(57)【要約】【解決手段】下記の構造式を有した化合物であって、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は遊離酸または塩であるリン酸塩であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５とＲ６とはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちのふたつがＨではなく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の他のふたつがＨであって、癌を含む腫瘍形成の処置に用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2004510818.tif 000016
を有しており、ここでＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は遊離酸または塩であるリン酸塩であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５とＲ６とはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくともひとつがＨではなく、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかのふたつがＨでないときに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の他のふたつがＨであるという条件つきであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨであるときに、Ｒ４がＣｌ、ＦまたはＢｒであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＣｌであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨであるときに、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＦであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣｌであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちのふたつがＨではなくて、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちのふたつがそれぞれＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４とＲ５がＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ６とがＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ５とがＣｌであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５とＲ６とがＣｌであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式
【化２】
2004510818.tif 000017
を有しており、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくともひとつがＨではなく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかふたつがＨでないときに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の他のふたつがＨであるという条件つきで、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は遊離酸リン酸塩またはリン酸塩であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５とＲ６とはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、かつ薬理的受容性のある添加物、キャリアーまたは賦形剤と選択的に組み合わされたことを特徴とする腫瘍形成処置のための薬理化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨのとき、Ｒ４がＣｌ、ＦまたはＢｒであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＣｌであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨのとき、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＦであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＣｌであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちふたつがＨではなくて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちふたつがそれぞれＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４とＲ５とがＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５とＲ６とがＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４とＲ５とがＣｌであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５とＲ６とがＣｌであることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
腫瘍形成が癌であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
治療を要する患者中の腫瘍形成を処置する方法であって、構造式
【化３】
2004510818.tif 000018
を有し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかふたつがＨでないときに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうち少なくともひとつがＨではなく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の他のふたつがＨであるという条件付きで、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は遊離酸または塩であるリン酸塩であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５とＲ６とはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、かつ薬理的受容性のある添加物、キャリアーまたは賦形剤と選択的に組み合わされた化合物の有効量を患者に投与する処置方法。
【請求項２９】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨのときに、Ｒ４がＣｌ、ＦまたはＢｒであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ４がＣｌであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨのとき、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５がＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５がＦであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ５がＣｌであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がＨではなく、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちふたつがそれぞれＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ４とＲ５とがＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ５とＲ６とがＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４とＲ５とがＣｌであることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ５とＲ６とがＣｌであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
腫瘍形成が癌であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記の癌が胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚管癌、子宮小体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳中枢神経癌、頚首部癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン白血病、多重骨髄腫白血病、黒腫、急性リンパ球白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、絨毛腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、黒腫、腎臓またはリンパ腫であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
癌が肺癌、乳癌または前立腺癌であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
治療を要する患者中の腫瘍形成を処置する方法であって、構造式
【化４】
2004510818.tif 000019
を有し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかふたつがＨでないときに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかふたつがＨであるという条件付きで、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は遊離酸または塩であるリン酸塩であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５とＲ６とはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、かつ薬理的受容性のある添加物、キャリアーまたは賦形剤および少なくともひとつのＤＮＡを毀損すべく作用する制癌剤の有効量と選択的に組み合わされた化合物の有効量を患者に投与する処置方法。
【請求項４５】
Ｒ３とＲ５とＲ６とがそれぞれＨのとき、Ｒ４がＣｌ、ＦまたはＢｒであることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ４がＣｌであることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨのとき、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ５がＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ５がＦであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ５がＣｌであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちのふたつがＨでなくて、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちのふたつがそれぞれＦまたはＣｌであることを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ４とＲ５とがＣｌであることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ５とＲ６とがＣｌであることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
腫瘍形成が癌であることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
前記の癌が胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚管癌、子宮小体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳中枢神経癌、頚首部癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ球白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、絨毛腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、黒腫、腎臓またはリンパ腫であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
制癌剤がシトキサン、マイトマイシンＣ、エトポサイド、アドリアミシン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、カムポセシン、シス−プラチン、クロラムブシル、メルファランおよびこれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ５がＦまたはＣｌであり、制癌剤がシトキサンまたはマイトマイシンＣであることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
癌が肺癌、前立腺癌、結腸癌、黒腫または乳癌であることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術背景】
リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドへの、酵素つまり、リボヌクレオチド還元酵素（ＲＲ）による還元的変換は、難かしく、ＤＮＡ生合成過程の変換効率を決定付けるステップである。（Ｃｏｒｙ，Ｊ．Ｇ．Ｉｎ“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｒｙ，Ｊ．Ｇ．；Ａ．Ｈ．Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，（１９８９）；Ｓｅｃｔｉｏｎ　１２８，ｐｐ　１−１６）。
【０００２】
デオキシリボヌクレオチドが、哺乳類細胞内に極微小レベル存在するので、腫瘍成長率とリボヌクレオチド還元酵素の特定活動との間には、良好な相互関係が存在する。（Ｅｌｆｏｒｄ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７０），２４５，５２２８）。
【０００３】
哺乳類のリボヌクレオチド還元酵素は、しばしば、リボヌクレオチド基質と結合するＲ１と呼ばれるものと、非鉄錯体鉄、および遊離チロシル基を含むＲ２と呼ばれるもの、つまりＲ１、Ｒ２という二種類の異種タンパク質から成る。（Ｒｅｉｃｈａｒｄ，Ｐ．；Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８３），２２１，５１４）。Ｒ１およびＲ２の両方とも、酵素の活動に貢献する。
【０００４】
現在、大別してふたつのクラスのＲＲ抑制剤が存在する。
【０００５】
第１クラスには、酵素のサブユニットをＲ１に結合する活動メカニズムを伴なう、ヌクレオチド類似体が含まれ；これらのいくつかは、臨床展開中である。
【０００６】
これらの中で、２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，商品名：Ｇｅｍｚａｒ，Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ）が最近ＦＤＡにより膵臓癌処置薬として認可され（Ｂａｋｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４，１８７９）、また、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンが、様々な腫瘍処置用に臨床試験評価中である（ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ　Ｓｕｎｋａｒａ，Ｐ．Ｓ．　Ｉｎ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ａｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，Ｗｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｂ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｗ．Ｖ．Ｅｄｓ．；ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，（１９９４），６８　１３６４）。
【０００７】
ＲＲ抑制剤の第２クラスには、Ｎ−ヒドロキシウレア（Ｒｅｉｃｈａｒｄ＆Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８３），２２１，５１４）ａｎｄ　Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．（１９９０），６８，１３６４）、およびＲ２サブユニットの遊離基を破壊することにより活動する、ＨＣＴｓ〔Ｎ−ヘテロサイクリック　カーボキシアルデヒド　チオセミカルバゾン〕が含まれる。
【０００８】
ＨＣＴｓは、生体外試験でＮ−ヒドロキシウレアよりも８０〜５０００倍も効果的であり、リボヌクレオチド還元酵素として、最も可能性が高い抑制剤であることを顕示してきた（Ｌｉｕ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３６７２、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８，４２３４を参照）。
【０００９】
リボヌクレオチド還元酵素の活動場所では鉄分が主要素であるが故に、ＨＣＴｓが、Ｒ２サブユニットの鉄に対する高い結合親和性を通じて、酵素抑制効果を発揮することもまた、広く認識されている。
【００１０】
数年前、このシリーズの鉛化合物についての、フェイズＩ臨床評価において、５−ＨＰ（ＤｅＣｏｎｔｉ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（１９７２），３２，１４５５、およびＭｏｏｒｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（１９７１），３１，２３５）が、次のことを顕示した。この化合物は、動物モデルでは優れた機能を示すにもかかわらず、人間の患者の場合、ソリッド腫瘍について、たぶんその物質代謝が迅速なために、この化合物は不活発である。
【００１１】
立体障害の導入、およびヒドロキシグループとアミノ部分との置換による、５−ＨＰの改良は、一連の３−アミノ−含有化合物（例えば、１Ａ（３−ＡＰ）、および１Ｂ（３−ＡＭＰ）（下記参照））をもたらした。
【００１２】
これらの薬剤中では、３−ＡＰが優れた抗腫瘍性機能を有し（Ｌｉｕ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３６７２）、クリアランス率を劇的に引き下げた。それは現在、フェイズ１臨床試験中である。
【００１３】
薬物関連毒性が現れずに、薬物動態学的終点にひとたび到達すると、薬剤を一回ずつ投与する臨床試験を休止する。追加的フェイズ１臨床試験として、延長投与計画（一日５回、および９６時間連続点滴）が続行される。
【００１４】
【化５】
2004510818.tif 000002
【００１５】
