(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004523466.tif 000024式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ５’’’’、Ｘ、Ｙ、Ｕ、ＶおよびＷは、請求項１で与えられた意味を有する、で表される新規化合物は、凝固因子ＸａおよびＶＩＩａの阻害剤であり、および血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のために使用することができる。
2004523466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004523466.tif 000016
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化２】
2004523466.tif 000017
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、各々、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、存在しないかまたはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないかまたはＣＨ２、ＣＯ若しくはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有し、１個または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、および／または１〜７個の水素原子がＦにより置換されてもよい非分枝、分枝または環状アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環であり、これは、非置換であるか、または、Ａ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換、三置換または四置換されており、
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ若しくはＮＡ２により一置換または多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である、
で表される化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ− （ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化３】
2004523466.tif 000018
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化４】
2004523466.tif 000019
Ａｒは、フェニルである、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化５】
2004523466.tif 000020
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルである、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化６】
2004523466.tif 000021
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｏ−ＣＨ２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ（Ａｒ）−Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２であり、式中、Ａは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、およびＡｒはフェニルである、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化７】
2004523466.tif 000022
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｏ−ＣＨ２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ（Ａｒ）−Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２であり、式中Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、およびＡｒはフェニルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されている前記フェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈである、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化８】
2004523466.tif 000023
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７はＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ） −、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’ は、Ｆであり、
Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ） −、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’ は、Ｆであり、
Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４であり、
で表される前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であり、
ａ）  Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｂ）  Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｃ）  Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｄ）  Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
ｅ）  Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
ｆ）  Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
ｇ）  Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
である前記化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であり、
ｉ）  水素化分解および／または加溶媒分解により、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体からアミジノ基を遊離し、
ｉｉ）  加溶媒分解剤若しくは水素化分解剤による処理により、水素と慣用のアミノ保護基を置換するか、または慣用の保護基により保護されているアミノ基を遊離する、
および／または式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に転化すること、による加溶媒分解剤および／または水素化分解剤での処理によって、前記化合物およびそれらの塩をそれらの官能基的誘導体の１つから遊離すること、を特徴とする前記方法。
【請求項１２】
医薬としての請求項１〜１０に記載の式Ｉで表される化合物、並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項１３】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための請求項１２、１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１２〜１５のいずれかに記載の医薬、並びに随意的に賦形剤および／または補助剤および随意的に他の活性成分を含む医薬製剤。
【請求項１７】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための、請求項１〜１０に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の医薬製剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化９】
2004523466.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１０】
2004523466.tif 000004
