(57)【要約】本発明は少なくとも１個の細胞層の一定の哺乳類動物のバリア膜を通して一定の分子を輸送するための方法および装置に関連しており、この方法は一定の治療用電極のアレイからの一定の電流により上記膜を融除する工程、および上記孔あけ処理した膜を通して上記分子を移動するために一定の駆動力を利用する工程を含む。
2004523308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の細胞層の一定の哺乳類動物のバリア膜を通して一定の分子を輸送するための方法において、
一定の治療用電極のアレイと前記膜との間に一定の隙間を形成する工程、
前記治療用電極のアレイからの一定の電流により前記膜を融除する工程、
前記孔あけ処理した膜を通して前記分子を移動するために一定の駆動力を利用する工程を含む方法。
【請求項２】
前記電流が前記治療用電極と前記膜との間に一定の電気的なアークを形成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記膜がさらに一定の基準電極の使用を含み、前記電流が前記治療用電極から前記基準電極に流れる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記電流が一定の直流電流を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記電流が一定の交流電流を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記電流が約６０ｋＨｚ乃至約５，０００ｋＨｚの一定の周波数を有する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記電流の波形が減衰正弦波、被変調正弦波、純正正弦波、減衰方形波、被変調方形波、純正方形波、直流電流およびこれらの一定の混合波形から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記膜が皮膚、頬、膣、および直腸の各膜から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記膜が一定の人間の角質層である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記駆動力がイオン導入、電気浸透、逆イオン導入、電気穿孔、フォノフォレーシス、圧力勾配、熱および濃度勾配から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記分子が前記膜を通して前記哺乳類動物の中に輸送される一定の薬剤である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が多糖類、ペプチド、タンパク質、およびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記分子が前記哺乳類動物の体内から前記膜を通して輸送される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、各種の針またはブレードから成る群から選択される一定の部材により前記膜を孔あけする工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記融除の前に前記膜に一定の導電性の物質を供給する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記導電性の物質が各種の電解質、金属粒子、および炭素粒子から成る群から成る群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、前記融除の前またはその間に前記膜を冷却する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記融除の前またはその間に前記膜に一定の鎮痛薬を供給する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記膜の電気抵抗またはインピーダンスをモニターして当該膜における融除の存在を決定する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
一定の哺乳類動物における一定のバリア膜を通して一定の分子を輸送するための装置において、
一定のバリア膜接触用の表面部分を有する一定のハウジング、
前記皮膚接触用の表面部分に連絡している一定のオリフィスを有する一定の貯蔵器、
複数の電極を備えており、この場合に、各電極が前記バリア膜と当該各電極の先端部分との間に一定の空隙を定めており、さらに前記装置が、
ＲＦエネルギーを一定の電子制御回路に供給するための一定の電力供給源を備えており、この制御回路が、
前記複数の電極の１個以上にＲＦエネルギーを選択的に供給するための一定の変調回路を含み、
この場合に、前記皮膚接触用の表面部分が前記膜に接触する時に、前記装置が一定の電流により前記膜を融除すること、および前記貯蔵器から前記膜を通して前記哺乳類動物の体内に、あるいは、当該哺乳類動物から、前記膜を通して、前記貯蔵器の中に前記分子を輸送することの両方を行なうことができる装置。
【請求項２１】
前記配給される電流が一定の交流電流を含む請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記配給される電流が約６０ｋＨｚ乃至約５，０００ｋＨｚの一定の周波数を有する請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記配給される電流の波形が減衰正弦波、被変調正弦波、純正正弦波、減衰方形波、被変調方形波、純正方形波、直流電流およびこれらの一定の混合波形から成る群から選択される請求項２０に記載の装置。
【請求項２４】
前記装置が一定の基準電極を備えている請求項２０に記載の装置。
【請求項２５】
前記装置がさらに前記膜の電気抵抗またはインピーダンスをモニターするための一定のセンサーを備えている請求項２０に記載の装置。
【請求項２６】
前記貯蔵器が一定のイオン導入電極を有している請求項２０に記載の装置。
【請求項２７】
前記貯蔵器が一定の配給電極および一定の半透過性の膜を有しており、当該半透過性の膜が前記配給電極と前記オリフィスを分離している請求項２０に記載の装置。
【請求項２８】
前記貯蔵器がさらに当該貯蔵器の中の流体のｐＨ値、分子またはイオンの濃度、導電率、アンペア数、および電位、圧力、色および温度を測定するための各種のセンサーから成る群から選択される一定のセンサーを有している請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
少なくとも１個の細胞層の一定の哺乳類動物のバリア膜を通して一定の分子を輸送するための方法において、
一定の治療用電極のアレイと前記膜との間に一定の隙間を形成する工程、
前記治療用電極のアレイにおける少なくとも１個の電極を一定の電流により選択的にエネルギー供給して前記膜を融除する工程、
前記膜における融除の侵入の深さを感知する工程、
前記感知した融除の侵入の深さを所定の閾値に対して比較する工程、および
前記孔あけ処理した膜を通して前記分子を移動するために一定の駆動力を利用する工程を含む方法。
【請求項３０】
前記侵入の深さを感知する工程が前記膜のインピーダンスを測定する処理を含む請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は治療の目的のための薬物配給および診断の目的のための生物学的な各種物質の可能なサンプリングを共に改善するために電流を用いるバリア膜の融除のための方法および装置に関連している。
【０００２】
発明の背景
経皮的および局所的な薬物投与形態が各種器官系の病気および皮膚および下層組織に関連する組織等のような局所的な状況の治療においてここ数十年にわたり広く処方されている。これらの薬物は一定の高い効力を伴って皮膚または粘膜を自由に浸透するので、一般的に「配給が容易な（easy-to-deliver）」薬物である。皮膚または粘膜の中を通過する薬物の浸透はその膜を跨ぐ一定の化学的な濃度勾配を生じる。「配給が容易な」薬物の例はニトログリセリン、スコポラミン、ニコチン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ベンゾカイン、およびリドカインを含む。
【０００３】
しかしながら、大抵の薬物およびおよび生物学的な活性成分は各種の膜を容易に浸透しないので、「配給が困難な（difficult-to-deliver）」薬物として分類されている。このような「配給が困難な」薬物はインスリン、バソプレシン、エリスロポイエチン、インターフェロン、および増殖ホルモンおよびその放出因子を含む。一般的に、「配給が困難な」薬物は、各種のポリペプチド、タンパク質、およびポリヌクレオチド（例えば、遺伝子等）のような、高い親水性および／または高い分子量を有している。これらの薬物の皮膚における浸透性を高めるために、種々の化学的および物理的な浸透性を高める方法が用いられている。しかしながら、この方法は通常的に比較的に低い分子量（例えば、約１０００ダルトン以下）を有する薬物においてのみ有効である。
【０００４】
電気は薬物輸送を容易にするために一定の膜を跨いで一定の電位勾配を供給することにより各種の膜のバリアを跨ぐまたはこれを通す薬物輸送を容易にするために用いることができる。このように電気的に容易化された薬物輸送の３種類の方法、すなわち、イオン導入法、電気浸透法、および電気孔あけ法がある。イオン導入法においては、一定のイオン化した薬物が一定の供給された電位勾配により一定の膜を通して運ばれる。電気浸透法においては、一定の非イオン性のまたは不十分にイオン化した薬物が一定の流体により運ばれ、この流体が一定の供給された電位勾配により一定の膜を通して運ばれる。また、この電子浸透法は診断の目的のために一定の身体から間質液を抽出するために用いることもできる。この方法は「逆イオン導入法（reverse iontophoresis）」と呼ばれている。さらに、電気孔あけ法は高電圧および低電流の極めて短いパルスにより、一定のバリア膜に一時的な微視的な孔を形成する方法である。米国特許第５，０１９，０３４号、同第５，５４７，４６７号、同第５，６６７，４９１号、および同第５，７４９，８４７号は薬物配給または各種間質液のサンプリングのいずれかのための分子輸送を増進するために、組織の浸透性を一時的に高めるために一定の組織を治療する一定の「電気孔あけ法（electroporation）」を記載している。これら３種類の全ての輸送方法がサン（Sun）により、「スキン・アブソープション・エンハンスメント・バイ・フィジカル・ミーンズ：ヒート，ウルトラサウンド，アンド・エレクトリシティ（Skin Absorption Enhancement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electricity）」，トランスダーマル・アンド・トピカル・ドラッグ・デリバリー・システムズ（Transdermal and Topical Drug Delivery Systems）」，インターファーム・プレス社（Interpharm Press, Inc.），１９９７年，３２７頁乃至３５５頁においてそれぞれ記載されている。
【０００５】
上記の電気的な方法は経皮的な薬物配給のための強力な駆動力を提供できるが、各種バリア膜（例えば、人間の皮膚の角質層）の穿孔方法が薬物輸送をさらに容易にするために依然として望まれている。以下の参考文献は機械的な手段により、すなわち、小形のブレード（すなわち、マイクロブレード（または微小ブレード））または針（すなわち、マイクロニードル（または微小針））による皮膚のバリア膜の破壊をそれぞれ開示している。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９８／１１９３７号およびＷＯ  ９７／４８４４０号、米国特許第５，２５０，０２３号および同第５，８４３，１１４号、およびヘンリー他，「マイクロファブリケーテド・マイクロニードルズ：ア・ノーベル・アプローチ・トゥ・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Microfabricated Microneedles: A Novel Approach to Transdermal Drug Delivery）」、Ｓ．ヘンリー（S. Henry），Ｄ．Ｖ．マコリスター（D.V. McAllister），Ｍ．Ｇ．アレン（M.G. Allen），およびＭ．Ｒ．プラウスニッツ（M.R. Prausnitz），ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Journal of Pharmaceutical Sciences），８巻，８月，１９９８年，９２２頁乃至９２５頁。
【０００６】
また、別の方法として、米国特許第５，８８５，２１１号は電流により加熱した一定の熱金属線を使用することによる微小孔あけ法により皮膚の浸透性を高める方法を記載している。この開示されている角質層融除のための「熱線（hot-wire）」法はオーム抵抗による加熱要素、すなわち、当該要素に一定の電流が流れる時に極めて高い温度に加熱される高い電気抵抗を有する一定の材料を含む。この特許において記載されている「熱線」法は出血を止めるために外科手術において一般的に用いられている電気融除器に類似している。
【０００７】
高周波（「ＲＦ」）電流は種々の外科処置における電気外科手術において用いられている。各種の電気外科装置は５００ｋＨｚ乃至４０００ｋＨｚの周波数を有する高周波の交流電流を生じる。これらの周波数は低いＲＦ範囲の一部分であり、各種の発振回路により発生される。電気外科手術の利点は、別の外科技法に比べて、その技法の簡単さ、高速であること、簡潔な設備、良好な安全性、および良性および悪性の両方の病巣に対して適用可能であることを含む。
