(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−ＣＨ−であるか、またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は全て−ＣＨ−であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または直接結合であり；Ｚは、フリー炭素原子であるＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のいずれか一つに連結していて；ｎは、０〜５の整数であり；置換基Ｒ１のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく；ｍは、０〜３の整数であり；Ｒａは水素であり；Ｒｂは、水素または本明細書中に定義の別の意味であり；Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）であり、ここにおいて、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはＣ１−３アルキルである）またはＲ５Ｘ１−（式中、Ｒ５およびＸ１は、本明細書中に定義の通りである）である）を有する化合物およびそれらの塩、このような化合物の製造方法、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含有する医薬組成物、および温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。これら式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、癌および慢性関節リウマチを含めた多数の疾患状態の処置において価値のある性質である、ＶＥＧＦの作用を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004505966.tif 000047
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−ＣＨ−であるか、またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は全て−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または直接結合であり；Ｚは、フリー炭素原子であるＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のいずれか一つに連結していて；
ｎは、０〜５の整数であり；
置換基Ｒ１のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５であってよいし、またはインドール基、アザインドール基またはインダゾール基の３位にあってよく；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルキニルアミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）であり、ここにおいて、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、そして環Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルカノイルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよく；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）であり、ここにおいて、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはＣ１−３アルキルである）またはＲ５Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−または−ＮＲ１０−（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキルまたはＣ１−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＮＲ１２−（ここにおいて、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である）；
（３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−または−ＮＲ２７−（ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（６）Ｃ１−５アルキルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本請求項中に定義の通りである）；
（７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本請求項中に定義の通りである）；
（８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本請求項中に定義の通りである）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）５〜６員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここにおいて、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）および基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される５個までの置換基を有していてよい）；
（１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−または−ＮＲ３８−（ここにおいて、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−または−ＮＲ４３−（ここにおいて、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９
（式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−または−ＮＲ４８−（ここにおいて、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本請求項中に定義の通りである）；
（１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本請求項中に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本請求項中に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本請求項中に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９は、本請求項中に定義の通りであり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、そして
Ｒ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基より選択され、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよく、但し、Ｒ５４は水素ではあり得ないという条件付きである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）である］
を有する化合物；またはその塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｏ−または−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５が全て−ＣＨ−であり、請求項１に定義の通りに置換されていてよい請求項１および請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ１
【化２】
2004505966.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒｂおよびｎは、請求項１に定義の通りである）
を有する置換されていてよいインドール部分が、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イルおよびインドール−５−イルより選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｂが水素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲノである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ５は、次の２０種類の基、
（１）Ｃ１−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピルまたは２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
（３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってＸ３に連結している基であり、このＣ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−２アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、請求項１に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−３アルキルＲ５９
（式中、Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルより選択される基であって、炭素原子によってＣ１−３アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）、またはＣ２−３アルキルＲ６０
（式中、Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である）；
（７）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（８）Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（９）１−Ｒ２９ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１０）１−Ｒ２９ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、請求項１に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１７）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、請求項１に定義の通りである）；
（１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、請求項１に定義の通りである）；および
（２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、請求項１に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］
である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
置換基Ｒ２の一つがＲ５Ｘ１−であり、ここにおいて、Ｒ５およびＸ１が請求項１に定義の通りであり、そして置換基Ｒ５Ｘ１−が、シンノリン環の７位にある請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
置換基Ｒ２の一つがＲ５Ｘ１−であり、ここにおいて、Ｒ５およびＸ１が請求項７に定義の通りであり、そして置換基Ｒ５Ｘ１−が、シンノリン環の７位にある請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
シンノリン環の６位にある置換基Ｒ２が、水素、メトキシまたはシアノである請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン、
７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）シンノリンおよび
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン
より選択される化合物、またはその塩。
【請求項１２】
薬学的に許容し得る塩の形の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ
【化３】
2004505966.tif 000049
（式中、Ｒａ、Ｒ２およびｍは、請求項１に定義の通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）
を有する化合物と、式ＩＶ
【化４】
2004505966.tif 000050
（式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚおよびｎは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｂ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｒ５が請求項１に定義の通りであり、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｖ
【化５】
2004505966.tif 000051
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１に定義の通りであり、Ｘ１は、本請求項のこの段落に定義の通りであり、そしてｓは、０〜２の整数である）
を有する化合物と、式ＶＩ
Ｒ５−Ｌ１　　　　　（ＶＩ）
（式中、Ｒ５は請求項１に定義の通りであり、Ｌ１は本請求項中に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる；
（ｃ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｒ５が請求項１に定義の通りであり、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である式Ｉの化合物またはその塩は、式ＶＩＩ
【化６】
2004505966.tif 000052
を有する化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ５−Ｘ１−Ｈ　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚおよびｎは、請求項１に定義の通りであり、Ｌ１およびｓは、本請求項中に定義の通りであり、そしてＸ１は、本請求項のこの段落に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる；
（ｄ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｘ１が請求項１に定義の通りであり、そしてＲ５がＣ１−５アルキルＲ６２であり、ここにおいて、Ｒ６２が、次の９種類の基
（１）Ｘ１０Ｃ１−３アルキル
（式中、Ｘ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６３Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ６４ＳＯ２−（ここにおいて、Ｒ６３およびＲ６４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である）；
（２）ＮＲ６５Ｒ６６
（式中、Ｒ６５およびＲ６６は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
（３）Ｘ１１Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ１１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６８ＳＯ２−または−ＮＲ６９−（ここにおいて、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｘ５およびＲ２２は、請求項１に定義の通りである）；
（４）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、請求項１に定義の通りである）；
（５）Ｘ１２Ｒ２９
（式中、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７１ＳＯ２−または−ＮＲ７２−（ここにおいて、Ｒ７０、Ｒ７１およびＲ７２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は請求項１に定義の通りである）；および
（６）Ｘ１３Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ１３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７４ＳＯ２−または−ＮＲ７５−（ここにおいて、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は請求項１に定義の通りである）；
（７）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、請求項１に定義の通りである）；
（８）Ｘ１３Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ１３およびＲ２８は、請求項１に定義の通りである）；および
（９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４およびＲ５５は、請求項１に定義の通りである）
の内の一つより選択される式Ｉの化合物またはその塩は、式ＩＸ
【化７】
2004505966.tif 000053
（式中、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚおよびｎは、請求項１に定義の通りであり、Ｌ１およびｓは、本請求項中に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｘ
Ｒ６２−Ｈ　　　　　（Ｘ）
（式中、Ｒ６２は、本明細書中に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて、式Ｉの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる；
（ｅ）一つまたはそれを越える置換基（Ｒ２）ｍが−ＮＲ７６Ｒ７７によって表され、但し、Ｒ７６およびＲ７７の一方（もう一方は水素である）または両方がＣ１−３アルキルである式Ｉの化合物またはその塩は、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物およびアルキル化剤の反応によって生じることができる；
（ｆ）Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である式Ｉの化合物またはその塩は、Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ−である（Ｘ１が−ＳＯ２−である場合、最終生成物中で必要とされる）該当する化合物から、酸化によって製造することができる；そして式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合、得られた化合物と酸または塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む方法。
【請求項１４】
請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としている温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シンノリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、血管新生および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能のいくつかの成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関係している（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １６： ５７−６６； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １： ２７−３１）。血管透過性の変化は、正常および病理学的両方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３： ８２９−８３７； Ｓｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １２： ３０３−３２４）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 内皮細胞成長促進活性を有する数種類のポリペプチドが識別されている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の確証により、ＶＥＧＦは、正常および病理学的両方の血管新生（Ｊａｋｅｍａｎ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３３： ８４８−８５９； Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ３６：１３９−１５５）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ， １９８９， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４： ２００１７−２００２４）の重要な刺激物質であるということが示されている。ＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の抗体と拮抗は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｎａｔｕｒｅ ３６２： ８４１８４４）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は、血管新生の強力な刺激物質であり（例えば、Ｈａｙｅｋ ｅｔ ａｌ， １９８７， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １４７： ８７６−８８０）、上昇したレベルのＦＧＦが、癌患者の血清（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， １９９１， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １８０： ３８６−３９２）および尿（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｉｎｓｔ． ８５： ２４１−２４２）中で見出されている。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越える生化学シグナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド結合ドメインから成る。リガンドの受容体への結合は、その受容体上および他の細胞内分子上両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら同類のＲＴＫの内の二つ、すなわち、ＦｌｔおよびＫＤＲは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かっている（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ， １９９２， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５： ９８９−９９１； Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １９９２， １８７： １５７９−１５８６）。異種細胞中で発現されるこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連している。
【０００４】
本発明は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置において価値のある性質である、驚くべきことにＶＥＧＦの作用を阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、概して、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼに対するよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。本発明の化合物は、概して、ＦＧＦ　Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対するよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、ＦＧＦ　Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。
【０００５】
本発明の一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉ
【０００６】
【化８】
2004505966.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−ＣＨ−であるか、またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は全て−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または直接結合であり；Ｚは、フリー炭素原子であるＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のいずれか一つに連結していて；
ｎは、０〜５の整数であり；
置換基Ｒ１のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５であってよいし、またはインドール基、アザインドール基またはインダゾール基の３位にあってよく；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルキニルアミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）であり、ここにおいて、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、そして環Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルカノイルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよく；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）であり、ここにおいて、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはＣ１−３アルキルである）またはＲ５Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−または−ＮＲ１０−（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキルまたはＣ１−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＮＲ１２−（ここにおいて、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である）；
