(57)【要約】メトロニダゾールの濃度が０．７５％より高い、メトロニダゾール水溶液。前記水溶液が可溶化増強剤であるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有し、付加的にナイアシンアミドを含有することができる。この溶液の製造法およびこの溶液を使用した治療法を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．７５％より高い濃度でメトロニダゾールを含有する水溶液であって、この溶液が、５℃で１カ月間貯蔵された場合物理的に安定である、水溶液。
【請求項２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）をさらに含有する、請求項１記載の水溶液。
【請求項３】
前記水溶液中のＨＰＣＤ濃度が２０ｗ／ｗ％より低い、請求項２記載の水溶液。
【請求項４】
前記水溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで、ＨＰＣＤの不存在下でメトロニダゾールの水溶解度を増加させるナイアシンアミドの濃度より低い濃度でナイアシンアミドをさらに含有する、請求項２記載の水溶液。
【請求項５】
メトロニダゾールの濃度が約１％またはそれより高い、請求項２記載の水溶液。
【請求項６】
メトロニダゾールの濃度が約１％である、請求項５記載の水溶液。
【請求項７】
前記水溶液が、ＨＰＣＤ以外の、またはナイアシンアミドと併用したＨＰＣＤ以外の、メトロニダゾール溶解度増強剤を実質的に含有しない、請求項２記載の水溶液。
【請求項８】
ＨＰＣＤの濃度が約５％またはそれより低く、メトロニダゾールの濃度が約１％またはそれより高い、請求項２記載の水溶液。
【請求項９】
前記水溶液が有機溶媒を実質的に含有しない、請求項２記載の水溶液。
【請求項１０】
前記水溶液が有機溶媒を実質的に含有しない、請求項８記載の水溶液。
【請求項１１】
ゲル化剤をさらに含有する、請求項２記載の水溶液。
【請求項１２】
ゲル化剤をさらに含有する、請求項８記載の水溶液。
【請求項１３】
ＭＴＺの濃度が約１％であり、ＨＰＣＤの濃度が約５％である、請求項２記載の水溶液。
【請求項１４】
ＭＴＺの濃度が約１．５％であり、ＨＰＣＤの濃度が約１５％である、請求項２記載の水溶液。
【請求項１５】
ＭＴＺの濃度が約１％であり、ＨＰＣＤの濃度が約１％であり、かつナイアシンアミドの濃度が約０．５％である、請求項３記載の水溶液。
【請求項１６】
ＭＴＺの濃度が約１．５％であり、ＨＰＣＤの濃度が約５％であり、かつナイアシンアミドの濃度が約６％である、請求項３記載の水溶液。
【請求項１７】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）および水の溶液を調製すること、およびメトロニダゾールを前記溶液に添加すること、を含んで構成されるメトロニダゾールの水溶液を調製する方法であって、ＨＰＣＤの濃度が２０％またはそれより低く、メトロニダゾールの濃度が０．７５ｗ／ｗ％より高い、方法。
【請求項１８】
前記ＨＰＣＤおよび水の溶液に、ゲル化剤を添加することをさらに含んで構成される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
メトロニダゾールが溶解したの後に、前記ゲル化剤を溶液に添加する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
メトロニダゾールの濃度が約１％またはそれより高い、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
請求項１７記載の方法により調製される、水溶液。
【請求項２２】
請求項２０記載の方法により調製される、水溶液。
【請求項２３】
０．７５ｗ／ｗ％より高い濃度でメトロニダゾールの水溶液を得ること、この水溶液を疾患部位に局所的に塗布すること、およびメトロニダゾールで前記疾患を治療すること、を含んで構成される、皮膚または粘膜疾患の治療法。
【請求項２４】
前記水溶液がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＨＰＣＤの濃度が２０％またはそれより低い、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
メトロニダゾールの濃度が約１％またはそれより高い請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記治療が１日１回の処置である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記皮膚疾患がしゅさ性アクネである、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
容器およびこの容器内のメトロニダゾール水溶液を含んで構成される皮膚または粘膜疾患の局所的治療用キットであって、前記溶液中のメトロニダゾール濃度が０．７５％より高い、キット。
【請求項３０】
前記水溶液が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）をさらに含有する、請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
ＨＰＣＤの濃度が２０％またはそれより低い、請求項３０記載のキット。
【請求項３２】
メトロニダゾールの濃度が約１％またはそれより高い、請求項２９記載のキット。
【請求項３３】
ＨＰＣＤの濃度が約５％またはそれより低い、請求項３２記載のキット。
【請求項３４】
前記水溶液がゲルである、請求項２９記載のキット。
【請求項３５】