【０００２】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
【０００３】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、各々、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【０００４】
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、存在しないかまたはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないかまたはＣＨ２、ＣＯ若しくはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有し、１個または２個のＣＨ２基がＯ若しくはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−に置換されてもよく、および／または１〜７個の水素原子がＦにより置換されてもよい非分枝、分枝または環状アルキルであり、
【０００５】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’により一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより一置換、二置換または三置換されており、
【０００６】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環であり、これは、非置換であるか、または、Ａ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換、三置換または四置換されており、
【０００７】
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、各々は、非置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ若しくはＮＡ２により一置換または多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である、
で表される化合物、並びにこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体に関する。
【０００８】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー、水和物および溶媒和物、例えば、アルコラートにも関する。
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に、医薬の製剤に使用できる化合物の発見を目的とした。
【０００９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、非常に有用な薬理学的な特性を有し、および十分に耐容されることが見出された。特に、これらは、因子Ｘａ−阻害特性を示し、およびしたがって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症疾患に対抗および予防のために用いることができる。
【００１０】
本発明による式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子である因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよびトロンビンの阻害剤でもよい。
抗血栓症作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ００／７１５０８、ＷＯ ００／７１５１１、ＷＯ ００／７１４９３、ＷＯ ００／７１５０７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ００／７１５１２、ＷＯ ００／７１５１５およびＷＯ ００／７１５１６に開示されている。血栓塞栓症疾患の治療における環状グアニジンは、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。因子Ｘａ−阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、ＷＯ ９６／１００２２に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
【００１１】
本発明による化合物の抗血栓症効果および抗凝固効果は、名称因子Ｘａにより公知である活性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ若しくはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの阻害に帰する。
【００１２】
因子Ｘａは、血液凝固の複合プロセスに関与するプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンを、フィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発生をもたらし得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、Ｇ．Ｆ．Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６，９４，１７０５−１７１２に記載の方法により測定可能である。
したがって、ファクターＸａの阻害は、トロンビンの形成を妨げることができる。
【００１３】
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、因子Ｘａを阻害することによる血液凝固プロセスに関与し、およびしたがって、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害並びに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、慣用のインビトロまたはインビボの方法により決定できる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０， ６３， ２２０−２２３に記載されている。
因子Ｘａの阻害は、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ． １９９４， ７１， ３１４−３１９に記載の方法により測定することができる。
【００１４】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合後、外因部の凝固カスケードを開始し、因子Ｘａを与えるために因子Ｘの活性化を寄与する。したがって、因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成を妨げ、およびしたがって、後続のトロンビン形成を妨げる。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害並びに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、慣用のインビトロまたはインビボの方法により決定できる。因子ＶＩＩａの阻害の測定における慣用の方法は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１に記載されている。
【００１５】
凝固因子ＩＸａは、内因系凝固カスケードで生成し、および同様に、Ｘａ因子を与えるために因子Ｘの活性化に関与する。したがって、因子ＩＸａの阻害は、異なる方法で因子Ｘａの形成を妨げることができる。
本発明の化合物による因子ＩＸａの阻害並びに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、慣用のインビトロまたはインビボの方法により決定できる。好適な方法は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４に記載されている。
【００１６】
本発明による化合物はさらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に使用されてもよい。組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａおよび種々のタイプの癌の発生の相関関係は、Ｔ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｎ．Ｒ．Ｌｅｍｏｉｎｅ， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ）， ５７−５９に示されている。
【００１７】
式Ｉで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作などの血栓塞栓性疾患の治療および予防に用いることができる。
