(57)【要約】本発明は、光開始架橋反応をうけるために、眼の水晶体嚢などの身体部位の水性環境へ注入する際に実質的に分散しないよう、十分な高緊密性を有する水溶性ポリマー類のヒドロゲル形成水性組成物に関する。前記水溶性ポリマー類は、遊離アクリル基またはやはり組成物中に存在するポリマー系水溶性光開始剤と容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基を有する水溶性ポリマー、あるいは遊離アクリル基または容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基と光開始部分とのどちらもを有する水溶性ポリマーのいずれかであり得、双方のポリマーとも、約３０５ｎｍを超える波長光で照射されると架橋されてヒドロゲルを形成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマー類が、
（ｉ）遊離アクリルまたはやはり基組成物中に存在する重合性水溶性光開始剤と容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基を有する水溶性ポリマー、あるいは
（ｉｉ）遊離アクリル基または容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基と光開始部分とのどちらもを有する水溶性ポリマーのいずれかであり得、双方のポリマーとも、約３０５ｎｍより長い波長光で照射されると架橋されてヒドロゲルを形成することができる、
ヒドロゲルへと架橋反応を受けるために水性環境に注入する際に実質的に分散しない、十分な高緊密性を有する水溶性ポリマー類の水性組成物。
【請求項２】
前記水性組成物が、水性環境への注入時に緊密性となるような溶液粘度を有し、好ましくは、前記組成物が、少なくとも３．０Ｐａｓ、好ましくは１０．０Ｐａｓ、最も好ましくは３０．０Ｐａｓより大きいゼロ剪断応力粘度を有することを特徴とする請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーが、
（ｉ）約１．３６から約１．４５の間の屈折率を有し；
（ｉｉ）少なくとも約３５％の可視光透過屈折率を有し；
（ｉｉｉ）その形成中またはその後において水性環境から水を吸収しないまたは実質的に吸収しないため寸法的に安定で実質的に膨潤しない、
生成ヒドロゲルを提供できる直鎖ポリマーである請求項１および２に記載の水性組成物。
【請求項４】
前記親水水溶性ポリマー類が、ビニルアルコールのコポリマー類である請求項１に記載の水性組成物。
【請求項５】
前記コポリマー類が、ラクタム基を有する少なくとも１種のモノマー単位を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記モノマー単位が、ビニルピロリドンである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記コポリマー類が、架橋反応における官能基として働くことができる少なくとも１種のモノマー単位をさらに有する請求項４から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記モノマー単位が、アクリレート基またはその誘導体を含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記モノマー単位が、ポリマー鎖上に任意に分布している請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが、約１５モル％から２０モル％の前記アクリレート基を含む請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマー類が、一般式（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑまたは（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｄ）ｑ（Ｅ）ｒを有し、式中、Ａは、以下のモノマー：ビニルアミド類、ビニルラクタム類、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−置換アクリルアミド類、Ｎ−置換メタクリルアミド類、ビニルアミン、エチレンオキシド、ビニル硫酸、ビニルホスホン酸、マレイン酸、ビニルピペリジン、アクリル酸ビニル、メチルビニルエーテル、エチレンイミン、メタクリル酸、アクリル酸およびビニルアンモニウム塩の中の１種であり；Ｂは、ビニルアルコールまたは同様のアルコール性基であり；Ｃは、塩化アクリル酸、塩化メタクリル酸、アクリル酸イソシアナート、メタクリル酸イソシアナート、アクリル酸エポキシ、メタクリル酸エポキシ、またはイタコン酸エステルまたはアコニット酸無水物などの好適な試薬との反応により、ビニルアルコールまたは他のアルコール性基に付加した架橋可能な基であり；Ｄは、メタクリ酸メチル、スチレン、またはメチル−またはベンジル−Ｎ−アセトアミドアクリレートなど、ポリマーの屈折率を変更するための場合によってはモノマーであり；Ｅは光開始基を担持する光開始部分である請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
