(57)【要約】本発明は、酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害に反応性の疾患の治療に有用である式（Ｉ）【化１】2004503553.tif 000038（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２及びＺは、明細書に定義された通りである）の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１−Ｃ８アルキルエステルを提供する。従って、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、アテローム性動脈硬化症、単核細胞の化学走性を伴う疾患、炎症、卒中、冠状動脈疾患、喘息、結直腸癌、及び乾癬を含めた炎症性成分を伴う疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【化１】
2004503553.tif 000027
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、独立してＣＸ及びＮから選ばれ、その際、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のうちの１又は２個は、Ｎであるか；又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の各々は、ＣＨ２であり、そしてそれぞれＱ１及びＹ１を有する炭素原子とＱ４及びＺを有する炭素原子との間にはＣ−Ｃ二重結合があり、そして
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
【化２】
2004503553.tif 000028
は、存在しない、又は場合によりＹ１及びＹ２が独立してＣＨもしくはＮである時は、Ｙ１とＹ２との間の二重結合、又はＹ２がＣＨもしくはＮであり、そしてＺがＣＨである時は、Ｙ２とＺとの間の二重結合であり；
Ｙ１及びＹ２の一方は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯであり；そしてＹ１及びＹ２のもう一方は、Ｃ−Ｗ−Ａｒであり、ここで、Ｗは、存在しない（すなわち、共有結合）Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、ＮＲ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ２（ＣＯ）又は（ＣＯ）ＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ａｒは、Ｗに対して３−及び４−位においてそれぞれＲ３及びＲ４で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｚは、ＮＲ５、Ｓ、Ｏ、Ｃ又はＣＨ（式中、Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである）であり；
ここで、上記の各ヒドロカルビル又は複素環式基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、その際、各置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは、場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。
【請求項２】
Ｑ４がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2004503553.tif 000029
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項４】
Ｑ３がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化４】
2004503553.tif 000030
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項６】
Ｑ２がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化５】
2004503553.tif 000031
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項８】
Ｑ１がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項９】
式Ｖ：
【化６】
2004503553.tif 000032
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１０】
Ｑ１及びＱ４がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１１】
式ＶＩ：
【化７】
2004503553.tif 000033
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１２】
Ｑ２及びＱ４がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１３】
式ＶＩＩ：
【化８】
2004503553.tif 000034
｛式中：
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１４】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４がＣＨ２である請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１５】
式ＶＩＩＩ：
【化９】
2004503553.tif 000035
｛式中：
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１６】
Ｑ３及びＱ４がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１７】
Ｑ１及びＱ２がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１８】
Ｑ２及びＱ３がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項１９】
Ｑ１及びＱ３がＮである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２０】
式ＩＸ：
【化１０】
2004503553.tif 000036
｛式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、独立してＣＸ及びＮから選ばれ、その際、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のうちの１又は２個は、Ｎであるか；又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の各々は、ＣＨ２であり、そしてそれぞれＱ１及びＮを有する炭素原子とＱ４及びＮを有する炭素原子との間にはＣ−Ｃ二重結合があり、そして
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２１】
式（Ａ）：
【化１１】
2004503553.tif 000037
｛式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、独立してＣＸ及びＮから選ばれ、その際、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のうちの１又は２個は、Ｎであるか；又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の各々は、ＣＨ２であり、そしてそれぞれＱ１及びＮを有する炭素原子とＱ４及びＮを有する炭素原子との間にはＣ−Ｃ二重結合があり、そして
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（フェニル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
ここで、上記の各ヒドロカルビル又は複素環式基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、その際、各置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは、場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２２】
Ｒａ又はＲｂが３−ピリジル、３−ピコリニル、２−チエニル、３−チエニル、ダンシル、８−キノイル及びイミダゾリルから選ばれる複素環式基である請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２３】
Ｒａ又はＲｂが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル及びニトロから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されたフェニル、ベンジル、アルキル、複素環式基又はシクロアルキル基の一つであり、そしてＷが共有結合である請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２４】
置換基が、ＣＯ２Ｒ６、Ｎ−アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ハロ又はトリフルオロメチルである請求項２３記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２５】
Ｒａが、３−又は４−位に置換基、３−及び５−位に置換基、又は３−及び４−位に置換基を有するフェニル又はベンジルである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２６】
Ｒａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル又はＣ１０〜Ｃ１４アルキルスルホニルである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２７】
Ｒ４がメトキシ、ヒドロキシ又はチオメトキシである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２８】
Ｒ４がメトキシである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項２９】
Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３０】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−チオ尿素；
［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アミド；
５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；及び
チオフェン−２−スルホン酸［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３１】
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３２】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３３】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステル。
【請求項３４】
１５−リポキシゲナーゼの阻害を必要とする患者に医薬上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる１５−リポキシゲナーザを阻害する方法。
【請求項３５】
アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
【請求項３６】
単核細胞の移動阻害を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる単核細胞の化学走性を阻害する方法。
【請求項３７】
炎症の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる炎症を治療又は予防する方法。
【請求項３８】
卒中の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる卒中を治療又は予防する方法。
【請求項３９】
冠状動脈疾患の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる冠状動脈疾患を治療又は予防する方法。
【請求項４０】
喘息の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる喘息を治療又は予防する方法。
【請求項４１】
関節炎の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる関節炎を治療又は予防する方法。
【請求項４２】
結腸直腸癌の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる結腸直腸癌を治療又は予防する方法。
【請求項４３】
乾癬の危険性がある又はその治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる乾癬を治療又は予防する方法。
