(57)【要約】本発明は、一連の新規の置換５−アルキニルピリミジン、これらを含有する医薬組成物、これらの製法、及び治療への使用、特に、老化及びアルツハイマー病のような年齢に関係する認識障害、神経損傷、末梢神経障害及びてんかんのような発作性疾患を含む、中枢及び末梢神経系の神経変性又は他の神経学的障害の治療への、これらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004504386.tif 000007
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、ｍは、０又は１であり、
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ａ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ４〜Ｃ９ヘテロアリール）ｂ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ｃであり、但し、式中、ａ、ｂ及びｃの少なくとも１つが１であり、かつ、ｂが０ならばｃも０であるという条件で、ａ、ｂ及びｃは相互に無関係に０又は１であり、かつヘテロ基は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を含み、Ｒ１のＣ及びＮ原子は、必要に応じて任意に、ＯＨ、ハロゲン、チオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、ヒドロキシＣ２〜Ｃ８アルキルオキシ、ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルホスフェートエステル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシＣ２〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルオキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニルＣ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される置換基１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２及びＮＨ−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）からなる群から選択され、
Ｘは、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールである）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソＣ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３及びＣＦ３Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基（ｙ）１つ以上により、必要に応じて任意に、置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである］
で表される化合物または薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩もしくは溶媒和物である化合物。
【請求項２】
ｍは１であり、Ｘはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍは１であり、Ｘはフェニルであり、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０アリールＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは１であり、Ｘはフェニルであり、Ｒ１は、エチル、シクロヘキシル、フェニル又はフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは０であり、Ｘはフェニルであり、Ｒ１は、ピペリジノ又はピペラジノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−アセチルピペラジノ）ピリミジン、４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジン、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−ｎ−ペンチルフェニルエチニル）ピリミジン、２−アセトアミド−４−（４−ｔｒａｎｓ−アセトキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−ｔ−ブチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−（４−メトキシフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−プロピルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジン、４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（２−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−Ｏ−ジメチルホスフェートエステル、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（３、４−ジメトキシアニリノ）ピリミジン及び５−（４−アセトアミドフェニルエチニル）−２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン及び２−アミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＡ：
【化２】
2004504386.tif 000008
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、請求項１に記載のものを表す］
で表される化合物または薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０アリールＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシフェニルエチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシエトキシエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＢ：
【化３】
2004504386.tif 000009
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、請求項１に記載のものを表す］
で表される化合物または薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０アリールＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシフェニルエチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシエトキシエチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＣ：
【化４】
2004504386.tif 000010
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、請求項１に記載のものを表す］
で表される化合物または薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ５〜Ｃ１０アリールＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシフェニル又はヒドロキシエトキシエチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と、該化合物の薬学的に容認できるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項６又は７に記載の化合物と、該化合物の薬学的に容認できるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的障害を有する哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、請求項１に記載の化合物を治療に有効な量投与することを含む治療法。
【請求項２０】
中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的障害を有する哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、請求項６又は７に記載の化合物を治療に有効な量投与することを含む治療法。
【請求項２１】
前記障害は、アルツハイマー病である、請求項１９又は２０に記載の治療法。
【請求項２２】
前記障害は、末梢神経障害である、請求項１９又は２０に記載の治療法。
【請求項２３】
前記障害は、老年痴呆である、請求項１９又は２０に記載の治療法。
【請求項２４】
前記障害は、発作性疾患である、請求項１９又は２０に記載の治療法。
【請求項２５】
糖尿病の哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、請求項１に記載の化合物を治療に有効な量投与することを含む、治療法。
【請求項２６】
糖尿病の哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、請求項６又は７に記載の化合物を治療に有効な量投与することを含む、治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、一連の新規の置換５−アルキニルピリミジン、これらを含有する医薬組成物、これらの製法、及び治療への、特に、老化及びアルツハイマー病のような年齢に関係する認識障害、神経損傷、末梢神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）及びてんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）のような発作性疾患（ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む、中枢及び末梢神経系の神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）又は他の神経学的障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療への、これらの使用に関する。
【０００２】
年齢に関係する認識障害のような痴呆傾向障害、例えば、老化及びアルツハイマー病は、一般に、限られた治療のみがある医療状態である。多様な神経伝達物質系が、老年痴呆にかかわりあうことが、研究により、示唆されているが、コリン作用性ニューロンの損失及びコリンアセチルトランスフェラーゼの著しい枯渇が、機能性認識欠陥と最も初期及び最強の相関を示すように見える（Ｐ．Ｔ． Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３１３， ７（１９８５）； Ｒ．Ｔ． Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ， ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ． Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ４４４， ３３２（１９８５）； Ｆ． Ｈｅｆｔｉ ａｎｄ Ｌ．Ｓ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １４， ６２頁（１９９１）を参照）。幾つかのグループが、アセチルコリンエステラーゼ抑制因子を用いて、アセチルコリンの分解を遮断するか又はムスカリン様又はニコチン様作用薬を導入することにより、コリン作用活性を刺激する試みを行った（Ｒ．Ｔ． Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｍｅｍｏｒｙ Ｄｙｓｆｕｃｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２１７， ４０８（１９８２）； Ｊ． Ｖａｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ２１． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｅｓｅａｓｅ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２８， １９７（１９９３）参照）。定評のある薬物であるＣＯＧＮＥＸ及びＡＲＩＣＥＰＴは、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤である。
