(57)【要約】炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物から製造する新規方法が示される。当該方法は、炭素同位体の二酸化物を適当なキャリアー・ガス中に供給する工程、当該ガス混合物を反応器デバイスに導入することによって炭素同位体の二酸化物を炭素同位体の一酸化物に変換する工程、炭素同位体の一酸化物を捕集するが、当該キャリアーガスを捕集しない一酸化炭素の捕集デバイス内に炭素同位体の一酸化物を捕集する工程、当該捕集された炭素同位体の一酸化物を当該捕集デバイスから明確なマイクロプラグ内に放出させる工程であって、それにより、反応器内に閉じ込められ且つ試薬で加圧された、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を得る工程を含む。さらに、本発明に従って炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を製造するシステムが示される。
2004532787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物から製造する方法であって、
炭素同位体の二酸化物を適当なキャリアー・ガス中に供給すること、
当該ガス混合物を反応器デバイスに導入することにより、炭素同位体の二酸化物を、炭素同位体の一酸化物に変換すること、
炭素同位体の一酸化物を、炭素同位体の一酸化物は捕集されるが当該キャリアー・ガスは捕集されない一酸化炭素捕集デバイスで捕集すること、および
当該捕集された炭素同位体の一酸化物を当該捕集デバイスから、明確なマイクロプラグ内に放出させ、それにより炭素同位体の一酸化物が濃縮したガス混合物を得ること
を特徴とする方法。
【請求項２】
変換されたガス混合物を、炭素同位体の二酸化物は捕集されるが炭素同位体の一酸化物およびキャリアー・ガスは捕集されない二酸化炭素除去デバイス内に注入することによって、微量の炭素同位体の二酸化物を除去する工程を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物が、炭素同位体の二酸化物と、一酸化炭素のキャリアー・ガスとしては適当でない例えば窒素のような第１のキャリアー・ガスとを含んで成り、
適当な第２のキャリアー・ガス中に炭素同位体の二酸化物を供給する工程が、
炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物を、炭素同位体の二酸化物は捕集されるが当該第１のキャリアー・ガスは捕集されない二酸化炭素捕集デバイスを通過するように注入する工程、
当該二酸化炭素捕集デバイスに当該適当な第２のキャリアー・ガスを流して、当該第１のキャリアー・ガスの残りを取り除く工程、および
当該捕集された炭素同位体の二酸化物を当該適当な第２のキャリアー・ガス中に放出させる工程
を含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
炭素同位体が１１Ｃであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
標識反応物として、炭素同位体の二酸化物が濃縮されたガス混合物を使用する標識合成法において、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法で製造することを特徴とする標識合成法。
【請求項６】
液体導入口およびガス導入口を底面に有する高圧反応チャンバー（５０）を準備する工程、
標識すべき試薬を供給する工程、
炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を反応チャンバー（５０）内にガス導入口を経由させて導入する工程、
高圧にて当該試薬を反応チャンバー（５０）内に液体導入口を経由させて導入する工程、
標識合成が起こる間、所定時間放置する工程、および
標識された試薬を反応チャンバー（５０）から取り出す工程
を特徴とする、請求項５に記載の標識合成法。
【請求項７】
試薬を導入する工程が、擬似一相システムを得るために導入前の圧力よりも約８０倍高い圧力を用いて実施されることを特徴とする、請求項６に記載の標識合成法。
【請求項８】
所定時間放置する工程が、標識合成を促進するために反応チャンバー（５０）を加熱することを含むことを特徴とする、請求項６または請求項７に記載の標識合成法。
【請求項９】
炭素同位体の二酸化炭素および適当なキャリアー・ガスを含んで成る炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物から、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を製造するシステムであって、
炭素同位体の二酸化物が炭素同位体の一酸化物に転換される反応器デバイス（３２）、および
捕集および放出状態を有する一酸化炭素捕集デバイスであって、捕集状態では、炭素同位体の一酸化物を捕集するが、当該キャリアー・ガスは捕集せず、放出状態では当該捕集された炭素同位体の一酸化物を明確なマイクロプラグに放出する、捕集デバイス
を含む閉じたガス・フロー・システムであることを特徴とする、システム。
【請求項１０】
反応器デバイス（３２）が、予め規定された温度間隔に加熱されると炭素同位体の二酸化物を炭素同位体の一酸化物に転換する物質を含む反応炉であることを特徴とする、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
反応炉に含まれる物質が、亜鉛もしくはモリブデン、または同様の還元特性を有する他のいずれかの元素もしくは化合物であることを特徴とする請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