【請求項４４】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、６，５−縮合二環式化合物、その医薬組成物、及びこのような化合物を製造及び使用する方法並びに１５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害することで炎症性成分を伴う疾患を治療する組成物を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
高コレステロール血症は、単核細胞が動脈壁に移動してコレステロールエステルを含む脂肪性物質を蓄積した泡沫細胞又は組織マクロファージに成熟するのを誘発することができる。例えば、泡沫細胞が継続的に生成されると中程度の動脈や大動脈の内層が厚くなり、これによってコレステロール、平滑筋細胞及び結合組織細胞を含むアテローム性動脈硬化症のプラーク又は病変が形成される。影響を受けた動脈は、弾力性が減り、そしてプラークによって狭くなるか又は閉塞される。これらの現象は、アテローム性動脈硬化症の疾患の特質である。さらに、アテローム性動脈硬化症のプラークは、カルシウムを集めてもろくなって破裂することさえあり、血餅又は血栓の形成を誘発し、動脈をふさいで卒中や心臓麻痺を引き起こすことがある。アテローム性動脈硬化症に加えて、小動脈、静脈及びリンパ管の末梢血管疾患では、高コレステロール血症が生じる。したがって、高コレステロール血症は、心臓や脳だけでなく、腕、脚、腎臓及び他の極めて重要な器官にも影響を与えることがありうる。
【０００３】
コレステロールは、リポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質と称する粒子で血液中に運ばれる。また、低密度リポタンパク質は多価不飽和脂肪酸を含んでおり、泡沫細胞形成に必要である。
【０００４】
リポキシゲナーゼは、低稠密リポタンパク質中に見いだされるものを含む多価不飽和脂肪酸及びそのエステルの酸化に触媒作用を及ぼす酵素である。例えば、酵素１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）は、エステル化されたポリエン脂肪酸を酸化する。１５−ＬＯは、炎症性障害や泡沫細胞の起始及び漸増と関係がある。また、１５−ＬＯは、泡沫細胞の形成に含まれるリポタンパク質の変化に加えて、アテローム性動脈硬化症患の病変における炎症反応にも介在している。１５−ＬＯは、ヒト単核細胞中でサイトカインＩＬ−４によって誘発される。
【０００５】
したがって、１５−ＬＯの阻害剤は、炎症性成分による疾患、例えば喘息、乾癬、骨関節炎、慢性関節リウマチ、結直腸癌及びアテローム性動脈硬化症を予防及び治療するために有用である。例えば、１５−ＬＯの阻害剤を用いた治療は、高脂肪食を与えられたウサギにおいてアテローム発生、又はアテローム産生、動脈壁の脂肪変性を抑制することがわかっている。
【０００６】
本発明の目的は、１５−ＬＯの強力阻害剤であり、このため炎症性成分を含む疾患及び障害の治療に有用である新たな６，５−縮合複素環を提供することにある。
【０００７】
【発明の概要】
本発明は、式Ｉ：
【化１２】
2004503553.tif 000002
｛式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、独立してＣＸ及びＮから選ばれ、その際、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のうちの１又は２個は、Ｎであるか；又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の各々は、ＣＨ２あり、そしてそれぞれＱ１及びＹ１を有する炭素原子とＱ４及びＺを有する炭素原子との間にはＣ−Ｃ二重結合があり、そして
Ｘは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選ばれ；
【０００８】
【化１３】
2004503553.tif 000003
は、なし、又は場合によりＹ１及びＹ２が独立してＣＨもしくはＮである時は、Ｙ１とＹ２との間の二重結合、又はＹ２がＣＨもしくはＮであり、そしてＺがＣＨである時は、Ｙ２とＺとの間の二重結合であり；
Ｙ１及びＹ２の一方は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯであり；そしてＹ１及びＹ２のもう一方は、Ｃ−Ｗ−Ａｒであり、ここで、Ｗは、なし（すなわち、共有結合）Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、ＮＲ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ２（ＣＯ）又は（ＣＯ）ＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
Ａｒは、Ｗに対して３−及び４−位においてそれぞれＲ３及びＲ４で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨＲａ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選ばれ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）又は−Ｍ−Ｔ〔式中、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ３〜Ｃ６複素環式基である〕であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０００９】
Ｚは、ＮＲ５、Ｓ、Ｏ、Ｃ又はＣＨ（式中、Ｒ５は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルである）であり；
ここで、上記の各ヒドロカルビル又は複素環式基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、その際、各置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは、場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されている｝
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを提供する。
Ｑ４がＮである式Ｉの化合物、並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１０】
式ＩＩ
【化１４】
2004503553.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ３がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１１】
式ＩＩＩ
【化１５】
2004503553.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ２がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１２】
式ＩＶ
【化１６】
2004503553.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ１がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１３】
式Ｖ
【化１７】
2004503553.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ１及びＱ４がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは好ましい。
【００１４】
式ＶＩ
【化１８】
2004503553.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ２及びＱ４がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１５】
式ＶＩＩ
【化１９】
2004503553.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
また、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４がＣＨ２である式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１６】
式ＶＩＩＩ
【化２０】
2004503553.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、より好ましい。
【００１７】
また、Ｑ３及びＱ４がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
また、Ｑ１及びＱ２がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
また、Ｑ２及びＱ３がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
また、Ｑ１及びＱ３がＮである式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００１８】
また、式ＩＸ
【化２１】
2004503553.tif 000011
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義された通りである）の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは好ましい。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ａ）
【化２２】
2004503553.tif 000012
｛式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、独立してＣＸ及びＮから選ばれ、その際、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４のうちの１つ又は２つはＮであるか又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の各々はＣＨ２であり、そしてそれぞれＱ１及びＮがついている炭素原子と、Ｑ４及びＮがついている炭素原子との間にはＣ−Ｃ二重結合があり、そして
【００２０】
Ｘは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＮＯ２、ＮＨ２及びＳＲ１（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から独立して選ばれ；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ２〜Ｃ６複素環式基）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｍ−Ｔ〔ここで、Ｍは、スルホニル、ＳＯ２ＮＲｂ、ＣＯＮＲｂ、ＣＳＮＲｂ又はＣＳＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である）であり、そしてＴは、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、フェニル又はＣ２〜Ｃ６複素環式基である〕であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（フェニル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）オキシカルボニルであり；
【００２１】
ここで、上記のそれぞれのヒドロカルビル又は複素環式基は、場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、その際、それぞれの置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びニトロから独立して選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されている｝
の化合物及びその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを提供する。
【００２２】
また、Ｒａ又はＲｂが３−ピリジル、３−ピコリニル、２−チエニル、３−チエニル、ダンシル、８−キノイル及びイミダゾリルから選ばれる複素環式基である式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００２３】
また、Ｒａ又はＲｂが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル及びニトロから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換された前記フェニル、ベンジル、アルキル、複素環式基又はシクロアルキル基の一つであり、そしてＷが共有結合である式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００２４】
また、前記置換基が、ＣＯ２Ｒ６、Ｎ−アセチル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ハロ又はトリフルオロメチルである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは好ましい。
