(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ１およびヒスタミンＨ３のいずれかまたは双方のレセプターアンタゴニスト活性を有する新規の置換イミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾールを含む薬学的組成物、ならびにアレルギー、炎症およびＣＮＳ関連疾患などを処置するためのこの組成物の使用方法を開示する。１つの局面において、本発明は、アレルギー性鼻炎、鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含む）、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
2004509870.tif 000072
に示される一般構造を有し、
ここで、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、または結合であり；
Ｍは：
【化２】
2004509870.tif 000073
からなる群より選択される部分であり、ｐは、１〜６であり、Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＸおよびＹは、同一であっても異なってもよく、そして、Ｎ、ＣＨまたはＮ−オキシドからなる群より独立して選択され（ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、ＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ１およびＲ２は、各々が１〜４個に達し得、そして水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ８および−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、−ＯＨでも−ＣＮでもない）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ポリハロ低級アルキルおよび部分Ｇへの二重結合を形成する結合（ここで、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、低級アルキル、およびポリハロ低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は、水素、低級アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ポリハロ低級アルキル、置換フェニルもしくは非置換フェニル、および置換ベンジルもしくは非置換ベンジルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、シアノ、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルからなる群より選択され；
ただし、Ｇが結合でありかつＭが−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−のいずれかである場合、ＸおよびＹのうち１つはＮであり；さらに、Ｒ３が−ＯＨまたはアルコキシルでありかつＧが結合である場合、Ｍは、ＯでもＮＲ６でもない、化合物（その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含む）、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７が、Ｈまたは低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシより選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｍは、
【化２Ａ】
2004509870.tif 000074
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり、そしてＲ３が、水素、アルキルまたは部分Ｇへの二重結合を形成する結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素であり、Ｍが、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を活性成分として含む、薬学的組成物。
【請求項９】
炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置する際に使用するための薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合物を活性成分として含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
炎症、アレルギー、鼻の鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置するための方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
炎症、アレルギー、鼻の鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症、アレルギー、鼻の鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置するための薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを密着させる工程を包含する、方法。
【請求項１４】
Ｈ３アンタゴニスト活性を示す化合物（その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含む）、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、以下に列挙される構造：
【化３Ａ】
2004509870.tif 000075
【化３Ｂ】
2004509870.tif 000076
【化３Ｃ】
2004509870.tif 000077
および
【化３Ｄ】
2004509870.tif 000078
の化合物より選択される、化合物。
【請求項１５】
Ｈ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性の両方を示す化合物（該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含む）、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、以下に列挙される構造：
【化４Ａ】
2004509870.tif 000079
【化４Ｂ】
2004509870.tif 000080
【化４Ｃ】
2004509870.tif 000081
の化合物より選択される、化合物。
【請求項１６】
炎症、アレルギー、鼻の鬱血、胃腸管の疾患、心血管疾患、睡眠関連障害または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満症を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の請求項１４または１５に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、価値のある薬理学的特性、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対しての薬理学的特性を有する新規の置換イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−Ｈ１レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−Ｈ３レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの双方のアンタゴニストであり、言い換えると、Ｈ１およびＨ３双方のレセプターアンタゴニストである。本出願に開示される本発明は、係属中の特許仮出願である出願番号６０／２３４，０３９号、出願番号６０／２３４，０３８号および出願番号６０／２３４，０５３号（全て２０００年９月２０日に出願）に関連する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプターのＨ１、Ｈ２およびＨ３は、十分に同定された形態である。このＨ１レセプターは、従来の抗ヒスタミンによりアンタゴナイズされる応答を媒介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のＨ１レセプターのアンタゴニストはロラタジンであり、これはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから商品名ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）として市販されている。Ｈ２レセプター媒介応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして単離された哺乳動物の心房において変時性影響を刺激する。
【０００３】
Ｈ３レセプター部位は交感神経に見いだされ、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下で種々の末端組織の応答を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、抵抗性およびキャパシタンスの脈管に対する非エピネフリンの流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
米国特許第４，７６７，７７８号（Ａｒｒａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．）は、ラット脳におけるＨ３レセプターのアゴニストとしてふるまう特定のイミダゾールを開示する。欧州特許出願番号０　４２０　３９６　Ａ２号（Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　＆　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．２　Ｎｏ．１，ｐｐ７７−７８）は、アミジン基を有するイミダゾール誘導体をＨ３のアゴニストとして記載する。Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｒｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５１１−５１７）は、ヒスタミン−Ｈ３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、これらのヒスタミンのイソチオ尿素アナログは、上に引用した２つの参考文献のＨ３アゴニストの一部と重複する。Ｃｌａｐｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．．［Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７に報告されている「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｏ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ａｓｓｎ．ｆｏｒ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ　２５−２８（１９９３）］は、ラットにおけるインビボでの認知を改善し、そしてアセチルコリンの放出の増加させるためのヒスタミン−Ｈ３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ　Ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　Ｒｅｖｅｒｓａｌ　Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９３，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ　６５Ｐ］は、チオパルアミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、ラットにおける短期記憶および逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）学習を改善し得、そして認知機能の調節においてＨ３レセプターの改善に関与し得ることを示す結果を示す。Ｙｏｋｏｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ．［「Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３），Ｖｏｌ．