(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）:【化１】2004524347.tif 000029（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ６は、定義される通りである）の化合物;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；これらの化合物を含有する組成物；それらの製造方法およびケモカイン活性(特に、ＣＣＲ５活性)の調節剤としてのそれらの使用を提供する。
2004524347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物:
【化１】
2004524347.tif 000027
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、複素環式化合物（それ自身が、Ｃ１−４アルキルによって任意に置換されている)、Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ＣＯ２Ｒ８によって任意に置換されている)、Ｃ３−６アルケニル（フェニル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＣＯ２Ｒ１０によって任意に置換されている)またはＣ３−８アルキニルであり;
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり;
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり;
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル (ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)によって任意に置換されている)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり;
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり;
Ｒ７およびＲ９は、独立してＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アシル（ｐまたはｑが０である場合）であり;
Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
（ここで、前述のいずれかのフェニルおよびヘテロアリール環は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって任意に置換されている）；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素原子もしくは酸素原子と共に結合して、５または６員環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で任意に置換されている;
ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲンまたはＣＦ３によって任意に置換されているフェニルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ３ａが共に水素である、請求項１、２または３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ４ａが水素である、請求項１、２、３または４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)である、請求項１、２、３、４または５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキルまたはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０[ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素原子もしくは酸素原子と共に結合して、５または６員環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で任意に置換されている。]により単置換されているベンジルである、請求項１、２、３、４、５または６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）:
【化２】
2004524347.tif 000028
化合物を、適切な溶媒中で式：Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸ハライドと、または適切なカップリング剤存在下適切な溶媒中で式：Ｒ１ＣＯ２Ｈの酸と、反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、薬学的に許容されるアジュバンド、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン介在疾患状態に罹っているか、もしくは罹る危険性を有する温血動物におけるケモカイン介在疾患状態を処置する方法であって、かかる処置を必要する動物に、治療上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する複素環誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514 および WO 99/04794 において開示されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に誘引する非常に様々な種類の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインはまた、免疫系の細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、様々な疾患、例えば喘息やアレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状において、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて識別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球ではない、単球およびリンパ球の、しかし強力な化学誘引物質を含む。
【０００５】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられたＧ−タンパク質結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発についての良い標的を表す。
【０００６】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞、および他の細胞タイプで発現される。これらは幾つかのケモカイン、主に、“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(RANTES)、マクロファージ、炎症性タンパク(ＭＩＰ) ＭＩＰ−１ａ と ＭＩＰ−１ｂ、および単球化学誘引タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を、検出し、応答する。
【０００７】
これらは、免疫系細胞の疾患の部位への集積を引き起こす。多くの疾患において、ＣＣＲ５を発現する細胞は、組織の損傷に、直接にもしくは間接的に関与する。それゆえに、これらの細胞の集積を阻害することは、広い範囲の疾患に有益である。
【０００８】
ＣＣＲ５は、ＨＩＶ−１および他のウイルスのための補助受容体でもあり、これらのウイルスを細胞に入れることを可能にする。ＣＣＲ５アンタゴニストによる受容体のブロック、またはＣＣＲ５アゴニストによる受容体の内部移行の誘発は、ウイルスの感染から細胞を保護する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物:
