(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる置換されたＣ−フラン−２−イル−メチルアミン−およびＣ−チオフェン−２−イル−メチルアミン−誘導体、その製造方法、これを含む医薬、薬学的調合物および鎮痛剤、局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造における、及び（又は）心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症及び（又は）炎症治療用医薬、及び（又は）うつ病及び（又は）アルコール、ドラッグ及び（又は）薬物乱用の治療用医薬及び（又は）覚醒増進用医薬の製造にこれを使用する方法に関する。
2004532246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004532246.tif 000011
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
ラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取り、
但し、下記の化合物ラセミ化合物、すなわちＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン、１，２−ジ−２−フラニル−２−（フェニルアミノ）−エタノン、１，２−ジ−２−フラニル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−エタノン、１，２−ジ−２−フラニル−２−［ピラジニルアミノ］−エタノン、５−クロル−Ｎ−［シクロプロピル［５−（２−エトキシエチル）−２−チエニル］メチル］−６−エチル−４−ピリジナミン、５−クロル−Ｎ−［シクロプロピル［５−（２−エトキシエチル）−２−チエニル］メチル］−６−メチル−４−ピリジナミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジナミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピナミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−アゾシンナミンを除く。］
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、ただしｍ＝１または２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１または２、ｑ＝１およびｒ＝０、１または２、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝０、１または２であり；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−６−アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、アリール１またはヘテロシクリル１であり；
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたは−シクロ−Ｃ３Ｈ４Ｒ１７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−フラン−２−イル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、ここで;
アリール１の場合
【化２】
2004532246.tif 000012
であり；
ヘテロシクリル１の場合
【化３】
2004532246.tif 000013
であり；
ただし、
Ｒ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、互いに独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏアリール、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＯ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｎ＝Ｎ−アリールである
ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたは−シクロ−Ｃ３Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立してＨ、−Ｏフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、メチルおよびＣＦ３ただし、残基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも３つはＨであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、互いに独立してＨ、ＯＨ、−Ｓ−メチル、−ＣＮ、ＣＯ（＝Ｏ）−エチルまたは−Ｎ＝Ｎ−フェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記化合物、すなわち５−［１−（２−クロル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、５−［１−（４−クロル−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、５−［１−（４−クロル−２−フロル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル及び５−［１−（４−クロル−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルから選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
【化４】
2004532246.tif 000014
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンのラセミ化合物を除くラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取る。］
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造するための方法であって、
一般式（ＩＩ）、すなわち
【化５】
2004532246.tif 000015
で表わされ、その際Ｒ１が本請求項内既出通りに定義づけられるアミンが、
一般式（ＩＩＩ）、すなわち
【化６】
2004532246.tif 000016