２３４，ｐｐ．１２９−１３３］は、チオパルアミドが痙攣の各段階の期間をどのように減少させるか、そして電気痙攣的な閾値をどのように生じるのかを報告し、次に、これらの知見および他の知見が、中枢のヒスタミン作用系は、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の抑制に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許公開番号ＷＯ　９３０１８１２−Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ＰＬＣ）は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害）を処置するためのヒスタミン−Ｈ３アンタゴニストとしてＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオ尿素の使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｎｏｖｅｌ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｎ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ　ｉｎ　Ｔｗｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｅｌｓ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９４），Ｖｏｌ．１１２，１０４３−１０４８］は、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここで、このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合され、そしてこれらはチオペルアミドと比較される。Ｌｅｕｒｓ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．（１９９２），Ｖｏｌ．３９，ｐａｇｅｓ．１２７−１６５］ならびにＬｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄｓ．：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐａｇｅｓ．５７−７２］は、種々の合成Ｈ３レセプターアンタゴニストを総説し、そしてＬｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．（同書）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストについて必要な構造的な必要性を提唱している。
【０００５】
ＷＯ　９５／１４００７は、以下の式
【０００６】
【化５】
2004509870.tif 000002
のＨ３レセプターアンタゴニストを主張する。ここで、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に規定される。この化合物は、種々の疾患（特に、アレルギー誘導性応答によって引き起こされるような疾患）を処置するために有用であるとして開示される。
【０００７】
ＷＯ　９３／１２０９３は、Ｈ３アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジンおよびジアゼピンを開示する。米国特許出願番号０８／９６５，７５４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリル置換複素環化合物を開示する。米国特許出願番号０８／９６６，３４４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾールを開示する。
【０００８】
ＷＯ　９６／２９３１５（ＰＣＴ／ＦＲ９６／００４３２）は、付着したフェニル部分を有する特定のＮ−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【０００９】
また、Ｈ３レセプターアンタゴニストは以下に開示される：Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）３，９５−１０４；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９，１１５７−１１６３；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）３３１，２１１−２１８；およびＡ．Ｓａｓｓｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ．，（２０００）８，１１３９−１１４９。
【００１０】
参照はまた、Ｊ．Ｒ．Ｂａｇｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．３４，８２７−８４１に対してなされ、これは、とりわけＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物が、以下の式：
【００１１】
【化６】
2004509870.tif 000003
を有するアミン化合物のような鎮痛剤として有用であることを開示する。
【００１２】
係属中の米国特許出願番号０９／１７３，６４２号（１９９８年１０月１６日に出願）（Ｒ．　Ｗｏｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ．．）は、Ｈ３アンタゴニスト活性を有するＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物を開示する。
【００１３】
Ａ．Ｈｕｌｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１９９６），２０１３−２０１８は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示の化合物は、以下：
【００１４】
【化７】
2004509870.tif 000004
であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に規定される。
【００１５】
Ａ．Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（１９８９），１９６３−１９７０は、とりわけ以下の型：
【００１６】
【化８】
2004509870.tif 000005
のＨ２レセプターアンタゴニストを開示し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。ＥＰＯ　４４８，７６５　Ａ１（１９９０年３月３０日に発行）は、以下の型：
【００１７】
【化９】
2004509870.tif 000006
のニューロペプチド−Ｙアンタゴニストイミダゾールを開示し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。
【００１８】
ＷＯ　９８−５８６４６（Ｎｏｖｏ　Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ａ／Ｓと割り当てられた）は、以下の型：
【００１９】
【化１０】
2004509870.tif 000007
のソマトスタチンＳＳＴＲ４レセプターアンタゴニスト化合物を開示し、ここで、ｍは２〜６であり；ｎは１〜３であり；ｐは１〜６であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＯＰｈまたはＮ（ＣＮ）であり；Ａは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはアリールで置換されたアリール；そして、ＢおよびＤは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはアリールで置換されたアリールである。
【００２０】
化合物は、文献において、Ｈ１レセプターおよびＨ２レセプターの双方に対する活性を有する、すなわち、Ｈ１レセプターおよびＨ２レセプターに対するアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６は、結合したＨ１／Ｈ２レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２７（１９９４），４５５−４６２；Ｃ．Ｗｏｌｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２９（１９９６），８７−９４；およびＣ．Ｗｏｌｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６が挙げられる。Ｈ３アンタゴニスト活性およびＨ１ブロッキング活性として、非イミダゾールヒスタミンＨ３リガンド（特に、置換ベンゾチアゾール誘導体）が、Ｋ．Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ，ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ，５４（１９９９），６８４−６９４によって報告されている。
【００２１】
Ｈ１ヒスタミンレセプターおよびＨ３ヒスタミンレセプター双方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告された活性のみが、２つの異なる化学物質の組み合わせを介した。一方は、Ｈ１レセプターに対する活性を示し、そして他方はＨ３レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第５，８６９，４７９号（１９９９年２月９日にＳｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対して発行された）は、アレルギー誘導性気道応答の処置のためのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよびヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【００２２】
係属中の特許仮出願、出願番号６０／２３４，０３９号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３双方のアンタゴニスト活性を有する新規のイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示された化合物は、一般式を有し、ここで、イミダゾールは、中間部分（その中間部分の少なくとも１つは環部分である）を介して２つの環部分に連結される。
【００２３】
係属中の特許仮出願、出願番号６０／２３４，０３８号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３双方のアンタゴニスト活性を有する新規のイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示された化合物は、一般式を有し、ここで、イミダゾールは中間部分（その中間部分は全て非環式部分である）を介して三環部分に連結される。
【００２４】
係属中の特許仮出願、出願番号６０／２３４，０５３号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３双方のアンタゴニスト活性を有する新規のイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示された化合物は、一般式を有し、ここで、イミダゾールは中間部分（その中間部分の少なくとも１つは環部分である）を介して三環部分に連結される。
【００２５】
新規の置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって喜ばしい貢献である。
【００２６】
Ｈ３レセプター活性ならびにＨ１レセプターおよびＨ３レセプターの双方に対して二重の活性を示す同一の化学物質を有することは有用である。
【００２７】
Ｈ３レセプター活性ならびにＨ１レセプターおよびＨ３レセプターの双方に対する二重の活性を示す新規の置換イミダゾールを有することは有用である。
【００２８】
本発明は、Ｈ１およびＨ３双方のアンタゴニスト活性を有する新規の置換イミダゾール化合物を提供することによって、まさにこのような貢献を提供する。
【００２９】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３双方のアンタゴニスト活性を有する新規の置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾールであり、ここで、このイミダゾールは、中間部分を介して２つの環部分と連結され、この中間部分は全て非環式である。この化合物は式Ｉ：
【００３０】
