(57)【要約】本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤を使用する眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置及び予防法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置及び予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対し有効量のＣＯＸ−２阻害剤化合物源を投与することを含み、ここで前記疾患は、眼瞼炎、角膜移植手術由来の術後炎症及び疼痛、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、乾性角結膜炎、水晶体移植手術由来の術後炎症及び疼痛、モーレン潰瘍並びに、網膜剥離出術由来の術後炎症及び疼痛からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２】
前記ＣＯＸ−２阻害剤源がＣＯＸ−２阻害剤を含む、請求項１に記載の治療法。
【請求項３】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンからなる群から選択される、請求項２に記載の治療法。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項３に記載の治療法。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がデラコキシブである、請求項３に記載の治療法。
【請求項６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がバルデコキシブである、請求項３に記載の治療法。
【請求項７】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤である、請求項３に記載の治療法。
【請求項８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブである、請求項３に記載の治療法。
【請求項９】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がエトリコキシブである、請求項３に記載の治療法。
【請求項１０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンである、請求項３に記載の治療法。
【請求項１１】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンである、請求項３に記載の治療法。
【請求項１２】
前記ＣＯＸ−２阻害剤源がＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグを含む、請求項１に記載の治療法。
【請求項１３】
前記ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグがパレコキシブである、請求項１２に記載の治療法。
【請求項１４】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患がモーレン潰瘍である、請求項１に記載の治療法。
【請求項１５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤源がさらに、組成物が眼の中で約２〜約２４時間の有効滞留時間を持つように、涙液分泌によって眼から組成物が流出する速度を遅くする、一種以上の眼科的に許容可能な賦形剤を含む、請求項１４に記載の治療法。
【請求項１６】
モーレン潰瘍の処置または予防の必要な哺乳類におけるモーレン潰瘍の処置または予防用の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害化合物源と、前記組成物が眼の中で約２〜約２４時間の有効滞留時間を持つように、涙液分泌によって眼から組成物が流出する速度を遅くする、一種以上の眼科的に許容可能な賦形剤とから本質的になる、前記医薬組成物。
【請求項１７】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のセレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みからなる群から選択される、前記治療法。
【請求項１８】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項１７に記載の治療法。
【請求項１９】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のデラコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患は、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、並びにブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２０】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が、白内障由来の術後炎症及び疼痛である、請求項１９に記載の治療法。
【請求項２１】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項２０に記載の治療法。
【請求項２２】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を治療または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のバルデコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みからなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２３】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項２２に記載の治療法。
【請求項２４】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含み、ここで前記疾患が、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みからなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２５】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項２４に記載の治療法。
【請求項２６】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のパレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、結膜炎、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みからなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２７】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項２６に記載の治療法。
【請求項２８】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のロフェコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症、並びにブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項２９】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が白内障手術由来の術後炎症及び疼痛である、請求項２８に記載の治療法。
【請求項３０】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項２８に記載の治療法。
【請求項３１】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量のエトリコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織の急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症、並びにブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項３２】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が白内障手術由来の術後炎症及び疼痛である、請求項３１に記載の治療法。
【請求項３３】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項３１に記載の治療法。
【請求項３４】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量の２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを投与することを含み、ここで、前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症並びにブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項３５】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が白内障手術由来の術後炎症及び疼痛である、請求項３４に記載の治療法。
【請求項３６】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項３４に記載の治療法。
【請求項３７】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる治療の必要な哺乳類に眼のＣＯＸ−２媒介疾患に対して有効量の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを投与することを含み、ここで、前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症、並びにブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法。
【請求項３８】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が白内障手術由来の術後炎症及び疼痛である、請求項３７に記載の治療法。
【請求項３９】
前記眼のＣＯＸ−２媒介疾患が黄斑浮腫である、請求項３７に記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤を使用する、眼のＣＯＸ−２媒介疾患（ｏｃｕｌａｒ　ＣＯＸ−２ｍｅｄｉ　ａｔｅｄ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置及び予防のための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
プロスタグランジン類は、炎症プロセスで重要な役割を果たし、プロスタグランジン産生、特にＰＧＧ２、ＰＧＨ２及びＰＧＥ２の産生の阻害は、抗炎症薬を発見する上での共通の目標であった。しかしながら、炎症プロセスに伴いプロスタグランジンが誘発する疼痛及び腫張（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）を軽減する際に活性な、一般的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症プロセスと関係しない他のプロスタグランジンが制御するプロセスにも影響を与えてしまう。従って、最も一般的なＮＳＡＩＤ類を高い投与量で使用すると、致命的な潰瘍などの深刻な副作用を生じる場合があり、その治療の可能性を制限する。ＮＳＡＩＤ類の代替案はコルチコステロイド類を使用することであるが、特に長期間の治療の際には、もっと強烈な副作用がある。
【０００３】
従来のＮＡＳＡＩＤ類は、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含む、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの産生を阻害することが知見されていた。炎症に関連する誘導酵素［「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）」または「プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩＩ」］が近年、発見されたことによって、より効率的に炎症を軽減し、且つ強烈な副作用がより少ない、阻害の実行可能な目標が提供された。
【０００４】
治療的にまたは予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用をもつものとして、多くの化合物が報告され、具体的なＣＯＸ−２媒介疾患または、一般的にそのような疾患の処置または予防に有用であるものとして開示されてきた。かかる化合物の中でも、本明細書中、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）とも称される化合物４−「５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド及び、本明細書中、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）とも称される化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを含む、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５，４６６，８２３号に報告されている多くの置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド類がある。セレコキシブは、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2004503601.tif 000002
に示される構造を持ち、デラコキシブは、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化２】
2004503601.tif 000003
に示される構造をもつ。
【０００７】
治療的または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用をもつものとして報告された他の化合物としては、たとえば式（ＩＩＩ）：
【０００８】
【化３】
2004503601.tif 000004
に示された構造を持つ、本明細書中、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）とも称される、化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを含む、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５，６３３，２７２号に報告された置換イソキサゾリルベンゼンスルホンアミド類がある。
【０００９】
Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５，９３２，５９８号に開示されたパレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の水溶性プロドラッグ種の一つである。以下の式（ＩＶ）に示される構造をもつパレコキシブは、患者に投与した後に、実質的に水不溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害剤バルデコキシブに迅速に転化する。
【００１０】
【化４】
2004503601.tif 000005
治療的または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用をもつものとして報告されたさらに他の化合物としては、たとえば、式（Ｖ）：
【００１１】
【化５】
2004503601.tif 000006
に示された構造をもつ、本明細書中、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）とも称される、化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、Ｄｕｃｈａｒｍｅらの米国特許第５，４７４，９９５号に報告されたような置換（メチルスルホニル）−フェニルフラノン類がある。
【００１２】
Ｂｅｌｌｅｙらの米国特許第５，９８１，５７６号は、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン及び３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であると言われる、さらに一連の（メチルスルホニル）フェニルフラノン類を開示する。
【００１３】
Ｄｕｂｅらの米国特許第５，８６１，４１９号は、たとえば式（ＶＩ）：
【００１４】
【化６】
2004503601.tif 000007
に開示された構造をもつ、本明細書中、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）とも称される、化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であると言われる、置換ピリジン類を開示する。
【００１５】
欧州特許出願第０　８６３　１３４号は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であると言われる、化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示する。
【００１６】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２４７１９号は、化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含む、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であると言われる、置換ピリダジノン類を開示する。
【００１７】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤である多くの種類の化合物が、ＴａｌｌｅｙのＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６巻、２０１〜２３４頁（１９９９年）において再検討されてきた。以下のそれぞれの刊行物には、選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物が記載されている。
【００１８】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０６８４０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３８８号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３８７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２５４０５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１５３１６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／２７９８０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／００５０１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／１３６３５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／２０４８０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／２６７３１号。
【００１９】
炎症は、種々の眼の疾患と関係している。炎症は、白内障手術を含む、多くの眼科の外科手術法にも起因することがある（”Ｐｏｓｔｓｕｒｇｅｒｙ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｋ．Ｓｃｈｍｉｔｚら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、３１巻、１７５〜１９１頁、１９９９年）。コルチコステロイド類は、眼の抗炎症剤として頻繁に使用されるが、外因的に投与すると、眼圧（ＩＯＰ）を上昇させて、緑内障の危険性を高める［Ｒ．Ｃ．Ｔｒｉｐａｔｈｉら、Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ａｇｉｎｇ、１５（６）巻、（１９９９年）］。
【００２０】
