(57)【要約】本発明は、肝臓線維症を減少させる方法；肝臓線維症にかかった個体における肝臓機能を増加させる方法；および、肝硬変に関連する合併症の発生率を減少させる方法を提供する。本方法は、治療的有効量のIFN-γを投与する工程を概して含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝臓線維症を減少させるために有効な量でIFN-γを個体に投与する工程を含む、個体の肝臓線維症を減少させる方法。
【請求項２】
慢性的なアルコール暴露、B型肝炎ウイルスの感染、非アルコール性脂肪肝炎、C型肝炎ウイルスの感染、ウィルソン病、アルファ-1-アンチトリプシン欠損症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、および、自己免疫性肝炎からなる群より選択される条件を個体が有する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
肝臓線維症が、標準的なスコアリングシステムによって測定される重症度において減少する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
肝臓機能を増加させるために有効な量でIFN-γを個体に投与する工程を含む、肝臓線維症にかかった個体の肝臓機能を増加させる方法。
【請求項５】
血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、血清ビリルビンレベル、血小板数、血清アルブミンレベル、門脈楔入圧の改善、腹水の程度の減少、脳障害レベルの減少、および、内部静脈瘤の程度の減少からなる群より選択されるパラメータを測定することにより肝臓機能を決定する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
肝硬変の合併症の発生率を減少させるために有効な量で、肝臓線維症にかかった個体にIFN-γを投与する工程を含む、肝硬変の合併症の発生率を減少させる方法。
【請求項７】
肝硬変の合併症が、門脈の高血圧症、進行性の肝臓機能不全、および、肝細胞の癌腫からなる群より選択されるものである、請求項6記載の方法。
【請求項８】
用量あたり約25μgから約300μgの量でIFN-γが皮下投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
用量あたり約200μgの量でIFN-γが投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
IFN-γが少なくとも約3ヶ月間投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
IFN-γがIFN-γ1bである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
IFN-γが皮下投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
IFN-γの複数用量が投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
IFN-γが1ヶ月に少なくとも2回投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
処方計画が1週間に1回である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
処方計画が1週間に2回である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
処方計画が1週間に3回である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
IFN-γが少なくとも約1年間投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
処方計画が少なくとも約1年間、1週間に1回投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
処方計画が少なくとも約1年間、1週間に3回投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、肝臓線維症の治療分野におけるものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肝臓線維症は、C型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）の感染、自己免疫性傷害、および、アルコール等の毒物への長期的な暴露等の、肝臓への長期的な毒性による損傷によって起こる。長期的な毒性による損傷は、慢性的な炎症を伴って、肝細胞の損傷と修復を繰り返すサイクルへと至る。様々な時間を経て、宿主の損傷修復反応の結果、異常な細胞外マトリックスが次第に蓄積する。これが放置されると、線維状物質の沈着が増加し、肝臓の構造がゆがめられ、肝臓の再生能力が損なわれる。肝臓内の瘢痕組織の進行的蓄積により、最終的に、微小結節の形成を伴う肝臓全体にわたる線維状隔壁の形成として定義される、組織病理学的な状況の肝硬変となる。
【０００３】
ここ10年の間に、肝臓の線維形成に関する細胞および分子メカニズムの解明において重要な進歩がなされた。肝臓の瘢痕の構成要素は、その損傷がウイルス性、毒性、免疫性、または代謝によるものかによらず、同様である。コラーゲン、プロテオグリカン、および、フィブロネクチン、ラミニン等の糖タンパク質を含む、細胞外マトリックスにおける全体的な増加が存在する。肝細胞の傷害、炎症性反応、洞様血管細胞（特に、肝星細胞）の改変された機能、細胞外マトリックスの蓄積、および、マトリックスの分解を含む、線維症の進行の全てのステージにおいて、サイトカインが主要な役割を担っている。
【０００４】
現在の考え方は、線維症は静的なプロセスではないということであり、細胞外マトリックスは絶えず蓄積・再吸収されており、線維状組織の進行的な蓄積は、線維化誘導プロセスと線維化抑制プロセスとの間の相対的な不均衡を示していると考えられている。肝臓線維症の発病に関与する中心的な細胞は、リポサイト、脂肪貯蔵細胞、伊東細胞、または、筋線維芽細胞 (LiおよびFriedman、1999)としても知られる、肝星細胞（hepatic stellate cell, HSC）である。これら細胞は、肝臓損傷の間の、細胞外マトリックスの産生の主要な源である。HSCは、静止期のビタミンAリッチな類洞周囲細胞から、増殖性、線維形成性、および収縮性のそれに変わりうる。HSCは、腎臓や肺で見られる線維芽細胞のように、慢性的な損傷に対して線維形成性反応を示す他の臓器における相当物を有すると考えられている。線維形成の間、HSCは、増殖および細胞外マトリックス成分合成の増加によって特徴づけられる、筋線維芽細胞様の表現型を得ることによって、活性化のプロセスを受ける。HSC活性化のプロセスは、異なる細胞型、酸化的ストレス、および成長因子が重要な役割を担う、複雑な相互作用の結果である。サイトカインは、活性化されたHSCの効果を持続させ、調節することにおいて、特に重要な役割を担っている。
【０００５】
