(57)【要約】【化１】2004519512.tif 000042本発明は、Ｒ１−４及びＸが特許請求の範囲において定義した通りである式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体；ＨＩＶ複製の阻害のための薬剤としてのそれらの使用、それらの製造法ならびにそれらを含む製薬学的組成物に関する。
2004519512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004519512.tif 000036
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はアリールオキシであり；
Ｒ２は水素；ハロ；メルカプト；ホルミル；シアノ；カルボキシル；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ７−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ；アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｍ；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はＨｅｔ１からそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ２−６アルケニル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はＨｅｔ１からそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ１）アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ１、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−オキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（アリール）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキルチオ−Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルチオ、Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−又は式
【化２】
2004519512.tif 000037
の基からそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで
Ａ１はＣＨ又はＮを示し、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１２又はＯを示し、但しＡ１がＣＨの場合、Ａ２はＣＨ２以外であり、該式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基は場合により水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アミド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３で置換されていることができるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１３又は式
【化３】
2004519512.tif 000038
の基からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができ、
ここで各Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ１３であり；
ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１３であり；
ｐは１又は２であり；
−Ｘ−は−ＮＲ１４−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていることができる−Ｃ１−６アルカンジイル−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−から選ばれる２価の基であり；
各ｍは独立して１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素あるいは場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又は式
【化４】
2004519512.tif 000039
の基で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し、ここで
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ２、ＮＲ１２又はＯを示し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ又はアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素、カルボキシル又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素；場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、アリール又はＨｅｔ２で置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルケニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ２Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アキニル；Ｈｅｔ２Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ナフチル；又はＨｅｔ２であり；
Ｒ１０はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は場合によりアリール又はＨｅｔ３で置換されていることができるＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル又は場合によりアリールもしくはＨｅｔ３で置換されていることができるＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができるフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はポリハロＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、キノリノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル又は式
【化５】
2004519512.tif 000040
の基から選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、ここで
Ａ５及びＡ６はそれぞれ独立してＣＨ２又はＯから選ばれ；
該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル又はアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ３はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選ばれる単環式複素環を示し、該複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はポリハロＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールチオであり；Ｒ３及びＲ４がアリールであり、ＸがＯ、Ｓ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍである請求項１で特許請求されている化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−３アルキル又はアリールＣ１−６アルキルである請求項１又は２で特許請求されている化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである請求項３で特許請求されている化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである請求項１〜４のいずれか１つで特許請求されている化合物。
【請求項６】
Ｒ３又はＲ４がシアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである請求項１〜５のいずれか１つで特許請求されている化合物。
【請求項７】
Ｒ４がシアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロメチルで置換されているフェニルである請求項１〜６のいずれか１つで特許請求されている化合物。
【請求項８】
化合物が
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，６−ジメチル−５−（２−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルフィニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
４−［４，５−ジメチル−３−オキソ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
４−［［６−［（２−メチルフェニル）チオ］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−５−メチル−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体である請求項１で特許請求されている化合物。
【請求項９】
化合物が
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，６−ジメチル−５−（２−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルフィニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
４−［４，５−ジメチル−３−オキソ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体である請求項８で特許請求されている化合物。
【請求項１０】
化合物が
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体である請求項８又は９で特許請求されている化合物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物。
