(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、種々の置換基を表す）および薬剤として許容されるその塩に関する。この化合物は、抑うつ、不安、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、または帯状疱疹後神経痛の治療または予防に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2004509881.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはフルオロＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、または場合によってヒドロキシ基で置換されるＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｎ３、−ＮＲ１ＯＲ１１、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでいる５員もしくは６員の窒素含有複素芳香族環であり、この複素芳香族環は、任意の置換可能な位置で、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＺＮＲ１ＯＲ１１、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、フルオロＣ１〜４アルキル、クロロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロＣ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択された置換基で場合によって置換され、ここで、前記Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ３、−ＮＲ１ＯＲ１１、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、またはＣＯＯＲａから選択された置換基で場合によって置換され、
あるいは、Ｒ７は、次式のＣ結合窒素含有環を表し、
【化２】
2004509881.tif 000031
式中、Ａは、ＮＲ１４またはＯを表し、Ｂは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、またはＯを表し、ここで、前記ＣＨ２部分中の一方もしくは両方の水素原子は、Ｒ１２およびＲ１３の一方もしくは両方で置換されていてもよく、または、前記ＣＨ２部分中の水素原子の１個は、隣接する炭素上の水素原子と一緒に二重結合で置き換えられ、
ただし、ＡがＯであるとき、ＢはＮＲ１４であり、
さらに、Ｒ７が前記Ｃ結合窒素含有環を表すとき、ｎは０、Ｒ８は水素であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２Ｒａ、またはＣＯＮＲａＲｂを表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記で定義したとおりであり、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルを表し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルであり、またはＲ１０は、上記で定義したとおりの５員または６員の窒素含有複素芳香族環であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルであり、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合している窒素原子は、環原子４から７個の脂環式複素環を形成し、この環はヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルコキシ、または上記で定義したとおりの５員または６員の窒素含有複素芳香族環から選択された１個または２個の基で場合によって置換され、あるいは、前記脂環式複素環は、スピロ縮合ラクトン環または式−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｓ−（ｒおよびｓは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、ｒおよびｓの合計は３である）のスピロ縮合環で置換されており、かつ場合によっては二重結合を含む前記脂環式複素環は、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部となる第２の窒素原子を場合によって含むことができ、ここで、Ｒｄは、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されるＣ１〜４アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはベンジルであり、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合する窒素原子は、環原子６から１２個の非芳香族アザビシクロ環系を形成し、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合する窒素原子は、環原子４から７個の脂環式複素環を形成し、この環にベンゼン環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、または３個の追加のヘテロ原子を場合によって含む５員または６員の窒素含有複素芳香族環が縮合し、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルコキシを表し、
あるいは、それらが同じ炭素原子に結合する場合、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または次式の基を表してもよく、
【化３】
2004509881.tif 000032
あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表してもよく、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、それらが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジン環をまたぐＣ１〜２アルキレン架橋を形成し、
Ｒ１４は、水素、ベンジル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルを表し、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、またはフルオロＣ１〜４アルキルを表し、
Ｚは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、またはＣ３〜６シクロアルキレンを表し、
ｋは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２である］
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣＦ３である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素またはフッ素である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、ヒドロキシで場合によって置換されるＣ１〜４アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、ＮＲ１０Ｒ１１であり、基ＮＲ１０Ｒ１１が、２個の基で置換された環原子４から７個の脂環式複素環を表し、第１の置換基は、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、水素、メチル、エチル、またはベンジルである）、またはヒドロキシで置換されたＣ１〜２アルキルから選択され、第２の置換基は、メチル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、水素またはメチルである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１または２である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩。
【化４】
2004509881.tif 000033
［式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり、
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり、
Ａ３は、フッ素または水素であり、
Ａ４は、フッ素または水素であり、
Ａ５は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したとおりである］
【請求項１３】
治療に使用する請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体または賦形剤と共に含む薬剤組成物。
【請求項１５】
タキキニンの過剰に伴う生理学的障害の治療または予防の方法であって、タキキニンを低下させる量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
疼痛もしくは炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑うつ、または不安の治療または予防の方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
タキキニンの過剰に伴う生理学的障害の治療または予防用の医薬を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
疼痛もしくは炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑うつ、または不安の治療または予防用の医薬を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、タキキニン拮抗薬として有用な一群（クラス）のテトラヒドロフラン化合物類に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストとして有用である。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩を提供する。
【０００３】
【化５】
2004509881.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはフルオロＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されたＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、または場合によってヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｎ３、−ＮＲ１ＯＲ１１、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでいる５員もしくは６員の窒素含有複素芳香族環であり、この複素芳香族環は、任意の置換可能な位置で、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＺＮＲ１ＯＲ１１、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、フルオロＣ１〜４アルキル、クロロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロＣ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択された置換基で場合によって置換され、ここで、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ３、−ＮＲ１ＯＲ１１、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲｂ、ＣＯＲａ、またはＣＯＯＲａから選択された置換基で場合によって置換され、
あるいは、Ｒ７は、次式のＣ結合窒素含有環を表し、
【０００４】
【化６】
2004509881.tif 000003
式中、Ａは、ＮＲ１４またはＯを表し、Ｂは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、またはＯを表し、ここで、ＣＨ２部分中の一方もしくは両方の水素原子は、Ｒ１２およびＲ１３の一方もしくは両方で置換されていてもよく、または、ＣＨ２部分中の水素原子の１個は、隣接する炭素上の水素原子と一緒に二重結合で置き換えられ、
ただし、ＡがＯであるとき、ＢはＮＲ１４であり、
