(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、それを含む医薬組成物、その調製方法、ならびに医薬品としてのその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004515550.tif 000146
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド，アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、ハロであり；
ここで、ＹがＣＨである場合、Ｒ３は−ＮＲ７Ａｙではない］
で表わされる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８およびＨｅｔからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシおよびＡｙからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテルおよびＡｙからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がフルオロである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドラジノピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール；
［｛４−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝（メチル）アミノ］酢酸；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２−ピリミジンアミン塩酸塩；
Ｎ１−［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−イル］−１，２−エタンジアミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニル｝メタノール；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸メチル；
｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン；
６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドラジノ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリミジンアミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−（｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−１−プロパノール；
３−［２−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−１−ピペラジニル）エタノール；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−α］−ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−ヨード−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−３，７−ビス（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−｛４−［３−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−１，３−ジアミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−３−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
３−［（４−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
７−クロロ−３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−シクロペンチル−３−［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１４】
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１５】
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１６】
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１７】
Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１９】
更に薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
更に、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
動物におけるヘルペスウイルス感染を予防または治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を動物に投与することを含む上記方法。
【請求項２２】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペス２型、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス６型、ヒト・ヘルペスウイルス７型およびヒト・ヘルペスウイルス８型からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患を予防または治療する方法であって、治療有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を動物に投与することを含む上記方法。
【請求項２４】
式中、ＹはＮであり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は両者ともＨである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）：
【化２】
2004515550.tif 000147
の化合物を、式（Ｘ）：
【化３】
2004515550.tif 000148
のアミンと反応させることを含む上記方法。
【請求項２５】
式中、ＹはＮであり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない］、−ＮＲ７Ａｙ［式中、Ｒ７はＨではない］、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；Ｒ４はＨである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化４】
2004515550.tif 000149
の化合物を、式（Ｘ）：
【化５】
2004515550.tif 000150
のアミンと反応させることを含む上記方法。
【請求項２６】
式中、ＹはＮであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ａ） 式（ＸＸ）：
【化６】
2004515550.tif 000151
の化合物を、式（Ｘ）：
【化７】
2004515550.tif 000152
のアミンと反応させて中間体化合物を調製し；そして
ｂ） この中間体化合物を酸化する
ステップを含んでなる上記方法。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、式（ＸＸＩＩ）：
【化８】
2004515550.tif 000153
［式中、Ｘ１はクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物を、式ＸＸＩＶ：
【化９】
2004515550.tif 000154
［式中、Ｍ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（Ｒａ）２、−Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、ＺｎＲａおよびＭｇ−ハライドからなる群から選択され、そこで、Ｒａはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハライドはハロである］
の化合物と反応させることを含む上記方法。
【請求項２８】
更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を、別の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体へと変換するステップを含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＸＸＩＩ−Ｂ）：
【化１０】
2004515550.tif 000155
［式中、Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド，アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、Ａｙ、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールである」
の化合物の調製方法であって、式ＸＸＩＩ−Ａ：
【化１１】
2004515550.tif 000156
の化合物を、式ＨＮＲ７Ｒ８のアミンと反応させることを含む上記方法。
【請求項３０】
放射標識した請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
治療に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または治療に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の予防または治療に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または治療のための薬物を調製するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の予防または治療のための薬物を調製するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規な化合物、これらの化合物を含む医薬製剤、およびこれらの化合物の治療における使用に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス感染の予防および治療のための化合物に関する。
【０００２】
ＤＮＡウイルスの中でも、ヘルペスグループはヒトにおける多くの一般的なウイルス病の発症原である。このグループには、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒト・ヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒト・ヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）およびヒト・ヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）が含まれる。ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、ヒトの多くの一般的な感染物質のうちの幾つかである。これらのウイルスの多くは、宿主の神経細胞に潜むことができる。個体は、一旦感染すると、身体的にも心理的にも苦痛となり得る再発性の臨床的兆候を起こす恐れがある。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１および２）は、口唇ヘルペスおよび性器ヘルペスの原因物質である。ＨＳＶ感染は、多くの場合、広範で悪化してゆく皮膚、口および／または性器の病変を特徴とする。初感染は無症状な場合もあるが、以前にそのウイルスに暴露されたことがある個体における感染よりも重篤となる傾向がある。眼にＨＳＶが感染すると、角膜炎または白内障が引き起こされて、その宿主の視力が失われる可能性がある。新生児や免疫不全患者における感染または中枢神経系への感染の広がりは致命的であることが判っている。アメリカ合衆国だけでも、４０００万人もの個体がＨＳＶ−２に感染しており、その数は２００７年までには６０００万人まで増えると予想される。ＨＳＶ−２に感染している個体の８０％以上は無自覚で、そのウイルスを保有し蒔き散らしており、そのように診断された人の中でも経口治療を受けているのは２０％未満である。結局、治療を受けているのは感染個体数の５％未満である。同様に、世界中でＨＳＶ−１ウイルスのキャリアーは５億３０００万人にものぼるが、兆候のある個体数のうち８１％が未だ治療を受けていない。ＨＳＶ感染の治療法はなく、一旦感染してしまうと、個体はそのウイルスを生涯にわたり休眠状態で保有する。ウイルスの潜伏状態からの再活性化は周期的に起こり、これはストレス、環境的要因および／または宿主の免疫系の抑制によって引き起こされる可能性がある。現在のところ、バラシクロビル（ＶＡＬＴＲＥＸ（登録商標））やアシクロビル（ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標））などのヌクレオシド類似体が性器ヘルペスウイルス突発を管理するための一般的な治療法である。
【０００４】
ＶＺＶは、水痘および帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫力不全の宿主で起こる一次疾患であり、年少の小児では、通常は小疱性発疹や発熱を特徴とする軽度の病気である。帯状疱疹は、以前にＶＺＶに感染したことがある成人で起こる疾患の再発形態である。帯状疱疹の臨床的兆候は、神経痛や、片側性で皮膚節に沿って分布する小疱状発疹を特徴とする。炎症が広がると、麻痺やひきつけを起こす場合がある。髄膜が冒されると、昏睡状態に陥ることもある。ＶＺＶは、移植の目的や悪性腫瘍の治療のために免疫抑制剤の投与を受けている患者にとっては深刻な問題であり、ＡＩＤＳ患者にとっては免疫系が損なわれているために非常に厄介な問題である。
【０００５】
他のヘルペスウイルスと同様に、ＣＭＶに感染すると、宿主はウイルスと生涯にわたって関わることになる。母親が妊娠中に感染したことによる先天的感染は、死や厄介な疾患（小頭症、肝脾腫大、黄疸、精神遅滞）、網膜炎（失明に至るもの、またはそれほど重篤ではない形態のもの）、発達障害、胸部および耳の感染に対する罹患性などの臨床的影響を引き起こす可能性がある。例えば悪性疾患、移植後の免疫抑制剤による治療、またはヒト免疫不全ウイルスによる感染のために免疫不全になっている患者がＣＭＶに感染すると、網膜炎、肺炎、胃腸障害および神経学的疾患が起こることがある。また、ＣＭＶ感染は、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの心血管系の疾患および症状とも関連する。
【０００６】
ＥＢＶにより引き起こされる主な疾患は、急性または慢性の伝染性単核球症（腺熱）である。他のＥＢＶ性疾患またはＥＢＶ関連疾患の例としては、リンパ増殖性疾患（先天性もしくは後天性の細胞性免疫不全に罹患している患者において頻繁に起こる）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（主に幼い男児において起こる）、ＥＢＶ関連Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、上咽頭癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺腫（ｔｈｙｍｏｍａｓ）および口腔毛状白板症が挙げられる。また、ＥＢＶ感染は、肺を含む上部および下部気道の種々の上皮細胞由来の腫瘍に関連しても観察されている。ＥＢＶ感染はまた、慢性疲労症候群や多発性硬化症などの他の疾患および症状とも関連している。
【０００７】
ＨＨＶ−６は、小児の突発性発疹（ｉｎｆａｎｔｕｍ ｓｕｂｉｔｕｍ）や、それぞれ腎臓移植および骨髄移植を受けた患者の腎拒絶および間質性肺炎の原因物質であり、多発性硬化症などの他の疾患と関連することもある。また、骨髄移植患者において幹細胞の数を抑制するという証拠もある。ＨＨＶ−７は、疾患病因論については未だ不明である。
【０００８】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、世界的に非常に重要なウイルス性病原体である。このウイルスは、病因として原発性肝細胞癌と関連しており、世界の肝臓癌の８０％はこれが原因であると考えられる。ＨＢＶ感染による臨床的影響は、頭痛、発熱、倦怠感、悪心、吐気、食欲不振および腹痛にまで及ぶ。このウイルスの複製は、通常、免疫応答により調節され、ヒトにおいては、数週間または数ヶ月の経過を経て回復するが、感染がより重篤な場合は、上記で概記したような頑固な慢性肝疾患に至ることもある。
【０００９】
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2004515550.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド，アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９なる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、ハロであり；
ここで、ＹがＣＨである場合、Ｒ３は−ＮＲ７Ａｙではない］
で表わされる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤が提供される。１つの実施形態において、この医薬製剤は、更に薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。１つの実施形態において、この医薬製剤は、更にアシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス剤を含む。
【００１１】
本発明の第３の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または治療の方法が提供される。この方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を動物に投与することを含む。
【００１２】
第４の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の予防または治療の方法が提供される。この方法は、治療有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を動物に投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は両者ともＨである］の化合物の調製方法が提供される。この方法は、式（ＩＸ）：
【化２】
2004515550.tif 000003
の化合物を、式（Ｘ）：
【化３】
2004515550.tif 000004
のアミンと反応させることを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない）、−ＮＲ７Ａｙ（式中、Ｒ７はＨではない）、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；Ｒ４はＨである］の化合物の調製方法を提供する。この方法は、式（ＸＶＩ）：
【化４】
2004515550.tif 000005
の化合物を、式（Ｘ）：
【化５】
2004515550.tif 000006
のアミンと反応させることを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］の化合物の調製方法を提供する。この方法は、
ａ） 式（ＸＸ）：
【化６】
2004515550.tif 000007
の化合物を、式（Ｘ）：
【化７】
2004515550.tif 000008
のアミンと反応させて中間体化合物を調製し；そして
ｂ） この中間体化合物を酸化する
ステップを含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。この方法は、式（ＸＸＩＩ）：
【化８】
2004515550.tif 000009
［式中、Ｘ１はクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物を、式ＸＸＩＶ：
【化９】
2004515550.tif 000010
［式中、Ｍ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（Ｒａ）２、−Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、ＺｎＲａおよびＭｇ−ハライドからなる群から選択され、但し、Ｒａはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハライドはハロである］
の化合物と反応させることを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、放射標識した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を提供する。１つの実施形態において、本発明は、トリチウム化した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
更に別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染の治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いられる「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。同様に、式（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩ）の化合物のような単離可能な中間体についての「式（番号）の化合物」という表現は、その式を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられる「アルキル」および「アルキレン」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖をいう。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。本明細書中で用いられる「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびイソブチレンが挙げられる。アルキル基は、場合により、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびペルフルオロアルキルで置換されていてもよい。トリフルオロメチルなどのトリハロメチルは１つの好ましいアルキル基である。
【００２５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含まない非芳香族炭素環をいう。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。また、「シクロアルキル」には置換シクロアルキルも含まれる。シクロアルキルは、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個、最大で３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖をいう。本明細書中で用いられる「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。また、「アルケニル」には置換アルケニルも含まれる。アルケニル基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびペルフルオロアルキルで置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書中で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有し、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族炭素環をいう。「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。また、「シクロアルケニル」には置換シクロアルケニルも含まれる。シクロアルケニルは、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、基ＲａＯ−［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００２９】
「アルキルヒドロキシ」という用語は、基−ＲａＯＨ［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３０】
「アルキルアミン」という用語は、基−ＲａＮＨ２［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３１】
「アルキルカルボキシ」という用語は、基−ＲａＣ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３２】
「アルキルエーテル」という用語は、基−ＲａＯＲａ［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３３】
「アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、基−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３４】
「アルキルスルホンアミド」という用語は、基−Ｒａ−ＳＯ２−ＮＨ２［式中、Ｒａは上記で定義されるアルキルまたはシクロアルキルである］をいう。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の元素をいう。
【００３６】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の芳香族環を有する単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基をいう。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。また、「アリール」には置換アリール基も含まれる。アリール基は、場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテルカルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈｅｔ、アミジン、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。フェニルおよび置換フェニルが好ましいアリール基である。
【００３７】
「ヘテロ環」という用語は、１つの環の中に特定数の環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個、３個または４個含む単環式の飽和もしくは不飽和の非芳香族炭素環基および縮合二環式の非芳香族炭素環基をいう。特定のヘテロ環基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアジリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。また、「ヘテロ環」には置換ヘテロ環も含まれる。ヘテロ環基は、場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミンアルキルエーテル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈｅｔ、アミジン、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロ環基としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、特定数の員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個、３個または４個含む芳香族の単環式ヘテロ環基および芳香族縮合二環式の基をいう。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールが挙げられる。また、「ヘテロアリール」には置換ヘテロアリール基も含まれる。ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈｅｔ、アミジン、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾールおよびピリミジンが挙げられる。
【００３９】
本明細書中で用いられる「場合により」という用語は、それに続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こっている事象も起こっていない事象も包含される。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】
2004515550.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド，アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、ハロであり；
ここで、ＹがＣＨである場合、Ｒ３は−ＮＲ７Ａｙではない］
で表わされる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を提供する。
【００４１】
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がアリール、ヘテロ環またはヘテロアリール部分を含むと定義される化合物が挙げられる。Ａｙ、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔの基が、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール部分を含む基の数例である。説明すると、そのような実施形態において、Ｒ２がＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７またはＲ１０ＮＲ７Ｒ８と定義される場合、Ｒ１はＡｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され、Ｒ１がハロまたは−ＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ２はＡｙ、−ＯＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される。１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がＨｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔなどのヘテロ環またはヘテロアリール部分を含むと定義される化合物を含む。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のもう１つのクラスとしては、Ｒ１とＲ２のどちらもがアリール、ヘテロ環またはヘテロアリール部分を含んでいないと定義される化合物が挙げられる。そのような実施形態において、Ｒ１は好ましくはハロまたはＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２は好ましくはＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７およびＲ１０ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ１とＲ２のどちらもがヘテロ環部分またはヘテロアリール部分を含んでいないが、アリール部分は含んでいてもよい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の１つの好ましいクラスにおいて、ＹはＣＨである。式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましいクラスにおいて、ＹはＮである。１つの好ましい実施形態では、ＹがＣＨである場合、Ｒ３は−ＮＲ７Ａｙではない。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙまたはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８、ＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中でＲ１が−ＮＲ７Ｒ８であると定義されるものである。
【００４５】
特に、Ｒ１は、好ましくは、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｈｅｔ、−Ｎアルキル−Ｏ−アルキルおよび−ＮＨＡｙ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。幾つかの好ましいＲ１基の具体的な例は、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ−メチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−プロピル、−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−ｎ−ブチル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびピロリジン、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ−シクロペンチルである。１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ−ｎ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ−シクロプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ１はピロリジンである。
【００４６】
Ｒ２は、好ましくは、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、ＡｙおよびＨｅｔまたはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中でＲ２が−ＮＲ７Ｒ８およびＨｅｔ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択されると定義されるものである。
【００４７】
本発明の一層特に好ましい実施形態としては、式中でＲ２が−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＨｅｔおよびＮＨ−アルキル−Ｈｅｔからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。特に好ましい実施形態としては、式中でＲ２が−ＮＨ２、−ＮＨ−プロピル、−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ブチル、−ＮＨ−イソブチル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびピロリジン （例：Ｎを介して結合しているピロリジン）である、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４８】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミンおよびアルキルカルボキシまたはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキルおよびシクロアルキル、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００４９】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよびＡｙ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテルもしくはＡｙ、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００５０】
更に詳細に述べると、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−メチルおよびフェニル、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−イソプロピルおよび−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、またはそれらの任意のサブセットからなる群から選択される。
【００５１】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、更に好ましくはＨである。
【００５２】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ４はＨまたはアルキルであり、更に好ましくはＨである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ５はフルオロである。
【００５４】
本発明は、上記で定義される特定の基および好ましい基の全ての組合せを含むと理解すべきである。
【００５５】
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、限定するものではないが、次のものが挙げられる。
【００５６】
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドラジノピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール；
［｛４−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝（メチル）アミノ］酢酸；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２−ピリミジンアミン塩酸塩；
Ｎ１−［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−イル］−１，２−エタンジアミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニル｝メタノール；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸メチル；
｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン；
６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドラジノ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリミジンアミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−（｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−１−プロパノール；
