(57)【要約】制御放出型剤形はコーティングされたコアを有し、該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。コア周囲のコーティングは透水性かつ水溶性であり、それを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する。さまざまな幾何配置を開示する。
2004505907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
（ａ）前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物、その他の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記水膨潤性組成物が、前記薬物含有組成物と前記その他の薬物含有組成物の間に位置しており；そして、
（ｂ）前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、前記薬物含有組成物に連絡するための少なくとも１個の送達用開口部と、前記その他の薬物含有組成物に連絡するためのその他の送達用開口部を有する、
前記剤形。
【請求項２】
コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
（ａ）前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記薬物含有組成物が、前記水膨潤性組成物を包囲しており；
（ｂ）前記薬物含有組成物が、低溶解性薬物および薬物連行剤（ｄｒｕｇ−ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含んでなり；
（ｃ）前記水膨潤性組成物が、膨潤剤を含んでなり；そして、
（ｄ）前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する、
前記剤形。
【請求項３】
コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
（ａ）前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記水膨潤性組成物が複数の顆粒を含んでなり；
（ｂ）前記薬物含有組成物が、低溶解性薬物および薬物連行剤を含んでなり；
（ｃ）前記水膨潤性組成物が、膨潤剤を含んでなり；そして、
（ｄ）前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する、
前記剤形。
【請求項４】
コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
（ａ）前記コアが、全体にわたって実質的に均質であり、そして低溶解性薬物、薬物連行剤および膨潤剤の混合物を含んでなり；そして
（ｂ）前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する、
前記剤形。
【請求項５】
前記薬物含有組成物が、前記その他の薬物含有組成物とは異なる処方を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記薬物含有組成物が低溶解性薬物を含んでなり、前記第１の薬物含有組成物が薬物連行剤を含んでなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記薬物連行剤が、ポリオール；ポリエーテルのオリゴマー；多官能性有機酸の混合物；カチオン性材料；ポリエチレンオキシド；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；メチルセルロース；カルボキシエチルセルロース；ゼラチン；およびキサンタンガムからなる群より選択される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記薬物含有組成物が、さらに膨潤剤を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記コアが、さらに可溶化剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記薬物含有組成物が、さらに少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する流動化剤を含んでなり、前記流動化剤が、前記薬物含有組成物の少なくとも１０重量％を構成し、そして前記流動化剤が、有機酸；塩；糖；アミノ酸；ポリオール；および水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
イオン性膨潤剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記水膨潤性組成物が少なくとも２の膨潤比を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記低溶解性薬物が、シルデナフィルおよびシルデナフィルの医薬的に許容しうる塩；セルトラリンおよびセルトラリンの医薬的に許容しうる塩；薬物４−［３−［４−（２−メチルイミダゾル−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドヘミフマレートのメシレート塩；ニフェジピン；（＋）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸；４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−［４−（モルホリノカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］キノリン；ならびに、５−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシインドールからなる群より選択される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記コーティングが少なくとも１．０×１０−３ｇ／ｃｍ２・ｈｒの水分フラックス（４０／７５）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記コーティングが少なくとも１Ｋｐ／ｃｍ２の耐久性を有する、請求項１〜４および１４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１６】
前記コーティングが、９：１〜６．５：３．５の酢酸セルロース対ポリエチレングリコールの重量比を有する溶液から形成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
前記コーティングが、厚い多孔質領域と濃密で薄い領域とを含んでなる高分子非対称膜を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１８】
前記剤形が使用環境に導入された後、前記低溶解性薬物の５０重量％を超える量が２時間以内に前記使用環境へ放出されることはなく、少なくとも６０重量％が１２時間以内に前記使用環境へ放出される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記剤形が使用環境に導入された後、前記低溶解性薬物の少なくとも約８０重量％が約２４時間以内に前記使用環境へ放出される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
前記コアがさらに濃度増強ポリマーを含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有益な薬剤または薬物の使用環境への制御放出を提供する剤形に関する。
薬物放出のための浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される（ｈｙｄｒｏｇｅｌ−ｄｒｉｖｅｎ）薬物送達の仕組み（ｄｅｖｉｃｅｓ）が、ここ数年当分野で知られている。代表的剤形には、米国特許第４３２７７２５号に記載されているような、薬物と膨潤性ヒドロゲル層とを含有する区画を包囲する半透壁を含んでなり、その薬物がヒドロゲルの膨潤により該半透壁中の通路を通って送達される錠剤；米国特許第４６１２００８号に記載されているような、外部流体に対しては浸透性であるが薬物に対しては不浸透性である壁を含んでなり、その壁が２種の浸透圧剤、２種の膨張性ポリマーおよび薬物を含有する区画を包囲しているその他の錠剤；米国特許第４６２４８４８号に記載されているような、膨潤性ヒドロゲルマトリックスコア中に分散された薬物であって、使用環境中への拡散により薬物が放出されるもの；米国特許第４８５１２３２号に記載されているような、多数の小さな丸剤を含有するヒドロゲル貯蔵体であって、小さな丸剤それぞれが薬物コアを包囲する壁からなるもの；ならびに、米国特許第５５１６５２７号に記載されているような、一方の層がヒドロゲルと混合された薬物であり、他方の層がヒドロゲルである二層錠剤；が含まれている。
【０００２】
上記の従来の剤形は機能的であるが、それにもかかわらずそのような剤形はさまざまな欠点を有する。制御放出型剤形では、理想的には、剤形から実質上すべての薬物が使用環境に送達されるべきである。しかし、浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される剤形により、とりわけ薬物が低い水溶性を有するときに生じる一般的問題は、ヒドロゲルまたは他の膨潤性材料が完全に膨潤した後に、残留薬物が錠剤内部に残ることである。この残留薬物は吸収に利用されることができないので、そのような剤形では、システムの欠損を補ってすべての薬物を使用環境中に放出するために、増加させた量の薬物が必要である。
【０００３】
これに加えて、制御放出型剤形は、ある程度の制約内で作用し、かつ大半またはすべての薬物を使用環境に送達しうるものでなければならない。剤形、とりわけヒト用のものは、大きさにおいて限定的で、重量において通常は１ｇ未満、より好ましくは７００ｍｇ未満である。しかし、いくつかのタイプの薬物については、投与量を剤形の重量の半分またはさらにそれ以上に近づけることができる。投与量が多い場合、剤形のほんの一部しか膨潤性材料または他の賦形剤に利用されることができないため、薬物送達を提供する水膨潤性材料は、非常に効果的な薬物送達を提供できなければならない。
【０００４】
これに加えて、剤形は、使用環境に入ると比較的急速に薬物を押出し始めることが、しばしば望ましい。しかし、多くの送達システムは、薬物を押出す前に時間的ずれを示す。このことは、薬物が低い水溶性を有するか疎水性であるとき、とりわけ問題になりうる。時間的ずれを低減するためにいくつかの技術が提案されてきたが、各技術は特有の欠点を有する。ある技術は、剤形の周囲に薄いコーティングを利用することにより、高浸透性コーティングを提供するものである。この技術は急速な流体の取込みを提供するが、その薄いコーティングは強度が不十分で、しばしば使用中に破裂する、すなわち剤形に十分な保護を提供しないので、剤形は取扱中に損傷を受けやすくなる。さらに他の技術は、水膨潤性材料に連絡している細孔または１以上の通路を提供することを包含していが、これは、しばしば許容できない量の残留薬物をもたらす。他の技術は、剤形を即時放出性薬物の処方でコーティングすることを包含するが、これは追加的な加工工程を必要とし、２種の異なる放出速度の剤形をもたらすため、望ましくない可能性がある。
【０００５】
従来の浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される薬物送達システムで生じるさらに他の問題は、そのような剤形がしばしばオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）の存在を必要とする点である。オスマジェントは、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるように選択される。浸透圧勾配により錠剤中への水の浸透が駆動されて静水圧が十分に増加し、これにより薬物は送達用開口部（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｏｒｔ）を通して強制的に出される。これらのオスマジェントは剤形の重量を増加させるので、剤形に含有されうる薬物の量が制限される。これに加えて、剤形中にオスマジェントのような追加的成分が存在すると、剤形全体にわたり成分の濃度が均一であることを保証する必要があるため製造コストが上昇し、そして他の欠点、例えば、圧縮特性および薬物安定性に対する有害作用が生じることがある。
【０００６】
異なる材料配列を有する剤形からの薬物送達に関する研究は、非常にわずかしかなされていない。従来技術の剤形は、３種の配列のうちの１種に分類される。第１の配列は従来の二層設計であり、これは薬物含有層および水膨潤性層を特徴とする。これらの仕組みの例は、Ｗｏｎｇ，ｅｔ　ａｌ．による米国特許第４６１２００８号である。
【０００７】
さらに他の配列は、薬物含有組成物により包囲された水膨潤性層からなる。そのような仕組みは、Ｃｕｒａｔｏｌｏによる米国特許第５７９２４７１号に示されている。
【０００８】
さらに他の配列はＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ．による米国特許第５１２０５４８号に示されており、これには、膨潤性ポリマー内にブレンドされた膨潤性修飾物質を含有する制御放出型送達の仕組みが開示されている。
【０００９】
それにもかかわらず、当分野では今なお、使用環境への非常に効果的な薬物送達を非常にわずかな残留薬物と共にもたらし；剤形の大きさが最小限になるような大きな薬物負荷（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にし；使用環境に入った直後に薬物の放出を開始し；かつ必要な成分の数を限定するような、制御放出型剤形に対する必要性がある。これらの必要性および当分野の技術者に明らかになるであろう他の必要性は、本発明により満たされる。これについて以下で要約し、詳細に説明する。
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明の多様な観点はそれぞれ、少なくとも１種の薬物を送達するための制御放出型薬物剤形を提供する。本発明の第一の観点は、コアおよび該コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する第１の薬物含有組成物、第２の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、第１および第２の薬物含有組成物の間に位置決めされる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、第１の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも１個の送達用開口部と、第２の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも１個の追加的な送達用開口部を有する。
【００１１】
本発明の第二の観点は、コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物を包囲する。薬物含有組成物は、低溶解性薬物および薬物連行剤（ｄｒｕｇ−ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する。
【００１２】
本発明の第三の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、多数の顆粒を含んでなる。薬物含有組成物は、薬物および薬物連行剤を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する。
【００１３】
本発明の第四の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、全体にわたって実質的に均質であり、そして薬物、薬物連行剤、流動化剤および膨潤剤の混合物を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも１個の送達用開口部を有する。
【００１４】
本発明はさらに、制御放出型（すなわち徐放型または遅延放出型）剤形で投与される医薬剤での処置に応じやすい疾患または状態の処置方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、先に開示した４種の観点のいずれかに従った制御放出型剤形を投与することを含んでなり、前記剤形が有効量の前記医薬剤を含んでなる、前記処置方法を提供する。
【００１５】
投与される特定化合物の量は必然的に、当該の特定化合物、治療を施す疾患または状態の重症度、ならびに患者の体型および年齢のような因子を考慮に入れ、当分野に周知の原理に従って変動させることになる。一般に、該化合物は、有効投与量が受け入れられるように投与する。ここで“有効投与量”は、当該の特定化合物に関する既知の安全かつ有効な投与範囲から決定する。あるいは、主治医が有効量を決定することができる。
【００１６】
先に開示した処置方法は、特定の疾患または適応症によってまたはそれらに限定されるものではない。そして、そのような方法の範囲は幅広く、そのような処置方法には本明細書中で以下に開示する任意のクラスの化合物または具体的化合物が含まれるものとするが、これに限定されない。
【００１７】
本発明のさまざまな観点は、１または複数の以下の利点を有する。本発明の剤形は、従来の組成物に比べ、より多量の薬物をより少量の膨潤材料を用いてより高い効率で所望の使用環境に送達させることができ、そしてまた、より少量の残留薬物をもたらす。該組成物ではまた、従来の組成物と比較して高い薬物負荷が可能である。これに加えて、該組成物は、従来の剤形に比べ、使用環境への薬物送達をより急速に開始する。該剤形では、該剤形を使用環境に導入したときに、コア内の過剰圧力による破壊を原因とするコーティング破損を生じることなく、薬物を迅速に送達させることができる。
【００１８】
これに加えて、以下で説明するように、さまざまな態様が、送達用開口部の位置がそれほど重要でない二層設計について少なくとも１種の製造上の利点を提供する。これに加えて、均質コアを含んでなる観点についての態様では、別個の層の形成に関連づけられる加工が省かれる。
【００１９】
本発明の前記および他の目的、特徴、および利点は、本発明の以下の詳細な説明を添付図面と一緒に解釈して検討することにより、より容易に理解されるであろう。
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、主として拡散によるものとは対照的に、主として吸水および剤形からの薬物の押出しにより少なくとも１種の薬物の制御放出を提供するように、具体的に設計された制御放出型剤形を提供する。ここで、図を参照すると、図中の同様の数字は同様の要素をさしており、図１〜４は４種の代表的な剤形の配列を略図的に表している。図１は“三層”錠剤を表し；図２は“同心コア”錠剤を表し；図３は“顆粒コア”錠剤を表し；そして図４は“均質コア”錠剤を表す。代表的態様のすべてに共通するある種の特徴は、最初に図１を検討することにより理解することができ、ここで図１は、薬物含有組成物（１種以上）１４および水膨潤性組成物１６を含んでなるコア１２を有する代表的三層剤形１０を示す。薬物含有組成物（１種以上）および水膨潤性組成物は、コア内の別個の領域を占有する。“別個の領域”とは、２種の組成物が別個の体積を占有しており、その結果その２種の組成物が実質的に一緒に混合されないことを意味する。当然ながら、組成物が互いに接触している所、例えば２層間の界面において、少量の組成物の混ざり合いが起こってもよい。コーティング１８は、コア１２を包囲しており、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く１個以上の送達用開口部２０を有する。使用において、コア１２は、ほ乳類の胃腸（ＧＩ）管などの使用環境からコーティング１８を通して吸水する。吸水により水膨潤性組成物１６が膨潤し、これによりコア１２内の圧力が上昇する。吸水はまた、薬物含有組成物の流動性を向上させる。コア１２と使用環境との圧力差により、流動化した薬物含有組成物（１種以上）１４の放出が駆動される。コーティング１８は無傷のままなので、薬物含有組成物（１種以上）１４は、コア１２から送達用開口部（１以上）２０を通って使用環境中に押出される。水膨潤性組成物１６は薬物を含有しないので、ほぼすべての薬物が送達用開口部（１個以上）２０を通って押出され、非常にわずかな残留薬物しか残らない。