メトロニダゾールの濃度が約１％であり、かつＨＰＣＤの濃度が約５％である、請求項３０記載のキット。
【請求項３６】
メトロニダゾールの濃度が約１．５％であり、かつＨＰＣＤの濃度が約１５％である、請求項３０記載のキット。
【請求項３７】
前記水溶液がナイアシンアミドをさらに含有する、請求項３０記載のキット。
【請求項３８】
メトロニダゾールの濃度が約１％であり、ＨＰＣＤの濃度が約１％であり、かつナイアシンアミドの濃度が約１％である、請求項３７記載のキット。
【請求項３９】
メトロニダゾールの濃度が約１．５％であり、ＨＰＣＤの濃度が約５％であり、かつナイアシンアミドの濃度が約６％である、請求項３７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、皮膚および粘膜疾患の治療の為に局所的に適用される医薬品分野に関する。特に、本発明は、活性成分としてメトロニダゾールを含有する水溶性ゲル組成物に関する。
【０００２】
（従来の技術）
メトロニダゾール、即ち１─（２─ヒドロキシエチル）─２─メチル─５─ニトロイミダゾールは種々の疾患を治療する効果的な薬剤として長い間知られており、そして、種々の原生動物性疾患の治療に対して特に有名である。局所治療として、メトロニダゾールは、しゅさ性アクネ、細菌性潰瘍、および口周囲皮膚炎等の種々の皮膚症状疾患を治療する際に有益であることもまたわかった。ボーグマン（Ｂｏｒｇｍａｎ）による米国特許第４，８３７，３７８号明細書を参照のこと。メトロニダゾールは、皮膚疾患を治療するために局所的に使用される場合抗炎症性の活性を有することがわかった。ツェルニールスキ（Ｃｚｅｒｎｉｅｌｅｗｓｋｉ）らによる米国特許第５，８４９，７７６号明細書を参照のこと。さらに、メトロニダゾールは、細菌性膣症の治療のための膣内治療薬としても使用される。ボーグマンｏｒｇｍａｎ）による米国特許第５，５３６，７４３号明細書を参照のこと。
【０００３】
皮膚疾患治療用メトロニダゾール含有組成物は、クリームおよびゲルの両形態において利用可能である。ある市販のメトロニダゾールクリーム製品であるＮＯＲＩＴＡＴＥ（商標）（アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４２６カレッジヴィルにあるデルミック研究所（Ｄｅｒｍｉｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．））は、１％のメトロニダゾールを含有しており、１日に１回疾患部位に塗布することとしている。市販のメトロニダゾールゲル製品であるＭＥＴＲＯＧＥＬ（登録商標）（アメリカ合衆国テキサス州７６１３３フォートワースにあるガルデルマ研究所（Ｇａｌｄｅｒｍａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．））は、０．７５％を含み、疾患部位に１日に２回塗布することとしている。
【０００４】
多くの皮膚および粘膜疾患の治療のために、クリームまたは軟膏よりもゲル処方を使用する方が好ましいことがしばしばである。クリーム（典型的には水中油乳濁液）および軟膏（典型的には石油ゼリー基組成物）は、患者にとって、しばしば面皰形成性、ざ瘡誘発性であり、または美容的塗布とはならない。
【０００５】
油基クリームおよび軟膏メトロニダゾール配合は、油基配合が１％のメトロニダゾールを含有する点において、ゲル基配合よりも利点がある。水溶性ゲル組成物はメトロニダゾールが０．７５％の濃度に制限される。その理由はメトロニダゾールは水中における溶解度が低いからである。このため、メトロニダゾールゲル製剤は少なくとも１日に２回塗布する必要がある。
【０００６】
シクロデキストリン、特にβ─シクロデキストリンは、種々の薬剤の水溶液中での溶解度を高めることがわかった。イェ  ダブリュ．チェン（Ｙｉｅ Ｗ． Ｃｈｉｅｎ）は「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」３８（１）：３２−３６（１９８４年１月）において、ナイアシンアミドを添加することによりＭＴＺの水中溶解度が増加することを開示している。前記チェンの記事は参照して本発明に取り込む。シクロデキストリンおよびナイアシンアミドは、外部親水性面および内部疎水性面を有する「ケージ」構造を形成することにより溶解度を高める。
【０００７】
メトロニダゾール等の薬剤は、このケージ構造の中に部分的にまたは全体的に入り、これにより該薬剤の溶解度が高まる。メチル化およびエチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン（本発明中「ＨＰＣＤ」という）、およびヒドロキシエチル─β─シクロでキストリン等のβ─シクロデキストリン（「ＢＣＤ」）およびＢＣＤの種々の誘導体は薬剤の溶解度を高めるために使用されてきた。
【０００８】
幾人かの著者は、β─シクロデキストリンをメトロニダゾールと組み合わせて使用することを開示している。カタ（Ｋａｔａ）とアンタル（Ａｎｔａｌ）は、「Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａ」５４：１１６−１２２（１９８４年）において、ＢＣＤ含有溶液に溶解する際、メトロニダゾールの溶解割合が非常に増加することを開示している。ＢＣＤ／メトロニダゾール溶液の安定性については言及されていない。さらに、β─シクロデキストリン（「ＢＣＤ」）の使用も、内部的に投与する際水中における溶解度の低さと毒性のために、制限されている。
【０００９】
ＢＣＤの誘導体の使用についての他の著者により、ＢＣＤ誘導体との組み合わせにより得られる薬剤溶解度の増加は、他の薬剤には推定できないことが公開されている。さらに、ＢＣＤの特定の誘導体による薬剤の溶解度の増加は、ＢＣＤの別の誘導体には推定できない。