水溶性ポリマー類が、一般式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑを有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、各々ピロリドン基（Ａ）、ヒドロキシル基またはアセテート基（Ｂ）、アクリレート基（Ｃ）および光開始基（Ｄ）がそれぞれ付加されているビニル基（−ＣＨ２−ＣＨ−）であり；種々のモノマー単位のモル分率は、それぞれｍ＝０．１〜０．５；ｎ＝０．１〜０．５；ｐ＝０．１〜０．２；ｑ＝０．０〜０．１である請求項４から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記光開始基が、ポリマー鎖上に任意に分布する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記架橋反応を、約４００ｎｍから５００ｎｍの波長の青色光で実施することを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記光開始基がホスフィンオキシド部分を含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ホスフィンオキシド部分を有する前記モノマー単位が、２，６−ジメチルビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドであり、前記ホスフィンオキシド部分を有する好ましい前記モノマー単位が、２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
光開始基を有するモノマー類を含まない請求項４から１１のいずれかに記載の水溶性ポリマー、２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドとＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドとのコポリマーである光開始基を有する水溶性ポリマー光開始剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドが、０．０５から０．２５の範囲のモル分率で水溶性光開始剤中に存在する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
光開始基を有するモノマー類を含まない請求項４から１２のいずれかに記載の水溶性ポリマー、および光開始基を有する水溶性ポリマー光開始剤を含む、式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｄ）ｑを有し、式中、Ａ、ＢおよびＤは、各々ピロリドン基（Ａ）、ヒドロキシル基またはアセテート基（Ｂ）、および光開始基（Ｄ）をそれぞれ付加するビニル基（−ＣＨ２−ＣＨ−）であり；種々のモノマー単位のモル分率は、それぞれｍ＝０．１〜０．５；ｎ＝０．１〜０．５；ｑ＝０．０５〜０．２５を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記光開始基が、ウレタン結合によって主ポリマー鎖に結合したホスフィンオキシド部分を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
光開始基を有するモノマー類を含まない前記水溶性ポリマーが、ビニルピロリドン、架橋のためにその一部が官能性アクリル基で修飾されたヒドロキシル基を有するビニルアルコールとのコポリマーである請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記水溶性ポリマー系光開始剤が、ビニルピロリドンとウレタン結合によって結合したホスフィンオキシド部分を有するビニルアルコールとのコポリマーである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ポリマー濃度が、約１４重量％から５４重量％である請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の組成物を無水晶体眼の水晶体嚢に注入し、約３０５ｎｍを超える十分な量の光で前記眼を照射することによってヒドロゲルレンズを形成することを特徴とする、眼内でｉｎ  ｓｉｔｕで硬質の寸法が安定したヒドロゲル眼内レンズを形成する方法。
【請求項２５】
請求項１〜２３に記載の組成物のいずれかから形成される眼内レンズ。
【請求項２６】
（ｉ）少なくとも１．４１の屈折率を有するビニルアルコールモノマー含有ポリマーを提供する；
（ｉｉ）架橋のための官能性アクリル基を有する親水水溶性ポリマーを得るために、前記ビニルアルコールモノマー含有ポリマーにおける第１部分の前記ビニルアルコールモノマーの十分な量を化学修飾する；
（ｉｉｉ）ポリマー系水溶性光開始剤を得るために、ウレタン結合によってホスフィンオキシド部分を含む青色光で活性化される光活性基を付加することにより前記ビニルアルコール含有ポリマーの第２部分を化学修飾する、
（ｉｖ）約１．３６から約１．４５の屈折率を有する前記第１部分および第２部分の注入可能な水性組成物を提供する；ならびに
（ｖ）架橋によるヒドロゲルを形成するために約４００ｎｍを超える波長光で前記水性組成物を照射するステップ、
を含む寸法が安定した透明ヒドロゲルを形成する方法。
【請求項２７】
