(57)【要約】本発明は、水部分と有機溶媒部分とからなり酸受容体を含有しない二相溶媒系中における４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの水素化、水部分を有機部分から分離し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を分離された水部分から凍結乾燥または逆浸透により単離することにより、カルバペネム系の抗菌剤である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造するための方法改良である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造する方法であって、
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートおよび二相溶媒系からなる反応混合物の水素化を包含し、該二相溶媒系は有機溶媒部分と水部分とからなり、該二相溶媒系はさらに酸受容体を含有していないとして特徴付けられ、
該水素化は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、４−メチルアニリンおよび二酸化炭素の形成をもたらし、ここで、該４−メチルアニリンは該二相溶媒系の有機溶媒部分に混和可能であり、二酸化炭素および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は該二相溶媒系の水部分に混和可能であり；
該水素化が完結すれば、水部分を該有機溶媒部分から分離し、該分離された水部分から凍結乾燥または逆浸透により（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を単離することを包含する、製造方法。
【請求項２】
前記二相溶媒系が約１：２（ｖ／ｖ）〜約２：１（ｖ／ｖ）の水部分：有機溶媒部分からなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応が約１：１（ｖ／ｖ）の水部分：有機溶媒部分の二相溶媒系中で実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒部分が１−ブタノールである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒部分が１−ペンタノールである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒部分が１−ヘキサノールである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒部分が酢酸エチルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒部分が酢酸イソプロピルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
反応混合物が４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートを酢酸エチルに溶解し、約１：１の酢酸エチル：水からなる二相溶媒系を形成するのに十分な水を加えることにより製造される、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造するための請求項１記載の方法。
【請求項１０】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造する方法であって、
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートを酢酸エチルに溶解すること；
約１：１の酢酸エチル：水からなる二相溶媒系を形成する十分な水を加えること；
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートおよび約１：１の酢酸エチル：水の二相溶媒系からなる反応混合物の水素化を包含し、該二相溶媒系はさらに酸受容体を含有していないとして特徴付けられ、
該水素化は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、４−メチルアニリンおよび二酸化炭素の形成をもたらし、ここで、該４−メチルアニリンは該二相溶媒系の酢酸エチル有機溶媒部分に混和可能であり、二酸化炭素および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は該二相溶媒系の水部分に混和可能であり；
該水素化が完結すれば、水部分を該有機溶媒部分から分離し、該分離された水部分から凍結乾燥または逆浸透により（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を単離することを包含する、製造方法。
【請求項１１】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸が分離された水部分の凍結乾燥により単離される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸が分離された水部分の逆浸透により単離される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
水素化が、パラジウム／炭素、水酸化パラジウムおよび酸化白金からなる群から選択される触媒の存在下で実施される請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
水素化が、約２０℃〜約３０℃の温度、約５０〜約６０ｐｓｉの水素圧で実施される請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、抗菌剤として有用なカルバペネム類の化合物の１種である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の改良された製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
一般に、カルバペネム化合物は、特にそれらの熱および精製法に対する感受性が低い収率をもたらし、さらにクロマトグラフィーによる単離を必要とするので、製造するのが非常に困難であることが当該分野でよく知られている。カルバペネム類を製造する合成法は、保護基の使用を必要とする。これらの保護基は、除去されるときに、カルバペネム生成物だけでなく、付加的に望まれない不純物を生成する。保護基の除去により生成された付加的な不純物の除去は、不安定なカルバペネムを分離し精製するためにクロマトグラフィーの使用を必要とすることが多い。典型的には、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＺ）などの保護基が、例えば、Ａｍａｒ Ｓ． Ｐｒａｓｈａｄ， Ｎａｎｃｙ Ｖｌａｈｏｓ， Ｐａｕｌ Ｆａｂｉｏ ａｎｄ Ｇｒｅｇｇ Ｂ． Ｆｒｅｉｇｅｌｓｏｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３９， （１９９８）， ７０３５−７０３８およびＬ．Ｄ． Ｃａｍａ ａｎｄ Ｂ．Ｇ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １００， ８００６ （１９７８）に示されているように、カルバペネム化合物の製造に用いられてきた。しかし、保護基（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）の除去後、カルバペネム生成物（収率が低いことが多い）を不純物から分離し単離するには、クロマトグラフィーが必要である。カルバペネム類の製造は、典型的には、緩衝液の存在下における単一エステル保護基（ＰＮＢ）の除去により進められるが、望まれない不純物からのカルバペネムの分離および単離は困難であり、２個またはそれ以上の保護基、すなわち（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）を同時に除去するときには、ますますより困難である。
