(57)【要約】本発明は添加物を含まない、ｐＨが室温で十分な寿命を確実とするために至適化された等張性溶液の状態でエーロゾル化により送達するためのトブラマイシン製剤を提供する。該製剤は急性および慢性の気管支内感染、特に嚢胞性線維症のような肺疾患に関連する細菌である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により引き起こされる感染の処置および予防に有利に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．４５％の塩化ナトリウムに溶解した７５ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンからなるエーロゾル製剤であって、ｐＨが４．０から５．５の間からなり、そして容量オスモル濃度が２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの範囲である上記エーロゾル製剤。
【請求項２】
ｐＨが５．２であり、そして容量オスモル濃度が２８０から３５０ｍＯｓｍ／ｌの間である、請求項１に記載のエーロゾル製剤。
【請求項３】
請求項１に記載のエーロゾル製剤の調製法であって、上記方法が：
ｉ）０．４５重量／容量％の塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製し；
ｉｉ）ｐＨを濃強酸で調整し；
ｉｉｉ）有効成分を加え、そして混合して完全に溶解し；
ｉｖ）ｐＨを所望の値に再調整し；
ｖ）溶液を好ましくは予め濾過滅菌して適当な容器に充填する、
工程を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエーロゾル化により送達するためのトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）製剤に関する。
発明の要約
本発明は室温で十分な寿命を確実にするためにｐＨが至適化された、添加物を含まない、等張性溶液状態でエーロゾル化により送達するためのトブラマイシン製剤を提供する。
【０００２】
該製剤は急性および慢性の気管支内感染、特に嚢胞性線維症のような肺疾患に関連する細菌である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により引き起こされる感染の処置および予防に有利に使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
従来技術
加圧された計量供給型の適用量吸入器（ＭＤＩｓ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）は最も普通に使用されている吸入薬剤送達系であるが、ネブライザーが気道閉塞、特に喘息をもつ幼児および重度な喘息または慢性の気流閉塞を有する患者の処置に益々広く使用されるようになった。ネブライザーは液体、通常は薬剤の水溶液または懸濁液から呼吸入可能な範囲のエーロゾルの液滴（１〜５μｍ）を生成するために超音波または圧縮ガスを使用する。ネブライザーは薬剤が通常の呼吸中にマウス−ピースまたはフェイス−マスクを通して吸入できる点でＭＤＩｓおよびＤＰＩｓよりも有利である。すなわちそれらは他のデバイスを使用することが経験的に難しい子供のような患者に、エーロゾル化された薬剤を送達するために使用できる。
【０００４】
β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、粘液溶解剤および抗生物質を含む数種の治療に有用な薬剤はネブライザーにより送達することができる。エーロゾル化された抗生物質が試験された治療における主な臨床的状況は、嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＣＦ）患者の管理である。
【０００５】
ＣＦは肺組織の炎症および進行性の破壊を特徴とする普通の遺伝的疾患である。ＣＦ患者の肺の消耗は特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により引き起こされる気管支内感染の結果として生産される膿からなる痰の蓄積に関連する。緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）はＣＦ患者の罹病率および死亡率の主な原因である。
