(57)【要約】式（Ｉ）［それぞれのＡは独立して、水素、またはヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＮ基もしくはＣＦ３基であり；Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ４は、置換されていてもよい芳香族の炭素環または複素環であり；Ｚは、カルボニル基に対してＲ４の３位または４位にある、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＨ基、ＣＨ２基、または一重結合であり；Ｒ５は、置換されていてもよい芳香族の炭素環もしくは複素環、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環であり；Ｑは、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義した通りである式（ａ）である］で表される化合物は、ヒト１１ＣＢｙ受容体のアンタゴニストである。
2004505070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の障害を患う哺乳動物に、式（Ｉ）
【化１】
2004505070.tif 000044
〔式中、
それぞれのＡは独立して、水素、またはヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＮ基もしくはＣＦ３基であり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、置換されていてもよい芳香族の炭素環または複素環であり；
Ｚは、カルボニル基に対してＲ４の３位または４位にある、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＨ基、ＣＨ２基、または一重結合であり；
Ｒ５は、置換されていてもよい芳香族の炭素環もしくは複素環、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環であり；
Ｑは、
【化２】
2004505070.tif 000045
｛（ａ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり；
Ｙは、ヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のＣ２−４アルキレン基であるか、またはＣ５−６シクロアルキレン基であり；
Ｒ１とＲ２は、独立して直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル基であり；または
（ｂ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり；
Ｙは、ヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖または分枝のＣ２−４アルキレン基であり、
Ｒ１とＲ２は、連結してＯ、ＳもしくはＮから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５、６または７員環を形成し、ここでＮまたはＣ環原子は、Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＨ−ＲａまたはＣＯ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは直鎖または分枝のＣ１−６アルキルまたはアリール基である）により置換されていてもよく；そして該５、６もしくは７員環は、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または該５、６もしくは７員環の環原子は一重結合もしくはメチレン基によりＹと連結していてもよく；または
（ｃ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり、
Ｙは、Ｃ２−４アルキレン基であり、Ｒ１はＹと連結して５または６員環を形成するＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ２は直鎖または分枝のＣ１−６アルキル基であり；または
（ｄ）式中、ＸはＮ原子であり、
Ｙは、Ｃ２−４アルキレン基であり、Ｒ１はＸと連結して５または６員環を形成するＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ２は直鎖または分枝のＣ１−６アルキル基である｝
で表される〕
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与することを含んでなる、障害を治療する方法。
【請求項２】
Ｒ３がメチルまたはエチルである、請求項１に定義した式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項３】
本明細書の表Ｅに記載した化合物のいずれかである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物：
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−２−フルオロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、および
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドを除く、請求項１に定義した式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項５】
請求項２に定義した、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）
Ｒ５−Ｚ−Ｒ４−ＣＯＬ （Ｘ）
［式中、Ｒ５、Ｚ、およびＲ４は請求項１の式（Ｉ）に定義されたとおりであり、かつＬは脱離基である］で表される化合物と、
式（ＸＩ）
【化３】
2004505070.tif 000046
［式中、ＱおよびＡは請求項１の式（Ｉ）に定義されたとおりであり、かつＲ３はメチルまたはエチルである］で表される化合物とを反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項６】
請求項１に定義した、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）［式中、Ｒ５、Ｚ、およびＲ４は請求項１の式（Ｉ）に定義されたとおりである］で表される化合物と、式（ＸＩ）［Ｑ、Ａ、およびＲ３は請求項１に定義される］で表される化合物とを反応させることを含んでなる、前記方法（ただし、下記化合物：
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−２−フルオロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
および４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドを製造する方法を除く）。
【請求項７】
１種以上の障害の治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、製薬上許容される担体とを含んでなる、前記組成物。
【請求項８】
１種以上の障害を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量または予防量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
１種以上の障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用。
【請求項１０】
特に１種以上の障害の治療および／または予防のための治療薬としての、本発明の新規の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物の糖尿病、大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒト１１ＣＢｙ受容体アンタゴニストを用いる治療方法；ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストであるカルボキサミド化合物のあるクラスの新しい治療上の使用に関し；また前記クラス内の新規化合物、および該化合物を製造する方法にも関する。
【０００２】
国際特許出願公開第０１／２１５７７号（武田薬品工業株式会社）は、ある特定のビスアリール化合物をメラニン濃縮ホルモンアンタゴニストとして開示する。
【０００３】
国際公開第９８／００４０１号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．）は、ベンズアミド誘導体をフィブリノーゲン受容体アンタゴニストプロドラッグとして開示する。
【０００４】
欧州特許出願公開第０ ３５８ １１８号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）は、ある特定のビスアリール化合物が赤血球凝集のインヒビターであって、心臓および循環器疾患の治療に有用であることを開示する。
【０００５】
欧州特許出願公開第０ ９６８ ９９９号（三井化学工業株式会社）は、不整脈の治療に有用なある特定のアニリド誘導体を開示する。
【０００６】
国際公開第９９／０１１２７号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ＣＣＲ５受容体リガンドとして活性をもつある特定のＮ−［（アミノアルコキシ）フェニル］ベンズアミドを開示し、その化合物として、Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−２−フルオロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドおよびＮ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを挙げる。また、国際公開第９９／０６１４６号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、ある特定の置換アニリドを開示し、その化合物として、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
４−シクロへキシル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−シクロへキシル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、および
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドを挙げる。
【０００７】
本発明は、上記のベンズアミドおよびアニリドと重複するカルボキサミドのあるクラスが、驚くべきことに、Ｎａｔｕｒｅ， ４００， ２６１−２６５ （１９９９）に開示されたヒト１１ＣＢｙ受容体のアンタゴニストであるという知見に基づくものである。
【０００８】
従って、これらの化合物は機能不全または疾患を予防、改善または矯正する上で、ある役割を果たすと考えられ、その機能不全または疾患としては、限定されるものでないが、とりわけ、感染症（例えば細菌、真菌、原虫およびウイルス感染症）、特にＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２により引き起こされる感染症；疼痛；癌；糖尿病；肥満；飲食の異常（例えば摂食障害および過食）；喘息；パーキンソン病；急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大症；不安、精神分裂病、躁うつ、せん妄、痴呆または重篤な精神遅滞を含む精神および神経障害；ならびに運動障害（例えばハンチントン病またはジル・ド・ラ・ツレット症候群）が挙げられ、これらを本明細書においては以降「障害」と呼ぶ。
【０００９】
本発明によって、１種以上の障害を患う哺乳動物に、式（Ｉ）
【化４】
2004505070.tif 000003
〔式中、
それぞれのＡは独立して、水素、またはヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＮ基もしくはＣＦ３基であり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、好ましくはメチルであり；
Ｒ４は、置換されていてもよい芳香族の炭素環または複素環であり；
Ｚは、カルボニル基に対してＲ４の３位または４位にある、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＨ基、ＣＨ２基、または一重結合であり；
好ましくはＺは、結合であり；
より好ましくはＺは、カルボニル基に対してＲ４の４位にある結合であり；
Ｒ５は、置換されていてもよい芳香族の炭素環もしくは複素環、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環であり；
好ましくはＲ５は、フェニル環であり；
Ｑは、
【化５】
2004505070.tif 000004
｛（ａ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり；
Ｙは、ヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のＣ２−４アルキレン基（好ましくはＣ３アルキレン基）であるか、またはＣ５−６シクロアルキレン基であり；
Ｒ１とＲ２は、独立して直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルキル（好ましくはエチル）、フェニルＣ１−６アルキル基であり；または
（ｂ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり；
Ｙは、ヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖または分枝のＣ２−４アルキレン基であり、
Ｒ１とＲ２は、連結してＯ、ＳもしくはＮから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５、６または７員環（好ましくは５員環）を形成し、ここでＮまたはＣ環原子は、Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＨ−ＲａまたはＣＯ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは直鎖または分枝のＣ１−６アルキルまたはアリール基である）により置換されていてもよく；そして該５、６もしくは７員環は、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または該５、６もしくは７員環の環原子は一重結合もしくはメチレン基によりＹと連結していてもよく；または
（ｃ）式中、ＸはＯまたはＳ原子であり、
Ｙは、Ｃ２−４アルキレン基であり、Ｒ１はＹと連結して５または６員環を形成するＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ２は直鎖または分枝のＣ１−６アルキル基であり；または
（ｄ）式中、ＸはＮ原子であり、
Ｙは、Ｃ２−４アルキレン基であり、Ｒ１はＸと連結して５または６員環を形成するＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ２は直鎖または分枝のＣ１−６アルキル基である｝
で表される〕
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の有効量を投与することを含んでなる、障害を治療する方法が提供される。
【００１０】
