(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは明細書及び請求の範囲中の定義と同義である）の化合物、薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。化合物は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置に有用である。
2004503525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503525.tif 000047
〔式中、
Ｒ１は、水素、アリール、−ＣＯ−Ｒａ又は−ＳＯ２−Ｒｂ（ここで、
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアロール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシを表わし、
Ｒｂは、アリール、アリール低級アルキル又はヘテロアリールを表わす）を表わし、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
ｎは、１又は２である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素を表わす、請求項１又は２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素を表わす、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素を表わす、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がアリールを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、フェニル若しくはナフチル（場合により低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルカルボニルオキシで置換されている）を表わすか、又はＲ５が、ベンゾ〔１，３〕ジオキシルを表わす、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、フェニル若しくはナフチル（場合によりヒドロキシ、メトキシ、メチル、アセトキシ、塩素又は臭素で置換されている）を表わすか、又はＲ５が、ベンゾ〔１，３〕ジオキシルを表わす、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル又はベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルを表わす、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素を表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がシクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がシクロプロピルを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが請求項１と同義である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル又はヘテロアリール低級アルコキシである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、場合によりフェニル、シアノ及び／若しくはフルオロで置換されているフェニルであるか、又はＲａ が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ及び／若しくはＣＦ３で置換されているベンジルオキシであるか、又はＲａ が、フェニルビニレン、チオフェニルメチレンオキシ、シクロペンチルオキシ、チオフェニルエチレンオキシ、ナフチルオキシ、チオフェニルトリメチレンオキシ若しくはフェノキシである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、ベンジルオキシ、フェニルビニレン、チオフェン−２−イルメチレンオキシ又はチオフェン−３−イルメチレンオキシである、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
＞Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、場合によりクロロで置換されているベンジルであるか、又は場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはシアノで置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は４−クロロベンジルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａがヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが５−メトキシベンゾフラン−２−イルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒｂを表わし、Ｒｂが請求項１と同義である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒｂを表わし、Ｒｂが、場合により塩素、シアノ及び／若しくはメチルカルボニルアミノで置換されているフェニルであるか、又はＲｂが、ベンジル若しくはベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒｂを表わし、Ｒｂが４−クロロフェニルである、請求項２１〜２２のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、場合によりエトキシで置換されているフェニルを表わす、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004503525.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２６】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004503525.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２７】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2004503525.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２８】
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
ｓｙｎ−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−３−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
からなる群より選択される、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２９】
シス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
シス−２−｛〔（４−クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エトキシベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド、及び
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、
からなる群より選択される、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2004503525.tif 000051
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004503525.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）の化合物と反応させるか、又は
ｂ）式（ＩＶ）：
【化７】
2004503525.tif 000053
の化合物を、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
【化８】
2004503525.tif 000054
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法により調製される、請求項１〜２９のいずれか記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＶ）：
【化９】
2004503525.tif 000055
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１〜２４のいずれかと同義である）の化合物。
【請求項３３】
骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂の処置又は予防のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３４】
特に、骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂に関して治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２９のいずれか記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれか記載の化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂を処置又は予防する医薬の調製のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３７】
骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂を治療及び／又は予防処置する方法であって、請求項１〜２９のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
本明細書に詳述した新規化合物、方法、並びにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規のβ−アミノ酸ニトリル誘導体、その製造及び医薬としての使用に関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
2004503525.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、アリール、−ＣＯ−Ｒａ又は−ＳＯ２−Ｒｂ（ここで、
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアロール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシを表わし、
Ｒｂは、アリール、アリール低級アルキル又はヘテロアリールを表わす）を表わし、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
ｎは、１又は２である〕で示される新規のβ−アミノ酸ニトリル誘導体、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
【０００４】
システインプロテアーゼは、末端タンパク質分解のリソソーム媒介物質と考えられてきた。しかし、新たに発見されたこの類の酵素の幾つかの構成メンバーは、限定された組織発現をもつ制限されたプロテアーゼであり、このことは細胞生理学における特定の役割を意味し、したがって全身のリソソームタンパク質分解に干渉することなくこれらの活性を特定して標的にできる。特定のシステインプロテアーゼインヒビターの開発は、免疫性、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、癌及びマラリアを緩和する新規の薬剤を提供することを約束している（Ｂｒｏｍｍｅ， Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９９９， １２（２）， ７３−８２； Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓ， １９９７， ５９， ６３−８８）。
【０００５】
