(57)【要約】本発明は式(Ｉ)(ただし、式中、Ｒ１は、(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)から選択される基である)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物；これら化合物を含有する組成物；その製造方法；およびそのケモカイン活性(とりわけ、ＣＣＲ５活性)モジュレーターとしての用途を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004524359.tif 000051
ただし、式中、
Ｒ１は
【化２】
2004524359.tif 000052
から選択される基である；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；
ｎは０または１である；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；
Ｒ７はフェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)である；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル(Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、フェニルまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が結合して、さらに酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成してもよく、当該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１２およびＲ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｃ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４は水素であるか、またはＲ１３について示した選択リストから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が結合して形成する５、６、７もしくは８員の単環または二環系であり、該環系は不飽和であってもよく、任意にさらなる窒素原子を含むかまたはさらに酸素もしくはイオウ原子を含んでいてもよく、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよい環系を示す；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである；
上記のフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して形成する５員または６員環であって、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２を表す；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物；
ただし、Ｒ１が
【化３】
2004524359.tif 000053
であり、ｎが０または１であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ９が全て水素であり、さらにＲ６が非置換フェニルである場合、Ｒ７は置換基を有してもよいフェニルではないか、またはその塩ではない。
【請求項２】
ｎが０；Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ４がすべて水素；およびＲ４ａが水素またはメチルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項３】
ｎが１；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４がすべて水素；およびＲ４ａが水素またはメチルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ５がメチル、エチルまたはアリルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキルまたはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０により１置換されたベンジルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して形成する５員または６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７はハロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよいフェニルである請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)またはヘテロアリールであり；
Ｒ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−８アルキル(シアノまたはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい)またはＣ３−６アルケニルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素原子と共に形成するオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルまたはホモピペリジニル環を表し、これらの環は全てヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよく；フェニルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよく；また、ヘテロアリールはオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がＣ１−４アルキルまたはＣ３−４アルケニルである請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
【請求項９】
式(II):
【化４】
2004524359.tif 000054
で示される化合物と式Ｒ８Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される化合物とを、適切な塩基の存在下に、適切な溶媒中で反応させることを含む請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１はＣＨＲ７ＯＣ(Ｏ)Ｒ８である)の製造法。
【請求項１０】
式(III)：
【化５】
2004524359.tif 000055
で示される化合物と式Ｒ９ＯＮＨ２で示される化合物とを適切な溶媒中で反応させることを含む請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１はＣＲ７＝ＮＯＲ９である)の製造法。
【請求項１１】
請求項１〜８に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
治療用途の請求項１〜８に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１３】
治療用途の医薬を製造するための請求項１〜８に記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１４】
医薬用途、とりわけ、関節リウマチ治療用医薬用途の式(Ｉ)：
【化６】
2004524359.tif 000056
ただし、式中、
Ｒ１は
【化７】
2004524359.tif 000057
から選択される基である；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；
ｎは０または１である；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；
Ｒ７はフェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)である；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル(Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、フェニルまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が結合して、さらに酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成してもよく、当該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１２およびＲ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｃ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４は水素であるか、またはＲ１３について示した選択リストから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が結合して形成する５、６、７もしくは８員の単環または二環系であり、該環系は不飽和であってもよく、任意にさらなる窒素原子を含むかまたはさらに酸素もしくはイオウ原子を含んでいてもよく、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよい環系を示す；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである；
上記のフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して形成する５員または６員環であって、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２を表す；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１５】
