(57)【要約】哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療に有用な、式（Ｉ）で示されるアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。【化】2004504397.tif 000062
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004504397.tif 000058
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ１ａであり、かつ、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または（Ｃ１−６）アルキル基、アシル基もしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ基、ピペリジル基、グアニジノ基またはアミジノ基であり（ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は、水素ではない）；
Ｒ２は、水素、または
（Ｃ１−４）アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ３は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ３について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ１２０〜２個により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ３が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ４は、基−Ｕ−Ｒ５であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、
Ｒ５は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2004504397.tif 000059
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ４は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよい１〜３原子リンカー基であり、
Ｙ２は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり、
Ａは、ＮＲ１１、ＯまたはＣＲ６Ｒ７であり、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ７およびＲ９は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ６およびＲ７またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、オキソを表し（ただし、　ＡがＮＲ１１である場合、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ１１である場合、ＣＲ８Ｒ９は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ６Ｒ７であり、ＢがＳＯ２である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではないか、または、Ｒ８およびＲ９は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である場合、ｎは１である）；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；上記で定義した基Ｒ１２により置換されていてもよい（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、各々、ＣＨであるか；または、Ｚ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５が、各々、ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルまたはカルボキシアリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が３位または４位における水素；置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルまたは置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯであり、かつ、Ｒ１１が水素または（Ｃ１−４）アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＣＨ２であり、かつ、Ｒ５が、１つがＮまたはＮＲ１３であるヘテロ原子１〜４個を有する芳香族複素環（Ａ）であり、Ｒ１３が、環（ａ）における場合にはＨであるか、または、加えて、（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が４，６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルまたは３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
（Ｒ）−２−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール；
（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール；
４−［（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（４−｛［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−３−イル）メチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−２−｛４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療用薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化３】
2004504397.tif 000060
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ１は、ＮＲ２’Ｒ４’またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ２は、ＨまたはＲ３’であるか、またはＱ１およびＱ２は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）　ＸがＡ’−ＣＯＷであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｉｉ）　ＸがＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｉｉｉ）　Ｘがオキシランであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｉｖ）　ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）　ＸおよびＹのうち一方がＣＯ２Ｒｙであり、他方がＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである組合せ；
（ｖｉ）　ＸがＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である組合せ；
（ｖｉｉ）　ＸがＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である組合せ；
（ｖｉｉｉ）　ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹがＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である組合せ；
（ｉｘ）　ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）　ＸがＣ（Ｏ＝）Ｒ６であり、かつ、ＹがＮＨＲ１１’であるか、または、ＸがＮＨＲ１１’であり、かつ、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉ）　ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉｉ）　ＸがＣＲ６Ｒ７Ｗであり、ＹがＮＨＲ１１’またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉｉｉ）　ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｉｖ）　ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ２ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｖ）　ＸがＮＨＲ１１’であり、かつ、ＹがＳＯ２Ｗであるか、または、ＸがＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｖｉ）　ＸがＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｖｉｉ）　ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ１１’である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚは、アリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化４】
2004504397.tif 000061
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に転換させ；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む請求項１記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ ９９／３７６３５、ＷＯ ００／２１９４８、ＷＯ ００／２１９５２、ＷＯ ００／２５２２７、ＷＯ ００／４３３８３、ＷＯ ００／７８７４８、ＷＯ ０１／０７４３２およびＷＯ ０１／０７４３３には、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体が開示されている。
ＷＯ ９７／１７９５７には、血液調節性を有しており、造血を刺激するピペリジル化合物が開示されている。日本国特開平７−１７９４０７号には、血栓性疾患の予防、腫瘍転移の阻害、および創傷治癒の促進に有用なピペリジル化合物が開示されている。
【０００３】
この度、本発明者らは、抗菌活性を有するアミノピペリジン類の新規群を見出した。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2004504397.tif 000002
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ１ａであり、かつ、残りは、ＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり（ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は、水素ではない）；
Ｒ２は、水素、または
（Ｃ１−４）アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素であるか；または
Ｒ３は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ３について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ１２０〜２個により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ３が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ４は、基−Ｕ−Ｒ５であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、
Ｒ５は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化６】
2004504397.tif 000003
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ４は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよい１〜３原子リンカー基であり、
Ｙ２は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ１３は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり、
Ａは、ＮＲ１１、ＯまたはＣＲ６Ｒ７であり、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ７およびＲ９は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ６およびＲ７またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、オキソを表し（ただし、　ＡがＮＲ１１である場合、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ１１である場合、ＣＲ８Ｒ９は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ６Ｒ７であり、ＢがＳＯ２である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ１１またはＯではないか、または、Ｒ８およびＲ９は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ１１、Ｏ、ＳＯ２またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である場合、ｎは、１である）；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；上記で定義した基Ｒ１２により置換されていてもよい（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療用薬剤の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一の態様において、ＵがＣＨ２である場合、Ｒ５は、ヘテロアリール基ではない。別の態様において、ＵがＣＨ２である場合、Ｒ５は、インドリル、キノリニルまたはベンゾチエニルではない。
【０００７】
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、かつ、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの１つはＣＲ１ａであり、かつ、残りはＣＨである。
好ましくは、Ｚ５は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４は、各々、ＣＨであるか、またはＺ１は、Ｎであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は、各々、ＣＨである。
【０００８】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、Ｎ置換されていてもよいアミノ、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１およびＲ１ａアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；Ｒ１は、より好ましくは、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。Ｒ１ａは、より好ましくは、ＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ１ａは、Ｈであるか、または、Ｚ３がＣＲ１ａである場合のそれはＣ−Ｆであってよい。
【００１０】
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、ｎは０である。
【００１１】
Ｒ２は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されている（Ｃ２−４）アルケニルである。Ｒ２についてのより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは、水素である。
【００１２】
Ｒ３の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００１３】
Ｒ３は、好ましくは、３位または４位にある。
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られた環が５〜７員環であるのが好ましい。さらに、エステルまたはアミド結合を形成しない基ＡまたはＢがＣＨ２であるのが好ましい。
【００１４】
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、Ｂは、ＣＨ２またはＣＯである。
好ましくは、Ａ−Ｂは、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯである。
【００１５】
ｎ＝０であり、ＡがＮＨであり、かつ、ＢがＣＯであるか、または、ＡがＣＨＯＨであり、かつ、ＢがＣＨ２であるこれらの化合物が特に好ましく、より好ましくは、ＡがＣＨＯＨのＲ−異性体である化合物である。
好ましくは、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００１６】
Ｕは、最も好ましくは、ＣＨ２である。
好ましくは、Ｒ５は、１つがＮまたはＮＲ１３であるヘテロ原子１〜４個を有する芳香族複素環（Ａ）である。
【００１７】
環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下のものが挙げられる：
（ａ）および（ｂ）が芳香環である場合：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ビリダ−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；
（ａ）が非芳香環である場合；
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、および３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル。
【００１８】
一の態様において、Ｒ１３が置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである場合、任意の置換基は、カルボキシ以外である。
【００１９】
Ｒ１３は、好ましくは、環（ａ）における場合にはＨ、または、環（ｂ）における場合には、加えて、メチルまたはイソプロピルのような（Ｃ１−４）アルキルである。より好ましくは、環（ｂ）において、Ｒ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合には水素であり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２０】
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。より好ましくは、Ｒ１５は、水素である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個の基Ｒ１４は、水素以外の置換基である。好ましくは、Ｒ１４が水素ではない場合、Ｘ４は、ＣＲ１４であり、および／または、ＣＲ１４は、Ｙ２の成分である。
【００２２】
最も好ましい基Ｒ５としては、４，６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル，、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルおよび３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００２４】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
ハロアルキル基は、ハロゲン原子１〜３個を包含する。
【００２５】
他に定義しない限り、本明細書で使用する「ヘテロサイクリック」なる用語は、適当には、各環中に酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを含有し、非置換であるか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される基３個までによりＣ置換されている、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環を包含する。
【００２６】
各複素環は、適当には、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して、２つまたはそれ以上の互変異性体で存在し得る；かかる互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
アミノ基が上記で定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
【００２９】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基５個まで、好ましくは、３個までで置換されていてもよい。
【００３０】
「アシル」なる用語は、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。
【００３１】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）−２−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール；
（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール；
４−［（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（４−｛［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−３−イル）メチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；および
（Ｒ）−２−｛４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ならびにその医薬上許容される誘導体。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のような方法により生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を対象としているので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用できる；これらのあまり純粋ではない当該化合物調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００３４】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載した化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３５】
上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩または４級アンモニウム塩、例えば、それらの、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとして製造され得る。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、インビボ加水分解性エステルとして製造され得る。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。
【００３６】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体にて容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成する基が挙げられる。この種の適当な基としては、下記部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示される基が挙げられる：
【００３７】
【化７】
2004504397.tif 000004
