(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2004509111.tif 000019（式中、置換基は明細書で示された意味と同じである）で示されるＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、その製造方法、それらの化合物を含有する医薬、およびヒトを含む温血動物の治療処置用医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004509111.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、それぞれの場合においてアミノ基は遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基の一つは、式ＩＩ
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０　　　　（ＩＩ）
（式中、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは酸素または基ＮＨであり、
ｎは０または１であり、そして
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、そして
ｃ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
ただし、Ｒ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではなく、残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである］
で示される、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３が、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基の一つが、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、そして
ｃ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
ただし、Ｒ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではなく、残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３が、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ５またはＲ７が、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９が水素であり、
Ｘがオキソであり、
ｎが０であり、
Ｒ１０が、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル低級アルキルにより置換されており、
ｄ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
そして残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ１が、環炭素原子で結合したピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、およびジ低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ピロリジニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルにより置換されているか、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキルまたは２〜５個の低級アルキル基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、環炭素原子で結合したピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）モノ−またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ピロリジニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルおよびモルホリニル低級アルキルから成る群から選択された非置換または低級アルキル置換基に（ラジカル）より置換されているか、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキルにより置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩。
【請求項８】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド、
４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドメタンスルホネート
から成る群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩類。
【請求項９】
３−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド、
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド、
４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド、
から成る群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩類。
【請求項１０】
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドおよびＮ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩類。
【請求項１１】
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩類。
【請求項１２】
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドメタンスルホネートである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ヒトまたは動物体の治療的処置方法で使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、または請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩の治療有効量、または請求項１２記載の化合物の治療有効量を、医薬用担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトを含む温血動物における増殖性疾患の治療を目的とし、疾患に対して有効な用量で請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、または請求項１２記載の化合物を、医薬用担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
増殖性疾患治療用医薬組成物の製造を目的とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用、または請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１７】
増殖性疾患の治療を目的とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用、または請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ヒトを含む温血動物の治療方法であって、増殖性疾患に罹患した上記温血動物に、上記疾患に対して有効な用量で請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、または請求項１２記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の塩の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩＩ）
【化２】
2004509111.tif 000015
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々他の互いに独立して低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、式（ＩＩＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与する基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物またはかかる化合物の塩を、式（ＩＶ）
【化３】
2004509111.tif 000016
（式中、置換基は前記の意味であり、式（ＩＶ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するグアニジノ基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物、またはかかる化合物の塩と反応させ、存在する保護基があればそれらを除去するか、または
ｉｉ）式（Ｖ）
【化４】
2004509111.tif 000017
［式中、基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１個は、式−Ｎ（Ｒ９）−Ｈ（式中、Ｒ９は前記の意味である）で示される基であり、残りの基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々互いに独立して水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであって、残りの置換基は前記の意味であり、式（Ｖ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するアミノ基以外、必要ならば保護形態である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）
ＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０　　　　（ＶＩ）
（式中、置換基および記号は前記の意味であり、式（ＶＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物、または式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体と反応させ、そして存在する保護基があればそれらを除去するか、または
ｉｉｉ）式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は窒素原子が酸素により置換されたピリジルであり、他の置換基および記号は前記の意味である）で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１はピリジルである）で示される化合物を、適切な酸化剤によりＮ−オキシド化合物に変換するか、または
ｉｖ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ１０は、
ａ）それ自体モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ−、ベンゾイルアミノ−、ピロリジニル−、ピペリジル−、ピペラジニル−およびモルホリニル−低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものであり、ただしピペラジニル置換低級アルキルから選択された置換基は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルとは異なるものとし、そして