（３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−または−ＮＲ２７−（ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（６）Ｃ１−５アルキルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）５〜６員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここにおいて、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）および基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される５個までの置換基を有していてよい）；
（１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−または−ＮＲ３８−（ここにおいて、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−または−ＮＲ４３−（ここにおいて、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９
（式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−または−ＮＲ４８−（ここにおいて、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９は、本明細書中の前に定義の通りであり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、そして
Ｒ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基より選択され、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよく、但し、Ｒ５４は水素ではあり得ないという条件付きである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）である］
を有する化合物；またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【０００８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉ１
【０００９】
【化９】
2004505966.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または直接結合であり；Ｚは、インドール基の４位、５位、６位または７位のいずれかにおいてインドール基のベンゾ環に連結していて；
ｎは、０〜５の整数であり；
置換基Ｒ１のいずれかは、インドール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、インドール基の２位、３位、４位、５位、６位または７位にあってよく；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ａ）であり、ここにおいて、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され；
Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）であり、ここにおいて、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはＣ１−３アルキルである）またはＲ５Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−または−ＮＲ１０−（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキルまたはＣ１−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＮＲ１２−（ここにおいて、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である）；
（３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−または−ＮＲ２７−（ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（６）Ｃ１−５アルキルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（炭素または窒素によって連結した）５〜６員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここにおいて、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）および基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される５個までの置換基を有していてよい）；
（１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−または−ＮＲ３８−（ここにおいて、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−または−ＮＲ４３−（ここにおいて、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９
（式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−または−ＮＲ４８−（ここにおいて、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９は、本明細書中の前に定義の通りであり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であり、そして
Ｒ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基より選択され、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよく、但し、Ｒ５４は水素ではあり得ないという条件付きである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）である］
を有する化合物；またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００１１】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または直接結合である。
より好ましくは、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である。
具体的には、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−、特に、−Ｏ−である。
【００１２】
好ましくは、Ｚは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の５位または６位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【００１３】
より好ましくは、Ｚは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の５位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【００１４】
好ましくは、Ｚは、インドール基の５位または６位においてインドール基に連結している。
より好ましくは、Ｚは、インドール基の５位においてインドール基に連結している。
【００１５】
好ましくは、Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−３アルケニルアミノＣ２−３アルキル、Ｃ２−３アルキニルアミノＣ２−３アルキルまたは−Ｃ２−４アルキル（環Ａ）であり、ここにおいて、環Ａは、ピペリジニルおよびピペラジニルより選択され、そして環Ａは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、シアノＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルおよびＣ１−２アルカノイルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい。
【００１６】
より好ましくは、Ｒｂは、水素、メチル、Ｃ２−３アルケニルアミノＣ２−３アルキル、Ｃ２−３アルキニルアミノＣ２−３アルキルまたは−Ｃ２−３アルキル（環Ａ）であり、ここにおいて、環Ａは、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−シアノピペラジン−１−イル、４−シアノメチルピペラジン−１−イル、４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル、４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イルおよび４−ヒドロキシピペリジノより選択される。
【００１７】
具体的には、Ｒｂは、水素またはメチル、特に、水素である。
有利には、Ｒ１は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−４アルキル、−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）であり、ここにおいて、環Ｂは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される。
【００１８】
具体的には、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲノである。
特に、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特に、メチルまたはフルオロである。
【００１９】
好ましくは、ｎは、０〜３の整数である。
より好ましくは、ｎは、０、１または２である。
本発明の一つの側面により、Ｇ１は窒素であり且つＧ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は−ＣＨ−であり、本明細書中の前に定義の１個またはそれを越える置換基Ｒ１を有していてよいアザインドール部分を形成している。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、Ｇ５は窒素であり且つＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は−ＣＨ−であり、本明細書中の前に定義の１個またはそれを越える置換基Ｒ１を有していてよいインダゾール部分を形成している。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は全て−ＣＨ−であり、本明細書中の前に定義の１個またはそれを越える置換基Ｒ１を有していてよいインドール部分を形成している。
【００２２】
本発明の一つの態様において、式ＩＩ
【００２３】
【化１０】
2004505966.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５およびｎは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する置換されていてよいインドール、アザインドールまたはインダゾールの部分は、
インドール部分：
４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イルおよびインドール−５−イル、
アザインドール部分：
【００２５】
【化１１】
2004505966.tif 000005
【００２６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルおよび２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、および
インダゾール部分：
【００２７】
【化１２】
2004505966.tif 000006
【００２８】
１Ｈ−インダゾール−５−イル
より選択される。これらインドール部分は、アザインドール部分およびインダゾール部分より好適である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様において、式ＩＩ１
【００３０】
【化１３】
2004505966.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒｂおよびｎは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する置換されていてよいインドール部分は、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、２−メチルインドール−６−イル、２，３−ジメチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１，２−ジメチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イル、６−フルオロインドール−５−イルおよびインドール−５−イルより選択される。
【００３２】
具体的には、式ＩＩ１の置換されていてよいインドール部分は、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル、４−フルオロインドール−５−イルおよび６−フルオロインドール−５−イル、特に、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルより選択される。
【００３３】
好ましくは、ｍは、０〜２の整数、より好ましくは、１または２、最も好ましくは、２である。
有利には、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−または−ＮＲ１０−（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００３４】
好ましくは、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−（ここにおいて、Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルである）またはＮＨである。
【００３５】
より好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ここにおいて、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルである）またはＮＨである。
具体的には、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ここにおいて、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルである）、より具体的には、−Ｏ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−、特に、−Ｏ−である。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、Ｘ１は−Ｏ−または直接結合である。
有利には、Ｘ２は、−Ｏ−またはＮＲ１２（ここにおいて、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００３７】
有利には、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２０ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００３８】
好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００３９】
より好ましくは、Ｘ３は、−Ｏ−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ２１は、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
本発明のもう一つの側面により、Ｘ３は、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２０ＳＯ２−または−ＮＲ２１−（ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４０】
有利には、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２７−（ここにおいて、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４１】
好ましくは、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２７−（ここにおいて、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４２】
より好ましくは、Ｘ４およびＸ５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
具体的には、Ｘ４およびＸ５は、各々−Ｏ−である。
【００４３】
有利には、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３８−（ここにおいて、Ｒ３８は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
好ましくは、Ｘ６は、−Ｏ−または−ＮＲ３８−（ここにおいて、Ｒ３８は、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
【００４４】
具体的には、Ｘ６は−Ｏ−である。
有利には、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４３−（ここにおいて、Ｒ４３は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４５】
好ましくは、Ｘ７は、−Ｏ−または−ＮＲ４３−（ここにおいて、Ｒ４３は、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
有利には、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４８−（ここにおいて、Ｒ４８は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４６】
好ましくは、Ｘ８は、−Ｏ−または−ＮＲ４８−（ここにおいて、Ｒ４８は、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
有利には、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ５３は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である。
【００４７】
好ましくは、Ｘ９は、−Ｏ−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ５３は、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
本発明のもう一つの側面により、Ｘ９は、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ５０−または−ＮＲ５３−（ここにおいて、Ｒ５０およびＲ５３は、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルである）である。
【００４８】
好都合には、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である。
【００４９】
有利には、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である。
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である。
【００５１】
具体的には、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルより選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルより選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である。
【００５３】
Ｒ２９が５〜６員芳香族複素環式基である場合、それは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳより選択される、より好ましくは、一つがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、本明細書中の前に定義のように置換されていてよい。
【００５４】
Ｒ２９は、具体的には、ピリドン基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基またはピリダジニル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいもの、より具体的には、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基またはトリアゾリル基、特に、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基またはトリアゾリル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいものである。
【００５５】
本発明の一つの態様において、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環式基であり、この基は、好ましくは、本明細書中の前に定義の置換基の群より選択される２個までの置換基、より好ましくは、１個までの置換基を有していてよい。
【００５６】
Ｒ２９の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される。
【００５７】
Ｒ２９の定義中、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチルおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される。
【００５８】
本発明のもう一つの態様により、Ｒ２９の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノより選択され、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルより選択される。
【００５９】
有利には、Ｒ５４およびＲ５５は、各々独立して、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい。
【００６０】
好ましくは、Ｒ５４およびＲ５５は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい。
【００６１】
より好ましくは、Ｒ５４およびＲ５５は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい。
【００６２】
具体的には、Ｒ５４およびＲ５５は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい。
【００６３】
より具体的には、Ｒ５４およびＲ５５は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノであって未置換である基より選択される。
【００６４】
好都合には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）オキシラニルＣ１−４アルキルまたはＣ１−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である）；
（３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−３アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−５アルキルＲ５６
（式中、Ｒ５６は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってＣ１−５アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）または
Ｃ２−５アルキルＲ５７
（式中、Ｒ５７は、一つがＮであり且つ他がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されてよい１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってＣ２−５アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（７）Ｃ３−４アルケニルＲ５８
（式中、Ｒ５８は、本明細書中の前に定義のＲ５６またはＲ５７である）；
（８）Ｃ３−４アルキニルＲ５８
（式中、Ｒ５８は、本明細書中の前に定義のＲ５６またはＲ５７である）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ３−５アルケニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）Ｃ３−５アルキニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ４−５アルケニルＸ７Ｒ２９
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ４−５アルキニルＸ８Ｒ２９
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００６５】
有利には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）Ｃ１−４アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である）；
（３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−４アルキルＲ５９
（式中、Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってＣ１−４アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）またはＣ２−４アルキルＲ６０
（式中、Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である）；
（７）Ｃ３−４アルケニルＲ６１
（式中、Ｒ６１は、本明細書中の前に定義のＲ５９またはＲ６０である）；
（８）Ｃ３−４アルキニルＲ６１
（式中、Ｒ６１は、本明細書中の前に定義のＲ５９またはＲ６０である）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルまたは１−Ｒ２９ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである）；
（１２）１−Ｒ２９プロプ−１−イン−３−イルまたは１−Ｒ２９ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ２９は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−４アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−４アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００６６】
好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２０種類の基、
（１）Ｃ１−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピルまたは２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
（３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってＸ３に連結している基であり、このＣ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−２アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−３アルキルＲ５９