【０００３】
神経成長因子（ＮＧＦ）は、神経細胞の細胞分化を引き起こし、神経突起の発芽を促進させることができる、最良の特徴を有する神経栄養性因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）である。神経栄養性蛋白質ＮＧＦは、主に、中枢神経系のコリン作用性ニューロンに影響し、その生存のために必要でありうる（Ｆ． Ｈｅｆｔｉ ａｎｄ Ｐ．Ａ． Ｌａｐｃｈａｋ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ． Ａｄｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２４， ２３９（１９９３）参照）。ＮＧＦは、全身系で生物学的に利用可能ではない。しかしながら、脳に直接に注射又は注入されるならば、ニューロン細胞の損失を防止し、かつ老齢又は傷害のあるラット又はサルで、認識機能を修復する（Ｗ． Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＮＧＦ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｓｐａｔｉａｌ Ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ Ａｇｅｄ Ｒｏｄｅｎｔｓ ａｓ ａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｇｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １１， １８８９（１９９１）参照）。ＮＧＦの効果により、最終的に、アセチルコリンの生合成及び神経突起増殖の促進を行うコリンアセチルトランスフェラーゼが刺激される。その結果として、哺乳類細胞培養で神経栄養性又は「神経成長因子様（ＮＧＦ−様（ｌｉｋｅ））」の特性を生じる小分子は、痴呆傾向障害、例えば、年齢に関係する老化又はアルツハイマー病及び他の神経変性疾患、例えば、末梢神経障害、パーキンソン病、発作損傷、一過性脳虚血発作、外傷性頭部損傷又は他の神経損傷の治療に使用され得る可能性を有する。
【０００４】
インシュリンを製造する膵臓細胞は、合成し、分泌し、かつ神経成長因子により刺激されるので、本発明の化合物の他の可能な使用は、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）の治療にある（Ｔ． Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂ Ｃｅｌｌｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅ Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５， ７７８４（１９８８）参照）。
【０００５】
ＮＧＦ−様活性の多種多様の面を示す小分子の幾つかのリポートがある。イサキソニン［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン］が、神経栄養性医薬として開発されたが、おそらく、毒素効果のために、臨床適用は撤回されている（Ｓ． Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ Ｒａｔ Ｄｏｒｓａｌ Ｒｏｏｔ Ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｎｅｗ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ Ｇｒｏｕｐ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， １５２， ５７（１９９３）参照）。幾つかの２−（ピペラジノ）ピリミジン誘導体が、ＮＧＦ−様活性を有すると報告されており、更にＣＮＳ変性病の治療に使用することについて研究されている（Ａ． Ａｗａｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １６， ２４８（１９９３）参照）。ＡＩＴ−０８２（４［［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸が、培養ＰＣ−１２細胞中のＮＧＦ作用を強化し、加齢により誘発されたマウスの作業記憶欠陥を修復することが報告されている（Ｐ．Ｊ． Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， ＡＩＴ−０８２， Ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｐｕｒｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ， Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｆｒｏｍ ＰＣ−１２ｃｅｌｌｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔ．， １９９， １３１（１９９５）参照）。化合物ＳＲ５７７４６Ａは、神経成長因子を強化する活性を有し、臨床試験中であることが報告されている（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＳＲ５７７４６Ａ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｒｏｄｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｔｅｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ５５（３）， ６２９−４１， １９９３年８月； 米国特許５２７０３２０と５４６２９４５参照）。化合物ＢＷ３９４Ｕ、２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオ−４−モルホリノピリミジンは、潜在的抗老化剤として記載されている（Ｓａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３７， １８３（２０００）参照）。更に、ＷＯ９８／１２１９０、ＷＯ９９／１９３０５、ＷＯ００／５９８９３、ＷＯ００／６１５６２、ＥＰ０３７２９３４、ＥＰ０４５９８１９及び米国特許５０７５３０５は、ＮＧＦ−様活性を有する置換ピリミジンを開示し、かつアルツハイマー病のようなＣＮＳ変性疾病並びに末端神経障害及び中枢及び末端神経系の他の障害の治療にこれを使用する可能性を開示している。ＷＯ９４／１４７８０は、特定の構造的に類似するピリミジン誘導体をニューロンの一酸化窒素合成抑制剤として開示している。
【０００６】
［発明の要約］
ＰＣ１２細胞中のＮＧＦ−様活性及び／又はＮＧＦ活性の強化を示す一連の新規置換５−アルキニルピリミジンを発見した。該化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの実験で、神経突起の増殖（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）及びコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の両方を刺激した。そのような活性により、ラットの線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）でコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の増加が引き起こされ、さらに脳中の内因性ＮＧＦの活性を増強することにより、加齢により誘発される作業記憶欠損の動物モデルでの認識実行が改良されると予想できる（Ｐ．Ｊ． Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ， Ａ．Ｊ． Ｇｌａｓｋｙ， Ｍ．Ｐ． Ｒａｔｈｂｏｎｅ， Ｅ． Ｗｅｒｓｔｕｉｋ， Ｓ． Ｈｉｎｄｌｅｙ ａｎｄ Ｊ． Ｇｙｓｂｅｒｓ， ＡＩＴ−０８２， Ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｐｕｒｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ， Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｆｒｏｍ ＰＣ−１２ ｃｅｌｌｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔ．， １９９， １３１（１９９５）； Ａ．Ｊ． Ｇｌａｓｋｙ， Ｃ．Ｌ． Ｍｅｌｃｈｉｏｒ， Ｂ． Ｐｉｒｚａｄｅｈ， Ｎ． Ｈｅｙｄａｒｉ ａｎｄ Ｒ．Ｆ． Ｒｉｔｚｍａｎｎ， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＩＴ−０８２， ａ Ｐｕｒｉｎｅ Ａｎａｌｏｇ， ｏｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ａｇｅｄ Ｍｉｃｅ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， ４７， ３２５（１９９４）； Ｒ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｆ ａ Ｗａｔｅｒ−ｍａｚｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ Ｓｐａｔｉａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １１， ４７（１９８４）参照）。
【０００７】
［発明の詳細な記述］
本発明によると、式Ｉ：
【化５】
2004504386.tif 000002
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、ｍは、０又は１であり、
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）ａ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール又はＣ４〜Ｃ９ヘテロアリール）ｂ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ｃであり、但し、式中、ａ、ｂ及びｃの少なくとも１つが１であり、かつ、ｂが０ならばｃも０であるという条件で、ａ、ｂ及びｃは相互に無関係に０又は１であり、かつヘテロ基は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を含み、Ｒ１のＣ及びＮ原子は、必要に応じて任意に、ＯＨ、ハロゲン、チオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、ヒドロキシＣ２〜Ｃ８アルキルオキシ、ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルホスフェートエステル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシＣ２〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルオキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニルＣ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される置換基１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２及びＮＨ−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）からなる群から選択され、
Ｘは、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールである）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソＣ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３及びＣＦ３Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基（ｙ）１つ以上により、必要に応じて任意に、置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである］
で表される新規化合物及び薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物が提供される。