アルキル基（アルコキシ、アシルなどの基の一部分であるアルキル基も含む）は、典型的には１〜６個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルなどの直鎖または分枝であり、そして任意にヒドロキシルにより置換されてもよい。アリール基は典型的にはフェニルであるが、ナフチルなどの二環基を含んでもよい。シクロアルキル基は典型的には、３〜７個の炭素原子を含有する。ヘテロ環基は、ピリジル、イミダゾールなどの３個以下のヘテロ原子を含有する単環の５〜７員環、または二環の、特にベンゾキサゾール、ベンズイミダゾールなどのベンゼン環と縮合したヘテロ環であってもよい。アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環式化合物は、任意にアリール、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノから適当に選択され得る３個以下の置換基により、またはジオキシメチレンなどの連結された置換基により置換されてもよい。
【００１１】
Ｒ４として用いるのに適当な芳香環は、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピラゾイルを含む。Ｒ４に対する適当な任意の置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシを含む。Ｒ４は、２つまたは３つの置換基を有してもよいが、好ましくはＺ以外にただ１つの置換基を有するか、またはより好ましくはＺ以外には置換されていない。Ｒ４に対する特に適当な置換基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシを含む。
【００１２】
Ｒ５は、単環、例えばチエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリミジニル；または縮合二環系、例えばナフチル、３，４−ジオキシメチレン−フェニル、ベンゾフラニル、インドリル；または単環がオキサジアゾリル、ベンジルオキシなどの環状置換基を有する二環系であってもよい。Ｒ５に対する適当な任意の置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＮ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルケニル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルコキシを含む。Ｒ５は２または３の置換基を有してもよいが、好ましくはただ１つの置換基を、特にＺに対してパラ位に有する。特に適当なＲ５への置換基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、アセチル、ホルミル、メチルチオ、メタンスルホニル、ビニル、ベンジル、ベンジルオキシ、水素を含む。
【００１３】
環状置換基Ａについては、全てのＡ置換基は水素であってもよいが、水素が３個以下であることが有利である。適当なＡ置換基には、ハロゲン、任意にヒドロキシによって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルおよびＣ１−６アルケニルが含まれる。特に適当なＡ置換基には、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アシルが含まれる。Ａへの好ましい置換基には、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、ビニルおよびアリルが含まれる。さらに好ましいＡへの置換基にはメトキシが含まれる。Ａ置換基は基Ｑに隣接しているのが適当である。
【００１４】
系Ｑにおいて、構造（ａ）では、Ｒ１およびＲ２に対する特に適当な置換基にはメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、フェネチルが含まれる。Ｙは特に−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であってもよい。Ｙがヒドロキシによって置換されるときは、Ｙは例えば−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であってもよい。
【００１５】
系Ｑの構造（ｂ）では、Ｒ１とＲ２が連結して形成する環はピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、またはイミダゾリルであってもよい。縮合環には、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびベンゾアゼピニルが含まれる。第２のヘテロ原子が存在するときには、適当な環にはチアジニル、オキサジニルおよびピペラジニルが含まれる。第２のＮ原子は、例えばフェニル、メチル、エチル、イソプロピルまたはアセチルにより置換されてもよい。Ｙは典型的には−（ＣＨ２）２−である。上記環はＹに戻って連結してキヌクリジニル基を形成してもよい。
【００１６】
系Ｑの構造（ｃ）では、Ｒ１がＹと連結して形成する環はピロリジニルまたはピペリジニル環であってもよい。Ｙに連結されると、環炭素から一重結合により直接Ｘに連結されたまたはメチレンもしくはエチレン連結基を経由してＸに連結された環が形成される。Ｒ２は典型的にはメチルであり、その場合は環のＮ原子はメチルによって置換されていることになる。
【００１７】
系Ｑの構造（ｄ）では、Ｒ１がＮと連結して形成する環は好適にはジアジニル、ピペラジニルなどの５または６員環である。Ｙは典型的には−（ＣＨ２）２−である。Ｒ２は典型的にはメチルであり、その場合は環の（Ｘではない）第二のＮ原子はメチルによって置換されていることになる。
【００１８】
式（Ｉ）の範囲内には一般式（ＩＩ）
【化６】
2004505070.tif 000005
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｚ＝結合、Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５はＲ４のメタまたはパラのいずれかを置換し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
2004505070.tif 000006
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであってＲ４のメタまたはパラのいずれかを置換し、Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５はＰｈであり、そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＩＶ）
【化８】
2004505070.tif 000007
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ１＝Ｒ２＝ｉＰｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２、そしてＲ４およびＲ５は式（Ｉ）に定義した置換されたフェニルまたはヘテロ環である］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（Ｖ）
【化９】
2004505070.tif 000008
［式中、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたは結合、Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５はＰｈまたはシクロへキシル（Ｃｙ）、ＺはＲ４のメタもしくはパラのいずれかを置換し、そしてＡ（Ｒ６、Ｒ７）およびＲ１、Ｒ２は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＶＩ）
【化１０】
2004505070.tif 000009
［式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝フェニルまたはシクロへキシル（Ｃｙ）、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２または結合、そしてＡ（Ｒ８、Ｒ９）、Ｒ３およびＲ１、Ｒ２は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＶＩＩ）
【化１１】
2004505070.tif 000010
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−ピリジル（カルボニル基に対して）、Ｒ５＝フェニル、Ｚ＝パラ結合、そしてＲ１、Ｒ２は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２４】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2004505070.tif 000011
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ４＝フェニル、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２または結合、Ｒ５＝Ｐｈまたはシクロへキシル（Ｃｙ）、Ｙは任意にヒドロキシル基により置換された３もしくは４個の炭素原子の鎖であり、そしてＲ１、Ｒ２は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）の範囲内にはまた、一般式（ＩＸ）
【化１３】
2004505070.tif 000012
［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ４＝フェニル、Ｚ＝パラ置換結合、Ｒ５＝Ｐｈまたはシクロへキシル（Ｃｙ）、ＹとＲ２はＸとＮの間にピペラジニル環を形成し、そしてＲ１は式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物のクラスが含まれる。
【００２６】
本発明の治療の方法に使用するための化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の範囲内には、Ｒ３がメチルまたはエチルである化合物の新規なグループがある。該新規化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物は本発明のさらなる態様を形成する。
【００２８】
新規の化合物の特定のグループは一般式（ＶＩ）
【化１４】
2004505070.tif 000013
［式中、Ｒ８とＲ９は式（Ｉ）のＡについて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）に定義した通りであり、そしてＲ３はメチルまたはエチルである］で表される化合物のクラスである。
【００２９】
好適には、Ｒ５は任意にハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはアルコキシで置換されたフェニルまたはシクロへキシルであり；ＺはＯ、ＣＨ２または一重結合であり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択され；Ｒ１およびＲ２はアルキルであるかまたは連結して一緒に環を形成し；かつ、Ｒ３はエチルまたはメチルである。
【００３０】
本発明の他の態様は、次の化合物：
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−２−フルオロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、および
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド：を除く式（Ｉ）で表される化合物である、新規の化合物のあるクラス、またはその塩もしくは溶媒和化合物である。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、新規であることを特徴とする本明細書実施例に記載の化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物は、好ましくは、薬学的に許容されるかまたは実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、希釈剤および担体などの通常の製薬添加剤を除くと薬学的に許容される純度のレベルであって、かつ通常の投与レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。
【００３３】
適当な塩もしくは溶媒和化合物は、薬学的に許容される塩および薬学的に許容される溶媒和化合物を含む。
【００３４】
薬学的に許容される適当な塩には、例えば、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミンとの塩、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミンとの塩、ビシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンとの塩、または、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンとの塩、またはピリジン、コリジン、キニン、キノリンなどのピリジン型塩基との塩が含まれる。
【００３５】
適当な薬学的に許容される塩にはまた、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸によって得られる塩などの、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。
【００３６】
薬学的に許容される無機酸によって得られる薬学的に許容される適当な酸付加塩には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が含まれる。
【００３７】
薬学的に許容される有機酸によって得られる、薬学的に許容される適当な酸付加塩には酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩が含まれる。
【００３８】
適当な製薬上許容される溶媒和化合物は水和物である。
【００３９】
実質的に純粋な形態は、一般的に（通常の製薬添加物を除いて）少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、そしてより一層好ましくは９５％の式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を含有しうる。
【００４０】
ある好ましい薬学的に許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物中にて結晶形態であることを含む。塩および溶媒和化合物の場合には、追加するイオンおよび溶媒部分も無毒性でなければならない。
【００４１】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の例は、通常の製薬用の酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸を用いた酸付加塩が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物は１以上の立体異性体の形態で存在してもよく、本発明はそれらの全形態ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物は、以下の一般的な反応スキームで説明する方法により、またはその改変により、容易に入手しうる出発物質、試薬および通常の合成方法を用いて製造することができる。本発明の化合物のある特定のエナンチオマーを所望する場合は、所望のエナンチオマーである出発物質から出発してラセミ化が起こらない反応を実施して合成するかまたはキラル合成により製造するかまたはキラル補助剤を用いて誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離しかつ補助剤基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得てもよい。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシなどの酸性官能基を有する場合は、適当な光学活性酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成させ、次いで分別晶出によってジアステレオマー塩を分割し、次いで純粋なエナンチオマーを回収する。