さらに、Ｒ７がＣ結合窒素含有環を表すとき、ｎは０、Ｒ８は水素であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２Ｒａ、またはＣＯＮＲａＲｂを表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記で定義したとおりであり、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルを表し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルであり、またはＲ１０は、上記で定義したとおりの５員または６員の窒素含有複素芳香族環であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルであり、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合している窒素原子は、環原子４から７個の脂環式複素環を形成し、この環はヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルコキシ、または上記で定義したとおりの５員または６員の窒素含有複素芳香族環から選択された１個または２個の基で場合によって置換され、あるいは、脂環式複素環は、スピロ縮合ラクトン環または式−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｓ−（ｒおよびｓは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、ｒおよびｓの合計は３である）のスピロ縮合環で置換されており、かつ場合によっては二重結合を含む脂環式複素環は、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部となる第２の窒素原子を場合によって含むことができ、ここで、Ｒｄは、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されるＣ１〜４アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはベンジルであり、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合する窒素原子は、環原子６から１２個の非芳香族アザビシクロ環系を形成し、
あるいは、Ｒ１０、Ｒ１１、およびそれらが結合する窒素原子は、環原子４から７個の脂環式複素環を形成し、この環にベンゼン環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、または３個の追加のヘテロ原子を場合によって含む５員または６員の窒素含有複素芳香族環が縮合し、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で場合によって置換されるＣ１〜４アルコキシを表し、
あるいは、それらが同じ炭素原子に結合する場合、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または次式の基を表してもよく、
【０００５】
【化７】
2004509881.tif 000004
【０００６】
あるいは、それらが隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表してもよく、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、それらが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジン環をまたぐＣ１〜２アルキレン架橋を形成し、
Ｒ１４は、水素、ベンジル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ基もしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２〜４アルキルを表し、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、またはフルオロＣ１〜４アルキルを表し、
Ｚは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、またはＣ３〜６シクロアルキレンを表し、
ｋは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２である］。
【０００７】
好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０００８】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０００９】
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３であるクラスの式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００１０】
特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、フッ素、塩素、またはＣＦ３である。
【００１１】
別の特に好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３である。
【００１２】
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３であるクラスの式（Ｉ）の化合物もまた特に好ましい。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、フェニル環の３位および５位にある。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ１は、３−フルオロまたは３−ＣＦ３である。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ２は、５−フルオロまたは５−ＣＦ３である。
【００１６】
より好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００１７】
最も好ましくは、Ｒ１は３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２は５−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素である。
【００１８】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ４は、水素またはフッ素、特に水素である。
【００１９】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、またはＣＦ３である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ４は水素または３−フルオロ、特に水素であり、Ｒ５は水素または４−フルオロである。
【００２１】
Ｒ６は、好ましくはヒドロキシで場合によって置換されるＣ１〜４アルキルである。特に、Ｒ６は、好ましくはメチル基またはヒドロキシメチル基である。
【００２２】
−ＮＲ１０Ｒ１１が置換基Ｒ７として、またはＲ７の定義における複素芳香族環上の置換基として定義される場合、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル基またはヒドロキシル基もしくはＣ１〜２アルコキシ基で置換されたＣ２〜４アルキル基であることが好適であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル基またはヒドロキシル基もしくはＣ１〜２アルコキシ基で置換されたＣ２〜４アルキル基であることが好適であり、あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になってその窒素原子上でＣ１〜４アルキル基またはヒドロキシ基もしくはＣ１〜２アルコキシ基で置換されたＣ２〜４アルキル基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノ基を形成するように結合してもよい。−ＮＲ１０Ｒ１１で形成される特に好ましい脂環式複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジン、特にピペリジンである。
【００２３】
基ＮＲ１０Ｒ１１が２個の基で置換されている環原子４から７個の脂環式複素環を表す場合、第１の置換基は、好ましくはヒドロキシ、ＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、水素、メチル、エチル、またはベンジルである）、またはヒドロキシで置換されたＣ１〜２アルキルから選択され、第２の置換基は、好ましくはメチル基である。２個の置換基が存在する場合、これらの置換基は好ましくは脂環式複素環の同じ炭素原子に結合している。
【００２４】
基ＮＲ１０Ｒ１１が、スピロ縮合ラクトン環で置換された環原子４から７個の脂環式複素環を表す場合、特に好ましい例としては以下のものが挙げられる。
【００２５】
【化８】
2004509881.tif 000005
【００２６】
基ＮＲ１０Ｒ１１が、式−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｓ−のスピロ縮合環で置換された環原子４から７個の脂環式複素環を表す場合、特に好ましい例としては以下のものが挙げられる。
【００２７】
【化９】
2004509881.tif 000006
【００２８】
基ＮＲ１０Ｒ１１が、環原子４から７個の脂環式複素環を表し、この環が二重結合を含む場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。
【００２９】
基ＮＲ１０Ｒ１１が、非芳香族アザビシクロ環系を表す場合、そのような系は６から１２個、好ましくは７から１０個の環原子を含むことができる。適当な環としては、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル、および８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。
【００３０】
基ＮＲ１０Ｒ１１が、環原子４から７個の脂環式複素環を表し、これにベンゼン環、あるいはＮ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、または３個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでいる５員または６員の窒素含有複素芳香族環が縮合している場合、この複素芳香族環は好ましくは５員環、特にピロール、イミダゾール、またはトリアゾール環であり、その窒素原子は好ましくは脂環式複素環に含まれる。このような縮合環系の適当な例には、以下のものが含まれる。
【００３１】
【化１０】
2004509881.tif 000007
【００３２】
特に適当なＮＲ１０Ｒ１１部分には、ＮＲ１０Ｒ１１が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、およびピペラジノであるものが含まれる。
【００３３】
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１、２、または３個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、場合によって置換される５員または６員の窒素含有複素芳香族環を表す場合、この複素芳香族環は、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン、およびテトラゾールから選択される。
【００３４】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ７は、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、および１，２，４−トリアゾールから選択された基である。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物では、Ｒ７は、イミダゾール−１−イルおよび１，２，４−トリアゾール−１−イルから選択された基である。
【００３６】
Ｒ７が、場合によって置換される５員または６員の窒素含有複素芳香族環を表す場合、好ましい置換基は、−ＺＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１〜２アルキル（特にメチル）である。Ｒ７の定義で複素芳香族環上の置換基として定義された基ＺＮＲ１０Ｒ１１では、Ｚは結合、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状の基であることができる。好ましくは、Ｚは結合であり、または１から４個の炭素原子および最も好ましくは１から２個の炭素原子を含む。特に好ましい基Ｚは−ＣＨ２−である。この場合、特に好ましいＮＲ１０Ｒ１１部分には、ＮＲ１０Ｒ１１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、およびピペラジノであるものが含まれる。特に、−ＺＮＲ１０Ｒ１１は、Ｒ７の定義で複素芳香族環上の置換基として、好ましくはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３７】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、ハロゲン（特にヨウ素）、ヒドロキシ、ビニル、Ｎ３、または−ＯＳＯ２Ｒａ（特に、Ｒａはメチルである）を表すものである。
