(57)【要約】ある種のキノリンカルボキサミドおよびナフチリジンカルボキサミド誘導体を含むアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド誘導体が、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬として記載されている。その化合物は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用して、化合物もしくは製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳ治療において有用である。ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法ならびにＨＩＶ感染の予防もしくは治療方法も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2004510819.tif 000058
［式中、
Ａは複素環であり；
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
Ｌは、Ａの環原子を−Ｎ（Ｒ５）−部分の窒素につなぐ連結基であり；
Ｌは、
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニル）−、
（ｉｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−、または
（ｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−Ｍ−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；Ｍは−Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；（ｉｉｉ）における前記アルケニルならびに（ｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）における前記アルキルは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−ＣＨ（ＯＲａ）−Ｒｋおよび−ＣＨ（Ｎ（Ｒａ）２）−Ｒｋからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり；ただし、ＸおよびＹが同時にＮであることはなく；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２はＮまたはＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３はＮまたはＣＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、ＧはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）もしくはＮ（ＳＯ２Ｒａ）であり、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］０−１Ｎ（Ｒａ）２、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル、このアルキルは１個もしくは２個の−ＯＲａで置換され、
（２０）Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒａ、
（２１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（２４）−Ｃ２−５アルキニル、
（２５）−Ｃ２−５アルキル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２７）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ、もしくは
（２８）
【化２】
2004510819.tif 000059
（２９）
【化３】
2004510819.tif 000060
（３０）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（３３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（３５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］１−２Ｎ（Ｒａ）２、
（３６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（３７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（３８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３９）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）２、
（４０）−Ｒｋ、
（４１）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（４２）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４３）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（４４）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（４５）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４８）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（５１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（５２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（５３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、このアルキルは１個または２個のＲｋ基で置換され、
（５４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（５７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５８）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋまたは
（５９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３１）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２または
（２４）オキソ
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良いアリール、あるいは
（４）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリール、このアリールは独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、
であり；
各Ｒｋは独立に、炭素環もしくは複素環であり、この炭素環および複素環は未置換であるか、１から５個の置換基で置換され、この置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｎ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｒ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｔ）−ＳＯ２Ｒａ、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、
（ｖ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２−Ｃ２−５アルケニル、
（ｗ）アリール、
（ｘ）アリールオキシ−、
（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｚ）単環式複素環、
（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂｂ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル、−および
（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｗ）アリール、（ｘ）アリールオキシおよび（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキルにおけるアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く、
（ｚ）単環式複素環、（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｂｂ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１または２の整数である。
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない。］
【請求項２】
ＸがＮであり；
ＹがＣ−Ｑ２であり；
Ｚ１がＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２がＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３がＣＨであり；
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ２−５アルキニル、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２１）
【化４】
2004510819.tif 000061
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６−アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２６）−Ｒｋ、
（２７）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２９）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３０）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４０）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ、または
（４３）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｒｋまたは
（１８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル
である
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｑ３およびＱ４の両方が−Ｈである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2004510819.tif 000062
［Ａは、
（ｉ）１から４個の窒素原子、０から２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である４から７員の飽和または不飽和単環式複素環、
（ｉｉ）７から１１員の縮合二環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合二環式複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であり、または
（ｉｉｉ）１１から１５員の縮合三環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合三環式複素環は１から６個の窒素原子、０から３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であり
であり；
Ｌは
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）独立に−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−３−、
（ｉｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）−、または
（ｉｖ）
【化６】
2004510819.tif 000063
（ｕおよびｖはそれぞれ０から４の値を有する整数であり、ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）
であり；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｑ２は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（９）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−（ＣＨ２Ｏ）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｃ２−３アルキニル、
（１８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１９）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２４）−Ｒｋ、
（２５）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２６）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２７）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（２８）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（２９）−Ｏ−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３２）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（３３）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（３４）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａ、
（３７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａまたは
（９）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル
であり；
Ｑ４は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）２または
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２９）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲｋまたは
（３７）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａまたは
（１３）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ５は
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いフェニル、あるいは
（４）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル
であり；
各Ｒａは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−４アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−フェニル、このフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｋは独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、このアリールは未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換され、
（２）−Ｃ３−７シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換され、
（３）−フェニル環と縮合している−Ｃ３−７シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１から５個の置換基で置換され、
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換され、
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１から４個の置換基で置換され、または
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を有する８から１０員のヘテロ二環式環、このヘテロ二環式環は飽和もしくは不飽和であり、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１から５個の置換基で置換され、
であり；
Ｒｔは、ナフチルまたは１から４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環、この単環式複素環は、飽和または不飽和であり、このナフチルまたはこの単環式複素環は、未置換であるか、独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
ｎは０、１または２の整数である。］
【請求項５】
下記式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2004510819.tif 000064
［式中、
Ｌは、
（ｉ）単結合、または
（ｉｉ）独立に−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−３−
であり；
Ｑ２は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＨ、
（１１）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２ＣＨ３、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＳＲａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２１）−Ｒｋ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２４）−Ｏ−Ｒｋ、