（式中、Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルより選択される基であって、炭素原子によってＣ１−３アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）、またはＣ２−３アルキルＲ６０
（式中、Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルカノイル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である）；
（７）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（８）Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（９）１−Ｒ２９ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）１−Ｒ２９ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１７）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００６７】
より好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００６８】
具体的には、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００６９】
より具体的には、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチルまたは１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００７０】
もう一つの側面において、Ｒ２は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロポキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、３−ピリジルメトキシ、２−（３−ピリジル）エトキシ、３−（３−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシである。
【００７１】
本発明のもう一つの側面により、好都合には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）オキシラニルＣ１−４アルキルまたはＣ１−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である）；
（３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−３アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−５アルキルＲ５６
（式中、Ｒ５６は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってＣ１−５アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）または
Ｃ２−５アルキルＲ５７
（式中、Ｒ５７は、一つがＮであり且つ他がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されてよい１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってＣ２−５アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（７）Ｃ３−４アルケニルＲ５８
（式中、Ｒ５８は、本明細書中の前に定義のＲ５６またはＲ５７である）；
（８）Ｃ３−４アルキニルＲ５８
（式中、Ｒ５８は、本明細書中の前に定義のＲ５６またはＲ５７である）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ３−５アルケニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）Ｃ３−５アルキニルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ４−５アルケニルＸ７Ｒ２９
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ４−５アルキニルＸ８Ｒ２９
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００７２】
本発明のもう一つの側面により、有利には、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２２種類の基、
（１）Ｃ１−４アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−５アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
（式中、Ｘ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＯＲ１５（ここにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルである）である）；
（３）Ｃ２−４アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−３アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−４アルキルＲ５９
（式中、Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってＣ１−４アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）または
Ｃ２−４アルキルＲ６０
（式中、Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である）；
（７）Ｃ３−４アルケニルＲ６１
（式中、Ｒ６１は、本明細書中の前に定義のＲ５９またはＲ６０である）；
（８）Ｃ３−４アルキニルＲ６１
（式中、Ｒ６１は、本明細書中の前に定義のＲ５９またはＲ６０である）；
（９）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルまたは１−Ｒ２９ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである）；
（１２）１−Ｒ２９プロプ−１−イン−３−イルまたは１−Ｒ２９ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、Ｒ５が１−Ｒ２９プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ２９は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである）；
（１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１７）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１８）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１９）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（２０）Ｃ２−４アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（２１）Ｃ２−４アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２２）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００７３】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、シアノ、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、次の２０種類の基、
（１）Ｃ１−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはＣ２−３アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいもの；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピルまたは２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
（３）Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６
（式中、Ｘ３は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってＸ３に連結している基であり、このＣ１−３アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個の置換基を有していてよい）；
（４）Ｃ２−３アルキルＸ４Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ４およびＸ５は、本明細書中の前に定義の通りであり、
Ｒ２２は、水素またはＣ１−２アルキルである）；
（５）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（６）Ｃ１−３アルキルＲ５９
（式中、Ｒ５９は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルより選択される基であって、炭素原子によってＣ１−３アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい）、またはＣ２−３アルキルＲ６０
（式中、Ｒ６０は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−２シアノアルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい基である）；
（７）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（８）Ｃ１−４アルキルＲ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（９）１−Ｒ２９ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１０）１−Ｒ２９ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１１）Ｃ１−３アルキルＸ６Ｒ２９
（式中、Ｘ６およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１２）１−（Ｒ２９Ｘ７）ブト−２−エン−４−イル
（式中、Ｘ７およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１３）１−（Ｒ２９Ｘ８）ブト−２−イン−４−イル
（式中、Ｘ８およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１４）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ９およびＲ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１５）Ｃ２−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１６）Ｃ２−５アルケニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１７）Ｃ２−５アルキニルであって、未置換であってよいし、または１個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１個または２個の基で置換されていてよいもの；
（１８）Ｃ２−３アルケニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（１９）Ｃ２−３アルキニルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２８
（式中、Ｘ９およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（２０）Ｃ１−３アルキルＲ５４（Ｃ１−３アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、Ｘ９、ｑ、ｒ、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され；そして更に、ここにおいて、
Ｒ５Ｘ１−中のいずれのＣ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基またはＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい］である。
【００７４】
本発明のもう一つの側面により、より好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチルまたは１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００７５】
本発明のもう一つの側面により、具体的には、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチルまたは１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００７６】
本発明のもう一つの側面により、より具体的には、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはＲ５Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５は、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチルまたは１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである］である。
【００７７】
もう一つの側面において、Ｒ２は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（５Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルである。
【００７８】
置換基Ｒ２の一つがＲ５Ｘ１−である場合、この置換基Ｒ５Ｘ１−は、好ましくは、シンノリン環の５位または７位、より好ましくは、シンノリン環の７位にある。
【００７９】
置換基Ｒ２の一つがシンノリン環の６位にある場合、それは、好ましくは、水素、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニルまたは−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りである）である。
【００８０】
置換基Ｒ２の一つがシンノリン環の６位にある場合、それは、より好ましくは、水素、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロである。
【００８１】
置換基Ｒ２の一つがシンノリン環の６位にある場合、それは、具体的には、水素、メトキシまたはシアノである。
置換基Ｒ２の一つがシンノリン環の６位にある場合、それは、特に、メトキシである。
【００８２】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉａ
【００８３】
【化１４】
2004505966.tif 000008
【００８４】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｚａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である）
を有する化合物；またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８５】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉｂ
【００８６】
【化１５】
2004505966.tif 000009
【００８７】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｚｂは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）
を有する化合物；またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８８】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ｉｂの化合物；またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８９】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【００９０】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ１の化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【００９１】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉａの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【００９２】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉｂの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【００９３】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の７位にあるＲ２は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ｉｂの化合物；およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【００９４】
本発明の好ましい化合物には、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリンおよび
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【００９５】
本発明のより好ましい化合物には、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン、
７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【００９６】
不正確さを避けるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ　ｄｅｆｉｎｅｄ）」または「本明細書中の前に定義される（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ　ｄｅｆｉｎｅｄ）」によって限定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基に好ましい各々のおよび全ての定義を包含するということが理解されるべきである。
【００９７】
本明細書中において、特に断らない限り、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。類似した慣例が他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、有利に、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語には、特に断らない限り、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アリール」という用語には、特に断らない限り、Ｃ６−１０アリール基であって、所望ならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される１個またはそれを越える置換基を有していてよい基（ここにおいて、アルキルおよびアルコキシは、本明細書中の前に定義の通りである）の意味が含まれる。本明細書中で用いられる「アリールオキシ」という用語には、特に断らない限り、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここにおいて、「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここにおいて、「アルキル」および「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アルカノイル」という用語には、特に断らない限り、ホルミル基およびアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、Ｃ２アルカノイルはエタノイルであり且つＣＨ３Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ１アルカノイルはホルミルであり且つＣＨＯを意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルケニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルケニル基が含まれるが、２−ブテニルのような個々のアルケニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルケニル」という用語は、有利に、２〜５個の炭素原子、好ましくは、３〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルキニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキニル基が含まれるが、２−ブチニルのような個々のアルキニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルキニル」という用語は、有利に、２〜５個の炭素原子、好ましくは、３〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。特に断らない限り、「ハロアルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチルのような、１個またはそれを越えるハロゲノ基を有する本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
【００９８】
いずれの不正確さも避けるために、Ｒ２が、置換または未置換のＣ１−５アルキルの意味を有する場合、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルより、または基Ｒ５Ｘ１（式中、Ｘ１は直接結合または−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキルであって、未置換であってよいしまたはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよいものである）より選択されている。
【００９９】
本発明の範囲内において、式Ｉの化合物またはその塩が、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式が、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるということが理解されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるものではないということが理解されるべきである。本明細書中の図式は、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるが、本明細書が、本明細書中で図示することが可能であった正確な形で示されていない化合物の可能な互変異性体を全て包含するということが理解されるべきである。
【０１００】
式Ｉの化合物またはそれらの塩が、不斉炭素原子を有するかもしれないということは理解されるであろう。このような不斉炭素原子は、上記の互変異性にも関与しており、本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれのキラルな形（両方の純粋な鏡像異性体、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物およびラセミ混合物を含めた）も、更には、いずれの互変異性体も包含し、そして図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体またはキラルな形に制限されるものではないということが理解されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する光学異性体およびジアステレオマーを全て包含するということが理解されるべきである。更に、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）はいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すが、（Ｒ）および（Ｓ）は鏡像異性体を示すということが理解されるべきである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が不存在の場合、この名称がいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すということは理解されるはずであり、この場合、スカレミック混合物はＲおよびＳ鏡像異性体をいずれかの相対的な比率で含有し、ラセミ混合物はＲおよびＳ鏡像異性体を５０：５０の比率で含有する。
【０１０１】
式Ｉの若干の化合物およびそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということが理解されるべきである。
【０１０２】
いずれの不正確さも避けるために、Ｘ１が、例えば、式−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いている基Ｒ６を有する窒素原子であり、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基はＲ５に付いているが、Ｘ１が、例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いているカルボニル基であり、基Ｒ７を有する窒素原子はＲ５に付いているということが理解されるべきである。同様の慣例が、−ＮＲ９ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ８−のような他の二つの原子Ｘ１結合基に当てはまる。Ｘ１が−ＮＲ１０−である場合、それは、シンノリン環およびＲ５に連結している基Ｒ１０を有する窒素原子である。類似した慣例が他の基に当てはまる。更に、Ｘ１が−ＮＲ１０−であり、Ｒ１０がＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである場合、それは、Ｘ１の窒素原子に連結しているＣ２−３アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０３】
いずれの不正確さも避けるために、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えば、式Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９を有する基である場合、それは、Ｘ１に連結している末端のＣ１−３アルキル部分であり、同様に、Ｒ５が、例えば、式Ｃ２−５アルケニルＲ２８を有する基である場合、それは、Ｘ１に連結しているＣ２−５アルケニル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。Ｒ５が基１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルである場合、それは、基Ｒ２９が付いている第一炭素であり、そしてそれは、Ｘ１に連結している第三炭素であり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０４】
