(57)【要約】本発明は、置換チオアセトアミドの化学組成物、それらの調製法および疾患に処置における組成物の使用を対象とする。
2004515458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
2004515458.tif 000068
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから選択され；ここで各Ａｒ１またはＡｒ２：
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化２】
2004515458.tif 000069
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｆ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで
３）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか：あるいは
４）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、
Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、
−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７モノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置き換えられる）から選択される１〜３個の基で独立して置換され；
から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてよく；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）ｙ、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択されるが；ただしＹが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｙである時、ｍおよびｎは０であることはできず；
Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選択されるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではないか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは
Ｃ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；
ただしＡｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がフェニルまたはピリジルである時、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンであることはできず；
さらにＡｒ１およびＡｒ２がフェニル、ｑ＝１、ｍおよびｎ＝０、Ｙが
【化３】
2004515458.tif 000070
であり、そしてＲ３がＨである時、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルではない；
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化４】
2004515458.tif 000071
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾールまたは−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の１〜３個の原子を含んで成る他の５もしくは６員の複素環から選択されるが、ただし各Ａｒ１およびＡｒ２は両方がフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである時、Ａｒ２はピリジルではなく：
Ｒ１〜Ｒ４は同じかまたは異なり、そして各々がＨ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選択されるか、あるいはＲ１〜Ｒ４は一緒になって３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成することができるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１または２であり；そして
さらに、各Ａｒ１またはＡｒ２は、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、
−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、
−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここでＲ１１はカルボキル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１または
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここでＲ１２およびＲ１２Ａは同じかまたは異なり、そして各々がＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここでｙは０、１または２であり；ならびに
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルまたは２〜８個の炭素のアルキニル、
ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、
−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１および５〜７個の炭素のモノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシ、または１〜４個の炭素のアルコキシで独立して置換され、ここでＸ２はＯ、ＳまたはＮＲ８であり）から選択される１〜３個の基で置換される；
から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、
ここで
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは、１〜４であり；そしてここで
１）Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、１〜４個の炭素の非置換アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒に、式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の連結基を形成し、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される；
のいずれかである、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容される塩およびエステル形。
【請求項３】
式（ＩＩ−Ａ）：
【化５】
2004515458.tif 000072
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒に、各々独立して
ａ）６−員の芳香族炭素環式環、ここで１〜３個の炭素原子は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられてもよく；および
ｂ）５−員の芳香族炭素環式環、
ここで
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられてもよく；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子により置き換えられてもよく；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子により置き換えられてもよい、
のいずれかである；
から選択され
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化６】
2004515458.tif 000073
ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｇ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、
ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、
−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、
−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７モノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されるのいずれかである）から選択される１〜３個の基で独立して置換される；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選択されるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではなく、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは
Ｃ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒｓ）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択されるが；ただしＹが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｙである時、ｍおよびｎは０であることはできず；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、２であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｔは、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２である、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化７】
2004515458.tif 000074
式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１〜Ｒ４は同じかまたは異なり、そして各々がＨ、低級アルキル、−ＯＨ、
−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択されるか、あるいは任意のＲ１〜Ｒ４は一緒になって３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、低級アルキルであり；そして
環Ａは、それが結合している炭素原子と一緒に、
ａ）６−員の炭素環式環、ここで１〜３個の炭素原子は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられてもよく；および
ｂ）５−員の炭素環式環、ここで
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられてもよく；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２つの窒素原子により置き換えられてもよく；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子により置き換えられてもよい、
のいずれかである；
から選択される、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形。
【請求項５】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して、１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−原子を含んで成る５もしくは６員のヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１およびＡｒ２が３−チエニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−原子を含んで成る５もしくは６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して、フェニル、チエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択される、請求項７に記載の化合物。
の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化８】
2004515458.tif 000075
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがフェニレンである、請求項１２に記載の化合物。
の化合物。
【請求項１５】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、ここでＲ１およびＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてｍおよびｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１またはＲ２のいずれかが、Ｒ３またはＲ４のいずれかと組合わさって、５〜７員の複素環式環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して、フェニルおよび３−チエニルから選択され、そしてｑ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が表１に従い選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１およびＡｒ２が同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項２２】
ｑ＝１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
環ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一緒に各々独立して、フェニレン、チエニレン、イソチアゾリレン、ピリジレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレンから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａがフェニレンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｂがフェニレンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙがフェニレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、ここでＲ１およびＲ２が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてｍおよびｎ＝０である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１またはＲ２のいずれかが、Ｒ３またはＲ４のいずれかと組合わさって、５〜７員の複素環式環を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが結合であり；そしてＹが−ＣＨ２−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が表２に従い選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａがチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項３４】
治療的に有効な量の請求項１、２、３または４に記載の化合物を、処置が必要な個体に投与することを含んで成る、個体の疾患または障害の処置法。
【請求項３５】
化合物が、眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動障害、認知機能不全または疲労の処置；および不眠の促進、食欲の刺激、または体重増加の刺激のために投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が大脳皮質の機能低下に伴う障害を処置するために投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が鬱、統合失調症および慢性疲労症候群を処置するために投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１、２、３または４に記載の化合物を、１以上の製薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
発明の分野
本発明は、化学組成物、それらの調製法および組成物の使用に関する。特に本発明は、置換チオアセトアミドを含む組成物、およびそれらの疾患の処置における使用に関し、眠気の処置、不眠の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重増加の刺激、注意欠陥過活動障害（“ＡＤＨＤ”）の処置、限定するわけではないが鬱、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経疾患に伴う疲労、慢性疲労症候群を含む大脳皮質の機能低下に伴う障害における機能の強化、および認知機能不全の改善を含む。
【０００２】
発明の背景
本明細書に開示する化合物は、モダフィニルの生物学的および化学的同族体に関する。モダフィニル、Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドまたは２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとして知られているが、目覚めている状態（ｗａｋｅ）の促進活性を持つ合成アセトアミド誘導体であり、その構造は仏国特許第７８ ０５ ５１０号明細書および米国特許第４，１７７，２９０（’２９０）号明細書に記載され、そして睡眠発作に伴う過剰な昼間の眠気の処置に使用するために米国食品医薬品局により認可された。モダフィニルは上記特許明細書に記載されているように、アポモルフィン、アンフェタミン、レセルピン、オキソトレモリン、ヒプノティックス（ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）、ヨヒンビン、５−ヒドロキシトリプトファンおよびモノアミンオキシダーゼインヒビターを含む種々の薬剤と組み合わせて、幾つかの行動的状態の処置について試験された。ラセミ混合物の調製法は’２９０特許に記載され、そして左旋性異性体の調製法は米国特許第４，９２７，８５５号明細書に記載されている（両明細書とも引用により本明細書に編入する）。左旋性異性体は睡眠過剰、鬱、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老人における痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
【０００３】
モダフィニルの主要な薬理学的活性は、不眠を促進することである。モダフィニルはラット（Ｔｏｕｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｅｄｇａｒ ａｎｄ Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７）、ネコ（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、イヌ（Ｓｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）および非ヒト霊長類（Ｈｅｒｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１）で、ならびに睡眠時無呼吸（イギリスのブルドックの睡眠障害呼吸モデル）（Ｐａｎｃｋｅｒｉ ｅｔ ａｌ，１９９６）および睡眠発作（睡眠発作のあるイヌ）（Ｓｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）のような臨床状態を模するモデルで不眠を促進する。
【０００４】