（２５）−Ｓ−Ｒｋ、
（２６）−ＳＯ２−Ｒｋ、
（２７）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−（ＣＨ２）１−３Ｈ
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３Ｒｋ
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）２、
（４）−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ３もしくは
（５）−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）フェニルまたは
（７）ベンジル
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｃは独立に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたは−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２であり；
各Ｒｋは独立に、
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換され、
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、
（５）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８から１０員のヘテロ二環式環、この二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、
Ｒｔはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；そのうちの一つは、未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。］
【請求項６】
下記式（ＩＶ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2004510819.tif 000065
［式中、
Ａは
（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される単環式複素環；
（ｉｉ）インドリル、イソインドリル、フタラジニル、プリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される縮合二環式複素環；または
（ｉｉｉ）フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される縮合三環式複素環
であり；
各Ｒｋは独立に、
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）フェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−Ｒｔ、
（ｌ）オキソ、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｎ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換され、
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルおよびピペラジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環が未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、
（５）インドリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニルおよびキナゾリニルから選択される８から１０員のヘテロ二環式環、この二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒｔはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；このうちの一つは、未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。］
【請求項７】
Ａが
（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される単環式複素環；
（ｉｉ）インドリル、イソインドリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルからなる群から選択される縮合二環式複素環；または
（ｉｉｉ）フェノチアジニル、β−カルボリニルおよびテトラヒドロ−β−カルボリニルからなる群から選択される縮合三環式複素環
である請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａがインドリル、フェノチアジニル、ベンズイミダゾリル、フタラジニルおよびジヒドロイミダゾチアゾリルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａがインドリルである請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
２−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
３−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
６−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１３】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療、あるいはＡＩＤＳの治療もしくは発症遅延の方法。
【請求項１４】
ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量の少なくとも一つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬との併用で前記化合物を投与する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される治療上有効量の少なくとも一つの抗ウィルス薬との併用で前記化合物を投与する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１１に記載の組成物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの治療もしくは発症遅延の方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される製造物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせ。
【請求項２０】
前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である請求項１９に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
処置を必要とする患者に対して、下記式（Ｉ−Ａ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延の方法。
【化９】
2004510819.tif 000066
［式中、
Ａは複素環であり；
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
Ｌは、Ａの環原子を−Ｎ（Ｒ５）−部分の窒素につなぐ連結基であり；
Ｌは、
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニル）−、
（ｉｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−、または
（ｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−Ｍ−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；Ｍは−Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；（ｉｉｉ）における前記アルケニルならびに（ｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）における前記アルキルは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−ＣＨ（ＯＲａ）−Ｒｋおよび−ＣＨ（Ｎ（Ｒａ）２）−Ｒｋからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、ＧはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）もしくはＮ（ＳＯ２Ｒａ）であり、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］０−１Ｎ（Ｒａ）２、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル、このアルキルは１個もしくは２個の−ＯＲａで置換され、
（２０）Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒａ、
（２１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（２４）−Ｃ２−５アルキニル、
（２５）−Ｃ２−５アルキル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２７）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ、もしくは
（２８）
【化１０】
2004510819.tif 000067
（２９）
【化１１】
2004510819.tif 000068
（３０）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（３３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（３５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］１−２Ｎ（Ｒａ）２、
（３６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（３７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（３８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３９）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）２、
（４０）−Ｒｋ、
（４１）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（４２）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４３）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（４４）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（４５）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４８）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（５１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（５２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（５３）１個または２個のＲｋ基で置換された、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（５４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（５７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５８）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋまたは
（５９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３１）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２または
（２４）オキソ
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良いアリール、あるいは
（４）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリール、このアリールは独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、
であり；
各Ｒｋは独立に、炭素環もしくは複素環であり、この炭素環および複素環は未置換であるか、１から５個の置換基で置換され、この置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｎ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｒ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｔ）−ＳＯ２Ｒａ、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、
（ｖ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２−Ｃ２−５アルケニル、
（ｗ）アリール、
（ｘ）アリールオキシ−、
（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｚ）単環式複素環、
（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂｂ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−、および
（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｗ）アリール、（ｘ）アリールオキシおよび（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキルにおける前記アリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
（ｚ）単環式複素環、（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｂｂ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１または２の整数である。］
【請求項２２】
前記化合物がＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩である請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物には、７−（Ｎ−置換カルボキサミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン類およびキノキザリン類が含まれる。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療に有用である。
【０００２】
本願全体を通じて、本発明が関係する最新技術についてより詳細に説明するために、各種の刊行物を参照している。それら参考文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００３】
（背景技術）
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こるねじれ形（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７ （１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７ （１９８５）； Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７ （１９８６）； Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１ （１９８７）］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００５】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００６】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００７】
ケミカルアブストラクツＮｏ．３３−２５２５には、相当するメチルエステルからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸アミドの製造が開示されている。
【０００８】
デルウェント・アブストラクツ（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ）Ｎｏ．９７−０４８２９６は、本特許出願公開Ｎｏ．０８３０１８４９の要約である。この要約は、ある種の複素環カルボキサミド誘導体を開示している。この誘導体は、タキキニン受容体阻害薬として有用であると記載されている。Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４−ピロリジノ−３−イソキノリンカルボキサミドが具体的に開示されている。
【０００９】
ＷＯ９８／１３３５０には、血管内皮成長因子を阻害するある種のキノリン誘導体が開示されている。この文献にも、ある種の１，８−ナフチリジン誘導体が開示されている。すなわち、実施例５３および５４にそれぞれ、２−アセトアミド−５−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１，８−ナフチリジンおよび２−アミノ−５−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１，８−ナフチリジンの製造が記載されている。
【００１０】
ＷＯ９９／３２４５０には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド誘導体が開示されている。
【００１１】