【０００８】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキルを表す。「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子１〜４個を含有する飽和環を表す。「アリール（ａｒｙｌ）」は、フェニル又はナフチルのような芳香族環を表す。「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子１〜４個を含有する芳香族環を表す。「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。
【０００９】
本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての鏡像異性体及びジアステレオマーを、個々に又は任意の割合の混合物で含む。
【００１０】
本発明は、更に、式Ｉの化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）及び活性代謝産物を含む。プロドラッグは、哺乳類に投薬されると、全部又は１部が式Ｉの化合物に変換される任意の化合物を含む。製薬技術で公知のように、特殊な薬物化合物は、その活性形で利用するか、又は患者へ投薬すると、化合物の活性形（又は活性代謝産物）に変換される「プロドラッグ」の形で利用することができる。本発明において、式Ｉの化合物のエステル又はアミドは、そのような化合物のプロドラッグの例である。これは、体内で加水分解されて式Ｉの化合物を形成する。式Ｉの化合物又はそのプロドラッグが哺乳類に投与されると、式Ｉの化合物又はプロドラッグの代謝から生理学的活性化合物が生じる。これが、活性代謝産物である。薬物は、身体により、種々の誘導化合物に代謝され、そのうちの１つ以上は、薬物の認知された活性の全部又は一部の原因となり得ることがよく知られている。薬物のそのような代謝産物は、本発明の基礎を成す薬物の本来の部分を構成するが、患者の血液分析により、各化合物に関して、個々に同定されねばならない。そのような同定は、十分に、当該分野の技術内にあり、かつ市販薬物製品のための臨床評価の一部及び規定の認可プロセスとして決まりきった手順で実施される。従って、本発明に含まれる全ての化合物について、特定の代謝産物を、明細書中で同定することはできないが、一旦、任意の所定化合物が哺乳類に投与するために選択されると、この化合物に関する代謝産物の同定は、ルーティンの仕事にすぎない。本発明の化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、それゆえ、本発明の固有の部分であり、本発明の範囲に含むことを意図する。
【００１１】
式Ｉの有利な化合物は、Ｘが、４位で置換又は非置換のフェニルであるものである。特に有利なのは、Ｘが、４−クロロ、２，４ジクロロ、４−ブロモ、２−フルオロ−４−クロロ、２−クロロ−４−フルオロ、２−メチル−４−クロロ、４−メチル、４−エチル又は４−アセトアミドで置換されたフェニルである化合物である。また、Ｒ１が、オキシ又はヒドロキシ置換フェニル、フェニルエチル、シクロヘキシル、アルキル又はアルコキシアルキルである化合物が、有利である。（Ｚ）ｍ−Ｒ１が、４−オキソシクロヘキシルアミノ、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ、ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシアニリノ、４−メトキシアニリノ、３，４−ジメトキシアニリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、２−ヒドロキシエチルアミノ又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−アミノである化合物が、特に有利である。更に有利な式Ｉの化合物は、Ｒ２が、ＮＨ２又はホルムアミドである化合物である。前記式Ｉの化合物及び薬学的に容認できるその塩又は溶媒和物は、以後、時には、「本発明の化合物」と呼ばれることがある。
【００１２】
式Ｉの有利な化合物は、より詳細には、以下の式ＩＡ〜ＩＣ：
【化６】
2004504386.tif 000003
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、前記のものを表す］、
【化７】
2004504386.tif 000004
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、前記のものを表す］、
【化８】
2004504386.tif 000005
［式中、ｐは、０、１又は２であり、各ｙ（同じ又は異なっていてもよい）、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、前記のものを表す］
により定義される。
【００１３】
本発明の代表的な化合物は、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−アセチルピペラジノ）ピリミジン、４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジン、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−ｎ−ペンチルフェニルエチニル）ピリミジン、２−アセトアミド−４−（４−ｔｒａｎｓ−アセトキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−ｔ−ブチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−（４−メトキシフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−プロピルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルオキソ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジン及び５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジン及び薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１４】
本発明の有利な化合物は、４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン、２−アミノ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（２−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−Ｏ−ジメチルホスフェートエステル、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（３、４−ジメトキシアニリノ）ピリミジン、５−（４−アセトアミドフェニルエチニル）−２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン及び薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１５】
本発明の特に有利な化合物は、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン、２−アミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジン、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン、２−アミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン及び薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１６】
本発明の１態様では、本発明の化合物は、医用治療、特に神経変性又は中枢又は末梢神経系の神経学的障害の治療に使用するために提供される。
【００１７】
本発明により取り扱うことのできる神経系障害の例は、痴呆傾向傷害、例えば、年齢に関係する老化、老年痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）又は年齢に関係する精神的欠陥（ＡＲＭＩ：Ａｇｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、小脳性運動失調（ｃｅｒｅｂａｌ ａｔａｘｉａ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢神経障害、発作又は外傷の後遺症である認識障害及び注意欠陥多運動性障害を含む。更に、神経損傷、例えば神経再生を要する脊髄損傷も、本発明により治療することができる。
【００１８】
本発明の他の態様では、本発明の化合物は、てんかんのような発作性疾患の治療に使用するために提供される。
【００１９】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、糖尿病の治療に使用するために提供される。
【００２０】
本発明の更に他の態様では、以下のことが含まれる：
ａ）患者、例えばヒトのような哺乳類に、本発明の化合物を治療に有効な量で用いて、治療することを含む、中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的障害の治療法、
ｂ）患者、例えばヒトのような哺乳類に、本発明の化合物を治療に有効な量で用いて、治療することを含む、発作性疾患の治療法、
ｃ）患者、例えばヒトのような哺乳類に、本発明の化合物を治療に有効な量で用いて、治療することを含む、糖尿病の治療法、および
ｄ）前記障害の何れかの治療のための医薬を製造することへの本発明の化合物の使用。
【００２１】
更に、本発明の化合物は、培養中の細胞に対し、有糸分裂信号ではなく、分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）信号を高めることを示した。このため、例えば、分化信号が有糸分裂信号により圧倒されている幹細胞に由来する腫瘍の研究のように、分化信号の増加が患者の利益になる臨床状態で、化合物を使用することができる。
【００２２】
本発明化合物の薬学的に容認できる塩の例は、酸付加塩を含む。しかしながら、薬学的認容性でない酸の塩も、本発明化合物の製造及び精製において、役に立つ。有利な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成されたものを含む。
【００２３】
本発明化合物の薬学的に容認できるエステルの例は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族エステル、例えば、ホルミルエステル、アセチルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル及びｔ−ブチルエステル、芳香族又は置換芳香族エステル、例えばベンゾイルエステル、ナフトイルエステル及びｐ−クロロベンゾイルエステル、アルキルアリールエステル、例えばフェニルアセチルエステル、ナフチルアセチルエステル及びベンジルエステル、及びアミノ酸エステル、例えばＬ−バリルエステル、Ｌ−イソロイシルエステル及びＬ−フェニルアラニルエステルを含む。これらのエステルの多くは、哺乳類への投与時に、加水分解されて、式Ｉの化合物になり、従って、式Ｉの化合物のプロドラッグを構成する。
【００２４】
本発明の化合物及び薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物は、前記障害の治療のために、他の治療剤と組み合わせて使用しても良い。そのような他の治療剤の例は、ＣＯＧＮＥＸ、ＡＲＩＣＥＰＴ及び中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的障害の治療のために有効である他の薬剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン性レセプタ又はニコチン性レセプタ作用薬、ＭＡＯ抑制剤）を含む。そのような併用治療の成分化合物は、別々の処方物で又は一緒の処方物にして、同時に又は異なる時間、例えば連続して投与してよく、その結果、併合効果が得られる。
【００２５】
本発明化合物を生薬として投与することも可能であるが、医薬処方物として提供することが好ましい。本発明の処方物は、前記の式Ｉの化合物又は薬学的に容認できるそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物を、該化合物の薬学的に容認できるキャリア１つ以上、及び必要に応じて任意に他の治療成分と一緒に含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合し、その患者に対し有毒でないという意味で容認できるべきである。
【００２６】