【０００３】
日本国公開特許出願の特願平７［１９９５］−７０１３７は、パラジウム／炭素の存在下における水素化による、式：
【０００４】
【化１】
2004504322.tif 000002
【０００５】
で示される２−（一または二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオカルバペネムから単一（ＰＮＢ）エステル保護基の除去を教示している。水素化による（ＰＮＢ）基の除去は、酢酸水溶液緩衝液中、ｐＨ５．５で、または、モルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液溶液中、ｐＨ５．５で、または、リン酸緩衝液中、ｐＨ５．５で、または、溶媒混合物（例えば、テトラヒドロン−水、テトラヒドロン−水−エタノール、ジオキサン−水、ジオキサン−水−エタノールおよびブタノール−水などが挙げられる）中におけるリン酸二カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム中で実施して、２−（一または二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオカルバペネムを得る。この出願は、（ＰＮＢ）保護基から生じる有機副生物（例えば、４−メチルアニリンなどが挙げられる）ならびに塩または緩衝塩からの２−（一または二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオカルバペネムのイオン交換およびクロマトグラフィーによる分離を教示している。
【０００６】
緩衝液の存在下で（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）保護基を同時に除去し、精製にクロマトグラフィーを必要とする一例は、米国特許第５，６０２，１１８号に示されている。この米国特許は、４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの水素との反応により、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を合成する方法を教示している。この反応は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル−緩衝液、テトラヒドロフラン−リン酸水素二カリウム水溶液などおよびまたジオキサン−水−重炭酸ナトリウム、ジオキサン−水−緩衝液、酢酸エチル−水−重炭酸ナトリウムなどの溶媒混合物中、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどの存在下で進行して、（ＰＮＢ）および／または（ＰＮＺ）保護基を除去する。（ＰＮＢ）および／または（ＰＮＺ）基の除去は、ｐＨを酸受容体（例えば、緩衝液、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどが挙げられる）により調節した場合に進行する。特に、（ＰＮＺ）保護基の除去から形成された二酸化炭素は、反応混合物中に用いられる緩衝液および重炭酸ナトリウムもしくはカリウムにより中和される。（ＰＮＺ）および（ＰＮＢ）保護基の同時除去の間にｐＨは維持されるか、あるいは除去後に調節される。米国特許第５，６０２，１１８号によれば、カルバペネム類は、クロマトグラフィーにより、（ＰＮＢ）および／または（ＰＮＺ）保護基から生じる有機副生物（例えば、４−メチルアニリンなどが挙げられる）ならびに緩衝塩から単離される。
【０００７】
（発明の開示）
本発明で説明するように、カルバペネムである（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は、有機溶媒部分と水部分とを有する二相溶媒混合物中、ｐＨ調節のための酸受容体を用いることなく、（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）保護基を脱保護化することにより、４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートから有利に製造される。理論に束縛されることはないが、（ＰＮＺ）および（ＰＮＢ）保護基の同時除去は、二酸化炭素を形成する同時脱カルボキシル化を与える。驚くべきことに、本発明は、二相溶媒混合物中、ｐＨ調節のための酸受容体を用いることなく、（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）保護基の脱保護化を可能にする方法を提供する。この方法は、有利なことに、（ＰＮＺ）および（ＰＮＢ）保護基の同時除去の間または後に特定のｐＨまたはｐＨ調節を必要としない。（ＰＮＺ）基の脱保護化で形成された二酸化炭素は、脱保護されたカルバペネムである（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸と同様に、二相溶媒系の水部分に混和可能であり、さらにｐＨを調節を行うことなく、脱保護されたカルバペネムは、分離された水部分から単離される。さらに、（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）基の脱保護で形成された４−メチルアニリンは、有機溶媒部分に混和可能であり、分離された水部分からの、脱保護されたカルバペネムである（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の単離を妨害しない。本発明の方法の顕著な利点は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸がクロマトグラフィーを用いることなく分離された水部分から単離することができることである。
【０００８】
本発明は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造する方法であって、
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートおよび二相溶媒系からなる反応混合物の水素化を包含し、該二相溶媒系は有機溶媒部分と水部分とからなり、該二相溶媒系はさらに酸受容体を含有していないとして特徴付けられ、
該水素化は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、４−メチルアニリンおよび二酸化炭素の形成をもたらし、ここで、該４−メチルアニリンは該二相溶媒系の有機溶媒部分に混和可能であり、二酸化炭素および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は該二相溶媒系の水部分に混和可能であり；