【化１１】
2004509870.tif 000008
において示される一般構造を有し、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれ、ここで、ＧはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または結合であり；
Ｍは、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ＋Ｒ６Ｒ８−、および
【００３１】
【化１２】
2004509870.tif 000009
からなる群から選択される部分であり；
ｐは、１〜６であり
ＶはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＸおよびＹは、同一であっても異なってもよく、そして独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＮ−オキシドからなる群から選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々１〜４個に達し得、そして独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ８、および−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−ＯＨでも−ＣＮでもない）からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ポリハロ低級アルキル、および部分Ｇへの二重結合を形成する結合（ここで、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、およびポリハロ低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アラルキル、アルカリアリール、ポリハロ低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニル；および置換ベンジルまたは非置換ベンジルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、シアノ、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルからなる群から選択され；
但し、Ｇが結合でありかつＭが−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−のいずれかである場合、ＸおよびＹのうちの１つはＮであり；さらに、Ｒ３が、−ＯＨまたはアルコキシでありかつＧが結合である場合、Ｍは、ＯでもＮＲ６でもない。
【００３２】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する：
低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素鎖を表す。用語「アルキル」はまた、アルキレンのような部分をいい、そして化学的に適切な部分に関連する。従って、例えば、ＧおよびＶの定義はまた、エチレン、ブチレン、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−などのような部分が含まれる。
【００３３】
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、１−ナフチル、２ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる。
【００３４】
アラルキルは、中間低級アルキルを介して主要基に連結するアリール基を含む部分をいう。
【００３５】
アルキルアリールは、中間アリール基を介して主要基に連結する低級アルキルを含む部分をいう。
【００３６】
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、３〜８個の炭素原子（好ましくは、５または６個の炭素原子）を有する飽和炭素環式環を表す。
【００３７】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの融合環からなる炭素環式環構造を遮る少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、５員環、６員環または７員環であり、そして非局在化π電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、２〜８個の炭素原子（好ましくは、３〜６個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピペリジニルもしくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモルホリニルである。
【００３８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００３９】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造を遮る少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有し、かつ芳香族特徴を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、２〜１４個の炭素原子（好ましくは、４または５個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであり；このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【００４０】
用語「置換」は、他に規定されない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲンまたはアリールのような部分との、化学的に適切な置換をいう。
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、ＧおよびＶに関する上記の規定はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−などの部分を含み得る。
【００４１】
互変異性体、鏡像異性体、および式Ｉの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物がまた、本発明に含まれる。
【００４２】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Ｉの化合物（または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体）を活性成分として含む薬学的組成物である。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、胃腸管（ＧＩ管）の疾患、心血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、鬱血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患する哺乳動物患者（ヒトおよび動物を含む）に治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００４５】
【化１３】
2004509870.tif 000010
の新規イミダゾール化合物を提供し、ここで、種々の記号は、上で定義した通りである。優れたＨ３アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【００４６】
【化１４】
2004509870.tif 000011
2004509870.tif 000012
2004509870.tif 000013
2004509870.tif 000014
2004509870.tif 000015
2004509870.tif 000016
2004509870.tif 000017
両方（すなわち、二重の）Ｈ１活性およびＨ３活性を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる：
【００４７】
【化１４Ａ】
2004509870.tif 000018
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適切な酸の例は、当業者に周知な、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の様式で塩を生成することによって調製される。この遊離塩形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希釈水溶液）で塩を処理することによって、再生され得る。この遊離塩基は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒に対する溶解性）において、その対応する塩形態とはいくらか異なるが、これらの塩は、他の点では、本発明の目的について、その対応する遊離塩基形態と等価である。
【００４８】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いてもまた塩を形成し得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基および有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。
【００４９】
前述のように、本発明は、化合物の互変異性体、光学異性体および他の幾何異性体もまた含む。従って、当業者に公知のように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、上に開示された置換されたイミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。１つの方法において、このイミダゾール部分（単純化の目的のために、本明細書中で「左側の成分」と称される；以下の実施例を参照のこと）：
【００５１】
【化１５】
2004509870.tif 000019
およびジアリール部分（単純化の目的のために、本明細書中で「右側の成分」と称される；以下の実施例を参照のこと）：
【００５２】
【化１６】
2004509870.tif 000020
は、別々に調製され得る。この左側の成分および右側の成分は、これらに結合した反応性部分を含み得；これら２つの成分の反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適切である。従って、例えば、左側の成分は、カルボン酸を含み得、そして右側の成分は、アミン末端を有し得る。適切な反応条件下で、これら２つの成分は、一緒に反応して、それによって延長されたアミド鎖を介して結合したジアリールアルキル部分を含むイミダゾールが獲得される。他の置換されたイミダゾールも、同様に調製され得る。
【００５３】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術（例えば、濾過、溶媒のエバポレーションなど）によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術（例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され得、かつ開始化合物に変換し戻され得る適切な誘導体への変換など）によって実施され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００５４】
このように調製された化合物は、その組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法およびＩＲスペクトル）によって特徴付けられ得る。
【００５５】
本発明の化合物は、公知の技術（例えば、Ｅ．Ａ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、（１９８６）Ｖｏｌ．８０、５６９）によって、容易に評価されて、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの両方での活性を決定し得る。Ｈ３活性は、例えば、モルモットの脳の膜アッセイおよびモルモットのニューロン回腸収縮アッセイ（これらは両方とも、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）によって決定され得る。Ｈ３活性についての別の有用なアッセイは、ラットの脳の膜を使用し、そしてＷｅｓｔら、（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（１９９０）、Ｖｏｌ．３３、６１０−６１３）によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いＨ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性を有することが見出された。以下の実施例の節においてさらに考察される。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含有する薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（集合的に、本明細書中でキャリア材料といわれる）をさらに含む。そのＨ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻の充血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態、および中枢神経系の機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、片頭痛、肥満などの疾患の処置において有用性を有する。
