(57)【要約】血管拡張活性を有する有機ニトレートの強化方法であって、前記有機ニトレートの有効量を、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の相乗作用性量と共に患者に投与する工程を含む方法。製剤及び相乗組成物もまた記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管拡張活性を有する有機ニトレートの強化方法であって、前記有機ニトレートの有効量を、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の相乗作用性量と共に患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記有機ニトレート、前記トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、及び還元剤が、前記患者に共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び前記還元剤が、前記有機ニトレートの投与よりも前に前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機ニトレートが、前記トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び前記還元剤の投与の前に、前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
血管拡張活性を有する前記有機ニトレートが、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルバイドジニトレート、イソソルバイドモノニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ペンタエリスリトールトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ナトリウムニトロプルシド、トロルニトレートホスフェート、クロニトレート、マンニトールヘキサニトレート、プロパチルニトレート、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
血管拡張活性を有する前記有機ニトレートが、ニトログリセリンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が、非−抗酸化還元剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記非−抗酸化還元剤が、ＧＤＰ、ＧＴＰ、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２、ＦＭＮＨ２、ピルビン酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が、Ｌ−アスコルビン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、Ｒｏｄｉｇｒｅｌ、Ｄａｌｔｒｏｂａｎ、Ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ、ＡＨ２３８４８、ＧＲ３２１９１、ＩＣＩ１９２６０５、ＳＱ２８６６８、ＳＱ２８９１３、ＳＱ２９５４８、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記相乗作用性量が、前記有機ニトレート単独の投与に比べて、冠動脈灌流圧の少なくとも１５％の低減を前記患者に提供することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記相乗作用性量が、冠動脈灌流圧を少なくとも２５％減少させることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記相乗作用性量が、冠動脈灌流圧を少なくとも４０％減少させることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、哺乳類であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記哺乳類が、血管拡張を必要としていることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳類が、前記有機ニトレートに対して耐性を示すことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機ニトレートの有効量が、体重１ｋｇ当たり０．０００１乃至１２０ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記有効量が、０．０００１乃至３０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記有効量が、０．０００１乃至０．５ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）血管拡張活性を有する有機ニトレートの有効量；及び
（ｉｉ）トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の相乗作用性有効量；
を含む、血管拡張誘発製剤。
【請求項２３】
前記有機ニトレートは、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルバイドジニトレート、イソソルバイドモノニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ペンタエリスリトールトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ナトリウムニトロプルシド、トロルニトレートホスフェート、クロニトレート、マンニトールヘキサニトレート、プロパチルニトレート、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記有機ニトレートが、ニトログリセリンであることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記還元剤が、非−抗酸化還元剤であることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
前記非−抗酸化還元剤が、ＧＤＰ、ＧＴＰ、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２、ＦＭＮＨ２、ピルビン酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記還元剤が、Ｌ−アスコルビン酸であることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２８】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、Ｒｏｄｉｇｒｅｌ、Ｄａｌｔｒｏｂａｎ、Ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ、ＡＨ２３８４８、ＧＲ３２１９１、ＩＣＩ１９２６０５、ＳＱ２８６６８、ＳＱ２８９１３、ＳＱ２９５４８、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２９】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８であることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３０】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔであることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３１】