本発明による化合物はまた、冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患などのアテローム硬化症疾患の治療または予防にも用いることができる。該化合物は、心筋梗塞の場合、さらに、血栓溶解、経皮経管血管形成術（ＰＣＴＡ）および冠状動脈バイパス術後の再閉塞における予防に対し、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いることができる。本発明による化合物はさらに、顕微外科手術における再血栓の防止、さらに、人工臓器に関連するまたは血液透析における抗凝固剤として用いる。
【００１８】
該化合物はさらに、患者のインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄、またはインビトロでの血液、血漿、他の血液製品の保存における抗凝固剤として用いる。本発明による化合物はさらに、血液凝固が疾患の経過に決定的な寄与をする、または、例えば、癌（転移を含む）、炎症性疾患（関節炎を含む）および糖尿病などの二次的病態の原因となる疾患に用いる。
【００１９】
上記疾患の治療において、本発明による化合物はまた、例えば、「組織型プラスミノゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、変性ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどの他の血栓溶解性活性化合物と組み合わせて用いる。本発明による化合物は、前述物質と同時、あるいは以前または以後に投与する。特に好ましくは、血栓形成の再発を防ぐために、アスピリンとの同時投与である。本発明による化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖蛋白質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ） 拮抗薬と組み合わせて用いる。
【００２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩に関し、並びに請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であり、
ｉ）  水素化分解および／または加溶媒分解により、これらのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体からアミジノ基を遊離し、
ｉｉ）  加溶媒分解剤若しくは水素化分解剤による処理により、水素と慣用のアミノ保護基を置換するか、または慣用の保護基により保護されているアミノ基を遊離する
および／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に転化する、
ことによる加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理により、それらの官能基的誘導体の１つから分離することを特徴とする前記方法に関する。
【００２１】
二度以上記載される全ての基において、それらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーター Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｕ、ＶおよびＷは、特記しない場合、式Ｉにおける定義と同様である。
【００２２】
Ａは、アルキルであり、非分枝（直鎖）または分枝であり、および１〜２０個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。したがって、Ａは、特に好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−、３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピルである。
【００２３】
Ａはまた、環状アルキルであり、および好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。１つまたは２つのＣＨ２基をＯもしくはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−による置換および／または１〜７個のＨ原子のＦによる置換も可能である。したがって、Ａはまた、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。Ａは、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにＩである。
【００２４】
Ｒ１が、例えば、アミジノ、アミノまたはグアニジノ基であり、およびこれらの基が置換形態（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｏｒｍ）である式Ｉで表される化合物は、いわゆるプロドラッグ化合物である。生体において、保護されていない化合物は、加水分解により容易にそこから遊離される。ここで、好ましくは、式Ｉ、式中、
【００２５】
Ｒ１は、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１１】
2004523466.tif 000005
および式Ｉで表される化合物の他の基は、請求項１における定義と同様である、で表されるプロドラッグ化合物を得ることである。プロドラッグ化合物はまた、Ｒ８ ≠ Ｈである式Ｉで表される化合物である。
【００２６】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、好ましくは、例えば、ＨまたはＦである。
Ｒ３およびＲ４は、ともに、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｏ−ＣＨ２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ（Ａｒ）−Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２であり、式中、Ａは、好ましくは、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルおよびＡｒは、好ましくは、フェニルである。
【００２７】
Ｒ５は、好ましくは、例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルである。
Ｒ５’は、好ましくは、ＨまたはＦである。
Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ６は、好ましくは、例えば、メチルである。
Ｒ７は、好ましくは、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、極めて特に好ましくは、Ｈである。
【００２８】
Ｒ８は、好ましくは、例えば、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＡ、ＣＯＯフェニル、ＣＨ２ＣＯＯフェニル、ＣＯＯＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２フェニルまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２であり、式中、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ８は、極めて特に好ましくは、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＡであり、式中、Ａは、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。さらに、Ｒ８は、例えば、ＳＯ２ＣＨ３である。
Ｒ９は、好ましくは、例えば、Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００２９】
Ｕは、好ましくは、例えば、ＣＯである。
Ｖは、好ましくは、例えば、ＮＨである。
Ｗは、好ましくは、存在しない。
Ｙは、好ましくは、存在しない。
【００３０】
Ａｒは、非置換または一置換、二置換若しくは三置換されているフェニルまたはナフチルである。フェニルまたはナフチルにおいて、好ましい置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
【００３１】
１−メチルピペリジン−４−イル−オキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アニリノカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジル、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ホルミルアミノ、ホルミルアミノメチル、アセトアミド、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル、フリルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオカルバミル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノまたはＮ−メトキシカルボニルアミジノである。
