(57)【要約】【化１】2004510706.tif 000174本発明は式（Ｉ）のアクリドン及びアクリジン化合物：［式中、（ａ） Ｋは＝Ｏ、Ｌは−Ｈ、αは単結合、βは二重結合、γは単結合（アクリドン類）；であるか、又は、（ｂ） Ｋは９−置換基、Ｌは無し、αは二重結合、βは単結合、γは二重結合（アクリジン類）；のいずれかであり、ここで、Ｊ１は、２−又は３−置換基；Ｊ２は、６−又は７−置換基；Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立に式：−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｒ２の基（式中、ｎは１〜５の整数であり；そして、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基若しくはＣ５−２０アリールか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有するヘテロ環式環を形成する。）であり；そして、Ｋが９−置換基の場合は、Ｋは式：−Ｎ（ＲＮ）Ｑの基（式中、ＲＮはアミノ置換基であって、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであり；そして、ＱはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであって、任意に置換されていてもよい。）である。］；並びに、その薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体に関する。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに、テロメラーゼを阻害し、細胞増殖を制御するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのそのような化合物及び組成物の使用にも関する。
2004510706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2004510706.tif 000148
［式中：
（ａ） Ｋは＝Ｏ、Ｌは−Ｈ、αは単結合、βは二重結合、γは単結合；であるか、又は、
（ｂ） Ｋは９−置換基、Ｌは無し、αは二重結合、βは単結合、γは二重結合；
のいずれかであり、
ここで、
Ｊ１は、２−又は３−置換基；
Ｊ２は、６−又は７−置換基；
Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立に次式の基：
【化２】
2004510706.tif 000149
（式中、ｎは１〜５の整数であり；そして、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）若しくはＣ５−２０アリールか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有するヘテロ環式環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成する。）であり；
そして、Ｋが９−置換基の場合は、Ｋは次式の基：
【化３】
2004510706.tif 000150
（式中、ＲＮはアミノ置換基であって、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであり；そして、ＱはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであって、任意に置換されていてもよい。）である。］
である化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）。
【請求項２】
Ｋは＝Ｏ、Ｌは−Ｈ、αは単結合、βは二重結合、γは単結合であり、次式：
【化４】
2004510706.tif 000151
を有する請求項１記載のアクリドン化合物。
【請求項３】
Ｋは９−置換基、Ｌは無し、αは二重結合、βは単結合、γは二重結合であり、次式：
【化５】
2004510706.tif 000152
を有する請求項１記載のアクリジン化合物。
【請求項４】
Ｊ１が２−置換基、及びＪ２が７−置換基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｊ１が３−置換基、及びＪ２が６−置換基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｊ１が２−置換基、及びＪ２が７−置換基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｊ１とＪ２とが同一である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｊ１及びＪ２がそれぞれ独立に次式：
【化６】
2004510706.tif 000153
である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１もＲ２もどちらも−Ｈでない請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよい脂肪族飽和Ｃ１−７アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、脂肪族飽和非置換Ｃ１−７アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
各−ＮＲ１Ｒ２は、独立に、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ｎＢｕ）２、又は−Ｎ（ｔＢｕ）２から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８環原子を有するヘテロ環式環を形成し、該へテロ環式環は飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和で、且つ任意に置換されていてもよい請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８環原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、前記環原子の一個のみが窒素でその他の全てが炭素であり、該へテロ環式環は任意に置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって次式の環状アミノ基：
【化７】
2004510706.tif 000154
［式中、ｑは２〜７の整数である。］
を形成し、前記基は任意に置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
末端アミノ基、−ＮＲ１Ｒ２、が任意に置換されていてもよい次の環状アミノ基：
【化８】
2004510706.tif 000155
のうちの１つである請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
前記環状アミノ基が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０アリール、Ｃ１−７アルキル−Ｃ３−２０アリール、ヒドロキシ、及びＣ１−７ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されている請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
各−ＮＲ１Ｒ２が、独立に：
【化９】
2004510706.tif 000156
2004510706.tif 000157
から選択される請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８環原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、前記環は窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有し、該へテロ環式環は任意に置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
末端アミノ基、−ＮＲ１Ｒ２、が任意に置換されていてもよい次の環状アミノ基：
【化１０】
2004510706.tif 000158
［式中、Ｒは水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールである。］
の１つである請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＮが水素又は脂肪族飽和Ｃ１−７アルキルである請求項１〜２１のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項２３】
Ｑが任意に置換されていてもよいＣ５−２０アリール基である請求項１〜２２のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項２４】
Ｋが次式：
【化１１】
2004510706.tif 000159
2004510706.tif 000160
［式中、ｍは０〜３の整数であり、各Ｒは独立して置換基である。］
の１つである請求項２３記載のアクリジン化合物。
【請求項２５】
Ｋが次式の基：
【化１２】
2004510706.tif 000161
［式中、ｍは０〜５の整数であり、各Ｒは独立して置換基である。］
である請求項１〜２２のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項２６】
各Ｒが、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、チオ、チオエーテル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、アシル、アミド、カルボキシ、シアノ及びアミノアルキルから選択される請求項２５記載のアクリジン化合物。
【請求項２７】
各Ｒが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−Ｐｈから選択される置換基である請求項２３〜２６のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項２８】
Ｋが次式の基：
【化１３】
2004510706.tif 000162
［式中、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項２９】
Ｋが次式の基：
【化１４】
2004510706.tif 000163
［式中、ＲＱはＣ１−１０アルキレン基、及び−ＮＲ３Ｒ４は −ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３０】
Ｋが次式の基：
【化１５】
2004510706.tif 000164
［式中、ＲＱはＣ１−１０アルキレン基、及び−ＮＲ３Ｒ４は −ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３１】
Ｋが次式の基：
【化１６】
2004510706.tif 000165
［式中、ｐは１〜１０の整数、及び−ＮＲ３Ｒ４は −ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３２】
Ｋが次式の基：
【化１７】
2004510706.tif 000166
［式中、−ＮＲ３Ｒ４は −ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３３】
Ｋが次式の基：
【化１８】
2004510706.tif 000167
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３４】
Ｋが次式の基：
【化１９】
2004510706.tif 000168
［式中、
Ｘは、−Ｎ（ＮＲ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；
Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲＹ、又は−ＮＲ３Ｒ４；
ＲＹは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリール；
−ＮＲ３Ｒ４は、−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりであり；そして、
ｐは、１〜１０の整数である。］
である請求項２７記載のアクリジン化合物。
【請求項３５】
Ｑが任意に置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１〜２２のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項３６】
Ｑが、１つ以上のアミノ基、１つ以上のヒドロキシ基、又は１つ以上のカルボキシ基で置換されたＣ１−７アルキルである請求項３５記載のアクリジン化合物。
【請求項３７】
Ｑが、１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−７アルキルである請求項３５記載のアクリジン化合物。
【請求項３８】
Ｋが次式の基：
【化２０】
2004510706.tif 000169
［式中、ｐは１〜１０の整数、及び−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項３７記載のアクリジン化合物。
【請求項３９】
Ｋが次式の基：
【化２１】
2004510706.tif 000170
［式中、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項３７記載のアクリジン化合物。
【請求項４０】
Ｑが任意に置換されていてもよい脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含む請求項１〜２２のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項４１】
Ｋが次式の基：
【化２２】
2004510706.tif 000171
［式中、ｑは２〜７の整数であり、環式基は任意に置換されていてもよい。］
である請求項４０記載のアクリジン化合物。
【請求項４２】
Ｋが次式の基：
【化２３】
2004510706.tif 000172
［式中、ｐは１〜１０の整数であり、ｑは２〜７の整数であり、環式基は任意に置換されていてもよい。］
である請求項４０記載のアクリジン化合物。
【請求項４３】
Ｋが次式の基：
【化２４】
2004510706.tif 000173
［式中、ｐは１〜１０の整数であり、ｒは１〜４の整数であり、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について定義したとおりである。］
である請求項１〜２２のいずれか１項記載のアクリジン化合物。
【請求項４４】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１８８、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項４５】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９０、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項４６】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項４７】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９６、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項４８】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９８、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項４９】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２００、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５０】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２０２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５１】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−１０４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５２】
化合物ＡＲ−ＡＣＯ−１０、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５３】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−１０、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５４】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−２９、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５５】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−３１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５６】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−３３、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５７】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−３５、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５８】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−３７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項５９】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−３９、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６０】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−４１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６１】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−４５、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６２】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１６、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６３】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６４】
化合物ＪＨ−ＡＣＯ−２２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６５】
化合物ＪＨ−ＡＣＯ−２７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６６】
化合物ＪＭ−ＡＣＯ−０６、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６７】
化合物ＪＭ−ＡＣＯ−０８、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６８】
化合物ＪＭ−ＡＣＯ−１１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項６９】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７０】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７１】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７２】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５８、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７３】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６０、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７４】
化合物ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７５】
化合物ＪＣ−ＡＣＩ−３Ａ、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７６】
化合物ＪＣ−ＡＣＩ−４Ａ、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７７】
化合物ＪＣ−ＡＣＩ−５Ａ、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７８】
化合物ＪＣ−ＡＣＩ−９Ａ、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項７９】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−１００、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８０】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−１０２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８１】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−６４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８２】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−６８、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８３】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−７３、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８４】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−７５、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８５】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−７７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８６】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−８１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８７】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−８５、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８８】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−８７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項８９】
化合物ＪＨ−ＡＣＩ−８９、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９０】
化合物ＪＭ−ＡＣＩ−１３、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９１】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９２】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１２、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９３】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１３、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９４】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９５】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−１５、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９６】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２３、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９７】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２４、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９８】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２６、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項９９】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２７、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項１００】
化合物ＢＲ−ＡＣＯ−２９、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項１０１】
化合物ＪＨ−ＡＣＯ−３１、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体。
【請求項１０２】
請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物。
【請求項１０３】
ヒト又は動物の体の治療に使用するための請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０４】
増殖性症状（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療に使用するための医薬を製造するための請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０５】
細胞と有効量の請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでテロメラーゼを阻害する方法。
【請求項１０６】
細胞と有効量の請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞増殖を制御する方法。
【請求項１０７】
増殖性症状の治療方法であって、前記増殖性症状を患う患者に治療上有効量の請求項１〜１０１のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００１年７月７日に出願された米国特許仮出願第６０／２１６，６２４号に対して優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的には、テロメラーゼ阻害剤及び増殖抑制剤の分野に関し、より具体的には、テロメラーゼを阻害し、及び／又は細胞増殖を調節する特定のアクリドン及びアクリジン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの双方において、テロメラーゼを阻害し、細胞増殖を調節するための、並びに癌などの増殖状態の治療における、かかる化合物及び組成物の使用に関する。
【０００３】
背景
哺乳動物細胞は通常、器官の構造及び機能を維持するための複製を調節する厳密な制御を受ける。逆に、癌という疾患は、制御されない増殖を特徴とする。細胞周期調節に関与する任意の段階の妥協は、調節機構からの逃避に関与することができ、従って、新生物をもたらす。しかしながら、たとえ細胞が増殖抑制を免れても、安全機構が細胞周期の停止を引き起こす前に進行することができる複製周期数には限定があり、この制限が器官の老化プロセスの構成要素であると考えられる。老化は複雑なプロセスであるが、複製的老化の分子シグナルのための主要な候補は、テロメアの短縮のものである。
【０００４】
テロメアは、１００〜数千塩基に及ぶ直列に反復した単位に並ぶＤＮＡ配列からなる線状染色体の末端にある核タンパク質構造物である。ランダムな破壊によって作製された染色体末端と対照的に、テロメアは分解されにくく、他の染色体末端と融合しにくい安定な構造であり、ＤＮＡ修復機構を受けない。
【０００５】
細胞複製の各周期中、ＤＮＡの両方の鎖は分離し、リーディング鎖及びラギング（ｌａｇｇｉｎｇ）鎖上でわずかに異なる様式で娘鎖が合成される。リード鎖は従来のＤＮＡポリメラーゼを用いる連続的な様式で複製するが、ラギング鎖はＯｋａｚａｋｉ断片を用いる不連続的な様式で複製する。個々のＯｋａｚａｋｉ断片間のギャップは、通常のＤＮＡポリメラーゼにより充填される。しかしながら、これは潜在的な「末端複製問題」の段階を設定する。Ｏｋａｚａｋｉ断片のプライミングはＤＮＡの末端での開始を必要とせず、ＲＮＡプライマーは、一度除去されると、一部の未複製３’−ＤＮＡ（未修復３’−オーバーハング）をもたらすため、これが生じる。これは、体細胞分裂の各周期で５０〜２００塩基対の損失及び「死亡段階１」（Ｍ１）と呼ばれる増殖抑制機構の活性化と同時に起こる長さまでのテロメアの最終的な短縮をもたらし、この段階で、体細胞の老化が起こる。従って、テロメア短縮は「有糸分裂時計」として機能し、体細胞の分裂を約５０〜７０回に制限し、これにより細胞の老化に寄与する。
【０００６】
いくつかの細胞においては、様々な機構により、Ｍ１段階が迂回され、細胞は、テロメアが決定的に短縮されるようになるまで（「死亡段階２」、Ｍ２）分裂し続けることができる。このＭ２段階で、多くの不死化細胞において、「テロメラーゼ」と呼ばれる特殊化されたＤＮＡポリメラーゼが出現し、テロメア配列を合成し、不完全な複製に起因するテロメアＤＮＡの損失を相殺するためにその内部ＲＮＡ鋳型を利用する。これは、テロメアのさらなる短縮を防止し、その長さの得られる安定化は不死化に寄与する。
【０００７】
ほとんどの正常な哺乳動物体細胞においては、テロメラーゼは発現されないか、又はたとえされても、その活性が抑制される。この規則の例外としては、雄の生殖細胞及びいくつかの上皮幹細胞（例えば、腸小胞、表皮の基底層、及びヒト髪小胞内のもの）が挙げられる。それにもかかわらず、テロメラーゼ活性及び短縮されたが安定化されたテロメアは共に、試験した腫瘍の大部分において（試験した９０％を超える全てのヒト癌において）検出され、その結果として、テロメア及びテロメラーゼは抗新生物（例えば、癌）化学療法の標的であると認識されている。
【０００８】
ほとんどの正常細胞におけるテロメラーゼの不在は、この酵素を特に魅力的な標的にしており、その阻害は全患者に対しておそらく最小の損傷しか引き起こさないものと考えられる。腫瘍細胞が、正常な複製細胞集団よりも短いテロメア及び高い増殖速度を有するという事実は、治療的なテロメラーゼ阻害剤が、再生組織に対する損傷が発生する前に腫瘍細胞死を引き起こし、それにより望ましくない副作用を最小化することができることを示唆している。
【０００９】
テロメア及びテロメラーゼ、並びに増殖抑制剤としてのそれらの役割に関するより詳細な考察については、例えば、Ｓｈａｒｍａら、１９９７； Ｕｒｑｕｉｄｉら、１９９８； Ｐｅｒｒｙら、１９９８ｃ；Ａｕｔｅｘｉｅｒ， １９９９；及びＮｅｉｄｌｅら、１９９９、並びにその引用文献を参照されたい。
【００１０】
多環アクリジン、アントラキノン、及びフルオレノンなどのいくつかの多環化合物が、テロメラーゼを阻害し、及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて抗腫瘍作用を有することが示された。例えば、Ｂｏｓｔｏｃｋ−Ｓｍｉｔｈら、１９９９； Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ａｒｎａｕら、１９９８；Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ａｒｎａｕら、１９９８；Ｈａｇａｎら、１９９７； Ｈａｇａｎら、１９９８；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、１９９９；Ｊｕｌｉｎｏら、１９９８；Ｐｅｒｒｙら、１９９８ａ， １９９８ｂ， １９９９ａ， １９９９ｂ； Ｓｕｎら、１９９７を参照されたい。
【００１１】
Ｈａｒｒｉｓｏｎら、１９９９は、テロメラーゼを阻害い、特定の卵巣癌細胞系における細胞増殖を阻害することが示される特定の３，６−二置換アクリジンを記載している。
【００１２】
【化２５】
2004510706.tif 000003
Ｒｅａｄら、２００１年４月は、ヒトテロメラーゼに対する強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を有することが示されるＢＲ−ＡＣＯ−１９及びＢＲ−ＡＣＯ−２０などの特定の３，６，９−三置換アクリジン（その図１の化合物３及び４を参照）を記載している。
【００１３】
多くは知られているが、強力なテロメラーゼ阻害剤及び抗腫瘍剤、特に、さらなる薬理学的利点を提供するそのような化合物が依然として必要である。例えば、特に好ましいテロメラーゼ阻害剤は、以下の特性：
（ａ） １０〜５０μＭでＴａｑポリメラーゼを阻害しないこと（特異性を提供し、広範なスペクトルのポリメラーゼ阻害剤を排除するため）、
（ｂ） 急性毒性濃度よりも５〜１０倍の濃度で、無細胞系でテロメラーゼを阻害すること（＜ １μＭで）、
（ｃ） 急性毒性濃度よりも５〜１０倍の濃度で、腫瘍細胞においてテロメアの長さを短縮すること、
（ｄ） ヒト腫瘍異種移植片においてテロメアを短縮すること、及び
（ｅ） 経口生物学的利用能、
の１つ以上を特徴とするものである。
【００１４】
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の活性化合物及び薬学上許容される担体又は賦形剤を含む組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ヒト又は動物の体の治療方法における使用のための本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、増殖状態（増殖性疾患）の治療に使用する医薬品の製造のための本明細書に記載の活性化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、細胞と、有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおけるテロメラーゼの阻害方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、細胞と、有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおける細胞増殖の制御方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、前記増殖状態に罹患した被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、増殖状態の治療方法に関する。
【００２１】
当業者であれば理解できる通り、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態は本発明の他の態様にも関する。
【００２２】
発明の詳細な記述
化合物
本発明は、概して、下記一般式：
【化２６】
2004510706.tif 000004
［式中：
（ａ） Ｋは＝Ｏ、Ｌは−Ｈ、αは単結合、βは二重結合、γは単結合（即ち、“アクリドン類”；であるか、又は、
（ｂ） Ｋは９−置換基、Ｌは無し、αは二重結合、βは単結合、γは二重結合（即ち、“アクリジン類”）；
のいずれかであり、
ここで、
Ｊ１は、２−又は３−置換基；そして、
Ｊ２は、６−又は７−置換基；
である。］
を有し、本明細書で“アクリドン類”及び“アクリジン類”と呼ばれる種類の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、及び保護体に関する。
【００２３】
当業者には分かるように、上記構造は、同一化合物を示すのに描写可能な多くの可能な共鳴構造のうちの１つである。本明細書で用いられているように、そのような構造の１つへの言及は、全ての可能な対応する共鳴構造への言及とみなされるべきである。
【００２４】
このように、一態様では、該化合物は下記式：
【化２７】
2004510706.tif 000005
の“アクリジン類”である。
【００２５】
別の態様では、該化合物は下記式：
【化２８】
2004510706.tif 000006
の“アクリドン類”である。
【００２６】
１つの好ましい態様では、アクリジン又はアクリドンのいずれにせよ、Ｊ１が２−置換基、且つＪ２が６−置換基（即ち、２，６−二置換）である。１つの好ましい態様では、Ｊ１が３−置換基、且つＪ２が７−置換基（即ち、３，７−二置換）である。便宜上、これらの態様は“対称”化合物と呼ぶことができる。
【００２７】
１つの好ましい態様では、アクリジン又はアクリドンのいずれにせよ、Ｊ１が２−置換基、且つＪ２が７−置換基（即ち、２，７−二置換）であるか、又は、同様に、Ｊ１が３−置換基、且つＪ２が６−置換基（即ち、３，６−二置換）である。便宜上、これらの態様は“非対称”化合物と呼ぶことができる。
【００２８】
本発明の化合物では、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立に次式の基：
【化２９】
2004510706.tif 000007
［式中、ｎは１〜５の整数であり、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
である。
【００２９】
１つの好ましい態様では、ｎは１〜４の整数である。
１つの好ましい態様では、ｎは１〜３の整数である。
１つの好ましい態様では、ｎは１又は２である。
１つの好ましい態様では、ｎは１である。
１つの好ましい態様では、ｎは２である。
１つの好ましい態様では、ｎは３である。
１つの好ましい態様では、ｎは４である。
１つの好ましい態様では、ｎは５である。
【００３０】
１つの好ましい態様では、ｎは２であり、且つＪ１及びＪ２はそれぞれ独立に次式の基：
【化３０】
2004510706.tif 000008
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
である。
【００３１】
１つの好ましい態様では、Ｊ１及びＪ２は同一である。
【００３２】
このように、１つの態様では、該化合物はアクリドン類であって、下記式：
【化３１】
2004510706.tif 000009
［式中、ｎは上記定義のとおりであり、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
を有する。
【００３３】
１つの好ましい態様では、該化合物はアクリドン類であって、下記式：
【化３２】
2004510706.tif 000010
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
を有する。
【００３４】
１つの好ましい態様では、該化合物は３，６−二置換アクリドン類であって、下記式：
【化３３】
2004510706.tif 000011
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
を有する。
【００３５】
１つの好ましい態様では、該化合物は２，７−二置換アクリドン類であって、下記式：
【化３４】
2004510706.tif 000012
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
を有する。
【００３６】
１つの好ましい態様では、該化合物は２，６−二置換アクリドン類（あるいは、３，７−二置換アクリドン類とも呼ばれる）であって、下記式：
【化３５】
2004510706.tif 000013
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基である。］
を有する。
【００３７】
別の態様では、該化合物はアクリジン類であって、下記式：
【化３６】
2004510706.tif 000014
［式中、ｎは上記定義のとおりであり、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基であり、Ｋは９−置換基である。］
を有する。
【００３８】
１つの好ましい態様では、該化合物はアクリジン類であって、下記式：
【化３７】
2004510706.tif 000015
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基であり、Ｋは９−置換基である。］
を有する。
【００３９】
１つの好ましい態様では、該化合物は３，６，９−三置換アクリジン類であって、下記式：
【化３８】
2004510706.tif 000016
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基であり、Ｋは９−置換基である。］
を有する。
【００４０】
１つの好ましい態様では、該化合物は２，７，９−三置換アクリジン類であって、下記式：
【化３９】
2004510706.tif 000017
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基であり、Ｋは９−置換基である。］
を有する。
【００４１】
１つの好ましい態様では、該化合物は２，６，９−三置換アクリジン類（あるいは、３，７，９−アクリジン類とも呼ばれる）であって、下記式：
【化４０】
2004510706.tif 000018
［式中、−ＮＲ１Ｒ２は末端アミノ基であり、Ｋは９−置換基である。］
を有する。
【００４２】
末端アミノ基、−ＮＲ１Ｒ２
本明細書で用いられる用語“末端アミノ基”とは、式−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであり、それら自身が置換されていてもよい。）に関する。
【００４３】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は第二級アミノ基であり、そしてＲ１及びＲ２の１つが−Ｈである。
【００４４】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は第三級アミノ基であり、そしてＲ１もＲ２も−Ｈではない。
【００４５】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は第三級アミノ基であり、そしてＲ１もＲ２も−Ｈではなく、且つＲ１及びＲ２は同一である。
【００４６】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００４７】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよい脂肪族飽和Ｃ１−７アルキルである。
【００４８】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、脂肪族飽和非置換Ｃ１−７アルキルである。
【００４９】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、又は−ｔＢｕである。
【００５０】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ｎＢｕ）２、又は−Ｎ（ｔＢｕ）２である。
【００５１】
１つの好ましい態様では、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００５２】
１つの好ましい態様では、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は任意に置換されていてもよい脂肪族飽和Ｃ１−７アルキルである。
【００５３】
１つの好ましい態様では、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は脂肪族飽和非置換Ｃ１−７アルキルである。
【００５４】
１つの好ましい態様では、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、又は−ｔＢｕである。
【００５５】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｎＰｒ）、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＨ（ｎＢｕ）、又は−ＮＨ（ｔＢｕ）である。
【００５６】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいＣ５−２０アリールである。
【００５７】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいＣ５−２０カルボアリール（ｃａｒｂｏアリール）である。
【００５８】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリールである。
【００５９】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意に置換されていてもよいフェニルである。
