(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、およびＷは明細書中に定義される通りである）の化合物を、それらの製法、それらを含有する組成物および治療におけるそれらの使用と共に提供する。この化合物は、一酸化窒素シンターゼの阻害剤であり、従って特に炎症性疾患、ＣＮＳ障害、および痛みの治療または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004538313.tif 000013
（式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ2、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3またはＮＨＣＨＯを表し；該アルキルまたはアルコキシ基は、場合によりさらに１つまたはそれ以上のフッ素原子またはＯＨ基により置換されており；
Ｙは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ2,ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3またはＮＨＣＨＯを表し；該アルキルまたはアルコキシ基は、場合によりさらに１つまたはそれ以上のフッ素原子により置換されており；
Ｔ、ＵおよびＷの一つはＮを表し、そしてその他の２つは独立してＣＲ4を表し；そして各Ｒ4基は独立してＨ、ＦまたはＣＨ3を表し；
Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)nを表し；
ｎは、整数０、１または２を表し；
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４−８員の飽和複素環式環を表し；該基のいずれかは、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によりさらに置換されており；
Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、場合によりＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族もしくは飽和複素環式環により置換され；該フェニルまたは芳香族複素環式環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2によりさらに置換され；
Ｚは、−ＣＯ−または単結合を表し；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表す）
の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはその互変異体。
【請求項２】
ＶがＯを表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＶがＳ(Ｏ)nを表し、そしてｎが０を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2またはＣＦ3を表す請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＮを表す請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
以下の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物：
６−メチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキシル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−トリフルオロメチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキシル］チオ｝ニコチノニトリル；
２−［１−エチル−３−（メチルアミノ）プロポキシ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［［１−エチル−３−（メチルアミノ）プロピル］チオ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ）−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−２−（３−メチルアミノ−ｌ−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−６−エチル−５−フルオロ−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
２−（３−アミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル；
５−フルオロ−６−エチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−トリフルオロメチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−メチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキサ−５−エニル］チオ｝ニコチノニトリル；
２−［１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ］−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
２−［１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ］−６−メチル−ニコチノニトリル；
またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
製薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益なヒトの疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
ＣＮＳ疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
疾患がリウマチ様関節炎または骨関節炎である請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
痛みの治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
疾患が片頭痛である請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益であるヒト疾患または状態を患うかまたはその危険のある患者に、請求項１〜６のいずれか１項記載の治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する、該疾患または状態の治療またはその危険を低減する方法。
【請求項１６】
炎症性疾患を患うかまたはその危険のある患者に、請求項１〜６のいずれか１項記載の治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する、該患者における該疾患の治療またはその危険を低減する方法。
【請求項１７】
ＣＮＳ疾患を患うかまたはその危険のある患者に、請求項１〜６のいずれか１項記載の治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する、該患者における該疾患の治療またはその危険を低減する方法。
【請求項１８】
痛みを患うかまたはその危険のある患者に、請求項１〜６のいずれか１項記載の治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する、該患者における該状態の治療またはその危険を低減する方法
【請求項１９】
疾患が片頭痛である請求項１７記載の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体またはその互変異体の製造法方法であって、
（ａ）式（II）
【化２】
2004538313.tif 000014
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｘ、ＹおよびＷは請求項１において定義される通りであり、そしてＬ1が離脱基を表す）の化合物の、式（III）
【化３】
2004538313.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＶは請求項１において定義される通りである）の化合物との反応；
（ｂ）式（IV）
【化４】
2004538313.tif 000016
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは請求項１において定義される通りである）の化合物の、式（Ｖ）
【化５】
2004538313.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１において定義される通りであり、そしてＬ2は離脱基である）の化合物との反応；
（ｃ）式（VI）
【化６】
2004538313.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、請求項１において定義される通りであり、そしてＬ3は離脱基である）の化合物の、式（VII）
Ｒ2Ｒ3ＮＨ      （VII）
（式中、Ｒ2およびＲ3は、請求項１において定義される通りである）の化合物との反応；
（ｄ）式（VIII）
【化７】
2004538313.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、請求項１において定義される通りであり、そしてＱはアジド（Ｎ3）を表す）の化合物の還元；または
（ｅ）式（VIII）
【化８】
2004538313.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、請求項１において定義される通りであり、そしてＱはイミド基を表す）の化合物の加水分解；
からなり、そして所望の場合または必要な場合、得られた式（Ｉ）の化合物または別のその塩をその製薬上許容される塩に変換；または式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換；および所望の場合、得られた式（Ｉ）の化合物をその光学異性体に変換する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロアリールへテロアルキルアミン誘導体、その製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、特定の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳｓ）の作用によりＬ−アルギニンから哺乳動物細胞において産生される。これらの酵素は、２つの別個のクラス−構成的ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）および誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）に分類される。目下、２つの構成的ＮＯＳおよび１つの誘導型ＮＯＳが同定されている。構成的ＮＯＳのうち、内皮型酵素（ｅＮＯＳ）は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、一方神経型酵素（ｎＮＯＳ）は種々の生物学的機能の調節に関与するようである。誘導型ＮＯＳは、特に炎症性疾患の病因に関係している。従って、これらの酵素の調節は、広範な種々の病状の治療において多くの可能性を提供するはずである(J.E.Macdonald,Ann. Rep.Med. Chem., 1996,31, 221-230)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多くの努力が、酵素、一酸化窒素シンターゼの１つまたはそれ以上のアイソフォームの特異的阻害剤として作用する化合物を同定するために、費やされている。治療におけるこのような化合物の使用もまた、広く要求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004538313.tif 000002
（式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ2,ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3またはＮＨＣＨＯを表し；上記アルキルまたはアルコキシ基は、場合によりさらに１つまたはそれ以上のフッ素原子またはＯＨ基により置換されており；
Ｙは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＯ2,ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3またはＮＨＣＨＯを表し；上記アルキルまたはアルコキシ基は、場合によりさらに１つまたはそれ以上のフッ素原子に置換されており；
Ｔ、ＵおよびＷの一つはＮを表し、そしてその他の２つは独立してＣＲ4を表し；そして各Ｒ4基は独立してＨ、ＦまたはＣＨ3を表し；
Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)nを表し；
ｎは、整数０、１または２を表し；
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４−８員の飽和複素環式環を表し；上記基のいずれかは、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；上記フェニル基は、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によりさらに置換されており；
Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；上記アルキル基は、場合によりＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族もしくは飽和複素環式環により置換され；上記フェニルまたは芳香族複素環式環は、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2によりさらに置換され；
Ｚは、−ＣＯ−または単結合を表し；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表す）
またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００５】
ＷがＮを表しそしてＸがＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、代替の互変異体（Ｉａ）：
【化２】
2004538313.tif 000003
において存在し得ることが認識されるだろう。
【０００６】
類似体の互変異性構造はまた、ＴがＮを表し、そしてＸがＯＨを表すか；またはＵがＮを表し、そしてＹがＯＨを表す、式（Ｉ）の化合物に関しても存在する。全てのこのような互変異体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