慢性C型肝炎の抗ウイルス療法は、治療の効能に顕著な改善が見られ、ここ10年間で急速に発展した。それにもかかわらず、リバビリンを加えたPEG処理IFN-αを用いる混合療法でさえ、患者の40％から50％は治療に失敗する、即ち、無反応であるか、または再発する。これらの患者には、現在それに代わる効果的な治療法はない。特に、肝臓の生体組織検査において、進行した線維症または肝硬変を有する患者は、肝細胞癌の危険性が著しく増加するだけでなく、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳障害、進行性の肝不全を含む、進行した肝臓疾患の合併症を発症する重大な危険性がある。
【０００６】
HCV感染は、合衆国における最も一般的な慢性血液媒介性感染症である。新規感染数は減っているが、合衆国において感染者390万人（1.8％）というCDC推定値によると、慢性感染症の負担はかなりのものである。慢性の肝臓疾患は、合衆国の成人における死因の第10番目であり、年間約2万5千件の死亡、即ち全死亡の約1％を占める。慢性の肝臓疾患の40％はHCV関連であり、年間で推定8千〜1万件の死亡をもたらしていることが調査により示されている。HCVに関連する最終ステージの肝臓疾患は、成人における肝臓移植に対する最も頻度の高い指標である。
【０００７】
慢性HCV感染の大きな流行は、合衆国における慢性肝臓疾患の将来的負担について、重要な公衆衛生的な含みを有している。国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III）から得られたデータは、新たなHCV感染率の大きな増加は、1960年代後半から1980年代前半において、特に20歳〜40歳の人の間で起こったことを示している。20年またはそれ以上の長期HCV感染者数は、1990年から2015年までに、75万人から300万人を超えるほどに、4倍を超えるまでになりうると推定されている。30または40年にわたる感染者の比例的な増加は、もっと大きいであろう。HCVに関連する慢性肝臓疾患の危険性は感染の持続期間に関係し、20年よりも長期の感染者については肝硬変の危険性が次第に増加するため、1965年〜1985年の間に感染した患者において、肝硬変に関連する罹患率および死亡率の実質的増加につながるであろう。
【０００８】
肝臓線維症を減少させる方法のための技術の必要性がある。本発明は、この必要性に対処するものであり、関連する利点を提供する。
【０００９】
文献
METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroniら (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czajaら (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossmanら (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 13:1058-1060; RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670; Sakaidaら (1998) J. Hepatol. 28:471-479; Shiら (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668; Baroniら (1999) Liver 19:212-219; Lortat-Jacobら (1997) J. Hepatol. 26:894-903; Llorentら (1996) J. Hepatol. 24:555-563。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、肝臓線維症を減少させる方法；肝臓線維症にかかった個体における肝臓機能を増加させる方法；および、肝硬変に関連する合併症の発生率を減少させる方法を提供する。本方法は、治療的有効量のIFN-γを投与する工程を概して含む。
【００１１】
発明の特徴
本発明は、肝臓線維症を減少させるために有効な量のIFN-γを投与する工程を概して含む、個体における肝臓線維症を減少させる方法を特徴とする。肝臓線維症は、肝硬変または線維症をもたらすことが知られている条件、例えば、慢性的なアルコール暴露、B型肝炎ウイルスの感染、非アルコール性脂肪肝炎、C型肝炎ウイルスの感染、ウィルソン病、アルファ-1-アンチトリプシン欠損症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、および自己免疫性肝炎からなる群より選択される条件が原因でありうる。多くの態様において、肝臓線維症の程度は、肝臓の生体組織検査の治療前および治療後の病期分類によって決定され、このとき、標準化されたスコアリングシステムによって測定される肝臓線維症のステージは、治療前の肝臓生体組織検査を治療後と比較する際、少なくとも一単位分減少する。
【００１２】
本発明はまた、肝臓機能を増加させるために有効な量のIFN-γを投与する工程を含む、肝臓線維症にかかった個体における肝臓機能を増加させる方法を特徴とする。肝臓機能は、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、血清ビリルビンレベル、血小板数、血清アルブミンレベル、門脈楔入圧の改善、腹水の程度の減少、脳障害レベルの減少、および、内部静脈瘤の程度の減少からなる群より選択されるパラメータを測定することによって示すことができる。
【００１３】
本発明はまた、肝臓線維症にかかっている個体へ肝硬変の合併症の発生率を減少させるために有効な量のIFN-γを投与する工程を概して含む、肝硬変の合併症の発生率を減少させる方法を特徴とする。肝硬変の合併症の例は、門脈の高血圧症、進行性の肝臓機能不全、および肝細胞の癌腫である。
【００１４】
上記した方法の実施において、多くの態様では、IFN-γは、用量あたり約25μgから約300μgの量で皮下投与され、複数の用量で投与される。多くの態様において、IFN-γは少なくとも3ヶ月間投与され、また、より長期間投与されてもよい。
【００１５】
定義
本明細書に用いられる「肝臓の線維症」と交換可能に用いられる「肝臓線維症」という用語は、以下のものを含むがこれらに限定されない様々な慢性的毒性損傷のいずれかを原因とする、肝臓における瘢痕組織の増加をいう：慢性的なアルコールの乱用；アセトミノフェン、アミオダロン、アスピリン、アザチオプリン、イソニアジド、メチルドパ、メトトレキセート、ミトフラントイン、プロピルチオウラシル、およびスルフォンアミドを含むがこれらに限定されない薬物への慢性的な暴露；カーボンテトラクロライド、ジメチルニトロソアミン、ビニルクロライド、ポリクロリネーテッドビフェニル、アフラトキシン、および殺虫剤を含むがこれらに限定されない特定の化学薬品への慢性的な暴露；シストソーママンソニ（Schistosoma mansoni）の感染；糖尿病；原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、ルポイド肝炎、および炎症性の腸疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫性疾患；ヘモクロマトーシス；アルファ-1-アンチトリプシン欠損症：慢性胆汁うっ滞性肝炎；非アルコール性脂肪肝炎；慢性胆汁障害；ウィルソン病；ならびに肝硬変を引き起こすことが知られている他の条件。
【００１６】
