(57)【要約】本発明により、構造式（Ｉ）【化１】2004504296.tif 000030の化合物、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書中に記載するものである、または医薬上許容されるその塩であって、インシュリン耐性または高血糖に関連する代謝疾患を治療するのに有用な化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2004504296.tif 000020
（式中、
Ｗは、（ＣＨ２）ｍ；
Ｘは、（ＣＨ２）ｎ；
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、または結合；
Ｚは、ＳＯ２、ＣＯ、またはＰ（Ｏ）ＯＲ；
Ｒは、アルキルまたはアリール；
Ｒ１は、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニル、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または４−８個の炭素原子のシクロアルキル；
Ｒ３は、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、Ｒ４およびＲ５で置換されるアリール、Ｒ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８、アリールアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルアミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルアミノ、３−１３個の炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−カルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のアミノカルボニルアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノカルボニルアルキル、１−６個の炭素原子のアミノスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルアミノスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のホスホニルアルキル、または１−６個の炭素原子のホスホリルアルキル；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アリールオキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルオキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、アリールチオ、アリールアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルアミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ７）２、−ＣＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８、カルボキシ、２−７個の炭素原子のアルキルカルボニル、ホスホリル、３−１３個の炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のカルボキシアルキル、２−１３個の炭素原子のアルキルカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−カルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のアミノカルボニルアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノカルボニルアルキル、１−６個の炭素原子のアミノスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルアミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のアリールアミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のＨｅｔ−アミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のホスホニルアルキル、または１−６個の炭素原子のホスホリルアルキル；
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、アリール、１−６個の炭素原子のアルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ９（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８；
Ｒ８は、水素、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、または−ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒ１０は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、アリール、またはＨｅｔ；
Ｈｅｔは、５−１０環原子の、酸素、窒素および硫黄から選択される１−４のヘテロ原子を有する単環または二環複素環；ここで、複素環は飽和でも不飽和でも、または部分的に不飽和でもよい；およびフェニル環と縮合していてよい；Ｈｅｔの環炭素原子の１またはそれ以上はカルボニル部分であってよく、この場合、環はその炭素原子に対応する位置に二重結合を含まない；
ｍは、１−３；
ｎは、１−３；
ｐは、０−６）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＺがＳＯ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯＣＨ２である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが結合である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ４およびＲ５で置換されるＨｅｔである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２】
2004504296.tif 000021
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素、
Ｒ３が、１−６個の炭素原子のアルキル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、Ｒ４およびＲ５で置換されるアリール、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８、または−ＣＯＲ８；
Ｈｅｔが、（ａ）６−員の、１−２の窒素を含む、フェニル環に縮合していてよい飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環；（ｂ）５−員の、１−３の窒素、酸素、または硫黄原子を含み、フェニル環に縮合していてよい飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の複素環；（ｃ）１−４の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の二環複素環；（ｄ）カルバゾール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェン；ここで、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示すＨｅｔの環炭素原子の１またはそれ以上はカルボニル部分であってよく、この場合、環はその炭素原子に対応する位置に二重結合を含まない、
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、ＯＣＨ２または結合；
Ｚが、ＳＯ２；
Ｒ２が、水素；
Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニル、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ８、または−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８；
Ｒ７が、１−６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ９（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８；
Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９；
Ｒ９が、１−６個の炭素原子のアルコキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒ１０が、水素、または１−６個の炭素原子のアルキル；
Ｈｅｔが、ピリジン、ピリミジン、フラン、イミダゾリル、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、カルバゾール、ピロール、チオフェン、イミダゾール、イミダゾール−２−オン、イミダゾール−２−チオン、ピラゾリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾロン、オキサジアゾール、イミダゾロン、チアゾール、チアゾロン、チアジアゾール、チアジアゾロン、チアゾリジン−２，４−ジオン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、キノリン、またはイソキノリン
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５で置換されるアリールである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５で置換されるＨｅｔである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化３】
2004504296.tif 000022
の群から選択されるものである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ８、または−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
ａ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール；
ｂ）　４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニルエステル；
ｃ）　１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
ｄ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
ｅ）　［ブチル（４−｛３−［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−アゼチジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
ｆ）　｛［４−（３−｛ベンジル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ−アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−ブチルアミノ｝−酢酸メチルエステル；
ｇ）　（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
ｈ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
ｉ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｊ）　（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｋ）　（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｌ）　４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール；
ｍ）　４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノール；
ｎ）　４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｏ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｐ）　（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
ｑ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛１−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
ｒ）　３−｛１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール；
ｓ）　３−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェノール；
ｔ）　３−（２−｛１−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノール；
ｕ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｖ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｗ）　５−（４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピル−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
ｘ）　Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド；
ｙ）　４−｛３−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｚ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
ａａ）　１−ヘキシル３−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素；
ｂｂ）　１−ヘキシル３−（４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素；または、
ｃｃ）　Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（３−ヘキシルウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド；
の一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
それを必要とする哺乳動物において、高血糖のインシュリン耐性が介在する代謝疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に定義する式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳動物において、ＩＩ型糖尿病を治療または抑制する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に定義する式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳動物において、グルコースレベルを調節する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に定義する式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項１９】
それを必要とする哺乳動物において、脂肪に対する赤身肉の割合を増す方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に定義する式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物における高血糖のインシュリン耐性が介在する代謝疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１５項いずれか一項記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
哺乳動物におけるグルコースレベルを調節するための医薬の調製における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
哺乳動物における脂肪に対する赤身肉の割合を増すための医薬の調製における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１５いずれか一項記載の式Ｉの化合物および医薬キャリアを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に定義する式Ｉの化合物の調製法であって、
ａ）式
【化４】
2004504296.tif 000023
（式中、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＲ３は請求項１に定義するものである）の化合物を、式
【化５】
2004504296.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＹは請求項１に定義するものである）の化合物で還元アミノ化して、Ｒ２が水素である請求項１に定義する式Ｉの化合物を得ること；または、
ｂ）式
【化６】
2004504296.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＲ３は、請求項１に定義するものである）の化合物を有機金属試薬、例えば式Ｒ２Ｍ（ここで、Ｍはアルカリ金属、ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ２）と反応させて、Ｒ２がトリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または４−８個の炭素原子のシクロアルキルである式Ｉの化合物を得ること；
ｃ）式
【化７】
2004504296.tif 000026
（Ｒ１およびＹは請求項１に定義するものである）の化合物を式
【化８】
2004504296.tif 000027
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は請求項１に定義するものである）の化合物と反応させて、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得ること；
ｄ）式
【化９】
2004504296.tif 000028
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびＹは請求項１に定義するものである）の化合物を式
【化１０】
2004504296.tif 000029
のアシル化剤またはその反応性誘導体、ここで、Ｒ３およびＺは請求項１に定義するものである、でアシル化して、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得ること、
ｅ）少なくとも一つの置換基が保護基を有する式Ｉの化合物から保護基を除去して式Ｉの化合物を得ること；または、
ｆ）式Ｉの塩基性化合物を、医薬上許容される酸と反応させることによりその塩に変換すること；または、
ｇ）１またはそれ以上の反応性置換基を有する式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換すること；または、
ｈ）式Ｉの化合物の異性体をその混合物から単離すること
の一つを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インシュリン耐性または高血糖（典型的には肥満またはグルコース不耐性に伴うもの）に関連する代謝疾患、アテローム性動脈硬化症、胃腸障害、神経性の炎症、緑内障、高眼圧症、および頻尿の治療に有用であり、および特にＩＩ型糖尿病の治療または抑制に有用なβ３アドレナリン作用性セレプターアゴニストである、シクリルアミンスルホンアミド誘導体に関する。
【０００２】
