(57)【要約】本発明はラモトリジン、すなわち抗癲癇用の有用な薬品に関する。化学量論比で溶媒の分子を含有するラモトリジンの新しい結晶形について開示する。本発明はまた、ラモトリジンのこの新しい結晶形を調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルホルムアミド、ジメチルアミン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、およびアセトンからなる群から選択される溶媒和物を含有する、結晶ラモトリジンの溶媒和形態。
【請求項２】
結晶ラモトリジンの形態B。
【請求項３】
2θが約10.3、24.2、25.0、26.4、32.3±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項４】
2θが約13.0、15.8、17.2、18.5、20.5、21.1、21.7、26.1、27.7、29.5、30.9±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項3に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項５】
図1のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項６】
結晶ラモトリジンの形態Bがジメチルホルムアミドの一溶媒和物である、請求項2に記載の結晶ラモトリジンの形態B。
【請求項７】
結晶ラモトリジンの形態C。
【請求項８】
2θが約10.1、10.5、17. 1、18.4、26.6±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項９】
2θが約12.4、13.1、13.6、14.4、16.3、21.6、22.5、23.1、24.4、27.4、27.8、28.4、32.7、33.6、34.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項8に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項１０】
図2のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項１１】
結晶ラモトリジンの形態Cがジメチルホルムアミドのセスキ溶媒和物である、請求項7に記載の結晶ラモトリジンの形態C。
【請求項１２】
結晶ラモトリジンの形態D。
【請求項１３】
2θが約14.1、15.9、18.2、20.6、30.8±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項１４】
2θが約13.2、14.9、17.2、18.0、19.0、19.5、22.7、23.0、23.5、26.2、27.0、27.8、28.2、28.6、29.0、29.5、31.0、32.9、33.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、結晶ラモトリジン。
【請求項１５】
図3のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項１６】
結晶ラモトリジンの形態Dがジメチルホルムアミドの2 / 3溶媒和物である、請求項12に記載の結晶ラモトリジンの形態D。
【請求項１７】
結晶ラモトリジンの形態E。
【請求項１８】
2θが約9.5、11.5、13.8、23.2、26.7±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項１９】
2θが約13.0、14.3、14.9、15.7、17.9、19.4、20.9、24.5、25.6、27.3、32.2±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項18に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項２０】
図4のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジンの形態E。
【請求項２１】
結晶ラモトリジンの形態Eが2 / 3メタノラートである、請求項17に記載の結晶ラモトリジンの形態E。
【請求項２２】
結晶ラモトリジンの形態E1。
【請求項２３】
2θが約9.6、13.8、15.8、23.1、26.7±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項２４】
2θが約11.6、13.0、14.4、15.2、16.2、17.8、18.9、20.1、21.8、24.6、25.6、26.3、27.3、27.7、28.8、30.0、30.7、31.9、32.3、32.7、34.3、35.9±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項23に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項２５】
図5のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項２６】
結晶ラモトリジンの形態E1が2 / 3エタノラートである、請求項22に記載の結晶ラモトリジンの形態E1。
【請求項２７】
結晶ラモトリジンの形態F。
【請求項２８】
2θが約17.2、18.7、26.5、27.0、28.0±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項２９】
2θが約9.7、11.8、12.7、13.4、14.6、15.4、20.2、20.7、21.3、21.6、22.0、24.6、25.1、25.5、28.2、29.4、30.1、31.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項28に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項３０】
図6のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項３１】
結晶ラモトリジンの形態Fがアセトンの1 / 3溶媒和物である、請求項27に記載の結晶ラモトリジンの形態F。
【請求項３２】
結晶ラモトリジンの形態H。
【請求項３３】
2θが約9.6、10.5、21.8、22.2、27.5±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項３４】
2θが約12.2、13.5、14.7、15.1、16.5、16.7、17.0、18.5、19.5、20.5、24.0、24.6、25.7、26.3、28.4、28.9、29.4、30.5、31.1、31.8、33.3、35.1±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項33に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項３５】
図7のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項３６】
結晶ラモトリジンの形態Hがエタノールの一溶媒和物である、請求項32に記載の結晶ラモトリジンの形態H。
【請求項３７】
結晶ラモトリジンの形態J。
【請求項３８】
2θが約9.5、10.0、20.2、26.0±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項３９】
2θが約11.6、12.4、13.7、14.8、15.9、16.3、16.6、17.3、18.5、21.0、21.3、24.2、24.4、24.7、25.0、25.5、26.4、26.7、27.8、29.2、30.4、35.1±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項38に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項４０】
図8のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項４１】
結晶ラモトリジンの形態Jがイソプロパノールの一溶媒和物である、請求項37に記載の結晶ラモトリジンの形態J。
【請求項４２】
結晶ラモトリジンの形態K。
【請求項４３】
2θが約11.2、12.9、17.2、21.5、22.3±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項４４】
2θが約13.5、17.8、18.4、19.2、20.4、24.3、25.3、25.9、26.7、27.0、28.0、28.4、29.0、29.6、30.2、30.6、31.4、32.4、34.7±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項43に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項４５】
図9のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項４６】
結晶ラモトリジンの形態Kがテトラヒドロフランの溶媒和物である、請求項42に記載の結晶ラモトリジンの形態K。
【請求項４７】
結晶ラモトリジンの形態L。
【請求項４８】
2θが約12.9、14.9、18.2、20.5、25.8±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項４９】
2θが約8.3、11.3、11.7、12.4、14.1、16.7、17.6、18.4、19.0、20.1、21.7、22.6、23.6、24.6、26.3、26.8、27.8、28.4、28.9、31.1、31.9、33.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項48に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項５０】
図10のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジンの形態L。
【請求項５１】
結晶ラモトリジンの形態Lがアセトンの一溶媒和物である、請求項47に記載の結晶ラモトリジンの形態L。
【請求項５２】
結晶ラモトリジンの形態M。
【請求項５３】
2θが約10.0、16.5、16.8、25.5、27.4±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項５４】
2θが約9.0、11.4、13.0、13.8、15.1、17.4、17.8、18.6、21.1、21.9、23.8、26.5、27.0、28.0、28.6、29.0、30.1、32.1、33.1、33.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項53に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項５５】
図11のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項５６】
結晶ラモトリジンの形態Mがジメチルアミンの溶媒和物である、請求項52に記載の結晶ラモトリジンの形態M。
【請求項５７】
結晶ラモトリジンの形態N。
【請求項５８】
2θが約11.6、13.4、15.0、26.9、27.7±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項５９】