【０００８】
電気外科手術は電気融除法とは異なる。電気融除法においては、直流電流の電気の通過に対する高い抵抗の結果として加熱される一定の金属線が組織を切断するために用いられる。この電流は治療を受けている一定の患者の組織の中を通過せずに、その組織を加熱するために高い抵抗の線（オーム抵抗性の要素）の中を通過するだけである。これに対して、電気外科装置は、ＲＦ電流を生じることが可能であり、Ｓ．Ｖ．ポラック（S.V. Pollack）により、「エレクトロサージェリー（Electrosurgery）」，ダーマトロジー（Dermatology），Ｓ．Ｌ．モシェラ（S.L. Moschella）およびＨ．Ｊ．ハーレイ（H.J. Hurley）編集，Ｗ．Ｂ．サンダース社（W.B. Saunders Company），１９９２年，２４１９頁乃至２４３１頁において記載されているような、一定の「冷温（cold）」電極により組織を移動または破壊するために用いられている。この電気外科手術法においては、ＲＦ電流が一定の患者の組織の中を通過してその組織の破壊を生じることを目的とする熱を発生する。
【０００９】
電気外科の分野におけるＲＦ電流の使用に関するこれまでに公開されている情報は各種の生活組織の切断および除去に主に集中している。この切断の深さは通常的に皮膚科学的なおよびその他の外科手術において各種皮膚組織の中および多くの場合にその下方に到るのに十分である。これに対して、本発明は治療目的のための薬物配給を改善することおよび診断目的のための各種の生物学的な物質のサンプリングを可能にすることの両方のために一定のバリア膜（例えば、人間の皮膚の角質層）を融除するための新規な電流の使用に関連している。
【００１０】
これまでの各種の参考文献は皮膚、特に、角質層の中における多数の破壊点を形成するために侵襲性の電極アレイまたは電極のマトリックス構造を用いていた。これらの装置は全て電気孔あけ法または電気融解法のいずれかを採用している。米国特許第６，１４８，２３２号は、複数の電極を備えている、一定の被験者の表皮角質層を融除するための一定の装置を開示しており、これらの電極はそれぞれの点において被験者の皮膚に供給される。また、米国特許第６，１１７，６６０号は各種の細胞における孔の形成を誘発するためにパルス化した電場により各種の生物学的な細胞を処理するための方法を開示している。さらに、米国特許第５，９９３，４３４号は一定の組織内への治療用の化合物の注入およびその組織に対する電場の供給のためにその組織の中に複数の電極を位置決めするための効果的で便利な一定の手段を供給する一定の装置を開示している。
【００１１】
さらに、米国特許第６，０６８，６５０号、同第５，８６９，３２６号、同第６，１８１，９６４号、同第６，１２０，４９３号、同第６，０５５，０４３号、同第６，０１４，５８４号、および同第６，０９６，０２０号を含む、別の参考文献はガン性の増殖の治療のために各種の内部器官に侵入するための電気孔あけ法および多数個針型または多数個電極型のアレイ装置の使用を論じている。一方、本発明の開示されている装置は皮膚、特にその角質層に複数の孔を融除または形成する一定の非接触型で非侵襲性の長期間用の手段である電気穿孔法を利用している。
【００１２】
発明の概要
一例の態様において、本発明は少なくとも一層の細胞のバリア膜（例えば、人間等の哺乳類動物の皮膚）を通して一定の分子を輸送するための方法を特徴としており、一定の治療用の電極からの一定の電流により上記膜を融除する（例えば、その膜の各細胞を破壊する）工程、およびその孔あけした膜を通して上記分子を移動するための一定の駆動力を利用する（例えば、上記膜を通してその哺乳類動物の体内または体外に移動する）工程を含む。上記膜の例は（例えば、一定の人間の）皮膚、頬、膣、および直腸の膜を含むがこれらに限らない。
【００１３】
本発明による輸送方法は各種の薬物および哺乳類動物において関連している診断用の各種の分子を含む多様な分子と共に使用することにおいて有用である。本発明の方法および／または装置により配給可能な各種の分子（例えば、各種の活性物質等のような化合物）はポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖類、ポリヌクレオチド、および栄養素等のような有機物および高分子の各種の化合物を含むがこれらに限らない。
【００１４】
一例の実施形態において、上記治療用の電極は上記膜に対して接触せずに、一定の電流がこの治療電極と膜との間に一定の電気的なアークを形成する。また、別の実施形態においては、上記方法はさらに一定の基準電極の使用を含み、この場合に、上記電流は上記治療電極から上記膜の中を通過してその基準電極に到る。一定の電気穿孔法の適用様式により、上記２種類の電極は皮膚に対して直接的に接触することが可能である場合があり、可能でない場合もある。
【００１５】
上記の電流は一定の直流電流、交流電流、またはこれらの一定の混合物とすることができる。さらに、この交流電流の周波数は約３０Ｈｚ乃至約１０，０００ｋＨｚ（例えば、約６０ｋＨｚ乃至約５ＭＨｚ、例えば、約１００ｋＨｚ乃至約４ＭＨｚ）にすることができる。また、上記電流の電圧、そのエネルギー出力、処理の持続時間、ならびに、各電気穿孔用の電極の大きさ、形状および数は必要とされる融除の大きさおよび深さにより変更可能である。上記電圧は約１ボルト乃至約２０００ボルト（例えば、５ボルト乃至７００ボルト）の範囲にすることができる。また、上記電流の波形は一定の減衰正弦波、被変調正弦波、純正正弦波、減衰方形波、被変調方形波、純正方形波、直流、またはこれらの一定の混合波とすることができる。
【００１６】
上記駆動力の例はイオン導入、電気浸透、逆イオン導入、および一定の配給電極および一定の帰還電極が上記膜を通して上記分子を輸送するために用いられている電気孔あけ法、電気的なエネルギーを上記分子を輸送するための音響エネルギーに変換する一定の超音波トランスデューサが用いられているフォノフォレーシス法（phonophoresis）、それぞれ上記哺乳類動物の体内または体外に各種分子を移動するために、上記バリア膜を跨ぐ一定の正または負の圧力勾配のいずれかを発生することのできる一定の機械的な装置が用いられている圧力勾配、温度の上昇により上記分子の輸送が増進される熱、および上記膜の一方の側における上記分子の比較的に高い濃度がその膜を跨いでその輸送を生じる濃度勾配を含むがこれらに限らない。
【００１７】
一例の実施形態において、上記方法はさらに各種の針またはブレードから成る群から選択される一定の部材により上記膜を孔あけする工程を含む。また、一例の実施形態において、上記方法はさらに融除の処理の前に上記膜に対して一定の導電性の材料を供給する工程を含む。この導電性の材料の例は各種の電解質、金属粒子、または炭素粒子を含むがこれらに限らない。一例の実施形態において、上記方法はさらに融除の処理前または処理後に上記膜に対する冷却および／または一定の鎮痛薬の供給の工程を含む。また、一例の実施形態において、上記方法はさらに上記膜における融除の存在を決定するために上記膜における電気抵抗（例えば、インピーダンス）をモニターする工程を含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は一定の哺乳類動物のバリア膜を通して一定の分子を輸送するための一定の装置を特徴としており、この装置は一定の皮膚接触用の表面部分を有する一定のハウジング、上記皮膚接触用の表面部分に対して連絡している一定のオリフィスを有する一定の貯蔵器、上記膜を融除することのできる一定の電流を作成するための一定の電流制御装置、および上記膜に上記電流を配給するための上記皮膚接触用の表面部分の近くにおける一定の治療用電極を備えており、この場合に、上記治療用電極は上記電流制御装置に対して電気的に連絡しており、上記皮膚接触用の表面部分が上記膜に接触している場合に、上記装置は上記電流によりその膜を融除すること、および上記貯蔵器からその膜を通して上記哺乳類動物の体内に、あるいは、その哺乳類動物からその膜を通して上記貯蔵器の中に上記分子を輸送することの両方を行なうことができる。上記治療用電極は上記膜に対して接触することが可能である場合または可能でない場合がある。
【００１９】
一例の実施形態において、上記装置は複数の治療用電極を備えている（例えば、当該電極の表面における１平方センチメートル当たりに、２個乃至２００個の治療用電極、例えば、２個乃至５０個の治療用電極）。また、一例の実施形態において、上記装置は一定の基準電極を備えており、この基準電極は上記膜に接触している場合に二端子型の電気穿孔処理における電気的な回路を完成するために、あるいは、上記膜に接触していない場合に一端子様式の電気穿孔処理における上記バリア膜に対する電気的エネルギーの供給を補助するために、一定の帰還電極として用いられる。例えば、上記Ｓ．Ｖ．ポラック（S.V. Pollack），「エレクトロサージェリー（Electrosurgery）」，ダーマトロジー（Dermatology），Ｓ．Ｌ．モシェラ（S.L. Moschella）およびＨ．Ｊ．ハーレイ（H.J. Hurley）編集，Ｗ．Ｂ．サンダース社（W.B. Saunders Company），１９９２年，２４１９頁乃至２４３１頁を参照されたい。また、一例の実施形態において、上記装置は上記膜の電気抵抗（例えば、インピーダンス）を測定するための一定のセンサーを備えている。
【００２０】
一例の実施形態において、上記貯蔵器はイオン導入および／または電気浸透による薬物配給のための、あるいは、逆イオン導入による間質液サンプリングのためのイオン導入電極を備えている。さらに別の実施形態において、上記貯蔵器は一定の配給電極および一定の半透過性の膜（例えば、当該貯蔵器の内部の流体に対して透過性であるが、輸送する分子に対してはこの膜を通して透過しない）を備えており、この場合に、この半透過性の膜は上記の配給電極とオリフィスを分離している。一例の実施形態において、上記貯蔵器はさらに当該貯蔵器内の流体のｐＨ値、分子またはイオンの濃度、導電率、アンペア数、および電位、圧力、色および温度を測定するための各種のセンサーから成る群から選択される一定のセンサーを有している。
【００２１】
一例の実施形態において、上記装置はさらに上記電流制御装置に一定の電流供給源を備えるための一定の電力供給手段（例えば、一定の電池）を備えており、この電流により、この電流制御装置は一定の膜の融除において使用するための電流における各種の電気的パラメーター（例えば、電圧、波形、周波数、および持続時間）を（例えば、一定の回路を介して）変更する。また、別の実施形態において、上記電流制御装置は一定の外部電力供給手段に接続可能である。
【００２２】
また、別の実施形態において、上記装置はさらに一定の電極のアレイに対して一定の変調型の電力供給を行なうための一定の電子回路を含む一定の電気穿孔機構を備えている。この電子回路は一定の従来的な在庫部品のＲＦ発生器と上記電極のアレイとの間の一定のインターフェイスとして作用する。この電子回路は個々の電極を連続的に駆動する一定の電力出力リレーのアレイを駆動するための一定の変調回路を含む。一定の動作方法において、上記電極のアレイは個々の電極の先端部分と一定の哺乳類動物の組織との間に一定の空隙を定めるように位置決めされる。さらに、ＲＦエネルギーが最外部の組織膜（例えば、人間の皮膚の角質層）を融除するための一定の様式で個々の電極を跨いで変調される。好ましくは、上記電子回路は融除処理中にその組織膜の状態を検出するための組織フィードバック・モニター手段を備えている。このフィードバック・モニター手段は上記電子回路またはＲＦ発生器に情報をフィードバックするためのインピーダンス、電圧または電流の測定手段を含むことができる。
【００２３】
本発明のさらに別の特徴および利点は以下の図面の簡単な説明、本発明の詳細な説明、および特許請求の範囲により明らかになる。
【００２４】
発明の詳細な説明
当該技術分野における熟練者であれば、本明細書における説明に基づいて、本発明をその完全な程度にまで利用することが可能であると考えられる。以下の特定の実施形態は単なる例示として解釈すべきであり、本発明の開示の残りの部分を何ら限定していない。
【００２５】
特別に定めない限りにおいて、本明細書において用いている全ての技術的および科学的な用語は本発明が属している技術分野における通常の熟練者により一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。また、本明細書において述べられている全ての刊行物または公告、特許出願、特許、およびその他の文献は本明細書に参考文献として含まれる。
【００２６】
一例の態様において、本発明は各種の分子に対応する輸送経路として一定のバリア膜（例えば、直腸、膣、および頬の膜等のような哺乳類動物の皮膚および粘膜を含む各種の組織）の中に複数の開口部（例えば、細孔）を形成するために一定の電流を用いてその膜を通した各種の分子の輸送を増加および制御することを可能にする一定の方法に関連している。このバリア膜を融除する方法は「電気穿孔法（electroperforation）」として本明細書において表現されている。この膜の融除（例えば、各細胞の層の破壊）は電流がその膜を通過する時に生じる熱の（作用の）結果である。本明細書において用いられているように、用語の「細孔（pore）」は一定の増加した分子輸送につながる上記膜の破壊部分である。この内容において、一定の細孔はその寸法および形状により制限されない。例えば、一定の直径、例えば、約１μｍ乃至約５ｍｍ（例えば、約１０μｍ乃至約１ｍｍ）を有する一定の個別の穴、または約１０ｃｍまでの（例えば、約１ｃｍまでの）一定の長さを有する一定の線とすることができる。一定の電気穿孔処理は上記のような細孔のアレイ、複数の線の格子、またはこれらの混合体を生じることができる。