【００３２】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換または一置換、二置換若しくは三置換されているフェニルである。好ましい置換基は、例えば、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アセトアミド、メトキシカルボニル、カルボキシまたはメチルスルホニルである。Ａｒ’は、極めて特に好ましくは、フェニルである。
【００３３】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、
【００３４】
１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、
【００３５】
４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３６】
複素環式の基もまた、部分的または完全に水素化されてもよい。
したがって、Ｈｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、
【００３７】
１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、
【００３８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１−，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであってもよい。
【００３９】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、例えば、フリル、チオニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、１−メチルピペリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、極めて特に好ましくは、ピリジル、１−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
Ｐｙは、好ましくは、例えば、非置換またはアミノカルボニルにより一置換されている２−、３−または４−ピリジルである。
【００４０】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、およびしたがって、種々の立体異性体を生じ得る。式Ｉはこれらの形態すべてを包含する。
したがって、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが、上記の好適な意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好適な基を、以下の従属式Ｉｅ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示されていない基は、式Ｉにおいて示す意味を有するが、ここで、
【００４１】
Ｉａにおいて、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１２】
2004523466.tif 000006
【００４２】
Ｉｂにおいて、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１３】
2004523466.tif 000007
Ａｒは、フェニルである；
【００４３】
Ｉｃにおいて、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１４】
2004523466.tif 000008
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルである；
【００４４】
Ｉｄにおいて、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１５】
2004523466.tif 000009
Ｒ２， Ｒ２’ およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒはフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｏ−ＣＨ２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ（Ａｒ）−Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２であり、式中、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは、フェニルである；
【００４５】
Ｉｅにおいて、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１６】
2004523466.tif 000010
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ａｒは、フェニルであり、
【００４６】
Ｒ３およびＲ４は、ともに、好ましくは、例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−ＣＨ２、（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｏ−ＣＨ２、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２、−Ｃ［（ＣＨ３）２］−Ｓ−ＣＨ２、−ＣＨ（Ａｒ）−Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２であり、式中、Ａは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、およびＡｒはフェニルであり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈである；
【００４７】
Ｉｆにおいて、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化１７】
2004523466.tif 000011
【００４８】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、代替的に、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ，、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
【００４９】
Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５０】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である；
【００５１】
Ｉｇにおいて、
Ｒ１は、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２ または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
【００５２】
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５＆＃０；は、Ｆであり、
Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５３】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である；
【００５４】
Ｉｈにおいて、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡまたはＣＨ２ＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、互いに独立して、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
【００５５】
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨ２若しくはＳＯ２Ａにより一置換されているフェニルあるいは非置換またはＣＯＮＨ２により一置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ５’は、Ｆであり、
Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００５６】
Ｕは、ＣＯであり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗは、存在しない、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、存在しない、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり、
Ａｒは、フェニルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である；
