(57)【要約】本発明は、肝細胞損傷の予防的または治療的処置用の医薬を得るためのマンガフォジピルの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞欠損症の予防的または治療的処置を目的とする医薬製品製造用のマンガフォジピルの使用。
【請求項２】
前記の肝細胞欠損症が、毒性起源であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記の肝細胞欠損症が、アセトアミノフェンで誘発されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記の肝細胞欠損症が、アルコールで誘発されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記の肝細胞欠損症それ自体が、劇症肝炎の形態で発症することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
マンガフォジピルが、予防的処置を目的とする医薬製品の製造用に用いられることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
マンガフォジピルが、治療的処置を目的とする医薬製品の製造用に用いられることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
前記医薬製品が、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の間からなる範囲内におけるマンガフォジピルの投与量を投与するために製剤化されていることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬製品が、５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の間からなる範囲内におけるマンガフォジピルの投与量を投与するために製剤化されていることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞欠損症の治療という状況の中でのマンガフォジピル(Mangafodipir)の使用に関する。
【０００２】
マンガフォジピル(ＩＮＮ)とも称されるジピリドキシルリン酸マンガン(Ｍｎ-ＤＰＤＰ)は、ＭＲＩ(磁気共鳴画像法)による診断に関連する常磁性造影剤として、放射線医学に使用されている(マンガフォジピルの性質の概説については、Rocklageら、Inorg. Chem.、28、477〜485、1989参照)。
【０００３】
また、マンガフォジピルのいくつかの薬理学的性質も報告されている：Asplundら、(J. Pharmacol. Exp. Therapeutics、271巻、第2号、609〜614頁、1994)は、その血管拡張特性を記載しており、それは血管内皮細胞が生成する窒素酸化物の安定化効果にあるとされている；これらの著者は、この効果が、スーパーオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)型の活性により起こると指摘している。Brurokら(Biochem. Biophys. Res. Commun.、254巻、第3号、768〜772頁、1999)は、生体外で生じる低酸素症に続く再酸素化の間に産生される酸化フリーラジカルＯ2-およびＯＨ-の効果に関する心臓保護作用において、ＳＯＤ様としてのその特性を、インビトロで観察した。ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９７／４９４０９号は、フリーラジカルで誘発される病的状態、すなわち、特に、梗塞もしくはその他の心臓血管疾患の間に生じる虚血-再潅流(ischemia-reperfusion)で起こる損傷、または放射線で誘発される損傷のような前炎症性(pro-inflammatory)の病的状態の治療という状況の中での、マンガフォジピル、またはその他のジピリドキシル由来もしくはアミノポリカルボン酸由来のキレート剤の使用を提案している。ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９９/３３５２１号は、ＬＤＬ(低密度リポ蛋白質)の酸化を防止することによるアテローム性動脈硬化症の治療用、または細菌もしくは原虫による感染症の治療用細胞毒性薬剤として、または鉄などの金属による中毒の治療用解毒剤としての、これら同一のキレート剤の使用を提案している。