【００２１】
本発明の剤形は、拡散ではなく主として“押出し”により使用環境に薬物を放出する。本明細書中で用いる“押出し”という用語は、薬物の一部またはすべてが、コーティング中の１個以上の送達用開口部または細孔を通して、静水力により剤形の外部へ追い出されるまたは強制的に出されることをさすものとし、拡散機序によるかまたは仕組みの主要部の浸食による送達とは区別すべきものである。薬物は主として水溶液中の固体懸濁液の形状か、またはコア１２内で溶解が起こっている限り薬物は溶液中にあってもよく、押出しにより放出されることができる。
【００２２】
本明細書中で用いられる薬物の“放出”は、（１）送達後に薬物をほ乳類内部（例えば、ほ乳類のＧＩ管）の流体と接触させるような、剤形内部からその外部への薬物の輸送、または（２）以下に記載するｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で剤形を評価するための試験液と薬物を接触させるような、剤形内部からの薬物の輸送、を意味する。したがって“使用環境”は、ｉｎ　ｖｉｖｏの流体またはｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験液のいずれかであることができる。使用環境への“導入”には、使用環境がｉｎ　ｖｉｖｏである場合は摂取もしくは嚥下または埋込片もしくは坐剤の使用のいずれかが含まれ、または使用環境がｉｎ　ｖｉｔｒｏである場合は試験液中に置くことが含まれる。
【００２３】
剤形の配列
４種の代表的な剤形の配列を、図１〜４に略図で示す。
図１は、２種の薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂを水膨潤性組成物１６のどちらかの面に有するコア１２と、コア１２を包囲するコーティング１８とを含んでなる“三層”錠剤１０を表し、ここでコーティング１８は、該コーティングを貫き各薬物層１４ａおよび１４ｂを剤形外部に連絡させる少なくとも１個の送達用開口部２０を有する。三層剤形はいくつかの利点を提供する。第一に、その剤形を用いて、２種の異なる薬物を送達させることができる。したがって、薬物含有組成物１４ａは、薬物含有組成物１４ｂの薬物とは異なる薬物を含有することができる。第二に、薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂが同一薬物を含有している場合であっても、２種の薬物含有組成物を異なるように処方して、異なる薬物放出速度を提供することができる。したがって、例えば、薬物含有組成物１４ａは速い薬物放出速度を提供することができる一方、薬物含有組成物１４ｂは遅い放出速度を提供することができるので、幅広い範囲の薬物プロフィール（ｄｒｕｇ ｐｒｏｆｉｌｅ）の達成が可能になる。
【００２４】
三層設計の他の利点は、送達用開口部が、二層配列のようにコアの片側ではなく、その両側に位置決めされる点である。二層剤形は、薬物含有組成物と連絡している少なくとも１個の送達用開口部を有することが望ましい。二層剤形を製造するときの問題は、一部の組成物では、水膨潤性組成物と連絡している送達用開口部を提供すると性能が低下する点である。したがって、剤形の薬物含有組成物に面する側を位置決めし、次に該剤形のその面にのみ送達用開口部を提供するための製造中は、注意および追加的費用が必要である。対照的に、三層設計では、送達用開口部を剤形の両側に有することが好ましい。したがって、送達用開口部が剤形の両側に提供されるので、もはや送達用開口部を提供するための正確な側を位置決めする必要はない。
【００２５】
図２は、水膨潤性組成物１６を包囲する薬物含有組成物１４を有するコア１２と、該コアを包囲するコーティング１８とを含んでなる“同心コア”錠剤１０’を表し、ここでコーティング１８は、コーティング１８を貫き薬物層１４を剤形外部に連絡させる少なくとも１個の送達用開口部２０を有する。同心コア剤形は、水膨潤性組成物が薬物含有組成物により包囲されているので、送達用開口部の位置が重要ではないという点において、二層配列に比べ少なくとも１つの加工上の利点を提供する。したがって、あらゆる送達用開口部が、位置に関係なく薬物含有組成物と連絡していることになる。また、水は水膨潤性組成物に入る前に薬物含有組成物を通過しなければならないので、水膨潤性組成物により圧力をかけられる前の薬物含有組成物は確実に、送達されるのに十分な流体である。
【００２６】
図３は、コア１２、コーティング１８および少なくとも１個の送達用開口部２０を含んでなる“顆粒コア”錠剤１０’’を表す。該コアは、薬物含有組成物１４と、薬物含有組成物１４の全体にわたり混合されている水膨潤性組成物１６の多数の顆粒を含んでなる。同心コアの態様と同様に、顆粒コアでは送達用開口部の位置は重要でないので、二層配列に比べ製造上の利点を提供する。
【００２７】
顆粒コア錠剤の他の利点は、従来の単層錠剤製造装置を用いて形成することができる点である。これにより、多層打錠成形機の費用が避けられる。
図４は、コア１２、コーティング１８および少なくとも１個の送達用開口部２０を含んでなる“均質コア”錠剤１００を表す。該コアは、薬物と膨潤剤の両方を含有する均質な薬物含有組成物１５を含んでなる。均質コアは、少なくとも３つの製造上の利点を提供する。第一に、あらゆる送達用開口部が薬物含有組成物と連絡することになるので、送達用開口部の位置は重要でない。第二に、別個の薬物含有組成物と水膨潤性組成物ではなく、単一の薬物含有組成物のみの調製が必要である。第三に、標準的単層錠剤製作装置を用いてコアを形成させることができる。したがって、追加的組成物の調製に関連づけられるコストが削減される。
【００２８】
放出特性
本発明の剤形の重要な特質は、制御された様式で薬物が使用環境へ送達されることである。本発明のいくつかの観点では、剤形は使用環境への導入直後に薬物を放出し始める。送達の迅速な開始が所望される場合、剤形は好ましくは薬物の少なくとも５重量％、より好ましくは薬物の少なくとも１０重量％を、使用環境への導入後２時間以内に放出する。これらのパーセンテージは、コア中に元来存在する薬物の総質量に対する、コアから放出された薬物の質量に対応する。薬物放出が迅速に開始することにより、該剤形では、上部ＧＩ管などの使用環境で有効薬物濃度を達成するのに必要な時間が短縮される。迅速な放出は、血中の有効薬物レベルを達成するのに必要な時間を削減することもできる。
【００２９】
剤形が薬物を制御された様式で、好ましくは実質的に一定速度で放出することも望ましい。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の約６０重量％以下、より好ましくは薬物の約５０重量％以下を、使用環境への導入後２時間以内に使用環境中に放出する。剤形からの薬物放出速度はまた、薬物の実質的な送達分が血流中に吸収される期間内での薬物の放出を可能にするために、十分に速くなければならない。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の少なくとも６０重量％、より好ましくは薬物の少なくとも７０重量％を、使用環境への導入後１６時間以内に使用環境中に放出する。薬物含有組成物に流動化剤を含ませることは、使用環境へのより迅速な薬物送達が所望されるときにとりわけ有用である。詳細には、使用環境への導入後１２時間以内に薬物の少なくとも７０重量％を使用環境に送達することが望ましい場合、本発明は、作用中に剤形のコーティングを破壊または破損させることなく、迅速な薬物放出を可能にする。
【００３０】
薬物剤形が、剤形中に含有される実質的量の薬物を放出し、２４時間後に比較的少ない残留量の薬物しか残らないことも望ましい。薬物の残留量を少なくすることは、高用量の低溶解性薬物が所望される場合とりわけ難しい。本発明の剤形は、好ましくは薬物の少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは薬物の少なくとも９５重量％を、剤形の使用環境への導入後２４時間以内に、使用環境に放出する。
【００３１】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて、本発明の剤形の放出プロフィール（１以上）を決定することができる。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験は当分野で周知である。一例は“残留試験”で、これについて以下でセルトラリンＨＣｌに関し説明する。１種以上の剤形を、最初に、胃内環境をシミュレートする緩衝溶液（１０ｍＭ　ＨＣｌ、１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ　２．０、２６１ｍＯｓｍ／ｋｇ）を９００ｍＬ含有する撹拌されたＵＳＰタイプ２ディソエット（ｄｉｓｓｏｅｔｔｅ）フラスコ内に３７℃で２時間置き、続いて除去し、脱イオン水ですすいだ後、小腸の内容物をシミュレートする緩衝溶液（６ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、６４ｍＭ　ＫＣｌ、３５ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ　７．２、２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を９００ｍＬ含有する撹拌されたＵＳＰタイプ２ディソエットフラスコ内に移した。両方のフラスコにおいて、剤形をワイヤサポート入れて、すべての表面が移動放出溶液に暴露されるように剤形をフラスコ底部から離しておき、溶液を、５０ｒｐｍの速度で回転する櫂を用いて撹拌する。各時間間隔で、単一の剤形を溶液から取り出し、放出された材料を表面から除去し、その剤形を半分に切断して１００ｍＬの回収溶液（１：１　重量／重量のエタノール：水、ｐＨを０．１Ｎ　ＨＣｌで３に調整したもの）に入れ、室温で一晩激しく撹拌して剤形中に残留している薬物を溶解する。溶解薬物を含有する回収溶液試料を、孔径０．４５μｍのフィルターであるＧｅｌｍａｎ　Ｎｙｌｏｎ（登録商標）Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）１３を用いて濾過し、バイアルに入れて蓋をする。残留薬物をＨＰＬＣにより分析する。薬物濃度を、試料のＵＶ吸光度と標準薬物の吸光度を比較することにより算出する。錠剤中に残留する量を、放出前に存在する薬物全体から差し引いて、各時間間隔で放出された量を得る。
【００３２】
別のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験は直接的試験で、剤形試料を、９００ｍＬの受容体溶液、例えば、ＵＳＰ酢酸ナトリウム緩衝液（２７ｍＭの酢酸と３６ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ　４．５）または８８ｍＭのＮａＣｌを含有する撹拌されたＵＳＰタイプ２ディソエットフラスコ内に入れる。ＶａｎＫｅｌ　ＶＫ８０００自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充する。錠剤を上記ワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを３７℃において５０ｒｐｍで撹拌する。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、薬物濃度を上記手順を用いてＨＰＬＣにより分析する。通常、薬物は剤形から連行ポリマー中の懸濁液として押出されるため、薬物の放出と薬物の試験液への溶解との間にしばしば時間的ずれがある。したがって、直接的試験で測定する。この時間的ずれは、薬物の溶解度、試験液、および薬物含有組成物の成分に依存するが、典型的には約３０〜９０分である。
【００３３】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を実施するための特定の緩衝液または試験液を先に記載しているが、当分野で周知のようなあらゆる従来の試験液を用いてもよい。
あるいは、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験を用いることができる。しかし、ｉｎ　ｖｉｖｏ手順に固有の難点および複雑さがあるため、最終的な使用環境はヒトのＧＩ管であることが多くても、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ手順を用いて剤形を評価することが好ましい。薬物剤形をヒトまたはイヌのようなほ乳類群に経口投与し、薬物放出および薬物吸収を、（１）定期的に採血し、薬物の血清または血漿濃度を測定するか、（２）肛門から剤形が出てきた後の剤形中に残留する薬物の量を測定するか（残留薬物）、または（３）（１）と（２）の両方か、のいずれかによりモニタリングする。第二の方法では、被験体の肛門から出たときに錠剤を回収し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ残留試験に関し先に記載したものと同じ手順を用いて剤形中に残留する薬物の量を測定することにより、残留薬物を測定する。元来の剤形中の薬物量と残留薬物量との差異は、口から肛門への通過時間中に放出された薬物量の尺度である。この試験は、薬物放出時点が一点のみであるため有用性が限定的であるが、ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏでの放出の相関性の実証には有用である。
【００３４】
薬物の放出および吸収のｉｎ　ｖｉｖｏでのモニタリング法の一つでは、血清または血漿薬物濃度を縦軸（ｙ軸）に沿って、横軸（ｘ軸）に沿った血液サンプリング時間に対してプロットする。その後、任意の従来の分析法、例えばＷａｇｎｅｒ−ＮｅｌｓｏｎまたはＬｏｏ−Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ分析法を用いてデータを分析して、薬物放出速度を決定することができる。Ｗｅｌｌｉｎｇ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ａｎｄ　Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ”（ＡＣＳ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　１８５，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８６年）も参照のこと。このようにしてデータを処理すると、見かけ上のｉｎ　ｖｉｖｏでの薬物放出プロフィールが得られる。
【００３５】
薬物含有組成物
本発明の三層、同心コア、および顆粒コアの態様では、薬物含有組成物１４に、少なくとも１種の薬物と好ましくは追加的な賦形剤が含まれる（均質コアの態様については以下で検討する）。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物とは別個の実質的に識別可能な領域を占有する。顆粒コアの態様に関しては、実質的に識別可能な領域は、水膨潤性組成物が、薬物含有組成物の全体に分布した多くの別個の顆粒状で存在することを意味する。比較的多量の薬物（約１００ｍｇ以上）を単一剤形中で送達することが所望される場合、薬物含有組成物がコアの約５０重量％より多くを構成することが好ましい。さらに多量の薬物（例えば、１５０ｍｇ以上）を送達することが望ましい場合、薬物含有組成物は好ましくはコアの約６０重量％より多くを、より好ましくはコアの約７０重量％より多くを構成する。好ましくは、薬物含有組成物１４は、剤形を包囲するコーティング１８と接触しているか、そのコーティングに極めて接近している。
【００３６】
薬物含有組成物（１種以上）は、１種以上の薬物を含有していてもよく、三層剤形の場合、第１の薬物含有組成物１４ａが、第２の薬物含有組成物１４ｂとは異なる薬物を含有していてもよい。薬物は、事実的に有益なあらゆる治療薬であることができ、薬物含有組成物１４の０．１〜６５重量％を構成することができる。送達すべき用量が多い（例えば、約１００ｍｇを超える）場合、薬物が薬物含有組成物１４の少なくとも３５重量％を構成することが好ましい。薬物は、結晶質か非晶質かのいずれかの任意の形状であることができる。薬物は、固体分散系の形状であることもできる。
【００３７】
本発明では、薬物が、“低溶解性薬物”である、すなわち薬物が“実質的に水不溶性”（薬物が、生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ　１〜８）で０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の最小水溶解度を有することを意味する）であるか；“やや水に溶けにくい”、すなわち生理学的に適切なｐＨで最高約１〜２ｍｇ／ｍＬの最小水溶解度を有するか；あるいはさらに、低い〜中程度の水溶解度を有し、生理学的に適切なｐＨで約１０〜２０ｍｇ／ｍＬの最小水溶解度を有する；のいずれかであることを意味するとき、特定の有用性が見いだされる。一般に、薬物の用量対水溶解度の比率は１０ｍＬを超え、より典型的には１００ｍＬを超える。ここで、薬物の溶解度は、ＵＳＰで胃液および小腸液をシミュレートした緩衝液を含む任意の生理学的に適切な水溶液（例えば、ｐＨ値が１〜８のもの）中で観察されるｍｇ／ｍＬでの最小値であり、用量はｍｇで示す。薬物は、その中性（例えば、遊離酸、遊離塩基、または両性イオン）形、あるいはその医薬的に許容しうる塩の形および無水形、水和形または溶媒和形、ならびにプロドラッグの状態で用いることができる。
【００３８】
好ましい薬物のクラスには、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、咳止め、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強薬（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫異常薬、抗インポテンス薬、抗菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、バルビツエート（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅ）、鎮静薬、栄養剤、β遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝血薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、成長ホルモン分泌促進薬、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作動薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、ならびにグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬が含まれるが、これに限定されない。
【００３９】