Ｒａが、３−又は４−位に置換基、３−及び５−位に置換基、又は３−及び４−位に置換基を有するフェニル又はベンジルである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００２５】
また、Ｒａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル又はＣ１０〜Ｃ１４アルキルスルホニルである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
Ｒ４がメトキシ、ヒドロキシ又はチオメトキシである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００２６】
Ｒ４がメトキシである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
Ｒ５がＨである式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルは、好ましい。
【００２７】
以下：
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（化学実施例１）；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素
［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（化学実施例２）；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−チオ尿素；
［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アミド；
５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
【００２８】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−チオ尿素；
［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−尿素；及び
チオフェン−２−スルホン酸［５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
からなる群から選ばれる化合物は、さらにより好ましい。
【００２９】
また、以下：
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
【００３０】
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる化合物は、さらにより好ましい。
【００３１】
また、以下：
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５　Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
【００３２】
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル｝−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
【００３３】
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる化合物は、さらにより好ましい。
【００３４】
また、以下：
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン）；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール
からなる群から選ばれる式Ｉの化合物は、さらにより好ましい。
【００３５】
また、本発明は、式Ｉの化合物を医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。好ましい組成物は、式ＩＩ〜ＩＸすなわち（Ａ）の化合物を医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる。
【００３６】
また、本発明は、１５−ＬＯカスケードに関連する疾患を有する哺乳動物を治療する方法を提供する。これらの方法は、関連する状態又は疾患を治療、予防又は改善するためのものである。これらの方法には、以下が含まれる。
【００３７】
１５−ＬＯを阻害する方法は、１５−リポキシゲナーゼの阻害を必要とする患者に医薬上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００３８】
アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００３９】
単核細胞の化学走性を阻害する方法は、単核細胞の移動の阻害を必要とする患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４０】
炎症を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４１】
卒中を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４２】
冠状動脈疾患を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４３】
喘息を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４４】
関節炎を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４５】
結直腸癌を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
【００４６】
乾癬を治療又は予防する方法は、危険な状態にある又はこのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはそのＣ１〜Ｃ８アルキルエステルを投与することからなる。
本発明の別の態様及び特徴は、後述の開示、実施例及び特許請求の範囲から明らかである。
【００４７】
【発明の詳述】
本発明は、式Ｉの化合物及びそれを製造し使用する方法を提供する。本発明の別の特徴及びその好ましい実施態様は、後述のの実施例及び特許請求の範囲から明らかである。
【００４８】
Ａ．用語
本願明細書で用いる特定の用語は、以下及びこの開示の全体にわたってそれらの使用法により定義される。
アルキル基は、自由原子価を有する脂肪族（すなわち水素及び炭素原子を含む炭化水素基）を包含する。アルキル基は、直鎖及び分枝構造を含むと解される。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。典型的なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８環状構造であり、この例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルが含まれる。
【００４９】
アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、（複素環式基）オキシ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、トリフルオロメチル及びニトロから独立して選ばれる１，２，３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。具体例としては、ＣＯＯＨ、チオメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ及びクロロが含まれる。別の例としては、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシエチル、（２又は３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−又は３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、２−ジメチル−アミノブチル、メトキシメチル、２−エトキシシクロペンチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチル及びシクロブチルメチルが含まれる。
【００５０】
アルケニル基は、アルキル基に類似しているが、少なくとも一つの二重結合（２個の隣接したｓｐ２炭素原子）を有する。二重結合の幾何学配置は、二重結合及び（もしあれば）置換基の配置に応じて、エントゲーゲン（Ｅ）、ツザンメン（Ｚ）、シス又はトランスであることができる。同様に、アルキニル基は少なくとも一つの三重結合（２個の隣接したｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ一つ又はそれ以上の二重結合もしくは三重結合を有するか又はそれらを混合して有することができ、アルキル基と同様にそれらは直鎖又は分枝状であってよく、上記及び開示の全体にわたって記載された通りそれらは置換されていてもよい。アルケニル、アルキニル及び置換された形態の例には、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル及び２−メチル−２−プロペニルが含まれる。
【００５１】
前述の基は、ひとまとめにして「ヒドロカルビル」基とすることができる。置換されたヒドロカルビルのより一般的な形態には、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、及び接頭辞アミノ−、ハロ−（例えば、フルオロ−、クロロ−又はブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−等又は置換基の組合せに対応する形態が含まれる。したがって、式Ｉによれば、置換されたアルキルにはヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（分枝アルキル、例えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキル及び（複素環式基）オキシアルキル等が含まれる。Ｒａ又はＲｂがいずれもフェニルである場合、Ｒａには、例えば３−ハロ−４−ヒドロキシフェニル、３−（フルオロ又はクロロ）−４−ニトロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチレンアミノフェニル、４−メチレンアミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル、ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アセチルフェニル、４−スルホン酸（例えばナトリウム塩）、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、３−アミノ−４−ハロフェニル、３−アルコキシ−４−ハロフェニル、３−ハロ−４−アルキルアミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−シクロアルキルフェニル、３（３′，５′−ジハロフェニル）−４−ニトロフェニル、４−アリールオキシフェニル、アリールアルキルオキシフェニル、複素環式基フェニル、（複素環式基）オキシ、４−スルファモイルフェニル（又は４−アミノスルホニルフェニル）、３−（アルキルカルボニルオキシ）フェニル、例えば３−アセチルフェニル及び３−（Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル）フェニルが含まれる。
【００５２】
同様に、本発明は、複素環式基上で置換されたＲａの類似例を特徴とする。複素環式基は、ヘテロアリールを含むが、これに限定されるものではなく、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、２〜１１個の炭素原子を有する環式及び二環式環部分を含む。環は、ｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を有する芳香族又は非芳香族であることができる。例には、以下：フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、例えば１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル及びピラゾリルが含まれる。複素環式基のさらなる例には、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル及びオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。特に好ましい複素環式基には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピコリニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、ダンシル、８−キノイル、２−アセトアミド−４−チアゾール及びイミダゾリルが含まれる。これらは、一つ又はそれ以上の置換基、例えばハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ６、ＳＯ３Ｎａ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、ＣＨ２ＮＨ２、アセチル、トリフルオロメチルで置換されることができる。置換された複素環式基の例には、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１−，４−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル及びヒドロキシインドリルが含まれる。複素環式基は、炭素原子又はヘテロ原子を通して結合することができる。
