(57)【要約】光学活性な３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチラミドから、一段階で直接に、保護された、好ましくはキラルな、５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンの製造方法を記載する。オキサゾリジノン類は、製薬産業、特に抗菌薬および行動障害の分野において重要な種類の分子である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ）  ３，４−ジヒドロキシブチラミドの４−トリチルエーテルをアルカリまたはアルカリ土類次亜ハロゲン酸塩と、反応混合物中にアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物と有機溶媒の存在下にて、水中で攪拌しながら反応させて５−トリチルオキシメチルオキサゾリジンを生成し、
（ｂ）  ５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを有機溶媒中で反応混合物から分離し、
（ｃ）  有機溶媒を除去して、５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを生成する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒を、段階（ｂ）において層分離によって水から分離する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒を留去する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ｃ）の後に、５−トリチルメチル−２−オキサゾリジノンを乾燥剤上でジクロロメタンに溶解することによって精製した後、ジクロロメタンを除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ａ）における３，４−ジヒドロキシブチラミドの４−トリチルエーテルを、アミン塩基の存在下にて過剰の塩化トリチルを３，４−ジヒドロキシブチラミドと有機溶媒中で反応させて４−トリチルエーテルを得て、これを水で洗浄して、これを除去し、次に、過剰の塩化トリチルを溶媒抽出によって除去することにより調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンが光学的に純粋である、請求項１−１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒がジオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
次亜ハロゲン酸塩が次亜臭素酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒が水に不溶性のアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対するクロス・リファレンス）
なし
【０００２】
（アメリカ合衆国の後援による研究または開発に関する声明）
なし
【０００３】
（発明の背景）
（１）  発明の分野
本発明は、３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチラミドから５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンへの一段階経路に関する。詳細には、本発明は、５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンのキラル形態の調製に関する。
【０００４】
（２）  関連技術の説明
光学的に純粋なオキサゾリジノン類は、ホスゲン、エチルクロロホルメート、およびカルボニルイミダゾールのような試薬を用いる隣位アミノアルコールのカルボニル化によって得ることができる。光学的に純粋な５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンの調製には、通常は相当する光学的に純粋な５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンの調製に続いてトリチル化段階を行い、５−トリチルオキシメチルオキサゾリジノンを生成することが必要である。
【０００５】
オキサゾリジノン類は、特に抗菌薬（Ｄｉｅｋｅｍａ， Ｄ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ５９ ７−１６ （２０００））および行動障害（Ｂｒｅｎｎｅｒ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ． ２２ ４ ４１１−４１９ （２０００））の分野での薬剤開発における極めて重要な種類の化合物として現れた。それらは、バンコマイシン耐性エンテロコッカス、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、セファロスポリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびペニシリン耐性を示す数種類の生物など耐性が大きいヒト病原体の幾つかに対して特に活性である（Ｄｉｅｋｅｍａ， Ｄ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ５９ ７−１６ （２０００））。リネゾリド（４）は、抗生物質耐性細菌株、特にバンコマイシンに耐性の菌株による感染症の治療の承認を受ける目的で最近推薦された。
2004523473.tif 000002
【０００６】
光学活性な３，４−ジヒドロキシ酪酸類およびそれらのγ−ラクトン類は、キラリティーの重要な供給源である。それらは、澱粉、ラクトース、マルトデキストリン類、セルロースおよびアラビノースのような炭水化物から酸化分解によって商業的量で得ることができる（Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ， Ｒ．Ｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ２ ２８１−２９１ （１９９６）； Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ， Ｒ．Ｉ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４ ７６３３−７６３４ （１９９９））。Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの米国特許第５，２９２，９３９号、第５，８０８，１０７号、第５，３１９，１１０号、および第５，３７４，７７３号明細書も参照されたい。キラルなアミノプロパンジオール類は、光学活性な３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドのイソプロピリデンアセタールのＨｏｆｍａｎｎ減成によって作製することができる（Ｗａｎｇ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４ １０３６−１０３８ （１９９９））。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンの製造方法であって、