３−ＡＰにより生体外試験で実証された機能にもかかわらず、水への溶解性が乏しいために、処置的潜在能力は限定されるかもしれない。
【００１６】
従って、その水への溶解性、および治療指標改善のために、ふたつのリン酸塩含有水溶性プロドラッグ２（パラ３−ＡＰプロドラッグ）、および３（オルソ３−ＡＰプロドラッグ）が開発された。このリン酸塩含有プロドラッグは、中性ｐＨにおいて、優れた水への溶解性が与えられ、生化学的収率が増えるように設計された。
【００１７】
３−ＡＰプロドラッグの生体外予備試験では、アルカリ性フォスファターゼ酵素により、それらが迅速に３−ＡＰへと変換した。これと対照的に、ビーグル犬生体外ＰＫ試験では、オルソ・リン酸塩含有プロドラッグ３から放出された３−ＡＰの半減期は、１４．２時間で、一方、パラ・プロドラッグ２の半減期は、１．５時間であった。
【００１８】
プロドラッグ２、および３はまた、Ｍ−１０９ソリッド腫瘍を有するネズミの生体内で、３−ＡＰ、および細胞毒性についても評価された。
【００１９】
これらの実験結果は、次のことを示した。オルソ・プロドラッグ３は、元の３−ＡＰよりも、毒性を減らす効能がより優れ、その細胞毒性についてかなりの機能を有する。
【００２０】
生化学的、および薬学的プロフィルを改善し、３−ＡＰプロドラッグの治療的活用を最大化する目的のために、一連のオルソ・リン酸塩含有プロドラッグが設計された。
【００２１】
【化６】
2004510818.tif 000003
【００２２】
【この発明の目的】
この発明の実施態様のひとつであり、この発明の目的は、化合物、薬学的組成、および患者の癌を含む、腫瘍形成処置法を提供することである。
【００２３】
この発明の実施態様のもうひとつであり、この発明の目的は、優れてしかも、強化された活動特性、薬物動態学的特性、生化学的収率、および低減された毒性を示す、組成物を用いる、腫瘍形成処置法を提供することである。
【００２４】
この発明のなおもうひとつの目的は、組成物、および、従来の化学的治療薬では抵抗力があった、癌の処置法を提供することである。
【００２５】
この発明のひとつ以上の目的、および／または、その他の目的は、引き続く記述により直ちに明らかになるであろう。
【００２６】
【この発明の概要説明】
この発明は、次の構造式による化合物に関する。
【００２７】
【化７】
2004510818.tif 000004
【００２８】
ここでＲは、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ２は、遊離酸または塩であるリン酸塩であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＯＣＨ３、ＳＦ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＯＨであり；Ｒ５とＲ６とは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＯＣＨ３、ＳＦ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、またはＯＨである。ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくともふたつがＨではなく、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の別のふたつがＨである。
【００２９】
この発明による特に選ばれた実施態様としての化合物では、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨであるとき、Ｒ４がＣｌ、ＦまたはＢｒ（望ましくは、Ｃｌ）である。
【００３０】
この発明による別の選ばれた実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨであるとき、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３（望ましくは、Ｆ）である。
【００３１】
この発明による、また別の選ばれた実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、または、Ｒ６のうちのふたつが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（望ましくは両方の置換基が同じで、より望ましくは、両方の置換基がともにＣｌ）から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、または、Ｒ６の、その他のふたつは、Ｈである。
【００３２】
この発明による、さらに別の選ばれた実施態様では、Ｒ４およびＲ５、または、Ｒ５およびＲ６が両方ともにＦまたはＣｌ（望ましくは、両方ともにＣｌ）であるとき、その他のＲ３およびＲ６、または、Ｒ３およびＲ４は両方ともにＨである。
【００３３】
上記した、この発明による化合物、およびこの発明による選ばれた組成は、癌を含む、腫瘍形成処置用に非常に効果的な化合物であり、次に示す、かなり強化された抗腫瘍形成機能、低毒性化され高度化された最大許容薬用量（ＭＴＤ）、およびパラ、またはオルソ３−ＡＰプロドラッグ２、および３に比べ、薬物動態学的に優れるとされる、長い半減期の内の、少なくとも一個以上の特性を発揮する。このことは、予期せざる好結果をもたらす。
【００３４】
このようにして、この発明による、選ばれた化合物は、はるかに多くの薬用量で使用でき、癌を含む、腫瘍形成に対して一層大きな効果が得られ、血流内での半減期が延長され、しかも低毒性化されている。
【００３５】
この発明による化合物は、様々な状態、および／または、症状に対して使用できる上、例えば癌を含む、腫瘍形成の処置において、生化学的／薬理学的機能を有する薬学組成において、使用することができ、別の生化学的機能を有する化合物と同様に、この化合物の生化学的機能を決定する標準指標としても使用できる他、生化学的機能を示す化合物合成中の中間生成物としても使用することができる。
【００３６】
いくつかの適用例として、この化合物は、特にウイルス感染症を含む、細菌感染症の処置にも使用することができる。
【００３７】
これらの組成物は、上記で開示した化合物の一個以上の有効量を含み、選択肢として薬学的に許容できる添加剤、キャリアー、あるいは賦形剤との組合せ使用もできる。
【００３８】
この発明のさらなる実施態様は、上述のように必要に応じ患者に、有効量の化合物を投与すること、および選択肢として薬学的に許容できる添加剤、キャリアー、あるいは賦形剤との組合せ使用することから成る、癌を含む、腫瘍形成の処置に関する。
【００３９】
この発明はまた、腫瘍を抑制剤、または処置上有効な量、または有効濃度の、少なくとも一個以上の開示した化合物に曝すことから成る、悪性腫瘍または癌を含む、腫瘍形成の抑制方法にも関する。
【００４０】
この方法は、癌を含む腫瘍形成処置において、処置法的に使用でき、あるいは患者の癌の疑いを確定するための検査、または関連類似物の機能決定用検査のような、この発明による化合物の一個以上との比較試験においても、処置法的に使用できる。
【００４１】
主な効用は、癌、中でも特に肺癌、乳癌、および前立腺癌を含む、腫瘍形成処置において存在する。
【００４２】
［発明の詳細な説明］
この明細書においては下記の用語を用いて発明の記載をする。
【００４３】
用語「患者」とは哺乳動物と好ましくは人間を含む動物を言い、この発明の化合物を用いた予防処置を含む処置が施される対象を指す。人間などの特定の動物について特殊である伝染、症状および疾病状態の処置については「患者」という用語はそのような特定の動物を指すものである。
【００４４】
用語「有効量」とは処置された病気または症状の好ましき変化を生じるこの発明の化合物の濃度または量を言うものであり、処置される病気または症状のいかんに応じて、該変化とは軽減、癌または腫瘍の成長または寸法の減少、好ましきバイオ的結果、病原菌の成長または同化の減少などを指すものである。
【００４５】
用語「アルキル」とは１〜３個の炭素単位を含有する炭化水素根基を言う。この発明に用いるアルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどの線型または側鎖基を含むものである。
【００４６】
用語「塩」とはこの発明による化合物の使用に適合し他全ての塩を言う。癌を含む腫瘍形成を含んだ薬理的療法に化合物が用いられる場合には、用語「塩」とは薬剤としてのこの発明の化合物の使用と両立して薬理的に受容可能であることを意味するものである。
【００４７】
用語「腫瘍形成」とは腫瘍の形成および成長を結果する病理上のプロセスを言い、腫瘍とは細胞増殖により正常な組織より速く成長する異常組織であって、新たな成長を開始した刺激が終わった後も連続して成長するものである。腫瘍形成は正常な組織との構造的な組織化および機能的な強調の部分的または完全な欠落を呈するものであり、通常は良性（良性腫瘍）または悪性（癌腫）である組織の顕著な塊を形成する。
【００４８】
用語「癌」はいかなるタイプでも悪性腫瘍を指す一般的な用語であって、そのほとんどは周囲の組織を侵害して、数々の部位に転移し試みられた除去の後でも再発し易く、適正な処置を欠くと患者を死に至らしめることもある。この明細書では用語「癌」は用語「腫瘍形成」に包含されるものである。
【００４９】
この発明の好ましき治療的思想は動物また人間患者の良性および悪性の腫瘍と癌を含んだ腫瘍形成の治療法に関するものであり、好ましき実施例にあっては、多重薬剤抗性乳癌などの薬剤抗性を呈した癌にあって、この発明の化合物の１種以上の治療上有効な量または濃度を投与するもので、これにより処置される動物または人間内の腫瘍形成の成長または拡散を抑制するかまたは縮小させるものである。
【００５０】
この発明による化合物により処置される癌としては例えば胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚管癌、子宮小体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳中枢神経癌、頚首部癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ球白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、絨毛腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、黒腫、腎臓またはリンパ腫などがあり、特に肺癌、乳癌および前立腺癌の処置に効果的である。
【００５１】
好ましき実施例では癌を含む腫瘍形成の処置のための少なくとも１種の抗腫瘍剤を追加的に共投与するのが効果的である。つまりこの発明においてはこの発明の化合物の有効量を追加的な抗腫瘍剤／抗癌剤の有効量とともに共投与するものである。
【００５２】
そのような抗腫瘍剤／抗癌剤としては例えばシトキサン（シロフォスファミド）、ミトマイシンＣおよびエトポサイドなどがあり、その他にもアドリアミシン、トポテカンおよびイリノテカンなどのトポＩおよびトポＩＩ剤、ゲムシタビン、カムポセシンおよびカムポセシンやシス−プラチンに基づいた薬剤、クロラムブシルやメルファランなどのアルキル化剤がある。
【００５３】
意外にも知られたのであるが、ＤＮＡ再生を低減または防止するメカニズムにより作用するこの発明の化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである化合物も同様に）はＤＮＡを毀損することにより作用する化合物と相乗作用的に作用するのである。しかしてこの発明の化合物はＤＮＡを毀損することにより作用するいかなる化合物（特にアルキル化剤および白金酸塩剤）とも効果的に組み合わされ得るのである。
【００５４】
「共投与」とは、化合物が実際同時に投与され場合を含めていつ両化合物が投与されたかに拘わらず、この発明の化合物が患者に投与されて共投与された化合物とともに患者の血流中に同時に発見されることを意味している。多くの場合において、この発明の化合物と従来の抗癌との共投与は予期しない相乗効果（添加剤よりも多く）を生じるのである。
【００５５】
この発明の化合物に基づいた薬理組成物は上記の化合物を癌を含む腫瘍形成などの症状や病気の処置に治療上有効な量を含んでおり、薬理的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは賦形剤と選択的に組み合わされることもある。
【００５６】
化合物のあるものは、薬用量形状で、病気や症状を発症それ自体から予防する予防剤として用いることができる。
【００５７】
この発明の化合物およびその誘導体は薬理的に受容可能な塩の形で提供できる。ここで薬理的に受容可能な塩または複合物とは適当な塩またはこの発明による活性化合物の複合物であって、所望のバイオ的な活性を維持して正常な細胞には制約された毒物学的効果を呈するものである。限定するものではないがそのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などがある。
【００５８】
活性化合物を改良すると、溶解性、バイオ的利用性、活性種の新陳代謝速度などに影響を及ぼすことができ、活性種の供与に制御を与えることができる。さらに改良により化合物の抗癌活性に影響を及ぼすことができ、この発明の化合物の活性を増加させる場合もある。誘導体を調製して当業者公知の手法で抗癌活性をテストすることによりこの事実を評価することができる。
【００５９】
この発明の化合物はいかなる経路の投与のための調合物に組み込み得るものであって、例えば経口投与、静脈注射や筋肉内注射や腹膜内注射や頬内注射や経皮や座薬などの非経口投与などがある。非経口投与特に静脈内注射や筋肉内注射投与が望ましい。
【００６０】
それらの新規な化合物に基づいた薬理化合物としては上記の化合物の腫瘍、癌その他の上記した病気や症状の処置治療上の有効量を含むもので、薬理的に受容可能な添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤と選択的に組み合わされる。１種以上のこの発明の化合物の治療上有効な量が、処置されるべき感染や症状、その厳しさ、採用する処置方法、使用する薬剤の薬物動態および処置される患者（動物または人間）により変化することは当業者の認識するところである。
【００６１】
この発明の化合物は好ましくは薬理的に受容可能なキャリアーと混合できる。一般に薬理的な組成物は非経口的に投与するのが望ましく、特に静脈や筋肉を介する薬用量形態が望ましいが、非経口投与にもその他種々の投与形態が可能である。例えば経皮、頬、皮下、座薬または経口投与を含む他の経路などがある。
【００６２】
静脈および筋肉を介する投与形態の場合には滅菌生理用塩水が好ましい。勿論組成物を不安定にしたりその治療的活性を毀損しない限りでは、この明細書から当業者が想到可能な限りで上記の投与形態を改変することが可能である。特にこの発明の化合物を水や他のビヒクルにより良く溶解するように改良することは例えば当業者周知の範囲で少しの改変（塩形態など）で達成できる。特定の化合物の投与経路や薬用量を改変して患者への効果を最大にするべく薬物動態を管理するのは当業者の推考範囲内のことである。
【００６３】
当業者は応用可能ならこの発明のプロドラッグ形態の薬理動態的なパラメータを利用して、患者の目的とする部位にこの発明の化合物を施与して、所期の効果を最大にできるだろう。
【００６４】
この発明の治療活性調合物に含まれる化合物の量は伝染または症状を処置するための有効量である。最も好ましい実施例にあっては、この発明の化合物、特にＲ４がＣｌまたはＲ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３およびベンゼン環（リン酸塩およびウレタン部分以外）上の残りの置換基がＨである化合物は、癌を含む腫瘍の処置に、ある場合には抗薬製癌の処置に用いられる。
【００６５】
一般に薬理量形のこの発明の化合物の治療上の有効量は約０．０２５ｍｇ／ｋｇより若干少ない量から約２．５ｇ／ｋｇであり、好ましくは約２．５〜５ｍｇ／ｋｇから患者の約１００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約２０〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約２５ｍｇ／ｋｇである。これは使用される化合物、処置される症状または伝染および投与経路に応じて左右されるものであるが、これ以外の薬用量でもこの発明の範疇に入るものである。
【００６６】
上記したＲ４がＣｌまたはＲ５がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３でベンゼン（リン酸塩およびウレタン部分以外）上の残りの置換基がＨであるようなこの発明の好ましい化合物の場合には、化合物は低減された全体の毒性非癌性ホスト細胞と組み合わされて高い抗癌活性を呈し化合物のバイオ有用性も高いので、それらの化合物はトリアピン１Ａより３〜１０倍高いレベルで投与することができ、毒性も顕著に低いものである。
【００６７】
そのような薬用量にあっては、プロドラッグ形態から引き出されるトリアピンのＡＵＣ（曲線下の領域）はトリアピンを非プロドラッグ形態で投与することにより達成できるそれよりも約５〜２５倍大きいものである。したがってこの発明の化合物は予期しない結果を齎し、腫瘍特に癌の処置のための例外的な薬剤となる。これらの薬剤のために選ばれる上記した薬用量は活性化合物の有効な血液レベル濃度を生じるのに有効であり、約０．０４未満から約４００μｇ／ｃｃまたは患者の血液を超えるものである。
【００６８】
この発明の化合物の低減された毒性およびより大きな活性と組み合わされた分子ベースで従来のトリアピンに比較してより好ましいバイオ有用性特性はこの発明の化合物が癌を含む腫瘍の処置に用いるのに好ましい化合物であることを立証している。
【００６９】
活性化合物の投与は毎日頻繁より少ない丸薬投与、静脈投与、筋肉投与を含む連続（静脈滴下）から毎日数回の投与に亙るものであり、局部、非経口、筋肉注射、静脈注射、皮下、経皮性（浸透促進剤を含む）、口辺および座薬投与、ときには経口投与などに及ぶものである。
【００７０】
この発明の薬理化合物を調製するには、一種以上のこの発明の化合物の有効量を従来の薬用量を生じる薬理的な技術による薬理的に受容可能なキャリアーと混合するのが望ましい。静脈投与や筋肉投与などの投与に望まれる調製の形態に応じてキャリアーは種々の態様をとることができる。
【００７１】
薬理的な化合物を適正な薬用量で調製するに際しては、従来からの種々の薬理的な媒体を使用できる。非経口調合物にはキャリアーは通常無菌水または液性食塩溶液を含んでおり、拡散を助ける成分を含んでもよい。勿論無菌水が使用され無菌状態に保たれる場合には、化合物とキャリアーも無菌にされなければならない。注射可能なサスペンションもまた調製でき、その場合には適当な液状キャリアーやサスペンション剤などが用いられる。
【００７２】
この発明の化合物は患者として動物、特に人間を含む哺乳動物の処置に用いることができる。かくして腫瘍特に癌その他の病気に罹った人間、馬、犬、牛その他の動物、特に哺乳動物は一種以上のこの発明の化合物またはその誘導体または薬理的に受容可能な塩、選択的に薬理的に受容可能なキャリアーまたは希釈剤を単独または他の薬剤と一緒に（処置される病気に応じて）投与することにより処置できる。またこの処置は放射線治療や外科治療と関連して投与することもできる。
【００７３】
薬理的に受容可能なキャリアーまたは希釈剤に含まれる活性化合物の量は患者に治療上有効な量を施与できる量であって、しかも処置された患者中に深刻な毒性効果を起こさない量である。
【００７４】
該化合物はいかなる適正な薬用量で投与されるものであり、限定されるものではないが単位薬用量当り１〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含むものである。
【００７５】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分散、不活性化および排出速度およびその他の当業者周知の要因、により左右される。また薬用量は緩和されるべき症状の厳しさによっても変わってくる。いかなる主体についても特定の薬用量は時間に亙って調整されるが、これは個々の必要性および化合物の投与するまたは投与を監視する人の専門的判断に応じて行われるものである。またここに記載した薬用量範囲は例示的なものであって、この発明の思想を限定するものではない。活性成分は一度に投与してもよく、異なる時間間隔で小分量に分割投与してもよい。
【００７６】
