(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルを示し；Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４を示し、ここでＲ３及びＲ４は互いに他から独立して水素又は低級アルキルであってよく；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は架橋を形成しない２個の水素原子を示し；そして、ｎは、０、１、２、３又は４を示す）の２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、グループ１の代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト（ｍＧｌｕＲ）であり、それゆえ、対応するＣＮＳ−疾患の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004504308.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４を示し、ここでＲ３及びＲ４は互いに他から独立して水素又は低級アルキルであってよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は架橋を形成しない２個の水素原子を示し；そして
ｎは、０、１、２、３又は４を示す）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ
【化２】
2004504308.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式ＩＢ
【化３】
2004504308.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＣ
【化４】
2004504308.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式ＩＤ
【化５】
2004504308.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式ＩＥ
【化６】
2004504308.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
２，２−ジフェニル−Ｎ−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アセトアミド、
２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、又は
（５−ジフェニルアセチルアミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステルである、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項８】
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
｛５−〔（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）−アミノ〕−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステル、
（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、又は
（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
【請求項９】
化合物が９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである、請求項４記載の式ＩＣの化合物。
【請求項１０】
化合物が９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである、請求項５記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１１】
化合物が（ＲＳ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミドである、請求項６記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素を示す、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項１４】
バイパス手術又は移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止、低血糖症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、認識障害、記憶障害、統合失調症、特発性パーキンソン病又は薬物により発生したパーキンソン病などの急性及び／又は慢性神経障害並びに、たとえば筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性及び急性痛、運動障害及びうつ病などのグルタミン酸欠乏機能につながる症状の制御又は予防のための、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されるその塩の、疾病の制御又は予防における使用。
【請求項１６】
ｍＧｌｕ受容体に関連する疾患の処置用の、式Ｉの化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防用の、請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
式ＩＩ
【化７】
2004504308.tif 000015
の化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2004504308.tif 000016
の化合物と反応させて、式Ｉ
【化９】
2004504308.tif 000017
（式中、置換基は上述の意味を持つ）の化合物を得ること、所望ならば、式Ｉの化合物の官能基を別の官能基に変換すること、所望ならば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法によって製造する場合の、請求項１〜１２記載の化合物。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の一般式
【０００２】
【化１０】
2004504308.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ３Ｒ４又はＣ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４を示し、ここでＲ３及びＲ４は互いに独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２、−ＯＣＨ２、又は架橋を形成しない２個の水素原子を示し；そして
ｎは、０、１、２、３又は４を示す）の２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミド誘導体並びにその薬学的に許容される塩にも関する。
【０００４】
これらの化合物及びその塩は新規であり、貴重な治療特性を特徴とする。
【０００５】
一般式Ｉの化合物はグループＩ代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニスト（ｍＧｌｕＲ）であることがわかっている。
【０００６】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンが送出する神経伝達物質の、神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００７】
ＣＮＳにおいて最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理過程において重要な役割を果たす。グルタミン酸塩依存性の刺激は、２つの主要なグループに分けられる。第１の主要なグループは、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、さらにＧ−タンパク質結合受容体のファミリに属する。
【０００８】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが既知であり、そのうちのいくつかはサブタイプさえ有する。構造上のパラメータ、異なる第２のｍｅｓｓａｇｅｒシグナル経路、及び低分子量化学化合物への異なる親和性に基づいて、これらの８つの受容体は３つのサブグループに細分できる：
【０００９】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。
【００１０】
第１グループに属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神疾患、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶障害などの急性及び／又は慢性神経障害並びに、慢性及び急性痛の治療又は予防に使用できる。
【００１１】
