(57)【要約】本出願は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用である式（Ｉ）：【化１】2004532793.tif 000098で表される三環式２−ピリドン化合物または立体異性体、立体異性体混合物、またはその医薬的に許容される塩、および同化合物を含有する医薬組成物および診断用キット、およびウイルス治療用にまたはアッセイ標準薬または試薬として同化合物を使用する方法に関する。
2004532793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004532793.tif 000090
［式中、
Ａは、
【化２】
2004532793.tif 000091
から選択される環式基であり、
ＰはＯまたはＳであり、
Ｒｂは各々、独立して、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、またはＣ１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ２から選択され；
Ｒｃは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、およびＣ１−４アルキニルから選択され；
ＷはＮまたはＣＲ３であり；
ＸはＮまたはＣＲ３ａであり；
ＹはＮまたはＣＲ３ｂであり；
ＺはＮまたはＣＲ３ｃであり；
ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つがＮであるときは、残りはＮ以外のものであり；
Ｒ１は０〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびＣＮから選択され；
Ｒ２は０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ２）ｔＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、―Ｓ−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ２）ｔＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、―Ｓ−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｄは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｅは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆは各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、―ＯＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、０〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ１０はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルー置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルー置換Ｃ１−６アルキル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
またはＲ１２およびＲ１２ａは結合して、４〜７員へテロ環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ＮＲ１２Ｒ１２ａ、Ｃ３−６炭素環基、および−Ｏ−Ｃ３−６炭素環基から選択され；
ｔは１および２から選択される］
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；および
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５ 、およびＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＰがＯであり、
環Ａが、
【化３】
2004532793.tif 000092
であり、
Ｒｂが各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ２から選択され；
ＲｃがＨおよびメチルから選択され；
ＷがＣＲ３であり；
ＸがＣＲ３ａであり；
ＹがＣＲ３ｂであり；
ＺがＣＲ３ｃであり；
Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニル、および０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｅが各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−５炭素環基、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり；
Ｒ１１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択され；そして
Ｒ１２およびＲ１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択される、
請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、１個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、および１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｅが各々、独立して、ＣＨ３、―ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、―ＣＮ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａ 、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および−ＯＳ（Ｏ）２メチルから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３，０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；そして
Ｒ９がＨおよびメチルから選択される、
請求項１〜３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜２個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ３ｄで置換されたシクロプロピルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、独立して、ＣＨ３、―ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；そして
Ｒ８がＨである、
請求項１〜４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、およびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ２が０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜１個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃがＨであり、
Ｒ３ｅがＣＨ３であり；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａ から選択され；
Ｒ４がＨ、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピルから選ばれる）から選択される、
請求項１〜５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
該化合物が、式（Ｉｃ）：
【化４】
2004532793.tif 000093
で示されるものである、
請求項１〜６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物から選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩：
７−フルオロ−２−メチル−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロピニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロペニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−シクロプロピルエチル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（エチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−エトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−シクロプロピルエチニル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロパンスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（メチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−２−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−シアノ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシメチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−メチル−１−プロペニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１−プロピニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シアノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（エチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ペンチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ビニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イミダゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピラゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１，２，４−トリアゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ピロリジニル）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（３−ペンタニルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジエトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−（プロピル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ブチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロポキシ）エチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロペンチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピロリジニルメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（１， ３−ジオキソラニル）メチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；および
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン。
【請求項９】
医薬的に許容できる担体と請求項１〜８の１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の治療方法。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜８の１つに記載の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびＣＣＲ−５阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の治療方法。
【請求項１２】
該ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ｒｏ１８，８９３、トロビルジン、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ０９７、ＨＢＹ１２９３、ＧＷ８６７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、ＭＥＮ１０９７９、ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、カラノライドＡ、およびＰＭＰＡからなる群から選ばれ、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＶＸ−１７５、ＭＫ−９４４、およびＶＸ−４７８からなる群から選ばれ、ＣＣＲ−５阻害剤が、ＴＡＫ−７７９（武田）、ＳＣ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ，シェーリング）、およびＳＣＨ−Ｄ（シェーリング）から選ばれ、融合阻害剤が、Ｔ−２０およびＴ１２４９から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ、エファビレンツおよび３ＴＣなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜８の１つに記載の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を１以上の滅菌容器に含有させてなる、ＨＩＶ感染症の治療に有用な医薬用キット。
【請求項１７】
治療上有用な請求項１〜８の１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ＨＩＶ感染症治療用医薬の製造のための、請求項１〜８の１つに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化５】
2004532793.tif 000094
［式中、
Ａは、
【化６】
2004532793.tif 000095
から選択される環式基であり、
ＰはＯまたはＳであり、
Ｒｂは、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、またはＣ１−４アルキル−ＮＨ−であり；
ＷはＮまたはＣＲ３であり；
ＸはＮまたはＣＲ３ａであり；
ＹはＮまたはＣＲ３ｂであり；
ＺはＮまたはＣＲ３ｃであり；
ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つがＮであるときは、残りはＮ以外のものであり；
Ｒ１は０〜７個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は−Ｒ２ｃ、−ＯＲ２ｃ、−ＯＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＯＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＯＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−ＳＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝ （Ｒ２ｂ）２、−ＳＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ａＲ２ｃ、−ＮＨＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＨＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝ （Ｒ２ｂ）２、および−ＮＨＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂから選択され；
Ｒ２ａはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＲ２ｃであり；
Ｒ２ｃは０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システムから選択され；
または基−ＮＲ２ａＲ２ｃは、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ５で置換されている４〜７員環状アミンを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環から選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｄは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｅは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆは各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、０〜２個のＲ３ｅで置換された−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環基、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、―ＯＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、０〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、およびＣ１−４アルキニルから選択され；
Ｒ１０はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルー置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
またはＲ１２およびＲ１２ａは結合して、４〜７員へテロ環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ＮＲ１２Ｒ１２ａ、Ｃ３−６炭素環基、および−Ｏ−Ｃ３−６炭素環基から選択される］
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化７】
2004532793.tif 000096
［式中、
Ａは、
【化８】
2004532793.tif 000097
から選択される環式基であり、
ＰはＯまたはＳであり、
Ｒｂは、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、またはＣ１−４アルキル−ＮＨ−であり；
ＷはＮまたはＣＲ３であり；
ＸはＮまたはＣＲ３ａであり；
ＹはＮまたはＣＲ３ｂであり；
ＺはＮまたはＣＲ３ｃであり；
ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つがＮであるときは、残りはＮ以外のものであり；
Ｒ１は０〜７個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は−Ｒ２ｃ、−ＯＲ２ｃ、−ＯＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＯＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＯＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−ＳＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）２、−ＳＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ａＲ２ｃ、−ＮＨＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨＣＨ２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＨＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝Ｃ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＨＣＨＲ２ａＣ（Ｒ２ａ）＝ （Ｒ２ｂ）２、および−ＮＨＣＨＲ２ａＣ≡Ｃ−Ｒ２ｂから選択され；
Ｒ２ａはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＲ２ｃであり；
Ｒ２ｃは０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システムから選択され；
または基−ＮＲ２ａＲ２ｃは、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ５で置換されている４〜７員環状アミンを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環から選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｄは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｅは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｒ３ｄＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、０〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、およびＣ１−４アルキニルから選択され；
Ｒ１０はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択される］
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、広く、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用な三環式２−ピリドン化合物、同化合物を含有する医薬組成物および診断用キット、およびウイルス治療用にまたはアッセイ標準薬または試薬として同化合物を使用する方法、ならびに三環式２−ピリドン化合物の製法およびその中間体に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
２つの異なるレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１），２型（ＨＩＶ−２）が、免疫抑制疾患、免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因となっている。ＨＩＶ血液陽性の個体は、最初は症状はでないが、典型的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）からＡＩＤＳへと進行する。罹患患者は、ひどい免疫抑制をおこし、衰弱し、最終的には、致命的な日和見感染症に罹りやすくなる。
【０００３】
ＡＩＤＳ疾患は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２ウイルスが原因となりその複雑なウイルス生命サイクルによってもたらされる。そのウイルス粒子生命サイクルには、ウイルス粒子保護膜表面の糖タンパク質がリンパ球細胞のＣＤ４糖タンパク質と結合することによる宿主のヒトＴ−４リンパ球免疫細胞そのものに対するウイルス粒子の攻撃が含まれる。一度攻撃すると、そのウイルス粒子はその糖タンパク質皮膜を脱ぎ捨て、宿主細胞膜中に浸透してゆき、そのＲＮＡを裸にする。そのウイルス粒子の酵素、逆転写酵素は、ＲＮＡの一本鎖ＤＮＡへの転写の工程に直接かかわる。そのウイルスＲＮＡは分解され、第２のＤＮＡ鎖が生成される。こうしてできた２本鎖ＤＮＡがヒト細胞の遺伝子に合体し、その遺伝子がウイルス再生に使用される。
【０００４】
ＲＮＡポリメラ−ゼは合体したウイルスＤＮＡをウイルスｍＲＮＡに転写する。そのウイルスＲＮＡは、前駆体がｇａｇ−ｐｏｌ融合ポリタンパク質に翻訳される。そのポリタンパク質は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素により分裂されて成熟ウイルスタンパク質を生成する。このように、ＨＩＶプロテアーゼが段階的な分裂の調節にあずかり、ウイルス粒子から完全な感染性を有するウイルスへの成熟を導く。
【０００５】
侵入するウイルス粒子を殺す典型的なヒト免疫系の応答は、ウイルスが感染しヒトの免疫系のＴ細胞を殺すため、重い負担がかかる。新しいウイルス粒子体を作るために使われる酵素は特に特異的なものではなく、転写間違いを起こし、それがウイルス保護膜表面の糖タンパク質を連続的に変える。この特異性の欠乏が免疫系の効力を減じ、１つの糖タンパク質に対して特異的に生成される抗体は他の糖タンパク質には無用となり、そのため、ウイルスを攻撃し得る抗体の数が減少することになる。そのウイルスは連続的に再生され、その間、免疫応答系が連続して弱体化する。ほとんどの場合、治療的な介入なしでは、ＨＩＶは宿主の免疫系を衰弱させ、日和見感染の発症にいたる。抗ウイルス剤、免疫調節剤または両方の投与なしには、死にいたる。
【０００６】
ＨＩＶ生命サイクルには、抗ウイルス剤の可能なターゲットとして確認されているつぎの少なくとも３つの臨界点がある：（１）ウイルスのＴ−４リンパ球またはマクロファージ部位への最初の付着、（２）ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）、（３）ＨＩＶプロテアーゼによるｇａｇ−ｐｏｌタンパク質のプロセッシング。
【０００７】
第２の臨界点である、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写工程におけるウイルスの抑制は、ＡＩＤＳ治療に広く用いられている多くの治療法を提供している。この転写により、ウイルス粒子の遺伝子がＲＮＡでコードされ、またヒト細胞はＤＮＡのみを転写するために、ウイルス粒子の再生を起こす。ウイルスＤＮＡの形成が完成しないように逆転写酵素を阻害する薬剤を導入することにより、ＨＩＶ−１の複製を止めることができる。
【０００８】
ウイルスの複製を妨げる多くの化合物がＡＩＤＳ治療用に開発されている。例えば、３’−アチド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジネン（ｄ４Ｔ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）等のヌクレオシド類縁体が、逆転写酵素（ＲＴ）段階におけるＨＩＶ複製の停止に、相当のケースにおいて、比較的有効であったことが示されている。
【０００９】
活発な研究がなされている分野は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）の発見にある。例えば、ある種のベンズオキサジノン類およびキナゾリノン類が、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防および治療、およびＡＩＤＳの治療に活性であることが見出されている。
【００１０】
米国特許第５８７４４３０号には、ＨＩＶ治療用のベンズオキサジノンの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。米国特許第５５１９０２１号には、式：
【化９】
2004532793.tif 000003
［式中、Ｘはハロゲン、Ｚは０である］
で示されるベンズオキサジノン類からなる非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【００１１】
ヨーロッパ特許第０５３０９９４号およびＷＯ９３／０４０４７号には、式（Ａ）：
【化１０】
2004532793.tif 000004
［式中、Ｇは種々の基、Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｚは０、Ｒ２は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環基、置換していてもよいアリール、Ｒ１は置換アルキルを含む種々の基である］
で示されるキナゾリノン類からなるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【００１２】
ＷＯ９５／１２５８３号にも、式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が開示されている。この公開公報において、Ｇは種々の基、Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｚは０、Ｒ２は置換アルケニルまたは置換アルキニル、Ｒ１はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。ＷＯ９５／１３２７３号にはＷＯ９５／１２５８３号の化合物の１つである、（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの不斉合成が記載されている。
【００１３】
上記のようなキナゾリノン類の合成方法は、下記の文献に詳細に記載されている：ホウピス等（Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ．）， Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５（３７）， ６８１１−６８１４； ツッカー等（Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ２４３７−２４４４；およびハフマン等（Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．）， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， １５９０−１５９４。
【００１４】
ドイツ特許第４３２０３４７号には、式：
【化１１】
2004532793.tif 000005
［式中、Ｒはフェニル、炭素環基、またはヘテロ環基である］
で示されるキナゾリノン類が開示されている。この種の化合物は本発明の１部を構成するものではない。
【００１５】
逆転写酵素阻害剤が一般に成功してはいるが、なお、ＨＩＶ患者が所定の阻害剤に対して耐性を持つようになることが知られている。このように、ＨＩＶに対してさらに有効な阻害剤の開発が強く求めらている。
【００１６】
（発明の概要）
したがって、本発明の１つの目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供するものである。