【００２７】
本発明における上記の電気穿孔処理はその適用の位置において一定の膜を破壊するので、この輸送の増進方法は、異なる被験者の間、あるいは、同一の被験者における異なる解剖学的部位の間の、一定の膜の諸特性における差異に対して実質的に無関係である。このような差異の例は一定の膜の化学的組成（例えば、脂質およびセラミドの含有量）、膜厚、機械的特性（例えば、弾性および靭性）、および電気的特性（例えば、導電率）、ならびに、生物学的特性（例えば、汗腺および毛包の数および種類）を含む。これらの差異は経皮的な薬物配給において深く関連していることが知られている。
【００２８】
例えば、異なる脂質の含有量を伴う角質層は脂質のドメインおよびその経路に主に影響を及ぼす化学的浸透のエンハンサーの使用に対して異なる応答を示す。また、角質層の厚さは受動的な薬物の拡散に依存している大抵の経皮的配給に対して影響する。また、皮膚の弾性および靭性等のような機械的特性はＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９８／１１９３７号および同第ＷＯ  ９７／４８４４０号、米国特許第５，２５０，０２３号および同第５，８４３，１１４号、およびヘンリー他，「マイクロファブリケーテド・マイクロニードルズ：ア・ノーベル・アプローチ・トゥ・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Microfabricated Microneedles: A Novel Approach to Transdermal Drug Delivery）」、Ｓ．ヘンリー（S. Henry），Ｄ．Ｖ．マコリスター（D.V. McAllister），Ｍ．Ｇ．アレン（M.G. Allen），およびＭ．Ｒ．プラウスニッツ（M.R. Prausnitz），ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Journal of Pharmaceutical Sciences），８巻，８月，１９９８年，９２２頁乃至９２５頁において記載されている各種の方法による角質層の機械的な融除の結果を左右する。加えて、汗腺および毛包はイオン導入による経皮的な薬物配給における主要な経路として知られている。一方、電流による電気穿孔処理を経た経皮的な薬物配給は薬物の輸送経路として一定の角質層の中に新しい開口部を形成することにより上記のような変化の要素を排除しているので、本発明は従来の技術分野において知られている各種の方法よりも優れた経皮的および経粘膜的な薬物配給のための方法を提供している。
【００２９】
さらに、本発明による電気穿孔法により形成した細孔は（従来の電気孔あけ法に比して）一時的ではなく、これらの細孔がその開口部の上に新しい細胞が再増殖するまで開口した状態に維持されるという意味で永久的である。この結果は従来の電気孔あけ法におけるような一時的で微視的な「細孔（pores）」の状態を定常的にモニターする必要性を排除することにより、その薬物配給処理を簡単にしている。さらに、米国特許第５，０１９，０３４号において記載されている電気孔あけ処理に比して、本発明の電気穿孔処理を行なうためにその電極チャンバーの中に一定の電解質溶液を伴う必要がない。実際に、角質層と電極の先端部分との間における一定の小さな空隙が、以下において説明されているような、電気高周波療法において使用できる。
【００３０】
さらに、上記のオーム抵抗式の加熱要素が一定の液体（例えば、一定の薬物溶液）の中に浸漬する場合に使用できない米国特許第５，８８５，２１１号において記載されている「熱線（hot wire）」法とは異なり、本発明の電気穿孔法は薬物溶液のような一定の液体の中において行なうことができる。それゆえ、既に形成されている細孔が結果としての組織増殖またはその他の理由により閉じていても、一定の薬物配給処理の間にその皮膚に対する電流の処理を繰り返すことが可能である。
【００３１】
上記の電気穿孔処理を行なうために、任意数の電流発生装置が使用可能である。適当な装置の例は現在において市販されている各種の電気外科装置（例えば、フロリダ州、セント・ペテルスブルグのエアロン・メディカル・インダストリーズ社（Aaron Medical Industries）によるボビー（Bovie）（登録商標）スペシャリスト（Specialist）およびエアロン８００（Aaron 800）（商標）、ニューヨーク州、ヒューレットのエルマン・インターナショナル社（Ellman International Inc.）によるサージトロン・ＦＦＰＦ、およびコロラド州、イングルウッドのコンメド・コーポレーション社（ConMed Corporation）によるハイフレクター２０００（Hyfrector 2000）を含む。なお、このような電気穿孔装置は種々の治療用途に適している種々の物理的特性を伴う任意の形状および寸法で製造することができる。例えば、図８において示されているように、この装置は一定のプレート、棒材、細い線、鋭い針、ブレード、またはボールの形状に作成できる。以下の刊行物は電気外科手術において電流を発生するための各種の回路をそれぞれ記載している。これらの回路は本発明の電気穿孔法において使用するための各種装置において使用できる。Ｓ．Ｖ．ポラック（S.V. Pollack），「エレクトロサージェリー（Electrosurgery）」，ダーマトロジー（Dermatology），Ｓ．Ｌ．モシェラ（S.L. Moschella）およびＨ．Ｊ．ハーレイ（H.J. Hurley）編集，（Ｗ．Ｂ．サンダース社（W.B. Saunders Company），１９９２年），２４１９頁乃至２４３１頁、Ｋ．Ｈ．バーディック（K.H. Burdick），「エレクトロサージェリー・アパレイタス・アンド・ゼア・アプリケーションズ・イン・ダーマトロジー（Electrosurgery Apparatus and Their Applications in Dermatology）」，チャールズ，Ｃ．トーマス・パブリッシャー（Charles C. Thomas Publisher），１９６６年、Ｊ．Ａ．ピアス（J.A. Pearce），「エレクトロサージェリー（Electrosurgery）」，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons），１９８６年、Ｊ．Ａ．Ａ．ラングトリー（J.A.A. Langtry）およびＡ．カルセルズ（A. Carruthers），「トゥルー・エレクトロカーテリー・イン・トリートメント・オブ・シリンゴマス・アンド・アザー・ビナイン・キュテニアス・リージョンズ（True Electrocautery in the Treatment of Syringomas and Other Benign Cutaneous Lesions）」、ジャーナル・キュテニアス・メディシン・アンド・サージェリー（J. Cutaneous Medicine and Surgery），１９９７年，２：１，６０頁乃至６３頁、Ｊ．Ｇ．レバシュール（J.G. Levasseur），「ダーマトロジック・エレクトロサージェリー・イン・ペイシェンツ・ウィズ・インプランタブル・カージオバーター−デフィブリレーターズ・アンド・ペースメーカーズ（Dermatologic Electrosurgery in Patients with Implantable Cardioverter-Defibrillators and Pacemakers）」，ダーマトロジック・サージェリー（Dermatologic Surgery），１９９８年，２４巻，２３３頁乃至２４０頁、Ｊ．Ｅ．セベン（J.E. Sebben），「キュテニアス・エレクトロサージェリー（Cutaneous Electrosurgery）」，シカゴ，イヤーブック・メディカル・パブリケーションズ（Year Book Medical Publications），１９８９年、Ｓ．Ｖ．ポラック，「エレクトロサージェリー・オブ・ザ・スキン（Electrosurgery of the Skin）」，ニュー・ヨーク、チャーチヒル（Churchhill），リビングストン（Livingston），１９９１年、Ｒ．ウサチン（R. Usatine）他，「スキン・サージェリー：ア・プラクテイカル・ガイド（Skin Surgery: A Practical Guide）」，モスビー（Mosby），１９９８年、Ｂ．Ｃ．シュルツ（B.C. Schultz），「オフィス・プラクティス・オブ・スキン・サージェリー（Office Practice of Skin Surgery）」，ＷＢ．サンダース（WB Saunders），１９８５年、Ｃ．ローレンス（C. Lawrence），「アン・イントロダクション・トゥ・ダーマトロジカル・サージェリー（An Introduction to Dermatological Surgery）」，ブラックウェル・サイエンス（Blackwell Science），１９９６年、およびＳ．バージ（S. Burge），「シンプル・スキン・サージェリー（Simple Skin Surgery）」，ブラックウェル・サイエンス（Blackwell Science），１９９６年。また、以下の特許の開示は各種の電気外科手術および内視鏡の処置における回路設計、電極設計および適用方法をそれぞれ記載している。米国特許第５，４５１，２２４号、同第４，２３１，３７２号、同第５，２８２，７９９号、同第５，５１４，１３０号、同第５，７８５，７０５号、同第５，８６５，７８８号、同第５，５４５，１６１号、同第５，５４２，９１６号、同第５，５４０，６８１号、同第５，３８３，９１７号、同第５，１２５，９２８号、同第５，７９２，１３８号、同第４，０７１，０２８号、同第４，６７４，４９９号、同第４，８０５，６１６号、同第５，２６９，７８０号、同第５，６９３，０５２号、同第５，０９８，４３０号、同第４，９７９，９４８号、同第４，５３２，９２４号、同第５，７８５，７０５号、同第５，８９３，８８５号、同第５，９０６，６１３号、および同第５，８９７，５５３号。
【００３２】
一定の生物学的組織および細孔の形成における影響等のような一定の電気穿孔処理の結果はその波形、周波数、アンペア数、電圧、および電流の供給技法の選択により決まる。さらに、これらの基準は全て回路および電極の各種設計により決まる。また、本発明の電気穿孔法における電流は一定の連続的なまたは不連続的な様式で供給することができる。
【００３３】
以下の表１においてまとめられているように、電気穿孔法において用いられている５種類の典型的な波形（すなわち、電気高周波療法用、電気乾燥用、電気凝固用、純正切断式電気切断用、および混合式電気切断用）があり、これらは全て本発明における電気穿孔法において有用である。
【表１】
2004523308.tif 000003
【００３４】
上記の各波形の視覚的な図がセベン（Sebben），キュテニアス・エレクトロサージェリー（Cutaneous Electrosurgery）（イヤー・ブック・メディカル・パブリッシャーズ（Year Book Medical Publishers），１９８９年）の２２頁に示されている。これらの波形は一定のスパーク・ギャップ回路または一定の電子回路（例えば、一定の固体回路）により発生できる。例えば、ポラック（Pollack），「エレクトロサージェリー（Electrosurgery）」，ダーマトロジー（Dermatology），モシェラ（Moschella）他編集，（Ｗ．Ｂ．サンダース社（W.B. Saunders Company），第３版，１９９２年）を参照されたい。さらに別の波形、例えば、任意の対称形、非対称形、または不規則な波形（例えば、方形波形、減衰方形波形、種々の波形および周波数の組み合わせ波形）もまた上記の電気穿孔法において使用可能である。
【００３５】
上記用語の「一端子型（mono-terminal）」および「二端子型（bi-terminal）」は本明細書において電流を一定の患者に配給する方法を説明するためにそれぞれ用いられている。一端子型は一定の基準電極を伴わない一定の治療用電極の使用を意味する。真正の電気乾燥処理およびその変形例である電気高周波療法は一端子型の処置であると考えられる。一方、治療用電極および基準電極の両方を用いている二端子型は電気凝固処理および電気切断処理として考えられている。一定の二端子型の処置を利用する場合に、その治療用および基準用の各電極は互いに同心状の関係にすることができ、その治療用電極がその中心にあり、基準電極がこの治療用電極の周囲に同心状に配置される。この基準電極は電流を分散するために役立つようにはるかに大きな膜に対する接触用の表面部分を有することができる。また、これら２個の電極は（例えば、上記膜の同一の側または反対側において）互いに離間していてもよい。
【００３６】
上記電気穿孔処理を受けているバリア膜の電気抵抗またはインピーダンスの変化の測定値は電流による電気穿孔の発生を示すために使用することができ、これにより、その大きさおよび持続時間、ならびに、その電流の波形を選択するための一定の基準が設定できる。本発明の一例の実施形態において、電流による処理または一連の処理の間またはその後に一対の電極の間の電気的なインピーダンスの値および当該値の変化をモニターすることにより、任意の組織輸送の状況における電気穿孔の発生および／または電気穿孔の程度の決定を可能にしている。特に、例えば、１００Ｈｚ乃至１０，０００Ｈｚの一定の周波数を有する一定の低量の交流電流を用いて、一対の電極の間の電気抵抗またはインピーダンスをモニターすることにより、各種の生物学的な組織において自然に高濃度で生じる、ナトリウム・カチオンおよび塩化物アニオン等のような低分子量の物質に付随する一定の質量輸送の抵抗値が電気穿孔の発生を示すために使用できる。
【００３７】
