(57)【要約】以下の式の化合物：【化１】2004515548.tif 000066は、有効な抗微生物剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う構造を有する化合物であって、
【化１】
2004515548.tif 000061
式中、
（Ａ）（１）Ａ１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ８）−から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びアルキンから選択され、
（２）（ａ）Ｘは、−Ｃ−及び−Ｎ−から選択され、（ｉ）Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合でｂは単結合であり、（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合でｂは二重結合であり、
（ｂ）Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−及び−Ｃ（Ｒ１）−から選択され、
（ｃ）ただし、Ｘが−Ｃ−である場合にのみ、ＹはＮ（Ｒ１）であり、Ｘが−Ｎ−である場合にのみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ１）−であり、
（３）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（４）Ｒ２は水素であり、
（５）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（６）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（７）Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択され、
（８）Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、ここでＱは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−から選択され、Ｒ１２及びＲ１２’は、水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択され、それぞれの炭素原子の間に二重結合が形成されるようにＲ１１及びＲ１２は共に無くてもよく、
（９）Ｒ９及びＲ９’は、水素及びＣ１〜約Ｃ１５アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ９’は一緒になって、それらが結合される窒素原子を含有する複素環を形成し、
（１０）Ｒ１０は、Ｒ７及び−ＮＲ９Ｒ９’以外のピペリジン環上の部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、及びフッ素から独立して選択されるか、又は、
（Ｂ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ８及びＲ１は一緒になって６員複素環を形成することができ、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｃ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単環式又は二環式の複素環を形成することができ、ここでＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｄ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、カルボニル部分で置換された５員環ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここでＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくは鏡像異性体、又はその製薬上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドである化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
（Ａ）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、
（Ｂ）Ｒ３はヒドロキシであり、
（Ｃ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され、
（Ｄ）Ｒ７は、メトキシ、チオメトキシ、及びエチルから選択され、
（Ｅ）Ｒ９及びＲ９’は水素及びメチルからそれぞれ独立して選択される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、
式中、
（Ａ）Ｒ１は、シクロプロピル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−ヒドロキシフェニル、及び２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
（Ｂ）Ｒ７はエチルであり、
（Ｃ）Ｒ９及びＲ９’は共に水素であり、
（Ｄ）各Ｒ１０は水素であり、
（Ｅ）Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’はそれぞれ水素である化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）に従う構造を有する化合物であって、
【化２】
2004515548.tif 000062
式中、
（Ａ）（１）Ａ１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ８）−から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルキンから選択され、
（２）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（５）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（６）Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択され、
（７）Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、ここでＱは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−であり、Ｒ１２及びＲ１２’は水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択され、それぞれの炭素原子の間に二重結合が形成されるようにＲ１１及びＲ１２は共に無くてもよいか、又は、
（Ｂ）Ｒ８及びＲ１は一緒になって６員複素環を形成し、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は（Ａ）に記載のものである化合物か、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドである化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
式中、
（Ａ）Ａ１は−Ｃ（Ｒ８）−であり、
（Ｂ）Ｒ８及びＲ１は一緒になって６員複素環を形成せず、
（Ｃ）Ｒ１は、シクロプロピル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−ヒドロキシフェニル、及び２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
（Ｄ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され、
（Ｅ）Ｒ６はフッ素であり、
（Ｆ）Ｒ７は、メトキシ、チオメトキシ、及びエチルから選択され、好ましくはＲ７がエチルである化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）に従う構造を有する化合物であって、
【化３】
2004515548.tif 000063
式中、
（Ａ）（１）Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルキンから選択され、
（２）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（５）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（６）Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択され、
（７）Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、ここでＱは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−から選択され、Ｒ１２及びＲ１２’は水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択され、それぞれの炭素原子に二重結合が形成されるようにＲ１１及びＲ１２が共に無くてもよいか、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドである化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
式中、
（Ａ）Ｒ１は、シクロプロピル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−ヒドロキシフェニル、及び２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
（Ｂ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され、
（Ｃ）Ｒ６はフッ素であり、
（Ｄ）Ｒ７は、メトキシ、チオメトキシ、及びエチルから選択され、好ましくはＲ７がエチルである化合物。
【請求項８】
下記式（Ｉ）に従う構造を有する化合物を製造する方法において、式（ＩＶ）に従う構造を有する化合物を使用する方法であって、
【化４】
2004515548.tif 000064
式中、Ｒ１３はメチル、フッ素、及びヒドロキシから選択され、
【化５】
2004515548.tif 000065
式中、
（Ａ）（１）Ａ１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ８）−から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びアルキンから選択され、
（２）（ａ）Ｘは、−Ｃ−及び−Ｎ−から選択され、（ｉ）Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合でｂは単結合であり、（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合でｂは二重結合であり、
（ｂ）Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−及び−Ｃ（Ｒ１）−から選択され、
（ｃ）ただし、Ｘが−Ｃ−である場合にのみ、ＹはＮ（Ｒ１）であり、Ｘが−Ｎ−である場合にのみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ１）−であり、
（３）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（４）Ｒ２は水素であり、
（５）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（６）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（７）Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択され、
（８）Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、ここでＱは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−から選択され、Ｒ１２及びＲ１２’は水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択され、それぞれの炭素原子の間に二重結合が形成されるようにＲ１１及びＲ１２が共に無くてもよく、
（９）Ｒ９及びＲ９’は水素及びＣ１〜約Ｃ１５アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ９’は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含む複素環を形成し、
（１０）Ｒ１０は、Ｒ７及び−ＮＲ９Ｒ９’以外のピペリジン環上の部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、及びフッ素から独立して選択されるか、又は、
（Ｂ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ８及びＲ１は一緒になって６員複素環を形成することができ、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｃ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単環式又は二環式の複素環を形成することができ、ここでＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｄ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、カルボニル部分で置換された５員環ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここでＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドである方法。
【請求項９】
医薬組成物であって、
（ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の安全且つ有効な量と、
（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤と
を含む組成物。
【請求項１０】
ヒト又は他の哺乳類で微生物感染を処置するための薬剤を製造する方法において、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国特許法３５編１１９（ｅ）条に基づき、２０００年１２月１４日出願の米国特許仮出願第６０／２５５，６３４号の優先権を請求するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規の抗微生物化合物、その組成物、及びその使用に関する。
【０００３】
（背景）
化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、このような抗菌剤及び他の抗微生物剤については、疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗菌剤（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（Ｍ．グレイソン（Ｇｒａｙｓｏｎ）編、１９８２年）、及びＥ．ゲール（Ｇａｌｅ）ら、抗生物質作用の分子基盤（Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎ）、第２版（１９８１年）これらの抗菌剤の作用メカニズムは、様々である。
しかし、一般に、細胞壁の合成若しくは修復の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害、又は核酸合成の阻害のうち、１つ以上の様式で機能すると考えられている。例えば、βラクタム抗菌剤類は、細胞壁合成を担う、細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質類（ＰＢＰｓ）の阻害を通じて作用する。
【０００４】
他の例として、キノロン類は、少なくとも部分的には、ＤＮＡの合成を阻害して細胞の複製を妨げることによって作用する。
抗微生物剤の薬理学的特徴、及び所与の任意の臨床使用に関するその適性は様々である。例えば、抗微生物剤の分類（及び分類中のメンバ）は、１）様々なタイプの微小有機体に対するその相対的な有効性、２）微生物の耐性の発達に対する影響の受けやすさ、及び３）生物学的利用能や体内分布などの薬理学的特徴が異なることがある。
【０００５】
したがって、所与の臨床状況で適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）を選択するには、関与する有機体のタイプ、所望の投与方法、処置すべき感染箇所、及び他の考慮事項を含む多くの要因を解析する必要がある。
しかし、このような改良型の抗微生物剤を生産しようとする多くの試みからもたらされる結果は、曖昧なものである。実際、その抗微生物活性の範囲、微生物耐性の回避、及び薬理学の見地から、真に臨床的に許容可能な抗微生物剤は、ほとんど生産されていない。したがって、耐性微生物に対して有効な広範囲の抗微生物剤が、継続して必要とされている。
【０００６】