【００５３】
「患者」の用語は、哺乳動物、例えばヒト又は飼いならされた動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジのことである。
「有効な」量の用語は、患者において炎症状態を予防又は治療する程度にまで１５−ＬＯ酵素を阻害する、換言すれば阻害された内因性１５−ＬＯ酵素によって患者のためになる式Ｉの化合物の量のことである。
【００５４】
「ハロ」の用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
「アミノ」の用語は、ＮＨ２のことである。
「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」の用語は、それぞれ、酸素原子又は硫黄原子を通して結合されたアルキル基のことであり、その際、アルキルは、例えばＣ１〜Ｃ２又はＣ１〜Ｃ４のようなアルコキシ又はチオアルコキシの接頭辞によって炭素数が限定されなければ先に定義された通りである。
【００５５】
Ｂ．化合物
本発明化合物は、標準有機化学方法論を利用して合成することができる。典型的な合成は、以下のスキーム１〜１３に示し、理解しやすくするため、これらは「タイプ」によって分類されている。
「タイプ」によって分類された本発明の化合物の実施例及び化合物を製造するために用いた反応スキームを以下に示す。
【００５６】
タイプＡ（スキーム３及び４）
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール；及び
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素。
【００５７】
タイプＢ（スキーム５）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００５８】
タイプＣ（スキーム６）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００５９】
タイプＤ（スキーム７）
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６０】
タイプＥ（スキーム８）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６１】
タイプＦ（スキーム１及び２）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６２】
タイプＧ（スキーム１及び２）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６３】
タイプＨ（スキーム１及び２）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６４】
タイプＩ（スキーム９）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル｝−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６５】
タイプＪ（スキーム１及び２）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アミド；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６６】
タイプＫ（スキーム１０及び１１）
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−チオ尿素；
チオフェン−２−スルホン酸［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル｝−アミド；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
３−｛［２−メトキシ−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノール。
【００６７】
本発明は、開示された化合物及び開示された化合物と密接に関連がある医薬上許容しうる形態、例えばその塩、エステル、アミド、水和物又は溶媒和形態；マスク又は保護された形態；及びラセミ混合物、又は鏡像的にもしくは光学上純粋な形態（少なくとも９０％、そして好ましくは９５％、９８％又はそれより高い純度）を提供する。
【００６８】
医薬上許容しうる塩、エステル及びアミドには、妥当な利益／リスク比率の範囲内にあり、薬理学的に有効であり、そして過度の毒性、刺激又はアレルギー反応なしに患者の組織と接触させるのに適したカルボキシレート塩（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式）、アミノ酸付加塩、エステル及びアミドが包含される。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、ブルコヘプトネート、ラクトビオネート及びラウリルスルホネートが含まれる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムだけでなく非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン及びエチルアミンを含むことができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， 等， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．， １９７７； ６６：１−１９を参照のこと。本発明の代表的な医薬上許容しうるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミンから誘導されたものが含まれる。第二級アミンは、少なくとも一つの窒素原子及び場合により１〜２個の追加のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環式又は芳香族複素環部分を含む。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬上許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール及びＣ６〜Ｃ８アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエステルが含まれる。好ましいエステルには、メチルエステルが含まれる。
【００６９】
Ｃ．合成
本発明化合物は、以下の１３個のスキーム又はその変法に従って合成することができる。
本発明の化合物は、スキーム１に示した一般的な合成方法を用いて製造することができる。親複素環は、購入することができるか又は当業者に知られている方法（Ａ．Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ． Ｒｅｅｓ， ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９８４； ４（３．０９）： ４９７−５２９）によって合成することができる。複素環の遊離ＮＨは、ベンゼンスルホニル基を用いて保護する。式（１）の複素環を、溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の塩化ベンゼンスルホニル及び塩基、例えばカリウム又は水酸化ナトリウムで処理して式（２）の保護された複素環を得る。次に、溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中の塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉを用いて式（２）の保護された複素環を脱プロトン化し、そして得られた有機リチウム種を臭素で臭素化して式（３）の化合物を得る。溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中の塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉを用いてリチウム−ハロゲン交換し、続いて−２０℃〜−７８℃の範囲の温度でトリイソプロピルボレートと反応させて式（３）の化合物を式（４）のホウ酸に転化する。溶媒、例えばトルエン中で触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩基、例えば水性炭酸カリウムの存在下で式（４）の化合物を式（５）の臭化アリールとスズキカップリングさせて式（６）の保護されたアリール複素環を得る。式（６）の化合物のニトロ基の還元を、溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中のラネーニッケル及び水素ガスを用いて実施し、式（７）のアミノ化合物を得ることができる。式（７）の化合物を氷酢酸中のＨＢｒを用いて脱保護して式（８）の化合物を得ることができる。式（８）の化合物を、例えば塩化スルホニル、イソチオシアネート、ハロゲン化アリール及び塩化アシルといったような多様な化合物と反応させて本発明の多様な化合物、例えばスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物を得ることができる。
【００７０】
別法として、本発明の化合物は、スキーム２に示したように製造することができる。スキーム２では、式（３）のブロモ化合物を、還流温度で、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて溶媒、例えばベンゼン中のヘキサメチルジスズで処理して式（９）のトリメチルチン化合物を得ることができる。溶媒、例えばベンゼン中、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、式（９）の化合物を式（５）のアリールブロミドとＳｔｉｌｌｅカップリングさせて式（６）の化合物を得、これをスキーム１に説明したように本発明の化合物に転化することができる。
【００７１】
全ての標的化合物の合成に適用することができるスキーム１及び２の一般的な方法に加えて、より特殊な環系を含む本発明の化合物の合成に利用できる方法がある。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を製造するには、スキーム３に示したように、Ｈｏｕｌｉｈａｎ ＷＪ．， Ｐａｒｒｉｎｏ Ｖ．Ａ．， Ｕｉｋｅ Ｙ．， Ｊ， Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１； ４６：４５１１−４５１５の方法を使用することができる。スキーム３では、式（１２）の鍵となるアミドは、商業的に入手可能な式（１０）の酸を、触媒、例えばＤＭＦを用いて溶媒、例えばＴＨＦ中の塩化オキサリルと反応させて対応する酸塩化物を得、次にそれを還流温度で塩基、例えばナトリウム又は炭酸カリウムを用いて溶媒、例えばトルエン中の式（１１）の２−アミノ−３−メチルピリジンとカップリングさせて式（１２）のアミドを得ることによって製造する。式（１２）のアミドを−２０℃〜＋２５℃の範囲の温度で、溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中の２又は３当量の塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡを用いて処理して式（１３）のアリール複素環を得、これを上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７２】
さらに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物は、スキーム７に示すように、Ｈｏｎｌｉｈａｎ等の方法を用いて式（１１）の２−アミノ−３−メチルピリジンを式（２８）の３−アミノ−２−メチルピリジンで置換して式（３０）の化合物を得ることによって製造することができる。また、式（３０）の化合物を、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７３】
別法として、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物は、スキーム４に示したようにＤａｖｉｓ Ｍ．Ｌ．， Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｂ．Ｊ．， Ｗａｒｄｅｌｌ Ｊ．Ａ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９２； ４８：９３９−９５２の方法を用いて製造することができる。スキーム４では、式（１５）の３−メチルピリジンを−２０℃〜１５℃の範囲の温度で溶媒（例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル）中の塩基（例えばＬＤＡ）を用いて脱プロトン化し、続いて対応するアニオンを式（１４）の商業的に入手可能なベンゾニトリルと反応させて式（１６）の中間体を得、これを追加の塩基で処理して環化させて式（１３）の化合物を得る。式（１３）の化合物を、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７４】