式Ｉの化合物は、エナンチオマー形態で存在し得る。従って、全てのエナンチオマ−、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される塩は、それらが酵素、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の阻害剤であるという利点を有する。一般に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、それらが酵素一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の誘導型アイソフォームの阻害剤であるという利点を有する。式（Ｉ）の特定の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、さらにまたは代わりに、酵素一酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）の神経型アイソフォームの阻害剤であるとういう利点を有する。一般に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、それらが内皮型アイソフォーム、ｅＮＯＳの阻害剤と比較してｉＮＯＳおよび／またはｎＮＯＳの阻害に対し優れた選択性を示すという利点を有する。
【０００７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、そのエナンチオマ−またはラセミ体の製造方法を提供する。
本発明によれば、医薬としての使用のためにもまた式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の別の局面は、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益な疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の局面は、ｉＮＯＳ活性の阻害が有益な疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の局面は、ｎＮＯＳ活性の阻害が有益な疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の局面は、炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の局面は、ＣＮＳ疾患の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または状態の治療またはその危険を低減する方法もまた提供し、この方法は、上記疾患または状態を患うかまたはその危険のある患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
本発明によれば、炎症性疾患を患うかまたはその危険のある患者におけるその治療またはその危険を低減する方法もまた提供し、この方法は、上記患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
本発明によれば、ＣＮＳ疾患を患うかまたはその危険のある患者におけるその治療またはその危険を低減する方法もまた提供し、この方法は、上記患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【００１０】
本発明の化合物はまた、第２の製薬上活性な物質と組合せることで；特にシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて；より特にはシクロオキシゲナーゼの誘導型アイソフォームの選択的阻害剤（ＣＯＸ−２）と組み合わせて有利に使用することもできる。従って、本発明のさらなる局面において、炎症、炎症性疾患および炎症関連障害の治療のための医薬の製造におけるＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。そして、炎症、炎症性疾患および炎症関連障害またはその状態を患うかまたは危険のある患者におけるその治療またはその危険を低減する方法もまた提供し、この方法は、患者に、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを包含する。
【００１１】
１つの実施形態において、Ｖは、Ｓ(Ｏ)nを表し、そしてｎは０を表す。
別の実施形態において、ＶはＯを表す。
別の実施形態において、ＸおよびＹは、独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2,ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮを表す。
ある実施形態において、ＸはＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2またはＣＦ3を表す。
別の実施形態において、ＹはＣＮを表す。
ある実施形態において、Ｒ2はＨまたはＣＨ3を表す。
ある実施形態において、Ｒ3はＨまたはＣＨ3を表す。
ある実施形態において、各Ｒ4はＨまたはＦを表す。
別の実施形態において、基Ｔ、ＵおよびＷの１つはＮを表し、そして他の２つの基は、独立してＣＨまたはＣＦを表す。特定の実施形態において、ＷはＮを表し、ＴはＣＨまたはＣＦを表し、そしてＵはＣＨを表す。
【００１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2004538313.tif 000004
において示されるような絶対立体化学を有する。
【００１３】
ある特定の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される塩に関し、式中、ＶはＯまたはＳを表し；ＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2,ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮを表し；Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはＣＨ3を表し；Ｒ4はＨまたはＦを表し；基Ｔ、ＵおよびＷの１つはＮを表し、そしてその他の２つの基は独立してＣＨまたはＣＦを表す。
【００１４】
本発明の特定の化合物は以下を含む：
６−メチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキシル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−トリフルオロメチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキシル］チオ｝ニコチノニトリル；
２−［１−エチル−３−（メチルアミノ）プロポキシ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［［１−エチル−３−（メチルアミノ）プロピル］チオ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
２−［１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ）−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−６−エチル−５−フルオロ−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリル；
２−（３−アミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル；
５−フルオロ−６−エチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−トリフルオロメチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリル；
６−メチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキサ−５−エニル］チオ｝ニコチノニトリル；
２−［１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ］−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
２−［１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ］−６−メチル−ニコチノニトリル；
およびその製薬上許容される塩。
【００１５】
特に示されない場合、用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
特に示されない場合、本明細書中で言及される用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
特に示されない場合、本明細書中で言及される用語「Ｃ２−４アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含む。
【００１６】
特に示されない場合、本明細書中で言及される用語「Ｃ２−４アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。
特に示されない場合、本明細書中で言及される用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基をいう。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキシを含む。
用語「Ｃ１−４アルキルチオ」は、同じように解釈されるべきである。
特に示されない場合、本明細書中で言及される用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【００１７】
Ｏ、ＳまたはＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４−８員の飽和複素環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒドロアゼピンを含む。
Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環式環の例は、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびピリミジンを含む。
Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環式環の例は、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
「場合により１つまたはそれ以上のフッ素原子によりさらに置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ」の例は、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨ2ＦＣＨ2、ＣＨ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＦ3およびＯＣＨ2ＣＦ3を含む。
【００１８】
本発明によれば、本発明者らは、さらに式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造法方法を提供し、この方法は以下を含む：
（ａ）式（II）
【化４】
2004538313.tif 000005
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｘ、ＹおよびＷは式（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＬ1が離脱基を表す）の化合物の、式（III）
【化５】
2004538313.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＶは（Ｉ）において定義される通りである）の化合物との反応；または
（ｂ）式（IV）
【化６】
2004538313.tif 000007
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物の、式（Ｖ）
【化７】
2004538313.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＬ2は離脱基である）の化合物との反応；または
（ｃ）式（VI）
【化８】
2004538313.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは式（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＬ3は離脱基である）の化合物の、式（VII）
Ｒ2Ｒ3ＮＨ      （VII）
（式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物との反応；または
（ｄ）式（VIII）
【化９】
2004538313.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、式（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＱはアジド（Ｎ3）を表す）の化合物の還元；または
（ｅ）式（VIII）
【化１０】
2004538313.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、式（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＱはイミド基を表す）の化合物の加水分解；
そして所望の場合または必要な場合、得られた式（Ｉ）の化合物、または別のその塩の、その製薬上許容される塩への変換；または式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換；および所望の場合、得られた式（Ｉ）の化合物のその光学異性体への変換。
【００１９】
方法（ａ）において、その反応は、不活性溶剤中で式（III）の求核分子を式（II）の親電子物質を用いて処理することにより実施される。適切な離脱基Ｌ1は、スルホネートおよびハロゲン化物、特にフッ化物または塩化物を含む。この反応は、一般的に非求核性塩基例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。適切な有機溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。この反応は、一般的に溶剤の０℃と沸点との間の温度で実施される。
【００２０】
方法（ｂ）において、反応物（IV）および（Ｖ）は、例えばMitsunobu条件を使用して適当な不活性溶剤例えばテトラヒドロフラン中において一緒に結合される。従って、例えば、この反応物は、一般的に０℃と溶剤の沸点との間の適切な温度において、ホスフィン誘導体およびアゾ誘導体を用いて処理される。適切なホスフィン誘導体は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンを含む。適切なアゾ誘導体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを含む。適切な離脱基Ｌ2は、ヒドロキシを含む。