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）類は、眼の炎症を処置するのに使用されてきた［Ｎ．Ｓａｍｉｙら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　Ｃｌｉｎｉｃｓ、３６（１）巻、１９５〜２０６頁（１９９６年）］。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／３１９６８号は、眼の炎症性疾患を処置するために、ＮＳＡＩＤ類、特にジクロフェナクナトリウムの使用を開示する。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／５９６３４号は、抗炎症性点眼剤として選択的ＣＯＸ−２阻害剤、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ＮＳ−３９８及びメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）の使用を示唆する。近年の研究から、眼組織内に炎症を起こす量のプロスタグランジン類が産生するのは、ＣＯＸ−２発現の結果であるのに対し、眼内でのプロスタグランジン類の正常な産生は、構成的に発現されたＣＯＸ−１の結果であることが示唆されている［Ｊ．Ｌ．Ｍａｓｆｅｒｒｅｒら、Ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、４１（補追２）巻、Ｓ３５〜Ｓ４０頁（１９９７年）］。
【００２１】
ラタノプロスト治療に、ＮＳＡＩＤであるジクロフェナクナトリウムを加えると、血液−水のバリアの破壊を防ぎ、且つ初期の術後偽水晶体での血管造影嚢胞黄斑浮腫の発生を低下させることが報告されている［Ｋ．Ｍｉｙａｋｅら、Ａｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、（１１７巻）、３４〜４０頁（１９９９年）］。
【００２２】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３８４４２号は、サルコイドーシス症及び結膜炎の処置で有用な置換スルホニルフェニルヘテロサイクリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ及びＫｕｌｋａｒｎｉ（１９９７年）は、Ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｙ、４１（補追２）巻、Ｓ３５〜Ｓ４０頁で、さらに、眼の痛み及び術後の眼の炎症の処置における選択的ＣＯＸ−２阻害剤の有用性について示唆している。
【００２３】
欧州特許第９９５７４７号は、白内障手術及び屈折矯正手術由来のものを含む、眼科手術後の炎症の処置のための、特定の置換スルホニルフェニルヘテロサイクリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。さらにこのＣＯＸ−２阻害剤は、サルコイドーシス症、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症及び眼組織に対する急性損傷などの眼の疾患の処置に有用であることを開示している。
【００２４】
米国特許第５，４６６，８２３号は、サルコイドーシス症及び結膜炎を含む、炎症及び炎症に関連する疾患の処置に有用な、ピラゾリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
米国特許第５，５２１，２０７号は、サルコイドーシス症及び結膜炎を含む、炎症及び炎症に関連する疾患の処置に有用な、ピラゾリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００２５】
欧州特許第０９２４２０１号は、サルコイドーシス症及び結膜炎の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、三環置換のピラゾリルベンゼンスルホンアミド類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／３２１８９号は、白内障及び屈折矯正手術などの眼の手術由来の術後炎症の処置、並びに眼の疾患、たとえば網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷、緑内障及びサルコイドーシス症の処置において有用な、セレコキシブ、ピラゾールＣＯＸ−２阻害剤の経口送達可能な組成物を開示する。
【００２６】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／６６５６２号は、白内障手術及び屈折矯正手術などの眼の手術後の炎症の処置、並びに網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷、緑内障及びサルコイドーシス症などの眼の疾患の処置において有用な、ピラゾリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００２７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６４４１５号は、糖尿病性網膜症の処置で有用な、ピラゾール類を含む、ヘテロサイクリルスルホニルベンゼン化合物の製造について開示する。
【００２８】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３３８５号は、サルコイドーシス症及び結膜炎の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、３，４−置換ピラゾール類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７５５号は、結膜炎、ブドウ膜炎及びサルコイドーシス症などの炎症性の眼の症状を含む、炎症性症状の処置で有用な、１，３，５−三置換ピラゾールＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００２９】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１５５０５号は、結膜炎、ブドウ膜炎及びサルコイドーシス症などの炎症性の眼の症状を含む、炎症性症状の処置で有用な、１，５−ジフェニルピラゾールＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００３０】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／２５６９５号は、結膜炎、ブドウ膜炎及びサルコイドーシス症などの、炎症性の眼の症状を含む、炎症性症状の処置で有用な、５−アリールピラゾールＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００３１】
米国特許第５，６３３，２７２号は、サルコイドーシス症及び結膜炎を含む、炎症及び炎症に関連する疾患の処置に有用な、イソキサゾリルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０６７０８号は、眼の手術後の炎症の処置及び眼の疾患の処置において有用な、バルデコキシブ、イソキサゾリルＣＯＸ−２阻害剤の安定な結晶形を開示する。
【００３２】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２３４３３号は、白内障手術及び屈折矯正手術などの、眼の手術後の炎症の処置、並びに網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷、緑内障及びサルコイドーシス症などの眼の疾患の処置で有用な、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤を開示する。この特許は、さらに、このベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤が、角膜移植、眼球血管新生、怪我または感染後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後方線維増殖症及び血管新生緑内障などの眼科的症状の処置に有用であることを開示している。
【００３３】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４７８９０号は、白内障手術及び屈折矯正手術などの、眼の手術後の炎症の処置、並びに網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷、緑内障及びサルコイドーシス症などの、眼の疾患の処置に有用な、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤を開示する。この特許はさらに、このベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤が、角膜移植、眼球血管新生、怪我または感染後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後方線維増殖症及び血管新生緑内障などの眼科的症状の処置に有用であることを開示している。
【００３４】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１０９９３号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置に有用なＣＯＸ−２阻害剤として、ジアリールベンゾピラン誘導体を開示している。
米国特許第５，９３２，５９８号は、眼の手術由来の手術後の炎症、並びに網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症及び眼に対する急性損傷などの他の眼の疾患を含む、炎症及び炎症に関連する疾患の処置で有用な、ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグについて開示する。
【００３５】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／１９４６９号は、糖尿病性網膜症の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／２３０８７号は、緑内障の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、ジアリール−５−アルキル−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノン類を開示する。
【００３６】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１５５１３号は、緑内障の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤である、３−アリールオキシ−４−アリールフラン−２−オン類の製造プロセスを開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４１５１６号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用な、ＣＯＸ−２阻害剤として酸素結合をもつ（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン類を開示する。
【００３７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１６４３５号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤に対するプロドラッグとして、３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン類を開示する。
【００３８】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１４６９１号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３６６２３号は、糖尿病性網膜症の処置で有用なＣＯＸ−２阻害剤として、ジアリール−５−酸化−２−（５Ｈ）−フラノン類を開示する。
【００３９】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０３４８４号は、緑内障の処置で有用な選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、置換ピリジン類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４５８５号は、サルコイドーシス症及び結膜炎を含む、炎症の処置で有用な３，４−ジアリール置換ピリジニルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００４０】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４５８４号は、サルコイドーシス症並びに、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎、及び眼組織に対する急性損傷などの眼の疾患を含む、炎症の処置で有用な、２，３−置換ピリジニルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００４１】
米国特許第５，９１６，９０５号は、サルコイドーシス症並びに、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎及び眼組織に対する急性損傷などの眼の疾患の処置で有用な、２，３−ジアリールピリジニルＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００４２】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１４１９５号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用な、ＣＯＸ−２阻害剤として２−アミノピリジン類を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１４１９４号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用な、ＣＯＸ−２の阻害剤として、２，３，５−三置換ピリジン類を開示する。
【００４３】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３１５０９号は、眼の疾患を含む、炎症性疾患の処置で有用な、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２６２１６号は、眼の疾患を含む、炎症性疾患の処置で有用な、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンＣＯＸ−２阻害剤を開示する。
【００４４】
欧州特許第８６３１３４号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置においてＣＯＸ−２の選択的阻害剤として有用な、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンの製造を開示する。
【００４５】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４１５１１号は、糖尿病性網膜症及び緑内障の処置で有用な、ＣＯＸ−２阻害剤としてピリダジノン類を開示する。
本明細書中、参照として含まれる、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２５７７１号は、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）などのプロスタグランジン類似体と、抗炎症剤とを含む眼科用組成物を開示する。
発明の概要
従って、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防法に対する需要がいまだにある。慣用のＮＳＡＩＤ類で発生し得るシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害に伴う不都合な副作用なしに、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害によって、治療的または予防的効果のある方法に対する需要が存在する。多くの眼のＣＯＸ−２媒介疾患の予防及び処置に対してより効率的且つより安全な治療薬に対する変わらぬ需要がある。
【００４６】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患の予防及び処置に対する安全且つ効果的な薬剤を見つけるための変わらぬ需要を解決するために、治療の組み合わせ及び方法について報告する。
【００４７】
その幾つかの態様の中でも、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にＣＯＸ−２阻害剤化合物源を投与することを含み、ここで前記疾患が、眼瞼炎、角膜移植手術由来の術後炎症及び疼痛、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、乾性角結膜炎、水晶体移植手術由来の術後炎症及び疼痛、モーレン潰瘍並びに、網膜剥離出術由来の術後炎症及び疼痛からなる群から選択される、前記治療法を提供する。好ましいＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンがある。
【００４８】
もう一つの態様では、前記ＣＯＸ−２阻害剤化合物源は、本明細書中、パレコキシブで例示される、ＣＯＸ−２阻害剤化合物のプロドラッグである。
もう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にセレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００４９】
さらにもう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にデラコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、角膜移植手術由来の術後炎症及び疼痛、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症及びブドウ膜炎からなる群から選択される、前記治療法を提供する。
【００５０】
もう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にバルデコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００５１】
さらにもう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含み、ここで前記疾患が、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００５２】
さらにもう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にパレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、結膜炎、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００５３】
もう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にロフェコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症及びブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００５４】
さらにもう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にエトリコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症及びブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００５５】
さらにもう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症及びブドウ膜症から選択される、前記治療法を提供する。
【００５６】
もう一つの態様では、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患を処置または予防するための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症及びブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００５７】
さらにもう一つの態様では、本発明は、モーレン潰瘍の処置の必要な哺乳類におけるモーレン潰瘍を処置または予防するための医薬組成物であって、本質的にＣＯＸ−２阻害剤化合物源と、前記組成物が眼の中で約２〜約２４時間の有効滞留時間を持つように、涙液分泌によって眼から組成物が流出する速度を遅くする一種以上の眼科的に許容可能な賦形剤とからなる、前記医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明の適用可能なさらなる範囲は、以下に提供された詳細な説明から明らかになろう。以下の詳細な説明及び実施例は、本発明の好ましい態様を示すが、単なる説明のために提供されるものであり、当業者には、この詳細な説明から本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずに多くの変更及び変形が明らかであろう。