ｃ）所望により、さらに、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい、
フェニルである］で示される化合物を製造するため、式（ＶＩＩ）
【化５】
2004509111.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のうちの１個は、式（ＶＩＩＩ）
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ２３　　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２３は、所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいハロゲン−低級アルキル−フェニルであり、ｎ、Ｒ９、ＸおよびＹは前記の意味である）で示される基であり、残りの基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々互いに独立して水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであり、式（ＶＩＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与する基以外、必要ならば保護形態である］
で示される化合物を、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミンおよび低級アルカノイルアミンから選択された反応体と、またはベンジルアミン、ベンゾイルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから成る群から選択された非置換または置換反応体と反応させ、ただしこれらの置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され、そしてＲ２３が非置換ハロゲン−メチル−フェニルである場合、反応体は４−メチル−ピペラジンではなく、反応体に存在する官能基は反応に関与する基以外、必要ならば保護形態であるものとし、そして存在する保護基があればそれらを除去し、
そして所望により、工程ｉ）〜ｉｖ）のいずれか一つにより入手可能な式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するか、または式（Ｉ）の化合物の入手可能な塩を遊離化合物に変換してもよい
工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、その製造方法、それらの化合物を含む医薬、およびヒトを含む温血動物の治療処置用医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化６】
2004509111.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、それぞれの場合においてアミノ基は遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基の一つは、式ＩＩ
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０　　　　（ＩＩ）
（式中、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは酸素または基ＮＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、そして
ｃ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
ただし、Ｒ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではなく、残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである］
で示される、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩に関するものである。
【０００３】
１−メチル−１Ｈ−ピロリルＲ１は、好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルである。
【０００４】
アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニルＲ１（ただしそれぞれの場合において、アミノ基は遊離、アルキル化またはアシル化されている）は、所望の位置（オルト、メタまたはパラ）がフェニル置換されており、アルキル化アミノ基は、好ましくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノであり、アミノ低級アルキルの低級アルキル部分は、好ましくは線状Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば特にメチルまたはエチルである。
【０００５】
５員環の炭素原子で結合した１Ｈ−インドリルＲ１は、１Ｈ−インドール−２−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０００６】
環炭素原子で結合した非置換または低級アルキル−置換ピリジルＲ１は、低級アルキル置換または好ましくは非置換２−、４−または好ましくは３−ピリジル、例えば３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジルまたは４−メチル−３−ピリジルである。窒素原子が酸素により置換されたピリジルは、ピリジンＮ−オキシドから誘導された基、すなわちＮ−オキシド−ピリジルである。
【０００７】
Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであるとき、基Ｃ＝Ｘは、上記順序で、それぞれ基Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルである。Ｘは、好ましくはオキソである。
【０００８】
ｎは、好ましくは０であり、すなわち基Ｙは存在しない。
Ｙは、存在する場合、好ましくは基ＮＨである。
【０００９】
本明細書の範囲内における「低級」の語は、７個およびそれ以下、好ましくは４個およびそれ以下の炭素原子を有する基をいう。
【００１０】
低級アルキルＲ２、Ｒ３およびＲ９は、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１１】
上述のリストａ）またはｂ）から選択された基は、好ましくはフェニル環の３または４位でフェニルＲ１０に結合している。
【００１２】
非置換または置換ピロリジニル−、ピペリジル−、ピペラジニル−またはモルホリニル−低級アルキルにより置換されたフェニルＲ１０は、好ましくはそれぞれ非置換または置換１−ピロリジニル−、１−ピペリジル−、ピペラジン−１−イル−またはモルホリン−４−イル−低級アルキルにより置換されたフェニルＲ１０である。
【００１３】
非置換または置換ピロリジニル−、ピペリジル−、ピペラジニル−またはモルホリニル−低級アルキルにより置換されたフェニルＲ１０は、好ましくはそれぞれ非置換または置換ピロリジニル−、ピペリジル−、ピペラジニル−またはモルホリニル−メチルにより置換されたフェニルＲ１０である。
【００１４】
エーテル化ヒドロキシは、好ましくはアルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは有機カルボン酸、例えば低級アルカン酸、または無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば低級アルカノイルオキシまたは特にハロゲン、例えばヨウ素、臭素または特にフッ素または塩素によりエステル化されたヒドロキシである。
【００１５】
アルキル化アミノは、例えば、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、またはジ低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノである。アシル化アミノは、例えば、低級アルカノイルアミノまたはベンゾイルアミノである。
【００１６】
エステル化カルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物における塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば遊離アミノ基、ピラジニルラジカルまたはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または適切な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸または蓚酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸または桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸による酸付加塩を形成し得る。幾つかの塩基性基が存在するとき、モノまたはポリ酸付加塩が形成され得る。
【００１８】
ラジカルＲ１０に酸性基、例えば遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、アンモニアまたは適切な有機アミン類、例えば第３級モノアミン類、例えばトリエチルアミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンによる金属またはアンモニウム塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、またはアンモニウム塩類を形成し得る。
【００１９】
酸性および塩基性基を両方とも有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩類を形成し得る。
【００２０】
単離または精製を目的とする場合、および中間体として更に使用される化合物の場合、医薬上許容され得ない塩類を使用することも可能である。しかしながら、医薬上許容される非毒性塩類のみ、治療目的に使用されるため、それらの塩類の方が好ましい。
【００２１】
新規化合物の遊離形態および中間体として使用され得る塩類も含むそれらの塩形態間の関係が密接であるため、例えば新規化合物の精製またはその同定をする場合、以前および以後とも遊離化合物をいう場合は、適切で好都合な場合、対応する塩類を包含するものとして理解すべきである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、貴重な薬理学的特性を有するため、例えば抗腫瘍剤として、アテローム性動脈硬化症治療剤として、再狭窄処置剤として、移植誘発性疾患、例えば閉塞性細気管支炎の阻止、および／またはある種の細菌、例えばポルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）による温血動物細胞の侵入阻止に使用され得る。
【００２３】
タンパク質のリン酸化は、かなり以前から細胞の分化および分裂における必須段階として知られている。リン酸化は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼへ細別されたプロテインキナーゼにより触媒される。チロシンキナーゼには、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）レセプターチロシンキナーゼが含まれる。
【００２４】
ＰＤＧＦは非常にありふれた増殖因子であり、例えば発癌および血管の平滑筋細胞の病気、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症で見られるように、正常な増殖および病的な細胞増殖の両方において重要な役割を演じる。
【００２５】