で表わされ、その際Ｒ２が本請求項内既出通りに定義づけられるアルデヒド、および一般式（ＩＶ）、すなわち
【化７】
2004532246.tif 000017
で表わされ、その際Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本請求項内既出通りに定義づけられるヘテロ環化合物により酸の存在下で反応されることを特徴とする方法。
【請求項７】
酸がトリフルオル酢酸であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応が有機溶剤中、温度０℃〜１００℃で行われることを特徴とする、請求項６または７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：
【化８】
2004532246.tif 000018
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
ラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取り、
但し、下記の化合物ラセミ化合物、すなわちＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキゾールアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジンアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピンアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−アゾシンアミンを除く。］
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬品。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
【化９】
2004532246.tif 000019
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
ラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取る。］
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を鎮痛剤の製造に使用する方法。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）：
【化１０】
2004532246.tif 000020
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し、
Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンのラセミ化合物を除くラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取る。］
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩の局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造における、および／または心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症および／または炎症治療用医薬、および／またはうつ病および／またはアルコール、ドラッグおよび／または薬物乱用の治療用医薬および／または覚醒増進用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
【化１１】
2004532246.tif 000021
［式中：
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し、
ラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取り、
但し、下記の化合物ラセミ化合物、すなわちＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジンアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピンアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−アゾシンアミンを除く。］
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩少なくとも１種及び医薬用助剤少なくとも１種を含む薬学的調合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたＣ−フラン−２−イル−メチルアミン−およびＣ−チオフェン−２−イル−メチルアミン−誘導体、その製造方法、これを含む医薬、薬学的調合物および鎮痛剤、局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造における、および／または心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症および／または炎症治療用医薬、および／またはうつ病および／またはアルコール、ドラッグおよび／または薬物乱用の治療用医薬および／または覚醒増進用医薬の製造にこれを使用する方法に関する。
【０００２】
慢性および非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性および非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。
【背景技術】
【０００３】
モルフィンのような古典的オピオイドが強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。その使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性の発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは、いわゆるＧタンパク質結合レセプターのファミリーに属する、細胞膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮静作用を発揮する。これと共に、苦痛の発生及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレセプターおよびイオンチャネル、たとえばナトリウムチャネルのいわゆるバトラコトキシン−（ＢＴＸ−）結合部位（＝結合部位２）がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、苦痛の治療に、場合によっては慢性苦痛および神経症性苦痛の治療にも適している鎮痛効果のある化合物を提供することを課題とする。これらの物質としては、この特性を持つ上に、モルヒネ類の薬物適用時に通例発現するような、例えば悪心、嘔吐、依存症、呼吸活動の低下または便秘などの副作用をできる限り起こさないものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は、鎮痛作用があって、ナトリウムチャネルのＢＴＸ結合位置に対し高い親和性を持つ、一般式（Ｉ）の化合物によって解決される。本発明に基づく化合物は、下記の式（Ｉ）において置換されたＣ−フラン−２−イル−メチルアミンおよびＣ−チオフェン−２−イル−メチルアミン誘導体であり、