【請求項１２】
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物の使用。
【請求項１３】
多剤耐性ＨＩＶ感染の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１２で特許請求されている化合物の使用。
【請求項１４】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物の治療的に有効な量を含む製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合することを特徴とする、請求項１４で特許請求されている製薬学的組成物の調製法。
【請求項１６】
Ｗ１が適した離脱基を示す式（ＩＩ）の中間体を、適した触媒、適した塩基及び適した溶媒の存在下に、好ましくは高められた温度で、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ、
【化６】
2004519512.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項１で特許請求した通りである］
必要に応じて、（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換に従って互いに転換し；そしてさらに必要に応じて、酸を用いる処理により式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、それらの立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする、請求項１で特許請求した化合物の製造法。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を、ＨＩＶ感染の処置における同時、分離又は順次使用のための組み合わせ調剤として含有する製品。
【請求項１８】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）請求項１〜１０のいずれか１項で特許請求されている化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）複製阻害特性を有するピラジノン誘導体に関する。本発明はまた薬剤としてのそれらの使用、それらの製造法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有するピラジン誘導体を開示している。
【０００３】
特許文献２は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アンタゴニストとしてのピラジノン誘導体を記載している。
【特許文献１】英国特許第２，２６６，７１６号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／１１０７５号パンフレット
【発明の開示】
【０００４】
本化合物はそれらの構造又はそれらの活性、特にそれらの向上したＨＩＶ複製阻害特性により、先行技術の化合物と異なる。
本発明は、式
【０００５】
【化１】
2004519512.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はアリールオキシであり；
Ｒ２は水素；ハロ；メルカプト；ホルミル；シアノ；カルボキシル；アジド；ヒドロキシ；オキシラニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；ホルミルアミノ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ７−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ；アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｍ；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はＨｅｔ１からそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ２−６アルケニル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はＨｅｔ１からそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ１カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（アリール）アミノ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ１）アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルチオ；Ｃ１−６アルキルチオ；ヒドロキシＣ１−６アルキルチオ；アミノＣ１−６アルキルチオ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルチオ；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ１、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−オキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（アリール）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ１−４アルキルチオ−Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルチオ、Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１０−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−又は式
【０００７】
【化２】
2004519512.tif 000004
【０００８】
の基からそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで
Ａ１はＣＨ又はＮを示し、Ａ２はＣＨ２、ＮＲ１２又はＯを示し、但しＡ１がＣＨの場合、Ａ２はＣＨ２以外であり、該式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基は場合により水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アミド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３で置換されていることができるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１３又は式
【０００９】
【化３】
2004519512.tif 000005
【００１０】
の基からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができ、
ここで各Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ１３であり；
ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１３であり；
ｐは１又は２であり；
−Ｘ−は−ＮＲ１４−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていることができる−Ｃ１−６アルカンジイル−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−から選ばれる２価の基であり；
各ｍは独立して１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素あるいは場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又は式
【００１１】
【化４】
2004519512.tif 000006
【００１２】
の基で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し、ここで
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ２、ＮＲ１２又はＯを示し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ又はアリールＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素、カルボキシル又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素；場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、アリール又はＨｅｔ２で置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−４アルケニル；アリールＣ２−４アルケニル；Ｈｅｔ２Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アキニル；Ｈｅｔ２Ｃ２−４アルキニル；アリールＣ２−４アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ナフチル；又はＨｅｔ２であり；
Ｒ１０はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は場合によりアリール又はＨｅｔ３で置換されていることができるＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル又は場合によりアリールもしくはＨｅｔ３で置換されていることができるＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができるフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はポリハロＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、キノリノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル又は式
【００１３】
【化５】
2004519512.tif 000007
【００１４】
の基から選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、ここで
Ａ５及びＡ６はそれぞれ独立してＣＨ２又はＯから選ばれ；