ステップ（ｉｉ）のビニルアルコールモノマーを塩化アクリル酸で修飾することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
１５モル％から２０モル％のアクリレート基を導入することを特徴とする請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
ビニルアルコール含有ポリマーが、ポリビニルピロリドンとビニルアルコールとのコポリマーである前記請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉｖ）で提供された前記水性組成物が、少なくとも３．０Ｐａｓのゼロ剪断応力粘度を有する請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
約５０重量％未満の水分平衡含量、３５％から４５％の範囲の４８０ｎｍでの透過光を有し、架橋後さらなる膨潤が実質的に行われない請求項２３から２９に記載のいずれかの方法から形成されるヒドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、青色光による照射時にヒドロゲル物質の生成に好適な反応性ポリマー類の水性溶液に関する。前記ヒドロゲルは、生来の水晶体の外科切除術を受けた眼の水晶体嚢内で、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されることができる眼内レンズの生成に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト眼の生来の水晶体は、約６５パーセントの水および３５パーセントの有機物質、主に構造タンパク質を含有する線維細胞の精密に形成された構造体である。タンパク質は、１．４２の比較的高いレンズ屈折率を担い、密度の局部的変動は無視できるような形態で組み立てられ、透明な水晶体を生じる。加齢化または大きなストレスによりタンパク質の形態が変化し、透明性の喪失が進行することがある。これは、白内障形成と名付けられ、不可逆的であり、最終的には失明をもたらし得る。
【０００３】
生来の水晶体の光学的機能に取って代わる眼内レンズ（ＩＯＬ）の白内障手術後の移植が、実施される。生来の白内障水晶体を除去するため、ならびにＩＯＬの導入に備えるために、眼を切開する。長年の間、ほとんどのＩＯＬは、良好な光学特性および眼組織との適合性を有する物質であるポリ（メチルメタクリレート）から作製されていた。しかしながら、ＰＭＭＡの不利な点は、それが非常に硬質な物質であり、ＩＯＬの移植のために少なくとも５〜６ｍｍの十分な大きさで切開をしなければならないということである。より小さな切開のみを必要とする、水晶体乳化による少ない外傷性で生来の水晶体を除去する改良された装置では、変形光学レンズが必要であった。このような小さな切開手術において必要とされる開口は３ｍｍ以下である。種々のシリコーン、アクリレートおよびヒドロゲルレンズが市販されている。
【０００４】
眼の切開は全て外傷を伴うので、折り畳み式レンズは大きな改善をもたらしたが、より小さな切開によって挿入できるレンズが依然として必要である。レンズ物質を流体として水晶体嚢に注入し、次いで眼内でｉｎ  ｓｉｔｕで固体の完全な大きさのレンズを形成することにより、レンズを１．２ｍｍの開口を通して移植できる。この方法のさらなる利点は、完全な大きさのレンズの形成のため、従来のＩＯＬ移植の合併症、すなわち脱中心化と水晶体後嚢の混濁化を克服できることである。完全な大きさのレンズは、優れた中心化を示し、水晶体後嚢の混濁化（ＰＣＯ）を防止できることが立証されている。ヒドロゲル類は、それらの水性組成物が生来の水晶体のものに近似しているというさらなる利点を有していることから、注入性レンズ用に非常に興味深い物質の部類である。
【０００５】
ヒドロゲル類は、水性ポリマーまたはモノマー／架橋剤溶液を架橋させることにより作製できる。モノマー類は毒性であることが多いので、眼への適用にはポリマー類の使用が好ましい。反応性基が付加しているポリマー類、例えばアクリレート基は、水の存在下で重合化してヒドロゲルを形成できる。これは、既に報告されているポリマーまたはプレポリマー溶液を架橋化する方法である。米国特許第５，６６５，８４０号では、コンタクトレンズへの応用にビニルアルコールとビニルラクタム類とのコポリマーに基づいた架橋可能な水溶性プレポリマー類が請求されている。幾つかの他の出版物もまた、架橋可能な水溶性（プレ）ポリマー類を架橋させた後のヒドロゲル生成を開示している。架橋可能な水溶性（プレ）ポリマー類は、成形製造ヒドロゲルにおいて重合化するように設計されている。しかし、眼内ｉｎ  ｓｉｔｕでは水が存在するため、架橋可能な水溶性プレポリマー類のある特定の要件が要求されるが、これらの出版物においては記載されていない。
【０００６】
注入中および架橋前の水溶液の緊密性（ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）は非常に重要であることは明白である。この緊密性によって、眼中の水が架橋前に溶液を妨害することが防止される、また制限される。これなしで、正確な屈折率のＩＯＬ生成に必要とされる、注意深く調節されたヒドロゲル組成物は希釈または変化してしまい、またポリマーが架橋される前に水晶体嚢からのポリマーの漏れを防ぐことも必要である。
【０００７】