【０００７】
【化１２】
2004532246.tif 000003
【０００８】
［式中
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、または−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＮＯ２、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、ただしｍ＝１、２、３または４およびｎ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１、２、３または４、ｑ＝１または２およびｒ＝０、１、２、３または４、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝１、２、３または４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３であり；
Ｒは、アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４は、互いに独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−アリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立してＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルであり；
−ＮＲ１５Ｒ１６は、一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
それぞれラセミ化合物、純粋な対掌体またはジアステレオマー、あるいは任意の混合比の対掌体またはジアステレオマーの混合物の形態を取るものとするが、ただし、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−フラニルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミンは除かれる。
【０００９】
一般式（Ｉ）を持つ化合物の下記ラセミ化合物は、文献ではそれ自体従来の技術水準の範囲内で記載されており、有効成分としての使用または医薬の製造における利用については開示されていない：１，２−ジ−２−フラニル−２−（フェニルアミノ）−エタノン（Ｋ．Ｇ．ＬｅｗｉｓおよびＣ．Ｅ．Ｍｕｌｑｕｉｎｅｙ、オーストリア化学ジャーナル（１９９０年）、６５５〜６６３ページ）、
１，２−ジ−２−フラニル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−エタノン（Ｋ．ＨｅｙｍｓおよびＷ．Ｓｔｕｍｍｅ、化学レポート（１９５６年）、２８３３〜２８４４ページ）、１，２−ジ−２−フラニル−２−（ピラジニルアミノ）−エタノン、５−クロル−Ｎ−［シクロプロピル［５−（２−エトキシエチル）−３−チエニル］メチル］−−６−エチル−４−ピリジナミンおよび
５−クロル−Ｎ−［シクロプロピル［５−（２−エトキシエチル）−３−チエニル］メチル］−６−メチル−４−ピリジナミン（化学概説１１５号、２７３４６８）。
【００１０】
したがって、これらの化合物も、本発明に基づくそれらの製造方法、それらを含む医薬、医薬調合物および鎮痛剤、局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造における、および／または心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症および／または炎症治療用医薬、および／またはうつ病および／またはアルコール、ドラッグおよび／または薬物乱用の治療用医薬および／または覚醒増進用医薬の製造におけるそれらの使用に限定する限り、同様に本発明の対象である。
【００１１】
文献ではそのほか、一般式（Ｉ）を持つ化合物の下記ラセミ化合物、およびそれらの医薬としての、または医薬製造原料としての使用も従来の技術水準の範囲内で記載されている：Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジンアミン、Ｎ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピンアミンおよびＮ−（シクロプロピル−２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−アゾシンアミン（米国特許第３，８９０，４４５号、米国特許第３，８１６，４５７号、Ｊ．Ｍ．Ｇｒｉｓａｒら、医療化学ジャーナル（１９７６年）３６５〜３６９ページ）。
【００１２】
したがって、これらの化合物も、本発明に基づくそれらの製造方法、および鎮痛剤、局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造における、および／または心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症および／または炎症の治療および／または予防のための医薬の製造における、および／またはうつ病および／またはアルコール、ドラッグおよび／または薬物乱用の治療用医薬および／または覚醒増進用医薬の製造におけるそれらの使用に限定する限り、同様に本発明の対象である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