処方物は、経口投与、腸管外（皮下、経皮、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）投与、直腸投与及び局所的（皮膚、頬及び舌下を含む）投与に好適なものを含む。しかし、最も好適な経路は、例えば患者の状態及び障害によってよい。処方物は、単位投薬形で存在するのが好都合であり、製薬技術で公知の任意の方法により製造することができる。全ての方法は、式Ｉの化合物又は薬学的に容認できるその塩、エステル、アミド又は溶媒和物（活性成分）と、１つ以上の補助成分を構成するキャリアとを結合させる段階を含む。一般に、処方物は、活性成分と、液体キャリア又は微粉砕固体キャリア又は両方とを、均一に、また十分に結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させ、次いで、必要ならば、生成物を所望の処方物に造形することにより製造される。
【００２７】
経口投与に好適な本発明の処方物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤のような別々の単位として、粉末又は顆粒として、水性液又は非水性液の溶液又は懸濁液として、又は水中油液エマルジョン又は油中水液エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はペーストとして提供することもできる。
【００２８】
腸管外投与のための処方物は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び意図する患者の血液と処方物を等張にする溶質を含有してよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び、懸濁剤及び濃化剤を含んでよい水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。処方物は、単位服用量又は複数回服用量容器、例えば封鎖アンプル及び水薬ビンで提供でき、滅菌液体キャリア、例えば注射用水を使用直前に添加するだけが必要な凍結乾燥状態で貯蔵されてもよい。即座の注射溶液及び懸濁液は、前記の種類の殺菌済み粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
【００２９】
経皮投与に好適な処方物は、長期間、患者の外皮に直接に接し続けるように適合された別々のパッチとして提供することができる。そのようなパッチは、活性化合物を１）必要に応じて任意に緩衝された水溶液中に、又は２）粘着剤中に溶解及び／又は拡散させて、又は３）ポリマー中に拡散させて含有するのが好適である。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜３５％、有利に約３％〜１５％である。一般的に、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ． Ｒｅｓ．， ３（６）， ３１８ （１９８６）に記載されるように、１つの特別な可能性として、活性化合物が、電気輸送又はイオン泳動によりパッチから供給され得る。
【００３０】
有利な単位投薬処方物は、後に記載のように、活性成分の有効用量又はそれの適切なフラクションを含有するものである。
【００３１】
特に前に記載した成分の他に、本発明処方物は、問題の処方物のタイプを顧慮する当技術で慣用の他の薬剤を含んでも良い。例えば、経口投与に好適なものは、矯味剤を含んでもよい。
【００３２】
前記状態及び障害のために、式Ｉの化合物は、有利には、経口又は注射（腸管外内に又は皮下に）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添う医者の責任となろう。しかしながら、使用用量は、患者の年齢及び性、治療すべき正確な障害及びその重症度を含む多数の要因によるであろう。投与経路も、状態及びその重症度により変更することができる。
【００３３】
前記指示のそれぞれのための長期の投与において、式Ｉの化合物は、錠剤又は約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、一般に約１ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物を含有しうる別々の単位で提供される他の形により、経口で投与されてよい。代表的な経口服用量の範囲は、ヒトの大人に対して、約１〜１０００ｍｇ／日、一般に約５〜２５０ｍｇ／日である。式Ｉの化合物は、約１〜１０００ｍｇ／日、一般に約５〜１０００ｍｇ／日の用量で注射により投与することができる。急性の投薬が適切である臨床状態では、慢性用量の２〜１０倍高い用量を使用してよい。
【００３４】
本発明は、更に、この後に記載の方法によるか、又は類似構造の化合物の製造に関する当技術で公知の任意の方法により、式Ｉの化合物及びそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物を製造する方法を含む。
【００３５】
本発明化合物のエステル及びアミドは、好適な有機溶剤（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、温度０℃〜６０℃、有利に２０℃〜３０℃で、カルボニル化剤（例えばギ酸エチル、無水酢酸、メトキシアセチルクロリド、塩化ベンゾイル、メチルイソシアネート、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド）及び好適な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）と反応させて、製造することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物の塩は、適切な酸と反応させることにより遊離塩基形から製造することができる。
【００３７】
以下の例は、本発明の代表的化合物の製造及びその製造に有用な特定の中間体の製造に向けられている。これらの例は、説明の目的のためにのみ提示され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００３８】
［例１：５−ヨードイソシトシンの製造］
水酸化ナトリウムペレット（１２．７２ｇ）を１Ｌ丸底フラスコ中で脱イオン水（３１８ｍＬ）に溶解させ、２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン（３５．０ｇ）を撹拌しながら添加した。固体の溶解後、ヨード薄片（７９．９５ｇ）を１度に添加し、混合物を９０〜１００℃で、ほぼ２．５時間加熱した。熱い間に混合物を濾過し、固体をたっぷりと水で洗浄し、メタノールですすぎ、真空下に１１５℃で乾燥させて、５−ヨードイソシトシン７２．５ｇを得た。
【００３９】
［例２：４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジンの製造］
ジクロメタン３５ｍＬ中の塩化オキサリル４．５ｍＬの溶液を、氷水浴で冷却したジクロロメタン６５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド７．０ｍＬの溶液に、磁気撹拌しながら、２５分にわたり滴加した。数分後、２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードピリミジンを１度に添加した。浴を外して溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、１時間半還流させた。溶液を冷却し、撹拌しながら、等量の氷のように冷たい飽和重炭酸ナトリウム水中に注いだ。２相を分離し、有機層を付加的な重炭酸塩（２回）、水（１回）及び最後に飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥及び濾過後、溶液を真空中で蒸発させて、赤ちゃけた油状物１０．１３ｇを生じた。油状物は、ジクロロメタンで溶離させる、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。好ましいフラクションをプールし、蒸発させ、ヘキサンで摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、白色のさらさらした、融点９７〜１００℃の結晶物５．９４ｇが得られた。
【００４０】
［例３：４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジンの製造］
１−クロロ−４−エチニルベンゼン０．６ｇ、４−クロロ−５−ヨードピリミジン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９７７， ６２１， Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ）１．４４ｇ、トリエチルアミン７．０ｃｃ、ヨウ化銅５８ｍｇ及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ　１０８ｍｇの混合物を、窒素下に、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。生じた黄褐色固体を、水とジクロロメタンとに分配し、有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、暗茶色固体１．５７ｇが得られた。固体をジクロロメタンに再溶解させ、ヘキサンを添加して、濾過後に、ベージュ粉末１２０ｍｇが得られた。濾液は、溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン１：１を使用する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、精製した。中央のｒｆスポットフラクション（１：１のシリカゲルＴＬＣ）をプールし、蒸発させて、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジンの黄色固体０．８ｇが得られた。
【００４１】
［例４：５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン０．４６ｇ、ジクロロメタン３．０ｍＬ、アセトニトリル３．０ｍＬ、トリエチルアミン１．７ｍＬ及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩０．９２ｇの混合物を、１８時間還流させた。混合物を真空中で蒸発させ、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水で追加の回数洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色フォーム０．５４ｇが得られた。これをジクロロメタンに溶解させ、同じ溶剤中で、微細メッシュ（ｆｉｎｅ ｍｅｓｈ）シリカゲルのカラムに適用した。カラムは、酢酸エチル／ジクロロメタン１：１で溶離し、次いで、生成物を酢酸エチルで溶離し、蒸発後に、砕けやすいフォーム０．５３ｇが得られた。アリコートをエーテルで摩砕し、所望の生成物、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンが、０．２Ｍ水和物として得られた。融点：１５１〜１５５℃
【００４２】
［例５：４−クロロ−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
４−クロロ−５−ヨードピリミジン２．１ｇ、トリエチルアミン１０ｍＬ、フェニルアセチレン１．２ｍＬ、ヨウ化銅８０ｍｇ及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）１６０ｍｇの混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで、希釈し、真空中で蒸発させた。残分を数ｍＬのジクロロメタンに再溶解し、トリエチルアミン１０ｍＬを添加し、混合物を１時間加熱して還流させた。不均一混合物を真空中で蒸発させ、得られた残分を、水とジクロロメタンとに分配した。２層を振り混ぜて形成されたゼラチン状の沈殿物を濾別し、２層を分離することができた。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、暗茶色シロップ２．５ｇが生じた。シロップは、ヘキサン、１：１のヘキサン／ジクロロメタン、ジクロロメタン及び最後に酢酸エチルで溶離する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、２回精製した。ジクロロメタン溶離からの同じフラクションをプールし、固化して白色ロゼットになる油状物として５−フェニルエチニル−４−クロロピリミジン３５０ｍｇが得られた。
【００４３】
［例６：４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
５−フェニルエチニル−４−クロロピリミジン０．２ｇ、アセトニトリル１０ｍＬ、ｔｒａｎｓアミノシクロヘキサノール０．４２ｇ及びトリエチルアミン０．４ｍＬの混合物を磁気撹拌しながら１晩還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残分は、連続的にジクロロメタン、１：１ジクロロメタン、最後に酢酸エチルで溶離させる、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。最後の溶出液の蒸発時に、生成物４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジン２００ｍｇが得られた。