【００２１】
代替の方法（ｂ）において、その反応は、不活性溶剤中で式（IV）の求核分子を式（Ｖ）の親電子物質を用いて処理することにより実施される。適切な離脱基Ｌ2は、スルホネートおよびハロゲン化物、特に塩化物または臭化物を含む。この反応は、一般的に非求核性塩基例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。適切な有機溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドのような溶剤である。この反応は、一般的に０℃と溶剤の沸点との間の温度で実施される。
【００２２】
方法（ｃ）において、式（VI）および（VII）の化合物は、適切な不活性溶剤例えばジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中で一緒に反応させる。この反応は、一般的に塩基の存在下で実施される。この塩基は、ある成分の添加または過剰のアミン（VII）のいずれかであり得る。適切な離脱基Ｌ3は、ヨウ化物およびｐ−トルエンスルホネートを含む。
【００２３】
方法（ｄ）および（ｅ）において、この反応は当業者に周知の標準条件を使用して実施される。
【００２４】
上記方法において、アミン基またはヒドロキシル基または他の潜在的に反応性の基を保護することが所望されるかまたは必要であることは、当業者に明らかである。適切な保護基ならびにこのような基の付加および除去の方法の詳細は、標準テキストGreeneおよびWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis"、第３版(1999)の参照により見出され得る。
【００２５】
１つの好ましい実施形態において、アミン基は、カルバメート誘導体として、例えばｔ−ブチルオキシカルバメートとして保護される。
保護基の使用の特定の例は、実施例の節において示される。
【００２６】
本発明は、塩の形態、特に酸付加塩における式（Ｉ）の化合物を含む。適切な塩は、有機酸または無機酸で生成される両方の塩を含む。このような酸付加塩は、通常製薬上許容される塩であるが、製薬上許容されない酸の塩は、目的の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、スクシン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から生成される塩を含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を適切な酸の１つまたはそれ以上の等価物との反応により生成され得る。この反応は、塩が不溶の溶剤もしくは媒質中または塩が可溶の溶剤中で実施することができ、溶剤は例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶剤の混合物であって、これらは真空中または凍結乾燥により除去され得る。反応はまた、複分解法であってもまたはイオン交換樹脂において実施されてもよい。
【００２８】
式（III）の化合物は、式（IX）
【化１１】
2004538313.tif 000012
（式中、Ｒ2およびＲ3は（Ｉ）において定義される通りであり、そしてＧはＨ、ＣｌまたはＮＣＨ3(ＯＣＨ3)を表す）の化合物の、有機金属誘導体 Ｒ1−Ｍ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）における定義の通りであり、そしてＭは、金属残基例えばリチウムまたはハロゲン化マグネシウムを表す）との反応により、その後必要な場合還元により製造され得る。次いで、Ｖが酸素を表す式（III）の得られた化合物は、その後Ｖが硫黄を表す式（III）の化合物に変換され得る。
【００２９】
式（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）および（IX）の化合物は、公知であるかまたは当業者に容易に明らかである慣例の方法により製造され得るかのいずれかである。
中間体化合物は、それ自体かまたは保護された形態で使用され得る。保護基およびそれらの除去方法の詳細は、GreeneおよびWutsによる標準テキスト“Protective Groups in Organic Synthesis”、第３版(1999)の参照により見出され得る。
本発明の化合物およびその中間体は、それらの反応混合物から単離され得、そして必要な場合さらに標準的技術を使用することにより精製され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物は、エナンチオマー形態で存在し得る。従って、全てのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、ラセミ体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体が、慣例の技術例えば分別結晶またはＨＰＬＣを使用して、化合物のラセミ体混合物の分離により単離され得る。
中間体化合物はまた、エナンチオマー形態において存在してもよく、そして精製されたエナンチオマー、ジアステレオイソマー、ラセミ体または混合物として使用され得る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される塩は、それらが動物における薬理学的活性を有することから、有用である。特にこの化合物は、酵素一酸化窒素シンターゼの阻害剤として活性である。より特には、それらは、酵素一酸化窒素シンターゼの誘導型アイソフォームの阻害剤であり、そしてそれ自体例えば抗炎症剤として治療に有用であることが予測される。別にまたはさらに、それらは、酵素一酸化窒素シンターゼの神経型アイソフォームの阻害剤として有用性を有し、そしてそれ自体ＣＮＳ障害の治療に有用性を有することが予測される。
【００３２】
化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、一酸化窒素の合成または過剰合成が影響している部分を形成している疾患または状態の治療または予防における使用のために示される。１つの局面において、この化合物は、ヒトを含む哺乳動物における炎症状態の治療における使用のために示される。別の局面において、化合物は、ヒトを含む哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療における使用のために示される。
【００３３】
本明細書中に使用されるように、用語「疾患」、「状態」、および「障害」のいずれかの言及は、その全ての３つの用語の言及としてとられるべきである。
【００３４】
特に挙げることができる疾患、状態および障害は、以下である：
骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎条件、炎症を起こした関節；
湿疹、乾癬、皮膚炎または他の炎症性皮膚状態例えば日焼け；
炎症した目の状態、例えばブドウ膜炎、アオゾコヒおよび結膜炎；
炎症が関与する肺障害、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛好家病、ファーマーズラング（farmer's lung）、急性呼吸障害症候群；
菌血、エンドトキセミア（敗血症のショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、ピレシス（pyresis）、痛み、髄膜炎、そして、膵炎；
胃腸管の状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリティスバリアロフォーム（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏性大腸症候群、逆流性食道炎（reflux oesophagitis）、例えばHelicobacten pyloriによる感染から、または非ステロイド性抗炎症薬による治療から生じる胃腸管に対する損傷；
ならびに炎症に関連した状態。
【００３５】
この化合物はまた、癌の治療に有用であり得る。
この化合物はまた、激痛または持続的な炎症性の痛みまたは神経障害の痛みまたは中枢神経系起源の痛みの治療および緩和に有用であり得る。
本発明者らは、特に以下の状態、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾患、痛みおよび癌に関心がある。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される塩はまた、上述に加えて疾患または状態の治療または予防に有用であり得る。例えば、化合物は、アテローム性動脈硬化、嚢胞性繊維症、敗血症および／または中毒ショックと関係している低血圧の治療に、臓器移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバントとしての免疫系の不全の治療に、糖尿病の始まりの制御に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病に関連する血管合併症の治療に、およびサイトカイン、例えばＴＮＦまたはインターロイキンを用いた同時治療に有用であり得る。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば心停止および発作の場合には低酸素症、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇のような障害ならびに外部の損傷（例えば脊髄および頭部損傷）、高圧酸素痙攣および毒性における神経変性および／または神経ネクローシスを含む神経変性障害、痴呆例えば初老期痴呆、アルツハイマー病およびＡＩＤＳ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン疾患、トゥレット症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性側索硬化症、筋ジストロフィー、コルサコフ病、大脳管障害に関連した虚弱、睡眠障害、分裂病、鬱病、痛み、自閉症、季節性感情障害、時差ボケ、月経前症候群（ＰＭＳ）、不安および敗血症ショックに関連した鬱病または他の症状、の治療に有用であり得る。式（Ｉ）の化合物はまた、薬物中毒または薬物耐性、例えばオピエートおよびジアゼピンに対する耐性の予防および反転（reversal）、薬物中毒の治療、偏頭痛および他の血管性頭痛、神経性炎症の治療、胃腸運動性障害の治療、および陣痛の誘発、において活性を示すことが期待され得る。
【００３８】
本発明者らは、特に、条件発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、分裂病、偏頭痛、敗血症性ショックおよび痛み；より特には偏頭痛に関心がある。
予防は、問題の疾患または状態の、既応症のある患者またはそうでなくてもそれらの危険性の増大が考えられる患者の治療に特に関連することが予測される。特定の疾患および状態を発症する危険のある患者は一般に、その疾患もしくは状態の家族歴を有する患者、または遺伝学的試験もしくはスクリーニングによりその疾患または状態を特に発症しやすいことが確認されている患者を含む。
【００３９】
上述の治療の指示に関して、投与量はもちろん使用される化合物、投与方法、および所望の治療により変更される。
しかし、一般に満足な結果は、化合物が１日あたり１ｍｇと２０００ｍｇとの間の固形の投与量で投与される場合に得られる。
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される誘導体は、それ自体または適当な医薬組成物の形態で使用され得、ここでこの化合物または誘導体は、製薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合である。従って、本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物を提供する。投与は、腸内（経口、舌下または直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈、局所用または他の非経口経路によることができるが、これらに限定されない。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣例の方法が、例えば“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載される。医薬組成物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を８０％未満およびより好ましくは５０％未満で含有する。
また、その成分を混合することを含むそのような医薬組成物の製造方法も提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される誘導体はまた、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて、より特にＣＯＸ−２阻害剤との組み合わせで有利に使用され得る。特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、ＣｅｌｅｃｏｘｉｂおよびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は、単回投与単位の投与のために同じ医薬組成物内に一緒に処方されても、または別個の投薬量が同時または連続のいずれかで投与されてもよいように、各成分が個々に処方されていてもいずれでもよい。
【００４１】
本発明は、以下の実施例により例示されるがこれらに限定されない：
【実施例１】
【００４２】
６−メチル−２−｛３−［１−メチルアミノヘキシル］チオ｝ニコチノニトリルジヒドロクロリド
ａ）（３−ヒドロキシヘキシル）メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のメチル−（３−オキソプロピル）カルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル（１１.０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の氷冷された攪拌溶液に、エーテル（３６ｍｌ）中のｎ−プロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで２０時間にわたり攪拌して室温に温め、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下により添加してクエンチした。上澄み溶液を白色固体からデカントし、そして濃縮乾燥して油状物として表題化合物（１１.５ｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (CDC13) 3.70(1H, bs),3.47(1H, bs), 2.83 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.20-1.50 (15H,m), 0.90 (3H, t).