2004504397.tif 000005
【００３８】
式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂが一緒になってメトキシ基１個または２個により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される基３個までにより置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す。
【００３９】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。
【００４０】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化８】
2004504397.tif 000006
［式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。
【００４１】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、対応するＮ−オキシドとしても製造され得る。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物のうちある種の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマー、およびあらゆる割合の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明は、かかる形態の全て、特に、純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基であるＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性配置である化合物を包含しており、Ｒ異性体が好ましい。種々の異性体形態を慣用方法により互いに分取または分割できるか、または、所定の異性体を、慣用合成法により、または、立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化９】
2004504397.tif 000007
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ１は、ＮＲ２’Ｒ４’またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ２は、ＨまたはＲ３’であるか、またはＱ１およびＱ２は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）　ＸがＡ’−ＣＯＷであり、ＹがＨ、ｎが０である組合せ；
（ｉｉ）　ＸがＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｉｉｉ）　Ｘがオキシラン、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｉｖ）　ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）　ＸおよびＹのうち一方がＣＯ２Ｒｙであり、他方がＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである組合せ；
（ｖｉ）　ＸがＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である組合せ；
（ｖｉｉ）　ＸがＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である組合せ；
（ｖｉｉｉ）　ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹがＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である組合せ；
（ｉｘ）　ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）　ＸがＣ（Ｏ＝）Ｒ６であり、かつ、ＹがＮＨＲ１１’であるか、または、ＸがＮＨＲ１１’であり、かつ、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉ）　ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉｉ）　ＸがＣＲ６Ｒ７Ｗであり、ＹがＮＨＲ１１’またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｉｉｉ）　ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｉｖ）　ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ２ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（ｘｖ）　ＸがＮＨＲ１１’であり、かつ、ＹがＳＯ２Ｗであるか、または、ＸがＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｖｉ）　ＸがＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（ｘｖｉｉ）　ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ１１’である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚは、アリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化１０】
2004504397.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に転換させ；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を提供する。
【００４５】
別法（ｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｉｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｉｖ）は、初めに、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４６】
別法（ｖ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｖｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｉｘ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４７】
別法（ｘ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＨＲ６−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｘｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｘｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＮＲ１１’またはＣＲ６Ｒ７−Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｘｉｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４８】
別法（ｘｉｖ）は、初めに、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｘｖ）は、初めに、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を生成する。
別法（ｘｖｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’−ＳＯ２であり、ｎ＝１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ｘｖｉｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４９】
別法（ｉ）および（ｉｘ）において、反応は、例えば、以下のものを含む標準的なアミドまたは尿素形成反応である。
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混酸無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種への）活性化、およびアミンでの処理（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ， Ｍ． Ａ．；Ｗｏｌｆｅ， Ｊ． Ｆ． ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｅｄ． Ｐａｔａｉ， Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ． Ｂ： Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ｐｔ． １ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７９）， ｐｐ ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ， Ａ． Ｌ． Ｊ． ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｅｄ． Ｐａｔａｉ， Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ． Ｂ： Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ （Ｅｄ． Ｚａｂｒｉｃｋｙ， Ｊ．） （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７０）， ｐ ７３ ｆｆ．）；該酸およびアミドは、好ましくは、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような活性剤の存在下にて反応させる；または
２．ａ．一部変更クルチウス反応法による酸のアミン成分へのインサイツ転換（Ｓｈｉｏｉｒｉ， Ｔ．， Ｍｕｒａｔａ， Ｍ．， Ｈａｍａｄａ， Ｙ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８７， ３５， ２６９８）、
ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのインサイツ転換（Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ， Ｇ． Ｂ．；Ｃｈａｎ， Ｔ． Ｈ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８， ６４８９）。
【００５０】
Ａ’は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってよい。
【００５１】
別法（ｉｉ）は、当業者によく知られている方法を用いる標準的な付加反応である。該方法は、好ましくは、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中にて行われる。
【００５２】
別法（ｉｉｉ）において、カップリングは、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下、室温で、アセトニトリル中にて（Ｊ． Ｅ． Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５６， ５９３９−５９４２， １９９１の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中、イッテルビウムトリフラートを用いて行われる。４０〜７０℃のような高温が有益である場合がある。別法としては、ピペリジンを１当量のブチルリチウムのような塩基で処理し、得られた塩を、好ましくは、８０℃のような高温で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、オキシランと反応させることができる。キラルエポキシドの使用により、単一のジアステレオマーが得られるであろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣにより、またはキラル酸から形成される塩の結晶化を介する慣用的な分割法により分離することができる。
【００５３】
別法（ｉｖ）は、イソシアネートとアミンとの反応による標準的な尿素形成反応であり、当業者によく知られている方法により行われる（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｉｏｎ ３ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５）， ｐ８０２−３ を参照のこと）。この方法は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００５４】
別法（ｖ）において、該方法は、二段階である：まず、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；次に、０〜１００℃で水性有機溶媒中にて無機酸、好ましくは、ＨＣｌを用いる加水分解。ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４ および Ｈ． Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６８， ２６８８−２６９２ （１９４６）には類似の経路が記載されている。Ｓｏｓｚｋｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｐｒ． Ｋｏｍ． Ｍａｔ． Ｐｒｚｙｒ． Ｐｏｚｎａｎ． Ｔｏｗ． Ｐｒｚｙｊ． Ｎａｕｋ．， （１９６２）， １０， １５には類似のクライゼン法が記載されている。
【００５５】
別法（ｖｉ）において、当該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（Ｇｕｔｓｗｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９７８） Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００， ５７６における類似の方法）。
【００５６】
別法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。米国特許第３９８９６９１号およびＭ． Ｇａｔｅｓ ｅｔ． ａｌ． （１９７０） Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９２， ２０５、およびＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． （１９７２） ＪＡＣＳ ９４， ６２１８には類似の方法が記載されている。
【００５７】
ＸまたはＹがＣＨＯである別法（ｘ）において、反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化である（Ｇｒｉｂｂｌｅ， Ｇ． Ｗ． ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｅｄ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌ． Ａ．） （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９５）， ｐ ４６４９）。
【００５８】
別法（ｘｉ）および（ｘｉｉ）は、例えば、アルコールまたはアミンを塩基の存在下にてハロゲン化アルキルで処理する（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｉｏｎ ３ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５）， ｐ３６４−３６６およびｐ３４２−３４３を参照のこと）ような、当業者によく知られている標準的なアルキル化反応である。該方法は、好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００５９】
別法（ｘｉｉｉ）において、該反応は、当業者によく知られている標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００６０】
ＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである別法（ｘｉｖ）において、Ｙにおけるヒドロキシは、好ましくは、アルコールの塩基での処理により、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に転換される。該塩基は、好ましくは、無機物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は、ミツノブ条件下にて活性化される（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． （１９９５）， ６２３）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、ジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）での活性化により直接反応させることができる（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９６２， ９５， ２９９７またはＡｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９６３ ７５， ３７７）。
【００６１】
別法（ｘｖ）において、該反応は、Ｆｕｈｒｍａｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．； ６７， １２４５， １９４５により記載されているようなトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下にて行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、同著者であるＦｕｈｒｍａｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．； ６７， １２４５， １９４５により記載されている方法と同様に、必要なアミンから、ＳＯ２Ｃｌ２との反応により形成することができる。
【００６２】
別法（ｘｖｉ）において、該反応が、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９７９） ２２（１０） １１７１−６に例示されているアルキル化である。式（ＩＶ）で示される化合物は、ＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物から、酸塩化物のような酸ＷＣＨ２ＣＯＯＨの適当な誘導体とのアシル化またはスルホニルクロリドのようなスルホン酸ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈの適当な誘導体とのスルホン化により製造することができる。
【００６３】
別法（ｘｖｉｉ）において、離脱基Ｗは、好ましくは、クロロまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「Ｂｕｃｈｗａｌｄ」反応として知られているパラジウム触媒プロセスである（Ｊ． Ｙｉｎ ａｎｄ Ｓ． Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， ２， １１０１）。
【００６４】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られている還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル性溶液中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびＪ． Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７８， １００， ５７６に記載されている方法と類似している。
【００６５】
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下、例えば、１３０〜１６０℃で、エチレングリコール中のヒドラジンのような還元剤での処理によりＣＨ２に還元され得る。
【００６６】
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬との反応により、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がアルキルである基が得られる。
【００６７】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られている酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムによりカルボニル基に酸化され得る。
【００６８】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９は、無水酢酸のような酸無水物での処理により脱水されて、基ＣＲ７＝ＣＲ９となり得る。
【００６９】
還元によるＣＲ７＝ＣＲ９のＣＨＲ７ＣＨＲ９への転換方法は当業者によく知られており、例えば、触媒としてのパラジウム−炭素による水素添加を用いる。ＣＲ７＝ＣＲ９を転換してＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得る方法は当業者によく知られており、例えば、エポキシド化、次いで、金属水素化物による還元、水和化、ヒドロホウ素化、またはオキシ水銀化による。
【００７０】
アミドカルボニル基は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて対応するアミンに還元され得る。
【００７１】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、ヒドラゾ酸を用いるミツノブ条件下での活性化および置換により、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理により、アジドに転換され得、次いで、該アジド基は、水素添加によりアミノに還元され得る。
【００７２】
ＮＲ２Ｒ４に転換可能な基Ｑ１の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用のアルキル化によりアミンＨＮＲ２’Ｒ４’に置換され得る。
【００７３】
Ｑ１Ｑ２が一緒になって保護オキソ基を形成する場合、これは、エチレンジオキシのようなアセタールであってよく、これを、次いで、酸処理により除去して式（ＶＩ）：
【化１１】
2004504397.tif 000009
［式中、可変記号は、式（Ｉ）について記載した同じである］
で示される化合物が得られる。
【００７４】
式（ＶＩ）で示される中間体は新規であり、それ自体、本発明の一部をなす。
式（ＶＩ）で示されるケトンは、別法（ｘ）について上記した慣用の還元アルキル化によりアミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応する。
【００７５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５に転換可能な基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例としては、Ｒ１ａ’がＲ１ａに転換可能な基であるＣＲ１ａ’が挙げられる。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
【００７６】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ１’は、好ましくは、メトキシである。Ｒ２’は、好ましくは、水素である。Ｒ３’は、Ｒ３、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルもしくはカルボキシである。Ｒ４’は、Ｒ４、または、より好ましくは、ＨもしくはＮ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【００７７】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の転換およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互転換は慣用的である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残部を分断せずに除去できる適当な慣用的なヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去される。