またモダフィニルは中枢神経系における活性を持つ作用物質として、およびパーキンソン病の処置に（米国特許第５，１８０，７４５号明細書）；虚血からの大脳組織の保護に（米国特許第５，３９１，５７６号明細書）；尿および便失禁の処置に（米国特許第５，４０１，７７６号明細書）；ならびに睡眠時無呼吸および中枢神経系に由来する障害の処置に（米国特許第５，６１２，３７９号明細書）に有用であると記載された。米国特許第５，６１８，８４５号明細書は、約２００ミクロン未満に定めた粒子サイズのモダフィニル調製物を記載する。さらにモダフィニルはヒトまたは動物において摂食障害の処置に、または体重増加を促進し、または食用を刺激するために（米国仮特許出願６０／１５０，０７１号明細書、引用により本明細書に編入する）、または注意欠陥過活動障害（“ＡＤＨＤ”）、または疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労の処置に（米国仮特許出願６０／１４９，６１２号明細書、引用により本明細書に編入する）に使用できる。
【０００５】
幾つかの公開された特許出願明細書はモダフィニルの誘導体、および種々の障害の処置におけるモダフィニル誘導体の使用を記載する。例えば国際公開第９９／２５３２９号明細書はモダフィニルの同族体を記載し、ここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはメチレンジオキシにより置換され、そしてここでアミドはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４炭化水素基により置換される。これらの組成物は、薬剤が誘導する眠気、特に癌患者へのモルヒネの投与に伴う眠気を処置するために有用であると記載されている。
【０００６】
同様に米国特許第４，０６６，６８６号明細書は、ベンズヒドリルスルフィニル誘導体（スルフィニルとカルボニル基の間に延びたアルキル鎖を持ち、ここでＮＲ３Ｒ４はＮＨＯＨであるモダフィニル誘導体を含む）を記載する。これらの化合物は、中枢神経系の障害を処置するための治療に有用であると記載されている。
【０００７】
国際公開第９５／０１３３３号明細書は、給餌行動（ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を改善するために有用なモダフィニル誘導体を記載する。記載されたモダフィニルに対する修飾は、１つのフェニル基の３位にクロロ基を、および第２のフェニルを置換するピリジル、２−炭素位の水素原子を置換する１または２つのメチル基を含み、アミド水素はＨ、ピリジル−メチルまたはエチル基から選択される１または２個の基で置換することができ、そしてさらに硫黄は酸化されることはできない。
【０００８】
また国際公開第９５／０１１７１号明細書は、摂食行動を改善するために有用であると言われる修飾されたモダフィニル化合物を記載する。記載された化合物は、第１フェニル基に４−フルオロ−、３−フルオロ−および４−クロロ−を、そして第２フェニルに４−フルオロ−または３−フルオロ−置換を含む。また記載されているのは、アミドがＯＨまたはイソプロピル基による置換を含む置換である。
【０００９】
Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．は、ＡＴＰ−ａｓｅインヒビターとして有用なニコチンアミド誘導体（Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１３−３２１）を記載する。特に数種のＮ−アルキル置換２−（ベンズヒドリルスルフィニル）ニコチンアミドが記載されている。
【００１０】
米国特許第４，９８０，３７２号および同第４，９３５，２４０号明細書は、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記載する。特にスルフィドとカルボニルの間にフェニルおよび置換フェニルリンカー、および末端アミド位に置換アリールを含むモダフィニルのスルフィド誘導体を開示する。
【００１１】
末端フェニル基が連結基により拘束されている他のモダフィニル誘導体が開示された。例えば米国特許第５，５６３，１６９号明細書では、末端アミド位に置換アリールを有する特定のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体を報告する。
【００１２】
他のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体は、Ａｎｎｉｓ，Ｉ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．１５ｔｈ（会議日１９９７）３４３−３４４、１９９９（エルマン試薬（Ｅｌｌｍａｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）のキサンテニル誘導体、ペプチド合成の試薬として有用）：Ｈａｎ，Ｙ，；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３８４１−３８４８（Ｓ−キサンテニル保護システイン誘導体の調製、ペプチド合成の試薬として有用）；およびＥｌ−Ｓａｋｋａ，Ｉ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ヴァインハイム），１９９４，３２７，１３３−１３５（チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）に開示されている。
【００１３】
このように、有益な特性を有する新たな種類の化合物が必要である。本明細書で置換チオアセトアミドと呼ぶ種類の化合物は、眠気の処置、不眠の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重増加の刺激、注意欠陥過活動障害の処置、限定するわけではないが鬱、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経疾患に伴う疲労、慢性疲労症候群を含む大脳皮質の機能低下に伴う障害における機能の強化、および認知機能不全の改善を含む疾患または障害の処置または防止に薬剤として有用であることが見いだされた。本発明はこれらの、ならびに他の重要な目的を対象とする。
【００１４】
発明の要約
本発明の１つの観点はその一部として、種々の新規な置換チオアセトアミドを提供する。本発明の他の観点は、それらの医薬組成物、それらの調製法および疾患の処置における化合物の使用も含む。
【００１５】
本発明の１つの観点では、式（Ｉ−Ａ）：
【００１６】
【化９】
2004515458.tif 000003
【００１７】
の化合物を提供する。構成員および好適な態様は以下に詳細に開示する。
【００１８】
本発明の別の観点では、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１０】
2004515458.tif 000004
【００２０】
の化合物を提供する。構成員および好適な態様は以下に詳細に開示する。
【００２１】
本発明の別の目的は、式（ＩＩ−Ａ）：
【００２２】
【化１１】
2004515458.tif 000005
【００２３】
の化合物を提供することである。構成員および好適な態様は以下に詳細に開示する。
【００２４】
さらに本発明の目的は、式（ＩＩ）：
【００２５】
【化１２】
2004515458.tif 000006
【００２６】
の化合物を提供することである。構成員および好適な態様は以下に詳細に開示する。
【００２７】
本発明の別の目的は、眠気の処置、不眠の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重増加の刺激、注意欠陥過活動障害の処置、限定するわけではないが鬱、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経疾患に伴う疲労、慢性疲労症候群を含む大脳皮質の機能低下に伴う障害における機能の強化、および認知機能不全の改善を含む疾患または障害の処置または防止法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を提供することであり、ここで組成物は１以上の製薬学的に許容される賦形剤および治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩またはエステル形を含んで成る。
【００２９】
置換チオアセトアミドのこれらのおよび他の目的、特徴および利点は、本開示の以下の詳細な説明に開示する。
【００３０】
発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は式（Ｉ−Ａ）：
【００３１】
【化１３】
2004515458.tif 000007
【００３２】
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから選択され；ここで各Ａｒ１またはＡｒ２は、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【００３３】
【化１４】
2004515458.tif 000008
【００３４】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、
Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、
−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７モノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換される）から選択される１〜３個の基で任意に置換される；
から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてよく；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択されるが；ただしＹが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｙである時、ｍおよびｎは０であることはできず；
Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選択されるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではないか；あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは
Ｃ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒に、５〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；
ただしＡｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がフェニルまたはピリジルである時、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンであることはできず；
さらにＡｒ１およびＡｒ２がフェニル、ｑ＝１、ｍおよびｎ＝０、Ｙが
【００３５】
【化１５】
2004515458.tif 000009
【００３６】
であり、そしてＲ３がＨである時、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルではない；
の新規化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）：
【００３８】
【化１６】
2004515458.tif 000010
【００３９】
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよび−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の１〜３個の原子を含んで成る他の５もしくは６員の複素環から選択されるが、ただし各Ａｒ１またはＡｒ２は両方がフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである時、Ａｒ２はピリジルではなく：Ｒ１〜Ｒ４は同じかまたは異なり、そして各々がＨ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選択されるか、あるいは任意のＲ１〜Ｒ４は一緒になって３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成することができるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；そしてｎは、０、１または２であり；そして
さらに、各Ａｒ１またはＡｒ２は、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、
−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここでＲ１１はカルボキル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１または
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここでＲ１２およびＲ１２Ａは同じかまたは異なり、そして各々がＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここでｙは０、１または２であり；ならびに
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルまたは２〜８個の炭素のアルキニル、
ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であり：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、
−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１および５〜７個の炭素のモノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシ、または１〜４個の炭素のアルコキシで独立して置換され、ここでＸ２はＯ、ＳまたはＮＲ８である）から選択される１〜３個の基で置換される；
から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、
ここで
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは、１〜４であり；そしてここで
１）Ｒ９およびＲ１０は各々が独立して、Ｈ、１〜４個の炭素の非置換アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒に、式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の連結基を形成し、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される；
のいずれかである、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容される塩およびエステル形を提供する。
【００４０】
本発明の好適な態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、または−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の１〜３個の原子を含んで成る他の５もしくは６員の複素環から選択されるが、ただし各Ａｒ１およびＡｒ２は両方がフェニルではなく：Ｒ１〜Ｒ４は同じかまたは異なり、そして各々がＨ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選択されるか、あるいは任意のＲ１〜Ｒ４は一緒になって３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成することができるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；そしてｎは、０、１または２であり；そして
さらに、各Ａｒ１またはＡｒ２は、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、
−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここでＲ１１はカルボキル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１または
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここでＲ１２およびＲ１２Ａは同じかまたは異なり、そして各々がＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここでｙは０、１または２であり；ならびに
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルまたは２〜８個の炭素のアルキニル、
ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であり：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、
−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、
−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１および５〜７個の炭素のモノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシ、または１〜４個の炭素のアルコキシで独立して置換され、ここでＸ２はＯ、ＳまたはＮＲ８である）から選択される１〜３個の基で置換される；
から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、
ここで
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは１〜４個を有する炭素のアルキルであり；
ｐは、１〜４であり；そしてここで
１）Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、１〜４個の炭素の非置換アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒に、式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の連結基を形成し、ここでＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される；
のいずれかである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容される塩およびエステル形を提供する。
【００４１】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ−Ａ）：
【００４２】
【化１７】
2004515458.tif 000011
【００４３】
式中、
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒に、各々独立して
ａ）６−員の芳香族炭素環式環、ここで１〜３個の炭素原子は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられてもよく；および
ｂ）５−員の芳香族炭素環式環、
ここで
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられてもよく；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子により置き換えられてもよく；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子により置き換えられてもよい、
のいずれかである；
から選択され、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、
−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、
−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【００４４】
【化１８】
2004515458.tif 000012
【００４５】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、
ここで
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか：あるいは
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、
−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、