【０００４】
上記で提案されたマンガフォジピルの種々の治療的使用は、主としてそのスーパーオキシドジスムターゼ様としての持性によっている。スーパーオキシドジスムターゼ(EC 1.15.1.1)は、スーパーオキシドアニオン(Ｏ2-)の過酸化水素(Ｈ2Ｏ2)への不均化に、触媒作用を及ぼすことによる酸化フリーラジカルの解毒に関与している。スーパーオキシドジムスターゼの種々のタイプが識別されているが、その中でも特に、銅／亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ類(ＣｕＺｎＳＯＤ)(スーパーオキシドジスムターゼ-１としても知られ、真核生物内の細胞質中に主として存在している)、およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼ類(ＭｎＳＯＤ) (スーパーオキシドジスムターゼ-２としても知られ、原核生物中および真核細胞の細胞内小器官内に主として見られる)などが挙げられる。
【０００５】
酸化フリーラジカルにより引き起こされる酸化的侵襲を含む種々の病的状態との関連で、ＳＯＤ擬似体の使用が提案されている(概説については、PatelおよびDay、Trends Pharmacol. Sci.、20、359〜364 (1999)を参照)。しかしながら、それらはすべての病的状態に対して等しい効果を有してはいない。
【０００６】
したがって、酸化フリーラジカルにとっての潜在的役割が記載されている多くの病的状態の一つである肝細胞欠損傷に関する先行研究において、発明者らは、ＣｕＺｎＳＯＤの擬似体、ＣｕＤＩＰＳ(Ｃｕ(II)-ジイソプロピルサリチレート)が、有意な効果を有さないことを観察した；これに反して、ＭｎＳＯＤの擬似体、ＭｎＴＢＡＰ(Ｍｎ(III)-テトラキス(5，10,15，20-安息香酸)-ポルフィリン)は、カタラーゼ活性やグルタチオンペルオキシダーゼ活性も有しており、注目すべき予防的および治療的効果を有していることが特筆された(ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１/１２３２７号；Ferretら、Hepatology、33巻第5号1173〜1180頁、2001年5月)。
【０００７】
ＭｎＴＢＡＰのこの有効性は、スーパーオキシドアニオンの不均化により産生される過酸化水素を解毒させることによりそのＳＯＤ活性を補う、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ活性により説明できる。
【０００８】
この仮説を立証するために、本発明者らは、スーパーオキシドアニオン以外の反応性酸化種の解毒に対して活性を有するその他のＳＯＤ擬似体の探索に着手し、肝細胞欠損症に対するそれらの作用を試験した。
【０００９】
このようにして本発明者らは、先に報告されていること(上記のBrurokら、1999)と異なり、マンガフォジピルが、ＭｎＴＢＡＰと同様にカタラーゼ活性を有し、かつグルタチオンリダクターゼ活性も有していることに注目した。本発明者らはまた、肝細胞欠損症に関するその有効性が、ＭｎＴＢＡＰのものと、少なくとも等しいことも観察した。
【００１０】
本発明の主題は、肝細胞欠損症の予防的または治療的処置を意図する医薬製品製造用のマンガフォジピルの使用である。
【００１１】
肝細胞の破壊の結果として生じる一連の症状は、用語「肝細胞欠損症」に含まれる。その細胞破壊の程度によって、これらの臨床発現は多少重篤であり、可逆的である。極端な場合は、肝細胞の大規模で、かつ突然の破壊は、劇症肝炎とも言われる急性肝不全を結果として生じ、数日中に死に至り得る。
【００１２】
肝細胞欠損症につながり得る肝細胞破壊の最も典型的な原因の中で、特に肝炎ウィルスの種々のタイプによるウィルス感染症、および特に特定の医薬製品またはアルコールでの中毒が挙げられる。
【００１３】
種々の原因の肝細胞欠損症のいくつかの動物モデルが、現在利用可能であり、とりわけ急性肝不全を実験的に誘発すること、および細胞の破壊に帰着するメカニズムを研究することを可能にしている。このようにして、酸化フリーラジカルを含む種々のメカニズムが提案されている。
