(57)【要約】本発明は以下の構造式（１）を有する抗増殖性化合物を提供する。2004504268.tif 000049上の式で、Ｘは窒素、窒素、又は硫黄であり、Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり、Ｙが酸素あるいは窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄の場合は、ｎは０である。さらに、上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、細胞内でアポトーシスを誘発する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する化合物において、
2004504268.tif 000046
Ｘは酸素、窒素、又は硫黄で構成される群から選択されるものであり；
Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり；Ｙが酸素、又は窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄である場合は、ｎはゼロであり；Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボン酸、カルボン酸塩、カルボキシアミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、チオール酸、糖類、アルコキシ結合糖類、アミン、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、アルコール、エーテル、そしてニトリルで構成される群から選択されるものであり、；
Ｒ２は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ３は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ４はメチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボキシル、アミド、そしてエステルから選ばれるものであり、Ｙが窒素である場合は、その窒素はＲ６と置換され、Ｒ６は水素とメチルで構成される群から選択されるものであり、そして、Ｘが酸素でＹが酸素である場合は、Ｒ２はメチル、Ｒ３はメチル、Ｒ４はメチル、そしてＲ５はフィチルであり、そしてＲ１はブチル酸ではないことを特徴ととする化合物。
【請求項２】
上記化合物が、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）バレリアン酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ヘキサン酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）オクタン酸、２，５，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）アセトアミド、メチル１２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）エタン−１−ｏｌ、２−（２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ，８ＲＳ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（カルボキシ）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（２，６，１０−トリメチル−１，３，５，９ Ｅ：Ｚデカテトラエン）クロマン−６−イロキシ）酢酸、３−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸、６−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプチル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（トリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプタデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８，−ジメチル−１，３，７ＥＺノノトリエン））クロマン−６−イロキシ）酢酸、Ｅ，Ｚ，ＲＳ，ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸、（Ｒ）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２−（３−プロペン・メチル・エステル） クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（プロピオネート）クロマン−６−イロキシ）酢酸、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−メチル酢酸、１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−メチル・アセテート、１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸、及び、６−（２，４−ジニトロフェニルアゾ（２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリンで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
細胞増殖性疾患を治療するための方法において、薬学的に受け入れ可能な量の以下の構造式を有する化合物を動物に投与するステップを含み、
2004504268.tif 000047
上記式において、
Ｘは酸素、窒素、硫黄で構成される群から選ばれ；
Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり；Ｙが酸素又は窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄である場合は、ｎはゼロであり；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボン酸、カルボン酸塩、カルボキシアミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、チオール酸、糖類、アルコキシ結合糖類、アミン、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、アルコール、エーテル、そしてニトリルで構成される群から選択されるものであり、；
Ｒ２は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ３は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ４はメチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボキシル、アミド、そしてエステルから構成される群から選ばれるものであり、Ｙが窒素である場合は、その窒素はＲ６と置換され、Ｒ６は水素とメチルで構成される群から選択されるものであることを特徴とする方法。
【請求項４】
前記化合物が、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ブチル酸、２，５，，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ，８ＲＳ，１２−トリメチル・トリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、３−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸、２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）硫酸トリエチルアンモニウム、６−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプタデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８−ジメチル−１，３，７ Ｅ：Ｚ ノノトリエン）クロマン−６−イロキシ）酢酸、Ｅ，Ｚ，ＲＳ，ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸及び１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−メチル酢酸で構成される群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記化合物がアポトーシス、ＤＮＡ合成抑制、細胞サイクル抑制、あるいは細胞分化で構成される抗増殖効果を示すことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記動物がヒトであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が約１ｍｇ／Ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
前記組成物の投与が経口、局所、眼球内、鼻腔内、非経口、静脈、筋肉内、あるいは皮下注射で構成される群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項９】
前記細胞増殖性疾患が腫瘍性疾患及び非腫瘍性不全で構成される群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍性疾患が卵巣癌、子宮頚部癌、子宮内膜癌螺旋、膀胱癌、肺癌、乳癌、睾丸癌、前立腺癌、神経膠腫、線維肉腫、網膜芽腫、黒色腫、軟組織肉腫、骨肉腫、白血病、結腸癌、腎臓癌腫、膵臓癌、基底細胞癌、そして扁平細胞癌で構成される群から構成されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
非腫瘍性疾患が乾癬、良性増殖性皮膚疾患、魚鱗癬、乳頭腫、レスチノシス、強皮症、血管腫、ウィルス性疾患、及び自己免疫疾患で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
自己免疫疾患が自己免疫性甲状腺炎、多重硬化症、重症筋無力症、全身性紅斑狼瘡、疱疹状皮膚炎、セリアック病、及びリューマチ性関節炎で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記非腫瘍性不全がウィルス性不全及び自己免疫性不全で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１４】
前記ウィルス性不全がヒト免疫不全ウィルスであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記自己免疫性不全が心臓血管斑形成、紫外線照射誘発皮損傷に関与する炎症性プロセス及び免疫成分に関係する不全で構成される群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
請求項３記載の化合物と薬学的に受け入れ可能な基質で構成される医薬品組成物。
【請求項１７】
前記組成物が２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ブチル酸、２，５，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ，８ＲＳ，１２−トリメチル・トリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、３−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸、２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）硫酸トリエチルアンモニウム、６−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプタデシル） ）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８−ジメチル−１，３，７ Ｅ：Ｚ ノノトリエン）クロマン−６−イロキシ）酢酸、Ｅ，Ｚ，ＲＳ，ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸及び１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸で構成される群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
細胞のアポトーシスを誘発する方法において、前記細胞を薬学的に有効な量の以下の構造式を有する化合物と接触させるステップを含み、
2004504268.tif 000048
上の式において、
Ｘは酸素、窒素、硫黄で構成される群から選ばれ；
Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり；Ｙが酸素又は窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄である場合は、ｎはゼロであり；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボン酸、カルボン酸塩、カルボキシアミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、チオール酸、糖類、アルコキシ結合糖類、アミン、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、アルコール、エーテル、そしてニトリルで構成される群から選択されるものであり、；
Ｒ２は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ３は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ４はメチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、糖類及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボキシル、アミド、そしてエステルから選ばれるものであり、Ｙが窒素である場合は、その窒素はＲ６と置換され、Ｒ６は水素とメチルで構成される群から選択されるものであることを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記化合物が２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−（トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ブチル酸、２，５，８−トリメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ，８ＲＳ，１２−トリメチル・トリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、３−（２，５，７，８テトラメチル−２Ｒ（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸、２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）硫酸トリエチルアンモニウム、６−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプタデシル） ）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８−ジメチル−１，３，７ Ｅ：Ｚ ノノトリエン）クロマン−６−イロキシ）酢酸、Ｅ，Ｚ，ＲＳ，ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸及び１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸で構成される群から選択されることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が細胞増殖性疾患の治療に有益であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般的には有機化学と抗増殖性及びアポトーシス促進性物質に関するものである。より具体的には、本発明はクロマン系物質とその誘導体及び類似物、そして抗増殖性剤、アポトーシス促進性剤、免疫調整剤、及び抗ウィルス剤としての利用に関するものである。
【０００２】
（先行技術の説明）
細胞増殖及び細胞死（アポトーシス）に関する生物学は非常に複雑であり、複数の細胞内情報伝達経路及び複数の相互作用する遺伝子生成物が関与している。癌細胞は細胞を数的に増殖させようとする細胞増殖の正常な調節制御にいくつかの欠陥を示す場合がある。さらに、癌細胞はプログラムされた細胞死あるいはアポトーシスと呼ばれる多段階プロセスによる異常な細胞の除去に関与するメカニズムにおいても欠陥を示す。従って、制御されない細胞増殖及び細胞死誘発情報伝達経路を誘発する抑制の組み合わせは癌細胞に対して成長及び生残上の利点をもたらす。
【０００３】
細胞が数的に増殖するかどうかはネガティブに作用する成長調節遺伝子生成物とポジティブに作用する成長調節遺伝子生成物との間のバランス、及び機能的細胞死情報伝達経路が存在しているかどうかにかかっている。ネガティブに作用する成長調節遺伝子は細胞サイクルの閉塞に寄与する。ポジティブに作用する成長調節遺伝子は細胞が細胞サイクルを通じて進行するように刺激を与える。アポトーシスにかかわる遺伝子はアポトーシス促進性か抗アポトーシス性かのいずれかであり、そしてこれらの間のダイナミック・バランスが細胞が生きるか死ぬかを決定する。
【０００４】
癌細胞は、生き残りその数を増大させるために、一定の期間に、それらに規制されずに成長し、アポトーシス促進性信号が存在していても生き残るようさせる能力を付与し、それらの細胞が免疫応答防御システムによる欠失及び除去から回避できるようにするような属性を形成する一連の突然変異を受ける。癌は手術かあるいは薬品で適切に措置しなければ個人の死を引き起こす可能性がある。
【０００５】
種々の病理的細胞増殖状態が存在しており、それに対して治療効果をもたらすための新しい治療戦略と薬剤が必要である。これらの病理的状態は異常な細胞字増殖あるいは細胞死信号に対する異常な応答をしめす可能性のあるほとんどすべての細胞タイプにおいて起こり得る。病理的な、あるいは異常な成長及び死特性を示す細胞タイプには、（１）繊維芽細胞、（２）欠陥内皮細胞、そして（３）上皮細胞などがある。従って、すべての、あるいは個人のほとんどの器官及び組織系での局所的な、あるいは播種性病理状態を治療するためにあたらしい方法が必要である。
【０００６】
ほとんどの癌は、それらが前立腺あるいは睾丸などの男性固有の癌であれ、あるいは乳房、卵巣、子宮頚部癌などの女性特有のものであれ、あるいはそれらが肝臓、皮膚、あるいは肺などの両性平等に影響を及ぼすものであれ、時間の経過と共に遺伝子障害と後生的イベントが増大し、最終的には今度に転移性で、治療が難しくなる。局所的な癌の外科手術による除去は、その癌が一次的な病変を超えて広がるより前の場合だけ有効であることが分かっている。その癌が他の組織及び器官に広がってしまうと、外科的手順はその病原性の、あるいは悪性の細胞を除去するために他の特殊な手段で補う必要がある。化学治療あるいは生物学的放射線治療など病理的、あるいは悪性細胞を措置するために一般的に用いられている補助的な手順は腫瘍細胞だけに局所化されず、そして、悪性細胞に対して大きな破壊的影響を及ぼすが、同時に正常な細胞に対しても一定の影響を及ぼす。
【０００７】
トコフェロール及びトコトリエノール、そしてビタミンＥなどのいくつかの誘導体はアポトーシス促進性剤及びＤＮＡ合成停止剤として用いられている。構造的に、ビタミンＥはクロマン・ヘッド及びアクリル側鎖で構成されている。天然のビタミンＥには、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）、及びデルタ（δ）トコフェロールと、α、β、γ、及びδトコトリエノールの８つの主要な形態がある。トコフェロール及びトコトリエノールの４つの形態はクロマン・ヘッドのメチル基の数が違っている（αは３つ、β及びγは２つ、そしてδは１つのメチル基を有している）。
【０００８】
ＲＲＲ−α−トコフェロール・コハク酸塩はエステル結合を介してクロマン・ヘッドの６−位置の水酸基構成要素の代わりにコハク酸を含むようにエステル結合を介して構造的に変性されたＲＲＲ−α−トコフェロールの誘導体である。このＲＲＲ−α−トコフェロールのエステル結合コハク酸塩構成要素はアポトーシスを起こし、ＮＤＡ合成を停止する生物学的活性に影響を及ぼす最も強力な形態のビタミンＥである。この形態のビタミンＥは腫瘍細胞にはアポトーシスを受けさせるが、正常な細胞にはアポトーシスを誘発させる影響は及ぼさない。抗癌剤としてのこの形態のビタミンＥの重要な利点は、多くの癌細胞が低レベルのエステラーゼを発言するか、あるいはコハク酸塩構成要素を切断して、ＲＲＲ−α−トコフェロールのコハク酸塩を遊離ＲＲＲ−α−トコフェロールに転化できるエステラーゼを発現しないことである。ＲＲＲ−α−トコフェロールは強力な抗増殖性生物学的活性を示さないし、アポトーシスを引き起こす生物学的活性も示さない。しかしながら、エステル結合ビタミンＥコハク酸は、ホスト内の天然のエステラーゼがコハク酸塩構成要素を切断して、抗癌剤としては無効なＲＲＲ−α−トコフェロールにしてしまうので、ｉｎ　ｖｉｖｏでは効果を示さない。
【０００９】
広い範囲の病態生理学的状態における望ましくない、あるいは制御できない細胞増殖を停止すると同時に正常な細胞にはほとんど影響を及ぼさない有効な手段がない点で不十分である。本発明は技術分野におけるこの長年のニーズと願望を満たすものである。
【００１０】
（発明の要約）
本発明の１つの実施の形態で、以下の構造式を有する化合物が提供される。
2004504268.tif 000002
【００１１】
この式で、Ｘは酸素、窒素、又は硫黄であり；Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり、Ｙが酸素、又は窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄である場合は、ｎはゼロであり；Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボン酸、カルボン酸塩、カルボキシアミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、チオール酸、糖類、アルコキシ結合糖類、アミン、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、アルコール、エーテル、そしてニトリルで構成される群から選択されるものであり、；そしてＲ２は水素、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ３は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ４はメチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボキシル、アミド、そしてエステルから選ばれるものであり、Ｙが窒素である場合は、その窒素はＲ６と置換され、Ｒ６は水素とメチルで構成される群から選択されるものであり、Ｘが酸素である場合は、Ｒ２はメチル、Ｒ３はメチル、Ｒ４はメチル、そしてＲ５はフィチルであり、そしてＲ１はブチル酸ではないことを特徴としている。
【００１２】
本発明の別の実施の形態で、薬学的に有効な量の以下の構造式を有する化合物を動物に投与するステップを含む細胞増殖性疾患を措置するための方法が提供される。
2004504268.tif 000003
【００１３】
この式で、Ｘは酸素、窒素、又は硫黄であり；Ｙは酸素、窒素、及び硫黄で構成される群から選択されるものであり、Ｙが酸素、又は窒素である場合は、ｎは１であり、Ｙが硫黄である場合は、ｎはゼロであり；Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボン酸、カルボン酸塩、カルボキシアミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、チオール酸、糖類、アルコキシ結合糖類、アミン、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、アルコール、エーテル、そしてニトリルで構成される群から選択されるものであり；Ｒ２は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ３は水素、メチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ４はメチル、ベンジル・カルボン酸、ベンジル・カルボン酸塩、ベンジル・カルボキシアミド、ベンジル・エステル、コハク酸塩及びアミンで構成される群から選ばれるものであり；Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、カルボキシル、アミド、そしてエステルから選ばれるものであり、Ｙが窒素である場合は、その窒素はＲ６と置換され、Ｒ６は水素とメチルで構成される群から選択されるものであることを特徴としている。
【００１４】
本発明のさらに別の実施の形態で、ここに開示されているいずれかの化合物と薬学的に受け入れ可能な基質で構成される医薬品化合物が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の実施の形態で、細胞を薬学的に有効な量の本発明の化合物を接触させるステップを含む細胞のアポトーシスを誘発させる方法が提供される。
【００１６】
本発明のその他の、そしてさらなる形態、特徴、利点及び効果は開示の目的で以下に提供される本発明の現段階で好ましい実施の形態に関する以下の説明を最小することでさらに明らかになるであろう。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