−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７モノサッカライド（ここでモノサッカライドの各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されるのいずれかである）から選択される１〜３個の基で独立して置換される；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選択されるが、ただしＲ３およびＲ４は両方ともＯＨではなく、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；あるいはＲ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一緒に５〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択されるが；ただしＹが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｙである時、ｍおよびｎは０であることはできず；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、２であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｔは、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２である、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形を提供する。
【００４６】
さらなる態様では、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化１９】
2004515458.tif 000013
【００４８】
式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０、１または２であり；Ｒ１〜Ｒ４は同じかまたは異なり、そして各々がＨ、低級アルキル、−ＯＨ、
−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択されるか、あるいは任意のＲ１〜Ｒ４は一緒に、３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成することができ；Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは−ＯＨであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたは低級アルキルであり；そして環Ａは、それが結合している炭素原子と一緒に、
ａ）６−員の炭素環式環、ここで１〜３個の炭素原子は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられてもよく；および
ｂ）５−員の炭素環式環、
ここで
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられてもよく；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子により置き換えられてもよく；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子により置き換えられてもよい、
のいずれかである；
から選択される、
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容される塩およびエステル形を提供する。
【００４９】
特定の用途を有する構造的に関連する化合物群のように、特定の基および立体配置が最終用途の本発明の化合物の応用に好適である。
【００５０】
式（Ｉ−Ａ）または（ＩＩ−Ａ）、Ｙ＝−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）の幾つかの態様では、ここでＲ１およびＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして場合によりＲ１またはＲ２のいずれかは、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成することができる。好ましくは、Ｒ１は
Ｒ３またはＲ４のいずれかと合わさって、それぞれ
【００５１】
【化２０】
2004515458.tif 000014
【００５２】
を形成する。
【００５３】
式（Ｉ−Ａ）の特定の態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の１〜３個の原子を含んで成る５もしくは６員のヘテロアリールから選択される。好ましくはｑ＝１である。好適な態様ではＡｒ１およびＡｒ２は各々独立して、チエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、そしてより好ましくはＡｒ１およびＡｒ２はチエニルであり、そして特にＡｒ１およびＡｒ２は３−チエニルである。他の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、ＹはＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特に好適な態様では、Ｙは
Ｃ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレン、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは、
【００５４】
【化２１】
2004515458.tif 000015
【００５５】
ここで、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される。最も好ましくは、Ｙはフェニレンである。別のより好適な態様では、Ｙは
【００５６】
【化２２】
2004515458.tif 000016
【００５７】
である。
【００５８】
さらに別の態様では、Ｙはフラニレンである。さらに好適な態様では、
ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは、
【００５９】
【化２３】
2004515458.tif 000017
【００６０】
である。
【００６１】
式（Ｉ−Ａ）の別の態様では、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２は−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の１〜３個の原子を含んで成る５もしくは６員のヘテロアリールである。好ましくはｑ＝１である。別の好適な態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、フェニル、チエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルである。さらに好適な態様では、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２はチエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルであり、そしてより好ましくはＡｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２はチエニルであり、そして特にＡｒ２は３−チエニルである。他の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは、
【００６２】
【化２４】
2004515458.tif 000018
【００６３】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくはＹはフェニレンである。別のより好適な態様ではＹは、
【００６４】
【化２５】
2004515458.tif 000019
【００６５】
である。
【００６６】
さらに別の態様では、Ｙはフラニレンである。さらに好適な態様ではＹは、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは、
【００６７】
【化２６】
2004515458.tif 000020
【００６８】
である。
【００６９】
式（Ｉ−Ａ）の別の態様では、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルである。好ましくはｑ＝１である。別の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくは、Ｙは
【００７０】
【化２７】
2004515458.tif 000021
【００７１】
ここで、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくはＹはフェニレンである。別の好適な態様では、Ｙは
【００７２】
【化２８】
2004515458.tif 000022
【００７３】
である。
【００７４】
さらに別の態様では、Ｙはフラニレンである。さらに好適な態様ではＹは、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは、
【００７５】
【化２９】
2004515458.tif 000023
【００７６】
である。
【００７７】
式（Ｉ−Ａ）のさらなる態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【００７８】
【化３０】
2004515458.tif 000024
【００７９】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。別の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは、
【００８０】
【化３１】
2004515458.tif 000025
【００８１】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくはＹはフェニレンである。別のより好適な態様では、Ｙは
【００８２】
【化３２】
2004515458.tif 000026
【００８３】
である。
【００８４】
さらに別の態様では、Ｙはフラニレンである。さらに好適な態様ではＹは、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは、
【００８５】
【化３３】
2004515458.tif 000027
【００８６】
である。
【００８７】
さらに式（Ｉ−Ａ）の別の態様では、ｑ＝１である。
【００８８】
式（Ｉ−Ａ）のさらなる態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、フェニルおよびチエニルから選択され、そしてｑ＝１である。好ましくはＡｒ１およびＡｒ２は各々独立して、フェニルおよび３−チエニルから選択され、そしてｑ＝１である。別の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは、
【００８９】
【化３４】
2004515458.tif 000028
【００９０】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくは、フェニレンである。別のより好適な態様では、Ｙは
【００９１】
【化３５】
2004515458.tif 000029
【００９２】
である。
【００９３】
さらに別の好適な態様では、Ｙはフラニレンである。さらに好適な態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは
【００９４】
【化３６】
2004515458.tif 000030
【００９５】
である。
【００９６】
式（Ｉ−Ａ）の好適な態様は、Ａｒ１およびＡｒ２が同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾールから選択されるが、ただしＡｒ１およびＡｒ２は両方がフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである時、Ａｒ２はピリジルではない化合物である。
【００９７】
式（Ｉ）の好適な態様は、Ａｒ１およびＡｒ２が同じかまたは異なり、そして各々がチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾールから選択されるが、ただしＡｒ１およびＡｒ２は両方がフェニルではない化合物である。他の好適な態様は、Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して置換されてい化合物である。
【００９８】
式（Ｉ）のさらなる好適態様を以下に与える：
１）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がチオフェンである化合物；
２）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がイソチアゾールである化合物；
３）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がピリジルである化合物；
４）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がオキサゾールである化合物；
５）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がイソキサゾールである化合物；
６）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がチアゾールである化合物；
７）Ａｒ１、Ａｒ２または両方がイミダゾールである化合物；
８）Ａｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がチオフェンである化合物。
【００９９】
式（Ｉ−Ａ）の好適な態様では、表１に表す化合物が提供される：
【０１００】
【表１】
2004515458.tif 000031
【０１０１】
【表２】
2004515458.tif 000032
【０１０２】
本発明の特定の好適な態様では、ｑ＝１である式（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物が提供される。
【０１０３】
式（ＩＩ−Ａ）の別の態様では、Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして好ましくはＸは結合である。
【０１０４】
式（ＩＩ−Ａ）の特定の態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｎ（Ｒ８）−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【０１０５】
【化３７】
2004515458.tif 000033
【０１０６】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。別の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。さらに特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは
【０１０７】
【化３８】
2004515458.tif 000034
【０１０８】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくは、Ｙはフェニレンである。別のより好適な態様では、Ｙは
【０１０９】
【化３９】
2004515458.tif 000035
【０１１０】
である。
【０１１１】
さらに好適な態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【０１１２】
【化４０】
2004515458.tif 000036
【０１１３】
である。
【０１１４】
式（ＩＩ−Ａ）のさらなる態様では、環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒に、各々独立してフェニレン、チエニレン、イソチアゾリレン、ピリジレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレンから選択される。好適な態様では環Ａはフェニレンであり、そしてより好ましくは環ＡおよびＢはフェニレンである。別の好適な態様では、環ＡおよびＢはチエニレンであり、そしてより好ましくは環ＡおよびＢは２，３−チエニレンである。好適な態様では、ｑ＝１である。さらに好適な態様では、環Ａはフェニレンであり、そして環Ｂは２，３−チエニレンである。別の好適な態様では、Ｘは結合、
−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。より好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｎ（Ｒ８）−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、
−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【０１１５】
【化４１】
2004515458.tif 000037
【０１１６】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。別の好適な態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。別の好適な態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる態様では、Ｙは
−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。特定の好適な態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そして好ましくはｍ＝０または１、そしてｎ＝０または１である。より好ましくはＹは
【０１１７】
【化４２】
2004515458.tif 000038
【０１１８】
ここでＸ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
である。最も好ましくは、フェニレンである。別のより好適な態様では、Ｙは
【０１１９】
【化４３】
2004515458.tif 000039
【０１２０】
である。
【０１２１】
さらに好適な態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンである。好ましくはＹは
【０１２２】
【化４４】
2004515458.tif 000040
【０１２３】
である。
【０１２４】
特に好適な態様では、Ｘは結合であり、そしてＹは−ＣＨ２−であり、そしてｎ＝０である。
【０１２５】
式（ＩＩ）の好適な態様は、環Ａがチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選択される化合物である。他の好適な態様は、ベンゾ環および環Ａが各々独立して置換されている化合物である。
【０１２６】
式（ＩＩ）の他の好適態様を以下に与える：
１）Ａがベンゾであり、そしてＸが結合、すなわち−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍ＝０である化合物；
２）Ａがベンゾであり、そしてＸが−Ｏ−である化合物；
３）Ａがベンゾであり、そしてＸが−ＮＣＨ３である化合物；
４）Ａがベンゾであり、そしてＸが−Ｓ−である化合物；および
５）Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環を形成する化合物。
【０１２７】
式（ＩＩ−Ａ）の特に好適な態様では、表２に表す化合物が提供される：
【０１２８】
【表３】
2004515458.tif 000041
【０１２９】
【表４】
2004515458.tif 000042
【０１３０】
【表５】
2004515458.tif 000043
【０１３１】
【表６】
2004515458.tif 000044
【０１３２】
【表７】
2004515458.tif 000045
【０１３３】
例えば、化合物式ＩＩ−１およびＩＩ−２２は以下の構造：
【０１３４】
【化４５】
2004515458.tif 000046
【０１３５】
を有する。
定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子の置換もしくは非置換の、分枝もしくは直鎖炭化水素鎖であり、これは１個の水素原子を除去することにより形成される。好適な態様では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。他の好適な態様では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という呼称は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。