前記相乗作用性量が、有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：２０００になり、有機ニトレート：還元剤の比が１：１０乃至１：５×１０７となるものであることを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３２】
前記有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：１０００になり、前記有機ニトレート：還元剤の比が１：１０乃至１：５×１０５になるものであることを特徴とする、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：１００になり、前記有機ニトレート：還元剤の比が１：１０乃至１：５×１０３になることを特徴とする、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
生理学的に許容される担体を更に含むことを特徴とする、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３５】
トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤を含む、血管拡張活性を有する有機ニトレートに相乗作用を与えるための相乗組成物。
【請求項３６】
前記還元剤が、非−抗酸化還元剤であることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記非−抗酸化還元剤が、ＧＤＰ、ＧＴＰ、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２、ＦＭＮＨ２、ピルビン酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記還元剤が、Ｌ−アスコルビン酸であることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、Ｒｏｄｉｇｒｅｌ、Ｄａｌｔｒｏｂａｎ、Ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ、ＡＨ２３８４８、ＧＲ３２１９１、ＩＣＩ１９２６０５、ＳＱ２８６６８、ＳＱ２８９１３、ＳＱ２９５４８、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、ＯＮＯ−３７０８であることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストが、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔであることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び前記還元剤が、１：１乃至１：５×１０７の範囲の比で存在することを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記比が、１：１乃至１：５×１０５の範囲であることを特徴とする、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記比が、１：１乃至１：５×１０３の範囲であることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
生理学的に許容される担体を更に含むことを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、患者に投与される有機ニトレートの血管拡張活性を強化するための方法及び製剤、とりわけ、ニトログリセリンの血管拡張活性を強化するための方法及び製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
百年以上に亘り、ニトログリセリン及び硝酸アミル等の有機ニトレートは、狭心症の疼痛を緩和し、心臓疾患を治療するために使用されてきた（Ｒｅｅｖｅｓ， Ｊ． Ｔ．， １９９５， ＮＩＰＳ． １０， １４１）。これらの化合物の有利な使用は、患者に投与されると脈管系（すなわち、動脈及び静脈）の膨張を誘発して血圧及び心臓にかかる予圧を低下させるという、これらの能力による。
【０００３】
ニトログリセリン、もしくはグリセリントリニトレートは、患者に投与された際に、薬理学的に活性な代謝産物である酸化窒素（「ＮＯ」）に生理学的に変換される、有機ニトレートエステルである。ＮＯは、例えば、脈管平滑筋中の可溶性グアニレートシクラーゼを活性化し、これが順次環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を増大させ、その結果血管緊張低下をもたらし、最終的には血管拡張及び血圧の低下をまねく。しかしながら、ニトログリセリン及び血管拡張活性を有する他の有機ニトレートの有効性は著しく減ぜられる。なぜなら有機ニトレートの受容者が、有機ニトレートの有利な効果に対する耐性を迅速に発達させるためである。
【０００４】
ニトログリセリン及び他の有機ニトレートの脈管及び及び狭心症効果への耐性は、低用量において並びに高用量において発生しうる。結果として、有機ニトレートは、持続性療法の間にその有効性を喪失し、同様の効果を達成するためにはますます多量の有機ニトレートを投与しなければならない。ニトレート耐性が進行すると、ニトログリセリン及び他の有機ニトレートの有効性は更に制限され、用量を増加させても血管緊張低下または血管拡張に対する効果がほとんどなくなるか全くなくなる（例えば、Ｂｏｇａｅｒｔ， Ｍ．， １９９１， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １７（Ｓｕｐｐｌ． ３）， Ｓ３１３；及びＵｎｇｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １７（Ｓｕｐｐｌ． ３）， Ｓ３００を参照のこと）。さらにまた、所定の状況においては、ニトレート耐性の患者に対する有機ニトレートの投与は、血管拡張ではなく血管収縮をもたらしうる（Ｃａｒａｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， １９９８， ＪＡＣＣ ３２（７）， １９６９； Ｇｕｐｔｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ａｍ Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈ２４４７）。これは、有機ニトレートの投与が、改善しようとするまさにその症状を悪化させうることから、危険な副作用となりうる。さらにまた、耐性の発達にうち勝とうとして非常に高用量の有機ニトレートを注入すると、細胞毒性及び器官不全を起こしうる。