【００１４】
例えば、特にアセトアミノフェンによって誘発される毒性起源による急性肝不全は、肝臓の解毒の正常なメカニズムが飽和された結果である。事実、薬理学的投与量でのアセトアミノフェンは、主として、グルクロ-およびスルホ-抱合によって除去されるが、チトクロームＰ４５０によっても、Ｎ-アセチル-Ｐ-ベンジキノンイミン(ＮＡＰＱＩ)に酸化されて、次いで、通常グルタチオンでの抱合後に除去され得る。過量服用の場合には、グルクロ-およびスルホ-抱合経路の飽和、ならびにＮＡＰＱＩの産生の増加が観察される[Prescott, Drugs、25、290〜314、(1983)]。この極めて反応性の高い代謝産物は、肝細胞損傷の主な作用因子であると考えられるので、提案されている医薬による治療法は事実上、Ｎ-アセチル-Ｌ-システインなどの酸化防止剤を使用することに基づいており、その目的は、細胞内グルタチオンの貯蔵の再構築と、ＮＡＰＱＩの中和を可能にすることである。しかしながら、これらの治療法の有効性は不定であり[CaraceniとVan Thiel、Lancet、345、163〜169、(1995)； Schiodtら、N. Engl. J. Med.、337、1112〜1117、(1997)]、そして劇症肝炎の場合には、現在、肝臓移植が実際的に有効な唯一の治療法になっている。
【００１５】
アルコールが誘発する肝細胞欠損症の場合、いくつかのメカニズムが提案されており、そのメカニズムは、特にアセトアルデヒド、スーパーオキシドアニオンまたは過酸化水素のような毒性の代謝産物の生成を含んでいる。
【００１６】
本発明者らは、アセトアミノフェンの投与により誘発される急性肝不全の実験モデルを使用して、毒性起源の急性肝不全に対するマンガフォジピルの効果を試験した。このようにして本発明者らは、マンガフォジピルの投与が、致死量のアセトアミノフェンの投与後の生存率を極めて有意に増大させ、かつアセトアミノフェンの毒性の作用をかなり低下させることを可能にすることに注目した。それ故に、マンガフォジピルは、毒性物質の破壊作用に対抗して肝細胞を極めて有効に保護し、したがって、特に毒性起源(薬物誘発またはアルコール誘発)の肝細胞欠損症に対して、予防的および治療的効果の両方を発揮するとみられる。
【００１７】
その上、本発明者らは、マンガフォジピルの上記の有益な作用が、予防的量で投与されたときのみならず、治療的量、すなわち最初の肝毒性作用の発現後に投与されたときでも観察されることに注目した。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、マンガフォジピルは、毒性起源の肝細胞欠損症の予防的または治療的処置、特にアセトアミノフェン誘発性肝細胞欠損症またはアルコール誘発性肝細胞欠損症の処置を意図する医薬製品製造のために用いられる。
【００１９】
特にマンガフォジピルは、とりわけ劇症肝炎の形態で現れる急性肝細胞欠損症の治療を意図する医薬製品製造用に用いることができる。
【００２０】
マンガフォジピルのグルタチオンリダクターゼ活性は、細胞内のグルタチオン貯蔵を再生させることを可能にし、とりわけ毒性起源、例えばアセトアミノフェンによって誘発される急性肝不全の治療に関して、ＳＯＤ活性とカタラーゼ活性を有利に補う。
【００２１】
本発明を実施するために、マンガフォジピルは、一般に、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日(予防投与量)の間、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日(治療投与量)の間の有効成分の投与量を投与するために製剤中に使用される：しかしながら、この製品の毒性が低いことを考えると、さらに高い投与量を用いることができる。当業者が、これらの投与量を、各患者の特徴および関連する病的状態の相関として調節できることは明らかに理解される。
【００２２】
本発明の実施との関連で、マンガフォジピルは、異なる経路で投与することができる。一般に、マンガフォジピルは経口または注射で、とりわけ皮下、筋肉内もしくは静脈の注射で投与される。その他の投与経路は、製品の有効性、生物学的利用能または許容性を増大するならば、考えることができる。
