(57)【要約】子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物患者に、有効量のアロマターゼ不活性化薬エキセメスタンを、単独で又は追加の治療薬と組み合わせて投薬することを含む方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び制御のための薬物の製造に於ける、エキセメスタンの使用。
【請求項２】
経口で投薬するとき、薬物中のエキセメスタンの量が、１日当たり約２．５ｍｇから約６００ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
経口で投薬するとき、薬物中のエキセメスタンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約５０ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
経口で投薬するとき、薬物中のエキセメスタンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約２５ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
非経口で投薬するとき、薬物中のエキセメスタンの量が、約５０ｍｇから約５００ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
追加の治療薬による同時の、別個の又は逐次の治療を受けている患者に於ける、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防及び制御するための薬物の製造に於けるエキセメスタンの使用。
【請求項７】
追加の治療薬が、ダナゾール、ＣＯＸ−２阻害薬、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、抗エストロゲン、ＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬、選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）及び血管形成阻害薬又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
追加の治療薬が、ダナゾール、ＣＯＸ−２阻害薬、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、抗エストロゲン、ＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬、選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）及び血管形成阻害薬からなる群から選択された、２種から４種の薬物を含む混合物である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
ＣＯＸ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブからなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
ＣＯＸ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
抗エストロゲンが子宮栄養活性を有しないＳＥＲＭである、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
ＳＥＲＭが、タモキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、ＥＭ８００、フルベストラント及びドロロキシフェンからなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
ＧｎＲＨ作用薬が、ロイプロレリン、ジスロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、アボレリン、ヒステレリン、化合物ＰＴＬ０３００１、化合物ＡＮ２０７、化合物ＴＸ３９７、化合物ＡＮ２０１及び化合物ＳＰＤ４２４又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
ＧｎＲＨ作用薬が、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリン又はその医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１５】
ＧｎＲＨ作用薬がパモ酸トリプトレリンである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
ＧｎＲＨ作用薬パモ酸トリプトレリンが、徐放性配合物の形態で、約３ｍｇから約２０ｍｇの用量である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＧｎＲＨ作用薬パモ酸トリプトレリンが、１ヶ月デポ配合物３．７５ｍｇの形態である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
ＧｎＲＨ拮抗薬が、セトロレリックス、アバレリックス、ラモレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、化合物Ａ７５９９８及びＡ８４８６１、化合物ＰＭ−ＯＶ−９２、ＧｎＲＨ免疫源、化合物Ｄ２６３４４、化合物Ｔ９８４７５並びに化合物ＭＩ１５４４又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１９】
ＧｎＲＨ拮抗薬が、アバレリックス又はその医薬適合性の塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項２０】
ＳＰＲＭがジエノゲスト又はその医薬適合性の塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防及び制御する際の、同時の、別個の又は逐次の使用のための組み合わされた製剤として、エキセメスタン及び他の治療薬を含有する製品。
【請求項２２】
ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症からなる群から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、該哺乳動物に、治療的に有用な効果を達成するために十分な量でエキセメスタンを投薬することを含む方法。
【請求項２３】
経口で投薬するとき、エキセメスタンの量が、１日当たり約２．５ｍｇから約６００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
経口で投薬するとき、エキセメスタンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約５０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
経口で投薬するとき、エキセメスタンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約２５ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
エキセメスタンが、エキセメスタン／β−シクロデキストリン複合体の形態で、約１０ｍｇから約２０ｍｇの１日用量で投薬される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
非経口で投薬するとき、薬物中のエキセメスタンの量が、約５０ｍｇから約５００ｍｇである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、該哺乳動物に、エキセメスタン及び他の治療薬を、治療的に有用な効果を達成するために十分な量及び接近した時間で、同時に、別々に又は逐次的に投薬することを含む方法。
【請求項２９】
追加の治療薬が、ダナゾール、ＣＯＸ−２阻害薬、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、抗エストロゲン、ＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬、選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）及び血管形成阻害薬又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
エキセメスタンと組み合わせて投薬されるべき追加の治療薬の混合物が、ダナゾール、ＣＯＸ−２阻害薬、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、抗エストロゲン、ＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬、選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）及び血管形成阻害薬からなる群から選択された、２種から４種の薬物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
追加の治療薬がダナゾールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＣＯＸ−２阻害薬が下記の群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【化１】
2004519490.tif 000042
ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）；
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
【化２】
2004519490.tif 000043
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
【化３】
2004519490.tif 000044