反応器デバイス（３２）が、約４００℃に加熱される亜鉛炉であることを特徴とする、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
炭素同位体の二酸化物は捕集されるが、炭素同位体の一酸化物およびキャリアー・ガスは捕集されず、それにより微量の炭素同位体の二酸化物を除去する二酸化炭素除去デバイスをさらに含むことを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
二酸化炭素捕集デバイスが選択的に二酸化炭素を捕集するカラムである請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
一酸化炭素捕集デバイスがコールド・トラップであることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１６】
一酸化炭素捕集デバイスが、冷状態にて選択的に一酸化炭素を捕集し、捕集した一酸化炭素を温状態にて放出するマイクロカラムであることを特徴とする、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物が、炭素同位体の二酸化物と、一酸化炭素のキャリアー・ガスとして適当でない第１のキャリアー・ガスとを含んでなり、
システムが、
炭素同位体の二酸化物は捕集するが当該第１のキャリアー・ガスは捕集しない二酸化炭素捕集デバイスを更に含み、
当該二酸化炭素捕集デバイスは二酸化炭素を捕集し、その後、当該二酸化炭素は制御された方式で放出され、それによりキャリアー・ガスの変更を、反応器デバイス（３２）に入るガス混合物が二酸化炭素および適当なキャリアー・ガスを含んでなるように実施する
ことを特徴とする、請求項９〜１６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１８】
二酸化炭素捕集デバイスが、冷状態にて選択的に二酸化炭素を捕集し、捕集した二酸化炭素を温状態にて放出するカラムであることを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を標識反応物として使用する標識合成のためのシステムであって、
炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を製造するための、請求項９〜１８のいずれか１項に記載のシステム、および
液体導入口およびガス導入口を底面に有する反応チャンバー（５０）
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項２０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法により製造されることを特徴とする、標識反応物。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法により製造される、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物の使用。
【請求項２２】
請求項５〜８のいずれかに記載の方法により製造される標識物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、炭素同位体の一酸化物を製造する方法および装置ならびに標識合成におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、初期［１１Ｃ］二酸化炭素ガス混合物から［１１Ｃ］一酸化炭素濃縮ガス混合物を製造する方法および装置、ならびに製造したガス混合物を標識合成において使用することに関する。
【０００２】
（発明の背景）
陽電子放射する短寿命の放射性核種（例えば、１１Ｃ、ｔ１／２＝２０．３分）で標識したトレーサは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）と組み合わせて、しばしば種々の非侵襲性のインヴィヴォ検査で使用される。標識物質の放射能、短い寿命およびマイクロモル未満の量のために、これらのトレーサの製造には特別な合成手順が必要とされる。これらの手順の合成の重要な部分は、１１Ｃで標識された新しい前駆物質（またはプリカーサ）の生成と取り扱いである。これは、新しいタイプの化合物を標識するためだけでなく、所与の化合物を種々の位置で標識する可能性を増大するためにもまた、重要である。
【０００３】
この２０年間、一酸化炭素を使用するカルボニル化化学は著しく進展した。パラジウム触媒のカルボニル化結合反応のような、最近の方法の発達は、一酸化炭素を種々のカルボニル化合物に変換するための、穏やかで且つ効率的な手段を提供してきた。
【０００４】
［１１Ｃ］一酸化炭素を使用するカルボニル化反応は、生化学的に活性な物質がしばしばカルボニル基またはカルボニル基から誘導され得る官能性（または官能基）を含んでいるために、ＰＥＴトレーサ合成にとって主要な有用性を有する。合成は、たいていの官能基に対して耐性（または許容性）を有し、このことは複雑な構造ブロックがカルボニル化工程において組み立てられて、目的とする化合物を生成し得ることを意味する。これは特に、合成時間を短くして訂正（または校正）されていない放射化学的収率を最適化するために、標識されていない基質が、反応シーケンスにおいてできるだけ遅くに標識された前駆物質と結合する必要があるＰＥＴトレーサ合成において有用である。
【０００５】
化合物が１１Ｃで標識されると、比放射能を最大にすることが通常重要である。これを達成するためには、同位体希釈および合成時間を最小にする必要がある。大気中の二酸化炭素に由来する同位体希釈は、［１１Ｃ］二酸化炭素が標識反応で使用される場合に実質的なものとなる。一酸化炭素の反応性および大気中の濃度が低いために（ＣＯ２の１０４ｐｐｍに対し０．１ｐｐｍ）、この問題は、［１１Ｃ］一酸化炭素を使用する反応の場合には減じられる。