【００１７】
本発明の他の目的は、本発明の化合物（その治療上許容される塩を含む）の少なくとも１種の治療的に有効な量を治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なＨＩＶ感染症の治療方法を提供するものである。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、（ａ）本発明の化合物の１種、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およぶＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選らばれる１種または２種以上の治療的に有効な組み合わせを治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なＨＩＶ感染症の治療方法を提供するものである。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、治療上許容される担体および本発明の化合物またはその治療上許容される塩の少なくとも１種の治療的に有効な量からなる、逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供するものである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、治療上有用な新規な三環式２−ピリドン化合物を提供するものである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、ＨＩＶ感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式２−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【００２２】
以下の詳細な記載から明らかにされるであろうこれらおよび他の目的は、式（Ｉ）：
【化１２】
2004532793.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは以下に定義されるとおりである］で示される化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、複合体、プロドラッグ、または医薬上許容される塩が、逆転写酵素阻害剤として有効であるとの本発明者らの発見に基づいて完成されたものである。
【００２３】
（発明の好ましい態様の説明）
［１］このように、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
2004532793.tif 000007
［式中、
Ａは、
【化１４】
2004532793.tif 000008
から選択される環式基であり、
ＰはＯまたはＳであり、
Ｒｂは各々、独立して、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、またはＣ１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ２から選択され；
Ｒｃは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、およびＣ１−４アルキニルから選択され；
ＷはＮまたはＣＲ３であり；
ＸはＮまたはＣＲ３ａであり；
ＹはＮまたはＣＲ３ｂであり；
ＺはＮまたはＣＲ３ｃであり；
ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つがＮであるときは、残りはＮ以外のものであり；
【００２４】
Ｒ１は０〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびＣＮから選択され；
Ｒ２は０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ２）ｔＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、―Ｓ−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ２）ｔＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、―Ｓ−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｄは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｅは各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＯ２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆは各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、―ＯＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、―ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および―ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択され；
【００２５】
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、０〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒ６はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ５Ｒ５ａ（Ｃ１−６アルキル）カルボニルから選択され；
【００２６】
Ｒ１０はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルー置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルー置換Ｃ１−６アルキル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基から選択され；
またはＲ１２およびＲ１２ａは結合して、４〜７員へテロ環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、―Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ＮＲ１２Ｒ１２ａ、Ｃ３−６炭素環基、および−Ｏ−Ｃ３−６炭素環基から選択され；
ｔは１および２から選択される］
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００２７】
［２］  好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−１０炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；および
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５ 、およびＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、
化合物を提供するものである。
【００２８】
［３］  他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、ＰがＯであり、
環Ａが、
【化１５】
2004532793.tif 000009
であり、
Ｒｂが各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ２から選択され；
ＲｃがＨおよびメチルから選択され；
ＷがＣＲ３であり；
ＸがＣＲ３ａであり；
ＹがＣＲ３ｂであり；
ＺがＣＲ３ｃであり；
Ｒ１が、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニル、および０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｅが各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、―ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−５炭素環基、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり；
Ｒ１１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択され；そして
Ｒ１２およびＲ１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択される、
化合物を提供するものである。
【００２９】
［４］  他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ２が０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、１個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、および１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ５Ｒ５ａ、ＮＯ２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
またはＲ３およびＲ３ａは一緒になってーＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ３ｅが各々、独立して、ＣＨ３、―ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、―ＣＮ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａ 、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および−ＯＳ（Ｏ）２メチルから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３，０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；そして
Ｒ９がＨおよびメチルから選択される、
化合物を提供するものである。
【００３０】
［５］  他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、  Ｒ２が０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜２個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ３ｄで置換されたシクロプロピルから選択され；
Ｒ３ｅが各々、独立して、ＣＨ３、―ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ５Ｒ５ａから選択され；
Ｒ７がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、およびＯＣ２Ｈ５から選択され；そして
Ｒ８がＨである、
化合物を提供するものである。
【００３１】
［６］  他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、およびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ２が０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜１個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃがＨであり、
Ｒ３ｅがＣＨ３であり；
Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａ から選択され；
Ｒ４がＨ、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基（該Ｃ３−６炭素環基がシクロプロピルから選ばれる）から選択される、
化合物を提供するものである。
【００３２】
［７］本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１６】
2004532793.tif 000010
で示される化合物である。
【００３３】
［８］  本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物が表１に示される化合物から選択されるものである。
７−フルオロ−２−メチル−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロピニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロペニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３４】
５−（２−シクロプロピルエチル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（エチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−エトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−シクロプロピルエチニル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３５】
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロパンスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（メチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−２−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−シアノ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３６】
５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシメチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−メチル−１−プロペニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１−プロピニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シアノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（エチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ペンチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ビニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イミダゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピラゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１，２，４−トリアゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３７】
５−（２−（ピロリジニル）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（３−ペンタニルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジエトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−（プロピル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ブチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロポキシ）エチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロペンチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピロリジニルメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（１， ３−ジオキソラニル） メチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；および
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン。
【００３８】
本発明はまた、医薬的に許容できる担体と式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３９】
本発明の化合物からなる組成物または使用方法は、本発明の化合物または立体異性体、または立体異性体の混合物、その複合体、結晶形、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩からなる、組成物および使用方法を含む。
【００４０】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を治療が必要な宿主に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４１】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４２】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ−５阻害剤、および融合阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４３】
上記ＨＩＶ感染症の治療方法に有用な好ましい逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ｒｏ１８，８９３、トロビルジン、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ０９７、ＨＢＹ１２９３、ＧＷ８６７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、ＭＥＮ１０９７９、ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、カラノライドＡ、およびＰＭＰＡからなる群から選ばれる。上記ＨＩＶ感染症の治療方法に有用な好ましいプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＶＸ−１７５、ＭＫ−９４４、およびＶＸ−４７８からなる群から選ばれ、ＣＣＲ−５阻害剤は、ＴＡＫ−７７９（武田）、ＳＣ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ，シェーリング）、およびＳＣＨ−Ｄ（シェーリング）から選ばれ、融合阻害剤はＴ−２０およびＴ１２４９から選ばれる。
【００４４】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ、エファビレンツおよび３ＴＣなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる。
【００４５】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである。
【００４６】
他のさらに好ましい態様では、該プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである。
【００４７】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を１以上の滅菌容器に含有させてなる、ＨＩＶ感染症の治療に有用な医薬用キットを提供するものである。
【００４８】
他の態様では、本発明は、治療上有用な新規な三環式２−ピリドン化合物を提供するものである。
【００４９】
他の態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式２−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【００５０】
他の態様では、本発明は、環Ａが、
【化１７】
2004532793.tif 000011
のものを提供するものである。
【００５１】
他の態様では、本発明は、環Ａが、
【化１８】
2004532793.tif 000012
のものを提供するものである。
【００５２】
他の態様では、本発明は、Ｒ１がＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、およびＣＨＦ２のものを提供するものである。
【００５３】
他の態様では、本発明は、Ｒ１がＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルのものを提供するものである。
【００５４】
他の態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルのものを提供するものである。
【００５５】
他の態様では、本発明は、Ｒ１がＣＮおよびヒドロキシメチルのものを提供するものである。
【００５６】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−５アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−５アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−５アルキニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００５７】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、０〜２個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、０〜１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニル、および０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択されるものを提供するものである。
【００５８】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜３個のＲ３ｆで置換されたメチル、１個のＲ４で置換されたＣ１−３アルキル、１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルケニル、および１個のＲ４で置換されたＣ２−３アルキニルから選択されるものを提供するものである。
【００５９】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜２個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ３ｄで置換されたシクロプロピルから選択されるものを提供するものである。
【００６０】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたエチル、０〜１個のＲ４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ４で置換されたエチニル、および０〜２個のＲ４で置換された１−プロピニルから選択されるものを提供するものである。
【００６１】
他の態様では、本発明は、Ｒ２が、０〜２個のＲ３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ４で置換されたメチル、および０〜２個のＲ４で置換されたエチルから選択されるものを提供するものである。
【００６２】
他の態様では、本発明は、Ｒ２がＲ２ｃのものを提供するものである。
【００６３】
他の態様では、本発明は、Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択されるものを提供するものである。
【００６４】
他の態様では、本発明は、Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、―ＯＨ、ＣＮ、―Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ１３、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＯＳ（Ｏ）２メチルから選択されるものを提供するものである。
【００６５】
他の態様では、本発明は、Ｒ３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および―ＮＲ１２Ｒ１２ａから選択されるものを提供するものである。
【００６６】
他の態様では、本発明は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−６炭素環基、０〜５個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択されるものを提供するものである。
【００６７】
他の態様では、本発明は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ３ｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたＣ３−５炭素環基、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００６８】
他の態様では、本発明は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００６９】
他の態様では、本発明は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００７０】
他の態様では、本発明は、Ｒ８がＨのものを提供するものである。
【００７１】
他の態様では、本発明は、Ｒ９がＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルのものを提供するものである。
【００７２】
本発明はその精神および本質から逸脱しない限り他の特定の形態も発明の態様となり得る。本発明はまたここに記載の好ましい態様のすべての組み合わせも含むものである。本発明のいかなるおよびすべての態様は他の態様と合わせて本発明のより好ましい態様をもさらに採りうるものと理解すべきである。さらに、ある態様の１つの要素を他のいずれかの態様のいずれかまたはすべての要素と組合わせることにより追加の態様となりうる。
【００７３】
（定義）
本発明の化合物は、不斉に置換された原子を含み、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体が意図されている。本明細書に開示の化合物のすべての互変異性体は本発明に含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「三環式２−ピリドン」とは、式Ｉの化合物として表される化合物の５，１０−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−１−オンを含むものである。
【００７５】
本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムスケール、または工業的スケールで実施するものと考えられている。本明細書で用いられる数グラムスケールとは、好ましくは、少なくとも１個の出発物質が、１０グラムまたはそれ以上、より好ましくは少なくとも５０グラムまたはそれ以上、さらに好ましくは少なくとも１００グラムまたはそれ以上、のスケールである。ここで用いられる数キログラムスケールとは、少なくとも１個の出発物質が、１キログラムを超えた量で用いられることを意味する。ここで用いる工業的スケールとは、実験的スケール以外であって、臨床実験または消費者へ販売するために十分なスケールを意味する。
【００７６】
本発明は、本発明の化合物にある原子のすべてのアイソトープを含むものである。アイソトープとは、同じ原子数を持ちながら異なった質量数を有する原子を含む。一般的例示であって、それらに限定されないが、水素のアイソトープはトリチウムおよび重水素である。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体（すなわち、＝Ｏ）である場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。環系（たとえば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または２重結合で置換されているとゆうときは、そのカルボニル基または２重結合が環の一部に（すなわち、その中に）あることを意味する。
【００７８】
あらゆる記号（例えば、Ｒｂ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲ４で置換されることが示されるとき、当該基は適宜２までのＲ４基で置換されていてもよく、各場合のＲ４はＲ４の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００７９】
置換基の結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基と結合する場合に介すべき原子を指定せずに、その置換基をリストしているときは、かかる置換基は該置換基内のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００８０】
本明細書で用いられる以下の用語および表現は以下に示す意味である。
【００８１】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例を示せば、用語「Ｃ１−１０アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことを意味する。「Ｃ１−４アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことを意味する。アルキルの例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。「ハロアルキル」とは、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されている、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例としては、それらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００８２】
「アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合する、特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシの例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが挙げられる。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル等の飽和環基を含むことを意味する。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００８３】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。Ｃ２−１０アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルケニル基を含むことを意味する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。Ｃ２−１０アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキニル基を含むことを意味する。
【００８４】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。「対イオン（カウンターイオン）」とは、クロライド、ブロマイド、ハイドロキサイド、アセテート、サルフェート等の、小さな負電荷種を意味する。
【００８５】
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香族残基」とは、フェニルまたはナフチル等の、特定数の炭素原子を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な３、４、５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環性へテロ環を意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。オキソ基は、窒素へテロ原子上の置換基でＮ−オキシドを形成していてもよい。ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるなら、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な５、６または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環式へテロ環式芳香族環を意味し、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っていることを意味する。芳香族へテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。
【００８７】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル， ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ヂオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８８】
本明細書で用いられる「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両者を含むことを意味する。ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、それらに限定はされないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、ＰＭＰＡ，および３ＴＣが挙げられる。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、それらに限定はされないが、デラビルジン（ファルマシア・アンド・アップジョン、Ｕ９０１５２Ｓ）、エファビレンツ（デユポン）、ネビラピン（ベーリンガー ・インゲルハイム ）、Ｒｏ１８，８９３（ロッシュ）、トロビルジン（リリー）、ＭＫＣ−４４２（トライアングル）、ＨＢＹ０９７（ヘキスト）、ＨＢＹ１２９３（ヘキスト）、ＧＷ８６７（グラクソ・ウェルカム）、ＡＣＴ（コリアン・リサーチ・インステイチュート）、ＵＣ−７８１（レガ・インステイチュート）、ＵＣ−７８２（レガ・インステイチュート）、ＲＤ４−２０２５（東ソー株式会社）、ＭＥＮ１０９７９（メラリニ・ファルマシューテイチ）、ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３；アグロン）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、およびカラノライドＡからなる群から選ばれる。
【００８９】
本明細書で用いられる「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を含むことを意味している。その例は、それらに限定されないが、サキナビル（ロッシュ、Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（アボット、ＡＢＴ−５３８）、インデイナビル（メルク、ＭＫ−６３９）、アムプレナビル（ベルテックス／グラクソ・ウェルカム）、ネルフィナビル（アグロン、ＡＧ−１３４３）、パリナビル（ベーリンガー ・インゲルハイム ）、ＢＭＳ−２３２６２３（ブリストルーマイヤーズ・スクイブ）、ＧＳ３３３３（ジリード・サイエンシス）、ＫＮＩ−４１３（ジャパンエナジー）、ＫＮＩ−２７２（ジャパンエナジー）、ＬＧ−７１３５０（ＬＧケミカル）、ＣＧＰ−６１７５５（チバーガイギー）、ＰＤ１７３６０６（パーク・デイビス）、ＰＤ１７７２９８（パーク・デイビス）、ＰＤ１７８３９０（パーク・デイビス）、ＰＤ１７８３９２（パーク・デイビス）、Ｕ−１４０６９０（ファルマシア・アンド・アップジョン）、チプラナビル（ファルマシア・アンド・アップジョン、Ｕ―１４０６９０）、ＤＭＰ−４５０（デユポン）、ＡＧ−１７７６、ＶＸ−１７５、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８およびＡＢＴ−３７８を含む。追加の例としては、ＷＯ９３／０７１２８号、ＷＯ９４／１９３２９号、ＷＯ９４／２２８８４０号、およびＰＣＴ出願番号ＵＳ９６／０３４２６号に開示の環状プロテアーゼ阻害剤を含む。
【００９０】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、ここに開示の化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩を作って修飾したものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００９１】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８］に記載されており、その開示を本明細書に引用する。
【００９２】
本明細書において、「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲において、ヒトおよび動物の組織に接触して用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００９３】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で与えてもよい。従って、本発明は現にクレームされる化合物のプロドラッグ、同プロドラッグのデリバリー方法および同プロドラッグを含む組成物をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、本発明の活性な親の薬物をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかでその修飾が開裂して親化合物になるように、化合物の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基になるような、本発明の化合物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が何らかの基と結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。Ｒ８およびＲ９におけるプロドラッグの例は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。安定な化合物がとくに本発明では考慮されている。
【００９５】
「置換」とは、「置換」なる語が用いられている表現で示されている原子上の１またはそれ以上の水素原子が、示された基から選ばれる置換基により置換したものであって（ただし、示された基の通常の原子価を超えない）、置換物が安定な化合物であるものを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、その原子上の２つの水素原子が置換される。
【００９６】
「治療上有効量」とは、宿主におけるＨＩＶ感染の阻害またはＨＩＶ感染症の治療に有効な、本発明の化合物単独の量、クレームされた化合物の組み合わせの量、または他の活性化合物との組み合わせにおける本発明の化合物の量を含むことを意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。相乗効果とは、チョウおよびタラレイの文献（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２：２７−５５ （１９８４））に記載されるように、それらの化合物の組み合わせを投与したときの効果（この場合は、ＨＩＶ複製の阻害効果）が、それらの化合物を単剤として単独で投与した場合の相加効果よりも大きいことを示す。一般に、相乗効果は、化合物の最適下限濃度において最も明瞭に示される。相乗効果は、組み合わせによって、個々の成分のものに比べて、より低い細胞毒性、増大した抗ウイルス活性、または他の有利な効果として現れる。
【００９７】
本明細書において、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の処置を意味しており、（ａ）哺乳動物において生じる疾病状態を予防する、特に、哺乳動物が疾病状態になる素因にあるが、未だそのように診断されていないとき、それを予防する、（ｂ）その疾病状態を阻止する、すなわち、それが進展するのを抑止する、および／または（ｃ）疾病状態を解消する、すなわち、疾病状態の緩解をもたらすことを含む。
【００９８】
本発明の他の特徴は、以下の発明の具体例による具体的態様の説明によって明らかにするが、それらに限定されるものではない。
【００９９】
（合成）
式Ｉの化合物は、後述の反応および技術を用いて合成できる。反応は用いる試薬および物質に対して適切であり、行われる変換に適切である溶媒中行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存する官能基性は提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を修正したり、またはある特別の工程反応式を別のものと比較して選択したりする判断が時々要求される。本分野のあらゆる合成工程の計画における別の主要な配慮は、本発明で記載された化合物に存する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であるということも認識されている。熟練の技術者にとっての多くの選択肢を記載した権威ある記述書には、グリーンとウッツの著書がある［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１］。
【０１００】
反応式１
【化１９】
2004532793.tif 000013
反応式１には、適当に置換された２−アミノ安息香酸（式中、ＲはＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃを表す）からケトアニリンを合成する方法を図示している。該酸化合物は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体に変換され、次いで置換してＲ１置換したケトン体が得られる。該ケトアニリン体は、ここで請求項としている化合物の有用な中間体である。
【０１０１】
反応式２
【化２０】
2004532793.tif 000014
反応式２には、ケトアニリンの別の合成方法、ここでは適当に置換されたアニリン体からについて記述している。ヨウ素化およびアミンの保護の後、トリフルオロメチルのような基は、強塩基とトリフルオロ酢酸エチルを用いて導入することができる。脱保護してケトアニリン体が得られる。ケトアニリン体を合成する別の方法は、当業者に知られており、例えばホウピスらの方法［Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５（３７）， ６８１１−６８１４］があり、その内容を本明細書に引用する。
【０１０２】
反応式３
【化２１】
2004532793.tif 000015
２−トリフルオロアセチルアニリンを合成する別法を反応式３に示す。アニリン体を保護した後、次いで該アミド体を還元し、トリフルオロメチル基を付加する。酸化剤（例えばＭｎＯ２）による酸化で、有用な中間体を得る。
【０１０３】
反応式４
【化２２】
2004532793.tif 000016
反応式４には、保護されたアニリン体の三環式構造体への変換の方法を記述している。ＬＤＡによるクロロピリジン体のメタル化、続くトリフルオロメチルケトン体との縮合により、三級アルコールを得た。アザアクリドン体への還化反応は、ＤＭＦ中塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて加熱して行った。ＳＥＭ−Ｃｌによる保護の後、アクリドン体はＣＦ３ＴＭＳおよびＢｕ４ＮＦで縮合反応して、完全に芳香性の三還式化合物を得た。シアニドや有機金属のような求核体の付加で、四級付加化合物が生成した。メトキシピリジン体のピリドン生成物への変換は、ＨＣｌまたはＨＢｒと加熱して行った。
【０１０４】
上記の反応式はベンゾ類似体（すなわち式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはすべて炭素）の合成方法について記述しているが、ヘテロ環種（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺが窒素）を合成するよう当業者によって修正することができる。
【０１０５】
反応式５
【化２３】
2004532793.tif 000017
反応式５には、アミノケトン体ＩＩＩｃを生成する特定の工程を図示している。中間体ＩＩＩｂ（Ｒ１ａはＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２から選択される）は、ここで請求項としている化合物のいくつかを合成するのに有用である。Ｐｇは先に定義したように、アミンの保護基であり、好ましくはトリチル（トリフェニルメチル）である。保護されたまたは保護されていないアミノベンズアルデヒドは（好ましくは保護されたもの）、ペルフルオロアルキルトリメチルシラン（好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン）で処理し、続いてフッ化物アニオン（好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理される。同じ方法で、ＣＦ３ＣＦ２ＴＭＳ、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＴＭＳもまた適当に置換されたケトン体の合成に用いることができる。フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムのようなフッ化物アニオンの他の供給源、並びにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムトリメチルシラノレートのようなオキシアニオン種も同様に、用いることができる。ＤＭＦ、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒を用いることができ、好ましくはＴＨＦである。用いられるペルフルオロアルキルトリメチルシランの量は、フッ化物アニオンまたはオキシアニオン種の当量の約１から約３当量でよい。反応は典型的には約−２０℃から５０℃の間の温度で行われ、好ましくは約−１０から約１０℃、より好ましくは約０℃で行うことができる。
【０１０６】
化合物ＩＩＩｂの化合物ＩＩＩｃへの変換は、当業者によく知られた酸化剤、例えばＭｎＯ２、ＰＤＣ、ＰＣＣ、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、ＣｒＯ３， ＫＭｎＯ４， ＢａＭｎＯ４， Ｐｂ（ＯＡｃ）４、およびＲｕＯ４を用いて行うことができる。好ましい酸化剤はＭｎＯ２である。かかる変換は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン、ジクロロロエタン、またはテトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で行うことができる。
【０１０７】
反応式６
【化２４】
2004532793.tif 000018
反応式１および２に記載されたケトアニリン体を得る方法に加えて、無水イサト酸の求核性の開環反応もまた反応式６に示したように用いられる。この反応は基Ｒ１ａのアニオン性の求核性によって行われる。（マックらの文献［Ｍａｃｋ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８７， ２４， １７３３−１７３９； Ｃｏｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１ （６）， ８２５−８３１ ； Ｔａｋｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， Ｆｕｋｕｏｋａ Ｕｎｉｖ． Ｓｃｉ． Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８５，１５ （ｌ）， ３７−３８； Ｋａｄｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７， ５００−５０１； Ｓｔａｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５９， ２４， １２１４−１２１９．］参照。）
【０１０８】
無水イサト酸試薬の求核体への化学量論は、約１．０から２．１モル当量であるのが好ましい。アニオン（またはアニオン前駆体）の１．０当量またはそれ以上（例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０）の使用は、変換の遂行並びに生成物の単離収量の改良上好ましい。用いる温度は−２０から＋３５℃が好ましく、０℃以下の温度がより好ましく、−２０℃がさらにより好ましい。反応は、とりわけ求核体、溶媒、および温度に依存した時間でおよそ完結する。この求核付加反応は、ＴＨＦ中好適に起こるが、いずれの非プロトン性溶媒も適当である。活性な求核性アニオンとの反応は、溶媒の除外が唯一の基準である。
【０１０９】
特許公報ＷＯ９８／１４４３６、ＷＯ９８／４５２７６、およびＷＯ０１／２９０３７は、適当に置換したアニリン体を合成する他の方法について記述しており、本明細書に引用する。
【０１１０】
ケトアニリン体は、実施例に記述の方法を用いて三環式化合物への変換もできる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと比較して優れた活性を示し得る。従って、以下の立体化学の双方とも本発明の一部であると考えられる。
【化２５】
2004532793.tif 000019
【０１１２】
必要なら、ラセミ体の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、またはステベンらの文献の方法［Ｓｔｅｖｅｎ Ｄ． Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ， １９９５， ２６０２−２６０５．］のように、カンファン酸クロリドのような分割剤を用いた分割によって行うことができる。
【０１１３】
本発明の他の特徴は、発明の具体例を示す以下の実施態様の説明から明らかとなるが、それらに限られるものではない。
【０１１４】
（実施例）
実施例で用いる略号は、以下のように定義する：「℃」はセルシウス温度、「ｄ」はダブレット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｈ」は水素、「ｈｒ」は時間、「ｍ」はマルチプレット、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルス、「ＭＳ」はマススペクトル、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル、「ｔ」はトリプレット、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、「ＡＣＮ」は無水酢酸、「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾール、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジン、「ＤＭＥ」はジメトキシエタン、「ＥＤＡＣ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウム、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウム、「ＴＢＳ−Ｃｌ」はｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、および「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを定義する。
【０１１５】
すべての反応は室温の窒素雰囲気下行われ、ほとんどは最適化されなかった。反応はＴＬＣで追った。終夜行う反応は、十分な時間実施した。試薬は納入したとおり使用した。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルはモレキュラシーブスで乾燥した。すべての他の溶媒は試薬グレードであった。エタノールおよびメタノールは無水で、水は脱イオンであった。融点はオープンキャピラリ管中、融点測定器で測定し、補正はしなかった。カラムクロマトグラフィはフラッシュシリカゲルで行った。上記の条件のいずれかの例外がテキストに記載されている。キラルなＨＰＬＣ分離は、９９％ｅｅを超えるエナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【０１１６】
以下の方法は、方法に続く合成反応式に図示している。反応式は特定の化合物について記述するが、同じ方法は実施例の表に挙げた他の化合物を合成するのに用いられた。
【０１１７】
実施例 １
化合物ＶＩＩＩ［式中、Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル］
【化２６】
2004532793.tif 000020
工程Ａ：化合物ＩＩの合成
アミノケトン体Ｉ（１９．４ ｇ， ２８１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（４９ ｍＬ， ８４３ ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化トリチル（３０．３ ｇ， ２８１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌに注ぎ、塩化メチレン（２００ ｍＬ、４回）で抽出した。塩化メチレンの抽出物を合わせ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物ＩＩを得た（８５ ｇ、６７％、理論収量１２６ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １０．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １５Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −６９．３４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２８．２８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２７Ｈ１９ＮＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１１８】
工程Ｂ：化合物ＩＩＩの合成
２−メトキシ−３−クロロピリジン（１１．９ ｇ，８３．１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に（６００ ｍＬ）、 −７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ４５．６ ｍＬ， ９１．４ ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物ＩＩ（３７．３５ｇ， ８３．１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を３０分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で抽出した。抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＩＩＩを得た（２５．９ ｇ、３５％、理論収量７４．１ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．４−６．９ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
１６Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｆ）， −１２８．３６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ３３Ｈ２５Ｎ２０２ＣｌＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１１９】
工程Ｃ：化合物ＩＶの合成
化合物ＩＩＩ（２５．８９ ｇ， ４３．６５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２２５ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、脱保護化合物を得た（１４．２８ ｇ、９３％、理論収量１５．３１ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０１ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１４ＨｌｌＮ２Ｏ２ＣｌＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２０】
上記脱保護化合物（２．０ ｇ，５．７０ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（９．２９ ｇ， ２８．５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固形物を濾別した。残渣を水、エタノールおよびエーテルで続けて洗浄し、減圧乾燥し、化合物ＩＶを得た（１．１２ ｇ、８１ ％、理論収量１．３９ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −１１９．４６ （ｓ， ３Ｆ）， −１４５．７９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１３Ｈ９Ｎ２０２Ｆ） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２１】
工程Ｄ：化合物Ｖの合成
化合物ＩＶ（２．３１ ｇ， ９．４５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（８．２４ ｍＬ， ４７．３ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＳＥＭＣｌ（３．３５ ｍＬ， １８．９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物Ｖを得た（５．０４ ｇ、９６％、理論収量５．２１ ｇ）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．１−８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９−７．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５−７．４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −１１９．０２ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ３ＳｉＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２２】
工程Ｅ：化合物ＶＩの合成
化合物Ｖ（５．０４ ｇ， １３．４６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、室温でＣＦ３ＴＭＳ（６．０ ｍＬ， ４０．４ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（４．０４ ｍＬ， ４．０４ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の油状物を得て、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１２３】
上記の褐色油状物（粗生成物， １３．４６ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７０ ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７０ ｍＬ）、メタノール （７０ ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７０ ｍＬ）に取り、生じた反応混合液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、 化合物ＶＩを得た（３．５２ ｇ、９３％、理論収量３．９９ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６−８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１−８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８−７．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −５２．４２ （ｓ， ３Ｆ）， −１０４．５７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１４Ｈ８Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２４】
工程 Ｆ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ （６−メチルピリド−２−イル）メチル）の合成