ロフェコキシブ、（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）；
【化４】
2004519490.tif 000045
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
【化５】
2004519490.tif 000046
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化６】
2004519490.tif 000047
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−フェノキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
【化７】
2004519490.tif 000048
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
【化８】
2004519490.tif 000049
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド；
【化９】
2004519490.tif 000050
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン；
【化１０】
2004519490.tif 000051
Ｎ−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【化１１】
2004519490.tif 000052
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【化１２】
2004519490.tif 000053
４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【化１３】
2004519490.tif 000054
３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン；
【化１４】
2004519490.tif 000055
４−（２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
【化１５】
2004519490.tif 000056
３−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【化１６】
2004519490.tif 000057
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【化１７】
2004519490.tif 000058
４−［５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【化１８】
2004519490.tif 000059
４−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化１９】
2004519490.tif 000060
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化２０】
2004519490.tif 000061
Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド；
【化２１】
2004519490.tif 000062
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【化２２】
2004519490.tif 000063
３−（４−クロロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化２３】
2004519490.tif 000064
３−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化２４】
2004519490.tif 000065
３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化２５】
2004519490.tif 000066
５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェノキシ−２（５Ｈ）−フラノン；
【化２６】
2004519490.tif 000067
Ｎ−［６−［（４−エチル−２−チアゾリル）チオ］−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−５−イソベンゾフラニル］メタンスルホンアミド；
【化２７】
2004519490.tif 000068
３−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化２８】
2004519490.tif 000069
１−フルオロ−４−［２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンテン−１−イル］ベンゼン；
【化２９】
2004519490.tif 000070
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化３０】
2004519490.tif 000071
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
【化３１】
2004519490.tif 000072
４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化３２】
2004519490.tif 000073
４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化３３】
2004519490.tif 000074
４−［３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【化３４】
2004519490.tif 000075
４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化３５】
2004519490.tif 000076
［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−スルホンアミド；
【化３６】
2004519490.tif 000077
４−（メチルスルホニル）−１，１’，２］，１’’−テルフェニル；
【化３７】
2004519490.tif 000078
４−（２−フェニル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
【化３８】
2004519490.tif 000079
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【化３９】
2004519490.tif 000080
2004519490.tif 000081
化合物Ｔ６１４；ダルブフェロン；化合物Ｌ７４５３３７；セレコキシブ；化合物ＣＴ３；ロフェコキシブ；化合物Ｌ７８３００３；化合物ＪＴ３  ５２２；化合物７５４；パレコキシブ；化合物Ｓ２４７４；化合物ＬＡＳ３３８１５；バルデコキシブ及び化合物ＭＫ６６３。
【請求項３３】
ＣＯＸ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＯＸ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
ＮＳＡＩＤが、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナック、フェンチアザック、ケトロラック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、シンノキシカム、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸及びニメスリド又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェン又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
レチノイド化合物が、アックテイン、アダパレン、ＡＧＮ−１９３１７４、ＡＧＮ−１９３６７６、ＡＧＮ−１９３８３６、ＡＧＮ−１９３１０９、ＡＲ−６２３、ＢＭＳ−１８１１６２、ＣＤ−４３７、ＥＲ−３４６１７、エトリナート、フェンレチニド、リガンドＬＧＤ−１５５０、レキサカルシトール、ＭＸ−７８１、モファロテン、ＭＤＩ−１０１、ＭＤＩ−３０１、ＭＤＩ−４０３、モトレチニド、４−（２−［５−（４−メチル−７−エチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル］）安息香酸、Ｎ−［４−［２−チル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン、ソリアタン、ＳＲ−１１２６２、トコレチナート、アドバンスト・ポリマー・システムス・トランス−レチノン酸、ＵＡＢ−８、タゾラック、トピケア、ＴＡＣ−１０１及びベサノイドからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
メタロ−プロテアーゼ阻害薬が、
１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
ＢＢ−２５１６（マリマスタット）、Ｎ４−［２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−，［２Ｓ−［Ｎ４（Ｒ＊），２Ｒ＊，３Ｓ＊］］−）、
ＢＭＳ２７５２９１、
バイ−１２−９５６６（タノマスタット）、４−［（４’−クロロ［１，１−ジフェニル］−４−イル）オキシ］−２−［（フェニルチオ）メチル］ブタン酸、
ＡＧ−３３４０、Ｎ−ヒドロキシ−２，２’−ジメチル−４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルホニル］−３−チオモルホリンカルボキサミド、
