(57)【要約】本発明は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒および適当な添加物における溶液中に、有効成分としてグルココルチコイド、特にブデソニドの（２２Ｒ）エピマーを含有する加圧式定量用量エアゾル吸入器をとおして投与する製剤、ならびに喘息および他の気管支肺疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロフルオロアルカン噴射剤、補助溶剤および低揮発度成分からなる混合物における溶液中に、濃度０．１２％〜０．２０％ｗ／ｖにおいて有効成分としてブデソニドの（２２Ｒ）エピマーを含有する、定量用量エアゾル吸入器において使用される製薬学的製剤。
【請求項２】
低揮発度成分が、比誘電率少なくとも３０、好ましくは４０、または双極子モーメント少なくとも１．５、好ましくは少なくとも２を有する、請求項１において請求される製剤。
【請求項３】
低揮発度成分が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロールから選ばれるグリコールである、請求項１および２において請求される製剤。
【請求項４】
噴射剤がＨＦＡ１３４ａであり、低揮発度成分がグリセロールであり、そして補助溶剤がエタノールである、請求項１〜３において請求される製剤。
【請求項５】
エタノール量が１０％〜１５％ｗ／ｗ含まれ、そしてグリセロール量が少なくとも１％ｗ／ｗである、請求項１〜４において請求される製剤。
【請求項６】
呼吸可能なフラクションが少なくとも３０％、好ましくは３５％、より好ましくは４０％である、請求項１〜５において請求される製薬学的製剤。
【請求項７】
有効成分の単一用量が少なくとも７０μｇである、請求項１〜６において請求される製剤。
【請求項８】
気管支肺疾患の治療に際して、加圧式定量用量エアゾル吸入器において使用される、請求項１〜７において請求される製薬学的製剤。
【請求項９】
陽極処理アルミニウム、ステンレススチールからなるか、または不活性な有機コーティングでライニングされている内部金属表面の一部もしくは全部を有する定量用量エアゾル吸入器中に含有される、請求項１〜８のいずれか１項において請求される製剤。
【請求項１０】
有効成分、低揮発度成分、補助溶剤、そして最後にバルブをとおして噴射剤の順序で、定量用量エアゾル吸入器中に成分を充填することからなる、請求項１〜９において請求される製薬学的製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶剤および適当な添加物における溶液中に有効成分としてグルココルチコイドを含有する、加圧式定量用量エアゾル吸入器において使用される製剤に関する。特に、本発明は、有効成分の濃度が少なくとも７０μｇ、好ましくは少なくとも７５μｇ、なおより好ましくは８０〜１００μｇを含有する単一用量に対応する溶液中にブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）の（２２Ｒ）エピマーを含有する製剤に関する。「単一用量」は、吸入器の１回の作動によって送達される有効成分の量を意味する。
【０００２】
本発明の製剤は、喘息および他の気管支肺疾患の治療のために特に有用である。
【０００３】
本発明の製剤は、噴射剤としてハイドロフルオロアルカンを使用する。
【０００４】
オゾン層破壊物質に関するモントリオール議定書（ｔｈｅ  Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｏｎ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｔｈａｔ  Ｄｅｐｌｅｔｅ  ｔｈｅ  Ｏｚｏｎｅ  Ｌａｙｅｒ）にしたがって、フレオン１１およびフレオン１２のようなクロロフルオロカーボン噴射剤は、段階的に廃止されつつあり、そしてまた医薬製剤におけるそれらの使用は、一時的には免除されているけれども、やがて追放されることは既知の事実である。
【０００５】
このシナリオにおいて、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、ＣＦＣの代替物質として最良の候補であると認識されてきた。
【０００６】
エアゾル用具（ｄｅｖｉｃｅ）、特に加圧式定量用量エアゾルの有効性は、肺の樹枝状構造の末梢道に沈着される用量の関数であり、これは、順に、粒径分布（質量中央値の気体力学的直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））として知られる特性相当（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の球体直径を測定することによって定量される）によって主に影響される。直径範囲０．８〜５ミクロン（μｍ）を有する粒子は、通常、呼吸可能な、すなわちより末端の気道中に沈着できると考えられる。