2θが約15.9、16.5、19.1、22.2、22.4、23.2、23.5、26.7、28.6、29.9、30.1、30.4、30.7、31.4、31.9、32.9、33.3、34.4、35.0、36.2±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項58に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項６０】
図12のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項６１】
結晶ラモトリジンの形態Nが水和物である、請求項57に記載の結晶ラモトリジンの形態N。
【請求項６２】
結晶ラモトリジンの形態O。
【請求項６３】
2θが約9.5、13.7、23.0、26.7、28.7±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項６４】
2θが約8.5、11.4、14.2、15.7、18.0、18.9、24.2、25.6、25.9、27.7、30.0、30.7、32.6、34.3、34.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項63に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項６５】
図13のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項６６】
結晶ラモトリジンの形態Oが2 / 3メタノラートである、請求項62に記載の結晶ラモトリジンの形態O。
【請求項６７】
結晶ラモトリジンの形態O。
【請求項６８】
2θが約16.1、18.1、18.7、26.0±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項６９】
2θが約8.4、9.0、10.1、12.1、13.3、19.5、20.4、21.8、22.5、24.0、24.4、27.4、28.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項68に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項７０】
図14のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項７１】
結晶ラモトリジンの形態Pがジメチルホルムアミドの一溶媒和物である、請求項67に記載の結晶ラモトリジンの形態P。
【請求項７２】
結晶ラモトリジンの形態Q。
【請求項７３】
2θが約12.4、13.8、14.1、16.6、17.4、17.9、20.0、21.0、23.6、28.8、30.9±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項７４】
2θが約9.4、10.0、26.7、27.8、28.4±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項73に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項７５】
図15のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項７６】
結晶ラモトリジンの形態Qがモノイソプロパノールの一溶媒和物である、請求項72に記載の結晶ラモトリジンの形態Q。
【請求項７７】
結晶ラモトリジンの形態R。
【請求項７８】
2θが約10.9、12.2、21.0、27.3、28.6、32.5±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項７９】
2θが約9.2、15.7、19.0、23.5、25.4±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項78に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項８０】
図16のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項８１】
結晶ラモトリジンの形態Rがメチルイソブチルケトンの一溶媒和物である、請求項77に記載の結晶ラモトリジンの形態R。
【請求項８２】
結晶ラモトリジンの形態S。
【請求項８３】
2θが約13.4および18.7±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項８４】
2θが約22.4、26.0、27.6、31.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項83に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項８５】
図17のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項８６】
結晶ラモトリジンの形態Sが無水である、請求項82に記載の結晶ラモトリジンの形態S。
【請求項８７】
結晶ラモトリジンの形態U。
【請求項８８】
2θが約12.4、19.5、28.4、32.1±0.2度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項８９】
2θが約11.5、15.9、17.9、25.4、25.8、26.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項88に記載の結晶ラモトリジン。
【請求項９０】
図18のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶ラモトリジン。
【請求項９１】
結晶ラモトリジンの形態Uがメチル第三ブチルエーテルの一溶媒和物である、請求項87に記載の結晶ラモトリジンの形態U。
【請求項９２】
治療上有効な量のラモトリジンの溶媒和結晶形を含む薬用組成物であって、前記ラモトリジンの溶媒和結晶形がラモトリジンの形態B、C、D、E、E1、F、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、およびUからなる群から選択される、薬用組成物。
【請求項９３】
治療上有効な量のラモトリジンの溶媒和結晶形を投与することによる癲癇に罹っている患者の治療方法であって、前記ラモトリジンの溶媒和結晶形がラモトリジンの形態B、C、D、E、E1、F、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、およびUからなる群から選択される、治療方法。
【請求項９４】
1）約70℃で無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解するステップ、2）約0℃で水を加えることによってラモトリジンの形態Bを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Bを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Bの調製方法。
【請求項９５】
1）約70℃で無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解するステップ、2）約0℃でクロロホルムを加えることによってラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法。
【請求項９６】
1）約70℃で無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解するステップ、2）約0℃でトルエンを加えることによってラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法。
【請求項９７】
1）約70℃で無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解するステップ、2）約0℃でアセトンを加えることによってラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法。
【請求項９８】
1）無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法。
【請求項９９】
1）約70℃で無水ラモトリジンをジメチルホルムアミドに溶解するステップ、2）水を加えることによってラモトリジンの形態Dを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Dを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Dの調製方法。
【請求項１００】
1）約55℃で無水ラモトリジンをメタノールに溶解するステップ、2）約0℃でトルエンを加えることによってラモトリジンの形態Eを沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態Eを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Eの調製方法。
【請求項１０１】
1）約0℃で無水ラモトリジンをエタノールに溶解するステップ、2）約55℃でトルエンを加えることによってラモトリジンの形態E1を沈殿させるステップ、および3）ラモトリジンの形態E1を沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態E1の調製方法。
【請求項１０２】
1）約70℃で無水ラモトリジンをアセトンに溶解するステップ、2）約0℃でシクロヘキサンを加えることによってラモトリジンの形態Fを沈殿させるステップ、および3）シクロヘキサンを加えることによってラモトリジンを沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態Fの調製方法。
【請求項１０３】
1）無水ラモトリジンをエタノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Hを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Hの調製方法。
【請求項１０４】
1）無水ラモトリジンをイソプロパノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃に加熱するステップ、3）前記溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、4）前記溶液を濾過するステップ、および5）前記溶液を約10mmHgにおいて約50℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Hの調製方法。
【請求項１０５】
1）無水ラモトリジンをイソプロパノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃に加熱するステップ、3）前記溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、4）前記溶液を濾過するステップ、および5）前記溶液を約10mmHgにおいて約50℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Jの調製方法。
【請求項１０６】
1）無水ラモトリジンをテトラヒドロフランに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Kを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Kの調製方法。
【請求項１０７】