ＣＭＴ−３（メタスタット）、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン，バチマスタット（ＢＢ−９４）及び
Ｄ−２１６３、２−［１Ｓ−（［（２Ｒ，Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタルイミド］ペンタノイル−Ｌ−ロイシル）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾール
からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
抗エストロゲンが子宮栄養活性を有しないＳＥＲＭである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
ＳＥＲＭが、タモキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、ＥＭ８００、フルベストラント及びドロロキシフェンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
ＧｎＲＨ作用薬が、ロイプロレリン、デスロレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、アボレリン、ヒステレリン、化合物ＰＴＬ０３００１、化合物ＡＮ２０７、化合物ＴＸ３９７、化合物ＡＮ２０１及び化合物ＳＰＤ４２４又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
ＧｎＲＨ作用薬が、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリン又はその医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
ＧｎＲＨ作用薬がパモ酸トリプトレリンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＧｎＲＨ作用薬パモ酸トリプトレリンが、徐放性配合物の形態で、約３ｍｇから約２０ｍｇの用量である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ＧｎＲＨ作用薬パモ酸トリプトレリンが、１ヶ月デポ配合物３．７５ｍｇの形態である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
エキセメスタン及びトリプトレリン又はこれらの医薬適合性の塩が投薬され、患者の卵巣のホルモン分泌が阻害され、アロマターゼ酵素活性が阻害又は不活性化され、それによって治療的有用な効果が達成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ＧｎＲＨ拮抗薬が、セトロレリックス、アバレリックス、ラモレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、化合物Ａ７５９９８及びＡ８４８６１、化合物ＰＭ−ＯＶ−９２、ＧｎＲＨ免疫源、化合物Ｄ２６３４４、化合物Ｔ９８４７５並びに化合物ＭＩ１５４４又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
ＧｎＲＨ拮抗薬が、セトロレリックス、アバレリックス及びラモレリックス又はこれらの医薬適合性の塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４９】
ＳＰＲＭがジエノゲスト又はその医薬適合性の塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
血管形成阻害薬が、αｖβ３インテグリン阻害薬、プロテインキナーゼ阻害薬、アンギオスタチン、血小板因子４（エンドスタチン）、ＶＥＧＦ阻害薬及びサリドマイドからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】
血管形成阻害薬がサリドマイドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
αｖβ３インテグリン阻害薬が、
ビタキシン抗体（イクスシス）；メルクＫｇａＡ  ＥＭＤ−１２１９７４、シクロ［ＲＧＤＦ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］；
（１０Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（２Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］１−１−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸、及び
（３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）
からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
プロテインキナーゼ阻害薬が、化合物ＳＵ６６６８（３−［４−（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチリデニル］−２−インドリノン）及び化合物ＳＵ５４１６（３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］−２−インドリノン）から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ＶＥＧＦ阻害薬が、化合物ＳＵ６６６８、化合物ＳＵ５４１６、ｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦ及び化合物ＤＣ１０１からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルモン依存性異常症、特に、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、それが必要な患者に、アロマターゼ不活性化薬エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）を、単独で又は追加の治療薬と組み合わせて投薬することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、通常、子宮内張り（子宮内膜）内にのみ見出される子宮内膜組織の断片が、子宮の外側に成長する疾患である。置き間違えられた子宮内膜組織は、通常、卵巣及び子宮を支持する靱帯並びに腹腔の腹膜の内張りに密着する。置き間違えられた子宮内膜組織は、子宮が応答する同じホルモンに応答するので、これは月経期の間に出血して、しばしば、痙攣、疼痛、刺激及び瘢痕組織の形成を起こす。更に、子宮内膜組織は、正常な子宮内膜中には見られないアロマターゼ活性を発現する。
【０００３】
子宮内膜症は、２５才から４４才の月経がある女性の約１０パーセントから１５パーセントで起こると推定される。不妊女性の２５パーセントから５０パーセントのように多くが、受胎を物理的に妨害し得る子宮内膜症を有している。
【０００４】
多数の詳細な実験的証拠は、子宮内膜症がエストロゲン依存性異常症であることを示唆している。月経閉止前女性に於けるエストロゲンを循環するための主な源泉は卵巣であり、そこでは男性ホルモンが酵素アロマターゼによりエストロゲンに転換される。エストロゲンは循環により子宮内膜移植片に運ばれると推定された。しかしながら、最近、顕著なレベルのアロマターゼ活性及びｍＲＮＡも、子宮内膜組織の基質成分中に存在するが、アロマターゼ発現は正常部位子宮内膜中には存在しないか又は殆ど検出できないことが示された。更に、子宮内膜組織中に非常に高いレベルで存在するプロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２が、子宮内膜症誘発基質細胞中のアロマターゼ活性の最も強力な誘発因子であることが見出された。次いで、子宮内膜基質細胞中のＰＧＥ２の産生は、ＰＧＥ２の合成の原因である酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）発現の増強を経てサイトカイン及びエストラジオールによりシミュレートされることが示された。それで、エストラジオールの増加した局部レベルに有利である、子宮内膜組織中のアロマターゼ酵素の異常な調節が、おそらく、子宮内膜症の発生及び成長に関与している。
【０００５】
一般的に、子宮内膜症に罹っている患者の治療の目的には、置き間違えられた子宮内膜組織の除去、疼痛の軽減及び妊娠の誘発が含まれる。現在の治療には、卵巣の活性を抑制し、子宮内膜組織の成長を遅くする薬物の投与、置き間違えられた子宮内膜組織を除去するための手術、子宮、卵管及び／又は卵巣の外科的除去又はこれらの治療の組合せが含まれる。薬物治療は手術よりも浸潤性が少ないけれども、エストロゲン−プロゲスチン経口避妊薬、プロゲスチン、ダナゾール及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作用薬（例えば、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））のような薬物の投与は、周期の間の出血、火照り、骨粗鬆症に対する疾病素質及び気分変動を含むホルモン変調に関連する複数の望ましくない副作用を伴う。更に、現在のところ利用可能な薬物治療は子宮内膜症を治癒しないので、疾患は、通常、治療を停止した後に戻る。
【０００６】
良性乳房疾患又はしばしば呼ばれる繊維嚢胞性乳房疾患は、卵巣ステロイドに依存性であると思われる。Ｊａｃｑｕｅｍｉｅｒら、Ｃａｎｓｅｒ、第４９巻、第２５３４頁（１９８２年）を参照されたい。アロマターゼ阻害薬がこの疾患で試みられたが、抗エストロゲン薬が有利なものであると思われる。Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ及びＩａｎｎｉｒｕｂｅｒｔｏ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、第５４巻、第８０頁（１９７９年）を参照されたい。