【０００７】
懸濁製剤では、送達粒子のサイズ分布は、懸濁された粒子の粒径分布に、ほとんど完全に依存し、したがってそれらを製造するために使用される方法（粉砕もしくは沈降）に依存する。送達されるエアゾルの粒径のいかなる種類の調節も、添加物の量と種類、噴射剤の表面張力、計量チャンバーの大きさおよびアクチュエーター（ａｃｔｕａｔｏｒ）オリフィスの直径を変えることによって当業者により実施することができる。しかしながら、懸濁される薬物が噴射剤中で最低の溶解度を有する場合は、Ｏｓｔｗａｌｄ  Ｒｉｐｅｎｉｎｇとして知られる過程が粒径成長をもたらすことがある。また、粒子は、凝集したり、またはＭＤＩの部分、例えば缶もしくはバルブに接着する傾向を有することもある。Ｏｓｔｗａｌｄ  Ｒｉｐｅｎｉｎｇ、特に薬物の凝集とそれによる沈殿の影響は、低用量で製剤化されることが必要な強力な薬物の懸濁には特に重大であろう。
【０００８】
溶液組成物は、それらが製造がより容易であり、そして懸濁製剤に結び付く物理的安定性問題を回避できるという多くの利点を提供する。しかしながら、後者と比較して、そのような製剤は化学的に不安定という一層重大な問題を生じることがある。さらにまた、懸濁される粒子は総容量にはもはや寄与しないので、用量の増加と、治療部位（呼吸道）に沈着する薬物量の増加との間の直接的関係を確保するという問題はより劇的でさえある。均質な溶液製剤の製造は、実際には、補助溶剤、例えばエタノールの添加を必要と、これが、噴射剤よりも高いそれらの蒸気圧のために、それらの濃度に比例して、アクチュエーターオリフィスを離れるエアゾル小滴の速度を増加し、したがって口腔咽頭道中に沈着するそれらの粒子のフラクションを増加する。したがって、薬物の用量が高いほど、または同様に薬物の溶解度が低いほど、呼吸可能な、したがって治療的に有効な粒子の損失パーセンテージに対して要求される補助溶剤量はより高くなる。
【０００９】
ＷＯ９８／５６３４９において、出願者は、有効成分、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤、補助溶剤を含有し、そしてさらに吸入器の作動においてエアゾル粒子の質量中央値の気体力学的直径（ＭＭＡＤ）を増大するための低揮発度成分を含有する、エアゾル吸入器において使用するための溶液組成物を開示した。
【００１０】
有効成分のための適当な溶媒力をもつ低揮発度成分の使用は、製剤に添加される補助溶剤、具体的にはエタノールの量を調整させ、補助溶剤の相対パーセンテージの増大に関連する治療的に有効な呼吸可能フラクションへのネガティブな影響を回避させることがここに見い出された。
【００１１】
ブデソニドは、他のコルチコステロイドに較べて全身的活性に対する局所的活性の高い比率を示す、非ハロゲン化グルココルチコステロイドである。薬物は、２２Ｒと２２Ｓと呼ばれる２種のエピマーの１：１混合物である（これ以降ではｒａｃ−ＢＵＤと言われる）。
【００１２】
ブデソニドの（２２Ｒ）エピマーに関する限り（以降、２２Ｒ−ＢＵＤと言われる）、動物における研究では、それは、対応する（２２Ｓ）エピマーよりも２〜３倍強力であり、そして種々の薬動学的および代謝的プロフィルを有することが証明された（Ｃｌｉｓｓｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  １９８４，２８，４８５；Ｅｄｂａｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐ  １９８７，１５，４０３）。ｒａｃ−ＢＵＤとその２種のエピマーとの間の比較は、２２Ｒ＞ｒａｃ−ＢＵＤ＞２２Ｓという局所的活性のランク順を示した（Ｃｌｉｓｓｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，前出）。
【００１３】
しかしながら、全身的活性に対して局所的抗炎症性のより高い比率が、全身的許容性に関して利点を与えることが期待できるという事実にもかかわらず、そのような化合物は、肺送達のためのエアゾルの形態で投与される療法では決して使用されなかった。
【００１４】
特に、単一用量２００μｇにおいて成人における喘息および関連疾患の治療のための市場において現在ｒａｃ−ＢＵＤを含有する懸濁製剤に対して生物学的に同等と見なすことができるエアゾル製剤は、報告されていない。
【００１５】
生物学的に同等の製剤を得るための２２Ｒ−ＢＵＤの適当な用量を決定するために、文献に報告された効力データは十分ではなく、そして全身的曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に関する情報が、潜在的な毒物学的関心にかんがみて、同様に獲得される必要がある。出願者によって実施された研究では、全身的曝露は一般に懸濁剤より液剤について高いので、２２Ｒ−ＢＵＤの全身的曝露が、製剤の特徴からまた影響を受けるその対応するエピマーの全身的曝露とは異なることが実際に確認された。