該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル又はアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ３はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選ばれる単環式複素環を示し、該複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はポリハロＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる］
を有する新規な化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体に関する。
【００１５】
本明細書の前記及び後記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ１−２アルキルは、メチル又はエチルを定義する；基として又は基の一部としてのＣ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルを定義する；基として又は基の一部としてのＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−３アルキルに関して定義されている基ならびにブチル、１−メチル−プロピルなどを定義する；基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義されている基ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義する；Ｃ１−６アルカンジイルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル又は１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチリデン、１，５−ペンチリデン、１，６−ヘキシリデンなどを定義する；Ｃ２−４アルケニルは、二重結合を含有する２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルなどを定義する；Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルに関して定義されている基ならびにペンテニル、ヘキセニルなどを定義する；Ｃ２−４アルキニルは、三重結合を含有する２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを定義する；Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばＣ２−４アルキニルに関して定義されている基ならびにペンチニル、ヘキシニルなどを定義する；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括する。
【００１６】
本明細書の前記で用いられている場合、用語（＝Ｏ）は、炭素原子に結合している場合はカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合はスルホキシド部分及び２個のそのような項が硫黄原子に結合している場合はスルホニル部分を形成する。
【００１７】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括する。前記及び後記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１個もしくはそれより多くのフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチルとして定義される；基として又は基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばハロメチルにおいて定義されている基、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロメチル又はポリハロＣ１−６アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同一もしくは異なることができる。
【００１８】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３の定義内で挙げられている複素環のすべての可能な異性体を含むものとする。例えばＨｅｔ１、Ｈｅｔ２又はＨｅｔ３がピロリルを示す場合、これは２Ｈ−ピロリルも含む。
【００１９】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２又はＨｅｔ３基は、他に特定されていなければ、適宜いずれの環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００２０】
いずれかの可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えばアリール、Ｒ１３など）がいずれかの置換基内に１度より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。
【００２１】
環系中に引かれている線は、結合が適した環原子のいずれにも結合し得ることを示している。
【００２２】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るような塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
上記で挙げた製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。逆にアルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２５】
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２６】
前記で用いた「第４級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えばメチルヨーダイドもしくはベンジルヨーダイドの間の反応によって式（Ｉ）の化合物が形成することができる第４級アンモニウム塩を定義している。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選択される対イオンはイオン交換樹脂カラムを用いて導入され得る。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン類及び立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し、立体化学的異性体として存在し得ることがわかるであろう。
【００２８】
前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン類又は生理学的官能性誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）が有し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物ならびに、実質的に他の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う個々の式（Ｉ）の異性体及びそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物又は第４級アミン類のそれぞれを示す。特にステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２９】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体として存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００３１】
下記で用いられる場合はいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語はそれらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第４級アミン類及びそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
興味深い群の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はアリールオキシであり；
Ｒ２が水素；ハロ；Ｃ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールチオ；アリールＣ１−６アルキルチオ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ１オキシ；Ｈｅｔ１チオ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオ；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ１、アリールオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができ；
−Ｘ−が−ＮＲ１４−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ１−６アルカンジイル−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−から選ばれる２価の基であり；
Ｒ１４が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
アリールが場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができるフェニルであり；
Ｈｅｔ１がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はポリハロＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる
化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の群は、以下の条件の１つ又はそれより多く、好ましくはすべてが満たされている群である：
ｉ）Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ｉｉ）Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールチオであるか；あるいは
ｉｉｉ）Ｒ３が場合により置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
ｉｖ）Ｒ４が場合により置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
ｖ）ＸがＯ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）ｍである。
【００３４】