【００４３】
ｂ）[３−（アセチルチオ）−ヘキシル]メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル
窒素下、テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２５.０ｇ、９５.４ｍｍｏｌ）の氷冷された攪拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１９ｍｌ、９３.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０.５時間後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（３−ヒドロキシヘキシル）メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル（１１.５ｇ、４９.８ｍｍｏｌ）およびチオ乳酸（６.８ｍｌ、９５.２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温め、そして一晩攪拌した。この混合物を、ほぼ乾燥するまで濃縮し、ある残留物をヘキサンを用いて摩砕し、固体をろ過により除去し、そしてそのろ液を濃縮し、そしてその粗物質を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、油状物として表題化合物（１２ｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 3.50(1H, m), 3.20 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 1.20-1.60 (14H, m), 0.90 (3H, t).
【００４４】
ｃ）６−メチル−２−｛３−[１−メチルアミノヘキシル]チオ｝ニコチノニトリルジヒドロクロリド
室温においてエタノール（２０ｍｌ）中の［３−（アセチルチオ）−ヘキシル］メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル（０.７０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、連続して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）および２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（０.５ｇ、３.３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間に分割した。生じた粗生成物を有機相から得て、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、油状物としてカルバメート保護された生成物を得た。この物質を、数時間ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素と共に攪拌し、乾燥するまで濃縮し、イソプロパノールを用いて摩砕し、白色固体として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
MS(APCI+)m/z 264(M+1)+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.58 (2H, brs), 8.10(1H, d), 7.20(1H, d), 4.10 (1H,m), 3.30 (3H, s), 3.00(1H, brm), 2.50 (3H, s), 2.05 (2H,m), 1.70 (2H,m), 1.45 (2H,m), 0.90 (3H, t).
【実施例２】
【００４５】
６−トリフルオロメチル−２−｛３−[１−メチルアミノヘキシル]チオ｝ニコチノニトリルヒドロクロリド
［３−（アセチルチオ）−ヘキシル］メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを用いて実施例１の方法により製造し、塩酸塩として単離される表題化合物を得た。
MS (APCI+)m/z 317(M+1)+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.84 (2H, brs), 8.11(1H, d), 8.00(1H, s), 7.80(1H, d), 3.87(1H, m), 3.30 (3H, s), 3.05(1H, br m), 2.55 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H,m), 1.45 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【実施例３】
【００４６】
２−[１−エチル−３−（メチルアミノ）プロポキシ]−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリルヒドロクロリド
ａ）１,１−ジメチルエチルＮ−メチル−（３−オキソプロピル）カルバメート
窒素下、ジメチルスルホキシド（６.２２ｍｌ、８７.６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を攪拌しながら−７８℃に冷却した。次いでオキサリルクロリド（３.９５ｍｌ、４５.４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして発泡が止まった場合溶液をさらに３０分間、−７８℃において攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１,１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート（６.６２ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下により添加した。得られた溶液を、−７８℃で４５分間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２４.４ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温に温め、そしてさらに１８時間攪拌した。次いで反応混合物をブラインに注ぎ、そしてジクロロメンタンを用いて３回抽出した。次いで合わせた有機画分をブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０4）および蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、そしてろ過した。溶剤を蒸発させ、オレンジ色油状物として表題化合物を得た。（６.６０ｇ、１００％）
1H NMR 300MHz (CDCl3) 9.81(1H, s), 3.55 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.68 (2H, t), 1.45 (9H, s).
【００４７】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシペンチル）メチルカルバメート
Ｎ−メチル−（３−オキソプロピル）カルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステル（２.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を、窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして攪拌しながら０℃に冷却した。得られた溶液に、エチルマグネシウムブロミドを添加し、そして混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで２０時間にわたり攪拌しながら室温に温めた。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次いで、ジエチルエーテルを用いて３回抽出した。次いで合わせた有機画分をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、そしてその残留物を溶離剤として４０％ジエチルエーテル／イソヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーカラムにかけて溶離し、油状物として１.７０ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.70 (2H,m), 1.50(11H, m), 0.96 (3H, t).
【００４８】
ｃ）１,１−ジメチルエチル[３−[[３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］ペンチル］メチルカルバメート
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２０７ｍｇ）および１,１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシペンチル）メチルカルバメート（２１７ｍｇ）を、窒素下、室温でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（８０ｍｇ）を添加した。次いで溶液を、室温で窒素下、２４時間攪拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルを用いて３回抽出した。合わせた有機画分をブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳ０4）。溶剤を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤として２５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、油状物として１７５ｍｇ（４５％）の副表題化合物を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.04(1H, d), 7.31(1H, d), 5.23(1H, m),3.33 (2H, bs), 2.85 (3H, s), 1.77-2.08 (4H,m), 1.40 (9H, s), 0.98 (3H, t).
【００４９】
ｄ）２−[１−エチル−３−（メチルアミノ）プロポキシ]−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリルヒドロクロリド
１,１−ジメチルエチル［３−［［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］ペンチル］メチルカルバメート（１７０ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで溶剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／エタノールから再結晶化し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
MS APCI +vem/z 288([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.69 (2H, bs), 8.61(1H, d),7.70(1H, d), 5.23 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.76 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【実施例４】
【００５０】
２−[[１−エチル−３−（メチルアミノ）プロピル]チオ]−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリルヒドロクロリド
ａ）Ｓ−[３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]メチルアミノ]−１−エチルプロピル]ベンゼンカルボチオエート
窒素下、０℃においてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１.２５ｇ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.９５ｍｌ）を滴下して添加した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のチオ安息香酸（６４０ｍｇ）および１,１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシペンチル）メチルカルバメート（５００ｍｇ）の溶液を０℃において滴下により添加した。添加が完了した後、この混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤として１０％ジエチルエーテル／イソヘキサン）により精製し、黄油状物として副表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.98 (2H, dd), 7.57(1H, t), 7.44 (2H, t), 3.68 (1H, m), 3.22-3.49 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.66-2.01 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.02 (3H, t).
