(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）、式中、Ｘは、以下の群から選択される：ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳ、Ｒ１は、以下の群から選択される：水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基並びにオルガノスルホニル基、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、以下の群から選択される：Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、以下の群から選択される１つまたは２つ以上の置換基を有する：ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、アルキルまたはアシル基およびシアノ基、随意的に、フッ素により置換される、並びにＲ４は、以下の群から選択される：水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基並びにオルガノスルホニル基；で表される物質またはこれらの生理学的に許容し得る塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004509106.tif 000006
式中、
破線は、随意的に存在する二重結合を示し、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基およびオルガノスルホニル基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有する、
で表される物質またはこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが、ＮＨ、ＮＲ４またはＯ、特にＯであり、
Ｒ１が、水素、直鎖および分枝状のＣ１〜Ｃ５−アルキル基であり、これは、非置換であるか、または置換基として１つ若しくは２つ以上のハロゲン原子、随意的にアルキル置換されるＣ６〜Ｃ１０−アリール基および／またはＣ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基を有してもよく、またはＣ６〜Ｃ１２−アリール基およびＣ５〜Ｃ１０−ヘテロアリール基であり、これらは非置換でもよく、または置換基としていずれの場合においても、１つ若しくは２つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル基を有してもよく、または脂肪族Ｃ１〜Ｃ５−アシルおよびチオアシル基、芳香族Ｃ６〜Ｃ９−アロイルおよびチオアロイル基、Ｒ５−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−型のカルバモイル基並びにＲ５−ＳＯ２−型のスルホニル基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ９−アリール基およびＣ５〜Ｃ８−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ９−アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル基、シアノ基、フロリド、クロリド、フルオロメチル基並びにアセチル基からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基を有し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルキル基およびフェニル基から選択され、これらは、非置換または１つ若しくは２つ以上のメチルまたはトリフルオロメチル基により置換されることができる、
請求項１に記載の物質またはこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，６−ジクロロフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（４−フェノキシフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２−ニトロフェニル）カルバメート、
エチル３−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カルバメート、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，４−ジメトキシフェニル）カルバメート、
エチル３−（２−アザビシクロ）［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート、
エチル３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ］ベンゾエート、
エチル３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ］ベンゾエート、
エチル３−（２−エトキシカルボニルメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート、２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３−シアノフェニル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルバメート、
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３−アセチルフェニル）カルバメート、
１−（２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、
１−（２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−３−（２−ニトロフェニル）ウレア、
またはこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004509106.tif 000007
式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２で定義した意味を有する、
で表される化合物と、請求項１または２で示される意味を有するＲ１基に由来し、好適な対イオンを有するカチオンＲ１＋との反応を含む、前記方法。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）
【化３】
2004509106.tif 000008
式中、
Ｘは、請求項１または２で示される意味を有し、Ａは、好適な保護基、好ましくは、ベンジル基である、で表される化合物と、Ｒ２が、請求項１または２で示される意味を有し、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネートとの反応および適切な場合、好ましくは水素化による基Ａの脱離をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｘ＝ＮＨまたＮＲ４を有する式（ＩＶ）で表される化合物が、ＸがＯである式（ＩＶ）で表される化合物を好適なスルホン酸エステルに転化し、該スルホン酸エステルをアジドと反応させ、およびこの手段において得られたアジドを自体公知の方法により一級アミンに還元すること、または前記アルコールを、アジ化水素酸およびアゾジカルボキシレートと、好適なホスフィン、好ましくは、トリフェニルホスフィンの存在下で反応させて一級アミンを与えること、並びに該一級アミンを、適切な場合には、請求項１で与えられたＲ４の意味を有する所要の二級アミンに、自体公知の方法、好ましくは、アシル化および後続の還元により転化することにより調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2004509106.tif 000009