【０１３６】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６の飽和の直鎖、分枝または環式炭化水素を称し、これは場合により置換されている。低級アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチル等を含む。
【０１３７】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、鎖に沿った安定な点で起こり得る１以上の炭素−炭素二重結合を有し、そして１個の水素原子の除去により形成される、２〜８個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を称する。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という呼称は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。
【０１３８】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、鎖に沿った安定な点で起こり得る１以上の炭素−炭素三重結合を有し、そして１個の水素原子の除去により形成される、２〜８個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を称する。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という呼称は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例にはエチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
【０１３９】
本明細書で使用する「炭素環式」または「複素環式」とは、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは不飽和の、そして３〜１０個の炭素原子を含む置換もしくは非置換の、安定な単環式または二環式炭化水素環を称する。したがって炭素環式基は、芳香族または非芳香族化合物であることができる。炭素環式基の環内炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部でよい。炭素環は本明細書で定める「シクロアルキル」および「アリール」化合物を含むことを意図している。
【０１４０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は１個の水素原子を除去することにより形成される、３〜７個の炭素原子の置換もしくは非置換炭化水素環を称する。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」のような呼称は、５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を称する。例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。
【０１４１】
本明細書で使用する「複素環」または「複素環式」とは、置換もしくは非置換の、飽和、一部不飽和もしくは不飽和の安定な３〜１０員の単環式または二環式環を称し、ここで環の少なくとも１個の員はヘテロ原子である。したがって複素環式基は、芳香族もしくは非芳香族化合物でよい。典型的にはヘテロ原子には限定するわけではないが、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子を含む。好ましくはヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄である。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環中で置換されてもよい。複素環式基の環内原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部でもよい。複素環は本明細書で定義する「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」化合物を含むものとする。
【０１４２】
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」とは、１個の水素原子を除去することにより形成される、置換もしくは非置換の、飽和もしくは一部不飽和の安定な３〜７員の複素環式環を称する。例には、エポキシエチル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピラニル、オキサゾリニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル等を含む。
【０１４３】
複素環の例には限定するわけではないが、２−ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびテトラゾールを含む。適当な複素環は、化学および物理学のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７６版、ＣＲＣ出版社、１９９５−１９９６、第２〜２５から２〜２６頁にも開示され、その開示内容は引用により本明細書に編入する。
【０１４４】
窒素原子と形成される好適な複素環式基には限定するわけではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシインドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基を含む。
【０１４５】
酸素原子と形成される好適な複素環式基には限定するわけではないが、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基を含む。硫黄原子と形成される好適な複素環式基には限定するわけではないが、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンを含む。
【０１４６】
好適な芳香族複素環式基には限定するわけではないが、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基を含む。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「置換された」とは、示した基上の１以上の水素原子の、本明細書で「置換基」と称する選択された基による置き換えを称し、ただし置換された原子価を越えず、そして置換が安定な化合物をもたらす。置換された基は１〜５、好ましくは１〜３、そしてより好ましくは１個の独立して選択される置換基を有する。好適な置換基は限定するわけではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＲ２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＮＲＣＯ２Ｒ’、
ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’を含み、ここでＲおよびＲ’は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１４８】
本明細書で使用する用語「アリール」は、置換もしくは非置換の、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式環を称し、これは１個の水素原子を除去することにより形成される。例にはフェニル、ナフチル、インデニル等を含む。
【０１４９】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、置換もしくは非置換の、５〜１０員の芳香族複素環式環を称し、これは１個の水素原子を除去することにより形成される。例にはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル等を含む。
【０１５０】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、置換もしくは非置換の、分枝もしくは直鎖の１〜８個の炭素原子の炭化水素を称し、これは２個の水素原子を除去することにより形成される。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」という呼称は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキレン基を称する。例にはメチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【０１５１】
本明細書で使用する用語「シクロアルキレン」は、置換もしくは非置換の、３〜８個の炭素原子の炭素環式環を称し、これは２個の水素原子を除去することにより形成される。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン」という呼称は、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキレン基を称する。例にはシクロプロピレン（−Ｃ３Ｈ４−）、シクロペンチレン（−Ｃ５Ｈ８−）、シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）等を含む。
【０１５２】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリレン」は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは一部不飽和の安定な３〜７員の複素環式環を称し、これは２個の水素原子を除去することにより形成される。例にはエポキシエチレン、ピロリジレン、ピロリジリデン、ピラゾリジニレン、ピペリジレン、ピラニレン、モルホリニリデン等を含む。
【０１５３】
本明細書で使用する用語「アリーレン」は、置換もしくは非置換の、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式環を称し、これは２個の水素原子を除去することにより形成される。例にはフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）、ナフチレン（−Ｃ１０Ｈ６−）等を含む。「フェニレン」基は以下の構造：
【０１５４】
【化４６】
2004515458.tif 000047
【０１５５】
を有する。
【０１５６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリーレン」は、置換もしくは非置換の、５〜１０員の、２個の水素原子を除去することにより形成される芳香族複素環式環を称する。例には上記の各ヘテロアリール化合物に対応するヘテロアリーレン基を含み、そして特にチエニレン（−Ｃ４Ｈ２Ｓ−）、ピリジレン（−Ｃ５Ｈ３Ｎ−）、ピリミジニレン（−Ｃ３Ｈ２Ｎ２−）、キノリニレン（−Ｃ９Ｈ５Ｎ−）、チアゾリレン（−Ｃ３ＨＮＳ−）等を含む。「チエニレン」基は以下の構造：
【０１５７】
【化４７】
2004515458.tif 000048
【０１５８】
を有する。
【０１５９】
「ピリジレン」基は以下の構造：
【０１６０】
【化４８】
2004515458.tif 000049
【０１６１】
を有する。
【０１６２】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基で置換された酸素基を称する。好ましくはアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」のような呼称は、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシを称する。例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含む。
【０１６３】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基を称し、そしてベンジル、ブロモベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチル等を含む。
【０１６４】
本明細書で使用する「Ｃ５−Ｃ７モノサッカライド」は、式（ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝５〜７）の単糖を称する。単糖は直鎖もしくは環系であることができ、そして式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のサッカロース単位を含むことができる。例には、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノース等を含む。
【０１６５】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味する。アミノ酸の態様には、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸を含む。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には、天然に存在するおよび天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸は、タンパク質中に見いだされるグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等の標準的な２０種のα−アミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸は、非−α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等のような）、稀な（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等）、および非−タンパク質（シトルリン、オルニチン、カナバニン等）アミノ酸も含むことができる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然なアミノ酸の同族体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版、ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この内容は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸はα−アミノ酸も含み、ここで側鎖は合成誘導体に置き換えられている。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的な側鎖を、以下の表Ａに示す。
【０１６６】
【表８】
2004515458.tif 000050
【０１６７】
本明細書で使用する用語「個体」とは、本明細書に記載する１以上の疾患および状態に罹った、または罹る可能性がある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を称する。
【０１６８】
本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」とは、本明細書に記載する疾患および状態のような症状を軽減、排除、処置または制御するのに効果的な本発明の化合物の量を称することを意味する。用語「制御する」とは、本明細書に記載する疾患および状態の進行を遅らせ、妨害し、抑えまたは止めることができるすべてのプロセスを称することを意図するが、すべての疾患および症状の完全な排除を示す必要はなく、そして予防的処置を含むものとする。
【０１６９】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内にあり、合理的な利益／危険率に釣り合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題を複雑化することなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を称する。
【０１７０】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される塩」とは開示する化合物の誘導体を称し、ここで元の化合物はそれらの酸または塩基塩を作成することにより修飾される。製薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された元の化合物の通例の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えばそのような通例の非毒性塩は、塩酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、蓚酸等のような有機酸から調製される塩を含む。
【０１７１】
本発明の製薬学的に許容される塩は、通例の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む元の化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形を化学量論的量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中で、またはそれらの２つの混合物中で反応させることにより調製することができる。一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、マック（Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９８５、第１４１８頁に見いだされ、その開示は引用により本明細書に編入する。
【０１７２】
本明細書で使用する「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物の個体に投与された時、本発明の化合物による活性な元の薬剤をインビボで放出する、任意の共有的に結合したキャリアーを含むことを意図する。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい品質を強化することが知れらているので（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）、本発明の化合物はプロドラッグ形で送達され得る。すなわち本発明は特許請求する化合物のプロドラッグ、それを含有する組成物、およびその送達法を企図する。本発明の化合物のプロドラッグは化合物に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボのいずれかで元の化合物に開裂するように修飾することにより調製することができる。したがってプロドラッグには例えば、プロドラッグが哺乳動物の個体に投与された時、開裂して遊離のヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成するヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が任意の基に結合している本発明の化合物を含む。例には限定するわけではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；およびメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のようなアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。
【０１７３】
本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物を処置が必要な個体に投与することを含んで成る、個体の疾患および症状の処置法を提供する。例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物は眠気、好ましくは睡眠発作に伴う眠気の処置、不眠の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、好ましくは疾患、特に疾患が神経性食欲不振である疾患に伴う摂食障害の処置、食欲および体重増加の刺激、注意欠陥過活動障害の処置、大脳皮質の機能低下に伴う障害、限定するわけではないが鬱、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経疾患に伴う疲労、慢性疲労症候群における機能の強化、および認知機能不全の改善に使用することができる。
【０１７４】
本明細書に記載する疾患および状態の処置が必要な個体の同定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。当該技術分野の臨床医は、臨床試験の使用、健康診断および医学的／家族歴により、そのような処置が必要な個体を容易に同定することができる。
【０１７５】