【００７８】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７３， ７８２９に記載されている一般的な方法）またはＨＢｒでの処理によりＲ１’ヒドロキシに転換可能である。ヒドロキシ基を、ハライドのような離脱基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基またはそれに転換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、転換／脱保護した後、Ｎ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されているＲ１アルコキシが得られる。
【００７９】
Ｒ３アルケニルは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのような適当な試薬を用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロキシアルキルに転換可能である。
【００８０】
Ｒ３１，２−ジヒドロキシアルキルは、四酸化オスミウムもしくは当業者によく知られている他の試薬（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐ ７３２−７３７およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）、または、エポキシド、次いで、加水分解（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐ ３３２，３３３およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）を使用してＲ３’アルケニルから製造することができる。
【００８１】
Ｒ３ビニルは、標準的なホモログ化により、例えば、ヒドロキシエチルへの転換、次いで、アルデヒドへの酸化、次いで、ウィッティッヒ反応に付すことにより、鎖伸長を行うことができる。
【００８２】
エポキシド含有Ｒ３’基のシアニドアニオンによる開環により、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基が得られる。
【００８３】
エポキシド含有Ｒ３’基のアジドアニオンによる開環により、α−ヒドロキシアジド誘導体が得られ、これをα−ヒドロキシアミンに還元することができる。α−ヒドロキシアミンのカルバメートへの転換に次いで、塩基で閉環して２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基を得る
【００８４】
置換２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は、対応するアルデヒドから、グリシンアニオン等価物との慣用的な反応、次いで、得られたアミノアルコールの環化により製造され得る（Ｍ． Ｇｒａｕｅｒｔ ｅｔ ａｌ， Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， １８１７；Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９９４， ３３（１）， ９１）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、カルボキシ基を含有しており、これを標準的な方法により他のＲ１０基に転換することができる。
【００８５】
Ｒ３内のカルボキシ基は、水／メタノール中、クロム酸および硫酸を用いて対応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化により製造することができる（Ｅ． Ｒ． Ｈ． Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ３９）。この転位のために、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｇ． Ｆ． Ｔｕｔｗｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（６）， １０９４）、三酸化クロム−ピリジン（Ｇ． Ｊｕｓｔ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９７９， ９（７）， ６１３）、過マンガン酸カリウム（Ｄ． Ｅ． Ｒｅｅｄｉｃｈ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ５０（１９）， ３５３５）、およびクロロクロム酸ピリジニウム（Ｄ． Ａｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８８， ２９（３）， ２７７）のような他の酸化剤を使用することができる。
【００８６】
カルボキシ基は、別法として、例えば、塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド（Ｎ． Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８３， １０５， ３６６１）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｒ． Ｍ． Ｗｅｎｇｌｅｒ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｉｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ．， １９８５， ２４（２）， ７７）を使用するアルコールの対応するアルデヒドへの初期酸化、または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムでの酸化（Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８７， １６２５）を含む二段階プロセスにて形成され得る。次いで、該アルデヒドは、酸化銀（ＩＩ）（Ｒ． Ｇｒｉｇｇ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １， １９８３， １９２９）、過マンガン酸カリウム（Ａ． Ｚｕｒｃｈｅｒ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， １９８７， ７０ （７）， １９３７）、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｔ． Ｓａｋａｔａ ｅｔ ａｌ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８８， ６１（６）， ２０２５）、クロロクロム酸ピリジニウム（Ｒ． Ｓ． Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８８， １８（５１）， ５４５）または三酸化クロム（Ｒ． Ｍ． Ｃｏａｔｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８２， １０４， ２１９８）のような酸化剤を使用して、別々に、対応する酸に酸化することができる。
【００８７】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、また、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウムをアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系と一緒に使用する、対応するジオールＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化分裂により製造することができる（Ｖ． Ｓ． Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８， ２９（２２）， ２７０１）。
Ｒ３内のカルボキシ基の他の合成経路は当業者によく知られている。
【００８８】
シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、パラ−トルエンスルホニルクロリドとの反応（Ｍ． Ｒ． Ｂｅｌｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７０， １３， ３８９）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを使用してそのヨージドとの反応（Ｇ． Ｌａｎｇｅ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９０， ２０， １４７３）によりアルコールを対応するトシラートのような適当な離脱基に転換することにより製造することができる。第二段階は、離脱基のシアニドアニオンとの置換である（Ｌ． Ａ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４（２５）， ４６０３；Ｐ． Ａ． Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３（１６）， ３６５８）。最後に、ニトリル基の酸性加水分解により、所望の酸が得られる（Ｈ． Ｒｏｓｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９８５， ２３ （１０）， ２６６９）。該加水分解は、また、水酸化カリウムのような塩基を用いて（Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５８， ２３， ２４８）または酵素的に（Ｔ． Ｂｅａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９３， ４ （６）， １０８５）行われる。
【００８９】
Ｒ３における他の官能基は、カルボキシ基またはシアノ基の慣用的な転換により得ることができる。
【００９０】
テトラゾールは、好都合には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応（例えば、Ｆ． Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９６， ６（６）， ６３１；Ｋ． Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６， ２１８２）により、またはアジドトリ−ｎ−ブチルスズとシアノ基との反応に次いで酸性加水分解（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ７６８２ および Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， １９９６， ３９ （１１）， ２２１９）により製造される。
【００９１】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、Ｒ． Ｍ． Ｓｏｌｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３（４）， ７５７ および Ｗ． Ａ． Ｋｉｎｎｅｙ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５（２５）， ４７２０）は、以下のシーケンスにより製造することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理してまず（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得ること；（２）この中間体を脱臭化水素酸化して対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得ること（この二段シーケンスについて、Ｄ． Ｇｒａｎｄｊｅａｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５（２１）， ３５２９ を参照のこと）；（３）該ブロモエチンと４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒化カップリング（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， ５３５９）；（４）水素およびパラジウム−炭触媒化の標準的な条件下での該エチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への還元（Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８０， ３６， １７１ を参照のこと）；および最後に、（４）メチルエトキシエステルを酸性加水分解して対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得ること（Ｒ． Ｍ． Ｓｏｌｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３（４）， ７５７）。
【００９２】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング試薬での脱水により製造できる（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９６， ３９（１１）， ２２３２）。
【００９３】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、１，１’−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング試薬での脱水により製造される（Ｐ． Ｌ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９（１１）， ２２３２）。
【００９４】
ヒドロキサム酸基は、対応する酸から、例えば、Ｎ． Ｒ． Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８７， ４３（２２）， ５３７５のような標準的なアミドカップリング反応により製造される。
【００９５】
２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二重結合の除去により製造できる。
【００９６】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの製造は、Ｙ． Ｋｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９５， ５（１７）， １９０３ により記載されている。
【００９７】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、次いで、Ｒ１０−置換活性カルボン酸との反応により製造できる（Ｊ． Ｂ． Ｐｏｌｙａ ｉｎ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｅｄｉｔｉｏｎ １， ｐ７６２， Ｅｄ Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８４ および Ｊ． Ｊ． Ａｒｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９１， ２８（５）， １１９７ を参照のこと）。
【００９８】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は、慣用的な方法により相互転換でき、例えば、ヒドロキシをエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、離脱基への転換および所望の基による置換または適当な場合の酸化、または活性酸、イソシアネートもしくはアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに転換され得る。第１および第２ヒドロキシ基を、各々、アルデヒドまたはケトンに酸化し、有機金属試薬のような適当な薬剤でアルキル化して、適宜、第２または第３アルコールを得ることができる。この酸のエステルをＬｉＡｌＨ４のような適当な還元剤で還元することによりカルボキシレート基をヒドロキシメチル基に転換することができる。
【００９９】
ピペリジン上のＮＨ２置換基は、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物またはＵがＣＨ２である化合物についてはアシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗでのアミドまたはスルホンアミド形成のような慣用手段、塩基の存在下でのアルキルハライドＲ５ＣＨ２−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアシル化／還元、またはアルデヒドＲ５ＣＨＯでの還元アルキル化によりＮＲ２Ｒ４に転換される。
【０１００】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有し、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは、一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成し得る。この結合は、式（ＩＶ）で示される化合物およびピペリジン基のカップリングの間に、または、標準的なペプチドカップリング剤の存在下にて、自然に形成され得る。
【０１０１】
ある種の環境下では相互転換が妨げになることがあり得、例えば、ＡまたはＢにおけるＡまたはＢヒドロキシ基およびピペリジン置換基ＮＨ２は、例えば、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の転換の間、または式（ＩＶ）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間、ヒドロキシについてはカルボキシ−またはシリル−エステル基としての、ピペリジンＮＨ２についてはアシル誘導体としての保護を必要とするであろうと考えられる。
【０１０２】
式（ＩＶ）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物（例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， １３０１ を参照のこと）であるか、または、同様に製造される。
【０１０３】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ａｈｍｅｄ Ｅｌ Ｈａｄｒｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３０（３）， ６３１ の経路と類似の経路により製造され得る。かくして、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより製造され得る。慣用的な方法により、離脱基Ｗを別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に転換することができる。
【０１０４】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、慣用的には、４−アミノ−キノリンのような４−アミノ誘導体およびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から製造され得るか、または、より好都合には、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「一浴」クルチウス反応により４−カルボン酸から製造され得る［Ｔ． Ｓｈｉｏｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３５， ２６９８−２７０４ （１９８７） を参照のこと］。
【０１０５】
４−アミノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、またはアンモニア（Ｏ． Ｇ． Ｂａｃｋｅｂｅｒｇ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．， ３８１， １９４２）もしくはプロピルアミン・塩酸塩（Ｒ． Ｒａｄｉｎｏｖ ｅｔ． ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８８６， １９８６）での処理により対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体から慣用的な方法により製造され得る。
【０１０６】
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、例えば、Ｈｅｃｋ合成法（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９８２， ２７， ３４５ に記載されている）により対応する４−ハロゲノ−誘導体から慣用的な方法により製造され得る。
【０１０７】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に知られている方法により製造され得る。４−クロロキノリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣｌ５との反応により対応するキノリン−４−オンから製造され得る。４−クロロキナゾリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣｌ５との反応により対応するキナゾリン−４−オンから製造される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、Ｔ． Ａ． Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ６， ３２４ （１９５７） Ｅｄ． Ｒ． Ｃ． Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ により記載されている標準的な経路により製造され得る。
【０１０８】
式（ＩＶ）で示される活性カルボキシ誘導体（Ｘ＝Ａ’ＣＯＷ）は、ホモログ化のような慣用的な方法によりＣＯ２Ｈ誘導体から製造されたＸ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から製造され得る。
【０１０９】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者によく知られているカルボキシ芳香族複素環の製造のための慣用的な手順により製造され得る。例えば、キナゾリンは、Ｔ． Ａ． Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ６， ３２４ （１９５７） Ｅｄ． Ｒ． Ｃ． Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ により記載されている標準的な経路により製造され得る。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用手段、例えば、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物への転換により活性化され得る。
【０１１０】
ピリダジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ３， Ｅｄ Ａ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ａ． ＭｃＫｉｌｌｏｐに記載されている経路と類似の経路により製造され得、ナフチリジンは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２， Ｅｄ Ａ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ａ． ＭｃＫｉｌｌｏｐに記載されている経路と類似の経路により製造され得る。
【０１１１】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、好都合には、まず、塩化オキサリルで酸塩化物に転換し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより４−カルボン酸から製造される。５Ｍ塩酸との次反応によりクロロメチルケトンが得られる。メタノール水溶液中での水素化ホウ素ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンが得られ、これを閉環させ、エタノール−テトラヒドロフラン中での塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりエポキシドが得られる。