以下の定義はここに開示されている発明を理解しやすくする目的で提供されるものである。具体的に定義されていないすべての用語はこの技術分野の用語の一般的な意味に即して解釈されるべきである。
【００１８】
ここで用いられている『個体』という用語は動物及びヒトを指すものとする。
【００１９】
ここで用いられている増殖細胞の成長を『生物学的阻害』あるいは『阻害』という用語は部分的、あるいは全体的成長阻害を含むものとし、また、上記細胞の増殖あるいは成長速度の低下も含むことを意図している。生物学的に阻害する量の本発明の組成物は、組織培養内の標的とする悪性の、あるいは異常に増殖中の細胞成長に対するテスト要素の影響の評価、動物や細胞培養中の腫瘍成長、あるいはこの技術分野の当業者に知られているいずれかの他の方法によって判定することができる。
【００２０】
ここで用いられている『プログラムされた細胞死またはアポトーシスの誘発』という用語は確認された形態学的あるいは生物化学的アポトーシス性を示す細胞による部分的または全体的細胞死を含んでいる。アポトーシスを誘発する本発明の組成物の用量は、組織培養内の標的とする悪性の、あるいは異常に増殖中の細胞成長に対するテスト要素の影響の評価、動物や細胞培養中の腫瘍成長、あるいはこの技術分野の当業者に知られているいずれかの他の方法によって判定することができる。
【００２１】
ここで用いられている『細胞サイクル停止の誘発』という用語は処理された細胞がＧ０／Ｇ１あるいはＧ２／Ｍ細胞サイクル段階でブロックされることによる成長停止を含むものとする。細胞サイクル停止を誘発する本発明の組成物の用量は、組織培養内の標的とする悪性の、あるいは異常に増殖中の細胞成長に対するテスト要素の影響の評価、動物や細胞培養中の腫瘍成長、あるいはこの技術分野の当業者に知られているいずれかの他の方法によって判定することができる。
【００２２】
ここで用いられている『細胞分化の誘発』という用語は処理された細胞が細胞分化、つまり細胞分化が起こらない段階に入るように誘発されることによる成長停止を含むものとする。細胞分化を誘発する本発明による組成物の量は、組織培養内の標的とする悪性の、あるいは異常に増殖中の細胞成長に対するテスト要素の影響の評価、動物や細胞培養中の腫瘍成長、あるいはこの技術分野の当業者に知られているいずれかの他の方法によって判定することができる。
【００２３】
本発明はトコフェロール、トコトリエノール、及び飽和フィチルまたは不飽和イソプレニル側鎖及びその類似物を有する、あるいは有さない他のクロマン誘導物を提供する。トコフェロール、トコトリエノール、及びその他のクロマン誘導物に対して異なった構成部分を取り付けるためにエーテル及びいくつかのその他の化学結合を用いることで、ｉｎ　ｖｉｖｏで使用するための新しい抗癌化合物がつくられる。本発明によるこれらの新しい化合物の一般的な構造を図１に示し、それらの好ましい化合物を図２に示し、そしてそれらの合成のいくつかの可能なルートを図３￣１５に示す。これらの分子の新しい特徴は、クロマン構造の位置Ｒ１−Ｒ５の化学的機能化と、フィチル及びイソプレニル側鎖、特にトコフェロール及びトコトリエノールに基づく化合物の機能化を含んでいる（図１）。さらに、クロマン環酸素がヘテロ原子（Ｎ又はＳ）で置換された化合物も示されている（図１４及び図１５）。特に好ましい化合物は、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１）、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸（２）、２，５，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（７）、２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（８）、２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（９）、２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１２）、２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ，８ＲＳ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（カルボキシ）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１５）、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１７）、３−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム（１９）、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸（２０）、２−（２，５，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）硫酸トリエチルアンモニウム（２１）、６−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ， ９， １２−トリメチルトリデシル）クロマン−）酢酸（２２）、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（ヘプタデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２５）、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８，−ジメチル−１，３，７ＥＺ　ノノトリエン） ）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２６）、Ｅ，Ｚ，ＲＳ，ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸（２７）、１−アザ−��−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸（３９）、１−アザ−α−トコフェノール−６−イロキシ−メチル酢酸（４０）、１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−メチル・アセテート（４１）、１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェノール−６−イロキシ−酢酸（４２）、及び、６−（２，４−ジニトロフェニルアゾ（２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン（４３）などである。
【００２４】
薬学的にデザインされた本発明の化合物は改良されたセラピューティックインデックスを有しており、癌細胞成長の強力なインヒビターであり、つまり、それらの化合物は高い抗腫瘍活性を有しており、しかも副作用は少ない。哺乳動物の体内では、知られているエーテル化合物が存在しないので、簡単には劣化されないこれらの化合物を癌や過剰な細胞増殖を伴う不全の治療と、細胞致死メカニズムが抑止されてしまった結果数が増大する細胞に対して、最小限の副作用で用いることができる。本発明によるこれらの化合物はアポトーシス及びＤＮＡ合成停止を誘発することで癌細胞成長を阻害する。これらの化合物によるアポトーシスの誘発はＴＧＦ−β、ストレス・キナーゼ、及びＦａｓ／Ｆａｓリガンド信号経路の活性化によって媒介されている。他の経路、例えば、セラミドの生産によるアポトーシスの誘発の可能性も排除できない。これらの成長阻害特性はこれらの化合物の異なった細胞タイプ及び系統の癌、非腫瘍性疾患、及びアポトーシス性信号経路に欠陥を伴う不全を誘発する増殖性疾患治療での使用を可能にしている。本発明による化合物のいくつかはアポトーシスの強力な誘発因子であると同時に、異なった細胞系統を代表する腫瘍細胞のＤＮＡ合成停止の強力な誘導物質でもある。
【００２５】
癌及びその他の不全、そして過剰な細胞増殖や細胞が死ぬことができないという欠陥を伴う不全の治療における本発明による化合物の治療目的のための使用について以下に説明する。新しい誘導体（表１及び２）はＥＣ５０濃度で、ヒト乳癌細胞（ＭＤＡ ＭＢ ４３５、ＭＤＡ ＭＢ ２３１、及びＭＣＦ−７乳癌細胞）、ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、及びＬｎＣａｐ）、ヒト卵巣腫瘍細胞（Ｃ−１７０）、ヒト子宮頚部腫瘍細胞（ＭＥ−１８０）、ヒト内皮細胞（ＲＬ−９５−２）、ヒト・リンパ腫細胞（骨髄腫、ラジ、ラモス、ジュルカット、及びＨＬ−６０）、結腸癌細胞（ＨＴ−２９及びＤＬＤ−１）、及び肺癌細胞（Ａ−５４９）のアポトーシスを誘発することが示されている。これら新しい誘導体は正常なヒト乳腺上皮細胞（ＨＭＥＣ）及び不死化された、しかし非腫瘍化ＭＣＦ−１０Ａ乳腺細胞においてはアポトーシスを誘発しないことが示されている。
【００２６】
本発明によるこれらの新しい化合物及び方法は腫瘍性疾患と非腫瘍性疾患の治療に用いることができる。腫瘍性疾患の代表的な例は卵巣癌、子宮頚部癌、子宮内膜癌、肺癌、乳癌、睾丸癌、前立腺癌、神経膠腫、線維種、網膜芽細胞種、軟組織肉腫、骨肉腫、白血病、結腸癌、腎臓癌、膵臓癌、基底細胞癌、及び扁平細胞癌である。非腫瘍性疾患の代表的な例は乾癬、良性増殖性皮膚疾患、魚鱗癬、乳頭腫、レスチノシス、強皮症、及び血管腫で構成されるグループから選択される。
【００２７】
本発明による化合物及び方法は選択された細胞が正常なプログラムされた細胞死またはアポトーシスを行うことができないことから発生する非腫瘍性疾患を治療するためにも用いることができる。細胞が死ぬことができないことで起きる疾患及び不全の代表的な例は自己免疫性疾患である。自己免疫性疾患は自己の細胞、組織、及び器官の免疫細胞破壊を特徴とする。自己免疫性疾患の代表的なグループは自己免疫性甲状腺炎、多重硬化症、重症筋無力症、全身性紅斑狼瘡、疱疹状皮膚炎、セリアック病、及びリューマチ性関節炎などである。本発明は自己免疫ばかりに限定されず、心臓血管斑形成、紫外線照射誘発皮膚欠損に関与する炎症プロセスなどの免疫要素を有するすべての不全を含んでいる。
【００２８】
本発明による化合物と方法はウィルス感染によって発生する不全及び疾患の治療にも用いることができる。ウィルス感染によって起きる疾患及び不全の代表的な例はヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）である。これらの化合物は細胞内信号ネットワークに対して作用するので、サイトカイン、ウィルス、バクテリア、毒素、重金属などのすべての外部細胞信号に対して影響を及ぼす能力を有している。
本発明による方法はいずれの動物の治療にでも用いることができる。最も好ましいことであるが、本発明による方法はヒトにおいて有用である。
【００２９】
通常、薬学的に有効な細胞致死及び抗増殖性効果を達成するために、これらの化合物及びその類似物をいずれの薬学的に有効な量ででも投与することができる。好ましくは、構造的に改変されたトコフェロール、トコトリエノール、及びそれらの類似物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与する。より好ましくは、構造的に改変されたトコフェロール、トコトリエノール、及びそれらの類似物を約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。
【００３０】
本発明による組成物の投与は経口、局所的、眼球内、鼻腔内、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、あるいはその他の適切な手段によって行うことができる。投与される用量は年齢、臨床段階及び個体の疾患や遺伝的傾向の程度、体重、併行して行っている治療があればその種類、そして病理的あるいは悪性状態の性質に依存する。本発明の方法で有効な伝達システムは経口投与のためのカプセル、錠剤、溶剤、懸濁液、エリキシル剤、あるいは溶液、懸濁液、あるいは乳剤などの殺菌された液体形状などである。局所的な使用のためには、軟膏、クリーム、あるいはスプレイなどの形状で用いることができる。いずれの不活性基質も好ましくは食塩水やリン酸緩衝食塩水などの適切な液化剤、あるいはエタノール、アセトン、あるいはＤＭＳＯなど本発明による方法で用いられる化合物が適切な可溶性を示すいずれかの担体との組み合わせで用いられる。
【００３１】
本発明による組成物及び方法が治療効果をもたらす病理的な癌性あるいは非癌性細胞増殖状態及び正常な細胞死が行われないことによる細胞蓄積は幅広く存在している。これらの病理的状態は異常な細胞増殖あるいはプログラムされた細胞死メカニズムにおける欠陥を発生し得るほとんどあらゆる細胞タイプにおいて起き得る。病理的あるいは異常な成長や異常な死を示す細胞タイプには、（１） 繊維芽腫、（２）欠陥内皮細胞、及び（３）上皮細胞がある。上記のことから、本発明による方法はすべての、あるいは個体のほとんどの器官及び組織システムにおける局所的あるいは広い範囲に広がった病理状態の治療に有効である。
【００３２】
具体的には、本発明による新しいクロマン化合物及びそれらの誘導体を用いて医薬品組成物をつくることが考えられる。このような場合、その医薬品組成物は本発明による新しい化合物と薬学的に許容される担体とを含んでいる。この分野の当業者であれば、過度の実験を行わなくても、本発明による化合物及びそれらの類似物の適切な用量と投与ルートを決めることができるであろう。
【００３３】
本発明は癌細胞に向かうことができ、成長刺激信号を下方規制したり、成長抑止信号を上方規制したり、生残信号を下方規制したり、及び／または死信号を上方規制することができる新しい薬剤のデザインとその有効な利用法に向けられている。より具体的には、この発明は成長抑止因子を活性化させ、死信号経路を起動させ、そしてＤＮＡ合成を抑止する新しい薬剤をつくり、その特徴づけを行うものである。
【００３４】
以下の実施例は本発明の種々の具体例を示す目的で記載されたものであり、いかなる形式でも本発明を限定するものではない。
【００３５】
実施例１
有機合成方法
飽和フィチルあるいは不飽和イソプレニル側鎖を有する、あるいはそれらを有さない種々のトコフェロール、トコトリエノール、及びその他のクロマン誘導体の合成はクロマン環システムの構造的改変（図３−１３）及びクロマン環酸素のヘテロ原子置換（Ｎ又はＳ）（図１４及び図１５）によって行うことができる。これら構造的変種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは修飾されたクロマン基のグループを示しており、Ｙは酸素か、あるいはクロマン環酸素に置換されたヘテロ原子（Ｎ又はＳ）を示している。特にＸが酸素の場合、アルキル化によって、異なったＲ１を含む多数の化合物を合成することができる。アルキル化後に、Ｒ１基をさらに化学的に修飾すると、広範な新しい化合物を合成することができる。クロマン基のベンジル・メチル基を臭化するとＲ２、Ｒ３、及びＲ４基の変種の合成を可能にする中間物が得られる。Ｒ５基の変種合成も市販されている６−ヒドロキシー２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシル酸から開始すれば可能である。クロマン環酸素の窒素によるヘテロ原子置換が起きた場合、その窒素は水素かメチルであるＲ６によって置換される可能性がある。トコフェロール類及びトコトリエノール類のＸのアイデンティティーである酸素以外の基へのＸの変化は、パラジウムを用いて（Ｘ−ＣＨ２の場合）、あるいは求核芳香性置換基を用いて（ＸがＮ、あるいはＳの場合）達成することができる。クロマン構造への他の可能な改変としては、３−４位置での不飽和及び５−構成要素フラニル環をつくりだす環縮小などである。
【００３６】
用いられた試薬は市販されているか、あるいは公知の手順で調製することができた。無水ＣＨ ２Ｃｌ ２及びＴＨＦは蒸留で得た。用いられた他のすべての溶媒は試薬である。無水反応条件は炉で乾燥されたガラス容器内で軽度にポジティブなアルゴン雰囲気下に保持された。ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅから購入した２３０−４００メッシュ・シリカを用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィを行った。Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ分光計を用いて、それぞれ３００．１３２ ＭＨｚ及び７５．０３３ ＭＨｚの周波数で、通常の１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを得た。ＮＭＲスペクトルをＴＭＳ（０ ｐｐｍ）あるいはＣＤＣｌ３の等方性ピーク（１Ｈと１３Ｃに対してそれぞれ７．２６及び７７．０ ｐｐｍ）と比較した。　Ａｕｓｔｉｎのテキサス大学のＭａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｏｒｙ　Ｃｅｎｔｅｒで高解像度電子衝撃法分光測定を行った。
【００３７】
実施例２
新しいトコフェロール化合物の合成及び特徴づけ
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１）
2004504268.tif 000004
【００３８】
Ｒ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ、８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４ 時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ｘ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。これによって１がろう状の、白っぽい固体（０．５０ ｇ， ８８％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−， ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０７， ２．１４， ２．１６ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ３）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， ｐｐｍ）：１１．７， １１．８． １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−， ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （Ｃ−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６９．２ （ＯＣＨ２）， ７５．０ （２−Ｃ）， １１７．８， １２３．２， １２５．４， １２７．３ （アリル　Ｃ）， １４７．０， １４８．５ （アリル　Ｃ−Ｏ）， １７３．７ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４８９．３９４３７４ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５３Ｏ４ ４８９．３９４３８６で計算）。すべてのアサインメントはＨＭＱＣ， ＤＥＰＴ−１３５及び１Ｈ−ＮＯＳＥＹを用いて確認。）
【００３９】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）プロピオン酸（２）
化合物２−６は適切なブロモアルカン酸を用いて化合物１と同じ方法で合成した。
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【００４０】
（収率８９％）　１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−， ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　２．０９， ２．１４， ２．１９ （（３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５９（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）、２．８５（ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ３．９６（ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， ｐｐｍ）：１１．７， １１．８． １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−， ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３５．１， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６７．５ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２５．８， １２７．８ （アリル Ｃ）， １４７．６， １４８．０ （アリルＣ−Ｏ）， １７７．１ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５０３．４０８６１０ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５５Ｏ４ ５０３．４１００３６で計算）。
【００４１】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ブチル酸（３）
2004504268.tif 000006
【００４２】
（収率８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２６Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−， ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１４， ２．１７， ２．２１ （（３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）； １１．７， １１．８． １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．９ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８， ２５．３ （ＣＨ２），　２８．０ （ＣＨ）， ３０．９， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７１．３ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２５．７， １２７．７ （アリル　　　　Ｃ）， １４７．８， １４７．９ （アリルＣ−Ｏ）， １７８．９ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５１６．４２４３７４（Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３３Ｈ５７Ｏ４ ５１６．４２４３８６で計算）。
【００４３】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）バレイン酸（４）
2004504268.tif 000007
【００４４】
（収率９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２８Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　２．０９， ２．１４， ２．１８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．６８ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ ２１．４ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８， （ＣＨ２），　２８．０ （ＣＨ）， ３０．０ （ＣＨ２）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３５．８， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７２．２ （ＯＣＨ２）， ７４．９ （２−Ｃ）， １１７．８， １２３．２， １２５．４， １２７．３ （アリル Ｃ）， １４７．６， １４８．３ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７８．７ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５３０．４３３５１４ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３４Ｈ５９Ｏ４ ５３０．４３３５１６で計算）。
【００４５】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）ヘキサン酸（５）
2004504268.tif 000008
【００４６】
（収率７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ３０Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０８， ２．１２， ２．１６ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．３２ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．８， １１．９， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．６， ２４．８， ２５．７ （ＣＨ２），　２８．０ （ＣＨ）， ３０．０ （ＣＨ２）， ３１．３ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３４．０， ３７．３， ３７．３， ３７．４， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７２．６ （ＯＣＨ２）， ７４．７ （２−Ｃ）， １１７．４， １２２．７， １２５．４， １２７．８ （アリル Ｃ）， １４７．６， １４８．２ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７９．６ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５４５．４５７０２６ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３５Ｈ６１Ｏ４ ５４５．４５６９８６で計算）。