【００１０】
ピータ（Ｐｉｔｈａ）による米国特許第４，５９６，７９５号明細書は、性ステロイドテストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールの溶解度はＨＰＣＤの併用により、またポリ─β─シクロデキストリンの併用により非常に改良され、水に高溶解性であり、容易に４０ｗ／ｗ％溶液にまでなったことを開示している。しかし、性ステロイドの溶解度はＢＣＤの併用によりほんの少し改良されるに過ぎず、約２ｗ／ｗ％で飽和水溶液となる。
【００１１】
ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）による国際公開第９１／１１１７２号パンフレットは、ジゴキシンはＨＰＣＤと併用した場合に比べＢＣＤと併用した場合５倍水に対する溶解度が高いことを開示している。さらに、ステラはテストステロンおよびフェニトインも、ＨＰＣＤと併用した場合に比べＢＣＤと併用した場合に水に対する溶解度が高いことを開示している。
【００１２】
ボドール（Ｂｏｄｏｒ）による欧州特許第０３３５５４５  Ｂ１号は、５０ｗ／ｗ％の濃度のＨＰＣＤが、クロロジアゼポキシド、デキサメタゾン、ジアゼパム、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メダゼパム、メトトレキサート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセタート、ノルゲストレル、オキサゼパン、フェニトイン、および全トランスレチノール等の幾つかの薬剤の水に対する溶解度を高めることを開示している。さらに、ボドールは、エストラジオール化合物の特定の溶解した濃度を得るためには、ＨＰＣＤの濃度を２０％より高く維持する必要があり、その理由は、これより低いレベルでは溶液は不安定となり、沈殿が生じるからである、と開示している。
【００１３】
ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）による国際公開第８５／０２７６７号パンフレットは、ヒドロキシエチルＢＣＤ、ヒドロキシプロピルＢＣＤ、およびジヒドロキシプロピルＢＣＤ等の、所定のヒドロキシアルキル化ＢＣＤ誘導体は水溶液中の種々の薬剤の溶解度を高める、ことを開示している。ミュラーは、１０％のＨＰＣＤがリン酸塩緩衝水溶液中で、インドメタシン、ジギトキシン、プロゲステロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびジアゼパムの溶解度を高める、ことを開示している。これらの溶液の安定性に関しては情報が開示されていない。さらに、ミュラーは、ヒドロキシプロピル─メチル─ＢＣＤの４％溶液が幾つかのイミダゾール化合物等の幾つかの化合物の溶解度を高めること、およびヒドロキシメチル─ＢＣＤの７％溶液がインドメタシンの溶解度を高めること、を開示している。これらの溶液中に溶解した薬剤は、高圧液体クロマトグラフィーに定量により、化学的に安定であることがわかった。ミュラーは、５０％より低い濃度のＨＰＣＤを含有する溶液に関して、ボドールが開示したように、経時的な物理的安定性の問題について言及していない。
【００１４】
（発明の概要）
驚くべきことに、０．７５ｗ／ｗ％より高く、好ましくは２０％より低いレベルの、さらに、メトロニダゾール（ＭＴＺ）の物理的に安定な水溶液が、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）の所定量の溶液と併用することにより得られることが発見された。さらに驚くべきことに、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドは、水中のＭＴＺの溶解度を高める相乗効果を有することが発見された。これらの発見により、１％およびこれより高いＭＴＺ濃度にて、ゲル溶液を含む、ＭＴＺ水溶液の調製が可能になった。このような濃度レベルでは、ＭＴＺは、１日１回のみ塗布する際に局所的薬剤として有効に使用できる。
【００１５】
ある態様において、本発明は０．７５ｗ／ｗ％より高いＭＴＺ濃度の水溶液である。この水溶液は、ＨＰＣＤ、またはＨＰＣＤとナイアシンアミドとの組み合わせ、を含有する。好ましくは、ＨＰＣＤの濃度レベルは、２０％より低く、ナイアシンアミドの濃度は、ＨＰＣＤなしでナイアシンアミドがこの水溶液中のＭＴＺの濃度にまでＭＴＺの濃度を高める濃度より低い。好ましくは、この溶液は、ＨＰＣＤまたはナイアシンアミドと併用したＨＰＣＤ以外に、ＭＴＺ溶解度強化剤は、実質的に含まれていない。好ましくは、この溶液は、水溶性ゲルである。
【００１６】
他の態様では、本発明は、０．７５％より高い濃度を有するＭＴＺ水溶液の製造法である。この方法は、水基溶液において、ＭＴＺとＨＰＣＤ、またはＭＴＺとＨＰＣＤとナイアシンアミド、併用することを含む。ここにおいて、水溶液中のＭＴＺの最終的な濃度は０．７５％より高い。好ましくは、ＨＰＣＤのレベルは２０％より低く、ナイアシンアミドの濃度は、ナイアシンアミド単独でＭＴＺの濃度をこの水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまで高める濃度より低い。ゲル化剤を、ＭＴＺおよびＨＰＣＤに、またはＭＴＺ、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドに、さらに組み合わせることが好ましい。
【００１７】