【０００５】
有機ニトレート（例えばニトログリセリン）の耐性が発生する正確な機構は、依然知られていない。耐性の発生を説明する理論には、（１）ニトログリセリンを活性な酸化窒素に直接生体変換するために必要なスルフヒドリルプールが、過剰なニトログリセリン基質によって枯渇する（Ｂｏｅｓｇａａｒｄ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２５８， ８５１）；（２）脈管グアニレートシクラーゼの賦活性が、ニトログリセリンによって減ぜられる（Ｈｅｎｒｙ Ｐ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９８， ７５７）；または（３）ｃＧＭＰ分解の速度は、ニトログリセリンに対する耐性の間のｃＧＭＰホスホジエステラーゼの増加によって増大する（Ａｘｅｌｓｓｏｎ， Ｋ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｄｒｕｇｓ ３３， ６３）；が含まれる。さらに、最近では、神経ホルモン活性化及び血漿（ｐｌａｓｍａ）体積の増大が耐性発生の原因とされている。
【０００６】
ニトレート耐性の発生を回避または軽減しようとする試みには、ビタミンＥ及びＣ等の抗酸化剤の使用が含まれる（Ｍｕｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８１（１Ａ）， ３０Ａ）。別の方法には、還元されたグルタチオンまたはシステインの投与及び、アンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストを用いた予備処理が含まれる。同様に、有機ニトレート投与に関連する血管収縮を抑制するために、トロンボキサンレセプターアンタゴニストを用いて、幾分の成果が上げられている（Ｇｕｐｔｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈ２４４７）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑みて、また、ニトレートが最も強力な療法と見なされるため、当業界においては、有機ニトレートに耐性を示さない患者に対して投与される有機ニトレートを強化（すなわちその有効性を増大）させる方法が求められている。同様に、当業者においては、有機ニトレートに対して既に耐性を示す患者に対して投与される有機ニトレートの効果を増大させる方法が求められている。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、特に、患者に投与される有機ニトレートの強化のための、方法、製剤、及び相乗組成物を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、血管拡張活性を有する有機ニトレートの強化方法を提供するが、これは、前記有機ニトレートの有効量を、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の相乗作用性量と共に患者に投与することによる。
【００１０】
１つの実施態様においては、有機ニトレート、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、及び還元剤は、患者に共投与される。別の実施態様においては、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤は、有機ニトレートより前に患者に投与される。更に別の実施態様においては、有機ニトレートはトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤より前に患者に投与される。前記患者は、好ましくは哺乳類であり、血管拡張を必要とし、さらに有機ニトレートへの耐性を示してもよい。
【００１１】
血管拡張活性を有する有機ニトレートには、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルバイドジニトレート、イソソルバイドモノニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ペンタエリスリトールトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ナトリウムニトロプルシド、トロルニトレートホスフェート、クロニトレート、マンニトールヘキサニトレート、プロパチルニトレート、及びこれらの混合物が含まれる。前記有機ニトレートの有効量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１乃至１２０ｍｇであり、３０ｍｇ／ｋｇ以下であることが好ましく、０．５ｍｇ／ｋｇ以下であることがいっそう好ましい。
【００１２】
１つの実施態様においては、還元剤は非−抗酸化還元剤である。前記の非−抗酸化還元剤には、ＧＤＰ（グアノシンジホスフェート）、ＧＴＰ（グアノシントリホスフェート）、ＮＡＤＰＨ（還元ニコチナミド−アデニンジヌクレオチドホスフェート）、ＮＡＤＨ（還元ニコチナミド−アデニンジヌクレオチド）、ＦＡＤＨ２（還元フラビン−アデニンジヌクレオチド）、ＦＭＮＨ２（還元フラビンモノヌクレオチド）、ピルビン酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、及びこれらのあらゆる混合物が含まれる。別の実施態様においては、還元剤はＬ−アスコルビン酸である。
【００１３】
トロンボキサンレセプターアンタゴニストには、ＯＮＯ−３７０８、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、Ｒｏｄｉｇｒｅｌ、Ｄａｌｔｒｏｂａｎ、Ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ、ＡＨ−２３８４８、ＧＲ３２１９１、ＩＣＩ１９２６０５、ＳＱ２８６６８、ＳＱ２８９１３、ＳＱ２９５４８、及びこれらのあらゆる混合物が含まれる。２つの好ましいトロンボキサンレセプターアンタゴニストは、ＯＮＯ−３７０８及びＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔである。
【００１４】
本発明による、相乗作用性量のトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤によれば、前記有機ニトレート単独の場合に比べて、患者の冠動脈灌流圧は少なくとも１５％低減される。更に好ましくは、前記相乗作用性量は少なくとも２５％の低減を与えるが、冠動脈還流圧が少なくとも４０％以上低減されることが好ましい。
【００１５】