【００３８】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ８は、水素またはメチル、特に水素である。
【００３９】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（特にメトキシ）、またはＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、水素、メチル　エチル、またはベンジルである）である。
【００４０】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキル（特にメチル）である。
【００４１】
Ｒ１２およびＲ１３は、好ましくは同じ炭素原子に結合している。特に、ＢがＣＨ２を表す場合、このＣＨ２部分の両方の水素原子はＲ１２およびＲ１３で置き換えられて式ＣＲ１２Ｒ１３の部分を形成している。
【００４２】
Ｒ１２およびＲ１３が同じ炭素原子に結合している場合、特に、これらは一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００４３】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１４は、好ましくは水素、メチル、またはエチルを表す。ＡおよびＢがどちらもＮＲ１４を表す場合、Ｒ１４置換基はそれぞれ独立に定義される。
【００４４】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、ｎは１または２であり、特にｎは１である。
【００４５】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物では、Ｒ９は水素である。
【００４６】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）を有するものおよびその薬剤として許容される塩である。
【００４７】
【化１１】
2004509881.tif 000008
［式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり、
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり、
Ａ３は、フッ素または水素であり、
Ａ４は、フッ素または水素、特に水素であり、
Ａ５は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）で定義したとおりである］。
【００４８】
任意の可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）が式（Ｉ）または任意の置換基で２回以上出現する場合、その定義は出現するごとに、他の全ての出現での定義とは独立している。
【００４９】
本明細書での使用では、基または基の部分としての用語「アルキル」または「アルコキシ」は、その基が直鎖状または分枝鎖状であることを意味する。適当なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００５０】
本明細書での使用では、用語「フルオロＣ１〜６アルキル」および「フルオロＣ１〜６アルコキシ」は、１個または複数の（特に１から３個の）水素原子がフッ素原子で置き換えられたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ基を意味する。同様に、用語「フルオロＣ１〜４アルキル」は、１個または複数の（特に１から３個の）水素原子がフッ素原子で置き換えられたＣ１〜４アルキル基を意味する。特に好適なものは、フルオロＣ１〜３アルキルおよびフルオロＣ１〜３アルコキシ基、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、またはＯＣＨ２ＣＦ３であり、特にＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ２ＣＦ３が好ましい。
【００５１】
本明細書で言及するシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表すことができる。適当なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであることができる。
【００５２】
同様に、本明細書で言及するシクロアルコキシ基は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシを表すことができる。
【００５３】
本明細書での使用では、基または基の部分としての用語「アルケニル」および「アルキニル」は、基が直鎖状または分枝鎖状であることを意味する。適当なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが含まれる。適当なアルキニル基は、プロパルギルである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素および塩素であり、別段の記載がない限りフッ素がより好ましい。
【００５５】
本発明の範囲にある具体的な化合物には、
［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、
［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、
［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロ−フラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール、
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール、
（２ＲＳ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニルテトラヒドロ−２−フラニル｝オキシ）エタノール、
［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、
［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、
［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−５−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール、
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール、
およびその薬剤として許容される塩が含まれる。
【００５６】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物は、薬剤として許容される塩、特に酸付加塩の形態で調製することができる。
【００５７】
医薬での使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒の薬剤として許容される塩である。しかし、他の塩も、本発明による化合物またはその無毒の薬剤として許容される塩の調製に有用である。本発明の化合物の適当な薬剤として許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、または硫酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる。アミン基の塩もまた、四級化アンモニウム塩を含み、この塩のアミノ窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分などの適当な有機基をもつ。さらに、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合、薬剤として許容される適当なその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。
【００５８】
塩は、生成物の遊離塩基形態を、その中で塩が不溶性である溶媒または媒質中、あるいは真空除去される水などの溶媒中で適当な酸の１当量または複数当量と反応させる、または凍結乾燥させる、または既存の塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換するなどの従来の手段によって形成することができる。
【００５９】
本発明は、その範囲に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。一般に、この種のプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であって、ｉｎ　ｖｉｖｏで容易に式（Ｉ）の所望の化合物に変換されるものである。
【００６０】
適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に説明されている。
【００６１】
プロドラッグは、生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であって、活性な薬物を放出するために体内での変換を必要とし、また親薬物分子に優る向上した送達特性を有するものであることができる。ｉｎ　ｖｉｖｏでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステル、または硫酸エステルの化学的加水分解または酵素的加水分解、あるいは反応を受けやすい官能基の還元または酸化などのある代謝プロセスの結果であってもよい。
【００６２】
本発明は、その範囲に式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。
【００６３】
本発明による化合物は、少なくとも３個の不斉中心を有し、したがってエナンチオ異性体およびジアステレオ異性体の両方として存在することができる。この種の異性体およびその混合物のすべてが本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００６４】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示すとおり、２位、３位、４位、および８位に立体化学を有する。
【００６５】
【化１２】
2004509881.tif 000009
【００６６】
本明細書で挙げた種々の好ましい置換基の定義は、それのみで取り上げてもよいし組み合わせてもよく、別段の記載がない限り、本発明の化合物の一般式、ならびに好ましいクラスの式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）で表される化合物にも適用される。
【００６７】
本発明は、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される担体または賦形剤と共に含む薬剤組成物をさらに提供する。
【００６８】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、または直腸投与用の、あるいは吸入または吹送投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤もしくは懸濁剤、または坐剤などの単位剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、またはウェハなどの経口組成物が特に好ましい。
【００６９】
本発明の化合物の製剤に適当な薬剤組成物のより詳細な説明は、米国特許第６０７１９２７号に開示されており、その内容を参照により本明細書に組み込む（特に、カラム８、５０行目からカラム１０、４行目を参照）。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物の調製方法をさらに提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される担体または賦形剤と一緒にすることを含む。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在により特徴付けられる広範囲の臨床状態の治療に価値を有する。本発明の化合物が有用である臨床状態、使用、および治療方法は、米国特許第６０７１９２７号に包括的に列挙されており、その内容を参照により本明細書に組み込む（特に、カラム１０、１４行目からカラム２２、１８行目を参照）。
【００７２】