ＷＯ９８／１１０７３には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミドが開示されている。
【００１２】
（発明の開示）
本発明は、新規なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩または水和物（適切な場合）、医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および／または発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１３】
【化１２】
2004510819.tif 000002
式中、
Ａは複素環であり；
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
Ｌは、Ａの環原子を−Ｎ（Ｒ５）−部分の窒素につなぐ連結基であり；
Ｌは、
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニル）−、
（ｉｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−、または
（ｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−Ｍ−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；Ｍは−Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；（ｉｉｉ）における前記アルケニルならびに（ｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）における前記アルキルは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−ＣＨ（ＯＲａ）−Ｒｋおよび−ＣＨ（Ｎ（Ｒａ）２）−Ｒｋからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり；ただし、ＸおよびＹが同時にＮであることはなく；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２はＮまたはＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３はＮまたはＣＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、ＧはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）もしくはＮ（ＳＯ２Ｒａ）であり、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］０−１Ｎ（Ｒａ）２、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル、このアルキルは１個もしくは２個の−ＯＲａで置換され、
（２０）Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒａ、
（２１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（２４）−Ｃ２−５アルキニル、
（２５）−Ｃ２−５アルキル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２７）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ、もしくは
（２８）
【００１４】
【化１３】
2004510819.tif 000003
（２９）
【００１５】
【化１４】
2004510819.tif 000004
（３０）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（３３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（３５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］１−２Ｎ（Ｒａ）２、
（３６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（３７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（３８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（３９）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）２、
（４０）−Ｒｋ、
（４１）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（４２）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４３）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（４４）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（４５）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４８）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（５１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（５２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（５３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、このアルキルは１個または２個のＲｋ基で置換され、
（５４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（５５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（５７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（５８）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋまたは
（５９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３１）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２または
（２４）オキソ
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良いアリール、あるいは
（４）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリール、このアリールは独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、
であり；
各Ｒｋは独立に、炭素環もしくは複素環であり、この炭素環および複素環は未置換であるか、１〜５個の置換基で置換され、この置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｎ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｒ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｔ）−ＳＯ２Ｒａ、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、
（ｖ）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２−Ｃ２−５アルケニル、
（ｗ）アリール、
（ｘ）アリールオキシ−、
（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｚ）単環式複素環、
（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂｂ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−、および
（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｗ）アリール、（ｘ）アリールオキシおよび（ｙ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキルにおけるアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
（ｚ）単環式複素環、（ａａ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｂｂ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｃｃ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１または２の整数である。
【００１６】
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も含む。
【００１８】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、上記式（Ｉ）のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類を含む。その化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２０】
本発明の第１の実施形態は、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ２−５アルキニル、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２１）
【００２１】
【化１５】
2004510819.tif 000005
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２６）−Ｒｋ、
（２７）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２９）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３０）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３８）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（３９）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４０）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａまたは
（４３）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３１）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２または
（２４）オキソ
であり；
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１から５個の置換基で置換されていても良いアリール、または
（４）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
各Ｒａが独立に−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
各Ｒｂが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリール、このアリールは独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換され、
であり；
各Ｒｋが独立に炭素環または複素環であり、この炭素環および複素環は未置換であるか１〜５個の置換基で置換され、この各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｎ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）アリール、
（ｒ）アリールオキシ−、
（ｓ）−アリールＣ１−４アルキル、
（ｔ）単環式複素環、
（ｕ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｖ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および
（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｑ）アリール、（ｒ）アリールオキシおよび（ｓ）アリールで置換された−Ｃ１−４アルキルにおけるアリールは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル，−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
（ｔ）単環式複素環、（ｕ）単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｖ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における単環式複素環基は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではなく；
他の変数がいずれも上記で最初に定義した通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、
Ａが
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である４〜７員の飽和または不飽和単環式複素環、
（ｉｉ）７〜１１員の縮合二環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合二環式複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であり、または
（ｉｉｉ）１１〜１５員の縮合三環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合三環式複素環が１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であり、
であり；
Ｌが
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−２Ｒｋ、−ＣＨ（ＯＲａ）−Ｒｋおよび−ＣＨ（Ｎ（Ｒａ）２）−Ｒｋからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−５−、
（ｉｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−２−、または
（ｉｖ）
【００２３】
【化１６】
2004510819.tif 000006
（ｕおよびｖはそれぞれ０〜４の値を有する整数であり、ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）
であり；
Ｒ５が
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
（４）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル
であり；
各Ｒａが独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−４アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−フェニル、このフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良いもの
であり；
各Ｒｋが独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、このアリールは未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換され、
（２）−Ｃ３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換され、
（３）フェニル環と縮合している−Ｃ３−７シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換され、
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換され、
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換され、または
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環、このヘテロ二環式環は飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換され、
であり；
Ｒｔが、ナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環、この単環式複素環は飽和または不飽和であり、このナフチルまたはこの単環式複素環は未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
他の変数がいずれも第１の実施形態で定義した通りであり；
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない
式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第３の実施形態は、
各Ｒｋが独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、このアリールは未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換され；
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換され；
（３）−フェニル環と縮合しているＣ３−６シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換され；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換され；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換され；または
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環、この二環式環は未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、
