項１に示した意味を有する、式ＩＩで表される２，４−ジクロロ−キナゾリンを、置換アントラニル酸をＫＯＣＮ／酢酸と、塩基の存在下で反応させ、得られた１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを塩素化することにより、製造することができる。
【０１０３】
式ＩＩＩで表されるアルデヒドはまた、原則的に、市販されている。さらに、式ＩＩＩで表されるアルデヒドの製造のための合成、例えばアルコールの酸化を、用いることができる。
Ｒ２、Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４およびｍが、請求項１中に示した意味を有する、式ＶＩＩまたはＸで表されるアミンはまた、原則的に、市販されており、好適な樹脂または式ＶＩ、ＶＩＩＩもしくはＩＸで表される化合物に、業界で十分知られているカップリング手順により、および後続の例中に記載したように、付着させることができる。さらに、式ＶＩＩまたはＸで表されるアミンの製造のための合成、例えば、ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成を、用いることができる。
【０１０４】
Ｒ４が非置換または置換ビフェニル、ヘテロアリール置換フェニルまたはアリールもしくはヘテロアリール置換チオフェニルである、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化フェニル、臭化フェニル、ヨウ化フェニル、塩化チオフェニル、臭化チオフェニルまたはヨウ化チオフェニルである、式Ｉで表される適切な化合物を、適切なボロン酸誘導体と、スズキタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、ＮａＯＨの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。ボロン酸誘導体を、慣用の方法により製造することができるか、または、市販されている。反応を、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ３１４頁以降、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７頁以降およびＧ．Ｃ． Ｆｕ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ １９９８， １１０， ３５８６中に示されている方法と同様にして実施することができる。
【０１０５】
スズキタイプカップリング反応を、さらに用いて、基ＲおよびＲ１を他の基ＲおよびＲ１に転化して、例えばハロゲン置換キナゾリンを置換または非置換フェニルにより置換されたキナゾリンに転化することができる。
【０１０６】
ＲまたはＲ１がアリルである、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化キナゾリン、臭化キナゾリンまたはヨウ化キナゾリンである、式Ｉで表される適切な化合物を、アリルトリブチルスズと、スティレタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。
【０１０７】
ＲまたはＲ１がＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ５）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｒ４が、塩化キナゾリン、臭化キナゾリンまたはヨウ化キナゾリンである、式Ｉで表される適切な化合物を、置換アクリレートと、ヘックタイプカップリング反応において反応させることができる。この反応を、好都合に、種々のホスフィンを配位リガンドとして有するパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）２、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＯＡｃ２＋Ｐ（Ｒ＊）３（Ｒ＊＝フェニル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル）などの下で、塩基、例えばトリメチルアミンまたは触媒ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中で、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度において実施する。用いる条件に依存して、反応時間を、数分から数日の間とする。
【０１０８】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応およびその後の蒸発により転化することができる。生理学的に許容し得る塩を生成する酸が、この反応のために特に好適である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１０９】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいは対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化または炭酸ナトリウムまたはカリウム）を用いて転化することができる。
【０１１０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含み、特に非化学的方法において製造される医薬製剤に関する。この場合において、本発明の式Ｉで表される化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、好適な用量形態とすることができる。
【０１１１】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な補形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、特に経口投与に用いられ、座剤は、直腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは粉末は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、接着レセプターアンタゴニスト、特に糖タンパク質ＩｂＩＸアンタゴニストとして作用し、血栓障害およびこれから誘導される続発症の予防および／または治療のために用いることができる。障害は、急性冠血管症候群、狭心症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、動脈硬化および血管形成術／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。
【０１１３】
この場合において、本発明の物質を、原則として、好ましくは用量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの糖タンパク質ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニストレオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）（登録商標）の用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、すべての群の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態および性別、食物、投与の時間および経路並びに排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１１４】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、溶液反応についての「慣用の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、混合物を２〜１０のｐＨに調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離して除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【０１１５】
固相反応についての「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：粗製反応を濾過し、ＤＭＦで２回、次にメタノールおよび塩化メチレンで３回連続的に、および最後にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回洗浄する。次に、樹脂を、真空中で乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）装置は、クラトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＯＭＩＴおよびフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱである。（Ｍ＋Ｈ）＋値またはＭ＋値を、決定する。
【０１１６】
例
例１：
１．ピリジン（０．１４４ｍｏｌ）を、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（０．１３１ｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した溶液中に与え、４−ブロモベンゾイルクロリド（３１．６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、窒素の下で加えた。１００ｍｌのＴＨＦを加えた後、混合物を、６時間、室温（ｒｔ）でかきまぜた。次に、粗製の反応を、溶液反応のために慣用的な精製操作に付し、４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンズアミドを固体として得た；融点１５１〜１５２℃。
ＭＳ　計算値：３３５．６；実測値：３３６、３３８。
【０１１７】
２．４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ベンズアミド（３０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液を、１３０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｎ）および過酸化水素（ｐｅｒｈｙｄｒｉｔｅ）錠剤［（Ｈ２Ｏ２）、５０ｇ］と混合した。混合物を、２時間加熱して沸騰させた。室温に冷却し、慣用的な精製操作に付した後、４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−アミノカルボニル−フェニル）−ベンズアミドが、固体として得られた；融点１７２〜１７３℃。
ＭＳ　計算値：３５４；実測値：３５４。
【０１１８】
