(57)【要約】本発明は、関節炎状態の治療のための組成物および方法を特徴とする。本組成物は、還元型葉酸化合物およびコバラミン化合物を含む。
2004538262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟骨保護効果を発揮するのに十分な量の還元型葉酸化合物およびコバラミン化合物を含む組成物。
【請求項２】
還元型葉酸化合物とコバラミンの比が2.5：1から125：1の範囲である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
還元型葉酸化合物が0.01mgから500mgの量で存在し、且つコバラミン化合物が0.0002mgから10mgの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
還元型葉酸化合物が0.1mgから50mgの量で存在し、且つコバラミン化合物が0.002mgから1mgの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
組成物が葉酸を含まない、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
組成物がベタイン化合物をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
ベタイン化合物が50mgから20,000mgの量で存在する、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
ベタイン化合物が500mgから2000mgの量で存在する、請求項6記載の組成物。
【請求項９】
還元型葉酸化合物が5-メチル-テトラヒドロ葉酸塩または5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩である、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
還元型葉酸塩が、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6SR)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、および5-ホルムイミノ-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
軟骨保護効果を発揮するのに十分な量の葉酸、コバラミン化合物、およびベタインを含む組成物。
【請求項１２】
葉酸が0.01mgから50mgの量で存在し、コバラミン化合物が0.0002mgから10mgの量で存在し、且つベタインが50mgから20,0000mgの量で存在する、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
葉酸が0.1mgから5mgの量で存在し、コバラミン化合物が0.002mgから1mgの量で存在し、且つベタインの量が500mgから2000mgの量で存在する、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
還元型葉酸化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、関節炎状態の治療方法。
【請求項１５】
関節炎状態が骨関節症を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
組成物が還元型葉酸化合物を0.01mgから500mg含む、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
組成物がコバラミン化合物をさらに含む、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
組成物が0.0002mgから10mgのコバラミン化合物を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
組成物が葉酸を含まない、請求項14記載の方法。
【請求項２０】
組成物がベタイン化合物をさらに含む、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
組成物が50mgから20,000mgのベタイン化合物を含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
還元型葉酸化合物が5-メチルテトラヒドロ葉酸塩である、請求項14記載の方法。
【請求項２３】
還元型葉酸化合物が5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩である、請求項14記載の方法。
【請求項２４】
還元型葉酸塩が、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、および5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項２５】
還元型葉酸化合物が0.1mg／日〜50mg／日の用量で投与される、請求項14記載の方法。
【請求項２６】
還元型葉酸化合物が0.1mg／日〜5mg／日の用量で投与される、請求項14記載の方法。
【請求項２７】
コバラミン化合物が0.002mg／日〜1mg／日の用量で投与される、請求項17記載の方法。
【請求項２８】
ベタイン化合物が500mg／日〜2000mg／日の用量で投与される、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
還元型葉酸化合物を含む組成物を、関節炎を発症した、またはその危険性があると診断された哺乳動物に投与する工程を含む、関節炎症状を緩和する方法。