システインプロテアーゼは、２個のスーパーファミリー、インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）に関連する酵素ファミリー及びシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに分類できる。現在、配列が得られているパパインファミリーの少なくとも１２個のヒトプロテアーゼ（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）及びブレオマイシンヒドロラーゼ）がある。カテプシンＫは、主にウサギ破骨細胞でｃＤＮＡとして最初に発見され、ＯＣ−２と呼ばれた（Ｔｅｚｕｋａら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ２６９， １１０６−１１０９）。最近の観察では、カテプシンＫは、今まで記載されきたなかでは、最も強力な哺乳類エラスターゼであることが示されている。カテプシンＫも、カテプシンＳ及びＬと同様に強力なコラゲナーゼ及びゼラチナーゼである。マクロファージは、特別の環境下、エンドソーム及び／又はリソソームコンパートメント内で活性プロテアーゼを細胞表面に移動させることが可能であると思われる。この場合、細胞表面／基質界面は、内因性インヒビターが除外されているコンパートメントになり、リソソームの生理学的延長と考えられる。この種の生理学は、骨マクロファージである破骨細胞の先天的特性であり、また炎症との関連において他のマクロファージ又は細胞により利用される。破骨細胞における豊富なカテプシンＫが、骨吸収においてカテプシンＫが重要な役割を演じていることを示唆している。カテプシンＫが破骨細胞における主なシステインプロテアーゼであり、特にヒト破骨細胞に発現することが、研究により明らかにされた。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収との相関関係が報告されている（Ｌｅｒｎｅｒら、Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ． Ｒｅｓ． １９９２， ７， ４３３； Ｅｖｅｒｔｓら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９２， １５０， ２２１）。カテプシンＫは、リウマチ様関節炎患者の骨膜線維芽細胞おいて、またマウス肥大軟骨細胞においても検出される。（Ｈｕｍｍｅｌら、Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． １９９８， ２５（１０）， １８８７−１８９４）。軟骨の侵食おけるカテプシンＫの直接的な役割が、両方の結果から示されている。Ｐ． Ｌｉｂｂｙ（Ｌｉｂｂｙら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９８， １０２ （３）， ５７６−５８３）は、正常の動脈はカテプシンＫ又はＳをほとんど又は全く含まないが、アテローマ中のマクロファージは、免疫反応性カテプシンＫ及びＳを豊富に含むことを報告した。 非アテローマ硬化性動脈と比較して、ヒトアテローマに関連する組織エダクトのほとんどの弾力線維分解活性は、非選択的システインプロテアーゼインヒビターであるＥ６４により阻害できた。
【０００６】
腫瘍の進行及び転移は、隣接組織に腫瘍が侵入することにより、また原発性腫瘍から癌細胞が解離し、転移性細胞が臓器に浸潤することによっても特徴付けられる。これらの過程は細胞外マトリックスタンパク質の分解に関連し、そのためタンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、原発性乳癌と同様に、乳癌誘発骨転移においても同定されている（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９７， ５７， ５３８６−５３９０）。
【０００７】
アルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトン及びヒドラジドのような異なる種類の化合物がシステインプロテアーゼインヒビターとして同定されている（Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９７， ９７， １３３−１７１； Ｖｅｂｅｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９７， ９４， １４２４９−１４２５４）。これらの化合物が被っている欠点は、選択性の欠如、溶解性の不足、急激な血漿クリアランス及び細胞毒性である。したがって、プロテアーゼ、特にカテプシンを含むシステインプロテアーゼ、とりわけカテプシンＫの病理的濃度により引き起こされる疾患の処置に有用な新規のインヒビターの存在が必要とされている。
【０００８】
本発明のβ−アミノ酸ニトリル誘導体は、システインプロテアーゼ、更に特に、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、更により特別には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も特別にはカテプシンＫに対して阻害活性を有する。驚くべきことには、カテプシンＫに対するこの阻害効果が、他のカテプシンに関して選択的であることが見出された。一般式（Ｉ）の化合物はカテプシンＫを非常に効果的に阻害するが、カテプシンＳ、カテプシンＬ及びカテプシンＢのような他のプロテアーゼインヒビターに対する阻害はそれに比べて非常に弱い。したがって、一般式（Ｉ）の新規化合物は、特にカテプシンＫの阻害に有用である。したがって、これらは、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置に使用できる。したがって、本発明は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の予防及び／又は治療処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患を処置する医薬の調製のためのそのような化合物の使用に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００９】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書における発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個を含む基を意味するために使用される。
【００１１】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１６個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基に言及する。アルキル基は、例えばハロゲン原子で置換されうる。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基に言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基により更に例示される。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個の一価炭素環式基に言及する。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素に言及し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素がより好ましい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−に言及し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−に言及し、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００１６】
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び炭素原子７個まで、好ましくは４個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基に言及する。
【００１７】
用語「アリール」は、場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ又はアリールアルコキシでモノ−若しくは多重置換されうるフェニル又はナフチル基に関する。好ましい置換基は、低級アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェノキシ、アリール低級アルキル及びアリール低級アルコキシである。より好ましい置換基は、ヒドロキシ、メチル、塩素、臭素及びメトキシである。用語アリールは、更に置換フェニル基に関し、それはベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル基である。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができる芳香族５員又は６員環に言及し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、フリル及びチエニルが好ましい。用語「ヘテロアリール」は、更に、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基に言及し、環のうちの１個又は両方が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができ、例えば、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール又はベンゾフラニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００１９】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００２０】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物のエステルを含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００２１】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２２】
【化１１】
2004503525.tif 000004
【００２３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、アリール、−ＣＯ−Ｒａ又は−ＳＯ２−Ｒｂ（ここで、
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアロール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシを表わし、
Ｒｂは、アリール、アリール低級アルキル又はヘテロアリールを表わす）を表わし、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
ｎは、１又は２である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに言及する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１２】
2004503525.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉａ）の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【００２７】
【化１３】
2004503525.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、式（Ｉｃ）：
【００２９】
【化１４】
2004503525.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉｃ）の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。
【００３１】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物が好ましい。また、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４が水素を表わす式（Ｉ）の化合物も好ましい。他の好ましい実施態様は、Ｒ５がアリールである式（Ｉ）の化合物、特にＲ５が場合により低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルカルボニルオキシで置換されているフェニル又はナフチル、或いはＲ５がベンゾ〔１，３〕ジオキシルである化合物に言及する。更に、Ｒ５が場合によりヒドロキシ、メトキシ、メチル、アセトキシ、塩素若しくは臭素で置換されているフェニル又はナフチル、或いはＲ５がベンゾ〔１，３〕ジオキシルである一般式（Ｉ）の化合物も好ましく、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル又はベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルが特に好ましい。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ５が水素である化合物である。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ５がシクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルである化合物である。
