(57)【要約】ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒトの治療方法であって、超相加的または相乗的治療効果を生み出すのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤を前記ヒトに投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害を治療するための薬剤組成物の製造におけるアロマターゼ阻害剤の使用であって、薬剤組成物が、超相加的または相乗的効果を生み出すのに有効な量で、ＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物との併用療法における投与のためである使用。
【請求項２】
障害が乳癌、子宮頸癌、卵巣癌および子宮内膜癌である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
障害が乳癌である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、アナストラゾール、トリロスタン、テストラクトン、フォルメスタン、アタメスタン、１−メチル−１，４−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン（ＭＡＤ）、ケトコナゾール、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびアナストロゾールから選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲに対する抗体である請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
抗体がキメラ化抗体Ｃ２２５およびヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
抗体がキメラ化抗体Ｃ２２５およびヒト抗体Ｅ７．６．３から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項９】
ＥＧＦＲ拮抗剤がＺＭ　１０５１８０、ＣＰ−３５８７７４およびＺＤ　１８３９から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害の治療において、相乗的または超相加的治療効果を生み出すのに有効な量で、同時、個別または逐次投与のための配合調製物としての、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤を含む製品。
【請求項１１】
ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒトを治療する方法であって、超相加的または相乗的治療効果を生み出すのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を前記ヒトに同時、個別または逐次投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲを過剰発現するホルモン依存性腫瘍に苦しむヒトの、アロマターゼ阻害剤による治療によって引き起こされる副作用を減らす方法であって、超相加的または相乗的抗腫瘍作用を生み出しつつ新生物生成の増加を制御するのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤を含む配合調製物を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項１３】
ＥＧＦＲを過剰発現するホルモン依存性腫瘍に苦しむヒトの、ＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤による治療によって引き起こされる副作用を減らす方法であって、超相加的または相乗的抗腫瘍作用を生み出しつつ新生物生成の増加を制御するのに有効な量で、ＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む配合調製物を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項１４】
アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤またはＥＧＦＲ阻害剤を、逐次、別個または実質的に同時に投与する請求項１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするエストロゲン依存性障害の治療に関する。より具体的には、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とする障害にかかりやすい、またはＥＧＦＲの過剰発現を特徴とする障害と診断されたヒトの、ＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤とアロマターゼ阻害剤との組合せによる治療に関する。
【０００２】
アロマターゼ阻害剤の有用性；ＥＧＦＲ拮抗剤およびＥＧＦ阻害剤の有用性は抗癌療法においては十分認識されている。しかしながら、当技術分野では、治療上有効な量のアロマターゼ阻害剤の投与が多くの副作用を引き起こすことがあることもよく知られている。主な毒性は、例えば、嗜眠、顔面紅潮、発疹、一過性白血球減少症、眩暈、悪心、便秘および嘔吐である。一方、患者への治療上有効な量のＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤の投与も、多くの副作用、例えば、過敏症、腎機能の変化、心筋病変および一般には心臓毒性を同様に引き起こすことがある。
【０００３】
本発明の発明者らは、治療上有効な量のアロマターゼ阻害剤および治療上有効な量のＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン、特にエストロゲン依存性障害の併用療法が、治療上有効な量の単一アロマターゼ阻害剤または単一ＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤のどちらかの単独投与によって得られる治療効果を上回る治療効果を生み出し得ることを見いだした。