【００５１】
ｂ）１,１−ジメチルエチル[３−[（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジニル）チオ]ペンチル]メチルカルバメート
メタノール（５ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（９２ｍｇ）およびＳ−［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−１−エチルプロピル］ベンゼンカルボチオエート（２００ｍｇ）の混合物に、炭酸カリウム（９０ｍｇ）を添加した。この混合物を窒素下で２０時間還流加熱した。次いで、混合物を濃縮し、水を添加し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０4）、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤として１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製し、油状物として副表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.65(1H, d), 6.88 (1H, d), 4.04(1H, m), 3.37 (2H, t), 2.85 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.69-2.00 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, t).
【００５２】
ｃ）２−［［１−エチル−３−（メチルアミノ）プロピル］チオ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリルヒドロクロリド
１,１−ジメチルエチル［３−［（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジニル）チオ］ペンチル］メチルカルバメート（１１０ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで溶剤を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル／エタノールから再結晶化し、白色固体として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
MS APCI+vem/z 250 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.70 (2H, bs), 8.10(1H, d), 7.20(1H, d), 4.01 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.00 (2H, t), 2.54 (3H, s), 2.05 (2H, m), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t).
【実施例５】
【００５３】
２−[１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル]−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル
［３−（アセチルチオ）−３−（シクロペンチル）プロピル］メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルおよび２−クロロ−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを用いて、実施例１の方法により製造し、シュウ酸塩として単離される表題化合物を得た。
MS (APCI+)m/z 344(M+1)+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.54(1H, d), 7.82(1H, d), 4.09 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.19 (4H, m), 1.80(1H, d), 1.58 (4H,m), 1.35 (2H,m).
【実施例６】
【００５４】
２−［１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）チオプロピル］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル
［３−（アセチルチオ）−３−（シクロペンチル）プロピル］メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルおよび２−クロロ−６（メチル）ニコチノニトリルを用いて実施例１の方法により製造し、シュウ酸塩として単離される表題化合物を得た。
MS (APCI+)m/z 290(M+1)+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.58 (1H, brs), 8.08 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.17 (4H, m), 1.85(1H, d), 1.58 (4H, m), 1.32 (2H,m).
【００５５】
〔中間体１〕
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート
ａ）（Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−１,３−ブタンジオール
ジエチルエーテル（８ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−（＋）−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチレート（３.１２ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間にわたり、ジエチルエーテル（１７ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.０１ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）の０〜５℃の懸濁液に添加した。添加が完了してから、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を、０〜５℃に冷却し、そして３Ｎ  ＨＣ１（１７ｍＬ）の滴下による添加によりクエンチし、その後周囲温度で３時間攪拌した。液体部分を別に移し、その塩をジエチルエーテルを添加して洗浄した。合わせた有機部分を洗浄し（ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて濁った無色油状物として生成物（２.３４ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.47-1.77 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 2H), 3.92-4.10(m, 1H), 4.46-4.62 (m, 1H), 6.01 (d,J 6.6 Hz, 1H).
【００５６】
ｂ）（Ｒ）−１,１,１−トリフルオロ−４−ヨード−２−ブタノール
トリフェニルホスフィン（５.０９ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６６ｍＬ）中に溶解し、そしてイミダゾール（１.３３ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４.９２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）をそれぞれ用いて処理し、オレンジ色懸濁液を得た。ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の（Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−１,３−ブタンジオール（２.３４ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）の溶液をその懸濁液に添加し、そして３０分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムにかけ、１００％ジクロロメタンを用いて溶離して淡い紫色油状物として生成物（３.３０ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.89-2.09 (m, 2H), 3.17-3.45 (m, 2H), 3.89-4.06(m, 1H), 6.38 (d, J 6.6 Hz, 1H).
【００５７】
ｃ）（Ｒ）−４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール
ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中の（Ｒ）−１,１,１−トリフルオロ−４−ヨード−２−ブタノール（３.３０ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度においてアジ化ナトリウム（０.９３０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後２０時間、５０℃で加熱した。この混合物を冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、そして加熱することなく蒸発させ、淡黄色油状物として生成物（２.２０ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.60-1.88 (m, 2H), 3.34-3.61(m, 2H), 3.92-4.08 (m, 1H), 6.32(d, J 6.6 Hz, 1H).
【００５８】
ｄ）（Ｒ）−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の（Ｒ）−４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール（２.２０ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で水（６ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３.４１ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１８時間後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３.５６ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を３時間続けた。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、蒸発させて淡黄色油状物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）および１００％ジエチルエーテルを用いて溶離して精製し、淡黄色油状物として生成物（３.１７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.38 (s, 9H), 1.46-1.77(m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.85-4.00 (m, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H).
【００５９】
ｅ）（Ｒ）−１,１,１−トリフルオロ−４−メチルアミノ−２−ブタノール
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.１７ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１.９７ｇ、５２.０ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理し、その後２時間還流した。加熱を止め、さらに水素化アルミニウムリチウム（０.４９０ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を１時間続けた。混合物を０〜５℃に冷却し、そして慎重に過剰の硫酸ナトリウム十水和物を用いてクエンチした。さらにＴＨＦおよびジエチルエーテルを、攪拌を助けるために添加した。混合物をセライトTMを介してろ過し、そしてろ液を蒸発させて白色ワックスを得た。このワックスを９：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）を用いた摩砕により精製し、白色固体として生成物（１.５６ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.47-1.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.56-2.68(m, 2H), 2.97-3.67 (br m, 2H), 3.96-4.11(m, 1H).
【００６０】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−１,１,１−トリフルオロ−４−メチルアミノ−２−ブタノール（１.５６ｇ、９.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２.７３ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。４時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１：１ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）および１００％ジエチルエーテルを用いて溶離して、無色油状物として生成物（２.５５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.39 (s, 9H), 1.53-1.86(m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.23-3.37(m, 2H), 3.82-3.96(m, 1H), 6.16 (d, J 6.6 Hz, 1H).
【実施例７】
【００６１】
（Ｒ）−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルヒドロクロリド
ａ）（Ｒ）−[３−（３−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０.４１０ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート（０.４８０ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（１.２９ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。１９時間攪拌後、混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて褐色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンおよび５％メタノール／９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、淡黄色油状物として生成物（０.７９３ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.25 (s, 9H), 2.02-2.28(m, 2H), 2.76(s, 3H), 3.20-3.63(m, 2H), 5.71-5.95(m, 1H), 7.85 (d, J 7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J 7.7 Hz,1H).
【００６２】
ｂ）（Ｒ）−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルヒドロクロリド
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［３−（３−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.７８４ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを用いて処理し、そして周囲温度で１４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を真空乾燥した。残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、真空ろ過により回収して、白色固体として一塩酸塩の生成物（０.６２２ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 2.20-2.63 (m, 5H) ,3.00-3.40 (m, 2H), 6.00-6.17 (m, 1H), 7.89 (d,J 7.8 Hz, 1H), 8.67-8.96(m, 3H).
MS:m/z 328(M+1)+.