本発明により送達可能な上記および他のクラスの薬物および治療薬の具体例を、ほんの一例として以下に述べる。抗高血圧薬の具体例には、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、アムロジピン、およびメシル酸ドキサゾシンが含まれ；抗不安薬の具体例はヒドロキシジンであり；血糖低下剤の具体例はグリピジドであり；抗インポテンス薬の具体例はクエン酸シルデナフィルであり；抗腫瘍薬の具体例には、クロラムブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンが含まれ；抗炎症薬の具体例には、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ピロキシカム、アスピリン、フルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素が含まれ；バルビツエートの具体例はフェノバルビタールであり；抗ウイルス薬の具体例には、アシクロビル、ネルフィナビル、およびビラゾール（ｖｉｒａｚｏｌｅ）が含まれ；ビタミン剤／栄養剤の具体例には、レチノールおよびビタミンＥが含まれ；遮断薬の具体例には、チモロールおよびナドロールが含まれ；催吐薬の具体例はアポモルフィンであり；利尿薬の具体例には、クロルタリドンおよびスピロノラクトンが含まれ；抗凝血薬の具体例はジクマロールであり；強心薬の具体例には、ジゴキシンおよびジドトキシンが含まれ；アンドロゲンの具体例には、１７−メチルテストステロンおよびテストステロンが含まれ；ミネラルコルチコイドの具体例はデゾオキシコルチコステロンであり；ステロイド系催眠薬／麻酔薬の具体例はアルファキサロンであり；タンパク同化薬の具体例には、フルオキシメステロンおよびメタンステノロン（ｍｅｔｈａｎｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）が含まれ；抗うつ薬の具体例には、フルオキセチン、ピロキシジン（ｐｙｒｏｘｉｄｉｎｅ）、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミンおよび３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジンが含まれ；抗生物質の具体例には、アンピシリンおよびペニシリンＧが含まれ；抗感染薬には、塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが含まれ；冠状血管拡張薬の具体例には、ニトログリセリンおよびミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）が含まれ；催眠薬の具体例はエトミデートであり；炭酸脱水酵素阻害薬の具体例には、アセタゾラミドおよびクロルゾラミド（ｃｈｌｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）が含まれ；抗真菌薬の具体例には、エコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが含まれ；抗原虫薬の具体例はメトロニダゾールであり；イミダゾール系抗腫瘍薬の具体例はチュブラゾール（ｔｕｂｕｌａｚｏｌｅ）であり；駆虫薬の具体例には、チアベンダゾールおよびオキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）が含まれ；抗ヒスタミン薬の具体例には、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジンおよびシンナリジンが含まれ；充血除去薬の具体例は偽性エフェドリンであり；抗精神病薬の具体例には、フルスピリレン、ペンフルリドール、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれ；胃腸薬の具体例には、ロペラミドおよびシサプリドが含まれ；セロトニン拮抗薬の具体例には、ケタンセリンおよびミアンセリンが含まれ；麻酔薬の具体例はリドカインであり；血糖降下薬の具体例はアセトヘキサミドであり；制吐薬の具体例はジメンヒドリネートであり；抗菌薬の具体例はコトリモキサゾールであり；ドパミン作動薬の具体例はＬ−ＤＯＰＡであり；抗アルツハイマー病薬の具体例は、ＴＨＡおよびドネペジルであり；抗潰瘍薬／Ｈ２拮抗薬の具体例はファモチジンであり；鎮静薬／催眠薬の具体例には、クロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが含まれ；毛管拡張薬の具体例はアルプロスタジルであり；血小板阻害薬の具体例はプロスタサイクリンであり；ＡＣＥ阻害薬／抗高血圧薬の具体例には、エナラプリリック酸（ｅｎａｌａｐｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）およびリシノプリルが含まれ；テトラサイクリン系抗生物質の具体例には、オキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが含まれ；マクロライド系抗生物質の具体例には、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびスピラマイシンが含まれ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例には、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−オキシプロピル］アミドが含まれる。
【００４０】
本発明により送達可能な薬物の他の例は、グルコース低下薬のクロルプロパミド；抗真菌薬のフルコナゾール；抗高コレステロール血薬のアトルバスタチンカルシウム（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ）；抗精神病薬の塩酸チオチキセン；抗不安薬の塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピン；抗高血圧薬のベシル酸アムロジピン；抗炎症薬のピロキシカムおよびセレコキシブおよびバルデコキシブ；ならびに抗生物質のカルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドロマイシンおよびドキシサイクリンハヒクレート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ ｈｙｃｌａｔｅ）である。
【００４１】
別の態様において、薬物は固体非晶質分散系の形で存在する。固体非晶質分散系とは、薬物の大部分が実質的に非晶質すなわち非晶性の状態になるように薬物がポリマー中に分散しており、その非晶性の性質をＸ線回折解析または示差走査熱量測定法により証明しうることを意味する。分散系は、約５〜９０重量％の薬物を含有することができる。ポリマーは水溶性かつ不活性であり、生体内利用度の向上が望ましいときは、濃度増強性（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）であることが好ましい。固体非晶質分散系の製作に適したポリマーおよび方法は、共通の譲渡人の仮特許出願番号６０／１１９４０６号および６０／１１９４００号に開示されており、その関連する開示を参考として援用する。適切な分散ポリマーには、イオン化しうる、およびイオン化しないセルロース系ポリマー、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、およびセルロースエステル／エーテル；ならびに、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群より選択される置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ならびにポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマーが含まれる。とりわけ好ましいポリマーには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。もっとも好ましいものは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰおよびＣＡＴである。
【００４２】
薬物が低い溶解度（約２０ｍｇ／ｍＬ未満）を有するとき、薬物含有組成物は連行剤も含んでなることが好ましい。連行剤の使用は低溶解性薬物で必要であり、低溶解性薬物は、その低溶解性が原因となって連行剤の非存在下ではコア１２内で十分に溶解しないので、押出すことができない。連行剤は薬物を懸濁または連行するので、送達用開口部（１個以上）２０を通して薬物を使用環境に送達させるのに役立つ。特定の理論に結びつけようとしなくても、剤形中への吸水が起こると、連行剤は、薬物含有組成物に十分な粘性を与えてその組成物が薬物を懸濁または連行するのを可能にし、それと同時に十分な流体を残留させて、連行剤が薬物と共に送達用開口部（１個以上）２０を通過するのを可能にすると考えられる。連行剤としての材料の有用性と、その材料の水溶液の粘度との間には、良好な相関性があることがわかった。連行剤は一般に、高い水溶解度を有し、かつ作用中に少なくとも５０センチポアズ（ｃｐ）の粘度を有する水溶液、好ましくは２００ｃｐ以上の粘度を有する水溶液を形成する材料である。
【００４３】
薬物含有組成物中に存在する連行剤の量は、薬物含有組成物の約５重量％〜約９８重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％であることができる。連行剤は、単一材料であるか、または材料の混合物であってもよい。そのような材料の例には、ポリオール；およびポリエーテルのオリゴマー、例えば、エチレングリコールオリゴマーまたはプロピレングリコールオリゴマーが含まれる。これに加えて、多官能性有機酸の混合物およびカチオン性材料、例えばアミノ酸または多価塩（カルシウム塩など）を用いてもよい。とりわけ有用なのは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；ポリビニルアルコール；ＰＶＰ；セルロース系材料、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）；ゼラチン；キサンタンガム；または、水溶液を形成し、先に列挙したポリマーと類似した粘度を有する、他の水溶性ポリマー；などのポリマーである。特に好ましい連行剤は、非架橋ＰＥＯまたはＰＥＯと先に列挙した他の材料との混合物である。
【００４４】
薬物および高分子連行剤が薬物含有組成物の約８０重量％以上を構成する場合、連行剤は、剤形を包囲する透水性コーティングを膨潤および破壊させることなく、薬物と連行剤の両方を迅速に剤形から押出すことができるように、十分な流体になるのに足る小さな分子量を有するべきである。したがって、例えば、ＰＥＯが薬物連行剤である場合、それは一般に約１０００００〜約３０００００ドルトンの分子量を有することが好ましい。（本明細書中および請求項でのポリマーの分子量に関する記載は、平均分子量である。）
薬物および連行剤が薬物含有組成物の約８０重量％未満を構成する場合、より少ない割合でのより高粘性の連行剤が好ましい。例えば、連行剤がＰＥＯである場合、より高分子量で約５０００００〜８０００００ドルトンを有するＰＥＯを、より低分率で用いることができる。したがって、好ましいＰＥＯの分子量と、薬物含有組成物の薬物および連行剤の重量分率との間には、逆の関係がある。したがって、重量分率を約０．９から約０．８、約０．７、約０．６に低下させると、好ましいＰＥＯの分子量は約２０００００ドルトンからそれぞれ約４０００００ドルトン、約６０００００ドルトン、約８０００００ドルトンに増加し、連行剤の重量分率は相応して低下する（薬物の重量分率は比較的一定である）。特定の製剤では、連行剤に最適なＰＥＯの分子量が、これらの値より２０％〜５０％の幅で大きくまたは小さく変動してもよいことに、注意すべきである。同様に、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣまたはＭＣのような他の高分子連行剤の適切な分子量を選択する場合、薬物含有組成物中の連行剤の重量分率が低いほど、より高分子量の連行剤が一般に好ましい。
【００４５】
本発明の一態様において、薬物含有組成物はさらに膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で実質的に膨張する水膨潤性ポリマーである。少量であってもそのような膨潤性ポリマーを含ませると、薬物送達の開始、速度および完全性を著しく増強することができる。膨潤剤の膨潤度は、膨潤剤の粒子を成形機で圧縮して、３〜１６Ｋｐ／ｃｍ２の“強度”を有する材料の圧縮粉を形成させることにより評価できる。ここで強度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｔａｂｌｅｔ　Ｈａｒｄｎｅｓｓ　Ｔｅｓｔｅｒのモデル６Ｄで測定した圧縮粉のＫｐでの硬度を、力の方向に垂直なそのｃｍ２での最大横断面積で割ったものである。例えば、約５００ｍｇの膨潤剤は、“ｆ成形機”を用いて１３／３２インチのダイで圧縮することができる。ガラスシリンダー中の２個の多孔質ガラスフリットの間に圧縮粉をおき、それを生理学的に適切な試験液、例えば胃液もしくは腸液をシミュレートした緩衝液または水と接触させることにより、圧縮粉の膨潤を測定する。試験液と１６〜２４時間接触後の水で膨潤した圧縮粉の体積を、最初の体積で割ったものを、膨潤剤の“膨潤比”とする。一般に、薬物層に含ませるのに適した膨潤剤は、水が試験液である場合、少なくとも３．５、好ましくは５を超える膨潤比を有する水膨潤性ポリマーである。
【００４６】
膨潤剤の好ましいクラスは、イオン性ポリマーを含んでなる。イオン性ポリマーは一般に、ｐＨ範囲が生理学的に適切な１〜８の少なくとも一部にわたる水溶液中で実質上イオン化している著しい数の官能基を有するポリマーである。そのようなイオン化しうる官能基には、カルボン酸およびその塩；スルホン酸およびその塩；アミンおよびその塩；ならびにピリジン塩が含まれる。イオン性ポリマーとみなすためには、そのポリマーが、ポリマー１ｇあたり少なくとも０．５ミリ当量のイオン化しうる官能基を有するべきである。そのようなイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名ＥＸＰＬＯＴＡＢで販売されているデンプングリコール酸ナトリウムおよび商品名ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬで販売されているクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【００４７】
薬物含有組成物が薬物、薬物連行剤、および膨潤剤を含んでなる本発明の一態様では、膨潤剤は薬物含有組成物１４の約２〜約２０重量％の量で存在する。本発明の他の態様では、膨潤剤は所望により０〜約２０重量％の量で存在する。
【００４８】
本発明の他の態様において、薬物含有組成物はさらに流動化剤を含んでなる。本明細書中で用いる“流動化剤”は、剤形が使用環境中に導入されたときに、薬物含有組成物が吸水により迅速に流体になるのを可能にする水溶性化合物である。薬物含有組成物の迅速な流動化により、組成物は過剰圧力を発生することなく剤形から押出される。これは、比較的短い時間的ずれをもたらす。すなわち、使用環境中への剤形の導入と薬物送達の開始との間の時間が比較的短い。これに加えて、流動化剤を含ませると、コア内部の圧力が低下するので、剤形のコアを包囲するコーティングが破損するリスクが低下する。これは、比較的迅速な薬物放出速度が所望され、従来比較的薄く弱い高透水性コーティングの使用が必要なときに、とりわけ重要である。（迅速な放出速度とは一般に、剤形中に元来存在する薬物の７０重量％より多くが、その剤形が使用環境中に導入された時間の１２時間以内に放出されることを意味する。）
流動化剤は、実質的に、コア中への吸水が起こったときに薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させる、あらゆる水溶性化合物であることができる。そのような化合物は、一般に少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、一般に比較的小さな分子量（約１００００ドルトン未満）を有するので、所定量の吸水により薬物含有組成物は、流動化剤を含まない同様の薬物含有組成物に比べ、迅速により流動的になる。より流動的とは、送達用開口部（１個以上）を通して薬物を押出すのに必要な圧力が、流動化剤を含まない同様の組成物より低いことを意味する。この向上した流動性は、一時的なものであることができ（向上した流動性が、使用環境への剤形導入後の短時間のみ発生する（例えば２時間）ことを意味する）、あるいは、向上した流動性は、剤形が使用環境中にある時間全体にわたり発生することができる。代表的な流動化剤は、糖、有機酸、アミノ酸、ポリオールおよび塩、ならびに水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーである。代表的な糖は、ブドウ糖、ショ糖、キシリトール、果糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどである。代表的な有機酸は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、およびコハク酸である。代表的なアミノ酸は、アラニンおよびグリシンである。代表的なポリオールは、プロピレングリコールおよびソルビトールである。低分子量ポリマーのオリゴマーの代表例は、分子量１００００ドルトン以下のポリエチレングリコールである。とりわけ好ましい流動化剤は、糖および有機酸である。そのような流動化剤は、無機塩または低分子量ポリマーのような他の流動化剤に比べ、薬物含有組成物の打錠特性および圧縮特性をしばしば改良するので好ましい。
【００４９】
流動化剤により剤形のコア１２において低レベルの水で薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させるためには、流動化剤を一般に、薬物含有組成物１４の少なくとも約１０重量％を構成するような量で存在させなければならない。薬物含有組成物１４が非常に流動的になる結果、物連行剤が、とりわけ使用環境中への剤形導入から長時間（１２時間以上）後に薬物を適切に連行または懸濁できなくなることが確実に起こらないように、流動化剤の量は一般に薬物含有組成物の約６０重量％を超えるべきでない。これに加えて、上記のように、流動化剤が含まれるときは、一般により高分子量およびそれに相応してより高粘度を有する薬物連行剤が薬物含有組成物に含まれるが、より低レベルである。したがって、例えば、薬物含有組成物が約２０〜３０重量％の低溶解性薬物と、約３０重量％の流動化剤、例えば糖とを含んでなるときは、約２０〜５０重量％の高分子量ポリマー、例えば約５０００００〜８０００００ドルトンの分子量を有するＰＥＯが、低分子量ＰＥＯより好ましい。
【００５０】
薬物含有組成物１４にはさらに、薬物含有組成物１４の約０〜約３０重量％の量で存在して薬物の水溶性を促進する可溶化剤が含まれていてもよい。適切な可溶化剤の例には、界面活性剤；ｐＨ調節剤、例えば、緩衝液、有機酸ならびに有機酸塩ならびに有機および無機塩基；グリセリド；部分的グリセリド；グリセリド誘導体；多価アルコールエステル；ＰＥＧおよびＰＰＧエステル；ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのエーテルおよびそれらのコポリマー；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；炭酸塩；およびシクロデキストリンが含まれる。
【００５１】
薬物に適した可溶化剤を選ぶときには、さまざまな因子を検討しなければならない。可溶化剤は、薬物との有害な相互作用を起こすべきでない。これに加えて、可溶化剤は非常に効果的で、改良された溶解度をも達成するために最低限の量しか必要としないべきである。可溶化剤が使用環境において高い溶解度を有することも望ましい。酸性、塩基性および両性イオン性の薬物では、有機酸、有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が、有用な可溶化剤であることが知られている。これらの化合物は、１ｇあたりの酸および塩基の当量が大きいことが望ましい。したがって、可溶化剤の選択は、薬物の特性に大きく依存することになる。