1）無水ラモトリジンをアセトンに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、3）前記溶液を乾燥状態まで濃縮するステップ、4）アセトンを加えるステップ、および5）ラモトリジンの形態Lを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Lの調製方法。
【請求項１０８】
1）無水ラモトリジンをジメチルアミンに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Mを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Mの調製方法。
【請求項１０９】
1）無水ラモトリジンを水に溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Nを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Nの調製方法。
【請求項１１０】
1）無水ラモトリジンをメタノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃に加熱するステップ、3）前記溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、4）前記溶液を濾過するステップ、および5）前記溶液を約10mmHgにおいて約60℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Oの調製方法。
【請求項１１１】
ラモトリジンの形態Cの一溶媒和物を約80℃で約1時間加熱することによってラモトリジンPを調製する、ラモトリジンの形態P の調製方法。
【請求項１１２】
ラモトリジンの形態Jのイソプロパノラートを約80℃で約1時間加熱することによって非晶質ラモトリジンを生成する、非晶質ラモトリジンの調製方法。
【請求項１１３】
1）無水ラモトリジンをイソプロパノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）前記溶液を室温まで冷却するステップ、および4）ラモトリジンの形態Qを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Qの調製方法。
【請求項１１４】
1）無水ラモトリジンをメチルイソブチルケトンに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）前記溶液を室温まで冷却するステップ、4）前記溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Rを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Rの調製方法。
【請求項１１５】
1）無水ラモトリジンをジメチルカルビノールに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）前記溶液を室温まで冷却するステップ、4）前記溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Sを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Sの調製方法。
【請求項１１６】
1）無水ラモトリジンをメチル第三ブチルエーテルに溶解して溶液を形成するステップ、2）前記溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）前記溶液を室温まで冷却するステップ、4）前記溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Uを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Uの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラモトリジンの新しい結晶形、関連する薬用組成物、およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラモトリジンは、6 - (2 , 3 -ジクロロフェニル) -1 , 2 ,４-トリアジン- 3 , 5 -ジアミン、または3 , 5 -ジアミノ- 6 - (2 , 3 -ジクロロフェニル) - 1 , 2 , 4 -トリアジンとして知られ、次の化学式 (I) を有する。
【０００３】
【化１】
2004526714.tif 000002
【０００４】
ラモトリジンはフェニルトリアジン類に属する抗癲癇薬であり、他の既存の抗癲癇薬とは化学的に関連がない。この薬物はグラクソ・ウェルカム社（Glaxo Wellcome）により製造され、商標LAMICTAL（登録商標）で販売されている。LAMICTAL（登録商標）はチューイング可能な飛散性錠剤の形態で製造され、様々な強度（2mg〜200mg）で利用できる。
【０００５】
ラモトリジンのメタノラートの結晶構造は知られている（Acta Cryst.,(1989, C45, 129〜132)）。
【０００６】
ラモトリジンの結晶形の他の型の存在についての指摘はこの文献に見られなかった。よりすぐれた処方のために様々な結晶形の開発が求められている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的および概要
本発明の目的は、新しい溶媒和形態および水和形態のラモトリジンを提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、溶媒和および水和形態のラモトリジンを調製するために加熱によって無水形態Aを得る方法を提供することである。
【０００９】
本発明は、2θが約10.3、24.2、25.0、26.4、32.3±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約13.0、15.8、17.2、18.5、20.5、21.1、21.7、26.1、27.7、29.5、30.9±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形B（DMFの溶媒和物）を提供する。
【００１０】
本発明は、2θが約10.1、10.5、17.2、18.4、26.6±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約12.4、13.1、13.6、14.4、16.3、21.6、22.5、23.1、24.4、27.4、27.8、28.4、32.7、33.6、34.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形C（DMFの溶媒和物）を提供する。
【００１１】
本発明は、2θが約14.1、15.9、18.2、20.6、30.8±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約13.2、14.9、17.2、18.0、19.0、19.5、22.7、23.0、23.5、26.2、27.0、27.8、28.2、28.6、29.0、29.5、31.0、32.9、33.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形D（DMFの溶媒和物）を提供する。
【００１２】
本発明は、2θが約9.5、11.5、13.8、23.2、26.7±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約13.0、14.3、14.9、15.7、17.9、19.4、20.9、24.5、25.6、27.3、32.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形E（メタノラート）を提供する。
【００１３】
本発明は、2θが約9.6、13.8、15.8、23.1、26.7±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約11.6、13.0、14.4、15.2、16.2、17.8、18.9、20.1、21.8、24.6、25.6、26.3、27.3、27.7、28.8、30.0、30.7、31.9、32.3、32.7、34.3、35.9±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形E1（エタノラート（ethanolate））を提供する。
【００１４】
本発明は、2θが約17.2、18.7、26.5、27.0、28.0±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約9.7、11.8、12.7、13.4、14.6、15.4、20.2、20.7、21.3、21.6、22.0、24.6、25.1、25.5、28.2、29.4、30.1、31.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形F（アセトナート（acetonate））を提供する。
【００１５】
本発明は、2θが約9.6、10.5、21.8、22.2、27.5±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約12.2、13.5、14.7、15.1、16.5、16.7、17.0、18.5、19.5、20.5、24.0、24.6、25.7、26.3、28.4、28.9、29.4、30.5、31.1、31.8、33.3、35.1±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形H（エタノラート）を提供する。
【００１６】
本発明は、2θが約9.5、10.0、20.2、26.0±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約11.6、12.4、13.7、14.8、15.9、16.3、16.6、17.3、18.0、18.5、20.4、21.0、21.3、24.2、24.4、24.7、25.0、25.5、26.4、26.7、27.6、27.8、28.3、28.7、29.2、30.4、30.6、35.1±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形J（イソプロパノラート（isopropanolate））を提供する。
【００１７】
本発明は、2θが約11.2、12.9、17.2、21.5、22.3±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約13.5、17.8、18.4、19.2、20.4、24.3、25.3、25.9、26.7、27.0、28.0、28.4、29.0、29.6、30.2、30.6、31.4、32.4、34.7±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形K（THFの溶媒和物）を提供する。
【００１８】
本発明は、2θが約12.9、14.9、18.2、20.5、25.8±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約8.3、11.3、11.7、12.4、14.1、16.7、17.6、18.4、19.0、20.1、21.7、22.6、23.6、24.6、26.3、26.8、27.8、28.4、28.9、31.1、31.9、33.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形L（アセトンの溶媒和物）を提供する。
【００１９】