【実施例８】
【００６３】
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
ａ）（Ｒ）−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチノニトリル（０.１４４ｇ、０.８４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート（０.１９６ｇ、０.７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（０.５１０ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を用いて処置した。周囲温度で２１時間攪拌後、混合物を水を用いて希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させてオレンジ色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、オレンジ色油状物として生成物（０.０７９ｇ、２６％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.30(s, 9H), 1.95-2.24(m, 2H), 2.40-2.46(m, 3H), 2.76(s, 3H), 5.76-5.93(m, 1H), 8.40(d,J 8.4 Hz, 1H).
MS:m/z 414(M+23)+.
【００６４】
ｂ）（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル]−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.０７５ｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを用いて処理し、そして周囲温度で１５時間攪拌した。さらに１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、そして攪拌を４時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を真空乾燥した。残留物をジエチルエーテル中に取り上げ、そして真空ろ過により回収し、白色固体として一塩酸塩の生成物（０.０５３ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.95-2.40(m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.97-3.12(m, 2H), 6.00-6.15(m, 1H), 8.43.(d, J=8.4 Hz,1H), 8.80-8.95 (br s, 2H).
MS:m/z 292 (M+1)+.
【実施例９】
【００６５】
（Ｒ）−６−エチル−５−フルオロ−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
ａ）（Ｒ）−［３−（３−シアノ−６−エチル−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート（０.２０３ｇ、０.７８９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、０.０５０ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理し、その後ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−エチル−５−フルオロニコチノニトリル（０.１４７ｇ、０.７９６ｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。２２時間、５０℃で加熱後、この混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて黄色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより３：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、無色油状物として生成物（０.１８０ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.97-2.26(m, 2H), 2.68-2.85(m, 5H), 3.24-3.45(m, 2H), 5.80-5.96(m, 1H), 8.40 (d,J8.6 Hz, 1H).
MS:m/z 406 (M+1)+.
【００６６】
ｂ）（Ｒ）−６−エチル−５−フルオロ−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
１,４−ジオキサン（２.３ｍＬ）中の（Ｒ）−［３−（３−シアノ−６−エチル−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル]−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１７５ｇ、０.４３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン（１.２ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを用いて処理し、そして周囲温度で２４時間攪拌した。さらに１,４−ジオキサン（１.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、そして２.５時間攪拌を続けた。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして１時間真空乾燥した。残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、そして真空ろ過により回収して白色固体として一塩酸塩の生成物（０.１３５ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.15-2.42(m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.75-2.87(m, 2H), 2.97-3.13(m, 2H), 6.02-6.15(m, 1H), 8.42 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.90 (br s, 2H).
MS:m/z 306 (M+1)+.
【実施例１０】
【００６７】
６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
ａ）トルエン−４−スルホン酸４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチルエステル
ピリジン（４.８ｍＬ）中の４,４,４−トリフルオロ−１,３−ブタンジオール1（２.００ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）の０〜５℃の溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３.１８ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を冷やして４時間攪拌し、その後周囲温度で１９時間攪拌した。この混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を含む氷に注いだ。この水性物質を、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（２Ｎ ＨＣｌ、水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンおよび５％メタノール／９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、琥珀色の油状物として生成物（１.３０ｇ、３２％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.67-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.90-4.24(m, 3H), 6.33 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J 8.1 Hz,, 1H), 7.80 (d, J 8.1 Hz, 1H).
【００６８】
ｂ）４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４−トルエンスルホン酸４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチルエステル（１.３０ｇ、４.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（０.３０６ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理し、次いで５０℃で２３時間加熱した。この混合物を、冷水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。この合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、そして加熱することなく蒸発させて黄色油状物として生成物（０.７３７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR(d6-DMSO) 1.60-1.90(m, 2H), 3.26-3.63 (m, 2H), 3.94-4.10(m, 1H), 6.32 (d,J= 6.7 Hz,1H).
【００６９】
ｃ）（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール（０.７３７ｇ、４.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１.１５ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。１６時間攪拌後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１.１１ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて黄褐色の油状物を得た。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、油状物として生成物（１.０６ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.38 (s, 9H), 1.45-1.80(m, 2H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.87-4.03(m, 1H), 6.07-6.13(m, 1H), 6.78-6.88(m, 1H).
【００７０】
ｄ）１,１,１−トリフルオロ−４−メチルアミノ−２−ブタノール
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で水素化アルミニウムリチウム（０.３２１ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後３時間還流した。この混合物を周囲温度に冷却し、そして慎重に過剰の硫酸ナトリウム十水和物によりクエンチした。さらにＴＨＦおよびジエチルエーテルを攪拌を助けるために添加した。この混合物を、セライトの床によりろ過し、そしてそのろ液を蒸発させて白色固体を得た。固体をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール／９０％ジクロロメタン中の１０％２Ｍアンモニアおよびメタノール／８０％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）中の２０％の２Ｍアンモニアを用いて溶離して精製し、白色固体として生成物（０.２１８ｇ、６１％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.48-1.76(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.53-2.70(m, 2H), 3.00-3.66 (br m, 2H), 3.94-4.13(m, 1H).
【００７１】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１,１,１−トリフルオロ−４−メチルアミノ−２−ブタノール（０.２１１ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０.３６７ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして周囲温度で４時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、黄色油状物として生成物（０.３４５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.39 (s, 9H), 1.50-1.88(m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.80-3.98(m, 1H), 6.13-6.20(m, 1H).
【００７２】
ｆ）［３−（３−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル]−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（０.２１５ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）カルバメート（０.３４５ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で炭酸セシウム（０.８７５ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。４日間攪拌後、混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させてオレンジ色油状物／固体混合物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンおよび５％メタノール／９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、黄色油状物として生成物（０.１５６ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.29 (s, 9H), 1.95-2.25 (m, 2H), 2.43-2.54(m, 3H), 2.76 (s, 3H), 5.87-6.03(m, 1H), 7.18 (d,J7.8 Hz, 1H), 8.23(d, J7.5 Hz, 1H).
MS:m/z 274 (M-100)+.
【００７３】
ｇ）６−メチル−２−（３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）ニコチノニトリルヒドロクロリド
１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の［３−（３−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１５０ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１,４−ジオキサン（１.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを用いて処理し、そして１７時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残留物を真空乾燥した。残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、そして真空ろ過により回収し、白色固体として一塩酸塩の生成物（０.１００ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 2.16-2.70(m, 5H), 2.94-3.14(m, 2H), 3.18-4.42 (m, 3H), 6.07-6.24(m, 1H), 7.22 (d, J 7.7 Hz,1H), 8.26 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.93 (br s, 2H).
MS:m/z 274 (M+1)+.
【実施例１１】
【００７４】
２−（３−アミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリルヒドロクロリド
ａ）１,１,１−トリフルオロ−４−ヨード−２−ブタノール
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１.０９ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（０.２８３ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１.０６ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）をそれぞれ用いて処理し、オレンジ色の懸濁物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４,４,４−トリフルオロ−１,３−ブタンジオール（０.５００ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、その懸濁物に添加し、そして２０分間攪拌した。この固体をろ過により除去し、そしてろ液を減圧下で加熱せずに濃縮し、黒色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンを用いて溶離して精製し、油状物として生成物（０.６４０ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.87-2.10 (m, 2H), 3.17-3.47(m, 2H), 3.88-4.07(m, 1H), 6.39 (d, J 6.3 Hz, 1H).
【００７５】
ｂ）４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の１,１,１−トリフルオロ−４−ヨード−２−ブタノール（０.６０４ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度でアジ化ナトリウム（０.１７８ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後５０℃で２１時間加熱した。混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて淡黄色油状物として生成物（０.３７２ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.60-1.89(m, 2H), 3.37-3.63(m, 2H), 3.93-4.1(m, 1H), 6.31 (d, J 6.6 Hz,1H).