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明を実施する上で当業者を助けるために提供されるものである。たとえそうであっても、この詳細な説明は、本発明の発見の趣旨及び範囲を逸脱せずに、当業者によって可能な本明細書中で議論された態様における変形及び変更として本発明を不当に制限するものと解釈すべきではない。
【００５９】
最初の文献中に引用された文献の内容を含む、本明細書中で引用された文献のそれぞれの内容は、その全体を参照として含むものとする。
定義
以下の定義は、読者が本発明の詳細な説明を理解し易くするために提供するものである。
【００６０】
「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」または「ＣＯＸ−２阻害剤」または「シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害剤」なる成句は、ある種の酵素、シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害し、シクロオキシゲナーゼ−１はそれほど顕著には阻害しない薬剤を包含する。
【００６１】
好ましくは、この成句は、シクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ５０が約０．２μＭ未満であり、且つシクロオキシゲナーゼ−１の阻害に対しシクロオキシゲナーゼ−２の阻害の選択的割合が、少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００でもある化合物を含む。さらに好ましくは、この化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ５０が約１μＭを超え、より好ましくは１０μＭを超える。
【００６２】
「併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「コ−セラピー」）なる成句は、これらの治療薬の共同作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）によって好都合な作用を提供するために、具体的な処置計画の一部としてＣＯＸ−２阻害剤ともう一種の治療薬とを投与することを包含する。この組合せの有利な効果としては、治療薬の組合せから得られる薬物動態的または薬力学的作用が挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療薬を組み合わせて投与することは、通常、所定の期間（通常、選択した組み合わせに依存して、分、時間、日または週）にわたって実施する。「併用治療」は、通常、偶然且つ任意に本発明の組合せとなる別個の単一治療計画の一部として、これらの治療薬の二種以上を投与することを含むものとは意図されない。「併用治療」は、順次これらの治療薬を投与すること、即ち、それぞれの治療薬を異なる時点で投与すること、並びにこれらの治療薬または治療薬の少なくとも二種類を実質的に同時投与することが包含される。実質的に同時投与とは、たとえば、それぞれの治療薬の一定割合の単一カプセルを、または治療薬それぞれに関して単一カプセルの複数個を患者に投与することによって達成することができる。それぞれの治療薬の逐次投与または実質的に同時投与は、経口経路、点滴経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通す直接吸収を含む、任意の好適な経路によって実施することができるが、これらに限定されない。この治療薬は、同一経路または異なる経路によって投与することができる。たとえば、選択された組み合わせの第一の治療薬は静脈注射により投与し、その組み合わせのもう一方の治療薬は経口投与してもよい。あるいは、たとえば全ての治療薬を経口投与してもよいし、全ての治療薬を静脈注射により投与してもよい。治療薬を投与する順番は、それほど重要ではない。「併用治療」とは、他の生物学的に活性成分と非薬物治療（ｎｏｎ−ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ）とをさらに組み合わせて、上記の如く治療薬を投与することも包含し得る。
【００６３】
「治療的に有効な」なる成句は、治療における阻害剤の量を適格化しようとすることを目的とする。この量は、眼の炎症を軽減または消失しようとする目的を達成する。
【００６４】
「治療的化合物」なる成句は、眼の炎症の予防または処置で有用な化合物を意味する。
「含む」なる用語は、「以下の成分を含むが、他のものを除外しない」ということを意味する。
【００６５】
「ヒドリド」なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を表すものとする。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合して、「ヒドロキシル」基を形成することができ、また２個のヒドリド基は炭素原子に結合して「メチレン」（−ＣＨ２−）基を形成することができる。本明細書中で使用するように、単独またはたとえば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」などの他の用語の中での「アルキル」なる用語は、１〜約２０個、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を含有する線状または分岐基を含む。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子をもつ「低級アルキル基」である。最も好ましいものは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００６６】
「アルケニル」なる用語は、２〜約２０個、好ましくは２〜約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ線状または分岐の基を含む。より好ましいアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子の「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられる。
【００６７】
「アルキニル」なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１２個の炭素原子をもつ、線状または分岐基を表す。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子をもつ「低級アルキニル」基である。２〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基が最も好ましい。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【００６８】
「アルケニル」、「低級アルケニル」なる用語は、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を持つ基を含む。
「シクロアルキル」なる用語は、３〜１２個の炭素原子の基を含む飽和炭素環式基である。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子をもつ「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルケニル」なる用語は、３〜１２個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子をもつ「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６９】
「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲンを意味する。「ハロアルキル」なる用語は、そのアルキル炭素原子の任意の一つ以上が上記定義の如きハロで置換されている基を含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が含まれる。一例として、モノハロアルキル基は、その基の中に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を含んでいてもよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同一ハロ原子を二つ以上または、異なるハロ原子の組合せをもっていてもよい。「低級ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子をもつ基を含む。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、その任意の１個が１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、１〜約１０個の炭素原子をもつ線状または分岐アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と、１個以上のヒドロキシル基とをもつ「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルがある。
【００７１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」なる用語は、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれもつ、線状または分岐のオキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子をもつ「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシがある。「アルコキシアルキル」なる用語は、アルキル基に結合した１個以上のアルコキシを持つアルキル基を含み、則ちモノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成する。前記「アルコキシ」基は、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ等の１個以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基を提供してもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子と、１個以上のハロ基とをもつ「低級ハロアルコキシ」基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【００７２】
単独または組み合わせた「アリール」なる用語は、環が懸垂状態で一緒に結合しているか、または融合していてもよい、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルなる芳香族基を含む。アリール部分は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で、置換可能な位置で置換されていてもよい。
【００７３】
「ヘテロシクロ」なる用語は、飽和、部分不飽和及び不飽和の、ヘテロ原子含有の環形の基であり、ここで前記ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクロ基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６−員のヘテロ単環式基（たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子と、１〜３個の窒素原子とを含有する飽和の３〜６−員のヘテロ単環式基（たとえば、モルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子と、１〜３個の窒素原子とを含有する飽和の３〜６−員のヘテロ単環式基が挙げられる（たとえば、チアゾリジニルなど）。部分不飽和のヘテロシクロ基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロアリール」なる用語は、不飽和の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基を含む。不飽和ヘテロシクロ基、「ヘテロアリール基」とも称される基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する、不飽和の３〜６−員のヘテロ単環式基が挙げられ、たとえば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］など；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員のヘテロ単環式基、たとえばピラニル、フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和の３〜６員のヘテロ単環式基、たとえば、チエニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和の３〜６−員のヘテロ単環式基、たとえばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合複素環式基［たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和の３〜６−員のヘテロ単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合複素環式基［たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］などが挙げられる。この用語は、複素環式基がアリール基と融合している基も含む。かかる融合の二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピランなどが挙げられる。「ベンゾピラン」と「クロメン」なる用語は、互換性である。前記「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」基は、１〜３個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノを含んでいてもよい。
【００７５】
「アルキルチオ」なる用語は、二価の硫黄原子に結合した、１〜約１０個の炭素原子の、線状または分岐アルキル基を含有する基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基をもつ「低級アルキルチオ」基である。かかる低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオがある。「アルキルチオアルキル」なる用語は、二価の硫黄原子を介して１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含有する基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基をもつ「低級アルキルチオアルキル」基である。かかる低級アルキルチオアルキル基の例としては、メチルチオメチルが挙げられる。
【００７６】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、１〜１０個の炭素原子の、線状または分岐アルキル基を含有する基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基をもつ「低級アルキルスルフィニル」基である。かかる低級アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【００７７】
単独、またはアルキルスルホニルなど、他の用語と一緒に使用しようと、「スルホニル」なる用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、ここでアルキルとは上記定義の如きである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子をもつ「低級アルキルスルホニル」基である。かかる低級アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが挙げられる。「アルキルスルホニル」基は、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基を提供してもよい。
【００７８】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」なる用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表す。
「アシル」なる用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供される基を表す。かかるアシル基の例としては、アルカノイル及びアロイル基が挙げられる。かかる低級アルカノイル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが挙げられる。
【００７９】
単独、または「アルコキシカルボニル」などの他の用語と組み合わせて使用しようと、「カルボニル」なる用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。「アロイル」なる用語は、上記定義のカルボニル基をもつアリール基を表す。アロイルの例としては、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられ、前記アロイル中のアリールはさらに置換されていてもよい。
【００８０】
単独、または「カルボキシアルキル」などの他の用語と組み合わせて使用しようと、「カルボキシ」または「カルボキシル」なる用語は、−ＣＯ２Ｈを表す。「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシ基で置換したアルキル基を含む。より好ましいものは、上記定義の如き低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキル」であり、前記アルキル基上ではハロでさらに置換されていてもよい。かかる低級カルボキシアルキル基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルが挙げられる。「アルコキシカルボニル」なる用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記定義の如きアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいものは、１〜６個の炭素のアルキル基をもつ「低級アルコキシカルボニル」基である。かかる低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例としては、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００８１】
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」及び「アラルキルカルボニル」なる用語は、カルボニル基に結合した、上記定義の如きアルキル、アリール及びアラルキル基を持つ基を含む。かかる基の例としては、置換または非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルが挙げられる。
【００８２】
「アラルキル」なる用語は、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキルの中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００８３】
「ベンジル」及び「フェニルメチル」なる用語は、互換性がある。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、飽和及び部分不飽和の複素環で置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ヘテロアリール置換アルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルを含む。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００８４】
「アラルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。「アラルコキシアルキル」なる用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。「アラルキルチオ」なる用語は、硫黄原子に結合したアラルキル基を含む。「アラルキルチオアルキル」なる用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。
【００８５】