いずれの不正確さも避けるために、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えば、Ｒ２８であり、Ｒ２８が、基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄを有するピロリジニル環である場合、それが、ピロリジニル環に連結している環Ｄである場合に、ｆおよびｇは両方とも０であるという場合を除いて、それは、ピロリジニル環に連結している−Ｏ−またはＣ１−４アルキルであるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０５】
いずれの不正確さも避けるために、Ｒ２９が置換基Ｃ１−４アミノアルキルを有する場合、それは、Ｒ２９に付いているＣ１−４アルキル部分であるが、Ｒ２９が置換基Ｃ１−４アルキルアミノを有する場合、それは、Ｒ２９に付いているアミノ部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０６】
いずれの不正確さも避けるために、Ｒ２８が置換基Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを有する場合、それは、Ｒ２８に付いているＣ１−４アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０７】
いずれの不正確さも避けるために、Ｒ１が−Ｃ１−５アルキル（環Ｂ）である場合、それは、インドール基に連結しているアルキル鎖であり、環Ｂは、そのアルキル鎖に付いているということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０８】
いずれの不正確さも避けるために、ＲｂがＣ２−５アルケニルアミノＣ１−４アルキルである場合、それは、５員環の窒素原子に連結しているＣ１−４アルキル基であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【０１０９】
本発明は、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容し得る塩であろうが、他の塩は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容し得る塩には、例えば、このような塩を形成するように十分に塩基性である本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸または臭化水素酸、特に、塩酸が好ましい）とのまたは硫酸またはリン酸との、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸とのような、薬学的に許容し得る陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【０１１０】
式Ｉの化合物またはその塩および本発明の他の化合物（以下に定義される）は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの工程によっても製造することができる。このような工程には、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９７／３４８７６号および国際特許出願公開ＷＯ００／４７２４２号（出願ＰＣＴ／ＧＢ００／００３７３号）に詳しく説明されているものが含まれる。このような工程には、例えば、固相合成も含まれる。このような工程は、本発明のもう一つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、詳しく説明されたものに類似した手順によって入手可能である。
【０１１１】
したがって、次の工程（ａ）〜（ｆ）および（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のもう一つの特徴を構成する。
【０１１２】
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式ＩＩＩ
【０１１３】
【化１６】
2004505966.tif 000010
【０１１４】
（式中、Ｒａ、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）
を有する化合物と、式ＩＶ
【０１１５】
【化１７】
2004505966.tif 000011
【０１１６】
（式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚおよびｎは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて式Ｉの化合物およびそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能部分Ｌ１は、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）基、アリールオキシ基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルコキシアルキルスルファニル基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メチルスルファニル基、２−メトキシエチルスルファニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１１７】
この反応は、塩基の存在下で有利に行われる。Ｚが−Ｏ−である場合、このような塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、テトラメチルグアニジンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは、不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０〜１１０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１１８】
Ｚが−ＮＨ−である場合、この反応は、酸かまたは塩基の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、プロトン性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ペンタノールのようなアルコールまたはエステルの存在下における塩酸などの無水無機酸である。
【０１１９】
酸性塩を得ることが望まれる場合、遊離塩基を、慣用法を用いて、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば、酢酸またはクエン酸などの酸で処理することができる。
【０１２０】
（ｂ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｒ５が本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造は、好都合には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下における、式Ｖ
【０１２１】
【化１８】
2004505966.tif 000012
【０１２２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１は、本明細書中の前のこの項に定義の通りであり、そしてｓは０〜２の整数である）
を有する化合物と、式ＶＩ
Ｒ５−Ｌ１　　　　　（ＶＩ）
（式中、Ｒ５およびＬ１は本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって達成することができるが、Ｌ１は置換可能部分、例えば、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ基またはスルホニルオキシ基であり、またはＬ１は、標準的な Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ 条件（”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， １９９２， ｖｏｌ ４２， ｃｈａｐｔｅｒ ２， Ｄａｖｉｄ Ｌ Ｈｕｇｈｅｓ）下においてアルコールから現場で生じることができる。この反応は、好ましくは、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下において、有利には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約５０℃で有利に行われる。
【０１２３】
（ｃ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｒ５が本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式ＶＩＩ
【０１２４】
【化１９】
2004505966.tif 000013
【０１２５】
を有する化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ５−Ｘ１−Ｈ　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｌ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、ｎおよびｓは全て、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１は、本明細書中のこの項に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下において、有利には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約１００℃で有利に行われる。
【０１２６】
（ｄ）少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、ここにおいて、Ｘ１が本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ５がＣ１−５アルキルＲ６２であり、ここにおいて、Ｒ６２が、次の９種類の基
（１）Ｘ１０Ｃ１−３アルキル
（式中、Ｘ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６３Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ６４ＳＯ２−（ここにおいて、Ｒ６３およびＲ６４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である）；
（２）ＮＲ６５Ｒ６６
（式中、Ｒ６５およびＲ６６は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
（３）Ｘ１１Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２
（式中、Ｘ１１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６８ＳＯ２−または−ＮＲ６９−（ここにおいて、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｘ５およびＲ２２は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（４）Ｒ２８
（式中、Ｒ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（５）Ｘ１２Ｒ２９
（式中、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７１ＳＯ２−または−ＮＲ７２−（ここにおいて、Ｒ７０、Ｒ７１およびＲ７２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は本明細書中の前に定義の通りである）；および
（６）Ｘ１３Ｃ１−３アルキルＲ２９
（式中、Ｘ１３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７４ＳＯ２−または−ＮＲ７５−（ここにおいて、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）であり、
Ｒ２９は本明細書中の前に定義の通りである）；
（７）Ｒ２９
（式中、Ｒ２９は、本明細書中の前に定義の通りである）；
（８）Ｘ１３Ｃ１−４アルキルＲ２８
（式中、Ｘ１３およびＲ２８は、本明細書中の前に定義の通りである）；および
（９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５
（式中、ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４およびＲ５５は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択される式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式ＩＸ
【０１２７】
【化２０】
2004505966.tif 000014
【０１２８】
（式中、Ｌ１、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｚ、ｎおよびｓは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｘ
Ｒ６２−Ｈ　　　　　（Ｘ）
（式中、Ｒ６２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて、式Ｉの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、好都合には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下において、有利には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約５０℃で行われる。
【０１２９】
工程（ａ）および（ｂ）は、工程（ｃ）および（ｄ）より好適である。
工程（ａ）は、工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）より好適である。
【０１３０】
（ｅ）一つまたはそれを越える置換基（Ｒ２）ｍが−ＮＲ７６Ｒ７７によって表され、但し、Ｒ７６およびＲ７７の一方（もう一方は水素である）または両方がＣ１−３アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造は、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物およびアルキル化剤の反応によって、好ましくは、本明細書中の前に定義の塩基の存在下で行うことができる。このようなアルキル化剤は、Ｃ１−３アルキルハライド、例えば、Ｃ１−３アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージドのような、本明細書中の前に定義の置換可能部分を有するＣ１−３アルキル部分である。この反応は、好ましくは、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１００℃の範囲内の温度で、好都合には、ほぼ周囲温度で行われる。一つまたはそれを越える置換基Ｒ２がアミノ基である式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造は、シンノリン基の該当する１個または複数の位置の１個または複数の置換基がニトロ基である式Ｉの該当する化合物の還元によって行われてよい。この還元は、好都合には、以下の工程（ｉ）に記載のように行うことができる。シンノリン基の該当する１個または複数の位置の１個または複数の置換基がニトロ基である式Ｉの化合物およびその塩の製造は、本明細書中の前におよび以下の工程（ａ〜ｄ）および（ｉ〜ｖ）に記載の工程により、シンノリン基の該当する１個または複数の位置の１個または複数の置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物より選択される化合物を用いて行うことができる。
【０１３１】
（ｆ）Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である式Ｉの化合物およびそれらの塩は、Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ−である（Ｘ１が−ＳＯ２−である場合、最終生成物中で必要とされる）該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【０１３２】
中間体の合成
（ｉ）Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＩ
【０１３３】
【化２１】
2004505966.tif 000015
【０１３４】
（式中、Ｒａ、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハライド、例えば、塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲン化反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの存在下で行ってよいし、またはこの反応は、溶媒の不存在下で行ってよい。反応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１００℃の範囲内の温度で行われる。
【０１３５】
式ＸＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＩＩ
【０１３６】
【化２２】
2004505966.tif 000016
【０１３７】
（式中、Ｒａ、Ｒ２、ｓおよびＬ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＶＩＩＩの化合物とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下において、有利には、（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約１１０℃で行うことができる。
【０１３８】
式ＸＩの化合物およびそれらの塩は、式ＸＩＩＩ
【０１３９】
【化２３】
2004505966.tif 000017
【０１４０】
（式中、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を環化することによって式ＸＩの化合物またはその塩を形成することによっても製造することができる。この環化は、好都合には、鉱酸または有機酸、例えば、硫酸、塩酸または酢酸、またはそれらの混合物の存在下において、好ましくは、２０〜１００℃の範囲内、特に、５０〜８０℃の温度で、または所望ならば、ｐＨ調節条件下、有利には、４．０〜８．５のｐＨで行うことができる。好ましくは、その溶液のｐＨは、６．５〜８．０の範囲内で維持される。所望のｐＨは、好都合には、不活性塩基の使用によってまたはこのような塩基の水溶液の使用によって得られる。用いることができる塩基には、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物、または有機アミン、例えば、ピリジン、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはメチルモルホリンのような第三級アミンなどが含まれる［例えば、米国特許第４，６２０，０００号（Ｌ．Ｒ． Ｄｅｎｅｓ）またはＤＤ２５８８０９号（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．）に記載の通り］。
【０１４１】
式ＸＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＩＶ
【０１４２】
【化２４】
2004505966.tif 000018
【０１４３】
（式中、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物のジアゾ化によって製造することができる。このジアゾ化は、好都合には、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩の使用により、塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下または酢酸のような有機酸の存在下、またはこのような酸の混合物の存在下で行われる。ジアゾ化は、反応混合物の凝固点〜２０℃の範囲内、好ましくは、０〜２０℃の温度で有利に行われる。
【０１４４】
好ましくは、式ＸＩの化合物は、例えば、Ｂｏｒｓｃｈ Ｗ． ａｎｄ Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ． Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ５４６， ｐ２９３−３０３ によって記載のように、得られた式ＸＩＩＩの化合物のジアゾ化および現場での環化によって製造する。
【０１４５】
式ＸＩＶの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＶ
【０１４６】
【化２５】
2004505966.tif 000019
【０１４７】
（式中、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物中のニトロ基を還元して、本明細書中の前に定義の式ＸＩＶの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。このニトロ基の還元は、好都合には、このような変換について知られているいずれの手順によっても行うことができる。この還元は、例えば、本明細書中の前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存在下、パラジウムまたは白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニトロ化合物溶液の水素化によって行うことができる。更に別の還元剤は、例えば、活性鉄（例えば、塩酸などの酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって製造される）のような活性金属である。したがって、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性金属を、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールと水との混合物のような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、５０〜１５０℃の範囲内の温度まで、好都合には、約７０℃で加熱することによって行うことができる。
【０１４８】
この還元を活性鉄の存在下で行う場合、これは、現場で有利に、好都合には、鉄、概して鉄分の使用により、酢酸／水の存在下において、好ましくは、約１００℃で行われる。
【０１４９】
式ＸＶの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＶＩ
【０１５０】
【化２６】
2004505966.tif 000020
【０１５１】
（式中、Ｒ２、ｓおよびＬ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＶＩＩＩの化合物とを反応させて、本明細書中の前に定義の式ＸＶの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。式ＸＶＩとＶＩＩＩの化合物の反応は、好都合には、本明細書中の前の工程（ｃ）について記載の条件下で行われる。
【０１５２】
式ＸＶＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＶＩＩ
【０１５３】
【化２７】
2004505966.tif 000021
【０１５４】
（式中、Ｒ２、ｓおよびＬ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物をニトロ化することによって、本明細書中の前に定義の式ＸＶＩＩの化合物またはその塩を形成することによって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、希薄であってよいしまたは濃厚であってよいが、好ましくは、約７０％の硝酸の存在下で行われる。ニトロ化は、好都合には、０〜２０℃の範囲内の温度で行われる。このニトロ化は、塩化スズ（ＩＶ）のようなルイス酸触媒の存在下で行われてもよい。ルイス酸触媒を用いる場合、反応は、好ましくは、塩化メチレンの存在下において、より低音で、好都合には、−５０〜０℃の範囲内、好ましくは、約−３０℃で有利に行われる。
【０１５５】
本明細書中の前に定義の式ＸＶの化合物およびそれらの塩は、例えば、Ｌ１部分がＲ２によって置き換えられている式ＸＶＩＩの化合物のニトロ化によって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、本明細書中の前に記載のように行われる。
【０１５６】
本明細書中の前に定義の式ＸＩＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、１個または複数の基Ｒ２がＬ１部分によって置き換えられている式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物から製造することができ、これら反応は、式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物からの式ＸＩの化合物の製造について上に記載の工程によって行うことができる。基Ｒ２がＬ１部分によって置き換えられている式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物中のニトロ基の還元によって製造することができ、この還元は、本明細書中の前に定義のように行うことができる。
【０１５７】
少なくとも一つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、そしてＸ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−または−ＮＲ１０−（ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）である式ＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、式ＸＶＩＩＩ
【０１５８】
【化２８】
2004505966.tif 000022
【０１５９】
（式中、Ｒａ、Ｒ２およびｓは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１は、本明細書中のこの項に定義の通りであり、そしてＬ２は置換可能な保護部分である）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＶＩの化合物とを反応させることによって、Ｌ１がＬ２で示される式ＩＩＩの化合物を得ることによっても製造することができる。
【０１６０】
好都合には、Ｌ２が、クロロ基、またはフェノキシ基であって、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択される５個までの置換基、好ましくは、２個までの置換基を有していてよい基である式ＸＶＩＩＩの化合物を用いる。この反応は、好都合には、本明細書中の前の工程（ｂ）について記載の条件下で行うことができる。
【０１６１】
式ＸＶＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、例えば、式ＸＩＸ
【０１６２】
【化２９】
2004505966.tif 000023
【０１６３】
（式中、Ｒａ、Ｒ２、ｓおよびＬ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｐ１は保護基であり、Ｘ１は、式ＸＶＩＩＩの化合物を記載している本明細書中のこの項に定義の通りである）