で表される化合物およびこれらの薬学的に耐容される塩、溶媒和物および立体異性体である。
【００５７】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、刊行物（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準的学術書）に記載されているようなそれ自体公知の方法ににより、正確には、公知であり、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体公知であるが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５８】
所望により、出発物質をまた、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成し、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化するようにすることができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理し、該化合物の官能基的誘導体の１種から該化合物を遊離させることにより得ることができる。
【００５９】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含有する物質、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ’’が水酸保護基である−ＣＯＯＲ’’基を担持している物質である。
また、好ましい出発物質は、対応するアミジノ化合物に転化することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００６０】
アミジノ基のこのオキサジアゾール誘導体からの遊離は、例えば、触媒（例えばラネーニッケル）の存在下で水素と処理することにより実施することができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、酢酸もしくはプロピオン酸などの有機酸、またはこれらの混合物である。水素化分解は、一般的に、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０°（室温）および１〜１０バールで実施する。
【００６１】
オキサジアゾール基は、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
また、複数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なっている場合には、多くの場合、これらを選択的に開裂させて除去することができる。
【００６２】
用語「アミノ保護基」は、一般に知られており、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で実施された後、容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に除去されるため、これらの種類および大きさは、さらに決定的なものではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６３】
用語「アシル基」は、本発明の方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトルイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；
【００６４】
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；並びにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６５】
式Ｉで表される化合物は、−使用されている保護基に応じて−、これらの官能基的誘導体から、例えば、強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、これらの官能基的誘導体から遊離するが、また他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、例えばトリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸などの、または例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いることもできる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。
【００６６】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上記溶媒の混合物もまた、好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【００６７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０°でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦに溶解したジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°で開裂して除去することができる。
【００６８】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のこのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒（例えば、パラジウムなどの貴金属触媒、有利にはカーボンなどの担持貴金属触媒）の存在下で水素で処理することにより、開裂して除去することができる。
【００６９】
ここで好適な溶媒は、上記の溶媒、特に、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。一般に、水素化分解は、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０°において、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウムを（水素の代わりに）用いて、良好に成功する。
【００７０】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）などのグリコールエーテル；
【００７１】
アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記の溶媒の混合物である。
【００７２】
ビフェニル−ＳＯ２ＮＨ２基は、好ましくは、このｔｅｒｔ−ブチル誘導体の形態で用いられる。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、不活性溶媒を加えて、または加えずに、好ましくは少量のアニソール（１容量％）を加えて、ＴＦＡを用いて開裂して除去される。
【００７３】
シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元により、アミジノ基に転化する。式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリル上に加えることも可能である。内転（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）は、好ましくは、それ自体公知の方法において、ａ）ニトリルを、Ｈ２Ｓを用いてチオアミドに転化し、そのチオアミドをアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて、対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに転化し、次にチオエステルをＮＨ３と反応させ、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で対応するイミドエステルに転化し、およびこのエステルを、アンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、後続の生成物を加水分解することにより、多段階方法で実施する。
【００７４】
エステルは、例えば、酢酸を用いるか、または水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０〜１００°で鹸化することができる。
さらに、遊離アミノ基は、慣用の方法において、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒で、および／またはトリエチルアミン若しくはピリジンなどの塩基存在下、−６０〜＋３０°の温度下で、酸塩化物または酸無水物を用いてアシル化するか、または非置換若しくは置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する。
