(57)【要約】本発明は、２−アミノ−２−アルキル−４ヘキセン酸及びヘキシン酸誘導体並びに治療におけるこれらの使用、特に酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004509097.tif 000107
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物がＺ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物がＥ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合により一つ以上のハロまたはアルコキシにより置換される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４９】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５０】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合によりアルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項５１】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
式ＩＩ：
【化２】
2004509097.tif 000108
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５９】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
式中、Ｒ３はＣＨ２Ｆである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６５】
式中、Ｒ３はメトキシメチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６７】
式中、Ｒ３はメチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
式ＩＩＩ：
【化３】
2004509097.tif 000109
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６９】
前記化合物がＺ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合により一つ以上のハロまたはアルコキシにより置換される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８２】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８８】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８９】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項９０】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９５】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が、Ｅ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項９８】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合により一つ以上のハロまたはアルコキシにより置換される、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合により一つ以上のフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０２】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０９】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１０】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１３】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１６】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１７】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１１８】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２３】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２５】
式ＩＶ：
【化４】
2004509097.tif 000110
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２６】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
式中、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３１】
式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３２】
式中、Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３４】
式中、Ｒ３は、メチルである、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３５】
式Ｖ：
【化５】
2004509097.tif 000111
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３６】
前記化合物が、Ｚ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４０】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４１】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４８】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４９】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５２】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５５】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１５６】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合によりアルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１５７】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６２】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６４】
前記化合物がＥ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１６５】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合により一つ以上のハロまたはアルコキシにより置換される、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、場合によりフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６８】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６９】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７０】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びハロからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素及びフッ素からなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７５】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７６】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１７７】
式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、フッ素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８０】
式中、Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８２】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８３】
式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１８４】
式中、Ｒ１は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及び
Ｒ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１８５】
式中、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８７】
式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８８】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８９】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシメチルであり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９０】
式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９１】
式中、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９２】
式ＶＩ：
【化６】
2004509097.tif 000112
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９３】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１９２に記載の化合物。
【請求項１９４】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９６】
式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
式中、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９８】
式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９９】
式中、Ｒ３は、メトキシメチルである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０１】
式中、Ｒ３は、メチルである、請求項１９９に記載の化合物。
【請求項２０２】
以下のもの：
【化７】
2004509097.tif 000113
【化８】
2004509097.tif 000114
【化９】
2004509097.tif 000115
【化１０】
2004509097.tif 000116
から選択される中間体として有用な化合物。
【請求項２０３】
以下の：
２−［（２Ｅ）−４−クロロブト−２−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
２−［（２Ｅ）−４−ヨードブト−２−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
エチル（４Ｅ）−２，６−ビス（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルヘキセ−４−エノエート；
（４Ｅ）−２，６−ジアミノ−２−メチルヘキセ−４−エン酸、二塩酸塩；
２−［（３Ｅ）−５−［（２Ｓ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ペント−３−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（２Ｒ，４Ｅ）−２，７−ジアミノ−２−メチルヘプト−４−エン酸、二塩酸塩；
２−［（３Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ペント−３−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ，４Ｅ）−２，７−ジアミノ−２−メチルヘプト−４−エン酸、二塩酸塩；
（１−フェニルビニル）ベンゼンとのメチル２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルヘキシ−４−ノエート化合物（１：１）；
メチル２，６−ジアミノ−２−メチルヘキシ−４−ノエート、二塩酸塩；
メチル２−アミノ−６−（エタンイミドイルアミノ）−２−メチルヘキシ−４−ノエート；
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンのカリウム塩；
４−［（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンジリデン）アラニネート；
メチル（４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エノエート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセノエートの（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸、蟻酸塩；
メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エノエートの（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸塩；及び
メチル（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセノエート、二塩酸塩
からなる群から選択される中間体として有用な化合物。
【請求項２０４】
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４，５−ジフルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸；
（Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−６−［［（１Ｚ−Ｎ−ヒドロキシル）エタンイミドイル］アミノ］−２−メチルヘキセ−４−エン酸；
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４，５−ジフルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸、二塩酸塩；
（Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；及び
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エン酸塩酸塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０５】
以下の：
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４，５−ジフルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸；
（Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エン酸；
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−［［（１Ｚ−Ｎ−ヒドロキシ）エタンイミドイル］アミノ］−２−メチルヘキセ−４−エン酸；
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４，５−ジフルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸、二塩酸塩；　（Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩；及び
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エン酸塩酸塩
からなる群から選択される少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２−アミノ−２−アルキル−４ヘキセン酸及びヘキシン酸（ｈｅｘｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体並びに、治療におけるそれらの使用、特に酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
関連する技術
１９８０年代初頭より、アセチルコリンにより生じる血管の弛緩は、血管内皮に依存することが知られていた。現在では酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ：ＮＯ）であることが公知の内皮由来弛緩因子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｒｅｌａｘｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ：ＥＤＲＦ）は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって血管内皮で産生される。血管拡張薬としてのＮＯの活性は、１００年以上にわたって公知のことである。さらに、ＮＯは、亜硝酸アミル、三硝酸グリセリル及び他のニトロ系血管拡張薬由来の活性種である。ＥＤＲＦがＮＯであると同定されたのは、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによってアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される、生化学的経路の発見と同時のことであった。