特に、本発明の化合物は、中枢神経系の様々な障害の治療に有用である。この種の障害には、抑うつなどの感情障害、より具体的には、抑うつ性障害、例えば単一偶発性または反復性の大うつ病および気分変調、または双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および循環気質病、ならびに広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害などの不安障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物はまた、痛覚および疼痛の治療にも特に有用である。疼痛が際立っている疾患および状態には、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格の疼痛、脊椎痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開術痛、および熱傷などの軟部組織および末梢障害が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物はまた、呼吸性疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息などの過剰粘液分泌を伴うもの、成人呼吸窮迫症候群、および気管支痙攣の治療、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、心因性掻痒症、日焼けなどの炎症性疾患の治療、ならびに湿疹および鼻炎などのアレルギー性疾患の治療に特に有用である。
【００７５】
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸（ＧＩ）管の炎症性障害および疾患を含む胃腸疾患の治療に特に有用である。
【００７６】
本発明の化合物はまた、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、および頭蓋内圧の変動により引き起こされた嘔吐などの急性、続発性、または予期した嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、癌の化学療法で普通に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒性）剤により引き起こされた嘔吐の治療、癌の治療で使用されるものなどの放射線治療を含む放射線照射により引き起こされた嘔吐の治療、および手術後の悪心および嘔吐の治療に使用される。
【００７７】
本発明の化合物の優れた薬理学的特性により低用量で治療に使用することができるため、望ましくない副作用の危険を最小限度に抑えることができる。
【００７８】
過剰のタキキニンに伴う状態の治療では、適当な投与レベルは、１日当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に、１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇなど、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００７９】
例えば、痛覚の神経伝達を伴う状態の治療では、適当な投与レベルは、１日当たり約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇである。この化合物は１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【００８０】
嘔吐の治療では、適当な投与レベルは、１日当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり０．０１から３ｍｇ／ｋｇである。この化合物は１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【００８１】
精神障害の治療では、適当な投与レベルは、１日当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり０．０１から３ｍｇ／ｋｇである。この化合物は１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【００８２】
任意の治療での使用に必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特定の化合物または組成物のみによって変化するのではなく、投与経路、治療する状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には担当する医師の判断によるものと理解されたい。
【００８３】
一般的なプロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物（ｎは１である）は、式（ＩＩ）の化合物
【００８４】
【化１３】
2004509881.tif 000010
（式中、ＬＧは、アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メシラートまたはトシラート）またはハロゲン原子（例えば、臭素、塩素、またはヨウ素）などの適当な脱離基である）を、式ＨＮＲ１０Ｒ１１の適当なアミン、または式（Ｉ）に関して定義したとおりの５員もしくは６員の窒素含有複素芳香族環の付加に適した複素芳香族化合物、またはナトリウムアジドなどのアジドと反応させることによって調製することができる。
【００８５】
いずれの場合も、この反応は、高められた温度、例えば４０℃から８０℃、特に５０℃から６０℃で実施することが好ましい。複素芳香族化合物との反応は、ジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒の存在下で実施することが好ましい。アジドとの反応は、ジメチルスルホキシドの存在下で実施することが好ましい。
【００８６】
式（ＩＩ）の特に好ましい化合物では、基ＬＧはメシラート、すなわちＲ７が基−ＯＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
他の一般的なプロセス（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ７はヒドロキシであり、ｎは１または２である）は、オゾンと反応させ、次いで水素化ホウ素ナトリウム（ｎは１である）などの還元剤と反応させるか、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの還元剤と反応させ、次いで水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で過酸化水素と反応させることによる、以下で式（ＩＩＩ）と呼ぶ対応する式（Ｉ）の化合物（ｎは０であり、Ｒ７はビニルである）の相互変換によって調製することができる。
【００８８】
【化１４】
2004509881.tif 000011
【００８９】
他の一般的なプロセス（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と、
【００９０】
【化１５】
2004509881.tif 000012
【００９１】
好ましくは、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５などの樹脂触媒および３Åのモレキュラーシーブの存在下で反応させることによって調製することができる。
【００９２】
この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中、好都合には室温で実施するのが好都合である。
【００９３】
他の一般的なプロセス（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ６はメチルまたはヒドロキシメチルである）は、式（ＶＩ）の化合物
【００９４】
【化１６】
2004509881.tif 000013
（式中、Ｒ７ａは式（Ｉ）で定義したとおりのＲ７であり、より好ましくはその前駆体である）を、
（ａ）（Ｒ６がメチルの場合）エステル、例えば酢酸エチルなどの適当な溶媒中の接触水素化条件下（例えば、Ｈ２、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２）で反応させるか、または
（ｂ）（Ｒ６がヒドロキシメチルの場合）還元条件下（例えば、ボランまたはＢＨ３．ＴＨＦ）で反応させ、次いで過酸化水素および水酸化ナトリウムなどの塩基で、好都合にはエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で処理することによって、調製することができる。
【００９５】
Ｒ７ａが（ＴＢＤＭＳ保護されたヒドロキシル基などの）前駆体基である場合、脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの有機酸で処理することによって好都合に実施される。
【００９６】
他の一般的なプロセス（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ７はＣ結合窒素含有環であり、ＡはＮＲ１４であり、ＢはＣＨ２である）は、式（ＸＩＩ）の化合物を、
【００９７】
【化１７】
2004509881.tif 000014
【００９８】
適当な触媒の存在下で、所望ならばテトラヒドロピリジニル部分を還元し、また所望ならばベンジル部分を除去するか置き換えて反応させることによって調製することができる。
【００９９】
この反応での使用に適した触媒としては、オレフィンメタセシスを開始させる任意の触媒または多成分触媒系が挙げられる。好ましい触媒は、単一成分金属カルベン錯体である。特に好ましい触媒としては、以下のものが挙げられる。
【０１００】
【化１８】
2004509881.tif 000015
【０１０１】
本発明での使用に特に好ましい触媒は、ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２＝ＣＨＰｈであり、Ｇｒｕｂｂｓ触媒とも呼ばれる。これらの触媒およびその使用は、例えば以下の文献に記載されている。
【０１０２】
Ｂａｚａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１、１１３、６８９９およびその中で引用されている文献。
【０１０３】
Ｎｇｕｙｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２、１１４、３９７４。
【０１０４】
ＮｇｕｙｅｎおよびＧｒｕｂｂｓ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、４９７、１９５。
【０１０５】
Ｓｃｈｗａｂら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．、１９９５、３４、２０３９。
【０１０６】
Ｓｃｈｗａｂら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６、１１８、１００。
【０１０７】
ＧｒｕｂｂｓおよびＣｈａｎｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、４４１３。
【０１０８】
この反応での使用に適した有機溶媒としては、ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。
【０１０９】
この反応は、室温および室圧、例えば約２０℃で実施するのが好都合である。
【０１１０】
テトラヒドロピリジニル部分の還元は、従来方法、例えば炭素上パラジウムなどの適当な触媒の存在下でアルコール、例えばメタノールなどの適当な溶媒中で接触水素化することによって実施することができる。これらの条件はまた、従来方法を使用して置き換えてもよいベンジル部分（Ｒ１４）を好都合に除去する。
【０１１１】
他の一般的なプロセス（Ｆ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ７はＣ結合窒素含有環であり、ＡはＮＲ１４であり、Ｂは結合である）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、
【０１１２】
【化１９】
2004509881.tif 000016
【０１１３】
還元条件下、例えばボランまたはボラン−テトラヒドロフラン錯体の存在下で反応させ、次いで過酸化水素および水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって調製することができる。この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で実施するのが好都合である。
【０１１４】
所望ならば、ベンジル部分（Ｒ１４）は上記のように除去することができる。
【０１１５】
他の一般的なプロセス（Ｇ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ７はＣ結合窒素含有環であり、ＡはＮＲ１４であり、ＢはＯである）は、式（ＸＩＶ）の化合物を、
【０１１６】
【化２０】
2004509881.tif 000017
【０１１７】
式Ｒ１４ＮＨ２のアミンと反応させ、次いで水素化ホウ素化物、例えばシアノ水素化ホウ素化ナトリウムなどの適当な還元剤を使用してケト官能基を還元することによって調製することができる。この還元は、エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で実施するのが好都合である。