【化１】
2004524347.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、複素環式化合物（それ自身が、Ｃ１−４アルキルによって任意に置換されている)、Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ＣＯ２Ｒ８によって任意に置換されている)、Ｃ３−６アルケニル（フェニル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)ｑＲ９、ＣＯ２Ｒ１０によって任意に置換されている)またはＣ３−８アルキニルであり;
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)またはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)であり;
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり;
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル (ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)によって任意に置換されている)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり;
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり;
Ｒ７およびＲ９は、独立してＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アシル（ｐまたはｑが０である場合）であり;
Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり;
[ここで、前述のいずれかのフェニルおよびヘテロアリール環は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって任意に置換されている]；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素原子もしくは酸素原子と共に結合して、５または６員環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で任意に置換されている;
ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形態(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異体など)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体とそれら混合物を全ての混合比で含む。
【００１１】
適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、溶媒和物(水和物など)として存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１３】
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルである。
アルケニルおよびアルキニル基および部分は、例えば、ビニル、アリルまたはプロパルギルである。
シクロアルキルは、単環式、二環式、三環式構造、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。
シクロアルケニルは、１つの二重結合を含んでおり、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
【００１４】
アシルは、例えば、Ｃ１−６アルキルによって置換されたカルボニル、または任意に置換されているフェニルである。
複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、非芳香族性の３、４、５または６員環である。複素環式化合物は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタノジル、オキセタニル、ピペリジニル、４,５-ジヒドロ-オキサゾリル、４,５-ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル（硫黄は、１または２個の酸素原子によって任意に置換される)である。
【００１５】
ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択された、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族性の５員環または６員環である。ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２-４-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フタラジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、またはシンノリニルなどである。
【００１６】
フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エチル、または２−(フェニル)エチルなどである。
ヘテロアリールアルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、または２−(ピリジニル)エチルなどである。
【００１７】
Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２基は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)、またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)などである。
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えばベンジルアミノなどである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジニルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨ、またはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨなどである。
【００１８】
１つの特定の態様において、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルである。別の態様においては、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００１９】
さらに、別の態様において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル（特に、ハロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって、任意に置換されている）である。別の態様において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル（特に、ハロゲンまたはＣＦ３によって任意に置換されている）である。ハロゲンは、特に、フッ素または塩素である。特に、フェニルがオルトまたはメタ置換されるのが好ましい。例えば、Ｒ２は、置換されていないフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４-フルオロフェニルまたは４−ＣＦ３-フェニルである。
【００２０】
さらに別の態様において、Ｒ３およびＲ３ａは、共に水素である。
さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、水素またはメチルである。