該水素化が完結すれば、該水部分を該有機溶媒部分から分離し、該分離された水部分から凍結乾燥または逆浸透により（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を単離することを包含する、製造方法を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい具体例は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を製造する方法であって、
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートを酢酸エチルに溶解すること；
約１：１の酢酸エチル：水からなる二相溶媒系を形成する十分な水を加えること；
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートおよび約１：１の酢酸エチル：水の二相溶媒系からなる反応混合物の水素化を包含し、該二相溶媒系はさらに酸受容体を含有していないとして特徴付けられ、
該水素化は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、４−メチルアニリンおよび二酸化炭素の形成をもたらし、ここで、該４−メチルアニリンは該二相溶媒系の酢酸エチル部分に混和可能であり、二酸化炭素および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸は該二相溶媒系の水部分に混和可能であり；
該水素化が完結すれば、該水部分を該有機溶媒部分から分離し、該分離された水部分から凍結乾燥または逆浸透により（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を単離することを包含する、製造方法を提供する。
【００１０】
（発明を実施するための形態）
以下のスキームＩは、本発明の改良された方法を示す。ここで、有機溶媒および水からなる二相溶媒系における触媒および水素の存在下での４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート１の水素化は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２、４−メチルアニリン３および二酸化炭素を与える。
【００１１】
【化２】
2004504322.tif 000003
【００１２】
二相溶媒系の有機部分は、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される。二相系における有機溶媒部分に対する水部分の割合は、約１：２（ｖ／ｖ）〜２：１（ｖ／ｖ）である。好ましいのは、有機溶媒部分に対する水部分の約１：１（ｖ／ｖ）の割合である。本発明の特に好ましい具体例は、約１：１（ｖ／ｖ）の水部分：酢酸エチル部分または約１：１（ｖ／ｖ）の水部分：ブタノール部分を利用する。本発明の好ましい具体例は、４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート１を酢酸エチルに溶解し、約１：１（ｖ／ｖ）の水：酢酸エチルからなる二相混合物を得るのに十分な水を加えることを利用する。
【００１３】
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート１を触媒の存在下、酸受容体を加えることなく、水と有機溶媒とからなる二相溶媒系に加える。適当な触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどが挙げられる。反応混合物は、水素圧下、パール（Ｐａｒｒ）水素化装置中で、反応の進行を分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターすることにより、また、水素の取り込みの停止により示されるように、反応が完結するまで振盪することにより水素化される。適当には、反応は、２０〜３０℃で、約４時間〜約２４時間の好ましい期間にわたり、約５０〜６０ポンド／インチ２（ｐｓｉ）の水素圧で維持される。水部分および有機溶媒部分が分離され、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２が水部分から凍結乾燥または逆浸透により単離される。
【００１４】
本発明は、４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート１の、水素の存在下における、（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）基の同時還元的除去から形成された二酸化炭素を中和するために緩衝水溶液または重炭酸ナトリウムもしくはカリウムを使用しない。（ＰＮＢ）および（ＰＮＺ）保護基の還元的除去から生じる副生を除去するのに、緩衝水溶液または重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの非存在下におけるカルバペネム生成物である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２のクロマトグラフィー精製は必要ではない。改良された方法は、特に不純物である４−メチルアニリン３を除去し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２を常に白色の固形物として与える。本発明の顕著な利点は、反応で形成された４−メチルアニリン３は有機溶媒部分に溶解し、生成物である（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２、ならびに（ＰＮＺ）基の脱保護化から形成された二酸化炭素は、二相溶媒混合物の水部分に溶解する。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２は、分離された水部分から単離することができ、かくして従来のクロマトグラフィー手段による精製を不必要にする。
【００１５】
水素化は当該分野でよく知られており、通常、溶媒中、金属触媒の存在下、水素圧下の容器中で実施される。
【００１６】
カルバペネム生成物から水を除去するための当該分野で公知の方法はいくつか存在する（例えば、エバポレーション、凍結乾燥および逆浸透などが挙げられる）が、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２から水を除去する好ましい方法は凍結乾燥である。当業者に知られているように、凍結乾燥は、生成物を凍結させた後、真空を適用することにより生成物から水を昇華させる乾燥の方法である。凍結乾燥またはフリーズドライの詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第８４章、第１５６５−１５６７頁、第１８版、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９０年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。より好ましいのは、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２を分解することによる不純物を増加させることなく水を急速に除去する逆浸透である。