【０１１８】
他の一般的なプロセス（Ｈ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ７はＣ結合窒素含有環であり、ＡはＯであり、ＢはＮＲ１４である）は、式（ＸＶ）の化合物を、
【０１１９】
【化２１】
2004509881.tif 000018
【０１２０】
適当な脱水条件下で、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートをテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、還流下など高められた温度で使用して、または別法として、ピリジンまたはトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルまたは塩化ベンゼンスルホニルをジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中、好都合には室温から８０℃の温度で使用して反応させることにより調製することができる。
【０１２１】
適当な手順のさらなる詳細については添付の実施例に見い出すことができる。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物は、従来の方法によって、例えば式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ７はヒドロキシル基である）から調製することができる。したがって、例えばＬＧがメシラート基である場合、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ７はヒドロキシルである）を塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で実施するのが好都合である。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、上記の一般的なプロセス（Ｃ）の方法によって調製することができる。
【０１２４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、
【０１２５】
【化２２】
2004509881.tif 000019
【０１２６】
水素化ホウ素ナトリウムなどの従来の条件を塩化セリウム六水和物などの遷移金属触媒の存在下、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で使用して、またはＤｉＢＡＬをハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で使用して還元することによって調製することができる。
【０１２７】
式（ＶＩＩ）（Ｒ７はビニルであり、Ｒ８は水素であり、ｎは１である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、
【０１２８】
【化２３】
2004509881.tif 000020
【０１２９】
ビニルＭｇＢｒなどのビニルグリニャール試薬と、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、およびエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下で反応させて調製することができる。この反応は、低められた温度、例えば−４０℃未満、好ましくは−７８℃で実施する。
【０１３０】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を
【０１３１】
【化２４】
2004509881.tif 000021
【０１３２】
ジメチルチタノセンと、トルエン、ピリジン、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【０１３３】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）と反応させ、次いで式（ＸＩ）の化合物
【０１３４】
【化２５】
2004509881.tif 000022
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である）で処理することによって調製することができる。
【０１３５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物から、ハロゲン化アリル、例えば臭化アリルでＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、炭酸カリウムなどの無機塩基およびジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下で実施するのが好ましい。この反応は、室温から１００℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１３６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、
【０１３７】
【化２６】
2004509881.tif 000023
【０１３８】
ベンジルアミンと、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中で反応させることによって調製することができる。例えば塩基性アルミナを使用して塩基性化した後、反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶解させる。グリニャール試薬、例えばアリルマグネシウムブロミドなどの適当なアルキル化試薬と、エーテル、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒の存在下で反応させると、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
【０１３９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物からオゾン分解反応により、低温、例えば−６０℃から−１００℃でオゾンを使用して、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばメタノール、あるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中で調製することができる。このように形成した中間体のオゾニドは分離する必要がなく、代わりに適当な還元剤、例えば硫化ジメチル、亜リン酸トリメチル、またはチオ尿素を使用して分解する。
【０１４０】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、
【０１４１】
【化２７】
2004509881.tif 000024
【０１４２】
アリルアルコールと水素化物、例えば水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下で、エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、高められた温度、例えば６０℃から１００℃で反応させ、次いで第２ステップでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルイオジナンなどの穏やかな酸化剤をハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中、好都合には室温で使用する酸化反応によって調製することができる。
【０１４３】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用するエポキシ化反応によって調製することができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中、好都合には室温で実施する。
【０１４４】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から式Ｒ１４ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨの適当なアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、アルコール、例えばメタノールなどの溶媒中、高められた温度、例えば溶媒の還流温度で実施するのが好都合である。
【０１４５】
式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または本明細書中で説明したものと同様の方法によって調製することができる。
【０１４６】
上記で説明した一般的な方法は、当業者には容易に明らかな方法を使用して本発明のさらなる化合物を調製するために修正できることは理解されたい。
【０１４７】
上記の合成経路のいずれにおいても、任意の関係する分子上の敏感な基または反応性の基を保護することが必要かつ／または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されたものなどの従来の保護基によって実施することができる。この保護基は、この分野で既知の方法を使用して好都合な後続の段階で除去することができる。
【０１４８】
本発明の例示的な化合物は、国際特許明細書ＷＯ９３／０１１６５の３６から３９頁に記載された方法で試験した。これらの化合物は、上記の試験方法により１００ｎＭ未満のＮＫ１受容体で活性がＩＣ５０であることが見い出された。
【０１４９】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製を例示するためのものである。
【０１５０】
説明１
３−ヨード−３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オール
Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（トルエン中３．４Ｍ、３３ｍｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した３−フェニル−２−プロピン−１−オール（１０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を滴下すると、溶液は濃赤／茶色に変わった。反応物を１時間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、一塩化ヨウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、１１４ｍｌ）を加えると、溶液は濃茶色に変わった。混合物を室温に加温させ、１時間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウムの１０％溶液（８００ｍｌ）を加えると、白色の沈殿物が生成した。これを濾去し、濾液をジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム（５×６０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、粗製の標題化合物が淡茶色の油状物として得られた（１９．５ｇ、９５％）。
【０１５１】
１Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ　５．７Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ　５．６Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　５．８Ｈｚ）、７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｍ）。
【０１５２】
説明２
３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
３−ヨード−３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オール（説明１、１ｇ、３．８ｍＭ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２．６７ｍｌ、１５．４ｍＭ）に溶解し、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁を使用して脱ガスした（×３）。この溶液に一酸化炭素を１０分間吹き込み、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４１ｍｇ、４ｍｏｌ％）および１，４ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６５ｍｇ、４ｍｏｌ％）を加えた。反応物を５０℃、一酸化炭素雰囲気下で加熱した。２時間後、反応が５０％完了したときにパラジウム源およびホスフィンリガンドをさらに加えた。さらに２時間後、反応物を冷却し、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分散させた。水層を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。酢酸エチル濃度が０〜１５％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーを使用して精製すると、標題化合物が黄褐色の固形物として得られた（０．５６ｇ、収率９１％）。