本明細書に用いられる「肝臓機能」という用語は、以下のものを含むがこれらに限定されない、正常な肝臓機能のことをいう：血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリフォスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含むがこれらに限定されない合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸・アンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むがこれらに限定されない肝臓の代謝機能；外来性薬物の解毒作用；内臓および門脈の血行力学を含む血行力学的機能；等。
【００１７】
本明細書に用いられる「投与行為」という用語は、抗ウイルス薬を、それを必要とする患者へ投与することをさし、その行為は、薬を投与する装置から抗ウイルス薬を1回以上放出することを包含してもよい。こうして、本明細書に用いられる「投与行為」という用語は、これらに限定されないが、抗ウイルス薬を含むデポの設置；連続的なデリバリー装置（例えば、ポンプ、または、他の放出が制御された注入可能なシステム）の設置；および、連続的なデリバリーシステムの設置がその後に続く、単回皮下注射を含む。
【００１８】
「デポ（depot）」という用語は、通常はコンテナ化されていない、薬物の貯蔵庫として働き、そこから薬物が放出される、移植可能な、生分解性の、または、非生分解性の、制御された多くの放出システムのいずれかをいう。デポは、ポリマーの、非ポリマーの生分解性の物質を含み、固体、半固体、または液体の形状でありうる。
【００１９】
本明細書に用いられる「治療」、「治療する」、およびその類似の用語は、望ましい薬理学的および／または生理学的な効果を得ることをいう。その効果は、完全または部分的に疾病または症状を防ぐという観点から予防的であってもよく、疾病および／または疾病に帰する逆効果のための、完全または部分的な治癒という観点から治療的であってもよい。本明細書に用いられる「治療」には、哺乳類、特にヒトにおける疾病のどの治療も含まれ、（a）疾病にかかりやすい可能性があるが、疾病にかかったという診断がされていない被験体において、疾病の発症を予防すること、（b）疾病を阻害すること、即ち進行を阻止すること、および（c）疾病をやわらげること、即ち疾病を退縮させること、を含む。
【００２０】
本明細書で交換可能に用いられる「個体」、「宿主」、「被験体」、および、「患者」という用語は、これらに限定されないが、マウス、サル、ヒト、家畜哺乳動物、スポーツ用哺乳動物、哺乳類のペットを含む哺乳類をいう。
【００２１】
本発明をさらに述べる前に、本発明は、当然変化しうるものとして、記載される特定の態様に限定されないと理解されるべきである。また、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書に用いられる用語は、単に特定の態様を記載する目的のものであり、限定することを意図しないと理解されるべきである。
【００２２】
数値範囲が提供される場合、範囲の上限と下限との間にある各々の値は、他に文脈により明確に規定されていないかぎり下限の10分の1の単位まで、また、他に記載されたまたはその記載された範囲の間にある値は、本発明に包含されると理解される。これらの小さな範囲の上限および下限は、記載された範囲において特に排除される任意の制限に従い、その小さな範囲に独立して含まれてよく、これもまた本発明に包含される。記述された範囲が一方または両方の限定を含む場合は、含まれる両限定のいずれかを含まない範囲もまた本発明に含まれる。
【００２３】
他に定義されていないかぎり、本明細書に用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に述べられるものと類似のまたは同等の方法および物質はいずれもまた、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および物質を今回記載する。本明細書に述べられる全ての刊行物は、刊行物が引用されるところに関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照として本明細書に組み入れられる。
【００２４】
文脈により他に明らかに規定されていないかぎり、本明細書および添付の請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は、複数のそれを含むことに注意しなくてはならない。したがって、例えば「方法（a method）」という言及は、複数のそのような方法を含み、「IFN-γ用量（an IFN-γ dose）」という言及は、1またはそれ以上の用量、および当業者に知られる同等物等に対する言及を含む。
【００２５】
本明細書に検討される刊行物は、本願の出願日より前の開示についてのみ提供される。本発明が先の発明によるその公開より前である権利がないことの自認として解釈されるものではない。さらに、提示された公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、個々に確認する必要があるかもしれない。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、臨床的な肝臓線維症を減少させ、肝臓線維症が起こる可能性を減少させ、肝臓線維症に関連するパラメータを減少させる工程を含む、肝臓線維症を治療する方法を提供する。本方法は、有効量のIFN-γを、それが必要な個体に投与する工程を概して含む。多くの態様の中で特に関心対象であるものは、ヒトの治療である。
【００２７】
肝臓線維症は、門脈の高血圧症、進行性の肝臓機能不全、および肝細胞の癌腫等の肝硬変に関連する合併症の前兆である。そのため、肝臓線維症の減少は、そのような合併症の発生率を減少させる。したがって、本発明はさらに、肝硬変に関連する合併症を個体が起こす可能性を減少させる方法を提供する。
【００２８】
本方法は、治療的有効量のIFN-γを投与する工程を概して含む。本明細書に用いられるIFN-γの「治療的有効量」とは、肝臓線維症の減少に有効な；および／または、個体が肝臓線維症を起こす可能性を減少させるために有効な；および／または、肝臓線維症に関連するパラメータを減少させるために有効な；および／または、肝硬変に関連する疾患の減少に有効な、IFN-γの量である。
【００２９】
IFN-γによる治療が肝臓線維症の減少に有効かどうかについては、肝臓線維症および肝臓機能を測定する、数多くの十分に確立した技術のいずれかによって決定される。肝臓線維症が減少するかどうかは、肝臓の生体組織検査のサンプルを解析することにより決定される。肝臓の生体組織検査の解析は、2つの主な成分の評価を含む：重症度および進行中の疾患の活動度の測定値としての「グレード」により評価される壊死性炎症、ならびに、長期的な疾患の進行を反映する「ステージ」によって評価される、線維症、および実質または血管の再構築の障害。例えば、Brunt (2000) Hepatol. 31: 241-246；およびMETAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20を参照されたい。肝臓の生体組織検査の解析に基づいて、スコアが割り当てられる。数多くの標準化されたスコアリングシステムが存在し、それにより線維症の程度および重症度の定量的な評価が提供される。これらは、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakスコアリングシステムを含む。