一部の１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジン、又は関連複素環式部分は、当該技術分野で抗微生物活性を有することで知られており、以下の参照文献に記載されている：Ｒ．アルブレクト（Ａｌｂｒｅｃｈｔ）、薬物研究の進歩（Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻、９ページ（１９７７年）；Ｊ．ウルフソン（Ｗｏｌｆｓｏｎ）ら、「フルオロキノロン類：構造、作用及び耐性メカニズム、インビトロ活性範囲（Ｔｈｅ Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ）」、抗微生物剤及び化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２８巻、５８１ページ（１９８５年）；Ｇ．クロップマン（Ｋｌｏｐｍａｎ）ら、抗微生物剤及び化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）第３１巻、１８３１ページ（１９８７年）；Ｍ．Ｐ．ウェントランド（Ｗｅｎｔｌａｎｄ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２０巻、１４５ページ（１９８６年）；Ｊ．Ｂ．コルネット（Ｃｏｒｎｅｔｔ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２１巻、１３９ページ（１９８６年）；Ｐ．Ｂ．フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２２巻、１１７ページ（１９８７年）；Ａ．コガ（Ｋｏｇａ）ら、「抗菌６，７−及び７，８−二置換１−アルキル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の構造と活性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ６，７−ａｎｄ ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２３巻、１３５８〜１３６３ページ（１９８０年）；Ｊ．Ｍ．ドマガラ（Ｄｏｍａｇａｌａ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、９９１ページ（１９８８年）；Ｔ．ローゼン（Ｒｏｓｅｎ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５８６ページ（１９８８年）；Ｔ．ローゼン（Ｒｏｓｅｎ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５９８ページ（１９８８年）；Ｂ．レドゥーサル（Ｌｅｄｏｕｓｓａｌ）ら、「非６−フッ素置換キノロン抗菌剤：構造及び活性（Ｎｏｎ ６−Ｆｌｕｏｒｏ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３５巻、１９８〜２００ページ（１９９２年）；Ｊ．Ｍ．ドマガラ（Ｄｏｍａｇａｌａ）ら、「新規７−［３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル］側鎖を含有するキノロン抗菌剤：１−アミノエチル部分及びその立体化学構成の効力及びインビボ有効性に対する影響（Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｗ ７−［３−（１−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ：Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ Ｍｏｉｅｔｙ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｐｏｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、８７１〜８８２ページ（１９９３年）；ヘイゲン（Ｈａｇｅｎ）ら、「７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］部分を含有する新規キノロン類の合成及び抗菌活性：口腔活性に優れ、副作用可能性の低いグラム陽性剤（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ７−［３−（１−Ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］Ｍｏｉｅｔｙ．Ｇｒａｍ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ Ｏｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｓｉｄｅ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３７巻、７３３〜７３８ページ（１９９４年）；Ｖ．チェチェッティ（Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ）ら、「６−アミノキノリン類の研究：６−アミノ−８−メチルキノロン類の合成と抗菌性評価（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ６−Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６−Ａｍｉｎｏ−８−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、４３６〜４４５ページ（１９９６年）；Ｖ．チェチェッティ（Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ）ら、「抗菌化学療法における新規主要化合物としての強力な６−デスフルオロ−８−メチルキノロン類（Ｐｏｔｅｎｔ ６−Ｄｅｓｆｌｕｏｒｏ−８−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、４９５２〜４９５７ページ（１９９６年）；ホン（Ｈｏｎｇ）ら、「新規５−アミノ−６−メチルキノロン抗菌剤：非６−フルオロキノロン類の新規分類（Ｎｏｖｅｌ ５−Ａｍｉｎｏ−６−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｎｏｎ−６−ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）」、生物有機医用化学レター（Ｂｉｏｏｒｇ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．）、第７巻、１８７５〜１８７８ページ（１９９７年）；米国特許第４，８４４，９０２号（グローエ（Ｇｒｏｈｅ）、１９８９年７月４日）；米国特許第５，０７２，００１号（ヘイゲン（Ｈａｇｅｎ）及びストー（Ｓｕｔｏ）、１９９１年１２月１０日）；米国特許第５，３２８，９０８号（デムース（Ｄｅｍｕｔｈ）及びホワイト（Ｗｈｉｔｅ）、１９９４年７月１２日）；米国特許第５，４５７，１０４号（バーテル（Ｂａｒｔｅｌ）ら、１９９５年１０月１０日）；米国特許第５，５５６，９７９号（フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｐｓ）ら、１９９６年９月１７日）；欧州特許出願５７２，２５９（宇部興産（Ｕｂｅ Ｉｎｄ��）、１９９３年１２月１日公開）；欧州特許出願７７５，７０２（富山化学（Ｔｏｙａｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）、１９９７年５月２８日公開）、日本特許公開６２／２５５，４８２（杏林製薬（Ｋｙｏｒｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．）、１９９５年３月１日公開）。
【０００７】
抗生物質治療に対する細菌感染耐性の例が、これまでに報告されており、それは、今や先進国世界の公衆衛生に対する重大な脅威である。微生物の耐性の発達（恐らくは、長期間にわたる抗菌剤の集中的な使用に起因する）は、医学において高まりつつある関心事である。「耐性」は、所与の微生物種個体群内の、所与の抗微生物剤の作用の影響を受けにくい有機体の存在として定義することができる。この耐性は、特に、比較的感染率が高く、抗菌剤の使用が多いことが一般的である、病院や介護施設などの環境で関心事となっている。例えば、Ｗ・サンダース・ジュニア（Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊｒ．）ら、「誘発性βラクタマーゼ類：最新セファロスポリン類の使用に関する臨床及び疫学的意義（Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｅｗｅｒ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）」、感染病論評（Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、８３０ページ（１９８８年）を参照されたい。
【０００８】
病原菌は、細菌酵素（例えば、ペニシリン及びセファロスポリン類を加水分解するβラクタマーゼ類）による抗生物質の非活性化、排出ポンプを用いた抗生物質の排除、突然変異及び遺伝子組換えを介した標的抗生物質の修飾（例えば、淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）におけるペニシリン耐性）、並びに、耐性標的を形成するための、外部源からの容易に転移可能な遺伝子の獲得（例えば、黄色ブドウ球菌におけるメチシリン耐性）を含むいくつかの別個のメカニズムを介して耐性を獲得することが知られている。バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）のような、事実上すべての市販の抗生物質に耐性がある、ある種のグラム陽性病原菌もある。
ゆえに、既存の抗菌剤が耐性の脅威を克服する能力は、限られたものである。
したがって、耐性微生物に対して使用できる、有用な特性を備えるキノロン類を提供することが有利である。
【０００９】
（発明の概要）
本出願人らは、耐性微生物に対して有効で、従来技術を超える重大な活性の利点を提供する、新規の一連のキノロン類及び関連化合物を見出した。具体的には、本発明は、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物であって、
【００１０】
【化６】
2004515548.tif 000002
式中、
（Ａ）（１）Ａ１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ８）−から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルケン、及び低級アルキンから選択され、
（２）（ａ）Ｘは、−Ｃ−及び−Ｎ−から選択され、（ｉ）Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合でｂは単結合であり、（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合でｂは二重結合であり、
（ｂ）Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−及び−Ｃ（Ｒ１）−から選択され、
（ｃ）ただし、Ｘが−Ｃ−である場合にのみ、ＹはＮ（Ｒ１）であり、Ｘが−Ｎ−である場合にのみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ１）−であり、
（３）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、低級アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（４）Ｒ２は水素であり、
（５）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（６）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケン、及び低級アルコキシから選択され、
（７）Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択され、
（８）Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、ここでＱは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−から選択され、Ｒ１２及びＲ１２’は水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択され、それぞれの炭素原子の間に二重結合が形成されるようにＲ１１及びＲ１２は共に無くてもよく、
（９）Ｒ９及びＲ９’は、水素及びアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ９’は一緒になって、それらが結合される窒素原子を含有する複素環を形成し、
（１０）Ｒ１０は、Ｒ７及び−ＮＲ９Ｒ９以外のピペリジン環上の部分を表し、各Ｒ１０は、水素、低級アルキル、及びフッ素から独立して選択されるか、又は、
（Ｂ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ８及びＲ１は一緒になって６員複素環を形成することができ、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、または、
（Ｃ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単環式又は二環式の複素環を形成することができ、ここでＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、または、
（Ｄ）Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−、Ｘが−Ｃ−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、カルボニル部分で置換された５員環ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここでＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は（Ａ）に記載のものであるか、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、その薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドである化合物に関する。加えて、本発明では、本発明の化合物を組み込んだ化合物、又は本発明の化合物を出発物質として使用することも意図している。
本発明の化合物及びこの化合物を含有する組成物が、微生物の耐性に対する影響を受けにくく、低毒性で、薬理学的に改良されているという利点を有する、広範囲の病原性微少有機体に対して有効な抗微生物剤であることが見出された。
【００１１】
（発明の説明）
Ｉ．用語及び定義：
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する。
「アシル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されるラジカルである（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ）は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。
【００１２】
好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換、又は三置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。
【００１３】
好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル（例えば、−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００１４】
また、本明細書で「低級」アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分と呼ぶもの（例えば、「低級アルキル」）は、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
「アミノ」は、一級アミノ（−ＮＨ２）、二級アミノ（−ＮＨ（アルキル）、本明細書では「アルキルアミノ」とも呼ぶ）、又は三級アミノ（−Ｎ（アルキル）２、本明細書では「ジアルキルアミノ」とも呼ぶ）を指す。
「アミノアルキル」は、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基で置換したアルキル部分（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。
【００１５】
単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環には、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
【００１６】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナプチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
「炭素環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１７】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は、縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に連結された、４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。好ましいハロは、フッ素、塩素、及び臭素であり、より好ましくは通常は塩素及びフッ素であり、特にフッ素である。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝状、又は環状炭化水素である。好ましくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。一超過のヘテロ原子を含有する基が、異なるヘテロ原子を有してもよい。
【００１９】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってよい。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換型であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、又は三置換である。
【００２０】
ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子及び１〜約６個のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
【化７】
2004515548.tif 000003
【００２３】
【化８】
2004515548.tif 000004
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式又は二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個、好ましくは５〜７個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基には、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
【化９】
2004515548.tif 000005
【００２６】
【化１０】
2004515548.tif 000006
