(57)【要約】本発明は、医薬エアゾール製剤、より詳細には、粒子状薬剤と、高圧ガスと、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびそれらの混合物から選択される安定化剤とを含む医薬エアゾール製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬エアゾール製剤において：
（ａ）　　治療的効果量の２つ以上の異なる粒子状薬剤の配合物；
（ｂ）　　高圧ガス；および
（ｃ）　　アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはそれらの混合物から選択される安定化剤：
を含むことを特徴とする医薬エアゾール製剤。
【請求項２】
前記安定化剤が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン、シトルリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、フェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、チロシン、Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、およびそれらの任意の混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記配合物中の薬剤が、β２アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン剤、ヒスタミンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、およびロイコトリエンモジュレーターよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記安定化剤が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン、シトルリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、フェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、チロシン、Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、およびそれらの任意の混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項５】
前記β２アドレナリンアゴニストが、アルブテロール、フォルモテロール、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、またはそれらの幾何もしくは光学異性体であることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項６】
前記コルチコステロイドが、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、アルドステロンヘミ−アセタール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、それらの薬剤的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、および幾何または光学異性体、ならびにそれらの任意の混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項７】
前記ヒスタミンアンタゴニストがクロモリンであり、かつ前記非ステロイド性抗炎症剤がアセトアミノフェンまたはイブプロフェンであることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項８】
前記ロイコトリエンモジュレーターが、［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（メチルフェニルカルバノイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、薬剤的に許容されるそれらの塩、およびそれら薬剤の任意の混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項９】
前記薬剤の配合物が、コルチコステロイドおよびβ２アドレナリンアゴニストを含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記薬剤の配合物が、コルチコステロイドおよび抗コリン剤を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
前記薬剤の配合物が、コルチコステロイドおよびロイコトリエンモジュレーターを含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
前記薬剤の配合物が、コルチコステロイド、β２アドレナリンアゴニスト、およびロイコトリエンモジュレーターを含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
前記コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾンであることを特徴とする請求項９記載の製剤。
【請求項１４】
前記薬剤の配合物が、β２アドレナリンアゴニストおよびロイコトリエンモジュレーター、またはβ２アドレナリンアゴニストおよび抗コリン剤を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１５】
前記薬剤の配合物が、ヒスタミンアンタゴニストまたは抗炎症剤を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１６】
前記高圧ガスが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１７】
共溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項４記載の製剤。
【請求項１８】
前記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１７記載の製剤。
【請求項１９】
前記安定化剤が、製剤を攪拌後、薬剤の再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、製剤の沈降、クリーミングまたは凝集が起こらないようにするのに効果的な量で存在することを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項２０】