３．４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−アミノカルボニル−フェニル）−ベンズアミド（１８．２５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのジオキサンに溶解し、２５０ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。混合物を、５日間加熱して沸騰させた。室温に冷却し、慣用的な精製操作に付した後、２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが、固体として得られた；融点＞３００℃。
ＭＳ　計算値：３３６；実測値：３３６。
【０１１９】
４．２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３８．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの塩化チオニルに加え、４０℃に加熱した。混合物を、６ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理した。室温に冷却した後、混合物を、３時間かきまぜた。慣用的な精製操作により、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリンが、固体として得られた；融点１８９〜１９０℃。
ＭＳ　計算値：３５４．０；実測値：３５５。
【０１２０】
５．２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン（０．０８５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、アニリン（０．０１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、６０℃に加熱し、１８時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、結晶を、ＴＨＦで洗浄し、乾燥した。［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−フェニル−アミンが得られた。
ＭＳ　計算値：４１０．７；実測値：４１１。
【０１２１】
例２：
例１と同様にして、１−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリンを、表１に従って、ＨＮＲ２Ｒ３と反応させて、式Ｉ１
【化４５】
2004509876.tif 000030
で表される化合物を得た。
【０１２２】
表１：式Ｉ１で表される４−ブロモフェニル−キナゾリン
【表１】
2004509876.tif 000031
【０１２３】
【表２】
2004509876.tif 000032
【０１２４】
例３：
２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン（０．０８５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）［例１と同様にして製造した］を２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、ベンジルアミン（０．１７４ｍｍｏｌ、０．０１９ｍｌ）で処理した。混合物を、６０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、テンタクルイオン交換体（リクロラット（ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ）（登録商標）ＳＣＸ：Ｍｅｒｃｋ ＣｈｒｏｍＢｏｏｋ， 第２版、３１頁）を通して濾過した。
溶媒の蒸発により、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた。
ＭＳ　計算値：４２４．７；実測値：４２５。
【０１２５】
例４：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリンを、表２に従って、ＨＮＲ２Ｒ３と反応させて、式Ｉ１
【化４６】
2004509876.tif 000033
で表される化合物を得た。
【０１２６】
表２：式Ｉ１で表される４−ブロモフェニル−キナゾリン
【表３】
2004509876.tif 000034
【０１２７】
【表４】
2004509876.tif 000035
【０１２８】
【表５】
2004509876.tif 000036
【０１２９】
例５：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−６−メチル−キナゾリンを、
１−プロピル−ピロリジン−２−オンと反応させて、１−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３９．４；実測値：４３９．６；
［２−（２−アミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールと反応させて、［２−（２−｛［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールが得られた；
ＭＳ　計算値：５４２．５；実測値：５４４．２；
【化４７】
2004509876.tif 000037
３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５３．４；実測値：４５３．３；
【０１３０】
２−ピリジン−２−イル−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１９．３；実測値：４１９．３；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１９．３；実測値：４１９．３；
Ｃ−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２５．４；実測値：４２５．６；
【０１３１】
４−ベンジル−ピペリジン−４−オールと反応させて、４−ベンジル−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−オールが得られた；
ＭＳ　計算値：４８８．４；実測値：４９０．３；
１−フェニル−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５９．４；実測値：４５９．４；
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４１．４；実測値：４４１．３；
【０１３２】
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２５．４；実測値：４２５．４；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５４．４；実測値：４５４．４；
３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９４．４；実測値：４９６．１；
【０１３３】
２−フルオロ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−（２−フルオロ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２２．３；実測値：４２２．４；
ベンジル−メチル−アミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１８．３；実測値：４１８．４；
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４２５．３；実測値：４２５．２；
【０１３４】
シクロヘキシル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１０．４；実測値：４１２．１；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８５．３；実測値：３８６．３；
ブチル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−ブチル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：３８４．３；実測値：３８４．４；
【０１３５】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４１３．４；実測値：４１５．２；
４−ベンジル−ピペリジンと反応させて、４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７２．４；実測値：４７４．３；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５５．４；実測値：４５５．３；
【０１３６】
ブチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−ブチル−アミンが得られた；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ベンジルアミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた。
【０１３７】
例６：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，６−ジクロロ−キナゾリンを、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７５．８６；実測値：４７６；
【０１３８】
４−ベンジル−ピペリジンと反応させて、４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９２．８４；実測値：４９３；
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３３．７８；実測値：４３４；
ブチル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ブチル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０４．７４；実測値：４０５；
【０１３９】
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
シクロヘキシル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３０．７７；実測値：４３１；
【０１４０】
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４５．７９；実測値：４４６；
ベンジル−メチル−アミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３８．７５；実測値：４３９；
２−フルオロ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（２−フルオロ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４２．７２；実測値：４４３；
【０１４１】
３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１４．８０；実測値：５１５；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７４．８；実測値：４７４；