【０００３】
酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存性由来弛緩の他に、ＮＯは、中枢神経系における細胞から細胞への伝達及び食細胞の細胞毒性を含む多くの生物学的作用にかかわっている。
【０００４】
以下の如き、少なくとも三つのタイプのＮＯシンターゼがある。
（ｉ）　レセプターまたは物理的な刺激に応答してＮＯを放出する、内皮にある構成性Ｃａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
（ｉｉ）　レセプターまたは物理的な刺激に応答してＮＯを放出する、脳にある構成性Ｃａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
（ｉｉｉ）　エンドトキシン及びサイトカイン類によって血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞及び他の種々の細胞が活性化した後に誘発される、Ｃａ＋＋依存性酵素。一度発現すると、この誘導型酸化窒素シンターゼ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ）（以後、［ｉＮＯＳ］という）は、長期にわたり継続的にＮＯを産生する。
【０００５】
この二種類の構成酵素のそれぞれによって放出されたＮＯは、幾つかの生理学的応答を引き起こすトランスダクション・メカニズムとして作用する。誘導型酵素によって産生したＮＯは、腫瘍細胞及び侵入してくる微生物に対する細胞毒性分子である。過剰にＮＯが産生した時の悪影響、特に病的な血管拡張及び組織損傷が、ｉＮＯＳによって合成されたＮＯから生じていることが多々ある。
【０００６】
ＮＯが関節炎などの特定の症状の結果として起きる軟骨の劣化に関与しているらしいということについては非常に多くの根拠があり、リウマチ様関節炎及び変形性関節症ではＮＯ合成が増加していることも公知のことである。
【０００７】
治療的用途の為に提案された上記ＮＯシンターゼ阻害剤の幾つかは、非選択的であり、これらのＮＯシンターゼ阻害剤は、構成型及び誘発型ＮＯシンターゼを両方とも阻害する。そのような非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤を使用すると、構成ＮＯ−シンターゼの過剰阻害による重篤な予後を避けるためには手厚い看護が必要であり、そのような予後としては、高血圧症及び血栓症及び組織損傷が挙げられよう。特に、トキシックショックの処置のためにＬ−ＮＭＭＡ（非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤）を治療で使用する場合、患者は、治療の間じゅう、継続的に血圧モニタリングを受けなければならないことが勧告されている。従って、適当な予防策を取るならば、非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤は治療的有用性を持つのに対して、ＮＯシンターゼの構成イソ型よりも著しく誘発型ＮＯシンターゼを阻害するという意味において選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤は、より治療的なメリットがあり且つ利用し易いであろう（Ｓ．Ｍｏｎｃａｄａ及びＥ．Ｈｉｇｇｓ、ＦＡＳＥＢ　Ｊ．、９巻、１３１９〜１３３０頁、１９９５年）。
【０００８】
本明細書中で記載するようにその開示全体が参照として含まれる、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／１３０５５号及び米国特許第５，１３２，４５３号は、酸化窒素シンターゼを阻害し、且つ酸化窒素シンターゼの誘発型イソ型を優先的に阻害する化合物を開示する。
【０００９】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２５７１７号は、誘発型酸化窒素シンターゼの阻害に有用なものとして特定のアミジノ誘導体を開示する。
この阻害剤の構造に一つ以上の剛直性要素を付加することによってＮＯＳ阻害剤の効能及び選択性を改善しようと、色々試みられてきた。Ｙ．Ｌｅｅら［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７巻、１０９７頁（１９９９年）］及びＲ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇら［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０巻、５９７頁（２０００年）］は、１つ以上の二重結合でコンフォメーション的な剛直性を無理に持たせるのは、ＮＯＳ阻害剤に選択性を付加させるアプローチとしては好ましくないと教示している。
【００１０】
発明の概要
ヒト軟骨体外移植組織アッセイ、変形性関節症のモデルで非常に有効であるという長所をもつ化合物が、今回、発見された。
【００１１】
本発明は、剛直性要素として炭素−炭素二重結合を使用することができ、得られた化合物は誘発型ＮＯＳの阻害に関して予想外の効能及び選択性を持つことを明示するものである。
【００１２】
本発明の開示は、炭素−炭素二重結合は、これによって得られた化合物が、構成イソ型よりも誘発型ＮＯＳの阻害に関して予想外の効能及び選択性を持つような具合に、誘発型ＮＯＳとの好ましい相互作用を付与することを明示する。
【００１３】
さらに、本発明の化合物は、ヒト軟骨体外移植組織アッセイ、変形性関節症のモデルにおいてｉＮＯＳ阻害剤として非常に有効であるという長所をもつ。同時に、特にＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／１３０５５号の化合物と比較して、本発明の化合物は、試験系における特定の非標的臓器に対して、意外にも浸透性が少ない。標的臓器（軟骨）と他の臓器とを意外にもうまく識別するということは、本発明の化合物の予想外に好都合な点である。
【００１４】
広範な側面において、本発明の化合物は、式：
【００１５】
【化１１】
2004509097.tif 000002
【００１６】
｛式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロによって置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである｝またはその医薬的に許容可能な塩によって表される。
【００１７】
式Ｉによって表される態様において、本発明は、式：
【００１８】
【化１２】
2004509097.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
式ＩＩにより表される態様において、本発明は、式：
【００２１】
【化１３】
2004509097.tif 000004
【００２２】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
式ＩＩＩにより表される態様において、本発明は、式：
【００２４】
【化１４】
2004509097.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
式ＩＶにより表される態様において、本発明は、式：
【００２７】
【化１５】
2004509097.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
式Ｖにより表される態様において、本発明は、式：
【００３０】
【化１６】
2004509097.tif 000007
【００３１】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００３２】
式ＶＩにより表される態様において、本発明は、式：
【００３３】
【化１７】
2004509097.tif 000008
【００３４】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
広範な側面において、本発明は、酸化窒素シンターゼの構成性イソ型よりも酸化窒素シンターゼの誘発型イソ型を優先的に阻害または調節する化合物を投与することにより、酸化窒素シンターゼの阻害または調節の必要な被験者において酸化窒素シンターゼを阻害または調節するための新規化合物、医薬組成物、新規化合物の製造プロセス、医薬組成物の製造プロセス並びに、前記化合物及び組成物を使用する方法に関する。本発明のもう１つの目的は、酸化窒素レベルを低下させることが必要な被験者において、酸化窒素レベルを低下させることにも関する。本発明の化合物は、有用な酸化窒素シンターゼ阻害活性をもち、酸化窒素の合成または過剰合成が一因となる疾病または症状の処置または予防に有用であると予想される。
【００３６】
本発明の化合物は、中でも、被験者の炎症の処置または、痛み及び頭痛の処置における鎮痛薬としてなど、他の酸化窒素シンターゼ−媒介疾患の処置に有用であろう。本発明の化合物は、急性及び慢性のいずれもの体細胞原性の（侵害受容の若しくは神経障害的）ものを含む痛みの処置に有用であり、共通のＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛薬または特定の抗痙攣薬が従来投与されてきた神経障害的な痛みを含む状況で使用することができよう。
【００３７】
本発明の範囲には、本発明の化合物を合成するのに有用な新規中間体も含まれる。
本発明の化合物がＬ−アルギニン由来のＮＯ産生を阻害するのに好都合である症状としては、関節炎が挙げられる。たとえば、本発明の化合物は、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマドーデス、若年性関節炎、急性リウマチ様関節炎、腸性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎及び化膿性関節炎の処置に有用であるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の化合物は、さらに、喘息、気管支炎、月経痙攣（たとえば月経困難症）、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚に関連する症状（たとえば乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎）、膵炎、肝炎、及び手術後の炎症、たとえば眼外科手術（たとえば白内障手術及び屈折矯正手術）由来の炎症の処置に有用であろう。本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸の症状の処置にも有用であろう。
【００３９】
本発明の化合物は、血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン氏病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部病、たとえば重症筋無力症、白質病、たとえば多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、手術後に起きる膨張、心筋虚血症などの病気における炎症及び組織損傷の処置に有用であろう。本発明の化合物は、眼の病気、たとえば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症並びに、眼組織の急性外傷に伴う炎症及び痛みの処置にも有用であろう。本発明の化合物の用途の中でも、緑内障、特に緑内障の症状が、酸化窒素の産生により生じた場合、たとえば、酸化窒素媒介の神経損傷が特に重要である。本発明の化合物は、肺の炎症、たとえばウイルス感染及び嚢胞性線維症に伴う肺の炎症にも有用であろう。本発明の化合物は、特定の中枢神経系の疾患、たとえば、皮質痴呆、たとえばアルツハイマー病及び、発作、虚血及び外傷により生じた中枢神経系の損傷の処置にも有用であろう。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、及びアテローム性動脈硬化症の処置にも有用であろう。本発明の化合物は、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎骨関節症候群、及び癌に由来する痛みなどの痛みの処置に有用であろうが、これらに限定されない。本発明の化合物は、痴呆、たとえばアルツハイマー病の予防にも有用であろう。
【００４０】
ヒトの処置に有用であるのに加えて、これらの化合物は、コンパニオンアニマル、外来種の動物、家畜、たとえば哺乳類及び他の脊椎動物の獣医的処置にも有用である。より好ましい動物としては、馬、犬及び猫が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は、部分的または完全に、他の慣用の抗炎症治療の代わりに、たとえばステロイド剤、ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト及びＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤と一緒に、併用治療で使用することもできる。
【００４２】
本発明の化合物がＮＯ阻害を阻害するのに好都合である他の症状としては、心臓血管虚血、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、片頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏（異痛）、脳虚血（局所性虚血、血栓発作及び全脳虚血（たとえば、心停止後の）、多発性硬化症、及びＮＯにより媒介される他の中枢神経系疾患、たとえばパーキンソン病が挙げられる。ＮＯを阻害することが有用なさらなる神経変性性疾患としては、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（たとえば脊髄及び頭部外傷）、高圧酸素痙攣及び毒性、痴呆、たとえば初老性痴呆、及びＡＩＤＳに関連する痴呆、悪液質、シドナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、大脳血管障害に関連する痴愚、睡眠障害、精神分裂病、抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）に伴う抑鬱または他の症状、不安並びに敗血症ショックの場合における神経変性または神経壊死が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物によって好都合に処置できるさらに他の疾患または症状としては、遅延性アヘン鎮痛薬の必要な患者におけるアヘン剤許容度及び、ベンゾジアゼピン類を飲む患者におけるベンゾジアゼピン許容度並びに、他の中毒挙動、たとえばニコチン嗜癖、アルコール中毒症、及び摂食障害の予防の処置が挙げられる。本発明の化合物及び方法は、投薬停止症状の処置または予防、たとえばアヘン、アルコール、または煙草嗜癖の停止症状の処置または予防でも有用であろう。本発明の化合物は、抗菌剤及び抗ウイルス剤と治療的に組み合わせたときに、組織損傷を予防するのにも有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、広範な種類の薬剤によって誘発された敗血症ショック及び／または毒性出血性ショックを伴う全身性低血圧症を含むＬ−アルギニン由来のＮＯ産生の阻害において；サイトカイン類、たとえばＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−２を使用する治療において；並びに移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバントとしても有用であろう。
【００４５】
本発明の化合物は、結腸直腸癌、並びに乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌、及び皮膚癌の予防または処置に有用である。本発明は、さらに、新形成の処置及び予防のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物及び方法によって治療可能または予防可能であろう新形成としては、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、たとえば慢性リンパ性白血病、リンパ腫、上皮性細胞から誘発された新形成（上皮癌腫）たとえば、基底細胞癌、腺癌、胃腸の癌、たとえば口唇癌、口腔癌、食道癌（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ）、小腸の癌及び胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、尿路性器悪性腫瘍、たとえば卵巣癌、子宮頚癌、外陰癌並びに、肺癌、乳癌及び皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞、黒色腫、及び基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌腫並びに、体中の上皮細胞に影響する他の公知の癌が挙げられる。本発明の化合物は、間葉誘導型新形成（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ）の処置にも同様に有効であろう。好ましくは、処置すべき新形成は、胃腸の癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頚癌、外陰癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞及び基底細胞癌から選択される。本発明の化合物及び方法は、放射線療法で生じる線維症を処置するのにも使用することができる。本発明の化合物及び方法は、家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）に関連するものを含む、腺腫様ポリープをもつ被験者に使用することができる。さらに、本発明の化合物及び方法は、ＦＡＰの危険性のある患者でポリープが形成しないように使用することができる。