【００１６】
十分に微細な粒子フラクションを生じることができる２２Ｒ−ＢＵＤに基づくエアゾル溶液製剤の製造は、エタノール、およびエタノールとＨＦＡ１３４ａまたはエタノールとＨＦＡ２２７を含有する混合物中のいずれかでは、その対応するエピマーより有意に溶解度が低いという事実によって、また複雑にされる。
【００１７】
理論によって限定されなければ、その低い溶解度は、その融点、すなわち２７５−２４０℃によって例証されるように、より高い結晶格子エネルギーによるかもしれず、この融点は他のエピマーの融点（２３７−２４０℃）よりもかなり高い。
【００１８】
さらにまた、２２Ｒ−ＢＵＤは、その対応するエピマーよりも高い化学的分解を示す傾向を示し、これが十分な貯蔵寿命をもつ溶液製剤の製造を一層問題のあるものにさせることが分かっている。
【００１９】
概説されたあらゆる問題を考慮して、安全な全身的曝露に対応する血漿レベルを同時に引き起こすことによって、２２Ｒ−ＢＵＤの治療的に有効な量を送達することができる十分な化学的および物理的安定性をもつエアゾル溶液製剤を提供することは高度に得策であろう。
【００２０】
特に、成人における喘息および関連疾患の治療のための市場において現在ｒａｃ−ＢＵＤを含有する懸濁製剤に対して生物学的に同等と見なされる２２Ｒ−ＢＵＤに基づくエアゾル溶液製剤を提供することは高度に得策であろう。
【００２１】
先行技術において、ＷＯ９９／６４０１４は、散剤または用量定量式エアゾルの形態におけるエアゾル製薬組成物において、その他の有効成分と組み合わせてブデソニドの（２２Ｒ）エピマーの使用を開示しているが、製剤化の例は提供されていない。
【００２２】
２０００年６月２日に公表されたＷＯ００／３０６０８では、２２Ｒ−ＢＵＤが、ステンレススチール、陽極処理アルミニウムからなるか、またはエポキシフェノール樹脂でライニングされた内部表面を有する吸入器中に保存された場合、エタノールおよび場合によっては低揮発度成分を含有するＨＦＡ噴射剤における溶液において安定であることが証明された。
【００２３】
出願において、１５％ｗ／ｗエタノールおよび１．３％ｗ／ｗグリセロールの存在下でＨＦＡ１３４ａ  １２ｍｌ中２２Ｒ−ＢＵＤ４８ｍｇを含有する組成物（すなわち、０．４％ｗ／ｖ、製剤１００ｍｌ当たり２２Ｒ−ＢＵＤ０．４ｇに相当する）が報告されている。該製剤は、分析目的のため、すなわち、あるエピマーから他への相互変換が起きず、そして治療用途には適当ではないことを例証するためにのみ、そのような高い２２Ｒ−ＢＵＤ濃度を含有する。
【００２４】
同じ出願において、さらに、ＨＦＡ１３４ａまたは２２７中の２２Ｒ−ＢＵＤ溶液組成物が記述されていて、これの呼吸可能な用量および呼吸可能なフラクションが決定された。これらの組成物では、有効成分の濃度は、それぞれ単一用量ｗ６０，６３および７０μｇに相当する０．０６％〜０．１４％ｗ／ｖにおいて含有されている。しかしながら、該製剤は、低いエタノール量により呼吸可能なフラクションに関して良好な性能をもたらすけれども、エタノール７−８％ｗ／ｗおよびミリスチン酸イソプロピルもしくはＰＥＧ４００  ０．９％ｗ／ｗから構成される全溶媒系の極性は、非常に低いので、ストレス条件下の保存後の物理的安定性問題、すなわち有効成分の部分的沈殿をもたらす。
【００２５】
さらにまた、７０μｇまでの単一用量は、適当な治療用途のためには低すぎると考えられる。
【００２６】
他方、用量がより高くなるほど、有効成分を溶解するのに必要な補助溶剤、好ましくはエタノールの量がより高くなるように、２２Ｒ−ＢＵＤはＨＦＡ噴射剤における溶解度問題を有する。さらにまた（ｉｎ  ｉｔｓ  ｔｕｒｎ）、エタノールは、呼吸可能な用量、またはサイズ４．７μｍ以下の活性粒子量として表される微細な用量における減少、したがって呼吸可能な用量と噴出用量との間の比によって表される呼吸可能なフラクションにおける減少を引き起こす。
【００２７】
治療的に有効な単一用量を送達できる適当な濃度の２２Ｒ−ＢＵＤを含有する物理的に安定なエアゾル溶液製剤を提供するために、相対的なエタノール量を同時に制限することによって全溶媒系の極性を増加することが必要になる。
【００２８】
添加物、ならびに補助溶剤と添加物の相対的な量を適当に選択することによって、安全な全身的曝露に対応する血漿レベルを同時に引き起こすことにより有効成分の治療的に有効な量を送達できる、長期保存後に物理的および化学的に安定なＨＦＡにおける２２Ｒ−ＢＵＤ含有する溶液組成物を製造することが可能であることが、ここに見い出された。
【００２９】
治療上の要件を満たすためには、２２Ｒ−ＢＵＤの濃度は、単一用量７５−１００μｇ、好ましくは８０μｇと同等であるべきであり、そしてエタノール量は、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％、より好ましくは少なくとも４０％の呼吸可能なフラクションを有するような方式で調節されるべきである。