【００３０】
METAVIRスコアリングシステムは、線維症（門脈の線維症、小葉中心の線維症、および肝硬変）；壊死（断片的な小葉の壊死、好酸性細胞の退縮、および気球状変性）；炎症（門脈管の炎症、門脈のリンパ球の凝集、および門脈の炎症の分散）；胆管の変化；ならびに、Knodellの指標（門脈周辺の壊死、小葉の壊死、門脈の炎症、線維症、および全体的な疾病の活動度のスコア）を含む、肝臓の生体組織検査の様々な特徴の解析に基づいている。METAVIRシステムにおける各ステージの定義は次の通りである：スコア：0、線維症なし；スコア：1、門脈管の星細胞の拡大、しかし隔壁の形成なし；スコア：2、隔壁の形成をほとんど伴わない門脈管の拡大；スコア：3、多くの隔壁、肝硬変なし；および、スコア：4、肝硬変。
【００３１】
Knodellのスコアリングシステムは、肝炎活動指標（Hepatitis Activity Index）とも呼ばれ、組織学的特徴の4つのカテゴリーにおけるスコアに基づいて標本を分類する：I、門脈周辺のおよび／または架橋状の壊死；II、小葉内の変性および病巣の壊死；III、門脈の炎症；ならびに、IV、線維症。Knodellステージングシステムにおいては、スコアは次の通りである：スコア：0、線維症なし；スコア：1、軽度の線維症（線維性の門脈の拡大）；スコア：2、中等度の線維症；スコア：3、重度の線維症（架橋状の線維症）；および、スコア：4、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織のダメージは重篤である。Knodell (1981) Hepatol. 1:431。
【００３２】
Scheuerスコアリングシステムにおいては、スコアは次の通りである：スコア：0、線維症なし；スコア：1、拡大した線維性の門脈管；スコア：2、門脈周辺または門脈−門脈の隔壁、しかし傷のない構造；スコア：3、構造上のゆがみを伴う線維症、しかし明らかな肝硬変はなし；スコア：4、確からしいまたは明らかな肝硬変。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372。
【００３３】
Ishakスコアリングシステムは、Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699に記載されている。ステージ0、線維症なし；ステージ1、短い線維性の隔壁を伴うまたは伴わない、いくつかの門脈の領域での線維性の拡大；ステージ2、短い線維性の隔壁を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈の領域での線維性の拡大；ステージ3、部分的な門脈から門脈へ（P-P）の架橋を伴う、ほとんどの門脈の領域での線維性の拡大；ステージ4、著しい架橋（P-P）ならびに門脈−中心部（P-C）を伴う、門脈の領域での線維性の拡大；ステージ5、部分的な小結節（不完全な肝硬変）を伴う、著しい架橋（P-Pおよび／またはP-C）；ステージ6、確からしいまたは明らかな肝硬変。抗線維症治療の利益は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在および重症度、ならびに、脳障害の存在および重症度の異常に基づく、複数要素のポイントシステムを含むChild-Pughスコアリングシステムを用いても測定および評価できる。これらのパラメータの異常の存在および重症度に基づいて、臨床的疾病の増加する重症度の3つのカテゴリー：A、B、またはCの一つに、患者を位置づけることができる。
【００３４】
いくつかの態様において、IFN-γの治療的有効量は、治療前および後の肝臓の生体組織検査に基づいて、線維症のステージにおける1以上の単位の変化をもたらすIFN-γの量である。特定の態様において、IFN-γの治療的有効量は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakスコアリングシステムにおける少なくとも一単位分、肝臓線維症を減少させる。
【００３５】
二次的に、または間接的に、肝臓機能の指標は、IFN-γ治療の効能を評価するためにも用いられうる。肝臓線維症の、コラーゲンおよび／または血清マーカーの特異的染色に基づく、肝臓線維症の定量化された程度の形態測定学的コンピューター化半自動化評価は、対象の治療方法の効能の指標としても測定されうる。肝臓機能の二次的な指標は、これらに限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈の圧力、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価を含む。
【００３６】
IFN-γの有効量は、治療されていない個体またはプラシーボ治療された個体における肝臓機能の指標と比較して、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、または少なくとも約80％、またはそれ以上、肝臓機能の指標を増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが商業的に入手可能であり、臨床の場において日常的に用いられる標準的な測定方法を用いて、そのような肝臓機能の指標を容易に測定することができる。
【００３７】
肝臓線維症の血清マーカーは、対象の治療方法の効能の指標としても測定されうる。肝臓線維症の血清マーカーは、これらに限定されないが、ヒアルロン酸、N-末端プロコラーゲンIIIペプチド、タイプIVコラーゲンの7Sドメイン、C-末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンを含む。肝臓線維症の他の生化学的マーカーは、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグロブリン、アポリポプロテインA、およびガンマグルタミルトランスペプチダーゼを含む。
【００３８】
IFN-γの治療的有効量は、治療されていない個体またはプラシーボ治療された個体におけるマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、または少なくとも約80％、またはそれ以上、肝臓線維症のマーカー血清レベルを減少させるために有効な量である。当業者は、その多くが商業的に入手可能であり、臨床の場において日常的に用いられる標準的な測定方法を用いて、そのような肝臓の線維症の血清マーカーを容易に測定することができる。血清マーカーの測定方法は、免疫学に基づく方法、例えば、酵素免疫測定法（ELISA）、ラジオイムノアッセイ等の、所与の血清マーカーに特異的な抗体を用いる方法を含む。
【００３９】
機能的肝臓保存の定量的テストは、IFN-γによる治療の効能を評価するためにも用いられうる。これらは、インドシアニングリーンクリアランス（ICG）、ガラクトース除去能（GEC）、アミノピリン呼気検査（ABT）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン−キシリダイド（MEG-X）クリアランス、およびカフェインクリアランスを含む。
【００４０】
本明細書に用いられる「肝硬変に関連する合併症」は、代償機能不全の肝臓疾患に続く疾患のことをいい、即ち、肝臓線維症に続いてその結果として起こる、これらに限定されないが、腹水の発達、静脈瘤出血、門脈の高血圧症、黄疸、進行性の肝臓機能不全、脳障害、肝細胞の癌腫、肝移植を必要とする肝不全、および肝臓に関連する死亡を含む。