【００４４】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される化合物は、市販されるかまたは当業界で周知の方法によって市販出発物質から合成される適当に置換したアリールまたはヘテロアリールカルボン酸と適当に置換したアニリンとを、当業界で周知の方法を用いて縮合することによって製造することができる。例えば、適当に置換したアリールまたはヘテロアリールカルボン酸を塩化チオニルなどの活性化試薬を用いて還流温度などの適当な温度で処理してアリールまたはヘテロアリールカルボニルクロリドを得て、次いで、該アリールまたはヘテロアリールクロリドを、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在のもとでジクロロメタンなどの適当な溶媒中で適当に置換したアニリンと縮合して式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００４５】
特に、Ｒ３がＨである式（Ｉ）のある特定のカルボキサミドの製造方法は、先に述べた国際公開第９９／０１１２７号および国際公開第９９／０６１４６号に記載されていて、類似の製造方法を本発明に使用することができる。さらに多くのカルボン酸をアミドに転化する方法が公知であり、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」， Ｖｏｌ． Ｉ−ＶＩ （出版元、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準的な参考書に見ることができる。
【００４６】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）
Ｒ５−Ｚ−Ｒ４−ＣＯＬ （Ｘ）
［式中、Ｌはハロゲン、特に塩素または臭素である脱離基である］で表される化合物を式（ＸＩ）
【化１５】
2004505070.tif 000014
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＱは式（Ｉ）に定義した通りである］で表される化合物と反応させて製造することができる。
【００４７】
本方法においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に転化しうる基がカップリング時に存在し、カップリング後にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に転化してもよい。また、カップリング後に、あるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基に転化するのが好都合なときもありうる。特に、カップリング後に、基Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ２間の環形成またはＲ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ２を含む適当な環状基の付加を行ってもよい。
【００４８】
従って、Ｒ３がメチルもしくはエチルであることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を製造する方法であって、本明細書に先に定義した式（Ｘ）で表される化合物と、ＡおよびＱが本明細書に先に定義した通りでありかつＲ３がメチルもしくはエチルであることを特徴とする式（ＸＩ）で表される化合物とを反応させることを含んでなる前記方法が提供される。
【００４９】
従って、また、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を製造する方法（ただし、下記化合物；
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］−２−フルオロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェノキシ−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド、
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド、および
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
を製造する方法を除く）であって、本明細書に先に定義した式（Ｘ）で表される化合物と、本明細書に先に定義した式（ＸＩ）で表される化合物とを反応させることを含んでなる、前記方法も提供される。
【００５０】
式（ＸＩ）で表される化合物は複数の方法で製造することができ、例えば次に図解したように、ＸがＯもしくはＳのとき、適当に置換したニトロベンゼン化合物をジアルキルアミノアルコールもしくはチオールとカップリングし、そして酸クロリドとカップリングする前に、パラジウム触媒の存在のもとで（または鉄／塩化アンモニウムを用いて）水素化してＮＯ２基をＮＨ２基に転化してもよい：
【化１６】
2004505070.tif 000015
【００５１】
式（Ｘ）で表される酸クロリドは、市販のもしくは文献に記載の対応する酸から製造してもよいし、または文献の方法と類似した方法により製造してもよい。
【００５２】
あるいは、式（Ｘ）の酸は、それぞれＲ５およびＲ４を含有する部分をＺを介して結合することによって製造してもよい。
【００５３】
この製造方法はまた、最初にＲ４−ＣＯ−Ｌの化合物を式（ＸＩ）の化合物とカップリングし、次いで化合物Ｒ５−Ｚ−Ｌと反応させることにより（または、Ｌ−Ｒ４−ＣＯ−Ｌの化合物を式（ＸＩ）の化合物とカップリングし、次いで化合物Ｒ５−Ｚと反応させることにより）達成することもできる。例えば次のスキームのように、式（ＸＩ）のアミンを適当に置換したブロモベンゾイルクロリドと反応させ、次いで、例えば、脱離基をもつ適当に置換したフェニル部分、または環状アミンと反応させることができる：
【化１７】
2004505070.tif 000016
【００５４】
式（Ｉ）で表される構造を構築する類似の反応は、次のスキームのように、式（Ｘ）で表される化合物を用いて出発して、当量の式（ＸＩ）を小分けして加えることにより行うことができる。このスキームでは、式（Ｉ）で表される成分をカップリングした後に、Ｑ（ここではピペラジン環）上のＮ保護基を外し、そして所望の置換基によって置き換える：
【化１８】
2004505070.tif 000017
【００５５】
式（ＸＩ）の化合物をカップリング前に構築する他の方法では、次に図解するように、ヒドロキシ基がＹに導入されるように、Ｒ５−Ｚ−Ｒ４−ＣＯ−Ｌとカップリングする前に適当に置換したニトロフェノールにエポキシ化合物を連結し、次いでアミンと反応させて、−Ｏ−Ｙ（ＯＨ）−ＮＲ１Ｒ２である基Ｑを形成させる：
【化１９】
2004505070.tif 000018
【００５６】
アミド窒素がアルキル化された式（Ｉ）で表される（Ｒ３がメチルまたはエチルである）新規の化合物は、式（Ｘ）で表される酸クロリドとカップリングする前に、例えば次の還元アミノ化法を利用して式（ＸＩ）で表されるアニリンをアルキル化することにより製造することができる：
【化２０】
2004505070.tif 000019
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物は、適当な有機酸または無機酸を用いて、その薬学的に許容される塩に転化してもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物は、適当な溶媒から晶出または再結晶により形成され得る。例えば水和物は、水溶液または水を含有する有機溶媒の溶液から晶出または再結晶により形成され得る。
【００５９】
薬学的には許容されない式（Ｉ）の化合物の塩もしくは溶媒和化合物も、製薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物の製造における中間体として使用しうる。従って、そのような塩または溶媒和化合物も本発明に含まれる。
【００６０】
上に挙げた化合物、その薬学的に許容される塩（特に塩酸塩）および薬学的に許容される溶媒和化合物（特に水和物）は本発明の好ましい態様である。
【００６１】
これらの化合物はヒト１１ＣＢｙ受容体アンタゴニストとしての活性をもつ故に、式（Ｉ）の化合物は、先に記載した「障害」を含むがこれらに限らない疾患の機能不全を予防、寛解または正常化する上である役割を果たすと考えられる。
【００６２】
また、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストによる上記障害のうち特定のものの治療は新規であると考えられる。従って、本発明はまた、ヒトまたは非ヒト哺乳動物の糖尿病、大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を治療する方法であって、治療上有効な量のヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの投与を含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の大うつ病を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の躁うつ病を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の不安を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の精神分裂病を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。特に本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物の睡眠障害を治療する方法であって、ヒト１１ＣＢｙ受容体に対するアンタゴニストの治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。
【００６３】
そのような化合物の哺乳動物への投与は、経口投与（舌下投与を含む）、非経口投与、鼻投与、直腸投与または経皮投与投与の方法によることができる。
【００６４】
今まで記載した障害を治療するための有効量は、治療する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、通常は１〜１０００ｍｇ、好適には１〜５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇなどの２〜４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有しうる。単位用量を、通常は１日当たり１回以上、例えば１日当たり１、２、３、４、５または６回、より通常には１日当たり１〜４回投与し、全日用量が通常は体重７０ｋｇの成人に対して１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの範囲、すなわちほぼ０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるようにする。
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物を単位用量の経口用組成物（舌下用組成物を含む）、経鼻用組成物、直腸用組成物、局所用組成物、非経口用組成物（特に静脈内用組成物）などの単位用量組成物の形態で投与することが大いに好ましい。
【００６６】
そのような組成物は、混合によって製造し、経口または非経口投与用に適するように製剤化し、例えば錠剤、カプセル、経口液製剤、散剤、顆粒、トローチ、再生可能な粉末、注射および輸液用溶液もしくは懸濁液または座薬の剤形でありうる。経口投与組成物、特に成形経口組成物は一般用途に好都合であるので好ましい。
【００６７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは通常単位用量で提供され、結合剤、フィラー、希釈剤、製錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤などの通常の賦形剤を含有する。錠剤は当業界で周知の方法によってコートすることができる。
【００６８】
使用する適当なフィラーには、セルロース、マニトール、乳糖および他の類似の物質が含まれる。適当な崩壊剤には、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびグリコールデンプンナトリウムなどのデンプン誘導体が含まれる。適当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適当な製薬上許容される湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６９】
これらの固体経口組成物は、混合、充填、製錠などの通常の方法によって製造することができる。混合操作を繰返し、大量のフィラーを使ってこれらの組成物全体に活性剤を分散させることができる。そのような操作は勿論当業界で通常である。
【００７０】
経口液製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳化液、シロップ、またはエリキシルの剤形であってもよく、または、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて再生する乾性製品であってもよい。そのような液製剤は通常の添加物を含有してもよく、添加物としては、懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂）；乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい（例えばアーモンドオイル、分別ヤシ油、グリセリンのエステルなどの油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール）；保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；所望であれば通常の香料もしくは着色剤などを含む。
【００７１】
経口製剤はまた、腸溶コーティングを施した錠剤または顆粒などの通常の持続放出製剤も挙げられる。
【００７２】
非経口投与用には、該化合物と無菌ビヒクルを含有する液状単位用量剤形を調製する。該化合物は、ビヒクルと濃度に依存して、懸濁していてもまたは溶解していてもよい。非経口溶液は通常、該化合物をビヒクル中に溶解しかつ濾過殺菌し、その後、適当なバイアルもしくはアンプルに充填して密封することによって製造する。有利には、局部麻酔、保存剤、緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解する。安定性を向上するため、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。
【００７３】