を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基Ｐ１の選択肢は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、例えば、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）およびアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）を含めた、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｒ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ２ｎｄ Ｅｄ． Ｗｉｌｅｙ １９９１ などの標準的な教本に含まれるものである。このような保護基の除去は、本明細書中の前に示されているような標準的な教本に示されている反応条件を含めた、このような変換について知られているいずれの手順によっても、または関連の手順によって行うことができる。脱保護は、参考文献で周知の技法によって行うことができ、例えば、Ｐ１がベンジル基である場合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリフルオロ酢酸での処理によって行うことができる。
【０１６４】
式ＩＩＩの一つの化合物は、所望ならば、Ｌ１部分が異なっている別の式ＩＩＩの化合物に変換することができる。したがって、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外、例えば、置換されていてよいフェノキシである式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩ（Ｌ１はハロゲノ以外である）の化合物の加水分解によって、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物に変換して、本明細書中の前に定義の式ＸＩの化合物を生じた後、このようにして本明細書中の前に定義のように得られた式ＸＩの化合物にハライドを導入して、Ｌ１がハロゲンである式ＩＩＩの化合物を生じることができる。
【０１６５】
（ｉｉ）式ＩＶの化合物は、例えば、”Ｉｎｄｏｌｅｓ Ｐａｒｔ Ｉ”、”Ｉｎｄｏｌｅｓ Ｐａｒｔ ＩＩ”， １９７２ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ および”Ｉｎｄｏｌｅｓ Ｐａｒｔ ＩＩＩ” １９７９， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ． Ｊ． Ｈｏｕｌｉｈａｎ に記載の方法のような、当該技術分野において知られているいずれの方法によっても製造することができる。式ＩＶの化合物は、以下の実施例に記載のいずれの方法によっても製造することができる。式ＩＶの化合物は、本明細書中にそのまま援用される国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載のいずれの工程によっても製造することができ、それら工程の具体的な論及は、ＷＯ００／４７２１２号の実施例４８、１８２、２３７、２４２、２５０および２９１に記載されている。例えば、アザインドール２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールは、以下の参考例１に記載の方法によって製造することができる。
【０１６６】
（ｉｉｉ）本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式ＸＸ
【０１６７】
【化３０】
2004505966.tif 000024
【０１６８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｐ１、ｎおよびｓは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ１は、式Ｖの化合物を記載している本明細書中の前のこの項に定義の通りである）
を有する化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載の工程によって脱保護することにより製造することができる。
【０１６９】
式ＸＸの化合物およびそれらの塩は、本明細書中の前に定義の式ＸＩＸとＩＶの化合物を、本明細書中の前の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式ＸＸの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。
【０１７０】
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物およびそれらの塩は、式ＸＸＩ
【０１７１】
【化３１】
2004505966.tif 000025
【０１７２】
（式中、Ｒａ、Ｒ２、ｓおよび各Ｌ１は、本明細書中の前に定義の通りであり、シンノリン環上の４位のＬ１および更に別の位置の他のＬ１は、同じであってよいしまたは異なっていてよい）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式ＩＶの化合物とを反応させることによって製造することができ、この反応は、例えば、上の（ａ）に記載の工程によって行われる。
【０１７３】
（ｖ）本明細書中の前に定義の式ＩＸの化合物およびそれらの塩は、例えば、本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物と、式ＸＸＩＩ
Ｌ１−Ｃ１−５アルキル−Ｌ１　　　　　（ＸＸＩＩ）
（式中、Ｌ１は本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて、式ＩＸの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、例えば、上の（ｂ）に記載の工程によって行うことができる。
【０１７４】
（ｖｉ）Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である中間体化合物は、Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ−である（Ｘ１が−ＳＯ２−である場合、最終生成物中で必要とされる）該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【０１７５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた、この化合物と、例えば、酸であって薬学的に許容しうる陰イオンを有する酸との反応によって得ることができる。
【０１７６】
本明細書中に定義の多数の中間体、例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸＸを有するものは新規であり、これらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。これら化合物の製造は、本明細書中に記載の通りでありおよび／または当有機化学業者に周知の方法による。
【０１７７】
Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害するおよび血管新生および／または増加した血管透過性を阻害する化合物の識別は、望まれるし且つ本発明の課題である。これら性質は、例えば、下記の一つまたはそれを越える手順を用いて評価することができる。
【０１７８】
（ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメインをエンコードしているＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｍ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ ５（３）， １９−２５， １９８７）によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これらを適当な発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られたが、これらは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号Ｘ５１６０２）の場合、細胞質ドメインの大部分をエンコードしていて、メチオニン７８３で始まり、そして終止コドンを含めた、Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９０， ５： ５１９−５２４）によって記載された１．７Ｋｂ　ＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメント（ｔｒａｎｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ， Ｌ．Ａ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｒ． Ｄ． Ｐｏｓｓｅｅ， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， １９９２ を参照されたい）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ から入手可能））中にクローン化した。この組換え構築物を、昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ２１（Ｓｆ２１））中に、ウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と一緒に同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを製造した。（組換えＤＮＡ分子の組み立て方法および組換えバキュロウイルスの製造および使用方法の詳細は、標準的な教本、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ， １９８９， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ − Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ， １９９２， Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ − Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ で見出されうる）。検定で用いるための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体，Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号Ｘ００５８８）およびメチオニン３９９（ＦＧＦ　Ｒ１受容体，Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号Ｘ５１８０３）から出発する細胞質フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【０１７９】
ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現について、Ｓｆ２１細胞を、プラーク純粋ｃＦｌｔ組換えウイルスに３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ塩化ナトリウム，２．７ｍＭ塩化カリウム）で洗浄後、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５，１５０ｍＭ塩化ナトリウム，１０％ｖ／ｖグリセロール，１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，１．５ｍＭ塩化マグネシウム，１ｍＭエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ　ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）；このＰＭＳＦは、メタノール中の新たに調製される１００ｍＭ溶液から使用直前に加えられる）中に、１０００万個の細胞につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて再懸濁させた。この懸濁液を４℃において１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み（酵素原液）を取り出し、小分けして−７０℃で貯蔵した。新しいバッチの酵素原液各々を、この検定において、酵素希釈剤（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４，０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム，０．１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，０．２ｍＭジチオトレイトール）での希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、酵素原液を酵素希釈剤で１／２０００に希釈し、５０μｌの希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【０１８０】
基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ Ｐ３８９９）から調製し、ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃で貯蔵し、そしてプレートコーティング用にＰＢＳで１／５００に希釈した。
【０１８１】
検定の前日、１００μｌの希薄基質溶液を、密閉され且つ４℃で一晩放置された検定プレート（Ｎｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルイムノプレート）の全ウェル中に分配した。
【０１８２】
検定当日、この基質溶液を棄て、検定プレートウェルを、ＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）で１回および５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４で１回洗浄した。
【０１８３】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５μｌの希釈された化合物を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。「全」対照ウェルには、試験化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを入れた。８μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）を、ＡＴＰ不含の塩化マンガン（ＩＩ）が入った「ブランク」対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、５０μｌの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、これらプレートを室温で２０分間インキュベートした。次に、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで１／６００に希釈された１００μｌのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ． 製品０５−３２１）を各ウェルに加え、これらプレートを室温で１時間インキュベート後、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖ　ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１／５００に希釈された１００μｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ 製品ＮＸＡ９３１）を加え、プレートを室温で１時間インキュベート後、液体を棄て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。１００μｌの２，２’−アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液を、５０ｍｌの新たに調製された５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌの蒸留水につき１個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝液（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ Ｐ４９２２）で製造される）中に１個の５０ｍｇＡＢＴＳ錠（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ １２０４　５２１）を用いて新たに調製し、各ウェルに加えた。次に、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される「全」対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分間インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰ不含）および「全」（化合物不含）対照値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１８４】
（ｂ）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ＨＵＶＥＣ増殖検定
この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１８５】
ＨＵＶＥＣ細胞を、ＭＣＤＢ１３１（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で単離し、そして９６ウェルプレート中のＭＣＤＢ１３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中に、１０００個／ウェルの細胞濃度で平板培養した（２〜８継代）。少なくとも４時間後、それらに、適当な増殖因子（すなわち、３ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、３ｎｇ／ｍｌのＥＧＦまたは０．３ｎｇ／ｍｌのｂ−ＦＧＦ）および化合物を投与した。次に、これら培養物を３７℃において７．５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。４日目に、これら培養物に、１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ 製品ＴＲＡ６１）を暴露し、４時間インキュベートした。９６ウェルプレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を用いて細胞を採取後、Ｂｅｔａ プレートカウンターでトリチウムの取込みについて検定した。ｃｐｍとして表される放射能の細胞中への取込みを用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【０１８６】
（ｃ）Ｉｎ Ｖｉｖｏ 充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの側腹部において、血清不含培地中の Ｍａｔｒｉｇｅｌ の５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌ中の１ｘ１０６個／マウスのＣａＬｕ−６細胞の皮下注射によって樹立した。細胞移植後１０日目に、マウスを８〜１０の群に配分して、比較しうる群平均体積になるようにした。副尺付きカリパスを用いて腫瘍を測定し、体積を（ｌｘｗ）ｘ（（ｌｘｗ）ｘ（π／６）として計算したが、ここにおいて、ｌは最長直径であり、ｗは、その最長に垂直な直径である。試験化合物を、１日１回少なくとも２１日間経口投与したが、対照動物には化合物希釈剤を与えた。腫瘍を週に２回測定した。成長阻害レベルは、処置群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントＴ検定および／または Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｒａｎｋ Ｓｕｍ Ｔｅｓｔ を用いて計算した。化合物処置の阻害作用は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。
【０１８７】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
【０１８９】
本発明の組成物は、単位剤形で有利に与えられる。化合物は、通常、温血動物に、５〜５０００ｍｇ／平方メートル（動物の体表面積）、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられ、これは、通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１９０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９１】
本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、それらの抗血管新生作用および／または血管透過性の減少を引き起こすそれらの能力について興味深いということを発見した。
【０１９２】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１９３】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９４】
本発明のもう一つの特徴により、抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１９５】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、この１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適の投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１９６】
本明細書中の前に定義の抗血管新生および／または血管透過性減少の処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明の化合物に加えて、１種類またはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは個別の投与によって行ってよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置する異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の抗血管新生および／または血管透過性減少の処置に加えたこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、３種類の主要な治療薬カテゴリー、
（ｉ）本明細書中の前に定義されたものとは異なった機構によって作用する他の抗血管新生薬（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）であって、血管ターゲッティング薬（例えば、コンブレタスタチンリン酸（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号（例えば、Ｎ−アセチルコルチノール−Ｏ−リン酸）およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開ＷＯ００／４０５２９号に記載された血管損傷性薬）を含めたもの；
（ｉｉ）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；および
（ｉｉｉ）医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）およびイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、そして更にイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；更に、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；およびチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ））のようなもの
にわたっていてよく；そして追加の化学療法薬タイプには、
（ｉｖ）生体応答調節剤（例えば、インターフェロン）；および
（ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））
が含まれる。
【０１９７】
例えば、このような共同処置は、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物と、Ｎ−アセチルコルチノール−Ｏ−リン酸のようなＷＯ９９／０２１６６号に記載された血管ターゲッティング薬（ＷＯ９９／０２１６６号の実施例１）との同時の、逐次的なまたは個別の投与によって達せられてよい。
【０１９８】
上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用について興味深い。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦにかなり依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０１９９】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用の評価のための ｉｎ ｖｉｔｒｏ および ｉｎ ｖｉｖｏ 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２００】
「エーテル」という用語が本明細書中のどこで用いられていても、それがジエチルエーテルを意味するということが理解されるべきである。
ここで、本発明を次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ より入手される Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（製品９３８５）または Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（製品９３０３）逆相シリカ上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではない；
（ｖ）融点は補正されていないが、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置または Ｋｏｆｆｌｅｒ ホットプレート装置を用いて決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定したが、ピーク多重性は、次の、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線として示す；
（ｖｉｉ）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲの分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは、２種類の異なった条件下で行った。
【０２０１】
（１）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ　２μＭ　４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム上において、２０〜１００％の水中メタノール（１％酢酸を含有する）勾配で５分で溶離する。流速１．４ｍｌ／分。検出：２５４ｎｍでのＵ．Ｖ．検出および光散乱検出。
【０２０２】
（２）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ　２μＭ　４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム上において、０〜１００％の水中メタノール（１％酢酸を含有する）勾配で７分で溶離する。流速１．４ｍｌ／分。検出：２５４ｎｍでのＵ．Ｖ．検出および光散乱検出。
【０２０３】