電気穿孔処理を受けている膜の部位は当該電気穿孔処理を容易にするために、その膜をさらに導電性にするために前処理することも好ましいと考えられる。各種の電解質または炭素および／または金属の粉末等のような導電性の材料を溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、またはローションの形態で含有している一定の局所的な組成物を上記の電気穿孔処理の前に供給することができる。これらの組成物は一般的に水を含有しており、ビヒクルとして各種の有機溶媒も含有できる。このような調製物の一例は約０．５％乃至約５％のＮａＣｌ、約７０％のエタノールおよび／またはイソプロピル・アルコールおよび約２９．５％乃至約２５％の水を含有している一定の溶液である。あるいは、一定の被膜形成ポリマーまたはゲル化剤を含有している一定の組織に対応する導電性の被覆層もこの目的のために使用できる。このような被覆層の一例は各種の電解質イオンを含有している一定の薄いヒドロゲル層または一定のヒドロコロイド・ゲル層である。このような調製物の一例は約１％のヒドロキシプロピル・セルロース、約０．９％の塩化ナトリウム、および約９８．１％の蒸留水を含有している一定のゲルである。また、適当なゲル化剤は寒天、ゼラチン、ペクチン、ゴム（例えば、アルギネート類、カラヤ・ゴム、アラビア・ボム、トラガカント・ゴム、カラジーナン・ゴム、グアー・ゴム、ガッティ・ゴム、イナゴマメ・ゴム、タマリンド・ゴムおよびキサンタン・ゴム等）、および親水性セルロース・ポリマー（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびカルボキシメチルセルロース）、ポリアクリルアミド、ポリエチレン・オキシド、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、および上記ポリマーの誘導体、コポリマー、およびポリマー混合物を含むがこれらに限らない。さらに、別のゲル化剤が「ハンド・オブ・ウォーター−ソルブル・ガムズ・アンド・レジンズ（Hand of Water-soluble Gums and Resins）」，クロウフォード（Crawford）およびウイリアムズ（Williams）編集，（１９８０年，マグローヒル社（McGraw-Hill, Inc.））において記載されている。
【００３８】
電気穿孔処理を受けている組織部位は潜在的な不快感および生活組織の損傷を最少にするために電気穿孔処理の前およびその間において周囲温度よりも低い一定の温度に冷却することができる。このような冷却処理は電気穿孔処理の前に一定の膜の上に直接的に一定の低温液体を噴霧することにより達成できる。このような低温液体の例はテトラフルオロエタン、塩化エチルおよびフッ化エチル等のようなフッ化塩素化炭化水素、ジメチル・エーテル、プロパン、イソブタン、液体窒素、またはその他の液化ガス等を含むがこれらに限らない。
【００３９】
上記の冷却は組織を一定のヒート・シンク装置に接触させることにより達成することもでき、この装置は一定の熱伝導性の材料（例えば、金属）により作成されており、一定の冷温液体を収容している。この低温液体が適当な放出機構（例えば、一定の放出弁）により自然に蒸発すると、上記金属の温度が低下する。あるいは、上記のような一定の冷温液体を使用する代わりに、上記ヒート・シンクは、特定の物質（例えば、カリウムまたはナトリウムの硝酸塩、尿素等）を水に溶解する等のような、吸熱性の溶解過程により冷却できる。一定のヒート・シンクを使用する利点はその低温液体と組織との間に直接的な接触が必要でないことであり、これにより、組織に対する刺激等のようなその液体の潜在的な副作用を避けることができる。
【００４０】
上記電気穿孔処理の利点は別の方法では透過しない所望の物質の一定のバリア膜を通した輸送を増進する能力である。それゆえ、本発明はさらに電流による電気穿孔処理を受けている、あるいは、既に受けた一定の膜の領域を通して各種の物質を移動するための駆動力を利用する一定の方法に関連している。この穿孔処理したバリア膜を通して各種の物質を移動するための駆動力は、イオン導入、電気浸透、逆イオン導入、または電気孔あけ処理等のように、実質的に電気的にすることができる。また、この駆動力は一定の超音波（すなわち、２０ｋＨｚ以上の周波数）または一定の可聴音（すなわち、２０ｋＨｚ以下の周波数）を薬物配給の増進のために用いる場合（「フォノフォレーシス（phonophoresis）」と呼ばれる一定の方法）等のように、実質的に音響エネルギーにすることもできる。また、上記の駆動力は一定の温度勾配、一定の圧力勾配、または単純に一定の濃度勾配（例えば、輸送される一定の濃縮された形態の物質が電気穿孔の部位における組織表面に接触している一定の貯蔵器の中に保持されている）により付与されるような別の物理的または化学的な力にすることもできる。一定の濃度勾配の使用において、一定の外部から高められた静水圧との組み合わせにおけるその濃度差による駆動力は一定の物質を電気穿孔により生じた各細孔を通して一定の下層組織の中に移動する。
【００４１】
従って、イオン導入、電気孔あけ処理、電気浸透、または逆イオン導入の形態における一定の電気的な力は細孔を電気穿孔により形成した後にその組織を通して各種の物質を輸送するための駆動力として使用できる。上記の電気穿孔処理と同時にまたはこれに続いて、イオン導入のためのはるかに低い電圧および長い持続時間の一定の電位がその電気穿孔処理した皮膚部位に印加される。このような低電圧の場において存在しているイオンはその反対の電荷の供給源に向かって移動する。従って、一定の電極が別の離れている部位に存在していれば、反対に荷電した各種の薬物イオンが電気穿孔処理により形成した細孔を通して体内に移動する。さらに、中性の分子も経皮的配給のための電気浸透法または間質液サンプリングのための逆イオン導入法により移動できる。本発明における単一の装置は幾つかの機能を同時にまたは連続的に動作するための内蔵された能力を有することができる。一例としての皮膚組織への遺伝子の配給の場合に、以下の３工程、すなわち、（１）電流を用いて電気穿孔処理により角質層に複数の細孔を形成する工程、（２）イオン導入法を適用して各種の遺伝子を上記角質層を通して生活している各種の表皮および真皮の組織の中に輸送する工程、および（３）電気孔あけ処理を適用して細胞膜の透過性を高めることにより各種の表皮および真皮の細胞の中への遺伝子の取り込みを増進する工程を含む方法を行なうことができる。米国特許第５，０１９，０３４号、同第５，５４７，４６７号、同第５，６６７，４９１号、および同第５，７４９，８４７号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９９／２２８０９号は組織の透過性を高めるための電気孔あけ処理の使用を記載している。なお、上記の工程（２）および／または工程（３）におけるイオン導入および電気孔あけ処理は上記フォノフォレーシス処理により置き換えることができる。
【００４２】
本発明による輸送方法は診断に関連する各種の薬物および分子を含む多様な分子と共に使用することに役立つ。このような本発明の方法および／または装置により配給できる分子（例えば、各種活性物質）は各種のポリペプチド、タンパク質、多糖類、ＤＮＡを含む核酸物質、および栄養素等のような有機および高分子の化合物を含むがこれらに限らない治療用の薬物等のような一定の人体に一定の生物学的な作用を示すことのできる任意の物質を含むがこれらに限らない。これらの多糖類、ポリペプチドおよびタンパク質活性物質の例はヘパリンおよびフラグメント化（低分子量）ヘパリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨ）、メラノトロピン刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン、増殖ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、インスリン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、オキシトシン、カプトプリル、ブラジキニン、アトリオペプチン、コレシストキニン、エンドルフィン、神経増殖因子、メラノサイト抑制因子−Ｉ、ガストリン拮抗質、ソマトスタチン、エンセファリン、シクロスポリンおよびその誘導体（例えば、生物学的に活性な各種のフラグメントまたは類似体）を含むがこれらに限らない。
【００４３】
さらに、上記活性物質の別の例は各種の麻酔薬、鎮痛薬、精神医学的障害のための薬物、てんかん薬、偏頭痛薬、嗜癖および悪習の停止薬、抗炎症剤、高血圧症、心臓脈管の病気、胃酸および胃腸潰瘍の治療薬、ホルモン補充療法用の薬物および避妊薬、抗生物質およびその他の抗菌性の物質、抗腫瘍剤、免疫抑制剤および免疫刺激薬、および造血剤および抗凝固薬、血栓崩壊薬、および抗血小板薬を含む血液および血液形成器官に作用する薬物を含む。また、各種のアレルギーを治療するための経皮的配給に適している別の活性物質は天然物質（例えば、各種のハーブ、草種、花粉、および動物の破片等）からの各種の微粒子または抽出物から成る群から選択される。また、Ｍ．ロバーツ（M. Roberts）他，「ソリュート・ストラクチュア・アズ・ア・ディターミナント・オブ・イオントフォレチック・トランスポート（Solute Structure as a Determinant of Iontophoretic Transport）」，メカニズムズ・オブ・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Mechanisms of Transdermal Drug Delivery），Ｒ．Ｏ．ポッツ（R.O. Potts）およびＲ．Ｈ．ガイ（R.H. Guy）編集，マーセル・デッカー（Marcel Dekker），２９１頁乃至３４９乃至，１９９７年において記載されている物質等のような、別のカチオン性およびアニオン性の活性物質もまたイオン導入法を利用している一定の装置により配給可能である。さらに、非イオン化状態またはゼロに等しい正味の電荷を有する各種の活性物質もまた、ピカル（Pikal），「ザ・ロール・オブ・エレクトロオスモチック・フロー・イン・トランスダーマル・イオントフォレーシス（The role of Electroosmotic Flow in Transdermal Iontophoresis）」，アドバンスド・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Advanced Drug Delivery Reviews），２１０頁乃至２３８乃至，９巻，１９９２年において記載されているような電気浸透法により上記装置により配給可能である。さらに、使用可能な別の活性物質が「モスビーズ・コンプリート・ドラッグ・リファレンス・フィジシャンズ・ＧｅｎＲｘ（Mosby’s Complete Drug Reference Physician’s GenRx）」，ベッデル（BeDell）編集（モスビー−イヤー・ブック社（Mosby-Year Book, Inc.），第７版，１９９７年）および「フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physicians Desk Reference）」（メディカル・エコノミクス（Medical Economics），第５２版，１９９８年）において開示されている。
【００４４】
同様に、比較的に深い浸透が望まれる場合に、天然に存在している各種の物質および間質液または血液の中に治療的に導入される各種の分子の両方を含む診断に関連する各種の分子または物質が後続のアッセイにおいて電気浸透法（逆イオン導入法）により上記バリア膜から抽出できる。これらの分子および物質は天然のおよび治療的に導入される各種の代謝産物、ホルモン、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質、ポリヌクレオチド、細胞、電解質、金属イオン、疑わしい乱用の薬物、酵素、トランキライザー、麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症剤、免疫抑制薬、抗菌剤、筋弛緩薬、鎮静薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、小形薬物分子等を含むがこれらに限らない。これらの物質の非限定的な代表例はグルコース、コレステロール、高密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、骨アルカリ・ホスファターゼ（ＢＡＰ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、抗原、乳酸、ピルビンサン、アルコール、脂肪酸、グリコール、チロキシン、エストロゲン、テストステロン、プロゲステロン、テオブロミン、ガラクトース、尿酸、アルファ・アミラーゼ、コリン、Ｌ−リジン、ナトリウム、カリウム、銅、鉄、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、クエン酸塩、モルフィネ、硫酸モルフィネ、ヘロイン、インスリン、インターフェロン、エリスロポイエチン、フェンタニール、シサプリド、リスペリドン、インフリキシマブ、ヘパリン、ステロイド、ネオマイシン、ニトロフラゾン、ベタメタゾン、クロニジン、酢酸、アルカロイド、アセトアミノフェン、およびアミノ酸を含む。一例の実施形態において、２種類以上の物質が一度にサンプリングされる。
【００４５】