【００３２】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａを表わし、Ｒａが上記と同義である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａ が、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル又はヘテロアリール低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。更に好ましい実施態様は、Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、場合によりフェニル、シアノ及び／若しくはフルオロで置換されているフェニルであるか、又はＲａ が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ及び／若しくはＣＦ３で置換されているベンジルオキシであるか、又はＲａ が、フェニルビニレン、チオフェニルメチレンオキシ、シクロペンチルオキシ、チオフェニルエチレンオキシ、ナフチルオキシ、チオフェニルトリメチレンオキシ若しくはフェノキシである式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａ を表わし、Ｒａが、ベンジルオキシ、フェニルビニレン、チオフェン−２−イルメチレンオキシ又はチオフェン−３−イルメチレンオキシである式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒｂを表わし、Ｒｂが上記と同義である式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒｂは場合により塩素、シアノ及び／若しくはメチルカルボニルアミノで置換されているフェニルを表わすか、又はＲｂはベンジル若しくはベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾールである。最も好ましくは、Ｒｂは４−クロロフェニルを表わす。更に好ましい実施態様は、Ｒ１が場合によりエトキシで置換されているフェニルを表わす式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａを表わし、Ｒａが場合によりクロロで置換されているベンジル又は場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはシアノで置換されているフェニルである化合物であり、好ましくはＲａが、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は４−クロロベンジルである化合物である。本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−Ｒａを表わし、Ｒａがヘテロアリールである化合物であり、好ましくはＲａが５−メトキシベンゾフラン−２−イルである化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
ｓｙｎ−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−３−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル、
トランス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−フルオロ−ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ナフタレン−２−イル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−チオフェン−２−イル−プロピルエステル、
トランス−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−酢酸４−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−シアノ−メチル｝−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−４−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ナフタレン−１−イル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｒ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−４−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル、
シス−ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸フェニルエステル、
トランス−２−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−Ｎ−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
トランス−２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−メトキシ−ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−４−シアノ−Ｎ−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル、
シス−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ））−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−ｐ−トリル−プロピルエステル、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメチル−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルエステル、
シス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−Ｎ−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェノキシ−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−２−フェニルアセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−ヘキシルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−２−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
シス−２−（シアノブタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェニル−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（１Ｓ，２Ｒ）−｛２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（１Ｓ，２Ｒ）−（２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−Ｎ−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
シス−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−フェニルアセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−クロロ−フェニル−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
トランス−｛２−〔（シアノ−ｍ−トリル−メチル−カルバモイル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３４】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
ｓｙｎ−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−３−エルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３５】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
シス−｛２−〔（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−ブロモ−ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−ブロモ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸フェニルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
シス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−４−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−ブロモ−４−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−シアノメチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，５−ジ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−６−メトキシ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−６−メトキシ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−アセチルアミノ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−アセチルアミノ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチルアミノ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチルアミノ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−クロロ−５−（メチルチオ）−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，３−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，３−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，５−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，６−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，５−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−２−｛〔（４−クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕シクロ−ヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕−２−｛〔３−（３−メトキシフェニル）プロパノイル〕アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エトキシベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−３，４−ジフルオロベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、及び
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３６】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
シス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
シス−２−｛〔（４−クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕シクロ−ヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エトキシベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド、及び
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、
並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３７】
本発明は、また、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置又は予防に使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂を処置又は予防するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３８】
更に本発明は、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患に関して治療上活性な物質として使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。特に好ましい実施態様では、本発明は、特に、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂に関して治療上活性な物質として使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
