(57)【要約】本発明はエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式 ４ａ又は４ｂで示されるエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体：
【化１】
2004509899.tif 000004
４ａ　Ｒ ＝ Ｈ， Ｚ ＝ Ｈ， アルキル、アリール、ヘテロアリール
４ｂ　Ｒ ＝ Ｈ． Ｚ ＝ ＣＨ３， アルキル、アリール、ヘテロアリール
ここで
Ｒは、Ｈ 又はＣＨ３を、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロアリールを意味する。
【請求項２】
請求項１記載のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体で、ここで
アルキルは、任意に置換（一重又は多重）され得る直鎖又は枝別れした Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、及び／又は、
アリールは、任意に置換（一重又は多重）され得る、単環又は多環の芳香族システムを意味し、及び／又は、
ヘテロアリールは、任意に置換（一重又は多重）され得る、単環又は多環の複素芳香族システムを意味する。
【請求項３】
請求項２記載のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体で、ここで
アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味し、場合によってはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル又はハロゲン、特にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又は Ｊにより置換され、及び／又は
アリールは、フェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシリル、ベンジル、フェネチル又はナフチルを意味し、場合によってはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル又はハロゲン、特にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又は Ｊにより置換され、及び／又は
ヘテロアリールは、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル又はインドリルを意味し、場合によってはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル又はハロゲン、特にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又は Ｊにより置換される。
【請求項４】
前記請求項の何れか１項記載の、エポチロンＡ又はエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体を製造する方法において、次式の３ａ又は３ｂで示されるエポチロンＡ又はエポチロンＢの一つのヒドラゾン誘導体
【化２】
2004509899.tif 000005
３ａ　Ｒ ＝ Ｈ， Ｚ ＝ Ｈ， アルキル、アリール、ヘテロアリール
３ｂ　Ｒ ＝ Ｈ． Ｚ ＝ ＣＨ３， アルキル、アリール、ヘテロアリール
（ここでＲとＺとは前記の意味を有する）に、金属酸化物，　Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］、四酢酸鉛又は次亜塩素酸ナトリウムを用いて、１種の酸化的環化を実施する方法。
【請求項５】
金属酸化物が ＮｉＯ２ である請求項４記載の方法。
【請求項６】
薬剤学的に許容し得る担体、希釈剤又は助剤の他に、請求項１乃至３の何れか１項記載のエポチロンＡ又はエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体の１種又は数種を含むか又はこれらの類似体から成る薬剤学的組成。
【請求項７】
請求項１乃至３の何れか１項記載のエポチロンＡ又はエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体の１種又は請求項６記載の薬剤学的組成の、腫瘍性疾病及び細胞成長阻害を治療するための使用。
【請求項８】
腫瘍性疾病が癌に関する、請求項７記載の使用。
【請求項９】
殺真菌薬として許容し得る担体、希釈剤又は助剤の他に、請求項１乃至３の何れか１項記載のエポチロンＡ又はエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体の１種又は数種を含むか又はこれらの類似体から成る殺真菌薬組成。
【請求項１０】
エポチロンＡ及び／又はエポチロンＢのＣ−２１−エステルを製造する方法であって、その際トリアゾロ−エポチロンＡ及び／又はトリアゾロ−エポチロンＢ（図２の付図Ｂ）を式Ｒ’ＣＯＯＨの１種のカルボン酸（図２の付図Ｂ）により、窒素の分離下で反応してエポチロンＡ及び／又はエポチロンＢの１種のＣ−２１−エステルに変えて反応生成物を得る方法、ここでＲ’はＨ， アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。
（訳注：Ｃ−２１はその位置が２１位の炭素原子）
【請求項１１】
式Ｒ’ＣＯＯＨにおいて、残基Ｒ’がアルキル、アリール又はヘテロアリールに就いて請求項２記載の一つの意味を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Ｒ’ＣＯＯＨにおいて、残基Ｒ’が、それぞれ多重結合が任意の位置のＣ２−８−アルケニル又はＣ２−８−アルキニルを意味する請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
トリアゾロ−エポチロンＡ又はトリアゾロ−エポチロンＢに１種の求核剤の存在下で１種の光分解を行なって、生じた生成物（図３の付図Ｃ）を得る、光分解方法。
【請求項１４】