「アミノアルキル」なる用語は、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。「低級アミノアルキル」基がより好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。「アルキルアミノ」なる用語は、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表す。１〜６個の炭素原子のアルキル部分をもつ「低級Ｎ−アルキルアミノ」基が好ましい。好適な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。「アリールアミノ」なる用語は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばＮ−フェニルアミノを表す。前記「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分上でさらに置換されていてもよい。「アラルキルアミノ」なる用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。「Ｎ−アリールアミノアルキル」及び「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」なる用語は、１個のアリール基または１個のアリールと１個のアルキル基とでそれぞれ置換され、且つアルキル基に結合したアミノ基をもつアミノ基を表す。かかる基の例としては、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが挙げられる。
【００８６】
「アミノカルボニル」なる用語は、式：−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。「アルキルアミノカルボニル」なる用語は、前記アミノ窒素原子上で１または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表す。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基が好ましい。上記定義の如き低級アルキル部分をもつ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基がより好ましい。「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、前記カルボニル原子上でアミノ基で置換されたカルボニルアルキル基を表す。
【００８７】
「アルキルアミノアルキル」なる用語は、アミノアルキル基に結合した１個以上のアルキル基をもつ基を含む。「アリールオキシアルキル」なる用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。「アリールチオアルキル」なる用語は、二価の硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。
詳細
本発明の幾つかの態様の中でも、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にＣＯＸ−２阻害化合物源を投与することを含み、ここで前記疾患は、眼瞼炎、角膜移植手術由来の手術後炎症及び疼痛、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、乾性角結膜炎、水晶体移植手術由来の手術後炎症及び疼痛、モーレン潰瘍、並びに網膜剥離手術由来の手術後炎症及び疼痛から選択される、前記方法を提供する。好ましいＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンがある。
【００８８】
もう１つの態様では、前記ＣＯＸ−２阻害化合物源は、パレコキシブを例として本明細書中に説明した、ＣＯＸ−２阻害化合物のプロドラッグである。
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にセレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳、及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００８９】
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にデラコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の手術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症並びにブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００９０】
もう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にバルデコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００９１】
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含み、ここで前記疾患が、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００９２】
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にパレコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳及び眼の痛みから選択される、前記治療法を提供する。
【００９３】
もう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にロフェコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症、及びブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００９４】
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類にエトリコキシブを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症並びにブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００９５】
さらにもう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、サルコイドーシス症並びにブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００９６】
もう１つの態様において、本発明は、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置または予防のための治療法であって、かかる処置の必要な哺乳類に２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを投与することを含み、ここで前記疾患が、白内障手術由来の術後炎症及び疼痛、結膜炎、眼組織に対する急性損傷、緑内障、黄斑浮腫、術中縮瞳、眼の痛み、まぶしがり症、屈折矯正手術由来の術後炎症及び疼痛、網膜炎、網膜症、サルコイドーシス症並びにブドウ膜炎から選択される、前記治療法を提供する。
【００９７】
さらにもう１つの態様において、本発明は、モーレン潰瘍の処置または予防のための医薬組成物であって、かかる処置の必要な哺乳類にＣＯＸ−２阻害化合物源と、この組成物が眼の中で約２〜約２４時間の有効滞留時間をもつように、涙液によって眼から組成物が流出する速度を遅くする１種以上の眼科的に許容可能な賦形剤とから本質的になる、前記医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明の方法によって処置または予防される網膜症の種類は、高血圧性網膜症及び糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法によって処置または予防される黄斑浮腫の種類は、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性網膜症に併発する黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されない。眼の痛み及び眼の炎症は、本発明の方法により処置または予防することができる。本発明の方法により処置または予防される眼の痛み及び眼の炎症は、眼組織に対する急性または慢性の損傷に関連していてもよい。
【００９９】
これらの方法はヒトへの処置に関して有用であるだけでなく、哺乳類、齧歯類、鳥類などを含むコンパニオンアニマル、外来動物及び家畜の獣医学的処置でも有用である。より好ましい動物としては、馬、畜牛、犬、猫、ラット、マウス、羊及び豚が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、それぞれ参照として含まれる、以下の表に列記した参考文献は、本明細書中で記載する本発明で使用するのに好適な種々のＣＯＸ−２阻害剤、及びその製造プロセスについて記載する。
【０１０１】
【表１】
2004503601.tif 000008
選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、本明細書中、それぞれが参照として含まれる、以下に列記する特許及び出版物中に開示される化合物を含むがそれらに限定されず、従来公知のそのようないずれの薬剤であってもよい：
米国特許第５，３４４，９９１号、Ｒｅｉｔｚ及びＬｉ；
米国特許第５，３８０，７３８号、Ｎｏｒｍａｎら；
米国特許第５，３９３，７９０号、Ｒｅｉｔｚら；
米国特許第５，４０１，７６５号、Ｌｅｅら；
米国特許第５，４１８，２５４号、Ｈｕａｎｇ及びＲｅｉｔｚら；
米国特許第５，４２０，３４３号Ｋｏｓｚｙｋ及びＷｅｉｅｒ；
米国特許第５，４３４，１７８号、Ｔａｌｌｅｙ及びＲｏｇｉｅｒ；
米国特許第５，４３６，２６５号、Ｂｌａｃｋら；
米国特許第５，４６６，８２３号；
米国特許第５，４７４，９９５号；
米国特許第５，４７５，０１８号、Ｌｅｅ及びＢｅｒｔｅｎｓｈａｗ；
米国特許第５，４８６，５３４号、Ｌｅｅら；
米国特許第５，５１０，３６８号、Ｌａｕら；
米国特許第５，５２１，２０７号；
米国特許第５，５２１，２１３号、Ｐｒａｓｉｔら；
米国特許第５，５３６，７５２号、Ｄｕｃｈａｒｍｅら；
米国特許第５，５４３，２９７号、Ｃｒｏｍｌｉｓｈら；
米国特許第５，５４７，９７５号、Ｔａｌｌｅｙら；
米国特許第５，５５０，１４２号、Ｄｕｃｈａｒｍｅら；
米国特許第５，５５２，４２２号、Ｇａｕｔｈｉｅｒら；
米国特許第５，５８５，５０４号、Ｄｅｓｍｏｎｄら；
米国特許第５，５９３，９９２号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第５，５９６，００８号、Ｌｅｅ；
米国特許第５，６０４，２５３号、Ｌａｕら；
米国特許第５，６０４，２６０号、Ｇｕａｙ及びＬｉ；
米国特許第５，６１６，４５８号、Ｌｉｐｓｋｙら；
米国特許第５，６１６，６０１号、Ｋｈａｎｎａら；
米国特許第５，６２０，９９９号、Ｗｅｉｅｒら；
米国特許第５，６３３，２７２号；
米国特許第５，６３９，７８０号、Ｌａｕら；
米国特許第５，６４３，９３３号、Ｔａｌｌｅｙら；
米国特許第５，６５８，９０３号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第５，６６８，１６１号、Ｔａｌｌｅｙら；
米国特許第５，６７０，５１０号、Ｈｕａｎｇ及びＲｅｉｔｚ；
米国特許第５，６７７，３１８号、Ｌａｕ；
米国特許第５，６８１，８４２号、Ｄｅｌｌａｒｉａ及びＧａｎｅ；
米国特許第５，６８６，４６０号、Ｎｉｃｏｌａｉら；
米国特許第５，６８６，４７０号、Ｗｅｉｅｒら；
米国特許第５，６９６，１４３号、Ｔａｌｌｅｙら；
米国特許第５，７１０，１４０号、Ｄｕｃｈａｒｍｅら；
米国特許第５，７１６，９５５号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第５，７２３，４８５号、Ｇｕｎｇｏｒ及びＴｅｕｌｏｎ；
米国特許第５，７３９，１６６号、Ｒｅｉｔｚら；
米国特許第５，７４１，７９８号、Ｌａｚｅｒら；
米国特許第５，７５６，４９９号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第５，７５６，５２９号、Ｉｓａｋｓｏｎ及びＴａｌｌｅｙ；
米国特許第５，７７６，９６７号、Ｋｒｅｆｔら；
米国特許第５，７８３，５９７号、Ｂｅｅｒｓ及びＷａｃｈｔｅｒ；
米国特許第５，７８９，４１３号、Ｂｌａｃｋら；
米国特許第５，８０７，８７３号、Ｎｉｃｏｌａｉ及びＴｅｕｌｏｎ；
米国特許第５，８１７，７００号、Ｄｕｂｅら；
米国特許第５，８３０，９１１号、Ｆａｉｌｌｉら；
米国特許第５，８４９，９４３号、Ａｔｋｉｎｓｏｎ及びＷａｎｇ；
米国特許第５，８５９，０３６号、Ｓａｒｔｏｒｉら；
米国特許第５，８６１，４１９号；
米国特許第５，８６６，５９６号、Ｓａｒｔｏｒｉ及びＴｅｕｌｏｎ；
米国特許第５，８６９，５２４号、Ｆａｉｌｌｉ；
米国特許第５，８６９，６６０号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第５，８８３，２６７号、Ｒｏｓｓｅｎら；
米国特許第５，８９２，０５３号、Ｚｈｉら；
米国特許第５，９１６，９０５号；
米国特許第５，９２２，７４２号、Ｂｌａｃｋら；
米国特許第５，９２９，０７６号、Ａｄａｍｓ及びＧａｒｉｇｉｐａｔｉ；
米国特許第５，９３２，５９８号；
米国特許第５，９３５，９９０号、Ｋｈａｎｎａら；
米国特許第５，９４５，５３９号、Ｈａｒｕｔａら；
米国特許第５，９５８，９７８号、Ｙａｍａｚａｋｉら；
米国特許第５，９６８，９５８号、Ｇｕａｙら；
米国特許第５，９７２，９５０号、Ｎｉｃｋｏｌａｉ及びＴｅｕｌｏｎ；
米国特許第５，９７３，１９１号、Ｍａｒｎｅｔｔ及びＫａｌｇｕｔｋａｒ；
米国特許第５，９８１，５７６号；
米国特許第５，９９４，３８１号、Ｈａｒｕｔａら；
米国特許第６，００２，０１４号、Ｈａｒｕｔａら；
米国特許第６，００４，９６０号、Ｌｉら；
米国特許第６，００５，０００号、Ｈｏｐｐｅｒら；
米国特許第６，０２０，３４３号、Ｂｅｌｌｅｙら；
米国特許第６，０２０，３４７号、ＤｅＬａｓｚｌｏ及びＨａｇｍａｎｎ；
米国特許第６，０３４，２５６号；
米国特許第６，０４０，３１９号、Ｃｏｒｌｅｙら；
米国特許第６，０４０，４５０号、Ｄａｖｉｅｓら；
米国特許第６，０４６，２０８号、Ａｄａｍｓら；
米国特許第６，０４６，２１７号、Ｆｒｉｅｓｅｎら；
米国特許第６，０５７，３１９号、Ｂｌａｃｋら；
米国特許第６，０６３，８０４号、Ｄｅ　Ｎａｎｔｅｕｉｌら；
米国特許第６，０６３，８０７号、Ｃｈａｒｂｒｉｅｒ　ｄｅ　Ｌａｓｓａｕｎｉｅｒｅ及びＢｒｏｑｕｅｔ；
米国特許第６，０７１，９５４号、ＬｅＢｌａｎｃら；
米国特許第６，０７７，８６８号、Ｃｏｏｋら；
米国特許第６，０７７，８６９号、Ｓｕｉ及びＷａｃｈｔｅｒ；
米国特許第６，０８３，９６９号、Ｆｅｒｒｏら；
米国特許第６，０９６，７５３号、Ｓｐｏｈｒら；
米国特許第６，１３３，２９２号、Ｗａｎｇら。
【０１０２】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／１５９３２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３８５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／１９４６９号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４５８４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４５８５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２６９２１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３１５０９号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３６６２３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３８４１８号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３８４４２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／０３９５３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１０８４０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７５５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７６７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１４６９１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１６４３５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２５０４８号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００３０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３４８８２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４６５２４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０３４８４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０４５２７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０６７０８号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０７４２５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１７２９２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／２１１９５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／２２４５７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３２７３２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４１５１１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４１５１６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４５２９４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４７８７１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４７８９０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０１１３０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０１１３１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０１４５２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０１４５５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１０３３１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１０３３２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１１６０５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１２９３０号：
