(57)【要約】本発明は、新規な投薬形態、薬学的組成物、キット、および少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ未満（約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満を含む）の量のオピオイドアンタゴニストの投与方法に関する。固体の経口投薬形態は、本質的にオピオイドアンタゴニストからなるか、あるいはオピオイドアンタゴニストおよび他の活性成分（例えば、オピオイドアゴニスト）を含むことを開示している。即時放出性経口投薬形態は、オピオイドアンタゴニスト、および別の活性成分を、存在する場合、所望の時間で、全てまたはかなりの割合で放出することが開示されている。同時放出投薬形態は、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性成分の同時放出を提供することが開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇまたは１ｍｇ未満の量でオピオイドアンタゴニストを含む投薬形態。
【請求項２】
前記アンタゴニストの量が、約１ｍｇである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記アンタゴニストの量が、１ｍｇ未満である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記アンタゴニストの量が、約０．５ｍｇ未満である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記アンタゴニストの量が、約０．１ｍｇである、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇ未満である、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇより多い、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記アンタゴニストの量が、約０．０１ｍｇである、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇ未満である、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇより多い、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇである、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇ未満である、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇより多い、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記アンタゴニストの量が、約０．０００１ｍｇである、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記アンタゴニストの量が、０．０００１ｍｇより多い、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１６】
前記アンタゴニストが、薬学的に受容可能な塩として存在する、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェン、またはナロキソンである、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１８】
さらにオピオイドアゴニストを含む、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記アゴニストが、鎮痛量または鎮痛量未満である、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニール、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、またはトラマドールである、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記アンタゴニストが、カプセル、錠剤、または丸剤として処方されている、請求項１または４に記載の投薬形態。
【請求項２３】
約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇまたは１ｍｇ未満の量のオピオイドアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記アンタゴニストの量が、約１ｍｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記アンタゴニストの量が、１ｍｇ未満である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記アンタゴニストの量が、約０．１ｍｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇ未満である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇより多い、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記アンタゴニストの量が、約０．０１ｍｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇ未満である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇより多い、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇ未満である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇより多い、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記アンタゴニストの量が、約０．０００１ｍｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記アンタゴニストの量が、０．０００１ｍｇより多い、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記アンタゴニストが薬学的に受容可能な塩として存在する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェン、またはナロキソンである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
さらにオピオイドアゴニストを含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記アゴニストが、鎮痛量または鎮痛量未満である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニール、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、またはトラマドールである、請求項３９に記載の投薬形態。
【請求項４２】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記アンタゴニストが、カプセル、錠剤、または丸剤として処方されている、請求項２３または３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は、請求項１または４に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は、請求項１８に記載の投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
請求項１または４に記載の投薬形態を備える、薬学的キット。
【請求項４７】
請求項１８に記載の投薬形態および容器を備える、薬学的キット。
【請求項４８】
本質的に、約０．０００１ｍｇ〜０．５ｍｇ未満の量のオピオイドアンタゴニストからなる、固体経口投薬形態。
【請求項４９】
前記アンタゴニストの量が、約０．４ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５０】
前記アンタゴニストの量が、約０．３ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５１】
前記アンタゴニストの量が、約０．２ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５２】
前記アンタゴニストの量が、約０．１ｍｇである、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５３】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５４】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇより多い、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５５】
前記アンタゴニストの量が、約０．０１ｍｇである、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５６】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５７】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇより多い、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５８】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇである、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項５９】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇ未満である、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６０】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇより多い、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６１】
前記アンタゴニストの量が、約０．０００１ｍｇである、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６２】
前記アンタゴニストの量が、０．０００１ｍｇより多い、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６３】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンまたはナルメフェンである、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６４】
本質的に、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満の量のナルトレキソンからなる、固体経口投薬形態。
【請求項６５】
前記ナルトレキソンの量が、有効なアンタゴニスト量未満である、請求項６４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６６】
本質的に約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満の量のナルメフェンからなる、固体経口投薬形態。
【請求項６７】
前記ナルメフェンの量が、有効なアンタゴニスト量未満である、請求項６６に記載の固体経口投薬形態。
【請求項６８】
約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満の量のオピオイドアンタゴニスト、および約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量のオピオイドアゴニストを含む、固体経口投薬形態。
【請求項６９】
前記アンタゴニストが、有効アンタゴニスト量未満で存在する、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７０】
前記アンタゴニストの量が、約０．１ｍｇである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７１】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇ未満である、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７２】
前記アンタゴニストの量が、０．１ｍｇより多い、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７３】
前記アンタゴニストの量が、約０．０１ｍｇである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７４】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇ未満である、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７５】
前記アンタゴニストの量が、０．０１ｍｇより多い、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７６】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７７】
前記アンタゴニストの量が、約０．００１ｍｇ未満である、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７８】
前記アンタゴニストの量が、０．００１ｍｇより多い、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項７９】
前記アンタゴニストの量が、約０．０００１ｍｇである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８０】
前記アンタゴニストの量が、０．０００１ｍｇより多い、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８１】
前記アンタゴニストが、薬学的に受容可能な塩として存在する、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８２】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソンまたはナルメフェンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８３】
アンタゴニストとしてナルトレキソンを含む、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８４】
アンタゴニストとしてナルメフェンを含む、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８５】
前記アゴニストが、鎮痛未満の量で存在する、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８６】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニール、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、またはトラマドールである、請求項６８に記載の投薬形態。
【請求項８７】
前記アゴニストが、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、またはトラマドールである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８８】
前記アンタゴニストがナルトレキソンであり、前記アゴニストがモルフィンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項８９】
前記アンタゴニストがナルトレキソンであり、前記アゴニストがオキシコドンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９０】
前記アンタゴニストがナルトレキソンであり、前記アゴニストがヒドロコドンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９１】
前記アンタゴニストがナルトレキソンであり、前記アゴニストがトラマドールである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９２】
前記アンタゴニストが、ナルメフェンであり、前記アゴニストがモルフィンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９３】
前記アンタゴニストがナルメフェンであり、前記アゴニストがオキシコドンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９４】
前記アンタゴニストがナルメフェンであり、前記アゴニストがトラマドールである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９５】
前記アンタゴニストがナルメフェンであり、前記アゴニストがヒドロコドンである、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９６】
前記アンタゴニストが、カプセル、錠剤、または丸剤として処方されている、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９７】
アセトアミノフェン、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−１インヒビター、およびＣＯＸ−２インヒビターからなる群より選択される別の活性な薬学的成分をさらに含む、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項９８】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項２２に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項９９】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項２３に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１００】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項４２に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０１】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項４３に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０２】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項４６に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０３】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項６２に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０４】
ヒト被験体にオピオイドアンタゴニストの治療用量を投与する方法であって、該方法は本質的に、請求項６８に記載の固体経口投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０５】
請求項１、４、または４６に記載の投薬形態を備える、薬学的キット。
【請求項１０６】
オピオイドアゴニストの投薬形態をさらに備える、請求項１０５に記載のキット。
【請求項１０７】
前記アゴニスト投薬形態および前記アンタゴニスト投薬形態が、別個の投薬形態である、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１０８】
即時放出処方物として提供された、請求項１または４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１０９】
即時放出処方物として提供された、請求項２２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１０】
即時放出処方物として提供された、請求項４３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１１】
即時放出処方物として提供された、請求項４８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１２】
即時放出処方物として提供された、請求項６４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１３】
即時放出処方物として提供された、請求項６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１４】
即時放出型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該オピオイドアンタゴニストの９０％より多くが水性環境に対して曝された後、約４５分未満で放出される、即時放出型固体経口投薬形態。
【請求項１１５】
請求項１１４に記載の即時放出型固体経口投薬形態であって、ここで前記オピオイドアンタゴニストの９０％より多くが、水性環境に対して曝された後、約３０分未満で放出される、即時放出型固体経口投薬形態。
【請求項１１６】
請求項１１４に記載の即時放出型固体経口投薬形態であって、ここで前記オピオイドアンタゴニストの９０％より多くが、水性環境に対して曝された後、約２０分未満で放出される、即時放出型固体経口投薬形態。
【請求項１１７】
請求項１１４に記載の固体経口投薬形態であって、ここで該投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、コーティングした固体基質を含み、該固体基質は、以下：不活性な基質；該不活性な基質を少なくとも部分的に囲むコーティングを含み；そして
該コーティングは、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤、そして必要に応じて結合剤および可塑剤を含む、固体経口投薬形態。
【請求項１１８】
前記コーティングが約１〜７０重量％のコーティングした固体基質を含む、請求項１１７に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１１９】
前記薬学的組成物が、前記コーティングした固体基質と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１１８に記載の投薬形態。
【請求項１２０】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１１８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２１】
請求項１１４に記載の固体経口投薬形態であって、ここで該投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、コーティングした顆粒を含み、該コーティングした顆粒は、以下：２つ以上の薬学的賦形剤の混合物を含む顆粒；および該顆粒の各々を少なくとも部分的に囲むコーティングを含み；そして該コーティングは、該薬学的賦形剤および前記オピオイドアンタゴニストを含む、固体経口投薬形態。
【請求項１２２】
前記薬学的組成物が、前記コーティングした顆粒と混合して、少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１２１に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２３】
前記コーティングした顆粒が、約１０〜８５重量％の固体の薬学的組成物を含む、請求項１２２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２４】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１２３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２５】
請求項１１４に記載の固体経口投薬形態であって、該固体経口投薬形態は、少なくとも１つの薬学的賦形剤およびオピオイドアンタゴニストの混合物を含む噴霧乾燥した薬学的組成物を含む、固体経口投薬形態。
【請求項１２６】
前記薬学的組成物が、前記噴霧乾燥した薬学的組成物と混合してさらに少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、請求項１２５に記載の投薬形態。
【請求項１２７】
前記噴霧乾燥した薬学的組成物が、約５〜９９重量％の投薬形態を含む、請求項１２６に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２８】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１２７に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１２９】
請求項１２８に記載の固体経口投薬形態であって、該固体投薬形態は、懸濁物を充填した軟質ゼラチンカプセルを含み、該カプセルは、以下：軟質ゼラチンカプセル；および該カプセル内の懸濁物を含み、該懸濁物は、液体形態の非水性ビヒクルおよび固体形態のオピオイドアンタゴニストを含む、固体投薬形態。
【請求項１３０】
前記懸濁物がさらに、少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、請求項１２８に記載の投薬形態。
【請求項１３１】
即時放出型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；別の活性な薬学的成分；少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該オピオイドアンタゴニストおよび該他の活性成分が、水性環境に対して曝された後、約１．５分未満で放出される、即時放出型固体経口投薬形態。
【請求項１３２】
請求項１３１に記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記他の活性な薬学的成分が、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアンタゴニストである、固体経口投薬形態。
【請求項１３３】
同時放出型組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；別の活性な薬学的成分；少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該オピオイドアンタゴニストおよび該他の活性な薬学的成分が、同時に放出される、固体経口投薬形態。
【請求項１３４】
請求項１３３に記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記オピオイドアンタゴニストおよび前記他の活性な薬学的成分の各々の９０％より多くが、水性環境に対して曝された後、４５分未満で放出される、固体経口投薬形態。
【請求項１３５】
前記他の活性成分が約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニストである、請求項１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１３６】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１３１または１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１３７】
前記オピオイドアンタゴニストの９０％より多くが、水性環境に対して曝された後、約４５分未満で放出される、請求項１３１または１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１３８】
前記他の活性な薬学的成分の９０％より多くが、水性環境に対して曝された後、約４５分未満で放出される、請求項１３１または１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１３９】
前記オピオイドアンタゴニストの大部分の放出が、前記他の活性な薬学的成分の大部分の放出と重複する、請求項１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４０】
前記オピオイドアンタゴニストの約９０％が、前記他の活性な薬学的成分の約９０％が放出される時間内に放出される、請求項１３３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４１】
請求項１３３に記載の固体経口投薬形態であって、該投薬形態は、アンタゴニスト溶解プロフィールおよび他の活性な薬学的成分の溶解プロフィールを提供し、そして該溶解プロフィールが実質的に同じである、固体経口投薬形態。
【請求項１４２】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；少なくとも１つの薬学的賦形剤を含み；ここで該投薬形態は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１  ＨＣｌ培地中で７５ｒｐｍでＵＳＰ  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄによって測定した場合、アゴニスト溶解パーセンテージおよびアンタゴニスト溶解パーセンテージを提供し、そして該アゴニスト溶解パーセンテージおよびアンタゴニスト溶解パーセンテージは、５分〜３０分のいずれの時点でも実質的に同じである、固体経口投薬形態。
【請求項１４３】
前記アゴニスト溶解パーセンテージおよび前記アンタゴニスト溶解パーセンテージが、５分、１０分、１５分、２０分および３０分のいずれの時点でも実質的に同じである、請求項１４２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４４】
前記アゴニスト溶解パーセンテージおよび前記アンタゴニスト溶解パーセンテージが、少なくとも６つの測定値の平均である、請求項１４２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４５】
前記アゴニスト溶解パーセンテージと前記アンタゴニスト溶解パーセンテージとの間の差異が、約１０％以下である、請求項１４４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４６】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、コーティングした固体基質を含み、該コーティングした固体基質は、以下：該オピオイドアゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む固体基質；および該固体基質を少なくとも部分的に囲むコーティングを含み、そして該コーティングは、該オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１４７】
前記固体基質が、ペレット、ビーズ、または顆粒である、請求項１４６に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１４８】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、コーティングした固体基質を含み、該コーティングした固体基質は、以下：不活性な非実質性のビーズまたはペレット；該ビーズまたはペレットを少なくとも部分的に囲むコーティングを含み、そして該コーティングは、該オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、結合剤、可塑剤、および少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１４９】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該固体投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、第１および第２のコーティングした固体基質を含み、そして該第１のコーティングした固体基質は、非実質性のペレットまたはビーズ、および該ペレットまたはビーズを少なくとも部分的に囲む第１のコーティングを含み、そして該第１のコーティングは、結合剤およびオピオイドアンタゴニストを含み；そして該第２のコーティングした固体基質は、非実質性のペレットまたはビーズ、および該ペレットまたはビーズを少なくとも部分的に囲む第２のコーティングを含み、そして該第２のコーティングは、結合剤およびオピオイドアゴニストを含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１５０】