１種の二重結合システム又は１種の三重結合システムを有するトリアゾロ−エポチロンＡ又はトリアゾロ−エポチロンＢにそれ自体は公知の方法で１種の１、３−双極環化付加反応を行なって、生じた複素環式の環化付加生成物（図３の付図Ｄ）を得る、１、３−双極環化付加反応。
【請求項１５】
三重結合システムとして１種のアセチレンカルボン酸エステル、特に１種のアセチレンジカルボン酸ジエステルを使用する、請求項１４記載の１、３−双極環化付加反応。
【請求項１６】
１９６８年シュツットガルトのＴｈｉｅｍ出版社より出版されたＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　編、窒素化合物Ｉの中の、Ｂ． Ｅｉｓｔｅｒｔ著　４部　ジアゾ化合物、頁４８２−８９４に記載の環化付加を実施する、請求項１４又は１５記載の１，３−双極環化付加反応。
【請求項１７】
請求項１０乃至１６の何れか１項記載の１種の方法の又は１種の環化付加の１種の生成物の、細胞傷害性作用物質としての使用。
【請求項１８】
請求項１０乃至１６の何れか１項記載の１種の方法の又は１種の環化付加の１種の生成物の、生化学的分析における使用。
【請求項１９】
生化学的分析における、特にフォトアフィニティーマーキングのための、請求項１３記載の光分解方法の使用。
【請求項２０】
請求項１０乃至１６の何れか１項記載の１種の方法又は１種の環化付加により得られる生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体に関する。
【０００２】
エポチロンは殺真菌性及び細胞傷害性を有する大環状ラクトンである。殺真菌薬又は抗腫瘍剤として使用可能で、エポチロンと同等又はより優れた効果を有するその類似体又は誘導体には、不断の需要がある。
【０００３】
エポチロンの化学に関する概説としては、例えば　Ｎｉｃｏｌａｏｕ等の Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ．、１９９８年、３７ 巻、２０１４−２０４５頁の記載がある。
【０００４】
本発明の課題は、このようなエポチロン−類似体乃至エポチロン−誘導体を提供することである。
【０００５】
従って本発明は、次式 ４ａ又は４ｂで示されるエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体に関し：
【０００６】
【化３】
2004509899.tif 000002
【０００７】
４ａ　Ｒ ＝ Ｈ， Ｚ ＝ Ｈ， アルキル、アリール、ヘテロアリール
４ｂ　Ｒ ＝ Ｈ． Ｚ ＝ ＣＨ３， アルキル、アリール、ヘテロアリール
に関し、ここで
Ｒは、Ｈ 又はＣＨ３を、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールを意味する。
【０００８】
本発明のトリアゾロ−チアゾール−類似体は、好ましい薬理学的性質を備えた非常に有効な殺真菌薬並びに高性能の抗腫瘍剤である。
【０００９】
ここでアルキルは、任意に置換（一重又は多重）され得る直鎖又は枝別れした Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、置換基としては例えばＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば臭素、塩素、フッ素及びヨウ素がある。
【００１０】
アリールは、任意に置換（一重又は多重）され得る、単環又は多環の芳香族システムを意味し、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシリル、ベンジル、フェネチル又はナフチルであり、置換基としては例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば臭素、塩素、フッ素及びヨウ素がある。
【００１１】
ヘテロアリールは、任意に置換（一重又は多重）され得る、単環又は多環の複素芳香族システムを意味し、その芳香族環はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１種又は数種のヘテロ原子を有することができる。 例えばヘテロアリールとしては、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリルがある。置換基としては例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば臭素、塩素、フッ素及びヨウ素がある。
【００１２】
本発明は更に、本発明のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体及びこれらの１種又は数種の類似体を含む殺真菌薬及び薬剤学的組成を製造する方法、並びに菌類の駆除又は抗腫瘍剤で治療し得る疾病、例えば癌のような腫瘍性疾病又は細胞成長阻害を治療するための、前記類似体及びこれらを含有する殺真菌薬又は薬剤学的組成の使用に関する。
【００１３】
前記殺真菌薬と薬剤学的組成とは、本来の有効物質の他に通常の担体、希釈剤、又は助剤、例えば紫外線吸収剤、酸化防止剤、保存剤のような安定剤を含むことができる。
【００１４】
図１は本発明のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体を製造するための一つの合成経路を示す。
【００１５】
次に図１を制限なしに引用して、本発明のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体の製造を記載する。略号Ｍｅｔは金属を意味する。
【００１６】
Ｃ−２１（位置２１位の炭素）を修飾したエポチロン、即ち式１、２乃至３で示されるアルデヒド、ケトン及びヒドラゾンの製造は、本出願人のドイツ特許出願公開公報 ＤＥ １９９ ０７ ５８８並びに 国際特許出願公開公報ＷＯ ２０００／０５０４２３に記載してある。 本発明の方法によれば、式３ａ 及び３ｂのヒドラゾン誘導体に、金属酸化物、好ましくはＮｉＯ２、Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］、四酢酸鉛又は次亜塩素酸ナトリウムを用いて、１種の酸化的環化を実施する（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　著書、Ｅ １４ｂ巻、第４版１９９９年参照）。