ケモカイン介在の疾患に罹患しているか、または当該疾患に罹患するリスクのある温血動物における当該疾患症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に、請求項１〜８に記載の、または請求項１４に定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬としての活性を有するヘテロ環状誘導体、かかる誘導体の製造方法、かかる誘導体を含有してなる医薬組成物、およびかかる誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【０００２】
医薬として活性なピペリジン誘導体については、欧州特許出願公開第−１−１０１３２７６号、および国際公開第００／０８０１３、９９／３８５１４および９９／０４７９４号に記載がある。ピペリジンオキシム誘導体は英国特許第１５３８５４２号に記載がある。
【０００３】
ケモカインは広範な種類の細胞により放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘導する走化性サイトカインであり、免疫系細胞の成熟にも関与する。ケモカインは喘息、アレルギー疾患などの様々な疾患および障害、ならびに関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病状における免疫応答および炎症性応答に重要な役割を果たしている。これらの小型分泌分子は、保存された４個のシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーに属する。ケモカイン・スーパーファミリーは特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを有する２つの主要群に分類し得る。これらはＮＨ−近位対のシステイン残基間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて識別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインはインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの数種の強い誘引物質および好中球活性化因子である。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは好中球以外の単球、リンパ球などの強力な誘引物質であり、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted；活性化正常Ｔ細胞で発現分泌される調節因子)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などである。
【０００６】
研究によると、ケモカインの作用にはＧタンパク質結合性レセプターのサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されるレセプターが介在するとされる。これらのレセプターは医薬品開発の好適な標的であるが、その理由はこれらのレセプターを調節する薬物が、上に記載した障害や疾患の治療に有用となり得るからである。
【０００７】
ＣＣＲ５レセプターはＴリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞およびその他の細胞型で発現される。これらの細胞は数種のケモカイン、主として“活性化正常Ｔ細胞で発現分泌される調節因子”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂ、および単球誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、応答する。
【０００８】
このことが免疫系細胞を疾患部位に補充する働きにつながる。多くの疾患において、それを行うのは組織障害に直接的または間接的に寄与するＣＣＲ５発現細胞である。その結果、これら細胞の補充作用を阻害することが様々な疾患で有益となる。
【０００９】
ＣＣＲ５はまたＨＩＶ−１およびその他のウイルスに対する補助レセプターであり、これらのウイルスが細胞に侵入するのを可能とする。ＣＣＲ５アンタゴニストによりレセプターをブロックすること、またはＣＣＲ５アゴニストによりレセプターインターナリゼーションを誘導することが、細胞のウイルス感染を防御する。
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004524359.tif 000002
ただし、式中、
Ｒ１は
【化２】
2004524359.tif 000003
から選択される基である；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；
ｎは０または１である；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；
Ｒ７はフェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)である；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル(Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、フェニルまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が結合して、さらに酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成してもよく、当該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１２およびＲ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｃ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４は水素であるか、またはＲ１３について示した選択リストから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が結合して形成する５、６、７もしくは８員の単環または二環系であり、該環系は不飽和であってもよく、任意にさらなる窒素原子を含むかまたはさらに酸素もしくはイオウ原子を含んでいてもよく、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよい環系を示す；
【００１１】
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである；
上記のフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して形成する５員または６員環であって、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２を表す；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物
(ただし、Ｒ１が
【化３】
2004524359.tif 000004
であり、ｎが０または１であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ９が全て水素であり、さらにＲ６が非置換フェニルである場合、Ｒ７は置換基を有してもよいフェニルではないか、またはその塩ではない)。
を提供する。
【００１２】
本発明の一部化合物は異なる異性体の形状(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体など)で存在し得る。本発明はかかる異性体の全ておよび全ての比率のその混合物を包含する。
【００１３】
適切な塩は酸付加塩であって、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などと包含する。
本発明化合物は溶媒和物(水和物など)として存在可能であり、本発明はかかる溶媒和物の全てを包含する。
【００１４】
アルキル基およびアルキル部分とは直鎖または分枝鎖のものであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
アルケニルおよびアルキニル基およびその部分とは、例えば、ビニル、アリルまたはプロパルギルである。
シクロアルキルはモノ−、ビ−またはトリ−環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどである。
シクロアルケニルは１個の二重結合を含んでなり、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
アシルとは、例えば、Ｃ１−６アルキルまたは置換されていてもよいフェニルが置換したカルボニルである。
【００１５】
ヘテロシクリルは非芳香族の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる３、４、５または６員環である。ヘテロシクリルは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、４,５−ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００１６】
ヘテロアリールとは芳香族の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる５または６員環である。ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フタラジニル、インダニル、ベンゾチアゾリルまたはシンノリニルなどである。
【００１７】
フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エチルまたは２−(フェニル)エチルである。
ヘテロアリールアルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは２−(ピリジニル)エチルなどである。
基Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)である。
【００１８】