別の態様では、本発明は皮膚または粘膜の疾患の治療法である。この方法は、ＭＴＺおよびＨＰＣＤの水溶液を、またはＭＴＺ、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの水溶液を、疾患部位に局所的に塗布することを含む。ここにおいて、ＭＴＺの濃度は０．７５％よりたかい。好ましくは、ＨＰＣＤの濃度は２０％より低く、ナイアシンアミドの濃度は、ナイアシンアミド単独でＭＴＺの濃度をこの水溶液中のＭＴＺのレベルまで高める濃度より低い。好ましくは、その水溶液はゲルである。
【００１８】
別の態様では、本発明は皮膚または粘膜の疾患の治療のためのキットである。本発明のキットは、ＭＴＺおよびＨＰＣＤの水溶液を、またはＭＴＺ、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの水溶液を、入れる容器を含む。ここにおいて、ＭＴＺの濃度は０．７５％より高く、疾患部位に１日１回この水溶液を局所的に塗布することを指示する。好ましくは、ＨＰＣＤの濃度は２０％より低く、ナイアシンアミドの濃度はナイアシンアミド単独でＭＴＺの水溶解度をその水溶液中のＭＴＺのレベルにまで高める濃度より低い。
【００１９】
０．７５ｗ／ｗ％より高いメトロニダゾール（ＭＴＺ）の安定な水溶液は、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を、好ましくは溶液中２０ｗ／ｗ％より少ないレベルで含有することにより、または、溶液中にＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを含有することにより得ることができる。ここにおいて、ＨＰＣＤは好ましくは溶液の２０ｗ／ｗ％より低く、ナイアシンアミドは、ナイアシンアミドそれ自体でＭＴＺの溶解度をこの溶液中にあるＭＴＺ溶解度レベルに上げるナイアシンアミドレベルより低いレベルにある。
【００２０】
本発明において使用する「安定な」の用語は、化学的安定性よりもむしろ物理的安定性をいう。本発明は２０％より低いＨＰＣＤのレベルにおける溶質の沈殿という従来技術の問題点を克服する。ボドールによる欧州特許第０３３５５４５Ｂ１号明細書第５２頁を参照して本発明に取り込む。本発明にかかるメトロニダゾール溶液は物理的に安定であり、５℃の冷蔵温度で１４日またはそれ以上貯蔵した際に溶液中でメトロニダゾールの沈殿は実質的にない。
【００２１】
０．７５％より高い濃度のメトロニダゾールの、物理的に安定水溶液が、プロピレングリコール等の水混和性有機溶媒を実質的に含むことなく得られる。この溶媒は無傷のまたは損傷した皮膚または粘膜表面を刺激する可能性がある。これらの有機溶媒を使用しないことにより、刺激に対する可能性を減少させた治療用溶液が提供され、治療製剤中に存在する刺激性の薬品により悪化するしゅさ性アクネ等の局所的皮膚状態の治療に特に良好な溶液が得られる。しかし、所望の場合は、このような有機溶媒を、溶液中に約１０％の濃度まで含むことも可能である。最も好ましい態様では、水溶液は水以外のＭＴＺに対する溶媒を実質的に含有しない。
【００２２】
本発明の安定なＭＴＺ水溶液は、０．７５ｗ／ｗ％より高い濃度のＭＴＺを含有する。好ましくは、本発明の溶液のＭＴＺの濃度は約１．０％である。本発明では、水溶液中のＭＴＺの濃度は、１．２５％、１．５％、２．０％、または２．５％、またはそれより高いような高濃度であってもよい。ＭＴＺの濃度が１％またはそれより高い場合、この水溶液は、１日１回の措置に際しての局所的な製剤として治療に効果的に使用できる。現存利用可能な局所的ＭＴＺ治療用水溶液では１日に少なくとも２回塗布する必要がある。
【００２３】
この溶液は、ゲル形態であることが好ましい。したがって、ＭＴＺ水溶液は好ましくはゲル化剤を含有する。水に分散可能で、実質的に均一な粘度を有する水溶性ゲルを形成する、いかなるゲル化も、そのゲル化剤がＭＴＺの水溶解性をまたはこの溶液の治療効果を妨害しない限り、本発明の水溶液において使用するのに適切である。「実質的に妨害する」とは、ゲル化剤を含有することにより、ＭＴＺの溶解度が０．７５ｗ／ｗ％またはそれより低く減少すること、またはこの溶液の局所的投与が１日あたり１回よりも多くすべき必要が生じることを意味する。好ましいゲル化剤はヒドロキシセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（商標）、アメリカ合衆国デラウェア州ウィルミントンにあるヘラクレス社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．））である。
【００２４】
溶液中のＨＰＣＤレベルはＭＴＺの所望の溶解した濃度に応じて変わる。一般に、ＭＴＺの所望の濃度を得るために、可能な限り低濃度のＨＰＣＤを使用することが好ましい。その理由は、ＨＰＣＤが存在することにより、無傷の、または疾患のある皮膚や粘膜表面に対して刺激を与えるからである。本発明では、水溶液中のＨＰＣＤの濃度は、０．５％〜２０％の間、またはそれより高くてもよい。好ましくは、溶液中のＨＰＣＤの濃度は約４ｗ／ｗ％または５ｗ／ｗ％以下である。最も好ましくはＨＰＣＤの濃度は１％〜２％の間である。
【００２５】
溶液は、特にゲル形態における溶液は、粘着性がなく、速乾性であり、見た目がよいことがわかった。ゲル形態を含めた溶液は、物理的に５℃の冷蔵庫で、または室温条件で安定である。結晶形成または沈殿は、１カ月またはそれより長い貯蔵期間の後に観察されない。
【００２６】
本発明の水溶液は、ＨＰＣＤが存在することにより増加する水溶解度を有するＭＴＺ以外の化合物を実質的に含まないことが好ましい。これらの他の化合物は、ＨＰＣＤケージ構造内で隔離場所に対してコンペティターとして振る舞い、ＨＰＣＤによるＭＴＺ溶解度の強化を減じる。ＨＰＣＤにより溶解度が増加する多数の溶質は、溶液中のＨＰＣＤレベルが充分に高く、所望のＭＴＺ溶解濃度が得られる場合に、コンペティター溶質の存在下においてさえも、その溶液中で使用してもよい。