３−［２−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−１−ピペラジニル）エタノール；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−α］−ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−ヨード−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−３，７−ビス（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−｛４−［３−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−１，３−ジアミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−３−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
３−［（４−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
７−クロロ−３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−シクロペンチル−３−［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体。
【００５７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物としては、限定するものではないが、次のものが挙げられる。
【００５８】
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン；
３−［２−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−７−アミン；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミン；
Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；および
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体。
【００５９】
当業者であれば、本発明の化合物がその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態で利用できることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸または塩基から形成される慣用の塩、ならびに第四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な酸の塩の更に具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸（ｓｔｅｒｏｉｃ）、タンニン酸の塩などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の獲得における中間体として有用な塩の調製において有用となる場合がある。好適な塩基の塩の更に具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインの塩が挙げられる。
【００６０】
本明細書中で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（式（Ｉ）の化合物）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体をいう。溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、または酢酸が挙げられる。以下、式（Ｉ）の化合物という場合には、特にその別の形態または溶媒和物が特定されていない限り、その化合物の非晶質形態をいう。
【００６１】
本明細書中で用いられる「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、例えばエステルまたはアミドなどの本発明の化合物の任意の薬学的に許容される誘導体であって、哺乳動物（例えばヒト）に投与すると、そのような化合物またはその活性な代謝産物を（直接的または間接的に）提供できるものをいう。そのような誘導体は、過度の実験を行わずとも、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， 第５版， 第１巻： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅを参照すれば、当業者には明らかである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の調製方法は、当業界では一般的である。例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第５版， 第１巻： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅを参照されたい。
【００６３】
当業者であれば理解されるように、式（Ｉ）の化合物を調製するための下記のプロセスにおいて、特定の中間体（式（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩ−Ａ）および（ＸＸＩＩ−Ｂ）の化合物が含まれるが、それらに限定されない）はその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の調製方法において用いられるあらゆる中間体に対して適用される用語は、式（Ｉ）の化合物について上記で述べられているものと同じ意味を持つ。そのような中間体の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の調製方法は、当業界では公知であり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の調製方法と同様である。
【００６４】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性を示すことができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物の個々の異性体を、１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、その式で示されるもの以外の互変異性体の形態として存在することができ、これらもまた本発明の範囲に含まれると理解される。
【００６５】
本発明は、更に、医療的処置、例えば、動物（例えばヒトなどの哺乳動物）におけるウイルス性疾患の治療または予防（症状の再発の抑制を含む）に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスウイルス感染などのウイルス性疾患の治療または予防に特に有用である。ヘルペスウイルス感染としては、例えば、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＨＺＶ）、ヒト・ヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒト・ヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）およびヒト・ヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）が挙げられる。本発明の化合物はまた、ヘルペスウイルス感染の症状または影響の治療または予防にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、動物（例えばヒトなどの哺乳動物）におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患、特に潜伏性ヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の治療または予防に有用である。ヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患とは、ウイルス感染自体を除く、ウイルス感染していることから起こる症状または疾患を意味し、例えばＥＢＶ感染に伴う慢性疲労症候群ならびにＥＢＶおよびＨＨＶ−６などのヘルペスウイルス感染に伴う多発性硬化症などが挙げられる。そのような症状または疾患の更なる例は、上記の「背景」のセクションに記載されている。
【００６７】
それらの症状または疾患に加えて、本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染に関連する心血管系の疾患および症状、特にアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患および再狭窄、特には血管形成術後の再狭窄（ＲＦＡ）の治療または予防にも使用し得る。再狭窄とは、血管壁が傷害（例えばバルーン血管形成術または他の外科的および／もしくは診断技術により起こる傷害）を受けた後で起こり得る血管の閉塞であり、処置を受けた血管の壁部における平滑筋細胞の過剰な増殖を特徴とする。ＲＦＡに罹患している多くの患者では、患者のウイルス感染（特にＣＭＶおよび／またはＨＨＶ−６によるもの）は、処置を受けた冠血管での平滑筋細胞の増殖において中心的な役割を担っていると考えられる。再狭窄は、外科的および／または診断技術、例えば移植手術、静脈移植、冠動脈バイパス移植を何回か受けた後で、最も一般的には血管形成術の後で起こり得る。
【００６８】
再狭窄が多因子性のプロセスであることを示すｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの双方で行われた研究から得られた証拠がある。幾つかのサイトカインおよび成長因子は、協働して作用して、血管の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の移動および増殖ならびに細胞外マトリックス物質の産生を刺激し、それにより血管の閉塞を促進する。更に、増殖抑制因子は、ＳＭＣの増殖および細胞外マトリックス物質の産生を抑制するように作用する。
【００６９】
更に、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスならびにヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびＨＩＶの治療または予防に有用となり得る。
【００７０】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染の治療または予防方法であって、治療上有用な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。
【００７１】
本明細書中で用いられる「予防」という用語は、感染の完全な防止、感染した被験体における症状の発症の防止、またはその被験体におけるウイルス感染の症状、状態または疾患の重篤度もしくは頻度の軽減をいう。
【００７２】
本明細書中で用いられる「治療」という用語は、被験体におけるウイルス感染症状の部分的もしくは完全な解消、または症状、状態もしくは疾患の重篤度の軽減、あるいは、被験体内に存在するウイルスの排除または低減をいう。
【００７３】
本明細書中で用いられる「治療上有効な量」という用語は、それが投与される被験体において、上記で述べた疾患、症状または感染を治療または予防するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。例えば、ヘルペスウイルス感染の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量とは、被験体においてヘルペスウイルス感染を治療するのに十分な量である。
【００７４】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の治療または予防の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）などの動物における慢性疲労症候群および多発性硬化症の治療または予防の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。上記の方法は、ヘルペスウイルスによる潜伏感染に伴う慢性疲労症候群および多発性硬化症の治療または予防に特に有用である。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または再狭窄（特に血管形成術などの手術の後の再狭窄）などの心血管系の症状の治療または予防の方法であって、治療上有効な抗ウイルス量の式（Ｉ）の化合物を動物に投与することを含む上記方法を提供する。
【００７６】
本発明は更に、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスの治療または予防の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。
【００７７】
本発明は更に、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるヒト・パピローマウイルスの治療または予防の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。
【００７８】
本発明は更に、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるＨＩＶの治療または予防の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をその動物に投与することを含む上記方法を提供する。
【００７９】
また、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用；ヘルペスウイルス感染に関連する症状または疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用；ならびにＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルス、ヒト・パピローマウイルスおよびＨＩＶの治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。特に、本発明はまた、慢性疲労症候群または多発性硬化症の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、本発明は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症などの心血管系の疾患の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そうした組成物は、好都合にも、１種以上の生理学的に許容される担体または希釈剤との混合物として、あらゆる通常の様式で使用するためのものとすることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、化学物質そのものとして治療目的で投与することが可能であるが、その活性成分を医薬製剤として存在させることが好ましい。担体は、製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエントに対して有害ではない、という意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００８２】
したがって、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と共に、場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬組成物または製剤を提供する。
【００８３】
製剤としては、経口、非経口（例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸内ならびに局所（皮膚、口腔内および舌下を含む）投与に適するものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの状態、年齢および障害、ならびに治療しようとするウイルス感染もしくは疾患に依存し得る。製剤は、好都合にも、単位剤形としてもよいし、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製してもよい。全ての方法は、上記の化合物（「活性成分」）を１種以上の補助成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体もしくは微粉砕された固体担体もしくはそれらの両者を均一かつ均質に合わせ、所望により次に生成物を成形して目的の製剤にすることにより調製される。
【００８４】
経口投与に適する製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば特に小児科での投与のためのチュアブル錠剤）などのバラになっている単位；粉剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤；あるいは水中油型の乳濁剤または油中水型の乳濁剤とすることができる。また、活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としてしてもよい。
【００８５】
錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形により製造できる。圧縮型錠剤は、適当な装置内で、自由流動性の形態（例えば粉末または顆粒）の活性成分を、場合によっては他の慣用の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン粘液、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などと共に圧縮することにより製造できる。成形型錠剤は、適切な装置内で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することにより製造できる。この錠剤は、場合により、コーティングしたり刻み目を入れてもよいし、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出をもたらすように製剤化してもよい。錠剤は、当業界で周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００８６】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば水性もしくは油系の懸濁液剤、溶液剤、乳濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口用の液状製剤に混ぜ込むことができる。更に、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適切な媒体で再構成するための乾燥成品とすることができる。そのような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪などの懸濁剤；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチエルアルコールなどの非水性媒体（食用油を含み得る）；ならびにｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはエチルまたはソルビン酸などの防腐剤を含むことができる。そのような調製物は、例えばココアバターまたは他のグリセライドなどの慣用の坐剤用基剤を含む坐剤としても製剤化できる。
【００８７】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。
【００８８】
製剤は、ユニットドース用またはマルチドース用の容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアルに入れてもよいし、使用直前に無菌の液状担体（例えば注射用の水）を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保存することもできる。用時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【００８９】
直腸内投与用の製剤は、ココアバター、硬質脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤とすることができる。
【００９０】
口内（例えば口腔内または舌下）での局所投与用の製剤としては、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの風味付けした基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が挙げられる。
【００９１】
上記の化合物は、デポー製剤としても製剤化できる。そのような長期作用性の製剤は、埋込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、上記の化合物は、適当な高分子性もしくは疎水性の物質（例えば許容される油中の乳濁剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶解性の誘導体として（例えば難溶解性の塩として）製剤化できる。
【００９２】
上記で特に述べた成分に加えて、製剤は、対象の製剤タイプに関連する当業界で一般的な他の物質を含むことができ、例えば、経口投与に適するものとしては矯味矯臭剤が挙げられる。
【００９３】
治療での使用に必要な本発明の化合物の量は、治療しようとする症状の性質や患者の年齢および症状によって異なり、最終的には担当の医師または獣医師の裁量に委ねられることが理解されよう。しかし、一般には、ヒト成人の治療に用いられる用量は、典型的には、０．０２〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。目的とする用量は、便利なことに、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量（例えば１日当たり２回、３回、４回または５回のサブ用量）とすることができる。本発明による製剤は、錠剤およびカプセル剤の場合は０．１〜９９％、好都合には３０〜９５％の活性成分を含み、液状製剤の場合は３〜５０％を含むことができる。
【００９４】
本発明での使用における式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および／または他の抗ウイルス剤などと組み合せて使用できる。したがって、本発明は、更に別の態様において、ウイルス感染の治療における、式（Ｉ）の化合物と別の治療剤とを含む組合せの使用を提供する。本発明の化合物と組み合せることが可能な特定の抗ウイルス剤としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル（ｍｉｒｉｂａｖｉｒ）、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジンおよびアバカビルが挙げられる。本発明の化合物と組み合せるための好ましい抗ウイルス剤としては、アシクロビルおよびバラシクロビルが挙げられる。したがって、本発明は、更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物と、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス剤を含む組合せ；ウイルス感染の治療およびウイルス感染治療用の薬剤の調製における、そのような組合せの使用、ならびに式（Ｉ）の化合物とアシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス剤とを投与することを含む、ウイルス感染の治療方法を提供する。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物を他の治療剤と組み合せて使用する場合、この化合物はいずれかの通常の経路で逐次または同時に投与できる。
【００９６】
上記で述べた組合せは、好都合なことに、医薬製剤の形態で使用するためのものとすることができ、したがって、上記で定義される組合せを、場合により薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤は、本発明の更に別の態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々の、または組み合せた医薬製剤として、逐次または同時に投与できる。
【００９７】
１つの製剤に組み合せた場合は、２つの成分は安定で、且つ互いに、そして製剤の他の成分とも適合するものでなければならず、投与用として製剤化できることが理解されよう。別々に製剤化される場合、それらは、そのような化合物について当業界では公知である任意の慣用の処方でも提供できる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物がウイルス感染に対して活性な第２の治療物質と組み合せて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量とは異なることもある。適切な用量は、当業者であれば容易に理解されよう。
【００９９】
式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４はＨである］の化合物は、下記のスキーム１に概記する一般的なプロセスにより簡便に調製できる。
【０１００】
【化１１】
2004515550.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
Ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ３およびＲ４は、共にＨであり；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒｇは、上記で定義されるＡｙまたはＨｅｔであり；
Ｍ３は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｂ（Ｒａ）２、Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、Ｚｎ−ＲａまたはＭｇ−ハライドであり；
Ｒａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ハライドはハロである］
一般に、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４はＨである］（全ての式および全ての他の変数はスキーム１）で定義されている）の化合物の調製方法は、
（ａ） ２−クロロ−６−ピコリンを式（ＩＩ）のベンゾイル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を調製し；
（ｂ） 式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン供給物質と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を調製し；
（ｃ） 式（ＩＶ）の化合物をアシル化剤またはスルホニル化剤と反応させて、式（Ｖ）の化合物を調製し；
（ｄ） 式（Ｖ）の化合物を転位させて、式（ＶＩ）の化合物を調製し；
（ｅ） 式（ＶＩ）の化合物をアシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を調製し；
（ｆ） （１） 式（ＶＩＩ）の化合物のＣ−７ハロゲンをアミンで置換するか；または
（２） 式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｒｇ−Ｍ３の金属化合物とカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製し；
（ｇ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＣＨ３）２ＮＣＨ（ＯＲａ）２のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて、式（ＩＸ）の化合物を調製し；そして
（ｈ） 式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するのステップを含む。
【０１０１】
更に詳細に述べると、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４はＨである］の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより調製できる。
【化１２】
2004515550.tif 000013
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１０２】
この一般的方法は、適切な溶媒中で、場合によっては（好ましくはアミジンが塩の形態である場合）塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と混合し、その反応物をおよそ５０〜１５０℃まで加熱することにより容易に行うことができる。典型的な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドなどの低級アルコールが挙げられる。塩基は、典型的にはナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンなどのアミン塩基である。１つの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）である。
【０１０３】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることにより簡便に調製できる。
【化１３】
2004515550.tif 000014
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１０４】
この方法において使用するための典型的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタール化合物としては、限定するものではないが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールが挙げられる。この反応は、場合によっては加熱しながら、式（ＶＩＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することにより行われる。
【０１０５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は２つの一般的方法により調製できる。１つの方法によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、Ｃ−７ハロゲン（式（ＶＩＩ）ではクロロが示されているが、他のハロゲンも同様に有用である）をアミン求核剤で置換することにより調製される。
【化１４】
2004515550.tif 000015
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１０６】
典型的には、この置換は、式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｒ１ａ［式中、Ｒ１ａは−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択される］のアミン求核剤と混合し、場合によりその反応物を加熱することにより行われる。
【０１０７】
また、この反応は、文献（Ｗｏｌｆｅ， Ｊ． Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， １１４４）に見られる手順を適用することによっても行うことができ、その場合、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、適当な溶媒中で、アミン、パラジウム（０）またはニッケル（０）の供給物質および塩基で処理する。パラジウム（０）の適切な供給物質としては、限定するものではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。この反応において使用するための典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが挙げられる。トルエンは好適な溶媒の一例である。
【０１０８】
第２の方法によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、式Ｒｇ−Ｍ３［式中、Ｒｇは上記で定義されるＡｙまたはＨｅｔであり、Ｍ３はＢ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｂ（Ｒａ）２、Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、Ｚｎ−ＲａまたはＭｇ−ハライドであり、ここで、Ｒａはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハライドはハロである］の金属化合物とカップリングさせることにより調製される。この一般的方法は、不活性溶媒中で、パラジウム（０）触媒の存在下で、場合により加熱しながら簡便に行うことができる。好ましくは、この反応は、等モル量の一般式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｒｇ−Ｍ３の金属化合物とを反応させることにより、または場合によっては過剰の該金属化合物を添加することにより行われる。パラジウム触媒は、好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物に対して１〜１０ｍｏｌ％で存在する。使用可能なパラジウム触媒としては、限定するものではないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ジクロロビスビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられる。この反応で使用するための不活性溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。
【０１０９】
式Ｒｇ−Ｍ３の金属化合物がアリールボロン酸もしくはエステルまたはアリールボロン酸塩である場合、反応は、塩基を、この金属化合物と等量またはそれより多い割合で添加することにより更に簡便に行われる。
【０１１０】
式Ｒｇ−Ｍ３の金属化合物は、市販の供給元から購入してもよいし、慎重に単離された化合物として調製してもよいし、あるいは当業者に公知の方法（Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ５７６， １４７；Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８６， ２５， ５０８；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ２９２．）を用いることによりｉｎ ｓｉｔｕで調製してもよい。
【０１１１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物からアシル化法を用いて簡便に調製できる。
【化１５】
2004515550.tif 000016
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１１２】
典型的には、アシル化は、場合により酸またはルイス酸の触媒の存在下、不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式（ＶＩ）の化合物をアシル化剤で処理することにより行なわれる。典型的なアシル化剤は、当業者であれば容易に決定されよう。１つの好ましいアシル化剤は無水酢酸である。ルイス酸触媒も、当業者には公知である。この反応で使用するための１つの好ましいルイス酸触媒はボロントリフルオリドジエチルエーテレートである。好適な溶媒はトルエンである。
【０１１３】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のアジリン化合物を転位させることにより簡便に調製される。
【化１６】
2004515550.tif 000017
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１１４】
式（Ｖ）のアジリンの転位は、適当な溶媒中の式（Ｖ）のアジリンの溶液を約１６０〜２００℃の温度で加熱することにより達成できる。適当な不活性溶媒としては、限定するものではないが、１−メチル−２−ピロリジノンおよび１，２，４−トリクロロベンゼンが挙げられる。式（Ｖ）のアジリンを式（ＶＩ）の化合物へと転位するための更に好ましい方法は、式（Ｖ）の化合物を塩化第一鉄（ＦｅＣｌ２）または塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）と反応させることを含む。この反応は、典型的には、不活性溶媒中で加熱しながら行われる。この反応のための好ましい溶媒は１，２−ジメトキシエタンなどである。
【０１１５】
典型的には、式（Ｖ）のアジリンは、式（ＩＶ）のオキシム化合物から、塩基の存在下でアシル化剤またはスルホニル化剤で処理することにより調製される。
【化１７】
2004515550.tif 000018
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１１６】
典型的なアシル化剤またはスルホニル化剤としては、限定するものではないが、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。典型的な塩基としては、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。この反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、トルエンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。
【０１１７】
式（ＩＶ）のオキシム化合物は、式（ＩＩＩ）のケトン化合物を、適当な溶媒中で、場合により塩基と共に、ヒドロキシルアミン供給物質で処理することにより容易に調製される。
【化１８】
2004515550.tif 000019
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１１８】
好ましくは、ヒドロキシルアミンは塩酸ヒドロキシルアミンであり、塩基は水酸化ナトリウムの水溶液である。好適な溶媒としては、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコールが挙げられる。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）のケトン化合物は、塩基の存在下で２−クロロ−６−ピコリンを式（ＩＩ）のベンゾイル化剤で処理することにより調製できる。
【化１９】
2004515550.tif 000020
［式中、全ての変数はスキーム１に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１２０】
好ましい式（ＩＩ）のベンゾイル化剤としては、限定するものではないが、ベンゾイルエステルが挙げられる。好適な塩基の一例は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。式（ＩＩＩ）のようなケトンは、当業者に公知の手順および／または文献（Ｃａｓｓｉｔｙ， Ｒ．Ｐ．；Ｔａｙｌｏｒ， Ｌ．Ｔ．；Ｗｏｌｆｅ， Ｊ．Ｆ． Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ２２８６）に記載されている手順を用いて容易に調製できる。