【０００６】
亜鉛、炭、またはモリブデンのような還元剤を含む加熱カラムを用いて［１１Ｃ］二酸化炭素から［１１Ｃ］一酸化炭素を合成することは、幾つかの公報において既に説明されてる。しかし、［１１Ｃ］一酸化炭素は、人体におけるトレーサ試験に適用されるべき１１Ｃで標識された重要な化合物の１つであったにもかかわらず、最近に至るまで、ＰＥＴトレーサの製造における実用性は認められていなかった。その理由の一つとして、［１１Ｃ］一酸化炭素の低い溶解性および比較的遅い反応速度が挙げられ、これは反応媒体における捕集効率を低くする。［１１Ｃ］ヨウ化メチル、［１１Ｃ］シアン化水素、または［１１Ｃ］二酸化炭素のような前駆物質（またはプリカーサ）を使用する一般的な手順は、気相における放射能を移動させること、ならびに反応媒体を介してガス・ストリームを導くことにより放射能を捕集することである。最近まで、これは、標識合成において［１１Ｃ］一酸化炭素を取り扱う唯一の利用可能な手順であった。このアプローチによれば、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いる標識合成の主要な部分は、非常に低い収率を与える、又は完全に無くなると予測され得る。
【０００７】
高圧（例えば、＞３００バール）技術を使用する実際に有用な１１Ｃ標識合成の例は、ほんの数例存在する。原則として、高圧は、反応速度を増大させ、また、試薬の量を最小するるために利用され得る。このアプローチに関する一つの問題は、標識された前駆物質を小さな高圧反応器にいかにして閉じこめるかということである。別の問題は、反応器の構造である。一般的なカラムタイプの反応器（即ち、各端部に管が取り付けられたシリンダー）が使用されると、気相は実際に有効に加圧下にて液相から排除される。縮められた（または圧縮された）形態の気相は、取りつけた管の中に逃げ、バルクの液体試薬から遠ざかる。コールドトラップ技術は、１１Ｃで標識された前駆物質、特に［１１Ｃ］二酸化炭素を取り扱う際に広く使用される。しかしながら、この手順は、単一工程において実施されるのみであり、標識された化合物は、コールドとラップの加熱と同時に連続するガス・ストリームに常に放出されていた。さらに、標識された化合物をトラップするために使用される物質の体積は、標識された化合物が移されるシステムよりも相対的に大きい。このように、標識化合物を徹底的に濃縮すること、ならびに合成システムを小型化するために、この技術を使用するというオプションは研究されてこなかった。これは、１１Ｃで標識された化合物の量が通常２０〜６０ナノモルの範囲内にあるという事実から見て、特に注目すべきことである。
【０００８】
（発明の概要）
炭素同位体の一酸化物、特に［１１Ｃ］一酸化炭素を標識プロセスで使用する改良された方法およびシステムは明らかに必要とされている。
【０００９】
本発明の目的は、炭素同位体の一酸化物を製造する方法およびシステム、ならびに従来技術の装置の短所を克服する標識合成における炭素同位体の一酸化物の使用を提供することである。これは、請求項１に規定される方法および請求項６に規定されるシステムによって達成される。
【００１０】
そのような方法およびシステムを用いる１つの利点は、炭素同位体の一酸化炭素が標識生成物にほぼ定量的に変換し得ることである。
【００１１】
本発明の方法およびシステムを用いる利点が他に幾つかある。高圧技術は、低沸点溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を高温（例えば２００℃）にて使用することを可能にする。ガスの拡散を防止する材料から成る閉じた系の使用は、反応性の高い（または不安定な）化合物の安定性を向上させ、適性製造基準（Good Manufacturing Practice；ＧＭＰ）に関しても好都合であり得る。
【００１２】
さらに別の利点は、得られる標識化合物が高度に濃縮されていること、ならびに合成システムの小型化が自動化、急速合成および精製、ならびに同位体希釈の最小化による比放射能の最適化を容易にすることにある。
【００１３】
本発明によって示されるように、完全に新しい合成の可能性が開始することが、最も重要である。
【００１４】
本発明の実施態様は、従属項において定義されている。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施態様を図面を参照して説明する。
【００１６】
本出願を通じて使用される炭素同位体という用語は、好ましくは１１Ｃを指すが、所望の場合には、１１Ｃは、例えば１３Ｃおよび１４Ｃのような他の炭素同位体により置き換えられてよいことが理解されるべきである。
【００１７】
図１は、本発明の方法に関するフローチャートを示し、当該方法は第一に炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を製造することを、第二に標識合成手順を含む。より詳細には、当該方法の製造部分（または製造パート）は、
・炭素同位体の二酸化物を下記において詳細に説明するタイプの適当なキャリアー・ガス中に供給する工程、
・当該ガス混合物を下記において詳細に説明する反応器デバイスに導入することによって炭素同位体の二酸化物を炭素同位体の一酸化物に変換する工程、
・変換したガス混合物を、炭素同位体の二酸化物は捕集するが炭素同位体の一酸化物もキャリアー・ガスも捕集しない二酸化炭素除去デバイスに注入することによって、僅かな量の炭素同位体の二酸化物を取り除く工程（二酸化炭素除去デバイスは下記において詳細に説明される）、