βアドレナリン作用性レセプター（β−ＡＲ）のβ１−ならびにβ２−ＡＲへの細分割により、心血管疾患および喘息の治療に有用なβ１−およびβ２−アンタゴニストおよび／またはアゴニストの開発が導かれた。後にβ３−ＡＲと呼ばれる「非典型的な」レセプターの近年の発見により、抗肥満薬および抗糖尿病薬として潜在的に有用な可能性のあるβ３−ＡＲアゴニストの開発が導れた。β３−ＡＲアゴニストに関する近年のレビューに関しては、１．　Ａ． Ｄ． Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９９７， ３７， ４２１；　２．　Ａ． Ｅ． Ｗｅｂｅｒ， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ３３， １９３；　３．　Ｃ． Ｐ． Ｋｏｒｄｉｋ ａｎｄ Ａ． Ｂ． Ｒｅｉｔｚ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， １８１；４．　Ｃ． Ｗｅｙｅｒ， Ｊ． Ｆ． Ｇａｕｔｉｅｒ ａｎｄ Ｅ． Ｄａｎｆｏｒｔｈ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， １９９９， ２５， １１を参照されたい。
【０００３】
よく効きかつ選択的なβ３アゴニストである化合物は、潜在的に有用な抗肥満薬である可能性がある。β１およびβ２−アゴニスト特性の低いレベルおよびその欠如により、β１およびβ２アゴニストの活性に伴う有害な副作用、すなわち心拍数の増加および筋肉のふるえがそれぞれ最小限に抑えられ、または除去される。
β３−アゴニストの分野における初期の発見は、欧州特許第４２７４８０号、米国特許第４３９６６２７号、第４４７８８４９号、第４９９９３７７号、第５１５３２１０号に開示されている。初期の発見はβ１−ならびにβ２−ＡＲより大きなβ３−ＡＲ選択性を有する化合物を権利主張することを目的としている。しかし、これらの初期に開発されたβ３−アゴニストを用いたヒトにおける臨床試験は、それほど成功をおさめていない。
【０００４】
ごく最近では、よく効きかつ選択的なヒトβ３アゴニストが、国際公開第９８／３２７５３号、国際公開第９７／４６５５６号、国際公開第９７／３７６４６号、国際公開第９７／１５５４９号、国際公開第９７／２５３１１号、国際公開第９６／１６９３８号、国際公開第９５／２９１５９号、欧州特許第６５９７３７号、第８０１０６０号、第７１４８８３号、第７６４６４０号、第８２７７４６号、および米国特許第５５６１１４２号、第５７０５５１５号、第５４３６２５７号、および第５５７８６２０号に開示されている。これらの化合物は、ヒトにおいて期待され得る効果を予測する、クローン化されたヒトのβ３レセプターを発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞試験法において評価された（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９２， ４２， ９６４； Ｅｍｏｒｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９８９， ２４５， １１１８； Ｌｉｇｇｅｔｔ Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９２， ４２， ６３４）。
【０００５】
β３−アドレナリン作用性アゴニストは、尿意頻迫をコントロールするのにも有用である。膀胱排尿筋の弛緩が、ベータアドレナリン作用性のコントロール下にあることが公知である（Ｌｉ ＪＨ， Ｙａｓａｙ ＧＤ ａｎｄ Ｋａｕ ＳＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９２； ４４： １３−１８）。ベータアドレノレセプターの特殊型が、モルモットの膀胱の排尿筋に存在している。近年、多くの研究所により、ヒトを含む多くの動物種におけるβ３アドレナリン作用性レセプターの実験上の証拠が提供されており（Ｙａｍａｚａｋｉ Ｙ， Ｔａｋｅｄａ Ｈ， Ａｋａｈａｎｅ Ｍ， Ｉｇａｗａ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８； １２４： ５９３−５９９）、および、ノルエピネフリンによるβ３レセプターの特殊型の活性化が膀胱弛緩の原因であることが示されている。
【０００６】
切迫尿失禁は、膀胱の尿容積に関連づけることができない異常な自発性の膀胱の圧迫により特徴づけられる。切迫尿失禁は、活動亢進状態の、または不安定な膀胱をも指すことが多い。いくつかの病因が存在し、そしてそれらは２つの主用なカテゴリー、筋原性のものと神経原性のものに分かれる。筋原性の膀胱は通常、膀胱出口の閉塞に派生する排尿筋の肥大、または慢性尿道感染に関連する。神経性の膀胱は、非抑制性の排尿反射に関連する。上位運動ニューロンの病気が、根元的な原因であることが多い。いずれの場合においても、病気は、異常な尿意切迫感および不随意の尿のもれを生じる異常な自発性の圧迫に特徴づけられる。現在では、活動亢進状態の膀胱に関して最も一般的な治療法には、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンの活性を遮断するための抗ムスカリン剤の使用が含まれる。神経原性の膀胱には効果的であるが、筋原性の膀胱におけるその有用性は疑問である。加えて、抗ムスカリン剤治療に伴う重篤なドライマウスの副作用のために、これらの薬剤の患者のコンプライアンスはわずか約３０％である。
【０００７】
膀胱において、β３アドレナリン作用性レセプターアゴニストはアデニリルシクラーゼを活性化し、β３レセプターと結合したＧ−タンパク質によりｃＡＭＰを生成する。生じるホスホールアンバン／カルシウムＡＴＰアーゼのリン酸化によりカルシウムの筋小胞体への取りこみが亢進する。細胞内カルシウムの低下により、膀胱平滑筋の収縮が阻害される。
【０００８】
それゆえ、膀胱におけるβ３アドレナリン作用性レセプターの活性化により異常な自発性の膀胱の圧迫が抑制され、および膀胱の活動亢進の治療に有用であることが示唆される。抗ムスカリンと違って、β３アドレナリン作用性レセプターアゴニストは神経原性の病因および筋原性の病因の両方に活性があることが期待されることに留意されたい。
【０００９】
全これら近年の開発にも関わらず、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満、アテローム性動脈硬化症、胃腸障害、神経性の炎症、頻尿および関連する疾患の治療に用いることができる治療法は依然として一つもない。そのような疾患状態の効果的な治療のための、よく効きかつ選択的なβ３アドレナリンレセプターアゴニストがそれゆえ、非常に望まれる。
【００１０】
（発明の開示）
本発明により、構造式Ｉ
【化１１】
2004504296.tif 000002
【００１１】
（式中、
Ｗは、（ＣＨ２）ｍ；
Ｘは、（ＣＨ２）ｎ；
Ｙは、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、または結合；
Ｚは、ＳＯ２、ＣＯ、またはＰ（Ｏ）ＯＲ；
Ｒは、アルキルまたはアリール；
【００１２】
Ｒ１は、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニル、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または４−８個の炭素原子のシクロアルキル；
【００１３】
Ｒ３は、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、Ｒ４およびＲ５で置換されるアリール、Ｒ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８、アリールアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルアミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルアミノ、３−１３個の炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−カルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のアミノカルボニルアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノカルボニルアルキル、１−６個の炭素原子のアミノスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルアミノスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のホスホニルアルキル、または１−６個の炭素原子のホスホリルアルキル；
【００１４】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アリールオキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルオキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、アリールチオ、アリールアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキルアミノ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ７）２、−ＣＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８、カルボキシ、２−７個の炭素原子のアルキルカルボニル、ホスホリル、３−１３個の炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のカルボキシアルキル、２−１３個の炭素原子のアルキルカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−カルボニルアルキル、２−７個の炭素原子のアミノカルボニルアルキル、３−１３個の炭素原子のアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アミノカルボニルアルキル、１−６個の炭素原子のアミノスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルスルホニルアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールスルホニルアルキル、２−１２個の炭素原子のアルキルアミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のアリールアミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のＨｅｔ−アミノスルホニルアルキル、１−６個の炭素原子のホスホニルアルキル、または１−６個の炭素原子のホスホリルアルキル、
【００１５】
Ｒ７は、水素、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、アリール、１−６個の炭素原子のアルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ９（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８、
Ｒ８は、水素、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、または−ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒ１０は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、アリール、またはＨｅｔ；
【００１６】
Ｈｅｔは、５−１０環原子の、酸素、窒素および硫黄から選択される１−４のヘテロ原子を有する単環または二環複素環；ここで、複素環は飽和でも不飽和でも、または部分的に不飽和でもよい；およびフェニル環と縮合していてよい；Ｈｅｔの環炭素原子の１またはそれ以上はカルボニル部分であってよい、その場合、環はその炭素原子に対応する位置に二重結合を含まない、
ｍは、１−３；
ｎは、１−３；
ｐは、０−６）
を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩であって、ヒトβ３アドレナリン作用性レセプターの選択的なアゴニストであり、および抗糖尿病薬、抗高血糖薬、および抗肥満薬として有用なものを提供する。
【００１７】
医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同種の公知の、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合に許容される酸から作成することができる。塩は、本発明の化合物が酸性部分を含む場合、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、１−６個の炭素原子を含むアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基中に１−６個の炭素原子を含むジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基中に１−６個の炭素原子を含むトリアルキルアンモニウム塩などから作成してもよい。
【００１８】
基、または基の部分としてのアルキルには、１−６個の炭素原子の、直鎖ならびに分枝鎖の部分、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルも含まれる。アルキルの定義により、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノなどの基でモノ−またはポリ置換されてよいアルキル部分も含まれる。ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。基または基の部分としてのアリールには、６−１０個の炭素原子の単環または二環芳香族基が含まれる。
【００１９】
好ましいアリール部分には、フェニルまたはナフチルが含まれる。好ましいＨｅｔ部分には、（ａ）１−２の窒素を含み、フェニル環に縮合していてよい６−員の飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環；（ｂ）５−員の、１−３の窒素、酸素、または硫黄原子を含み、フェニル環に縮合していてよい飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の複素環；（ｃ）１−４の窒素、酸素または硫黄原子を含む、飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の二環複素環；（ｄ）カルバゾール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンが含まれる。カテゴリー（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のＨｅｔにおいて、環炭素原子はカルボニル部分であってよく、その場合、環はその位置に二重結合を含まない（例えば、チアゾリジン−２，４−ジオン）。
【００２０】
より好ましいＨｅｔ環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、イミダゾリル、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、カルバゾール、ピロール、チオフェン、イミダゾール、イミダゾール−２−オン、イミダゾール−２−チオン、ピラゾリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾロン、オキサジアゾール、イミダゾロン、チアゾール、チアゾロン、チアジアゾール、チアジアゾロン、チアゾリジン−２，４−ジオン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ［１，２，５］チアドアゾール、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、キノリン、およびイソキノリンが含まれる。特に好ましいＨｅｔには、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ［１，２，５］チアドアゾール、チアゾールアジン−２，４−ジオン、カルバゾール、ジベンゾフラン、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが含まれる。Ｈｅｔは配置内に、それらを本質的に不安定にする複素原子を含まないことは理解される。例えば、Ｈｅｔなる用語は、環の骨格中にＯ−Ｏ結合を含む環系を含まない。
【００２１】
本発明の化合物は少なくとも一つの不斉中心を含む。分子の置換基の構造により、さらなる不斉中心が分子上に存在していてよい。化合物はラセミ体の混合物として調製してよく、およびそれ自体で用いることができ、または個々の異性体に分割されてよい。ラセミ体化合物を包含することに加えて、本発明は全ての個々の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物をも、化合物の構造上の具象がそのような立体化学を示すかどうかに関わらず、包含する。
【００２２】
Ｒ２は、例えば水素であってよい。
Ｚは、ＳＯ２であってよい。
Ｙは、ＯＣＨ２であってよい。
Ｙは、結合であってよい。
Ｒ１は、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニルであってよい。
Ｒ１は、Ｒ４およびＲ５で置換されるＨｅｔであってよい。
Ｒ１は、基：
【化１２】
2004504296.tif 000003
から選択されてよい。
【００２３】
式Ｉのより好ましい化合物は、以下の意義の１またはそれ以上（例えば全て）を有するもの、またはその医薬上許容される塩である。
Ｒ２は、水素；
Ｒ３は、１−６個の炭素原子のアルキル、４−８個の炭素原子のシクロアルキル、Ｒ４およびＲ５で置換されるアリール、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
【００２４】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８、または−ＣＯＲ８；
【００２５】
Ｈｅｔは、（ａ）６−員の、１−２の窒素を含む、フェニル環に縮合していてよい飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環；（ｂ）５−員の、１−３の窒素、酸素、または硫黄原子を含み、フェニル環に縮合していてよい飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の複素環；（ｃ）１−４の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、飽和の、部分的に不飽和の、または不飽和の二環複素環；（ｄ）カルバゾール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンであり、ここで、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示すＨｅｔの環炭素原子の１またはそれ以上はカルボニル部分であってよく、その場合、環はその炭素原子に対応する部分で二重結合を含まない。
【００２６】
式Ｉのより好ましい化合物は、以下の意義の一またはそれ以上（例えば全て）を有するもの、または医薬上許容されるその塩である。
Ｙは、ＯＣＨ２または結合；
Ｚは、ＳＯ２；
Ｒ２は、水素；
Ｒ３は、Ｒ４およびＲ５で置換されるフェニル、またはＲ４およびＲ５で置換されるＨｅｔ；
【００２７】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキル鎖中に１−６個の炭素原子を有するＨｅｔ−アルキル、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ８；または−ＯＳＯ２アリール−Ｒ８；
Ｒ７は、１−６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ９（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９；
Ｒ９は、１−６個の炭素原子のアルコキシ、または−ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒ１０は、水素、または１−６個の炭素原子のアルキル；
【００２８】
Ｈｅｔは、ピリジン、ピリミジン、フラン、イミダゾリル、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、カルバゾール、ピロール、チオフェン、イミダゾール、イミダゾール−２−オン、イミダゾール−２−チオン、ピラゾリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾロン、オキサジアゾール、イミダゾロン、チアゾール、チアゾロン、チアジアゾール、チアジアゾロン、チアゾリジン−２，４−ジオン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、キノリン、またはイソキノリンである。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物は、
ａ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール；
ｂ）　４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニルエステル；
ｃ）　１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