「複素環」には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二ラジカル置換基であり、該二ラジカル置換基が対になって結合して環を形成し、該環が４〜８個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素又はヘテロ原子）を含有する。
【００２７】
「低級」アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば、「低級アルキル」）が、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されてもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
１．エノール類（アルケン炭素にＯＨが付いたもの）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニローグアミドを除く）。
３．単一炭素に付いた一超過のヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
【００２８】
「薬学上許容可能な塩」とは、本発明の化合物上のいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基に形成されたカチオン性の塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルフィリノ（ｍｏｒｐｈｙｌｉｎｏ）など）基に形成されたアニオン性の塩である。本発明の化合物の多くが双性イオン性であるので、いずれの塩も可能であり、許容可能である。このような塩の多くが、当該技術分野で既知である。好ましいカチオン性の塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムやカルシウムなど）、及びアンモニオのような有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性の塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。このような塩には、かつては存在しなかった光心を提供してもよい付加塩が、明らかに意図される。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。意図される塩は、患者である動物、哺乳類、又はヒトに投与される量で毒性のないものである。
【００２９】
本発明の化合物は、酸性の付加塩を形成するのに十分に塩基性である。化合物は、遊離塩基形態及び酸性付加塩の形態の両方で有用であり、いずれの形態も本発明の範囲内である。ある場合には、酸性付加塩の形態の方が、使用に便利である。実際には、塩の形態の使用は、本質的に、活性物質の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用する酸には、好ましくは、遊離塩基と化合すると、医薬品に許容可能な塩を生成するものを含む。これらの塩は、遊離塩基中で固有の有益な特性が酸のアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、塩の医薬品用量中に、哺乳類などの動物有機体に比較的無害なアニオン類を有する。
【００３０】
適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の範囲内にある、医薬品に許容可能な他の適切な塩は、他の鉱酸及び有機酸由来のものである。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基は、適切な酸を含むアルコール水溶液に溶解可能であり、塩は、その溶液を蒸発させることによって単離される。あるいは、塩が直接的に分離されるように、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させることによって調製することもできる。塩の分離が困難な場合には、第２の有機溶媒で沈殿させるか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【００３１】
塩基性化合物の医薬品に許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。すべての酸付加塩は、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合でも、遊離塩基の形態の供給源として有用である。例えば、精製若しくは同定のためだけに塩を形成するとき、又はイオン交換手順によって医薬品に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用するときは、これらの塩は、明らかに本発明の一部として意図される。
【００３２】
このような塩は、当業者にはよく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。さらに、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩は、当業者の習慣の範囲内で決定され、最適化される。
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、好ましくは生物有機体、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトである。
【００３３】
「生加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミノアシル、アシルアミノ、若しくは他のアミド類であり、アミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はアミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
【００３４】
「生加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステル類であり、エステルが化合物の抗微生物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物の抗微生物活性に干渉せず、又はエステルがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。このようなエステルの多くが、１９８８年１１月８日公開のジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）及びモバシュリー（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ）の米国特許第４，７８３，４４３号（参考としてここに示す）に記載されているように、当該技術分野において既知である。このようなエステルには、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられる。
【００３５】
式１の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
「溶媒化合物」は、溶質（例えば、キノロン）と溶媒（例えば、水）とを組み合わせることによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（Ｊ．Ｈｏｎｉｇ）ら、バン・ノストランド化学事典（Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、６５０ページ、（１９５３年）を参照されたい。本発明に従って使用される薬学上許容可能な溶媒には、キノロン又はキノロン誘導体の生物活性と干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び当業者に既知であるか又は容易に決定される他のもの）が挙げられる。
【００３６】
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は、標準的に業界で認められている意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学事典（Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、第１１版を参照されたい）。本発明の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限しようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよい。結果として、ジアステレオマーやエナンチオマーを含む光学異性体の１つを、例えば、キラル出発物質、触媒、又は溶媒を使用することによって、他のものと区別して選択的に調製することができ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の立体異性体又は両方の光学異性体（ラセミ混合物）を同時に調製することもできる。本発明の化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、又は立体異性体として存在できるので、それらをキラル分解やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分離することができる。
【００３７】
加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含むある種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。したがって、本発明を開示し特許請求する際やある種のラセミ混合物が開示される際に、他のものを実質的に含まないジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体、又は立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
本明細書で使用するとき、キノロン誘導体には、キノロンのプロドラッグ、又はキノロンから作製される活性薬を含む。好ましくは、このような誘導体には、任意選択的にスペーサを介してキノロンに共有結合したラクタム類（例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など）を含む。このような誘導体及びそれを作製し使用するための方法は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである。
【００３８】
ＩＩ．化合物：
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
【化１１】
2004515548.tif 000007
式中、Ａ１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０は、前述の発明の概要の項で規定した通りである。
式（Ｉ）を参照すると、前述の説明は、一実施形態（従属部（Ａ）で規定したもの）では、化合物の核が図のように縮合環を２個のみ含むことを示している。あるいは、化合物の核が、従属部（Ｂ）〜（Ｄ）で規定したように、３個又は４個の縮合環を含む。これらの代替的な実施形態を、以下に、それぞれ式（Ｂ）、式（Ｃ）、及び式（Ｄ）で示す。
【００４０】
前述の好ましい各実施形態に関し、好ましい化合物の非限定的なリストについても、表の形で記載する。前述の化合物の塩及び他の誘導体が、精製及び投与などにしばしば使用されることが認識されよう。したがって、これらの薬学上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性エステル、アミド、若しくはイミドは、本発明の一部として意図され、表中に含まれるものとする。
表Ｉは、式（Ｉ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものであり、Ｘは炭素原子であり、ａは二重結合を表し、ｂは単結合を表し、ＹはＮ（Ｒ１）であり、各Ｒ１０は水素であり、付加的な縮合環は形成されていない（すなわち、従属部（Ａ）の化合物である）。
【００４１】
【表１】
2004515548.tif 000008
【００４２】
【表２】
2004515548.tif 000009
【００４３】
【表３】
2004515548.tif 000010
【００４４】
【表４】
2004515548.tif 000011
【００４５】
【表５】
2004515548.tif 000012
表Ｉａは、式（Ｉａ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものである。
【００４６】
【化１２】
2004515548.tif 000013
これらの化合物は、式（Ｉ）のものであり、Ｘは窒素原子であり、ａは単結合を表し、ｂは二重結合を表し、ＹはＣ（Ｒ１）であり、各Ｒ１０は水素であり、付加的な縮合環は形成されていない。
【００４７】
【表６】
2004515548.tif 000014
【００４８】
【表７】
2004515548.tif 000015
【００４９】
【表８】
2004515548.tif 000016
式（Ｂ）に関しては、化合物は、以下の構造に従う構造を有し、
【００５０】
【化１３】
2004515548.tif 000017
式（Ｉ）のＲ１及びＲ８は一緒になって６員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｄは置換又は非置換の−Ｃ−若しくは−Ｎ−であるか、又はＤは−Ｏ−若しくはＳで、Ｒ１３及びＲ１３’は水素及び低級アルキルから独立して選択され、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、置換若しくは非置換の−Ｃ−、及び置換若しくは非置換の−Ｎ−から選択される。Ｄに好ましいのは−Ｏ−である。Ｅに好ましいのは−ＣＨ２−である。Ｒ１３は水素であり、Ｒ１３’は低級アルキル、好ましくはメチルである場合が好ましい。
【００５１】
表Ｂは、式（Ｂ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものである。
【００５２】
【表９】
2004515548.tif 000018
【００５３】
【表１０】
2004515548.tif 000019
（Ｒ１３及びＲ１３’を担う炭素原子での立体化学構造は、Ｓ字形構成であることが好ましい）
式（Ｃ）に関しては、化合物は、以下に従う構造を有し、
【００５４】
【化１４】
2004515548.tif 000020
式（Ｉ）のＲ１及びＲ２は一緒になって、Ｎ’を含む単環式又は二環式の複素環である、環Ｌを形成する。
表Ｃ−１は、以下の式を有する式（Ｃ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものである。
【００５５】
【化１５】
2004515548.tif 000021
【００５６】
【表１１】
2004515548.tif 000022
表Ｃ−２は、以下の式を有する式（Ｃ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものである。
【００５７】
【化１６】
2004515548.tif 000023
【００５８】
【表１２】
2004515548.tif 000024
式（Ｄ）に関しては、化合物は、以下の構造に従う構造を有し、
【００５９】
【化１７】
2004515548.tif 000025
式（Ｉ）のＲ２及びＲ３は一緒になって５員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び置換又は非置換−Ｎ−から選択される。好ましいＴは−Ｓ−である。
【００６０】
表Ｄは、式（Ｄ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有する。
【００６１】
【表１３】
2004515548.tif 000026
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ８及びＲ１が一緒になって環（式（Ｂ）の化合物）を形成するものであり、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３のいずれも、一緒になって環を形成しないものである。特に好ましいのは、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３のいずれも、一緒になって環を形成しないものである。
以下に、各式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）に関して、特に好ましい部分について記載するが、これは特許請求の範囲を制限しようとするものではない。
【００６２】
Ａ１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ８）−から選択される。Ａ１は−Ｃ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル、及び低級アルケニルから選択されることが好ましい。Ｒ８が低級アルキルである場合、Ｒ８は１〜約２個の炭素原子を有することが好ましく、メチルが好ましい。Ｒ８が低級アルケンである場合、好ましいＲ８は、２〜約４個の炭素原子を有し、エテニルが好ましい。Ｒ８が低級アルコキシである場合、好ましいＲ８は、１〜約４個の炭素原子を有する。Ｒ８が低級アルキルチオである場合、好ましいＲ８は、１〜約４個の炭素原子を有する。すべてのＲ８アルキル及びアルケン部分は、非置換であるか、又はフルオロで置換されている。好ましいＲ８は、塩素、メチル、メトキシ、メチルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される。より好ましいＲ８は、１〜３個のフッ素で置換されたメチル、メトキシ、メチルチオ、及び塩素から選択され、とりわけメトキシ、メチルチオ、又は塩素のいずれかである。
【００６３】
Ｘは、−Ｃ−及び−Ｎ−から選択される。Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合であり、ｂは単結合である。一方、Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合である。
Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−及び−Ｃ（Ｒ１）−から選択される。しかし、Ｘが−Ｃ−である場合にのみ、ＹはＮ（Ｒ１）であり、Ｘが−Ｎ−である場合にのみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ１）−である。
【００６４】
Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、低級アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択される。Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、又は低級アルケンであることが好ましい。最も好ましいのは、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル及び低級アルキルである。Ｒ１がシクロアルキルである場合、環は約３〜約５環炭素原子を有することが好ましく、より好ましいのは３環炭素原子である。Ｒ１シクロアルキル部分は、飽和又は１つの二重結合を有する非飽和であることが好ましく、Ｒ１シクロアルキルは飽和であることがより好ましい。Ｒ１が直鎖低級アルキルである場合、Ｒ１は１〜約２個の炭素原子を含有することが好ましく、メチル及びエチルが好ましく、最も好ましいのはエチルである。Ｒ１が低級直鎖アルケンである場合、Ｒ１は２〜約３個の炭素原子を含有することが好ましく、エテニルが好ましい。Ｒ１が分枝状低級アルキル又は低級アルケンである場合、Ｒ１は３〜約４個の炭素原子を含有することが好ましく、分枝状低級アルキルが好ましく、ｔ−ブチルが特に好ましい。この段落内で述べたＲ１部分のすべては、非置換又は置換である。Ｒ１が置換されている場合、１つ以上のフッ素原子が好ましい。Ｒ１が６員環アリール若しくは６員環ヘテロアリールアリールである場合、環は、非置換であるか、又は１〜約３個のフッ素原子、１つのアミノ基（好ましくは環の３位で）、１つのヒドロキシ基（好ましくは環の４位に）、若しくはこれらの置換基の組み合わせで置換されており、置換フェニルが好ましい。最も好ましいＲ１部分は、シクロプロピル、エチル、１〜３個のフッ素で置換されたフェニル、及び４−ヒドロキシフェニルから選択され、より好ましいのは２，４−ジフルオロフェニルであり、特にシクロプロピル又はエチルである。
【００６５】
Ｒ２は水素である。
Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択される。好ましくはヒドロキシである。
Ｒ３がヒドロキシである場合、それ及びそれが結合するカルボニルが、カルボン酸部分を形成する。したがって、それが、本明細書に記載のように、薬学上許容可能な塩、生加水分解性エステル、アミノアシル、及びアミドの主題化合物形成のポテンシャルポイントである。Ｒ３位において、このようないずれかの変化を有する化合物は、本発明に含まれる。
【００６６】
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケン、及び低級アルコキシから選択される。Ｒ５が低級アルキルである場合、Ｒ５は１〜約２個の炭素原子、好ましくは１個の炭素原子を有することが好ましい。Ｒ５が低級アルケンである場合、Ｒ５は２個の炭素原子を有することが好ましい。Ｒ５が低級アルコキシである場合、Ｒ５は１〜２個の炭素原子を有することが好ましい。Ｒ５がアミノである場合、−ＮＨ２が好ましい。すべてのＲ５アルキル、アルケン、及び低級アルコキシ部分は、非置換であるか、又はフッ素部分で置換されている。好ましいＲ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
【００６７】
より好ましいＲ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、及びメチルから選択され、最も好ましくは水素である。
Ｒ６は、フッ素及び塩素から選択される。好ましくはフッ素である。
Ｒ７は−Ｑ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１’）（Ｒ１１’’）であり、Ｑは、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）−から選択され、Ｒ１２及びＲ１２’は、水素及びフッ素からそれぞれ独立して選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、水素、ヒドロキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される。あるいは、Ｒ１１及びＲ１２を共に無くして、それぞれの炭素原子間に二重結合が形成されるようにすることもできる。
【００６８】
Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１１’’は、それぞれ、水素であることがより好ましい。また、Ｒ７は、メトキシ、チオメトキシ、又はエチルであることが好ましい。Ｒ７は、エチルであることが最も好ましい。
Ｒ９及びＲ９’は、水素及びアルキル（好ましくは低級アルキル）からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ９が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含む複素環を形成する。Ｒ９及びＲ９’は、水素及びメチルから独立して選択されることが好ましい。Ｒ９及びＲ９’は共に水素であることが最も好ましい。
【００６９】
Ｒ１０は、Ｒ７及び−ＮＲ９Ｒ９’以外のピペリジン環上の部分を表しており、各Ｒ１０は、水素、低級アルキル、及びフッ素から独立して選択される。
本発明で使用するとき、いずれのラジカルも、それが使用される度にそれぞれ独立して選択される（例えば、Ｒ１及びＲ５が、本発明の所与の化合物を規定するすべての場合に同じである必要はない）。
本発明の化合物は、キラル中心を含有してもよく、したがってそのような化合物のいずれも、精製された又は実質的に精製された形態で、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーのそれぞれ、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物を含み、意図する。
以下の代表的な化合物は、本明細書に記載の手順、及び当事者の実施の範囲内にあるその変形形態を用いて作製される。以下の例は、本発明を制限するものではなく、本発明の実施形態のうちのいくつかを説明する目的を果たす。
一態様では、本発明は、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−であり、ａが二重結合であり、ｂが単結合である、式（Ｉ）の化合物を指向する。この態様では、以下の式（ＩＩ）に従う構造を有する化合物が好ましい。
【００７０】
【化１８】
2004515548.tif 000027
式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）に関して定義したものである。特に好ましい一実施形態では、化合物は、Ａ１が−Ｃ（Ｒ８）−である式（ＩＩ）のものである。式（ＩＩ）の最も好ましい化合物は、Ｒ８及びＲ１が一緒になって環を形成しないものである。式（ＩＩ）に関しては、Ｒ７がエチルで、Ｒ６がフッ素であることが最も好ましい。
他の態様では、本発明は、Ｘが−Ｎ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１）−であり、ａが単結合であり、ｂが二重結合である、式（Ｉ）の化合物を指向する。この態様では、以下の式（ＩＩＩ）に従う構造を有する化合物が好ましい。
【００７１】
【化１９】
2004515548.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ）に関して定義したものである。式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ８及びＲ１が一緒になって環を形成しないものである。Ｒ７がエチルで、Ｒ６がフッ素の場合が最も好ましい。
前述の本発明の化合物はまた、式Ｑ−Ｌ−Ｂの化合物のための有用な前駆体でもあり、Ｑが式１の化合物であり、Ｌが連結部分であり、Ｂがラクタム含有部分である。
【００７２】
この式は、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマー、薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、及びイミドを含む。これらの化合物及びその使用については、米国特許第５，１８０，７１９号（１９９３年１月１９日公開）、米国特許第５，３８７，７４８号（１９９５年２月７日公開）、米国特許第５，４９１，１３９号（１９９６年２月１３日公開）、米国特許第５，５３０，１１６号（１９９６年６月２５日公開）、欧州特許公開第３６６，１８９号（１９９０年３月２日公開）、及び同第３６６，６４０号（１９９０年５月２日公開）に開示されており、これらすべてを参照によりここに示す。組成物及び使用方法に関して、式Ｑ−Ｌ−Ｂの化合物は、式１の化合物と同様に有用である。したがって、それらを本明細書の組成物例で置き換えることができる。
【００７３】
本発明の化合物の生物学的活性は、シプロフロキサシン及び他の既知の抗微生物キノロン化合物に匹敵するものである。本発明の化合物は、シプロフロキサシン及び他のある種の従来技術の化合物に比べ、ある種のキノロン耐性細菌に対して、より良い抗菌特性を提供する。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、大腸レンサ球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑色レンサ球菌（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス菌（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）など、キノロン耐性細菌に対して試験を実施したときに、本発明のある種の化合物が、シプロフロキサシンよりも５００分の１まで低いＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を有することがわかった。
【００７４】
ＩＩＩ．化合物の調製のための一般反応スキーム：
本発明の化合物を作る際、合成方法の順序は、所望の生成物の収率が増加するように変更することができる。加えて、反応物質、溶媒、及び温度を賢明に選択することが、合成を成功させるのに重要な要素であることも、当事者には認識されよう。最適条件などの決定はルーチン作業であるが、以下のスキームの指針を使用して、同様の様式で様々な化合物を生成できることが理解されよう。具体的な合成例は、ＶＩＩ項で、様々な化合物に関して述べる。
本発明の化合物の調製に使用する出発物質は既知であり、既知の方法で作られるか、又は出発物質として市販されている。
【００７５】
有機化学分野における当事者が、さらなる指示なしに有機化合物の標準的な操作を容易に実施できることが認識されている、すなわち、このような操作を実施することは、十分当事者の領域及び実務範囲内である。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子と求核原子との双方、エーテル化、エステル化、及びけん化などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの操作の例が、マーチ（Ｍａｒｃｈ）の最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ワイリー（Ｗｉｌｅｙ））、ケーリー及びサンドバーグ（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）の最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（第２巻）、フィーザー及びフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｅｉｓｅｒ）の有機合成のための試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１６巻）、Ｌ．パケット（Ｐａｑｕｅｔｔｅ）の有機合成のための試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（８巻）、フロスト及びフレミング（Ｆｒｏｓｔ ＆ Ｆｌｅｍｉｎｇ）の総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（９巻）など、標準的な教科書に記載されている。
【００７６】
ある種の反応が、分子中で他の機能をマスキング又は保護して、望ましくない副反応を避け、及び／又は反応収率を増加させるときに最もよく実施されることが、当事者には容易に理解されよう。当事者は、このような収率の増加を達成するか、又は望ましくない反応を避けるために、しばしば保護基を利用する。これらの反応は、文献に見られ、また十分に当事者の範囲内である。これらの操作の多くの例を、例えば、Ｔ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）の有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に見ることができる。もちろん、反応性側鎖と共に出発物質として使用されるアミノ酸は、望ましくない副反応を防ぐためにブロックされていることが好ましい。
【００７７】
本発明の化合物の作製に有用なキノロン部分を調整するための一般的な手順は、以下の参照文献に記載されており、これらすべてを参照によりここに示す（これらの参照内に記載の文献を含む）。薬物研究の進展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻、９〜１０４ページ（１９７７年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２３巻、１３５８〜１３６３ページ（１９８０年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２９巻、２３６３〜２３６９ページ（１９８６年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、５０３ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、５０３〜５０６ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、９８３〜９９１ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、９９１〜１００１ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５８６〜１５９０ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５９８〜１６１１ページ（１９８８年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、５３７〜５４２ページ（１９８９年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、１３１３ページ（１９８９年）；医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、１３１３〜１３１８ページ（１９８９年）；薬物実験臨床研究（Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．）、第１４巻、３７９〜３８３ページ（１９８８年）；製薬科学雑誌（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、第７８巻、５８５〜５８８ページ（１９８９年）；ヘテロ化学雑誌（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、第２４巻、１８１〜１８５ページ（１９８７年）；ヘテロ化学雑誌（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、第２５巻、４７９〜４８５ページ（１９８８年）；化学・薬学公報（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第３５巻、２２８１〜２２８５ページ（１９８７年）；化学・薬学公報（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第３６巻、１２２３〜１２２８ページ（１９８８年）；米国特許第４，５９４，３４７号（１９８６年６月１０日）；米国特許第４，５９９，３３４号（１９８６年７月８日）；米国特許第４，６８７，７７０号（１９８７年８月１日）；米国特許第４，６８９，３２５号（１９８７年８月２５日）；米国特許第４，７６７，７６２号（１９８８年８月３０日）；米国特許第４，７７１，０５５号（１９８８年９月１３日）；米国特許第４，７９５，７５１号（１９８９年１月３日）；米国特許第４，８２２，８０１号（１９８９年４月１８日）；米国特許第４，８３９，３５５号（１９８９年６月１３日）；米国特許第４，８５１，４１８号（１９８９年７月２５日）；米国特許第４，８８６，８１０号（１９８９年１２月１２日）；米国特許第４，９２０，１２０号（１９９０年４月２４日）；米国特許第４，９２３，８７９号（１９９０年５月８日）；米国特許第４，９５４，５０７号（１９９０年９月４日）；米国特許第４，９５６，４６５号（１９９０年９月１１日）；米国特許第４，９７７，１５４号（１９９０年１２月１１日）；米国特許第４，９８０，４��０号（１９９０年１２月２５日）；米国特許第５，０１３，８４１号（１９９１年５７日）；米国特許第５，０４５，５４９号（１９９１年９月３日）；米国特許第５，２９０，９３４号（１９９４年３月１日）；米国特許第５，３２８，９０８号（１９９４年７月１２日）；米国特許第５，４３０，１５２号（１９９５年７月４日）；欧州特許公開１７２，６５１（１９８６年２月２６日）；欧州特許公開２３０，０５３（１９８７年７月２９日）；欧州特許公開２３０，９４６（１９８７年８月５日）；欧州特許公開２４７，４６４（１９８７年１２月２日）；欧州特許公開２８４，９３５（１９８８年８月５日）；欧州特許公開３０９，７８９（１９８９年４月５日）；欧州特許公開３３２，０３３（１９８９年９月１３日）；欧州特許公開３４２，６４９（１９８９年１１月２３日）；日本特許公開０９／６７，３０４（１９９７年）。
本発明のキノロン化合物は、いくつかのやり方で調製することができる。本発明の化合物を提供するための多用途的な方法を、以下のスキームＩに示す。
【００７８】
【化２０】
2004515548.tif 000029
Ｘが−Ｎ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１）−である、本発明の化合物を提供するための方法を、以下のスキームＩＩに示す。
【００７９】
【化２１】
2004515548.tif 000030
ＩＶ．組成物：
本発明の組成物は、
（ａ）安全及び有効量の本発明の化合物と、
（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤と
を含む。
【００８０】
組成物は、任意選択的に、本発明と相互作用するか、又は相互作用しないことのある、他の抗微生物剤又は他の活性物質も含むことができる。