さらに、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン環系を含む本発明の化合物は、スキーム８に示したようにＷａｋｅｆｉｅｌｄ等の方法を用いて式（１５）の３−メチルピリジンを式（３１）の２−メチルピラジンで置換して式（３３）の化合物を得ることによって製造することができる。式（３３）の化合物を、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７５】
さらにまた、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環系を含む本発明の成分は、スキーム９に示したようにＷａｋｅｆｉｅｌｄ等の方法を用いて式（１５）の３−メチルピリジンを式（３４）の５−メチルピリミジンで置換して式（３６）の化合物を得ることによって製造することができる。式（３６）の化合物を、上のスキーム１に説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を製造するには、スキーム５に示したようにＦｉｓｈｅｒ Ｍ．Ｈ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚｋｏｐｆ Ｇ．， Ｊｒ．， Ｈｏｆｆ Ｄ．Ｒ．， Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９７２； １５：１１６８−１１７１の方法を使用することができる。スキーム５では、溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の塩基、例えばピペリジンの存在下で、式（１７）の３−ニトロピコリンを式（１８）の商業的に入手可能なアルデヒドと縮合させて式（１９）のスチリルピリジンを得る。式（１９）のスチリルピリジンを、還流温度で溶媒、例えばベンゼン中の亜リン酸トリエチルを用いて還元的に環化して式（２０）の化合物を得ることができる。式（２０）の化合物を、スキーム１について上記した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元的アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７７】
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を製造するには、スキーム６に示したようにＦｉｓｈｅｒ等， Ｓｕｐｒａ．１９７２の別の方法を使用することができる。スキーム６では、式（２１）の４−クロロ−３−メチルピリジンを、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で、溶媒、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中の酸化剤、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理して式（２２）の対応するＮ−オキシドを得る。スキーム５で式（１８）の化合物を式（１９）の化合物に転化するために記載したのと同じ方法で、式（２２）のＮ−オキシドを式（１８）のアルデヒドと縮合して式（２３）の化合物を得る。次に、式（２３）の化合物を溶媒、例えばメタノール又はエタノール中のヒドラジンと反応させて式（２４）のヒドラジノ誘導体を得る。式（２４）のヒドラジノ誘導体を周囲温度で酸、例えば希塩酸（１０％中の水性亜硝酸ナトリウムと反応させて式（２５）のアジド化合物を得、それを還流温度で溶媒、例えばトルエン中で熱分解して式（２６）の環化生成物を得る。式（２６）の環化生成物におけるニトロ基の還元及びピリジン−Ｎ−オキシドの脱酸素化を、溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中のラネーニッケル及び水素ガスを用いて実施して式（２７）のアミノ化合物を得ることができる。式（２７）のアミノ化合物を、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化して１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７８】
テトラヒドロインドール環系を含む本発明の化合物は、スキーム１０及び１１に示したように製造することができる。スキーム１０では、Ｈｉｐｐｅｌｉ Ｃ．， Ｚｉｍｍｅｒ Ｒ．， Ｒｅｉｓｓｉｇ Ｈ．−Ｕ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９９０：４６９−４７４の方法を使用した。この方法では、式（３６）の商業的に入手可能なケトンを、溶媒、例えばクロロホルム又は四塩化炭素中の臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドで処理して式（３７）のブロモ化合物を得る。式（３７）のブロモ化合物を水性メタノール又はエタノール溶液中のヒドロキシルアミンで処理して式（３８）のブロモオキシムを得る。式（３８）のα−ブロモオキシムを周囲温度で溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタン中の式（３９）のシリルエノールエーテル及び塩基、例えば炭酸ナトリウムで処理して式（４０）のジヒドロ−１，２−オキサジンを得る。式（４０）のジヒドロ−１，２−オキサジンを還流温度でアセトニトリル中のモリブデンヘキサカルボニルで処理し、脱酸素化及び環縮小して式（４１）のテトラヒドロインドールを得る。式（４１）のテトラヒドロインドールを、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元的アミノ化生成物に転化してテトラヒドロインドール環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００７９】
別法として、テトラヒドロインドール環系を含む本発明の化合物は、スキーム１１に示したようにＣｈｉｕ Ｐ−Ｋ， Ｓａｍｍｅｓ Ｍ． Ｐ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８８； ４４：３５３１−３５３８ の方法に従って製造することができる。スキーム１１では、必要な式（４３）の１，４−ジケトンは、式（４２）のエナミンを還流温度で溶媒、例えばジオキサン中の式（３７）のブロモ化合物を用いてストークアルキル化して製造することができる。式（４３）の１，４−ジケトンを液体アンモニアでＰａａｌ−Ｋｎｏｒｒ環化して式（４１）の所望の化合物を得る。式（４１）の化合物を、上のスキーム１で説明した方法に従ってスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物及び還元アミノ化生成物に転化してテトラヒドロインドール環系を含む本発明の化合物を得ることができる。
【００８０】
縮合イミダゾール環系を有する本発明のさらなる化合物、例えば式（Ａ）の化合物は、スキーム１２に従って製造することができる。スキーム１２を参照して、式（Ｂ）のジアミノ化合物を、式（Ｃ）の活性化カルボン酸化合物、例えば酸性ハライド又はイミダゾリドと縮合し、式（Ｄ）の所望のイミダゾ化合物を得る。この縮合は、中間体アミドを形成してから脱水して式（Ｄ）のイミダゾ化合物を得る２工程の方法である。これらの２工程は、塩化ホスホリルで還流することによってワンポットで実施することができる。式（Ｄ）のイミダゾ化合物のニトロ基を、ラネーニッケルのような適当な試薬を用いて水素ガス又は酢酸中の亜鉛と共に還元して、式（Ｅ）のアニリン化合物を得る。式（Ｅ）のアニリン化合物は、イミダゾール誘導体をＮ−置換するため有機化学及び薬化学分野で知られている方法及び上のスキーム１で説明したスルホンアミド、チオ尿素、Ｎ−アリール類似物、還元アミノ化類似物等の製造に従って、式（Ａ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは、式（Ａ）の化合物について上記定義された通りである）の化合物に転化することができる。
【００８１】
式（Ａ）の化合物を製造する上記方法の代替法をスキーム１３で説明し、ここではイミダゾール環を最後に合成する。その際、Ｒａ基を組み込むために式（Ｆ）のアニリノ−ベンゾエートを官能化して式（Ｇ）のエステルを得る。次に、式（Ｇ）のエステルを加水分解し、得られた対応するカルボン酸をカルボン酸活性化剤、例えばＮ，Ｎ′カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び水溶性カルボジイミドで活性化し、脱水条件下で式（Ｂ）のジ−アミノ化合物と反応させてＲ５が水素である式（Ａ）の化合物を得る。Ｒ５が水素である式（Ａ）の化合物は、イミダゾール誘導体をＮ−置換するため有機化学及び薬化学分野で知られている方法に従って、Ｒ５が式（Ａ）の化合物で上記定義された通りである式（Ａ）の化合物に転化することができる。
【００８２】
式（Ｂ）のジアミノ化合物の例には、２，３−ジアミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、４，５−ジアミノピリミジン、３，４−ジアミノピリダジン、４，５−ジアミノピリダジン及び２，３−ジアミノピラジンが含まれる。２，３−ジアミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン及び４，５−ジアミノピリミジンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ．から入手した。他のジアミノ試薬は、文献で知られている。例えば、２，３−ジアミノピラジンは、Ｓａｔｏ Ｎｏｂｕｈｉｒｏ； Ｍｉｚｕｎｏ， Ｈａｊｉｍｅ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｙｒａｚｉｎｅｓ． Ｐａｒｔ ３３． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，３−ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒａｚｉｎｅｓ ｖｉａ ［１，２，５］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｏ ［３，４−ｂ］ ｐｙｒａｚｉｎｅｓ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， Ｓｙｎｏｐ．， １９９７； ７：２５０−２５１に従って得ることができる。４，５−ジアミノピリダジンは、Ｍａｒｃｅｌｉｓ， Ａｎｔｏｎｉｕｓ Ｔ．Ｍ．； Ｔｏｎｄｉｊｓ， Ｈａｎｎａ； Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌａｓ， Ｈｅｎｋ Ｃ． Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ｎｉｔｒｏ− ａｎｄ ４−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ ｂｙ ｌｉｑｕｉｄ ａｍｍｏｎｉａ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８８； ２５（３）： ８３１−８３３に従って得られ、そして３，４−ジアミノピリダジンは、Ｋｌｉｎｇｅ Ｄ．Ｅ．； Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌａｓ Ｈ．Ｃ． ＮＭＲ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ σ−ａｄｄｕｃｔｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ． ＶＩＩ． Ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ σ−ａｄｄｕｃｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ， ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ， ａｎｄ ｓｏｍｅ ｏｆ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ａｍｍｏｎｉａ． Ｎｅｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ， １９７５； ９４（１１）： ２３３−２３６に従って得られる。
【００８３】
【化２３】
2004503553.tif 000013
【００８４】
【化２４】
2004503553.tif 000014
【００８５】
【化２５】
2004503553.tif 000015
【００８６】
【化２６】
2004503553.tif 000016
【００８７】
【化２７】
2004503553.tif 000017
【００８８】
【化２８】
2004503553.tif 000018
【００８９】
【化２９】
2004503553.tif 000019
【００９０】
【化３０】
2004503553.tif 000020
【００９１】
【化３１】
2004503553.tif 000021
【００９２】
【化３２】
2004503553.tif 000022
【００９３】
【化３３】
2004503553.tif 000023
【００９４】
【化３４】
2004503553.tif 000024
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは、式（Ａ）に定義された通りである）
【００９５】
【化３５】
2004503553.tif 000025
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは、式（Ａ）について上記定義された通りである）
