(57)【要約】PARP活性を阻害する医薬の製造における、下記式(I)の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。【化１】2004528376.tif 000025［式中、ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；ＲＣ１およびＲＣ２の少なくとも一方は、独立して−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−Ｌ−ＲＬによって表されていない場合、その基はＨであり、Ｌは式：−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−（ＣＨ２）ｎ３−のものであり；ｎ１、ｎ２およびｎ３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され、ｎ１、ｎ２およびｎ３の合計は１、２または３であり、各Ｑは（ｎ２が１より大きい場合）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ１Ｒ２−から選択され、この場合Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキルを形成していても良く、あるいはＲ１およびＲ２の一方がＲＬ内の原子と結合して、Ｑ内でＲ１およびＲ２が結合している炭素原子、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部を含む不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基を形成していても良く、Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルから選択され；ＲＬは場合により置換されていても良いＣ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリールおよびカルボニルから選択され、ＲNは水素、場合により置換されていても良いＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］
2004528376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
PARP活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。
【化１】
2004528376.tif 000022
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；
３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；
ＲＣ１およびＲＣ２の少なくとも一方は、独立して−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−Ｌ−ＲＬによって表されていない場合、その基はＨであり、Ｌは式：
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−（ＣＨ２）ｎ３−
のものであり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され、ｎ１、ｎ２およびｎ３の合計は１、２または３であり、各Ｑは（ｎ２が１より大きい場合）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ１Ｒ２−から選択され、この場合Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキル基を形成していても良く、あるいはＲ１およびＲ２の一方がＲＬ内の一つの原子と結合して、Ｑ内でＲ１およびＲ２が結合している炭素原子、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部を含む不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基を形成していても良く、Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルから選択され；
ＲＬは場合により置換されていても良いＣ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリールおよびカルボニルから選択され、
ＲNは水素、場合により置換されていても良いＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］
【請求項２】
癌療法で補助手段として使用される医薬の製造における、下記式の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。
【化２】
2004528376.tif 000023
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；
３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；
ＲＣ１およびＲＣ２の少なくとも一方は、独立して−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−Ｌ−ＲＬによって表されていない場合、その基はＨであり、Ｌは式：
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−（ＣＨ２）ｎ３−
のものであり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され、ｎ１、ｎ２およびｎ３の合計は１、２または３であり、各Ｑは（ｎ２が１より大きい場合）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ１Ｒ２−から選択され、この場合Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキル基を形成していても良く、あるいはＲ１およびＲ２の一方がＲＬ内の一つの原子と結合して、Ｑ内でＲ１およびＲ２が結合している炭素原子、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部を含む不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基を形成していても良く、Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルから選択され；
ＲＬは場合により置換されていても良いＣ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリールおよびカルボニルから選択され、
ＲNは水素、場合により置換されていても良いＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］
【請求項３】
前記補助手段が、電離放射線との併用のためのものである請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記補助手段が、化学療法剤との併用のためのものである請求項２に記載の使用。
【請求項５】
化合物の３位と４位の間に二重結合が存在する請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２のもう一方がＨである請求項１ないし５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環が炭素環原子のみからなる請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環がベンゼンである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記環が未置換である請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
ＲＮが水素である請求項１ないし９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｌが式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−［式中、ｎ１は０、１、２および３から選択され、ｎ２は０および１から選択され、ｎ１とｎ２の合計は１、２または３である］のものである請求項１ないし１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
ｎ１が１である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｌが−ＣＨ２−である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＲＬが場合により置換されたベンゼン環である請求項１ないし１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
下記式の化合物または該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグ。
【化３】
2004528376.tif 000024
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；
３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；
ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−ＣＨ２−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２のもう一方がＨであり、
ＲＬは場合により置換されていても良いフェニルであり；
ＲＮは水素である。］
【請求項１６】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環が炭素環原子のみからなる請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環がベンゼンである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記環が未置換である請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１５ないし１８のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトもしくは動物の身体の治療方法における請求項１５ないし１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリノン誘導体およびそれの医薬としての使用に関する。詳細には本発明は、ポリ（ADP-リボース）シンターゼおよびポリADP-リボシルトランスフェラーゼとも称され、一般にはPARPと称される酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を阻害する上でのその化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物酵素PARP（113-kDaの多領域タンパク質）は、DNA一本鎖または二本鎖の破損箇所を認識し、それに迅速に結合する能力により、DNA損傷の信号伝達に関与していることが示唆されている（D′Amours et al、1999、Biochem. J. 342：249-268）。
【０００３】
いくつかの所見から、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復ならびにテロメア長さおよび染色体安定性に対する効果などの多様なDNA関係機能にPARPが関与しているという結論が得られている（d′Adda di Fagagna et al、1999、Nature Gen.、23（1）：76-80）。
【０００４】
PARPがDNA修復および他のプロセスを調節する機序に関する研究によって、細胞核内でのポリ（ADP-リボース）鎖形成におけるそれの重要性が確認されている（Althaus、F. R. and Richter、C.、1987、ADP Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance、Springer-Verlag、Berlin）。DNA-結合活性化PARPはNADを利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン類およびPARP自体などの多様な核標的タンパク質上でポリ（ADP-リボース）を合成する（Rhun et al、1998、Biochem. Biophys. Res. Commun.、245：1-10）。
【０００５】
ポリ（ADP-リボシル）化も、悪性トランスフォーメーションに関連している。例えば、SV40-トランスフォーム線維芽細胞の単離核ではPARP活性は相対的に高く、一方で白血病細胞および結腸癌細胞のいずれも同等の正常な白血球および結腸粘膜より高い酵素活性を示す（Miwa et al、1977、Arch. Biochem. Biophys. 181：313-321；Burzio et al、1975、Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 149：933-938 ；and Hirai et al、1983、Cancer Res. 43：3441-3446）。
【０００６】
多くの低分子量PARP阻害薬を用いて、DNA修復におけるポリ（ADP-リボシル）化の機能的役割が解明されている。アルキル化剤で処理した細胞では、PARPの阻害によって、DNA鎖切断および細胞死に顕著な増加が生じる（Durkacz et al、1980、Nature 283：593-596；Berger、N. A.、1985、Radiation Research、101：4-14）。
【０００７】
その後、そのような阻害薬が、致死的となり得る損傷の修復を抑制することで、放射線応答の効果を促進することが明らかになっている（Ben-Hur et al、1984、British Journal of Cancer、49（Suppl. VI）：34-42 ；Schlicker et al、1999、Int. J. Radiat. Bioi.、75：91-100）。PARP阻害薬が、低酸素性腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されている（米国特許第5032617号；米国特許第5215738号および米国特許第5041653号）。
【０００８】
さらに、PARPノックアウト（PARP-/-）動物は、アルキル化剤およびγ線照射に応答してゲノム不安定性を示す（Wang et al、1995、Genes Dev.、9：509-520；Menissier de Murcia et al、1997、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94：7303-7307）。
【０００９】
