(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物［式中、ｒ、ｔ、Ｙ１−Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は定義される意味を有する］；それらの製造法、それらを含有する組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を含んで成る。
2004509887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：−
【化１】
2004509887.tif 000027
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体［式中
ｒは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
＞ＣＨ−ＮＲ９−　 　　　（ｙ−３）
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−　　　 （ｙ−４）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニルもしくはベンジルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０’Ｒ１１　　　　 　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１０’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールもしくは式−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【化２】
2004509887.tif 000028
の基であり、
式中
Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２、または−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって式：−
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−Ｎ＝　　　　　　　　　（ｘ−１）
−ＣＲ３０＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝　　　　　　　　（ｘ−３）
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　（ｘ−４）
−Ｎ＝ＣＲ３０−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−５）
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−ＣＲ３２＝　　　　　　　（ｘ−６）
−ＣＲ３０＝Ｎ−ＣＲ３１＝　　　　　　　　　（ｘ−７）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ３０＝　　　　　　（ｘ−８）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ３０＝　　　　　　　　　　　（ｘ−９）もしくは
−ＣＨ２−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ２−Ｎ＝　　　（ｘ−１０）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２もしくはＡｒ２であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基であり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが；
但し、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）もしくは（ｙ−４）の基でありかつ（ａ）Ｒ４が式（ｃ−１）、（ｃ−２）もしくは（ｃ−４）の基であり、ならびに／または（ｂ）Ｒ２が場合によっては置換されるイミダゾリルもしくはピリジル基である場合には、Ｒ７は酸素もしくはイオウでない］。
【請求項２】
ｒが０、１もしくは２であり；
ｔが０もしくは１であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、または９もしくは１０員の二環複素環であり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中
Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
ｒが０、１もしくは２であり；
ｔが０であり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより場合によっては置換される、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合される９もしくは１０員の二環複素環であり；Ｒ３がＨｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し；
アリールがフェニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｔが０であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより場合によっては置換される、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合される９もしくは１０員の二環複素環であり；
Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、
Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであり、また、
Ｒ１３は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝Ｈ、Ｅｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２であり；そして
Ｒ７が酸素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２が、ハロ、好ましくはクロロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルもしくはアリールにより場合によっては置換されるチオフェン、フリル、ピリジル、ジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２が、４−クロロチオフェン−２−イル、３−フリル、５−クロロピリド−３−イル、２−フェニルイミダゾル−１−イル、２−エチルイミダゾル−１−イル、ベンズイミダゾル−１−イルもしくは２−ヒドロキシキノリン−７−イル基であり；Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａは水素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−α−（６−キノリニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（６−クロロ−３−ピリジニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、
α−（２−ベンゾフラニル）−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（６−クロロ−３−ピリジニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−α−（５−メチル−２−チエニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
α−（２−ベンゾフラニル）−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
５−（３−クロロフェニル）−α，α−ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
α−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
３−［１−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2004509887.tif 000029
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するのに使用される試薬を用いて環化させること；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004509887.tif 000030
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基と反応するかもしくはそれを置換してＲ６が水素でありかつＲ７が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるか、または、Ｗ１基および隣接する窒素原子と反応してＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するかのいずれかに使用される試薬と反応させること；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【化５】
2004509887.tif 000031
［式中、Ｗ２は脱離基でありかつＷ３は上の基Ｒ２であるか、もしくはＷ２は上の基Ｒ４でありかつＷ３は脱離基である］
の化合物を、脱離基Ｗ２もしくはＷ３をそれぞれのＲ４もしくはＲ２基で置換するのに使用される試薬と反応させること；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【化６】
2004509887.tif 000032
（式中、Ｒｘは上の基Ｒ２もしくはＲ４である）
の化合物を、式Ｒ４ａＬ（ＲｘがＲ２である場合）もしくはＲ２ａＬ（ＲｘがＲ４である場合）［式中、Ｌは脱離原子もしくは基であり、かつ、Ｒ２ａはＲ２もしくはその前駆体基であり、そしてＲ４ａはＲ４もしくはその前駆体基である］の複素環試薬と反応させること、および、必要とされる場合は、前記前駆体基を親基に転化してＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
ｅ）式（ＶＩ）：
【化７】
2004509887.tif 000033
の化合物を、前記化合物（ＶＩ）をＲ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物に転化するのに使用される試薬と反応させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍の成長の阻害における使用のための請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の化合物を治療の必要な被験体に投与することによる腫瘍の成長の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの製造法、前記新規化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに医薬としてのこれらの化合物の使用ならびに前記化合物を投与することによる治療方法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は頻繁に、細胞の成長および有糸分裂誘発の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集した細胞増殖巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は高頻度でヒトの癌と関連する。癌遺伝子の特定の一群がｒａｓとして知られ、それは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして総称的に知られる高度に関係したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは腫瘍形成性の形態のｐ２１ｒａｓは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のシグナルを提供することができる。この形質転換する潜在能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ｒａｓの膜結合を妨げかつｒａｓで形質転換された腫瘍の異常な成長を阻止することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