【０００７】
生殖年齢で現れ、そして月経閉止後に後退する子宮平滑筋腫は、卵巣ステロイドにより調節される子宮組織内の細胞増殖及び分化の結果である。現在、子宮平滑筋腫に罹っている患者の治療には、手術及びＧｎＲＨ作用薬の投与が含まれる。
【０００８】
多嚢胞性卵巣疾患は、女性の不妊症の最も一般的な原因の一つである。この疾患は、ステロイド代謝に於ける異常からもたらされると思われ、この疾患に於ける治療の主な形は、抗エストロゲン薬、クロミフェンである。Ｙｅｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１２巻、第１７７頁（１９８０年）を参照されたい。
【０００９】
線維嚢胞性乳腺症は、以前には、乳癌のための増加した危険をもたらすと考えられた状態である。この障害の結果の再評価は、多数の刊行された一連のものをプールすることによって推定された、発達する乳癌の１．８６の総括増加危険率が、この疾患の実際の悪性能力のためよりも、患者の選択のために一層事実らしいと結論付けた。しかしながら、病理学的評価での細胞非定型性での増殖の存在は、特に、患者が陽性家族歴を有する場合、乳癌についての増加した危険率を伴う。線維嚢胞性疾患は、３０才から５５才の個人の間で一層しばしば起こり、片方又は両方の乳房に於ける複数の丸い塊として、女性によってしばしば特定される。線維症及び嚢胞の複数の領域のマンモグラフィーパターンは典型的であるが、下にある新形成の評価のための困難なバックグラウンドを表す。
【００１０】
本発明の目的は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、手術のように浸潤性ではなく、卵巣の活性を抑制する薬物の投与に付随する悪い副作用によって特徴付けられない方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物患者に、有効量のアロマターゼ不活性化薬エキセメスタンを、単独で又は追加の治療薬と組み合わせて投薬することを含む方法が開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物患者に、有効量のエキセメスタンを、単独で又は追加の治療薬と組み合わせて投薬し、そうして治療効果を達成することを含む方法に関する。
【００１３】
それで、本発明は、ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、該哺乳動物に、治療的に有用な効果を達成するために十分な量でエキセメスタンを投薬することを含む方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法であって、該哺乳動物に、エキセメスタン及び他の治療薬を、治療的に有用な効果を達成するために十分な量及び接近した時間で、同時に、別々に又は逐次的に投薬することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の目的は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防及び制御するための薬物の製造に於けるエキセメスタンの使用を提供することである。
【００１６】
また、本発明は、他の治療薬による同時の、別個の又は逐次の治療を受けている患者に於ける、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防及び制御するための薬物の製造に於けるエキセメスタンの使用を提供する。
【００１７】
また、本発明は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防及び制御する際の、同時の、別個の又は逐次の使用のための組み合わされた製剤として、エキセメスタン及び他の治療薬を含有する製品を提供する。
【００１８】
本発明による組合せ製剤には、構成成分が並べて置かれており、同じヒトに同時に、別々に又は逐次的に投薬することができる、組合せパック又は組成物が含まれていてよい。従って、エキセメスタン及び他の治療薬は、単一の又は別個の容器内に存在していてよい。
【００１９】
従って、本発明は、前記のようなエストロゲン依存性異常症の組合せ治療のために有用な医薬組成物を含有するキット又は単一のパッケージを提供する。このキット又はパッケージには、また、本発明によって医薬組成物を使用するための使用説明書が含まれていてよい。
【００２０】
本発明の発明者らは、また、治療的に有効な量のエキセメスタン及び治療的に有効な量の他の治療薬の組み合わされた投薬による、前記のエストロゲン依存性異常症の予防及び制御が、治療的に有効な量の単独のエキセメスタン又は単独の「追加の」治療薬の単一投薬により得ることができるものよりも大きい治療効果をもたらすことができることを見出した。即ち、このような組合せ治療は、相乗的又は付加的治療効果を提供する。
【００２１】
最も重要なことに、本発明者らは、このような新たに得られた治療効果は、他の場合には、治療的に有効な量のエキセメスタン又は「追加の」治療薬の単独投薬により起こされる毒性効果に対応しないことを見出した。
【００２２】
生成物エキセメスタンは、例えば、米国特許第４，８０８，６１６号から公知である化合物、６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオンである。
【００２３】
上記のエストロゲン依存性異常症のエキセメスタンによる組合せ治療のための「追加の」治療薬は、例えば、ダナゾール、ＣＯＸ−２阻害薬の種類、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、抗エストロゲン、ＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬、選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）及び血管形成阻害薬又はこれらの混合物から選択された薬物である。
【００２４】
エキセメスタンとの組合せで投薬することができる、本発明による治療薬混合物には、１種又は２種以上、好ましくは、２種から４種、特に２種の、前記定義されたような治療薬が含まれていてよい。
【００２５】
ＧｎＲＨの放出を阻害することにより下垂体−卵巣軸を抑制する男性ホルモン誘導体であるダナゾールは、この技術分野でよく知られている。
【００２６】
本発明によるＣＯＸ−２阻害薬は、例えば、国際特許公開第００／３８７３０号公報の請求項３４から請求項４１による化合物である。これらの化合物は下記の通りである。
【００２７】
【化１】
2004519490.tif 000002
ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（メチル−５−ピリジニル）ピリジン、
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、
【００２８】
【化２】
2004519490.tif 000003
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
【００２９】
【化３】
2004519490.tif 000004
ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、
【００３０】
【化４】
2004519490.tif 000005
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
【００３１】
【化５】
2004519490.tif 000006
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００３２】
【化６】
2004519490.tif 000007
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−フェノキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
【００３３】
【化７】
2004519490.tif 000008
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
【００３４】
【化８】
2004519490.tif 000009
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド、
【００３５】
【化９】
2004519490.tif 000010
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン、
【００３６】
【化１０】
2004519490.tif 000011
Ｎ−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド、
【００３７】
【化１１】
2004519490.tif 000012
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン、
【００３８】
【化１２】
2004519490.tif 000013
４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド、
【００３９】
【化１３】
2004519490.tif 000014
３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン、
【００４０】
【化１４】
2004519490.tif 000015
４−（２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド、
【００４１】
【化１５】
2004519490.tif 000016
３−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン、
【００４２】
【化１６】
2004519490.tif 000017
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
【００４３】
【化１７】
2004519490.tif 000018