【０１１２】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られている他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから製造することができる。例えば、標準的な条件下にて無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによりヒドロキシ化合物を対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに転換することができる（Ｋ． Ｒｉｔｔｅｒ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９３， ７３５ を参照のこと）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの転換は、Ｗ． Ｃａｂｒｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９９２， ５７ （５）， １４８１ の方法に従ってパラジウム触媒作用下にてブチルビニルエーテルとのＨｅｃｋ反応により行うことができる（別法として、同中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたはアナログクロロ誘導体と（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより得ることができる；Ｔ． Ｒ． Ｋｅｌｌｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ４６２３）。次いで、Ｊ． Ｆ． Ｗ． Ｋｅａｎａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ４８， ３６２１ および Ｔ． Ｒ． Ｋｅｌｌｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ６１， ４６２３ の方法と同様の方法でテトラヒドロフラン水溶液中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、アルキルオキシビニルエーテルを対応するブロモメチルケトンに転換する。
【０１１３】
４−ヒドロキシ誘導体は、Ｎ． Ｅ． Ｈｅｉｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ６， ７７ に記載されている方法と同様に、プロピオル酸メチルとの反応、次いで、環化によりアミノ芳香族から製造することができる。例えば、この方法を使用して５−アミノ−２−メトキシピリジンを４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに転換することができる。
【０１１４】
水素化ホウ素ナトリウムの代わりに（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロリド」］のようなキラル還元剤を用いる場合、該プロキラルクロロメチルケトンは、ｅｅ値が一般的に８５〜９５％のキラルクロロヒドリンに転換される［Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １２５， １１６９−１１９０， （１９９２） を参照のこと］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に増強された光学純度（典型的には、ｅｅ９５％）を有する物質が得られる。
【０１１５】
（Ｒ）−エポキシドをピペリジン誘導体と反応させると、エタノールアミン化合物がベンジル位置で（Ｒ）−立体化学を有する単一ジアステレオマーとして得られる。
【０１１６】
別法として、エポキシドは、トリメチルスルホニウムヨージドを使用してウィッティッヒ法により［Ｇ． Ａ． Ｅｐｌｉｎｇ ａｎｄ Ｋ−Ｙ Ｌｉｎ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ２４， ８５３−８５７ を参照のこと］、または、４−ビニル誘導体のエポキシド化により、４−カルボキシアルデヒドから製造され得る。
【０１１７】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、次いで、酸に加水分解し、次いで、キノリン中にて熱脱炭酸することにより、３−アミノピリジン誘導体から製造することができる（例えば、Ｊ． Ｔ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， １３１７ において４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているように）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中にて加熱することにより４−クロロ誘導体に転換することができるか、または、有機塩基の存在下にてメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により各々４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に転換することができる。４−アミノ−１，５−ナフチリジンは、ピリジン中でのｎ−プロピルアミンとの反応により４−クロロ誘導体から得ることができる。
【０１１８】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから製造することができる。
【０１１９】
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られている他の方法により製造され得る（例えば、Ｐ． Ａ． Ｌｏｗｅ ｉｎ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏｌｕｍｅ ２， ｐ５８１−６２７， Ｅｄ Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８４ を参照のこと）。
【０１２０】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者によく知られている方法に従って製造され得る［Ａ． Ｒ． Ｏｓｂｏｒｎ ａｎｄ Ｋ． Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２１００ （１９５５） を参照のこと］。例えば、２−アミノアセトフェノンは、亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化され、１，５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体への転換と共に４−ヒドロキシシンノリンを生成する。
【０１２１】
式（Ｖ）で示される化合物について、適当なアミンは、対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから製造できる。まず最初に、酸含有置換基を含有するＮ−保護ピペリジンをクルチウス転位に付し、中間イソシアネートを、アルコールとの反応によりカルバメートに転換することができる。アミンへの転換は、アミン保護基除去に使用される当業者によく知られている標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンを、例えば、ジフェニルホスホリルアジドでの処理および加熱後にクルチウス転位に付すことができ、中間イソシアネートを２−トリメチルシリルエタノールの存在下にて反応させてトリメチルシリルエチルカルバメートが得られる（Ｔ． Ｌ． Ｃａｐｓｏｎ ＆ Ｃ． Ｄ． Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８４， ２５， ３５１５）。これをテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理した後に開裂させて４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。
【０１２２】
第２に、アルコール含有置換基を含有するＮ−保護ピペリジンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にてスクシンイミドを用いてミツノブ反応（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９８１），１ において論評されている）に付してフタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式（Ｖ）で示されるアミンが得られる。
【０１２３】
Ｒ５ＣＨ２−ハライド、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷおよびＲ５ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。該アルデヒドは、Ｒ５−エステルの水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムでの部分還元により、または、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでのアルコールへの還元、次いで、二酸化マンガン（ＩＩ）でのアルデヒドへの酸化により製造され得る。該アルデヒドは、また、カルボン酸から、例えば、クロロギ酸イソブチルとの反応、次いで、水素化ホウ素ナトリウムでの還元により混酸無水物へ転換して（Ｒ． Ｊ． Ａｌａｂａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ５９８， １９８９）、ヒドロキシメチル置換芳香族複素環または芳香族を得、次いで、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）のような標準的な酸化剤で酸化することによる二段階法で製造され得る。アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷは、Ｒ５−酸の活性化により製造され得る。ブロミドのようなＲ５ＣＨ２−ハライドは、アルコールＲ５ＣＨ２ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中にて三臭化リンとの反応により製造され得る。別法として、アルデヒドＲ５ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５ＳＯ２Ｗは、Ｒ５Ｈヘテロサイクルの適当な試薬での処理により得られる。例えば、一部変更したＤｕｆｆ法［Ｏ． Ｉ． Ｐｅｔｒｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ６２， ４９４−４９７ （１９９７）］において、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のいずれかにおいてヘキサミンでのホルミル化による。Ｒ５Ｈヘテロサイクリルとクロロスルホン酸との反応によりスルホン酸誘導体が得られる（Ｔｅｃｈｅｒ ｅｔ． ａｌ．， Ｃ． Ｒ． Ｈｅｂｄ． Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｓｅｒ． Ｃ； ２７０， １６０１， １９７０と類似した方法による）。
【０１２４】
Ｒ５ヘテロサイクリルは、商業的に入手可能であるか、または慣用法により製造され得る。
【０１２５】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。例えば、アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２は、ブロモメチル誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのアジ化ナトリウムとの反応、次いで、アジドメチル誘導体のパラジウム−炭素での水素添加により製造され得る。別法は、フタルイミドカリウム／ＤＭＦを使用してフタルイミドメチル誘導体を得、次いで、ＤＣＭ中にてヒドラジンと反応させて第１アミンを遊離させることである。
【０１２６】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の転換は、式（ＩＶ）で示される中間体および式（Ｖ）で示される中間体に対して、式（Ｉ）で示される化合物を生成するためのそれらの反応の前に、それらの反応後の転換について上記したと同様に行われる。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物の製造について、実施例においてさらに詳細に記載する。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも２種類、例えば、５〜１０００種類、より好ましくは、１０〜１００種類含む化合物ライブラリーとして製造される。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、当業者に知られている方法により、液相化学または固相化学のいずれかを使用して、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法により、またはマルチプル・パラレル合成法により製造できる。
【０１２９】
かくして、本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される少なくとも２種類の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３０】
式（ＩＶ）で示される新規中間体および式（Ｖ）で示される新規中間体はまた、本発明の一部である。
【０１３１】
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤との類似性により、ヒト医学または獣医学用にいずれもの好都合な方法で投与するために処方できる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した剤形のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用できる。
【０１３３】
該組成物は、いずれもの経路により投与するために処方できる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または無菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【０１３４】
本発明の局所処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒および皮膚軟化薬のような適当な慣用添加剤を含有してもよい。
【０１３５】
該処方物は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールのような適合し得る慣用担体を含有してよい。かかる担体は、該処方物の約１％〜約９８％存在し得る。さらに一般的には、それらは、処方物の約８０％までを形成する。
【０１３６】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与提示剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆することができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥薬剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような添加剤を含有していてもよい。
【０１３７】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【０１３８】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用して調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１３９】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に、付随の注射用蒸留水バイアルを供給して液剤を復元してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌することができる。有利には、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を促進する。
【０１４０】
組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％から、好ましくは、１０重量％から６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有する。成人治療に使用される投与量は、投与経路および投与回数に依存して、好ましくは、１日に１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日に１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は、１日に５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１４１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記投与範囲で投与した場合、毒物学的作用は示されない。
【０１４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であっても、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
【０１４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を包含する広範囲に及ぶ種々の生物に対して活性がある。
【０１４４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１４５】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造および種々の細菌生物に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性を例示する。
【０１４６】
実施例
実施例１　（Ｒ）−２−｛４−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１２】
2004504397.tif 000010
【０１４７】
（ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
Ｗ． Ｅ． Ｄｏｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｊ． Ｄ． Ｃｈａｎｌｅｙ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４６， ６８， ５８６ により記載された方法を一部変更した方法により標記化合物を製造した。キノン（キニンから、トルエン中にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびベンゾフェノンとの反応により得た）（２２５ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）および水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５ｍｏｌ）で処理した。３日間通気させながら該混合物を３０℃で撹拌した。該混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分取した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせたジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて出発物質（約１００ｇ）を回収した。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈澱物を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、次いで、乾燥させて、黄色固体として６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（６４．６ｇ、４６％）を得た。
δＨ（ｄ−６ ＤＭＳＯ）６．２３−５．９５（１Ｈ，ｍ）、５．３４−５．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３７−２．９２（５Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．３８−２．１５（３Ｈ，ｍ）、１．９４−１．５２（２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
（ｂ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と一緒に還流下にて１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残留物をトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン（５０ｍｌ）中２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。室温で、クロロメチルケトンのバッチ（２０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（４０ｇ）で１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と１．５時間反応させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、固体として標記化合物（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣによりｅｅ８４％）を得た。
エーテル−ペンタンからの再結晶により母液（７．０ｇ）（ｅｅ９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られた生成物から誘導されたＭｏｓｈｅｒのエステルに対するＮＭＲ試験により（Ｒ）であることが定義された。
【０１４９】
（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（実施例１ｂ）（８．０７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（４．４４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌溶液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（１１．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７２ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で２６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離してガム状物（１１．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（ｄ）４−アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１ｃ）（１１．１１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。該溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、再度蒸発させた後、残留物を塩化水素の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４Ｍ溶液で処理した。得られた固体をトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した。次いで、これを熱メタノールに溶解し、該溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈することにより再結晶させて三塩酸塩（９．４ｇ）を得た。これを水に溶解し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。残留物を１０％メタノール／ジクロロメタン（合計６００ｍＬ）で数回抽出した。該抽出物を濾過し、蒸発させて半固体泡沫体として遊離塩基（６．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（ｅ）標記化合物
アミン（１ｄ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（０．１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、該反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を添加した。０．５時間後、該混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカ上にてクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して、油状物として標記化合物（２４ｍｇ、３３％）を得た。この物質のジュウテロクロロホルム（２ｍｌ）中溶液をシュウ酸（１５ｍｇ）のエーテル（１０ｍｌ）中溶液で処理した。得られた沈澱物を遠心分離し、次いで、エーテルに再懸濁し、再度、遠心分離することにより洗浄した。真空乾燥させて二シュウ酸塩として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。　δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−シュウ酸塩）：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９５−８．１０（１Ｈ，ｔ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例２　（Ｒ）−２−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１３】