一例の実施形態において、本発明は一定の身体からのグルコースまたはグルコース代謝産物（例えば、乳酸）の量の連続的なモニター処理を含む。この方法はまた一定の半連続的なまたは単一回式の測定方法のいずれかにおいて血液物質（グルコース）の量を測定するために使用することもできる。また、この方法は一定の収集部位においてその組織に電流を供給するための各種電極またはその他の手段、一定の物質（グルコース）を受容するための１個以上の収集用の貯蔵器またはサンプリング用のチャンバー、および一定の物質濃度測定システムを備えている一定の装置により実施できる。米国特許第５，７３５，２７３号、同第５，８２７，１８３号、同第５，７７１，８９０号は診断目的のための非侵襲性の間質液サンプリング用の逆イオン導入の方法をそれぞれ記載している。
【００４６】
間質液もまた以下の方法、すなわち、一定の注射器に類似している一定の構造を有する機械的な吸引装置、バキュムテイナー（Vacumtainer）（登録商標）（ニュージャージー州、フランクリン・レイクスのベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー社（Becton, Dickinson and Company））に類似している動作機構を有する一定の予備製造されている真空チャンバー、一定の毛細管または一定の吸収材料（例えば、ガーゼまたは不織パッド、スポンジ、多孔質構造の親水性ポリマー）を開口部上に配置する処理、またはこれらの方法を組み合わせる処理の内の一つを使用する一定のバリア膜における電気穿孔処理により形成した各開口部から抽出できる。例えば、間質液はグリセリン、尿素、ポリビニリドン（polyvinylidone）ポリマーの単独物または一定の濃縮水溶液等のような一定の吸湿性材料に対して穿孔処理した皮膚を接触させることにより一定の減圧または浸透圧を用いて電気穿孔処理後に各細孔から抽出できる。その後、この抽出した間質液中のグルコースおよび別の関連の生物学的な物質をＤ．ブエルク（D. Buerk），「バイオセンサーズ−セオリー・アンド・アプリケーションズ（Biosensors − Theory and Applications）（テクノミック・パブリッシュイング・カンパニー社（Technomic Publishing Company, Inc.），１９９３年）、および米国特許第５，７８９，２５５号、同第５，４５３，３６０号、同第５，５６３，０３１号、同第５，３０４，４６８号、同第５，５６３，０４２号、および同第５，８４３，６９２号において記載されている各種の方法により分析できる。
【００４７】
上記の１種類以上の駆動力により電気穿孔処理により形成した各開口部を通して一定のバリア膜（例えば、皮膚）から間質液を抽出した後に、その間質液中の特定の生物学的な物質の分析を酵素反応、抗体の相互作用、イオン選択性の電極、酸化−還元電極、赤外線（ＩＲ）、紫外線（ＵＶ）分光測定、または比色定量に基づく一定のセンサー等を含む一定の分析方法により行なうことができる。
【００４８】
さらに、本発明は本発明の電気穿孔法を行なうための一定の装置を特徴としている。この電気穿孔法により一定のバリア膜に複数の細孔を形成するための一定の装置の一例の実施形態が図１において概略的に示されている。この図１において、上記装置は符号１００として概略的に示されていて、一定のハウジング１０、電流発生装置１４、電流制御装置１２、および一端子型の動作における電気穿孔処理のための治療用電極１６を備えている。このハウジング１０は各種医療装置のハウジングを作成するために一般的に用いられている金属またはプラスチック等のような種々の材料により作成できる。電流発生装置１４は一定の電力供給源（例えば、アルカリ、銀、リチウムにより作成されている単一回使用型の電池、または移植可能な電子医療装置において用いられている高性能電池、再充電可能なＮｉ−Ｃｄ型またはその他の種類の電池を含む一定の電池）を備えているか、一定の電力供給源に接続できる（例えば、一定の壁の電気取口に差し込むことができる）。電流制御装置１２は電流発生装置１４からの電流の各種パラメーター（例えば、波形、極性、電圧、アンペア数、および持続時間等）を設定および／または変更する一定の回路を含む。
【００４９】
動作において、治療用電極１６は角質層５２の表面に対して接触しているかわずかな距離だけ離れて配置される。上記の電流発生装置１４および電流制御装置１２は、治療用電極１６に連絡していて、特定の波形、周波数、電圧、アンペア数、および持続時間の一定の電流を治療用電極１６に供給する。この電流は治療用電極１６から角質層５２に流れる。この通過する電流の結果として、角質層５２は、その供給部位において、破壊されて小さな細孔５０が形成される。一例の実施形態においては、この生活している組織の表皮５４および真皮５６に対して損傷が全く生じないか、最少の損傷のみが生じる。
【００５０】
上記電流の波形、周波数、電圧、アンペア数、および持続時間は電流制御装置１２により制御される。この電流は電気穿孔処理の所望の作用効果を達成するために５秒以下（例えば、１秒以下または１００ミリ秒以下等）のような短期間のみにわたり供給できる。また、この電流はその電気穿孔処理が十分になるまで一連の短いパルスで供給することも可能である。この時点において、その電気穿孔処理は完了し、その組織におけるバリア膜に孔が形成される（例えば、一定の後続の配給処理において配給される各種分子に対して透過性になる）。
【００５１】
結果として得られる細孔５０は、治療処理のための一定の薬剤または診断用のサンプリングのための間質液等のような、関連の分子のための輸送通路として作用する。なお、間質液をサンプリングするための細孔形成の場合には、比較的に多量の間質液または血液をも細孔５０を通して収集可能にするために、下層の生活組織に及ぶ電気穿孔処理により意図的に行なわれるわずかに大きな損傷が生じる可能性がある。
【００５２】
一例の実施形態において、第２の電極（図示せず）、または同一の治療用電極１６を用いて角質層５２を跨ぐ電気抵抗またはインピーダンスをモニターできる。米国特許第５，７３８，１０７号はインピーダンス測定のための一定の方法および本発明において使用できる一定の電気回路を記載している。さらに、各種の生体医療装置において一般的に用いられている別のインピーダンス測定回路もまた上記の目的のために適している。このような電気抵抗／インピーダンス測定のための電極は上記電流制御装置１２に操作可能に接続して、電流の供給中に生じる電気穿孔の作用効果を検出するための一定の手段として作用することができる。従って、この電極は電気穿孔処理を終了するか復帰する時間点を電流制御装置１２に知らせるように作用する。角質層は皮膚におけるほとんど全ての電気抵抗に起因しているので、上記治療用電極１６または別の付加的な電気抵抗検出用の電極による電気穿孔処理による電気抵抗の除去の速やかな検出により、電流制御装置１２がなんらかの望ましくない組織の損傷を回避する時間内に電流を遮断することが可能になる。
【００５３】
本発明の電気穿孔装置の別の実施形態が図２ａにおいて概略的に示されている。この図２ａにおいて、符号２００として概略的に示されている装置は一定のハウジング１０、電流発生装置１４、電流制御装置１２、電気穿孔処理のための治療用電極１６、および基準電極２０（この電極はまた「帰還電極（return electrode）」または「分散電極（disperse electrode）」と呼ばれている）を備えている。それゆえ、この装置２００は二端子型の動作を行なう。この装置は図１における前述の実施形態の動作と大きく類似して動作するが、電気高周波療法および電気乾燥処理による電気穿孔に適している一端子型である代わりに、この装置２００は二端子型の動作を行ない、この動作は電気凝固処理および電気切断処理による電気穿孔に適している。
【００５４】
動作において、上記治療用電極１６は角質層５２の表面に対して接触しているか一定のわずかな距離だけ離れて配置される。一方、基準電極２０は角質層５２の表面に接触して配置される。電流発生装置１４および電流制御装置１２は、それぞれ治療用電極１６および基準電極２０に連絡していて、特定の波形、周波数、電圧、アンペア数、および持続時間の一定の電流を治療用電極１６に供給する。この電流は治療用電極１６を通過して、角質層５２の中を通り、基準電極２０の中に到る。このように流れる電流の結果として、その供給部位における角質層５２が破壊されて小さな細孔５０が形成される。
【００５５】
本発明の電気穿孔装置の別の実施形態が図２ｂにおいて概略的に示されている。この装置は２個の電極１６および電極１７を備えている二端子型の装置であり、これらの電極は互いに極めて近接しているが分離して配置されている。さらに、いずれの電極も別の電極に対応する基準電極として作用できる。電気穿孔中の膜に及ぶ主な作用はこれらの電極１６および電極１７の間の間近の領域に限られているので、組織の作用を極めて限られた領域に定めることができ、治療を受けている人を全体の回路の中に組み込むことがないので、あらゆる潜在的な副作用を最少にすることができる。
【００５６】
さらに、本発明の電気穿孔装置の別の実施形態が図２ｃにおいて概略的に示されている。図２ｂにおいて示されている装置と同様に、この装置もまた２個の電極１６および電極１８を伴う二端子型の装置である。これら２個の電極は同一の支持構造体を分け合っているが、互いに電気的に絶縁されている。治療用電極１６は基準電極１８よりもバリア膜５２の近くに配置されている。この装置は一定の電気的に伝導性の溶液（例えば、電解質溶液または一定のイオン化した薬物を含有している一定の溶液）の中に浸漬している各電極により行なわれる電気穿孔処理に適している。一定の電流が治療用電極１６からバリア膜の角質層の中を通り、基準電極１８に帰還する。このように流れる電流の結果として、その供給部位における角質層５２が破壊されて、一定の小さな細孔５０が形成される。
【００５７】
上記の各装置は角質層に複数の細孔を形成することにより一定の膜を予備処理するために使用できる。このように予備処理した膜の部位に対する後続の薬物供給は一定の溶液、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、エアゾール、粉末、ヒドロゲルおよび一定の経皮的装置を含むがこれらに限らない任意の形態の薬剤調剤とすることができ、このような経皮的装置において、その薬剤は一定の濃度勾配、圧力勾配、電気的な力、および超音波エネルギーを含むがこれらに限らない一定の駆動力により皮膚の中に送り込まれる。診断用途の場合に、間質液は負圧（例えば、一定の真空）、電気的な力（例えば、逆イオン導入）、および超音波を含む手段により各細孔を通して哺乳類動物から収集できる。
【００５８】
上記の後続の経皮的薬剤配給の方法、または間質液のサンプリングは電気的な手段（例えば、イオン導入、電気浸透、逆イオン導入、および電気孔あけ処理）により達成できるので、これらの配給装置の各部品を上記の電気穿孔装置に組み込むことが可能である。
【００５９】
上記の結果として、本発明の薬物配給／診断装置の別の実施形態が図３において概略的に示されている。図３において、この装置は符号３００として概略的に示されていて、一定のハウジング１０、電流発生装置１４、電流制御装置１２、一端子型動作での電気穿孔処理のための治療用電極１６、および角質層５２を跨ぐ電気抵抗における変化（例えば、電気穿孔処理後の増減）を検出するためのセンサー電極１８を備えている。このセンサー１８により得られるインピーダンス信号により、その電気穿孔処理は開口部５０が有効に形成されてそのインピーダンス値が降下した後に終了することができ、あるいは、望ましい結果が得られるまで繰り返すこともできる。
【００６０】
一例の実施形態において、装置３００は診断目的のための間質液を収集するための最少侵襲性の手段として使用できる。電気穿孔処理が終了した後に、間質液が負圧（例えば、一定の真空または浸透圧）または超音波（図示されていない真空、浸透圧、または超音波を発生するための各種の装置）により組織からチャンバー２４の中に輸送可能になる。間質液を抽出するための一定の浸透圧を形成するために、一定濃度の溶質（例えば、高度に水溶性の塩類、セルロース・ポリマーおよび種々の糖類を含む炭化水素、尿素、各種のグリコール、ポリグリコールおよびグリセロール等の溶媒）をチャンバー２４の中に入れることができる。その後、この間質液は種々の診断処置において使用することができる。
【００６１】
別の実施形態において、上記チャンバー２４は細孔５０を通して皮膚の中に薬物配給するための一定の薬物貯蔵器として使用できる。一定の薬物含有の配合物（例えば、一定の溶液、ゲル、または任意のその他の薬剤的に許容可能な形態）を薬物配給の目的のためにチャンバー２４の中に入れることができる。
【００６２】