ｄ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
【００３０】
ｅ）　［ブチル（４−｛３−［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−アゼチジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
ｆ）　｛［４−（３−｛ベンジル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ−アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−ブチルアミノ｝−酢酸メチルエステル；
【００３１】
ｇ）　（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
ｈ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
ｉ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【００３２】
ｊ）　（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｋ）　（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｌ）　４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール；
ｍ）　４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノール；
【００３３】
ｎ）　４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
ｏ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｐ）　（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
【００３４】
ｑ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛１−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
ｒ）　３−｛１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール；
ｓ）　３−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェノール；
【００３５】
ｔ）　３−（２−｛１−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノール；
ｕ）　（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
ｖ）　４−｛（２Ｓ）−３−［１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【００３６】
ｗ）　５−（４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピル−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
ｘ）　Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド；
ｙ）　４−｛３−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【００３７】
ｚ）　Ｎ−（５−｛２−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
ａａ）　１−ヘキシル３−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素；
【００３８】
ｂｂ）　１−ヘキシル−３−（４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素；
ｃｃ）　Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（３−ヘキシルウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
またはその医薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明は、式Ｉの化合物の調製法であって、以下の一つを含む方法をも提供する：
ａ）式：
【化１３】
2004504296.tif 000004
（式中、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＲ３は、本明細書中に定義するものである）の化合物を、式
【００４０】
【化１４】
2004504296.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＹは、本明細書中に定義するものである）
の化合物で還元アミノ化し、Ｒ２が水素である請求項１に定義する式Ｉの化合物を得ること；または、
【００４１】
ｂ）式
【化１５】
2004504296.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＲ３は本明細書に定義するものである）の化合物を有機金属試薬、例えば式Ｒ２Ｍ（式中Ｍはアルカリ金属、ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ）と反応させて、Ｒ２がトリフルオロメチル、１−６個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、または４−８個の炭素原子のシクロアルキルである式Ｉの化合物を得ること；または、
【００４２】
ｃ）式
【化１６】
2004504296.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＹは本明細書中に定義するものである）の化合物を式
【００４３】
【化１７】
2004504296.tif 000008
（式中、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＲ３は本明細書中に定義するものである）の化合物と反応させて、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得ること；
【００４４】
ｄ）式
【化１８】
2004504296.tif 000009
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびＹは本明細書中に定義するものである）の化合物を式
【００４５】
【化１９】
2004504296.tif 000010
のアシル化剤またはその反応性誘導体、例えば酸クロライドまたはまたは無水物、ここでＲ３およびＺは本明細書に定義するものである、と反応させて、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得ること；
【００４６】
ｅ）少なくとも一つの置換基が保護基を有する式Ｉの化合物から保護基を除去して式Ｉの化合物を得ること；または、
ｆ）式Ｉの塩基性化合物を、医薬上許容される酸と反応させることによりその塩へと変換すること；または、
ｇ）１またはそれ以上の反応性置換基を有する式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
ｈ）式Ｉの化合物の異性体をその混合物から単離すること。
必要ならば、これらの方法において、反応性置換基を反応の前に保護し、そしてその後に除去してもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、市場入手可能な出発物質、または文献に記載の方法を用いて調製することができる出発物質から、例えば以下のスキームに従って調製してよい。これらのスキームは、本発明の典型的な化合物の調製を示すものである。
【００４８】
【化２０】
2004504296.tif 000011
【００４９】
【化２１】
2004504296.tif 000012
【００５０】
【化２２】
2004504296.tif 000013
【００５１】
【化２３】
2004504296.tif 000014
【００５２】
【化２４】
2004504296.tif 000015
スキーム１に示すように、オキソ−シクリルアミン１（例えば、４−ピペリドン、ｍ＝ｎ＝２）のスルホニルクロライドとの反応によりスルホンアミド２を得、これを適当なエタノールアミン３で還元アミノ化してβ−３アドレナリン作用性レセプターアゴニストである化合物４を得る。第二の合成経路（スキーム２）は、ヒドロキシ−シクリルアミン５のジ−スルホニル化の後でベンジルアミン次いでオキシラン８との連続反応を行い、次いで水素化して最終生成物を得ることに関するものである。Ｎ−スルホニル化およびＯ−メシル化を連続で用いる同様の合成を、スキーム３に示す。アゼチジン誘導体は、１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンから、スキーム４およびスキーム５に示す合成経路の一つに従い調製する。
【００５３】
前記スキームに用いるアリールオキシプロパノールアミンおよびアリールエタノールアミンの多くは市場入手可能であるか、または公知の方法（例えば、１． Ａ． Ｇｕｙ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ８２１；　２． Ａ． Ａ． Ａｓｓｅｌｉｎ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， １００９； ３． Ｍ．Ｓ． Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．， １９， １９９２， ５６３； ４． Ｃ． Ｄ． Ｊｅｓｕｄａｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， ＥＰ０７６４６４０； ５． ＥＰ０６５９７３７）により容易に調製される。一方法（スキーム６）において、等モル量の置換フェノールおよび（２Ｓ）または（２Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートを有機溶媒、例えばアセトンまたはジメチルホルムアミドに溶解し、ついで塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどで０．５〜２４時間２０〜１００℃の温度で処理して、対応するアリールオキシオキシランを得る。アリールオキシオキシランを、ヘキサメチルホスホールアミドなどの溶媒中のリチウムアジドを用いるオキシランの部位選択的開環を行なった後、トリフェニルホスフィンを用いる還元または１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いる水素化を行なうことにより、エタノールアミンへ変換する。別法として、アリールオキシ−オキシランは、ジベンジルアミンを用いる部位選択的開環を行なった後、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いる水素化を行なうことにより、エタノールアミンへと変換することができる。
【００５４】
【化２５】
2004504296.tif 000016
【００５５】
スキーム１および４で用いるアリールエタノールアミンは、スキーム７に示す方法により調製することができる。アリールメチルケトンを公知の方法（Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９８５， ｐ５２９ および、その中に引用される引用文献）を用いて対応するα―ハロケトンへと変換する。ハロケトンをトリエチルシリルエーテルとして保護することができる対応するアルコールへと還元し、またはアンモニアまたはナトリウムアジドを用いる処理の後で還元を行なうことにより直接エタノールアミンへと変換する。ハロシリルエーテルをベンジルアミンで処理した後、脱シリル化次いで水素化を行なうことにより、対応するアリールエタノールアミンをさらに得る。
【００５６】
【化２６】
2004504296.tif 000017
【００５７】
本発明の化合物は、インシュリン耐性または高血糖、典型的には肥満またはグルコース不耐性に関連する代謝疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物はそれゆえ、特にＩＩ型糖尿病の治療または抑制に有用である。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病などの疾患のグルコースレベルを調整するのにも有用である。
【００５８】
本発明の化合物が、インシュリン耐性または高血糖に関連する疾患を治療または抑制する能力は、β１、β２、およびβ３アドレナリン作用性レセプターに対する結合の選択性を測定する、以下の常套の薬理学的試験法において、本発明の典型的な化合物を用いて確認した。レセプターへの結合は、アドレナリン作用性レセプターをトランスフェクトしたチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞にて測定した。用いた方法および得られた結果を、以下に簡単にまとめる。
【００５９】
β１およびβ２アドレナリン作用性レセプターでのＣＨＯ細胞のトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を、Ｔａｔｅ， Ｋ．Ｍ．，　Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９６：３５７−３６１ （１９９１）に記載のように、ヒトβ１−またはβ２−アドレナリン作用性レセプターでトランスフェクトした。
【００６０】
ヒトβ３−ＡＲゲノムＤＮＡのクローニング：ｃＤＮＡを、以下のプライマーを用いた４つのポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）産物をライゲートすることにより構築した：ＡＴＧ−Ｎａｒｌフラグメント、センスプライマー５’−ＣＴＴＣＣＣＴＡＣＣＧＣＣＣＣＡＣＧＣＧＣＧＡＴＣ３’およびアンチセンスプライマー５’ＣＴＧＧＣＧＣＣＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＧＴＣ３’；Ｎａｒｌ−Ａｃｃｌフラグメント、センスプライマーとして５’ＴＴＧＧＣＧＣＴＧＡＴＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＣＧＴＴＴＧ３’、およびアンチセンスプライマーとして５’ＧＣＧＣＧＴＡＧＡＣＧＡＡＧＡＧＣＡＴＣＡＣＧＡＧ３’；Ａｃｃｌｉ−Ｓｔｙｌフラグメント、センスプライマー５’ＣＴＣＧＴＧＡＴＧＣＴＣＴＴＣＧＴＣＴＣＡＣＧＣＧＣ３’およびアンチセンスプライマー５’ＧＴＧＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＴＧＡＴＧＡＧＡＣＣＣＡＡＧＧ３’、およびＳｔｙｌ−ＴＡＧフラグメント、センスプライマー５’ＣＣＣＴＧＴＧＣＡＣＣＴＴＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＡＴＧＧ３’およびアンチセンスプライマー５’ＣＣＴＣＴＧＣＣＣＣＧＧＴＴＡＣＣＴＡＣＣＣ３’。対応するプライマー配列は、Ｍａｎｔｚｏｒｏｓ， Ｃ．Ｓ．， ｅｔ．ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５： ９０９−９１４ （１９９６）に記載されている。４つのフラグメントをｐＵＣ１８プラスミド（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）にライゲートし、次いで配列決定した。ｈβ３＿ＡＲの最後の６つのアミノ酸を含む全長のβ３ＡＲクローン（４０２アミノ酸）を、β３−βＡＲｐｃＤＮＡ３をＡＴＴＣから用いて調製する。
【００６１】
結合法：７０〜１１０ｆモル／ｍｇのタンパク質のレセプターレベルを発現しているクローンを試験法に用いた。ＣＨＯ細胞を、１０％のウシ胎児血清、ＭＥＭ非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を含むダルベッコの変更イーグル培地中、２４ウェルの組織培養プレート中で生育させた。試験処置日に、生育培地をプレインキュベーション培地（ダルベッコの変更イーグル培地）で置き換え、次いで３０分間３７℃にてインキュベートした。プレインキュベーション培地を、０．２ｍｌの処置培地、これはＤＭＳＯに溶解した試験化合物と共に２５０μＭのＩＢＭＸ（イソブチル−１−メチルキサンチン）＋１ｍＭのアスコルビン酸含有ＤＭＥＭ培地を含む、で置き換えた。β３細胞に関しては１０−９Ｍ〜１０−５Ｍの濃度範囲の試験化合物を、β１およびβ２トランスフェクト細胞に関しては１０−８〜１０−４Ｍの濃度範囲の試験化合物を試験した。イソプロテレノール（１０−５Ｍ）を、活性の比較のための内部基準として用いた。細胞は３７℃にて揺動装置上でβ３細胞に関しては３０分間、およびβ１およびβ２細胞に関しては１５分間インキュベートした。０．２ＮのＨＣｌを添加してインキュベーションを終え、次いで２．５ＮのＮａＯＨで中和した。細胞および中性培地を含むプレートを、ＳＰＡ試験キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いるｃＡＭＰに関する試験の準備が整うまで、−２０℃にて保存した。
【００６２】
データ分析および結果：ＳＰＡ試験法から集めたデータを、１０−５Ｍの最大のイソプロテレノール反応に関するパーセントとして分析した。ＳＡＳ統計ソフトウェアおよびグラフィクスソフトウェアを用いて活性曲線をプロットした。ＥＣ５０値を各化合物に関して得、そして、各化合物にて展開される最大応答（ＩＡ）を、１０−５Ｍでのイソプロテレノールの以下の式：
【数１】
2004504296.tif 000018
からの最大応答と比較する。
【００６３】
以下の表は、当該β−アドレナリン作用性レセプターにおける結合選択性を測定する標準的な薬理学試験法にて評価した、本発明の典型的な化合物に関するＥＣ５０およびＩＡ値を示すものである。
【００６４】
【表１】
2004504296.tif 000019
【００６５】
これらの標準的な薬理学試験法にて得られた結果に基き、本発明の典型的な化合物が選択的β３アドレナリン作用性レセプターアゴニストであること、およびそれゆえ、典型的には肥満またはグルコース耐性に伴うインシュリン耐性または高血糖に関連する代謝疾患を治療するのに有用であることが示された。より詳細には、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制に、およびＩ型糖尿病などの疾患におけるグルコースレベルを調節するのに有用である。本明細書中に用いられる、調節するなる用語は臨床上正常な範囲内にグルコースレベルを維持することを意味する。
【００６６】
本発明に従い用いられるように、有効量を提供するなる用語は、そのような本発明の化合物を直接投与すること、または本発明の化合物の有効量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
【００６７】
本発明の活性化合物の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療される症状の状態および重篤度ならびに治療される個人に関連する種々の身体的要因により変化してよい。インシュリン耐性または高血糖に関連する代謝疾患を治療することに関して、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物が、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの毎日投与にて、それを必要とする個人に投与され、好ましくは一日当たり２〜６回の分割投与にて、または徐放形態にて投与される。ほとんどの巨大哺乳動物に関しては、トータルの毎日投与量は約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇである。本明細書における化合物の１またはそれ以上の投与は低投与量にて開始し、所望の効果が達成されるまで増すことが好ましい。
【００６８】
そのような投与製剤は、本明細書中の活性化合物を方向づけるのに有用な、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹膜内および皮下注入を含む）、直腸、鼻腔内、膣、および経皮を含むあらゆる方法でレシピエントの血流に投与されてよい。本開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面、および上皮ならびに粘膜組織を含む体管の内層を横切る全投与を含むことが理解される。そのような投与は、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩をローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）にて用いて行なって良い。
【００６９】