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１４１９４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１４１９５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１４２０５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１５５０５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１５５１３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／２３０８７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／２４４０４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／２５６９５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１３０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６１０１６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６１４３６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６２８８４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／６４４１５号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／０１３８０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／０８０２４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１０９９３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１３６８４号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１８７４１号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１８７５３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２３４２６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２３４３３号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２４７１９号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２６２１６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／３１０７２号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／３２１８９号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／４００８７号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／５６３４８号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／６６５６２号。
【０１０３】
欧州特許出願第０　７９９　８２３号；
欧州特許出願第０　８４６　６８９号；
欧州特許出願第０　８６３　１３４号；
欧州特許出願第０　９２４　２０１号；
欧州特許出願第０　９８５　６６６号；
欧州特許出願第０　９５５　７４７号。
【０１０４】
３種類のＣＯＸ−２阻害剤：メタンスルホンアニリド類、三環式化合物、及び構造的に変形させた非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、Ｊ．ＣａｔｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第８（１）巻、２１〜２９頁（１９９７年）で総説されている。メタンスルホンアニリド類は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の一種であり、中でも、ＮＳ−３９８、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）、及びニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）が挙げられる。
【０１０５】
三環式ＣＯＸ−２阻害剤の好ましい種類には、式（ＶＩＩ）：
【０１０６】
【化７】
2004503601.tif 000009
［式中、Ａは、部分不飽和または不飽和のヘテロサイクリルと、部分不飽和または不飽和炭素環式環から選択される置換基であり；
ここでｎは０または１であり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択される少なくとも１個の置換基であり、ここでＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換可能な部分で場合により置換されており；
Ｒ２は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；及び
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１つ以上の基であり、ここでＲ３は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換可能な場所で場合により置換されており；及び
Ｒ４は、ヒドリド及びハロから選択される］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【０１０７】
より好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、式（ＶＩＩ）中の環Ａが、ピラゾリル、フラノイル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノイル及びピリダジノイルの複素環の基から選択される、三環式ＣＯＸ−２阻害剤である。
【０１０８】
本発明で使用し得るさらに好ましいＣＯＸ−２阻害剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
【化８】
2004503601.tif 000010
【０１１０】
【化９】
2004503601.tif 000011
【０１１１】
【化１０】
2004503601.tif 000012
【０１１２】
【化１１】
2004503601.tif 000013
【０１１３】
【化１２】
2004503601.tif 000014
【０１１４】
【化１３】
2004503601.tif 000015
【０１１５】
【化１４】
2004503601.tif 000016
【０１１６】
【化１５】
2004503601.tif 000017
【０１１７】
【化１６】
2004503601.tif 000018
【０１１８】
【化１７】
2004503601.tif 000019
【０１１９】
【化１８】
2004503601.tif 000020
【０１２０】
【化１９】
2004503601.tif 000021
【０１２１】
【化２０】
2004503601.tif 000022
【０１２２】
【化２１】
2004503601.tif 000023
【０１２３】
【化２２】
2004503601.tif 000024
【０１２４】
【化２３】
2004503601.tif 000025
【０１２５】
【化２４】
2004503601.tif 000026
【０１２６】
【化２５】
2004503601.tif 000027
【０１２７】
【化２６】
2004503601.tif 000028
【０１２８】
【化２７】
2004503601.tif 000029
【０１２９】
【化２８】
2004503601.tif 000030
【０１３０】
【化２９】
2004503601.tif 000031
【０１３１】
【化３０】
2004503601.tif 000032
ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例に関するＣＡＳ参照番号は、以下の表２で確認する。
【０１３２】
【表２】
2004503601.tif 000033
【０１３３】
【表３】
2004503601.tif 000034
【０１３４】
【表４】
2004503601.tif 000035
より好ましくは、本発明で使用し得るＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ベンゾピランＣＯＸ−２阻害剤、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
パレコキシブは、本発明中、ナトリウムパレコキシブなどの塩の形で使用することができる。
種々の種類のＣＯＸ−２阻害剤は、以下のようにして製造することができる。ピラゾール類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１５３１６号に記載の方法により製造することができる。ピラゾール類は、さらに、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１５３１５号に記載の方法によって製造することができる。ピラゾール類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３８５号に記載の方法によっても製造することができる。
【０１３６】
チオフェン類似体は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／００５０１号に記載の方法により製造することができる。チオフェン類似体の製造については、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／１５９３２号にも記載されている。
【０１３７】
オキサゾール類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／００５０１号に記載の方法により製造することができる。オキサゾール類の製造については、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／２７９８０号にも記載されている。
【０１３８】
イソキサゾール類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２５４０５号に開示の方法により製造することができる。
イミダゾール類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３８８号に開示の方法により製造することができる。イミダゾール類の製造については、ＰＣＴ国際公開第９６／０３３８７号にも開示されている。
【０１３９】
シクロペンテンＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，３４４，９９１号に記載の方法により製造することができる。シクロペンテンＣＯＸ−２阻害剤の製造については、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／００５０１号にも開示されている。
【０１４０】
ターフェニル化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／１６９３４号に記載の方法により製造することができる。
チアゾール化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３，３９２号に記載の方法により製造することができる。
【０１４１】
ピリジン化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０３３９２号に記載の方法により製造することができる。ピリジン化合物の製造に関しては、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４，５８５号にも記載されている。
【０１４２】
ベンゾピラノピラゾリル化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／０９３０４号に記載の方法により製造することができる。
ベンゾピラン化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４７８９０号に記載の方法により製造することができる。ベンゾピラン化合物の製造に関しては、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２３４３３号にも記載されている。ベンゾピラン化合物は、さらに、米国特許第６，０７７，８５０号に記載の方法により製造することができる。ベンゾピラン化合物の製造については、さらに米国特許第６，０３４，２５６号に記載されている。
【０１４３】
アリールピリダジノン類は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２４７１９号に記載の方法により製造することができる。アリールピリダジノン類の製造に関しては、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１０３３３２号にも記載されている。アリールピリダジノン類は、さらにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／１０３３１号に記載の方法により製造することができる。
【０１４４】
本発明の治療法で使用するセレコキシブは、米国特許第５，４６６，８２３号に記載の方法により製造することができる。
本発明の治療法で使用するバルデコキシブは、米国特許第５，６３３，２７２号に記載の方法により製造することができる。
【０１４５】
本発明の治療法で使用するパレコキシブは、米国特許第５，９３２，５９８号に記載の方法により製造することができる。
本発明の治療法で使用するロフェコキシブは、米国特許第５，４７４，９９５号に記載の方法により製造することができる。
【０１４６】
本発明の治療法で使用するデラコキシブは、米国特許第５，５２１，２０７号に記載の方法により製造することができる。
本発明の治療法で使用するエトリコキシブは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０３４８４号に記載の方法により製造することができる。
【０１４７】
本発明の治療法で使用する化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２４７１９号に記載の方法により製造することができる。
【０１４８】
本発明の治療法で使用する化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンは、欧州特許第ＥＰ８６３１３４号に記載の方法により製造することができる。
【０１４９】
本発明で有用な化合物は、不斉炭素原子を１個も持たなくてもよいし、また本発明の有用な化合物は、１個以上の不斉炭素原子を持っていてもよい。この有用な化合物が１個以上の不斉炭素原子をもつ場合、これらはラセミ化合物及び立体異性体を含み、たとえば純粋形でもあり混合物でもあるジアステレオマー及びエナンチオマー等を含む。かかる立体異性体は、エナンチオマーの出発物質を反応させることにより、または本発明の化合物の異性体を分割することによって、慣用法により製造することができる。
【０１５０】
異性体としては、幾何異性体、たとえばシス異性体または、二重結合を横切るトランス異性体がある。そのような異性体は全て、本発明で有用な化合物の中に含まれる。
【０１５１】
本発明で有用な化合物は、互変異性体も含む。
本発明で有用な化合物は、その塩、溶媒和物、及びプロドラッグも含む。
用量、製剤及び投与経路
これまで言及した症状の予防または処置に関しては、本発明の方法及び組合せで有用な上記化合物は、化合物それ自体として使用することができる。医薬的に許容可能な塩は、親化合物と比較して水溶性が高いので、医薬用途に関して特に有用である。そのような塩は、明らかに医薬的に許容可能なアニオンまたはカチオンを持たねばならない。可能であれば、本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な酸付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸から、並びにたとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、金属イオン塩及び有機イオン塩が挙げられる。より好ましい金属イオン塩としては、好適なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及び他の生理学的に許容可能な金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のイオンから製造することができる。好ましい有機塩は、一部分、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを含む、三級アミン類及び四級アンモニウム塩から製造することができる。これらの塩は全て、本発明の対応する化合物から慣用手段によって、当業者により製造することができる。
【０１５３】
本発明で有用な化合物は、医薬組成物の形態で許容可能なキャリヤと一緒に提供することができる。このキャリヤは、もちろん、この組成物の他の成分と適合可能であるという点で許容可能でなければならず、且つ受容者にとっても安全でなければならない。このキャリヤは、固体または液体、あるいはその両方の形態であってもよく、好ましくは、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有する、錠剤などの単位投薬量の組成物として、上記化合物と配合するのが好ましい。本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な化合物も配合することができる。本発明の医薬組成物は、上記成分を混合することから本質的になる、調剤術のどの公知技術によっても製造することができる。
【０１５４】
場合により、本発明の組合せは、ＣＯＸ−２阻害化合物ともう一種の治療薬とを含む組成物を含むことができる。そのような組成物では、ＣＯＸ−２阻害化合物と上記治療薬とは、化合物の両方を含有する、たとえばピル、カプセルまたは液体などの単一剤形に配合することができる。
【０１５５】
これらの化合物は、個々の治療化合物として、または治療化合物の組合せとして、薬剤と組み合わせて使用するために利用可能な全ての慣用手段によって投与することができる。
【０１５６】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な化合物量は、むろん、選択した具体的な化合物、使用目的、投与形態、及び受容者の臨床状態などの種々の因子に依存する。
【０１５７】
投与量
活性成分化合物約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのオーダーのＣＯＸ−２阻害剤の投与量レベルは、上記状態の処置に有用であり、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのレベルが好ましく、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのレベルがより好ましい。活性成分量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して変動する。
【０１５８】
しかしながら、任意の特定の患者に関する具体的な投与量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬の組合せ、並びに処置する特定の疾患の重篤度及び投与形態を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０１５９】
処置するための投与量は、通常、安全性及び効能を最適化するように滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）することができる。通常、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ由来の用量効果関係は、患者に投与するための適正投与量において有用な手引きとなり得る。本発明に従う癌の処置のための効果的な投与量に関する手引きに関し、動物モデルでの研究も使用することができる。処置プロトコルの点からは、投与すべき薬量は、投与する特定の薬剤、投与経路、特定の患者の状態などを含む、幾つかの因子に依存する。一般的に、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで効果的であることが知見された濃度と釣り合った血清レベルに到達させるのに効果的な化合物の量を投与するのが好ましい。従って、化合物が、たとえば１０μＭでｉｎ−ｖｉｔｒｏ活性を示すことが判明している場合、ｉｎ−ｖｉｖｏで約１０μＭを提供するのに効果的な薬剤量を投与するのが望ましい。これらのパラメーターの決定は、当業者には周知のことである。これらの考察並びに効果的な製剤、及び投与方法は、当業者には公知であり、且つ標準的なテキストに記載されている。
【０１６０】
製剤及び投与経路
本発明の化合物は、医薬組成物として配合することができる。かかる組成物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバンド、及びビヒクルを含む剤形の製剤で、経口的、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸的に、または局所的に投与することができる。薬剤の製剤化に関しては、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ　Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年で議論されている。薬剤の製剤化に関する議論は、もうひとつ、Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．，編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅｓ　Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．，１９８０年に知見することができる。