【００２７】
本発明の態様では、ＨＰＣＤの量を、ＭＴＺの可溶化を所望のレベルに強化するレベルより低いレベルに下げ、ナイアシンアミドを、水溶液中でＭＴＺを所望の濃度に達成可能にするレベルにて溶液中に含有させる。例えば、安定した１％のＭＴＺ水溶液を所望の場合は、５．０％より低い濃度のＨＰＣＤを使用し、ナイアシンアミドの量をＭＴＺの溶解度を１％にするように溶液に入れる。溶液に含有されるナイアシンアミドの量は、溶液中にＨＰＣＤが存在しない場合に、ＭＴＺの１％溶液またはＭＴＺの所望のあるレベルを得るのに充分なＭＴＺ溶解度に強化できるレベルより低い。本発明の本態様では、溶液中のＨＰＣＤの量（ｗ／ｗ％）はナイアシンアミドの量に少なくとも等しいことが好ましい。最も好ましくは、溶液中のＨＰＣＤの濃度は、ナイアシンアミドの量の少なくとも１．５倍である。
【００２８】
本発明の、水溶性ゲルを含む水溶液は、０．７５％、好ましくは１．０％またはそれより高い濃度の安定なＭＴＺ濃度を調製できる。好ましくは、ゲル化剤を添加する前かあるいは溶液のゲル化が生じる前に、溶解度増強剤ＨＰＣＤ、またはＨＰＣＤおよびナイアシンアミド、およびＭＴＺを水または水基溶液に入れる。好ましくは、ＨＰＣＤまたはＨＰＣＤ＋ナイアシンアミドを、ＭＴＺを添加する前に水に溶解する。
【００２９】
本発明の水溶液の好ましい製法では、所望のＨＰＣＤ濃度を有するＨＰＣＤ水溶液が調製される。あるいは、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドのレベルが所望レベルより高いＨＰＣＤおよびナイアシアミド水溶液を調製する。その後、メトロニダゾールをこの溶液に添加する。溶液に添加するメトロニダゾールの量は、所望のＭＴＺ濃度をもたらすように計算された量かあるいは過剰量のＭＴＺ量である。好ましくは溶液を高温下で攪拌しその後室温か冷蔵庫温度に冷却する。所望の場合はゲル化剤を、溶液にＭＴＺを添加した後にいつでも添加することが好ましい。最も好ましくは、ゲル化剤は、溶液を攪拌した後に、溶液の冷却中または溶液の冷却後、溶液に添加される。
【００３０】
ゲルを含めた本発明の溶液は、メトロニダゾールを用いる治療に反応性の皮膚または粘膜疾患の局所的治療について使用可能である。本発明の治療法によると、０．７５ｗ／ｗ％より高い濃度、好ましくは約１％またはそれより高い濃度でメトロニダゾールを含有する安定な水溶液は、このような治療が必要な場合に皮膚または粘膜表面に局所的に塗布される。この塗布溶液は、上記のようにＨＰＣＤを、または上記のようにＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの両方を好ましくは含有する。
【００３１】
本発明の治療法は、メトロニダゾール治療に反応性の、または反応性の可能性のある疾患を治療するのに使用される。本発明にしたがって適切に治療される疾患の例としては、皮膚、口粘膜、または膣粘膜、糖尿病足潰瘍、および局所的に治療され得る感染性疾患の炎症性損傷がある。好ましい態様では、本発明の方法はしゅさ性アクネに治療に使用される。
【００３２】
約１％またはそれより高い濃度にてメトロニダゾール溶液を１日たったの１回塗布することが好ましい。この溶液は毎日塗布され、１日に１回またはそれ以上の回数で、疾患が改善しまたは治癒するのに充分な時間の間、塗布される。ある慢性的な疾患では、この溶液を１日に１回かまたはそれ以上の回数で、疾患がさらに悪化するのを防止ために長期間にわたって塗布してもよい。
【００３３】
本発明の別の態様では、キット（図２）は、皮膚または粘膜の疾患の局所的治療のために提供される。このキットはジャー２０１または本発明で記載したメトロニダゾール水溶液を入れるのに適切な他の容器、および皮膚または粘膜表面の疾患部位に局所的に溶液を塗布するための指示書（図示せず）を具える。好ましくは、このメトロニダゾール溶液は約１％またはそれより高いメトロニダゾール濃度を有し、指示書は１日に１回疾患部位にこのメトロニダゾール溶液を塗布することを要求している。ジャー２０１は好ましくはボックス２０２内にパッケージされ、そのボックスの上には指示等の付加的な情報が記載されてもよい。
以下の非制限的な例は本発明の説明にさらに提供する。
【００３４】
実施例１
メトロニダゾール水溶液の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）の種々の溶液を、所定量のＨＰＣＤを水に入れて、１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％の間の所望の濃度のＨＰＣＤを作成することによって調製した。各ＨＰＣＤ溶液に過剰量メトロニダゾールを添加した。溶液を振盪浴に入れ約６０℃で約２時間またはそれより長くおく。振盪後、この試料を室温に冷却し、５℃で貯蔵した。その後、ゲル化剤を試料に添加し、メトロニダゾール水溶性ゲルを形成した。得られた溶液中のメトロニダゾール濃度を表１に示す。
本発明では、表１および図１に示すように、以下の濃度における安定な水溶性メトロニダゾールを、以下の濃度のＨＰＣＤと共に得ることができる。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
＊室温で１日貯蔵した後５℃で１日貯蔵した溶液安定性により評価した種々のＨＰＣＤ濃度を有する水溶液中のメトロニダゾールの溶解度
【００３７】
実施例２
１．０％のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例１に準じて、安定な１．０％の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．００％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン        ５．００％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