【００１７】
エポチロンＡのトリアゾロ−チアゾール−類似体の製造（式 ４ａ、Ｚ ＝ Ｈ）：
【００１８】
エポチロン−Ａ−２１−アルデヒドヒドラゾン（式 ３ａ）２４．６ ｍｇ （４７．２ μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１．５ ｍｌに溶解し、１５分間隔で、それぞれ４２．８ ｍｇ （４７２．２μｍｏｌ）の過酸化ニッケルを３回、室温で撹拌しながら添加し、次にセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機の相を濃縮し、高真空で乾燥する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）（移動層；アセトニトリル／水３８：６２；カラム：Ｎｕｃｌｏｓｉｌ （ケイソウ土） １００ Ｃ１８ ７ μｍ、２１ｘ２５０ ｍｍ）で精製する。製品１２．０ ｍｇ （４９ ％） が得られた。
【００１９】
分光分析のデータはエポチロンＡのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：ｄ ＝ ２．２５ （ｄｔ， ２ａ−Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， ２ｂ−Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ３−Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， ３−ＯＨ）， １．６８ （ｍ， １４ａ−Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， １４ｂ−Ｈ）， ５．５３ （ｄ， １５−Ｈ）， ６，９２ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １９−Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２１−Ｈ）， １．０８ （ｓ， ２２−Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２３−Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：ｄ ＝ ７３．０ （３−Ｃ）， ５４．７ （４−Ｃ）， ４１．４ （６−Ｃ）， ７１．４ （７−Ｃ）， ３２．０ （１４−Ｃ）， ７４．９ （１５−Ｃ）， １４５．１ （１６−Ｃ）， １０９．２ （１７−Ｃ）， １２９．２ （１８−Ｃ）， １１５．５ （１９−Ｃ）， １３６．４ （２０−Ｃ）， １２４．８ （２１−Ｃ）， １５．９ （Ｃ−２２）， ２３．３ （２３−Ｃ）， １２．７ （２４−．Ｃ）， １８．１ （２７−Ｃ）； ＨＲＭＳ （ＤＣＩ）： Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ： ［Ｍ＋ＮＨ４＋］ 計算値 ５３７．２７４７， 測定値 ５３７．２７２１．
訳注：　ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）核磁気共鳴
ＨＲＭＳ （Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ） 高分離度質量分析
ＤＣＩ （Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ）直接化学イオン化
【００２０】
エポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体の合成（式 ４ｂ、Ｚ ＝ Ｈ）：
【００２１】
エポチロン−Ｂ−２１−アルデヒドヒドラゾン（式 ３ｂ）８．１ ｍｇ （１５．１ μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１ ｍｌに溶解し、溶液に過酸化ニッケル１３．７ ｍｇ （１５１．４ μｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１５分撹拌する。過酸化ニッケルをセライトによりろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機の相を濃縮し、高真空で乾燥する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動層；アセトニトリル／水４０：６０；カラム：Ｎｕｃｌｏｓｉｌ （ケイソウ土） １００ Ｃ１８ ７ μｍ、 ２１ｘ２５０ ｍｍ）で精製する。製品４．７ ｍｇ （５８ ％） が得られた。
【００２２】
分光分析のデータはエポチロンＢのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：ｄ ＝ ２．２５ （ｄｔ， ２ａ−Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， ２ｂ−Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ３−Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， ３−ＯＨ）， １．７６ （ｍ， １４ａ−Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， １４ｂ−Ｈ）， ５．５３ （ｄ， １５−Ｈ）， ６，９１ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １９−Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２１−Ｈ）， １．０８ （ｓ， ２２−Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２３−Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：ｄ ＝ ７１．３ （３−Ｃ）， ５４．９ （４−Ｃ）， ４１．０ （６−Ｃ）， ７２．４ （７−Ｃ）， ３３．１ （１４−Ｃ）， ７５．２ （１５−Ｃ）， １４５．３ （１６−Ｃ）， １０８．９ （１７−Ｃ）， １２９．２ （１８−Ｃ）， １１５．５ （１９−Ｃ）， １３６．５ （２０−Ｃ）， １２４．９ （２１−Ｃ）， １５．７ （Ｃ−２２）， ２３．２ （２３−Ｃ）， １２．０ （２４−．Ｃ）， １８．１ （２７−Ｃ）； ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５３４．