PARPに関する役割は、ある種の血管疾患、敗血症ショック、虚血性損傷および神経毒性においても示されている（Cantoni et al、1989、Biochim. Biophys. Acta、1014：1-7；Szabo、et al、1997、J. Clin. lnvest.、100：723-735）。後にPARPによって認識されるDNAにおける鎖切断を生じる酸素ラジカルDNA損傷は、PARP阻害薬試験によって示されるそのような疾患状態に対する主要な寄与因子である（Cosi et al、1994、J. Neurosci. Res.、39：38-46；Said et al、1996、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、93：4688-4692）。より最近ではPARPは、出血性ショックの病因において何らかの役割を果たすことが示されている（Liaudet et al、2000、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、97（3）：10203-10208）。
【００１０】
哺乳動物細胞の効率的レトロウィルス感染が、PARP活性の阻害によって遮断されることも明らかになっている。組換えレトロウィルスベクター感染のそのような阻害は、各種の異なる細胞型で起こることが明らかになっている（Gaken et al、1996、J. Virology、70（6）：3992-4000）。そこでPARPの阻害薬が、抗ウィルス療法および癌治療での使用に向けて開発されている（WO  91/18591）。
【００１１】
さらにPARP阻害は、ヒト線維芽細胞における加齢特性の開始を遅延させるものと推定されている（Rattan and Clark、1994、Biochem. Biophys. Res. Comm.、201（2）：665-672）。それは、PARPがテロメア機能の制御において果たす役割に関係する可能性がある（d′Adda di Fagagna et al、1999、Nature Gen.、23（1）：76-80）。
【００１２】
EP 0 355 750は、PARP阻害薬として一群の５−置換イソキノリノンおよびジヒドロイソキノリノンを開示する。窒素を有する環の３位および／または４位における置換基の例として、メチル、フェニル、ブロモまたはアミノがある。
【００１３】
WO  99/11624は、多くのPARP阻害薬、とりわけいくつかのイソキノリノン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らはここで、PARP阻害薬として作用する、別のイソキノリノンおよびジヒドロイソキノリノンの誘導体ならびに関連化合物を発見した。
【００１５】
従って本発明の第１の態様は、PARP活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用を提供する。
【化１】
2004528376.tif 000003
【００１６】
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；
３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；
ＲＣ１およびＲＣ２の少なくとも一方は、独立して−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２の一方が−Ｌ−ＲＬによって表されていない場合、その基はＨであり、Ｌは式：
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−（ＣＨ２）ｎ３−
のものであり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され、ｎ１、ｎ２およびｎ３の合計は１、２または３であり、各Ｑは（ｎ２が１より大きい場合）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ１Ｒ２−から選択され、この場合Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキルを形成していても良く、あるいはＲ１およびＲ２の一方がＲＬ内の一つの原子と結合してＲ１およびＲ２が結合している炭素原子、Ｑ、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部を含む不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基を形成していても良く、Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルから選択され；
ＲＬは場合により置換されていても良いＣ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリールおよびカルボニルから選択され、
ＲNは水素、場合により置換されていても良いＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環、Ｃ５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］
本発明の第２の態様は、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグである。
【化２】
2004528376.tif 000004
【００１７】
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、場合により置換されていても良い縮合芳香環を表し；
３位と４位の間の破線は、場合により二重結合が存在していても良いことを示し；
ＲＣ１およびＲＣ２の一方は−ＣＨ２−ＲＬであり、ＲＣ１およびＲＣ２のもう一方はＨであり；
ＲＬは場合により置換されていても良いフェニルであり；
ＲＮは水素である。］
本発明の第３の態様は、第２の態様の化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第４の態様は、ヒトもしくは動物の身体の治療方法における第２の態様の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、血管疾患；敗血症ショック；虚血性損傷；神経毒性；出血性ショック；ウィルス感染；またはPARP活性阻害によって改善される疾患の治療用の医薬製造における本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、癌療法において補助手段として使用される医薬または電離放射線または化学療法剤による治療に向けて腫瘍細胞を強化するための医薬の製造における、本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
定義
本明細書において「芳香環」という用語は、従来の意味で環状芳香族構造、すなわち非局在化π−電子軌道を有する環状構造を指すのに用いられる。
【００２２】
主核に縮合した芳香環、すなわち−Ａ−Ｂ−によって形成される環は、さらに別の縮合芳香環を有することができる（例えばナフチル基またはアントラセニル基が得られる）。芳香環は専ら炭素原子を有することができるか、あるいは炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子など（ただしこれらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。芳香環は好ましくは、５個または６個の環原子を有する。
【００２３】
芳香環は場合により置換されていても良い。置換基自体がアリール基を有する場合、そのアリール基は、それが結合しているアリール基の一部とは見なさない。例えば、ビフェニル基は本明細書においては、フェニル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。同様にベンジルフェニル基は、ベンジル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。
【００２４】
好ましい実施形態の１群において芳香族基は、環原子が炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され、環が置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する１個の芳香環を有する。その基の例としては、ベンゼン、ピラジン、ピロール、チアゾール、イソオキサゾールおよびオキサゾールなどがある。２−ピロンも芳香環と考えることができるが、あまり好ましいものではない。
【００２５】
芳香環が６個の原子を有する場合、好ましくは環原子の少なくとも４個、または５個もしくは全てが炭素である。他の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択され、窒素および酸素が好ましい。好適な基には、ヘテロ原子を持たない環（ベンゼン）；１個の窒素環原子を有する環（ピリジン）；２個の窒素環原子を有する環（ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン）；１個の酸素環原子を有する環（ピロン）；ならびに１個の酸素および１個の窒素環原子を有する環（オキサジン）などがある。
【００２６】
芳香環が５個の環原子を有する場合、好ましくはその環原子の少なくとも３個が炭素である。残りの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される。好適な環には、１個の窒素環原子を有する環（ピロール）；２個の窒素環原子を有する環（イミダゾール、ピラゾール）；１個の酸素環原子を有する環（フラン）；１個の硫黄環原子を有する環（チオフェン）；１個の窒素および１個の硫黄環原子を有する環（チアゾール）；ならびに１個の窒素および１個の酸素環原子を有する環（イソオキサゾールもしくはオキサゾール）などがある。
【００２７】
芳香環は、いずれか使用可能な環位置に１以上の置換基を有することができる。その置換基は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される。芳香環はさらに、一体となって環を形成する１以上の置換基を有することもできる。詳細にはそれは、式−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ｍは２、３、４または５であり、ｐは１、２または３である）のものであることができる。
【００２８】
Ｃ１−７アルキル：本明細書で使用される「Ｃ１−７アルキル」という用語は、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであることができ、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができる１〜７個の炭素原子を有するＣ１−７炭化水素化合物から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。
【００２９】
（未置換）飽和直鎖Ｃ１−７アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル（アミル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
（未置換）飽和分岐Ｃ１−７アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルキル」基とも称される）の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの未置換基ならびにメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルケニル」基とも称される）の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
１以上の炭素−炭素三重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルキニル」基とも称される）の例には、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルケニル」基とも称される）の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの未置換基、ならびにシクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
Ｃ３−２０複素環：本明細書で使用される「Ｃ３−２０複素環」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：スピロ、縮合、架橋）を有し、１〜10個が環ヘテロ原子である３〜20個の環原子を有し、その環のうちの少なくとも一つが複素環である非芳香族Ｃ３−２０複素環化合物の環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００３６】
１個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、アジリジン、アゼチジン、アゼチン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびジヒドロピロール（アゾリン）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例としては、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピランおよびピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換Ｃ３−２０複素環基の例には、環状の形での糖、例えばフラノース類およびピラノース類などがあり、例を挙げるとリボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、ショ糖、フルクトースおよびアラビノースなどがある。
【００３８】
１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チオラン（テトラヒドロチオフェン、チアン）およびテトラヒドロチオピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
２個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、ジオキサンから誘導されるもの、例えば１，３−ジオキサンおよび１，４−ジオキサンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
２個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリンおよびピペラジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
１個の酸素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、オキサチオランおよびオキサチアンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
１個の窒素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チアゾリン、チアゾリジンおよびチオモルホリンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
Ｃ３−２０複素環基の他の例には、オキサジアジンなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４５】