【請求項３０】
哺乳動物が、骨関節症を発症した、またはその危険性があると診断された、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
組成物が0.01mgから500mgの還元型葉酸化合物を含む、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
組成物が0.1mgから50mgの還元型葉酸化合物を含む、請求項29記載の方法。
【請求項３３】
組成物が0.1mgから5mgの還元型葉酸化合物を含む、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
組成物がコバラミン化合物をさらに含む、請求項29記載の方法。
【請求項３５】
組成物が0.0002mgから10mgのコバラミン化合物を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
組成物が0.002mgから1mgのコバラミン化合物を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
組成物が葉酸を含まない、請求項29記載の方法。
【請求項３８】
組成物がベタイン化合物をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３９】
組成物が50mgから20,000mgのベタイン化合物を含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
組成物が500mgから2000mgのベタイン化合物を含む、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
還元型葉酸化合物が5-メチル-テトラヒドロ葉酸塩である、請求項29記載の方法。
【請求項４２】
還元型葉酸化合物が5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩である、請求項29記載の方法。
【請求項４３】
還元型葉酸塩が、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、および5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項４４】
還元型葉酸化合物が0.1mg／日〜50mg／日の用量で投与される、請求項29記載の方法。
【請求項４５】
還元型葉酸化合物が0.1mg／日〜5mg／日の用量で投与される、請求項29記載の方法。
【請求項４６】
コバラミン化合物が0.002mg／日〜1mg／日の用量で投与される、請求項34記載の方法。
【請求項４７】
ベタイン化合物が500mg／日〜2000mg／日の用量で投与される、請求項38記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明は米国農務省により認められた協同協定58-1950-9-001の下、政府に支持されて開発された。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は骨関節症の治療のために有効な組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
関節炎は関節疾患の一般的な形態である。例えば、関節炎の1つの形態である骨関節症(「OA」)は世界中の無数の人々を悩ませている。その中には、5000万人を超えるアメリカ人が含まれる。
【０００４】
骨関節症は一般的には、動くと痛む関節表面の損傷に至る関節の「摩耗-断裂」によるものだと考えられている。発症には多くの因子が影響し、例えば年齢、OAの家族歴、および外傷または手術による関節への以前の損傷が挙げられる。OAの症状には、関節の硬い骨性腫脹、および砂が入ったような感じ、もしくは関節を動かした時のノイズ(コツコツ音と呼ばれる)が含まれる。診断は通常被験者の臨床診断を行う医師により行われる。特別な関節が悪化すると、医師はX線検査および血液検査を手配し、診断を確認する。
【０００５】
OAの現在の薬理学的治療は、アセトアミノフェンおよび他の鎮痛薬ならびに抗炎症薬を使用した症状の緩和を主な目的としている。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が通常使用され、これらの薬剤のうち少なくとも20種の薬剤が市販されている。NSAIDはアスピリン系であり、同様の効果を有するが、作用期間および副作用が異なっている。ほとんどの場合、治療の目的は被験者が動いたり活動し続けるようにすることである。しかしながら、NSAIDは症状を治療するのみで、疾患の進行を変えることはない。さらに、全てのNSAIDは胃の不調を引き起こすことがあり、これにより時には潰瘍に至ることがある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は関節炎状態を治療するための安全で、よく許容される組成物を提供する。本組成物は還元型葉酸化合物もしくは葉酸化合物を含み、骨関節症および慢性関節リウマチなどの関節炎状態に罹患する人々に対し、重篤さを軽減し、または状態のうちの1つもしくは複数の症状を緩和することにより臨床的な恩典を提供する。例えば、任意の関節、例えば膝、股関節部、脊柱、または手の骨関節症は本明細書内で説明される方法を使用して治療される。
【０００７】
組成物は軟骨保護効果を発揮するのに十分な量の還元型葉酸化合物およびコバラミン化合物を含む。好ましくは、組成物はアセトアミノフェンを含まない。軟骨保護効果には、関節の痛みの軽減、関節の移動度の向上、または軟骨劣化の軽減が含まれる。「コバラミン」という用語はビタミンB12もしくはそのビタマーを示す。B12のビタマーには葉酸塩または還元型葉酸塩により媒介されるメチル化における補助因子として機能するビタミン誘導体が含まれる。