【００２３】
マンガフォジピルのＳＯＤ、カタラーゼおよびグルタチオンリダクターゼ活性、ならびに肝細胞欠損症に対するインビトロおよびインビボでの効果を実証する非限定的な実施例を引用する次の更なる説明から、本発明はより明らかに理解される。
【００２４】
実施例１：マンガフォジピルのＳＯＤ様活性
化学化合物のＳＯＤ活性は、BeauchampおよびFridovichにより記載されている技術[Anal. Biochem.、44(1)、276〜87、(1971)]に従って、ＮＢＴ(ニトロブルーテトラゾリウム)還元法により測定することができる。
【００２５】
この試験は、２２μＭのキサンチン、５００Ｕ／ｍｌのカタラーゼおよび０.２Ｕ／ｍｌのキサンチンオキシダーゼを含み、最終容量が０.８ｍｌの緩衝液(５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.６)中で、２５℃において実施される。１.５μｇのマンガフォジピルの存在下、または対照としてマンガフォジピルの非存在下で、ＮＢＴの還元結果を３０秒毎に５分間測定した。１ ＳＯＤ単位(Ｕ ＳＯＤ)は、ＮＢＴの還元速度を５０％阻害することができる酵素量により定義される。
【００２６】
結果を図１に示す。
図１の記号：
◆：対照
■：マンガフォジピル(１.５μｇ)
それらは、マンガフォジピル１.５μｇを反応混合物に添加したとき、ＮＢＴの還元速度が、０.０３０２／分から０.０１５５６／分まで低下することを示している。これらの試験結果に基づいて、マンガフォジピルのＳＯＤ活性を、マンガフォジピルｍｇ当り６８０Ｕ ＳＯＤであると評価した。
【００２７】
実施例２：マンガフォジピルのカタラーゼ様活性
カタラーゼ活性を、AEBIにより記載されている方法に従って評価した(Methods Enzymol.、105、121〜126、(1984))。マンガフォジピル７５.７μｇの存在下、または対照の目的でウシ カタラーゼ１単位の存在下で、Ｈ2Ｏ2の１０ｍＭリン酸緩衝液(５０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)溶液の２４０ｎｍにおける吸光度(ＯＤ)の減少を測定した。
【００２８】
これらの条件下で、マンガフォジピルのカタラーゼ活性を、マンガフォジピルｍｇ当り２Ｕのカタラーゼと評価した。
【００２９】
実施例３：マンガフォジピルのグルタチオンレダクターゼ様活性
グルタチオンレダクターゼ活性は、カルビオケム(Calbiochem)社が市販しているキット：「Glutathione reductase assay kit」を使用して検定した。反応混合物を、３４０ｎｍで５分間、分光測光法によって分析する。
【００３０】
マンガフォジピルのグルタチオンレダクターゼ活性を、マンガフォジピルｍｇ当り１９.９±１.７５ｍＵ グルタチオンレダクターゼと評価した。
【００３１】
実施例４：スーパーオキシドアニオンＯ2-の作用にさらされている培養中の肝細胞に対するマンガフォジピルの保護活性
これらの実験には、Hep 3Bヒト肝細胞系を用いた。
細胞を、最終容量５０μｌ中に、１ウェル当り５×１０4個の細胞の割合で９６ウェル培養プレートに接種した。
【００３２】
各種濃度(６２.５、１２５、２５０ｍｇ／ｍｌ)のマンガフォジピル溶液１００μｌを、それぞれのウェルに入れた(試験される濃度当たり３ウェル)。１時間培養した後、キサンチン２００μＭおよびキサンチンオキシダーゼ２Ｕ／ｍｌの溶液(Ｘ／ＸＯ溶液)５０μｌを、それぞれのウェルに入れた。１０個のウェルにはＸ／ＸＯ溶液を入れずに対照として利用し、上記細胞のベースライン生存度を評価する。Ｘ／ＸＯ溶液を入れてから１２時間後に、細胞を生理食塩水で洗浄して、生存度をＭＴＴ試験法を用いて測定した。０.２％ＭＴＴ溶液をそれぞれのウェルに入れ、３７℃で４時間培養した。次に細胞を洗浄し、次いで、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)５０μｌずつをそれぞれのウェルに入れることによって試験が明かにされた。次いで、これらプレートを、５５０ｎｍの波長において、分光光度計で読んだ。
【００３３】
試験結果(マンガフォジピルの濃度の関数としての生存率)を図２に示す。