さらに別の特別な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素であるか、あるいはＲ１がＣ１−３アルキル又はアリールＣ１−６アルキル、特にＲ１がメチルである化合物である。
【００３５】
Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキル、特にメチルである化合物も特別な式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
さらにもっと別の興味深い式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３又はＲ４がシアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルである化合物である。
【００３７】
さらにもっと別の興味深い式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がシアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロメチル、好ましくはシアノ又はアミノカルボニルで置換されているフェニルである化合物である。好ましい式（Ｉ）の化合物は：
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，６−ジメチル−５−（２−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルフィニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
４−［４，５−ジメチル−３−オキソ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
４−［［６−［（２−メチルフェニル）チオ］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−５−メチル−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン類及びそれらの立体化学的異性体から選ばれる。
【００３８】
やはり好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，６−ジメチル−５−（２−メチルフェノキシ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルメチル）ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルフィニル］ピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−［（２−メチルフェニル）チオ］−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
４−［４，５−ジメチル−３−オキソ−６−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体から選ばれる化合物である。
【００３９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−［［３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−（２−メチルフェノキシ）−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−４，５−ジメチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソピラジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，４−ジメチル−５−オキソピラジニル］オキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン類及びそれらの立体化学的異性体から選ばれる。
【００４０】
一般に式（Ｉ）の化合物は、Ｗ１が適した離脱基、例えばハロゲン原子、例えばクロロ、ブロモなどを示す式（ＩＩ）の中間体を適した触媒、例えばＣｕＣｌ、酢酸パラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、適した塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３及び適した溶媒、例えばトルエン又は１−メチル−２−ピロリジノンの存在下に、場合により単独のもしくは２，４，６−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）−フェノールと組み合わされた酢酸エチルの存在下あるいは場合によりナフトエ酸の存在下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。該反応を好ましくは高められた温度で行なうことができ、且つ場合によりＮ２雰囲気下で行なうことができる。
【００４１】
【化６】
2004519512.tif 000008
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を、下記に記載するものを含む当該技術分野で既知の官能基変換反応に従って互いに転換することができる。
【００４３】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔブチルヒドロ−ペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
ＸがＳを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により示され、適した酸化剤、例えば過酸化物、例えばクロロ過安息香酸の存在下、適した溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、ＸがＳ（＝Ｏ）ｍを示す式（Ｉ）の化合物に転換することができ、該化合物は式（Ｉ−ｂ）により示される。
【００４５】
【化７】
2004519512.tif 000009
【００４６】
Ｒ１が場合により置換されていることができるＣ１−６アルキルであってＲ１ａにより示される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）により示され、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物に脱アルキル化することができ、該化合物は式（Ｉ−ｄ）により示される。従って式（Ｉ−ｃ）の化合物を最初に適した薬剤、例えばＷ２が適した離脱基、例えばハロゲン原子、例えばクロロを示すＰＯ（Ｗ２）３を用いて脱アルキル化し、Ｗ２が上記で定義した通りである式（ＩＶ）の中間体を生成させる。該式（ＩＶ）の中間体を続いて適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で適したアルコラート、例えばＣ１−２アルキルＯ−Ｎａ＋、例えばメタノラートもしくはエタノラートと反応させ、式（Ｖ）の中間体を生成させることができ、それを適した薬剤、例えばＢＢｒ３との反応により式（Ｉ−ｄ）の化合物に脱アルキル化することができる。
【００４７】
【化８】
2004519512.tif 000010
【００４８】
Ｒ１ａがアリールＣ１−６アルキルであり、式（Ｉ−ｃ−１）により示される式（Ｉ−ｃ）の化合物を適した薬剤、例えばＡｌＣｌ３の存在下及び適した溶媒、例えばｏ−ジクロロベンゼンの存在下で脱プロトン化することによって式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造することもできる。反応はＮ２雰囲気下及び高められた温度において行なうことができる。
【００４９】
【化９】
2004519512.tif 000011
【００５０】
下記の節に、前記の製造における中間体の製造のいくつかの方法を記載する。複数の中間体及び出発材料が商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造できる既知の化合物である。
【００５１】
式（ＩＩ）の中間体は、適した酸、例えばスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなどの存在下で式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。該反応は好ましくは高められた温度で行なわれる。
【００５２】
【化１０】
2004519512.tif 000012
【００５３】
式（ＶＩ）の中間体は、Ｗ１が上記で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の中間体を適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムの存在下に、場合により適した塩、例えばテトラエチルアンモニウムブロミドの存在下でＷ１が上記で定義した通りである式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００５４】
【化１１】
2004519512.tif 000013
【００５５】
Ｒ１が水素である式（ＶＩ）の中間体は式（ＶＩ−ａ）により示され、式（Ｘ）の中間体を適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム及び適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で適したハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって製造することもできる。
【００５６】
【化１２】
2004519512.tif 000014
【００５７】
上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で製造され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、アルカリによりエナンチオマーをそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起る。特定の立体異性体が望ましい場合、好ましくは該化合物は立体特異的な製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
発明の効果