「アルキル」、「Ｃ１−２−アルキル」、「Ｃ１−８−アルキル」または「Ｃ１−６−アルキル」の概念は、本発明の意味においては、分岐状または直鎖状で非置換であるか、または単一置換または多重同種または異種置換されている場合のある、（Ｃ１−１２−アルキルと同様）１〜１２（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２）のＣ原子、（Ｃ１−８−アルキルと同様）１〜８（すなわち、１、２、３、４、５、６、７または８）のＣ原子または（Ｃ１−６−アルキルと同様）１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）のＣ原子を有する非環状の飽和または不飽和炭化水素残基、すなわちＣ１−１２−アルカニル、Ｃ１−８−アルカニルまたはＣ１−６−アルカニル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−６−アルケニルおよびＣ２−１２−アルキニル、Ｃ２−８−アルキニルまたはＣ２−６−アルキニルを包含する。その場合、「アルケニル」は少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を、「アルキニル」は少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有するが、他方「アルカニル」は飽和状態である。アルカニルにはアルキルの使用が好ましく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルｎ−ブチルおよび第三ブチルを包含する基から選択される。
【００１４】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」（または「シクロアルキル」）は、本発明においては、３、４、５、６、７または８のＣ原子を持つ環状の飽和または不飽和の炭化水素残基を意味している。ただし、残基は非置換であるか、または単一置換または多重同種または異種置換されていることもあり、場合によってはベンゾ縮合されている。シクロアルキルの代表としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルがある。本発明の目的には、特にシクロプロピル、シクロプロピル−２−カルボン酸およびシクロプロピル−２−カルボン酸エチルエステルが好ましい。必要に応じて置換されたシクロプロピル残基はシクロ−Ｃ３Ｈ５とも称される。
【００１５】
「アリール」の表わす意味は、本発明の目的にとっては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびビフェニルを包含する基から選択された、非置換の、または単一置換または多重同種または異種置換された残基である。アリール残基はまた別な飽和状、（部分的に）不飽和状の環系、あるいは芳香族の環系によって縮合されていることもある。各アリール残基は非置換であることも、あるいは単一置換または多重置換されていることもある。その場合、アリール置換基は同種でも異種でもよく、アリールの任意のポジションに位置することができる。好ましいのは、非置換状態の、あるいは単一置換または多重同種または異種置換されたフェニル残基のアリールである。
【００１６】
「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの環が、Ｎ、ＯおよびＳを含む基から選択された１つのヘテロ原子を、あるいは２つ、３つ、４つまたは５つの同種または異種へテロ原子を含む単環または多環有機残基に対する表現である。その場合、残基は飽和または不飽和の状態にあって、非置換のままか、あるいは単一置換または多重同種ないし異種置換されている。本発明の意味におけるヘテロシクリル残基の例としては、１つのヘテロ原子、あるいは２つ、３つ、４つまたは５つの同種ないし異種へテロ原子を持つ、５分岐、６分岐または７分岐の単環有機残基があり、その場合窒素、酸素および／または硫黄、さらにはそれらのベンゾ縮合類似物が対象になる。ヘテロシクリル残基の従属基を形成するのは「ヘテロアリール」残基であって、これはヘテロ原子を含む少なくとも１つの環がヘテロ芳香族性であるヘテロシクリルである。各ヘテロアリール残基は非置換のままであるか、あるいは単一置換または多重同種ないし異種置換されている。本発明の意味におけるヘテロシクリル残基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび特にモルフォリニルがある。同時にヘテロアリール残基でもあるヘテロシクリルの例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジニルおよび特にピラゾリル、さらにはそれらのベンゾ縮合類似物がある。これらの残基はいずれもそれぞれ非置換のままであるか、あるいは単一置換または多重同種ないし異種置換された状態でもよい。−ＮＲ１５Ｒ１６も共同でヘテロシクリル環を形成する場合、この該環は主としてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニル残基となる。
【００１７】
「（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル」、「（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル」および「（Ｃ１−６−アルキル）−アリール」の表現は、本発明の目的においては、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリール残基がＣ１−６−アルキル基を媒介にこの残基によって置換された化合物に結合していることを意味している。
【００１８】
「アルキル」、「アルカニル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「シクロアルキル」の関係では、「置換された」の概念は、本発明の意味においては水素原子の例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（ヘテロシクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）  ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルによる置換のことである。その場合、多重置換された残基とは、異原子または同一原子において多重に、例えば二重または三重に置換された、例えばＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３のように同じＣ原子において三重に、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ２Ｃｌのように異なった位置で置換された残基のことである。多重置換は同種または異種置換基で行うことができる。本発明の目的には、置換されたアルキルとしてはＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチルが、置換されたシクロアルキルとしてはシクロプロピル−２−カルボン酸およびシクロプロピル−２−カルボン酸エチルエステルが特に好ましい。