式中、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有し、
そしてＡは水素または好適な保護基、好ましくはベンジル基である、
で表される物質。
【請求項８】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2004509106.tif 000010
式中、
Ａは、好適な保護基、好ましくは、ベンジル基であり、およびＸは、ＮＨまたはＮＲ４であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有し、
およびＡは、水素または好適な保護基、好ましくは、ベンジル基である、
で表される物質。
【請求項９】
慣用の補助物質および賦形剤に加え、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはこれらの生理学的に許容し得る塩を含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用であって、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が病理学的な状態の改善を導く、疾患の治療のための医薬を製造するための、前記使用。
【請求項１１】
疾患が、精神分裂症、痴呆症、特に、アルツハイマー病、神経組織障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、加齢性記憶衰弱、禁断症状の緩和、毒性化合物による脳の卒中および障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が病理学的な状態の改善を導く、疾患の治療に用いることができる物質に関する。本発明の物質は、随意的にカルバメート、チオカルバメートまたはウレアユニットに結合した置換（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル−メチル）ユニットを含む。
【０００２】
アセチルコリン受容体の十分に特徴付けされたクラスのいくつかのメンバーは、中枢神経系のある病理学的な状態に寄与すると考えられる。アセチルコリン受容体のクラスと作用できる公知の活性物質は、例えば、ピロカルピン、ニコチン、ロベリンおよびエピバチジン（Ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）である。
しかし、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能障害による病理学的な状態を治療するために用いることができる化合物が、未だ希求されている。
【０００３】
本発明の目的は、これらの病理学的な状態を治療することが可能な化合物を提供することである。この目的は、一般式（Ｉ）
【化６】
2004509106.tif 000002
式中、
破線は、随意的に存在する二重結合を示し、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基並びにオルガノスルホニル基からなる群から選択され、
【０００４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシル基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的に、フッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有する、
で表される物質により達成される。
【０００５】
式（Ｉ）で表される物質が、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が病理学的な状態の改善を導く、疾患の治療のために用いられることが見出された。例としては、当業者に公知であり、および精神分裂症、痴呆症を含み、これに関連して、特にアルツハイマー病、神経変性疾患、パーキンソン病およびトゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ＆＃０；ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む。前記物質は、同様に、脳卒中または中毒に用いることができると考えられる神経防護作用を有する。
【０００６】
本発明の一態様において、式（Ｉ）で表される物質のＸは、ＮＨ、ＮＲ４またはＯ、特にＯであり、
Ｒ１は、水素、直鎖および分枝状のＣ１〜Ｃ５−アルキル基、これは、非置換であるか、または置換基として１つ若しくは２つ以上のハロゲン原子、随意的にアルキル置換されるＣ６〜Ｃ１２−アリール基および／またはＣ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基を有してもよく、またはＣ６〜Ｃ１２−アリール基およびＣ５〜Ｃ１０−ヘテロアリール基であり、これらは非置換でもよく、若しくは置換基としていずれの場合においても、１つ若しくは２つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル基を有してもよく、または脂肪族Ｃ１〜Ｃ５−アシルおよびチオアシル基、芳香族Ｃ６〜Ｃ９−アロイルおよびチオアロイル基、Ｒ５−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−型のカルバモイル基並びにＲ５−ＳＯ２−型のスルホニル基からなる群から選択され、
【０００７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ９−アリール基およびＣ５〜Ｃ８−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ９−アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル基、シアノ基、フロリド、クロリド、フルオロメチル基およびアセチル基からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基を有する、
場合が好ましい。
【０００８】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルキル基およびフェニル基から選択され、これらは、非置換または１つまたは２つ以上のメチルまたはトリフルオロメチル基により置換することができる。
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）で表される物質が二重結合を有さないことが好ましい。
【０００９】