突然変異された腫瘍形成性の形態のｒａｓが頻繁に多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵の癌腫の５０％以上（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ２６０、１８３４−１８３７、１９９３）中で見出されるため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ−０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿排泄を抑制する（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記述されている。これらの化合物のいくつかはまた、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害しかつ／もしくはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ　９７／１６４４３号、同第ＷＯ　９７／２１７０１号、同第ＷＯ　９８／４０３８３号および同第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す２−キノリノンおよび２−キナゾリノン誘導体が記述されている。国際特許出願第ＷＯ　００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する活性を示す、窒素もしくは炭素連結されるイミダゾールを担持する新規１，２−環生成（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）キノリン化合物の一分類を記述する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際特許出願第ＷＯ　００／１２４９８号、同第００／１２４９９号および同第００／４７５７４号明細書に記述されている。
【０００６】
予期しないことに、本新規６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：−
【０００８】
【化８】
2004509887.tif 000003
【０００９】
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体に関し、式中、
ｒは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
＞ＣＨ−ＮＲ９−　 　　　（ｙ−３）
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−　　　 （ｙ−４）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立に水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、アリールオキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
［式中、Ｒｙは水素もしくはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　　　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　　　　　（ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　（ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　　　　　　　　（ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−　　　 　　　（ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−　　　　　　　（ａ−６）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素およびＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニルもしくはベンジルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−２）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ１０’Ｒ１１　　　　 　　　（ｂ−４）
の基であり、
式中
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３Ｒもしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１０’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールもしくは式−ＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；式中
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【００１０】
【化９】
2004509887.tif 000004
【００１１】
の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２、または−ＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって式：−
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−Ｎ＝　　　　　　　　　（ｘ−１）
−ＣＲ３０＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝　　　　　　　　（ｘ−３）
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝　　　　　　　　　　　　　（ｘ−４）
−Ｎ＝ＣＲ３０−Ｎ＝　　　　　　　　　　　（ｘ−５）
−ＣＲ３０＝ＣＲ３１−ＣＲ３２＝　　　　　　　（ｘ−６）
−ＣＲ３０＝Ｎ−ＣＲ３１＝　　　　　　　　　（ｘ−７）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ３０＝　　　　　　（ｘ−８）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ３０＝　　　　　　　　　　　（ｘ−９）もしくは
−ＣＨ２−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ２−Ｎ＝　　　（ｘ−１０）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２もしくはＡｒ２であり；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基であり；
Ｈｅｔ２は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが；
但し、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）もしくは（ｙ−４）の基でありかつ（ａ）Ｒ４が式（ｃ−１）、（ｃ−２）もしくは（ｃ−４）の基であり、ならびに／または（ｂ）Ｒ２が場合によっては置換されるイミダゾリルもしくはピリジル基である場合には、Ｒ７は酸素もしくはイオウでない。
【００１２】
前述の定義および下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ないし６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含し；Ｃ１−６アルカンジイルは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルのような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基、ならびにそれらの分枝状異性体を定義し；ハロＣ１−６アルキルは１個もしくはそれ以上のハロ置換基を含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルホキシドを、また、「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指す。アリールは、フェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを定義する。
【００１３】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００１５】
前で使用されたところの式（Ｉ）の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合される同一の原子より構成されるがしかし式（Ｉ）の化合物が所有してよい交換可能でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有してよい全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態のもしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもまたよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
下で使用される場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまるものを包含する：
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｔが０もしくは１であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式
＞Ｃ＝Ｎ−　　　　　　　（ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ９−　　 　　　（ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ９は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ２５であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ１置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−　　　　 　　　（ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−　　　　（ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
・Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、または９もしくは１０員の二環複素環であり、
・Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｈｅｔ２；または式
−Ｏ−Ｒ１０　　　　　　　　　　　（ｂ−１）
−ＮＲ１１Ｒ１２　　　　　　　　　　（ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくはＡｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
式中ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ１６は水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
・Ｒ５がシアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり：
・Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２もしくは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
・Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
・Ｈｅｔ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである。
【００１９】
興味深い化合物の一群は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる：
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ１置換基が、一緒になって、式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
・Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより場合によっては置換される、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合される９もしくは１０員の二環複素環であり；Ｒ３がＨｅｔ２または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中、
Ｒ１０は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基である。
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、またＲ１３は水素であり；
・Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ１６は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは水素であり；
・Ｒ６が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し；
・アリールがフェニルである。
【００２０】
特定の一群の化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｔが０であり、Ｒ１が、ハロ、Ｃ（１−４）アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより場合によっては置換される、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合される９もしくは１０員の二環複素環である。
Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ１０は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくは
Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、また、Ｒ１３は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝Ｈ、Ｅｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２もしくは−ＡｌｋＨｅｔ２であり；そして
Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００２１】
より好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが０であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２が、ハロ、好ましくはクロロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルもしくはアリールにより場合によっては置換されるチオフェン、フリル、ピリジル、ジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニル基であり；Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素であり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８ａは水素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；
Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−２）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
とりわけ好ましい化合物は、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２が、４−クロロチオフェン−２−イル、３−フリル、５−クロロピリド−３−イル、２−フェニルイミダゾル−１−イル、２−エチルイミダゾル−１−イル、ベンズイミダゾル−１−イルもしくは２−ヒドロキシキノリン−７−イル基であり；Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、また、Ｒ１２は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ４が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８ａは水素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは−アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素であるか；または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の最も好ましい化合物は：−
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−α−（６−キノリニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（６−クロロ−３−ピリジニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、
α−（２−ベンゾフラニル）−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（６−クロロ−３−ピリジニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−α−（５−メチル−２−チエニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
α−（２−ベンゾフラニル）−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
５−（３−クロロフェニル）−α，α−ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、
α−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
５−（３−クロロフェニル）−７−［［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
３−［１−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−７−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびＮ−オキシド、ならびにそれらの立体異性体は、例えば：−
ａ）式（ＩＩ）
【００２５】
【化１０】
2004509887.tif 000005
【００２６】
の化合物を、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するのに使用される試薬を用いて環化させること；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化１１】
2004509887.tif 000006
【００２８】
［式中Ｗ１は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、式（ＩＩＩ）中のＷ１基と反応するかもしくはそれを置換してＲ６が水素でありかつＲ７が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるか、または、Ｗ１基および隣接する窒素原子と反応してＲ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するかのいずれかに使用される試薬と反応させること；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【００２９】
【化１２】
2004509887.tif 000007
【００３０】
［式中、Ｗ２は脱離基でありかつＷ３は上の基Ｒ２であるか、もしくはＷ２は上の基Ｒ４でありかつＷ３は脱離基である］
の化合物を、脱離基Ｗ２もしくはＷ３をそれぞれのＲ４もしくはＲ２基で置換するのに使用される試薬と反応させること；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【００３１】
【化１３】
2004509887.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒｘは上の基Ｒ２もしくはＲ４である）
の化合物を、式Ｒ４ａＬ（ＲｘがＲ２である場合）もしくはＲ２ａＬ（ＲｘがＲ４である場合）［式中、Ｌは脱離原子もしくは基であり、かつ、Ｒ２ａはＲ２もしくはその前駆体基であり、そしてＲ４ａはＲ４もしくはその前駆体基である］の複素環試薬と反応させること、および、必要とされる場合は、前記前駆体基を親基に転化してＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
ｅ）式（ＶＩ）：
【００３３】
【化１４】
2004509887.tif 000009
【００３４】
の化合物を、前記化合物（ＶＩ）をＲ６が水素でありかつＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物に転化するのに使用される試薬と反応させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る方法により慣習的様式で製造してよい。
【００３５】
工程ａ）に関して、これは例えば上で言及された国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号および同第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書に記述されるものに類似の様式で記述されたとおり遂げることができる。従って、該環化は、例えば、例えば反応不活性な溶媒例えばトルエン中、カルボン酸の無水物例えば無水酢酸での処理によるアセチル化反応、および１，２−ジメトキシエタンのような反応不活性な溶媒中でのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基とのその後の反応に、式（ＩＩ）の化合物をかけることにより遂げてよい。
【００３６】
工程ｂ）に関して、これもまた、例えば、例えば、塩酸のような水性酸溶液中でのＷ１がＣ１−６アルキルオキシである式（ＩＩＩ）のエーテルの加水分解による、Ｒ７が酸素である化合物の製造について上で言及された国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号および同第ＷＯ　９８／４９１５７号明細書に記述されたところのものに類似の様式で遂げることができる。あるいは、Ｗ１がクロロ基である式（ＩＩＩ）の化合物を使用することができる。
【００３７】
また、工程ｂ）に関して、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）の三価の基を形成する化合物の製造については、これは例えば上で言及された国際特許出願第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるとおりに遂げることができる。例えば、Ｗ１がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、アジド化合物例えばアジ化ナトリウムと反応させて、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成することができる。あるいは、Ｗ１がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を水性ヒドラジンと反応させて、Ｗ１がＮＨＮＨ２（酸性媒体中での亜硝酸ナトリウムとの反応により、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成する）である式（ＩＩＩ）の化合物を形成することができる。
【００３８】
工程ｃ）に関して、これは、例えば、Ｗ２が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＩＶａ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体でＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ａ）の化合物により代表されるＲ４が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより遂げることができる。
【００３９】
【化１５】
2004509887.tif 000010
【００４０】
該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施することができる。攪拌が反応速度を高めるかもしれない。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４１】
また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ２がヒドロキシである式（ＩＶｂ）の中間体を、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなＹが酸素もしくはイオウである式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００４２】
【化１６】
2004509887.tif 000011
【００４３】
前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４４】
類似の手順を使用して、Ｗ３が脱離基である式（ＩＶ）の化合物を使用してＲ２基を導入することができる。
【００４５】
工程ｄ）に関して、これは、例えばＲｘがＲ２である式（Ｖ）の化合物を、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるためのイミダゾール試薬と、もしくは、対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体（場合によってはメチル化されて対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成する）を形成させるための３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させること、およびその後３−メルカプトもしくは３−メチルメルカプト基を除去してＲ４が式（ｃ−３）（式中Ｒ１８がＣ１−６アルキル基である）の基である式（Ｉ）の化合物を形成するか；または、３−ブロモピリジル基と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより、Ｒ４基を導入するのに使用することができる。より詳細には、Ｒ４が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と称される）は、式（Ｖａ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中例えばブチルリチウムのような適する強塩基の存在、および例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。作業手順の間に中間体シラン誘導体が加水分解される。シラン誘導体に類似の保護基を用いる他の手順もまた適用することができる。