キノロンの「安全及び有効な量」とは、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、アレルギー反応など）なしに、ホスト内の処置すべき感染部位で微生物の成長を阻害するのに有効な、本発明の様式で使用したときに妥当な利益／危険比に見合った量である。具体的な「安全及び有効な量」は、処置する特定の条件、患者の身体的条件、処置期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する賦形剤、その中へのキノロンの溶解度、及び組成物に望ましい用量計画などの要因によって変化する。
本発明の組成物は、単位剤形で提供することが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、優れた医療経験に従って、単回投与で、ヒト又は低級動物の被験体への投与に適したキノロンの量を含有する、本発明の組成物である。
【００８１】
これらの組成物は、キノロンを、好ましくは約３０ｍｇから、より好ましくは約５０ｍｇから、さらに好ましくは約１００ｍｇから、好ましくは約２０，０００ｍｇまで、より好ましくは約７，０００ｍｇまで、さらに好ましくは約１，０００ｍｇまで、最も好ましくは約５００ｍｇまで含有する。
【００８２】
本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与に適した、様々な任意の形態にすることができる。所望の特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の、薬学上許容可能な様々な賦形剤を使用することができる。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、向水性物質、界面活性剤、及びカプセル化物質が含まれる。キノロンの抗微生物活性に実質的に干渉しない、任意の医薬品活性物質を含むことができる。キノロンと併せて用いる賦形剤の量は、キノロン１回用量当りの投与のための材料の実用的な量を提供するのに十分な量である。本発明の方法に有用な剤形を作製する技術及び組成物が、以下の参照文献に記載されており、すべて参照によりここに示す：現代薬学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、第７巻、第９章及び１０章（バンカー及びローズ（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ）編、１９７９年）；リーベルマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）他、医薬品剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）（１９８１年）；及び、アンセル（Ａｎｓｅｌ）、医薬品剤形入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、第２版（１９７６年）。
【００８３】
具体的には、全身投与用の薬学上許容可能な賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、及び発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好ましい賦形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が含まれる。非経口投与用の組成物では、薬学上許容可能な賦形剤を、全組成物の少なくとも約９０重量％含むことが好ましい。
加えて、注射用の用量は、乾燥形態又は凍結乾燥形態に調製してもよい。このような形態は、剤形の調製に応じて、水又は食塩水溶液で再構成することができる。このような形態は、扱いやすいように、個々の用量又は複数用量として、包装してもよい。凍結乾燥又は乾燥用量を使用する場合、再構成した剤形が、生理的に適合性のあるｐＨで等張性であることが好ましい。
【００８４】
錠剤、カプセル、顆粒、粉末などの固形物形態を含め、様々な経口剤形を使用することができる。これらの経口形態は、安全及び有効な量の、普通は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％のキノロンを含む。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する圧縮剤、錠剤粉薬、腸溶剤、糖衣、フィルムコート、又は複合圧縮剤にすることができる。液体の経口剤形には、当業者に周知の、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成した発泡性調製物が含まれる。経口投与に好ましい賦形剤には、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油、及びゴマ油が含まれる。
【００８５】
本発明の組成物は、被験体に局所的に投与することもでき、すなわち、被験体の表皮組織又は上皮組織上に組成物を直接置くか又は広げることもできる。このような組成物には、例えば、ローション類、クリーム類、溶液類、ジェル類、及び固形物が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全及び有効な量の、普通は少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％のキノロンを含む。
局所投与に好適な賦形剤が、連続フィルムとして皮膚上の所定の場所に留まり、発汗又は水中への浸漬による剥離に耐えることが好ましい。一般に、賦形剤は本来有機物であり、キノロンをその中に分散又は溶解することができる。賦形剤は、薬学上許容可能な柔軟剤、乳化剤、増粘剤、及び溶媒などを含むことができ、これらは当業者に周知のものである。
【００８６】
Ｖ．化合物の使用方法：
本発明はまた、安全及び有効な量のキノロンを、ヒト又は他の動物被験体に投与することによって、前記被験体の感染性疾患を処置する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染が存在することを特徴とする疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌感染の処置に関するものである。
【００８７】
このような感染性疾患には、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症（急性中耳炎など）、頭蓋静脈洞の感染症、眼病感染症、口腔の感染症（歯、歯肉、粘膜の感染症など）、上気道感染症、下気道感染症（肺炎を含む）、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科系感染症、敗血症、セプシス、腹膜炎、骨／関節感染症、皮膚／皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術における抗菌剤での感染予防、及び術後患者又は免疫不全患者（癌化学療法を受けた患者や臓器移植患者など）における抗菌剤での感染予防が含まれる。
【００８８】
用語「処置」は、本明細書では、少なくとも、本発明の化合物の投与が、ホスト、好ましくは哺乳類被験体、より好ましくはヒトで、感染性疾患に関連する疾病を軽減することを意味する。したがって、用語「処置」には、特に、ホストが疾病にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、ホストにおける感染性疾患の発生の予防、感染性疾患の阻害、及び／又は感染性疾患の軽減若しくは改善が含まれる。本発明の方法が感染性疾患の予防を対象とする間は、用語「防ぐ」が、疾病状態を完全に阻止する必要がないことが理解されよう。（ウェブスターの第九大学生用事典（Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ Ｎｉｎｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｉａｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）を参照されたい。）むしろ、本明細書で使用するとき、予防という用語は、感染が発症する前に本発明の化合物を投与できるように、感染性疾患にかかりやすい人口を確認する当業者の能力を指す。この用語は、疾病状態を完全に回避することを意味するものではない。
本発明のキノロン誘導体及び組成物は、局所投与又は全身投与することができる。全身投与には、キノロンを体組織に導入する任意の方法、例えば、髄膜下、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が含まれる。投与する抗微生物剤の具体的な用量と処置期間とは、相互に依存する。
【００８９】
用量及び処置計画はまた、使用する具体的なキノロン、使用するキノロンに対する臓器の耐性パターン、感染部位で最少阻害濃度に達するキノロンの能力、他の感染（もしあれば）の性質及び程度、被験体の個人的特性（体重など）、処置計画の順守、患者の年齢及び健康状態、処置の副作用の有無及び重篤度などの要因にも左右される。
通常、成人（体重約７０キログラム）には、１日当たり、約７５ｍｇから、より好ましくは約２００ｍｇから、最も好ましくは約５００ｍｇ〜約３０，０００ｍｇ、より好ましくは約１０，０００ｍｇまで、最も好ましくは約３，５００ｍｇまでのキノロンを投与する。処置計画の継続期間が、約１日から、好ましくは約３日〜約５６日、好ましくは約２０日までに及ぶことが好ましい。予防計画（免疫不全患者における日和見感染症の回避など）は、優れた医療経験に従って、６か月以上に延ばしてもよい。
【００９０】
好ましい非経口投与方法は、静脈注射によるものである。当該技術分野で既知であり、また実施されているように、非経口投与用のすべての製剤を無菌にしなければならない。哺乳類、特にヒトでは（体重約７０キログラムと仮定して）、許容可能な個々の用量は、約１００ｍｇから、好ましくは約５００ｍｇ〜約７，０００ｍｇ、より好ましくは約３，５００ｍｇまでである。
総合的な全身性感染症などの一部の場合、又は免疫不全患者では、本発明は静脈投与することができる。その剤形は、概ね等張性で生理学的なｐＨにある。用量は、患者及び状態の重篤度、並びに通常考慮される他のパラメータによって決まる。そのような用量は、規格に与えられる指針を使用して、当業者の経験の十分な範囲内で決定される。
【００９１】
全身投与の好ましい方法は、経口投与である。個々の用量は、約２０ｍｇから、より好ましくは約１００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇまでである。
局所投与は、キノロンを全身に送達させるためか、又は局所的な感染症を処置するために使用することができる。局所投与するキノロンの量は、皮膚の感度、処置する組織のタイプ及び場所、投与する組成物及び賦形剤（もしあれば）、投与する特定のキノロン、同様に処置する特定の疾患、及び全身性（局所とは区別する）の効果が望まれる範囲によって決まる。
【００９２】
ＶＩ．実施例−化合物の調製
ａ．前駆体の調製−核：
前駆体の実施例Ａ
【００９３】
【化２２】
2004515548.tif 000031
３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド
３−メトキシ−２，４，５−ジフルオロ安息香酸（４３．９ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁し、オキサリルクロリド（２５ｍＬ）を添加後に、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を４滴加える。混合物を室温で６時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除去し、所望の生成物を得る。
【００９４】
エチル２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアセテート
モノエチルマロン酸（２６．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）に溶解する。その溶液を−５０℃で冷却し、温度を−５０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１６０ｍＬ、２．５Ｍ）を加える。温度は、初めに０℃まで上昇させ、冷却して−５０℃に戻す。−５０℃の温度に維持しながら、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（２０．６ｇ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温まで温める。ｐＨが酸性になるまで塩酸を加える。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄して乾燥させ、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【００９５】
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）アクリレート
無水酢酸（５０ｍＬ）とオルト蟻酸トリエチル（５０ｍＬ）との混合物に、エチル２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアセテート（５２．９４ｇ）を加える。混合物を２時間還流させ、その後室温まで冷却する。蒸発によって過剰な試薬を取り除いて厚い油層を得、それをエタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。次いで、温度約２０℃に維持しながら、シクロプロピルアミン（１７．２ｇ）を加える。濾過によって所望の生成物を単離し、空気乾燥する。
【００９６】
エチル１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）アクリレート（３０．３ｇ）を、ＴＨＦに溶解する。油（４．１ｇ）中の６０％水酸化ナトリウムを、温度を４０℃未満に維持しながら、少しずつ加える。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後水に注ぐ。濾過によって所望の生成物を単離し、空気乾燥する。
【００９７】
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（２８．６ｇ）を、酢酸／水／硫酸の混合物（８／６／１，３０ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流する。反応混合物を０℃で冷却し、濾過によって所望の生成物を回収する。
【００９８】
前駆体の実施例Ｂ
【００９９】
【化２３】
2004515548.tif 000032
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチノイルクロリド
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチン酸（４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、オキサリルクロリド（２．７２ｇ）を添加後にＤＭＦを３滴加える。その混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１００】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−カルボキシエチルプロパノエート
マグネシウム屑（０．４４ｇ）を、エタノール（１．５ｍＬ）と四塩化炭素（０．１５ｍＬ）との混合物に加え、ジエチルマロン酸（２．７６ｍＬ）を１５分間かけて加える。温度を５０℃で２時間維持し、次いで０℃で冷却する。２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチノイルクロリド（４．３ｇ）を、温度を５℃未満に維持しながら徐々に加える。室温に１時間置いた後、混合物を酸性にし、水で希釈し、トルエンで抽出する。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０１０１】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−カルボキシエチルプロパノエート（６ｇ）を、水（３０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ）とに混合し、１００℃で１時間加熱する。室温で冷却後、酢酸エチルによって所望の生成物を抽出し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１０２】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−エトキシメチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−プロパノエート（５ｇ）を、オルト蟻酸トリエチル（４．３ｍＬ）と無水酢酸（４．１ｍＬ）とに加え、２時間還流する。次いで、真空下で混合物を濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１０３】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−シクロプロピルアミノメチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−エトキシメチレン−プロパノエート（２．６５ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、その溶液を０℃で冷却する。シクロプロピルアミン（０．８ｍＬ）を徐々に加え、その混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物を得る。
【０１０４】
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−シクロプロピルアミノメチレン−プロパノエート（１．０９ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４０ｍｇ）を加える。その混合物を１８時間還流し、水に注ぐ。その沈殿物を濾過し、ジクロロメタン９８／メタノール２を用いるクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０５】
前駆体の実施例Ｃ
【０１０６】
【化２４】
2004515548.tif 000033
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート
エチル水素マロン酸（２６．４ｇ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、その溶液を−３５℃で冷却する。２．５ＭのｎＢｕＬｉ（１６０ｍＬ）を滴状添加し、その溶液を−５８℃で冷却する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリド（２１．１ｇ）の溶液を加え、その後反応物を室温で温める。その溶液を１ＮのＨＣｌに注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を重炭酸溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ヘキサン８５、酢酸エチル１５（２４．８ｇ）でクロマトグラフィーを実施した後、所望の生成物を得る。
【０１０７】
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−２−［（２，Ｓ）３−アミノ−２−メチル−プロパノール−３−イル］−メチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート（１０ｇ）を、オルト蟻酸トリエチル（１０ｍＬ）と無水酢酸（１０ｍＬ）との混合物に溶解し、溶液を３時間還流する。真空下で濃縮した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、０℃で冷却する。（Ｓ）−２−アミノプロパノール（４．２６ｇ）を滴状添加し、その溶液を室温で温める。ヘキサン７５、酢酸エチル２５を用いてクロマトグラフィーを実施した後、生成物を得る。
【０１０８】
（３Ｓ）エチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−２−［（２，Ｓ）３−アミノ−２−メチル−プロパノール−３−イル］−メチレン−プロパノエート（９．７８ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．１７ｇ）を加える。室温に２０分間置いた後、溶液を一晩加熱する。真空下で溶媒を除去し、残渣を水で処理する。濾過によって、所望の生成物を得る。
【０１０９】
（３Ｓ）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（３Ｓ）エチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（８．２ｇ）をＴＨＦに溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加える。その溶液を、２時間で６５℃まで加熱する。ＴＨＦを蒸発させ、酢酸を加えてｐＨを３に調節する。濾過によって、所望の生成物を得る。
【０１１０】
前駆体の実施例Ｄ
【０１１１】
【化２５】
2004515548.tif 000034
フェニルＮ−シクロプロピルイミノメルカプトチオホルメート
Ｎ−シクロプロピルイソチオシアネート（５ｇ）とチオフェノール（５．２ｍＬ）を、０℃で混合する。０℃で３０分間攪拌後、トリエチルアミンを２滴加えて反応を開始させる。混合物は、即座に黄色になり、ゆっくりと固化する。白色固形物を破砕して濾過し、ヘキサンで洗浄して所望の生成物を得る。
【０１１２】
フェニルＮ−シクロプロピルイミノクロロチオホルメート
五塩化リン（１０．５ｇ）を、フェニルＮ−シクロプロピルイミノメルカプトチオホルメートに加え、フラスコに還流冷却器を設け、固形混合物をアルゴン下で６５℃まで加熱する。固形物がゆっくり融解して黄色の溶液になる。混合物を６５℃で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却する。フラスコに蒸留装置を設け、所望の生成物を蒸留する。
【０１１３】
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート
エチル水素マロン酸（３３．６９ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（６４０ｍＬ）に溶解させる。混合物を−７８℃まで冷却し、内部温度が−３０℃未満に留まるように、ｎ−ブチルリチウム（３１９ｍＬ、１．６Ｍ）を急速に滴状添加する。次いで、冷却槽を取り除き、混合物を−２０℃まで温める。反応物を−７８℃まで再冷却し、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルクロリド（２５ｇ）を、カニューレを介して乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加える。黄色溶液を室温まで温め、一晩攪拌する。反応混合物を、希ＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）に激しく攪拌しながら注ぎ、１時間攪拌してから層を分離させ、水性層をエーテルで抽出する。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、所望の生成物を５ｍｍＨｇで蒸留する。
【０１１４】
エチル１−シクロプロピル−２−フェニルチオ−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート（６．０２ｇ）を、乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解する。乾燥水素化ナトリウム（０．５６２ｇ）をアルゴン下で加え、その混合物を３０分間攪拌する。次いで、フェニルＮ−シクロプロピルイミノクロロチオホルメート（６．７８ｇ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）に加える。得られる混合物を４時間で５０℃まで加熱して、その後２０時間還流してから室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈する。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して暗色油を得て、それをヘキサン中の１５％アセトンを含むシリカゲルのカラムに入れる。
【０１１５】
エチル１−シクロプロピル−２−フェニルスルフィニル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル１−シクロプロピル−２−フェニルチオ−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（３．３８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解する。ｍ−クロロ過安息香酸（１．９ｇ）を加え、その溶液を室温で一晩攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウムで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。ヘキサン中１５％のアセトンを使用するクロマトグラフィによって精製後、所望の生成物を得る。
【０１１６】
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
エチル１−シクロプロピル−２−フェニルスルフィニル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（０．２２５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）に溶解したヒドロ亜硫酸ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた後、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ中に０．５ｇ）を加える。溶液を０℃で１時間攪拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．２６４ｇ）を加える。溶液を室温まで温め、３時間後、希塩酸で処理する。濾過によって所望の粗生成物を回収し、エタノール中で結晶化することによって精製する。
【０１１７】
前駆体の実施例Ｅ
【０１１８】
【化２６】
2004515548.tif 000035
４−第三級−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン
３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（５０．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。リチウム第三級−ブトキシドの溶液（２７０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、５０分間かけて滴状添加し、次いでその溶液を０℃でさらに９０分間攪拌してから、室温まで温める。反応混合物をヘキサン（１０００ｍＬ）に注ぎ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過する。回転式蒸発を介して濃縮後、液体をヘキサン中のシリカゲルのカラムに入れて所望の化合物を単離する。
【０１１９】
４−第三級−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロピリジン
酢酸ナトリウム（１２．７５ｇ）とパラジウム／炭素（１８．６６ｇ、１０％Ｐｄ）とを、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（３１．０２８ｇ）に加え、その混合物を水素下（１ａｔｍ）に置く。混合物を室温で４８時間撹拌する。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過することによってパラジウムを取り除き、ヘキサンで洗浄する。濃縮後、液体を、石油エーテル中の５％エーテル中のシリカゲルのカラムに入れて、所望の化合物を単離する。
【０１２０】
４−第三級−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン
ｎ−ブチルリチウム（４５．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃のアルゴン下で、注射器を介して無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の乾燥ジイソプロピルアミン（１４．９３ｍＬ）の溶液に加え、混合物を２０分間攪拌する。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロピリジン（１５．５８ｇ）の溶液を加える。ヨウ化メチル（９．４５ｍＬ）を注射器を介して加え、冷却槽を取り除く。９０分間攪拌後、スラリーを飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサンで２回抽出する。複合有機層を水と食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得る。
【０１２１】
４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチルピリジン
ヒドラジン一水和物（１６．６ｍＬ）をｎ−プロパノール（２００ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン（１３．１９ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を１６時間アルゴン下で還流する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０１２２】
４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン
粗４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチルピリジン（前述の例を実行して得られる）を、メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加える。４８時間攪拌しながら、反応混合物に空気を泡立てて吹き込む。溶媒を取り除き、残渣を塩化メチレンに再溶解する。この有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させる。９５／５のヘキサン／エーテルを溶媒として用いるクロマトグラフィーによって、所望の生成物を精製する。
【０１２３】
２−（４−第三級−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
乾燥ジイソプロピルアミン（１２．０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３６．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。３０分後、シクロプロピルアセトニトリル（３．６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加える。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチル−２−ピリジン（７．３７ｇ）を加える。混合物を、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで２回抽出する。複合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得る。その油を、ヘキサン中の２０％酢酸エチル中のシリカゲルのカラムに入れて、所望の生成物を得る。
【０１２４】
２−（４−ヒドロキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
２−（４−第三級−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（１０．５ｇ）を、ニート・トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌する。次いで、トリフルオロ酢酸を取り除いて所望の生成物を得る。
【０１２５】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
前述の反応で得られる、粗２−（４−ヒドロキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリルを、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．９ｍＬ）を加えた後、オキシ塩化リン（３．７ｍＬ）を加える。この混合物を室温で４８時間撹拌し、その後冷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。１ＮのＮａＯＨによって、水性層のｐＨを７まで上昇させる。水性層をジクロロメタンであと２回抽出し、複合有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。 ８／２のヘキサン／酢酸エチルを溶媒として用いるクロマトグラフィーによって、所望の生成物を精製する。
【０１２６】
エチル２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート
エタノール（９ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（２．９１ｇ）の溶液に、重量が３．５６ｇ増加するまで塩化水素ガスを泡立てて吹き込み、加熱して還流する。水（０．３２ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流してから、室温まで冷却し、水を加える。固形の重炭酸ナトリウムでｐＨを７に調節し、ジクロロメタンで抽出する。複合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の液体を得て、これをヘキサン中の２０％酢酸エチル中のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０１２７】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノール
エチル２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート（１．３１ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。リチウムアルミニウム水素化物（９１．８ｍｇ）をこの溶液に加え、室温で１時間攪拌する。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、エーテルで抽出する。複合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１２８】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノールをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のオキサリルクロリド（０．５１ｍＬ）及び乾燥ＤＭＳＯ（０．８２ｍＬ）の溶液に加える。１５分間攪拌後、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ）を加え、混合物をさらに−７８℃で５分間、０℃で１０分間攪拌する。次いで、水で反応物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出する。複合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０１２９】
ジエチル［（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチルメチレン］−マロン酸
ピペリジン（１．１４ｍＬ）、酢酸（１．１４ｍＬ）、及びジエチルマロン酸（３．８０ｍＬ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒドの溶液に加え、反応混合物をアルゴン下で還流して４時間加熱する。溶媒を取り除き、残渣をエーテルに溶解する。エーテル層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルを溶媒として用いるクロマトグラフィーによって、所望の生成物を精製する。
【０１３０】
エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
ジフェニルエーテル中のジエチル［（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチル−メチレン］マロン酸（５３９．１ｍｇ）の溶液（２５ｍＬ）を２２０℃で４５分間加熱し、その後室温まで冷却する。ヘキサンとその後に酢酸エチルを溶媒として用いるクロマトグラフィーによって、所望の生成物を単離する。
【０１３１】
ｂ．前駆体の調製−７位部分：
前駆体の実施例Ｆ
【０１３２】
【化２７】
2004515548.tif 000036
３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド
メチル３−（第三級−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンオキサゾリジンカルボキシレート（４．９１ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。それに水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ」）（３３．２ｍＬ、１Ｍ）の溶液を、内部温度が−６０℃未満に維持されるように滴状添加する。添加後、得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２時間で０℃までゆっくり温める。混合物に水を加えて反応を停止させる。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで１回抽出する。複合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１３３】
３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド（６．５ｇ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒの溶液（４２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴状添加する。添加後、得られた溶液を１．５時間で０℃まで温め、水を加えて反応物の反応を停止させる。混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）との間で分配する。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。複合抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するフラッシュ・クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の油を得る。
【０１３４】
３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のオキサリルクロリド（２．０８ｍＬ）の溶液を、アセトン−ドライアイス槽中で冷却し、それに硫化ジメチル（３．５３ｍＬ）を、内部温度が−６５℃未満に制御されるように滴状添加する。その温度で５分間攪拌後、ジクロロメタン中の３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン（５．１５ｇ）の溶液を、内部温度が−６５℃未満に制御されるような速度で添加する。得られる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、一度にトリエチルアミン（１３．８ｍｌ）を加える。さらに５分間攪拌を続ける。低温槽を除去し、反応温度を３０分間で室温まで上昇させる。水を加えて反応物の反応を停止させる。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出する。複合抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１３５】
３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ブテン−２イル）−オキサゾリジン
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（ＣＨ３）３ＰＰｈ３Ｂｒ（８．５９ｇ）の懸濁液に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（２．７ｇ）を一度に加える。１０分間攪拌後、黄色の混合物を、ＴＨＦ中の３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン（４．１２ｇ）の溶液で処理する。混合物をさらに１０分間攪拌し、その後飽和ＮａＣｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。複合抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をエーテル中に沈殿させ、形成された白色固形物を濾過によって取り除く。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０１３６】
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−ペンタノール
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ブテン−２イル）−オキサゾリジン（３．２５ｇ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４８４ｇ）の溶液を、５０〜６０℃で１８時間加熱する。冷却後、溶媒をその体積の１／３まで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。複合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１３７】
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−１−メタンスルホニルイルオキシ−ペンタン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−ペンタノール（１．３７ｇ）とメタンスルホニルクロリド（０．５９２ｇ）とトリエチルアミン（１．０６ｍＬ）との溶液を、２０℃で１０分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄後、希ＨＣｌで洗浄する。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０１３８】
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−プロペニル）−ペンチルアミン
ジクロロメタンに溶解した、２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−１−メタンスルホニルイルオキシ−ペンタン（１．８７ｇ）とアリルアミン（４．７７ｍＬ）との溶液を、還流して２時間加熱する。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させてジエン生成物を得る。
【０１３９】
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−ペンチルアミン
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−プロペニル）−ペンチルアミン（１．６２ｇ）と、トリフルオロ無水酢酸（０．８２ｍＬ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．８９ｍＬ）との溶液を、アルゴン下、１０℃未満で３０分間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４０】
１，２，３，６−テトラヒドロ−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−１−トリフルオロアセチル−ピリジン
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−ペンチルアミン（１．０５ｇ）とグラブ（Ｇｒｕｂ）のルテニウム触媒（０．２４７ｇ）とを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴン下で還流して２０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０１４１】
トランス３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン
１，２，３，６−テトラヒドロ−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−１−トリフルオロアセチル−ピリジン（０．８６５ｇ）とＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８６ｇ）との混合物を、１気圧Ｈ２の水素化条件下に２４時間置く。濾過によって固形物を取り除き、濾液を蒸発させる。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４２】
トランス３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、トランス３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン（０．４３ｇ）とＫ２ＣＯ３（０．９４ｇ）との混合物を、還流して３０分間加熱する。濾過によって固形物を取り除き、濾液を濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出する。複合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。
【０１４３】
前駆体の実施例Ｇ及びＨ
【０１４４】
【化２８】
2004515548.tif 000037
β−アラニン、Ｎ−ベンジル−、メチルエステル
メチルアクリレート（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１２．６９ｍＬ）を加える。溶液を室温で２４時間攪拌する。反応物を濃縮し、残渣を蒸留（４ｍｂａｒで１１０〜１１９℃）して所望の生成物を得る。
【０１４５】
β−アラニン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル、メチルエステル
β−アラニン、Ｎ−（ベンジル）−、メチルエステル（５ｇ）、ジ−第三級ブチルジカーボネート（５．６５ｇ）、及びトリエチルアミン（５．４ｍＬ）を、乾燥塩化メチレンに溶解し、一晩攪拌する。反応物を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮する。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４６】
Ｎ−ベンジル−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノール
β−アラニン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル、メチルエステル（８．３ｇ）を、トルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。温度を−７０℃未満に維持しながら、トルエン中のＤＩＢＡＬ（８５．２ｍＬ、１Ｍ）溶液をゆっくり加える。次いで反応物を恒温槽に入れて−４０℃で２時間置き、その後冷却して−７０℃まで戻す。メタノール（８５ｍＬ）で反応物の反応を停止させ、室温まで温める。室温で１時間攪拌後、セライトを通して反応物を濾過し、塩をメタノールで洗浄する。複合濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解する。有機層を１ＮのＨＣｌで２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、１２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４７】
Ｎ−ベンジル−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパナール
オキサリルクロリド（２．０７ｍＬ）を塩化メチレンに溶解し、−７８℃まで冷却する。温度を−６０℃未満に維持しながら、ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）を加える。反応物を２０分間攪拌し、次いで、温度を−６０℃未満に維持しながら、塩化メチレン中のＮ−ベンジル−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノール（３ｇ）を加える。反応物を３０分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（１３．２ｍＬ）を加え、室温まで温めて１時間攪拌する。反応物を、塩化メチレンと水とで希釈する。層を分離し、有機層を、１ＮのＨＣｌで２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４８】
メチル，Ｎ−ベンジル−５−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンテン酸エステル
Ｎ−ベンジル−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパナール（１．４６ｇ）をトルエンに溶解し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．０４ｇ）を加える。反応物を加熱して還流し、一晩攪拌する。濃縮後、残渣をヘキサンで粉砕し、洗浄した固形物をヘキサンで濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１４９】
メチル，Ｎ−ベンジル−５−アミノ−２−ペンテン酸エステル
メチル，Ｎ−ベンジル−５−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンテン酸エステル（１．６８ｇ）を塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて２０％溶液を作製し、室温まで温める。反応は１５分で完了させ、塩化メチレンで希釈する。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで３回、食塩水で１回洗浄する。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１５０】
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−ニトロ−ピペリジン
メチル、Ｎ−ベンジル−５−アミノ−２−ペンテン酸エステル（１．１６ｇ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、２−ベンゾイルオキシ−１−ニトロ−エタン（１．５５ｇ）を加える。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで３回、食塩水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１５１】
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−アミノ−ピペリジン
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−ニトロ−ピペリジン（０．６７ｇ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加える。反応物を水素下で一晩攪拌する。反応を完了させずに、ラネーニッケル（１００ｍｇ）をさらに加えて、水素下で８時間攪拌する。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１５２】
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−アミノ−ピペリジン（０．８６３ｇ）とジ第三級ブチルジカーボネート（０．７２ｇ）とを塩化メチレンに溶解する。トリエチルアミン（０．６８ｍＬ）を加え、一晩攪拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１５３】
トランスＮ−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン
トランスＮ−ベンジル−４−（メチルアセテート−２−イル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（０．４５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。ＴＨＦ（７．４４ｍＬ）中の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物溶液を４つのアリコートに加え、添加と添加の間、４５分間攪拌する。反応物を２時間攪拌し、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）で反応を停止させる。冷却した反応物を濾過し、塩をＴＨＦで洗浄する。塩をＴＨＦに懸濁し、加熱して還流する。塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。複合濾液を濃縮し、残渣を、３〜５％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１５４】
トランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）
トランスＮ−ベンジル−４（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（０．１９ｇ）を、メタノール（２ｍＬ）及び酢酸（１滴）に溶解する。水酸化パラジウム（０．０５ｇ）を加え、水素下で一晩攪拌する。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物である前駆体Ｇを得る。
【０１５５】
トランス−Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン
トランスＮ−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（０．２１ｇ）をジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（０．５ｍＬ）を加える。その溶液を室温で３時間攪拌し、エタノールで反応を停止させる。室温に１時間置いた後、溶液を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。３〜５％のメタノール／塩化メチレンを使用するフラッシュ・クロマトグラフィーによって、所望の生成物を得る。
【０１５６】
トランス−４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）
トランスＮ−ベンジル−４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（０．０９ｇ）を、メタノール（１ｍＬ）と酢酸（１滴）とに溶解する。水酸化パラジウム（０．０２５ｇ）を加え、水素下で一晩攪拌する。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物である前駆体Ｈを得る。