【００６０】
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有するヘテロ環式環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）、より好ましくは５〜８環原子（例えば、Ｃ５−８ヘテロ環基）であり、該へテロ環式環は飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和で、且つ任意に置換されていてもよい。
【００６１】
１つの好ましいて態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成してもよく（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）、より好ましくは５〜８環原子（例えば、Ｃ５−８ヘテロ環基）であり、該へテロ環式環は任意に置換されていてもよい。
【００６２】
１つの好ましいて態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成してもよく（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）、より好ましくは５〜８環原子（例えば、Ｃ５−８ヘテロ環基）であり、前記環原子の一個のみが窒素でその他の全てが炭素であり、該へテロ環式環は任意に置換されていてもよい。
【００６３】
１つの好ましいて態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次式の環状アミノ基：
【化４１】
2004510706.tif 000019
［式中、ｑは２〜７の整数である。］
を形成し、前記基は任意に置換されていてもよい。
【００６４】
１つの好ましい態様では、ｑは３〜７の整数である。
１つの好ましい態様では、ｑは４〜７の整数である。
１つの好ましい態様では、ｑは４〜６の整数である。
１つの好ましい態様では、ｑは４又は５である。
【００６５】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は、任意に置換されていてもよい次の環状アミノ基：
【化４２】
2004510706.tif 000020
のうちの１つである。
【００６６】
１つの好ましいて態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有するヘテロ環式環を形成してもよく（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）、より好ましくは５〜８環原子（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）であり、前記環は窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有し、該へテロ環式環は部分的に不飽和又は完全に不飽和であってもよく、そして任意に置換されていてもよい。
【００６７】
１つの好ましいて態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８環原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成してもよく（例えば、Ｃ３−８ヘテロ環基）、より好ましくは５〜８環原子（例えば、Ｃ５−８ヘテロ環基）であり、前記環は窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有し、該へテロ環式環は任意に置換されていてもよい。
【００６８】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は任意に置換されていてもよい次の基：
【化４３】
2004510706.tif 000021
［式中、Ｒはアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールである。］
のうちの１つである。
【００６９】
１つの好ましい態様では、−ＮＲ１Ｒ２はピペラジノであり、Ｒは−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【００７０】
Ｒ１及びＲ２が、窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する場合には、該環は任意に本質的に橋かけ構造、縮合、及び／又はスピロであってもよく、そして任意に置換されていてもよい。そのような末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２の例を下記に示す。
【化４４】
2004510706.tif 000022
【００７１】
上述のように、基Ｒ１及びＲ２、又はＲ１及びＲ２から形成されるヘテロ環式環及びそれらが結合している窒素原子は任意に置換されていてもよい。
【００７２】
例えば、１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２、並びにそれらが結合している窒素原子は環状アミノ基−ＮＲ１Ｒ２を形成し、それはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０アリール、Ｃ１−７アルキル−Ｃ３−２０アリール、ヒドロキシＣ１−７ヒドロキシアルキル、及びＣ１−７アミノアルキルから選択される１以上の置換基を有する。
【００７３】
１つの好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２、並びにそれらが結合している窒素原子は環状アミノ基−ＮＲ１Ｒ２を形成し、それは−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される１以上の置換基を有する。
【００７４】
１つの好ましい態様では、末端アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は以下の置換環状アミノ基：
【化４５】
2004510706.tif 000023
のうちの１つである。
【００７５】
９−置換基、Ｋ
Ｋが９−置換基である上記のアクリジン化合物において、Ｋは次式の基：
【化４６】
2004510706.tif 000024
［式中、ＲＮはアミノ置換基であって、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであり；そして、ＱはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールであって、任意に置換されていてもよい。］
である。
【００７６】
このように、アクリジン化合物は次式：
【化４７】
2004510706.tif 000025
を有する。
【００７７】
そして、上述のように、ｎが２である１つの好ましい態様では、アクリジン化合物は次式：
【化４８】
2004510706.tif 000026
を有する。
【００７８】
窒素置換基、ＲＮ
１つの好ましい態様では、ＲＮは水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリールである。
【００７９】
１つの好ましい態様では、ＲＮは水素又はＣ１−７アルキルである。
【００８０】
１つの好ましい態様では、ＲＮは水素又は脂肪族飽和Ｃ１−７アルキルである。
【００８１】
１つの好ましい態様では、ＲＮは−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである。
【００８２】
１つの好ましい態様では、ＲＮは−Ｈである。
【００８３】
任意に置換されていてもよいアリール基としての部分（ｍｏｉｅｔｙ）、Ｑ
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよいＣ５−２０アリール基である。１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよいＣ６アリール基（例えば、Ｃ６カルボアリール又はＣ６ヘテロアリール）である。
【００８４】
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよいアジニル（ピリジル）基であり、Ｋは次式の基：
【化４９】
2004510706.tif 000027
［式中、ｍは０〜４の整数であり、各Ｒは、独立して、本明細書で定義したとおりの置換基である。］
である。
【００８５】
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよい置換ジアジニル（例えば、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）基であり、Ｋは、例えば、次式：
【化５０】
2004510706.tif 000028
［式中、ｍは０〜３の整数であり、各Ｒは、独立して、本明細書で定義したとおりの置換基である。］
のうちの１つである。
【００８６】
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Ｋは次式の基：
【化５１】
2004510706.tif 000029
［式中、ｍは０〜５の整数であり、各Ｒは、独立して、本明細書で定義したとおりの置換基である。］
である。
【００８７】
この態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化５２】
2004510706.tif 000030
を有する。
【００８８】
ｎが２である１つの好ましい態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化５３】
2004510706.tif 000031
を有する。
【００８９】
１つの好ましい態様では、ｍは０〜４の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは０〜３の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは０〜２の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは０又は１である。
１つの好ましい態様では、ｍは１〜５の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは１〜４の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは１〜３の整数である。
１つの好ましい態様では、ｍは１又は２である。
１つの好ましい態様では、ｍは５である。
１つの好ましい態様では、ｍは４である。
１つの好ましい態様では、ｍは３である。
１つの好ましい態様では、ｍは２である。
１つの好ましい態様では、ｍは１である。
１つの好ましい態様では、ｍは０である。
【００９０】
該フェニル基が、環置換基Ｒによる完全置換でない場合は、それらは任意の組み合わせで配置されていてもよい。例えば、ｍが１であれば、Ｒは２’−、３’−、４’−、５’−、又は６’−位であってもよい。同様に、ｍが２であれば、２つのＲ基は、例えば、２’，３’−、２’，４’−、２’，５’−、２’，６’−、３’，４’−、又は３’，５’−位であってもよい。ｍが３であれば、３つのＲ基は、例えば、２’，３’，４’−、２’，３’，５’−、２’，３’，６’−、又は３’，４’，５’−位であってもよい。
【００９１】
いくつかの好ましいフェニル置換基の例は、これらに限定されないが、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオ、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、アシル（例えば、Ｃ１−７アルキルアシル）、アミド（例えば、Ｃ１−７アルキルアミド）、カルボキシ、シアノ、及びアミノアルキルが挙げられる。
【００９２】
Ｑとして好適な置換フェニル基の例は、これらに限定されないが、下記：
モノハロフェニル、例えば、
４’−フルオロフェニル、３’−フルオロフェニル、２’−フルオロフェニル；
４’−クロロフェニル、３’−クロロフェニル、２’−クロロフェニル；
４’−ブロモフェニル、３’−ブロモフェニル、２’−ブロモフェニル。
ジハロフェニル、例えば、
２’，３’−ジフルオロフェニル、２’，３’−ジクロロフェニル；
２’，４’−ジフルオロフェニル、２’，４’−ジクロロフェニル；
２’，５’−ジフルオロフェニル、２’，５’−ジクロロフェニル；
３’，４’−ジフルオロフェニル、３’，４’−ジクロロフェニル；
３’，５’−ジフルオロフェニル、３’，５’−ジクロロフェニル。
モノアミノフェニル、例えば、
４’−アミノフェニル、３’−アミノフェニル、２’−アミノフェニル。
ジアミノフェニル、例えば、
２’，３’−ジアミノフェニル、２’，４’−ジアミノフェニル、２’，５’−ジアミノフェニル，
３’，４’−ジアミノフェニル、３’，５’−ジアミノフェニル。
モノヒドロキシフェニル、例えば、
４’−ヒドロキシフェニル、３’−ヒドロキシフェニル、２’−ヒドロキシフェニル。
モノエトキシフェニル、例えば、
４’−メトキシフェニル、３’−メトキシフェニル、２’−メトキシフェニル。
モノチオフェニル、例えば、
４’−チオフェニル、３’−チオフェニル、２’−チオフェニル。
モノメチルチオフェニル、例えば、
４’−メチルチオフェニル、３’−メチルチオフェニル、２’−メチルチオフェニル。
モノメチルフェニル、例えば、
４’−メチルフェニル、３’−メチルフェニル、２’−メチルフェニル。
モノトリフルオロメチルフェニル、例えば、
４’−トリフルオロメチルフェニル、３’−トリフルオロメチルフェニル、２’−トリフルオロメチルフェニル。
モノアセチルフェニル、例えば、
４’−アセチルフェニル、３’−アセチルフェニル、２’−アセチルフェニル。
モノアミドフェニル、例えば、
４’−アミドフェニル、３’−アミドフェニル、２’−アミドフェニル。
４’−（メチルアミド）フェニル、３’−（メチルアミド）フェニル、２’−（メチルアミド）フェニル。
モノカルボキシフェニル、例えば、
４’−カルボキシフェニル、３’−カルボキシフェニル、２’−カルボキシフェニル。
モノシアノフェニル、例えば、
４’−シアノフェニル、３’−シアノフェニル、２’−シアノフェニル。
モノ（アミノアルキル）フェニル、例えば、
４’−アミノアルキルフェニル、３’−アミノアルキルフェニル、２’−アミノアルキルフェニル；
４’−アミノメチルフェニル、３’−アミノメチルフェニル、２’−アミノメチルフェニル； ４’−アミノエチルフェニル、３’−アミノエチルフェニル、２’−アミノエチルフェニル。
モノハロ−モノ（アミノアルキル）フェニル、例えば、
２’−ハロ−４’−アミノアルキルフェニル、２’−ハロ−３’−アミノアルキルフェニル、３’−ハロ−２’−アミノアルキルフェニル、３’−ハロ−４’−アミノアルキルフェニル、
４’−ハロ−２’−アミノアルキルフェニル、４’−ハロ−３’−アミノアルキルフェニル。
【００９３】
１つの好ましい態様では、Ｑは４’−アミノフェニル基であり、Ｋは次式の基：
【化５４】
2004510706.tif 000032
［式中、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。
【００９４】
この態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化５５】
2004510706.tif 000033
を有する。
【００９５】
ｎが２である１つの好ましい態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化５６】
2004510706.tif 000034
を有する。
【００９６】
１つの好ましい態様では、Ｑは（アミノ−アルキル−アミド）フェニル基であり、Ｋは次式の基：
【化５７】
2004510706.tif 000035
［式中、ＲＱはＣ１−１０アルキレン基であり、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。
【００９７】
１つの好ましい態様では、Ｑは４’−（アミノ−アルキル−アミド）フェニル基であり、Ｋは次式の基：
【化５８】
2004510706.tif 000036
［式中、ＲＱはＣ１−１０アルキレン基であり、−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。
【００９８】
１つの好ましい態様では、Ｑは−（ＣＨ２）ｐ−［式中、ｐは１〜１０の整数である。］であり、Ｋは次式の基：
【化５９】
2004510706.tif 000037
である。
【００９９】
この態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化６０】
2004510706.tif 000038
を有する。
【０１００】
ｎが２である１つの好ましい態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化６１】
2004510706.tif 000039
を有する。
【０１０１】
１つの態様では、ｐは１〜８の整数である。１つの態様では、ｐは１〜６の整数である。１つの態様では、ｐは１〜４の整数である。１つの態様では、ｐは２〜６の整数である。１つの態様では、ｐは２〜４の整数である。１つの態様では、ｐは２又は３である。
【０１０２】
１つの態様では、ｐは２であり、Ｋは次式の基：
【化６２】
2004510706.tif 000040
である。
【０１０３】
１つの態様では、Ｋは次式の基：
【化６３】
2004510706.tif 000041
である。
【０１０４】
１つの好ましい態様では、Ｑはある置換フェニル基であり、Ｋは次式の基：
【化６４】
2004510706.tif 000042
［式中、
Ｘは、−Ｎ（ＮＲ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；
Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲＹ、又は−ＮＲ３Ｒ４；
ＲＹは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環基、又はＣ５−２０アリール；
−ＮＲ３Ｒ４は、−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりであり； そして、
ｐは１〜１０の整数であり、前記のように定義されるものである。］
である。
【０１０５】
１つの好ましい態様では、該置換基はパラ位であり、Ｋは次式の基：
【化６５】
2004510706.tif 000043
である。
【０１０６】
１つの態様では、Ｘは−Ｎ（ＮＲ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、Ｙは−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１０７】
１つの態様では、Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、Ｙは−ＯＨ、−ＯＲＹ、又は−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１０８】
１つの態様では、Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、Ｙは−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１０９】
１つの態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１１０】
１つの態様では、Ｘは−Ｎ（ＮＲ）−であり、Ｙは−ＯＨ、−ＯＲＹ、又は−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１１１】
１つの態様では、Ｘは−Ｎ（ＮＲ）−であり、Ｙは−ＮＲ３Ｒ４である。
【０１１２】
任意に置換されていてもよいアルキル基としての部分、Ｑ
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である。
【０１１３】
１つの態様では、Ｑは置換Ｃ１−７アルキル基であり、例えば、１つ以上のアミノ基、１つ以上のヒドロキシ基、１つ以上のエーテル基、１つ以上のカルボキシ基、１つ以上のＣ３−２０ヘテロ環基、１つ以上のＣ５−２０アリール等で置換されたＣ１−７アルキル基である。
【０１１４】
１つの態様では、Ｑはアミノ置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−７アルキル基である。
【０１１５】
１つの態様では、Ｑはヒドロキシ置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−７アルキル基である。
【０１１６】
１つの態様では、Ｑはエーテル置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のエーテル基で置換されたＣ１−７アルキル基である。例えば、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＭｅであってもよい。
【０１１７】
１つの態様では、Ｑはカルボキシ置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のカルボキシ基で置換されたＣ１−７アルキル基である。
【０１１８】
１つの態様では、ＱはＣ３−２０ヘテロ環基置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のＣ３−２０ヘテロ環で置換されたＣ１−７アルキル基である。例えば、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）であってもよい。
【０１１９】
１つの態様では、ＱはＣ５−２０アリール置換Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のＣ５−２０アリールで置換されたＣ１−７アルキル基である。例えば、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−（ピリド（ｐｙｒｉｄ）−３−イル）であってもよい。
【０１２０】
１つの態様では、Ｑはアミノ置換脂肪族飽和Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のアミノ基で置換された脂肪族飽和Ｃ１−７アルキル基である。
【０１２１】
１つの態様では、Ｑはアミノ置換直鎖飽和Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のアミノ基で置換された直鎖飽和Ｃ１−７アルキル基である。
【０１２２】
１つの態様では、Ｑは末端アミノ置換直鎖飽和Ｃ１−７アルキル基、即ち、末端アミノ基で置換された直鎖飽和Ｃ１−７アルキル基であり、Ｋは次式の基：
【化６６】
2004510706.tif 000044
［式中、ｐは１〜１０の整数であり、基−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。
【０１２３】
この態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化６７】
2004510706.tif 000045
を有する。
【０１２４】
ｎが２である１つの好ましい態様では、該アクリジン化合物は次式：
【化６８】
2004510706.tif 000046
を有する。
【０１２５】
１つの態様では、ｐは１〜８の整数である。１つの態様では、ｐは１〜６の整数である。１つの態様では、ｐは１〜４の整数である。１つの態様では、ｐは２〜６の整数である。１つの態様では、ｐは２〜４の整数である。１つの態様では、ｐは２又は３である。
【０１２６】
１つの態様では、Ｑはアミノ置換分枝飽和Ｃ１−７アルキル基、即ち、１つ以上のアミノ基で置換された分枝飽和Ｃ１−７アルキル基である。
【０１２７】
１つの態様では、Ｑはアミノ二置換分枝飽和Ｃ１−７アルキル基、即ち、２つのアミノ基で置換された分枝飽和Ｃ１−７アルキル基である。
【０１２８】
１つの態様では、Ｑはアミノ二置換分枝飽和Ｃ１−７アルキル基であり、Ｋは次式の基：
【化６９】
2004510706.tif 000047
［式中、各基−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。
【０１２９】
１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよい脂環式飽和Ｃ１−７アルキルであるか、またはそれを含む。１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよい脂環式飽和Ｃ１−７アルキルである。１つの態様では、Ｑは任意に置換されていてもよい飽和Ｃ１−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル基である。
【０１３０】
１つの態様では、Ｑは脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含み、Ｋは次式の基：
【化７０】
2004510706.tif 000048
［式中、ｑは上記定義のとおりである。］
であり、式中の環式基は任意に置換されていてもよい。好ましい置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１−７アルキルが挙げられる。
【０１３１】
１つの態様では、Ｑは脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含み、Ｋは次式：
【化７１】
2004510706.tif 000049
のうちの１つの基である。
【０１３２】
１つの態様では、Ｑは脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含み、Ｋは次式の基：
【化７２】
2004510706.tif 000050
［式中、ｐ及びｑは上記定義のとおりである。］
であり、式中の環式基は任意に置換されていてもよい。好ましい置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１−７アルキルが挙げられる。
【０１３３】
１つの態様では、Ｑは脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含み、Ｋは次式：
【化７３】
2004510706.tif 000051
［式中、ｐは上記定義のとおりである。］
のうちの１つの基であり、式中の環式基は任意に置換されていてもよい。
【０１３４】
Ｑが任意に置換されていてもよい脂環式飽和Ｃ１−７アルキル基であるか、それを含む場合の他の態様の例は、以下のもの：
【化７４】
2004510706.tif 000052
が挙げられる。
【０１３５】
１つの態様では、Ｑはアミノ置換ポリアミノアルキレン基であり、Ｋは次式の基：
【化７５】
2004510706.tif 000053
［式中、ｐは上記定義のとおりであり、ｒは１〜４の整数であり、基−ＮＲ３Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２について上記定義したとおりである。］
である。１つの態様では、ｒは１〜３の整数である。１つの態様では、ｒは１又は２である。１つの態様では、ｒは１である。
【０１３６】
特定の態様の例
本発明のいくつかの個々の態様は以下の化合物を含む。
【化７６】
2004510706.tif 000054
2004510706.tif 000055
2004510706.tif 000056
2004510706.tif 000057
2004510706.tif 000058
2004510706.tif 000059
2004510706.tif 000060
2004510706.tif 000061
2004510706.tif 000062
2004510706.tif 000063
2004510706.tif 000064
化学用語
本明細書で用いられる用語“カルボ（ｃａｒｂｏ）”、“カルビル”、及び“ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）”は、炭素及び水素原子のみを有する化合物及び／又は基に関係する。
【０１３７】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ”は、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄等の多価ヘテロ原子（これは環へテロ原子としても好適である）、並びにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等の１価ヘテロ原子等の少なくとも１つのヘテロ原子を有する化合物及び／又は基に関係する。
【０１３８】
本明細書で用いられる用語“飽和”は、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も１つも有しない化合物及び／又は基に関係する。
【０１３９】
本明細書で用いられる用語“不飽和”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有する化合物及び／又は基に関係する。
【０１４０】
本明細書で用いられる用語“脂肪族”は、環式ではなく、直鎖又は分枝（“非環式”又は“開環”基としても知られる）の化合物及び／又は基に関係する。
【０１４１】
本明細書で用いられる用語“環（式）（ｃｙｃｌｉｃ）”は、１つの環又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ）を有する化合物及び／又は基に関係する。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語“環（ｒｉｎｇ）”は、３〜１０個の共有結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合した原子による閉じた環に関係する。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語“芳香環”は、３〜１０個の共有結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合した原子による閉じた環であり、該環が芳香族であるものに関係する。
【０１４４】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ環式環”は、３〜１０個の共有結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合した原子による閉じた環であって、その環原子のうちの少なくとも１つが、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素、及び硫黄（より一般的には窒素、酸素、及び硫黄であるが）等の多価環ヘテロ原子であるものに関係する。
【０１４５】
本明細書で用いられる用語“脂環式”は、１つの環又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ）を有し、該環が芳香族ではない化合物及び／又は基に関係する。
【０１４６】
本明細書で用いられる用語“芳香族”は、１つの環又は２つ以上の環（例えば、縮合）を有し、該環が芳香族である化合物及び／又は基に関係する。
【０１４７】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ環（式）基”は、１つのヘテロ環式環、又は２つ以上のヘテロ環式環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ）を有し、該環は脂環式又は芳香族であってもよい環式化合物及び／又は基に関係する。
【０１４８】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ芳香族”は、１つのヘテロ環式環、又は２つ以上のヘテロ環式環（例えば、縮合）を有し、該環が芳香族である環式化合物及び／又は基に関係する。
【０１４９】
置換基
本明細書で用いられるフレーズ“任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）”は、非置換であってもよい母体基（ｐａｒｅｎｔｇｒｏｕｐ）又は置換されていてもよい母体基に関係する。
【０１５０】
特にことわりがないかぎり、本明細書で用いられる用語“置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）”は、１つ以上の置換基を有する母体基に関係する。用語“置換基”は、本明細書では慣用的な意味で用いられており、母体基に共有結合するか、付加（ａｐｐｅｎｄｅｄ）するか、又は適当であれば、縮合した化学的部分をいう。広範な種類の置換基が周知であり、それらを形成して種々の母体基に導入する方法も周知である。
【０１５１】
１つの好ましい態様では、置換基（本明細書ではしばしばＲと呼ぶ）は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）；ホルミル；アシル（例えば、Ｃ１−７アルキルアシル、Ｃ５−２０アリールアシル）；ハロゲン化アシル；カルボキシ；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；テトラゾリル；アミノ；ニトロ；ニトロソ；アジド；シアノ；イソシアノ；シアナート；イソシアナート；チオシアノ；イソチオシアノ；スルフヒドリル；チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）；スルホン酸；スルホネート；スルホン；スルホニルオキシ；スルフィニルオキシ；スルファミノ；スルホンアミノ；スルフィンアミノ；スルファミル；スルホンアミド；Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７カルボキシアルキル、Ｃ１−７アミノアルキル、Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルが含まれる）；Ｃ３−２０ヘテロ環基；又はＣ５−２０アリール（例えば、Ｃ５−２０カルボアリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル−Ｃ５−２０アリール及びＣ５−２０ハロアリールが含まれる）から選択される。
【０１５２】
１つの好ましい態様では、置換基（本明細書ではしばしばＲと呼ぶ）は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ；
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｔＢｕ）、及び−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＳＨ；
−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｓ（ｔＢｕ）、及び−ＳＣＨ２Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、スクシンイミジル、及びマレイミジル；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＨ（ｎＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｎＢｕ）２、及び−Ｎ（ｔＢｕ）２；
−ＣＮ；
−ＮＯ２；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；及び、
任意に置換されていてもよいフェニルから選択される。
【０１５３】
１つの好ましい態様では、置換基（本明細書ではしばしばＲと呼ぶ）は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−Ｐｈから選択される。
【０１５４】
１つの好ましい態様では、置換基（本明細書ではしばしばＲと呼ぶ）は、独立して、ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）；エステル；アミド；アミノ；及び、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７カルボキシアルキル、Ｃ１−７アミノアルキル、Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルが含まれる）から選択される。
【０１５５】
１つの好ましい態様では、置換基（本明細書ではしばしばＲと呼ぶ）は、独立して、
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｔＢｕ）、及び−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＨ（ｎＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（ｎＢｕ）２、及び−Ｎ（ｔＢｕ）２；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；及び、
−ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から選択される。
【０１５６】
置換基をより詳細に以下に記載する。
【０１５７】
Ｃ１−７アルキル：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有するＣ１−７炭化水素化合物から水素原子を取り除くことにより得られる１価の部分構造（ｍｏｉｅｔｙ）に関係し、それは脂肪族若しくは脂環式、又はそれらの組み合わせであってもよく、また、飽和、部分的に不飽和、若しくは完全に不飽和であってもよい。
【０１５８】
（非置換）飽和直鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、及びｎ−ペンチル（アミル）が挙げられる。
【０１５９】
（非置換）飽和分枝Ｃ１−７アルキル基の例は、これに限定されないが、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びネオ−ペンチルが挙げられる。
【０１６０】
飽和脂環式（カルボ環式：ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）Ｃ１−７アルキル基（“Ｃ３−７シクロアルキル”基とも呼ばれる）の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の非置換の基、並びに置換された基（例えば、そのような基を含む基）であって、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【０１６１】
１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（“Ｃ２−７アルケニル”基とも呼ばれる）の例は、これに限定されないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロぺニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【０１６２】
１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（“Ｃ２−７アルキニル”基とも呼ばれる）の例は、これに限定されないが、エチニル（エチニル：ｅｔｈｉｎｙｌ）及び２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。
【０１６３】
１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（カルボ環式）Ｃ１−７アルキル基（“Ｃ３−７シクロアルケニル”基とも呼ばれる）の例は、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル等の非置換の基、並びに置換された基（例えば、そのような基を含む基）であって、シクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチル等が挙げられる。
【０１６４】
Ｃ３−２０ヘテロ環基：本明細書で用いられる用語“Ｃ３−２０ヘテロ環基”は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことにより得られる１価の部分構造に関係し、該化合物は１つの環又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ）を有し、且つ３〜２０個の環原子を有し、その環原子の１〜１０個は環へテロ原子であり、さらに該環の少なくとも１つはヘテロ環式環である。好ましくは、各環はその１〜４個が環へテロ原子である３〜７個の環原子を有する。“Ｃ３−２０”は、炭素原子であれへテロ原子であれ、環原子を意味する。
【０１６５】
（非芳香族）単環へテロ環式基の例は、これに限定されないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（ｔｈｉｅｐａｎｅ）（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）に由来するものが挙げられる。
【０１６６】
置換（非芳香族）単環へテロ環式基の例は、環状構造の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース等のフラノース（Ｃ５）、並びにアロピラノース（ａｌｌｏｐｙｒａｎｏｓｅ）、アルトロピラノース（ａｌｔｒｏｐｙｒａｎｏｓｅ）、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース（ｉｄｏｐｙｒａｎｏｓｅ）、ガラクトピラノース、及びタロピラノース（ｔａｌｏｐｙｒａｎｏｓｅ）等のピラノース（Ｃ６）が挙げられる。
【０１６７】
ヘテロアリール基でもあるヘテロ環式基の例をアリール基とともに下記に示す。
【０１６８】
Ｃ５−２０アリール：本明細書で用いられる用語“Ｃ５−２０アリール”は、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を取り除いて得られる１価の部分構造に関係し、該化合物は１つの環、又は２つ以上の環（例えば、縮合）を有し、また、５〜２０個の環原子を有し、且つ該環の少なくとも１つは芳香環である。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【０１６９】
本明細書では、接頭辞（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ５−７、Ｃ５−６等）は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いられる用語“Ｃ５−６アリール”は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関係する。アリール基の例はＣ３−２０アリール、Ｃ５−７アリール、Ｃ５−６アリールが挙げられる。
【０１７０】
環原子は、“カルボアリール基”（例えば、Ｃ５−２０カルボアリール）のように全て炭素原子であってもよい。
【０１７１】
カルボアリール基の例は、これに限定されないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、及びピレン（Ｃ１６）に由来するものが挙げられる。
【０１７２】
その少なくとも１つが芳香環である縮合環を含むアリール基の例は、これに限定されないが、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、及びフルオレン（Ｃ１３）に由来する基が挙げられる。
【０１７３】
あるいは、ヘテロアリール基のように、環原子は１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、これに限定されないが、酸素、窒素、及び硫黄が挙げられる。この場合、便宜上、該基を“Ｃ５−２０ヘテロアリール”基と呼ぶことができ、ここで“Ｃ５−２０”は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子を示す。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有し、その０〜４個は環へテロ原子である。
【０１７４】
単環ヘテロアリール基の例は、これに限定されないが：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール） （Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン：ｔｈｙｍｉｎｅ、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；及び、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）に由来するものが挙げられる。
【０１７５】
縮合環を含むヘテロ環式基（そのいくつかはヘテロアリール基でもある）の例は、これに限定されないが：
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来するＣ９ヘテロ環式基（２縮合環を有する）；
ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）に由来するＣ１０ヘテロ環式基（２縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）に由来するＣ１３ヘテロ環式基（３縮合環を有する）；及び、
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来するＣ１４ヘテロ環式基（３縮合環を有する）が挙げられる。
【０１７６】
−ＮＨ−基の形で窒素環原子を有するヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）はＮ−置換、即ち、−ＮＲ−であってもよい。例えば、ピロールはＮ−メチル置換されて、Ｎ−メチルピロールであってもよい。Ｎ−置換基の例は、これに限定されないが、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、Ｃ５−２０アリール、及びアシル基が挙げられる。
【０１７７】
−Ｎ＝基の形で窒素環原子を有するヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）は、Ｎ−オキシド、即ち、“−Ｎ（−＞Ｏ）＝” （“−Ｎ＋（−＞Ｏ−）＝”とも記載される。但し、「−＞」は右向きの矢印を示す。）の形で置換されていてもよい。例えば、キノリンは置換されてキノリン Ｎ−オキシドであってもよく；ピリジンはピリジン Ｎ−オキシド；ベンゾフラザンはベンゾフラザン Ｎ−オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られる）であってもよい。