【０００６】
トブラマイシンは緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して特異的に活性なアミノグリコシド系抗生物質である。これは気管支内分泌物（痰）にはあまり浸透せず、感染部位で効果的な濃度を達成にするためには大量の静脈内用量が必要である。この高い用量により患者は腎毒性および耳毒性効果の危険性に置かれる。エーロゾル投与による下気道へのトブラマイシンの直接的送達は、感染部位に高濃度の抗生物質を生じるので魅力的である。循環への吸収が限られているという観点から、トブラマイシンのエーロゾル送達には付随する全身的毒性が最少であるべきである。これにより安全で長期の治療の開発が可能となる。
【０００７】
これに関して、トブラマイシンの治療的用量は極めて大きくなり、これをＭＤＩｓまたはＤＰＩに配合することが不可能であるために、噴霧化（ｎｅｂｕｌｉｓａｔｉｏｎ）は大変便利であることが判明した。
【０００８】
文献に報告されている臨床実験は、ＣＦの患者にエーロゾル化したトブラマイシンから得られる利益という意味で相反する結果を示す。これらの実験結果の間の変動性は、一部には患者群、治療的モダリティ、ネブライザー、配合およびそれらの投与様式における差異からもたらされる。さらにほとんどの実験が市販されている注入可能な溶液の瞬時の使用を通して行われた。これらの調製物は通常、気管支痙攣および咳のような普通でない反応を引き起こすことが知られている酸化防止剤および保存剤を含む（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００９】
すべてのこれらの理由から、ＣＦ患者へのトブラマイシンのような抗生物質のエーロゾル投与には標準化法ならびに改善が必要である。
【００１０】
したがって概略したすべての問題を考慮して、気管支内空間へエーロゾル化により送達され得る治療に有用な濃度のトブラマイシン製剤を提供することは高度に有利であり、これは：
ｉ）ジェットおよび超音波ネブライザーの両方を使用して比較的短時間に効果的に噴霧化でき；ｉｉ）患者が十分に耐容できるエーロゾルの生成を可能とし；ｉｉｉ）治療の標的領域に効率的に到達することができるエーロゾル粒子を生成することができ；ｉｖ）望ましくない副作用を生じ得る物質（保存剤およびその他）を省き；ｖ）特に室温で可能な限り長い寿命を保証し得る。
【００１１】
したがってトブラマイシンのエーロゾル投与用に至適化された製剤を得るために、以下のパラメーターを注意深く調整する必要がある：
・用量／容量比。エーロゾル送達用の製剤は、出来る限り少容量の溶液に配合された最少だが効力的な量のトブラマイシンを含むべきである。実際に最少容量が最短の噴霧化時間である。次に短い噴霧化時間は患者のコンプライアンスの重要な決定因子であり、そして病院内ではスタッフにかかる時間と重要な関係を有する（非特許文献３）。
・容量オスモル濃度。吸入療法に対する悪い反応が薬剤溶液の低−または高−容量オスモル濃度により生じ得ることは周知である。対照的に等張溶液は逆説的な気管支収縮および咳の危険性を除く（非特許文献２；非特許文献４）。容量オスモル濃度は出力速度および粒子サイズ分布という意味でネブライザーの性能にも影響を及ぼす（ｖｉｄｅ  ｕｌｔｒａ）。
・噴霧化の粒子サイズ分布。臨床的なエーロゾルの効力は、気道を浸透するその能力に依存する。周辺領域に浸透するために、エーロゾルは０．８〜５μｍのサイズが必要であり、約３μｍのサイズが肺胞蓄積には好ましい。０．５μｍよりも小さい粒子は主に吐き出される。治療的目的の外に、エーロゾル粒子のサイズは薬剤の副作用に関しても重要である。上気道に蓄積するより大きな液滴は、実際には粘液線毛クリアランスプロセスにより肺から急速に排除され、薬剤の効果は全身的な吸収に利用されるようになり、そして潜在的な副作用の効果がある。同じ問題は、深部肺への浸透により、より高い全身的暴露を生じるので薬剤の望ましくない全身的効果を強化する小さすぎるエーロゾル粒子にも起こる。何人かの著者（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）は、周辺気道への浸透が特に望ましいので、ＣＦの抗生物質による処置のためにエーロゾル化した薬剤の液滴サイズに周到な注意を払うことを示唆した。