【０１５７】
ｃ．最終生成物の調製
実施例１
７−（トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１５８】
【化２９】
2004515548.tif 000038
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）（０．０５９ｇ）、トランス、３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン（前駆体Ｆ）（０．０４８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）を、Ｎ−メチル−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解する。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いで、氷／水の混合物に注ぐ。希ＨＣｌでｐＨを２まで低下させ、得られる沈殿物を濾過する。次いで、固形物をエタノールに懸濁し、６ＮのＨＣｌを加える。室温に１８時間置いた後、濾過によって所望の最終生成物を回収する。
【０１５９】
実施例２
７−［トランス−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１６０】
【化３０】
2004515548.tif 000039
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及びトランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）を出発物質として用いて、前述の実施例１と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１６１】
実施例３
７−［トランス−３−アミノ−４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１６２】
【化３１】
2004515548.tif 000040
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及びトランス４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）を出発物質として用いて、前述の実施例１及び２と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１及び２と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１６３】
実施例４
７−（トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１６４】
【化３２】
2004515548.tif 000041
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）（０．０６２ｍｇ）、トランス，３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン（前駆体Ｆ）（４８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中で結晶化する。得られる固形物を、濾過によって回収し、２ＮのＮａＯＨ／エタノールの１／１混合物（１ｍＬ）中に懸濁し、室温で２４時間攪拌する。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを７．４に調節し、沈殿物を濾過によって回収する。固形物をエタノールに再懸濁し、室温で１８時間６Ｎの塩酸で処理する。所望の最終生成物を濾過によって回収する。
【０１６５】
実施例５
７−［トランス−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１６６】
【化３３】
2004515548.tif 000042
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）及びトランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）を出発物質として用いて、前述の実施例４と同様の手順を使用する。この手順は、実施例４と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１６７】
実施例６
７−［トランス−３−アミノ−４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１６８】
【化３４】
2004515548.tif 000043
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）及びトランス４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）を出発物質として用いて、前述の実施例４及び５と同様の手順を使用する。この手順は、実施例４及び５と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１６９】
実施例７
（３Ｓ）７−（トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１７０】
【化３５】
2004515548.tif 000044
（３Ｓ）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｃ）（０．０５６ｇ）、トランス，３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン（前駆体Ｆ）（０．０４８ｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）をＮ−メチル−ピロリドン（１ｍＬ）に溶解する。
溶液を８０℃で１８時間撹拌し、その後、氷／水の混合物に注ぐ。希ＨＣｌを用いてｐＨを２まで低下させ、得られる沈殿物を濾過によって回収する。次いで、固形物をエタノールに懸濁し、６ＮのＨＣｌを加える。室温に１８時間置いた後、濾過によって所望の生成物を回収する。
【０１７１】
実施例８
（３Ｓ）７−［トランス−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１７２】
【化３６】
2004515548.tif 000045
９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｃ）及びトランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）を出発物質として用いて、前述の実施例７と同様の手順を使用する。この手順は、実施例７と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１７３】
実施例９
（３Ｓ）７−［トランス−３−アミノ−４−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ヒドロクロリド
【０１７４】
【化３７】
2004515548.tif 000046
９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｃ）及びトランス４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）を出発物質として用いて、前述の実施例８及び９と同様の手順を使用する。この手順は、実施例７及び８と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１７５】
実施例１０
（３Ｓ）７−（トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５，６，８−トリフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
【０１７６】
【化３８】
2004515548.tif 000047
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｄ）（０．０６７ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）及びトランス，３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン（前駆体Ｆ）（０．０４８ｇ）に懸濁し、次いでトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を加える。反応物を５０℃で６時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水中で粉砕する。沈殿物を水中で回収し、エタノールですすいで、エタノールに懸濁する。１２ＮのＨＣｌを滴状添加し、懸濁液を１２時間２０℃で攪拌する。所望の生成物を濾過によって回収する。
【０１７７】
実施例１１
（３Ｓ）７−［トランス−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル］−５，６，８−トリフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
【０１７８】
【化３９】
2004515548.tif 000048
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｄ）及びトランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）を出発物質として用いて、前述の実施例１０と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１０と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１７９】
実施例１２
（３Ｓ）７−［トランス−３−アミノ−４−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−１−イル］−５，６，８−トリフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン
【０１８０】
【化４０】
2004515548.tif 000049
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｄ）及びトランス４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）を出発物質として用いて、前述の実施例１０及び１１と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１０及び１１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１８１】
実施例１３
８−［（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ジヒドロクロリド
【０１８２】
【化４１】
2004515548.tif 000050
エチル８−［（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）（４０ｍｇ）、トランス３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン（前駆体Ｆ）（０．１２４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．０３４ｍＬ）の溶液を、室温で３日間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１８３】
８−［（３Ｓ）−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、エチル８−［（３Ｓ）−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（６２ｍｇ）及び１６％ＮａＯＨ（０．１５）の溶液を、室温で６時間攪拌する。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と０．１ＮのＨＣｌ溶液の間で分配する。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。複合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて６０ｍｇの黄色固形物を得る。ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡシステムを使用する分取ＨＰＬＣによって粗生成物（４０ｍｇ）を精製して、カラムを溶出し、分画を濃縮することによって生成物を得る。
【０１８４】
８−［（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ジヒドロクロリド
８−［（３Ｓ）−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で１０分間処理する。減圧下で揮発成分を蒸発させて、表題の化合物を得る。
【０１８５】
実施例１４
８−［（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ジヒドロクロリド
【０１８６】
【化４２】
2004515548.tif 000051
エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）及びトランス４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｇ）を出発物質として用いて、前述の実施例１３と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１３と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１８７】
実施例１５
８−［（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ジヒドロクロリド
【０１８８】
【化４３】
2004515548.tif 000052
エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）及びトランス４−（２−フルオロ−エチル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（前駆体Ｈ）を出発物質として用いて、前述の実施例１３と同様の手順を使用する。この手順は、実施例１３と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０１８９】
ＶＩＩ．実施例−組成物及び使用方法
以下の非限定的な例は、本発明の組成物及び使用方法を説明するものである。
【０１９０】
実施例１６
本発明による経口投与用錠剤組成物を、以下の構成で作製する。
【０１９１】
【表１４】
2004515548.tif 000053
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０１９２】
実施例１７
本発明による経口投与用の活性物質２００ｍｇを含むカプセルを、以下の構成で作製する。
【０１９３】
【表１５】
2004515548.tif 000054
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０１９４】
実施例１８
本発明による生理食塩水ベースの眼内投与用の組成物を、以下の構成で作製する。
【０１９５】
【表１６】
2004515548.tif 000055
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０１９６】
実施例１９
本発明による局所投与用の経鼻組成物を、以下の構成で作製する。
【０１９７】
【表１７】
2004515548.tif 000056
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０１９８】
実施例２０
本発明による吸入用エアゾール組成物を、以下の構成で作製する。
【０１９９】
【表１８】
2004515548.tif 000057
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０２００】
実施例２１
本発明による局所眼用組成物を、以下の構成で作製する。
【０２０１】
【表１９】
2004515548.tif 000058
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０２０２】
実施例２２
本発明による非経口的投与用の抗微生物組成物を、以下の構成で作製する。
【０２０３】
【表２０】
2004515548.tif 000059
上記の成分を混合し、懸濁液を形成する。約２．０ｍＬの懸濁液を、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の存在による下気道感染症を患うヒト被験体に、筋肉注射を介して全身投与する。この投与は、１日に２回、約１４日間繰り返す。
４日後、疾病の症状が治まり、病原体がほぼ根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０２０４】
実施例２３
本発明による、経口投与用の腸浴剤コーティングした抗微生物組成物を、以下の核錠の構成で作製する。
【０２０５】
【表２１】
2004515548.tif 000060
成分を混合してバルク混合物にする。当該技術分野において既知の錠剤化方法を用いて、圧縮錠剤を形成する。次いで、錠剤を、イソプロパノール／アセトン中のメタクリル酸／メタクリル酸エステルポリマーの懸濁液でコーティングする。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の存在による尿路感染症を患うヒト被験体に、錠剤２錠を、８時間ごとに４日間、経口投与する。疾病の症状が治まり、病原体がほぼ根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０２０６】
本明細書に記載したすべての参考文献を、参照によりここに示す。
本発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には自明であろう。本発明の範囲内にあるこのようなすべての修正形態については、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004515548.tif 000141
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