【０００８】
当技術分野では周知のように、「葉酸塩（folate）」という用語は葉酸またはその塩を示す。「還元型葉酸塩」は、少なくとも1程度の不飽和性が除去されるという点で「葉酸塩」と区別される。還元型葉酸塩または還元型葉酸の例としては、ジヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸、およびテトラヒドロ葉酸塩が挙げられる。好ましくは、組成物は葉酸またはその塩を含まない。還元型葉酸化合物は非還元型(もしくは酸化型)の葉酸またはその塩に比べて、生物学的な活性が、少なくとも10％よりも高い。還元型葉酸化合物は非還元型葉酸またはその塩に比べ、活性が、好ましくは少なくとも25％より高く、より好ましくは少なくとも50％より高く、最も好ましくは少なくとも100％より高い。葉酸化合物の生物活性には軟骨保護、骨関節症の症状、例えば痛みまたは運動障害の軽減、およびメチル化能力が含まれる。
【０００９】
還元型葉酸化合物には、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、および5-ホルムイミノ-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、またはそれらの塩が含まれる。
【００１０】
本発明には、還元型葉酸塩(すなわち、葉酸またはその塩)、コバラミン化合物、およびベタイン化合物を含む組成物もまた含まれる。葉酸／コバラミン／ベタイン組成物を使用して恩典を有する臨床効果を達成するための還元型葉酸塩(すなわち葉酸またはその塩)の量は、ベタイン無しで葉酸またはその塩を投与する際に必要とされる量よりも少ない。
【００１１】
本発明は還元型葉酸化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することにより、骨関節症などの関節炎状態を治療する方法および関節炎状態の1つの症状を緩和する方法を含む。選択的に、コバラミン化合物および／またはベタイン化合物も投与される。好ましくは、アセトアミノフェンは共に投与されない。治療すべき哺乳動物は骨関節症などの関節炎状態を発症しているまたはその危険があると診断されている。好ましくは、哺乳動物は鬱病またはアルツハイマー病に罹患していると診断されていない。
【００１２】
組成物中の還元型葉酸塩のB12に対する比率は2.5：1から125：1の範囲である。例えば、比率は約50：1である。組成物は0.01mgから500mgの還元型葉酸化合物を含む。選択的に、組成物は0.0002mgから10mgのコバラミン化合物および／または50mgから20,000mgのベタイン化合物を含む。化合物の1日量は、0.01mgから500mgの還元型葉酸化合物を含む。0.0002mgから10mgのコバラミン化合物および／または50mgから20,000mgのベタイン化合物を共に投与してもよい。還元型葉酸化合物は、好ましくは0.1mg／日〜5mg／日または0.1mg／日〜50mg／日の用量で投与される；コバラミン化合物は、好ましくは0.002mg／日〜1mg／日の用量で投与される；および、ベタイン化合物は、好ましくは500mg／日〜2000mg／日の用量で投与される。還元型葉酸塩は、コバラミンまたはベタインの存在下または非存在下で投与される。葉酸は好ましくは0.1mg／日から5mg／日の用量で投与される。1日の用量は平均の成人ヒト被験者に投与される量を示す。
【００１３】
化合物は同時にまたは逐次投与される；化合物は同じまたは異なる経路で投与される。投与は非経口で行ってもよい。好ましくは経口投与である。
【００１４】
還元型葉酸化合物の投与量は1日の推奨必要量(RDA)よりも多い。例えば、投与量は食品栄養局により健康な成人に対して確立された1日当たりの推奨許容量(RDA)の200％を超える；推奨される葉酸の最も高い1日当たりの食事量は健康な成人で2.0mgである。還元型葉酸化合物については推奨されていない。本明細書内で説明されている投与量は成人ヒトでは安全である。
【００１５】
選択的に、組成物はNSAID、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、もしくはジフルニサル；疾患を緩和する抗リウマチ薬、例えば金、ヒドロキシクロロキノン、ペニシラミン、もしくはスルファサラジン；免疫抑制薬、例えばメトトレキセート、アザチオプリン、もしくはシクロホスファミド；またはコルチコステロイド、例えばプレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンを含む、あるいはそれらと共に投与される。幾つかの態様では、還元型葉酸化合物はアセトアミノフェンなどのNSAID無しで投与される。
【００１６】
治療のために投与する化合物は実質的に純粋である。対象化合物を少なくとも60重量％(乾燥重量)含む調製物中に存在する場合、化合物は「実質的に純粋」である。調製物は、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも90重量％、最も好ましくは少なくとも99重量％の対象化合物を含む。純度は任意の適当な標準法、例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析により測定される。例えば、化合物は天然の供給源から単離され、または化学的に合成される。
【００１７】