【００４６】
【化１７】
2004509887.tif 000012
【００４７】
また、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＲ１７が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と称される）は、式（Ｖａ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えばスルホニル基、例えば付加反応後に除去することができるジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の製造についてと類似に実施し、次いで保護基ＰＧを除去して式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を生じる。類似の手順を使用して、ＲｘがＲ４である式（Ｖ）の化合物をＲ２Ｌ試薬、例えばリチウム化合物と反応させることによりＲ２基を導入することができる。
【００４８】
工程ｅ）に関して、これは、例えば上で言及された国際特許出願第ＷＯ　９７／２１７０１号明細書に記述されるとおりに、式（ＶＩ）のニトロンをカルボン酸の無水物例えば無水酢酸と反応させて、かようにキノリン部分の２位で対応するエステルを形成させることにより遂げてよく、このエステルをその後、炭酸カリウムのような塩基を使用して対応するキノリノンにインシトゥで加水分解することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の１種の化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への相互転化の例は、以下の反応を包含する：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物に、例えばホルムアミドの存在下での酢酸中での攪拌のような適切な還元条件、もしくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸での処理を受けさせることにより、Ｒ４が式（ｃ−２）の基でありかつＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
【００５０】
【化１８】
2004509887.tif 000013
【００５１】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルもしくは三臭化リンのような適するハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を反応不活性溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１１Ｒ１２の試薬で処理して、それにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じることができる。
【００５２】
【化１９】
2004509887.tif 000014
【００５３】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＳＯＣｌ２、そしてその後ＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度での酢酸アンモニウム塩での処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度でのスルファミドでの処理により、式（Ｉ−ｇ）の化合物に転化することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、例えば還流で酢酸中濃ＨＣｌの存在下でのＳｎＣｌ２での処理により、式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる；
ｅ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、慣習的な還元処置、例えば水素化、もしくは適する溶媒例えばメタノール中ホウ水素化ナトリウムでの処理による還元により、および逆に慣習的酸化手順、例えば反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中ＭｎＯ２での酸化により、＞Ｙ１−Ｙ２がそれぞれ式（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の基を表す式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる；
ｆ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は、例えばピリジンのような適する溶媒中で五硫化リンもしくはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬を用いて、Ｘがイオウである式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の反応もしくは官能基変換を介して相互に転化してもよい。多数のこうした変換が既に上述されている。他の例は、対応するカルボン酸もしくはアルコールへのカルボン酸エステルの加水分解；対応するカルボン酸もしくはアミンへのアミドの加水分解；対応するアミドへのニトリルの加水分解であり；イミダゾールもしくはフェニル上のアミノ基は、技術既知のジアゾタート化（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ）反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により水素により置換してよく；アルコールはエステルおよびエーテルに転化してよく；一級アミンは二級もしくは三級アミンに転化してよく；二重結合は対応する単結合に水素化してよい。
【００５５】
上述された工程で使用される中間体および出発原料は、例えば上に挙げられた特許明細書、国際特許出願第ＷＯ　９７／１６４４３号、同第ＷＯ　９７／２１７０１号、同第ＷＯ　９８／４０３８３号、同第ＷＯ　９８／４９１５７号および同第ＷＯ　００／３９０８２号明細書に記述されるところの当該技術分野で既知の手順を使用して慣習的様式で製造してよい。
【００５６】
Ｗ１がクロロであり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＹ１−Ｙ２が（ｙ−１）である式（ＩＩＩ）の化合物（本明細書で式（ＩＩＩａ）の化合物と称される）は、例えば、以下の合成経路Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに要約される手順により製造してよい：
【００５７】
【化２０】
2004509887.tif 000015
【００５８】
【化２１】
2004509887.tif 000016
【００５９】
【化２２】
2004509887.tif 000017
【００６０】
【化２３】
2004509887.tif 000018
【００６１】
Ｗ１がクロロであり、Ｒ３がヒドロキシでありかつＹ１−Ｙ２が（ｙ−２）である式（ＩＩＩ）の化合物（本明細書で式（ＩＩＩｂ）の化合物と称される）は、例えば以下の合成経路ＥおよびＦに要約される手順により製造してよい：
【００６２】
【化２４】
2004509887.tif 000019
【００６３】
【化２５】
2004509887.tif 000020
【００６４】
Ｗ３がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｙ１−Ｙ２が（ｙ−２）でありかつＲ６およびＲ７が（ｘ−４）である式（ＩＶ）の化合物（本明細書で式（ＩＶａ）の化合物と称される）は、例えば以下の合成経路ＧおよびＨに要約される手順により製造してよい：
【００６５】
【化２６】
2004509887.tif 000021
【００６６】
【化２７】
2004509887.tif 000022
【００６７】
Ｗ３がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｙ１−Ｙ２が（ｙ−１）であり、Ｒ６およびＲ７が（ｘ−４）である式（ＩＶ）の化合物（本明細書で式（ＩＶｂ）の化合物と称される）は、例えば以下の合成経路Ｉに要約される手順により製造してよい：
【００６８】
【化２８】
2004509887.tif 000023
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、他の出発原料の製造について上述された手順に類似の様式で製造することができる。例えば、式（Ｖ）のこうした化合物のあるものは上述された経路で製造され、例えばＹ１−Ｙ２が（ｙ−１）であり、Ｒ６が水素でありかつＲ７が酸素であり、また、ＲｘがＲ２である式（Ｖ）の化合物は、経路Ａ中の式（ＸＩＶ）の化合物に対応し、また、Ｙ１−Ｙ２が（ｙ−２）でありかつＲ６およびＲ７が（ｘ−４）でありかつ式（Ｖ）の化合物は、経路Ｈ中の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対応する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に最低１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置で存在してよい。
【００７１】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をそれからアルカリにより遊離させる。鏡像異性体の形態の式（Ｉ）の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じてもよいが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００７２】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、形質転換された細胞を包含する細胞の異常な成長の阻害方法を提供する。細胞の異常な成長は、正常な調節機構に依存しない細胞の成長（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な成長を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接の影響によるのみならずしかしまた間接的に、すなわち腫瘍に誘導される血管形成を助長することによってもインビボでの腫瘍の成長に寄与することが文献で示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）。これゆえに、突然変異体のｒａｓ癌遺伝子に薬理学的に標的を定めることは、おそらく、部分的には腫瘍に誘導される血管形成を阻害することにより、インビボでの充実性腫瘍の成長を抑制する可能性がある。
【００７３】
本発明はまた、こうした治療の必要な被験体、例えば哺乳動物（そしてより具体的にはヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍の成長の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与による活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の成長の阻害方法を提供する。阻害されるかもしれない腫瘍の例は、限定されるものでないが肺癌（例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する）、膵癌（例えば、例えば外分泌性膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌を挙げることができる。
【００７４】
本発明はまた、遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の阻害方法も提供するかもしれない。前記阻害は、こうした治療の必要な被験体への有効量の本明細書に記述される化合物の投与により達成される。例えば良性の増殖性障害、神経線維腫症またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されている腫瘍は、本発明の化合物により阻害されるかもしれない。
【００７５】
本発明の化合物は、他の治療の目的、例えば：
ａ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるような、癌を治療するための腫瘍の照射前、間もしくは後に本発明の化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の増感；
ｂ）例えば国際特許出願第ＷＯ　００／０１３８６号明細書に記述されるように、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害を治療する；
ｃ）例えば国際特許出願第ＷＯ　９８／５５１２４号明細書に記述されるように、血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖を阻害する；
ｄ）潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、急性呼吸不全症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性の病状を治療する；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血および子宮内膜過形成を治療する；
ｆ）網膜および脈絡膜血管を冒す血管障害を包含する眼の血管新生を治療する；