非経口懸濁液も実質的に同じ方法で製造するが、異なるのは、該化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁することおよび無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝して殺菌することである。組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させて本発明の化合物の均一な分布を容易にするのが有利である。
【００７４】
普通行われるように、組成物は通常、関係医療処置に使用するための手書きのまたは印刷した指示書を伴う。
【００７５】
本発明の化合物は単独でまたは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用しうる。
【００７６】
本発明に従って投与されるとき、本発明の化合物について有害な毒性学的影響は予想されない。
【００７７】
従ってさらなる態様においては、本発明は、１種以上の障害の治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、製薬上許容される担体とを含んでなる、前記組成物を提供する。
【００７８】
本発明はまた、１種以上の障害を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量または予防量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００７９】
さらなる態様においては、本発明は、１種以上の障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用を提供する。
【００８０】
なおさらなる態様においては、本発明は、特に１種以上の障害の治療および／または予防のための治療薬としての、本発明の新規の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用を提供する。
【００８１】
【発明の実施の形態】
本発明に使用する化合物およびそれらの製造方法を以下の実施例および表において説明する。
【００８２】
これらの実施例は、実施例に続いて示すデータの表に示す構造をもつ化合物を製造するために使用する一般的方法および化学品の出所を説明する。結合したアレイ（ａｒｒａｙ）のメンバーを製造する実施例については、実施例において該アレイの出発成分の全部について合成起源を示した。各場合について実験方法を詳述することはせず、アレイの各メンバーの製造方法を、関係実施例を表中で参照することにより示した。全ての実施例の質量分析結果をデータの表に示した。選定した代表的な実施例については、全実験方法とともにさらなる分析結果を示した。
【００８３】
【実施例】
実施例Ａ１［国際公開第００／０６１４６号］
２’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸の代わりに４−ビフェニルカルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８４】
実施例Ａ２
同じく、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５０； ８； １９８５； １１８２］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８５】
実施例Ａ３
同じく、４−ピラゾール−１−イル−安息香酸［Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．； ４１； １９６３； １５４０］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８６】
実施例Ａ４
同じく、３−ビフェニルカルボン酸［Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．； ６； ２； １９９６］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８７】
実施例Ａ５
同じく、４−（２−ピリジル）−安息香酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．； １９４０； ３５５，３５６］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８８】
実施例Ａ６
同じく、３’−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸［特許、国際公開第９７／４３２６２号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００８９】
実施例Ａ７
２−メチルフェニル−４−フェニルカルボン酸［３−メトキシ−４−（２−ビス−（２−メチルエチル）アミノ）−エトキシ］−フェニルアミド
メチルホルムアミド中の酸（＝ ２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸）［特許国際公開第９９／０１１２７号］（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩［Ａｌｄｒｉｃｈ］（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール［Ａｌｄｒｉｃｈ］（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアニリン （＝ ４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニルアミン）（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）［実施例Ａ５１で３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンを作るために利用した方法を、２−ジイソプロピルアミノエタノールを１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに用いて使用して製造した］を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解し、ＳＡＸ［Ｖａｒｉａｎ］カラム（２ｇ）を通して濾過し、次いで濾液をＰＳ−イソシアネート樹脂［Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と共に１６時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製して、標題化合物を油状物として得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０４ （１２Ｈ ，ｄ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （２Ｈ， ｔ）， ３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２７−７．３２ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ）および８．０１ （１Ｈ， ｂｓ）；ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例Ａ８
（２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸）の代わりにシクロヘキシル−４−安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９２】
実施例Ａ９
同じく、４−（２−チエニル）−安息香酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ； １７； １９９２； ２２０３］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９３】
実施例Ａ１０
同じく、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−安息香酸［特許：国際公開第９９／０６４０９号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９４】
実施例Ａ１１
同じく、４’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸［特許：国際公開第９７／４３２６２号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９５】
実施例Ａ１２
同じく、４−ベンジル−カルボン酸［Ａｐｉｎ］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９６】
実施例Ａ１３
同じく、３’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２； １； １９８４； ３５−３８］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９７】
実施例Ａ１４
同じく、３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸 ［Ｉｚｖ． Ｓｉｂ． Ｏｔｄ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ． Ｋｈｉｍ． Ｎａｕｋ； １１； １９６６； ６２］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９８】
実施例Ａ１５
同じく、３−チオフェン−２−イル−安息香酸 ［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ３９； ２４； １９９８； ４１７５］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【００９９】
実施例Ａ１６
同じく、３−チオフェン−３−イル−安息香酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｂ； １９７０； １５９５］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１００】
実施例Ａ１７
同じく、４−アセチル−４−ビフェニルカルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１０１】
実施例Ａ１８
同じく、４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸［国際公開第９８／５０３５８号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１０２】
実施例Ａ１９
同じく、４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ［特許：国際公開第９７／４３２６２号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１０３】
実施例Ａ２０
同じく、４−チオフェン−３−イル−安息香酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｂ； １９７０； １５９５］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１０４】
実施例Ａ２１
同じく、４−ピラジン−２−イル−安息香酸［特許 国際公開第９８／５４１６４号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１０５】
実施例Ａ２２
４−メチルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ９３の方法を使用し、かつ、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに２−（ジイソプロピルアミノ）エタノールを用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１０６】
実施例Ａ２３
２−メトキシフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ２２の方法を使用した。
【０１０７】
実施例Ａ２４
同じく、３−アミノフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１０８】
実施例Ａ２５
同じく、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１０９】
実施例Ａ２６
同じく、２−ナフチルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１０】
実施例Ａ２７
同じく、３−ナフチルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１１】
実施例Ａ２８
同じく、４−メチルフェニルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１２】
実施例Ａ２９
同じく、４−メチルチオフェニルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１３】
実施例Ａ３０
同じく、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１４】
実施例Ａ３１
同じく、４−カルボニルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１５】
実施例Ａ３２
同じく、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１６】
実施例Ａ３３
同じく、４−ビニルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１７】
実施例Ａ３４
同じく、３−メトキシフェニルボロン酸［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ２３の方法を使用した。
【０１１８】
実施例Ａ３５
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１１９】
実施例Ａ３６
４−ビフェニルカルボン酸の代わりに４−シクロヘキシル安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ３５の方法を使用した。
【０１２０】
実施例Ａ３７
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに２−ジメチルアミノエタノール［Ａｌｄｒｉｃｌｌ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２１】
実施例Ａ３９
同じく、（Ｒ）−（＋）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（特許：国際公開第９９／３２４８０号）を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２２】
実施例Ａ４１
同じく、３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２３】
実施例Ａ４３
同じく、２−ジメチルアミノ−１−プロパノール［ＩＣＮ−ＲＦ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２４】
実施例Ａ４５
同じく、２−（ジエチルアミノ）−エタノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２５】
実施例Ａ４７
同じく、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２６】
実施例Ａ４９