訳注：　ＥＳＩ （Ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｎｓｔｏｓ−Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ） 電子衝撃イオン化
【００２３】
薬理学的効果を次表に示す：
【００２４】
【表１】
2004509899.tif 000003
【００２５】
２１−Ｏ−アセチル−エポチロンＥ （５ａ， Ｒ’＝ ＣＨ３） の製造：
トリアゾロ−エポチロンＡ３．２ ｍｇ （６．２ μｍｏｌ） をジクロロメタン２５０ μｌ に溶かした溶液に氷酢酸２ μｌ（３５．０ μｍｏｌ） を加えて一晩室温で撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エステルで３回抽出する。抽出した有機相を合わせて濃縮し、高真空で乾燥する。２１−Ｏ−アセチル−エポチロンＥ ２．８ ｍｇ （８２ ％）　が得られた。
【００２６】
分光分析のデータはエポチロンＡのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ６．６０ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １９−Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２１−Ｈ２）， ２．１４ （ｓ， ２’−Ｈ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：１３７．８ （Ｃ−１６）， １１９．６ （Ｃ−１７）， １５２．５ （Ｃ−１８）， １１８．０ （Ｃ−１９）， １６３．７ （Ｃ−２０）， ６２．５ （Ｃ−２１）， １７０．２ （Ｃ−１’）， ２０．９ （Ｃ−２’）； Ｒｆ （ＣＨ２Ｃｌ２／ ＭｅＯＨ ９５／５）： ０．４５； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ８Ｓ： ［Ｍ］ ＋ 計算値 ５５１．２５５３， 測定値． ５５１．２５１９．
訳注：　ＥＩ （Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｉｍｐａｃｔ−ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ） 電子衝撃イオン化
【００２７】
エポチロンＥ−２１−Ｏ−（３’−メトキシカルボニル）−プロピン酸エステルの製造 （５ａ， Ｒ’＝ ＣＨ３ＯＯＣ−Ｃ２）：
トリアゾロ−エポチロンＡ ５．１ ｍｇ （９．８ μｍｏｌ） をジクロロメタン４００ μｌ に溶かした溶液にアセチレンジカルボン酸モノメチルエステル７．０ ｍｇ （５５．０ μｍｏｌ） を加えて、反応液を一晩室温で撹拌し、次に水を加え、酢酸エステルで３回抽出する。抽出した有機相を合わせて濃縮し、高真空で乾燥する。ＰＳＣ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５） により精製してエポチロンＥ−２１−Ｏ−（３’−メトキシカルボニル）−プロピン酸エステル３．６ ｍｇ （５９ ％）　が得られた。
訳注：　ＰＳＣ （Ｐｒａｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｃｈｉｃｈｔ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ）
分取薄層クロマトグラフィー
【００２８】
分光分析のデータはエポチロンＡのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ５．４５ （ｄｄ， １５−Ｈ）， ６．６０ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １９−Ｈ）， ５．４９　（ｂｓ， ２１− Ｈ２）， ３．８５ （ｓ， ５’−Ｈ３）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７６．５ （Ｃ−１５）， １３８．２ （Ｃ−１６）， １１９．５ （Ｃ−１７）， １５３．０ （Ｃ−１８）， １１８．８ （Ｃ−１９）， １６１．２ （Ｃ−２０）， ６４．２ （Ｃ−２１）， １５１．１ （Ｃ−１’）， １５２．０ （Ｃ−４’）； ５３．６ （Ｃ−５’）； Ｒｆ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）： ０．３２； ＭＳ （ＤＣＩ）： ［Ｍ＋ＮＨ４］＋ ＝ ６３７．
【００２９】
２１−Ｏ−メチル−エポチロンＡへのトリアゾロ−エポチロンＡの光分解 （５ａ， Ｎｕ−Ｈ ＝ ＣＨ３ＯＨ）：
トリアゾロ−エポチロンＡ ９．７ ｍｇ （１８．７ μｍｏｌ） をメタノール １ ｍｌに溶かし、冷却（氷浴０℃）下で、水銀灯（ＤＥＭＡ社製、ＨＰＫ−１２５）を用いて４時間照射する。次に溶剤を減らし、反応液を分取ＨＰＬＣ （ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ４０／６０） により分離する。２１−メトキシ−エポチロンＡ ２．１ ｍｇ （２４ ％） が分離された。
【００３０】