本発明は、2θが約10.0、16.5、16.8、25.5、27.4±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約9.0、11.4、13.0、13.8、15.1、17.4、17.8、18.6、21.1、21.9、23.8、26.5、27.0、28.0、28.6、29.0、30.1、32.1、33.1、33.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形M（DMAの溶媒和物）を提供する。
【００２０】
本発明は、2θが約11.6、13.4、15.0、26.9、27.7±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約15.9、16.5、19.1、22.2、22.4、23.2、23.5、26.7、28.6、29.9、30.1、30.4、30.7、31.4、31.9、32.9、33.3、34.4、35.0、36.2±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形N（水和物）を提供する。
【００２１】
本発明は、2θが約9.5、13.7、23.0、26.7、28.7±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約8.5、11.4、14.2、15.7、18.0、18.9、24.2、25.6、25.9、27.7、30.0、30.7、32.6、34.3、34.8±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形O（メタノールの溶媒和物）を提供する。
【００２２】
本発明は、2θが約16.1、18.1、18.7、26.0±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約8.4、9.0、10.1、12.1、13.3、19.5、20.4、21.8、22.5、24.0、24.4、27.4、28.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする新しい結晶形Pのラモトリジン（DMFの溶媒和物）を提供する。
【００２３】
本発明は、2θが約12.4、13.8、14.1、16.6、17.4、17.9、20.0、21.0、23.6、28.8、30.9±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約9.4、10.0、26.7、27.8、28.4±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形Q（イソプロパノールの一溶媒和物）を提供する。
【００２４】
本発明は、2θが約10.9、12.2、21.0、27.3、28.6、32.5±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約8.2、15.7、19.0、23.5、25.4±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形R（メチルイソブチルケトンの一溶媒和物）を提供する。
【００２５】
本発明は、2θが約13.4および18.7±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約22.4、26.0、27.6、31.3±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形S（無水）を提供する。
【００２６】
本発明は、2θが約12.4、19.5、28.4、32.1±0.2度で強いピークを有し、かつ2θが約11.5、15.9、17.9、25.4、25.8、26.6±0.2度で他の特有のピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とするラモトリジンの新しい結晶形U（MTBEの一溶媒和物）を提供する。
【００２７】
本発明は、溶媒／反溶媒結晶化によってラモトリジンの形態B、C、D、E、E1、およびFを製造する方法を提供する。
【００２８】
本発明は、溶液中で結晶化させることによってラモトリジンの形態H、O、およびJを製造する方法を提供する。
【００２９】
本発明は、溶媒中で無水ラモトリジンを処理することによってラモトリジンの形態C、H、J、K、L、M、およびNを製造する方法を提供する。
【００３０】
本発明は、ラモトリジンの形態Cを約80℃〜約110℃で約1時間加熱することによって形態Pを製造する方法を提供する。
【００３１】
本発明は、1）約70℃でDMF中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃で水を加えることによりラモトリジンの形態Bを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Bを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Bの調製方法を提供する。
【００３２】
本発明は、1）約70℃でDMF中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃でクロロホルムを加えることによりラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法を提供する。
【００３３】
本発明は、1）約70℃でDMF中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃でトルエンを加えることによりラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法を提供する。
【００３４】
本発明は、1）約70℃でDMF中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃でアセトンを加えることによりラモトリジンの形態Cを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法を提供する。
【００３５】
本発明は、1）DMF中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Cを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法を提供する。
【００３６】
本発明は、1）約70℃でDMF中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）水を加えることによりラモトリジンの形態Dを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Dを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Dの調製方法を提供する。
【００３７】
本発明は、1）約55℃でメタノール中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃でトルエンを加えることによりラモトリジンの形態Eを沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態Eを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Eの調製方法を提供する。
【００３８】
本発明は、1）約0℃でエタノール中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約55℃でトルエンを加えることによりラモトリジンの形態E1を沈殿させるステップ、および3）このラモトリジンの形態E1を沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態E1の調製方法を提供する。
【００３９】
本発明は、1）約70℃でアセトン中に無水ラモトリジンを溶解するステップ、2）約0℃でシクロヘキサンを加えることによりラモトリジンの形態Fを沈殿させるステップ、および3）シクロヘキサンを加えることによりラモトリジンを沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態Fの調製方法を提供する。
【００４０】
本発明は、1）エタノール中に無水ラモトリジンを溶解して溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Hを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Hの調製方法を提供する。
【００４１】
本発明は、1）イソプロパノール中に無水ラモトリジンを溶解して溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃に加熱するステップ、3）この溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、および4）この溶液を約10mmHgにおいて約50℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Hの調製方法を提供する。
【００４２】
本発明は、1）イソプロパノール中に無水ラモトリジンを溶解して溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃に加熱するステップ、3）この溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、4）この溶液を濾過するステップ、および5）この溶液を約10mmHgにおいて約50℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Jの調製方法を提供する。
【００４３】
本発明は、1）THF中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Kを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Kの調製方法を提供する。
【００４４】
本発明は、1）アセトン中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、3）この溶液を乾燥状態まで濃縮するステップ、4）アセトンを加えるステップ、および5）ラモトリジンの形態Lを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Lの調製方法を提供する。
【００４５】
本発明は、1）DMA中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Mを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Mの調製方法を提供する。
【００４６】
本発明は、1）水中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約25℃で約24時間攪拌するステップ、および3）ラモトリジンの形態Nを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Nの調製方法を提供する。
【００４７】
本発明は、1）メタノール中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃に加熱するステップ、3）この溶液を約25℃まで約5.5時間冷却するステップ、4）この溶液を濾過するステップ、および5）この溶液を約10mmHgにおいて約60℃で約17時間乾燥するステップを含む、ラモトリジンの形態Oの調製方法を提供する。
【００４８】
本発明は、ラモトリジンの形態Cの一溶媒和物を約80℃で約1時間加熱することによってラモトリジンの形態Pを調製する、ラモトリジンの形態Pの調製方法を提供する。