さらに、全てのヒドロゲルは、ヒドロゲルの構造およびその架橋密度のどちらもによって制御されている平衡水分量を有する。水溶性ポリマー類は、架橋させた際に水中で膨潤する傾向がある。本発明に関して、水性ヒドロゲル溶液を眼に注入し架橋された後、その後に吸収される水分量、すなわちさらなる膨潤量が制限されている、つまり、注入されたヒドロゲル溶液中の水溶液濃度が、眼内に形成された架橋ヒドロゲルの平衡水濃度に等しいか、または極めて近いことが重要である。さらなる膨潤は、レンズの屈折率を減じさせ、より厳しい場合は、水晶体嚢の崩壊、またはさらに眼球損傷を引き起こす。
【０００８】
いくつかの出版物および特許は、注入可能かつ架橋可能な水溶性プレポリマー類の設計、および眼内でｉｎ  ｓｉｔｕでヒドロゲルを形成する幾つかの重合化を記載している。
【０００９】
Ｒａｖｉらは、熱硬化性ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート類およびジアクリレート類（それぞれ、ＰＥＧＭＡおよびＰＥＧＤＡ）により作製された注入性ヒドロゲル物質についてＰｏｌｙｍａｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ、１９９９年、４０、６３０頁に報告した。しかしながら、これらは、可能なレンズ再充填物質としてではなく、視力調節機構を研究するための潜在的なプローブとして研究されている。ポリマー含量、したがってこれらの物質の屈折率は非常に低く（＜１．３６）、これらの物質は硬化後、激しい膨潤を示した。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９３／０２６３９では、注入可能なコラーゲン基材の眼内ヒドロゲルレンズが記載されている。濃縮コラーゲンが非常に低濃度であることにより、眼内レンズの屈折率が低い結果（１．３６３）となった。高屈折率レンズもまた作製できることが請求されている。生来の水晶体により近い屈折率を得るためには、これら特許に報告されているよりもはるかに高濃度のコラーゲンが必要であり、これは注入後の膨潤問題を増やすこととなる。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ０１／０８６０４では、修飾直鎖ポリマー類の水溶液を用いて、視力調節用のレンズがｉｎ  ｓｉｔｕで調製できることが請求されている。該ヒドロゲルレンズの低弾性率を維持するため、軽度に架橋されたヒドロゲルが得られるように水溶性ポリマーに程度の低い修飾がなされた。前記ヒドロゲルレンズの弾性率は、水性ポリマー溶液の架橋後、直接測定された。しかし、該ヒドロゲルは、架橋後に水性環境に供さなかった。これらの物質が、過剰の生来の水性液の存在下、眼内で作製される場合、それらは低架橋濃度のためかなりの膨潤を生じることが予想できる。このような膨潤は、形成されるレンズの屈折率の損失の原因となる。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ００／４７１８５では、注入可能なヒドロゲル眼内レンズの製造法が記載されている。前記ヒドロゲルレンズの材料は、高分子粒子に基づいている。しかし、十分な緊密性を得る問題、さらには膨潤を避ける問題はこの開示中で扱われていない。
【００１３】
臨床的に許容できる外科手術法を達成するためには、緊密性に関する特定の要件および注入可能なヒドロゲルレンズのさらなる膨潤の防止が、依然として注目すべきことであることが結論付けられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、眼の水晶体嚢を満たし、可視光範囲の照射による架橋反応時に、予め決められた屈折率のヒドロゲル眼内レンズ移植を形成できる水溶性直鎖ポリマーの水性組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の目的はまた、レンズ形成光誘導の架橋反応の開始前に短い保持時間を有しながら、水晶体嚢からの漏れを避け、あるいは水晶体嚢内の分散作用を避けるために緊密性を有する水溶性直鎖ポリマーの水性組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、さらなる膨潤が防止され、このようにして移植されたレンズが、その予め決められた形状および屈折値を永久に維持するようにレンズを十分に架橋されることである。
【００１７】
本発明のなおさらなる目的は、摘出性のポリマー物質なしで、または最少量でヒドロゲルレンズを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
最も一般的には、本発明は、水性環境への注入時に実質的に分散されないほど十分な高緊密性を有し、ヒドロゲルへと架橋反応を受ける水溶性ポリマー類の水性組成物に関する。前記水溶性ポリマー類は、遊離アクリル基またはやはり組成物中に存在する重合性水溶性光開始剤と容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基を有する水溶性ポリマー、あるいは遊離アクリル基または容易にフリーラジカル反応ができる他のビニル基と光開始基とをどちらも有する水溶性ポリマーの、いずれかであり得る。光開始基を誘導させる約３０５ｎｍより長い波長光で照射した場合、これらのポリマー類のどちらもが架橋し、ヒドロゲルを形成するためのフリーラジカルの形成を誘発させる。水性組成物は、約１．３６から約１．４５の間の屈折率を有し、少なくとも約３５％の可視光透過屈折率を有し、その形成中またはその後において水性環境から水を吸収しないまたは実質的に吸収せず、その結果、架橋工程形成後に寸法的に安定で実質的に膨潤しなくなる、透明なヒドロゲルを形成することが好ましい。これらの特徴により、前記水性組成物が生来の水晶体の欠陥が外科的に切除された眼の水晶体嚢内でｉｎ  ｓｉｔｕで眼内レンズを形成する特性が改善される。