本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液、懸濁剤または液剤を含む、従来から用いられている経口形態を包含しうる。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン）、砂糖、人工甘味料、粉末状セルロース（例えば、結晶性および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有しうる。有用な錠剤の製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖などが挙げられるが、これらに限定されない）を利用する。本明細書中の経口製剤は、活性化合物の吸収を変更するために、常套の遅延または時間放出製剤を利用してもよい。
【００７０】
場合によっては、上記化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが望ましいことがある。
また、本発明の化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に製造することができる。また、懸濁剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中に製造することもできる。保存および使用に関する通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００７１】
注射用に適した医薬形態としては、無菌の水溶液または懸濁液、および無菌の水溶液または懸濁液の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌やカビなどの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油などを含有する溶媒または分散媒とすることができる。
【００７２】
坐剤の製剤は、伝統的な材料、例えば、カカオバター（坐剤の融点を変化させるために必要に応じてワックスを添加して）およびグリセリンから製造すればよい。水溶性の坐剤用基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールを用いてもよい。
本発明の化合物は、食用動物、すなわち有蹄動物およびニワトリにおける赤身肉の堆積を増すのに、および／または脂肪に対する赤身肉の割合を改善するのにも有用性を持つ。
【００７３】
ニワトリ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシにおける赤身肉の堆積を増すのに、および脂肪に対する赤身肉の割合を改善するに有効な動物飼料組成物は一般に、本発明の化合物を、飼料中に約１〜１０００ｐｐｍの化合物を提供するのに十分な量の動物飼料と混合することにより調製される。動物飼料補給物は、約７５重量％〜９５重量％の本発明の化合物を約５重量％〜約２５重量％の適当なキャリアまたは希釈剤と混合することにより調製することができる。飼料補給組成物を作成するための使用に適したキャリアには以下のものが含まれる。アルファルファミール、ダイズミール、コットンシードオイルミール、亜麻仁油ミール、ナトリウムクロライド、コーンミール、サトウキビの糖蜜（ｃａｎｅ ｍｏｌａｓｓｅｓ）、尿素、骨粉、コーンミール（ｃｏｒｎｃｏｂ ｍｅａｌ）など。キャリアは、補給物が配合される完全飼料中に活性成分の均一な分散を促進する。それはつまり、活性成分が飼料中に適切に分散するのを確保することによって重要な機能を果たす。補給物は、飼料の上にのせるドレッシングとして用いられ、それによりさらに、活性物質が、ドレッシングされた飼料の上部を横切って均一に分散するのを確保するのが容易になる。
【００７４】
好ましく薬物を加えられたブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギの飼料は、飼料１トン当たり０．０１〜４００グラムの活性成分を一般に含み、これらの動物に関する最適量は、飼料１トン当たり約５０〜３００グラムである。好ましいニワトリおよび飼いならされたペットの飼料は、約０．０１〜４００ｇ、および好ましくは１０〜４００グラムの活性成分を飼料１トンにつき通常含む。
【００７５】
非経口投与のために、本発明の化合物はペーストまたはペレットの形態で調製されてよく、および通常、赤身肉の堆積の増加および脂肪に対する赤身肉の割合の改善が求められる動物の頭皮または耳の皮膚下にインプラントとして投与されてよい。一般に、非経口投与には、動物に０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の体重の活性成分を提供するのに十分な量の本発明の化合物の注射を含む。ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギにとって好ましい投与量は、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日体重の範囲内の活性成分であり、一方、ニワトリおよび飼いならされたペットのために好ましい投与レベルは通常、０．００１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日体重の範囲内である。
【００７６】
ペースト製剤は、活性化合物を、ピーナッツオイル、ゴマ油、トウモロコシオイルなどの医薬上許容されるオイルに分散させることにより調製することができる。有効量の本発明の化合物を含むペレットは、本発明の化合物を、カーボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）、カーヌバワックス（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）などの希釈剤と混合することにより調製することができ、およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を、ペレット化のプロセスを改善するために添加することができる。もちろん、赤身肉の堆積の増加、および脂肪に対する赤身肉の割合の所望される改善を提供する所望の投与レベルを達成するのに、１以上のペレットを投与してよいことが理解される。さらに、インプラントは、動物の体において適当な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間中に定期的に作成されてもよい。ニワトリおよびブタの飼育者にとって、本発明の方法を用いることにより、赤身肉の多い動物が得られる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、赤身肉の増加ならびにペット動物からの不必要な脂肪の削減を望むペットの所有者または獣医が、脂肪に対する赤身肉の量の割合を増すのに有用であり、本発明により、これを達成することができる手段が提供される。
以下の方法は、本発明の化合物の調製に用いられる典型的なアリールオキシプロパノールアミンおよびアリールエタノールアミンの調製を開示するものである。
【００７８】
（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノール：
リチウムアジド（７．５ ｇ， １５０ ｍｍｏｌ）を（１Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）オキシラン（１５．５ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホールアミド溶液（７０ ｍＬ）に添加した。室温にて１６時間攪拌後、懸濁液を氷水に注ぎ、次いで混合液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残存物を５５０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ ： １）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３０ ｇ， １１４ ｍｍｏｌ）を添加した。一晩室温で攪拌後、溶媒を除去し、次いで残存物をシリカゲル上トリエチルアミン−メタノールメチレンクロライド（１ ： １ ： ８）を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基を次いでジエチルエーテル中に溶解し、次いでゆっくりとＨＣｌガスで処理した。沈殿を濾過により集め、１５ｇ（７２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
【００７９】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８０−４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０−７．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．０８ （ｂｒｓ， ２ ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： １７１．７， １７３．７ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ１０Ｃ１ＮＯ（Ｍ＋）に関する計測値： １７２．０５２９．実測値： １７２．０５３１．
【００８０】
（２Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール：
標題化合物を（２Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル−オキシラン（ＥＰ ０ ７１４ ８８３）から、前記の方法に従い白色固体として調製した。
【００８１】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５０−２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．６０−３．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５−７．５０ （ｍ， ５ Ｈ）；　 ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ２７４．１ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋）に関する計測値： ２７３．１３６５． 実測値： ２７３．１３４７． Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３に関して計測した分析値： Ｃ， ７０．３１； Ｈ， ７．０１； Ｎ， ５．１２．　実測値： Ｃ， ７０．３９； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ５．２３．
【００８２】
（２Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール：
（２Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（０．９ ｇ， ３．３ ｍｍｏｌ）、０．２ｍＬの酢酸および１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ ｇ）の、７０ ｍＬのエタノール中の混合物を２０ｐｓｉの水素で加圧し、次いで２時間振とうした。触媒を次いでシリカゲルの短いパッドを通して濾過により除去し、次いで溶媒を除去して標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【００８３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），　３．７９−３．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）；　 ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： １８３．１ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋＋Ｈ）に関する計測値： １８３．０８９５． 実測値： １８３．０８９２．
【００８４】
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジベンジルアミノ−１−オキソ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド：
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−１−オキソ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＥＰ ０ ６５９ ７３７）（１７．０ ｇ， ４２．８ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、ジベンジルアミン（２２．０ ｇ， １１０ ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで溶媒を除去した。残存物を２０−５０％エチルアセテート／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【００８５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０−７．５０ （ｍ， １５ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５１５．２ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に関する計測値： ５１４．１９２６． 実測値： ５１４．１９２７．
【００８６】
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
ナトリウムボロヒドライド（０．３７ ｇ， ９．７ ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジベンジルアミノ−１−オキソ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１．０ ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン（５ ： ２）中の攪拌溶液に室温で部分添加し、生じた溶液を２時間攪拌した。メチレンクロライドを添加し、次いで生じた溶液をナトリウムバイカーボネート水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで溶媒を除去した。メチレンクロライド／ヘキサンからの再度結晶化により標題化合物を結晶固体として得た。
【００８７】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０−７．５０ （ｍ， １６ Ｈ）， ７．８９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５１７．１ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に関する計測値： ５１６．２０８３．　実測値： ５１６．２０７４．
【００８８】
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−アミノ−（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド：
Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−（２−ヨード−（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］−エチル）−フェニル｝−メタンスルホンアミド（ＥＰ ０ ６５９ ７３７）（４．４８ ｇ， ８ ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（０．６５ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）の１００ ｍＬのヘキサメチルホスホールアミド中の混合液を６０℃にて一晩攪拌した。室温へと冷却後、混合液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残存物を２００ ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ ： １）に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン（２．６２ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）を添加した。一晩室温で攪拌後、溶媒を除去し、次いで残存物をエチルアセテートと水の間に分配した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで濃縮した。残存物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（１０ ｍＬ， １ ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応液を２時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残存物をシリカゲル上トリエチルアミン−メタノールメチレンクロライド（１ ： １ ： ３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【００８９】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ：３３７．４ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【００９０】
Ｎ−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド：
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１．０３ｇ， ２ ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．４ ｇ）のメタノール（１００ ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、室温にて無水ＨＣＯ２ＮＨ４（１．２６ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。生じた混合液を２時間攪拌した。室温にて冷却後、触媒をセライトパッドを通す濾過により除去し、次いでメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【００９１】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ２４６．７ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に関する計測値： ２４６．０６７４．　実測値： ２４６．０６７２．
【００９２】
Ｎ−［５−（２−アミノ−（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
方法Ａ：　Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−（２−ヨード−（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル）フェニル｝−メタンスルホンアミド（ＥＰ ０ ６５９ ７３７）（８．６０ ｇ， １５．３ ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２１．４ ｇ， ２００ ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサン（５００ ｍＬ）で希釈し、次いで残存物をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた溶媒を除去し、次いで残存物を３０〜１００％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製した。５４０の分子量のフラクションを濃縮し、２００ ｍＬのＴＨＦに再度溶解し、次いでＴＢＡＦ（２０ ｍＬ， ＴＨＦ中１．０ Ｍの溶液）を添加した。室温にて４時間攪拌後、反応混合液を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルの短いパッドに通した。溶媒を除去し、残存物をメタノール（２００ ｍＬ）に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ ｇ）および無水ＨＣＯ２ＮＨ４（６．３ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を窒素雰囲気下で２時間還流した。室温へと冷却後、触媒をセライトパッドを通す濾過により除去し、次いでメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ２．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ２４６．７ （Ｍ＋＋Ｈ） ）； ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計測値： ２４６．０６７４．　実測値： ２４６．０６７２．
【００９４】