この点で他の治療可能な徴候は、バイパス手術又は移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止及び低血糖症である。さらに治療可能な徴候は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は薬物により発生したパーキンソン病はもちろんのこと、たとえば筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害及びうつ病などのグルタミン酸欠乏機能につながる症状である。
【００１２】
本発明の目的は、それ自体及び薬学的に活性な物質としての、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩、その製造、本発明による化合物に基づく薬物及びその製造はもちろんのこと、上述した種類の疾患の制御又は予防における本発明による化合物の使用、及び該当する薬物の製造へのそれぞれの化合物の使用にも関する。
【００１３】
以下の構造は式Ｉ
【００１４】
【化１１】
2004504308.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上の式Ｉで定義したとおりである）の化合物の範囲に含まれる。
【００１６】
本発明の範囲内の式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが架橋を形成しない２個の水素原子を示す化合物である（式ＩＡ）。
以下はそのような化合物の例である：
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
２，２−ジフェニル−Ｎ−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アセトアミド、
２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
（５−ジフェニルアセチルアミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル。
【００１７】
式Ｉ（Ｘは−Ｏ−を示す）の化合物（式ＩＢ）はさらに好ましい。そのような化合物の例は以下のとおりである：
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
｛５−〔（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）−アミノ〕−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステル、
（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、
（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、及び
（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００１８】
たとえば以下の化合物のような、式Ｉ（Ｘは−Ｓ−を示す）の化合物（式ＩＣ）はさらに好ましい：
９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００１９】
たとえば以下の化合物のような、式Ｉ（Ｘは−ＣＨ２−を示す）の化合物（式ＩＤ）はさらに好ましい：
９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００２０】
たとえば以下の化合物のような、式Ｉ（Ｘは−ＯＣＨ２−を示す）の化合物（式ＩＥ）はさらに好ましい：
（ＲＳ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。
【００２１】
本発明の好ましい態様は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ及びＩＥ（Ｒ２は水素を示す）のさらなる化合物である。
【００２２】
本発明はラセミ体に加えて、すべての立体異性形も含む。
【００２３】
本明細書において使用する「低級アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなどの、１〜７の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐飽和炭化水素残基を示す。
【００２４】
「低級アルコキシ」という語は、上述の定義の意味で酸素原子によって結合された低級アルキル残基を示す。
【００２５】
「シクロアルキル」という語は、３〜７の炭素原子を持つ環状アルキレン基を含む。
【００２６】
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、
ａ）　式
【００２７】
【化１２】
2004504308.tif 000004
【００２８】
の化合物を、式
【００２９】
【化１３】
2004504308.tif 000005
【００３０】
の化合物と反応させて、式
【００３１】
【化１４】
2004504308.tif 000006
【００３２】
（式中、置換基は上述の意味を持つ）の化合物として、所望ならば、式Ｉの化合物の官能基を別の官能基に変換し、所望ならば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、を含む方法によって製造できる。
【００３３】
上述の方法の変形に従って、たとえば５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール又は５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾールなどの式ＩＩの化合物の、撹拌したジクロロメタン溶液に、ピリジン及びＤＭＡＰ（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸）の存在下で、たとえばジフェニルアセチルクロリド又は９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドなどの式ＩＩＩの対応する化合物を加える。反応は約０℃で実施する。
【００３４】
薬学的に許容される塩は、それ自体既知の方法に従って、塩に変換される化合物の性質を考慮して、ただちに製造できる。たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容される塩の形成に適している。たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含む化合物は、酸性化合物の薬学的に許容される塩の形成に適している。
【００３５】
スキームＩは、式１の化合物の製造の概要を示す。式Ｉの代表的化合物の製造を実施例１〜２８で詳細に述べる。出発材料は既知であるか、既知の方法によって調製しうる。式Ｉの化合物は、当技術分野で既知の方法により、従来の方法で調製しうる。
【００３６】
【化１５】
2004504308.tif 000007
【００３７】
置換基は前述の意味を持つ。
【００３８】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、すでに上述したように代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストであり、精神疾患、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶障害などの急性及び／又は慢性神経障害並びに慢性及び急性痛の治療又は予防に使用できる。他の治療可能な徴候は、バイパス手術又は移植によって生じる頭脳機能の制限、脳への血液供給不足、脊椎損傷、頭部外傷、妊娠による低酸素症、心拍停止及び低血糖症である。さらに治療可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって発生した痴呆、眼外傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は薬物により発生したパーキンソン病並びに、たとえば筋肉痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害及びうつ病などのグルタミン酸欠乏機能につながる症状である。
【００３９】
以下に記載されるアッセイで測定したように、実施例１〜２８の化合物は、１０μＭ以下、通常は１μＭ以下、そして理想的には０．３μＭ以下のアゴニスト活性を有することが示された。
【００４０】
そのような化合物の例は以下のとおりである。
【００４１】
【表１】
2004504308.tif 000008
【００４２】
試験方法
Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ教授（京都、日本）より入手した、ラットｍＧｌｕｌａ受容体をコードするｃＤＮＡは、Ｓｃｈｌａｅｇｅｒ＆Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、１９８８に記載されている手順を用いて、ＥＢＮＡ内に過渡的に形質移入した。ｍＧｌｕｌａ形質移入ＥＢＮＡ細胞の〔Ｃａ２＋〕ｉ測定は、Ｆｌｕｏ−３　ＡＭ（最終濃度０．５μＭ）によって細胞を３７℃で１時間インキュベートし、次にアッセイ緩衝液（Ｈａｎｋの塩及び２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ）によって４回洗浄した後に実施した。〔Ｃａ２＋〕ｉ測定は、蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いて実施した。化合物をアンタゴニストとして評価する場合、アゴニストとしての１０μＭグルタミン酸塩に対して試験を行った。