・炭素同位体の一酸化物は捕捉するがキャリアー・ガスは捕捉しない一酸化炭素捕集デバイスにて、炭素同位体の一酸化物を捕集する工程（一酸化炭素捕集デバイスは下記において詳細に説明される）、
・当該捕集デバイスから、捕集された炭素同位体の一酸化物を放出させ、それにより炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を大量に（又はまとめて）得る工程
を含む。
【００１８】
製造工程は、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物が、炭素同位体の二酸化物、および類似の分子特性等を有するために一酸化炭素のキャリアー・ガスに適していない第１のキャリアー・ガス（例えば窒素）から成る場合には、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物のためのキャリアー・ガスを変更する工程をさらに含んでよい。より詳細には、炭素同位体の二酸化物を適当な第２のキャリアー・ガス（例えば、Ｈｅ、Ａｒ．．．）に供給する工程は、
・炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物を、炭素同位体の二酸化物は捕集するが第１のキャリアー・ガスは捕集しない二酸化炭素捕集デバイスに注入する工程（二酸化炭素捕集デバイスは下記において詳細に説明される）、
・当該二酸化炭素捕集デバイスに適当な第２のキャリアー・ガスを流して、第１のキャリアー・ガスの残りを除去する工程、
・当該適当な第２のキャリアー・ガス中に、捕集された炭素同位体の二酸化物を放出させる工程
を含む。
【００１９】
製造工程の後に続き得る標識合成工程は、製造された炭素同位体の二酸化物が濃縮されたガス混合物を標識反応体（または標識リアクタントもしくは標識反応原系）として利用する。より詳細には、標識合成の工程は、
・液体試薬の導入口と標識反応体の導入口とを底面に有する高圧反応チャンバーを供給（または準備）する工程（反応チャンバーは下記において詳細に説明される）、
・標識される（または標識付けされる）液体試薬のボリューム（または多量の液体試薬）を供給する工程（適当なサンプルは上記で説明した）、
・標識反応体の導入口を経由させて、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物を、反応チャンバーに導入する工程、
・液体試薬の導入口を経由させて、高圧にて液体試薬を反応チャンバーに導入する工程、
・標識合成が起こる間、所定時間放置する工程、
・標識された液体試薬を反応チャンバーから取り除く工程
を含んで成る。
【００２０】
所定時間放置する工程は、さらに、標識合成を促進するように反応チャンバーを加熱することを含んでよい。
【００２１】
図２は、本発明による［１１Ｃ］一酸化炭素の製造および標識システムを模式的に示す。システムは、３つのメインブロックから成り、各々は製造および標識（または標識付け）方法の３つの主たる工程の１つを取り扱い、
・ブロックＡは、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物が、炭素同位体の二酸化物および一酸化炭素のキャリアー・ガスとして適当でない第１のキャリアー・ガスから成る場合に、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物用のキャリアー・ガスを交換するために用いられる。
・ブロックＢは、炭素同位体の二酸化物から炭素同位体の一酸化物への変換を実施し、変換された炭素同位体の一酸化物のガス混合物を精製および濃縮するために用いられる。
・ブロックＣは、炭素同位体の一酸化物の標識合成を実施するために用いられる。
【００２２】
ブロックＡは、炭素同位体の二酸化物が通常、窒素および０．１％の酸素を含むターゲットガスにおいて１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いて、１７ＭｅＶのプロトンを照射して製造され、それにより炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物がキャリアー・ガスとして窒素を含むという事実に起因して、通常必要される。しかしながら、一酸化炭素と比較して、窒素は分子特性において幾分類似性を示し、そのことは、それらを例えば捕集デバイス等において互いに分離することを困難にし、それにより、そのようなガス混合物において炭素同位体の一酸化物の濃度を増加させることは困難である。それよりも、適当なガスは、ヘリウム、アルゴン等であり得る。ブロックＡはまた、外部システムがブロックＢおよびＣで必要とされるガスの圧力に対して耐性を有しない場合に、キャリアー・ガスの圧力を変化させる（例えば、１から４バール）ために使用され得る。別の態様において、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物は、炭素同位体の二酸化物および一酸化炭素のキャリアー・ガスとして都合良く適している第１のキャリアー・ガスから成り、それにより、ブロックＡを簡単にでき、あるいは無くすことさえできる。
【００２３】
好ましい態様（図２）によれば、ブロックＡは、第１のバルブＶ１、二酸化炭素の捕集デバイス８、および第２のバルブＶ２から成る。
【００２４】
第１のバルブＶ１は、炭素同位体の二酸化物の初期ガス混合物の供給源１２に接続された二酸化炭素導入口１０、適当なキャリアー・ガス（例えば、ヘリウム、アルゴン等）の供給源１６に接続されたキャリアーガス導入口１４を有する。第１のバルブＶ１は、さらに、第２のバルブＶ２の第１の導入口２０に接続された第１の導出口１８、および二酸化炭素捕集デバイス８に接続された第２の導出口２２を有する。バルブＶ１は２つのモードＡ、Ｂで操作され得、モードＡでは二酸化炭素の導入口１０は第１の導出口１８に接続され、キャリアー・ガスの導入口１４は第２の導出口２２に接続され、また、モードＢでは、二酸化炭素の導入口１０は、第２の導出口２２に接続され、キャリアー・ガスの導入口１４は第１の導出口１８に接続される。