【００１９】
前記水性組成物を眼の水晶体嚢内へ注入すること、ならびに切除生来の水晶体に取って代わる移植レンズを形成することを含む外科術式を可能にする好適な緊密性を有することは本発明の重要な態様である。前記水性組成物のゼロ剪断応力の緊密性は、眼の水晶体嚢などの水性環境内に標準的な注射針を介して注入した場合、注入された前記組成物が水晶体嚢から漏れず、分散しないよう十分に高くなくてはならない。したがって、前記組成物が、少なくとも３．０Ｐａｓ、好ましくは１０．０Ｐａｓ、最も好ましくは３０．０Ｐａｓ以上のゼロ剪断応力粘度を有していることが好ましい。同時に、水晶体嚢の内部輪郭を正確に推測するのに十分に緩和され、レンズ移植物に架橋される準備が整う前に注入された水性組成物の緩和時間が不都合に長くなるので、ゼロ剪断応力における本発明の水性組成物緊密性は高すぎてはならない。過度に緊密性の水性組成物では、背面圧が働くことによってレンズ表面の型形成として役割を果たす水晶体嚢の容積が安定に維持できなくなり、最終レンズ移植片の表面にむら、またはでこぼこを生じる。水溶液の緊密性は、溶媒和ポリマー分子間の相互作用により決まり、これらの相互作用が強いほど緊密性が高くなる。これらの相互作用は、一般に認識された分子間力、ファンデルワールス、極性、Ｈ−結合、ロンドン力または分散力の組合わせから引き出され、ポリマーでは、何らかの相互作用のさらなる形態、すなわち鎖のからみ合いが重要な貢献要素となる。鎖のからみ合いは、ポリマーが本明細書で決定された閾値以上の分子量を有する場合に、ポリマー溶液中に発生する物理的架橋である。鎖のからみ合いの度合も、濃度依存的である。これら種々の相互作用があいまって、供された任意の溶液中の溶液粘度を決定するので、溶液粘度は、緊密性閾値の有用な指標となる。
【００２０】
本発明の組成物が十分な緊密性を示すかどうかの決定は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、２０００年、４７、１０９〜１１９（ＧＳ  Ｈａｒｄｉｎｇら）に提供されたものと同様のレオロジー試験に従うことができる。これらの試験によれば、ヒーロン（Ｈｅａｌｏｎ（登録商標）５）などのヒアルロン酸の密着組成物は、本発明の組成物に望ましいＰＴＦＥ管内に流れる際の顕著な挙動を有する。
【００２１】
本発明において、ポリマー鎖間の相互作用は、修飾ポリマーの化学的性質、濃度および分子量により決定される。一般に、疎水性架橋化剤で修飾されたポリマーは、親水性架橋化剤で修飾されたポリマーよりも大きな緊密性を有し、供された分子量および濃度に関して、後者のポリマーが同じ緊密性を示すためにはより大きな分子量または濃度が必要となる。ポリマー、その分子量、架橋する官能基、およびポリマー濃度を、水性溶液の屈折率および緊密性が制御され、予め決められた屈折値によるレンズ移植を形成する注入溶液の好適な範囲となるように、水性溶液の屈折率および緊密性を選択することは、本発明の一部である。
【００２２】
前記水性組成物が、生来の水晶体と同様の屈折率を有するレンズを提供できる好適な屈折率を有すること、すなわち、前記組成物が約１．３６から１．４５の範囲の屈折率を有することが本発明の前提条件である。供された親水性ポリマーに関して、ヒドロゲルレンズの屈折率は、ヒドロゲル中のポリマーのモル分率、および水のモル分率の双方、および各々の屈折率に依存する。例えば、ヒドロゲルを形成するために１．５１の屈折率のポリビニルアルコールが使用される場合、約１．３６から１．４５の屈折率を得るために１４重量％から５４重量％のポリマー濃度が必要となることが経験により示されている。本発明に使用される直鎖の水溶性ポリマーについては、所望の任意の屈折率を得るために必要な水性濃度は、臨界濃度の約５％を超える。この濃度以上のポリマーではコイルが重なって、ポリマー溶液が水を引きつけて濃度が減少し始める。形成された架橋ゲルの注入膨潤中に平衡濃度に達しない場合、該レンズは、その平衡水含量に逆戻りする結果となる。本発明によれば、最終的に架橋されたレンズの膨潤傾向は、上記のアクリレー基で例示したように直鎖の水溶性ポリマー類上で架橋するために導入された官能基の量に依存して、十分な架橋高密度を導入することにより、完全にまたは実質的に除外される。ポリマーおよび架橋剤と水との相互作用パラメータは、最適な架橋密度を決定する。ポリマーならびに架橋剤が、水と比較的高い相互作用パラメータを有する場合、低い相互作用パラメータを有するポリマーおよび架橋剤と比較して、さらなる膨潤を防止するためには、より多くの架橋が必要である。これはまた、ポリマーと架橋剤との相互作用パラメータにとって別に重要である。同じポリマーが使用され、高い相互作用パラメータの架橋剤が使用される場合、必要な架橋密度は、低い相互作用パラメータの架橋剤の場合よりも高い。同じ架橋剤では、高い相互作用パラメータのポリマーは、低い相互作用パラメータのポリマーよりも多くの架橋を必要とする。ポリマーおよび架橋剤の相互作用パラメータχはまた、ヒドロゲルの透明性を決定する。ポリマーと架橋剤との相互作用パラメータが違いすぎると、これは、２成分が混ざりにくいためヒドロゲルの相分離および混濁化に導くことを意味する。良好な透過のためには、架橋剤とポリマーの相互作用パラメータは、同じ範囲内にある必要がある。好ましい一実施形態では、親水水溶性ポリマー類は、ビニルピロリドンなどビニルアルコールのコポリマー類であり、ラクタム基を有する少なくとも１種のモノマー単位を有する。