【０１６１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び粒状物を含むことができる。そのような固体剤形においては、本発明の化合物は、通常、表示された投与形路に好適な１種以上のアジュバントと一緒に混合する。経口的に投与する場合、予想阻害剤化合物は、ラクトース、蔗糖、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールと混合し、次いで都合良く投与するために錠剤化またはカプセル封入することができる。かかるカプセル類または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供できるように、制御放出配合物を含有することができる。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムなどの緩衝剤も含むことができる。錠剤及びピルは、さらに腸溶性コーティングで製造することができる。
【０１６２】
経口投与用の液体剤形としては、当業界で通常使用する不活性希釈剤、たとえば水を含有する、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。かかる組成物は、湿潤化剤、乳化剤、及び懸濁化剤などのアジュバント、並びに甘味料、フレーバー化剤、及び香料も含むことができる。
【０１６３】
本明細書中で使用する「非経口」なる用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨間注射または注入を含む。注射可能な製剤、たとえば滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して、公知技術に従って配合することができる。滅菌の注射可能な製剤は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であることもできる。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁用媒体として慣用的に用いる。この目的に関しては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、全ての無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射溶液の製造に使用できる。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコール類を使用することができる。上記の如き溶媒と湿潤剤との混合物も有用である。
【０１６４】
治療目的に関しては、経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤に使用するために記載した１種以上のキャリヤまたは希釈剤をもつ、滅菌粉末または粒状物から製造することができる。検討された治療用化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、または種々の緩衝剤中に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与形態は、医薬業界で周知である。
【０１６５】
上記薬剤の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸内で融解して薬剤を放出する、ココアバター、合成のモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、脂肪酸及びポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することによって製造することができる。
【０１６６】
眼のＣＯＸ−２媒介疾患は、溶液、クリーム、軟膏、エマルション、懸濁液及び遅延放出製剤からなる医薬製剤を使用することにより、眼に所望のＣＯＸ−２阻害剤を直接投与することによって、処置することができる。
【０１６７】
上記組成物の製造は、活性成分と眼科的に適合可能なキャリヤとを混合することによって実施することができる。かかるキャリヤ化合物は本質的に公知であり、眼に薬剤を適用することに関する文献で示唆された生理食塩水、油性溶液または軟膏をベースとする種々の系がある。このキャリヤまたはビヒクルは、さらに、眼科的に適合可能な防腐剤、たとえばベンズアルコニウムクロリド、界面活性剤、たとえばポリソルベート８０、リポソームまたはポリマー、たとえばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸を含んでもよい。後者の物質は、溶液の粘度を増加させるために使用してもよい。さらに、溶解性または不溶性薬剤インサート、たとえばゲルまたはゲルタイプの物質を使用して、遅延放出系とすることも可能である。
【０１６８】
上記組成物は、眼の中で、約２〜約２４時間、より好ましくは約４〜約２４時間、最も好ましくは約６〜約２４時間の有効滞留時間を有するのが好ましい。
涙液分泌とは涙液の産生であり、外部洗い出しによっても、涙の排液によっても物質を眼から鼻涙管を介して鼻咽頭腔へ除去することができる。本明細書における「有効滞留時間」とは、眼に上記組成物を適用した後の時間を意味し、その間に、適用した組成物の実質的な部分が現場に留まり、且つその間に、眼組織に対して、またはそこから分泌された流体に対して治療的または予防的に有効量で、その薬剤が放出される。
【０１６９】
従って、上記組成物は、少なくとも約２時間にわたって持続的に放出する。場合により選択的ＣＯＸ−２阻害剤の一部は、この組成物が、薬剤の即時放出と持続的放出との組合せ（本明細書中、「二元放出：ｄｕａｌ　ｒｅｌｅａｓｅ」という」を提供できるように、即時放出形で組成物中に配合することができる。
【０１７０】
眼の特定のＣＯＸ−２媒介疾患は、結膜などの表面組織の疾患であるので、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を眼に局所適用することにより、そのような疾患の場合には、薬剤が作用部位に直接送達されるものと考えられる。他の眼の内部組織のＣＯＸ−２媒介疾患としては、網膜などの内部組織の疾患があるが、この場合は、薬剤は投与位置から標的組織に移動しなければならない。本発明の組成物を眼に適用すると、通常、薬剤と角膜とが直に接触して、投与した薬剤の少なくとも一部が角膜を通り抜ける。本明細書中、本発明の組成物を眼に投与する際に用いる「局所」なる用語は、投与後の角膜吸着、並びに眼の標的表面組織への直接投与を含むと考えられる。
【０１７１】
本発明の組成物は、薬剤が溶液中、懸濁液中またはその両方に存在する液体形を取り得るものとして例示される。本明細書中で使用する「溶液／懸濁液」なる用語は、薬剤の第一の部分が溶液中に存在し、且つ薬剤の第二の部分が液体マトリックスの懸濁液中に粒子状で存在する、液体組成物を指す。本明細書中の液体組成物は、ゲルを含む。この液体組成物は、水性であるのが好ましい。あるいは、この組成物は、軟膏の形態をとることができる。
【０１７２】
さらなる選択対象として、上記組成物は、本明細書中、いずれも参照として含まれる、いずれもＲｙｄｅ及びＥｋｓｔｅｄｔの米国特許第３，８６３，６３３号及び同第３，８６８，４４５号に記載されたように薬剤を放出する、眼と瞼との間、または結膜嚢に挿入できる固形物の形状を取ることができる。固形物は通常、密接したままで、角膜表面を濡らし、また角膜自体を浸す涙液に放出する。そのような方式で眼の中に入れ込むのに好適な固形物は、通常、主にポリマーから構成され、生分解性であっても非生分解性であってもよい。本発明に従った選択的ＣＯＸ−２阻害剤を保持する眼球インプラントの製造で使用し得る生分解性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル類、たとえばポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、及びポリ（ヒドロキシバレラート）のポリマー及びコポリマー類、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネート及びポリエーテルラクトン類が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非生分解性ポリマーの代表例は、シリコンエラストマー類である。
【０１７３】
好ましい態様において、上記組成物は、点眼剤の形状に配合し得る水溶液、懸濁液または溶液／懸濁液である。好適なディスペンサーによって、眼に既知数の液滴を投与することによって、所望投与量の薬剤を計量することができる。たとえば、２５μｌの液滴容量の場合、１〜６滴を投与すると、組成物２５〜１５０μｌを送出することになる。本発明の水性組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を約０．０１〜約５０重量／容積％含むのが好ましく、約０．１〜約２０重量／容積％含むのがより好ましく、約０．２〜約１０重量／容積％含むのがさらに好ましく、約０．５〜約５重量／容積％含むのが最も好ましい。一態様において、本発明の組成物は、約０．１％〜約５０％、好ましくは約０．５％〜約２０％、最も好ましくは約１％〜約１０％のセレコキシブ重量／容積濃度に治療的または予防的に等価の、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の濃度を含む。もう１つの態様では、本発明の組成物は、薬剤が比較的高濃度であり、処置する眼における比較的長い滞留時間に好適である。この態様においてこの組成物中の薬剤の重量／容積濃度は、約１．３％〜約５０％、好ましくは約１．５％〜約３０％、最も好ましくは約２％〜約２０％、たとえば約２％〜約１０％である。
【０１７４】
それぞれの１滴が約１５〜約４０μｌ、好ましくは約２０〜３０μｌ、たとえば約２５μｌの好ましくは僅か３滴、より好ましくは僅か２滴、最も好ましくは僅かに１滴が、眼に投与するための薬剤の所望の投与量を含んでいなければならない。眼に大量投与すると、涙液分泌によって適用した組成物のかなりの部分が失われるおそれがある。
【０１７５】
本発明の水性組成物は、眼科的に許容可能なｐＨと重量モル濃度（重量モル浸透圧濃度：ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）をもつ。
本明細書中で、製剤、組成物または成分に関して「眼科的に許容可能な」なる用語は、治療する眼若しくはその機能、または治療される患者の全身状態に長期にわたり有害な影響がないことを意味する。一時的な作用、たとえば少々の刺激や「ヒリヒリするような感覚」は、薬剤を眼に局所投与するのにはつきものであり、そのような一時的な作用があることと、当該製剤、組成物、または成分が、本明細書中で定義するような「眼科的に許容可能である」こととは相反することではない。しかしながら、好ましい製剤、組成及び成分は、一時的なものであれ、実質的に悪影響を与えないようなものである。
【０１７６】
ＣＯＸ−２を阻害するための選択性を欠くＮＳＡＩＤ類を含む治療法及び予防法とは対照的に、ＣＯＸ−１阻害に伴う副作用の可能性を大きく減少させつつ、ＣＯＸ−２媒介性の眼の疾患をより効果的に軽減または予防することができる。従って、本発明の方法は、慣用のＮＳＡＩＤ類が禁忌である場合、たとえば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎若しくは憩室炎の患者、胃腸障害の再発性の既往症をもつ患者、胃腸出血、低トロンビン血症、血友病、及び他の出血性問題などの貧血を含む凝固疾患、若しくは腎臓病の患者、手術前の患者、または血液凝固阻止薬が投薬されている患者に特に好適である。
【０１７７】
眼に局所適用するための慣用のＮＳＡＩＤ類よりも特に優れている点は、眼の手術の後の創傷治癒、及び眼圧調整を含む、ベースラインＣＯＸ−１媒介生理学的機能に影響がないということである。
【０１７８】
水性懸濁液または溶液／懸濁液組成物において、上記選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、主にナノ粒子、則ち、その最長寸法が約１μｍより小さい固体粒子の形態で配合することができる。この組成物の利点は、薬剤をより急速に放出することなので、大きな粒子の場合よりも、処置した眼で組成物の滞留時間の間により完全に放出できる。もう１つの利点は、大きな粒径と比較して、眼への刺激が軽減されるということである。眼への刺激が軽減されると、そのような刺激によって促される涙液により、処置した眼から組成物が失われる傾向が低下することになる。
【０１７９】
関連する組成物において、上記薬剤は、粒子の約２５％〜１００％がナノ粒子である、約０．０１〜約２００μｍのＤ９０粒径を持つのが好ましい。「Ｄ９０」とは、粒子の最長寸法において、組成物中の粒子の９０容積％がその直径よりも小さいような値を持つ直径の長さの単位として定義される。実用的な目的に関しては、容積％よりもむしろ９０重量％をベースとするＤ９０の測定が一般的に適している。
【０１８０】
一態様において、上記組成物中の薬剤粒子の実質的に全てが１μｍ未満である。則ち、ナノ粒子は１００重量％であるか、ほぼ１００重量％である。この態様の薬剤の平均粒径は、約０．１〜約０．８μｍ（約１００〜約８００ｎｍ）であるのが好ましく、約０．１５〜約０．６μｍ（約１５０〜約６００ｎｍ）であるのがより好ましく、約０．２〜約０．４μｍ（約２００〜約４００ｎｍ）であるのが最も好ましい。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、このナノ粒子中で結晶形またはアモルファス形であることができる。粉末化を含むナノ粒子の製造プロセスは、通常、結晶形の薬剤を提供するが、溶液からの沈澱化を含むプロセスは、通常、アモルファス形の薬剤を提供する。
【０１８１】
水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害化合物を含む、またはこの阻害化合物から本質的になるナノ粒子は、ナノ粒子形の他の貧水溶性薬剤の製造に以前適用された全てのプロセスに従って、製造することができる。好適なプロセスは、本明細書中、その全てが参照として含まれる、以下に参照する文献においてそのような他の薬剤に関してそれぞれ説明され開示されているが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
米国特許第４，８２６，６８９号、Ｖｉｏｌａｎｔｏ及びＦｉｓｃｈｅｒ；
米国特許第５，１４５，６８４号、Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら；
米国特許第５，２９８，２６２号、Ｎａ及びＲａｊａｇｏｐａｌａｎ；
米国特許第５，３０２，４０１号、Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら；
米国特許第５，３３６，５０７号、Ｎａ及びＲａｊａｇｏｐａｌａｎ；
米国特許第５，３４０，５６４号、Ｉｌｌｉｇ及びＳａｒｐｏｔｄａｒ；
米国特許第５，３４６，７０２号、Ｎａ及びＲａｊａｇｏｐａｌａｎ；
米国特許第５，３５２，４５９号、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒら；
米国特許第５，３５４，５６０号、Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈ；
米国特許第５，３８４，１２４号、Ｃｏｕｒｔｅｉｌｌｅら；
米国特許第５，４２９，８２４号、Ｊｕｎｅ；
米国特許第５，５１０，１１８号、Ｂｏｓｃｈら；
米国特許第５，５１８，７３８号、Ｅｉｃｋｈｏｆｆら；
米国特許第５，５０３，７２３号、Ｒｕｄｄｙ及びＥｉｃｋｈｏｆｆ；
米国特許第５，５３４，２７０号、Ｄｅ　Ｃａｓｔｒｏ；
米国特許第５，５３６，５０８号、Ｃａｎａｌら；
米国特許第５，５５２，１６０号、Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら；
米国特許第５，５６０，９３１号、Ｅｉｃｋｈｏｆｆら；
米国特許第５，５６０，９３２号、Ｂａｇｃｈｉら；
米国特許第５，５６５，１８８号、Ｗｏｎｇら；
米国特許第５，５６９，４４８号、Ｗｏｎｇら；
米国特許第５，５７１，５３６号、Ｅｉｃｋｈｏｆｆら；
米国特許第５，５７３，７８３号、Ｄｅｓｉｅｎｏ及びＳｔｅｔｓｋｏ；
米国特許第５，５８０，５７９号、Ｒｕｄｄｙら；
米国特許第５，５８５，１０８号、Ｒｕｄｄｙら；
米国特許第５，５８７，１４３号、Ｗｏｎｇ；
米国特許第５，５９１，４５６号、Ｆｒａｎｓｏｎ及びＳｎｙｄｅｒ；
米国特許第５，６６２，８８３号、Ｂａｇｃｈｉら；
米国特許第５，６６５，３３１号、Ｂａｇｃｈｉら；
米国特許第５，７１８，９１９号、Ｒｕｄｄｙ及びＲｏｂｅｒｔｓ；
米国特許第５，７４７，００１号、Ｗｉｅｄｍａｎｎら；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／２５１９０号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２４３３６号；
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３５６６６号。
【０１８３】
当業者は、これらの文献中に開示されたプロセスを、ナノ粒子形の水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤、たとえばセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン及び２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンの製造に容易に適合できるだろう。
【０１８４】
上記眼科用組成物は、水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤の水性懸濁液であることができ、ここで前記薬剤は、主にまたは実質的に全てナノ粒子形で存在するのが好ましい。理論的根拠はないが、ナノ粒子から薬剤を放出する方が、約１０μｍ以上のＤ９０粒径を持つ典型的な「微粉化」組成物よりもずっと早いと考えられている。
【０１８５】
本発明の水性懸濁液組成物は、比較的に迅速に放出を促進させるための、ナノ粒子形の薬剤の第一の部分と、持続性の治療効果を促進させ、且つ投与頻度を少なくするために、たとえば約２〜約２４時間、より典型的には約２〜約１２時間にわたって放出させるために、処置した眼にデポー剤（ｄｅｐｏｔ）またはリザーバを提供し得る、約１０μｍ以上のＤ９０粒径をもつ薬剤の第二の部分とを含むことができる。
【０１８６】
水性懸濁液は、懸濁化剤として一種以上のポリマーを含むことができる。有用なポリマーとしては、水溶液ポリマー、たとえばセルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及び、水不溶性ポリマー、たとえば架橋カルボキシル含有ポリマーが挙げられる。
【０１８７】
上記組成物は、組成物の全重量をベースとして、一種以上の架橋カルボキシル含有ポリマーを約０．１重量％〜約６．５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約４．．５重量％を含む、米国特許第５，１９２，５３５号に実質的に開示の如き賦形剤を含む、現場でゲル化可能な水溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であることができる。そのような水性懸濁液は無菌であるのが好ましく、約１０〜約４００ｍＯｓＭ、好ましくは約１００〜約２５０ｍＯｓＭの重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、約３〜約６．５、好ましくは約４〜約６のｐＨと、眼に投与したときに、＃２５スピンドルと、１２ｒｐｍで１３Ｒの小サンプルアダプターを使用し、ブルックフィールド・デジタルＬＶＴ粘度計を使用して２５℃で測定した時に、約１０００〜約３０，０００ｃＰｓの初期粘度をもつ。通常、初期粘度は約５０００〜約２０，０００ｃＰｓである。このポリマー成分は、等価球径で、約５０μｍ以下、好ましくは約３０μｍ以下、より好ましくは約２０μｍ以下、最も好ましくは約１μｍ〜約５μｍの平均粒径であり、且つ約７．２〜約７．４のｐＨを通常もつ、眼の中の涙液と接触したときに、懸濁液の粘度が迅速に上昇してゲルを形成するような程度に僅かに架橋している。ゲルがこのように形成することによって、涙液による排出で失われることなく、組成物を眼の中に長期間留まらせることができる。
【０１８８】