請求項１４９に記載の固体経口投薬形態であって、前記第１のコーティングした固体基質が、約０．５〜８０重量％の固体薬学的組成物を含み；そして前記第２のコーティングした固体基質が、約２０〜９５重量％の固体薬学的組成物を含む、固体経口投薬形態。
【請求項１５１】
請求項１５０に記載の固体経口投薬形態であって、前記薬学的組成物は、前記第１および第２のコーティングされた基質と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、固体経口投薬形態。
【請求項１５２】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該固体投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、第１および第２の顆粒を含み；そして該第１の顆粒は、結合剤および該オピオイドアンタゴニストを含み；そして該第２の顆粒は、結合剤および該オピオイドアゴニストを含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１５３】
前記第１顆粒が、約０．５〜５０重量％の固体薬学的組成物を含み；そして前記第２の顆粒が、約２０〜９５重量％の固体薬学的組成物を含む、請求項１５２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１５４】
前記薬学的組成物は、前記第１および第２の顆粒と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１５３に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１５５】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１５４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１５６】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、コーティングした顆粒を含み、該コーティングした顆粒は、２つ以上の薬学的賦形剤の混合物；および該混合物を少なくとも部分的に囲むコーティングを含み、そして該コーティングは、結合剤、オピオイドアゴニスト、およびオピオイドアゴニストを含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１５７】
前記薬学的組成物が、前記コーティングした顆粒と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１５６に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１５８】
前記コーティングした顆粒が約１０〜８５重量％の固体薬学的組成物を含む、請求項１５７に記載の固体経口投薬形態
【請求項１５９】
前記投薬形態がカプセルまたは錠剤である、請求項１５８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６０】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該固体投薬形態は、薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、２つ以上の薬学的賦形剤およびオピオイドアゴニストの混合物を含むコーティングした顆粒；および該混合物を少なくとも部分的に囲むコーティングを含み、そして該コーティングは、結合剤および該オピオイドアンタゴニストを含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１６１】
前記薬学的組成物が、前記コーティングした顆粒と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１６０に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６２】
前記コーティングした顆粒が、約１０〜７５重量％の固体薬学的組成物を含む、請求項１６１に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６３】
前記投薬形態が、カプセルまたは錠剤である、請求項１６２に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６４】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該固体投薬形態は、噴霧乾燥した薬学的組成物を含み、該薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的賦形剤、該オピオイドアゴニスト、および該オピオイドアンタゴニストの混合物を含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１６５】
前記薬学的組成物が、前記噴霧乾燥した薬学的組成物と混合して少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１６４に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６６】
前記噴霧乾燥した薬学的組成物が、約５〜９９重量％の投薬形態を含む、請求項１６５に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６７】
前記投薬形態がカプセルまたは錠剤である、請求項１６６に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１６８】
組み合わせ型固体経口投薬形態であって、以下：約０．０００１〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト；約１．０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト；および少なくとも１つの薬学的賦形剤、を含み；ここで該固体投薬形態は、懸濁物充填軟質ゼラチンカプセルを含み、該ゼラチンカプセルは軟質ゼラチンカプセルを含み；そして該カプセル内の懸濁物は、液体形態の非水性ビヒクル、固体形態の該オピオイドアゴニスト、および固体形態の該オピオイドアンタゴニストを含む、組み合わせ型固体経口投薬形態。
【請求項１６９】
前記懸濁物が、少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１６８に記載の固体経口投薬形態。
【請求項１７０】
ヒト被験体へのオピオイドアンタゴニストの治療用量の投与のための方法であって、該方法は、本質的に、以下：約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト、および約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアゴニストを含む固体経口投薬形態を投与する工程からなる、方法。
【請求項１７１】
薬学的キットであって、以下：約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアンタゴニスト、および約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ未満の量で存在するオピオイドアゴニストを含む投薬形態を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、以下の、米国出願番号第６０／２０２，２２７号（２０００年５月５日出願）（仮）；同第６０／２０２，２６８号（２０００年５月５日出願）（仮）；同第０９／７５６，３３１号（２００１年１月８日出願）（これは、０９／５６６，０７１（２０００年５月５日出願）の継続である）；同第６０／２４４，４８２号（２０００年１０月３０日出願）（仮）；同第６０／２４５，１１０号（２０００年１１月１日出願）（仮）；および同第６０／２４６，２３５号（２０００年１１月２日出願）（仮）；ならびにＰＣＴ／ＵＳ００／１２４９３［ＷＯ  ００／６７７３９］（２０００年５月５日出願）の優先権を主張する。上記の出願は、本明細書中で、参考として全体が援用され、一連の開示を提供する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、低用量のオピオイドアンタゴニストを含む、新規の投薬形態および薬学的組成物に関連する。本発明はまた、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）を含む、投薬形態に関連する。
【０００３】
（発明の背景）
オピオイドアンタゴニスト化合物の薬理学が、本明細書中で参考として援用されるＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍａｎのＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、２２章、「Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」に記載される。オピオイドアンタゴニストとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ナロキソン、シクラゾシン（ｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、テバイン、レバロルファン、ペンタゾシン、オキシモルフィン、ブトルファノール、ブプレモルヒネ（ｂｕｐｒｅｍｏｒｐｈｉｎｅ）、レボルファノール、メプタジノール、デゾシン、またはペンタゾシンと同じ５環系（ｃｙｃｌｉｃ）核を有するオピオイドアンタゴニスト化合物あるいはこれらの薬理学的に有効な塩またはエステル（例えば、これらの塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および乳酸塩が挙げられるがこれらに限定されない）。
【０００４】
オピオイドアンタゴニストの一般に受容されている用途は、過量摂取を処置し、そしてヘロインまたはモルヒネのようなオピオイドアゴニストの乱用を防止することである。これらの従来の用途について、ナロキソンまたはナルトレキソンのようなアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの活性または効果を効率的にブロックするために比較的高濃度で使用される。これまでに使用された高濃度のオピオイドアンタゴニストは、侵害受容ニューロン上のオピオイドレセプターにて、生化学レベルでオピオイドアゴニストに拮抗的に作用すると考えられている。
【０００５】
ナロキソン（４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロフェニル）モルフィナン−６−オン）、すなわち１９６０年に最初に合成されたオピオイドアンタゴニスト化合物は、その後直ぐに、「純粋な」アンタゴニストの特性を有する（すなわち、実質的アゴニスト活性を示さない）ことが発見された。従って、ナロキソンは、急性麻酔状態（麻酔薬の習慣性使用）の処置のための好ましいレジメンとなった。しかし、ナロキソンは体内において比較的短い持続時間を示すので、同様に「純粋な」アンタゴニストの特性を有する、より長く作用する薬剤が、さらに好都合であることが明白となった。従って、ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン）が、この要件を満たす為に１９６５年に開発され、そしてそのＮ−アリル同族体である、ナロキソンに比べ、より強力な効力およびより長い作用を有し、ならびに経口投与された場合の活性を有することが見出された。例えば、５０ｍｇのナルトレキソンの投薬形態が、米国にてＲｅＶｉａ（登録商標）、また他国でＴｒｅｘａｎとして市販されている。ナルメフェン（６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピル−メチル−１４−ヒドロキシジヒドロキシ−ジヒドロノルモルフィン）がまた、開発され、これは、長く作用し、経口で利用可能である、強力なオピオイドアンタゴニストであって、また「純粋な」アンタゴニスト特性を有する。これらの薬物は、現在特定の投薬形態で市販され、知られる限りでは、ヒトに対する投与に対して政府の認可を受けた唯一の純粋なオピオイドアンタゴニストである。
【０００６】
ＣｒａｉｎおよびＳｈｅｎ（ＢＲＡＩＮ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ７５７：１７６−１９０（１９９７））は、オピオイドアゴニストは、鎮痛活性を生じる阻害性オピオイドレセプターを活性化するだけではなく、これはまた同時に、感覚神経細胞上の興奮性オピオイドレセプターのより小さい群を活性化することを示した。興奮性オピオイドレセプターに対するこれらの効果が、オピオイド誘導痛覚脱失を弱め、特定の条件下においては、実際に疼痛を増大させることが提案された。驚くべきことに、ＣｒａｉｎおよびＳｈｅｎ（例えば、米国特許第５，５１２，５７８号、ＲＥ  ３６，４５７として再発行）は、ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）のオーダーで著しく低用量のオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソンまたはナルトレキソン）を、マウスにモルヒネまたは類似のオピオイドアゴニストと共に投与する場合、このオピオイドアンタゴニストは、阻害性オピオイドアゴニストではなく、興奮性オピオイドアゴニストに対するこのオピオイドアンタゴニストの効果を選択的にブロックし、従って、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を顕著に増大することを示した。ＧｒａｉｎおよびＳｈｅｎのこれらの知見は、米国特許第５，４７２，９４３号；同第５，５１２，５７８号（ＲＥ  ３６，４５７として再発行）；同第５，５８０，８７６号；および同第５，７６７，１２５号に記載されており、これらは、二作用性（ｂｉｍｏｄａｌｌｙ−ａｃｔｉｎｇ）オピオイドアゴニストの鎮痛性の効力を選択的に増大し、そして抗痛覚脱失、痛覚過敏、過剰興奮性（ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、身体的依存性、および／または二作用性オピオイドアゴニストの投与に関連する耐性効果を同時に弱める方法に関する。
【０００７】
これらの方法は、鎮痛量または鎮痛量以下（ｓｕｂ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）の二作用性オピオイドアゴニスト、および二作用性オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大し、この二作用性オピオイドアゴニストの、抗痛覚脱失、痛覚過敏、過剰興奮性、身体的依存性、および／または耐性効果を弱めるのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストを、被験体に投与する工程を包含する。鎮痛量または鎮痛量以下の二作用性オピオイドアゴニストおよび、二作用性オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大し、抗痛覚脱失、痛覚過敏、過剰興奮性、身体的依存性、および／または二作用性オピオイドアゴニストの耐性効果を同時に弱めるのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターを被験体に投与することによって、被験体における疼痛を処置する方法もまた、これらの特許に含まれる。
【０００８】
二項性作用オピオイドアゴニストによって引き起こされる身体的依存性を弱め、そして二作用性オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大するのに有効な量の、興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストをアヘン剤常用者に、単独でまたは二作用性オピオイドアゴニストと組み合わせて投与することによって、アヘン剤常用者を処置する方法もまた、これらの特許に含まれる。鎮痛量または鎮痛量以下の二作用性オピオイドアゴニスト、ならびに組成物が投与された被験体において、二作用性オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大し、抗痛覚脱失、痛覚過敏、過剰興奮性、身体的依存性、および／または二作用性オピオイドアゴニストの耐性効果を弱めるのに有効な量の興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストの組成物もまた、含まれる。これらの研究の全てにおいて、このアンタゴニストは、このような悪影響を弱つつ、同時に効力を増大した。
【０００９】
外科手術後の患者についての２つの臨床的研究（Ｊｏｓｈｉら、ＡＮＥＳＴＨＥＳＩＯＬ．９０：１００７−１０１１（１９９９）；Ｇａｎら、ＡＮＥＳＴＨＥＳＩＯＬ．８７：１０７５−ｌ０８１（１９９７））は、低用量のオピオイドアンタゴニストであるナロキソン（ＩＶ）またはナルメフェン（ＩＶ）と一緒にＰＣＡ／ＩＶモルヒネで、患者を同時処置することによって、様々な累積日用量のモルヒネで顕著に効力を増強することを実証した。これらに研究において、この有害な副作用は弱められた。
【００１０】
オピオイドアンタゴニストについての様々な他の用途は、ヒトの処置について記載されるか、または提案され、ここでこのオピオイドアンタゴニストは、比較的高濃度（オピオイド過剰摂取またはオピオイド中毒を処置するのに使用される量と同様の量を含む）で投与される。
【００１１】
米国特許第６，１９４，３８２  Ｂ１号は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するのに有効な量のオピオイドレセプターアンタゴニストを投与することによって、ＩＢＳを処置する方法を記載する。例えば、０．１ｍｇ／日と約５ｍｇ／日との間の範囲にある日用量のナルトレキソンおよび０．０１ｍｇ／日と約１ｍｇ／日との間の範囲にある日用量のナルメフェンが記載される。
【００１２】
米国特許第６，１８７，７８２  Ｂ１号は、オピオイドＣレセプターに結合する能力を有する化合物としての特定の式のモルヒナン（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）誘導体を記載し、このオピオイドＣレセプターは、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有する。８つの化合物に対するインビトロアンタゴニスト活性アッセイの結果が示される。
【００１３】
米国特許第６，１５３，６２１号は、異なる興奮系のアンタゴニスト（例えば、ニコチンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、アドレナリン作動性アンタゴニスト）の組み合わせ（具体的には、オピオイドアンタゴニストである、ナルトレキソンまたはナロキソンと、ニコチンアンタゴニストであるメカミラミンとの組み合わせを含む）で、興奮系障害（ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、疼痛、および精神障害を処置するための組成物および方法を記載する。
【００１４】
米国特許第６，１３６，７８０号は、ζレセプターをブロックするのに十分な量のナルトレキソン、ナロキソンまたは［Ｍｅｔ５］−エンケファリンを投与し、それによって癌の増殖を阻害または阻止することによって、ζレセプターの存在によって特徴づけられる癌、特に胃腸癌を、処置および予防する方法を記載する。腫瘍細胞を接種したマウスに対する１日毎の０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注入によって、腫瘍発生率および腫瘍増殖が減少した。
【００１５】
米国特許第６，１１０，９２６号は、水と少なくとも１つの薬学的に受容可能な多価アルコールとの混合物中の、ナロキソンヒドロクロリド溶液（例えば、０．１〜１％ｗ／ｖ）の形態の増大した安定性を有する、オピオイド中毒試験のための点眼組成物を記載する。
【００１６】
米国特許第６，１０３，７３４号は、数ある工程の中で、アヘンアンタゴニストを投与することによって、患者のアヘン剤に対する依存を抑制するための多段階法を記載する。この方法に従って、ナルトレキソンは、１時間当たり６ｍｇと４０ｍｇとの間で投与され得、そしてナロキソンは１時間当たり０．４ｍｇと１．５ｍｇとの間で投与され得る。
【００１７】
米国特許第６，１０３，２５８号は、ドーパミン、オピオイド鎮痛薬の投与の間の恒常性を、オピオイドアゴニスト、およびμ−オピオイドレセプターにおけるこのアゴニスト鎮痛剤の最小の拮抗のみを用いてκオピオイドレセプターにおけるオピオイドアゴニスト鎮痛剤の結合を阻害するのに十分な量のκ優勢（ｋａｐｐａ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）オピオイドアンタゴニスト、特にナルメフェンの投与によって、最適化するための方法を記載する。０．０００２５〜０．０００１５ｍｇ／ｋｇでのナルメフェンの非経口投与が推奨される。
【００１８】
米国特許第６，０８７，３６９号は、δ−オピオイドアンタゴニスト活性を有する特定の式のインドール誘導体化合物、および免疫抑制量、抗アレルギー量、抗炎症量、および脳細胞保護量でこの化合物を用いる方法を記載する。
【００１９】
米国特許第６，０７１，９１８号は、少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの選択性セロトニン再摂取阻害剤の協力的作用的組み合わせの治療有効量を投与することによる、アルコール中毒およびアルコール依存症を処置するための、方法および組成物を記載する。
【００２０】
米国特許第６，０３４，０９１号は、薬理学的有効用量のオピオイドアンタゴニストおよび薬理学的有効用量の抗鬱化合物の投与による、アルコール中毒に関連する鬱病に対する要請に伴った、鬱病を処置する方法を記載する。
【００２１】
米国特許第６，０２６，８１７号は、オピオイドアンタゴニスト、またはより高い初回の用量およびより低い維持用量でカテコールアミンの具体化された量を実質的に等しく減じる薬物を含む、段階的投薬レジメンによって、冠状動脈性心疾患危険因子（ＣＨＤＲＦ）の症状群に含まれる、１つ以上の状態に罹患したヒトを処置する方法を記載する。
【００２２】
米国特許第６，００４，９７０号は、有効量のオピオイドアンタゴニストおよび有効量のニコチンを投与することによって、ニコチン依存性を有するヒトを処置する方法を記載する。
【００２３】
米国特許第６，００４，９６２号は、患者の迅速なオピオイドの解毒の多段階的な方法を記載し、この方法は、患者が沈静している間に、オピオイドアンタゴニストの注射によってこの患者を解毒し、その後にこの患者にアンタゴニスト維持療法を行う、工程を包含する。
【００２４】
米国特許第５，９７２，９５４は、約１．０〜４０．０ｍｇ／ｋｇの経口投薬量によってかまたは約１．０〜８０．０ｍｇ／ｋｇの投薬量の腸溶コーティング錠として、メチルナルトレキソンを投与することにより、オピオイド誘導副作用および胃腸の運動性における非オピオイド誘導変化を、予防または治療する方法を記載する。
【００２５】
米国特許第５，９５８，９６２は、ナルトレキソンおよびフルオキセチンで、アルコール中毒およびアルコール依存症を処置する方法を記載する。
【００２６】
米国特許第５，９２２，７０５および同第５，７８３，５８３号は、ナルメフェンを注入することによって、オピオイド麻酔薬中毒患者を迅速に解毒する方法を記載する。
【００２７】
米国特許第５，９１９，７６０号は、迅速な麻酔の解毒の方法を記載し、ここでは、急性の退薬症状がナルメフェンによって誘導され、そしてここで、臨床的に深刻な徐脈を誘発することなしに急性の重篤な下痢を軽減するのに十分な量でオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）が投与される。
【００２８】
米国特許第５，８６６，１６４号は、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストを組み合わせて含む、薬物乱用の発生率を減少するための浸透投薬形態を記載し、ここで、このアンタゴニストおよびこのアゴニストは、別個の投薬形態として維持される。この投薬形態は、アンタゴニストを含まない薬物オピオイド組成物の投与によって、特徴づけられる、アンタゴニストではなく、このアゴニストの浸透制御放出を提供する。
【００２９】
米国特許第５，８５２，０３２は、ナルメフェンを投与し、ニコチン依存を減少することによって、ニコチン依存症に罹患したヒト被験体を処置する方法を記載する。
【００３０】
米国特許第５，８１７，６６５号は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、テバインに構造的に類似する５環系核を有する薬理学的有効量のオピオイドアンタゴニスト、これらの薬理学的に有効な塩およびエステル、ならびにこれらの組み合わせ、ならびに中枢神経系のシナプスにおいてセロトニン再摂取活性阻害を示す１つ以上の非３環系（ｎｏｎｔｒｉｃｙｃｌｉｃ）抗うつ剤の薬理学的有効用量の化合物、これらの薬理学的に有効な塩およびエステル、またはこれらの組み合わせで、うつ病を処置するための方法および組成物を記載する。
【００３１】
米国特許第５，７８０，４７９号は、衝動調節障害の少なくとも１つの症状を減少または除去するのに有効な量の、少なくとも１つのオピオイドレセプターアンタゴニストを投与することによって、抜毛癖以外の、衝動調節障害を処置する治療方法を記載する。
【００３２】
米国特許第５，７１４，４８３号は、δオピオイドアンタゴニストである特定の式の鎮咳化合物を記載し、咳の頻度を減少するのに有効な量の、このようなアンタゴニストで、患者において咳を抑制するための方法を請求する。経口投与の場合、この用量が、１日当たり１０μｇ〜１ｇであることが提案されるが、この試験化合物は、ラットに腹腔内投与された。
【００３３】
米国特許第５，５１２，５９３号は、薬理学的有効用量のオピオイドアンタゴニストおよび薬理学的有効用量の化合物によって、うつ病を処置する方法を記載し、ここで、このオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、これらの薬理学的に有効な塩およびエステル、またはこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、上記の化合物は、中枢神経系のシナプスにおけるセロトニン再摂取阻害を示す１つ以上の非３環系抗うつ剤、これらの薬理学的に有効な塩およびエステル、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３４】
米国特許第５，４２６，１１２号は、１日当たり約１０ｍｇ未満の累積量で少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストを投与することによる、オピオイドレセプター部位の一過性遮断を与える少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストで、ヒトにおける疼痛および常習行為の処置および改善のための方法を記載する。
【００３５】
米国特許第５，３５６，９００号は、μレセプターに対する実質的なアヘン剤レセプターブロッキング作用を及ぼすのに有効であるが、δレセプターに対するこのような作用を及ぼすには不充分な量の、δレセプターに対する作用に比較して、μアヘン剤レセプターに対し選択的により高いブロッキング作用を有する本質的に純粋なアヘン剤レセプターアンタゴニストで、慢性疱疹ウイルス感染に罹患するヒトを処置する方法を記載する。
【００３６】
米国特許第５，３５２，６８０号は、特定の式のδオピオイドレセプターアンタゴニストを記載し、そしてオピオイドμ受容アゴニストに対する耐性をブロックするかまたは減少するのに有効な量のこのようなアンタゴニストを投与することによって、オピオイドアゴニストの投与を受けたヒトにおける耐性を処置するための方法を請求する。
【００３７】
米国特許第５，２７２，１４９号は、被験体内の標的中毒性薬剤の量を減少することにより実施された、中毒（例えば、ヘロインに対する）の処置方法を記載し、ここで、この方法は、複数の治療剤を連続投与するのための多段階の特定の工程を包含し、各々が、被験体内における標的薬剤の生理学的なレベルを減少するのに有効な量であり、そしてここで、これらの治療剤としては、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィンおよびヒドロキシジンが挙げられる。
【００３８】
米国特許第５，２６６，５７４号は、創傷組織および関連する細胞のレセプター部位を連続的に遮断するのに十分な量のナルトレキソンを投与することによりこの創傷組織および関連する細胞の増殖を加速することによって、創傷治癒プロセスを増強する方法を記載する。
【００３９】
米国特許第５，０２５，０１８号は、虚血性中枢神経損傷または外傷性中枢神経損傷に罹患している患者において、κアヘン剤レセプター拮抗活性の誘導を許容するのに適切な有効量のκアヘン剤レセプターアンタゴニストを投与することによって、κアヘン剤レセプターアンタゴニスト活性を誘導方法を記載する。好ましい実施形態において、このκアヘン剤レセプターアンタゴニストは、ナルメフェンである。
【００４０】
米国特許第５，０１３，７３９号は、治療有効用量の本質的に純粋なアヘン剤レセプターアンタゴニストを、慢性疲労症候群に罹患したヒト患者に対して薬理学的に有効な様式によって投与する工程によって、このようなヒトを処置する方法を記載し、ここで、この用量は、約１．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇの範囲にあるナルトレキソンによって生じる治療結果に対応する。
【００４１】
米国特許第４，９３５，４２８号は、アヘン剤依存症患者を処置する方法を記載し、ここで、中毒は、１〜４週間にわたって、２〜８ｍｇの日用量でブプレノルフィンを舌下投与し、その後、維持処置として、２〜８ｍｇのブプレノルフィンと、ナルトレキソンとブプレノルフィンの重量比が１：４〜１：１の範囲にあるような量のナルトレキソンとを、１日毎に同時投与を行うことによって処置される。
【００４２】
米国特許第４，９０６，６３７号は、米国特許第５，０２５，０１８号と同じ開示を有し、そしてκアヘン剤レセプター拮抗活性の誘導を許容するのに適切な、有効量のκアヘン剤レセプターアンタゴニストを非経口的に投与することによって、虚血性脳損傷または外傷性脳損傷に罹患している患者を処置する方法を記載する。
【００４３】
米国特許第４，８７７，７９１号は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのナルメフェンまたはナルトレキソンを、間質性膀胱炎に罹患している患者に対して毎日投与することによって、このような患者を処置する方法を記載する。
【００４４】
米国特許第４，８６３，９２８号は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのナルメフェンまたはナルトレキソンを、関節炎疾患または付随する炎症性疾患に罹患している患者に対して毎日投与することで、このような患者を処置する方法を記載する。
【００４５】
米国特許第４，８５７，５３３号は、自己免疫疾患に罹患している患者を処置する方法を記載し、この方法は、麻酔薬性アンタゴニストであるナルメフェンまてたはナルトレキソンを約１ｍｇ〜約１００ｍｇで毎日投与することを包含する。経口投薬形態は、一般に投薬単位あたり、約０．５ｍｇ〜５０．０ｍｇのナルメフェンまたはナルトレキソンを含む。
【００４６】
米国特許第４，７６９，３７２号および同第４，７８５，０００号は、オピオイド鎮痛薬またはオピオイド鎮咳薬と、経口投与された際に、全身性拮抗活性を実質的に欠く、選択されたオピオイドアンタゴニストとを組み合わせて含む投薬単位を経口投与することによって、慢性疼痛に罹患しているか、または慢性的な咳に罹患している患者を、腸性運動性減弱誘発することなしに、処置する方法を記載する。
【００４７】
米国特許第４，７７４，２３０号は、全身効果（特に中枢神経系効果）を最小限にして、胃腸管において局所的な治療効果を有する、オピオイドアンタゴニストのグルクロン酸誘導体を提供するため（例えば、胃腸管異常運動性（ｉｎｔｅａｔｉｎａｌ  ｄｙｓｍｏｔｉｌｉｔｙ）の処置ため）の、方法および組成物を記載する。このようなオピオイドアンタゴニストの誘導体は、胃腸管特異的薬物送達のために、被験体の胃腸に、例えば、約０．１ｍｇ〜５０ｍｇのオピオイドアンタゴニストを提供するのに十分な量で使用される。
【００４８】
米国特許第４，７６７，７６４号は、κレセプターアンタゴニストおよびμレセプターアンタゴニストであるが、κオピオイドレセプターアンタゴニストとしてより選択的である、特定の式の化合物を記載する。このような化合物の投与による、オピオイド薬物の効果を改善するためか、および／または食欲制御効果を与えるための方法がまた記載される。
【００４９】
米国特許第４，６６８，６８５号は、特定の式の３−ヒドロキシモルヒナンの置換された安息香酸エステルプロドラック誘導体であって、効率的な鎮痛量または効率的な麻酔拮抗量で有用である、化合物を記載する。