【００４３】
阻害（アンタゴニスト）又は活性化（アゴニスト）曲線は、反復非線形曲線適合ソフトウェア起源（Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ， ＭＡ． ＵＳＡ）を用いて、ＥＣ５０、ＩＣ５０及びＨｉｌｌ係数を与える４パラメータ論理式に適合させた。
【００４４】
Ｅ． −Ｊ． Ｓｃｈｌａｅｇｅｒ及びＫ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　無血清懸濁培地で培養した哺乳類細胞での過渡性遺伝子発現（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｇｒｏｗｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １５： １−１３， １９９８。
【００４５】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、たとえば医薬製剤の形態で薬物として使用できる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与できる。しかし、投与はたとえば座薬の形で直腸によっても、注射溶液の形で非経口的にも投与できる。
【００４６】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機担体によって加工できる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などはたとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用の担体などに使用できる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体はたとえば、植物油、ワックス、脂質、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合は通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造用の適切な担体はたとえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのアジュバントは、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用溶液に使用できるが、原則として不要である。座薬に適した担体はたとえば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００４７】
加えて、医薬製剤は保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含みうる。それらはまた別の治療上有用な物質も含みうる。
【００４８】
上述したように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療的に不活性な賦形剤を含む薬物も、１以上の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び、望ましい場合は１以上の他の薬学的に有用な物質を１以上の治療的に不活性な担体とともに生薬投与形にすることを含む、そのような薬物の製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００４９】
用量は広範な範囲内で変化可能であり、当然のこととしてそれぞれの特定の場合の個別の要件に適合させる。一般に経口又は非経口投与の有効な投与量は０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、上述したすべての徴候に対して、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が好ましい。したがって、体重７０ｋｇのヒト成人の１日の用量は、０．７〜１４００ｍｇ／日、好ましくは７〜７００ｍｇ／日である。
【００５０】
最後に、上述したように、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩の、特に、上述した種類の急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防のための薬物の製造への使用も、本発明の目的である。
【００５１】
実施例１
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（１．１６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を２時間室温で続け、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合せた有機層をブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物（０．８３ｇ、５６％）を白色の固体として得た。融点２１８℃（分解）及びＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
実施例２
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２４７℃（分解）及びＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．１（Ｍ＋））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００５３】
実施例３
Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１６９〜１７０°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３０６．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００５４】
実施例４
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２２８℃（分解）及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００５５】
実施例５
Ｎ−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１４７〜１４８°及びＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００５６】
実施例６
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２２２〜２２４℃及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３４６．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００５７】
実施例７
Ｎ−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１７５〜１７７°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００５８】
実施例８
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、ＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００５９】
実施例９
２，２−ジフェニル−Ｎ−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１４６〜１４８°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３６０．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００６０】
実施例１０
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２０９〜２１０°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３７４．１（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００６１】
実施例１１
２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１２４〜１２５°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００６２】
実施例１２
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２０８〜２０９°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００６３】