Ｅ．Ａｎｄｒｅｊａｕｓｋａｓ−ＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒおよびＵ．Ｒｅｇｅｎａｓｓによる、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２、５３５３−５３５８（１９９２）の記載によると、インビボでのＰＤＧＦ刺激レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害は、Ａ４３１細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体で測定される。式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＧＦ依存的無細胞性レセプターリン酸化を阻害する。ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害は、マイクロタイターＥＬＩＳＡ検定法で測定される（Ｔｒｉｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、１０１５−２７（１９９４）参照）。式（Ｉ）の化合物は、１ｎＭおよび１μＭ間、特に３ｎＭおよび３００ｎＭ間のＩＣ５０（対照と比べて活性が５０％阻害される濃度）でＰＤＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する。
【００２６】
ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害することから、式（Ｉ）の化合物はまた、腫瘍疾患、例えば神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、並びに結腸、胸部および卵巣腫瘍の処置に適切であるとされる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、いわゆる幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはｓｔｅｅｌ因子としても知られている）を伴う細胞プロセス、例えばＳＣＦレセプター（ｋｉｔ）自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ）のＳＣＦ−刺激活性化を阻害する。
【００２８】
すなわち、式（Ｉ）の化合物はまた、ＳＣＦレセプター（およびｃ−ｋｉｔ、プロト−オンコジーン）の自己リン酸化も阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、増殖についてＳＣＦに依存するヒト前巨核細胞性白血病セルラインである。それらは、アメリカ合衆国、オレゴン・ヘルス・サイエンシーズ・ユニバーシティー、グロヴァー・バグビーから入手される。１０ＦＢＳおよび２．５ｎｇ／ｍｌのＧＣ−ＣＭＦを補ったＲＰＭＩ１６４９培地で細胞を培養する。ＧＭ−ＳＣＦおよびＳＣＦは市販されている。血清欠乏ＭＯ７ｅ細胞を調製し、３７℃で９０分間試験物質とインキュベーションした後、３７℃で１０分間組換えＳＣＦにより刺激する。同一量の細胞リゼイトを、抗ホスホチロシン抗体（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９２、２５５８−６２（１９９５））を用いるウエスタンブロットにより分析する。アマーシャム（アマーシャム、イギリス国）からのＥＣＬウエスタンブロッティングシステム手段により、免疫装飾タンパク質（ｉｍｍｕｎｏｄｅｃｏｒａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）を検出する。式（Ｉ）の化合物は、マイクロモル範囲でＳＣＦレセプターの自己リン酸化を阻害する。
【００２９】
報告された特性に基き、式（Ｉ）の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害性物質としてだけでなく、非悪性増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、塞栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置剤として、および幹細胞を保護することにより、例えば化学療法剤、例えば５−フルオロウラシルの血液毒作用を打ち消すため、および喘息で使用され得る。それは、特にＰＤＧＦレセプターキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用され得る。
【００３０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、他の化学療法剤による癌治療における多剤耐性の発現を阻止するかまたは他の化学療法剤に対する既存の耐性を廃する。また前記効果とは関係無く、式（Ｉ）の化合物は、他の抗腫瘍剤と組合わせると有利に使用され得る。
【００３１】
また、ａｂｌキナーゼ、特にｖ−ａｂｌキナーゼは、式（Ｉ）の化合物により阻害される。ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼの阻害は、Ｎ．Ｌｙｄｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５、１６１−１７３（１９９０）およびＪ．Ｆ．Ｇｅｉｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２、４４９２−８（１９９２）の方法により測定される。それらの方法において、［Ｖａｌ５］−アンギオテンシンＩＩおよび［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰは、基質として使用される。
【００３２】
類推によって、式（Ｉ）の化合物はまた、ＢＣＲ−ａｂｌキナーゼを阻害するため（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２、５６１−５６６（１９９６）参照）、ＢＣＲ−ａｂｌ陽性癌および腫瘍疾患、例えば白血病（特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、特に作用のアポトーシス機構が見出される場合）の処置に適切であり、また白血病幹細胞のサブグループに対する効果および上記細胞除去（例えば、骨髄除去）後におけるこれらの細胞のインビトロ精製およびそこから癌細胞が一掃された時点での細胞の再移植（例えば、精製骨髄細胞の再移植）についての可能性を示す。
【００３３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、移植、例えば同種異系移植の結果として生じる疾患、特に組織拒絶、例えば特に閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種異系肺移植の慢性拒絶の処置に有用な効果を示す。ＯＢを伴わない患者とは対照的に、ＯＢを患う患者は、気管支肺胞洗浄液において高いＰＤＧＦ濃度を示すことが多い。式（Ｉ）の化合物を、例えば５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の用量で気管同種異系移植ラットに投与した場合、可能な上皮病変および気道閉塞の形態計測的分析、および免疫組織化学的作用経路に関する研究のために１０および３０日後１群あたり１０移植体の除去後、式（Ｉ）の化合物は、上皮壊死または炎症性細胞による浸潤に対してはあまり効果を有しないが、対照と比べてルーメンの線維増殖および閉塞を著しく低減化させることが示され得る。例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはその免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６または同等の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノレートモフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制抗体、特に白血球レセプターについてのモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇと組合わせて使用した場合、他の免疫調節性または抗炎症性物質との相乗作用が可能である。例えば、ＣｓＡ（１ｍｇ／ｋｇ皮下）を式（Ｉ）の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）と組合わせると、相乗作用が観察され得る。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はまた、血管平滑筋細胞移動および増殖に伴う疾患（ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦレセプターもまた、ある一定の役割を果たすことが多い）、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症においても有効である。インビトロおよびインビボでの血管平滑筋細胞の増殖または移動についてのこれらの効果およびその結果は、式（Ｉ）の化合物の投与により、またインビボでの機械的傷害後の脈管内膜の肥厚に対するその効果を調べることにより立証され得る。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、インビトロ試験において０．１ＮのＨＣｌまたはＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で使用される。ストック溶液をさらに細胞培養培地で希釈し、実験用に１０〜０．１μＭの濃度で使用する。インビボ投与の場合、式（Ｉ）の化合物を例えば２００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯに溶かし、次いで０．９％食塩溶液中１％のトウィーンにより１：２０に希釈する。音波処理後、澄明な溶液が得られる。投与の前日毎にストック溶液を新たに調製する。（式（Ｉ）の化合物を単に経口投与用には脱イオン水または非経口投与用には０．９％塩類溶液に溶解する場合もあり得る）。手術の２４時間前に投与を実施する。式（Ｉ）の化合物を、全観察期間中一日当たり５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の１回用量でラットに投与する。対照ラットには、式（Ｉ）の化合物が存在しない同処方物を与える。経口投与も可能である。
【００３６】
Ｔｈｙｂｅｒｇらにより報告された方法（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２５、１５６−６７（１９８３）参照）の修正法を用いて、平滑筋大動脈細胞の一次培養物を、９〜１１日令のＤＡ（ＡＧ−Ｂ４、ＲＴ１ａ）ラット大動脈から単離する。縦に切除する方法により大動脈を切開し、内皮を注意深く除去する。動脈血管外膜および中膜を分離し、中膜を、３７℃で３０分間リン酸緩衝生理食塩水中０．１％のコラゲナーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼにより消化する。細胞を遠心分離にかけ、培養培地に懸濁し、次いでプラスチックバイアルで増殖させる。一次細胞を２〜６継代後、実験用に使用する。継代培養物を、１０％胎児牛血清、２ｍｍｏｌ／ｍｌのグルタミン、１００ｍｍｏｌ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンを補ったＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）中で維持する。同定目的のため、細胞をガラススライドカバー上で成長させ、平滑筋細胞から得た抗−α−アクチン抗体を用いて免疫組織化学的に染色する（下記参照）。
【００３７】