2004504397.tif 000011
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびキノリン−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物を製造して油状物として標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（２５ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ３−遊離塩基）：８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．１０（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例３　（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１４】
2004504397.tif 000012
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２５ｍｇ、３４％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３２ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例４　（Ｒ）−２−｛４−［（キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１５】
2004504397.tif 000013
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびキノリン−３−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３０ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９５−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例５　（Ｒ）−２−｛４−［（３−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１６】
2004504397.tif 000014
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）および３−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２８ｍｇ、３４％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３６ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、５．８５（１Ｈ，ｄｄ）、７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８２、４８４（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例６　（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１７】
2004504397.tif 000015
【０１５７】
（ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸アリル
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１８．０ｇ）を０．０３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解した。希塩酸でｐＨを９．５に調整し、該懸濁液をＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２８．８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中氷冷溶液に添加した。水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを９．５に保持し、該混合物を室温で撹拌した。７時間後、さらにＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３ｇ）を添加し、次いで、撹拌を一夜続けた。１，２−ジメトキシエタンを蒸発させて除去した後、水性残留物をエーテルで抽出し、次いで、ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。油性残留物をトリチュレートして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２３ｇ）を得た。この酸（９．６２ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）中の臭化アリル（２．２ｍＬ）、炭酸カリウム（７．０４ｇ）およびヨウ化カリウム（触媒量）で還流下にて２０時間処理することによりエステル化した。蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分配させ、有機相を蒸発させてアリルエステル（１０．２ｇ）を得た。次いで、これをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で（１．５時間、室温）処理し、トリフラート塩を塩基性化し、ジクロロメタン／メタノールで抽出した後、ピペリジン遊離塩基（６．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アリルエステル
ピペリジン（６ａ）（１．８５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびエポキシド（１ｂ）（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を過塩素酸リチウム（０．６２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（１．６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０１５９】
（ｃ）４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル
（６ｂ）（１．５８ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０．１ｇ）にて１６時間水素添加した。濾過し、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
【０１６０】
（ｄ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
エステル（６ｃ）（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を０℃にて水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ；１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。乾燥させ、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として生成物（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（ｅ）標記化合物
アミン（６ｄ）（５０ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（２２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）で処理した。０．５時間後、メタノール（１ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加した。該混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。これを、実施例１についてと同様の方法により二シュウ酸塩（６５ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ３−遊離塩基）：２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ）、２．８５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ、２）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｄｄ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例７　（Ｒ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化１８】
2004504397.tif 000016
【０１６３】
（ａ）（Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ｂ）（４７０ｍｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４，５］−デカン（０．３３ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフラート（３０ｍｏｌ％）を添加した。該混合物を６時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して標記化合物（６９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（ｂ）１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オン
アセタール（７ａ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で６０℃にて一夜処理することにより開裂させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、濃縮した。ジクロロメタン中に抽出し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して黄色ガム状物（４８２ｍｇ）を得、放置して固化した。沸騰酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して薄黄色固体として生成物（２２０ｍｇ）を得、これは、キラルｈｐｌｃにより＞９８％の鏡像体過剰率を有することが示された。
【０１６５】
（ｃ）標記化合物
ケトン（７ｂ）（０．１ｇ）、２−アミノメチルベンゾイミダゾール・二塩酸塩（７３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．１ｇ）のメタノール（３ｍｌ）中混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させた。該残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。これを、実施例１についてと同様の方法により、二シュウ酸塩（７０ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ３−遊離塩基）：１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．１−２．６（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例８　３−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−クロメン−４−オン・二シュウ酸塩
【化１９】
2004504397.tif 000017
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例９　（Ｒ）−２−｛４−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化２０】
2004504397.tif 000018
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（１４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例１０　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化２１】
2004504397.tif 000019
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例１１　（Ｒ）−２−｛４−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化２２】
2004504397.tif 000020
実施例（１ｅ）についてと同様の方法によりアミン（１ｄ）および６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例１２　（Ｒ）−２−｛４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化２３】
2004504397.tif 000021
【０１７１】
（ａ）（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチルアミン
グリシン（２．０ｇ）および３，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの５Ｍ塩酸（５ｍＬ）中混合物を還流下にて１８時間加熱し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ１０にし、該溶液をジクロロメタンで抽出した。水性フラクションを蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム中５％メタノールで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体（０．６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８４（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（ｂ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法によりアミン（１２ａ）（５２ｍｇ）およびケトン（７ｂ）（０．０８５ｇ）からこれを製造して、油状物として標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．１−２．６（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｔ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．２５、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１についてと同様の方法によりこれを二シュウ酸塩（７８ｍｇ）に転換した。
【０１７３】
実施例１２の方法により以下の化合物（１３〜１５）を製造した。
【０１７４】
実施例１３　（Ｒ）−２−｛４−［（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例１４　（Ｒ）−２−｛４−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例１５　（Ｒ）−２−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例１６　（Ｒ）−２−｛４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化２４】
2004504397.tif 000022
【０１７８】
（ａ）２，４−ジフルオロ−α−アジド桂皮酸メチル
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）およびアジド酢酸エチル（３．６ｇ）の−５〜−１０℃のメタノール（２５ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシドのメタノール（６．０ｍｌ）中２５％溶液を１０分間にわたって添加した。該混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。エーテルおよび塩化アンモニウム（飽和水溶液）を添加し、相を分取した。有機相を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてアジドエステル（１．４３ｇ）を得た。
【０１７９】
（ｂ）４，６−ジフルオロインドール−２−カルボン酸メチル
アジド桂皮酸エステル（１６ａ）（１．４３ｇ）をトルエン中で還流下にて３時間加熱した。トルエンを蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ペトロール／ジクロロメタン（１：１））に付してインドールエステル（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（ｃ）４，６−ジフルオロインドール−２−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の該エステル（１６ｂ）（０．１５ｇ）を０℃の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７１ｍｌ）で滴下処理した。１．５時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム（０．１ｍｌ）を添加した。０．５時間後、該混合物を８％水酸化ナトリウム、酢酸エチルおよび硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させた。得られた粗製アルコールをジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、酸化マンガン（ＩＩ）と一緒に６時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒド（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（ｄ）標記化合物
アルデヒド（１６ｃ）（３０ｍｇ）およびアミン（１ｄ）（５０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（１：１）（４ｍｌ）中にて３Ａモレキュラーシーブと一緒に室温にて一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加し、該混合物を８時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、相を分取した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー（５−１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｍ）、１．９９（幅広いｔ）、２．２０（ｔ）、２．３８（ｔ）、２．４５−２．６５（ｍ）、２．８３（ｄｄ）、３．２８（幅広いｄ）、３．９２（ｓ）、４．００（ｓ）、５．４３（ｄｄ）、６．３８（ｓ）、６．４９（ｔｄ）、６．８７（ｄ）、７．１８（ｄ）、７．３８（ｄｄ）、７．６５（ｄ）、８．０４（ｄ）、８．７７（ｄ）、８．９８（幅広い）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基のクロロホルム中溶液を２モル当量のシュウ酸（エーテル中０．１Ｍ溶液）で処理した。得られた沈澱物をエーテルで洗浄し、乾燥させて二シュウ酸塩を得た。
【０１８２】
実施例１７　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化２５】
2004504397.tif 000023
【０１８３】
（ａ）７−アザインドール−２−カルボン酸
７−アザインドール（２．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１１．１ｍｌ）を滴下した。−７０℃で０．５時間後、二酸化炭素を１０分間通気し、次いで、１０分間撹拌した。該混合物を０℃に加温し、該混合物を真空下にて蒸発させてほぼ半分の容量にした。新しいＴＨＦ（１５ｍｌ）を添加し、該混合物を−７０℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１０．５ｍｌ）を滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後、二酸化炭素を１０分間通気し、次いで、３０分間撹拌した。水（１．２ｍｌ）を添加し、該混合物を室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム中に注いだ。該水溶液をエーテルで洗浄し、濾過し、ｐＨ３．５に酸性化した。白色沈澱物を集め、乾燥させて酸（２．３８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６３（ＭＨ＋）。
【０１８４】
（ｂ）７−アザインドール−２−カルボン酸メチル
該酸（１７ａ）（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に部分溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．１ｍｌ）で滴下処理した。該混合物を一夜撹拌し、次いで、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー（０−２０−５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付してエステル（０．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（ｃ）７−アザインドール−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法によりエステル（１７ｂ）からこれを製造した（７４％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １４７（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｄ）標記化合物
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（１７ｃ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｍ）、１．９９（幅広いｔ）、２．１８（ｔ）、２．３８（ｔ）、２．５０（ｍ）、２．６１（ｍ）、２．８０（ｄｄ）、３．２５（幅広いｄ）、３．９１（ｓ）、４．０７（ｓ）、５．４２（ｄｄ）、６．３０（ｓ）、７．０５（ｄｄ）、７．１６（ｄ）、７．３５（ｄｄ）、７．６３（ｄ）、７．８４（ｄ）、８．０３（ｄ）、８．２８（ｄ）、８．７８（ｄ）、１０．０３（幅広い）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０１８７】
実施例１８　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［（キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二メタンスルホン酸塩
【化２６】
2004504397.tif 000024
【０１８８】
（ａ）キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法によりキノキサリン−２−カルボン酸メチルからこれを製造し、精製せずに使用した。
この化合物はまた、Ｌａｎｄｑｕｉｓｔ ｅｔ． ａｌ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０５２ （１９５６） により記載されているように２−メチルキノキサリンを二酸化セレンで酸化することにより製造することもできる。
【０１８９】