であり；
Ｒｔが、ナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり、このナフチルもしくはこの単環式複素環は、未置換であるか、独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
他の変数がいずれも第２の実施形態で定義した通りであり；
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない、
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明の第４の実施形態は、
Ａが
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である５員もしくは６員の飽和または不飽和単環式複素環、
（ｉｉ）８〜１１員の縮合二環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、その縮合二環式複素環が１〜５個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であり、または
（ｉｉｉ）１２〜１４員の縮合三環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合三環式複素環が１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であり、
であり；
他の変数がいずれも第２の実施形態で定義した通りであり；
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第５の実施形態は、
Ａが
（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される単環式複素環；
（ｉｉ）インドリル、イソインドリル、フタラジニル、プリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される縮合二環式複素環；または
（ｉｉｉ）フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される縮合三環式複素環
であり；
他の変数がいずれも第２の実施形態で定義した通りであり；
ただし、Ｚ１がＣ−Ｑ３であり、Ｚ２がＣ−Ｑ４であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣ−Ｑ１である場合、ＹはＣ−Ｑ２ではない
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第６の実施形態は、
ＸがＮであり；
ＹがＣ−Ｑ２であり；
Ｚ１がＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２がＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３がＣＨであり；
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ２−５アルキニル、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（２１）
【００２８】
【化１７】
2004510819.tif 000007
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６−アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２６）−Ｒｋ、
（２７）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２９）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３０）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４０）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（４２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ、または
（４３）−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｒｋまたは
（１８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２９】
第７の実施形態は、他の全ての変数が、最初に定義ではなく、第１の実施形態で定義の通りであることを除いて、第６の実施形態と同じである。
【００３０】
本発明に第８の実施形態は、
Ｑ３が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｒｋまたは
（１８）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｑ４が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａまたは
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ
であり；
他の変数がいずれも第７の実施形態で定義の通りである
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３１】
第６、第７および第８の実施形態のそれぞれの１態様において、Ｑ３およびＱ４の両方が−Ｈである。
【００３２】
本発明の第９の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３３】
【化１８】
2004510819.tif 000008
Ａは
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である４〜７員の飽和または不飽和単環式複素環、
（ｉｉ）７〜１１員の縮合二環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、その縮合二環式複素環が窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であり、または
（ｉｉｉ）１１〜１５員の縮合三環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合三環式複素環は１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であり、
であり；
Ｌは
（ｉ）単結合；
（ｉｉ）独立に−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−３−；
（ｉｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）−；または
（ｉｖ）
【００３４】
【化１９】
2004510819.tif 000009
（ｕおよびｖはそれぞれ０〜４の値を有する整数であり；ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）
であり；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｑ２は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（９）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−（ＣＨ２Ｏ）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｃ２−３アルキニル、
（１８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１９）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２４）−Ｒｋ、
（２５）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル、
（２６）−Ｒｋで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（２７）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（２８）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（２９）−Ｏ−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３２）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（３３）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（３４）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａ、
（３７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａまたは
（９）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル
であり；
Ｑ４は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）２または
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２９）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲｋまたは
（３７）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａまたは
（１３）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ５は
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）２および−ＣＯ２Ｒａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル；
（３）独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、あるいは
（４）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル
であり；
各Ｒａは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−４アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−フェニル、このフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｋは独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、このアリールは未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換され；
（２）−Ｃ３−７シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換され；
（３）−フェニル環と縮合している−Ｃ３−７シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換され；
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換され；
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換され；または
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環、このヘテロ二環式環は飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換され、
であり；
Ｒｔは、ナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり、この単環式複素環は飽和または不飽和であり、このナフチルまたはこの単環式複素環は未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
ｎは０、１または２の整数である。
【００３５】
本発明の第１０の実施形態は、
Ｚ１がＣＨであり：
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（９）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２２）−Ｒｋ、
（２３）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２５）−Ｏ−Ｒｋ、
（２６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２７）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２８）１個または２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ４がＨであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（６）−ＯＨ、
（７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−（ＣＨ２）２−４Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（２９）−Ｏ−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＳＲｋまたは
（３６）−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３
であり；
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２、
（４）−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２（Ｒａ）２、
（５）独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
（６）−（ＣＨ２）１−４フェニル
であり；
各Ｒａが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｒｋまたは
（５）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
各Ｒｃが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２または
（４）−（ＣＨ２）１−４−フェニル、このフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いもの
であり；
各Ｒｋが独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、このアリールは未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換され；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル；
（３）フェニル環と縮合した−Ｃ３−６シクロアルキル、このシクロアルキルは未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換され；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換され；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換され；または
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環、この二環式環は未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒｔがナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり、このナフチルまたは単環式複素環は未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
他の変数がいずれも第９の実施形態で定義の通りである
式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３６】
本発明の第１の群は、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３７】
【化２０】
2004510819.tif 000010
式中、
Ａは
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である４〜７員の飽和または不飽和単環式複素環、
（ｉｉ）７〜１１員の縮合二環式複素環、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合二環式複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であり、または
（ｉｉｉ）１１〜１５員の縮合三環式複素環であり、いずれかのこの環は飽和または不飽和であり、この縮合三環式複素環は１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であり、
であり；
Ｌは、
（ｉ）単結合；または
（ｉｉ）独立に−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−３−
であり；
Ｑ２は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＨ、
（１１）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２ＣＨ３、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＳＲａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２１）−Ｒｋ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２４）−Ｏ−Ｒｋ、
（２５）−Ｓ−Ｒｋ、
（２６）−ＳＯ２−Ｒｋ、
（２７）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）１個もしくは２個のＲｋ基で置換された−（ＣＨ２）１−３Ｈ
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３Ｒｋ
であり；
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）２、