【００４９】
本発明は、ラモトリジンの形態Jのイソプロパノラートを約80℃で約1時間加熱することによって非晶質ラモトリジンを生成する、非晶質ラモトリジンの調製方法を提供する。
【００５０】
本発明は、1）イソプロパノール中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）この溶液を室温まで冷却するステップ、および4）ラモトリジンの形態Qを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Qの調製方法を提供する。
【００５１】
本発明は、1）メチルイソブチルケトン（MIBK）中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）この溶液を室温まで冷却するステップ、4）この溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Rを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Rの調製方法を提供する。
【００５２】
本発明は、1）DMC中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）この溶液を室温まで冷却するステップ、4）この溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Sを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Sの調製方法を提供する。
【００５３】
本発明は、1）MTBE中に無水ラモトリジンを溶解させて溶液を形成するステップ、2）この溶液を約65℃で約5分間加熱するステップ、3）この溶液を室温まで冷却するステップ、4）この溶液を攪拌するステップ、および5）ラモトリジンの形態Uを濾過するステップを含む、ラモトリジンの形態Uの調製方法を提供する。
【００５４】
発明の詳細な説明
定義：
本明細書で用いられる用語「TGA」は熱重量分析を意味する。含水率を求めるにはPharmacopeial Form, Vol. 24, No. 1, p. 5438 (Jan.〜Feb. 1998)に記載されているカールフィッシャー検定を使用する。このような検定は、乾燥減量法（Loss on Drying Method）に基づく結晶形の含水率の決定を可能にする。TGAは、与えられた温度の関数としての熱により引き起こされる材料の重量減の尺度である。TGAは、質量の増加または減少のいずれかを伴う遷移に限定され、脱溶媒和プロセスおよび化合物の分解を調べるために最もよく用いられる。当業技術者ならば示差走査熱量測定法など他の一般的な熱分析法もまた用いることができることを理解するはずである。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、用語「THF」はテトラヒドロフランを意味し、用語「MIBK」はメチルイソブチルケトンを意味し、用語「DMC」はジメチルカルビノールを意味し、用語「MIBE」はメチル第三ブチルエーテルを意味し、用語「IPA」はイソプロピルアルコールを意味し、用語「THF」はテトラヒドロフランを意味し、また用語「DMA」はジメチルアミンを意味する。当業技術者ならば用語「反溶媒」が、ラモトリジンの溶液に加えた場合にラモトリジンの沈殿を引き起こす溶媒を意味することを理解するはずである。反溶媒の例にはアセトン、トルエン、シクロヘキサン、水などがある。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「無水」は、ラモトリジンについて用いる場合、実質的に水を含まないラモトリジンの結晶形を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「メタノラート」、「エタノラート」、および「イソプロパノラート」は、1％を超える量のそれぞれの溶媒を結晶格子内に含有するラモトリジンを意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「DMFの一溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約20％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「DMFのセスキ溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約30％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「DMFの2 / 3溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約16％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「2 / 3メタノラート」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約8％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「アセトンの1 / 3溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約6.3％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「エタノールの一溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約15％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「メタノールの一溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約11％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「イソプロパノールの一溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約19％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「THFの溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約23％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「アセトンの溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約19％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「DMFの溶媒和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約20％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「水和物」は、ラモトリジンについて用いる場合、含水量が約6.6％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「2 / 3メタノラート」は、ラモトリジンについて用いる場合、TGAによる重量減が約7.2％までのラモトリジンの結晶形を記述する。
【００７１】
結晶の固体化学は、有機溶媒を結晶中に組み込むことができるかどうかを予測することができない。結晶の溶媒和の起こり方もまた予測できない。化合物が有機溶媒の溶媒和形態として存在するかどうかを予測することを可能にする定則は存在しない。
【００７２】
薬学的に有用な化合物の新しい溶媒和形態の発見は、薬品の性能特性を改良する機会を提供する可能性がある。処方研究者が、例えば標的に向けた放出プロフィールまたは他の所望の特性を有する、薬物の医薬用剤形の設計に利用できることは材料のレパートリーを広くする。このレパートリーが有用な化合物の新しい溶媒和結晶形の発見によって広がるならば明らかに有利である。
【００７３】
本発明は、ラモトリジンの溶媒和結晶形に関する。ラモトリジンの相異なる結晶形は、例えばその磨砕した固形物の流動性を含む、相異なる物理的特性を持つ可能性がある。流動性は、この材料をラモトリジンに加工する間、その取扱いやすさに影響する。粉末状化合物の粒子が互いに追い越し合うように容易に流れない場合、処方技術者は錠剤またはカプセルの処方の開発においてこのことを考慮に入れなければならず、それはコロイド二酸化ケイ素、タルク、デンプン、三塩基性リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用を必要とする可能性がある。
【００７４】
ラモトリジンの溶媒和／水和結晶形の別の重要な物理的特性は、それが水性の液体に溶解する速度と関係がある。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すので、それは治療の上で重要性を持つ可能性がある。溶解速度はまた、シロップ剤、エリキシル剤、および他の液状薬剤を処方する場合に考慮すべき事項である。化合物の固体形態はまた、その圧縮挙動およびその貯蔵安定性に影響を及ぼす可能性がある。
【００７５】
すべてのX線粉末回折パターンは、当業界で知られている方法によって得た。方法の一つにおいては、フィリップス社（Philips）製X線粉末回折計、ゴニオメーター・モデル1050/70を走査速度2度／分で使用する。別の方法においては、熱電冷却式の固体Si (Li)検出装置を装備したシンタグ社（Scintag）製X’TRA X線粉末回折計を走査速度3度／分、走査範囲（2θ）2〜40度で使用する。約1.5418Åの銅の放射を用いた。
【００７６】
溶解度、安定性、吸湿性（空気中の湿気を取り除く能力）、錠剤化できること、生物学的利用能、貯蔵寿命（保存性）、および流動性を含む、ラモトリジンの溶媒和結晶形の特性はLAMICTALとは異なる可能性がある。
加熱による無水形態Aの調製：
一実施形態によれば本発明は、ラモトリジン溶媒和物を、その結晶からすべての溶媒を除去するのに十分高い温度、通常は100℃を超える温度で約2時間、好ましくは110℃を超える温度で約1時間、より好ましくは約150℃で約1/2時間加熱することを含む、ラモトリジンの形態Aの調製方法を提供する。
ラモトリジン溶媒和物の新規な結晶形：
形態P（DMFの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMFの一溶媒和物である形態Pと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Pは、2θが約16.1、18.1、18.7、26.0±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約8.4、9.0、10.0、12.1、13.3、19.5、20.4、21.8、22.5、24.0、24.4、27.4、28.3±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００７７】
この試料は約20％のTGA重量減を示し、これはDMFの一溶媒和物である。
【００７８】
別の実施形態によれば本発明は、ラモトリジンの形態C（DMFの一溶媒和物）を脱溶媒和温度未満の温度、すなわち約60℃で約３時間、好ましくは約80℃で約1時間加熱することを含む、ラモトリジンの形態Pの調製方法を提供する。
【００７９】
非晶質ラモトリジン：
一実施形態によれば本発明は、ラモトリジンの新奇な非晶質形態を提供する。
【００８０】
別の実施形態によれば本発明は、ラモトリジンJ（イソプロパノラート）を約80℃で約1時間加熱することを含む、非晶質ラモトリジンの調製方法を提供する。