同じく、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１２７】
実施例Ａ５１
ビフェニル−４−カルボン酸［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミド
ジメチルホルムアミド中のヒドロキシアミン（＝ １−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン）［Ａｌｄｒｉｃｈ］、（１．８７ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム［油中の６０％懸濁液］（５４４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温で１０分間攪拌した後、ハロニトロベンゼン（＝ １−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン）［Ａｖｏｃａｄｏ］（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌したのち、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（３ ｘ ５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製して、１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンを褐色の油状物として得た。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｔ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ），および７．８９ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰ ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
前記アミン溶液、すなわち、エタノール（１００ｍｌ）中の１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ （５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で大気圧の水素雰囲気下で１６時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して対応するアニリン；３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンを褐色の油状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．８０ （４Ｈ， ｍ）， ２．６２ （４Ｈ， ｍ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ）および６．７５ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ ＋ｖｅ） ： ｍ／ｚ ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中に懸濁したカルボン酸（＝ ４−ビフェニルカルボン酸）［Ａｌｄｒｉｃｈ］（４７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル［Ａｌｄｒｉｃｈ］（０．０６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、次いでジクロロメタンとともに３回共沸させて４−フェニルベンゾイルクロリドを得た。これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解して、前記アミン、（３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン）、（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）を含有する溶液に加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解し、ＳＡＸカラム［Ｖａｒｉａｎ］（２ｇ）を通して濾過し、そしてＰＳ−イソシアネート樹脂［Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］（１００ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）とともに１６時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製し、標題化合物を油状物として得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．９０ （４Ｈ， ｍ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２１ （２Ｈ， ｔ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２７−７．７０ （８Ｈ， ｍ）および８．０１ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例Ａ５４
１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに１−ジメチルアミノ−２−プロパノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１３４】
実施例Ａ５６
同じく、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１３５】
実施例Ａ５８
同じく、２−（ヘキサメチレンアミノ）−エタノール［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１３６】
実施例Ａ６０
２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を用いて、実施例Ａ９３の方法を使用し、かつ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに２−ジメチルアミノエタノールを用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１３７】
実施例Ａ６３
３−アミノフェニルボロン酸の代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸 ［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ６０の方法を使用した。
【０１３８】
実施例Ａ７０
同じく、（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ６３の方法を使用した。
【０１３９】
実施例Ａ７２
１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりにＮ−（２−フェニル）−エチル−Ｎ−メチル−エタノールアミン［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５，５０ （２２）， ４３５９］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４０】
実施例Ａ７４
同じく、２−ジメチルアミノシクロヘキサノール［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ （１９６９）， （２）， ２４８−５２］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４１】
実施例Ａ７６
同じく、２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノール［特許 米国特許第３９４６８２号］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４２】
実施例Ａ７８
同じく、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノール［特許 国際公開第９７／１９９２６号］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４３】
実施例Ａ８０
同じく、２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７（１３）， １９６４］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４４】
実施例Ａ８２
同じく、１−メチル−３−ピロリジノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４５】
実施例Ａ８４
２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−フェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて実施例Ａ９３の方法を使用し、かつ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに２−ジエチルアミノエタノールを用いて実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１４６】
実施例Ａ８８
４−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−ピリジルボロン酸［特許 国際公開第９９／２４４４０号］を用いて、実施例Ａ８４の方法を使用した。
【０１４７】
実施例Ａ８９
同じく、２−メトキシ−３−ピリジルボロン酸［特許 国際公開第９９／１０３３１号］を用いて、実施例Ａ８８の方法を使用した。
【０１４８】
実施例Ａ９０
同じく、ベンゾ−［ｂ］−フラン−２−ボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ８８の方法を使用した。
【０１４９】
実施例Ａ９１
同じく、チオフェン−３−ボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ８８の方法を使用した。
【０１５０】
実施例Ａ９２
同じく、インドール−５−ボロン酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］を用いて、実施例Ａ８８の方法を使用した。
【０１５１】
実施例Ａ９３
４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン［実施例Ａ５１］（４．７ｍＭ １．１ｇ）とトリエチルアミン（１４ｍｍｏｌ）との混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−ブロモベンジルクロリド［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて処理し、室温で１６時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−メタノール−アンモニア水を用いて精製て、４−ブロモ−Ｎ−［３−メトキシ−４（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミドを白色固体として７２％の収率で得た。
【０１５２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９１ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７７ （２Ｈ， ｔ）， ２．５１ （４Ｈ， ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ−５シグナル下）および１．６７ （４Ｈ， ｍ） ； ＭＳ： （ＥＳ＋ｖｅ） ｍ／ｚ ４１９，４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１５３】
アミド（＝ ４−ブロモ−Ｎ−［３−メトキシ−４（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド）（０．１ｍＭ ４２ｍｇ）と４−メチル−ベンゼンボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］（０．１ｍＭ １４ｍｇ）とを、１６時間、ベンゼン（８ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の混合物中で、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム［０］（５ｍｇ）の存在のもとでアルゴン雰囲気下にて還流させた。混合物を冷却し、上層をデカントし、そしてこの溶液を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−メタノール（１０：１）を用い、次いでアセトニトリル：飽和アンモニア水（２５：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１５４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．２６ （３Ｈ， ｄｄｄｄ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ）， ４．１３ （１Ｈ， ｔ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （２Ｈ， ｔ）， ２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４１ （３Ｈ， ｓ）および１．８０ （４Ｈ， ｍ）； ＭＳ： （ＡＰ−ｖｅ） ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ−Ｈ］−； （ＡＰ＋ｖｅ） ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１５５】
実施例Ａ１００
４−メチル−ベンゼンボロン酸の代わりに４−（２，６−ジメトキシピリミジニル）−ボロン酸 ［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］を用いて、実施例Ａ９３の方法を使用した。
【０１５６】
実施例Ａ１０３
同じく、フラン−３−ボロン酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］を用いて、実施例Ａ９３の方法を使用した。
【０１５７】
実施例Ａ１０４
同じく、メシチル−ボロン酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］を用いて、実施例Ａ９３の方法を使用した。
【０１５８】
実施例Ａ１０５
ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを溶媒および溶出液として用いることおよび１−（２−ヒドロキシエチルピロリジン）の代わりに３−キヌクリジノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いることを除いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１５９】
実施例Ａ１０７
アニリンの代わりにピペリジンを用いることを除いて、実施例Ｂ３７の方法を使用した。
【０１６０】
実施例Ｂ１
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸の代わりに３−フェノキシ安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１６１】