【００４７】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）オクタン酸（６）
2004504268.tif 000009
【００４８】
（収率９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ３４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−， ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０８， ２．１１， ２．１６ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．６２ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３），１９．６ ，１９．７ （ＣＨ３），２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．６， ２４．８， ２５．１， ２６．６ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３０．０ （ＣＨ２）， ３１．３ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３４．０， ３７．３， ３７．３， ３７．４， ３９．３， ４０．０ （ＣＨ２）， ７２．７ （ＯＣＨ２）， ７４．６ （２−Ｃ）， １１７．６， １２２．８， １２５．５， １２７．６ （アリル Ｃ）， １４７．５， １４８．３ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７９．４ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５７３．４８４３９６ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３７Ｈ６５Ｏ４ ５７３．４８８２８６で計算）。
【００４９】
２，５，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（７）
2004504268.tif 000010
【００５０】
Ｒ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（７５ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした溶液をメチル・ブロモアセテート（０．４ｇ、２．８ ｍｍｏｌ）と過剰な粉末化ＮａＯＨ（．５ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４ 時間活発に攪拌した。反応を５Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ジエチル・エーテル
（３ ｘ １０ｍｌ）で抽出した。結合エーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）とブリン（１ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した。エーテル溶液を黄色油状に濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ及び２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィで精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ ｍｌ）及び食塩水（１ｘ１０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を黄色味を帯びた油状に濃縮して、真空内で４８時間乾燥した。この操作によって化合物７がろう状の、白みがかった固体物質（８０ｍｇ、９７％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　２．１２， ２．１４ （２ ｘ ｓ， ６Ｈ， ５ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ， アリル　ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．２， １６．１　（５ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．７， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８， （ＣＨ２）， ２７．９ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６６．８ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１３．８， １２０．７， １２３．１， １２７．３ （アリル Ｃ）， １４７．１， １４８．２ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７５．３ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４７５．３７７８４０ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３０Ｈ５１Ｏ４ ４７５．３７８７３６で計算）。
【００５１】
２，７，８−トリメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（８）
2004504268.tif 000011
【００５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール１００ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（１．１ｇ， ７．４ ｍｍｏｍ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．１ ｇ， ７．４ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）及び食塩水（１ｘ １０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＯＳ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で、化合物８がろう状の、やや白っぽい固体として得られた（１１０ ｍｇ， ９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ，　 ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１２， ２．１９ （２ ｘ ｓ， ６Ｈ， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ， アリル　ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．９， １２．０　（７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．７， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８， （ＣＨ２），　２７．９ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６６．６ （ＯＣＨ２）， ７５．７ （２−Ｃ）， １１０．６， １１７．７， １２５．０， １２６．３ （アリル Ｃ）， １４６．９， １４８．７ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７５．０ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４７５．３７７９６２ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３０Ｈ５１Ｏ４ ４７５．３７８７３６で計算）。
【００５３】
２，８−ジメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（９）
2004504268.tif 000012
【００５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）にＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（１００ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（１１０ ｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．０ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ １０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ １０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で、化合物９がろう状の、やや白っぽい固体として得られた（１１１ ｍｇ， ９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ，　 ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１５（ ｓ， ３Ｈ， ８ａ−ＣＨ３）， ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ， アリル　ＣＨ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ，アリル　ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１６．２ （８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２４．０ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２），　２７．９ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６５．７ （ＯＣＨ２）， ７５．８ （２−Ｃ）， １１２．３， １１５．６， １２１．１， １２７．５ （アリル Ｃ）， １４７．２， １４９．９ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７４．８ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４６０．３５５２０２２ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３０Ｈ５１Ｏ４ ４６０．３５５２６２で計算）。
【００５５】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）アセトアミド（１０）
2004504268.tif 000013
【００５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に化合物１（０．１ ｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をＮ−ヒドロキシ・コハク酸（２６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシカルボジイミド（４６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）で処理した。２分後に、白い沈殿物が形成された。得られた懸濁液を２時間攪拌した。反応物をさらに６時間攪拌した。この反応混合物を−３０℃まで冷却して、ろ過した。ろ過物を濃縮して、得られた無色のオイルをＥｔＯＡｃ（３５％、ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この操作で白い固体が得られた（７５ ｍｇ， ７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２−， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　２．１０， ２．１２， ２．１６（ ３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ６．３６， ６．９２ （２ ｘ ｂｒｏａｄ， ２Ｈ， ＮＨ） ； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１，７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７０．９ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．８， １２３．３， １２５．４， １２７．３ （アリル Ｃ）， １４６．５，　１４８．４ （アリル Ｃ−Ｏ）， １７２．１ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４８８．４０９３４１ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５４ＮＯ４ ４８８．４１０３７０で計算）。
【００５７】
メチル−１２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）アセテート（１１）
2004504268.tif 000014
【００５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に化合物１（０．１ ｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をＮ， Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）、メタノール（１ ｍｌ）及びジシクロヘキシカルボジイミド（４６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）で処理した。２分後に、白い沈殿物が形成された。得られた懸濁液を６時間攪拌した。この反応混合物を−３０℃まで冷却して、ろ過した。ろ過物を濃縮して、得られた無色のオイルをＥｔＯＡｃ（４０％， ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。この操作で白い固体が得られた（８２ ｍｇ， ８０％８）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　２．１０， ２．１６， ２．２０（ ３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ３）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１，７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ５０．２ （ＯＣＨ３）， ６９．８ （ＯＣＨ２）， ７４．９ （２−Ｃ）， １１７．６， １２３．０， １２５．６， １２７．５ （アリル Ｃ）， １４７．６，　１４８．２ （アリル Ｃ−Ｏ）， １６９．８　（ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５０３．４０８４１１ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５５Ｏ４ ５０３．４１００３６で計算）。
【００５９】
２−（Ｎ，Ｎ−（カルボキシメチル）−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１２）
2004504268.tif 000015
【００６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍｌ）に化合物１（０．２ ｇ， ０．４ ｍｍｏｌ））を溶かした溶液をジエチル・イミノジアセテート（７７ ｍｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）、及びＯ−７−アザベンゾトリアゾル−１−ｙｌ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチユーニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４６ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後に、反応混合物をペースト状に濃縮して、その後、ＥｔＯＡｃ （３０％， ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。この操作で求められるジエステル中間物が無色のオイルとして得られた（１５０ ｍｇ， ５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ３０Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０８， ２．１３， ２．１７， （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＺＨ， ４−ＣＨ２）， ４．１９， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ， ＯＣＨ２）， ４．３０， ４．３３， ４．４２ （３ ｘ ｓ， ６Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２， ＯＣＨ２）；１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１，７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １４．０ （ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ４８．１， ４８．１， ４９．４ （ＮＣＨ２）， ６１．２， ６１．５ （ＯＣＨ２）， ７１．８ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２５．６， １２７．４ （アリル Ｃ）， １４８．０，　１４８．１ （アリル Ｃ−Ｏ）， １６８．８　１６９．０ （ＣＯ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ６６０ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３９Ｈ６５ＮＯ４ ６５９．４７６１０で計算）。
【００６１】
ジエステル中間物（０．１５ ｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）をエタノール（４ ｍｌ）に溶かしたものを１Ｎ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。得られた濁った混合物を７０℃の温度で１５ 時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌで酸性化して、エタノールを真空内で除去した。得られた水溶液をＣＨＣｌ３（５ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出して、結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。これにより化合物１２が白色固体（０．１３ ｇ， ５２％）として産出された。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ３） ， ２．０１， ２．０５， ２．０８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２）， ４．３１ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２） ；１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１，５， １１．６， １２．４ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．４， １９．５　（ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．４， ３２．５ （ＣＨ）， ３７．０， ３７．２， ３７．５， ３９．１， ４０．０ （ＣＨ２）， ４８．１， ４９．４ （ＮＣＨ２）， ７１．１ （ ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２５．４， １２７．３ （アリル Ｃ）， １４７．８，　１４８．１ （アリル Ｃ−Ｏ）， １６８．８　１６９．０ （ＣＯ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ６０４．４２０８８２ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３５Ｈ５８ＮＯ７ ６０４．４２１３２９で計算）。
【００６３】
２−（２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）エタン−１−ｏｌ（１３）、
2004504268.tif 000016
【００６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）にＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（０．５ ｇ，１．１６ ｍｍｏｌ）ｇ、溶かした溶液をヨードエタノール（１．７ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（２．５ ｇ， ６３ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ　ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）３及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で化合物１３が黄色のオイルとして得られた（０．４０ｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ，４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’− ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０７， ２．１４， ２．１６（ ３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−，　８ａ−ＣＨ３）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ３．９４　（ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２） ； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６３．１， ６９．２ （ＯＣＨ２）， ７５．０ （２−Ｃ）， １１７．８， １２３．４， １２６．４， １２８．３ （アリル Ｃ）， １４９．５，　１４９．２ （アリル Ｃ−Ｏ），； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４７５ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５４Ｏ３ ４７４．４０７２９で計算）。
【００６５】
２−（２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イロキシ）酢酸（１４）
2004504268.tif 000017
【００６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマノル（０．４ ｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（０．８ ｇ， ５．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（０．７ ｇ， １８ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ　ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で化合物１４が白い固体としてが得られた（０．３１ ｇ， ８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．３１ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， １．８１ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， ３−ＣＨ２）， ２．１０， ２．１６， ２．１９（ ３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−，　８ａ−ＣＨ３）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１，７， １１．８， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， ２０．９， ２６．８， ３２．７ （アルキル）、６９．１（ＯＣＨ２）， ７２．９ （２−Ｃ）， １１７．５， １２３．２， １２５．５， １２７．３ （アリル）， １４７．０　１４８．６ （Ｏ−アリル）， １７３．８ （ＣＯＯＨ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ２７９．１５９２３８ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ１６Ｈ２３Ｏ４ ２７９．１５９６３４で計算）。