（４）−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ３もしくは
（５）−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）フェニルまたは
（７）ベンジル
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｃは独立に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたは−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２であり；
各Ｒｋは独立に、
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換され；
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
（５）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環、この二環式環は未置換であるか独立に、
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒｔはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；このうちの一つは、未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００３８】
本発明の第２の群は、下記式（ＩＶ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３９】
【化２１】
2004510819.tif 000011
式中、
Ａは
（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される単環式複素環；
（ｉｉ）インドリル、イソインドリル、フタラジニル、プリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される縮合二環式複素環；または
（ｉｉｉ）フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される縮合三環式複素環
であり；
各Ｒｋは独立に、
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）フェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香環、このヘテロ芳香環は未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−Ｒｔ、
（ｌ）オキソ、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｎ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換され；
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルおよびピペラジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環、この複素環は未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
（５）インドリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニルおよびキナゾリニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環、この二環式環は未置換であるか独立に、
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒｔはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；このうちの一つは、未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
他の変数は第１の群で定義の通りである。
【００４０】
本発明の第１の小群は、
Ａが
（ｉ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される単環式複素環；
（ｉｉ）インドリル、イソインドリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルからなる群から選択される縮合二環式複素環；または
（ｉｉｉ）フェノチアジニル、β−カルボリニルおよびテトラヒドロ−β−カルボリニルからなる群から選択される縮合三環式複素環
であり；
他の変数がいずれも本発明の第２の群で定義の通りである
式ＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４１】
第１の小群の１態様において、Ａはインドリル、フェノチアジニル、ベンズイミダゾリル、フタラジニルおよびジヒドロイミダゾチアゾリルからなる群から選択される。
【００４２】
第１の小群の別の態様において、Ａはインドリルである。
【００４３】
本発明の化合物の例としては、
２−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
３−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
６−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００４４】
本発明の他の実施形態には、各変数が独立に、前述の実施形態、群、小群または態様のいずれかで定義の通りである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物などがある。
【００４５】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００４６】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００４７】
（ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００４８】
（ｃ）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【００４９】
（ｄ）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法。
【００５０】
（ｅ）前記式（Ｉ）の化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｄ）の方法。
【００５１】
（ｆ）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法。
【００５２】
（ｇ）前記化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｆ）の方法。
【００５３】
（ｈ）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【００５４】
（ｉ）処置を必要とする患者に対してを投与する段階治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する、患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法。
【００５５】
（ｊ）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する、患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態には、下記のものなどがある。
【００５７】
（ｋ）有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる（例：混合）ことで製造される製造物を含む医薬組成物。
【００５８】
（ｌ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに治療上有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である組み合わせ。
【００５９】
（ｍ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である（ｌ）の組み合わせ。
【００６０】
本発明の別の実施形態には、使用される化合物が、上記の化合物の実施形態、群、小群または態様のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｊ）に記載の医薬組成物および方法ならびに（ｋ）〜（ｍ）に記載の組成物および組み合わせなどがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【００６１】
本発明はまた、処置を必要とする患者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のための、下記式（Ｉ−Ａ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用をも含む。
【００６２】
【化２２】
2004510819.tif 000012
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、上記で最初に定義した通りであるか、あるいは前記の実施形態、群、小群または態様のいずれかに定義の通りである。１態様において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミドはそれの製薬上許容される塩である。
【００６３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物についての実施形態（ａ）〜（ｍ）と同様の式（Ｉ−Ａ）の化合物についての実施形態を含む。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００６５】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。
【００６６】
「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
【００６７】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【００６８】
「Ｃ３−７シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」）という用語は、計３〜７個の炭素原子を柚須得るアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を指す。「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
【００６９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００７０】
「チオ」（あるいは「チオキソ」とも称される）という用語は、２価硫黄、すなわち＝Ｓを意味する。
【００７１】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（別の表現で、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称することができる）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は同様の意味を有する。
【００７２】
「Ｃ１−６フルオロアルキル」（別の表現として、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」または「フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のフッ素置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「Ｃ１−４フルオロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」もしくは「フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）という用語は、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルの代表例には、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロイソプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルおよびペルフルオロヘキシルなどがある。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、広くＣ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環あるいはＣ７〜Ｃ１２の二環式環系を指し、それらの環は独立であるか縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で結合していることができる。
【００７４】
縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０の二環式環系を指す。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している縮合二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【００７５】
【化２３】
2004510819.tif 000013
【００７６】
本明細書で使用される場合、「縮合炭素環系」という用語は、フェニル環に縮合した上記で定義の炭素環を指す。代表例には以下のものなどがある。
【００７７】
【化２４】
2004510819.tif 000014
【００７８】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、４〜８員の単環式環、７〜１２員の二環式環系または１１〜１６員の三環式環系であって、いずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものを指す。複素環は、結合の結果として安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子または炭素原子を問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、環中のいずれの原子に結合していても良いことは明らかである。複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キノキザゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル（またはフラニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロプラニル、チエニル（別名チオフェニル）、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリルおよびベンゾ−１，３−ジオキサシクロペンチル（別名１，３−ベンゾジオキソリル）などがある。複素環の代表例には、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロジオキソチエニル、チアジアジナニル、ジオキソチアジアジナニル、チアジナニル、ジオキソチアジナニル、ジオキソチアゾリジニルおよびイソジオキソチアゾリジニルなどもある。複素環の代表例には、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルという二環式化合物もある。二環式化合物の別の代表例には、フタラジニル、プリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンアゼピニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎａｚｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルなどがある。複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルという三環式化合物などもある。
【００８０】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例：１，２−チアジナニル、別名テトラヒドロ−１，２−チアジニル）、チアゼパニル（例：１，４−チアゼパニル、別名ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニル）、アゼパニル（別名ヘキサヒドロアゼピニル）、チアジアゼパニル（例：１，２，５−チアジアゼパニル）、ジチアゼパニル（例：１，５，２，−ジチアゼパニル）、ジアゼパニル（例：１，４−ジアゼパニル）およびチアジアジナニル（例：１，２，６−チアジアジナニル）という飽和単環式化合物もある。
【００８１】
代表的な不飽和複素環は下記式のものである。
【００８２】
【化２５】
2004510819.tif 000015
式中、ｐは０〜４の整数であり、Ｒａは上記で定義の通りであり、各環炭素は場合により、そして独立に−Ｃ１−４アルキル置換で置換されている。
【００８３】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル（例：３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル）、ヘキサヒドロプリニル（例：２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−プリニル）、ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルという二環式化合物もある。
【００８４】
縮合環複素環は、上記で定義の複素環の小群を形成する。例えば、「縮合二環式複素環」という用語は、２個の隣接する原子が両方の環によって共有されている前段落で定義のヘテロ原子含有二環式環系を指す。縮合二環式複素環の１小群は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む縮合二環式複素環であって、１個の環がベンゼン環であり、他方が飽和または不飽和のヘテロ原子含有環であるものである。その小群の代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
【化２６】
2004510819.tif 000016
【００８６】
「単環式複素環」（および「単環式複素環系」または「複素単環」などのそれの別表現）という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、その窒素ヘテロ原子が４級化されていても良い４〜８員の単環式環を指す。その複素環は、結合の結果、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。単環式複素環の代表例は上記で開示してある。