【００１９】
「アリール」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」の関係では、「単一置換」または「多重置換」とは、環系の１つまたは複数の水素原子を適当な置換基によって単一的に、または多重に、例えば二重、三重または四重に置換することである。この適当な置換基とは、「アリール」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」の関係では、明細書の別な箇所で、または請求項で定義付けされていない限りは、同一原子または場合によっては異原子におけるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（ヘテロシクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロシクリルである（その場合、必要に応じて置換基自体が置換されることがある）。なお、多重置換は同一または異種の置換基によって行われる。
【００２０】
「ベンゾ縮合」とは、本発明の目的からすれば、ベンゼン環が他の環において縮合されていることを意味している。
【００２１】
本発明の意味における医薬に利用可能な塩とは、医薬目的の使用で、特に哺乳動物および／または人間への適用において生理学上相容性のある、本発明に基づく、一般式（Ｉ）を持つ化合物の塩のことである。そのような医薬に利用可能な塩は、例えば無機酸または有機酸によって、あるいは本発明に基づく化合物がカルボン酸の場合は塩基によって形成することができる。
【００２２】
本発明に基づく、一般式（Ｉ）を持つ化合物の医薬用に利用可能な塩は、主として塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸によって形成される。本発明に基づく化合物がカルボン酸の場合、医薬に利用可能な塩は、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカルボン酸ナトリウムのような塩基による置換でも形成することができる。形成される塩の主なものは、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩およびグルタミン酸塩、あるいはナトリウム塩である。また、例えば水溶液から結晶化して得ることのできる、本発明に基づく化合物の水化物も同様に好ましい。
【００２３】
本発明に基づく化合物はいずれも、少なくとも１つの不斉中心を、すなわちＲ２およびＮＨ−Ｒ１で置換される式（Ｉ）の炭素原子を含んでいる。したがって、本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物は、それぞれのラセミ化合物、純対掌体および／またはジアステレオマーの形態を、あるいはこの対掌体とジアステレオマーとの混合体の形態を取ることができる。つまり、当該物質自体のままでも、あるいはまたこれら化合物の医薬用に利用可能な塩としても使用できる。混合体は、任意の混合比の立体異性体とすることができる。純対掌体としては、一般構造（Ｉ）を持つ化合物が特に好ましい。
【００２４】
下記の構造的特徴を持つ一般式（Ｉ）の化合物が優先的に使用される：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、ただしｍ＝１または２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０、ただしｐ＝１または２、ｑ＝１およびｒ＝０、１または２、−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ただしｓ＝０、１または２であり；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。
【００２５】
特に好ましいのは、下記の一般式（Ｉ）を持つ化合物である：
Ｒ１は、アリール１またはヘテロシクリル１であり；
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたは−シクロ−Ｃ３Ｈ４Ｒ１７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−フラン−２−イル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、ここでアリール１の場合
【００２６】
【化１３】
2004532246.tif 000004
【００２７】
であり；
ヘテロシクリル１の場合
【００２８】
【化１４】
2004532246.tif 000005
【００２９】
であり；
ただし、
Ｒ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、互いに独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏアリール、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＯ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｎ＝Ｎ−アリールである。
【００３０】
これらの中で格別に好ましいのは、下記の一般式（Ｉ）を持つ化合物である：
Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたは−シクロ−Ｃ３Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、
Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立してＨ、−Ｏフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、メチルおよびＣＦ３であり；ただし、残基Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも３つはＨであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、互いに独立してＨ、ＯＨ、−Ｓ−メチル、−ＣＮ、ＣＯ（＝Ｏ）−エチルまたは−Ｎ＝Ｎ−フェニルである。
【００３１】