方法Ｂ：　Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＥＰ ０ ６５９ ７３７）（１５．０５ ｇ， ０．３７６ ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ ｍｌ）中の攪拌溶液に、ナトリウムヨーダイド（３．７６ ｇ， ０．３７６ ｍｏｌ）およびナトリウムアジド（９．４８ ｇ， ０．１５０ ｍｏｌ）を添加した。混合液を５日間、窒素雰囲気下に攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、次いでエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残存物を水およびヘキサンを用いて粉砕した。Ｎ−［５−（（１Ｒ）−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド（１２．８５ ｇ， ９４％）の黄色固体を回収した。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．９３（ｓ， ３ Ｈ）， ３．４５（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４６（ｍ， １ Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２ Ｈ）， ６．８０（ｓ， １ Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５（ｄｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １ Ｈ）， ７．３９（ｓ， ５ Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１ Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３６１．４ （Ｍ＋−Ｈ， ７０％）．　Ｎ−［５−（（１Ｒ）−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド （１２．８５ ｇ， ０．０３７ ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２．７５ ｇ）のエタノール（１００ ｍｌ）中の混合物を４５ＰＳＩにて２日間水素化した。反応混合液をセライトを通して濾過し、次いで濃縮した。標題化合物を褐色固体として回収した（６．０８ ｇ， ６６％）。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７（ｓ， ３ Ｈ）， ４．３４（ｍ， １ Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
【００９７】
以下の方法は、本発明の化合物の調製に有用な中間体の調製を開示するものである。
【００９８】
中間体 １
（２Ｓ）−１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イリデンアミノ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）プロパン−２−オール
（２Ｓ）１−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（１．６４ ｇ， ６ ｍｍｏｌ）および１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンオン（１．１９ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ ｍｌ）中の混合物をトリメチルオルトホルメート（１．５９ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温にて２日間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿を３ ｘ ５ ｍｌのメタノールで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、１．９６ ｇの白色固体を得た。メタノール濾液を蒸発し、次いで残存物をエチルアセテートで溶解した。エチルアセテート溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで２×３０ｍｌのエチルアセテートで溶離した。合わせた濾液を蒸発し、次いで残存物をエーテルおよびヘキサンの混合液を用いて粉砕して、さらに０．３０ｇの生成物を得た。
【００９９】
ｍ．ｐ． １４１−１４２ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ７４８ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋）に関する計測値： ４９２．２４１３， 実測値： ４９２．２３９７．
【０１００】
中間体 ２
（２Ｓ）−１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール
（２Ｓ）−１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イリデンアミノ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（０．４９ ｇ， １ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ ｍｌ）溶液に、１．２ ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ中１．０ Ｍ）を添加し、次いで混合液を室温にて２０分間攪拌した。次いで１．５ ｍｌの２ Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、次いで揮発性物質を蒸発した。水溶液を除去し、次いで残存物を水で洗浄し、３ ｍｌの２ＮのＨＣＬおよび３ ｍｌのメタノールで２０時間処理した。混合液を次いで１ Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、次いでメタノールを蒸発した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥して、０．４６の白色固体を得た。
【０１０１】
ｍ．ｐ． １０９−１１０℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９５．７ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋）に関する計測値： ４９４．２５７０，実測値： ４９４．２５６１．
【０１０２】
中間体 ３
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−［（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（０．４９ ｇ， １ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２６ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を次いで蒸発し、残存物をヘキサン中に溶解した。溶液をシリカゲルのパッドに通し、まずヘキサンで溶離し、次いでエチルアセテート−ヘキサン（２：１）の混合液で溶離した。溶離したものを蒸発し、０．５９ ｇの白色固体を得た。
【０１０３】
ｍ．ｐ． ９５−９６℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５９５．３ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＣＩ） Ｃ３７Ｈ４３Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）に関する計測値： ５９５．３１７２， 実測値： ５９５．３１８１．
【０１０４】
中間体 ４
アゼチジン−３−イル−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−［（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ ｇ， ０．９ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ ｍｌ）に、アンモニウムホルメート（２．０ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）、および０．２ ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。室温へと冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて０．３１ ｇのベージュ色の固体を得た。
【０１０５】
ｍ．ｐ． １３０−１３４℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３３９．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ３７Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋）に関する計測値： ３３８．１８４１， 実測値： ３３８．１８３３．
【０１０６】
中間体 ５
［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０７】
中間体 ６
４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸 ４−（３−｛［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルエステル
アゼチジン−３−イル−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ ｇ， ０．８ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４ ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．２ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）および４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．２６ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を還流にて５時間攪拌し、次いで５０％のナトリウムバイカーボネート溶液でクエンチした。クロロホルムを蒸発し、水溶液を除去した。残存物をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル， エチルアセテート−ヘキサン／２：１）、：（１） ０．１３ ｇの［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の泡として得；ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５１．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ８Ｓ （Ｍ＋）に関する計測値： ５５０．２３４９， 実測値： ５５０．２３５３、および（２）０．１７ ｇの４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸４−（３−｛［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルエステルを無色の泡として得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ７６３．３ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃ３７Ｈ５１Ｎ２Ｏ１１Ｓ２ （ＭＨ＋）に関する計測値： ７６３．２９３４， 実測値： ７６３．２８９９．
【０１０８】
中間体 ７
４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸 １−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルエステル
３−ヒドロキシアゼチジン（０．４１ ｇ， ４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．５１ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）を添加後、次いで４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライド（１．０８ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて２４時間攪拌し、この時、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよび追加のトリエチルアミン （０．５１ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）および４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライド（１．０８ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）を添加した。２日間攪拌を継続した。揮発性物質を蒸発し、次いで残存物をヘキサンおよび水で処理した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿を１０％のナトリウム カーボネート溶液、水およびヘキサンで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、１．７５ ｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１０９】
ｍ．ｐ． ９０−９３ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９８．０ （ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ７Ｓ２ （Ｍ＋）に関する計測値： ４９７．１５４２， 実測値： ４９７．１５３６．
【０１１０】
中間体 ８
ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミン　４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸 １−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルエステル（０．９９ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（０．８６ ｇ， ８ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を１００℃にて５日間攪拌した。次いでそれをヘキサンで洗浄し、残存物をエーテルで抽出した。エーテル溶液を蒸発し、次いで残存物をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、エチルアセテート−ヘキサン／１：１）、０．４０ ｇの琥珀色のガムを得た。
【０１１１】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７５．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ３７５．１７４２， 実測値： ３７５．１７４３．
【０１１２】
中間体 ９
１−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミン（０．１４ ｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ ｍｌ）に、（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−メチルオキシラン（０．１１ ｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を還流にて３日間攪拌した。メタノールを次いで蒸発し、残存物をエーテルおよびヘキサンの混合液で洗浄して、０．２４ ｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１１３】
ｍ．ｐ． ６５−６７ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６１４．２ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ５Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ６１４．２６８９， 実測値： ６１４．２７０６．
【０１１４】
中間体 １０
メタンスルホン酸−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルエステル
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン（４．７８ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３５ ｍｌ）に、トリエチルアミン（２．４３ ｇ， ２４ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃へと冷却した。メタンスルホニルクロライド（１．８６ ｍｌ， ２４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を次いでゆっくりと添加し、次いで生じた懸濁液を室温にて１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発し、次いで残存物をエーテルおよびエチルアセテートの混合液で抽出した。合わせた抽出液をマグノソル（Ｍａｇｎｏｓｏｌ）を通して濾過し、次いで濾液を蒸発して６．０１ｇの明黄色の固体を得た。
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３１８．０ （ＭＨ＋）．
【０１１５】
中間体 １１
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ベンジル−アミン
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルエステル（０．３２ ｇ， １ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素溶液（０．５ ｍｌ）に、ベンジルアミン（０．５ ｍｌ， ５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を７０℃にて１８時間攪拌した。次いでそれを室温へと冷却し、エーテル（３０ ｍｌ）で希釈した。生じた懸濁液を濾過し、次いでエーテル溶液を蒸発した。残存物を蒸発した。残存物をヘキサンと水に分配し、次いでヘキサン溶液を飽和ナトリウムバイカーボネート溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。次いでそれをシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで濾液を、エーテル−ヘキサンの１：１の混合液で溶離した。溶媒を除去後、イソオクタンを用いて粉砕し、０．２２ ｇの白色固体を得た。
【０１１６】
ｍ．ｐ． ７３−７５ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３２９．０ （ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２ （Ｍ＋）に関する計測値： ３２８．１９４０， 実測値： ３２８．１９３６．
【０１１７】
中間体 １２
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ベンジル−アミン（０．４１ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ ｍｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３１ ｇ， １．４ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を室温にて３時間攪拌した。次いでそれを、５ ｍｌの１０ ％ ナトリウムカーボネート溶液と共に１時間攪拌した。混合液を２０ ｍｌのエチルアセテートで抽出し、次いで有機溶液を１ ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発した。残存物をヘキサンで洗浄して、０．４９ ｇの白色固体を得た。
【０１１８】
ｍ．ｐ． １１７−１１８℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２９．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｏ２ （ＭＨ＋）に関する計測値： ４２９．２５４２， 実測値： ４２９．２５４２．
【０１１９】
中間体 １３