４−［５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
【００４４】
【化１８】
2004519490.tif 000019
４−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００４５】
【化１９】
2004519490.tif 000020
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００４６】
【化２０】
2004519490.tif 000021
Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、
【００４７】
【化２１】
2004519490.tif 000022
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド、
【００４８】
【化２２】
2004519490.tif 000023
３−（４−クロロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
【００４９】
【化２３】
2004519490.tif 000024
３−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
【００５０】
【化２４】
2004519490.tif 000025
３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
【００５１】
【化２５】
2004519490.tif 000026
５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェノキシ−２（５Ｈ）−フラノン、
【００５２】
【化２６】
2004519490.tif 000027
Ｎ−［６−［（４−エチル−２−チアゾリル）チオ］−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−５−イソベンゾフラニル］メタンスルホンアミド、
【００５３】
【化２７】
2004519490.tif 000028
３−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
【００５４】
【化２８】
2004519490.tif 000029
１−フルオロ−４−［２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンテン−１−イル］ベンゼン、
【００５５】
【化２９】
2004519490.tif 000030
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００５６】
【化３０】
2004519490.tif 000031
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン、
【００５７】
【化３１】
2004519490.tif 000032
４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００５８】
【化３２】
2004519490.tif 000033
４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００５９】
【化３３】
2004519490.tif 000034
４−［３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド、
【００６０】
【化３４】
2004519490.tif 000035
４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００６１】
【化３５】
2004519490.tif 000036
［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−スルホンアミド、
【００６２】
【化３６】
2004519490.tif 000037
４−（メチルスルホニル）−１，１’，２］，１’’−テルフェニル、
【００６３】
【化３７】
2004519490.tif 000038
４−（２−フェニル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
【００６４】
【化３８】
2004519490.tif 000039
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド、
【００６５】
【化３９】
2004519490.tif 000040
2004519490.tif 000041
ＣＯＸ−２阻害薬の好ましい例は、化合物Ｔ６１４（トヤマ社）、ダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）（パーク−デイビス社（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ））、化合物Ｌ７４５３３７（メルク・フロスト社（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ））、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、化合物ＣＴ３（チャンネル・テラピューティックス社（Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｔｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、化合物Ｌ７８３００３（メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．））、化合物ＪＴ３  ５２２（日本たばこ産業社）、化合物７５４（フィトケミンド・レスカ社（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｎｄｏ  Ｒｅｓｋａ））、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、化合物Ｓ２４７４（シアノギ（ｓｈｉａｎｏｇｉ））、化合物ＬＡＳ３３８１５（アルミラル−プロデスファルマ社（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ））、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）及び化合物ＭＫ６６３（メルク社）である。更に好ましくは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブであり、特にセレコキシブである。
【００６６】
本発明による、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）は、例えば、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナック、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、ケトロラック、ピロキシカム、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、メコキシカム（ｍｅｃｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、シンノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）及びニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）又はこれらの医薬適合性の塩から選択された化合物である。好ましいＮＳＡＩＤは、ジクロフェナック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェン又はこれらの医薬適合性の塩である。
【００６７】
本発明によるレチノイド化合物の例には、例えば、アックテイン、アダパレン（Ａｄａｐａｌｅｎｅ）、アレルガン（Ａｌｌｅｒｇａｎ）ＡＧＮ−１９３１７４、アレルガンＡＧＮ−１９３６７６、アレルガンＡＧＮ−１９３８３６、アレルガンＡＧＮ−１９３１０９、アロネックス（Ａｒｏｎｅｘ）ＡＲ−６２３、ＢＭＳ−１８１１６２、ガルデルマ（Ｇａｌｄｅｒｍａ）ＣＤ−４３７、エーザイＥＲ−３４６１７、エトリナート（Ｅｔｒｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、リガンドＬＧＤ−１５５０、レキサカルシトール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）、マキシア・ファーマシューティカルス（Ｍａｘｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＭＸ−７８１、モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）、モレキュラー・デザイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ）ＭＤＩ−１０１、モレキュラー・デザインＭＤＩ−３０１、モレキュラー・デザインＭＤＩ−４０３、モトレチニド（Ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、エーザイ４−（２−［５−（４−メチル−７−エチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル］）安息香酸、ジョンソン・アンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）Ｎ−［４−［２−チル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン、ソリアタン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ）、ロシェ（Ｒｏｃｈｅ）ＳＲ−１１２６２、トコレチナート（Ｔｏｃｏｒｅｔｉｎａｔｅ）、アドバンスト・ポリマー・システムス（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）トランス−レチノン酸、ＵＡＢリサーチ・ファウンデーション（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）ＵＡＢ−８、タゾラック（Ｔａｚｏｒａｃ）、トピケア（ＴｏｐｉＣａｒｅ）、タイホウＴＡＣ−１０１及びベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）が含まれる。