【００７５】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）酸付加塩に、例えば当量の塩基および酸のエタノールなどの不活性溶媒中での反応、続いて蒸発により転化することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与える酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、
【００７６】
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７７】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて転化することができる。また、生理学的に許容し得る、例えばエタノールアミンのような有機塩基を用いることが可能である。
【００７８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造によりキラルであることができ、したがって、種々の鏡像体形態で存在することができる。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像体化合物に、当業者に既知である化学的または物理的手段で分離するか、またはさらにそれ自体の合成において用いることができる。
【００７９】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ）のＲおよびＳ形態のような光学的に活性な酸である。また、有利なものは、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定された炭水化物の他の誘導体もしくはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的のための好適な溶離剤の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８０】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造に対する使用、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半流動体賦形剤または補助剤と共に、および、所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な剤形に転化することができる。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または１種のその薬学的に許容し得る塩を含む医薬製剤に関する。
【００８１】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。
【００８２】
経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラント（ｉｍｐｌａｎｔｓ）であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射用製剤を製造する。示した製剤は、滅菌されてもよく、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤などの補助剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含んでもよい。
【００８３】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行などの血栓塞栓性疾患に対抗および予防のために使用できる。
【００８４】
一般的に、本発明による物質を、好ましくは、投与量単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、それぞれの患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、一般健康状態、性別、食物、投与の時間および方法、排泄速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好適である。
【００８５】
本明細書中、すべての温度は、℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
例１
１．０
ＢＯＣ−Ｌ−プロリン ２．１５３ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミド ３．３４９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ２．２４７ｇ、４−メチルモルホリン １４．６６５ｍｌおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩 ２．８１２ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌに溶解した溶液を、室温下で１２時間攪拌する。混合液に慣用の仕上げ処理を施し、１．９６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（”ＡＡ”）、ＦＡＢ５０２；融点１８８〜１９１°が得られる。
【００８７】
１．１
”ＡＡ” １．８７ｇおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） ３０ｍｌを、ジクロロメタン ９０ｍｌに溶解した溶液を、室温下で２時間攪拌し、慣用の仕上げ処理を施し、２．３２ｇのＮ−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）］−（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（”ＡＢ”）、油状、ＦＡＢ４０２が得られる。
【００８８】
１．２
”ＡＢ” ２．２６ｇ、ペンタフルオロピリジン ０．７４１ｇおよびトリエチルアミン ６．０７７ｍｌを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） ２０ｍｌに溶解した溶液を、室温下で１０時間攪拌する。慣用の仕上げ処理により、３．１８ｇのＮ−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）］−（２Ｓ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（”ＡＣ”）、油状、ＦＡＢ４９５が得られる。
【００８９】
１．３
”ＡＣ” ３．０９ｇ、ベンジルアミン １．６９ｍｌおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン １．２５４ｍｌを、ＤＭＳＯ ２０ｍｌに溶解した溶液を、８０°で５時間攪拌する。慣用の仕上げ処理およびシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．３２ｇのＮ−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）］−（２Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（”ＡＤ”）、アモルファス、ＦＡＢ６３８；融点９９°（分解）が得られる。
【００９０】
１．４
”ＡＤ” ０．４１ｇおよびアニソール ０．７ｍｌを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解した溶液を、室温下で２時間攪拌する。溶媒を除去し、および残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、０．２８ｇのＮ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（”ＡＥ”）、アモルファス、ＦＡＢ５８２；融点１１４°（分解）が得られる。
【００９１】
１．５
”ＡＥ” ０．１６ｇを、Ｐｄ／カーボン ０．５ｇが存在するメタノール３０ｍｌ中で水素化する。ろ液を留去し、および残留物をエーテルとともに粉末にし、３２ｍｇのＮ−（２＆＃０；−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（”ＡＦ”）、アモルファス、ＦＡＢ４９２；融点１８０°（分解）が得られる。
【化１８】
2004523466.tif 000012
【００９２】
例２
２．０
Ｌ−プロリン ０．３ｇ、３−ヨウ化ベンゾニトリル ０．６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．１５ｇ、ヨウ化銅（Ｉ） ０．０２５ｇ、炭酸カリウム ０．３６ｇ、テトラブチルアンモニウムヨウ化物 ０．１６ｇ、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ５ｍｌ、ピリジン ２ｍｌおよび水 ０．５ｍｌにより調製された溶液を、１００°で４時間加熱する。慣用の仕上げ処理により、０．６ｇの（２Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（”ＢＡ”）、ＦＡＢ２１７が得られる。
【００９３】
２．１