【００５７】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、投与の意図された形態（例えば、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁物など）に関して適切に選択された、従来の薬学的実施と一致する、適切なキャリア材料との混合物で投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与について、この活性な薬物成分は、任意の経口的な非毒性の薬学的に受容可能な不活性なキャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【００５８】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。潤滑剤のなかで、これらの投薬形態に使用するために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香味剤ならびに保存料もまた、適切な場合含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に考察される。
【００５９】
さらに、本発明の組成物は、持続放出形態として処方されて、任意の１つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し、治療効果（すなわち、抗ヒスタミン活性など）を最適化し得る。持続放出形態として適切な投薬形態としては、異なる崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分に含浸させたポリマーマトリクスの制御された放出、およびこのような含浸もしくはカプセル化された多孔性ポリマー材料を含有する錠剤形態もしくはカプセルへの成形が挙げられる。
【００６０】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例として言及され得るものは、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁物および乳濁物のための甘味料およびおしゃぶり（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加である。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００６１】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【００６２】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター））が最初に融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、その中に均質に分散される。次いで、融解した均質な混合物を、便利な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固体化する。
【００６３】
固体形態調製物もまた含まれ、これは、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型の、レザバ型のマトリックスの経皮パッチに含まれ得る。
【００６５】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【００６６】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【００６７】
調製物の単位用量中の本発明の活性成分の量は、一般に、特定の適用に従って、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約１．０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして代表的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化し得るかまたは調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、重量および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６８】
一般に、活性成分を含有するヒトの経口投薬形態は、１日当たり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための一般的に推奨される毎日の投薬レジメンは、単回用量または分割された用量で、１日当たり、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲であり得る。
【００６９】
カプセルとは、活性成分を含有する組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンから作製される、特定の容器または封入体をいう。硬シェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨格およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドから作製される。のカプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含み得る。
【００７０】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に活性成分を含有する、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿性顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧密化によって得られる顆粒化によって、調製され得る。
【００７１】
経口ゲルとは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【００７２】
構成のための粉末とは、水またはジュース中に懸濁され得る適切な活性成分および希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【００７３】
希釈剤とは、組成物または投薬形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；ならびにセルロース（例えば、微小結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲であり得る。
【００７４】
崩壊剤とは、組成物に添加されて医薬の分解（崩壊）および放出を補助する材料をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水溶解性の」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン）；天然および合成のゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微小結晶セルロースおよび架橋微小結晶セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００７５】
結合剤とは、粉末を一緒に結合または「接着」させて、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にする物質をいい、従って、処方物中で「接着剤」として働く。粘着強度を付与する結合剤は、すでに、希釈剤または充填剤において利用可能である。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピレンメチルセルロースナトリウム）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００７６】
潤滑剤とは、投薬形態に添加されて、圧縮後に、摩擦または磨耗を減少させることによって、錠剤、顆粒などが、鋳型または金型から放出されることを可能にする物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。なぜなら、潤滑剤は、顆粒の表面上および顆粒と錠剤圧縮機の一部分との間に存在しなくてはならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００７７】
潤沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、ケーキングを予防し、そして顆粒化の流動特徴を改善する材料であり、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤沢剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤沢剤の量は、総組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７８】
着色剤は、組成物または投薬形態に色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級色素および適切な吸着剤（例えば、粘土および酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級色素が挙げられる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％で変化し得る。
【００７９】
バイオアベイラビリティーとは、標準またはコントロールと比較した場合の、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から全身の循環中に吸収される速度および程度をいう。
【００８０】
錠剤を調製するための従来方法は、公知である。このような方法としては、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密化によって生成される顆粒化の圧縮）または湿性方法もしくは他の特定の手順が挙げられる。投薬のための他の形態（例えば、カプセル、坐剤など）を作製するための従来法もまた、周知である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、アレルギー、炎症、鼻の充血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態、および中枢神経系の機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、片頭痛、肥満など）の処置のための、上記で開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有する哺乳動物の患者およびこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００８２】
当業者は、用語「気道上部」が、呼吸系の上部、すなわち、鼻、喉および関連の構造を意味することを認識する。
【００８３】
本発明の開示、材料および方法の両方に対して、多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図される。
【００８４】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。これらは、例示目的のためのみであり、本発明の範囲は、これらによってどのようにも限定されるとはみなされない。
【００８５】
（実施例）
他に言及がなければ、以下の略語は、以下の実施例において定められた意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾチアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝ジイソブチル水素化アルミニウム