溶媒／反溶媒技術を用いる結晶化により得られる新規な溶媒和結晶形および製造方法：
形態B（DMFの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMFの一溶媒和物である形態Bと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Bは、2θが約10.3、24.2、25.0、26.4、32.3±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約13.0、15.8、17.2、18.5、20.5、21.1、21.7、26.1、27.7、29.5、30.9±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００８１】
この試料は約120℃までに約20％のTGA重量減を示し、これはDMFの一溶媒和物に該当する。
【００８２】
別の態様によれば本発明は、DMF中に高濃度で溶解させるステップおよび水のような反溶媒の添加により沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００８３】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMFのセスキ溶媒和物である形態Cと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Cは、2θが約10.1、10.5、17.1、18.4、26.6±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約12.4、13.1、13.6、14.4、16.3、21.6、22.5、23.1、24.4、27.4、27.8、28.4、32.7、33.6、34.6±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００８４】
この試料は約30％のTGA重量減を示し、これはDMFのセスキ溶媒和物に該当する。
【００８５】
別の実施形態によれば本発明は、ラモトリジンをDMF中に溶解させるステップ、およびクロロホルム、アセトン、またはトルエンの添加により沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態Cの調製方法に関する。
【００８６】
形態D（DMFの2 / 3溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMFの2 / 3溶媒和物である形態Dと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Dは、2θが約14.1、15.9、18.2、20.6、30.8±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約13.2、14.9、17.2、18.0、19.0、19.5、22.7、23.0、23.5、26.2、27.0、27.8、28.2、28.6、29.0、29.5、31.0、32.9、33.8±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００８７】
この試料は約16％のTGA重量減を示し、これはDMFの2 / 3溶媒和物の値に該当する。
【００８８】
別の態様によれば本発明は、DMF中に低濃度で溶解させるステップおよび水のような反溶媒の添加により沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００８９】
形態E（2 / 3メタノラート）：
一実施形態によれば本発明は、メタノールの2 / 3溶媒和物である形態Eと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Eは、2θが約9.5、11.5、13.8、23.2、26.7±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約13.0、14.3、14.9、15.7、17.9、19.4、20.9、24.5、25.6、27.3、32.2±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００９０】
この試料は約8％のTGA重量減を示し、これはメタノールの2 / 3溶媒和物の値に該当する。
【００９１】
別の態様によれば本発明は、メタノール中に溶解させるステップおよびトルエンの添加により沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００９２】
形態E1（2 / 3エタノラート）：
一実施形態によれば本発明は、エタノールの2 / 3溶媒和物である形態E1と命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態E1は、2θが約9.6、13.8、15.8、23.1、26.7±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約11.6、13.0、14.4、15.2、16.2、17.8、18.9、20.1、21.8、24.6、25.6、26.3、27.3、27.7、28.8、30.0、30.7、31.9、32.3、32.7、34.3、35.9±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００９３】
この試料は約9.5％のTGA重量減を示し、これはエタノールの2 / 3溶媒和物の値に該当する。
【００９４】
別の実施形態によれば本発明は、エタノール中に溶解させるステップおよびトルエンのような反溶媒の添加により沈殿させるステップを含む、ラモトリジンの形態E1の調製方法に関する。
【００９５】
形態F（アセトンの1 / 3溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、アセトンの1 / 3溶媒和物である形態Fと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Fは、2θが約17.2、18.7、26.5、27.0、28.0±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約9.7、11.8、12.7、13.4、14.6、15.4、20.2、20.7、21.3、21.6、22.0、24.6、25.1、25.5、28.2、29.4、30.1、31.8±0.2度で他の特有のピークを示す。
【００９６】
この試料は約6.3％のTGA重量減を示し、これはアセトンの1 / 3溶媒和物の値に該当する。
【００９７】
別の実施形態によれば本発明は、アセトン中に溶解させるステップ、およびシクロヘキサンのような反溶媒の添加により沈殿させるステップを含む方法に関する。
ラモトリジンのスラリーにより得られる新規な溶媒和／水和形態および製造方法：
形態C（DMFの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMF中で無水ラモトリジンを処理するステップを含むラモトリジンの形態C（DMFの一溶媒和物）の調製方法を提供する。
【００９８】
この試料は約21％のTGA重量減を示し、これはDMFの一溶媒和物に該当する。
【００９９】
別の実施形態によれば本発明は、DMF中で1日間ラモトリジンを処理することによりラモトリジンの形態Cを調製する方法を提供する。
【０１００】
形態H（エタノールの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、エタノールの一溶媒和物である形態Hと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Hは、2θが約9.6、10.5、21.8、22.2、27.5±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約12.2、13.5、14.7、15.1、16.5、16.7、17.0、18.5、19.5、20.5、24.0、24.6、25.7、26.3、28.4、28.9、29.4、30.5、31.1、31.8、33.3、35.1±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１０１】
この試料は約15％のTGA重量減を示し、これはモノエタノラートに該当する。
【０１０２】
別の実施形態によれば本発明は、エタノール中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む方法を提供する。
【０１０３】
形態E1（メタノールの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、モノメタノラートである形態E1と命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態E1は、2θが約9.6、13.8、15.8、23.1、26.7±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約11.6、13.0、14.4、15.2、16.2、17.8、18.9、20.1、21.8、24.6、25.6、26.3、27.3、27.7、28.8、30.0、30.7、31.9、32.3、32.7、34.3、35.9±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１０４】
この試料は約11％のTGA重量減を示し、これはモノメタノラートに該当する。
【０１０５】
別の態様によれば本発明は、メタノール中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む方法を提供する。
【０１０６】
形態J（イソプロパノールの一溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、モノイソプロパノラートである形態Jと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Jは、2θが約9.5、10.0、20.2、26.0±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約11.6、12.4、13.7、14.8、15.9、16.3、16.6、17.3、18.0、18.5、20.4、21.0、21.3、24.2、24.4、24.7、25.0、25.5、26.4、26.7、27.6、27.8、28.3、28.7、29.2、30.4、30.6、35.1±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１０７】
この試料は約19％のTGA重量減を示し、これはモノイソプロパノラートに該当する。
【０１０８】
別の態様によれば本発明は、イソプロパノール中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む、ラモトリジンの形態Jの製造方法を提供する。
【０１０９】
形態K（THFの溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、THFの溶媒和物である形態Kと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Kは、2θが約11.2、12.9、17.2、21.5、22.3±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約13.5、17.8、18.4、19.2、20.4、24.3、25.3、25.9、26.7、27.0、28.0、28.4、29.0、29.6、30.2、30.6、31.4、32.4、34.7±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１１０】