上部および下部区画が８μｍ孔サイズのポリカーボネート膜により分離されたトランスウェル細胞培養インサート（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ）を用いて、平滑筋細胞の移動をインビトロで定量する。細胞（１００万細胞／ｍｌの濃度で１００μｌ）を上部区画で暴露する。２時間後、６０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＢＢまたはＰＤＧＦ−ＡＡ（アップステート・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド、レークプラシッド、ニューヨーク）を、０．５％胎児牛血清および０．１％牛血清アルブミンを補った下部区画に加え、式（Ｉ）の試験化合物を、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭの濃度で加える。フィブロネクチン依存的移動を測定するため、トランスウェルチャンバーを、４℃で２４時間１０μｇ／ｍｌの濃度のフィブロネクチンにより覆う（ヒト細胞フィブロネクチン、アップステート・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド）。２４時間の移動後、フィルターを除去し、メタノール中に固定し、マイヤーのヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。倍率４００倍の光学顕微鏡の助けを借りてフィルター上の特定の部分的視野を計数することにより、フィルター膜の下側における移動細胞を測定する。対照の場合に対する細胞のパーセンテージによって移動阻害を定量する。毒性作用の可能性を排除するため、１０％胎児牛血清を補ったＤＭＥＭ中における３Ｈ−チミジンの組込みにより細胞の生存能を試験する。ＰＤＧＦ−ＡＡおよび特にＰＤＧＦ−ＢＢにより誘導された移動阻害が、式（Ｉ）の化合物により観察される。
【００３８】
実験動物：雄ウィスターラット（フィンランド国、ユニバーシティー・オブ・ヘルシンキのラボラトリー・アニマル・センターから購入）の大動脈および頚動脈を露出させる。２４０ｍｇ／ｋｇ抱水クロラール（腹腔内）によりラットに麻酔をかけ、手術時および手術後の疼痛を軽減するため、ブプレノルフィン（テムジェシック、レキット・アンド・コールマン、フル、イギリス国）を投与する。ＮＩＨの“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ”および“Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ”（ＮＩＨパブリケーション、８６−２３、１９８５年改訂）にしたがって全動物に人的配慮を施す。体重２００〜３００ｇのラットを露出処理に使用する。２Ｆ塞栓切除カテーテル（バクスター・ヘルスケア・コーポレーション、サンタアナ、カリフォルニア、２７）の管内通路を通して左総頚動脈を内皮から露出させる。内皮を除去するため、カテーテルを０．２ｍｌの空気により膨張させたルーメンに３回突き通す。カテーテル除去後、外部頚動脈を結紮し、傷口を閉じる。露出の４日後中頚動脈の断面について、組織変化を評価する。２Ｆフォガーティ動脈塞栓切除カテーテルを用いて、胸部大動脈を内皮から露出させる。カテーテルを、左腸骨動脈を介して胸部大動脈中に挿入し、０．２ｍｌの空気で膨張させ、ルーメンに５回突き通すことにより、内皮を除去する。次いで、腸骨動脈を結紮する。組織変化を評価するため３回（３、７および１４日）を選択する。
【００３９】
増殖している細胞を定量するため、３種の異なる手順を用いて、ラット頚動脈露出後ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）により細胞を標識する。このモデルでは、中膜細胞増殖は露出の２４時間後に始まり、脈管内膜の細胞は７２〜９６時間後に初めて現れる。脈管内膜に細胞が現れる前に平滑筋細胞の増殖を定量するため、０．１ｍｌのＢｒｄＵ−標識試薬（ＺＹＭＥＤ、サンフランシスコ、カリフォルニア）を、露出０〜７２時間後の術後期間中静脈内投与する（全部で０．１ｍｌ、６回）。初回移動波中における増殖を定量するため、手術の７２〜９６時間後の期間にわたって８時間間隔でラットに３×０．１ｍｌのＢｒｄＵ−標識試薬を与えた。初回移動波の最後における増殖を定量するため、第３群のラットに０．３ｍｌのＢｒｄＵのパルス用量を屠殺３時間前に与える。
【００４０】
組織試料を、パラフィンに埋封するため４時間３％パラホルムアルデヒド溶液に固定する。マイヤーのヘマトキシリン−エオシンで染色したパラフィン断片から形態学的変化を評価する。異なる脈管断片の細胞数を、４００倍の倍率で計算する。培養中の細胞および露出創傷後４日以内に新生脈管内膜に現れている細胞を同定するため、平滑筋細胞から得た抗−α−アクチン抗体（バイオ−メイカー、レホヴォット、イスラエル国）を用いてアセトン固定試料の免疫組織化学的染色を実施する。一次平滑筋細胞を、同じ染色方法を用いてアセトン固定ガラスカバースライドにおいて同定する。断片を一次抗体（希釈率１：２０００）とインキュベーションし、洗浄し、ペルオキシダーゼ−コンジュゲートウサギ−抗マウス−Ｉｇおよびヤギ−抗ウサギ−Ｉｇと連続的にインキュベーションした後、色素原３−アミノ−９−エチルカルバゾールおよび過酸化水素を伴う基質溶液で処理する。一次マウス抗体（Ｂｕ２０ａ、ダコ、Ａ／Ｓ、デンマーク国）およびベクタステイン・エリートＡＢＣ−キット（ベクター・ラボラトリーズ、バーリネーム、カリフォルニア）を用いて、ＢｒｄＵ染料をパラフィン断片から調製する。断片を脱パラフィン化し、５００Ｗでのマイクロ波により処理（０．１Ｍクエン酸緩衝液中２×５分、ｐＨ６）した後、７０℃で４５分間０．１５Ｍのクエン酸三ナトリウム中９５％のホルムアミドにより処理する。製造会社の説明書にしたがって抗体希釈液を調製する。マイヤーのヘマトキシリンおよびエオシンにより断片を対比染色し、陽性細胞を脈管内膜、中膜および外膜について別々に計数する。
【００４１】
処置動物の頚動脈において、平滑筋細胞についての細胞数に顕著な減少が見出される。外膜および中膜は、細胞数の顕著な減少を示した。式（Ｉ）の化合物の結果として、ＢｒｄＵ−標識細胞の絶対数の軽微な減少が、最初の２標識期間（０〜７２および７２〜９６時間）中に内膜、中膜および外膜で見られ、９３〜９６時間後標識細胞数の減少が全区画で見られる。平滑筋細胞数の減少は、大動脈露出動物で同様に見出される。
【００４２】
これらの発見によると、式（Ｉ）の化合物は、上記のように脈管平滑筋細胞の増殖および特に移動を阻害し得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物はまた新脈管形成を阻害し得る。これは以下の通り立証され得る。増殖因子（ＶＥＧＦ ３μｇ／ｍｌ、ＰＤＧＦ １μｇ／ｍｌまたはｂＦＧＦ ０．３μｇ／ｍｌ）の存在または不存在下、寒天（０．８％）およびヘパリン（２Ｕ／ｍｌ）を含むチャンバーを、正常マウス（Ｃ５７ ＢＬ／６）へ皮下移植する。式（Ｉ）の化合物を、ヌードマウス異種移植モデルにおいて良好な抗腫瘍活性を示す用量で経口投与する。チャンバー移植の１日前に投薬を開始する。５日後チャンバーを除去する。移植体周囲で成長した血管化組織およびこの組織の血液含有量（外部血液）の両方を測定することにより、脈管形成効率を定量する。ヘモグロビンを測定することにより、血液を測定する。脈管は寒天中へは成長しないが、抗脈管形成効果が存在する場合寒天は非常に濃い赤色になる。化合物が増殖因子により誘導される血液増加を阻害する場合、これは、問題の化合物が関心の対象である増殖因子の脈管形成効果を遮断している指標として見られる。血液の体積ではなく重量についての阻害は、線維芽細胞の増殖に対する効果を示唆している。対照応答の抑制は、創傷治癒が阻害されていることを示唆している。１日１回５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、式（Ｉ）の化合物は、３種の増殖因子（ＶＥＧＦ、ＰＤＦＧ、ｂＦＧＦ）全ての脈管形成作用を阻害する。
【００４４】
興味深いことに、Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドは、Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（ＳＴＩ５７１）のＮ−デスメチル代謝産物を表す。ＳＴＩ５７１はＥＰ０５６４４０９に、そしてメタンスルホン酸塩形態ではＷＯ９９／０３８５４に記載されている。ＳＴＩ５７１のＮ−デスメチル代謝産物は、ＳＴＩ５７１の３０〜５０％の濃度でヒト血漿に存在する活性代謝産物であり、半減期はＳＴＩ５７１のそれより幾分長い。さらに、Ｎ−デスメチル代謝産物が呈するある種のシトクロムＰ４５０酵素の阻害作用は、ＳＴＩ５７１の場合と比べて弱い（以下のパラグラフ参照）。シトクロムＰ４５０は主たる肝臓の生体内異物代謝性酵素であり、シトクロムＰ４５０の阻害作用が弱いため、臨床的薬剤−薬剤相互作用についての化合物の潜在能力は低い。従って、式（Ｉ）の化合物の中で、特に好ましいのは、ＳＴＩ５７１のＮ−デスメチル代謝産物、すなわちＮ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドである。
【００４５】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）に対する式（Ｉ）の化合物の効果を評価するため、例えば酵素阻害を、ｃＤＮＡ発現酵素またはヒト肝臓ミクロソームを用いるインビトロ阻害試験を行うことにより常用手順で評価する（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ，Ａ．、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．２４、４５−５７［１９９６］）。Ｔｕｃｋｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７０、１０３−１１４（２００１）による特異的薬剤マーカー基質検定法を用いることにより、主要薬剤代謝性Ｐ４５０酵素、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４／５およびＣＰ４Ａ９／１１についての式（Ｉ）で示される化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が測定され得る。
【００４６】
これらのインビトロ検定法により誘導された阻害定数ＫｉまたはＩＣ５０値は、各阻害定数Ｋｉに対する血漿中の薬剤濃度の比率による試験薬剤化合物の阻害能力についての尺度を提供するもので、＞１．０の比率では代謝性薬剤相互作用の危険性が高く、１．０−０．１では中程度の危険性であり、そして＜０．１では危険性が低い。これに基くと、Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドの場合、ＳＴＩ５７１と比べると、ヒト薬剤代謝において、２種の最重要Ｐ４５０酵素、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４／５との薬剤−薬剤相互作用の危険性がかなり低い（米国食品医薬品局の指導文書参照）。
【００４７】
好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基の一つは、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、そして
ｃ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
ただし、Ｒ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではなく、残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００４８】
また、好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ５またはＲ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル低級アルキルにより置換されており、そして
ｄ）所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい
フェニルである）
で示される基であり、