【００６７】
２，５，７，８−テトラメチル−（２ＲＳ−（４ＲＳ， ８ＲＳ， １２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１５）
2004504268.tif 000018
【００６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に全ラセミ−α−トコフェロール（０．５ｇ，１．１６ ｍｍｏｌ）溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ　ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で化合物１５がロウ状の、白っぽい固体として得られた（８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８８ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−，７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ３），
２．０７， ２．１４， ２．１６ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：１１．５， １１．７， １２．６ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．３ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．８ （ＣＨ３）， ２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．５， ２４．９ （ＣＨ３）， ２９．０ （ＣＨ）， ３１．６ （３−ＣＨ３）， ３２．６， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．５， ３７．８， ３７．９， ３９．５， ４１．０ （ＣＨ２）， ６９．３ （ＯＣＨ３）， ７５．１ （２−Ｃ）， １１７．９， １２３．３， １２５．５， １２７．３ （アリル Ｃ）， １４７．０，１４８．０ （アリルＣ−Ｏ）， １７３．９ （ＣＯＯＨ）； 　ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ４８９．３９４３７５ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５３Ｏ４ ４８９．３９４３８３で計算）。
【００６９】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（カルボキシ）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１６）
2004504268.tif 000019
【００７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に（−）−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルン酸（０．３４ ｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（０．８ ｇ， ５．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液で、シリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行って精製した。得られた黄色の液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた黄色の液体を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で化合物１６が白い固体として得られた（０．３３ ｇ， ８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．５２ （ｓ， ３Ｈ， ２ａ−ＣＨ３）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１２， ２．１６， ２．１９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）。
【００７１】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（２ＲＳ，６ＲＳ，１０−トリメチルウンデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１７）
2004504268.tif 000020
【００７２】
１０ｇ（４０ ｍｍｏｌ）の（−）−（ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシル酸及び０．５ ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物を２００ ｍｌのメタノール内に溶かしたものを攪拌し、４時間リフラックスした。冷却後、この溶液を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。結合したエーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、Ｈ２Ｏ、及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色のオイルに濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で１０ｇ（９５％）のメチル（−）−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシル酸塩が無色の固体として得られ、これがさらに精製を行わずに用いられた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．５２ （ｓ， ３Ｈ， ２ａ−ＣＨ３），　２．１０ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１２， ２．１６， ２．１９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５６ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ２６４．４２２ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４ ２６５．３２２４で計算。
【００７３】
このエステル２ ｇ（７．５８ ｍｍｏｌ）を７．５ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした溶液に２．６ ｇ（１８．８ ｍｍｏｌ）の無水粒状炭酸カリウムを加え、さらに２．３ ｍｌ （２０ ｍｍｏｌ）のベンジルクロライドを加えた。得られたスラリーを室温で４１時間攪拌してから、５０ ｍｌの水に注いで、エーテルを用いて通常の方法で処理した。生成物から５０℃の温度下で高度の真空内で過剰なベンジルを取り除いた。この操作で、２．６９ ｇ （１００％）の純粋な（ＴＬＣ） （−）−（Ｓ）−６−ベンジロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２カルボキシル酸メチル・エステルが融点１０２−１０６℃の黄色の固体として得られた。この化合物の分析標本を（エーテル／メタノールから）融点１０８−１０９℃の無色の固体として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．５４ （ｓ， ３Ｈ， ２ａ−ＣＨ３），　２．０１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１４， ２．１７， ２．１９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５１ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ， ６−ＯＣＨ２）， ７．１５ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ） ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３５５．２３２ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２２Ｈ２５Ｏ４　３５４．４４８で計算。
【００７４】
上記エーテル・エステル３．５４ ｇ （１０ ｍｍｏｌ）を２０ ｍｌのトルエン及び１０ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を攪拌して、氷／アセトン槽で冷却し、さらに１２ ｍｌ（１８ ｍｍｏｌ）の２５％ジソブチルアルミニウム水酸化物をトルエン（Ｔｅｘａｓ　Ａｌｋｙｌｓ）に溶かしたものを１０分間かけて滴下して加えた。−７０℃で３０分間攪拌してから、反応混合物を１０ ｍｌのＭｅＯＨを用いて（−７０℃で）慎重に分解させた。５０ ｍｌの水と５０ ｍｌの１Ｎ硫酸水溶液を加えてから、その混合物を室温まで加温し、エーテルを用いて通常の方法で処理したところ、３．２ ｇ（１００％）の粗アルデヒド［（＋）−２−６−ベンジロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルバルデヒド］が粘性のあるオイルとして得られ、これを、１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃをヘキサン内に溶かしたものを用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出で精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．５３ （ｓ， ３Ｈ， ２ａ−ＣＨ３），　２．１１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．２４， ２．２７， ２．２９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．４８１ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ， ６−ＯＣＨ２）， ７．２０　（ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ９．６ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３２５．３３２ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２１Ｈ２４Ｏ３　３２４．４２２で計算。
【００７５】
９．６ ｇのプソイドヨノンを１００ ｍｌの９５％エタノールに溶解して、０．６８ ｇのホウ化水素ナトリウムをエタノールにとかしたものを室温で加えた後、その混合物を２時間攪拌して、一昼夜放置した。この混合物を２ ｇの水酸化ナトリウムを５００ ｍｌの水に溶かした溶液に加えた。この混合物をエーテルで抽出して、エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残油を真空蒸留したところ， 無色のオイル（プソイドヨノール）；沸点１１２−１２０℃／５ ｍｍＨＧ、７．７ ｇ（８０％）が得られた。
【００７６】
２．９７ｇのプソイドヨノールを１０ ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液に攪拌しながら、そして同時に温度を３０℃以下に維持して、乾燥した塩化水素を乾燥したエーテル内でトリフェニルホスフィン溶液内を通過させて得たトリフェニルホスフィン塩酸塩４．５３ ｇを加えた。この混合物を室温で一昼夜放置した後、減圧状態下で５０℃の温度でアセトニトリルを除去した。残留物に４．４７ ｇｍの（＋）Ｓ−６−ベンジロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルバルデヒドを１５ ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かしたものを加えてその混合物を攪拌した。澄んだ溶液を得られたので、０．３５２ ｇのナトリウムと７ ｍｌの無水メタノールから得られたナトリウム・メトキシドを１５℃の温度下で滴下しながら加えて攪拌した。この反応混合物はイリド形成によって赤色に変色した。添加が終わった後、攪拌を１０℃の温度下で３０分間継続し、その後混合物を８０℃までゆっくり加熱したところ、色が消失した。この生成物を２００ ｍｌの５０％水性メタノールに注いで、乾燥させ、真空中で濃縮させた。残留油分を２０ ｍｌのエーテル内に溶解して、塩化水銀のエーテル溶液を沈殿物が出なくなるまで加えた。沈殿物をろ過し、ろ過物を水で洗浄、乾燥、濃縮させたところ、４．７ ｇの黄色いオイルが得られた。シス及びトランス・アルケン（ＭＳ（ＣＩ， ｍ／ｚ）の粗混合物：４８５．２２，Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３４Ｈ４４Ｏ２ ４８４．７２５５で計算）を３０ ｍｌの酢酸エチル内に溶解して、炭素に対して５％パラジウム０．０８ｇを加え、その混合物を４０ｐｓｉのＨ２内で３０時間振動させてその後、セライトを通じてろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ過物を濃縮させて、ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液（１：９）を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行ったところ、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２ＲＳ， ６ＲＳ１０−トリメチルトリウンデシル））−６−クロマノルが得られた（収率：６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９７ （ｍ， １２Ｈ， ２ａ’−， ６ａ’−， １０ａ’−， １１’−ＣＨ３），　１．１−１．７ （ｍ， ２０Ｈ， ２’−， ６’−， １０’−ＣＨ， １’−， ３’−， ４’−， ５’−， ７’−， ８’−， ９’−ＣＨ２、２ａ−ＣＨ３）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１７， ２．１９， ２．２０ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６３ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４０３．２７ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２７Ｈ４６Ｏ２　４０２．６６３２で計算。
【００７７】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２Ｒｓ，６ＲＳ１０−トリメチルトリウンデシル）−６−クロマノール（０．４６６ｇ，　１．１６ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％ （ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この操作で化合物１７が収率７６％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９７ （ｍ， １２Ｈ， ２ａ’−， ６ａ’−， １０ａ’−， １１’−ＣＨ３），　１．２−１．７ （ｍ， ２０Ｈ， ２’−， ６’−， １０’−ＣＨ， １’−， ３’−， ４’−， ５’−， ７’−， ８’−， ９’−ＣＨ２，２ａ−ＣＨ３）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１８， ２．２０， ２．２３ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２），４．４８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４６１．４４　Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２９Ｈ４８Ｏ４　４６０．７００で計算。
【００７８】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（２，６，１０−トリメチル−１，３，５，９ Ｅ：Ｚデカテトラエン）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１８）
2004504268.tif 000021
【００７９】
メチル（−）−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメチルクロマン−２−カルボキシレート（２０ ｇ， ０．０７５ モル）を５０ｍｌの乾燥ＤＦＭに溶かした溶液に、イミダゾール（１３ ｍｇ， ０．１９１１モル）とテトラブチルジメチル−シリルクロライド（１４ｇ， ０．０９３３モル）を加えた。この混合物を２３℃の温度下で２４時間攪拌して、その後、エーテルで処理して、１Ｎ　ＨＣｌ内に注いだ。有機性抽出物を（食塩水、Ｎａ２ＳＯ４を用いて）乾燥させて、真空内で濃縮した。この粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（９：１ヘキサン；酢酸エチル）で精製したところ、６−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−カルボキシレート（ＴＢＳ保護メチル・エステル）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ． ３Ｈ）， １．６４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８−２．７ （ｍ， ２Ｈ） 及び３．７２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３７９．３２　Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２１Ｈ３４Ｏ４　３７８．５８６で計算。
【００８０】
３．７８ ｇ （１０ ｍｍｏｌ）の上記エーテル・エステルを２０ ｍｌのトルエンと１０ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２内に溶かした溶液を乾燥した氷／アセトン槽で、１２ ｍｌ（１８ ｍｍｏｌ）の２５％ジソブチルアルミニウム水酸化物をトルエンに溶かした溶液（Ｔｅｘａｓ　Ａｌｋｙｌｓ）を滴下しながら１０分間かけて攪拌しながら冷却した。−７０℃の温度下で３０分間攪拌した後、反応混合物を１０ ｍｌのＭｅＯＨを用いて慎重に分解させた（−７０℃）。５０ ｍｌの水と５０ ｍｌの１Ｎ硫酸水溶液を加えた後、混合物を室温まで加温して、エーテルを用いて通常の方法で処理したところ、３．２ ｇの粗アルデヒド［（＋）Ｓ−６−（［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−カルバルデヒド］が粘性のあるオイルとして得られ、このオイルを１９５ （ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ１をヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この溶液を濃縮し、真空内で４８時間乾燥したところ、ＴＢＤＳアルデヒド（７８％）が融点６６−６８℃の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ． ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３ −２．２ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）及び９．８２ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３４９．４０　Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２０Ｈ３２ＳｉＯ３　３４８．５６０で計算。
【００８１】
２．９７ｇのプソイドヨノールを１０ ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液に攪拌しながら、同時に温度を３０℃以下に保持しつつ、乾燥した塩化水素を乾燥し、エーテルに溶かしたトリフェニルホスフィン内を通過させることで得たトリフェニルホスフィン塩酸塩４．５３ ｇを加えた。その混合物を室温下で一昼夜放置した後、減圧状態の下で５０℃の温度でアセトニトリルを取り除いた。残留物に［（＋）−Ｓ＝６−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−カルバルデヒド］を１５ ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かしたもの４．８０ ｇを加えて、その混合物を攪拌した。澄んだ溶液を得られたので、０．３５２ ｇのナトリウムと７ ｍｌの無水メタノールから得られたナトリウム・メトキシドを１５℃の温度下で滴下しながら加えて攪拌した。この反応混合物は形成されたイリドによって赤色に変色した。添加が終わった後、攪拌を１０℃の温度下で３０分間継続し、その後、混合物を８０℃までゆっくり加熱したところ、色が消失した。この生成物を２００ ｍｌの５０％水性メタノールに注いで、乾燥させ、真空中で濃縮させた。残留油分を２０ ｍｌのエーテル内に溶解して、塩化水銀のエーテル溶液を沈殿物が出なくなるまで加えた。沈殿物をろ過し、ろ過物を水で洗浄、乾燥、濃縮させたところ、４．７ ｇの黄色いオイルが得られた。シス及びトランス・アルケンの粗混合物をＴＨＦに溶解して、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（０．０３１モル）を加えた。２３℃の温度下で４０分間攪拌した後、その混合物を水に注いで、エーテル内に抽出させた。エーテル・抽出物を乾燥、濃縮し、さらに、ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液（１：９）を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行ったところ、２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２，６，１０−トリメチル−１，３，５，９　ＥＺデカテトラエン）−６−クロマノールが得られた（収率：６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．２８ （ｓ， ３Ｈ， ２ａＣＨ３）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ （ｓ． ３Ｈ）， １．９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ） ， ２．５３　（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）， ５．１３−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）及び６．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３９５．１７　Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２７Ｈ３８Ｏ２　３９４．６０で計算。
【００８２】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（２，６，１０−トリメチル− １，３，５，９，Ｅ：Ｚデカテトラエン）−６−クロマノール（０．４５７ ｇ， １．１６ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％ （ｖ／ｖ） ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作で化合物１８が収率６７％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．２４ （ｓ， ３Ｈ， ２ａＣＨ３）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ （ｓ． ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （Ｓ， ６Ｈ） ， ２．４３　（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ５．１０−５．２７ （ｍ， ３Ｈ）及び６．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４５２．２４　Ｍ−Ｈ＋， Ｃ２７Ｈ３８Ｏ２　４５２．６３で計算。
【００８３】
３−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−４Ｒ−８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）プロピル−１−塩化アンモニウム（１９）
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【００８４】