”ＢＡ” ０．５ｇおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドを例１．０のように反応させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．２７ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（”ＢＢ”）、アモルファス、ＦＡＢ５０３が得られる。
【００９４】
２．２
”ＢＢ” ０．０８１ｇおよびトリエチルアミン ０．８ｍｌをピリジン ８ｍｌに溶解した溶液に、硫化水素を０°で５時間通気する。溶媒を除去し、Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−チオカルバモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（”ＢＣ”）、油状、ＦＡＢ５３７が得られる。
【００９５】
２．３
”ＢＣ” ０．１１ｇおよびヨードメタン０．１３ｍｌをアセトン１０ｍｌに溶解した溶液を、２時間還流する。溶媒を除去した後、残留物をエーテルとともに粉末にし、０．１ｇのメチル（２Ｓ）−３−［２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］チオベンズイミデート、ヨウ化水素酸塩（”ＢＤ”）、ＦＡＢ５５１が得られる。
【化１９】
2004523466.tif 000013
【００９６】
２．４
”ＢＤ” ０．１ｇおよび酢酸アンモニウム ０．０６ｇをエタノール１０ｍｌに溶解した溶液を、２時間還流する。慣用の仕上げ処理により、５３ｍｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジノ−２−カルボキサミド（”ＢＥ”）、ＦＡＢ５２０が得られる。
【００９７】
２．５
”ＢＥ” ４２ｍｇを、例１．４のように反応し、Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジノ−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（”ＢＦ”）ＦＡＢ４６４；融点１６７°（分解）が得られる。
【００９８】
例３
３．０
Ｄ，Ｌ−ピペリジンカルボン酸 ３．４ｇおよびヨウ化ベンゾニトリル ６．０ｇを、例２．０のように反応し、４．３４ｇの（２Ｒ，Ｓ）−１−シアノフェニルピペリジン−２−カルボン酸（”ＣＡ”）が得られる。
【００９９】
３．１
”ＣＡ” ０．７ｇおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミド ０．９３ｇを、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物 ０．７８１ｇおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン ０．５２ｍｌが存在する酢酸エチル中、向山法（Ｍｕｋａｉｙａｍａ ｍｅｔｈｏｄ）により反応させる。慣用の仕上げ処理およびシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．５８ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（”ＣＢ”）、樹脂状、ＦＡＢ５１７が得られる。
【０１００】
３．２
”ＣＢ” ０．５４ｇ、ヒドロキシルアミン、塩酸塩 ０．７２６ｇおよび炭酸ナトリウム １．６６ｇを、メタノール ５０ｍｌおよび水 ０．５ｍｌに溶解した溶液を、３時間還流する。慣用の仕上げ処理により、０．５３ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド（”ＣＣ”）、アモルファス、ＦＡＢ５５０；融点９８°（分解）が得られる。
【０１０１】
３．３
”ＣＣ” ０．２２ｇを水０．５ｍｌおよび氷酢酸０．５ｍｌを加えたメタノール３０ｍｌ中で、ラネーニッケルとともに水素化する。ろ過、溶媒の除去およびエーテル／石油エーテル中での粉砕により、０．２１ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、酢酸塩（”ＣＤ”）、アモルファス、ＦＡＢ５３４；融点１０７°（分解）が得られる。
【０１０２】
３．４
”ＣＤ” ０．１ｇおよびアニソール １．０５ｍｌをトリフルオロ酢酸 １５ｍｌに溶解した溶液を、室温下で２時間撹拌する。溶媒を除去した後、残留物を、エーテルとともに粉末にし、０．１ｇのＮ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（”ＣＥ”）、アモルファス、ＦＡＢ４７８；融点１２８°（分解）が得られる。
【０１０３】
例４
４．０
”ＣＣ” ０．１４ｇをトリフルオロ酢酸／アニソールと例１．４のように処理し、０．１４６ｇのＮ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド（”ＤＡ”）、アモルファス、ＦＡＢ４９４；融点９８°（分解）が得られる。
レセプターへの親和性：
2004523466.tif 000014
【０１０４】
例５
”ＣＡ”および２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンから出発する例３．１、３．２および３．３に類似の手順により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドが得られる。
【０１０５】
例６
１−（３−シアノフェニル）ピロリジン−４−ＯＲ１０−２−カルボン酸および２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンから出発する例２に類似する手順により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジン−４−ＯＲ１０−２−カルボキサミド、式中、Ｒ１０は、水素化分解的または溶媒和分解的に除去できる水酸保護基である、が得られる。保護基の除去により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジン−４−ヒドロキシ−２−カルボキサミドが得られる。
【０１０６】
類似手順により、化合物
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−４−ヒドロキシ−２−カルボキサミドが得られ、および
４−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドからの出発により、化合物
Ｎ−［４−（２−アミノカルボニルピリジン−４−イル）フェニル］−１−（３−アミジノフェニル）ピロリジン−４−ヒドロキシ−２−カルボキサミドが得られる。
類似手順により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−アミジノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ＦＡＢ４７７が得られる。
【０１０７】
例７
１−（３−シアノフェニル）ピペラジン−４−Ｒ１１−２−カルボン酸および２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンから出発する例２の類似手順により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピペラジン−４−Ｒ１１−２−カルボキサミド、式中、Ｒ１１は、水素化分解的または溶媒和分解的に除去できるアミノ保護基である、が得られる。保護基の除去により、化合物Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドが得られる。
【０１０８】
類似手順により、化合物Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドが得られる。
４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸モノエチルエステルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドから出発する類似手順により、化合物エチル４−（３−アミジノフェニル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られる。
【０１０９】
４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸モノエチルエステルおよび２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンから出発する類似手順により、化合物エチル４−（３−アミジノフェニル）−３−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られる。
【化２０】
2004523466.tif 000015
【０１１０】