【０１７８】
環式基は付加的に１以上のオキソ（＝Ｏ）基を環炭素原子上に有していてもよい。そのような基の単環式の例は、これに限定されないが：
Ｃ５：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
Ｃ６：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
Ｏ１：フラノン（Ｃ５）、ピロン（Ｃ６）；
Ｎ１：ピロリドン（ピロリジノン）（Ｃ５）、ピペリジノン（ピペリドン）（Ｃ６）、ピペリジンジオン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（Ｃ５）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（Ｃ５）、ピペラジノン（Ｃ６）、ピペラジンジオン（Ｃ６）、ピリダジノン（Ｃ６）、ピリミジノン（Ｃ６）（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン（Ｃ６）（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツール酸（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾロン（Ｃ５）、イソチアゾロン（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾリノン（Ｃ５）に由来するものが挙げられる。
【０１７９】
そのような基の多環式の例は、これに限定されないが：
Ｃ９：インデンジオン；
Ｎ１：オキシインドール（Ｃ９）；
Ｏ１：ベンゾピロン（例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン）（Ｃ１０）；
Ｎ１Ｏ１：ベンゾオキサゾリノン（Ｃ９）、ベンゾオキサゾリノン（Ｃ１０）；
Ｎ２：キナゾリンジオン（Ｃ１０）；
Ｎ４：プリノン（Ｃ９）（例えば、グアニン）に由来するものが挙げられる。
【０１８０】
１つ以上のオキソ（＝Ｏ）基を環炭素原子上に有する環式基のより多くの例として、これに限定されないが：
これに限定されないが、無水マレイン酸（Ｃ５）、無水コハク酸（Ｃ５）、及びグルタル酸無水物（Ｃ６）を含む環状無水物（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）；
炭酸エチレン（Ｃ５）及び炭酸１，２−プロピレン（Ｃ５）等の環式炭酸エステル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を環内に含む）；
これに限定されないが、スクシンイミド（Ｃ５）、マレイミド（Ｃ５）、フタルイミド、及びグルタルイミド（Ｃ６）を含むイミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）；
これに限定されないが、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン（２−ピペリドン）、及びε−カプロラクトンを含むラクトン（環状エステル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）；
これに限定されないが、β−プロピオラクタム（Ｃ４）、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）（Ｃ５）、δ−バレロラクタム（Ｃ６）、及びε−カプロラクタム（Ｃ７）を含むラクタム（環状アミド、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）；
２−オキサゾリドン（Ｃ５）等の環状カルバメート（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−を環内に含む）；
２−イミダゾリドン（Ｃ５）及びピリミジン−２，４−ジオン（例えば、チミン、ウラシル）（Ｃ６）等の環状尿素（−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−を環内に含む）に由来するものが挙げられる。
【０１８１】
上記Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、及びＣ５−２０アリール基は、単独であろうと他の置換基の一部分であろうと、それ自身及び下記に列挙する追加の置換基から選択される１つ以上によりそれ自身が任意に置換されていてもよい。
【０１８２】
水素：−Ｈ。ある特定の位置の置換基が水素の場合、その化合物をその位置に関して“非置換”であると呼ぶのが便利であるということに注意されたい。
ハロゲン（Ｈａｌｏ）：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【０１８３】
エーテル：−ＯＲ（式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（下記で述べるＣ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロ環式基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌオキシ ｇｒｏｕｐ）とも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。
【０１８４】
Ｃ１−７アルコキシ：−ＯＲ（式中、ＲはＣ１−７アルキル基である。）。Ｃ１−７アルコキシ基の例は、これに限定されないが、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）及び−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる。
【０１８５】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。オキソ基（＝Ｏ）を置換基として有する環状化合物及び／又は基の例は、これに限定されないが、シクロペンタノン及びシクロヘキサノン等のカルボ環式化合物；ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン、及びイミダゾリドン等のヘテロ環式化合物；これに限定されないが、無水マレイン酸及び無水コハク酸を含む環状無水物；炭酸プロピレン等の環状炭酸エステル；これに限定されないが、スクシンイミド、マレイミドを含むイミド；これに限定されないが、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、及びε−カプロラクトンを含むラクトン（環状エステル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）；及び、これに限定されないが、β−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム、δ−バレロラクタム、及びε−カプロラクタムを含むラクタム（環状アミド、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を環内に含む）が挙げられる。
【０１８６】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ（式中、Ｒはイミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である。）。エステル基の例は、これに限定されないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられる。
【０１８７】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアシル置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシル又はＣ１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロ環式基（Ｃ３−２０ヘテロ環式アシルとも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。アシル基の例は、これに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる。
ハロゲン化アシル（ハロホルミル、ハロカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、好ましくは−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。）。
【０１８８】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒはエステル置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。エステル基の例は、これに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。
アシルオキシ（逆エステル：ｒｅｖｅｒｓｅエステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアシルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。アシルオキシ基の例は、これに限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１８９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。）。アミド基の例は、これに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、並びに、Ｒ１とＲ２とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルのようなヘテロ環式構造を形成したアミド基が挙げられる。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ１はアミド置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基、及びＲ２アシル置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。アシルアミド基の例は、これに限定されないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ１及びＲ２は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのような環状構造を形成してもよい：
【化７７】
2004510706.tif 000065
【０１９０】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立してアミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。）。アミド基の例は、これに限定されないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
テトラゾリル：４個の窒素原子と１個の炭素原子とを有する５員芳香環である：
【化７８】
2004510706.tif 000066
【０１９１】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１−７アルキル基であり、或いは、“環状”アミノ基の場合では、Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有するヘテロ環式環を形成してもよい。）。アミノ基の例は、これに限定されないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例は、これに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる。
ニトロ：−ＮＯ２。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ３。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナート：−ＯＣＮ。
イソシアナート：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナート）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナート）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオールｌ、メルカプト）：−ＳＨ。
【０１９２】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ（式中、Ｒはチオエーテル置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。Ｃ１−７アルキルチオ基の例は、これに限定されないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１９３】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ（式中、Ｒはスルホネート置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルホネート基の例は、これに限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはスルホン置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルホン基の例は、これに限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が挙げられる。
【０１９４】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはスルホニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルホニルオキシ基の例は、これに限定されないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはスルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルフィニルオキシ基の例は、これに限定されないが、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１９５】
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（式中、Ｒ１はアミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。）。スルファミノ基の例は、これに限定されないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられる。
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒ１はアミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルホンアミノ基の例は、これに限定されないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ１はアミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環式基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。スルフィンアミノ基の例は、これに限定されないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０１９６】
スルファミル：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。）スルファミル基の例は、これに限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられる。
スルホンアミド：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。）。スルホンアミド基の例は、これに限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが挙げられる。
【０１９７】
上述のように、Ｃ１−７アルキル基は、例えばヒドロキシ（Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基とも呼ばれる）、Ｃ１−７アルコキシ（Ｃ１−７アルコキシアルキル基とも呼ばれる）、アミノ（Ｃ１−７アミノアルキル基とも呼ばれる）、ハロゲン（Ｃ１−７ハロアルキル基とも呼ばれる）、カルボキシ（Ｃ１−７カルボキシアルキル基とも呼ばれる）、及びＣ５−２０アリール（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル基とも呼ばれる）で置換されていてもよい。
【０１９８】
同様に、Ｃ５−２０アリール基は、例えば、ヒドロキシ（Ｃ５−２０ヒドロキシアリール基とも呼ばれる）、ハロゲン（Ｃ５−２０ハロアリール基とも呼ばれる）、アミノ（Ｃ５−２０アミノアリール基とも呼ばれる、例えばアニリン等）、Ｃ１−７アルキル（Ｃ１−７アルキル−Ｃ５−２０アリール基とも呼ばれる、例えばトルエン等）、及びＣ１−７アルコキシ（Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ５−２０アリール基とも呼ばれる、例えば、アニソール等）で置換されていてもよい。
【０１９９】
これら及びそのような置換された基のその他の特定の例についても下記に示す。
【０２００】
Ｃ１−７ハロアルキル基：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７ハロアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子（例えば、１、２、３）がハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により置換されたＣ１−７アルキル基に関係する。１個よりも多い水素原子がハロゲン原子に置換された場合、該ハロゲン原子は、独立して、同一でも又は異なっていてもよい。全ての水素原子がハロゲン原子により置換されてもよく、その場合、該基を便宜上“Ｃ１−７ペルハロアルキル基”と呼んでもよい。Ｃ１−７ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【０２０１】
Ｃ１−７ヒドロキシアルキル：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されたＣ１−７アルキル基に関係する。Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基の例は、これに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【０２０２】
Ｃ１−７カルボキシアルキル：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７カルボキシアルキル基”は、少なくとも１個の水素がカルボキシ基により置換されたＣ１−７アルキル基に関係する。Ｃ１−７カルボキシアルキル基の例は、これに限定されないが、−ＣＨ２ＣＯＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられる。
【０２０３】
Ｃ１−７アミノアルキル：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７アミノアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子がアミノ基により置換されたＣ１−７アルキル基に関係する。Ｃ１−７アミノアルキル基の例は、これに限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０２０４】
Ｃ１−７アルキル−Ｃ５−２０アリール：本明細書で用いられる用語“Ｃ１−７アルキル−Ｃ５−２０アリール”は、Ｃ１−７アルキル基により置換されたある一定のＣ５−２０アリール基をいう。そのような基の例は、これに限定されないが、トリル（トルエンから）、キシリル（キシレンから）、メシチル（メシチレンから）、スチリル（スチレンから）、及びクメニル（クメンから）が挙げられる。
【０２０５】
Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル：本明細書で用いられる用語“Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル”は、Ｃ５−２０アリール基で置換されたある一定のＣ１−７アルキル基をいう。そのような基の例は、これに限定されないが、ベンジル（フェニルメチル）、トリルメチル、フェニルエチル、及びトリフェニルメチル（トリチル）が挙げられる。
【０２０６】
Ｃ５−２０ハロアリール：本明細書で用いられる用語“Ｃ５−２０ハロアリール”は、１つ以上のハロゲン基により置換されたある一定のＣ５−２０アリール基をいう。そのような基の例は、これに限定されないが、ハロフェニル（例えば、オルト−、メタ−、又はパラ−置換のいずれでもよく、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はヨードフェニル）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、及びペンタハロフェニルが挙げられる。
【０２０７】
その他の形態
これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、及び保護体（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）が上述のものに含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、そのアニオン体（カルボキシレート）（−ＣＯＯ−）、その塩又は溶媒和物、並びに慣用の保護体をも含む。同様に、アミノ基への言及は、該アミノ基のプロトン化体（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩又は溶媒和物（例えば、塩酸塩）、並びにアミノ基の慣用の保護体を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン体（−Ｏ−）、塩又は溶媒和物、並びにヒドロキシル基の慣用の保護体をも含む。
【０２０８】
頭字語
便宜上、多くの化学的部分は慣用の略語を用いて表され、これに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、及びアセチル（Ａｃ）が挙げられる。
【０２０９】
便宜上、多くの化合物は慣用の略語を用いて表され、これに限定されないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｉｓｏ−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）、メチル エチル ケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（メチレンクロライド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【０２１０】
異性体、塩、溶媒和物、保護体、及びプロドラッグ
ある化合物は１つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、エピマー異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー異性体で存在し、これに限定されないが、シス−及びトランス−体；Ｅ−及びＺ−体；ｃ−、ｔ−、及びｒ−体；エンド−及びエキソ−体；Ｒ−、Ｓ−、及びｍｅｓｏ−体；Ｄ−及びＬ−体；ｄ−及びｌ−体；（＋）及び（−）体；ケト−、エノール−、及びエノラート−体；シン−及びアンチ−体；シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）−及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）−体；α−及びβ−体；アキシアル及びエクアトリアル体；舟形−、いす形−、ねじれ形−、封筒形−、及び半いす形−体；及びそれらの組み合わせが挙げられ、下記では集合的に“異性体（ｉｓｏｍｅｒｓ、ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）”と呼ぶ。
【０２１１】
下記で互変異性体について述べるようなのは別として、本明細書で用いられる用語“異性体”から特に除かれるのは、構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｏｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）（即ち、単に空間内の原子の位置によるものではなく、原子間の結合に差異がある異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルは、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。
【０２１２】
しかしながら、ある構造分類への言及は、その分類の範囲内にある構造的異性体を含む（例えば、Ｃ１−７アルキルはｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０２１３】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性のペア：ケト／エノール（下図）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール（ｅｎｅｔｈｉｏｌ）、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ（ａｃｉ）−ニトロにあるような互変異性体、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート−体には関係ない。
【０２１４】
【化７９】
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用語“異性体”は１つ以上の同位体の置換基を有する化合物を特に含むことに注意されたい。例えば、Ｈはどのような同位体であってもよく、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が挙げられ；Ｃはどのような同位体であってもよく、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが挙げられ；Ｏはどのような同位体であってもよく、１６Ｏ及び１８Ｏが挙げられる等である。
【０２１５】
特にことわらない限り、特定の化合物への言及は、（完全又は部分的）ラセミ体及びその他のそれらの混合物を含むそのような全ての異性体を含むものである。そのような異性体の製造方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィ法）は当技術分野で公知であるか、又は本明細書で教示する方法若しくは公知の方法を適用して公知の手順により容易に得られる。
【０２１６】
特にことわらない限り、特定の化合物への言及も、例えば下記のような、そのイオン、塩、溶媒和物、及び保護体を含む。
【０２１７】
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例はＢｅｒｇｅら、１９７７、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ． ６６、ｐｐ． １−１９に記載されている。
【０２１８】
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性になり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有するならば、好適なカチオンを用いることにより塩が形成される。好適な無機カチオンの例は、これに限定されないが、Ｎａ＋及びＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋等のアルカリ土類金属カチオン、及Ａｌ３＋等のその他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例は、これに限定されないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、及びトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈ）、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２１９】
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性になり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋になり得る）を有するならば、好適なアニオンを用いることにより塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例は、これに限定されないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられる。好適な有機アニオンの例は、これに限定されないが、以下の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられる。好適なポリマーアニオン（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｎｉｏｎｓ）の例は、これに限定されないが、以下のポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄｓ）：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられる。
【０２２０】
活性化合物の対応する溶媒和物を製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、又は望ましいことがある。用語“溶媒和物”は本明細書では慣用の意味で用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）に言及するものである。溶媒が水の場合、溶媒和物は便宜上水和物と呼ばれ、例えば一水和物、二水和物、三水和物等である。
【０２２１】
化学的に保護した形で活性化合物を製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、又は望ましいことがある。本明細書で用いられる“化学的に保護した形・化学的保護体（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）”とは、１個以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護された、即ち、保護基（マスク（ｍａｓｋ）基、ブロック（ｂｌｏｃｋ）基としても知られる）の形態にある化合物に関係する。反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響を与えることなく、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を行うことができる。該保護基は、分子の残りの部分に実質的に影響を与えることなく、通常、後の工程で除去することができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ． Ｇｒｅｅｎ及びＰ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１）を参照されたい。
【０２２２】
例えば、ヒドロキシ基は、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）のようにエーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として保護することができる。
【０２２３】
例えば、アルデヒド又はケトン基はそれぞれアセタール又はケタールとして保護することができ、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば第一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解により容易に再生される。
【０２２４】
例えば、アミン基は、例えばアミド又はウレタンとして、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリル（ｖｅｒａｔｒｙｌ）オキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）；又は、適切な場合には、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０２２５】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば：Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；又はＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；又はアミド（例えばメチルアミドとして）として保護することができる。
【０２２６】
例えば、チオール基はチオエーテル基（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０２２７】
プロドラッグの形態で活性化合物を製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、又は望ましいことがある。本明細書で使用される用語“プロドラッグ”は、代謝された時（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで）に、望ましい活性化合物をもたらす化合物に関係する。一般的には、プロドラッグは不活性であるか、又は、活性化合物よりも活性が低いが、都合のよい取り扱い性、投与性、又は代謝物性をもたらすことができる。
【０２２８】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容され、代謝的に不安定なエステル）である。代謝時に、該エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬剤を与える。そのようなエステルは、例えば、母体化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化（適切であれば、母体化合物中に存在する他の反応性基を事前に保護しておく）、次いで必要により脱保護することにより形成することができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例は、Ｒが、Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが挙げられる。
【０２２９】
いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を与えるか、又は、さらなる化学反応を経た上で活性化合物をもたらす化合物を与える。例えば、該プロドラッグは糖誘導体、又は他のグリコシド複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２３０】
合成
本発明のアクリドン及びアクリジン化合物は、例えば、図１、２、３Ａ、３Ｂ、４、５、及び６に図示された方法により、又はこれら若しくは他の周知の方法を周知の手順で適用することにより製造することができる。
【０２３１】
図１は、本発明のある３，６−二置換アクリドンの化学合成方法を図示したスキームである。図１の工程のための試薬／条件は：（ｉ）ＫＮＯ３ ／ Ｈ２ＳＯ４；（ｉｉ）ＣｒＯ３、ＡｃＯＨ、還流；（ｉｉｉ）ＳｎＣｌ２ ／ ＨＣｌ、９０−１００℃；（ｉｖ）３−クロロプロピオニルクロリド（３−ＣＰＣ）、還流；（ｖ）ＮＨＲ１Ｒ２、ＥｔＯＨ、ＮａＩ、還流；及び、（ｖｉ）ＨＣｌである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミンを用いることにより、種々の本発明のアクリドン類を得ることができる。
【０２３２】
図２は、本発明のある２，７−二置換アクリドンの化学合成方法を図示したスキームである。図２の工程のための試薬／条件は：（ｉ）Ｃｕ ／ ＣｕＳＯ４ ／ Ｋ２ＣＯ３ ／ Ｈ２Ｏ、５時間還流；（ｉｉ） ポリリン酸（ＰＰＡ）、１００℃、５時間；（ｉｉｉ）Ｎａ２Ｓ、ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流；（ｉｖ）３−クロロプロピオニルクロリド（３−ＣＰＣ）、還流；（ｖ）ＮＨＲ１Ｒ２、ＥｔＯＨ、ＮａＩ；及び（ｖｉ）ＨＣｌである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミンを用いることにより、種々の本発明のアクリドン類を得ることができる。
【０２３３】
図３Ａは、本発明のある２，６−二置換アクリドンの化学合成方法を図示したスキームである。図３Ａの工程のための試薬／条件は：（ｉ）Ｃｕ、ＣｕＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）Ｎａ２Ｓ、ＮａＯＨ；（ｉｖ）３−クロロプロピオニルクロリド；（ｖ）ＥｔＯＨ、ＫＩ、ＮＨＲ１Ｒ２；及び、（ｖｉ）ＨＣｌである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミンを用いることにより、種々の本発明のアクリドン類を得ることができる。
【０２３４】
図３Ｂは、本発明のある２，６−二置換アクリドンの化学合成方法を図示したスキームである。図３Ｂの工程のための試薬／条件は：（ｉ）無水酢酸、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３；（ｉｉ）ペンタン−１−オール、ＫＣＯ３、Ｃｕ；（ｉｉｉ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；（ｉｖ）３−クロロプロピオニルクロリド；（ｖ）ＥｔＯＨ、ＫＩ、ＮＨＲ１Ｒ２；及び、（ｖｉ）ＨＣｌである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミンを用いることにより、種々の本発明のアクリドン類を得ることができる。
【０２３５】
図４は、本発明のある３，６，９−三置換アクリジンの化学合成方法を図示したスキームである。図４の工程のための試薬／条件は：（ｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｉ）Ｈ２Ｎ（ＰｈＲｍ）、ＣＨＣｌ３、室温；及び、（ｉｉｉ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＭｅＯＨである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミン、及び適切なアミンＱ−ＮＨＲＮ（例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、置換アニリン等）を用いることにより、種々の本発明のアクリジン類を得ることができる。
【０２３６】
図５は、本発明のある２，７，９−三置換アクリジンの化学合成方法を図示したスキームである。図５の工程のための試薬／条件は：（ｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｉ）Ｈ２Ｎ（ＰｈＲｍ）、ＣＨＣｌ３、室温；及び、（ｉｉｉ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＭｅＯＨである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミン、及び適切なアミンＱ−ＮＨＲＮ（例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、置換アニリン等）を用いることにより、種々の本発明のアクリジン類を得ることができる。
【０２３７】
図６は、本発明のある２，６，９−三置換アクリジンの化学合成方法を図示したスキームである。図６の工程のための試薬／条件は：（ｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｉ）Ｈ２Ｎ（ＰｈＲｍ）、ＣＨＣｌ３、室温；及び、（ｉｉｉ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＭｅＯＨである。適切な第一級又は第二級アミン、ＮＨＲ１Ｒ２、好ましくは第二級アミン、及び適切なアミンＱ−ＮＨＲＮ（例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、置換アニリン等）を用いることにより、種々の本発明のアクリジン類を得ることができる。
【０２３８】
追加の関連する合成方法は、例えば、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ、１９２９及びＫｏｒｏｌｅｖら、１９７７、及びその中の引用文献に記載されている。
【０２３９】
使用
本発明は、本明細書に記載のような活性化合物、特に活性アクリジン及びアクリドンを提供する。本明細書で用いる用語「活性」は、テロメラーゼを阻害及び／又は細胞増殖を制御することができる化合物に関する。
【０２４０】
当業者であれば、候補化合物がテロメラーゼ活性を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供されるテロメラーゼ阻害を評価するために都合よく用いることができるアッセイの一つを、以下の実施例に記載する。
【０２４１】
従って、本発明は、テロメラーゼを阻害する活性化合物、並びに細胞と、好ましくは、薬学上許容し得る組成物の形態の有効量の活性化合物とを接触させることを含むテロメラーゼの阻害方法を提供する。そのような方法を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。
【０２４２】
本発明はさらに、細胞増殖を調節する活性化合物、並びに細胞と、好ましくは、薬学上許容し得る組成物の形態の有効量の活性化合物とを接触させることを含む細胞増殖の制御方法を提供する。そのような方法を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。
【０２４３】
例えば、細胞のサンプル（例えば、腫瘍由来）をｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖させ、活性化合物を前記細胞と接触させ、その細胞に対する該化合物の効果を観察する。「効果」の例として、細胞の形態学的状態を測定するか、又は細胞周期調節に関連する遺伝子の発現レベルを測定する。活性化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが見出された場合、同じ細胞型の細胞を担持する被験体の治療方法において前記化合物の効力の予後又は診断マーカーとして、これを用いることができる。
【０２４４】
当業者であれば、候補化合物が任意の特定の細胞系について細胞増殖を調節するか否かを容易に測定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するのに都合よく用いることができるアッセイの一つを、以下の実施例に記載する。
【０２４５】
本発明はさらに、増殖抑制剤である活性化合物を提供する。本明細書で用いる用語「増殖抑制剤」は、増殖状態を治療する化合物（すなわち、増殖状態の治療において有用な化合物）に関する。
【０２４６】
当業者であれば、候補化合物が任意の特定の細胞系について増殖状態を治療するか否かを容易に測定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するのに都合よく用いることができるアッセイの一つを、以下の実施例に記載する。
【０２４７】
用語「細胞増殖」、「増殖状態」、「増殖性障害」及び「増殖性疾患」は、本明細書において互換的に使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおける、新生物的増殖もしくは過形成的増殖などの、望ましくない過剰もしくは異常な細胞の望ましくないか、又は未制御の細胞増殖に関する。増殖状態の例としては、限定されるものではないが、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖、例えば、限定されるものではないが、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、卵巣癌、乳癌、腸癌、結腸癌、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、精巣癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、カポシ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖障害（例えば、結合組織のもの）、及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。限定されるものではないが、結腸、腎臓、乳腺、肺、卵巣、肝臓、膵臓、皮膚、及び脳などの任意の型の細胞を治療することができる。
【０２４８】
本発明の増殖抑制化合物は癌の治療における用途を有するので、本発明はさらに抗癌剤を提供する。本発明で用いる用語「抗癌剤」は、癌を治療する化合物（すなわち、癌の治療において有用である化合物）に関する。抗癌作用は、限定されるものではないが、細胞増殖の調節、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移（その起源からの腫瘍の拡散）の阻害、侵入（近隣の正常構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、又はアポトーシス（プログラムされた細胞死）の促進などの１つ以上の機構を介して生じるものであってよい。
【０２４９】