この試料は約23％のTGA重量減を示し、これはTHFの一溶媒和物に該当する。
【０１１１】
別の実施形態によれば本発明は、THF中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む、ラモトリジンの形態Kの製造方法を提供する。
【０１１２】
形態L（アセトンの溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、アセトンの一溶媒和物である形態Lと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Lは、2θが約12.9、14.9、18.2、20.5、25.8±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約8.3、11.3、11.7、12.4、14.1、16.7、17.6、18.4、19.0、20.1、21.7、22.6、23.6、24.6、26.3、26.8、27.8、28.4、28.9、31.1、31.9、33.3±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１１３】
この試料は約19％のTGA重量減を示し、これはアセトンの一溶媒和物に該当する。
【０１１４】
別の実施形態によれば本発明は、アセトン中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む、ラモトリジンの形態Lの製造方法を提供する。
【０１１５】
形態M（DMAの溶媒和物）：
一実施形態によれば本発明は、DMAの一溶媒和物である形態Mと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Mは、2θが約10.0、16.5、16.8、25.5、27.4±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約9.0、11.4、13.0、13.8、15.1、17.4、17.8、18.6、21.1、21.9、23.8、26.5、27.0、28.0、28.6、29.0、30.1、32.1、33.1、33.6±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１１６】
この試料は約20％のTGA重量減を示し、これはDMAの一溶媒和物に該当する。
【０１１７】
別の実施形態によれば本発明は、DMA中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む、ラモトリジンの形態Mの製造方法を提供する。
【０１１８】
形態N（水和物）：
一実施形態によれば本発明は、一水和物である形態Nと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Nは、2θが約11.6、13.4、15.0、26.9、27.7±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約15.9、16.5、19.1、22.2、22.4、23.2、23.5、26.7、28.6、29.9、30.1、30.4、30.7、31.4、31.9、32.9、33.3、34.4、35.0、36.2±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１１９】
この試料は約6.6％のTGA重量減を示し、これは一水和物に該当する。
【０１２０】
別の実施形態によれば本発明は、水中で1日間ラモトリジンを処理するステップを含む、ラモトリジンの形態Nの製造方法を提供する。
溶液の結晶化により得られる新規な結晶形：
形態O（2 / 3メタノラート）：
一実施形態によれば本発明は、一水和物である形態Oと命名するラモトリジンの新奇な結晶形を提供する。ラモトリジンの形態Oは、2θが約9.5、13.7、23.0、26.7、28.7±0.2度で強いX線粉末回折ピークを示し、かつ2θが約8.5、11.4、14.2、15.7、18.0、18.9、24.2、25.6、25.9、27.7、30.0、30.7、32.6、34.3、34.8±0.2度で他の特有のピークを示す。
【０１２１】
この試料は約7.2％のTGA重量減を示し、これはメタノールの2 / 3溶媒和物に該当する。
【０１２２】
別の実施形態によれば本発明は、メタノール中に溶解させるステップおよび結晶化させるステップを含む、ラモトリジンの形態Oの調製方法を提供する。
【０１２３】
次の表にこうして得られたすべての結晶形をまとめる。
【０１２４】
【表１】
2004526714.tif 000003
【０１２５】
【表２】
2004526714.tif 000004
【０１２６】
【表３】
2004526714.tif 000005
【０１２７】
本発明は下記の実験の詳細によってより良く理解されるはずである。これらの実施例は本発明の特定の実施形態を例示するために提供され、いかなる形でも本発明を制限することを意図するものではない。
【０１２８】
実施例
ラモトリジン溶媒和物の加熱によって得られる新規な結晶形：
【実施例１】
【０１２９】
形態A（無水）：
ラモトリジンの形態L（アセトナート）約200mgを約110℃で約1時間加熱してラモトリジンの形態Aを生成させた。
【実施例２】
【０１３０】
形態A（無水）：
ラモトリジンの形態N（水和物）約200mgを約110℃で約1時間加熱してラモトリジンの形態Aを生成させた。
【実施例３】
【０１３１】
形態P（DMFの一溶媒和物）：
ラモトリジンの形態C（一溶媒和物）約200mgを約80℃で約1時間加熱してラモトリジンの形態P（DMFの一溶媒和物）を生成させた。
【実施例４】
【０１３２】
非晶質：
ラモトリジンの形態J（イソプロパノラート）約200mgを約80℃で約1時間加熱して非晶質ラモトリジンを生成させた。
【０１３３】
溶媒／反溶媒技術を用いた結晶化により得られる新規な溶媒和形態：
【実施例５】
【０１３４】
形態B（DMFの一溶媒和物）：
無水ラモトリジン約10gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃で水約24gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Bを生成させた。
【実施例６】
【０１３５】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.5gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃でクロロホルム約25gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Cを生成させた。
【実施例７】
【０１３６】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.5gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃でトルエン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Cを生成させた。
【実施例８】
【０１３７】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.13gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃でトルエン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Cを生成させた。
【実施例９】
【０１３８】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.5gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃でアセトン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Cを生成させた。
【実施例１０】
【０１３９】
形態C（DMFのセスキ溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.8gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃でアセトン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Cを生成させた。
【実施例１１】
【０１４０】
形態D（DMFの2 / 3溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.54gを約70℃でDMF約8g中に溶解し、次いで約0℃で水約24gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間硬化させ、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Dを生成させた。
【実施例１２】
【０１４１】
形態E（2 / 3メタノラート）：
無水ラモトリジン約0.13gを約55℃でMeOH 約8g中に溶解し、次いで約0℃でトルエン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Eを生成させた。
【実施例１３】
【０１４２】
形態E1（2 / 3エタノラート）：
無水ラモトリジン約0.13gを約55℃でEtOH中に溶解し、次いで約0℃でトルエンを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態E1を生成させた。
【実施例１４】
【０１４３】
形態F（アセトンの1 / 3溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.12gを約70℃でアセトン約8g中に溶解し、次いで約0℃でシクロヘキサン約20gを加えて固形物を沈殿させた。この懸濁液を約10分間攪拌し、固形物を減圧下で濾過してラモトリジンの形態Fを生成させた。
【０１４４】
ラモトリジンのスラリーにより得られる新奇な溶媒和／水和形態：
【実施例１５】
【０１４５】
形態C（DMFの一溶媒和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約2g およびDMF約10mL を装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌し、次いで固相を濾過により分離して形態Cを生成させた。
【実施例１６】
【０１４６】
形態H（エタノールの一溶媒和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約2g およびエタノール約80mLを装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌し、次いで固相を濾過により分離して形態Hを生成させた。
【実施例１７】
【０１４７】
形態K（THFの溶媒和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約2g およびTHF約37mLを装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌し、次いで固相を濾過により分離して形態Kを生成させた。
【実施例１８】
【０１４８】