・製剤のｐＨ。許容され得る製剤に重要な要件は、商業用、分配、保存および使用に適するその十分な寿命である。一般にトブラマイシンの静脈内用溶液は効力を維持し、そして溶液を着色し得る分解産物の形成を最少にするフェノールおよび他の保存剤および酸化防止剤を含む。しかしすでに指摘したように、該物質はＣＦのような肺の疾患を持つ患者に望ましくない反応を誘導するかもしれない。トブラマイシンの安定性はｐＨに厳密に依存する。したがって製剤のｐＨは保存剤および／または酸化防止剤の援助無しで分解産物の形成の遅らせるか、または防止するために慎重に調整される必要がある；色の深さが酸化の程度の信頼できる表示ではないが、出来る限り変色を防止するように、ｐＨを調整することも有利である。従来技術の調製物の室温での安定性にはあまり満足できないので、周囲の保存条件下（室温および場合により遮光して）で十分な寿命を提供する製剤は特に好適である。使用中、Ｔｏｂｉ（商標）の登録名で市販されている特許文献１に従い調製した製剤は実際、室温で２８日間維持できただけであった。
【特許文献１】
欧州特許第７３４２４９号明細書
【非特許文献１】
Ｎｉｋｏｌａｉｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １９９６，１５５，６０８−６１１
【非特許文献２】
Ｎｉｋｏｌａｉｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，Ｊｕｌｙ  ２３ｒｄ  １９８８，２０２
【非特許文献３】
ＭｃＣａｌｌｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９６，１３０，１−１１
【非特許文献４】
Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９８４，２８９，４６９
【非特許文献５】
Ｎｅｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｏｒａｘ  １９９８，４３，３１８−３２２
【非特許文献６】
Ｓｍａｌｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄ，１９８８，１，１１３−１２６
【非特許文献７】
Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９１，４，６１６−６２２
【発明の開示】
【００１２】
発明の目的
本発明は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および／またはＣＦのような肺疾患に関連する他の感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）細菌感染を処置するために、気管支内空間でトブラマイシンの良好な耐容および効率的送達に適する噴霧化により投与される製剤を提供することを目的とする。
【００１３】
特に本発明は噴霧化により投与される水溶液状態の製剤を提供することを目的とし、ここでトブラマイシン濃度、張性およびｐＨが患者のより良いコンプライアンス、最大の耐容および効力ならびに室温で出来る限り長期の寿命を保証するために至適化された。
【００１４】
本発明に従い、４．０から５．５の間のｐＨおよび２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの間の容量オスモル濃度（ｍＯｓｍ／ｋｇにほぼ等しい）を有する溶液中に７．５重量／容量％のトブラマイシンから構成された製剤を提供する。
【００１５】
本発明の好適な態様では、２８０〜３５０ｍＯｓｍ／ｌの範囲の容量オスモル濃度を有し、そして５．２のｐＨを有するために、製剤は４ｍｌの半食塩水溶液（０．４５％の塩化ナトリウム）中に３００ｍｇの硫酸トブラマイシンを含む。
【００１６】
従来技術では吸入用の幾つかのトブラマイシン製剤が、ＣＦおよび緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染の患者の処置に提案された。
【００１７】
注入用に市販されているトブラマイシン溶液のほとんどは吸入するために瞬時に使用した時、それらが保存剤を含まないのではなく、ＥＤＴＡナトリウムおよび／またはメタ重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤およびフェノールのような保存剤を含むので、有意な気管支閉塞を導く可能性がある。