前記安定化剤が、製剤の重量に対して、約０．０００００２重量％から約２０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１９記載の製剤。
【請求項２１】
請求項１記載の医薬エアゾール製剤を調製する方法において：
（ａ）（ｉ）複数回の治療的効果分量を提供するのに十分な量の前記薬剤の配合物と、（ｉｉ）エアゾール密閉容器から複数回の治療的効果分量を押出すのに十分な量の前記高圧ガスと、（ｉｉｉ）前記製剤を安定化させるのに効果的な量の前記安定化剤とを混合し；
（ｂ）前記成分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）を分散させる：
各工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記工程（ａ）において共溶媒を混合し、さらに、前記工程（ｂ）において前記成分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉ）を該共溶媒と共に分散させることをさらに含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
動物において経口または鼻腔吸入によって治療可能な症状を治療する方法において、経口または鼻腔吸入によって該動物に請求項１記載の製剤を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器中に含まれることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項２５】
高圧ガスと２つ以上の異なる粒子状薬剤の配合物とを含む懸濁エアゾール製剤を安定化させる方法において、前記製剤を攪拌後、前記薬剤の再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、該製剤の沈降、クリーミングまたは凝集が起こらないようにするのに効果的な量で、適切なアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびそれらの任意の混合物より成る群から選択される安定化剤を前記製剤に加える工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
医薬エアゾ−ル製剤を含む定量噴霧吸入器において、該製剤が：
（ａ）　　治療的効果量の粒子形態の２つ以上の異なる薬剤の配合物；
（ｂ）　　高圧ガス；および
（ｃ）前記製剤を攪拌後、前記薬剤の再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、該製剤の沈降、クリーミングおよび凝集が起こらないようにするのに効果的な量の、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびそれらの任意の混合物より成る群から選択される安定化剤：
を含むことを特徴とする定量噴霧吸入器。
【請求項２７】
前記安定化剤が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、セリン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン、シトルリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、フェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、チロシン、Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、ならびにそれらの任意の混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２８】
前記安定化剤が、医薬エアゾール製剤の重量に対して、約０．０００００２重量％から約２０重量％までの量で存在することを特徴とする請求項２６記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２９】
前記配合物中の薬剤が、β２アドレナリンアゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン剤、およびロイコトリエンモジュレーターよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の定量噴霧吸入器。
【請求項３０】
前記高圧ガスが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の定量噴霧吸入器。
【請求項３１】
前記医薬エアゾ−ル製剤が、共溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項２６記載の定量噴霧吸入器。
【請求項３２】
前記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項３１記載の定量噴霧吸入器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９８年９月２２日出願の米国特許出願第０９／１５８，３６９号（参照によってこの中に組み込まれる）の一部継続出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬エアゾール製剤、より詳細には、アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはそれらの混合物から選択された安定剤を含む医薬エアゾール製剤に関する。
【０００３】
関連技術
吸入による肺への薬剤の輸送は、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患のような一般的な局所的症状、ならびに疼痛処理、嚢胞性線維症等を含むいくつかの全身的症状を含む、様々な症状を治療するための重要な手段である。ステロイド、β２アゴニスト、抗コリン剤、非ステロイド性抗炎症剤、タンパク質およびポリペプチドが、そのような目的で肺に投与される薬剤に含まれる。そのような薬剤は、通常、吸入に適したサイズ（直径約１０μｍ未満）の粒子から成るエアゾールの形態で肺に投与される。エアゾ−ル中の適切な粒子サイズを確保するため、吸入に適したサイズで粒子を調製し、その後、高圧ガスを含む懸濁製剤中に加える。あるいは、製剤中における適切な粒子サイズに関する心配を避けるため、溶液の形態に製剤を調製しても差し支えない。しかしながら、溶液製剤は、吸入に適したサイズの粒子または滴を作成するように分配されなければならない。