Ｃ３−２０複素環が置換されている場合、その置換基は炭素原子上または窒素（存在する場合）原子上である。
【００４６】
Ｃ５−２０アリール：本明細書で使用される「Ｃ５−２０アリール」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：縮合）を有し、５〜20個の環原子を有し、前記環のうちの少なくとも一つが芳香環であるＣ５−２０芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は５〜７個の環原子を有する。
【００４７】
環原子は、「カルボアリール基」の場合のように全て炭素原子であることができ、その場合にはその基は簡便に、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と称することができる。
【００４８】
環ヘテロ原子を持たないＣ５−２０アリール基（すなわち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）およびピレン（Ｃ１６）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
別の形態として環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、酸素、窒素および硫黄など（これらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。その場合、その基は簡便には、「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と称することができ、その場合の「Ｃ５−２０」は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかとは無関係に環原子を指す。好ましくは各環は、５〜７個の環原子を有し、そのうちの０〜４個が環ヘテロ原子である。
【００５０】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例には、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；ならびにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えばシトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）およびトリアジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
ヘテロアリール基は、炭素環原子またはヘテロ環原子を介して結合していることができる。
【００５２】
縮合環を有するＣ５−２０ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基；アクリジンおよびキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
単独であるか別の置換基の一部であるかとは無関係に、上記のＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール基はそれ自体が、それ自体ならびに以下に挙げた別の置換基から選択される１以上の基で場合により置換されていても良い。
【００５４】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
【００５５】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５６】
エーテル：−ＯＲ、この式中Ｒはエーテル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環オキシ基とも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。
【００５７】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００５８】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００５９】
カルボニル：構造−Ｃ（＝Ｏ）−をもつ基であり、例えばアシル、カルボキシ、エステルおよびアミドなどがある。
【００６０】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中においてＲはアシル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環アシルとも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【００６２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中Ｒはエステル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、式中Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ基について定義のアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ならびにＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおけるような複素環構造を形成しているアミド基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、式中Ｒ１およびＲ２は独立にアミノ置換基であり、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基であり、あるいは「環状」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ペルヒドロジアゼピノ、モルホリノおよびチオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基は、例えばカルボキシ、カルボキシレートおよびアミドなどの本明細書で定義のいずれかの置換基によって、その環上で置換されていることができる。特定の形のアミノ基には、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がスルホン（−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）であり、Ｒがスルホン置換基であるものがあり、その基はスルホンアミド基と称することができる。スルホンアミド基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈおよび−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ４Ｆなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、式中Ｒ１はアミド置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基、最も好ましくはＨであり、Ｒ２はアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
ある特定の形のアシルアミド基に、Ｒ２がアミノ基（−ＮＲ３Ｒ４）であり、Ｒ３およびＲ４が独立にアミノ置換基であるものがあり、そこでその基はウレイド基と称することができる。ウレイド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはアシルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ４Ｆおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
チオール：−ＳＨ。
【００６９】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中Ｒはチオエーテル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはスルホキシド置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホキシド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中Ｒはスルホン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３および４−メチルフェニルスルホニル（トシル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記のように、上記の置換基を形成する基、例えばＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールは、それ自体が置換されていても良い。そこで上記の定義は、置換されている置換基を含むものである。
【００７３】
環を形成する置換基
ＲＣ１の一部を形成する環上の置換基と縮合芳香環（−Ａ−Ｂ−によって表される）上の置換基とが一体となって環内結合を形成して、化合物内でさらに別の環状構造を形成することが可能である。
【００７４】
環内結合を形成する芳香環上の置換基は好ましくは、中央部分に隣接する原子上のものである（すなわちα位）。
【００７５】
環内結合を形成するＲＣ１上の置換基は好ましくは、中央部分に結合した原子から原子１個離れた原子上のものである。
【００７６】
２つの環の間の結合は単結合であることができるか、あるいは式：
−（ＣＨ２）ｎ１′−Ｑ′ｎ２′−（ＣＨ２）ｎ３′−
のものであることができ、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′はそれぞれ０、１、２および３から選択され、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′の合計は３以下である。各Ｑ'は（ｎ２′が１より大きい場合）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ′３、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ′１Ｒ′２−から選択され、この場合Ｒ′１およびＲ′２は独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキル基を形成していても良く、Ｒ′３はＨまたはＣ１−７アルキルから選択される。
【００７７】
さらに別の好ましいもの
化合物の３位と４位の間に二重結合が存在することが好ましい。
【００７８】
ＲＣ１およびＲＣ２の一方のみが−Ｌ−ＲＬによって表され、ＲＣ１およびＲＣ２のもう一方がＨであることもまた好ましい。下記のＬおよびＲＬについて好ましいものは、ＲＣ１およびＲＣ２について好ましいものと異なっていても良い。
【００７９】
−Ａ−Ｂ−によって表される縮合芳香環は好ましくは炭素環原子のみからなることから、ベンゼン、ナフタレンであることができ、より好ましくはベンゼンである。上述のように、これらの環は置換されていても良いが、一部の実施形態では好ましくは未置換である。
【００８０】
ＲＮは好ましくは、水素および置換されていても良いし置換されていなくても良いＣ１−７アルキルから選択される。１実施形態では、ＲＮは好ましくは、例えばＣ５−２０複素環基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００８１】
このような基の適当なものとして、環状アミノ基（例えばピペリジノまたはモルホリノ）がある。別の実施形態では、ＲＮは好ましくはＨである。
【００８２】
Ｌでは、各Ｑ（ｎ２が１より大きい場合）がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択されることが好ましい。
【００８３】
Ｌは好ましくは、式：
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−
のものであり、式中ｎ１は０、１、２および３から選択され、ｎ２は０および１から選択され（ｎ１およびｎ２の合計は１、２または３である）、より好ましくはｎ１は１または２である。Ｌについてのより好ましい選択肢は、−ＣＨ２−または−Ｃ２Ｈ４−であり、−Ｃ２Ｈ４−はＲＣ２について最も好ましく、−ＣＨ２−はＲＣ１について最も好ましい。
【００８４】
ＬにおけるＱが−ＣＲ１Ｒ２−である場合、ｎ２は好ましくは１である。１実施形態ではＲ１は、置換されていても良いＣ１−７アルキルであり、Ｒ２は水素である。Ｒ１はより好ましくは、置換されていても良いＣ１−４アルキルであり、最も好ましくは未置換Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和Ｃ３−７環状アルキル基、より好ましくはＣ５−７環状アルキル基を形成している。別の実施形態では、Ｒ１はＲＬ内の原子と結合して、不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基、より好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基を形成しており、その基はＱ内でＲ１およびＲ２が結合している炭素原子、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部を有し、Ｒ２は水素である。
【００８５】
ＲＬは好ましくはＣ５−２０アリールであり、より好ましくはベンゼン環、ナフタレン、ピリジン、1,3-ベンゾジオキソールまたはフランである。
【００８６】
ＲＬがベンゼン環である場合、それは好ましくは置換されている。その１以上の置換基は、Ｃ１−７アルキル、より好ましくはメチル、ＣＦ３；Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−２０複素環；ハロ、より好ましくはフッ素；ヒドロキシ；エーテル、より好ましくはメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびシクロペントキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ、エステルおよびアミドなどのカルボニル基；アミノ（スルホンアミドなど）、より好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨＰｈおよびモルホリノなどのシクロアミノ基；ウレイド基などのアシルアミドであって、アシルもしくはアミノ置換基が好ましくはそれ自体がフッ素化されていても良いフェニルであるもの；アシルオキシ；チオール；チオエーテル；スルホキシド；スルホンから選択することができる。
【００８７】
実施形態の１群では、フェニルもしくはフッ素化フェニル要素を有する置換基とともに、フルオロが置換基として特に好ましいものである。
【００８８】
ＲＬがフェニルである場合のベンゼン環の好ましい置換基には、下記のものなどがある。
【００８９】
（ｉ）アシルアミドであって、アミド置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテルおよびスルホン基などがある。
【００９０】
（ii）ウレイドであって、１個のアミン置換基が好ましくは水素であり、他方がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらがさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール基、ハロおよびエーテル基などがある。