また本発明は、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患に関して使用される上記で定義した化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐薬を含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様では、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂に関して使用される上記で定義した化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐薬を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明の更なる実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患を処置又は予防する医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に言及する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂を処置又は予防する医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義した化合物を含む。
【００４１】
本発明の追加の実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなカテプシンＫが重要な病理学的役割を演じる疾患の予防及び／又は治療処置の方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明の好ましい実施態様は、骨粗鬆症、不安定狭心症及又は血小板破裂を予防及び／又は治療処置する方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００４３】
【化１５】
2004503525.tif 000008
【００４４】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004503525.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物と反応させるか、又は
ｂ）式（ＩＶ）：
【００４６】
【化１７】
2004503525.tif 000010
【００４７】
の化合物を、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
【００４８】
【化１８】
2004503525.tif 000011
【００４９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物と反応させることを含む方法に関する。
【００５０】
本発明は、また、上記の方法であって、薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製を含む方法に関する。エステル及び／又は塩の形成は、例えば式（Ｉ）の化合物を用いるか、又は対応する出発物質を用いて方法の異なる段階で実施できる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、当業者に既知の方法により実施できる。反応は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）及びＨｕｅｎｉｇｓ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解し、混合物を室温で６〜１６時間撹拌することにより都合よく実施できる。反応混合物を濃縮し、生成物を当業者に既知の方法、例えば、抽出及びカラムクロマトグラフィーにより得ることができる。あるいはまた、式（ＩＩ）の化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢＴ及びＥＤＣＩの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と室温で６〜１６時間反応させることもできる。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、抽出及びＨＰＬＣにより単離できる。
【００５２】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物との反応は、ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物（ＩＶ）の溶液を調製し、ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物（Ｖ）又は（ＶＩ）の溶液を加えることにより都合よく実施される。この混合物に、トリエチルアミンを加え、室温で６〜１６時間の振とう後、ギ酸を加える。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、溶媒の蒸発及びＨＰＬＣにより単離及び精製できる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルを調製するために、式（Ｉ）の化合物から出発して対応するエステル及び／又は塩を調製することが可能である。また、対応する出発物質の対応する塩及び／又はエステルを形成するため、例えば初期の段階でエステル及び／又は塩を形成することも可能である。上記で定義された薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製方法は、当該技術において既知である。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の方法で調製される。都合のよいことに、対応するアミノ酸は、実施例に記載の方法と同様にして所望の置換基Ｒ１と結合している。得られる化合物（ＩＩ）は、それ自体既知の方法、例えば、抽出及び溶媒の蒸発により単離される。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の対応するアルデヒドの溶液をＨ２Ｏ及びＭｅＯＨ中のＮＨ４Ｃｌ及びＮａＣＮの溶液に０℃で加えることにより、都合よく得ることができる。混合物を撹拌し、室温に温める。ＮＨ３溶液を加え、そして反応の終了後、得られる式（ＩＩＩ）の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。対応する塩酸塩をそれ自体既知の方法により調製できる。
【００５６】
式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、重炭酸アンモニウムを混合無水物（適切なｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから調製）に１５℃で加えることにより、都合よく得ることができる。反応混合物を室温で１〜５時間撹拌する。反応の終了後、得られるｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸アミドを、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。Ｂｏｃ保護アミノ酸アミド及びトリエチルアミンを、ＴＨＦ及びトリフルオロ酢酸無水物に０℃で溶解する。混合物を−１０℃で２時間撹拌する。得られる中間生成物の、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる単離及び精製の後、ｔ−ＢＯＣ保護基を酢酸中のＨＣｌで開裂して、式（ＩＩＩ）の所望の化合物を得ることができる。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物は、対応するｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸を上記と同様の方法により式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、都合よく得ることができる。得られる中間生成物の、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる単離及び精製の後、ｔ−ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で開裂して、式（ＩＶ）の所望の化合物をトリフルオロ酢酸により得ることができる。
【００５８】
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法により得られる。
【００５９】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｇに対応する）は、固相合成により本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６０】
【化１９】
2004503525.tif 000012
【００６１】
ＤＭＦ中のＲｉｎｋ樹脂結合グリシン（Ｒｉｎｋ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７， ２８， ３７８７参照）１当量に、エダクト１（シクロヘキサンカルボン酸誘導体）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）１当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加える。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去する。樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、対応するスクシンイミジルカルボナート（エダクト２）３当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０％溶液に懸濁する。室温で３０分間の反応後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮乾固して、アミドを得る。アミドを、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム、Ｂｕｒｇｅｓｓ， Ｅ．Ｍ． Ａｔｋｉｎｓ， Ｇ．Ｍ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６８， ９０， ４７４４参照）を使用する脱水に付す。アミドをジクロロメタン、又はトランスの場合は１，４−ジオキサンで希釈する。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬１当量を加え、反応を室温で２時間撹拌し、その後、２回目のＢｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を更に２時間撹拌する。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈する。所望の化合物を、当業者の既知の方法、例えば抽出及び分取ＨＰＬＣにより単離及び精製する。
【００６２】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｈに対応する）は、固相合成により本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６３】
【化２０】
2004503525.tif 000013
【００６４】
ＤＭＦ中のＲｉｎｋ樹脂結合グリシン（Ｒｉｎｋ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７， ２８， ３７８７参照）１当量に、エダクト１（シクロヘキサンカルボン酸誘導体）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭ　１当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加える。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去する。樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、対応するカルボン酸（エダクト２）３当量をＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭと共に加える。反応を室温で一晩振とうする。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０％溶液に懸濁する。室温で３０分間の反応後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮乾固して、アミドを得る。アミドを、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム、Ｂｕｒｇｅｓｓ， Ｅ．Ｍ． Ａｔｋｉｎｓ， Ｇ．Ｍ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６８， ９０， ４７４４参照）を使用する脱水に付す。アミドをジクロロメタン、又はトランスの場合は１，４−ジオキサンで希釈する。Ｂｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を室温で２時間撹拌し、その後、２回目のＢｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を更に２時間撹拌する。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈する。所望の化合物を、当業者の既知の方法、例えば抽出及び分取ＨＰＬＣにより単離及び精製する。
【００６５】
固相合成による化合物の調製に使用されるエダクトは、全て市販されているか、又は当業者の既知の方法若しくは本明細書に記載の方法により得られる。