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ベンジルアミノである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジニルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨまたはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨである。
【００１９】
一局面において、Ｒ１は
【化４】
2004524359.tif 000005
から選択される基である。
【００２０】
さらなる局面において、Ｒ１はＣＨＲ７ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４である(ただし、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義のとおりである)。さらにもう一つの局面において、Ｒ１４は水素ではない。さらなる局面においては、Ｒ１３およびＲ１４が結合して上記定義の環系を形成する。
【００２１】
なおさらなる局面において、ｎは０である。
さらにもう一つの局面において、Ｒ４およびＲ４ａは水素またはメチルである；例えば、Ｒ４が水素、Ｒ４ａが水素またはメチルである。
さらなる局面において、Ｒ４は水素、Ｒ４ａは水素またはメチル、また、Ｒ３およびＲ３ａは共に水素である。
なおさらなる局面において、ｎは０であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは全て水素である；Ｒ４ａはメチルでもよい。
もう一つの局面において、ｎは１であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは全て水素である；Ｒ４ａはメチルでもよい。
【００２２】
さらにもう一つの局面において、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルなど)、Ｃ３−４アルケニル(例えば、アリル)、Ｃ３−４アルキニル(例えば、プロパルギル)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)またはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えば、シクロプロピルＣＨ２)である。可変性Ｒ５はメチル、エチルまたはアリルでもよい。Ｒ５はエチルであることが好ましい。
【００２３】
さらなる局面において、Ｒ６は好ましくは置換基を有してもよいベンジル、とりわけ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３など)またはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０{Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素または酸素原子と共に結合して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい５員または６員環を形成してもよい}(Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イルなど)またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)により１置換(例えば、４位に)されたベンジルである。
なおさらなる局面において、Ｒ６は好ましくは置換基を有してもよいベンジル、とりわけ、ハロ(フルオロなど)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３など)により１置換(例えば、４位に)されたベンジルである。
【００２４】
もう一つの局面において、Ｒ７は置換基を有してもよいフェニル (とりわけ、ハロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよいフェニル)である。もう一つの局面において、Ｒ７は置換基を有してもよいフェニル (とりわけ、ハロゲンまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよいフェニル)である。例えば、Ｒ７は非置換フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−ＣＦ３−フェニルである。
【００２５】
さらにもう一つの局面において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)またはヘテロアリールである；Ｒ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、フェニルまたはヘテロアリールである；Ｒ１４は水素、Ｃ１−８アルキル(シアノまたはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい)またはＣ３−６アルケニルである；またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と共に形成するオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルまたはホモピペリジニル環を表し、これらの環は全てヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい；また、ヘテロアリールはオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい。
【００２６】
さらなる局面において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)またはヘテロアリールである；
Ｒ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、フェニルまたはヘテロアリールである；また、
Ｒ１４は水素、Ｃ１−８アルキル(シアノまたはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい)またはＣ３−６アルケニルである。
なおさらなる局面において、Ｒ９はＣ１−４アルキル(エチルなど)またはＣ３−４アルケニル(アリルなど)である。
さらにもう一つの局面において、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−４アルキル(メチルなど)である。
【００２７】
一局面において、本発明は式(Ｉａ)：
【化５】
2004524359.tif 000006
(ただし、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義のとおりである)
で示される化合物を提供する。
【００２８】
一局面において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化６】
2004524359.tif 000007
(ただし、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義のとおりである；ただし、Ｒ５およびＲ９が共に水素、Ｒ６が非置換フェニルである場合、Ｒ７は置換基を有してもよいフェニルではなく、またはその塩ではない)
で示される化合物を提供する。
【００２９】
以下の化合物は本発明を説明する。
表Ｉ中の化合物は全て下記式(Ｉａ)に包含される。
【化７】
2004524359.tif 000008
【００３０】
【表１】
2004524359.tif 000009
【００３１】
【表２】
2004524359.tif 000010
【００３２】
【表３】
2004524359.tif 000011
【００３３】
【表４】
2004524359.tif 000012
【００３４】
【表５】
2004524359.tif 000013
【００３５】
【表６】
2004524359.tif 000014
【００３６】
【表７】
2004524359.tif 000015
【００３７】
【表８】
2004524359.tif 000016
【００３８】
【表９】
2004524359.tif 000017
【００３９】
【表１０】
2004524359.tif 000018
【００４０】
【表１１】
2004524359.tif 000019
【００４１】
【表１２】
2004524359.tif 000020
【００４２】
【表１３】
2004524359.tif 000021
【００４３】
【表１４】
2004524359.tif 000022
【００４４】
【表１５】
2004524359.tif 000023
【００４５】
【表１６】
2004524359.tif 000024
【００４６】
【表１７】
2004524359.tif 000025
【００４７】
表II中の化合物は全て下記式(Ｉｂ)に包含される。
【化８】
2004524359.tif 000026
【００４８】
【表１８】
2004524359.tif 000027
Ｐｈ＝フェニル；Ｅｔ＝エチル
【００４９】
式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａ、また、Ｒ３およびＲ３ａが存在する場合には、それらは全て水素である)は下記工程図１および２に従って、あるいは技術上記載された既知方法を適用することによって製造することができる。Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａ、また、Ｒ３およびＲ３ａが存在する場合、それらの１個以上が水素である場合の化合物は、工程図１および２に示した方法と類似の方法により、または工程図１または２の方法において１種以上の反応物質を変更することにより、または技術上記載された既知方法を適用することによって製造することができる。さらなる局面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)で示される化合物の製造法を提供する。当該方法における中間体の多くは新規であり、本発明のさらなる特徴を備えている。式(Ｉ)においてＲ１がＣＨＲ７Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１である化合物は、本明細書に記載の方法と文献記載の方法とを組合わせ常套的に適用することにより調製し得る。
【００５０】
かくして、式(Ｉ)においてＲ１がＣＨＲ７ＯＣ(Ｏ)Ｒ８である化合物は、式(II)：
【化９】
2004524359.tif 000028