ｇ）以下の生物学的機能もしくは障害；嗅覚、味覚、光、認識、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリンの調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満に関係する疾患を包含する、ヘテロ三量体のＧタンパク質膜固定から生じる病態を治療する；
ｈ）例えば、Ｄ型肝炎ウイルスのラージδ抗原のようなウイルスタンパク質のプレニル化もしくはプレニル化後反応を阻害することによりウイルスの形態形成を阻害する；およびＨＩＶ感染症の治療；
ｉ）腎嚢胞を治療する；
ｊ）一酸化窒素もしくはサイトカインに媒介される障害、敗血症ショックを包含する誘導可能な一酸化窒素の誘導を抑制する、アポトーシスを阻害する、および一酸化窒素の細胞障害性を阻害する；
ｋ）マラリアを治療する
のために使用することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、腫瘍形成性突然変異の結果としてＫ−ｒａｓのＢアイソフォームが活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の治療にとりわけ有用である。
【００７７】
これゆえに、本発明は、上に挙げられた病状の１種もしくはそれ以上を治療するための医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
【００７８】
上の病状の治療のため、本発明の化合物は、例えば、白金配位化合物例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、タキセン化合物例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテシン化合物例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペシタビン、窒素マスタードもしくはニトソロ尿素アルキル化剤例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体例えばトラスツマブ；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシドもしくはテニポシド；ならびに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤を包含する抗エストロゲン剤、好ましくはタモキシフェン、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、またはエクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤から選択される、１種もしくはそれ以上の他の抗癌剤と組合せで有利に使用してよい。
【００７９】
癌の治療のため、本発明の化合物は、上述されたところの患者に照射とともに投与することができ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が例えば国際特許明細書第ＷＯ　００／０１４１１号明細書に記述されるとおり放射線増感剤として作用してこうした照射の治療効果を高める可能性があるため、こうした治療はたぶんとりわけ有用である。
【００８０】
照射は、イオン化放射線およびとりわけγ放射線、とりわけ今日普遍的に使用されている直線加速器もしくは放射核種により放射されるものを意味する。放射核種による腫瘍の照射は外的もしくは内的であることができる。
【００８１】
好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与は、腫瘍の照射の１ヶ月、とりわけ１０日もしくは１週間前までに開始する。加えて、腫瘍の照射を細分しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初と最後の照射処置の間の間隔で維持することが有利である。
【００８２】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射の線量および照射線量の断続は、腫瘍の型、その位置、化学療法もしくは放射線治療に対する患者の反応のような一連のパラメータに依存することができ、そして究極的には各個々の症例において医師および放射線医師が決定すべきである。
【００８３】
本発明はまた、
−前、間もしくは後に放射線増感に有効な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与すること
−腫瘍を担持する宿主に、該腫瘍の近位で放射線を投与すること
の段階を含んで成る、前記宿主の癌の治療方法にも関する。
【００８４】
それらの有用な薬理学的特性を鑑み、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。
【００８５】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。
【００８６】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を引き起こさない）と組合せられる浸透促進剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして／もしくは所望の組成物を製造するために使用されるかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与してよい。
【００８７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、均一な投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された倍数である。
【００８８】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。必要とされる用量を、１日を通じて適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば０．５ないし５００ｍｇ、およびとりわけ１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。
【００８９】
以下の実施例は具体的説明の目的上提供される。
実験の部
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＢＴＥＡＣ」は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを意味し、そして「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）ＮａＯＨ（０．６２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温まで冷却した。１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（０．１２４ｍｏｌ）、次いで３−クロロベンゼンアセトニトリル（０．２２３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、温度を５０℃まで上昇させ、そして混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎ、沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しかつＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過分離しかつ乾燥して、１３．２ｇ（３４．８％）の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（中間体１）、融点：１６３℃を生じた。
【００９０】
ｂ）ＢｕＬｉ（０．００２１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１（０．００１６ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド−５−クロロ−（０．００１９ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしで使用して、３−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体２）を生じた。
【００９１】
ｃ）ＭｎＯ２（０．６ｇ）をジオキサン（６ｍｌ）中の中間体２（０．００１６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６時間攪拌かつ還流し、その後冷却しかつセライトで濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。沈殿物（０．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン；８０／２０ないし１００；１５−３５μｍ）により精製した。画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇ（４９％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］（５−クロロ−２−チエニル）−メタノン（中間体３）、融点：１７６℃。
【００９２】
ｄ）水中１５％ＴｉＣｌ３（１３０ｍｌ）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の中間体３（０．０３４７ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。水中１５％ＴｉＣｌ３（５０ｍｌ）を添加した。混合物を週末の間攪拌し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、抽出しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、１３ｇ（１００％）の［４−アミノ−３−［１−（３−クロロベンゾイル）］フェニル］（５−クロロ−２−チエニル）−メタノン（中間体４）を生じた。
【００９３】
ｅ）塩化トリクロロアセチル、（０．０４１６ｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（０．０４１６ｍｏｌ）を、Ｎ２流下に５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中の中間体４（０．０３４７ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］フェニル］−アセトアミド（中間体５）を生じた。
【００９４】
ｆ）酢酸アンモニウム（０．０６９４ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）中の中間体５（０．０３４７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、その後冷却しかつ氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（温）に溶解し、濾過し、ＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ真空下に乾燥して、１１．６７ｇ（８３．８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体６）を生じた。
【００９５】
ｇ）塩化ホスホリル（７０ｍｌ）中の中間体６（０．０２７９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌しそして冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷水中に注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１０．３５ｇ（８８．４％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（５−クロロ−２−チエニル）−メタノン（中間体７）。母層を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９０／１０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．４ｇ（３．４％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（５−クロロ−２−チエニル）−メタノン（中間体７）、融点：１８６℃を生じた。
【００９６】
ｈ）ＢｕＬｉ（０．０４０４ｍｏｌ）を、Ｎ２流下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２３ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０４１４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ｎＢｕＬｉ（０．０３５６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体７（０．０２３ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．７５ｇ（２４％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体８）。
実施例Ａ２
ａ）水中１５％ＴｉＣｌ３（１０５０ｍｌ）を、ＴＨＦ（１３５０ｍｌ）中の（中間体１）（０．３８６ｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させて、１０２ｇ（８５％）の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体９）を生じた。
【００９７】