そして残りの基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００４９】
特に好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ホルミル、低級アルコキシ−カルボニル、およびアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００５０】
特に好ましいのは、特に式（Ｉ）において、
Ｒ１が、環炭素原子で結合し、窒素原子が非置換もしくは酸素により置換された非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル−カルボニル、モルホリニル、およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものとし、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、シアノ、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００５１】
非常に好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、環炭素原子で結合したピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、およびジ低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルから成る群から選択された基により置換されているか、または
ｂ）ピロリジニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルにより置換されているか、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキルまたは２〜５個の低級アルキル基により置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００５２】
また、非常に好ましいのは、式（Ｉ）において
Ｒ１が、環炭素原子で結合したピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、
Ｒ４は低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は両方とも水素であり、
Ｒ７は、式ＩＩ（ここで、
Ｒ９は水素であり、
Ｘはオキソであり、
ｎは０であり、
Ｒ１０は、
ａ）モノ−またはジ−低級アルキルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ピロリジニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルおよびモルホリニル低級アルキルから成る群から選択された非置換または低級アルキル置換基に（ラジカル）より置換されているか、または
ｃ）所望により、ピペラジン環が、Ｃ３−Ｃ７−低級アルキルにより置換されていてもよいピペラジニル−低級アルキルにより置換されている、
フェニルである）
で示される基であり、
そしてＲ８は水素である化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩である。
【００５３】
特に最も好ましいのは、実施例に記載された式（Ｉ）の化合物および少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の医薬上許容される塩類である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物および少なくとも１個の塩形成基を有する上記化合物の塩類は、自体公知の方法にしたがって製造される。本発明による方法は、
ｉ）式（ＩＩＩ）
【化７】
2004509111.tif 000003
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々他の互いに独立して低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、式（ＩＩＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与する基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物またはかかる化合物の塩を、式（ＩＶ）
【化８】
2004509111.tif 000004
（式中、置換基は前記の意味であり、式（ＩＶ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するグアニジノ基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物、またはかかる化合物の塩と反応させ、そして存在する保護基があればそれらを除去するか、または
ｉｉ）式（Ｖ）
【化９】
2004509111.tif 000005
［式中、基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１個は、式−Ｎ（Ｒ９）−Ｈ（式中、Ｒ９は前記の意味である）で示される基であり、残りの基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々互いに独立して水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであって、残りの置換基は前記の意味であり、式（Ｖ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するアミノ基以外、必要ならば保護形態である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）
ＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０　　　　（ＶＩ）
（式中、置換基および記号は前記の意味であり、式（ＶＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与するＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）基以外、必要ならば保護形態である）
で示される化合物、または式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体と反応させ、そして存在する保護基があればそれらを除去するか、または
ｉｉｉ）式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は窒素原子が酸素により置換されたピリジルであり、他の置換基および記号は前記の意味である）で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１はピリジルである）で示される化合物を、適切な酸化剤によりＮ−オキシド化合物に変換するか、または
ｉｖ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ１０は、
ａ）それ自体モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルにより置換されているか、または
ｂ）ベンジルアミノ−、ベンゾイルアミノ−、ピロリジニル−、ピペリジル−、ピペラジニル−およびモルホリニル−低級アルキルから成る群から選択された非置換または置換基により置換されており、ここで上記の置換された基の置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択されるものであり、そして
ｃ）所望により、さらに、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい、
フェニルであるが、ただしＲ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではないものとする］で示される化合物を製造するため、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2004509111.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のうちの１個は、式（ＶＩＩＩ）
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ２３　　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２３は、所望により、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択された１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいハロゲン−低級アルキル−フェニルであり、ｎ、Ｒ９、ＸおよびＹは前記の意味である）で示される基であり、残りの基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々互いに独立して水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであり、式（ＶＩＩ）の化合物に存在する官能基は、反応に関与する基以外、必要ならば保護形態である］
で示される化合物を、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミンおよび低級アルカノイルアミンから選択された反応体と、またはベンジルアミン、ベンゾイルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから成る群から選択された非置換または置換反応体と反応させ、ただしこれらの置換基は、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され、そしてＲ２３が非置換ハロゲン−メチル−フェニルである場合、反応体は４−メチル−ピペラジンではなく、反応体に存在する官能基は反応に関与する基以外、必要ならば保護形態であるものとし、そして存在する保護基があればそれらを除去し、
そして所望ならば、工程ｉ）〜ｉｖ）のいずれか一つにより入手可能な式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するか、または式（Ｉ）の化合物の入手可能な塩を遊離化合物に変換してもよい
ことを特徴とする。
【００５５】
上述の工程変形についての手順は下記で詳細に説明されている。
一般的注釈：
式（Ｉ）の最終生成物は、式（Ｉ）で示される他の最終生成物の製造用出発物質における保護基としても使用され得る置換基を含み得る。すなわち、本明細書の範囲内において、別に指示が無い場合、式（Ｉ）で示される所望の特定最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみを「保護基」と称する。
【００５６】
保護基、およびそれらを導入および除去する方法は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク１９７３、および“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト １９７４およびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク１９８１に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち望ましくない二次反応の発生を伴わずに、例えば生理学的条件下でソルボリシス、還元、光分解または他の方法により除去され得ることである。
【００５７】
工程ｉ）：
好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は各々メチルである。
【００５８】
容易に除去可能な保護基により有利に保護されている式（ＩＩＩ）の化合物における遊離官能基は、特に基Ｒ１におけるアミノ基および１Ｈ−インドリルのイミノ基である。後者は例えばベンジルにより保護され得る。