さらに、上記装置３００は当該装置をバリア膜に対して固定するための一定の接着層１１も備えている。適当な接着材料は各種の医療装置および経皮的パッチと共に一般的に用いられている材料を含む。このような接着剤は一定の高分子で感圧性および非導電性にすることができ、水に対する長時間の曝露の後においても接着性を維持する。一般的に、このような接着剤は一定の広い動作温度範囲を有する。適当な接着材料は各種のシリコーン、ポリイソブチレンおよびこれらの誘導体、アクリル樹脂、天然ゴム、およびこれらの混合物を含むがこれらに限らない。適当なシリコーン接着剤はミシガン州、ミッドランドのダウ・コーニング社（Dow Corning）から入手可能なダウ・コーニング（Dow Corning）（登録商標）３５５、ダウ・コーニング（Dow Corning）（登録商標）Ｘ７−２９２０、ダウ・コーニング（Dow Corning）（登録商標）Ｘ７−２９６０、ニューヨーク州、ウォーターフォードのゼネラル・エレクトリック・カンパニー社（General Electric Company）から入手可能なＧＥ６５７４、および米国特許第２，８５７，３５６号、同第４，０３９，７０７号、同第４，６５５，７６７号、同第４，８９８，９２０号、同第４，９２５，６７１号、同第５，１４７，９１６号、同第５，１６２，４１０号、および同第５，２３２，７０２号において開示されている材料等のようなシリコーン感圧接着剤を含むがこれらに限らない。適当なアクリル系接着剤はミズーリ−州、セント・ルイスのモンサント・カンパニー社（Monsanto Company）から入手可能なゲルバ（Gelva）（登録商標）７３７１、ゲルバ（Gelva）（登録商標）７８８１、ゲルバ（Gelva）（登録商標）２９４３等を含むビニル・アセテート・アクリレート・マルチポリマー、オハイオ州、ペイネスビルのアベリー・デニソン社（Avery Dennison）から入手可能なＩ−７８０医療品級接着剤、および米国特許第４，９９４，２６７号、同第５，１８６，９３８号、同第５，５７３，７７８号、同第５，２５２，３３４号、および同第５，７８０，０５０号において開示されている材料を含むアクリル系感圧接着剤を含むがこれらに限らない。また、一定の弾性材料またはベルクロ（Velcro）（登録商標）ストラップ材等の代替的な固定方法も使用可能である。さらに、ハウジング１０を有する符号４００として概略的に示されている本発明の装置の別の実施形態が図４において示されているように多数個の治療用電極１６を備えている。このような電気穿孔用の電極のアレイは一定の大面積の皮膚５２にこの電気穿孔装置４００により一定の時宜を得た様式で多数個の細孔５０を孔あけすることを可能にする。これらの治療用の電極１６は電流発生装置１４および電流制御装置１２の制御に従って同時にまたは連続的に動作できる。さらに、この装置４００は多数個の電極１８も備えている。
【００６３】
上記の後続の経皮的薬剤配給の方法、または間質液のサンプリングは電気的な手段（例えば、イオン導入、電気浸透、逆イオン導入、および電気孔あけ処理）により達成できるので、これらの配給装置の各部品を上記の電気穿孔装置に組み込むことが可能である。
【００６４】
上記の結果として、本発明の装置の別の実施形態が図５において符号５００として概略的に示されており、一定の経皮的なイオン導入装置がこの電気穿孔装置に組み込まれている。このような電気穿孔およびイオン導入の両方を可能にする組み合わせの装置５００は一定のハウジング１０、接着剤層１１、電流発生装置１４、電流制御装置１２、電気穿孔処理のための治療用電極１６、皮膚抵抗検出用のセンサー電極１８、一定の薬物／間質液貯蔵器としてのチャンバー３４、イオン導入式薬物配給のための一定の導電性電極としての配給電極３２、イオン導入式動作のためのイオン導入用電極３２を伴う回路を完成するための帰還電極３６、および上記電流発生装置１４、イオン導入用の導電性電極３２、および帰還電極３６に連絡しているイオン導入制御装置３０を備えている。
【００６５】
上記のイオン導入式薬物配給は上記の電気穿孔処理の後に、あるいは、当該処理と同時に行なうことができる。米国特許第４，３０１，７９４号、同第４，４０６，６５８号、同第４，３４０，０４７号、同第４，９２７，４０８号、同第５，０４２，９７５号、および同第５，２２４，９２７号は本発明において使用可能な一定の組織の中を通す一定の物質のイオン導入式の配給の方法をそれぞれ記載している。一定の膜５４の中の各細孔５０の中を通して一定の薬物を配給するために、一定の薬物溶液が上記電気穿孔処理中に存在していてもよく、存在していなくてもよい。後者の場合に、電気穿孔処理の完了後に、この薬物溶液をチャンバー３４の中に（例えば、一定の注射器により一定の隔壁を通して、あるいは、一定の破壊可能なカプセルによりチャンバー３４の壁部における一定のポートを通すことにより、（いずれも図示せず））後続的に入れることができる。
【００６６】
さらに、上記チャンバー３４を２個の補助チャンバー（図示せず）に水平に分離するために一定の随意的な半透過性の膜を存在させることができる。このようにして形成された上方の補助チャンバーはイオン導入電極チャンバー（配給電極３２を含む）として作用し、下方の補助チャンバーは一定の膜の表面に対して連絡している薬物貯蔵器として作用する。この半透過性の膜は配給される各種の薬物分子よりも小さい複数の細孔を有しているので、これらの薬物分子はこの半透過性の膜を通して薬物貯蔵器からイオン導入電極チャンバーの中に移動することができない（例えば、配給電極３２により不活性化されない）。
【００６７】
上記組み合わせ式の装置５００はさらに最適なイオン導入式の動作を補助するために各種のセンサー（例えば、チャンバー３４内の流体のｐＨ値、分子またはイオンの濃度、導電率、アンペア数、および電位、圧力、色および温度を測定するための各種センサー（図示せず））も含むことができる。このイオン導入の動作はまた米国特許第４，４０６，６５８号、同第４，３０１，７９４号、同第４，３４０，０４７号、および同第５，２２４，９２７号において記載されているような一定の逆極性動作モードも採用できる。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態において、上記の電気穿孔装置は図６における装置６００として概略的に示されている一定の「ローラー様の（roller-like）」装置の形態で構成できる。このローラー様の電気穿孔装置６００のハンドル７０は一定の電流制御装置および一定の電流発生装置を含む。また、各ハンドル８０はハンドル７０における電流制御装置および電流発生装置とローラー９０における電極アレイ９６との間の電気的な連絡を可能にしている複数の接続線を含んで構築されている。ローラー９０の本体部分は電気穿孔用の治療用電極のアレイおよび皮膚抵抗検出用のセンサー電極のアレイの両方を含むことができる。また、上述のようにイオン導入装置を含むこともできる。
【００６９】
上記「ローラー様の」電気穿孔装置６００は一定の患者のバリア膜に複数の細孔を形成するために用いられる。この装置が一定の皮膚の領域上において回転すると、そのローラーの表面部分が膜に接触する際に一定の電気穿孔処理が行なわれて、後続の薬物供給のための多数の細孔が所定の間隔で形成される。このような装置の利点は複雑な輪郭を伴う一定の大きな膜の全体にわたる容易で迅速な動作を含む。
【００７０】
あるいは、図６における電気穿孔装置は一定の「スタンプ様の（stamp-like）」装置に作成することができ、この場合に、上記のローラーは一定の平坦なまたは概ね平坦な表面部分に代わり、この表面部分の上に電極が配置されている。動作においては、この「スタンプ様の」電気穿孔装置は上記表面部分を一定の膜に対して押圧することによりその膜に電気穿孔処理するために使用できる。
【００７１】
本発明のさらに電気穿孔装置のさらに別の実施形態において、上記治療用の電極１６は図７において示されているような一定のスペーサー４２の中にそれぞれ配置できる。このスペーサー４２の機能は２種類あり、（ａ）治療用電極１６を所定の距離で互いに分離すること、および（ｂ）各治療用電極１６の先端部分と電気穿孔処理する一定のバリア膜（例えば、角質層）３２との間に一定の正確な距離を設定することを含む。例えば、電気高周波療法または電気乾燥処理が一定の電気穿孔処理における動作モードである場合に、その治療用電極１６と角質層３２との間において直接的な接触があるべきでなく、むしろ、上記のスペーサー４２により調整されるような所定の小さな空隙が存在する必要がある。一方、電気凝固処理および電気切断処理のような別の動作モードの場合には、その治療用電極１６は一定の組織に接触する必要がある。このような場合には、上記スペーサー４２は角質層３２よりもさらに深い層３４および層３６に対する望ましくない損傷を防止する。さらに、各開口領域４０は一定の薬物溶液を上記薬物貯蔵器から角質層の各開口部５０に到達させるための複数の液体通路を形成している。
【００７２】
上記開口領域４０の上記スペーサー４２および各電極１６により占められる領域に対する相対比率は特定の必要性に応じて変化することを述べておく必要がある。さらに、各電極１６、スペーサー４２および開口部４０の形状もそれぞれ相当に変更可能である。例えば、各電極１６の先端部分または動作領域は鋭く尖った状態、鈍く尖った状態、丸みを付けた状態、ブレード様、対称状または非対称状、平坦状、不規則な形状、平滑または粗い表面部分を伴う状態にすることができる。また、この電極１６に対して用いる材料は純粋な金属、金属合金、炭素、セラミック、またはこれらの電極を作成するために適している導電性の複合材料（例えば、金属−ポリマー、炭素−ポリマー、金属−ガラス、および金属−セラミック）等の任意の別の導電性の材料にすることができる。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、上記治療用電極は一定の消耗品材料により形成することができ、この材料は上記電気穿孔処理中に焼却されるか溶融して除去される。例えば、電気穿孔処理中に電流が一定の細い炭素棒材または炭素繊維を通過して一定のバリア膜に流れる場合に、その熱がその炭素電極を焼却して、自動的にその電流が遮断される。このことは上記電流制御装置の潜在的な機能不全から生じる可能性のある過剰な燃焼を防ぐための一定の安全な測定手段として作用できる。このような電流を自動遮断する消耗品型電極の使用は、さらに、電気穿孔処理の持続時間を調整する手段としても作用できる。別の消耗品型電極の材料は各種の低融点金属合金および金属−ポリマー複合材料を含む。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、上記電気穿孔用の電極は各種の針またはブレードとして作成される。動作において、角質層が最初に電気穿孔処理により処理される。その後、鋭い複数の電極がその電気穿孔処理された角質層に対して押圧してこれをさらに破壊することができる。この場合に、電流によりその角質層を完全に孔あけすることが必要でないので、はるかに低いエネルギーの出力がそのバリア幕を変性して針またはブレードによりこれを孔あけすることを容易にするために使用できる。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、上記の電気穿孔処理は各電極を一定の薬物溶液中に浸漬した状態で行なうことができ、これにより、上記の薬物配給処理がその電気穿孔処理に続いて即時に開始できる。また、このような電気穿孔処理は必要な場合に（例えば、上述した各種のセンサーにより指示される場合に）繰り返すことができる。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、上記の電気穿孔処理は全ての治療用電極を用いて（例えば、図７において示されている電極アレイにおいて）同時に行なうことができる。あるいは、この電気穿孔処理は一定の任意時間において１個または数個のみの電極を用いて行ない、その後に、別の電極を用いて段階的に（例えば、一定の「走査式の（scanning）」動作に似た様式で）処理することも可能である。さらに、これらの選択した電極のオン−オフ動作の様式は一定の電流制御装置（例えば、図１乃至図５における電流制御装置１２）により制御できる。このような「走査式」の動作モードの利点は必要とされる電気エネルギーの量が最少であることであり、それゆえ、あらゆる潜在的な副作用を最少にできる。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、各細孔の閉鎖を遅延するためにさらに別の工程が採用されている（例えば、薬物配給または間質液サンプリングにおいて閉塞された細孔の状態を維持することによる）。実施形態の一例において、各細孔は一定の水性溶液中に維持されており、この溶液はまた配給する一定の薬物を含有しており、さらに／または、各細孔の閉鎖を引き起こす表皮細胞の分化または組織増殖を遅延する各種の化合物を含有することもできる。このような化合物の例は糖類、多糖類、シクロデキストリン、ヘパリン、およびフラグメント化した（低分子量の）ヘパリン誘導体を含むがこれらに限らない。
【００７８】
皮膚等の一定のバリア膜を通す輸送を増加するための一定の透過性を改善する方法として電気穿孔処理を使用する可能性を評価するために、幾つかの電気穿孔処理の実験を行ない、生体内におけるブタの皮膚を通した薬物および水の分子輸送を調べた。
【００７９】
実施例１．ブタにおける電気穿孔処理後の表皮を通した水分の損失量（ＴＥＷＬ）の増加
電気穿孔処理により皮膚の角質層を通して形成した細孔の輸送経路を評価するために、一定の電気外科装置（サージトロン（Surgitron）（商標）、エルマン・インターナショナル社（Ellman International）、ヒューレット、ニューヨーク州）を用いてヨークシャー・ブタ（メス、約１２ｋｇ）の背中の皮膚について一定の生体内実験を行なった。これらのブタを適当な麻酔薬および鎮痛薬により固定した。一定の細線電極（直径０．２６ｍｍ）および３乃至１０のスケールにおける電力出力設定による電気高周波療法用の電流を採用した。この電極の先端部分が皮膚にほとんど触れる程度まで電極を皮膚に向けて注意深く移動することによりその皮膚の表面に一定の小さい細孔を形成した。この電極の先端部分と皮膚表面との間の隙間に一定の電気的なアークが見えた直後に電極を皮膚から速やかに除去した。
【００８０】
電気穿孔処理により処理されたブタの皮膚の典型的な顕微鏡の生検結果（倍率＝２２０倍）が図９において示されている。図９ａは下層の生活表皮２０に対して一定の最少の損傷を伴って角質層１０を貫通して電気穿孔処理により形成された一定の細孔（約６４マイクロメートル）を示している。図９ｂは角質層１０および生活表皮２０を貫通しているが真皮３０を貫通しないように孔あけ処理された一定の細孔を示している。これらの結果は本発明の電気穿孔処理の柔軟性を示している。組織孔あけの所望の深さはその電流の電力および持続時間の変更により達成できる。例えば、角質層の孔あけは経皮的な薬物配給に適していると考えられ、表皮または真皮の一部も貫通する孔あけは間質液サンプリングまたはワクチン接種に適していると考えられる。
【００８１】