【００６８】
本発明によるマトリックスメタロ−プロテアーゼ阻害薬の例には、公知の下記のものが含まれる。
【００６９】
１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルホニル］−ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩、
ブリティッシュ・バイオテク（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＢＢ−２５１６（マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ））、Ｎ４−［２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−，［２Ｓ−［Ｎ４（Ｒ＊），２Ｒ＊，３Ｓ＊］］−）、
国際特許公開第９７／１９０７５号公報に開示されたＢＭＳ２７５２９１、
バイエル社（Ｂａｙｅｒ  Ａｇ）  バイ（Ｂａｙ）−１２−９５６６（タノマスタット（ｔａｎｏｍａｓｔａｔ））、４−［（４’−クロロ［１，１−ジフェニル］−４−イル）オキシ］−２−［（フェニルチオ）メチル］ブタン酸、
アゴウロン・ファーマシューティカルス（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＡＧ−３３４０、Ｎ−ヒドロキシ−２，２’−ジメチル−４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルホニル］−３−チオモルホリンカルボキサミド、
コラジェネックス・ファーマシューティカルス（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＣＭＴ−３（メタスタット）、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン，バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−９４）及び
カイロサイエンス（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）Ｄ−２１６３、２−［１Ｓ−（［（２Ｒ，Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタルイミド］ペンタノイル−Ｌ−ロイシル）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾール。
【００７０】
抗エストロゲン、例えば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、好ましくは、子宮栄養活性を有しないＳＥＲＭである。本発明によるＳＥＲＭの例は、タモキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ８００、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）及びドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）である。
【００７１】
本発明によるＧｎＲＨ（ＬＨＲＨ）作用薬の例は、例えば、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン、ゴセレリン、アボレリン（ａｖｏｒｅｌｉｎ）、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、化合物ＰＴＬ０３００１  （５−オキソ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）（ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ））、化合物ＡＮ２０７  （６−［Ｎ６−［５−［２−［１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）．α．−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフタセニル］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−リシン］−，（２Ｓ−シス）−）（ＡＳＴＡメディカ社（ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ  Ｉｎｃ．））、化合物ＡＮ２３８Ｌ−トレオニンアミド、Ｎ−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）．α．−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフタセニル］−２−オキソエトキシ］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−システイニル−サイクリック（２．ｆｗｄａｒｗ．７）−ジスルフィド（ＡＳＴＡメディカ社）及び化合物ＳＰＤ４２４（ＬＨＲＨ−ヒドロゲルインプラント）（シャイア・ファーマシューティカルス・グループ（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ））又はそれらの医薬適合性の塩である。好ましい例は、トリプトレリン、ロイプロレリン及びゴセレリン又はその医薬適合性の塩、特にトリプトレリン又はその医薬適合性の塩、例えば、パモ酸トリプトレリンである。
【００７２】
本発明によるＧｎＲＨ（ＬＨＲＨ）拮抗薬の例は、例えば、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ラモレリックス（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、化合物Ａ７５９９８（アセチル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロフェニル）アラニル−Ｄ−（３−ピリジル）アラニル−セリル−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｎ６−（ニコチノイル）−Ｄ−リシル−ロイシル−Ｎ６−（イソプロピル）リシル−プロピル−Ｄ−アラニンアミド）及びＡ８４８６１（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イルカルボニル−グリシル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロ）フェニルアラニル−Ｄ−（３−ピリジル）−アラニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｄ−［Ｎ６−（３−ピリジルカルボニル）］リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−（Ｎ６−イソプロピル）リシル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニンアミド）（アボット・ラブス（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｓ．））、ＧｎＲＨ免疫源（アフトン社（Ａｐｈｔｏｎ  Ｃｏ．））、化合物Ｔ９８４７５（イソプロピル  ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート塩酸塩）（タケダ）及び化合物ＭＩ１５４４（アセチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−シクロプロピル−アラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニンアミド）又はそれらの医薬適合性の塩である。
【００７３】
好ましい例は、アバレリックス又はその医薬適合性の塩である。
【００７４】
本発明による選択的プロゲスチン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）は、例えば、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）又はその医薬適合性の塩である。
【００７５】
血管形成阻害薬は、例えば、αｖβ３インテグリン阻害薬、プロテインキナーゼ阻害薬、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、血小板因子４（エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ））、ＶＥＧＦ阻害薬又はサリドマイドである。
【００７６】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害薬及びテロメラーゼ阻害薬は、この技術分野で公知である。例えば、本明細書に引用した化合物ＳＵ５４１６及びＳＵ６６６８もＶＥＧＦ阻害薬である。
【００７７】