【００９１】
（iii）スルホンアミノであって、アミン置換基が好ましくは水素であり、スルホン置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ５−２０アリール基およびアシルアミド基などがある。
【００９２】
（iv）アシルオキシであって、アシルオキシ置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびニトロ基などがある。
【００９３】
ＡとＢが一体となって置換縮合芳香環を表す場合、置換基はＲｃの一部を形成する環上の置換基と環内結合を形成していないことが好ましい。５位の置換基が特に好ましい。
【００９４】
特にＲＬが−ＣＨ２−フェニルである場合、フェニル基は好ましくは置換されている。
【００９５】
適宜に、上記の好ましいものを互いに組み合わせることができる。
【００９６】
好ましい化合物
次の化合物は本発明の第１の態様の好ましい実施形態である：
【化３】
2004528376.tif 000005
【００９７】
2004528376.tif 000006
【００９８】
2004528376.tif 000007
【００９９】
含まれる他の形態
上記のものには、公知のイオン型、塩型、溶媒和物型およびこれら置換基の保護型が含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、アニオン（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ−）、それの塩もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護型をも含むものである。同様に、アミノ基についての言及は、プロトン化型（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩もしくは溶媒和物（例：塩酸塩）ならびにアミノ基の従来の保護型を含むものである。同様に、ヒドロキシル基についての言及は、アニオン型（−Ｏ−）、それの塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護型をも含むものである。
【０１００】
異性体、塩、溶媒和物、保護型およびプロドラッグ
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何型、光学型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、エピマー型、立体異性体型、互変異、立体配座型またはアノマー型で存在する場合があり、それにはシスおよびトランス型；Ｅ型およびＺ型；ｃ、ｔおよびｒ型；エンドおよびエキソ型；Ｒ、Ｓおよびメソ型；ＤおよびＬ型；ｄおよびｌ型；（＋）および（−）型；ケト、エノールおよびエノレート型；シンおよびアンチ型；シンクリナルおよびアンチクリナル型；αおよびβ型；アキシャルおよびエカトリアル型；ボート、チェア、ねじれ、包接および半チェア型；ならびにこれらの組み合わせなど（以下総称して「異性体」（または「異性体型」））があるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
化合物が結晶型である場合、それは多くの多形型で存在することができる。
【０１０２】
留意すべき点として、互変異体について下記で説明するものを除き、構造（または構成）異性体（すなわち、空間的な原子の位置によってのみではなく、原子間の連結において異なる異性体）は、特に本明細書で使用される場合の「異性体」という用語から除外される。例えばメトキシ基−ＯＣＨ３についての言及は、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨについて言及しているものと解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルについての言及は、それの構造異性体であるメタクロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかしながら、ある種の構造についての言及が、その種類の範囲に含まれる構造異性体をも含む場合がある（例えば、Ｃ１−７アルキルには、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【０１０３】
上記の除外は、ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロという互変異体ペアの場合のように、ケト、エノールおよびエノレート型という互変異型に関するものではない。
【０１０４】
本発明に特に関連するものとしては、下記に示したようなＲＮがＨである場合に存在する互変異体ペアがある。
【化４】
2004528376.tif 000008
【０１０５】
留意すべき点として、１以上の同位体置換を有する化合物は特に「異性体」という用語に含まれる。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの同位体型であることができる。Ｃは１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの同位体型であることができる。Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏなどの同位体型であることができる等である。
【０１０６】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、それの（全体または部分的）ラセミ体その他の混合物を含むそのような全ての異性体を含む。そのような異性体の製造方法（例：不斉合成）および分離方法（例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段）は、当業界で公知であるか、あるいは本明細書に記載の方法または公知の方法を公知の手法で適合させることで容易に得られるものである。
【０１０７】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、例えば下記のようなそれのイオン、塩、溶媒和物および保護体をも含む。
【０１０８】
例えば製薬上許容される塩などの活性化合物の相当する塩を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、バージらの報告に記載されている（Berge et al.、1977、"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J. Pharm. Sci.、Vol. 66、pp. 1-19）。
【０１０９】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることができる官能基（例：−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）を有する場合、好適な陽イオンと塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、Ａｌ３＋などの他の陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例：ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な４級アンモニウム塩の例としては、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【０１１０】
化合物が陽イオン性である場合、あるいは陽イオン性となり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であることができる）を有する場合、好適な陰イオンと塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸という無機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陰イオンの例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸（gycolic）、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸およびグルコン酸という有機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適なポリマー陰イオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースというポリマー酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
活性化合物の相当する溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書においては「溶媒和物」という用語は、溶質（例：活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便には、例えば１水和物、２水和物、３水和物などの水和物と称することができる。
【０１１２】
化学的に保護された形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「化学的に保護された形」という用語は、１以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち被保護基または保護基（被マスク基またはマスク基あるいは被ブロック基またはブロック基とも称される）の形である化合物に関係するものである。反応性官能基を保護することで、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を与えることなく実施することができる。保護基は、分子の残りの部分に実質的な影響を与えることなく、通常は後段階で脱離させることができる。例えば、グリーンらの著作を参照する（Protective Groups in Organic Synthesis.、T. Green and P. Wuts、Wiley、1991）。
【０１１３】
例えばヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１１４】
例えばアルデヒド基またはケトン基は、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が例えば１級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されるアセタールまたはケタールとしてそれぞれ保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０１１５】
例えばアミン基は、例えばアミドまたはウレタンとして、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または好適な場合にはＮ−オキサイド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０１１６】
例えばカルボン酸基は、エステルとして、例えばＣ１−７アルキルエステル（例：メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例：Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例：ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０１１７】
例えばチオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０１１８】
プロドラッグの形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝された場合に（例えばin vivoで）、所望の活性化合物を生じる化合物に関係するものである。代表的には、プロドラッグは不活性であるか、あるいは活性化合物と比較して活性が低いが、有利な取り扱い、管理または代謝特性を提供することができる。
【０１１９】
例えば一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例：生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬剤が得られる。そのようなエステルは、例えば適宜に親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護した親化合物におけるいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化と、それに続く必要に応じた脱保護によって形成することができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、ＲがＣ１−７アルキル（例−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例：アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例：アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例：ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシカルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものなどがある。別の好適なプロドラッグ型には、リン酸塩およびグリコール酸塩などがある。
【０１２０】
さらに、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化させて活性化合物を得ることができるか、あるいはさらなる化学反応によって活性化合物を与える化合物を得ることができる。例えばプロドラッグは、糖誘導体その他の配糖体抱合体であることができるか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１２１】
略語
簡便のため、多くの化学部分を公知の略称を用いて表す。それには、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）およびアセチル（Ａｃ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
簡便のため、多くの化合物を公知の略称を用いて表す。それには例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルもしくはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩化メチレン（メチレンクロライド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
合成
第１の態様に記載した化合物は多くの方法によって合成することができる。そのうちのいくつかの例を以下に示す。
【０１２４】
次の文献には、例示した一般的な化合物（Ａｒ＝Ｃ５−２０アリール）への経路が示されており、これらの文献は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
I.W. Elliott and Y. Takekoshi、J. Heterocyclic Chem.、1976、13、597.