この発明の活性化合物は所望の作用を阻害しない他の材料と混合してもよく、他の抗癌剤などの所望の作用を補充する材料と混合してもよい。ある場合には所望の治療、目的、抗生物質、抗真菌薬、抗炎症剤または抗ウイルス剤などと混合してもよい。
【００７７】
非経口、皮内、皮下または局部施与のための溶液またはサスペンションは下記の成分を含むことができる。注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、その他の合成溶媒などの無菌希釈液。ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗バクテリア剤。アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム塩などの抗酸化剤。エチレンジアミン・テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤。アセテート、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤。食塩またはデキストロースなどの毒性調節剤。非経口調剤はガラスまたはプラスチックからなるアンプル、使い捨て注射またはビンなどに包装できる。静脈内投与ならば、好ましきキャリアーとしては例えば生理的食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）などがある。
【００７８】
一実施例にあっては、活性化合物はキャリアーとともに調製され得るもので、該キャリアーは身体からの急速な除去から化合物を保護する。例えば制御された放出調合物であって、移植やマイクロカプセル化した賦与システムなどを含むものである。バイオ劣化性およびバイオ両立性ポリマーも使用でき、例えばエチレン・ビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸などがある。それらの調合物の製法は当業者周知である。
【００７９】
リポソームサスペンションも薬理的に受容可能なキャリアーである。その製法は当業者周知のところである。例えばリポソーム調合物は適正な脂質を無機溶媒に溶解させて調合する。該溶媒は爾後蒸発させて容器の表面には乾燥脂質の薄いフィルムが残る。ついで活性化合物の水性溶液を容器内に入れる。ついで容器を手でかき回して容器の側から脂質を遊離させて、脂質集団を拡散させてリポソームサスペンションを形成する。他にも当業者周知の種々の調製法がある。
【００８０】
広い範囲のバイオ分析が用いられて当業者に受け入れられており、化合物の抗癌活性を検査している。この発明の化合物の活性の検定にもこれらを利用できる。
【００８１】
一般的な検定方法としては、癌細胞ラインのテストパネルを使うものがある。このテストでは特定の化合物の癌細胞ライン中での試験管内抗癌活性を評価して、テストされた化合物についてのデータを得る。他の検定方法では人間または適当な動物モデルへの化合物の影響を生体内評価するもので、例えばマウスや他の適当な動物モデルに移植されたマウス腫瘍を使用する。
【００８２】
化学的合成。３−ＡＰプロドラッグの予備的な試験管内評価によると、アルカリホスファターゼ酵素により急速に３−ＡＰに変換されることが観察された。これに対して、ビーグル犬での生体内ＰＫ研究によると、３−ＡＰはオルソリン酸塩含有プロドラッグから半減期１４．２ｈで放出されるのに、パラプロドラッグは半減期が１．５ｈであった。またプロドラッグ２と３とがＭ−１０９固体腫瘍罹病マウス中で生体内３−ＡＰおよびシトキサンに対して評価された。その結果によると、オルソプロドラッグ３は母体３−ＡＰ（１Ａ）よりもよい効力を有しており毒性も低減されていた。また活性はシトキサンに比するものであった。さらなるバイオ的かつ薬理的な改良を図り、かつ３−ＡＰプロドラッグの治療上の有用性を最大のものとするべく、下記の根拠に基づいて一連のオルソリン酸塩含有プロドラッグが設計された。
【００８３】
３−ＡＰリン酸塩リンクプロドラッグは、４を与える一連の脱リン酸化およびそれに続くキノネメチド５（バイオ的なアルキル化剤として作用する）を与えるベンジル基分裂により、３−ＡＰを放出できることに新たなプロドラッグ設計の根拠がある。
【００８４】
【化８】
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【００８５】
理論により制約されるのではないが、このプロドラッグ活性における速度決定ステップはＰ−Ｏ結合開裂ステップであり、アルカリフォスファターゼにより触媒作用を受ける。続く分裂ステップは通常急速である。多分望ましい性質を持った３−ＡＰプロドラッグは活躍において半減期が長く、３−ＡＰデポットとして作用できるか、または母体薬剤とは異なる分布を有している。
【００８６】
この目的に至るひとつの方策は、リン酸塩基のα位に大きな置換基を導入することにより、３−ＡＰリン酸塩含有プロドラッグのバイオ活性化における脱リン酸化ステップ、速度制約ステップを遅くすることである。これらのアルキル基はＰ−Ｏ結合分裂位置の近傍に無菌妨害を課することができ、これにより酵素的な脱リン酸化を遅くするのである。もうひとつの方策は、フェニルリングにおいて、Ｐ−Ｏ結合分裂速度に影響する、電子放出および電子引込み基を導入することである。同様に置換基分割ステップもまた、他の位置で電子放出および電子引込み基により置換することにより、影響を受ける。
【００８７】
これらの考察に基づいて多数のリン酸塩含有プロドラッグ（図１）が良質で合成され評価された。これらのプロドラッグの二ナトリウム塩は水に非常に溶解する。
【００８８】
５−クロロプロドラッグ化合物６が図２に示すように合成された。酸２０が例えば２−クロロー３−ニコチン酸メチルエステル１８または関連誘導体から調製された。この調製は２ステップであって、Ｈｅｃｋ反応（Ｊｅｆｆｒｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６年）、５２、１０１１３およびＤｉｅｃｋとＨｅｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９７５年）、４０、１０８３参照）およびＮａＯＨエステル加水分解からなるものである。クロロ・オルソ−リン酸塩リンカー２１が、ビス−ＴＭＳＥ−亜リン酸塩（ＭｃＣｏｍｂｉｅ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４５年）３８１）と２−ヒドロキシベンジル・アルコールとの間の酸化的結合を介して、調製された。
【００８９】
当初リンカー２１の大規模調製に問題が起きた。精製時に分解して収量が低いのである。状態の標準化にＥｔ３Ｎを緩衝剤として用いてシリカゲルの酸度を中和し、リンカーをよい収量（８８％）で得た。Ｃｕｒｔｉｓ再配列状態（Ｓｈｉｐｐｓ他，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６年）、４、６５５）下で酸２０、リンカー２１、トリエチルアミンおよびジフェニルフォスフォリルアジドの反応混合物を加熱して所望のカルバミン酸塩２２（５８％）を得た。続いてこれをアルデヒド２３（７２％）に変換し、その対応するチオ−セミカルバゾン２４は６３％の収量であった。
【００９０】
２４中の２−トリメチルシリエチル（ＴＭＳＥ）基の除去はＴＦＡ（Ｃｈａｏ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９４年）、５９、６６８７）により完全に影響を受け、３−ＡＰプロドラッグ遊離酸６が得られて、これが飽和重炭酸ナトリウム溶液処理および逆相コラム精製により二ナトリウム塩２５変換された。
【００９１】
２１などの適当なリン酸塩含有置換ベンジルリンカーを用いて実質的に同じ経過で他の置換オルソプロドラッグが合成された。それらのリンカーの２５への結合に続いて官能基操作を行うことにより、対応するプロドラッグ（図３）が得られた。この合成により、この発明のプロドラッグが対応するリン酸塩に容易に変換できること、が立証された。これらのリン酸塩化合物の水溶性は秀れたものであり、対応する非プロドラッグ形態より顕著に大きいものである。水溶液中の母体３−ＡＰの溶解性は０．１ｍｇ／ｍｌ未満であるが、プロドラッグのそれは１６〜３５ｍｇ／ｍｌである。
【００９２】
以下この発明の実験例を記載するが、これらはこの発明を限定するものではなく、実験例に記載されていない化合物でも当業者周知の諸手法で容易に合成可能である。
【００９３】
実験例。反応剤はすべて市場品質で購入されたものであり、特に精製したものではない。必要に応じて溶媒は使用前に乾燥および／または蒸留された。全てのＮＭＲスペクトル（１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ）はＢｕｃｋｅｒ　ＡＣ３００スペクトルメータ上で決定された。化学シフトはテトラメチルシランに関連してｐｐｍ（部／ミリオン）で測定された。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告された。フラッシュコラム・クロマトグラフィー（ＦＣＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行われ、全てのトリメチルシリエチル（ＴＭＳＥ）プロテクト化合物についてトリエチルアミンによる前処理が施された。逆相コラムクロマトグラフィー（ＲＰＣＣ）はＣＡＴゲル（水、予備Ｃ１８１２５オングストローム、５５−１０５μｍ）で包まれ、ミリ−Ｑ脱−イオン化水で溶離した。
【００９４】
実験例１−３。ニコチン酸調製の一般的過程。
【００９５】
実験例１。２−クロロニコチン酸メチルエステル（１８）の調製。１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（７０ｍＬ、０．９６ｍｏｌ）が添加された。サスペンションを還流下で２２ｈ加熱した。ガストラップで塩化水素ガスを吸収した。溶媒の蒸発後残留物をメタノール（３００ｍＬ）中で溶解した。この溶液にトリエチルアミン（ＴＥＡ、１２０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を０℃で２ｈ滴下添加した。溶媒を蒸発させて残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。沈殿物は濾過除去した。濾過物を濃縮して油としてエステル１８（９２．３ｇ、８６％）を得た。Ｒｆ（１：５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．３８。１ＨＮＭ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．５３（ｄｄ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、７．７Ｈｚ、１Ｈ）および３．９７（ｓ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１６４．５、１５１．６、１４９．６、１４０．０、１２６．４、１２１．９および５２．５。
【００９６】
実験例２。２−スチリルニコチン酸・メチルエステル（１９）の調製。エステル１８（４８．８ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液にスチレン（１６５ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４７ｇ、０．５７ｍｏｌ）およびトリフェニル・フォスフィン（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）が添加された。混合物を還流下で２２ｈ加熱した。パラジウム触媒はＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過により除かれた。濾過物は減圧下で濃縮され、残量物を最少量のエチルアセテート中に溶解した。上記溶液にヘキサンを添加した。濾過により沈殿物を除去した後、濾過物を濃縮させた。得られた未完成品をＦＣＣ（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）で精製して軽黄色油としてエステル１９（５５．０ｇ、８１％）を得た。Ｒｆ（１：５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．４１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＤＣｌ３）δ８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）および３．９４（ｓ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１６６．７、１５５．３、１５２．０、１３８．６、１３６．７、１３５．９、１２８．６、１２８．５、１２７．５、１２４．８、１２３．８、１２１．３および５２．４。
【００９７】
実験例３。２−スチリルニコチン酸（２０）の調製。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエステル１９（５５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を３ＮＮａＯＨ溶液（１１０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）で室温下で２１ｈ処理した。溶媒を除去した後、残留物を水とエチルエ−テル中に取り上げた。相は分離されて、液相をエーテル（２ｘ）で洗浄した。得られた液相を２ＮＨＣｌ溶液で中和した。沈殿物を濾過回収してクリーム状固体として酸２０（５０．２ｇ、９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）および７．４−７．３（ｍ、４Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．９、１５３．７、１５１．８、１３８．６、１３６．４、１３４．５、１２８．９、１２８．７、１２７．２、１２５．３および１２２．１。
【００９８】
実験例４−５。リン酸塩リンカー（２１、２６ａ−ｋ）の一般的な調製過程。
【００９９】
実験例４。ビス（２−トリメチル・シリルエチル）亜リン酸塩（ＴＭＳＥ−亜リン酸塩）の調製。ピリジン（１１．４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を含むエチルエーテル（２００ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２５．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に三塩化リン（６．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を一部において−７８℃で添加した。反応混合物を攪拌しながら５ｍｉｎ保ち、エチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。室温まで暖めた後、混合物を１８ｈ連続攪拌した。沈殿物を濾過除去し、濾過物をアンモニアガスで１０ｍｉｎ泡立たせた。沈殿物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過除去し、濾過物を濃縮してＴＭＳＥ亜リン酸塩（２０．７ｇ、９９％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ６４．０（ｄ）、１９．６（ｄ）および−１．６（ｄ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．５。
【０１００】
実験例５。２−（ＴＭＳＥ−フォスフォノオキシ）ベンジルアルコール（２１、２６ａ−ｋ）の調製。一般的過程。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンジル・アルコール（１０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル・エチルアミン（ＤＩＥＡ、１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ・ピリジン（ＤＭＡＰ、１ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（５０ｍｍｏｌ）を添加した。−３０℃で攪拌しながらビス（２−トリメチルシリルエチル）亜リン酸塩（冷蔵庫中に保存、１１ｍｍｏｌ）を即座に添加した。室温まで暖めた後、反応混合物を３ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＦＣＣ（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、ＴＭＳＥ保護リン酸塩リンカー（２１、２６ａ−ｋ）を得た。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシベンジル・アルコール（フェニル基の５位がＨ、２１ａ）。
【０１０１】
上記した過程により、２−ヒドロキシベンジル・アルコール（１５．０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）からオルソリン酸塩リンカー２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシベンジル・アルコールが油として得られた。
【０１０２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ、４Ｈ）および０．００（ｓ、１８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．４（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、１３３．０（ｄ、Ｊ＝４．５９Ｈｚ）、１３０．９、１２９．１、２５．８、１２１．０（ｄ、Ｊ＝４．４７Ｈｚ）、６７．５（ｄ、Ｊ＝６．９３）、６０．１、９．５（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ）および−１．５６３。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−クロロベンジル・アルコール（２１）。
【０１０３】
上記した過程により、５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル・アルコール（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）から２１（１２．２ｇ、８８％）を油として得た。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｍ、４Ｈ）および−０．０７（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．５（ｄ）、１３４．７（ｄ）、１３０．８、１３０．２、１２８．６、１２２．０（ｄ）、６７．７（ｄ）、５９．４、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ）δ６．１。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノキシ−５−フルオロベンジル・アルコール（２６ａ）。
【０１０５】
上記した過程により、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル・アルコール（１７．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）より２６ａ（３１．７ｇ、６２％）を油として得た。
【０１０６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２−７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３−４．１（ｍ、４Ｈ）、１．２−１．１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．８（ｄ）、１４３．７（ｄｄ）、１３５．２（ｄｄ）、１２１．８（ｄｄ）、１１６．４（ｄ）、１１５．０（ｄ）、６７．６（ｄ）、５９．４、１９．５（ｄ）、および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５９．８。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−ニトロベンジル・アルコール（２６ｂ）。