アゼチジン−３−イル−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ ｇ， １ ｍｍｏｌ）の、メタノール（１８ ｍｌ）およびジクロロメタン（２ ｍｌ）中の混合液中の溶液に、アンモニウムホルメート（１．３ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）、および１５ ｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。次いで室温へと冷却後、セライトを通してそれを濾過した。溶媒を蒸発し、次いで残存物をヘキサンで洗浄し、次いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を蒸発して、０．２４ ｇの白色固体を得た。
【０１２０】
ｍ．ｐ． １４４−１４５ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２６３．０ （ＭＨ＋）．
【０１２１】
中間体 １４
ベンジル−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼチジン−３−イル−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ ｇ， ０．７６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．１５ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を添加した後、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．１７ ｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて１８時間攪拌した。次いで５０％のナトリウムカーボネート溶液でクエンチし、次いで揮発性物質を蒸発した。残存物をエチルアセテートで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄して、次いで蒸発した。粗物質をヘキサンで洗浄して、０．２９ ｇの無色のガムを得た。
【０１２２】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４２０．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ２Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ４２１．１５９７， 実測値： ４２１．１６３３．
【０１２３】
中間体 １５
ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（０．５ ｍｌ）溶液に、ブチルアミン（０．１５ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（０．０７ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を５０℃にて２日間攪拌した。次いでそれを室温へと冷却し、水（２０ ｍｌ）で希釈した。水相を除去し、次いで残存物を．エーテル（２０ ｍｌ）に溶解した。エーテル溶液を０．５ ＮのＨＣｌ、飽和ナトリウムバイカーボネート溶液、および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それを次いでシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発し、次いで残存物をヘキサンを用いて粉砕し、０．２３ ｇの白色固体を得た。
【０１２４】
ｍ．ｐ． １１５−１１６ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋）に関する計測値： ４７３．２３４８， 実測値： ４７３．２３３８．
【０１２５】
中間体 １６
ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミン
ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ ｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３１ ｍｌ， ４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌し、次いで飽和ナトリウムカーボネート溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発した。粗生成物をシリカゲル（エチルアセテート−ヘキサン／３：２）上クロマトグラフィーにかけ、０．０９ ｇの無色の泡を得た。
【０１２６】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７４．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ （Ｍ＋）に関する計測値： ３７３．１８２４， 実測値： ３７３．１８２２．
【０１２７】
中間体 １７
１−｛ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミノ｝−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール
ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミン（６５ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ ｍｌ）に、（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ−フェノキシ）−メチルオキシラン（０．１１ ｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を還流にて３日間攪拌した。メタノールを次いで蒸発し、ついで残存物をエーテルおよびヘキサンの混合液で洗浄し、０．１１ ｇの無色のガムを得た。
【０１２８】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６３０．２ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３６Ｈ４４Ｎ３Ｏ５Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ６３０．３００２， 実測値： ６３０．３００８．
【０１２９】
中間体 １８
｛［４−（３−｛ベンジル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−ブチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル
１−｛ベンジル−［１−（４−ブチルアミノ−ベンゼンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール（０．１０ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素溶液（１ ｍｌ）に、メチルブロモアセテート（４６ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（２８ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を５０℃にて２日間攪拌した。それを次いで室温へと冷却し、水（２０ ｍｌ）で希釈した。水相を除去し、残存物をエチルアセテート（２０ ｍｌ）中に溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それを次いで濾過および蒸発し、残存物をシリカゲル （エチルアセテート−ヘキサン／１：１）カラムクロマトグラフィーにかけ、５０ ｍｇの無色のガムを得た。
【０１３０】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ７０２．２ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３９Ｈ４８Ｎ３Ｏ７Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ７０２．３２１３， 実測値： ７０２．３２３１．
【０１３１】
中間体 １９
Ｎ−［５−（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（（１Ｒ）−２−ヨード−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）フェニル］メタンスルホンアミド（０．５６ ｇ， １ ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（０．５４ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）に溶解し、ついで６５℃にて２２時間攪拌した。混合液を次いで室温へと冷却し、ついでヘキサンとともに攪拌した。ヘキサン溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで残存物をエーテル（１０ ｍｌ）とともに攪拌した。エーテル溶液を１０ ｍｌのヘキサンで希釈し、次いでシリカゲルパッドに通した。フィルターパッドをエーテル−ヘキサン（１：１ 〜 ３：１）で溶離し、濾液を蒸発した。残存物をイソオクタンで洗浄し、０．４４ ｇの無色のガムを得た。
【０１３２】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ （Ｍ＋）に関する計測値： ５４０．２４７８， 実測値： ５４０．２４７２．
【０１３３】
中間体 ２０
３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸 １−クロロ−エチル エステル
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノン（０．２４ ｇ， １ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ ｍｌ）に、１−クロロ−エチルクロロホルメート（０．１３ ｍｌ， １．２ ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０．５時間後、混合液を室温へと２時間温め、１，８−ビス−（ジメチルアミノ）−ナフタレン（４３ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）を次いで添加し、攪拌を１８時間継続した。溶媒をエバポレートし、残存物をエチルアセテートで抽出した。エチルアセテート溶液をシリカゲルを通して濾過し、次いで濾液を蒸発した。残存物をヘキサンを用いて粉砕し、０．１４ ｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８３ （ｄ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５４−６．６０ （ｑ， １Ｈ）．
【０１３５】
中間体 ２１
Ｎ−［５−（（１Ｒ）−２−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミノ｝−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸 １−クロロ−エチルエステル（０．０９ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）およびＮ−［５−（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド（０．３２ ｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ ｍｌ）中の混合液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（０．１６ ｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて１８時間攪拌し、次いで１０ ｍｌの水および ５ ｍｌの飽和ナトリウムバイカーボネート溶液でクエンチした。ジクロロメタン（２０ ｍｌ）で抽出し、次いで溶媒を蒸発して、０．４３ ｇの琥珀色のガムを得、これはメタノールに溶解して、次いで１８時間還流した。メタノールを蒸発し、次いで残存物をエーテル−ヘキサンで洗浄して、０．１７ ｇのベージュ色の結晶を得た。０．１２ ｇのこの物質をジクロロメタン（２ ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４１ ｍｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）および４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライド（７７ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで飽和ナトリウムバイカーボネート溶液でクエンチした。水溶液をエチルアセテートで抽出し、次いで有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発した。粗物質をシリカゲル（エチルアセテート−ヘキサン／１：３）上クロマトグラフィーにかけ、０．１２ ｇの無色のガムを得た。
【０１３６】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ８０８．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ４２Ｈ５８Ｎ３Ｏ７Ｓ２Ｓｉ （ＭＨ＋）に関する計測値： ８０８．３４８６， 実測値： ８０８．３４５１．
【０１３７】
中間体 ２２
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−オール
ＤＬ−３−ピロリジノール（０．８７ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２１ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）および４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライド（２．６９ ｇ， １０．５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて２時間攪拌した。次いでそれを１０ ｍｌの飽和ナトリウムカーボネート溶液で１８時間処理した。混合液を水で希釈し、次いで有機溶媒を蒸発した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿を水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、２．８９ ｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１３８】
ｍ．ｐ． ８３−８４ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ２９９．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＣＩ） Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ４Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ３００．１２６９， 実測値： ３００．１２７２．
【０１３９】
中間体 ２３
メタンスルホン酸 １−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルエステル
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−オール（１．５０ ｇ， ５ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン溶液（８ ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．６１ ｇ， ６ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃へと冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．４６ ｍｌ， ６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍｌ）溶液を次いでゆっくりと添加し、生じた懸濁液を０℃にて１５分間、および室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残存物を１０ ｍｌ の水、５ ｍｌの飽和ナトリウムカーボネート溶液、および２０ ｍｌのヘキサンと共に攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿を水およびヘキサンで洗浄し、次いで乾燥して、１．８８ ｇの白色固体を得た。
【０１４０】
ｍ．ｐ． ８０−８１ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３７７．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６Ｓ２ （Ｍ＋）に関する計測値： ３７７．０９６７， 実測値： ３７７．０９６９．
【０１４１】
中間体 ２４
ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
メタンスルホン酸 １−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルエステル（１．５１ ｇ， ４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ ｍｌ）をベンジルアミン（３．４６ ｇ， ３２ ｍｍｏｌ）に添加し、次いで混合液を１００℃にて２日間攪拌した。室温へと冷却後、テトラヒドロフランを蒸発し、残存物をヘキサンで洗浄した。固体を１０％のナトリウムカーボネート溶液（３０ ｍｌ）およびエチルアセテート（４０ ｍｌ）と共に攪拌し、次いで有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでマグノソールを通して濾過した。濾液を蒸発し、次いで残存物をヘキサンで洗浄し、１．４９ ｇの白色固体を得た。
【０１４２】
ｍ．ｐ． ９９−１００ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ３８９．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ （Ｍ＋）に関する計測値： ３８８．１８２０， 実測値： ３８８．１８２６．
【０１４３】
中間体 ２５
１−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン （０．１６ ｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ ｍｌ）に、（２Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−メチルオキシラン（０．１２ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を還流にて３日間攪拌した。メタノールを次いで蒸発し、次いで残存物をエーテルおよびヘキサンの混合液で洗浄し、０．２８ ｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１４４】
ｍ．ｐ． ７３−７６ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６２８．２ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋）に関する計測値： ６２７．２７６７， 実測値： ６２７．２８０８．
【０１４５】
中間体 ２６
５−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン
標題化合物を４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， １８５３）および４−ピペリドンモノヒドレートヒドロクロライドから、中間体２２の方法に従い白色固体として調製した。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４０−２．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２０−３．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ：３６８．９ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２ （Ｍ＋＋Ｈ）に関する計測値： ３６８．０５０１．　実測値： ３６８．０４８１． 分析値． Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２に関する計測値： Ｃ， ４８．９０； Ｈ， ４．３８； Ｎ， ７．６０．　実測値： Ｃ，４８．６３； Ｈ， ４．３５； Ｎ， ７．３８．