【００５２】
塩基性薬物のための可溶化剤の好ましいクラスは、有機酸である。塩基性薬物はプロトン化により可溶化されるため、そして、塩基性薬物の溶解度はｐＨ　５以上の水性環境中で低下し、ｐＨ　７．５付近（結腸の中のように）ではしばしば極めて低い値に達することがあるため、そのような薬物と共に使用環境へ送達するための剤形に有機酸を添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。代表的な塩基性薬物はセルトラリンであり、これは、低いｐＨでは中程度の溶解度、５を超えるｐＨ値では低い溶解度、そして約７．５のｐＨでは極めて低い溶解度を有する。高いｐＨでは水溶液のｐＨの低下がわずかであっても、塩基性薬物の溶解度を劇的に向上させることができる。単なるｐＨの低下に加え、有機酸およびそれらの共役塩基の存在はまた、塩基性薬物の共役塩基塩がその薬物の中性形または塩化物塩より高い溶解度を有する場合、所定のｐＨでの溶解度を上昇させる。
【００５３】
そのような基準を満たす有機酸の好ましいサブセットは、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸および酒石酸からなることがわかった。以下の表にこれらの有機酸の特性を示す。１ｇあたりの酸の当量比が高いことが所望されるときは、これらの中でフマル酸およびコハク酸が特に好ましい。これに加えて、クエン酸、リンゴ酸および酒石酸は、水溶解度が極めて高いという利点を有する。コハク酸は、中程度の溶解度と、１ｇあたりの酸の当量値が高いことの両方の組合せを提供する。したがって、高溶解性の有機酸の使用は、複数の目的に役立つ：とりわけ使用環境が約５〜６を超えるｐＨであるときに、塩基性薬物の溶解度を改良し；薬物含有組成物をより親水性にして、容易に湿潤するようにし；そして、溶解して層の粘度を迅速に低下させることにより、流動化剤として働く。したがって、単一の成分で複数の機能が遂行されるため、薬物含有組成物中の低溶解性薬物は追加的なスペースを利用できる。
【００５４】
【表１】
2004505907.tif 000003
酸性薬物では、溶解度はｐＨが上昇するにつれ向上する。酸性薬物のための可溶化剤の代表的クラスには、アルカリ化（ａｌｋａｌｉｎｉｚｉｎｇ）剤または緩衝剤および有機塩基が含まれる。アルキル化剤または有機塩基を剤形に添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。アルキル化剤または緩衝剤の例には、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムが含まれる。有機塩基の例には、メグルミン、エグルミン（ｅｇｌｕｍｉｎｅ）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【００５５】
薬物含有組成物１４には、所望により濃度増強ポリマーが含まれていてもよい。そのポリマーは、濃度増強ポリマーを含まない対照組成物に比べ、使用環境中での薬物濃度を増強する。濃度増強ポリマーは、薬物と有害な化学的反応を起こさないという意味において不活性であるべきで、かつ生理学的に適切なｐＨ（例えば１〜８）の水溶液中で少なくとも多少の溶解度を有するべきである。ｐＨ　１〜８の範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する中性またはイオン化しうるポリマーのほとんどすべてが、適切であることができる。特に有用なポリマーは、ポリマーを用いた薬物の固体非晶質分散系の形成に関して上記したポリマーである。好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴおよびＰＶＰが含まれる。より好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰおよびＣＡＴが含まれる。特定の理論または作用機序に結びつけなくても、濃度増強ポリマーは、剤形から送達されて平衡値を超える濃度で使用環境中に存在する薬物が、平衡濃度に近づく速度を、抑制するすなわち遅らせると考えられる。したがって、剤形を、濃度増強ポリマーが存在しない点を除き同一である対照剤形と比較すると、濃度増強ポリマーを含有する剤形は、少なくとも短時間にわたり、より高濃度の溶解した薬物を使用環境中に提供する。適した薬物形状および濃度増強ポリマーは、１９９９年１２月２３日提出で、米国仮特許出願番号６０／１７１８４１号である、共通の譲渡人の係属中の特許出願“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ”に開示されており、その関連部分を本明細書中で参考として援用する。
【００５６】
薬物含有組成物１４には、所望により、薬物の安定性を促進する賦形剤が含まれていてもよい。そのような安定剤の例には、ｐＨ調節剤、例えば、緩衝液、有機酸および有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が含まれる。これらの賦形剤は、溶解性増強剤または流動化剤としての使用について先に列挙したものと同じ材料であってもよい。安定剤の他のクラスは、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、およびアスコルビン酸パルミテートなどである。薬物含有組成物中に用いられる安定剤の量は、低溶解性薬物を安定化するのに十分な量であるべきである。有機酸などのｐＨ調節剤については、安定剤が存在する場合、それは薬物含有組成物の０．１〜２０重量％であることができる。一部の製剤では、ＢＨＴなどの酸化防止剤が剤形の変色を引き起こしうることに、注意が必要である。これらの場合、変色を防止するために、用いる酸化防止剤の量を最低限にすべきである。薬物含有組成物中に用いられる酸化防止剤の量は一般に、薬物含有組成物の０〜１重量％である。
【００５７】
最後に、薬物含有組成物１４にはまた、他の従来の賦形剤、例えば、剤形の性能、打錠または加工を促進するものが、含まれていてもよい。そのような賦形剤には、打錠助剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｉｄ）、界面活性剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、充填剤、バインダー、顔料、オスマジェント、崩壊剤および潤滑剤が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶セルロース；酸の金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸亜鉛；脂肪酸、炭化水素および脂肪アルコール、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコールおよびパルミトール；脂肪酸エステル、例えば、（モノ−およびジ−）ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル（パルミチン酸ステアリン酸）エステル、モノステアリン酸ソルビタン、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノパルミテートおよびフマル酸ステアリルナトリウム；硫酸アルキル、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウム；ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールおよびポリテトラフルオロエチレン；ならびに無機材料、例えば、タルクおよびリン酸二カルシウムが含まれる。好ましい態様において、薬物含有組成物１４は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【００５８】
水膨潤性組成物
再び図１〜３を参照すると、三層、同心コアおよび顆粒コア剤形はさらに、水膨潤性組成物１６を含んでなる。水膨潤性組成物は、使用環境からコーティング１８を通して吸水が起こると、著しく膨張する。膨張すると、水膨潤性組成物はコア１２内の圧力を上昇させて、流動化した薬物含有組成物を開口部（１個以上）２０を通して使用環境中へ押出す。剤形中に存在する薬物の量を最大化し、そして残留薬物が最小限になるように最大量の薬物を剤形から確実に放出させるために、水膨潤性組成物は、少なくとも２、好ましくは３．５、より好ましくは５の膨潤比を有するべきである。
【００５９】
水膨潤性組成物１６は、水膨潤性組成物１６の約３０〜１００重量％の量で膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で著しく膨張する水膨潤性ポリマーである。薬物含有組成物の膨潤剤に関連して上記したように、膨潤剤または水膨潤性組成物それ自体の膨潤度は、その膨潤比を測定することにより評価することができる。
【００６０】
水膨潤性組成物に適した膨潤剤は一般に、約２．０以上の膨潤比を有する親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーには、ＰＥＯなどのポリオキソマー（ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｒ）と、ＨＰＭＣおよびＨＥＣなどのセルロース系材料と、イオン性ポリマーとが含まれる。一般に、膨潤剤に選ばれる水膨潤性ポリマーの分子量は、連行剤として用いられる同様のポリマーの分子量より大きいので、薬物放出中の所定の時間において、吸水後の水膨潤性組成物１６は、薬物含有組成物１４に比べて粘性が高く、流動性が低く、弾性が高い傾向がある。いくつかの場合において、膨潤剤は、まさに実質上またはほぼ完全に水不溶性であることができるので、作用中に部分的に水で膨潤したとき、水で膨潤した弾性粒子の大部分を占めることができる。一般に膨潤剤は、作用中に、少なくとも薬物含有組成物１４の大部分が押出される前に、水膨潤性組成物１６が一般に薬物含有組成物１４と実質上混ざり合わないように選ぶ。したがって、例えば、水膨潤性組成物１６中に用いられる膨潤剤がＰＥＯである場合、約８０００００ドルトン以上の分子量が好ましく、３００００００〜８００００００ドルトンの分子量がより好ましい。
【００６１】
膨潤剤の好ましいクラスは、薬物含有組成物１４のさまざまな態様での使用について上記したイオン性ポリマーである。代表的なイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名ＥＸＰＬＯＴＡＢで販売されているデンプングリコール酸ナトリウム、商品名ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬで販売されているクロスカルメロースナトリウム、商品名ＣＡＲＢＯＢＯＬで販売されているポリアクリル酸、および商品名ＫＥＬＴＯＮＥで販売されているアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００６２】
水膨潤性組成物は、さらに所望により、しばしば“オスモジェン（ｏｓｍｏｇｅｎ）”または“オスマジェント”とよばれる浸透圧的に有効な薬剤を含んでなることができる。水膨潤性組成物中に存在するオスマジェントの量は、水膨潤性組成物の約０〜約４０重量％であることができる。適切なオスマジェントの典型的クラスは、吸水によって、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるような、吸水しうる水溶性塩および糖である。材料の浸透圧は、ファントホッフの式を用いて算出できる（例えば、ＬｅｗｉｓおよびＲａｎｄａｌｌによるＴｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ参照）。“浸透圧的に有効な薬剤”とは、分子量が十分に小さく、溶解性が十分に高く、水膨潤性組成物中に十分な部分を占める材料が含まれていることを意味する。その薬剤は、使用環境からの吸水が起こると錠剤内部に水溶液を形成させるので、その浸透圧が使用環境の圧より大きくなり、それによって、使用環境から錠剤コア中へ水を浸透させるための浸透圧的駆動力が生じる。典型的な有用なオスマジェントには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、およびそれらの混合物が含まれる。
【００６３】
本発明の一態様において、水膨潤性組成物１６は、浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない。これは、水膨潤性組成物１６の浸透圧が上昇して使用環境の圧を実質的に超えることがないように、オスマジェントが十分に少量であるか、または存在する任意のオスマジェントが十分に低い溶解度を有することを意味する。水膨潤性組成物１６中にオスマジェントが存在しなくても剤形から十分な薬物を放出させるために、そして水膨潤性ポリマーがイオン性ポリマーでない場合、剤形は、水を著しく浸透しうるコーティングを有するべきである。そのような高浸透性コーティングについて以下に記載する。水膨潤性組成物１６が浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない場合、水膨潤性組成物は、好ましくは実質的な量、典型的には少なくとも１０重量％そして好ましくは少なくとも５０重量％の高膨潤ポリマー、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムを含有する。上記のように、高膨潤材料は、先に記載した方法を用いて圧縮粉に形成された材料の“膨潤比”を測定することにより、識別することができる。水膨潤性組成物が浸透圧的に有効な溶質を実質的に含まない場合、膨潤ポリマーは少なくとも３．５、好ましくは少なくとも５の膨潤比を有することが好ましい。剤形はまた、高膨潤材料が用いられる場合、破壊を防止するために高い強度を有するべきである。そのようなコーティングについて以下に記載する。
【００６４】
当分野の従来からの見識では、良好な性能を達成するためには水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませるべきであると考えられてきたので、水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませなくても比較的急速に薬物が放出されることは意外な結果である。オスマジェントを含ませる必要性を回避すると、いくつかの利点が生じる。利点の一つは、他の状況ではオスマジェントに占有されるであろうスペースおよび重量を薬物に充てることができるので、剤形中の薬物の量を増加させることができる。あるいは、剤形の全体的大きさを縮小することができる。これに加えて、オスマジェントを削除すると、水膨潤性組成物１６にオスマジェントを含ませる工程を省略することができるので、剤形の製造プロセスが簡素化される。
【００６５】
本発明の一態様では、水膨潤性組成物１６は、膨潤剤および打錠助剤を含んでなる。好ましい膨潤剤（例えば、著しく膨潤するもの）は、剤形での使用に適した硬度に圧縮するのが難しい。しかし、水膨潤性組成物１６の５〜５０重量％の量で水膨潤性組成物に打錠助剤を加えると、剤形での使用に適した硬度に圧縮される材料が得られることがわかった。それと同時に、打錠助剤を含ませると、水膨潤性組成物１６の膨潤比に悪影響が及ぼされることがある。したがって、用いる打錠助剤の量およびタイプは、慎重に選択しなければならない。一般に、良好な圧縮特性を有する親水性材料を用いるべきである。代表的な打錠助剤には、乳糖、詳細には商品名ＦＡＳＴＦＬＯＷ　ＬＡＣＴＯＳＥで販売されている噴霧乾燥バージョン、またはキシリトールなどの糖；および、微結晶セルロース、ＨＰＣ、ＭＣまたはＨＰＭＣなどのポリマーが含まれる。好ましい打錠助剤は、微結晶セルロース（商品名ＡＶＩＣＥＬで販売されている標準グレードと、商品名ＰＲＯＳＯＬＶで販売されているケイ化バージョンの両方）およびＨＰＣである。打錠助剤の量は、コア１２が十分に圧縮されるのに足る多い量であるが、水膨潤性組成物１６が少なくとも２、好ましくは３．５、より好ましくは５を超える膨潤比をなお有するのに足る少ない量になるように選択する。典型的には、その量は少なくとも２０重量％であるが、６０重量％未満である。
【００６６】
さらに、膨潤剤と打錠助剤の混合物が、少なくとも３キロポンド（Ｋｐ）／ｃｍ２、好ましくは少なくとも５Ｋｐ／ｃｍ２の“強度”を有する材料をもたらすことが望ましい。本明細書中での“強度”は、該材料から形成されたコア１２を破損させるのに必要で、コアの“硬度”としても知られる破損力を、破損力に垂直方向でのコア１２の最大横断面積で割ったものである。この試験では、破損力を、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｔａｂｌｅｔ　Ｈａｒｄｎｅｓｓ　Ｔｅｓｔｅｒのモデル６Ｄを用いて測定する。圧縮された水膨潤性組成物１６および得られるコア１２の両方が、少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも５Ｋｐ／ｃｍ２の“強度”を有するべきである。
【００６７】
好ましい態様において、水膨潤性組成物１６は、打錠助剤に加えて、膨潤剤の混合物を含んでなる。例えば、膨潤剤のクロスカルメロースナトリウムは、膨潤剤のデンプングリコール酸ナトリウムより強度の高い圧縮粉に圧縮することができる。しかし、クロスカルメロースナトリウムの膨潤比は、デンプングリコール酸ナトリウムの膨潤比より小さい。
【００６８】
また、水膨潤性組成物１６には、溶解性増強剤か、あるいは、薬物含有組成物に関して上記した同じタイプの剤形の安定性、打錠または加工を促進する賦形剤が、含まれていてもよい。しかし、そのような賦形剤は、水膨潤性組成物１６のほんの一部しか構成しないことが、一般に好ましい。好ましい一態様において、水膨潤性組成物１６は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【００６９】
均質コア
薬物含有組成物１４および水膨潤性組成物１６に関するこれまでの検討は、三層、同心コア、および顆粒コアの態様に適用される。しかし、均質コアでは、薬物含有組成物１５が薬物と膨潤材料の両方を含有する。一般に、その薬物含有組成物は、先に記載した他の態様の薬物含有組成物１４と水膨潤性組成物１６での使用に適した材料の単なる混合物であろう。したがって、少なくとも薬物含有組成物１５は、少なくとも薬物、連行剤および膨潤剤を含んでなる。薬物含有組成物１５には、所望により、流動化剤、溶解性増強剤、濃度増強ポリマーおよび安定性促進剤、ならびに／または薬物含有組成物に関して上記した賦形剤が含まれていてもよい。同様に、該薬物含有組成物にはまた、所望により、オスモジェン、および／または水膨潤性組成物に関して上記した打錠助剤が含まれていてもよい。
【００７０】
各材料の量は一般に、薬物含有組成物および水膨潤性組成物の検討で先に記載した範囲内にあるであろう。詳細には、均質コアの態様に好ましい組成物は、少なくとも約２、好ましくは少なくとも約３．５、より好ましくは少なくとも５の膨潤比を有する膨潤剤を２〜約３０％含有するものである。好ましい膨潤剤は、イオン性ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリアクリル酸およびアルギン酸ナトリウムである。これに加えて、好ましい均質コア組成物はまた、コア内容物の約５〜約８０％の量で連行剤、例えば、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣまたはＰＥＯを、含有するであろう。好ましくは、薬物、膨潤剤および連行剤の他に、そのコアは流動化剤も含有する。
【００７１】
均質コアの態様のコアにおいてこれら薬剤をさまざまに新しく組合わせると、これまでに知られている均質コア剤形に比べて薬物放出がより迅速に開始しより完全であるなど、多くの利点がもたらされる。