【００２３】
さらに、前記コポリマー類は、アクリレート基またはその誘導体など、架橋反応における官能基として働くことができる少なくとも１種のモノマー単位を有する。有利なことに、これらのモノマー単位はポリマー鎖上に任意に分布し、十分に高い架橋密度を得るためには約１５モル％から２０モル％の間のアクリレート基を生じる量で存在する。本発明による高架橋ヒドロゲルの相捕的利点は、全てのポリマー鎖がゲルに組み込まれるので、その系には、摘出すべき試剤の量がないか、または最少量であることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
一実施形態において、本発明は、１種が架橋付加の官能基を有するポリマーであり、他の一種が付加した光開始基を有するポリマーである、２種の水溶性ポリマー類の混合物に関する。前記コポリマー類は、一般式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑまたは（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｄ）ｑ（Ｅ）ｒを有し、式中、Ａは、以下のモノマー：ビニルアミド類、ビニルラクタム類、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−置換アクリルアミド類、Ｎ−置換メタクリルアミド類、ビニルアミン、エチレンオキシド、ビニル硫酸、ビニルホスホン酸、マレイン酸、ビニルピペリジン、アクリル酸ビニル、メチルビニルエーテル、エチレンイミン、メタクリル酸、アクリル酸およびビニルアンモニウム塩の中の１種であり；Ｂは、ビニルアルコールまたは同様のアルコール性基であり；Ｃは、塩化アクリル酸、塩化メタクリル酸、アクリル酸イソシアナート、メタクリル酸イソシアナート、アクリル酸エポキシ、メタクリル酸エポキシ、またはイタコン酸エステルまたはアコニット酸無水物などの好適な試薬との反応により、ビニルアルコールまたは他のアルコール性基に付加した架橋性基であり；Ｄは、メタクリル酸メチル、スチレン、またはメチル−またはベンジル−Ｎ−アセトアミドアクリレートなど、ポリマーの屈折率を変更するため、場合によってはモノマーであり；Ｅは光開始基を担持する光開始部分であり、これはそれ自体が、本明細書中に参照として組み込まれる国際特許出願ＷＯ００／５５２１４に記載されている。
【００２５】
このポリマー混合物の替わりのものとしては、架橋するための官能基と光開始基の双方が付加した水溶性コポリマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが上記と同じである以下の一般式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑ（Ｅ）ｒを有する。
【００２６】
好ましい一実施形態によれば、前記水溶性ポリマーは、一般式：
（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑを有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、各々ピロリドン基（Ａ）、ヒドロキシル基またはアセテート基（Ｂ）、アクリレート基（Ｃ）および光開始基（Ｄ）をそれぞれ付加するビニル基（−ＣＨ２−ＣＨ−）であり；種々のモノマー単位のモル分率は、それぞれｍ＝０．１〜０．５；ｎ＝０．１〜０．５；ｐ＝０．１〜０．２；ｑ＝０．０〜０．１である。前記光開始基とアクリレート基は、好ましくはポリマー鎖上に無作為に分布している。最も有利には、全てのＡ、Ｂ、ＣおよびＤの基は、最悪の場合相分離および光学品質の妥協を伴う種々の親水特性帯を避けるために鎖に沿って無作為に分布される。
【００２７】
前記光開始基は、約４００ｎｍから５００ｎｍの波長の青色光での照射により架橋反応が誘導できるように選択するのが好ましい。この実施を達成するために、前記光開始基がホスフィンオキシド部分を含むことが好適である。典型的には、好適なモノマー類（Ｄ）は、２，６−ジメチルビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドであり、好ましくは、２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドであり、これは約０．０５から０．２５の範囲量のモル分率で存在できる。
【００２８】
前記水性組成物の具体例において、前記水溶性ポリマーは、式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｃ）ｐ（Ｄ）ｑに従うことができ、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、各々ピロリドン基（Ａ）、ヒドロキシル基またはアセテート基（Ｂ）、アクリレート基（Ｃ）および光開始基（Ｄ）をそれぞれ付加するビニル基（−ＣＨ２−ＣＨ−）であり；種々のモノマー単位のモル分率は、それぞれｍ＝０．１〜０．５；ｎ＝０．１〜０．５；ｐ＝０．１〜０．２；ｑ＝０である。