【００４６】
本発明の化合物ともう一種の抗腫瘍薬との併用治療（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）によって、治療的効能に必要な副作用を生じる薬剤の治療的用量を減らすことによって、または副作用を生じる薬剤によって起きた有害な副作用の症状を直接軽減させることによって、化学療法に伴う有害な副作用を軽減するか、または相乗効果をもたらすだろう。本発明の化合物は、副作用を軽減するか、または効能を高めるために放射線治療に対する補助療法として有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療的に組み合わせることができるもう一種の薬剤としては、酵素シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害し得る全ての治療薬が挙げられる。好ましくは、そのようなＣＯＸ−２阻害薬は、酵素シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と比べて選択的にＣＯＸ−２を阻害する。そのようなＣＯＸ−２阻害剤は、「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」として公知である。より好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験においてＣＯＸ−１の阻害と比べて少なくとも１０：１、より好ましくは少なくとも３０：１、さらにより好ましくは少なくとも５０：１の割合でＣＯＸ−２を選択的に阻害する、ＣＯＸ−２阻害剤と治療的に組み合わせることができる。本発明の化合物と治療的に組み合わせるのが有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤としては、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ００／２４７１９号に記載のセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、ＡＢＴ−９６３［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］またはメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）が挙げられる。本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ、たとえばパレコキシブと治療的に組み合わせて好都合に使用することもできる。
【００４７】
本発明の化合物と組み合わせて有用なもう一種の化学療法薬は、たとえば、以下の非包括的且つ非限定的なリストから選択することができる：
α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ　ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン結合体、Ｌｉｌｌｙ　ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ　ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ）ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ　ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、旭化学（Ａｓａｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、武田（Ｔａｋｅｄａ）ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＴＩＦ、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬（Ｔａｉｈｏ）ＵＦＴ、ウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）、シオノギ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ　ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ　ＣＹ−２３３、シプラタート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ　Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ　ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナ細胞成長抑止剤（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａ　ジスタマイシン誘導体、中外（Ｃｈｕｇａｉ）ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ　Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉ���ｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ　Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ　ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスアミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ）ＮＫ−１２１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ　ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ　ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ１０１７７２、ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ）ＳＮ−２２、スピロムス−チン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、田辺製薬（Ｔａｎａｂｅ　Ｓｅｉｙａｋｕ）ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン、トリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）、大鵬（Ｔａｉｈｏ）４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）ＡＮ−３、日本曹達（Ｎｉｐｐｏｎ　Ｓｏｄａ）アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬（Ｔａｉｈｏ）Ｃ−１０２７、カリチェマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＤＣ−１０２、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＤＣ−７９、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＤＣ−８８Ａ、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ　Ｂ）、シオノギ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン−Ａ１（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａｌ）、エスペラマイシン−１Ａｂ（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１ｂ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２１９５４、フジサワ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）ＦＲ−９���０４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリホジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＫＭ−５５３９、キリン（Ｋｉｒｉｎ　Ｂｒｅｗｅｒｙ）ＫＲＮ−８６０２、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＫＴ−５４３２、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＫＴ−５５９４、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓（Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａ）ＭＥ ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン、マイトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｍ−ＴＡＧ、ネオネナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ）ＮＫ−３１３、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ）ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキザウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ　Ａ）、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シベンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）ＳＭ−５８８７、雪印（Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ）ＳＮ−７０６、雪印（Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ）ＳＮ−０７、ソランジシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルゾマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、エスエス製薬（ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬（ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ７３１３Ｂ、エスエス製薬（ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ Ｂ）、大鵬（Ｔａｉｈｏ）４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、武田（Ｔａｋｅｄａ）ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ　Ｕ−７３９７５、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）ＷＦ−３４０５、吉富（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）Ｙ−２５０２４、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ　ＡＤ−５、杏林（Ｋｙｏｒｉｎ）ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ��、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ　ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシクリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ　ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ　ボロン（ｂｏｒｏｎ）−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール塩酸塩（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ）ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、キュラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、サイトアラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、サイトサイチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ　Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、デカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ−Ｂ）、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、東洋製薬（Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、東洋製薬（Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−７５、第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ）ＤＮ９６９３、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ（Ｔｓｕｍｕｒａ）ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカワダフィニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外（Ｃｈｕｇａｉ）ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ　ＧＲ−６３１７８、グリフォラン、ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字（Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ）ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ　ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、大塚（Ｏｔｓｕｋａ）ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ　Ｋ−４７７、大塚（Ｏｔｓｕｋａ）Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学（Ｋｕｒｅｈａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ　Ｃｏｒｐ　ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニドアミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ　ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ　ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業（Ｚｅｎｙａｋｕ　Ｋｏｇｙｏ）ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉（Ｎｉｓｓｈｉｎ　Ｆｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ）Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化ヒドロアラニン類、ナファザトロン（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、大正（Ｔａｉｓｈｏ）ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、ノルムサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ　ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ　ＮＳＣ９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、小野（Ｏｎｏ）ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ　Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ　Ｆａｂｒｅ　ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイック酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポリフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ　プロテアーゼＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロ（Ｓａｐｐｏｒｏ　Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ）ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）ＳＭ−１０８、クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ）ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ　ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スプロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬（ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルヂオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）ＳＵＮ　０２３７、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）ＳＵＮ　２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山（Ｔｏｙａｍａ）Ｔ−５０６、富山（Ｔｏｙａｍａ）Ｔ−６８０、タキソール、帝人（Ｔｅｉｊｉｎ）ＴＥＩ−０３０３、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、帝人（Ｔｅｉｊｉｎ）ＴＴ−８２、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＵＣＮ−０１、協和発酵（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ）ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィズアノリド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）、山之内（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（カンプトサー：Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エキセメスタン、デカペプチル（トリプトレリン：ｔｒｙｐｔｏｒｅｌｉｎ）、またはオメガ−３脂肪酸。