実施例１３
Ｎ−（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１２７〜１２８°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２２．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００６４】
実施例１４
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２２１〜２２２°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００６５】
実施例１５
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１９１〜１９２°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００６６】
実施例１６
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２３０〜２３１°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００６７】
実施例１７
Ｎ−（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１４３〜１４５°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２８．１（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００６８】
実施例１８
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点１６８〜１６９°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３４２．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００６９】
実施例１９
Ｎ−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
標記化合物（白色の固体、融点１７３〜１７４°及びＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−アセトニトリル及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００７０】
実施例２０
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２０４〜２０５°及びＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−アセトニトリル及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７１】
実施例２１
（５−ジフェニルアセチルアミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル
標記化合物（白色の固体、融点１６８〜１６９°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３５０．２（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル及びジフェニルアセチルクロリドから調製した。
【００７２】
実施例２２
｛５−〔（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）−アミノ〕−テトラゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物（白色の固体、融点２４３〜２４４°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３６４．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７３】
実施例２３
９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２０６〜２０７°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７４】
実施例２４
（ＲＳ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（黄色の固体、融点１５８〜１５９°及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−カルボニルクロリドから調製した。
【００７５】
実施例２５
９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２２８℃（分解）及びＭＳ：（陰イオン）：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋−Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７６】
実施例２６
（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２５９〜２６０℃（分解）及びＭＳ：（陽イオン）：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７７】
実施例２７
（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２０８〜２１０℃（分解）及びＭＳ：（陽イオン）：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７８】
実施例２８
（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
標記化合物（白色の固体、融点２３９〜２４０℃（分解）及びＭＳ：（陽イオン）：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋＋Ｈ））を、実施例１の一般的な方法に従って、５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール及び（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから調製した。
【００７９】
２−置換５−アミノ−２Ｈ−テトラゾールの調製
５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを、５−アミノテトラゾール−１水和物及びヨウ化メチルから、Ｒ． Ａ． Ｈｅｎｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７６， ９２３ （１９５４）の方法によって得た。
【００８０】
５−アミノ−２−エチル−２Ｈ−テトラゾールを、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｓｙｎｏｐｓｉｓ １９８８， １８８の方法に従って調製した。
【００８１】
５−アミノ−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール（非晶質白色の固体及びＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．１（Ｍ＋））を、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）の一般的な方法を用いて、５−アミノテトラゾール−１水和物及びヨウ化シクロプロピルメチルから同様に得た。
【００８２】
５−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール（液体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２７．１（Ｍ＋））を、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）の一般的な方法を用いて５−アミノテトラゾール−１水和物及びヨウ化プロピルから同様に得た。
【００８３】
５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール（液体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２７．１（Ｍ＋））を、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）の一般的な方法を用いて５−アミノテトラゾール−１水和物及びヨウ化イソプロピルから同様に得た。
【００８４】
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール（白色の固体；融点＝１１４〜１１５°）を、Ｒ． Ａ． Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １３， ３９１ （１９７６）によって記載された一般的な方法に従って、５−アミノテトラゾール−１水和物及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルイソ尿素から得た。