【０００４】
一旦調製したエアゾール製剤を定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器に詰める。患者の掌中で、バルブから患者へ分量を導くように合わせた駆動部を介して製剤が分配される。
【０００５】
定量噴霧バルブから押出される加圧分量が再現可能であるように、エアゾール製剤が安定であることが重要である。攪拌後の迅速なクリーミング、沈降、または凝集が、懸濁製剤において分量の再現が不可能であることの一般的な原因である。薬剤および例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンのような高圧ガスのみを含む２種混合エアゾール製剤を用いる場合、または微量の界面活性剤も含むそのような製剤を用いる場合に、特にそうである。バルブの固着も分量の再現が不可能であることの原因となり得る。そのような問題を克服するため、エアゾール製剤は、しばしば、再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、懸濁液を安定化させるために懸濁化剤として働く界面活性剤を含む。ある界面活性剤は、円滑な作動を確実にするために、バルブを円滑にする潤滑剤としても機能する。エアゾール製剤における分散剤として用いるための無数の物質が公知でありかつ開示されている。しかしながら、物質の適合性は、その製剤において用いられる特定の薬剤および高圧ガスまたは高圧ガスの種類に依存する。
【０００６】
十分な量の従来の界面活性剤をＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７のようなヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）高圧ガス中に溶解させるのは困難な場合がある。その問題を克服するため、米国特許第５，２２５，１８３号明細書に記載のように、エタノールのような共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）が用いられてきた。共溶媒を避ける別の試みは、ヒドロキシフルオロカーボン高圧ガスに溶けやすくかつエアゾール製剤における効果的な界面活性剤または分散剤であると言われているような物質を含む。そのような物質として、特定のフッ素化界面活性剤および特定のポリエトキシ界面活性剤が挙げられる。
【０００７】
発明の概要
意外にも、２種混合エアゾール製剤に添加されるエタノールのような共溶媒またはトリオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤を用いないで、新規な医薬エアゾール製剤を得ることができることを見出した。アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはそれらの混合物を用いることによって、安定な医薬エアゾール製剤を得ることができる。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、（１）粒子状薬剤または薬物、あるいは２つ以上の薬剤または薬物の配合物、（２）適切な高圧ガス、および（３）適切な安定化剤を含む、加圧送達に適した安定な懸濁エアゾール製剤に関する。
【０００９】
適切な薬剤または薬物は吸入による投与に適したものであり、吸入は経口および鼻腔吸入療法に用いられる。その薬物または薬剤の薬剤分類として、心臓血管薬、抗アレルギー剤、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、抗炎症剤、ペプチド、タンパク質、およびステロイドが挙げられる。
【００１０】
特に適切な薬剤として、アルブテロール（サルブタモールとしても知られている）、アトロピン、ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンのようなベクロメタゾンエステル、ブデソニド、クロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、フォルモテロール、イプラトロピウムブロミド、イソプロテレノール、ピルブテロール、プレドニゾロン、モメタゾン、サルメテロール、アミロリド、リン酸フルチカゾン、フルチカゾン１水和物およびフランカルボン酸フルチカゾンのようなフルチカゾンエステル、（−）４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［［６（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼン−メタノールが挙げられる。前記薬剤の適切な酸付加塩、水和物、および他の溶媒和物も含まれる。これに関して、適切な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸のような無機酸、ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、およびシュウ酸のような有機酸から得られる塩が挙げられる。適切な薬剤的に許容される溶媒和物として、酢酸エチル、アルカン、エーテル、アルコール、および水との溶媒和物が挙げられる。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態は、例えば心臓血管薬、抗アレルギー剤、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、ペプチド、タンパク質、およびステロイドのような薬剤の２つ以上、さらに最も好ましくは４つ以下の異なる薬剤の配合物を提供するエアゾール製剤、ならびにそれら薬剤に関連する病状を治療するためのそれらエアゾール製剤の使用である。それら薬剤および特定の病状を治療するためのその使用は、当業者に周知である。
【００１２】
本発明は、前記薬剤の誘導体を含む。それら誘導体として、前記薬剤の全ての塩、エステル、溶媒和、および水和物の形態、ならびにそれらのキラル形態を含むそれらの幾何異性体および光学異性体を含む。そのような誘導体は当業者に周知である。
【００１３】
特に好ましいものは、例えばβアドレナリンアゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン剤、およびロイコトリエンモジュレーターのような２つ以上の異なる薬剤を含む配合物を含む製剤である。特に好ましいものは、例えばアルブテロールおよびフォルモテロールのようなβ２アドレナリンアゴニスト、ならびに例えばモメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、アルドステロンヘミ−アセタール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフルニソリドのようなコルチコステロイド、例えば臭化イプラトピウムのような抗コリン剤、例えばクロモリンのようなヒスタミンアンタゴニスト（肥満細胞モジュレーター）、ならびに例えばアセトアミノフェンまたはイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤である。