コア
コア１２は、押出法または圧縮法により成形された後、コーティングされ、ほ乳類への薬物送達に利用されることができる、あらゆる公知の錠剤であることができる。該錠剤は一般に、最長寸法での大きさが約１ｍｍ〜約１０ｃｍである。錠剤の最大の大きさは、さまざまなほ乳類種で異なるであろう。錠剤は、錠剤の最長寸法を錠剤の最短寸法で割ったものと定義されるアスペクト比が約１〜約５であるような、実質的にあらゆる形状を有することができる。これに加えて、該剤形は、比較的大きな容器、例えばカプセルに含有されている比較的小さな錠剤を、２錠以上含んでなることができる。
【００７２】
代表的なコア１２の形状は、球形、楕円形、円筒形、カプセルまたはカプレット形状、および他のあらゆる公知の形状である。コア１２は、コーティング後に、剤形の全体または一部分を構成することができる。最終的な剤形は、経口、直腸内、膣内、皮下、またはその他の知られている使用環境への送達方法のためのものであることができる。剤形１０がヒトへの経口投与を対象としている場合、コア１２は一般に、約３以下のアスペクト比、約２ｃｍ以下の最長寸法ならびに約１．５ｇ以下の全重量および好ましくは約１．０ｇ以下の全重量を有する。
【００７３】
剤形を形成させるために、薬物含有組成物１４および水膨潤性組成物１６を含んでなる成分を、最初に当分野で公知の方法を用いて混合またはブレンドする。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．，“Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ”（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９８６年）参照。例えば、薬物含有組成物１４の一部を最初にブレンドした後、湿式造粒し、乾燥し、微粉砕し、続いて追加的な賦形剤とブレンドした後に、打錠することができる。同様の方法を用いて、水膨潤性組成物を形成させることができる。
【００７４】
材料を適切に混合した後、当分野に公知の手順、例えば、圧縮または押出を用いて、コア１２を形成させる。
三層剤形については、コアの製作に用いられる方法は、２種の薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂが同一であるか否かに依存する。同一である場合、単一の薬物含有組成物を調製する。薬物含有組成物混合物の一部を打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングすることによりレベリングする。その後、所望量の水膨潤性組成物１６を加える。その後、薬物含有組成物の第２の一部を水膨潤性組成物の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【００７５】
２種の薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂが異なる場合、薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂをそれぞれ別個に調製する。錠剤は、最初に薬物含有組成物１４ａを打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングしてレベリングすることにより調製する。その後、所望量の水膨潤性組成物１６を加える。その後、所望量の薬物含有組成物１４ｂを水膨潤性組成物１６の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【００７６】
同心コア剤形については、コア１２を、最初に所望量の水膨潤性組成物１６を成形機に入れ、圧縮して小さな初期コアを形成させることにより調製する。薬物含有組成物混合物の第１の一部をより大きな成形機に入れ、徐々にレベリングし、軽く圧縮する。その後、水膨潤性組成物１６の小さな初期コアを、薬物含有組成物混合物の第１の一部の上に置き、中央になるように調整する。その後、残留量の薬物含有組成物１４を成形機に加える。錠剤を、所望の硬度になるように圧縮する。
【００７７】
顆粒剤形については、水膨潤性組成物１６を調製し、あらゆる従来法、例えば湿式または乾式造粒を用いて顆粒にする。顆粒は、大きさにおいて直径０．１ｍｍ未満の非常に小さな微粒子から、大きな粒子（最大２ｍｍ）まで、さまざまであることができ、それぞれ剤形の全体積で著しい分率を占める。好ましい大きさは、平均径０．１ｍｍ〜２ｍｍであり、より好ましくは平均径０．５〜１．５ｍｍである。使用において、顆粒の大きさは、膨潤により顆粒がコーティングの送達用開口部より大きくなるなるように、選ぶべきである。その結果、顆粒はコーティング内に保持され、送達用開口部から押出される薬物含有組成物に置き換わることになる。錠剤コアは、調製した水膨潤性組成物１６の顆粒を薬物含有組成物１４に加えて、薬物含有組成物の全体にわたり顆粒を分布させることにより調製する。その後、得られた組成物を成形機内に入れ、続いて圧縮する。
【００７８】
最後に、均質コア剤形では、薬物含有組成物１５を、あらゆる従来法を用いてすべての成分を混合して比較的均質な混合物を形成させることにより形成させる。その後、混合物を打錠成形機に加え、続いて圧縮する。顆粒コアの態様とは対照的に、膨潤剤を十分に小さな大きさ（例えば０．１ｍｍ未満）を有する粒子状で存在させて、膨潤してもその膨潤剤粒子がコア中の他の成分と共に送達用開口部から押出されるようにする。
【００７９】
錠剤コアの圧縮に用いられる力の量は、剤形の大きさならびに組成物の圧縮性および流動性に依存するであろう。典型的には、３〜２０Ｋｐ／ｃｍ２の強度を有する錠剤になるような圧力を用いる。
【００８０】
コーティング
コア１２を形成させた後、コーティング１８を適用する。コーティング１８は、薬物を所望の期間内に送達することができるのに足る高い透水性と、高い強度との両方を有するべきで、それと同時に容易に製造されるべきである。透水性を選んで水がコアに入る速度を制御することにより、薬物が使用環境へ送達される速度を制御する。高用量の低溶解性薬物が必要な場合、低い溶解性と高い用量が組合わさるため、許容しうる小ささに錠剤を維持しつつ所望の薬物放出プロフィールを達成するためには、高浸透性コーティングの使用が必要になる。コアが吸水して膨潤するときにコーティングが破裂して、コア内容物の使用環境への非制御放出が確実に起こらないように、高い強度が必要である。コーティングは、高い再現性および収率で剤形に容易に適用されなければならない。さらにコーティングは、薬物含有組成物の放出中に非溶解性かつ非浸食性でなければならない。これは一般に、コーティングが十分に水不溶性であり、薬物が、コーティング１８の浸透による送達とは対照的に、実質的に完全に送達用開口部（１個以上）２０を通って送達されることを意味する。
【００８１】
上記のように、コーティング１８は透水性が高いため、コア１２中への迅速な吸水が可能になり、その結果、薬物含有組成物１４が迅速に放出されるようになる。コーティングの透水性の相対的尺度は、以下の実験を実施することにより得ることができる。完成した剤形を開放式容器に入れ、これを順次、４０℃の一定温度および７５％の一定の相対湿度に保持された環境チャンバーに入れる。乾燥剤形の初期の増量速度を、剤形の重量を時間に対してプロットして決定し、これを剤形の表面積で割ると、“水分フラックス（４０／７５）”という値が得られる。剤形の水分フラックス（４０／７５）は、コーティングの透水性の有用な相対的尺度であることがわかった。迅速な薬物放出が所望される場合、コーティングは少なくとも１．０×１０−３ｇ／ｈｒ・ｃｍ２、好ましくは少なくとも１．３×１０−３ｇ／ｈｒ・ｃｍ２の水分フラックス（４０／７５）を有するべきである。
【００８２】
上記したように、コーティングはまた、使用環境から吸水することによりコアが膨潤するときにコーティング１８が確実に破裂しないように、高い強度を有するべきである。コーティング強度の相対的尺度は、コーティングの“耐久性”を測定する以下の実験を実施することにより、得ることができる。完成した錠剤を水性媒体中に１０〜２４時間入れて、コアに吸水させ、膨潤させ、そして薬物を媒体中に放出させる。その後、膨潤した剤形を、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｎｇｅｒ　Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ，Ｉｎｃ．により製造されたモデル６Ｄ錠剤試験機のような硬度試験機で試験することができる。送達用開口部（１個以上）が剤形の表面（１以上）に位置決めされている場合、送達用開口部（１個以上）（２０）が圧縮プレートの一面に向き合うように剤形を試験機内に入れて、送達用開口部（１以上）が圧縮プレートで封鎖されるようにする。その後、コーティングを破壊するのに必要なＫｐでの力を測定する。その後、測定した破壊力を、適用した力に垂直な方向での剤形の最大横断面積で割ることにより、コーティングの耐久性を算出する。コーティングは、好ましくは少なくとも１Ｋｐ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも２Ｋｐ／ｃｍ２、さらにより好ましくは少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ２の耐久性を有する。これ以上の耐久性を有するコーティングでは、剤形をｉｎ　ｖｉｖｏで試験した場合、錠剤はほぼ確実に破裂しない。
【００８３】
これらの特性を有するコーティングは、親水性ポリマー、例えば、可塑化したまたは無可塑のセルロースのエステル、エーテル、およびエステル−エーテルを用いて、得ることができる。とりわけ適切なポリマーには、酢酸セルロース（“ＣＡ”）、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロースが含まれる。ポリマーのとりわけ好ましいセットは、２５〜４２％のアセチル含量を有する酢酸セルロースである。好ましいポリマーは、３９．８％のアセチル含量を有するＣＡであり、具体的には、テネシー州ＫｉｎｇｓｐｏｒｔのＥａｓｔｍａｎにより製造されているＣＡ　３９８−１０で、約４００００ドルトンの平均分子量を有する。３９．８％のアセチル含量を有するその他の好ましいＣＡは、約４５０００を超える平均分子量を有する高分子量ＣＡであり、具体的には、５００００ドルトンの平均分子量を有すると報告されているＣＡ　３９８−３０（Ｅａｓｔｍａｎ）である。高分子量ＣＡは優れたコーティング強度をもたらすため、コーティングを薄くすることができ、したがって浸透性を高くすることができる。
【００８４】
コーティングは従来の方法で、最初にコーティング溶液を形成させた後、浸漬、流動層コーティング、または好ましくはパンコーティングでコーティングすることにより実施する。これを成し遂げるために、コーティングポリマーおよび溶媒を含んでなるコーティング溶液を形成させる。上記セルロース系ポリマーに有用な典型的な溶媒には、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、およびその混合物が含まれる。とりわけ好ましい溶媒はアセトンである。コーティング溶液は典型的に、３〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％、もっとも好ましくは７〜１０重量％のポリマーを含有するであろう。
【００８５】
コーティング溶液はまた、ポリマーがコーティングの形成に用いられる条件で実質的に可溶性を維持する限り、そしてコーティングが透水性を維持しかつ十分な強度を有する限り、細孔形成剤（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）、非溶媒、または可塑剤を任意の量で含んでなることができる。細孔形成剤およびその二次加工コーティングについては、米国特許第５６１２０５９号および第５６９８２２０号に記載されており、その該当する開示を本明細書中で援用する。本明細書中で用いる“細孔形成剤”という用語は、コーティング溶液に加えられる材料であって、溶媒に比べ低い揮発性を有するか揮発しないので、コーティングプロセスの後にコーティングの一部として残るが、十分な水膨潤性または水溶性を有するため、水性使用環境において水で満たされているか水で膨潤している流路または“細孔”を提供して水の通過を可能にし、これによりコーティングの透水性を向上させるような材料をさす。適切な細孔形成剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ＰＥＯ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣおよびその他の水溶性セルロース系材料、水溶性のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸、ならびにこれら水溶性または水膨潤性ポリマーのさまざまなコポリマーおよび混合物が含まれる。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）およびＨＰＭＣＡＳなどの腸溶性ポリマーは、このクラスのポリマーに含まれる。細孔形成剤はまた、水溶性で医薬的に許容しうる材料、例えば、糖、有機酸または塩であることができる。適切な糖の例には、ショ糖および乳糖が含まれ；有機酸の例には、クエン酸およびコハク酸が含まれ；塩の例には、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。そのような化合物の混合物を用いてもよい。細孔形成剤は、コーティング溶液に用いられる溶媒に可溶性であることができ、あるいは不溶性で、その結果コーティング溶液がスラリーまたは懸濁液になってもよい。とりわけ好ましい細孔形成剤は、１０００〜８０００ドルトンの平均分子量を有するＰＥＧである。とりわけ好ましいＰＥＧは、３３５０ドルトンの分子量を有するものである。発明者らは、ＰＥＧを細孔形成剤として用いる場合に高い透水性と高い強度の組合せを得るためには、ＣＡ：ＰＥＧの重量比が、約６．５：３．５〜約９：１であるべきことを見いだした。
【００８６】
非溶媒をコーティング溶液に加えると、非常に優れた性能が得られる。“非溶媒”とは、コーティング溶液に加えられる任意の材料であって、実質的にコーティング溶液中に溶解し、溶媒中の１種または複数のコーティングポリマーの溶解性を低下させる材料を意味する。一般に、非溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を与えることである。以下に記載するように、多孔質コーティングは、当量の多孔質でない同一組成物のコーティングより高い透水性を有する。この多孔性は、非溶媒が揮発性の場合に典型的であるように細孔がガスで満たされているときに、コーティング密度（質量／体積）の低下により示される。細孔形成の特定の機序に結びつけようとしなくても、一般に、非溶媒を添加すると、コーティング溶液が液−液相の分離を経てから凝固するようになるので、溶媒の蒸発中にコーティングに多孔性が与えられると考えられる。酢酸セルロースのアセトン溶液中の非溶媒として水を用いる場合について以下に記載するように、非溶媒としての使用に関する特定の候補材料の適性および量は、候補の非溶媒をコーティング溶液にこの溶液が曇るまで徐々に加えることにより、評価することができる。コーティング溶液の約５０重量％までの添加レベルでこのような曇りが生じない場合、一般にその候補材料は非溶媒としての使用に適切でない。“曇り点”とよばれる曇りが観察される場合、最高の多孔性を得るための非溶媒の適切なレベルは、曇り点をほんの少し下回る量である。低い多孔性を所望する場合、非溶媒の量を、所望する程度に少なく低減することができる。適切なコーティングは、コーティング溶液中の非溶媒の濃度が、曇り点を生じる非溶媒濃度である約２０％を超えるときに得られることがわかった。
【００８７】
適切な非溶媒は、溶媒中で顕著な溶解性を有し、かつ溶媒中でコーティングポリマーの溶解性を低下させる、あらゆる材料である。好ましい非溶媒は、選ばれる溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンまたはメチルエチルケトンのような揮発性の極性コーティング溶媒を用いる場合、適切な非溶媒には、水；グリセロール；エチレングリコールおよびその低分子量オリゴマー（例えば、約１０００ドルトン未満）；プロピレングリコールおよびその低分子量オリゴマー（例えば、約１０００ドルトン未満）；メタノールまたはエタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコール；酢酸エチル；アセトニトリルなどが含まれる。
【００８８】
一般に、効果（例えば、細孔の形成）を最大限にするためには、非溶媒がコーティング溶液の溶媒と同等またはそれより低い揮発性を有し、その結果コーティングプロセスでの溶媒の初期蒸発中に十分な非溶媒が残留して、相分離が起こるようにすべきである。多くの場合、コーティング溶液の溶媒、例えばアセトンを用いるときは、水が適切な非溶媒である。７重量％のＣＡと３重量％のＰＥＧを含んでなるアセトン溶液については、室温での曇り点は、約２３重量％の水においてである。したがって、多孔性および同様に透水性（多孔性の向上に伴い向上する）は、水の濃度を曇り点の近くまで変動させることにより制御することができる。ＣＡおよびＰＥＧを合計濃度で約１０重量％含んでなるアセトン溶液については、適切なコーティングを得るためにコーティング溶液が少なくとも４重量％の水を含有することが望ましい。より高い多孔性、したがってより高い透水性を所望する場合（より速い放出速度を得るために）、コーティング溶液は少なくとも約１５重量％の水を含有すべきである。
【００８９】
本発明の一態様において、コーティング溶液は均質であり、ここでポリマー、溶媒および任意の細孔形成剤または非溶媒を混合する場合、該溶液は単相を構成する。典型的には、均質溶液は透明であり、上記のように曇ることはないであろう。
【００９０】
ＣＡ　３９８−１０を用いる場合、コーティング溶液の代表的なＣＡ：ＰＥＧ　３３５０：水の重量比は、７：３：５、８：２：５、および９：１：５であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含んでなる。したがって、例えば７：３：５のＣＡ：ＰＥＧ　３３５０：水の重量比を有する溶液では、ＣＡが溶液の７重量％を構成し、ＰＥＧ　３３５０が溶液の３重量％を構成し、水が溶液の５重量％を構成し、そしてアセトンが残りの８５重量％を構成する。好ましいコーティングは、乾燥状態（水性使用環境に送達される前）であっても一般に多孔質である。“多孔質”とは、乾燥状態でのコーティング密度が、非孔質コーティング材料の密度より小さいことを意味する。“非孔質コーティング材料”とは、非溶媒を含有しないか、または均質なコーティング溶液を得るために必要な最小量の非溶媒を含有するコーティング溶液を用いることにより形成されるコーティング材料を意味する。乾燥状態のコーティングは、非孔質コーティング材料の場合の０．９倍未満、より好ましくは０．７５倍未満の密度を有する。乾燥状態でのコーティング密度は、コーティング重量（コーティング前後での錠剤の重量増加から決定する）をコーティング体積（光学顕微鏡または走査型電子顕微鏡で決定したコーティングの厚さに、錠剤の表面積をかけて計算する）で割ることにより計算することができる。コーティングの多孔性は、高い透水性と高い強度の組合わせをコーティングにもたらす因子の一つである。
【００９１】
コーティングは、非対称、すなわちコーティングの厚さ全体にわたり密度の勾配があってもよい。一般に、コーティングの外面は、コアに最も近いコーティングより高い密度を有することになる。
【００９２】
コーティングは、所望により可塑剤を含んでいてもよい。一般に可塑剤はコーティングポリマーを膨潤させるため、ポリマーのガラス転位温度は低下し、柔軟性および靱性は向上し、浸透性は変化する。可塑剤がポリエチレングリコールのように親水性である場合、コーティングの透水性は一般に上昇する。可塑剤がフタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジエチルのように疎水性である場合、コーティングの透水性は一般に低下する。