本発明はさらに、ヒト又は動物の体の治療、例えば、癌などの増殖状態の治療の方法における使用のための活性化合物を提供する。そのような方法は、そのような被験体に、好ましくは医薬組成物の形態の治療上有効な量の活性化合物を投与することを含んでもよい。
【０２５０】
状態の治療という意味で本明細書で用いる用語「治療」は、一般的には、ヒトであっても動物であっても（例えば、獣医学的用途）、例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の緩和、及び状態の治癒を含む状態の進行の阻害などのいくらかの望ましい治療効果が達成される治療及び療法に関する。予防的手段としての治療（すなわち、予防法）も含まれる。
【０２５１】
本明細書で用いる用語「治療上有効量」は、いくらかの望ましい治療効果をもたらすのに有効であり、合理的な利益／危険比に対応する、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物もしくは投与剤形の量に関する。
【０２５２】
用語「治療」は、２種以上の治療又は療法を、例えば、連続的又は同時的に組合せる組合せ治療及び療法も含む。治療及び療法の例としては、限定されるものではないが、化学療法（例えば、薬剤、抗体（例えば、免疫療法において）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおいて）などの活性剤の投与）；手術；放射線療法；及び遺伝子療法が挙げられる。
【０２５３】
本発明はさらに、例えば、増殖状態の治療のための医薬品の製造のための活性化合物の使用を提供する。
【０２５４】
本発明はさらに、ヒト又は動物の体の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする被験体に、好ましくは医薬組成物の形態の治療上有効な量の活性化合物を投与することを含む。
【０２５５】
また、活性化合物を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞増殖を調節するために、テロメラーゼを阻害するための細胞培養添加物として用いることができる。
【０２５６】
また、活性化合物を、例えば、候補宿主が問題の化合物を用いた治療から利益を得られるかどうかを決定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの一部として用いることもできる。
【０２５７】
また、活性化合物を、例えば、他の活性化合物、他のテロメラーゼ阻害剤、他の増殖抑制剤などを同定するためのアッセイにおける標準として用いることもできる。
【０２５８】
キット
本発明の一態様は、（ａ）好ましくは、好適な容器及び／又は好適な包装で提供される活性成分；並びに（ｂ）例えば、該活性化合物の投与方法についての説明書などの使用のための指示を含むキットに関する。
【０２５９】
説明書は、活性成分が好適な治療である示唆のリストを含んでもよい。
【０２６０】
投与
前記活性化合物又は該活性化合物を含む医薬組成物を、全身的／末梢的にも又は所望の作用部位でも、任意の都合がよい投与経路により、被験体に投与することができ、限定されるものではないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、経鼻、点眼、経頬、及び舌下など）；経肺（例えば、エアロゾルを用いる、例えば、口又は鼻を介した吸入又は通気療法による）；直腸；経膣；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、被膜内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨下などの注入による非経口；例えば、皮下もしくは筋肉内へのデポットの埋め込みなどが挙げられる。
【０２６１】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、類人猿（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０２６２】
製剤
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、上記のような少なくとも１種の活性化合物と一緒に１種以上の薬学上許容し得る担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定化剤、又は当業者には公知の他の物質及び必要に応じて他の治療剤を含む医薬組成物（例えば、製剤）としてそれを提供するのが好ましい。
【０２６３】
従って、本発明はさらに、上記のような医薬組成物、及び少なくとも１種の上記のような活性化合物と、本明細書に記載の１種以上の薬学上許容し得る担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定化剤、又は他の物質とを混合することを含む医薬組成物の作製方法を提供する。
【０２６４】
本明細書で用いる用語「薬学上許容し得る」は、健全な医学的な判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは障害なしに被験体（例えば、ヒト）の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／危険比に対応する化合物、物質、組成物、及び／又は投与剤形に関する。また、各々の担体、賦形剤などは、前記製剤の他の成分と共存できるという意味でも「許容され」なければならない。
【０２６５】
前記製剤を、単位投与形態で都合よく提供することができ、製薬業界で公知の任意の方法により調製することができる。そのような方法は、活性化合物と、１種以上の補助成分を構成する担体とを結合させる工程を含む。一般的には、活性化合物と、液体担体もしくは微細に分割された担体又はその両方とを、均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて生成物を形状化することにより、前記製剤を調製する。
【０２６６】
製剤は、液体、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、気泡剤、ローション、オイル、ボーラス、舐剤、又はエアロゾル剤の形態であってよい。
【０２６７】
経口投与（例えば、摂取による）に好適な製剤を、各々所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として；又は水中油液体乳液もしくは油中水液体乳液として；ボーラスとして；舐剤として；又はペーストとして、提供することができる。
【０２６８】
錠剤を、必要に応じて、１種以上の補助成分と共に、圧縮又は成型により作製することができる。好適な機械中で、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性化合物を圧縮し、必要に応じて、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤と混合することにより、圧縮錠剤を調製することができる。好適な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化された化合物の混合物を成型することにより、成型錠剤を作製することができる。前記錠剤を必要に応じてコーティング又は刻み目をつけることができ、例えば、所望の放出プロフィールを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率を変化させて、活性化合物の遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。胃よりも腸の部分での放出を提供するために、必要に応じて、腸溶性コーティングを用いて錠剤を提供することができる。
【０２６９】
局所投与（例えば、経皮、経鼻、点眼、経頬、及び舌下）に好適な製剤を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、又は油として製剤化することができる。あるいは、製剤は、活性化合物及び必要に応じて１種以上の賦形剤もしくは希釈剤を染み込ませた包帯又は絆創膏などのパッチ又は手当て用品を含んでもよい。
【０２７０】
口中での局所投与に好適な製剤としては、香料基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含む香錠；並びに好適な液体担体中に活性化合物を含む口内洗浄液が挙げられる。
【０２７１】
眼への局所投与に好適な製剤としては、活性化合物を、好適な担体、特に、活性化合物のための水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤が挙げられる。
【０２７２】
鼻への投与に好適な製剤としては、担体が固体である場合、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末が挙げられ、これを、鼻で吸う様式で、すなわち、鼻に近いところで保持された該粉末の容器からの鼻を通過させた急速な吸入により投与する。例えば、鼻スプレー、点鼻剤として、又はネブライザーによるエアロゾル投与による、担体が液体である投与に好適な製剤としては、活性化合物の水性又は油性溶液が挙げられる。
【０２７３】
皮膚を介した局所投与に好適な製剤としては、軟膏、クリーム、及び乳濁液が挙げられる。軟膏中に製剤化する場合、必要に応じて、活性化合物をパラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、水中油クリーム基剤を用いて、クリーム中に活性化合物を製剤化することもできる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにその混合物などの１個以上の水酸基を有するアルコールを含んでもよい。この局所製剤は、皮膚又は他の作用領域を介した活性化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含むのが望ましい。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０２７４】
局所乳濁液として製剤化する場合、その油相は、必要に応じて、単に乳化剤（利胆剤としても知られる）を含んでもよいし、脂肪もしくは油又は脂肪及び油の双方と少なくとも１種の乳化剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定化剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有させる。油及び脂肪の双方を含有させるのも好ましい。同時に、安定化剤を含むか、又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び／又は脂肪と一緒のワックスは、クリーム製剤の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０２７５】
好適な利胆剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬用乳濁製剤でよく用いられるほとんどの油における前記活性化合物の溶解度は極めて低いため、前記製剤にとって好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づく。従って、クリームはベトベトせず、非染色性で、かつ洗浄可能であり、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために好適な硬度を有する製品であるのが好ましい。ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレアート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートなどの直鎖もしくは分枝鎖の一もしくは二塩基アルキルエステル又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物を用いることができるが、最後の３つが好ましいエステルである。これらを、単独で用いることもできるし、又は必要とされる特性に応じて組み合わせて用いることもできる。あるいは、白軟パラフィン及び／もしくは液体パラフィンなどの高融点脂質又は他の鉱物油を用いることもできる。
【０２７６】
直腸投与に好適な製剤を、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を含む坐剤として提供することができる。
【０２７７】
経膣投与に好適な製剤を、活性成分に加えて、当業界で好適であると知られている担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡剤又はスプレー製剤として提供することができる。
【０２７８】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内などの注入による）に好適な製剤としては、目的のレシピエントの血液と製剤とを等張にする酸化防止剤、バッファー、保存剤、安定化剤、静菌剤及び溶質を含んでもよい水性及び非水性等張性、発熱物質非含有の滅菌注入溶液；懸濁剤及び濃縮剤、並びに前記化合物を血液成分又は１種以上の器官に標的化させるように設計されたリポソーム又は他の微粒子系を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。そのような製剤中での使用にとって好適な等張性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注入液、リンゲル溶液、又は乳酸加リンゲル注入液が挙げられる。典型的には、前記溶液中の活性化合物の濃度は、約１ ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。前記製剤を、単回投与又は複数回投与のための密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中で提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注入用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即席注入溶液及び懸濁液を、滅菌された粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分又は１種以上の器官に標的化させるように設計されたリポソーム又は他の微粒子系の形態であってもよい。
【０２７９】
用量
前記活性化合物、及び活性化合物を含む組成物の好適な用量は、被験体に応じて変化し得ることは理解されるであろう。最適な用量の決定は、一般的には、本発明の治療のあらゆる危険性又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルの平衡化を含む。選択される用量レベルは、限定されるものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、他の薬剤、化合物、及び／又は組み合わせて用いる材料、並びに被験体の年齢、性別、体重、症状、通常の健康状態、及び病歴などの様々な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、究極的には、医師の判断によるが、一般的には、用量は所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するためのものであろう。
【０２８０】
ｉｎ ｖｉｖｏでの投与を、治療過程を通して、連続的又は断続的に１回投与で行うことができる。最も効果的な手段及び投与の用量の決定方法は当業者には公知であり、治療に用いる製剤、治療の目的、治療すべき標的細胞、及び治療すべき被験体に応じて変化するであろう。単回又は複数回投与を、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて行うことができる。
【０２８１】
一般的には、前記活性化合物の好適な用量は、１日あたり、被験体の約０．１〜約２５０ ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて算出され、従って、用いる実際の重量は比例的に増加する。
【０２８２】
実施例
以下の実施例は単に本発明を説明するためのものであり、本明細書に記載されているような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２８３】
一般的手順
融点は、Ｌｅｉｃａ Ｇａｌｅｎ ＩＩＩホットステージ融点装置により記録し、補正はしていない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２５０ ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０ スペクトロメーターにより、ｄ６−Ｍｅ２ＳＯ又はＣＤＣｌ３溶液のいずれかで、内部標準としてＭｅ４Ｓｉ（ＴＭＳ）を用いて３０３±１ Ｋ（ケルビン）で記録した。ＥＩ （７０ ｅＶ）、ＦＡＢ及び高分解能マススペクトルは薬科学院（Ｔｈｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、ロンドン大学、英国）により測定された。元素分析はＭｅｄａｃ Ｌｔｄ． （Ｂｒｕｎｅｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｅｇｈａｍ， Ｓｕｒｒｅｙ， 英国）により行なわれ、記号で示した元素の結果は理論値の０．４％以内であった。ＴＬＣは、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ （０−２０％ ＭｅＯＨ）を用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ−２５４）で行なわれ、２５４及び３６６ ｎｍで可視化した。有機溶液は硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
【０２８４】
実施例 １
２，２’，４，４’−テトラニトロジフェニルメタン （２）
【化８０】
2004510706.tif 000068
硝酸カリウム （５４．００ ｇ， ０．５３ｍｏｌ） を攪拌した濃 Ｈ２ＳＯ４ （２００ｍＬ） に温度を２０℃以下に維持しながら何回かに分けて添加した。ジフェニルメタン １ （２０．００ ｇ， ０．１２ｍｏｌ） を１．５時間にわたって１５℃で滴下すると、茶色の混合物が得られた。完全に加えてから、該混合物を７０℃まで４０分間加熱すると、深見のある赤色の溶液が得られた。冷却の際に、その液体を氷に注ぎ、生成した淡黄色の固体を回収した。この固体を Ｈ２Ｏ （２ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで ＥｔＯＨ （３００ｍＬ） で沸騰させて生成物 ２ をクリーム状固体として得た（３３．８３ ｇ， ８２％）。
融点 １７０−１７３℃ （文献値 １７３℃）； １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．８７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ７．４１ （Ｄ， ３Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−６／６’）， ８．４４ （ｄｄ， ３Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ４Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−５／５’）， ８．９７ （ｄ， ４Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−３／３’）； ＭＳ ［ＥＩ］ （相対強度％） ｍ／ｚ ３４６ （［Ｍ］．＋， ４１）， ３３１ （４８）， ３０３ （５７）， ３０２ （［Ｍ−ＮＯ２］．＋， ３８）， ３００ （４１）， ２６８ （６０）， ２８５ （３７）， ２５６ （［Ｍ−Ｎ２Ｏ４］．＋， １９）， ２５５ （２９）， ２５４ （６４）， ２５３ （２４）， ２４０ （３２）， ２３９ （１００）， ２１０ （［Ｍ−Ｎ３Ｏ６］．＋， ６２）， １９３ （４２）， １６４ （［Ｍ−Ｎ４Ｏ８］．＋， ４６）， １６３ （８０）， Ｃ１３Ｈ８Ｎ４Ｏ８ （Ｍ ＝ ３４８．２４） 実測値： Ｃ， ４４．５４； Ｈ， ２．３８； Ｎ， １５．９６％． 理論値 Ｃ， ４４．８４； Ｈ， ２３１； Ｎ， １６．０９％。
【０２８５】
実施例 ２
２，２’，４，４’−テトラニトロベンゾフェノン （３）
（ＢＲ−ＡＣＯ−１）
【化８１】
2004510706.tif 000069
氷酢酸 （１００ｍＬ）の ２ （６８．００ ｇ， ０．２０ｍｏｌ）の還流溶液にＣｒＯ３ （１００．００ ｇ， １．００ｍｏｌ）を４５分間ゆっくりと添加し、該混合物を３時間還流した。冷却の際に、生成物を水 （３０００ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿を回収し、Ｈ２Ｏ （２０００ｍＬ）、ＥｔＯＨ （２ ｘ １００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ （２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、ケトン ３ をクリーム状固体として得た（６６．４０ ｇ， ９４％）。
融点 ２３６−２３８℃ （文献値 ２３２℃； Ｍａｔｓｕｍｕｒａ， １９２９）； １Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．０３ （ｄ， ３Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−６／６’）， ８．６５ （ｄｄ， ３Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ４Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−５／５’）， ８．９６ （ｄ， ４Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ Ｈ−３／３’）； ＭＳ ［ＥＩ］ （相対強度％） ｍ／ｚ ３６３ （［Ｍ＋Ｈ］．＋， ６％）， ３４６ （［Ｍ−Ｏ］．＋， ５２）， ３１６ （［Ｍ−ＮＯ２］．＋， １００）， ２７０ （２８）， ２４２ （１６）， １９６ （［Ｃ７Ｈ４Ｎ２Ｏ５］．＋， ５４）， １９５ （［Ｃ７Ｈ３Ｎ２Ｏ５］．＋， １００） １７９ （［Ｃ７Ｈ４Ｎ２Ｏ４］．＋， ７１）， １４９ （［Ｃ７Ｈ３ＮＯ３］．＋， ８５）， １０３ （［Ｃ７Ｈ３Ｏ］．＋， ８２）， ７５ （［Ｃ６Ｈ３］．＋， １００）． 実測値 Ｃ， ４３．１３； Ｈ， １．５２； Ｎ， １５．３８％， Ｃ１３Ｈ６Ｎ４Ｏ９ （Ｍ ＝ ３６２．２２） 理論値 Ｃ， ４３．１３； Ｈ， １．５２； Ｎ， １５．４７％。
【０２８６】
実施例 ３
３，６−ジアミノ−９（１０Ｈ）−アクリドン （４）
（ＢＲ−ＡＣＯ−２）
【化８２】
2004510706.tif 000070
濃ＨＣｌ （比重１．１８， ３００ｍＬ） を無水ＳｎＣｌ２ （９４．８０ ｇ， ０．５０ｍｏｌ）に添加し、該混合物を加熱還流して（ＨＣｌガスが発生するので注意）透明な溶液を得た。ケトン ３ （１５．００ｇ， ４１．４１ｍｍｏｌ） を温度を９０−１００℃に維持しながら３０分にわたって何回かに分けて添加した。生じた懸濁液に ＥｔＯＨ （２５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ （３０ｍＬ）を添加し、還流をさらに３時間続けた。冷却の際にさらに ＨＣｌ （５０ｍＬ） のアリコートを添加し、該混合物をそのまま１８時間放置した。生じた茶色固体 （塩酸塩） を回収し、空気で乾燥し、この生成物を温希塩酸水溶液 （０．１ Ｍ， ２３０ｍＬ）に温浸し、脱色用活性炭とともに還流して、熱いうちにろ過した。冷却の際に、該溶液を ＮａＯＨ水溶液 （２０％ ｗ／ｖ， １５０ｍＬ） で中和してｐＨ 〜１３ として、淡茶色の固体を得た。この得られた混合物を２０分間加熱還流し、熱いうちにろ過した。残った固体を、ろ液が中性になるまで、２０％ ＮａＯＨ （５０ｍＬ）及び温Ｈ２Ｏで洗浄した。その化合物を減圧乾燥してアクリドン ４ を淡茶色の固体として得た（５．８３ ｇ， ６２％）。
融点 ＞３００℃ （文献値 ＞３００℃； Ｍａｔｓｕｍｕｒａ １９２９）； ＩＲ （ＫＢｒ）／ｃｍ−１ ３３３７ （Ｎ−Ｈ 伸縮） ３２１４ （Ｎ−Ｈ 伸縮．） １６３７， １５９５， １５２６， １４７３： １Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ５．８６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ， Ｄ２Ｏ 交換， ＮＨ２）， ６．３２ （ｄ， ４Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−４／５）， ６．３９ （ｄｄ， ３Ｊ ＝８．７ Ｈｚ， ４Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−２／７）， ７．７７ （ｄ， ３Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ−１／８）， １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ ， Ｄ２Ｏ 交換， Ｈ−１０）； ＭＳ ［ＥＩ］ （相対強度％） ｍ／ｚ　２２５ （［Ｍ］．＋， １００）， ９１ （６５）． 実測値 Ｃ， ６８．６４； Ｈ， ４．８２； Ｎ， １８．１６％． Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３．０．１Ｈ２Ｏ （Ｍ ＝ ２２５．２５） 理論値 Ｃ， ６８．７７； Ｈ， ４．９７； Ｎ， １８．５１％。
【０２８７】
実施例 ４
３，６−ビス（３−クロロプロピオンアミド）−９（１０Ｈ）−アクリドン （５）
（ＢＲ−ＡＣＯ−３）
【化８３】
2004510706.tif 000071
４ （４０．０ ｇ， ０．１７８ｍｏｌ）の３−クロロプロピオニルクロリド （３−ＣＰＣ） （２００ｍＬ）懸濁液を２時間加熱還流した。生じた混合物を０℃に冷却し、次いでろ過して、回収した生成物を大量のＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ （２ ｘ ３００ｍＬ）及びｅｔｈｅｒ （２ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄し、クロロアミド ５ を黄色固体として得て （６４．０ ｇ， ８８％）、ＤＭＦ−ＥｔＯＨ （５：１ ｖ／ｖ）から再結晶した。
融点 ＞ ３００℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．９２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ３．９３ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．８ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１４（２Ｈ， ｄ， Ｊ １．８ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．５４ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．７６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）． ｍ／ｚ （ＥＩ） ４０６．０７１５ （Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｃｌ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４０６．０７２５）， 実測値 Ｃ ５４．７８； Ｈ ４．１２； Ｎ ９．９２％ （無水 Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｃｌ２ １．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） 計算値 Ｃ ５４．９５； Ｈ ４．３７； Ｎ １０．１２％。
【０２８８】
実施例 ５
一般的なアミノリシス（Ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ）手順 （６）
【化８４】
2004510706.tif 000072
５ 及びＮａＩ （０．３ ｇ）の攪拌還流ＥｔＯＨ （７０ｍＬ）懸濁液に適切な第二級アミンＮＨＲ１Ｒ２ （２．５ｍＬ）の ＥｔＯＨ （１５ｍＬ）溶液を滴下した。該混合物をさらに３時間攪拌しながら還流した。冷却後に、ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、次いでろ過し、回収した固体をＣＨＣｌ３ （１００ｍＬ）に溶解して、希アンモニア溶液 （２ ｘ ７５ｍＬ）及び食塩水 （１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び活性炭とともに攪拌した。溶媒を蒸発させて固体生成物を得た。ＥｔＯＨ ／ ＤＭＦ からの再結晶により目的のアミン ６ を得た。
これらのアミン誘導体 ７ の酸付加塩を生物学的評価について溶解性を向上させるために製造した。
【０２８９】
実施例 ６
３，６−ビス［３−（ピロリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１４）
【化８５】
2004510706.tif 000073
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をピロリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１４ を黄色固体として得た（０．７１ ｇ， ６１％）。
融点 ＞ ３２０℃， ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．６９ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５０ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．４７ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ４７６．２６５４ （Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４７６．２６６２）， 実測値 Ｃ ６５．８０； Ｈ ６．８０； Ｎ １４．１９％， 計算値 （無水 Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６５．７０； Ｈ ７．１５； Ｎ １４．１９％。
【０２９０】
実施例 ７
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−４）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０２９１】
実施例 ８
３，６−ビス［３−（ピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１５）
【化８６】
2004510706.tif 000074
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をピペリジン （３ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１５ を黄色固体として得た（０．８１ ｇ， ６０％）。
融点 ＞ ３２０℃ １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６１ （４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２）， １．７７ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２）， ２．６１ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．２９　（２Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ９．０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０） １１．７７ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５０４．２９７４ （Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５０４．２９７５）， 実測値 Ｃ ６４．４７； Ｈ ７．５６； Ｎ １２．８３％， 計算値 （無水 Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３．２．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６４．５４； Ｈ ７．６６； Ｎ １２．９８％。
【０２９２】
実施例 ９
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−５）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０２９３】
実施例 １０
３，６−ビス［３−（ジメチルアミノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１１）
【化８７】
2004510706.tif 000075
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をジメチルアミン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１１ を黄色固体として得た（０．７１ ｇ， ６７％）。
融点 ＞ ３２０℃ １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．１９ （１２Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５０ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１１　（２Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５） ８．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １０．３９ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．５８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ４２４．２３４６ （Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４２４．２３４９）， 実測値 Ｃ ６２．４１； Ｈ ７．０２； Ｎ １５．７５％， 計算値 （無水 Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６２．５７； Ｈ ７．０８； Ｎ １５．８６％。
【０２９４】
実施例 １１
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−６）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−６、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０２９５】
実施例 １２
３，６−ビス［３−（ジエチルアミノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１２）
【化８８】
2004510706.tif 000076
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をジエチルアミン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１２ を黄色固体として得た（０．７４ ｇ， ６２％）。
融点 ＞ ３２０℃； １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７０ （１２Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），　２．６３ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７３ （８Ｈ， ｑ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）， ２．８３ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．７６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．３６　（２Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５） ８．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ９．６３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， １１．８３ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ４８０．２９８７ （Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４８０．２３７５）， 実測値 Ｃ ６３．９６； Ｈ ７．７３； Ｎ １３．７５％， 計算値 （無水 Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ３．１．５ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６４．０１； Ｈ ７．９６； Ｎ １３．８２％。
【０２９６】
実施例 １３
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−７）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−７、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０２９７】
実施例 １４
３，６−ビス［３−（モルホリノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１３）
【化８９】
2004510706.tif 000077
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をモルホリン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１３ を薄黄色固体として得た（１．１０ ｇ， ８７％）。
融点 ＞ ３２０℃ １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．４３ （８Ｈ， ｔ， Ｊ ４．５ Ｈｚ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ）， ２．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６７， ２．７５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．５９ （８Ｈ， ｔ， Ｊ ４．５Ｈｚ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．８ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．８ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．４１ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．５９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５０８．２２５６１ （Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ５ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５０８．２５６０）， 実測値 Ｃ ６１．９０； Ｈ ６．７４； Ｎ １３．４２％， 計算値 （無水 Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６１．７０； Ｈ ６．７１； Ｎ １３．３２％。
【０２９８】
実施例 １５
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−８）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−８、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０２９９】
実施例 １６
３，６−ビス［３−（４−メチルピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２３）
【化９０】
2004510706.tif 000078
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） を４−メチルピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２３ を薄黄色固体として得た（０．７５ ｇ， ５７％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ２ ｘ ＣＨ３）， １．１９ （２Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， １．５７ （４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ａ）２ＣＨ）， １．９５ （４Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２ＣＨ２ｂ）２ＣＨ）， ２．５１ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， ２．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．５１ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３２．３２８５ （Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５３２．３２８８）， 実測値 Ｃ ６７．７３； Ｈ ７．５１； Ｎ １３．２３％， 計算値 （無水 Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．７３； Ｈ ７．８８； Ｎ １２．７４％。
【０３００】
実施例 １７
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−３３）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−３３、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３０１】
実施例 １８
３，６−ビス［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２４）
【化９１】
2004510706.tif 000079
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） を４−ヒドロキシピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２４ を薄黄色固体として得た（０．６７ ｇ， ５０％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．４４ （４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ａ）２ＣＨ）， １．７３ （４Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２ＣＨ２ｂ）２ＣＨ）， ２．１１ （４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ａＣＨ２）２ＣＨ）， ２．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６２ ４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ｂＣＨ２）２ＣＨ）， ２．７７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ４．５３ （２Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．５２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６１ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３６．２８７２ （Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ 理論値 ５３６．２８７３）， 実測値 Ｃ ６１．７７； Ｈ ７．００； Ｎ １３．３９％， 計算値 （無水 Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５．１．５ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６１．９１； Ｈ ７．１７； Ｎ １２．４５％。
【０３０２】
実施例 １９
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−３４）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−３４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３０３】
実施例 ２０