本明細書内で説明した組成物および方法の利点は、現在使用されている関節炎薬物療法に比べ、安全性が高く副作用が最小に抑えられていることである。従って、還元型葉酸塩組成物はより長い期間にわたり、胃腸窮迫(しばしば葉酸の投与に関係する)などの副作用の症状無く投与することができる。例えば、葉酸ではなく還元型葉酸塩を投与すると、同様の効果を葉酸で得るために必要とされる用量よりも少ない用量で臨床的な症状が改善される。本明細書に記載の還元型葉酸塩調製物は、現在骨関節症の治療に使用されている薬剤、s-アデノシルメチオニン(SAM)よりもよく吸収される。このs-アデノシルメチオニンでは、化合物の90％を超えるものが腸内に残るため、しばしば胃腸窮迫を引き起こす。
【００１８】
特に規定する場合を除き、本明細書内で使用した全ての技術用語および科学用語は当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本発明の他の特徴および利点は、本発明の好ましい態様の以下の説明および特許請求の範囲から明らかになると思われる。
【００１９】
詳細な説明
本発明以前は、OAの治療は主としてNSAIDを用いた対症療法に頼っていた。NSAIDは痛みや関節の腫脹の制御を助けるが、疾患の進行を緩和することはなく、関節置換手術がしばしば必要になる。実際、そのような手術は、先進諸国では最も普通に実行される手術群の1つとなっており、米国では毎年50万を超える関節置換が行われている。さらに、NSAIDは、胃腸出血、消化性潰瘍疾患、胃炎、腎不全、および中枢神経系の副作用を含む多くの問題を引き起こす。NSAIDはとりわけ老人において、医原性の合併症および入院の主原因である。
【００２０】
骨関節症の手に対する葉酸塩およびコバラミンの効果については研究されている(フリン(Flynn)ら、1994年、J. Am. Coll. Nutr. 13：351-356)。還元型葉酸塩を使用する本明細書内で説明した方法は、関節炎にかかった関節の状態を改善し、痛みを軽減するのに(酸化型または非還元型)葉酸塩より、驚くほど効果的である。フリン(Flynn)の引用文献では、患者は1日あたり6400mgの「葉酸塩」または1日あたり6400mgの「葉酸塩」と20mgのシアノコバラミンを用いて治療された(352頁、右段、8〜12行)。本明細書に記載の方法は、好ましくは「葉酸塩」(すなわち、酸化型)または葉酸混合物、様々な酸化状態の葉酸塩／フォラシンではなく還元型葉酸塩を使用するので、この方法とは異なっている。次に、フリンらが使用したシアノコバラミンの量は本明細書に記載の方法で使用されるコバラミン化合物の量よりも少ない(少なくとも20分の1)。
【００２１】
葉酸化合物：還元型および酸化型
葉酸(「葉酸塩」、ビタミンB-9またはプテロイル-L-グルタミン酸とも呼ばれる)は水溶性ビタミンBである。葉酸(C19H19N7O6)またはその塩(「葉酸塩」)、例えば葉酸ナトリウム(C19H18N7O6Na)は、この化合物の酸化型を表す。葉酸ナトリウムまたは葉酸カルシウムは葉酸治療において医薬として使用される。生物化学的には、葉酸(または葉酸塩)は、体内で酵素ジヒドロ葉酸リダクターゼによりテトラヒドロ葉酸塩に酵素的に還元された後、メチル供与体として作用する。修飾語句が無い場合、当技術分野では「葉酸塩」という用語はその化合物の酸化型を示す。葉酸または葉酸塩の投与量が多いと、膨満、食欲不振、および悪心が起こることがある。
【００２２】
還元型葉酸化合物は酸化型とは著しく異なり、還元型と関連する利点は驚くべきものであった。酸化型(葉酸または葉酸塩)と比べて、還元型葉酸化合物はより強い生物活性を有し、よりよく許容される(すなわち、還元型葉酸化合物の投与で見られる副作用はより少ない)。葉酸または葉酸塩では、プテリジン環が完全に酸化されており、ただ1つのキラル中心が存在する。還元型(例えば、テトラヒドロ型)では2つのキラル中心が存在する。葉酸のL-グルタミン酸鎖の単一のキラル中心に加え、テトラヒドロ葉酸塩は、炭素6に第2の立体化学中心を含む。葉酸の化学的還元により、この位置で2つの異性体のほぼラセミ混合物が生成される。これは、自然に見られる、すべてが炭素6で同じL-配置を有する、単一のジアステレオ異性体からなる還元型葉酸とは対照的である。ラセミ混合物(R,S)およびジアステレオマーの精製調製物、例えば精製6S型は骨関節症の治療に有効である。還元型葉酸化合物の天然異性体の投与が好ましい。
【００２３】
還元型葉酸化合物の命名および調製
従来の技術を使用して、以下および当業者に周知の適当な教本で説明されている異性体を表す。(例えば、「生物化学における原理(Principles in Biochemistry」)、レーニンジャー(Lehninger)編、99-100頁、ニューヨーク州ニューヨークのワースパブリッシャーズ社(Worth Publishers, Inc.)；「有機化学(Organic Chemistry)」、モリソン(Morrison)およびボイド(Boyd)、第3版、第4章、マサチューセッツ州ボストン所在のアリン・アンド・ベーコン社(Allyn and Bacon, Inc.)を参照)。化合物の非対称炭素原子はキラル中心と呼ばれ、異なる2つの異性体型で存在することができる。これらの形態は、面偏光の回転を引き起こすことができる方向を除き、全ての化学特性および物理特性が同じである。
【００２４】
一般に、キラル中心を含む天然の化合物は1つの立体異性型、D型またはL型のいずれかをとる。しかしながら、2つまたはそれ以上のキラル中心を有する化合物は2nの可能な立体異性体配置をとることができる。ここでnはキラル中心の数である。これらの立体異性体は時として2つまたはそれ以上のキラル中心を含むアミノ酸の配置をより明確に特定するためのRS体系を用いて示される。2つのキラル中心を有する化合物の異性体はジアステレオマーとして周知である。
【００２５】