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、文献（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｏｒ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているようなそれ自体公知の方法により、特に、公知であり、前記反応に好適な反応条件の下で調製する。さらに、ここで、それ自体公知であるが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００１０】
本発明に従って、式（Ｉ）で表される物質は、好ましくは、式（Ｉ）に由来し、基Ｒ１を水素原子で置換することによって式（ＩＩ）で表される物質と、基Ｒ１に由来し、好適な対イオンを有するカチオンＲ１＋と反応させることにより調製される。これは、以下の反応式（１）で示される：
【化７】
2004509106.tif 000003
【００１１】
反応式（１）において、
置換基Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示された意味を有する。式（ＩＩ）で表される化合物は、Ａが、アミノ官能基に対し好適な保護基である、式（ＩＩＩ）で表される化合物から調製される。
【化８】
2004509106.tif 000004
【００１２】
ベンジル基は、好ましく保護基として用いられる。本発明の物質は、これらの化合物（ＩＩＩ）から、好ましくは、水素化を、例えば、活性炭担持型パラジウムを用いて行うことによって保護基を除去することにより調製することができる。
【００１３】
次いで、式（ＩＩＩ）で表される物質は、式（ＩＶ）に対応する化合物から、特に、所要の基Ｒ２を有する適切なイソシアネートＲ２ＮＣＯと反応させることにより得ることができる。
【化９】
2004509106.tif 000005
【００１４】
Ｘ＝Ｏの場合の化合物（ＩＶ）は公知である（例えばＷＯ ９２／０５１７２およびそこで引用されている文献を参照）。ＸがＳである化合物（ＩＶ）は、対応するＸ＝Ｏの化合物（ＩＶ）から、文献から公知の方法により調製することができる。
Ｘ＝ＮＨまたはＮＲ４の化合物（ＩＶ）の場合には、これらは、対応するアルコール（Ｘ＝Ｏ）から、種々の手段により得ることができる。
【００１５】
例えば、対応するアルコールを塩化スルホニル、例えば塩化トルエンスルホニルと反応させ、次いで、結果として生じるスルホン酸残留物を、アジドと反応させる。この手段においては、特に、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの対応するアジドが得られる。このアジドは、慣用の還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４により、対応する一級アミンに還元することができ、結果としてＸ＝ＮＨの化合物（ＩＶ）が生じる。
【００１６】
一級アミンはまた、複合反応により、前記アルコールから直接的に得ることができる。この反応においては、アルコールを、アジ化水素酸ＨＮ３およびアゾジカルボキシレートと好適なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下で反応させる。
一級アミンはまた、例えば、カルボニル官能基のアシル化および還元によって、置換基Ｒ４を有する二級アミンに転化することができ、結果として所要のＸ＝ＮＲ４の化合物（ＩＶ）が生じる。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも１つの、異なる立体配置を有し得る不斉炭素原子を有する。したがって、これらは、種々の光学活性形態で、またはラセミ体若しくはラセミ体の混合物として存在することができる。
【００１８】
式（Ｉ）で表される塩基を、酸により、関連する酸付加塩に転化することができる。この反応に、好適且つ好ましい酸は、生理学的に許容し得る塩を与える酸である。したがって、無機酸、例えば、硫酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硝酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸またはスルファミン酸を用いることが可能である。
【００１９】
同様に、好適な有機酸は、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族脂式（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸が挙げられる。
【００２０】
生理学的に許容し得ない酸付加塩（ピクレート）は、式（Ｉ）で表される塩基を単離および精製するために、好適であり得る。
いくつかの化合物（例えば、Ｘ＝ＮＨの場合）を有する式（Ｉ）で表される塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いて、その塩の１種から、遊離することができる。
【００２１】
上記の化合物（Ｉ）は、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が、有益的に、病理学的な状態を変えることを伴なう医薬を製造するために用いる。
これらのニコチン性アセチルコリン受容体は、それらが発生する場所に応じて、原則的に、２つのメインクラスに分けることができる。
【００２２】
一方では、これらは、神経筋受容体である。これらは、さらに、（ａ １ａ １ｂ ｅ ｄ ）および（ａ １ａ １ｂ ｇ ｄ ）受容体に分けられる。他方では、神経節で見られるニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体である。これらに関し、分別は、（ｂ ２〜ｂ ５）受容体および（ａ ２〜ａ ９）受容体の間でなされ、これに関連して、「Ｂａｓｉｃ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， Ｅｄ． Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９３もまた参照となる。
【００２３】
式（Ｉ）で表される物質は、大部分は、例えば、用いられる特定の分子の構造に依存し、これらの受容体のそれぞれと相互作用を起こすことが可能である。式（Ｉ）で表される物質、特に、以下で好ましいとされるものは、特に強くニコチン性ａ ７受容体と作用する。
【００２４】
ニコチン性ａ ７−受容体との相互作用のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）検出は、Ｍ． Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ １９９０， ２７０， ４５−４８またはＤ．Ｒ．Ｅ． Ｍａｃａｌｌａｎ， ＦＥＢ １９９８， ２２６， ３５７−３６３と同様に実施できる。さらに、ニコチン性受容体におけるインビトロテストは、Ｆ．Ｅ． Ｄ’Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｗｏｒｋ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ Ｐｒｅｓｓ （１９６５）、Ｗ． Ｓｉｈｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９８， ８５， １１２１−１１３３またはＢ． Ｌａｔｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２２２７−２２３４に記載されている。
【００２５】