【００４４】
［例７：４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジン２．４６ｇ、トリエチルアミン７．５ｍＬ、ヨウ化銅０．０６４ｇ、ジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ　０．１２ｇ及びフェニルアセチレン０．９ｍＬの混合物を、窒素下に、室温で２日間撹拌した。暗茶色混合物を、真空中で、浴温３０〜３５℃で蒸発させた。残分を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗茶色油状物３．３７ｇが生じた。残分をヘキサンに溶解し、連続的にヘキサン、１：１のジクロロメタン／ヘキサン、及びジクロロメタンで溶離する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、最後の溶出液から得られ、蒸発させた後、４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン１．６９ｇ（７４％）が得られた。
【００４５】
［例８：２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン０．５ｇ、アセトニトリル１５ｍＬ、ｔｒａｎｓ４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩０．６７ｇ及びトリエチルアミン１．８ｍＬの混合物を磁気撹拌しながら１８時間還流させた。混合物を冷却して、濾過した。沈殿物は、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、生じたさび色残分をジクロロメタンに溶解した。溶液を微細メッシュのシリカゲルのカラムに装填した。カラムは、ジクロロメタン、次いで連続的にジクロロメタン中の１０％、３０％、６０％酢酸エチル、酢酸エチル、最後にジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離した。回収された出発物質、４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン０．１８０ｇが、１０％酢酸エチル溶出液の蒸発時に得られた。生成物２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン０．３２ｇが、６０％及び引き続きの溶出液の蒸発から得られた。
【００４６】
［例９：２−アミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
エタノール及び４％水酸化ナトリウム水それぞれ５ｍＬ中の２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン０．２４ｇの溶液を１８時間還流させた。溶液を真空中で蒸発させ、残分をジクロロメタンで抽出した。抽出物は、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過溶液を、同じ溶剤中の微細メッシュシリカゲルのカラムに装填した。カラムをジクロロメタン及びアセトニトリルで洗浄後、生成物をジクロロメタン中の５％及び１０％メタノールで溶離して、蒸発させて、砕けやすいフォーム０．１ｇが得られた。エーテル：エタノール１：１中の塩基の溶液にエタノール性ＨＣｌを添加して、ｐＨ２．０にすることにより、生成物を塩酸塩に変換した。生じた溶液を真空中で蒸発させ、アセトンと摩砕し、乾燥させて、ＴＬＣによる１スポット（ジクロロメタン中の１０％メタノール）、黄色固体０．０６３ｇを生じた。
【００４７】
［例１０：４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジン０．７２２ｇ、トリエチルアミン３．５ｍＬ、ヨウ化銅０．０２５ｇ、ジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ　０．０３７ｇ及び１−クロロ−４−エチニルベンゼン０．２８９ｇの混合物を、窒素下に、室温で１８時間撹拌した。暗茶色混合物を、真空中で、浴温３０〜３５℃で蒸発させた。ベージュ色残分を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、キャラメル色フィルム１．０ｇが生じた。残分を１：１のジクロロメタン／ヘキサンに溶解し、連続的に１：１のジクロロメタン／ヘキサン、ジクロロメタン及び酢酸エチルで溶離する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、最後の２つの溶出液から、蒸発により回収され、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノピリミジン０．７ｇが得られた。
【００４８】
［例１１：５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジン０．４６ｇ、アセトニトリル１５ｍＬ、トリエチルアミン２ｍＬ及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩０．５６ｇの混合物を磁気撹拌しながら１８時間還流させた。混合物を冷却し、濾過した。沈殿物は、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、生じたさび色残分をジクロロメタンに溶解した。溶液を微細メッシュのシリカゲルのカラムに装填した。カラムは、ジクロロメタンで溶離し、出発物質、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−クロロピリミジン０．１９ｇを生じ、酢酸エチル、最後にジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン０．５３ｇが得られた。１Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）が構造と一致した。
【００４９】
［例１２：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジン１．２５ｇ、エタノール３３ｍＬ、ｔｒａｎｓ−４−アミノヘキサノール塩酸塩２．０２ｇ及びトリエチルアミン１．９ｍＬの混合物を還流させながら３日間撹拌した。透明琥珀色溶液を真空中で蒸発させ、ベージュ色の固体をジクロロメタンと水とに分配した。どちらの相にも不溶の固体の部分を濾別した。これは、０．２４ｇの重さがあり、ＴＬＣ（酢酸エチル中のシリカゲル）で、有機相から得られた生成物と同一であった。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、０．６７ｇが得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる後者の精製は、ジクロロメタン及びジクロロメタン中の５０％酸化エチルでカラムを最初に溶離して行った。酢酸エチルを用いる溶離及び蒸発により、所望の生成物、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン１９０ｍｇが得られた。反応から濾過された物質を２−プロパノール及び水から再結晶させて融点２１５〜２１８℃の分析サンプル０．１９ｇが得られた。
【００５０】
［例１３：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジン０．７ｇ、エタノール２０ｍＬ及びエタノールアミン０．６ｍＬの混合物を１８時間還流させた。緑色溶液を真空中で蒸発させ、水と摩砕した。不溶の黄色残分を熱メタノール３５ｍＬに溶解し、１０ｍＬまで濃縮して、冷却することにより再結晶させた。淡黄色粉末状沈殿物を濾過し、乾燥させて、融点１９７〜２００℃の２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン０．３４ｇが得られた。
【００５１】
［例１４：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−エチニル−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジン０．３ｇ、エタノール６．０ｍＬ及び２−（２−アミノエトキシ）エタノール０．２６ｇの混合物を１８時間還流させた。反応混合物を真空中で蒸発させ、黄色固体をジクロロメタンに溶解し、同じ溶剤でシリカゲルのカラムに装填した。カラムをジクロロメタン、５％及び１０％メタノール／ジクロロメタンで連続して溶離した。生成物０．１５ｇは、１０％溶出液の蒸発により、淡黄色固体として得られた。沸騰メタノールからの再結晶により、融点１７６〜１８０℃の２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ピリミジン０．１７ｇが得られた。
【００５２】
［例１５：４−（４−アセチルピペラジノ）−２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジン０．８ｇ、アセトニトリル３５ｍＬ及び１−アセチルピペラジン０．７１ｇの混合物を１時間半還流させた。最初、緑色溶液が生じ、連続して加熱すると、色が琥珀色に変化した。溶液を真空中で蒸発させ、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたオレンジ−ブラウン色の砕けやすいフォームは、最初にジクロロメタンで、次いで１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、中間誘導体、４−（４−アセチルピペラジノ）−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノピリミジンが得られた。ボンベ中で、中間体０．６ｇをメタノール性アンモニア４０ｍＬと一緒に１２０℃で１８時間加熱して、真空中で蒸発させて、ココア色残分が得られた。これは、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、蒸発させ、メタノールで摩砕して、融点１６５℃の所望の生成物、４−（４−アセチルピペラジノ）−２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン０．２７ｇが得られた。
【００５３】
［例１６：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジンの製造］
５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−クロロピリミジン０．９３２ｍＭ及びエタノール５ｍＬ中の４−アミノフェノール０．１０２ｇの混合物を室温で４日間撹拌した。茶色溶液を真空中で蒸発させ（浴温３０℃）て、茶色がかった赤ワイン色の固体が得られた。残分をジクロロメタン中で撹拌し、濾過して、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン０．４ｇが得られた。１Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）がこの構造と一致した。この生成物０．３７ｇの混合物を、ボンベ中で、メタノール性アンモニア３２ｍＬと一緒に温度１００℃で５時間加熱した。冷却されたボンベ内容物を真空中で蒸発させ、氷冷水で摩砕し、乾燥させて、所望の２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジントと２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジンとの混合物が生じた。
【００５４】
［例１７：５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−モルホリノピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−ピリミジン０．４６ｇ、アセトニトリル４０ｍＬ及びモルホリン０．４１ｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残分を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を水でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を同じ溶剤で平衡にされたシリカゲルのカラムに装填した。未知の不純物の溶離後、生成物は、黄色バンドとして溶離された。追加的な物質がジクロロメタン及び酢酸エチル（１：１）での最終の溶離により得られた。２つの溶離液の同じフラクションをプールし、蒸発させて、黄色油状物の５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−モルホリノピリミジン０．６３ｇが得られた。
【００５５】
［例１８：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−モルホリノピリミジンの製造］