本発明の代表的で有利な化合物は、５−［１−（２−クロル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、５−［１−（４−クロル−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、５−［１−（４−クロル−２−フロル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル、５−［１−（４−クロル−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルのほか、医薬に利用可能なそれらの塩、特に塩化水素酸塩を含む基から選択される。
【００３２】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ）のアミン、すなわち
【００３３】
【化１５】
2004532246.tif 000006
【００３４】
で表わされ、その際Ｒ１が上記と同様に定義づけられるアミンが、一般式（ＩＩＩ）、すなわち
【００３５】
【化１６】
2004532246.tif 000007
【００３６】
で表わされ、その際Ｒ２が上記と同様に定義づけられるアルデヒド、および一般式（ＩＶ）、すなわち
【００３７】
【化１７】
2004532246.tif 000008
【００３８】
で表わされ、その際Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記と同様に定義つけられるヘテロ環化合物によって酸の存在下で反応されることを特徴とする、上記と同様に定義づけされる一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法にも関する。
【００３９】
使用される酸は無機または有機のプロトン酸またはルイス酸である。反応は、好ましくは、有機酸、例えば酢酸、トリフルオル酢酸またはメタンスルホン酸の存在下で、なかでもトリフルオル酢酸の存在下で行われる。
【００４０】
本発明に基づく製造方法は、反応薬が十分に溶けているのであれば、いずれの溶剤中においても実施可能である。溶剤としては有機溶剤、例えばジクロルメタンが、あるいは特にアセトニトリルが優先的に使用される。
【００４１】
本発明に基づく方法は、温度０℃〜１００℃で、特に１５℃〜５０℃で行うのが目的にかなっている。反応時間は、好ましくは１５分〜１２時間として、それぞれの条件の要求に適合させることができる。
【００４２】
本発明に基づく方法で使用される一般構造式（ＩＩ）のすべてのアミン、一般構造式（ＩＩＩ）のアルデヒドおよび一般構造式（ＩＶ）のチオフェンまたはフランは市場から購入可能であるが、従来の技術水準による公知の方法に従って製造することもできる。
【００４３】
本発明に基づく方法は、一般式（Ｉ）を持つ本発明に基づく化合物群の平行的な合成法として半自動方式または完全自動方式で行うことも可能なので、一般式（Ｉ）を持つ本発明に基づく化合物が少なくとも１つ、好ましくは８０、特に好ましくは１６０（あるいはその整数倍）含まれている物質グループを容易に製造することができる。
【００４４】
本発明の目的に沿う「物質グループ」とは、同一またはほぼ同一の反応条件のもと反応薬を１つまたは複数個変えて製造した化合物群のことである。そのような物質グループの中に、グループ構成物質を個別の純化合物として、あるいはまたそれら化合物の混合物として含ませることもできる。この物質グループを用いて、例えば医学的検査を１つまたは複数の試験管内検査方法により完全自動方式で行なうことができる。
【００４５】
本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物は、物質本体としてだけでなく、塩の形態としても単離することができる。一般式（Ｉ）の物質は、通例、上記本発明の方法での置換および続いての従来法での加工により得られる。そのようにして得られた化合物は、次に、例えば無機酸または有機酸の添加により、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸の添加により対応の塩に移行させることができる。このような形成塩の主なものは、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物がカルボン酸である限り、塩の形成は生理学的相容性のある塩基、例えばＮａＨＣＯ３または炭酸ナトリウムの添加によって実現することができる。カルボン酸の場合特にナトリウム塩の形成が好ましい。特に好ましい塩化水素酸塩の形成は、適当な有機溶剤中に溶かした塩基（Ｉ）に塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＩ）を添加することによっても達成できる。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物が、本発明に基づく製造方法によりそれらのラセミ化合物として、あるいはそれらの様々な対掌体および／またはジアステレオマーの混合物として得られる限り、これらの混合物は周知の、従来の技術水準の方法によって分離することができる。適当な方法としては、なかでもクロマトグラフィー分離法が、その中でも特に常圧または加圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法およびＨＰＬＣ法が、あるいはまた分別結晶法がある。その場合、特に個々の対掌体は、例えばＨＰＬＣによりキラル相において、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸または（＋）−１０−カンファースルホン酸によって、あるいは、それが酸である限りはキラル塩基、例えばブルチンまたは（−）−エフェドリンによって形成されたジアステレオマー塩の結晶化により互いに分離させることができる。
【００４７】
以上のほか、上記の通り定義づけられた本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のそれぞれ少なくとも１つを包含する医薬も本発明の対象である。その場合、本発明に基づく医薬に含まれる本発明に基づく化合物は、純粋な異性体化合物、特に純粋な対掌体化合物または純粋なジアステレオマー化合物、あるいはまたラセミ化合物混合物または非ラセミ化合物混合物の形態を取ることができる。ただし、当該医薬は薬学的に許容し得る、本発明に基づく化合物の塩、特に塩化水素酸塩またはナトリウム塩を含んでいるのが好ましい。
【００４８】
さらに、それぞれのジアステレオマーまたは対掌体だけでなく、ラセミ化合物または対掌体の混合物も含めた、本発明に基づく一般式（Ｉ）を持つ少なくとも１つの化合物を、遊離塩基または遊離酸の形態で、あるいは生理学的相容性のある酸または塩基によって形成される塩、特に塩化水素酸塩およびナトリウム塩の形態で、苦痛治療用医薬の製造のために使用することも本発明の対象である。本発明に基づく化合物は鎮痛効果を有することが実証されており、ナトリウムチャネルの結合位置２（ＢＴＸ結合位置）に対し高い親和性を持っている。