（ｂ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオル酸メチル（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して精製した（４４．６ｇ、４８％）。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａに３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈澱物を濾過して標記化合物（６．２６ｇ、７０％）を得た。
【０１９０】
（ｃ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（１８ｂ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷中にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上（ジクロロメタン）で精製した。トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中の該トリフラート（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体（１０．７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ．０．０４２ｍｏｌ）で２時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトン（１０．４２ｇ、９８％）を得た。
【０１９１】
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のケトン（１８ｃ）（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して白色固体（４．７３ｇ、７３％）を得た。
【０１９２】
（ｅ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（１８ｄ）（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と一緒に１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付して固体（３．１４ｇ、９２％）（キラルＨＰＬＣによりｅｅ９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（ｆ）（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）］エチル−４−アミノピペリジン
実施例（１ｃ、ｄ）の方法によりオキシラン（１８ｅ）からこれを製造した。
【０１９４】
（ｇ）標記化合物
実施例１６ｄの方法により、アルデヒド（１８ａ）およびアミン（１８ｆ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（ｍ）、２．０３（幅広いｔ）、２．２２（ｔ）、２．４２（ｄｄ）、２．６８（ｍ）、２．８６（幅広いｄ）、３．０９（ｄｄ）、３．３０（幅広いｄ）、４．０３（ｓ）、４．２３（ｓ）、５．７３（ｄｄ）、７．１１（ｄ）、７．７８（ｍ）、８．０９（ｍ）、８．２０（ｄ）、８．７８（ｄ）、８．９１（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ＋）。
該遊離塩基をクロロホルムに溶解し、２モル当量のメタンスルホン酸（エーテル中０．１Ｍ）で処理して二メタンスルホン酸塩を得た。
【０１９５】
実施例１９　２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール・二シュウ酸塩
【化２７】
2004504397.tif 000025
実施例１６ｄの方法により８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドおよびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０−２０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｍ）、２．０２（幅広いｔ）、２．２２（ｔ）、２．４１（ｔ）、２．５２（ｄｄ）、２．６９（ｍ）、２．８３（ｄｄ）、３．２８（幅広いｄ）、３．９２（ｓ）、４．１６（ｓ）、５．４１（ｄｄ）、７．１８（ｍ）、７．３１（ｍ）７．３９（ｍ）、７．４８（ｄ）、７．６３（ｄ）、８．０３（ｄ）、８．１１（ｄ）、８．７７（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）。
実施例２０の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０１９６】
実施例２０　（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化２８】
2004504397.tif 000026
【０１９７】
（ａ）ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法により（ただし、アルコールを酸化マンガン（ＩＩ）と一緒に一夜撹拌した）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸メチル（０．２９１ｇ）からこれを製造し、精製せずに使用した。
【０１９８】
（ｂ）標記化合物
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（２０ａ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して泡沫体として遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（ｍ）、２．０３（幅広いｔ）、２．２５（ｔ）、２．３８−２．７０（ｍ）、２．８６（幅広いｄ）、３．０９（ｄｄ）、３．３０（幅広いｄ）、３．９５（ｓ）、４．１１（ｓ）、５．４７（ｄｄ）、７．１８（ｄ）、７．３８（ｄｄ）、７．６５（ｄ）、７．７５（ｄ）、８．０９（ｍ）、８．０５（ｍ）、８．６０（ｓ）、８．７８（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩（４５ｍｇ）に転換した。
【０１９９】
実施例２１　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化２９】
2004504397.tif 000027
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（１８ａ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｍ）、２．０５（幅広いｔ）、２．２４（ｔ）、２．４３（ｔ）、２．５２（ｄｄ）、２．６９（ｍ）、２．８５（ｄｄ）、３．３０（幅広いｄ）、３．９２（ｓ）、４．２２（ｓ）、５．４３（ｄｄ）、７．１８（ｄ）、７．３７（ｄｄ）、７．６５（ｄ）、７．７８（ｍ）、８．０３（ｄ）、８．１０（ｍ）、８．７８（ｄ）、８．９２（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０２００】
実施例２２　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化３０】
2004504397.tif 000028
【０２０１】
（ａ）１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法により（ただし、アルコールを酸化マンガン（ＩＩ）と一緒に一夜撹拌した）、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．１ｇ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造し、精製せずに使用した。
【０２０２】
（ｂ）標記化合物
実施例１６ｄの方法により、アルデヒド（２２ａ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して泡沫体として遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｍ）、２．００（幅広いｔ）、２．１９（ｔ）、２．３８（ｔ）、２．４２−２．６８（ｍ）、２．８１（幅広いｄ）、３．３６（幅広いｄ）、３．９０（ｓ）、４．０９（ｓ）、５．４１（ｄｄ）、６．０４（ｓ）、７．０６（ｍ）、７．１８（ｄ）、７．３８（ｄｄ）、７．６０（ｍ）、７．６０（ｍ）、８．０９（ｍ）、８．０５（ｄ）、８．４１（ｍ）、８．７８（ｄ）、９．１５（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩（６９ｍｇ）に転換した。
【０２０３】
実施例２３　２−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−キノリン−８−オール・二メタンスルホン酸塩
【化３１】
2004504397.tif 000029
実施例１６ｄの方法により、８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドおよびアミン（１８ｆ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７３（ｍ）、１．９２−２．１０（ｍ）、２．１−２．２５（ｍ）、２．３１−２．４８（ｍ）、２．６０−２．７４（ｍ）、２．６９（ｍ）、２．７８−２．８１（ｍ）、３．０９（ｄｄ）、３．２５−３．３８（ｍ）、４．０２（ｓ）、４．１６（ｓ）、５．７３（ｄｄ）、７．０５−７．２２（ｍ）、７．２６−７．３４（ｍ）、７．３６−７．４８（ｍ）、７．７９（ｄ）、８．０９（ｄ）、８．２０（ｄ）、８．７７（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
実施例１８についてと同様に、該遊離塩基を二メタンスルホン酸塩に転換した。
【０２０４】
実施例２４　（Ｒ）−２−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化３２】
2004504397.tif 000030
【０２０５】
（ａ）３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
２−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン ［Ｋ． Ｌ． Ｋｉｒｋ ａｎｄ Ｌ． Ａ． Ｃｏｈｅｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３４， ３８４−３８９ （１９６９）］（１．０５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０．５ｇ）にて水素添加し、濾過し、蒸発させて茶色の固体を得、精製せずに使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １２７（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（ｂ）（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチルアミン
グリシン（７．０ｇ）および３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２８ａ）の５Ｍ塩酸（５ｍＬ）中混合物を還流下にて２０時間加熱し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ１０にし、該溶液をジクロロメタンで抽出した。水性フラクションを蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム中１０％メタノールで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体（０．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６６（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（ｃ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、アミン（２４ｂ）（９３．５ｍｇ）および再結晶ケトン（７ｂ）（０．１７ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（２〜１５％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、油状物として標記化合物（０．１０２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，幅広いｔ）、２．１０−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，幅広いｄｄ）、３．２５（１Ｈ，幅広いｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，ｄｄ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法によりこれを二シュウ酸塩（０．１３ｇ）に転換した。
【０２０８】
実施例２５　（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化３３】
2004504397.tif 000031
【０２０９】
（ａ）２−クロロメチル−ベンゾチアゾール
Ｂ． Ｃ． Ｍｙｌａｒｉ ｅｔ ａｌ［Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９， ２９２１−４ （１９８９）］の方法により、２−アミノ−ベンゼンチオールからこれを製造した。
【０２１０】
（ｂ）標記化合物
アミン（１ｄ）（０．２ｇ）および２−クロロメチルベンゾチアゾール（２５ａ）（０．１２２ｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）およびヨウ化カリウム（４結晶体）を含有する乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％メタノール−ジクロロメタン）に付して泡沫体（０．０６６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，幅広いｔ）、２．１５−２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，幅広いｄｄ）、３．３０（１Ｈ，幅広いｄ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、５．４８（１Ｈ，ｄｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法によりこれを二シュウ酸塩（０．０９ｇ）に転換した。
【０２１１】
実施例２６　（Ｒ）−２−（４−｛［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−］ピリジン−３−イル）メチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化３４】
2004504397.tif 000032
【０２１２】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３．８０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（２．３７ｍｌ、０．２６７ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。それを蒸発させ、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して固体（１．６６ｇ）を得、その一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１５ｍｌ）に３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈澱物を濾過して標記化合物（０．５０ｇ、６１％）を得た。
【０２１３】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ）中のキノリノール（２６ａ）（０．４８ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍｌ）で滴下処理し、該混合物を室温で４時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体（０．６９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３２６（ＭＨ＋）。
【０２１４】
（ｃ）２−ブロモ−１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン
実施例（１８ｃ）の方法により、トリフラート（２６ｂ）（１９．１ｇ）をブロモメチルケトン（８．６ｇ）に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９８／３００（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（ｄ）８−フルオロ−６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−キノリン
実施例（１８ｄ、ｅ）の方法によりブロモメチルケトン（２６ｃ）（８．６ｇ）をオキシラン（１．０４ｇ）に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ＋）。
【０２１６】
（ｅ）１−［（Ｒ）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−オン
実施例（７ａ、ｂ）の方法により、オキシラン（２６ｄ）（１．０４ｇ）からこれを製造して泡沫体としてケトン（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（ｅ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（２６ｅ）（０．１０ｇ）およびＣ−［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メチルアミン［Ｃ． Ｃｏｍｏｙ ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． ６， ３９２−３９９ （１９９６）］（０．０５５ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（２〜１０％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、泡沫体として標記化合物（０．０９３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，幅広いｔ）、２．２０−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，幅広いｄｄ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，幅広いｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄｄ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法により、これを二シュウ酸塩（０．１３１ｇ）に転換した。
【０２１８】
実施例２７　１−｛４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン・シュウ酸塩
【化３５】
2004504397.tif 000033
【０２１９】
（ａ）（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−酢酸エチルエステル
６−メトキシ−４−メチル−キノリン（０．７９１ｇ、４．５７２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。撹拌混合物にトルエン中５０％ｗ／ｗスラリーとしてソーダアミド（０．３６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温に加温し、１時間撹拌した。これに炭酸ジエチル（０．２８ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物を還流させながら１０時間撹拌した後、水（２ｍｌ）でクエンチした。該混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物質を減圧下にて除去し、残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配液を使用してシリカゲル上にて精製した。これにより茶色の油状物として所望の生成物（９０ｍｇ、７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（ｂ）｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エステル（２７ａ）（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の混合液（３：１、３ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１０時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下にて除去した。残留物を塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍｌ）に再溶解し、次いで、溶媒を真空除去した。得られた残留物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、これにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配液を使用してシリカゲル上で精製した。これにより白色固体として所望の化合物（１３９ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。
【０２２１】
（ｃ）標記化合物
アミド（２７ｂ）（１７７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、揮発物質を減圧下にて除去した。残留物をジクロロメタンおよびメタノール（３：１、３ｍｌ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）を添加した。該溶液に８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキシアルデヒド（７７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下にて室温で１０時間撹拌した。次いで、該反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌した。該混合物を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチした。揮発物質を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、ジクロロメタン−メタノール勾配液を使用してシリカゲル上にて精製した。これにより無色の油状物として所望の化合物（１７ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．９１−８．９５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）。
実施例１と同様の方法でシュウ酸塩を得た。
【０２２２】
実施例１００　（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化３６】
2004504397.tif 000034
【０２２３】
（ａ）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（２２ｇ）を水酸化ナトリウム（４．３３ｇ）を含有する水（７５０ｍｌ）に懸濁し、亜硫酸ナトリウム・水和物（３２ｇ）を添加し、該混合物を還流下にて２４時間加熱した。それを５Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出して泡沫体（１３．５ｇ）を得、これを、亜鉛末（１．５ｇ）を含有するギ酸（３００ｍｌ）中で還流下にて６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、残留物を水で希釈し、ｐＨ６．５に調整し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、次いで、メタノール−酢酸エチル）に付して生成物（１０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