治療的に有効な量は、当業者のように診断専門医（ａｔｔｅｎｄｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉａｎ）により、通例の技法を使用することにより、および類似の状況下で得られる所見結果により容易に決定することができる。治療的に有効な量の決定には、限定するわけではないが：個体の種；そのサイズ、年齢および一般的健康状態；具体的に関与する疾患；疾患の複雑さ（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）または重篤度の程度；個体の反応；投与する特定の化合物；投与様式；投与する調製物の生物利用学的特徴；選択した投薬計画；併用薬の使用；および他の関連する状況を含む多数の因子が診断専門医により考慮される。
【０１７６】
所望の生物学的効果に必要な式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物の量は多数の因子に依存して変動し、それらには投与すべき薬剤の投薬用量、使用する化合物の化学的特徴（例えば疎水性）、化合物の効力、疾患の種類、患者の疾患状態、および投与経路を含む。一般には本発明の化合物は、非経口投与には約０．１〜１０重量／容量％の化合物を含有する水性の生理学的緩衝溶液で 提供され得る。典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重であり；好ましい用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。成人のヒトについて好適な毎日の用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、そしてヒトの子供では均等な用量を含む。投与すべき薬剤の好適な投薬用量は、同様に疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力、および化合物補形剤の配合、およびその投与経路のような変数に依存する。
【０１７７】
本発明の化合物は単位剤形で投与することができ、ここで用語「単位用量」は、これから記載するように患者に投与することができる１回の用量を意味し、そしてこれは容易に取り扱い、そして包装することができ、活性化合物自体、または製薬学的に許容される組成物のいずれかを含んで成る物理的および化学的に安定な単位用量として存続する。それ自体で、典型的な毎日の用量範囲は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的な指針として、ヒトに関する単位用量は１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。好ましくは単位用量範囲は、１日１〜４回投与される約１〜約５００ｍｇであり、そしてさらにより好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。効果的な用量を説明する別の方法では、好適な経口単位用量は個体あたり約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するために必要な用量である。
【０１７８】
本明細書に提供する化合物は、１以上の製薬学的に許容される補形剤と混合することにより医薬組成物に配合することができる。そのような組成物は、経口投与に、特に錠剤またはカプセルの状態に：または非経口投与、特に液体溶液、懸濁液または乳液の状態に；または鼻内に、特に粉、点鼻剤またはエアゾールの状態に；または皮膚に、例えば局所的にまたは経皮的パッチを介して使用するために調製することができる。
【０１７９】
組成物は都合よく単位剤形で投与することができ、そして例えばレミングトン：薬学の化学及び実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編集；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されている、製薬分野で周知な方法により調製することができる。製薬学的に適合性がある結合剤および／または補助剤材料を組成物の一部として含むことができる。経口組成物は、一般に不活性な希釈剤キャリアーまたは可食性キャリアーを含む。
【０１８０】
錠剤、ピル、粉剤、カプセル、トローチ等は、１以上の任意の以下の材料または類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロースまたはトラガカントゴムのような結合剤；澱粉またはラクトースのような希釈剤；澱粉およびセルロース誘導体のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント；シュクロースまたはサッカリンのような甘味剤；あるいはペパーミントまたはサリチル酸メチルのような香料。カプセルは場合により可塑剤とブレンドしたゼラチンブレンドから一般に作られる硬質または軟質カプセル、ならびに澱粉カプセルであることができる。さらに単位剤形は、投薬用量単位の物理状態を改質する種々の他の材料、例えば糖、セラックまたは腸溶剤のようなコーティングを含むことができる。他の経口投薬剤形であるシロップまたはエリキシルは、甘味剤、保存剤、色素、着色剤および香料を含んでもよい。さらに活性化合物は、急速に溶解する、改質された放出性の、または徐放性の調製物および製剤に包含させることができ、そしてここでそのような徐放性製剤は好ましくは２つのモード（ｂｉ−ｍｏｄｅ）である。
【０１８１】
好適な製剤には、本発明の化合物が経口または非経口投与用に配合されている医薬組成物、またはより好ましくは本発明の化合物が錠剤として配合されている医薬組成物を含む。好適な錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、珪酸マグネシウム、クロスカルメルロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを任意の組み合わせで含む。また本発明の化合物が食品または液体に包含され得ることも本開示の観点である。
【０１８２】
投与用の液体調製物には、滅菌の水性または非水性溶液、懸濁液および乳液を含む。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、香料および着色剤等を含んでもよい。非水性溶剤には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような有機エステルを含む。水性のキャリアーにはアルコールと水の混合物、緩衝化媒質および塩水を含む。特に生物適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な補形剤となり得る。静脈内賦形剤には、リンゲルデキストロースに基づくような流体および栄養補充剤、電解質補充剤等を含むことができる。これらの活性化合物用の他の可能性がある有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システムおよびリポソームを含む。
【０１８３】
投与の別の様式には吸入用の製剤を含み、これは乾燥粉末、エアゾールまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含む水溶液、または点鼻薬の状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するためのゲルであることができる。バッカル投与用の製剤には、例えばロゼンジまたはパスチルを含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような香を付けた基材、およびグリココーレートのような他の補形剤も含んでよい。直腸投与に適する製剤は、好ましくは単位用量の座薬として与えられ、カカオバターのような固体基材キャリアーを含み、そしてサリチレートを含んでよい。皮膚への局所適用の製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油の状態を取る。使用できるキャリアーには、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールまたはそれらの組み合わせを含む。経皮的投与に適する製剤は、分割されたパッチとして与えることができ、そしてポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散させた新油性乳液または緩衝化された水溶液であることができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、医薬組成物中に単一の有効成分として使用することができる。あるいは化合物は他の疾患状態に関連する他の薬剤と組み合わせて、または合わせて使用することができる。特に式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物は、限定するわけではないが年齢、外傷、ストレスまたは化学的不均衡または毒性による一過性の損傷、睡眠過剰、鬱、アルツハイマー病、Ｌｅｗｙ体痴呆、血管性痴呆およびＢｉｎｓｗａｎｇｅｒ’ｓ痴呆のような非アルツハイマー痴呆、統合失調症等を含む種々の疾患状態に伴う障害のある認知の処置に有用な作用物質と合わせることができる。したがって本発明は本発明の化合物と、エブルナン同族体、チロシンヒドロキシラーゼの複素環式インデューサー、３，４−ジフェニルクロマン、タクリン代謝産物、アザ−環式化合物、ポリアミン化合物またはチアミン；ベンゾジアゼピンのような非抗コリン作用性抗鬱剤；クロルプロマジンのようなフェノチアジン脂肪族化合物；チオリダジンのようなピペリジン；トリフルオペラジン、フルフェナジンおよびペルフェナジンのようなピペラジン；ロキサピンのようなジベンズオキサゼピン；モリンドンのようなジヒドロインドロン；チオチキセンのようなチオキサンテン；ハロペリドールのようなブチロフェノン；ピモジドのようなジフェニルブチル−ピペリジン；クロザピンのようなジベンゾジアゼピン；リスペリドンのようなベンズイソキサゾール；オランザピンのようなチエノベンゾジアゼピン；クエチアピンのようなジベンゾチアゼピン；セルチンドールのようなイミダゾリジノン、ジプラシドンのようなベンズイソチアゾリル−ピペラジン等との組み合わせを包含する。
合成
本発明の化合物は、当業者に周知な多数の方法で調製することができる。化合物は例えば、以下に記載する方法により、あるいは当業者により想定されるそれらに基づく変更により合成することができる。適当な修飾および置換は容易に明白であり、あるいは周知かつ当業者に対する科学文献から容易に得ることが可能である。
【０１８５】
本発明の化合物は、１以上の非対称的に置換された炭素原子を含んでもよく、そして光学的に活性な形またはラセミ体で単離することができると考えられるだろう。すなわち、特別な立体化学または異性体を具体的に示さない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意図している。当該技術分野では、そのような光学活性体をどのように調製および単離するかは周知である。例えば立体異性体の混合物は、限定するわけではないがラセミ体の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的な塩の形成、晶出法等を含む標準的な技法により、あるいはキラルな出発材料からのキラル合成によるか、または標的キラル中心の誘導合成により分離することができる。
【０１８６】
容易に理解されるように、本発明の化合物上に存在する官能基は、合成途中に保護基を含むことができる。例えば化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）の化合物のアミノ酸側鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護はそれ自体は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能基に選択的に付け、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基はそのような官能基を化合物が暴露される化学的反応条件に対して不活性とするために、化学的化合物中に存在する。任意の様々な保護基を本発明に使用することができる。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル（“Ｃｂｚ”）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）基、およびトシル（ｐ−トルエンルスルホニル、“Ｔｏｓ”）基を含む。本発明に従い他の好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１に見いだすことができる。
【０１８７】
本発明の化合物は、以下のスキームに概略されるように調製することができる。試薬および出発材料は市販されており、または当業者には周知な技術により容易に合成される。すべての置換基は特に示さない限り、すでに定義した通りである。
【０１８８】
式（Ｉ）［式中、Ｙ＝Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）そしてｍ、ｎ＝０］または（Ｉ−Ａ）の化合物を調製するために、一般的合成手順をスキームＡに説明する：
【０１８９】
【化４９】
2004515458.tif 000051
【０１９０】
スキームＡ、工程１：一般構造ｃの化合物の合成：
工程１ａでは、適切なアリールハライドａは有機金属化合物との金属交換反応を受けて、対応するメタロアリール化合物を与える。例えば適当なハロ芳香族またはハロヘテロ芳香族化合物（化合物ａ）を、適当なアルキルリチウム化合物と、非プロトン性溶媒中で−７８℃の温度で反応させる。適当なハロ芳香族またはハロヘテロ芳香族化合物は、Ａｒ１が最終生成物で定めた定義の通りである。適当なアルキルリチウム化合物は、金属−ハロゲン交換に影響を及ぼす化合物である。
【０１９１】
工程１ｂでは、適当なアリールアルデヒドｂを前以て形成したメタロアリール化合物に加えて、所望するジ−アリールアルコールｃを与える。例えば非プロトン性溶媒中の適当な芳香族アルデヒドまたはヘテロ芳香族アルデヒド（化合物ｂ）を、工程１ａの反応生成物に加える。適当なヘテロ芳香族アルデヒドは、Ａｒ２が最終生成物で定義した通りの化合物である。完了時に、反応混合物を適当なクエンチング剤で止め、そして生成物である化合物ｃを当業者により通常使用されている従来法により単離する。
【０１９２】
例えば適当なハロ芳香族またはハロヘテロ芳香族化合物（化合物ａ）の冷却した（−７０℃から−７８℃）溶液（乾燥エーテル中）を、ｎ−ブチルリチウム（１．１当量）と反応させる。ハロゲン−金属交換反応を完了させるためにさらなる期間撹拌した後、エーテル中の次の反応物である適当なヘテロ芳香族アルデヒド（化合物ｂ）をゆっくりと反応フラスコに加える。低温で撹拌をさらに２〜３時間続ける。冷却浴を取り外し、そして反応混合物をゆっくりと周囲温度とし、続いて好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止する。混合物を有機溶媒（エーテルまたは酢酸エチル）に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して粗生成物を与える。精製は既知の精製技法（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化法による）により行い、純粋な化合物ｃを提供する。この方法は、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｂ．Ａｒｋｉｖ Ｋｅｍｉ １９６３，３３５（引用により全部、本明細書に編入する）によりすでに記載された手順から適合させる。あるいはＡｒ１がＡｒ２と同じである種類の化合物は、Ｎｅｎａｊｄｅｎｋｏ，Ｖ．Ｇ．；Ｂａｒａｚｎｅｎｏｋ，Ｉ．Ｌ．；Ｂａｌｅｎｋｏｖａ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６１３２（引用により全部、本明細書に編入する）により記載されたように、２当量の適当なハロヘテロ芳香族化合物を２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて１当量のギ酸エチルで処理することにより生成してもよい。
スキームＡ、工程２：一般構造ｄの化合物の合成
工程２ａでは、化合物ｃのアルコール部分を対応するチオールに転換する。工程ｂでチオールは、構造Ｂｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨの適当なハロゲン−置換アルキルカルボン酸での置換反応を受けて、化合物ｄを生成する。例えばジ−アリールアルコールｃを酸の存在下でチオウレアと反応させて、それをチオウロニウム部分に転換し、これは続いてアルカリ性塩基の存在下で加水分解され、そして適当なハロゲン−置換アルキルカルボン酸と反応させて、化合物ｄ（工程２ｂ）を生成する。適当な酸誘導体は、ｍ、ｎ、Ｙが最終生成物で定めた化合物である。
【０１９３】
例えば工程２ａにおいて、適当な量のチオウレアを４８％ＨＢｒおよび水中に溶解する。混合物を暖め（好ましくは６０〜７０℃）、続いて化合物ｃを加える。反応混合物の温度を上げ（好ましくは９０〜９５℃）、そして反応が完了するさらなる時間、撹拌を続行する。反応混合物を室温に冷却し（場合により氷−浴が必要かもしれない）、そして沈殿した固体を濾過し、そして水で徹底的に洗浄すべきである。
【０１９４】
工程２ｂでは、前工程からの湿潤固体をさらに水に溶解し、そして水性塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液で処理する。混合物を暖め（好ましくは７０〜８０℃であるが、場合によりより高温を必要とするかもしれない）、そしてこれに適当な量のハロゲン−置換アルキルカルボン酸誘導体（水中、場合によりアルコール性溶媒中）を加える。反応混合物をさらに適当な期間高温に維持し（好ましくは１００〜１１０℃）、冷却し、水に溶解し、そして有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄する。塩基性の水性層を無機酸溶液（例えばＨＣｌ水溶液）で酸性化する。水性（酸性）溶液を次いで有機溶媒（例えばエーテルまたは酢酸エチル）で数回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して粗生成物を与え、これは次の工程に直接使用することができる。しかし既知の精製技法（例えば結晶化）を使用することにより精製を行って純粋な化合物ｄを提供することができる。
【０１９５】
この方法は米国特許第４，１７７，２９０号明細書（引用により全部、本明細書に編入する）にすでに記載された手法から適合させた方法である。
スキームＡ、工程３：一般構造ｅの化合物の合成
工程３ａでは、カルボン酸を適当な酸誘導体に転換し、これを適当なアミンと反応させて化合物ｅを与える。例えば工程３ａでは、化合物ｄを対応する酸クロライド、または対応する活性化エステルに転換することができる。酸クロライドは、還流条件下の芳香族炭化水素溶媒中で化合物ｄを塩化チオニルと反応させることにより得ることができる。あるいは活性化エステルは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（“ＴＢＴＵ”）、Ｎ−メチルモルホリン（“ＮＭＭ”）およびジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）のような当該技術分野で既知の種々の試薬の使用により得ることができる。工程３ｂでは、工程３ａの生成物を、構造ＮＨＲ３Ｒ４の適当なアミンと反応させて所望の化合物ｅを与える。適当なアミンは、Ｒ３およびＲ４が最終生成物の定義に対応するものである。
【０１９６】
例えばベンゼンまたはトルエンのいずれかの中の適当なカルボン酸（化合物ｄ）の溶液を還流温度とし、そしてこれに適当量の塩化チオニルをゆっくりと加える。混合物は出発材料が消えるまで還流し（分析技法により示されるように）、冷却し、そして溶媒を除去する。生成した残渣を適当な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフランまたは塩化メチレン）に溶解し、そしてアンモニアガス（または２８％水酸化アンモニア水溶液）または適当なアミンで処理する。次いで反応混合物は水と有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）との間に分配する。分離した有機層を水、希釈酸、希釈塩基、そしてブラインで洗浄し、乾燥剤上で乾燥させ（例えばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製して化合物ｅを生成することができる。
スキームＡ、任意の工程４：一般構造ｆの化合物の合成
構造ｅの化合物は場合により酸化して構造ｆの化合物を生成することができる。すなわち化合物ｆは、化合物ｅを適当な溶媒中で適当な酸化剤と反応させることにより調製する。適当な酸化剤は、化合物ｅのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、そして当該技術分野で周知な方法により精製する。
【０１９７】