更に、公知のＶＥＧＦ阻害薬又は拮抗薬は、これらに限定されないが、例えば、成長因子（例えば、ｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦ、Ｒｙａｎら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、１９９９年、第２７巻、第７８〜８６頁）に対して、受容体（例えば、ＤＣ１０１及び誘導体、Ｗｉｔｔｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ、１９９８年、第１７巻、第１５５〜６１頁）、ＶＥＧＦ受容体の可溶性形（例えば、可溶性Ｆｌｔ、Ａｉｅｌｌｏら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９５年、第９２巻、第１０４５７〜６１頁）又はＶＥＧＦと細胞表面受容体との間の相互作用に直接拮抗作用する化合物（例えば、Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第３７巻、第１７７５４〜６４頁）に対して、モノクローナル抗体をブロックすることを含む、ＶＥＧＦの細胞受容体への結合を減少することによって、血管形成を抑制する薬剤である。
【００７８】
本発明によるプロテインキナーゼ阻害薬は、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬、特に、化合物ＳＵ６６６８、即ち、３−［４−（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチリデニル］−２−インドリノン及び化合物ＳＵ５４１６、即ち、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］−２−インドリノン（これらは、国際特許公開第９６／４０１１６号公報及び国際特許公開第９９／６１４２２号公報から公知である）である。
【００７９】
αｖβ３インテグリン阻害薬の例は公知である。
【００８０】
ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）抗体（イクスシス（Ｉｘｓｙｓ））；メルクＫｇａＡ  ＥＭＤ−１２１９７４、シクロ［ＲＧＤＦ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］；
（１０Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（２Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］１−１−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸及び
（３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）。
【００８１】
アンギオスタチン、エンドスタチン及びサリドマイドはこの技術分野で公知である。ここに記載した化合物の医薬適合性の塩は、この技術分野で公知である。
【００８２】
薬理学
本発明によって、エストロゲン依存性異常症の予防及び治療に於いて、単独で又は追加の治療薬との組合せで、エキセメスタンの治療的効果は、実施例として、子宮内膜症の動物モデルに於いて示された。
【００８３】
健全な成長した雌ラットを使用した。子宮内膜の断片の、腎被膜の下の部位への自己移植によって、子宮内膜症を誘発させた。非処理のラットに於いて、子宮内膜移植組織は、引き続く４週の間に漸進的に成長した。子宮内膜外移植片の成長への、アロマターゼ阻害薬エキセメスタン及びＧｎＲＨ作用薬トリプトレリンの影響を、化合物を単独で又は組み合わせて４週間与えることによって研究した。連続する４週の間、１週に１度筋肉内に与えられたエキセメスタン又は４週の間、１週に１度皮下に与えられたトリプトレリンは、第４回の週に１度の薬物投与の１週間後に開腹手術した動物内で測定された、外移植片の体積に於ける用量関連減少を起こした。この化合物を、限界的又は中間有効用量で組合せで与えたとき、追加的又は相乗効果が観察された。
【００８４】
方法と投薬
本発明による治療／予防方法で患者の治療を実施する際に、エキセメスタン及び他の治療薬を、経口及び非経口経路を含む、化合物を有効量で生体利用可能にする全ての形又は方式で投薬することができる。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、用語、エストロゲン依存性異常症を「制御する」及び「治療する」によって、治療的に有用な効果を達成する方法、特に、このような異常症を治療する方法が意味される。
【００８６】
用語「治療的に有用な効果」は、このような異常症を治療することに加えて、また、特に、子宮内膜症に罹っている患者に於いて、このような異常症に付随する疼痛の軽減を与えることを意味する。
【００８７】
従って、本発明は、また、子宮内膜症に罹っている患者に於ける、月経障害、性交疼痛症及び骨盤疼痛の子宮内膜症疼痛症状の改善方法であって、該患者に、エキセメスタンを単独で又は他の治療薬と共に、治療的に有用な効果を達成するために十分な量及び接近した時間で投薬することを含む方法を提供する。
【００８８】
用語「接近した時間」は、本発明による治療の組み合わせた方法に於いて、エキセメスタンを、別の治療薬と同時に投薬することができるか又はこの化合物を、治療効果を達成するために、何れかの順序で、逐次的に投薬することができることを意味する。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、用語「投薬した」又は「投薬する」によって、非経口及び経口投薬を含む、医学的に許容される薬物を患者に投薬する全ての許容される方法が意味される。
【００９０】
「非経口」によって、静脈内、皮下、鼻腔内、肺、皮内又は筋肉内投薬が意味される。
【００９１】
経口投薬には、組合せ製剤の成分のエキセメスタンを、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、水剤、エマルジョン剤、散剤、シロップ剤等のような適切な経口剤形で投薬することが含まれる。
【００９２】
本発明の組合せ製剤の投薬の実際の好ましい方法及び順序は、とりわけ、使用されるエキセメスタンの特定の薬物配合物、使用される他の治療薬の特定の薬物配合物、予防又は治療すべき特定のエストロゲン依存性異常症及び治療される特定の患者により変化する。
【００９３】
主題発明に従った予防又は治療の組合せ方法に於いて、エキセメスタンを、別の治療薬と同時に投薬することができるか又はこの化合物を、何れかの順序で、逐次的に投薬することができる。特に、組合せ治療に、エキセメスタン及びＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬が含まれるとき、好ましくは、この化合物は、患者に於いて、彼女の卵巣のホルモン分泌の阻害及びアロマターゼ酵素の阻害／不活性化の両方が同時に与えられ、そうして治療的有用な効果が達成されるような方法で投薬される。
【００９４】
用量
この組合せ製剤の投薬のための用量範囲は、患者の年齢、状態及び疾患の程度と共に変えることができ、当業者により決定することができる。
【００９５】
それで、用量処方は、患者の状態の特定事項に適合させなくてはならず、全ての治療について一般的である方式で治療に応答し、関連しなくてはならず、状態に於ける変化に応答して及び／又は他の臨床的状態に照らして調節することが必要である。
【００９６】
本発明により提供される、哺乳動物に於けるエストロゲン依存性異常症の予防及び治療方法に従って、エキセメスタンは、例えば、経口的に、１日当たり約２．５ｍｇから１日当たり約６００ｍｇ、特に、１日当たり約１０ｍｇから約５０ｍｇ、更に好ましくは約１０ｍｇから約２５ｍｇで変化する用量範囲で又は非経口的に、１回の注射当たり約５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲内の用量で投薬することができる。
【００９７】
本発明の好ましい態様として、エキセメスタンは、シクロデキストリンとの複合体、特にエキセメスタン／β−シクロデキストリン複合体の形態で、約１０ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは、約１５ｍｇから２０ｍｇの範囲内の１日用量で経口的に投薬することができる。
【００９８】
本発明によって、エキセメスタンと組み合わせて使用すべき他の治療薬の有効な治療量は、一般的に、このような化合物のために治療で一般的に使用されているものである。更に特に、他の治療薬の治療的に有効な量は、エキセメスタンと組み合わせて投薬されるとき、本明細書で定義されるような、エストロゲン依存性異常症を予防又は治療するために有効である化合物の量を意味する。
【００９９】
治療的に有効な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１００】
例えば、化合物ＳＵ５４１６又はＳＵ６６６８の有効量は、国際特許公開第９９／６１４２２号公報の教示に従った量である。
【０１０１】
化合物ＳＤ７７８４の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口で、特に約２０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１０２】
サリドマイドの有効量は、約１００ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日の範囲内であってよい。
【０１０３】
抗エストロゲンは、一般的な実施に従った用量で、例えば、約０．１ｍｇ／体重Ｋｇ／日から約３０ｍｇ／体重Ｋｇ／日の用量で投薬することができる。
【０１０４】
タモキシフェンの有効量は、約１０ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日の範囲内であってよい。フルベストラントの有効量は、約５０ｍｇから約３００ｍｇ／日筋肉内、特に約１００ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日筋肉内の範囲内であってよい。
【０１０５】
ラロキシフェンの有効量は、約５ｍｇ／日から約３５０ｍｇ／日の範囲内、特に約６０ｍｇ／日であってよい。
【０１０６】