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４５．７９；実測値：４４６；
【０１４２】
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６１．７８；実測値：４６２；
１−フェニル−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７９．８１；実測値：４８０；
４−ベンジル−ピペリジン−４−オールと反応させて、４−ベンジル−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−オールが得られた；
ＭＳ　計算値：５０８．８４；実測値：５０９；
【０１４３】
Ｃ−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４４５．７８；実測値：４４６；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：５４７．８０；実測値：５４９；
２−ピリジン−２−イル−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３９．７４；実測値：４４０；
【０１４４】
３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７２．８３；実測値：４７３；
［２−（２−アミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールと反応させて、［２−（２−｛［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールが得られた；
ＭＳ　計算値：５６２．９２；実測値：５６３；
１−プロピル−ピロリジン−２−オンと反応させて、１−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５９．７７；実測値：４６０；
【０１４５】
ブチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ブチル−アミンが得られた；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ベンジルアミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた。
【０１４６】
例７：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンを、
１−プロピル−ピロリジン−２−オンと反応させて、１−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンが得られた；
［２−（２−アミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールと反応させて、［２−（２−｛［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−メタノールが得られた；
ＭＳ　計算値：５８８．５２；実測値：５８９；
３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４９９．４５；実測値：５００；
【０１４７】
２−ピリジン−２−イル−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６５．３５；実測値：４６６；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：５７３．４１；実測値：５７４；
Ｃ−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８３．４１；実測値：４８４；
【０１４８】
４−ベンジル−ピペリジン−４−オールと反応させて、４−ベンジル−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−オールが得られた；
ＭＳ　計算値：５３４．４５；実測値：５３５；
１−フェニル−ピペラジンと反応させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：５０５．４１；実測値：５０６；
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８７．３９；実測値：４８８；
【０１４９】
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７１．３９；実測値：４７２；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４８６．４３；実測値：４８７；
３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５４０．４１；実測値：５４１；
【０１５０】
２−フルオロ−ベンジルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（２−フルオロ−ベンジル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６８．３２；実測値：４６９；
ベンジル−メチル−アミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４６４．３６；実測値：４６５；
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４７１．４０；実測値：４７２；
【０１５１】
シクロヘキシル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５６．３８；実測値：４５７；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３１．３３；実測値：４３２；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
ブチル−メチル−アミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−ブチル−メチル−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４３１．３５；実測値：４３２；
【０１５２】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４５９．３８；実測値：４６０；
４−ベンジル−ピペリジンと反応させて、４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリンが得られた；
ＭＳ　計算値：５１８．４５；実測値：５１９；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
ＭＳ　計算値：５０１．４７；実測値：５０２；
【０１５３】
ブチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−ブチル−アミンが得られた；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
ベンジルアミンと反応させて、ベンジル−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた。
【０１５４】
例８：
例３と同様にして、２−フェニル−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよびベンゾイルクロリドであった］を、
３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンと反応させて、（７−クロロ−２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−（７−クロロ−２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
【０１５５】
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、（７−クロロ−２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンが得られた；
フェニル−アミンと反応させて、（７−クロロ−２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−フェニル−アミンが得られた。
【０１５６】
例３と同様にして、Ｎ−［４−（４，７−ジクロロ−キナゾリン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよび４−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ベンゾイルクロリドであった］を、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ−｛４−［７−クロロ−４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ブチルアミドが得られた。
【０１５７】
例９：
例３と同様にして、２−ビフェニル−４−イル−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよびビフェニル−４−カルボニルクロリドであった］を、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンと反応させて、（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミンが得られた；
【０１５８】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミンが得られた；
【０１５９】
１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンと反応させて、１−［３−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オンが得られた；
４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンと反応させて、［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−アミンが得られた；
Ｎ１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンと反応させて、Ｎ−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンが得られた；
【０１６０】
２−ピペラジン−１−イル−エチルアミンと反応させて、（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミンが得られた；
（４−アミノメチル−フェニル）−ジメチル−アミンと反応させて、（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−アミンが得られた；