ｂ）トルエン（１２００ｍｌ）中の中間体９（０．３２８ｍｏｌ）および無水酢酸（０．６５６ｍｏｌ）の溶液を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を蒸発させ、そして生成物をさらなる精製なしに使用し、１３９ｇ（定量的）のＮ−［４−ブロモ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体１０）を生じた。
【００９８】
ｃ）２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（１．６３５ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２００ｍｌ）中の中間体１０（０．３２８ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加し、そして混合物を一晩の間室温で攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を水および氷中に注ぎかつデカンテーションした。油状残渣をＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ３ＣＮおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、８８．６ｇ（８０．７６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１１）を生じた。
【００９９】
ｄ）塩化ホスホリル（５００ｍｌ）中の中間体１１（０．１６ｍｏｌ）の混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を氷および水に溶解し、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性化しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させて、５６ｇ（１００％）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）キノリン（中間体１２）を生じた。
【０１００】
ｅ）３０％ＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨ（９６ｍｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中の中間体１２（０．１６ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄しかつデカンテーションした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４８ｇ（８６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン（中間体１３）を生じた。
【０１０１】
ｆ）中間体１３（０．０２８７ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を−２０℃に冷却し、そしてその後ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉを一滴ずつ添加した。混合物を−３０℃で３０分間静置し、そしてその後ＤＭＦ（０．０５７４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温まらせ、加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１０ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン　６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、７．５ｇ（８８％）の４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体１４）を生じた。
【０１０２】
ｇ）ジエチルエーテル（２７０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０８９１ｍｏｌ）の混合物を−７０℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０８９１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２分間攪拌した。２−クロロチオフェン（０．１０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の中間体１４（０．０７４２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−３０℃にし、加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（３１．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８０／２０；２０−４５μｍ）により精製した。２個の純粋な画分を収集し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、２１．７ｇ（７０％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メトキシ−６−キノリンメタノール（中間体１５）を生じた。
【０１０３】
ｈ）トリクロロメタン（２００ｍｌ）中の中間体１５（０．０５２１ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２０ｇ）の混合物を数時間攪拌かつ還流した。混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を乾固まで蒸発させて、２１．７ｇ（１００％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］（５−クロロ−２−チエニル）−メタノン（中間体１６）を生じた。
【０１０４】
ｉ）３Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１６（０．０５２１ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、そしてその後氷上に注いだ。沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、１９．１ｇ（９２％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１７）、融点：２６０℃を生じた。
【０１０５】
ｊ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）および濃ＮａＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体１７（０．０４７７ｍｏｌ）、ヨウ化メタン（０．０９５４ｍｏｌ）およびＢＴＥＡＣ（０．０２３９ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間活発に攪拌した。水を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（３２．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　８５／１５；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離し、２−プロパノンおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、１８ｇ（９１％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１８）、融点：１７８℃を生じた。
【０１０６】
ｋ）ＢｕＬｉ（０．００４７２ｍｏｌ）を−７０℃でＮ２流下にＴＨＦ（６ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．００２２９ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後０℃にし、０℃で１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。中間体１８（０．００１２１ｍｏｌ）を−７０℃で一部分ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、ゆっくりと０℃にし、０℃で１時間攪拌しそして水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９０／１０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７ｇ、２７％）をジエチルエーテルで洗浄し、濾過しかつ真空下に乾燥して、０．１３ｇ（２０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１９）を生じた。
実施例Ａ３
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０１５６ｍｏｌ）を、Ｎ２流下に−７０℃でＴＨＦ（７０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）キノリン（０．０１４２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−フランカルボキシアルデヒド（０．０２１２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃から室温まで２時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（５．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　７０／３０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、３ｇ（５７％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−６−キノリンメタノール（中間体２０）、融点：１６２℃を生じた。
【０１０７】
ｂ）ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体２０（０．００７６ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０．０３ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、冷却しそしてセライトで濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．９３ｇ（３３％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キノリニル］−３−フラニル−メタノン（中間体２１）、融点：１５２℃を生じた。
【０１０８】
ｃ）ＢｕＬｉ（０．０１０９ｍｏｌ）をＮ２流下に−７０℃でＴＨＦ（１３ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０１１２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．００９７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体２１（０．００６２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９８／２／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．１５ｇ（４１％）。サンプル（０．６ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．５１ｇの２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール（中間体２２）、融点：２４６℃を生じた。
実施例Ａ４
ａ）ＢｕＬｉ（０．１３ｍｏｌ）をＮ２流下に−７８℃でＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．１１３ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−キノリンカルボキシアルデヒド（０．１２４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、水中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１００／０ないし９８／２ないし０／１００；７５−２００μｍ）により精製した。２個の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、７ｇの５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（出発原料）および３１ｇ（７０．９％）のα−［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］−６−キノリンメタノール（中間体２３）を生じた。
【０１０９】
ｂ）ＭｎＯ２（３１ｇ）をジオキサン（３００ｍｌ）中の中間体２３（０．０８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間攪拌かつ還流し、冷却しそしてセライトで濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンで洗浄し、濾過分離しかつ乾燥して、１９．５ｇ（６３．３％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］−６−キノリニル−メタノン（中間体２４）を生じた。