ルチジン （２７５ μ１， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に（３ ｍＬ）、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．１８ ｍＬ， ２．３６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、化合物ＶＩＩａを得た（３０ ｍｇ、１３％、理論収量２３８ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．０２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２１Ｈｌ７Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２５】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）（３０ ｍｇ， ０．０７４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，酢酸エチルで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）を得た（２３ ｍｇ、７９％、理論収量２９ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５−６．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７６．０８ （ｓ， ３Ｆ），−１２４．９８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２６】
実施例 ２
化合物ＶＩＩＩ［式中、Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル］
【化２７】
2004532793.tif 000021
工程Ｆ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）の合成
シクロプロピルアセチレン（１６７ μｌ， １．５２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ， ０．８５ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を０℃で２０分間攪拌した。その後、反応混合液を−７８℃に冷却して、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を０℃に加温して、数時間以上室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン溶出）で精製し、標題化合物を得た（３０ ｍｇ、１３％、理論収量２３８ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７７．３０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．５０ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋：計算値 ＝ ３６３．１１２１， 実験値 ＝ ３６３．１１２８
【０１２７】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）（１８ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍ 塩化メチレン溶液の１００ μｌ， ０．０１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３ ｍｇ、１８％、理論収量１７ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７７．２６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．６４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ１８Ｈ１３Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ： 計算値 ＝ ３４９．０９６４， 実験値 ＝ ３４９．０９３９．
【０１２８】
実施例 ３
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝ｎ−プロピル）
【化２８】
2004532793.tif 000022
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−プロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， １．４８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩｃを得た（１４４ ｍｇ、７２％、理論収量２０１ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．１５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８８ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３４１．１２７７， 実験値 ＝ ３４１．１２８２．
【０１２９】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）（１４４ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（８４ ｍｇ、６１％、理論収量１３７ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５−６．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７６．４８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．４４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３０】
実施例 ４
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝ｎ−ブチル）
【化２９】
2004532793.tif 000023
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（５００ ｍｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， ４．２２ ｍＬ， ８．４４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， １０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物 ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）を得た（３３７ ｍｇ、５６％、理論収量５９９ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．１２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３１】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）（６４ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）の エタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３６ ｍｇ、５９％、理論収量６１ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １２．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７５．８４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３２】
実施例 ５
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）
【化３０】
2004532793.tif 000024
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１９６ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（０．２５Ｍ， １３．２ ｍＬ， ３．３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）を得た（１５３ ｍｇ、５７％、理論収量２６８ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７４．２５ （ｓ， ３Ｆ）， −１１６．２７ （ｓ， １Ｆ）， −１２２．５３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ２１Ｈ１５Ｎ２ＯＦ５） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３３】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）（１５３ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）のエタノール（４ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（４ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物 を得た（８９ ｍｇ、６０％、理論収量１４９ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７３．８９ （ｓ， ３Ｆ）， −１１６．０１ （ｓ， １Ｆ）， −１２１．６８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ２０Ｈ１３Ｎ２ＯＦ５） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３４】
実施例 ６
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−ピリジルメチル）
【化３１】
2004532793.tif 000025
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）の化合物の合成
２−ピコリン（１３４μｌ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ０．７６ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）を得た（１１１ ｍｇ、８４％、理論収量１３２ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７５．９９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．５７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３５】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）（１１１ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（７７ ｍｇ、７３％、理論収量１０５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．６９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３６】
実施例 ７
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝イソプロピル）
【化３２】
2004532793.tif 000026
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でイソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， １．４８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）を得た（１４４ ｍｇ、７２％、理論収量２０１ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， ６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ −６４．８０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ： 計算値 ＝ ３４１．１２７７， 実験値 ＝ ３４１．１２７６．
【０１３７】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）（１４４ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（６３ ｍｇ、４６％、理論収量１３７ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， １．０ （ｍ， ６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −６５．４６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．４３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３８】
実施例 ８
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−ピリジルメチル）
【化３３】
2004532793.tif 000027
工程Ｆ：式ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）の化合物の合成
３−ピコリン（２３０ μｌ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．３３ ｍＬ， ２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ （１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）を得た（８ ｍｇ、３％、理論収量２３０ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ８．１ （ｍ， １ＨＯ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７４．４２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３ＯＦ４， （Ｍ ＋ Ｈ）＋， 計算値 ＝ ３９０．１２３０， 実験値 ＝ ３９０．１２４８．
【０１３９】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩの化合物（３−ピリジルメチル）
化合物ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）（８ ｍｇ， ０．０２ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５％メタノール／塩化メチレンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（４ ｍｇ、５３％、理論収量７．５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７４．８１ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．０５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３ＯＦ４， （Ｍ ＋ Ｈ）＋， 計算値 ＝ ３７６．１０７３， 実験値 ＝ ３７６．１０６０．
【０１４０】
実施例 ９
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝４−ピリジルメチル）
【化３４】
2004532793.tif 000028
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）の化合物
４−ピコリン（２３０μｌ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．３３ ｍＬ， ２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）を得た（１１６ ｍｇ、５０％、理論収量２３０ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７４．８３ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４１】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）の化合物
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）（１１６ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９３ ｍｇ、８２％、理論収量１１３ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−６．９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７５．４５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４２】
実施例 １０
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−プロピニル）
【化３５】
2004532793.tif 000029
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）の化合物の合成
１−ＴＭＳ−１−プロピン（３００ μｌ， ２．０２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １． １４ ｍＬ， ２．２８ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１５０ ｍｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物 ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）を得た （１０２ ｍｇ、４９％、理論収量２０７ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７５．６８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．０５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２ＯＳｉＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， 計算値 ＝ ４０９．１３５９， 実験値 ＝ ４０９．１１３６５．
【０１４３】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）（１０２ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍの塩化メチレン溶液２ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た（６６ ｍｇ、６７％、理論収量９９ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７５．３７ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳｉＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４４】
上記のトリメチルシリル保護化合物（６６ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１１７ ｍｇ， ０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧にした。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３４ ｍｇ、８２％、理論収量５５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．１９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．６８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４５】
実施例 １１
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−ピリジルエチニル）
【化３６】
2004532793.tif 000030
工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の化合物の合成
２−エチニルピリジン（１５７μｌ， １．５２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６ Ｍ， ０．８５ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を３０分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）を得た（３９ ｍｇ、２９％、理論収量１３６ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．６２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．９８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２１Ｈ１３Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４６】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）（２６ ｍｇ， ０．０６５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍの塩化メチレン溶液１ ｍＬ， ０．０１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９ ｍｇ、３６％、理論収量２５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６−７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７７．５４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．６７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ２０Ｈ１１Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４７】
実施例 １２
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−（２−ピリジル）エチル）
【化３７】
2004532793.tif 000031
工程Ａ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）（２０ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温でギ酸アンモニウム（２０ ｍｇ）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（２０ ｍｇ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチル）を得た（１５ ｍｇ、７５％、理論収量２０ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７５．９６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３ＯＦ４， （Ｍ ＋ Ｈ）＋， 計算値 ＝ ４０４．１３８６， 実験値 ＝ ４０４．１３８５．
【０１４８】
工程Ｂ：化合物ＶＩＩＩ（Ｒ＝（２−ピリジル）エチル）の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチル）（１５ ｍｇ， ０．０３７ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％のＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（５ ｍｇ、３６％、理論収量１５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７６．４９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， 計算値 ＝ ３９０．１２２１， 実験値 ＝ ３９０．１２２１．
【０１４９】
実施例 １３
化合物ＶＩＩＩａ
【化３８】
2004532793.tif 000032
工程Ａ：化合物ＶＩＩａの合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）（７５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ ｍＬ）溶液に、室温でＮＣＳ（３０ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を還流下２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， １０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩａを得た（４８ ｍｇ、５９％、理論収量８２ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．０５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３１ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３７５．０８８７， 実験値 ＝ ３７５．０８８３．
【０１５０】
工程Ｂ：式ＶＩＩＩａ化合物の合成
化合物ＶＩＩａ（４８ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。 反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（１４ ｍｇ、３０％、理論収量４７ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７６．５８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１１ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５１】
実施例 １４
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−プロペニル）
【化３９】
2004532793.tif 000033
工程Ａ：化合物ＩＸの合成
化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、該固形物を水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色の固形物を得た。トルエンを該固形物に加えて、減圧乾燥してわずかな水分を共沸し、化合物ＩＸを得た（８９ ｍｇ、９３％、理論収量９６ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −５２．４４ （ｓ， ３Ｆ）， −１０５．１６ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１３Ｈ７Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ： 計算値 ＝ ２８３．０４９５， 実験値 ＝ ２８３．０４９２．
【０１５２】
工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝３−プロペニル）の化合物の合成
化合物ＩＸ（１７０ ｍｇ， ０．６０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でアリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（１Ｍ， ３．６ ｍＬ， ３．６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３７ ｍｇ、１９％、理論収量１９５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ５．４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７５．８３ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．８６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５３】
実施例 １５
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−シクロプロピル−１−エチル）
【化４０】
2004532793.tif 000034
工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−シクロプロピル−１−エチル）の化合物の合成
２−シクロプロピルヨウ化エチル（６１４ ｍｇ， ３．１５ ｍｍｏｌ）のヘキサン（８ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．７Ｍ， ３．７ ｍＬ， ６．３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１０分間攪拌した．エーテル（８ ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却しなおし、ＴＨＦ（８ ｍＬ）を加え、続いて化合物ＩＸ（１７８ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（４５ ｍｇ、２０％、理論収量２２２ ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−６．９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７５．８０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０５ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５４】