【化５】
2004528376.tif 000009
【０１２６】
K. Masayasu、I. Waki、Y. Deguchi、K. Amemiya and T. Maeda、Chem. Pharm. Bull.、1983、31（4）、1277.
【化６】
2004528376.tif 000010
【０１２７】
形成された芳香環（−Ａ−Ｂ−によって表される）は通常は誘導体化してから主要な合成段階を行うものであり、所望の構造および置換基パターンを有する原料は、市販されているか容易に合成される。
【０１２８】
主要な合成段階によりＲＮがＨである化合物を得ることができる。この位置での可能な置換基は、好適な反応条件で適切な求電子剤を用いることで付加させることができる。
【０１２９】
ＲＣ１およびＲＣ２上の基のさらなる誘導体化は従来法を用いて行うことができる。
【０１３０】
３−置換イソキノリノンの合成
ＲＣ１がＨでありＲＣ２、ＲＮ、ＡおよびＢが第１の態様で定義の通りであり、３位と４位を結ぶ結合が二重結合である本発明の化合物は、式１：
【化７】
2004528376.tif 000011
【０１３１】
［式中、ＲＣ２、ＡおよびＢは上記に定義の通りである］
の化合物を、式ＲＮＮＨ２で表される化合物［式中ＲＮは上記に定義の通りである］と、１００〜２００℃の範囲の温度で、場合により高圧を生じるように密封容器内で、場合により溶媒（例えばメタノール）の存在下で反応させることにより合成できる。
【０１３２】
式１の化合物は、式２：
【化８】
2004528376.tif 000012
【０１３３】
［式中、ＡおよびＢは上記に定義の通りである］
の化合物を、式ＲＣ２ＣＯＸで表される化合物［式中ＲＣ２は上記に定義の通りであり、Ｘは脱離基（例えば塩素などのハロゲン）である］と、１００〜２５０℃の範囲の温度で、場合により溶媒（例えばキシレン）の存在下で反応させることにより合成できる。
【０１３４】
式２の化合物は、市販されているか周知の方法で容易に合成される。
【０１３５】
４−置換イソキノリノンの合成
ＲＣ１が式ＲＬＣＨＲ１−［式中ＲＬおよびＲ１は第１の態様で定義の通りである］のアリールアルキル基であり、ＲＣ２およびＲＮがＨであり、ＡおよびＢが第１の態様で定義の通りであり、３位と４位を結ぶ結合が二重結合である本発明の化合物は、式３：
【化９】
2004528376.tif 000013
【０１３６】
［式中、Ａ、Ｂ、ＲＬおよびＲ１は上記に定義の通りである］
の化合物を、脱水剤（例えばトルエン−４−スルホン酸）と、２０〜１５０℃の範囲の温度で、場合により溶媒（例えばトルエン）の存在下で反応させることにより合成できる。
【０１３７】
式３の化合物は、式４：
【化１０】
2004528376.tif 000014
【０１３８】
［式中、Ａ、Ｂ、ＲＬおよびＲ１は上記に定義の通りである］
の化合物を、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物源）と、溶媒（例えばメタノール）中で、−２０℃〜選択した溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることにより合成できる。
【０１３９】
式４の化合物は、式５：
【化１１】
2004528376.tif 000015
【０１４０】
［式中、Ａ、Ｂ、ＲＬおよびＲ１は上記に定義の通りである］
の化合物を、還元剤（例えば水素）により、適当な触媒（例えば炭素担持パラジウム）の存在下、溶媒（例えばメタノール）の存在下で、２０℃〜選択した溶媒の沸点の範囲の温度で、場合により加圧下で還元することにより合成できる。
【０１４１】
式３の化合物はまた、式５の化合物を、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物源）と、溶媒（例えばメタノール）中で、−２０℃〜選択した溶媒の沸点の温度範囲で反応させることにより直接合成することもできる。
【０１４２】
式５の化合物は、式６：
【化１２】
2004528376.tif 000016
【０１４３】
［式中、ＡおよびＢは上記に定義の通りである］
の化合物を、式ＲＬＣＯＲ１［式中、ＲＬおよびＲ１は上記に定義の通りである］で表されるカルボニル化合物と、塩基（例えばピペリジン）の存在下、場合により溶媒（例えば酢酸）の存在下で、２０℃〜選択した溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることにより合成できる。
【０１４４】
式６の化合物は、式２の化合物を、尿素と、１５０℃〜１９０℃の範囲の温度で反応させることにより合成できる。
【０１４５】
３置換または４置換３，４−ジヒドロイソキノロンの合成
３位と４位を結ぶ結合が単結合である本発明の化合物（すなわち式７の化合物）：
【化１３】
2004528376.tif 000017
【０１４６】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＮ、ＡおよびＢは第１の態様で定義の通りである］
は、３位と４位を結ぶ結合が二重結合である本発明の化合物（すなわち式８の化合物）：
【化１４】
2004528376.tif 000018
【０１４７】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＮ、ＡおよびＢは第１の態様で定義の通りである］
を、還元剤（例えば水素またはギ酸アンモニウム）により、適当な触媒（例えば炭素担持パラジウムまたはラネーニッケル）の存在下、溶媒（例えばエタノールまたは酢酸）の存在下、２０℃〜選択した溶媒の沸点の範囲の温度で、場合により加圧下で還元することにより合成できる。
【０１４８】
用途
本発明は、活性化合物、具体的にはPARPの活性を阻害する活性を有する化合物を提供する。
【０１４９】
本明細書で使用される「活性」という用語は、PARP活性を阻害することができる化合物に関係するものであり、具体的には固有の活性を有する化合物（薬剤）とそのような化合物のプロドラッグの両方を含み、プロドラッグ自体は固有の活性をほとんど示さない場合がある。
【０１５０】
特定の化合物が提供するPARP阻害を評価するのに簡便に用いることができる一つのアッセイを、下記の例で説明する。
【０１５１】
本発明はさらに、細胞におけるPARPの活性を阻害する方法であって、その細胞を、好ましくは製薬上許容される組成物の形での有効量の活性化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。そのような方法は、in vitroまたはin vivoで行うことができる。
【０１５２】
例えば、細胞のサンプルをin vitroで増殖させ、活性化合物をその細胞と接触させ、その細胞に対する化合物の効果を観察することができる。「効果」の例として、一定時間で行われたDNA修復の量を求めることができる。活性化合物が細胞に対して影響を与えることが認められる場合には、同じ細胞種の細胞を有する患者の治療方法におけるその化合物の効力に関する予後または診断マーカーとして、それを用いることができる。
【０１５３】
状態の治療という文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は、ヒトに関するものか動物に関するものか（例：獣医用途）を問わず、例えば状態進行の阻害などの何らかの望ましい治療効果が得られる治療および療法に関係するものであり、その効果には進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒などがある。予防手段（すなわち予防）としての治療も含まれる。
【０１５４】
本明細書で使用される「補助手段」という用語は、公知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用に関係するものである。そのような手段には、各種癌の治療で用いられる薬剤の細胞傷害性投与および／または電離放射線などがある。
【０１５５】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは用量であって、何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な、妥当な利益／リスク比を与える量に関係するものである。
【０１５６】
活性化合物は、PARPを阻害するために細胞培養添加剤として用いて、例えばin vitroで公知の化学処置または電離放射線処置に対して細胞を放射線増感させることもできる。
【０１５７】
活性化合物はin vitroアッセイの一部として用いて、例えば候補宿主において対象とする化合物での治療が有効であるか否かを決定することもできる。
【０１５８】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身投与／末梢投与であるか所望の作用部位とは無関係に、簡便な投与経路によって被験者に投与することができ、それには経口（例：経口摂取により）；局所（例えば経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下など）；肺（例：例えばエアロゾルを用いた、例えば口もしくは鼻を介した吸入または通気療法）；直腸；膣；例えば皮下、皮内、筋肉、静脈、動脈、心臓内、硬膜内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内などの注射による非経口；例えば皮下または筋肉でのデポー剤埋込物によるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例：モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例：マウス）、犬類（例：イヌ）、ネコ類（例：ネコ）、ウマ類（例：ウマ）、霊長類、類人猿（例：サルまたは類人猿）、サル類（例：マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例：ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであることができる。
【０１６０】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、それを１以上の製薬上許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤その他の当業者には公知の材料ならびに適宜に他の治療薬もしくは予防薬とともに、上記で定義の少なくとも１種類の活性化合物を含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０１６１】
そこで本発明はさらに、上記で定義の医薬組成物、ならびに本明細書に記載の１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、補助剤、安定剤その他の材料と上記で定義の少なくとも１以上の活性化合物を混合する段階を有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１６２】