【００８７】
ヘテロ芳香族は、上記で定義の複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」（別名「ヘテロアリール」）という用語は、環系（単環式または多環式を問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、芳香族複素環である上記で定義の単環式複素環を指す。ヘテロ芳香族の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００８８】
別段で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は部分不飽和または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジンおよびベンゼンを指す。
【００８９】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を含む。ＨＩＶ感染の治療あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物も本発明に包含され、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、ＨＩＶ感染の治療方法またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法も包含される。さらに本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、
（１）ＨＩＶ感染の治療もしくは予防に、またはＡＩＤＳ治療に有用な抗ウィルス薬（本明細書においては、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬とも称する）、
（２）抗感染薬および
（３）免疫調節剤
から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関するものでもある。
【００９０】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延で使用される本発明の化合物を含む。本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬としての、上記の本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用される、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬としての上記の本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物の使用であって、その医薬が有効量のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の１以上の治療薬を含むものである使用をも包含する。
【００９１】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬の製造における、上記の本発明の化合物の使用を含む。
【００９２】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬であって、有効量のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の１以上の治療薬を含む医薬の製造における、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と組み合わせた上記の本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物の使用も包含する。
【００９３】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【００９４】
いずれかの変数（例：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｋなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【００９５】
「置換」（例：「未置換であるか１〜５個の置換基で置換されているフェニル環．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一環原子上に複数の置換基を有することができる。例えば、飽和複素環における環硫黄原子は代表的には、１個のオキソ基（−Ｓ（＝Ｏ）−）または２個のオキソ基（−ＳＯ２−）で置換されていることができる。
【００９６】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の治療において有用である。ＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【００９８】
本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ阻害に、さらにはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療において有用な医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用も提供するものである。
【００９９】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むものであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用することができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の製薬上許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。
【０１００】
さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに当業界で公知のエステルなどの製薬上許容されるエステルを用いて、徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【０１０１】
これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１０３】
このように本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法ならびにそれらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１０５】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１０６】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１０８】
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。
【０１０９】
懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の甘味剤／香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および／または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【０１１０】
経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界において公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１１１】
注射用液剤または懸濁液は、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【０１１２】
坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔では液化および／または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、分割用量で０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にて、ヒトに対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、これら組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００．０ｍｇ、９００．０ｍｇおよび１０００．０ｍｇを含む錠剤で提供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【０１１４】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と前記のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したものなどの、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的に、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と併用する場合、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， ２０００）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記表の直前に記載のものと同じである。
【０１１７】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または順次に投与するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許第５４１３９９９号に従って合成されるインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）の硫酸塩である。インジナビルは通常、１日３回、８００ｍｇの用量で投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）である。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、１日３回６００〜１２００ｍｇの用量で投与されるサクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）である。さらに別の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、好ましくは硫酸塩として投与されるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））ペンタンアミドである化合物Ａである。化合物Ａは、米国特許第５６４６１４８号に記載の方法に従って製造することができる。好ましい非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）などがある。ＥＰＯ０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造についても記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、（１）インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビルおよび適宜にＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれか、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）；（４）ジドブジンおよびラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）および１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとのものなどがある。
【０１１８】
別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とインジナビルおよび化合物Ａならびに適宜にエファビレンツ、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩおよびｄｄＣのうちの１以上とのものである。この組み合わせの１実施形態では、インジナビルの化合物Ａに対する重量比は約１：１〜約１：２であり、使用されるインジナビルの量は約２００〜約１０００ｍｇの範囲である。インジナビルおよび化合物Ａは、１日１〜３回、同時またはいずれかの順序で順次にて投与することができる。
【０１１９】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、一緒または別個に投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【０１２０】
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
【０１２１】
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＭＳ＝電気スプレー質量分析
Ｅｔ＝エチル
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ＝高速原子衝撃高分解能質量分析
ＦＡＢＭＳ＝高速原子衝撃質量分析
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
Ｍｅ＝メチル
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド（またはメシルクロライド）
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジルクロライド
ｒｔおよびＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
【０１２３】
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示される方法に従って、好適な（ポリ）アザナフテニルカルボン酸（または酸ハライドやエステルなどの酸誘導体）と適切なアミンとのカップリングによって製造することができる。
【０１２４】
【化２７】
2004510819.tif 000025
【０１２５】
カルボン酸とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐｐ． ３７０−３７６）に記載されている。式１−１のアミンは、ラロックの著作（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９， ｐｐ ３８５−４３８）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。式１−２のアザナフテニルおよびポリアザナフテニルカルボン酸は、オチアイらの報告（Ｏｃｈｉａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９３７， ７０： ２０１８， ２０２３）、アルバートらの報告（Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５２， ４９８５， ４９９１）およびバーリンらの報告（Ｂａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ４３： １１７５−１１８１）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。以下の図式２〜１６に、図式１に示した化学を図示し、詳細に説明している。
【０１２６】
図式２では、オルンスタインらの報告（Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２： ８２７−８３３）に記載の手順に従って、無水キノリン酸（すなわち、２−１でＺ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨ）などの環状無水物をイソプロパノールで開環して、モノ酸２−２を得ることができ、それを相当する塩化アシル２−３に変換することができる（例：還流塩化チオニルによって）。次に塩化アシル２−３を還元して（例：ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４によって）、相当するアルコール２−４とすることができ、それをトリフェニルホスフィン存在下での臭素の作用によって相当する臭化物に変換することができる。その臭化物をＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、フェニルスルホンアミド２−５のナトリウムアニオンによってアルキル化することで、スルホンアミド２−６を得ることができ、それを塩基（例：ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）で処理して、ディークマン環化を介して二環式エステル２−７を得ることができる。エステルのケン化（例：還流ＮａＯＨ水溶液で）によって、酸２−８が得られる。酸２−８をトリホスゲンによって活性化し、各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物２−９を得ることができる。
【０１２７】
式２−１の原料無水物は、各種文献（Ｐｈｉｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １８９５， ２８８： ２５３５； Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １８８７； ２０： １２０９； Ｂｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９： ２１２８−２１３５ ； ａｎｄ Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３０： １５９７−１６０６）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【０１２８】
【化２８】
2004510819.tif 000026
【０１２９】
図式３には、アルコール２−４についてグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとのミツノブ反応を行って３−１を得ることができる別途合成を示してある。スルホンアミド３−１をやはり処理して酸２−８を得ることができ、それを標準的な試薬を用いて各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物２−９を得ることができる。
【０１３０】
【化２９】