【００４９】
本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＸ結合位置への結合が際立っていることから、別な適応症への使用にも適していることが明らかになった。したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、局所麻酔薬、不整脈治療用医薬、制吐剤、向知性薬の製造において、および／または心臓血管疾患、尿失禁、下痢、掻痒症および／または炎症治療用医薬の製造において、および／またはうつ病および／またはアルコール、ドラッグおよび／または薬物乱用の治療用医薬および／または覚醒増進用医薬の製造において使用することも本発明の対象である。
【００５０】
さらに、少なくとも１つの、上記定義づけされた一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩および単一または複数の医薬用助剤を含む医薬用調合物も本発明の対象である。
【００５１】
本発明に基づく医薬および医薬用調合物は、液状、半固形または固形薬剤として、および例えば、注入溶液、滴下液、液汁、シロップ、スプレー液、懸濁液、顆粒、錠剤、小丸薬、経皮治療用医薬、カプセル、絆創膏、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョンまたはエアゾールの形態に調製できて投与できるが、少なくとも１つの、本発明に基づく一般式（Ｉ）を持つ化合物のほかに、ガレノス式の助剤分類で言えば、例えば基剤、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、防腐剤、崩壊剤、平滑剤、潤滑剤、芳香剤および／または結合剤のような医薬用助剤も含んでいる。これらの助剤としては、例えば次のものが使用できる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、澱粉、改質澱粉、ゼラチン、ソルビット、イノシット、マンニット、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然ゴム、合成ゴム、アラビヤゴム、アルギン酸塩、デキクストラン、飽和、不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ごま油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レクチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化珪素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、沃化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
【００５２】
助剤の選択およびその使用量は、医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、膣内、肺内、腹膜内、経皮、筋内、鼻内、口腔内または直腸内に投与されるのか、あるいは局部に、例えば皮膚、粘膜、または眼球に適用されるのかに依存する。経口投与には、なかでも錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴下液、液汁およびシロップなどの調製形態が適しており、腸管外適用、局所適用および吸入式適用には溶液、懸濁液、吸入用への再調製が容易にできるパウダーおよびスプレー液が適している。溶液状デポー剤に、または必要に応じて皮膚浸透促進剤の添加された絆創膏に含ませた、本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物は、経皮適用調製剤として適している。直腸内、経粘膜、腸管外、経口または経皮での適用が可能な製剤形態であるため、本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物の遊離速度を遅らせることができる。
【００５３】
本発明に基づく医薬および医薬用調合物の製造は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの医薬科学」（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ）（１９８５年））の特に第８部第７６〜９３章に記述されているような、現状レベルの医薬調製技術としてよく知られた手段、装置、方法および手順によって行われる。
【００５４】
例えば錠剤など固形体の調製には、医薬の作用物質を、すなわち一般式（Ｉ）の化合物または医薬上容認できるそれらの塩を、医薬基剤、例えばとうもろこし澱粉、ラクトース、サッカロース、ソルビット、滑石、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたは医薬に利用可能なゴムなど従来の錠剤調合物と、例えば水などの医薬用希釈剤とで顆粒化して、本発明に基づく化合物またはその薬学的に許容し得る塩を均一分布した状態で含む固形調合物を形成することができる。ここで言う均一分布とは、作用物質が組生物全体に均一に分布していることであり、したがって調合物は錠剤、丸薬またはカプセルのような、同一作用を持つ単位用量形態に難なく分割することができる。固形調合物は、このように後続過程で単位用量形態に分割される。本発明に基づく医薬または本発明に基づく調合物の錠剤または丸薬は、遊離時間の遅い適用形態を達成するためにコーティングすることも、あるいは別な方法で調剤することも可能である。適当なコーティング剤としては、特に重合酸および重合酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸アセテートのような物質との混合物が挙げられる。
【００５５】
患者への作用物質の投与量は幅があって、患者の体重、年齢および病歴のほか、投与方法、適応症および症状の程度に依存する。通例は、本発明に基づく一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１種類を、０．１〜５０００ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で適用する。
【００５６】
以下では本発明を実施例を用いてより詳しく説明する。
【実施例】
【００５７】