実施例 １６
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝エチニル）
【化４１】
2004532793.tif 000035
工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝エチニル）の化合物の合成
トリメチルシリルアセチレン（４３２ μｌ， ３．０６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ， １．７ ｍＬ， ２．７２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。その後、化合物ＩＸ（１９２ ｍｇ， ０．６８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）の懸濁液として加え、生じた反応混合液を室温まで温めて終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た（７４ ｍｇ、２９％、理論収量２５８ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７７．５９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．８４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２ＯＳｉＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３８１．１０４６， 実験値 ＝ ３８１．１０５５．
【０１５５】
トリメチルシリル保護化合物（７４ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）のメタノール（１ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３１ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル （２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９ ｍｇ、１６％、理論収量５８ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６ （ｓ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ −７７．９８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．９５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１５Ｈ９Ｎ２ＯＦ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３０９．０６５１０１， 実験値 ＝ ３０９．０６３８８２．
【０１５６】
実施例 １７
化合物ＸＩＶ（式中、Ｒ＝２−クロロエチル）
【化４２】
2004532793.tif 000036
工程Ａ：化合物Ｘの合成
アセトニトリル（７１ μｌ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ０．７６ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物Ｘを得た（１００ ｍｇ、８７％、理論収量１１５ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．４８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．２ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３ＯＦ４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５７】
工程Ｂ：化合物ＸＩの合成
化合物Ｘ（１００ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液（１Ｍ， ０．４５ ｍＬ， ０．４５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０％ ＫＨＳＯ４に注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩを得た（４３ ｍｇ、４２％、理論収量１０２ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ９．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３，５ （ｓ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７６．６６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．５７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２０２Ｆ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３４１．０９１３， 実験値 ＝ ３４１．０８８８．
【０１５８】
工程Ｃ：化合物ＸＩＩの合成
化合物ＸＩ（３００ ｍｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ）のエタノール （５ ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩＩを得た（２５７ ｍｇ、８５％、理論収量３０１ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７６．５１ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３１ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２０２Ｆ４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋： 計算値 ＝ ３４３．１０７０， 実験値 ＝ ３４３．１０７２．
【０１５９】
工程Ｄ：化合物ＸＩＩＩの合成
化合物ＸＩＩ（２５０ ｍｇ， ０．７３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（２８９ ｍｇ， １．１０ ｍｍｏｌ）を加え、続いて四塩化炭素（４ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物ＸＩＩＩを得た（２１０ ｍｇ、８０％、理論収量２６３ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７６．４５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．７６ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＯＦ４Ｃｌ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ： 計算値 ＝ ３６１．０７３１， 実験値 ＝ ３６１．０７４８．
【０１６０】
工程Ｅ：化合物ＸＩＶの合成
化合物ＸＩＩＩ（５２ ｍｇ， ０．１４４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２， ５０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩＶを得た（４５ ｍｇ、９０％、理論収量５０ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５−７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１−７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −７６．７５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．７４ （ｓ， １Ｆ）．
【０１６１】
実施例１８〜２６は、以下の方法に従い、合成できる。
実施例 １８
【化４３】
2004532793.tif 000037
工程Ａ：
ジイソプロピルアミン（３．３ ｍＬ， ２３．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ Ｍ， １６．１ ｍＬ， ２３．６ ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌後、３−クロロ−２−メトキシピリジン（３．４ ｇ， ２３．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌後、ケトン体（ＸＶ）を加えた。反応液を−５０℃に加温して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸（３回）、 飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た（１７．５ ｇ）。油状物を塩化メチレン（３０ ｍＬ）でトリチュレートし、薄黄色の固形物を得て（１２．７ ｇ， 収率９７％）、ＴＦＡで処理して、脱トリチル化生成物ＸＶＩを得た（５．９ ｇ， 収率７７％）。
【０１６２】
工程Ｂ：
Ｃｓ２ＣＯ３（１５ ｇ）のＤＭＳＯ（５０ ｍＬ）懸濁液に、１２０℃で化合物ＸＶＩ（５ ｇ， １４．６ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ ｍＬ）溶液を、１．５時間以上かけて滴下して加え、次いでその温度のまま４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ ｍＬ）、水（１５０ ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ （２００ ｍＬ）を加えた。黄色の固形物を沈殿させ、濾取して、水および次いで酢酸エチルで洗浄した。該化合物を１００℃高真空下で終夜乾燥させ、化合物ＸＶＩＩを得た（２．８３ ｇ， 収率７５％）。
【０１６３】
工程Ｃ：
化合物ＸＶＩＩ（２．８３ ｇ， １０．９ ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（６ ｍＬ， ３３．９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ ｍＬ）懸濁液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１．３３ ｇ， ３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および食塩水で洗浄し、蒸発させて、橙色の油状物を得た（６．８５ ｇ）。クロマトグラフィおよび結晶化で、黄色の結晶として化合物ＸＶＩＩＩを得た（３．７２ ｇ， 収率８７％）。
【０１６４】
工程Ｄ：
化合物ＸＶＩＩＩ（７００ ｍｇ， １，７９ ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ ｍＬ， ２．３７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ， ０．２ ｍＬ， ０．２ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、追加のＴＢＡＦ（０．３ ｍＬ， ０．３ ｍｍｏｌ）を、該シリルエーテル体の脱シリル化のために加えた。水溶液によるワークアップの後、クルードのの油状物をヘキサンでトリチュレートし、灰白色の固形物として化合物ＸＩＸを得た（５１８ ｍｇ， 収率６３％）。
【０１６５】
工程Ｅ：
化合物ＸＩＸ（４２０ ｍｇ）のＴＦＡ溶液を、１．５時間攪拌し、濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨの間で分液し、水および食塩水で洗浄し、蒸発させて、黄色の固形物として化合物ＸＸを得た（２６４ ｍｇ， 収率９３％）。
【０１６６】
【化４４】
2004532793.tif 000038
別法
工程Ａ−２：
化合物ＸＶＩ（１２ ｇ， ３２．７ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３ ｍＬ， ５３．５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ ｍＬ）溶液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１．４４ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。水溶液によるワークアップ後、クロマトグラフィおよびトリチュレートで化合物ＸＸＩを得た（６．２２ ｇ， 収率５０％）。
【０１６７】
工程Ｂ−２：
化合物ＸＸＩ（６．４ ｇ， １６．８ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）および４８％ ＨＢｒ溶液（２０ ｍＬ）を１．５時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、中和し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た（８ ｇ）。エーテルおよび塩化メチレンでトリチュレートして、白色の固形物として、化合物ＸＸＩＩを得た（５．８６ ｇ， 収率９５％）。
【０１６８】
工程 Ｃ−２：
化合物ＸＸＩＩ（４．７ ｇ）のＤＭＦ（９５ ｍＬ）懸濁液を、１．５時間還流した。酢酸エチルおよび水を加えて、濾過し、水（２回）および酢酸エチル（２回）で洗浄した。湿った生成物を８０℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物ＸＸＩＩＩを得た（２．８５ ｇ， 収率７６％）。
【０１６９】
工程Ｄ−２：
化合物ＸＸ（１．５ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（１０ ｍＬ）とエタノール（１０ ｍＬ）の混合液を、２時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、ＮａＯＨで中和した。生じた固形物を濾取し、飽和ＮａＨＣＯ３および水（２回）で洗浄し、１００℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物ＸＸＩＩＩを得た（１．３３ ｇ， 収率９３％）。
【０１７０】
【化４５】
2004532793.tif 000039
工程Ｆ：
ジイソプロピルアミン（１．０８ ｍＬ， ７．６８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ Ｍ，４．９２１ ｍＬ， ７．７８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌後、２−ピコリン（７．５９ ｍＬ， ７．６８ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌後、化合物ＸＸ（６００ ｍｇ， １．９２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（４回）、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、濃橙色のガラス状物を得た（６７０ ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、濃厚な桃色油状物として化合物ＸＸＩＶ （Ｒ＝２−ピコリル（２−ピリジルメチル））を得た（６００ ｍｇ， 収率７０％）。
【０１７１】
工程Ｇ：
化合物ＸＸＩＶ（Ｒ＝２−ピコリル（２−ピリジルメチル））， １．５３ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（７ ｍＬ）およびエタノール（７ ｍＬ）の溶液に、１．５時間還流した。反応液を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、灰色の固形物を得た（１．３２ ｇ）。該固形物を沸騰したジクロロエタン（１０ ｍＬ）でトリチュレートし、化合物ＸＸＶを得た（１．２５ ｇ）。
【０１７２】
実施例 ２１
化合物ＸＸＩＶ（Ｒ＝ シクロプロピルアセチレン， ５６ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１５ μＬ）およびＴＭＳ−Ｉ塩化メチレン溶液（１Ｍ，１ ｍＬ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、橙色のガラス状物を得た（６４ ｍｇ）。該ガラス状物をエーテル（２ ｍＬ）でトリチュレートして、灰白色の固形物として化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ シクロプロピルアセチレン）を得た（７．５ ｍｇ）。
【０１７３】
実施例 ２４
（ＸＸＶ， 単一の活性なエナンチオマー）
化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ ２−ピコリル（２−ピリジルメチル）， １００ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１１．２ ｍｇ， ０．２８ ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、ヨードメタン（２５ μＬ， ０．４ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、褐色の固形物を得た（１２７ ｍｇ）。該固形物をエーテル（２ ｍＬ）でトリチュレートして、薄橙色の化合物ＸＸＶＩを得た（８１ ｍｇ， 収率８４％）。
【０１７４】
実施例 ２０
８５％ヨウ化シクロプロピルエチル（９．６６ ｇ， ４１．５ ｍｍｏｌ）のヘキサン（７５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ， ４９．３ ｍＬ， ８３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、エーテル（７５ ｍＬ）を加え、反応液を１時間室温まで加温し、過剰のｔ−ブチルリチウムを消失させた。反応液を−７８℃に冷却しなおし、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）を加えた。この−７８℃の反応混合物を、化合物ＸＸＩＩＩ（２．５ ｇ， ８．３８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１０ ｍＬ）の懸濁液に加えた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（２５−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）およびトリチュレート（ジクロロエタンおよびヘキサン）で精製し、褐色の固形物として化合物ＸＸＶを得た（Ｒ＝ シクロプロピルエチル， １．７６ ｇ， 収率５８％）。
【０１７５】
実施例 ２２
【化４６】
2004532793.tif 000040
化合物ＸＸＶＩＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアミノメチル）は、以下の実施例 ３０に記載の方法によって合成した。
【０１７６】
実施例 ２８
【化４７】
2004532793.tif 000041
工程 Ａ：
化合物ＸＸＩＩＩ（１７．５ ｇ）およびＮａＣＮ（５．８６ ｇ）のＤＭＦ（４５０ ｍＬ）懸濁液を３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、灰色の固形物を得て、これを塩化メチレン（２０ ｍＬ）でトリチュレートして、黄色の固形物ＸＸＸＶを得た（１４．２ ｇ， 収率７２％）。化合物ＸＸＸＶを、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液と処理して、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチルでワークアップして、褐色の固形物を得た（１４．２ ｇ）。クルードな固形物を、塩化メチレン（２０ ｍＬ）でトリチュレートして、黄色の固形物ＸＸＸＩＶを得た（９．７ ｇ， 収率６９％）。
【０１７７】
工程Ｂ：
化合物ＸＸＸＩＶ（５ ｇ）およびＴｓＯＨ（４．６ ｇ， ２ 当量）のイソプロピルアルコール（１００ ｍＬ）およびトリイソプロピルメタン（４０ ｍＬ）の懸濁液を、４５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、トリチュレート（エーテルおよびヘキサン）して、薄黄色の固形物ＸＸＸＶＩＩを得た（３．７ ｇ， 収率７０％）。
【０１７８】
工程Ｃ：
化合物ＸＸＸＶＩＩ（３．５ ｇ）のトリエチルシラン（７０ ｍＬ）、塩化メチレン（３５ ｍＬ）およびＴＦＡ（７０ ｍＬ）の溶液を、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ （７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）およびトリチュレート（エーテルおよびヘキサン）で精製し、薄黄色の固形物ＸＸＸＶＩＩＩを得た（１．９ ｇ， 収率６０％）。
【０１７９】
実施例 ３０
【化４８】
2004532793.tif 000042
化合物ＸＸＸＶＩ（２．８９ ｇ）、イソプロピルアミン（４．５ ｍＬ）および酢酸（９ ｍＬ）のトルエン（４４０ ｍＬ）懸濁液を、４日間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．６ ｇ）およびメタノール（４４ ｍＬ）を反応液に加えた。２．５時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物ＸＸＸＩＸを得た（２．３ ｇ， 収率６８％）。
【０１８０】
実施例 ３７
【化４９】
2004532793.tif 000043
実施例１８の化合物（２．１３ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ １５０ ｍＬ）に溶かした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３３ ｇ， ０．４ 当量）、シアン化亜鉛 （１．４０ ｇ， ２．０ 当量）および亜鉛末（０．４７ ｇ， １．２ 当量）を加えた。反応混合物を高真空で脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ ｇ， ０．２ 当量）を加えた。反応混合物を再度脱気し、１８時間加熱還流した。黒色の混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、褐色固形物として化合物ＸＬを得た（１．４４ ｇ， 収率６９％）。
Ｍ．Ｓ． ３４６．２ （Ｍ − Ｈ）−
【０１８１】
実施例 ３８
【化５０】
2004532793.tif 000044
ピリドン体ＸＸＸＶＩＩＩ（２．９２ ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（７５ ｍＬ）に溶かした。シアン化亜鉛（１．９２ ｇ，２．０ 当量）および亜鉛末（１．１８ ｇ，２．２ 当量）を加えた。該混合液を高真空で脱気し、次いでジクロロ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） 塩化メチレン付加体（７．３４ ｇ，１．１ 当量）を加えた。該混合液を再度脱気して、１８時間１７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、褐色固形物として化合物ＸＬＩを得た（１．７６ ｇ， 収率５９％）。
Ｍ．Ｓ． ３６２．２ （Ｍ − Ｈ）−
【０１８２】
４−アルキルチオメチル誘導体は、以下に示す合成式で合成した。スルホキシド体ＸＬＩＩをリチウム、ナトリウムまたはカリウムジイソプロピルアミド、または類似のアミンアニオンのような強塩基で、ＴＨＦのような不活性な溶媒中脱保護し、対応する脱保護体を得た。これをピリドン核のＸＸＩＩＩに加え、−７８から２５℃の温度範囲で、ジアステレオマー体ＸＬＩＩＩの混合物を形成した。各個々のジアステレオマー混合物をＴｉＩ４のような適当な試薬によって、アセトニトリルのような不活性な溶媒中、シミズらの方法［Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｌｅｔｔ． ２０００，１４３７］によって脱酸素化して、対応するスルフィド体を得た。
【化５１】
2004532793.tif 000045
【０１８３】
実施例 ３９
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはＣｌ、Ｒはシクロプロピル））
工程Ａ：
シクロプロピルメチルスルホキシド：シクロプロピルブロミド（８ ｍＬ， ０．１ ｍｏｌ）のエーテル（１０ ｍＬ）溶液を、マグネシウム削り状（２．４３ ｇ， ０．１ ｍｏｌ）の エーテル（９０ ｍＬ）懸濁液に、滴下して加えた。滴下終えた後、反応液を２５℃で３時間攪拌し、還流して３時間加熱した。次いで、０℃に冷やし、（ＣＨ３Ｓ）２（９ ｍＬ， ０．１ ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で１時間、２５℃で２０時間および還流下３時間攪拌した。冷却後、水（５ ｍＬ）および５％ ＨＣｌ（３ ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、常圧で蒸留した。１００〜１１０℃で蒸留した分画が、シクロプロピルメチルスルフィドおよびメチルジスルフィドの１：１の混合物であった（４．４ ｇ）。
【０１８４】
工程Ｂ：
上記混合物（２ ｇ， 〜２２． ２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ ｍＬ）溶液を塩／氷浴で−５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％，４ ｇ）を数回で加えた。反応液を−５℃で２時間、２５℃で２０時間攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５でクエンチし、塩化メチレン（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ、２回）、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。クルードな残渣のＮＭＲ分析により、構成は、目的の生成物、シクロプロピルメチルスルホキシドおよび〜１０％の対応するスルホン体であった。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８５】
工程Ｃ：
ジイソプロピルアミン（０．２２ ｍＬ， １．６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．８４ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に加温し、１０分間攪拌し、−７８℃に冷却しなおした。形成したＬＤＡ溶液に、シクロプロピルメチルスルホキシド（１．４２ ｍｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、温度を−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）に調整し、ピリドン体ＸＸＩＩＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。反応液を−４０℃で３時間攪拌し、１０％ ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ）と食塩水（２０ ｍＬ）で分液した。酢酸エチル抽出物乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル、１％ メタノール／酢酸エチルおよび５％ メタノール／酢酸エチル）で精製し、生成物を得た。これをエーテルで洗浄し、スルホキシド付加体ＸＬＩＩＩをジアステレオマーの混合物として得た（４７ ｍｇ）。
【０１８６】
実施例 ３９ａ
工程Ｄ：
上記の反応から得たスルホキシド体のジアステレオマー混合物（４３ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を、ＴｉＩ４（９３ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ ｍＬ）混液に０℃で加えた。反応液を０℃で４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５ ｍＬ）でクエンチした。次いで、酢酸エチル（１００ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）で分液し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルおよび２％ メタノール／酢酸エチル）で精製し、化合物ＸＬＩＶを得た（２６ ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： １０．７−１０．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．８ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ）， ３．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ）， １．４８−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２−０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１８７】
実施例４０〜４６は、実施例３９に記載の方法で合成した。
実施例 ４０
化合物ＸＬＩＩＩ（Ｒ３ａはクロロおよびＲはイソプロピル）
上述のように該化合物は合成した。該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で行い、一方のジアステレオマーを得た（褐色固形物、５９ ｍｇ）。
融点：２３８℃（分解）
収率 ２７ ％
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２０２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ４０４．０５７，実験値 ＝ ４４６．０， １００ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １１．８−１１．９ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ７．２５ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，）； ６．９２ （ｔ， １Ｈ） ； ６．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； ３．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）； ２．９５ （ｍ， １Ｈ） ； １．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； １．１３ （ｄ， ３Ｈ Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）．