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的作用体（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウィルス性を示す。ＨＩＶウィルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の協調を変化させる。結局、感染した患者のＴ−４細胞の数は絶えず減少し、さらにそれらは異常に行動する。従って免疫学的防御システムは感染及び新生物と戦うことができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染により、又はガンにより死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の状態には血小板減少症、カポージ肉腫ならびに痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び見当識障害のような症状を生ずる進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が含まれる。ＨＩＶ感染はさらに末梢神経障害、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）も伴ってきた。
【００５９】
本化合物は、多剤耐性ＨＩＶ株、特に多剤耐性ＨＩＶ−１株に対しても活性を示し、さらに特定的に本化合物は、当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する後天性耐性を有するＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は本化合物以外の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。それらはまた、ヒトα−１酸糖タンパク質に対してほとんどもしくは全く結合親和性を有していない。
【００６０】
それらの抗レトロウィルス性、特にそれらの抗−ＨＩＶ性、特別にはそれらの抗−ＨＩＶ−１−活性の故に、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン類及びそれらの立体化学的異性体は、ＨＩＶに感染した患者の処置において、及びこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、その存在が逆転写酵素により媒介されるか又はそれに依存しているウィルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防又は処置されることができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに伴う状態にはＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウィルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ病、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【００６１】
従って本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループを上記の状態に対する薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ＨＩＶ−感染患者への、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１に伴う状態と戦うのに有効な量の全身的投与を含む。特に、式（Ｉ）の化合物をＨＩＶ感染の処置又は予防のための薬剤の製造において用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の利用性の観点から、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむヒトを含む温血動物の処置の方法あるいはヒトを含む温血動物がそれらに苦しむのを予防する方法を提供する。該方法はヒトを含む温血動物に式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は可能な立体異性体の有効量を投与すること、好ましくは経口的に投与することを含む。
【００６２】
本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含む、ウィルス感染の処置のための組成物も提供する。
【００６３】
本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。全身的投与薬剤のために通常用いられるすべての組成物を適した組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、場合により付加塩の形態における特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調剤の場合、水、グリコール類（例えばポリエチレングリコール類）、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調剤に転換されることが意図されている個体の形態の調剤も含まれる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤により、本発明の化合物を投与することもできる。かくして一般に、本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で肺に投与することができる。経口的又は鼻的吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の送達のために開発されたいずれのシステムも本化合物の投与に適している。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を助長するために、適した成分、例えばシクロデキストリンが組成物中に含まれることができる。適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン又は、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシ−エチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００６５】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００６６】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は無水グルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は無水グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。種々の分析的方法、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び赤外分光分析（ＩＲ）によりＭ．Ｓ．及びＤ．Ｓ．値を決定することができる。用いられる方法に依存して、１つの与えられるシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られ得る。好ましくは質量分析により測定される場合、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲であり、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲である。
【００６７】
経口的又は直腸的投与のための他の適した組成物は、式（Ｉ）の化合物及び１種もしくはそれより多い適した製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散系から成る粒子を含む。
【００６８】
下記で用いられる「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分、この場合は（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物と水溶性ポリマーを含み、ここで一つの成分が単数もしくは複数（当該技術分野において一般的に既知の追加の製薬学的に許容され得る調製剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれる場合）の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。この利点はおそらく、該固溶体が胃−腸液のような液体媒体と接触する時に液体の溶液を形成できる容易さにより説明され得る。溶解の容易さは少なくとも部分的に、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーより少ないことに起因し得る。
【００６９】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。例えば「固体分散系」という用語は、非晶質、微結晶性もしくは結晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の水溶性ポリマーあるいは両方が水溶性ポリマー又は式（Ｉ）の化合物を含む他の相あるいは式（Ｉ）の化合物と水溶性ポリマーを含む固溶体中に多少均一に分散されているドメイン又は小領域を有する系にも関する。該ドメインは、いくつかの物理的特徴により明確に特色付けられ、寸法が小さく、そして固体分散系全体に均一且つ無作為に分布する固体分散系内の領域である。
【００７０】
固体分散系の調製のために、溶融−押出し、スプレー−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法がある。
【００７１】
溶液−蒸発法は以下の：
ａ）式（Ｉ）の化合物及び水溶性ポリマーを場合により高められた温度で適した溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）点の下で得られる溶液を場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する
段階を含む。溶液を大表面上に注いで薄いフィルムを形成し、そこから溶媒を蒸発させることもできる。
【００７２】
スプレー−乾燥法では、やはり２つの成分を適した溶媒中に溶解し、次いで得られる溶液をスプレードライヤーのノズルを介してスプレー噴霧し、続いて得られる液滴から高められた温度で溶媒を蒸発させる。
【００７３】
固体分散系の調製のための好ましい方法は、以下の：
ａ）式（Ｉ）の化合物及び適した水溶性ポリマーを混合し、
ｂ）場合によりかくして得られる混合物と添加剤を配合し、
ｃ）かくして得られるブレンドを均一な溶融物が得られるまで加熱し且つ配合し、
ｄ）かくして得られる溶融物を１つもしくはそれより多いノズルを介して押出し；そして
ｅ）溶融物が固化するまでそれを冷却する
段階を含む溶融−押出し法である。
【００７４】
「溶融物」及び「溶融する」という用語は広く解釈されるべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみでなく、ガラス状の状態からゴム状の状態への遷移を指すこともでき、そこにおいて混合物の一方の成分が他方の成分中に多少均一に埋め込まれることもできる。特別な場合には、一方の成分が溶融し、単数もしくは複数の他の成分が溶融物中に溶解し、かくして溶液を形成し、それは冷却されると有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。