【０１０７】
上記した過程により、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル・アルコール（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）から２６ｂ（６．４ｇ、５３％）を油として得た。
【０１０８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｍ、４Ｈ）および−０．２０（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５２．０（ｄ）、１４４．６、１３４．７（ｄ）、１２３．７、１２３．４、１１９．８、６７．９（ｄ）、５８．４、１９．３（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−メトキシベンジル・アルコール（２６ｃ）。
【０１０９】
上記した過程により２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル・アルコール（１１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）から２６ｃ（７．７ｇ、７０％）を油として得た。
【０１１０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．１−１．０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｍ、８４Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．１、１４１．７（ｄ）、１３４．０（ｄ）、１２１．９（ｄ）、１２５．３、１１４．５、６７．５（ｄ）、６０．２、５５．６、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフルオロ・メトキシベンジル・アルコール（２６ｄ）。
【０１１１】
上記した過程により、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロ・メトキシベンジルアルコール（１．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から２６ｄ（３．３ｇ、６２％）を油として得た。
【０１１２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．４（ｄｄ）、１３５．０（ｄ）、１２３．０、１２２．１、１２１．４、６７．８（ｄ）、５９．６、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５８．７。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフルオロメチル・ベンジルアルコール（２６ｅ）。
【０１１３】
上記した過程により、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル・ベンジルアルコール（４．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）より２６ｅ（７．９ｇ、７７％）を油として得た。
【０１１４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．６（ｄ）、１３３．８（ｄ）、１２７．７（ｄ）、１２６．１、１２１．３（ｄ）、６８．０（ｄ）、５９．６、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−６２．９。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３，５−ジクロロベンジルアルコール（２６ｆ）。
【０１１５】
上記した過程により、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）から２６ｆ（７．２ｇ、６３％）を油として得た。
【０１１６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．９、１４３．３（ｄ）、１３６．９（ｄ）、１３１．２（ｄ）、１２９．９、１２９．５、１２７．６（ｄ）、６８．３（ｄ）、５９．８、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４，５−ジクロロベンジルアルコール（２６ｇ）。
【０１１７】
上記した過程により、４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）から２６ｇ（５．２ｇ、５９％）を油として得た。
【０１１８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．６（ｄ）、１３３．５（ｄ）、１３１．９（ｄ）、１３１．６、１２９．５（ｄ）、１２３．０（ｄ）、６８．１（ｄ）、５９．１、１９．６および−１．５。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５，６−ジクロロベンジルアルコール（２６ｈ）。
【０１１９】
上記した過程により、５，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）から２６ｈ（８．６ｇ、７３％）を油として得た。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４７．６（ｄ）、１３４．７、１３３．５（ｄ）、１３０．６（ｄ）、１２９．９、１２０．８（ｄ）、６８．１（ｄ）、５７．３、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３−メチルベンジルアルコール（２６ｉ）。
【０１２１】
上記した過程により、２−ヒドロキシ−３−メチルベンジルアルコール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から２６ｉ（１．７ｇ、８８％）を油として得た。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｍ、４Ｈ）および−０．０９（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４６．９（ｄ）、１３３．５（ｄ）、１３１．０、１３０．４（ｄ）、１２９．４、１２５．６（ｄ）、６７．６（ｄ）、６０．１、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−クロロベンジルアルコール（２６ｊ）。
【０１２３】
上記した過程により、４−クロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）から２６ｊ（９．６ｇ、８４％）を油として得た。
【０１２４】
Ｒｆ（４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．６７。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．５（ｄ）、１３３．９、１３１．７（ｄ）、１３１．５、１２６．０、１２１．４（ｄ）、６７．９（ｄ）、５９．４、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８。２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−メトキシベンジルアルコール（２６ｋ）。
【０１２５】
上記した過程により、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）から２６ｋ（２．５ｇ、３３％）を油として得た。Ｒｆ（４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．７０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８−６．７（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．１（ｄ）、１４９．１（ｄ）、１３１．９、１２５．３（ｄ）、１１１．２、１０７．３（ｄ）、６７．６（ｄ）、５９．７、５５．５、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４。
【０１２６】
実験例６−１０。３−ＡＰプロドラッグ（２５、３０ａ−ｋ）調製の一般的過程。
【０１２７】
実験例６。（２−スチリルピリジン３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ＴＭＳＥ−フォスフォノオキシ）ベンジルエステル（２２、２７ａ−ｋ）の調製（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）。
【０１２８】
一般的過程。トリエチルアミン（ＴＥＡ、３２ｍｍｏｌ）を含んだベンゼン（１００ｍＬ）中の２−スチリルニコチン酸（２０、２０ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルフォスフォリラジド（３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流下で１０ｍｉｎ加熱し、上記のように調製されたＴＭＳＥ保護リン酸塩リンカー（２１または２６ａ−ｋ、２０ｍｍｏｌ）をついで添加した。反応混合物を還流下で３ｈ保った。ついで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（１：４ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、対応するカルバミン酸塩（２２または２７ａ−ｋ）を得た。
【０１２９】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−ベンジルエステル（２２ａ）。
【０１３０】
上記した過程により、２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシベンジル・アルコール（２１ａ）（２９．７２ｇ、０．０７３ｍｏｌ）から得た未完成カルバミン酸塩を直接精製なしにさらなる反応に用いた。（２―スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−クロロベンジルエステル（２２）。
【０１３１】
上記した過程により、２１（９．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）から２２（１０．６ｇ、５８％）を油として得た。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４−７．０（ｍ、１１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｍ、４Ｈ）および−０．１４（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．７、１５１．９、１４７．３（ｄ）、１４６．８、１４５．２、１３６．５、１３４．８、１３１．４、１３０．２、１２９．５、１２９．３、１２９．２、１２８．５、１２８．３、１２７．２、１２２．３、１２１．３、１２１．２、６７．４（ｄ）、６１．６、１９．４（ｄ）および−１．７。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１。ＭａｓｓＣａｌｃｄ．Ｃ３１Ｈ４２ＣｌＮ２Ｏ６ＰＳｉ２について：６６１．２７７；Ｆｏｕｎｄ：６６１．２。
【０１３３】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−フルオロベンジルエステル（２７ａ）。
【０１３４】
上記した過程により、２６ａ（３１．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）から得た未完成カルバミン酸塩２７ａを直接精製なしにさらなる反応に用いた。
【０１３５】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−ニトロベンジルエステル（２７ｂ）。
【０１３６】
上記した過程により、２６ｂ（４．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から２７ｂ（２．３ｇ、３５％）を油として得た。
【０１３７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３−７．０（ｍ、１４Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｍ、４Ｈ）、および−０．１２（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．５、１５３．２（ｄ）、１４９．９、１４５．６、４４．３、１３６．４、１３５．１、１３１．１、１２９．３、１２９．０（ｄ）、１２８．５、１２８．４、１２７．２、１２４．９、１２４．８、１２２．４、１２０．９、１２０．３、６８．０（ｄ）６２．１、１９．５（ｄ）、１７．１および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５。
【０１３８】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−メトキシベンジルエステル（２７ｃ）。
【０１３９】
上記した過程により、２６ｃ（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）から得た未完成カルバミン酸塩２７ｃを直接精製なしにさらなる反応に用いた。
【０１４０】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフロロメトキシベンジルエステル（２７ｄ）。
【０１４１】
上記した過程により、２６ｄ（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）から２７ｄ（３．４ｇ、８３％）を油として得た。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４−７．１（ｍ、７Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．４、１４７．３（ｄ）、１４５．７、１４５．４、１３６．６、１３５．４、１３１．２、１２９．８、１２９．７、１２９．２（ｄ）、１２８．６、１２８．５、１２７．４、１２７．０、１２５．２、１２２．７、１２２．５、１２２．２、１２１．５、１２０．８、１２０．０（ｄ）１１８．６、６７．６（ｄ）、６２．０、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．３。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５８．７。
【０１４３】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフロロメチルベンジルエステル（２７ｅ）。
【０１４４】
上記した過程により、２６ｅ（５．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）から２７ｅ（５．３ｇ、７１％）を油として得た。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．４−７．１（ｍ、８Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．４、１４５．４（ｍ）、１３６．５、１３５．４、１３１．１、１２９．７、１２８．６、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１２７．４、１２７．１（ｄ）、１２２．５、１２０．８、１２０．５、１２０．０（ｄ）、６７．７（ｄ）、６１．９、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０．１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−６２．７
【０１４６】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３，５−ジクロロベンジルエステル（２７ｆ）。
【０１４７】
上記した過程により、２６ｆ（６．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）から２７ｆ（７．１ｇ、７６％）を油として得た。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、８Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．３、１４５．４（ｄ）、１３６．５、１３５．４、１３１．９（ｄ）、１３１．１、１３１．０、１３０．２、１２９．８、１２９．７、１２８．７、１２８．６、１２８．３、１２８．０（ｄ）、１２７．４、１２２．５、１２０．８、６７．９（ｄ）、６２．２、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０。
【０１４９】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４，５−ジクロロベンジルエステル（２７ｇ）。
【０１５０】
上記した過程により、２６ｇ（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）から２７ｇ（１７．４ｇ、７５％）を油として得た。
【０１５１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．４、１４７．７（ｄ）、１４５．４、１３６．６、１３５．４、１３３．１、１３１．３、１３１．２、１２８．９、１２８．６、１２８．５、１２７．７（ｄ）、１２７．４、１２２．５、１２０．８、６７．８（ｄ）、６１．５、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２。
【０１５２】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５，６−ジクロロベンジルエステル（２７ｈ）。
【０１５３】
上記した過程により、２６ｈ（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）から２７ｈ（９．６ｇ、７５％）を油として得た。
【０１５４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、７Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．４、１４９．２（ｄ）、１４５．２、１３６．５、１３５．４、１３４．７、１３１．３、１３１．０、１２９．８、１２９．４、１２８．６、１２８．５、１２７．４、１２７．３（ｄ）、１２２．５、１２０．７、１１９．６（ｄ）、６７．７（ｄ）、５９．９、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０。
【０１５５】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３−メチルベンジルエステル（２７ｉ）。
【０１５６】
上記した過程により、２６ｉ（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から２７ｉ（１．５ｇ、５３％）をオレンジ油として得た。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）７．４−６．９（ｍ、１０Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、４Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、４Ｈ）および−０．１１（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．９、１４７．６（ｄ）、１４６．４、１４５．１、１３６．６、１３４．７、１３１．７、１３１．６、１３１．０、１３０．８（ｄ）、１２８．５、１２８．４（ｄ）、１２８．３、１２７．６、１２７．３、１２５．３、１２２．３、１２１．２、６７．１（ｄ）、６２．９、１９．５（ｄ）、１７．１および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６。Ｍａｓｓ　Ｃａｌｃｄ．ＦｏｒＣ３２Ｈ４５Ｎ２Ｏ６ＰＳｉ２：６４０．８５９；Ｆｏｕｎｄ：６４０．２。