【０１８８】
同様の条件のクロマトグラフィで他方のジアステレオマーを得た。
黄色の固形物、６３ ｍｇ、融点：２２３℃（分解）、収率 ２８ ％
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２０２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ４０４．０５７，実験値 ＝  ４４６．０， １００ ％．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １１．７ （ｄ， １Ｈ） ； ９．２９ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）； ６．８ （ｔ， １Ｈ） ； ６．３−６．４ （ｄ， １Ｈ） ； ３．６−４．０ （ｄｄ， ２Ｈ）； ２．９ （ｍ， １Ｈ） ； １．１８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； １．１３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例 ４１
（化合物ＸＬＩＩＩ（式中、Ｒ３ａはクロロおよびＲはｔ−ブチル）
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから５％ メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で行い、ジアステレオマーを得て、エーテル／ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固形物を得た（１５ ｍｇ，収率 １３ ％）
融点：１９３℃（分解）
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２０２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ４１８．０７３，実験値 ＝ ４６０．１， １００ ％．
【０１９０】
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから５％ メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で行い、他方のジアステレオマーを得て、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶して、淡褐色の固形物を得た（９ ｍｇ． 収率 ８ ％）。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２０２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ４１８．０７３，実験値 ＝ ４６０．１， １００ ％．
【０１９１】
実施例 ４２
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはクロロおよびＲはメチル））
先に記載の同様の方法で合成した。粗反応生成物をエーテルで洗浄し、ＨＰＬＣ分析で９５％の純度を得た（収率８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：１１．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ，１Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．７ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ３．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９２】
実施例 ４３
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはクロロおよびＲはエチル））
シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出，収率７５％）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： ７．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．２ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４−３．６ （ｄ， ｄ ２Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）．
【０１９３】
実施例 ４４
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはクロロおよびＲはイソプロピル））
淡黄色の固形物（３０ ｍｇ，収率 ７６ ％）。融点 ＝ ２２０−２２１℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２０Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ３８８．０６２，実験値 ＝ ４３０．１， ８８ ％．
【０１９４】
実施例 ４５
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはフルオロおよびＲはイソプロピル））
橙色の固形物（１４ ｍｇ，収率 ４０ ％）。融点 ＝ ２１５−２１６℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ２０Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ３７２．０９２，実験値 ＝ ４１４．１， １００ ％．
【０１９５】
実施例 ４６
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ３ａはクロロおよびＲはｔ−ブチル））
白色の固形物（９ ｍｇ，収率 ３６ ％）。融点 ＝ ２４７−２４９ ℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３ＯＳ （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ）＋ ：計算値 ＝ ４０２．０７８，実験値 ＝ ４４４．１，１００ ％．
【０１９６】
実施例 ４７
（化合物ＣＶＩ）
【化５２】
2004532793.tif 000046
工程Ａ：化合物ＣＩＩの合成
五塩化リン（２０．８ ｇ）のクロロホルム（１５０ ｍＬ）溶液に、５０℃で２−ピペリドン（ＣＩ）（２．９７ ｇ）１５分以上かけて滴下して加えた。反応混合液を７５℃まで加温して、該温度で４．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するように氷水（１５０ ｍＬ）にゆっくり注いだ。さらに１５分間攪拌後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物ＣＩＩを得た（４．５ ｇ）。
【０１９７】
工程Ｂ：化合物ＣＶの合成
３，３−ジクロロピペリドン（ＣＩＩ）（４．３９ ｇ）とモルホリン（１３ ｍＬ）の混合物を２時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。
このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体（ＣＩＩＩ）をＣＩＶ（６．４３ ｇ）および酢酸（６０ ｍＬ）と合わせて、還流下６時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、固形の生成物を得て、その後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、化合物ＣＶを得た（６．２７ ｇ）。
【０１９８】
工程Ｃ：化合物ＸＸＩＩＩの合成
ＣＶ（５００ ｍｇ）、３−ヨージル安息香酸（７００ ｍｇ）（バートンの方法により合成［Ｂａｒｔｏｎ， １９８２， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９４７−１９５２］）、ベンゼンセレニン酸（３０ ｍｇ）（７０％，アルドリッチ製）および乾燥トルエン（３５ ｍＬ）の混合物を１９時間加熱還流した。該混合物を蒸発して乾燥させ、重炭酸ナトリウム水溶液（８０ ｍＬ）を加え、該混合物を激しく３０分間攪拌した。黄色の固形物を集めて、水およびメタノールで洗浄し、明黄色の結晶として、化合物ＸＸＩＩＩを得た（３９０ ｍｇ）。
【０１９９】
工程Ｄ：トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズの合成
シクロプロピルカルビノール（１．１５ ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、９８％ 水素化ナトリウム（３１２ ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ（２．８ ｇ）（セイツらの方法で合成［Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ， １９８３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １３， １２９］）を加えて、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、その後３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、無色の油状物として、トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズを得た（１．０３ ｇ）。
【０２００】
工程Ｅ：化合物ＣＶＩの合成
トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＩＩ（１００ ｍｇ）を１回で加え、その攪拌した懸濁液を−５０℃で４５分間攪拌した。反応混合液を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ヘキサン）後化合物ＣＶＩを得た（２３ ｍｇ）。
融点：２５０℃
【０２０１】
実施例 ４８
（化合物ＣＶＩＩ）
【化５３】
2004532793.tif 000047
工程Ａ：トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズの合成
シクロブタノール（２．３ ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、９８％ 水素化ナトリウム（６２４ ｍｇ）を加えた。２時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ（５．６ ｇ）（セイツらの方法で合成［Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ １９８３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ． １３ １２９］）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、その後６７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、無色の油状物として、トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズを得た（１．６４ ｇ）。
【０２０２】
工程Ｂ：化合物ＣＶＩＩの合成
トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬの無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．６２５ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＩＩ（７５ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＶＩＩを得た（１１．３ ｍｇ）。
融点：２４５℃
【０２０３】
実施例 ４９
化合物ＣＶＩＩＩ
【化５４】
2004532793.tif 000048
トリブチルシクロブチルオキシメチルスズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．６２６ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＩＸ（１００ ｍｇ）を１回で加えた。攪拌した懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＶＩＩＩを得た（１２ ｍｇ）。
融点：２２４℃
【０２０４】
実施例 ５０
化合物ＣＩＸ
【化５５】
2004532793.tif 000049
トリブチルシクロプロピルメトキシメチルスズ（８００ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．７ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９０ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＩＸ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、結晶固形物として、化合物ＣＩＸを得た（２０ ｍｇ）。
融点：２０３−２０４℃
【０２０５】
実施例 ５１
化合物ＣＸＶＩＩＩ
【化５６】
2004532793.tif 000050
工程Ａ：化合物ＣＸＩの合成
五塩化リン（３１．９ ｇ）のクロロホルム（２２５ ｍＬ）溶液に、５０℃で６−メチル−２−ピペリドン（ＣＸ）（５．２ ｇ）を１５分間以上で小分けして加えた。反応混合物７５℃に加温して、その温度で４．５時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するようにゆっくり氷水（２２５ ｍＬ）に注いだ。さらに１０分間攪拌後、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、１０分後反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物ＣＸＩを得た（６．７ ｇ）。
【０２０６】
工程Ｂ：化合物ＣＸＩＩＩの合成
６−メチル−３，３−ジクロロピペリドン（ＣＸＩ）（１．５６ ｇ）およびモルホリン（４．５ ｍＬ）の混合物を、２時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体（ＣＸＩＩ）を化合物ＣＩＶ（２．１４ ｇ）および酢酸（２０ ｍＬ）と混合し、還流下３時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、粗生成物を得て、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後、化合物ＣＸＩＩＩを得た（１．８６ ｇ）。
【０２０７】
工程Ｃ：化合物ＣＸＩＶの合成
化合物ＣＸＩＩＩ（１．５ ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８５０ ｍｇ）およびバゾ５２（Ｖａｚｏ５２）（１５０ ｍｇ）の四塩化炭素（２５０ ｍＬ）中の混合液を、１時間還流させて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗生成物を再結晶し、黄色の結晶として、化合物ＣＸＩＶを得た（６８０ ｍｇ）。
【０２０８】
工程Ｄ：化合物ＣＸＶの合成
化合物ＣＸＩＶ（１．２８ ｇ）、シアン化ナトリウム（２５０ ｍｇ）、およびＤＭＦ（２５ ｍＬ）の混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル／ヘキサンから再結晶して、化合物ＣＸＶを得た（１．０７ ｇ）。
【０２０９】
工程Ｅ：化合物ＣＸＶＩの合成
化合物ＣＸＶ（５００ ｍｇ）の無水塩化メチレン（５０ ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１Ｍ，６．６ ｍＬ）を滴下して加えた。−７８℃で２時間後、冷却した反応混合物を３Ｎ塩酸（２５０ ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ ｍＬ）の混合液に注ぎ、１０分間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、化合物ＣＸＶＩを得た（５０８ ｍｇ）。
【０２１０】
工程Ｆ：化合物ＣＸＶＩＩの合成
化合物ＣＸＶＩ（９００ ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８０ ｍｇ）、トリイソプロピルオルトホルメート（１０ ｍＬ）、およびイソプロパノール（１０ ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（３回）、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、クルードな油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（６７％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物ＣＸＶＩＩを得た（６００ ｍｇ）。
【０２１１】
工程Ｇ：化合物ＣＸＶＩＩＩの合成
化合物ＣＸＶＩＩ（５８３ ｍｇ）、トリエチルシラン（６ ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１２ ｍＬ）、および乾燥塩化メチレン（１２ ｍＬ）の混合液を、室温で終夜攪拌し、次いで蒸発して乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、固形物を得た（５７０ ｍｇ）。これを酢酸エチルおよび塩化メチレンの温混液に溶かして、溶液を冷却して、結晶の副生成物（１４０ ｍｇ）を沈殿させた。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３３％、５０％、および６７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、無色の結晶として化合物ＣＸＶＩＩＩを得た（２３５ ｍｇ）。
融点：２３４−２３５℃
【０２１２】
実施例 ５２
化合物ＣＸＩＸ
【化５７】
2004532793.tif 000051
化合物ＣＸＩＶ（１０７ ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１ ｍＬ）の混液に、−７８℃でブチルリチウム（１．６ Ｍ，１．０ ｍＬ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合液を冷却し、クエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（３３％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、エーテル／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物ＣＸＩＸを得た（６０ ｍｇ）。
融点：２０６−２０８℃
【０２１３】
実施例 ５３
化合物ＣＸＸ
【化５８】
2004532793.tif 000052
化合物ＣＸＩＸ（４１ ｍｇ）、シアン化亜鉛（２６ ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（９０ ｍｇ）、亜鉛末（１６ ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリドン（１．５ ｍＬ）の脱気した混合液を、窒素雰囲気下２５時間１５０℃で攪拌した。混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、砂、シリカゲル、およびセライト層からなるパッドでろ過した。濾液を２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として、化合物ＣＸＸを得た（１６ ｍｇ）。
融点：２５４−２５５℃
【０２１４】
実施例 ５４
化合物ＣＸＸＶ
【化５９】
2004532793.tif 000053
工程Ａ：化合物ＣＸＸＩＩの合成
五塩化リン（２０．８ ｇ）のクロロホルム（１５０ ｍＬ）溶液に、５０℃で１−メチル−２−ピペリドン（ＣＸＸＩ）（３．３９ ｍＬ）を１５分間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を７５℃に加温し、同温度で４．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するように氷水（１５０ ｍＬ）にゆっくり注いだ。さらに１５分間攪拌後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な油状物として、化合物ＣＸＸＩＩを得た（５．０ ｇ）。
【０２１５】
工程Ｂ：化合物ＣＸＸＩＶの合成
化合物ＣＸＸＩＩ（１．０ ｇ）およびモルホリン（５ ｍＬ）の混合液を、１．２５時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、水およびクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物として、化合物ＣＸＸＩＩＩを得た（０．５ ｇ）。このようにして得られたクルードのモルホリンエナミン（ＣＸＸＩＩＩ）を、化合物ＣＩＶ（５００ ｍｇ）および酢酸（９ ｍＬ）と混合して、４．５時間還流下攪拌した。溶媒を蒸発後、粗生成物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ（１０％ メタノール／塩化メチレン）で精製して、固形の生成物として、化合物ＣＸＸＩＶを得た（４５３ ｍｇ）。
【０２１６】
工程Ｃ：トリブチル（イソプロポキシメチル）スズの合成
ジイソプロピルアミン（４．６ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（４０ ｍＬ）溶液に、−２０℃で最初ブチルリチウム（２．５Ｍ，１２．０ ｍＬ）、次いで水素化トリブチルスズ（８．１ ｍＬ）を滴下して加えた。１０分後、この溶液を−７８℃に冷却し、クロロメチルイソプロピルエーテル（３．２５ ｇ）（モリナらの方法［Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ， １９８２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９４４］）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留し（０．２ ｍｍ， １１０−１３０℃）、無色の液状物として、トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７．８ ｇ）を得た。
【０２１７】
工程Ｄ：化合物ＣＸＸＶの合成
トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７１９ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．４ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＶ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得た。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、次いでプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＸＸＶを得た（２ ｍｇ）。
ＭＳ， （ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３８９．０
【０２１８】
実施例 ５５
化合物ＣＸＸＶＩ
【化６０】
2004532793.tif 000054
化合物ＣＸＸＩＶ（２２５ ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ ｍＬ）とＴＭＥＤＡ（２ ｍＬ）混合物に、−７８℃で２．５Ｍ ブチルリチウム（１．２２ ｍＬ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）およびプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、結晶の固形物として、化合物ＣＸＶＩＩを得た（７ ｍｇ）。
融点：２２１−２２３℃
【０２１９】
実施例 ５６
化合物ＣＸＸＶＩＩ
【化６１】
2004532793.tif 000055
ジイソプロピルアミン（１．０７ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃で２．５Ｍ ブチルリチウム（３．１ ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後、２−メチルピリジン（０．７５５ ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。化合物ＣＸＸＩＶ（６００ ｍｇ）を加え、３０分後、冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、その後５％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）およびプレパラティブＴＬＣ（５％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物ＣＸＸＶＩＩを得た（６０ ｍｇ）。
融点：１９２−１９３℃
【０２２０】
実施例 ５７
化合物ＣＸＸＸ
【化６２】
2004532793.tif 000056
工程Ａ：化合物ＣＸＸＶＩＩＩの合成
ジイソプロピルアミン（０．４５ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ブチルリチウム（０．９０ ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に加温した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ ｍＬ）に溶かした化合物ＣＸＸＩＶ（３１５ ｍｇ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として化合物ＣＸＸＶＩＩＩを得た（４００ ｍｇ）。
【０２２１】
工程Ｂ：ＣＸＸＩＸの合成
化合物ＣＸＸＶＩＩＩ（１８３ ｍｇ）、塩化メチレン（１２ ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（４．０ ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を蒸発させて、純粋な固形物として化合物ＣＸＸＩＸを得た（１８３ ｍｇ）。
【０２２２】
工程Ｃ：ＣＸＸＸの合成
化合物ＣＸＸＩＸ（３０ ｍｇ）、塩化チオニル（０．１００ ｍＬ）、およびメタノール（２．０ ｍＬ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として化合物ＣＸＸＸを得た（１５ ｍｇ）。
融点：２００−２０１℃
【０２２３】
実施例 ５８
化合物ＣＸＸＸＩ
【化６３】
2004532793.tif 000057
化合物ＣＸＸＩＸ（５０ ｍｇ）、イソプロパノール（５ ｍＬ）および硫酸（２０滴）の混合物を、終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、固形物を得て、エーテル／ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として化合物ＣＸＸＸＩを得た（２４ ｍｇ）。
融点：１５３−１５４℃
【０２２４】
実施例 ５９
化合物ＣＸＸＸＩＸ
【化６４】
2004532793.tif 000058
トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７１９ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．４ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムの ヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＣＶ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌した懸濁液を３５分間以上かけて−２０℃に加温した。冷却した反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、次いでプレパラティブＴＬＣ（６７％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、再結晶（エーテル／ヘキサン）後、化合物ＣＸＸＸＩＸを得た（１３ ｍｇ）。
融点：１６３−１６４℃
【０２２５】
実施例 ６０
化合物 ＣＸＬ
【化６５】
2004532793.tif 000059
化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の乾燥アセトニトリル（４ ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（６０ ｍｇ）を加えた。３０分後、冷浴を除き、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、エーテル／ヘキサンから再結晶後、純粋な結晶として化合物ＣＸＬを得た（４８ ｍｇ）。
融点：２３４−２３６℃
【０２２６】
実施例 ６１
化合物ＣＸＬＩＩＩ
【化６６】
2004532793.tif 000060
工程Ａ：ＣＸＬＩＩの合成
化合物ＸＸＩＩＩ（２００ ｍｇ）、および酢酸（２０ ｍＬ）中のＮ−クロロコハク酸イミド（１０５ ｍｇ）の混合物を、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、クルードな反応生成物を酢酸エチルに溶かし、この液を水（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体の固形付加生成物ＣＸＬＩを得た。この物質を３時間ニートで１３０−１４０℃に加熱し、明るい黄色の結晶として、化合物ＣＸＬＩＩを得た（１２５ ｍｇ）。
【０２２７】
工程Ｂ：ＣＸＬＩＩＩの合成
乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の化合物ＣＸＬＩＩ（１００ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（１ ｍＬ）の混合物に、−７８℃で１．６Ｍ ブチルリチウム（１．５ ｍＬ）を滴下して加え、反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物にクエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（２５−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出） で精製し、エーテルから再結晶後、結晶の固形物として化合物ＣＸＬＩＩＩを得た（１１ ｍｇ）。