【００５９】
容易に除去可能な保護基により有利に保護されている式（ＩＶ）の化合物における遊離官能基は、特にアミノ基、およびヒドロキシおよびカルボキシ基である。
【００６０】
式（ＩＶ）の化合物の塩は、好ましくは酸付加塩、例えば硝酸塩または式（Ｉ）の最終生成物について述べた酸付加塩類の一つである。
【００６１】
この反応は、適切な溶媒または分散剤、例えば適切なアルコール、例えば２−メトキシ−エタノール、または適切な低級アルカノール、例えばイソプロパノール中、室温（約２０℃）〜１５０℃の温度、例えば還流温度で行なわれる。特に式（ＩＶ）の化合物を塩形態で用いるとき、その塩は、好ましくはその場で、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを加えることにより遊離化合物に変換される。
【００６２】
式（ＩＩＩ）で示される出発物質は、公開番号２３３４６１を有するヨーロッパ特許出願に記載された方法と同様にして、式（ＩＸ）
【化１１】
2004509111.tif 000007
（式中、置換基は前記の意味である）
の化合物を、式（Ｘ）
【化１２】
2004509111.tif 000008
（式中、Ｒ２４およびＲ２５は各々低級アルキルであり、残りの置換基は前記の意味である）
の化合物と反応させることにより得られる。式（Ｘ）で示される化合物の典型的代表例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタールである。この反応は、溶媒の不存在または必要ならば存在下、数時間、例えば４〜２４時間、約５０℃〜１５０℃の温度で、式（ＩＸ）および（Ｘ）反応体を加熱することにより行なわれる。
【００６３】
別法として、式（ＩＩＩ）で示される出発物質は、式（ＩＸ）の化合物を、式Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３（式中、Ｒ３は前記の意味である）で示されるエステルと反応させ、得られた生成物を式Ｈ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２（式中、置換基は前記の意味である）で示されるアミノと反応させることにより得られる。
【００６４】
式（ＩＶ）で示される出発物質は、式（ＸＩ）
【化１３】
2004509111.tif 000009
（式中、置換基は前記の意味である）
で示される化合物を、シアナミド（ＮＣ−ＮＨ２）と反応させることにより酸付加塩形態で得られる。この反応は、適切な溶媒または分散剤、例えば適切なアルコール、例えば適切な低級アルカノール、例えばエタノール中、当モル量の塩形成酸の存在下、室温〜１５０℃、例えば還流温度で実施される。
【００６５】
工程ｉｉ）
容易に除去可能な保護基により有利に保護されている式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物における遊離官能基は、特にアミノ基、またヒドロキシおよびカルボキシ基であり、これらは所望の反応に関与しないとされるものであり、例えば基Ｒ１におけるアミノである。
【００６６】
式（ＶＩ）（式中、Ｘはオキソである）の化合物の反応性誘導体は、特に反応性（活性化）エステル、反応性無水物または反応性環状アミドである。同じことは、Ｘが上記の他の定義の一つを有する場合の誘導体にも当てはまる。
【００６７】
式（ＶＩ）で示される酸の反応性（活性化）エステルは、特にエステル化基のリンキング炭素原子が不飽和であるエステル類、例えばビニルエステル型のエステル類、例えば実際のビニルエステル類（例えば、対応するエステルと酢酸ビニルのエステル交換反応により得られる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエステル類（例えば、イソオキサゾリウム試薬による対応する酸の処理により得られる；１，２−オキサゾリウムまたはウッドワード法）、または１−低級アルコキシビニルエステル類（例えば、低級アルコキシアセチレンによる対応する酸の処理により得られる；エトキシアセチレン法）、またはアミジノ型エステル類、例えばＮ，Ｎ’−ジ置換アミジノエステル類（例えば、適切なＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドによる対応する酸の処理により得られる；カルボジイミド法）、またはＮ，Ｎ−ジ置換アミジノエステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ置換シアナミドによる対応する酸の処理により得られる；シアナミド法）、適切なアリールエステル類、特に電子吸引性置換基により適切に置換されたフェニルエステル類（例えば、縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、適切に置換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニル−フェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロ−フェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールによる対応する酸の処理により得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル類（例えば、塩基の存在下、クロロアセトニトリルによる対応する酸の処理により得られる；シアノメチルエステル法）、チオエステル類、特に非置換または置換、例えばニトロ置換、フェニルチオエステル類（例えば、非置換または置換、例えばニトロ置換チオフェノール類による対応する酸の処理により、特に無水物またはカルボジイミド法により得られる；活性化チオールエステル法）、アミノまたはアミドエステル類（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミノまたはＮ−ヒドロキシ−アミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−ピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドまたは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールによる対応する酸の処理により、例えば無水物またはカルボジイミド法により得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、またはシリルエステル類（例えば、シリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザンによる対応する酸の処理により得られ、アミノ基とではなくヒドロキシ基と容易に反応する）である。
【００６８】
式（ＶＩ）の酸の無水物は、その酸の対称性または好ましくは混合無水物、例えば無機酸による無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、チオニルクロリド、五塩化リンまたはオキサリルクロリドによる対応する酸の処理により得られる；酸塩化物法）、アジド類（例えば、対応するヒドラジドを介して対応する酸エステルからその亜硝酸処理により得られる：アジド法）、炭酸半誘導体、例えば対応するエステル類、例えば炭酸低級アルキル半エステル類による無水物（例えば、ハロ蟻酸、例えばクロロ蟻酸低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−低級アルコキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンによる対応する酸の処理により得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、またはジハロゲン化、特に二塩素化リン酸による無水物（例えば、オキシ塩化リンによる対応する酸の処理により得られる；オキシ塩化リン法）、または有機酸による無水物、例えば有機カルボン酸類による混合無水物（例えば、非置換または置換低級アルカン−またはフェニルアルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフェニル酢酸塩化物、ピバル酸塩化物またはトリフルオロ酢酸塩化物による対応する酸の処理により得られる；混合カルボン酸無水物法）または有機スルホン酸類による無水物（例えば、適切な有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば低級アルカン−またはアリール−、例えばメタン−またはｐ−トルエン−スルホン酸塩化物による対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩の処理により得られる；混合スルホン酸無水物法）、および対称性無水物（例えば、カルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下における対応する酸の縮合により得られる；対称性無水物法）であり得る。
【００６９】
好適な環状アミド類は、特に芳香特性を有する５員ジアザ環によるアミド類、例えばイミダゾール類、例えばイミダゾールによるアミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールによる対応する酸の処理により得られる；イミダゾリド法）またはピラゾール類、例えば３，５−ジメチル−ピラゾール（例えば、アセチルアセトンによる処理により酸ヒドラジドを介して得られる；ピラゾリド法）である。
【００７０】
アシル化剤として使用され得る式（ＶＩ）で示される酸の誘導体はまた、ｉｎ ｓｉｔｕで形成され得る。例えば、Ｎ，Ｎ’−ジ置換アミジノエステル類は、適切なＮ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下、式（Ｖ）の出発物質およびアシル化剤として使用される酸の混合物を反応させることによりその場で形成され得る。さらに、アシル化剤として使用される酸のアミノまたはアミドエステル類は、アシル化される式（Ｖ）の出発物質の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、およびＮ−ヒドロキシアミンまたはＮ−ヒドロキシ−アミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、適切な場合、適切な塩基、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下において対応する酸およびアミノ出発物質の混合物を反応させることにより形成され得る。
【００７１】
反応は、好ましくは式（ＶＩ）の化合物の反応性カルボン酸誘導体を式（Ｖ）（ここで、反応に関与するアミノ基またはヒドロキシ基は遊離形態である）の化合物と反応させることにより行なわれる。
【００７２】
この反応は、自体公知の方法で、反応条件は、特にアシル化剤のカルボキシ基が活性化されているか否か、およびその場合どのようにされたかにより異なり、通常適切な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の存在下、そして必要ならば、例えば反応に関与するカルボキシ基が無水物形態であるとき、酸結合剤でもあり得る縮合剤の存在下において、冷却または加熱しながら、例えば約−３０℃〜約＋１５０℃、特に約０℃〜＋１００℃、好ましくは室温（約＋２０℃）〜＋７０℃の温度範囲で、開口または密閉容器中および／または不活性気体、例えば窒素の雰囲気中において行われ得る。慣用的縮合剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、適切なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム ３’−スルホネートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムペルクロレート、または適切なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンである。慣用的酸結合性縮合剤は、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム（通例スルフェートと一緒に）、または有機塩基、例えば慣用的にはピリジンまたは立体障害トリ低級アルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンである。