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（１．０ ｇ， ４．６ ｍｍｏｌ）を２：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却して、Ｋ２ＣＯ３（６．２２ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．５ ｇ， ６．９ ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温まで加温しながら１５時間攪拌した。ジオキサンを真空内で取り除いて、残りの水性混合物を５Ｎ塩酸で酸性化して、酢酸エチル（５ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥したところ、３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピルアミンが無色のオイルとして得られた（０．９３ｇ， ９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．４１ （ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．０２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ＣＨ２Ｂｒ）， ４．８ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ， ＮＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ２８．３ （ＣＨ３）， ３０．７， ３２．６， ３８．９ （ＣＨ２）， ７９．３ （ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ Ｃ）， １５５．９ （ＣＯ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ２３９，２４１ （ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ８Ｈ１６ＢｒＮＯ２ ２３７．０３６４４で計算）。
【００８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）にＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（０．５ ｇ， １．１６ ｍｍｏｌ））を溶かした溶液を３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピルアミン（０．９ ｇ， ３．８ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（０．３２ ｇ， ８ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃ （１０％ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この操作で、求めるエステルが無色のオイルとして得られた（０．４５ ｇ， ６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ３３Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　１．９９　（ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．０７， ２．１４， ２．１６ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．５９（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．７３ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ４．３４（ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．７， １２．０， １２．９ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−， ＣＨ３）， １９．６， １９．７（ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７（ＣＨ３），２３．７ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８　（ＣＨ２）， ２７．９ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２），３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５，３９．３， ４０．１ （ＣＨ２）， ７０．２ （ＯＣＨ２）， ７４．８ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２５．５， １２７．５ （アリルＣ）， １４７．５， １４８．０ （アリルＣ−Ｏ）， １５６．０ （ＣＯ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５８９ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３７Ｈ６５ＮＯ４　５８７．４９１３６で計算）。
【００８６】
上に述べたＮ保護エーテル（０．１ ｇ， ０．１７ ｍｍ）を４Ｎ塩酸をジオキサン（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）内に溶解して、４時間攪拌した。反応混合物上をアルゴンのストリームを流してジオキサンを取り除いた。得られた物質を真空内で８時間かけて乾燥したところ、化合物１９が白い固体として得られた（８２ ｍｇ， ９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ３３Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２），　１．９９　（ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．０７， ２．１１， ２．１５ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ，ＯＣＨ２）； ２．５９（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２），　３．７９ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．８， １１．９， １２．７ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−， ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２），２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２３．９ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ２８．４（ＣＨ３），３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７４．８ （ＯＣＨ２）， ７５．０ （２−Ｃ）， １１７．５， １２２．９， １２６．０， １２７．３ （アリルＣ）， １４７．８， １４８．０ （アリルＣ−Ｏ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４８７．４３８８８７ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５７ＮＯ２　４８７．４３８９３５で計算）。
【００８７】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４Ｒ，８Ｒ，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−３−エン−６−イロキシ）酢酸（２０）
2004504268.tif 000023
【００８８】
無水トルエン（１５０ ｍＬ）にＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール（２ｇ、４２ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を加熱して還流し、その後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．９６ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）で１時間間隔で４回処理した。この処理期間中に、反応混合物は暗赤色になり、その後、明るい色の固体が沈殿した。この反応物を室温まで冷却してろ過し、ろ過物を濃縮した。得られた暗色オイルを酢酸エチル（１０％ ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かしたものを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この操作で求める酢酸クロメンが無色のオイルとして得られた（１．７４ ｇ， ８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， ２．０７， ２．１３， ２．１８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ２）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ−） ， ５．６１， ６．５２ （２ ｘ ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．５， １１．６， １３．１ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １４．１ （ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．４， ２１．４ （ＣＨ２），　２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２５．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２７．９ （ＣＨ）， ３０．８ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３９．４， ４１．０ （ＣＨ２）， ６０．３ （２−Ｃ）， １１７．６， １１９．７， １２２．３， １２２．６， １２８．９， １２９．６ （アリル及びビニルＣ）， １４１．２， １４８．４ （アリルＣ−Ｏ）， １６９．４ （ＣＯ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４７１．３７５７９９， Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５０Ｏ３　４７０．３７５９９６で計算）。
【００８９】
酢酸クロメン（１．０ ｇ， ２．１３ ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２０ ｍＬ）で処理して、６０℃の温度で９０分間処理した。反応混合物を冷却して、５Ｎ塩酸で酸性化し、エタノールを真空中で取り除いた。得られた水溶液をエーテルで抽出して濃縮したところ、淡黄色のオイルが得られ、これを酢酸エチル（１５％， ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィーによって抽出した。この操作で、望ましいクロメン−６−オル中間物が無色のオイルとして得られた（０．９２ ｇ， ９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， ２．１４， ２．１８， ２．１９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ５．６３， ６．５５ （２ ｘ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １０．８， １１．６， １２．４ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ− ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２１．３ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２５．２ （２ａ−ＣＨ３）， ２７．９ （ＣＨ）， ３０．９ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５， ３９．３， ４０．５（ＣＨ２）， ５０．８ （２−Ｃ）， １１６．２， １１７．８， １２０．１， １２２．３， １２３．０， １３０．０　（アリル及びビニルＣ）， １４４．６， １４５．３ （アリルＣ−Ｏ），１６９．４ （ＣＯ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４２８．３６５２７５ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２９Ｈ４８Ｏ２　４２８．３６５４３１で計算）。
【００９０】
クロメン−６−オール中間物（０．９ ｇ， ２．１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）と食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃ（１９％， ｖ／ｖ）と２％酢酸をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。この操作で得られた黄色の液体をジメチル・エーテル（３０ ｍｌ）内に溶解して、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍＬ）及び食塩（１ ｘ ２０ ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を淡黄色オイルに濃縮して、真空内で４８時間乾燥した。これによって、化合物１９が無色の化合物として得られたとして得られた（０．９０ ｇ， ８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， ２．０７， ２．１０， ２．１９ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），４．３７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ５．６２， ６．５０ （２ ｘ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．３， １１．５， １２．９ （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２１．３ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２５．６ （２ａ−ＣＨ３）， ２７．９ （ＣＨ）， ３０．９ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．２， ３７．４， ３７．５， ３９．３， ４０．９（ＣＨ２）， ６０．５ （ＯＣＨ２）， ６９．１ （２−Ｃ）， １１８．０， １１９．８， １２２．８， １２２．９， １２９．６， １９．８ （アリル及びビニルＣ）， １４７．５，１４７．８ （アリルＣ−Ｏ），１７３．４（ＣＯ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４８７．３７８７３１ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５１Ｏ４　４８７．３７８７３６で計算）。
【００９１】
２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）硫酸トリエチルアンモニウム（２１）
2004504268.tif 000024
【００９２】
２−（２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ， ８Ｒ， １２−２トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）エタン−１−オール（１３）（０．１ ｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）及びピリジン（０．６ ｍＬ）に溶かした溶液を三酸化硫黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド複合体（０．１６ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）で処理して、得られた溶液を２４時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸と共に急冷して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｘ ５ ｍｌ）を用いて抽出した。ガス状アンモニアをＣＨ２Ｃｌ２溶液に通して１０分間泡立てた。得られた溶液を黄色のペーストに濃縮して、ＭｅＯＨ（１０％ ｖ／ｖ）とトリエチル・アミン（２％）をＣｈＣｌ３に溶かした溶液を用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーを行って精製した。この操作によって、化合物２１が黄色の準固体として得られた（９２ ｍｇ， ７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ３３Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， １．９５， ２．０１，２．０５ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），２．４５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２），　３．０５ （ｍ， ６Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； 　 １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ９．４６ （ＣＨ３）， １２．４， １２．６， １３．５　（５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， ２０．３， ２０．４ （ＣＨ３）， ２１．３， ２１．７ （ＣＨ２），　２３．３， ２３．４ （ＣＨ３）， ２４．５ （２ａ−ＣＨ３）， ２５．１， ２５．５ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ）， ３１．９ （３−ＣＨ２）， ３３．３， ３３．４ （ＣＨ）， ３７．９， ３８．１， ４０．０， ４０．８ （ＣＨ２）， ４６．９　（ＮＣＨ２）， ６７．４， ７１．９ （ＯＣＨ２）， ７５．５ （２−Ｃ）， １１８．３， １２３．５， １２３．５， １２６．５， １２８．３　 （アリルＣ）， １４８．５ （アリルＣ−Ｏ）；ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５５４．３６４１０２， Ｍ−ＮＨ３， Ｃ３１Ｈ５４Ｏ６Ｓ　５５４．３６４１１９で計算）。
【００９３】
６−（２，５，７，８ テトラメチル−（２Ｒ−（４Ｒ，８，１２−トリメチルトリデシル） クロマン−６−イロキシ）酢酸（２２）
2004504268.tif 000025
【００９４】
Ｒ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロル（１．０ ｇ， ２３ ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷却した。ジイソプオピルアミン（２ ｍＬ， １１．６ ｍｍｏｌ）を加えて、その後トリフルオロメチルスルホン酸無水物（５．０ ｇ， １７．７ ｍｍｏｌ）で滴下して加えた。溶液の色はすぐに暗色に変わり、２４時間攪拌しながら室温に加温した。反応物を水で急冷して、ジメチルエーテル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。結合したエーテル層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ ｍＬ）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイルに濃縮して、酢酸エチル（３％，ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液を用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで精製した。この操作で求めるトリフレート中間物が黄色のオイルとして得られた（１．３ ｇ、定量）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．０７， ２．１３， ２．２１ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），２．６２ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）；　１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．９， １３．２， １４．０　（５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７５．６ （２−Ｃ）， １１８．４， １２４．４， １２６．７， １２８．１ （アリルＣ）， １３９．６， １５０．９ （アリルＣ−Ｏ）； １９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５６３．３３７８０３， （Ｍ＋Ｈ＋，　 Ｃ３０Ｈ５０Ｏ４Ｆ３Ｓ ５６３．３３８１９２で計算）。
【００９５】
トリフレート（１．３ ｇ， ２．３１ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２３ ｍＬ）に溶かした溶液をＬｉＣｌ（０．９８ ｇ， ４．６２ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ ｇ，１．４ ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ルト−ブチル−４−メチルフェノール（２−３結晶）、トリブチル（ビニル）スズ（０．７３ ｇ， ２．３１ ｍｍｏｌ）、及び、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．２４ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１２０℃に加熱して、攪拌した。８時間後、反応物を室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ ｍｌ）とジエチル・エーテル（５０ ｍＬ）の混合物に加えた。エーテル層を１Ｎ塩酸（６ ｘ ３０ ｍＬ）及びＫＦの飽和溶液（６ ｘ ３０ ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、その後暗色オイルに濃縮した。この物質を酢酸エチル（３％、ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行うことで精製したところ、６−ビニルクロマン中間物が澄んだオイルとして得られた（０．３８ｇ， ３８％）。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．２０， ２．２４， ２．２８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），２．６２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ５．１８， ５．５６ （２ ｘ ｄｄ， Ｊｇｅｍ＝２．３ Ｈｚ， Ｊｃｉｓ＝１１．２ Ｈｚ， Ｊｔｒａｎｓ＝１８．７ Ｈｚ， ２Ｈ＝ＣＨ２） ，
６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１８．７， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨ）；　１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １１．９， １６．３， １７．２　 （５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， １９．７， １９．８ （ＣＨ３）， ２０．８， ２１．１ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２３．９ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．５， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．５， ３７．５， ３９．４， ４０．１ （ＣＨ２）， ７４．９ （２−Ｃ）， １１６．７， １１９．０， １２２．０， １２９．８， １３１．２， １３２．８， １３６．８ （アリル／ビニルＣ）， １５０．９ （アリルＣ−Ｏ）；ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）：　４４０．４０１６０２， （Ｍ＋Ｈ＋，　 Ｃ３１Ｈ５２Ｏ ４４０．４０１８１２で計算）。
【００９７】