【０１４７】
中間体 ２７
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−オン
標題化合物を４−ブトキシベンゼンスルホニルクロライドおよび４−ピペリドン モノヒドレートヒドロクロライドから、中間体２２の方法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｔ， Ｊ＝７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４−１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝６．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ＝６．４８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ＝２．９１ Ｈｚ， ４．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄｔ， Ｊ＝２．９１ Ｈｚ， ４．８６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　３１１．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４Ｓに関して： ３１１．１１９６；　分析値 Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４Ｓに関する計測値： Ｃ， ５７．８６； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ４．５０． 実測値： Ｃ， ５７．６９； Ｈ， ６．５０； Ｎ， ４．２５．
【０１４９】
中間体 ２８
１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−オン
標題化合物をベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロライドおよび４−ピペリドンモノヒドレートヒドロクロライドから中間体２２の方法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．５７ （ｔ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５−８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０−８．４６ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　２９７．９ （ＭＨ＋）． Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓ２
【０１５１】
中間体 ２９
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−オン
標題化合物を４−メトキシベンゼンスルホニル クロライドおよび４−ピペリドンモノヒドレートヒドロクロライドから、中間体２２の方法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１５２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．５４ （ｔ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ＝１．５０ Ｈｚ， ３．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｔ， Ｊ＝１．５０ Ｈｚ， ３．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　２６９．８ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓに関して： ２６９．０７２２；　分析値 Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓに関する計測値： Ｃ， ５３．５２； Ｈ， ５．６１； Ｎ， ５．２０． 実測値： Ｃ， ５３．３５； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ５．１５．
【０１５３】
中間体 ３０
１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−オン
標題化合物を３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドおよび４−ピペリドンモノヒドレートヒドロクロライドから、中間体２２の方法に従い白色固体として調製した。
【０１５４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．５５ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝２．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．１０ Ｈｚ， ８．４９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　２９９．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓに関して： ２９９．０８３４；　分析値 Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓに関する計測値： Ｃ， ５２．１６； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ４．６８． 実測値： Ｃ， ５２．１３； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ４．５９．
【０１５５】
中間体 ３１
１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−オン
４−ピペリドンヒドロクロライドモノヒドレート（０．９５ ｇ， ０．６２ ｍｍｏｌ）およびジベンゾフランスルホニルクロライド（０．１５ ｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）の５ ｍｌの無水メチルレンクロライド中の混合液に、トリエチルアミン（．２４ ｍＬ， １．６９ ｍｍｏｌ）を添加し、これを一晩攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、次いで溶媒を真空中で除去した。残存物を次いで２回、エチルアセテートで抽出した。有機層を次いで水で２回、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。生じた固体を次いでヘキサンを用いて粉砕し、白色固体を得た。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．５８ （ｔ， Ｊ＝６．１８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝６．１８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　３３０．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４Ｓに関して： ３２９．０７０９．
【０１５７】
中間体 ３２
１−ヘキシル−３−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−尿素
標題化合物を１−ヘキシル−尿素−４−ベンゼンスルホニルクロライドおよび４−ピペリドンモノヒドレートヒドロクロライドから、中間体３１の方法に従い半透明の固体として調製した。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６−０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９−１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ＝６．１２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ＝５．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　３８２．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに関して： ３８１．１７０４．
【０１５９】
以下の方法は、本発明の典型的な実施例の調製を開示するものである。
実施例 １
４−｛（２Ｓ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェノール
［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （０．１１ ｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１５ ｍｌ， ２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで飽和ナトリウムカーボネート溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、０．１０ ｇの白色固体を得た。
【０１６０】
ｍ．ｐ． ５５−５８ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＣＩ） Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ６Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ４５１．１９０３， 実測値： ４５１．１８８２．
【０１６１】
実施例 ２
４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸 ４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）アゼチジン−３−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニルエステル
４−ブトキシ−ベンゼンスルホン酸４−（３−｛［１−（４−ブトキシベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルエステル（０．１２ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１２ ｍｌ， １．５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて４時間攪拌し、次いで飽和ナトリウムカーボネート溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発して、０．１０ ｇの白色固体を得た。
【０１６２】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ６６３．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃ３２Ｈ４３Ｎ２Ｏ９Ｓ２ （ＭＨ＋）に関する計測値： ６６３．２４１０， 実測値： ６６３．２４０１．
【０１６３】
実施例 ３
１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
１−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール（０．１８ ｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ ｍｌ）に、アンモニウムホルメート（０．２９ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）および０．０４５ ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。室温へと冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発し、次いで残存物をイソプロピルエーテルを用いて粉砕して、０．１４ ｇの白色固体を得た。
【０１６４】
ｍ．ｐ． ８１−８４ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ５２４．２２１９， 実測値： ５２４．２２５２．
【０１６５】
実施例 ４
［ブチル−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−アゼチジンｅ−１−スルホニル｝−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
｛［４−（３−｛ベンジル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−ブチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル（３５ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ ｍｌ）に、アンモニウムホルメート（４９ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）、および８ ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。室温へと冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発し、次いで残存物をエーテル−ヘキサンを用いて粉砕して、３０ ｍｇのオフホワイトの泡を得た。
【０１６６】
ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２２．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ７Ｓ （ＭＨ＋）に関する計測値： ５２２．２２７４， 実測値： ５２２．２２９３．
【０１６７】
実施例 ５
Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−［５−（（１Ｒ）−２−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−アミノ｝−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド（０．１０ ｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ ｍｌ）に、０．２ ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１ Ｍ）を添加した。室温にて２時間後、混合液を水で処理し、次いでエチルアセテートで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発した。得られた残存物をメタノール （３ ｍｌ）中に溶解し、次いでアンモニウムホルメート（０．１２ ｇ， １．８ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ ｍｇ）で還流にて１８時間処理した。次いで室温へと冷却し、セライトを通して濾過し、次いで多量のメタノールで溶離した。濾液を蒸発し、次いで残存物をエーテル−ヘキサンで洗浄して、５５ ｍｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１６８】
ｍ．ｐ． ６７−７０ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１４．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ３２Ｎ３Ｏ７Ｓ２ （ＭＨ＋）に関する計測値： ５１４．１６８２， 実測値： ５１４．１６９３．
【０１６９】
実施例 ６
Ｎ−（５−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（（１Ｒ）−２−ヨード−１−トリエチルシランイルオキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（０．３４ ｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−アミン（０．１９ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−プロピレン尿素溶液（０．５ ｍｌ）を１００℃にて３日間加熱した。次いで室温へと冷却し、水で処理した。生じた懸濁液を濾過し、次いで沈殿をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ（エチルアセテート−ヘキサン／１：１）、０．１１ ｇのオフホワイトの固体を得た。得られた４０ ｍｇの物質をメタノール（２ ｍｌ）に溶解し、ついでアンモニウムホルメート（５７ ｍｇ， ０．９ ｍｍｏｌ）および９ ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃで処理した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。室温へと冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発し、残存物をエーテル−ヘキサンを用いて粉砕して、２５ ｍｇのベージュ色の固体を得た。
【０１７０】
ｍ．ｐ． ９５−９８ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓ２ （ＭＨ＋）に関する計測値： ５２８．１８３８， 実測値： ５２８．１８２９．
【０１７１】
実施例 ７
（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
１−｛ベンジル−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール（０．１９ ｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ ｍｌ）に、アンモニウムホルメート（０．２９ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）および４５ ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合液を還流にて１８時間攪拌した。室温へと冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発し、次いで残存物をエーテル−ヘキサンを用いて粉砕して、０．１５ ｇの白色固体を得た。
【０１７２】
ｍ．ｐ． １１８−１１９ ℃； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．１ （ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例 ８
４−｛（２Ｓ）−３−［１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−ｙｌアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を中間体２８および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、中間体２１の還元アミノ化法に従い黄色固体として調製した。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．１８−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０５．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓ２に関して： ５０４．１２２３
【０１７５】
実施例 ９
４−｛（２Ｓ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を中間体２７および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、中間体２１の還元アミノ化法に従い、実施例１の方法に従って明褐色固体として調製した。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５５−６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１９．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓに関して： ５１９．２２５４
【０１７７】
実施例 １０
（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