１−（３−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−２−カルボン酸およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドから出発する類似手順により、化合物エチル［４−（３−アミジノフェニル）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］アセテートが得られる。
１−（３−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−２−カルボン酸および２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンから出発する類似手順により、化合物エチル［４−（３−アミジノフェニル）−３−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］アセテートが得られる。
【０１１１】
例８
以下から出発する例２の類似手順
１−（３−シアノフェニル）アゼチジン−２−カルボン酸、
１−（３−シアノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）オキサゾリジン−４−カルボン酸、
【０１１２】
３−（３−シアノフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）チアゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、
３−（３−シアノフェニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸、
と２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミンにより、以下の化合物：
【０１１３】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）オキサゾリジン−４−カルボキサミド、
【０１１４】
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキサミド、
が得られ、
およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドにより、以下の化合物：
【０１１５】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−１−（３−アミジノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）オキサゾリジン−４−カルボキサミド、
【０１１６】
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）−３−（３−アミジノフェニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキサミド、
が得られる。
【０１１７】
例９
３−（３−シアノフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸および４−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドから出発する例２の類似手順により、化合物
Ｎ−［４−（２−アミノカルボニルピリジン−４−イル）フェニル］−１−（３−アミジノフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボキサミドが得られる。
【０１１８】
例１０
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドから出発する例３．２に類似の手順により、化合物
Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ＦＡＢ４９４が得られる。
【０１１９】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの二回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２０】
例Ｂ：座剤
式Ｉで表される活性成分２０ｇと１００ｇの大豆レシチンおよびココアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入し、放冷する。各座剤は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０１２１】
例Ｃ：溶液剤
式Ｉで表される活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２ Ｈ２Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム ０．１ｇを、二回蒸留水９４０ｍｌに溶解し、溶液を調製した。ｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌにし、放射線照射により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１２２】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１２３】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、錠剤を得るために、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように慣用の方法で圧縮する。
【０１２４】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅのように錠剤を圧縮し、次いで、慣用の方法により、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆する。
【０１２５】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように慣用の方法で導入する。
【０１２６】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される活性成分１ｋｇを６０ｌの二回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際公開パンフレット】
2004523466.tif 000025
2004523466.tif 000026
2004523466.tif 000027
2004523466.tif 000028
2004523466.tif 000029
2004523466.tif 000030
2004523466.tif 000031
2004523466.tif 000032
2004523466.tif 000033
2004523466.tif 000034
2004523466.tif 000035
2004523466.tif 000036
2004523466.tif 000037
2004523466.tif 000038
2004523466.tif 000039
2004523466.tif 000040
2004523466.tif 000041
2004523466.tif 000042
2004523466.tif 000043
2004523466.tif 000044
2004523466.tif 000045
2004523466.tif 000046
2004523466.tif 000047
2004523466.tif 000048
2004523466.tif 000049
2004523466.tif 000050
2004523466.tif 000051
2004523466.tif 000052
2004523466.tif 000053
2004523466.tif 000054
2004523466.tif 000055
2004523466.tif 000056
2004523466.tif 000057
2004523466.tif 000058
2004523466.tif 000059
2004523466.tif 000060
2004523466.tif 000061
2004523466.tif 000062
2004523466.tif 000063
2004523466.tif 000064
2004523466.tif 000065
2004523466.tif 000066
2004523466.tif 000067
2004523466.tif 000068
2004523466.tif 000069
2004523466.tif 000070
2004523466.tif 000071
2004523466.tif 000072
2004523466.tif 000073
2004523466.tif 000074
2004523466.tif 000075
【国際調査報告】
2004523466.tif 000076
2004523466.tif 000077
2004523466.tif 000078
2004523466.tif 000079
2004523466.tif 000080
2004523466.tif 000081