【００７６】
ｃ）２−（３−アジド−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル
ＤＭＦ（８.５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０.６７５ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）および４−アジド−１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノール（０.５５２ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で炭酸セシウム（２.１８ｇ、６.６９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２０時間後、混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて褐色の油状物として生成物（１.０１ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 2.07-2.30(m, 2H), 3.46-3.66(m, 2H), 5.98-6.13(m, 1H), 7.87 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.72 (d,J7.5 Hz, 1H).
【００７７】
ｄ）[３−（３−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３−アジド−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル（１.００ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で水（１.３ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（０.７７４ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして１８時間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０.７１０ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し、そして蒸発させて褐色油状物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンおよび５％メタノール／９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）を用いて溶離して精製し、固体として生成物（０.２１２ｇ、１７％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 1.25 (s, 9H), 2.00-2.13 (m, 2H), 3.00-3.36 (m, 2H), 5.85-5.96(m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.84 (d, J7.8 Hz,1H), 8.70 (d, J7.5 Hz, 1H).
【００７８】
ｅ）２−（３−アミノ−１−トリフルオロメチルプロポキシ）−６−トリフルオロメチルニコチノニトリルヒドロクロリド
１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の［３−（３−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）−４,４,４−トリフルオロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２１２ｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ、２.０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを用いて処理し、そして２４時間攪拌した。さらに１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、６時間攪拌を続けた。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして３０分間真空乾燥した。この残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、そして真空ろ過により回収し、白色固体として一塩酸塩の生成物（０.０８１ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 2.11-2.47 (m, 2H), 2.86-3.14 (m, 2H), 6.00-6.18(m, 1H), 7.80-8.25(m, 4H), 8.65-8.78(m, 1H).
MS:m/z314 (M+l)+.
【実施例１２】
【００７９】
５−フルオロ−６−エチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリルジヒドロクロリド
ａ）２−クロロ−５−フルオロ−６−エチル−３−ピリジンカルボニトリル
室温で、乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２,６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（１５.０ｇ、７８.５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７.０ｇ、７４.０ｍｍｏｌ）、および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１.５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された混合物に、連続してトリエチルボラン（８５ｍｌのＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を還流温度で１６時間加熱し、冷却し、濃縮してそして酢酸エチルと水との間に分割した。有機相から得られるその生じた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として表題化合物（８ｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.62(1H, d), 2.90 (2H,m), 1.30 (3H, t).
【００８０】
ｂ）５−フルオロ−６−エチル−２−｛３−［１−メチルアミノペンチル］チオ｝ニコチノニトリルジヒドロクロリド
［３−（アセチルチオ）−ペンチル］メチルカルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルおよび２−クロロ−５−フルオロ−６−エチル−３−ピリジンカルボニトリルを使用して、実施例１（ｃ）の方法により製造し、塩酸塩として単離される表題化合物を得た。
1H NMR 300MHz (D2O) 7.75(1H, d), 3.90 (1H,m), 3.21 (2H, t), 2.85 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.17(1H, m), 2.09 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.25 (3H, t), 0.98 (3H, t).
MS (APCI+)m /z 282 (M+1)+.
【実施例１３】
【００８１】
６−トリフルオロメチル−２−｛３−[１−メチルアミノペンチル]チオ｝ニコチノニトリルヒドロクロリド
実施例１の方法により製造されるが、ｎ−プロピルマグネシウムクロリドの代わりにエチルマグネシウムクロリドおよび２−クロロ−６−（メチル）ニコチノニトリルの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを使用して、塩酸塩として単離される表題化合物を得た。
MS (APCI+)m /z 304(M+1)+
1H NMR 300MHz (D2O) 8.14(1H, d), 7.55(1H, d), 3.98(1H, m), 3.08 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.04 (2H, m), 1.69 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【実施例１４】
【００８２】
６−メチル−２−｛３−[１−メチルアミノヘキサ−５−エニル］チオ｝ニコチノニトリルオキサレート
実施例１の方法により製造されるが、エチルマグネシウムクロリドの代わりに１−プロペニルマグネシウムクロリドを使用して、シュウ酸塩として単離される表題化合物を得た。
MS (APCI+)m /z 262(M+1)+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.06(1H, d), 7.19(1H, d), 5.86(1H, m), 5.15 (2H, m), 4.16 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.50 (2H,m), 2.07 (2H,m).
【実施例１５】
【００８３】
２−[１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ]−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルフマレート
ａ）１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−５−ヨード−３−ペンタノール
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２.３８ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６３０ｍｇ、９.２５ｍｍｏｌ）、その後ヨウ素（２.３０ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）を添加した。暗い褐色懸濁液を得た。これにジクロロメタン（８ｍｌ）中の４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンタン−１,３−ジオール1（１.４７ｇ、７.５７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）の溶液を添加した。さらにジクロロメタン（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いて移動の完了を確実にした。この反応は１５分間後に完了した。この懸濁液をろ過して白色固体を除去し、そしてろ液を蒸発させ、暗い褐色の液体を得た。ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、暗い褐色液体（１.９９ｇ、９９％）として表題化合物を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.28(m, 1H), 3.28-3.49(m, 2H), 2.06-2.23(m, 3H).
【００８４】
ｂ）５−アジド−１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−３−ペンタノール
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−５−ヨード−３−ペンタノール（１.９９ｇ、７.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（５８５ｍｇ、８.９８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてそれを反応物を５０℃まで加熱した。一晩攪拌後、反応物を室温まで冷ました。次いで水（３０ｍｌ）に添加し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤の除去により、オレンジ色の液体を得た。１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の液体として表題化合物（１.７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.26(m, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.30 (d, 1H), 1.82-2.05(m, 2H).
【００８５】
ｃ）２−[１−（２−アジドエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ]−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−アジド−１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−３−ペンタノール（５００ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５６５ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ）、その後炭酸セシウム（２.２０ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は褐色に変化した。２時間後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に添加し、そしてジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤の除去により褐色の液体を得た。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１、次いで１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として表題化合物（７８０ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.18 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.39-3.62 (m, 2H), 2.25(m, 2H).
【００８６】
ｄ）２−[１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ]−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルフマレート
テトラヒドロフラン（３.５ｍｌ）中の２−［１−（２−アジドエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ］−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、０.８９９ｍｍｏｌ）および水（３滴）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、溶剤を除去し、残留物を直接シリカゲルカラムに充填し、そしてジクロロメタンその後メタノール中の１０：１  ジクロロメタン／２Ｍアンモニアを用いて溶離した。黄色液体（６３ｍｇ）を得た。これをジエチルエーテル（３ｍｌ）中に取り上げ、そしてメタノールを数滴含んだジエチルエーテル（５ｍｌ）中のフマル酸（２２ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、そして固体を真空ろ過により回収し、そして４０℃で真空下で一晩乾燥した。白色固体として表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.24(m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
MS:m/z 364 (M+1)+.
【実施例１６】
【００８７】
２−[１−（２−アミノエチル）−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ]−６−メチル−ニコチノニトリルフマレート
この表題化合物を実施例１５の方法により製造するが、５−アジド−１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−３−ペンタノールおよび２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリルを使用し、白色固体として３７％収率で、フマル酸塩として単離される表題化合物を得た。
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.50 (s,3H), 2.14(m, 2H).
MS :m/z 310 (M+1)+.