【００４８】
本発明の化合物との併用療法で使用し得る放射線防護剤の例としては、ＡＤ−５、アドクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン類似体、デトックス、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、ｌ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ＴＧＦ　Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、チプロチモド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン経皮、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｈｉｒｏｎ）及びスーパーオキシドジスムターゼＥｎｚｏｎが挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物は、脈管形成に関連する疾患または症状、たとえば腫瘍成長、転移、黄斑変性及びアテローム性動脈硬化症の処置または予防にも有用である。
さらなる態様において、本発明は、緑内障などの眼の疾患または症状の処置または予防のための併用療法も提供する。たとえば、本発明の化合物は、緑内障に悩む患者の眼圧を下げる薬剤との併用療法で好都合に使用できるだろう。そのような眼圧低下薬としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）またはウノプロストール（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と眼圧低下薬との治療的な組合せは、これらのそれぞれが異なるメカニズムで作用することによって効果をもたらすと考えられているので、有用である。
【００５０】
本発明のもう１つの組合せにおいて、本発明の化合物は、抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬、たとえばベンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症薬との併用治療で使用することができる。本発明の併用療法で有用なベンゾチエピン抗高脂血症薬の例としては、本明細書中、参照として含まれる米国特許第５，９９４，３９１号に知見することができる。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／１６０５５号には、数種のベンゾチアゼピン抗高脂血症薬が記載されている。あるいは、本発明の化合物と組み合わせて有用な抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬は、ＨＭＧ　Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤であってもよい。本発明の併用治療で有用なＨＭＧ　Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤としては、それぞれ、ベンフルオレックス（ｂｅｎｆｌｕｏｒｅｘ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プロバスタチン（ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第ＷＯ９７／０６８０２号に記載）、ＺＤ−４５２２（ＣＡＳ　Ｎｏ．１４７０９８−２０−２：カルシウム塩について；ＣＡＳ　Ｎｏ．１４７０９８−１８−８：ナトリウム塩について；欧州特許第ＥＰ５２１４７１号に記載）、ＢＭＳ　１８０４３１（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２９８２９−０３−４）またはＮＫ−１０４（ＣＡＳ　Ｎｏ．１４１７５０−６３−２）が挙げられる。本発明の化合物と抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬との併用療法は、血管内でアテローム硬化性病変が形成する危険性を低下させるのに有用であろう。たとえば、アテローム硬化性病変は、血管内の炎症性部位を刺激することが多い。抗高脂血症薬またはこれステロール低下薬は、血中の脂質レベルを低下させることによってアテローム硬化性病変が形成する危険性を低下させることが確立されている。本発明を一つの作用メカニズムに限定するものではないが、本発明の化合物の組合せは、一つには、たとえば血中脂質レベルを低下させることと同時に、血管の炎症を軽減させることによって、アテローム硬化性病変をうまく制御するものと考えられる。
【００５１】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は、片頭痛などの中枢神経系の症状または疾患の処置のために他の化合物または治療法を組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄアゴニスト［たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）またはフロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）］、ドーパミンＤ４アンタゴニスト［たとえばソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）］、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン（ｉｓｏｍｅｔｈｅｐｔｅｎｅ）、ジクロロアルファナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド（たとえばエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン）、三環式抗うつ薬（たとえばアミトリプチリンまたはノルトリプチリン）、セロトニン作動性アンタゴニスト（たとえば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン）、ベータ−アドレナリン作動性のアンタゴニスト（たとえばプロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール）、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（たとえばフェネルジンまたはイソカルボキサジド）との併用療法で使用することができる。
【００５２】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物とオピオイド化合物との治療的組合せを提供する。この組合せで有用なオピオイド化合物としては、これらに限定されないが、モルヒネ、メサドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン（ｄｉｈｙｄｒｏｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｏｎｅ）、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、エトルフィン（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、フェンタニル、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、ＤＡＭＧＯ、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン（ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）、エチルケトシクラゾシン（ｅｔｈｙｌｋｅｔｏｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン（ｓｐｉｒａｄｏｌｉｎｅ）、ノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）、ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）、ＤＰＤＰＥ、［Ｄ−ｌａ２，ｇｌｕ４］デルトルフィン、ＤＳＬＥＴ、メト−エンケファリン（ｍｅｔ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）、ロイエンカファリン（ｌｅｕｅｎｋａｐｈａｌｉｎ）、ベータ−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ及びアルファ−ネオエンドルフィンが挙げられる。本発明とオピオイド化合物との組合せの有利な点は、本発明の化合物がこのオピオイド化合物の用量を減らして、オピオイド依存症などのオピオイドの副作用の危険性または重篤度を軽減させることである。
【００５３】
発明の詳細な説明
広範な側面において、本発明の化合物は、式：
【００５４】
【化１８】
2004509097.tif 000009
【００５５】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］または、その医薬的に許容可能な塩によって表される。
【００５６】
式Ｉにより表される態様において、本発明は、式：
【００５７】
【化１９】
2004509097.tif 000010
【００５８】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
式Ｉにより表される本発明の一態様において、前記化合物はＺ異性体である。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、前記化合物はＥ異性体である。
【００６０】
式Ｉにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される。
【００６１】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される。
【００６２】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６３】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６４】
式Ｉにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６５】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００６６】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６７】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００６８】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００６９】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【００７０】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及びＲ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである。
【００７１】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
【００７２】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００７３】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、ＣＨ２Ｆである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【００７４】
式Ｉにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メトキシメチルである。
【００７５】
式ＩＩにより表される態様において、本発明は、式：
【００７６】
【化２０】
2004509097.tif 000011
【００７７】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換される］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００７８】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００７９】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３はＣＨ２Ｆである。
【００８０】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【００８１】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３はメチルである。
【００８２】
式ＩＩＩにより表される態様において、本発明は、式：
【００８３】
【化２１】
2004509097.tif 000012
【００８４】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００８５】
式ＩＩＩにより表される本発明の一態様において、前記化合物はＺ異性体である。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、前記化合物はＥ異性体である。
【００８６】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される。
【００８７】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される。
【００８８】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８９】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９０】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９１】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００９２】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９３】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００９４】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００９５】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【００９６】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及びＲ３は、場合により一つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されたメチルである。
【００９７】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
【００９８】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【００９９】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、ＣＨ２Ｆである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【０１００】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メトキシメチルである。
【０１０１】
式ＩＶにより表される態様において、本発明は、式：
【０１０２】
【化２２】
2004509097.tif 000013
【０１０３】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０１０４】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１０５】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１０６】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１０７】
式ＩＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、メチルである。
【０１０８】
式Ｖにより表される態様において、式：
【０１０９】
【化２３】
2004509097.tif 000014
【０１１０】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び、アルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０１１１】
式Ｖにより表される本発明の一態様において、前記化合物はＺ異性体である。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、前記化合物はＥ異性体である。
【０１１２】
式Ｖにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換され、前記アルコキシは、場合により一つ以上のハロにより置換され；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりハロまたはアルコキシにより置換される。
【０１１３】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりフッ素またはアルコキシにより置換される。
【０１１４】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１５】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１６】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１７】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素またはフッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【０１１８】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１１９】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、フッ素であり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２０】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、フッ素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２１】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２２】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；Ｒ２は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、場合によりアルコキシまたは一つ以上のフッ素により置換され；及びＲ３は、場合によりアルコキシまたは一つ以上のハロにより置換されたメチルである。
【０１２３】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素またはフッ素であり；Ｒ２は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２４】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＨ２Ｆであり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２５】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、ＣＨ２Ｆである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；及びＲ３は、メチルである。
【０１２６】
式Ｖにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；及びＲ３は、メトキシメチルである。
【０１２７】
式ＶＩにより表される態様において、本発明は、式：
【０１２８】
【化２４】
2004509097.tif 000015
【０１２９】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは、アルコキシ若しくは一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０１３０】
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１３１】
式ＶＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＶＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、一つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＶＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【０１３２】
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のさらなる態様において、式中、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【０１３３】
式ＶＩにより表される本発明のさらにもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの態様において、式中、Ｒ３は、メチルである。
【０１３４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を含む医薬組成物も包含する。
【０１３５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を使用する方法としては、本化合物の治療的有効量を投与することによって酸化窒素合成の阻害が必要な被験者において酸化窒素合成を阻害するための使用、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の治療的有効量を投与することによって酸化窒素シンターゼの構成型により産生する酸化窒素よりも、誘導型酸化窒素シンターゼにより産生された酸化窒素を選択的に阻害することが必要な被験者において、酸化窒素シンターゼの構成型により産生する酸化窒素よりも、誘導型酸化窒素シンターゼにより産生された酸化窒素を選択的に阻害するための使用、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の治療的有効量を投与することによって酸化窒素レベルを低下させることが必要な被験者において、酸化窒素レベルを低下させるための使用、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することによって酸化窒素レベルを低下させることが必要な被験者において、酸化窒素レベルを低下させるための使用を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物は、第二の医薬的に活性な物質と組み合わせて、特に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘導型イソ型の選択的阻害剤と組み合わせて好都合に使用することができる。従って、本発明のさらなる側面において、炎症、炎症性疾患及び炎症に関連した疾患の処置をするために、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を使用することを提供する。また、炎症、炎症性疾患、及び炎症に関連した疾患に罹患しているか、またはその危険性のある人で、炎症、炎症性疾患、及び炎症に関連した疾患の処置、またはその危険性を軽減させる方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的有効量をその人に投与することを含む。ＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブＶｉｏｘｘが挙げられるが、これに限定されない。このＮＯＳ阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤は、一つの剤形で投与するために同一医薬組成物中に一緒に配合することができ、またそれぞれの成分は、別々の用量で同時に若しくは順次投与することができるように、個別に配合することができる。
【０１３７】
単独または組み合わせて使用する「アルキル」なる用語は、１〜５個、または１〜３個の炭素原子を含有する、線状または分岐の非環式アルキル基を意味する。前記アルキル基は、場合により一つ以上のハロにより置換されていてもよい。
【０１３８】
「アルコキシ」なる用語は、メトキシ基などの、１〜５個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれもつ、線状または分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。
【０１３９】
「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１４０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物のファミリーには、その医薬的に許容可能な塩も含まれる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、アルカリ金属塩を形成するために及び、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。その塩が、医薬的に許容可能であれば、その塩の性質は重要ではない。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸及びリン酸がある。適当な有機酸は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及び有機酸のスルホン酸の種類であり、それらの例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メタンスルホン酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸が挙げられる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造した金属塩、または、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造した有機塩が挙げられる。これらの塩はすべて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの対応する化合物から、たとえば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物と好適な酸または塩基とを反応させることによって慣用手段により製造することができる。
【０１４１】
窒素保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、則ちｔ−ＢＯＣなどが実例として示されるが、本発明の化合物の合成において、任意の好適な窒素保護基を代用できよう。本発明で有用な非常に多くの保護化アミノ基が、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９９年、４９４〜６５３頁）に記載されている。たとえば、ＮＺは、４−クロロベンジルイミノ基であってもよい。本発明の一態様において、この保護化アミノ基は、シフ塩基を形成させるために、対応するアミノ基とアルデヒドとの反応から得られた任意のそのような基である。広範な種類の脱保護基を本発明で好都合に使用でき、中間体を所望の化合物へと転化させることができる。そのような多くの脱保護試薬は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（上記）により記載されている。たとえば、そのような保護基が４−クロロベンジルイミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であるとき、脱保護試薬は酸であるのが好ましい。数種の有用な酸脱保護試薬としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸、及び酢酸が挙げられる。
【０１４２】
構造及び名前の両方によって化合物が記載されるとき、名前は表示の構造に対応させようとするものであり、同時に構造は表示の名前に対応させようとするものである。
【０１４３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は原料化合物として投与することも可能であろうが、医薬組成物としてそれらの化合物を配合するのが好ましい。さらなる側面に従って、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物または、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一種以上のその医薬的に許容可能なキャリヤと、場合により一種以上の他の治療成分とを含む医薬組成物を提供する。（単数または複数種類の）キャリヤは、その配合物の他の成分と適合可能であり、且つそのレシピエントに対して有害ではないという点で許容可能でなければならない。
【０１４４】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）、直腸、及び局所（皮膚、頬内、舌下及び眼内を含む）に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、たとえばレシピエントの症状及び疾患などによって異なる。この製剤は、単位剤形に都合良く配合することができ、医薬業界で公知のいずれの方法によっても製造することができる。全ての方法には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一種以上の付属成分を構築するキャリヤとを一体化する段階を含む。通常、この製剤は、活性成分と、液体キャリヤまたは微粉末固体キャリヤ、またはその両方とを均一且つ本質的に一体化し、次いで必要により、生成物を所望の製剤に成形することにより製造する。
【０１４５】
経口投与用に好適な本発明の製剤は、活性成分の予定量をそれぞれ含有するカプセル、カシェ若しくは錠剤などの個々の単位として；粉末若しくは粒状物として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；または水中油型エマルション若しくは油中水型エマルションとして、配合物することができる。この活性成分は、ボーラス、なめ薬またはペーストとしても配合することができる。
【０１４６】
錠剤は、場合により一種以上の付属成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または粒状物などの易流動形の活性成分を、好適な機械内で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化させた粉末化化合物の混合物を、好適な機械内で成形することにより製造することができる。錠剤は場合によりコーティングしたり、または刻み目を付けることができ、その中に含まれる活性成分をゆっくりとまたは制御されたように放出することができるように配合することができる。
【０１４７】
非経口投与用の製剤としては、目的のレシピエントの血中で製剤を等張とさせる抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び溶質を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤は、一回分または多数回分の用量の容器、たとえば封止アンプル及びバイアルに配合することができ、使用直前に、塩水、注射溶液などの滅菌液体キャリヤを加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液及び懸濁液は、既に記載の種類の滅菌粉末、粒状物及び錠剤から製造することができる。
【０１４８】
直腸投与用配合物は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通例のキャリヤと共に坐薬として配合することができる。
たとえば頬内または舌下など、口内に局所投与するための製剤としては、蔗糖及びアカシアまたはトラガカントなどのフレーバーを付けた基剤中に活性成分を含むロゼンジ並びに、ゼラチン及びグリセリンまたは蔗糖及びアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【０１４９】
好ましい単位剤形の製剤は、本活性成分の、本明細書中、以下に列記したような効果的な用量または好適な画分を含有するものである。
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤のタイプに配慮した当業界で慣用の他の成分を含むことができることが理解されるべきで、たとえば経口投与用に好適なものとしては、フレーバー化剤が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物は、０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口または注射によって投与することができる。ヒト成人の投与範囲は通常、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇである。個々の単位に分けた配合物の錠剤または他の形態は、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、通常、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇを含有する単位などの、そのような用量でまたはその複数回分の用量で効果的である、本発明の化合物の量を都合良く含むことができる。