グリセリン、ＵＳＰ        ５．００％  湿潤剤
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．５０％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００３８】
実施例３
１．２５％のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例１に準じて、安定な１．２５％の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．２５％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン      １２．００％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
グリセリン、ＵＳＰ        ５．００％  湿潤剤
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．５０％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００３９】
実施例４
１．０％のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例１に準じて、安定な１．０％の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．０％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン        ５．００％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．２５％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００４０】
実施例２〜４の溶液は物理的に安定であり（ｐＨ、粘度、および外観により決定）、表２に纏めたように種々の温度および期間化学的に安定であることを示した。
【００４１】
【表２】
2004515463.tif 000004
【００４２】
実施例５
メトロニダゾール水溶液の安定性
幾つかのメトロニダゾール溶液を、濃度を変える際にシクロデキストリンの種々の誘導体を使用して調製した。この溶液を室温で貯蔵して沈殿の有無を観察した。これによると、この溶液は物理的に安定ではないことがわかった。ＭＴＺおよびＨＰＣＤの溶液は安定であることがわかった。しかし、シクロデキストリンの他の誘導体を用いて作成したメトロニダゾールの同一濃度の溶液は不安定であることがわかった。その後、室温で安定な溶液を冷蔵庫温度、すなわち５℃に置き、物理的安定性のより厳しい試験を行い、このより低温における物理的安定性を決定した。このデータを表３に示す。
【００４３】
メトロニダゾール／シクロデキストリン溶液の安定性
【表３】
2004515463.tif 000005
【００４４】
表３に示されるように、５％ＨＰＣＤを含有する１％メトロニダゾール溶液は、同量のγ−シクロデキストリンまたは最大溶解可能濃度のβ−シクロデキストリンを含有するものより物理的に安定である。さらに、α−シクロデキストリンを含有するＭＴＺ溶液は、室温で安定であり、冷蔵で５日間安定であった。ＭＴＺ濃度が１．５％であって、ＨＰＣＤ以外のシクロデキストリン誘導体が１０％の溶液は室温において不安定であり、室温で１日間でＭＴＺの沈殿が生じた。対照的に、１０％のＨＰＣＤを含有する１．５％のＭＴＺ溶液は室温で安定であり、冷蔵で少なくとも１０日間安定であることがわかった。
【００４５】
実施例６
局所的メトロニダゾール調剤のインビトロにおける放出研究
表４はメトロニダゾール溶液の４種類の試料の組成を示す。
【００４６】
【表４】
2004515463.tif 000006
【００４７】
メトロニダゾールの放出パターンを、表４記載の４種類の試料のそれぞれに対して評価した。さらに、放出パターンを、市販の１％メトロニダゾールクリーム、すなわちＮＯＲＩＴＡＴＥ（登録商標）、および市販の０．７５％メトロニダゾールゲルすなわちＭＥＴＲＯＧＥＬ（登録商標）に対して評価した。
【００４８】
この放出の研究は、１２，０００〜１４，０００の分子量カットオフを有するＳｐｅｃｔｒａｐｏｒ（登録商標）膜（カリファオルニア９００５４、ロサンゼルスにあるＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．から利用可能）を使用してフランツ拡散細胞（Ｆｒａｎｚ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌｓ）を用いて行った。この膜をｐＨ５．５の緩衝液中に１時間浸漬した。フランツ拡散細胞系の温度を３２℃に維持した。この試料の体積を各時間新たな溶液と置換した。この試料をフローインジェクション分析により３１９ｎｍにてモニターしてメトロニダゾールに対して分析した。
【００４９】
単位時間あたりｍｇ／ｃｍ２で表示された放出速度データは、試料Ａおよび市販のメトロニダゾールクリームとが同じであった。これらは、それぞれメトロニダゾールを１％含有する。試料Ｂは、試料Ｂがグリセリンを含有しないことを除いて、試料Ａと同じであり、その試料Ｂは試料Ａおよび市販のクリームより僅かに低い放出速度を有した。しかし、その差異は重要ではないことがわかった。
【００５０】