本明細書で使用される「製薬上許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題または合併症を起こさず、妥当な利益／リスク比を与えて、被験者（例：ヒト）の組織と接触しての使用に好適である化合物、材料、組成物および／または製剤に関係するものである。各担体、賦形剤なども、製剤の他の成分と適合性であるという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０１６３】
好適な担体、賦形剤などは、例えばレミントンの著作に記載されている（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）。
【０１６４】
製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階がある。概して製剤は、液体担体または微粉砕固体担体またはその両方を活性化合物と均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて生成物を成形することで製造される。
【０１６５】
製剤は、液体、液剤、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ、錠剤、ロゼンジ剤、粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、ミスト、泡剤、ローション、オイル、ボラス、舐剤またはエアロゾルの形とすることができる。
【０１６６】
経口投与（例えば、経口摂取）に好適な製剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、それぞれが所定量の活性化合物を含む個別の単位として；粉剤または粒剤として；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として；ボラスとして；舐剤として；あるいはペーストとして提供することができる。
【０１６７】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、例えば圧縮または成形などの従来の手段によって製造することができる。圧縮錠は、１以上の結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例：乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性または分散剤または湿展剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）；ならびに保存剤（例：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合されていても良い粉末または顆粒などの自由流動性の活性化合物を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。錠剤には適宜にコーティングまたは刻み目を施すことができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを各種割合で用いて活性化合物を緩やかにまたは制御放出して、所望の放出プロファイルを得るように製剤することができる。錠剤には適宜に、腸溶コーティングを施して、胃以外の腸部分で放出されるようにすることができる。
【０１６８】
局所投与に好適な製剤（例：経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下）は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。別法として製剤は、活性化合物および適宜に１種類以上の賦形剤もしくは希釈剤を含浸させた帯具または粘着性膏薬などの貼付剤または包帯を含むことができる。
【０１６９】
口での局所投与に好適な製剤には、香味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性化合物を含む含嗽薬などがある。
【０１７０】
眼球への局所投与に好適な製剤には、活性化合物を好適な担体、特には活性化合物用の水系溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。
【０１７１】
担体が固体である鼻投与に好適な製剤には、鼻での吸気を行うことで、すなわち鼻の近くに保持された粉剤容器から鼻道を通って急速な吸入によって投与される、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粗粉剤などがある。担体が例えば鼻噴霧剤、鼻滴剤としての投与またはネブライザーによるエアロゾル投与用の液体である好適な製剤には、活性化合物の水系または油系溶液などがある。
【０１７２】
吸入による投与に好適な製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧パックからのエアロゾル噴霧剤として提供されるものなどがある。
【０１７３】
皮膚を介した局所投与用製剤には、軟膏、クリームおよび乳濁液などがある。軟膏で製剤する場合、活性化合物は適宜にパラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに用いることができる。別法として活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相には、例えば少なくとも約30重量％の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域からの活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁物などがある。
【０１７４】
局所乳濁液として製剤する場合、油相は場合により、乳化剤（別途にエマルジェント（emulgent）とも称される）のみを含むことができるか、あるいは脂肪またはオイルあるいは脂肪とオイルの両方と少なくとも１種類の乳化剤との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含有させる。オイルと脂肪の両方を含有させることも好ましい。同時に、安定剤と組み合わせたまたはそれを含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、オイルおよび／または脂肪を組み合わせたロウは、クリーム製剤の油系分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
【０１７５】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがある。医薬乳濁液製剤で使用される可能性の高いほとんどのオイルでの活性化合物の溶解度は非常に低い場合があることから、製剤に好適なオイルまたは脂肪の選択は所望の見た目上の特性達成に基づいたものとする。そこでクリームは好ましくは、好適な粘稠度を有することでチューブその他の容器からの漏出が回避される非グリース性で汚れていない洗浄可能な製品でなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはクロダモル（Crodamol）CAPと称される分岐エステルの混合物などの直鎖または分岐の一塩基または二塩基アルキルエステルを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて用いることができる。別の形態として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０１７６】
直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸誘導体（例えばエステル）などを含む好適な基剤での坐剤として提供することができる。
【０１７７】
膣投与に好適な製剤は、活性化合物以外に、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧剤製剤として提供することができる。
【０１７８】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉、静脈および経皮などの注射）に好適な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の等張性で発熱物質を含まない無菌注射液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液、ならびに化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系などがある。そのような製剤での使用に好適な等張性媒体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液などがある。代表的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ng／mL〜約10μｇ／mLであり、例えば約10ng／mL〜約１μｇ／mLである。この製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単位用量または多用量密封容器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系の形とすることができる。
【０１７９】
用量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な用量は患者ごとに変動し得ることは明らかであろう。至適用量の決定には通常、本発明の治療のリスクまたは有害な副作用に対する治療効果レベルのバランスを取る作業が関与する。選択される用量レベルは、これらに限定されるものではない、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および病歴などの多様な要素によって決まる。化合物の量および投与経路は最終的には、医師の裁量に委ねられる。ただし一般に用量は、実質的に有害または有毒な副作用を起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を与えるようなものとする。
【０１８０】
in vivoでの投与は、治療期間を通じて１回投与、連続投与または間歇投与（例：適切な間隔で分割用量にて）で行うことができる。投与の最も有効な手段および用量を決定する方法は当業者には公知であり、治療法に用いられる製剤、治療法の目的、治療される標的細胞、ならびに治療を受ける被験者によって変動する。治療担当医が選択する用量レベルおよびパターンで、単回投与または複数回投与を行うことができる。
【０１８１】
概して活性化合物の好適な用量は、約100μｇ〜約250mg／被験者kg／日の範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算されることから、使用される実際の重量はそれに比例して多くなる。
【実施例】
【０１８２】
以下の実施例は本発明を説明するためにのみ提供されるものであって、本明細書で説明する本発明の範囲を限定する意図はない。
【０１８３】
合成データ
下記化合物を上記の合成経路を用いて合成した：
【化１５】
2004528376.tif 000019
【０１８４】
３−置換イソキノリノンの合成