【０００４】
同様に、発明者らは、治療上有効量に満たないアロマターゼ阻害剤および治療上有効量に満たないＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン、特にエストロゲン依存性障害の併用療法が、治療上有効な量の単一アロマターゼ阻害剤または単一ＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤のどちらかの単独投与によって得られる治療効果と実質的に同一の治療効果を生み出し得ることを見いだした。最も重要なことに、発明者らは、新たに得られるこのような治療効果が、別な方法では治療上有効な量のアロマターゼ阻害剤または治療上有効な量のＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤のどちらかの単独投与によって引き起こされる毒作用とは並行しないことを見いだした。
【０００５】
上述のことを考えると、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤の有効性は、並行する毒性の増加を伴わずに著しく増加している。言い換えれば、本発明の併用療法は、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤の治療効果を増強し、それによってホルモン依存性障害にとってより有効かつ毒性の少ない治療をもたらす。
【０００６】
したがって、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害の治療に新しくて価値のある手段を提供する。本発明によってもたらされる利点は、後述する好ましい特徴によって理解されるであろう。
【０００７】
このような障害の例は、癌、例えば、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌および子宮内膜癌である。しかしながら、このような障害の好ましい例は、ヒト、特に女性における乳癌である。
【０００８】
したがって、本発明は、第一の目的として、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含み、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に対して相乗的または超相加的治療活性を有する薬剤組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害を治療するための薬剤組成物の製造におけるアロマターゼ阻害剤の使用であって、治療が、超相加的効果を生み出すのに有効な量でＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む組成物の投与をさらに含む使用を提供する。
【００１０】
本発明によるアロマターゼ阻害剤の例は、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド（ｐｙｒｉｄｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、トリロスタン、テストラクトン、フォルメスタン、アタメスタン、１−メチル−１，４−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン（ＭＡＤ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｏｎａｚｏｌｅ）、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびアナストロゾールである。
【００１１】
本発明によるアロマターゼ阻害剤の好ましい例は、エキセメスタン、アナストロゾールおよびレトロゾール、特にエキセメスタンである。
【００１２】
本明細書に引用したアロマターゼ阻害剤はよく知られた製品であり、例えばＣａｎｃｅｒ−Ｔｒｅａｔ−Ｒｅｓ．；９４、２３１−２５４、１９９８およびＷＯ９９／３０７０８に引用されている。
【００１３】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、化合物ＺＭ　１０５１８０、化合物ＣＰ　３５８７７４または化合物ＺＤ　１８３９である。化合物ＺＭ　１０５１８０は、ＷＯ９５／０３２８３により知られている６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリンである。化合物ＣＰ　３５８７７４はＮ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミンであり、ＷＯ９６／３０３４７より知られている。化合物ＺＤ　１８３９はＮ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）−プロポキシ］４−キナゾリナミンであり、ＷＯ９６／３３９８０より知られている。
【００１４】
あるいは、ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば抗体である。
【００１５】
本発明によれば、ＥＧＦＲに対する抗体は「インタクトな」抗体またはそのフラグメントのどちらであってもよい。
【００１６】
用語「抗体」は最も幅広い意味で使用され、具体的にはインタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種類のインタクトな抗体から作製された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物活性を示す限りは抗体フラグメントを網羅する。「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；リニア（ｌｉｎｅａｒ）抗体；単鎖抗体分子；および抗体フラグメントから作製された多重特異性抗体が含まれる。
【００１７】