化合物が2つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、曖昧性を避けるために、RS体系が実施された。一般に、この体系は観察者から最小または最低順位基を一直線に離して配置し、不斉炭素原子の周りの4つの異なる置換原子を原子番号または原子価密度の下降順に順位付けするように設計される。異なる順位付けは当業者には周知である。下降順が時計回りであれば、キラル中心の周りの配置はRであり、下降順が反時計回りであれば、配置はSである。各キラル中心はこの体系を用いて命名される。
【００２６】
本発明の化合物の特別な鏡像異性体が所望である場合、その鏡像異性体は不斉合成、またはキラル補助を用いた誘導により調製してもよい。この場合、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は開裂されて、純粋な所望の鏡像異性体が得られる。または、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適した光学活性な酸または塩基を用いて形成され、その後、当技術分野に周知の分別結晶作用またはクロマトグラフィー手段により、このように形成されたジアステレオマーの分割が行われ、続いて純粋な鏡像異性体が回収される。例えば、メチルテトラヒドロ葉酸の製造方法が米国特許第5,124,452号において説明されており、治療のために投与される還元型葉酸化合物を含む葉酸化合物製剤が米国特許第5,997,915号、同第5,538,734号、同第5,556,644号、および同第6,127,370号において説明されている(これらの特許はすべて、参照により明細書に組み込むものとする)。
【００２７】
例えば、5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸(ロイコボリンまたはホリニン酸)のラセミ6(R,S)混合物および5-メチル-テトラヒドロ葉酸塩のラセミ混合物、ならびにSジアステレオマーの精製調製物は市販されている。その化合物の製造方法は当技術分野では周知であり、クロマトグラフィー分離、酵素還元、および分別結晶作用が含まれる。任意の関節炎状態または関節炎前状態の治療に適した還元型葉酸化合物には、(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、およびそれらのポリグルタミル誘導体、ならびにそれらの化合物の精製6Rまたは6S型が含まれる。例えば、精製(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、および5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸が使用される。
【００２８】
SAMおよび骨関節症
S-アデノシルメチオニン(SAM-e)は活性メチオニンである。メチオニンは肝臓および他の組織で、メチオニンの活性化形態であると考えられるSアデノシルメチオニン(SAM)に転化される硫黄含有必須アミノ酸である。これはメチオニンの代謝の第1工程で起こり、ATP形態のエネルギーを必要とする。このメチオニンの活性化では、アデノシル部分がATP分子から転移する。SAM合成は最も強力なメチル供与体の1つであり、多くのメチル化反応に関係する。高エネルギー特性を有するスルホニウム結合内にあるメチル基は、適当な酵素の存在下、多数のメチル基受容体のいずれかに供与されてもよい。SAMがそのメチル基を転移させると、ホモシステインおよびアデノシンが生成される。
【００２９】
還元型葉酸化合物(例えばテトラヒドロ葉酸塩)、ビタミンB6、ビタミンB12、マグネシウム、およびベタイン、セリンまたはジメチルグリシン(DMG)のいずれかからのメチル基の起源の存在下では、ホモシステインはメチオニン内に、続いてSAMに再循環されて戻ることができる。このメチル転移反応はB12が存在しないとベタインから、ビタミンB12の存在下ではメチル-テトラヒドロ葉酸塩またはメチル-テトラヒドロ葉酸から行うことができる。
【００３０】
メチオニンはSAM合成およびSAM依存プロセスに必要である。ホモシステインは、以下の2つの条件のいずれかが満たされると、食事中のメチオニンに取ってかわることができる：(1)葉酸とコバラミン(ビタミンB12)が添加される、または(2)コリンまたはベタインが添加される。ホモシステインからメチオニンを生成させるには2つの経路があり、1つは葉酸塩とコバラミンが関係し、もう一方はコリンとその異化代謝物(ベタイン)が関係する。葉酸塩(または還元型葉酸塩)系または経路は全ての組織で見られるが、コリン／ベタイン系は肝臓と腎臓において見られる。
【００３１】
本明細書内で説明されている組成物は、レシピエントの体内でのSAM産生を増大させ、これにより骨関節症の発症に苦しむ、またはその危険のある患者の臨床的状態が改善される。本発明の還元型葉酸化合物は、匹敵する痛み軽減能力および疾患を緩和する活性(例えば、軟骨保護)を有するSAMおよび普通に使用される鎮痛化合物に比べ安全性が高い。例えば、本発明によれば、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩および他の還元型葉酸化合物を使用してOAが治療される。SAMと類似する生物化学的結果を有するためであるが、SAMに比べ吸収性が良く、胃腸への副作用を引き起こしにくい。
【００３２】
ベタイン化合物
ホモシステインをメチオニンに転化するのにベタインも必要とされる。メチオニンはSAMに転化される。高濃度の葉酸または葉酸塩は副作用を引き起こすことがあるが、有益な臨床効果を得るために必要とされる葉酸塩または還元型葉酸化合物の量はコバラミンおよびベタインと共に投与することにより減少する。
【００３３】
治療用化合物の投与