【００８５】
５−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール（非晶質白色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．１（Ｍ＋））を、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）の一般的な方法を用いて５−アミノテトラゾール−１水和物及びヨウ化シクロプロピルメチルから同様に得た。
【００８６】
５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール（白色の固体；融点：９５〜９７°）を、Ｗ．Ｇ． Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３， ９８５ （１９８０）と類似の方法によって、５−アミノテトラゾール−１水和物及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから得た。
【００８７】
５−アミノ−２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール（ワックス状固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．０（Ｍ＋））を、Ｒ． Ｎ． Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）の一般的な方法を用いて５−アミノテトラゾール−１水和物及びクロロメチルメチルエーテルから得た。
【００８８】
５−アミノ−２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール（液体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３６．０（Ｍ＋＋Ｈ））を、Ｖ．Ｇ． Ｐｏｌｕｄｎｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ． Ｃｏｍｐ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） ２０， ４２２ （１９８４）によって記載された方法と類似の方法によって、５−アミノテトラゾール−１水和物及びクロロジフルオロメタンから得た。
【００８９】
（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−アセトニトリル（白色の固体；融点＝１０５〜１０６°）を、Ｓ． Ｒ． Ｂｕｚｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） ２５， １３７５ （１９８９）によって記載された方法に従って、５−アミノテトラゾール−１水和物及びクロロアセトニトリルから得た。（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル（白色の固体；融点＝１２７〜１２８°）を、Ｓ． Ｒ． Ｂｕｚｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ． （ｌｏｃ． ｃｉｔ．）によって記載された方法と類似の方法によって、５−アミノテトラゾール−１水和物及びブロモ酢酸メチルから得た。
【００９０】
塩化カルボニル類の調製
９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルクロリドを、Ｍａｙ ＆ Ｍｏｓｅｔｔｉｇ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ，； ７０； ６８８， （１９４８）に記載された方法によって得た。
【００９１】
６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン−１１−カルボニルクロリド（ワックス状固体）を、Ｋｕｍａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７， ８０４ （１９９４）に記載された方法によって得た。
【００９２】
（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドを、ＷＯ９７０６１７８に記載された一般的な方法に従って調製した。４−メトキシ−キサンテン〔Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３２（１０）， ２３５７（１９８９）〕を、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、二酸化炭素で処理した。得られた（ＲＳ）−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（白色の固体及びＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．０（Ｍ＋））を、トルエン／ＤＭＦ中塩化オキザリルで塩素化し、試薬及び溶媒を蒸発させて、粗酸塩化物を得た。これをさらに精製することなく直接用いた。
【００９３】
（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドを、１−メトキシ−キサンテン〔Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２２， １６４４ （１９５７）〕から得た（ＲＳ）−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−カルボン酸（白色の固体及びＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．１（Ｍ＋＋Ｈ））の塩素化によって、同様にして得た。
【００９４】
（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドを、２−メトキシ−キサンテン〔Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８１２ （１９５６）〕から得た（ＲＳ）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−カルボン酸（白色の固体及びＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．０（Ｍ＋））の塩素化によって、同様にして得た。
【００９５】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を従来の方法で製造した。
ｍｇ／錠剤
活性物質　　　　　　　　　　　　　１００
粉末ラクトース　　　　　　　　　　　９５
白色コーンスターチ　　　　　　　　　３５
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　８
ナトリウムカルボキシメチルスターチ　１０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２
錠剤重量　２５０
【００９６】
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を従来の方法で製造した。
ｍｇ／錠剤
活性物質　　　　　　　　　　　　　２００
粉末ラクトース　　　　　　　　　　１００
白色コーンスターチ　　　　　　　　　６４
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　１２
ナトリウムカルボキシメチルスターチ　２０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４
錠剤重量　４００
【００９７】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを製造した。
ｍｇ／カプセル
活性物質　　　　　　　　　　　　　　５０
結晶性ラクトース　　　　　　　　　　６０
微結晶性セルロース　　　　　　　　　３４
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１
カプセル充填量　１５０
【００９８】
適切な粒径を有する活性物質、結晶性ラクトース及び微結晶性セルロースを、互いに均一に混合し、篩を行い、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切な大きさの硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【国際公開パンフレット】
2004504308.tif 000018
2004504308.tif 000019
2004504308.tif 000020
2004504308.tif 000021
2004504308.tif 000022
2004504308.tif 000023
2004504308.tif 000024
2004504308.tif 000025
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【国際調査報告】
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