【００６６】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｉ及びＦに対応する）は、本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６７】
【化２１】
2004503525.tif 000014
【００６８】
Ｉ）ＨＯＢＴをＤＭＦ中の酸の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピルメチル）アミド酢酸塩、ＥＤＣＩ及びＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮する。所望の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出及び分取ＴＬＣにより単離及び精製する。
【００６９】
Ｆ）ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピルメチル）アミド酢酸塩の溶液に加える。混合物を室温で４５分間撹拌する。酸塩化物を加え、反応混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌する。所望の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出及び分取ＴＬＣ（ＰａｔｈＦ）により単離及び精製する。
【００７０】
生成物の単離されるシス及びトランス形は、シクロヘキサン誘導体の対応するシス又はトランス形から出発して得られる。
【００７１】
本発明は、上記の方法のうちの１つにより調製される式（Ｉ）の全ての化合物に関する。
【００７２】
本発明は、また、式（ＩＶ）：
【００７３】
【化２２】
2004503525.tif 000015
【００７４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上記と同義である）で示される化合物に関する。
【００７５】
カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ及びＢに対する化合物の阻害活性を、９６ウェル不透明白色ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中、室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性を下記のように試験した。
１％ＤＭＳＯ含有５ｍＭリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ　１５ｍＭ　ｐＨ７．４（最終濃度：１０〜０．０００１μＭ）で希釈したインヒビター５μｌを、アッセイ緩衝液（５ｍＭＥＤＴＡ及び２０ｍＭシステイン含有１００ｍＭ酢酸ナトリウム　ｐＨ５．５）で希釈したヒト組換え型カテプシンＫ（最終濃度：１ｎＭ）３５μｌと共に１０分間プリインキュベートした。アッセイ緩衝液（最終濃度：５μＭ）で希釈した発蛍光性物質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ　１０μｌを加えた後、蛍光の増加（励起３９０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）を４５秒毎で７．５分間測定した。初期速度（ＲＦＵ／ｍｉｎ）は、１１個の読取点を直線的に適合させて導き出した。
【００７６】
カテプシンＢ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を最終濃度１ｎＭで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。
【００７７】
カテプシンＬ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を最終濃度３ｎＭで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。
【００７８】
カテプシンＳ阻害活性を、緩衝液が１００ｍＭリン酸カリウム、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ（新たに加えた）、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ６．５であり、発蛍光性物質がＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Ｂａｃｈｅｍ）（最終濃度：２０μＭ）である以外は、カテプシンＫ阻害活性と同様にしてアッセイした。ヒト組換え型カテプシンＳ（Ｗｉｅｄｅｒａｎｄｅｒｓら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９７， ２５０， ７４５−７５０）を最終濃度０．５ｎＭで使用した。
【００７９】
結果を、酵素活性を５０％阻害する阻害濃度を意味するＩＣ５０で示す。ＩＣ５０値は、ロジックログプロットによる線形回帰曲線から決定した。
【００８０】
【表１】
2004503525.tif 000016
【００８１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に再変換できる誘導体を提供してよいことが理解される。
【００８２】
前述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物１個以上及び所望であれば他の治療上重要な物質１個以上を、生薬投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００８３】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用溶剤を使用して非経口的、例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的、又は眼科調製物として、又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。
【００８４】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬質ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。
【００８５】
軟質ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。
【００８６】
溶剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。
【００８７】
注射用溶剤のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。
【００８８】
座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい賦形剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。
【００８９】
医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上重要な薬剤を含んでよい。
【００９０】
調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
【００９１】
静脈内、筋肉内、又は経口投与が、好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。 一般的に、１日当たり約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの１日量が考慮される。
【００９２】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００９３】
対応する出発物質は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法（例えば、 ＤＥ ２６ ２４ ２９０； ＷＯ ９８／０３５４； Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３８（２）， ３５０−３５４ （１９９０）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｏｂｔａｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｅｓｔｅｒａｓｅ： Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｉｎｔｏ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ Ｓｋｅｌｅｔｏｎ； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．， １， １４１１−１４１５ （１９９４）， Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−Ｃｉｓｐｅｎｔａｃｉｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ｃｉｓ− ａｎｄ ｔｒａｎｓ−２−Ａｍｉｎｏ Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ− ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ）により得ることができるか、又は前述の方法と類似の方法により得ることができる。
【００９４】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−３−ブロモフェニルアセトニトリルの調製
ＮＨ４Ｃｌ（２．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ　２０ｍｌ及びＭｅＯＨ　２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ及びＭｅＯＨ　１５中の３−ブロモベンズアルデヒド（４．６８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を室温にして、０．５時間攪拌した。ＮＨ３溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）（６ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させて、Ｈ２Ｏを加えた（５〜１０ｍｌ）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出して、後者をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。油性の残渣をエーテル７５ｍｌに溶解した。激しく攪拌しながら、ジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌ溶液を滴下した。固体が沈殿し、それを濾過し、乾燥させた。再結晶させるため、固体をできる限り少量のＭｅＯＨに溶解した（加熱しないこと！）。撹拌中に、沈殿が終わるまでエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。
収率：４０％　ＭＳ：２２９（ＭＮＨ４＋）
【００９５】
実施例２
キラルアミノニトリルの調製：
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
重炭酸アンモニウム０．６２８ｇ（７．９５ｍｍｏｌ、１当量）を、混合無水物（（Ｓ）−ＢＯＣ−フェニルグリシン７．９５ｍｍｏｌ及びジオキサン４０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１０．４ｍｍｏｌ及びピリジン２．３９ｍｍｏｌから調製）に１５℃で加えた。混合物をこの温度で８時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、２Ｎ　ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
収率：９２％、ＭＳ：２５１（ＭＨ＋）、〔α〕２５Ｄ＝−１２０．４（１．００、ＥｔＯＨ）
（Ｒ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に調製した。
【００９６】
（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に−１０℃で溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（１．１ｍｌ、７．９１ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。混合物を−１０℃で２時間攪拌し、蒸発させた。ジクロロメタンと水を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．５）。
収率：８１％、ＭＳ：２３１（Ｍ−Ｈ）−、〔α〕２５Ｄ＝＋４．１（１．００、ＥｔＯＨ）
（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に調製した。
【００９７】
（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドの調製
（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ａｂｓ． ＡｃＯＨ（１０％）５ｍｌに溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収率：９８％、ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｎａ）＋、〔α〕２５Ｄ＝＋３８．６（１．００、水）