（ｉｘ）石油エーテルとは、４０〜６０℃で沸騰する留分を意味する。
（ｘ）次の略語を用いている。
ＤＭＦ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ　　　　　１−メチル−２−ピロリジン
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
ＨＭＤＳ　　　　１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ　ＲＴ　ＨＰＬＣ保持時間
ＤＥＡＤ　　　　アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡ　　　　　ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ　　　　４−ジメチルアミノピリジン
【０２０４】
実施例１
【０２０５】
【化３２】
2004505966.tif 000026
【０２０６】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（６０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍｌ）中懸濁液を、１００℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／塩化メチレン（５／９５）で、次に、アンモニアを飽和したメタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ペンタン／エーテルの混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（３２ｍｇ，３８％）を生じた。
【０２０７】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．８５−２．０（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｔ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，０．５　Ｈ；部分的に交換される）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４５１［ＭＨ］＋
出発物質を次のように製造した。
【０２０８】
１０℃で冷却されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５．４２ｇ，２２６ｍｍｏｌ）（ペンタンで予洗される）の懸濁液に、アセト酢酸エチル（２９．４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を、１５℃未満の温度を維持しながら加えた。添加完了後、その混合物を更に１５分間撹拌し、５℃に冷却した。１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液を、５℃未満の温度を維持しながら加えた。次に、その混合物を周囲温度まで暖め、２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと２Ｎ水性塩酸とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を濃塩酸（６５０ｍｌ）および酢酸（６００ｍｌ）中に溶解させ、混合物を１５時間還流させた。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水性炭酸水素ナトリウム（５％）と酢酸エチルとに分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（７５／２５）で溶離して精製して、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１７．５ｇ，７２％）を生じた。
【０２０９】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．４（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ）
【０２１０】
モンモリロナイトＫ１０（１ｇ）を含有する塩化メチレン（５ｍｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍｌ）中の３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，８８％）を生じた。
【０２１１】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．２（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，６Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）
【０２１２】
ベンジルアルコール（２２１ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍｌ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（８２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、６Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３５０ｍｇ，５６％）を生じた。
【０２１３】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．３５（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２−７．５（ｍ，５Ｈ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ）
【０２１４】
１０％木炭上パラジウム（３０ｍｇ）を含有する酢酸（１ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、２気圧で２時間水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、蒸発させて、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを生じた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶離して精製して、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（６３ｍｇ，３０％）を生じた。
【０２１５】
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［ＭＨ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３５（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．９（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１３．５；９４，０；１０６，０；１１２；１１８．５（ｄ）；１３２（ｄ）；１３６（ｄ）；１３６．５；１４２．５（ｄ）
【０２１６】
或いは、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを次のように製造してよい。
【０２１７】
−１５℃に冷却されたＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロアニソール（９．９ｇ，５８ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（１０．７ｇ，６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２４ｍｌ）中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．３ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を加えた。−１５℃で３０分間撹拌後、その混合物を、冷却された１Ｎ塩酸上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、１０％木炭上パラジウム（６００ｍｇ）を含有する酢酸（２４ｍｌ）およびエタノール（１８０ｍｌ）中に溶解させ、混合物を３気圧で２時間水素化した。その混合物を濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、４−フルオロ−５−メトキシインドールおよび６−フルオロ−５−メトキシインドールの１／２比率の混合物（５．６４ｇ，５９％）を生じた。
【０２１８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ，６−フルオロ）；６．４５（ｓ，１Ｈ；４−フルオロ）；６．９−７．４（ｍ，３Ｈ）
【０２１９】
ＤＭＡＰ（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１２ｍｌ）中の、１／２比率の４−フルオロ−５−メトキシインドールおよび６−フルオロ−５−メトキシインドール（４９６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（７２０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、１Ｎ塩酸で、次に、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールおよび６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールの１／２比率の混合物（７０２ｍｇ，８８％）を生じた。
【０２２０】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．６５（ｓ，９Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ，６−フルオロ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，４−フルオロ）；７．２（ｔ，１Ｈ，６−フルオロ）；７．４（ｄ，１Ｈ，４−フルオロ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，６−フルオロ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，４−フルオロ）；７．７８（ｓ，１Ｈ，４−フルオロ）；７．８５（ｓ，１Ｈ，６−フルオロ）
【０２２１】
−６５℃で冷却されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１／２比率の４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールおよび６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール（８．１ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）（２３ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７０℃で４時間撹拌後、ヨウ化メチル（８．６６ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度まで暖めた。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そして次の工程に直接用いた。
【０２２２】
その粗生成物を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶離して精製して、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（１．６ｇ）および４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（０．８ｇ，４８％）を生じた。
【０２２３】
６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
ＭＳ−ＥＳＩ：１８０［ＭＨ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）
４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
ＭＳ−ＥＳＩ：１８０［ＭＨ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；１１．０（ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
−３０℃で冷却された塩化メチレン（９ｍｌ）中の４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（７０９ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．１８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）中溶液を加えた。周囲温度で１時間撹拌後、その混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のｐＨを６に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶離して精製して、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４６１ｍｇ，７０％）を生じた。
【０２２５】
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６［ＭＨ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３５（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．９（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１３．５；９４，０；１０６，０；１１２；１１８．５（ｄ）；１３２（ｄ）；１３６（ｄ）；１３６．５；１４２．５（ｄ）
【０２２６】
或いは、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、次のように製造してよい。
【０２２７】
ナトリウムメトキシドの溶液（ナトリウム（１．７１ｇ）およびメタノール（３５ｍｌ）から新たに調製される）を、５℃で冷却されたメタノール（２００ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（１６．２ｇ，６２ｍｍｏｌ）（上記のように調製される）の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、３日間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸（１ｍｌ）とに分配した。有機層を濃縮して１００ｍｌの全量とし、ＴＨＦ（１００ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶離して精製して、３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１２．７ｇ，９０％）を生じた。
【０２２８】
ＭＳ−ＥＳＩ：２５０［ＭＮａ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．３８（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）
【０２２９】
３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１．３６ｇ，５０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液に、４Ｍ水性酢酸アンモニウム（７００ｍｌ）を、次に三塩化チタンの溶液（水中１５％，３４０ｍｌ）を滴加した。その混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ水性水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（８．１５ｇ，９０％）を生じた。
【０２３０】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ）２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）
【０２３１】
４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを生じるための４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールの三臭化ホウ素での開裂を上に記載する。
【０２３２】
ピロリジン（５０ｇ，７００ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパノール（５８．５ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４５ｇ，１．０５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｌ）中で２０時間還流させた。周囲温度まで冷却したら、沈殿を濾去し、アセトニトリルですすぎ洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残留する油状物を真空下の蒸留によって精製して、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（６２．１ｇ，６９％）を生じた。
【０２３３】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．７５（ｍ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；５．５０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
【０２３４】
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４７ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）および３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（２７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４４９μｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）で、次に、塩化メチレン／メタノール／アンモニアを飽和したメタノール（８９／１０／１、次に８５／１０／５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（８０ｍｇ，１８％）を生じた。
【０２３５】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｔ，２Ｈ）；３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｔ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；９．５（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：３２２［ＭＨ］＋
【０２３６】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩酸塩（３．０６ｇ，９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍｌ）中溶液を、還流しながら５時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。得られた固体を濾去し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリンを黄色固体（１．７８ｇ，９４％）として生じた。
【０２３７】
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリンの溶液（４００ｍｇ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン遊離塩基（３００ｍｇ）を生じた。
【０２３８】
出発物質７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩酸塩は、ＤＭＦ（１ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１８０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１１ｇ，３９ｍｍｏｌ）の溶液を還流しながら１時間加熱することによって得た。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、トルエンと一緒に共沸させた。残留物をエーテルで研和し、濾去し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン塩酸塩をクリーム色固体（１３．６ｇ，定量的）を生じた。
【０２３９】
出発物質７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリンは、酢酸（２５０ｍｌ）および７０％硫酸（７．３ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（１６．３ｇ　０．０６ｍｏｌ）の溶液への、亜硝酸ナトリウム（４．９ｇ，０．０７２ｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中溶液の滴加によって得た。３０分間撹拌後、トリエチルアミン（２５ｍｌ）を加え、撹拌を６時間続けた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．２に調整後、固体を濾去し、水、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１２．７６ｇ，７５％）を褐色固体として生じた。
ｍ．ｐ．２６２−２６４℃
【０２４０】
出発物質２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノンは、粉末鉄（５２０ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、１００℃で加熱された酢酸（５ｍｌ）中の２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えることによって得た。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）を溶離剤として用いて精製して、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（６２９ｍｇ，７０％）を黄色固体として生じた。
ｍ．ｐ．１３９−１４１℃
【０２４１】
出発物質２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノンは、−３５℃で冷却された塩化メチレン（４００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシアセトフェノン（２８．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液への、塩化スズ（ＩＶ）（１５．８ｍｌ，０．１３ｍｏｌ）および６９．５％硝酸（９．１ｍｌ，０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍｌ）中懸濁液の２０分間にわたる滴加によって得た。
【０２４２】
−２５℃で２０分間撹拌後、混合物を周囲温度まで加温し、氷／水（１リットル）上に注いだ。塩化メチレンで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル（７／３）を溶離剤として用いて精製して、２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシアセトフェノン（２７ｇ，７６％）を黄色固体として生じた。
ｍ．ｐ．１３４−１３６℃
【０２４３】
出発物質４−ベンジルオキシ−３−メトキシアセトフェノンは、４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１５．７ｍｌ，０．１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．８ｇ，０．３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）中溶液を４０℃で一晩加熱することによって得た。冷却後、混合物を水で希釈し、約ｐＨ３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル（８／２、次に６５／３５）を溶離剤として用いて精製して、４−ベンジルオキシ−３−メトキシアセトフェノン（３０．３ｇ，９９％）を生じた。
ｍ．ｐ．８６−８８℃
【０２４４】
実施例２
【０２４５】
【化３３】
2004505966.tif 000027
【０２４６】
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、１，４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シンノリン（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（６４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シンノリン（２６ｍｇ，１９％）を生じた。
【０２４７】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４４２［ＭＨ］＋
【０２４８】
出発化合物４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シンノリンは、窒素下で且つ１０℃に冷却された塩化メチレン（１２ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（９９５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、次にジエチレングリコール（２７１（ｌ，２．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（５９８（ｌ，３．８ｍｍｏｌ）を滴加することによって得た。１時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン／酢酸エチル（５／５、次に４／６）を溶離剤として用いて精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シンノリン（３６６ｍｇ，９１％）を生じた。
【０２４９】
実施例３
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシシンノリン（２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１．３２ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）および炭酸セシウム（３．２ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を、９５℃で１．５時間加熱した。４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１１５℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／酢酸エチル（９０／１０、次に８０／２０）で、次に塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（８０／１８／２）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させ、残留物をエーテル／ペンタン（１／１）で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（１．１ｇ，３９％）を生じた。