【００５０】
米国特許第４，６００，７１８号は、体重減少障害を治療する方法を記載し、これは、本質的には、３７ｋｇの体重当たり少なくとも１０ｍｇの少なくとも１つのアヘン剤アンタゴニストから本質的になる有効量の日用量を、体重減少障害を有する哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００５１】
米国特許第４，５８２，８３５号は、アヘン剤依存症患者における代理形成を阻止するのに十分な量（例えば、１錠当たり０．１ｍｇ）のナロキソンと一緒に、非経口有効用量または舌下有効用量のブプレノルフィンを投与することによって、疼痛を処置する方法を記載する。
【００５２】
米国特許第４，４６４，３７８号は、以下を経鼻投与することによって、温血動物における、鎮痛性拮抗応答または麻酔性拮抗応答を誘発する方法を記載する：（ａ）鎮痛応答を誘発するための、鎮痛性有効用量である、モルヒネ、ヒドロモルホン、メトポン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、レボルファノール、シクラゾシン、フェノゾシン、レバロルファン（ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン、レボフェナシルモルファン、メタゾシン、ノルレボルファノール、フェノモルファン、ナロルフィン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノールまたはペンタゾシン、または、それらの非中毒性の薬学的に受容可能な酸付加塩；あるいは（ｂ）麻酔性拮抗応答を誘発するための、麻酔性拮抗有効量である、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、ナルメキソン、シプレノルフィン、レバロルファン、アラゾシン（ａｌａｚｏｃｉｎｅ）、オキシロファン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、ナロルフィン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、シクラゾシンまたはペンタゾシン、あるいはそれらの非毒性の薬学的に受容可能な酸付加塩。
【００５３】
米国特許第４，１８１，７２６号は、有効投薬量（例えば、０．４ｍｇ〜１０００ｍｇの投薬量）のナロキソンをそう痒に罹患した患者に投与することによって重篤なそう痒を緩和する方法を記載する。
【００５４】
米国特許第３，９６６，９４０号は、経口で有効だが、非経口では不活性である鎮痛性組成物を投与することによって、麻酔中被験体を処置する方法を記載する。このような組成物は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソンを含み得る。
【００５５】
米国特許第３，７７３，９５５号は、経口で有効だが、非経口では不活性である鎮痛性組成物を投与することによって、薬物被験体を処置する方法を記載し、この鎮痛性組成物は、ナロキソンとアヘン剤（例えば、フェナゾシンおよびメタドン）の組み合わせを含む。
【００５６】
オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニスト過剰摂取を処置するための、および／または、このようなアゴニスト（例えば、ＲＥＶＩＡ（登録商標）５０ｍｇのナルトレキソン）の乱用を防止するための比較的高濃度である投薬形態での従来的な使用のために製造されてきたため、オピオイドアンタゴニストの組成物および投薬形態は、極めて低濃度での使用のために未だ製造されていない。
【００５７】
特に、ある用量の第１の活性薬剤（例えば、オピオイドアンタゴニスト）と、それと同時に、実質的により低用量の第２の活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）とを提供する即時放出投薬形態の営業生産は、個々の単位投薬量中に存在する活性薬剤の量のバッチ毎の（ｂａｔｃｈ−ｔｏ−ｂａｔｃｈ）可変性に起因して、困難である。種々の異なった方法が、この問題に取組むために開発されてきたが、どの特殊な方法も、薬物の全て組み合わせに対して広範に適用可能であることはない。すなわち、所望しない薬物／賦形剤相互作用、薬物の不安定性、処方物の不安定性および予測しない投薬形態の性能のような問題によって、特定の薬物の組み合わせに対してあつらえた処方物およびプロセスに対する継続的な要求が生じる。
【００５８】
（発明の要旨）
本発明は、オピオイドアンタゴニストを含む新規な薬学的組成物、投薬形態、およびキットに関する。本発明はまた、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性成分（例えば、オピオイドアンタゴニスト）を含む新規な薬学的組成物、投薬形態、ならびにキットに関する。本発明はさらに、オピオイドアンタゴニストを単独でか、または別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）と組み合わせて含む、このような薬学的組成物、投薬形態、およびキットを、ヒト被験体に投与するための方法に関する。好ましいオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソン、ナルメフェン、またはナロキソンが挙げられる。特に好ましいのは、ナルトレキソンである。本発明に従う薬学的組成物、投薬形態、キットおよひ方法について、オピオイドアンタゴニストは、以下の量で提供される：少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下、または少なくとも約０．００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下、または少なくとも約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下、または少なくとも０．１ｍｇ〜約１ｍｇ以下。好ましい範囲のオピオイドアンタゴニストはまた、以下が挙げられる：約０．０００１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；約０．００１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；約０．０１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；または約０．１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満。さらに好ましいオピオイドアンタゴニストの範囲としては以下が挙げられる：約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ；または約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇ。さらに好ましいオピオイドアンタゴニストの範囲としては、以下が挙げられる：少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満；少なくとも約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満、または少なくとも約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇ未満。
【００５９】
これらの投薬形態の各々は、固体の経口投薬形態または別の投薬形態であり得る。これらの薬学的組成物の各々は、オピオイドアンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアから本質的に構成され得る。これらのキットの各々は、アンタゴニストの固体の経口投薬形態および容器から実質的に構成され得る。これらの薬学的組成物またはキットの各々は、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト（必要に応じて固体の経口投薬形態で））から本質的にさらに構成され得る。あるいは、他の活性な薬学的成分（例えば、アゴニスト）は、必要に応じて注射可能な、経皮的な、経粘膜的な、経口的な溶液、シロップ、エリキシル剤または他の投薬形態で提供される。
【００６０】
薬学的組成物の各々は、オピオイドアンタゴニストを、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）と共に含み得るか、あるいはこれらから本質的に構成され得、これは１つ以上の薬学的に受容可能な材料を用いて、投与の特定の経路のために設計された投薬形態に処方される。各々のキットは、１つ以上の薬剤の容器を含むか、または本質的に構成され得、この各々は、オピオイドアンタゴニストを単独でか、またはオピオイドアンタゴニストを他の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）と組み合わせてか、あるいはその両方のいずれかで含む、１つ以上の投薬形態を有する。さらに、投薬形態およびキットは、その設計によって、治療的な利点を達成するために必要な特定のレジメンにおける１つ以上の投薬形態中に、１つまたは両方の薬剤の投与を提供する投薬系を構成し得る。
【００６１】
投薬形態におけるアンタゴニストの最大量は、以下である：１ｍｇ、あるいは１ｍｇ未満、あるいは０．９９ｍｇ、あるいは０．９８ｍｇ、あるいは０．９７ｍｇ、あるいは０．９６ｍｇ、あるいは０．９５ｍｇ、あるいは０．９４ｍｇ、あるいは０．９３ｍｇ、あるいは０．９２ｍｇ、あるいは０．９１ｍｇ、あるいは０．９０ｍｇ、あるいは０．８９ｍｇ、あるいは０．８８ｍｇ、あるいは０．８７ｍｇ、あるいは０．８６ｍｇ、あるいは０．８５ｍｇ、あるいは０．８４ｍｇ、あるいは０．８３ｍｇ、あるいは０．８２ｍｇ、あるいは０．８１ｍｇ、あるいは０．８０ｍｇ、あるいは０．７９ｍｇ、あるいは０．７８ｍｇ、あるいは０．７７ｍｇ、あるいは０．７６ｍｇ、あるいは０．７５ｍｇ、あるいは０．７４ｍｇ、あるいは０．７３ｍｇ、あるいは０．７２ｍｇ、あるいは０．７１ｍｇ、あるいは０．７０ｍｇ、あるいは０．６９ｍｇ、あるいは０．６８ｍｇ、あるいは０．６７ｍｇ、あるいは０．６６ｍｇ、あるいは０．６５ｍｇ、あるいは０．６４ｍｇ、あるいは０．６３ｍｇ、あるいは０．６２ｍｇ、あるいは０．６１ｍｇ、あるいは０．６０ｍｇ、あるいは０．５９ｍｇ、あるいは０．５８ｍｇ、あるいは０．５７ｍｇ、あるいは０．５６ｍｇ、あるいは０．５５ｍｇ、あるいは０．５４ｍｇ、あるいは０．５３ｍｇ、あるいは０．５２ｍｇ、あるいは０．５１ｍｇ、あるいは０．５０ｍｇ。
【００６２】
さらに、投薬形態におけるアンタゴニストの最大量は、以下である：０．５ｍｇ未満、あるいは０．４９ｍｇ、あるいは０．４８ｍｇ、あるいは０．４７ｍｇ、あるいは０．４６ｍｇ、あるいは０．４５ｍｇ、あるいは０．４４ｍｇ、あるいは０．４３ｍｇ、あるいは０．４２ｍｇ、あるいは０．４１ｍｇ、あるいは０．４０ｍｇ、あるいは０．３９ｍｇ、あるいは０．３８ｍｇ、あるいは０．３７ｍｇ、あるいは０．３６ｍｇ、あるいは０．３５ｍｇ、あるいは０．３４ｍｇ、あるいは０．３３ｍｇ、あるいは０．３２ｍｇ、あるいは０．３１ｍｇ、あるいは０．３０ｍｇ、あるいは０．２９ｍｇ、あるいは０．２８ｍｇ、あるいは０．２７ｍｇ、あるいは０．２６ｍｇ、あるいは０．２５ｍｇ、あるいは０．２４ｍｇ、あるいは０．２３ｍｇ、あるいは０．２２ｍｇ、あるいは０．２１ｍｇ、あるいは０．２０ｍｇ、あるいは０．１９ｍｇ、あるいは０．１８ｍｇ、あるいは０．１７ｍｇ、あるいは０．１６ｍｇ、あるいは０．１５ｍｇ、あるいは０．１４ｍｇ、あるいは０．１３ｍｇ、あるいは０．１２ｍｇ、あるいは０．１１ｍｇ、あるいは０．１０ｍｇ、あるいは０．０９ｍｇ、あるいは０．０８ｍｇ、あるいは０．０７ｍｇ、あるいは０．０６ｍｇ、あるいは０．０５ｍｇ、あるいは０．０４ｍｇ、あるいは０．０３ｍｇ、あるいは０．０２ｍｇ、あるいは０．０１ｍｇ、あるいは０．００９ｍｇ、あるいは０．００８ｍｇ、あるいは０．００７ｍｇ、あるいは０．００６ｍｇ、あるいは０．００５ｍｇ、あるいは０．００４ｍｇ、あるいは０．００３ｍｇ、あるいは０．００２ｍｇ、あるいは０．００１ｍｇ、あるいは０．０００９ｍｇ、あるいは０．０００８ｍｇ、あるいは０．０００７ｍｇ、あるいは０．０００６ｍｇ、あるいは０．０００５ｍｇ、あるいは０．０００４ｍｇ、あるいは０．０００３ｍｇ、あるいは０．０００２ｍｇ。
【００６３】
投薬形態におけるアンタゴニストの最小量は、以下である：０．０００１ｍｇ、あるいは０．０００２ｍｇ、あるいは０．０００３ｍｇ、あるいは０．０００４ｍｇ、あるいは０．０００５ｍｇ、あるいは０．０００６ｍｇ、あるいは０．０００７ｍｇ、あるいは０．０００８ｍｇ、あるいは０．０００９ｍｇ、あるいは０．００１ｍｇ、あるいは０．００２ｍｇ、あるいは０．００３ｍｇ、あるいは０．００４ｍｇ、あるいは０．００５ｍｇ、あるいは０．００６ｍｇ、あるいは０．００７ｍｇ、あるいは０．００８ｍｇ、あるいは０．００９ｍｇ、あるいは０．０１ｍｇ、あるいは０．０１１ｍｇ、あるいは０．０１２ｍｇ、あるいは０．０１３ｍｇ、あるいは０．０１４ｍｇ、あるいは０．０１５ｍｇ、あるいは０．０１６ｍｇ、あるいは０．０１７ｍｇ、あるいは０．０１８ｍｇ、あるいは０．０１９ｍｇ、あるいは０．０２ｍｇ、あるいは０．０２１ｍｇ、あるいは０．０２２ｍｇ、あるいは０．０２３ｍｇ、あるいは０．０２４ｍｇ、あるいは０．０２５ｍｇ、あるいは０．０２６ｍｇ、あるいは０．０２７ｍｇ、あるいは０．０２８ｍｇ、あるいは０．０２９ｍｇ、あるいは０．０３ｍｇ、あるいは０．０３１ｍｇ、あるいは０．０３２ｍｇ、あるいは０．０３３ｍｇ、あるいは０．０３４ｍｇ、あるいは０．０３５ｍｇ、あるいは０．０３６ｍｇ、あるいは０．０３７ｍｇ、あるいは０．０３８ｍｇ、あるいは０．０３９ｍｇ、あるいは０．０４ｍｇ、あるいは０．０４１ｍｇ、あるいは０．０４２ｍｇ、あるいは０．０４３ｍｇ、あるいは０．０４４ｍｇ、あるいは０．０４５ｍｇ、あるいは０．０４６ｍｇ、あるいは０．０４７ｍｇ、あるいは０．０４８ｍｇ、あるいは０．０４９ｍｇ、あるいは０．０５ｍｇ、あるいは０．０５１ｍｇ、あるいは０．０５２ｍｇ、あるいは０．０５３ｍｇ、あるいは０．０５４ｍｇ、あるいは０．０５５ｍｇ、あるいは０．０５６ｍｇ、あるいは０．０５７ｍｇ、あるいは０．０５８ｍｇ、あるいは０．０５９ｍｇ、あるいは０．０６ｍｇ、あるいは０．０６１ｍｇ、あるいは０．０６２ｍｇ、あるいは０．０６３ｍｇ、あるいは０．０６４ｍｇ、あるいは０．０６５ｍｇ、あるいは０．０６６ｍｇ、あるいは０．０６７ｍｇ、あるいは０．０６８ｍｇ、あるいは０．０６９ｍｇ、あるいは０．０７ｍｇ、あるいは０．０７１ｍｇ、あるいは０．０７２ｍｇ、あるいは０．０７３ｍｇ、あるいは０．０７４ｍｇ、あるいは０．０７５ｍｇ、あるいは０．０７６ｍｇ、あるいは０．０７７ｍｇ、あるいは０．０７８ｍｇ、あるいは０．０７９ｍｇ、あるいは０．０８ｍｇ、あるいは０．０８１ｍｇ、あるいは０．０８２ｍｇ、あるいは０．０８３ｍｇ、あるいは０．０８４ｍｇ、あるいは０．０８５ｍｇ、あるいは０．０８６ｍｇ、あるいは０．０８７ｍｇ、あるいは０．０８８ｍｇ、あるいは０．０８９ｍｇ、あるいは０．０９ｍｇ、あるいは０．０９１ｍｇ、あるいは０．０９２ｍｇ、あるいは０．０９３ｍｇ、あるいは０．０９４ｍｇ、あるいは０．０９５ｍｇ、あるいは０．０９６ｍｇ、あるいは０．０９７ｍｇ、あるいは０．０９８ｍｇ、あるいは０．０９９ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ、あるいは０．１１ｍｇ、あるいは０．１２ｍｇ、あるいは０．１３ｍｇ、あるいは０．１４ｍｇ、あるいは０．１５ｍｇ、あるいは０．１６ｍｇ、あるいは０．１７ｍｇ、あるいは０．１８ｍｇ、あるいは０．１９ｍｇ、あるいは０．２０ｍｇ、あるいは０．２１ｍｇ、あるいは０．２２ｍｇ、あるいは０．２３ｍｇ、あるいは０．２４ｍｇ、あるいは０．２５ｍｇ、あるいは０．２６ｍｇ、あるいは０．２７ｍｇ、あるいは０．２８ｍｇ、あるいは０．２９ｍｇ、あるいは０．３ｍｇ、あるいは０．３１ｍｇ、あるいは０．３２ｍｇ、あるいは０．３３ｍｇ、あるいは０．３４ｍｇ、あるいは０．３５ｍｇ、あるいは０．３６ｍｇ、あるいは０．３７ｍｇ、あるいは０．３８ｍｇ、あるいは０．３９ｍｇ、あるいは０．４０ｍｇ、あるいは０．４１ｍｇ、あるいは０．４２ｍｇ、あるいは０．４３ｍｇ、あるいは０．４４ｍｇ、あるいは０．４５ｍｇ、あるいは０．４６ｍｇ、あるいは０．４７ｍｇ、あるいは０．４８ｍｇ、あるいは０．４９ｍｇ、あるいは０．５ｍｇ、あるいは０．５１ｍｇ、あるいは０．５２ｍｇ、あるいは０．５３ｍｇ、あるいは０．５４ｍｇ、あるいは０．５５ｍｇ、あるいは０．５６ｍｇ、あるいは０．５７ｍｇ、あるいは０．５８ｍｇ、あるいは０．５９ｍｇ、あるいは０．６ｍｇ、あるいは０．６１ｍｇ、あるいは０．６２ｍｇ、あるいは０．６３ｍｇ、あるいは０．６４ｍｇ、あるいは０．６５ｍｇ、あるいは０．６６ｍｇ、あるいは０．６７ｍｇ、あるいは０．６８ｍｇ、あるいは０．６９ｍｇ、あるいは０．７ｍｇ、あるいは０．７１ｍｇ、あるいは０．７２ｍｇ、あるいは０．７３ｍｇ、あるいは０．７４ｍｇ、あるいは０．７５ｍｇ、あるいは０．７６ｍｇ、あるいは０．７７ｍｇ、あるいは０．７８ｍｇ、あるいは０．７９ｍｇ、あるいは０．８ｍｇ、あるいは０．８１ｍｇ、あるいは０．８２ｍｇ、あるいは０．８３ｍｇ、あるいは０．８４ｍｇ、あるいは０．８５ｍｇ、あるいは０．８６ｍｇ、あるいは０．８７ｍｇ、あるいは０．８８ｍｇ、あるいは０．８９ｍｇ、あるいは０．９ｍｇ、あるいは０．９１ｍｇ、あるいは０．９２ｍｇ、あるいは０．９３ｍｇ、あるいは０．９４ｍｇ、あるいは０．９５ｍｇ、あるいは０．９６ｍｇ、あるいは０．９７ｍｇ、あるいは０．９８ｍｇ、あるいは０．９９ｍｇ。
【００６４】
投薬形態におけるアンタゴニストの任意の最小量および任意の最大量は、上記に特定されるように、組み合わせて量の範囲を規定し得、ただし、選択される最小は、選択される最大と等しいかまたはそれ未満である。本発明の代替的な実施形態において、投薬形態におけるアンタゴニストの量は、外因性もしくは内因性のオピオイドアゴニストを拮抗する有効量未満であるが、このような量は、アゴニストの効力を増強し、そして／もしくは有害な効果を減弱化する量、ならびに／または耐性、離脱症状、依存および／もしくは嗜癖を減弱化する量を含み得る。
【００６５】
本発明の１つの代替的な実施形態において、アンタゴニストは、薬学的に受容可能な塩の形態で存在する。例えば、投薬形態は、塩酸ナルトレキソンを、アンタゴニストとして含み得る。アンタゴニストは、経口投与に適した形態で提供され得る。アンタゴニストは、カプセル、錠剤、丸薬、または固体の点在形態（ｓｏｌｉｄ  ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｆｏｒｍ）として処方され得る。
【００６６】
本発明のさらに別の局面は、一定用量のオピオイドアンタゴニストの投薬量をヒト被験体に、上記の固体の投薬形態または上記のキットを投与することによって投与する方法であり、この方法は、例えば、アンタゴニストの用量は、外因性もしくは内因性のオピオイドアゴニストをアンタゴナイズするのに効果的な量より少ないが（例えば、効果的なアンタゴニストの量未満）、このような量は、効力を増強し、そして／もしくはアゴニストの有害な効果を減弱化する量、ならびに／または耐性、離脱症状、依存および／もしくは嗜癖を減弱化する量を含み得る。本発明の１つの局面において、この方法はさらに、別の活性な薬学的な成分（例えば、オピオイドアゴニスト）を、アンタゴニストと組み合わせた投薬形態でか、または別々の投薬形態でのいずれかで投与する工程を包含する。このような別々のアゴニストの投薬形態としては、固体の経口形態、経口溶液形態、シロップの形態、エリキシル剤の形態、注射可能な形態、経皮的な形態、経粘膜的な形態、または他の投薬形態が挙げられ得る。
【００６７】
本発明のなお別の局面は、オピオイドアンタゴニストの投薬形態および容器を含む薬学的なキットである。このキットはまた、オピオイドアゴニストまたは他の活性な薬学的成分をの投薬形態を必要に応じて含み得る。オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分は、１つの投薬形態中に組み合わせられ得るか、または共にもしくは順次に使用可能な別々の投薬形態で供給され得る。オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分は、もう一方と同時に、前に、または後に投与され得る。
【００６８】
本発明の別の代替的な実施形態において、アゴニストは、アンタゴニストと共に他の活性な薬学的成分として存在する。このアゴニストは、その元々の形態でか、または薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。このアゴニストは、ヒト被験体において鎮痛または鎮痛未満（ｓｕｂａｎａｌｇｅｓｉｃ）（例えば、非鎮痛（ｎｏｎ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ））である量で存在し得る。アゴニストはまた、ヒト被験体において抗鎮痛である量で存在し得る。アゴニストとしては、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロイアロルファン（ｌｅｕａｌｌｏｒｐｈａｎ）、ロイオルファノール（ｌｅｕｏｒｐｈａｎｏｌ）、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフェン、オキシコドン、オキシモルホン（ｏｘｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ペンタゾシン、プロポキシフェン、およびトラマドールが挙げられる。このアゴニストは、好ましくは、モルヒネ、ヒドロコドン、トラマドール、もしくはオキシコドンであるか、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００６９】
本発明の別の代替的な実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ほかの１つ以上の活性成分と共に存在する。例えば、他の活性な薬学的成分としては、アセトアミノフェン、ステロイド性または非ステロイド性の抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン）、ＣＯＸ−１および／もしくはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、アスピリン）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（ＶＩＯＸＸ（登録商標）として市販されている）、およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭとして市販されている）が挙げられる。
本発明のさらに別の局面は、１つ以上の薬学的賦形剤、一定用量のオピオイドアゴニストおよび低用量のオピオイドアンタゴニスト（ここで、水性環境中に配置される場合、このオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは同時に放出される）から本質的に構成される、即時放出型固体経口投薬形態を提供する。本発明のさらに好ましい局面は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含み、そして他の活性な薬学的成分を本質的に含まない固体の経口投薬形態を提供する。
【００７０】
本発明のなお別の局面は、オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、および１つ以上の薬学的賦形剤から実質的に構成される、即時放出型組み合わせ型固体経口投薬形態である。このオピオイドアンタゴニストは、以下の量で存在する：約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ、あるいは１．０ｍｇ未満、あるいは約０．５ｍｇ未満。このオピオイドアゴニストは、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。このオピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストは、約１．５時間未満の時間をかけて、同時に放出される。
【００７１】
本発明の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）投薬形態は、水性環境においてオピオイドアンタゴニストを有意に結合、吸着、または複合体化する薬学的賦形剤を含まず；２）このオピオイドアンタゴニストは、少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下、あるいは１．０ｍｇ未満または少なくとも約０．０００１ｍｇ〜０．５ｍｇ未満の範囲の量で存在し、そしてオピオイドアゴニストは、最適には約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で存在し；３）投薬形態は、少なくとも２つの薬学的賦形剤を含み；４）投薬形態は、第１のノンパレイル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）なペレット上にコーティングされたオピオイドアンタゴニストの第１のペレット、および必要に応じて、第２のノンパレイルなペレット上にコーティングされたオピオイドアゴニスト（または別の活性な薬学的成分）の第２のペレットを含み；５）投薬形態は、オピオイドアンタゴニストの組成物、必要に応じて別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、少なくとも１つのポリマー、および少なくとも１つの可塑剤を含み；６）投薬形態は、別のオピオイドアンタゴニストの第１の顆粒および薬学的賦形剤の第１の混合物、ならびに必要に応じて別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）の第２の顆粒および薬学的賦形剤の第２の混合物を含み；７）投薬形態は、第１の顆粒、オピオイドアンタゴニスト、および少なくとも１つの薬学的賦形剤の混合物を含む第２の顆粒を含み、ここで、第１の顆粒は、別の活性な薬学的成分（たとえば、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つの薬学的賦形剤を含み；８）投薬形態は、結合剤の、結合剤組成物でコーティングされた薬学的賦形剤、オピオイドアンタゴニスト、および必要に応じて別の活性な薬学的成分（たとえば、オピオイドアゴニスト）のコーティングされた顆粒の混合物を含み；９）投薬形態は、コーティングされた第１の顆粒を含み、ここで、この顆粒は、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、および薬学的賦形剤の混合物を含み、このコーティングは、オピオイドアンタゴニストを含み；１０）投薬形態は、スプレー乾燥したオピオイドアンタゴニストのオピオイド顆粒、必要に応じて別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つの薬学的賦形剤を含み；１１）投薬形態は、オピオイドアンタゴニスト、必要に応じて別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つの非水性ビヒクルで充填された、軟質のゼラチンカプセルを含む。
【００７２】
本発明の別の局面は、一定用量のオピオイドアンタゴニストおよび必要に応じて一定用量の別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）を有する、即時放出型固体経口投薬形態を作製する方法を提供し、ここで、このオピオイドアンタゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分は、水性環境に曝露された後約４５分未満で９０％よりも多くが放出される。アンタゴニストおよびアゴニストを有する即時放出型固体経口投薬形態は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、水性環境に配置される場合、同時に放出される即時放出型固体経口投薬形態を含む。
【００７３】
本発明の他の特定の実施形態としては、その投薬形態が以下によって作製される、実施形態が挙げられる：１）少なくとも２つの異なるコーティングされたペレットの混合物を形成する工程であって、ここで、この第１のペレットは、第１のノンパレイルなペレット上にオピオイドアンタゴニストをコーティングすることによって作製され、そして第２のペレットは、第２のノンパレイルなペレット上に、別の活性な薬学的成分をコーティングすることによって作製され；２）オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分、少なくとも１つのポリマー、および少なくとも１つの可塑剤の組成物を調製する工程、そしてこの組成物をノンパレイルなペレットに塗布する工程；３）オピオイドアンタゴニストおよび薬学的賦形剤の第１の混合物の第１の顆粒を形成する工程、別の活性な薬学的成分および薬学的賦形剤の第２の混合物の第２の顆粒を形成する工程、そしてこの第１の顆粒と第２の顆粒とを混合する工程；４）活性な薬学的成分および少なくとも１つの薬学的賦形剤の第１顆粒を形成する工程、そして第１の顆粒、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤を混合して第２の顆粒を形成する工程；５）結合剤、オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分の結合組成物を調製する工程、そして結合組成物で薬学的賦形剤の混合物をコーティングして、コーティングされた顆粒を形成する工程；６）活性な薬学的成分および薬学的賦形剤の混合物の組成物をオピオイドアンタゴニストのコーティング組成物で組成物をコーティングする工程；７）オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分および少なくとも１つの薬学的賦形剤をスプレー乾燥して、スプレー乾燥した顆粒を形成する工程；または８）オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分および少なくとも１つの非水性ビヒクルで、軟質のゼラチンカプセルを充填する工程。
【００７４】
以下の図は、本説明の一部を形成し、そして本願発明の例示的な実施例を記載する。当業者は、これらの図および本明細書中の説明を鑑みて、本発明を過度の実験をすることなく実行し得る。
【００７５】
（詳細な説明）
本開示は、非常に低用量のオピオイドアンタゴニストの新規な薬学的組成物に関する。このようなアンタゴニストの新規な投薬形態は、初めて製造され、そして予期しない利益をもって、ヒト被験体に投与される。このような新規の投薬形態が、ヒト被験体に投与される場合、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大し、そして／あるいは有害な副作用を軽減（例えば、減少、ブロック、阻害または予防）し、そして／あるいは耐性、撤退、依存および／または嗜癖を軽減する。例えば、このような新規な投薬形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を同時に増大するが、アゴニストの副作用を軽減するか、またはアゴニストの副作用を軽減せずにオピオイドアゴニストの鎮痛性効力を増大するか、またはアゴニストの鎮痛性効力を維持するが、アゴニストの副作用を軽減し、一方で、同時に、または、耐性、撤退、依存および／あるいは嗜癖を軽減する。オピオイドアゴニストの有害な効果を軽減（例えば、減少、ブロックまたは予防）する本発明の組成物および方法に関して、鎮痛効力が、アゴニストの累積的な１日用量を増加または減少なしに維持されるという利点がある。
【００７６】
本発明は、非常に低量のオピオイドアンタゴニストの新しい投薬形態の製造および使用を含む。臨床試験は、ヒトにおいて驚くべき効果および利益を得た。例えば、本発明に従う新規な薬学的組成物または投薬形態を使用して、オピオイドアゴニストの鎮痛効力が、ヒトにおける有害な効果から引き離され得ることを予想外に実証した。従って、最初、本発明は、オピオイドアンタゴニストをヒトに投与するか、またはオピオイドアンタゴニストでヒトを処置するための新規な薬学的組成物組成物、用量形態キットおよび方法を提供する。オピオイドアンタゴニストは、以下の量で提供される：少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下または少なくとも約０．００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下または少なくとも約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇ以下または少なくとも約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ以下。オピオイドアンタゴニストの好ましい範囲としてはまた、以下が挙げられる：約０．０００１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；約０．００１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；約０．０１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満；または約０．１ｍｇ〜１．０ｍｇ未満。オピオイドアンタゴニストのさらに好ましい範囲としては、以下に挙げられる：約０．０００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ；約０．００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ；または約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇ。オピオイドアンタゴニストのさらに好ましい範囲はとしては、以下が挙げられる：少なくとも約０．０００１から約０．５ｍｇ未満；少なくとも約０．０１から約０．５ｍｇ未満；または少なくとも約０．００１から約０．５ｍｇ未満。