（Ｒ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドを（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドと同様に調製した。
【００９８】
実施例３
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
シス−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）０．７ｍｍｏｌ、Ｎ−メチルモルホリン５．２ｍｍｏｌ、ＨＯＢＴ　０．１５ｍｍｏｌ及びＣＨ２Ｃｌ２１２ｍｌ中のＥＤＣＩ溶液１．７８ｍｍｏｌを、アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル０．９７ｍｍｏｌ；ヒドロクロリド（エダクト２）に加えた。一晩振とうした後、反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌ　１０ｍｌで抽出して、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ　ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ　Ｎｏ　ＤＮ１０２０：
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
０．２分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．７分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
４．９分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１
収率：５９％、ＭＳ：４５２（ＭＨ＋）
【００９９】
実施例４
（１Ｓ，２Ｒ）−｛２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）０．１８ｍｍｏｌ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．７２ｍｍｏｌ及びアセトニトリル１０ｍｌ中のＴＰＴＵ０．１８ｍｍｏｌをアミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリド（エダクト２）０．１８ｍｍｏｌに加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液（３×）及びブラインで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン７：３）により精製した。
収率：８３％、ＭＳ：３９０（Ｍ−Ｈ）
【０１００】
実施例５
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（０．１５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を水１．５ｍｌに溶解し、水１．５ｍｌ中のＮａＯＨ（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。トルエン１．５ｍｌ中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．２４３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。トルエン層を分離して、水層をトルエンで２回洗浄した。トルエン層を廃棄した。酢酸エチルを、ｐＨ＜７まで水層（１５ｍｌ）及び２Ｍ　ＨＣｌに加えた。二相を分離して、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、酢酸エチルを減圧下で除去し、残った白色の固体をトルエン（２×１０ｍｌ）に溶解して、濃縮した。生成物を真空乾燥した。
収率：７０％、ＭＳ：３１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１０１】
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミドの調製
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（０．０９５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解した。Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、９０．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２０８ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中のアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解して、ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍｌ）で抽出した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出した。収集したＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ＿ＡＱ；５０＊２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
０．１Ｌ　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．７分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
５．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１。
収率：２６％、ＭＳ：４７０（ＭＮａ＋）
【０１０２】
実施例６
炭酸４−ニトロ−フェニルエステルチオフェン−２−イルメチルエステルの調製　ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中のチオフェン−２−イル−メタノール（０．４１２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．２９１ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．７２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。一晩振とうした後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残った白色の固体を、更に精製せずに用いた。
【０１０３】
シス−２−（チオフェン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
水１ｍｌ中のトランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｍ　水性Ｎａ２ＣＯ３をｐＨ＝９〜１０（２ｍＬ）になるまで加えた。ＴＨＰ（１ｍＬ）中の炭酸４−ニトロ−フェニルエステルチオフェン−２−イルメチルエステル（１９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えて、１０分後、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３　１ｍｌを反応に加えた。混合物を室温に暖め、一晩激しく攪拌した。反応混合物を、ｐＨ＝４〜３まで０．５Ｎ　ＨＣｌで希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、更に精製せずに次の工程で用いた。
収率：６８％　ＭＳ：２８２（Ｍ−Ｈ）
【０１０４】
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロへキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステルの調製
トランス−（２−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル）｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル（０．０９４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、０．０９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２２８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、生成物をＨＰＬＣにより得た。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ＿ＡＱ；５０＊２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ，１２０Ａ
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
０．１Ｌ　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．７分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
５．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１。
収率：２４％、ＭＳ：４３６（ＭＮａ＋）
【０１０５】
実施例７
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物の調製
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１５．７ｍｍｏｌ、（Ｒ，Ｓ）−アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル；ヒドロクロリド１７．２ｍｍｏｌ、ＨＯＢＴ　１．５７ｍｍｏｌ及びＣＨ２Ｃｌ２　１５０ｍｌ中のＥＤＣＩ　１８．８ｍｍｏｌに、Ｎ−メチルモルホリン１０９．７ｍｍｏｌを加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４　１５０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３　１５０ｍｌで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ガラスフリット４ｃｍ、シリカゲル０．０４〜０．０６３　２ｃｍ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２　４００ｍｌ）により精製した。ＢＯＣ−開裂を、ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌ中のＴＦＡ　１７ｍｌで、４時間以内に室温で行なった。蒸発させて得た褐色の油状物を、更に精製せずに用いた。
【０１０６】
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドの調製
シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド０．１７ｍｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中のトリフルオロ酢酸との化合物（エダクト１）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２　１ｍｌ中のトランス−シンナモイルクロリド（エダクト２）溶液０．１８７ｍｍｏｌを加えた。この混合物にトリエチルアミン０．３６ｍｍｏｌを加えた。室温で一晩振とうした後、ギ酸を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ　ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ　Ｎｏ　ＤＮ　１０２０
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
０．２分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．７分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
４．９分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１
収率：１９％、ＭＳ：４４８（ＭＨ＋）
【０１０７】
実施例８
一般式（Ｉ）の他の化合物の調製
一般式（Ｉ）のいくつかの追加の化合物を調製した。以下の表は、生成物、エダクト及び調製に使用した方法の概要を示す。
【０１０８】
【表２】
2004503525.tif 000017
2004503525.tif 000018
2004503525.tif 000019
2004503525.tif 000020
2004503525.tif 000021
2004503525.tif 000022
2004503525.tif 000023
2004503525.tif 000024
2004503525.tif 000025
2004503525.tif 000026
2004503525.tif 000027
2004503525.tif 000028
2004503525.tif 000029
2004503525.tif 000030
2004503525.tif 000031