３，６−ビス［３−（２−メチルピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２６）
【化９２】
2004510706.tif 000080
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） を２−メチルピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２６ を薄黄色固体として得た（０．７６ ｇ， ５７％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．１９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．６２ （１２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．３４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６８ （６Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２， ＮＣＨ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．５１ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３２．３２８６ （Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５３２．３２８８）， 実測値 Ｃ ６７．６６； Ｈ ７．３８； Ｎ １２．６１％， 計算値 （無水 Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．７３； Ｈ ７．８８； Ｎ １２．７４％。
【０３０４】
実施例 ２１
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−３６）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−３６、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３０５】
実施例 ２２
３，６−ビス［３−（２−エチルピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２７）
【化９３】
2004510706.tif 000081
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） を２−エチルピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２７ を薄黄色固体として得た（０．７９ ｇ， ５７％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８３ （６Ｈ， ｔ， ７．１ Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．３９ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．５２ （１２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．２４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７１ （６Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２， ＮＣＨ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．４９ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５５９．９９９４ （Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ３ 理論値 ５６０．３６０１）， 実測値 Ｃ ７０．４７； Ｈ ８．１２； Ｎ １２．４５％， 計算値 （Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ３） Ｃ ７０．８１； Ｈ ８．１； Ｎ １２．５１％。
【０３０６】
実施例 ２３
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−３７）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−３７、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３０７】
実施例 ２４
３，６−ビス［３−（Ｎ−エチルピペラジノ）プロピオンアミド）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２９）
【化９４】
2004510706.tif 000082
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ） をＮ−エチルピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２９ を薄黄色固体として得た（０．７６ ｇ， ５７％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．１４ （６ Ｈ， ｔ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．６２ （１２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．３４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６５ （２０Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２）， ２．６８ （６Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２， ＮＣＨ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．６ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， １０．５１ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６１．３４２７ （Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６１．３４１２）， 実測値 Ｃ ６７．６６； Ｈ ７．３８； Ｎ １２．６１％， 計算値 （無水 Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３．１．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６３．９４； Ｈ ７．７２； Ｎ １６．８２％。
【０３０８】
実施例 ２５
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−３９）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−３９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３０９】
実施例 ２６
３，６−ビス［（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンアミノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＪＨ−ＡＣＯ−３１）
【化９５】
2004510706.tif 000083
一般的なアミノリシス手順により、クロロアミド ５ （２．５ ｇ， ５．９ｍｍｏｌ） を １，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン （７．０ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＯ−３１ を黄色固体として得た（３．１ ｇ， ８２％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８４ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．２５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２） １．０７ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．２１ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．３４ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．３４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．６３ （４Ｈ， ｔ， ＣＯＣＨ２）， ３．０７ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．２０−３．３０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ７．２１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．０９ （２ Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， ８．１４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， １０．４８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ６４０．４２３８ （Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ６４０．４２２６）。
【０３１０】
実施例 ２７
二塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＯ−３２）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＯ−３２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３１１】
グループ Ｂ：２，７−アクリジン
実施例 ２８
２−（４−アミノ−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸 （１０）
【化９６】
2004510706.tif 000084
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸 ９ （１５０ ｇ， ０．７４４ｍｏｌ）、１，４−フェニレンジアミン ８ （１５０．０ ｇ， １．３８７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３０９ ｇ， ２．２３６ｍｏｌ）、銅粉（２．０ ｇ， ３１．５ｍｏｌ）、硫酸銅（１０ ｍｇ）及び水（２．２５ ｌ）の混合物を攪拌しながら５時間加熱還流した。熱いうちにひだ付きろ紙でろ過し、室温で終夜放置した。生成物のカリウム塩をグラスフィルターで回収し、氷水（２ ｘ ２５０ｍＬ）、次いで氷冷エタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。該生成物を沸騰水（１２５０ｍＬ）に溶解し、沈殿物がなくなるまで酢酸を加えた。該混合物を氷水浴で冷却し、生成物を回収した。生成物を氷水（３ ｘ ５００ｍＬ）、次いで氷冷エタノール（２ ｘ ５００ｍＬ）、乾燥エーテル（２５０ｍＬ）、最後にヘキサン（２ ｘ ５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下でＰ２Ｏ５により乾燥し、薄茶色の固体 １０ を得た（１３０．５２ ｇ ６４％）。
【０３１２】
実施例 ２９
２−アミノ−７−ニトロ−９（１０Ｈ）−アクリドン （１１）
【化９７】
2004510706.tif 000085
Ｋｏｒｏｌｅｖら， １９７６を参照されたい。８５％ オルトリン酸（３６０ｍＬ）を五酸化リン（６００ ｇ）に攪拌しながらゆっくりと添加して、新たにポリリン酸を調製した。混合物を、透明で粘稠な液体が得られるまで、攪拌しながらスチームバスで加熱した。２−（−４−アミノ−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸 １０ （１０７．７６ ｇ， ０．３９４ｍｏｌ）を攪拌しながら５分にわたって添加した。混合物を時々攪拌しながら、スチームバスによる加熱を６時間続けた。熱いうちに混合物を４Ｌの氷水に注ぎ入れて３０分攪拌し、終夜放置した。混合物に比重０．８８のアンモニア水溶液を添加してｐＨ ８．０ に調整して２時間冷却し、粗生成物をグラスフィルターで回収した。それを希釈アンモニア（１％濃度の比重０．８８のアンモニア水， ２５０ｍＬ）、次いで水（３ ｘ ２５０ｍＬ）、氷冷エタノール（２ ｘ ２５０ｍＬ）、乾燥エーテル（２ ｘ ２５０ｍＬ）、最後にヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄した。生成物 １１ を減圧下でＰ２Ｏ５により乾燥して、赤茶色の固体を得た（９７．０４ ｇ， ９６％）。
【０３１３】
融点 ＞ ３５０℃ （文献値 ＞ ３５０℃； Ｋｏｒｏｌｅｖら， １９７６） １Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ５．４５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， −ＮＨ２）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−３）， ７．３８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．１ Ｈｚ， Ｈ−４）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， ９．２ Ｈｚ， Ｈ−５）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， ９．３ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．９８ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−８）， １２．１１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， Ｈ−１０）。
【０３１４】
実施例 ３０
２，７−ジアミノ−９（１０Ｈ）−アクリドン （１２）
【化９８】
2004510706.tif 000086
Ｂｏｇｅｒｔら，１９３０を参照されたい。２−アミノ−７−ニトロ−９（１０Ｈ）−アクリドン １１ （２２．５ ｇ， ８８．２ｍｍｏｌ）のエタノール攪拌溶液に、硫化ナトリウム九水和物（９４．５ ｇ， ０．３９４ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３７．５ ｇ， ０．９３８ｍｏｌ）の水（１．６２５ Ｌ）溶液を一度に加えた。その混合物を１６時間攪拌しながら還流した。冷却の際に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）を添加し、ロータリーエバポレーターによりその混合物の全量を７００ｍＬまで減らした。そのフラスコを氷中で３時間冷却し、その後、生成物をグラスフィルターで回収した。その生成物を、水（４ ｘ ２００ｍＬ）、次いで氷冷エタノール（２ ｘ １００ｍＬ）、乾燥エーテル（２ ｘ １００ｍＬ）、最後にヘキサン（２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。該生成物 １２ を減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して、オリーブグリーン色の固体を得た（１８．７０ ｇ， ９４％）。
融点 ２８０℃ 分解 （文献値 ３２５℃； Ｂｏｇｅｒｔら １９３０） １Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ４．９８ （４Ｈ， ｂｒ ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， −ＮＨ２）， ７．０５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．５ Ｈｚ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ２．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．０６ （１Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， Ｈ−１０）。
【０３１５】
実施例 ３１
２，７−ビス（３−クロロプロピオンアミド）−９（１０Ｈ）−アクリドン （１３）
【化９９】
2004510706.tif 000087
２，７−ジアミノ−９（１０Ｈ）−アクリドン １２ （１３．４４ ｇ， ６０ｍｍｏｌ）を含む３−クロロプロピオニルクロリド（３−ＣＰＣ） （２４０ｍＬ）の懸濁液を９０℃で４時間攪拌し、、次いで２時間加熱還流した。得られた混合物を０℃に冷却し、その後、生成物をグラスフィルターで回収した。その生成物を、アセトン（６０ｍＬ）、次いでトルエン（２ ｘ ６０ｍＬ）、再びアセトン（４ ｘ ６０ｍＬ）、乾燥エーテル（２ ｘ ６０ｍＬ）、最後にヘキサン（２ ｘ ６０ｍＬ）で洗浄した。該生成物を減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して、オリーブグリーン色の固体を得た（１９．６８ ｇ， ８１％）。
【０３１６】
融点 ＞３５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．８６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ４．０１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．６１ （２Ｈ， ， ｓ， Ｈ−１，８）， １０．３８ （２Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， ＮＨＣＯ）， １１．８６ （１Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ 交換， Ｈ−１０）。
【０３１７】
実施例 ３２
一般的なアミノリシス手順（１４）
【化１００】
2004510706.tif 000088
１３及びＮａＩ （０．３ ｇ）を含むＥｔＯＨ （７０ｍＬ）の攪拌還流懸濁液に、適切な第二級アミンＮＨＲ１Ｒ２ （２．５ｍＬ， ３０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ （１５ｍＬ）を滴下した。その混合物を還流温度でさらに３時間攪拌した。冷却後、減圧下で大部分のエタノールを除去し、次いでろ過し、回収した固体をＣＨＣｌ３ （１００ｍＬ）に溶解して、希アンモニア溶液（２ ｘ ７５ｍＬ）、食塩水 （１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、活性炭とともに攪拌した溶媒を蒸発させて固体を得た。ＥｔＯＨ ／ ＤＭＦ からの再結晶により目的のアミン １４を得た。
生物学的評価の目的で溶解性を増大させるために、ＨＣｌで処理してこれらのアミン誘導体の酸付加塩 １５ を調製した。
【０３１８】
実施例 ３３
２，７−ビス［３−（ピロリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１６）
【化１０１】
2004510706.tif 000089
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （４００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をピロリジン （３ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１６ を濃黄色の固体として得た（３４８．ｍｇ， ７４．４％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．６９ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５０ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．４ Ｈｚ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ２．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １０．２０ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．７０２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）． ｍ／ｚ （ＥＩ） ４７６．２６５２ （Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４７６．２６６２）， 実測値 Ｃ， ６６．４３； Ｈ， ６．７８； Ｎ， １４．７２％， 計算値 （無水 Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３． ０．７ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ， ６６．４３； Ｈ， ７．１０； Ｎ， １４．３５％。
【０３１９】
実施例 ３４
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−９）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３２０】
実施例 ３５
２，７−ビス［３−（ピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１７）
【化１０２】
2004510706.tif 000090
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （４００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をピペリジン （３ｍＬ） で処理して、目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１７ を濃黄色の固体として得た（３００ｍｇ， ６１％）。
融点 ＞ ３２０℃，　１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．５６ （４Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２）， １．６７ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２）， ２．５７ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．０７　（２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−３，６） ８．６１ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−１，８）， １０．４６ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０） １１．８５ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ） ｍ／ｚ （ＥＩ） ５０４．２９７３ （Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５０４．２９７５）， 実測値 Ｃ ６４．４７； Ｈ ７．５６； Ｎ １２．８３％， 計算値 （無水 Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３．２．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６４．５４； Ｈ ７．６６； Ｎ １２．９８％。
【０３２１】
実施例 ３６
二塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−１０）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−１０、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３２２】
実施例 ３７
２，７−ビス（３−ジメチルアミノプロピオンアミド）−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＪＨ−ＡＣＯ−２３）
【化１０３】
2004510706.tif 000091
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）ジメチルアミン （７．０ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＯ−２３ 薄黄色の固体として得た（６３０ ｍｇ， ６１％）。
融点 ＞ ３２０℃． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．２５ （１２Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ，　Ｈ−４，５）， ７．８９　（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １０．２９ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．７２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ４２４．２３４６ （Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４２４．２３４９）， 実測値 Ｃ ６３．５１； Ｈ ７．０４； Ｎ １６．２０％， 計算値 （無水 Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３．０．７ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６３．３４； Ｈ ７．０３； Ｎ １６．０６％。
【０３２３】
実施例 ３８
二塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＯ−２２）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＯ−２２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３２４】
実施例 ３９
２，７−ビス［３−（４’−Ｎ−メチル）ピペリジノプロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＪＨ−ＡＣＯ−２７）
【化１０４】
2004510706.tif 000092
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペリジン （５ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＯ−２７ を薄黄／緑色の固体として得た（９３０ ｍｇ， ７１％）。
融点 ＞ ３２０ ℃． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．３４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６５ （１６Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２）， ２．６８ （６Ｈ， ｍ， ＮＣＨ３）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．８９　（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １０．２９ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．７２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３３．３１２５ （Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５３３．３１１４）， 実測値 Ｃ ６３．７７； Ｈ ７．３８， Ｎ １７．９５％， 計算値 （無水 Ｃ２９ Ｈ３９Ｎ７Ｏ３． ０．５ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６４．１８， Ｈ ７．４３， Ｎ １８．０７％。
【０３２５】
実施例 ４０
二塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＯ−２８）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＯ−２８、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３２６】
実施例 ４１
２，７−ビス［３−（２−メチルピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＪＭ−ＡＣＯ−０６）
【化１０５】
2004510706.tif 000093
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を２−メチルピペリジン （５ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＯ−０６ を薄黄／緑色の固体として得た（９１６ ｍｇ， ６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．２１ （６ Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．６２ （１２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２），　（８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， ２．４８ （４ Ｈ， ｔ， ６．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６３ （６ Ｈ， ｍ， ＮＣＨ２， ＮＣＨ），　３．０１ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９０　（２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．５３ （２Ｈ， ｓ， Ｈ １，８）， ９．４８ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １０．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３２．３２６５ （Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５３２．３２８８）。
【０３２７】
実施例 ４２
二塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＯ−０７）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＯ−０７、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３２８】
実施例 ４３
２，７−ビス［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン （ＪＭ−ＡＣＯ−０８）
【化１０６】
2004510706.tif 000094
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシピペリジン （５ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＯ−０８ を薄黄／緑色の固体として得た（７７６ ｍｇ， ５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．７１　（８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， １．９３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ）， ２．９ （１２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２） ３．０１ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．９８（２ Ｈ， ｄ， ＣＨ） ７．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９１　（２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．５３ （２Ｈ， ｓ， Ｈ １，８）， １０．０２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．４７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５５８．２７１０ （Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ Ｍ＋Ｎａ 理論値 ５５８．２６９２）， 実測値 Ｃ ６３．６３； Ｈ ６．８９， Ｎ １２．６４％， 計算値 （無水 Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５．０．６ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６３．７４， Ｈ ７．０５， Ｎ １２．８２％。
【０３２９】
実施例 ４４
二塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＯ−０９）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＯ−０９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３３０】
実施例 ４５
２，７−ビス［３−（２−ヒドロキシメチルピペリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＪＭ−ＡＣＯ−１１）
【化１０７】
2004510706.tif 000095
一般的なアミノリシス手順に従って、クロロアミド １３ （１．０ ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチルピペリジン （５ｍＬ）で処理して、目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＯ−１１ を薄黄／緑色の固体として得た（８８８ ｍｇ， ６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．７１ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７７ （８ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．７９ （２ Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．９ （８ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ， ＮＣＨ２）， ３．３ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２ＯＨ） ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９１　（２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．５３ （２Ｈ， ｓ， Ｈ １，８）， ９．４８ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １０．５７ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６４．３１７０ （Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６４．３１８６）。
【０３３１】
実施例 ４６
二塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＯ−１２）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＯ−１２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３３２】
グループ Ｃ：２，６−アクリドン
実施例 ４７
２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸
（ＡＲ−ＡＣＯ−０６）
【化１０８】
2004510706.tif 000096
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸 １６ （１５０．０ ｇ， ７４４ｍｍｏｌ）、１，３−フェニレンジアミン １７ （１５０．０ ｇ， １．３８７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３０９．０ ｇ， ２．２３６ｍｏｌ ）、銅粉（２．０ ｇ，　３１．５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（１０ ｍｇ）及び水（２．０ Ｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌しながら６．２５時間加熱還流した。次いで、室温で終夜放置した。氷酢酸をその混合物にｐＨ ５になるまで攪拌しながら添加し、そのフラスコを氷水で冷却した。マスタードイエロー色の固体を回収し、氷水（３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄して、温希アンモニア（３００ｍＬの比重０．８８のアンモニア及び２．７ Ｌの水）に再溶解した。活性炭（２．０ ｇ）を添加し、混合物を短時間還流し、次いでひだ付きろ紙でろ過した。室温まで冷却する際に、該混合物を氷酢酸でｐＨ ５まで酸性化し、そのフラスコを氷水で冷却した。生成物を回収し、氷水（２ ｘ １００ｍＬ）、次いで氷冷エタノール（２ ｘ １００ｍＬ）、乾燥エーテル（２ ｘ １００ｍＬ）、最後にヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して、生成物 ＡＲ−ＡＣＯ−０６ を茶色の固体として得た（１５５．１０ ｇ， ７６％）。
融点 ２７０ ℃分解 （文献値 ２５０ ℃分解； Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ及びｄｅ Ｓｉｍｏ， １９２７）。
【０３３３】
実施例 ４８
３−アミノ−７−ニトロ−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＡＲ−ＡＣＯ−０７）
【化１０９】
2004510706.tif 000097
２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸 （ＡＲ−ＡＣＯ−６， ７４ ｇ， ２７０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５００ｍＬ）とともにスチームバスで１００℃で１０５分間加熱し、氷水で冷却し、次いで砕いた氷（２ ｋｇ）ゆっくりと注いだ。その混合物を室温で終夜放置し、その後グラスフィルターでろ過して生成物を回収し、蒸留水（６ ｘ ５００ｍＬ）、次いで、かなり希釈したアンモニア（２ ｘ ５００ｍＬ、比重０．８８のアンモニア ２ｍＬ を１ Ｌに希釈して得たもの）、水（２ ｘ ４００ｍＬ）、最後にエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で１０５℃で４時間乾燥し、オリーブグリーン色の固体 １９ を得た（６０．５０ ｇ， ８７．５％）。
融点 ２１３ ℃（文献値 ２１６℃； Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＫｅｌｌｙ １９４６）， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ６．４７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４）， ６．６１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．０ Ｈｚ 及び ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２）， ７．５１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．２ Ｈｚ， Ｈ−５）， ７．９１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８Ｈｚ， Ｈ−１）， ８．３５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．７ 及び ９．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．８８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．７ Ｈｚ， Ｈ−８）， １１．７８ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）．
実施例 ４９
２，６−ジアミノ−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＡＲ−ＡＣＯ−０８）
【化１１０】
2004510706.tif 000098
３−アミノ−７−ニトロ−９（１０Ｈ）−アクリドン （ＡＲ−ＡＣＯ−７， ２２．５０ｇ，　８８．１ｍｍｏｌ）の微粉末をエタノール （９５０ｍＬ）に懸濁し、還流下で攪拌した。硫化ナトリウム九水和物（９４．７５ ｇ， ３９４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３７．５ ｇ， ９３８ｍｍｏｌ）を含む水（１．７ Ｌ）溶液を一度に添加し、２０時間還流しつづけた。混合物を放置して室温まで冷却し、炭酸水素アンモニウム（５０ ｇ）を一度に添加して溶解した。その溶液をロータリーエバポレーターで約５００ｍＬまで減らして、終夜放置した。そのフラスコを氷水で冷却し、生成物を回収して、ろ液が薄黄緑色になるまで氷水で洗浄した。粗生成物を乾燥し、沸騰した１ Ｍ 塩酸（９００ｍＬ）に溶解した。活性炭（１ ｇ）を添加し、その溶液を熱いうちにひだ付きろ紙でろ過した。ろ液を、比重０．８８のアンモニアを添加してｐＨ ８になるまで塩基性化し、沈殿物を回収して、水（２ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して黄色の固体 ＡＲ−ＡＣＯ−０８ を得た（１９．８５ ｇ， ６１．２％）。
融点 ＞３５０ ℃（文献値 ３５８−３６０℃； Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＫｅｌｌｙ １９４６）； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ４．９６ （２ Ｈ， ｓ， ２−ＮＨ２）， ５．９０ （２ Ｈ， ｓ， ６−ＮＨ２）， ６．３４ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−５），　６．４３ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−７）， ６．９８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ 及び ７．５ Ｈｚ， Ｈ−３）， ７．１６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−４）， ７．２９ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１）， ７．８４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−８）， １０．７６ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）。
【０３３４】
実施例 ５０
２，６−ビス （３−クロロプロピオンアミド）−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＡＲ−ＡＣＯ−９）
【化１１１】
2004510706.tif 000099