【００７５】
上記の固体分散系の調製の後、得られる生成物を場合により微粉砕し、篩別することができる。
【００７６】
固体分散系生成物を６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒度を有する粒子に微粉砕又は粉砕することができる。
【００７７】
上記の通りに調製される粒子を次いで通常の方法により錠剤及びカプセルのような製薬学的投薬形態に調製することができる。
【００７８】
上記の固体分散系調製法のパラメーター、例えば最も適した溶媒、作業温度、用いられる装置の種類、スプレー−乾燥の速度、溶融−押出機における押出速度を、当該技術分野における熟練者が最適化できることはわかるであろう。
【００７９】
粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃で水溶液中に２％（ｗ／ｖ）において溶解される時に１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓそして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。例えば適した水溶性ポリマーにはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二−、オリゴ−及び多糖類、例えばトレハロース、アルギン酸又はそれらのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴム、ポリアクリル酸及びそれらの塩、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーが含まれる。好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００８０】
国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに記載されている通り、上記の粒子の調製物における水溶性ポリマーとして１種もしくはそれより多いシクロデキストリンを用いることもできる。該シクロデキストリンには当該技術分野において既知の製薬学的に許容され得る非置換及び置換シクロデキストリン、さらに特定的にはα−、β−、γ−シクロデキストリン又は製薬学的に許容され得るそれらの誘導体が含まれる。
【００８１】
上記の粒子の調製に用いられ得る置換シクロデキストリンには米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載されているポリエーテルが含まれる。さらに別の置換シクロデキストリンは１個もしくはそれより多いシクロテキスリトンヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルで置き換えられているエーテルあるいはそれらの混合エーテルである。特にそのような置換シクロデキストリンは、１個もしくはそれより多いシクロテキスリトンヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル又はカルボキシＣ１−２アルキルあるいはさらに特定的にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチル又はカルボキシエチルで置き換えられているエーテルである。
【００８２】
特に有用なのはβ−シクロデキストリンエーテル、例えばＤｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８（１９８４）においてＭ．Ｎｏｇｒａｄｉにより記載されているようなジメチル−β−シクロデキストリン及びポリエーテルであり、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキシドの間の反応から生成し得、約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有していることができる。
【００８３】
他の型の置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物対水溶性ポリマーの比率は広く変化し得る。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。興味深い式（Ｉ）の化合物対シクロデキストリンの比率は約１／１０〜１０／１の範囲である。さらに興味深い比率は約１／５〜５／１の範囲である。
【００８５】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で式（Ｉ）の化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面上に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが含まれると思われる。適した表面改質剤は好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、式（Ｉ）の化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態の調製に適した組成物を得ることを含む。
【００８７】
該ビーズは中心の丸い、又は球状の芯、親水性ポリマーと式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルム及び場合によりシール−コーティング層を含む。
【００８８】
ビーズの芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。
【００８９】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態で調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態は、１回の投薬として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁液などならびに分離されたそれらの複数である。
【００９０】
ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、本明細書に示す試験結果から有効な１日量を決定できるはずである。一般に、有効な１日量は体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろうと思われる。必要な投薬量を１日を通じての適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として投与するのが適しているかもしれない。該細分−投薬量を例えば単位投薬形態当たりに１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
【００９１】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者が周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って、上記で挙げた有効な１日量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。
【００９２】
本式（Ｉ）の化合物は単独で、又は他の治療薬、例えば抗−ウィルス薬、抗生物質、抗菌・カビ剤、免疫調節剤又はウィルス感染及び日和見感染の処置のためのワクチンと組み合わせて用いることができる。それらを単独で又はウィルス感染の予防のための他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本化合物を長時間に及んでウィルス感染に対して患者を守るためのワクチン及び方法において用いることができる。本化合物をそのようなワクチンにおいて単独で、又は本発明の他の化合物と一緒に、又は他の抗−ウィルス薬と一緒に、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の利用と一致する方法で用いることができる。かくして本化合物をワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容され得る添加剤と組み合わせ、予防的に有効な量で投与し、ＨＩＶ感染に対して長時間に及んで患者を守ることができる。
【００９３】
また、抗レトロウィルス性化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、分離もしくは順次使用のための組み合わされた調剤として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を含有する製品にも関する。１つの調剤中で種々の薬剤を製薬学的に許容され得る担体と一緒に組み合わせることができる。該他の抗レトロウィルス性化合物は、既知の抗レトロウィルス性化合物、例えばスラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デクストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）（デクストランサルフェート）、ホスカルネト−ナトリウム（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ−ｓｏｄｉｕｍ）（トリナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）又はラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン及びチオン）−型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５又はＲＥＶ阻害剤など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合阻害剤、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４レセプターアンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００など；ウィルスインテグラーゼの阻害剤；ヌクレオチド−様逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）など；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシウレアなどであることができる。
【００９４】