【００９３】
添加剤は、コーティング溶液に加えた場合に複数の様式で機能することができることに、注意すべきである。例えばＰＥＧは、低レベルでは可塑剤として機能することができるが、より高レベルでは別個の相を形成して細孔形成剤として作用することができる。これに加えて、非溶媒を加えた場合、ＰＥＧは、液−液相の分離が起こると非溶媒に富む相に分配されることにより、細孔の形成を促進することもできる。
【００９４】
コア周囲のコーティングの重量は、コーティングの組成物および多孔性、剤形の比表面積、ならびに所望の薬物放出速度に依存するが、一般に未コーティングのコアの重量に基づき約３〜３０重量％、好ましくは８〜２５重量％の量で存在すべきである。しかし、信頼しうる性能に足る強度を保証するためには、一般に少なくとも約８重量％のコーティング重量が好ましく、約１３重量％を超えるコーティングがより好ましい。
【００９５】
ＣＡ、ＰＥＧおよび水に基づく多孔質コーティングは優れた結果をもたらすが、コーティングが高い透水性、高い強度および製造の容易さという必須の組合わせを有する限り、他の医薬的に許容しうる材料を用いてもよい。さらに、そのようなコーティングは、米国特許第５６１２０５９号および第５６９８２２０号に記載されているように、濃密、または非対称で、１以上の濃密層および１以上の多孔質層を有していてもよい。
【００９６】
コーティング１８はまた、剤形外部への薬物含有組成物の放出を可能にするために、コーティングの内部および外部に連絡している少なくとも１個の送達用開口部２０を含有しなければならない。送達用開口部は、大きさにおいて、薬物粒子の大きさ、したがって直径１〜１００ミクロンほどであることができ、細孔とよぶことができる大きさから、直径約５０００ミクロンまで、変動することができる。開口部の形状は、実質的に円形、スリット形状、または、製造および加工を容易にする他の従来の形状であることができる。開口部（１個以上）は、コーティング後の機械的もしくは熱的手段によるか、または光のビーム（例えばレーザー）、粒子のビーム、もしくは他の高エネルギー源を用いて形成させることができ；剤形を完全に貫く孔をあけることにより形成させることができ；あるいは、コーティングのほんの一部がｉｎ　ｓｉｔｕで破壊することにより形成されてもよい。そのような破壊は、比較的小さな弱い部分を意図的にコーティング中に組み込むことにより、制御することができる。送達用開口部はまた、水溶性材料のプラグの浸食か、またはコアのくぼみ上を覆うコーティングの薄い部分の破壊により、制御してもよい。送達用開口部は、１以上の小さな領域が未コーティングで残るようにコアをコーティングすることにより、形成させることができる。これに加えて、送達用開口部は、米国特許第５６１２０５９号および第５６９８２２０号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合のように（これらの開示を参考として援用する）、コーティング中に形成させてもよい非常に多くの孔または細孔であることができる。送達経路が細孔である場合、大きさにおいて約１μｍ〜約１００μｍを超えるような多数の細孔が存在することができる。作用中に、１個以上のそのような細孔が、作用中に発生する静水圧の影響で大きくなってもよい。送達用開口部２０の数は、１〜１０個またはそれ以上で変動することができる。凝集体において、送達用開口部により暴露されるコアの全表面積は、約５％未満、より典型的には約１％未満である。
【００９７】
薬物含有組成物が水膨潤性組成物の膨潤作用により送達用開口部から押出されることになるように、少なくとも１個の送達用開口部をコーティングを貫いて形成させる。三層の態様については、それぞれ薬物含有組成物１４ａおよび１４ｂに向かい合っている錠剤の各面のそれぞれの上に位置決めされている少なくとも１個の送達用開口部を有することが望ましい。残りの態様については、送達用開口部の位置は重要でない。これは、あらゆる位置が、同心コアおよび顆粒コアの態様の場合は薬物含有組成物１４に、または均質コアの態様の場合は薬物含有組成物１５に、連絡する送達用開口部を提供することになるためである。したがって、これらの態様については、送達用開口部をコーティング上のあらゆる位置に位置決めすることができる。
【００９８】
本発明のその他の特徴および態様は、本発明の意図する範囲を制限するためではなくその例示のために示している以下の実施例により、明らかになるであろう。
【００９９】
実施例１
本発明の代表的剤形を、図１に描かれているタイプの三層幾何配置で製作した。三層コアは、上部および下部の錠剤層に一様に分布している薬物含有組成物と、中間層を構成する水膨潤性組成物からなっていた。
【０１００】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料を湿式造粒した（表Ａ参照）：３５重量％の１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンのクエン酸塩、ここでこれは、クエン酸シルデナフィルとしても知られ（以下、薬物１とする）、ｐＨ　６．５で約２０μｇ／ｍＬの溶解度を有する；３０重量％のキシリトール（商品名ＸＹＬＩＴＡＢ　２００）；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンを有するＰＥＯ；５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（商品名ＥＸＰＬＯＴＡＢ）；および１重量％のステアリン酸マグネシウム。最初に、全ＰＥＯの２６％を含み、ステアリン酸マグネシウムを含まない薬物含有組成物成分をＶ型混合機で組合わせて、１０分間ブレンドした。次に、その成分を、ハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた。この材料を、Ｖ型混合機で再び１０分間ブレンドした。インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）をＶ型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を４０℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた。薬物含有組成物成分を再びＶ型混合機に入れ、全ＰＥＯの残りの７４％を混合機に加えた。その薬物含有組成物成分を１０分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び４分間ブレンドした。
【０１０１】
水膨潤性組成物を形成させるために（表Ｂ参照）、以下の材料をブレンドした：７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２４．５重量％の打錠助剤すなわちケイ化微結晶セルロース（商品名ＰＲＯＳＯＬＶ　９０）、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をＶ型混合機で組合わせて、２０分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをＶ型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を４０℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物成分を再びＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び４分間ブレンドした。
【０１０２】
錠剤コアを、２００ｍｇの薬物含有組成物を標準的な１３／３２インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、１００ｍｇの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物第の２の半量（２００ｍｇ）を加え、錠剤コアを約１１Ｋｐの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、５００ｍｇの全重量を有し、全体で２８．３重量％の薬物１（１４１．５ｍｇ）、２４．３重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、２２．３重量％の６０００００ドルトンのＰＥＯ、１９．０重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、４．９重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および１．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【０１０３】
コーティングを、Ｖｅｃｔｏｒ　ＬＤＣＳ−２０パンコーティング装置により適用した。コーティング溶液は、酢酸セルロース（テネシー州ＫｉｎｇｓｐｏｒｔのＥａｓｔｍａｎ　Ｆｉｎｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌからのＣＡ　３９８−１０）、３３５０ドルトンの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ　３３５０、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）、水およびアセトンを、７／３／５／８５（重量％）の重量比で含有していた。パンコーティング装置の入口で加熱される乾燥用空気の流速を４０ｆｔ３／ｍｉｎに設定し、出口温度を２５℃に設定した。２０ｐｓｉの窒素を用いて、コーティング溶液を噴霧ノズルから噴霧した（ノズルと床の距離は２インチである）。パンの回転を２０ｒｐｍに設定した。そのようにコーティングされた錠剤を、５０℃の熱対流炉で乾燥した。最終的な乾燥コーティング重量は４７．５ｍｇ、すなわち錠剤コアの９．５重量％であった。その後、錠剤の各薬物含有組成物面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１０４】
ｉｎ　ｖｉｖｏでの薬物の溶解をシミュレートするために、ＵＳＰタイプ２ディソエットフラスコ内の胃液をシミュレートした溶液（１０ｍＭ　ＨＣｌ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ　２．０、２６１ｍＯｓｍ／ｋｇ）９００ｍＬに錠剤を入れた。ＶａｎＫｅｌ　ＶＫ８０００自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充した。錠剤をワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを３７℃において１００ｒｐｍで撹拌した。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにより薬物濃度を分析した。移動相は、５８／２５／１７の体積比の０．０５Ｍトリエタノールアミン（ｐＨ　３）／メタノール／アセトニトリルからなっていた。２９０ｎｍでのＵＶ吸光度を薬物１の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。結果を表１に示し、表Ｆに要約する。
【０１０５】
【表２】
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データは、薬物の１９重量％が２時間以内に放出され、８３重量％が９時間以内に、そして薬物の１００重量％が２４時間以内に放出されたことを示している。したがって、本発明による比較的低質量（５４７．５ｍｇ）の剤形中の比較的高用量（９７ｍｇＡ）の低溶解性薬物は、９時間以内に８０重量％を超える迅速な放出を示し、２４時間後に残留値を示さなかった。
【０１０６】
実施例２Ａ−２Ｄ
これらの実施例では、本発明による三層錠剤からのさまざまな薬物の送達を実証する。実施例２Ａの錠剤については、薬物含有組成物は、ｐＨ　７において０．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する２８重量％のセルトラリンＨＣｌ（薬物２）；３７重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１０７】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした：７２．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％の微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ　１０２）、および２．５重量％のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１０８】
錠剤コアを、２００ｍｇの薬物含有組成物を標準的な１３／３２インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、１００ｍｇの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第２の半量（２００ｍｇ）を加え、錠剤コアを約１１Ｋｐの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、５００ｍｇの全重量を有し、全体で２２．５重量％の薬物２（１１２．５ｍｇ）、２９．５重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、２３重量％の６０００００ドルトンのＰＥＯ、１８．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、５重量％のＡＶＩＣＥＬ、および１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【０１０９】
実施例１に記載したようにコーティングを適用した。最終的な乾燥コーティング重量は５０．５ｍｇ、すなわち錠剤コアの１０．１重量％であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１１０】
胃液をシミュレートした溶液（１０ｍＭ　ＨＣｌ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ　２．０、２６１ｍＯｓｍ／ｋｇ）９００ｍＬ内に錠剤を２時間入れた後、その錠剤を、腸環境をシミュレートした溶液（６ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、６４ｍＭ　ＫＣｌ、３５ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ　７．２、２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ）９００ｍＬに移すことにより、溶解試験を実施した。このとき、両方の溶液を１００ｒｐｍで撹拌した。残留溶解試験を、詳細な説明の項で記載したとおりに実施した。残留薬物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｕｌｔｒａｃａｒｂ　５　ＯＤＳ　２０カラムを用いたＨＰＬＣにより分析した。移動相は、アセトニトリル中の３５体積％のＴＥＡ−アセテート緩衝液（１Ｌ　ＨＰＬＣ　Ｈ２Ｏ中の３．４８ｍＬのトリエタノールアミンおよび２．８６ｍＬの氷酢酸）からなっていた。２３０ｎｍでのＵＶ吸光度をセルトラリン標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表２に示し、表Ｆに要約する。
【０１１１】
実施例２Ｂの錠剤については、薬物含有組成物は、ｐＨ　４で３．７ｍｇＡ／ｍＬの溶解度を有する３３重量％の薬物４−［３−［４−（２−メチルイミダゾル−１−イル）フェニルチオ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドヘミフマレートのメシレート塩（薬物３）；３１重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；３０重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた（表Ａ参照）。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１１２】
水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２４．５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をＶ型混合機で組合わせて、２０分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをＶ型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を４０℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を４分間ブレンドした。
【０１１３】
実施例２Ｂのための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、５００ｍｇの全重量を有し、全体で２５．９重量％の薬物３（１２９．５ｍｇ）、２５．０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、２３．９重量％の６０００００のドルトンＰＥＯ、１９．１重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、４．９重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および１．２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は４６．５ｍｇ、すなわち錠剤コアの９．３重量％であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１１４】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例２Ａで先に記載した手順に従って実施した：ディソエット撹拌速度は５０ｒｐｍであり、残留薬物は、錠剤を０．１Ｎ　ＨＣｌに溶解し、２５８ｎｍでＵＶ吸光度を測定することにより分析した。結果を表２に示し、表Ｆに要約する。
【０１１５】
実施例２Ｃの錠剤については、薬物含有組成物は、ｐＨ　６．５のリン酸緩衝生理食塩水中で２６μｇ／ｍＬの溶解度を有する３５重量％のニフェジピン（薬物４）；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた（表Ａ参照）。薬物含有組成物を、上記実施例２Ａおよび２Ｂに記載したように加工した。
【０１１６】
水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ　２００、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１１７】
実施例２Ｃのための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮してコーティングしたが、秤量および打錠手順はすべて低水準の明るさで実施した（ニフェジピンは光に敏感である）。得られた三層錠剤コアは、５００ｍｇの全重量を有し、全体で２８重量％の薬物４（１４０ｍｇ）、２４重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、２３重量％のＰＥＯ　６０００００、１８．９重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、５重量％のＡＶＩＣＥＬ、および１．１重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は４５．５ｍｇ、すなわち錠剤コアの９．１重量％であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１１８】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例２Ａで先に記載した手順に従って実施した：残留薬物は、水５０％／メタノール２５％／アセトニトリル２５％（体積％）の移動相でＣ１８カラムを用い、２３５ｎｍでのＵＶ検出で、ＨＰＬＣにより分析した。結果を表２に示し、表Ｆに要約する。