式（Ｉ）で表される物質により治療することができる疾患は、精神分裂症、痴呆症、特に、アルツハイマー病、神経組織障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、加齢性記憶衰弱、禁断症状の緩和を含み、また、該物質は、神経防護作用により、毒性化合物による脳の卒中および障害に対しての使用を含む。
【００２６】
本発明は、さらに、１つまたは２つ以上の式（Ｉ）で表される化合物および／またはこれらの生理学的に活性な塩を含む医薬製剤に関する。この目的に関し、それらを、少なくとも１種の担体または賦形剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、好適な投薬形態にすることができる。これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
【００２７】
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質である。例としては、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンを含む。
【００２８】
錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは座剤は、特に腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは、非経口投与に用いられ、軟膏、クリーム、石膏または粉末は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、結果として生じる凍結乾燥物は、例えば注入のための製品を製造するために用いることができる。
【００２９】
示した製剤は、滅菌することができ、および／または賦形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または着臭剤を含有する。それらはまた、適切な場合、式（Ｉ）に対応しない１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含有し得る。
【００３０】
本発明の物質は、一般に、公知であり、市販の製品（例えば、タクリン）と同様に、好ましくは、約５ｍｇ〜１００ｍｇの用量、特に用量単位あたり１０〜４０ｍｇで投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．５〜１ｍｇ／体重１ｋｇである。
各個人患者への特定の用量は、様々な因子、例えば、用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間および経路並びに排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存する。
【００３１】
経口投与が好ましい。
本発明は、ここから、以下の例により説明されるであろう：
【００３２】
例
例１：
２００．００ｍｇ（０．９２０ｍｍｏｌ）の（２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノールを、３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、次いで、１ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した１７６．００ｍｇ（０．９２０ｍｍｏｌ）のエチル３−イソシアネートベンゾエートを、室温下で加えた。室温下で６時間攪拌した後、１２５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のトリス−（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレンおよび２５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のメチルイソシアネート−ポリスチレン（それぞれＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。
【００３３】
樹脂をろ過した後、溶媒を除去し、移動相としてエチルアセテートを用いたクロマトグラフィーにより、所要の生成物を精製した。このようにして、無色の固体形態のエチル３−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート ２２０ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ）が得られた。
【００３４】
次いで、この化合物の１５０．００ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのメタノールに取り込み、１０．００ｍｇの活性炭担持型パラジウムの付加後、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を除去することにより、エチル３−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエートを含有する無色の残留物（１０３．００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）が得られた。
【００３５】
この化合物の１５．９１９ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いで、１０．１１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、続いて、６．１２５ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の無水酢酸を滴加した。その溶液を、室温で１８時間攪拌し、水で急冷して、エチルアセテート（２ｍｌ）の付加後、有機相を単離した。溶媒を除去し、乾燥して、慣用の方法によりさらに精製することができる、無色油形態の粗エチル３−（２−アセチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート １８．００ｍｇが得られた。Ｍ＋（ＥＩ）：３６１
【００３６】
以下の化合物が、同様に得られた：
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，６−ジクロロフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４０６
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（４−フェノキシフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４３０
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２−ニトロフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３８２
【００３７】
エチル３−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート；Ｍ＋（ＥＩ）：４０９
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３１６
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３８３