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝ホウ化水素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノホウ化水素ナトリウム
ＬＤＡ＝ジイソプロピルアミドリチウム
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウスルホン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０（Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９〜３３５によって定義される）
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（特定の活性についての測定）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（実施例１．化合物２の調製）
（（ｉ）化合物１の調製）：
【００８６】
【化１７】
2004509870.tif 000021
市販の４−シアノメチルイミダゾール（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（２７ｇ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で室温にて、塩化トルフェニルメチル（７３．９ｇ）、次いでトリエチルアミン（５２ｍＬ）を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物を、氷／水（１．５Ｌ）に注いだ。濃白色沈殿物を濾過によって収集し、次いで、活性炭（ＤＡＲＣＯ）で処理した熱アセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解し、そして濾過した。この濾液を氷水で冷却し、所望の生成物（１）を、白色結晶固体として得た（６４ｇ）。
【００８７】
（（ｉｉ）化合物２の調製）：
【００８８】
【化１８】
2004509870.tif 000022
化合物（１）（５ｇ）を含有するＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６．８ｇ）で一度に処理し、続いてＮａＢＨ４（５．４ｇ）を室温にて一部ずつ滴下した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ；生成物のＲｆ＝０．６）によって、この反応が終了したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＯＨを除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機抽出物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨで溶出させる、シリカゲルのフラッシュカラムによる精製によって、薄褐色固体として表題化合物（２）（１．２ｇ）を得た。
【００８９】
（実施例２．化合物３の調製）：
【００９０】
【化１９】
2004509870.tif 000023
市販の４−イミダゾール酢酸塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を、標準的な手順に従ってエステル化し、続いて、化合物（１）の調製について記載された様式と類似の様式でトリチル化して、化合物（３）を得た。
【００９１】
（実施例３．化合物４の調製）：
【００９２】
【化２０】
2004509870.tif 000024
文献化合物３−（１（３）Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（Ｃｌｉｔｈｅｒｏｗら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９６），８３３〜８３８）を、上記実施例１（ｉ）のようにトリチル化して、化合物（４）を得た。
【００９３】
（実施例４．化合物５の調製）：
【００９４】
【化２１】
2004509870.tif 000025
以下の参考文献に従って、これを作製した：Ｓｔａｒｋ，Ｈ．；Ｈｕｅｌｓ，Ａ．；Ｌｉｇｎｅａｕ，Ｘ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．；Ｓｃｈｕｎａｃｋ，Ｗ．；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ；ＥＮ；５２（７）（１９９７）４９５〜５００。
【００９５】
（実施例５．化合物６の調製）：
【００９６】
【化２２】
2004509870.tif 000026
化合物６を、Ｒ．Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）２１５７〜２１６２に従って調製した。
【００９７】
（実施例６．化合物７の調製）：
【００９８】
【化２３】
2004509870.tif 000027
実施例２から得た生成物を、標準的な手順によってＬＡＨで還元して、アルコール化合物（７）を得た。
【００９９】
（実施例７．化合物１１の調製）：
（（ｉ）化合物８の調製）：
【０１００】
【化２４】
2004509870.tif 000028
市販の４−ブロモクロロベンゼンをｎ−ブチルリチウムで処理して、リチウムのアニオンを生成し、続いて、２−シアノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓより入手）を加えた。水性ワークアップにより、所望のジアリールケトン（８）を得た。
【０１０１】
（（ｉｉ）化合物９の調製）：
【０１０２】
【化２５】
2004509870.tif 000029
ＮａＨＭＤＳ（３９．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）溶液に、０℃にて１０分間にわたって、ニートな（ｎｅａｔ）トリメチルホスホノアセテート（６．１ｍＬ）を滴下した。この反応物を、０℃にて２０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。ケトン（８）（７．８ｇ）を含有するＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、この反応混合物に加え、４０℃まで加熱し、そして２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％　酢酸エチル：生成物のＲｆ＝０．５および０．３）によって、この反応が終了したことが示された。この反応物を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、そして水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この粗生成物に、シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％　酢酸エチル）を行って、薄褐色固体（９ｇの全収率：Ｅ異性体およびＺ異性体の各々について４．５ｇ）として所望の生成物（９）を得た。
【０１０３】
（（ｉｉｉ）化合物１０の調製）：
【０１０４】
【化２６】
2004509870.tif 000030
化合物（９）（４．４ｇ）を含有するＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、酸活性化マグネシウム（０．８ｇ）で処理し、そして室温にて一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、一部濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして固形Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、白色固体として所望の生成物（１０）（２ｇ）を得た。
【０１０５】
（（ｉｖ）化合物１１の調製）：
【０１０６】
【化２７】
2004509870.tif 000031
ｍ−クロロ過安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」、１．９ｇ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、化合物（１０）（１ｇ）をゆっくりと加えた。この反応物を、室温にて１時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして水性ＮａＨＳＯ３（５％）、水性ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄した。それを、固形ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。定量的に表題化合物を得、これを、さらなる精製なしに使用した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＣＨ３ＯＨ）；生成物のＲｆ＝０．７。
【０１０７】
（実施例８．化合物１３の調製）：
（（ｉ）化合物１２の調製）：
【０１０８】
【化２８】
2004509870.tif 000032
ＮａＨ（０．７２ｇ、鉱油中６０％　懸濁液）を含有する無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の、ペンタンで洗浄した懸濁液に、アルゴン下で３０℃にて、ニートなジエチル（シアノメチル）ホスホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）（３．１７ｇ）を１０分間にわたって加えた。水素ガスの発生が明確となってから約５分後に、明瞭な溶液を得た。室温にて合計４５分間攪拌した後、化合物（８）（３ｇ）を含有する無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物は深赤色になり、そしてこれを室温にて一晩攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％　イソプロパノール；生成物のＲｆ＝０．５）によって、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濃縮し、そして水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機層を分離し、１０％　ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％　イソプロパノール）によってさらに精製して、薄黄色粉末として所望の生成物（１２）（３ｇ、９０％収率）を得た。
【０１０９】
（（ｉｉ）化合物１３の調製）：
【０１１０】
【化２９】
2004509870.tif 000033
（１２）（３ｇ）を含有する無水イソプロパノール（９０ｍＬ）懸濁液に、室温にて、固形ＮａＢＨ４（４．７２ｇ）を加え、この反応物を２日間還流した。この期間中に、この反応物は、薄黄色〜チョコレート−赤色〜ピンク色に変化した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機層を単離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％　イソプロパノール）を行って、暗赤色固体として表題化合物（１３）（２．３６ｇ、７８％収率）を得た。
【０１１１】
（実施例９．化合物１４の調製）：
【０１１２】
【化３０】
2004509870.tif 000034
ＬＡＨ（２１．４ｍＬ、エーテル中１Ｍ懸濁液）に、０℃にてアルゴン下で、（１３）（２．３６ｇ）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を、一晩還流した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして水（１ｍＬ）、１５％　水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）で連続的にクエンチし、次いで濾過した。この濾液をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ；生成物のＲｆ＝０．４）を行って、赤褐色濃油状物として表題化合物（１４）（０．８７ｇ、３６％収率）を得た。
【０１１３】
（実施例１０．化合物１５の調製）：
【０１１４】
【化３１】
2004509870.tif 000035
トリホスゲン（３．９６ｇ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて（１４）（３ｇ）を一部加え、続いて、トリエチルアミン（５ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この混合物を、濾紙を通して濾過し、そして濃縮した。粗製イソシアネートの深青色固体を定量的に得、これをさらなる精製なしに、次の反応に使用した。