ＥＧＦＲに対する抗体は、特にキメラ化抗体Ｃ２２５（セツキシマブ）およびヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３、特にＥ７．６．３である。ＥＧＦＲに対する好ましい抗体は、キメラ化抗体Ｃ２２５およびヒト抗体Ｅ７．６．３である。キメラ化抗体Ｃ２２５はＷＯ９４／４９２１０によって開示されている。ヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３はＷＯ９８／５０４３３によって開示されている。
【００１８】
また、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に対して相乗的または超相加的治療活性を生み出す量で、同時、個別または逐次投与のための配合調製物としてアロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む製品を提供する。
【００１９】
もう１つの態様では、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に対して相乗的または超相加的治療活性を生み出す量で、アロマターゼ阻害剤を活性薬剤として、およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤をもう１つの活性薬剤として含有する薬剤組成物を好適な容器中に含むキットを提供する。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒト、特に女性を治療する方法であって、相乗的または超相加的治療効果を生み出すのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を前記ヒトに投与することを含む方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらにもう１つの態様は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒト、特に女性におけるアロマターゼ阻害剤による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（有害反応）を減らす方法であって、相乗的または超相加的抗腫瘍作用を生み出しつつ新生物生成の増加を制御するのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む配合調製物を前記ヒトに投与することを含む方法を提供することである。
【００２２】
本発明のさらにもう１つの態様は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒト、特に女性におけるＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤による抗腫瘍療法によって引き起こされる副作用（有害反応）を減らす方法であって、相乗的または超相加的抗腫瘍作用を生み出しつつ新生物生成の増加を制御するのに有効な量で、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤を含む配合調製物を前記ヒトに投与することを含む方法を提供することである。
【００２３】
また、本発明による配合調製物には、構成要素が一緒に置かれ、全く同一のヒトに同時、個別または逐次投与することができる組合せ包装または組成物が含まれていてもよい。したがって、アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤は、単一または別個の容器中に存在することができる。
【００２４】
本明細書で用いる用語「超相加的または相乗的抗腫瘍作用」は、前述のようにアロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤の組合せをヒト、特に女性に投与することによる腫瘍増殖の阻害、好ましくは腫瘍の完全な退縮を意味する。したがって、前記調製物は、アロマターゼ阻害剤またはＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤のどちらかを含有する製品に比べて増強された抗腫瘍（超相加的）活性を有し、その活性は個別成分の作用の和を上回る。
【００２５】
本明細書で用いる用語「投与した」または「投与する」は、非経口および経口投与を含み、医学的に許容される患者に薬物を投与することが可能なすべての方法を意味する。アロマターゼ阻害剤およびＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤は、逐次、個別または実質的に同時に投与することが好ましい。
【００２６】
「非経口」は、静脈内、皮下、皮内または筋肉内投与を意味する。
【００２７】
経口投与には、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、水剤、エマルジョン剤、散剤、シロップ剤などの適当な経口剤形で配合調製物の構成要素を投与することが含まれる。
【００２８】
非経口投与には、皮下、皮下、静脈内または筋肉内注射によって配合調製物の構成要素を投与することが含まれる。
【００２９】
本発明の配合調製物を投与する実際の好ましい方法および順序は、とりわけ、利用されるアロマターゼ阻害剤の特定の薬剤製剤、利用されるＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤の特定の薬剤製剤、治療される特定の癌および治療される特定の患者によって異なる。
【００３０】
配合調製物を投与するための用量範囲は、年齢、状態および患者における疾患の程度で異なり、当業者が判断することができる。
【００３１】
したがって、用法は、いずれの療法でも従来の方法で患者の状態、反応および同時治療の特徴に合わせなければならず、状態の変化に応じて、かつ／または他の臨床状態を考慮して調整する必要があろう。
【００３２】
本発明による併用治療法では、アロマターゼ阻害剤をＥＧＦＲ拮抗剤または阻害剤と同時に投与するか、あるいは化合物をどちらの順序にせよ逐次投与してもよい。
【００３３】
アロマターゼ阻害剤抗癌剤の有効な量は、１日当たり１〜２回で１回量が約０．５から約５００ｍｇまで変化する。例えば、エキセメスタンは、経口では約５から約２００ｍｇまで、特に約１０から約２５ｍｇまでの用量範囲で、非経口では約５０から約５００ｍｇまで、特に約１００から約２５０ｍｇまでの用量範囲で投与することができる。