【０１５３】
説明３
５−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル
３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（説明２、４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、およびアセトンシアノヒドリン（３．０６ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。テトラメチルグアニジン（３．５ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、反応をさらに１５分間放置した。０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を脱色し、生成物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去すると、茶色の油状物が得られ、これはシス異性体とトランス異性体との混合物であった。酢酸エチル濃度が０〜６０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標題化合物が得られた（２．９３ｇ、５６％）。カラムから分離した唯一の生成物は、熱力学的により安定なトランス異性体であった。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δトランス異性体：３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ　１０．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ　１１．０Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　９．４Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　９．２Ｈｚ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δシス異性体：３．８７（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．３Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　６．０Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
説明４
（５−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（説明３、７．１ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２４ｇ）、二酸化白金触媒（１．４ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、および酢酸（２０ｍｌ）に加え、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル濃度が５〜５０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標題化合物が茶色の油状物として得られた（２．１６ｇ）。
【０１５７】
説明５
（３ＲＳ，４ＲＳ）４−アミノメチル−３−フェニル−ジヒドロフラン−２−オン
（５−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（説明４、２．１６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応を２０分間放置して室温まで加温した。ＴＬＣにより反応が完了していないことが示されたので、追加のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応をさらに３０分間放置した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム溶液との間に分散させた。水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０．２％のアンモニアを含み、メタノール濃度が１〜１０％まで増加するジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（２．１５ｇ）。
【０１５８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１５９】
説明６
（３ＲＳ，４ＲＳ）４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−メチル］−３−フェニル−ジヒドロフラン−２−オン
（３ＲＳ，４ＲＳ）４−アミノメチル−３−フェニル−ジヒドロフラン−２−オン（２．１５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１５．５ｇ）、臭化ベンジル（６．６９ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加え、３時間５０℃で攪拌した。ジメチルホルムアミドを真空除去し、反応物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間に分散させ、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、酢酸エチル濃度が５〜５０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（１．１５ｇ、４６％）。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ　６．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．５Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．３Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．９Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．６Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１６１】
説明７
【０１６２】
【化２８】
2004509881.tif 000025
（ａ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルエステル、および
（ｂ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルエステル
（３ＲＳ，４ＲＳ）４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−メチル］−３−フェニル−ジヒドロフラン−２−オン（説明６、１．５３ｇ、４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（８．２５ｍｌ）を滴下し、反応を３０分間放置した。さらにＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（１．６５ｍｌ）を加え、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１．８６ｍｌ）を滴下し、溶液を１６時間−７８℃で放置した。さらに３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．３７２ｍｌ）を加え、反応物を室温に２０分間加温した。次いで、反応物を飽和炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分散させ、水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、酢酸エチル濃度が０〜２０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
溶出の速い異性体（ａ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）（０．８ｇ、収率３２％）。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４０〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．９Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．１Ｈｚ）、７．２１〜７．３３（１５Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
溶出の遅い異性体（ｂ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）（０．３２ｇ、収率１３％）。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．８Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　４．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ　２６Ｈｚ，１３．５Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．２Ｈｚ）、７．１０〜７．３８（１５Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．３０（２Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
説明８
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルエステル（説明７（ａ）、１．０３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２×１０ｍｌ）と共沸させ、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（登録商標）弁で脱ガスした（×３）。ビス（シクロペンタジエン）チタンジメチル（１．８ｍｌ、トルエン中２．８Ｍ）を加え、混合物を暗い場所で６０℃に加熱した。さらにビス（シクロペンタジエン）チタンジメチル（１ｍｌ）を加え、反応物を１８時間放置した。反応物を炭酸ナトリウム（４ｇ）、水（２．５ｍｌ）、およびメタノール（５０ｍｌ）のスラリーでクエンチすると、黄色に変わり、そして反応物を４０℃で１６時間窒素下で放置した。固形物を濾去し、溶媒を真空除去すると、黄色の固形物が得られた。この固形物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間に分散させ、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、生成物をジクロロメタン濃度が１０〜１００％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（２９９ｍｇ、収率２９％）。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　４．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ　２２．４Ｈｚ，１３．５Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．６Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．５Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ　２．３Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ　ｄ，Ｊ　３．２Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　３．１Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ　１．４Ｈｚ）、７．１１〜７．３７（１５Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１１（Ｍ＋Ｈ，４４％）。
【０１６８】
説明９
【０１６９】
【化２９】
2004509881.tif 000026
（ａ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール、および