【００７７】
用語「オピオイド」は、特定のオピオイドレセプターに結合し、そしてこれらのレセプター（に対してアゴニスト（活性化）効果またはアンタゴニスト（不活性化）効果を有するこのような化合物または組成物の代謝物を含む化合物または組成物をいう例えば、オピオイドアルカロイド（アゴニストモルフィリンおよび代謝物モルフィン−６−グルクロニドならびにアンタゴニストナルトレキソンおよびその代謝物を含む）ならびにオピオイドペプチド（エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドルフィンを含む））。オピオイドは、オピオイド塩基、オピオイド薬学的に受容可能な塩またはそれらの組み合わせとして本発明の組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を含む。代表的な塩は、以下を含む：臭化水素酸塩、塩酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、クエン酸塩、ｎ−オキシド、硫酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、二塩基リン酸塩、一塩基リン酸塩、酢酸三水和物、ビ（ヘプラフルオロブチレート）、マレイン酸塩、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロネート）、重酒石酸水素塩、クロルハイドレート、フマル酸塩および硫酸ペンタハイドレート。用語「オピエート」は、アヘンから誘導される薬物あるいは関連する天然のアナログまたは合成アナログをいう。
【００７８】
「オピオイドレセプターアゴニスト」または「オピオイドアゴニスト」は、疼痛を媒介する侵害受容のニューロンにおけるオピオイドレセプターに結合し、そして活性化するこのような化合物または組成物の任意の活性代謝物を含むオピオイド化合物または組成物である。このようなオピオイドアゴニストは、鎮痛活性（測定可能な発症、ピーク、持続期間および／または全効果を有する）を有し、そして痛覚脱失を生じ得る。本発明に従うオピオイドアゴニストとしては、以下が挙げられる：アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルフェン、シプレノルフィン、デゾモルヒネ、デキストロモラミド、デゾジン、ダイアプロマイド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチル（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ）、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボルフェンアシルノルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾジン、メタゾン、メチルモルヒネ、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルフェノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタド、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オームエフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、タラマドール、チリジン、それらの塩、前述のいずれかの混合物、混合されたｍｕ−アゴニスト／アンタゴニスト、ｍｕ−アンタゴニストの組み合わせまたは当業者に公知の他のもの。ヒトの使用のための好ましいオピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニール（およびそれに関するもの）、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキサモルフォン、プロポオキシフェンまたはトラマドールあるいはそれらの混合物である。特定の好ましい考えられるアゴニストとしては、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドンまたはトラドールが挙げられる。オピオイドアゴニストとしては、外因性オピオイドまたは内因性オピオイドが挙げられる。
【００７９】
「二項作用オピオイドアゴニスト」は、疼痛を媒介する侵害受容ニューロンにおける阻害性オピオイドレセプターと興奮性オピオイドレセプターの両方を結合および活性化するオピオイドアゴニストである。このアゴニストによる阻害性レセプターの活性化は、痛覚脱失を起こす。このアゴニストによる興奮性レセプターの活性化は、抗痛覚脱失、興奮性亢進、痛覚過敏ならびに生理学的依存性、耐性および他の所望ではない副作用の発達を生じる。二項作用オピオイドアゴニストは、組織培養物中の脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンの作用効力持続時間（ＡＰＤ）におけるオピオイドの効果を測定することによって同定され得る。この点に関して、二項作用オピオイドアゴニストは、ｐＭ−ｎＭ濃度におけるＤＲＧニューロンのＡＰＤの延長（すなわち、興奮硬化）およびμＭ濃度におけるＤＲＧニューロンのＡＰＤの短縮（すなわち、阻害効果）を誘起する化合物である。
【００８０】
「オピオイドアンタゴニスト」は、十分な量においてオピオイドアゴニストの作用を軽減（例えば、ブロック、阻害、予防または競合）するこのような化合物または組成物の任意の活性代謝物を含むオピオイド化合物またはオピオイド組成物をいう。「効果的なアンタゴニスト」の量は、オピオイドアゴニストの鎮痛活性を効果的に軽減する量である。例えば、５０ｍｇのナルトレキソンは、効果的なアンタゴニストの量であることが認識される。このような軽減は、化合物または組成物が、効果的なアンタゴニスト用量において使用される場合、実証される。オピオイドアンタゴニストは、疼痛を媒介する侵害受容ニューロンにおけるオピオイドレセプターに結合そしてブロック（例えば、阻害）する。オピオイドアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：ナルトレキソン（Ｒｅｖｉａ（登録商標）またはＴｒｅｘａｎ（登録商標）として５０ｍｇの投薬形態において市販される）、ナロキリン（Ｎａｒｃａｎ（登録商標）として市販される）、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキリンメチオダイド、ナロルフィン、ナロキサノジン、ナダイド、ナロメキソン、ナロブフェン、ナロフィン、ジニコチネート、ナルトリインドール（ＮＴＩ）、ナルトリインドールイオチソシアネート（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、ｎｏｒ−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、ｂ−フナルトレキサミン（ｂ−ＦＮＡ）、ＢＮＴＸ、シプロディム（ｃｙｐｒｏｄｉｍ）、ＩＣＩ−１７４，８６４、ＬＹ１１７４１３、ＭＲ２２６６あるいはナルメフェン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロブフィン、テバイン、レバロルファン、オキシモルフォン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン、デゾシンまたは薬学的に効果的なエステルまたは塩）のような同じ５環状核酸を有するオピオイドアンタゴニスト。いくつかの実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロメファン、ナロキソンまたはそれらの混合物である。特に考えられるアンタゴニストは、ナルトレキソンである。
【００８１】
「興奮性オピオイドレセプターアンタゴニスト」は、疼痛を媒介する侵害受容ニューロンにおける阻害性オピオイドレセプターではなくて、興奮性オピオイドレセプターに対するアンタゴニストに結合、そしてアンタゴニストとして作用するオピオイドである。すなわち、興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストは、興奮性オピオイドレセプターに結合し、そしてこれらのニューロンにおいて阻害オピオイドレセプター機能をブロックするのに必要とされる、１，０００〜１０，０００倍低い濃度においてＤＲＧニューロンの侵害受容型の興奮性オピオイドレセプター機能を選択的にブロックする化合物である。興奮オピオイドレセプターアンタゴニスドはまた、組織培養物中の脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンの作用効力持続時間（ＡＰＤ）におけるオピオイドの効果を測定することによって同定され得る。この点に関して、興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストは、二項作用オピオイドレセプターアゴニストによって誘起されるＤＲＧニューロンのＡＰＤの短縮（すなわち、阻害効果）ではなく、ＤＲＧニューロンのＡＰＤの延長（すなわち、興奮効果）を選択的にブロックする化合物である。適切な興奮性オピオイドレセプターアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、エトルフィンおよびジヒドロエトルフィンならびに類似の作用オピオイドアルカロイドおよびオピオイドペプチド。ナロキソンと比較して作用のより長い持続期間および経口投与後のより高いバイアビリティーであるので、興奮オピオイドレセプターアンタゴニストは、ナルトレキソンおよびナロメファンが好ましい。
【００８２】
オピオイドアンタゴニストまたは（使用する場合）オピオイドアゴニストもしくは別の活性薬学的成分は、遊離の塩基または薬学的に受容可能な酸、さらに塩の形態において提供され得る。本明細書中において使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいう。ここで、治療的化合物は、それらの酸または塩基塩を作製することによって改変される。薬学的に受容可能な塩は、無機塩または有機塩を含む。
【００８３】
薬学的に受容可能な塩の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：オピオイドアンタゴニストまたはオピオイドアゴニストの金属塩または有機酸塩。薬学的に受容可能な塩は、例えば、非毒性無機塩または非毒性有機塩から作製される従来の非毒性の塩を含む。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、以下のような無機酸から誘導される塩が挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者に公知の他のもの；ならびに以下のような有機酸から調製される塩：アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン、メタンスルホン、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸、グルクロン酸および他の酸。他の薬学的に受容可能な塩および改変体としては、以下が挙げられる：ムケート、リン酸塩（一塩基）、リン酸塩（二塩基）、酢酸三水和物、ジ（ヘプラフルオロブチレート）、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、酒石酸水素塩、クロロハイドレートおよび硫酸ペンタハイドレート。オキシド（通常、塩として化学者に称されないが）はまた、本目的のための「薬学的に受容可能な塩」である。酸性化合物に関して、塩は、アミン塩基（１級、２級３級または４級アミン）カウンターイオン、アルカリ金属カチオンまたは金属カチオンを含み得る。適切な塩のリストは、以下のようなテキストに見出される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ａｌｆｏｎｓｏｎ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｎｅｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第１９版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版（Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，編；Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．，１９９９）；ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｄｅｘ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  第１２版（Ｗａｌｔｅｒ  Ｌｕｎｄ編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）；ならびにＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ：ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＧｏｏｄｍａｎおよびＬｅｅ  Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編；ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９９２）（これらの開示は、参考とし���本明細書中に援用される）。
【００８４】
句「薬学的に受容可能な」は、本明細書中で使用されて、これらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいう。これらは、有効な医療判断の範囲において、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、適切な利益／危険の比に比例する。
【００８５】
投薬形態における最大量のアンタゴニストは、以下である：１ｍｇ、あるいは、１ｍｇ未満、あるいは、０．９９ｍｇ、あるいは、０．９８ｍｇ、あるいは、０．９７ｍｇ、あるいは、０．９６ｍｇ、あるいは、０．９５ｍｇ、あるいは、０．９４ｍｇ、あるいは、０．９３ｍｇ、あるいは、０．９２ｍｇ、あるいは、０．９１ｍｇ、あるいは、０．９０ｍｇ、あるいは、０．８９ｍｇ、あるいは、０．８８ｍｇ、あるいは、０．８７ｍｇ、あるいは、０．８６ｍｇ、あるいは、０．８５ｍｇ、あるいは、０．８４ｍｇ、あるいは、０．８３ｍｇ、あるいは、０．８２ｍｇ、あるいは、０．８１ｍｇ、あるいは、０．８０ｍｇ、あるいは、０．７９ｍｇ、あるいは、０．７８ｍｇ、あるいは、０．７７ｍｇ、あるいは、０．７６ｍｇ、あるいは、０．７５ｍｇ、あるいは、０．７４ｍｇ、あるいは、０．７３ｍｇ、あるいは、０．７２ｍｇ、あるいは、０．７１ｍｇ、あるいは、０．７０ｍｇ、あるいは、０．６９ｍｇ、あるいは、０．６８ｍｇ、あるいは、０．６７ｍｇ、あるいは、０．６６ｍｇ、あるいは、０．６５ｍｇ、あるいは、０．６４ｍｇ、あるいは、０．６３ｍｇ、あるいは、０．６２ｍｇ、あるいは、０．６１ｍｇ、あるいは、０．６０ｍｇ、あるいは、０．５９ｍｇ、あるいは、０．５８ｍｇ、あるいは、０．５７ｍｇ、あるいは、０．５６ｍｇ、あるいは、０．５５ｍｇ、あるいは、０．５４ｍｇ、あるいは、０．５３ｍｇ、あるいは、０．５２ｍｇ、あるいは、０．５１ｍｇ、あるいは、０．５０ｍｇ。
【００８６】
さらに、投薬形態における最大量のアンタゴニストは、以下である：０．５ｍｇ未満、あるいは、０．４９ｍｇ、あるいは、０．４８ｍｇ、あるいは、０．４７ｍｇ、あるいは、０．４６ｍｇ、あるいは、０．４５ｍｇ、あるいは、０．４４ｍｇ、あるいは、０．４３ｍｇ、あるいは、０．４２ｍｇ、あるいは、０．４１ｍｇ、あるいは、０．４０ｍｇ、あるいは、０．３９ｍｇ、あるいは、０．３８ｍｇ、あるいは、０．３７ｍｇ、あるいは、０．３６ｍｇ、あるいは、０．３５ｍｇ、あるいは、０．３４ｍｇ、あるいは、０．３３ｍｇ、あるいは、０．３２ｍｇ、あるいは、０．３１ｍｇ、あるいは、０．３０ｍｇ、あるいは、０．２９ｍｇ、あるいは、０．２８ｍｇ、あるいは、０．２７ｍｇ、あるいは、０．２６ｍｇ、あるいは、０．２５ｍｇ、あるいは、０．２４ｍｇ、あるいは、０．２３ｍｇ、あるいは、０．２２ｍｇ、あるいは、０．２１ｍｇ、あるいは、０．２０ｍｇ、あるいは、０．１９ｍｇ、あるいは、０．１８ｍｇ、あるいは、０．１７ｍｇ、あるいは、０．１６ｍｇ、あるいは、０．１５ｍｇ、あるいは、０．１４ｍｇ、あるいは、０．１３ｍｇ、あるいは、０．１２ｍｇ、あるいは、０．１１ｍｇ、あるいは、０．１０ｍｇ、あるいは、０．０９ｍｇ、あるいは、０．０８ｍｇ、あるいは、０．０７ｍｇ、あるいは、０．０６ｍｇ、あるいは、０．０５ｍｇ、あるいは、０．０４ｍｇ、あるいは、０．０３ｍｇ、あるいは、０．０２ｍｇ、あるいは、０．０１ｍｇ、あるいは、０．００９ｍｇ、あるいは、０．００８ｍｇ、あるいは、０．００７ｍｇ、あるいは、０．００６ｍｇ、あるいは、０．００５ｍｇ、あるいは、０．００４ｍｇ、あるいは、０．００３ｍｇ、あるいは、０．００２ｍｇ、あるいは、０．００１ｍｇ、あるいは、０．０００９ｍｇ、あるいは、０．０００８ｍｇ、あるいは、０．０００７ｍｇ、あるいは、０．０００６ｍｇ、あるいは、０．０００５ｍｇ、あるいは、０．０００４ｍｇ、あるいは、０．０００４ｍｇ、あるいは、０．０００３ｍｇ、あるいは、０．０００２ｍｇ。
【００８７】
投薬形態における最小量のアンタゴニストは、以下である：０．０００１ｍｇ、あるいは、０．０００２ｍｇ、あるいは、０．０００３ｍｇ、あるいは、０．０００４ｍｇ、あるいは、０．０００５ｍｇ、０．０００６ｍｇ、あるいは、０．０００７ｍｇ、あるいは、０．０００８ｍｇ、あるいは、０．０００９ｍｇ、あるいは、０．００１ｍｇ、あるいは、０．００２ｍｇ、あるいは、０．００３ｍｇ、あるいは、０．００４ｍｇ、あるいは、０．００５ｍｇ、あるいは、０．００６ｍｇ、あるいは、０．００７ｍｇ、あるいは、０．００８ｍｇ、あるいは、０．００９ｍｇ、あるいは、０．０１ｍｇ、あるいは、０．０１１ｍｇ、あるいは、０．０１２ｍｇ、あるいは、０．０１３ｍｇ、あるいは、０．０１４ｍｇ、あるいは、０．０１５ｍｇ、あるいは、０．０１６ｍｇ、あるいは、０．０１７ｍｇ、あるいは、０．０１８ｍｇ、あるいは、０．０１９ｍｇ、あるいは、０．０２ｍｇ、あるいは、０．０２１ｍｇ、あるいは、０．０２２ｍｇ、あるいは、０．０２３ｍｇ、あるいは、０．０２４ｍｇ、あるいは、０．０２５ｍｇ、あるいは、０．０２６ｍｇ、あるいは、０．０２７ｍｇ、あるいは、０．０２８ｍｇ、あるいは、０．０２９ｍｇ、あるいは、０．０３ｍｇ、あるいは、０．０３１ｍｇ、あるいは、０．０３２ｍｇ、あるいは、０．０３３ｍｇ、あるいは、０．０３４ｍｇ、あるいは、０．０３５ｍｇ、あるいは、０．０３６ｍｇ、あるいは、０．０３７ｍｇ、あるいは、０．０３８ｍｇ、あるいは、０．０３９ｍｇ、あるいは、０．０４ｍｇ、あるいは、０．０４１ｍｇ、あるいは、０．０４２ｍｇ、あるいは、０．０４３ｍｇ、あるいは、０．０４４ｍｇ、あるいは、０．０４５ｍｇ、あるいは、０．０４６ｍｇ、あるいは、０．０４７ｍｇ、あるいは、０．０４８ｍｇ、あるいは、０．０４９ｍｇ、あるいは、０．０５ｍｇ、あるいは、０．０５１ｍｇ、あるいは、０．０５２ｍｇ、あるいは、０．０５３ｍｇ、あるいは、０．０５４ｍｇ、あるいは、０．０５５ｍｇ、あるいは、０．０５６ｍｇ、あるいは、０．０５７ｍｇ、あるいは、０．０５８ｍｇ、あるいは、０．０５９ｍｇ、あるいは、０．０６ｍｇ、あるいは、０．０６１ｍｇ、あるいは、０．０６２ｍｇ、あるいは、０．０６３ｍｇ、あるいは、０．０６４ｍｇ、あるいは、０．０６５ｍｇ、あるいは、０．０６６ｍｇ、あるいは、０．０６７ｍｇ、あるいは、０．０６８ｍｇ、あるいは、０．０６９ｍｇ、あるいは、０．０７ｍｇ、あるいは、０．０７１ｍｇ、あるいは、０．０７２ｍｇ、あるいは、０．０７３ｍｇ、あるいは、０．０７４ｍｇ、あるいは、０．０７５ｍｇ、あるいは、０．０７６ｍｇ、あるいは、０．０７７ｍｇ、あるいは、０．０７８ｍｇ、あるいは、０．０７９ｍｇ、あるいは、０．０８ｍｇ、あるいは、０．０８１ｍｇ、あるいは、０．０８２ｍｇ、あるいは、０．０８３ｍｇ、あるいは、０．０８４ｍｇ、あるいは、０．０８５ｍｇ、あるいは、０．０８６ｍｇ、あるいは、０．０８７ｍｇ、あるいは、０．０８８ｍｇ、あるいは、０．０８９ｍｇ、あるいは、０．０９ｍｇ、あるいは、０．０９１ｍｇ、あるいは、０．０９２ｍｇ、あるいは、０．０９３ｍｇ、あるいは、００９４ｍｇ、あるいは、０．０９５ｍｇ、あるいは、０．０９６ｍｇ、あるいは、０．０９７ｍｇ、あるいは、０．０９８ｍｇ、あるいは、０．０９９ｍｇ、あるいは、０．１ｍｇ、あるいは、０．１１ｍｇ、あるいは、０．１２ｍｇ、あるいは、０．１３ｍｇ、あるいは、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、あるいは、０．１６ｍｇ、あるいは、０．１７ｍｇ、あるいは、０．１８ｍｇ、あるいは、０．１９ｍｇ、あるいは、０．２ｍｇ、あるいは、０．２１ｍｇ、あるいは、０．２２ｍｇ、あるいは、０．２３ｍｇ、あるいは、０．２４ｍｇ、あるいは、０．２５ｍｇ、あるいは、０．２６ｍｇ、あるいは、０．２７ｍｇ、あるいは、０．２８ｍｇ、あるいは、０．２９ｍｇ、あるいは、０．３ｍｇ、あるいは、０．３１ｍｇ、あるいは、０．３２ｍｇ、あるいは、０．３３ｍｇ、あるいは、０．３４ｍｇ、あるいは、０．３５ｍｇ、あるいは、０．３６ｍｇ、あるいは、０．３７ｍｇ、あるいは、０．３８ｍｇ、あるいは、０．３９ｍｇ、あるいは、０．４０ｍｇ、あるいは、０．４１ｍｇ、あるいは、０．４２ｍｇ、あるいは、０．４３ｍｇ、あるいは、０．４４ｍｇ、あるいは、０．４５ｍｇ、あるいは、０．４６ｍｇ、あるいは、０．４７ｍｇ、あるいは、０．４８ｍｇ、あるいは、０．４９ｍｇ、あるいは、０．５ｍｇ、あるいは、０．５１ｍｇ、あるいは、０．５２ｍｇ、あるいは、０．５３ｍｇ、あるいは、０．５４ｍｇ、あるいは、０．５５ｍｇ、あるいは、０．５６ｍｇ、あるいは、０．５７ｍｇ、あるいは、０．５８ｍｇ、あるいは、０．５９ｍｇ、あるいは、０．６ｍｇ、あるいは、０．６１ｍｇ、あるいは、０．６２ｍｇ、あるいは、０．６３ｍｇ、あるいは、０．６４ｍｇ、あるいは、０．６５ｍｇ、あるいは、０．６６ｍｇ、あるいは、０．６７ｍｇ、あるいは、０．６８ｍｇ、あるいは、０．６９ｍｇ、あるいは、０．７ｍｇ、あるいは、０．７１ｍｇ、あるいは、０．７２ｍｇ、あるいは、０．７３ｍｇ、あるいは、０．７４ｍｇ、あるいは、０．７５ｍｇ、あるいは、０．７６ｍｇ、あるいは、０．７７ｍｇ、あるいは、０．７８ｍｇ、あるいは、０．７９ｍｇ、あるいは、０．８ｍｇ、あるいは、０．８１ｍｇ、あるいは、０．８２ｍｇ、あるいは、０．８３ｍｇ、あるいは、０．８４ｍｇ、あるいは、０．８５ｍｇ、あるいは、０．８６ｍｇ、あるいは、０．８７ｍｇ、あるいは、０．８８ｍｇ、あるいは、０．８９ｍｇ、あるいは、０．９ｍｇ、あるいは、０．９１ｍｇ、あるいは、０．９２ｍｇ、あるいは、０．９３ｍｇ、あるいは、０．９４ｍｇ、あるいは、０．９５ｍｇ、あるいは、０．９６ｍｇ、あるいは、０．９７ｍｇ、あるいは、０．９８ｍｇ、あるいは、０．９９ｍｇ。
【００８８】
上に特定化されるように、投薬形態におけるアンタゴニストの任意の最小量および任意の最大量は、範囲の量を規定するように合わせられ得る。但し、選択される最小量は、選択される最大量と同じかまたはそれ未満である。オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストを用いる本発明の１つの代替の実施形態において、投薬形態におけるアンタゴニストの量は、外因性オピオイドアゴニストまたは内因性オピオイドアゴニストに拮抗する有効量未満であるが、このような量は、効力を増大し、そして／またはアゴニストの有害な効果を軽減し、そして／または耐性、撤退、依存および／または嗜癖を軽減する量を含み得る。
【００８９】
オピオイドアンタゴニストと組み合わせて使用される場合、オピオイドアゴニストは、オピオイドアゴニストの約０．１〜約３００ｍｇを含む投薬形態において投与される。オピオイドアンタゴニスト（オピオイドアゴニスト単独かまたは組み合わせて）は、哺乳動物における種々の状態および疾患を含む、プロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量の投薬形態を含む。
【００９０】
オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと組み合わせて使用される場合、投与されるオピオイドアゴニストの量は、鎮痛性または亜鎮痛性（ｓｕｂ−ａｎａｌｏｇｅｓｉｃ）の量であり得る。本明細書中において使用される場合、「鎮痛性の」量は、オピオイドアゴニスト単独で投与される被験体において鎮痛を起こすオピオイドアゴニストの量であり、そして鎮痛を起こすために典型的に投与されるアゴニストの標準的な用量（例えば、ｍｇ用量）を含む。「亜鎮痛性の」量は、オピオイドアゴニスト単独を投与される被験体において鎮痛を起こさない量であるが、オピオイドアンタゴニストと組み合わせて使用される場合、鎮痛を生じる量である。「非鎮痛性の」量は、被験体に投与される場合、鎮痛を起こさない量であるが、「抗鎮痛性の」量は、被験体に投与される場合、痛覚（すなわち、疼痛）の起こす量である。オピオイドアンタゴニストの量は、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大し、そして／または有害な副作用を軽減し、一方で、同時に、あるいは、耐性、撤退、依存および／または嗜癖を軽減するのに効果的な量であり得る。オピオイドアンタゴニストの量は効果的なアゴニストの量未満、すなわち効果的でないアゴニストの量であり得るが、または、前述の利益のいくつかまたは全てをさらに提供する。単独またはオピオイドアゴニストまたは他の治療的薬剤と組み合わせて投与されるオピオイドアンタゴニストの最適な量は、もちろん、使用される特定のアゴニストおよびアンタゴニスト、選択された賦形剤、投与の経路および／または処置される患者の薬物動態学的特性に依存する。
【００９１】
投薬形態は、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態または液体形態（これは、活性成分（単独または１つ以上のさらなる活性薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）と組み合わせて）として１つ以上のオピオイドアンタゴニストを含む）において作製され、そして使用され得る。
【００９２】
本発明に従う投薬形態は、特定化された活性な薬学的成分を含む得、これはまた、単独かまたは薬学的賦形剤と他の薬学的成分との組み合わせのいずれかの、活性成分または治療的薬剤として称される。「活性薬学的成分」は、薬剤（医療的）生成物の製造において使用しようされることが意図され、そして薬剤の生成において使用される場合、薬物生成物の活性成分になる、任意の物質または物質の混合物として定義される。このような物質は、薬理学的な活性または疾患の診断、治療、転移、処置または予防において他に直接的な効果を提供するか、または体の構造および機能に影響を与えることが意図される。Ｄｒａｆｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｒｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（２０００年７月１９日の協議に関して譲渡）を参照のこと。他の投薬形態は、本質的に１つ以上の薬学的成分からなり得る。「本質的に」１つ以上の活性な薬学的成分「からなる」投薬形態は、活性な薬学的成分および１種以上の薬学的賦形剤のみを含む投薬形態であるが、任意の他の活性な薬剤成分を含まない。例として、本質的にオピオイドアンタゴニストからなる薬剤用量はまた、結合剤および滑沢剤を含み得るが、オピオイドアゴニスト以外の活性な薬学的組成物を含まない。別の例としては、本質的に、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストからなる投薬形態はまた、結合剤および滑沢剤を含み得るが、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト以外の活性な薬学的成分を含まない。
【００９３】
任意のオピオイドアンタゴニストまたはオピオイドアゴニストは、経腸的な適用または非経口的な適用（例えば、経口的に、局所的に、経皮的に、吸入スプレーによって、直腸に、皮下に、静脈内に、筋内に、皮下にまたは胸骨内注射あるいは注入技術）における投与のために適切な有機キャリアまたは無機キャリアならびに賦形剤と混合され得る。
【００９４】
オピオイドアンタゴニストは、単独または別の活性薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）と組み合わせて、例えば、通常の非毒性薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア希釈液または他のアジュバントと配合され得る。アジュバントの選択は、使用される活性成分、組成物の生理学的形態、投与経路および他の因子に依存する。
【００９５】
使用され得る賦形剤、結合剤、キャリアおよび希釈液としては、数ある中で、以下が挙げられる：水、グルコース、ラクトース、天然の糖（例えば、スクロース、グルコースまたはコーン甘味料）、ソルビトール、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アラビアゴム（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａ）、トラガント、アルギン酸ナトリウムおよびアラビアゴム（ｇｕｍ  ａｒａｂｉｃ））、ゼラチン、マンニトール、デンプン（例えば、デンプンのり、コーンスターチまたはポテトスターチ）、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ケラチン、コロイダル・シリカ、尿素、ステアリン酸、ステアリンマグネシウム、第二リン酸カルシウム、セルロース結晶、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリクローナルエチレングリコール、ワックス、グリセリンおよび生理食塩水。
【００９６】
水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁剤としては、以下が挙げられる：合成ゴムおよび天然ゴム（例えば、トラガント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）。
【００９７】
投薬形態はまた、１以上の酸性化剤、吸着剤、アルカリ化剤、接着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、抗酸化剤、結合剤、緩衝化剤、着色料、錯体化剤、希釈剤または充填剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、香料（ｆｌｖｏｒａｎｔ）、芳香剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）、可塑剤、研磨剤、保存料、甘味料または薬学的調製物における使用のために公知な他の成分を含み得る。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「酸性化剤」は、生成物の安定性のために酸性媒質を提供するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、酢酸、アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、硝酸、リン酸、ならびに他の当業者に公知の化合物が挙げられる。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「吸着剤」は、物理的手段または化学的（化学吸着）手段によってその表面上に他の分子を保持し得る薬剤を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、粉末炭および活性炭、ゼオライト、ならびに他の当業者に公知の物質が挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカリ化剤」は、生成物の安定性のためにアルカリ性媒質を提供するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロラミンならびに他の当業者に公知の化合物が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「接着防止剤」は、製造の間の、錠剤化機器における穿孔機およびダイに対する、固体投薬処方物成分の接着を防止する薬剤を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、ＰＥＧ、水素化植物油、鉱油、ステアリン酸、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」は、酸化を阻害し、従って、酸化的プロセスによる調製物の劣化を防ぐために使用される薬剤を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒドおよびメタ重亜硫酸ナトリウムならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、用語「結合剤」は、固体投薬処方物における粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮性の糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、およびアルファ化デンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０４】