本発明はまた、有効量の有機ニトレート及び相乗作用性量のトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤を含む、血管拡張を誘発する製剤を提供する。前記製剤のための相乗作用性量とは、有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：２０００になり、有機ニトレート：還元剤の比が１：１０乃至１：５×１０７となるものである。好ましくは、有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：１０００になり、前記有機ニトレート：還元剤の比が１：１０乃至１：５×１０５になるものであり、有機ニトレート：トロンボキサンレセプターアンタゴニストの比が１：１乃至１：１００になり、前記有機ニトレート：還元剤の比として１：１０乃至１：５×１０３になるものが更に好ましい。別の実施態様においては、該製剤は更に、生理学的に許容される担体を含む。
【００１６】
有機ニトレートを強化するための相乗組成物もまた提供される。該相乗組成物には、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤が含まれる。該組成物は、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び前記還元剤を、１：１乃至１：５×１０７の範囲の比で含有し、１：１乃至１：５×１０５が好ましく、１：１乃至１：５×１０３が更に好ましい。別の実施態様においては、該組成物は更に生理学的に許容される担体を含む。
【００１７】
本発明によれば、有機ニトレートにより血管拡張活性の改善が達成される。トロンボキサンレセプターアンタゴニストと還元剤とを組み合わせて使用することにより、冠動脈灌流圧の著しい低下が促進される。同様に、本発明は、より低い用量の有機ニトレートを使用して、著しく高い用量によってこれまで得られていた血管拡張のレベルを達成することを容易にする。これら及び他の利点は、以下の本発明の詳細な説明を読むことによって容易に明らかになるであろう。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、有機ニトレートの血管拡張活性を強化する方法が提供される。有利には、有機ニトレートの血管拡張活性は、該有機ニトレートをトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤と組み合わせて投与することによって強化（即ち増大）される。有機ニトレートと、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の組み合わせとの間の予期せぬ相乗作用が、有機ニトレートを低レベルで使用して、患者において十分な血管拡張を達成することを容易にする。
【００１９】
本願中における患者とは、好ましくは生きているあらゆる生体を意味し、哺乳類が好ましい。哺乳類の代表例には、以下に限定されるものではないが、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、マウス、及びヒトが含まれる。別の好ましい実施態様においては、患者（例えば哺乳類）は血管拡張を必要としている。これは、前記患者が、心臓のまたは別の状態に罹患しており、血管拡張によって前記状態（例えば、狭心症による胸部疼痛）による望ましからぬ症状からの有利な解放、またはその緩和が得られるであろうことを意味する。別の実施態様においてはは、患者は血管拡張活性を有する有機ニトレートに対して、既に耐性を示している。
【００２０】
本発明によれば、有機ニトレート、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、および還元剤が患者に投与される一連の操作は変動性である。好ましい実施態様においては、有機ニトレート、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、及び還元剤は、送達の容易性のために患者に共投与される。あるいはまた、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤が、有機ニトレートの前に患者に投与されるか、あるいはその逆の順序である。更に別の実施態様においては、有機ニトレート、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、及び還元剤は、それぞれ順次投与されるか、または前記有機ニトレートが、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤のいずれかと共投与される。いかなる特定の製剤についても、投与の好ましい順序は本発明の以下の教示に従い、当業者によって容易に決定可能である。
【００２１】
前記有機ニトレートは、血管拡張及び／または抗狭心症活性を有する、いかなる有機ニトレート（またはニトライト）であってよい。この文脈における血管拡張活性とは、該化合物が、患者において血管の直径を増大させ、これによって血流に対する抵抗を低減できることを意味する。当業者には明かであるように、血流に対する抵抗の減少は、心臓に液体を注入するために必要な圧力である、冠状動脈灌流圧（「ＣＰＰ」）の減少を測定することによって概算可能である。
【００２２】
血管拡張及び／または抗狭心症活性を有する有機ニトレート（またはニトライト）の例は、当業者には周知である。本発明によって使用される、血管拡張活性を有する好適な有機ニトレートの代表例には、以下に限定されるものではないが、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルバイドジニトレート、イソソルバイドモノニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ペンタエリスリトールトリニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ナトリウムニトロプルシド、トロルニトレートホスフェート、クロニトレート、マンニトールヘキサニトレート、プロパチルニトレート、及びこれらの混合物が含まれる。好ましい有機ニトレートは、ニトログリセリンである。
【００２３】
本発明によれば、血管拡張活性を有する有機ニトレートの有効量が患者に投与される。有効量とは、患者のＣＰＰに減少を誘発するために充分な、有機ニトレートの量である。患者のＣＰＰの変化は、Ｄｏｐｐｌｅｒ−またはエコー−カルジオグラフィーなどの非侵襲性技術によってモニターすることができる。同様に、患者のＣＰＰにおける変化は、血圧を測定すること（プレチスモグラフィ（ｐｌｅｔｈｓｍｏｇｒａｐｈｙ））によって間接的に確認可能である。しかしながら、有機ニトレートの投与に帰因する血管拡張による、患者のＣＰＰの減少を確認するために、別の方法を利用することも可能である。
【００２４】
ＣＰＰの減少を誘発するために必要とされる有機ニトレートの量は、患者毎に異なり、特定の有機ニトレートのＥＤ５０（またはＩＣ５０）、投与の方法、患者の体重及び年齢、ニトレート耐性の有無を含む、様々な因子によって影響される。一般的に、有機ニトレートの有効量は、一日毎に体重１ｋｇ当たり０．０００１乃至１２０ｍｇであり、上限は３０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、上限は０．５ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。例えば、ニトログリセリンの場合には、用量は、錠剤形態について０．３乃至０．６ｍｇ、軟膏について１５乃至３０ｍｇ、経皮パッチについて０．１乃至１０ｍｇ／時、及び静脈内溶液について０．５乃至７５μｇ／ｋｇ／分で変化可能である。上記パラメータは当業者によれば容易に確認可能である。