２−ピリジン−２−イル−エチルアミンと反応させて、（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンが得られた；
【０１６１】
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−アミンが得られた；
ヘプタン−１，７−ジアミンと反応させて、Ｎ１−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ヘプタン−１，７−ジアミンが得られた；
プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ１−（２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１６２】
例１０：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよび４−ブロモベンゾイルクロリドであった］を、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１６３】
１．２当量のＫ２ＣＯ３、１．２当量の４−クロロフェニルボロン酸および１０ｍｏｌ％のＰｄ（（ＰＰｈ３）４を、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン（１６．５ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、これを、転化が完了するまで、８０℃に加熱した。触媒を濾過して除去し、溶液反応のために慣用的な精製操作に付した後、Ｎ’−［７−クロロ−２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１６４】
例１１：
例１０と同様にして、Ｎ’−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンを、４−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［７−クロロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
３−アセチルアミノフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ−｛４’−［７−クロロ−４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトアミドが得られた；
３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させて、４’−［７−クロロ−４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ビフェニル−３−カルバルデヒドが得られた；
４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニルボロン酸と反応させて、Ｎ−（７−クロロ−２−｛４’−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１６５】
例１０と同様にして、Ｎ’−［２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンを、３，５−ジクロロフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［７−クロロ−２−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−［７−クロロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１６６】
例１２：
例１０と同様にして、Ｎ４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン（例３に従って製造した）を、
４−クロロフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ４−［７−クロロ−２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させて、４’−［７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ビフェニル−３−カルバルデヒドが得られた；
３−［（ヒドロキシプロピル−アミノ）−メチル］−フェニルボロン酸と反応させて、３−（｛４’−［７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−アミノ）−プロパン−１−オールが得られた。
【０１６７】
例１０と同様にして、Ｎ４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンを、
４−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、Ｎ４−［７−クロロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
（ピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、Ｎ４−［７−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた。
【０１６８】
例１３：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよび４−ブロモベンゾイルクロリドであった］を、２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた。
【０１６９】
例１０と同様にして、［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンを、
４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
（チオフェン−２−イル）ボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
（ピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた。
【０１７０】
例１０と同様にして、［２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンを、
（チオフェン−２−イル）ボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
３−（アセチルアミノ）−フェニルボロン酸と反応させて、Ｎ−（３’−｛７−クロロ−４−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ホルムアミドが得られた。
【０１７１】
例１４：
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよび４−ブロモベンゾイルクロリドであった］を、２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチルアミンと反応させて、［７−クロロ−２−（４−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−アミンが得られた。
【０１７２】
例１０と同様にして、［７−クロロ−２−（４−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−アミンを、
３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させて、４’−｛７−クロロ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−２−イル｝−ビフェニル−３−カルバルデヒドが得られた；
（チオフェン−３−イル）ボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
【０１７３】
２−（ホルミル−チオフェン−３−イル）ボロン酸と反応させて、３−（４−｛７−クロロ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−２−イル｝−フェニル）−チオフェン−２−カルバルデヒドが得られた；
３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルボロン酸と反応させて、（７−クロロ−２−｛３’−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−キナゾリン−４−イル）−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
｛２−［１−（メトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−チオフェン−３−イル｝−ボロン酸と反応させて、｛１−［３−（４−｛７−クロロ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−２−イル｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化４８】
2004509876.tif 000038
が得られた。
【０１７４】
例３と同様にして、２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造した］を、２−モルホリン−４−イル−エチルアミンと反応させて、［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンが得られた。
【０１７５】
例１０と同様にして、［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを、
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンが得られた；
４−ホルミルフェニルボロン酸と反応させて、４’−［７−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ビフェニル−４−カルバルデヒドが得られた；
【０１７６】
２−（ホルミル−チオフェン−３−イル）ボロン酸と反応させて、３−｛４−［７−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドが得られた；
４−（プロピルアミノメチル）−フェニルボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（４’−プロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンが得られた。
【０１７７】
例１５：
例３と同様にして、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルおよび５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルクロリドであった］を、２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチルアミンと反応させて、［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた。