必要な場合、結合剤もまた、投薬形態に含まれ得る。例示的な結合剤としては、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン、セルロース物質（例えば、メチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアールガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（ＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭ  Ｆ６８、ＰＬＵＯＮＩＣＴＭ  Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水溶媒中のセルロース誘導体、これらの組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。他の結合剤としては、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、酸化ポリエチレン、これらの組み合わせ、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝化剤」は、希釈または酸もしくはアルカリの添加の際に、ｐＨにおける変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基酢酸ナトリウムならびに無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物、そして当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味料」は、調製物に甘味を付与するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、用語「希釈剤」または「充填剤」は、固体投薬形態の調製において、所望のバルク、流動特性および圧縮特徴を生成するために使用される不活性物質を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、二塩基リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、デキストロース、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿した炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、およびデンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「直接圧縮賦形剤」は、圧縮された固体投薬形態において使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、二塩基リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉｔａｂ）および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語「崩壊剤」は、固体塊の、より容易に分散または溶解される、より小さい粒子への崩壊を促進するために、固体投薬形態において使用される化合物を意味することを意図される。例示的な崩壊剤としては、限定ではなく例示のために、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプンおよびこれらの改変デンプン）、甘味料、粘土（例えば、ベントナイト）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）、アルギン酸塩、グリコール酸ナトリウムデンプン、ゴム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、キサンタン、ペクチン、トラガカント、寒天、ベントナイト、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、用語「グライダント」は、固体塊の流動性を増進するために、固体投薬処方物において使用される薬剤を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、三塩基リン酸カルシウム、シリコンヒドロゲル、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「滑沢剤」は、圧縮の間の摩擦を減少させるために固体投薬処方物において使用される物質を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「不透明化剤」は、コーティングを不透明にするために使用される化合物を意味することを意図される。不透明化剤は、単独でかまたは着色料と組み合わせて使用され得る。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、二酸化チタン、タルク、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、用語「研磨剤」は、固体投薬形態に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、カルナバワックス、白蝋、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、用語「着色料」は、固体（例えば、錠剤）の薬学的調製物に色を付与するために使用される化合物を意味することを意図される。このような化合物としては、限定ではなく例示のために、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル、酸化第二鉄、他のＦＤ＆Ｃ色素、および天然の着色剤（例えば、ブドウ外皮抽出物、テンサイ赤色粉末、β−カロチン、アナトー、カーミン、ターメリック、パプリカ、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。使用される着色剤の量は、所望されるように変化する。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、用語「香料」は、薬学的調製物に、心地よい香り、およびしばしば匂いを付与するために使用される化合物を意味することを意図される。例示的な香味剤または香料としては、合成香油、ならびに香味芳香油および／または天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物、そしてこれらの組み合わせなどが挙げられる。これらとしてはまた、肉桂油、冬緑樹の油、ペパーミント油、クローブ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、セージの油、クヘントウ油、桂皮油が挙げられ得る。他の有用な香料としては、バニラ、柑橘油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、および果実のエッセンス（リンゴ、洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなどを含む）が挙げられる。特に有用であることが見出されている香料としては、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガムの香料ならびにこれらの混合物が挙げられる。香料の量は、多くの要素（所望される感覚効果を含む）に依存し得る。香料は、当業者に所望される任意の量で存在する。特に意図される香料は、ブドウおよびサクランボの香料ならびにオレンジのような柑橘香料である。
【０１１６】
錯体化剤としては、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウムまたはＥＤＴＡの他の塩および当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。
【０１１７】
例示的な芳香剤としては、ＦＤ＆Ｃ品質等級として一般に受容される芳香剤が挙げられる。
【０１１８】
例示的な保存料としては、細菌の増殖を阻害する物質、例えば、Ｎｉｐａｇｉｎ、Ｎｉｐａｓｏｌ、アルコール、抗菌剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イソプロピルアルコール、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１９】
本発明の固体投薬形態はまた、固体投薬形態の核および／もしくは層のぬれまたは崩壊を改善する、１以上の界面活性剤または共溶媒を使用し得る。
【０１２０】
可塑剤はまた、錠剤のコーティングまたは核に使用されるポリマーの特性および特徴を改変するために錠剤に含まれ得る。本明細書中で使用される場合、用語「可塑剤」は、本発明において使用されるポリマーまたは結合剤を、可塑化あるいは軟化し得る全ての化合物を含む。可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の融解温度またはガラス遷移温度（軟化点温度（ｓｏｆｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  ｔｅｍｐａｒａｔｕｒｅ））を低くすることができるはずである。可塑剤（例えば、低分子量ＰＥＧ）は、一般に、可塑剤が含まれるポリマーの平均分子量を広くし、それによってガラス遷移温度すなわち軟化点を低くする。可塑剤はまた、一般に、ポリマーの粘性を減少させる。可塑剤は、本発明の投薬形態に、いくつかの特に有利な物理的特性を付与することが可能である。
【０１２１】
本発明において有用な可塑剤としては、限定ではなく例示のために、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、低有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエステル、ポリ（ポリエチレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、ポリエチレングリコールおよびグリセリンが挙げられ得る。このような可塑剤としてはまた、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、および他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、およびグリコール酸アリルが挙げられ得る。全てのこのような可塑剤は、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような供給源から市販される。可塑剤の組み合わせが本発明の処方物において使用され得ることがまた意図され、かつ本発明の範囲内である。ＰＥＧベースの可塑剤は、市販されるか、または種々の方法（例えば、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ、編；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される方法）によって作製され得る。
【０１２２】
本発明の固体投薬形態はまた、油（例えば、不揮発性油（例えば、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油））；脂肪酸（例えば、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸）；ならびに脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリド）を含み得る。これはまた、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール）；グリセロールケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）；エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール）４５０；石油炭化水素（例えば、鉱油およびペトロラタム）；水；またはこれらの混合物と（薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤もしくは乳化剤の添加を伴うかまたは伴わずに）混合され得る。
【０１２３】
石鹸および合成洗剤は、界面活性剤として、そして固体薬学的組成物のためのビヒクルとして使用され得る。適切な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、脂肪酸アンモニウム、および脂肪酸トリエタノールアミン塩が挙げられる。適切な洗剤としては、カチオン性洗剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよび酢酸アルキルアミン）；アニオン性洗剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド）、ならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤（例えば、酸化脂肪族アミン、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー）；および両性洗剤（例えば、β−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの四級アンモニウム塩）；ならびに当業者に公知の他の物質；そしてこれらの混合物が挙げられる。
【０１２４】
水溶性のコーティングまたは層は、固体投薬形態またはその一部を囲むように形成され得る。水溶性のコーティングまたは層は、不活性かまたは薬物含有のいずれかであり得る。このようなコーティングまたは層は一般に、不活性かつ非毒性の物質を含み、この物質は、使用環境において少なくとも部分的に、そして必要に応じて実質的に完全に可溶性かまたは腐食性である。適切な物質の選択は、投薬形態の所望の挙動に依存する。迅速に溶解するコーティングまたは層は、口腔および／または胃腸管の上方（例えば、胃、十二指腸、空腸、もしくは小腸上方）において可溶性である。例示的な物質は、Ｇｕｉｔｔａｒｄらに対する米国特許第４，５７６，６０４号、およびＧｕｉｔｔａｒｄらに対する米国特許第４，６７３，４０５号、およびＦａｏｕｒらに対する米国特許第６，００４，５８２号、ならびに教科書、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ、第２版（Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ編、１９８９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に開示される（これらの開示は、本明細書によって参考として援用される）。いくつかの実施形態において、迅速に溶解するコーティングまたは層は、唾液、胃液または酸性液体において可溶性である。
【０１２５】
水溶性のコーティングまたは層を作製するために適切な物質としては、限定ではなく例示のために、水溶性の多糖類ゴム（例えば、カラゲナン、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）、ガッチゴム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタン）；水溶性の多糖ゴムの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、トラガカントナトリウム、およびガッチゴムナトリウム）；水溶性のヒドロキシアルキルセルロース（ここで、アルキルメンバーは、１〜７個の炭素の直鎖または分枝である）（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；合成の、水溶性のセルロースベースの薄層形成剤（例えば、メチルセルロース、およびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースのセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群より選択されるメンバー））；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム；他のセルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。この目的のために使用され得る他の薄層形成物質としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酸化エチレン）、ゼラチン、グルコースおよび糖類が挙げられる。水溶性コーティングは、水溶性コーティングの挙動を変更してもしなくてもよい様式で、他の薬学的賦形剤を含み得る。当業者は、上記の物質が薄層形成ポリマーを含むことを認識する。
【０１２６】
水溶性のコーティングまたは層はまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得、これは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ−１５の商標の下に、Ｄｏｗによって供給される。この物質は、所望の溶液の粘性に従って、異なる濃度のポリマーを有する溶液中に調製され得る。例えば、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ−１５の２％Ｗ／Ｖ水溶液は、２０℃で約１３〜１８ｃｐｓの粘性を有する。
【０１２７】
経皮的投与のために、これらの化合物は、皮膚浸透性増強剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン、または当業者に公知の他の化合物）と組み合され得、これらは、化合物に対する皮膚の透過性を増大させ、そして化合物が皮膚を介して血流中に浸透することを可能にする。この化合物／増強剤組成物はまた、ポリマー物質（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／ビニルアセテートまたは当業者に公知の他の物質）とさらに組み合され得、ゲル形態の組成物を提供し、この組成物は、塩化メチレンのような溶媒に溶解され得、所望の粘性までエバポレートされ得、次いでパッチを提供するために裏打ち材料に適用され得る。
【０１２８】
静脈内、筋内、または皮下投与のために、活性成分は、好ましくはレシピエントの血液と等張な滅菌水溶液と組み合され得る。このような処方物は、生理学的に受容可能な物質（例えば、塩化ナトリウム、グリシン、または当業者に公知の他の物質）を含み、そして／または水溶液を生成するために生理学的条件と適合性の緩衝化されたｐＨを有する水中に、１以上の固体活性成分を溶解させ、そして／あるいは溶液を滅菌することによって調製され得る。これらの処方物は、密封アンプルまたはバイアルのような単位用量容器中に存在し得る。
【０１２９】
本発明の固体投薬形態は、所望の光沢、色、味または他の美的特徴を提供するために当該分野で一般になされるように、仕上げコーティングを用いてコーティングされ得る。仕上げコーティングの調製のために適切な物質は、当該分野で周知であり、本明細書中で参考として引用および援用される多くの参考文献の開示において見出される。
【０１３０】
（いくつかの場合、上記に列挙したもの以外の）種々の他の化合物は、所望の活性薬剤の放出プロフィールの最適化のために本発明の処方物に添加され得る。これらとしては、限定ではなく例示のために、グリセリルモノステアレート、ナイロン、酢酸ブチル化セルロース、ｄ，ｌ−ポリ（酪酸）、１，６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、デンプン、誘導体化デンプン、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（スチレン−マレイン酸）コポリマー、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、キャスター（ｃａｓｔｏｒ）ワックス、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸グリセロール、ポリ（エチレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、１，３−ブチレン−グリコールジメタクリレート、エチレングリコール−ジメタクリレートおよびメタクリレートヒドロゲルが挙げられる。
【０１３１】
薬学的処方の分野で使用される化合物が、一般に、種々の機能または目的を果たすことが理解されるべきである。従って、本明細書中で指定された化合物が一回だけ言及されるか、または本明細書中で１より多くの用語を定義するために使用されるかにかかわらず、その目的または機能は、指定された目的または機能にのみ限定されると解釈されるべきではない。
【０１３２】
錠剤のような固体組成物を調製するために、オピオイドアンタゴニストは、単独でか、またはオピオイドアゴニストと結合体化されて、薬学的なキャリアまたは賦形剤（例えば、慣用的な錠剤化成分）および他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合されて、化合物またはその非毒性の薬学的に受容可能な塩の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であるといわれる場合、単独かまたはオピオイドアゴニストと結合体化されたオピオイドアンタゴニストは、組成物全体に一様に分散され、その結果、この組成物は、同等に有効な単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、または丸薬）に容易に小分けされ得ることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、上記の用量の（単独かまたはオピオイドアゴニストと結合体化した）オピオイドアンタゴニストを含む上記の型の単位投薬形態に小分けされる。
【０１３３】
オピオイドアンタゴニスト単独の固体組成物は、オピオイドアゴニストを含むがこれに限定されない任意の他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
【０１３４】
新規薬学的組成物のカプセル、錠剤、カプレットまたは丸剤は、延長された作用の利点を提供する投薬形態を提供するために、コーティングされ得るかまたはさもなければ混合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は、前者よりも外被形態にある。これら２つの成分は、腸溶性の層によって分離され得、この層は、胃における崩壊を防止し、そして内部の成分がインタクトで十二指腸に通過するか、または放出が遅延されるのを可能にするように働く。種々の物質が、このような腸溶性の層またはコーティングのために使用され得、このような物質としては、多くのポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質とのポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０１３５】
制御された放出（例えば、遅い放出または徐放）投薬形態および迅速放出投薬形態が、具体的に意図される。経口投与または注射による投与のために治療剤が取り込まれ得る液体形態の制御された放出組成物もまた、意図される。
【０１３６】
本発明の薬学的組成物または投薬形態は、薬学的調製物の形態で使用され得、これは、１以上のオピオイドアンタゴニストを、単独でかまたは１以上のオピオイドアゴニストもしくは他の活性な薬学的成分と組み合わせて含む。
【０１３７】
いくつかのオピオイドアンタゴニストが、使用の環境で特定の薬学的賦形剤と有意に好ましくなく結合することが、予期せずに発見されている。これらの薬学的賦形剤は一般に、溶解試験または臨床的使用において放出のために割り当てられた特定の時間内に、迅速放出投薬形態から放出されるべきオピオイドアンタゴニストの不完全な量を生じる。例えば、溶液中の塩酸ナルトレキソンが、懸濁液中でクロスカルメロールナトリウムと混合された場合、クロスカルメロールナトリウムは、塩酸ナルトレキソンの９０％より多くを結合した。硫酸モルヒネもまた、この賦形剤に結合した。しかし、ラクトース、二塩基リン酸カルシウム、デキストロースまたはスクロースが上記の薬物と組み合わせて試験された場合、この薬物は、賦形剤によって有意に結合されなかった。従って、本発明のいくつかの実施形態は、オピオイドアンタゴニストと薬学的賦形剤の特定の組み合わせを含み、ここで、この賦形剤は、使用の環境において有意な程度にオピオイドアンタゴニストを結合しない。他の実施形態は、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび薬学的賦形剤の組み合わせを含み、ここで、この賦形剤はオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに同じ程度有効に結合し、その結果、これらは、同時に、連続的に放出され、そして／または実質的に同じ溶解速度を有する。
【０１３８】
本発明の組み合わせ投薬形態は、一般に処方物についての送達プロフィールの少なくとも大部分にわたって、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの同時放出を提供するために処方され得る。本明細書中で使用される場合、用語「同時放出」および「同時に放出される」は、このアゴニストおよびアンタゴニストが、インビトロの溶解アッセイにおいて重複する様式で放出されることを意味する。各薬剤の放出のそれぞれの開始は、同時であり得るが、必ずしも同時である必要はない。同時放出は、第１の薬剤の放出の大部分が、第２の薬剤の放出の大部分と重複する場合に生じる。１つの例示的な実施形態に従って、アゴニストおよびアンタゴニストの放出は、ほぼ同時に開始および終了する。オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストを含む処方物のいくつかの実施形態において、アンタゴニストおよびアゴニストの溶解速度は、実質的に同じである。活性な薬学的成分の各々の所望の部分は、所望の時間内に放出され得る。この所望の部分は、例えば、５％、５０％もしくは９０％、またはいくつかの他のパーセンテージであり得る。この所望の時間は、例えば、１０分、２０分、３０分または４５分であり得る。
【０１３９】
一般に、各活性な薬学的成分の全体の装薬は、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、２０分未満または１０分未満で放出される。好ましくは、各活性な薬学的成分の全体の装薬は、４５分未満で放出される。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態に従って、各活性な薬学的成分は、以下のように放出される：
【０１４１】
【表１】
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コーティングされた錠剤、ビーズ、ペレットまたは顆粒剤は、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストの即時放出および／または同時放出を提供するように作製され得る。このような投薬形態は、本明細書中に記載される（例えば、実施例に記載されるような）組成物および投薬形態に従って作製される。コーティングされた固形物質は、その固形物質またはコーティング剤中にオピオイドアンタゴニストおよび／またはオピオイドアゴニストを独立して含む。例えば、特定の実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる：１）別の活性な薬学的成分（例えばオピオイドアゴニスト）は、その中殻に存在し、そしてそのオピオイドアンタゴニストは、その中殻を少なくとも部分的に取り囲むコーティング剤中に存在し；２）別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、およびオピオイドアンタゴニストは両方とも中殻に存在し；３）別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、およびオピオイドアンタゴニストは両方とも、不活性な中殻を少なくとも部分的に取り囲むコーティング剤中に存在し；そして４）オピオイドアンタゴニストは中殻に存在し、そして別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）は、その中殻を部分的に取り囲むコーティング剤中に存在する。
【０１４２】
用語「単位用量」とは、治療用化合物の量（この量は、１以上の規定の単位が単回の治療的投与として提供され得るような量である）を含む投薬形態を意味するように本明細書中で用いられる。特定の組合せならびに投薬形態中に含まれるアゴニストおよびアンタゴニストの量に依存して、改善された治療効果、相加的な治療効果または相乗的な治療効果が観察される。改善された治療効果とは、アンタゴニストが、アゴニスト単独で提供される治療効果（例えば、鎮痛効果）を増強する効果である。相加的な治療効果とは、アンタゴニストとおよびアゴニストのそれぞれが共通の治療効果を保有し、そしてこれら２つの薬物の組合せが、これらの個々の治療効果の総計に近い全体の治療効果を提供する効果である。相乗的な治療効果とは、これらの２つの薬物の組合せが、これら個々の治療効果の総計よりも大きい全体の治療効果を提供する効果である。
【０１４３】
図２は、本発明の非限定的実施形態を示す：コーティングされたノンパレイルな固形物質１およびコーティングされたノンパレイルな固形物質２の薬学的組成物（例えば、ペレットまたはビーズ）。コーティングされたペレット１は、１つ以上の薬学的賦形剤の不活性なノンパレイルな中殻３ならびに低用量のオピオイドアンタゴニストおよび１つ以上の薬学的賦形剤を有するコーティング剤４を含む。コーティングされたペレット２は、１つ以上の薬学的賦形剤の不活性なノンパレイルな中殻９ならびに低用量の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）および１つ以上の薬学的賦形剤を有するコーティング剤５を含む。薬学的賦形剤は、各生産時に独立して選択され得る。同様に、中殻３および中殻９は、同じかまたは異なる成分を含み得る。これらの２つの違う型のコーティングされたノンパレイルは、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中に充填され得るか、または錠剤の中殻に圧縮され得る。コーティングされたノンパレイルは、そのカプセル中に充填されるかまたはその錠剤の中殻に圧縮される前に、必要に応じて１つ以上の他の薬学的賦形剤と混合される。
【０１４４】
コーティングされたノンパレイル１またはコーティングされたノンパレイル２は、実施例１０のプロセスに従い、そして一般的に、少なくとも２つの異なるコーティングされたペレットの混合物を形成することによって作製され、ここで、第１ペレットは、第１ノンパレイルなペレット上にオピオイドアンタゴニストをコーティングすることによって作製され、そして第２ペレットは、第２ノンパレイルなペレット上にオピオイドアゴニストをコーティングすることによって作製される。
【０１４５】
カプセル中または錠剤中に含まれる場合、各々の投薬形態中に存在する各薬物の総量は、所望の治療的応答を提供するために必要とされる薬物の量または有用な薬物の量に依存する。
【０１４６】
図３は、１つ以上の薬学的賦形剤の不活性なノンパレイルな中殻８ならびに低用量のオピオイドアンタゴニスト、一用量の別の薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）および１つ以上の薬学的賦形剤を有するコーティング剤６を有するコーティングされたノンパレイルなビーズ７の薬学的組成物を示す。薬学的賦形剤は、各生産時に独立して選択され得る。コーティングされたノンパレイルは、カプセル（硬質ゼラチンカプセル）中に充填されるかまたは錠剤の中殻に圧縮され得る。コーティングされたノンパレイルは、カプセル中に充填されるかまたは錠剤の中殻に圧縮される前に、必要に応じて１つ以上の他の薬学的賦形剤と混合される。
【０１４７】
コーティングされたノンパレイルなビーズ７は、実施例１１のプロセスに従って、そして一般的に、オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、少なくとも１つのポリマーまたはフィルム形成材料、および必要に応じて可塑剤を有する、組成物を調製し、そしてノンパレイルペレットにこの組成物を適用することによって作製される。
【０１４８】