【００２５】
前述のように、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤は、有機ニトレートを強化するために使用される。本発明によって使用される、トロンボキサンレセプターアンタゴニストには、あらゆる選択的トロンボキサンＡ２−レセプターアンタゴニストが含まれる。トロンボキサンレセプターアンタゴニストの例は、当業者には周知である。使用される代表例には、以下に限定されるものではないが、ＯＮＯ−３７０８（（９，１１）、（１１，１２）−ジデオキサ−９アルファ，１１アルファ−ジメチルメタノ−１１，１２−メタノ−１３，１４−ジヒドロ−１３−アザ−１４−オキソ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１５−エピ−ＴｘＡ２）、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ（（±）−ζ−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ベンゼンヘプタン酸）、Ｒｏｄｉｇｒｅｌ（（Ｅ）−５−［［［３−ピリジニル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸）、Ｄａｌｔｒｏｂａｎ（４−［２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］−ベンゼン酢酸）、Ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ（４−［２−（ベンゼンスルフアミド）エチル］フェノキシ酢酸）、ＡＨ−２３８４８（［１α（Ｚ）−２β，５α］−（＋）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−３−オキソ−シクロペンチル］−４−ヘプタノン酸）、ＧＲ３２１９１（［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β，３β，５α］］−（＋）−７−［５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプタン酸）、ＩＣＩ１９２６０５−４（（Ｚ）−６−［（２，４，５−ｃｉｓ）２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）１，３−ジオキサン−５−イル］ヘキサン酸、ＳＱ２８６６８（［１Ｓ−［１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ２８９１３（［Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ２９５４８（［１Ｓ−［１α，２α，（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ＊，４Ｒ＊），４α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、及びこれらの混合物が含まれる。好ましいトロンボキサンレセプターアンタゴニストは、ＯＮＯ−３７０８及びＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔである。
【００２６】
本発明の内容においては、還元剤は、別の化合物の原子価を減少させることができるあらゆる化合物であり、これ自体が電子を供与する結果として酸化される（すなわち、該化合物は電子供与体である）。好ましくは、該化合物は、患者にとって生理学的に許容され、これは該化合物が一般的に耐性（すなわち比較的に無毒性）であることを意味する。化合物の還元性能は、しばしばその酸化還元電位（Ｅσ）を測定することによって特徴付けられる。これは、フリーラジカルを捕捉すること、もしくはフリーラジカルスカベンジャーとして作用することによってフリーラジカルを中和する、「古典的」抗酸化剤とは対照的である。しかしながら、当業者には明かであるように、抗酸化剤として特徴付けられる化合物には、還元剤（すなわち電子供与体）としても機能するものがある。本発明によれば、相乗組成物の還元剤には、非−抗酸化還元剤及び還元特性を有する抗酸化剤が含まれる。非−抗酸化還元剤の例には、ＧＤＰ、ＧＴＰ、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２、ＦＭＮＨ２、ピルビン酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、及びこれらの混合物が含まれる。還元特性を有する抗酸化剤の例は、Ｌ−アスコルビン酸である。２つのカテゴリーの組み合わせもまた使用可能である。好ましい実施態様においては、還元剤は、Ｌ−アスコルビン酸またはＮＡＤＰＨである。
【００２７】
トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤は、有機ニトレートの血管拡張効果を強化するための相乗作用性量で投与される。本願の文脈における相乗作用性量は、有機ニトレートの血管拡張効果を増大させて、有機ニトレート単独の投与によって示されるＣＰＰの減少と比べて少なくとも１５％の減少を誘発するために充分な、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の量を意味する。好ましくは、相乗作用性量は、ＣＰＰの少なくとも２５％の減少を提供する量であり、少なくとも４０％以上がより好ましい。本発明の１つの明瞭な利点は、単独で投与された場合には十分量の血管拡張を示さない低用量の有機ニトレートが、ここでトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤と共に投与された場合には、効果的なレベルの血管拡張を提供できることである。したがって、有機ニトレートを著しく低下させたレベルで使用して、患者に充分な血管拡張を提供することが可能である。
【００２８】
当業者には明かであろうが、相乗作用性量を提供するための、有機ニトレートのトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤に対する比は、可変である。一般的に、トロンボキサンレセプターアンタゴニストの量は、実質的に還元剤より少ない。本発明によれば、有機ニトレートのトロンボキサンレセプターアンタゴニストに対するモル比は、１：１乃至１：２０００の範囲であり、１：１乃至１：１０００が好ましく、１：１乃至１：１００がより好ましい。有機ニトレートの還元剤に対するモル比は、１：１０乃至１：５×１０７の範囲であり、１：１０乃至１：５×１０５が好ましく、１：１０乃至１：５×１０３がより好ましい。更に、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の選択は、最適な強化を提供するために必要な２つの成分の比に影響するであろう。例えば、これらそれぞれのＥＤ５０（またはＩＣ５０）によって特徴付けられるトロンボキサンレセプターアンタゴニストの有効性は、化合物毎に異なる。同様に、これらそれぞれの酸化還元電位によって特徴付けられる還元剤の有効性もまた、化合物毎に異なる。これらのパラメータは、本発明の以下の教示に従って、当業者によって容易に確認可能である。