化合物１（ＲＣ２＝４−メトキシベンジル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
ホモフタル酸（10 g；56 mmol）および２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリド（10 g、230 mmol）のよく攪拌した混合物を200℃で３時間、窒素下で加熱し、その後50℃まで冷却し、トルエン（100 ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（100 ml）に溶解した。シリカ（30 g）を添加し、溶媒を真空中で除去した。こうしてシリカに吸着させた粗生成物をシリカカラムの先端に置き、溶離剤として酢酸エチルとヘキサンの10〜50%混合物を用いるクロマトグラフィーで精製した。適当な画分を合わせ、真空中で溶媒を除去して３−（４−メトキシベンジル）イソクマリン（0.9 g、26%）を油状物として得た；
δH 3.75（3H、s）、3.80（2H、s）、6.50（1H、s）、6.95（2H、d、J＝8.9 Hz）、7.30（2H、d、J＝8.9 Hz）、7.40-7.90（3H、m）、8.10（1H、d）；m/z（M+H）+.267。
【０１８５】
ステップ２
15%メタノールアンモニア溶液（100 ml）中の３−（４−メトキシベンジル）イソクマリン（0.35 g、1.3 mmol）の攪拌懸濁液を150℃で300 mlオートクレーブ中５時間加熱し、その後大気（周囲）温度まで冷却した。得られた固体をろ過により回収し、少量の冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて３−（４−メトキシベンジル）−１−イソキノリノン（0.04 g、12%）を固体として得た；
融点216〜218℃；δH3.80（3H、s）、3.85（2H、s）、6.25（1H、s）、6.90（2H、d、J＝8.2 Hz）、7.30（2H、d）、7.30-7.60（3H、m）、8.20（1H、d）、11.20（1H、br s）；m/z（M+H）+.266（純度100%）。
【０１８６】
化合物２〜６を化合物１について記載したのと同じ方法で調製した。
【０１８７】
化合物２（ＲＣ２＝２−フェニルエチル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
３−（２−フェニルエチル）イソクマリン。収率16%；油状物；δH 2.60-3.20（4H、m）、6.20（1H、s）、7.05-7.75（8H、m）、8.25（1H、d）；m/z（M+H）+.251。
【０１８８】
ステップ２
３−（２−フェニルエチル）−１−イソキノリノン。収率35%；融点198〜200℃；δH2.70-3.10（4H、m）、6.40（1H、s）、7.20-7.70（8H、m）、8.20（1H、d）、11.20（1H、br s）；m/z（M+H）+.250（純度100%）。
【０１８９】
化合物３（ＲＣ２＝１−フェニルプロピル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
３−（１−フェニルプロピル）イソクマリン。収率14%；油状物；δH0.95（3H、t）、2.10（2H、q）、3.60（1H、t）、6.30（1H、s）、7.20-7.80（8H、m）、8.20（1H、d）。
【０１９０】
ステップ２
３−（１−フェニルプロピル）−１−イソキノリノン。収率43%；融点179〜180℃；δH0.95（3H、t）、2.10（2H、m）、3.60（1H、t）、6.30（1H、s）、7.20-7.80（8H、m）、8.20（1H、d）、11.10（1H、br s）；m/z（M+H）+.264（純度97%）。
【０１９１】
化合物４（ＲＣ２＝３−メトキシベンジル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
３−（３−メトキシベンジル）イソクマリン。収率33%；油状物；δH3.75（3H、s）、3.80（2H、s）、6.20（1H、s）、6.60-6.95（2H、m）、7.10-7.65（5H、m）、8.20（1H、d）。
【０１９２】
ステップ２
３−（３−メトキシベンジル）−１−イソキノリノン。収率45%；融点208〜210℃；δH3.70（3H、s）、3.75（2H、s）、6.35（1H、s）、6.80-7.60（6H、m）、8.15（1H、d）、10.90（1H、br s）；m/z（M+H）+.266（純度100%）。
【０１９３】
化合物５（ＲＣ２＝ベンジル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
３−ベンジルイソクマリン。収率60%；油状物；δH3.80（2H、s）、6.15（1H、s）、7.05-7.60（8H、m）、8.20（1H、d）。
【０１９４】
ステップ２
３−ベンジル−１−イソキノリノン。収率31%；融点193〜195℃；δH3.75（2H、s）、6.35（1H、s）、7.15-7.60（8H、m）、8.15（1H、d）、11.30（1H、br s）；m/z（M+H）+.236（純度100%）。
【０１９５】
化合物６（ＲＣ２＝4-フルオロベンジル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
３−（４−フルオロベンジル）イソクマリン。収率29%；油状物；δH3.80（2H、s）、6.30（1H、s）、7.00-7.70（7H、m）、8.25（1H、d）。
【０１９６】
ステップ２
３−（４−フルオロベンジル）−１−イソキノリノン。収率79%；融点238〜240℃；δH3.80（2H、s）、6.40（1H、s）、7.00-7.60（7H、m）、8.15（1H、d）、11.30（1H、br s）；m/z（M+H）+.254。
【０１９７】
化合物７（ＲＣ２＝３−ヒドロキシベンジル、ＲＣ１およびＲＮ＝Ｈ）
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（1M；8.5 ml、8.5 mmol）を窒素下で、氷冷して攪拌したジクロロメタン（5 ml）中の３−（３−メトキシベンジル）イソキノリノン（1 g、3.8 mmol）の懸濁液に滴下した。攪拌した混合物を還流下で６時間加熱し、その後大気温度まで冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液（30 ml）に注いだ。この塩基性溶液をジクロロメタンで洗浄し（3 x 50 ml）、次に濃塩酸を添加して酸性化した。生成物を酢酸エチルに抽出し（3 x 50 ml）、抽出物を合わせて乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して３−（３−ヒドロキシベンジル）イソキノリノン（0.4 g、42%）を白色の固体として残した；融点225〜227℃；δH3.80（2H、s）、6.35（1H、s）、6.60-7.70（7H、m）、8.10（1H、d）、9.30（1H、s）、11.20（1H、br s）；m/z（M+H）+.252（純度100%）。
【０１９８】
４−置換イソキノリノンの合成
化合物８（ＲＣ１＝ベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
ホモフタル酸（200 g、1.09 mol）および尿素（80 g、1.31 mol）の混合物を挽いて微粉とし、その後融解するまで175〜185℃で加熱し、その後再凝固させた。混合物を大気温度まで冷却し、メタノール（500 ml）を添加した。その後混合物を還流下で20分加熱し、ろ過して大気温度になるまで放置した。得られた固体をろ過により回収し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させてホモフタルイミド（60 g、34%）を固体として得た；融点235〜240℃；δH4.0（2H、s）、7.3-7.75（3H、m）、8.10（1H、d）、11.20（1H、br s）。
【０１９９】
ステップ２
ホモフタルイミド（15 g、93 mmol）、ベンズアルデヒド（9.9 g、93 mmol）、ピペリジン（9 ml）および酢酸（465 ml）の攪拌混合物を還流下で１時間加熱し、大気温度まで冷却して水（500 ml）で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄して真空中で乾燥させ、４−ベンジリデンホモフタルイミド（18.5 g、82%）を固体として得た；融点173〜177℃。粗精製物を次のステップで使用した。
【０２００】
ステップ３
水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g、32 mmol）をメタノール（50 ml）中の４−ベンジリデンホモフタルイミド（2 g、8 mmol）の攪拌懸濁液に少しずつ滴下し、その後攪拌混合物を還流下で４時間加熱し、大気温度まで冷却して水（200 ml）に添加した。生成物を酢酸エチルに抽出し（3 x 50 ml）、抽出物を合わせて水で洗浄し（2 x 30 ml）、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣を最少量のエーテルに溶解し、生成物を沈殿させるのに十分なヘキサンを添加した。得られた固体をろ過により回収し、ヘキサン（20 ml）で洗浄して真空中で乾燥させ、４−ベンジル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリノン中間体を得た。この中間体は精製せずに使用した。
【０２０１】
上記中間体（0.1 g、0.4 mmol）、トルエン−４−スルホン酸（10 mg）およびトルエン（50 ml）の攪拌混合物を、共沸蒸留により反応物から水を除去しながら還流下で４時間加熱した。混合物を大気温度になるまで放置し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 x 30 ml）および水（2 x 30 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して４−ベンジル−１−イソキノリノン（0.02 g、3%（２段階））を固体として得た；融点217〜220℃；δH4.0（2H、s）、7.0（1H、s）、7.15-7.3（5H、m）、7.45（1H、m）、7.65（2H、m）、8.25（1H、d）、11.20（1H、br s）。
【０２０２】
化合物９〜１６は、化合物１０〜１７について純物質の単離のために分取スケール高性能液体クロマトグラフィーによる精製が必要であった以外は、化合物８について上記したのと同じ方法で調製した。
【０２０３】
化合物９（ＲＣ１＝４−フルオロベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２０４】
ステップ２
４−（４−フルオロベンジリデン）ホモフタルイミド。収率100%；融点187〜191℃；δH7.1-8.2（9H、m）、11.3-11.7（1H、br d）。
【０２０５】
ステップ３
４−（４−フルオロベンジル）−１−イソキノリノン。収率8%（２段階）；融点185〜188℃；δH4.0（2H、s）、6.9-7.7（8H、m）、8.25（1H、d）、11.20（1H、br s）；m/z（M+H）+.254。