【００９６】
また、本発明は、望ましくない副反応を回避するために保護基によって遮蔽することができる一つ又はそれ以上の官能基、例えばヒドロキシル、アミノ又はカルボキシルを有する開示された化合物を含む。これらの遮蔽又は保護された化合物のいくつかは、医薬上許容され、そうでないものは中間体として有用である。保護基、例えばヒドロキシ、アミノ及びカルボキシ基のための穂保護基は、合成有機化学の当業者によく知られている。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによって ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｐｒｅｓｓ， 第２版）に十分に説明されている。適切な保護基の例を以下に示した。
【００９７】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基には、エーテル、エステル並びに１，２−及び１，３−ジオールの保護が含まれる。エーテル保護基には、メチルエーテル、アリル、環状エーテル及び環状チオエーテルを含めた置換されたメチルエーテル、置換されたエチルエーテル、ベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテル、置換されたアリールエーテル及びシリルエーテルが含まれる。シリルエーテルは、他の官能基に転化することができる。
【００９８】
置換されたメチルエーテル
置換されたメチルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、アリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−エタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
【００９９】
置換されたエチルエーテル
置換されたエチルエーテルには、１−エトキシエチル、１−（２，クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル及びｔ−ブチルが含まれる。
【０１００】
置換されたベンジルエーテル
置換されたベンジルエーテルには、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル）−メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、及びベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
【０１０１】
置換されたアリールエーテル
置換されたアリールエーテルには、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル及び２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
【０１０２】
シリルエーテル
シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルが含まれる。
【０１０３】
エステル
ヒドロキシ基の保護エステルの例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、及び２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が含まれる。
【０１０４】
カーボネート
ヒドロキシ基のカーボネート保護基には、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネートカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート及びメチルジチオカーボネートが含まれる。
【０１０５】
補助開裂
補助開裂保護基（ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）の例には、２−ヨードベンゾエート、４−アジド−ブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート及び２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。補助開裂保護基は、保護されている基を遮蔽している第一の官能基に対して不活性であるが、第一の官能基の脱保護開裂反応が容易になるように保護されている基を遮蔽している第一の官能基に対して反応性である官能基に転化することができる第二の離れた官能基を含む基である。
【０１０６】
スルホネート
保護スルフェートには、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート及びトシレートが含まれる。
【０１０７】
種々の保護基
上記種類に加えて、種々のエステルには、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、スルフェート、ジメチルホスフィノチオイル及び２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【０１０８】
１，２−及び１，３−ジオールの保護
１，２及び１，３−ジオール基の保護には、環状アセタール及びケタール、環状オルトエステル及びシリル誘導体が含まれる。
【０１０９】
環状アセタール及びケタール
環状アセタール及びケタールには、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン及び２−ニトロベンジリデンが含まれる。
【０１１０】
環状オルトエステル
環式オルトエステルには、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体及び２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
【０１１１】
カルボキシル基の保護
エステル
エステル保護基には、エステル、環状エステルを含む置換されたメチルエステル、２−置換されたエチルエステル、ベンジル、置換されたベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、種々の誘導体、アリル及びスタニルエステルが含まれる。
【０１１２】
置換されたメチルエステル
置換されたメチルエステルには、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキシアミドメチル及びＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
【０１１３】
２−置換されたエチルエステル
２−置換されたエチルエステルには、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロアルキル、２−（トリメチルシリ）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル２−（２′−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ブテン−１−イル及び４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イルが含まれる。
【０１１４】
置換されたベンジルエステル
置換されたベンジルエステルには、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル及び４−Ｐ−ベンジルが含まれる。
【０１１５】
シリルエステル
シリルエステルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
【０１１６】
種々の誘導体
種々の誘導体には、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基及びペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。アリールエステルには、フェニル及びｐ−（メチルメルカプト）−フェニルが含まれる。他のエステルは、シンナミル及びα−メチルシンナミルが含まれる。
【０１１７】
スタニルエステル
スタニルエステルの例には、トリエチルスタニル及びトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
【０１１８】
アミド及びヒドラジド
アミドには、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及びｐ−Ｐベンゼンスルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには、Ｎ−フェニル、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル及び他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
【０１１９】
アミノ基の保護
カルバメート
カルバメートには、カルバメート、環式置換されたエチルを含む置換されたエチル、補助開裂、光分解性開裂、尿素タイプ誘導体及び種々のカルバメートが含まれる。
【０１２０】
カルバメート
カルバメートには、メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）］メチル及び４−メトキシフェナシルが含まれる。
【０１２１】
置換されたエチル
置換されたエチル保護基には、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２′及び４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−イシクロヘキシルカルボキシアミド）−エチル、ｔ−ブチル及び１−アダマンチルが含まれる。
【０１２２】
種々の基には、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、コンナミル、４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル及びジフェニルメチルが含まれる。
【０１２３】
補助開裂
補助開裂による保護には、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチル−チオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリル−メチル、及び２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。補助開裂保護基の上記定義は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
光分解性開裂
光分解性開裂法では、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル及びフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルのような基を用いる。
【０１２５】
尿素タイプの誘導体
尿素タイプの誘導体の例には、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル及びＮ′−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【０１２６】
種々のカルバメート
上記に加えて、種々のカルバメートには、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキシアミド）−ベンジル、１，１−ジメチル−３（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチル−プロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル及び２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
【０１２７】
アミド
アミド
アミドには、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル及びＮ−ｐ−フェニルベンゾイルが含まれる。
【０１２８】
補助開裂
補助開裂基には、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル及び４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンが含まれる。補助開裂保護基の上記定義は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
環状イミド誘導体
環状イミド誘導体には、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換された１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン及び１−置換された３，５−ジニトロ−４−ピリドニルが含まれる。
【０１３０】
特別な−ＮＨ保護基
−ＮＨの保護基には、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体及びＮ−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｐ、Ｎ−Ｓｉ及びＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル及びＮ−スルホニルが含まれる。
【０１３１】
Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン
Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンには、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシル］−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル及びＮ−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドが含まれる。
【０１３２】
イミン誘導体
イミン誘導体には、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ，Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−フェニルメチレン及びＮ−シクロヘキシリデンが含まれる。
【０１３３】
エナミン誘導体
エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
【０１３４】
Ｎ−ヘテロ原子誘導体
Ｎ−金属誘導体には、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又は−タングステン）］ カルベニル及びＮ−銅又はＮ−亜鉛キレートが含まれる。Ｎ−Ｎ誘導体の例には、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ及びＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−Ｐ誘導体の例には、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル及びＮ−ジフェニルホスホリルが含まれる。Ｎ−スルフェニル誘導体の例には、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、及びＮ−３−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。Ｎ−スルホニル誘導体には、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′，８′−ジメトキシナフチル−メチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、及びＮ−フェナシル−スルホニルが含まれる。
【０１３５】
遮蔽又は保護された開示化合物は、プロドラッグ、代謝化合物であることもできるし、又は生体内で変換され、例えば代謝中に一時的に開示された化合物を生じることもできる。この変換は、体液、例えば血液と接触して又は酸、もしくは肝臓、胃腸、もしくは他の酵素の作用により生じる加水分解又は酸化であることができる。
本発明を後述する実施例でさらに説明する。実施例は、具体例のみを提供し、いかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されることはない。
【０１３６】
Ｄ．実施例
以下、本発明化合物の製造及び前記化合物の生体影響を特徴づけるのに有用なアッセイの例を説明する。
化学実施例１
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミンの合成：
工程（ａ）：
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−ニトロベンゼンの合成
２，３−ジアミノピリジン（１０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸１８．０７ｇを一緒に混合し、混合物を室温で２００ｍＬの塩化ホスホリルに少しずつ加えた。得られた混合物を４時間還流に加熱し、それから室温に冷まし、一夜撹拌させた。反応物を真空下で回転蒸発させ、残留物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、濾過し、真空濾過器で一夜乾燥させて褐色の固形物を得た。固形物を数画分の酢酸エチルで洗浄して５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２−イル）−２−メトキシ−ニトロベンゼン２１．３６ｇを黒ずんだ褐色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０１３７】
工程（ｂ）：
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミンの合成
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−ニトロベンゼン（７．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を酢酸２００ｍＬ中に溶解し、亜鉛粉末（３５ｇ，５３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物の温度を４０℃未満に保つような速度で亜鉛を加えた。添加を完了した後、反応混合物を３時間撹拌し、濾過して固形物を得た。固形物を水及び酢酸で洗浄した。濾液を真空下で回転蒸発させ、残留物を１Ｍ ＮａＯＨとクロロホルムとの間で分配した。水性層をクロロホルムで数回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し回転蒸発させ、黄褐色固形物として５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン０．７１ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ８．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ１）Ｃ，Ｈ，Ｎの分析値は、理論値の０．４％以内であった。
【０１３８】
化学実施例２
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの合成：
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ、上の化学実施例１で説明した通りに製造した）を、室温でピリジン１５ｍＬ中に溶解した。固形チオフェン２−塩化スルホニル（０．３８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた血赤色溶液を一夜撹拌した。反応混合物を水２５０ｍＬ中へ注ぎ、３０分撹拌し、そして濾過して桃色の固形物を得た。固形物を脱色木炭で処理した後、酢酸エチルから再結晶してオフホワイトの固形物としてチオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド０．１６ｇを得た；融点２５２〜２５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）； δ １３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ９．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎの分析値は、理論値の０．４％の範囲内であった。
【０１３９】
生物学的実施例１
ウサギ網状赤血球の１５−ＬＯアッセイ（ｈ１５ＬＯ）：
ｈ１５ＬＯアッセイでは、１５−ＬＯ触媒作用によるリノール酸のヒドロペルオキシ脂肪酸１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥ（共役ジエン）への酸化の阻害を測定した。ｈ１５ＬＯアッセイでは、リノール酸基質の存在下で試験化合物を１５−ＬＯ酵素と共にインキュベートした。例えば、２単位（Ｕ）のウサギ網状赤血球１５−ＬＯ及び１７４μＭのリノール酸を既知量の試験化合物と共に４℃で１５分間インキュベートした。全反応体積は、０．２％コール酸ナトリウムを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１００μｌである。反応は、１００μｌの移動相及び１０μｌの亜リン酸トリエチルを用いて停止した。亜リン酸トリエチルを用いて１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥをより安定な１３−ヒドロキシオクタデカジエノエート（１３−ＨＯＤＥ）に還元し、これにより、試料中の不自然な非酵素的な肥質過酸化及び生成物分解を防止した。個々の試料のピーク面積を確実な１３−ＨＯＤＥを用いて描いた標準曲線のものと比較することによって１３−ＨＰＯＤＥを数量化した。試験反応を、試験化合物が存在しない他は試験反応と同じである対照反応と比較した。パーセント阻害は、試験反応で生じた１３−ＨＯＤＥの量を対照反応で生じた１３−ＨＯＤＥの量で割って算出し、パーセントで示した。
１５−ＬＯをフェニルヒドラジン処理されたウサギから得、そしてＲａｐｏｐｏｒｔ （Ｒａｐｏｐｏｒｔ 等， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７９； ９６：５４５−５６１）の方法に従って精製した。
【０１４０】
生物学的実施例２
単核細胞の漸増：
単核細胞の漸増又は化学走性を、当業者によく知られた方法によって検定した。特に、参照により本明細書に組み込まれたＪ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９８８； ８２：１８５３−１８６３に記載された方法を用いることができる。
【０１４１】
生物学的実施例３
マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎：
マウスにおけるＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、慢性関節リウマチと同じような多くの病理学的、免疫学的、及び遺伝的特徴を有する関節炎の実験的なモデルである。ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）は、関節軟骨の主要成分である。フロインド完全アジュバント中皮内供給されたＩＩ型コラーゲン１００μｇによりＤＢＡ／１マウスを感作させて疾患ＣＩＡを誘発させた。このモデルにおける疾患の感受性は、クラスＩＩＭＨＣ遺伝子座によって調整されており、それは慢性関節リウマチとＨＬＡ−ＤＲ４遺伝子座との知られている関連性と類似している。
【０１４２】
免疫性を与えられたマウスのほとんどで進行性及び炎症性の関節炎が発症し、１００％までの足幅増加により特徴づけた。試験化合物を、例えば１日当たり体重１キログラムにつき試験化合物２０、６０、１００及び２００ｍｇの量の範囲でマウスに投与した。試験の持続時間は、数週間から数ヶ月、例えば４０、６０又は８０日であることができる。各足において、独立して疾患の進行を評価するため、段階１、紅斑及び水腫（評点＝１）から、段階２、関節の変形（評点＝２）、段階３、関節の強直（評点＝３）までの臨床的な評価指数を用いた。疾患ＣＩＡでは、変数は動物の一つ又は全ての足に影響を及ぼすことができ、各マウスについての可能な全評点は１２となる。関節炎の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス形成並びに軟骨及び硬骨侵食を示す。ＣＩＡにかかりやすい全てのマウス系統は、ＩＩ型コラーゲンに対する高い抗体応答動物であり、ＣＩＩに対して顕著な細胞応答を示した。
【０１４３】
生物学的実施例４
ＳＣＷ−誘発性単骨関節関節炎：
参照により本明細書に組み込まれるＳｃｈｗａｂ 等， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １９９１； ５９：４４３６−４４４２の説明に少し改良を加えて関節炎を誘発させた。０日目において、超音波処理された溶連菌細胞壁（ＳＣＷ）粒子（１０μＬ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ ＰＢＳ ［ＤＰＢＳ］中）６μｇを、右頚足根関節（ｒｉｇｈｔ ｔｉｂｉｏｔａｌａｒ ｊｏｉｎｔ）への関節内注入によりラットに摂取させた。２１日目に、ＳＣＷ（２５０μｌ）投与されたＩＶ１００μｇを用いてＤＴＨを開始した。経口用化合物研究のため、化合物をビヒクル（０．５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）中に懸濁し、超音波処理し、そしてＳＣＷによる回復の１時間前に開始して１日２回（１０ｍＬ／ｋｇの体積）投与した。化合物を１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば２０、３０、６０、１００、２００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与した。水腫測定は、２１日目に、回復前の感作された後足の体積基準線をを測定し、そして次の時間点、例えば２２、２３、２４及び２５日目にそれらの体積を比較することによって実施した。足の体積は、水銀体積変動記録法によって測定した。
【０１４４】
生物学的実施例５
ネズミのオバルブミン誘発性好酸球増加