融点：２５２−２５５℃
【０２２８】
実施例 ６２
ＣＸＬＩＸ
【化６７】
2004532793.tif 000061
工程Ａ：ＣＸＬＩＶの合成
化合物ＸＸ（７００ ｍｇ， １，７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＣＮ（１６７ ｍｇ， ３．４ ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。濃縮して褐色固形物を得た（ＣＸＬＩＶ， ８００ ｍｇ）。
【０２２９】
工程Ｂ：ＣＸＬＶの合成
化合物ＣＸＬＩＶ（８００ ｍｇ）の塩化メチレン（３５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液（１Ｍ，３．８ ｍＬ）を加えた。反応液を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得た（ＣＸＬＶ， ７５０ ｍｇ）。
【０２３０】
工程Ｃ：ＣＸＬＶＩの合成
化合物ＣＸＬＶ（７５０ ｍｇ）およびＮａＢＨ４（１４０ ｍｇ）のメタノール（７ ｍＬ）懸濁液を、１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）と食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、化合物ＣＸＬＶＩを得た（５７０ ｍｇ）。
【０２３１】
工程Ｄ：ＣＸＬＶＩＩの合成
化合物ＣＸＬＶＩ（３３０ ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．９５ ｍＬ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．２１ ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た（ＣＸＬＶＩＩ， ４８０ ｍｇ）。
【０２３２】
工程Ｅ：ＣＸＬＶＩＩＩの合成
化合物ＣＸＬＶＩＩ（４１５ ｍｇ）のエタノール（１００ ｍＬ）および２１％ ＮａＯＥｔのエタノール（１５０ ｍＬ）溶液を、３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィで精製し、橙色の油状物を得た（ＣＸＬＶＩＩＩ， ７３ ｍｇ）。
【０２３３】
工程Ｆ：ＣＸＬＩＸの合成
化合物ＣＸＬＶＩＩＩ（７０ ｍｇ）のエタノール（８ ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ ｍＬ）の溶液を、１時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＫＯＨで中和し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテルでトリチュレートして、褐色の固形物を得た（ＣＸＬＩＸ ４６ ｍｇ）。
融点：２４０−２４５℃
【０２３４】
実施例 ６１ａ
【化６８】
2004532793.tif 000062
工程Ａ：
化合物ＸＶＩ（１．１ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）懸濁液に、０℃でメチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ，６．６ ｍＬ， ９．３ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物を得た（ＣＬ，０．９７ ｇ，収率８８％）。
【０２３５】
工程Ｂ：
化合物ＣＬ（１００ ｍｇ， ０．３９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．１ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．７３ ｍＬ， １．１６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に加温して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色の油状物を得た（４１ ｍｇ）。
【０２３６】
脱メチル化反応：
該油状物（４１ ｍｇ）を濃ＨＣｌ（１ ｍＬ）およびエタノール（３ ｍＬ）中１時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％ ＮａＯＨ、次いで水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。エーテル／ヘキサンから結晶化して、褐色固形物（ＣＬＩＩ）を得た（２４ ｍｇ）。
【０２３７】
実施例 ６２ａ
化合物ＣＬＩは、化合物ＣＬＩＩから記述のように合成した。
【０２３８】
実施例 ６３
【化６９】
2004532793.tif 000063
工程Ａ：
化合物ＣＬＩＩＩは、化合物ＣＬに記述のように合成した。
【０２３９】
工程Ｂ：
ＤＭＦ（４．５ ｍＬ）中の化合物ＣＬＩＩＩ（４０８ ｍｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１２４ ｍｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．１１ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ついで水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、固形物を得た（ＣＬＩＶ，３９０ ｍｇ，収率８８％）。
【０２４０】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＩＶをＨＣｌで処理し、化合物ＣＬＩＩに記載したように、化合物ＣＬＶを得た。
【０２４１】
実施例 ６４
化合物ＣＬＩＶ（２００ ｍｇ）を、−７８℃で塩化メチレン中ＤＩＢＡＬで処理し、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチルによるワークアップ後、橙色の油状物を得た（１８７ ｍｇ， ９３％）。アルデヒド体をメタノール中ＮａＢＨ４でアルコール体にほぼ定量的に還元した。化合物ＣＬＩＩに記載のように脱メチル化して、化合物ＣＬＶＩを得た。
【０２４２】
実施例 ６５
【化７０】
2004532793.tif 000064
工程Ａ：
２，３−ジクロロピリジン（９．７１７ ｇ， ６５．００ ｍｍｏｌ）を、２５重量％ ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７４．４ ｍＬ， ３２５．０ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた乳濁液を１５時間３０分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（６５℃／８ ｍｍＨｇ）して、無色の油状物として化合物ＣＬＶＩＩを得た（８．３５４ ｇ， 収率９０％）。
【０２４３】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＶＩＩ（２．１５２ ｇ， １５．０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でゆっくりＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ７．５０ ｍＬ， １５．０ ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、ＣＨ３ＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３（１．３０ ｍＬ， １０．０ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で２時間、次いで０℃で１時間以上攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィ（ヘキサン：ジエチルエーテル ＝ ９：１）で精製し、化合物ＣＬＶＩＩＩを得た（１．８６４ ｇ， 収率７９％）。
【０２４４】
工程Ｃ：
４−クロロアニリン（１３．４７ ｇ， １０４．５ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１．８５ ｍＬ， １５６．８ ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１５．６０ ｍＬ， １２５．４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ 塩酸（１５０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた灰白色の固形物をヘキサン（１００ ｍＬ）中懸濁させて、室温で１０分間攪拌した。生成物を濾過し、減圧乾燥して、白色の固形物として化合物ＣＬＩＸを得た（２１．６８７ ｇ， 収率９８％）。
融点：１４９−１５０℃
【０２４５】
工程Ｄ：
４−フルオロアニリン（１０．０ ｍＬ， ０．１０４ ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１．９ ｍＬ， ０．１５７ ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１５．６ ｍＬ， ０．１２５ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色針状結晶を得た。結晶をヘキサンですすぎ、減圧乾燥し、白色の結晶として化合物ＣＬＸを得た（１９．４ ｇ， 収率９６％）。
【０２４６】
工程Ｅ：
４−クロロ−Ｎ−ピバロイルアニリンＣＬＩＸ（３．３６ ｇ， １５．９ ｍｍｏｌ）の 無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３Ｍ， ２５ ｍＬ， ３１．８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で２時間後、 反応混合物を−７８℃に再冷却し、化合物ＣＬＶＩＩＩ（３．１２ ｇ， １３．２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−３０℃に加温して、２．５時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩを得た（４．１４ ｇ， 収率７０％）。
【０２４７】
工程Ｆ：
４−フルオロ−Ｎ−ピバロイルアニリンＣＬＸ（７３０ ｍｇ， ３．７４ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３Ｍ， ５．７５ ｍＬ， ７．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、化合物ＣＬＶＩＩＩ（７３４ ｍｇ， ３．１０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２０℃と−３０℃の間で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（６０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩＩを得た（１．８６４ ｇ， 収率６７％）。
【０２４８】
工程Ｇ：
化合物ＣＬＸＩ（４．１３４ ｇ， ９．２４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱酸中６０％， ４５０ ｍｇ， １１．２５ ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。生じた懸濁液を１０分間攪拌し、ヨードメタン（７５０ μＬ， １１．８ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、ＮａＨ（２５ ｍｇ， ０．６２５ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５５ ｍｍｏｌ）を追加して加えた。４５分間室温で攪拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物を得た。該固形物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩＩＩを得た（４．１５６ ｇ， 収率９８％）。
【０２４９】
工程Ｈ：
化合物ＣＬＸＩＩ（１．８４６ ｇ， ４．３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱酸中６０％， ２２５ ｍｇ， ５．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０分間攪拌し、ヨードメタン（４１０ μＬ， ６．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温でさらに１．５時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ６：１）で精製し、薄色の固形物として化合物ＣＬＸＩＶを得た（１．７２ ｇ， 収率９９％）。
【０２５０】
工程Ｊ：
化合物ＣＬＸＩＩＩ（４．１５６ ｇ， ９ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）懸濁液に、ＨＢｒ（４８％水溶液， ４０ ｍＬ， ３６０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ（５０重量％）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で注意深く中和してｐＨ ８〜９にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。該固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過して、化合物ＣＬＸＶを得た（３．２ ｇ， 収率９８％）。
【０２５１】
工程Ｋ：
化合物ＣＬＸＩＶ（４４５ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）懸濁液に、ＨＢｒ（４８％水溶液， ３．４ ｍＬ， ３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ（５０重量％）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で注意深く中和してｐＨ ８〜９にし、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該固形物をエーテルですすぎ、濾過して、化合物ＣＬＸＶＩを得た（３０７ ｍｇ， 収率８８％）。
【０２５２】
工程Ｌ：
化合物ＣＬＸＶ（１８７ ｍｇ， ０．５１５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４２ ｍｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ ｍＬ）でクエンチした。固形物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、褐色の固形物として化合物ＣＬＸＶＩＩを得た（１５０ ｍｇ， 収率９９％）。
【０２５３】
工程Ｍ：
化合物ＣＬＸＶＩ（６９０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５ｍＬ）懸濁液を、１．５時間２２５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。黒色の固形物が沈殿し、濾過して、粗生成物として化合物ＣＬＸＶＩＩＩを得た（５２７ ｍｇ， ９５％）。
【０２５４】
【化７１】
2004532793.tif 000065
工程Ｎ：
化合物ＣＬＸＩＸ（８７ ｍｇ， ０．２９５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液 （２．５Ｍ， １．１８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた褐色の溶液を−７８℃で３時間３０分攪拌した。反応液を水（２０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン ＝ ３：２）で精製し、薄黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩを得た（５３ ｍｇ， 収率５１％）。
融点：１２０−１２２℃，
ＭＳ （ＥＳ）：（Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３５３．３， （Ｍ − Ｈ）− ＝ ３５１．２．
【０２５５】
実施例 ６６
工程Ｏ：
化合物ＣＬＸＸ（９５ ｍｇ，クルード）の無水 ＴＨＦ（６ ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ， １．５ ｍＬ， ２．４ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該固形物をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩＩを得た（１６ ｍｇ， 収率１４％）。
融点：２６７−２７０℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３３７．３， （Ｍ − Ｈ）− ＝ ３３５．３．
【０２５６】
実施例 ６７
工程Ｐ：
化合物ＣＬＸＸＩ（１０５ ｍｇ， ０．２９８ ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７２ ｍｇ， ０．５９５ ｍｍｏｌ）、｛ジクロロ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加体｝（９８ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２４ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ ｍＬ）中の脱気混合液を、 ４８時間１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｎ ＮＨ４ＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン：アセトニトリル ＝ ７：２０：３）で精製し、淡黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩＩＩを得た（２８ ｍｇ， 収率２７％）。
融点：１３２．２−１３４．７℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３４４．３， （Ｍ − Ｈ）− ＝ ３４２．３．
【０２５７】
実施例 ６８
【化７２】
2004532793.tif 000066
工程Ａ：
化合物ＣＬＸＩＸ（６９４ ｍｇ， ２．３５５ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（２５８ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を濾液に加えて、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、化合物ＣＬＸＸＩＶを得た（５２０ ｍｇ， 収率６８％）。
【０２５８】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＩＶ（５１８ ｍｇ， １．６１ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ， ２．０ ｍＬ， ２．０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−５０℃で３時間後、さらに１Ｍ（２．６ ｍＬ， ２．６ ｍｍｏｌ）追加した。反応混合物を−５０℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のエーテルで結晶化して、白色の結晶として化合物ＣＬＸＸＶを得た（３６４ ｍｇ， 収率７０％）。
【０２５９】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＸＸＶ（１６５ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３（５ ｍＬ， ２９．５ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４５ ｍｇ， １．２９ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン ＝ ２：１）で精製し、化合物ＣＬＸＸＶＩを得た（１３１ ｍｇ， 収率６６％）。
【０２６０】
工程Ｄ：
化合物ＣＬＸＸＶＩ（１３０ ｍｇ， ０．３２６ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）／ＴＦＡＡ（０．０８ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＢＨ３−（ＣＨ３）２Ｓ （１０．０−１０．２ Ｍ， １５０ μＬ， １．５１５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間攪拌後、さらに追加のＢＨ３−（ＣＨ３）２Ｓ（１０．０−１０．２Ｍ， １２０ μＬ， １．２１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温でもう２時間攪拌して、溶媒のＴＦＡを減圧留去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨで中和して、酢酸エチル（５０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした。該混合物を室温で２時間攪拌し、形成したＢ（ＯＯＣＣＦ３）３を加水分解した。次いで該混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、化合物ＣＬＸＸＶＩＩを得た（６４ ｍｇ， 収率５５％）。
融点：２６５−２６７℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）＋ ＝ ３５５．３， （Ｍ − Ｈ）− ＝ ３５３．３．
【０２６１】
実施例１０１、１１１、１１２および１１３は、実施例４に記載の方法を用いて合成した。
【０２６２】
実施例 １１０
【化７３】
2004532793.tif 000067
工程Ａ：
無水アセトニトリル（０．３７ ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２Ｍ，４．０ ｍＬ）を加えた。該混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。芳香性中間体ＩＸ（５００ ｍｇ）を１回で加えた。反応混合液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチル／水の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（６０％ 酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製し、黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＶＩＩＩを得た（４００ ｍｇ，収率７０％）。
【０２６３】
工程Ｂ：
ニトリル体ＣＬＸＸＶＩＩＩ（８２０ ｍｇ）を塩化メチレン（６ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン溶液（１Ｍ，７．３ ｍＬ，３当量）を加えた。反応混合液を２時間以上かけて−３０℃に加温した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（６０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製後、アルデヒド体ＣＬＸＸＩＸを得た（６０５ ｍｇ， 収率７３％）。
【０２６４】
工程Ｃ：
アルデヒド体ＣＬＸＸＩＸ（２４０ ｍｇ）、シクロプロピルアミン（０．０６１ ｍＬ，１．２当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１４ ｍｇ，２．０ 当量）および酢酸（０．０４２ ｍＬ，１．０ 当量）をフラスコ中で合わせて、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸを得た（１４５ ｍｇ，収率５３％）。
【０２６５】
実施例１０４〜１０６、１０８〜１０９および１１９〜１２０は、実施例１１０に記載の方法を用いて合成した。
【０２６６】
実施例 １２２
【化７４】
2004532793.tif 000068
工程Ａ：
アルデヒド体ＣＬＸＸＸＩ（８３ ｍｇ）、トリメチルオルトホルメート（１ ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（９１ ｍｇ， ２ 当量）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かし、２時間還流した。反応液を冷却し、濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、澄明な油状物としてアセタール体ＣＬＸＸＸＩＩを得た（８７ ｍｇ，収率９３％）。
【０２６７】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＩを塩化メチレン（１ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．３９３ ｍＬ，１０ 当量）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、澄明な油状物として化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩを得た（２９ ｍｇ，収率３３％）。
【０２６８】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩ（２９ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（０．５ ｍＬ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ（１０％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、褐色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩａを得た（１２ ｍｇ，収率４３％）。
【０２６９】
実施例１０７および１１８は、実施例１２２に記載の方法を用いて合成した。
【０２７０】
実施例１２４，１２６，１２７〜１３０、および１３５は、実施例３０に記載の方法を用いて合成した。
【０２７１】
実施例１２３は、実施例２８に記載の方法を用いて合成した。
【０２７２】
実施例 １１５
【化７５】
2004532793.tif 000069
工程Ａ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＶ（７５ ｍｇ）、炭酸カリウム（２４９ ｍｇ， １０ 当量）、およびピラゾール（１２２ ｍｇ， １０ 当量）を無水ＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／水の間で分液し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。プレパラティブＴＬＣ（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、 黄色の油状物として化合物ＣＬＸＸＸＶを得た（３６ ｍｇ，収率５１％）。
【０２７３】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＸＶ（３６ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（１ ｍＬ）を加え、反応液を１時間加熱還流し、次いで冷却した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ （５％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸＶＩを得た（２３ ｍｇ、収率６６％）。
【０２７４】
実施例１１４および１１６は、実施例１１５に記載の方法を用いて合成した。
【０２７５】
実施例１２５、１３１、１４４および１４５は、実施例２８に記載の方法を用いて合成した。
【０２７６】
実施例 １４６
【化７６】
2004532793.tif 000070
アルデヒドＣＬＸＸＩＸ（８６ ｍｇ）、エチレングリコール（０．１４５ ｍＬ，１０ 当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（２５ ｍｇ，０．５ 当量）をベンゼン（１．５ ｍＬ）に溶かした。反応液を３０分間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターを用いて容量を減らした。生じた沈殿を濾過し、水およびトルエンで洗浄し、純粋な化合物ＣＬＸＸＸＶＩＩを得た（７０ ｍｇ， 収率７３％）。
【０２７７】
キラルなＨＰＬＣ分離は、９９％ｅｅを超える（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【０２７８】
以下の化合物は、上述の技術を用いて合成した。
表 １＊
【化７７】
2004532793.tif 000071
2004532793.tif 000072
2004532793.tif 000073
2004532793.tif 000074
2004532793.tif 000075
2004532793.tif 000076
＊他に記載がない限り、立体化学は（＋／−）である。
【０２７９】
表 １Ａ＊
【化７８】
2004532793.tif 000077
2004532793.tif 000078
＊他に記載がない限り、立体化学は（＋／−）である。
【０２８０】
以下の化合物は、上述の方法により、ラセミ体の混合物から合成した。
表 １Ｂ
【化７９】
2004532793.tif 000079
2004532793.tif 000080
2004532793.tif 000081
【０２８１】
下表には、本発明の代表的な実施例を含む。各表の各エントリーは、表の冒頭の式と対をなすことを意味する。例えば、表２において化合物は、１ａ〜１１ａの１つ、１ｂ〜４ｂの１つ、１ｃ〜４ｃの１つ、１ｄ〜５ｄの１つおよび１〜６０ｅの１つと対をなすことを意味する。
表 ２
【化８０】
2004532793.tif 000082
番号            Ｒ１
2004532793.tif 000083
番号            Ｒ３ａ
2004532793.tif 000084
番号            Ｒｂ