【０１７８】
例１０と同様にして、［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンを、
４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、｛７−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
２−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、｛７−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
【０１７９】
（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸と反応させて、｛７−クロロ−２−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた；
（キノリン−８−イル）ボロン酸と反応させて、［７−クロロ−２−（５−キノリン−８−イル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンが得られた。
【０１８０】
例３と同様にして、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造した］を、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンと反応させて、Ｎ’−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１８１】
例１０と同様にして、Ｎ’−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンを、
（チオフェン−２−イル）ボロン酸と反応させて、Ｎ’−（２−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
（ピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させて、Ｎ’−［７−クロロ−２−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた；
（２，５−ジメトキシ）フェニルボロン酸と反応させて、Ｎ’−｛７−クロロ−２−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−キナゾリン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンが得られた。
【０１８２】
例３と同様にして、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４，７−ジクロロ−キナゾリン［例１と同様にして製造した］を、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた。
【０１８３】
例１０と同様にして、Ｎ４−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンを、
２−シアノフェニルボロン酸と反応させて、２−｛５−［７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−ベンゾニトリルが得られた；
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸と反応させて、Ｎ４−［２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−チオフェン−２−イル）−７−クロロ−キナゾリン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた。
【０１８４】
例１６：
例３と同様にして、４−クロロ−２−（４−フェニル−ブチル）−キナゾリン［例１と同様にして製造したが、出発化合物は、２−アミノ−ベンゾニトリルおよび５−フェニル−ペンタノイルクロリドであった］を、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−［２−（４−フェニル−ブチル）−キナゾリン−４−イル］−ペンタン−１，４−ジアミンが得られた；
【化４９】
2004509876.tif 000039
Ｃ−（３−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンと反応させて、（３−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−［２−（４−フェニル−ブチル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが得られた；
ＭＳ　計算値：４０２．６；実測値：４０３．６。
【０１８５】
例１７：
１．２，４，７−トリクロロ−キナゾリン（３８．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン（５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で４時間かきまぜた。Ｃ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（５０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を加え、混合物を、８０〜１００℃に３日間加熱した。慣用の精製操作により、７−クロロ−Ｎ４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−Ｎ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン
【化５０】
2004509876.tif 000040
が得られた。
【０１８６】
例１７と同様にして、２，４，７−トリクロロ−キナゾリンを、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンと反応させて、Ｎ４−（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミンが得られ、これを、さらに、
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミンと反応させて、Ｎ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−７−クロロ−Ｎ４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた；
【０１８７】
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンと反応させて、Ｎ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−クロロ−Ｎ４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミンと反応させて、Ｎ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−７−クロロ−Ｎ４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた。
【０１８８】
例１７と同様にして、２，４，７−トリクロロ−キナゾリンを、２−ピリジン−２−イル−エチルアミンと反応させて、（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンが得られ、これを、さらに、フェネチルアミンと反応させて、７−クロロ−Ｎ２−フェネチル−Ｎ４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた；
３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンと反応させて、７−クロロ−Ｎ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−Ｎ４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた。
【０１８９】
例１７と同様にして、２，４，７−トリクロロ−キナゾリンを、ジエチルアミンと反応させて、（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−ジエチル−アミンが得られ、これを、さらに、
ビフェニル−４−イルアミンと反応させて、Ｎ２−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−キナゾリン−２，４−ジアミンが得られた。
【０１９０】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉで表される活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０１９１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融させ、型中に注入し、放冷させた。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０１９２】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。混合物を、ｐＨ６．８に調整し、１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１９３】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性化合物５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１９４】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにした。
【０１９５】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【０１９６】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性化合物２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で分配して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性化合物を含むようにした。
【０１９７】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性化合物１ｋｇを６０ｍｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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