表皮を通した水分の損失量（ＴＥＷＬ）もエバポリメーター（Evaporimeter）（登録商標）ＥＰ１（サーボメドＡＢ（Servomed AB）、ストックホルム、スウェーデン）により電気穿孔処理の皮膚部位において測定した。各条件について４種類の測定を行なった。このＴＥＷＬの測定は角質層の完全性についての一定の良好な指示手段として経皮的薬物配給の分野および化粧品産業において良く知られている。このＴＥＷＬの値における増加は崩壊した角質層を意味する。
【００８２】
上記の実験において、ＴＥＷＬの各測定を上記ブタの皮膚において形成した各細孔の一定の関数として行なった。この結果、本発明者は電気選考により形成した細孔の数が増えるのに従って、そのＴＥＷＬの値がほとんど比例して増加することが分かった。この結果は電気穿孔処理が角質層を貫通して各細孔を有効に形成していて、これらの細孔を通して水の分子がブタの身体から外部に逃避することを示している。この結果はさらに電気穿孔処理により形成された各細孔を通して間質液を抽出して、診断の目的のためにその生物学的な各種の物質について分析できることを示している。さらに、真空等のような別の技法がこの間質液の抽出を補助するために使用できる。
【００８３】
実施例２．電気穿孔処理後の経皮的配給のためのインスリンの受動的拡散
上記実施例１において記載されている電気穿孔処理を皮膚において３９個細孔／ｃｍ2 の細孔密度を伴う２頭のブタにおいて行なった後に、受動的な拡散による経皮的なインスリン配給を行なった。一定のインスリン収容チャンバーを電気穿孔処理した皮膚の上に速やかに置いた。このチャンバーは０．５ｍｌのインスリン注射溶液（ポーク・インスリン、分子量≒６０００ダルトン、１００単位／ｍｌ、レギュラー・イレチン（Regular Iletin）（登録商標）ＩＩ、エリ・リリー社（Eli Lilly）、インディアナポリス、インディアナ州）を入れた柔軟なポリエチレンにより作成されている。このチャンバー内のインスリン溶液の電気穿孔処理した皮膚に対する接触面積は２．３ｃｍ2 であった。このチャンバーは当該チャンバーの縁における一定の家畜用シリコーン接着剤によりブタの皮膚に固定されている。耳の静脈の血液サンプルを入手することにより各ブタの血液グルコースをモニターして、これらのサンプルをその精度を確認するために別々に２台の血液グルコース分析装置（ワン・タッチ（One Touch）（登録商標）ベーシック（Basic）、ライフスキャン社（LifeScan, Inc.）、ミルピタス、カリフォルニア州）により分析した。この結果、上記のインスリン配給実験の開始からかなり速やかに両方のブタにおける血液グルコース量が低下した。このような有意差のある血液グルコースの減少（その基準量の５０％を超える）は上記薬物収容チャンバーからのインスリンが実際に角質層における各細孔を通過して体内に入り、全身系の血液循環の中に入ってこれらのブタにおける深刻な低血糖症を生じていることを示している。
【００８４】
実施例３．電気穿孔処理後の経皮的配給のためのインスリンのイオン導入
皮膚において９個細孔／ｃｍ2 の一定の細孔密度を伴う２頭のブタにおいて一定の電気穿孔処理を行なった後に、経皮的なインスリン配給を行なった。この実験において一定の低い細孔密度を採用した目的は経皮的なインスリン配給に対する細孔の数の作用効果（例えば、利用可能な輸送経路の程度）を調べることである。実施例２における構成と同一のインスリン収容チャンバーおよび薬物供給処置をこの実験において採用した。しかしながら、一定のスチール線をイオン導入用の配給電極として作用させるために上記のインスリン収容チャンバーの中に配置した。このイオン導入の電力供給源は一定の市販のイオン導入装置（フォレサーＩＩ（Phoresor II）（商標）、ＰＭ７００、モーション・コントロール社（Motion Control Inc.）、ソルト・レーク・シティ、ユタ州）であった。この配給実験の最初の１．５時間はインスリンの受動的拡散のみであった。その後、インスリンのイオン導入を、図１０において各矢印により示されているように、それぞれ１．５時間目および３時間目において４ｍＡの直流電流により３０分間の部分で２回行なった。さらに、上記チャンバーの中の薬物溶液のｐＨチャンバーの変動を防止するために５分ごとに電導性の電極の電気的な極性を逆にした。
【００８５】
図１０は最初の１．５時間の受動的な拡散の間に両方のブタにおける血液グルコースの量が低下していないことを示している。この結果は角質層における１ｃｍ2 当たりに９個の小孔による利用可能な制限された輸送経路がインスリンを配給するために、さらに、一定の受動的拡散（例えば、一定の濃度勾配を単に利用すること）による治療的に有意義な血液グルコースの減少を生じるために十分ではないと考えられることを示している。一方、イオン導入中における速やかなグルコースの減少はこの時間中に各ブタの体内にインスリンが配給されていることを示している。この結果は角質層の制限された崩壊を伴っている場合においても、イオン導入等のようなさらに別の駆動力がさらに一定の高分子の薬物を皮膚の中に配給してその治療的な効力を示すことができることを示している。
【００８６】
上記の結果は一定の極めて小形の経皮的配給装置（例えば、１ｃｍ2 よりも小さく、あるいは、０．１ｃｍ2 よりも小さい）の可能性を示している。なお、現在において利用可能な経皮的薬物配給用のパッチは全てはるかに大きな寸法（例えば、１０ｃｍ2 乃至４０ｃｍ2 ）である。このような小さな寸法の経皮的装置は一定の患者が装着する場合にはるかに独立性が高く快適になると考えられ、これらの接着剤を伴う装置および長期間の閉塞状態に対する皮膚の応答による皮膚の刺激の可能性が減少できると考えられる。
【００８７】
実施例４．電気穿孔処理後の経皮的配給のためのエリスロポイエチンの受動的拡散
実施例３における処置と同様に一定の電気穿孔処理を２頭のブタにおいて行なった後に、その処理部位にエリスロポイエチン（２０ｋＵ／ｍｌ、プロクリット（Procrit）（登録商標）、オルソ・バイオテック社（Ortho Biotech, Inc.）、ラリタン、ニュージャージー州）の受動的な拡散を行なった。各ブタにおいて電気穿孔処理により作成した２５個細孔／ｃｍ2 が存在していた。この電気穿孔処理した皮膚の上に設置した薬物チャンバーは０．５ｍｌのエリスロポイエチン溶液を収容していた。さらに、血液サンプルを一定のＥＬＩＳＡ法によるエリスロポイエチン分析のために収集した。上記エリスロポイエチンの配給処置は７時間にわたり行ない、配給処置の終了時に薬物収容チャンバーは除去したが、血液のサンプリングはこの実験の開始後から３０時間まで続けた。この結果、上記薬物収容チャンバーを各ブタの皮膚から除去するまで血漿のエリスロポイエチン濃度における漸進的な増加が見られることが分かった。さらに、この配給実験の１日後において、各ブタにおける血漿のエリスロポイエチン濃度はその内因性の基準量よりも依然として高かった。
【００８８】
本発明の一例の好ましい実施形態の概略的なブロック図が図１１において示されている。この電気穿孔機構１１１は一定の発振器１１０を備えており、この発振器は一定のクロック信号を生成し、このクロック信号がカウンタ１１２に一定のタイミング・パルスを供給する。このカウンタ１１２は発振器１１０のパルスにおける連続的な立ち上がりのエッジ部分において次の状態を増加する。このカウンタ１１２の状態が変化すると、マルチプレクサ１１６の種々の出力がこのカウンタ１１２の状態により選択される。このマルチプレクサ１１６の各出力はリレー・バンク１２２内の適当な高電圧リレーを活性化し、これにより、一定のＲＦ信号がＲＦ電力供給源１２０から電極アレイ１２４における特定の電極に到達可能になる。この電極アレイからのＲＦエネルギーが組織サンプル１２８を融除して、電気外科手術の技術分野における熟練者において周知であるように、一定の単極型の様式で設置パッド１２６を介してＲＦ電力供給源１２０に帰還する。ＲＦ制御回路１１８はＲＦ電力供給源１２０の制御された活性化を行なう。このＲＦ制御回路１１８は一定の典型的な装置のフット・スイッチ１３０とＲＦ電力供給源１２０との間に介在している。このＲＦ制御回路１１８は上記フット・スイッチが押された時に一度だけＲＦ電力供給源１２０を活性化する。このことはスイッチの開閉状態の間の振動の問題ならびにフット・スイッチ１３０を活性化する時のオペレータの不安定性の問題を防止する。安全回路１１４はＲＦ制御回路１１８により活性化されて、フット・スイッチ１３０の各押圧処理に対するアレイ１２４の単一の活性化のためのタイミング信号を供給するように機能する。この安全回路１１４は特定のタイミングの判断が侵害された場合に電極アレイ１２４の活性化を阻止するためにカウンタ１１２またはマルチプレクサ１１６をディスエーブルすることができる。
【００８９】
次に、図１２において、上記ＲＦ制御回路１１８は各種のインバータ（ＳＴマイクロエレクトロニクス社（ST Microelectronics）のＭ７４ＨＣ４０４９）およびアンド−ゲート（ＮＴＥエレクトロニクス社（NTE Electronics, Inc.）の４０８１）を含む論理集積回路（ＩＣ）の一定の組み合わせ体により構成されている。これらの構成部品の動作は周知である。また、上記ＳＰＤＴフット・スイッチ１３０は接地電圧（０Ｖ）（低電位状態またはデフォールト状態）１６０と電池１３０により供給される高電圧（９Ｖ）（高電位状態）との間を選択する。この接地電圧１６０はフット・スイッチ１３０のデフォールト状態である。抵抗器１１８Ｈおよびコンデンサ１１８Ｉは一定のＲＣ充電回路を形成しており、この回路はフット・スイッチ１３０がそのデフォールト状態から高電位状態１７０に周期的に変化する時にインバータ１１８Ｃにおいて一定の１／４遅延を生じる。このようなＲＣ充電回路は周知の回路パラメーターである。抵抗器１１８Ｇはインバータ１１８Ｂの入力において一定のプル−ダウン機能を行ない、このインバータ１１８Ｂはフット・スイッチ１３０が活性化されるまでこのゲートを接地電位１６０に維持する。フット・スイッチ１３０が活性化すると、インバータ１１８Ｂの入力が高電位状態１７０になり、その直後にインバータ１１８Ｃの入力が高電位状態１７０まで充電するので、この入力における低電位状態１６０はこのインバータの高電位状態の閾値に到達するまで維持される。この高電位状態の閾値１７０は上記ＩＣ論理の系統群および供給電圧により決まる。フット・スイッチ１３０の初期的な活性化により、インバータ１１８Ｂの入力が高電位状態になり、一定の低電位信号１６０が１１８Ａの入力において生じる。さらに、この１１８Ａを介する信号の伝達によりアンド−ゲート１１８Ｅの入力において一定の高電位信号が生じる。一方、ＲＣ充電回路の１１８Ｈおよび１１８Ｉは高電位信号の閾値電位１７０が到達しないので、一定の低電位の値１６０がインバータ１１８Ｃを介して伝達されて、一定の高電圧の値１７０がアンド−ゲート１１８Ｅに対する第２の入力において生じる。このアンド−ゲート１１８Ｅを介する伝達の後に、インバータ１１８Ｄがその信号を一定の低電圧値に変換し、この電圧がワンショット・タイミング回路１１４Ｃを活性化する。このワンショット型または単安定型のマルチバイブレータおよび非安定型マルチバイブレータは各種ＩＣタイマー（ＳＴマイクロエレクトロニクス社（ST Microelectronics）のＮＥ５５６Ｎ）の５５５／５５６系統群を用いている周知の回路構成である。上記のＲＣ充電回路がインバータ１１８Ｃの入力において高電位閾値１７０に到達すると、その信号が低電位に変換されアンド−ゲート１１８Ｅの入力に供給される。このことにより、このアンド−ゲートの出力が低電位状態１６０に戻り、単安定型タイマー１１４Ｃにおける負のトリガー・パルスが終了する。このようなＩＣ１１４Ｃからの単安定型パルスの持続時間がその種々のピンに接続している抵抗器およびコンデンサの各種の回路要素により制御されることは周知である。さらに、この単安定型回路１１４Ｃの出力はインバータ１１４Ｆにより逆転して、カウンタ１１２Ａのイ���ーブル線の論理制御のためのオア−ゲート１１４Ｇに対する一定の入力として供給される。このＲＦ制御回路の特別な特徴は別の処理周期が完了可能になる前にフット・スイッチ１３０をリセットする必要があることである。このような回路の組み合わせにより、単一の処理周期の完了前におけるフット・スイッチ１３０の何らかの振動または多数回の回路の活性化が防止できる。
【００９０】
上記の発振回路１１０は周知の５５５タイマーに基づいている。この回路１１０はそのパワー・アップ時にカウンタ１１２Ａに対する一定のクロック入力として機能する。
【００９１】
カウンタ１１２Ａは１６種の状態を含む一定の周知の４ビット・カウンタである。このカウンタ１１２Ａは一定の予備設定可能な開始状態によりカウントを増減するように条件付けることができる。この予備設定条件は一定の４極スイッチ１１２Ｆにより制御される。このスイッチ１１２Ｆは当該４極スイッチ１１２Ｆにおける二値の等価状態に基づいて上記カウンタをその１６種の状態のいずれかに予備設定することを可能にする。このカウンタ１１２Ａはピン７における一定のオーバーフロー信号を含み、この信号はさらに別の単安定型マルチバイブレータ回路１１４Ｏに対する一定のトリガーとして用いられ、この回路１１４Ｏは上記電極アレイ１２４における適当な数の電極が活性化された後にカウンタ１１２Ａがディスエーブルであることを保証する。
【００９２】
上記カウンタ１１２Ａは発振回路１１０により供給される変化しているクロック信号に応じてその状態を変える。このカウンタ１１２Ａが増加または減少すると、一定のマルチプレクサ／デマルチプレクサ（ハリス・セミコンダクター社（Harris Semiconductor）のＣＤ７４ＨＣ４０５１Ｅ）の周知の動作によりマルチプレクサ／デマルチプレクサの各ＩＣ１１６において種々の出力配線が活性化される。このマルチプレクサ１１６からの出力は高電圧リレー・バンク１２２における適当な高電圧リレー１２２Ａ乃至１２２Ｎを活性化し、このことにより、ＲＦ電力供給源１２０と電極アレイ１２４との間の連絡が可能になる。