【００１８】
Ｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１９８３，Ｊｕｎｅ  １１ｔｈ，１３２５）は手で持つネブライザーから１日に２回、８０ｍｇのトブラマイシンに加えて１ｇのチカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）を吸入した時の臨床実験の結果を報告した。彼らの認めるとろこにより、この処方の１つの欠点は吸入に時間を要する点である（約３０分間）。
【００１９】
Ｒａｍｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９３，３２８，１７４０−１７４６）は、エローゾル化したトブラマイシンの安全性および効力を評価するために徹底的な実験を行った。目標濃度（１グラムの痰あたり＞４００μｇ）を達成するために、彼らは６．８５から７．０５のｐＨに調整した３０ｍｌの半濃度生理食塩水に溶解した６００ｍｇの保存剤を含まない硫酸トブラマイシンを使用した。大容量が使用する超音波ネブライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）により必要とされた。吸入に長時間を要する上に、ｐＨも最適ではない。安定性の観点から、中性付近のｐＨでトブラマイシンは加水分解に対して大変安定であるが急速に酸化されることが知られている（Ｂｒａｎｄｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  １９９２，１８，１４２３−１４３６）。共通する要約では（ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、トブラマイシン溶液を３．０から６．５の間からなるｐＨで維持することを正に薦めている。
【００２０】
欧州特許第７３４２４９号は０．２２５％の塩化ナトリウム（１／４の標準食塩水−ＮＳ−）を含み、そして５．５から６．５の間のｐＨを有する約５ｍｌの溶液に溶解した２００ｍｇ〜４００ｍｇのアミノグリコシドを含んでなる製剤を特許請求する。発明者によれば、この製剤は患者に十分に耐容されるが気管支痙攣および咳のような副次的な望ましくない効果の発生を防止するアミノグリコシドエーロゾルの生成を可能とするように調整された塩濃度を有する、出来る限り少容量の生理学的に許容され得る溶液中に配合された最少量ではあるが効力がある量のアミノグリコシドを含む（第４頁、５１〜５４行）。１ｍｌの１／４ＮＳあたり６０ｍｇのトブラマイシンを含む１／４ＮＳを含有する（６重量／容量％に等しい）好適なトブラマイシン製剤は、約６．０のｐＨを有し、そして１６５〜１９０ｍＯｓｍ／ｌの範囲の容量オスモル濃度を有する。発明者に従い容量オスモル濃度範囲は嚢胞性線維症の患者に投与するエローゾルの安全な範囲内であり、そしてさらに四分の１の標準食塩水、すなわち０．２２５％の塩化ナトリウムおよび６０ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンを含む塩溶液の利点は、この製剤が０．９％標準食塩水の溶液中に配合されたトブラマイシンに比べて、超音波ネブライザーにより良い効率で噴霧される点である（第５頁、５０〜５４行）。発明者はより濃縮された溶液（ｍｌあたり６０ｍｇに比べて）は溶液の容量オスモル濃度を上げ、これによりジェットおよび超音波ネブライザーの両方を用いた製剤の出力を下げると述べている。あるいはより少量のより濃縮された溶液は、ネブライザーに典型的なデットスペース容積（１ｍｌ）により不利でもあり；これは少なくとも１ｍｌの溶液はネブライザーが完全に機能しないので廃棄されることを意味している（第６頁、３５〜３８行）。特許請求されたｐＨ範囲は、保存およびより長期の寿命と言った観点から至適であることが判明したが（第７頁、２〜３行）、実際には５℃で完全に安定な溶液を、そして室温で６カ月間、効果的に安定な溶液を可能とし；さらに特許請求する製剤は袋で保存して得られる許容される範囲内の色を保持するが（遮光して）、袋の外でその挙動に関するデータは無い。
【００２１】