さらに別の態様において、Ｒ４は、水素またはメチルであり、Ｒ４ａは水素である。
さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ３ａは、全て水素である。
さらなる態様において、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａは全て水素である。
【００２１】
別の態様において、Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−４アルケニル（例えばアリル）、Ｃ３−４アルキニル（例えばプロパルギル）、Ｃ３−７シクロアルキル（例えばシクロプロピル）またはＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）（例えばシクロプロピルＣＨ２）である。
本発明の別の態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである。
さらに別の態様において、Ｒ６は、好ましくは、任意に置換されたベンジル、特に、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル（例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３）またはＳ(Ｏ)２ＮＨ９Ｒ１０{Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素または水素原子と共に結合して５員環もしくは６員環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で任意に置換されている}(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)、またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)など)によって、単置換されたベンジル(４位など)である。変わり得るＲ９およびＲ１０は特に水素である。
【００２２】
また、別の態様において、Ｒ６は、任意に置換されたベンジル、特にハロ (例えばフルオロ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル (例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３) またはＳ(Ｏ)２ＮＨ２によって、一置換された(例えば４位で) ベンジルである。
さらに別の態様において、Ｒ６は、任意に置換されたベンジル、特にハロ (例えば、フルオロ)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル (例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって、単置換された(例えば４位で) ベンジルである。
本発明の別の態様において、式(Ｉａ)の化合物を提供する:
【化２】
2004524347.tif 000004
（ここで、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、上記定義される。）
下記化合物は、本発明を説明するものである。
表Ｉ
表Ｉ中の全ての化合物は、下記式(Ｉａ)である。
【化３】
2004524347.tif 000005
【表１】
2004524347.tif 000006
【表２】
2004524347.tif 000007
式（Ｉ）および(Ｉａ)の該化合物は、下記スキームＩおよびスキームＩＩに示したように製造され得る。
式（Ｉ）または(Ｉａ) の化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
2004524347.tif 000008
の化合物を、適当な溶媒(塩素化した溶媒など、例えばＣＨ２Ｃｌ２)中、式：Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸ハライド、または適当なカップリング剤および適当な溶媒の存在下、式：Ｒ１ＣＯ２Ｈの酸のいずれかと反応させて製造され得る。適当なカップリング剤には、ＰｙＢｒＯＰＴＭ（登録商標）(ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＨＢＴＵ(Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＥＤＣＩ(エチル ジメチルアミノプロピル カルボジイミド塩酸塩)、ＨＯＢＴ(１-ヒドロキシベンゾトリアゾール)およびＤＭＡＰ(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン)が含まれる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または(Ｉａ)の化合物の製造方法を提供する。スキーム１および２に示した方法における中間体の多くは新規化合物であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００２４】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性の調節剤(アゴニスト、部分的アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として活性を有し、そして自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または過増殖性疾患、または免疫作用介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００２５】
これらの状態の例は：
(１)[気道]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む閉塞性気道疾患；
肺線維症；
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}；
気管支炎(好酸性気管支炎など)
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、もしくは薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻のポリープ症；
類線維肺(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
(４)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、(標的細胞へのウイルスの侵入を阻害するもの)；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡(エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎(fascitis)、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライ病)；
歯周病(peridontal 疾患)、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑；
月経周期異常、糸球体腎炎、または大脳マラリア；
である。
【００２６】
本発明の化合物はまた、ウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)など)の標的細胞への侵入を阻害する点において有用である。従って、本発明の化合物は、ウイルス(ＨＩＶなど)による感染の予防や、ウイルス(ＨＩＶなど)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に有用である。
【００２７】