２，６−ジアミノ−９（１０Ｈ）−アクリドン （ＡＲ−ＡＣＯ−８， ８．４０ ｇ， ３７．３ｍｍｏｌ）を３−クロロプロピオニルクロリド（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間、９０℃で１時間、還流下で６時間攪拌した。室温で終夜放置し、次いで氷水で冷却した。生成物を回収し、アセトン（２ ｘ ３０ｍＬ）、次いでトルエン（３ ｘ ３０ｍＬ）、再びアセトン（４ ｘ ３０ｍＬ）、エタノール（２ ｘ ３０ｍＬ）、乾燥エーテル（２ ｘ ３０ｍＬ）、最後にヘキサン（２ ｘ ３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して黄色の固体 ＡＲ−ＡＣＯ−０９ を得た（１２．９６ ｇ， ８６％）。融点 ３３５ ℃分解， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ２．８５ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ２−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ２．９２ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．２ Ｈｚ， ６−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ３．９１ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．１ Ｈｚ， ２−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ３．９２ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．１ Ｈｚ， ６−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．８ Ｈｚ 及び ８．８ Ｈｚ， Ｈ−７）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−４）， ７．９３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．４ Ｈｚ 及び ９．０ Ｈｚ， Ｈ−３）， ８．１４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−８）， ８．２０ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １．５ Ｈｚ， Ｈ−５）， ８．４５ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１）， １０．２３ （１ Ｈ， ｓ， ２−ＮＨＣＯ）， １０．４７ （１ Ｈ， ｓ， ６−ＮＨＣＯ）， １１．７１ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）。
【０３３５】
実施例 ５１
２，６−ビス ［３−（ピロリジノ）プロピオンアミド］−９（１０Ｈ）−アクリドン
（ＡＲ−ＡＣＯ−１０）
【化１１２】
2004510706.tif 000100
２，６−ビス （３−クロロプロピオンアミド）−９（１０Ｈ）−アクリドン （ＡＲ−ＡＣＯ−９， ３．００ ｇ， ７．３８ｍｍｏｌ）及びＫＩ （０．１０ ｇ， ０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド （４５ｍＬ）及びエタノール （４５ｍＬ）の混合物に懸濁した。ピロリジン （１２ｍＬ， １０．２２ ｇ， １４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、全体を２１時間還流下攪拌した。そのフラスコを冷却し、減圧下で全ての溶媒を除去した。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）をそのフラスコに添加し、これを同様に減圧下で除去した。この工程をトルエン（２ ｘ １００ｍＬ）及びプロパン−２−オール （２ ｘ １００ｍＬ）を用いて繰り返した。フラスコの中の固体を水（６０ｍＬ）に溶解し、比重０．８８のアンモニア（１０ｍＬ）を攪拌しながら滴下してオレンジ−茶色の沈殿物を得た。そのフラスコを氷水で冷却し、生成物を回収して、希アンモニア（２ ｘ １０ｍＬ， 比重０．８８のアンモニアを１％に希釈したもの）及び氷水 （２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。生成物を空気中及び減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥し、黄色の固体 ＡＲ−ＡＣＯ−１０ を得た（３．１１ ｇ，　８７％）。
融点 ２９９ ℃分解， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．７６ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），　２．７４ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ７．０ Ｈｚ， ２−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７６ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ７．０ Ｈｚ， ６−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．１３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ 及び ８．９ Ｈｚ， Ｈ−７）， ７．４６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−４）， ７．９２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．２ Ｈｚ 及び ９．０ Ｈｚ， Ｈ−３）， ８．１２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−８）， ８．２１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １．７ Ｈｚ， Ｈ−５）， ８．４３ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．２ Ｈｚ， Ｈ−１）， １０．１９ （１ Ｈ， ｓ， ２−ＮＨＣＯ）， １０．５０ （１Ｈ， ｓ， ６−ＮＨＣＯ）， １１．６７ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）。
【０３３６】
実施例 ５２
二塩酸塩
（ＡＲ−ＡＣＯ−１１）
先の実施例の化合物の該二塩酸付加塩、ＡＲ−ＡＣＯ−１１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３３７】
グループ Ｄ：３，６，９−アクリジン
実施例 ５３
２，７−ビス［３−（ピロリジノ）プロピオンアミド］−９−クロロアクリジン
（ＢＲ−ＡＣＯ−１８）
【化１１３】
2004510706.tif 000101
ＢＲ−ＡＣＯ−１４ （５ ｇ， １０ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３ （７５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流した。０℃に冷却した後に、該懸濁液をろ過し、回収した固体をトルエン（２ ｘ ５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ （２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。生成物を回収し、ＣＨＣｌ３ （１００ｍＬ）に再溶解して、希アンモニア溶液（２ ｘ ７５ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して活性炭で処理した。減圧下で溶媒を蒸発させて、生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−１８ を緑−茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９７ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７５ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．９２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．８２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）． ｍ／ｚ （ＥＩ） ４９４．２３４２ （ｒｅｑｕｉｒｅｄ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｃｌ Ｍ＋Ｈ ４９４．２３２３）　実測値： Ｃ， ６４．７６； Ｈ， ６．４５； Ｎ， １３．９３％． Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ２Ｃｌ．０．４ Ｈ２Ｏ 理論値 Ｃ， ６４．７０； Ｈ， ６．６０１； Ｎ， １３．９７％。
【０３３８】
実施例 ５４
９−置換の一般的手順
【化１１４】
2004510706.tif 000102
ＢＲ−ＡＣＯ−１８を含むＣＨＣｌ３の激しく攪拌した溶液に、提示したアミン Ｑ−ＮＨ２ （例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、置換アニリン）の溶液、例えばＣＨＣｌ３溶液、を滴下した。この溶液をさらに２時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、得られた固体をＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄して目的とする三置換誘導体を得た。
【０３３９】
実施例 ５５
Ｎ−｛９−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２１）
【化１１５】
2004510706.tif 000103
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリドン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （４００ ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン（０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２１ を茶色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．８１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８５ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ３．１６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ８．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ８．３４ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， １０．９２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ），　ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９４．３５４０ （理論値 Ｃ３５Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ ５９４．３５５６）。
【０３４０】
実施例 ５６
三塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−１９）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−１９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３４１】
実施例 ５７
Ｎ−［９−（４’−アミノフェニルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＲ−ＡＣＯ−２２）
【化１１６】
2004510706.tif 000104
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリドン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （４００ ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を１，４−フェニレンジアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＲ−ＡＣＯ−２２ を茶色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞ ３２０℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．８１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８５ （８Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．９３ （６Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ３．０７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．９ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．１ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．１ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ８．２４ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， １０．８１ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２６０ （理論値 Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ ５６６．３２４３）。
【０３４２】
実施例 ５８
三塩酸塩
（ＢＲ−ＡＣＯ−２０）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＢＲ−ＡＣＯ−２０、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３４３】
実施例 ５９
Ｎ−｛９−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−６４）
【化１１７】
2004510706.tif 000105
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン （０． ４ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−６４ を薄茶色の固体として得た（３９０ ｍｇ， ７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８６ （１０ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）， ２．２９ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．４９−２．５５ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）， ２．６３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７９−２．８３ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．７４−３．７８ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．６ Ｈｚ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）， ７．６１−７．６２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．８４−７．８８ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３及び１．９ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．００−８．０３ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．４９ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６０．３７３０ （Ｃ３２Ｈ４６Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６０．３７１３）。
【０３４４】
実施例 ６０
四塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−６５）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−６５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３４５】
実施例 ６１
Ｎ−［９−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−６８）
【化１１８】
2004510706.tif 000106
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノエチル）ピペリジン （０．４ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−６８ をオレンジ色の固体として得た（２１０ ｍｇ， ３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．５４−１．５６ （２ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， １．６８−１．７２ （４ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， １．９４−１．９６ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４３−２．４４ （４ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， ２．５９−２．６８ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２） ２．８８−２．９３ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．８５−３．８９ （２ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．７６ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ７．６７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９８−８．０２ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．４及び２．０ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１２−８．１６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．５８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ）　５８６．３８４５ （Ｃ３４Ｈ４８Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５８６．３８６９）。
【０３４６】
実施例 ６２
四塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−６９）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−６９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３４７】
実施例 ６３
Ｎ−｛９−［３’−（アミノ）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−７３）
【化１１９】
2004510706.tif 000107
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１，３−フェニレンジアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−７３ をオレンジ色の固体として得た（４４６ ｍｇ， ７８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９４ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６２ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８９ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．６２ （２ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨ２）， ６．１２ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−５’）， ６．２１ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ６．３４ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’，６’）， ６．９６ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４，５）， ７．９９ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，２，７，８）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２１９ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）， 実測値 Ｃ ６７．０７； Ｈ ７．０６， Ｎ １６．５９％， 計算値 （無水 Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ２．１．２ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．４８， Ｈ ７．１０， Ｎ １６．６９％。
【０３４８】
実施例 ６４
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−７４）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−７４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３４９】
実施例 ６５
Ｎ−［９−（２’−（アミノ）フェニルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−７５）
【化１２０】
2004510706.tif 000108
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１，２−フェニレンジアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−７６ をオレンジ色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９０ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５５ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６８ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．４９ （２ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨ２）， ６．８０ （６ Ｈ， ｍ， ４Ａｒ−Ｈ， Ｈ−１，８）， ７．９５ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，４，５，７）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２１９ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）， 実測値 Ｃ ６６．６７； Ｈ ７．０９， Ｎ １６．４９％， 計算値 （無水 Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ２．１．４ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．０７， Ｈ ７．１３， Ｎ １６．５９％。
【０３５０】
実施例 ６６
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−７６）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−７６、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３５１】
実施例 ６７
Ｎ−｛９−［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−７７）
【化１２１】
2004510706.tif 000109
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−フェニレンジアミン （０．５ｍＬ， その塩酸塩から新たに調製したもの）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−７７ を茶色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６０ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６７ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８８ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．９０ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．１４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ６．３０ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ６．３９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．１ Ｈｚ， Ｈ−６’）， ７．１１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ ８．１ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．９ （６ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，２，４，５，７，８）， １１．５８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９４．３５７２ （Ｃ３５Ｈ４３Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５９４．３５５６）， 実測値 Ｃ ６６．６２； Ｈ ６．９， Ｎ １５．５４％， 計算値 （無水 Ｃ３５Ｈ４２Ｎ７Ｏ２． ２．０ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６６．８６， Ｈ ７．３７， Ｎ １５．５９％。
【０３５２】
実施例 ６８
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−７８）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−７８、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３５３】
実施例 ６９
Ｎ−［９−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−８１）
【化１２２】
2004510706.tif 000110
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−８１ を黄色の固体として得た（４８４ ｍｇ， ８６％）。
融点 ＞３００ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２３ （１４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．６８ （２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．９２ （２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．１２ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．５ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．８８ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ３．０６ （１ Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．８３ （１ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨ）， ７．７８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ７．９６ （２ Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， ７．９７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．３８ （２ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５５６．３５３４ （Ｃ３３Ｈ４５Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５５６．３５２６）， 実測値 Ｃ ６８．６０； Ｈ ７．９７， Ｎ １４．５４％， 計算値 （無水 Ｃ３３Ｈ４４Ｎ６Ｏ２．１．２ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．４８， Ｈ ８．０９， Ｎ １４．５３％。
【０３５４】
実施例 ７０
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−８２）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−８２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３５５】
実施例 ７１
Ｎ−［９−（２−メトキシ−エチルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−８５）
【化１２３】
2004510706.tif 000111
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエチルアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−８５ を茶色の固体として得た（２９０ ｍｇ， ５４％）。
融点 ＜１００ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．８８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６５ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）， ２．６８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８７−２．９２ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ４７．２ （５ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）， ７．５９ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９４−７．９９ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．４及び１．９ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０５−８．０８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．５４ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５３３．３２３１ （Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５３３．３２４０）。
【０３５６】
実施例 ７２
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−８６）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−８６、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３５７】
実施例 ７３
Ｎ−［９−（Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−８７）
【化１２４】
2004510706.tif 000112
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をシクロヘプチルアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−８７ を黄色の固体として得た（４８５ ｍｇ， ８４％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６２ （１６ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．１ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．４３ （４ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．５５ （４ Ｈ， ｍ， Ｊ ５．０ Ｈｚ， ＣＨ２）， ２．７０ （４ Ｈ， ｍ， Ｊ ５．０ Ｈｚ， ＣＨ２）， ２．９２ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．１ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．０８ （１ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨ）， ７．９２ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，７）， ８．３３ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，４，５，８）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５７１．３７３５ （Ｃ３４Ｈ４７Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５７１．３７６１）。
【０３５８】
実施例 ７４
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−８８）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−８８、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３５９】
実施例 ７５
Ｎ−［９−（４’−Ａｃｅｔｙｌフェニルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−８９）
【化１２５】
2004510706.tif 000113
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を４−アミノアセトフェノン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−８９ をオレンジ色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．１８ （７ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ， ＣＯＣＨ３）， ２．５１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．８１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ， ２−ＡｒＨ）， ６．９０ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ， ２−ＡｒＨ）， ７．８８ （２ Ｈ， ｄ， Ｈ−２，７）， ８．１０ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，４，５，８）， １０．３６ （２ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２１９ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）， 実測値 Ｃ ６７．０７； Ｈ ７．０６， Ｎ １６．５９％， 計算値 （無水 Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ２．１．２ｍｏｌ Ｈ２Ｏ） Ｃ ６７．４８， Ｈ ７．１０， Ｎ １６．６９％。
【０３６０】
実施例 ７６
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−９０）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−９０、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３６１】
実施例 ７７
Ｎ−［９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルｅｎｅジアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５２）
【化１２６】
2004510706.tif 000114
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン （０．０３ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５２ を黄色の固体として得た（３７０ ｍｇ， ６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８８−１．９５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４２ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５８−２．６８ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＨＮＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）， ２．７２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８７−２．９２ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ４．０６−４．１０ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．６ Ｈｚ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）， ７．５９ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ １．９ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９４−７．９９ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．４及び１．９ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．０５−８．０８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．５４ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５４６．３５７０ （Ｃ３１Ｈ４４Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５４６．３５５６）。
【０３６２】
実施例 ７８
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１１）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３６３】
実施例 ７９
Ｎ−｛９−［２−（２’−アミノエチル）−１−メチルピロリジノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５８）
【化１２７】
2004510706.tif 000115
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （０．５ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン （０．４３ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１５８ を黄色の固体として得た（３８０ ｍｇ， ６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７６−１．８９ （４ Ｈ， ｍ， ＭｅＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−）， １．９６ （１０ Ｈ， ｍ， ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２及びＨＮＣＨ２ＣＨ２−）， ２．０８−２．２８ （２ Ｈ， ｍ， ＭｅＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−）， ２．５１ （３ Ｈ， ｓ， ＮＣＨ３）， ２．５８−２．６３ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７２， （８ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８８−２．９２ （４ Ｈ， ｍ， ｔ， Ｊ ５．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．２３−３．２９ （１ Ｈ， ｍ， ＭｅＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−）， ４．０９−４．２０ （２ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２−）， ７．５８−７．５９ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ７．９６−８．０２ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，７）， ８．０５−８．０９ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．３９ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １１．５５ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５８６．３８４０， （Ｃ３４Ｈ４８Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５８６．３８６９）。
【０３６４】
実施例 ８０
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１２）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３６５】
実施例 ８１
Ｎ−［９−（Ｐｙｒｉｄｉｎ−３’−イル−メチルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６０）
【化１２８】
2004510706.tif 000116
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をピリジン−３−イル−メチルアミン （０．３１ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６０ を黄色の固体として得た（２２０ ｍｇ， ３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４８−２．５３ （４ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．３及び６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７８−２．８３ （４ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ５．３及び６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ４．９１ （２ Ｈ， ｓ， ＨＮＣＨ２アリール）， ７．１８−７．２３ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−５’）， ７．６２−７．６５ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２， ７）， ７．７６ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４， ５）， ７．９１−７．９５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．２ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．４９−８．５０ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’， ６’）， ８．６２ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， １１．５７ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２２６， （理論値 Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ ５６６．３２４３）。