【０２５０】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４３（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；５．４（ｓ，２Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４３０［ＭＨ］＋
【０２５１】
実施例４
７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）（実施例３に記載のように製造される）、ギ酸アンモニウム（７４０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、１０％木炭上パラジウム（１００ｍｇ）および水（７００μｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をエーテルおよびペンタン（１／１）の混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（３００ｍｇ，定量的（ｑｕａｎｔ．））を生じた。
【０２５２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｓ，３Ｈ）；６．３２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３４０［ＭＨ］＋
【０２５３】
実施例５
【０２５４】
【化３４】
2004505966.tif 000028
【０２５５】
窒素下において、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノールトシラート（１２３ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中懸濁液を、１００℃で２．５時間撹拌した。その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をエーテル／ペンタン（１／１）の混合物を研和し、濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（６３ｍｇ，４２％）を生じた。
【０２５６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）；３．１５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；１１．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１５［ＭＨ］＋
出発物質は次のように製造した。
【０２５７】
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ，８．４ｍｍｏｌ）およびビニルスルホン（１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間加熱した。その混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離して精製して、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロパン−１−オール（８００ｍｇ，９０％）を生じた。
【０２５８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；３．０６（ｂｒ　ｓ，８Ｈ）；３．２５（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：１９４［ＭＨ］＋
【０２５９】
３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（１２ｇ，６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した後、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン，１３．９３ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加え、次にトシルクロリド（１７．８ｇ，９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その反応混合物を０℃で１時間および周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中に入れた。有機塩を濾過によって除去し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／塩化メチレン（５／９５）を溶離剤として用いて精製した。溶媒の蒸発およびエーテルでの研和は、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノールトシラート（９．４４ｇ，４４％）を白色固体として生じた。
【０２６０】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，５Ｈ）；２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）
【０２６１】
実施例６
【０２６２】
【化３５】
2004505966.tif 000029
【０２６３】
ＴＦＡ（１ｍｌ）を含有する塩化メチレン（３ｍｌ）中の７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（１００ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水と塩化メチレンとに分配し、水性層のｐＨを６Ｎ水性水酸化ナトリウムで１３に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をエーテル／ペンタン（１／１）で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン（５０ｍｇ，６２％）を生じた。
【０２６４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．１５−１．３（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄ，２Ｈ）；１．９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．５−２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４３６［ＭＨ］＋
出発物質は次のように製造した。
【０２６５】
温度を０〜５℃の範囲内に維持しながら、ジ炭酸−ｔｅｒｔ−ジブチル（４１．７ｇ，０．１９ｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）中溶液を、５℃で冷却された酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、その混合物を水（３００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、逐次的に、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ水性塩酸（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，９８％）を生じた。
【０２６６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８−２．０（ｄ，２Ｈ）；２．３５−２．５（ｍ，１Ｈ）；２．７−２．９５（ｔ，２Ｈ）；３．９−４．１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）
【０２６７】
ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１３３ｍｌ，０．１３３ｍｏｌ）を、０℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加え、次に２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。珪藻土を介する濾過によって沈殿を取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を生じた。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＩ）：２１５［Ｍ．］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．０５−１．２（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．５５（ｍ，１０Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．６−２．８（ｔ，２Ｈ）；３．４−３．６（ｔ，２Ｈ）；４．０−４．２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）
【０２６９】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８ｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５２．５ｇ，０．２４４ｍｏｌ）の ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中溶液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、その混合物を５℃に冷却し、そしてトルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中溶液を少量ずつ２時間にわたって、温度を０℃で維持しながら加えた。周囲温度で１時間撹拌後、石油エーテル（１ｌ）を加えた。沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて固体を生じた。その固体をエーテル中に溶解させ、そして逐次的に、０．５Ｎ水性塩酸（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を生じた。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２［ＭＮａ］＋
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．０−１．２（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．６５（ｄ，２Ｈ）；１．７５−１．９（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｄ，１Ｈ）；４．０−４．２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）
【０２７１】
窒素下において、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（１９６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン／メタノール（９９／１および９５／５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をペンタン／エーテル（１／１）の混合物で研和し、固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（１００ｍｇ，４２％）を生じた。
【０２７２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｄ，２Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｄ，２Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５３７［ＭＨ］＋
【０２７３】
実施例７
【０２７４】
【化３６】
2004505966.tif 000030
【０２７５】
窒素下において、７−（Ｒ）−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（１１０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８３μｌ，０．８３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、６０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン／メタノール（９５／５）および塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９５／５、次に９０／１０）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン（６５ｍｇ，４９％）を生じた。
【０２７６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．３５−１．５（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．９（ｍ，５Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３（ｓ，０．３　Ｈ，部分的に交換される）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：４８１［ＭＨ］＋
出発物質は次のように製造した。
【０２７７】
窒素下において、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１５０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、２−（Ｒ）−グリジジルトシラート（１２１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍｌ）中懸濁液を、６０℃で３時間撹拌した。次に、その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性アンモニア、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（Ｒ）−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（１１５ｍｇ，６６％）を生じた。
【０２７８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｄｄ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｄｄ，１Ｈ）；４．６８（ｄｄ，１Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：３９６［ＭＨ］＋
【０２７９】
実施例８
【０２８０】
【化３７】
2004505966.tif 000031
【０２８１】
７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシシンノリン（２０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８１ｍｇ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中混合物を、９０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（４ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を塩化メチレンと１Ｎ水性水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノールの勾配（５／９５〜１５／８５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５イル）シンノリン（４２ｍｇ，２０％）を生じた。
【０２８２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．５８−１．７（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｄ，２Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｄ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，０．５Ｈ，部分的に交換される）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４１９．６［ＭＨ］＋
出発物質は次のように製造した。
【０２８３】
ＤＥＡＤ（１．４６ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（１．４７ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１．６５ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）（実施例６に出発物質について記載のように製造される）およびトリフェニルホスフィン（２．７４ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中懸濁液に加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌後、シリカ上に注ぎ、そして酢酸エチルの塩化メチレン中の勾配（３０／７０〜５０／５０）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシシンノリン（５６１ｍｇ，５８％）を生じた。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．５および４１０．５［ＭＨ］＋
三臭化ホウ素（３２．５ｍｌ，３４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）中溶液を、−４５℃で冷却された塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチルインドール（２５ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。−３０℃で１５分間撹拌後、その混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。塩化メチレン（３００ｍｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃に冷却した。水を少量ずつ加え、混合物を４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６に調整した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン（１／９、次に１５／８５）で溶離して精製して、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２１．２ｇ，９３％）を生じた。
【０２８５】
実施例９
【０２８６】
【化３８】
2004505966.tif 000032
【０２８７】
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシシンノリン（２０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と反応させて、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）シンノリンを生じた。次に、この粗生成物をＴＦＡで処理して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン（１０ｍｇ，４％）を生じた。
【０２８８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．５−１．６（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｄ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．５−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｔ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｄ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４１８．５［ＭＨ］＋
【０２８９】
実施例１０
【０２９０】
【化３９】
2004505966.tif 000033
【０２９１】
塩化メチレン（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）シンノリン（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（実施例６に記載のように製造される）の溶液に、酢酸ナトリウム溶液（２５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（２２ｍｌ）およびホルムアルデヒド（３７％）（５０ｍｌ）を加えた。その混合物を５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセテートナトリウム（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水中に溶解させ、そのｐＨを２Ｎ水性水酸化ナトリウムで１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）シンノリン（７５ｍｇ，４３％）を生じた。
【０２９２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４−１．５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｄ，２Ｈ）；１．７−１．８（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｄｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｄ，２Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；１１．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４４９．５［ＭＨ］＋
【０２９３】
実施例１１
【０２９４】
【化４０】
2004505966.tif 000034
【０２９５】
７−（Ｒ）−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（実施例７に出発物質について記載のように製造される）およびピロリジン（０．４２ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、７０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレン／メタノール（９５／５、次に９０／１０）で、次に塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９５／５、次に９０／１０）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン（２００ｍｇ，４３％）を生じた。
【０２９６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．８７−２．１（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）；６．３（ｓ，０．３Ｈ，部分的に交換される）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４６７［ＭＨ］＋
【０２９７】
実施例１２
【０２９８】
【化４１】
2004505966.tif 000035
【０２９９】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１に出発物質について記載のように製造される）、５−ヒドロキシインドール（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中懸濁液を、１００℃で６時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９８／２〜９０／１０）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（４０ｍｇ，１５％）を生じた。
【０３００】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．７２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｄｄ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｄｄ，２Ｈ）；６．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５−７．６（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４１９．５［ＭＨ］＋
【０３０１】
実施例１３
【０３０２】
【化４２】
2004505966.tif 000036
【０３０３】
ＤＥＡＤ（０．１９ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン（０．１２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ），（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ ＩＩ，１９８７，１８６７）およびトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に滴加した。周囲温度で２時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去して油状物を生じ、これを放置して結晶化させた。その固体を塩化メチレンで研和し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）シンノリン（９０ｍｇ，３３％）を生じた。
【０３０４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ　ｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．６（ｍ，２Ｈ）；４．７（ｍ，２Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ：４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例１４
【０３０６】
【化４３】
2004505966.tif 000037
【０３０７】
４−ヒドロキシピペリジン（０．５ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）および７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（０．３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）で、次に酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン（４／１／５）、次に塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９／１）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシシンノリン（２５ｍｇ，８％）を生じた。
ＭＳ：４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
出発物質は次のように製造した。
【０３０８】