【００３４】
例えば、ファドロゾールは、約０．５から約１０ｍｇまで、特に約１から約２ｍｇまでの用量範囲で経口投与することができる。
【００３５】
例えば、レトロゾールは、約０．５から約１０ｍｇまで、特に約１から約２．５ｍｇまでの用量範囲で経口投与することができる。
【００３６】
例えば、フォルメスタンは、約２５０から約５００ｍｇまで、特に約２５０から約３００ｍｇまでの用量範囲で非経口投与することができる。
【００３７】
例えば、アナストロゾールは、約０．５から約１０ｍｇまで、特に約１から約２ｍｇまでの用量範囲で経口投与することができる。
【００３８】
本発明の方法では、例えば組換えヒト化モノクローナル抗体抗ＥＧＦＲ　Ｃ２２５（セツキシマブ）を投与する場合には、一般的に用いられる治療過程は、体表面積１ｍ２当たり約１５０から約５００ｍｇである。用いられる治療過程は、約４００ｍｇ／ｍ２の負荷量と、続く約１８０〜２５０ｍｇ／ｍ２で毎週の維持用量からなることが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、２００ｍｇ／ｍ２までの投与量で毎週漸増する４週間のプロトコルとしてセツキシマブの注射を患者に行う。疾患が安定化した場合には、さらに８週間のコースを開始してもよい。
【００３９】
本発明の方法では、例えば組換えヒト化モノクローナル抗体Ｅ７．６．３を投与する場合には、一般的に用いられる治療過程は、体表面積１ｍ２当たり約１から約１０００ｍｇである。用いられる治療過程が体表面積１ｍ２当たり約６０から約６００ｍｇであることがより好ましい。
【００４０】
本発明の方法では、例えば化合物ＣＰ−３５８７７４を投与する場合には、一般的に用いられる治療過程は、経口で約２５から約１５０ｍｇ／日であり、血漿中濃度は約３００から約７００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５００ｎｇ／ｍｌに達する。
【００４１】
本発明の方法では、例えば化合物ＺＤ　１８３９を投与する場合には、一般的に用いられる治療過程は、経口で約５０から約３００ｍｇ／日である。
【００４２】
本発明による治療法は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とするホルモン依存性障害に苦しむヒトの治療に特に適している。このような障害の典型的な例は、ヒト女性における卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌またはヒト、特に女性における乳癌のような癌である。
【００４３】
より具体的には、本発明によるアロマターゼ阻害剤、好ましくはエキセメスタン、およびＥＧＦＲ拮抗剤、例えば抗体Ｃ２２５もしくはＥ７．６．３またはＥＧＦＲ阻害剤、例えば化合物ＣＰ−３５８７７４、ＺＤ　１８３９もしくはＺＭ　１０５１８０の併用は、ＥＧＦＲを過剰発現している癌患者の治療、例えば乳癌患者、特にＥＧＦＲを過剰発現している転移性乳癌患者の治療に適している。
【００４４】
本発明の好ましい態様によれば、超相加的抗腫瘍作用は、新生物形成を制御する、すなわち遅くする、妨害する、制止する、停止させるまたは逆転させる際の有効性が増した抗乳癌療法をもたらす。
【００４５】
本明細書で用いる新生物の「成長を制御する」は、新生物の成長を遅くする、妨害する、制止するまたは停止させることを指し、必ずしも新生物の完全な消失を表してはいない。
【００４６】
したがって、用語「治療している」は、癌に冒されたヒトの平均余命が増加し、疾患の１種または複数の症状が減少し、かつ／または生活の質が向上することを単に意味している。
【００４７】
したがって、本発明の組成物および併用治療法は、特に癌細胞成長に対して双方向攻撃をもたらす。生物学的特性を考慮すると、エキセメスタンが本発明によるアロマターゼ阻害剤の最も好ましい例である。
【００４８】
薬理学的観点から、価値の高いエキセメスタンの生物学的特性は、アロマターゼ不活性化の特有な機序に見いだすことができる。
【００４９】
アロマターゼ酵素（４５０ａｒｏｍ）は、Ｐ４５０（ヘム）部分およびペプチド部分からなる特異的形態のシトクロムＰ４５０ヘムタンパク質である。この酵素は多段階反応を触媒してアンドロゲン基質（主にアンドロステンジオン）のＡ環を芳香族化してエストロンとし、補因子ＮＡＤＰＨの存在を必要とする。
【００５０】
この酵素的反応の後、酵素分子はもう一度利用されて新たな芳香族化を行う。
【００５１】
エキセメスタンのアロマターゼ阻害の機序は広く研究されており、この化合物は酵素不活性化を引き起こすことが分かっている。実際、天然基質のアンドロステンジオンと構造的に関連のあるエキセメスタンは、偽の基質としてアロマターゼ系によってまず認識されることにより、酵素の活性部位でアンドロステンジオンと競合する。次いで、この化合物は酵素と不可逆的に結合する中間体に（ＮＡＤＰＨ依存性機序により）変化し、酵素の不活性化を引き起こす（自殺阻害の別名でも知られる）。したがって、酵素は完全に不活性化し、エストロゲン産生には新たな酵素合成が必要となる。
【００５２】
臨床的治療において通常遭遇する様々な条件およびパラメータの好適な変更および適応は当業者には自明のことであり、本発明の範囲内にある。
【００５３】
アロマターゼ阻害剤および／またはＥＧＦＲ拮抗剤もしくは阻害剤を含有する薬剤組成物は、当業者によく知られている技法に従って調製することができる。例えば、エキセメスタンを含有する薬剤組成物は、ＵＳ４，８０８，６１６に従って調製することができる。
【国際公開パンフレット】
2004503582.tif 000002
2004503582.tif 000003
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2004503582.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004503582.tif 000017
【国際調査報告】
2004503582.tif 000018
2004503582.tif 000019
2004503582.tif 000020
2004503582.tif 000021