【００１４】
本発明において熟慮されているロイコトリエンは、気管支喘息およびリウマチ様関節炎に関連するアレルギー反応および炎症反応のメディエーターとして関連するロイコトリエンであり、そのような薬物は肺の気管支および小血管を劇的に収縮させることが当業界で知られている。従って、ロイコトリエンの阻害剤またはアンタゴニストは、喘息に代表されるアレルギー反応の有効なメディエーターであり、気管支喘息および気道の炎症に関連する他の病状を治療するのに用いることができる。
【００１５】
本出願において考えられているロイコトリエンモジュレーターとして、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
１．例えば、２，５−ジアリールテトラヒドロフラン、２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェン、２，４−ジアリールテトラヒドロフラン、２，４−ジアリールテトラヒドロチオフェン、１，３−ジアリールシクロペンタン、２，４−ジアリールピロリジン、および２，５−ジアリールピロリジン、トリアゾール（４，３−Ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンおよびチエノ（３，２−Ｆ）（１，２，４）トリアゾール（４，３−Ａ）（１，４）ジアゼピン化合物、６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾール［４，３ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，８５６，３２３号、第５，３５８，９３８号、第４，９５９，３６１号、および第３，９８７，０５２号明細書を参照）（光学的純水物およびラセミ化合物の両方を含む（米国特許第５，６２９，３３７号明細書））のようなＰＡＦ受容体アンタゴニストおよび５−リポキシナーゼ阻害剤を含む、ロイコトリエンの阻害剤またはアンタゴニスト；この群の化合物の例はＺｉｌｅｕｔｏｎ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＡｃｏｌａｔｅ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）である；
２．例えば、ＳＲＳ−Ａの特異的アンタゴニストでありかつ他の阻害剤を評価するための標準物質である７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（ＦＰＬ ５５７１２）のような、ＳＲＳ−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｔ， Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ， Ｓｗｅｄｅｎ， ＴＩＰＳ， ２２７， Ｍａｙ， １９８０； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０ ３７１（１９７７）を参照））のアゴニストとしてのクロモン−２−カルボン酸誘導体；
３．ＳＲＳ−Ａのアンタゴニストおよびヒスタミン遊離の阻害剤としてのアリールオキシアルキルオキシ−およびアラルキルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ニトロクマリン（例えば、Ｂｕｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２２ １５８（１９７９）；米国特許第４，２９６，２３７号明細書、欧州特許第００３６６６３号明細書、米国特許第４，２９６，１２０号明細書、および米国特許第４，２９６，１２９号明細書を参照）、ならびに、例えばオキシランブチル酸エステル、３−ヒドロキシ−４−置換−３−ピロリン−２，５−ジオン、またはカルボキシ−オキソ−ピロリジノ−フェニルアルケンアミドおよびエステル、または（カルボキシアシルアミノ）フェニルアルケンアミドおよびエステル、あるいはそれら化合物の置換誘導体（限定はされないが、１から１２までの炭素原子の、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アルキルアミノメチルまたはアルカノイルアミノメチル；−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｍであって、Ｍがハロゲン、アルキル、フェニル、またはナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはフルオロメトキシである）を含むＳＲＳ−Ａの阻害剤として作用する他の化合物；あるいは
４．Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化合物を含むロイコトリエンのアンタゴニストおよび阻害剤。
【００１６】
前記の先行文献の全てが参照によってこの中に組み込まれる。それら薬剤は、炎症性疾患を治療するのに用いられることが当業界で公知であり、炎症反応に関与し、走化性活性を示し、リソソーム酵素の遊離を促進させ、さらに即時性過敏反応における重要な因子として作用する、アラキドン酸、プロスタグランジン、トロンボキサンまたは他のロイコトリエンの遊離、産生、分泌またはその他の任意の生化学的作用をブロックする薬剤を含む。
【００１７】