【０１５１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、経口または注射（静脈内若しくは皮下）により投与するのが好ましい。患者に投与する化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用する用量は、患者の年齢及び性別、処置すべきその疾患並びにその重篤度を含む多くの因子に依存する。また、投与形路も、症状及びその重篤度に依存して変動し得る。
【０１５２】
本発明の化合物は、互変異性形、幾何形、または立体異性体で存在することができる。本発明は、シス−及びトランス−幾何異性体並びにその混合物、Ｅ−及びＺ−幾何異性体並びにその混合物、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、そのラセミ混合物並びにその他の混合物を含むそのような全ての化合物が、本発明の範囲内に入るものとする。そのような互変異性形、幾何形、または立体異性体形の医薬的に許容可能な塩も、本発明に含まれる。
【０１５３】
「シス」及び「トランス」なる用語は、二重結合によって接続された２個の炭素原子が、その二重結合の同じ側に（「シス」若しくは「Ｚ」）または、その二重結合の向かい側に（「トランス」若しくは「Ｅ」）、２個の最も大きい順位の基をそれぞれ持つ幾何異性体の形を示す。記載された化合物の幾つかはアルケニル基を含み、シス及びトランス、または「Ｅ」及び「Ｚ」幾何形のいずれをも含むものとする。本発明の他の化合物は、シス／Ｚ及びトランス／Ｅ異性体のいずれもの混合物を包含する。
【０１５４】
記載の本化合物は、不斉中心を含み、Ｒ、Ｓ、及びＲとＳ形との混合物を含むものとする。記載の化合物の幾つかは、幾何異性体を含み、存在するそれぞれの不斉中心に対してＥ、Ｚ及び、ＥとＺ形との混合物を含むものとする。
【０１５５】
以下のスキームは、本発明を実施するのに有用である。異性体が特徴付けされていない場合には、適当なクロマトグラフィー方法を使用して単一異性体を提供する。
【０１５６】
【化２５】
2004509097.tif 000016
【０１５７】
【化２６】
2004509097.tif 000017
【０１５８】
【化２７】
2004509097.tif 000018
【０１５９】
【化２８】
2004509097.tif 000019
【０１６０】
【化２９】
2004509097.tif 000020
【０１６１】
【化３０】
2004509097.tif 000021
【０１６２】
ａ）ニトロメタン／塩基；ｂ）Ｚｎ／酢酸；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基；ｄ）ＤＩＢＡＬ、低温；ｅ）ＭｓＣｌ、塩基；ｆ）塩基；ｇ）酸；ｈ）エチルアセトイミデート、塩基；ｉ）酸加水分解。
【０１６３】
【化３１】
2004509097.tif 000022
【０１６４】
【化３２】
2004509097.tif 000023
【０１６５】
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０１６６】
【化３３】
2004509097.tif 000024
【０１６７】
実施例１ａ）
【０１６８】
【化３４】
2004509097.tif 000025
【０１６９】
ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）、続いてフタル酸無水物（４．８ｇ，３２．５ｍＬ）を添加した。反応フラスコにディーンスタークトラップと還流コンデンサとを装着し、この混合物を一晩、還流下で加熱した。約１０ｍＬのトルエン／水を集めた。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、近定量的収率で白色結晶質固体の表記フタリル−保護化アミノエステルが得られた。
【０１７０】
【化３５】
2004509097.tif 000026
【０１７１】
実施例１ｂ）
【０１７２】
【化３６】
2004509097.tif 000027
【０１７３】
カリウムフタルイミド（１８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を、１，４−ブテンジクロリド（２５ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を１５０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩水とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を熱エタノールから再結晶すると、橙色結晶状の表記１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８．９ｇ，３９％）が得られた。
【０１７４】
【化３７】
2004509097.tif 000028
【０１７５】
実施例１ｃ）
【０１７６】
【化３８】
2004509097.tif 000029
【０１７７】
実施例１ｂの生成物サンプル（２．３ｇ，９．８ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（３．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物をチオ硫酸ナトリウム、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色固体状の表記ヨーダイド（２．８ｇ，８７．５％）が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０１７８】
【化３９】
2004509097.tif 000030
【０１７９】
実施例１ｄ）
【０１８０】
【化４０】
2004509097.tif 000031
【０１８１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２．６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。実施例１ａの生成物（２．２ｇ，８８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，１．０ｍＬ，８．８７ｍＬ）をその直後に添加した。溶液を−７８℃で４０分間撹拌した後、実施例１ｃの生成物（２．９ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。フラスコを冷却浴から取り出し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色固体状の所望のビス−フタリル保護化アミノエステルが得られた。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固体状の表記物質１．４ｇ（３５％）が得られた。
【０１８２】
【化４１】
2004509097.tif 000032
【０１８３】
実施例１ｅ）
【０１８４】
【化４２】
2004509097.tif 000033
【０１８５】
実施例１ｄの生成物（０．７８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、蟻酸（１０ｍＬ，９５％）とＨＣｌ（２０ｍＬ，濃ＨＣｌ）との混合物に溶解し、３日間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過してフタル酸無水物を除去した。真空下で濃縮（Ｔ＜４０℃）した後、白色固体状の表記不飽和アルファメチルリシン（０．３８ｇ，９５％）が得られた。これはさらに精製することなく使用した。
【０１８６】
【化４３】
2004509097.tif 000034
【０１８７】
実施例１）
実施例１ｅの生成物（０．２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、これを２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミデート−ＨＣｌ（０．４２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１時間で４回で添加した。１時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下で濃縮した。次いで残渣を水洗したＤＯＷＥＸ　５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型，０．５ＮのＮＨ４ＯＨ溶離液）に通した。残渣を真空下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮すると、油状の表記生成物（１７ｍｇ，６％）が得られた。
【０１８８】
【化４４】
2004509097.tif 000035
【０１８９】
実施例２
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０１９０】
【化４５】
2004509097.tif 000036
【０１９１】
実施例３
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０１９２】
【化４６】
2004509097.tif 000037
【０１９３】
実施例４
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４，５−ジフルオロ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０１９４】
【化４７】
2004509097.tif 000038
【０１９５】
実施例５
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０１９６】
【化４８】
2004509097.tif 000039
【０１９７】
実施例５ａ）
【０１９８】
【化４９】
2004509097.tif 000040
【０１９９】
（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンは、Ｓｅｅｂａｃｈの方法に従って製造した［Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．；Ｆａｄｅｌ，Ａ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，１９８５年、６８巻、１２４３頁］。
【０２００】
実施例５ｂ）
【０２０１】
【化５０】
2004509097.tif 000041
【０２０２】
ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（０．３３ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン５ａ（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下添加した。４５分後、実施例１ｃの生成物（０．８８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１次いで４：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけると、無色油状の表記保護化不飽和アルファメチルＤ−リシン（０．２６ｇ，２０％）が得られた。
【０２０３】
【化５１】
2004509097.tif 000042
【０２０４】
実施例５ｃ）
【０２０５】
【化５２】
2004509097.tif 000043
【０２０６】
実施例５ｂの生成物（０．２５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）と蟻酸（６ｍＬ）とに溶解し、２４時間還流加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性層を濃縮し、水洗したＤＯＷＥＸ　５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型，０．５ＮのＮＨ４ＯＨ溶離液）に通した。残渣を真空下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮すると、油状の表記不飽和Ｄ−リシン（７１ｍｇ，５５％）が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０２０７】
【化５３】
2004509097.tif 000044
【０２０８】
実施例５）
実施例５ｃの生成物（１３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、これを２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミデート−ＨＣｌ（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２時間で４回で添加した。２時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下で濃縮した。次いで残渣を水洗したＤＯＷＥＸ　５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型，０．５ＮのＮＨ４ＯＨ溶離液）に通した。残渣を真空下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮すると、油状の表記生成物（４５ｍｇ）が得られた。
【０２０９】
【化５４】
2004509097.tif 000045
【０２１０】
実施例６
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０２１１】
【化５５】
2004509097.tif 000046
【０２１２】
実施例６ａ）
【０２１３】
【化５６】
2004509097.tif 000047
【０２１４】
（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンは、Ｓｅｅｂａｃｈの方法に従って製造した［Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．；Ｆａｄｅｌ，Ａ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，１９８５年、６８巻、１２４３頁］。
【０２１５】
実施例６ｂ）
【０２１６】
【化５７】
2004509097.tif 000048
【０２１７】
実施例６ａの（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン生成物（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の−７８℃の溶液を滴下添加した。３０分後、実施例１ｃの生成物（２．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた橙色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１次いで４：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけると、白色固体状の表記保護化不飽和アルファメチルＤ−リシン（０．５ｇ，１５％）が得られた。
【０２１８】
【化５８】
2004509097.tif 000049
【０２１９】
実施例６ｃ）
【０２２０】
【化５９】
2004509097.tif 000050
【０２２１】
実施例６ｂの生成物（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）を１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）と蟻酸（５ｍＬ）とに溶解し、この混合物を１２時間還流加熱した。この反応混合物をフリーザー中で３時間冷却し、固体を濾別除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を真空下で濃縮すると、油状の表記不飽和アルファメチルＤ−リシン（０．２６ｇ，９９％）が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０２２２】
【化６０】
2004509097.tif 000051
【０２２３】
実施例６）
実施例６ｃの生成物（０．１３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、これを２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミデート−ＨＣｌ（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１時間で４回で添加した。１時間後、この混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下で濃縮した。次いで残渣を水洗したＤＯＷＥＸ　５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型，０．５ＮのＮＨ４ＯＨ溶離液）に通した。残渣を真空下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮すると、油状の表記生成物（４０ｍｇ）が得られた。
【０２２４】
【化６１】
2004509097.tif 000052
【０２２５】
実施例７
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸、二塩酸塩
【０２２６】
【化６２】
2004509097.tif 000053
【０２２７】
実施例７ａ）
【０２２８】
【化６３】
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【０２２９】
このＮ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブト−２−インは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．２１巻、４２６３頁（１９８０年）に記載の方法に従って製造した。
【０２３０】
実施例７ｂ）
【０２３１】
【化６４】
2004509097.tif 000055
【０２３２】
メチルＮ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネートは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７巻、２６６３頁（１９８２年）に記載の方法に従って製造した。
【０２３３】
実施例７ｃ）
【０２３４】