【００２５】
第１の導入口２０に加えて、第２のバルブＶ２は二酸化炭素の捕集デバイス８に接続された第２の導入口２４を有する。第２のバルブＶ２は、廃棄用（または排出用）導出口２６、およびブロックＢの生成物導入口３０に接続された生成物導出口２８をさらに有する。バルブＶ２は２つのモードＡ、Ｂで操作され得、モードＡでは第１の導入口２０が廃棄用導出口２６に接続され、第２の導入口２４が生成物導出口２８に接続され、また、モードＢでは、第１の導入口２０が生成物導出口２８に接続され、第２の導入口２４が廃棄用導出口２６に接続される。
【００２６】
二酸化炭素の捕集デバイス８は、その中に二酸化炭素は捕集されるが、第１のキャリアー・ガスは捕集されないデバイスであって、捕集された二酸化炭素はそれから制御された方式で放出される（または解放もしくはレリースされる）。これは、好ましくは、コールド・トラップを用いることにより達成してよく、それは、例えば、冷状態では（例えば、液体窒素中の−１９６℃、または液体アルゴン中の−１８６℃）選択的に二酸化炭素を捕集（または捕捉）し、温状態（例えば、＋５０℃）では捕集した二酸化炭素を放出する物質を含むカラムである（この明細書において、「コールド・トラップ」なる表現は、極低温物理学を使用するものに限定されない。したがって、問題としている化合物を室温にて捕捉し、それをより高い温度にて放出する物質も含まれる）。１つの適当な物質はポラパック（porapac）Ｑ（登録商標）である。ポラパック・カラムの捕集挙動は、双極子−双極子相互作用、または可能な場合にはファン・デル・ワールス相互作用に関連する。当該カラム８は、好ましくは、捕集物質の体積が炭素同位体の二酸化物を有効に（＞９５％）捕集するのに十分に大きく、捕集した二酸化炭素のブロックＢへの移動が長引かないように十分に小さくなるように形成される。プロパックＱ（登録商標）および１分あたり１００ｍｌの窒素のフローを使用する場合、体積は５０〜１５０μＬとすべきである。二酸化炭素捕集デバイス８の冷却および加熱は、例えば、自動的にカラムを液体窒素の中に降下させ、またそこから加熱設備の中へ移動させることにより、それが自動化されたプロセスとして実施されるように、さらにアレンジしてよい。
【００２７】
図２の好ましい態様によれば、ブロックＢは、炭素同位体の二酸化物が炭素同位体の一酸化物へ変換される反応器デバイス３２、二酸化炭素除去デバイス３４、逆止弁３６、および一酸化炭素捕集デバイス３８から成り、それらはすべて１つのラインで接続される。好ましい態様において、反応器デバイス３２は、適切な温度間隔（または温度インターバル）に加熱されたときに、炭素同位体の二酸化物を炭素同位体の一酸化物に変換する物質を含む反応炉である。二酸化炭素を一酸化炭素に変換させる能力を有する広い範囲の種々の物質（例えば、亜鉛もしくはモリブデンまたは類似の還元能力を有するいずれかの元素または化合物）を使用してよい。反応器デバイス３２が亜鉛の炉である場合、それは４００℃に加熱される必要があり、高い精度で温度を調節することが重要である。亜鉛の融点は４２０℃であり、亜鉛炉は、温度が４１０℃を越えると二酸化炭素を一酸化炭素に変える能力を、おそらくは表面の性質が変化するために急速に失う。物質は、少量で使用され得ることを確保するために、その量に関連して効率的であることが必要であり、そのことは、二酸化炭素捕集デバイス８から後に続く一酸化炭素捕集デバイス３８へ放射能を移動させるのに必要とされる時間を最小にするであろう。炉内の物質の量は、炉の実用的な寿命（少なくとも数日）を確保するのに十分に大きい必要がある。亜鉛の粒体の場合、体積は１００〜１０００μＬとすべきである。
【００２８】
二酸化炭素除去デバイス３４は、反応器デバイス３２より出て行くガス混合物から微量の炭素同位体の二酸化炭素を除去するために使用される。二酸化炭素除去デバイス３４において、炭素同位体の二酸化物は捕集されるが、炭素同位体の一酸化物もキャリアー・ガスも捕集されない。二酸化炭素除去デバイス３４は、アスカライト（ascarite；登録商標）（即ち、シリカ上の水酸化ナトリウム）を含むカラムを含んで成るものであってよい。反応器デバイス３２内で反応しなかった炭素同位体の二酸化物は、このカラムで捕集され（それは、水酸化ナトリウムと反応し、炭酸ナトリウムに変わる）、同時に、炭素同位体の一酸化物はそこを通過する。二酸化炭素除去デバイス３４内の放射能はモニターされ、高い値は反応器デバイス３２が適切には機能していないことを示す。
【００２９】
二酸化炭素捕集デバイス８と同様に、一酸化炭素捕集デバイス３８は、捕集（または捕捉）状態および放出（またはレリース）状態を有する。捕集状態において、炭素同位体の一酸化物は選択的に捕集されるがキャリアー・ガスは捕集されず、放出状態において、捕集された炭素同位体の一酸化物は制御された方式で放出される。これは好ましくは、シリカを含むカラムのような、−１００℃よりも低い冷状態（例えば、液体窒素中の−１９６℃または液体アルゴン中の−１８６℃）にて選択的に一酸化炭素を捕集し、捕集した一酸化炭素を温状態（例えば＋５０℃）で放出する、コールド・トラップを使用することにより達成され得る。プロパック・カラムと同様、シリカカラムの捕集挙動は、双極子−双極子相互作用または可能であればファン・デル・ワールス相互作用に関連する。炭素同位体の一酸化物を捕集するシリカカラムの能力は、放射能を運ぶヘリウムが窒素を含む場合には減少させられる。根本的な理由は、窒素の物理特性が一酸化炭素に類似しているために、シリカ上の捕集サイトに関して窒素が一酸化炭素と競争することにある。