特に好ましい薬剤として、［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（メチルフェニルカルバノイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド、および［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドを含む群が含まれる。また、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸等のような有機または無機酸から誘導される付加塩を含む、前記薬剤の薬剤的に許容される塩も含まれる。さらには、当業者に周知の標準的技術によって、フリーのカルボン酸形態の化合物を、その対応するアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）塩、アンモニウム塩、または第１、第２および第３アルキルアミン塩（そのアルキル部分に１から６までの炭素原子を含む）、あるいはそれらの薬剤的に許容される塩に転化させることができる。それら化合物は、文献において公知でありかつ記載されている（例えばＢｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．３５（１３）， ｐｐ．２４１９−２４３９（１９９２）； Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．３７（９）， ｐｐ．１２８２−１２９７ （１９９４）； オーストラリア特許第ＡＵ０００６４６５８７号３／１９９３；ＭｃＦａｄｄｅｎ， Ｅ．Ｒ．， Ｊｒ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐ． Ｄｉｓ．， ｖｏｌ．１４７ ｐｐ．１３０６−１３１０（１９９３）； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ， Ｐ．Ａ．， Ｃｈｅｓｔ， ｖｏｌ． １０１ ｐｐ．４１８Ｓ−４２１Ｓ（１９９２）； Ｌｉｐｗｏｒｔｈ， Ｂ．Ｊ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ｖｏｌ．５８ ｐｐ．１７３−２０９（１９９３）； Ｂｕｓｓｅ， Ｗ．Ｗ．， Ｃｈｅｓｔ， ｖｏｌ． １０４ ｐｐ．１５６５−１５７１ （１９９３）； Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ； Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ， Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３０４２Ａ， ＮＩＨ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ．， ｐｐ．１−４４（１９９１）； Ｉｓｒａｅｌ， Ｒ．， ａｎｄ Ｄｒａｚｅｎ， Ｊ．Ｍ．， Ｎ．Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ｖｏｌ．３３１， ｐｐ．７３７−７３９（１９９４）； Ｂａｒｎｅｓ， Ｐ．Ｊ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｍｅｄ．， ｖｏｌ．３３２， ｐｐ．８６８−８７５ （１９９５））。それら全ての先行文献が参照によってこの中に組み込まれる。
【００１８】
肺への吸入が意図された本発明の製剤の目的において、薬剤または薬物は好ましくは微粉化され、薬剤の治療的効果量またはその一部（例えば９０％以上）が微粒子である。通常、その微粒子を気道および／または肺に吸い込むことができるように、その微粒子は約１０μｍ未満の直径を有する。
【００１９】
粒子状薬剤または薬物は治療的効果量で本発明の製剤中に存在しており、その治療的効果量とは、例えば局所的にあるいは経口または鼻腔吸入を介してエアゾールとして薬剤を投与することができ、かつ好ましくは１回の分量または数回の分量で所望の治療的効果を生じさせるような量である。例えば定量噴霧バルブのような従来のバルブから、エアゾールとして粒子状薬剤が投与される。
【００２０】
この中で用いられている「量」の用語は、文脈に則して、量または濃度を称する。治療的効果量を構成する薬剤の量は、特定薬剤の効力、製剤の投与経路、および製剤を投与するのに用いられる機械系のような因子に基づき変化する。そのような因子を当然考慮して、当業者は特定薬剤の治療的効果量を選択することができる。通常、治療的効果量は、高圧ガスの重量を１００部として、約０．００５重量部から２重量部であろう。
【００２１】
適切な高圧ガスを選択する。適切な高圧ガスは、高圧ガスとして有用となるのに十分な蒸気圧を有する、例えば１−４水素含有フルオロカーボン（ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ２ＣＨ３、およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３等）、例えば１−４炭素パーフルオロカーボン（ＣＦ３ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３等）のようなパーフルオロカーボン、あるいはそれらの任意の混合物である。いくつかの一般的な適切な高圧ガスとして、高圧ガス１１、１２、および１１４の混合物のような従来のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）高圧ガスが挙げられる。１，１，１，２−テトラフルオロエタン（高圧ガス１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（高圧ガス２２７）、あるいはそれらの混合物のような非ＣＦＣ高圧ガスが好ましい。高圧ガスは、好ましくは、選択された分量の薬剤をエアゾール密閉容器から肺へ送り込むのに十分な量で存在する。
【００２２】
適切な安定化剤を選択する。適切な安定化剤として、（１）（ａ）化学式Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｉ）のモノアミノカルボン酸、（ｂ）化学式Ｈ２Ｎ−Ｒ−（ＣＯＯＨ）２（ＩＩ）のモノアミノジカルボン酸、および（ｃ）化学式（Ｈ２Ｎ）２−Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）のジアミノモノカルボン酸（ここで、Ｒは１から２２の炭素原子から成る直鎖または分枝のアルキルラジカルであり：スルフィド（−Ｓ−）；オキシド（−Ｏ−）；ヒドロキシル（ＯＨ）；アミド（−ＮＨ）；スルフェート（ＳＯ４）；化学式
【化１】
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のアリール（ここで、Ｘは水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、１から６炭素原子のアルキル、１から６炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシおよびニトロである）；ならびにチエニル、フリル、ピラニル、イミダゾリル、ピロリル、チゾリル、オキサゾリル、ピリジル、およびピリミジニル化合物のような複素環：のような基でモノまたはポリ置換されていて差し支えない）、（２）（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸のような無機酸、ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、およびシュウ酸のような有機酸から得られるアミノ基の酸付加塩、（ｂ）例えばグルタミンのようなカルボン酸基のアミド、（ｃ）例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム（登録商標））のような１から６炭素原子の脂肪族直鎖または分枝鎖アルコールから得られるカルボン酸基のエステル、ならびに（３）アミノ酸およびアミノ酸誘導体の混合物が挙げられる。