【化６５】
2004509097.tif 000056
【０２３５】
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を、アルゴンでパージしたフラスコに入れ、鉱油中に分散させた６０％ＮａＨ（９．０４ｇ，０．２２７ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、実施例７ｂの生成物（３０．７ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１０℃〜１５℃で３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）及びヨウ素（２ｇ）を添加し、直後に実施例７ａの生成物（２３ｍｇ，ＴＨＦ２００ｍＬ中の０．１１３ｍｏｌ）を３０分で添加した。次いで反応混合物を、出発物質が消失するまで（〜２時間）５５℃で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を脱イオン水（２×２００ｍＬ）で注意深く洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗な生成物４４ｇが得られた。ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより精製すると、表記保護化不飽和アルファ−メチルリシン（２８ｇ，５７％）が得られた。
【０２３６】
【化６６】
2004509097.tif 000057
【０２３７】
実施例７ｄ）
【０２３８】
【化６７】
2004509097.tif 000058
【０２３９】
実施例７ｃの生成物（１６ｇ，０．０３６８ｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、水性層を分離し、活性炭で脱色した。濃縮により、白色泡状固体の脱保護化不飽和アルファ−メチルリシンエステル７ｄが〜９ｇ（１００％収率）得られた。
【０２４０】
【化６８】
2004509097.tif 000059
【０２４１】
実施例７ｅ）
【０２４２】
【化６９】
2004509097.tif 000060
【０２４３】
実施例７ｄの生成物（２．４３ｇ，０．０１ｍｏｌ）を脱イオン水（２５ｍＬ）に溶解した。脱イオン水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加して、ｐＨを〜７．９５にして、さらに１０分間撹拌し続けた。エチルアセトイミデート塩酸塩（９８８ｍｇ，０．００８ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、同時に１ＮのＮａＯＨを添加してｐＨを〜８．５に調節した。アセトイミデートを添加後、反応混合物をｐＨ８〜８．５で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを反応混合物に添加した（ｐＨ４．１）。溶媒を５０℃で蒸発させると、黄色の粗な吸湿性残渣（４ｇ，＞１００％収率）が得られた。０．１％ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用するＧｉｌｓｏｎのクロマトグラフィーで精製した。
【０２４４】
【化７０】
2004509097.tif 000061
【０２４５】
実施例７）
実施例７ｅの生成物（１００ｍｇ，０．０００５ｍｏｌ）を８ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、還流下、１０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を脱イオン水（１０ｍＬ）と水に溶解し、真空下で再濃縮すると、殆ど定量的収率で黄色の光沢のある固体状の表記生成物（８８ｍｇ）が得られた。
【０２４６】
【化７１】
2004509097.tif 000062
【０２４７】
実施例８
（Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０２４８】
【化７２】
2004509097.tif 000063
【０２４９】
実施例９
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０２５０】
【化７３】
2004509097.tif 000064
【０２５１】
実施例９ａ）
【０２５２】
【化７４】
2004509097.tif 000065
【０２５３】
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンのカリウム塩は、Ｍｏｕｓｓｅｂｏｉｓ，Ｃ．，Ｅｌｏｙ，Ｆ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４７（３）巻、８３８−４８頁（１９６４年）に既に記載の如く製造した。
【０２５４】
実施例９ｂ）
【０２５５】
【化７５】
2004509097.tif 000066
【０２５６】
１Ｌフラスコに、トランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（５０ｇ，０．２３ｍｏｌ）とアセトン（５００ｍＬ）を充填した。実施例９ａの複素環生成物（１６ｇ，０．１２ｍｏｌ）を添加し、その後テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３．９ｇ，０．０１２ｍｏｌ，０．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の半固体状残渣が得られた。塩化メチレンを添加し、固体生成物を濾別除去した。濾液を濃縮し、残渣を熱ヘキサンで処理して、未反応ジブロモブテンを溶解させた。ヘキサン層をデカンテーションし、得られた油状物を７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。表記生成物（１４．２ｇ，５０％）が黄色油状で単離された。
【０２５７】
【化７６】
2004509097.tif 000067
【０２５８】
実施例９ｃ）
【０２５９】
【化７７】
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【０２６０】
Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１６．８３ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のスラリーに、トリエチルアミン（１６．２ｍＬ，１１６．４ｍｍｏｌ）、続いて３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１９．０７ｇ，１０９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加した。このスラリーを室温で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を水（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、油状の所望のイミン２７．６５ｇ（９７％）が得られた。
【０２６１】
【化７８】
2004509097.tif 000069
【０２６２】
実施例９ｄ）
【０２６３】
【化７９】
2004509097.tif 000070
【０２６４】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）Ｃｕ（ＩＩ）Ｃ６Ｓａｌｅｎキラル相転移触媒は、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、３５巻、３８７頁に記載の方法に従って製造した。
【０２６５】
実施例９ｅ）
【０２６６】
【化８０】
2004509097.tif 000071
【０２６７】
Ｎ２フラッシュした、オーブン乾燥したガラス容器中で、ナトリウムメトキシド（７．３ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。実施例９ｄのキラル相転移触媒生成物（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，イミンベースとして５％）を添加し、続いて乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の実施例９ｃの生成物（１０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。実施例９ｂの生成物（１０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ中の溶液を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過してＮａＢｒと触媒を除去した。トルエン層を６ＮのＨＣｌ２００ｍＬで４０分間処理した。層を分離し、トルエン層を６ＮのＨＣｌ２００ｍＬで洗浄し、混合した水性層を真空下で濃縮した。残渣を水１００ｍＬで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７にした。固体をセライトで濾別し、濾液をｐＨ９にした。これをＥｔＯＡｃ（６×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、薄緑油状の表記遊離塩基（５．７７ｇ，５９％）が得られた。キラルカラム上のクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＡＤ，７０：３０ヘキサン：ｉＰｒＯＨ，３０分実施）により、４７：１の（Ｓ：Ｒ）の割合の生成物が得られた。（Ｓｔｒ＝１２．２分，Ｒｔｒ＝１６．５分）。
【０２６８】
【化８１】
2004509097.tif 000072
【０２６９】
実施例９ｆ）
メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エノエートの（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸塩
【０２７０】
【化８２】
2004509097.tif 000073
【０２７１】
実施例９ｅの生成物（２．５１ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１．５ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。サンプルを真空下で濃縮し、ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ（４：１）で再結晶化すると、白色粉末状の表記生成物（２．６５ｇ，６６％）が得られた。キラルカラム上のクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＡＤ，７０：３０ヘキサン：ｉＰｒＯＨ，３０分実施）により、９９：１の（Ｓ：Ｒ）の割合の表記生成物が得られた。（Ｓｔｒ＝１２．２分，Ｒｔｒ＝１６．５分）。
【０２７２】
【化８３】
2004509097.tif 000074
【０２７３】
実施例９ｇ）
メチル（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセノエートの（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸、蟻酸塩
【０２７４】
【化８４】
2004509097.tif 000075
【０２７５】
５００ｍＬフラスコに、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２１７ｍｇ，５重量％，ＣａＣＯ３上５％Ｐｄ，Ｐｂで汚染）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、及び蟻酸（２ｍＬ，５当量）を充填した。実施例９ｆの生成物（４．３４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のスラリーを添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。４時間後、さらにＬｉｎｄｌａｒ触媒３０ｍｇと蟻酸（２００μＬ）とを添加した。反応混合物をセライトでスラリー化し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状で存在する表記物質が得られた。これをさらに精製することなく使用した（９７％）。
【０２７６】
【化８５】
2004509097.tif 000076
【０２７７】
実施例９ｈ）
【０２７８】
【化８６】
2004509097.tif 000077
【０２７９】
乾燥した、Ｎ２−フラッシュしたフラスコに、ＮａＯＭｅ（７１．７ｇ，ｍｍｏｌ，１．３ｍｏｌ）と乾燥トルエン（２Ｌ）を充填した。実施例９ｄの触媒生成物（５．８８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて実施例９ｃの生成物（１００ｇ，０．３８ｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ中の溶液を添加した。実施例９ｂの臭化物の生成物（１００ｇ，０．４３ｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ中の溶液を滴下添加した。温度を２５℃に保持しながら、反応物をトルエンと氷ＨＯＡｃで希釈して反応停止した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ケーキをトルエンで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、１時間撹拌した。層を分離し、トルエン層をＨ２Ｏで洗浄した。水性層を混合し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ１２０ｍＬに溶解し、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を添加した。熱メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温に冷却し、フリーザー中で一晩貯蔵した。表記生成物の沈澱を集め、冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（４３．９４ｇ，２８％）。キラルカラム上のクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＡＤ，７０：３０ヘキサン：ｉＰｒＯＨ，３０分実施）により、９９：１の（Ｓ：Ｒ）の割合の生成物が得られた。（Ｓｔｒ＝１２．２分，Ｒｔｒ＝１６．５分）。
【０２８０】
【化８７】
2004509097.tif 000078
【０２８１】
実施例９ｉ）
【０２８２】
【化８８】
2004509097.tif 000079
【０２８３】
実施例９ｈの生成物のサンプル（３６．８ｇ，９０ｍｍｏｌ）を水（３７０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨを９にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮すると、遊離塩基が得られた。この残渣を１−ブタノール（１８４ｍＬ）、氷酢酸（１４８ｍＬ）及び水（１８４ｍＬ）の混合物に溶解した。この反応混合物を激しく撹拌しながら、亜鉛粉末（３７ｇ，０．５７ｍｏｌ）を添加し、５０℃に一晩加熱した。この溶液をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、水（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８にした。溶液を濾過し、濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２にしてから、真空下で濃縮すると、表記物質が得られた。
【０２８４】
【化８９】
2004509097.tif 000080
【０２８５】
実施例９）
実施例９ｇからの生成物サンプル（８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。この溶液を真空下で濃縮するとアミノ酸が得られ、これをＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ４−２００Ｈ型イオン交換樹脂上で精製した。樹脂（１２０ｇ）を２５％ＨＣｌ、続いてＨ２Ｏで洗浄してｐＨ６にした。化合物を水に入れた。樹脂を０％、１．７％、３．３％、５％、６．６％次いで８．３％ＨＣｌで順に洗浄した。生成物は５％ＨＣｌで溶離し始めた。画分をプールし、真空下で濃縮すると、２ＨＣｌ塩として表記生成物（４．３ｇ，８４％）が得られた。
【０２８６】
【化９０】
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【０２８７】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エン酸二塩酸塩
【０２８８】
【化９１】
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【０２８９】
実施例９ｅからの生成物サンプル（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を３ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、４時間還流した。この溶液を真空下で濃縮するとアミノ酸が得られ、これをＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ４−２００Ｈ型イオン交換樹脂上で精製した。樹脂（１０ｇ）を２５％ＨＣｌ１００ｍＬ、続いてＨ２Ｏ３００ｍＬで洗浄してｐＨ６にした。化合物を水に入れ、水５０ｍＬを加えた。樹脂を１．７％、３．３％、５％、６．６％次いで８．３％ＨＣｌで順に洗浄した。生成物は５％ＨＣｌで溶離し始めた。画分をプールし、真空下で濃縮すると、２ＨＣｌ塩として表記生成物（２６４ｍｇ，８８％）が得られた。
【０２９０】
【化９２】
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【０２９１】
実施例１１
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−［［（１Ｚ−Ｎ−ヒドロキシ）エタンイミドイル］アミノ］−２−メチルヘキセ−４−エン酸