この６−ビニルクロマン中間物（０．１２ ｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷却して、９−ＢＢＮ（０．６０ ｍＬ， ０．５ ＭをＴＨＦ、０．３ ｍｍｏｌに溶かしたもの）で処理した。この反応混合物を加熱して８時間還流した。反応を水（１．５ ｍＬ）で急冷して、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏで処理して、得られたスラリーを一昼夜攪拌した。ジエチル・エーテル（４ ｍＬ）とこの反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を澄んだオイルまで濃縮して、それを酢酸エチル（５０％， ｖ／ｖ）をヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って濃縮した。この操作で、求める６−（２−ヒドロキシエチル）クロマン中間物が無色なオイルとして得られた（３０ ｍｇ， ２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）、１．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１７， ２．２４， ２．２８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２）， ３．７４ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １２．０， １５．１， １６．０　（５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ６２．２（ＯＣＨ２）， ７２．６ （２−Ｃ）， １１６．８， １２２．３， １２４．９， １３２．４， １３３．９ （アリルＣ）， １５０．１ （アリルＣ−Ｏ）；ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）：　４５８．４１２１５４， （Ｍ＋Ｈ＋，　 Ｃ３１Ｈ５４Ｏ２ ４５８．４１２３８４で計算）。
【００９８】
ピリジニウム・クロロクロム酢酸塩（３２ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を６−（２−ヒドロキシエチル）クロマン中間物（３２ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣＬ２（０．５ ｍＬ）に溶かした溶液で処理した。反応物を２時間攪拌した。この期間中は薄層クロマトグラフィーによって開始物質は見いだせなかった。ジエチル・エーテル（２ ｍＬ）を加えて、得られた溶液をセライトの薄いパッドを通じてろ過した。ろ過物を濃縮したところ、黄色いオイル（２０ ｍｇ）が得られた。このオイルをｔ−ＢｕＯＨ（０．５ ｍＬ）に溶解して、ホスフェート緩衝液（０．５ ｍＬ、１Ｎ、ｐＨ＝４．０））、２−メチル−２−ブテン（０．１ ｍＬ）及びＮａＣｌＯ２（５．４ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）で処理した。４０分間攪拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３（６ ｘ １０ ｍＬで抽出して、結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。このＣＨＣｌ３溶液を黄色のオイルに濃縮して、酢酸エチル（３０％， ｖ／ｖ）及び酢酸（１％）をヘキサンに溶かした溶液を用いて予備的薄層クロマトグラフィ溶出で精製した。この操作で２２が無色のオイルとして得られた（２０ ｍｇ， ６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８７ （ｍ， １２Ｈ， ４ａ’−， ８ａ’−， １２ａ’−， １３’−ＣＨ３）， １．０−１．６ （ｍ， ２４Ｈ， ４’−， ８’−， １２’−ＣＨ， １’−， ２’−， ３’−， ５’−， ６’−， ７’−， ９’−， １０’−， １１’−ＣＨ２， ２ａ−ＣＨ３）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ３−ＣＨ２）， ２．１７， ２．２４， ２．２８ （３ ｘ ｓ， ９Ｈ， ５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３），２．６６ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ４−ＣＨ２）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １２．０， １５．３， １６．２　（５ａ−， ７ａ−， ８ａ−ＣＨ３）， １９．６， １９．７ （ＣＨ３）， ２０．６， ２１．０ （ＣＨ２）， ２２．６， ２２．７ （ＣＨ３），　２３．８ （２ａ−ＣＨ３）， ２４．４， ２４．８ （ＣＨ２）， ２８．０ （ＣＨ）， ２８．９， ３１．２ （３−ＣＨ２）， ３２．７， ３２．８ （ＣＨ）， ３７．３， ３７．４， ３７．５， ３９．４， ４０．０ （ＣＨ２）， ７２．６ （２−Ｃ）， １１７．１， １２２．２， １２４．９， １３２．４， １３２．７ （アリルＣ）， １５０．２ （アリルＣ−Ｏ）， １７９．２ （ＣＯＯＨ）；　ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）：　４７２．３９１５８３， （Ｍ＋Ｈ＋，　 Ｃ３１Ｈ５２Ｏ３ ４７２．３９１６４４で計算）。
【００９９】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（ヘプチル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２３）
2004504268.tif 000026
【０１００】
臭化ヘキシルトリフェニルホスホニウム（０．８８０ ｇ， ２．０５ ｍｍｏｌ）を１１／２ ｍｌの無水ＤＭＥに溶かしたものを０．８６ ｍｌ（２．０６ ｍｍｏｌ）の２．４Ｍ ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶かした溶液を加えながら室温で攪拌した。得られた赤色の溶液を室温で２時間攪拌してから、［（＋） Ｓ−６−ベンジロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルバルデヒド（３０６ ｍｇ， ０．９４４４ ｍｍｏｌ）を３ ｍｌの無水ＤＭＥに加えた溶液を加えて、攪拌を６５　７５℃の温度下で３時間続けた。冷却後、反応混合物を冷たい希釈硫酸に注いで、通常の方法でエーテル処理を行った。エーテルを真空中で濃縮したところ、オイル状の物質が得られた。生成物をカラム・クロマトグラフィーで単離して、クロロホルムで溶出したところ、４６％の生成物を得た。シス及びトランス・アルケンの混合物を３０ｍｌの酢酸エチルに溶解して、５０ ｍｇの５％パラジウムと炭素の複合体を加えて、その混合物を４０ ｐｓｉのＨ２の存在下で１０時間振動を加えてから、セライトを通じてろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ過物を濃縮して、ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液（１：９）を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィーを行って精製したところ、（２Ｒ）−２，５，７，８−（テトラメチル−２−（ヘプチル）−６−クロマノールが得られた（収率：６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３−１．５ （ｍ， １５Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， 及び２．４８ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．３５ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２　３０４．４７４６で計算。
【０１０１】
２，５，７，８−テトラメチル−２−（ヘプチル）−６−クロマノール（０．３５３ ｇ， １．１６ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ （１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍｌ）と食塩水（１ ｘ ３０ ｍＬ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた液体をジエチル・エーテル（３０ ｍ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍＬ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作によって化合物２３が３６％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２−１．５ （ｍ， １５Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）及び４．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３６３．２５３５ （ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２２Ｈ３５Ｏ４　３６３．２５４１で計算）。
【０１０２】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（トリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２４）
化合物２４及び２５を適切な臭化ホスホニウムを用いて化合物２３の合成の場合と同じ方法で、適切な臭化ホスホニウムを用いて合成した。
2004504268.tif 000027
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５−１．５７ （ｍ， ２７Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）及び４．４８ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４４７．１４ （ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２８Ｈ４６Ｏ４　４４６．６７３２で計算）。
【０１０４】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（ヘプタデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２５）
2004504268.tif 000028
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５−１．６７ （ｍ， ３５Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）及び４．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５０３．４５ （ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５４Ｏ４　５０２．７８１で計算）。
【０１０６】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（４，８−ジメチル−１，３，７ Ｅ：Ｚノノトリエン） クロマン−６−イロキシ）酢酸（２６）
2004504268.tif 000029
【０１０７】
プソイドイノールの代わりにネロールを用いた以外は化合物１８の合成と同じ方法で化合物２６を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．２４ （ｓ， ３Ｈ， ２ａＣＨ３）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （Ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）、４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ３）， ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）及び５．２７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４１３．２４ （ Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ２６Ｈ３６Ｏ４　４１２．０１１５で計算）。
【０１０８】
ＥＺ， ＲＳ， ＲＳ， ＲＳ−（フィチルトリエチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸（２７）
2004504268.tif 000030
【０１０９】
２，３，６−トリメチルフェノール（１．６ ｇ， １１．８ ｍｍｏｌ）を窒素でバブリングすることで酸素を取り除いた無水メタノール５０ ｍＬ内に溶解した。アンモニウム・チオシアネート（２．２ ｇ， ２８．９ ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて、その混合溶液を０℃まで冷却して、塩素ガスでバブリングした。最初の無色の均一な溶液がピンク色になり、白色物の形成と共に緑色になった。この溶液を０℃で１時間攪拌して、その後、さらに４時間２０℃で攪拌した。溶解された塩素を窒素で泡立てて除去し、沈殿物をろ過で取り除いた。減圧状態下でろ過物を蒸発させて、次いで高度の真空下（０．１ｔｏｒｒ）で乾燥させたところ、２．２０ ｇ（９７％）の２，３，５トリメチル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートが合成の次のステップでの使用に十分に耐える程の純度で得られた。分析サンプルをヘキサンから再結晶化させたところ、融点１００．３℃の結晶が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４ （ｓ，３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１１０】
２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート（２ｇ， １０．３ ｍｍｏｌ）を２５ ｍＬの無水テトラヒドロフランを含む１００ ｍＬの無水エーテルに溶解した。この溶液を１時間かけて滴下によりＬｉＡｌＨ ４（０．９ ｇ， ２４ ｍｍｏｌ）を含む無水エーテル１００ ｍＬに室温で加えた。さらに２０℃で４時間後、未反応のＬｉＡＬＨ ４を不均一混合物を０℃まで冷却して、湿ったエーテル（５０ ｍＬ）、水（５０ ｍＬ）、及び１Ｎ塩酸（５０ ｍＬ）を加えて破壊した。さらに、５０ ｍＬの水を加えて、有機層を分離し、水（２ ｘ ５０ ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ ５０ ｍＬ）、水（２ｘ ５０ ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ　（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧状態で溶媒を取り除いた。５％酢酸エチルをヘキサンに混ぜた溶液を用いてシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーを行ったところ、１．８ｇ（９０％）の２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシベンゼンチオールが融点８６℃の白い粉末として得られた（Ｌｉｔ． １ｍｐ ８６℃）。
【０１１１】
２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシベンゼンチオール（３ ｇ， １７．８３ ｍｍｏｌ）、イソフィトール（４．８ ｇ， １６．１９ ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（１．２ ｇ， ８．８ ｍｍｏｌ）及び０．２ ｍｌの氷酢酸を３０ ｍＬの脱水エーテルに溶かしたものを１時間還流させた。そして溶液を５０℃の温度で真空内で取り除いて、得られた赤色のオイルを５０ ｍＬの石油エーテルと２０ ｍＬの７０％水性メタノールの混合物内に溶解した。エーテル層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、真空中で蒸発させたところ、赤色のオイルが得られ、これをヘキサン：エーテル混合物（９：１）を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィーを行って精製したところ、３ｇ（３８％）のＥＺ， ＲＳ， ＲＳ， ＲＳ−フィチルトリメチルヒドロキシベンゼンチオールが黄色のオイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ７．１１ （ｓ， １Ｈ，Ａｒ−Ｈ）， ５．２３ （ｔ， １Ｈ， ビニリック−Ｈ）， ４．６２ （ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， ３．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｓ−ＣＨ２−）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ０．８３−１．９２ （ｍ， ３９Ｈ， フィチル鎖）。
【０１１２】
フィチルトリメチルヒドロキシベンゼンチオール（３ ｇ， ６．７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（８０ ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（７．４ ｇ， ４８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（７ｇ， １７５ ｍｍｏｌ）で処理した。得られたピンク色のオイルを室温で２４時間攪拌した。この反応混合物は５Ｎ塩酸で酸性化して、エーテル（３ ｘ １５０ ｍ）で抽出した。結合したエーテル層を水（３ ｘ１５０ ｍＬ）及び食塩水（１ ｘ １５０ ｍＬ）１で洗浄して、その後乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。このエーテル溶液を黄色のオイルに濃縮し、それを２０％ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液を用いてシリカ・ゲル・クロマトグラフィを行って精製したところ、３ｇ（８８％）のＥＺ， ＲＳ， ＲＳ， ＲＳ−（フィチルトリメチルベンゼンチオール−６−イロキシ）酢酸が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ，ＣＯＯＨ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ５．３０ （ｔ， １Ｈ，ビニリッ−Ｈ）， ４．３５ （ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｓ−ＣＨ２−）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ０．８３−１．９４ （ｍ， ３９Ｈ， フィチル鎖）。ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５０４．３６２８２１ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５３Ｏ３Ｓ ５０４．３６３７１８で計算。
【０１１３】
（Ｒ）−２（（２，５，７，８−テトラメチル−２−（３ プロペン・メチル・エステル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２８）
2004504268.tif 000031
【０１１４】
（カルボメトキシメチル）トリフェニル臭化ホスフィニウム（１．８ ｇ， ４．３２ ｍｍｏｌ）を１２ ｍＬのＴＨＦに溶かしたスラリーに℃で１．６６ ｍｌのｎ ＢｕＬｉ（２．５ Ｍをヘキサンに溶かしたもの）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間放置し、その後、（＋）Ｓ−６−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］−２，５，７，８−テトラメチル・クロマン−２−カルバルデヒド（１．３１ ｇ， ３．７６ ｍｍｏｌ）を７ ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液をカニューラを用いて加えた。この溶液を室温で４４時間攪拌し、次に、１０ ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を加えた。その層を分離して、その後、水槽をエーテル（３ ｘ １５ ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ過物を濃縮した後、粗アルケンをジクロロメタンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー溶出で精製したところ、シス及びトランス・アルケンの混合物が９３％収率で得られた。シス及びトランス・アルケン（３．７６ ｍｍｏｌ）のシリル・エーテル混合物をＴＨＦに加えて、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（０．０４１モル）を加えた。２３℃で１．５時間攪拌した後、この混合物を水に注いで、エーテル内に抽出した。このエーテル抽出物を乾燥、濃縮し、ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液（３：７）を用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーによって精製し、２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（３プロペンメチル・エステル）−６−クロマンのシス及びトランス両方の異性体を単離して、特徴づけを行った（収率：６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．６５　（ｓ， ３Ｈ，２ａ ＣＨ３）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ， ３ＣＨ２）， ２．３９ （ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ， ４ ＣＨ２）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ６．１１ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ＝）， 及び７．１３ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ＝）。
【０１１５】
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（３’プロペンメチルエステル）６−クロマン（０．３５３ ｇ，１．１６ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶かした溶液をブロモ酢酸メチル（３．４ ｇ， ８．３ ｍｍｏｌ）と過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色のスラリーを室温で２４時間激しく攪拌した。５Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化して、ジエチルエーテル（３ ｘ ３０ ｍＬ）で抽出した。結合したエーテル層をＨ２Ｏ（３ ｘ ３０ ｍＬ）及び食塩水（１ ｘ ３０ ｍｌ）で洗浄して、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このエーテル溶液を黄色のオイル状態まで濃縮して、それを１１９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃと酢酸（２％）をヘキサンに溶かした溶液でシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製した。得られた液体をジエチル・エーテル（３０ ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍｌ）及び食塩水（１ ｘ ２０ ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、真空中で４８時間乾燥した。この操作によって化合物２８が４０％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ， ｐｐｍ）：１．６８　（ｓ， ３Ｈ，２ａ， ＣＨ３） ， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ， ３ＣＨ２）， ２．３６　（ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， ６．０３ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ＝）， 及び７．０３ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ＝）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ３３７．２４　（Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ１８Ｈ２４Ｏ６　３３６． ３８６７で計算。
【０１１６】
２，５，７，８−テトラメチル−（２Ｒ−（プロピオネート）クロマン−６−イロキシ）酢酸（２９）
2004504268.tif 000032
【０１１７】