で示される化合物と式：Ｒ８Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される化合物とを、適切な塩基(例えば、ＲａＲｂＲｃＮ(式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−６アルキル、例えば、トリエチルアミンなどの三級塩基など)の存在下に適切な溶媒(ジクロロメタンなど)中、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、式(II)で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、Ｎ−メチルピロリドン)中水素化ナトリウムで前処理し、次いでこの混合物に式：Ｒ８Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される化合物を加える。
【００５１】
式(Ｉ)においてＲ１がＣＲ７＝ＮＯＲ９である化合物は、式(III)：
【化１０】
2004524359.tif 000029
で示される化合物(遊離塩基として、または塩の形状、例えば、塩酸塩の形状にて)と式Ｒ９ＯＮＨ２で示される化合物とを、適切な溶媒(ジクロロメタンなど)中、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。
式(Ｉ)においてＲ１がＣＨＲ７ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ１３である化合物は、式(II)で示される化合物と式Ｒ１３ＮＣＯで示される化合物とを反応させることにより製造し得る。
【００５２】
本発明の化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター(とりわけ、ＣＣＲ５)活性の調節因子(アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストなど)としての活性を有し、自己免疫疾患、抗炎症性疾患、増殖性疾患および高増殖性疾患、または免疫系が介在する疾患(例えば、移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ))の治療に使用し得る。これらの症状の例は以下のとおりである。
【００５３】
(１)気道
気道の閉塞性疾患：例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤなど)；肺線維症；喘息[気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症)]；気管支炎(好酸性気管支炎など)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(例えば、クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻)；季節性鼻炎(例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎)；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；フィブロイド肺(fibroid lung) および特発性間質性肺炎。
【００５４】
(２)骨および関節
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症。
【００５５】
(３)皮膚および眼
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎。
【００５６】
(４)胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、腸管遠位に影響する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００５７】
(５)異種移植拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶；および慢性移植片対宿主病。および／または
【００５８】
(６)その他の組織および全身性疾患
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、標的細胞へのウイルスの侵入阻害、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡(紅斑性狼瘡または全身性紅斑性狼瘡など)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＥ過多症候群、ハンセン病(らい腫性らいなど)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、月経周期異常、糸球体腎炎または脳性マラリア。
【００５９】
本発明化合物はまた標的細胞にウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)など)が侵入するのを阻害するのに有効であり、従って、(ＨＩＶなどの)ウイルスによる感染の治療および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または治療に有用である。
【００６０】
本発明のさらなる特徴によると、(予防を含む)療法による(ヒトなどの)温血動物の治療方法に有用な式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物におけるケモカインレセプター活性(とりわけ、ＣＣＲ５レセプター活性)を調節する方法であって、かかる治療を必要とする動物において、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を当該動物に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６２】
本発明はさらに、ケモカイン介在の疾患(とりわけ、リウマチ関節炎などのＣＣＲ５介在疾患)に罹患しているか、または当該疾患に罹患するリスクのある(ヒトなどの)温血動物における当該疾患症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物において、式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６３】
本発明はまた(予防を含む)治療に使用する式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する；例えば、(ヒトなどの)温血動物におけるケモカイン介在の疾患症状(とりわけ、ＣＣＲ５介在疾患状態)、例えば、リウマチ関節炎の治療などである。
【００６４】
本発明はまた医薬用途、とりわけ、関節リウマチ治療用医薬用途の式(Ｉ)：
【化１１】
2004524359.tif 000030
ただし、式中、
Ｒ１は
【化１２】
2004524359.tif 000031
から選択される基である；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；
ｎは０または１である；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；
Ｒ７はフェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)である；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル(Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、フェニルまたはヘテロアリール；またはＲ１０およびＲ１１が結合して、さらに酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成してもよく、当該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１２およびＲ１３はＣ１−８アルキル(ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｃ１−６アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１４は水素であるか、またはＲ１３について示した選択リストから独立して選択されるか；または
【００６５】
Ｒ１３およびＲ１４が結合して形成する５、６、７もしくは８員の単環または二環系であり、該環系は不飽和であってもよく、さらなる窒素原子を含むかまたはさらに酸素もしくはイオウ原子を含んでいてもよく、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルにより任意に置換されていてもよい環系を示す；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである；
上記のフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して形成する５員または６員環であって、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２を表す；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
本発明はさらに医薬用途、とりわけ、関節リウマチ治療用医薬用途の式(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
さらなる局面において、本発明は医薬用途、とりわけ、関節リウマチ治療用医薬用途の式(Ｉｂ)(ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記定義のとおりである)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
もう一つの局面において、本発明は治療用医薬(例えば、ヒトなどの温血動物におけるケモカインレセプター活性(とりわけ、ＣＣＲ５レセプター活性(とりわけ、関節リウマチの治療において))の調節)の製造における式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の用途を提供する。
【００６８】