（ａ）  ３，４−ジヒドロキシブチラミドの４−トリチルエーテルをアルカリまたはアルカリ土類次亜ハロゲン酸塩と、反応混合物中にアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物と有機溶媒の存在下にて、水中で攪拌しながら反応させて５−トリチルオキシメチルオキサゾリジンを生成し、
（ｂ）  ５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを有機溶媒中で反応混合物から分離し、
（ｃ）  有機溶媒を除去して、５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを生成する
ことを含んでなる、上記方法に関する。
【０００８】
本発明は、この方法によって製造される新規な５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン１にも関する。好ましくは、これらの化合物はキラルである。
【０００９】
（目的）
従って、本発明の目的は、アミドのトリチルエーテルから新規な５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを製造することができる一段階法を提供することである。更に、本発明の目的は、キラル生成物の調製の準備をすることである。更にまた、本発明の目的は、従来の技術と比較して比較的簡単且つ経済的であり且つ生成物を高収率および純度で生成する方法を提供することである。これらおよび他の目的は、以下の説明を参照することによって次第に明らかになるであろう。
【００１０】
（好ましい態様の説明）
本発明の方法に関与する反応は、下記の工程図１の通りである。
2004523473.tif 000003
（式中、Ｔｒはトリチル（トリフェニルメチル）基である。括弧で囲んだ化合物（３）は、イソシアネート中間体と仮定されたものであり、不安定であり、出発物質である３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチラミド２から５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン（１）の環構造を形成する。好ましい生成物は、キラルな（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンである。
【００１１】
工程図１において、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムであることができる。アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムであることができる。好ましくは、アミドの４−トリチルエーテル１モルに対して２−６モルのＯＨ−の過剰量がある。
【００１２】
次亜ハロゲン酸塩（ＯＣｌ−またはＯＢｒ−）は、塩基について上記したアルカリ金属またはアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩であることもできる。通常は、アルカリ土類金属はＯＨ−およびＯＣｌ−またはＯＢｒ−のいずれについても同じものであるが、異なっていることもできる。
【００１３】
最も好ましくは、段階（ａ）の反応は、反応条件下で水と二相系を形成する有機溶媒を用いて行う。テトラヒドロフラン以外の他の溶媒は、ジオキサン、プロパノールおよびエーテルである。有機溶媒を用いると、恐らくは生成物１が形成されるに従って有機溶媒中に分離するので、収率が一層よい。反応は、約１０°−８０℃の温度および周囲圧で行う。反応は、５５°−６０℃で６−８時間で完結する。
【００１４】
生成物１は、蒸発または他の手段によって混和性有機溶媒を除去し、第二の有機溶媒から再結晶することによって精製される。ジクロロメタンが好ましいが、他の溶媒はクロロホルム、ヘキサン、アルコールまたはこれらの混合物である。
【００１５】
段階（ａ）における３，４−ジヒドロキシブチラミドの４−トリチルエーテルは、過剰量の塩化トリチル（好ましくは、アミド１に対して１．１−１．５のモル比）を反応させることによって調製される。Ｂｒ、Ｆ、またはＩのような他のハロゲン化物を用いることができるであろう。アミン塩基は好ましくはピリジンであるが、トリエチルアミンのような他のアミンを用いてＨＣｌまたは反応で生成した他の酸と反応させることもできる。有機溶媒は好ましくは水を排除したジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合物である。溶媒を好ましくは真空によって除去した後、エーテルをヘキサンで洗浄して、過剰の塩化トリチルを除去する。温度は、約５°−４０℃であり、圧力は大気圧である。反応は、２４−４８時間で完結する。次に、このトリチルエーテルを用いて、オキサゾリジノンを形成する。
【００１６】
従って、本発明は、トリチルで保護した光学的に純粋な５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン、例えば（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン（１）を、出発材料としてキラルな３，４−ジヒドロキシブチラミドの４−Ｏ−トリチルエーテルを用いて光学活性な３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから簡単な高収率工程で提供する。
【００１７】
水で加水分解されるイソシアネートはＨｏｆｆｍａｎ転位における中間体種であるので、原則的に隣位ヒドロキシル基が親核試薬として作用して、環化を行いオキサゾリジノン系を形成することができる。本発明では、ホスゲン、エチルクロロホルメートまたは何か同様な試薬を用いる別個のカルボニル化反応は行う必要がない。このことは、イソシアネート３を介する（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドの４−トリチルエーテル（２）について工程図１に示されている。
【００１８】
全工程は、本質的に２段階のみを含むものであり、その一方だけがオキサゾリジノン１の形成を伴う。第一段階は、既知化合物であるジヒドロキシブチラミド２からのトリチルエーテルの調製である。このアミドは、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンをアンモニア水で室温で処理することによって定量的収率で得られる。第二段階は、最終生成物を塩基加水分解から保護しながら、中間体イソシアネート（３）を水から保護して隣接ヒドロキシル基を関与させる条件下でのトリチルエーテル（２）の転位である。二相溶媒系、この場合にはテトラヒドロフラン／水を用いるＨｏｆｆｍａｎ転位により、保護されたヒドロキシメチルオキサゾリジン１を直接に＞９０％の単離収率および＞９９％の光学純度で得た。これは、澱粉、マルトース、ラクトースまたは同様な４位で連結した炭水化物供給源から本質的に４段階で重要な光学的に純粋な保護された５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノンの合成における極めて有意な節約である。トリチル基を選択的に除去して、ヒドロキシメチル官能基を広汎な種類の置換基に転換することができる。環窒素を、水素を置換することによってアルキル化またはアセチル化することもできる。これらの２つの特徴により、広汎な一連の可能な薬剤候補化合物を容易に得ることができる。