【０２０６】
化合物１０（ＲＣ１＝３，４−ジフルオロベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２０７】
ステップ２
４−（３，４−ジフルオロベンジリデン）ホモフタルイミド。収率76%；融点199〜205℃；δH7.1-8.2（8H、m）、11.3-11.7（1H、br d）。
【０２０８】
ステップ３
４−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率16%（２段階）；融点148〜150℃；m/z（M+H）+.272（純度31%）。ギルソン（Gilson）LCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス（Jones Chromatography Genesis）4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻す。ピークの吸光度(peak acquisition)は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガン（Finnegan）LCQにおける質量分析によった。保持時間−4.04分；m/z（M+H）+.272。
【０２０９】
化合物１１（ＲＣ１＝3-フルオロベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２１０】
ステップ２
４−（３−フルオロベンジリデン）ホモフタルイミド。収率79%；融点174〜176℃；δH7.1-7.6（7H、m）、7.95-8.2（2H、m）、11.3-11.7（1H、br d）。
【０２１１】
ステップ３
４−（３−フルオロベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率14%（２段階）；融点132〜134℃；m/z（M+H）+.254（純度37%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−3.91分；m/z（M+H）+.254。
【０２１２】
化合物１２（ＲＣ１＝3-シアノベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２１３】
ステップ２
４−（３−シアノベンジリデン）ホモフタルイミド。収率90%；融点272〜275℃；δH7.3-8.2（9H、m）、11.3-11.7（1H、br d）。
【０２１４】
ステップ３
４−（３−シアノベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率13%（２段階）；融点85〜88℃；m/z（M+H）+.261（純度31%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−3.55 分；m/z（M+H）+.261。
【０２１５】
化合物１３（ＲＣ１＝４−ブロモベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２１６】
ステップ２
４−（４−ブロモベンジリデン）ホモフタルイミド。収率86%；融点211〜214℃；δH7.2-8.2（9H、m）、11.3-11.7（1H、br d）。
【０２１７】
ステップ３
４−（４−ブロモベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率30%（２段階）；融点180〜182℃；m/z（M+H）+.314/316（純度18%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−4.22分；m/z（M+H）+.314/316。
【０２１８】
化合物１４（ＲＣ１＝フルフリル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２１９】
ステップ２
４−フルフリリデンホモフタルイミド。収率92%；融点200〜202℃；δH6.7（1H、m）、7.2-8.2（7H、m）、11.5（1H、br s）。
【０２２０】
ステップ３
４−フルフリル−１−イソキノリノン。粗生成物収率13%（２段階）；油状物；m/z（M+H）+.226（純度48%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−3.63分；m/z（M+H）+.226。
【０２２１】
化合物１５（ＲＣ１＝４−フルオロ−３−メトキシベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２２２】
ステップ２
４−（４−フルオロ−３−メトキシベンジリデン）ホモフタルイミド。収率80%；δH3.7（3H、s）、7.0-8.1（8H、m）、11.4-11.7（1H、br d）。
【０２２３】
ステップ３
４−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率18%（２段階）；粘着性固体；m/z（M+H）+.284（純度22%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−3.84分；m/z（M+H）+.284。
【０２２４】
化合物１６（ＲＣ１＝４−ニトロベンジル、ＲＣ２およびＲＮ＝Ｈ）
ステップ１
化合物８と同様。
【０２２５】
ステップ２
４−（４−ニトロベンジリデン）ホモフタルイミド。収率94%；δH7.1-8.3（9H、m）、11.7（1H、br s）。
【０２２６】
ステップ３
４−（４−ニトロベンジル）−１−イソキノリノン。粗生成物収率11%（２段階）；粘着性油状物；m/z（M+H）+.281（純度40%）。ギルソンLCユニットでの分取スケール高性能液体クロマトグラフィーにより、下記の条件下で精製を行った：カラム−ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス4μ C18カラム、10mm x 250mm；移動相Ａ−0.1%TFA水溶液；移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ml/分；勾配−１分間90%Ａ/10%Ｂで開始し、15分後に97%Ｂまで上昇させ、そこで２分間維持した後、開始条件に戻した。ピークの吸光度は254nmでのＵＶ検出に基づいており、化合物の同定は陽イオンモードのフィネガンLCQでの質量分析によった。保持時間−3.85分；m/z（M+H）+.281。
【０２２７】
生物試験
化合物の阻害作用を評価するため、下記のアッセイを用いてIC５０値を求めた。
【０２２８】
ヒーラ細胞核抽出物から単離した哺乳動物PARPを96ウェルフラッシュプレート（Flash Plate）（商標名）（NEN, UK）中で、Ｚ−緩衝液（25mM  Hepes（Sigma）；12.5mM  ＭｇＣｌ２（Sigma）；50mM  ＫＣｌ（Sigma）；1mM  DTT（Sigma）；10％グリセリン（Sigma）0.001％NP-40（Sigma）；pH7.4）とともにインキュベートし、各種濃度の前記阻害薬を加えた。全ての化合物をDMSOで希釈し、10〜0.01μＭの最終アッセイ濃度を得て、DMSOはウェル当たり１％の最終濃度とした。ウェル当たりの総アッセイ容量は40μＬとした。
【０２２９】
30℃で10分間のインキュベート後、NAD（５μＭ）、３Ｈ−NADおよび30量体二本鎖DNAオリゴを含む反応混合物10μＬを加えることで反応を開始した。化合物ウェル（未知）と組み合わせて指定の陽性および陰性反応ウェルを処理して、酵素活性％を計算した。プレートを２分間振盪し、30℃で45分間インキュベートした。
【０２３０】
インキュベーション後、各ウェルに30％酢酸50μＬを加えることで反応停止した。次に、プレートを室温で１時間振盪した。
【０２３１】
プレートをトップカウント（TopCount）NXT（商標名）（Packard, UK）に移して、シンチレーションカウンティングを行った。記録した値は、各ウェルの30秒間カウンティング後のカウント／分（cpm）である。
【０２３２】
次に、各化合物についての酵素活性％を、下記式を用いて計算する。
【数１】
2004528376.tif 000020
【０２３３】
結果を、広範囲の各種濃度にわたり、通常は10μＭ〜0.01μＭの範囲で測定したIC５０値（酵素活性の50％が阻害される濃度）として下記表１に示してある。そのようなIC５0値を比較値として用いて、化合物効力の上昇を確認する。
【０２３４】
用量強化因子（DEF）は、ブレオマイシン単独と比較した、ブレオマイシン存在下で被験化合物によって誘発される細胞増殖阻害の強化比である。被験化合物は、25μＭの固定濃度で用いた。ブレオマイシンは、0.5μｇ／mLの濃度で用いた。DEFは下記式から計算した。
【数２】
2004528376.tif 000021
【０２３５】
式中、GrowthTCは被験化合物存在下での細胞増殖であり；Growthcontrolは対照細胞の細胞増殖であり；Growthbleoはブレオマイシン存在下での細胞増殖であり；Growth(bleo+TC)は、ブレオマイシンおよび被験化合物存在下での細胞増殖である。
【０２３６】
細胞増殖は、スルホローダミンＢ（SRB）アッセイ（Skehan, P., et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112）を用いて評価した。2000個のヒーラ細胞を、容量100μＬで平底96ウェル微量定量プレートの各ウェルに接種し、37℃で６時間インキュベートした。細胞を、培地のみと置き換えるか、あるいは被験化合物を最終濃度25μＭで含む培地と置き換えた。細胞をさらに１時間増殖させてから、未処理細胞または被験化合物処理細胞のいずれかにブレオマイシンを加えた。ブレオマイシンと被験化合物の両方とも未処理の細胞を対照として用いた。被験化合物単独で処理した細胞を用いて、被験化合物による増殖阻害を評価した。
【０２３７】
細胞をさらに16時間放置してから、培地を入れ換えて、37℃でさらに72時間細胞を増殖させた。次に培地を除去し、細胞を氷冷10％（重量／容量）トリクロロ酢酸100μＬで固定した。プレートを４℃で20分間インキュベートしてから、水で４回洗浄した。各ウェルの細胞を0.4％（重量／容量）SRBの１％酢酸溶液100μＬで20分間染色してから、１％酢酸で４回洗浄した。次にプレートを室温で２時間乾燥させた。各ウェルに10mM  Tris塩基100μＬを加えることで、染色細胞からの色素を可溶化させた。プレートを緩やかに振盪し、室温で30分間放置してから、マイクロクアント（Microquant）微量定量プレート読取装置で564nMでの光学密度を測定した。
【０２３８】
結果
IC50（μM）：化合物２−0.58；化合物４−8.5；化合物７−1.8；化合物９〜１６≦2
DEF：化合物１−1.15；化合物２−1.4；化合物４−1.2；化合物５−1.1；化合物７−1.2
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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