これらの結果は、スーパーオキシドアニオンによって媒介される酸化的侵襲にさらされた肝細胞の死亡率を、マンガフォジピルの添加が抑制することを示している。
【００３４】
実施例５：過酸化水素(Ｈ2Ｏ2)の作用にさらされている培養中の肝細胞に対するマンガフォジピルの保護活性
これらの実験にもHep 3Bヒト肝細胞系を用いた。
細胞を、最終容量５０μｌ中に、１ウェル当り５×１０4個の細胞の割合で９６ウェル培養プレートに接種した。
【００３５】
各種濃度(６２.５、１２５、２５０ｍｇ／ｍｌ)のマンガフォジピル溶液１００μｌを、それぞれのウェルに入れた(試験される濃度当たり３ウェル)。１時間培養した後、Ｈ2Ｏ2の４ｍＭ溶液５０μｌをそれぞれのウェルに入れた。１０個のウェルにはＨ2Ｏ2を入れずに対照として利用し、上記細胞のベースライン生存度を評価する。Ｈ2Ｏ2溶液を入れてから１２時間後、細胞を生理食塩水で洗浄し、上記の実施例４に記載のように生存度をＭＴＴ試験法を用いて測定した。
【００３６】
試験結果(マンガフォジピルの濃度の関数としての生存率)を図３に示す。
これらの試験結果は、過酸化水素によって媒介される酸化的侵襲にさらされた肝細胞の死亡率を、マンガフォジピルの添加が抑制することを示している。
【００３７】
実施例６：アセトアミノフェンによって誘発された急性肝不全に対するマンガフォジピルの活性
マウスへのアセトアミノフェンの腹腔内注射は、ひどい肝毒性を誘発し、その程度は、動物の生存ならびに肝臓の肉眼および顕微鏡検査で評価することができる。
【００３８】
動物の生存
マンガフォジピル(Nicomed-Amersham社によりTESLASCANの名前で市販されている)を、丸薬の形態で腹腔内投与した。
アセトアミノフェン(ＡＰＡＰ)の１００ｍｇ／ｍｌ ＰＢＳ(ｐＨ７.４)溶液を腹腔内投与した。
【００３９】
実験の第１シリーズにおいて、一つの群のマウスには、投与量１０００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェンを投与し；もう一つの群のマウスには、投与量１０００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェン、かつアセトアミノフェンの２時間前または６時間後に、投与量１０ｍｇ／ｋｇのマンガフォジピルを投与し；対照群のマウスには、マンガフォジピル単独(１０ｍｇ／ｋｇ)またはＰＢＳ単独を投与した。
【００４０】
動物の生存を、アセトアミノフェンの投与後２４時間監視した。
グループＩ：ＰＢＳ
グループII：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ
グループIII：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ＋１０ｍｇ／ｋｇのマンガフォジピル(予防的)
グループIV：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ＋１０ｍｇ／ｋｇのマンガフォジピル(治療的)
【００４１】
試験結果(生存動物の数)を以下の表１に要約する。
【００４２】
【表１】
2004526792.tif 000002
【００４３】
これらの試験結果は、アセトアミノフェンの注射後２４時間を示しており、投与量１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰで中毒にかかった動物の１６％が死亡し、ところが、ＡＰＡＰで中毒にかかったが、アセトアミノフェンの投与後にマンガフォジピルを投与した動物(治療的プロトコル)における生存率は４１％より高く、アセトアミノフェンの投与前にマンガフォジピルを投与した動物(予防的プロトコル)においては、約６６％であることを示している。ＰＢＳ単独を投与した動物において、死亡は全く観察されなかった。
【００４４】
組織学的研究
組織学的研究を行うため、上記各グループのいくつかの動物の肝臓を取り出した。アセトアミノフェンを投与したマウスの場合に、マンガフォジピルで処置していない動物よりも、マンガフォジピルで処置した動物において、かなり少ないアポトーシス性障害が観察される。アセトアミノフェンが投与されなかった対照群のマウスでは、アポトーシス性障害は全く認められない。
【００４５】
実施例７：アセトアミノフェンが誘発した急性肝不全に対するマンガフォジピル、ＭｎＴＢＡＰおよびＣｕＤＩＰＳの活性の比較