2004510819.tif 000027
【０１３１】
図式３Ａには、（ナフチリジン核について）図式３に示した合成の変法を示してあり、ここでは酸３Ａ−２をクロルギ酸エチルと反応させて、混成無水物３Ａ−３を形成し、それを還元して３Ａ−４とする。
【０１３２】
【化３０】
2004510819.tif 000028
【０１３３】
本発明のハロゲン置換化合物は、図式４に示した方法に従って製造することができる。酸塩化物２−３をグリシンメチルエステルと反応させて、アミド４−１を得ることができる。メタノールなどのアルコール系溶媒中ナトリウムアルコキシド塩基によってエステル４−１のディークマン環化を行うことで、フェノール４−２が得られ、それをオキシ塩化リンと反応させ、次に中間体のホスホン酸エステルのメタノール分解を行うことで、４−３を得ることができる。４−３のエステル結合を、好適なアミン（例：図式４には１−（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンが示してある）と選択的に反応させて、相当するハロゲン化誘導体４−４を得ることができる。
【０１３４】
【化３１】
2004510819.tif 000029
【０１３５】
別の置換基を特徴とする化合物の製造を、図式５に示した方法に従って行うことができる。アルコール２−４を塩化メチレンなどの不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化することで、アルデヒド５−１が得られる。グリニャール試薬（フェニルマグネシウムブロマイドなど）のアルデヒド部分５−１への付加を位置選択的に行って、アルコール５−２を得ることができ、それを処理して本発明の化合物５−６とすることができる。
【０１３６】
【化３２】
2004510819.tif 000030
【０１３７】
本発明の主題である化合物のさらに別の合成経路を図式６に示してある。この方法によって、２，３，４および５位で置換されたナフチリジン誘導体を得ることができる。すなわち、２−置換５−ヒドロキシピリジン誘導体６−１を臭素で処理して、６位での臭素化を行うことで６−２を得ることができ、それをメトキシピリジン６−３に変換し、次に相当するＮ−オキサイド６−４に酸化することができる。そのＮ−オキサイドをニトロ化して、６−５を得ることができる。塩化アンモニウム存在下に６−５を鉄で還元することで、アニリン６−６を得ることができ、それを硫酸などの酸触媒存在下にα，β−不飽和アルデヒドまたはケトンと反応させて、環形成を介して６−７を得ることができる。カルボニル化およびアミド化反応を順次行うことで、臭化物６−７を処理してアミド６−９とすることができる。
【０１３８】
式６−１の２−置換５−ヒドロキシピリジン誘導体は、文献（Ｓｏｒｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ．． Ｃｏｍｍｕｎ．． １９４９， １４： ３３１， ３４２； ａｎｄ Ｓａｋｓｅｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４： ３２６７−３２７０）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【０１３９】
【化３３】
2004510819.tif 000031
【０１４０】
５位にアミノ置換基を有する本発明の化合物は、図式７および８に示した方法で製造することができる。フェノール７−１の臭素化は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中ＮＢＳで処理すると位置選択的に起こって、７−２が得られる。この臭化物をＤＭＰＵなどの極性溶媒存在下に高温でアミンと反応させることで、本発明の化合物７−３が得られる。溶媒としてのＤＭＦ中エチレンジアミンなどのジアミンと臭化物７−２（図式８）との同様の反応によって、予想されるジアミノエタン誘導体以外に、ホルミル化誘導体８−１が得られる。
【０１４１】
【化３４】
2004510819.tif 000032
【０１４２】
【化３５】
2004510819.tif 000033
【０１４３】
クロライド９−１および必要なボロン酸のパラジウム交差カップリングを介したアリールおよびヘテロアリール誘導体の製造を図式９に示してある。
【０１４４】
【化３６】
2004510819.tif 000034
【０１４５】
（ヘテロ）アリールオキシ、（ヘテロ）アリールアミノおよび（ヘテロアリール）チオキシ誘導体１０−２、１１−２および１２−２はそれぞれ、ナフチリジン核についての手順を例示してある図式１０〜１２に示した方法に従って製造することができる。相当するスルホン誘導体１２−２は、図式１２に示した方法に従って、オゾンまたは３−クロロ過安息香酸でスルフィド１２−１を酸化することで得ることができる。
【０１４６】
【化３７】
2004510819.tif 000035
【０１４７】
【化３８】
2004510819.tif 000036
【０１４８】
【化３９】
2004510819.tif 000037
【０１４９】
アセチレンで置換された本発明の化合物の製造は、ナフチリジン核についての手順を例示した図式１３に従って行うことができる。ヨウ化物１３−２をそれの安息香酸エステル１３−３として保護した後、ヨウ化銅存在下に好適なパラジウム触媒を用いることで、アセチレン基（例えばプロピニル）を懸垂させることができる。エステル１３−４のアミノ分解によって、安息香酸エステルの同時脱保護を起こしてアミド１３−５が得られる。別法として、図式１４および１５に示した方法に従って、エステル１３−４を相当するアミンおよびスルホン誘導体に変換することができる。図式１６には、ヨウ化物１３−４のパラジウム触媒シアノ化を介して、ニトリル誘導体１６−２の製造を行うことができることを示してある。
【０１５０】
【化４０】
2004510819.tif 000038
【０１５１】
【化４１】
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【０１５２】
【化４２】
2004510819.tif 000040
【０１５３】
【化４３】
2004510819.tif 000041
【０１５４】
以上の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、用いられる反応条件および／または用いられる試薬存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収量を減らしたり、あるいはその生成物が形成されなくなる可能性すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは保護基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３）およびグリーンらの著作（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物１−１における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１以上が図式１の化合物１−１と１−２とのカップリング反応を妨害し得る場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Ｉを得るようにすることができる。
【０１５５】
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
【０１５６】
実施例１
２−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１５７】
【化４４】
2004510819.tif 000042
段階１：３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル（Ｐ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ８２７に従って製造）（２００ｇ、１．０２ｍｏｌ）、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（２４９ｇ、１．０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０３ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０００ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に冷却して０℃とした。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２６７．６ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、５００ｍＬ滴下漏斗に入れた。ＤＥＡＤを１時間かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。２時間後、反応をＨＰＬＣ（上記条件）によって調べたところ、若干のグリシン酸エステルが残っていた。追加の原料試薬を加え、反応液を室温で撹拌した。３０分後、反応を再度調べたところ、非常に少量のグリシン酸エステルが残っていることが認められた。反応液を濃縮して赤色様橙赤色油状物を得て、それを次の段階に用いた。
【０１５８】
段階２：８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１．０２ｍｏｌ）を脱水メタノール（４０００ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。次に、滴下漏斗を用いて、ナトリウムメトキシド（１３７．８ｇ、２．５ｍｏｌ）をゆっくり加えて、発熱を回避した。反応液を０℃で撹拌し、１．５時間後にＨＰＬＣによって調べたところ、完結していることが認められた。溶媒を減圧下に除去して、赤色様橙赤色油状物を得て、それを水（１リットル）と酢酸エチル（１リットル）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で逆抽出した。水層のｐＨを調節して７とし、水層をそのｐＨに維持しながら塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄褐色固体を得た。固体を熱酢酸エチルに溶かし、溶液を熱濾過して、不溶物を濾去した。冷却すると生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、真空乾燥機で乾燥した。濾液を濃縮し、得られた固体を少量の塩化メチレンに再溶解させることで、濾液の再結晶を行った。十分な酢酸エチルを加えて溶液を若干濁らせ、その後溶液を煮沸して減量し、冷却し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥した。
【０１５９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１１．７９４（５Ｈ、ｓ）、９．２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７および６．１Ｈｚ）、８．８（１Ｈ、ｓ）、８．３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．７Ｈｚ）、７．７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１２．４Ｈｚ）および４．１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＥＳＭＳ精密質量：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３計算値：２０４．１８６９（ＭＨ＋）、実測値２０５．１。
【０１６０】
段階３：８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸の製造
実施例１段階２からの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）中スラリーに、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で７時間加熱した。冷却して室温とした後、塩酸（１Ｍ水溶液２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。混合物を濃縮して容量を５０ｍＬとし、希ＮａＨＣＯ３で中和した（ｐＨ＝７）。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。
【０１６１】
ＦＡＢＭＳ：Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ３計算値：１９１（ＭＨ＋）、実測値：１９１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ、ｍ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および４．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６２】
段階４：トリフルオロ酢酸２−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウムの製造
段階１からの酸（０．８９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．２６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液に０℃で、２０分間かけてトリホスゲン（０．５５６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物（２５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、上記溶液（０．５８ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を一気に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＴＦＡ（０．０２５ｍＬ）で処理し、分取ＨＰＬＣによって精製して（１５ｍＬ／分で５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）によって溶離を行うギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプ（Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ）Ｐｒｏカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）から入手））、凍結乾燥後に標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１６３】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．０３（１Ｈ、ｍ）、９．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および４．２Ｈｚ）、７．８０〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、５．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２計算値：３２０（ＭＨ＋）；実測値：３２０；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２計算値：３２０．１１４２（ＭＨ＋）；実測値：３２０．１１４５。
【０１６４】
実施例２
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１６５】
【化４５】
2004510819.tif 000043
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．８５（１Ｈ、ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｍ）、９．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３および１．６Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および１．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２計算値：３３３（ＭＨ＋）；実測値：３３３。
【０１６７】
実施例３
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１６８】
【化４６】
2004510819.tif 000044
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を３−（２−アミノエチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニルインドール）に代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１６９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．１（１Ｈ、ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｍ）、９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０〜７．００（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．７０〜３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４計算値：４６９（ＭＨ＋）；実測値：４６９；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４計算値：４６９．１８７０３１７（ＭＨ＋）；実測値：４６９．１８７１７２０。
【０１７０】
実施例４
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１７１】
【化４７】
2004510819.tif 000045
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を３−（アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．４（１Ｈ、ｓ）、９．５４（１Ｈ、ｍ）、９．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および４．３Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０および１０．３Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０および６．０Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３計算値：３３５（ＭＨ＋）；実測値：３３５；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３計算値：３３５．１１３９（ＭＨ＋）；実測値：３３５．１１４３。