０．７５％のメトロニダゾール配合の放出パターンは、６０分まで、１．０％配合のものと略同じであった。その後は、０．７５％の配合の方が１．０％の方に比べて放出速度が低くなった。これは、おそらく、より低い濃度配合からメトロニダゾールがより急速に欠乏するためであると考えられる。
【００５１】
実施例７
ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンにおけるイミダゾール化合物の溶解度
６種類の試料溶液を、以下の点を除いて、実施例１に記載したようにして調製した。３種類の試料溶液をそれぞれ２グループ調製した。３種類の試料の一方のグループにおいて、溶解度増強剤は４％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）であった。３種類の試料の他方のグループは溶解度増強剤が４％のヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンであった。各グループにおける３種類の試料に、過剰量のイミダゾール化合物、すなわちメトロニダゾール、ケトコナゾール、またはイトラコナゾールのうちの１種類をそれぞれ添加した。各試料の溶解度を表５に示すように定量し、溶解度増強剤を含有しない精製水中のイミダゾールの溶解度と比較した。
【００５２】
【表５】
β−シクロデキストリン誘導体におけるイミダゾール化合物の溶解度
2004515463.tif 000007
【００５３】
表５に示すように、メトロニダゾールの溶解度は、精製水に対して、４％ＨＰＣＤの添加により約２０％だけ増加し、４％ＨＥＣＤの添加により約３０％だけ増加した。ケトコナゾールの溶解度はそれぞれ約１００および３００パーセント増加した。イトラコナゾールについては、溶解度の増加は、ＨＰＣＤ、ＨＥＣＤ共測定不能であった。さらに、４％のＨＥＣＤおよびメトロニダゾール溶液はメトロニダゾールを添加すると黄色になった。このことは、この溶液が不安定であることを示唆している。対照的に、４％のＨＰＣＤおよびメトロニダゾール溶液は透明かつ無色であった。
【００５４】
表５のデータから、薬剤の溶解度の増加は、β−シクロデキストリンの特定の誘導体との相互作用のために、近い関係のβ−シクロデキストリンの誘導体であっても、別のものについて得られる溶解度の増加に基づいて予測することはできないことがわかる。さらに、表５のデータから、薬剤の溶解度の増加は、β−シクロデキストリン誘導体との相互作用のために、β−シクロデキストリン誘導体と近い関係の薬剤とであっても、その別の薬剤の溶解度の増加に基づいて予測することはできないことがわかる。
【００５５】
実施例１８
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびナイアシンアミドを含有する水溶液中におけるメトロニダゾールの溶解度
ＨＰＣＤおよびナイアシンアミド溶液を調製した。５℃で安定な１％のメトロニダゾール溶液を得るためにそれぞれの濃度を、５％および３％にした。１％のメトロニダゾールを含有する水溶液中のＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの種々の濃度の組み合わせを、実施例１に記載したようにして調製した。
【００５６】
組み合わせた溶液において、ＨＰＣＤ濃度を０％〜５％の範囲にし、ナイアシンアミドの濃度範囲を０％〜３％にした。この溶液を室温および５℃に１週間保持し、溶解状態の維持を評価した。
【００５７】
ＨＰＣＤおよびナイアシンアミド併用の可溶化効果について、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの濃度を、１％のメトロニダゾール溶液中で判定した。溶液は沈殿がなく透明であった。メトロニダゾール溶液を、１週間貯蔵の後、目視で判定した。ＨＰＣＤおよびナイアシンアミド併用の場合の可溶化キャパシティを評価するために、５％のＨＰＣＤ溶液中に１．５％のメトロニダゾールを作成するのに必要なナイアシンアミド濃度を、５℃で１週間溶液を放置することにより判定した。
【００５８】
ＨＰＣＤを可溶化剤として使用した場合、５％のＨＰＣＤが、安定な１％のメトロニダゾール水溶液を作成するために必要であった。ＨＰＣＤの濃度を４％またはそれより低くした場合、１％のメトロニダゾール含有水溶液は、５℃で１週間保持したとき沈殿を形成した。ナイアシンアミドを可溶化剤として使用した場合、３％のナイアシンアミドが、１％のメトロニダゾール水溶液を作成するために必要であった。ナイアシンアミドの濃度を２％かそれより低くした場合、１％のメトロニダゾール含有水溶液は５℃で１週間保持したとき沈殿を形成した。
【００５９】
ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを１％のメトロニダゾール溶液中で併用した場合、安定な１％ＭＴＺ溶液がそれぞれＨＰＣＤ１．０％、ナイアシンアミド０．５％の濃度において得られることがわかった。ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの併用によりメトロニダゾール溶解の際相乗効果が得られる。
【００６０】
水中で１％のメトロニダゾールの透明で安定な溶液を得るために必要な、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの量（ｗ／ｗ％）は、それぞれ５％および３％であった。しかし、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを組み合わせ溶解度増強剤として添加した場合、透明で安定な１％のメトロニダゾール溶液を得るために必要な代表的な濃度はそれぞれ１％および０．５％であった。
【００６１】