【００２３】
化学式Ｉの適切なアミノ酸として、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、および例えばトランス−４−ヒドロキシプロリンのようなヒドロキシプロリンが挙げられる。化学式ＩＩの化合物として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられ、化学式ＩＩＩの化合物としてアルギニン、リジン、ヒドロキシリジン、オルニチン、アスパラギン、およびシトルリンが挙げられる。
【００２４】
エアゾール製剤は、好ましくは、安定化剤を含まない同一の製剤と比べてその製剤を安定化させるのに効果的な量で安定化剤を含んでおり、その薬剤は、薬剤の再現可能な分配を妨げる程迅速には、攪拌後の沈降、クリーミングおよび凝集を生じない。製剤が実質的に攪拌後約２または３秒間均一な薬剤濃度を維持すれば、再現可能な分配を達成できる。
【００２５】
効果量を構成する安定化剤の特定量は、その製剤において用いられる、特定の安定化剤、特定の高圧ガス、および特定の薬剤に依存する。従って、本発明の特定製剤と共に用いるための特定の効果量を列挙することは実用的でないが、前記因子を当然考慮して当業者が容易にそのような量を特定できる。しかしながら、通常、安定化剤は、その製剤の重量に対して、約０．０００００２重量％から約２０重量％までの量、より好ましくは約０．０００２重量％から約１０重量％までの量で存在していて差し支えない。
【００２６】
意外にも、本発明の製剤が、エタノールのような共溶媒または界面活性剤を用いる必要無しに安定であることを見出した。しかしながら、従来の潤滑剤または界面活性剤、共溶媒、エタノール等のような別の成分が、当業者によって容易に特定される適切な量で、本発明のエアゾ−ル製剤中に存在していても差し支えない。これに関して、米国特許第５，２２５，１８３号明細書を参照しており、その全てが参照によってこの中に組み込まれる。
【００２７】
通常、（ｉ）複数回の治療的効果量をもたらすのに十分な量の薬剤；（ｉｉ）各製剤を安定化させるのに十分な量の安定化剤；（ｉｉｉ）エアゾール密閉容器から複数回の分量を押出すのに十分な量の高圧ガス；および（ｉｖ）例えばエタノールのような、共溶媒としての任意の他の任意成分：を混合することによって、本発明の製剤を調製することができる。従来のミキサーまたはホモジナイザーを用いて、攪拌によって、あるいは超音波エネルギーによって、成分を分散させることができる。バルブトランスファー（ｖａｌｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）法またはコールド−フィル（ｃｏｌｄ−ｆｉｌｌ）法を用いることによって、大量の製剤をより小さな個々のエアゾール瓶に移すことができる。懸濁エアゾール製剤において用いられる安定化剤は高圧ガスに溶けることは必要でない。十分溶けない安定化剤を適切な量で薬剤粒子にコーティングし、さらにその被覆粒子を上記のように製剤中に加えても差し支えない。
【００２８】
本発明の製剤を送達させるために、従来のバルブ、好ましくは定量噴霧バルブを装備したエアゾール密閉容器を用いて差し支えない。しかしながら、エアゾール製剤と共に用いるための適切なバルブ装置の選択は、特定の安定化剤および用いられる他のアジュバント（もしあれば）、高圧ガス、ならびに用いられる特定の薬剤に依存する。従来のＣＦＣ製剤を送達させるために定量噴霧バルブにおいて用いられるネオプレンおよびブナのバルブゴムは、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７含有製剤と共に用いられる場合に、最適の送達特性および操作の容易性を有するとは言えない場合が多い。従って、好ましくは、ダイヤフラムがＤＢ−２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｋｅｔ ａｎｄ Ｒｕｂｂｅｒ， Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｐａｒｋ， Ｉ１１）のようなニトリルゴム製またはＶｉｓｔａｌｏｎ（商標）（Ｅｘｘｏｎ）、Ｒｏｙａｌｅｎｅ（商標）（ＵｎｉＲｏｙａｌ）、ｂｕｎａＥＰ（Ｂａｙｅｒ）のようなＥＰＤＭゴム製であるバルブ装置を介して、本発明の特定の製剤を分配させる。また、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（商標） ＧＥＲＳ １０８５ ＮＴ ポリオレフィン（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）のような熱可塑性エラストマー材料から、押出し成形、注入成形、または圧縮成形によって形成されたダイヤフラムが適切である。
【００２９】
本発明の製剤を収容するために、例えばアルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレートの密閉容器およびエポン（ｅｐｏｎ）またはエポキシ等でコーティングされた密閉容器または缶のような、コーティングされたまたはコーティングされていない、陽極酸化されたまたは陽極酸化されていない、従来のエアゾ−ル密閉容器を用いて差し支えない。
【００３０】
気管支拡張作用をもたらすため、あるいは例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患のような吸入によって治療し易い症状を治療するため、経口吸入によって、気道および／または肺へ本発明の製剤を送達させることができる。また、例えばアレルギー性鼻炎、鼻炎（局所的）、または糖尿病（全身的）を治療するため、鼻腔吸入によって本発明の製剤を送達させても差し支えなく、あるいは、例えば狭心症または局部感染を治療するため、局所投与（例えば口腔内）によって本発明の製剤を送達させても差し支えない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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