図４は、オピオイドアンタゴニストおよび薬学的賦形剤の第１ブレンドを有する第１顆粒１１と別の薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）および薬学的賦形剤の第２ブレンドを有する第２顆粒１２とを有する混合顆粒１０を示す。薬学的賦形剤は、各生産時に独立して選択され得る。同様に、顆粒１１および顆粒１２は、同じかまたは異なる賦形剤を含み得る。２つの異なる顆粒は、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中に一緒に充填され得るか、または錠剤の中殻に一緒に圧縮され得る。これらの顆粒は、カプセル中に充填されるかまたは錠剤の中殻に圧縮される前に、１つ以上の薬学的賦形剤と必要に応じて混合される。
【０１４９】
混合顆粒１０は、一般に実施例１３のプロセスに従って、そして一般的には、オピオイドアンタゴニストおよび薬学的賦形剤の第１ブレンドを有する第１顆粒を形成し、オピオイドアゴニストおよび薬学的賦形剤の第２ブレンドを有する第２顆粒を形成し、そして第１顆粒および第２顆粒を混合することによって作製される。
【０１５０】
図５は、第１顆粒１７、低用量のオピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤を有する混合物１６を含む第２顆粒１５の薬学的組成物を示す。ここで、第１顆粒は、一用量の別の薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つ薬学的賦形剤を含む。これらの薬学的賦形剤は、各生産時に独立して選択される。複数の第２顆粒は、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中に充填され得るか、または錠剤の中殻に圧縮され得る。第２顆粒は、カプセル中に充填されるかまたは錠剤の中殻に圧縮される前に、１つ以上の他の薬学的賦形剤と必要に応じて混合される。
【０１５１】
第２顆粒１５は、実施例１４のプロセスに従って、そして一般的に、別の薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つの薬学的賦形剤を有する第１顆粒１７を形成し、そして第１顆粒と、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤の混合物１６、とを混合して、第２顆粒を形成することによって作製される。
【０１５２】
図６は、結合剤、オピオイドアンタゴニスト、別の薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を有する結合組成物２１でコーティングされた薬学的賦形剤２３と、必要に応じて１つ以上の他の薬学的賦形剤２２との混合物のコーティングされた顆粒を有する薬学的組成物２０を示す。薬学的賦形剤は、各生産時に独立して選択され得る。薬学的組成物は、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中に充填され得るかまたは錠剤の中殻に圧縮され得る。
【０１５３】
薬学的組成物２０は、実施例１５のプロセスに従って、そして一般的に、結合剤、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを有する結合剤組成物を調製し、そして薬学的賦形剤の混合物を結合剤組成物でコーティングしてコーティングされた顆粒を形成することによって作製される。このコーティングされた顆粒を、次いで、１つ以上の薬学的賦形剤と必要に応じて混合して薬学的組成物２０を形成する。
【０１５４】
処置の異なる方法は、異なる投薬強度および投薬形態におけるアンタゴニストに対するアゴニストの異なる比を必要とする。組成物２および組成物１０は、アンタゴニストに対するアゴニストの実質的に異なる比を含む薬学的組成物バッチが、各々コーティングされたノンパレイル１およびノンパレイル２または顆粒１１および顆粒１２を再配合する必要なく、薬学的組成物中に各々含まれる、各コーティングされたノンパレイルの量、またはコーティングされた顆粒の量をそれぞれ変化させることによって簡単に、容易になされ得るという利点を有する。同様に、その各々のコーティングされたノンパレイルまたはコーティングされた顆粒内の各薬物の相対量を変化させて、特定の薬物強度の薬学的組成物を作製し得る。
【０１５５】
組合せ投薬形態の利点は、一単位用量形態中の活性な薬学的成分両方の存在が、一用量投与される毎に所望の用量比でコンプライアンスを保証することである。さらなる利点は、軽減された複雑性、軽減された服用間違いの可能性、および同時に複数の生成物のより簡便な投与、ならびに患者が有する付随する症状（例えば、悪心、嘔吐、不能または嚥下に起因する痛みの悪化）を調節し得る摂取量の低減を含み得る。
【０１５６】
例えば、図７は、薬物比と５００ｍｇ充填カプセル中に充填されたノンパレイルとの間の関係のグラフを示す。コーティングされたノンパレイル１は、５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル１あたり１ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含むよう作製され得る。同様に、コーティングされたノンパレイル２は、５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル２あたり２００ｍｇのオピオイドアゴニスト（または別の薬学的成分）を含むよう作製され得る。従って、５００ｍｇのカプセルが重量比９０％のノンパレイル２および重量比１０％のノンパレイル１まで充填される場合、カプセルは、１８０ｍｇのオピオイドアンタゴニストおよび０．１ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの比は、１８００である。しかし、５００ｍｇのカプセルが、重量比５０％のノンパレイル２および重量比５０％のノンパレイル１まで充填される場合、そのカプセルは、１００ｍｇのオピオイドアゴニストおよび０．５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの比は、２００である。一方、５００ｍｇのカプセルが、同量のノンパレイル２およびノンパレイル１で充填された場合、ノンパレイル１が５００ｍｇのノンパレイル１あたり０．５ｍｇのアンタゴニストを含むよう作製されるが、次いでこのカプセルは１００ｍｇのオピオイドアゴニストおよび０．２５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの比は、４００である。図７に示される例示的な関係は、図２および図４の処方物についても一般にいえる。これらの関係は、用いられた処方物および特定の薬物中含まれる各薬物の量に従って変化する。
【０１５７】
しかし、図３、図５および図６の薬学的組成物は、オピオイドアゴニスト（または別の活性な薬学的成分）に対するオピオイドアンタゴニストの固定比率を、これらの薬学的組成物を含む投薬形態の総薬物強度にかかわらず提供するのに有用である。例えば、図８は、薬物比と５００ｍｇ充填カプセルに充填されたノンパレイルとの間の関係のグラフを示す。コーティングされたノンパレイル７（図３に示される）は、５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル７あたり０．５ｍｇのオピオイドアンタゴニストおよび５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル７あたり２００ｍｇのオピオイドアゴニストを含むように作製され得る。従って、５００ｍｇのカプセルが重量比１００％のノンパレイル７で充填される場合、カプセルは、２００ｍｇのオピオイドアゴニストおよび０．５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの薬物比は、４００である。しかし、５００ｍｇのカプセルが、重量比５０％のノンパレイル７および重量比５０％の薬学的賦形剤まで充填される場合、このカプセルは１００ｍｇのオピオイドアゴニストおよび０．２５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの割合は、４００のままである。しかし、コーティングされたノンパレイル７が５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル７あたり０．２５ｍｇのオピオイドアンタゴニストおよび５００ｍｇのコーティングされたノンパレイル７あたり２００ｍｇのオピオイドアゴニストを含むよう作製され、そして５００ｍｇのカプセルが重量比１００％のノンパレイル７で充填される場合、このカプセルは、２００ｍｇのオピオイドアゴニストおよび０．２５ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含み、そしてアンタゴニストに対するアゴニストの薬物比は、８００である。換言すれば、図３、図５および図６の薬学的組成物の相対量の減少は、薬物比を変更しないが、総薬物強度を減少させる。
【０１５８】
別の実施形態は、コーティングされた第１顆粒の薬学的組成物を提供し、ここで、この顆粒は、オピオイドアゴニスト（または別の活性な薬学的成分）および薬学的賦形剤の混合物を含み、そして、そのコーティング剤は、オピオイドアンタゴニストおよび１つ以上の薬学的賦形剤を含む。この顆粒は、実施例１６のプロセスに従って作製され得、そしてオピオイドアゴニストの組成物および薬学的賦形剤の混合物をコーティングすることによって、そしてオピオイドアンタゴニストのコーティングされた組成物および１つ以上の薬学的賦形剤を用いて一般的に作製される。
【０１５９】
本発明はまた、オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）および少なくとも１つの薬学的賦形剤を有するスプレードライした顆粒の薬学的組成物を提供する。これらの顆粒は、実施例１７のプロセスに従って、そして一般的に、オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニストおよび少なくとも１つの薬学的賦形剤を有する溶液をスプレイドライしてスプレードライした顆粒を形成することによって作製され得る。
【０１６０】
投薬形態はまた、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）中のオピオイドアンタゴニストの懸濁液、および少なくとも１つの非水系のビヒクルを充填した軟質ゼラチンカプセルを含む。この投薬は、実施例１８のプロセスに従って、そして一般的に、オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、および少なくとも１つの非水系ビヒクルから本質的に構成される分散物で軟質ゼラチンカプセルを充填することによって、作製され得る。
【０１６１】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な、水溶液もしくは有機溶媒、またはその混合物における溶液および懸濁液が挙げられ、散剤もまた意図される。液体または固形の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。これらの組成物は、局所効果または全身効果のための経口経路または鼻腔呼吸経路によって一般的に投与される。好ましくは滅菌された薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性なガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧するデバイスから直接吸息され得るか、または噴霧デバイスは、フェースマスク、テントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に接続され得る。溶液組成物、懸濁液組成物または散剤組成物は、好ましくは、適切な様式における処方物を送達するデバイスから、経口投与または経鼻投与され得る。
【０１６２】
特定の条件の処置について、別の薬学的に活性な薬剤とともにオピオイドアンタゴニストを使用することが所望であり得る。例えば、本発明に従うオピオイドアンタゴニストは、同時使用、別々の使用または逐次使用のために、組合せ調製物として別の治療用薬剤とともに提供され得る。オピオイドアンタゴニストの固形組成物は単独で、オピオイドアゴニストが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の任意の他の治療用薬剤と組合せて投与され得る。このような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。一般に、このような組合せにおける使用のための他の治療用薬剤の現在利用可能な投薬形態は、適切である。
【０１６３】
単独のオピオイドアンタゴニスト、または他の活性な薬学的成分と組合せたオピオイドアンタゴニストは、以下が挙げられるがこれらに限定されない公知の手順によってヒト被験体に投与され得る：経口様式の投与、舌下様式の投与、筋内様式の投与、皮下様式の投与、静脈内様式の投与、気管内様式の投与、経粘膜様式の投与、または経皮様式の投与。これらの化合物の組合せが投与される場合、これらの化合物は、同じ組成物において一緒に投与され得るか、または別々の組成物において投与され得る。オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分が別々の組成物において投与される場合、これらは類似の様式の投与または異なる様式の投与によって投与され得るか、互いに同時、または一方のすぐ前もしくはすぐ後に他方が投与され得る。
【０１６４】
オピオイドアンタゴニストまたはオピオイドアゴニストを投与するために現在用いられる市販の処方物は、記載されるように改変されて、本発明に従う薬学的組成物および処方物を提供し得る。ヒト投与のためのオピオイドアゴニストの市販の経口用量形態としては、以下が挙げられる：コデイン、ジヒドロコデイン（例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＳＹＮＡＬＧＯＳ−ＤＣ（登録商標））、フェンタニール、（例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ提供のＡＣＴＩＱ（登録商標））、ヒドロコドン（例えば、Ｋｎｏｌｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ提供のＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標）およびＶＩＣＯＰＲＯＦＥＮ（登録商標）；Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ提供のＮＯＲＣＯ（登録商標）；Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＨＹＣＯＤＡＮ（登録商標）；Ａｂａｒａ提供のＮＯＲＣＥＴ（登録商標）；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ提供のＡＮＥＸＳＩＡ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＥＴ（登録商標）、およびＬＯＲＣＥＴ−ＨＤ（登録商標）；ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ提供のＬＯＲＴＡＢ（登録商標）；Ａｓｃｈｅｒ提供のＨＹ−ＰＨＥＮ（登録商標）；Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ提供のＣＯ−ＧＥＳＩＣ（登録商標）；Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ提供のＡＬＬＡＹ（登録商標））、ヒドロモルホン（例えば、Ｋｎｏｌｌ提供のＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標））、レボルファノール（例えば、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標））、メぺリジン（例えば、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標））、メタドン（例えば、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ提供のＭＥＴＨＡＤＯＳＥ（登録商標）；およびＲｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ提供のＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）ＨＣｌ）、モルフィン（例えば、Ｆａｕｌｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ提供のＫＡＤＩＡＮ（登録商標）；Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ提供のＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）；Ｒｏｘａｎｅ提供のＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ）、オキシコドン（例えば、Ｅｎｄｏ提供のＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）およびＰＥＲＣＯＤＡＮ（登録商標）；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ提供のＯＸＹＣＥＴ（登録商標）；Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ提供のＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）；Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ提供のＴＹＬＯＸ（登録商標）；Ｒｏｘａｎｅ提供のＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）、ＲＯＸＩＬＯＸ（登録商標）、およびＲＯＸＩＣＥＴ（登録商標））、ペンタゾシン（例えば、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＴＡＬＡＣＥＮ（登録商標）およびＴＡＬＷＩＮ（登録商標））、プロポキシフェン（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．提供のＤＡＲＶＯＣＥＴ−Ｎ（登録商標）およびＤＡＶＲＯＮ（登録商標）；Ｌｅｄｅｒｌｅ提供のＤＯＬＥＮＥ（登録商標）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ提供のＷＹＧＥＳＩＣ（登録商標））、ならびにトラマドール（例えば、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ提供のＵＬＴＲＡＭ（登録商標））。ヒト投与のた���のオピオイドアゴニストの市販の液体用量形態としては、以下が挙げられる：ヒドロコドン（例えば、Ｈａｌｓｅｙ提供のＨＹＤＲＯＰＨＡＮＥ（登録商標））、ヒドロモルホン（例えば、Ｋｎｏｌｌ提供のＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標））、メペリジン（例えば、Ｓａｎｏｆｉ提供のＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標））、メタドン（例えば、Ｒｏｘａｎｅ提供のＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標））、オキシコドン（例えば、Ｋｎｏｌｌ提供のＨＹＣＯＭＩＮＥ（登録商標）；Ｒｏｘａｎｅ提供のＲＯＸＩＬＯＸ（登録商標））、およびプロポキシフェン（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ提供のＤＡＲＶＯＮ−Ｎ（登録商標））。ヒト投与のための市販の非経口用量形態としては、以下が挙げられる：アルフェンタニル（例えば、Ａｋｏｒｎ提供のＡＬＦＥＮＴＡ（登録商標））、ブプレノルフィン（例えば、Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ提供のＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標））、ブトルファノール（例えば、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ提供のＳＴＡＤＯＬ（登録商標））、デゾシン（例えば、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ提供のＤＡＬＧＡＮ（登録商標））、フェンタニル、ヒドロモルホン（例えば、Ｋｎｏｌｌ提供のＤＩＬＡＵＤＩＤ−ＨＰ（登録商標））、レバロルファン（例えば、Ｒｏｃｈｅ提供のＬＯＲＦＡＮ（登録商標））、レボファノール（例えば、ＩＣＮ提供のＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標））、メペリジン（例えば、Ｓａｎｏｆｉ提供のＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標））、メタドン（例えば、Ｒｏｘａｎｅ提供のＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）ＨＣＩ）、モルフェン（例えば、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ提供のＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）；Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ提供のＤＵＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）およびＩＮＦＵＭＯＲＰＨ（登録商標））、オキシモルホン（例えば、Ｅｎｄｏ提供のＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標））、ナルブルフィン（例えば、Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ提供のＮＵＢＡＩＮ（登録商標））、ならびにペンタゾシン（Ａｂｂｏｔｔ提供のＴＡＬＷＩＮ（登録商標））。ヒト投与のためのオピオイドアゴニストの市販の経皮用量形態としては、フェンタニール（例えば、Ｊａｎｓｓｅｎ提供のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））が挙げられる。ヒト投与のためのオピオイドアゴニストの市販の坐剤用量形態としては、オキシモルホン（例えば、Ｅｎｄｏ提供のＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標））が挙げられる。
【０１６５】
本発明はまた、任意の他の治療用薬剤（オピオイドアゴニストが挙げられるがこれに限定されない）と一緒にオピオイドアンタゴニストを含む薬学的キットを含み、ここで、アンタゴニストは、上記で特定したような量で存在する。このキット中には、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストまたは他の治療用薬剤が、化合物として任意の型の別個の容器（例えば、瓶またはパッケージ（例えば、カプセル剤、錠剤、丸薬またはパッチ））、および／または薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組合せた化合物として別個の容器に各々提供され得る。あるいは、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストまたは他の治療用薬剤は、賦形剤またはキャリアと共にまたはこれらを含まずに、１つ以上の容器（例えば、瓶またはパッケージ）において、一緒に兼ね備えられ得る。従って、例えば、本発明はまた、本質的にオピオイドアンタゴニストからなる任意の型の容器（例えば、パッケージ、瓶、エンベロープ、ブリスターパック、バッグ、もしくはポーチ、シリンジ、吸入器もしくはチューブ）および本質的にオピオイドアゴニストまたは他の治療用薬剤からなる別個の容器を含む薬学的キットを含み、各容器は、所望の場合、賦形剤または他のキャリアを含む。
【０１６６】
薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載される範囲内で、受容可能な薬学的有効性を提供する投薬形態におけるこのような処置を必要とするヒト被験体／患者に投与され得る。任意の特定の適用において使用に必要とされる特定の用量は、特定の化合物または選択された組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性質、年齢、状態、疼痛耐性、および患者の他の特異体質、患者に伴う同時投薬または特定の食物、および当業者が認識する他の因子を、患者毎に最終的に担当医の裁量での適切な投薬量によって変化させることが理解される。
【０１６７】
好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニストが単独で投与される場合、投与されたオピオイドアンタゴニストの量は、オピオイドアゴニストの鎮痛性の作用強度を増強するかまたは維持するのに有効な量、および／あるいはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱されるかまたは維持するのに有効な量、および／あるいは耐性、禁断症状、依存症および／または嗜癖を減弱するのに有効な量である。この量は、当業者によって容易に決定される、
本発明は、以下の実施例において記載され、これらは、本発明の理解を補助するために示されており、前述の特許請求の範囲において定義されるような本発明を多少なりとも限定するように解釈されるべきではない。実施例の処方物の調製において用いられた薬学的に活性な成分および薬学的に不活性な成分は、既存の研究論文が存在した場合、ＵＳＰ／ＮＦにおいて要約されていた。
【０１６８】
（実施例１）
製剤を、１単位用量（例えば、単一のカプセルまたは錠剤または丸薬またはパッチ）中にオピオイドアンタゴニストを含む複数の活性な化合物を含むように製造する。あるいは、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）である１つの活性成分のみを含むように、製剤を製造する。塩酸ナルトレキソン（ナルトレキソン）は、本明細書に記載され、そして本発明に従う投薬形態において別々のカプセルとして投与されるように製造した。
【０１６９】
製剤原料の塩酸ナルトレキソンの概要、構造および物理的／化学的特性（ＵＳＰ）は、以下の通りである：
一般名：      塩酸ナルトレキソン
化学名：      １７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−一塩酸
分子式：      Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４・ＨＣｌ
分子量：      ３７７．８６
（例えば、塩酸ナルトレキソンの物理的性質および化学的性質の詳細についてＵＳＰ概要を参照のこと）。
【０１７０】
（ナルトレキソンカプセル剤）
ナルトレキソンカプセル剤を、図１Ａ〜図１Ｂに例証され、そして以下に記載されるプロセスによって、代表的な濃度である、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇおよび１．０ｍｇのナルトレキソンＨＣｌで製造した。
【０１７１】
【表２】
2004515455.tif 000003
【０１７２】
【表３】
2004515455.tif 000004
【０１７３】
【表４】
2004515455.tif 000005
１．列挙された量は、１２００カプセルバッチについてである。他のバッチの大きさは、同様の設備および処理工程を用いて、等量の処方物と共に用いられ得る。
２．ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１７３５  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｔ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １９１０３によりＡｖｉｃｅｌ（登録商標）として供給されている。
３．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｃｌａｒｋ  ＆  Ｄａｎｉｅｌｄ，Ｉｎｃ．１０００  Ｃｏｏｌｉｄｇｅ  Ｓｔ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，ＮＪ  ０７０８０により供給されている。
【０１７４】
図１Ａおよび図１Ｂの製造スキームを用いて、ヒトの投与に有用なナルトレキソンカプセルを製造した。ナルトレキソンおよびプラシーボカプセルについての製造プロセスの工程の説明は以下の通りである：
ナルトレキソンカプセルの３つの選択された濃度（０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１．０ｍｇ）について、一連のブレンドを作製し、そして充填のためにそれを合わせて規定の濃度を作製した。さらなるブレンドを作製し、そしてそれを合わせて０．０１ｍｇ未満（例えば、０．００１ｍｇ）の濃度を作製した。さらなるブレンドを、０．００１ｍｇ未満（０．０００１ｍｇ以下を含む）で作製し得る。
【０１７５】
（プラシーボブレンド）
プラシーボブレンドを、以下のプロセスに従い作製した。
【０１７６】
第１に図１Ａを参照し、ステアリン酸マグネシウム５０を新しい６０メッシュのステンレスふるいに通し、そして移動したステアリン酸塩５２をブレンダーボールに直接収集した。微結晶性セルロース５４の小部分を同一のふるいに通し、そして移動したステアリン酸５２に上乗せして収集し、次いで少なくとも１分間十分に混合した。これを、セルロースの別の小部分を用いて繰り返した。残りのセルロースをふるいに通し、そして１５分間十分に混合した。得られたブレンド５６を、肉眼で見える混入物について検査した。
【０１７７】
（１．０ｍｇ  ナルトレキソンブレンド）
全量のナルトレキソン５８を、新しい６０メッシュのステンレスふるいに通し、そして移動したナルトレキソン６０をブレンダーボールに直接収集した。プラシーボブレンド５６の小部分を同一のふるいに通し、そしてナルトレキソンに上乗せして収集し、次いで少なくとも１分間十分に混合した。これを、プラシーボブレンドの別の小部分を用いて繰り返した。残りのプラシーボをふるいに通し、そして１５分間十分に混合した。結果は、１．０ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６２であった。このブレンドを、肉眼で見える混入物について検査した。このブレンド６２を、次の段落に記載されるようにさらに希釈するか、または１．０ｍｇの用量形態が最終産物として所望される場合、（以下にさらに記載されるように）カプセルを充填するために使用した。
【０１７８】
（０．１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド）
上述されるように作製された規定の量の１．０ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６２を、ブレンダーボールに移した。プラシーボブレンド５６の小部分を１．０ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６２に上乗せし、次いで少なくとも１分間十分に混合した。これを、プラシーボブレンド５６の別の小部分を用いて繰り返した。１０：１希釈物を提供するために必要なプラシーボブレンド５６の残りの部分を添加し、そして１５分間十分に混合した。結果は、０．１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６４であった。このブレンド６４を、肉眼で見える混入物について検査した。このブレンド６４を、次の段落に記載されるようにさらに希釈するか、または０．１ｍｇ用量が最終産物として所望される場合、（以下にさらに記載されるように）カプセルを充填するために使用した。
【０１７９】
（０．０１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド）
上述されるように作製された規定の量の０．１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６４を、ブレンダーボールに移した。プラシーボブレンド５６の小部分を０．１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６４に上乗せし、次いで少なくとも１分間十分に混合した。これを、プラシーボブレンド５６の別の小部分を用いて繰り返した。１０：１希釈物を提供するために必要なプラシーボブレンド５６の残りの部分を添加し、そして１５分間十分に混合した。結果は、０．０１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６６であった。このブレンド６６を、肉眼で見える混入物について検査した。
【０１８０】
０．００１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド７６（図１Ａおよび１Ｂに記載されるような）を達成するために、類似の希釈を、規定の量の０．０１ｍｇ  ナルトレキソンブレンドを用いて実施した。より小さい用量が所望される場合、さらなる希釈もまた企図される。