【００４１】
IFN-γの治療的有効量は、治療されていない個体またはプラシーボ治療された個体と比較して、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、または少なくとも約80％、またはそれ以上、肝硬変に関連する疾患の発生率（例えば、個体が発症する可能性）を減少させることにおいて有効な量である。
【００４２】
IFN-γによる治療が、肝硬変に関連した疾患の発生率を減少させることにおいて有効かどうかは、当業者によって容易に決定できる。
【００４３】
肝臓線維症の減少は、肝臓機能を増加させる。こうして、本発明は、治療的有効量のIFN-γを投与する工程を概して含む、肝臓機能を増加させる方法を提供する。肝臓機能は、これらに限定されないが、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリフォスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；これらに限定されないが、炭水化物の代謝、アミノ酸・アンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含む肝臓の代謝機能；外来性薬物の解毒作用；内臓および門脈の血行力学を含む血行力学的機能；等を含む。
【００４４】
肝臓機能が増加したかどうかは、肝臓機能の十分に確立されたテストを用いて、当業者によって容易に確認されうる。こうして、アルブミン、アルカリフォスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン等の肝臓機能のマーカーの合成は、標準的な免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清におけるこれらマーカーのレベルを測定することによって評価されうる。内臓の循環および門脈の血行力学は、標準的な方法を用いて、門脈楔入圧および／または抵抗により測定されうる。代謝機能は、血清中のアンモニアレベルを測定することによって測定されうる。
【００４５】
肝臓により正常に分泌される血清タンパク質が正常な範囲かどうかは、標準的な免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定されうる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っている。以下は、非制限的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常な範囲は、血清リットルあたり約7から約56ユニットである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は、血清リットルあたり約5から約40ユニットである。ビリルビンは、標準的なアッセイを用いて測定される。正常なビリルビンのレベルは、通常、約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンのレベルは、標準的なアッセイを用いて測定される。血清アルブミンの正常なレベルは、約35から約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の長期化は、標準的なアッセイを用いて測定される。正常なプロトロンビン時間は、約4秒未満、対照よりも長い。
【００４６】
IFN-γの治療的有効量は、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、またはそれ以上、肝臓機能を増加させるために有効な量である。例えば、IFN-γの治療的有効量は、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、またはそれ以上、肝臓機能の血清マーカーの上昇したレベルを減少させるか、または、肝臓機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内に減少させるために有効な量である。IFN-γの治療的有効量はまた、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、またはそれ以上、肝臓機能の血清マーカーの減少したレベルを上昇させるか、または、肝臓機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内に増加させるために有効な量である。
【００４７】
インターフェロン−ガンマ
IFN-γポリペプチドをコードする核酸配列は、公的データベース、例えば、Genbank、ジャーナル刊行物等からアクセスすることが可能である。種々の哺乳類のIFN-γポリペプチドがヒトの疾病治療のための関心対象であるが、通常ヒトのタンパク質が用いられる。ヒトIFN-γをコードする配列は、Genbankアクセッション番号X13274；V00543；およびNM_000619において見出すことができる。対応するゲノム配列は、Genbankアクセッション番号J00219；M37265；およびV00536において見出すことができる。例えば、Grayら (1982) Nature 295: 501 (Genbank X13274)；およびRinderknechtら (1984) J. B. C. 259: 6790を参照されたい。
【００４８】
IFN-γ1b（Actimmune（登録商標）；ヒトインターフェロン）は、140アミノ酸の単鎖ポリペプチドである。これは、E.Coliにおける組換えにより製造され、グリコシル化されていない。Rinderknechtら (1984) J. Biol. Chem. 259: 6790-6797。
【００４９】
本発明の組成物に用いられるIFN-γは、IFN-γ活性、特にヒトIFN-γ活性を有する限り、天然のIFN-γ、組換えIFN-γ、およびそれらの誘導体のいずれでもよい。ヒトIFN-γは、当分野で知られているように、インターフェロンに特徴的な抗ウイルスおよび抗増殖性の特性、ならびに多くの他の免疫調節活性を示す。IFN-γは上記の配列に基づいているが、タンパク質産生およびタンパク質分解のプロセシングは、そのバリアントをプロセシングすることになりうる。Grayら（前記）によって提供される非プロセシング配列は、166アミノ酸（aa）からなる。E.Coliで産生される組換えIFN-γは、もともと146アミノ酸（アミノ酸20から始まる）であると考えられていたが、その後、天然のヒトIFN-γは、残基23の後ろで切断されて143 aaタンパク質を産生するか、またはバクテリアでの発現に要求される末端メチオニンが存在している場合には、144 aaタンパク質を産生することが見いだされた。精製の間に、成熟タンパク質は、残基162（Grayらの配列を参照）の後ろのC末端で追加的に切断され得、139アミノ酸のタンパク質、または、最初のメチオニンが存在する場合、例えば、バクテリアによる発現が要求される場合は、140アミノ酸のタンパク質となる。N末端のメチオニンは、mRNAの翻訳の「開始」シグナルAUGによってコードされる人工物であり、それは、特にE.coliによる発現の場合には、プロセシングされない。他の微生物のシステムまたは真核生物の発現システムにおいては、メチオニンは除去されうる。
【００５０】