例えば化合物ｅの冷却した（−１５℃から−２５℃）溶液（有機溶媒中、好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム）に、適当な酸化剤（例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸［“ｍ−ＣＰＢＡ”］、１当量）（同溶媒中）をゆっくり加える。種々の分析技法で示されるように出発材料が消えるまで、低温で撹拌を続行する。次いで反応混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液、水そしてブラインでそれぞれ徹底的に洗浄し、乾燥剤上（例えばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。所望の生成物（化合物ｆ）は必要に応じて既知の精製法（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化による）を使用することにより精製する。場合により、酸化は氷酢酸溶媒中の５０％Ｈ２Ｏ２を使用することにより行う。
【０１９８】
式（ＩＩ）［式中、Ａはフェニレンであり；Ｙ＝Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）そしてｍ、ｎ、ｒ、ｓ＝０］および（ＩＩ−Ａ）の化合物を調製するために、一般的合成手順をスキームＡに説明する：
【０１９９】
【化５０】
2004515458.tif 000052
【０２００】
スキームＢ、工程１、２および３：一般構造ｄｄ、ｅｅおよびｆｆの化合物の合成
スキームＢの合成工程には、スキームＡに記載したものと同じ多段階の一般法が関与し、ここでスキームＢ、工程１〜３はスキームＡ、工程２〜４にそれぞれ対応する。
【０２０１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物（式中、ｎ＝０、そしてＹは
【０２０２】
【化５１】
2004515458.tif 000053
【０２０３】
である）を調製するための一般的合成手順をスキームＣに説明する。
【０２０４】
【化５２】
2004515458.tif 000054
【０２０５】
スキームＣ、工程１および２：一般構造ｄｄｄおよびｅｅｅの化合物の合成。
【０２０６】
スキームＣ、工程１および２の合成工程には、スキームＡ、工程２〜３にそれぞれ記載したものと同じ多段階の一般法が関与し、構造ｅｅｅの化合物を与える。スキームＣ、工程３：一般構造ｆｆｆの化合物の合成。
【０２０７】
化合物ｅｅｅのアミド部分は、適当な硫黄−転移剤を用いて対応するチオアミド部分ｆｆｆに転換する。例えば適当な溶媒中（ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）の化合物ｅｅｅおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．０５当量）の混合物を、出発材料が消えるまで加熱還流する。冷却後、所望の生成物（化合物ｆｆｆ）は既知の精製技法（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化による）を使用することにより得る。
スキームＣ、工程４：一般構造ｇｇｇの化合物の合成。
【０２０８】
化合物ｆｆｆのチオアミド部分を対応するチアゾール部分に環化する。例えば適当な溶媒（例えばエタノール）中の化合物ｆｆｆおよび適当なブロモメチルケトン（１．１当量）の混合物を、出発材料が消えるまで加熱還流する。冷却後、所望の生成物（化合物ｇｇｇ）は既知の精製技法（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化による）を使用することにより得る。
スキームＣ、工程５〜６：一般構造ｈｈｈおよびｉｉｉの化合物の合成。
【０２０９】
スキームＣ、工程５および６の合成工程には、それぞれスキームＡ、工程３および４に記載したものと同じ多段階の一般法が関与し、構造ｈｈｈおよびｉｉｉの化合物を与える。
【０２１０】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物（式中、ｎ＝０、そしてＹは
【０２１１】
【化５３】
2004515458.tif 000055
【０２１２】
である）を調製するための一般的合成手順をスキームＤに説明する。
【０２１３】
【化５４】
2004515458.tif 000056
【０２１４】
スキームＤ、工程１〜６：一般構造ｈｈｈｈおよびｉｉｉｉの化合物の合成。スキームＤの合成工程には、スキームＣに記載したものと同じ多段階の一般法が関与し、構造ｈｈｈｈおよびｉｉｉｉの化合物を与える。
【０２１５】
Ｒ１またはＲ２がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒に３〜７員の複素環式環を形成することができる式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を調製するための合成手順は、反応スキームＥに説明する。続いて形成された環はスキームＥで”Ｇ”により表す。本スキームでは、Ｒ１がＲ３と一緒に複素環式環”Ｇ”を形成する。Ｒ１はＲ４と一緒に環”Ｇ”を形成してもよく、またはＲ２がＲ３と一緒に環”Ｇ”を形成してもよく、またはＲ２がＲ４と一緒に環”Ｇ”を形成してもよいと考える。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な方法により容易に合成される。反応スキームＥでは、すべての置換基は特に示さない限り、すでに定義した通りである。
【０２１６】
【化５５】
2004515458.tif 000057
【０２１７】
スキームＥ、工程１および２：Ｒ１またはＲ２のいずれかがＲ３またはＲ４のいずれかと一緒に３〜７員の複素環式環”Ｇ”を形成する式（Ｉ）の化合物を含む、一般構造６０の化合物の合成。
【０２１８】
第１工程では、メタノールの炭素で求核的置換をして対応するチオエーテルを形成するために、適当なメルカプトラクタム５９を適当なジアリールメタノール、化合物２７と弱酸の存在下で反応させる。適当なメルカプトラクタム５９および適当なジアリール−またはジヘテロアリールメタノール、２７は、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ４が最終生成物に定めた通りのものである。
【０２１９】
第２工程では、第１工程で形成されたチオエーテルを場合により適当な酸化剤で酸化して、化合物６０を提供する。適当な酸化剤は、チオエーテルをその対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化するものである。
【０２２０】
Ｒ１またはＲ２がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒に３〜７員の複素環式環を形成することができる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を調製するための合成手順は、反応スキームＦに説明する。類似の手順を使用して、対応する式（ＩＩ−Ａ）の化合物を調製することができる。続いて形成された環はスキームＥで”Ｇ”により表す。本スキームでは、Ｒ１がＲ３と一緒に複素環式環”Ｇ”を形成する。Ｒ１はＲ４と一緒に環”Ｇ”を形成してもよく、またはＲ２がＲ３と一緒に環”Ｇ”を形成してもよく、またはＲ２がＲ４と一緒に環”Ｇ”を形成してもよいと考える。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な方法により容易に合成される。反応スキームＦでは、すべての置換基は特に示さない限り、すでに定義した通りである。
【０２２１】
【化５６】
2004515458.tif 000058
【０２２２】
スキームＦ、工程１および２：Ｒ１またはＲ２のいずれかがＲ３またはＲ４のいずれかと一緒に３〜７員の複素環式環”Ｇ”を形成する式（ＩＩ−Ａ）の化合物を含む、一般構造６２の化合物の合成。
【０２２３】
第１工程では、メタノールの炭素で求核的置換をして対応するチオエーテルを形成するために、適当なメルカプトラクタム５９を適当なジアリールまたはジヘテロアリールメタノール、２７ａと弱酸の存在下で反応させる。適当なメルカプトラクタム６１および適当なジアリール−またはジヘテロアリールメタノール、２７ａは、Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ４が最終生成物に定めた通りのものである。
【０２２４】
第２工程では、第１工程で形成されたチオエーテルを場合により適当な酸化剤で酸化して、化合物６２を提供する。適当な酸化剤は、チオエーテルをその対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化するものである。
実施例
本発明の他の特徴は、例示的態様の以下の記述のうちに明らかになるであろう。これらの実施例は本発明の具体的説明のため示され、そしてそれを制限することを意図していない。以下の実施例１−６はスキーム１に従って合成した。
【０２２５】
【化５７】
2004515458.tif 000059
【０２２６】
化合物Ｃの製造：
７０〜７５℃のチオ尿素（化合物Ｂ、５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の活発に攪拌された混合物に、９−ヒドロキシフルオレン（化合物Ａ、９．２８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を小部分で、次いで付加的な量の水（３０ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を１００〜１０５℃（浴温）に加熱し、そこで別の３０分間維持しそして室温に冷却した。沈殿された固形物を濾過し、水およびエーテルで連続して洗浄し、そして真空下に乾燥して１４ｇの対応するチオウロニウム塩を生成させ、それをいかなるさらなる精製も伴わずに次の段階で使用した。
【０２２７】
６０〜６５℃の１０Ｎ  ＮａＯＨ（１０．２６ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の前述されたチオウロニウム塩（１０．４７ｇ、）の活発に攪拌された混合物に、水（２０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸（５．２４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、反応混合物を１０５〜１１０℃（浴温）に加熱し、そこで別の３０分間維持し、室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水層を濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２〜３）かつ酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせられた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮して７．８０ｇの化合物Ｃを生成させ、これをいかなるさらなる精製も伴わずに次の段階で使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）。
化合物Ｄの製造：
本化合物は、アルキル化段階で３−ブロモプロピオン酸の代わりに４−ブロモ酪酸を使用したことを除いて化合物Ｄの合成について上述されたと同一の手順に従い、化合物Ａから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
化合物Ｅの製造：
ベンゼン（４０ｍＬ）中の化合物Ｃ（７．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の還流する溶液に塩化チオニル（５．３ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を別の２時間還流し、冷却し、濾過しかつ減圧下で濃縮して８ｇの化合物Ｅを生成させ、それをいかなるさらなる精製も伴わずに次の段階に直ちに取り入れた。
化合物Ｆの製造：
本化合物は、化合物Ｃからの化合物Ｅの合成について上述されたと同一の手順に従って化合物Ｄから製造した。
実施例１：化合物Ｇの合成。
【０２２８】
前段階からの化合物Ｅ（８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして活発に攪拌された冷却された（０℃）２８％ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）に添加した。氷浴を除去しかつ攪拌をもう１時間継続した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈しかつジクロロメタン（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせられた有機層を水（２×２０ｍＬ）、３％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮して残渣を生じ、それをエーテルとともに摩砕して６．３０ｇの化合物Ｇを生成させた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）。
実施例２：化合物Ｈの合成。
【０２２９】
本化合物は、アミノ化段階で２８％ＮＨ４ＯＨの代わりにジメチルアミンを使用したことを除き、化合物Ｇの合成について上述されたと同一の手順に従って化合物Ｅから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、２．７０（２個の一重項、６Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）。
実施例３：化合物Ｉの合成。
【０２３０】
本化合物は、化合物Ｅからの化合物Ｇの合成について上述されたと同一の手順に従って化合物Ｆから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４：化合物ＩＩ−１の合成。
【０２３１】
室温の氷酢酸（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ（５．１５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、５０％Ｈ２Ｏ２（１．２等量）をゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌し、氷水中に注ぎかつ濾過した。沈殿された固形物を水、次いでエーテルで徹底的に洗浄しそして高真空下で乾燥して、４．４２ｇの化合物ＩＩ−１；白色固形物；ｍｐ  １６３−１６４℃；Ｒｔ  ７．５７分を生成させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０−７．５０（一連のｍ、８Ｈ）、７．４０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）。
実施例５：化合物ＩＩ−２の合成。
【０２３２】
本化合物は、化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成について上述されたと同一の手順に従って化合物Ｈから製造した；白色固形物、ｍｐ  １１０−１１２℃；Ｒｔ  ８．６４分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｑ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．２０（一連のｍ、４Ｈ）。
実施例６：化合物ＩＩ−３の合成。
【０２３３】
本化合物は、化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成について上述されたと同一の手順に従って化合物Ｉから製造した；白色固形物；ｍｐ  １６１−１６２℃；Ｒｔ  ７．６１分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−７．６０（一連のｍ、８Ｈ）、７．４０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３４】
以下の実施例７−８はスキーム２に従って合成した。
【０２３５】
【化５８】
2004515458.tif 000060
【０２３６】
実施例７：化合物Ｊの合成。
【０２３７】
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ（１．９ｇ、０．００７ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＮ」）（１．９２ｍＬ）、次いでテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＴＢＴＵ」）（３．３８ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、そしてそれに無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｌ）−アラニンアミド（塩酸塩として）（１．３ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、そして混合物をもう２時間攪拌した。その後、それを冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせられた有機層を水、２％クエン酸、３％重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒蒸発は残渣を生じ、それは冷エーテルとの摩砕に際して１．９３ｇの化合物Ｊを生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７７０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）。
実施例８：化合物ＩＩ−４の合成。
【０２３８】
本化合物は、化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成について上述されたと同一の手順に従って（スキーム１）化合物Ｊから製造した；白色固形物（ジアステレオマー混合物）；Ｒｔ  ７．１６分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（２個の重なり合うｄ、１Ｈ）、８．２０−７．６０（一連のｍ、８Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４０（２組のｍ、４Ｈ）、１．３０（２個の重なり合うｄ、３Ｈ）。
【０２３９】
以下の実施例９−１８はスキーム３に従って合成した。
【０２４０】
【化５９】
2004515458.tif 000061
【０２４１】
化合物３３の製造：
スキーム３、段階１：段階１ａにおいて、温度−７０℃ないし−７８℃の無水エーテル中の３−ブロモチオフェン（１０．２２ｇ）（化合物３１）を、ｎ−ブチルリチウム（２５ｍｌの２．５Ｍ、１．１等量）と反応させた。ハロゲン−金属交換反応の完了を見込むための付加的な時間の期間の間攪拌した後、エーテル中３−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．３９ｇ）（化合物３２）を反応フラスコにゆっくりと添加した。攪拌を低温で追加の２〜３時間継続した。冷却浴を除去し、そして反応混合物をゆっくりと周囲温度にさせ、次いで好ましくは５０％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチした。混合物を有機溶媒（エーテルもしくは酢酸エチル）に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）かつ濃縮して粗生成物を生じた。既知の精製技術を使用することにより（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／もしくは再結晶により）精製を達成して純粋な化合物３３を提供してよい；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、２Ｈ）。該方法は、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｂ．、Ａｒｋｉｖ  Ｋｅｍｉ  １９６３、３３５（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）により以前に記述された手順からの翻案であった。
化合物３４の製造：
スキーム３、段階２：第一段階において、チオ尿素（５ｇ、１．３等量）を４８％ＨＢｒおよび水に取り入れた。混合物を加温し（好ましくは６０〜７０℃まで）、次いで化合物３３（１０ｇ）を添加した。反応混合物の温度を上昇させ（好ましくは９０〜９５℃まで）、そして反応の完了のための付加的な時間の期間の間、攪拌を継続した。その後反応混合物を室温に冷却し（いくつかの場合には氷浴が必要とされるかもしれない）、そして沈殿された固形物を濾過しかつ水で徹底的に洗浄した。