（ｂ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン（説明８、２９９ｍｇ、４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３×１ｍｌ）中で共沸し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ（１．４７ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、反応を６時間室温で放置した。混合物を水酸化ナトリウム（１．８５ｍｌ、２Ｍ）と過酸化水素（３０ｍｌ）との溶液で−１０℃でクエンチし、４５分間放置した。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間に分散させ、水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル濃度が２．５〜５０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
【０１７０】
溶出の遅い異性体（ａ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）（５３ｍｇ、収率１７％）。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ　７．５Ｈｚ）、２．６３〜２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　７．３Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．４１〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．１Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．５Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．５Ｈｚ，３．１Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ　３．０Ｈｚ）、７．０１〜７．３２（１５Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
溶出の速い異性体（ｂ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）（３３ｍｇ、収率１１％）。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、２．５６〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　６．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．３８〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、３．４７〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．１Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．５Ｈｚ，３．７Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．４Ｈｚ）、７．１８〜７．３５（１５Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
説明１０
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルエステル（説明７（ｂ）、０．６４ｇ）を使用し、説明８の手順に従って処理した。酢酸エチル濃度が０〜１０％まで増加するヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（０．３２ｇ、５０％）。ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
【０１７５】
説明１１
【０１７６】
【化３０】
2004509881.tif 000027
（ａ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール、および
（ｂ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン（説明１０、０．１２９ｇ）を説明９の方法を使用してヒドロホウ素化した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル濃度が０〜２０％まで増加するヘキサン溶液で溶出して精製した。
【０１７７】
溶出の速い異性体（ａ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）（２３．７ｍｇ、収率１８％）。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　９．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．７Ｈｚ，９．７Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．７Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ）、３．１２〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．５２（５Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．５Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．７Ｈｚ）、７．１０〜７．４４（１５Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
溶出の遅い異性体（ｂ）（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）（３７ｍｇ、収率２８％）。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ，１２．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　９．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ）、３．１１〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ　１３．５Ｈｚ）、３．４８〜３．７４（５Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．４Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．８Ｈｚ）、７．１６〜７．２０（１７Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０１８１】
実施例１
【０１８２】
【化３１】
2004509881.tif 000028
（ａ）［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、および
（ｂ）［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン（説明８、０．２５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱ガスした。１０％の炭素上パラジウム（８０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応物を濾過し、真空で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで０．２％のアンモニアを含み、メタノール濃度が０〜２％まで増加するジクロロメタン溶液で溶出して精製した。
【０１８３】
溶出の速い異性体（ａ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）ＲＳ］）（４３ｍｇ、収率２４％）。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、２．２９〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．７Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．１Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ　６．５Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．４Ｈｚ）、７．１８〜７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｈ＋１，４％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１８５】
溶出の遅い異性体（ｂ）（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）ＳＲ］）（３５ｍｇ、収率２０％）。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、２．３８〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．５Ｈｚ，３．１Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．７Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　３．１Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、７．１４〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｈ＋１，５０％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１８７】
実施例２
［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
［（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン（実施例１（ｂ）、５２ｍｇ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌを加えた。反応混合物を窒素で脱ガスし、その後ホルムアルデヒド（水中３７％、０．２５ｍｌ）および１０％の炭素上パラジウム（１５ｍｇ）を加えた。反応物を水素５０ｐｓｉ下で３時間振盪した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム溶液との間に分散させた。水層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。調製用ＴＬＣで０．２％のアンモニアを含み、５％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出して精製すると標題化合物が得られた（１７ｍｇ、収率３１％）。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、２．４２〜２．５８（３Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　６．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．１Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、７．１２〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６２（Ｈ＋１，１００％）。
【０１８９】
実施例３
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール（説明９（ａ）、５３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭素上パラジウム（１０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３７．１ｍｇ）を加え、混合物を１時間還流した。さらにギ酸アンモニウム（２０ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間還流した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去し、残渣を０．２％のアンモニアを含み、６％メタノールのジクロロメタン溶液中で調製用ＴＬＣプレートを使用して精製した。生成物をメタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄してシリカから取り出し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させると、標題化合物が得られた（２０．２ｍｇ、５４％）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５２〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．８〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ　５．０Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　５．７Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．５Ｈｚ）、７．１６〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（Ｍ＋Ｈ，３％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１９１】