本発明のさらなる特徴によって、治療(予防を含む)による温血動物(ヒトなど)の処置方法において使用するための、式(Ｉ)または(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる特徴によって、該処置が必要なヒトなどの温血動物において、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該動物に投与することを含む、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調節する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、ケモカイン介在疾患に罹患している もしくはその危険がある 温血動物(ヒトなど)において、治療上効果的な量の式(Ｉ)または(Ia)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該処置が必要な動物に投与することを含む、ケモカイン介在疾患状態(特にＣＣＲ５介在疾患状態、例えばリウマチ性関節炎など)を処置する方法を提供する。
【００３０】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。医薬製剤として、特に、移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬または関節炎(特に、リューマチ性関節炎)処置用の医薬品を提供する。[呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}または鼻炎{急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、もしくは薬物性鼻炎(鼻炎医薬品)を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎; 神経性鼻炎(枯草熱)、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎};特に喘息または鼻炎である]。
【００３１】
本発明はまた、医薬として、特に移植拒絶反応、呼吸器疾患、または関節炎(特に、リューマチ性関節炎)の処置に使用するために、式（Ｉ）または(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明はまた、治療(予防を含む)；例えば温血動物(ヒトなど)におけるケモカイン介在疾患状態(特にＣＣＲ５介在疾患状態)の処置；例えばリウマチ性関節炎の処置に使用するための式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明はまた、医薬として、特にリウマチ性関節炎の処置のための医薬として使用するための、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、治療[例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)の調節、特にリウマチ性関節炎の処置など]に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、温血動物(ヒトなど)において、
(１)[気道]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む閉塞性気道疾患；
肺線維症；
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}；
気管支炎(好酸性気管支炎など)
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；農夫肺および関連する疾患；鼻のポリープ症；類線維肺、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
(４)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡(エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライ病)；
歯周病、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、または(Ｉｂ)の化合物の使用を提供する。
【００３６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、温血動物(ヒトなど)の治療上の処置に、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体など)の活性の調節に使用するために、該成分は、通常、標準的製薬手法に従って医薬組成物として製剤される。
【００３７】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、または(Ｉｂ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容される添加剤、希釈剤、もしくは担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、０.０５から９９重量％(重量によるパーセンテージ)、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、およびさらにより好ましくは０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に対する重量によるパーセンテージである。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、例えば局所(肺および／または気道、または皮膚)の、経口の、直腸の、または非経腸の投与によって、処置されることが望ましい疾患の状態に標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水溶液もしくは水性懸濁液、油性溶液もしくは油性懸濁液、(脂質)乳剤(emulsion)、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、ドロップ、および滅菌処理された注射可能な水溶液もしくは水性懸濁液または油性溶液もしくは油性懸濁液などの形態に、製剤化され得る。
【００３９】
本発明の適切な医薬組成物は、０.１mgから１ｇの間の活性成分を含む単位投与形、例えば錠剤もしくはカプセルにおける、経口の投与に適切な医薬組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、もしくは筋肉注射に適切な医薬組成物である。
【００４０】
各患者は、例えば、０.０１mg・kg-1から１００mg・kg-1の本発明の化合物、好ましくは０.１mg・kg-1から２０mg・kg-1の範囲の用量の、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射を受け得る。該組成物は、１日に１から４回投与され得る。静脈の、皮下の、および筋肉の用量は、ボラス注射によって与えられ得る。あるいは、静脈製剤は、一定時間に渡る連続注入によって与えられ得る。あるいは各患者は、１日の非経腸の用量とほぼ同量の１日の経口の用量を与えられ得る。該組成物は、１日に１から４回投与される。
【００４１】
下記に、ヒトにおいて治療もしくは予防に使用するための、式(Ｉ)または(Ia)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以後化合物Ｘとする)を含む、代表的な医薬投与形を示す。
【００４２】
【表３】
2004524347.tif 000009
【００４３】
【表４】
2004524347.tif 000010
【００４４】
【表５】
2004524347.tif 000011
【００４５】
【表６】
2004524347.tif 000012
【００４６】
【表７】
2004524347.tif 000013
【００４７】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(cosolvent)、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、エタノールなど、またはコンプレックス形成剤、例えばヒドロキシ−プロピル β−シクロデキストリンは、製剤化を助けるために用いられ得る。