本発明はさらにヒトなどの温血動物における以下の治療に使用する医薬製造での式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の用途を提供する：
(１)気道
気道の閉塞性疾患：例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤなど)；肺線維症；喘息[気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症)]；気管支炎(好酸性気管支炎など)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(例えば、クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻)；季節性鼻炎(例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎)；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；フィブロイド肺および特発性間質性肺炎。
【００６９】
(２)骨および関節
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症。
【００７０】
(３)皮膚および眼
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎。
【００７１】
(４)胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、腸管遠位に影響する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００７２】
(５)異種移植拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶；および慢性移植片対宿主病。および／または
【００７３】
(６)その他の組織および全身性疾患
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、標的細胞へのウイルスの侵入阻害、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡(紅斑性狼瘡または全身性紅斑性狼瘡など)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＥ過多症候群、ハンセン病(らい腫性らいなど)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期異常。
【００７４】
ヒトなどの温血動物の治療、特にケモカインレセプター(例えば、ＣＣＲ５レセプター)活性の調節に、本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を使用するために、当該成分は通常、標準的な製剤慣行に従って医薬組成物として製剤化する。
【００７５】
従って、もう一つの局面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物(有効成分)および医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は有効成分と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを特徴とする当該組成物の製造法を提供する。投与様式により、該医薬組成物は好ましくは有効成分を０.０５〜９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおより好ましくは０.１０〜５０％ｗ含有してなる；重量％は全て総組成物に基づく。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、治療すべき疾患症状に応じた標準的な方法で、例えば、局所(肺および／または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経口投与により投与することができる。これらの目的のために、本発明化合物は、技術上既知の手段により、例えば、エーロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末剤、顆粒剤、水性もしくは油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤および無菌注射用水性もしくは油性溶液または懸濁液に製剤化することができる。
【００７７】
本発明の適切な医薬組成物は、例えば、有効成分０.１mgないし１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤などの単位剤形で経口投与に適した組成物である。
もう一つの局面において、本発明医薬組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適した組成物である。
【００７８】
各患者には、例えば、静脈内、皮下または筋肉内用量として、本発明化合物０.０１mg／ｋｇ〜１００mg／ｋｇ、好ましくは０.１mg／ｋｇ〜２０mg／ｋｇを投与するが、該組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下または筋肉内投与はボーラス注射により投与する。あるいは、静脈内投与の場合には、数時間を要して連続注入により投与してもよい。あるいは、各患者に非経口日用量に略相当する経口日用量を投与するが、その際、該組成物は１日１〜４回投与する。
【００７９】
ヒトでの治療または予防に使用する場合の、式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物(以下、化合物Ｘ)を含有する代表的な製剤剤形を以下に説明する：
【００８０】
【表１９】
2004524359.tif 000032
【００８１】
【表２０】
2004524359.tif 000033
【００８２】
【表２１】
2004524359.tif 000034
【００８３】
【表２２】
2004524359.tif 000035
【００８４】
【表２３】
2004524359.tif 000036
【００８５】
製剤の助剤として、緩衝液、医薬的に許容し得る補助溶媒(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール)または錯化剤(例えば、ヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリン)を使用してもよい。
上記の製剤は製剤技術上周知の常套的手法により得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は常套手段により腸溶被覆し、例えば、酢酸フタル酸セルロースによる被覆錠としてもよい。
【００８６】
以下、本発明を下記非限定実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下の条件に従う：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で表す；操作は室温または外気温、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去はロータリーエバポレーターを使用して、減圧下(６００〜４,０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)、６０℃までの温度で実施した；
【００８７】
(iii)クロマトグラフィーは、特に断りのない限り、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上にて実施した；“ボンド・エリュート”(Bond Elut)という場合には、粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇを含むカラムを意味し、該シリカは６０mlの使い捨てシリンジに収容し、多孔性ディスクにより保持したものであり、“メガボンド・エリュートＳＩ”(Mega Bond Elut SI)の名称でバリアン(Varian)(ハーバーシティ、カリフォルニア、米国)から入手したものである。“イソリュート(Isolute(商標))ＳＣＸカラム”という場合には、インターナショナル・ソーベント・テクノロジー(株)(International Sorbent Technology Ltd.)(ファーストハウス、ダッフリン・インダストリアルエステート、イストラッド・マイナック、ヘンゴーッド、ミッド・クラモーガン、英国(1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Clamorgan, UK))から入手したベンゼンスルホン酸を収容するカラム(末端非キャップ)を意味する。“アルゴノート(Argonaut)(商標)ＰＳ−トリス−アミン捕捉剤樹脂”という場合には、アルゴノート・テクノロジー・インク(Argonaut Technologies Inc.)(８８７、インダストリアル・ロード、スーツＧ、サンカルロス(887, Industrial Road, Suite G, San Carlos)、カリフォルニア、米国)から入手したトリス−(２−アミノエチル)アミン・ポリスチレン樹脂を意味する。
【００８８】
(iv)一般的に、反応の進行はＴＬＣにより追跡し、反応時間は実例のみを示す；
(ｖ)収量を示してある場合は、実例についてのみ示し、必ずしも入念にプロセスの開発を行って得たものではない；原料がさらに必要な場合には、その調製を繰り返した；
(vi)１Ｈ−ＮＭＲデータを開示している場合、そのデータは主要な識別可能なプロトンについて引用し、デルタ値で示す；測定は特に断りのない限り、溶媒として過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用い、３００ＭＨｚで実施した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を使用する；
(viii)溶媒比は容積百分比で示す；
【００８９】