5-メチルテトラヒドロ葉酸塩をビタミンB12と組み合わせるとOAにおける疾患を緩和する作用物質となる。例えば、1日あたり50mgの5-メチルテトラヒドロ葉酸塩と1mgのビタミンB12を投与すると関節の痛みが軽減し、移動度または理学的性能が改善される。関節の痛みは当技術分野で周知の方法、例えば、西オンタリオ-マクマスター関節炎センター質問票(WOMAC)を用いて評価される。移動度または理学的性能は50フット(foot)の徒歩時間および椅子立ち上がり時間により測定する。臨床的な恩典を示す他の指数はメチル化能力である。患者のメチル化能力の改善は、SAMの血漿、赤血球(RBC)およびリンパ球レベル、MTHFレベル、およびDNAメチル化の程度により評価される。軟骨の劣化は当技術分野で周知の方法、例えばX線を用いて測定される。
【００３４】
本発明の化合物は経口投与により、または他の標準経路により、例えば筋肉内投与または静脈内投与により投与される。還元型葉酸塩の経口投与の投与量は1日あたり0.1から500mg、好ましくは1日あたり0.1から50mgの範囲である。1日量は1度に、あるいは1日に数回(例えば、2〜4回)に分けて投与してもよい。
【００３５】
還元型葉酸塩はコバラミンおよび／またはベタインと共に薬学的に許容される担体中で投与される。有効量は患者の臨床的な状態を改善するのに必要とされる組成物の量である。臨床的な状態の改善には、痛みの軽減、移動度の増大、メチル化能力の改善、および／または軟骨保護が含まれる。組成物または化合物の有効量は、被験者の年齢、人種および性別、ならびに疾患の進行度または重篤さ、および生物変動の原因となる他の因子を含む多くの因子に依存するかもしれない。本発明における「有効量」という用語は特定の組成物または化合物に対する特別な作用機構に限定されるものではなく、有効量は被験者の疾患(例えば、骨関節症)の症状を軽減するのに必要とされる組成物または化合物の量としてもよい。
【００３６】
薬学的に許容される担体という用語は、組成物または他の活性成分(例えば、MTHF)を被験者に運搬するまたは送達することができる分子または他の賦形剤である。適した薬学的に、および生理学的に許容される担体としては、水、塩溶液、アルコール、グリコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド、およびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的調製物は滅菌することができ、所望であれば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色剤、香味および／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。それらの補助剤は活性化合物と有害な相互作用をしない。
【００３７】
非経口的な適用のために、溶液、好ましくはグリコール、油またはアルコール溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、またはインプラントを使用することができる。単位投与量を都合よくアンプルで提供することができる。1つまたは複数の活性成分(例えば、還元型葉酸塩および／またはコバラミンもしくはベタイン化合物)を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態で製剤化される。経口使用のための組成物は周知の方法に従い調製され、そのような組成物は、薬学的に上質で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択された1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。錠剤は活性成分と共に無毒な薬学的に許容される賦形剤を含む。賦形剤には、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクが含まれる。錠剤は未コートであってもよく、胃腸管での分解および吸収を遅らせるために腸溶コートしてもよく、これにより長期間にわたり作用が持続する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用される。
【００３８】
経口使用のための製剤には、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと共に混合されたゼラチンハードカプセル、活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒質と共に混合されたゼラチンソフトカプセルも含まれる。
【００３９】
水溶性懸濁液は、水溶性懸濁液を製造するのに適した賦形剤を有する混合物中に活性成分を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガガントゴム、およびアラビアゴムが含まれる。分散剤または湿潤剤には、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートが含まれる。水溶性懸濁液はまた、1つまたは複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1つまたは複数の着色剤、2つまたはそれ以上の香味剤、および1つまたは複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【００４０】