【００４８】
上記の製剤は、当業界に周知の慣用の方法によって得られる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性のコーティングをし得る。
【００４９】
本発明は、下記の実施例によって示され、本発明を限定しない。別記しない限り、以下の通りである。
(i) 温度は、摂氏(℃)で与えられる。操作は、１８−２５℃の、室温もしくは環境温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し；
溶媒の蒸留は、ロータリーエバポレーターを用い、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)、浴の温度６０℃以下で行った；
(iii) クロマトグラフィーは、別記しない限り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレートで行った；
文中、“Bond Elut”カラム と称するものは、１０ｇもしくは２０ｇの４０ミクロンの粒子サイズのシリカを含むカラムであって、該シリカが６０mlの使い捨てのシリンジに充填され、多孔性のディスクによって支持されているカラムであって、VariaＮＨarbor City, California, USA から、商品名“Mega Bond Elut SI”で入手し得るカラムを意味する；
文中、“Isolute(登録商標) SCX カラム”と称するものは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK 入手し得るカラムを意味する；
文中、“Argonaut(登録商標) ＰＳ−トリス−アミン・スカベンジャー樹脂”と称するものは、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂カラムであって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から入手し得るカラムを意味する；
(iv) 一般的に、反応の行程は、ＴＬＣによって追い、反応時間は例示のためにのみ与えられる；
(v) 記載されている収率は、例示のためだけのものであって、必ずしも周到な工程開発によって得られたものではなく；
多量の物質を要するときは反復して製造した；
【００５０】
(vi) 記載されている１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な特徴的なプロトンのδの値の形態で、内部標準として、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して、百万分の一(ｐｐｍ)で示し、３００ＭＨｚで、別記しない限り重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用いた；
結合定数(Ｊ)は、Ｈｚで示される；
(vii)化学的な記号は、それらの通常の意味を有し；
ＳＩ単位系および記号を用いている；
(viii) 溶媒の比率は、体積％で示される；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、電子エネルギー７０ｅＶで、化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおいて、直接曝露プローブ(direct exposure probe)を用いて行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行われ；
ｍ／ｚの値は、一般的に、親マスを示すイオンのみ記載し、別記しない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ同定(characterisation)は、Gilson 233 XL sampler を備えた Gilson 306 pumps、および Waters ZMD4000 mass spectrometer の組み合わせを用いて行った；
ＬＣは、５ミクロンの粒子サイズを有する water symmetry 4.6x50 column C18 を含む；溶出液は、Ａ＝０.０５％の蟻酸を含む水、およびＢ＝０.０５％の蟻酸を含むアセトニトリルであった；
溶出液勾配は、９５％のＡから９５％のＢまで、６分間で行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行い；
ｍ／ｚの値が与えられる場合は、一般的に親マスを示すイオンのみ報告し、別記しない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi) 以下の略号を用いる：
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド;
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン;
ＤＣＭ          ジクロロメタン;
ＨＡＴＵ        Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート;
Boc              tert-ブトキシカルボニル; および
ＭeＯＨ          メタノール
【実施例】
【００５１】
実施例１
この実施例は、生成物を説明するものである。
Ｎ-[１-(Ｎ-フェニル-Ｎ-シクロブタンカルボニル-２-エチルアミノ)-４-ピペリジニル]-Ｎ-メチル-４-フルオロフェニルアセトアミド(表１の化合物番号１)。
【化５】
2004524347.tif 000014
【００５２】
シクロブタンカルボン酸(５０mg, ０.５mmol)のジクロロメタン(ＤＣＭ)(１０ mL)溶液に、塩化オキサリル(６４mg, ０.５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物を、蒸発させ、残留物をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。
Ｎ-[１-(Ｎ-フェニル-２-エチルアミノ)-４-ピペリジニル]-Ｎ-メチル-４-フルオロフェニルアセトアミド(１５０mg, ０.４３mmol)を添加し、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１.５mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で２０時間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルとに分配させた。得られる有機層を乾燥させ、蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル中０−３０％のメタノール勾配によって、２０g のBond Elut cartridgeを通して溶出することによって精製し、表題化合物(６７mg)を得た。; １H-NMR: δ 1.23 (br d, 1H), 1.36 (br d, 1H), 1.6 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.9-3.8 (m, 7H), 4.20 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.20 (d, 3H), 7.38 (m, 3H); MS: 452。
【００５３】
表Ｉの化合物番号３を同様の方法で製造した。:
１H-NMR: δ 0.61 (m , 2H), 0.76 (m , 2H), 1.30 (br dd, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.90 (br q, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 6H), 4.18 (m 1H), 7.05 (m 3H), 7.20 (m 2H), 7.32 (d, 2H), 7.40 (m, 2H)。