【００７３】
工程ｉｉ）の好ましい変形では、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、プロピルホスホン酸無水物（フルカ、ブックス、スイス国）およびトリエチルアミンの存在下において好ましくは室温で式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【００７４】
工程ｉｉｉ）
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１はピリジルである）の化合物をＮ−オキシド化合物に変換するのに適切な酸化剤は、好ましくは適切な過酸、例えば適切な過安息香酸、例えば特にｍ−クロロ−過安息香酸である。この反応は、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば好ましくはメチレンクロリド中において約−２０℃〜＋１５０℃、特に約０℃〜問題の溶媒の沸点温度、一般には＋１００℃未満、および好ましくは室温またはやや高温（２０℃〜７０℃）で行なわれる。
【００７５】
工程ｉｖ）
非置換または所望により置換されていてもよいハロゲン−低級アルキル−フェニルＲ２３におけるハロゲンは、好ましくはクロロである。
【００７６】
この反応は、自体公知の方法で、例えば反応体を適切な溶媒、例えばエタノールに溶かし、１０〜２０時間還流下で沸騰させることにより行なわれる。
【００７７】
式（ＶＩＩ）の出発物質は、式（ＸＩＩ）
【化１４】
2004509111.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、基Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０の一つは、式−Ｎ（Ｒ９）−Ｈ（式中、Ｒ９は前記の意味である）で示される基であり、残りの基Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、各々互いに独立して水素、非置換または遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルにより置換された低級アルキル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノ、または遊離またはエステル化カルボキシである］
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ２３　　　　　（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはクロロであり、残りの置換基は前記の意味である）
で示される化合物と反応させることにより得られる。
【００７８】
式（ＸＩＩ）で示される化合物の合成法は、ＥＰ０５６４４０９に記載されている。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩類は、慣用的方法、例えば酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。
【００８０】
酸付加塩類は、慣用的方法、例えば適切な塩基性剤で処理することにより遊離化合物に変換され得る。
【００８１】
異性体混合物は、自体公知の方法で、例えば分画結晶化、クロマトグラフィーなどにより個々の異性体に分離され得る。
【００８２】
保護基を除去する工程および追加的製造工程を含む、上記製法は、他に特記しない場合、自体公知の方法で、例えば好ましくは不活性溶媒および希釈剤の存在または不存在下、必要ならば縮合剤または触媒の存在下、低温または高温、例えば温度範囲約−２０℃〜約１５０℃、特に約０℃〜約＋７０℃、好ましくは約＋１０℃〜約＋５０℃、特に室温で適切な容器中必要な場合不活性気体雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行なわれる。
【００８３】
それらの製造工程において、分子中の全置換基を考慮に入れると、必要ならば、例えば容易に加水分解し得る基が存在する場合、特に温和な反応条件を使用するべきであり、例えば反応時間は短く、低い濃度、化学量論量比率で、弱酸性または塩基性剤を使用し、適切な触媒、溶媒、温度および／または圧力を選択するべきである。
【００８４】
本発明は、また、いずれかの製造段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用しそして残りの段階を実施するか、あるいは任意の段階で工程を中断するするか、あるいは出発物質が反応条件下で形成されるかまたは反応性誘導体もしくは塩形態で使用される、製法形態に関するものである。本製法にしたがって特に価値あるものとして上記された化合物を生じさせる出発物質から始めるのが好ましい。
【００８５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、実施例で規定された製法および製造工程にしたがって製造される。
【００８６】
本発明はまた、新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造方法に関するものである。使用される出発物質および選択される反応条件は、好ましくは本願において特に好ましいものとして記載されている化合物を生成させるものである。
【００８７】
本発明はまた、上記疾患、特に腫瘍疾患を患うヒトを含む温血動物の処置方法に関するものであり、その場合関心のある疾患に対して有効である量、特に抗増殖性および特に腫瘍阻害効力を伴う量の式（Ｉ）の化合物を、上記処置を必要とするヒトを含む温血動物に投与する。さらに本発明は、上述のチロシンキナーゼ類、特にＰＤＧＦレセプターキナーゼ、ｖ−ａｂｌキナーゼ、および／またはｃ−ｋｉｔレセプターキナーゼの阻害、またはヒトまたは動物体の処置、特に腫瘍、例えば神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、および肺の腫瘍、例えば特に小細胞肺癌腫、および胸部腫瘍または他の婦人科腫瘍の処置で使用される医薬組成物の製造を目的とする式（Ｉ）で示される化合物の使用に関するものである。種、年齢、個体条件、投与方法および問題の臨床像により、有効用量、例えば約１〜２５００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ、特に５〜５００ｍｇの一日用量が、体重約７０ｋｇのヒトを含む温血動物に投与される。
【００８８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量、特に上記疾患の一つの予防または処置に有効な量を、局所、経腸的、例えば経口または直腸経路、または非経口投与に適切であり、無機または有機の固体または液体であり得る医薬上許容される担体と一緒に含む医薬調製物に関するものである。特に、希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリセリン、および／または滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩類、典型的にはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールと一緒に活性物質を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが経口投与用に使用される。錠剤はまた、結合剤、例えばマグネシウム珪酸アルミニウム、澱粉、典型的にはトウモロコシ、小麦またはイネ澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望ならば、崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味料、および甘味剤を含み得る。さらに本発明の薬理学的活性化合物は、非経口投与用調製物または注入溶液の形態で使用され得る。上記溶液は、好ましくは等張性水溶液または懸濁液であり、これらは、例えば活性物質を単独または担体、例えばマンニトールと一緒に含有する凍結乾燥調製物の場合、使用前に調製され得る。医薬物質は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩類、および／または緩衝液を含み得る。所望ならばさらに薬理学的活性物質、例えば抗生物質を含み得る本医薬調製物は、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造され、約１％〜１００％、特に約１％〜約２０％の割合で活性物質（単数または複数）を含有する。
【００８９】
以下の実施例は本発明を説明しており、何らかの意味で本発明を制限するものではない。Ｒｆ値は、シリカゲル薄層プレート（メルク、ドイツ国）で測定される。使用される溶離液混合物における溶離液の互いの比率は、体積比率（ｖ／ｖ）で与えられており、温度は摂氏である。
【００９０】
略語：
ｃｏｎｃ．　　　濃（縮された）
Ｅｘ．Ｎｏ．　　実施例番号
ｍｉｎ　　　　　分（複数も可）
ｍ．ｐ．　　　　 融点
ｔＲ　　　　　　 保持時間
％ｗ／ｗ　　　　重量パーセント
【００９１】
実施例１：乾燥エタノール２５ｍｌ中の４−クロロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩４６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３８１μｌ（３ｍｍｏｌ）のＮ−エチルピペラジンで処理し、次いで１６時間還流下で加熱する。黄色溶液を室温に冷却し、フラスコの壁上で生ずる小量の褐色不溶性残さから傾瀉する。溶媒を蒸発させ、残さをクエン酸溶液（１０％ｗ／ｗ）中に取り、ジクロロメタンで洗浄する。水層を重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム溶液を加えることにより塩基性にし、２ｍｌのエタノールを含有するジクロロメタン１５０ｍｌで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、濃（ｃｏｎｃ．）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残さを３ｍｌの酢酸エチルと攪拌し、結晶性生成物を濾過し、小量の酢酸エチルで洗浄して、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得る。ｍ．ｐ． ２０９．５２１０．５℃； ｔＲ （ＨＰＬＣ）１） ６．６２分。
【００９２】
実施例２〜８：実施例１と同様にして化合物を合成する：
【表１】
2004509111.tif 000011
【００９３】
実施例９：２５．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）のピペラジンを、２５ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌの水から成る混合物に懸濁する。ほぼ澄明な溶液が生じた後、１２．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを徐々に加える。黄色溶液を１４時間還流下で沸騰させ、室温に冷却し、セライトで濾過する。１００ｍｌの水を溶液に加え、エタノールを真空下で蒸発させ、３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、生成物が結晶化する。５０ｍｂａｒおよび６０℃で乾燥し、Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．１５（メチレンクロリド：酢酸エチル：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液＝６０：１０：３０：２）；ｔＲ （ＨＰＬＣ）２） １４．６分。