【０１１５】
（実施例１１．化合物１６の調製）：
【０１１６】
【化３２】
2004509870.tif 000036
化合物（１６）を、実施例７（ｉｉｉ）において見出された手順に従って、市販のジ−２−ピリジルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）から作製した。
【０１１７】
（実施例１２．化合物１７の調製）：
【０１１８】
【化３３】
2004509870.tif 000037
（ｉ）（ＣＨ３）３Ａｌ（２．０６ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）溶液に、（１４）（０．５１ｇ）を含有する無水トルエン（１０ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、室温にて約４５分間攪拌した後、ニトリル（５）（０．７８ｇ）を含有する無水トルエン（１０ｍＬ）を、５分間にわたって滴下した。次いで、この反応物を１００℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。１００℃にて一晩攪拌した後、この反応物を室温まで冷却し、次いで、２〜３滴のＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を、固形Ｎａ２ＳＯ４を添加した直後に気泡がなくなるまで、加えた。次いで、この混合物を濾過し、濃縮し、そして、１：２：７　ジイソプロピルアミン：ＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シルカゲルフラッシュカラムにより精製した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に希釈し、濾過して、溶解したいずれのシリカゲルをも除去し、再濃縮し、そしてトルエン中に再溶解し、次いで、濃縮して、残存するいずれのジイソプロピルアミンをも除去した。
【０１１９】
（ｉｉ）上記（ｉ）から得た全ての生成物を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして水性の１Ｎ　ＨＣｌ（３２ｍＬ）で、６０℃にて１時間処理した。次いで、この反応混合物を、回転式蒸発器によって濃縮して、全てのエタノールを除去し、そして水（２０ｍＬ）で希釈した。この沈殿物を、濾過によって除去し、そしてこの水性濾液を、エーテル（２０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、この水溶液を減圧下で濃縮して、白色結晶固体として表題化合物（１７）（０．６８ｇ、（ｉ）からの６８％収率）を得た；ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３８２．１７９８、３８２．１７８６。
【０１２０】
（実施例１３．化合物１８の調製）：
【０１２１】
【化３４】
2004509870.tif 000038
化合物（２）および（１３）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、表題化合物（１８）を得た；ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３５４．１４８５、３５４．１４９０。
【０１２２】
（実施例１４．化合物１９の調製）：
【０１２３】
【化３５】
2004509870.tif 000039
化合物（２）および（１０）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、表題化合物（１９）を得た；ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３５５．１３２６、３５５．１３１７。
【０１２４】
（実施例１５．化合物２０の調製）：
【０１２５】
【化３６】
2004509870.tif 000040
化合物（６）および（１０）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、表題化合物（２０）を得た；ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３８３．１６３９、３８３．１６３７。
【０１２６】
（実施例１６．化合物２１の調製）：
【０１２７】
【化３７】
2004509870.tif 000041
化合物（４）および（１４）を、実施例１２と同じ手順に従って反応させて、表題化合物（２１）を得た；ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３６９．１４８２、３６９．１４８３。
【０１２８】
（実施例１７．化合物２２の調製）：
【０１２９】
【化３８】
2004509870.tif 000042
実施例１４から得たトリチル保護された中間体（２００ｍｇ）を、室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＨ（２７ｍｇ、鉱油中６０％の分散）で処理した。３０分間攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９５ｍｇ）を加えた。２時間後、この反応混合物を、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラム（１６：１：３　酢酸エチル：ジエチルアミン：ヘキサン；生成物のＲｆ＝０．４）によって精製して、白色固体としてトリチル保護された生成物（１３８ｍｇ）を得た。この固形物を、実施例１２（ｉｉ）の手順に従って脱トリチル化して、表題化合物（２２）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３６９．１４８２、３６９．１４８６）。
【０１３０】
（実施例１８．化合物２３の調製）：
【０１３１】
【化３９】
2004509870.tif 000043
実施例１４から得たトリチル保護された中間体（１４５ｍｇ）を、室温にてＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてＬＡＨ（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、４０℃まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２の発生が停止するまで、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液でクエンチし、固形Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０：５：５　ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ジエチルアミン−１００％　ＣＨ３ＯＨ）を行って、所望のアミン（６４ｍｇ）を得、次いでこれを、実施例１２（ｉｉ）と同じ手順に従って脱トリチル化して、表題化合物（２３）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３４１．１５３３、３４１．１５３１）。
【０１３２】
（実施例１９．化合物２４の調製）
【０１３３】
【化４０】
2004509870.tif 000044
実施例１５からのトリチル保護中間体を、実施例１７と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２４）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３９７．１７９５，３９７．１７９１）。
【０１３４】
（実施例２０．化合物２５の調製）
【０１３５】
【化４１】
2004509870.tif 000045
実施例１６からのトリチル保護中間体を、実施例１７と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２５）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３８３．１６３９，３８３．１６３３）。
【０１３６】
（実施例２１．化合物２６の調製）
【０１３７】
【化４２】
2004509870.tif 000046
実施例１６からのトリチル保護中間体を、実施例１８と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２６）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３７１．１６３９，３７１．１６４９）。
【０１３８】
（実施例２２．化合物２７の調製）
【０１３９】
【化４３】
2004509870.tif 000047
実施例１５からのトリチル保護中間体を、実施例１８と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２７）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３６９．１８４６，３６９．１８４９）。
【０１４０】
（実施例２３．化合物２８の調製）
【０１４１】
【化４４】
2004509870.tif 000048
実施例２０からのトリチル保護中間体を、実施例１８と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２８）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３６９．１８４６，３６９．１８４３）。
【０１４２】
（実施例２４．化合物２９の調製）
【０１４３】
【化４５】
2004509870.tif 000049
実施例１９からのトリチル保護中間体を、実施例１８と同一の手順に従って反応し、表題化合物（２９）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３８３．２００２，３８３．１９９８）。
【０１４４】
（実施例２５．化合物３０の調製）
【０１４５】
【化４６】
2004509870.tif 000050
実施例２２からのトリチル保護中間体（０．８ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＣＨ３ｌ（０．３７ｇ）を添加し、そして反応物を２時間攪拌した。トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、そして反応物を３０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１０％　水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そして固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮およびシリカゲルフラッシュカラム（１０％　ＮＨ３飽和ＣＨ３ＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２；生成物のＲｆ＝０．３）での精製により、白色固体としてトリチル保護生成物（２３２ｍｇ）を得た。この固体を実施例１２（ｉｉ）の手順に従って脱トリチル化し、表題化合物（３０）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３９７．２１５９，３９７．２１５４）。
【０１４６】
（実施例２６．化合物３１の調製）
【０１４７】
【化４７】
2004509870.tif 000051
化合物（２）および（９）を、実施例１２と同一の手順に従って反応し、表題化合物（３１）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３５３．１１６９，３５３．１１７４）。
【０１４８】
（実施例２７．化合物３２の調製）
【０１４９】
【化４８】
2004509870.tif 000052
アミン（６）（２００ｍｇ）を含有するピリジン（２ｍＬ）の溶液に、イソシアネート（１５）（２００ｍｇ）を室温にて一部添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラム（５：１：４　ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ：酢酸エチル）で精製し、白色固体として所望の尿素（１７０ｍｇ）を得た。次いで、この固体を実施例１２（ｉｉ）と同一の手順に従って脱トリチル化し、表題化合物（３２）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３６９．１８４６，３６９．１８４９）。
【０１５０】
（実施例２８．化合物３３の調製）
【０１５１】
【化４９】
2004509870.tif 000053