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，４−ジメトキシフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３０７
【００３８】
エチル３−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート；Ｍ＋（ＥＩ）：３１９
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４００
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４７３
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４２８
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４０６
【００３９】
エチル３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ］ベンゾエート；Ｍ＋（ＥＩ）：５０６
エチル３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ］ベンゾエート；Ｍ＋（ＥＩ）：４７４
エチル３−（２−エトキシカルボニルメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート；Ｍ＋（ＥＩ）：４０５
【００４０】
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３−シアノフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３６２
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：４０７
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル（３−アセチルフェニル）カルバメート；Ｍ＋（ＥＩ）：３７９
１−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；Ｍ＋（ＥＩ）：４２７
１−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−３−（２−ニトロフェニル）ウレア；Ｍ＋（ＥＩ）：３８１。
【００４１】
例２：
１）２ｍｌの乾燥ピリジンに溶解した０．５ｇの（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノールを、５ｍｌの乾燥ピリジンに０．６ｇのトシルクロリドを溶解した溶液に効果的に撹拌しながら、０℃で加えた。混合物を、０℃で１２時間撹拌し、氷に注ぎ、さらに１時間撹拌した。結果として生じる油を、エチルアセテートで抽出し、有機相を水で二度洗浄し、次いで、乾燥および蒸発させ、乾燥状態にした。結果として生じる（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）トルエン−４−スルホネートを、更なる精製をせずに、ステージ２で用いた。
収量：　理論の９９．３％　ＥＳＩ−ＭＳ：３７２
【００４２】
２）段階１）で得られた生成物（０．５８３ｇ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、室温で、ＮａＮ３（０．７１５ｇ）を１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した懸濁液に加えた。添加が完了した後、混合物を、８５℃で１８時間撹拌し、冷水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で純粋な７−アジドメチル−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを含んだ無色の油に濃縮した。
収量：　理論の８４．１％　ＥＳＩ−ＭＳ：２４３
【００４３】
３）段階２）で得られた生成物（０．３２０ｇ）を５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、０．１１４ｇのＬｉＡｌＨ４を１０ｍｌのＴＨＦに溶解した懸濁液に滴加した。添加が完了した後、混合物を、室温で一晩撹拌した。２ＮＮａＯＨ溶液を加え、混合物をろ過し、エチルアセテートで洗浄し、有機相を分離し、水相をエチルアセテートで再び抽出した。混合した有機相を乾燥し、溶媒を除去した。結果として生じる（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メチルアミンの一部を、対応するジヒドロクロリドに転化した。
収量：　理論の８０．５％　ＥＳＩ−ＭＳ：２１７
【００４４】
例３：
０．１０８ｇのアジ化水素酸を６．２５ｍｌのトルエンに溶解した０．４Ｍ溶液を、（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール（２１７ｍｇ）を１ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液に加えた。次いで、０．４６１ｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを１．５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液および１．３１ｇのトリフェニルホスフィンを２ｍｌＴＨＦに溶解した溶液を加えた。この溶液の温度は、用量内でのこの後者の溶液の添加により、２５℃に保たれた。
【００４５】
溶液を、２５〜５０℃間の温度で、全部で１９時間攪拌し、次いで、０．５ｍｌの水を加え、混合物を、５０℃でさらに６時間攪拌し、溶媒を減圧して除去し、結果として生じる残留物を、１０ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌの１ＮＨＣｌと混合した。水相を除去し、塩化メチレンで繰り返して洗浄した。減圧下で水を除去し、無色油形態の（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メチルアミンが得られた。
収量：　理論の５２％
【００４６】
例４：
例２および３で得られたアミン（３０ｍｇ）を、１ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温で、２８．１３１ｍｇのトリエチルアミンを加え、１７．３５５ｍｇの無水酢酸を滴加した。その溶液を、室温で、１８時間攪拌し、水で急冷して、エチルアセテートを付加した後、有機相を単離した。乾燥および溶媒を除去し、（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メチルアセトアミドが得られた。
収量：　理論の８９％　ＥＳＩ−ＭＳ：２５９
【００４７】
例５：
３．７９５ｍｇのＬｉＡｌＨ４を１ｍｌのＴＨＦに導入し、１ｍｌのＴＨＦに溶解した例４で得られた２０ｍｇのアミドを滴加した。混合物を０℃で１時間、次いで、室温で攪拌した。次いで水、続いて、ＮＨ３溶液を混合物に加え、混合物をろ過し、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。この手段により、１８ｍｇの（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）エチルアミンを得た。
収量：　理論の９６％　ＥＳＩ−ＭＳ：２４５
【００４８】