分光分析のデータはエポチロンＡのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ６．６１ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １９−Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２１−Ｈ２）， ３．４９ （ｓ， １’−Ｈ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １３７．５ （Ｃ−１６）， １２０．０ （Ｃ−１７）， １５２．２ （Ｃ−１８）， １１７．３ （Ｃ−１９）， １６７．８ （Ｃ−２０）， ７１．５ （Ｃ−２１）， ５９．１ （Ｃ−１’）： Ｒｆ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）： ０．３３； ＨＲＭＳ （ＥＩ）： Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ７Ｓ： ［Ｍ］＋ 計算値 ５２３．２６０４， 測定値 ５２３．２６０９．
【００３１】
ピラゾル誘導体６ａ へのアセチレンジカルボン酸ジメチルエステルとトリアゾロ−エポチロンＡとの１，３−双極環化付加反応
トリアゾロ−エポチロンＡ １．８ ｍｇ　（３．５ μｍｏｌ） をジクロロメタン２００ μｌに溶かし、４時間以内に、それぞれ４．３ μｌ （３４．７ μｍｏｌ）のアセチレンジカルボン酸ジメチルエステルを３回、室温で撹拌しながら添加する。 次に反応液を幾らか濃縮し、ＰＳＣ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５） により分離する。 環化付加生成物２．０ ｍｇ （８７ ％） が得られた。
【００３２】
分光分析のデータはエポチロンＡのデータ （ＤＥ ４１３８０４２ Ｃ２参照） と比べて次の例外以外は同一である：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝ ５．４９ （ｄｄ １５−Ｈ）， ６．６３ （ｂｓ， １７−Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １９−Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ４’−Ｈ３）， ３．９５ （ｓ， ６’−Ｈ３）； Ｒｆ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）： ０．１７； ＨＲＭＳ （ＤＣＩ）： Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ１０Ｓ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値 ６６２．２７４２， 測定値 ６６２．２７７８
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明のエポチロンＡ及びエポチロンＢのトリアゾロ−チアゾール−類似体を製造するための一つの合成経路を示す図である。
【図２】
付図Ａ　ジアゾ型からトリアゾロ型への反応式を示す図である。
付図Ｂ　トリアゾロ−エポチロンＡ及び／又はトリアゾロ−エポチロンＢから反応物を得る反応式を示す図である。
【図３】
付図Ｃ　トリアゾロ−エポチロンＡ又はトリアゾロ−エポチロンＢに１種の求核剤の存在下で１種の光分解を行なって、生じた生成物を示す図である。
付図Ｄ　１種の二重結合システム又は１種の三重結合システムを有するトリアゾロ−エポチロンＡ又はトリアゾロ−エポチロンＢにそれ自体は公知の方法で１種の１、３−双極環化付加反応を行なって、生じた複素環式の環化付加生成物を示す図である。
【図１】
2004509899.tif 000006
【図２】
2004509899.tif 000007
【図３】
2004509899.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2004509899.tif 000009
2004509899.tif 000010
2004509899.tif 000011
2004509899.tif 000012
2004509899.tif 000013
2004509899.tif 000014
2004509899.tif 000015
2004509899.tif 000016
2004509899.tif 000017
2004509899.tif 000018
2004509899.tif 000019
2004509899.tif 000020
2004509899.tif 000021
2004509899.tif 000022
2004509899.tif 000023
2004509899.tif 000024
2004509899.tif 000025
2004509899.tif 000026
2004509899.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月28日(2002.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
請求項１４乃至１６の何れか１項記載の１種の環化付加の１種の生成物の、細胞傷害性作用物質としての使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
請求項１４乃至１６の何れか１項記載の１種の環化付加の１種の生成物の、生化学的分析における使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
生化学的分析における、特にフォトアフィニティーマーキングのための、請求項１３記載の光分解方法の使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
請求項１４乃至１６の何れか１項記載の１種の環化付加により得られる生成物。
【国際調査報告】
2004509899.tif 000028
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