【００９３】
さらに別の制御回路は上記カウンタ１１２Ａの出力のけるＭＳＢ（ピン２）のレベルに基づいて２個のマルチプレクサ１１６Ａ，１１６Ｂの間の選択を行なうためにオア−ゲート１１４Ｌおよびオア−ゲート１１４Ｎを利用している。このＭＳＢにおける一定の高電圧はマルチプレクサ１１６Ｂの選択を生じ、同一配線上における一定の低電圧信号はマルチプレクサ１１６Ａを選択する。これら２個の単安定型パルスの組み合わされた出力はオア−ゲート１１４Ｇに対する入力として機能する。さらに、この部品の出力は上記オア−ゲート１１４Ｌ，１１４Ｎの入力として作用し、これらは適当なマルチプレクサ１１６Ａ，１１６Ｂを選択する。さらに、これらの部品は上記ＲＦ電力供給源１２０の活性化を制限するための保護の一定の付加的な階層を所望の回数まで提供する。
【００９４】
図１３および図１４は電極アレイ１２４の一例の実施形態をそれぞれ示している図である。この電極アレイ１２４は一定のハンドル１８０、支持部材１８２、調節ノブ１８４、可変調節支持体１８６および可変調節支持体１８６により支持されている複数の分離している電極１８８を備えている。この電極アレイ１２４は以下においてさらに詳細に説明されているように一定の孔あけした大形の電極表面部分１９０を含むことができる。好ましくは、支持部材１８２は目盛り付きのスケール１８３を有しており、このスケール１８３は各電極の先端部と融除する組織表面との間の距離を示している。
【００９５】
動作において、上記表面部分１９０は融除する組織に対して静止し、ノブ１８４がその組織に対する支持体１８６および各電極１８８の高さまたは位置を調節して電気穿孔処理に適している（スケール１８３により示されているような）一定の隙間を形成する。この隙間は一定の誘電体、好ましくは空気であるが、この隙間は本明細書において述べられている目的に対応する任意の適当な誘電体を含むことができる。
【００９６】
図１５は一定のマイクロプロセッサ回路（マイクロコントローラにおけるモトローラ６８ＨＣ１１系統群）を用いている本発明の別の実施形態を開示しており、この実施形態は一定の組織に対するエネルギー配給を調整するためにインピーダンス・フィードバック情報を利用している。このフット・スイッチ１３０はマイクロプロセッサ１４０の入力配線の一つにより感知されてその回路が活性化される。このマクロプロセッサのプログラムは一定のＡＮＳＩ−Ｃまたはアッセンブリ（Assembly）互換性プログラム言語に書き込まれている。また、このＲＦリレー１４２は上記マイクロプロセッサにより制御されて、このリレーを活性化することにより、ＲＦ電力供給源１２０がエネルギーを高電圧リレー・バンク１２２に供給することを可能にする。このＲＦリレー１４２の活性化の時に、上記マイクロプロセッサ１４０がリレー・バンク１２２内において予めプログラムされている一定のシーケンスのリレー１２２ａ乃至リレー１２２Ｎを活性化し、このシーケンスが電極アレイ１２４において対応する各電極にエネルギー供給する。
【００９７】
上記マイクロプロセッサ・システムの利点は上記の各電極がプログラムされた各種の構成に基づいて、あるいは、一定のフィードバック制御に系統的に基づいて、選択的にエネルギー供給できることである。このような予めプログラムされた電極シーケンスの始動は連続的な電極、１個おきの電極、２個または３個の連続的なまたは交互の群、不規則、あるいは、任意の別の考えられる組み合わせを含むことが可能であると考えられる。この実施形態は電極アレイ１２４の第１の電極から始まり、このアレイの残りの電極全部にわたり連続的に巡回している連続的な活性化を利用している。
【００９８】
上記ＲＦリレー１４２が活性化される（閉じる）時はいつでも、ＲＦ接地リレー１４４もまた閉じるが、アナログ接地リレー１４６は不活性化される（開く）。このことにより、上記回路のＲＦ部分を完成してインピーダンスのフィードバックをモニターするために同一の接地電極を使用することが可能になる。このようなインピーダンスのフィードバック手段は上記電極アレイ１２４のそれぞれの活性化により組織内において適当な深さの侵入の到達が行なわれていることを保証するように機能する。
【００９９】
一定のシーケンスの孔が電気穿孔処理により形成されると、ＲＦリレー１４２およびＲＦ接地リレー１４４が不活性化した後に電極アレイ１２４の各電極が機械的または自動的に組織サンプルに接触して配置される。その後、アナログ接地リレー１４６が活性化して、一定のアナログ接地経路または帰還経路が形成される。次に、マイクロプロセッサ１４０が波形発生装置１５２（周波数−電圧変換器または標準的な波形発生装置のＩＣ）および波形リレー１５０を活性化する。これらの部品の活性化により、一定のアナログ信号がリレー・バンク１２２に到達可能になり、このリレー・バンク１２２が一定の正弦波をマイクロプロセッサ１４０の予めプログラムされている既に始動している各リレーのシーケンスに基づいて電極アレイ１２４に送る。波形発生装置１５２からの電圧および電流モニター回路１４８を流れる帰還電流がマイクロプロセッサ１４０によりモニターされる。ｒｍｓの電圧および電流の比率により特定の周波数に対応するインピーダンスの値がきまる。マイクロプロセッサは各電極に対応するインピーダンスを計算してその値を最初の電気穿孔シーケンスの前の初期的なインピーダンスの値に対して比較する。すなわち、このマイクロプロセッサ１４０のアルゴリズムは初期値と始動した各電極における電流インピーダンス値を比較して、予め設定した閾値に基づいてさらに付加的な電気穿孔パルスが必要であるか否かを決定する。一定のインピーダンスの閾値に到達していない種々の電極に対応する組織の各位置がマイクロプロセッサ１４０のアルゴリズムにより自動的に選択されて、これらの特定の電極における付加的な電気穿孔処理の工程が行なわれる。マイクロプロセッサ１４０は一定のアルゴリズムを有しており、このアルゴリズムは自動的に電極アレイ１２４に供給されているＲＦ出力およびパルス持続時間を増減して、一定の皮膚の表面において必要なインピーダンスの変化を得る。このインピーダンス値は電極アレイ１２４の任意の２個の電極の間または任意の電極と接地パッド１２６との間において測定できる。この実施形態の利点は上記マイクロプロセッサに基づく回路のフィードバック制御、電極の活性化における柔軟性、およびアルゴリズムおよび安全の制御に対応するマイクロプロセッサのプログラムの可能性により得られる。
【０１００】
本発明者は約０．５ｍｍ乃至約１．０ｍｍの一定の空隙の場合の約１００ミリ秒の持続時間における約５ワット乃至１０ワットの一定のＲＦ電力の設定値における電気穿孔処理が１００Ｈｚ乃至１０，０００Ｈｚの範囲の供給周波数にわたり組織インピーダンスにおいて最大の変化を生じることが分かった。好ましくは、１００ミリ秒のパルスによる電気穿孔処理における１０ワットの供給源および１．０ｍｍの一定の空隙が１，０００Ｈｚの一定の周波数において実質的なインピーダンスの変化を生じる。このように測定されるインピーダンスの変化は上記予備処理の場合に比較して約６０％乃至７５％のインピーダンスの減少を生じる。上記の実施形態はインピーダンス試験において一定の１，０００Ｈｚの正弦波を使用している。
【０１０１】
上記装置の付加的な実施形態は一定の分離している電極を利用することができ、この電極は各ＲＦ電極から分離していて、皮膚に接触している。図１３および図１４において、表面１９０は一定の分離している大形の電極表面として作用できる。この大形の電極１９０はこれに穿設されていて複数の電極１８８から分離している複数の穴を有することができる。各電極１８８は、既に説明されているように、一定の空隙を介する電気穿孔処理により皮膚を融除する。さらに、電極１９０は電気穿孔処理の量を評価する手段としてこの電極１９０と帰還電極との間において断続的なインピーダンスまたはコンダクタンスの測定を行なうことができる。
【０１０２】
さらに、上記の付加的な電極１９０は制御回路と共にパルスの持続時間または出力を増減することにより細孔の深さまたは大きさを自動的に調整するためにその穿孔処理装置に対して（情報の）フィードバックを行なうことができる。
【０１０３】
上記回路は付加的な柔軟性および改善されたフィードバック制御に対する一定のマイクロプロセッサの制御を含むことができる。このようなマイクロプロセッサに基づく装置は装置の各種の設定、処置の持続時間、および連続的な、光学的な、または遠隔的な構成に基づく方法による作用効果についての情報を伝達できる。
【０１０４】
上記のインピーダンス／コンダクタンスに基づく電極は薬物配給を増進するためのイオン導入手段としての配給手段を利用している一定の配給電極としての二重の目的および機能を果たすことができる。
【０１０５】
上記の全体の回路は、アナログ様式またはマイクロプロセッサに基づくいずれの場合においても、一定の薬物配給パッチの中に収容することができ、このパッチは電気穿孔処理中にその皮膚をモニターして角質層の破壊およびイオン導入、電気穿孔、または濃度勾配による一定の駆動力を供給してその薬物配給を容易にすることを確実に行なう。
【０１０６】
上記装置のさらに別の実施形態はインスリン、エリスロポイエチン、タンパク質、ペプチド、およびホルモンを含む大形で配給が困難な薬物の配給を増進するかこのような薬物の配給を可能にするための皮膚の予備的な処理手段として機能できる。
【０１０７】
上記装置の別の実施形態は角質層を孔あけした後に間質液から各種の物質を取り出すために真空、吸引、逆イオン導入、またはその他の抽出能力を含むことができる。
【０１０８】
さらに、別の実施形態は紅斑等の皮膚表面における組織の作用をモニターしてグルコース等の皮膚表面における特定の分析物の分光測定を行なうための各種の赤外線センサーを含むことができる。
【０１０９】
以上において、本発明をその詳細な説明と共に述べたが、上記の説明が本発明を例示することを目的としていてその範囲を限定しておらず、この範囲は添付の特許請求の範囲により定められることが理解されると考える。また、さらに別の態様、利点、および変更例がこの特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】一定の「一端子型（mono-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図２ａ】１個の小形の治療電極および１個の小形の基準電極を用いている、一定の「二端子型（bi-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図２ｂ】バリア膜に対して平行な２個の小形の近接して配置されている電極を用いている、一定の「二端子型（bi-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図２ｃ】２個の近接して配置されている電極を用いている、一定の「二端子型（bi-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる本発明の装置の実施例の概略的表現である。小形の治療用の電極がバリア膜に対して近接して配置されている。
【図３】電気穿孔処理および孔あけ処理したバリアを通して一定の分子を輸送するために使用できる本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図４】一定の「一端子型（mono-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる４個の電気穿孔用の電極を伴う本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図５】一定の電気穿孔装置および一定のイオン導入装置を組み合わせている一定の装置の実施例の概略的表現である。この電気穿孔装置は「一端子型（mono-terminal）」の条件下における電気穿孔処理において使用できる４個の電気穿孔用の電極を有している。また、イオン導入装置は孔あけ処理したバリアを通して一定の分子を輸送するために用いられる。
【図６】一定の「ローラー様（roller-like）」の形状を伴う本発明の装置の実施例の概略的表現である。
【図７ａ】複数のスペーサーを有する本発明の装置の実施例の概略的表現の上面図である。
【図７ｂ】複数のスペーサーを有する本発明の装置の実施例の概略的表現の断面図である。
【図８】本発明の装置において使用できる電気穿孔用の電極の先端部分の幾つかの実施例の概略的表現の断面図である。
【図９】電気穿孔法により処理したブタの皮膚の典型的な顕微鏡による生検結果（倍率＝２２０倍）を示している図である。
【図１０】電気穿孔法により処理した皮膚を通したイオン導入による経皮的なインスリン配給の結果としての２頭のブタにおける血液グルコースを示している図である。
【図１１】電気穿孔機構の一例の実施形態のブロック図を示している。
【図１２】電気穿孔機構の一例の実施形態の電気的な概略図を示している。
【図１３】図１２の電気穿孔機構に接続するための電極アレイの一例の実施形態の斜視図である。
【図１４】図１３の電極アレイの側面図である。
【図１５】フィードバック制御を伴う一定のマイクロプロセッサに基づく回路を利用している電気穿孔機構の別の実施形態のブロック図を示している。
【符号の説明】
【０１１１】
１０  ハウジング
１２  電流制御装置
１４  電流発生装置
１６  治療（用）電極
５０  小孔
５２  角質層
５４  表皮
５６  真皮
１００  装置
【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004523308.tif 000093
2004523308.tif 000094
【国際調査報告】
2004523308.tif 000095
2004523308.tif 000096
2004523308.tif 000097
2004523308.tif 000098