【０１１９】
実施例２Ｄの錠剤については、薬物含有組成物は、ｐＨ　７．６において０．４ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する４０重量％の薬物４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−［４−（モルホリノカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］キノリン（薬物５）；２８重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２６重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた（表Ａ参照）。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１２０】
水膨潤性組成物は、７４．２重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５．０重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、０．３重量％のＲｅｄ　Ｌａｋｅ　＃４０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をＶ型混合機で組合わせて、２０分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをＶ型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を４０℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びＶ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を４分間ブレンドした。
【０１２１】
実施例２Ｄのための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、５３４ｍｇの全重量を有し、全体で３２．５８重量％の薬物６（１７４ｍｇ）、２２．４９重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、２１．４９重量％のＰＥＯ　６０００００、１７．６９重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、４．７０重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、０．０６重量％のＲｅｄ　Ｌａｋｅ　＃４０、および０．９９重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は６１ｍｇ、すなわち錠剤コアの１１．４重量％であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１２２】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例２Ａで先に記載した手順に従って実施した：ディソエット撹拌速度は５０ｒｐｍであり、残留薬物は、水６０％／アセトニトリル４０％／ジエチルアミン０．１％（体積％）の移動相でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｌｕｎａ　Ｃ１８カラムを用い、２５５ｎｍでのＵＶ検出で、ＨＰＬＣにより分析した。結果を表２に示し、表Ｆに要約する。
【０１２３】
【表３】
2004505907.tif 000005
実施例２Ａ〜２Ｄは、実質的に時間的ずれを伴うことなく、２０時間後に８０％を超える薬物が送達されたことを示している。実施例１と同様にこれらの実施例は、さまざまな低溶解性薬物が本発明の剤形から十分に送達されうることを示している。
【０１２４】
実施例３
本実施例では、イオン性膨潤剤を高いパーセンテージの打錠助剤とブレンドして、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させうることを実証する。
【０１２５】
実施例３の錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。その後、その薬物含有組成物を脱イオン水を用いて湿式造粒し、４０℃のオーブンで一晩乾燥した。
【０１２６】
水膨潤性組成物は、２５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、７４．５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１２７】
実施例１に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は４８．５ｍｇ（９．７重量％）であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１２８】
これらの錠剤での溶解試験を、実施例１に記載されているＨＰＬＣを用いて残留薬物を分析した点を除き、実施例２Ａについて記載した手順に従って実施した。結果を表３に示し、表Ｆに要約する。
【０１２９】
【表４】
2004505907.tif 000006
データは、約７５／２５の膨潤剤と打錠助剤の重量比を用いて、所望の薬物放出プロフィールを達成できることを示している。
【０１３０】
実施例４
本実施例では、水膨潤性組成物中のイオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する三層剤形から、薬物１が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【０１３１】
実施例４の錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１３２】
実施例４の錠剤については、水膨潤性組成物は、７４．５重量％のクロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。
【０１３３】
実施例４のための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は５２ｍｇ（１０．４重量％）であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１３４】
実施例３に記載したように（実施例２Ａでの胃から腸への移動試験を実施例１のＨＰＬＣ法と共に用いて）、溶解試験を実施した。結果を表４に示し、表Ｆに要約する。
【０１３５】
【表５】
2004505907.tif 000007
データは、２時間以内に２１重量％の薬物が放出され、８時間以内に８１重量％、そして２０時間以内に８９重量％の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いることにより、低溶解性の薬物１の送達を提供していた。
【０１３６】
実施例５
本実施例では、本発明の三層剤形から高い薬物負荷を送達できることを実証する。
【０１３７】
実施例５の錠剤については、薬物含有組成物は、５６重量％の薬物１；２０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；１９重量％の平均分子量６０００００のドルトンのＰＥＯ；４重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１３８】
水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１３９】
錠剤コアを、２５０ｍｇの薬物含有組成物を標準的な１３／３２インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、２００ｍｇの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第２の半量（２５０ｍｇ）を加え、錠剤コアを約１１Ｋｐの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、７００ｍｇの全重量を有し、全体で４０．０重量％の薬物１（２８０ｍｇ）、１４．３重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、１３．６重量％の６０００００ドルトンのＰＥＯ、２４．０重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、７．１重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【０１４０】
実施例５のための錠剤を、実施例１に記載したようにコーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は７７ｍｇ（１１．０重量％）であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１４１】
実施例３に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表５に示し、表Ｆに要約する。
【０１４２】
【表６】
2004505907.tif 000008
データは、２時間以内に１３重量％の薬物が放出され、８時間以内に６３重量％、そして２０時間以内に８５重量％の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、高用量の低溶解性薬物１の送達を提供していた。
【０１４３】
実施例６Ａ−６Ｄ
これらの実施例では、薬物放出プロフィールとコーティングの透水性との関連性を実証する。実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄの三層錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１４４】
水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ１０２、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１４５】
実施例６Ａ−６Ｄのための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。実施例６Ａの錠剤については、コーティングは２６ｍｇ（５．２重量％）の最終乾燥重量を有していた。実施例６Ｂの錠剤については、コーティングは４９．５ｍｇ（９．９重量％）の最終乾燥重量を有していた。実施例６Ｃの錠剤については、コーティングは７８ｍｇ（１５．６重量％）の最終乾燥重量を有していた。実施例６Ｄの錠剤については、コーティングは１０７ｍｇ（２１．４重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１４６】
一般に、コーティングが厚いほど、予想透水性は低い。実施例３に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表６に示し、表Ｆに要約する。
【０１４７】
【表７】
2004505907.tif 000009
実施例６Ａ−６Ｄは、透水性が低下している、すなわちコーティング重量が増加すると薬物放出速度が低下することを示している。データは、コーティングの厚さが増大すると、０〜８時間に送達される薬物の割合は低下したが、８〜２０時間に送達される薬物の割合は増加したことを示している。
【０１４８】
実施例７
本発明の代表的剤形を、図１に描かれているタイプの三層コア幾何配置で製作した。本実施例では、短期間にわたり薬物を放出する本発明の剤形であって、耐久性かつ高浸透性のコーティングを用いた剤形を例示する。
【０１４９】
実施例７の錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１５０】
水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１５１】
コーティング溶液がＣＡ、ＰＥＧ　３３５０、水およびアセトンを７／３／２３／６７（重量％）の重量比で含有していた点を除き、実施例１に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。多孔性を向上させるために、コーティング溶液中の水の量を増加させた。コーティングは、５６．５ｍｇ（１１．３重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１５２】
フラスコを５０ｒｐｍで撹拌した点を除き、実施例３に記載したように溶解試験を実施した。結果を表７に示し、表Ｆに要約する。
【０１５３】
【表８】
2004505907.tif 000010
データは、２時間以内に３１重量％の薬物が放出され、８時間以内に９０重量％、そして２０時間以内に９４重量％の薬物が放出されたことを示している。したがって、透水性の向上させたコーティングでは、薬物の放出速度が上昇した。
【０１５４】
実施例８
本実施例では、絶食した十二指腸のモデル溶液（ｍｏｄｅｌ ｆａｓｔｅｄ ｄｕｏｄｅｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で３μｇ／ｍＬの溶解性を有する５−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシインドール（薬物６）の、本発明の三層剤形からの送達を例示する。薬物は、１０重量％の薬物６と、９０重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのＨＦグレード（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）の濃度増強ポリマーとを含んでなる固体非晶質分散系の形であった。
【０１５５】
ＨＰＭＣＡＳ中の薬物６の非晶質固体分散系を、０．３０重量％の薬物６、２．７重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、および９７重量％のメタノールを含有する溶液を噴霧乾燥することにより調製した。入口を２６４℃および出口を６２℃の温度に維持したＮｉｒｏ噴霧乾燥機のステンレス鋼製チャンバーへの供給速度１４０ｇ／ｍｉｎ、１．８ｂａｒで、二流体外部混合噴霧ノズルを用いて、溶液を噴霧乾燥した。
【０１５６】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした：３５重量％の薬物６分散系（１：９の薬物１：ＨＰＭＣＡＳ）；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムの半量を加え、その薬物含有組成物を再び４分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムの第２の半量を加え、混合物を５分間ブレンドした。
【０１５７】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした：７４．８重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２４．８重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．４重量％のステアリン酸マグネシウム。水膨潤性組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１５８】
実施例８のための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。これらの錠剤のアッセイにより、１５ｍｇの活性薬物６（ｍｇＡ）が確認された。コーティングは、４３ｍｇ（８．６重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１５９】
三層錠剤から腸液をシミュレートした緩衝液への薬物６分散系の放出を、測定した。ディソエットフラスコを、３７℃において５０ｒｐｍで撹拌した。各時間間隔で、錠剤を試験溶液から取り出し、メタノール７５％／水２５％からなる２００ｍＬの回収溶液に入れ、一晩撹拌して錠剤中に残留している薬物を溶解させた。残留薬物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　ＯＤＳ　２０カラムを用いたＨＰＬＣにより分析した。移動相は、０．０２Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ）　３、６０％／アセトニトリル４０％からなっていた。２５４ｎｍでのＵＶ吸光度を薬物６の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する薬物の量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表８に示し、表Ｆに要約する。
【０１６０】
【表９】
2004505907.tif 000011
データは、本発明の三層剤形からの薬物６の十分な送達を実証している。
【０１６１】
実施例９
本実施例では、水膨潤性組成物の処方に用いることができる膨潤剤の膨潤体積を決定するための試験の結果を記載する。
【０１６２】
以下の実験を用いて、材料の膨潤比を決定した。最初に材料をブレンドした後、５００ｍｇの材料を、１３／３２インチのダイを用いて錠剤に圧縮した。その錠剤は３〜１６Ｋｐ／ｃｍ２の強度を有していた。その後、この圧縮材料を、錠剤とほぼ同じ内径のガラスシリンダーに入れた。その後、錠剤の高さを測定した。この錠剤の高さおよび直径を用いて、乾燥材料の体積を決定した。次に、ガラスシリンダーに、脱イオン水、腸液をシミュレートした緩衝液、または胃液をシミュレートした緩衝液のいずれかの試験液を満たした。ガラスシリンダーおよび試験液はすべて、３７℃の一定温度で平衡化した。錠剤中の材料が水を吸収すると、錠剤の高さは増大した。各時間間隔で錠剤の高さを測定し、これから膨潤した錠剤の体積を決定した。一定高さに達した後の錠剤の体積と乾燥錠剤の体積との比が、材料の膨潤比である。これらの試験の結果を表９に示す。
【０１６３】
【表１０】
2004505907.tif 000012
【０１６４】
【表１１】
2004505907.tif 000013
実施例１０Ａ−１０Ｃ
これらの実施例では、さまざまなオスモジェンを薬物含有組成物に用いて、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させることができることを実証する。実施例１０Ａの錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；３０重量％のソルビトール；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例１０Ｂの錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；３０重量％のＦＡＳＴ　ＦＬＯ乳糖；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例１０Ｃの錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；１９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；４０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。