【０１５８】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−クロロベンジルエステル（２７ｊ）。
【０１５９】
上記した過程により、２６ｊ（９．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）から２７ｊ（１２．６ｇ、８７％）を油として得た。Ｒｆ（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．８２。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、７Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．６、１４９．７（ｄ）、１４５．２、１３６．６、１３５．３、１３５．１、１３１．４、１３１．３、１２８．６、１２８．５、１２７．４、１２５．９（ｄ）、１２５．４、１２２．４、１２０．９（ｄ）、１２０．８、６７．６（ｄ）、６２．１、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１。
【０１６１】
（２−スチリルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−メトキシベンジルエステル（２７ｋ）。
【０１６２】
上記した過程により、２６ｋ（２．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から２７ｋ（３．７ｇ、８６％）を油として得た。Ｒｆ（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．５０。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、６Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．５、１５３．９、１５０．０（ｄ）、１４５．０、１３６．７、１３５．１、１３１．９、１３１．６、１３０．０、１２８．６、１２８．４、１２７．４、１２２．４、１２０．９、１１９．２（ｄ）、１１０．４、６７．３（ｄ）、６２．４、５５．５、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２。
【０１６４】
実験例７。（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ＴＭＳＥ−フォスフォノオキシ）ベンジルエステル（２３、２８ａ−ｋ）の調製。（オゾン分解）。
【０１６５】
一般的過程。２−スチリルピリジン（２２または２７ａ−ｋ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。薄黄色溶液を薄青色になるまで−５０℃でオゾン化した。溶液に窒素を３０ｍｉｎ間泡立たせて過剰オゾンを除いた。それから溶液に硫化ジメチル（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２ｈ攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＦＣＣ（１：９ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）で精製してピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２３または２８ａ−ｋ）を得た。
【０１６６】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（トリメチルシリルエチルフォスフォノオキシ）ベンジルエステル（２３ａ）。
【０１６７】
上記した過程により、未完成の２２ａから２３ａ（２９．８１ｇ、７３％）を油として得た。
【０１６８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、６．５７Ｈｚ、４Ｈ）および０．０（１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．０、１５３．２、１４９．１（ｄ、Ｊ＝６．４５Ｈｚ）、１４３．７、１３８．５、１３６．７、１３０．１、１２９．８、１２８．６（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、１２６．３、１２４．９、１２０．０、６７．２（ｄ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、２Ｃ）、６２．５、１９．５（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、２Ｃ）、−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２。
【０１６９】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−クロロベンジルエステル（２３）。
【０１７０】
上記した過程により、２２（２．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から２３（１．６ｇ、７２％）を油として得た。
【０１７１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、４Ｈ）および−０．１４（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．０、１５２．９、１４７．３（ｄ）、１４３．７、１３８．３、１３６．７、１３０．１、１２９．６、１２９．５、１２８．６、１２８．５、１２６．２、１２１．３、６７．４（ｄ）、６１．６、１９．４（ｄ）および１．７。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１。
【０１７２】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−フルオロベンジルエステル（２８ａ）。
【０１７３】
上記した過程により、２７ａ（３１．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）から２８ａ（２６．９ｇ、６４％）を油として得た。
【０１７４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１−６．９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．４−４．２（ｍ、４Ｈ）、１．２−１．０（ｍ、４Ｈ）、および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．１、１５９．３（ｄ）、１５２．９、１４４．５（ｄｄ）、１４３．７、１４３．５、１３８．４、１３６．８、１２１．４（ｄｄ）、１１６．２（ｄ）、１１５．９（ｄ）、６７．３（ｄ）、６１．８、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５９．３。
【０１７５】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−ニトロベンジルエステル（２８ｂ）。
【０１７６】
上記した過程により、２７ｂ（４．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）から２８ｂ（２．８ｇ、５０％）を油として得た。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、４Ｈ）および−０．１３（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．０、１５３．５（ｄ）、１５２．７、１４４．３、１４３．９、１３８．１、１３６．８、１２８．６、１２８．３（ｄ）、１２６．２、１２５．４、１２５．２、１２０．３、６７．９（ｄ）、６１．４、１９．５（ｄ）および−１．７。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５。
【０１７８】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−メトキシベンジルエステル（２８ｃ）。
【０１７９】
上記した過程により、２７ｃ（７．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）から２８ｃ（９．８ｇ、７３％）を油として得た。
【０１８０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．１−０．９（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９６．９、１５６．４、１５３．１、１４３．６、１４２．４（ｄ）、１３８．５、１３６．７、１２８．６、１２７．７（ｄ）、１２６．２、１２０．９、１１５．１、１１４．３、６７．１（ｄ）、６２．３、５５．５、１９．４（ｄ）および−１．７。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８。
【０１８１】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルエステル（２８ｄ）。
【０１８２】
上記した過程により、２７ｄ（４．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から２８ｄ（３．２ｇ、７５％）を油として得た。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．２、１５３．０、１４７．１（ｄ）、１４５．７、１４３．９、１３８．４、１３６．９、１２９．８、１２８．８、１２８．７、１２６．４、１２２．６、１２２．２、１２１．３、１２０．０、１１９．９、６７．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ−５８．８。
【０１８４】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフルオロメチルベンジルエステル（２８ｅ）。
【０１８５】
上記した過程により、２７ｅ（１２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）から２８ｅ（６．９ｇ、６３％）を油として得た。
【０１８６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．１、１５３．０、１５１．５（ｄ）、１４３．９、１３８．４、１３６．９、１２９．８、１２９．７、１２８．７、１２７．７、１２７．６、１２７．３（ｄ）、１２７．１、１２７．０、１２６．４、１２６．３、１２５．２、１２０．３（ｄ）、１２０．０（ｄ）６７．７（ｄ）、６１．８、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ４．９。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ−６２．７。
【０１８７】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３，５−ジクロロベンジルエステル（２８ｆ）。
【０１８８】
上記した過程により、２７ｆ（８．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）から２８ｆ（５．１ｇ、７１％）を油として得た。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．２、１５２．８、１４９．９、１４３．９．１４３．６（ｄ）、１３８．４、１３６．８、１３１．８（ｄ）、１３１．０（ｄ）、１３０．１、１２８．７、１２８．０（ｄ）、１２７．８（ｄ）、１２６．３、１２０．０（ｄ）、６７．８（ｄ）、６２．０、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．１。
【０１９０】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４，５−ジクロロベンジルエステル（２８ｇ）。
【０１９１】
上記した過程により、２７ｇ（１７．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）から２８ｇ（１３．４ｇ、８６％）を油として得た。
【０１９２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、１１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．２、１５２．９、１４７．４（ｄ）、１４４．０、１３８．３、１３６．９、１３３．１、１３１．０、１２８．８（ｄ）、１２８．７、１２７．２（ｄ）、１２６．３、１２２．２、１２２．０、６７．８（ｄ）、６１．３、１９．６（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．１。
【０１９３】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５，６−ジクロロベンジルエステル（２８ｈ）。
【０１９４】
上記した過程により、２７ｈ（９．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）から２８ｈ（６．５ｇ、７７％）を油として得た。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．０、１５３．０、１４９．９、１４９．２（ｄ）、１４３．８、１３８．５、１３６．８、１３５．０、１３１．２、１２９．８、１２９．６、１２８．７、１２６．６（ｄ）、１２６．３、１１９．５（ｄ）、６７．７（ｄ）、５９．９、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ４．９。
【０１９６】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３−メチルベンジルエステル（２８ｉ）。
【０１９７】
上記した過程により、２７ｉ（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から２８ｉ（１．１ｇ、８６％）を油として得た。
【０１９８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｍ、４Ｈ）および−０．１２（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９６．９、１５３．２、１４７．２（ｄ）、１４３．６、１３８．６、１３６．６、１３１．６、１３０．９（ｄ）、１２８．６、１２８．０（ｄ）、１２７．４、１２６．２、１２５．３、６７．１（ｄ）、６２．９、１９．４（ｄ）、１７．０（ｄ）および−１．７。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．８。
【０１９９】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−クロロベンジルエステル（２８ｊ）。
【０２００】
上記した過程により、２７ｊ（１２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）から２８ｊ（８．９ｇ、８０％）を油として得た。
【０２０１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．１、１５３．１、１４９．３（ｄ）、１４３．８、１３８．５、１３６．８、１３５．０、１３１．０、１２８．７、１２６．３、１２５．３（ｄ）、１２５．２、１２０．５（ｄ）、６７．５、６１．９、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．０。
【０２０２】
（２−フォルミルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−メトキシベンジルエステル（２８ｋ）。
【０２０３】
上記した過程により、２７ｋ（５．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から２８ｋ（２．７ｇ、５８％）を油として得た。Ｒｆ（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）０．４４。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１０．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１９７．０、１６０．９、１５３．４、１５０．２（ｄ）、１４３．６、１３８．７、１３６．７、１３１．７、１２８．７、１２６．３、１１８．５（ｄ）、１１０．６、１０６．１（ｄ）、６７．３（ｄ）、６２．４、５５．５、１９．５（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ５．０。
【０２０５】
実験例８。ピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン（２４、２９ａ−ｋ）の調製。
【０２０６】
一般的過程。ピリジン−２−フォルムアルデヒド（２３、２３ａまたは２８ａ−ｋ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール−水（２：１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にチオセミカルバジド（１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０ｍｉｎ攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後反応混合物を室温で２ｈ激しく攪拌した。黄色の沈殿物を濾過回収し、エタノール−水（１：４ｖ／ｖ）で洗浄してから真空中で乾燥し、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン（２４、２４ａ、２９ａ−ｋ）を得た。
【０２０７】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−クロロベンジルエステル（２４）。
【０２０８】
上記した過程により、２３（６．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）から２４（４．９ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【０２０９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、４Ｈ）および−０．０３（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．５、１５３．４、１４８．０（ｄ）、１４４．２、１４２．９、１４１．０、１３３．９、１２９．５（ｄ）、１２８．９、１２８．４、１２８．０、１２４．４、１２１．６、６５．１（ｄ）、６１．２、１８．９（ｄ）および−１．５。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８。Ｍａｓｓ　Ｃａｌｃｄ．ＦｏｒＣ２５Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ６ＰＳＳｉ２：６６０．２６７；Ｆｏｕｎｄ：６６０．２。
【０２１０】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシベンジルエステル（２４ａ）。
【０２１１】