ウィルスのライフサイクル中の種々の事象（ｅｖｅｎｔｓ）を標的とする他の抗−ウィルス薬と一緒に本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果を強力にすることができる。上記の組み合わせ治療は、組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶ複製の阻害において相乗効果を発揮する。そのような組み合わせの使用は、所望の治療もしくは予防効果に必要であろう与えられた通常の抗−レトロウィルス薬の投薬量を、その薬剤がモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として投与される場合と比較して減少させることができる。これらの組み合わせは、薬剤の抗−ウィルス活性を妨げることなく、通常の単一の抗−レトロウィルス治療の副作用を減少させるか、又は取り除くことができる。これらの組み合わせは、それに伴う毒性を最少にしながら、単一薬剤治療への耐性の可能性を減少させる。これらの組み合わせは、それに伴う毒性を増加させることなく、通常の薬剤の有効性を増加させることもできる。
【００９５】
感染ならびにＡＩＤＳ及びＡＲＣ、例えば痴呆のようなＨＩＶ感染に関連する疾患又は疾患の症状を予防するか、又はそれと戦うために、本発明の化合物を免疫調節剤、例えばレバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロン  アルファ、インターロイキン  ２、メチオニン  エンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）など；抗生物質、例えばペンタミジン  イセチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｉｓｅｔｈｉｏｒａｔｅ）など；又はコリン作用薬、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）などと組み合わせて投与することもできる。式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることもできる。
【００９６】
本発明はＨＩＶ感染の予防又は処置のための本化合物の使用に焦点を当てているが、それらのライフサイクル中の義務的事象（ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ）を類似の逆転写酵素に依存している他のウィルスのための阻害剤として本化合物を用いることもできる。
実験部分
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の臭化オキサリル（８．８２ｇ）の溶液をジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−（メチルアミノ）−プロパンニトリル臭化水素化物（３．３０ｇ）の懸濁液に滴下した。滴下の後、３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、得られる混合物をすぐに２４時間還流させた。溶液の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５％酢酸エチル）により精製し、３．９０ｇ（６９％）の３，５−ジブロモ−２，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン（中間体１；融点  １１９〜１２０℃）を得た。
ｂ．メチルアミノアセトニトリル塩酸塩［ＣＡＳ−２５８０８−３０−４］（４３．９１ｇ、４００ミリモル）を１５０ｍｌのＫ２ＣＯ３（５５．２８ｇ、４００ミリモル）の水溶液で処理した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、１５〜１８℃において減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、溶液を介してＨＢｒガスを泡立てた。沈殿を濾過により集め、デシケーター中で終夜乾燥し、３２．６２ｇ（５４％）のメチルアミノアセトニトリル臭化水素塩（中間体２ａ）を得た。
ｃ．中間体２ｂの製造
【００９７】
【化１３】
2004519512.tif 000015
【００９８】
臭化オキサリル（３．９０ｍｌ、２．６２ミリモル）をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の中間体２ａ（２ｇ、１３．３１ミリモル）の懸濁液に滴下し、続いてテトラエチルアンモニウムブロミド（１．４５ｇ、６．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％酢酸エチル）、０．９９ｇ（２８％）の中間体２ｂを得た（［ＭＨ＋］＝化学イオン化質量分析により決定されるプロトン化された化合物の質量＝２６７）。
実施例Ａ２
ａ．２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体１（１．５０ｇ）、４−アミノベンゾニトリル（０．９４ｇ）及びショウノウスルホン酸（１．２６ｇ）の混合物を４８時間還流させた（油浴１２０℃）。反応混合物の冷却後、濾過により沈殿を集め、２−プロパノール、炭酸カリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチル）による精製は１．４２ｇの５−ブロモ−３−（４−シアノフェニルアミノ）−１，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピラジノン（中間体３；融点  ２５４〜２５５℃）を与えた。
ｂ．中間体４の製造
【００９９】
【化１４】
2004519512.tif 000016
【０１００】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体２ｂ（１．３４ｇ；５ミリモル）、４−アミノベンゾニトリル（０．９０４ｇ；７．５ミリモル）及び１０−ショウノウスルホン酸（１．１８ｇ；５ミリモル）の混合物を４８時間還流させた（油浴１２０℃）。反応混合物の冷却後、濾過により沈殿を集め、２−プロパノール、炭酸カリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％酢酸エチル）による精製は１．２１ｇ（７９％）の中間体４を与えた；融点  ２９３〜２９４℃）。
実施例Ａ３
ａ．中間体５の製造
【０１０１】
【化１５】
2004519512.tif 000017
【０１０２】
４００ｍｌの水中の１９ｇ（１００ミリモル）のＮａ２Ｓ２Ｏ３及び８．８１ｇ（２００ミリモル）のアセトアルデヒドの混合物に２１．４ｇ（２００ミリモル）のベンジルアミンを加えた。６０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、続いて１３．０３ｇのＫＣＮを加えた。この反応混合物を再度６０℃で１５時間攪拌した。次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ２５０ｍｌ）、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られるα−アミノニトリルを３００ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した。溶液を介してＨＣｌガスを０℃で１５分間泡立てた。得られるα−アミノニトリル塩酸塩を濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、１６．６３ｇ（８５％）の中間体５を得た。
ｂ．中間体６の製造
【０１０３】
【化１６】
2004519512.tif 000018
【０１０４】
クロロベンゼン（２０ｍｌ）を中間体５（１６．６３ｇ；８５ミリモル）に室温で加え、続いて１００ｍｌのクロロベンゼン中の塩化オキサリル（４３ｍｌ、４８０ミリモル）の溶液を３０分かけて、ならびに１０ｇのトリエチルアンモニウムクロリドを滴下した。反応混合物を室温で窒素下に、２日間攪拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチルを用いる）により精製した。ＥｔＯＨ中の再結晶は１４．４１ｇ（６３％）の中間体６を与えた。
ｃ．中間体７の製造
【０１０５】
【化１７】
2004519512.tif 000019
【０１０６】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体６（１．３５ｇ；５ミリモル）、４−アミノベンゾニトリル（０．９０４ｇ；７．５ミリモル）及び１０−ショウノウスルホン酸（１．１８ｇ；５ミリモル）の混合物を４８時間還流させた（油浴１２０℃）。反応混合物の冷却後、濾過により沈殿を集め、２−プロパノール、炭酸カリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチル）による精製は８０％の中間体７を与えた（融点  ２５４℃）。
実施例Ａ４
ａ．中間体８の製造
【０１０７】
【化１８】
2004519512.tif 000020
【０１０８】
トルエン中のｄｌ−ラクトニトリル（２．２４３ｇ；３０ミリモル）の溶液にベンジルアミン（３．２２６ｇ；３０ミリモル）を加えた。室温で終夜攪拌した後、生成する水を除去し、トルエン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及びトルエンの蒸発の後、得られる残留物を乾燥エチルエーテル中に溶解し、臭化水素を用いて０℃で３０分間処理した。得られる臭化物塩を濾過し、乾燥し、６．８７ｇ（９５％）の中間体８を得た。
ｂ．中間体９の製造
【０１０９】
【化１９】
2004519512.tif 000021
【０１１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の臭化オキサリル（６０ｍｌ；４０ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間体８（４．８２ｇ；２０ミリモル）の懸濁液に滴下した。滴下の後、数滴（３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、得られる混合物をすぐに２４時間還流させた。溶液の蒸発の後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチル）により精製した。ＥｔＯＨ中の再結晶の後、４．３０ｇ（６０％）の中間体９が得られた（融点  １２６℃）。
ｃ．中間体１０の製造
【０１１１】
【化２０】
2004519512.tif 000022
【０１１２】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体９（１．７９ｇ；５ミリモル）、４−アミノベンゾニトリル（０．９０４ｇ；７．５ミリモル）及び１０−ショウノウスルホン酸（１．１８ｇ；５ミリモル）の混合物を４８時間還流させた（油浴１２０℃）。反応混合物の冷却後、濾過により沈殿を集め、２−プロパノール、炭酸カリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は１．８０ｇ（９１％）の中間体１０を与えた（融点  ２６２℃）。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ．化合物２６の製造