前記光開始剤は、別の水溶性ポリマーの本体として存在し、これは、２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドのコポリマーとＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドとのコポリマーであり、２，６−ジメチル−４−ビニルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドは０．０５から０．２５の範囲のモル分率で水溶性光開始剤中に存在する。他に、前記光開始剤は、式：（Ａ）ｍ（Ｂ）ｎ（Ｄ）ｑを有し、式中、Ａ、ＢおよびＤは、各々ピロリドン基（Ａ）、ヒドロキシル基またはアセテート基（Ｂ）、および光開始基（Ｄ）をそれぞれ付加するビニル基（−ＣＨ２−ＣＨ−）であり；種々のモノマー単位のモル分率は、それぞれｍ＝０．１〜０．５；ｎ＝０．１〜０．５；ｑ＝０．０５〜０．２５である、別の水溶性ポリマーとして存在する。前記光開始基（Ｄ）において、ホスフィンオキシドは、上記のＷＯ００／５５２１４に詳細に概説されたウレタンバンドを介してビニル基に結合できる。本発明のこの具体例において、前記ポリマー系光開始剤と好適に反応する水溶性ポリマーは、ビニルピロリドンとヒドロキシル基のフラクションが架橋する官能性アクリル基で修飾されたビニルアルコールとのコポリマーである。典型的には、ヒドロキシル体の約１５モル％から２０モル％を、初めに考察された好適な架橋密度を得るために修飾する。
【００２９】
今までに開示されている水性組成物は、典型的には、眼内でｉｎ  ｓｉｔｕの硬質で寸法が安定したヒドロゲル眼内レンズの形成法の使用が認識されている。前記組成物を無水晶体眼の水晶体嚢に従来のシリンジを用いて注入する。組成物の好適な緊密性と粘度のため、これによって、煩雑な高い注入圧の形態、気泡形成、または他に患者の安全性またはレンズの品質を危険にさらし得る物質分散なしで実施できる。物質の注入および緩和に続いて、ヒドロゲルレンズを形成するために、約３０５ｎｍを超える十分な光量、好ましくは、青色光で眼を照射する。
【００３０】
本発明はまた、最初に、少なくとも１．４１の屈折率を有するポリマー含有ビニルアルコールモノマーの供給を含む寸法が安定した透明ヒドロゲルを形成する方法に関する。前記ポリマーの第１の部分を化学的に修飾することにより、前記ビニルアルコールモノマーの第１部分の十分な量により、架橋する官能性アクリル基を得る。ポリマー系水溶性光開始剤を得るために、例えば、ウレタン結合によってホスフィンオキシド部分を含む青色光で活性化される光活性基を付加することによる、前記ビニルアルコール含有ポリマーの第２部分を化学的に修飾する。前記第１および第２部分を、約１．３６から約１．４５の屈折率を得るための十分なポリマー濃度を有する注入可能な水性組成物中に混合する。最後に、前記組成物を、架橋することによってヒドロゲルを形成するために眼または身体の別の部位に注入し、約４００ｎｍを超える波長光で照射する。
【００３１】
眼内レンズの調製の他に、本発明の水性ヒドロゲル形成組成物は、組織工学、組織接着法など、その他多数の医療適用への利用が認識されている。前記ヒドロゲル類はまた、遅延放出製剤、または、広範囲の薬剤、例えば限定はしないが、移植眼内レンズ上に増殖の上皮細胞を阻害する薬剤のデボー製剤として働くことができる。
【００３２】
以下の詳細な記載は、本発明によるヒドロゲル類の実施例を説明するためのものであり、本発明の範囲またはその適用性を限定するものではない。
【００３３】
（実施例１）
反応性基を有する水溶性ポリマーの修飾
【００３４】
（実施例１Ａ）
Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６０／４０）コポリマーのメタノール分解
コポリマーの酢酸エステル基は、コポリマー（４０．０ｇ、０．１６モルの酢酸エステル基、Ｍｗ６０，０００、Ｍｎ２０，０００）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解することにより加水分解に供した。ＮａＯＨ（６．４ｇ、０．１６モル）の水（８ｍｌ）溶液を前記溶液に加えた。溶液を４０℃で２４時間加熱し、その後２ＭのＨＣｌで中和した。該溶液を透析管（Ｓｐｅｃｔｒａｐｏｒ２０００  ＭＷＣＯ１０００）に注ぎ、頻繁に新しくした逆浸透（ＲＯ）水に対して２日間透析した。ポリマー溶液をロータリエバポレータで濃縮し、メタノール（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｌ）中で沈殿させた。ポリマーのコポリ（Ｎ−ビニルピロリドン／ビニルアルコール）コポリ（ＮＶＰ／ＶＡ）をオーブン中で乾燥し、粉砕し、さらにＳｉｃａｐｅｎｔ上の油圧式ポンプに接続した真空オーブン中でさらに１週間乾燥した。このオーブンを窒素で換気して、水の吸収を防いだ。加水分解の程度をＩＲ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １）でチェックした。
【００３５】
（実施例１Ｂ）
ＮＶＰ／ＶＡコポリマーのアクリル化