ＣＯＸ−２阻害薬の有効量は、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇの範囲内、好ましくは約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲内であってよい。特に、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブについて、約０．０１ｍｇ／体重Ｋｇから約１００ｍｇ／体重Ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／体重Ｋｇから約５０ｍｇ／体重Ｋｇの１日用量が適している。この１日用量を、１日当たり１回から４回の用量で投薬することができる。
【０１０７】
更に特に、セレコキシブについて、１日１回又は２回で、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、特に約２００ｍｇの用量が適している。
【０１０８】
ロフェコキシブについて、用量は、通常、約１２．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の範囲内である。投薬の経路は、好ましくは、全身性、例えば、経口又は非経口、特に静脈内又は筋肉内である。
【０１０９】
ＳＰＲＭについての治療的用量は、２ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の範囲内である。
【０１１０】
ロイプロリドのようなＧｎＲＨ作用薬／拮抗薬についての治療的用量は、１．５ｍｇから１５ｍｇ、好ましくは１ヶ月当たり約３．７５ｍｇ又は３ヶ月当たり１２．７５ｍｇで変化する用量で、筋肉内に投薬される。
【０１１１】
ゴセレリンは、酢酸ゴセレリンとして、徐放性ゴセレリンの皮下投薬により、約３ｍｇから約１２ｍｇの用量で投薬することができる。
【０１１２】
トリプトレリンは、例えば、パモ酸トリプトレリンとして、各投薬の間に約１ヶ月から４ヶ月の間隔が存在するような方式で、約３ｍｇから約２０ｍｇの用量で、徐放性配合物の筋肉内投薬により投薬することができる。特に、パモ酸トリプトレリンは、米国特許第５，２２５，２０５号及び米国特許第５，７７６，８８５号に記載されているような微粒子の形態で、特に、１ヶ月デポ配合物３．７５ｍｇとして筋肉内に投薬することができる。
【０１１３】
本発明によるＮＳＡＩＤの有効量は、一般的に、このような化合物について一般的に治療で使用されるものである。例えば、ナプロキセンの有効量は、１日１回又は２回で約３００ｍｇから約７５０ｍｇの範囲内であってよい。
【０１１４】
ピロキシカムの有効量は、１日１回又は２回で約１５ｍｇから約５０ｍｇの範囲内であってよい。
【０１１５】
アセチルサリチル酸の有効量は、１日１回又は２回で約１５０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であってよい。
【０１１６】
本発明の好ましい特徴に従って、ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の治療及び予防方法であって、該哺乳動物に、エキセメスタン並びにセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブ、特にセレコキシブ及びロフェコキシブ、特にセレコキシブから選択されたＣＯＸ−２阻害薬を、治療的に有用な効果をもたらすために十分な量及び接近した時間で、同時に、別々に又は逐次的に投薬することを含む方法が提供される。
【０１１７】
本発明の別の好ましい特徴に従って、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブ、特にセレコキシブ及びロフェコキシブ、特にセレコキシブから選択されたＣＯＸ−２阻害薬による、同時、別個の又は逐次の治療を受けている患者に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防又は制御するための薬物の製造に於けるエキセメスタンの使用が提供される。
【０１１８】
本発明の好ましい特徴に従って、ヒトを含む下記のような治療が必要な哺乳動物に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症の治療及び予防方法であって、該哺乳動物に、エキセメスタン並びにトリプトレリン、セトロレリックス及びロイプロリド、特にトリプトレリン及びロイプロリドから選択されたＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬を、治療的に有用な効果をもたらすために十分な量及び接近した時間で、同時に、別々に又は逐次的に投薬することを含む方法が提供される。
【０１１９】
このような好ましい特徴に従って、エキセメスタンは約２５ｍｇ／日で経口で投薬され、トリプトレリン及びロイプロリドは、１ヶ月又は３ヶ月毎に、それぞれ約３ｍｇ又は約２０ｍｇの用量、特にそれぞれ約３．７５又は約１２．７５ｍｇの用量で投薬される。
【０１２０】
本発明の別の好ましい特徴に従って、トリプトレリン、セトロレリックス及びロイプロリド、特にトリプトレリン及びロイプロリド、更に好ましくはトリプトレリンから選択されたＧｎＲＨ作用薬又は拮抗薬による、同時、別個の又は逐次の治療を受けている患者に於いて、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、線維嚢胞性乳房疾患及び線維嚢胞性乳腺症から選択されたエストロゲン依存性異常症を予防又は制御するための薬物の製造に於けるエキセメスタンの使用が提供される。
【０１２１】
例として、本発明によるキットは、エキセメスタン２５ｍｇ経口又は５０ｍｇから５００ｍｇ非経口組成物及びトリプトレリンデポ配合物３．７５ｍｇを提供する。
【０１２２】
本発明によるエキセメスタン及び／又は他の治療薬を含有する医薬組成物は、当業者によく知られた技術に従って製造することができる。
【０１２３】
デポ配合物の形態でパモ酸トリプトレリンを含有する筋肉内投薬のための医薬組成物は、例えば、米国特許第５，２２５，２０５号及び米国特許第５，７７６，８８５号に記載されたようにして製造することができる。
【０１２４】
エキセメスタンを含有する医薬組成物は、米国特許第４，８０８，６１６号に従って製造することができる。特に、エキセメスタン／β−シクロデキストリン複合体配合体は、下記のようにして得ることができる。
【０１２５】
エキセメスタン２０ｍｇ錠剤
組成：  エキセメスタン                          ２０．００ｍｇ
β−シクロデキストリン                １７８．００ｍｇ
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１      ７５．００ｍｇ
エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）      ２４．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．００ｍｇ
この技術分野でよく知られた方法に従って、エキセメスタン／シクロデキストリン混練系を製造することができる。
【０１２６】
この開示に於いて引用した全ての参照文献は、参照して本明細書に組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
2004519490.tif 000082
2004519490.tif 000083
2004519490.tif 000084
2004519490.tif 000085
2004519490.tif 000086
2004519490.tif 000087
2004519490.tif 000088
2004519490.tif 000089
2004519490.tif 000090
2004519490.tif 000091
2004519490.tif 000092
2004519490.tif 000093
2004519490.tif 000094
2004519490.tif 000095
2004519490.tif 000096
2004519490.tif 000097
2004519490.tif 000098
2004519490.tif 000099
2004519490.tif 000100
2004519490.tif 000101
2004519490.tif 000102
2004519490.tif 000103
2004519490.tif 000104
2004519490.tif 000105
2004519490.tif 000106
2004519490.tif 000107
2004519490.tif 000108
2004519490.tif 000109
2004519490.tif 000110
2004519490.tif 000111
2004519490.tif 000112
2004519490.tif 000113
2004519490.tif 000114
2004519490.tif 000115
2004519490.tif 000116
2004519490.tif 000117
2004519490.tif 000118
2004519490.tif 000119
2004519490.tif 000120
2004519490.tif 000121
2004519490.tif 000122
2004519490.tif 000123
2004519490.tif 000124
2004519490.tif 000125
2004519490.tif 000126
2004519490.tif 000127
2004519490.tif 000128
2004519490.tif 000129
2004519490.tif 000130
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004519490.tif 000131
【国際調査報告】
2004519490.tif 000132
2004519490.tif 000133
2004519490.tif 000134
2004519490.tif 000135
2004519490.tif 000136
2004519490.tif 000137
2004519490.tif 000138
2004519490.tif 000139
2004519490.tif 000140