【００３０】
図２の好ましい態様によれば、ブロックＣは第１および第２反応チャンバーバルブＶ３およびＶ４、上述の反応チャンバー５０、試薬バルブＶ５、注入ループ７０、および溶媒バルブＶ６から成る。
【００３１】
第１の反応チャンバーバルブＶ３は、一酸化炭素捕集デバイス３８に接続されたガス混合物導入口４０、停止位置４２、収集導出口４４、廃棄用導出口４６、および反応チャンバー５０のガス導入口５２に接続された反応チャンバー接続口４８を有する。第１の反応チャンバーバルブＶ３は、４つの操作モードＡ〜Ｄを有する。反応チャンバーの接続口４８は、モードＡにおいてはガス混合物導入口４０に接続され、モードＢにおいては停止位置４２に接続され、モードＣにおいては収集導出口４４に接続され、モードＤにおいては廃棄用導出口４６に接続される。
【００３２】
反応チャンバー５０（マイクロオートクレーブ）は、ガス導入口５２および液体導入口５４を有し、それらはチャンバーの底面にて終わるように配置されている。操作の間、炭素同位体の一酸化物が濃縮されたガス混合物が、反応チャンバー５０内にガス導入口５２を経由して導入され、その後、高圧の液体試薬が液体導入口５４を経由して反応チャンバー５０に入る。図３ａおよび図３ｂは、２つの好ましい反応チャンバー５０の断面の模式図を示す。図３ａは円筒形のチャンバーであって、かなり容易に製造され、一方、図３ｂの球状のチャンバーは、チャンバーの表面積対体積比がさらに小さくなるので、最も好ましい形態である。チャンバーの表面積対体積比が小さいことは、標識生成物の回収を最も効果的なものとし、表面物質との考えられ得る反応を最小にする。反応チャンバー５０の「ダイビングベル構造」のために、ガス導入口５２および液体導入口５４はともに液体で満たされ、また、液体チャンバー５０は底から上側に向かって満たされる。このようにして、炭素同位体の一酸化物を含むガスは捕集され、反応混合物と効率的に接触する。液体の最終的な圧力は元のガス圧力よりも約８０倍高いので、最終的なガスの体積は、一般的な気体の法則によれば、液体の体積の２％よりも小さい。したがって、擬似一相系がもたらされるであろう（注１）。標識付け（またはラベリング）が終了した後、標識された体積（またはボリューム）はほぼ定量的に、内部圧力によって、反応チャンバーからガス導入口および位置Ｃにある第１の反応チャンバーバルブＶ３を介して移される。
【００３３】
第２の反応チャンバーバルブＶ４は、反応チャンバー接続口５６、廃棄用導出口５８、および試薬導入口６０を有する。第２の反応チャンバーバルブＶ４は、２つの操作モードＡおよびＢを有する。反応チャンバー接続口５６は、モードＡにおいて廃棄用導出口５８に接続され、モードＢにおいてそれは試薬導入口６０に接続される。
【００３４】
試薬バルブＶ５は、第２の反応チャンバーバルブＶ４に接続された試薬導入口６０に接続された試薬導出口６２、注入ループ導入口６４および導出口６６、廃棄用導出口６８、試薬供給源に接続された試薬導入口７１、および溶媒導入口７２を有し、導入口６４と導出口６６との間に注入ループ７０が接続されている。試薬バルブＶ５は、２つの操作モードＡおよびＢを有する。モードＡにおいて、試薬導入口７１が注入ループ導入口６４に接続され、注入ループ導出口６６は廃棄用導出口６８に接続されており、それにより試薬は注入ループ７０に供給され得る。モードＢにおいて、溶媒導入口７２が注入ループ導入口６４に接続され、注入ループ導出口６６は試薬導出口６２に接続され、それにより、高い圧力が溶媒導入口７２に加えられると、注入ループ７０に貯められた試薬が第２の反応チャンバーバルブＶ４を介して反応チャンバー５０内へ移動させられ得る。
【００３５】
溶媒バルブＶ６は、試薬バルブＶ５の溶媒導入口７２に接続された溶媒導出口７４、停止位置７６、廃棄用導出口７８、および溶媒導入口８０であって、溶媒供給ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）ポンプまたは０〜１０ｍｌ／分で４００バールまでの圧力にて有機溶媒をポンピングし得るいずれかの液体ポンプ（図示せず）に接続された溶媒導入口８０を有する。溶媒バルブＶ６は２つの操作モードＡおよびＢを有する。モードＡにおいて、溶媒導出口７４は、停止位置７６に接続されており、溶媒導入口８０は廃棄用導出口７８に接続されている。モードＢにおいて、溶媒導出口７４は溶媒導入口８０に接続されており、それにより溶媒はＨＰＬＣポンプにより高圧にてシステムにポンプで送られ得る。
【００３６】
一酸化炭素捕集デバイス３８における少量のシリカを除いて、二酸化炭素捕集デバイス８と比較した重要な相違は、すべての関連する従来技術と比較する場合と同様に、一酸化炭素を放出するために使用される手順である。一酸化炭素を一酸化炭素捕集デバイス８で捕集した後、バルブＶ３が位置ＡからＢに変えられて、一酸化炭素捕集デバイス３８からのフローを停止させ、一酸化炭素捕集デバイス３８にかかるガス圧力を設定した供給ガス圧力（３−５バール）にまで上昇させる。一酸化炭素捕集デバイス３８はそれから加熱されて、一酸化炭素をシリカの表面から放出させ、その間、キャリアー・ガス中の一酸化炭素の体積を有意に膨張させない。バルブＶ４は位置ＡからＢに変えられ、それからバルブＶ３が位置Ｂから位置Ａに変えられる。この瞬間に、一酸化炭素は、急速に且つほぼ定量的に、反応チャンバー５０内の明確な（または境界が明りょうである）マイクロプラグ（注２）に移動する。閉じた導出口を有する小さい反応チャンバー５０への効率的な物質移動に関するユニークな方法は、以下の要件を有する：
・以下のように規定されるマイクロカラム３８が使用されるべきである。捕集物質（例えばシリカ）の体積は、炭素同位体の一酸化物を効率的に捕集する（＞９５％）のに十分に大きく、また、炭素同位体の一酸化物の最大濃度を許容するのに十分に小さい（後の反応チャンバー５０の体積の１％未満）必要がある。シリカが用いられ、反応チャンバー５０の体積が２００μＬである場合、シリカの体積は０．１〜２μＬとすべきである。