シス及びトランス・アルケン２，５，７，８−テトラメチル−２Ｒ−（３プロペン・メチルエステル）−６−クロマンの混合物を３０ｍｌの酢酸エチルに溶かして、５０ ｍｇの５％パラジウム炭素複合体を加え、その混合物を４０ ｐｓｉの水素内で２４時間振動させてから、セライトを通じてろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ過物を濃縮して、ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かした溶液（１：９）を用いたしシリカ・ゲル・クロマトグラフィー溶出を行って精製したとこと、化合物２９が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ， ｐｐｍ）：１．６２　（ｓ， ３Ｈ，２ａ， ＣＨ３） ， ２．０−２．３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ２）， ２．４１　（ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ， ４ＣＨ２）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， 及び４．８８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； ＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）， ３３９．３４　Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ１８Ｈ２６Ｏ６　３３８． ４０２５で計算。
【０１１８】
実施例３
全ラセミ １−アザ−α−トコフェロール類似物：フィチルトリメチルハイドロキノン（３１）の合成
2004504268.tif 000033
【０１１９】
トリメチルハイドロキノン（３０， ７．５ ｇ， ４９．２８ ｍｍｏｌ）、イソフィトール（１２ ｇ， ４０．４７ ｍｍｏｌ）、無水亜鉛塩化物（３ ｇ， ２２．０１ ｍｍｏｌ）及び０．４ ｍＬの氷酢酸を６０ ｍＬの絶対エーテルに溶かしたものを１時間還流させた。この溶液を５０ ℃で真空下で取り出して、得られたスラリーを５０ ｍＬの石油エーテル及び２０ ｍＬの７０％水性メタノールの混合物に溶かした。形成されたエマルジョンを２０ ｍＬのエーテルを加えて破壊した。このエーテル層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で蒸発させたところ、赤色の固体ペーストが得られ、これを７０ ｍＬの石油エーテルを加えて、激しく破砕した。−７８℃に冷却した後、懸濁液を遠心分離にかけ、上澄み液の石油エーテルをデカントした。冷たい石油エーテル（１０ｍＬ）をその結晶性の物質に加えて、この操作を２度繰り返したところ、１０グラム（４７％）のねばねばした白い液体が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１２０】
フィチルトリメチルハイドロキノン・ジアセテート（３２）
2004504268.tif 000034
【０１２１】
粗のフィチルトリメチルハイドロキノン（３１、９ｇ、２０．１ ｍｍｏｌ）を乾燥したピリジン（９０ ｇ）及び酢酸無水物（９０ ｇ）内に溶解した。室温で１０ 時間保存したあと、その混合物を氷（２００ ｍＬ）上に注いで、エーテル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。このエーテル溶液を３Ｎ硫酸（２ ｘ １００ ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム（２ ｘ １００ ｍＬ）、そして再度水（２ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させたところ、１０．２ ｇ （９５％）のジアセテート（３２）が黄色いオイルとして得られた。このオイルをさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０１２２】
トリメチル（３，７，１１，１５−テトラメチル−３−ベンズアミドヘキサデシル）ハイドロキノン・ジアセテート（３３）
2004504268.tif 000035
【０１２３】
ベンソニトリル（１０ｇ， ９６．９７ ｍｍｏｌ）、濃縮硫酸（１０ ｇ）と氷酢酸（４０ ｍＬ）の混合物に、０℃で攪拌しながらジアセテート（３２， １０ ｇ ， １９．４３）を加えた。この溶液を室温で１０時間保存してから、氷（１５０ ｍＬ）上に注いで、エーテル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を水（３ ｘ １００ ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製品（２１ ｇ）をシリカ・ゲルでクロマトグラフィにかけ、石油エーテル：エーテル（９：１）で溶出させた。変化したなかったベンゾニトリルは最初に除去した。エーテルで溶出されたものてゃ１１ ｇ （８８％）の石油エーテルから結晶化した生成物で、これから分析サンプル（３３）を得た。ｍ． ｐ． ９０−９２ ℃（Ｌｉｔ． １， ９４−９５℃）。
【０１２４】
２，５，７，８−テトラメチル−２（４，８，１２−トリメチルトリデシル）３，４−ジハイドロキノリン−６（２Ｈ）−ワン（３７）
2004504268.tif 000036
【０１２５】
ジアセテート（３３， １３ ｇ， ２０４． ｍｍｏｌ）をメタノール６０ ｍＬに溶かした溶液に、固体水酸化カリウム（１１ ｇ）を加えて、その混合物をアルゴン下で４５ 分間還流させた。冷却後、溶液を氷水（１００ ｍＬ）で希釈して、二酸化炭素の存在下でエーテル（３ ｘ １００ ｍＬ）で抽出したところ、１０ ｇ（８８％）の粗ハイドロキノン（３４）が得られた。
【０１２６】
この生成物（３４、１０ ｇ， １８．１ ｍｍｏｌ）を絶対エーテル（１１０ ｍＬ）に溶かした溶液をリチウム・アルミニウム水酸化物（２０ｇ， ５２７ ｍｍｏｌ）を絶対エーテル（１１０ ｍＬ）に溶かした懸濁液に２０分間攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を１４ 時間還流させて、その後、二酸化炭素の存在下でメタノール（１０ ｍＬ）、次いで３Ｎ 塩酸（３０ ｍＬ）を滴下付加して加水分解した。エーテル（３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した後、この粗固体ベンジルアミノ誘導体（３５， ８．４ ｇ， ８６％）が得られた。
【０１２７】
この物質（３５， ８．４ ｇ， １５．６ ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２０ｍＬ）に溶かして、５０ ℃で水素化して、大気圧下で、２ｇのパラジウムの存在下で木炭（５％）上で室温で２２時間（あるいは水素吸着が終了するまで）放置した。冷却後、触媒をフィルタリングで取り除いて、溶液を水（５０ ｍＬ）で希釈して、エーテル（３ ｘ ８０ ｍｌ）で抽出させ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。
【０１２８】
この乾燥した化合物３６の中性エーテル溶液に対して、新鮮な酸化銀（２．１ ｇ， ８．９３ ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を１４ 時間攪拌した。アルゴン存在下でろ過して蒸発させた後、４ ｇの粗イミノキノン（３７）が得られ、これをシリカ・ゲル上でクロマトグラフィにかけてヘキサン：エーテル（２００：１）で溶出させたところ、２．４ ｇ（６３％）の純粋な黄色のオイルが得られた。ＨＲＭＳ（ｃｌ， ｍ／ｚ）： ４２８．３８９８８３ （Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２９Ｈ４９ＮＯ　４２８．３８９２４１で計算）。
【０１２９】
１−アザ−α−トコフェロール（３８）
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【０１３０】
１０ ｍＬのエーテルにイミノキノン（３７， １．３４ ｇ， ３．１３３ ｍｍｏｌ）を溶かしたものを１９０ｍｇのリンドラー触媒の存在下で室温、大気圧下で水素化した。２０時間後、触媒をアルゴン下でろ過で取り出して、ろ過物を真空中で蒸発させたところ、８１０ ｍｇ （６０％）の粗赤色オイルが得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０１３１】
１−アザ−α−トコフェロール−６−イロキシ酢酸（３９）及び１−アザ−α−トコフェロール−６−イロキシ−メチル・アセテート（４０）
2004504268.tif 000038
【０１３２】
１−アザ−α−トコフェロール （３８， ８００ ｍｇ， １． ８６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ ｍＬ）に溶かした溶液をメチル・ブロモアセテート（２．１ ｇ， １３．４ ｍｍｏｌ）及び過剰な量の粉末化ＮａＯＨ（１．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の懸濁液を室温で２４ 時間活発に攪拌した。この反応混合物を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化して、ジエチル・エーテル（３ ｘ ３０ ｍＬ）で抽出した。結合されたエーテル層を水（３ ｘ ３０ ｍＬ）、食塩水（１ ｘ ４０ ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。エーテル溶液を黄色のオイルに濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈａ（９７：２：１）でシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行ったところ、３００ ｍｇ（３３％）のねばねばした黄色の固体（３９）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） ， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ，ＯＣＨ２）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３ ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， １．８０−０．８４ （ｍ， ３８Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２， ＮＣＣＨ３及びフィトル鎖）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：　１２．０１， １２．７７， １２．９６， １９．６０， １９．６７， １９．７２， ２１．０９， ２２．６０， ２２．７１， ２４．４２， ２４．７９， ２６． ５６，　２７． ９５， ３２．１１， ３２．７４， ３７． ２６， ３７．３７， ３７．４２， ３７．５５， ３７．６５， ３９．３４， ４１．３６， ５０．９２， ６９．５０ （脂肪族Ｃ）， １１７．６９， １１８．５５， １２５．９９， １２６．３９， １３８．０７， １４６．０５ （Ａｒ−Ｃ）， １７３．１８ （ＣＯＯＨ）； （ＨＲＭＳ（ＣＩ， ｍ／ｚ）： ４８８．４１１０５５ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３１Ｈ５３ＮＯ３ ４８８．４１０３７０で計算）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ， ｐｐｍ） ， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ，ＯＣＨ２）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＯ２ＣＨ３）， ３．３２ （Ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ２．６１ （Ｔ， ２Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．１７（Ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３ ）， ２．０１ （Ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， １．８１−０．８６ （Ｍ， ３８Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２， ＮＣＣＨ３及びフィトル鎖）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：　１１．９６， １２．６７， １２．９０， １９．５７， １９．６３， １９．６９， ２１．０６， ２１．９５， ２２．５７ ２２．６８，２４．３８， ２４．７４， ２６．４９， ２７．９１， ３２．２５， ３２．６７， ３２．７０， ３７． ２１， ３７．３３， ３７．５３，　３９．３１， ４１．６８， ５０．４３， ５１．８７， ６９．９７ （脂肪族Ｃ）， １１６．９８， １１７．７２， １２６．０１， １２６．３６， １３８．４３， １４６．１８ （Ａｒ−Ｃ）， １６９．８３ （Ｃ＝Ｏ） ＨＲＭＳ（ＣＩ， ｍ／ｚ）： ５０２．４２５３３０ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５５ＮＯ３ ５０２．４２６０２０で計算）。
【０１３３】
１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェロール−６−イロキシ‐メチル‐アセテート（４１）
2004504268.tif 000039
【０１３４】
文献２の手順に従って、粉末化ＫＯＨ（５００ ｍｇ， ７．７７ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ ｍＬ）に溶かした混合物を０℃で５分間攪拌した。メチル・アセテート（４０， １．３ ｇ， ２３．３２ ｍｍｏｌ）を加えて、直ぐにＣＨ３Ｉ（３．３ ｇ， ２３．３２ ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を０．５ 時間続けてから（０℃）、混合物を水に注いだ。最終混合物の抽出物（ＣＨ２Ｃｌ２， ３ ｘ ４０ ｍＬ）を組み合わせて、水（４０ ｍＬ）、食塩水（４０ ｍＬ）で洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。得られた黄色のオイルを５％ ＥｔＯＡｃを用いてシリカ・ゲル溶出を行い８１０ ｍｇ（６０％）の淡黄色のオイルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） ， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ，ＯＣＨ３）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＯ２ＣＨ３）， ２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３ ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３），１．８２−０．８２ （ｍ， ３８Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２， ＮＣＣＨ３及びフィチル鎖）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：　１１．７２， １３．１２， １４．２７， １９．５５， １９．６８， ２０．９３， ２２．５７， ２２．６６， ２２．８８， ２４．３５， ２４．７４， ２５．３３， ２５．３７， ２７．９０， ３２．５９， ３２．７１， ３７．２３， ３７．３３， ３７．５１， ３７．６３， ３８．４９， ３９．０６， ３９．２９， ５１．１４， ６９．５７ （脂肪族Ｃ）， １２５．３４， １２６．３６， １２７．４２， １３０．３２， １４３．８９， １５０．３３ （Ａｒ−Ｃ）， １６９．７３ （Ｃ＝Ｈ）。化合物４１はさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０１３５】
１−アザ−Ｎ−メチル−α−トコフェロール−６−イロキシ酢酸（４２）
2004504268.tif 000040
【０１３６】
エステル（４１， ７４０ ｍｇ， １４．３４ ｍｍｏｌ）をエタノール（３４ ｍＬ）に溶かした混合物に２Ｎ ＮａＯＨ（９ ｍＬ， １０ｅｑ． １４．３４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その淡黄色溶液を室温で４時間攪拌した後に、その反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで希釈して、次にＥｔＯＡｃ （３ ｘ１００ ｍＬ）で抽出して、結合した有機層を水（２ ｘ １００ ｍＬ）、食塩水（１ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄してから、蒸発したところ、淡黄色のオイルを得た。このオイルを１％ＨＯＡｃ， ３０％ＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かしたものでシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出を行い、６５０ ｍｇ（９０％）の生成物（４２） が無色のオイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） ， １０．４３ （ｓ， １Ｈ， ＣＯ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨ２）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．２２ （Ａｒ−ＣＨ３），２．１２ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ−ＣＨ３）， １．８１−０．８０ （ｍ， ３８Ｈ， Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２， ＮＣＣＨ３及びフィチル鎖）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣＬ３， ｐｐｍ）：　１１．７７， １３．１８， １４．２８， １９．６８， １９．７３， ２０．８０， ２０．９６， ２２．６２， ２２．７２， ２３．００， ２４．００， ２４．４１， ２４．８０，　２５．３７， ２７．８０， ３２．７７， ３７．２８， ３７．３０， ３７．７４， ３８．００， ３９．００， ３９．３５， ５４．６９， ６９．１７ （脂肪族Ｃ）， １２５．１１， １２６．５５， １２７．２０， １３０．６３， １４２．００， １４９．６０　（Ａｒ−Ｃ）， １７３．６２　（ＣＯＯＨ）。ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）； ５０２． ４２６３２７ （Ｍ＋Ｈ＋， Ｃ３２Ｈ５５ＮＯ３ 　５０２．４０６０２０で計算）。
【０１３７】
６−（２，４−ジニトロフェニルアゾ（２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン（４３）
2004504268.tif 000041
【０１３８】
２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（１．９５ ｇ， ９．８２ ｍｍｏｌ）を３４ ｍＬの加熱した絶対エタノールに加えて、３．４ ｍＬの濃縮硫酸を注意深く加えた。この加熱された赤色の溶液を室温に冷却してから、１２ ｍＬの絶対エタノールにイミノキノン（３７， １．００ ｇ， ２．３４ ｍｍｏｌ）を溶かしたものを攪拌しながら加えた。この混合物を室温下で７０時間放置し、その後、１２０ ｍＬの水で希釈して、エーテル（３ ｘ １００ ｍＬ）で希釈した。結合したエーテル抽出物を水（６ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄して中性化して、真空中で蒸発させたところ２．９ ｇの部分的に結晶化した紫色の物質が得られた。この生成物を５％エーテルを石油エーテルに溶かしたものでシリカ・ゲル・クロマトグラフィ溶出したところ、１．３５ ｇ （９５％）の紫色の結晶、融点７２−７３ ℃（Ｌｉｔ１， ７３−７５）が得られた。ＨＲＭＳ （ＣＩ， ｍ／ｚ）： ６０８．４１７１９９ （Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ３５Ｈ５３Ｎ５Ｏ４　６０８．４１７５８１で計算）。
【０１３９】
実施例４
細胞培養の条件
テスト用のすべての細胞株は確立されている標準的な条件を用いて、胎児牛血清を補給する標準培地で、５％のＣＯ２、３７℃で培養した。可塑性接着細胞をトリプシンで解離させて、洗浄し、計数され、直接実験に使用した。すべての細胞株を定常手順で実験し、マイコプラズマに汚染されていないことを検証した。
【０１４０】
実施例５
新規なトコフェロール及びトコトリエノール化合物の溶解性及び希釈
全化合物を光感受性物質（光劣化性）と想定して取り扱った。最初にすべての化合物を無水エタノールに溶解し、その後、適切な媒体を用いて最終濃度が０．５％エタノールとなるように希釈した。
【０１４１】
実施例６
アポトーシスを誘発するため有効な濃度（ＥＣ５０）の決定
親の構造的に改変されていない形状のトコフェロール類は一連の腫瘍細胞に対して有効なアポトーシス性質を示さないが、種々の組成物結合、あるいはサイズの拡大のいずれかによって構造的に修飾された２９種類のＲＲＲ−α−トコフェロール化合物のうち１５種類は、腫瘍細胞においてアポトーシスを起こさせることに非常に効果的で、同時に正常な細胞に対してはアポトーシス誘発性を示さなかった。化合物１，２，３，７，８，９，１２，１５，１７，１９， ２０， ２１， ２５， ２６，３９及び４２は、（ｉ）乳房（エストロゲン応答Ｍｉｃｈｉｇａｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　ヒト乳癌細胞株ＮＯ．７、ＭＣＦ−ＭｃＧｕｉｒｅ；非エストロゲン応答　Ｍ．Ｄ． ＡＮｄｅｒｓｏｎ転移性ヒト乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５；及びエストロゲン非応答性Ｍ．Ｄ． ＡＮｄｅｒｓｏｎ転移性ヒト乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）；（ｉｉ）前立腺（アンドロゲン応答ヒト前立腺癌細胞株、ＬｎＣａｏ及びアンドロゲン非応答ヒト前立腺癌細胞株、ＰＣ−３及びＤＵ−１４５細胞株）；（ｉｉｉ）前骨髄白血病細胞（ヒト前骨髄白血病細胞株ＨＬ−６０），リンパ球系細胞株Ｊｕｎｅ−１８０及びＨＬ−６０）；（ｉｖ）子宮けい部（ヒト子宮けい部癌細胞株、ＭＥ−１８０）；（ｖ）卵巣（ヒト卵巣癌細胞株、Ｃ−１７０細胞）；（ｖｉ）子宮内膜（ヒト子宮内膜癌細胞株、ＲＬ−９５−２細胞）；（ｖｉｉ）結腸細胞株、ＤＬＤ−１；及び（ｖｉｉｉ）肺細胞株Ａ−５４９を含む、多様な細胞系統からのヒトの癌細胞に特異的な有効な増殖阻害特性（アポトーシスの誘発）を示す。正常な一次乳房細胞（通常の一次初期成長段階ヒト乳腺上皮細胞、ＨＭＥ）と不死化した非腫瘍形成性乳腺細胞（Ｍｉｃｈｉｇａｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ；不死化されているが非腫瘍形成性のヒト乳腺番号１０Ａ細胞，ＭＣＦ−１０Ａ）は、上記薬学的にデサインされた形状のトコフェロールと培養された場合にアポトーシスを起こさない。
【０１４２】
癌細胞の増殖を制御する新規な薬品の治療上の有効な投与量は、ＤＮＡ合成阻止、細胞サイクルの停止及び／または細胞死を介して５０％癌細胞増殖を停止する増殖抑止濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）とも基準として決められ、本発明による１４個の新しい化合物に関してテストされた一連の癌細胞のアポトーシスＥＣ５０を表１及び表２に示す。
【０１４３】
【表１】
2004504268.tif 000042
【０１４４】
【表２】
2004504268.tif 000043
【０１４５】
実施例７
アポトーシスのバイオアッセイ
細胞は１２ウエルプレート内に１．５ ｘ １０５細胞／ウエルで培養した。細胞は一昼夜で接着可能にし、その後、新しいテスト化合物を０．０１， ０．１， １，５，１０及び２０μｇ／ｍＬで１，２，３日間培養した。処理細胞（浮遊体＋トリプシン放出接着細胞）をペレット状にし、洗浄して、１００％メタノール中に２ ｍｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジン−２−フェニールインドール・ジハイドロクロライド）を溶かした溶液で３７℃で１５分間染色してから、さらに／またはＴＵＮＥＬで染色し、その後Ｚｓｅｉｓ ＩＣＭ ４０５顕微鏡を用いて観察した。核が明らかに縮合または断片化したクロマチンを含む細胞はアポトーシスと判断された。データはアポトーシスを受けた細胞の割合として示されている。
【０１４６】
実施例８
ＤＮＡ合成停止のバイオアッセイ
ＤＮＡ合成を検査するために、すべての細胞を２．５ ｘ １０５／ｍＬの量で使用した。それらの細胞は、０．０１， ０．１， １， ５， １０及び２０μｇｍＬの濃度のそれぞれの化合物１−２９（表１及び表２）で処理して、各処理グループは２００μｌの量で９６ウエル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＮＹ）内で４つ１組にして置いた。実験を二重で行い、一方は成長可能性テストに使用し、他方はＤＮＡ合成を観察するための３Ｈ−ＴｄＲ摂取に関する実験用に用いた。プレートを４８時間、３７℃、５％ＣＯ２内で培養した。インキュベーションが完了する８時間前に、二重のうちの一方のプレートに３Ｈ−ＴｄＲを加えて、続けて８時間培養した。次に細胞を採取し（トリプシン化するには、接着細胞を収集する必要がある）、放射性同位体の取り込みは分当りのカウント数（ｃｐｍ）で判定した。インキュベーションの完了時の成長可能性に関する調査では、細胞をウエルから取り出し成長可能性をオリプトファン・ブルー排除法でチェックした。各処理グループの未処理細胞及び媒体処理細胞との比較で生存率とＤＮＡ合成率を計算した。
【０１４７】
実施例９
細胞サイクル停止に関するバイオアッセイ
上記細胞を新しいテスト試薬で２−３日間培養し、９５％のエタノールで固定し、ヨウ化プロピジウムで染色した。ＤＮＡ含有量はアルゴンレーザを４８８ｎｍに設定したＣｏｕｌｔｅｒ　Ｅｐｉｃｓ　Ｅｌｉｔｅ　Ｆｌｏｗ　Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ　を用いて判定した。同時に細胞サイズを計測し、データをＣｏｕｌｔｅｒ　Ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｅ　ｐｒｏｇｒａｍを用いて各細胞サイクルにおける細胞の割合に関するデータを解析した。