標題化合物を中間体２９および１−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．２３−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ），　２．５８−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６３−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２６．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓに関して： ５２７．２２３８
【０１７９】
実施例 １１
（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
標題化合物を中間体２７および１−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．４３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．３６ （ｍ， ３Ｈ），　２．５９−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ＝６．４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６９．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓに関して： ５６９．２６７９
【０１８１】
実施例 １２
４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノール
標題化合物を中間体２９および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェノールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．２３−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．４４ （ｍ， ４Ｈ），　２．６３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６３−６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４３７．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓに関して： ４３７．１７３１
【０１８３】
実施例 １３
４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を中間体２９および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１８４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２Ｈ），　３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５５−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８（ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ４７６．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに関して ： ４７７．１７７３
【０１８５】
実施例 １４
（２Ｓ）−１−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オール
標題化合物を中間体２７および１−アミノ−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９０−０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．３５ （ｍ ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．２ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５５２．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓに関して ： ５５２．２５５２．
【０１８７】
実施例 １５
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−ｙｌアミノ］−プロパン−２−オール
標題化合物を中間体２９および１−アミノ−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．３０−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝５．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ），３．９９−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝７．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．２ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５１０．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓに関して ： ５１０．２０９４
【０１８９】
実施例 １６
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−３−｛１−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−プロパン−２−オール
標題化合物を４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−オンおよび１−アミノ−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールから 、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．５５−０．６３ ）ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４０−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ），　４．０８−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５５０．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓに関して ： ５５０．２７５１
【０１９１】
実施例 １７
３−｛２−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェノール
標題化合物を中間体２７およびノルフェニレフリンから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ＝６．４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５６−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １ Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４９．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓに関して： ４４９．２１２５
【０１９３】
実施例 １８
３−｛１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール
標題化合物を中間体２９およびノルフェニレフリンから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．２３−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５７−６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６８−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝７．７７， １Ｈ）， ７．１２−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １ Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４０７．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２に関して： ４０７．１６５６
【０１９５】
実施例 １９
３−（２−｛１−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノール
標題化合物を４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−オンおよびノルフェニレフリンから中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．６０ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５７−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ９．２５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４６．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓに関して： ４４７．２３２３
【０１９７】
実施例 ２０
４−｛（２Ｓ）−３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を中間体３０および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．９０−３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９２ Ｈｚ， ８．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓに関して： ５０７．１９５３
【０１９９】
実施例 ２１
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
標題化合物を中間体３０および１−アミノ−３−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−プロパン−２−オールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．２９−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝６．０９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ４．０１−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．２ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４０．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓに関して： ５４０．２１８４
【０２０１】
実施例 ２２
４−｛３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−フェノール
標題化合物を中間体２７および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェノールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０２０２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．９３６ （ｔ， Ｊ＝７．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４７９．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓに関して： ４７９．２２１７
【０２０３】
実施例 ２３
Ｎ−（５−｛２−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
標題化合物を中間体３１およびＮ−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミドから、中間体２１の還元アミノ化法に従い橙色の固体として調製した。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ｄ １．２３−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝１１．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝１．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｑ， Ｊ＝１．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝３．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　５６０．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ２に関して： ５６０．１５２１．
【０２０５】
実施例 ２４
４−｛３−［１−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］− （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を中間体３１および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０２０６】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １．３３−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　５３６．９ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに関して： ５３７．１８０６．
【０２０７】
実施例 ２５
１−ヘキシル−３−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素
標題化合物を中間体３２および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェノールから、中間体２１の還元アミノ化法に従いベージュ色の固体として調製した。
【０２０８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８４−０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， ２Ｈ）， ３．３３−３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｔ， Ｊ＝５．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４−６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　５４９．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓに関して： ５４９．２７４２．
【０２０９】
実施例 ２６
Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（３−ヘキシル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
標題化合物を中間体３２およびＮ−［５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミドから中間体２１の還元アミノ化法に従い、オフホワイトの固体として調製した。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８４−０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２−２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ＝５．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９８ Ｈｚ， ６．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　６１２．０ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ５Ｏ７Ｓ２に関して： ６１２．２５１９．
【０２１１】
実施例 ２７
１−ヘキシル−３−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−尿素
標題化合物を中間体３２および４−（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、中間体２１の還元アミノ化法に従い黄褐色の泡として調製した。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ０．８４−０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｔ， Ｊ＝５．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｑ， Ｊ＝４．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ　５８９．１ （ＭＨ＋）； ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓに関して： ５８９．２８００．
【０２１３】
実施例 ２８
５−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
標題化合物を５−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−オンから中間体２１の還元アミノ化法に従い、淡い灰色の固体として調製した。
【０２１４】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０−１．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０−４．００ （ｍ， １２ Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９　（ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １ Ｈ）， １０．７９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５７６．０ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ７Ｓ２ （Ｍ＋＋Ｈ）に関する計測値： ５７６．１５８７．　実測値： ５７６．１５９６．
【０２１５】
実施例 ２９
Ｎ−［５−（２−｛１−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
標題化合物を５−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミドから、中間体２１の還元アミノ化法に従いオフホワイトの固体として調製した。
【０２１６】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０−１．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０−２．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．００−３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５−３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５−４．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７　（ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）；　ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ： ５９８．９ （Ｍ＋＋Ｈ）； ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ８Ｓ３ （Ｍ＋＋Ｈ）に関する計測値： ５９９．１３０４．　　実測値： ５９９．１２６７．
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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