上記した過程により、２３ａ（２９．７４ｇ、０．５４ｍｍ０ｌ）から２４ａ（３３．６７ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０２１２】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、３００ＭＨｚ）：ｄ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．８６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、７．６４Ｈｚ、４Ｈ）、０．０（ｓ、１８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ）：ｄ１７８．９、１５３．３、１４８．０（ｄ、Ｊ＝６．４２Ｈｚ）、１４４．６、１４４．３、１４０．６、１３３．９、１２９．５、１２７．２（ｄ、Ｊ＝５．５４Ｈｚ）、１２５．２、１２４．１、１１９．８（ｄ、Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、１１９．６、６６．７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｃ）、６１．３、１８．９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｃ）、−１．６；３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２１ＭＨｚ）ｄ９．７。
【０２１３】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−フルオロベンジルエステル（２９ａ）。
【０２１４】
上記した過程により、２８ａ（１４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）から２９ａ（１２．９ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０２１５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．１（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２−４．０（ｍ、４Ｈ）、１．０−０．９（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．６、１５９．８、１５６．０、１５３．４、１４５．１（ｄ）、１４３．５、１４１．５、１４０．４、１３４．２、１２９．５、１２４．５、１２１．４（ｄ）、１１５．５、６４、４（ｄ）、６１．３、１８．９（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６２．５。Ｍａｓｓ　Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３９ＦＮ５０６ＰＳＳｉ２：６４３．８１３　Ｆｏｕｎｄ：６４４．２。
【０２１６】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−ニトロベンジルエステル（２９ｂ）。
【０２１７】
上記した過程により、２８ｂ（１．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から２９ｂ（１．３ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０２１８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４−８．２（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、４Ｈ）および−０．０３（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．６、１５５．３（ｄ）、１５３．４、１４３．７、１４２．７、１４０．７、１３４．１、１２８．１（ｄ）、１２５．２、１２４．６、１２４．５、１２０．１、６４．８（ｄ）、６１．２、１８．９（ｄ）および−１．５。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２。
【０２１９】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−メトキシベンジルエステル（２９ｃ）。
【０２２０】
上記した過程により、２８ｃ（５．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から２９ｃ（４．４ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０２２１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１−０．９（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．７、１５５．７、１５３．６、１４３．９、１４２．６（ｄ）、１３４．２、１２９．４、１２８．４（ｄ）、１２４．５、１２１．１、１１４．１、１１３．９、６４．９（ｄ）、６１．９、５５．６、１９．１（ｄ）および−１．４。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３。Ｍａｓｓ　Ｃａｌｃｄ．ＦｏｒＣ２６Ｈ４２Ｎ５Ｏ７ＰＳＳｉ２：６５５．８４８　Ｆｏｕｎｄ：６５６．２。
【０２２２】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフロロメトキシベンジルエステル（２９ｄ）。
【０２２３】
上記した過程により、２８ｄ（２．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から２９ｄ（１．９ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
【０２２４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、４Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｍ、４Ｈ）および−０．０４（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．４、１５３．４、１４７．８（ｄ）、１４４．１、１４４．０、１３３．９、１２９．４（ｄ）、１２４．４、１２１．９、１２１．７、１２１．６、１２１．４、１１８．３、６５．１（ｄ）、６１．２、１８．９（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５３．０。
【０２２５】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５−トリフロロメチルベンジルエステル（２９ｅ）。
【０２２６】
上記した過程により、２８ｅ（５．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）から２９ｅ（３．６ｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０２２７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．４−８．３（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、４Ｈ）および−０．０４（ｍ、１８Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６．２。
【０２２８】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３，５−ジクロロベンジルエステル（２９ｆ）。
【０２２９】
上記した過程により、２８ｆ（４．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）から２９ｆ（４．６ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
【０２３０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｍ、４Ｈ）および−０．０１（ｍ、１８Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３。
【０２３１】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４，５−ジクロロベンジルエステル（２９ｇ）。
【０２３２】
上記した過程により、２８ｇ（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から２９ｇ（１．５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０２３３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、４Ｈ）および０．０（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．６、１５３．３、１４８．８、１４３．８、１４２．４、１４０．６、１３４．０、１３０．８、１３０．２（ｄ）、１２９．５、１２８．３（ｄ）、１２５．８（ｄ）、１２４．４、１２１．５、１１９．９、６４．９（ｄ）、６０．８、１８．９（ｄ）および−１．５。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７。
【０２３４】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−５，６−ジクロロベンジルエステル（２９ｈ）。
【０２３５】
上記した過程により、２８ｈ（５．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）から２９ｈ（３．６ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０２３６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｍ、４Ｈ）および−０．０６（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．３、１５３．３、１５０．６（ｄ）、１４３．８、１４０．８、１３４．０、１３３．８、１３３．３、１３１．２、１３０．３、１２９．４、１２６．７（ｄ）、１２４．４、１２０．１、１１９．９（ｄ）、６４．８（ｄ）、５９．４、１８．９（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６。
【０２３７】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−３−メチルベンジルエステル（２９ｉ）。
【０２３８】
上記した過程により、２８ｉ（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から２９ｉ（０．７ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
【０２３９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、４Ｈ）および−０．０３（ｍ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．７、１５３．８、１４７．５（ｄ）、１４４．４、１４３．２、１４１．２、１３４．３、１３１．１、１３０．７（ｄ）、１２８．９（ｄ）、１２６．４、１２４．９、１２４．６、６５．４（ｄ）、６２．４、１９．２（ｄ）、１６．９（ｄ）および−１．４。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４。
【０２４０】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−クロロベンジルエステル（２９ｊ）。
【０２４１】
上記した過程により、２８ｊ（１０．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）から２９ｊ（１１．８ｇ、９７％）を黄色固体として得た。
【０２４２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４−８．３（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｍ、４Ｈ）および−０．０１（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．２、１４８．５、１４８．４、１４４．８、１４４．５、１３３．８、１３３．０、１３０．８、１２６．５、１２６．４、１２５．４、１２４．１、１１９．７、６７．２（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５。
【０２４３】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−ビス（２−トリメチルシリルエチル）フォスフォノオキシ−４−メトキシベンジルエステル（２９ｋ）。
【０２４４】
上記した過程により、２８ｋ（２．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から２９ｋ（２．７ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０２４５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．７４（ｄ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４−８．３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、４Ｈ）および−０．０１（ｓ、１８Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．４、１６０．０、１５３．２、１５０．２、１４８．４、１４４．８、１４４．５、１３３．８、１３３．０、１３０．８、１２４．１、１１９．０、１１０．４、１０６．０、６６．８（ｄ）、６１．４、５５．３、１８．９（ｄ）および−１．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６。
【０２４６】
実験例９。遊離ホスホン酸（６−１７）の調製。一般的過程。ジクロロメタン（３００−５００ｍＬ）中のＴＭＳＥ保護リン酸塩（２４、２４ａまたは２９ａ−ｋ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２０−５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を氷浴中で２ｈ激しく攪拌した。沈殿物を濾過回収し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥した。より一般的には溶媒を蒸発させ、残留混合物を真空乾燥した。対応する遊離ホスホン酸（６−１７および６ａ図示せず）を黄色固形物またはガラス上固体で得た。
【０２４７】
実験例１０。ホスホン酸のジソジウム塩（２５、３０ａ−ｋ）の調製。
【０２４８】
一般的過程。遊離ホスホン酸（６−１７、１０ｍｍｏｌ）を水性飽和炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（５０−１００ｍＬ）で中和した。サスペンションを室温で２ｈ攪拌してから、最少量の水を添加して均質にした。水性溶液を非イオン水を用いて逆相コラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションを３１ＰＮＭＲでモニターして結合した。リオフィリゼーション（ｌｙｏｐｈｙｌｉｚａｔｉｏｎ）後、対応するジソジウム塩（２５または３０ａ−ｋ）を青黄色粉として得た。
【０２４９】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−クロロシベンジルエステル（２５）。
【０２５０】
上記した過程により、２４（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から２５（０．４ｇ、４９％）を青黄色粉として得た。
【０２５１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．０（ｍ、３Ｈ）および４．９８（ｓ、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７９．６、１５７．０、１５３．２、１４７．２（ｄ）、１４５．２、１３６．８、１３１．４、１３０．５、１２８．８、１２７．８、１２３．６および６５．４。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．３。
【０２５２】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−フルオロベンジルエステル（３０ａ）。
【０２５３】
上記した過程により、２９ａ（１０．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）から７（６．２ｇ、８６％）を得て、さらにＮａＨＣＯ３で処理して３０ａ（４．０ｇ、５９％）を青黄色粉として得た。
【０２５４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）および４．９３（ｓ、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７９．４、１６１．５、１５８．４、１５６．５、１５０．３、１４７．３、１４６．５、１３６．７、１３０．８、１３０．４、１２７．７、１２３．５、１１７．５、１１７．２および６５．２。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．５。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５７．４。
【０２５５】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−ニトロベンジルエステル（３０ｂ）。
【０２５６】
上記した過程により、２９ｂ（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から３０ｂ（１．０ｇ、７３％）を暗黄色粉として得た。
【０２５７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）および５．０６（ｓ、２Ｈ）。１３ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１３．８。
【０２５８】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−メトキシベンジルエステル（３０ｃ）。
【０２５９】
上記した過程により、２９ｃ（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）から９（２．９ｇ、９８％）を得て、さらにＮａＨＣＯ３で処理して３０ｃ（１．６ｇ、４３％）を青黄色粉として得た。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）および３．６５（ｓ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７４．５、１５１．８、１５１．１、１４３．４、１４２．１、１４１．７．１３５．９、１３１．６、１２６．４、１２４．９、１２２．６、１１８．４、１１１．７、６０．８および５３．２。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．６。
【０２６１】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−トリフルオロメトキシベンジルエステル（３０ｄ）。
【０２６２】
上記した過程により、２９ｄ（１．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から３０ｄ（０．５ｇ、３１％）を青黄色粉として得た。
【０２６３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、４Ｈ）および５．０１（ｓ、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７９．５、１７３．５、１５７．１、１５３．３、１４７．１、１４６．８、１４５．５、１４１．２（ｍ）、１３６．５、１３２．４（ｍ）、１３０．２（ｄ）、１２７．７（ｄ）、１２４．５、１２４．０、１２３．１、１２２．６、１２１．０および６５．４。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．３．１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５６．３。