（ｂ）ベンゾチアゾール−５−イル−メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍｌ）中の酸（１００ａ）（０．５３ｇ）を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．４２ｍｌ）を滴下し、該溶液を０℃で１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ）の氷／水（５０ｍｌ）中撹拌溶液中に濾過した。該混合物を０℃で０．５時間撹拌し、２Ｍ塩酸で中和し、半分の容量に蒸発させ、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付してアルコール（０．３４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６６ （ＭＨ）＋。
【０２２５】
（ｃ）ベンゾチアゾール−５−カルボキシアルデヒド
アルコール（１００ｂ）（０．６１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中撹拌溶液を二酸化マンガン（３．６ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて固体（０．５０５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６４ （ＭＨ）＋。
【０２２６】
（ｄ）標記化合物
アミン（１ｄ；ｅｅ９４％）（０．７０ｇ）およびカルボキシアルデヒド（１００ｃ）（０．５０５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブで処理し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物を水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）で数回に分けて処理し、１８時間後、該溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物として標記化合物の遊離塩基（０．５５９ｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５０−２．１０（６Ｈ，ｍ）、２．２０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４８（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、９．０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
実施例１についてと同様の方法により、二シュウ酸塩を製造した。
【０２２７】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
【０２２８】
Ａ：実施例１６の方法による
Ｂ：実施例７の方法による
Ｃ：実施例２５の方法による
【０２２９】
【表１】
2004504397.tif 000035
【０２３０】
【表２】
2004504397.tif 000036
【０２３１】
【表３】
2004504397.tif 000037
【０２３２】
【表４】
2004504397.tif 000038
【０２３３】
【表５】
2004504397.tif 000039
【０２３４】
実施例１５０　４−［（４，７−ジフルオロ−１−Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化３７】
2004504397.tif 000040
【０２３５】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルアミン
トリフラート（２６ｂ）（０．６９ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液をｎ−プロピルアミン・塩酸塩（１．２ｇ）で処理し、該混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、０．０５Ｍ ＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）に付して橙色の固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１９３（ＭＨ＋）。
【０２３６】
（ｂ）４−（１−イミダゾリルカルボニル）アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン
アミン（１５０ａ）（０．２１３ｇ）のエタノール不含クロロホルム（５ｍｌ）中懸濁液を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１５３ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４６ｇ）で５．５時間処理し、該反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、精製せずに使用した。
【０２３７】
（ｃ）［１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イミダゾリルカルボニル化合物（１５０ｂ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（０．２６ｇ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）を添加した。該混合物を７０℃で１２時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離してガム状物（０．４６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（ｄ）４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１５０ｃ）（０．４６５ｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。該溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中にて蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、蒸発させた。それを１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（ｅ）４，７−ジフルオロインドール−２−カルボン酸エチル
２，５−ジフルオロフェニルヒドラジン（４．０ｇ）、ピルビン酸エチル（３．１ｍｌ）および氷酢酸（４０ｍｌ）の混合物を還流下にて１．５時間加熱した。該混合物を蒸発させ、次いで、トルエンを添加し、再蒸発させた。粗製生成物（６．７ｇ）を無水ｐ−トルエンスルホン酸（１９．１ｇ）と一緒に還流下にて５．５時間加熱した。
冷却混合物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ペトロール（１：１））に付し、次いで、再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）してインドールエステル（０．７５ｇ）を得た。
【０２４０】
（ｆ）４，７− ジフルオロインドール−２−カルボキシアルデヒド
実施例（１６ｃ）の方法により、エステル（１５０ｅ）からこれを製造した（５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８２（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（ｇ）標記化合物
アミン（１５０ｄ）（０．１０ｇ）および４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１５０ｆ）（０．０６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブのジクロロメタン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付して固体（０．０４２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２４２】
実施例１５０と類似の方法により実施例１５１および１５２を製造した。
【０２４３】
【表６】
2004504397.tif 000041
【０２４４】
実施例２６と類似の方法により実施例１７０および１７１を製造した。
【０２４５】
【表７】
2004504397.tif 000042
【０２４６】
実施例１５０の方法により６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−イルアミンから実施例１８０および１８１を製造した。
【０２４７】
【表８】
2004504397.tif 000043
【０２４８】
実施例３００　（Ｒ）−２−｛４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール・二シュウ酸塩
【化３８】
2004504397.tif 000044
【０２４９】
（ａ）１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オン
実施例（７ａおよびｂ）の方法により、オキシラン（１８ｅ）からこれを製造し、これは９０％の鏡像体過剰率を有していた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（ｂ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（３００ａ）およびアミン（１２ａ）からこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２５１】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
Ｄ：実施例１８による
Ｅ：実施例３００ による
【０２５２】
【表９】
2004504397.tif 000045
【０２５３】
実施例４００　４−［（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化３９】
2004504397.tif 000046
【０２５４】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルボン酸エステル［実施例（１８ｃ）に記載したとおりに製造した］（８．０ｇ）およびプロピルアミン・塩酸塩（１５．８ｇ）のピリジン（１２０ｍｌ）中溶液を還流させながら４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、該混合物を０．０５Ｍ塩酸（６００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。該混合物を４０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）に付して橙色の固体（３．６ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋）。
【０２５５】
（ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（実施例４００ａ）（２．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６２ｇ）の無水クロロホルム（４５ｍｌ）中溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残留物を無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解した。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（３．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８９ｇ）を添加し、該混合物を７０℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発させ、残留物を水（１２０ｍｌ）と混合した。該固体を濾過し、乾燥させた（３．８９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０２５６】
（ｃ）４−アミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（４００ｂ）（３．８８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を実施例（１ｄ）に記載したとおりトリフルオロ酢酸および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。粗製塩酸塩を水に溶解し、ジクロロメタンで２回洗浄し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出して遊離塩基（３．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（ｄ）標記化合物
アミン（４００ｃ）（０．１０ｇ）および４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１５０ｆ）（０．０６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブのジクロロメタン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ）を添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付して固体（０．０６２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，幅広いｓ）、２．０５（２Ｈ，幅広いｄ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｔ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，幅広いｄ）、６．４５（１Ｈ，幅広いｓ）、６．７０（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．６８（１Ｈ，ｄ）、９．０８（２Ｈ，幅広いｓ）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２５８】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
Ａ：実施例４００の方法による
Ｂ：実施例（４０６ａ）の方法、次いで、実施例４００の方法による
Ｃ：実施例４０３の方法による
Ｄ：実施例（４００ａ〜ｃ）の方法、次いで、実施例２５の方法による
【０２５９】
【表１０】
2004504397.tif 000047
【０２６０】
実施例４０３　４−［（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４０】
2004504397.tif 000048
【０２６１】
（ａ）４−オキソ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジンエチレンケタール
４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（４００ａ）（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）中溶液をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、蒸発によりクロロホルムを除去し、残留物を４−オキソピペリジンエチレンケタール（０．３１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、酢酸エチルと希食塩水との間で分配させた。有機抽出物を水（３×）、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて黄色固体（０．８ｇ）を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付して白色固体として生成物（０．４７ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
【０２６２】
（ｂ）４−オキソ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
実施例（４０３ａ）（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液を濃塩酸（０．２ｍｌ）で処理し、該混合物を４時間加熱還流した。冷却混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体（０．４ｇ）を得た。クロマトグラフィーに付して標記化合物（０．２ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
【０２６３】
（ｃ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（４０３ｂ）（０．０８ｇ）および（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチルアミン（１２ａ）（０．０４９ｇ）からこれを製造して固体（０．０４６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２６４】
実施例４０６　４−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４１】
2004504397.tif 000049
【０２６５】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシキノリン
８５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中にて６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１ａ）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジフェニルホスホリルアジド（４．３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍｌ）でクルチウス転位させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ジクロロメタン）に付した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート（２．４７ｇ）を得た。還流させながら塩酸水溶液で処理し、次いで、塩基性化し、酢酸エチルで抽出して４−アミノ−６−メトキシキノリン（０．７４ｇ）を得た。
この化合物はまた、４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンから、オキシ塩化リンで塩素化して４−クロロキノリンを得、次いで、実施例（４００ａ）の方法によりｎ−プロピルアミン・塩酸塩で処理することによっても製造できる。
【０２６６】
（ｂ）４−（１−イミダゾリルカルボニル）アミノ−６−メトキシキノリン
４−アミノ−６−メトキシキノリン（４０６ａ）（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール不含クロロホルム（６０ｍｌ）中懸濁液を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。該懸濁液は１時間にわたって透明になり、次いで、沈澱が生じた。さらに２時間後、濾過して白色固体として生成物を得、これを真空乾燥させた（１．８ｇ、５９％）。
【０２６７】
（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
イミダゾリルカルボニル化合物（４０６ｂ）（０．２６８ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中にて７０℃で１２時間加熱した。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離して純粋な生成物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（ｄ）４−アミノ−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（４０６ｃ）（０．２７５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を実施例（１ｄ）におけるようにトリフルオロ酢酸および塩化水素で処理した。粗製塩酸塩を水に溶解し、塩基性化し（ｐＨ８〜９）、蒸発させ、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出して遊離塩基（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
【０２６９】
（ｅ）標記化合物
実施例（４００ｄ）の方法により、アミン（４０６ｄ）（０．０６５ｇ）および１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（０．０３２ｇ）からこれを製造して遊離塩基（０．０２８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２７０】
実施例６００　７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド・メタンスルホン酸塩
【化４２】
2004504397.tif 000050
ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３４ｍｇ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ）、およびアミン（１ｄ）で処理し、該混合物を室温で４時間撹拌した。それをジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させ、有機層を蒸発させ、シリカゲル上でメタノール−酢酸エチル勾配液を使用して精製して泡沫体として標記化合物の遊離塩基（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７０（６Ｈ，ｍ）、２．１０−２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｄ）。
これをエーテル中のメタンスルホン酸で処理することによりメタンスルホン酸塩に転換した。
【０２７１】
実施例６００と類似の方法により以下の化合物を製造した。
【０２７２】
【表１１】
2004504397.tif 000051
【０２７３】
実施例６２０　４−［（５−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（５，８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４３】
2004504397.tif 000052
【０２７４】
（ａ）１，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン
１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、氷中にて冷却し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシドで処理した。室温で６時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して１，４−ジフルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１０．１ｇ）を得た。これをエタノール（４００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素にて水素添加して標記化合物（７．８ｇ）を得た。
【０２７５】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸５，８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
実施例（２６ａ）の方法によりアミン（６２０ａ）（７．８ｇ）から５，８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン−４−オールを製造し（１．４１ｇ）、実施例（２６ｂ）の方法により標記化合物に転換した。シリカゲル上（ジクロロメタン）で精製して、黄色固体（０．７６ｇ）を得た。
【０２７６】
（ｃ）４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（５，８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
実施例（１５０ａ〜ｄ）の方法によりトリフラート（６２０ｂ）から黄色固体としてこれを製造した（４３％）。
【０２７７】
（ｄ）標記化合物