この組成物で使用するための好ましいカルボキシル含有ポリマーは、たとえばアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、チグリン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、桂皮酸、クマリン酸、及びウンベル酸など、最も好ましくはアクリル酸などの、１つ以上のカルボキシルを含有するモノエチレン性不飽和モノマー類から製造する。このポリマーは、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋性モノマー、たとえばジビニルグリコールなどの一種以上の多官能性架橋剤を、約５重量％未満、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約１重量％使用することによって架橋させる。他の好適な架橋剤としては、たとえば、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン、２，５−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドが挙げられる。ジビニルグリコールが好ましい。ジビニルグリコールで架橋させたポリアクリル酸は、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）という。ポリカルボフィルを含有するポリマー系は、徐放性の局所眼科送達系として、ＩｎＳｉｔｅ　Ｖｉｓｉｏｎ　Ｉｎｃ．，Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡよりＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）として市販されている。
【０１８９】
この組成物は、米国特許第５，１９２，５３５号に実質的に開示されている方法により製造することができる。当業者は、本発明に従って選択的ＣＯＸ−２阻害剤を配合するのに適当なものとして、そのような方法を容易に変形することができよう。
【０１９０】
もう１つの特定の製剤では、上記組成物は、涙液のイオン強度をもつ水性媒体と接触したときにゲル化する、多糖類を約０．１重量％〜約２重量％含む、米国特許第４，８６１，７６０号に実質的に開示された賦形剤を含む、現場でゲル化可能な水溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であることができる。好ましいそのような多糖類は、ジェランガムである。この組成物は、米国特許第４，８６１，７６０号に実質的に開示された方法により製造することができる。当業者は、本発明に従って、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を配合するのに適当なものとして、そのような方法を容易に変形することができよう。
【０１９１】
もう１つの特定の製剤では、本組成物は、好ましくはジェランガム、アルギネートガム及びキトサンから選択されるゲル化多糖類約０．２〜約３重量％、好ましくは約０．５〜約１重量％と、好ましくはアルキルセルロース（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸及びその塩、硫酸コンドロイチン及びその塩、アクリルアミド、アクリル酸及びポリシアノアクリレート類のポリマー、メチルメタクリレートと２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマー、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストローゼ、ゼラチン、コラーゲン、天然ゴム（たとえばキサンタン、イナゴマメ、アカシア、トラガカント及びカラギーナンガム及び寒天）、ポリガラクツロン酸誘導体（たとえばペクチン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される、水溶性フィルム形成性ポリマー約１％〜約５０％とを含む、米国特許第５，５８７，１７５号に実質的に開示の賦形剤を含む、現場でゲル化可能な水溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であることができる。この組成物は、場合により、ゼラチン中にカプセル封入化するなど、潜在的な形のカルシウムなどのゲル促進性対イオン（ｇｅｌ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）を含むことができる。この組成物は、米国特許第５，５８７，１７５号に実質的に開示された方法により製造することができる。当業者は、本発明に従って選択的ＣＯＸ−２阻害剤を配合するのに好適なものとして、かかる方法を容易に変形することができよう。
【０１９２】
もう１つの特定の製剤において、上記組成物は、カラギーナンガムを約０．１％〜約５％含む、欧州特許第０　４２４　０４３号に実質的に開示の賦形剤を含む、現場でゲル化可能な水溶液、懸濁液または溶液／懸濁液であることができる。カラギーナン類は、硫酸化多糖類であり；この態様において、たとえば１８〜２５重量％のエステルサルフェートのカッパ−カラギーナン、２５〜３４重量％のエステルサルフェートのイオタ−カラギーナン及びその混合物を含む、繰り返し二糖類単位当たり２個以下のサルフェート基をもつカラギーナンが好ましい。この組成物は、欧州特許第０　４２４　０４３号に実質的に開示の方法により製造することができる。当業者は、本発明に従って、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を配合するのに好適なものとして、かかる方法を容易に変形することができよう。
【０１９３】
もう１つの特定の製剤において、上記組成物は、たとえばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される、眼科的に許容可能な粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１９４】
もう１つの組成物では、上記の選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、眼科的に許容可能な可溶化剤により、少なくとも一部可溶化される。本明細書中で使用する「可溶化剤」なる用語は、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する試薬を含むものとする。特定の眼科的に許容可能な非イオン性界面活性剤、たとえばポリソルベート８０は、眼科的に許容可能なグリコール類、ポリグリコール類、たとえばポリエチレングリコール４００及びグリコールエーテル類と同様に、可溶化剤として有用である。
【０１９５】
本発明の溶液及び溶液／懸濁液組成物で特に有用な種類の可溶化剤は、シクロデキストリン類である。好適なシクロデキストリン類は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン類（たとえばメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン類（たとえばヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン類（たとえば
カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン類（たとえばスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリン類の眼科的用途は、Ｒａｊｅｗｓｋｉ及びＳｔｅｌｌａ（１９９６年）のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５巻、１１５４頁の１１５５〜１１５９頁に再調査されている。所望により、シクロデキストリンによる選択的ＣＯＸ−２阻害剤の錯体形成は、Ｌｏｆｔｓｓｏｎ（１９９８年）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５３巻、７３３〜７４０頁に記載の如く、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーを添加することによって高めることができる。
【０１９６】
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウム等の緩衝剤を含む、一種以上の眼科的に許容可能なｐＨ調整剤または緩衝剤は、本発明の組成物に配合することができる。そのような酸、塩基及び緩衝剤は、眼科的に許容可能な範囲で組成物のｐＨを保持するのに必要な量で配合する。
【０１９７】
一種以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物の重量モル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲にするのに必要な量で、上記組成物中に配合することができる。そのような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオン及び、塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重硫酸塩のアニオン類を持つものが挙げられ、好ましい塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられるが、塩化ナトリウムが特に好ましい。
【０１９８】
場合により、少なくとも二つの解離可能な水素基をもつ一種以上の眼科的に許容可能な酸は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／０３７８４号に開示の如く、ポリマーの侵食（ｅｒｏｓｉｏｎ）を阻害することによって薬剤の放出を遅延させるための相互作用薬（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）としてポリマーを含有する組成物中に配合することができる。相互作用薬として有用な酸としては、ホウ酸、乳酸、オルトリン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸及び蟻酸性グリセロリン酸（ｆｏｒｍｉｃ　ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）が挙げられる。
【０１９９】
カフェイン、テオブロミンまたはテオフィリンなどの眼科的に許容可能なキサンタン誘導体は、場合により、上記組成物の投与と関連する眼の不快感を軽減させるために、米国特許第４，５５９，３４３号に実質的に開示の如く、組成物に配合することができる。
【０２００】
場合により、一種以上の眼科的に許容可能な防腐剤は、微生物の活性を阻害するために上記組成物に配合することができる。好適な防腐剤としては、水銀を含有する物質、たとえばメルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）；安定化二酸化塩素；並びに四級アンモニウム化合物、たとえば塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
【０２０１】
場合により、一種以上の眼科的に許容可能な界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、上記組成物中に配合することができる。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類及び植物油、たとえばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル類及びアルキルフェニルエーテル類、たとえばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
【０２０２】
場合により一種以上の酸化防止剤を、必要により化学的安定性を高めるために、上記組成物に配合することができる。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２０３】
涙液分泌を促進するために、または「ドライアイ」薬として、一種以上の眼科的潤滑剤を、場合により上記組成物中に配合することができる。そのような薬剤としては、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０２０４】
本発明の水性懸濁液組成物は、一回分の投与量の再密閉できない容器に詰めることができる。そのような容器は、組成物を無菌状態に保持することができるので、眼に対して刺激や感作を起こすことがある、水銀を含有する防腐剤などの防腐剤の必要性を排除できる。あるいは、複数回の投与量の再密閉可能な容器を使用することができる。この場合、組成物中には防腐剤を配合するのが好ましい。
【０２０５】
局所適用は、経皮パッチ、イオン電気導入法、電気浸透または電気穿孔法などの経皮的投与法の使用も含む。
一回分の剤形を製造するためにキャリヤ物質と混合し得る活性成分の量は、処置する哺乳類宿主及び投与の特定形態に依存して変動する。
【０２０６】
処置処方計画
本発明の化合物または組成物を使用して、ＣＯＸ−２が媒介する症状を予防し、苦痛を和らげ、若しくは好転させるか、またはさらにＣＯＸ−２に関連する疾患に対して予防若しくは処置するための投薬計画は、種々の因子に従って選択する。これらの因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、食事、及び医学的な状態、疾病の重篤度、投与経路、薬理学的考察、たとえば使用する特定の化合物の活性、効能、薬物動力学、及び中毒プロフィール、薬剤送達系を使用するか否か、並びにこの化合物を薬剤の組合せの一部として投与するか否か、が挙げられる。かくして、実際に使用する用量投与計画は、広範囲を変動し得、上記の好ましい用量投与計画から外れることがある。
【０２０７】
本明細書中に開示した化合物または組成物で処置を受ける患者は、治療の有効性を測定するために、日常的にモニターすることができる。治療用化合物の最適有効量を任意の時点で投与するように、且つ処置期間も同様に測定するように、そのようなデータを継続的に分析することによって、治療の間の処置計画を変更することができる。このようにして、処置計画／投与スケジュールは、満足できる有効性を示す治療化合物の最低量を投与できるように、且つＣＯＸ−２に関連する眼の症状をうまく処置するのに必要な間だけ投与を継続するように、治療の過程にわたって合理的に変更することができる。
【０２０８】
眼の炎症及び痛みの処置のために選択的ＣＯＸ−２阻害剤を使用する優れた点は、炎症性プロスタグランジンの産生だけが影響を受けるということである。眼の正常な生理学的な機能に必要な構成ＣＯＸ−１誘導プロスタグランジン形成は、影響を受けない。選択的ＣＯＸ−２阻害剤を使用するもう一つの優れた点は、局在性の眼のＣＯＸ−２媒介症状の処置のためであっても、その全身性の副作用が少ないので、この阻害剤の経口使用が許容可能になるということである。このＣＯＸ−２阻害剤と一緒に治療薬を色々組み合わせて使用するのが必要な場合でさえも、このＣＯＸ−２阻害剤を使用すると、必要な他の薬剤の使用量を減らすことができるので、潜在的な副作用を軽減させることができる。
【０２０９】
本発明の幾つかの態様の一つでは、ＣＯＸ−２媒介性の眼の疾患の予防でＣＯＸ−２阻害剤を使用することを含む、治療法を提供する。たとえば、本発明の多くの態様の一つは、類嚢胞黄斑浮腫の予防のためのセレコキシブの治療的投薬を含む方法を提供する。
【０２１０】
併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）
本発明の投与は、予防目的でも治療目的であってもよい。本明細書中で使用する方法及び組成物は、単独で、または眼の疾患の予防または処置で当業者に公知の追加の治療と併用して使用することができる。たとえば、上記ＣＯＸ−２阻害剤は、単独で、または他の試薬、薬剤または食物と組み合わせて投与することができる。
【０２１１】
商業用途、臨床評価及び臨床前の開発において利用可能な眼の疾患の処置に利用可能な多くの薬剤があり、これらの薬剤は、併用薬剤治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ）により眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置及び予防のためにＣＯＸ−２阻害剤と一緒に使用するために選択することができる。
【０２１２】
本発明の方法及び併用療法により、一つ以上の有利な点が提供される。ＣＯＸ−２阻害剤と他の化合物、組成物、試薬及び治療とを併用すると、眼のＣＯＸ−２媒介疾患の処置及び予防に有用である。これらを併用して、低投与量、則ち、臨床環境で従来使用されてきた量よりも少ない投与量で投与するのが好ましい。
【０２１３】
本発明の組合せは、多くの利用法がある。たとえば投与量を調節し、医療的にモニターすることによって、本発明の併用療法で使用する治療用化合物の個々の投与量は、単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で使用したときの治療用化合物の投与量に典型的である量よりも低い。投与量を少なくすると、単一治療と比較して、個々の治療用化合物の副作用の軽減などの利点が提供される。さらに、単一治療と比較して併用療法では副作用が少ないので、患者が治療計画をより遵守することになる。
【０２１４】
あるいは、本発明の方法及び併用療法は、高い投与量で治療効果を最大化することもできる。
併用療法として投与するとき、上記治療薬は、同時に若しくは異なった時間で与える別々の組成物として配合することができ、または上記治療薬は、単一組成物として与えることができる。
【０２１５】
本発明の組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤以外の一種以上の薬剤と一緒に、併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）で使用することができる。ＣＯＸ−２阻害薬以外のそのような薬剤は、本発明の組成物と一緒に、眼に局所的に同時投与することができる。本発明の組成物は、それ自体、さらに、本明細書中に記載の選択的ＣＯＸ−２阻害薬である第一の薬剤と、選択的ＣＯＸ−２阻害剤以外である第二の薬剤の治療的または予防的に有効量と一緒に、同時に配合（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）して含むことができる。この第二の薬剤は、ＣＯＸ−２が媒介する眼の症状を処置または予防する際に、第一の薬剤と協同することができるか、または同時に眼に作用する関連または非関連の症状を処置するのに使用することができる。
【０２１６】
局所眼科適用物として有用性のある全ての薬剤を、上記の如く本発明の組成物と、共同療法、同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または同時配合（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）で使用することができる。そのような薬剤としては、緩和薬；抗生物質、抗ウイルス薬及び他の抗感染症薬；ステロイド類、ＮＳＡＩＤ類及び他の抗炎症薬；アセチルコリン遮断薬；抗緑内障薬、たとえばβ−アドレナリンレセプター遮断薬、コリン作動物質、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬及びプロスタグランジン；抗血圧症薬；抗ヒスタミン薬；抗白内障薬；並びに局所及び部分麻酔薬が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な薬剤としては、アセブトロール、アセクリジン、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｎ４−アセチルスルフイソキサゾール、アルクロフェナック、アルプレノロール、アンフェナク、アミロリド、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾールアミド（ａｍｉｎｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、アニシンジオン、アパファント（ａｐａｆａｎｔ）、アテノロール、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベノキシネート、ベンゾフェナック（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）、ベパファント（ｂｅｐａｆａｎｔ）、ベタメタゾン、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベタネコール、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、ブリンゾルアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ブロムヘキシン、ブクロキサン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ　ａｃｉｄ）、ブピバカイン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルバコール、カプロフェン、カルテオロール、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロリダゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロロプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリダナク、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、ジピフェフリン（ｄｉｐｉｖｅｆｒｉｎ）、ドルゾルアミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、エノキサシン、エペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）、エピネフリン、エリスロマイシン、エゼリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルオロシノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、ブルルビプロフェン及びそのエステル類、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ　ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フラプロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）、フロブフェン、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、フロセミド、ガンシクロビル（ｇ���ｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イブフェナック、イブプロフェン及びそのエステル類、イドクスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、Ｐ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’−）テトラホスフェート（ＩＮＳ−３６５）、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、イソプロピルウノプロストン、イソプロテレノール、イソゼパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトプロフェン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、ラクトロラク（ｌａｃｔｏｒｏｌａｃ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｒｏｓｔ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、リドカイン、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、ロナゾラク（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、（９Ｓ）−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ，１８Ｈ−５，２１：１２，１７−ジメテノジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８，２０（１９Ｈ）−ジオン（ＬＹ−３３３５３１）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メフェナム酸、メビバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジン酸、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール、メトロンインダゾール、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、ミロプロフェン、ミドパファント（ｍｉｄｏｐａｆａｎｔ）、ナブメトメ、ナドロール、ナモキシレート（ｎａｍｏｘｙｒａｔｅ）、ナファゾリン、ナプロキセン及びそのエステル類、ネオマイシン、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン（ｏｌｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）、オキサプロジン、オキサピナク（ｏｘｅｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、パーフロキサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラク（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム、ピロプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌａｍｉｎｅ）、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トラゾプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、ウノプロストール（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、バンコマイシン、ビダ���ビン、ビタミンＡ、ワルファリン、ゾメピラック及び医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【０２１７】
特に好ましい組合せでは、本発明の組成物は、ラタノプロスト、トラボプロストまたはイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジンと併用治療または同時配合で投与する。
【０２１８】
本発明の組成物は、本明細書中に参照として含まれ、且つ参照される特許及び刊行物に記載且つ当業者に公知の方法により製造することができる。
生物学的アッセイ
本発明の有用性は、以下のアッセイにより明らかにすることができる。これらのアッセイは、本発明の有用性を示すために理解される方法を本質的に使用して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ及び動物モデルで実施する。
【０２１９】
ラット・エンドトキシン誘発ブドウ膜炎の試験
このラット・エンドトキシン誘発ブドウ膜炎試験は、Ｔｓｕｊｉら［Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．，６４巻、３１頁（１９９７年）］に本質的に記載されるような材料、試薬及び方法で実施する。雌の６〜７週齢の約１６０ｇのルイスラット（Ｌｅｗｉｓ　ｒａｔ）を、５５％に保持した湿度及び２３℃の室温で、１２時間の明暗サイクル下で飼った。餌と水は随意に利用可能であった。ブドウ膜炎を誘発させるために、サルモネラ・チフィムリウム菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）エンドトキシン（１ｍｇ／ｍＬ濃度で食塩水に溶解させたもの、５００μｇ／ｋｇ）を足に皮下注射で与えた。
【０２２０】
局所適用では、ＬＰＳを注射する１時間前、注射３及び７時間後に、試験用のＣＯＸ−２阻害剤（０．０１〜１．０％）を、３回滴下した（５μｌ／眼）。全身適用に関しては、試験用のＣＯＸ−２阻害剤を、ＬＰＳ注射３時間後に皮下注射した。
【０２２１】
ＬＰＳ注射１２時間後に、動物を殺し、それぞれの動物の両眼を使用した。２７ゲージ針を使用して眼の前房を穿刺することにより、水性の体液を集めた。この水性体液サンプル（５μｌ）を、１％パラホルムアルデヒドを含むリン酸塩で緩衝させた食塩水（４９５μｌ）に入れた。フローサイトメトリー系を使用して、水性体液中の細胞数を計数した。それぞれの動物に関して両眼の平均細胞数を、統計学的分析に使用した。
【０２２２】
モルモット・エンドトキシン誘発ブドウ膜炎試験
このモルモット・エンドトキシン誘発ブドウ膜炎試験は、Ｔｓｕｊｉら［Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４６巻、４８６頁（１９９７年）］に本質的に記載のような材料、試薬及び方法で実施する。雄の５〜６週齢の３００〜４５０ｇのハートレイ・モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ　ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ）を、５５％に保持した湿度及び２３℃の室温で、１２時間の明暗サイクル下で飼った。餌と水は随意に利用可能であった。ペントバルビタール麻酔を使用して、モルモットの両眼に３０ゲージ針で房内に（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌｌｙ）、Ｅ．ｃｏｌｉ由来のリポ多糖（ＬＰＳ）（１０μｌ）を注射した。この方法では穿刺を付け加えた。局所適用では、ＬＰＳを注射する１時間前、及び注射３時間後に、試験用のＣＯＸ−２阻害剤（０．０１〜１．０％）を、２回滴下した（１０μｌ／眼）。
【０２２３】
ＬＰＳ注射１２時間後に、動物を失血させて殺し、それぞれの動物の両眼を使用した。２７ゲージ針を使用して眼の前房を穿刺することにより、水性の体液を集めた。この水性体液サンプル（５μｌ）を、１％パラホルムアルデヒドを含むリン酸塩で緩衝させた食塩水（４９５μｌ）に入れた。フローサイトメトリー系を使用して、水性体液中の細胞数を計数した。それぞれの動物に関して両眼の平均細胞数を、統計学的分析に使用した。
【０２２４】
ウサギでの同様のＬＰＳ誘発ブドウ膜炎モデルは、Ｈｏｗｅｓら［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０巻、２８９頁（１９９４年）］に本質的に記載の材料、試薬及び方法で実施することができる。
【０２２５】
外傷誘発ウサギ眼球炎症試験
この外傷誘発ウサギ眼球炎症試験は、Ｇａｍａｃｈｅら［Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．，２４巻、３５７頁（２０００年）］に本質的に記載のような材料、試薬及び方法で実施した。ニュージーランド・アルビノウサギ（２〜２．５ｋｇ）を、試験用ＣＯＸ−２阻害剤（０．０１〜１．０％）またはビヒクルの１回分の局所眼球投与量（５０μｌ／眼）で、両眼処置した。投与後、種々の間隔（１５分〜８時間）で、それぞれの眼を０．５％プロパラカイン１滴（５μＬ）で処置し、５分以内に穿刺により外傷を誘発させた。２７ゲージ針を使用して角膜の穿刺により、水性の体液を集めた。水性体液１００マイクロリットルを、食塩水（２％、ｐＨ７．４）中ＥＤＴＡ１００μｌで希釈し、後のタンパク質及びＰＧＥ２含量の分析用に−７０℃で貯蔵した。最初の穿刺後３０分で、耳の辺縁静脈中に、ナトリウムペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）を過剰投与して、動物を犠牲にした。外傷後の水性体液サンプルを得、上記の如く貯蔵した。
【０２２６】
この水性体液サンプルのタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄら［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２巻、２４８頁（１９７６年）］に本質的に記載の比色法に従って分析した。ラジオ−ＨＰＬＣによりＰＧＥ２形成をモニターするために、水性体液抽出物を、３７℃で１０分間、［１−１４Ｃ］標識化アラキドン酸（１０μＣｉ／ｍｏｌ）１０μＭと一緒にインキュベートした。Ｐｏｗｅｌｌ［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４８巻、５９頁（１９８５年）］に本質的に記載のＨＰＬＣにより、ＰＧＥ２を有機抽出物中で定量した。
【０２２７】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏでのＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の評価
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２のｉｎ−ｖｉｔｒｏ阻害を示す。本発明の化合物のＣＯＸ−２阻害活性を以下の方法により測定する。
【０２２８】
ａ．組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
Ｄ．Ｒ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら［Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ（１９９２年）］の方法と同様の方法で、ヒト若しくはネズミのＣＯＸ−１またはヒト若しくはネズミのＣＯＸ−２のコード領域を含む２．０ｋｂフラグメントを、バキュロウイルス・トランスファ・ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１部位にクローニングして、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に関するバキュロウイルス・トランスファ・ベクターを作った。組換えバキュロウイルスは、リン酸カルシウム法により、一本線化バキュロウイルス・プラスミドＤＮＡ２００ｎｇと一緒に、ＳＦ９昆虫細胞（２×１０ｅ８）にバキュロウイルス・トランスファーベクターＤＮＡ４μｇをトランスフェクトすることにより単離した。Ｍ．Ｄ．Ｓｕｍｍｅｒｓ及びＧ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、Ａ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｖｅｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｉｎｓｅｃｔ　Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｔｅｘａｓ　Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔａｔｉｏｎ　Ｂｕｌｌ．，１５５５頁（１９８７年）を参照されたい。組換えウイルスは、３回プラーク精製して精製し、ウイルスの高力価（１０Ｅ７〜１０Ｅ８　ｐｆｕ／ｍｌ）ストックを製造した。ラージスケール生成に関しては、ＳＦ９昆虫細胞を、感染の多重度０．１となるように、組換えバキュロウイルスストックで１０リットル発酵容器（０．５×１０６ｍｌ）中で感染させた。７２時間後、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを、１％の３−［（３−クロラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／蔗糖（５０ｍＭ：２５％、ｐＨ８．０）中でホモジナイズした。このホモジネートを１０，０００×Ｇで３０分間遠心分離し、ＣＯＸ活性のアッセイにかける前に、得られた上清を−８０℃で貯蔵した。
【０２２９】
ｂ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性のアッセイ
ＥＬＩＺＡを使用して、形成したＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間としてＣＯＸ活性を分析し、放出されたプロスタグランジンを検出した。適当なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、アラキドン酸（１０μＭ）を添加した、エピネフリン、フェノール及びヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）中でインキュベートした。化合物は、アラキドン酸を添加する前に、酵素と一緒に１０〜２０分間、予備インキュベートした。反応混合物４０μｌを１６０μｌＥＬＩＺＡ緩衝液と２５μＭインドメタシンに移すことによって３７℃／室温で１０分後に、アラキドン酸と酵素との間の全ての反応を停止した。形成したＰＧＥ２を、標準ＥＬＩＺＡ法（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）により測定した。
【０２３０】
本明細書中の実施例は、本発明の一般的にまたは具体的に記載した反応体または操作条件を、先の実施例で使用したものと置き換えることによって実施することができる。
【０２３１】
本発明について記載してきたが、本発明は様々に変形できることは明らかである。かかる変形は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するものではなく、当業者にとって自明のそのような全ての変形及び等価物は、本発明の請求の範囲の範囲内に含まれるものである。
【国際公開パンフレット】
2004503601.tif 000036
2004503601.tif 000037
2004503601.tif 000038
2004503601.tif 000039
2004503601.tif 000040
2004503601.tif 000041
2004503601.tif 000042
2004503601.tif 000043
2004503601.tif 000044
2004503601.tif 000045
2004503601.tif 000046
2004503601.tif 000047
2004503601.tif 000048
2004503601.tif 000049
2004503601.tif 000050
2004503601.tif 000051
2004503601.tif 000052
2004503601.tif 000053
2004503601.tif 000054
2004503601.tif 000055
2004503601.tif 000056
2004503601.tif 000057
2004503601.tif 000058
2004503601.tif 000059
2004503601.tif 000060
2004503601.tif 000061
2004503601.tif 000062
2004503601.tif 000063
2004503601.tif 000064
2004503601.tif 000065
2004503601.tif 000066
2004503601.tif 000067
2004503601.tif 000068
2004503601.tif 000069
2004503601.tif 000070
2004503601.tif 000071
2004503601.tif 000072
2004503601.tif 000073
2004503601.tif 000074
2004503601.tif 000075
2004503601.tif 000076
2004503601.tif 000077
2004503601.tif 000078
2004503601.tif 000079
2004503601.tif 000080
2004503601.tif 000081
2004503601.tif 000082
2004503601.tif 000083
2004503601.tif 000084
2004503601.tif 000085
2004503601.tif 000086
2004503601.tif 000087
2004503601.tif 000088
2004503601.tif 000089
2004503601.tif 000090
2004503601.tif 000091
2004503601.tif 000092
2004503601.tif 000093
2004503601.tif 000094
2004503601.tif 000095
2004503601.tif 000096
2004503601.tif 000097
2004503601.tif 000098
2004503601.tif 000099
2004503601.tif 000100
2004503601.tif 000101
2004503601.tif 000102
2004503601.tif 000103
2004503601.tif 000104
2004503601.tif 000105
2004503601.tif 000106
2004503601.tif 000107
2004503601.tif 000108
2004503601.tif 000109
2004503601.tif 000110
2004503601.tif 000111
2004503601.tif 000112
2004503601.tif 000113
2004503601.tif 000114
2004503601.tif 000115
2004503601.tif 000116
2004503601.tif 000117
2004503601.tif 000118
2004503601.tif 000119
2004503601.tif 000120
2004503601.tif 000121
2004503601.tif 000122
2004503601.tif 000123
2004503601.tif 000124
2004503601.tif 000125
2004503601.tif 000126
2004503601.tif 000127
2004503601.tif 000128
2004503601.tif 000129
2004503601.tif 000130
2004503601.tif 000131
2004503601.tif 000132
2004503601.tif 000133
2004503601.tif 000134
2004503601.tif 000135
2004503601.tif 000136
2004503601.tif 000137
2004503601.tif 000138
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503601.tif 000139
【国際調査報告】
2004503601.tif 000140
2004503601.tif 000141
2004503601.tif 000142
2004503601.tif 000143