【００２９】
本発明はまた、患者における血管拡張を誘発するための製剤を提供するが、これは血管拡張活性を有する有機ニトレートの有効量、及びトロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤の相乗作用性量を含む。本発明の製剤は、当業界において既知の如何なる方法によって患者に投与されても良い。送達の経路には、以下に限定されるものではないが、経口、鼻腔内、舌下、肺内、結腸、経皮、静脈内、及びこれらの組み合わせが含まれる。患者への投与のための好適な、許容される投薬形態には、以下に限定されるものではないが、錠剤、カプセル、粉末、パッチ、溶液、懸濁液、即時及び持続性の放出が含まれる。好ましくは、本発明の製剤は、生理学的に許容される担体を含み、この中に有機ニトレートが分散される。例えば、液体製剤を調製する場合には、前記担体は緩衝食塩水であってよい。こうした投薬形態の製造及び投与の操作は、充分に当業者の技術常識の範囲内である。
【００３０】
更に、本発明は、血管拡張活性を有する有機ニトレートを強化するための相乗組成物を提供する。前記相乗組成物は、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤を含む。前記トロンボキサンレセプターアンタゴニストの還元剤に対するモル比は、前記相乗組成物中において１：１乃至１：５×１０７の範囲であり、１：１乃至１：５×１０５の範囲であると好ましく、１：１乃至１：５×１０３の範囲であるとより好ましい。該相乗組成物は、上述の有機ニトレート含有製剤と同様の方法で投与及び製剤される。
【００３１】
下記の非限定的実施例は、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤と組み合わせにより血管拡張を提供する、有機ニトレートの使用を詳説する。
【００３２】
【実施例】
（比較例１）
体重３１０乃至４００グラムのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラットを断頭し、素速く心臓を切除した。　Ｇｕｐｔｅ， Ｓ． Ａ．， Ｏｋａｄａ， Ｔ．， Ｏｃｈｉ．， Ｒ．， ”Ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ： ｉｎｃｒｅａｓｅ ｂｙ ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｂｙ ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｐｒｏｃ． Ｊｐｎ． Ａｃａｄ． Ｓｅｒ． Ｂ． ７１：１９９５， ｐ． ２７４−２７８、及びＯｋａｄａ， Ｔ．， ”Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｆｌｏｗ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ”， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２３：９３９−９４８ （１９９１）を参照のために取り込むこととするが、これらに記載された操作に従ってランゲンドルフ灌流を成立させた。
【００３３】
各心臓に、１１６ ｍＭのＮａＣｌ， ２５ ｍＭのＮａＨＣＯ３， ２．５ ｍＭのＣａＣｌ２， １．２ ｍＭのＭｇＳＯ４， ４．７ ｍＭのＫＣｌ， １．２ ｍＭのＫＨ２ＰＯ４， 及び５．５ ｍＭのグルコース（ｐＨ ７．４）を含有する、調整クレープス‐ヘンゼライト溶液を、１２ｍＬ／分の一定流速にて、再循環無しに逆行的に（ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅｌｙ）灌流させた。灌流液は３８℃に加温し、９５％、２乃至５％のＣＯ２ガス混合物で酸化して、全実験期間に亘って４００ｍｍＨｇより高いＯ２圧力を維持した。平均冠動脈灌流圧（「ＣＰＰ」）における変化を、冠動脈内への灌流液の入り口に水トランスデューサーを設置することによって監視した。時間＝０でのＣＰＰをコントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）とみなし、１００％とした。
【００３４】
１５乃至２０分の安定化及び制御期間の後、環状動脈流を２４ｍＬ／分に増加させてＣＰＰを８５乃至９５ｍｍＨｇに維持した。心臓に、１０分間に亘り高流量を灌流させた。高流量での１０分間の灌流の後、心臓は、試験化合物による灌流に向けて準備完了となった。
【００３５】
ニトログリセリン（「ＮＴＧ」）の血管拡張活性を確認するために、以下の濃度のＮＴＧを投与した（ｎ＝４−７）： ０．０５μＭ； ０．１μＭ； １．０μＭ； ２．０μＭ； 及び４．０μＭ（これらはそれぞれ、約０．６８１ μｇ／ｋｇ； １．３６２ μｇ／ｋｇ； １３．６２ μｇ／ｋｇ； ２７．２５２ μｇ／ｋｇ； ａｎｄ ５４．５０４ μｇ／ｋｇの静脈内用量に相当する）。ＣＰＰの変化を監視し、図１に示し、表１にまとめた。
【００３６】
図１及び表１に見られるように、０．０５ μＭのＮＴＧ（−−▼−−）、０．１ μＭのＮＴＧ（−−■−−）、及び１．０ μＭのＮＴＧ（−−＋−−）は、冠状動脈灌流圧に対する影響が最小であった。実際、０．０５ μＭのＮＴＧ及び０．１ μＭのＮＴＧを用いた灌流では、全く血管拡張を与えなかった。２．０ μＭのＮＴＧ（−−▲−−）及び４ μＭのＮＴＧ （−−●−−）は、灌流圧を一時的に低下させた。しかしながら、２．０ μＭのＮＴＧ及び４．０ μＭのＮＴＧの投与の後２０分間のうちに、ＣＰＰは１００％を越えるまでに増大した。
【００３７】
（比較例２）
実施例１の操作に従い、トロンボキサンレセプターアンタゴニストと共に共投与されたニトログリセリンの血管拡張活性を確認した。ラットの心臓に高流量で１０分間灌流した後、ＮＴＧ及びＯＮＯ−３７０８を共投与した（ｎ＝４−６）。１０ μＭのＯＮＯ−３７０８（これは約１６２ μｇ／ｋｇの静脈内用量に相当する）と様々な濃度のＮＴＧとの共投与のＣＰＰに対する効果を、図２に示し、表１にまとめた。トロンボキサンＡ２レセプター類似物であるＵ４６６１９を用いて誘発される血管収縮を抑制するためのＩＣ５０に相当する濃度であることから、１０ μＭのＯＮＯ−３７０８を使用した。
【００３８】
図２は、ＯＮＯ−３７０８とＮＴＧとの共投与がＣＰＰにわずかな減少を生じたことを示す。例えば、０．０５ μＭのＮＴＧ及び１０ μＭのＯＮＯ−３７０８を投与した場合（−−■−−）、ＣＰＰは９１％にまで低下した。前記ＮＴＧ濃度を１．０ μＭに増加させると（−−＋−−）、ＣＰＰは９２％になった。したがって、０．０５ μＭ、０．１ μＭ、及び１．０ μＭのＮＴＧの投与は、実質的にＯＮＯ−３７０８単独での投与（−−▼−−）に対して全く改善を示さなかった。しかしながら、ＯＮＯ−３７０８と、２ μＭのＮＴＧ（−−●−−）または４ μＭのＮＴＧ（−−▽−−）との共投与は、２ μＭまたは４ μＭのＮＴＧを単独で投与した場合（図１、−−▲−−及び−−●−−）に起こる血管緊縮を、確かに妨げた。
【００３９】
（比較例３）