５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−４−モルホリノピリミジン０．６３ｇ及び新たに準備された飽和メタノール性アンモニア３５ｍＬの溶液をボンベ中で６０℃で１８時間加熱した。ボンベを冷却し、開放し、黄色溶液を冷却した。生じた沈殿物を濾過して、黄色固体０．２ｇが得られた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル中のシリカゲル）により、濾液が２つのスポットを示し、上部は出発物質に相当し、下部は沈殿物に相当することが示された。後者は均一であり、その１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、所望の生成物、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−モルホリノピリミジンと一致した。濾液を蒸発させ、ボンベ中に８０℃で１８時間メタノール性アンモニアと一緒に再充填した。同様の作業（ｗｏｒｋｕｐ）後に、付加的な産物、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−モルホリノピリミジン０．１６ｇが得られた。沸騰ＭｅＯＨからの再結晶により、光沢のあるシャンパン色の薄片として、分析サンプルが得られた。融点は１９３〜１９４℃であった。
【００５６】
［例１９：２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン１．５ｇ、エタノール２０ｍＬ及び２−（２−アミノエトキシ）エタノール１．８３ｇの混合物を１８時間還流させた。お茶色の溶液を真空中で蒸発させ、残分を水とジクロロメタンとに分配した。水性層はジクロロメタンで２回以上洗浄し、集めた有機抽出物は水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色残分をエーテルで摩砕し、濾過して、黄色固体の２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−５−フェニルエチニルピリミジン０．４９ｇが得られた。融点は１２８〜１２９℃であった。
【００５７】
［例２０：４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン塩酸塩の製造］
４−クロロ−５−（４−フェニルエチニル）ピリミジン０．２３ｇ、エタノール８ｍＬ及び４−ヒドロキシアニリン０．１２ｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。不均一混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末の４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−フェニルエチニルピリミジン塩酸塩０．１８９ｇが得られた。融点は２２３〜２２５℃であり、分解した。
【００５８】
［例２１：５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン塩酸塩の製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）ピリミジン０．２８ｇ、エタノール１０ｍＬ及び４−ヒドロキシアニリン０．１４ｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。黒色混合物を真空中で蒸発させ、残分を、ジクロロメタン、酢酸エチル及びアセトニトリルで摩砕した。集めた有機抽出物は、シリカゲル上で吸収され、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中で平衡にされたシリカゲルのカラムに、粉末を添加し、同じ溶剤で溶離した。カラムを、酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離した。これらの溶出液から、蒸発させて、５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン塩酸塩１００ｍｇが、濁黄色粉末として得られた。
【００５９】
［例２２：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
塩化オキサリル（１．５２ｇ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下に一緒にし（ｃｏｍｂｉｎｅ）、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（１．８８ｇ）を、シリンジにより、ゴム隔壁キャップを通して滴加した。添加終了後に、固体２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン（３．４３ｇ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（７ｍＬ）をシリンジを介して少量ずつ添加し、添加終了後、冷却浴を取り外し、混合物が室温まで加温されるままにした。混合物を水（４０ｍＬ）中に注入し、有機相を分離した。これを水（５０ｍＬ×１）、塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で揮散させて、黄色フォームとした。ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物を使用して、シリカゲル（３０ｇ）のクロマトグラフィーにより生成物を精製した。所望の生成物に相当するフラクションをプールし、真空中で揮散させて、黄色粉末として、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン２．３２ｇが得られ、融点は１７６〜１７８℃であった。
【００６０】
［例２３：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン（１．０２ｇ）を窒素雰囲気下にナトリウム無水（ｄｒｉｅｄ）テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（６ｍＬ、ＴＨＦ中１０ｍＭ）を、シリンジにより、ゴム隔壁キャップを通して添加し、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物は、塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）の添加により、−７８℃で急冷した。次いで、ほぼ１０〜１５℃まで加温し、傾注して、生じた白色固体を分離した。固体をジクロロメタンで洗浄し、集めた濾液を真空中で揮散させ、かつジクロロメタンに再溶解した。溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ×１）、塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中でストリッピングして、フォームを生じた。アミノアルコールのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、溶離剤として塩化メチレン／アセトンを使用する、シリカゲル（１０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製した。ｔｌｃによりｃｉｓ−アミノアルコールを含有するフラクションをプールし、真空中で揮散させ、残分を９５％水性エタノールから結晶させて、明黄色プレートとして、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン４５８．４ｍｇが得られた。融点は１８６〜１８７℃であった。
【００６１】
［例２４：４−エチル−１−エチニルベンゼンの製造］
１−エチル−４−ヨードベンゼン５．６ｍＬ、トリエチルアミン７５ｍＬ、トリメチルシリルアセチレン６ｍＬ、ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウムＩＩ　０．４９ｇ及びヨウ化銅０．３１４ｇの混合物を、周囲温度で１８時間、磁気により撹拌した。濃い暗茶色混合物を濾過し、ヘキサンで灰色沈殿物を洗浄した。濾液と洗浄液を真空中で蒸発させ、残分をヘキサン中に溶解した。この溶液は、ＧＣ分析により９６．７％純度であった。溶液を同じ溶剤で平衡にされたシリカゲルのカラムに通した。溶出液を真空中で蒸発させ、暗琥珀色液体として、４−エチル−１−トリメチルシリルエチニルベンゼン９．３ｇが得られた。
【００６２】
残分をメタノール５０ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム０．５５ｇと、室温で２．５時間撹拌した。混合物を、浴温６０℃で、真空中で蒸発させた。生じた暗色残分をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を０．１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、スラッジを有機相から濾別した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュ蒸発させて暗茶色液体が得られた。液体をヘキサン中で撹拌し、濾過し、ヘキサン中のシリカゲルのカラムに装填した。この溶剤で溶離して、無色溶液が得られ、これをフラッシュ蒸発させて、淡黄色液体として、４−エチル−１−エチニルベンゼン３．４４ｇが得られた。ＧＣ純度は、９９．４％であった。
【００６３】
［例２５：４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）ピリミジンの製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジン６．３ｇ、トリエチルアミン３３ｍＬ、４−エチル−１−エチニルベンゼン２．４３ｇ、ジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ　０．３０４ｇ及びヨウ化銅０．０２１ｇの混合物を、還流温度で１．５時間、磁気により撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。沈殿物と蒸発された濾液の両方を、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残分を、１：１のジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、カラムクロマトグラフィーで別々に精製した。１：１のジクロロメタン−ヘキサンの最初の溶離後、生成物が、ジクロロメタン及び５０％酢酸エチル−ジクロロメタンでの溶離により得られた。溶出液の蒸発により、濃厚な琥珀色シロップとして、４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）ピリミジン４．０４ｇが得られた。
【００６４】
［例２６：２−アミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造］
４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−（４−エチルフェニル）エチニルピリミジン１．９２５ｍＭ及び無水エタノール５．０ｍＬ中のｔｒａｎｓ４−アミノシクロヘキサノール０．８９ｇの混合物をボンベ中で１２０℃で１８時間加熱した。ボンベから取り出した後、暗琥珀色溶液を真空中で蒸発させ、かつアセトンと共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）させた。残分を水で洗浄し、水不溶の物質は、アセトンでフラッシュ蒸発させた。残分をジクロロメタン中の５％メタノールで溶解し、同じ溶剤中のシリカゲルのカラムに適用した。５％溶出液の蒸発により、黄褐色固体６００ｍｇが生じた。これは、エタノールに溶解させ、ＥｔＯＡｃ−ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１．０にした。過剰のエーテルの添加及び冷却により、２−アミノ−５−（４−エチルフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩０．２１ｇが得られた。融点は、２４０〜２５５℃であった。
【００６５】
［例２７：５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノピリミジンの製造］
１−ブロモ−４−エチニルベンゼン０．５ｇ、トリエチルアミン５．０ｍＬ、ヨウ化銅０．０３１ｍｇ、４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジン０．９４ｇ及びジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ　０．０４６の混合物を、室温で１８時間、磁気により撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。蒸発済み濾液をジクロロメタン中に溶解し、同じ溶剤で平衡にされたシリカゲルのカラムに装填した。カット（ｃｕｔ）を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。茶色溶出液の最初のカットの後、生成物が、続いて、黄色フラクションとして溶離した。同じカットはプールして、蒸発させ、５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノピリミジンが、濃厚な琥珀色シロップとして０．８４ｇ得られた。