2004503525.tif 000032
2004503525.tif 000033
2004503525.tif 000034
2004503525.tif 000035
2004503525.tif 000036
2004503525.tif 000037
2004503525.tif 000038
2004503525.tif 000039
2004503525.tif 000040
2004503525.tif 000041
2004503525.tif 000042
2004503525.tif 000043
2004503525.tif 000044
2004503525.tif 000045
2004503525.tif 000046
【０１０９】
以下の方法を使用した：
方法Ａ：保護アミノ酸のアミノニトリルとのカップリング
シス−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１当量、Ｎ−メチルモルホリン７当量、ＨＯＢＴ０．２当量及びＣＨ２Ｃｌ２　７ｍｌ中のＥＤＣＩ　２．４当量溶液を、アミノニトリル−ＨＣｌ　１．１〜１．３当量に加えた。一晩振とうした後、反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌで抽出して、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ　ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ　Ｎｏ　ＤＮ　１０２０
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
０．２分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．７分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
４．９分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１
【０１１０】
方法Ａ−２：
保護アミノ酸、アミノニトリル、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）及びＨｕｅｎｉｇｓ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解した。混合物を室温で６〜１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで抽出した。Ｈ２Ｏ層を酢酸エチルで抽出した。合せた酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率６０〜９０％
【０１１１】
方法Ｂ：
アミノ酸−アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）＋ａ．塩化カルボニル（エダクト２）又はｂ．塩化スルホニル（エダクト２）＋トリエチルアミンの粗混合物
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド１当量；ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ−酢酸（エダクト１）を伴う化合物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化カルボニル（エダクト２）又は塩化スルホニル（エダクト２）又はイソチオシアネート（エダクト２）１．１当量の溶液を加えた。この混合物に、トリエチルアミン２．１当量を加えた。室温で一晩振とうした後、ギ酸を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＧｏｍｂｉＨＴ　ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ　Ｎｏ　ＤＮ　１０２０
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
０．２分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．７分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
４．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
４．９分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１
【０１１２】
方法Ｃ：
トランス−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１、１当量）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）に溶解した。この溶液に、乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中のＴＰＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液を、室温で加えた。ＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）に溶解したアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（エダクト２、１当量）を加えて、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ　１ｍＬに溶解して、ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ＿ＡＱ；５０＊２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
０．１Ｌ　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．７分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
５．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１。
【０１１３】
方法Ｄ：
反応は、トランス−アミノカルボニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）をＤＭＦに溶解し、ＴＰＴＵ（１当量）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４当量）、ＤＭＦ中の２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（エダクト２、１当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌することにより、好都合に行った。反応混合物を濾過して、生成物をＨＰＬＣにより得ることができた。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ＿ＡＱ；５０＊２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
方法：　　　　　　　　　　　流量：４０ｍｌ／分
０分　　　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
０．１Ｌ　　　　　　　９０％水、１０％アセトニトリル
３．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．５分　　　　　　　　５％水、９５％アセトニトリル
５．７分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
５．８分　　　　　　　８０％水、２０％アセトニトリル
機器：Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｙｎａｍａｘ　Ｍｏｄｅｌ　ＳＤ−１、ＵＶ−１。
【０１１４】
好都合に、ＴＨＦ中の（対応するアルコール、４−ニトロフェニルクロロホルメート及びＣＨ２Ｃｌ２中のピリジンから調製した）混合カルボナートを、水性の１０％ＮａＨＣＯ３に溶解した対応するアミノ酸に加えることにより、トランス−アミノカルボニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）を得た。反応混合物を室温で１６時間激しく攪拌した。反応の完了後、得られた化合物を当業者に既知の方法、例えば抽出により単離した。
【０１１５】
方法Ｅ：
２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１、１当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３当量及びアセトニトリル中のＴＰＴＵ　１当量の溶液を、アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリド（エダクト２）１当量に加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×）とブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１１６】
方法Ｆ：
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（無水、５ｍｌ）中の２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）アミド酢酸塩（１当量）溶液に加えて、混合物を室温で４５分間攪拌した。酸塩化物（１当量）を加えて、反応混合物を室温でＮ２下で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ　水性ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製し、生成物を白色の固体として得た。収率：６０〜８５％。
【０１１７】
方法Ｇ：
ＤＭＦ中のＲｉｎｋ樹脂結合グリシン１当量に、エダクト１　３当量、ＥＤＣＩ　３当量、ＨＯＢＴ　１当量及びＮＭＭ　９当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、そして再びジクロロメタンで３回洗浄した。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加えた。室温で３０分間反応させた後、溶媒を濾過により除去した。樹脂を、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、スクシンイミジルカルボナート（エダクト２）３当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０％溶液に懸濁した。室温で３０分間反応させた後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで１回洗浄した。ろ液を濃縮乾固させてアミドを得た。アミドを、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して脱水に付した。アミドをジクロロメタン又はトランスの場合１，４−ジオキサン中に希釈した。Ｂｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を室温で２時間攪拌した後、２回目のＢｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を更に２時間攪拌した。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０％重炭酸塩溶液、水及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。精製が必要なときは、ＨＰＬＣを使用して行なった。
島津ＨＰＬＣポンプ初期状態
Ａ％　　　　　　　８０、（Ｈ２Ｏ（０．１ＴＦＡ））
Ｂ％　　　　　　　２０、（ＣＨ３ＣＮ）
流量（ｍＬ／分）：　２．５００
停止時間（分）：　１０．０
高圧（ｐｓｉ）：　　　４０００
低圧（ｐｓｉ）：　　　０
設定温度（Ｃ）：　　４０
温度限界（Ｃ）：　　４５
島津ＨＰＬＣポンプ勾配時間表
勾配時間表に含まれる５つのエントリ：
時間、Ａ％、Ｂ％、流量、曲線
１．００、８０、２０、２．５０、６
３．００、６５、３５、２．５０、６
５．００ 、４５、５５、２．５０、６
７．００、７５、２５、２．５０、６
１０．００、８０、２０、２．５０、６
【０１１８】
方法Ｈ：
ＤＭＦ中のＲｉｎｋ樹脂結合グリシン１当量に、エダクト１　３当量、ＥＤＣＩ　３当量、ＨＯＢＴ　１当量及びＮＭＭ　９当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加えた。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去した。樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、ＥＤＣＩ　３当量、ＨＯＢＴ　１当量及びＮＭＭ　９当量とともにカルボン酸（エダクト２）３当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂をジクロロメタン中１０％トリフルオロ酢酸溶液に懸濁した。室温で３０分間反応させた後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで１回洗浄した。ろ液を濃縮乾固してアミドを得た。アミドを、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して脱水に付した。アミドをジクロロメタン又はトランスの場合１，４−ジオキサンに希釈した。Ｂｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を室温で２時間撹拌した後、２回目のＢｕｒｇｅｓｓ　１当量を加え、反応を更に２時間攪拌した。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０％重炭酸塩溶液、水及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。精製が必要なときは、ＨＰＬＣを使用して実施した。