【００９４】
実施例１０：４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドを、加熱下で２０ｍｌのエタノールに溶かし、０．９９ｇのメタンスルホン酸を加える。酢酸エチル添加後、生成物が結晶化する。５０ｍｂａｒおよび６０℃で乾燥し、Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドメタンスルホネートを得る。Ｒｆ＝０．１７（メチレンクロリド：酢酸エチル：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液＝６０：１０：３０：２）；ｔＲ （ＨＰＬＣ）２） １４．６分、ｍ．ｐ．２４２〜２４５℃。
【００９５】
実施例１１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中約５０％のプロピルホスホン酸無水物を含む溶液（フルカ、ブックス、スイス国；７００μＬ、〜１．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−Ｎ−３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン（２２１．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）安息香酸（アルドリッチ、ブックス、スイス国；１３２．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８７μＬ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に２０分以内で分割して加える。４８時間室温で攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を酢酸エチル／へキサンから再結晶化して、ベージュ色結晶性固体として３−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄ）： ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）； ６．８７ （ｍ， １Ｈ）； ７．１２−７．５１ （ｍ， ７Ｈ）； ８．０３ （ｓ，１Ｈ）； ８．３９−８．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．６４ （ｄ， １Ｈ）； ８．９５ （ｓ， １Ｈ）； ９．２４ （ｓ， １Ｈ）； １０．０５ （ｓ， １Ｈ）。
【００９６】
実施例１２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中約５０％のプロピルホスホン酸無水物を含む溶液（フルカ、ブックス、スイス国；７００μＬ、〜１．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−Ｎ−３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン（２２１．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）安息香酸（アルドリッチ、ブックス、スイス国；１３２．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８７μＬ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に２０分以内で分割して加える。４８時間室温で攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、溶離液ジクロロメタン中１〜４％のメタノールを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を蒸発させる。アセトンから残さを結晶化させることにより、黄色結晶性固体として４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄ）： ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）； ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１４ （ｄ， １Ｈ）； ７．３９ （ｄ， １Ｈ）； ７．４２−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ８．０２ （ｄ， １Ｈ）； ８．４１−８．４９ （ｍ， ２Ｈ）； ８．６５ （ｄｄ， １Ｈ）； ８．９３ （ｓ， １Ｈ）； ９．２４ （ｍ， １Ｈ）； ９．７９ （ｓ， １Ｈ）。
【００９７】
以下の化合物は、適切な酸を用いることにより同様の方法で製造される。
実施例１３：４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド、４−アセトアミド安息香酸（フルカ、ブックス、スイス国）を使用。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄ）： ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）； ７．１８ （ｄ， １Ｈ）； ７．４１ （ｄ， １Ｈ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．５０ （ｄｄｄ， １Ｈ）； ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．０４ （ｄ， １Ｈ）； ８．４６ （ｍ， １Ｈ）； ８．４９ （ｄ， １Ｈ）； ８．６６ （ｄｄ， １Ｈ）； ８．９６ （ｓ， １Ｈ）； ９．２５ （ｄｄ， １Ｈ）； １０．０５ （ｓ， １Ｈ）； １０．２０ （ｓ， １Ｈ）。
【００９８】
実施例１４：３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド、３−アセトアミド安息香酸（フルカ、ブックス、スイス国）を使用。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄ）： ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）； ７．１９ （ｄ， １Ｈ）； ７．３９−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）； ７．５０ （ｄｄｄ， １Ｈ）； ７．５７−７．６１ （ｍ， １Ｈ）； ７．７８−７．８３ （ｍ， １Ｈ）； ８．０４−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ８．４６ （ｍ， １Ｈ）； ８．４９ （ｄ， １Ｈ）； ８．６６ （ｄｄ， １Ｈ）； ８．９７ （ｓ， １Ｈ）； ９．２５ （ｄｄ， １Ｈ）； １０．１５ （ｓ， １Ｈ）； １０．２１ （ｓ， １Ｈ）。
【００９９】
実施例１５：３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（フルカ、ブックス、スイス国）を使用。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）； ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３０−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４１ （ｄ， １Ｈ）； ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．５０ （ｍ， １Ｈ）； ８．０５ （ｍ， １Ｈ）； ８．４６ （ｍ， １Ｈ）； ８．４９ （ｄ， １Ｈ）； ８．６６ （ｄｄ， １Ｈ）； ８．９６ （ｓ， １Ｈ）； ９．２６ （ｍ， １Ｈ）； ９．６３ （ｓ， １Ｈ）； １０．０４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１００】
実施例１６：４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（フルカ、ブックス、スイス国）を使用。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．３０ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）； ７．１８ （ｄ， １Ｈ）； ７．４０ （ｄ， １Ｈ）； ７．４２− ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）； ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ８．０４ （ｄ， １Ｈ）； ８．４２−８．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．６６ （ｄｄ， １Ｈ）； ８．９５ （ｓ， １Ｈ）； ９．２４ （ｍ， １Ｈ）； １０．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１０１】
分析的ＨＰＬＣ条件：
１）ＨＰＬＣ−システム：コントロン４２０システム、カラム：ＣＣ２５０／４，６ ヌクレオシル１００−５ Ｃ１８；流速：１ｍｌ／分。
溶離液：Ａ：水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）
Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）
勾配：２０％→０％Ｂ中Ａ、１３分および１００％Ｂ、５分間。
【０１０２】
２）ＨＰＬＣ−システム：カラム：１５０×３．９ｍｍ、シンメトリーＣ１８ ５μ（ウォーターズ）によりパッキング、溶離液ａ）により前平衡化；流速１．２ｍｌ／分、２６７ｎｍでＵＶ検出。
溶離液：ａ）イオン対試薬およびメタノール（４２０ｍｌ＋５８０ｍｌ）
ｂ）イオン対試薬およびメタノール（４０ｍｌ＋９６０ｍｌ）
イオン対試薬：約８００ｍｌのＨ２Ｏに７．５ｇの１−オクタンスルホン酸を溶解、リン酸によりｐＨ値を２．５に調節し、水で１０００ｍｌに希釈する。
勾配：０％、ａ）中ｂ）、２０分間、次いで０％→３０％、ａ）中ｂ）、１０分間および３０％、ａ）中ｂ）、５分間。
【０１０３】
実施例１７：
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、例えば実施例１〜１０に記載された式（Ｉ）の化合物の１種を含有する錠剤は、通常以下の組成で製造される：
【表２】
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【０１０４】
製法：活性物質を担体材料と混合し、錠剤加工機（コルシュＥＫＯ、パンチ直径１０ｍｍ）で圧縮する。
アビセルは、微晶性セルロース（ＦＭＣ、フィラデルフィア、ＵＳＡ）である。ＰＶＰＰＸＬは、ポリビニルポリピロリドン、架橋状（ＢＡＳＦ、ドイツ国）である。
アエロジルは二酸化珪素である（デグッサ、ドイツ国）。
【０１０５】
実施例１８：
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、例えば実施例１〜１０に記載された式（Ｉ）の化合物の１種を含有するカプセルは、通常以下の組成で製造される：
【表３】
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【０１０６】
製法：カプセルは、成分を混合し、混合物をサイズ１のゼラチン硬カプセル中に充填することにより製造される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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