（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタンジオールを、同様に調製した、ＥＳＩ−ＭＳ：２３４。
以下の例は、式（Ｉ）で表される物質またはそれらの酸付加塩の１種を含有する医薬製剤に関する。
【００４９】
例Ａ：錠剤
１ｋｇのエチル３−（２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモ澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、それぞれの錠剤が１０ｍｇの活性物質を含有するように慣用の手段で、圧縮して錠剤を得る。
【００５０】
例Ｂ：被覆錠剤
錠剤を、例Ａと同様にして圧縮し、次いで、慣用の手段により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガントゴムおよび着色剤のコーティングで被覆する。
【００５１】
例Ｃ：カプセル
２ｋｇのエチル３−（２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエートを、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性物質を含有するように慣用の手段により、ゼラチンハードカプセルに充填する。
【００５２】
例Ｄ：アンプル
１ｋｇのエチル３−（２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート［ｌａｃｕｎａ］を二回蒸留水６０ｌに溶解した溶液を、ろ過し、無菌状態にして、アンプルに移し、無菌状態下で凍結乾燥し、封止する。各アンプルは、活性物質１０ｍｇを含有する。
【００５３】
式（Ｉ）で表される別の化合物および／または１つ若しくは２つ以上の式（Ｉ）で表される化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセルおよびアンプルも、同様に得ることができる。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年3月27日(2002.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004509106.tif 000033
式中、
破線は、随意的に存在する二重結合を示し、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基およびオルガノスルホニル基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有する、
で表される物質またはこれらの生理学的に許容し得る塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004509106.tif 000034
式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２で定義した意味を有する、
で表される化合物と、請求項１または２で示される意味を有するＲ１基に由来し、好適な対イオンを有するカチオンＲ１＋との反応を含む、前記方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
一般式（ＩＶ）
【化３】
2004509106.tif 000035
式中、
Ｘは、請求項１または２で示される意味を有し、Ａは、好適な保護基、好ましくは、ベンジル基である、で表される化合物と、Ｒ２が、請求項１または２で示される意味を有し、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネートとの反応および適切な場合、好ましくは水素化による基Ａの脱離をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2004509106.tif 000036
式中、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有し、
そしてＡは水素または好適な保護基、好ましくはベンジル基である、
で表される物質。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2004509106.tif 000037
式中、
Ａは、好適な保護基、好ましくは、ベンジル基であり、およびＸは、ＮＨまたはＮＲ４であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２−アリール基およびＣ４〜Ｃ１２−ヘテロアリール基からなる群から選択され、これらの基は、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル基、随意的にフッ素置換されるアルキルまたはアシル基およびシアノ基からなる群から選択される、１つまたは２つ以上の置換基を有し、
およびＡは、水素または好適な保護基、好ましくは、ベンジル基である、
で表される物質。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明の目的は、これらの病理学的な状態を治療することが可能な化合物を提供することである。この目的は、一般式（Ｉ）
【化６】
2004509106.tif 000038
式中、
破線は、随意的に存在する二重結合を示し、
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、直鎖および分枝状の、置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、置換および非置換Ｃ５〜Ｃ１０−アリール基、置換および非置換Ｃ４〜Ｃ１０−ヘテロアリール基、アシル基、チオアシル基、カルボニルカルボキシ基、Ｎ−オルガニル−置換カルバモイル基並びにオルガノスルホニル基からなる群から選択され、


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明に従って、式（Ｉ）で表される物質は、好ましくは、式（Ｉ）に由来し、基Ｒ１を水素原子で置換することによって式（ＩＩ）で表される物質と、基Ｒ１に由来し、好適な対イオンを有するカチオンＲ１＋と反応させることにより調製される。これは、以下の反応式（１）で示される：
【化７】
2004509106.tif 000039
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
反応式（１）において、
置換基Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示された意味を有する。式（ＩＩ）で表される化合物は、Ａが、アミノ官能基に対し好適な保護基である、式（ＩＩＩ）で表される化合物から調製される。
【化８】
2004509106.tif 000040
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
次いで、式（ＩＩＩ）で表される物質は、式（ＩＶ）に対応する化合物から、特に、所要の基Ｒ２を有する適切なイソシアネートＲ２ＮＣＯと反応させることにより得ることができる。
【化９】
2004509106.tif 000041
【国際調査報告】
2004509106.tif 000042
2004509106.tif 000043
2004509106.tif 000044
2004509106.tif 000045