還元特性を有する抗酸化剤であるＬ−アスコルビン酸の、ニトログリセリンの血管拡張活性に対する効果を確認するために、実施例１に記載の操作を用いて、様々な濃度のＮＴＧを、Ｌ−アスコルビン酸と共投与した。１０ ｍＭのＬ−アスコルビン酸という濃度を使用したが、これは約６０ ｍｇ／ｋｇの静脈用量に相当する。ラットの心臓に高流量で１０分間灌流した後、ＮＴＧ及びＬ−アスコルビン酸（「ＡＡ」）を共投与した（ｎ＝５）。Ｌ−アスコルビン酸と様々な濃度のＮＴＧとの共投与のＣＰＰに対する効果を、図３に示し、表１にまとめた。
【００４０】
図３は、Ｌ−アスコルビン酸とＮＴＧとの共投与が、ＣＰＰにわずかな減少をもたらしたことを示す。例えば、ＣＰＰは、 ０．０５ μＭのＮＴＧと１０ ｍＭのアスコルビン酸との投与（−−■−−） または０．１ μＭのＮＴＧと１０ ｍＭのＬ−アスコルビン酸との投与（−−＋−−）の２０分後に８８％にまで低下したが、これはＬ−アスコルビン酸単独での投与（−−▼−−）に対して僅かな改善である。ＮＴＧ濃度の２．０ μＭ （−−●−−）及び４．０ μＭ （−−○−−）への増加は、それぞれＣＰＰを７８％及び７６％とする。したがって、Ｌ−アスコルビン酸及びＮＴＧの共投与は、確かにいくらかの血管拡張をもたらし、ＮＴＧを単独で投与された際に見られた血管収縮を抑制した。
【００４１】
（実施例４）
実施例１に従い、トロンボキサンレセプターアンタゴニストであるＯＮＯ−３７０８及び還元剤であるＬ−アスコルビン酸と、共投与されたニトログリセリンの血管拡張活性を確認した。心臓に、１０分間に亘り高流量を灌流させた後、ＮＴＧをＯＮＯ−３７０８とＬ−アスコルビン酸との組み合わせと共投与した（ｎ＝６）。ＯＮＯ−３７０８及びＬ−アスコルビン酸を様々な濃度のＮＴＧと共投与することによる、ＣＰＰへの効果を、図４に示し、表１にまとめた。
【００４２】
図４及び表１に見られるように、有機ニトレートであるＮＴＧを、１０ μＭのＯＮＯ−３７０８及び１０ ｍＭのＬ−アスコルビン酸を含有する相乗組成物（モル比１：１０００）と組み合わせて投与することにより、ＮＴＧが大幅に強化される。ＣＰＰは、４μＭのＮＴＧを、Ｌ−アスコルビン酸及びＯＮＯ−３７０８と組み合わせて投与した１分後に、５２％まで迅速に低下し、２４０分後に４７％で水平となった（−−●−−）。これを、４ μＭのＮＴＧ単独での投与によってもたらされる、１分後のＣＰＰの一時的な９４％までの低下、３分後の８４％までのゆるやかな低下、続く２４０分後のＣＰＰの１５０％までの増加（−−●−−）と比較する。同様に、３つの成分の組み合わせ投与により、２４０分においてＣＰＰ８６％を示す、４ μＭのＮＴＧのＯＮＯ−３７０８との共投与 （図 ２， −−▽−−） 及び、２４０分においてＣＰＰ７６％を示す、４ μＭのＮＴＧのＬ−アスコルビン酸との共投与（図 ３， −−○−−） に対して著しい改善がもたらされた。
【００４３】
前記相乗組成物はまた、単独で投与されても血管拡張をもたらさず、ＯＮＯ−３７０８またはＬ−アスコルビン酸と共投与された場合にＣＰＰにわずかな減少をもたらすのみである、低容量のＮＴＧの有効性を強化した。例えば、０．０５ μＭのＮＴＧの、Ｌ−アスコルビン酸及びＯＮＯ−３７０８との共投与により、投与の５分後にＣＰＰは７７％となり、２４０分後に７４％となった（−−▼−−）。同様に、０．１ μＭのＮＴＧのＬ−アスコルビン酸及びＯＮＯ−３７０８との共投与により、投与の５分後にＣＰＰは６０％となり、２４０分後には５９％となった（−−■−−）。しかしながら、０．０５ μＭのＮＴＧ単独（図 １， −−▼−−）または０．１ μＭのＮＴＧ単独（図１， −−■−−）のいずれかの投与は、最高で１００％のＣＰＰをもたらした。ＯＮＯ−３７０８とＬ−アスコルビン酸との組み合わせもまた、０．０５ μＭのＮＴＧまたは０．１ μＭのＮＴＧの、ＯＮＯ−３７０８ （図２， −−■−−及び図 ２， −−＋−−）またはＬ−アスコルビン酸（図３， −−■−−及び図３， −−＋−−）のいずれかとの共投与（最高で９１％及び８８％のＣＰＰ値をもたらした）に対して、著しい改善をもたらした。同様に、ＣＰＰのわずかな減少のみが、ＮＴＧなしでのＯＮＯ−３７０８及びＬ−アスコルビン酸の共投与について観察された。
【００４４】
【表１】
2004503496.tif 000002
2004503496.tif 000003
【００４５】
（比較実験５）
実施例１の操作に従い、古典的な抗酸化剤の、ＮＴＧの血管拡張活性に対する効果を確認した。２つの抗酸化組成物、（ａ）ＴＩＲＯＮ １００、膜浸透性フリーラジカルスカベンジャー（活性成分−４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸）；及び（ｂ）スーパーオキサイドジスムターゼ（「ＳＯＤ」）膜不浸透性フリーラジカルスカベンジャーを用いた。１００ μＭのＴＩＲＯＮ １００及び８０ Ｕ／ｍＬのＳＯＤを単独で投与してコントロールとし、これらを別個に４ μＭのＮＴＧと共投与した。ＣＰＰの結果を以下の表２にまとめる。フリーラジカル捕捉性能に関して１０ ｍＭのＬ−アスコルビン酸と等価であることから、ＴＩＲＯＮ １００及びＳＯＤの濃度を選択した。これらの化合物のフリーラジカル捕捉性能は、フェロシトクロームからフェリックシトクロームへの還元によって検出されるように、プリン及びキサンチンオキシダーゼによって発生する全てのスーパーオキサイドアニオンを捕捉するために必要な濃度を測定することによって決定される（Ｉ． Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ， １９７０， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４５， ４０５３−４０５７）。
【００４６】
【表２】
2004503496.tif 000004
【００４７】
表２に見られるように、いずれの抗酸化剤もＮＴＧを全く強化しなかった。このデータは、Ｌ−アスコルビン酸によってもたらされる強化は、その還元特性に帰すると考えられ、フリーラジカルを捕捉するその性能のためではないことを示す。
【００４８】
（実施例６）
実施例１の操作に従い、トロンボキサンレセプターアンタゴニストと組み合わせた非抗酸化還元剤の、ＮＴＧの血管拡張活性に対する効果を確認した。安定化期間の後２０分間、２４ｍＬ／分の環状動脈流で灌流した心臓のＣＰＰ（ｎ＝２）を１００％と見なして、コントロール（Ａ）とした。ＣＰＰの変化を、コントロールのＣＰＰからパーセンテージとして算出した。安定化期間の後、別個のグループの心臓（ｎ＝２）に、１０分間に亘り高流量を灌流させ、下記の薬剤を４時間に亘って投与した：（Ｂ） ４ μＭのＮＴＧ、（Ｃ） １００ μＭのＮＡＤＰＨ（還元剤）、（Ｄ） ４ μＭのＮＴＧ及び１００ μＭのＮＡＤＰＨ、（Ｅ） １０ μＭのＯＮＯ−３７０８、及び（Ｆ） ４ μＭのＮＴＧ、１００ μＭのＮＡＤＰＨ、及び１０ μＭのＯＮＯ−３７０８。１００ μＭのＮＡＤＰＨ濃度が、約６４２ μｇ／ｋｇの静脈内用量に相当する。ＣＰＰの変化を監視し、投与の３分後のＣＰＰ値を図５に示す。
【００４９】