【０１１０】
ｃ）水中１５％ＴｉＣｌ３（２０ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体２４（０．００５２ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、２ｇ（１００％）の［４−アミノ−３−［１−（３−クロロベンゾイル）］フェニル］−６−キノリニル−メタノン（中間体２５）を生じた。
【０１１１】
ｄ）塩化トリクロロアセチル（０．００６２ｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（０．００６２ｍｏｌ）を、Ｎ２流下でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体２５（０．００５１７ｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を室温にし、室温で３時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、２．６２ｇ（９５％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（６−キノリニルカルボニル）フェニル］−アセトアミド（中間体２６）を生じた。
【０１１２】
ｅ）ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中の中間体２６（０．００４９２ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．００９８４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間攪拌し、そして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、アセトニトリル（温）および水に溶解し、濾過しかつ真空下で乾燥した。この画分（１ｇ、４９％）の一部分（０．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．２ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−（６−キノリニルカルボニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体２７）、融点：＞２６０℃を生じた。
【０１１３】
ｆ）塩化ホスホリル（８０ｍｌ）中の中間体２７（０．０３２５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷水中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８５／１；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１ｇの［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］−６−キノリニル−メタノン（中間体２８）、融点：１７０℃を生じた。
【０１１４】
ｇ）ＢｕＬｉ（０．０３４５ｍｏｌ）をＮ２流下に−７０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０３４５ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０３５４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．０３０５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の中間体２８（０．０１９７ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９５／５／０．１；１５−３５μｍ）により精製した。画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：５．２ｇ（５１％）。サンプル（２．９ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２．０３ｇの２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−α−（６−キノリニル）−６−キナゾリンメタノール（中間体２９）、融点２５０℃を生じた。
実施例Ａ５
ａ）ＢｕＬｉ（０．０４４ｍｏｌ）をＮ２流下にＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０４４ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（６−クロロ−３−ピリジニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メタノン（０．０２８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１．５時間攪拌し、その後水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．１；１５−３５μｍ）により精製した。画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：２．５ｇ（２１％）。サンプル（０．９ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．８５ｇの３−（３−クロロフェニル）−α−（６−クロロ−３−ピリジニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体３０）、融点２３０℃を生じた。
【０１１５】
ｂ）水中１５％ＴｉＣｌ３（２３ｍｌ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）中の中間体３０（０．０００５ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で５時間攪拌し、氷水中に注ぎ、３Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化しそしてセライトで濾過した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１．５ｇ（６６％）の［２−アミノ−５−［（６−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体３１）を生じた。
【０１１６】
ｃ）塩化トリクロロアセチル（０．００３ｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（０．００３ｍｏｌ）をＮ２流下にジクロロメタン（１５ｍｌ）中の中間体３１（０．００３ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、氷水中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させ、１．９７ｇ（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］−アセトアミド（中間体２３）を生じた。
実施例Ａ６
ａ）塩化トリクロロアセチル（０．２２４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５２０ｍｌ）中の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（３−クロロフェニル）−メタノン（０．１８７ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を２０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．２２４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間および３０分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、８１ｇ（９５％）のＮ−［４−ブロモ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−２，２，２−トリクロロアセトアミド（中間体３３）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１１７】
ｂ）ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）中の中間体３３（０．１６０ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム塩（０．３２０ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌し、その後冷却しそして氷水中に注いた。沈殿物を濾過し、水（４リットル）その後アセトニトリルで洗浄しかつ乾燥して、４２ｇ（７９％）を生じた。残渣（８４ｇ、７９％）の一部分（１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４３ｇの６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体３４）、融点２８１℃を生じた。
【０１１８】
ｃ）塩化ホスホリル（１００ｍｌ）中の中間体３４（０．０６ｍｏｌ）の混合物を１時間および３０分間攪拌かつ還流し、その後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に数回溶解した。溶媒を蒸発させて、２４ｇ（定量的）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−キナゾリン（中間体３５）を生じた。該生成物はさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１１９】
ｄ）ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）を中間体３５（０．０６ｍｏｌ）に５℃でゆっくりと添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌した。ＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨ（０．３６ｍｏｌ）を５℃でゆっくりと一滴ずつ添加し、その後室温にし、１時間攪拌かつ還流し、冷却し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１７．７ｇ（８４％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン（中間体３６）、融点１３２℃を生じた。
【０１２０】
ｅ）トリエチルアミン（２２ｍｌ）およびジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体３６（０．０３１５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３１５ｍｏｌ）およびＮ−メトキシメタンアミン（０．０６９ｍｏｌ）の混合物を、５ｂａｒ圧のＣＯ下に１００℃で１８時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそしてセライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　８５／１５、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９８／２／０．４；１５−３５μｍ）により精製した。画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３ｇ（２７％）の４−（３−クロロフェニル）−Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチル−６−キナゾリンカルボキサミド（中間体３７）、融点：１１８℃を生じた。
【０１２１】
ｆ）塩化ホスホリル（０．０８４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍｌ）中の中間体３７（０．０４２ｍｏｌ）の溶液に室温で一滴ずつ添加した。混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出しそして固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（９ｇ／５９％）の一部分（０．１５ｇ）を真空下９０℃で乾燥して、０．１２ｇの２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キナゾリンカルボキサミド（中間体３８）、融点１１０℃を生じた。
【０１２２】