【０２６４】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５−トリフルオロメチルベンジルエステル（３０ｅ）。
【０２６５】
上記した過程により、２９ｅ（３．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から３０ｅ（１．３ｇ、４５％）を青黄色粉として得た。
【０２６６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）および５．０４（ｓ、２Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．０。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５９．４。
【０２６７】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−３，５−ジクロロベンジルエステル（３０ｆ）。
【０２６８】
上記した過程により、２９ｆ（４．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から３０ｆ（０．８ｇ、２４％）を青黄色粉として得た。
【０２６９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２−６．８（ｍ、５Ｈ）および５．０７（ｓ、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７９．６、１５６．６（ｄ）、１４９．４（ｄ）、１４７．４、１４６．８（ｄ）、１３６．６、１３４．２、１３１．５、１３１．１、１３０．７（ｄ）、１３０．１、１２８．５、１２７．７（ｄ）および６５．６。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．４。
【０２７０】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−４，５−ジクロロベンジルエステル（３０ｇ）。
【０２７１】
上記した過程により、２９ｇ（２．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から３０ｇ（０．４ｇ、２３％）を青黄色粉として得た。
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）および４．９９（ｓ、２Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．３。
【０２７３】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−５，６−ジクロロベンジルエステル（３０ｈ）。
【０２７４】
上記した過程により、２９ｈ（４．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から３０ｈ（２．３ｇ、６４％）を青黄色粉として得た。
【０２７５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）および５．１８（ｓ、２Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．２。
【０２７６】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−３−メチルベンジルエステル（３０ｉ）。
【０２７７】
上記した過程により、２９ｉ（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から３０ｉ（０．５ｇ、５７％）を黄色粉として得た。
【０２７８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）および２．１４（ｓ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４６．１、１３４．６、１３３．６、１３１．１、１２８．８、１２７．９、１２５．７、６６．６および１９．１。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．２。
【０２７９】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−４−クロロベンジルエステル（３０ｊ）。
【０２８０】
上記した過程により、２９ｊ（４．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から３０ｊ（１．６ｇ、４８％）を青黄色粉として得た。
【０２８１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）および５．００（ｓ、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１８０．０、１５７．７、１５５．９、１４７．６、１４７．４、１４２．３、１３７．１、１３６．８、１３３．２、１３２．９、１２８．３、１２７．９および６５．９。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．３。
【０２８２】
（２−チオセミカルバゾノメチルピリジン−３−ｙｌ）カルバミン酸２−（ジソジウムフォスフォノオキシ）−４−メトキシベンジルエステル（３０ｋ）。
【０２８３】
上記した過程により、２９ｋ（２．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から３０ｋ（１．２ｇ、５４％）を青黄色粉として得た。
【０２８４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）および３．５８（ｓ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１６１．５、１６１．３、１５５．１、１３３．１、１２７．３、１２７．０、１１１．４、１０８．３および５７．９。３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．３。
【０２８５】
生物学的テスト／データ。アルカリンフォスファターゼにより触媒化された３−ＡＰへのプロドラッグの生物学的転換。フォスファターゼ酵素溶液（Ｂｏｖｉｎｅ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｕｃｏｓｅ，ＳｉｇｍａからのタイプＶＩＩ−ＳＡ）の４．６５Ｘ１０−５単位を用いて、ジメチルパラ−プロドラッグとオルソリン酸塩プロドラッグのサブセットの生物学的活性を検討した。
【０２８６】
フォスファターゼによる定温放置により、全てのプロドラッグが母体薬剤３−ＡＰにきれいに転換された。そのような実験条件下において、非置換オルソプロドラッグ（下の表１）のそれに比べて、オルソリン酸塩プロドラッグの生物学的活性の半減期（Ｔ１／２）の顕著な増加はなかった。プロドラッグを人間血清中で３７℃で定温放置することにより、人間血清の安定性が検討された。この結果４−クロロリン酸塩プロドラッグ１６が最遅の解放プロドラッグであって、オルソ−プロドラッグの１．５倍の半減期を有することが分かった。
【０２８７】
【表１】
３−ＡＰリン酸塩プロドラッグの酵素的バイオ転換と血清安定性
2004510818.tif 000006
【０２８８】
オルソリン酸塩含有３−ＡＰプロドラッグの生体内ＰＫ検討。３−ＡＰプロドラッグの薬物動態学は３−ＡＰリン酸塩プロドラッグの７．２−８．５ｍｇ／ｋｇ（３−ＡＰの３ｍｇ／ｋｇに等しい）の単一静脈内薬用量の投与により特徴付けられた。動物には毎週各プロドラッグを１回投与した。
【０２８９】
各投与後、つぎの薬用量の投与が行われる前に少なくとも６日間の洗浄期間を保った。血清中の３−ＡＰ（トリアピン）とプロドラッグの濃度はＨＰＬＣにより決定され種々のＰＫパラメータを計算するのに使った。それらのＰＫパラメータは、他の検討における等モル薬用量からの３−ＡＰのそれと、比較された。区画および非区画モデルにより平均血清薬剤濃度対時間データを分析した。ＡＣＵ、全体クリアランス（Ｃｌ）、分布の安定状態体積（Ｖｄ、ｓｓ）、最終半減期）（Ｔｌ／２）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘなどが３−ＡＰとプロドラッグの両方について計算された。
【０２９０】
等モルｉ．ｖ．薬用量でのプロドラッグの薬物動態学的パラメータを表２に示す。オルソ−リン酸塩プロドラッグがアルカリンフォスファターゼで生体内培養されたときに３−ＡＰへの急速なバイオ転換を行うことは先に示した。生体内では、転換はかなり遅くなることは、生体内ではアルカリンフォスファターゼからの薬剤のオフレート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）が遅れることを示唆している。
【０２９１】
いずれの時にも予期される分裂産物である中間フェノールの存在は検知できなかった。いくつかのオルソプロドラッグの血清半減期は犬中の３−ＡＰそれ自身（〜１．５ｈｒｓ）の半減期に比べて長くなった。犬中のそれはトリアピンＴＭ（３−ＡＰ）についての人間中に見られるそれに匹敵する。４−クロロ（１６）、５−メトキシ（９）および５−フルオロ（７）相似形はこの点では、ＡＵＣｓおよび半減期に反映されるように、見込みがあるものであった。
【０２９２】
【表２】
犬中のオルソリン酸塩含有３−ＡＰプロドラッグのＰＫ値
2004510818.tif 000007
【０２９３】
プロドラッグの等モル薬用量ｉ．ｖ．投与後の３−ＡＰそれ自身の薬物動態学的なパラメータを表３に示す。検討の結果から、プロドラッグオルソ（３）、５−フルオロ（７）および４−クロロ（１６）は母体３−ＡＰの延長した放出を行うようであり、その結果他の検討したプロドラッグに比べて血清中の３−ＡＰの濃度が保持される、ということが立証された。それらの化合物もまた水溶液中で増加された安定性を呈した。
【０２９４】
【表３】
犬中の３−ＡＰのＰＫ値
2004510818.tif 000008
【０２９５】
最初両プロドラッグは７．５−７．７ｍｇ／ｋｇ（トリアピン３ｍｇ／ｋｇ相当）の単一薬用量で検討された。発見に基づいて、５−フルオロ−プロドラッグについては２０、４０、８０ｍｇ／ｋｇで４−クロロ−プロドラッグについては２０、３０ｍｇ／ｋｇで、薬物動態および毒物動態の薬用量の増加の検討が行われた。
【０２９６】
トリアピンと２種のプロドラッグのＰＫパラメータを表４、５に示す。これらは別の検討でトリアピン３ｍｇ／ｋｇ（ほぼプロドラッグ７．５ｍｇ／ｋｇに相当）の投与から得たものと比較した。トリアピンで処置した４−クロロ−および５−フルオロ−プロドラッグ（等モル薬用量で）を受けた犬と比べると、トリアピン影響（ＡＵＣと表わす）が増加している。薬用量増加を検討すると、トリアピンの血清濃度ピークとＡＵＣはプロドラッグの薬用量に線型的関係にあることが分かった。
【０２９７】
【表４】
トリアピンの犬中ＰＫ値におけるトリアピンリン酸塩プロドラッグの比較薬物動態
2004510818.tif 000009
【０２９８】
【表５】
プロドラッグの犬中ＰＫ値におけるトリアピンリン酸塩プロドラッグの比較薬物動態
2004510818.tif 000010
【０２９９】
他方血清プロドラッグピーク濃度およびＡＵＣは薬用量と線型関係にはなく、検査された薬用量においては飽和するようである。プロドラッグとトリアピンの血清濃度−時間の状態を表４、５に示す。このデータは、ＩＶ薬用量＞２０ｍｇ／ｋｇにおいては両方のプロドラッグとも母体トリアピンに対して延長したバイオ転換を呈する、ことを示唆しており、２４時間に亙って１μＭ（０．２μｇ／ｍＬ）を越えて持続している。持続した血清トリアピンレベルはプロドラッグの高血清レベルおよびその低全体クリアランスに原因があるものと推定される。４−クロロプロドラッグとトリアピンの薬物動態を表６に示す。２４時間において犬によく許容する薬用量においてトリアピンの高い血液レベル（＞１μｌＭ）が観察された。
【０３００】
医療的観察結果。４−クロロ−プロドラッグを受けた犬については、早死はなかった。処置関連医療的観察結果は両方の犬について記録された。２０ｍｇ／ｋｇで処置された雄は日２および３（日１＝薬用量日）に軟便を呈した。４０ｍｇ／ｋｇで処置された雌は嘔吐、下痢および便中に黄色粘液を呈し、活性低下および薬用量後１日にチアノーゼ（口はグレイ）となった。日２にはそのような観察結果はなかった。日２における唯一の悪い医学的徴候は便がないことであった。３０ｍｇ／ｋｇで処置された雄犬は４０ｍｇ／ｋｇで処置された雌犬と同じ医学的徴候を呈した。４−クロロ−プロドラッグのＭＴＤはしたがって３０−４０ｍｇ／ｋｇで確立された。
【０３０１】
５−フルオロープロドラッグを受けた犬については早死はなかった。２０（雌）および４０（雄）ｍｇ／ｋｇで処置された犬からは悪い観察結果はなかった。処置関連医療的観察結果が８０ｍｇ／ｋｇで処置された雌について記録された。この雌は注入中および後に嘔吐を呈した。加えて該犬は青く（顔面蒼白）となり、下痢が認められ、便中に黄色粘液を有した。全ての観察結果は日１に記録され、犬は日２に回復した。この発見に基づいて、５−フルオロ−プロドラッグについて８０ｍｇ／ｋｇでＭＴＤが確立された。
【０３０２】
ＭＴＤ（４−クロロ−プロドラッグについては３０ｍｇ／ｋｇ、５−フルオロ−プロドラッグについては８０ｍｇ／ｋｇ）においては、両方のプロドラッグがほぼ３２μｇ／ｍＬでトリアピンのピーク血液レベルを達成したことは注目すべきことで、これは犬に観察された毒性はトリアピンによるものであって、プロドラッグそれ自体によるものではないことを示唆している。
【０３０３】
生体内抗腫瘍効力。Ｂａｌｂ／ｃマウス中のＭ１０９マウス科肺カリノマ（ｃａｒｉｎｏｍａ）モデルを用いて１２（１２）３−ＡＰプロドラッグの効力と毒性を評価した。実験過程は下記の通りである。
【０３０４】
日０に左脇腹で８週目の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（約２０グラム）にＭ１０９マウス科肺カリノマ細胞の５Ｘ１０５／マウスを皮下接種した。ついでマウスをランダムに群分けして、各群は８−１０匹とした。下記の表６に示すスケジュールで処置は日３または５に開始された。３−ＡＰがトリアピンＴＭ調合物と一緒に用いられ、無菌脱イオン水中に全ての３−ＡＰプロドラッグが溶解または懸濁した。基準群中の腫瘍が壊死または群中の少なくとも１匹が死ぬまで、マウスの体重と腫瘍体積とが週２回測定された。
【０３０５】
結果を表６に纏めた。安定性、薬物動態およびこれらの薬剤の活性に基づいて、５−フルオロおよび４−クロロアナローグ（７および１６それぞれ）は抗癌剤として最大の活性を呈した。加えて５−トリフロロメトキシ誘導体（１０）、４，５−ジクロロ誘導体（１３）および５，６−ジクロロ誘導体（１４）もまた予想外の良い活性を示した。
【０３０６】
【表６】
Ｍ１０９肺癌モデルにおける活性
2004510818.tif 000011
ＣＴＸ＝シトキサン
【０３０７】
一般に、３−ＡＰのプロドラッグはモル基準で３−ＡＰのＭＴＤよりも８倍の薬用量で投与できる。これらの薬剤は毎週ＱＤ１−５スケジュールでもより長い期間に亙り、マウスの過剰な死を招くことなしに、投与できる。化合物３、６、７、９、１０および１６は、ＭＴＤでの３−ＡＰ母体薬剤に比較して、Ｍ１０９肺癌によりよい効力を呈した。Ｍ１０９肺癌についてのさらなる研究が行われ、図７ｃに示すスケジュールに沿ってプロドラッグ７、１６を用いた。Ｍ１０９肺癌に対する有効な抑制効果が立証された。
【０３０８】
これらの薬剤（プロドラッグ７、１６）はマウスにおける他の癌細胞ライン（例えばＨＴＢ人間肺癌、Ｂ１６−Ｆ１０黒腫、ＤＬＤ−１腸癌など）についてもテストされた。結果はシトキサンより顕著に大きい有効性を立証した（図７Ｄ、Ｅ、Ｆ参照）。
【０３０９】
５−クロロ（６）、５−フルオロ（７）および４−クロロ（１６）アナローグについて最適有効量や薬用量スケジュールや異なる投与経路、組合せ化学療法における使用などをさらに検討した。結果をグラフに示す（図４−１０参照）。数値から容易に分かるように、この発明のプロドラッグはＤＮＡ損傷剤シトキサンおよびミトマイシンＣ（図８Ａ−Ｄ、９Ａ−Ｃ）とよい組合せをなすことが立証された。同様の結果から、この発明の化合物は、人間の腸癌および人間のロボ（ｌｏｖｏ）腸癌に対して（図１０Ａ、Ｂ）大きな効果をもって、エトポサイド（図９Ｄ）およびシスプラチンと結合することが立証された。
【０３１０】
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＭ１０９肺癌に対する３−ＡＰプロドラッグの効力。
【０３１１】
材料。Ｍ１０９肺癌細胞；ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、９週、１８−２０ｇ）；シトキサン（Ｓｉｇｍａ）；３−ＡＰプロドラッグ（オルソ３−ＡＰプロドラッグ（３）、５−メトキシ３−ＡＰプロドラッグ（９）、５−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（６）、４−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（１６）および５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）。１１０Ｂａｌｂ／ｃマウスをランダムに１２グループに群分けした。
【０３１２】
グループ：
１．ベヒクル０．２ｍｌＱｄ（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
２．２００ｍｐｋシトキサンＩ．ｐ．ｌ／ｗ　マウス１０
３．４８ｍｐｋオルソ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
４．６０ｍｐｋオルソ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
５．４８ｍｐｋ５−メトキシ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
６．５５ｍｐｋ５−メトキシ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
７．４８ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
８．６０ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９）；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
９．４８ｍｐｋ４−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９）；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
１０．６０ｍｐｋ４−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９）；１２−１６；１９−２３）　マウス１０
１１．４８ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９）；１２−１６；１９−２３）　マウス７
１２．４８ｍｐｋ４−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．、Ｑｄ、（日５−９）；１２−１６；１９−２３）　マウス８
【０３１３】
３−ＡＰプロドラッグ調製。各注入前にプロドラッグを脱イオン無菌水中に溶解して、各３−ＡＰプロドラッグストッキング溶液（１０．０ｍｇ／ｍｌ）を作成した。さらにストッキング溶液を水で希釈して、つぎの３−ＡＰプロドラッグストック溶液を各プロドラッグについて作成した。
【０３１４】
【表７】
2004510818.tif 000012
【０３１５】
ログ（ｌｏｇ）相中のＭ１０９細胞をトリプシニゼーション（ｔｒｙｐｓｉｎｉｚａｔｉｏｎ）により除去し、ＰＢＳで洗浄し、２．５Ｘ１０６細胞／ｍｌＰＢＳに復元した。日０（０．２ｍｌ、５Ｘ１０５細胞／マウス）にＭ１０９サスペンションを動物の左脇腹に皮下移植した。マウスはランダムに上記したように再群分けした。