発明者の意見では４．５未満のｐＨのエローゾルが通常は感受性の個体に気管支痙攣を誘導し、そして４．５から５．５の間のｐＨのエローゾルが場合によりこの問題を生じるので（第５頁、５８行〜第６頁、１行）、５．５から６．５の間のｐＨが特許請求された。Ｌｅ  Ｂｒｕｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９９，１８９，２０５〜２１４は、７．５のｐＨを有する吸入用の１０重量／容量％のトブラマイシン溶液を開示した。同じ著者（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９９，１８９，２１５〜２２５）が高度に濃縮された溶液を開発する目的のさらなる実験で、５〜３０重量／容量％の範囲の数種のトブラマイシン溶液のエローゾル化特性を研究した。この文献に開示されたすべての溶液は中性付近のｐＨを有し、そして等張性値（２８２ｍＯｓｍ／ｌ）からかなり離れた容量オスモル濃度を表す。
【００２２】
上述の技術文献のいずれにおいても、生理学的値に近い張性を持つより少容量のエローゾルにより送達される濃縮溶液を提供するために、本発明の製剤の特徴を開示せず、そしてその中に開示されているいずれの教示も発明の基にある問題の解決に全く貢献していない。
【００２３】
従来技術で最適と報告され溶液に対してより濃縮された溶液の使用は（７．５％対６．０重量／容量％）、より少容量のバイアルの使用を可能とし、これが次に噴霧化時間の低減を可能とする。ネブライザーの中には１ｍｌのデットスペース容積を有するものもあるというのも真実ではあるが、他は小さいデットスペース容積を有するので（０．５ｍｌ以下）、４ｍｌのバイアルを使用した時の廃棄はわずか約１０％以下となるだろう。
【００２４】
本発明に従い、製剤の容量オスモル濃度は等張性と考えられる溶液の範囲内であり、一方、欧州特許第７３４２４９号およびＲａｍｓｅｙ  ｅｔ  ａｌの両方の製剤は低張性と考えられる典型的な溶液、すなわち１６５〜１９０ｍＯｓｍ／ｌの容量オスモル濃度を有する（Ｄｅｒｂｒａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ａｔｅｍｗｅｇｅｓ  ｕｎｄ  Ｌｕｎｇ  １９９４，２０，３８１−３８２）。従来技術の製剤が安全であるとは判明したが、等張性溶液のみが逆説的な気管支収縮の危険性を完全に防ぐことができる。さらに実施例２で報告する結果は、欧州特許第７３４２４９号明細書で述べられているものとは対照的に、特許請求する範囲の容量オスモル濃度を有する製剤がそれらの高濃度にもかかわらず効率的に噴霧されることを報告した。
【００２５】
４．０から５．５の間、好ましくは５．２のｐＨが、室温での保存および寿命という意味で最適であることが分かった。長期安定性実験は、本発明の製剤中のトブラマイシンが９カ月にわたり安定であることを示す。さらにその全期間中、製剤の色は有意に変化せず、そしてホイルをかけた袋中で保存しなくても許容され得る範囲内に留まる。
【００２６】
本発明のさらなる態様に従い、そのような製剤の調製法を提供し、該方法には：
ｉ）０．４５重量／容量％の塩化ナトリウムを含む水溶液を調製し；
ｉｉ）ｐＨを濃強酸で調整し；
ｉｉｉ）有効成分を加え、そして混合して完全に溶解し；
ｉｖ）ｐＨを所望の値に再調整し；
ｖ）溶液を好ましくは予め濾過滅菌して適当な容器に充填する、
工程を含む。
【００２７】
本発明のエローゾル製剤は、グラム陽性およびグラム陰性細菌による肺感染、嚢胞性線維称のような肺の疾患、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に感染した非−ＣＦ気管支拡張症および他の慢性の肺臓疾患、特に気管支拡張症、ＣＯＰＤおよび気管支喘息のような増悪期における処置に、アミノグリコシドファミリーの抗生物質、好ましくはトブラマイシンおよびその塩の７．５重量／容量％水溶液を指す。
【００２８】
製剤の容量オスモル濃度は、２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの間、好ましくは２６０から４００の間、より一層好ましくは２８０から３５０ｍＯｓｍ／ｌの間の範囲であるべきであり；そしてこれは生理学的に許容される塩または非揮発性化合物を使用して調整することができ；好ましくはトブラマイシンは０．４５％の塩化ナトリウム水溶液に溶解する。
【００２９】
ｐＨは濃強酸、好ましくは硫酸を使用して調整することができ、そして４．０〜５．５、好ましくは５．０〜５．４の範囲であるべきである。
【００３０】