【００５４】
方法
出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、文献の方法の応用によって製造され得る。文献の方法の例は、P. Richter, Ch. Garbe and G. Wagner, E. Ger. Pharmazie, 1974, 29(4), 256-262; C. Oniscu, D. Nicoara and G. Funieru, “4-(Ureidosulfonyl)フェニル酢酸 and its ureide”, RO79-966646, (Romanian document); and M. A. Zahran, M. M. Ali, Y. A. Mohammed and A. A. Shehata, Int. J. Chem., 1993, 4(3), 61 を含む。
【００５５】
方法１
Ｎ-[１-(Ｎ-フェニル-2-エチルアミノ)-４-ピペリジニル]-Ｎ-メチル-４-フルオロフェニルアセトアミド
【化６】
2004524347.tif 000015
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１０mL)中で、１-(Ｎ-フェニル-２-エチルアミノ)-４-メチルアミノピペリジン(４６６mg, ２.０mmol)の溶液に４-フルオロフェニル酢酸(３２３mg, ２.１mmol)、ＨＡＴＵ(８００mg, ２.１mmol)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.４mL)を添加し、得られる混合物を、室温で２０時間攪拌した。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機性抽出物を、乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た(３４０mg)。; １H-NMR: 1.40 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 5H), 3.70 (m, 3H), 4.23 (m 1H), 6.55 (m, 3H), 7.02 (m, 4H), 7.20 (m, 2H);
MS: 370。
【００５６】
方法２
１-(Ｎ-フェニル-２-エチルアミノ)-４-メチルアミノピペリジン
【化７】
2004524347.tif 000016
１-(２-アニリノアセチル)-４-Ｂｏｃ-アミノピペリジン(３.３３g, １０.０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、水素化リチウムアルムニウム (２０mLＴＨＦ中で１Ｍ)を添加し、得られる混合物を１６時間、還流下に攪拌した。室温に冷却後、該反応物を、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて処理し、得られる混合物を濾過した。次いで、濾液を、蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させた。この溶液を、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、油状物質として表題化合物(２.１g)を得た。; １H-NMR: 1.21 (dq, 2H), 1.75 (br d, 2H), 1.97 (dt, 2H0, 2.26 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.81 (br d, 2H), 3.07 (q, 2H), 5.27 (t, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.04 (t, 2H); MS: 234。
【００５７】
方法３
１-(２-アニリノアセチル)-４-Ｂｏｃ-アミノピペリジン
【化８】
2004524347.tif 000017
４-Ｂｏｃ-アミノピペリジン(７.０g, ３５mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、２-アニリノ酢酸(４.８９g, ３３mmol)、ＨＡＴＵ(１３.３g, ３５mmol)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６.１mL)を添加し、得られる混合物を、室温で、２０時間攪拌した。水を添加し、得られる沈殿物を回収し、乾燥させ、固体状の表題化合物を得た(８.２g, ７４％)。; １H-NMR: 1.39 (s, 9H), 1.76 (br t, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.84 (m, 3H), 4.20 (br d, 1H), 5.42 (t, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.05 (t, 2H); MS: 278 (MH＋-２-ブテン)。
【００５８】
方法４
Ｎ-[１-(Ｎ-フェニル-２-エチルアミノ)-４-ピペリジニル]-Ｎ-エチル-４-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化９】
2004524347.tif 000018
４-メチル-２-ペンタノン(１５mL)中のＮ-(４-ピペリジニル)-Ｎ-エチル-４-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(２.０g, ６.２mmol)およびＮ-(２-クロロエチル)アニリン塩酸塩(１.２g, ６.２mmol) (J. Med. Chem. 1965, 173)の混合物に、炭酸カリウム(２.５６g, １８.６mmol)およびヨードカリウム(１５０mg, ０.９mmol)を添加し、得られる混合物を、２０時間、環流下に攪拌した。室温に冷却後、該固体を濾去し、濾液を濃縮した。該該残留物を、Bond Elut クロマトグラフィー(５％ ＭｅＯＨ/ＤＣＭ 溶出)によって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物を白色固体として得た(１.３０g、
５０％)。; １H-NMR (d6 DMSO, 373K): 1.1 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.1 (m, 5H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 7.1 (dd, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (d, 2H);MS: 444。
【００５９】
方法５
Ｎ-(４-ピペリジニル)-Ｎ-エチル-４-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化１０】
2004524347.tif 000019
Ｎ-(１-フェニルメチル-４-ピペリジニル)-Ｎ-エチル-４-メタンスルホニルフェニル-アセトアミド(３４g、８２mmol)のエタノール溶液(６００ml)に、蟻酸アンモニウム(４０g)を添加した。該混合物を、アルゴンでパージし、３０％パラジウム−炭素(４.２g)を添加した。得られる混合物を、４時間、環流下に攪拌し、次いで冷却させ、珪藻土類に通して濾過した。該濾液を蒸発させて、粘性の油として表題化合物(２４.９g. ７７mmol)を得た。本品は放置により固化した。; １H-NMR: 1.02 および 1.15 (t, 3H), 1.-４-1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 および 3.32 (q, 2H), 3.72 および 4.18 (m, 1H), 3.80 および 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H); MS: 325。