【００８８】
スクリーニング
本発明による化合物の薬理活性は、以下のスクリーニングを使用して評価できる。
スクリーニング１
式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容される塩の活性を、Forstermannら, Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165に基づく手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性についてスクリーニングすることができる。一酸化窒素シンターゼは、3Ｈ−Ｌ−アルギニンを3Ｈ−Ｌ−シトルリンに変化させ、これを陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、そして液体シンチレーションカウンターにより定量することができる。
酵素を、誘導後に培養マウスマクロファージ細胞株Ｊ７７４Ａ−１（インペリアル癌研究基金の研究所から得た）から調製した。Ｊ７７４Ａ−１細胞を１０％胎児ウシ血清、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび抗生物質（１００単位／ｍｌペニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０.２５ｍｇ／ｍｌアンフォテリシンＢ）で補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養する。細胞を、慣例的に３７℃で維持した３５ｍｌの培地を含む２２５ｃｍ3のフラスコ中で、かつ５％ＣＯ2を含む加湿した雰囲気において増殖させた。
【００８９】
一酸化窒素シンターゼを、インターフェロン−ｇ（ＩＦＮｇ）およびリポポリサッカライド（ＬＰＳ）に応答する細胞により産生する。コンフルエントに達した培養フラスコから培地を除去し、そして１ｍｇ／ｍｌ  ＬＰＳおよび１０単位／ｍｌ  ＩＦＮｇを含む２５ｍｌ（１フラスコ当たり）のフレッシュ培地で置き換えた。培養して１７〜２０時間後、細胞の回収を、フラスコ表面から培養培地に細胞シートをはがし取ることによって行う。細胞を遠心（１０００ｇで１０分間）により回収し、そして溶解物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.５、２０℃）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０.１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、０.１ｍＭ  ジチオトレイトールならびにロイペプチン（２ｍｇ／ｍｌ）、ダイズトリプシンインヒビター（１０ｍｇ／ｍｌ）、アプロチニン（５ｍｇ／ｍｌ）およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（５０ｍｇ／ｍｌ）を含むプロテアーゼインヒビターのカクテルを含む溶液を細胞ペレットに添加することにより調製する。
【００９０】
このアッセイについて、２５μｌの基質カクテル（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.５、２０℃）、４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデニンジヌクレオチド、２０μＭフラビンモノヌクレオチド、４μＭテトラヒドロバイオプテリン、１２μＭ  Ｌ−アルギニンおよび０.０２５ｍＣｉ  Ｌ−［3Ｈ］アルギニン）を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中の試験化合物の２５μｌ溶液を含む９６穴フィルタープレート（０.４５μＭポアサイズ）のウェルに添加する。反応は、５０μｌの細胞溶解物（上記で調製されたもの）を添加することにより始まり、室温で培養１時間後、３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭＥＤＴＡの５０μｌ水溶液を添加することにより終わらせる。
【００９１】
標識されたＬ−シトルリンを、ＤｏｗｅｘＡＧ−５０Ｗを使用して標識されたＬ−アルギニンから分離する。Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ（Ｎａ+型）の２５％スラリー水溶液１５０μｌを、そのアッセイに添加した後、その全体をろ過して９６穴プレートに入れる。７５μｌのろ液をサンプルとし、固体シンチラントを含む９６穴プレートのウェルに添加する。サンプルを乾燥させた後、Ｌ−シトルリンをシンチレーションカウンターで定量する。
【００９２】
典型的な実験において、基底活性は７５μｌのサンプル当たり３００ｄｐｍであり、これを試薬コントロールにおいて１９００ｄｐｍまで増加させる。化合物活性は、ＩＣ50（アッセイにおいて５０％酵素阻害を与える薬物物質の濃度）として表され、そして１０μＭのＩＣ50（５０％阻害濃度）を与えるアミノグアニジンを標準として試験し、その手順を確かめる。化合物をいろいろな濃度範囲で試験し、阻害から得られるＩＣ50値を算出する。１００μＭで少なくとも２５％まで酵素を阻害する化合物を、活性であるとして分類し、そして少なくとも１回再試験にかける。
【００９３】
スクリーニング２
組換えヒトＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ、ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳ）をＥ.ｃｏｌｉ中で発現させ、そして溶解物をコファクター（ＦＡＤ、ＦＭＮ、Ｈ4Ｂ）、プロテアーゼインヒビター、リソチームおよびデタージェント、ＣＨＡＰＳを含むＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）中に調製した。これらの調製物を適切な希釈で使用し、種々のアイソフォームの阻害を評価した。ＮＯＳの阻害を、Ｆoｒｓｔｅｍａｎｎらの方法を適応して、Ｌ−［3Ｈ］アルギニンからＬ−［3Ｈ］シトルリンの形成を測定することにより測定した。酵素アッセイを、ＮＯＳ活性（ＦＡＤ、ＦＭＮ、Ｈ4Ｂ、カルモジュリン、Ｃａ2+）を維持するために必要とされる、３μＭ［3Ｈ］アルギニン、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨおよび他のコファクターの存在下で実施した。種々のＮＯＳインヒビターがゆっくりした結合速度を示すか、または時間依存様式で酵素を不活性化することが報告されていることから、酵素およびインヒビターをアルギニンの添加前にＮＡＤＰＨの存在下で６０分間プレインキュベートして、反応を開始させた。アッセイ前にさらに６０分間インキュベートを継続してからクエンチし、そして［3Ｈ］シトルリンを、９６穴フォーマットにおいてＤｏｗｅｘ−５０Ｗ樹脂上のクロマトグラフィーにより未反応の基質から分離した。
上記スクリーニングにおいて、実施例１〜１６の化合物を試験し、そしてそれらはｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ酵素に対する１０μＭ未満のＩＣ50を与え、そしてｅＮＯＳの阻害に関し優れた選択性を表し、それらが有用な治療活性を示すことが期待されることを示唆した。
【００９４】
スクリーニング３
化合物はまた、以下のアッセイにおいて示すことができるように、誘導された一酸化窒素シンターゼのヒト型に対する活性も示す。
ヒト結腸直腸癌腫細胞株、ＤＬＤ−１（動物細胞カルチャーの欧州コレクションから得られる−セルラインナンバー９０１０２５４０）を、３７℃、５％ＣＯ2において、１０％（ｖ／ｖ）胎児ウシ血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンで補充されたＲＰＭＩ  １６４０中で普通に増殖させた。
一酸化窒素シンターゼを、ヒト組換えγ−ＩＦＮ（１０００単位／ｍｌ）、ＴＮＦ−α（２００Ｕ／ｍｌ）、ＩＬ−６（２００Ｕ／ｍｌ）およびＩＬ−１−β（２５０Ｕ／ｍｌ）を含む培地の添加により細胞中に誘導した。１８時間、３７℃でインキュベーション後、培地を除去して細胞を温かいリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、３７℃／５％ＣＯ2、１００μＭ  Ｌ−アルギニンおよび１００μＭベラパミル−ＨＣｌを含むＲＰＭＩ  １６４０中で、試験化合物の存在下および不存在下において、さらに５時間インキュベートした。
亜硝酸塩の蓄積を、Ｇｒｉｅｓｓ試薬（１ｍｌ  ２.５％（ｖ／ｖ）リン酸中の１０ｍｇ／ｍｌスルファニルアミド、１ｍｇ  Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミンと、同体積の培養培地とを混合することにより測定した。化合物の存在下における阻害を、未処理の細胞により産生された亜硝酸塩レベルと比較して算出した。ＩＣ50値を、化合物濃度に対する％阻害の半対数プロットから見積もった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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