アルコール（７）（２００ｍｇ）を含有するピリジン（５ｍＬ）の溶液に、イソシアネート（１５）（２００ｍｇ）を室温にて一部添加した。得られた混合物を７５℃まで温め、そして０．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラム（ＮＨ３で飽和させた２．５％　ＣＨ３ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体としてトリチル保護生成物（３５１ｍｇ）を得た。次いで、この固体を実施例１２（ｉｉ）と同一の手順に従って脱トリチル化し、表題化合物（３３）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３８５．１４３１，３８５．１４２９）。
【０１５２】
（実施例２９．化合物３４の調製）
【０１５３】
【化５０】
2004509870.tif 000054
化合物（６）および（１６）を、実施例１２と同一の手順に従って反応し、表題化合物（３４）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３５０．１９８１，３５０．１９８４）。
【０１５４】
（実施例３０．化合物３７の調製）
（ｉ）化合物３６の調製
【０１５５】
【化５１】
2004509870.tif 000055
化合物（３６）を、既知のケトン（３５）（Ａｄａｍｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，８６１−８６４）で開始し、実施例７（ｉ−ｉｉｉ）と同一の様式で調製した。
【０１５６】
（ｉｉ）化合物３７の調製
【０１５７】
【化５２】
2004509870.tif 000056
化合物（６）および（３６）を、実施例１２と同一の手順に従って反応し、表題化合物（３７）を得た（ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１＝４２７）。
【０１５８】
（実施例３１．化合物３８の調製）
【０１５９】
【化５３】
2004509870.tif 000057
化合物（６）および（１１）を、実施例１２と同一の手順に従って反応し、表題化合物（３８）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３９９．１５８８，３９９．１５９２）。
【０１６０】
（実施例３２．化合物３９の調製）
【０１６１】
【化５４】
2004509870.tif 000058
実施例２９からのトリチル保護中間体を実施例１８と同一の手順に従って反応し、表題化合物（３９）を得た（ＨＲＭＳ：Ｍ＋１＝３３６．２１８８，３３６．２１７９）。
【０１６２】
（実施例３３．化合物４０の調製）
【０１６３】
【化５５】
2004509870.tif 000059
（ｉ）丸底フラスコを、化合物（６）（２９４ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ビス（４−クロロフェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２７３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（２２２ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５６ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で充填した。この反応物を６０℃で１８時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、そして濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５　ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロピルアルコール溶出）による精製により、所望の生成物を得た（Ｃｌ，Ｍ＋１＝６５８，１７０ｍｇ，３４％）。
【０１６４】
（ｉｉ）トリチル中間体を含有するジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、室温にて４Ｍ　ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、８０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして溶媒をデカントした。残渣をエーテル、酢酸エチル、およびＣＨ２Ｃｌ２で連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題化合物（４０）を得た（Ｃｌ，Ｍ＋１＝４０３）。
【０１６５】
（実施例３４．化合物４１の調製）
【０１６６】
【化５６】
2004509870.tif 000060
化合物（６）および３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３５と同一の手順に従って反応し、表題化合物（４１）を得た（Ｃｌ，Ｍ＋１＝３４８）。
【０１６７】
（実施例３５．化合物４２の調製）
【０１６８】
【化５７】
2004509870.tif 000061
化合物（６）（３００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジクロロベンゾフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８０ｍｇ、０．７１６）、およびイソプロパノール（２．５ｍＬ）を１２時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷まし、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で攪拌した。２．５時間後、１Ｎ　ＮａＯＨ、水、および酢酸エチルを添加した。粗生成物（２６９ｍｇ、６１％）を、酢酸エチルを用いた抽出により単離した。実施例３５（ｉｉ）の手順に従いＨＣｌ／ジオキサンを用いて、Ｎ−トリチル中間体を脱トリチル化し、所望の表題化合物（４２）（Ｃｌ，Ｍ＋１＝３７５）を得た。
【０１６９】
（実施例３６．化合物４３の調製）
【０１７０】
【化５８】
2004509870.tif 000062
化合物（６）および４−クロロベンゾフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３８の手順に従って反応し、表題化合物（４３）を得た（Ｅｌ，３４０）。
【０１７１】
（実施例３７．化合物４４の調製）
（ｉ）ビス（４−クロロフェニル）プロパン酸の調製
【０１７２】
【化５９】
2004509870.tif 000063
ビス（４−クロロフェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．７６６ｇ）を含有するメタノール（８０ｍＬ）の溶液に、室温で０．５時間にわたり、塩化チオニル（７．６ｍＬ）を滴下した。この反応物を１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し油状にした。この粗生成物を酢酸エチルに再溶解し、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）で洗浄し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥して、純粋なエステル（１０．２０ｇ、収率９８％）を得た。
【０１７３】
ビス（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（上記）（３．０６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（乾燥、２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．３８ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を一部添加した。１時間後、水素変化（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）を止め、そしてヨウ化メチル（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＴＬＣによりモニターした。ＮａＨ（０．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣにより決定した）連続的に添加した。次いで、この反応を水でクエンチし、減圧下で部分的に濃縮し、そして酢酸エチルを添加した。有機層を分離および乾燥し、メチル化エステル（２．１８ｇ、収率６８％）を得た。
【０１７４】
上記のエステル（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水和物（７１．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含有するメタノールで加水分解し、２，２−ビス（４−クロロフェニル）プロパン酸を得た。
【０１７５】
（ｉｉ）化合物４４の調製
【０１７６】
【化６０】
2004509870.tif 000064
上記実施例４０（ｉ）からの酸および化合物（６）を、実施例３８の手順に従って反応し、表題化合物（４４）を得た（Ｃｌ，Ｍ＋１＝４１７）。
【０１７７】
（実施例３８．化合物４５の調製）
（ｉ）２，２ビス（４−クロロフェニル）アセトアルデヒドの調製
【０１７８】
【化６１】
2004509870.tif 000065
ビス（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（実施例４０（ｉ））（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中に１Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。この反応物を１時間にわたり−６０℃まで温め、次いで、さらに１時間かけて室温まで温めた。メタノールを添加することによりこの反応をクエンチし、次いで、分液漏斗に移した。水およびさらなる塩化メチレンを添加し、そして有機層を分離し、そして乾燥して粗生成物を得た。シリカゲルでのさらなる精製（１：１　ヘキサン：酢酸エチル溶出）により、純粋なアルデヒド（０．９ｇ、収率５０％）を得た。
【０１７９】
（ｉｉ）化合物４５の調製
【０１８０】
【化６２】
2004509870.tif 000066
フラスコを、化合物（６）（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２，２ビス（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド（実施例４１（ｉ））（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（５ｍＬ）で充填し、そして３時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷まし、そしてＮａＢＨ４（８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、１Ｎ　ＮａＯＨ、水、および酢酸エチルを添加した。粗生成物（１８５ｍｇ、２０％）を、酢酸エチルを用いた抽出により単離した。次いで、Ｎ−トリチル中間体を、実施例３５（ｉｉ）において見出された手順に従い脱トリチル化し、所望の生成化合物（４５）を得た（Ｃｌ，Ｍ＋１＝４０３）。
【０１８１】
（Ｈ１レセプター結合アッセイの一般的な手順）
使用した手順は、Ｖ．Ｔ．Ｔｒａｎ、Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ、およびＳ．ｈｒ．Ｓｎｙｄｅｒ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｗｉｔｈ　［Ｈ−３］ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５（１９７８）６２９０−６２９４に開示された手順に基づいた。
【０１８２】
（Ｉ．ヒスタミンＨ１レセプター結合アッセイのための組織調製プトロコル）
１．組織供給源は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳であった。剥ぎ取って凍結させたものを購入した（Ｒｏｃｋｌａｎｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）。使用した緩衝液は、氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５であった（ｐＨを、２５℃で決定した）。
【０１８３】
２．脳を、ベンチトップ上のプラスチックラップ上に広げ、そして１０〜１５分間解凍した。この後、全てのものを氷冷状態で維持した。
【０１８４】