【００６０】
方法６
Ｎ-(１-フェニルメチル-４-ピペリジニル)-Ｎ-エチル-４-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化１１】
2004524347.tif 000020
１-フェニルメチル-４-エチルアミノピペリジン二塩酸塩(３２.０g, １１０mmol)のＤＣＭ(５００mL)溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６０mL)を、攪拌しながら添加し、完全な溶解を確認した。４-メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０g, １１７mmol)-４-ジメチルアミノピリジン(２.０g)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(２５.０g, １２１mmol)を添加し、得られる混合物を、室温で２０時間攪拌した。沈殿物を濾過によって除去し、得られる溶液を、２ＮＨＣｌ水溶液、水および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて、順次洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(１０％ ＭｅＯＨ/酢酸エチル)、表題化合物(３５g, ７６％)を得た。;
１H-NMR: 1.00 and 1.14 (t, 3H), 1.45 and 1.70 (m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 3.70 and 4.10 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H);
MS: 415。
【００６１】
方法７
１-フェニルメチル-４-エチルアミノピペリジン二塩酸塩
【化１２】
2004524347.tif 000021
１-フェニルメチル-４-ピペリドン(２５.０g, １３２mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、エチルアミン塩酸塩(１２.０g, １４７mmol)およびメタノール(５０mL)を添加し、得られる混合物を、室温で１０分間、攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４０g、１８９mmol)を、滴加し、得られる混合物を、室温で、１時間攪拌した。２Ｍ 水酸化ナトリム水溶液(２５０mL)を添加し、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、蒸発させ、１-フェニルメチル-４-エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これを、エタノール(５００mL)に溶解し、濃塩酸(２０mL)を添加した。得られた結晶を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体として得た(３８g)。;
１H-NMR(CDCl３): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H);
MS: 219。
【００６２】
方法８
Ｎ-[１-(Ｎ-フェニル-２-エチルアミノ)-４-ピペリジニル]-Ｎ-エチル-４-フルオロフェニルアセトアミド
【化１３】
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本品は、方法４で使用した方法により、Ｎ-４-ピペリジニル-Ｎ-エチル-４-フルオロフェニルアセトアミドを、Ｎ-(２-クロロエチル)アニリン塩酸塩と反応させることによって製造した。;
１H-NMR: 1.0 and 1.5 (t, 3H), 1.3 (m, 1H) 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.6 and 3.7 (s, 2H), 4.1 (m, 1H), 5.2 (br s, 1H), 6.5 (m, 3H), 7.0 (dd, 2H), 7.1 (dd, 2H), 7.2 (m, 2H);
MS: 384。
【００６３】
方法９
Ｎ-４-ピペリジニル-Ｎ-エチル-４-フルオロフェニルアセトアミド
【化１４】
2004524347.tif 000023
本品は、方法５で使用した方法による、Ｎ-(１-フェニルメチル-４-ピペリジニル-Ｎ-エチル-４-フルオロ-フェニルアセトアミドとの反応によって製造した。;
１H-NMR:(蟻酸塩): 0.97 and 1.10 (t, 3H), 1.46 and 1.62 (m, 2H), 1.8 - 2.0 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.65 and 3.74 (s, 2H), 3.97 and 4.22 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.42 (s, 1H);
MS: 265。
【００６４】
方法１０
Ｎ-(１-フェニルメチル-４-ピペリジニル-Ｎ-エチル-４-フルオロフェニルアセトアミド
【化１５】
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本品は、方法６で使用した方法による、１-フェニルメチル-４-エチルアミノピペリジン二塩酸塩と４-フルオロフェニル酢酸との反応によって製造した。;
１H-NMR(CDCl３): 1.13 and 1.19 (t, 3H), 1.35 and 1.85 (m, 2H), 1.74 and 2.08 (m, 2H), 2.90 (br m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 and 4.42 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 7H);
MS: 355。
【００６５】
実施例２
化合物のＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ-１αとの結合を阻害する能力は、イン・ビトロ放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜は、組換え体ヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜は、０.１ｎＭ ヨウ素化されたＲＡＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αと、シンチレーション近接ビーズと、様々な濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェルプレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ-１αの量は、シンチレーションカウンターを用いて測定した。競合曲線を化合物について作成し、結合したヨウ素化されたＲＡＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αの５０％が置き換えられた化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。式（Ｉ）の化合物は、５０μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【００６６】
スキーム１
【化１６】
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【００６７】
スキーム２
【化１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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