実施例Ｂ２
同じく、４−ベンジル安息香酸［Ａｐｉｎ］を用いて、実施例Ｂ１の方法を使用した。
【０１６２】
実施例Ｂ３４
同じく、３−ベンジル安息香酸［特許国際公開第９８／２８２６８号］を用いて、実施例Ｂ１の方法を使用した。
【０１６３】
実施例Ｂ３５
同じく、４−フェノキシ安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｂ１の方法を使用した。
【０１６４】
実施例Ｂ３７
Ｎ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
乾燥炭酸セシウム（０．１５ｍＭ、４９ｍｇ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ［Ａｌｄｒｉｃｈ］（０．０１５ｍＭ、９ｍｇ）および酢酸パラジウム（０．００７５ｍＭ、２ｍｇ）を、無水エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）中で４０分間、アルゴン雰囲気下にて音波処理した。この懸濁液を４−ブロモ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド［実施例Ａ９３］（０．１ｍＭ、４２ｍｇ）およびアニリン（０．１１ｍＭ、１０ｍｇ）を用いて処理し、次いで４０時間還流した。懸濁液を疎水膜を通して濾過し、濃縮し、次いでＣ１８ Ｒ．Ｐ．シリカ上でアセトニトリル：水を用いて精製して標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） ： δ ７．９６ （２Ｈ， ｄｄ） ７．９２ （１Ｈ， ｄ）， ３．１ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｔ）， ３．５８−３．１３ （６Ｈ， ｍ）および２．２６−１．４７ （１０Ｈ， ｍ） ； ＭＳ： （ＥＳ＋ｖｅ） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１６５】
実施例Ｃ１
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸の代わりに２−メチルビフェニル−４−カルボン酸［特許 国際公開第９６／０６０７９号］を用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０１６６】
実施例Ｃ２
同じく、３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸 ［特許 国際公開第９５／３４５４０号］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１６７】
実施例Ｃ３
同じく、３−メチルビフェニル−４−カルボン酸 ［特許 国際公開第９５／３４５４０号］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１６８】
実施例Ｃ４
同じく、４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［Ｓｐｅｃｓ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１６９】
実施例Ｃ５
同じく、４−（３， ５−ジクロロフェノキシ）−フラン−２−カルボン酸［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７０】
実施例Ｃ６
同じく、５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボン酸 ［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７１】
実施例Ｃ７
同じく、６−フェニル−ニコチン酸［国際公開第００／０６０８５号］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７２】
実施例Ｃ８
同じく、３−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ［特許、特開平０９−２２１４７６号公報］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７３】
実施例Ｃ９
同じく、５−（４−クロロフェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７４】
実施例Ｃ１０
同じく、２−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−４−カルボン酸［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７５】
実施例Ｃ１１
同じく、５−（２−ピリジル）−チオフェン−２−カルボン酸 ［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７６】
実施例Ｃ１２
同じく、５−（メチル−トリフルオロメチル−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ］を用いて、実施例Ｃ１の方法を使用した。
【０１７７】
実施例Ｄ１
２，４−ジクロロニトロベンゼンの代わりに３，４−ジクロロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｄ５の方法を使用した。
【０１７８】
実施例Ｄ５
ビフェニル−４−カルボン酸［２−クロロ−４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
塩化アンモニウム（２８ｍｍｏｌ）の水溶液（２８ｍｌ）と混合した鉄粉（９３８ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）が入れられた３つ口フラスコ（凝縮器、滴下漏斗および温度計を装備）に、アミン（＝ ２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ジイソプロピル−アミン）［実施例Ａ５１において１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンを作るために用いた方法により製造したが、４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに２−４−ジクロロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用い、かつ１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに２−ジイソプロピルアミノエタノールを用いた］を、１０分間かけて滴下により加えた。反応混合物を、ＴＬＣ分析が出発物質を検出しなくなるまで穏やかに還流した。熱いうちに混合物を濾過し、無機残留物をメタノールを用いて洗浄した。統合した濾液は水（５ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）の間で分配させ、有機相は乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、そして蒸発させた。水相は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（ｌＯｍｌ）を用いて処理し、酢酸エチル（３ ｘ １０ｍｌ）を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させた。両抽出物から得た残留物を統合して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによりジクロロメタン−メタノール−アンモニア水を溶出液として用いて精製し、２−クロロ−４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを褐色の油状物として得た。
【０１７９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０２ （１２Ｈ， ｄ）， ２．７７ （２Ｈ， ｔ）， ３．０３ （２Ｈ， ｓｅｐｔ．）， ３．７２ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｔ）， ６．６８ （２Ｈ， ｍ）および６．８５ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ２７１，２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１８０】
３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンの代わりにこの物質を用いて、実施例Ａ５１の方法で、標題化合物を清澄な油状物として得た。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２６ （１２Ｈ， ｄ）， ３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４ （３Ｈ， ｑ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ）および８．３４ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４５２，４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１８２】
実施例Ｄ９
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１８３】
実施例Ｄ１２［国際公開第００／０６１４６号］
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに３，４−ジフルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１８４】
実施例Ｄ１６
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに２−メチル−４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１８５】
実施例Ｄ２０
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに３−メチル−４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１８６】
実施例Ｄ２４
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに３−アセチル−４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１８７】
実施例Ｄ２５
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル］−アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド［特許国際公開第９９／０１１２７号］（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、グリオキシル酸三水和物（１ｍｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を用いて処理した。混合物を２４時間激しく攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）を用いて処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。統合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ［クロロホルム−メタノール−酢酸水溶液］にかけて標題化合物を酢酸塩、白色固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１３ （１２Ｈ， ｄ）， ２．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ３．２０ （２Ｈ， ｈｅｐｔ．）， ４．０５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ）， ５．０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ）， ８．１４ （２Ｈ， ｄ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）および９．３４ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例Ｄ２６
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
テトラヒドロフラン／エタノールの１：１混合物（３ｍｌ）中に溶解したビフェニル−４−カルボン酸［３−アセチル−４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド［実施例Ｄ２４］（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶解したに、ホウ水素化ナトリウム［Ａｌｄｒｉｃｈ］（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０９ （６Ｈ， ｔ）， １．４９ （３Ｈ， ｄ）， ２．７５ （４Ｈ， ｑ）， ２．９５ （２Ｈ， ｔ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ）， ５．０１ （１Ｈ， ｑ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５−７．６７ （９Ｈ， ｍ）および７．９５ （２Ｈ， ｄ） ： ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例Ｄ２７
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−エチル−フェニル］−アミド
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解したビフェニル−４−カルボン酸［３−アセチル−４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド［実施例Ｄ２４］（２５ｍｇ， ０．０６ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（０．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１７ （６Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｑ）， ２．８ （４Ｈ， ｑ）， ３．０６ （２Ｈ， ｔ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ）， ７．３５−７．７１ （９Ｈ， ｍ）および７．９６ （２Ｈ， ｄ） ： ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１９３】
実施例Ｄ２８［国際公開第９９／０１１２７号］
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用い、かつ、１−（２ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに２−ジイソプロピルアミノエタノールを用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０１９４】
実施例Ｄ３０［国際公開第９９／０１１２７号］