【００６６】
［例２８：２−アミノ−５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造］
５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノピリミジン１．３ｇ及び無水エタノール１６ｍＬ中のｔｒａｎｓ４−アミノシクロヘキサノール１．４８ｇの混合物を１８時間還流した。大気圧で溶剤を溜去した。残分を冷却し水で摩砕した。水不溶性の残分は、メタノールに溶解し、アセトンとの共蒸発（フラッシュ）により、共沸乾燥させた。オリーブグリーンの残分をメタノールに溶解し、シリカゲルで前吸収させ、蒸発させて、酢酸エチルで平衡にされたシリカゲルのカラムに適用した。生成物を酢酸エチルで溶離し、蒸発させて、ペイルグリーンの泡状残分、２−アミノ−５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン０．７４ｇが得られた。固体を沸騰エタノール最少量から再結晶させ、冷却した。少量（８０ｍｇ）の沈殿物が得られ、これは未知物質であり、ＴＬＣにより濾液から分別された。濾液のｐＨは、ＥｔＯＡＣ中のＨＣｌで２．０に調整され、溶液は真空中で蒸発されて、黄色固体が得られた。固体をエーテルで摩砕し、濾過して、バターミルク粉末０．６９ｇが得られた。固体を水で摩砕して、どの塩酸アミンも除去し、次いで乾燥させた。２−アミノ−５−（４−ブロモフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩が無水塩として、０．２３ｇ得られた。融点は２４０℃で、分解した。
【００６７】
［例２９：１−アセトアミド−４−エチニルベンゼンの製造］
４−エチニルアニリン１．０ｇ及びジクロロメタン５．０ｍＬ中の無水酢酸２．４ｍＬの混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を真空中、４０℃で蒸発させた。生じた半固体混合物をヘキサン中に懸濁させ、濾過した。ヘキサン濾液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、ヘキサンに不溶の残分と一緒にして、ジクロロメタンに溶解し、同じ溶剤中でカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アセトアミド−４−エチニルベンゼン０．９６ｇが生じた。
【００６８】
［例３０：５−（４−アセトアミドフェニルエチニル）−４−クロロ−２−ジイソプロピルアミノメチレンアミノ−ピリミジンの製造］
反応溶剤としてアセトニトリルを添加して、例２７の一般的方法に従って、化合物を製造した。
【００６９】
［例３１：５−（４−アセトアミドフェニルエチニル）−２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン塩酸塩の製造］
例２８の一般的方法に従って、化合物を製造した。融点は２３８〜２４５℃であり、分解した。
【００７０】
［例３２：４−クロロ−２−ジメチルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジンの製造］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．１ｇ）及び無水アセトニトリル（５００ｍＬ）を窒素下に４Ｌ丸底フラスコ中で化合させた。塩化オキサリル（９３．９ｇ）を１時間にわたり滴加して、中間フィルスマイヤー試薬を形成し、ＨＣｌを水酸化ナトリウム水スクラバーを通して排出した。固体５−ヨードイソシトシン（７７ｇ、０．３２モル）を一度に添加し、混合物を６０℃でほぼ３時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、固体は、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。フィルターケーキを脱イオン水（５００ｍＬ）でスラリにし、重炭酸ナトリウム（２９ｇ）を添加し、ｐＨ８に保持した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥させ、融点９９〜１００℃の４−クロロ−２−ジメチルアミノメチレンアミノ−５−ヨードピリミジンが８８ｇ得られた。
【００７１】
［例３３：４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジメチルアミノメチレンアミノピリミジンの製造］
１Ｌの３首丸底フラスコに空気撹拌器、還流凝縮器及び窒素入り口を設けた。４−クロロ−２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−５−ヨードピリミジン（６５．２ｇ）、エタノール（８４ｍＬ）及びトリエチルアミン（３３６ｍＬ）を装入し、加熱して還流させた。ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ）及びジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ（３８６ｍｇ）を添加した。生の１−クロロ−４−エチルベンゼン（３０．１ｇ）を添加し、混合物をほぼ２．５時間還流させた。混合物は、周囲温度まで冷却し、１．５時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水：エタノール（４：１ｖ／ｖ、１２０ｍＬ）中でスラリにした。濾過し、真空中、５０℃で乾燥させて、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジメチルアミノメチレンアミノピリミジンが、黄色固体として５５．７ｇ得られた。融点は１９５〜１９７℃であった。
【００７２】
［例３４：４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミドピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジメチルアミノメチレンアミノピリミジン（６５．１ｇ）、イソプロパノール（５８５ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を一緒にし、６０℃まで加温した。メタンスルホン酸（２３．１ｇ）を添加し、６０℃での加熱は、１．５〜２．０時間継続するか、又はＨＰＬＣ分析が出発物質の不在を確認するまで継続した。混合物を周囲温度まで冷却し、１．５時間保持した。固形物を濾過により除去し、イソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを水（５００ｍＬ）でスラリにし、１ＮＮａＯＨで塩基性にして、ｐＨ１１にした。これを濾過し、固体を水ですすいだ。５０℃での真空乾燥により、主として、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミドピリミジン５１．６ｇが得られた。
【００７３】
［例３５：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの製造］
４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミドピリミジン（４２．９ｇ）、ｎ−プロパノール（３４４ｍＬ）及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５１．７ｇ）を一緒にし、加熱して還流させた。反応はほぼ４時間で完了したことが、ＨＰＬＣ分析により確認された。混合物を冷却し、周囲温度で１．５時間保持し、黄色固体を濾過して、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを水（２５０ｍＬ）でスラリにし、１ＮＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、濾過した。フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、５０℃での真空乾燥により、融点２１６〜２１８℃の２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン４１．２ｇが得られた。
【００７４】
［例３６：２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−ニトロフェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の製造］
化合物を例１７（還流温度で３．５時間）と例１２（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの遊離塩基４当量を使用し、ｎ−プロパノール中で１８時間還流させる）の方法により２段階で製造した。融点は２５５℃であった。
【００７５】
［例３７：２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−プロピルフェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の製造］
４−ブロモプロピルベンゼン５．０ｇ、ジクロロメタン１５ｍＬ、ヨウ化銅０．６４ｇ、ジクロロビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムＩＩ　０．３２ｇ、トリメチルシリルアセチレン３．７ｍＬ及びトリエチルアミン１２．３ｍＬの混合物を、１８時間還流させた。混合物を、真空中で（浴温４８℃）蒸発させた。暗色残分をヘキサンに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させ、カラムを追加の溶剤で充分に洗浄した。溶出液を蒸発させ、ヘキサンに再溶解させ、同じ溶剤中のシリカゲルのカラムで精製した。フラクションを薄層クロマトグラフィーでモニターした。最初のカットは、２つのスポットを含み、次のは上部スポットの痕跡を含み、引き続いてのは下部スポットのみを含んだ。後の２つは別々に蒸発させて、ＧＣで分析して、６６％及び８６％純度をそれぞれ示した。これらの溶出液は集められ、真空中で蒸発させて、１−プロピル−４−トリメチルシリルベンゼン３．０ｇが得られた。液体をメタノール１０ｍＬ及び炭酸カリウム０．１６ｇと一緒にし、室温で３時間撹拌した。混合物を、ヘキサンと０．５Ｎ水性ＨＣｌとに分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過抽出物の蒸発により、１−エチニル−４−ｎ−プロピルベンゼンが蜂蜜色液体として１．９６ｇ得られた。ＧＣによる純度は、７５．８％であった。
【００７６】
主題化合物の製造における次の段階は、例３３の一般的手順に従う。融点１９８〜２００℃の、２−アミノ−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−プロピルフェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩９０ｍｇが、得られた。
【００７７】
［例３８：２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−（４−メトキシフェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の製造］
化合物は、例８と例１６の一般的手順に従い製造した。２−アミノ置換基にあるジイソプロピルメチン保護基は、エタノール中で３当量の６Ｎ水性ＨＣｌと一緒に１時間還流させることにより除去されて、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−（４−メトキシフェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩が得られた。融点２２０〜２３０℃で分解した。
【００７８】
［例３９：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−Ｏ−ジメチルホスフェートの製造］
２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン（３．４３ｇ）を窒素下に無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液（５．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０ｍＭ）を少量宛添加した。更に１時間後、ジメチルクロロホスフェート（１．５２ｇ）を添加し、冷却浴を外し、混合物が加温されて、周囲温度になるようにし、１晩撹拌した。混合物を真空中で揮散させ、残分をジクロロメタン：酢酸エチル（２００ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）に分配し、重炭酸ナトリウム飽和水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で揮散させた。残分を、溶離剤として酢酸エチルを使用する、酸化アルミニウム（等級Ｉ、中性）のクロマトグラフィーにより精製した。ｔｌｃによる均一なフラクションをプールし、真空中で揮散させて、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−Ｏ−ジメチルホスフェートが、黄色フォームとして、１．６８ｇ得られた。