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は直接照射プローブを用い、化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードにて７０電子ボルトで測定した；開示してある場合のイオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示してある場合、一般に親質量を示すイオンのみを開示し、特に断りのない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である：
【００９０】
(ｘ)ＬＣＭＳキャラクタリゼーションはギルソン(Gilson)２３３ＸＬサンプラーとウオーターズ(Waters)ＺＭＤ４０００質量スペクトルメーターにより１対のギルソン３０６ポンプを用いて実施した。ＬＣは粒径５ミクロンのウオターシンメトリー４.６ｘ５０カラムＣ１８で構成された。溶出液は、Ａ：０.０５％ギ酸含有水、およびＢ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリルとした。溶出勾配は６分間で９５％Ａから９５％Ｂとした。イオン化を示している場合にはエレクトロスプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示してある場合、一般に親質量を示すイオンのみを開示し、特に断りのない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である：
【００９１】
(xi)以下の略号を使用する：
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸・Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ＝エタノール、および
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル.
【実施例１】
【００９２】
本実施例はＮ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−[１−ピロリジニルカルボニルオキシ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１)の調製につき説明する。
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミド(方法１)(１０１mg、０.２４mmol)とＮＭＰ(２ml)との撹拌溶液に、水素化ナトリウム(２０mg、６０％分散液、０.４８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化１−ピロリジンカルボニル(３５mg、０.２６mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、標題化合物(１１０mg、８９％)を固形物として得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ；３７３Ｋ)：１.０９(ｔ、３Ｈ)、１.４７(ｍ、２Ｈ)、１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.７５−３.０５(ｍ、６Ｈ)、３.３２(ｍ、１２Ｈ)、３.７０(ｓ、２Ｈ)、３.８４(ｂｒ.ｍ、１Ｈ)、５.６８(ｔ、１Ｈ)、７.１０(ｍ、４Ｈ)、７.２７(ｍ、２Ｈ)および７.３９(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：５１４。
【００９３】
同じ方法を表Ｉの化合物番号３について使用した：
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０.９５−１.２５(ｂｒ.ｍ、９Ｈ)、１.８０(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｍ、２Ｈ)、２.２６(ｍ、２Ｈ)、２.９４(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、３.２６(ｍ、６Ｈ)、３.３７(ｔ、２Ｈ)、３.５０および４.４０(ｍ、１Ｈ)、３.６６および３.６９(ｓ、２Ｈ)、５.７０(ｍ、１Ｈ)、７.００(ｍ、４Ｈ)および７.２５(ｍ、４Ｈ)；ＭＳ：５１６。
【実施例２】
【００９４】
本実施例はＮ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−メトキシカルボニルオキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニル−フェニルアセトアミド塩酸塩 (表Ｉの化合物番号２) の調製につき説明する。
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法１１)(２３０mg、０.４８mmol)とＤＣＭ(５ml)からなる溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル(１０１mg、０.５０mmol)およびトリエチルアミン(８０μＬ、０.５０mmol)を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をイソリュート(ISOLUTE)(商標)ＳＣＸカラム(１０ｇ)に適用し、次いでこのカラムをＤＣＭで洗浄し、次いでＭｅＯＨで洗浄した。粗製産物をエーテルＨＣｌ／イソヘキサンで磨砕し、標題化合物(１８０mg、７０％)を固形物として得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０.８５(ｍ、３Ｈ)、１.０５−１.９５(ｍ、６Ｈ)、２.０２(ｍ、１Ｈ)、２.１６(ｍ、１Ｈ)、２.３０(ｍ、２Ｈ)、２.８３(ｍ、１Ｈ)、２.９６(ｍ、１Ｈ)、３.０２(ｓ、３Ｈ)、３.３２(ｑ、２Ｈ)、３.５０および４.２８(ｍ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、３.７７および３.７９(２ｓ、２Ｈ)、５.６２(ｔ、３Ｈ)、７.０３(ｍ、２Ｈ)、７.３２(ｍ、２Ｈ)、７.４５(ｍ、２Ｈ)および７.９０(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：５３５。
【実施例３】
【００９５】
本実施例はＮ−[１−(３−フェニル３−[２−ピロリジン−１−イルエチルアミノカルボニルオキシ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号４) の調製につき説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法３)(０.２５ｇ、０.４０mmol)とＤＣＭ(２ml)との溶液を１−(２−アミノエチル)ピロリジン(１２７μＬ、１.０mmol)に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ(５ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(５ml)に分配した。有機相をイソリュート(ISOLUTE)(商標)ＳＣＸカラム(１０ｇ)に適用し、次いでこのカラムをＤＣＭで洗浄し、次いでＭｅＯＨで、さらに４％アンモニア／ＭｅＯＨで洗浄し、標題化合物(１８０mg、７５％)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０.８６および０.８８(ｔ、３Ｈ)、１.１５(ｍ、２Ｈ)、１.２５(ｍ、２Ｈ)、１.３０−２.２０(ｍ、８Ｈ)、２.３２(ｍ、２Ｈ)、２.４９(ｍ、４Ｈ)、２.５７(ｍ、２Ｈ)、２.８７(ｍ、１Ｈ)、２.９７(ｍ、１Ｈ)、３.０３(ｓ、３Ｈ)、３.２９(ｍ、４Ｈ)、３.５０および４.２０(ｍ、１Ｈ)、３.７８および３.７９(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｍ、１Ｈ)、５.７１(ｍ、１Ｈ)、７.２８(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｍ、４Ｈ)、７.４４(ｄ、２Ｈ)および７.９０(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：５９９。
【００９６】
同じ方法を表Ｉの化合物番号１１７について使用した：
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ；３７３Ｋ)：１.１４(ｔ、３Ｈ)、１.３８(ｍ、２Ｈ)、１.５３(ｍ、２Ｈ)、１.６０−２.１０(ｍ、８Ｈ)、２.３３(ｍ、２Ｈ)、２.７５−３.０５(ｍ、６Ｈ)、３.１５(ｓ、３Ｈ)、３.３１(ｍ、２Ｈ)、３.４７(ｂｒ.ｍ、１Ｈ)、３.６５(ｍ、１Ｈ)、３.８１(ｍ、１Ｈ)、３.８３(ｓ、２Ｈ)、４.４７(ｂｒ.ｍ、１Ｈ)、５.６８(ｍ、１Ｈ)、７.２８(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｍ４Ｈ)、７.５１(ｄ、２Ｈ)および７.８５(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：５８６。
【００９７】
同じ方法を表Ｉの化合物番号１３６について使用した：
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０.８６および０.９３(２ｓ、６Ｈ)、１.１６および１.２７(２ｔ、３Ｈ)、１.３５−２.２０(ｍ、９Ｈ)、２.３２(ｑ、２Ｈ)、２.８０−３.５０(ｍ、１１Ｈ)、３.７８および３.８０(２ｓ、２Ｈ)、４.４０(ｍ、１Ｈ)、５.０５(ｍ、１Ｈ)、５.７０(ｍ、１Ｈ)、７.３２(ｍ、５Ｈ)、７.４６(ｍ、２Ｈ)および７.９１(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：５８８。
【実施例４】
【００９８】
本実施例はＮ−[１−(３−フェニル３−[ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Ｉの化合物番号１７２)の調製について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法４)(１５０mg、０.３３mmol)とＤＣＭ(２ml)との溶液に、塩化トリメチルアセチル(４４μＬ、０.３６mmol)およびトリエチルアミン(５０μＬ、０.３６mmol)を添加し、得られる混合物を４０℃で１６時間撹拌し、放冷した。この混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発して標題化合物(１４１mg、７９％)を得た。