２−ジイソプロピルアミノエタノールの代わりに２−ジメチルアミノエタノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｄ２８の方法を使用した。
【０１９５】
実施例Ｄ３２［国際公開第９９／０１１２７号］
２−ジイソプロピルアミノエタノールの代わりに２−ジエチルアミノエタノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｄ２８の方法を使用した。
【０１９６】
実施例Ｄ３８［国際公開第９９／０１１２７号］
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用い、かつ、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−エチルフェニルボロン酸を用いて、実施例Ａ２２の方法を使用した。
【０１９７】
実施例Ｄ３９［国際公開第９９／０１１２７号］
４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの代わりに４−フルオロニトロベンゼン［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用い、かつ、４−エチルフェニルボロン酸を４メトキシフェニルボロン酸の代わりに用いて、実施例Ａ８４の方法を使用した。
【０１９８】
実施例Ｅ１
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミド
４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニルアミン（１ｍｍｏｌ）［実施例Ａ７］にオルト蟻酸トリエチル（８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を加えた。得られる溶液を９０℃に４時間加熱した。次いで溶液を蒸発させたのち、エタノールに再溶解し、約−１０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１９０ｍｇ， ５ｍｍｏｌ）を分割して１０分間かけて投入し、次いで混合物を室温まで加温した。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで２Ｍ塩酸を用いてｐＨ １まで酸性化した。混合物を濃縮してほぼ１０ｍｌとし、次いで酢酸エチルと水の間で分配させた。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ １４に調節し、そしてジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製し、［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミンを油状物として得た。
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０３ （１２Ｈ， ｄ）， ２．８０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ）， ３．０２ （２Ｈ， ｑ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ）， ６．１３ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄ）および６．８０ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０２００】
ジクロロメタン中に懸濁させた４−フェニル安息香酸（０．２ｍｍｏｌ）にオキサリルクロリド（０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンとともに３回共沸させ、次いでジクロロメタン（１ｍｌ）に再溶解した。これに、前記アミン、［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミン（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｍｇ， １ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。この溶液を常温で１４時間攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ＰＳ−イソシアネート樹脂［Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］（１５０ｍｇ）を用いて処理した。さらに１８時間常温で振とうした後、混合物を濾過し、ＳＡＸカラム［Ｖａｒｉａｎ］（１ｇ）を通し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−アンモニア水−メタノールを溶出液として用いて精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２１ （１２Ｈ， ｂｄ）， ２．８８−３．２４ （４Ｈ， ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．９１ （３Ｈ， ｍ）および７．２６−７．５６ （９Ｈ， ｍ） ； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０２０２】
実施例Ｅ５
オルト蟻酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチル［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１の方法を使用した。
【０２０３】
実施例Ｅ１２
ビフェニル−４−カルボン酸［２−クロロ−４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−メチルアミド
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミド［実施例Ｅ９］（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ベンゾトリアゾール［Ａｌｄｒｉｃｈ］（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を常温で１６時間攪拌し、次いで蒸発させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水）にかけて、標題化合物を油状物として得た。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０６ （６Ｈ， ｔ）， ２．６３ （４Ｈ， ｑ）， ２．９０ （２Ｈ， ｔ）， ３．３９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ）， ６．５７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｓ）および７．３１−７．５３ （９Ｈ， ｍ） ； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４６７， ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０２０５】
実施例Ｅ１３
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニルアミンの代わりに［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミン［実施例Ｅ９］を用い、かつ、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロメチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて実施例Ａ９３の方法を使用するとともに、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに（Ｎ−ジエチル）エタノールアミンを用いて実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０２０６】
実施例Ｅ１４
４−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１３の方法を使用した。
【０２０７】
実施例Ｅ１６
同じく、２−クロロメチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１４の方法を使用した。
【０２０８】
実施例Ｅ１７
同じく、４−フルオロメチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１４の方法を使用した。
【０２０９】
実施例Ｅ２１
同じく、４−クロロメチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１４の方法を使用した。
【０２１０】
実施例Ｅ２２
同じく、４−エチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１４の方法を使用した。
【０２１１】
実施例Ｅ２３
同じく、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、実施例Ｅ１４の方法を使用した。
【０２１２】
実施例Ｅ２４
４−ビフェニルカルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−アミド［実施例Ｅ９］（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロホウ酸）塩（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして８０℃にて６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水）にかけて、標題化合物を油状物として得た。
【０２１３】
ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０２１４】
実施例Ｅ２５
４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メトキシフェニルアミンの代わりに４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−３−メチル−フェニルアミン［実施例Ｄ２０］を用い、かつオルト蟻酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いて、実施例Ｅ１の方法を使用した。
【０２１５】
実施例Ｆ１
２’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸の代わりに６−フェニル−ニコチン酸（特許国際公開第００／０６０８５号）を用い、かつ２−（ジイソプロピルアミノ）エタノールの代わりにＮ−ジメチルエタノールアミンを用いて、実施例Ａ７の方法を使用した。
【０２１６】
実施例Ｇ１
ビフェニル−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−ジエチルアミノ−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
４−ニトロ−２−メトキシフェノール［Ａｌｄｒｉｃｈ］（８４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、２００ｍｇ）を用いて処理した。発泡が止まると、混合物を（Ｒ）−ｐ−ニトロフェニルスルホニルグリシドール［Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて処理し、そして攪拌しながら５０℃に加温した。１６時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）の間で分配させ、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル）により精製して（Ｒ）−２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−オキシランを淡褐色固体として８０％の収率で得た。
【０２１７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．７９ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄｄｄｄ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ） ａｎｄ ７．８７ （１Ｈ， ｄｄ） 。
【０２１８】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−オキシラン（０．５ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）を、アミン（ジエチルアミン）［Ａｌｄｒｉｃｈ］（１．５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）とチタンテトライソプロポキシド［Ａｌｄｒｉｃｈ］（５０ｕｌ）を用いて処理した。溶液を常温で２４時間攪拌し、水（１ｍｌ）を用いて処理し、そして１０分間激しく振とうした。得られた懸濁液をハイドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）カートリッジ［Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔ］（５ｍｌ）を通過させ、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて溶出して、（Ｒ）−ジエチルアミノ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−プロパン−２−オールを黄色の油状物として得た。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０７ （６Ｈ， ｔ）， ２．５５−２．７２ （７Ｈ， ｍ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０９−４．１３ （３Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ）および７．８９ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ） ： ｍ／ｚ ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
この物質をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテル中、２Ｍ）０．１ｍｌを用いて処理し、次いで１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）を用いて処理し、大気圧で２４時間水素化した。溶液をアルゴンによりパージし、次いでセライトを通して濾過し、そして蒸発させ、（Ｒ）−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール塩酸塩を白色の結晶固体として得た。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） ： δ １．１９ （６Ｈ， ｔ）， ３．３６−３．４５ （６Ｈ， ｍ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２−４．１１ （２Ｈ， ｍ）， ４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．０３ （２Ｈ， ｍ）および７．１３ （１Ｈ， ｄ） 。