【０２４２】
その後、水分を含む固形物を付加的な水に取り入れ、そして水性塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を加温し（好ましくは７０〜８０℃まで、しかしいくつかの場合にはより高温が必要とされるかもしれない）、そしてそれに水中クロロ酢酸（４．８ｇ、１．１等量）を添加した。反応混合物を適切な時間の期間の間、上昇された温度（好ましくは１００〜１１０℃）で維持し、冷却し、水に取り入れかつ有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄した。塩基性の水層を無機酸溶液（例えば水性ＨＣｌ溶液）で酸性化した。その後、水性（酸性）溶液を有機溶媒（例えばエーテルもしくは酢酸エチル）に数回抽出した。合わせられた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）かつ濃縮して粗生成物３４を生じ、これを次の段階で直接使用してよい。しかしながら、既知の精製技術（例えば再結晶）を使用することにより精製を達成して純粋な化合物３４を提供してもまたよい；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０２４３】
該方法は、米国特許第４，１７７，２９０号明細書（１９７９年１２月４日公開）（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に以前に記述された手順からの翻案である。
化合物３５の製造：
スキーム３、段階３：ベンゼン中のチオ酸３４（９．０ｇ）の溶液を還流温度にし、そしてそれに１．１等量の塩化チオニルをゆっくりと添加した。出発原料の消失（分析技術により明示されるような）まで混合物を還流し、冷却しかつ溶媒を除去して粗生成物３５を生じ、それを次の段階で直接使用してよい。しかしながら、既知の精製技術（例えば再結晶）を使用することにより精製を達成して純粋な化合物３５を提供してもまたよい。
実施例９：化合物３６の合成。
【０２４４】
スキーム３、段階４：前の段階からの生じるチオ酸塩化物３５（９．５ｇ）を適切な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン）に取り入れそしてアンモニアのガス（もしくは２８％水性溶液）で処理した。その後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離された有機層を水、希酸および塩水で洗浄し、乾燥剤（例えばＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）で乾燥しかつ濃縮して、６．４０ｇの化合物３６を生じた。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ８８．５−８９．５℃；Ｒｔ  ９．６１分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）。
実施例１０：化合物３７の合成。
【０２４５】
実施例９のものに類似の手順で、２．１５ｇの新たに製造された化合物３５の２．２ｇのｎ−プロピルアミンでの処理が粗物質を生成させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して１．７１ｇの化合物３７を生成した。分析データ：粘性油状物、Ｒｔ  １２．３０分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）。
実施例１１：化合物３８の合成。
【０２４６】
実施例９のものに類似の手順で、２．５６ｇの新たに製造された化合物３５のジメチルアミンガスでの処理が粗物質を生成させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して１．９６ｇの化合物３８を生じた。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ７１−７２℃；Ｒｔ  １１．０８分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．００および２．９０（２組のｓ、６Ｈ）。
実施例１２：化合物３９の合成。
【０２４７】
実施例９のものに類似の手順で、２．１５ｇの新たに製造された化合物３５の２．７４ｇのジエチルアミンでの処理が粗生成物を生成させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して１．５６ｇの化合物３９を生成した。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ８３−８４℃；Ｒｔ  １３．３７分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、１．１０（２個の重なり合うｔ、６Ｈ）。
実施例１３：化合物４０の合成。
【０２４８】
実施例９のものに類似の手順で、２．１５ｇの新たに製造された化合物３５の４ｇのモルホリンでの処理が粗生成物を生成させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して２．０２ｇの化合物４０を生成した。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ７５．５−７８℃；Ｒｔ  １１．２１分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（２組のｍ、６Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）。
実施例１４：化合物Ｉ−９の合成。
【０２４９】
ジクロロメタンもしくはクロロホルムのいずれか中の化合物３６（５．５０ｇ）の冷却された（−１５℃ないし−２５℃）溶液に、同一溶媒中の１等量の酸化剤ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）をゆっくりと添加した。多様な分析技術により明示されるような出発原料の消失まで低温で攪拌を継続した。その後、反応混合物をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で徹底的に洗浄し、乾燥剤（例えばＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）で乾燥しかつ濃縮した。その後、生じる物質をカラムクロマトグラフィーおよび／もしくは再結晶により精製して、化合物Ｉ−９（５．５０ｇ）を生じた。分析データ：白色固形物、ｍｐ  １３１−１３２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５：化合物Ｉ−１０の合成。
【０２５０】
実施例１４のものに類似の手順で、化合物３７（１．６７ｇ）を１等量の酸化剤ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で酸化し、そしてその後精製して化合物Ｉ−１０（１．４０ｇ）を生じた。分析データ：半固形物；Ｒｔ  ８．９５分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）。
実施例１６：化合物Ｉ−１１の合成。
【０２５１】
実施例１４のものに類似の手順で、化合物３８（１．９１ｇ）を１等量の酸化剤ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で酸化し、そしてその後精製して化合物Ｉ−１１（１．６３ｇ）を生じた。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ９３−９６℃；Ｒｔ  ７．７９分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．１０および２．９０（２組のｓ、６Ｈ）。
実施例１７：化合物Ｉ−１２の合成。
【０２５２】
実施例１４のものに類似の手順で、化合物３９（１．５３ｇ）を１等量の酸化剤ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で酸化し、そしてその後精製して化合物Ｉ−１２（１．３５ｇ）を生じた。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ９３−９５℃；Ｒｔ  ９．７０分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）。
実施例１８：化合物Ｉ−１３の合成。
【０２５３】
実施例１４のものに類似の手順で、化合物４０（２．００ｇ）を１等量の酸化剤ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で酸化し、そしてその後精製して化合物Ｉ−１３（１．６０ｇ）を生じた。分析データ：白色固形物；ｍｐ  ５９−７３℃；Ｒｔ  ８．０３分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（２組のｍ、６Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．２０（一連のｍ、１０Ｈ）。
実施例１９：化合物Ｉ−２２の合成。
【０２５４】
化合物Ｉ−２２は、段階１で３−ブロモチオフェンおよびベンズアルデヒドを利用してスキームＡに記述されると同一の多段階の一般的方法に従って製造した。（Ｍ＋Ｈ）＝２８０。
実施例２０−３９：化合物Ｉ−１からＩ−７およびＩ−２６からＩ−３８の合成。
【０２５５】
化合物Ｉ−１からＩ−７およびＩ−２６からＩ−３８は、段階３ｂで適切に置換されたアミンＮＨＲ３Ｒ４を利用してスキームＡに記述されると同一の多段階の一般的方法に従って製造した。分析データは、以下の表３に示されるところの各化合物の質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）により表される。
【０２５６】
【表９】
2004515458.tif 000062
【０２５７】
以下の実施例４０−４１はスキーム４に従って合成した。
【０２５８】
【化６０】
2004515458.tif 000063
【０２５９】
化合物４３の製造：
化合物４１（０．７５ｇ）（Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、ｐｐ．１７４８−１７６１）、無水酢酸（３等量）および無水ピリジン（２〜３ｍＬ／ｍｍｏｌのアルコール）の混合物を室温で一夜、もしくは薄層クロマトグラフィーにより反応が完了するまで攪拌した。その後、反応混合物を冷水中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）に抽出した。合わせられた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ濃縮して、所望の生成物、化合物４３（０．８４ｇ）を生成した。分析データ：Ｒｆ＝０．６（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
化合物４４の製造：
化合物４２（０．９２ｇ）を、化合物４１の製造で上述されたものに類似の様式で反応させた。生じる粗エステルをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して０．４１ｇの化合物４４を生じた。分析データ：Ｒｆ＝０．３２（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
化合物４５の製造：
アルゴン下０℃の無水ジクロロメタン（４〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中化合物４３（０．８４ｇ）およびチオグリコール酸メチル（１．２等量）の攪拌する溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタン（ＴＭＳ−トリフラート、１等量）を添加した。反応混合物を室温に温まらせ、そして完了まで（２〜６時間）攪拌した。その後それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮しかつ高真空下に乾燥して化合物４５（１．０１ｇ）を生じ、それをいかなるさらなる精製も伴わずに次の段階で直接使用した。分析データ：Ｒｆ＝０．６２（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）。
化合物４６の製造：
化合物４４（０．４１ｇ）を、化合物４５の製造で上述されたものと類似の様式で反応させて化合物４６（０．３０ｇ）を生じた。分析データ：Ｒｆ＝０．６２（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）。
化合物４７の製造：
無水アンモニアを、０℃のメタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４５（１．０ｇ）の攪拌する溶液中で５〜１０分間泡立たせた。反応混合物を室温に温まらせ、追加の５〜７時間攪拌し、減圧下に濃縮しかつ真空下に乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール／酢酸エチル）により精製して０．４８ｇの化合物４７を生じた。分析データ：Ｒｆ＝０．２０（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．５３（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、２Ｈ）。
化合物４８の製造：
化合物４６（０．３０ｇ）を、化合物４７の製造で上述されたものに類似の様式で反応させて化合物４８（０．２５ｇ）を生じた。分析データ：Ｒｆ＝０．２０（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）。
実施例４０：化合物Ｉ−３９の合成。
【０２６０】
−７８℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物４７（０．４８）の攪拌する溶液に、ジクロロメタン（５〜８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１．０等量）の溶液を添加した。１時間の追加の攪拌後、反応混合物を−３０ないし−４０℃に温まらせ、そして１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ濃縮して化合物Ｉ−３７（０．３１ｇ）を生成させた。分析データ：Ｒｆ＝０．１３（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）多いほうのジアステレオマー：□７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）；少ないほうのジアステレオマー：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｑ、２Ｈ）。
実施例４１：化合物Ｉ−４０の合成。
【０２６１】
化合物４８（０．２５ｇ）を、化合物４７の製造で上述されたものに類似の様式で反応させて化合物Ｉ−３９（０．１０５ｇ）（ジアステレオマー混合物）を生じた。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）多いほうのジアステレオマー：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）；少ないほうのジアステレオマー：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｑ、２Ｈ）。
実施例４２：化合物ＩＩ−９の合成。
【０２６２】
９−ヒドロキシフルオレンで出発して、本化合物は、上のスキーム３に記述されたと同一の多段階の一般的方法に従いかつアミノ化段階でＬ−アラニン−ＮＨ２を利用して製造した。分析データ：白色固形物（ジアステレオマー混合物）；Ｒｔ  ７．２７分および７．４１分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０−７．００（一連のｍおよびｄ、１１Ｈ）、５．６０および５．７０（２組のｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２０および３．００（２組のｄｄ、２Ｈ）、１．２０（２個の重なり合う二重項、３Ｈ）。
実施例４３：化合物ＩＩ−２３の合成。
【０２６３】
９−ヒドロキシフルオレンで出発して、本化合物は、上のスキーム３に記述されたと同一の多段階の一般的方法に従いかつアミノ化段階で２８％水性アンモニアを利用して製造した。分析データ：白色固形物；ｍｐ  １７８．５−１８０℃；Ｒｔ  ７．４８分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．４０（一連のｍ、８Ｈ）、６．６０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）。
実施例４４：化合物ＩＩ−２５の合成。
【０２６４】
ジベンゾスベロールで出発して、本化合物は、上のスキーム３に記述されたと同一の多段階の一般的方法に従いかつアミノ化段階で２８％水性アンモニアを利用して製造した。分析データ：白色固形物；ｍｐ  １８２−１９０℃；Ｒｔ  ８．４３分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）。実施例４５：化合物ＩＩ−２６の合成。
【０２６５】
ジベンゾルベロールで出発して、本化合物は、アミノ化段階でジメチルアミンを利用して、上のスキーム３に記述されたと同一の多段階の一般的方法に従い製造した。分析データ：白色固形物；ｍｐ  １１２．５−１１５℃；Ｒｔ  １０．３６分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、７Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
実施例４６−９１：化合物ＩＩ−６からＩＩ−８、ＩＩ−１０からＩＩ−１５、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−３０からＩＩ−５４、ＩＩ−５６からＩＩ−９１の合成。
【０２６６】
化合物ＩＩ−６からＩＩ−８、ＩＩ−１０からＩＩ−１５、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−３０からＩＩ−５４、ＩＩ−５６からＩＩ−９１は、所望の生成物を形成するための適切な反応体を組み込む、スキームＢに記述されたと同一の多段階の一般的方法に従って製造した。分析データは、以下の表４に示されるとおり各化合物の質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）により表される。
【０２６７】
【表１０】
2004515458.tif 000064
【０２６８】
【表１１】
2004515458.tif 000065
【０２６９】
以下の実施例９２はスキーム５に従って合成した。
【０２７０】
【化６１】
2004515458.tif 000066
【０２７１】
化合物Ｍの製造：
フタル酸ジメチル（化合物Ｋ、１０ｇ、０．５１ｍｏｌ）、３，４−ジメトキシアセトフェノン（化合物Ｌ、９．７４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）および粉末にされたナトリウムメトキシド（２．７６ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の混合物を還流で一夜加熱し、室温に冷却しかつ真空中で濃縮した。黄色スラリーを水（１００ｍＬ）に懸濁し、１０分間攪拌し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約１〜２）かつ濾過した。残渣をエタノール（２００ｍＬ）中に入れ、還流に３０分間加熱し、室温に冷却しかつ濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄しかつ真空中で乾燥して、化合物Ｍを輝黄色のふわふわした固形物（４．１ｇ）として生成させ、それをいかなるさらなる精製も伴わずに使用した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
化合物Ｎの製造：
窒素下の化合物Ｍ（３．３７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ヒドラジン（０．４１ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）およびエタノール（２５０ｍＬ）の混合物を還流に６時間加熱し、室温に冷却しかつ濾過した。残渣をエタノールで洗浄しかつ乾燥して、化合物Ｎを黄色固形物（２．０ｇ）として生じた。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７。
化合物Ｏの製造：