・シリカカラム３８と反応チャンバー５０を接続する管およびバルブのデッドボリューム（または死容積）は最小にすべきである（マイクロオートクレーブの体積の１０％未満）。
・キャリアー・ガスの圧力は、移動の前の反応チャンバー５０における圧力（１atm）よりも３〜５倍高くすべきである。
【００３７】
一つの特定の好ましい態様の仕様において、物質およびコンポーネントは次のように選択される。Ｖａｌｃｏ（登録商標）、Ｒｅｏｄｙｎｅ（登録商標）またはＣｈｅｍｉｎｅｒｔ（登録商標）の高圧バルブが使用される。外径が１／１６インチであるステンレス鋼の管が、ポラパックカラム８、シリカカラム３８および反応チャンバー５０への連結部を除いて、使用される。これらの連結部では、並進移動を促進するために外径が１／３２インチであるステンレス鋼の管が使用される。Ｖ１、Ｖ２およびＶ３の間の連結部は０．２〜１ｍｍの内径を有する必要がある。要求事項は、内径が、システムを通るＨｅの最適なフロー（２〜５０ｍｌ／分）を達成する可能性を阻害しないのに十分なほど大きく、また、ポラパックカラム８からシリカカラム３８へ放射能を移動させるのに必要とされる時間を長びかせないほど十分に小さい必要がある。Ｖ３およびオートクレーブの間の連結部のデッドボリューム（または死空間）は最小にすべきである（オートクレーブの体積の＜１０％）。連結部の内径（０．０５〜０．１ｍｍ）は、最適なＨｅのフロー（２〜５０ｍｌ／分）を許容するのに十分に大きい必要がある。Ｖ４とＶ５との間の連結部のデッドボリュームはオートクレーブの体積の１０％よりも小さくすべきである。
【００３８】
ポラパックカラム８は好ましくは、ポラパックＱ（登録商標）が充填され、ステンレス鋼のスクリーンが取り付けられたステンレス鋼の管（外径＝１／８インチ、内径＝２ｍｍ、ｌ＝２０ｍｍ）を含んで成る。シリカカラム３８は好ましくは、端にキャビティ（ｄ＝１ｍｍ、ｈ＝１ｍｍ、Ｖ＝０．８μＬ）を有するステンレス鋼の管（外径＝１／１６インチ、内径＝０．１ｍｍ）から成る。キャビティはＧＣ固定相タイプのシリカ粉末（１００／８０メッシュ）で満たされる。カラムの当該端部は、ステンレス鋼のスクリーンに接して取り付けられる。
【００３９】
広い範囲の種々の物質を捕集デバイスで使用し得ることに留意すべきである。ＧＣ物質が選択される場合、選択基準は、二酸化炭素および一酸化炭素それぞれについて、良好な遅滞（または遅延）および良好なピーク形状とすべきである。後者は放射能の良好な回収を確保するであろう。
【００４０】
上述システムを使用して炭素同位体を製造する方法についての詳細を以下に説明する。
【００４１】
システムの準備は、下記の１〜５の工程によって実施される。
１．Ｖ１を位置Ａにし、Ｖ２を位置Ａにし、Ｖ３を位置Ａにし、Ｖ４を位置Ａにし、ヘリウム・フローの最大圧力を５バールとする。この設定でもって、ヘリウム・フローは、ポラパックカラム、亜鉛炉、シリカカラム、反応チャンバー５０を通過し、Ｖ４を経由して出ていく。システムは適正な状態に調整され、反応チャンバー５０から溶媒が除去され、且つヘリウムがシステム中を少なくとも１０ｍｌ／分で流され得ることを確認できる。
【００４２】
２．亜鉛炉は開かれ、４００℃に設定される。
【００４３】
３．ポラパックおよびシリカカラムは液体窒素で冷却される。−１９６℃にて、ポラパックカラムおよびシリカカラムはそれぞれ有効に炭素同位体の二酸化物および炭素同位体の一酸化物を捕集する。
【００４４】
４．Ｖ５を位置Ａにする（装填）。Ｖ５に取り付けられた注入ループ（２５０μＬ）が反応混合物で充填される。
【００４５】
５．新たに蒸留されたＴＨＦ（または他の高品質溶媒）を有するフラスコにＨＰＬＣポンプが取り付けられ、準備される。Ｖ６は位置Ａである。
【００４６】
炭素同位体の二酸化物の製造は、工程６〜７によって実施され得る。
６．炭素同位体の二酸化物は、１７ＭｅＶのプロトンを照射して、窒素（ＡＧＡ、Nitrogen６．０）および０．１％の酸素（ＡＧＡ、Oxygen４．８）を含むターゲットガス中にて１４Ｎ（ｐ、α）１１Ｃ反応を利用して製造される。
【００４７】
７．炭素同位体の二酸化炭素は、１００ｍｌ／分のフローでもって窒素を使用して装置に送った。
【００４８】
炭素同位体の合成はそれから、工程８〜１６により実施してよい。
８．Ｖ１を位置Ｂにし、Ｖ２を位置Ｂにする。それから炭素同位体の二酸化物を含む窒素のフローをポラパックカラム（−１９６℃に冷却されている）を通過させ、廃棄用ラインを経由させて流出させた。ポラパックカラムに捕集される放射能をモニターした。
【００４９】
９．放射能がピークに達したとき、Ｖ１は位置Ａに変更される。それから、ヘリウムのフローをポラパックカラムを通過させて、廃棄用ラインから流出させる。この操作によって、管およびポラパックカラムから窒素が除かれる。
【００５０】
１０．Ｖ２を位置Ａにし、ポラパックカラムを約５０℃に温める。ここで、放射能はポラパックカラムから放出（または解放）されて、１０ｍｌ／分のヘリウムのフローとともに亜鉛炉内に移動させられ、そこで炭素同位体の一酸化物に転換させられる。
【００５１】
１１．シリカカラム（−１９６℃に冷却されている）に達する前に、ガスのフローはアスカライトカラムを通過する。ここで、炭素同位体の一酸化物はシリカカラムに捕集される。シリカカラムにおける放射能がモニターされ、値がピークに達したときに、Ｖ３は位置Ｂにセットされ、それからＶ４が位置Ｂに設定される。
【００５２】
１２．シリカカラムは、約５０℃に加熱され、それは炭素同位体の一酸化物を放出する。Ｖ３は位置Ａにセットされ、炭素同位体の一酸化物は反応チャンバー５０に１５秒以内に移動させられる。