図５より、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、ＯＮＯ−３７０８、及び非−抗酸化還元剤であるＮＡＤＰＨの共投与が、ＮＴＧなどの有機ニトレートの血管拡張活性の強化に有効であることが容易に見て取れる。例えば、単独で投与された４ μＭのＮＴＧ（Ｂ）によってＣＰＰは８７％となり、単独で投与されたＮＡＤＰＨ（Ｃ）によってＣＰＰは８５％となった。単独で投与されたＯＮＯ−３７０８（Ｅ）によってＣＰＰは８２％となった。しかしながら、ＮＴＧがＮＡＤＰＨ及びＯＮＯ−３７０８と共投与された場合（Ｆ）は、ＣＰＰは２５％となった。このＣＰＰの劇的な低下は、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト及び還元剤を使用する場合の、ＮＴＧなどの有機ニトレートの相乗的潜在性を示す。さらにまた、還元レベルは、実験の残部にわたって維持された。同様の結果が、亜二チオン酸ナトリウム（１ ｍＭ）及びピルビン酸ナトリウム（１０ ｍＭ）を用いて得られた。
【００５０】
（実施例７）
実施例６の操作に従って、トロンボキサンレセプターアンタゴニストＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔをＬ−アスコルビン酸と共に共投与することによって、ＮＴＧの血管拡張活性に対する効果を確認した。下記の化合物を、上限４時間に亘り別個のグループの心臓に灌流させた（ｎ＝２）：（Ａ）化合物無し−−コントロール； （Ｂ） ４ μＭのＮＴＧ、（Ｃ） ５０ μＭのＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、（Ｄ） ４ μＭのＮＴＧ及び５０ μＭのＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、及び（Ｅ） ４ μＭのＮＴＧ、５０ μＭのＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、及び１０ ｍＭのＬ−アスコルビン酸。５０ μＭのＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ濃度は、トロンボキサンＡ２レセプター類似物である、Ｕ ４６６１９で誘発される血管収縮を抑制するためのＩＣ５０である。この濃度は、約９００μｇ／ｋｇの静脈内用量に相当する。投与３分後のＣＰＰ値を図６に示す。
【００５１】
図６に示されるように、トロンボキサンレセプターアンタゴニストであるＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔは、Ｌ−アスコルビン酸と組み合わせられると、ＮＴＧ等の有機ニトレートの血管拡張効果を相乗的に強化する。例えば、単独で投与された４ μＭのＮＴＧ（Ｂ）によればＣＰＰは８５％となった。単独で投与されたＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ（Ｃ）によればＣＰＰは８２％になった。単独で投与されたＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔ（Ｄ）によればＣＰＰは７７％になった。しかしながら、ＮＴＧをＬ−アスコルビン酸及びＳｅｒａｔｒｏｄａｓｔと共投与すると（Ｅ）、ＣＰＰは４３％になった。これらの減少したＣＰＰ値は、実験の残部に亘って維持された。
【００５２】
当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な変性及び変形が可能であることが明かであろう。したがって、本発明は、添付のクレーム及びその等価物の範疇内である限りにおいては、この発明の変性及び変形を網羅することを企図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、様々な濃度のニトログリセリン（「ＮＴＧ」）の投与が冠状動脈灌流圧（「ＣＰＰ」）に及ぼす効果を図示する線グラフである。
【図２】図２は、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、ＯＮＯ−３７０８と共に投与された様々な濃度のニトログリセリンの、冠状動脈灌流圧に及ぼす効果を図示する線グラフである。
【図３】図３は、還元剤としてのＬ−アスコルビン酸（「ＡＡ」）と共に投与された様々な濃度のニトログリセリンの、冠状動脈灌流圧に及ぼす効果を図示する線グラフである。
【図４】図４は、ＯＮＯ−３７０８及びＬ−アスコルビン酸と共に投与された様々な濃度のニトログリセリンの、冠状動脈灌流圧に及ぼす効果を図示する線グラフである。
【図５】図５は、ニトログリセリン、ＯＮＯ−３７０８、還元剤としてのＮＡＤＰＨ、及び前記化合物の様々な組み合わせの投与が冠状動脈灌流圧に及ぼす効果を図示する棒グラフである。
【図６】図６は、ニトログリセリン、Ｌ−アスコルビン酸、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ、及び前記化合物の様々な組み合わせの投与が冠状動脈灌流圧に及ぼす効果を図示する棒グラフである。
【図１】
2004503496.tif 000005
【図２】
2004503496.tif 000006
【図３】
2004503496.tif 000007
【図４】
2004503496.tif 000008
【図５】
2004503496.tif 000009
【図６】
2004503496.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004503496.tif 000011
2004503496.tif 000012
2004503496.tif 000013
2004503496.tif 000014
2004503496.tif 000015
2004503496.tif 000016
2004503496.tif 000017
2004503496.tif 000018
2004503496.tif 000019
2004503496.tif 000020
2004503496.tif 000021
2004503496.tif 000022
2004503496.tif 000023
2004503496.tif 000024
2004503496.tif 000025
2004503496.tif 000026
2004503496.tif 000027
2004503496.tif 000028
2004503496.tif 000029
2004503496.tif 000030
2004503496.tif 000031
2004503496.tif 000032
2004503496.tif 000033
2004503496.tif 000034
2004503496.tif 000035
2004503496.tif 000036
2004503496.tif 000037
2004503496.tif 000038
2004503496.tif 000039
2004503496.tif 000040
2004503496.tif 000041
2004503496.tif 000042
2004503496.tif 000043
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503496.tif 000044
【国際調査報告】
2004503496.tif 000045
2004503496.tif 000046
2004503496.tif 000047
2004503496.tif 000048
2004503496.tif 000049