形態L（アセトンの溶媒和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約1g およびアセトン約700mLを装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌した。こうすると溶液が生じた。この溶液を乾燥状態まで濃縮し、アセトン約50mLを加え、次いで固相を濾過により分離して形態Lを生成させた。
【実施例１９】
【０１４９】
形態M（DMAの溶媒和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約2g およびDMA約12.5mLを装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌し、次いで固相を濾過により分離して形態Mを生成させた。
【実施例２０】
【０１５０】
形態N（水和物）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した0.1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約2g および水約833mLを装填した。この懸濁液を加熱せずに約25℃で約24時間攪拌し、次いで固相を濾過により分離して形態Nを生成させた。
【０１５１】
溶液の結晶化により得られる新規な結晶形：
【実施例２１】
【０１５２】
形態O（2 / 3メタノラート）：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した1L三つ口丸底フラスコ中に粗ラモトリジン約20g およびメタノール約680mLを装填した。この懸濁液を加熱（65℃）して還流させると透明な溶液が得られた。この溶液を約25℃まで約5.5時間ゆっくり冷却し濾過した。濾過および約10mmHgにおいて約60℃で約17時間の乾燥の後、ラモトリジンの形態Oが得られた。
【実施例２２】
【０１５３】
形態J（イソプロパノラート）のイソプロパノールからの結晶化：
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約20g およびイソプロパノール約70mLを装填した。この懸濁液を加熱（65℃）して還流させると透明な溶液が得られた。この溶液を約25℃まで約5.5時間ゆっくり冷却し濾過した。濾過および約10mmHgにおいて約50℃で約17時間の乾燥の後、ラモトリジンの形態Jが得られた。
【実施例２３】
【０１５４】
機械式攪拌器、凝縮器、および温度計を装備した1L三つ口丸底フラスコ中に無水ラモトリジン約20g およびエタノール約58mLを装填した。この懸濁液を加熱（65℃）して還流させると透明な溶液が得られた。この溶液を約25℃まで約5.5時間ゆっくり冷却し濾過した。濾過および約10mmHgにおいて約50℃で約17時間の乾燥の後、ラモトリジンの形態Hが得られた。
【実施例２４】
【０１５５】
形態Q（イソプロパノールの一溶媒和物）：
無水ラモトリジン約62gをイソプロパノール約100g中に溶解して溶液を形成させた。この溶液を約5分間還流させ、室温まで冷却した（5℃／分）。固形物を濾過により分離してラモトリジンの形態Qが得られた。
【実施例２５】
【０１５６】
形態R（メチルイソブチルケトン（MIBK）の一溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.4gをメチルイソブチルケトン（MIBK）約45g中に懸濁させて混合液を形成した。この混合液を約5分間還流させ、次いで磁気攪拌のもとで冷却した（5℃／分）。固形物を母液中に24時間放置し、次いで減圧下で濾過してラモトリジンの形態Rが得られた。
【実施例２６】
【０１５７】
形態S（無水）：
無水ラモトリジン約0.2gをDMC約150g中に懸濁させて混合液を形成した。この混合液を約60分間懸濁させ、磁気攪拌のもとで室温まで冷却した（5℃／分）。固形物を母液中に24時間放置し、その固形物を濾過により分離してラモトリジンの形態Sが得られた。
【実施例２７】
【０１５８】
形態U（MTBEの一溶媒和物）：
無水ラモトリジン約0.0546gをMTBE約80g中に懸濁させて溶液を形成した。この溶液を約5分間還流させ、攪拌下で冷却した（20℃／分）。固形物を室温で濾過により分離してラモトリジンの形態Uが得られた。
ラモトリジンの薬用組成物：
本発明のラモトリジン薬用組成物は、活性成分に加えて1または複数種の賦形剤を含有することができる。賦形剤は様々な目的でその組成物に加えられる。
【０１５９】
希釈剤は固形薬用組成物のかさを増し、患者および介護者がこの組成物を含有する薬用剤形を扱いやすくすることができる。固形組成物用の希釈剤には、例えば微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、ミクロファインセルロース、ラクトース、デンプン、プレゼラチン化デンプン、炭酸カルシウム、糖質、デキストラート類（dextrates）、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸エステル類（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、セルロース末、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルクがある。
【０１６０】
錠剤のような剤形に圧縮される固形薬用組成物は賦形剤を含むことができ、その機能には圧縮ののち活性成分と他の賦形剤を結びつけるのを助けることが含まれる。固形薬用組成物用のバインダーには、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル類、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンがある。
【０１６１】
圧縮した固形薬用組成物の患者の胃液中への溶解速度は、組成物に崩壊剤を加えることにより増すことができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポピドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、セルロース末、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標））、デンプンがある。
【０１６２】
非圧縮型固形組成物の流動特性を改良し、また服用の精度を改善するために流動促進剤を加えることができる。流動促進剤として働くことができる賦形剤には、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、セルロース末、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムがある。
【０１６３】
錠剤などの剤形を粉末状組成物の圧縮によって作る場合、組成物は杵と臼に由来する圧力にさらされる。ある種の賦形剤および活性成分は、杵と臼の表面に付着する傾向があり、製品が孔食およびその他の表面のでこぼこを持つ原因になる可能性がある。粘着性を減じ、また臼からの製品の放出を容易にするために滑沢剤を組成物に加えることができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ひまし油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛がある。
【０１６４】
香味料および香味向上剤は剤形を患者にとってより口に合うようにする。本発明の組成物に含ませることができる医薬品用の一般的な香味料および香味向上剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、酒石酸がある。
【０１６５】
組成物はまた、それらの外観を改良するため、および／または患者による製品ならびに1回の用量レベルの識別を容易にするために任意の薬学的に許容できる着色料を用いて着色することもできる。
【０１６６】
賦形剤およびその使用する量の選択については、経験ならびにその分野の標準手順書および参考資料の検討に基づいて処方研究者が容易に決めることができる。
【０１６７】
本発明の固形組成物には、粉末、顆粒、凝集塊、圧縮した組成物がある。その用量には、経口、頬面、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、吸入、および点眼投与に適した用量がある。ある決まったケースにおける最も好適な経路は治療される状態の性格および重症度にもよるが、本発明の最も好ましい経路は経口投与である。用量は1回量の剤形で存在するのが便利であり、製薬業界でよく知られているいずれかの方法によって調製することができる。剤形には、錠剤、散剤、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ剤、ローゼンジ（losenge）のような固形剤形、ならびに液状シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤がある。本発明の特に好ましい剤形は錠剤である。
【０１６８】
本発明をその好ましい実施形態について記述する。すべての引用した参考資料はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。この説明から当業技術者は、本発明の範囲および精神から逸脱しない本発明においてなしうる変更を理解することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】ラモトリジンの形態BのX線回折パターンを示すグラフである。
【図２】ラモトリジンの形態CのX線回折パターンを示すグラフである。
【図３】ラモトリジンの形態DのX線回折パターンを示すグラフである。
【図４】ラモトリジンの形態EのX線回折パターンを示すグラフである。
【図５】ラモトリジンの形態E1のX線回折パターンを示すグラフである。
【図６】ラモトリジンの形態FのX線回折パターンを示すグラフである。
【図７】ラモトリジンの形態HのX線回折パターンを示すグラフである。
【図８】ラモトリジンの形態JのX線回折パターンを示すグラフである。
【図９】ラモトリジンの形態KのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１０】ラモトリジンの形態LのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１１】ラモトリジンの形態MのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１２】ラモトリジンの形態NのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１３】ラモトリジンの形態OのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１４】ラモトリジンの形態PのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１５】ラモトリジンの形態QのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１６】ラモトリジンの形態RのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１７】ラモトリジンの形態SのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１８】ラモトリジンの形態UのX線回折パターンを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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