油性懸濁液は、1つもしくは複数の活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油、もしくはココナツ油中に、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることにより製剤化される。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。味のよい経口調剤を提供するために甘味剤および香味剤が添加される。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存してもよい。
【００４１】
水の添加により水溶性懸濁液を調製するのに適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1つまたは複数の保存剤を有する混合物中の活性成分を提供する。
【００４２】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態としてもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油もしくは落花生油）または鉱物油（例えば流動パラフィン）、またはこれらの混合物としてもよい。適した乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。シロップおよびエリオキシルを、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘骨薬、保存剤、香味剤および着色剤を含んでもよい。
【００４３】
薬学的組成物はまた、滅菌した注射可能な水溶性または油性懸濁液の形態をとってもよい。懸濁液は当技術分野で周知の方法に従い製剤化される。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶剤としては、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物はまた、直腸投与用の坐薬形態で投与してもよい。これらの組成物は、その化合物（例えば還元型葉酸化合物）を、普通の温度では固体であり、直腸温度では液体となる適した非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製される。直腸で融解すると薬剤が周辺組織内に放出される。そのような物質には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００４５】
本明細書に記載の組成物は、選択的に、イブプロフェンなどのNSAIDおよびロフェコキシブ(rofecoxib)などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プレドニゾンもしくはデキサメタゾンなどのステロイドなどの他の治療薬と共に混合される、またはそれらの治療薬と共に投与される。
【００４６】
経口投与では、組成物は好ましくは0.01mgから1000mgの還元型葉酸化合物、例えば、1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg、および1000.0mgの活性成分を含む錠剤形態で提供される。組成物は1日につき1回から4回、例えば1日に1回または2回の計画で投与される。治療上有効な量は、関節炎状態のうちの1つまたは複数の症状を緩和し、疾患または状態の進行を減少させるまたは遅くする化合物の量である。
【００４７】
上記投与量は平均的な成人の被験者に対するものである。還元型葉酸化合物の有効量は、通常、1日につき体重1kgあたり約0.0001mgから約25mgの投与量レベルで供給される。平均的な成人では、1日あたり0.1mgから50mgの還元型葉酸塩が投与される。
【００４８】
正確な投与量および投与頻度は、使用する特別な組成物、治療すべき状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、身体状態、当業者には周知の個人が摂取しているかもしれない他の薬物に依存し、患者の血液中の組成物の血液レベルもしくは濃度および／または患者の治療すべき特別な状態に対する応答を測定することによって、より正確に決定することができる。
【００４９】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物に対して、本発明の方法に従って治療を行うことができる。治療される哺乳動物には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ亜科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯目、またはネズミ科の種が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、競技用ウマなどウマの治療をこの組成物を用いて行うと、関節炎状態の症状が軽減される。関節炎状態の危険のある被験者と、そのような状態の症状を有する被験者の両方に対して、本明細書に記載の組成物および方法用いて治療を行う。例えば、骨関節症が発症する危険がある被験者には、その疾患の家族歴がある被験者、またはその疾患の発生率が高いことが知られている集団の一員、例えば老人が含まれる。骨関節症の症状のある被験者は、当業者、例えば内科医が同定できる検出可能な(すなわち診察または診断検査により検出可能な)症状のあるものである。治療には、急性症状の改善および骨関節症症状の発症の阻止が含まれる。
【００５０】
他の態様は特許請求の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】SAM生成のための生物化学経路を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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