2004532793.tif 000085
番号            Ｒ９
2004532793.tif 000086
番号            Ｒ２
2004532793.tif 000087
2004532793.tif 000088
2004532793.tif 000089
【０２８２】
（有用性）
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性およびＨＩＶ阻害効力を有する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有しており、従ってＨＩＶ感染とその関連疾患の治療のための抗ウイルス剤として有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有しており、ＨＩＶ成長阻害剤として効果的である。ウイルスの成長または感染を阻害する本発明の化合物の効果は、ウイルスの成長または感染の標準的なアッセイ、例えば以下に記述したアッセイを用いて行われる。
【０２８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを含むまたはＨＩＶに暴露されていると考えられるエキソビボ試料におけるＨＩＶ阻害にも有用である。このように、本発明の化合物は、ＨＩＶが含まれるまたはＨＩＶが含まれるか暴露されていると考えられる体液試料（例えば、血清または精液試料）に存在するＨＩＶの阻害に用いられ得る。
【０２８４】
本発明で提供される化合物は、ウイルスの複製および／またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害する薬剤の効果を定めるテストまたはアッセイ（例えば医薬リサーチプログラム）に有用な標準または参照化合物としても有用である。このように、本発明の化合物は、かかるアッセイの対照または参照化合物として、および品質管理スタンダードとして用いられ得る。本発明の化合物は、標準または参照化合物としての使用のための市販用キットまたはコンテナーに提供され得る。
【０２８５】
本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素に特異性を示すことから、本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の検出の診断アッセイにおける診断薬としても有用である。このように、本発明の化合物によるアッセイ（例えば本明細書に記述されているアッセイ）での逆転写酵素活性の阻害は、ＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウイルスの存在を暗示するものである。
【０２８６】
ここで用いられる「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し、「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味する。「シグマ」はミズーリ州セントルイスのシグマ−アルドリッチ社を表す。
【０２８７】
以下に記述したアッセイで試験した化合物は、Ｋｉ≦１０μＭを示すとき活性があると考えられる。本発明の好適な化合物はＫｉ≦１μＭである。本発明のより好適な化合物はＫｉ≦０．１μＭである。本発明のさらにより好適な化合物はＫｉ≦０．０１μＭである。本発明のなおより好適な化合物はＫｉ≦０．００１μＭである。
【０２８８】
以下に記述する方法論を用いて、本発明の多くの化合物がＫｉ≦１０μＭを示すことが見出されており、その結果、効果的なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認された。
【０２８９】
（ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ）
ＤＮＡプラスミドおよびインビトロＲＮＡ転写物：
ＰＴＺ １９Ｒにクローン化したＢＨ１０（ｂｐ １１３−１８１６）のｇａｇおよびｐｏｌシークエンスの両方を含むプラスミドｐＤＡＢ ７２は、エリックソン−ビイタネンらの方法［Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｖｉｉｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ． ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９８９， ５， ５７７］に従い調製した。Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼによるリボプローブジェミニシステムＩＩキット（Ｒｉｂｏｐｒｏｂｅ Ｇｅｍｉｎｉ ｓｙｓｔｅｍ ＩＩ ｋｉｔ）（プロメガ製）を用いたインビトロＲＮＡ転写物の産生の前に、該プラスミドをＢａｍ ＨＩで直線化した。合成したＲＮＡは、ＲＮＡ分解酵素を含まないＤＮＡ分解酵素（プロメガ製）、フェノール・クロロホルム抽出物、およびエタノール沈殿との処理により精製した。ＲＮＡ転写物は水に溶かし、−７０℃で保存した。ＲＮＡの濃度はＡ２６０で定めた。
【０２９０】
プローブ：
ビオチン化標識化キャプチャープローブは、コクッザ［Ｃｏｃｕｚｚａ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ６２８７］のビオチン・ホスホルアミダイト試薬を用いたオリゴヌクレオチドの５’末端へのビオチン付加によるアプライドバイオシステム社（カリフォルニア州、フォスター市）のＤＮＡシンセサイザーで合成後、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビオチン化標識キャプチャープローブ（５−ビオチン−ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド８８９−９１２に相補的であり、ｐｏｌビオチン化標識キャプチャープローブ（５’−ビオチン− ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４−２３９５に相補的であった。レポータープローブとして用いられるアルカリ性ホスファターゼと接合したオリゴヌクレオチドは、シンジーン （Ｓｙｎｇｅｎｅ）（カリフォルニア州、サンディエゴ）で調製した。ｐｏｌレポータープローブ（５’ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＣ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３−２４２５に相補的であった。ｇａｇレポータープローブ（５’ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴＴＣＴ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０−９７３に相補的であった。すべてのヌクレオチドの所在は、ジーンバンク ジェネティック シーケンス データバンクにあり、ジェネティックスコンピューターグループシーケンス分析ソフトウェアパッケージ［Ｄｅｖｅｒｅａｕ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８４， １２， ３８７］を通してアクセスされる。レポータープローブは２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ， ０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．０５Ｍトリス（ｐＨ ８．８）、１ ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡにおける０．５μＭ株として調製した。ビオチン化標識キャプチャープローブは水中１００μＭ株として調製した。
【０２９１】
ストレプトアビジン被覆プレート：
ストレプトアビジン被覆プレートは、デュポンバイオテクノロジーシステム（マサチューセッツ州、ボストン）から得た。
【０２９２】
細胞およびウイルス株：
ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞は、ＭＴ−２細胞用５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）またはＭＴ−４細胞用１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシン（すべてギブコ製）で補ったＲＰＭＩ １６４０において維持した。ＨＩＶ−１ ＲＦは同じ培地のＭＴ−４細胞において増殖した。ウイルス株はＭＴ−４細胞の急性感染後約１０日で調製し、アリコットとして−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）株の感染価は、ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイにより測定して、１〜３×１０７ ＰＦＵ（プラーク形成単位（ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ））であった（以下参照）。
【０２９３】
抗ウイルス効力の評価のため、感染させる細胞は、感染の１日前に継代培養された。感染の日に、細胞はバルク感染用に５％ＦＣＳを含んだＲＰＭＩ １６４０に５×１０５細胞／ｍＬにて再懸濁するか、またはマイクロタイタープレートにおける感染用に、５％ＦＣＳを含んだダルベッコ変法イーグル培地に２×１０６／ｍＬにて再懸濁した。ウイルスを加え、３７℃で３日間培養を続けた。
【０２９４】
ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ：
３Ｍまたは５Ｍ ＧＥＤ中の細胞溶解液または精製ＲＮＡを、５Ｍ ＧＥＤおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度が３Ｍおよびビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度が３０ｎＭとした。ハイブリダイゼーションは、シールしたＵ底９６ウェル組織培養プレート（ヌンクまたはコスター）により、３７℃にて１６〜２０時間で行った。ＲＮＡハイブリダイゼーション反応液は、脱イオン化した水で３倍に希釈して、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度を１Ｍにし、アリコット（１５０μＬ）はストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートのウェルに移した。キャプチャープローブとキャプチャープローブ−ＲＮＡハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合は、室温で２時間行い、その後該プレートをデュポンエライサプレート洗浄バッファー（ＤｕＰｏｎｔ ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ），０．０５％ ツイン２０）で６回洗浄した。キャプチャープローブとハイブリダイズした標的ＲＮＡの固定化複合物に対するレポータープローブの第二のハイブリダイゼーションは、洗浄したストレプトアビジン被覆ウェルに、４×ＳＳＣ、０．６６％トリトン×１００、６．６６％脱イオン化したホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５ｎＭのレポータープローブを含むハイブリダイゼーション混液（１２０μｌ）を加えて行った。３７℃で１時間ハイブリダイズした後、該プレートを再び６回洗浄した。固定化したアルカリ性ホスファターゼ活性は、バッファー（２．５Ｍジエタノールアミン ｐＨ ８．９（ＪＢＬサイエンティフィック製）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，５ｍＭ酢酸亜鉛二水和物および５ｍＭ Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン−三酢酸）中、０．２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルホスフェート（ＭＵＢＰ、ＪＢＬサイエンティフィック製）を１００μＬ加えて検出した。該プレートは３７℃でインキュベートした。３６５ｎｍで励起したマイクロプレート蛍光光度計（ダイナテック製）を用いて４５０ｎｍの蛍光が測定された。
【０２９５】
ＨＩＶ感染したＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートに基づく化合物の評価：
評価すべき化合物をＤＭＳＯに溶かし、試験する最も高い濃度の２倍で、ＤＭＳＯの最大濃度の２％に培地中で希釈した。さらに培地中の化合物の３倍系列希釈を、Ｕ底マイクロタイタープレート（ヌンク製）にて直接行った。化合物の希釈後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を、最終濃度５×１０５／ｍＬ（１×１０５／ウェル）になるよう加えた。細胞をＣＯ２インキュベーター中３７℃で３０分間、化合物と共にインキュベートした。抗ウイルス活性の評価のために、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルス株（５０μＬ）の適当な希釈液を、細胞と試験化合物の希釈液を含んだ培養ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は、２００μＬであった。プレート当り８ウェルは、ウイルスの代わりに培地５０μＬを加えて感染させないままとし、一方、８ウェルは抗ウイルス剤なしで感染させた。化合物の毒性の評価のため、同時並行のプレートをウイルス感染させずに培養した。
【０２９６】
加湿チャンバー内蔵のＣＯ２インキュベーター中３７℃で３日間培養後、培地２５μＬ／ウェル以外のものすべてをＨＩＶ感染したプレートから除いた。ビオチン化標識キャプチャープローブを含んだ５Ｍ ＧＥＤの３７μＬを、各ウェル内の定着した細胞および残存する培地に加え、最終的な濃度が３Ｍ ＧＥＤおよび３０ｎＭ キャプチャープローブとした。細胞溶解液中でのＨＩＶ ＲＮＡへのキャプチャープローブのハイブリダイゼーションを、ウイルスの培養に用いたものと同じマイクロプレートウェルにて、プレートシーラー（コスター製）でプレートにシールし、３７℃インキュベーターで１６〜２０時間インキュベートして行った。次いで蒸留水を各ウェルに加えて、ハイブリダイゼーション反応液を３倍に希釈し、この希釈混液１５０μＬをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに移した。ＨＩＶ ＲＮＡを上述のようにして定量した。溶解した非感染細胞を含むウェルに、既知量のｐＤＡＢ ７２インビトロＲＮＡ転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタープレートに適用して、感染中に形成されるウイルスＲＮＡの量を測定した。
【０２９７】
化合物の抗ウイルス活性を評価するために用いられるウイルス接種材料を標準化するために、０．２μｇ／ｍＬのジデオキシシチジン（ｄｄＣ）において、ＩＣ９０値（ＨＩＶ ＲＮＡ値が９０％まで減少する化合物の濃度）になるように、ウイルスの希釈濃度を選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ９０値は、ｄｄｃより活性が高い場合も低い場合も、この手順を追った場合、ＨＩＶ−１（ＲＦ）の数株を用いて再現性があった。ウイルスのこの濃度は、アッセイウェルあたり〜３×１０５ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイにより測定）に相当し、あらゆる接種ウイルス種で成し遂げ得る最大ウイルスＲＮＡ値の約７５％を典型的に生成した。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイのために、同じ培養プレート（８ウェルの平均）上の感染していない未処理の細胞からの正味のシグナルに関係するＲＮＡアッセイにおいて、ＩＣ９０値は正味のシグナルの減少パーセント（感染した細胞試料のシグナルから感染していない細胞試料のシグナルを差し引いたもの）から定めた。個々の感染およびＲＮＡアッセイ試験が妥当であったかどうかは、３つのクライテリアによって判断した。ウイルス感染が、インビトロＲＮＡ転写物において２ｎｇのｐＤＡＢ ７２から得られるシグナルと等しいかより大きいＲＮＡアッセイシグナルとなるということが期待された。ｄｄＣについてのＩＣ９０は、各アッセイ行為で定められるが、０．１と０．３μｇ／ｍＬの間にあるべきである。結局は、効果的な逆転写酵素阻害剤から得られるウイルスＲＮＡのプラトー値は、阻害されなかった感染において実施したレベルの１０％未満であるべきである。もしそのＩＣ９０が２０μＭ未満であれば、化合物は活性があると考えた。
【０２９８】
抗ウイルス活性試験のための、マイクロタイターにおけるすべての操作、続く単列のウェルに２倍に濃縮した化合物溶液の初期の添加は、パーキンエルマー／シータス・プロペット（Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅ）を用いて行った。
【０２９９】
（タンパク結合および突然変異抵抗性）
臨床の有効な活性に対するＮＮＲＴＩ化合物を特徴付けるために、抗ウイルス活性における血漿タンパク質の効果およびＨＩＶの野生型と突然変異体（ＮＮＲＴＩの既知の結合部位におけるアミノ酸の変化をもたらす）に対する抗ウイルス活性の測定を試験した。この試験の戦略の原理は、２つのフォールドである。
【０３００】
１．多くの薬剤は血漿タンパク質と広く結合している。ヒト血漿（すなわち、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはα−１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ））の主な成分に対するほとんどの薬剤の結合親和性は低いけれど、これらの主な成分は血液中高い濃度で存在する。フリーなまたは結合していない薬剤だけが、感染した細胞膜に交差して標的部位（すなわち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ ＲＴ）と相互作用する。従って、組織培養の抗ウイルス活性における添加ＨＳＡ＋ＡＡＧの効果は、臨床の場での化合物の活性とより密接に対応する。感度のあるウイルスＲＮＡに基づく検出方法で測定してウイルス複製の９０％が阻害される化合物の濃度は、ＩＣ９０と表わす。それから、インビボ濃度に反映しているＨＳＡとＡＡＧの存在レベルまたは添加レベル（４５ ｍｇ／ｍｌ ＨＳＡ、１ ｍｇ／ｍｌ ＡＡＧ）において、試験化合物の見かけＩＣ９０における希釈倍数（ｆｏｌｄ）の増加を計算した。希釈倍数（ｆｏｌｄ）の増加が低いほど、化合物は標的部位とより有効に相互作用する。
【０３０１】
２．感染した個体における高速のウイルス複製とウイルスＲＴの弱い適合性が組合されると、感染した個体においてＨＩＶ種の擬似種または混合物の生成をもたらす。これらの種は主要な野生型を含むが、ＨＩＶの突然変異と起こった変異の割合は、相対的な適応度と複製速度を反映する。ウイルスＲＴのアミノ酸配列における変化による変異を含む突然変異は、感染した個体の擬似種にあらかじめ存在しているようであるので、臨床の場で見られるすべての活性は、野生型のＨＩＶ−１だけでなく、突然変異体も同様に阻害するよう薬剤の効力を反映する。このように我々は、既知の遺伝学的なバックグランドの下、ＮＮＲＴＩ結合に含まれると考えられている位置にアミノ酸が置換するＨＩＶ−１の突然変異体を構築し、これらの変異ウイルスの複製阻害する試験化合物の効力を測定した。感度の高いウイルスＲＮＡに基づく検出方法で測定するウイルス複製を９０％阻害する化合物の濃度を、ＩＣ９０と表わす。様々な突然変異に対する高い活性を有する化合物が望まれている。
【０３０２】
（製剤および剤形）
本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の薬剤の作用部位、すなわちウイルス逆転写酵素と活性薬剤とを接触させる手段によって、ウイルス感染症を治療するように投与される。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかで、医薬の使用に通常用いられている方法により投与される。これらの化合物は単独でも投与できるが、望ましくは選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
【０３０３】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター（すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果）に基づいて変化する。活性成分の１日あたりの投与量は、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろう。
【０３０４】
投与に適した組成物の製剤には、投与単位あたり、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５％の量で含まれる。活性成分は固形製剤（例えばカプセル剤、錠剤および散剤）で、または液状製剤（例えばエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤）で経口投与され得る。活性成分はまた、無菌液状製剤で、非経口にも投与され得る。
【０３０５】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好ましくない味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸溶のコートをすることができる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０３０６】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬的担体は、レミントンの薬学［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｓｕｐｒａ］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０３０７】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０３０８】
カプセル剤
本発明のカプセル製剤は、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分（１００ｍｇ）、乳糖（１５０ｍｇ）、セルロース（５０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填することで、調製することができる。
【０３０９】
軟ゼラチンカプセル剤
本発明の軟ゼラチンカプセル製剤は、以下のように調製することができる。大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセル剤を次いで洗浄し、乾燥する。
【０３１０】
錠剤
本発明の錠剤は、投与単位当り活性成分１００ｍｇ、二酸化ケイ素コロイド０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質のセルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０３１１】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり微細化した活性成分２５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国局方ソルビトール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むよう経口投与用に調製することができる。
【０３１２】
注射剤
注射による投与に適した非経口製剤は、プロピレングリコール１０重量％および水の混液に活性成分１．５重量％を加えて攪拌して、調製できる。該溶液は通常用いられる技術で滅菌される。
【０３１３】
（治療剤の組合せ投与）
本発明は、以下のものの治療上の有効量を治療が必要な患者に組合わせて投与することからなるＨＩＶ感染の治療の方法を提供する。
（ａ）式（Ｉ）の化合物、および
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなるグループから選択される化合物の少なくとも１つで、１またはそれ以上の無菌容器中のもの。
【０３１４】
本組合せ方法（すなわち、上記で示した構成成分（ａ）および（ｂ））の各治療剤の構成成分は、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することができ、上述のように様々な方法で投与してもよい。以下の記載で、構成成分（ｂ）は、上述のように１またはそれ以上の薬剤を表わしていることは理解される。構成成分（ｂ）からなる個々の治療剤のそれぞれは、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することもでき、上述のように様々な方法で投与してもよい。
【０３１５】
本発明の組合せ方法の構成成分（ａ）および構成成分（ｂ）のあらゆる１またはそれ以上の薬剤は、合剤として単一製剤系（すなわち、一緒にして一つのカプセル、錠剤、散剤または液剤などに調製）に一緒に製剤化してもよい。構成成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤系で一緒に製剤化しない場合は、成分（ａ）を成分（ｂ）と同時に投与するか、いずれかの順序、例えば本発明の成分（ａ）を最初に、続いて成分（ｂ）を投与する、または逆の順序で投与してもよい。もし成分（ｂ）が１つの薬剤より多く、例えば１つのＲＴ阻害剤および１つのプロテアーゼ阻害剤を含む場合は、これらの薬剤はいずれかの順序で一緒に投与してもよい。同時に投与しない場合は、成分（ａ）と（ｂ）の投与を１時間以上空けずに行うことが好ましい。成分（ａ）と（ｂ）の投与経路は経口であることが好ましい。本明細書で用いる用語の経口剤、経口阻害剤、経口化合物またはこれと同類のものは、経口で投与され得る化合物を意味する。成分（ａ）と成分（ｂ）は両方同じ経路（すなわち、例えば両方経口で）または製剤であることが好ましいが、所望なら、それらをそれぞれ別の経路または製剤（例えば、組合せ方法の１つの成分は経口で投与し、もう一方の成分は静脈内に投与してもよい）で投与してもよい。
【０３１６】
当業者である医師によって認められているような、本発明の併用療法の製剤は、上述のように特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような様々なファクター（すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果）に基づいて変化する。
【０３１７】
本発明の組合せ方法の成分（ａ）と（ｂ）の適切な製剤は、本開示に基づいて、当業者である医師によって容易に確かめられるものである。一般的なガイダンスの方法により、典型的な１日あたりの用量は各成分約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。もし成分（ｂ）が１より多い化合物を表す場合は、典型的な１日あたりの用量は、成分（ｂ）の各薬剤が約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。一般的なガイダンスの方法により、成分（ａ）と（ｂ）の化合物が組合わせて投与される場合、各成分の投与量は、組合せの相乗効果という観点から、ＨＩＶ感染の治療に単剤として単独で投与される場合の該成分の通常の製剤と比べ約７０〜８０％減少されうる。
【０３１８】
本発明の合剤は、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限になるよう製剤化される。接触を最小限にするため、例えば生成物を経口投与する場合、一方の活性成分は腸溶性のコートしてもよい。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される）。経口投与が望まれている本発明のもう一つの態様は、合剤を規定しており、そこで、活性成分の一つは、胃腸管を通して徐放性の効果があり組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような徐放性の物質で、コートされている。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。各製剤においては、成分（ａ）と（ｂ）の間の接触は、コーティングまたはいくつかの他の物質により防ぎ、また成分（ｂ）の個々の薬剤間の接触についても防いでいる。
【０３１９】
１つの活性成分が腸溶性のコーティングがされている本発明の合剤の製剤は、腸溶性のコーティングがされた成分と他の活性成分とを一緒にブレンドし、次いで錠剤に成形するように、または腸溶性のコーティングがされた成分を１つの錠剤層に成形し、他の活性成分を付加的な層に成形するように錠剤を作ることができる。別法として、さらに２つの層を分けるために、１またはそれ以上のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分の層の間になるよう存在させてもよい。さらに、本発明の製剤は、１つの活性成分が錠剤に成形することができ、または複数の微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルで成形し、次いで腸溶性のコーティングがされることもできる。これらの腸溶性のコーティングがされた微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルは、カプセルに置き換わり、他の活性成分の造粒と共にカプセルに成形される。
【０３２０】
本発明の合剤の構成成分間の接触を最小限にする他の方法と同様の方法は、単一製剤で投与されるか、別個の製剤で投与（同時でないかまたは同じ方法で同時に）されるか、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０３２１】
成分（ａ）の化合物と１またはそれ以上の成分（ｂ）の化合物で、１またはそれ以上の無菌容器からなる医薬組成物の治療上の有効量を含むＨＩＶ感染の治療に有用な医薬キットは、本発明の範囲内でもある。容器の滅菌は当業者によく知られた従前の滅菌法を用いて行ってよい。成分（ａ）および成分（ｂ）は同じ滅菌容器中でもよく、別の滅菌容器中でもよい。物質の滅菌容器は、別個の容器でも、所望なら１またはそれ以上のマルチパートの容器でもよい。成分（ａ）と成分（ｂ）は分かれていても、上述のように単一の製剤形または単位に物理的に結合していてもよい。かかるキットはさらに、当業者にとって容易に明らかなように、所望なら１またはそれ以上の様々な従前のキット成分（例えば１またはそれ以上の医薬的に許容される担体）、成分を混ぜるための付加的なバイアルなどを含んでもよい。投与される成分の量、投与の説明、および／または成分の混合の説明を示す折り込みまたはラベルとしての説明書も、該キットに含めてもよい。
【０３２２】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、請求項の記載の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004532793.tif 000290
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