【０１２１】
上記で述べた特定の式（Ｉ）の化合物の調製方法に加えて、本発明は、上記の方法に従ってそうした式（Ｉ）の化合物の調製において使用するための特定の中間体化合物も提供する。
【０１２２】
１つの態様として、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2004515550.tif 000021
［式中、Ｒ５はハロである］
の化合物を提供する。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２１】
2004515550.tif 000022
［式中、Ｒ５はハロである］
の化合物を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化２２】
2004515550.tif 000023
［式中、Ｒ５はハロである］
の化合物を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化２３】
2004515550.tif 000024
［式中、Ｒ５はハロである］
の化合物を提供する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2004515550.tif 000025
［式中、Ｒ５はハロである］
の化合物を提供する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2004515550.tif 000026
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）；
【化２６】
2004515550.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同じ意味を表わす］
の化合物を提供する。
【０１２９】
本発明の更に別の実施形態において、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３はＨ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない）、−ＮＲ７Ａｙ（式中、Ｒ７はＨではない）、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；Ｒ４はＨである］の化合物は、下記のスキーム２に概記される一般的なプロセスにより簡便に調製できる。
【０１３０】
【化２７】
2004515550.tif 000028
［式中、Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環または基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない）、−ＮＲ７Ａｙ（式中、Ｒ７はＨではない）、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｍ１は、Ｌｉ、Ｍｇ−ハライドまたはセリウム−ハライドであり、ここでハライドはハロである］
一般に、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３はＨ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない）、−ＮＲ７Ａｙ（式中、Ｒ７はＨではない）、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；Ｒ４はＨである］（全ての化合物および全ての他の変数はスキーム２に関連して上記で定義してある）の化合物の調製方法は、次のステップを含む。
【０１３１】
（ａ） ピコリンを式（ＩＩ）のベンゾイル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を調製し；
（ｂ） 式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物をヒドロキシルアミン供給物質と反応させて、式（ＩＶ−Ａ）の化合物を調製し；
（ｃ） 式（ＩＶ−Ａ）の化合物をアシル化剤またはスルホニル化剤と反応させて、式（Ｖ−Ａ）の化合物を調製し；
（ｄ） 式（Ｖ−Ａ）の化合物を転位させて、式（ＸＩＩ）の化合物を調製し；
（ｅ） 式（ＸＩＩ）の化合物をホルミル化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製し；
（ｆ） 式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を調製し；
（ｇ） 式（ＸＶ）の化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）の化合物を調製し；そして
（ｈ） 式（ＸＶＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１３２】
更に詳細に述べると、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり；Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ３はＨ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はＨではない）、−ＮＲ７Ａｙ（式中、Ｒ７はＨではない）、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され； Ｒ４はＨである］の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより調製できる。
【化２８】
2004515550.tif 000029
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１３３】
この方法は、式（ＸＶＩ）の化合物を、適切な溶媒中で、場合により塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と混合することにより容易に行うことができる。この反応は、５０〜１５０℃まで加熱することもできるし、周囲温度で行うこともできる。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールが挙げられる。典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムアルコシキド、炭酸カリウム、またはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）が挙げられる。別の実施形態では、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）である。
【０１３４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を酸化することにより簡便に調製できる。【化２９】
2004515550.tif 000030
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１３５】
好ましい酸化剤としては、、限定するものではないが、不活性溶媒中の二酸化マグネシウムなどが挙げられる。好適な不活性溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテルなどが挙げられる。
【０１３６】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることにより簡便に調製できる。
【化３０】
2004515550.tif 000031
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１３７】
式（ＸＩＶ）の化合物における好ましい金属（Ｍ１）としては、限定するものではないが、リチウム、ハロゲン化マグネシウム（ＩＩ）、ハロゲン化セリウム（ＩＩＩ）などが挙げられる。一般式（ＸＩＶ）の化合物は、市販の供給元から購入することもできるし、当業者に公知の方法により調製することもできる。
【０１３８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、ホルミル化法により簡便に調製できる。
【化３１】
2004515550.tif 000032
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１３９】
典型的には、ホルミル化は、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応により行われる。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬は市販の供給元から購入することもできるし、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することもできる。好ましい条件としては、限定するものではないが、式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンを予め混合した溶液で処理し、場合により反応物を５０〜１５０℃に加熱することが挙げられる。
【０１４０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１において式（ＶＩ）の化合物の調製に用いた手順とほぼ同様の手順により調製される。
【０１４１】
上記で述べた特定の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに加えて、本発明は、上記のプロセスに従う式（Ｉ）の化合物の調製に使用するための特定の中間体化合物も提供する。したがって、１つの態様として、本発明は式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化３２】
2004515550.tif 000033
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４２】
別の態様として、本発明は、式（ＩＶ−Ａ）：
【化３３】
2004515550.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４３】
別の態様として、本発明は、式（Ｖ−Ａ）：
【化３４】
2004515550.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４４】
別の態様として、本発明は、式（ＸＩＩ）：
【化３５】
2004515550.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【化３６】
2004515550.tif 000037
［式中、Ｒ１およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶ）：
【化３７】
2004515550.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）：
【化３８】
2004515550.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１４８】
式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］の化合物は、下記のスキーム３に概記する一般的方法により簡便に調製できる。
【０１４９】
【化３９】
2004515550.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
Ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｍ１は、Ｌｉ、Ｍｇ−ハライドまたはセリウムハライドであり、ここでハライドはハロである］
一般に、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］（全ての式および全ての他の変数はスキーム３に関連して上記で定義してある）の化合物の調製方法は、次のステップを含む。
【０１５０】
（ａ） 式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を調製し；
（ｂ） 式（ＸＩＸ）の化合物を酸化して、式（ＸＸ）の化合物を調製し；そして
（ｃ） 式（ＸＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させ、続いて酸化的芳香族化して、式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１５１】
更に詳細に述べると、式（Ｉ）［式中、ＹはＮであり、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］の化合物は、式（ＸＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させ、続いて酸化的芳香族化することにより調製できる。
【化４０】
2004515550.tif 000041
［式中、全ての変数はスキーム３と関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１５２】
この縮合は、式（ＸＸ）の化合物を、不活性溶媒中で、場合により塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物で処理することにより簡便に行われる。この反応は５０〜１５０℃に加熱することもできるし、周囲温度で行うこともできる。好適な不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールが挙げられる。塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウムまたはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）である。別の実施形態では、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）である。この反応により、ジヒドロピリミジン中間体が調製される。
【０１５３】
好ましくは、同じ反応槽内で、このジヒドロピリミジン中間体を酸化剤の添加により酸化して式（Ｉ）の化合物にすることができる。好ましくは、酸化剤は酸素（Ｏ２）、パラジウム担持炭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどである。
【０１５４】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物の酸化により簡便に調製できる。
【化４１】
2004515550.tif 000042
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１５５】
式（ＸＩＸ）の化合物を酸化するための好ましい酸化剤としては、限定するものではないが、二酸化マグネシウムなどが挙げられる。酸化は、典型的には、例えばジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテルなどの不活性溶媒中で行われる。
【０１５６】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより簡便に調製できる。
【化４２】
2004515550.tif 000043
［式中、全ての変数はスキーム２に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１５７】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は市販の供給元から購入することもできるし、あるいは当業者に公知の方法により調製することもできる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上記のスキーム２に関連して記載されている方法を用いて調製できる。
【０１５８】
上記の特定の式（Ｉ）の化合物の上記調製プロセスに加えて、本発明はまた、上記プロセスに従う式（Ｉ）の化合物の調製で使用するための特定の中間体化合物も提供する。したがって、１つの態様として、本発明は式（ＸＩＸ）：
【化４３】
2004515550.tif 000044
［式中、全ての変数は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、式（ＸＸ）：
【化４４】
2004515550.tif 000045
［式中、全ての変数は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１６０】
式（Ｉ）［式中、ＹはＣＨまたはＮである］の化合物は、下記のスキーム４に概記されている一般的方法により簡便に調製できる。
【０１６１】
【化４５】
2004515550.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、Ａｙ、−ＮＲ７Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＮＨ（ＣＨ２）ｌＡｙからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルアルコキシカルボニル、アルキルチオアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、−（ＣＨ２）ｌ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯＲ９および（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨＣＯＲ９からなる群から選択され；
ｌは、１〜６であり；
ｍは、０〜６であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アルキルカルボキシおよびアルキルエーテルであり；
Ａｙは、アリールであり；
Ｈｅｔは、５員または６員のヘテロ環基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｙ、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ１０ＮＲ７Ａｙ、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され；
Ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルエーテル、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ａｙ、カルボキシ、カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨＲ９、ＨｅｔおよびＡｙからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｘ１は、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｍ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（Ｒａ）２、−Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、ＺｎＲａまたはＭｇ−ハライド（式中、Ｒａはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハライドはハロである）である］
【０１６２】
一般に、この式（Ｉ）の化合物の調製方法（全ての式および変数はスキーム４に関連して上記で定義してある）は、次のステップを含む。
【０１６３】
ａ） 式（ＸＩＩ）の化合物をハロゲン化して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製し；そして
ｂ） 式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１６４】
更に詳細に述べると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させることにより調製できる。
【化４６】
2004515550.tif 000047
［式中、全ての変数はスキーム４に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１６５】
この反応は、不活性溶媒中で、パラジウム（０）またはニッケル（０）触媒の存在下で行うことができる。反応は、場合により、約５０〜１５０℃に加熱してもよい。好ましくは、反応は、等モル量の式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＶ）のＨｅｔ−金属化合物とを反応させることにより行われるが、この反応はまた、過剰の式（ＸＸＩＶ）の化合物の存在下で行うこともできる。パラジウムまたはニッケル触媒は、好ましくは、式（ＸＸＩＩ）の化合物に対して１〜１０ｍｏｌ％で存在する。好適なパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。式（ＸＸＩＶ）のＨｅｔ−金属化合物がアリールボロン酸もしくはエステルまたはアリールボロン酸塩である場合、反応は、塩基を、式（ＸＸＩＶ）の化合物と等量またはそれより多い割合で添加することにより更に簡便に行われる。式（ＸＸＩＶ）のＨｅｔ−金属化合物は市販の供給元から購入することもできるし、あるいは慎重に単離された化合物として調製してもよいし、当業者に公知の方法を用いｉｎ ｓｉｔｕで調製してもよい。（Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ５７６， １４７；Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８６， ２５， ５０８；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０、２９２．）
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、ハロゲン化法により調製できる。
【化４７】
2004515550.tif 000048
［式中、全ての変数はスキーム４に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１６６】
典型的には、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中で式（ＸＩＩ）の化合物をハロゲン化剤に供することにより行われる。好適なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリアルキルアンモニウムトリブロミド、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、一塩化ヨウ素などが挙げられる。好適な溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
【０１６７】
式中でＲ１がクロロであると定義される式（ＸＸＩＩ）の化合物（すなわち、式（ＸＸＩＩ−Ａ）の化合物）および式中でＲ１がクロロ以外である式（Ｉ）の化合物が望まれる実施形態では、式（ＸＸＩＩ−Ａ）の化合物を、式（ＸＸＩＶ）のＨｅｔ−金属と反応させる前に式（ＸＸＩＩ−Ｂ）の化合物へと変換することが望ましい場合がある。式（ＸＸＩＩ−Ｂ）の化合物は、便利なことに、そして驚くべきことに、式（ＸＸＩＩ−Ａ）の化合物からアミノ化法により調製できる。
【化４８】
2004515550.tif 000049
［式中、Ｒ１ｂは−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ａｙであり、全ての他の変数はスキーム４と関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１６８】
ヘテロ環系の臭素よりも塩素の方が優先的に置換できることは予想外である。好ましくは、式（ＸＸＩＩ−Ａ）の化合物を、パラジウム触媒および塩基の存在下で、Ｒ１の置換基に対応する置換基を有する第一級または第二級アミンと反応させる。この手順は、文献（Ｗｏｌｆｅ， Ｊ． Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， １１４４）に見られる手順に変更を加えたものであり、この場合、アミンがアリールハライドにクロスカップリングする。好適なパラジウム（０）触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。好適な塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが挙げられる。トルエンなどの溶媒が使用できる。
【０１６９】
上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法に加えて、本発明はまた、上記の方法に従う式（Ｉ）の化合物の調製において使用するための特定の中間体化合物も提供する。したがって、１つの態様として、本発明は、式（ＸＸＩＩ）：
【化４９】
2004515550.tif 000050
［式中、全ての変数は上記と同義である］
の化合物を提供する。
【０１７０】
本発明における式（ＸＸＩＩ）の化合物のもう１つの調製方法は、下記に示す一連のカルボキシル化／臭素化である。
【化５０】
2004515550.tif 000051
［式中、Ｒ１およびＲ５はスキーム４に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１７１】
この反応は、適当な溶媒に溶解した式（ＸＸＶ）の化合物を塩基で処理し、続いて臭素化剤で処理し、（ＸＸＶ）の消失により反応が完了したと判定されるまでその混合物を２５℃または約２５℃で撹拌することにより達成できる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンなどが挙げられる。都合のよいことに、塩基は炭酸水素ナトリウムであり、臭素化剤は例えばＮ−ブロモスクシンイミドとすることができる。
【０１７２】
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の低級アルキルエステルを単に加水分解することにより最も容易に調製できる。（ＸＸＶＩ）などのエステルは、下記に示すように、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）のアセチレンとの付加環化反応により調製できる。
【化５１】
2004515550.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＲ５はスキーム４に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１７３】
これらのような付加環化反応は、［３＋２］双極子付加環化反応として一般に知られている。都合のよいことに、反応は、不活性溶媒中で反応物（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）を等モル量で混合し、適当な塩基を添加することにより行うことができる。次に、この混合物を、反応物の一方の消失により反応が完了したと判定されるまで２０〜１００℃で撹拌する。好ましい溶媒としては、限定するものではないが、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの非求核性アミンが挙げられる。
【０１７４】
式（ＸＸＶＩ）で表わされるようなエステルは、同様の加水分解反応を行うのに用いられる標準的な加水分解条件により、それらの対応するジカルボン酸へと簡便に加水分解することができる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， １９８９， ９８１）。例えば、低級アルコール（例えばメタノール）中の式（ＸＸＶＩ）の化合物の溶液を水酸化ナトリウムで処理し、続いてその混合物を適当な時間にわたり加熱することにより、式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物はアミノ化ピリジン誘導体であり、市販により入手するか、あるいは適当なピリジンをｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン、ｏ−（ジフェニルｊホスフィニル）ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸などのアミノ化剤と反応させることにより簡便に調製できる。
【０１７５】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）などのアセチレン系エステルは、公知の化合物であるか、文献に記載されている方法により調製できる。好ましい方法としては、下記に示すように、式（ＸＸＩＸ）などのアセチレンを適当な塩基と反応させてアセチレンアニオンを得て、続いてそのアニオンをアルコキシカルボニル化剤と反応させることを含む。
【化５２】
2004515550.tif 000053
［式中、Ｒ５はスキーム４と関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１７６】
好ましくは、アセチレン（ＸＸＩＸ）はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、その溶液を約−７５℃まで冷却する。非求核性塩基を十分な量で添加して、アセチレン（ＸＸＩＸ）を脱プロトン化する。好ましい塩基としては、限定するものではないが、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムなどが挙げられる。次に、この反応混合物にアニオンと反応できる試薬を添加して、アルコキシカルボニル基を導入する。好ましい試薬としては、限定するものではないが、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメートなどが挙げられる。（ＸＩＸ）のようなアリールアルキレンは公知の化合物であるか、あるいは例えばＮｅｇｉｓｈｉ， Ｅ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， ８９５７に記載されているような文献に記載の方法により調製できる。
【０１７７】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物もまた、幾つかの他の慣用の経路により調製できる。式（ＸＸＸ）で表されるような二置換アセチレンを、場合によっては塩基の存在下で、アミノ化剤で処理して、一般式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。アミノ化剤は好ましくは、ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンであり、塩基は炭酸カリウムである。【化５３】
2004515550.tif 000054
［式中、Ｒ１およびＲ５はスキーム４に関連して上記で定義されているものと同義である］
【０１７８】
（ＸＸＸ）のような二置換アセチレンは、文献（Ｙａｍａｎａｋｅ ｅｔ． ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８８， １８９０）に記載されている方法を用いて、アリールアセチレンと２−ハロピリジンとのパラジウム触媒カップリング反応により容易に調製される。式（ＸＩＩ）の化合物は、先に概記されているように、臭素化して式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１７９】
当業者であれば理解されるように、式（Ｉ）の化合物は、当業界で周知の技法を用いて他の式（Ｉ）の化合物へと変換できる。例えば、式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物へと変換する１つの方法は、ａ） 式（Ｉ−Ａ）の化合物を酸化して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を調製し、次にｂ） 場合によっては式（Ｉ−Ｂ）の化合物を酸素または式Ｒ２［式中、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、Ｎを介して結合しているＨｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］のアミン求核剤と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、Ｎを介して結合しているＨｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］の化合物を調製する。
【化５４】
2004515550.tif 000055
［式中、ｎ’は１または２であり、全ての他の変数は上記のプロセスのいずれか１つに従って定義されているものと同義である］
【０１８０】
更に詳細に述べると、式（Ｉ）［式中、ＹはＮまたはＣＨである］の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物（すなわち、式Ｉ［式中、Ｒ２はＳ（Ｏ）ｎ’Ｒ７であり、ここでｎ’は１または２である］の化合物）を酸素または式Ｒ２［式中、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＡｙ、Ｎを介して結合しているＨｅｔ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔおよびＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択される］のアミン求核剤と反応させる。この反応は、ニートで、または適当な溶媒中で行うことができ、５０〜１５０℃に加熱することができる。典型的には、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒である。場合により、塩基を用いて反応を促進してもよい。典型的には、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基（例えばトリエチルアミン）とすることができる。
【０１８１】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、不活性溶媒中で、場合によっては塩基の存在下で、式（Ｉ−Ａ）の化合物（すなわち、式Ｉ［式中、Ｒ２はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここでｎは０である］の化合物）を酸化剤と反応させることにより簡便に調製できる。
【化５５】
2004515550.tif 000056
［式中、変数は上記と同義である］
【０１８２】
典型的には、酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸であり、場合によっては重炭酸ナトリウムなどの塩基と共に用いる。酸化剤と基質との化学量論を注意深くモニターすることによって、スルホキシド（ｎ’＝１）とスルホン（ｎ’＝２）の生成物分布を調節できるようになる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。
【０１８３】
式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ２＝ＳＲ７である］の化合物は、上記の方法により、式（ＸＶＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物および式（ＸＸ）の化合物からなる群から選択される化合物と式（Ｘ−Ａ）の化合物（すなわち、式（Ｘ）［式中、Ｒ２はＳＲ７である］の化合物）との反応から調製される。この式（Ｘ−Ａ）の必要化合物は、市販の供給元からも入手できるし、当業界で公知の方法により調製することもできる。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へと変換するための別の特定の有用な方法は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はフルオロである］の化合物）をアミンと反応させ、場合によりその混合物を５０〜１５０℃に加熱して、式（Ｉ−Ｄ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８である］の化合物）を調製することを含む。
【化５６】
2004515550.tif 000057
［式中、全ての変数は上記で記載されているプロセスのいずれかに関連して定義されているものと同義である］
【０１８５】
この手順は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物をアミンニートにおいて、または適当な溶媒中で、過剰のアミンと混合して式（Ｉ−Ｄ）の化合物を調製することにより行うことができる。典型的には、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールである。他の好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジンなどを挙げることができる。
【０１８６】
更に別の例として、式（Ｉ−Ｅ）の化合物は、２つの方法のうちいずれかを用いて式（Ｉ−Ｆ）の化合物へと変換することができる。
【化５７】
2004515550.tif 000058
［式中、Ｍ３はＢ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、Ｚｎ−ＲａまたはＭｇ−ハライドであり、ここでＲａはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハライドはハロでであり、全ての他の変数は上記に記載されているプロセスのいずれかに関連して定義されているものと同義である］
【０１８７】
そのような方法は、スキーム１に関連して上記で記載されている反応および条件ならびに式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への変換を用いて行うことができる。したがって、本発明は、式（Ｉ−Ｅ）の化合物を式（Ｉ−Ｆ）の化合物へと変換する方法であって、（１） 式（Ｉ−Ｅ）の化合物のＣ−７ハロゲンをアミンで置換するか、あるいは（２）式（Ｉ−Ｅ）の化合物を式Ａｙ−Ｍ３［式中、Ｍ３はＢ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｂ（Ｒａ）２、Ｓｎ（Ｒａ）３、Ｚｎ−ハライド、Ｚｎ−ＲａまたはＭｇ−ハライドである］のアリール金属とカップリングさせることを含む上記方法を提供する。
【０１８８】
本開示および本明細書に含まれる実施例に基づき、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を他の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体へと容易に変換することができる。
【０１８９】
また、本発明は、放射標識した式（Ｉ）の化合物を提供する。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、慣用の技法を用いて調製できる。例えば、放射標識した式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒の存在下でトリチウムガスと式（Ｉ）の化合物を反応させて放射標識された式（Ｉ）の化合物を得ることにより調製できる。
【０１９０】
１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物はトリチウム化されている。
【０１９１】