【０１４８】
実施例１０
細胞分化に対するバイオアッセイ
新しい化合物が細胞分化を誘発するかどうか判定するために、細胞をカバー・スリップ上で培養し、９５％エタノールで固定し、乳脂質を検出するために脂質に特異性を示す染色物質で染色した。さらに、実験室で作成したポリクロナール抗体を用いてそれらの細胞を免疫組織学的及びウェスタン解析によってタンパク質カゼインの存在を調べた。
【０１４９】
実施例１１
ＤＮＡ合成停止効果
細胞を４８時間培養し、さらにトリチウム化チミジンとともに８時間培養し、収集し、計数した。データは分当りのカウント数として表されている。ＤＮＡ合成停止の検証はテスト化合物で処理された細胞が摂取するトリチウム化チミジンの低下によって判定する。さらに、ＤＮＡ合成停止の検証はヨウ化プロピジウムによる染色、及び標準的な細胞サイクル解析で判定する。
【０１５０】
実施例１２
アポトーシス誘発のメカニズム
これらの化合物によるアポトーシス誘発のメカニズムには３通りの明らかに違う信号経路；つまり、潜在的な形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）の活性化、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンドの信号経路の活性化、ストレス・キナーゼ（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）経路が関していると考えられる。
【０１５１】
ＴＧＦ−は強力な増殖阻害分子であり、ＤＮＡ合成停止の抑止及びアポトーシスの誘発によって細胞の増殖を阻害することが知られている。ＴＧＦ−βはアポトーシス経路の誘発にしか関与しておらず、つまり、ＴＧＦ−βがＤＮＡ合成停止に影響を及ぼしていることは現在のところ確証はない。しかしながら、この可能性が完全に排除されたわけではない。ＴＧＦ−βは細胞によって潜在的に不活性形状でつくられ、分泌される。腫瘍増殖抑制因子として有効であるためには、潜在的なＴＧＦ−βが、潜在的なタンパク質を切断し、活性なＴＧＦ−βを放出するプロテアーゼをプロセシング及び活性化するため適切な構造を形成する細胞表面タンパク質の誘発により活性化される必要がある。
【０１５２】
本発明による化合物がカテプシンＤファミリー・プロテアーゼなどのプロテアーゼを活性化し、不活性なＴＧＦ−βに結合しプロテアーゼを介して活性化を可能にするマンノース−６−ホスフェート・レセプターをアップレギュレーションすることが示されている。下流のキナーゼを活性にするための細胞膜ＴＧＦレセプターＩ及びＩＩを介して活性ＴＧＦ信号は、転写因子ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２及びＥＩＫ−１をリン酸塩化し、活性化するストレス・キナーゼまたはｃ−Ｊｕｎ Ｎ端末キナーゼ（ＪＮＫ）と呼ばれている。転写因子ｃ−Ｊｕｎの活性作用が延長されると、腫瘍細胞がアポトーシスを起こす。これらの転写因子は複数の転写因子パートナーと共にホモダイマーまたはヘテロダイマーとして作用してプロアポトーシス遺伝子を活性化すると同時に／またはＤＮＡ断片に誘導するアンチアポトーシス遺伝子をダウンレギュレーションする。本発明による化合物は正常な非腫瘍細胞におけるＴＧＦの信号に抗増殖性的結果はもたらさない。
【０１５３】
Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド・アポトーシス信号経路と呼ばれる第２のアポトーシス誘発メカニズムは、本発明による新しい化合物によって活性化される。活性化されたＦａｓ／Ｆａｓ信号はアポトーシスによる細胞死に迅速に誘導することができる。従って、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンドにる細胞死を腫瘍細胞がのがれるためには、アポトーシス経路を不活性化することが最も重要である。腫瘍細胞によるＦａｓ／Ｆａｓリガンド信号経路不活性化メカニズムは多様であるが、多くの腫瘍細胞はそれらの細胞膜上でのＦａｓレセプター及びＦａｓリガンドの発現をダウンレギュレーションする。
【０１５４】
最も重要なＲ，Ｒ，Ｒ−２−（２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２トリメチルトリデシル）クロマン−６−イロキシ）酢酸（１）はＦａｓ／Ｆａｓリガンド抵抗性腫瘍細胞を誘発してＦａｓ／Ｆａｓリガンド感受性にすることが示されている。化合物１はＬＮＣａｐ前立腺細胞膜上におけるＦａｓリガンドの発現を促進する能力も有している。研究では、Ｆａｓ信号抵抗性ヒト乳癌細胞はＦａｓレセプターをそれぞれの細胞質に保持しているが、化合物１を用いて培養すると、そのＦａｓレセプターが細胞質から膜の方に移って行き、それによって細胞はＦａｓ信号感受性に戻してしまうことが示されている。さらに、この化合物は、同時に処理する場合、個別に処理した場合と比較してヒト乳癌細胞と先立腺癌細胞の両方で大量の細胞の死が発生するという点で抗−Ｆａｓ誘発アポトーシスと相乗作用がある。Ｆａｓ信号抵抗性腫瘍細胞をＦａｓ信号感受性腫瘍細胞に転換し、相乗的致死効果を示すことができる化合物１の能力は、ホスト免疫監視システムと薬理学的緩衝の両方で腫瘍細胞を破壊するための極めて重要なメカニズムである。本発明のよる化合物は正常な非腫瘍細胞のＦａｓ信号経路は活性化しない。
【０１５５】
これらの化合物は、おそらくはＴＧＦ−β及びＦａｓ／Ｆａｓリガンド信号によって、ＪＮＫキナーゼ信号経路を活性化する。ＪＮＫの活性期間が長くなるとｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ−２転写因子の活性期間が長くなり、そのことが、アポトーシス促進遺伝子及び抗アポトーシス遺伝子の発現あるいは抑制の役割をそれぞれ果たすと考えられる。
【０１５６】
実施例１３
ＤＮＡ合成停止、細胞サイクル停止及び細胞分化誘発メカニズム
ＤＮＡ合成停止、細胞サイクル停止、及び細胞分化誘発による成長阻害のメカニズムはこれまで、アポトーシスによる成長阻害メカニズムほどには十分に特徴づけされていなかった。これまでの研究で、本発明の化合物は、処理後２４時間以内に腫瘍細胞のほぼ９５％でＤＮＡ合成停止を誘発し、細胞サイクルに大きな影響を及ぼすことが示された。ここに述べられている化合物と共に培養された腫瘍細胞はＧ１細胞サイクル期で成長が阻害され、形態学的な変化を受け、乳脂質を発現し、細胞サイクルを阻止された細胞が分化を受けなかったことを示した。Ｇ１サイクル段階から細胞サイクルのＳ段階に細胞の入ることのインヒビターであることが分かっている遺伝子Ｐ２１、及びＰ２１遺伝子のタンパク質並びにｍＲＮＡはＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌細胞を化合物１で処理することによってアップレギュレーションされる。
【０１５７】
実施例１４
ヒト癌細胞に対するｉｎ ｖｉｖｏポテンシャル
本発明は治療剤として使用のポテンシャルも有している。ヌードマウスなど免疫が不十分な動物に異所性か正所性かのいずれかで移植されたヒト腫瘍細胞の腫瘍成長及び転移に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究、あるいは良く認識される動物モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究が行われている。免疫が不十分なマウスに移植したヒト腫瘍細胞の成長を阻害することは臨床テストのための予備臨床データを提供してくれる。ｉｎ ｖｉｖｏ研究は２つのヒト腫瘍細胞モデル、つまり転移性非エストロゲン応答性ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌モデル及びアンドロゲン非応答性ＰＰＣ−３前立腺癌モデルがあげられる。
【０１５８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌モデル
マーカータンパク質（緑色蛍光タンパク質）で安定にトランスフェクトされた
病原体のないＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌細胞は、免疫が不十分なヌードマウスあるいはＳＣＩＤマウスで固形腫瘍として成長する。その腫瘍を取り出して、断面が１ｍｍサイズで乳房脂肪床に正所的に移植されるか、あるいは、雌のヌードマウスの後側腹部に異所的に移植する。腫瘍成長、転移及び動物の死が判定される。腫瘍成長は腫瘍サイズをカリバスで測定して評価する。致死させた時点で腫瘍を取り出して、サイズを計測し、組織化学的な実験に使用される。脾臓、リンパ節、肺、及び骨髄などの器菅は、マーカとして緑色蛍光タンパク質を発現するために組織の断面を組織化学的に染色することによって、転移性ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞が存在しているかどうか調べられる。
【０１５９】
ＰＣ−３前立腺癌モデル
マーカタンパク質（緑色蛍光タンパク質）で安定にトランスフェクトされた病原菌のないＰＣ−３前立腺癌細胞を、ヌードマウス内で固形腫瘍として成長させる。その腫瘍を取り出して、１ｍｍ部のサイズで雌のヌードマウスの後側腹部に異所的に移植する。腫瘍の増殖、転移性、及び動物の死が判定される。致死させた時点で腫瘍を取り出して、サイズを計測し、組織化学的な実験に使用する。脾臓、リンパ節、肺、及び骨髄などの器官は、マーカーの緑色蛍光タンパク質を発現するために、組織を組織化学的に染色することによって、転移性ＰＣ−３細胞が存在してるかどうかを調べる。
【０１６０】
皮膚癌の動物モデル
皮膚癌をＳＥＮＣＡＲ及びＳＫＨ−１無毛マウス内で紫外線放射及び化学的処理（ＤＭＢＡ）によって誘発する。さらに、皮膚癌を自然に発生する皮膚基底細胞においてオンコジーンＨｅｒ２−／ｎｅｕを特異的に発現するマウスを用いる。　ここに開示されている化合物は皮膚癌が発生の前と後に毎日皮膚に局所的に塗布され、皮膚乳頭腫の発症が査定される。コントロールのマウスはその皮膚に局所的に媒体を塗布することを除けば、上と同様処理される。前悪性腫瘍の進行が観察される前に上記化合物が供給される場合、乳頭腫の治療におけるこれら化合物の効力と悪性腫瘍への転化に対して及ぼすそれらの能力を観察する。
【０１６１】
実施例１５
新しい化合物の補充
ｉｎ ｖｉｖｏでの実験を開始する前に、悪影響を及ぼすことなく安全に投与することができる化合物のレベルを確認するために、腫瘍細胞致死効果を示す本発明の化合物を、レベルを変えて、ヌードマウス、ＳＣＩＤマウス、形質導入マウスに投与した。この化合物類は、標的器菅に対する直接または局所注入を含む口頭、直接注射によるそれぞれのモデルに最も適した方法で投与される。化合物の許容可能な最高レベル及び有効な投与経路を確立した後、新規化合物を基本的に毎日投与し、腫瘍成長及び進行を上記のように判定する。
【０１６２】
実施例１６
化合物１の最大許容投与量（ＭＴＤ）の確立
前臨床的化学療法研究を実施する前に、化合物１の最大許容量を確立するために非腫瘍Ｂａｌｂ／ｃ雌マウスでそのアッセイを行った。化合物１を１００％エタノールに溶解して、ストック溶液（１００％エタノール ５ｍｌに化合物１を２ グラム溶解したもの）ｗｐつくり、落花生油（ビタミンＥで補強しないもの）に希釈して、２０， １０及び５ ｍｇ／０．１ ｍｌ溶液を作成した。ＲＲＲ−α−トコフェロール・コハク酸（ＶＥＳ： コハク酸塩要素をエステル結合でＲＲＲ−α−トコフェロール付加したもの）を可溶化して上に述べた手順で希釈したところ、２０ ｍｇ／０．１ ｍｌ／ガーベージが作成され、追加比較サンプルとして使用された。全部で、Ｂａｌｂ／ｃ雌マウスを６グループ（各グループ５ 匹づつ）を配置して、全部で２３ 日間、毎日化合物１と共に強制給餌を与えた。グループ１のマウスに対しては治療を行わず、比較対象として用いられた。グループ２のマウスは媒体物制御グループで、０．１ｍｌの媒体物（エタノール＋措置グループと等しい量の落花生油）／マウス／日の割合で、全部で２３日与え、グループ３のマウスには全部で２３日間、毎日２０ ｍｇ／ｍｌのＶＥＳが与えられた。措置グループ３，４，５は２３日間、毎日化合物１を５， １０，及び２０ｍｇが与えられた。グループ３，４，５で一日当り５，１０， ２０ ｍｇ／ｍｌの量を与えられたマウスは全実験期間を十分に耐えた。体重を週ごとに判定したが、一日当り５，１０， ２０ ｍｇ／ｍｌの量を与えられたマウスでは、ＶＥＳで措置したグループ、措置しなかったグループ、そして媒体物で措置したグループの比較対象マウスと比較して有意な差は認められなかった（図１６、データは治療開始から１１日目と１２日目を示す）。マウスは活発で、毒性の兆候は認められなかった。ＭＴＤテスト終了の時点で、マウスを致死させて検査しても、毒性の証拠は認められなかった。
【０１６３】
実施例１７
化合物１の化学治療効果
最大許容量調査は最も高いレベル（２０ ｍｇ／日／２３日間）で投与された場合でも化合物１は毒性でないことを示しているが、しかしながら、用いられたレベルが非毒性レベルであったため、最大許容量は確立されなかった。前臨床化学治療調査のために、最大許容量が確定されていない状況で、２１日間、強制給餌で３０及び２０ｍｇ／０．１ ｍｌの補強が行われた。化合物１をエタノール５ｍｌあたり化合物１を２グラムの割合で溶解して、落花生油（ビタミンＥ非補強）に希釈して、０．１ｍぁたり３０及び２０ｍｇのサンプルをつくった。媒体物制御ではエタノールと落花生油等量で構成されていた。この前臨床化学治療研究はＢａｌｂ／ｃ免疫妥協ヌードマウスに移植されたヒトＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌細胞、ヒトＤＵ−１４５前立腺癌細胞、そしてヒトＨＴ−２０結腸腫瘍細胞を用いて行われた。
【０１６４】
全部で、４０匹の疫妥協ヌードマウスをテストに用い、各腫瘍タイプでそれぞれテスト化合物（２つの治療グループでは２０及び３０ｍｇ／日の割合）が用いられた。それぞれ１０匹づつで構成される４つの実験的措置グループ（２１日間、毎日媒体物１ｍｌを強制給餌で与えたグループ、２１日間、毎日化合物１を０．１ｍｌあたり３０ｍを与えたグループ、そして２１日間、毎日化合物１を０．１ｍｌあたり２０ｍを与えたグループ）を各腫瘍タイプに対して用いた。移植片調査では有効な化学治療薬品の確定された用量を提供した。ヒトＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌細胞移植異種移植片のポジティブ・コントロールとして腹膜内に５ 日間毎日腹膜内に２０ｍｇ／Ｋｇの割合で投与されたトキサールを、ヒトＤＵ−１４５前立腺癌細胞に関するポジティブ・コントロールとして静脈内に５日間毎日１ｍｇ／Ｋｇの割合で投与したミトキサントロンを、そして、ヒトＨＴ−２９結腸癌細胞に対するポジティブ・コントロールとして５日間毎日３０ｍｇ／ｋｇの割合で投与された５フルオロウラシルをそれぞれ用いた。腫瘍細胞は左の脇腹に皮下注射で移植され、サイズが約７０ｍｇになるまで成長させておき、その後、毎日強制給餌を与えることでテスト化合物による治療を開始し、全部で２１日間継続された。マウスは毎日腫瘍サイズをカリパーで測定して観察した。マウスの治療は２１日間続けられたが、媒体物コントロール・グループの腫瘍の重さが５００ｍｇに達した時に致死された。一連の手順が終了した後、腫瘍を切除して腫瘍サイズを重さで判定した。致死させた際、化合物１テスト・グループの動物からはＨＰＬ分析を介して化合物１のレベルを判定するために（データ示さず）血清、腫瘍、及び心筋も取り出した。１日当り化合物１を２０ｍｇと３０ｍｇづつそれぞれ投与した場合の化学療法的有効性は３つの腫瘍タイプのそれぞれについて２つの治療グループの腫瘍サイズを媒体物コントロール・グループと比較し、さらにそれらの２つの治療グループの主要のサイズをポジティブ・コントロールからの腫瘍グループと比較することで判定した。治療は２１日間行われ、実験は媒体物コントロール・グループの腫瘍の重さが５００ｍｇに達するまで継続された。
【０１６５】
ｉｎ ｖｉｖｏでの前臨床化学療法データを表３と表４及び図１７（Ａ）−（Ｃ）に示したが、これらは治療の２１−２２日目の状態を示している。ヒトＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳がん細胞を移植され、化合物１を強制給餌で１日あたり２０ ｍｇ及び３０ｍｇを与えられたヌードマウスの治療は移植された腫瘍細胞の平均腫瘍重量が、治療開始から２１日目の媒体物コントロール・グループの平均腫瘍重量と比較して２０．７及び４４．６％減少した。ポジティブ・コントロールであるタキソールは媒体物コントロール・グループの平均腫瘍成長と比較して、平均腫瘍成長を９０．３％減少させた（表３，４及び１７（Ａ）参照）。データは治療開始（第１日目）の体重増加に対する平均腫瘍成長の割合に変換して表４に示してある。ヒトＤＵ−１４５前立腺癌を移植されたヌードマウスを２１日間１日当たり化合物１を２０ｍｇ及び３０ｍｇづつ強制給餌で与えて治療した場合は２２日目に媒体物コントロール・グループの平均腫瘍成長と比較して、移植された腫瘍細胞の平均腫瘍重量が３１．５％及び２１．４％減少した（表３，４及び図１７（Ｂ））。ポジティブ・コントロールであるミトキサントロンは媒体物コントロール・グループの平均主要成長と比較して、平均腫瘍成長を２７．９％減少させた。ヒトＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞を移植された免疫妥協ヌードマウスを２１日間、強制給餌で化合物１を１日あたり２０ｍｇ及び３０ｍｇづつ提供して治療した場合は、２２日目に媒体物コントロール・グループの平均腫瘍重量と比較してそれぞれ平均腫瘍重量（ｍｇ）が３３．３及び３４．５％低下した。ポジティブ・コントロールである５フラノウラシルの場合は、媒体物コントロール・グループの平均腫瘍成長と比較して、平均腫瘍成長が３１．４％減少した。
【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
【表４】
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【０１６８】
治療経過平均腫瘍重量増大％（ｍｇ）は、種々の治療経過における平均腫瘍重量を同一治療グループ内の１日当たりの平均腫瘍重量で割り、１００を乗じて決定された。
【０１６９】
実施例１８
ストック液、媒体物及び化合物１稀釈物原液の調製
化合物１のストック液：
化合物１を２グラム、１００％エタノール（ＥＴＯＨ）５ｍｌに溶解し、３７℃で攪拌した。これは溶液内に移行する化合物１の最大量である。
【０１７０】
希釈に続いて、２つの実験グループと媒体物コントロール・グループのエタノールを等しいレベルに保ちながら化合物１の適切なレベルを維持するために、乾燥した化合物１を加えた。
【０１７１】
化合物１をマウス１匹あたり０．１ｍｌ強制給餌で３０ｍｇ与えた場合
化合物１ストック液１ｍｌ、３ｍｌの枯渇ビタミンＥ落花生油、そして化合物１（乾燥したもの）８００ｍｇを混ぜ合わせて、３７℃で攪拌する。
【０１７２】
化合物１をマウス１匹あたり０．１ｍｌ強制給餌で２０ｍｇ与えた場合
化合物１ストック液１ ｍｌ、３ｍｌの枯渇ビタミンＥ落花生油、そして化合物１（乾燥したもの）４００ｍｇを混ぜ合わせて、３７℃で２時間程度溶液内で攪拌する。
【０１７３】
化合物１をマウス１匹あたり０．１ｍｌ強制給餌で１０ｍｇ与えた場合
化合物１ストック液１ｍｌ、そしてビタミンＥ枯渇落花生油３ｍｌを混合する。
【０１７４】
媒体物
１ｍｌのＥＴＯＨと３ｍｌのビタミンＥ枯渇落花生油を混合する。
【０１７５】
実施例１９
ＡＣＩラット癌のモデルにおける化合物１の化学的予防特性
免疫妥協されたヌードマウスに移植されたヒトの乳癌、前立腺癌、及び結腸腫瘍をｉｎ ｖｉｖｏに移植して処理するために化合物１が用いられた。ヒト乳癌に対してｉｎ ｖｉｖｏでの化合物１の化学的予防効果はＡＣＩラット乳癌のモデルが発症するエストロゲン癌において示される。エストロゲン・ペレットを移植したラットの約９０％が、エストロゲンの移植後６ヶ月以内で乳癌を発症した。
【０１７６】
化合物１を１００％のエタノールに溶解し、ビタミンＥ枯渇落花生油を用いて適切な投与量まで希釈した。最大許容投与量（ＭＴＤ，悪影響を与えることなく投与可能な化合物最大投与量）は、実施例１４及び１５で述べたと同様に判定した。化合物１はＭＴＤ及び１／２ＭＴＤで投与される。生後４週間目のＡＣＩラットにエストロゲン・ペレットを肩の皮下部分に移植した。ＭＴＤ及び１／２ＭＴＤでは化合物１は強制飼養で投与された。乳腫瘍はエストロゲン移植して約１００日後に比較対象グループで検出された。比較対象ラットの９０％がエストロゲン移植の後６ヶ月以内に乳癌を発症した。比較対象グループ及び処理グループにおいて腫瘍が発症している動物を処理開始後種々の時間間隔で致死させて、明確に腫瘍が形成されているかどうか乳房組織を検査し、さらに組織学的解析で検査した。
【０１７７】
本明細書では以下の文献を引用した。
１．　Ｃｏｌｏｗｉｃｋ， Ｓｉｄｎｅｙ， Ｐ． ａｎｄ Ｋａｐｌａｎ， Ｎａｔｈａｎ， Ｏ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ＸＶＩＩＩ， Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ， Ｐａｒｔ Ｃ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＤＯｎａｌｄ Ｂ． ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ａｎｄ Ｌｅｍｕｅｌ Ｄ． Ｗｒｉｇｈｔ． Ｓｅｃｔｉｏｎ ＸＩＩ， ＰＰ． ３３５
２．　Ｄｈａｒ， Ａ．， Ｌｉｎ， Ｓｏ．， Ｋｌｕｃｉｋ，Ｊ．， Ｂｅｒｌｉｎ， Ｋ． Ｄ．， Ｍａｄｌｅｒ， Ｍ． Ｍ．， Ｌｕ．， Ｉｖｅｒｙ， Ｒ． Ｔ．， Ｚａｃｈｅｉｓ， Ｄ．， Ｂｒｗｏｎ， Ｃ．Ｗ．， Ｎｅｌｓｏｎ， Ｅ．Ｃ， Ｂｉｒｃｈｂｉｃｈｌｅｒ， Ｐ． Ｊ．， Ｂｅｎｂｒｏｏｋ， Ｄ． Ｍ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ， ａｎｄ ＰＡＲγ−Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｔｉｎｏｉｄｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２， ｐｐ． ３６０２−３６１４ （１９９９）
本命最初で取上げられたすべての特許あるいは刊行物は本発明が関係する分野の当業者のレベルを示している。さらに、これらの特許及び刊行物は、個々の刊行物が具体的、個別的に引用によって本明細書への組み込みが示唆されるように、全体としても引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、その目的を実行するため、上記の、およびそれと本質的に付随した目的及び利点を達成するのに十分に適合していることは当業者には明らかであろう。上に述べた実施例は、ここに述べられている方法、手順、処理、分子、及び具体的な化合物は現段階での本発明の好ましい実施の形態を示し、例示のためのものであって、本発明の範囲の限定は意図していない。特許請求の範囲に示されている発明の範囲に含まれる変更やその他の利用法は当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
上に要約的に述べた本発明の上記の特徴、利点、及び目的と、以下に明らかになる特徴、利点、及び目的を達成し、詳細に理解することができるように、添付図面に示すそのいくつかの実施の形態を参照して、本発明をより詳細に説明する。
これらの図面は本明細書の一部を構成するものである。しかしながら、添付図面は本発明の好ましい実施の形態を示すものであって、その範囲を限定する意図はない。
【図１】トコフェロール、トコトリエノール、及びその他のクロマン系化合物の一般的構造を示す図。
【図２】現段階で合成、テストされる一般的トコフェロール系化合物１−２９を示す図。
【図３】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図４】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図５】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図６】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図７】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図８】位置Ｒ１でのクロマン系化合物の化学的変化を起こさせるための一般的合成的有機方式を示す図。
【図９】位置Ｒ２でクロマン系化合物の化学変化を起こさせるための一般的合成有機方式を示す図。
【図１０】位置Ｒ２でクロマン系化合物の化学変化を起こさせるための一般的合成有機方式を示す図。
【図１１】位置Ｒ３及びＲ４でクロマン系化合物の化学変化を起こさせるための一般的合成有機方式を示す図。
【図１２】位置Ｒ３及びＲ４でクロマン系化合物の化学変化を起こさせるための一般的合成有機方式を示す図。
【図１３】位置Ｒ５でのクロマン系化合物の化学変化を起こさせるための一般的合成有機方式を示す図。
【図１４】全ラセミ系１−アザ−α−トコフェロール類似物のための一般的合成有機方式を示す図で、化合物３１−３８に関する合成方式を示す。
【図１５】全ラセミ系１−アザ−α−トコフェロール類似物のための一般的合成有機方式を示す図で、化合物３９−４３に関する合成方式を示す。
【図１６】最大許容量調査の１１日目及び２３日目の非腫瘍Ｂａｌｂ／ｃ雌マウスの平均体重を示す図。
【図１７】ＭＤＡ ＭＢ−４３５ヒト乳癌細胞（Ａ）、ＤＵ−１４５ヒト前立腺癌細胞（Ｂ）、及びＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞（Ｃ）における治療後の平均腫瘍重量％の比較を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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