【０３１６】
上記したスケジュールで薬剤処置は日５に開始された。マウスは清浄温度定常実験室内に保たれた。週に少なくとも２回ベッド替えをした。マウスは充分な食物と飲料水を供給された。飲料水は使用前にオートクレーブした。マウスの激しい胃毒性反応または死の故に、オルソリン酸塩３−ＡＰプロドラッグ（３）と５−メトキシ３−ＡＰプロドラッグ（９）による処置は実験前に止められた。実験の終りまで体重と腫瘍とが週２回測定された。マウスの死亡と表情が毎日観察された。
【０３１７】
５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）および４−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（１６）が呈する２００ｍｐｋシトキサンに関する基準に比較しての効力を図７Ａ、Ｂ、Ｃに示す。３−ＡＰプロドラッグはシトキサンに匹敵する例外的な腫瘍収縮効力を死亡なしで立証した。
【０３１８】
Ｂａｌｂ／ｃマウスのＭ１０９肺癌に対する３−ＡＰプロドラッグ／シトキサン組合せ化学療法。
【０３１９】
材料。Ｍ１０９肺癌細胞；ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、９週、１９−２１ｇ）；シトキサン（Ｓｉｇｍａ）；ミトマイシンＣ；４−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（１６）および５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）。１２０Ｂａｌｂ／ｃマウスをランダムに１５グループに群分けした。各グループは８匹のマウスからなる。
【０３２０】
グループ：
１．ベヒクル０．２ｍｌＱｄ（日３−７；１０−１４）　マウス８
２．２００ｍｐｋシトキサンＩ．Ｐ．１／ｗＸ３（日３に開始）　マウス８
３．３００ｍｐｋミトマイシンＣ、Ｉ．Ｖ．ＱＤ（日３と１７）　マウス８
４．４５ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
５．４５ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
６．４５ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
７．６０ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
８．６０ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
９．６０ｍｐｋ５−クロロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１０．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１１．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１２．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１３．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１４．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
１５．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス８
【０３２１】
３−ＡＰプロドラッグ調製。各注入前にプロドラッグを脱イオン無菌水に溶解して、各３−ＡＰプロドラッグストッキング溶液（１０．０ｍｇ／ｍｌ）を作成した。さらにストッキング溶液を水で希釈して以下の３−ＡＰプロドラッグストック溶液を各プロドラッグについて作成した。
【０３２２】
【表８】
2004510818.tif 000013
【０３２３】
ログ相中のＭ１０９細胞をトリプシニゼーションにより除去し、ＰＢＳで洗浄し、２．５Ｘ１０６細胞／ｍｌＰＢＳに再構成した。Ｍ１０９サスペンションを日０（０．２ｍｌ、５Ｘ１０５細胞／マウス）に動物の左脇腹に皮下移植した。マウスはランダムに上記したと同様に群分けした。薬剤処置は上記したスケジュールで日３に開始した。
【０３２４】
マウスは清浄温度定常実験室に保たれた。ベッドは毎週少なくとも２回代えられ、充分な食物と使用前にオートクレーブされた飲料水を供給された。体重と腫瘍が実験の終了まで週２回測定された。マウスの死亡と表情とが毎日観察された。図７Ｃにシトキサンとプロドラッグ（３）に比較した他の実験を示す。
【０３２５】
図７Ｄ−Ｆは５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）および４−クロロプロドラッグ（１６）の記載された条件下でのＨＴＢ１７７人間肺癌、Ｂ１６−Ｆ１０黒腫およびＤＬＤ−１腸癌に対して呈した効力を示すものである。全てマウスである。
【０３２６】
図８Ａ−Ｄに、化学療法（シトキサンと）と組み合わせた５−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（６）および５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）の２００ｍｐｋシトキサンに関連してＭ１０９肺癌に対する効力を、基準に比較して示す。シトキサンと組み合わせた３−ＡＰプロドラッグは、シトキサンのみの場合に比べて、例外的な相乗腫瘍縮小効力を立証した。この実験の間死亡はなかった。
【０３２７】
Ｂａｌｂ／ｃマウス中のＭ１０９肺癌に対する５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ／シトキサンまたはミトマイシンＣ基組合せ化学療法。
【０３２８】
材料。Ｍ１０９肺癌細胞；ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、９週、１９−２１ｇ）；シトキサン（Ｓｉｇｍａ）；ミトマイシンＣおよび５−フルオロオルソ−３−ＡＰプロドラッグ（７）。１２１Ｂａｌｂ／ｃマウスはランダムに１２グループに群分けした。各グループ１０匹からなる。
【０３２９】
グループ：
１．ベヒクル０．２ｍｌＱｄ（日３−７；１０−１４）　マウス１１
２．２００ｍｐｋシトキサンＩ．Ｐ．１／ｗＸ３（日３に開始）　マウス１０
３．３ｍｐｋミトマイシンＣ、Ｉ．Ｖ．ＱＤ（日３、１３）　マウス１０
４．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス１０
５．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス１０
６．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋１５０ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス１０
７．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２００ｍｐｋシトキサン、Ｉ．Ｐ．１／Ｗ（日４に開始）　マウス１０
８．４５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２ｍｐｋミトマイシンＣ、Ｉ．Ｖ．ＱＤ（日３、１３）　マウス１０
９．６０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグＩ．Ｐ．／Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＋２ｍｐｋミトマイシンＣ、Ｉ．Ｖ．ＱＤ（日３、１３）　マウス１０
１０．１２０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰ、Ｓ．Ｃ．Ｑｄ（日３−７）＊　マウス１０
１１．１５０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰ、Ｓ．Ｃ．Ｑｄ（日３−７；１０−１４）＊＊　マウス１０
１２．２００ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰ、Ｓ．Ｃ．Ｑｄ（日３−６）＊＊＊　マウス１０
＊マウスの死亡の故に１薬用量スケジュールのみ与えた。
＊＊体重喪失の故に２薬用量スケジュール後に処置を停止した。
＊＊＊マウスの死亡の故に４日後に処置を停止した。
【０３３０】
３−ＡＰプロドラッグ調製。各注入前にプロドラッグを脱イオン無菌水中に溶解して、５−フルオロ３−プロドラッグ（７）ストッキング溶液（２０．０ｍｇ／ｍｌ）を作成した。さらにストッキング溶液を水で希釈して、以下の３−ＡＰプロドラッグストック溶液を各プロドラッグについて作成した。
【０３３１】
【表９】
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【０３３２】
３７℃で急速解凍して液状窒素含有Ｍ１０９肺および腫瘍細胞（１Ｘ１０６ｃｅｌｓ／ｍｌｘ１ｍｌ）を回復し、５％ＣＯ２中で１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培養媒体２５ｍｌで培養した。二世代経過後、ＰＢＳ、ｐＨ７．２で細胞を２回洗浄し、トリプシン消化し、５０ｍｌ培養媒体を含んだフラスコ内で二次培養した。最後にログ相中のＭ１０９細胞（約９０−９５％飽和）をトリプシン消化により除き、ＰＢＳで洗浄し、腫瘍移植用の５ｘ１０６細胞／ｍｌＰＢＳに再構成した。
【０３３３】
日０にＭ１０９サスペンションを動物の左脇腹に皮下移植した（０．２ｍｌ、５Ｘ１０５細胞／マウス）。マウスはランダムに上記したように群分けした。上記したスケジュールで薬剤処置は日３に開始された。マウスは清浄温度定常実験室に保たれた。ベッドは毎週少なくとも２回代えられた。マウスには充分な食物と飲料水が与えられた。飲料水は使用前にオートクレーブされた。実験の完了まで体重と腫瘍とは毎週２回測定された。マウスの死亡と表情とは毎日観察された。
【０３３４】
図９Ａ−Ｃにより、２００ｍｐｋシトキサンに関連してミトマイシンＣによる組合せ化学療法における５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）および５−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（６）の効力が基準に比較して立証されている。シトキシンおよびミトマイシンＣ組合せ３−ＡＰプロドラッグは、シトキシンまたはミトマイシンＣ単独に比較して、例外的な相乗的腫瘍縮小効力を立証した。図Ｄにおいて、実験の結果が５−クロロ３−ＡＰプロドラッグ（６）のエトポサイド組合わせの効力がエトポサイド単独または基準と比較して示されている。この実験における薬剤組合せのＭ１０９肺腫瘍に対する相乗活性が立証された。
【０３３５】
図１０Ａ、１０Ｂに、４−クロロ３−ＡＰ（１６）およびシスプラチンを使用した組合せ処置のＤＬＤ−１人間腸腫瘍（図１０Ａ）および人間ＬｏＶｏ腸腫瘍（図１０Ｂ）に対しての効力が立証されている。いずれの実験においても、組合せ処置はテストされた腫瘍に対しての相乗活性を立証した。
【０３３６】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグのＬＤ５０。
【０３３７】
材料。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雌、８週）；５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）。５５Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをランダムに１１グループに群分けした。各グループは５匹のマウスからなる。
【０３３８】
グループ：
１．ベヒクル０．２ｍｌ滅菌脱イオン水、Ｉ．Ｐ．ＱＤ　５マウス
２．１００ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｉ．Ｐ．Ｑｄ．　５マウス
３．１２５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｉ．Ｐ．Ｑｄ．　５マウス
４．１５０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｉ．Ｐ．Ｑｄ．　５マウス
５．１７５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｉ．Ｐ．Ｑｄ．　５マウス
６．２００ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｉ．Ｐ．Ｑｄ．　５マウス
７．１７５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｓ．Ｃ．．Ｑｄ．　５マウス
８．２００ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｓ．Ｃ．．Ｑｄ．　５マウス
９．２２５ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｓ．Ｃ．．Ｑｄ．　５マウス
１０．２５０ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｓ．Ｃ．．Ｑｄ．　５マウス
１１．３００ｍｐｋ５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ、Ｓ．Ｃ．．Ｑｄ．　５マウス
【０３３９】
３−ＡＰプロドラッグ調製。５−フルオロ３−ＡＰプロドラッグ（７）を無菌脱イオン水に溶解してストック溶液（３０ｍｇ／ｍｌ）を作成した。ストッキング溶液をさらに水で希釈して、以下の３−ＡＰプロドラッグストック溶液を各プロドラッグについて作成した。
【０３４０】
【表１０】
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【０３４１】
処置は日０に上記したスケジュールに従って開始された。動物の死亡を毎日記録した。体重を毎週２回測定し、マウスの表情と挙動を毎日観察した。図１１にほぼ１６０ｍｐｋの５−フルオロＡＰプロドラッグのＬＤ５０の予測を示す。
【０３４２】
薬理動態学的検討。３−ＡＰ（１Ａ）とオルソリン酸塩プロドラッグ（２）と５Ｆオルソリン酸塩プロドラッグ（７、３０ａ、図３）の薬理動態をビーグル犬（カニス　ファミリアリス）で検討した。犬は、３−ＡＰおよびオルソリン酸塩プロドラッグの場合には２０、３０および４０ｍｇ／ｋｇで５−フルオロオルソリン酸塩プロドラッグの場合には２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇで服用させた。
【０３４３】
各化合物についての服用スケジュールは各プロドラッグについての最大許容薬用量に基づいていた。これは３−ＡＰまたはオルソリン酸塩プロドラッグ（３）よりも５−フルオロオルソプロドラッグについて顕著に高かった（ここでは８０ｍｇ／ｋｇの薬用量においてさえも５−フルオロリン酸塩は動物に対して毒性はなかった。３−ＡＰおよびオルソリン酸塩プロドラッグ（３）の場合には、３０、４０ｍｇ／ｋｇレベルで薬剤は毒性であった。
【０３４４】
動物についての薬剤レベルは図１２−１５に示す間隔で決定された。これらの図から、オルソリン酸塩プロドラッグが３−ＡＰのバイオ有用性に顕著な衝撃を持ったこと、および５−フルオロリン酸塩プロドラッグが顕著により高いバイオ有用性および長期間の亙り３−ＡＰの高濃度を呈したこと、が立証されている。３−ＡＰおよびオルソリン酸塩プロドラッグ（３）についての薬理動態データは図１２に示す。
【０３４５】
５−フルオロリン酸塩プロドラッグ（７）の場合には、図１３−１５に示すデータから５−フルオロリン酸塩誘導体がプロドラッグ化合物それ自体のより高いバイオ有用性およびプロドラッグの劣化から結果される３−ＡＰの高いバイオ有用性呈した。加えて、３−ＡＰのより高いレベルの期間は５−フルオロリン酸塩プロドラッグ（図１３参照）の場合には３−ＡＰまたはオルソリン酸塩プロドラッグの場合よりより長かった。
【０３４６】
これらの検討からして、５−フルオロリン酸塩プロドラッグ（７）は３−ＡＰまたはオルソリン酸塩プロドラッグ（３）よりも高いレベル（ＭＴＤ）で許容されたことが示されている。さらに最初により高い血液濃度でのそしてオルソリン酸塩プロドラッグフォームまたは３−ＡＰ薬剤それ自体よりも長い期間に亙る３−ＡＰの投与が示されている。
【０３４７】
この発明は以上の記載に限定されるものではなく、当業者推考可能な限りで種々の変更が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
この発明による化学的実施例の図示である。
【図２】
この発明による化合物を合成する、化学的手法の説明図である。
【図３】
この発明による化合物を合成する、化学的手法の説明図である。
【図４】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図５】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図６】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ａ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ｂ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ｃ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ｄ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ｅ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図７Ｆ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図８Ａ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図８Ｂ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図８Ｃ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図８Ｄ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図９Ａ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図９Ｂ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図９Ｃ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図９Ｄ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１０Ａ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１０Ｂ】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１１】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１２】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１３】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１４】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１５】
この発明による選ばれた実施例で、提示した適用例に関する、効能、薬物動態学、生化学的収率、組合せ化学療法、および毒性についての実験結果を示す説明図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
2004510818.tif 000027
【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
2004510818.tif 000032
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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