【００３０】
発明の詳細な記述
本発明の目的は、気管支肺疾患の治療のための加圧式定量用量エアゾル吸入器によって使用される、ＨＦＡ噴射剤における溶液中に濃度０．１２％〜０．２０％ｗ／ｖのブデソニドの（２２Ｒ）エピマーを含有する製剤であって、化学的に安定であり、そして
ｉ）７５〜１００μｇ、好ましくは少なくとも８０μｇを含む単一用量を送達し；
ｉｉ）少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％、より好ましくは４０％の呼吸可能なフラクションを提供し；
ｉｉｉ）長期保存における４℃において澄明な溶液を生じ；
ｉｖ）安全な全身的曝露に対応する血漿レベルを引き起こすこと：
が可能である製剤を提供することである。
【００３１】
この目的は、ＨＦＡ噴射剤、補助溶剤、好ましくはエタノール、および溶媒性質をまた有する低揮発度成分からなるキャリヤーにおいて本発明の製剤を製造することによって達成される。
【００３２】
特に、この目的は、噴射剤としてのＨＦＡ１３４ａ、および低揮発度成分特性ならびに可溶化性質を有する適当な添加物の存在下１０％〜１５％ｗ／ｗのエタノール量からなるキャリヤーを使用することによって達成される。
【００３３】
そのような特徴により、本発明の製剤は、それらが作用部位において有効成分の適当な用量の投与を提供するので治療的に好ましい。
【００３４】
好ましくは、有効成分は、７５〜１００μｇ、好ましくは８０μｇを含む単一用量を送達するような濃度におけるブデソニドの（２２Ｒ）エピマーである。有利には、添加物／低揮発度成分は、２５℃における蒸気圧０．１ｋＰａ未満、好ましくは０．０５ｋＰａ未満を有する。比誘電率３０以上、好ましくは４０以上、または双極子モーメント少なくとも１．５、好ましくは２以上を有する添加物、例えば、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピルそしてもっとも好ましくはグリセロールから選ばれるグリコール類およびエステル類が、本発明の使用のために特に適当である。しかしながら、また、本発明は、この種類の薬物に属する有効成分のために類似の蒸気圧および極性特性を有するすべての物質を、単独でも混合物においても含有する。組成物は、有利には、該成分の少なくとも０．２％、好ましくは０．５％、より好ましくは少なくとも１％、なおより好ましくは１％〜２％ｗ／ｗを含有できる。
【００３５】
補助溶剤は、有利には、噴射剤より高い極性を有し、そして好ましくはアルコール、より好ましくはエタノールである。組成物における補助溶剤量は少なくとも１０％ｗ／ｗであるが、それは１５％ｗ／ｗを越えず、そしてそれは好ましくは１３％ｗ／ｗである。ｗ／ｖ：ｗ／ｗ：ｗ／ｗとして表される有効成分、補助溶剤および添加物の比は、１：５０：５〜１：１２５：１７、好ましくは１：７０：６〜１：１１０：１０、なおより好ましくは１：８０：８を含む。
【００３６】
好適なハイドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物である。
【００３７】
本発明の製剤は、好ましくは、定量用量エアゾル吸入器中に保存され、それらの内部金属表面の一部もしくは全部はステンレススチール、陽極処理アルミニウムからなるか、または不活性な有機コーティングでライニングされている。この種の缶において、溶液中の有効成分は経時的に化学的に安定に留まっていることが実際に観察された。
【００３８】
吸入器は、有利には、オリフィス直径０．２０〜０．５０ｍｍ、好ましくは０．２５ｍｍをもつアクチュエーターを備えている。計量チャンバーは、有利には、容量少なくとも５０μｌ、好ましくは５０〜１００μｌを有する。
【００３９】
原則として、計量チャンバーの容量の増加は、微細粒子フラクションと、それ故、送達される製剤の呼吸可能なフラクションにネガティブな影響を及ぼす。
【００４０】
本発明の製剤は、呼吸可能なフラクションを高く保ちながら、５０μｌ以上の計量チャンバー容量をもつバルブを使用することを可能にすることが見い出された。
【００４１】
最後に、本発明は、気管支肺疾患の治療における該製剤の使用に関する。
【００４２】
以下に、本発明の特定の実施態様が実施例の方式で開示される。
【００４３】
実施例
下記本発明のエアゾル組成物は次の方法によって製造された。組成物の要求される成分が次の順に缶内に添加された：薬物、低揮発度成分、無水エタノール。缶にバルブをクリンプ（ｃｒｉｍｐ）した後、噴射剤がバルブをとおして添加された。
【００４４】
各成分が添加された後、製剤中の各成分の重量百分率が算出されるように缶の重量増加が記録された。
【００４５】
次の組成物が製造された。
【００４６】