ネズミのオバルブミン誘発性好酸球増加アッセイでは、本発明の化合物を投与した動物対ビヒクルのみを投与した対照動物において肺及び気道上部の好酸球細胞の増加を測定した。このアッセイでは、雌のＣ５７ＢＬ／６マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ）から入手した。全ての動物には、食物及び水を自由に与えた。０日目に、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）に吸着させたオバルブミン（卵）（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）（２００μＬ生理食塩水中１０μｇ卵＋９ｍｇミョウバン、）、又はビヒクル対照（２００μＬ生理食塩水中９ｍｇのミョウバン）をマウスに１回ＩＰ注射して感作させた。１４日目に、ネブライザ（小粒子発生装置、ｍｏｄｅｌ ＳＰＡＧ−２； ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）によって発生させた生理食塩水中１．５％の卵（重量／体積）を含むエアゾル剤を１２分間マウスに吸入させた。８匹のマウスの群に、経口用ビヒクル（０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２５％のポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ−８０］）又は経口用のビヒクル中１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をマウス当たり２００μｌ、ＰＯ投与した。投薬を１日につき一回実施し、７又は１３日目に始めて、１６日目まで延長した。
【０１４５】
肺好酸球増加を測定するため、第一の卵エアゾル剤挑戦（１７日目）の３日後、マウスに麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）をＩＰ注射して麻酔をかけ、気管を露出させてカニューレを挿入した。肺及び気道上部を、０．５ｍＬの冷ＰＢＳで２回で洗浄した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体の一部（２００μｌ）を、コールターカウンタモデルＺＢ１（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｈｉａｌｅａｈ， ＦＬ）を用いて測定した。次に、残ったＢＡＬ流体を３００ｘｇで５分間遠心分離し、そして細胞を０．５％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）及び１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン（Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） （Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含む１ｍＬのＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔｓ （ＨＢＳＳ） （Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に再懸濁した。細胞懸濁液をサイトスピン （Ｓｈａｎｄｏｎ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｓｅｗｉｃｋｌｅｙ， ＰＡ）で遠心分離し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， ＭｃＧｒａｗ Ｐａｒｋ， ＩＬ）により染色してＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、単核細胞又はリンパ球サブセットに区別した。好酸球のパーセンテージを全細胞数と掛けてＢＡＬ液中の好酸球の数を決定した。
【０１４６】
生物学的実施例６
ヒト溶菌液１５−ＬＯアッセイ（ＨＵＭ１５ＬＯ）：
ＨＵＭ１５ＬＯアッセイでは、１５−ＬＯ触媒作用によるリノール酸のヒドロペルオキシ脂肪酸１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥ（共役ジエン）への酸化の阻害を測定した。ＨＵＭ１５ＬＯアッセイでは、試験化合物をリノール酸基質の存在下で１５−ＬＯ酵素と共にインキュベートした。例えば、既知量の本発明の化合物及び１００μｌのヒト１５−ＬＯ及び０．２％のコール酸ナトリウムを含むＰＢＳ中の１７４μＭのリノール酸を４℃で数分間インキュベートした。１００μｌの移動相及び１０μｌの亜リン酸トリエチルを用いて試験反応を停止させた。１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥを、亜リン酸トリエチルによってより安定な１３−ヒドロキシオクタデカジエノエート（１３−ＨＯＤＥ）に還元し、それにより試料中の不自然で非酵素的な肥質過酸化及び生成物の分解を防止した。個々の試料のピーク面積を、確実な１３−ＨＯＤＥを用いて描いた標準曲線のものと比較して１３−ＨＰＯＤＥを数量化した。試験化合物が存在しない他は試験反応と同じである対照反応と試験反応とを比較した。パーセント阻害は、試験反応で生じた１３−ＨＯＤＥの量を対照反応で生じた１３−ＨＯＤＥの量で割って算出し、パーセントで表示した。
【０１４７】
ヒト１５−ＬＯを、組換え型１５−リポキシゲナーゼバキュロウイルス発現系において、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ’ Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現試薬；Ｔ４ＤＮＡリガーゼ、カナマイシン、ゲンタミシン、テトラサイクリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｂｌｕｏ−ガル、ＩＰＴＱ、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞、ＳＯＣ、ＬＢ培地、Ｓｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地、Ｓｆ９昆虫細胞、細胞フェクチン及びＥｃｏＲＩ、ＢａｍＨＩ、及びＫｐｎＩ制限酵素を用いて生成した。
【０１４８】
代表的な化合物についてのヒト溶菌液データ：
５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（化学実施例１）：１０μＭでの３９％阻害；及び
チオフェン−２−スルホン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（化学実施例２）：ＩＣ５０＝１０μＭ。
【０１４９】
Ｅ．使用
標準方法によって、式Ｉの開示化合物を１５−ＬＯカスケードにより調節される疾患の予防又は治療上の処置として有用な医薬組成物に処方した。組成物を炎症及びアテローム性動脈硬化症を治療及び予防するため哺乳動物に投与した。
【０１５０】
１． 投与量
当業者は、例えば年齢、重量、一般的な健康、治療を必要とする痛みのタイプ及び他の薬物の存在といった因子を考慮して知られている方法により患者に適当な投与量を決定することができる。一般に、有効量は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして１日の投与量は、通常の体重の成人患者では１０〜５０００ｍｇの間である。
【０１５１】
２． 処方物
投薬単位形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性及び非水系経口液剤及び懸濁液、並びに個々の用量に小分けして作られた容器中にパッケージされた非経口液が含まれる。また、投薬単位形は、徐放処方物、例えば皮下埋込を含めた種々の投与方法に適応させることができる。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所性（滴剤、散剤、軟膏、ゲル剤又はクリーム）及び吸入（バッカル剤又は鼻内噴霧）によるものが含まれる。
【０１５２】
非経口処方物には、それを製造するための医薬上許容しうる水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液及び滅菌散剤が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。流動性は、コーチング、例えばレシチン、界面活性剤の使用又は適当な粒径の保持によって維持することができる。固体剤形の担体には、（ａ） 充填剤又は増量剤、（ｂ） 結合剤、（ｃ） 湿潤剤、（ｄ） 崩壊剤、（ｅ） 溶液凝固遅延剤、（ｆ） 吸収促進剤、（ｇ） 吸着剤、（ｈ） 潤滑剤、（ｉ） 緩衝剤及び（ｊ） 噴射剤が含まれる。
【０１５３】
また、組成物は、例えば補助剤、保存剤、乳化剤及び分配剤、展着剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール及びソルビン酸；等張性剤、例えば糖又は塩化ナトリウム；吸収延長剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン；及び吸収促進剤を含むことができる。
【０１５４】
処方物実施例１
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【０１５５】
化学実施例１の化合物、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）を、均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中で懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストは、混合粉末を造粒するために用いた。湿った顆粒を８番のハンドスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして錠剤にプレスした。このような錠剤を、酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害に反応する疾患の治療のため１日に１〜４回ヒトに投与することができる。
【０１５６】
処方物実施例２
コーチング錠：
処方物実施例１の錠剤を、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタ及び着色剤のコーチングを用いて慣用の方法で被覆した。
【０１５７】
処方物実施例３
注射バイアル瓶：
化学実施例２の化合物５００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて３Ｌの二回蒸留水中でｐＨ６．５に調節した。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアル瓶に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で密封した。各注射バイアル瓶には、化学実施例２の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０１５８】
処方物実施例４
坐剤：
化学実施例１の化合物２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇの混合物を溶かして、型に注ぎ、冷ました。各坐剤には、化学実施例１の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０１５９】
処方物実施例５
液剤：
液剤は、二回蒸留水９４０ｍＬ中の化学実施例２の化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから製造した。溶液のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ６．８に調節した。二回蒸留水を用いて溶液を１．０Ｌに希釈し、照射により滅菌した。２５ｍＬ体積の液剤には、化学実施例２の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０１６０】
処方物実施例６
軟膏：
化学実施例１の化合物５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合した。軟膏５ｇ分には、化学実施例１の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０１６１】
処方物実施例７
カプセル剤：
各カプセルが本発明化合物２５ｍｇを含むように、慣用の方法で化学実施例２の化合物２キログラムを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１６２】
処方物実施例８
アンプル：
化学実施例１の化合物２．５ｋｇの溶液を二回蒸留水６０Ｌ中に溶解した。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し無菌状態で密封した。各アンプルには、化学的実施例１の化合物２５ｍｇが含まれる。
【０１６３】
上記開示及び実施例から、そして特許請求の範囲から、本発明の必須の特徴は容易に明らかである。また、本発明の範囲には、当業者の知識の範囲内にある種々の変更と応用が包含される。例として、保護基の付加もしくは除去、又は開示された化合物のエステル、医薬塩、水和物、酸もしくはアミドの形成によって改良された開示化合物が含まれる。本明細書に引用された刊行物は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
上述のように本発明を説明してきたが、本発明の種々の実施態様は、特許請求の範囲に請求した通りである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004503553.tif 000116
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