【０３６６】
実施例 ８２
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１３）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１３、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３６７】
実施例 ８３
Ｎ−｛９−［（３’−アセトアミド）アミノフェニル］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６４）
【化１２９】
2004510706.tif 000117
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ−（３−アミノ−フェニル）−アセトアミド （０．５ ｇ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１６４ を黄色の固体として得た（４３０ ｍｇ， ７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．８９−２．０７ （１１ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２及びＣＨ３）， ３．０５−３．１０ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ３．３９−３．５３ （８ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．９７−７．００ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．８ Ｈｚ，　Ｈ−６’）， ７．３４−７．３９ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ ７．８ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．４３−７．４７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−２， ７）， ７．５１−７．５４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．８ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ７．７９ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ８．１１−８．１５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１， ８）， ８．５０ （２ Ｈ， ｓ， Ｈ−４， ５）， １０．３５ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １１．０７ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １１．１７ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １１．３８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １４．０８ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）。
【０３６８】
実施例 ８４
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１４）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３６９】
実施例 ８５
Ｎ−［９−（シクロプロピルアミノ）］−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−１３）
【化１３０】
2004510706.tif 000118
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （３００ ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン （０．４３ｇ， １．８ｍｍｏｌ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−１３ を黄色の固体として得た（２９０ ｍｇ， ７０％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．３６ （２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ０．３９ （２ Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．７０ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．５５ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），　２．９０ （１ Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ７．０２ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８）， ７．９ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４，５）， ８．２ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，７） １０．００ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １０．２８（２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５１５．３１６０ （Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５１５．３１３４）。
【０３７０】
実施例 ８６
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−１４）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−１４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３７１】
実施例 ８７
Ｎ−｛９−［４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＣ−ＡＣＩ−９ａ）
【化１３１】
2004510706.tif 000119
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （３００ ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド （０．４３ｇ， １．８ｍｍｏｌ）で処理して目的とする生成物 ＪＣ−ＡＣＩ−９ａ をオレンジ色の固体として得た（２９０ ｍｇ， ７０％）。
融点　１４７−１４９ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．７４ （１２ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５９ （１８Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．７２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ６．９７ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ７．９８ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，７及びＨ−４，５）， １０．０１ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨ）， １０．３６ （３ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）． 元素分析 Ｃ４６Ｈ５０Ｎ８Ｏ３−Ｈ２Ｏ 実測値 ： Ｃ ６７．５６， Ｈ ７．３２， Ｎ １５．４８； 理論値： Ｃ ６７．７７， Ｈ ７．３９， Ｎ １５．８１， ｍ／ｚ （ＥＩ） ６９１．４０７０ （Ｃ４０Ｈ５１Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ６９１．４０８４）。
【０３７２】
実施例 ８８
三塩酸塩
（ＪＣ−ＡＣＩ−９）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＣ−ＡＣＩ−９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３７３】
実施例 ８９
Ｎ−｛９−［４’−フルオロフェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＣ−ＡＣＩ−３ａ）
【化１３２】
2004510706.tif 000120
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を４−フルオロアニリン （０．３ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＣ−ＡＣＩ−３ａ を赤色の固体として得た（６５０ ｍｇ， ７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８９ （８ Ｈ， ｂｓ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５９ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６８ （８ Ｈ， ｂｓ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．８０ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，７及びＨ−３’，５’）， ６．９８ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８及びＨ−２’，６’）， ８．０２ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， １１．５７ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６９．３０５６ （Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６９．３０４０）。
【０３７４】
実施例 ９０
三塩酸塩
（ＪＣ−ＡＣＩ−３）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＣ−ＡＣＩ−３、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３７５】
実施例 ９１
Ｎ−｛９−［２’−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＣ−ＡＣＩ−４ａ）
【化１３３】
2004510706.tif 000121
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を２−（メチルチオ）アニリン （０．２ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＣ−ＡＣＩ−４ａ を赤色の固体として得た（６５０ ｍｇ， ７１％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．３９ （３ Ｈ， ｓ， ＳＭｅ）， ２．４２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．５６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．１４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ６．３０ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ６．３９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．１ Ｈｚ， Ｈ−６’）， ７．１１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ７．９ Ｈｚ ８．１ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．９ （６ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，２，４，５，７，８）， １１．５８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ），　 ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９７．３０３５， （Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５９７．３０１２）。
【０３７６】
実施例 ９２
三塩酸塩
（ＪＣ−ＡＣＩ−４）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＣ−ＡＣＩ−４、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３７７】
実施例 ９３
Ｎ−｛９−［３’−メチルスルファニル−フェニルアミノ］｝−３，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＣ−ＡＣＩ−５ａ）
【化１３４】
2004510706.tif 000122
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１８ （８００ ｍｇ， １．６ｍｍｏｌ）を３−（メチルチオ）アニリン （０．４ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＣ−ＡＣＩ−５ａ を赤色の固体として得た（６５０ ｍｇ， ７１％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．３９ （３ Ｈ， ｓ， ＳＭｅ）， ２．４２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．５６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．８４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．６１ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’）， ６．７９ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ６．８５ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−６’）， ７．１０ （３ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８， Ｈ−５’）， ７．９５ （４ Ｈ， ｍ， Ｈ−２，４，５，７）， １１．３７ （２ Ｈ， Ｓ， ＮＨＣＯ），　ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９７．３０３５ （Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５９７．３０１２）。
【０３７８】
実施例 ９４
三塩酸塩
（ＪＣ−ＡＣＩ−５）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＣ−ＡＣＩ−５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３７９】
実施例 ９５
９−クロロ−３，６−ビス［（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンアミノ）プロピオンアミド］− アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−３３）
【化１３５】
2004510706.tif 000123
３，６−ビスアミド−９（１０Ｈ）−アクリドン ＪＨ−ＡＣＯ−３１ （４．０ ｇ， ６．２５ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３ （７５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流し、０℃に冷却した後にその懸濁液をろ過し、回収した固体をトルエン（２ ｘ ５０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ （２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。生成物を回収し、ＣＨＣｌ３ （１００ｍＬ）に溶解して、希アンモニア溶液（２ ｘ ７５ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して活性炭で処理した。減圧下で溶媒を留去して ＪＨ−ＡＣＩ−３１ を黄／緑色の固体として得た（３．１ ｇ， ７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０８ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．３５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２） １．４７ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．５２ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．６５−１．７５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．２２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．４８ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２）， ２．８０−２．８９ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．９２ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ３．２０−３．３０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．１０ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， ８．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．８２ （２Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０３８０】
実施例 ９６
Ｎ−｛９−［４’−（アミノ）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス［（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンアミノ）プロピオンアミド］−アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−１００）
【化１３６】
2004510706.tif 000124
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−３３ （１．０ ｇ， １．５ｍｍｏｌ）を１，４−フェニレンジアミン （７００ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−１００ を茶色の固体として得た（５００ ｍｇ， ４５％）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８４ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０２ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．２５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２） １．０７ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．２１ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．３４ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．３４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．６３ （４Ｈ， ｔ， ＣＯＣＨ２）， ３．０７ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．２０−３．３０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ５．４８ （２ Ｈ， ｓｂｒ， ＮＨ２）， ６．６６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ−３’５’）， ７．０５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．０ Ｈｚ， ＡｒＨ−２’６’）， ７．３１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．７ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， ８．０６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．７ Ｈｚ， Ｈ−２，７）， ８．４ （２ Ｈ， ｓ， Ｈ−４，５）， １０．８８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １０．７６ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ ［ＥＩ］ （相対強度％） ７３１ （［Ｍ＋Ｈ］， １００）， ５７７ （Ｍ − Ｃ１０Ｈ１８Ｎ， １０）， ５２２ （Ｍ − Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ， １５）， ３１６ （Ｍ − Ｃ２６Ｈ４６Ｎ２Ｏ２， １１）。
【０３８１】
実施例 ９７
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−１０１）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−１０１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３８２】
実施例 ９８
Ｎ−｛９−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアミノ］｝−３，６−ビス［（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンアミノ）プロピオンアミド］−アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−１０２）
【化１３７】
2004510706.tif 000125
一般的手順にしたがって、３，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−３３ （１．０ ｇ， １．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン （７００ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−１０２ を茶色の固体として得た（７１５ ｍｇ， ６２％）。
融点 ＞ ３００ ℃１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．０８ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．３５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２） １．４７ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， １．５２ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， １．６５−１．７５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ２．２２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．４８ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２）， ２．８０−２．８９ （４Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．９２ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ３．２０−３．３０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）， ６．７３ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ６．８６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ７．９７ （６ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，２，４，５，７，８）， １０．７６ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ ［ＥＩ］ （相対強度％） ７５９ （［Ｍ＋Ｈ］， １００）， ６０５ （Ｍ−Ｃ１０Ｈ１９Ｎ， ２５）， ５７７ （２２）， ５５１ （Ｍ−Ｃ１３Ｈ２２ＮＯ， ２３）， ４５３ （Ｍ−Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２， １０）， ３７０ （Ｍ−Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ）。
【０３８３】
実施例 ９９
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−１０３）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−１０３、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３８４】
グループ Ｅ：２，７，９−アクリジン
実施例 １００
９−クロロ−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−４３）
【化１３８】
2004510706.tif 000126
２，７−ビスアミドアクリドン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１ ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を還流下でＰＯＣｌ３で３時間処理した。反応を冷却させ、無水ジエチルエーテルを添加して生成物を沈殿させた。溶液から固体をろ過して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−４３ を黄色の固体として得た（７５０ ｍｇ， ７２％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９１ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ７．６４ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．６４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．７８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ４９４．２３４２ （Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ４９４．２３２３）。
【０３８５】
実施例 １０１
Ｎ−［９−（４’−メトキシフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−１０）
【化１３９】
2004510706.tif 000127
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）ｐ−アニシジン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−１０ を明るいオレンジ色の固体として得た（１００ ｍｇ， ５２％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．６６ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５０ （１２ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．７１ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ３．６５ （３ Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３），　 ６．６２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ６．７４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ７．９２ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．３３ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８）， １０．３６ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５８１．３２６０ （Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５８１．３２４０）。
【０３８６】
実施例 １０２
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−１１）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−１０、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３８７】
実施例 １０３
Ｎ−［９−（２’−アミノフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−２９）
【化１４０】
2004510706.tif 000128
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）を１，２−フェニレンジアミン （７０ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−２９ を濃赤色の固体として得た（９０ ｍｇ， ５３％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７７ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ６．３９ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１’），　 ６．４８ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’）， ６．８２ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−１’，２’）， ７．５５ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ７．９８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．２６ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２１９ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）。
【０３８８】
実施例 １０４
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−３０）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−２９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３８９】
実施例 １０５
Ｎ−［９−（３’−アミノフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−３１）
【化１４１】
2004510706.tif 000129
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）を１，３−フェニレンジアミン （７０ ｍｇ）で処理して ＪＭ−ＡＣＩ−３１ を茶色の固体として得た（１００ ｍｇ， ５９％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４５ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５６ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ５．９６ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’），　 ６．０４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．４ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ６．１２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−６’）， ６．８５ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｊ ５．７５ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．６９ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．２５ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．００ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．５２ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２４９ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）。
【０３９０】
実施例 １０６
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−３２）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−３１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３９１】
実施例 １０７
Ｎ−｛９−［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアミノ］｝−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−３３）
【化１４２】
2004510706.tif 000130
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−フェニレンジアミン （８５ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−３３ を濃茶色の固体として得た（７０ ｍｇ， ３９％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５３ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６４ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７５ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ２）２），　２．８５ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ６．０４ （１ Ｈ， ｍ， Ｊ ７．８ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ６．２３ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２’，６’）， ６．９２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ７．３ Ｈｚ， Ｊ ７．３ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．８１ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１０ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．２８ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９４．３５７２ （Ｃ３５Ｈ４４Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５９４．３５５６）。
【０３９２】
実施例 １０８
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−３４）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−３３、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３９３】
実施例 １０９
Ｎ−［９−（４’−アミノフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−３５）
【化１４３】
2004510706.tif 000131
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）を１，４−フェニレンジアミン （７０ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−３５ を濃赤色の固体として得た（５５ ｍｇ， ３２％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４５ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５７ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ６．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ７．６０ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ７．９８ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１９ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．４３ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２２５ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）。
【０３９４】
実施例 １１０
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−３６）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−３５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３９５】
実施例 １１１
Ｎ−｛９−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアミノ］｝−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−３７）
【化１４４】
2004510706.tif 000132
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン （９０ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−３７ を濃茶色の固体として得た（５０ ｍｇ， ２８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７７ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４７ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５４ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７８ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．７５ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ），　２．８２ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ２）２），　 ６．５７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−３’，５’）， ６．７７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−２’，６’）， ７．７０ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．２ Ｈｚ， Ｊ ２．２ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．２ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．２ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．４１ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５９４．３５７２ （Ｃ３５Ｈ４４Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５９４．３５５６）。
【０３９６】
実施例 １１２
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−３８）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−３７、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３９７】
実施例 １１３
Ｎ−（９−フェニルアミノ）−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−３９）
【化１４５】
2004510706.tif 000133
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をアニリン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−３９ を明るい赤色の固体として得た（１２０ ｍｇ， ７２％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７４ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．４６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．７６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．７ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ６．４ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１’），　 ６．７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．５ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ６．８３ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−３’，５’）， ７．１０ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−２’，６’）， ７．６９ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．３ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．５６ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５５１．３１５３ （理論値 Ｃ３３Ｈ３９Ｎ６Ｏ２ Ｍ＋Ｈ ５５１．３１３４）。