放射標識した式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスウイルス感染などのウイルス感染の治療または予防のための化合物を同定するアッセイにおいて有用である。したがって、本発明は、ヘルペスウイルス感染などのウイルス感染の治療または予防のための活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法であって、放射標識した式（Ｉ）の化合物を標的タンパク質に特異的に結合させるステップを含む上記方法を提供する。更に詳細に述べると、好適なアッセイ方法としては、競合的結合アッセイが含まれる。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、当業界で慣用の方法に従うアッセイにおいて用いることができる。
【０１９２】
以下の実施例は、単に説明のためであり、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。試薬は市販されているか、あるいは文献の方法に従って調製される。実施例の番号は、上記の表に示す化合物の番号を指す。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ ＮＭＲ分光光度計で、それぞれ３００または４００ＭＨｚおよび７５または１００ ＭＨｚで得た。１９Ｆ ＮＭＲは２８２ ＭＨｚで記録した。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｌｔｄ．社製， Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ， ＵＫ）で、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）のいずれかを用いて得た。分析用薄層クロマトグラフィーを用いて、単離できなかった、または不安定すぎて十分な特性決定を行えなかった幾つかの中間体の純度を評価し、反応の進行を追跡した。特に明記しない限り、これはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）を用いて行った。特に明記しない限り、幾つかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０−４００ ｍｅｓｈ）および記載の溶媒系を加圧下で使用した。特に明記しない限り、全ての化合物はそれらの遊離塩基の形態として特性決定した。対応する塩酸塩が形成されて固体を生じた場合には、その旨を注記した。
【０１９３】
実施例１：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化５８】
2004515550.tif 000059
ａ） ２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
テトラヒドロフラン（３１１ｍＬ）中の６−クロロ−２−ピコリン（２１．４ｍＬ，１９６．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ安息香酸エチル（５７．５ｍＬ，３９１．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９１ｍＬ，テトラヒドロフラン中で１．０ Ｍ，３９１．０ｍｍｏｌ）を均圧漏斗（ａ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｑｕａｌｉｚｉｎｇ ｆｕｎｎｅｌ）から１時間かけて滴下した。添加が完了したら、冷却浴を外し、得られた溶液を４５℃まで１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を添加して停止させた。エーテルを添加し、有機層を食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮により固体の残渣を得て、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製して、２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３２．２ｇ，６６％）をわずかにオフホワイト色の固体として得た。これはケト−エノール互変異性体混合物として存在していた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ケト互変異性体についてδ ８．１１（ｍ，２ Ｈ），７．６６（ｔ，１ Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ ２ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），４．４８（ｓ ２ Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０４．７２（ケト），−１１１．６４（エノール）； ＭＳ ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ｂ） ２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
メタノール（９００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７４．９ｇ，２９９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｇ，１．４９ｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（６００ｍＬ，１０％水溶液，１．５ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルおよび水に入れた。有機層を食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮により固体の残渣を得て、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製して、２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム（６７．９ｇ，８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６９（ｓ，１ Ｈ），７．７１（ｄｄ，２ Ｈ），７．５３（ｔ，１ Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２ Ｈ），７．０３（ｔ，２ Ｈ），４．３７（ｓ，２ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１１．７７； ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ｃ） ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム（１０９．２ｇ，４１４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、無水トリフルオロ酢酸（５９ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１０℃以下に維持した。添加が完了した後、反応物を１５℃まで温めた。次に、この溶液を４℃まで冷却し、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１１６ｍＬ，８２８ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて添加した。室温まで温めた後、この混合物を１．５時間撹拌した。これに塩化鉄（ＩＩ）（０．５２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間加熱還流した。反応物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（６９．７ｇ，６８％）をオフホワイト色針状結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３（ｍ，２ Ｈ），７．５４（ｄ，１ Ｈ），７．１６（ｍ，３ Ｈ），６．９３（ｄ，１ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋１）； ｍｐ １５６−１５７℃。
【０１９６】
ｄ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
室温のトルエン（２２５ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１０．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４．６ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ）（５．６ｍＬ，４４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液の滴下により停止させた。エーテルを添加し、有機層を食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製して、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（９．０ｇ，７７％）を赤色がかった針状結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｍ，２ Ｈ），７．４５（ｄｄ，１ Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ ３ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．０６； ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋１）。
【０１９７】
ｅ） １−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
トルエン（５０ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（２．７ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（３７８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（４．７ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を９５℃まで２．５時間加熱し、この時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応は完了したと判定された。この溶液を室温まで冷却し、エーテルを添加した。有機層を水および食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−酢酸エチル）を行うことにより、１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（３．１ｇ，９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２（ｄ，１ Ｈ），７．５５（ｄｄ，２ Ｈ），７．４０（ｔ，１ Ｈ），７．１５（ｔ，２ Ｈ），６．１０（ｄ，１ Ｈ），５．９９（ｄ，１ Ｈ），３．９４（ｍ，１ Ｈ），２．０９（ｓ，３ Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２ Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １９２．６３，１６３．２８（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４７．３ Ｈｚ），１５４．８９，１４２．６５，１４２．３８，１３１．６６（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．３ Ｈｚ）１３１．０９，１３０．０３（ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ），１１５．３３（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２２．０ Ｈｚ），１１１．３２，１０５．４１，９１．９７，５３．８１，３３．２１，３０．１０，２３．９６； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．７０； ＭＳ ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋１）。
【０１９８】
ｆ） （２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）中の１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（３．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を６日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、続いて水を添加した。有機層を食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）を行うことにより、（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３．６ｇ，９９％）を僅かに色のついた油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．７３−７．６１（ｍ，４ Ｈ），７．３２（ｔ，１ Ｈ），７．１４（ｔ，２ Ｈ），６．０３（ｄ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ），５．０５（ｄ，１ Ｈ），３．９９（ｍ，１ Ｈ），５．１５−２．４２（ブロード，６ Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７５； ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ｇ） 塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（Ｂａｎｎａｒｄ，Ｒ． Ａ． Ｂ．； Ｃａｓｓｅｌｍａｎ，Ａ． Ａ．； Ｃｏｃｋｂｕｒｎ，Ｗ．Ｆ．；およびＢｒｏｗｎ，Ｇ．Ｍ． Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９５８，３６，１５４１−１５４９の手順に変更を加えた方法により製造したもの）
水（４０ｍＬ）中の硫酸２−メチル−２−チオプソイド尿素（１３．９ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチルアミン（１４．８ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃まで２０分間加熱し、次に２．５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、メタノールと共沸させた。水を添加し（約１００ｍＬ）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ ４００（Ｃｌ−）樹脂を添加した。混合物を１時間撹拌し、次に樹脂を濾過により除去した。この溶液を減圧下で濃縮し、メタノールと共沸させた。残渣をメタノール−アセトンから再結晶させて、塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（７．０ｇ，８６％）を微細な白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： ｄ ３．６２（ｍ，１ Ｈ），１．７５（ｍ，２ Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）ｄ １５６．２３，５３．１１，３２．１５，２３．１３； ＭＳ ｍ／ｚ １２８（Ｍ＋１）。
【０２００】
ｈ） Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
テトラヒドロフラン（３６ｍＬ，０．２５ Ｍ）中の（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（１．８９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、続いて固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。得られた溶液を２３時間にわたり加熱還流した。室温まで冷却したら、エーテル、続いて水を添加した。有機相を食塩水で洗浄し、水層をエーテルで抽出した。１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３．７ｇ，９１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｄ，１ Ｈ），７．６８（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｄｄ，２ Ｈ），７．２７（ｔ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，２ Ｈ），６．２４（ｄ，１ Ｈ），５．９９（ｄ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ），５．０１（ｄ，１ Ｈ），４．２８（ｍ，１ Ｈ），３．９７（ｍ，１ Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，４ Ｈ），１．７９−１．４４（ｍ，１２ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６３．１２（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４６．６ Ｈｚ），１６２．０９，１６１．５３，１５６．６７，１５２．１５，１４２．６６，１４１．０９，１３１．４６（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．０ Ｈｚ），１２９．９２（ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ），１２８．３９，１１５．４５（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．３ Ｈｚ），１０８．６８，１０７．１３，１０５．１５，９０．１３，５３．８４，５２．８７，３３．５０，３３．３０，２４．０５，２３．７０； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４９； ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）；元素分析、 Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ６の理論値： Ｃ，７１．０３； Ｈ，６．４０； Ｎ，１８．４１。実測値：Ｃ，７１．２０； Ｈ，６．３７； Ｎ，１８．５２。
【０２０１】
実施例２：２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化５９】
2004515550.tif 000060
ａ） １−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、４−ブロモ安息香酸エチル（１２．８ｍＬ，７８．３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−ピコリン（４．３ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）から、１−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノン（９．６ｇ，８２％）を結晶固体として得た。これはケト−エノール互変異性体混合物として存在していた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ケト互変異性体について δ ７．９５（ｄ，２ Ｈ），７．７４−７．５６（ｍ，３ Ｈ），７．２７（ｍ，２ Ｈ），４．４７（ｓ，２ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ｂ） １−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム
実施例１に記載されているのと同様にして、１−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノン（９．５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）から、１−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム（１０．０ｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．７８（ブロード，１ Ｈ），７．７４−７．４７（ｍ，５ Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２ Ｈ），４．３９（ｓ，２ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋１）。
【０２０３】
ｃ） ２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−（４−ブロモフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム（４５．２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）から、２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン（３０．５ｇ，７２％）を淡黄色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｄｄ，２ Ｈ），７．５４（ｄｄ，２ Ｈ），７．４６（ｄ，１ Ｈ），７．０４（ｍ，１ Ｈ），６．８７（ｍ，２ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ｄ） １−［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１０．０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）から、１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（７．６３ｇ，６７％）をピンク色針状結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（ｄ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，２ Ｈ），７．４３（ｍ，３ Ｈ），７．１４（ｄ，１ Ｈ），２．１３（ｓ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ｅ） １−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（２．５５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）から、１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（２．１５ｇ，７６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｍ，３ Ｈ），７．４３（ｍ，３ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ），６．０２（ｂｓ，１ Ｈ），３．３３（ｑ，２ Ｈ），２．１２（ｓ，３ Ｈ），１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｍ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ｆ） （２Ｅ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（５．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）から、（２Ｅ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（５．７８ｇ，９２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．５７（ｍ，６ Ｈ），７．２８（ｔ，１ Ｈ），５．９５（ｍ，２ Ｈ），５．０３（ｄ，１ Ｈ），３．３２（ｑ，２ Ｈ），２．９２（ｂｓ，３ Ｈ），２．５２（ｂｓ，３ Ｈ），１．７１（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｍ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ｇ）２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（５．７８ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）および硫酸Ｎ−ブチルグアニジン（Ｗｅｉｓｓ，Ｓ．； Ｋｒｏｍｍｅｒ，Ｈ． Ｃｈｅｍ．−Ｚｇｔ． １９７４，９８，６１７−６１８）から、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５．１８ｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｄ，１ Ｈ），７．７１（ｄ，１ Ｈ），７．５６（ｍ，４ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），６．３５（ｄ，１ Ｈ），６．０３（ｍ，２ Ｈ），３．４６（ｑ，２ Ｈ），３．３８（ｑ，２ Ｈ），１．８１−１．４０（ｍ，８ Ｈ），０．９８（ｍ，６ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例３：Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６０】
2004515550.tif 000061
ａ） １−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
ｎ−ブチルアミン（２０ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（９６９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．６ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間にわたり加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に入れた。有機層を食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン−酢酸エチル）を行うことにより、１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（９２１ｍｇ，８４％）を僅かに色のついた油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，１ Ｈ），７．６３（ｄｄ，２ Ｈ），７．４９（ｔ，１ Ｈ），７．２３（ｔ，２ Ｈ），６．１６（ｄ，１ Ｈ），６．１０（ｍ，１ Ｈ），３．４０（ｍ，２ Ｈ），２．１８（ｓ，３ Ｈ），１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．５２（ｍ，２ Ｈ），１．０２（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋１）； Ｒｆ ０．６（１：１のヘキサン：酢酸エチル）。
【０２０９】
ｂ） （２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（８８０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）から、（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（９７１ｍｇ，９５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（ｄｄ，２ Ｈ），７．６０（ｄ，１ Ｈ），７．５３（ｄ，１ Ｈ），７．２７（ｔ，１ Ｈ），７．０９（ｔ，２ Ｈ），５．９６−５．９３（ｍ ２ Ｈ），５．０１（ｄ，１ Ｈ），３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１０−２．３０（ブロード，６ Ｈ），１．６９（ｍ，２ Ｈ），１．４３（ｍ，２ Ｈ），０．９３（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ｃ） Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、硫酸Ｎ−ブチルグアニジンおよび炭酸カリウムから、Ｎ−ブチル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３３ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｄ，１ Ｈ），７．６８（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｍ，２ Ｈ），７．２７（ｔ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，２ Ｈ），６．２５（ｄ，１ Ｈ），６．００−５．９６（ｍ，２ Ｈ），５．０５（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｍ，２ Ｈ），３．３３（ｍ，２ Ｈ），１．７１（ｍ，２ Ｈ），１．６０（ｍ，２ Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，４ Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，６ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋１）； Ｒｆ ０．６７（１：１ ヘキサン−酢酸エチル）。
【０２１１】
実施例４：Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６１】
2004515550.tif 000062
実施例１に記載されているのと同様にして、ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、硫酸Ｎ−シクロプロピルグアニジンおよび炭酸カリウムから、Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５７ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０９（ｄ，１ Ｈ），７．９２（ｄ，１ Ｈ），７．６７（ｄｄ，２ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．１８（ｔ，２ Ｈ），６．３７（ｄ，１ Ｈ），６．０９−６．０４（ｍ，２ Ｈ），５．５３（ブロード，１ Ｈ），３．４０（ｍ，２ Ｈ），２．８８（ｍ，１ Ｈ），１．７９（ｍ，２ Ｈ），１．５２（ｍ，２ Ｈ），１．０２（ｔ，３ Ｈ），０．８８（ｍ，２ Ｈ），０．６４（ｍ，２ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）； Ｒｆ ０．５５（１：１のヘキサン：酢酸エチル）。
実施例５：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６２】
2004515550.tif 000063
実施例１に記載されているのと同様にして、ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、硫酸１−ピロリジンカルボキシミドアミドおよび炭酸カリウムから、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（６４ｍｇ，８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３（ｄ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｍ，２ Ｈ），７．２６（ｔ，１ Ｈ），７．０９（ｔ，２ Ｈ），６．２０（ｄ，１ Ｈ），５．９９−５．９５（ｍ，２ Ｈ），３．６１（ｍ，４ Ｈ），３．３２（ｍ，２ Ｈ），１．９８（ｍ，４ Ｈ），１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｍ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６３．０７（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４６．５ Ｈｚ），１６１．０４，１６０．４８，１５６．５６，１５２．１９，１４３．０１，１４１．１３，１３１．４５（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．４ Ｈｚ），１３０．０５（ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．０ Ｈｚ），１２８．３４，１１５．３８（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．２ Ｈｚ），１０７．４６，１０７．２２，１０５．５０，８９．１９，４６．５９，４２．３３，３１．１１，２５．５５，２０．１９，１３．７５； ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例６：Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６３】
2004515550.tif 000064
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２５８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２６０ｍｇ，８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｄ，１ Ｈ），７．７３（ｄ，１ Ｈ），７．６２（ｍ，２ Ｈ），７．２９（ｔ，１ Ｈ），７．１２（ｔ，２ Ｈ），６．２８（ｄ，１ Ｈ），６．０５（ｍ，１ Ｈ），５．９８（ｄ，１ Ｈ），５．２７（ブロード，１ Ｈ），４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．３４（ｍ，２ Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２ Ｈ），１．７７−１．４１（ｍ，１０ Ｈ），０．９７（ｔ，３ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６３．０３（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４４．５ Ｈｚ），１６２．１４，１６１．４１，１５６．７４，１５２．１０，１４２．９９，１４１．０２，１３１．３６（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．０ Ｈｚ）１２９．９２（ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．０ Ｈｚ），１２８．３１，１１５．３６（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．０ Ｈｚ），１０８．５８，１０７．９，１０５．１７，８９．２１，５２．７９，４２．２７，３３．４０，３１．０６，２３．６５，２０．１３，１３．７０； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４２； ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例７：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン
【化６４】
2004515550.tif 000065
ａ） ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（５．７ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。これに７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１０．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一夜撹拌した。水を添加し、続いてジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出した。１つに合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．６ｇ，９５％）をふわふわした白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １０．０７（ｓ，１ Ｈ），８．３７（ｄ，１ Ｈ），７．７８（ｍ，２ Ｈ），７．４８（ｔ，１ Ｈ），７．２０（ｍ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１１．２５； ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋１）；元素分析、Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏの理論値： Ｃ，６１．２２； Ｈ，２．９４； Ｎ，１０．２０。実測値：Ｃ，６１．３４； Ｈ，２．９０； Ｎ，１０．１５； ｍｐ ２１２−２１３℃（分解）。
【０２１４】
ｂ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）懸濁液に、１−プロピニルマグネシウムブロミド（１２．０ｍＬ，テトラヒドロフラン中で０．５Ｍ，６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、次に０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オール（１．３ｇ，７２％）を白色固体として得た。Ｒｆ ０．４４（２：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）。
【０２１５】
ｃ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オン
クロロホルム（５０ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オール（１．０４ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（５．７０ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オン（９５０ｍｇ，９１％）を得た。 Ｒｆ ０．４４（３：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ）， １．７１（３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．５８； ｍｐ １８２−１８３℃。