実施例４
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール（説明９（ｂ）、３３ｍｇ）を実施例３の手順を使用して水素化した。調製用ＴＬＣにより０．２％のアンモニアを含み、６％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出すると、標題化合物が得られた（９．２ｍｇ、収率４１％）。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．７Ｈｚ）、３．６４〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、５．３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　５．５Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ　２．５Ｈｚ）、７．１８〜７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（Ｍ＋Ｈ，３％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１９３】
実施例５
（２ＲＳ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニルテトラヒドロ−２−フラニル｝オキシ）エタノール
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノール（（実施例４、７６ｍｇ）を実施例２の手順を使用して還元的にアミノ化した。０．２％のアンモニアを含み、メタノール濃度が１〜４％まで増加するジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた（５０ｍｇ、収率６２％）。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８（６Ｈ，ｓ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．９Ｈｚ，５．３Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ　９．４Ｈｚ）、２．５５〜２．６７（１Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、３．６５〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．８Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ　３．３Ｈｚ）、７．１３〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８（Ｍ＋１，１５％）、２０４（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１９５】
実施例６
【０１９６】
【化３２】
2004509881.tif 000029
（ａ）［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＳＲ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン、および
（ｂ）［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−｛５−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルオキシ］−４−フェニル−テトラヒドロフラン−３−イルメチル｝アミン（説明１０、１６６ｍｇ）を実施例１の手順を使用して水素化した。フラッシュクロマトグラフィーにより０．２％のアンモニアを含み、メタノール濃度が０〜５％まで増加する酢酸エチル溶液で溶出して精製した。
【０１９７】
溶出の速い異性体（ａ）（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）（１２ｍｇ、収率１０％）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．５Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１４．１Ｈｚ）、２．８４〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１０．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ　６．４Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．５Ｈｚ）、７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｈ＋１，２０％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０１９９】
溶出の遅い異性体（ｂ）（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）（３０ｍｇ、収率２５％）。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．４Ｈｚ）、２．８６〜３．０６（３Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ　７．４Ｈｚ）、４．８２〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３６（７Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｈ＋１，３０％）、１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０２０１】
実施例７
［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−５−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
［（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−フェニルテトラヒドロ−４−フラニル］メタンアミン（実施例６ｂ、３０ｍｇ）を実施例２と同じ手順を使用してメチル化した。調製用ＴＬＣにより０．２％のアンモニアを含み、３．５％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出して精製すると、標題化合物が得られた（３．６ｍｇ）。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ　６．６Ｈｚ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）、２．３５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ）、３．０６〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．３Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ　７．６Ｈｚ）、７．２４〜７．３８（７Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６２（Ｈ＋１，１００％）。
【０２０３】
実施例８
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＲＳ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール（説明１１ａ、２３ｍｇ）を実施例３に記載のとおりに水素化した。調製用ＴＬＣにより０．２％のアンモニアを含み、６％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製した（１０．６ｍｇ、収率６５％）。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１３．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１３．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ）、２．９９〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．７Ｈｚ，５．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．１Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１２．１Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．２Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．２Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　８．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　５．５Ｈｚ）、７．３０〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（Ｍ＋Ｈ，３％）１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【０２０５】
実施例９
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（４−アミノメチル−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（２ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ，２［（１’）］ＳＲ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチル］−３−フェニル−テトラヒドロフラン−２−イルオキシ｝−エタノール（説明１１ｂ、３３ｍｇ）を実施例３に記載のとおりに水素化した。調製用ＴＬＣにより０．２％のアンモニアを含み、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製した（１４．９ｍｇ、収率６５％）。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６６〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．１７（３Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　１１．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ　８．０Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ　７．４Ｈｚ，３．１Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ　４．２Ｈｚ）、７．２１〜７．３７（７Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（Ｍ＋Ｈ，３％）１７６（Ｍ−２７３，１００％）。
【国際公開パンフレット】
2004509881.tif 000034
2004509881.tif 000035
2004509881.tif 000036
2004509881.tif 000037
2004509881.tif 000038
2004509881.tif 000039
2004509881.tif 000040
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【国際調査報告】
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