【０３９８】
実施例 １１４
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−４０）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−３９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０３９９】
実施例 １１５
Ｎ−［９−（３’−メトキシフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−４１）
【化１４６】
2004510706.tif 000134
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （２００ ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）をｍ−アニシジン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−４１ をオレンジ色の固体として得た（１００ ｍｇ， ４３％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．７９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５３ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８３ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．３ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ３．６４ （３ Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ６．３６ （３ Ｈ， ｍ， Ｈ−２’，４’，６’）， ７．３ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−５’）， ７．８０ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．０４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１６ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，８）， １１．６０ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５８１．３２４７ （Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ３ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５８１．３２４０）。
【０４００】
実施例 １１６
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−４２）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−４１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４０１】
実施例 １１７
Ｎ−［９−（２’−ヒドロキシフェニルアミノ）］−２，７−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＭ−ＡＣＩ−４５）
【化１４７】
2004510706.tif 000135
一般的手順にしたがって、２，７−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＢＲ−ＡＣＯ−１６ （１５０ ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）を１，２−アミノフェノール （５０ ｍｇ）で処理して目的とする生成物 ＪＭ−ＡＣＩ−４５ を濃赤色の固体として得た（１００ ｍｇ， ５９％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８０ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５７ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．８６ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ６．０ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ ）， ６．４５ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−２’），　 ６．５９ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ６．７５ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’）， ６．９４ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−５’）， ７．７３ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｊ ２．２５ Ｈｚ， Ｈ−３，６）， ８．００ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４，５）， ８．１６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ２．２５ Ｈｚ， Ｈ−１，８）， １１．３０ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６７．３０６７ （Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６７．３０８４）。
【０４０２】
実施例 １１８
三塩酸塩
（ＪＭ−ＡＣＩ−４６）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＭ−ＡＣＩ−４５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４０３】
グループ Ｆ：２，６，９−アクリジン
実施例 １１９
９−クロロ−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−９８）
【化１４８】
2004510706.tif 000136
２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリドン ＡＲ−ＡＣＯ−１０ （２．０ ｇ， ４．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３ （４０ｍＬ）の懸濁液を五塩化リン（０．９ ｇ， ４．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでオキシ塩化リン（５０ｍＬ）を注意深く添加した。この懸濁液を室温で３０分攪拌し、次いで１時間にわたって穏やかに還流した。穏やかな還流を２６時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、氷上（〜６００ｍＬ）にゆっくりと１０分かけて注いだ。その水性混合物をアンモニアを用いて２５℃以下に維持しながら塩基性（ｐＨ ７〜８）にした。水層をＣＨＣｌ３ （５ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル （３０ｍＬ）で微粉末化して目的とする生成物を薄茶色の固体として得た（１．３ ｇ， ６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９７−１．９８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．６１−２．６６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７５−２．７６ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．９０−２．９６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），７．６６−７．７０ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ及び２．２ Ｈｚ， Ｈ−３／７）， ７．９２−７．９６ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３及び２．２ Ｈｚ， Ｈ−３／７）， ８．０８−８．１１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４／８）， ８．１７−８．１８ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， ８．３１−８．３５ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４／８）， ８．７５−８．７６ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， １１．７２ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４０４】
実施例 １２０
９−置換、２，６，９−誘導体、の一般的手順
【化１４９】
2004510706.tif 000137
ＪＨ−ＡＣＩ−９８を含む激しく攪拌したＣＨＣｌ３の溶液に、提示したアミンＱ−ＮＨ２（例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２、置換アニリン類）の溶液（例えば、ＣＨＣｌ３溶液）滴下した。この溶液をさらに２〜５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、得られた化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。９−アリール置換体のために用いた溶離液は１００％ ＣＨＣｌ３（ＮＥｔ３）〜３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（ＮＥｔ３）であった。９−アルキル置換体のために用いた溶離液は１００％ ＣＨＣｌ３（ＮＥｔ３）〜５％ＮＥｔ３を含むＭｅＯＨであった。
【０４０５】
実施例 １２１
Ｎ−｛９−［４’−（アミノ）フェニルアミノ］｝−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＪＨ−ＡＣＩ−１０４）
【化１５０】
2004510706.tif 000138
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−９８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１，４−フェニレンジアミン （０．５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＪＨ−ＡＣＩ−１０４ を茶色の固体として得た（４００ ｍｇ， ８８％）。
融点 ＞３２０ ℃， １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２），　２．５５ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．５８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），　６．６１ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， ＡｒＨ−３’，５’）， ６．６６ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ， ＡｒＨ−２’，６’）， ７．５−８．０ （６ Ｈ， ｍ， Ｈ−１，３，４，５，７，８） １０． （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １０．８９ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， ｍ／ｚ （ＥＩ） ５６６．３２１９ （Ｃ３３Ｈ４４Ｎ７Ｏ２ Ｍ＋Ｈ 理論値 ５６６．３２４３）。
【０４０６】
実施例 １２２
三塩酸塩
（ＪＨ−ＡＣＩ−１０５）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＪＨ−ＡＣＩ−１０５、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４０７】
実施例 １２３
Ｎ−｛９−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェニルアミノ］｝−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１８８）
【化１５１】
2004510706.tif 000139
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−９８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン （０．４ ｇ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１８８ を濃茶色の固体として得た（２１０ ｍｇ， ３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．８７−１．９２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．３８−２．５９ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６１−２．８０ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８７−２．９２ （１０ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＮ（ＣＨ３）２）， ６．６４−６．６７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−２’， ６’ 又は Ｈ−３’， ５’）， ６．９１−６．９４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−２’， ６’ 又は Ｈ−３’， ５’）， ７．４９−７．５２ （１ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．０ Ｈｚ， アクリジン）， ７．６０−７．６４ （１ Ｈ， ｍ， アクリジン）， ７．７３−７．７６ （１ Ｈ， ｍ， アクリジン） ７．９１−７．９２ （２ Ｈ， ｍ， アクリジン）， ８．４０ （１ Ｈ， ｓ， アクリジン）　１１．３３ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．５３ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４０８】
実施例 １２４
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１８）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１８、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４０９】
実施例 １２５
Ｎ−｛９−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エチルアミノ］｝−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９０）
【化１５２】
2004510706.tif 000140
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−９８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン （０．３３ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９０ を茶色の吸湿性の固体として得た（４１０ ｍｇ， ７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．３９ （６ Ｈ， ｓ， ＣＨ３）， ２．６１−２．６７ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７２ （８ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８８−２．９４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．９１−３．９６ （２ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．３２−７．３３ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３／７）， ７．７８−７．７９ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−３／７）， ７．９３−８．００ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−８， １）， ８．０６−８．１０ （１ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．４ Ｈｚ， Ｈ−４）， ８．９６−８．９７ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−５），　１１．５４−１１．６２ （２ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４１０】
実施例 １２６
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１９）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１９、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４１１】
実施例 １２７
Ｎ−［９−（３’−アミノフェニルアミノ）］−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９４）
【化１５３】
2004510706.tif 000141
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＪＨ−ＡＣＩ−９８ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１，３−フェニレンジアミン （０．３２ ｇ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９４ をオレンジ色の固体として得た（１１０ ｍｇ， １９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８９−１．９３ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５７−２．６４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７３−２．７９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．９０−２．９４ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．１３ （１ Ｈ， ｓ， Ｈ−２’）， ６．２５−６．２９ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−４’， ６’）， ６．９６−７．０２ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ ７．９ Ｈｚ， Ｈ−５’）， ７．５２−７．６２ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３， ５ 又は ４， ８）， ７．６５−７．６６ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３， ５ 又は ４， ８）， ７．８７−７９１ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３， ５ 又は ４， ８）， ７．９６−８．００ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−３， ５ 又は ４， ８）， ８．１１−８．１２ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， ８３９−８．４０ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， １１．３７ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．５２ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４１２】
実施例 １２８
三塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１７）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１７、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４１３】
実施例 １２９
Ｎ−［９−（２’−アミノフェニルアミノ）］２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２０２）
【化１５４】
2004510706.tif 000142
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＡＲ−ＡＣＯ−１０ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を１，３−フェニレンジアミン （０．３２ ｇ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２０２ をオレンジ色の固体として得た（４００ ｍｇ， ７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８６−１．８８ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５３−２．５７ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６０−２．６９ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８２−２．８７ （４ Ｈ， ｔ， Ｊ ５．８ Ｈｚ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．５５ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−３’／４’／５’／６’）， ６．８３−６．９５ （２ Ｈ， ｍ， Ｈ−３’／４’／５’／６’）， ７．１１ （１ Ｈ， ｍ）， ７．５９−７．７１ （３ Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１ Ｈ， ｍ）， ８．２５ （１ Ｈ， ｓ）， １１．１３ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．４８ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４１４】
実施例 １３０
三塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−１６）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−１６、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４１５】
実施例 １３１
Ｎ−［９−（フェニルアミノ）］−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９６）
【化１５５】
2004510706.tif 000143
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＡＲ−ＡＣＯ−１０ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をフェニルアミン （０．３ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９６ をオレンジ色の固体として得た（２４０ ｍｇ， ４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８６−１．９２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５５−２．６２ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．６８−２．７２ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．９８５−２．９２ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ６．８２−６．８５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ， Ｈ−２， ６）， ６．９０−６．９６ （１ Ｈ， ｔ， Ｈ−３）， ７．１８−７．２４ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｈ−３， ５）， ７．５５−７．６６ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ ９．３及び２．２ Ｈｚ， Ｈ−３， ６）， ７．８４−７．８８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４／７）， ７．９５−７．９９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ９．３ Ｈｚ， Ｈ−４／７）， ８．０８ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， ８．３７ （１ Ｈ， ｍ， Ｈ−１／５）， １１．４６ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．５９ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４１６】
実施例 １３２
三塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−２２）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−２２、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４１７】
実施例 １３３
Ｎ−｛９−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）プロピルアミノ］｝−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９８）
【化１５６】
2004510706.tif 000144
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＡＲ−ＡＣＯ−１０ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をＮ， Ｎ−ジメチルプロピルアミノ （０．４ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／１９８ を黄色の固体として得た（２１０ ｍｇ， ３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９２−１．９５ （１０ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２及びＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．３９ （６ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．５８−２．６６ （６ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ及びＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７１ （８ Ｈ， ｓ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８７−２．９３ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ４．１２−４．１７ （２ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ７．７０ （１ Ｈ， ｍ）， ７．８８−８．０７ （４ Ｈ， ｍ）， ８．９６ （１ Ｈ， ｍ）， １１．４８ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６５ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４１８】
実施例 １３４
四塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−２０）
先の実施例の化合物の該四塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−２０、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４１９】
実施例 １３５
Ｎ−［９−（シクロヘキシルアミノ）］−２，６−ビス（３−ピロリジノプロピオンアミド）アクリジン
（ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２００）
【化１５７】
2004510706.tif 000145
一般的手順にしたがって、２，６−ビスアミド−９−クロロアクリジン ＡＲ−ＡＣＯ−１０ （５００ ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン （０．３５ｍＬ）で処理して目的とする生成物 ＢＳＵ−ＳＢ−３６／２００ を黄色の固体として得た（２３０ ｍｇ， ４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．０６−１．６６ （４ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， １．７７ （２ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， １．９５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．５９−２．６６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．７３−２．７５ （８ Ｈ， ｍ， Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）， ２．８９−２．９６ （４ Ｈ， ｍ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．８９ （１ Ｈ， ｍ， ＨＮＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２）， ７．３０−７．３４ （１ Ｈ， ｍ）， ７．８４−８．０５ （４ Ｈ， ｍ）， ８．８３−８．８４ （１ Ｈ， ｍ）， １１．５８ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）， １１．６０ （１ Ｈ， ｓ， ＮＨＣＯ）。
【０４２０】
実施例 １３６
三塩酸塩
（ＳＢ−ＡＣＩ−２１）
先の実施例の化合物の該三塩酸付加塩、ＳＢ−ＡＣＩ−２１、もＨＣｌで処理することにより製造した。
【０４２１】
生物学的データ
Ｔａｑポリメラーゼアッセイ
広範なスペクトルのポリメラーゼ阻害剤を排除し、かくしてＴＲＡＰアッセイで発生し得る偽陽性を取り除くために、Ｔａｑアッセイを用いて全化合物を試験した。従って、好ましい化合物は「Ｔａｑ陰性」である。当業界で記載のように（例えば、Ｐｅｒｒｙら、１９９８ａを参照）、１０ ｎｇのｐＣｌ−ｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ， ＵＫ）及びフォワード（ＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣ）及びリバース（ＧＴＣＴＧＣＴＣＧＡＡＧＣＡＴＴＡＡＣＣ）プライマー（２００ ｎｍｏｌ）を含むＰＣＲの５０μＬマスターミックス中、様々な最終濃度（０．１、０．５、１、５、１０、２０及び５０μＭ）の酸付加塩として、化合物を試験した。約１ ｋｂの産物を、増幅（９４℃にて１分、５５℃にて１分、及び７２℃にて２．５分を３０サイクル）後２％ ｗ／ｗアガロースゲル上で可視化した。Ｔａｑポリメラーゼ阻害が観察されなくなるまで、Ｔａｑアッセイを行った。全化合物がＴａｑ陰性であることが判明した。
【０４２２】
改変テロメア反復配列増幅プロトコル（ＴＲＡＰ）アッセイ
無細胞アッセイにおいてテロメラーゼを阻害する化合物の能力を、指数増殖するＡ２７８０ヒト卵巣癌細胞から得た抽出物を用いる改変ＴＲＡＰアッセイにより評価した。このＴＲＡＰアッセイを、２工程で実施した：（ａ） ＴＲＡＰバッファー（２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ８．３）， ６８ ｍＭ ＫＣｌ， １．５ ｍＭ ＭｇＣｌ２， １ ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．０５％ ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．０５μｇウシ血清アルブミン、５０μＭの各デオキシヌクレオチド三リン酸、０．１μｇのＴＳプライマー、及び３μＣｉの［α−３２Ｐ］ｄＣＴＰ （Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｌｃ， ＵＫ）を含む４０μＬの反応混合物中に含まれるフォワードプライマー（ＴＳ：５’−ＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ， Ｏｓｗｅｌ Ｌｔｄ．， Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ， ＵＫ）のテロメラーゼを介する伸長。次いで、タンパク質（４０ ｎｇ又は２０ ｎｇ）を、５０μＭまでの最終濃度で、２５℃にて２０分間、反応混合物＋薬剤（酸付加塩及び第４ジメチオジド塩）と共にインキュベートした。溶解バッファー（タンパク質なし）対照、熱不活化タンパク質対照、及び５０％タンパク質（２０ ｎｇ又は１０ ｎｇ）対照が各アッセイに含まれていた；並びに（ｂ） テロメラーゼ活性を不活化するために、サーマルサイクラー（Ｈｙｂｒｉｄ， ＵＫ）のＰＣＲブロック中、８０℃にて５分間加熱しながら、０．１μｇのリバースＣＸプライマー（３’−ＡＡＴＣＣＣＡＴＴＣＣＣＡＴＴＣＣＣＡＴＴＣＣＣ−５’）及び２ユニットのＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（「ｒｅｄ ｈｏｔ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加した。次いで、３工程のＰＣＲを行った：９４℃にて３０秒、５０℃にて３０秒、及び７２℃にて１分を３１サイクル。次いで、化合物の存在下又は非存在下でのテロメラーゼ伸長ＰＣＲ産物を、８％ ｗ／ｗアクリルアミド変性ゲルを用いた電気泳動分離及び蛍光体画像化もしくはオートラジオグラフィーによる分析、又はＷｈａｔｍａｎフィルター（２５ ｍｍガラス微小繊維）上での回収及び液体シンチレーション計測による分析により測定した。そのデータを表１にまとめる。
【０４２３】
増殖阻害アッセイ
スルホローダミンＢ （ＳＲＢ）アッセイを用いて、３種のヒト卵巣癌細胞系（Ａ２７８０、ＣＨ１、及びＳＫＯＶ−３）並びに１種のヒト頸部癌細胞系（Ａ４３１）中で、増殖阻害を測定した。簡単に述べると、３０００〜６０００個の細胞を、９６穴マイクロタイタープレートのウェルに播き、一晩接着させた。化合物（酸付加塩及び第４ジメチオジド塩）を、５００μＭで水に溶解し、最終濃度０．０５、０．２５、１、５及び２５μＭで４通りのウェルに直ぐに添加した。９６時間のインキュベーション期間の後、残りの細胞を氷冷１０％ ｗ／ｖトリクロロ酢酸を用いて固定し（３０分間）、１％ ｖ／ｖ酢酸中の０．４％ＳＲＢを用いて染色した（１５分間）。各薬剤濃度についての５４０ ｎｍでの平均吸光度を、対照未処理ウェルの吸光度の比率として表し、ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な濃度）を各薬剤について測定した。そのデータを表１にまとめる。
【０４２４】
【表１】
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参考文献
本発明及び本発明が関係する技術分野の水準をより十分に記載及び開示するために多くの特許および刊行物を本明細書で引用した。これらの文献の全ての引用を下に示した。これらの文献のそれぞれは、その全体を参照により本明細書の開示に組み込まれる。
【０４２５】
Ａｕｔｅｘｉｅｒ， １９９９， “抗癌治療のための可能な標的としてのテロメラーゼ” Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｎｏｖ． １９９９， Ｖｏｌ． ６， ｐｐ． Ｒ２９９−Ｒ３０３．
Ｂｏｇｅｒｔら， １９３０， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．， Ｖｏｌ． ２， ｐｐ． ３８３−３９５．
Ｂｏｓｔｏｃｋ−Ｓｍｉｔｈら， １９８８，“抗腫瘍多環式アクリジン類， Ｐａｒｔ ６” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ３８， Ｎｏ． ２１， ｐｐ． ６７２３−６７３１．
Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ａｒｎａｕら， １９９８，“抗腫瘍多環式アクリジン類， Ｐａｒｔ ２” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｖｏｌ． １３， ｐｐ． １２５−１４３．
Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ａｒｎａｕら， １９９８，“抗腫瘍多環式アクリジン類， Ｐａｒｔ ４” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｖｏｌ． １３， ｐｐ． ４３１−４５１．
Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＫｅｌｌｙ， １９４６， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ｐ． １０２．
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ及びｄｅ Ｓｉｍｏ， １９２７， Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．， Ｖｏｌ． １０， ｐ． ６０４．
Ｈａｇａｎら， １９９７，“抗腫瘍多環式アクリジン類， Ｐａｒｔ １” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ｐ． ２７３９．
Ｈａｇａｎら， １９９８，“抗腫瘍多環式アクリジン類” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ｐ． ９１５．
Ｈａｒｒｉｓｏｎら， １９９９，“置換アクリジン誘導体によるヒトテロメラーゼの阻害” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ９， ｐｐ． ２４６３−２４６８．
Ｊｕｌｉｎｏら， １９９８，“抗腫瘍多環式アクリジン類， Ｐａｒｔ ５” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， ｐ． １６７７．
Ｋｏｒｏｌｅｖら， １９７６， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓ．）， Ｖｏｌ． ４６， ｐｐ． ２２５０−２２５２．
Ｋｏｒｏｌｅｖら， １９７７， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓ．）， Ｖｏｌ． ４７， ｐｐ． ２１１８−２１２２．
Ｍａｔｓｕｍｕｒａ， １９２９， Ｊｏｕｒｎａｌ， Ｖｏｌ． Ｖ， Ｎｏ． Ｎ， ｐｐ． Ｐ−Ｐ．
Ｎｅｉｄｌｅら， １９９９，“抗癌標的としてのテロメラーゼ： 現在の状況と将来の展望” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｖｏｌ． １４， ｐｐ． ３４１−３４７．
Ｐｅｒｒｙら， １９９８ａ，“ヒトテロメラーゼ阻害剤としての１，４− 及び ２，６−二置換 アミドアントラセン−９，１０−ジオン誘導体” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ４１， ｐｐ． ３２５３−３２６０．
Ｐｅｒｒｙら， １９９８ｂ，“位置異性二置換アミドアントラセン−９，１０−ジオンによるヒトテロメラーゼ阻害” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ４１， Ｎｏ． ２４， ｐｐ． ４８７３−４８８４．
Ｐｅｒｒｙら， １９９８ｃ，“テロメア及びテロメラーゼ：化学的癌治療のための標的” Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． １２， ｐｐ． １５６７−１５８６．
Ｐｅｒｒｙら， １９９９ａ，“四環式構造モチーフを基礎とするヒトテロメラーゼ阻害剤の設計、合成及び評価” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｖｏｌ． １４， ｐｐ． ３７３−３８２．
Ｐｅｒｒｙら， １９９９ｂ，“ヒトテロメラーゼ阻害剤としての２，７−二置換アミドフルオレノン誘導体” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ４２， Ｎｏ． １４， ｐｐ． ２６７９−２６８４．
Ｒｅａｄら， ２４ Ａｐｒｉｌ ２００１，“Ｇ四本鎖媒介による（Ｇ ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）選択的且つ有効なテロメラーゼ阻害剤の構造に基づく設計” ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ． ９８， Ｎｏ． ９， ｐｐ． ４８４４−４８４９．
Ｓｈａｒｍａら， １９９７，“テロメラーゼ及びテロメア阻害剤の開発のための前臨床及び臨床戦略” Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ８， ｐｐ． １０６３−１０７４．
Ｓｕｎら， １９９７，“Ｇ−四本鎖−相互作用性化合物によるヒトテロメラーゼの阻害” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ４０， ｐｐ． ２１１３−２１１６．
Ｕｒｑｕｉｄｉら， １９９８，“癌におけるテロメラーゼ：臨床的応用” Ａｎｎ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． ３０， ｐｐ． ４１９−４３０．
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の特定の３，６−二置換アクリドンの化学的合成法を例示するスキームである。
【図２】
本発明の特定の２，７−二置換アクリドンの化学的合成法を例示するスキームである。
【図３】
３Ａは、本発明の特定の２，６−二置換アクリドンの化学的合成法を例示するスキームである。
３Ｂは、本発明の特定の２，６−二置換アクリドンの化学的合成法を例示する別のスキームである。
【図４】
本発明の特定の３，６，９−三置換アクリジンの化学的合成法を例示するスキームである。
【図５】
本発明の特定の２，７，９−三置換アクリジンの化学的合成法を例示するスキームである。
【図６】
本発明の特定の２，６，９−三置換アクリジンの化学的合成法を例示するスキームである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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