逆浸透の顕著な利点は、熱を加えることにより分解を増大させることなくカルバペネム抗生物質から水を濃縮することである。当業者に知られているように、逆浸透は、水が膜を通過するようにし、かつ所望のカルバペネムは単離のために保持する半透膜を採用する。逆浸透を用いれば、水中における（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２の溶液は、圧力により逆浸透半透膜を通過したとき、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２を水から単離する。クロマトグラフィーによる（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２のさらなる精製は必要ない。上記の改良の使用は、７８％〜８３％またはそれ以上の全収率での（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］���４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸２の製造を可能にする。
【００１７】
以下の実施例は、本発明を例示するために与えられる。以下の実施例の反応は、以下の条件を用いた分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターされる。
カラム：ＹＭＣ−パックＯＤＳ−ＡＭ、Ｓ−３ミクロン、１５０×４．６ｍｍ
移動相：勾配Ａ＝水；Ｂ＝アセトニトリル
時間　　　　％Ａ　　　　％Ｂ
０　　　　９８　　　　　２
５　　　　９８　　　　　２
２５　　　　７５　　　　２５
３０　　　　　０　　　１００
流量：１．０ｍｌ／分
温度：４０℃
検出：ＤＡＤ ２２０〜３００ｎｍ
注入溶媒：アセトニトリル／水；１０μＬ注入；ＨＰ１０９０
【００１８】
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
１２０ｍｌの酢酸エチル中における５．０６４ｇの４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの混合物に、５ｍｌの水を加え（約４％水：酢酸エチルからなる二相溶媒系）、約５分間放置した後、清澄な二相溶媒系を得る。さらに５５ｍｌの水を加えた後、２．５ｇの１０％パラジウム／炭素を加える。次いで、反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置中、５４ｐｓｉで２０時間水素化する。この混合物を分液漏斗に移し、１００ｍｌの水を加える。水層を分離し、酢酸エチル層を２０ｍｌの水で洗浄する。合わせた水層を珪藻土のパッドに通して濾過し、このパッドをさらに３０ｍｌの水で洗浄する。合わせた水層を２００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥させて、２．３ｇ（７８％）の所望生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、分析的ＨＰＬＣにより面積百分率９８．９％で純粋。
【００１９】
実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
５０ｍｌの１−ペンタノール中における１．０ｇの４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの混合物に、５０ｍｌの水を加えた後、０．５ｇの１０％パラジウム／炭素を加える。次いで、反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置中、５４ｐｓｉで２０時間水素化する。この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、このパッドをさらに４０ｍｌの水で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離する。１−ペンタノール層をさらに１０ｍｌの水で洗浄する。合わせた水層を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥させて、０．４７ｇ（８１％）の所望生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、分析的ＨＰＬＣにより面積百分率９８％で純粋。
【００２０】
実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
３０ｍｌの１−ヘキサノール中における０．３０２ｇの４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの混合物に、３０ｍｌの水を加えた後、０．１５ｇの１０％パラジウム／炭素を加える。次いで、反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置中、５４ｐｓｉで２３時間水素化する。この混合物に３０ｍｌの水を加え、この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過する。このパッドをさらに２０ｍｌの水で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、水層を分離し、１−ヘキサノール層を１０ｍｌの水で洗浄する。合わせた水層を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥させて、０．１４４ｇ（８２％）の所望生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、分析的ＨＰＬＣにより面積百分率９９．５％で純粋。
【００２１】
実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］メチル］テトラヒドロ−３−フラニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２００ｇ）、５０％湿潤１０％パラジウム／炭素（０．２５６ｇ）、１−ブタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置中、５６ｐｓｉで８時間水素化する。次いで、触媒を珪藻土に通す濾過により除去し、２×６ｍｌの水で洗浄する。１−ブタノール層を６ｍｌの水で１回抽出する。合わせた水溶液（約３８ｍｌ）を２×１０ｍｌの酢酸イソプロピルで２回抽出し、減圧下、２８℃以下で約２０ｍｌに濃縮し、凍結乾燥させて、９７．１ｍｇ（８３．０％）の所望生成物をわずかに黄褐色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；旋光度［α］Ｄ２５＋４２±１°；分析的ＨＰＬＣにより純粋（１００％）。
【国際公開パンフレット】
2004504322.tif 000004
2004504322.tif 000005
2004504322.tif 000006
2004504322.tif 000007
2004504322.tif 000008
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2004504322.tif 000021
【国際調査報告】
2004504322.tif 000022
2004504322.tif 000023