実施例（１５０ｇ）の方法により、アミン（６２０ｃ）（０．１１ｇ）および５−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド［５−ヒドロキシ−２−メチルキノキサリン（Ｙ． Ａｂｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１， ４０６２ （１９９８））から、酢酸エチル中にて二酸化セレンで酸化することにより製造した（実施例１８ａを参照のこと）］（０．０５７ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物の遊離塩基（０．０５９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｍ）、１．７６（幅広いｓ）、２．０８（ｍ）、２．９０（ｍ）、３．１２（ｍ）、４．０２（ｓ）、４．１０（ｍ）、４．２４（ｓ）、７．２５（ｍ）、７．６３（ｍ）、８．４５（ｄ）、８．５７（幅広いｄ）、８．６７（ｄ）、８．７７（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２７８】
実施例６２１　４−［（８−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（５，８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド・シュウ酸塩
【化４４】
2004504397.tif 000053
実施例（１５０ｇ）の方法により、アミン（６２０ｄ）（０．０５ｇ）および８−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド［８−ヒドロキシ−２−メチルキノキサリン（Ｙ． Ａｂｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１， ４０６２ （１９９８））から、酢酸エチル中にて二酸化セレンで酸化することにより製造した（実施例１８ａを参照のこと）］（０．０２５ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｍ）、２．０８（ｍ）、２．８９（ｍ）、３．１１（ｍ）、４．０１（ｓ）、４．１１（ｍ）、４．２５（ｓ）、７．２６（ｍ）、７．６６（ｍ）、８．４４（ｄ）、８．５６（幅広いｄ）、８．６７（ｄ）、８．９６（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２７９】
実施例６２２　（Ｒ）−２−｛４−［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール・三塩酸塩
【化４５】
2004504397.tif 000054
【０２８０】
（ａ）２−メトキシメトキシ−６−メチル安息香酸エチル
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（４．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却した。クロロメチルメチルエーテル（３．８３ｍｌ、５０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で放置し、ゆっくりと室温に加温した。３６時間後、さらにクロロメチルメチルエーテル（１．９ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜放置した。次いで、該混合物を１０％クエン酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物（６．３４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２５（ＭＨ＋）。
【０２８１】
（ｂ）８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．０ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（３．６４ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０１ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３６ｍｌ）中溶液に添加した。１０分後、エステル（６２２ａ）（５．１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）中溶液を、内部温度を＜−６０℃に維持しながら滴下した。濃い赤色の溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（３．１０ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。該混合物を−７８℃で６．５時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸で処理した。室温に加温した後、相を分取し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ ヘキサン）に付して標記化合物（２．０５ｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３５（ＭＨ＋からメトキシメチルの消失）。
【０２８２】
（ｃ）８−メトキシメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
イソクロメン（６２２ｂ）（２．０４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（４．９９ｇ）と一緒に還流下にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して不純物を含む生成物を得、イソクロメンを回収した。後者を、再度、還流エタノール（５０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（１．３ｇ）で４８時間処理し、次いで、上記のとおり後処理した。該粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）についての最初の不純物を含む生成物と合わせた。溶出した物質を再度クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（０．８７ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（ｄ）８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
エステル（６２２ｃ）（０．６６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．６ｍｌ）を１時間にわたって添加しながら還流ｔ−ブタノール（３ｍｌ）中にて加熱した。加熱を２時間続け、次いで、冷却した混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物（０．５１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（ｅ）８−メトキシメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボキシアルデヒド
アルコール（６２２ｄ、０．５１ｇ、２．１７ｍｏｌ）を１：１ ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１）（４０ｍｌ）中の酸化マンガン（ＩＶ）（３．１２ｇ）と一緒に室温で５時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒド（０．３２ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２８５】
（ｆ）（Ｒ）−２−｛４−［（８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
アルデヒド（６２２ｅ）（０．０．８０ｇ、０．３４ｍｏｌ）および４−アミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン（１ｄ）（０．１０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の３Ａモレキュラーシーブと一緒に一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（各０．０２ｇ）を２回添加し、該混合物を、再度、一夜撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（０．０６４ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（ｇ）標記化合物
メトキシメチル化合物（６２２ｆ）（０．０９７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５Ｍ塩酸（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に部分溶解し、室温で４時間撹拌した。蒸発乾固させて標記化合物（０．１０５ｇ、９５％）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）；２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．５（５Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．１１（４Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｄ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｔ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、９．０８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：４７５（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例６２３　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二シュウ酸塩
【化４６】
2004504397.tif 000055
【０２８８】
（ａ）５−アミノ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
亜硫酸ナトリウム無水物（２．１７ｇ）および硫黄（０．２９ｇ）の混合物を、溶液が均一になるまで熱湯（２０ｍｌ）中にて加熱し、６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル ［Ａ． Ｈ． Ｂｅｒｒｉｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２５９０−２５９４ （１９５１） により記載されているとおりに製造した］（３．１０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を１５分間沸騰させ、次いで、冷却した。得られたジスルフィドを集め、水で洗浄して黄色固体（２．４６ｇ）を得た。酢酸（１００ｍｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌ中の該固体（５ｇ）を亜鉛末（１２ｇ）で処理し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固させた。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を温クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶離し、次いで、メタノール−クロロホルムで溶離して黄色固体（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８５（ＭＨ＋）。
【０２８９】
（ｂ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（６２３ａ）（０．７ｇ）をギ酸（３０ｍｌ）中で還流下にて３０分間加熱し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して固体（０．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９５（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（ｃ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール
−４５℃に冷却したエステル（６２３ｂ）（２００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および乾燥エーテル（１５ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウムのエーテル（１．５５ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理し、該混合物を還流下にて１８時間加熱した。次いで、冷却し、飽和炭酸ナトリウムの溶液を注意深く添加した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）。
【０２９１】
（ｄ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１０ｍｌ）中のアルコール（６２３ｃ）（６５ｍｇ）を二酸化マンガン（２００ｍｇ）と一緒に５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離し、次いで、クロロホルムで溶離して固体（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（ｅ）標記化合物
アミン（１ｄ；ｅｅ９４％）（８１ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（６２３ｄ）（４０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブで処理し、該混合物を５０℃に４時間加熱した。該混合物を冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。濾過し、蒸発乾固させ、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物として標記化合物の遊離塩基（４０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｂｒ． ｔ）、２．１５−２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｄｄ）、３．３０（１Ｈ、ｂｒ． ｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
実施例１についてと同様の方法により二シュウ酸塩を製造した。
【０２９３】
実施例６２４　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・三塩酸塩
【化４７】
2004504397.tif 000056
【０２９４】
（ａ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ中懸濁液に（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（実施例１７；遊離塩基）（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、さらに４８時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して第１溶出生成物としてｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：５４６（ＭＨ＋）。
【０２９５】
（ｂ）標記化合物
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２４ａ、０．０５３ｇ）を塩酸水溶液（２．５Ｍ）に溶解し、該溶液を室温で１１時間放置した。蒸発乾固させて標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、３．４−３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．１９（４Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ）、７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、８．５２（１Ｈ，ｄ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、９．０７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例６２５　（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［カルボキシメチル−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール・二塩酸塩
【化４８】
2004504397.tif 000057
【０２９７】
（ａ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
実施例６２４ａについてと同様にこの化合物を製造した。このジエステルは、クロマトグラフィーからの第２溶出生成物である（０．０６３ｇ、２１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ６６０（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（ｂ）標記化合物
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２４ａ、０．０６３ｇ）を塩酸水溶液（２．５Ｍ）に溶解し、該溶液を室温で一夜放置した。蒸発乾固させて標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３−２．５５（４Ｈ，ｍ）、３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、４．１８（４Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｔ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．５９（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）、９．０６（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５４８（ＭＨ＋）。
【０２９９】
生物学的活性
種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタヒロコッカス・アウレウス・オックスフォード（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）、スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）ＷＣＵＨ２９、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｎ１３８７、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＥＲＹ ２、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ）１、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｑ１、モラクセラ・カタラーリス（Ｍ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）１５０２。
上記のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌のうちの１種類またはそれ以上の細菌に対して、実施例１〜８、１１〜１３、１６〜２５、５０〜６３、６７、７１、７３、７４、９１〜１０７、１５０、３００〜３０６、３０８、３０９、４００〜４０２、４０５、４０７〜４１１、６０１、６０２、６０４、６１１〜６１４、６２２は、０．１２５μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；実施例１０、１４、１５、６４〜６６、６８〜７０、７２、７５〜８５、８７、１０８〜１１３、１１５〜１２３、１５０、１５１、１７０、１７１、３０７、３１０、３１２、４０３、４０４、４０６、４１２〜４１４、６０３、６０５、６０６〜６１０、６２３は、２μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；９、１１、８６、８８〜９０、１１４、６２０、６２４、６２５は、３２μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有する。
【国際公開パンフレット】
2004504397.tif 000063
2004504397.tif 000064
2004504397.tif 000065
2004504397.tif 000066
2004504397.tif 000067
2004504397.tif 000068
2004504397.tif 000069
2004504397.tif 000070
2004504397.tif 000071
2004504397.tif 000072
2004504397.tif 000073
2004504397.tif 000074
2004504397.tif 000075
2004504397.tif 000076
2004504397.tif 000077
2004504397.tif 000078
2004504397.tif 000079
2004504397.tif 000080
2004504397.tif 000081
2004504397.tif 000082
2004504397.tif 000083
2004504397.tif 000084
2004504397.tif 000085
2004504397.tif 000086
2004504397.tif 000087
2004504397.tif 000088
2004504397.tif 000089
2004504397.tif 000090
2004504397.tif 000091
2004504397.tif 000092
2004504397.tif 000093
2004504397.tif 000094
2004504397.tif 000095
2004504397.tif 000096
2004504397.tif 000097
2004504397.tif 000098
2004504397.tif 000099
2004504397.tif 000100
2004504397.tif 000101
2004504397.tif 000102
2004504397.tif 000103
2004504397.tif 000104
2004504397.tif 000105
2004504397.tif 000106
2004504397.tif 000107
2004504397.tif 000108
2004504397.tif 000109
2004504397.tif 000110
2004504397.tif 000111
2004504397.tif 000112
2004504397.tif 000113
2004504397.tif 000114
2004504397.tif 000115
2004504397.tif 000116
2004504397.tif 000117
2004504397.tif 000118
2004504397.tif 000119
2004504397.tif 000120
2004504397.tif 000121
2004504397.tif 000122
2004504397.tif 000123
2004504397.tif 000124
2004504397.tif 000125
2004504397.tif 000126
2004504397.tif 000127
2004504397.tif 000128
2004504397.tif 000129
2004504397.tif 000130
2004504397.tif 000131
2004504397.tif 000132
2004504397.tif 000133
2004504397.tif 000134
2004504397.tif 000135
2004504397.tif 000136
2004504397.tif 000137
【国際調査報告】
2004504397.tif 000138
2004504397.tif 000139
2004504397.tif 000140
2004504397.tif 000141
2004504397.tif 000142