【０２１６】
ｄ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン
乾燥した丸底フラスコに金属ナトリウム（８１ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、完全に溶解するまでナトリウムと室温で反応させた。塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（５７２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ブチン−１−オン（８４２ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に７０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、１つに合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：エーテルから３：２ ヘキサン：エーテル）を行うことにより、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（１．１１ｇ，９８％）を黄色泡状物として得た。Ｒｆ ０．４５（３：１のヘキサン：酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例８：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６５】
2004515550.tif 000066
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミンから、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４１ｍｇ，６４％）を透明油状物として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９−７．６２（ｍ，３ Ｈ），７．２８（ｔ，１ Ｈ），７．１２（ｔ，２ Ｈ），６．２１（ｓ，１ Ｈ），６．０２−５．９９（ｍ，２ Ｈ），５．０５（ｄ，１ Ｈ），４．３３（ｍ，１ Ｈ），３．９９（ｍ，１ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ），２．１５−１．４５（ｍ，１６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７０； ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）。この物質をエ−テル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を黄色固体として得た。
【０２１８】
実施例９：２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６６】
2004515550.tif 000067
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および硫酸１−ピロリジンカルボキシミドアミドから、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３４ｍｇ，６６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，１ Ｈ），７．５２（ＡＢｑ，４ Ｈ），７．２７（ｔ，１ Ｈ），６．２２（ｄ，１ Ｈ），５．９９−５．９５（ｍ，２ Ｈ），３．６１（ｍ，４ Ｈ），３．３３（ｍ，２ Ｈ），１．９８（ｍ，４ Ｈ），１．７１（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｍ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例１０：２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６７】
2004515550.tif 000068
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）−７−（ブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２９９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２５１ｍｇ，７４％）を黄色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（ｄ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，１ Ｈ），７．６０（ＡＢｑ，４ Ｈ），７．３５（ｔ，１ Ｈ），６．３４（ｄ，１ Ｈ），６．０７−６．０４（ｍ，２ Ｈ），５．０９（ｄ，１ Ｈ），４．３４（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｍ，２ Ｈ），２．１０（ｍ，２ Ｈ），１．８５−１．４７（ｍ，１０ Ｈ），１．０２（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例１１：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６８】
2004515550.tif 000069
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および硫酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジンから、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２３３ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｄ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，１ Ｈ），７．６７（ｄｄ，２ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．１６（ｔ，２ Ｈ），６．３０（ｄ，１ Ｈ），６．０６−６．０４（ｍ，２ Ｈ），４．０２（ｍ，１ Ｈ），３．２６（ｓ，６ Ｈ），２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，６ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例１２：３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化６９】
2004515550.tif 000070
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３７５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジンから、３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２２０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｄ，１ Ｈ），７．６６（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｍ，２ Ｈ），７．２８（ｔ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，２ Ｈ），６．３１（ｄ，１ Ｈ），６．００（ｄ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ），４．９７（ブロード ｓ，２ Ｈ），３．９６（ｍ，１ Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２ Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６３．３９（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４６．６ Ｈｚ），１６３．２０，１６２．２５，１５７．２７，１５２．３３，１４２．８８，１４１．３２，１３１．６４（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．４ Ｈｚ），１２９．９１（ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ），１２８．８４，１１５．７５（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２２．０ Ｈｚ），１１０．３１，１０６．８５，１０５．３１，９０．５３，５４．０６，３３．５３，２４．２７； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２０； ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋１）；元素分析、Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６の理論値： Ｃ，６８．０３； Ｈ，５．４５； Ｎ，２１．６３。実測値：Ｃ，６７．９６； Ｈ，５．５０； Ｎ，２１．８２。
【０２２２】
実施例１３： Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化７０】
2004515550.tif 000071
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および硫酸Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］グアニジンから、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２００ｍｇ，６１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｄ，１ Ｈ），７．６９（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｄｄ，２ Ｈ），７．２６（ｔ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，２ Ｈ），６．２４（ｄ，１ Ｈ），６．００（ｄ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ），５．７０（ブロード，１ Ｈ），３．９７（ｍ，１ Ｈ），３．７１（ｍ，４ Ｈ），３．４９（ｍ，２ Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，６ Ｈ），２．１０（ｍ，２ Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，８ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４６； ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例１４： Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドラジノピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン
【化７１】
2004515550.tif 000072
エタノール（１ｍＬ）中の４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５００μＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉した試験管内で９０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および食塩水で洗浄した。１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（３８：２ ジクロロメタン−メタノール）を行うことにより、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドラジノピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン（４５ｍｇ，４６％）を黄色固体として得た。Ｒｆ ０．４３（３８：２ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（１Ｈ），７．６２（２Ｈ），７．３５（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），７．１２（２Ｈ），６．４５（１Ｈ），６．２４（１Ｈ），５．０３（１Ｈ），４．３５（１Ｈ），３．８５（２Ｈ），２．１８（３Ｈ），２．０２（２Ｈ），１．６２（６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例１５：Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン
【化７２】
2004515550.tif 000073
実施例１４と同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１ｍＬ，９．０１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン（８０ｍｇ，７０％）を透明油状物として形成した。Ｒｆ ０．３１（３：２のヘキサン：酢酸エチル）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋１）。この物質をエーテルに入れ、エーテル中の塩酸で処理して橙色析出物を得て、これを濾過により塩酸塩として単離した。
【０２２５】
実施例１６：Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化７３】
2004515550.tif 000074
ａ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０５ｍＬ，ヘキサン中で１．６ Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃まで温め、次に−７８℃まで冷却した。もう１つのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。このアルキニルリチウム溶液をアルデヒド溶液にカニューレから添加した。反応混合物を室温まで放置して温め、１時間撹拌した。水を添加し、続いてエーテルを添加した。有機層を水および食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール（３０１ｍｇ，９９％）をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ ３ Ｈ），６．９９（ｍ，１ Ｈ），５．７９（ｓ，１ Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２ Ｈ），３．８１（ｍ，１ Ｈ），３．５２（ｍ，１ Ｈ），３．１５（ブロード，１ Ｈ），１．９０−１．４８（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．０１； ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２６】
ｂ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オール（３０１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）から１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オン（２８０ｍｇ，９３％）を白色固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１１．８９； ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２７】
ｃ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−ピリミジンアミン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−オン（１８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−ピリミジンアミン（１６５ｍｇ，７１％）を透明油状物として形成した。Ｒｆ ０．１２（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１２Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．１６； ＭＳ ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ｄ） Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例８に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−ピリミジンアミン（１６３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１４６ｍｇ，８２％）を白色固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，１ Ｈ），７．６８（ｍ，２ Ｈ），７．３７−７．１３（ｍ，３ Ｈ），６．５３（ｓ，１ Ｈ），６．０６（ｍ，２ Ｈ），５．０４（ｄ，１ Ｈ），４．６３（ブロード，１ Ｈ），４．５３（ｄ，１ Ｈ），４．４０（ｍ，１ Ｈ），４．３１（ｄ，１ Ｈ），４．０５（ｍ，１ Ｈ），３．７４（ｍ，１ Ｈ），３．５０（ｍ，１ Ｈ），２．２４−１．４４（ｍ，２２ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７５； ＭＳ ｍ／ｚ ５７１（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例１７： ［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール
【化７４】
2004515550.tif 000075
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−２−ピリミジンアミン（１．１８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、塩酸（８ｍＬ，４ Ｎ水溶液，３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで放置して温め、４８時間撹拌した。この溶液を希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール（８１５ｍｇ，８２％）を固体として得た。Ｒｆ ０．２１（２：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ −１１２．７０； ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例１８：［｛４−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝（メチル）アミノ］酢酸
【化７５】
2004515550.tif 000076
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびクレアチンから、［｛４−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝（メチル）アミノ］酢酸（３０ｍｇ，１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；全てのピークはブロード）δ ８．０３（１ Ｈ），７．６１（３ Ｈ），７．２９（３ Ｈ），６．５８（１ Ｈ），６．１７（２ Ｈ），４．１７（２ Ｈ），４．００（１ Ｈ），３．１２（ｓ，３ Ｈ），２．０３（２ Ｈ），１．６６（６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１３．５１； ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１９：Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２−ピリミジンアミン塩酸塩
【化７６】
2004515550.tif 000077
ａ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オール
実施例１６と同様にして、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレンから、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オール（２５０ｍｇ，９６％）を白色固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，１ Ｈ），７．８７（ｄｄ，２ Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３ Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３ Ｈ），７．０２（ｄ，１ Ｈ），６．０２（ｄ，１ Ｈ），２．６６（ｄ，１ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．０２； ＭＳ ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２３２】
ｂ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン
実施例７と同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オール（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン（２４６ｍｇ，９９％）を白色固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，１ Ｈ），７．７６（ｄｄ，２ Ｈ），７．４７（ｄｄ，１ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．２４（ｍ，２ Ｈ），７．１６（ｄ，１ Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４ Ｈ）。
【０２３３】
ｃ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン（２４６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（３２０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて固体炭酸カリウム（２７４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを添加した。有機層を食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１，ヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ピリミジンアミン（２６５ｍｇ，８４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，１ Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，４ Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３ Ｈ），７．３３（ｍ，１ Ｈ），７．２２（ｔ，２ Ｈ），７．０９（ｄ，１ Ｈ），６．８２（ｓ，１ Ｈ），５．２５（ｄ，１ Ｈ），４．４９（ｍ，１ Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２ Ｈ），１．８８−１．６１（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１１２．８９； ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ｄ） Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２−ピリミジンアミン塩酸塩
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ピリミジンアミン（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジンから、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２−ピリミジンアミン（７０ｍｇ，９９％）を油状物として形成した。この物質をエーテルに入れ、エーテル中の塩酸で処理して黄色析出物を得て、これを濾過により塩酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１８（ブロード，１ Ｈ），８．２２（ｄ，１ Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，４ Ｈ），７．６３−７．３６（ｍ，６ Ｈ），６．７７（ｓ，１ Ｈ），４．２９（ブロード，１ Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，２ Ｈ），３．５５（ｍ，２ Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，４ Ｈ），２．８３（ｄ，３ Ｈ），１．９５（ｍ，２ Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１２．６８； ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例２０：Ｎ１−［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−１，２−エタンジアミン
【化７７】
2004515550.tif 000078
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ピリミジンアミン（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミンから、Ｎ１−［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−１，２−エタンジアミン（３０ｍｇ，４８％）を油状物として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８４−７．７２（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，３ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．１８（ｔ，１ Ｈ），６．８０（ｓ，１ Ｈ），６．４４（ｍ，１ Ｈ），６．０５（ｄ，１ Ｈ），５．２６（ｄ，１ Ｈ），４．４７（ｍ，１ Ｈ），３．４８（ｍ，２ Ｈ），３．０９（ブロード，２ Ｈ），２．９３（ブロード，２ Ｈ），２．１３（ｍ，２ Ｈ），１．８３−１．５６（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２１； ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）。この物質をエーテルに入れ、エーテル中の塩酸で処理して橙色析出物を得て、これを濾過により塩酸塩として単離した。
【０２３６】
実施例２１：３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化７８】
2004515550.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（８５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。有機層を食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１から１：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３０ｍｇ，６０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，１ Ｈ），７．７７（ｄ，１ Ｈ），７．６０（ｍ，２ Ｈ），７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，２ Ｈ），６．２６（ｄ，１ Ｈ），６．１４（ｄ，１ Ｈ），５．２６（ｓ，２ Ｈ），５．０９（ｄ，１ Ｈ），４．２９（ｍ，１ Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２ Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，６ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋１）。この物質をエーテルに入れ、エーテル中の塩酸で処理して黄色析出物を得て、これを濾過により塩酸塩として単離した。
【０２３７】
実施例２２：｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニル｝メタノール
【化７９】
2004515550.tif 000080
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１３４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（４ｍＬ，４ Ｎ水溶液，３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルを添加した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１から１：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニル｝メタノール（８０ｍｇ，７１％）を得た。この物質をエーテルに入れ、エーテル中の無水塩酸で処理し、濾過により黄色固体を得た。塩酸塩の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００−７．９４（ブロード，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３ Ｈ），７．１７（ｍ，２ Ｈ），６．２２（ｓ，１ Ｈ），６．１９（ｄ，１ Ｈ），６．０７（ｄ，１ Ｈ），４．７４−４．６０（ブロード，１ Ｈ），４．４７（ｓ，２ Ｈ），４．３６（ｍ，１ Ｈ），３．９９（ｍ，１ Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，４ Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，１２ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１１．２６； ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（遊離塩基のＭ＋１）。
【０２３８】
実施例２３：３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化８０】
2004515550.tif 000081
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン（４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジンから、３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３５ｍｇ，６０％）を白色固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，１ Ｈ），７．８４（ｄ，１ Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，３ Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），９．６７（ｄ，２ Ｈ），６．３４−６．３１（ｍ，２ Ｈ），５．４３（ブロード，１ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．８５（ｓ，３ Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２ Ｈ），１．８３−１．５５（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．９７； ＭＳ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例２４：｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸メチル
【化８１】
2004515550.tif 000082
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（９４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびグリシン酸メチル塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）から、｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸メチル（９５ｍｇ，９０％）を黄色泡状物として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄ，１ Ｈ），７．６７（ｄｄ，２ Ｈ），７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．１３（ｍ，２ Ｈ），６．５６（ｍ，１ Ｈ），６．２４（ｓ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ），５．０７（ブロード，１ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），４．１７（ｄ，２ Ｈ），３．８２（ｓ，３ Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），２．０３（ｍ，２ Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．６１； ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例２５：｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸
【化８２】
2004515550.tif 000083
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸メチル（７６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の室温溶液に、水酸化リチウム（１ｍＬ， １．０ Ｍの水溶液，１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、塩酸水溶液（４Ｎ）で酸性にした。固体を濾過し、減圧下でメタノールと２回共沸させて、｛［３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］アミノ｝酢酸の塩酸塩（７０ｍｇ，９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７２−７．３４（ｍ，７ Ｈ），６．４０−６．２６（ｍ，２ Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，３ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ），１．８８（ｍ，２ Ｈ），１．６９（ｍ，２ Ｈ），１．５４（ｍ，４ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．９６； ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例２６：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン
【化８３】
2004515550.tif 000084
ａ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オール
実施例７に記載されているのと同様にして、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（５．４９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および臭化エチニルマグネシウム（１００ｍＬ，テトラヒドロフラン中で０．５Ｍ，５０．０ｍｍｏｌ）（０℃）から、ジクロロメタンから再結晶させて、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オール（５．３ｇ，８８％）を淡黄色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０４（ｄ，１ Ｈ），７．７９（ｍ，２ Ｈ），７．２０（ｍ，３ Ｈ），７．０１（ｄ，１ Ｈ），５．７７（ｍ，１ Ｈ），２．６９（ｄ，１ Ｈ），２．３２（ｄ，１ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ｂ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オール（５．３０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）から、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（４．０４ｇ，７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｄ，１ Ｈ），７．６７（ｍ，２ Ｈ），７．５０（ｔ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，１ Ｈ），７．１２（ｔ，２ Ｈ），２．９３（ｓ，１ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