【０１１９】
方法Ｉ
ＨＯＢＴ（２当量）を、ＤＭＦ（無水、５ｍｌ）中の酸の溶液（エダクト２、１当量）に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）アミド酢酸塩（１当量）、ＥＤＣＩ（２当量）及びＮＭＭ（６当量）を加え、混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌し、濃縮した。残基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、希水性ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、白色固体の生成物を得た。収率：６５〜８５％。
【０１２０】
実施例９
２−アミノ−２−シクロプロピル−アセトニトリルヒドロクロリドの調製
シアン化ナトリウム（３．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．８２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の溶液を、上記の冷却した混合物に２０分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分攪拌し、水酸化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３、８．６４ｍｌ、１４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩かけて室温に暖め、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油状物として得た。この透明な油状物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌをゆっくりと加えた。白い沈澱物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で２時間乾燥させ、生成物を白い粉末として得た。収率：７．８９ｇ、８３．９％。
【０１２１】
｛２−〔（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．４６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−シクロプロピル−アセトニトリルヒドロクロリド（０．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．８９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のＮ−メチルモルホリン（１．０７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（２．０２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩かけて室温に暖め、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水性希ＨＣｌと飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。この褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーを通してヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：１〜３：１で精製し、生成物を白色の泡状物として得た。収率：１．５５ｇ、８２．８％。
【０１２２】
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）−アミド酢酸塩の調製
１％ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ）を含有するＥｔＯＡｃ　５０ｍｌ中の２−〔（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、窒素下で注意深くＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０５ｇ）を加えた。反応フラスコがバル−ンを通してＨ２で満たされる前に、混合物を完全に脱気した。反応混合物を４５分攪拌した。ＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。反応混合物をセライトで濾過した。ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。収率：０．１７ｇ、１００％。単離した、シス及びトランス型の生成物を、シクロヘキサン誘導体の対応するシス及びトランス型から出発して得た。
【０１２３】
実施例１０
シス−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
シスベータアミノシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を、水中ＮａＣＯ３　１０％溶液１８ｍＬに溶解した。ジオキサン（１０．５ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で冷却した。ＦＭＯＣ塩化物（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷浴で４時間撹拌を続けた。反応混合物を一晩かけて室温に暖めた。反応を水を加えることによりクエンチし、均一にした。水層をエ−テルで２回洗浄した後、酸性にした。酸性層をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応混合物を真空濃縮した。固体物質をフラッシュクロマトグラフィー１：１：０．１６ヘキサン類：酢酸エチル：酢酸を使用して精製した。純粋物質５０％の収率が得られた。　ＭＳ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
トランス−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
トランスベータアミノシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を、水中ＮａＣＯ３　１０％溶液１８ｍＬに溶解した。ジオキサン（１０．５ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で冷却した。ＦＭＯＣ塩化物（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、氷浴で４時間撹拌を続けた。反応混合物を一晩かけて室温に暖めた。反応を水を加えることによりクエンチし、均一にした。水層をエ−テルで２回洗浄した後、酸性にした。酸性化により所望の物質を沈殿させた。沈殿物を濾過して洗浄し、白色の生成物を精製せずに使用した。
【０１２５】
例Ａ
以下の成分を含む錠剤を、従来の方法で製造することができる：
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠当たり
式Ｉの化合物　　　　　　　　１０．０〜１００．０ｍｇ
ラクト−ス　　　　　　　　　　　　　　１２５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　７５．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．０ｍｇ
【０１２６】
例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを、従来の方法で製造することができる：
成分　　　　　　　　　　　　　　　　１カプセル当たり
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　２５．０ｍｇ
ラクト−ス　　　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
【０１２７】
例Ｃ
注射溶液を、以下の組成にすることができる：
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
フェノ−ル　　　　　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ
注射溶液用の水　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ加える
【国際公開パンフレット】
2004503525.tif 000056
2004503525.tif 000057
2004503525.tif 000058
2004503525.tif 000059
2004503525.tif 000060
2004503525.tif 000061
2004503525.tif 000062
2004503525.tif 000063
2004503525.tif 000064
2004503525.tif 000065
2004503525.tif 000066
2004503525.tif 000067
2004503525.tif 000068
2004503525.tif 000069
2004503525.tif 000070
2004503525.tif 000071
2004503525.tif 000072
2004503525.tif 000073
2004503525.tif 000074
2004503525.tif 000075
2004503525.tif 000076
2004503525.tif 000077
2004503525.tif 000078
2004503525.tif 000079
2004503525.tif 000080
2004503525.tif 000081
2004503525.tif 000082
2004503525.tif 000083
2004503525.tif 000084
2004503525.tif 000085
2004503525.tif 000086
2004503525.tif 000087
2004503525.tif 000088
2004503525.tif 000089
2004503525.tif 000090
2004503525.tif 000091
2004503525.tif 000092
2004503525.tif 000093
2004503525.tif 000094
2004503525.tif 000095
2004503525.tif 000096
2004503525.tif 000097
2004503525.tif 000098
2004503525.tif 000099
2004503525.tif 000100
2004503525.tif 000101
2004503525.tif 000102
2004503525.tif 000103
2004503525.tif 000104
2004503525.tif 000105
2004503525.tif 000106
2004503525.tif 000107
2004503525.tif 000108
2004503525.tif 000109
2004503525.tif 000110
2004503525.tif 000111
2004503525.tif 000112
2004503525.tif 000113
2004503525.tif 000114
2004503525.tif 000115
2004503525.tif 000116
2004503525.tif 000117
2004503525.tif 000118
2004503525.tif 000119
2004503525.tif 000120
2004503525.tif 000121
2004503525.tif 000122
2004503525.tif 000123
2004503525.tif 000124
2004503525.tif 000125
2004503525.tif 000126
2004503525.tif 000127
2004503525.tif 000128
2004503525.tif 000129
2004503525.tif 000130
2004503525.tif 000131
2004503525.tif 000132
2004503525.tif 000133
2004503525.tif 000134
2004503525.tif 000135
2004503525.tif 000136
2004503525.tif 000137
2004503525.tif 000138
2004503525.tif 000139
2004503525.tif 000140
2004503525.tif 000141
2004503525.tif 000142
2004503525.tif 000143
【国際調査報告】
2004503525.tif 000144
2004503525.tif 000145
2004503525.tif 000146