乾燥コポリ（ＮＶＰ／ＶＡＣ）６０／４０（実施例１Ａの２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌのＯＨ基）を、窒素雰囲気下で４５ｍｌＤＭＡＣに４０℃で溶解した。４３．１ｍｌＤＭＡＣ（８．５ｍｍｏｌ）中の６．９ｍｌ塩化アクリロイルのうち５ｍｌ溶液を、前記ポリマー溶液に室温で徐々に加えた。少量のメチルヒドロキノンを加えて、溶液を４０℃に一晩加熱した。反応混合物をアルミホイルにより光から遮蔽した。溶液を少量の重炭酸ナトリウムで中和した。ポリマーは、ジエチルエーテル中で沈殿させ、２５ｍｌのメタノール中に再度溶解して塩類を沈殿させた。この溶液をデカントし、１０倍過剰量のジエチルエーテル中で沈殿させた。このポリマーを真空ストーブ中で乾燥した。修飾の程度は、１Ｈｎｍｒ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ３００）により決定した。
【００３６】
（実施例１Ｃ）
ホスフィンオキシド基の導入
本反応は、不活性窒素雰囲気下で光を遮蔽して実施する。オーブンで乾燥した三頚フラスコ中で、実施例１Ｂに記載された１８．５モル％のアクリレート修飾コポリ（ＮＶＰ／ＶＡ）（２ｇ、ｘｍｍｏｌ）を２５ｍｌＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、１０ｍｌＤＭＡＣ中の４−イソシアナート−３，５−ジメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（０．２ｇ、ｙｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。一晩放置後、反応混合物を過剰のジエチルエーテル中に注いだ。沈殿した淡黄色ポリマーをろ取し、メタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、エーテルで沈殿させた。このポリマーを真空オーブン中室温で乾燥した。ホスフィンオキシド修飾のアクリル化コポリ（ＮＶＰ／ＶＡ）のＤＭＳＯ−ｄ６中での１ＨＮＭＲは、ＰＯ置換が１．１モル％であることを示した。
【００３７】
（実施例２）
一連のポリエチレングリコールジアクリレート類、ＰＥＧＤＡ（２５０から４０００Ｄの範囲の分子量）の光重合化
【００３８】
（実施例２Ａ）
合成がＷＯ００／５５２１４に記載されている重合性アシルホスフィンオキシドの光架橋剤（０．０５０ｇ）とＰＥＧ部分の分子量が２５８であるＰＥＧＤＡ（０．４５０ｇ）とを暗所環境下で、０．５ｇの生理食塩水に溶解した。この溶液を１８Ｇ針付のシリンジに吸い込ませた。前記溶液を、テフロンスペーサにより分離した２枚の顕微鏡用ガラスプレート（直径１ｃｍ、厚さ４ｍｍ）の間に注いだ。この成形は、青色光（５００Ｗ／ｃｍ２）を２分間照射して行った。外観、平衡水含量、質量低下および透過性を表１に示す。
【００３９】
（実施例２Ｂから２Ｏ）
ＰＥＧ分子量が２５８から４０００Ｄの範囲のＰＥＧＤＡから、実施例２Ａと同様の様式で調製された他のゲルの外観、平衡水含量、摘出物および透過性もまた表１にまとめる。
【００４０】
（実施例３）
アクリレート修飾コポリ（ＮＶＰ／ＶＡ）の光重合化
【００４１】
（実施例３Ａ）
０．０２５ｇのＰＰＩと０．４７５ｇ、２．０モル％のアクリレート修飾コポリ（ＮＶＰ／ＶＡ）とを、暗所で０．５ｇの生理食塩水に溶解した。この溶液を１８Ｇ針付のシリンジに吸い込ませた。シリンジ中のポリマー溶液を３０００ｒｐｍでの遠心により脱気した。溶液を鋳造用セルに注入して、実施例２Ａに記載された光鋳造ゲルのサンプルを生成した。このゲル（３Ａ）の外観、平衡水含量、質量低下および透過性を表２に示す。
【００４２】
（実施例３Ｂから３Ｓ）
実施例３Ａと同様の様式で調製されたゲルの実施例３Ｂから３Ｓの外観、平衡水含量、質量低下および透過性もまた表２にまとめる。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
【表２】
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【００４５】
（実施例４）
実施例３Ａに記載された方法は、実施例１Ｂに記載された０．５ｇのポリマーを用いて繰返された。このヒドロゲルは、実施例３Ｌに記載されたヒドロゲルと同等であった。
【００４６】
（実施例５）
ブタ眼の水晶体嚢中におけるヒドロゲル類のｉｎ  ｖｉｔｒｏ光重合
【００４７】
（実施例５Ａ）
摘出したブタ眼の水晶体嚢内におけるレンズ形成の術式を図１に示す。生来の水晶体の除去後、実施例３Ｌに記載された０．１５Ｐａｓのゼロ剪断率での粘度を有する光硬化性ヒドロゲル溶液を水晶体嚢に注入し、２Ｗ／ｃｍ２の青色光で照射することにより硬化させた。
【００４８】
（実施例５Ｂから５Ｇ）
実施例５Ａに記載された方法に従って、０．８０Ｐａｓから２００Ｐａｓの範囲でゼロ剪断率で粘度を有するヒドロゲル溶液から、レンズをブタ眼内で調製した。形成されたレンズの形状を表３に示す。
【００４９】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明によるヒドロゲル形成組成物を用いてブタ眼におけるＩＯＬ形成のための外科手術手順を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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