【００１９】
例
下記のものは、保護された５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンの調製における段階である。
【００２０】
３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチラミド（２）の調製
（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチラミド１１．９ｇ（０．１０モル）をテトラヒドロフラン５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド５０ｍｌおよびピリジン１０ｍｌに溶解し、続いて塩化トリチル３０．６ｇ（０．１１モル）をフラスコに加えた。塩化カルシウムを詰めた乾燥管を用いて、水分を排除した。反応混合物を、室温で３６時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過して、固形物を除去した。液体を減圧濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。溶液を氷水に投入し、３０分間攪拌し、水層をトリチルで保護したアミドから除去した。半結晶性液体として得られた生成物を真空乾燥した。過剰の塩化トリチルを、ヘキサンで粉砕することによって洗浄して除去した。収率は、３３．０ｇ （９１％）であった。物理データ： 融点 ５９．０−６０．０℃（溶媒ジクロロメタン：ヘキサン：アセトン＝６：３：０．５から）。［α］２５Ｄ＝−５３．５°（ｃ＝０．５， メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ， ７．５０−７．２０ （ｍ， １５Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ， １７４．８， １４３．５， １２８．３， １２７．５， １２６．７， ８６．３， ６７．４， ３９．２。ＦＴＩＲ ｃｍ−１ ３３４５， １６６７， １６００， １４９０， １４４８， １２１８， １０７４， ７６３， ７０３。
【００２１】
（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン（１）の調製
３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチラミド ３ ３．６１ｇ （０．０１モル）をＴＨＦ ３０ｍｌに溶解した。１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液１５ｍｌを溶液に加え、混合物を激しく攪拌した後、水酸化ナトリウム１．６ｇを水１０ｍｌに溶解したものを加えた。反応混合物を５５−６０℃で８時間攪拌したところ、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ分光法によって示されるように、転位は完結した。ＴＨＦ層を、水層から分離した。水層を、ＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに吸収させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濃縮して再度溶媒を留去し、オキサゾリジノンを白色結晶生成物として得た（３．４ｇ， 収率９５％）。この粗生成物は、通常は更に精製の必要はなかった。融点（溶媒：クロロホルム：ヘキサン：アセトン＝６：３：１）， ２０６．０−２０７．０℃。［α］２５Ｄ＝＋ ３５．５°（ｃ＝１．０， メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ， ７．５０−７．２０ （ｍ， １５Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２， ４．５Ｈｚ）， ３．２３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．２， ４．５Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ １５９．８， １４３．４， １２８．６， １２７．９， １２７．２， ８６．８， ７５．４， ６４．２， ４２．６。ＩＲ ｃｍ−１ ３２７２， １７５３， １４８９， １４４８， １０８５， ７４８．５ ７０５．５。ＭＳ （ＦＡＢ） 低分解能， ＭＨ＋ ３６０．１９。ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ３， ３６０．１５９０， 理論分子質量 ３６０．１６００。この生成物の光学的純度は、ＨＢｒ／酢酸で脱保護した後、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｍｏｓｈｅｒ酸）誘導体のＧＣ分析によって測定したところ、＞９９．９％ ｅ．ｅ．であった。
【００２２】
当業者であれば、通常のやり方（例えば、水素化分解またはＨＢｒ処理）で５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンを脱保護し、これを重要な５−アセタミドメチルオキサゾリジノン類の調製に用いることができる（様々な特許明細書、例えばＰｅａｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌの米国特許第５，８３７，８７０号明細書に記載）。ヒドロキシル基を、既知の方法のいずれかによって窒素を含む官能基に転換することができる。これらの方法としては、メシル化またはトシル化の後の、工程図２に示されるようなアンモニア、アジド、ベンジルアミン、および他の窒素親核化合物での置換が挙げられる。
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【００２３】
上記説明は本発明の単なる例示であり、本発明は特許請求の範囲のみによって制限されるものと解釈される。
【国際公開パンフレット】
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2004523473.tif 000011
2004523473.tif 000012
2004523473.tif 000013
2004523473.tif 000014
2004523473.tif 000015
【国際調査報告】
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2004523473.tif 000017