ＤＥＡＤ（０．４７ｍｌ，２．９５ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、３−ブロモプロパン−１−オール（０．２ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７８ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（０．６ｇ　，８８％）（純度約８０％；若干のトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されている）を生じた。
【０３０９】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ　ｄ６）２．４（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｄｄ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍｎ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４６０−４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
実施例１５
【０３１１】
【化４４】
2004505966.tif 000038
【０３１２】
アゾジカルボン酸ジエチル（０．０９５ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０８５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１５５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。追加の３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０８５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０９５ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）で、次にメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（５／４５／５０、次に１０／４０／５０および１０／０／９０）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、７−（３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（０．０３５ｇ，２４％）を生じた。
【０３１３】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，４Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，０．５　Ｈ　部分的に交換される），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５０５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
出発物質は次のように製造した。
【０３１４】
１−ピペラジンカルボキシアルデヒド（２５ｇ，０．２１９ｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（３３．５ｇ，０．２４１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８ｇ，０．２７３ｍｏｌ）のメタノール（３３ｍｌ）中溶液を、還流しながら５時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、少量の水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９０／１０、次に８０／２０）で溶離して精製して、４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド（４．５ｇ，１２％）を生じた。
【０３１５】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，６Ｈ），３．３−３．５（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）
【０３１６】
メタノール（１０ｍｌ）および４Ｎ水性塩化水素（１５ｍｌ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド（４．４５ｇ）の溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をトリクロロエタンと水性水酸化ナトリウム（４０％）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２．３５ｇ）を生じた。
【０３１７】
３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．９３ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（０．５８ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３２ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離して精製して、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．８４ｇ，７１％）を生じた。
【０３１８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．５−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．６（ｍ，１０Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例１６
【０３２０】
【化４５】
2004505966.tif 000039
【０３２１】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）の懸濁液に滴加した。周囲温度で２時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、次に酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）、次にメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５）、次にメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシシンノリン（０．１１ｇ，３７％）を生じた。
【０３２２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）２．０７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３−３．５（ｍ，３Ｈ）；３．６（ｄ，２Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；４．４５−４．５５（ｍ，３Ｈ）；６．３４（ｓ，０．５　Ｈ，部分的に交換される），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
出発物質は次のように製造した。
【０３２３】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の炭酸カリウム（８．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を含有する３−ブロモプロパン−１−オール（４ｍｌ）および１−アセチルピペラジン（３．８５ｇ，０．０３ｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、エタノール／塩化メチレン（１／９、次に３／７）で溶離して精製して、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．１５ｇ，５６％）を生じた。
【０３２４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）　ＭＳ：１８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
実施例１７
【０３２６】
【化４６】
2004505966.tif 000040
【０３２７】
実施例１６に記載されたのに類似した手順を用いて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（０．１４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（８０ｍｇ，２８％）を生じた。
【０３２８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ　７５°Ｃ）２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，８Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ　部分的に交換される），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
出発物質は次のように製造した。
【０３２９】
３−ブロモプロパン−１−オール（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（２９ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液に滴加した。炭酸カリウム（８３ｇｒ，６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２０時間還流させた。冷却後、固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、蒸発させた。残留物を約０．２ｍｍ　Ｈｇ下において約６０〜７０℃で蒸留して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ，５３％）を生じた。
【０３３０】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３ ）１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．２−２．８（ｍ，８Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ）；５．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例１８
【０３３２】
【化４７】
2004505966.tif 000041
【０３３３】
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（０．１２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液を、９５℃で２時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾過した。濾液を塩化メチレンで希釈し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５）、次にメタノール／塩化メチレン（１／９）、次に、アンモニアを飽和したメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（２７ｍｇ，１０％）を生じた。
【０３３４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．３５−１．５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４６５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例１９
【０３３６】
【化４８】
2004505966.tif 000042
【０３３７】
実施例１５に記載されたのに類似した手順を用いて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．１１ｍｌ，０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）シンノリン（３０ｍｇ，１２％）を生じた。
【０３３８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）１．８−２．０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，０．５Ｈ　部分的に交換される），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３９】
実施例２０
【０３４０】
【化４９】
2004505966.tif 000043
【０３４１】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物をシリカ上に注ぎ、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）、次にメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／４）、次にメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（９０ｍｇ，２８％）を生じた。
【０３４２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６，ＣＦ３ＣＯＯＤ）２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｓ，０．５Ｈ，部分的に交換される），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
出発物質は次のように製造した。
【０３４３】
メタンスルホニルクロリド（９６６μｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で冷却された乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジン（２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。周囲温度で１時間撹拌後、その混合物を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／酢酸エチル（７／３）で溶離して精製して、１−ベンジル−４−メチルスルホニルピペラジン（２．５ｇ，８７％）を生じた。
【０３４４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．６（ｍ，４Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
２０％炭素上水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を含有するエタノール（７０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−メチルスルホニルピペラジン（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（３０ｍｌ）の懸濁液を、８０℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、１−メチルスルホニルピペラジン（１．５８ｇ，９８％）を生じた。
【０３４６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ：１６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
１−メチルスルホニルピペラジン（１．５８ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（１．１３ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７３ｇ，１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中懸濁液を、４０℃で４時間、次に７０℃で２時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９７／３、次に９５／５）で溶離して精製して、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．９５ｇ，９１％）を生じた。
【０３４８】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，６Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），４．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
実施例２１
【０３５０】
【化５０】
2004505966.tif 000044
【０３５１】
実施例２０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）を、４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．１１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）（Ｚｈｕｒ． Ｏｂｓｈｃｈｅｉ． Ｋｈｉｍ． １９５８，２８，１０３−１１０）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジル）エトキシ）シンノリン（０．１５ｇ，５７％）を生じた。
【０３５２】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６（ｔ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ：４４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
実施例２２
【０３５４】
【化５１】
2004505966.tif 000045
【０３５５】
実施例２０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシシンノリン（０．２ｇ，０．５ｍｏｌ）（実施例４に記載のように製造される）を、３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（６０μｌ，０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）シンノリン（８０ｍｇ，３２％）を生じた。
【０３５６】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
実施例２３
次は、ヒトの治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０３５８】
（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース，ヨーロッパ薬局方　　　　　　　　　　１８２．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　１２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方　　　　　　　　　　２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　６．０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）　　　　　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　 ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方　　　　　　　　　　　９３．２５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）　０．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．０
（ｄ）カプセル剤　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方　　　　　　　　　　４８８．５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．５
（ｅ）注射剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％ｗ／ｖ
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　　１５．０％ｗ／ｖ
０．１Ｎ塩酸（ｐＨを７．６に調整する）
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　４．５％ｗ／ｖ
１００％までの注射用水
（ｆ）注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　　　　　　３．６％ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　１５．０％ｗ／ｖ
１００％までの注射用水
（ｇ）注射剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　 （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝化）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　　　　　　２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３８％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　３．５％ｗ／ｖ
１００％までの注射用水
【０３５９】
上の製剤は、薬学的技術において周知の慣用方によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えるように腸溶コーティングされてよい。
【０３６０】
参考例１
２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
【０３６１】
【化５２】
2004505966.tif 000046
【０３６２】
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９２０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０，（２）１０６５−１０８０，１９９９）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、次に水酸化ナトリウム粉末（７７１ｍｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、ベンジルスルホニルクロリド（９９１μｌ，７．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を、０℃で１５分間、次に周囲温度で２時間撹拌した。珪藻土を介して混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０、次に３０／７０）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６９ｇ；９４％）を生じた。
【０３６３】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ　ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．０２−８．１２（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：２８９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．５ｍｌ）中溶液を、−２５℃で冷却されたＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ｎＢｕ−Ｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）から製造される；２．５ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（８７４μｌ）の溶液に滴加し、その混合物を３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（９ｍｌ）中のヨウ化メチル（２１５μｌ，３．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−２５℃で１０分間撹拌し、周囲温度まで暖め、１５分間撹拌した。次に、その混合物を氷／水上に注いだ。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０、次に３０／７０）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０５ｍｇ，８５％）を生じた。
【０３６５】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．７（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，２Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；８．０−８．１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）および４０％水性水酸化ナトリウム（１０６ｍｌ）のメタノール（１６０ｍｌ）中溶液を、還流しながら３０分間加熱した。冷却後、その混合物を、冷却された水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６２ｍｇ，９１％）を生じた。
【０３６７】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ　ｄ６）２．３８（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．０６（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ：１６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
三臭化ホウ素（６４μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００μｌ）中溶液を、−３０℃で冷却された塩化メチレン（４ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、更に３時間撹拌した。混合物を氷上に注いだ。そのｐＨを、６Ｎ水性水酸化ナトリウムで、次に２Ｎ水性塩化水素で６．２に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン／メタノール（９８／２、次に９５／５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（４５ｍｇ，定量的）を生じた。
【０３６９】
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ　ｄ６）２．４（ｓ，３Ｈ）；５．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；１１．０７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：１４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【国際公開パンフレット】
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2004505966.tif 000055
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【国際調査報告】
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