【０１８１】
（カプセルの充填）
図１Ｂ（図１Ａの続き）に関して、以下の充填手順を用いて、各ナルトレキソン用量形態６２、６４、および６６をカプセル中に加えた。１２５０の空のカプセル殻６８を充填トレイに取り付けた。キャップを、工程７０に示すように、主要部から外した。
【０１８２】
１２５０のカプセルを充填するのに必要とされる１．０ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６２の量（１％の過剰量を含む）を決定した。規定の濃度のナルトレキソンブレンドのこの量を重量測定し、そしてカプセル機器に移した。このカプセル７０を全量のナルトレキソンブレンドを用いて充填し、各充填操作について圧力を３回適用した。このカプセルを、充填したカプセル７２を形成するために封鎖した。このカプセル７２をほこり除去し、そして磨き上げた。充填したカプセル７２を重量の変動について試験し、そして所定の範囲内のカプセル７２のみを最終産物−１．０ｍｇ  ナルトレキソンカプセル７４として受け入れた。このカプセル７４を、安全な、標識された二重ポリエチレン袋に収集した。
【０１８３】
同様の様式で、０．１ｍｇ  ナルトレキソンブレンド６４および０．０１ｍｇ  ナルトレキソンブレンドを、再度、図１Ｂにおいて説明される通り、カプセル中に加え、そして仕上げた。
【０１８４】
連続希釈およびブレンドのプロセスを用いて、低濃度強ナルトレキソンカプセルを製造した。さらに、カプセルの充填重量における減少を用いて、例えば、０．０００１ｍｇ  ナルトレキソンカプセルを製造するために必要なナルトレキソンカプセル強度における比例関係の減少を達成した。
【０１８５】
プラシーボを形成するために、プラシーボブレンド５６を、カプセルを充填するためにナルトレキソンブレンド６２と置き換えて使用し、再度、同様の様式で仕上げた。
【０１８６】
（実施例２）
この実施例は、固体経口投薬形態（実施例１の投薬形態のいくつかを含む）の臨床的使用および評価を実証する。実施例１において記載される手順に従って調製したナルトレキソンの薬学的組成物および投薬形態を、ヒト臨床試験において、モルヒネ、トラマドール、または炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｄｏｎｅ）／アセトアミノフェンと共に投与した。
【０１８７】
モルヒネ単独の研究およびモルヒネとナルトレキソンを組み合わせての研究は、本明細書で参考として援用される、米国出願番号６０／２０２，２６５（２０００年５月５日出願）の実施例１に記載される。例示的な研究結果の要約は以下の通りである。
【０１８８】
この臨床研究は、ＭＳ６０ｍｇ単独に対して、硫酸モルヒネ（以後、モルヒネまたはＭＳと呼ぶ）６０ｍｇと組み合わせた３つの異なる用量のナルトレキソン（ＮＴＸ）の鎮痛活性を比較するために設計された。試験被験体は、中程度から重度の手術後歯痛を有した。試験生成物は、ナルトレキソン（ＮＹＸ）１ｍｇとＭＳ  ６０ｍｇ、ＮＴＸ  ０．１ｍｇとＭＳ  ６０ｍｇ、およびＮＴＸ  ０．０１ｍｇとＭＳ  ６０ｍｇであった。被験体が中程度から重度の手術後の疼痛を患っている場合、これらの処置のうちの１つの単一経口用量を投与した。研究集団は、２つ以上の埋伏した第３臼歯の抜歯後の中程度から重度の疼痛を伴う２０１人の男性および女性の外来患者であった。
【０１８９】
データ分析のために、特定の疼痛のパラメータを以下の通り算出した。各時点において疼痛が変化する程度を、疼痛解放スコア（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｓｃｏｒｅ）（ＰＲ、０＝なし、１＝少ない、２＝いくらか、３＝多い、４＝完全な）および疼痛強度差スコア（ｐａｉｎ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｐａｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｏｒｅ）（ＰＩＤ、基底線と現時点との間の差、この疼痛強度スケールは、０＝なし、１＝穏やか、２＝中程度、３＝重度からなる）により測定した。試験期間全体にわたって疼痛が変化する程度を、総疼痛解放スコア（ＴＯＴＰＡＲ−８）、疼痛強度差の和（ＳＰＩＤ−８）、最大疼痛解放スコア（ＭＡＸＰＡＲ）、ピーク疼痛強度差（ＰＥＡＫＰＩＤ）、および全体的な評価（０＝乏しい、１＝十分、２＝良好、３＝非常に良好、４＝秀逸）により測定した。ＴＯＴＰＡＲ−８およびＳＰＩＤ−８を、隣接点間の時間差によって重みを加えた、全８時間の観察期間のそれぞれＰＲおよびＰＩＤの和（すなわち、台形法則を用いた曲線の下の領域）として定義する。ＭＡＸＰＡＲおよびＰＥＡＫＰＩＤを、それぞれＰＲおよびＰＩＤの最大値として定義する。効力および安全性の評価は、全体的な疼痛の評価、救出までの時間、救出薬剤を用いて再治療した患者の割合、意義のある疼痛の解放が生じるまでの時間、最初に認知される疼痛の解放および視覚的アナログスケール（ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）が生じるまでの時間、ならびに逆事象の評価に関した。
【０１９０】
プラシーボ処置群は、最も低い平均総疼痛解放スコアを有した。４つ全ての活性処置群は、プラシーボよりも数値的に高い平均総疼痛解放スコアを示した。組み合わせ処置は、平均総疼痛解放スコアにおいて逆の用量−応答関係を有した（すなわち、最も高い用量のＮＴＸが最も低い平均総疼痛解放スコアを有し、そして最も低い用量のＮＴＸが最も高い平均総疼痛解放スコアを有した）。このパターン（低用量（０．０１ｍｇ  ＮＴＸ）＞中用量（１．０ｍｇ  ＮＴＸ））を、この研究を通して全ての疼痛解放変数について観察した。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての平均総疼痛解放スコアは、ＭＳ単独処置についての平均総疼痛解放スコアよりも高く、１．０ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置の平均は、ＭＳ単独処置についての平均総疼痛解放スコアに匹敵するか、またはそれよりも低かった。
【０１９１】
プラシーボ処置は、最も低い４時間の疼痛強度差スコアの和の平均を有した。４つ全ての活性処置群は、疼痛強度差の和の平均においてプラシーボと比較して改善されたプロフィールを示した。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての疼痛強度差スコアの和の平均は、ＭＳ単独処置についての疼痛強度差スコアの和の平均よりも高く、１．０ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置は、ＭＳ単独処置についての疼痛強度差スコアの和の平均に匹敵した。６時間および８時間の疼痛強度差スコアの和のパターンは、４時間での疼痛強度差スコアの和に同様であった。
【０１９２】
有意な疼痛解放が生じるまでの治療時間は、０．０１ｍｇ  ＮＴＸ（低用量）の組み合わせ処置群において最も短かった。プラシーボ処置は、意義のある疼痛解放に達した最小数の被験体を有した。
【０１９３】
報告された主な有害な副作用を、消化系（悪心または嘔吐）または神経系（めまい感または傾眠）として分類した。
【０１９４】
トラマドール単独の研究およびトラマドールとナルトレキソンを組み合わせての研究は、米国出願番号０９／５６６，０７１（２０００年５月５日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ００／１２４９３［ＷＯ／００  ６７７３９］（２０００年５月５日出願）の継続である米国出願番号０９／７５６，３３１（２００１年１月８日出願）の実施例１０に記載される（これらの全開示は本明細書で参考として援用される）。例示的な研究結果の要約は以下の通りである。
【０１９５】
疼痛を伴うヒト被験体におけるこの研究において、塩酸トラマドール（トラマドール）を、単独でかまたは種々の量（用量）のオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンと組み合わせて投与した。この研究において、１つの目的は、オピオイドアンタゴニスト（例えば、塩酸ナルトレキソン（以後、この実施例において、ナルトレキソンまたはＮＴＸと呼ぶ））が、以下の歯科手術後の疼痛を伴うヒト被験体／患者において塩酸トラマドール（以後、この実施例において、トラマドールまたはＴと呼ぶ）の鎮痛性特性を増強するか否かを決定することであった。さらなる目的は、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ＮＴＸ）がヒトにおいてトラマドールの有害な副作用を緩和（例えば、減少、遮断、または予防）するか否かを評価することであった。
【０１９６】
ヒト被験体を、以下の５つの処置群の１つに無作為化した：
・第１群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（１ｍｇ）
・第２群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．１ｍｇ）
・第３群：Ｔ（５０ｍｇ）およびＮＴＸ（０．０１ｍｇ）
・第４群：Ｔ（５０ｍｇ）およびプラシーボ
・第５群：プラシーボおよびプラシーボ。
【０１９７】
中程度から重度の疼痛を伴う全ての被験体は、研究薬剤の１つの用量を受けた。被験体は、経口摂取するための２つのカプセル（一方はトラマドールまたはプラシーボ、もう一方はナルトレキソンまたはプラシーボ）を受けた。
【０１９８】
疼痛の評価を、処置前に実施した。歯科手術後、被験体の疼痛レベルを、訓練を受けた観察者により評価した。この被験体は、（１）１つの疼痛カテゴリー（０＝なし、１＝穏やか、２＝中程度、３＝重度）を言葉で表わすこと、および（２）０〜１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（ここで、この尺度に１つのスラッシュを置くことにより、０＝疼痛なし、および１００＝考え得る最もひどい疼痛である）を用いること、の両方により初期疼痛強度を報告した。疼痛の評価を、処置後にも実施した。
【０１９９】
効力および安全性の評価は、疼痛の強度、疼痛の解放、全体的な疼痛の評価、有意な疼痛の解放までの時間の評価（ストップウォッチ）、視覚的スケールアナログ（ＶＡＳ）、および逆事象の評価を含んだ。データの分析のために、特定の疼痛パラメータを、一般的に上述されるように算出した。
【０２００】
プラシーボ処置群は、最も低い４時間の総疼痛解放スコアの平均を有した。活性処置群の４つ全てが、プラシーボよりも数字的に高い４時間の総疼痛解放スコアの平均を示した。組み合わせの処置は、４時間の総疼痛解放スコアの平均において、逆の用量−応答関係を有した（すなわち、最も高い用量のＮＴＸが最も低い４時間の総疼痛解放スコアの平均を有し、そして最も低い用量のＮＴＸが最も高い４時間の総疼痛解放スコアの平均を有した）。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての４時間の総疼痛解放スコアの平均は、Ｔ単独での処置よりも高く、１．０ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置の平均は、Ｔ単独での処置よりも低かった。
【０２０１】
プラシーボ処置は、最も低い４時間の疼痛強度差スコアの和の平均を有した。４つ全ての活性処置群は、４時間の疼痛強度差の和の平均においてプラシーボと比較して改善されたプロフィールを示した。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての４時間の疼痛強度差スコアの和の平均は、Ｔ単独処置についての４時間の疼痛強度差スコアの和の平均よりも高く、１．０ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置は、Ｔ単独処置についての４時間の疼痛強度差スコアの和の平均よりも低かった。６時間および８時間の疼痛強度差スコアの和のパターンは、４時間での疼痛強度差の和と同様であった。
【０２０２】
４時間、６時間、および８時間の疼痛強度差結果の視覚的アナログスケールの和は以下の通りである。プラシーボ処置は、最も低い４時間の疼痛強度差のＶＡＳの和の平均を有した。４つの活性処置群は、プラシーボについての疼痛強度差のＶＡＳの和の平均よりも高い疼痛強度差のＶＡＳの和の平均を示した。３つのＮＴＸの組み合わせ処置についての４時間の疼痛強度差のＶＡＳの和の平均は、Ｔ単独についての４時間の疼痛強度差のＶＡＳの和の平均よりも高かった。６時間および８時間の疼痛強度差スコアのＶＡＳの和の平均は、４時間での疼痛強度差スコアのＶＡＳの和の平均と同様であった。
【０２０３】
プラシーボ処置は、意義のある疼痛解放に達した最も少数の被験体を有した。さらに、全ての組み合わせ処置群は、Ｔ単独を受けた群よりも多い意義のある疼痛解放に達した被験体の数を有した。
【０２０４】
プラシーボ処置についての時間毎の疼痛解放スコアは、一般的に均一であるが、活性処置群についての時間毎の疼痛解放スコアは、一般的に時間経過と共に改善した。８時間の研究時間を通して続いたプラシーボ群と活性処置群との間の区別が存在した。
【０２０５】
報告された主な逆の事象を、胃腸障害（悪心または嘔吐）または神経系障害（めまい感、頭痛または鎮静）として分類した。
【０２０６】
モルヒネ単独の研究およびモルヒネとナルトレキソンを組み合わせての研究は、米国出願番号６０／２４５，１１０（２０００年１１月１日出願）の実施例２に記載される（この出願は本明細書で参考として援用される）。例示的な研究結果の要約は以下の通りである。
【０２０７】
用量範囲研究において、塩酸ナルトレキソン（０．１ｍｇ、０．０１ｍｇ、または０．００１ｍｇ）と組み合わせての硫酸モルヒネ（６０ｍｇ）の用量を、歯科手術後の中程度から重度の疼痛を有する患者に投与した。この研究は、モルヒネ単独、ナルトレキソン単独、モルヒネおよびプラシーボと組み合わせての３つの異なる用量のナルトレキソンの鎮痛効果（開始、ピーク、期間、および総合効果）を調査するために実施した。
【０２０８】
３００人の被験体の研究を、以下の６つの処置群を用いて設計した：Ａ）プラシーボ（５０ｐｔｓ）；Ｂ）モルヒネ６０ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｃ）ナルトレキソン  ０．０１ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｄ）モルヒネ６０ｍｇおよびナルトレキソン０．１ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｅ）モルヒネ６０ｍｇおよびナルトレキソン０．０１ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｆ）モルヒネ６０ｍｇおよびナルトレキソン０．００１ｍｇ（５０ｐｔｓ）。この研究において、３つまたは４つの完全にかまたは部分的に骨と衝突した第３臼歯の抜歯後の中程度から重度の疼痛の処置において、被験体が中程度から重度の手術後の疼痛を患っている場合、これらの処置のうちの１つの単一経口用量を投与した。効力についての観察期間は処置後８時間であり、そして安全性についての観察期間は処置後２４時間であった。
【０２０９】
効力および安全性の評価は、疼痛の強度、疼痛の解放、全体的な疼痛の評価、意義のある疼痛の解放までの時間の評価（ストップウォッチ）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、および逆事象の評価に関した。データの分析のために、特定の疼痛パラメータを、一般的に上述されるように算出した。
【０２１０】
０．０１ｍｇ  ＮＴＸ単独処置群およびプラシーボ処置群は、最も低い４時間の疼痛強度差の和（ＳＰＩＤ）のスコアの平均を有した。ＭＳ単独またはＮＴＸと組み合わせた活性処置群の４つ全てが、ＮＴＸ単独またはプラシーボと比較して、平均ＳＰＩＤにおいて改善されたプロフィールを示した。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均は、ＭＳ単独での処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均よりも高く、０．００１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置は、ＭＳ単独処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均に匹敵した。６時間および８時間のＳＰＩＤスコアのパターンは、４時間でのＳＰＩＤスコアのパターンに同様であった。
【０２１１】
０．０１ｍｇ  ＮＴＸ単独処置群およびプラシーボ処置群は、最も低い総疼痛解放スコアの平均を有した。活性処置群の４つ全てが、０．０１ｍｇ  ＮＴＸ単独処置群およびプラシーボ処置群よりも数字的に高い総疼痛解放スコアの平均を示した。組み合わせの処置は、総疼痛解放スコアの平均において、逆の用量−応答関係を有した（すなわち、最も高い用量のＮＴＸが最も低い総疼痛解放スコアの平均を有し、そして最も低い用量のＮＴＸが最も高い総疼痛解放スコアの平均を有した）。このパターン（高用量（０．１ｍｇ  ＮＴＸ）＞中用量（０．０１ｍｇ  ＮＴＸ）＞低用量（０．００１ｍｇ  ＮＴＸ））を、この研究を通して疼痛解放変数について一般的に観察した。０．０１ｍｇ  ＮＴＸおよび０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての総疼痛解放スコアの平均は、ＭＳ単独処置についての総疼痛解放スコアの平均よりも高く、０．００１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置の平均は、ＭＳ単独処置についての総疼痛解放スコアの平均に匹敵するか、またはこれよりも低かった。
【０２１２】
ＮＴＸ単独およびプラシーボ処置群は、「乏しい」全体的な評価スコアを有する最も多い被験体の数を有した。全体的な評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０２１３】
意義のある疼痛の解放が生じるまでの治療時間は、０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置群において最も短かった。
【０２１４】
鎮痛が生じるまでの治療時間は、０．１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置群において最も短かった。
【０２１５】
基準の疼痛強度スコアおよび視覚的アナログスコアは、一般的に、処置群間で比較可能であった。
【０２１６】
報告された主な有害な副作用を、消化系（悪心または嘔吐）または神経系（めまい感または傾眠）として分類した。
【０２１７】
アセトアミノフェン（モルフィンの代わり）単独を用いたヒドロコドンの研究およびナルトレキソンと組み合わせての研究は、米国出願番号６０／２４５，１１０（２０００年１１月１日出願）の実施例３に記載される（この出願は明細書で参考として援用される）。例示的な研究結果の要約は以下の通りである。
【０２１８】
用量範囲研究において、アセトアミノフェン（５００ｍｇ）およびナルトレキソン（０．１ｍｇ、０．０１ｍｇ、および０．００１ｍｇ）を伴うヒドロコドン（５ｍｇ）の用量を、歯科手術後の中程度から重度の疼痛に対して投与した。この研究は、アセトアミノフェンとヒドロコドン、ヒドロコドン／アセトアミノフェンと組み合わせての４つの異なる用量のナルトレキソン、およびプラシーボの鎮痛効果を調査するために実施した。
【０２１９】
３００人の被験体の研究を、以下の６つの処置群を用いて設計した：Ａ）プラシーボ（５０ｐｔｓ）；Ｂ）ＨＣ  ５ｍｇ／ＡＰＡＰ  ５００ｍｇおよびプラシーボ（５０ｐｔｓ）；Ｃ）ＨＣ  ５ｍｇ／ＡＰＡＰ  ５００ｍｇおよびＮＴＸ  １．０ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｄ）ＨＣ  ５ｍｇ／ＡＰＡＰ  ５００ｍｇおよびＮＴＸ  ０．１ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｅ）ＨＣ  ５ｍｇ／ＡＰＡＰ  ５００ｍｇおよびＮＴＸ  ０．０１ｍｇ（５０ｐｔｓ）；Ｆ）ＨＣ  ５ｍｇ／ＡＰＡＰ  ５００ｍｇおよびＮＴＸ  ０．００１ｍｇ（５０ｐｔｓ）。この研究において、３つまたは４つの完全にかまたは部分的に骨と衝突した第３臼歯の抜歯後の中程度から重度の疼痛の処置において、被験体が中程度から重度の手術後の疼痛を患っている場合、これらの処置のうちの１つの単一経口用量を投与した。効力についての観察期間は処置後８時間であり、そして安全性についての観察期間は処置後２４時間であった。
【０２２０】
効力および安全性の評価は、疼痛の強度、疼痛の解放、全体的な疼痛の評価、有意な疼痛の解放までの時間の評価（ストップウォッチ）、視覚的アナログスケール、および逆事象の評価に関した。データの分析のために、特定の疼痛パラメータを、一般的に上述されるように算出した。
【０２２１】
プラシーボ処置群は、最も低い４時間の疼痛強度差の和（ＳＰＩＤ）のスコアの平均を有した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独またはＮＴＸと組み合わせた活性処置群の５つ全てが、プラシーボと比較して、平均ＳＰＩＤにおいて改善されたプロフィールを示した。０．００１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均よりも高く、他のＮＴＸの組み合わせ処置は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についての４時間のＳＰＩＤスコアの平均に匹敵するかまたはそれよりも低かった。６時間および８時間のＳＰＩＤスコアのパターンは、４時間でのＳＰＩＤスコアのパターンに同様であった。
【０２２２】
プラシーボ処置群は、最も低い総疼痛解放スコアの平均を有した。ＨＣ／ＡＰＡＰ単独を伴う活性処置群またはＮＴＸと組み合わせての活性処置群の５つ全てが、プラシーボよりも数字的に高い総疼痛解放スコアの平均を示した。０．００１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置についての総疼痛解放スコアの平均は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についての総疼痛解放スコアの平均よりも高く、他のＮＴＸの組み合わせ処置の平均は、ＨＣ／ＡＰＡＰ単独処置についての総疼痛解放スコアの平均に匹敵するか、またはこれよりも低かった。
【０２２３】
プラシーボ処置群は、「乏しい」全体的な評価スコアを有する最も多い被験体の数を有した。０．００１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置群は、最も多い「秀逸な」、「非常に良好な」、および「良好な」全体的な評価スコアの合計を有する被験体の数を有した。全体的な評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づく。
【０２２４】
意義のある疼痛の解放が生じるまでの治療時間は、０．００１ｍｇ  ＮＴＸ（最も低い用量）の組み合わせ処置群において最も短かった。プラシーボおよび０．０１ｍｇ  ＮＴＸの組み合わせ処置群は、最も低い意義のある疼痛解放に達した被験体の数を有した。
【０２２５】
基準の疼痛強度スコアおよび視覚的疼痛スコアは、一般的に、処置群間で比較可能であった。
【０２２６】
報告された主な逆事象を、消化系（悪心または嘔吐）または神経系（めまい感または傾眠）として分類した。
【０２２７】
モルヒネ単独およびナルトレキソンと組み合わせてモルヒネの別の研究を実施した。この用量範囲研究において、塩酸ナルトレキソン（０．１ｍｇ）と組み合わせた硫酸モルヒネの用量（３０ｍｇ、６０ｍｇ、および９０ｍｇ）を、歯科手術後の男性患者における中程度から重度の疼痛について投与した。この研究は、プラシーボと比較して、そしてモルヒネ単独と比較して、ナルトレキソン  ０．１ｍｇを含むモルヒネの異なる用量の組み合わせの効力を調査するために、単独で投与した場合およびナルトレキソン  ０．１ｍｇと同時投与した場合のモルヒネの用量−応答効果を評価するために、およびモルヒネと同時投与した場合の異なる用量のモルヒネに対するナルトレキソン  ０．１ｍｇの効力の一貫性を試験するために実施した。
【０２２８】
２１０の被験体の研究を、以下の７つの処置群で設計した：Ａ）プラシーボ（３０ｐｔ）；Ｂ）モルヒネ  ３０ｍｇ（３０ｐｔ）；Ｃ）モルヒネ  ６０ｍｇ（３０ｐｔ）；Ｄ）モルヒネ  ９０ｍｇ（３０ｐｔ）：Ｅ）モルヒネ  ３０ｍｇおよびナルトレキソン  ０．１ｍｇ（３０ｐｔ）；Ｆ）モルヒネ  ６０ｍｇおよびナルトレキソン  ０．１ｍｇ（３０ｐｔ）；Ｇ）モルヒネ  ９０ｍｇおよびナルトレキソン  ０．１ｍｇ（３０ｐｔ）。本研究では、３または４本の全てまたは一部が骨に埋伏した第３大臼歯の抜歯術後の中程度〜重篤な疼痛の処置において、この患者が術後の中程度〜重篤な疼痛に苦しんでいる場合に、これらの処置のうちの１つの経口単回用量を、投与した。効果についての観察期間は、処置後８時間であり、そして安全性についての観察期間は、処置後２４時間であった。
【０２２９】
効果の評価および安全性の評価は、ＰＩＤ、ＳＰＩＤ−４、ＳＰＩＤ−６およびＳＰＩＤ−８、ＰＥＡＫＰＩＤ、各評価でのＶＡＳ−ＰＩＤ、ＶＡＳ−ＳＰＩＤ−４、−６、および−８、ＰＥＡＫ−ＶＡＳ−ＰＩＤ、疼痛軽減（ＰＲ）スコア、ＴＯＴＰＡＲ−４、−６および−８、ＭＡＸＰＡＲ、総体的評価（ｇｌｏｂａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、痛覚消失開始までの時間、再投薬までの時間、４、８、２４時間までに再投薬する患者の割合、そして有害反応事象の評価を含んだ。データ解析のために特定の疼痛パラメーターを、一般的に上に記載されるように算出した。
【０２３０】
プラシーボ処置群の平均ＰＩＤスコアは、一般的に平坦であったが、活性な処置群（３０ｍｇ  ＭＳ、６０ｍｇ  ＭＳ、および９０ｍｇ  ＭＳ単独、またはこれらと０．１ｍｇのＮＴＸとの組合せ）の平均ＰＩＤスコアは、長期に渡って一般的に改善した。モルヒネ単独処置群およびモルヒネ／ナルトレキソンの組合せ処置群の、１〜８時間の時間毎の各評価時間の平均スコアは、プラシーボ群の平均ＰＩＤスコアよりも高かった。ＰＩＤスコアによって測定された最高の疼痛軽減は、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸの組合せ処置群で観察された。
【０２３１】
プラシーボ処置群は、４時間目の疼痛強度差（Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＳＰＩＤ）スコアの最低値を有した。３０ｍｇ、６０ｍｇ、もしくは９０ｍｇ  ＭＳ単独、またはこれらと０．１ｍｇのＮＴＸとの組合せを用いる、活性処置群の６つ全ては、プラシーボに対して改善された平均ＳＰＩＤプロフィールを示した。９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸの組合せ処置の４時間目の平均ＳＰＩＤスコアは、全ての処置群の中で最も高かった。３０ｍｇ、６０ｍｇ、および９０ｍｇ  ＭＳ単独処置群の平均ＳＰＩＤスコアは、同等であった。対照的に、３０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ、６０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ、および９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸの組合せ処置群の平均ＳＰＩＤスコアは用量応答を示し、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群が、最も高い平均ＳＰＩＤ−４スコアを有し、そして３０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群が、組合せ処置群の中で最も低い平均ＳＰＩＤ−４スコアを有した。
【０２３２】
プラシーボ処置群は、最も低い平均全疼痛改善スコア（Ｔｏｔａｌ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  ｓｃｏｒｅ）を有した。３０ｍｇ、６０ｍｇ、もしくは９０ｍｇ  ＭＳ単独、またはこれらと０．１ｍｇのＮＴＸとの組合せを用いる、活性処置群の６つ全ては、数的にプラシーボより高い平均全疼痛改善スコアを示した。９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸの組合せ処置の平均全疼痛改善スコアは、全ての処置群の中で最も高かった。３０ｍｇ、６０ｍｇ、および９０ｍｇ  ＭＳ単独処置群の平均全疼痛改善スコアは、同等であった。対照的に、３０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ、６０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ、および９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸの組合せ処置群の平均全疼痛改善スコアは用量応答を示し、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群が、最も高い平均全疼痛改善スコアを有し、そして３０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群が、組合せ処置群の中で最も低い平均全疼痛改善スコアを有した。
【０２３３】
平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアは、処置群の間で変化し、６つ全ての活性処置群は、プラシーボ群と比較して、平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアがより大きかった。他の全ての群と比較して、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群の平均ＰＥＡＫＰＩＤスコアが、最も高かった。
【０２３４】
プラシーボ処置の平均疼痛軽減スコアは、長期に改善された活性処置群（３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ  ＭＳ単独、またはこれらと０．１ｍｇのＮＴＸとの組合せ）の平均疼痛軽減スコアよりも低かった。８時間の研究期間に渡ってプラシーボ処置群と活性処置群との間での分離が続いた。最も高い疼痛軽減スコアを、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群で観察した。
【０２３５】
平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、処置群の間で変化した。９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群の平均ＭＡＸＰＡＲスコアは、他の全ての群と比較して、最も高かった。６つ全ての活性処置群の平均スコアは、プラシーボ群の平均スコアよりも大きかった。
【０２３６】
プラシーボ処置群は、「乏しい」総体的評価スコアを有する被験体の数が最も多かった。９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群は、「秀逸」、「非常に良好」および「良好」の総体的評価スコアを有する被験体の総数が最も多かった。総体的評価スコアのプロフィールは、被験体の評価に基づいている。
【０２３７】
痛覚消失開始時間の中央値は、９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群で最短であった。
【０２３８】
プラシーボ群は、再投薬までの時間の中央値が最も短く、そして９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群では、再投薬までの時間の中央値が最も長かった。９０ｍｇ  ＭＳ／０．１ｍｇ  ＮＴＸ組合せ処置群の７０％を超える被験体は４時間目で、そして同じ組合せ群の６０％を超える被験体は８時間目で、再投薬の助けを必要としなかった。
【０２３９】
疼痛強度スコアのベースラインおよび可視的アナログスケールスコア（ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ  ｓｃｏｒｅ）は、一般的に、処置群全体で同等であった。
【０２４０】
報告された有害な事象の多数は、消化器系（悪心もしくは嘔吐）または神経系（めまい感もしくは傾眠）に分類された。
【０２４１】
（実施例３）
本実施例は、塩酸ナルトレキソン（これらの実施例において「ナルトレキソン」または「ＮＴＸ」といわれる）を含む投薬形態の調製を記載し、これを臨床的評価に使用した。本実施例はまた、この投薬形態の溶出の測定を記載する。
【０２４２】
本実施例の臨床的評価および溶出試験のための投薬形態を、オピオイドアンタゴニストおよび実施例１に従う賦形剤を含む硬質ゼラチンカプセル剤を調製することによって、提供した。このカプセル剤は、ナルトレキソンＨＣｌおよび２つの薬学的賦形剤を含んだ。以下の表は、ＮＴＸカプセル剤の質的組成物を示す。
【０２４３】
【表５】
2004515455.tif 000006