対象の方法における使用のために、天然のIFN-γペプチド、その修飾物およびバリアント、または、1以上のペプチドの組み合わせのいずれを用いてもよい。関心対象のIFN-γペプチドは、断片を含み、全配列に対してカルボキシ末端で様々に切り縮めることが可能である。アミノ酸24から約149（非プロセシングポリペプチドの残基から数えて）が存在している限りは、そのような断片はヒトガンマインターフェロンの特徴的な特性を示し続ける。活性を損なうことなく、アミノ酸155に続くアミノ酸配列を、外来配列によって置換することが可能である。例えば、参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,690,925号を参照されたい。天然のIFN-γ部分は、アミノ酸残基24〜150；24〜151、24〜152；24〜153、24〜155；および24〜157にわたる多様な分子を含む。これらのバリアント、および、当分野で知られ、IFN-γ活性を有する他のバリアントはいずれも、本方法において用いることが可能である。
【００５１】
IFN-γポリペプチドの配列は、配列中に標的とする変化を生じさせるため、当分野で知られる多様な方法によって改変されうる。バリアントポリペプチドは、概して本明細書に提供される配列と実質的に同様である、即ち、少なくとも一つのアミノ酸が異なる、また、少なくとも2であるが約10よりも多くないアミノ酸が異なっていてもよい。配列の変化は、置換、挿入、または欠失でありうる。アラニンまたは他の残基を規則的に導入する変異を調べて、鍵となるアミノ酸を決定することができる。関心対象の特異的アミノ酸置換は、保存的および非保存的な変化を含む。保存的なアミノ酸の置換は、典型的には、次のグループ中の置換を含む：（グリシン、アラニン）；（バリン、イソロイシン、ロイシン）；（アスパラギン酸、グルタミン酸）；（アスパラギン、グルタミン）；（セリン、スレオニン）；（リジン、アルギニン）；または（フェニルアラニン、チロシン）。
【００５２】
主要なアミノ酸配列を改変するまたは改変しない、関心対象の修飾は、ポリペプチドの化学的誘導体化、例えば、アセチル化またはカルボキシル化；グリコシル化部位を導入または除去するアミノ酸配列の変化；タンパク質をPEG処理に対する感受性を高いものにするアミノ酸配列の変化；等を含む。グリコシル化の修飾、例えば、合成およびプロセシングの間に、またはさらなるプロセシングのステップにおいて、ポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することにより；例えば、哺乳動物のグリコシル化または脱グリコシル化酵素等のグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを暴露することにより得られるものも含まれる。また、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニン等のリン酸化アミノ酸残基を有する配列も含まれる。
【００５３】
タンパク質分解に対する抵抗性を改善するため、溶解特性を最適化するため、または、治療薬としてより適したものにするために、通常の化学的技術を用いて修飾されたポリペプチドが対象の発明に含まれる。例えば、ペプチドのバックボーンは、安定性を高めるために環化されていてもよい（Friedlerら (2000)  J. Biol. Chem. 275:23783-23789を参照されたい)。自然に発生するL-アミノ酸以外の残基、例えばD-アミノ酸または自然には発生しない合成アミノ酸を含むアナログが用いられうる。タンパク質は、安定性を高めるためにPEG処理されうる。
【００５４】
ポリペプチドは、インビトロ合成により、当分野で知られている慣用方法を用いて、組換え方法により調製されてもよく、または、誘導されてもしくは天然でそのタンパク質を産生する細胞から単離されてもよい。特定の配列および調製の方法は、利便性、経済性、要求される精製度等によって決定される。望ましい場合には、様々な基を合成の間または発現の間にポリペプチドに導入してもよく、それにより他の分子または表面に結合させうる。このように、システインはチオエーテルをつくるため、ヒスチジンは金属イオンの複合体へ結合するため、カルボキシル基はアミドまたはエステルを形成するため、アミノ基はアミドを形成するため等に用いることができる。
【００５５】
ポリペプチドはまた、組換え合成の慣用方法に従って、単離および精製されうる。ライセートは、発現宿主から調製され、HPLC、エクスクルージョンクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、アフィニティクロマトグラフィ、または他の精製技術を用いて精製されうる。産物の調製および精製の方法による夾雑物に関連して、用いられる組成物はほとんどの場合、少なくとも20重量％、より通常的には少なくとも約75重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そして治療的な目的のためには通常少なくとも約99.5重量％で、所望の産物を含む。パーセンテージは概して総タンパク質に基づくものである。
【００５６】
用量、製剤、および投与ルート
IFN-γは、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤で個体に投与される。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書で詳しく述べる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Anselら、eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbeら、eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.を含む、多くの刊行物に詳しく述べられている。
【００５７】
対象の方法において、活性作用物質は、望ましい治療上の効果をもたらしうる任意の好都合な手段を用いて、宿主に投与されうる。このように、作用物質は、治療的投与のための様々な製剤に組み込まれうる。特に、本発明の作用物質は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、薬学的組成物に製剤化され得、また、錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶剤、坐薬、注射剤、吸入剤、およびエアゾール等の、固体、半固体、液体、または気体状の調合剤に製剤化されてもよい。
【００５８】
このように、作用物質の投与は、経口、頬腔、直腸、非経口、腹腔内、皮膚内、経皮膚、気管内等の投与を含む、多様な方法において達成されうる。
【００５９】
薬学的用量形態において、作用物質は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよく、または、単独で、もしくは他の薬学的に活性な化合物と適切に関係させ組み合わせて、用いてもよい。次の方法および賦形剤は、単なる代表例であり、何ら限定するものではない。
【００６０】