３．２つの脳を、各５０ｍＬ丸底遠心チューブ中に置き、そして２５ｍＬの緩衝液を添加した。次いで、これらを、ＰＴ−１０チップを備えたＰｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を用い、設定６で３０秒間破壊した。
【０１８５】
４．チューブ中の用量を４５ｍＬにし、混合し、そして粒子状の材料を１０００×ｇ（３０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離して、核および未破壊細胞を除去した。
【０１８６】
５．ペレットを廃棄し、そして上清を５０，０００×ｇ（２０，０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離した。
【０１８７】
６．高速ペレットを、最初の容量（４ｍＬ）と等量のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、全てのチューブの含有量をプールし、そしてサンプルをＢＣＡタンパク質アッセイ用に取り出した。この物質を丸底チューブ当たり４５ｍＬのアリコートにし、そして再懸濁物を再遠心分離した。タンパク質の収率は、約２０ｍｇ／脳であった。つまり、チューブあたり約４０ｍｇのタンパク質が存在した。
【０１８８】
７．ペレットを−８０℃で凍結した。
【０１８９】
（ＩＩ．Ｈ１ヒスタミンレセプター結合アッセイ）
材料：９６ウェルの、深ウェルポリプロピレンプレート、［３Ｈ］ピリルアミン、２０〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｄｕｐｏｎｔ　ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、標準としてマレイン酸クロルフェニラミン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）を、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８Ｍの凍結溶液として保存した。
【０１９０】
１．ＦＤＣＬおよびアッセイのための比較用化合物を、独立して１ｍｇ／ｍｌ　ＤＭＳＯにてボルテックスにより、または必要に応じて超音波破壊により安定化させた。最初の希釈液（１００倍）を、室温にて、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中で作製した。３つまたは４つの続く１０倍の連続希釈液を、１％　ＤＭＳＯ／５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中で作製した。薬物溶液およびアッセイプレートを、アッセイ準備の間、室温で維持した。
【０１９１】
２．試験化合物を、４つまたは５つの濃度：１、０．１、０．０１、０．００１、および０．０００１μｇ／ｍｌでアッセイした。２０μｇの薬物溶液を、３つのウェルの各々にピペッティングした。マレイン酸クロルフェニラミンの標準を、１０−９〜１０−６Ｍでアッセイし、適切な溶液の各々の２０μｌを三連のウェルにピペッティングした。総結合および非特異的結合（１０−６Ｍマレイン酸クロルフェニラミン）を、少なくとも四連で決定した。総結合について、２０μｌの緩衝液をピペッティングし、そして非特異的結合について、２０μｌの１０−５Ｍマレイン酸クロルフェニラミンを各ウェルにピペッティングした。
【０１９２】
３．［３Ｈ］ピリルアミンを、氷冷したｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５を用いて約２０００培に（２０〜２５ｎＭの使用濃度に）希釈し、そして氷上に置いた。
【０１９３】
４．凍結組織ペレットを２５℃水浴中で解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎによる簡単な破壊により、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中に１．７〜２ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、そして氷上に置いた。
【０１９４】
５．２０μｌの希釈した［３Ｈ］ピリルアミンを各ウェルに添加した。
【０１９５】
６．１５０μｌの組織懸濁液を各ウェルに添加した。
【０１９６】
７．プレートの上面を覆い、そして２５℃の振盪水浴（約６０振動／分）中に３０分間置いた。
【０１９７】
８．サンプルを、Ｔｏｍｔｅｃ　Ｍａｃｈ　２ハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｒａｎｇｅ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手可能）で、０．３％ポリエチレンイミンで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を通して濾過した。各サンプルを、Ｔｏｍｔｅｃで２０秒間乾燥した氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で三度洗浄し、そして電子レンジ中で、パペーパータオルの上で３〜４分間乾燥した。このフィルターをＭＥＬＴＩＬＥＸブランドワックスシンチラント（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて含浸し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で計数した。
【０１９８】
９．特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下でのパーセント阻害を、以下の式を用いて決定した。
［１−（サンプル結合　−　非特異的結合）／特異的結合］×１００
１μｇ／ｍｌで５０％より多くを阻害する化合物について、ＩＣ５０値を近似濃度から補間した。この値を、化学式重量を用いてｎＭ値に変換し、そしてＫｉ値をＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ））［Ｙ−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｃａｕｓｅｓ　５０　ｐｅｒｃｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ　ａｎ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］を用いて算出した。より低いＫｉ値は、より大きい結合親和性を示す。
【０１９９】
（Ｈ３レセプター結合アッセイについての一般的手順）
本実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモット脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）を用いて均質化した。均質化緩衝液中での組織最終濃度は、１０％ｗ／ｖであった。組織の塊および破片を除去するために、ホモジネートを、１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、膜を沈降させるために、得られた上清を、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次に、これを、均質化緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００×ｇで２０分間）。膜を凍結し、そして必要になるまで−７０℃で保存した。
【０２００】
試験されるべき化合物全てを、ＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５））で希釈した。その結果、最終濃度は、０．１％　ＤＭＳＯを含んで２μｇ／ｍｌであった。次いで、膜を、反応チューブに添加した（４００μｇのタンパク質）。反応を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ミリモル）または３ｎＭの［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ミリモル）の添加によって開始し、そして３０℃でのインキュベーションを３０分間続けた。結合したリガンドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光計によって定量した。全てのインキュベーションを、二連で実施した。その標準誤差は、常に１０％未満であった。放射活性リガンドのそのレセプターへの特異的結合の７０％より多く阻害する化合物を、連続希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。示された化合物のＨＣｌ塩についての結果を、表１に示す。
【０２０１】
【表１】
2004509870.tif 000067
2004509870.tif 000068
2004509870.tif 000069
2004509870.tif 000070
2004509870.tif 000071
ＮＴ＝試験せず
これらの試験結果、および「発明の背景」の章中の参考文献に記載される化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心血管疾患、中枢神経系の障害および類似の疾患状態を早期に処置する際の有用性を有することは、当業者には明らかである。
【国際公開パンフレット】
2004509870.tif 000082
2004509870.tif 000083
2004509870.tif 000084
2004509870.tif 000085
2004509870.tif 000086
2004509870.tif 000087
2004509870.tif 000088
2004509870.tif 000089
2004509870.tif 000090
2004509870.tif 000091
2004509870.tif 000092
2004509870.tif 000093
2004509870.tif 000094
2004509870.tif 000095
2004509870.tif 000096
2004509870.tif 000097
2004509870.tif 000098
2004509870.tif 000099
2004509870.tif 000100
2004509870.tif 000101
2004509870.tif 000102
2004509870.tif 000103
2004509870.tif 000104
2004509870.tif 000105
2004509870.tif 000106
2004509870.tif 000107
2004509870.tif 000108
2004509870.tif 000109
2004509870.tif 000110
2004509870.tif 000111
2004509870.tif 000112
2004509870.tif 000113
2004509870.tif 000114
2004509870.tif 000115
2004509870.tif 000116
2004509870.tif 000117
2004509870.tif 000118
2004509870.tif 000119
2004509870.tif 000120
2004509870.tif 000121
2004509870.tif 000122
2004509870.tif 000123
2004509870.tif 000124
2004509870.tif 000125
2004509870.tif 000126
2004509870.tif 000127
2004509870.tif 000128
2004509870.tif 000129
2004509870.tif 000130
2004509870.tif 000131
2004509870.tif 000132
2004509870.tif 000133
2004509870.tif 000134
2004509870.tif 000135
2004509870.tif 000136
2004509870.tif 000137
2004509870.tif 000138
2004509870.tif 000139
2004509870.tif 000140
2004509870.tif 000141
2004509870.tif 000142
2004509870.tif 000143
2004509870.tif 000144
2004509870.tif 000145
2004509870.tif 000146
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004509870.tif 000147
【国際調査報告】
2004509870.tif 000148
2004509870.tif 000149
2004509870.tif 000150
2004509870.tif 000151