【００７９】
［例４０：５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジンエチレンケタールの製造］
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール（１．７４ｇ）を窒素雰囲気下に、無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、６０％油分散液）を添加した。次いで、水素発生が、静まった後に、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ジメチルアミノメチレンアミノピリミジン（３．１９ｇ）を一度に添加した。混合物を２時間撹拌し、真空中で揮散させ、油状残分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を水（２００ｍＬ×３）、塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で揮散させた。残分をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を有するシリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製した。ｔｌｃによる生成物含有フラクションをプールし、真空中で揮散させた。残分を熱酢酸エチルから再結晶させて、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジンエチレンケタール１．８９ｇが得られた。
【００８０】
［例４１：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジンの製造］
５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジンエチレンケタール（１．６６ｇ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）及び６Ｍ塩酸水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で揮散させた。残分を水と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配し、２Ｍ水酸化ナトリウム水で塩基性にした。有機相を水（１００ｍＬ×１）、塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で揮散させた。残分を熱２−プロパノールから再結晶させ、融点１６８〜１７２℃の２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン０．８８ｇが得られた。
【００８１】
［例４２：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジンの製造］
ジエチレングリコール１１ｇ及び鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液０．７８ｇをテトラヒドロフラン（篩上で乾燥）２００ｍＬ中で１５分間撹拌し、次いで、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミドピリミジン１．３ｇを添加し、混合物を乾燥雰囲気（乾燥チューブ）中、２５℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下に５５℃で蒸発させた。生じたシロップを酢酸エチル２５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１２５ｍＬ及び水１２５ｍＬと一緒に１５分間撹拌した。有機相を水２５０ｍＬ、次いで塩水１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過溶液をシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）１６ｇと一緒にし、減圧下に、蒸発させた。固体をシリカゲル６０のカラム（２．５×９．５ｃｍ）に適用した。カラムの最終高さは、１６ｃｍであった。ジクロロメタン中の酢酸エチルの濃度を増加させながら、カラムを溶離後、生成物に富むフラクションを集め、減圧下に溶剤を蒸発させた。生成物を酢酸エチルから２回再結晶させ、融点１４２〜１４３℃の所望の生成物０．７５ｇが得られた。
【００８２】
［例４３：２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジンの製造］
出発物質として、ジエチレングリコールの代わりにヒドロキシキノンを用いて、例４２の一般的方法に従って、化合物を製造した。融点は２５０〜２５１℃であった。
【００８３】
［例４４：（Ｉ）２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジン、及び（ＩＩ）５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジンの製造］
４−メルカプトフェノール０．４５ｇ及び鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液０．８６ｇをテトラヒドロフラン（篩上で乾燥）２００ｍＬ中で４５分間撹拌し、次いで、４−クロロ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミドピリミジン２．１７ｇを添加し、混合物を窒素下に、２５℃で５．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に５０℃で蒸発させた。生じた残分を酢酸エチル３００ｍＬ及び水２５０ｍＬと一緒に４５分間撹拌した。有機相を水２５０ｍ、次いで塩水１００ｍＬで洗浄した。撹拌硫酸ナトリウム上で６．５時間の乾燥後、混濁した懸濁液を濾過し、濾液をシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）１１ｇと一緒にし、減圧下に、５０℃で蒸発させた。乾燥固体をシリカゲル６０のカラム（２．５×６ｃｍ）に適用した。カラムの最終高さは、１２ｃｍであった。塩化メチレン中の酢酸エチルの濃度を増加させながら、カラムを溶離後、フラクションを２５℃で４８時間放置した。沈殿物がフラクションの２つのグループに生じた。濾過により、それぞれを別々に集めて、塩化メチレンで洗浄した。初期フラクションからの白色固体は、真空中で、１０５℃で乾燥させた。融点は２６６〜２６７℃（０．１３ｇ）であった。元素分析は、５−（４−クロロフェニルエチニル）−２−ホルムアミド−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジンの構造と一致した。後のフラクションから得られた明黄色固体は、真空中１０５℃で乾燥させた。融点：２６１〜２６２℃（０．１８ｇ）。元素分析は、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）ピリミジンの構造に一致した。
【００８４】
例４４の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に、生体外又は生体内で、４−位で酸化を施し、相当するスルホキシド及び／又はスルホン誘導体を製造する。そのような誘導体化合物は本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
［活性に関するアッセイ］
本発明の化合物を神経栄養活性について、以下のように分析評価した：
【００８６】
［Ａ．ＮＧＦ−様活性に関する審査］
培養ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣからのラット副腎クロム親和細胞種）は、ＮＧＦ用レセプタを有する。応答は、神経突起増殖の促進及びコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の上昇を含む（Ｌ．Ａ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ａ．Ｓ． Ｔｉｓｃｈｌｅｒ， Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．， ３， ３７３（１９８２））。
【００８７】
以下のアッセイは、ＨＬ Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ ＰＷ Ｓｃａｔｅｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １６， ６３ （１９９１）に記載されたものを変更したものである。ＰＣ１２細胞は、３７℃で、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（１０ｍＭまで）、ウシ胎児の血清、ウマ血清、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン及び不必須アミノ酸が補充されたＲＰＭＩ中で培養した。培養を、３日から４日ごとに、１：３にわけた。指数で分割する細胞を、コラーゲンコートされた１２ウエルのプラスチック皿上の新鮮培地中に装入した（１０５細胞／ウエル）。細胞が結合するのに１日の猶予を与えた後、この培地を、テスト化合物含有又は不含で、各条件で３通りに作った低血清培地と取り替えた。培地は、０．２％までエタノールを含有でき、これは、大抵のテストされる化合物用の溶剤として使用された。細胞を、Ｏｌｙｍｐｕｓ　ＩＭＴ−２転倒研究顕微鏡を使用して、形態的変化について検査した。テスト化合物を３日間恒温保持した後、培地を除去し、０．２ｍＬのリーシス及びＣｈＡＴアッセイ混合物と取り替えた。プレートを３７℃で２時間恒温保持し、次いで、−２０℃のフリーザー中に置いた。
【００８８】
それらが（１）ＣｈＡＴの活性を増加させる、（２）ＮＧＦ−刺激神経突起増殖を強化する、又は（３）ＮＧＦ自身の作用に付加して強化する又は出現するならば、化合物は、この第一審査でＮＧＦ−様であると判断される。
【００８９】
［Ｂ．コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）アッセイ］
アッセイ混合物は、混合物の各ｍＬに対して燐酸塩１００ｍＭ、ｐＨ７．４、０．１％ＮＰ−４０、ＮａＣｌ　１５０ｍＭ、コリン１．５ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、エゼリン０．１ｍＭ、アセチルコエンザイムＡ０．１ｍＭ、及び［１４Ｃ］アセチルコエンザイムＡ０．５μＣｉ（４０〜７０Ｃｉ／ｍｏｌ）を含有した。解凍され（ｔｈａｗｅｄ）、崩壊された細胞反応混合物を１ｍＬまでの水で希釈し、抽出／シンチレーション液溶液（アセトニトリル２０％／トルエン８０％の１００ｍＬ当たり、ホウ酸トリフェニル５０ｍｇ、ＰＰＯ５０ｍｇ、ＰＯＰＯＰ２０ｍｇ）５ｍＬを含有する７ｍＬシンチレーションバイアルに移し、１０秒間渦動（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）させた。全ての希釈されたウエル内容物を移し、混合した後、全てのバイアルを３０秒間再び渦動させ、約２時間回転させ、次いで、もう一度渦動させた。バイアルを３０００ｒｐｍ（ｒｍａｘ．＝１６ｃｍ）で１５分間遠心分離させ、次いで、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＬＳ６５００シンチレーションカウンターでカウントした。不刺激細胞（ＮＧＦ無し及びテスト化合物無し）からの抽出物を有する反応混合物からのバックグランドカウントを、反応生成物のカウントから引いた。その後、ＣｈＡＴ活性の比較を行った。
【００９０】
以下のデータは、（１）コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の活性を増加し、（２）ＮＧＦ−刺激神経突起増殖を強化する、及び／又は（３）ＮＧＦ自身の作用に付加して強化する又は出現させる、本発明の代表的化合物について、得られた。テスト化合物が、ＮＧＦのみ（テスト化合物不含）の活性にまさってＣｈＡＴ活性を２倍にする濃度は、ＥＣ２Ｘ値として記録した。本発明のより活性のある化合物は、以下のものである。
【００９１】
【表１】
2004504386.tif 000006
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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