窒素下室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、８ｍＬ）中の化合物Ｎ（０．０８４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、固体のホウ水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌し、室温に加温し、酢酸エチルで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）かつ真空中で濃縮した。残渣はエーテルとの摩砕に際して化合物Ｏ（０．０７７ｇ）を黄色固形物として生成し、これをさらなる精製なしで使用した。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９。
化合物Ｐの製造：
窒素下０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物Ｏ（１．５５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の攪拌された溶液にチオグリコール酸メチル（０．５４ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、無水トリフルオロ酢酸（１．４２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、室温に加温し、一夜攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）に抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）かつ真空中で濃縮して、化合物Ｐを黄色固形物（１．７５ｇ）として生成させ、それをいかなるさらなる精製も伴わずに使用した。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｑ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．００  ３Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
実施例９２：化合物ＩＩ−６６の合成。
【０２７２】
化合物Ｐから出発して、本化合物は、化合物４７の製造について、および化合物Ｉ−３７の合成について実施例３７に上述されたような手順に従って生成させた。従って、０．０５０ｍｇの化合物Ｐは、第一段階でのアンモニアでの処理、次いで次の段階でのｍ−ＣＰＢＡでの酸化に際して、０．０１１ｇの化合物ＩＩ−６６を生成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５（ｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０。
実施例９３：化合物Ｉ−９の覚醒促進活性の実証。
【０２７３】
利用された方法論は、ＥｄｇａｒとＳｅｉｄｅｌ、Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９、１９９７（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）により記述されたとおりである。
【０２７４】
動物外科手術：成体の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２７５〜３２０ｇ、チャールズ  リバー  ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、マサチューセッツ州ウィルミントンから）を麻酔し（ネンブタール、６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）かつ長期のＥＥＧおよびＥＭＧ記録の記録のための埋込物を用いて外科的に準備した。ＥＥＧ埋込物は、ステンレス鋼スクリュー（前頭２個（ブレグマから＋３．９  ＡＰ、±２．０ＭＬ）および後頭３個（−６．４  ＡＰ、±５．５ＭＬ））よりなった。２個のテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）被覆されたステンレス鋼ワイヤを、ＥＭＧ記録のため項部台形状筋（ｎｕｃｈａｌ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄ  ｍｕｓｃｌｅ）下に配置した。全部のリードは小型コネクタ（マイクロテック（Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈ）、フィラデルフィア州ブースウィン）にはんだづけし、そして外科手術前にエチレンオキサイドでガス滅菌した。埋込物アセンブリを、ＥＥＧ記録スクリュー、密閉して封止された埋込物コネクタと頭骨との間に適用されたシアノアクリレートおよび歯科用アクリル樹脂の複合接着（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）により頭骨に固定した。抗生物質（ゲンタマイシン）を術後３ないし５日間投与した。術後回復に最低３週間を見込んだ。
【０２７５】
記録環境。ラットは、低トルクスリップリング整流器（ビエラ  エンジニアリング（Ｂｉｅｌｌａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、カリフォルニア州アーバイン）および注文のポリカーボネートフィルター上面の蹴込み板（ｆｉｌｔｅｒ−ｔｏｐ  ｒｉｓｅｒ）を装備された、特別に改変されたナルジェン（Ｎａｌｇｅｎｅ）マイクロアイソレーター・ケージ内に個別に収容した。これらのケージは、ステンレス鋼の睡眠−覚醒記録チャンバーの個別の換気された区画中に隔離した。食物および水は任意に入手可能であり、そして周囲温度は２４±１℃であった。２４時間の明−暗周期（明／暗  １２−１２−）を、各ケージの上面からおよそ５ｃｍに配置された４ワットの蛍光バルブにより、試験を通じて維持した。光強度はケージ内側の中間の高さで３０ないし３５ルックスであった。動物は処理の前および後双方の３日間割り当てなかった。
【０２７６】
自動化データ収集。睡眠および覚醒の段階はＳＣＯＲＥ（マイクロコンピュータに基づく睡眠−覚醒および生理学的モニタリングシステム）で決定した。ＳＣＯＲＥ（商標）のデザインの特徴、げっ歯類における妥当性および前臨床薬物評価における利用性は別の場所に報告されている（Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒら、１９９１；Ｅｄｇａｒら、１９９１、１９９７；Ｓｅｉｄｅｌら、１９９５（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））。本試験において、該システムは、増幅された（×１０，０００）ＥＥＧ（帯域通過、１〜３０Ｈｚ；デジタル変換速度、１００Ｈｚ）および積分されたＥＭＧ（帯域通過、１０〜１００Ｈｚ、２乗平均平方根積分）をモニターした。覚醒状態は、ＥＥＧの期間および振幅の特徴の抽出ならびにランク付けメンバーシップのアルゴリズム（ＥＥＧ  ｐｅｒｉｏｄ  ａｎｄ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒａｎｋｅｄ  ｍｅｍｂｅｒｓｈｉｐ，ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ）の使用により、１０秒ごとにＮＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、覚醒もしくはθに支配される（ｔｈｅｔａ−ｄｏｍｉｎａｔｅｄ）覚醒としてオンラインで分類した。個別に教示されるＥＥＧの覚醒状態の鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）およびＥＭＧ分類が、ＲＥＭ睡眠をθに支配される覚醒状態から識別した（Ｗｅｌｓｈら、１９８５（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））。データの質は、ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルの頻繁なオンラインの検査により確実にした。生データの質および睡眠−覚醒のスコアリング（ｓｃｏｒｉｎｇ）を、データのグラフでのおよび統計学的評価の組合せ、ならびに生のＥＥＧ波形の視覚的検査および積分されたＥＭＧ値の分布によりさらに詳細に検査した。
【０２７７】
薬物投与および試験デザイン。化合物Ｉ−９を滅菌０．２５％メチルセルロース（ｐＨ＝６．２；アップジョン  カンパニー（Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）、ミシガン州カラマズー）に懸濁したか、もしくは、メチルセルロースベヒクル単独を１ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内に注入した。サンプル数（ｎ）は処理群あたり動物１３匹であった。
【０２７８】
ＥＥＧスペクトル解析。生ＥＥＧシグナルの各１０秒の時間（ｅｐｏｃｈ）を２４時間デジタル化し（１００Ｈｚ）、そして、覚醒状態を、ＥｄｇａｒとＳｅｉｄｅｌ（１９９６）（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）により既に記述されたとおり評価した。
【０２７９】
データ解析および統計学。記録された主要な変数は覚醒１時間あたりの分であった。処理群を繰り返しのある分散分析法により処理後に比較した。有意の主効果の存在下で、別の方法で明記されない限り、Ｄｕｎｎｅｔｔ収縮（ａ＝０．０５）が、実治療群とベヒクル対照との間の差異を評価した。
【０２８０】
結果。図１は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐの化合物Ｉ−９（実線）もしくはメチルセルロースベヒクル（点線）のいずれかでの時間０の処理されたラットの覚醒状態の程度を具体的に説明する。化合物Ｉ−９は、ベヒクルで処理された動物で観察されたものを越える覚醒状態を生じさせ、それは投与後およそ１１０分まで持続した。
実施例９４：化合物ＩＩ−２３の覚醒促進活性の実証。
【０２８１】
利用された方法論は、ＥｄｇａｒとＳｅｉｄｅｌ、Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９、１９９７により記述されかつ引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれるものに基づく。
【０２８２】
動物外科手術：成体の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２７５〜３２０ｇ、チャールズ  リバー  ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、マサチューセッツ州ウィルミントンから）を麻酔し（ネンブタール、４５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）かつ長期のＥＥＧおよびＥＭＧ記録の記録のための埋込物を用いて外科的に準備した。ＥＥＧ埋込物は、商業的に入手可能な構成部品（プラスチックス  ワン（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ）、ヴァージニア州ロアノーク）から作成した。ＥＥＧは、ステンレス鋼スクリュー電極（前頭２個（ブレグマから＋３．０ｍｍ  ＡＰ、±２．０ｍｍ  ＭＬ）および後頭２個（−４．０ｍｍ  ＡＰ、±２．０ｍｍ  ＭＬ））から記録した。２個のテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）被覆されたステンレス鋼ワイヤを、ＥＭＧ記録のため項部台形状筋下に配置した。全部の電極リードをコネクタ台座に挿入し、そして台座、スクリューおよびワイヤを歯科用アクリル樹脂の適用により頭骨に固定した。抗生物質を術後に投与し、また、抗生物質クリームを創傷縁に適用して感染を予防した。外科手術と記録の間に最低１週間が経過した。動物をおよそ６〜８週間試験し、そしてその後殺した。
【０２８３】
記録環境。術後、ラットは隔離された室中に個別に収容した。記録前最低２４時間に、それらをワイヤメッシュ上面のついたナルジェン（Ｎａｌｇｅｎｅ）コンテナ（３１×３１×３１ｃｍ）に入れ、そして、投与を除いて記録が終了した後まで室への進入を禁止した。コンテナを２枚の棚のラック上に棚あたり４個置いた。食物および水は任意に入手可能であり、周囲温度は２１℃であり、また湿度は５５％であった。周囲音を遮蔽するためにホワイトノイズをバックグラウンドで提供した（コンテナの内側で６８ｄｂ）。蛍光頭上室内灯を２４時間の明／暗周期（午前７時に点灯、午後７時に消灯）に設定した。コンテナの内側の光レベルは、上段および下段の棚についてそれぞれ３８および２５ルックスであった。
【０２８４】
データ収集。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは、ケーブルを介して整流器（プラスチックス  ワン（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ））、およびその後前置増幅器（モデル１７００、Ａ−Ｍ  システムズ（Ａ−Ｍ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ワシントン州カールスボーグ）に通じた。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルを増幅し（それぞれ１０Ｋおよび１Ｋ）、また、帯域通過は、ＥＥＧについて０．３と５００Ｈｚとの間、また、ＥＭＧについて１０と５００Ｈｚとの間で濾波した。これらのシグナルは、Ｌａｂｖｉｅｗ  ５．１ソフトウェアおよびデータ取得ハードウェア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４；ナショナル  インストゥルメンツ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、テキサス州オースチン）下で実行するＩＣＥＬＵＳ睡眠研究ソフトウェア（Ｍ．Ｏｐｐ、Ｕ．Ｔｅｘａｓ；Ｏｐｐ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ６３：６７−７４、１９９８およびＩｍｅｒｉ，ＭａｎｃｉａとＯｐｐ、Ｎｅｕｔｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９２：７４５−７４９、１９９９（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい）を使用して、１秒あたり１２８サンプルでデジタル化した。投与日にデータを午前１１時から午後６時まで記録した。
【０２８５】
睡眠／覚醒のスコアリング。睡眠および覚醒の段階はＩＣＥＬＵＳソフトウェアを使用して人的に決定した。このプログラムは、ＥＥＧ−ＦＦＴと一緒に６秒の単位（ｂｌｏｃｋ）でＥＥＧおよびＥＭＧデータを表示する。覚醒状態は、ＥＥＧの周波数および振幅の特徴ならびにＥＭＧの活動の視覚的分析に従って、覚醒（ＷＡＫ）、急速眼球運動（ＲＥＭ）、または徐波もしくは非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭ）として評価した（ＯｐｐとＫｒｕｅｇｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２６６：Ｒ６８８−９５、１９９４；Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒら、１９９１；Ｅｄｇａｒら、１９９１、１９９７；Ｓｅｉｄｅｌら、１９９５（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））。本質的には、覚醒活動は、中程度ないし高レベルのＥＭＧ活動により付随される、０．５から６Ｈｚのより低周波数の帯域中の比較的より低出力を伴う比較的小さい振幅のＥＥＧ活動よりなる。特定の一覚醒状態（「θ覚醒」）においては、ＥＥＧ出力は６〜９Ｈｚ（θ）の範囲に比較的集中される可能性があるが、しかし、有意のＥＭＧ活動が常に存在する。ＮＲＥＭ睡眠は、ほとんどもしくは全くないＥＭＧ活性により付随される、０．５から６Ｈｚの低周波数帯域中の比較的より高出力を伴う比較的大きな振幅のＥＥＧ活動を特徴とする。ＲＥＭ睡眠は、覚醒θに類似のしかしＥＭＧ活動を伴わない、θ（６〜９Ｈｚの範囲）に集中される中程度かつ一定の振幅のＥＥＧを特徴とする。
【０２８６】
薬物投与および試験デザイン。化合物は４もしくは８匹のラットの群で評価し、それらは最低２日おいた２回の試験で試験した。最初の試験は、ラットが各試験の間にベヒクルもしくは試験化合物のいずれかを受領したようなクロスオーバーデザインを使用した。動物は、それらが同一の薬物を２回受領しなかったように偽無作為化した。化合物ＩＩ−２３は滅菌０．２５％メチルセルロース（ｐＨ＝６．２；アップジョン  カンパニー（Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）、ミシガン州カラマズー）に３０ｍｇ／ｍｌで懸濁した。この試験は８匹のラットで実施し、それらは５日おいた２回の試験で試験した（全体で、７匹のラットが化合物ＩＩ−２３を、また６匹がメチルセルロースベヒクルを受領した）。投与は正午に実施し、その際ラットは主として眠っていた。各ラットをそのコンテナから持ち上げ、３．３３ｍｇ／ｋｇの容量で腹腔内注入を与え、そして元に戻した。投与はおよそ８分を必要とした。
【０２８７】
データ解析および統計学。主要な転帰の尺度は覚醒状態１時間あたりの分であった。これらの実験での活性を決定する目的上の一次転帰尺度は、ベヒクル対照に関しての投与後最初の３時間の合計の積分された覚醒時間よりなる。従って、ベヒクル処理された動物は、典型的には、記録期間の間平均で２０％の覚醒時間、もしくは合計で０．２×１８０＝３６分となる。両側の、対応のないｔ検定（Ｓｔａｔｖｉｅｗ  ５．０、ＳＡＳ  インスティテュート  インク（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）、ノースカロライナ州ケアリー）を、薬物およびベヒクルで処理された動物の覚醒時間値で実施し、そしてｐ＜０．０５を伴う化合物を有意に覚醒促進性と考えた。覚醒活性は投与の時間で開始する連続する０．５時間の期間についてもまた評価し、そして個々のｔ検定を各時点で実施して、有意の覚醒促進活性の持続期間を確立した。
【０２８８】
結果。図２は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐの化合物ＩＩ−２３（黒三角）もしくはメチルセルロースベヒクル（白三角）のいずれかで正午に処理されたラットにおける覚醒状態の程度を具体的に説明する。各点は、後に続く０．５時間の覚醒時間のパーセントの平均を表す。該投与手順は、投与前の基礎の活性に比較して、双方の処理群で上昇された覚醒状態の一過性（約２０分）の期間を生じさせた。化合物ＩＩ−２３は、ベヒクルで処理された動物で観察されたものより有意により大きな覚醒状態を生じさせた（ｐ＜０．０５）。
【０２８９】
参考文献。以下の参考文献は、それらが本明細書に示されるものを補足する例示的な手順もしくは他の詳細を提供する程度まで、引用することによりそっくりそのまま本明細書にとりわけ組み込まれる：
【０２９０】
【表１２】
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【０２９１】
本発明はかなり詳細に記述されたとは言え、当業者は、多数の変更および改変を本発明の態様および好ましい態様に対し行ってよいこと、ならびに、こうした変更および改変は本発明の技術思想から離れることなく行うことができることを認識するであろう。従って、付属として付けられる請求の範囲が、本発明の範囲内にあるように全部の同等な変形物を包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】
化合物Ｉ−９（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；実線）またはメチルセルロース賦形剤（斑点付きの線）で処置したラットにおいて、ＥＥＧで測定した不眠を示すデータのグラフである。不眠は５分間隔で定量する。Ｎ＝１３ラット／群。＊ｐ＜０．０５対賦形剤処置動物。
【図２】
化合物ＩＩ−２３（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；実線の三角）またはメチルセルロース賦形剤（中抜き丸）で処置したラットにおいて、ＥＥＧで測定した不眠を示すデータのグラフである。各点は、３０分間連続して起きている時間の平均パーセントを表す。＊ｐ＜０．０５対賦形剤処置動物。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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