【０１６５】
実施例１０Ａ−１０Ｃの錠剤について、水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５．０重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例１０Ｃの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例４に記載したように加工した。実施例１０Ａおよび１０Ｂの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例１に記載したように加工した。
【０１６６】
実施例１０Ａ−１０Ｃのための錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。各実施例についての最終的な乾燥コーティング重量は、それぞれ１０Ａで５８ｍｇ（１１．６重量％）、１０Ｂで３５ｍｇ（７．０重量％）、および１０Ｃで４８．５ｍｇ（９．７重量％）であった。これらの実施例のすべてについて、その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。表Ｃに剤形の特性を要約する。
【０１６７】
実施例１０Ａ−１０Ｃに関してはフラスコを５０ｒｐｍで撹拌した点を除き、実施例３に記載したように溶解試験を実施した。結果を表１０に示し、表Ｆに要約する。
【０１６８】
【表１２】
2004505907.tif 000014
データは、さまざまな材料を、所望の薬物放出プロフィールに悪影響を及ぼすことなく、薬物含有組成物中のオスモジェンとして用いることができることを示している。
【０１６９】
実施例１１
本実施例では、本発明の三層剤形からの２種の異なる薬物の送達を例示する。
実施例１１の錠剤について、上部薬物含有組成物は、１７重量％のセチリジン二塩酸塩（薬物７）、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、４０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００、１７重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。上層は薬物連行剤（例えばＰＥＯ）を含有していなかったので、溶媒和層の粘性を低下させ、薬物７の放出を速めることができた。下部薬物含有組成物は、６０重量％の偽性エフェドリン塩酸塩（薬物８）；３４重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分の各混合物を、実施例４に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例１に記載したように加工した。
【０１７０】
実施例１１のための錠剤を実施例１に記載したように圧縮したが、ただし、偽性エフェドリンを含有する下層４００ｍｇをｆ−成形機に入れてレベリングし、１００ｍｇの膨潤層を加えてレベリングし、そしてセチリジンを含有する上層６０ｍｇを加えた後、錠剤を圧縮した。錠剤を、実施例１に記載したようにコーティングした。実施例１１についての最終的な乾燥コーティング重量は、１２５．５ｍｇ（２２．４重量％）であった。その後、錠剤の偽性エフェドリン側の上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけ、錠剤のセチリジン側の上のコーティングに直径２０００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１７１】
実施例３に記載したように溶解試験を実施したが、ただし、実施例１１に関してはフラスコを５０ｒｐｍで撹拌し、そして実施例１１に関しては残留薬物の溶解のための回収溶液がアセトニトリル５０％／水５０％であった。偽性エフェドリンおよびセチリジンの分析のためのＨＰＬＣ法では、０．１Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ　６．５）５０％／メタノールを含有する１ｇ／Ｌオクタンスルホン酸ナトリウム５０％を移動相とし、２１４ｎｍでのＵＶ検出で、Ｚｏｒｂａｘ　Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄ（登録商標）ＣＮカラムを使用している。結果を表１１に示し、表Ｆに要約する。
【０１７２】
【表１３】
2004505907.tif 000015
データは、本発明の三層剤形から２種の異なる薬物が十分に送達され、各薬物の送達速度を独立して改変できることを示している。
【０１７３】
実施例１２Ａ−１２Ｃ
実施例１２Ａ−１２Ｃでは、それぞれ薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる３種の異なる剤形幾何配置を用いた、低溶解性薬物（薬物１）の送達を例示する。
【０１７４】
実施例１２Ａのための錠剤は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなる薬物含有組成物を有する三層剤形であった。薬物含有組成物の成分を、実施例４に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、７４．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ、２５重量％のＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ２００、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を実施例４に記載したように加工した。錠剤を、実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、５２．５ｍｇ（１０．５重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１７５】
実施例１２Ｂのための錠剤は、実施例１２Ａと同一の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を有し、同一の方法を用いてブレンドされた、同心コア剤形であった。錠剤を形成させるために、１００ｍｇの水膨潤性組成物を、１／４インチの成形型を用いて６Ｋｐの硬度に圧縮した。次に、２００ｍｇの薬物含有組成物をｆ−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物（２００ｍｇ）を加え、９／１６インチの成形型を用いて約１１Ｋｐの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例１に記載したようにコーティングした。コーティングは、５５ｍｇ（１１．０重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１７６】
実施例１２Ｃのための錠剤は、均質コア剤形（図４のような）であった。錠剤コアは、２８重量％の薬物１；２１重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２０重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；３０重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く均質コア成分を組合わせて、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で２０分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、０．０６５インチのスクリーンを通過させた後、ＴＵＲＢＵＬＡ混合機で再び２０分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、その組成物を同混合機で再び４分間ブレンドした。錠剤はそれぞれ５００ｍｇを含有していた。錠剤を実施例１に記載したようにコーティングした。コーティングは、４７．５ｍｇ（９．５重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１７７】
実施例１２Ａ−１２Ｃについての溶解試験を、実施例３に記載したように実施した。結果を表１２に示し、表Ｆに要約する。
【０１７８】
【表１４】
2004505907.tif 000016
データは、さまざまな幾何配置での本発明の剤形から、時間的ずれを伴わずかつ少ない残留薬物で、薬物を送達できることを示している。
【０１７９】
実施例１３
本実施例では、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する同心コア剤形から、薬物１が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【０１８０】
実施例１３の錠剤については、薬物含有組成物は、３５重量％の薬物１；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物を、実施例４に記載されているように加工した。
【０１８１】
実施例１３の錠剤については、水膨潤性組成物は、７４．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、２５重量％のＰＲＯＳＯＬＶ　９０、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物を、実施例４に記載されているように加工した。
【０１８２】
錠剤を形成させるために、１００ｍｇの水膨潤性組成物を、１／４インチの成形型を用いて５Ｋｐの硬度に圧縮した。次に、２００ｍｇの薬物含有組成物をｆ−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物（２００ｍｇ）を加え、９／１６インチの成形型を用いて約１１Ｋｐの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例１に記載したようにコーティングした。コーティングは、５０ｍｇ（１０．０重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１８３】
溶解試験を、実施例３に記載したように実施した。結果を表１３に示し、表Ｆに要約する。
【０１８４】
【表１５】
2004505907.tif 000017
データは、２時間以内に２１重量％の薬物が放出され、８時間以内に７５重量％、そして２０時間以内に８４重量％の薬物が放出されたことを示している。
【０１８５】
実施例１４
本実施例では、顆粒状膨潤剤を含有する顆粒コア剤形から、薬物１が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【０１８６】
錠剤は、２８重量％の薬物１；２４重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２３重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；２４重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ（顆粒、０．８５〜１．１８ｍｍ）；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例４の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ５００ｍｇを含有していた。錠剤を実施例１に記載したようにコーティングした。コーティングは、４７．５ｍｇ（９．５重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１８７】
溶解試験を、実施例３に記載したように実施した。結果を表１４に示し、表Ｆに要約する。
【０１８８】
【表１６】
2004505907.tif 000018
データは、２時間以内に２０重量％の薬物が放出され、８時間以内に６９重量％、そして２０時間以内に８５重量％の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、膨潤剤として顆粒状ＥＸＰＬＯＴＡＢを用いることによる、顆粒コア剤形からの低溶解性薬物の送達を提供していた。
【０１８９】
実施例１５
本実施例では、ｉｎ　ｖｉｖｏでの顆粒コア剤形からの薬物２の放出を実証する。実施例１５の錠剤は、２２．５重量％の薬物２；３０重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２６．５重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；２０重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ（顆粒、０．８５〜１．１８ｍｍ）；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例４の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ５００ｍｇを含有していた。錠剤を実施例１に記載したようにコーティングした。コーティングは、５５．５ｍｇ（１１．１重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤のバンド上のコーティングに直径１０００μｍのスリットをレーザーで８個あけて、送達用開口部を提供した。
【０１９０】
ｉｎ　ｖｉｖｏ残留試験を５匹のイヌで以下のように実施した：５匹のイヌのそれぞれに、６時間（すなわち、２時間ごとに１錠）かけて５０ｍＬの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤（後に同定するために印をつけた）を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表１５．１に示す。
【０１９１】
【表１７】
2004505907.tif 000019
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏでも試験した。これらの試験は、実施例２Ａに記載した条件を用いてＵＳＰタイプ２ディソエット中で実施した。結果を表１５．２に示す。
【０１９２】
【表１８】
2004505907.tif 000020
データは、本発明の剤形を用いての十分なｉｎ　ｖｉｖｏでの薬物送達を示している。ｉｎ　ｖｉｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏのデータの間に、良好な相関性が観察された。
【０１９３】
実施例１６
本実施例では、ｉｎ　ｖｉｖｏでの三層剤形からの薬物２の放出を実証する。実施例１６の錠剤については、薬物含有組成物は、２８重量％の薬物２；３７重量％のＸＹＬＩＴＡＢ　２００；２９重量％の平均分子量６０００００ドルトンのＰＥＯ；５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；および１重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。そして、水膨潤性組成物は、７２．５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ；２５重量％のＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ１０２；および２．５重量％のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物および水膨潤性組成物を、実施例４に記載したように加工した。錠剤を実施例１に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、５０．５ｍｇ（１０．１重量％）の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径９００μｍの孔をレーザーで５個あけて、１錠あたり１０個の送達用開口部を提供した。
【０１９４】
ｉｎ　ｖｉｖｏ残留試験をイヌで以下のように実施した：５匹のイヌのそれぞれに、６時間（すなわち、２時間ごとに１錠）かけて５０ｍＬの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤（後に同定するために印をつけた）を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表１６．１に示す。
【０１９５】
【表１９】
2004505907.tif 000021
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏでも試験した。これらの試験は、実施例２Ａに記載した条件を用いてＵＳＰタイプ２ディソエット中で実施した。結果を表１６．２に示す。
【０１９６】
【表２０】
2004505907.tif 000022
データは、本発明の剤形を用いての十分なｉｎ　ｖｉｖｏでの薬物送達を示している。ｉｎ　ｖｉｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏのデータの間に、良好な相関性が観察される。
【０１９７】
前記明細書中に使用してきた用語および表現は、限定のためではなく、説明のための用語としてその中で用いている。そのような用語および表現の使用において、示されそして記載されている特徴の等価物またはその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ定義され、限定されることが、理解されるであろう。
【０１９８】
【表２１】
2004505907.tif 000023
【０１９９】
【表２２】
2004505907.tif 000024
【０２００】
【表２３】
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【０２０１】
【表２４】
2004505907.tif 000026
【０２０２】
【表２５】
2004505907.tif 000027
【０２０３】
【表２６】
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【０２０４】
【表２７】
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【０２０５】
【表２８】
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【０２０６】
【表２９】
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【０２０７】
【表３０】
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【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による剤形の三層コア態様の横断面図である。
【図２】本発明による剤形の同心コア態様の横断面図である。
【図３】本発明による剤形の顆粒コア態様の横断面図である。
【図４】本発明による剤形の均質コア態様の横断面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505907.tif 000111
2004505907.tif 000112
【国際調査報告】
2004505907.tif 000113
2004505907.tif 000114
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2004505907.tif 000117
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