経口調合剤については、作用物質は、単独で、または錠剤、粉剤、顆粒剤、もしくはカプセルをつくるための適切な添加剤、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはポテトスターチ等の慣用の添加剤；クリスタリンセルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、またはナトリウムカルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ならびに望ましい場合は、希釈剤、バッファー剤、湿潤剤、保存剤、および香料と組み合わせて用いることができる。
【００６１】
作用物質は、例えば、植物性のもしくは他の同様な油、合成の脂肪酸グリセライド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコール等の、水性または非水性の溶剤に溶解、懸濁、または乳化させることによって；また、望ましい場合は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存剤等の慣用の添加剤と共に、注射用調合剤に製剤化されうる。
【００６２】
さらに、作用物質は、乳化基材または水溶性基材等の様々な基材と混合することによって坐薬にすることも可能である。本発明の化合物は、坐薬として直腸投与されうる。坐薬は、体温で溶けるが室温では固体となる、ココアバター、カルボワックス、およびポリエチレングリコール等の溶媒を含みうる。
【００６３】
シロップ、エリキシル、および懸濁液等の、経口または直腸投与のための単位用量形態は、例えば、ティースプーン、テーブルスプーン、錠剤、または坐薬の各用量単位が、1つまたはそれ以上の阻害物質を含む組成物のあらかじめ決められた量を含むように提供されうる。同様に、注射または静脈投与のための単位用量形態は、滅菌水、通常の塩類溶液、または他の薬学的に許容される担体の溶液としての組成物において阻害物質を含んでもよい。
【００６４】
本明細書に用いられる「単位用量形態」という用語は、ヒトおよび動物被験体のための単位用量として適した、物理的に分離した単位のことをいい、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または溶媒と関連して望ましい効果を奏するために十分な量に計算された、あらかじめ決定された量の本発明の化合物を含む。本発明の新しい単位用量形態のための仕様は、用いられる具体的な化合物、および、達成されるべき効果、および、宿主における各化合物に関係する薬物動態に依存する。
【００６５】
IFN-γの効果的な用量は、患者のサイズに応じて、約0.5μg/m 2から約500μg/m 2、通常は約1.5μg/m 2から200μg/m 2の範囲でありうる。この活性は、50μgのタンパク質あたり106国際単位（IU）に基づく。
【００６６】
用量レベルは、具体的な化合物、重症度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化しうることを、当業者は容易に認識するであろう。所与の化合物の好ましい用量は、様々な手段によって、当業者によって容易に決定される。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【００６７】
関心対象の特定の態様において、IFN-γは、約25μgから約500μg、約50μgから約400μg、または約100μgから約300μgの単位用量形態で個体に投与される。関心対象の特定の態様では、用量は約200μg IFN-γである。関心対象の多くの態様では、IFN-γ1bが投与される。
【００６８】
溶媒、アジュバント、担体、または希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤は、公的に容易に入手可能である。さらに、pH調整剤およびバッファー剤、浸透圧調整剤、安定剤、湿潤剤等の、薬学的に許容される補助的な物質は、公的に容易に入手可能である。
【００６９】
作用物質がポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、IFN-γをコードするポリヌクレオチド）の場合、ウイルス感染、マイクロインジェクション、または小胞融合を含む色々な方法によって、組織または宿主細胞に導入してもよい。また、Furthら (1992) Anal Biochem 205 :365-368に記載されているように、ジェットインジェクションを筋肉内投与に用いうる。文献に記載されているように（例えば、Tangら (1992) Nature 356: 152-154を参照されたい）、DNAを金微粒子上にコートして、粒子砲撃装置または「遺伝子銃」（金微小発射体が治療用DNAでコートされ皮膚細胞に発射される）によって皮内送達してもよい。操作可能に結合したIFN-γをコードする配列の転写を優先的に肝臓の細胞において駆動する肝臓特異的なプロモーターの使用は、これらの態様の中で特に関心対象である。
【００７０】
用量レベルは、具体的な化合物、重症度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化しうることを、当業者は容易に認識するであろう。所与の化合物の好ましい用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定されうる。
【００７１】
関心対象の特定の態様において、IFN-γは、皮下注射に適した溶液として投与される。例えば、IFN-γは、40mgマンニトール/mL、0.72mgコハク酸ナトリウム/mL、0.10mgポリソルベート20/mLを含む製剤に存在する。関心対象の特定の態様において、IFN-γは、200μg/用量の単一用量形態で皮下投与される。
【００７２】
複数用量のIFN-γが投与されうる。複数用量のIFN-γが投与される場合、投与頻度は、月1回、月2回、月3回、週1回、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または毎日である。
【００７３】
複数用量のIFN-γが投与される場合、複数用量は、約1日から約1週間、約2週間から約4週間、約1ヶ月から約2ヶ月、約2ヶ月から約4ヶ月、約4ヶ月から約6ヶ月、約6ヶ月から約8ヶ月、約8ヶ月から約1年、約1年から約2年、または約2年から約4年、またはそれ以上の期間にわたって投与される。関心対象の特定の態様においては、IFN-γは、週3回、約48週間にわたって投与される。
【００７４】
いくつかの態様において、IFN-γは、連続的な点滴により、または、持続的な放出もしくは制御された放出を提供する装置またはシステムを用いて投与される。これらの態様において、IFN-γは、約1日から約1週間、約2週間から約4週間、約1ヶ月から約2ヶ月、約2ヶ月から約4ヶ月、約4ヶ月から約6ヶ月、約6ヶ月から約8ヶ月、約8ヶ月から約1年、約1年から約2年、または約2年から約4年、またはそれ以上の期間にわたって投与される。
【００７５】
対象の方法に用いるために適したドラッグデリバリー装置は、これらに限定されないが、インジェクション装置；カテーテルに連結していてもしていなくてもよい移植可能な装置、例えば、浸透圧ポンプ等のポンプ；生分解性のインプラント；リポソーム；デポ；およびミクロスフェアを含む。既知のいかなるデリバリーシステムも、本発明に用いることができる。加えて、既知のいかなるデリバリーシステムの組み合わせも用いることができる。
【００７６】