空カプセル殻にＮＴＸ、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムの粉末ブレンドを充填することによって、ＮＴＸカプセル剤を調製した。充填重量は、作製したＮＴＸカプセルのそれぞれの強さについて一定であった。
【０２４４】
他に特定せず、そして特定の実施例について開示された特定の条件および特定のパラメーターに供さない限り、実施例３ならびに他の実施例における溶出試験は、米国薬局方２４（２０００）物理的試験＜７１１＞（これは、参考として本明細書中で援用される）の装置２（パドル攪拌要素）を採用する溶出試験を使用して行った。
【０２４５】
溶出試験を、溶出容器当たり２つのカプセルについて０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）５００ｍｌの媒体中で実施した。試験媒体の温度を、約３７．０℃（＋／−０．５℃）で維持し、パドルの速度は、５０ｒｐｍであった。試験媒体のサンプルアリコートを、種々の時点で採取し、ナルトレキソン（および／または、溶出試験すべき別の成分）の量を決定した。試験した成分の放出を、時間に対する放出の割合として報告する。
【０２４６】
以下の表に、ＮＴＸカプセル剤の溶出試験について得られた結果を要約する。これらの結果は、６つの試験の平均値である。
【０２４７】
【表６】
2004515455.tif 000007
この投薬形態は、約５〜１０分間で、ナルトレキソンの理論量の９０％を超える迅速な放出を提供した。
【０２４８】
（実施例４）
本実施例は、臨床的評価のための硫酸モルヒネ五水和物（ＭＳ）を含む投薬形態の調製を記載する。本実施例はまた、この投薬形態の溶出の測定を記載する。臨床的評価および溶出試験のための本実施例の投薬形態は、硬質ゼラチンカプセル剤であった。ＭＳカプセルを、市販の１５ｍｇＭＳ即時放出型錠剤の１〜４個を、硬質ゼラチンカプセルに入れることによって調製した。次に、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を、カプセル剤にかさを与え、そして加工を容易にするために加えた。以下の表は、ＭＳカプセル剤の質的な組成を示す。
【０２４９】
【表７】
2004515455.tif 000008
本実施例におけるインビトロでの溶出速度を、米国薬局方２４（２０００）の装置２（パドル攪拌要素）（実施例３に記載ものと同じ条件およびパラメーターを使用する）を使用して決定した。
【０２５０】
溶出試験のために、１個の６０ｍｇＭＳカプセル剤を、試験溶媒に入れた。以下の表は、ＭＳカプセル剤の溶出試験について得られた結果を要約する。これらの結果は、６つの試験の平均値である。
【０２５１】
【表８】
2004515455.tif 000009
これらの溶出の結果は、この投薬形態が、硫酸モルヒネ五水和物の迅速な放出を提供することを示す。
【０２５２】
（実施例５）
本実施例は、塩酸オキシコドン塩を含む投薬形態の調製を記載する。本実施例はまた、この投薬形態の溶出の測定を記載する。以下の一般的な手順を使用してＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）として供給される塩酸オキシコドン（本実施例においてオキシコドンといわれる）を異なる強さで含有するカプセル剤を調製した。Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）錠剤は、５．０ｍｇ（塩酸オキシコドン）の強さの錠剤で利用可能である。各Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）錠剤は、５．０ｍｇの塩酸オキシコドンの理論的薬物含量を有することが記載されているが、実際の量は、許容可能な範囲（例えば、約１０％）内で変化し得る。
【０２５３】
５．０ｍｇの塩酸オキシコドンのカプセル剤を、微結晶性セルロース（２２９．２ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（１．２ｍｇ）をブレンドが形成されるまで混合することによって作製した。このブレンドおよび１個のＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）錠剤を、別々に硬質ゼラチンカプセル殻のボディ部分に入れた。次に、このカプセル剤をこの殻のキャップ部分で閉じた。充填されたカプセル剤の重量は、おおよそ４２６．０ｍｇであった。
【０２５４】
１５．０ｍｇの塩酸オキシコドンのカプセル剤を、微結晶性セルロース（１３５．５ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（０．７ｍｇ）をブレンドが形成されるまで混合することによって作製した。このブレンドおよび３個のＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）錠剤を、別々に硬質ゼラチンカプセル殻のボディ部分の半体に入れた。次に、このカプセル剤をこの殻のキャップ部分で閉じた。充填されたカプセル剤の重量は、おおよそ５３３．０ｍｇであった。
【０２５５】
１５．０ｍｇのオキシコドンを含む充填したカプセルを、塩酸オキシコドンの錠剤についてＵＳＰ  ２４  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに示された溶出試験と等価な溶出試験（使用した試験媒体がｐＨ４．５のＵＳＰグレードの緩衝液であったこと、および使用したパドル速度が７５ｒｐｍであったことを除く）に供した。さらに、紫外線吸光スペクトルにおける妨害を防ぐために、ゼラチンカプセル中の着色料からのオキシコドンのクロマトグラフィーでの分離を要した。塩酸オキシコドン錠剤についてのＵＳＰ  ２４  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈは、米国薬局方２４に示される一般的な溶出試験をいう。
【０２５６】
以下の表は、１５ｍｇの強さのオキシコドンカプセル剤について、試験された１２のサンプルに基づいて得られた溶出の結果を要約する。
【０２５７】
【表９】
2004515455.tif 000010
これらの溶出の結果は、この投薬形態が、塩酸オキシコドンの迅速な放出を提供することを示す。
【０２５８】
溶出試験を、５０ｒｐｍでもまた企図したが、このパドル法では十分な攪拌が提供されず、錐型化が起こった。この５０ｒｐｍの低パドル速度では、このカプセル剤から、一杯に詰めた賦形剤が、溶出容器の底で錐型を形成し、錠剤の適切な溶出を妨げた。錐型化の発生は、溶出試験のパラメーターの改変を正当化する。錐型化を防ぐために、パドル速度を７５ｒｐｍまで増加させた。このパドル速度は、なおＵＳＰ溶出の規準内である。
【０２５９】
（実施例６）
本実施例は、塩酸トラマドール（本実施例において、「トラマドール」といわれる）を含む投薬形態の調製を記載し、これを臨床的評価で使用した。本実施例はまた、この投薬形態の溶出の測定を記載する。以下の一般的な手順を使用してＵｌｔｒａｍ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＲＷ）として供給される塩酸トラマドールを異なる強さで含有するカプセル剤を調製した。Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）錠剤は、５０．０ｍｇ（塩酸トラマドール）の強さの錠剤で利用可能である。各Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）錠剤は、５０．０ｍｇの塩酸トラマドールの理論的薬物含量を有することが記載されているが、それぞれの実際の量は、許容可能な範囲（例えば、約１０％）内で変化し得る。
【０２６０】
５０．０ｍｇの塩酸トラマドールのカプセル剤を、微結晶性セルロース（１６７．１６ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（０．８４ｍｇ）とのブレンドが形成されるまで混合することによって作製した。このブレンドおよび１個のＵｌｔｒａｍ（登録商標）錠剤を、別々に硬質ゼラチンカプセル殻のボディ部分に充填した。次に、このカプセル剤をこの殻のキャップ部分で閉じた。充填されたカプセル剤の重量は、おおよそ４９１．３ｍｇであった。
【０２６１】
充填したカプセル剤を、米国薬局方２４の装置２（パドル攪拌要素）を使用する溶出試験に供した。トラマドールカプセル剤の分析を、０．１Ｎの塩酸、９００ｍｌ中の充填したカプセル剤の溶出を実施することによって達成した。溶媒温度を、約３７．０℃（＋／−０．５℃）で維持し、パドル速度は、７５ｒｐｍであった。以下の表は、試験された６つのサンプルに基づいて得られた５０ｍｇの強さの塩酸トラマドールカプセルについての溶出データを要約する。
【０２６２】
【表１０】
2004515455.tif 000011
再度、５０ｒｐｍで実施された溶出試験について錐型化が観察され、不確かな試験結果となった。錐型化を防ぐために、パドル速度を７５ｒｐｍに増加した。これはなお、許容可能なＵＳＰ溶出規準内である。
【０２６３】
これらの溶出の結果は、この投薬形態が塩酸トラマドールの迅速な放出を提供し、そして使用された賦形剤が、水性環境下においてオピオイドアゴニストに有意に結合しないことを示す。
【０２６４】
（実施例７）
本実施例は、コーティングされたノンパレイルのビーズまたはペレット（例えば、図２に示される、コーディングされたペレット１）上にオピオイドアンタゴニストを含む薬学的組成物を作製するために使用される一般的な手順を記載する。本実施例は、オピオイドアンタゴニストから実質的に構成される投薬形態を記載する。少なくとも結合剤、有機溶媒および／または水性溶媒、ならびにオピオイドアンタゴニストを含む結合剤溶液を調製する。適切な結合剤は、トリアセチン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．からのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ブランドの市販コーティング）で可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）である。結合剤溶液を不活性なノンパレイルペレットにコーティングし、コーティングされたペレットを形成した。このコーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムインサートで下方向にスプレーするように設置された流動層装置中で実施する。可塑剤をコーティング分散物に添加して、コーティングの柔軟性を増大させ得る。ノンパレイルペレット上のコーティングの厚さ（重さ）は、所望のように変化させ得るが、一般的に総ペレット重量の約２〜５０重量％の範囲に入る。コーティングされたペレットの重量は、約１０ｍｇよりも少なく、約０．１〜５．０ｍｍの直径または長さを有する。コーティングされたこれらのペレットは、以下の成分をおおよそ示された量で含み得る。
【０２６５】
【表１１】
2004515455.tif 000012
コーティングしたペレットおよびビーズの処方物に使用したノンパレイルのコアは、一般的に、乳糖、スクロース、およびデンプンのような薬学的に不活性な物質を含む。
【０２６６】
コーティングされたペレットを、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤に打錠し得る。
【０２６７】
（実施例８）
本実施例は、オピオイドアンタゴニストが、本実施例で使用される唯一の活性な薬学的成分のみであることを除いては、図６に示されているコーティング顆粒と同じものを含む薬学的組成物を作製するために使用する、一般的な手順を記載する。本実施例は、オピオイドアンタゴニストから実質的に構成される投薬形態を示す。オピオイドアンタゴニスト、１以上の結合剤、および水を、高剪断ミキサーを備える容器中で混合することによって、顆粒化溶液を作製する。適切な顆粒化溶液は、以下の成分をおおよそ示された量で含む。
【０２６８】
【表１２】
2004515455.tif 000013
次に、不活性な薬学的賦形剤（例えば、以下の表中のもの）の第１のブレンドを、顆粒化溶液を用いて、流動層ユニットで造粒し、湿潤した顆粒化物質を形成した。この顆粒化物質を、１２番の篩いを通して同じ大きさに分ける。続いて、同じ大きさの顆粒を乾燥し、これによってコーティングされた顆粒化物を形成し、次にこれを３０番のメッシュスクリーンで篩う。
【０２６９】
【表１３】
2004515455.tif 000014
次いで、顆粒をステアリン酸マグネシウム（０．５重量％）および低置換ヒドロキシプロピルセルロース（「Ｌ−ＨＰＣ」）（３．０重量％）と混ぜ、そしてさらに５分間混合した。次いで、このブレンドをロータリー打錠機で、錠剤に打錠する。
【０２７０】
（実施例９）
本実施例は、薬物の懸濁液を含む軟質ゼラチンカプセル投薬形態を作製するために使用される一般的な手順を記載する。懸濁液を、ミグリオール、ＰＥＧ、グリセリン、プロピレングリコール、または植物性油脂のような非水性ビヒクルとオピオイドアンタゴニストのような固体ならびに必要に応じて少なくとも１つの他の薬学的賦形剤とを混合することによって、作製する。非水性ビヒクルに添加された固体は、一般的に粉末または粒子であり、これらとして、例えば、ビーズ、ペレット、および顆粒が挙げられ得る。適切な懸濁液は、以下の成分をおおよそ示された量で含む。
【０２７１】
【表１４】
2004515455.tif 000015
（実施例１０）
本実施例は、２つの異なるコーティングされたノンパレイルビーズまたはペレットの混合物を含む、図２の薬学的組成物を作製するために使用される、一般的な手順を記載する。本実施例は、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分（この場合においては、オピオイドタゴニスト）を含む投薬形態を記載する。ナルトレキソンおよび硫酸モルヒネ五水和物を含み、両方の薬物の同時放出のための、組合せカプセル投薬形態を調製した。本実施形態において使用される賦形剤が、水性環境下においてモルヒネまたはナルトレキソンと有意に結合しないことを見出した。
【０２７２】
少なくとも結合剤、有機溶媒および／または水性溶媒、ならびにオピオイドアンタアゴニストを含む第１の結合剤溶液を調製する。第１の結合剤溶液を、不活性なノンパレイルペレットにコーティングし、第１のコーティングペレットを形成する。適切な結合剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒのような可塑化されたＨＰＭＣである。このコーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムインサートで下方向にスプレーするように設置された流動層装置中で実施した。コーティング溶液のスプレー速度を、加工中に調整し、加工中おおよそ以下の平衡状態を維持した；入口温度、７０〜８０℃、出口温度４２〜４７℃。
【０２７３】
【表１５】
2004515455.tif 000016
類似の様式で、少なくとも結合剤、有機溶媒および／または水性溶媒、ならびにオピオイドアゴニストを含む第２の結合剤溶液を調製する。第２の結合剤溶液を、他の不活性なノンパレイルペレットにコーティングし、第２のコーティングペレットを形成する。可塑化剤をコーティング分散物に添加し、コーティングの柔軟性を増大させ得る。
【０２７４】
上に列挙される成分を含む水性コーティング溶液を使用して、薬物をコーティングしたノンパレイルのビーズを含むカプセル剤を製造した。このカプセル剤は、この投薬形態からオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを迅速にかつ同時に放出する。
【０２７５】
【表１６】
2004515455.tif 000017
所定の量の第１および第２のペレットを混合し、それにより、ペレットの混合物を形成する。ノンパレイルペレット上のコーティングの厚さ（重量）を、所望のように変化させ得るが、一般的に、全ペレット重量の約１〜７０重量％の範囲にある。コーティングしたペレットは、約１０ｍｇ未満の重さであり、そして約０．１〜５．０ｍｍの直径または長さを有する。
【０２７６】
この実施例に従って作製されたカプセルは、示されたおよその量で、以下の成分を含んだ。
【０２７７】
【表１７】
2004515455.tif 000018
本発明のコーティングしたペレットおよびビーズ処方物において使用されるノンパレイルコアは、一般に、ラクトース、スクロース、および／またはデンプンのような薬学的に不活性の物質を含む。
【０２７８】
コーティングしたペレットの混合物を、硬質ゼラチンカプセル中に充填し、そして種々の異なる撹拌速度を使用したことを除いて、米国薬局方２４における装置２（パドル撹拌エレメント）を使用する溶解試験に供した。試験媒体は、３７℃（＋／−０．５℃）の一定媒体温度の、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであった。溶解試験のためのパドルの撹拌速度は、１分当り、５０、７５、または１００回転であった。以下の表は、それぞれのパドル速度での溶解試験について得られた結果を要約する。各パドル速度について各時間で報告された結果は、６回の試験の平均値である。
【０２７９】
【表１８】
2004515455.tif 000019
これらの溶解試験は、この組み合わせ投薬形態が、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの同時放出を提供すること、そして使用された賦形剤が、水環境において、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアゴニストと有意に結合しないことを示す。これらの溶解結果は、この組み合わせ投与形態において、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、および６０分において、７５ｒｐｍおよび１００ｒｐｍで試験される場合、溶解プロフィールが、各撹拌速度において実質的に同じであり、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの割合が実質的に同じであることを示す。本実施例の投薬形態はまた、４５分で約９０％を超えて溶解する両方の活性な薬学的成分の即時放出を提供する。
【０２８０】
（実施例１１）
この実施例は、単一の型のコーティングしたノンパレイルペレットを含む、図３の薬学的組成物を作製するために使用された一般的な手順を示し、ここで、コーティングは、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を含む。少なくとも１つの結合剤、有機溶媒および／または水性溶媒、可塑剤、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む第１の結合剤溶液が、調製される。第１の結合剤溶液を、コーティングしたペレットを形成するために不活性のノンパレイルペレットにコーティングする。ノンパレイルペレット上のコーティングの厚さ（重量）は、所望のように変化し得るが、一般に、全ペレット重量の約２〜８０重量％の範囲に、通常１０〜５０％の間の範囲にある。コーティングしたペレットは、約１０ｍｇ未満の重さであり、そして約０．２〜２．０ｍｍの直径または長さを有する。これらのコーティングしたペレットは、示されたおよその量で、以下の成分を含む。
【０２８１】
【表１９】
2004515455.tif 000020
（実施例１２）
この実施例は、両方の活性な薬学的成分の同時放出および即時放出のためのナルトレキソン塩およびモルヒネ塩の両方を含む組み合わせ錠剤投与形態を示す。この組み合わせ錠剤は、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を含む。この実施例において使用された賦形剤は、水環境においてモルヒネまたはナルトレキソンに有意には（例えば、治療効果または同時放出に干渉しない程度には）結合しないことが見出された。この錠剤は、３７℃での水性緩衝液に暴露された後、約５分以内に分解し、活性な薬学的成分の迅速な溶解を提供する。この実施例に従って作製された錠剤は、示されたおよその量で、以下の成分を含んだ。
【０２８２】
【表２０】
2004515455.tif 000021
錠剤は、以下の一般的な手順に従って作製した。高剪断、湿式顆粒化方法を使用して、錠剤化のためのバルク粉末を調製した。
【０２８３】
【表２１】
2004515455.tif 000022
オピオイドアゴニストおよび以下の薬学的賦形剤の乾燥物質ブレンドを、高剪断造粒機で調製した。
【０２８４】
【表２２】
2004515455.tif 000023
混合する間、結合剤溶液を、乾燥物質ブレンドにゆっくりと添加して、顆粒を調製した。湿った顆粒を、２０メッシュスクリーンを通過させることによってサイズ分けした。サイズ分けした湿った顆粒を、乾燥重量が約５％未満の水分含有量を有するまで、流動床装置で乾燥した。乾燥した顆粒を、２０メッシュスクリーンを通過させた。以下の非顆粒化賦形剤を、二重コーンブレンダーを使用して、乾燥した顆粒にブレンドした。
【０２８５】
【表２３】
2004515455.tif 000024
次いで、最終粉末ブレンドを、７ｍｍのまるい両凹の金型（ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して、回転式錠剤プレスで圧縮した。圧縮された錠剤圧粉体（ｃｏｍｐａｃｔ）を回収し、そして水性ベースのコーティングを、錠剤コーティング単位で適用した。
【０２８６】
可塑化したＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））ベースの水性コーティング溶液の透明なシールコート、および可塑化ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））ベースの水性コーティング分散物着色トップコートを用いて、錠剤をコーティングした。
【０２８７】
錠剤は、米国薬局方２４（２０００）物理的試験＜７０１＞（これは、本明細書中に参考として援用される）における崩壊試験を使用して、３７℃（＋／−２℃）で脱イオン水中で３分未満で崩壊することが決定された。
【０２８８】
溶解媒体として５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを用いて、コーティングしていない錠剤コアおよびコーティングした錠剤コアからのＭＳおよびＮＴＸの溶解を、米国薬局方２４における装置２（パドル撹拌エレメント）を使用して、評価した。２つの錠剤を、３７℃（＋／−０．５℃）で、５００ｍＬの溶解媒体中に配置した。パドル撹拌速度は、５０ｒｐｍであり、そして溶解されたＭＳおよびＮＴＸの割合を、試験媒体のサンプルから決定した。
【０２８９】
以下の表は、上記のように調製したコーティングしていない錠剤コアおよびコーティングした錠剤コアに関する溶解試験の結果を要約する。図９は、コーティングした錠剤コアの溶解プロフィールを示す。
【０２９０】
【表２４】
2004515455.tif 000025
従って、本発明の実施形態は、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストを含む即時放出型固体経口錠剤を提供する。活性な薬学的成分は、同時に放出される。さらに、この投薬形態のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの溶解割合は、各時間で実質的に同じである（コーティングしていない錠剤についての３０分を除く）。これらの溶解結果は、この組み合わせ投薬形態が、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの同時放出を提供すること、そして使用される賦形剤が、水環境でオピオイドアゴニストに有意には結合しないことを示す。
【０２９１】
（実施例１３）
この実施例は、２つの異なる型の顆粒の混合物を含む、図４の薬学的組成物を作製するために使用される一般的な手順を示す。１つの顆粒は、オピオイドアンタゴニストを含み、そして他方の顆粒は、別の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を含む。
【０２９２】
第１の顆粒を、オピオイドアンタゴニスト、および薬学的賦形剤の第１のブレンドを顆粒溶液とブレンドすることによって作製し、篩を通過する湿った塊を形成し、引き続いて乾燥される湿った顆粒を形成する。適切な第１の顆粒は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０２９３】
【表２５】
2004515455.tif 000026
同様に、第２の顆粒を、オピオイドアゴニスト、および薬学的賦形剤の第２のブレンドを顆粒溶液とブレンドすることによって作製し、篩を通過する湿った塊を形成し、引き続いて乾燥される湿った顆粒を形成する。適切な第２の顆粒は、示されるおおよその量で、以下の成分を含む。
【０２９４】
【表２６】
2004515455.tif 000027
第１および第２の顆粒を引き続いてブレンドし、混合物を形成する。この顆粒を、Ｎｏ．２０メッシュスクリーンを通過させる。両方の活性な薬学的成分を、Ｎｏ．２０メッシュスクリーンを通過させ、そして回転式錠剤プレスでの圧縮の前に、ツインシェル（ｔｗｉｎ−ｓｈｅｌｌ）ブレンダー中で１０分間、崩壊剤（例えば、Ｌ−ＨＰＣ、３重量％）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、０．５重量％）とブレンドした。
【０２９５】
（実施例１４）
この実施例は、組み合わせ顆粒を含む、図５の薬学的組成物を作製するために使用される一般的な手順を示す。組み合わせ顆粒は、オピオイドアンタゴニストおよび別の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を含む。
【０２９６】
第１の顆粒を、オピオイドアンタゴニスト、および薬学的賦形剤の第１のブレンドを、顆粒溶液とブレンドすることによって作製し、Ｎｏ．１２の篩を通過する湿った塊を形成し、引き続き乾燥される湿った顆粒を形成する。最終顆粒は、Ｎｏ．２０メッシュスクリーンを通過する。適切な第１の顆粒は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０２９７】
【表２７】
2004515455.tif 000028
第２の顆粒を、オピオイドアゴニスト（薬学的賦形剤および第１の顆粒の第２のブレンド）を、顆粒溶液とブレンドすることによって作製し、篩を通過する湿った塊を形成し、引き続き乾燥される湿った顆粒を形成する。適切な第２の顆粒は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０２９８】
【表２８】
2004515455.tif 000029
（実施例１５）
この実施例は、オピオイドアゴニストおよび別の活性な薬学的成分（この場合、オピオイドアゴニスト）を含むコーティングした顆粒を含む、図６の薬学的組成物を作製するために使用される一般的な手順を示す。顆粒溶液は、高剪断ミキサーを備えた容器中で、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、結合剤および溶媒をブレンドすることによって、作製される。適切な顆粒溶液は、示されるおおよその量で、以下の成分を含む。
【０２９９】
【表２９】
2004515455.tif 000030
次いで、不活性な薬学的賦形剤の第１のブレンドを、流動床ユニット中の顆粒溶液と共に顆粒化して、湿った塊を形成し、Ｎｏ．１２の篩を通過させて引き続き乾燥させる湿った顆粒を形成する。それにより、コーティングした顆粒を形成する。
【０３００】
次いで、最終顆粒を、１つ以上の薬学的賦形剤と混合し、示されるおよその量で以下の成分を含む薬学的混合物を形成する。最終顆粒は、Ｎｏ．２０のスクリーンを通過する。
【０３０１】
【表３０】
2004515455.tif 000031
（実施例１６）
この実施例は、オピオイドアゴニストが顆粒溶液に含まれず、その代わりに顆粒化された薬学的賦形剤が含まれることを除き、実施例１５の薬学的組成物を作製するための手順と類似した一般的手順を示す。
【０３０２】
顆粒溶液を、高剪断ミキサーを備えた容器中で、オピオイドアンタゴニスト、結合剤および溶媒をブレンドすることによって、作製する。適切な顆粒溶液は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０３０３】
【表３１】
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次いで、不活性な薬学的賦形剤の第１のブレンドを、流動床ユニット中の顆粒溶液と共に顆粒化し、湿った塊を形成し、これを、Ｎｏ．１２の篩を通過させて引き続き乾燥させる湿った顆粒を形成する。それにより、コーティングした顆粒を形成し、そしてＮｏ．３０のメッシュスクリーンを通過させる。適切な顆粒は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０３０４】
【表３２】
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コーティングした顆粒を、ステアリン酸マグネシウム（０．５重量％）およびＬ−ＨＰＣ（３．０重量％）と混合し、さらに５分間ブレンドする。次いでこのブレンドを、回転式錠剤プレスで錠剤に圧縮する。
【０３０５】
（実施例１７）
この実施例は、噴霧乾燥顆粒を含む薬学的組成物を作製するために使用された一般的手順を示す。オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、および少なくとも１つの薬学的賦形剤の溶液を、９０℃の入口温度および５０℃の出口温度を使用しながら、約１０ｍｌ／分の速度でＢＵＣＨＩＴＭ噴霧乾燥機中で噴霧乾燥した。噴霧乾燥した顆粒を回収し、そしての顆粒は約２０メッシュ未満の粒子サイズを有する。適切な噴霧乾燥粒子は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０３０６】
【表３３】
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噴霧乾燥の操作の特定のパラメーターは、上に詳しく述べられているが、噴霧乾燥機の操作は、必要に応じて行なわれ得、そしてこの装置の操作についてのパラメーターは、この実施例に従って生成物を調製するために、必要に応じて変化され得る。
【０３０７】
顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム（０．５重量％）およびＬ−ＨＰＣ（３．０重量％）とブレンドし、さらに４〜６分間ブレンドする。次いでこのブレンドを、回転式錠剤プレスで錠剤に圧縮するか、または硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０３０８】
（実施例１８）
この実施例は、薬物懸濁液を含む軟質ゼラチンカプセル投薬形態を作製するために使用される一般的な手順を示す。懸濁液を、ｍｉｇｌｙｏｌ、ＰＥＧ、グリセリン、プロピレングリコール、または植物油のような非水性ビヒクルと、オピオイドアンタゴニスト、別の活性な薬学的成分（例えば、オピオイドアゴニスト）、および必要に応じて少なくとも１つの他の薬学的賦形剤とを混合することによって作製する。非水性ビヒクルに添加する固体は、一般に粉末または粒子であり、そして例えば、ビーズ、ペレットおよび顆粒が挙げられる。適切な懸濁液は、示されるおよその量で、以下の成分を含む。
【０３０９】
【表３４】
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本明細書中の発明は、特定の実施形態を参照して記載されているが、これらの実施例は、本発明の種々の局面を単に例示するものであることが理解されるべきである。従って、多数の改変が、例示的な実施形態においてなされ得、そして他の構成が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく考案され得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
図１Ａは、開示される実施形態に従って、ナルトレキソンカプセル投薬形態を製造する方法を示した流れ図である。
【図１Ｂ】
図１Ｂは、開示される実施形態に従って、ナルトレキソンカプセル投薬形態を製造する方法を示した流れ図である。
【図２】
図２は、コーティングされたノンパレイルなペレットの２つの異なる型を有する、即時放出投薬形態の実施形態を示す。
【図３】
図３は、コーティングされたノンパレイルなペレットの単一型を有する、即時放出投薬形態の実施形態を示す。
【図４】
図４は、顆粒の２つの異なる型を含む混合物の、本発明の実施形態を示す。
【図５】
図５は、コーティングされた顆粒の、本発明の実施形態を示す。
【図６】
図６は、必要に応じた薬学的賦形剤組成物中に分散された顆粒の、本発明の実施形態を示す。
【図７】
図７は、本発明に従う薬学的組成物の総重量に関して、オピオイドアンタゴニストに対するオピオイドアゴニストの比と、処方物の量との間の関係を実証するグラフを示す。この関係は、図２および図４の実施形態に当てはまる。
【図８】
図８は、本発明に従う薬学的組成物の総重量に関して、オピオイドアンタゴニストに対するオピオイドアゴニストの比と、第１の処方物の量との間の関係を実証するグラフを示す。この関係は、図３、図５、および図６の実施形態に当てはまる。
【図９】
図９は、実施例１２の例示的なコーティングされた錠剤についてのインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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