【０１７３】
実施例５
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１７４】
【化４８】
2004510819.tif 000046
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を２−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）エタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７５】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、９．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１．６Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．２Ｈｚ）、７．６５〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値：４１５（ＭＨ＋）；実測値：４１５；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値：４１５．１２２３（ＭＨ＋）；４１５．１２２４。
【０１７６】
実施例６
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１７７】
【化４９】
2004510819.tif 000047
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１７８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１．６Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２０〜６．９５（３Ｈ、ｍ）、３．８０〜３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２計算値：４２３（ＭＨ＋）；実測値：４２３；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２計算値：４２３．１８０４（ＭＨ＋）；実測値：４２３．１８０４。
【０１７９】
実施例７
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１８０】
【化５０】
2004510819.tif 000048
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を１−（１Ｈ−インドール−６−イル）メタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１８１】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．０２（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｍ）、９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および４．２Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２計算値：３１９（ＭＨ＋）；実測値：３１９。
【０１８２】
実施例８
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１８３】
【化５１】
2004510819.tif 000049
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を１−（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１８４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．００（１Ｈ、ｓ）、９．７３（１Ｈ、ｍ）、９．１７（１Ｈ、ｍ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、７．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２計算値：３１９（ＭＨ＋）；実測値：３１９。
【０１８５】
実施例９
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１８６】
【化５２】
2004510819.tif 000050
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を４−（アミノメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１８７】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．６８（１Ｈ、ｍ）、９．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および４．２Ｈｚ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および１．５Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２および４．０Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３計算値：３１９（ＭＨ＋）；実測値：３４８。
【０１８８】
実施例１０
３−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化５３】
2004510819.tif 000051
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を３−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１９０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．７０（１Ｈ、ｍ）、９．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７および４．３Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および１．７Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、＝４．２および８．３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４計算値：３１９（ＭＨ＋）；実測値：４１９。
【０１９１】
実施例１１
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１９２】
【化５４】
2004510819.tif 000052
実施例１０からの３−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）で処理、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。取得物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、室温で２４時間経過させた。その溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して（１５ｍＬ／分で５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）によって溶離を行うギルソン半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプＰｒｏカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【０１９３】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．９８（１Ｈ、ｓ）、９．４９（１Ｈ、ｍ）９．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および４．２Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４０〜７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４，７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２計算値：３１９（ＭＨ＋）；実測値：３１９。
【０１９４】
実施例１２
６−（｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【０１９５】
【化５５】
2004510819.tif 000053
２−（アンモニオメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム・ジクロライド水和物を１−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）メタンアミンに代えて、実施例１段階４に記載の手順を用いて、標題化合物をイミダゾチアゾール−４−イウム・トリフルオロ酢酸塩として製造した。
【０１９６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１．６Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および１．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、４，５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ計算値：３２８（ＭＨ＋）；実測値：３２８；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ計算値：３２８．０８６３（ＭＨ＋）；実測値：３２８．０８５。
【０１９７】
実施例１３
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１９８】
【化５６】
2004510819.tif 000054
実施例１段階２からの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（０．０５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３ｍＬ）溶液に、１−ピリジン−４−イルメタンアミン（０．０２９ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶液を減量し、さらに４時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦに再度溶かし、濾過し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して（１５ｍＬ／分で５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）によって溶離を行うギルソン半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【０１９９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．０７（１Ｈ、ｍ）、９．１８（１Ｈ、ｍ）、８．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ）、８．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２計算値：２８１；実測値：２８１；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２計算値：２８１．１０３３（ＭＨ＋）；実測値：２８１．１０３２；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２・１．２５ＴＦＡ・１．００Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ、４７．６８；Ｈ、３．４９；Ｎ、１２．７１；実測値：Ｃ、４７．６８；Ｈ、３．７０；Ｎ、１２．０３。
【０２００】
実施例１４
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２０１】
【化５７】
2004510819.tif 000055
実施例１段階２からの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（０．０５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３ｍＬ）溶液に、１−ピリジン−２−イルメエタンアミン（０．０２９ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶液を減量し、さらに４時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦに再度溶かし、濾過し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して（１５ｍＬ／分で５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）によって溶離を行うギルソン半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【０２０２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．８８（１Ｈ、ｍ）、９．１８（１Ｈ、ｍ）、８．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．６３（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２計算値：２８１；実測値：２８１；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２計算値：２８１．１０３３（ＭＨ＋）；実測値：２８１．１０４０；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２・１．４５ＴＦＡ・０．１Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ、４８．０５；Ｈ、３．０８；Ｎ、１２．５２；実測値：Ｃ、４８．０４；Ｈ、３．２９；Ｎ、１２．１７。
【０２０３】
実施例１５
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド
【０２０４】
【化５８】
2004510819.tif 000056
８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（０．２３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（０．２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶離を行うＣ−１８固定相でのＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２０５】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．６７（ｑ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）。
【０２０６】
実施例１６
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０７】
実施例１７
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
（ｉ）アッセイにおいて前集合インテグラーゼ鎖転写複合体を用い；（ｉｉ）鎖転写反応を０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡ基質（配列番号１および配列番号２）：
【０２０８】
【化５９】
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を用いて、２．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２中で阻害薬存在下にて行い；（ｉｉｉ）鎖転写生成物の検出を、アルカリホスファターゼ接合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光アルカリホスファターゼ基質を用いて行った以外、組換えインテグラーゼに関するウルフェらの報告（Ｗｏｌｆｅ， Ａ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９６， ７０： １４２４−１４３２）に従って、インテグラーゼの鎖転写活性に関するアッセイを行った。このインテグラーゼアッセイで試験を行った代表的な化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２０９】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、ハズダらの報告（Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１： ７００５−７０１１； Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５： １７−２４； ａｎｄ Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７： ６４６−６５０）に記載されている。
【０２１０】
実施例１８
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Ｖａｃｃａ， Ｊ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ４０９６）に従って実施した。このアッセイで調べた代表的な化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ９５値を示した。
【０２１１】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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