メトロニダゾールを、５％のＨＰＣＤを含有した１％のメトロニダゾール溶液に、その濃度が１．５％に到達するまで添加した。その後、この溶液は室温で沈殿を形成した。６％の濃度までナイアシンアミドを添加すると、過剰のメトロニダゾールが溶解して、再び１．５％のメトロニダゾール溶液ができた。この溶液は１週間５℃で沈殿なく、透明であった。
【００６２】
これらの結果より、ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドの併用によってメトロニダゾールの可溶化に相乗効果をもたらすことがわかった。透明な１％のメトロニダゾール水溶液には、いずれか一方の可溶化剤のみ単独で使用した場合５％のＨＰＣＤかまたは３％のナイアシンアミドが必要であった。ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを併用した場合、１％のメトロニダゾール水溶液には、たったの１％のＨＰＣＤおよび０．５％のナイアシンアミドが必要なだけであった。透明な１．５％のメトロニダゾール水溶液は、併用可溶化剤系として、５％のＨＰＣＤおよび６％のナイアシンアミドの併用により調製可能であった。
【００６３】
実施例９
ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを含有する１．０％のメトロニダゾールゲル溶液
安定な１．０％の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．０％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン        １．０％  可溶化剤
ナイアシンアミド          １．０％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．２５％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００６４】
実施例１０
ＨＰＣＤおよびナイアシンアミドを含有する１．５％のメトロニダゾールゲル溶液
安定な１．５％の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．５％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン        ５．０％  可溶化剤
ナイアシンアミド          ６．０％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．２５％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００６５】
実施例１１
ＨＰＣＤを含有する１．５％のメトロニダゾールゲル溶液
安定な１．５％の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、ＵＳＰ  １．５％  活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン      １５．０％  可溶化剤
メチルパラベン、ＮＦ      ０．１５％  抗菌薬
プロピルパラベン、ＮＦ    ０．０３％  抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、ＮＦ          １．２５％  ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
ＵＳＰ                    ０．０５％  キレート化剤
精製水、ＵＳＰ          合計１００％  溶媒／ビーイクル
【００６６】
上記本発明の種々の改変は、当業者には明らかである。このような改変は請求の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＰＣＤ濃度の関数として水溶液中のＭＴＺ濃度を示すグラフである。
【図２】本発明のキットの好ましい態様を例示する模式図である。
【図１】
2004515463.tif 000008
【図２】
2004515463.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004515463.tif 000010
2004515463.tif 000011
2004515463.tif 000012
2004515463.tif 000013
2004515463.tif 000014
2004515463.tif 000015
2004515463.tif 000016
2004515463.tif 000017
2004515463.tif 000018
2004515463.tif 000019
2004515463.tif 000020
2004515463.tif 000021
2004515463.tif 000022
2004515463.tif 000023
2004515463.tif 000024
2004515463.tif 000025
2004515463.tif 000026
2004515463.tif 000027
2004515463.tif 000028
2004515463.tif 000029
2004515463.tif 000030
2004515463.tif 000031
2004515463.tif 000032
2004515463.tif 000033
2004515463.tif 000034
2004515463.tif 000035
2004515463.tif 000036
2004515463.tif 000037
2004515463.tif 000038
【国際調査報告】
2004515463.tif 000039