【０２２２】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のこの物質の溶液を、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ、２８０ｕｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ）を用いて処理した。３０分後、４−ビフェニルカルボン酸クロリド［実施例１］（１ｍｍｏｌ、２１７ｍｇ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして炭酸カリウム（２ｇ）を用いて処理した。６時間攪拌後、懸濁液を蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）によりスラリー化し、濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１１ （６Ｈ， ｔ）， ２．６１−２．７８ （６Ｈ， ｍ，）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５−４．５ （１Ｈ， ｖｂｓ）， ３．９９−４．１３ （３Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４１−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ）および７．９７ （３Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ） ： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｇ５
（Ｒ）−ジエチルアミノ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−プロパン−２−オールを製造する方法［実施例Ｇ１］を使用したが、ジクロロメタンの代わりに１，２−ジクロロエタンを用い、かつジエチルアミンの代わりにジイソプロピルアミンを用いた。さらに、アミンとエポキシドの混合物を、常温で２４時間放置するのではなく、８０℃にて１２時間加熱した。
【０２２４】
実施例Ｇ８
（Ｒ）−ｐ−ニトロフェニルスルホニル−グリシドールの代わりに（Ｓ）−ｐ−ニトロフェニルスルホニル−グリシドールを用い、かつジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて、実施例Ｇ１の方法を使用した。
【０２２５】
実施例Ｇ２２
１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−１−ブタノール［ＩＣＮ−ＲＦ］を用いて、実施例Ａ５１の方法を使用した。
【０２２６】
実施例Ｈ１
４−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（特許国際公開第９９／０６３８２号）（１０ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０ｍｍｏｌ、２．１８ｇ）を用いて攪拌しながら処理した。激しいガス放出が起こり、１時間後に止まった。次いで溶液を蒸発させ、黄色固体の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを得た。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ３．１６ （４Ｈ， ｔ）， ３．６１ （４Ｈ， ｔ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ）および７．８６ （１Ｈ， ｄｄ） 。
【０２２８】
この物質をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／活性炭（ｌ００ｍｇ）を用いて処理した。懸濁液を１気圧で２時間水素化し、次いでセライトを通して濾過し、蒸発させて、４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを褐色の油状物として得た。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．８６−２．９１ （４Ｈ， ｔ）， ３．５２−３．６０ （４Ｈ， ｔ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．２２−６．２７ （２Ｈ， ｍ） および ６．７３ （１Ｈ， ｄ）。
【０２３０】
このアニリン（０．２ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）をジクロロメタン （１ｍｌ）に溶解し、続いてＤＩＥＡ樹脂［Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］（０．５ｇ）、および４−シクロヘキシルベンゾイルクロリド［実施例Ａ３６］を用いて処理した。混合物を静かに１２時間振とうし、次いで濾過し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水）によって精製し、４−（４−｛［１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを白色の結晶固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２５−１．４７ （５Ｈ， ｍ）， １．５４ （９Ｈ， ｓ）， １．７５−１．８８ （５Ｈ， ｍ）， ２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８ （４Ｈ， ｔ）， ３．６１ （４Ｈ， ｔ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７， （１Ｈ， ｓ）および７．７８ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
この物質をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、アニソール（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて処理した。２時間後、溶液を蒸発させ、次いで２回、トルエンから共沸させた。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を用いて洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、そして蒸発させて褐色油状物の、４−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミドを得た。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２２−１．８７ （１０， ｍ）， ２．５７ （１， ｍ）， ３．０４−３．１２ （８Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ６．９５ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）および７．７８ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
このアミン（０．１ｍｍｏｌ， ３９ｍｇ）をエタノール （３ｍｌ）に溶解し、メタホルムアルデヒド（１００ｍｇ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔシアノホウ水素化樹脂［Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ］（１００ｍｇ）、および酢酸（５０ｕｌ）を用いて処理した。混合物を常温で３時間攪拌し、次いで濾過し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水）によって精製し、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。これを希酢酸から蒸発させて、モノ酢酸塩水和物を得た。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２２−１．４５ （５Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８７ （５Ｈ， ｍ）， ２．０２ （６Ｈ， ２ｘｓ）， ２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．２３ （４Ｈ， ｔ）， ３．２９−３．３０ （４Ｈ， ｔ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ）， ７．７９ （２Ｈ， ｄ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）および８．５４ （４Ｈ， ｂｓ）；ＭＳ （ＡＰ＋ｖｅ）： ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
以下の表は、本発明を説明するが何ら限定するものではない実施例を示す。
【０２３７】
【表１】表Ａ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｚ＝ある結合；Ｒ４＝Ｐｈ、かつ、Ｒ５はＲ４がメタ置換またはパラ置換されている］である一般式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
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【０２３８】
【表２】表Ｂ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２またはＮＨ；Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５はＰｈであり、かつ、ＺはＲ４がメタ置換またはパラ置換されている］である一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を包含する。
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【０２３９】
【表３】表Ｃ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２；Ｒ４、Ｒ５＝置換されたフェニルまたはヘテロ環］である一般式（ＩＶ）で表される化合物を包含する。
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【０２４０】
【表４】表Ｄ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたは結合；Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５はＰｈまたはシクロヘキシル（Ｃｙ）であり、かつＺはＲ４がメタ置換またはパラ置換されている］である一般式（Ｖ）で表される化合物を包含する。
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【０２４１】
【表５】表Ｅ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝Ｈ、Ｃｌ、ＦおよびＯＭｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２−ＣＨ２；Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝フェニルまたはシクロヘキシル（Ｃｙ）、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたは結合］である一般式（ＶＩ）で表される化合物を包含する。
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【０２４２】
【表６】表Ｆ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ４＝３−ピリジル、Ｒ５＝フェニル、Ｚ＝パラ結合］である一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を包含する。
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【０２４３】
【表７】表Ｇ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ４＝フェニル、Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２または結合、Ｒ５＝Ｐｈまたはシクロヘキシル（Ｃｙ）、Ｙは、任意にヒドロキシル基により置換されていてよい３または４個の炭素原子の鎖］である一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を包含する。
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【０２４４】
【表８】表Ｈ
式（Ｉ）のサブセット［式中、Ａ＝ＨおよびＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ；Ｒ４＝フェニル、Ｚ＝パラ置換した結合、Ｒ５＝Ｐｈまたはシクロヘキシル（Ｃｙ）、ＹとＲ２はＸとＮの間にピペラジニル環を形成する］である一般式（ＩＸ）で表される化合物を包含する。
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【０２４５】
本発明に使用する化合物の活性は、次の１１ＣＢｙ受容体に対する競合結合アッセイによって評価することができる。
【０２４６】
放射性リガンド結合試験
放射性リガンド結合アッセイは、１１ＣＢｙ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞から得た膜を十分に洗浄して実施した。膜（５〜１５ｍｇタンパク質）を、［１２５Ｉ］−メラニン濃縮ホルモン（０．２２ ｎＭ）（ＮＥＮから得た）を用いて、競合する試験化合物の存在下および不存在下で、４５分間、３７℃にて５０ｍＭ Ｔｒｉｓおよび０．２％ ＢＳＡを含有するバッファー（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。非特異的結合は、０．１ｍＭ メラニン濃縮ホルモン（Ｂａｃｈｅｍから入手）を用いて規定した。試験化合物を１０Ｍ〜１０ｐＭの間で１０の濃度段階に区切って加えた。インキュベーション後、反応をＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過することによって停止し、１ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファーを用いて４回洗浄した。フィルターにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ測定器を使って測定した。
【０２４７】
試験化合物の存在下で結合したｃｐｍを、試験化合物の不存在下で結合したｃｐｍの分率として表し、化合物の濃度に対してプロットした。これからＩＣ５０を決定し、それからｐＫｉを計算した。
【０２４８】
本発明の最も力価の高い化合物は７．１〜７．８の範囲のｐＫｉ値を有した。例えば：
実施例　　ｐＫｉ範囲
Ａ４８　　７．５−７．８
Ｂ２ 　　７．１−７．４
Ｃ８ 　　７．１−７．４
Ｄ１５　　７．５−７．８
Ｅ９ 　　７．５−７．８
Ｆ４ 　　７．１−７．４
Ｇ１ 　　７．１−７．４
Ｈ１ 　　７．１−７．４
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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