【０１１３】
【化２１】
2004519512.tif 000023
【０１１４】
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体３（Ａ２．ａに従って製造）（０．３２ｇ）、２，４，６−トリメチルベンゼンチオール（０．３０４ｇ）、炭酸セシウム（０．６５５ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０６０ｇ）及び５滴の酢酸エチルの混合物を１２０℃で２４時間加熱した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の４０％ヘキサン）により精製した。得られる生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合物；酢酸エチル中の４０％ヘキサン）により再精製し、１２９ｍｇの化合物２６を得た（融点  ２２６〜２２７℃）。
ｂ．化合物２０の製造
【０１１５】
【化２２】
2004519512.tif 000024
【０１１６】
トルエン（５００ｍｌ）中の中間体３（Ａ２．ａに従って製造）（２．３９３ｇ；７．５ミリモル）、２，４−ジメチルフェノール（１．８８７ｇ；１５ミリモル）、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．０２６ｇ；７．５ミリモル）、炭酸セシウム（７．５３６ｇ；２３ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ）及び酢酸エチル（１ｍｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％酢酸エチル）により、続いて高性能液体クロマトグラフィー（酢酸エチル中の４０％ヘキサン）により精製し、０．９４５ｇ（３５％）の化合物２０を得た。
ｃ．化合物１の製造
【０１１７】
【化２３】
2004519512.tif 000025
【０１１８】
中間体３（Ａ２．ａに従って製造）（０．２４ｇ；０．７５ミリモル）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．２２ｇ；１．５ミリモル）、炭酸セシウム（０．３４４ｇ；１．０５ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（０．０４ｇ）、１−ナフトエ酸（０．１８ｇ；１．０５ミリモル）及びモレキュラーシーブ４Å（０．２０ｇ）の混合物をトルエン（３０ｍｌ）中で６日間還流させた。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％酢酸エチル）により、続いて高性能液体クロマトグラフィー（酢酸エチル中の４０％ヘキサン）により精製し、２８ｍｇの化合物１を得た。
実施例Ｂ２
化合物１７及び化合物１８の製造
【０１１９】
【化２４】
2004519512.tif 000026
【０１２０】
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２６（０．１０１ｇ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．０８２ｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応混合物を炭酸カリウムの水溶液で洗浄し、乾燥してから蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％酢酸エチルを用いて最初に化合物１７を溶離させ、次いで酢酸エチルを用いて化合物１８を溶離させ、０．０３３ｇの化合物１７及び０．０５８ｇの化合物１８を得た。
実施例Ｂ３
ａ．化合物２７の製造
【０１２１】
【化２５】
2004519512.tif 000027
【０１２２】
乾燥２口丸底フラスコにＮ２下で中間体７（Ａ３．ｃに従って製造）（２ミリモル）、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）及び新しい（ｆｒｅｓｈｌｙ）チオクレゾール（０．５２３ｇ；４ミリモル）を加えた。次いでＮ２下で固体Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３８ｇ；５ミリモル）を加えた。次いでフラスコの中身を攪拌しながら、フラスコを１３０℃における油浴中で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。集めたＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び有機溶媒の除去の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％酢酸エチル）により精製し、０．５２５ｇ（６０％）の化合物２７を得た（融点  １９５℃）。
ｂ．化合物２８の製造
【０１２３】
【化２６】
2004519512.tif 000028
【０１２４】
０．４３８ｇ（１ミリモル）の化合物２７をＮ２下で乾燥ｏ−ジクロロベンゼンに加え、続いて０．１３４ｇ（３ミリモル）のＡｌＣｌ３を加えた。次いでフラスコの中身を攪拌しながら、フラスコを１６０℃における油浴中で６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチルを用いる結晶化は０．１０４ｇ（３０％）の化合物２８を与えた（融点  ２９０〜２９１℃）。
実施例Ｂ４
化合物９の製造
【０１２５】
【化２７】
2004519512.tif 000029
【０１２６】
トルエン（６０ｍｌ）中の中間体１１
【０１２７】
【化２８】
2004519512.tif 000030
【０１２８】
（Ａ４．ｃに従って製造）（０．３８１ｇ；１ミリモル）、２，４−ジメチルフェノール（０．２５２ｇ；２ミリモル）、炭酸セシウム（０．８１９ｇ；２．５ミリモル）及び触媒量の塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）の混合物を１１０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて粗混合物を抽出した（３回）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−５％酢酸エチル）により、続いて高性能液体クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％酢酸エチル）により精製し、０．５３ｇ（１２．５％）の化合物９を得た（融点  １７５℃）。
実施例Ｂ５
化合物４及び
化合物５の製造
【０１２９】
【化２９】
2004519512.tif 000031
【０１３０】
トルエン（２５ｍｌ）中の中間体４（Ａ２．ｂに従って製造）（２３０ｍｇ、０．７５ミリモル）、ｏ−チオクレゾール（１４５ｍｇ、１．１３ミリモル）、炭酸セシウム（４９４ｍｇ、１．５１ミリモル）及び塩化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）の混合物を１２０℃で３６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％酢酸エチル）にかけた後、２つの純粋でない画分が得られた。第１の画分を酢酸エチル中の再結晶によりさらに精製し、０．０７１ｇ（２０％）の化合物５を得た。第２の画分をシリカゲル上の高性能液体クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２／３）によりさらに精製し、０．０７８ｇ（３０％）の化合物４を得た。
【０１３１】
表１は、上記の実施例の１つに従って製造された式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【０１３２】
【表１】
2004519512.tif 000032
【０１３３】
【表２】
2004519512.tif 000033
【０１３４】
Ｃ．薬理学的実施例
以下の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を調べた。
【０１３５】
抗−ＨＩＶ薬の試験管内評価のために迅速、感受性且つ自動化アッセイ法を用いた。以前にＨＩＶ感染を高度に受け易く且つそれを可能にする（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ことが示されている（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換されたＴ４−細胞系、ＭＴ−４が標的細胞系として働いた。最終点としてＨＩＶ−誘導細胞変性効果の阻害を用いた。ＨＩＶ−及び擬似（ｍｏｃｋ）−感染細胞の両方の生存能（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のその場還元を介して分光光度測定により評価した。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ５０）を擬似−感染標準試料の吸光を５０％減少させる化合物の濃度として定義した。ＨＩＶ−感染細胞において化合物により達成されるパーセント保護を次式により計算し：
【０１３６】
【数１】
2004519512.tif 000034
【０１３７】
ここで（ＯＤＴ）ＨＩＶはＨＩＶ−感染細胞において与えられた濃度の試験化合物を用いて測定される光学濃度であり；（ＯＤＣ）ＨＩＶは標準未処置ＨＩＶ−感染細胞に関して測定される光学濃度であり；（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは標準未処置擬似−感染細胞に関して測定される光学濃度であり；すべての光学濃度の値は５４０ｎｍにおいて測定された。上記の式に従って５０％保護を達成する用量を５０％阻害濃度（μＭにおけるＩＣ５０）として定義した。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比率を選択指数（ＳＩ）として定義した。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ−１を有効に阻害することが示された。特定のＩＣ５０、ＣＣ５０及びＳＩの値を下記の表２に挙げる。
【０１３８】
【表３】
2004519512.tif 000035
【国際公開パンフレット】
2004519512.tif 000043
2004519512.tif 000044
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【国際調査報告】
2004519512.tif 000091
2004519512.tif 000092
2004519512.tif 000093
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