ｃ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（２１０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、塩酸シクロペンチルグアニジン（２９１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）中で１２０℃にて１．５時間加熱して、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−ピリミジンアミン（１２５ｍｇ，４４％）を白色泡状物として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１ Ｈ），８．０９（ｄ，１ Ｈ），７．６７（ｄｄ，２ Ｈ），７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），７．０６（ｄ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，１ Ｈ），５．３０（ｄ，１ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２ Ｈ），１．８４−１．５２（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．７８； ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例２７：６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸
【化８４】
2004515550.tif 000085
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（３９７ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた不均質な混合物を５時間撹拌し、この時点で、追加量の二酸化マンガン（３９７ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、懸濁液をセライトのプラグで濾過し、メタノール、次にクロロホルム：イソプロパノール（３：１）で順次溶出させた。溶出液を減圧下で除去して、６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸（５４ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２８（ｄ，１ Ｈ），７．６３（ｄｄ，２ Ｈ），７．４９（ｔ，１ Ｈ），７．３７（ｄ，１ Ｈ），７．３０（ｔ，２ Ｈ），７．１０（ブロード，１ Ｈ），６．８９（ブロード，１ Ｈ），４．０９（ｍ，１ Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２ Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，２ Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，４ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１３．４０； ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例２８：Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化８５】
2004515550.tif 000086
ａ） ３−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
テトラヒドロフラン（８１ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（５．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７９ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。５分後に溶液を固化し、追加のテトラヒドロフランを添加した（２０ｍＬ）。得られた溶液を１５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエーテルを添加し、層を分離させた。有機層を食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いて酢酸エチル−ヘキサン−メタノールから再結晶させて、３−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（５．７ｇ，８７％）を結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄｄ，２ Ｈ），７．５３（ｄ，１ Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３ Ｈ），６．９８（ｄ，１ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．６０； ＭＳ ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ｂ） ３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
トルエン（３９ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１．２６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（１５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（１．１４ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を９５℃で２．５時間加熱し、この時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応は完了したと判定された。この溶液を室温まで冷却し、エーテルを添加した。有機層を水および食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（１００：１から４０：１のヘキサン：エーテル）を行うことにより、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１．２ｇ，８３％）を静置により白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄｄ，２ Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３ Ｈ），６．８７（ｄ，１ Ｈ），５．９５−５．９２（ｍ，２ Ｈ），４．００（ｍ，１ Ｈ），２．１３（ｍ，２ Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４４； ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ｃ） Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１０６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジニルボロン酸（７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２８ｍＬ，２ Ｍ水溶液，０．５６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。有機層を水および食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：エーテル）を行うことにより、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４８ｍｇ，４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｄ，２ Ｈ），７．５３（ｍ，２ Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３ Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３ Ｈ），６．００（ｄ，１ Ｈ），５．９５（ｄ，１ Ｈ），３．９９（ｍ，１ Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２ Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６２．９９（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４６．６ Ｈｚ），１５０．０７，１４９．９８，１４２．７７，１４１．９８，１４０．１３，１３１．０２（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．０ Ｈｚ），１２９．０４，１２７．６４，１２３．９８，１１５．５６（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．２ Ｈｚ），１０６．５１，１０２．２２，８９．２５，５３．８８，３３．３６，２４．０５； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４９； ＭＳ ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例２９：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化８６】
2004515550.tif 000087
ａ） ２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸
無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ，２．５Ｍ，８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（−７８℃）に、無水エーテル（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ホウ酸トリブチル（２．４ｍＬ，２．０１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間かけて室温まで放置して温めた。水（５ｍＬ）を添加し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して固体を溶解させた。有機相を分離した。６Ｎの塩酸を用いて水相をｐＨ３まで酸性にし、得られた白色固体を濾過により回収し、減圧乾燥して、表題化合物０．７４ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０２４９】
ｂ） Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例２８と同様にして、３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２７１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）から、１００℃まで１．５時間加熱した後で、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１８０ｍｇ，７２％）を緑がかった固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１２（ｄ，１ Ｈ），７．５６（ｍ，２ Ｈ），７．２７（ｍ，１ Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，４ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），６．０５−６．０１（ｍ，２ Ｈ），４．０２（ｍ，１ Ｈ），２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−６８．６５，−１１３．０６； ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ｃ） Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
シクロペンチルアミン（４ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した試験管内で１５０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルに入れ、水、次に食塩水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、１つに合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１から２：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３１ｍｇ，７２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．０１（ｄ，１ Ｈ），７．６４（ｄｄ，２ Ｈ），７．２１（ｔ，１ Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３ Ｈ），６．５７（ｄ，１ Ｈ），６．３４（ｓ，１ Ｈ），６．０１（ｄ，１ Ｈ），５．９７（ｄ，１ Ｈ），４．６３（ブロード，１ Ｈ），４．０２（ｍ，１ Ｈ），３．７９（ｍ，１ Ｈ），２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．９６−１．４２（ｍ，１４ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１４．０６； ＭＳ ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例３０：Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドラジノ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化８７】
2004515550.tif 000088
実施例２９に記載されているのと同様にして、エタノール（４ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（０．５ｍＬ）の溶液から、１００℃にて１３時間で、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドラジノ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３０ｍｇ，６５％）を固体として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄ，１ Ｈ），７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．２０（ｔ，１ Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４ Ｈ），６．７１（ｓ，１ Ｈ），６．６３（ｄ，１ Ｈ），６．０３−５．９６（ｍ，３ Ｈ），４．０１（ブロード ｍ，２ Ｈ），２．１４（ｍ，２ Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，６ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．６６； ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例３１：Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化８８】
2004515550.tif 000089
ａ） １−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびピロリドン（０．４３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）から、１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（０．３０ｇ，９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．５６（ｍ，２ Ｈ），７．３６（ｔ，１ Ｈ），７．１３（ｔ，２ Ｈ），６．１６（ｄ，１ Ｈ），３．７２（ｍ，４ Ｈ），２．１１（ｓ，３ Ｈ），１．９９（ｍ，４ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ｂ） （２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロペン−１−オン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（０．２８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロペン−１−オン（０．２５ｇ，７６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５（ｍ，３ Ｈ），７．５８（ｄ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，１ Ｈ），７．１１（ｔ，２ Ｈ），６．０９（ｄ，１ Ｈ），５．０９（ｄ，１ Ｈ），３．７３（ｍ，４ Ｈ），２．９３（ｂｓ，３ Ｈ），２．６２（ｂｓ，３ Ｈ），２．０２（ｍ，４ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ｃ） Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロペン−１−オン（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジンおよび炭酸カリウムから、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（２８．７ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９５（ｄ，１ Ｈ），７．８２（ｄ，１ Ｈ），７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．２２（ｔ，１ Ｈ），７．０８（ｔ，２ Ｈ），６．２８（ｄ，１ Ｈ），６．０７（ｄ，１ Ｈ），５．２５（ｂｓ，１ Ｈ），４．３１（ｍ，１ Ｈ），３．７２（ｍ，４ Ｈ），２．０２（ｍ，６ Ｈ），１．７５ − １．４９（ｍ，６ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例３２：４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリミジンアミン
【化８９】
2004515550.tif 000090
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロペン−１−オン（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、硫酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジンおよび炭酸カリウムから、４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ピロリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリミジンアミン（１９．８ｍｇ，２５％）を黄色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄ，１ Ｈ），７．８１（ｄ，１ Ｈ），７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．２１（ｔ，１ Ｈ），７．０７（ｔ，２ Ｈ），６．２７（ｄ，１ Ｈ），６．０６（ｄ，１ Ｈ），３．７１（ｍ，４ Ｈ），３．２１（ｓ，６ Ｈ），２．０１（ｍ，４ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例３３：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９０】
2004515550.tif 000091
ａ） Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、硫酸Ｎ−ブチルグアニジンおよびナトリウムエトキシド（０．８１ｍＬ，エタノール中で２１ｗｔ％，２．２ｍｍｏｌ）（室温）から、Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（０．３９ｇ，５９％）をふわふわした淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．４０（ｄ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．２９（ｍ，１ Ｈ），７．１５（ｔ，２ Ｈ），７．０６（ｄ，１ Ｈ），６．３２（ｄ，１ Ｈ），５．１６（ｂｓ，１ Ｈ），３．４９（ｑ，２ Ｈ），１．７１ − １．４１（ｍ，４ Ｈ），０．９９（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．７７； ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋１）。
【０２５７】
ｂ） ３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミンから、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３６．５ｍｇ，７５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９５（ｄ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，１ Ｈ），７．５８（ｍ，２ Ｈ），７．３２（ｔ，１ Ｈ），７．１１（ｔ，２ Ｈ），６．３６（ｄ，１ Ｈ），６．２７（ｓ，１ Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１ Ｈ），３．４３（ｑ，２ Ｈ），２．６３（ｍ，１ Ｈ），１．６１（ｍ，２ Ｈ），１．４２（ｍ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ），０．８４（ｍ，２ Ｈ），０．７１（ｍ，２ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例３４：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９１】
2004515550.tif 000092
ａ） （２Ｅ）−１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（１．８３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）から、（２Ｅ）−１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１．４７ｇ，６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ８．２１（ｄ，１ Ｈ），７．７９（ｍ，２ Ｈ），７．５０（ｄ，１ Ｈ），７．３８（ｔ，１ Ｈ），７．２３（ｍ，３ Ｈ），５．０７（ｄ，１ Ｈ），３．０４（ｂｓ，３ Ｈ），２．５４（ｂｓ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ｂ） ３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２Ｅ）−１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１．４７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、硫酸Ｎ−ブチルグアニジンおよび炭酸カリウムから、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（０．４０ｇ，２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．００（ｍ，２ Ｈ），７．６２（ｍ，２ Ｈ），７．２８（ｔ，１ Ｈ），７．０８（ｔ，２ Ｈ），６．２９（ｍ，２ Ｈ），５．２４（ｂｓ，１ Ｈ），３．４４（ｍ，２ Ｈ），３．０９（ｓ，６ Ｈ），１．６５ − １．３８（ｍ，４ Ｈ），０．９４（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例３５：Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化９２】
2004515550.tif 000093
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジンから、Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（２８ｍｇ，４８％）をオフホワイト色泡状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９８（ｍ，２ Ｈ），７．５８（ｔ，２ Ｈ），７．３５（ｔ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，２ Ｈ），７．０４（ｂｓ，１ Ｈ），６．４６（ｄ，１ Ｈ），６．１４（ｂｓ，１ Ｈ），３．３７（ｂｓ，４ Ｈ），３．２０（ｄ，２ Ｈ），２．４９（ｓ，４ Ｈ），２．２０（ｓ，３ Ｈ），１．４６（ｍ，２ Ｈ），１．２８（ｍ，２ Ｈ），０．８４（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１３．５６； ＭＳ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例３６：Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化９３】
2004515550.tif 000094
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリンから、Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（２４ｍｇ，４４％）をオフホワイト色泡状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４（ｄ，１ Ｈ），８．０３（ｍ，１ Ｈ），７．６８（ｍ，２ Ｈ），７．３７（ｔ，１ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），６．３９（ｍ，２ Ｈ），５．５２（ｂｓ，１ Ｈ），４．０４（ｍ，４ Ｈ），３．６６（ｍ，６ Ｈ），１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．５２（ｍ，２ Ｈ），１．０２（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例３７：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９４】
2004515550.tif 000095
ａ） ４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンチオエート
２００ｍＬのエタノール中の（２Ｅ）−１−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（５．９２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（２．３７ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１５．６ｍＬ，エタノール中で１．０ Ｎ）の溶液を、出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、得られた析出物を濾過により単離した。酢酸エチルで洗浄した後、４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンチオエート（１．６８ｇ，４４％）をカリウム塩として黄褐色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６８ − ７．６１（ｍ，４ Ｈ），７．２９ − ７．２３（ｍ，３ Ｈ），６．８８（ｍ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ），６．００（ｄ，１ Ｈ），３．３２ − ３．２２（ｍ，２ Ｈ），１．５９（ｍ，２ Ｈ），１．３４（ｍ，２ Ｈ），０．８７（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ｂ）Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
５０ｍＬの水中の４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンチオエート（２．８７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の混合物をヨードメタン（０．８６ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．１ｍＬ，５ Ｎ水溶液）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を追加の水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。９：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１．６４ｇ，５６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５（ｄ，１ Ｈ），７．７３（ｄ，１ Ｈ），７．５６（ｍ，２ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．１３（ｔ，２ Ｈ），６．６２（ｄ，１ Ｈ），６．０２（ｍ，２ Ｈ），３．３５（ｑ，２ Ｈ），２．５５（ｓ，３ Ｈ），１．７６ − １．４１（ｍ，４ Ｈ），０．９５（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１１２．７５； ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ｃ）Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
５０ｍＬのクロロホルム中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１．５１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の冷却（Ｏ℃）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．８７ｇ，７０−７５％，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して室温まで温めた。５時間撹拌した後、別の０．２ｇのｍ−クロロ過安息香酸を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（０．９５ｇ，６０％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．４０（ブロード，１ Ｈ），７．９９（ｄ，１ Ｈ），７．５８（ｍ，２ Ｈ），７．４５（ｔ，１ Ｈ），７．２０（ｔ，２ Ｈ），６．９４（ｄ，１ Ｈ），６．１３（ｄ，１ Ｈ），６．１０（ブロード，１ Ｈ），３．３８（ｍ，２ Ｈ），２．９８（ｓ，３ Ｈ），１．７９ − １．４２（ｍ，４ Ｈ），０．９７（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ−１）。
【０２６５】
実施例３８：３−（｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−１−プロパノール
【化９５】
2004515550.tif 000096
２ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（０．４５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液を４時間にわたり加熱還流し、次に混合物を室温まで冷却し、濃縮した。０％〜１００％の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−（｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−１−プロパノール（４６．３ｍｇ，９０％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｄ，１ Ｈ），７．６７ − ７．６１（ｍ，３ Ｈ），７．３５（ｔ，１ Ｈ），７．１６（ｔ，２ Ｈ），６．３４（ｄ，１ Ｈ），６．０４（ｍ，２ Ｈ），３．６７ − ３．６０（ｍ，４ Ｈ），３．３９（ｑ，２ Ｈ），１．７９ − １．４５（ｍ，６ Ｈ），１．００（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１１３．１０； ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例３９：３−［２−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ−［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９６】
2004515550.tif 000097
実施例３８に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびアリルアミンから、６０℃で２４時間加熱することにより、３−［２−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４４．６ｍｇ，９１％）を黄色泡状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９９（ｄ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，１ Ｈ），７．６３（ｍ，２ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），６．３３（ｄ，１ Ｈ），６．０６ − ５．９８（ｍ，３ Ｈ），５．３２（ｄｄ，１ Ｈ），５．１９（ｄｄ，１ Ｈ），４．１５（ｔ，２ Ｈ），３．３９（ｑ，２ Ｈ），１．８０ − １．４６（ｍ，４ Ｈ），１．００（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．１７ ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例４０：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９７】
2004515550.tif 000098
実施例３８に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびモルホリンから、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４３．０ｍｇ，８２％）をオフホワイト色泡状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０９（ｄ，１ Ｈ），７．５６（ｄｄ，２ Ｈ），７．４４（ｄ，１ Ｈ），７．３５（ｔ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，２ Ｈ），７．０６（ｔ，１ Ｈ），６．３０（ｄ，１ Ｈ），６．１４（ｄ，１ Ｈ），３．５９（ｍ，８ Ｈ），３．２８（ｍ，２ Ｈ），１．５９（ｍ，２ Ｈ），１．３３（ｍ，２ Ｈ），０．８７（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１１３．７０； ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例４１：２−（４−｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−１−ピペラジニル）エタノール
【化９８】
2004515550.tif 000099
実施例３８に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、２−（４−｛４−［７−（ブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−１−ピペラジニル）エタノール（４７．８ｍｇ，８３％）を淡黄色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｄ，１ Ｈ），７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．４８（ｄ，１ Ｈ），７．３９（ｔ，１ Ｈ），７．３０（ｔ，２ Ｈ），７．０９（ｔ，１ Ｈ），６．３１（ｄ，１ Ｈ），６．１８（ｄ，１ Ｈ），４．４３（ブロード，１ Ｈ），３．６４（ブロード，４ Ｈ），３．５３（ｑ，２ Ｈ），３．３８ − ３．２７（ｍ，４ Ｈ），２．４４（ブロード，４ Ｈ），１．６３（ｍ，２ Ｈ），１．３７（ｍ，２ Ｈ），０．９１（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１３．３０； ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例４２：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化９９】
2004515550.tif 000100
実施例３８に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５９．９ｍｇ，１００％）を淡黄色油状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１１（ｄ，１ Ｈ），７．６１（ｄｄ，２ Ｈ），７．４８（ｄ，１ Ｈ），７．４０（ｔ，１ Ｈ），７．３０（ｔ，２ Ｈ），７．０９（ｔ，１ Ｈ），６．３１（ｄ，１ Ｈ），６．１８（ｄ，１ Ｈ），３．６４（ブロード，４ Ｈ），３．４６（ｔ，２ Ｈ），３．３８ − ３．２２（ｍ，７ Ｈ），２．４４（ブロード，４ Ｈ），１．６３（ｍ，２ Ｈ），１．３８（ｍ，２ Ｈ），０．９２（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１３．５９ ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋１）。この物質をエ−テル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を橙色固体として得た。
【０２７０】
実施例４３：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１００】
2004515550.tif 000101