【００５３】
１３．Ｖ３は位置Ｂにセットされ、Ｖ５は位置Ｂにセットされ、ＨＰＬＣポンプが開かれ（７ｍｌ／分のフロー）、Ｖ６が位置Ｂにセットされる。加圧したＴＨＦ（または他の溶媒）を用いて、反応混合物を反応チャンバー５０に移動させる。ＨＰＬＣポンプがその設定圧力限界（例えば４０ＭＰａ）に達すると、それは自動的に止められて、それからＶ６が位置Ａにセットされる。
【００５４】
１４．反応チャンバー５０は、高沸点液体（例えば、ポリエチレングリコールまたは鉱物油）を含む加熱ブロックのキャビティ内へ移動させられる。加熱ブロックの温度は通常１００〜２００℃の範囲内にある。
【００５５】
１５．十分な反応時間の後（通常、５分）、Ｖ３が位置Ｃにセットされ、反応チャンバー５０の内容物が収集バイアルに移動させられる。
【００５６】
反応チャンバー５０は、以下の手順により濯がれる。Ｖ３は位置Ｂにセットされ、ＨＰＬＣポンプは開かれ、Ｖ６は位置Ｂにセットされ、最大圧力に達したときにＶ６が位置Ａにセットされ、Ｖ３が位置３にセットされ、それによりリンス剤を収集バイアルに移動させる。
【００５７】
本発明に従って、最近開発された完全に自動化された様式の反応チャンバー５０システムを用いると、１１Ｃで標識されるトレーサの前駆物質としての［１１Ｃ］一酸化炭素の値は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルと同程度になった。現在のところ、［１１Ｃ］ヨウ化メチルは、製造および取り扱いが容易であり、［１１Ｃ］ヨウ化メチルで標識するのに適した基（例えばヘテロ原子が結合したメチル基）が生物学的に活性な物質の間で一般的であることから、最も頻繁に使用されている、１１Ｃ前駆物質である。［１１Ｃ］一酸化炭素で好都合に標識され得るカルボニル基もまた、生物学的に活性な物質の間で一般的である。多くの場合において、生体内での代謝事象に起因して、カルボニル基は標識位置としてメチル基よりもより好都合でさえあり得る。このように、ＰＥＴトレーサを製造するために［１１Ｃ］一酸化炭素を使用することは、［１１Ｃ］ヨウ化メチルを補う興味深いものであり得る。さらに、同様の技術を使用することによって、この方法は１３Ｃおよび１４Ｃで置換された化合物の合成にも最も有望に適用し得るであろう。
【００５８】
本発明の利点は、下記の実施例により説明される。［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるパラジウムが媒介する反応において、アルデヒド、ケトン、アミド、イミドおよびカルボン酸のようなカルボニル化合物は高い収率で標識された。［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるセレンが媒介する反応では、ウレア、カルバメート、およびカルボネートのようなカルバモイル化合物が同様に標識された。これらの場合の多くにおいて、使用されたカルボニル化は、おそらく１１Ｃ標識（または１１Ｃラべリング）の唯一の現実的な代替である。１１Ｃで標識されたカルボニル化合物が、１０００Ｇｂｑ／μmolを越える比放射能のレベルとともに得られた。それは、［１１Ｃ］ヨウ化メチルを用いる合成で通常報告されている対応する値よりも約１０倍高い。
【００５９】
注記：
１．この明細書において、「擬似一相システム」という用語は、２００バールを越える圧力にて＞９６％の液体と＜４％の気体を含む小さい表面積対体積比を有する閉じた体積（または容積もしくは量）を意味する。多くの合成において、気相から液相への一酸化炭素の移動は律速段階ではないであろう。
２．この明細書において、「マイクロプラグ」は、反応チャンバー５０の体積の＜１０％である、目的物質を含むガスの体積（または容積もしくは量）（例えば、１〜２０μＬ）として規定される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、本発明の方法に関するフローチャートである。
【図２】図２は、本発明による炭素同位体の一酸化物の製造および標識システムの模式図である。
【図３】図３ａおよび図３ｂは、本発明による反応チャンバーの別の形態を示す。
【図１】
2004532787.tif 000003
【図２】
2004532787.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004532787.tif 000005
2004532787.tif 000006
2004532787.tif 000007
2004532787.tif 000008
2004532787.tif 000009
2004532787.tif 000010
2004532787.tif 000011
2004532787.tif 000012
2004532787.tif 000013
2004532787.tif 000014
2004532787.tif 000015
2004532787.tif 000016
2004532787.tif 000017
2004532787.tif 000018
2004532787.tif 000019
2004532787.tif 000020
2004532787.tif 000021
2004532787.tif 000022
2004532787.tif 000023
2004532787.tif 000024
2004532787.tif 000025
2004532787.tif 000026
2004532787.tif 000027
2004532787.tif 000028
2004532787.tif 000029
2004532787.tif 000030
【国際調査報告】
2004532787.tif 000031
2004532787.tif 000032