本発明の製剤は、治療的指示に依存して２または４ｍｌの多用量バイアルまたは前−滅菌単位用量バイアルのような適当な容器に分配することができる；あるいはバイアルを「吹き込み、充填および密閉」技術を使用して無菌的に充填することができる。充填は好ましくは不活性な雰囲気下で行う。溶液製剤は濾過により有利に滅菌され得る。
【００３１】
本発明を以下の実施例により具体的に説明する。
【実施例１】
【００３２】
ｐＨ５．２での７．５重量／容量％トブラマイシン溶液の調製および安定性実験
組成は１単位用量のバイアル（２ｍｌ）に関する
【００３３】
【表１】
2004535454.tif 000002
【００３４】
塩化ナトリウムを４０リットルの精製水に溶解する（１５分間撹拌して、ＮａＣｌが完全に溶解したことを保証する）。次いで３０リットルの硫酸（２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４）を食塩溶液に加える；操作中、溶液の温度を監視する。溶液の温度が約２５÷３０℃である時、Ｎ２を吹き込んで１ｍｇ／ｌ未満の溶存Ｏ２値を得る。その後、トブラマイシンを加え、そして混合して完全に溶解し（１５分以上）、その間、温度は２５〜３０℃未満に維持する。ｐＨ値を検査し、そして必要ならば硫酸２Ｎまたは水酸化ナトリウム１Ｍを加えて５．２±０．２のｐＨ値を得る。溶液温度が２５℃±２℃である時、精製水を加えて最終容量とする。生成した溶液は１５分間混合する。ｐＨ値を再検査し、そして必要ならば硫酸２Ｎまたは水酸化ナトリウム１Ｍを加えて５．２±０．２のｐＨ値を得る。溶液は１枚の０．４５μｍナイロンフィルター、および２枚の０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過する。
【００３５】
溶液は窒素のパージング下で２ｍｌのポリエチレン製の無色の単位用量バイアルに分配する。
【００３６】
バイアルの安定性は、長期（２５℃、６０％Ｒ．Ｈ．）および加速条件（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）［Ｒ．Ｈ．＝相対湿度］下の両方で評価した。結果を表１および２にそれぞれ報告する。トブラマイシンおよびその主要な関連物質（分解産物）のアッセイは、ＨＰＬＣにより決定した。残存酸素、ｐＨおよび容量オスモル濃度もアッセイした。容量オスモル濃度は、凍結点抑制浸透圧計を使用して測定した。
【００３７】
本発明の製剤は室温で少なくとも９カ月間、そして加速条件下で６カ月間安定であることが分かる。室温で本発明の製剤の色は有意に変化せず、そしてたとえホイルをかぶせた袋に保存しなくても許容され得る範囲内に留まる。
【００３８】
【表２】
2004535454.tif 000003
【００３９】
【表３】
2004535454.tif 000004
【実施例２】
【００４０】
噴霧化した有効成分の割合として表した実施例１の吸入用溶液の噴霧化効率は、市販のジェットネブライザー（ＰＡＲＩ−ＢＯＹ）を使用して５分間の噴霧時間について評価した。溶液の噴霧化により生じた液滴のサイズプロフィールはそれぞれ１０％、５０％および９０％の液滴が含まれる直径（μｍ）未満として表し、そしてＭａｌｖｅｒｎ分析により特徴付けた。
【００４１】
欧州特許第７３４２４９号の好適態様の教示に従い調製した製剤（すなわち１ｍｌの０．２２５％の塩化ナトリウム水溶液あたり６０ｍｇの有効成分を含み、そして約６のｐＨを有する）を比較のために噴霧化した。両製剤を２ｍｌの単位用量バイアルに充填した。結果は２回の測定の平均として表３に報告する。
【００４２】
【表４】
2004535454.tif 000005
【００４３】
この結果は、等張に近い容量オスモル濃度を有する実施例１による製剤が効率的に噴霧化されることを示す。
【００４４】
噴霧により生成される液滴のサイズプロフィールは実際にはむしろ同じである。
【国際公開パンフレット】
2004535454.tif 000006
2004535454.tif 000007
2004535454.tif 000008
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2004535454.tif 000019
2004535454.tif 000020
2004535454.tif 000021
【国際調査報告】
2004535454.tif 000022
2004535454.tif 000023
2004535454.tif 000024