ＮＭＲ：１.０２および１.１５(ｔ、３Ｈ)、１.１６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.６６(ｍ、２Ｈ)、１.８９(ｍ、２Ｈ)、２.２６(ｍ、２Ｈ)、２.８３(ｍ、２Ｈ)、３.２０(ｍ、４Ｈ)、３.３０(ｍ、６Ｈ)、３.６５および４.０９(ｍ、１Ｈ)、３.８１および３.８７(２ｓ、２Ｈ)、５.６９(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｍ、５Ｈ)、７.５９(ｄ、２Ｈ)および７.８５(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：５４３。
【実施例５】
【００９９】
本実施例はＮ−[１−(３−フェニル−３−アリルオキシイミノプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表IIの化合物番号１)の調製について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(方法５)(５００mg、１mmol)とＤＣＭ(１０ml)の溶液に、Ｏ−アリル・ヒドロキシルアミン塩酸塩(１３１mg、１.２mmol)を加え、次いで硫酸ナトリウム(２ｇ)を加えた。得られた混合物を還流下に２０時間撹拌し、次いで放冷した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮、標題化合物(４００mg、７８％)を固形物として得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.２９(ｍ、３Ｈ)、１.８７(ｍ、２Ｈ)、２.６４(ｍ、２Ｈ)、２.８２(ｍ、２Ｈ)、３.０３(ｓ、３Ｈ)、３.１４(ｍ、１Ｈ)、３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.６５(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｓ、２Ｈ)、４.７０(ｄ、２Ｈ)、５.２７(ｍ、２Ｈ)、５.２９(ｓ、２Ｈ)、６.００(ｍ、１Ｈ)、７.４１(ｍ、５Ｈ)、７.７４(ｍ、２Ｈ)および７.８８(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：５１２。
【０１００】
（方法）
方法１
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミドの製造
【化１３】
2004524359.tif 000037
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミド(方法２)(８.７mmol)とメタノール(１００ml)との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.６６ｇ、１７.４mmol)を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。水(５ml)を加え、混合物を蒸発させた。残渣をシリカ・カラムクロマトグラフィー(酢酸エチルないし５０％酢酸エチル／ＭｅＯＨによる勾配溶出)により精製して標題化合物(２.７７ｇ、７６％)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０.８５および１.１２(ｔ、３Ｈ)、１.２１(ｍ、２Ｈ)、１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.５５−１.９０(ｍ、３Ｈ)、１.９８(ｍ、１Ｈ)、２.２２(ｍ、１Ｈ)、２.５６(ｍ、１Ｈ)、２.６３(ｍ、１Ｈ)、３.１２(ｍ、２Ｈ)、３.２７(ｑ、２Ｈ)、３.５８および４.４９(ｍ、１Ｈ)、３.６７および３.７１(ｓ、２Ｈ)、４.８８(ｍ、１Ｈ)、７.００(ｍ、４Ｈ)、７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.３１(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：４１７。
【０１０１】
方法２
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミドの製造
【化１４】
2004524359.tif 000038
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミド(方法９)(２.３ｇ、８.７mmol)とＤＭＦ(５０ml)との溶液に、ＤＩＰＥＡ(３ml、１７.４mmol)および３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン(１.７ｇ、９.１mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を水および食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、標題化合物(〜４ｇ)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程反応に使用した。ＭＳ：４１５。
【０１０２】
方法３
Ｎ−[１−(３−フェニル３−[４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化１５】
2004524359.tif 000039
Ｎ−[１−(３−フェニル３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法４)(０.５０ｇ、１.１mmol)とＤＣＭ(５ml)との溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル(２４０mg、１.２mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(１６７μＬ、１.２mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、標題化合物(６４５mg、９５％)をガム状物として得、これをＬＣ−ＭＳによりキャラクタリゼーションした。ＭＳ：６２４。
【０１０３】
方法４
Ｎ−[１−(３−フェニル３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化１６】
2004524359.tif 000040
Ｎ−[１−(３−フェニル３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(方法５)(５.００ｇ、１０.１mmol)とメタノール(１５０ml)との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.９６ｇ、２５.４mmol)を分割して加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。水(１０ml)を加え、その混合物を蒸発させた。残渣をシリカ・カラムクロマトグラフィー(酢酸エチルないし５０％酢酸エチル／ＭｅＯＨによる勾配溶出)により精製して標題化合物(３.９２ｇ、８４％)を得た。
ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１.１４および１.２３(ｔ、３Ｈ)、１.５６(ｍ、１Ｈ)、１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.８３(ｍ、３Ｈ)、１.９８(ｍ、１Ｈ)、２.２０(ｍ、１Ｈ)、２.５６(ｍ、１Ｈ)、２.６６(ｍ、１Ｈ)、３.０２(ｓ、３Ｈ)、３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.１８(ｍ、１Ｈ)、３.３１(ｑ、２Ｈ)、３.５７および４.４９(ｍ、１Ｈ)、３.７９および３.８０(ｓ、２Ｈ)、４.９４(ｍ、１Ｈ)、７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.３４(ｍ、４Ｈ)、７.４４(ｄ、２Ｈ)および７.９０(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：４５９。
【０１０４】
方法５
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 塩酸塩の製造
【化１７】
2004524359.tif 000041
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法６)(１４.８ｇ、４５.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２４ml、１３７mmol)のＤＭＦ(２５０ml)溶液に、３−クロロプロピオフェノン(７.３ｇ、４３.５mmol)を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで磨砕し、固形物を得た。これを濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物(１６.９ｇ、７５％)を得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ；３７３Ｋ)：１.１４(ｔ、３Ｈ)、１.７７(ｍ、２Ｈ)、２.３４(ｍ、２Ｈ)、３.１１(ｍ、２Ｈ)、３.１５(ｓ、３Ｈ)、３.４５−３.６０(ｍ、６Ｈ)、３.６５(ｔ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、２Ｈ)、４.２５(ｂｒ.ｍ、１Ｈ)、７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、２Ｈ)および７.９８(ｄ、２Ｈ)；ＭＳ：４５７。
【０１０５】
方法６
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化１８】
2004524359.tif 000042
Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法７)(３４ｇ、８２mmol)とエタノール(６００ml)の溶液に、ギ酸アンモニウム(４０ｇ)を加えた。この混合物にアルゴンを掃流し、３０％Ｐｄ−炭素(４.２ｇ)を加えた。得られた混合物を４時間撹拌環流し、次いで、放冷して、珪藻土により濾過した。濾液を蒸発させて濃厚な油状物を得、これを放置固化させて標題化合物(２４.９ｇ、９４％)を得た。
ＮＭＲ：１.０２および１.１５(ｔ、３Ｈ)、１.４−１.６(ｂｒ.ｍ、４Ｈ)、２.４５(ｍ、２Ｈ)、２.９３(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、３.２０および３.３２(ｑ、２Ｈ)、３.７２および４.１８(ｍ、１Ｈ)、３.８０および３.８７(ｓ、２Ｈ)、７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.８５(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：３２５。
【０１０６】
方法７
Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニル−フェニルアセトアミドの製造
【化１９】
2004524359.tif 000043
１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン・二塩酸塩(方法８)(３２.０ｇ、１１０mmol)とＤＣＭ(５００ml)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(６０ml)を加え、撹拌して完全に溶解させた。４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０ｇ、１１７mmol)、４−ジメチルアミノ−ピリジン(２.０ｇ)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(２５.０ｇ、１２１mmol)を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿物を濾去し、得られた溶液を２Ｎ−ＨＣｌ水、水、および１Ｎ−ＮａＯＨ水で順次洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル溶出)にて精製し、標題化合物(３５ｇ、７６％)を得た。
ＮＭＲ：１.００および１.１４(ｔ、３Ｈ)、１.４５および１.７０(ｍ、２Ｈ)、１.９５(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、２.８０(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、３.２０および３.３３(ｑ、２Ｈ)、３.４５(ｓ、２Ｈ)、３.８０および３.８７(ｓ、２Ｈ)、３.７０および４.１０(ｍ、１Ｈ)、７.２−７.３(ｍ、５Ｈ)、７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.８２(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：４１５。
【０１０７】
方法８
フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン・二塩酸塩の製造
【化２０】
2004524359.tif 000044
１−フェニルメチル−４−ピペリドン(２５.０ｇ、１３２mmol)とＴＨＦ(２５０ml)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(１２.０ｇ、１４７mmol)およびメタノール(５０ml)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４０ｇ、１８９mmol)を分割して加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２５０ml)を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥(Ｋ２ＣＯ３)し、蒸発して１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これをエタノール(５００ml)に溶かし、濃塩酸(２０ml)を加えた。得られる結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物(３８ｇ)を固形物として得た。
ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１.１０(ｔ、３Ｈ)、１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.８３(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｍ、２Ｈ)、２.６５(ｑ、２Ｈ)、２.８５(ｍ、２Ｈ)、３.５０(ｓ、２Ｈ)、３.７５(ｍ、１Ｈ)、７.２−７.４(ｍ、５Ｈ)；ＭＳ：２１９。
【０１０８】
方法９
Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミドの製造
【化２１】
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本化合物はＮ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミドを方法６で用いた手法に従い反応させることにより調製した。
ＮＭＲ(ギ酸塩)：０.９７および１.１０(ｔ、３Ｈ)、１.４６および１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.８−２.０(ｍ、２Ｈ)、２.７８(ｍ、２Ｈ)、３.１−３.３(ｍ、４Ｈ)、３.６５および３.７４(ｓ、２Ｈ)、３.９７および４.２２(ｍ、１Ｈ)、７.０８(ｍ、２Ｈ)、７.２５(ｍ、２Ｈ)、８.４２(ｓ、１Ｈ)；ＭＳ：２６５。
【０１０９】
方法１０
Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル−Ｎ−エチル−４−フルオロフェニルアセトアミドの製造
【化２２】
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本化合物は１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン・二塩酸塩と４−フルオロフェニル酢酸とを方法７で用いた手法に従い反応させることにより調製した。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.１３および１.１９(ｔ、３Ｈ)、１.３５および１.８５(ｍ、２Ｈ)、１.７４および２.０８(ｍ、２Ｈ)、２.９０(ｂｒ.ｍ、２Ｈ)、３.３０(ｍ、２Ｈ)、３.４６(ｓ、２Ｈ)、３.６６(ｓ、２Ｈ)、３.５５および４.４２(ｍ、１Ｈ)、７.００(ｍ、２Ｈ)、７.２−７.３(ｍ、７Ｈ)；ＭＳ：３５５。
【０１１０】
方法１１
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化２３】
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本化合物はＮ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(方法１２)を方法４で用いた手法に従い反応させることにより調製した。ＮＭＲ；ＭＳ：４７７。
【０１１１】
方法１２
Ｎ−[１−(３−[４−フルオロフェニル]−３−オキソプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩の製造
【化２４】
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Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法６)(１.３ｇ、４.０mmol)とＤＭＦ(２５ml)との溶液に、ＤＩＰＥＡ(２ml、１１.５mmol)および３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン(７７０mg、４.０mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を５％メタノール／酢酸エチル中、加熱還流し、白色固形物を得、これを単離した(１.６ｇ、８０％)。
ＮＭＲ：１.００および１.１６(ｔ、３Ｈ)、１.７５(ｔ、２Ｈ)、２.２３(ｑ、２Ｈ)、３.１０(ｔ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、３.３０(ｍ、２Ｈ)、３.３５および３.６４(ｑ、２Ｈ)、３.５６(ｍ、２Ｈ)、３.８２および３.９３(ｓ、２Ｈ)、４.１５および４.２８(ｍ、１Ｈ)、７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.８３(ｍ、２Ｈ)、８.０７(ｍ、２Ｈ)；ＭＳ：４７５。
【実施例６】
【０１１２】
化合物がランテス(ＲＡＮＴＥＳ)またはＭＩＰ−αの結合を阻害する能力は、インビトロの放射リガンド結合アッセイにより検定した。膜は組換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した。これらの膜を９６穴プレート中、０.１ｎＭヨウ素化ランテス(ＲＡＮＴＥＳ)またはＭＩＰ−α、シンチレーション近接ビーズおよび種々濃度の本発明化合物とインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化ランテスまたはＭＩＰ−１αの量をシンチレーション計数により測定した。化合物に対する競合曲線を得て、結合したヨウ素化ランテスまたはＭＩＰ−１αの５０％が置換わった濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)で示される一部化合物はそのＩＣ５０が５０μＭ未満であった。
【０１１３】
【化２５】
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【０１１４】
【化２６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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