ａ）組成物１
（２２Ｒ）−ブデソニド      ０．１５％ｗ／ｖ（１８ｍｇ／缶）
エタノール                １３％ｗ／ｗ
グリセロール              １．３％ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ            １２ｍｌまで／缶
該組成物が、計量チャンバー容量５０μｌ、およびオリフィス直径０．２５ｍｍをもつアクチュエーターを備えた吸入器内に分配された。
【００４７】
ｂ）組成物２
（２２Ｒ）−ブデソニド      ０．１２％ｗ／ｖ（１４．２５ｍｇ／缶）
エタノール                １２％ｗ／ｗ
グリセロール              １．０％ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ            １２ｍｌまで／缶
該組成物が、計量チャンバー容量６３μｌ、およびオリフィス直径０．２５ｍｍをもつアクチュエーターを備えた吸入器内に分配された。
【００４８】
ｃ）組成物３
（２２Ｒ）−ブデソニド      ０．１６％ｗ／ｖ（１９．２ｍｇ／缶）
エタノール                １３％ｗ／ｗ
グリセロール              １．３％ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ            １２ｍｌまで／缶
該組成物が、計量チャンバー容量５０μｌ、およびオリフィス直径０．２５ｍｍをもつアクチュエーターを備えた吸入器内に分配された。
【００４９】
試験された製剤の気体力学的粒径分布は、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，ｐａｒｔ  Ｖ．５．９．１．ｐａｇｅｓ１５−１７に記述される操作にしたがって、Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて決定された。
【００５０】
この特定の場合には、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）が使用された。
【００５１】
結果は２缶の平均値として得られた。各用具では、最初の５回を廃棄した後累積５−２５回の作動が実施された。
【００５２】
各ＡＣＩプレート上への薬物の沈着は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された。
【００５３】
ＭＭＡＤ値は、各それぞれのＡＣＩプレートについて上限（ｕｐｐｅｒ  ｃｕｔ  ｏｆｆ）直径（ｌｏｇ１０スケール）に対する、各ＡＣＩプレート上で回収された薬物のサイズ以下の（ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ）累積百分率（プロビット（ｐｒｏｂｉｔ）スケール）のプロットから算出された。
【００５４】
各製剤の微細粒子用量（呼吸可能な用量）は、１回の実験当たりの作動数で割った、Ｆｉｌｔｅｒに通じるＳｔａｇｅ３において回収された薬物、すなわち直径＜４．７μｍの粒子、の質量から決定された。
【００５５】
製剤の送達特性が表１、２および３において報告される。次のパラメーターが決定された：定量用量、これは、用具をとおして送達された用量プラス用具のアクチュエーター上に沈着した有効成分残渣の合計である；送達された用量、これは、種々のＡＣＩステージ上に沈着した活性な粒子の量である；微細粒子用量または呼吸可能な用量、これは、サイズ４．７μｍ未満の活性な粒子の量である；微細粒子フラクションまたは呼吸可能なフラクション、これは呼吸可能な用量と送達された用量との比である。
【００５６】
すべての製剤が、呼吸可能なフラクションに関して非常に良好な性能を生じることが証明された。
【００５７】
【表１】
2004515454.tif 000002
【００５８】
【表２】
2004515454.tif 000003
【００５９】
【表３】
2004515454.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004515454.tif 000005
2004515454.tif 000006
2004515454.tif 000007
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2004515454.tif 000012
2004515454.tif 000013
2004515454.tif 000014
2004515454.tif 000015
2004515454.tif 000016
2004515454.tif 000017
【国際調査報告】
2004515454.tif 000018
2004515454.tif 000019
2004515454.tif 000020