実施例３８に記載されているのと同様にして、キシレン中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（８９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−ピコリルアミン（０．６ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液から、１４０℃にて２４時間で、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３９．２ｍｇ，４０％）を固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２（ｄ，１ Ｈ），８．０５（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｍ，３ Ｈ），７．３８（ｄ，１ Ｈ），７．２７ − ７．１２（ｍ，４ Ｈ），６．３７（ｄ，１ Ｈ），６．１３（ブロード，１ Ｈ），６．０２ − ６．００（ｍ，２ Ｈ），４．８３（ｄ，２ Ｈ），３．３８（ｑ，２ Ｈ），１．７５（ｍ，２ Ｈ），１．４９（ｍ，２ Ｈ），０．９９（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１３．２２ ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を褐色固体として得た。
【０２７１】
実施例４４：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０１】
2004515550.tif 000102
実施例３８に記載されているのと同様にして、密閉した試験管内でエタノール中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾールの溶液（９０℃）から、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４３．８ｍｇ，７７％）を黄色油状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｄ，１ Ｈ），７．６５ − ７．６１（ｍ，３ Ｈ），７．５４（ｓ，１ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．１５（ｔ，２ Ｈ），７．０８（ｓ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），６．３７（ｄ，１ Ｈ），６．０７ − ６．０３（ｍ，２ Ｈ），５．３２（ブロード，１ Ｈ），４．０８（ｔ，２ Ｈ），３．４８（ｑ，２ Ｈ），３．３９（ｑ，２ Ｈ），２．１４（ｍ，２ Ｈ），１．７７（ｍ，２ Ｈ），１．５１（ｍ，２ Ｈ），１．００（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を金色の固体として得た。
【０２７２】
実施例４５：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０２】
2004515550.tif 000103
実施例３８に記載されているのと同様にして、密閉した試験管内でエタノール中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（９０℃）から、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４７．０ｍｇ，８１％）を黄色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（ｄ，１ Ｈ），７．７２（ｄ，１ Ｈ），７．６３（ｄｄ，２ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．１４（ｔ，２ Ｈ），６．３１（ｄ，１ Ｈ），６．０３ − ６．０１（ｍ，２ Ｈ），５．６５（ブロード，１ Ｈ），３．７５（ブロード，４ Ｈ），３．５７（ｑ，２ Ｈ），３．３９（ｑ，２ Ｈ），２．６５（ｔ，２ Ｈ），２．５３（ブロード，４ Ｈ），１．８１ − １．４６（ｍ，４ Ｈ），０．９９（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１３．３１ ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例４６：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０３】
2004515550.tif 000104
実施例３８に記載されているのと同様にして、テトラヒドロフラン中のＮ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７１μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｍＬ，ｔ−ブタノール中で１．０ Ｍ，０．２４ｍｍｏｌ）（室温）から、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３７．０ｍｇ，６４％）を黄色油状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｄ，１ Ｈ），７．７７（ｄ，１ Ｈ），７．６０（ｍ，２ Ｈ），７．３７（ｔ，１ Ｈ），７．１７（ｔ，２ Ｈ），６．６５（ｄ，１ Ｈ），６．０８ − ６．０３（ｍ，２ Ｈ），４．５５（ブロード，２ Ｈ），３．７６（ブロード，４ Ｈ），３．３９（ｑ，２ Ｈ），２．８８（ブロード，２ Ｈ），２．６３（ブロード，４ Ｈ），１．８１ − １．４６（ｍ，４ Ｈ），１．００（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１２．８８ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を橙色固体として得た。
【０２７４】
実施例４７：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０４】
2004515550.tif 000105
実施例１に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（５２．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリンから、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（３０．０ｍｇ，４６％）を黄色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ブロード，１ Ｈ），７．７６（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．１６（ｔ，２ Ｈ），６．５４（ｔ，１ Ｈ），６．３２（ｄ，１ Ｈ），６．０４（ｄ，１ Ｈ），３．７６（ｔ，４ Ｈ），３．４８（ｍ，４ Ｈ），２．７８（ｔ，２ Ｈ），２．５５（ブロード，４ Ｈ），１．６８ − １．４４（ｍ，４ Ｈ），０．９８（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例４８：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０５】
2004515550.tif 000106
Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（５ｍＬ）の混合物を２４時間にわたり加熱還流し、次に冷却し、濃縮した。３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５７．１ｍｇ，９３％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（ｄ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．３２（ｔ，１ Ｈ），７．１５（ｔ，２ Ｈ），６．２９（ｍ，２ Ｈ），６．０５（ｄ，１ Ｈ），５．１０（ブロード，１ Ｈ），３．７２（ｔ，２ Ｈ），３．５７（ｑ，２ Ｈ），３．４７（ｑ，２ Ｈ），３．４３（ｓ，３ Ｈ），１．６９ − １．４４（ｍ，４ Ｈ），０．９８（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例４９：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０６】
2004515550.tif 000107
実施例１４に記載されているのと同様にして、密閉した試験管内でＮ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５ｍＬ，４０％水溶液）から、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４０．５ｍｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｄ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，１ Ｈ），７．６２（ｍ，２ Ｈ），７．３４（ｔ，１ Ｈ），７．１３（ｔ，２ Ｈ），６．３０（ｄ，１ Ｈ），６．０３ − ５．９９（ｍ，２ Ｈ），５．１１（ブロード，１ Ｈ），３．４６（ｑ，２ Ｈ），３．１０（ｄ，３ Ｈ），１．６９ − １．４２（ｍ，４ Ｈ），０．９７（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．３９； ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例５０：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン
【化１０７】
2004515550.tif 000108
ａ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（ヨードメチル）−２−ピリミジンアミン
［６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］メタノール（２１５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（４ｍＬ）とエーテル（８ｍＬ）との混合物に溶解した。イミダゾール（１３４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を順次添加した。エーテル（５ｍＬ）中のヨウ素（１７９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に１０分間かけて滴下した。得られた溶液を更に２０分間撹拌し、次に１０ｍＬのエーテルで希釈した。混合物を濾過して、固体を除去した。濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（ヨードメチル）−２−ピリミジンアミン（１６０ｍｇ，６０％）を固体として得た。Ｒｆ ０．４７（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
ｂ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（ヨードメチル）−２−ピリミジンアミン（１６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（７３０μＬ，ＴＨＦ中で２ Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮を行って、粗製アミン（１２０ｍｇ，８８％）を得た。この粗製アミンの一部（２６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８：２のジクロロメタン：メタノールから３７：３のジクロロメタン−メタノール）により精製して、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン（１５ｍｇ）を得た。Ｒｆ ０．３２（３７：３のジクロロメタン：メタノール）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．２３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４５（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋１）； ｍｐ ６８−７５℃。
【０２７９】
実施例５１：Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１０８】
2004515550.tif 000109
シクロペンチルアミン（２ｍＬ）中の４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリミジンアミン（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した試験管内で９５℃にて１６時間加熱し、続いて１００℃にて７２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（３７：３のジクロロメタン：メタノール）にかけて、Ｎ−シクロペンチル−３−｛２−（シクロペンチルアミノ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（１０ｍｇ，１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．０５−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，１２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例５２：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン
【化１０９】
2004515550.tif 000110
ａ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オール
実施例７に記載されているのと同様にして、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルバルデヒド（５１０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルマグネシウムブロミドから、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オール（５３０ｍｇ，９０％）をオフホワイト色固体として得た。Ｒｆ ０．２６（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ｂ） １−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オン
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オール（５３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オン（３９０ｍｇ，７４％）を白色固体として形成した。Ｒｆ ０．２９（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
ｃ） ４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン
エタノール（１ｍＬ）中の塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（６８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（１３８μＬ，エタノール中で３ Ｍ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（１ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２−プロペン−１−オンの溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノール（１ｍＬ）中の塩酸Ｎ−シクロペンチルグアニジン（６８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１３８μＬ，エタノール中で３ Ｍ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液の追加のアリコートを反応混合物に添加し、更に２４時間撹拌した。パラジウム担持炭素（１０％，３０ｍｇ）を反応混合物に添加し、空気雰囲気下で室温にて３０分間撹拌し、この時点で、追加のパラジウム担持炭素（１０％，１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン（５７ｍｇ，４３％）を透明油状物として得た。Ｒｆ ０．２４（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．４５（ｍ，９Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋１）。エーテル中のこの生成物の溶液にエーテル中の塩酸の１Ｍ溶液を添加した。析出した固体を単離して、対応する塩酸塩を得た。
【０２８３】
実施例５３：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１１０】
2004515550.tif 000111
実施例７に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−２−ピリミジンアミン（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミンから、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（４７ｍｇ，９０％）を黄色油状物として形成した。Ｒｆ ０．１５（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ブロード，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）， ６．７４（ｂｒ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．４２（ｍ，１７Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）。エーテル中のこの生成物の溶液にエーテル中の塩酸の１Ｍ溶液を添加した。析出した固体を単離して、対応する塩酸塩を得た。
【０２８４】
実施例５４：Ｎ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−７−アミン
【化１１１】
2004515550.tif 000112
アリルアミン（５ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）中のＮ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した試験管内で８５℃にて８８時間加熱した。反応混合物を冷却し濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−酢酸エチル）を行うことにより、Ｎ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（０．１４ｇ，８８％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ブロード，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．６２（ｍ，２ Ｈ），７．３６（ｔ，１ Ｈ），７．１６（ｔ，２ Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，２ Ｈ），６．０９−５．９２（ｍ，２ Ｈ），５．３９−５．２４（ｍ，２ Ｈ），４．０６（ｔ，２ Ｈ），３．５０（ｑ，２ Ｈ），１．７２−１．４１（ｍ，４ Ｈ），０．９８（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．１６； ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）；元素分析、Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６の理論値： Ｃ，６９．２１； Ｈ，６．０５； Ｎ，２０．１８。実測値：Ｃ，６９．２７； Ｈ，６．０７； Ｎ，２０．０３。
【０２８５】
実施例５５：３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１１２】
2004515550.tif 000113
エタノール（５ｍＬ）中のＮ−アリル−３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム担持炭素（１０％，８ｍｇ）を添加した。混合物を、水素を充填したバルーン下で室温にて一夜撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、３−［２−（ブチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（７９ｍｇ，９９％）を金色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３（ｄ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，１ Ｈ），７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．１５（ｔ，２ Ｈ），６．３０（ｄ，１ Ｈ），６．０８−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ブロード，１ Ｈ），３．４７（ｑ，２ Ｈ），３．３７（ｑ，２ Ｈ），１．８７−１．４１（ｍ，６ Ｈ），１．０８（ｔ，３ Ｈ），０．９９（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．４４； ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例５６：７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１１３】
2004515550.tif 000114
ａ） １−（４−フルオロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン
４−フルオロヨードベンゼン（１１２ｍＬ，０．９７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６ｍＬ，１．２６ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．２ Ｌ）に溶解し、この溶液に窒素ガスを約２０分間通気させた。ヨウ化銅（Ｉ）（１．０８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物（２．１５ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、次に温度を約２３℃に維持しながらトリメチルシリルアセチレン（１７８ｍＬ，１．３ｍｏｌ）を約４０分かけて滴下した。機械的に撹拌する必要がある析出物が大量に形成された。トリメチルシリルアセチレン混合物を添加が完了した後、混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をシクロヘキサンで洗浄した。１つに合わせた濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルのパッドに塗布し、続いてシクロヘキサンで溶出させて、黄色溶液を得た。溶媒を除去して、表題化合物を黄色油状物として得た；１８２．８ｇ（９５％）。
【０２８７】
ｂ） ３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸メチル
無水ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン（６４ｇ，０．３３ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。この溶液に、内部温度を２℃以下に維持しながら、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中で１Ｍ，３３０ｍＬ，０．３３ｍｏｌ）を滴下漏斗で４５分かけて滴下した。混合物を約１時間かけて室温まで放置して温めた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を混合物に添加し、有機溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を約−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ，４５０ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）を滴下漏斗で約１時間かけて滴下し、その間、温度は−６６℃以下に維持した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で約１時間撹拌し、次に予め冷却しておいた無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１０ｍＬ，１．４ｍｏｌ）の溶液を連続的に流しこんで出来るだけ迅速に添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、次に１．５時間かけて室温まで放置して温めた。有機反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧乾燥して、表題化合物を褐色固体として得た（３６．５ｇ（６１％））。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ９，５．４ Ｈｚ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）１７８（３０），（Ｍ＋）。
【０２８８】
ｃ） ２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボン酸メチル
無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（８．０２ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化１−アミノピリジニウム（１０ｇ，４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を約０℃まで冷却した。無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１３．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。混合物を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で約３０分冷却し、析出物を濾過により回収し、冷たいアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（８．４８ｇ（７０％））。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），６．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．８，１ Ｈｚ）。）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２７１（１００），（ＭＨ＋）。
【０２８９】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を約３時間にわたり加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して元の容量のほぼ半分にした。濃塩酸を添加してｐＨを約２に調整し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（４．８ｇ（約１００％））。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）ｄ １２．４３（ｂｒ ｓ，１ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．９，１．２ Ｈｚ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２５７（１００），（ＭＨ＋）。
【０２９０】
ｅ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモピラゾロ［１，５−α］ピリジン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボン酸（０．９６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．９５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（０．６６７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下で室温にて約９０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を１０：１ クロロホルム−メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのパッド（０．５ｃｍ）で１０：１ クロロホルム：メタノールを溶離液として用いて濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．８７ｇ（８０％））。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）ｄ ８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．７，５．７ Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２９３（１００），（ＭＨ＋）。
【０２９１】
ｆ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモピラゾロ［１，５−α］ピリジン（０．２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．３８ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で還流温度にて約４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をフッ化カリウムの１０％水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物を１時間撹拌した。二相の混合物を珪藻土のパッドで濾過し、有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、１つに合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルの２０％溶液、続いてヘキサン中の酢酸エチルの５０％溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．１６ｇ（８０％））。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，９ Ｈｚ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ，８．７ Ｈｚ），６．８６ （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７，１ Ｈｚ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）２９０（１００），（ＭＨ＋）。
【０２９２】
ｇ） ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
Ｎ２下にある４ｍｌのテトラヒドロフラン中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（−７８℃）に、ヘキサン中の２．５ Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２２μｌ，２当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＮ−クロロスクシンイミド（２．２当量）を添加した。３０分後、混合物を室温まで放置して温め、室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ 塩酸溶液で洗浄した。水層を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで十分に抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（７１％）を得た。
【０２９３】
求電子剤が１ｍｌのテトラヒドロフラン中のＮ−クロロスクシンイミドである場合、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジンが黄色固体として７２％の収率で単離された。求電子剤が１ｍｌのテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドである場合、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジンが黄色固体として７９％の収率で単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ），７．５５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ），７．１１−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ ＋ｖｅ）： ３２６（２５，Ｍ＋３），３２３（５０，Ｍ＋），２９０（１００）。
【０２９４】
実施例５７：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミン
【化１１４】
2004515550.tif 000115
１ｍＬのイソプロパノール中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（５０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過剰の２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一夜加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミンを桃色の固体として１７％の収率で得た（回収された出発物質に対する収率は２８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ １．４，４．６ Ｈｚ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６６−２．２０（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ ＋ｖｅ）： ４１８（１０，Ｍ＋３），４１７（２０，Ｍ＋２），４１６（６０，Ｍ＋１），１１２（１００）。
【０２９５】
実施例５８：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１１５】
2004515550.tif 000116
密閉した試験管内のアルコール（１ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（２５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および過剰のメチルアミンを１２０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミンを桃色の固体として７７．３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ），３．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳ ＋ｖｅ）： ３２０（１８，Ｍ＋２），３１９（２０，Ｍ＋１），３１８（１００，Ｍ＋）。
【０２９６】
実施例５９：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１１６】
2004515550.tif 000117
密閉した試験管内のアルコール（１ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジンおよび過剰のジエチルアミンを１２０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ），３．６４（ｑ，４Ｈ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。 ＭＳ（ＥＳ ＋ｖｅ）： ３６２（２５，Ｍ＋２），３６１（１００，Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例６０：２−（４−フルオロフェニル）−７−ヨード−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１１７】
2004515550.tif 000118
Ｎ２下にある４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（−７８℃）に、ヘキサン中の２．５ Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＮ−ヨードスクシンイミド（２．２当量）を添加した。３０分後に混合物を室温まで放置して温め、室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ 塩酸溶液で洗浄した。水層を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで十分に抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）−７−ヨード−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ），７．５０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例６１：７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１１８】
2004515550.tif 000119
Ｎ２下にある４ｍｌテトラヒドロフラン中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（−７８℃）に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２．２当量）を添加した。３０分後に混合物を室温まで放置して温め、室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ 塩酸溶液で洗浄した。水層を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで十分に抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ），７．１１−７．３０（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例６２：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１１９】