使用する化学薬品および溶剤は下記製造業者の一社から調達した：Ａｃｒｏｓ社（Ｇｅｅｌ）、Ａｖｏｃａｄｏ社（Ｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｈｅｙｓｈａｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）、Ｆｌｕｋａ社（Ｓｅｅｌｚｅ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社（Ｍu ｌｈｅｉｍ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社（Ｔｉｎｔａｇｅｌ）、Ｍｅｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、Ｓｉｇｍａ社（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）、ＴＣＩ社（日本）。あるいは現状技術レベルの公知の方法により製造した。
【００５８】
薄層クロマトグラフィー検査は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社／ＤａｒｍｓｔａｄｔのＨＰＴＬＣ既製プレート、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ  ２５４によって行った。
【００５９】
各試料はＥＳＩ−ＭＳおよび／またはＮＭＲにより分析した。重量分析試験（ＥＳＩ−ＭＳ）はＦｉｎｎｅｇａｎ社の重量分析器ＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃで行った。本発明に基づく化合物の１Ｈ−ＮＭＲ試験はＢｒｕｋｅｒ社の３００  ＭＨｚ  ＤＰＸ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＮＭＲ器によって行った。
（一般作業処方１（ＡＡＶ１））
ネジ付きガラス製丸底細管（直径１６ｍｍ、長さ１２５ｍｍ）に手で撹拌器を取り付け、キャップ・ステーション部分を隔膜付きネジ蓋で締めた。細管をロボット１により、２０℃に温度設定した撹拌ブロックに設置した。ロボット２が下記の反応薬をピペットにより順次量り入れた：
１．  トリフルオル酢酸およびアミノ成分をそれぞれ０．１Ｍずつ含む１ｍｌのアセトニトリル溶液；
２．  ０．１１Ｍのアルデヒドを含む１ｍｌのアセトニトリル溶液；
３．  ０．３Ｍのフラン／チオフェンを含む１ｍｌのアセトニトリル溶液。
【００６０】
反応混合物を一撹拌ブロックにおいて４０℃で６００分間撹拌した。その後反応溶液を濾過ステーションで濾過した。その際、細管を１．５ｍｌの７．５％ＮａＨＣＯ３溶液により２回洗浄した。
【００６１】
試料を留め金に取り付け、手で加工装置に設置した。その反応混合物に渦動装置上で２ｍｌの酢酸エチルを混ぜ合わせ、振盪させた。相の境界を形成するために、遠心分離機で短時間遠心分離し。相の境界を光学的に検出して有機相をピペットで取り出した。次のステップでは水相に新たに２ｍｌの酢酸エチルを加え、振盪および遠心分離させ、有機相をピペットで取り出した。有機相を一緒にして、２．４ｇのＭｇＳＯ４（顆粒状）により乾燥させた。溶剤は真空遠心分離機で除去した。各試料をＥＳＩ−ＭＳおよび／またはＮＭＲで分析した。
【００６２】
自動化合成の方法により、試料間すべてについて処理の均等性および極めてコンスタントな反応経過が保証される。
【００６３】
表1 に化合物を幾つか例示した。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
例    名称    算出質量    実測質量
A    5-[1-(2- クロル- フェニルアミノ)-2 オキソ-2- フェニル- エチル]-2-メチル- フラン-3- カルボン酸エチルエステル    384.83   384.0/386.1
B    5-[1-(4- クロル-2- メチル- フェニルアミノ)-2-オキソ-2- フェニル- エチル]-2-メチル- フラン-3- カルボン酸メチルエステル     397.85   398.1/400.2
C    5-[1-(4- クロル-2- フルオル- フェニルアミノ)-2-オキソ-2- フェニル- エチル]-2-メチル- フラン-3- カルボン酸メチルエステル    401.82   400.4/402.5
D    5-[1-(4- クロル-2- フルオル- フェニルアミノ)-2-オキソ-2- フェニル- エチル]-2-メチル- フラン-3- カルボン酸エチルエステル    411.88   410.3/412.1/414.1
（薬理学試験）
ナトリウムチャネルの結合位置２における結合試験（ＢＴＸ結合）
ナトリウムチャネルの結合位置２はいわゆるバトラコトキシン（ＢＴＸ）結合位置である。配位子としては、［３Ｈ］−バトラコトキシニンＡ２０α−安息香酸塩（調液中１０ｎＭ）を使用した。このイオンチャネル粒子（シナプトソーマ）は、ＧｒａｙおよびＷｈｉｔｔａｋｅｒの方法によりラットの脳皮質から濃縮したものである（Ｅ．Ｇ．ＧｒａｙおよびＶ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、「解剖学ジャーナル」（１９６２年）７９〜８８ページ）。ベラトリジン（調液中０．３ｍＭ）の存在下で測定される放射能は非特殊結合と定義づけされる。培養は２５℃で１２０分行った。分析条件はＰａｕｗｅｌｓ、ＬｅｙｓｅｎおよびＬａｄｕｒｏｎによって公表された条件（Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓ、Ｊ．Ｅ．ＬｅｙｓｅｎおよびＰ．Ｍ．Ｌａｄｕｒｏｎ、「ヨーロッパ薬理学ジャーナル」（１９８６年）２９１〜２９８ページ）に一致させた。
【００６６】
この結合位置におけるＫＤ値は２４．６３±１．５６ｎＭである（Ｎ＝２、すなわち、二重平行試験で行われた独立して２つのシリーズ試験からの平均値±ＳＥＭ）。
【００６７】
選択した化合物についてＢＴＸ結合の実測値を表２に例示した。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
例    ＢＴＸ結合（１０μＭ）
Ｃ    ５７％
Ｄ    ３７％
Ｂ    ５５％
Ａ    ４０％
（本発明に基づく医薬の医薬組成）
１ｇの５−［１−（４−クロル−２−フルオル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を注射用水１ｌに室温で溶かし、続いて塩化ナトリウムを添加して等張条件に合わせた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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