ｇ）ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０４２ｍｏｌ、２６．２ｍｌ）をＮ２流下に−７０℃でＴＨＦ（８０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０４３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。ヘキサン中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ（０．０３７ｍｏｌ、２３．２ｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体３８（０．０２４ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９７／３；１５−３５μｍ）により精製した。２個の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．４ｇのＦ１および２．４ｇのＦ２を生じた。各画分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　５０／５０、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９７／３；１５−４０μｍ）により精製した。画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、２．４６ｇ（２７％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メタノン（中間体３９）、融点：１９０℃を生じた。
【０１２３】
ｈ）ヒドロビス（２−メチルプロピル）アルミニウム（１０ｍｌ）のトルエン溶液（２０％）をＮ２流下に−７０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体３９（０．０１２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ヒドロビス（２−メチルプロピル）アルミニウム（５０ｍｌ）を添加した。混合物を−７０℃で３時間攪拌し、氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそしてセライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、４ｇ（８６％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体４０）、融点１４０℃を生じた。
【０１２４】
ｉ）ＮａＮ３（０．０３１ｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体４０（０．０１０３ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を９０℃で４時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそして室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下８０℃で乾燥して、３．４ｇ（８４％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体４１）、融点１９０℃を生じた。
【０１２５】
ｊ）塩化チオニル（１０ｍｌ）中の中間体４１（０．００２５ｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に２回溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させて、７−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリンを塩酸塩（中間体４２）として生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体８（０．００４０ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０１１９ｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間攪拌し、冷却しかつ氷水中に注いだ。沈殿物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２に溶解された沈殿物と一緒にした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．３３ｇ（６６％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（５−クロロ−２−チエニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（化合物１）、融点：２０２℃を生じた。
実施例Ｂ２
亜硝酸ナトリウム（０．０００２５ｍｏｌ）を水（０．５ｍｌ）中の硝酸（０．５ｍｌ）の混合物に５℃で添加した。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の中間体１９（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌し、氷水中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３で塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１００／０ないし９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４ｇ（３３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物２）ＭＳ（ＭＨ＋）：４９６、４９８、５００を生じた。
実施例Ｂ３
ａ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体２２（０．００２２ｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．００６６ｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３時間攪拌し、冷却し、水中に注ぎかつ攪拌した。沈殿物を濾過し、水、その後ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥した。残渣（０．９４ｇ、９３％）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．７５ｇ（７４％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタノール（化合物３）、融点：１８８℃を生じた。
【０１２６】
ｂ）化合物３（０．００１３１ｍｏｌ）を５℃で塩化チオニル（６ｍｌ）中に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。塩化チオニルを蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させて、（１００％）の７−［クロロ−３−フラニル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（化合物４）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１２７】
ｃ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（６ｍｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物４（０．００１３１ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．２ｇ（３３％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（３−フラニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン（化合物５）ＭＳ（ＭＨ＋）：４５５、４５７を生じた。
実施例Ｂ４
ａ）６Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）中の中間体２９（０．００５ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を最小限の水に溶解し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、２．５ｇ（１００％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリニルメチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物６）を生じた。
【０１２８】
ｂ）ＮａＯＨ中のＢＴＥＡＣ（０．０００５ｍｏｌ）の溶液（２５ｍｌ）、その後ヨウ化メタン（０．００６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物６（０．００５ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．６５６ｇ（２６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリニルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物７）、融点：１９２℃を生じた。
実施例Ｂ５
３Ｎ　ＨＣｌ（５ｍｌ）中の中間体８（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を３０分間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を最小限の水に溶解し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、濾過し、水ですすぎかつ乾燥した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９０／１０／０．２ないし５０／５０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３２３ｇ（８３．８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（５−クロロ−２−チエニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物８）ＭＳ（ＭＨ＋）：４８２、４８４、４８６を生じた。
実施例Ｂ６
酢酸アンモニウム（０．００６ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の中間体３２（０．００３ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎかつ濾過した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２／トルエンに溶解し、濾過分離しかつ真空下で乾燥して、０．６６ｇ（４２％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（６−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物９）ＭＳ（ＭＨ＋）：４７７、４７９、４８１を生じた。
実施例Ｂ７
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．００３８ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体４２（０．００２５ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を２時間攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）を８０℃で３時間乾燥して、０．１７ｇ（１３％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（化合物１０）、融点：１５０℃を生じた。
【０１２９】
表Ｆ−１は上の実施例の１つに従って製造した化合物を列挙する。以下の略語を表中で使用した：
【０１３０】
【表１】
2004509887.tif 000024
【０１３１】
【表２】
2004509887.tif 000025
【０１３２】
【表３】
2004509887.tif 000026
【０１３３】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３３〜３４ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイ」。
【０１３４】
ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３４〜３６ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデル」。
【０１３５】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデルを、国際特許出願第ＷＯ　９８／４０３８３号明細書３７ページに記述されたとおり使用した。
Ｄ．組成物実施例：薄膜コーティング錠
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末の混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮して、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれは１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中でコーティングする。
【国際公開パンフレット】
2004509887.tif 000034
2004509887.tif 000035
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004509887.tif 000100
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