【０２９２】
【化９３】
2004509097.tif 000084
【０２９３】
実施例９ｅからの生成物サンプル（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を、Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ４−２００Ｈ型に適用し、５％ＨＣｌで溶出することにより、遊離塩基に転化した。溶離液を真空下で濃縮すると、残渣が得られ、これを２．５ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ，４当量）とＨ２Ｏ４ｍＬに溶解した。４時間後、溶液を濃縮すると、表記生成物が冷Ｈ２Ｏから沈澱した（０．２１５ｇ）。
【０２９４】
【化９４】
2004509097.tif 000085
【０２９５】
新規中間体
本発明の化合物を製造するのに有用な新規中間体としては、以下のものが挙げられる。
【０２９６】
メチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノエート：
【０２９７】
【化９５】
2004509097.tif 000086
【０２９８】
２−［（２Ｅ）−４−クロロブト−２−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【０２９９】
【化９６】
2004509097.tif 000087
【０３００】
２−［（２Ｅ）−４−ヨードブト−２−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【０３０１】
【化９７】
2004509097.tif 000088
【０３０２】
エチル（４Ｅ）−２，６−ビス（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルヘキセ−４−エノエート：
【０３０３】
【化９８】
2004509097.tif 000089
【０３０４】
（４Ｅ）−２，６−ジアミノ−２−メチルヘキセ−４−エン酸、二塩酸塩：
【０３０５】
【化９９】
2004509097.tif 000090
【０３０６】
２−［（３Ｅ）−５−［（２Ｓ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ペント−３−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン：
【０３０７】
【化１００】
2004509097.tif 000091
【０３０８】
（２Ｒ，４Ｅ）−２，７−ジアミノ−２−メチルヘプト−４−エン酸、二塩酸塩：
【０３０９】
【化１０１】
2004509097.tif 000092
【０３１０】
２−［（３Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ペント−３−エニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【０３１１】
【化１０２】
2004509097.tif 000093
【０３１２】
（２Ｓ，４Ｅ）−２，７−ジアミノ−２−メチルヘプト−４−エン酸、二塩酸塩：
【０３１３】
【化１０３】
2004509097.tif 000094
【０３１４】
（１−フェニルビニル）ベンゼンとのメチル２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルヘキシ−４−ノエート化合物（１：１）：
【０３１５】
【化１０４】
2004509097.tif 000095
【０３１６】
メチル２，６−ジアミノ−２−メチルヘキシ−４−ノエート、二塩酸塩：
【０３１７】
【化１０５】
2004509097.tif 000096
【０３１８】
メチル２−アミノ−６−（エタンイミドイルアミノ）−２−メチルヘキシ−４−ノエート：
【０３１９】
【化１０６】
2004509097.tif 000097
【０３２０】
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンのカリウム塩：
【０３２１】
【化１０７】
2004509097.tif 000098
【０３２２】
４−［（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン：
【０３２３】
【化１０８】
2004509097.tif 000099
【０３２４】
メチルＮ−（２，６−ジクロロベンジリデン）アラニネート：
【０３２５】
【化１０９】
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【０３２６】
メチル（４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エノエート：
【０３２７】
【化１１０】
2004509097.tif 000101
【０３２８】
メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘキセ−４−エノエートの（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸塩：
【０３２９】
【化１１１】
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【０３３０】
及び、メチル（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセノエート、二塩酸塩。
【０３３１】
【化１１２】
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【０３３２】
生物学的データ
以下のアッセイの幾つかまたはその全ては、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を示すため、並びにその有用な医薬理学的特性を示すために使用する。
【０３３３】
酸化窒素シンターゼのシトルリンアッセイ
酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性は、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンのＬ−［２，３−３Ｈ］−シトルリンへの転化をモニタリングすることによって、測定することができる（Ｂｒｅｄｔ及びＳｎｙｄｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７巻、６８２〜６８５頁、１９９０年及びＭｏｏｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９巻、６６９〜６７２頁、１９９６年）。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）及びヒト神経ニューロン構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）を、それぞれヒト組織より抽出したＲＮＡからクローニングした。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者の結腸サンプルより抽出したＲＮＡで製造したλｃＤＮＡライブラリーから単離した。ヒト内皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）より抽出したＲＮＡで製造したλｃＤＮＡライブラリから単離し、ヒト神経ニューロン構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、ヒト死体小脳より抽出したＲＮＡで製造したλｃＤＮＡライブラリーから単離した。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを使用するＳｆ９昆虫細胞で発現させた（Ｒｏｄｉら、Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎｉｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄｅ、第４部：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．，Ｆｅｅｌｉｓｈ，Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．，Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．，編；Ｐｏｒｔｌａｎｄ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ．：Ｌｏｎｄｏｎ，１９９５年；４４７〜４５０頁）。酵素活性は可溶性細胞抽出物から単離し、ＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーにより部分的に精製した。ＮＯＳ活性を測定するために、試験化合物の存在下または非存在下で、酵素１０μＬを５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）４０μＬに添加し、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、２．０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、２．０ｍＭ　ＤＴＴ、４．０ｍＭ　ＣａＣｌ２、２０μＭ　ＦＡＤ、１００μＭテトラヒドロビオプテリン、０．４ｍＭ　ＮＡＤＰＨ及び、０．９μＣｉのＬ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンを含む６０μＭ　Ｌ−アルギニンを含有する反応混合物５０μＬを添加することにより、反応を開始した。アッセイ中のＬ−アルギニンの終濃度は３０μＭであった。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳに関しては、カルモジュリンは、終濃度４０〜１００ｎＭで添加した。３７℃で１５分間培養した後、１０ｍＭ　ＥＧＴＡ、１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５及び１ｍＭ　Ｌ−シトルリンを含有するストップバッファ中のＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ−８カチオン交換樹脂（ナトリウム形）の懸濁液（１部樹脂、３部緩衝液）４００μＬを添加することにより、反応を停止した。混合した後、樹脂を放置して沈降させて、液体シンチレーションカウンターを使用して上清のアリコートをカウントすることにより、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−シトルリン形成を測定した。数種の濃度でそれぞれの化合物を試験することによって、ＩＣ５０値を決定することができる。ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳ及びｈｎｃＮＯＳに関する化合物のＩＣ５０値として表Ｉに結果を報告した。
【０３３４】
【表１】
2004509097.tif 000104
【０３３５】
ｉｎ−ｖｉｖｏアッセイ
１〜１２．５ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（ＬＰＳ）をラットに腹膜内注射により処置し、誘導型酸化窒素シンターゼの全身性発現を誘発させると、非常に高い血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルとすることができる。ＬＰＳを投与する０．５〜１時間前に、化合物を経口投与し、ＬＰＳ投与５時間後に血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを測定した。この結果を使用して、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与によって、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベル上昇が低下し、エンドトキシにより誘発された酸化窒素産生の確実な指標であることを示すことができる。血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルのＬＰＳ−誘発的上昇を阻害するためのＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）は表ＩＩに示す。
【０３３６】
【表２】
2004509097.tif 000105
【０３３７】
Ｒａｗ細胞亜硝酸塩アッセイ
ＲＡＷ２６４．７細胞を、ＬＰＳの存在下で一晩（１７時間）成長させた９６ウェル組織培地プレート上に飽和になるまでプレーティングして、ＮＯＳを誘発させた。３〜６ウェルの列を未処理のまま残して、非特異的バックグラウンドを除去するための対照として使用することができる。それぞれのウェルから培地を取り出し、細胞を、２ｍｇ／ｍｌグルコースを含んだＫｒｅｂ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ，ＰＨ７．４）で２回洗浄した。次いでこの細胞を氷上に設置し、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する緩衝液５０μＬで１時間、培養した。このプレートを水浴中３７℃に１時間加熱することによって、アッセイを開始することができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の産生は、経時で線形になるだろう。細胞アッセイを測定するために、細胞プレートを氷上に設置し、亜硝酸塩を含有する緩衝液を除去し、既に刊行された亜硝酸塩に関する蛍光測定法（Ｔ．Ｐ．Ｍｉｓｋｏら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１４巻，１１〜１６頁、１９９３年）を使用して、亜硝酸塩に関して分析することができる。
【０３３８】
ヒト軟骨体外移植組織アッセイ
骨片をダルベッコのリン酸塩緩衝塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回、続いてダルベッコの変性イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最少必須培地（ＭＥＭ）（ＢｉｇｃｏＢＲＬ）でペトリ皿上に設置した。軟骨を約１５〜４５ｍｇ重量の小さな体外移植組織に切り出し、ウェル当たり１個または２個の体外移植組織を、ウェル当たり培地２００〜５００μＬの９６または４８ウェル培地プレートに設置した。この培地は、Ｌ−アルギニン非含有、Ｌ−グルタミン非含有、及びフェノールレッド非含有で製造したアール塩を使用した最少必須培地（ＭＥＭ）のカスタムメイドの変形品（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）であるか、Ｌ−アルギニン非含有、インスリン非含有、アスコルビン酸非含有、Ｌ−グルタミン酸非含有、及びフェノールレッド非含有で製造した血漿を含まないＮｅｕｍａｎ及びＴｙｔｅｌｌのカスタムメイドの変形品（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）であった。このいずれについても、使用前に、１００μＭ　Ｌ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１Ｘ　ＨＬ−１サプリメント（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）、及び１５０ｐｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補って、酸化窒素シンターゼを誘発させた。次いで、１０μＬアリコートに化合物を添加し、体外移植組織を３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間、培養した。
【０３３９】
次いで一日たった上清を廃棄し、ヒトＩＬ−１βと化合物とを含有する新しい培地と交換して、さらに２０〜２４時間培養した。この上清を、蛍光アッセイ（Ｍｉｓｋｏら、Ａｎａｌ．Ｂｏｉｃｈｅｍ．，２１４巻、１１〜１６頁、１９９３年）で亜硝酸塩に関して分析した。全てのサンプルについて、四重に実施した。刺激していない対照物を、組換えヒトＩＬ−１βの非存在下で、培地中で培養した。阻害剤の６種類の異なる濃度における亜硝酸塩産生の阻害率をプロットして、ＩＣ５０値（表ＩＩＩ）を決定した。
【０３４０】
【表３】
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【０３４１】
時間依存性阻害のアッセイ
Ｌ−アルギニンを差し引いた、シトルリン酵素アッセイ成分の存在下、３７℃で、０〜６０分を変動する時間、化合物を酵素で予備培養させることにより、ヒトＮＯＳイソ形の時間依存性阻害に関して、化合物を評価した。アリコート（１０μＬ）を０、１０、２１及び６０分で取り出し、直ちに、１００μＬの終容積に、３０μＭの終Ｌ−アルギニン濃度と、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンとを含有するシトルリンアッセイ酵素反応混合物に添加した。３７℃で１５分間放置して反応を進行させ、上記シトルリンＮＯＳアッセイに関して記載の如きＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ−８カチオン交換樹脂の懸濁液を添加して停止させた。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害を、阻害剤の非存在下で同時に予備培養した対照酵素と比較した活性の％阻害として採用した。時間依存性阻害は、予備培養時間が長くなるにつれて、阻害率が高くなるものとして示すことができる。
【国際公開パンフレット】
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2004509097.tif 000232
2004509097.tif 000233
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509097.tif 000234
【国際調査報告】
2004509097.tif 000235
2004509097.tif 000236
2004509097.tif 000237
2004509097.tif 000238