ドラッグデリバリーシステムは、移植可能な装置を含む、いかなる装置であってもよく、その装置は、例えば、機械的な点滴ポンプ、電気機械的な点滴ポンプ、デポ、ミクロスフェアに基づくことができる。基本的には、前述の制御された放出（少なくとも二相性の放出）を提供するいかなるドラッグデリバリーシステムも、本発明における使用に適している。いくつかの態様において、ドラッグデリバリーシステムは、デポである。他の態様においては、ドラッグデリバリーシステムは、連続的なデリバリー装置（例えば、注入可能なシステム、ポンプ等）である。さらに他の態様においては、ドラッグデリバリーシステムは、インジェクション装置（例えば、シリンジおよび針）と連続的なデリバリーシステムとの組み合わせである。「連続的なデリバリーシステム」という用語は、本明細書において、「制御されたデリバリーシステム」と交換可能に用いられ、カテーテル、インジェクション装置等との組み合わせにおける連続的な（例えば、制御された）デリバリー装置（例えば、ポンプ）を包含し、多種多様なものが当分野において知られており、これらに限定されないが、インジェクション装置；カテーテルに連結していてもしていなくてもよい移植可能な装置、例えば、浸透圧ポンプ等のポンプ；生分解性のインプラント；リポソーム；デポ；およびミクロスフェアを含む。
【００７７】
いくつかの態様において、ドラッグデリバリーシステムは、ポンプ、例えば、移植可能なポンプ、特に、調整可能で移植可能なポンプである。特に関心の対象であるものは、調整可能なポンプ、特に、送達する位置にあるときに調整可能な（例えば、患者の体の外部から調整可能な）ポンプの使用である。そのようなポンプは、高濃度のIFN-αまたは他の抗ウイルス剤を、長時間、例えば、24〜72時間にわたって提供し、AUC血清IFN-γの濃度を治療的に有効にすることができる、プログラム可能なポンプを含む。
【００７８】
機械的または電気機械的な点滴ポンプも、本発明による使用のために適しうる。そのような装置の例は、例えば、米国特許第4,692,147号；第4,360,019号；第4,487,603号；第4,360,019号；第4,725,852号等に記載されたものを含む。概して、ドラッグデリバリーの本方法は、様々な補充可能なポンプシステムのいずれを用いても実施可能である。ポンプは、経過時間にわたって一貫した制御された放出を提供する。
【００７９】
一つの態様において、ドラッグデリバリーシステムは、少なくとも部分的に移植可能な装置である。移植可能な装置は、当分野においてよく知られた方法および装置を用いて、移植に適したどの部位にも移植可能である。移植部位は、ドラッグデリバリー装置が導入され配置される、被験体の身体内の部位である。移植部位は、必ずしもこれらに限定されないが、皮下、筋肉内、または被験体の身体内の他の適切な部位を含む。移植およびドッグデリバリー装置の除去において好都合なため、皮下の移植部位が通常好ましい。
【００８０】
治療を受けることができる疾患
本発明は、治療的有効量のIFN-γを、それを必要とする個体に投与することにより、肝臓線維症を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体は、肝臓線維症と臨床的に診断された個体、および、臨床的な肝臓線維症はまだ発症していないが、肝臓線維症が発症する危険性があると考えられる個体を含む。そのような個体は、これらに限定されないが、HCVに感染した個体；HBVに感染した個体；シストソーママンソニ（Schistosoma mansoni）に感染した個体；肝臓線維症を引き起こすことが知られている化学物質へ暴露された個体；ウィルソン病と診断された個体；ヘモクロマトーシスと診断された個体；アルコール性の肝臓疾患を有する個体；非アルコール性脂肪肝炎を有する個体；自己免疫性の肝炎を有する個体；原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、またはアルファ-1-アンチトリプシン欠損症を有する個体を含む。
【００８１】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの態様において、特に関心対象である。HCVに感染した個体は、血液中にHCV RNAを有すること、および／または、血清に抗HCV抗体を有することによって特定される。多くの態様において、関心対象の個体は、重度の線維症もしくは初期の肝硬変（非代償機能不全性、Child's-PughクラスAまたはそれ以下）、または、慢性のHCV感染のため、より進行した肝硬変（代償機能不全性、Child's-PughクラスBまたはC）を示す個体、および、IFN-αに基づく治療による抗ウイルス治療を先に行っているにもかかわらずウイルス血症である個体、または、IFN-αに基づく治療に耐えられない個体、または、そのような治療に禁忌の個体を含む。関心対象の特定の態様において、METAVIRスコアリングシステムによるステージ3または4の肝臓線維症を有するHCV陽性の個体は、本発明の方法による治療に適している。他の態様において、本発明の方法による治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含む、かなり進行した肝硬変を有する患者を含む、臨床的症状発現により代償機能不全の肝硬変を有する患者である。さらに他の態様においては、本発明の方法による治療に適した個体は、初期の線維症（METAVIR、Ludwig、およびScheuerスコアリングシステムにおけるステージ1および2；または、Ishakスコアリングシステムにおけるステージ1、2、または3）を有する患者を含む、軽度の線維症を有する患者を含む。
【００８２】
本発明は、その特定の態様を参照して記載されているが、本発明の本旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、また、同等物により置き換えられてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、物質、問題の組成物、プロセス、プロセスの段階を、目的の本発明の本旨および範囲に適合させるために、多くの修飾がなされうる。そのような修飾は全て、本明細書に添付された請求の範囲内にあることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004535464.tif 000002
2004535464.tif 000003
2004535464.tif 000004
2004535464.tif 000005
2004535464.tif 000006
2004535464.tif 000007
2004535464.tif 000008
2004535464.tif 000009
2004535464.tif 000010
2004535464.tif 000011
2004535464.tif 000012
2004535464.tif 000013
2004535464.tif 000014
2004535464.tif 000015
2004535464.tif 000016
2004535464.tif 000017
2004535464.tif 000018
2004535464.tif 000019
2004535464.tif 000020
2004535464.tif 000021
2004535464.tif 000022
2004535464.tif 000023
2004535464.tif 000024
【国際調査報告】
2004535464.tif 000025
2004535464.tif 000026