2004515550.tif 000120
密閉した試験管内のトルエン（２ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジンの溶液と過剰のブチルアミン（１ｍＬ）との混合物を１１０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ），３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例６３： ２−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１２０】
2004515550.tif 000121
密閉した試験管内の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１００ｍｇ）とジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のイミダゾール（５当量）との混合物を１２０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−α］ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５，６ Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ），７．０２（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例６４：２−（４−フルオロフェニル）−３，７−ビス（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１２１】
2004515550.tif 000122
実施例２８と同様にして、３−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（３０５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１８２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から、１００℃で１．５時間加熱した後で、２−（４−フルオロフェニル）−３，７−ビス（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（９０ｍｇ，２４％）を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，１ Ｈ），８．２９（ｄ １ Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．５８（ｄｄ，２ Ｈ），７．４４（ｄｄ，１ Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，１ Ｈ），７．１３（ｔ，２ Ｈ），７．０５（ｓ，１ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例６５：Ｎ−｛４−［３−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−１，３−ジアミン
【化１２２】
2004515550.tif 000123
１，３−ジアミノプロパン（１ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３，７−ビス（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で０．２５時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を温めた酢酸エチルと共に粉砕した。得られた固体を濾紙に回収し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛４−［３−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−１，３−ジアミンを明黄色粉体（１９ｍｇ，４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ｄ ８．１８（ｄ，１ Ｈ），８．０３（ｄ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｄｄ，２ Ｈ），７．４５（ｄｄ，１ Ｈ），７．３０（ｓ，１ Ｈ），７．１ − ７．２（ｍ，４ Ｈ），６．６０（ｓ，１ Ｈ），６．５９（ｄ，１ Ｈ），３．５５（ｔ，２ Ｈ），３．４７（ｔ，２ Ｈ），３．０（ｑ，４ Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，４ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例６６：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン
【化１２３】
2004515550.tif 000124
実施例５６と同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）： δ ８．０４（ｄ，１ Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３ Ｈ），７．３５（ｄｄ，１ Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．４６− ６．５０（ｍ，２ Ｈ），３．２８（ｔ，２ Ｈ），１．６０（シックスレット，２ Ｈ），０．８５（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例６７：Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
【化１２４】
2004515550.tif 000125
実施例５６と同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）： ｄ ８．０４（ｄ，１ Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３ Ｈ），７．３５（ｄｄ，１ Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４６− ６．５０（ｍ，２ Ｈ），３．３２（ｔ，２ Ｈ），１．５７（ｍ，２ Ｈ），１．４０（ｍ，２ Ｈ），０．８２（ｔ，３ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例６８：Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１２５】
2004515550.tif 000126
実施例３８に記載されているのと同様にして、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４３ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｍＬ，ｔ−ブタノール中で１．０ Ｍ，０．２４ｍｍｏｌ）から、室温にて１時間で、Ｎ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（５２．４ｍｇ，９７％）をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２（ｄ，１ Ｈ），７．７３（ｄ，１ Ｈ），７．５９（ｍ，２ Ｈ），７．４３（ｔ，１ Ｈ），７．１９（ｔ，２ Ｈ），６．７５（ｄ，１ Ｈ），６．１１ − ６．０７（ｍ，２ Ｈ），４．７９（ｑ，２ Ｈ），３．４０（ｑ，２ Ｈ），１．７７（ｍ，２ Ｈ），１．５１（ｍ，２ Ｈ），１．００（ｔ，３ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −７４．０３，−１１２．６１； ＭＳ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例６９：２−（４−フルオロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−３−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１２６】
2004515550.tif 000127
表題化合物は、先の実施例で記載されている方法と同様にして合成できる。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ８．１１（ｄ，１ Ｈ）， ７．９８（ｄ，１ Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ）， ７．３５（ｔ，１ Ｈ），７．２８（ｔ，２ Ｈ），６．３３（ｄ，１ Ｈ），６．２１（ｄ，１ Ｈ），３．８４（ｍ，４ Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，４ Ｈ），２．０６（ｍ，８ Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例７０：３−［（４−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オール
【化１２７】
2004515550.tif 000128
表題化合物は、先の実施例で記載されている方法と同様にして合成できる。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ８．０４（ｄ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，１ Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）， ７．４０（ｔ，１ Ｈ），７．３０（ｔ，２ Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１ Ｈ），６．２４（ｄ，１ Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ３．６２（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例７１：Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１２８】
2004515550.tif 000129
表題化合物は、先の実施例で記載されている方法と同様にして合成できる。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ７．９８（ｄ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，１ Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）， ７．３３（ｔ，１ Ｈ），７．２４（ｔ，２ Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ３．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ２．１３（ｓ，２ Ｈ），２．０４（ｍ， ４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，８Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例７２：３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１２９】
2004515550.tif 000130
実施例２１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から、３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（９ｍｇ，９％）を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ， １Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）， ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５０（ｍ，６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１３．５２； ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を黄色固体として得た。
【０３１０】
実施例７３：７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１３０】
2004515550.tif 000131
エタノール（５００ｍＬ）中の１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（３６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびベンズアミジン塩酸塩（２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（５２μＬ，エタノール中で３ Ｍ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン−酢酸エチル）を行うことにより、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（３４ｍｇ，７１％）を得た。Ｒｆ ０．３６（３：１ ヘキサン−酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６０−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．３０； ＭＳ ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例７４：６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３１】
2004515550.tif 000132
ａ） ６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
メタノール（２０ｍＬ）中の６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジンカルボン酸（３４０ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３７６μＬ，ヘキサン中の２．０ Ｍ，０．７５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを添加し、反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４９−１から２９−１のジクロロメタン−メタノール）を行うことにより、６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（４５ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）， ７．０３（ｓ，１Ｈ）， ５．４３（ｂｒ， １Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋１）。
【０３１２】
ｂ） ６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
シクロペンチルアミン（１ｍＬ）中の６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（４５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した試験管内で８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰のシクロペンチルアミンを減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ， １Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ， １Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．４８（ｍ，１２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋１）。この物質の一部をエーテル中の無水塩酸で処理して、塩酸塩を黄色固体として得た。
【０３１３】
実施例７５：Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３２】
2004515550.tif 000133
実施例１に記載されているのと同様にして、６−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（３１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１ｍＬ）から、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−６−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ，７１％）を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｂｒ， １Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．０６−６．０３（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．４７（ｍ，１８Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例７６：７−クロロ−３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１３３】
2004515550.tif 000134
実施例７３に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカバミジン塩酸塩（５３ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１４５μＬ，エタノール中で３ Ｍ，０．４３６ｍｍｏｌ）から、７−クロロ−３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（７５ｍｇ，６１％）を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０９（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例７７：７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
【化１３４】
2004515550.tif 000135
実施例７３に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、イソプロピルカバミジン塩酸塩（５３ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１４５μＬ，エタノール中で３ Ｍ，０．４３６ｍｍｏｌ）から、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン（８３ｍｇ，６７％）を形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例７８：Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１３５】
2004515550.tif 000136
Ｎ−ブチル−４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５５μＬ，２．０ Ｍ水溶液，０．３１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮に続いてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を行うことにより、Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ，３９％）を黄色固体として得た。Ｒｆ ０．１９（４：１のヘキサン：酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例７９：４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【化１３６】
2004515550.tif 000137
実施例７に記載されているのと同様にして、１−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−２−プロピン−１−オン（２．６５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および硫酸Ｎ−シクロプロピルグアニジン（２．２７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）から、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ピリミジンアミン（１．５９ｇ，４７％）を黄色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６６（ｍ，１ Ｈ），８．０３（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｍ，２ Ｈ），７．３５（ｔ，１ Ｈ），７．１８（ｍ，３ Ｈ），６．４０（ｄ，１ Ｈ），６．０６（ブロード，１ Ｈ），２．９０（ｍ，１ Ｈ），０．９１（ｍ，２ Ｈ），０．７０（ｍ，２ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．２２； ＭＳ ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例８０：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１３７】
2004515550.tif 000138
ａ） １−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル（４２．６ｇ，１７１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−ピコリン（１８．７ｍＬ，１７１ｍｍｏｌ）から、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（−６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンを淡黄色固体として得た。これはケトンおよびエノールの互変異性体の混合物として存在していた。ケトンの１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋１）。
【０３１９】
ｂ） １−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム
実施例１に記載されているのと同様にして、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンから、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム（２２．０ｇ，二段階での収率は３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｂ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋１）。
【０３２０】
ｃ） ２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノンオキシム（１７．５７ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）から、２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン（１３．７ｇ，８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
ｄ） １−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン（１３．９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）から、１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（１２．５ｇ，８０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋１）。
【０３２２】
ｅ） １−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノン（１２．５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）から、１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノンを黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）。
【０３２３】
ｆ） （２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
実施例１に記載されているのと同様にして、１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］エタノンから、（２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（６．４５ｇ，ステップｅおよびｆの収率の合算で４１％）を褐色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．０（ｂ，３Ｈ），２．６２（ｂ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋１）。
【０３２４】
ｇ） ２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
実施例１に記載されているのと同様にして、（２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３．００ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）から、２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２．７１ｇ，８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４９（ｍ，１２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋１）。
【０３２５】
ｈ） ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
トルエン（１５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および塩酸トリブチルスズ（２８２ｍｇ，９７ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間加熱還流した後、反応混合物を室温まで冷却した。濃縮した後、フラッシュクロマトグラフ（３０：７０ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミンを白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ， １Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１２Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例８１：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１３８】
2004515550.tif 000139
表題化合物を実施例８に記載されているのと同様にして合成して、透明油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３−７．６０（ｍ，３ Ｈ），７．２４（ｍ，１ Ｈ），７．０７（ｔ，２ Ｈ），６．１４（ｓ，１ Ｈ），５．９８−５．９６（ｍ，２ Ｈ），３．９６（ｍ，１ Ｈ），３．１７（ｓ，６ Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２ Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，６ Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩化水素の溶液で処理して、対応するＨＣｌ塩を黄色固体として得た。
【０３２７】
実施例８２：Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１３９】
2004515550.tif 000140
実施例１に記載されているのと同様にして、４−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１ｍＬ）から、Ｎ−シクロペンチル−３−［２−（シクロペンチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン（６４．１ｍｇ，９７％）を透明油状物として形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８４−７．４６（ｍ，５ Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，４ Ｈ），７．２２（ｔ，２ Ｈ），６．８１（ｓ，１ Ｈ），６．１０−６．０７（ｍ，２ Ｈ），５．２４（ｄ，１ ｈ），４．４９（ｍ，１ Ｈ），４．０５（ｍ，１ Ｈ），２．１７（ｍ，４ Ｈ），１．８７−１．５９（ｍ，１２ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −１１３．４９； ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋１）。この物質をエーテル中の無水塩化水素の溶液で処理して、対応するＨＣｌ塩を橙色固体として得た。
【０３２８】
実施例８３：Ｎ−シクロペンチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン
【化１４０】
2004515550.tif 000141
表題化合物を実施例５６に記載されているのと同様にして合成して、桃色の固体を得ることができた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ， １Ｈ），３．５８（ｂｒ， １Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例８４：Ｎ−シクロペンチル−３−［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−７−アミン
【化１４１】
2004515550.tif 000142
表題化合物は先の実施例に記載されているのと同様にして合成して、明褐色の固体を得ることができた。Ｒｆ ０．１８（３：１ ヘキサン−酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．０５−５．９８（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ， １Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ， １Ｈ）， ２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５５（ｍ，１２ Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）。
【０３３０】
実施例８５：生物学的活性
以下の実施例において、「ＭＥＭ」とは、最小必須培地を意味し、；「ＦＢＳ」とはウシ胎仔血清を意味し；「ＮＰ４０」および「Ｉｇｅｐａｌ」は界面活性剤であり；「ＭＯＩ」とは感染多重度を意味し；「ＮａＯＨ」とは水酸化ナトリウムを意味し；「ＭｇＣｌ２」とは塩化マグネシウムを意味し；「ｄＡＴＰ」とはデオキシアデノシン５’三リン酸を意味し；「ｄＵＴＰ」とはデオキシウリジン５’三リン酸を意味し；「ｄＣＴＰ」とはデオキシシチジン５’三リン酸を意味し；「ｄＧＴＰ」とはデオキシグアノシン５’三リン酸を意味し；「ＧｕＳＣＮ」とはチオシアン酸グアニジウムを意味し；「ＥＤＴＡ」とはエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＴＥ」とはＴｒｉｓ−ＥＤＴＡを意味し；「ＳＣＣ」とは、塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウムを意味し；「ＡＰＥ」とは酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ＥＤＴＡの溶液を意味し；「ＰＢＳ」とはリン酸緩衝化食塩水を意味し；「ＨＲＰ」とは西洋ワサビペルオキシダーゼを意味する。
【０３３１】
ａ） 組織培養およびＨＳＶ感染
Ｖｅｒｏ７６細胞を、イーグル塩、Ｌ−グルタミン、８％ ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ａ−１１１１−Ｌ）および１００ ユニット／ｍＬのペニシリン−１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するＭＥＭ中で維持した。アッセイ条件のために、ＦＢＳを２％まで減らした。細胞を９６−ウェル組織培養プレートに５ ｘ １０４ 個／ウェルの密度で播種した後、ＨＳＶ−１ ｏｒ ＨＳＶ−２の存在下で、３７℃で４５分インキュベートした（ＭＯＩ ＝０．００１）。試験化合物をウェルに添加し、プレートを３７℃で４０〜４８時間インキュベートした。細胞溶解物は次のようにして調製する：培地を除去し、１％のＩｇｅｐａｌ ＣＡ ６３０またはＮＰ−４０１５０を含む１５０μＬ／ウェルの０．２ Ｎ ＮａＯＨで交換した。プレートを加湿チャンバー内で室温にて最長１４日間インキュベートして、蒸発を防いだ。
【０３３２】
（ｂ） 検出ＤＮＡの調製
検出用プローブについては、ゲル精製しジゴキシゲニン標識したＨＳＶ ＵＬ−１５配列の７１０−ｂｐのＰＣＲ 断片を用いた。ＰＣＲ条件としては、１００μＬ当たり、０．５μＭのプライマー、１８０μＭのｄＴＴＰ、２０μＭのｄＵＴＰ−ジゴキシゲニン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ １５５８７０６）、それぞれ２００μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰおよびｄＧＴＰ、１Ｘ ＰＣＲ緩衝液ＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、２．５ ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２５ユニット／μＬのＡｍｐｌｉＴａｑ Ｇｏｌｄポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ならびに５ｎｇのゲル精製ＨＳＶ ＤＮＡを含むものとした。伸長条件は９５℃で１０分、続いて９５℃で１分、５５℃で３０秒および７２℃で２分を３０サイクルとした。増幅は、７２℃で１０分間インキュベートすることにより完了した。プライマーは、ＨＳＶ１ ＵＬ１５オープンリーディングフレームのセクション（ヌクレオチド２４９〜９７７）をスパンする７２８ｂｐのプローブを増幅するように選択した。一本鎖転写産物をＰｒｏｍｅｇａ Ｍ１３ Ｗｉｚａｒｄキットで精製した。最終産物を、６ Ｍ ＧｕＳＣＮ、１００ ｍＭ ＥＤＴＡおよび２００μｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡの混合物と１：１で混合し、４℃で保存した。
【０３３３】
（ｃ） 捕捉プレートの調製
捕捉ＤＮＡプラスミド（ｐＵＣ内のＨＳＶ ＵＬ１３領域）を、ＸｂａＩで切断することにより線状にし、９５℃で１５分間変性させ、直ちにＲｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ ＤＮＡコーティング溶液（Ｐｉｅｒｃｅ，１７２５０，ＴＥ緩衝液で１：１で希釈したもの，ｐＨ８）に１ ｎｇ／μＬで溶解した。７５ μＬ／ウェルをＣｏｒｎｉｎｇ（＃３９２２または９６９０）ホワイト９６−ウェルプレートに添加し、室温で少なくとも４時間インキュベートした後、３００μＬ／ウェルの０．２Ｘ ＳＳＣ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（ＳＳＣ／Ｔ緩衝液）で２回洗浄した。次に、プレートを、１５０μＬ／ウェルの０．２Ｎ ＮａＯＨ、１％ ＩＧＥＰＡＬおよび１０μｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡと共に室温で一夜インキュベートした。
【０３３４】
（ｄ） ハイブリダイゼーション
２７μＬの細胞溶解物を４５μＬのハイブリダイゼーション溶液と合わせた（最終濃度： ３Ｍ ＧｕＳＣＮ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μｇ／ｍｌサケ精子ＤＮＡ、５Ｘ Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、０．２５Ｘ ＡＰＥおよび５ｎｇのジゴキシゲニン標識検出プローブ）。ＡＰＥは１．５Ｍ 酢酸アンモニア（ＮＨ４−酢酸）、０．１５Ｍリン酸アンモニウムおよび５ｍＭ ＥＤＴＡであって、ｐＨ６．０に調整したものである。鉱油（５０μＬ）を添加して、蒸発を防止した。ハイブリダイゼーションプレートを９５℃で１０分間インキュベートしてＤＮＡを変性させ、次に４２℃で一夜インキュベートした。ウェルを３００μＬ／ウェルのＳＳＣ／Ｔ緩衝液で６回洗浄し、次に７５μＬ／ウェルの抗ジゴキシゲニン−ＨＲＰ−コンジュゲート抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ １２０７７３３，ＴＥ中で１：５０００）と共に室温で３０分間インキュベートした。ウェルを３００μＬ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０で６回洗浄した後、７５μＬ／ウェルのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＬＢＡ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を添加した。プレートを室温で３０分間インキュベートし、化学発光をＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ読取装置で測定した。
【０３３５】
ｅ） 結果
ＨＳＶ−１について、次の結果が得られた。
【０３３６】
【表１】
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【０３３７】
この結果から、本発明の化合物がヘルペスウイルス感染の治療および予防に有用であることが実証される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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