ＣｕＤＩＰＳ(Ｃｕ[II]-[ジイソプロピルサリチレート])は、基準のＣｕＺｎＳＯＤ擬似体であり(McKenzieら、Br. J. Pharmacol. 127、1159〜1164、(1999))；ＭｎＴＢＡＰ(Ｍｎ(III)-テトラキス(5，10，15，20-安息香酸)-ポルフィリン)は、カタラーゼ活性およびグルタチオンペルオキシダーゼ活性も有するＭｎＳＯＤ擬似体である(ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１／１２３２７号)。アセトアミノフェン(ＡＰＡＰ)１０００ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射後のマウスの生存に対するＣｕＤＩＰＳとＭｎＴＢＡＰの作用を、マンガフォジピルのものと比較した。
【００４６】
実験のプロトコルは以下の通りである。
マンガフォジピル、ＭｎＴＢＡＰまたはＣｕＤＩＰＳを、予防量にて丸薬の形態で、アセトアミノフェンの２時間前に投与する。
【００４７】
動物の種々のグループに次の処置をした。
グループＩ：ＰＢＳ
グループII：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ
グループIII：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ；１０ｍｇ／ｋｇのＭｎＴＢＡＰ
グループIV：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ；１０ｍｇ／ｋｇのＣｕＤＩＰＳ
グループＶ：１０００ｍｇ／ｋｇのＡＰＡＰ；１０ｍｇ／ｋｇのマンガフォジピル
【００４８】
動物の生存を、アセトアミノフェンの投与後２４時間監視した。
生存動物の数で示した試験結果を以下の表２に示す。
【００４９】
【表２】
2004526792.tif 000003
【００５０】
これらの試験結果は：
−  予防的に投与したマンガフォジピルは、ある意味でＭｎＴＢＡＰと少なくとも等しく生存率を増加させ；
−  ＣｕＤＩＰＳは生存率を有意に増加させない
ことを示している。
【００５１】
トランスアミナーゼの測定
実験の第２シリーズにおいては、第1群のマウスには投与量５００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェンを投与し；第２群には同じ投与量のアセトアミノフェン、およびアセトアミノフェンの投与２時間前に投与量１０ｍｇ／ｋｇのマンガフォジピルを投与し；第３群の動物には同じ投与量のアセトアミノフェン、および投与量１０ｍｇ／ｋｇのＭｎＴＢＡＰを投与し；第４群の動物には同じ投与量のアセトアミノフェン、および投与量１０ｍｇ／ｋｇのＣｕＤＩＰＳを投与した。アセトアミノフェンの投与１２時間後に、ＡＳＡＴ血清トランスアミナーゼを測定した。
【００５２】
結果を図４に示す。
図４の記号：
ＮＳ：未処置のマウスと比較して有意でない
＊  ：未処置のマウスと比較してＰ＜０.０１
＊＊：未処置のマウスと比較してＰ＜０.００１。
【００５３】
アセトアミノフェン５００ｍｇ／ｋｇ(ＡＰＡＰ500)を投与したマウスの間で、マンガフォジピルで前処置したマウスのものより１０倍高いトランスアミナーゼ活性が、１２時間後に観察された。
【００５４】
これらの結果は、全ての場合において、マンガフォジピルの投与が、肝細胞崩壊を反映するトランスアミナーゼの活性を低下させることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】マンガフォジピルのＳＯＤ活性を示すグラフである。
【図２】マンガフォジピルの濃度と、スーパーオキシドアニオンＯ2-にさらされた肝細胞の生存度の関係を示すグラフである。
【図３】マンガフォジピルの濃度と、Ｈ2Ｏ2にさらされた肝細胞の生存度の関係を示すグラフである。
【図４】アセトアミノフェンが誘発した急性肝不全のマウスの血清トランスアミナーゼに対するマンガフォジピル、ＭｎＴＢＡＰおよびＣｕＤＩＰＳの活性を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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