(57)【要約】【化１】2004523556.tif 000016本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
2004523556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004523556.tif 000012
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体、または式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【化２】
2004523556.tif 000013
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項５の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項５の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2004523556.tif 000014
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される鏡像異性体が、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2004523556.tif 000015
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７の方法。
【請求項２０】
精神病性障害が、精神分裂病、分裂病型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、単純（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般の医学的症状による精神病性障害、物質に誘導される精神病性障害もしくは他に特定されない精神病性障害から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２１】
精神分裂病が、妄想型精神分裂病、破瓜型分裂病、緊張型分裂病、未分化分裂病、精神分裂病後鬱病、残遺分裂病、単純型分裂病もしくは不特定分裂病から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２２】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量である、請求項１もしくは５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への交差引用】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，８８９号明細書（引用によって本明細書に組み入れられている）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、精神病性障害の予防もしくは治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、精神病性障害を予防もしくは治療するためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートもしくはジカルバメート化合物の使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
精神病性障害は、顕著には精神病を特徴とする障害である。精神病は、それが普通の生活の要求に応じるべき個人の能力を全体的に妨げる程度までの精神的機能の損傷である。米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によれば、精神病性は、真実性試験（ｒｅａｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ）の用語では全体的に損傷されていることを意味する。個人が彼らの認識の正確さを誤って評価し、そして矛盾した証拠に直面しても、外観的真実に関して思考し、誤った推測をなす場合には、そのような試験は、全体的損傷を存在していると定義する。また、行動が混乱しているので、真実性試験の結果が、例えば、話が理解できない人による明らかな意識のない著しく支離滅裂な話の存在によって、またはフェンシクリジン精神病性障害において観察される動揺した、不注意な、かつ方向感覚を失った行動によって、個人を全体的に動揺しているとする推測が道理にかなっている場合には、用語、精神病性は適当である（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００４】
精神病性障害は、限定されるものではないが、精神分裂病、分裂病型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、単純（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般の医学的症状による精神病性障害、物質に誘導される精神病性障害もしくは他に特定されない精神病性障害を含む（非特許文献１）。
【０００５】
精神分裂病は、通常、真実からの回避、思考の非論理的パターン、妄想および幻覚を特徴とし、そして種々の程度に他の感動的、行動的もしくは知的撹乱を伴う、すべての精神病性障害の１群である（非特許文献３）。終身の慢性の精神的な病気、精神病は、ポジティブおよびネガティブ症候、認識不足、若い成人期の到来および以前のレベルもしくは機能からの悪化を含むいくつかの特徴を表す。ポジティブ症候は、正常な機能の歪みもしくは過剰（例えば、混乱した話、妄想、幻覚）を反映する。一方、ネガティブ症候は、限定された範囲の正常な行動および感情（例えば、無感動、少ない話および感情的応答の不一致もしくは平板性）を反映する。精神分裂病は、症候もしくは徴候に応じる種々の形態において存在する。種々の精神分裂病は、妄想型精神分裂病、破瓜型分裂病、緊張型分裂病および未分化分裂病ならびに精神分裂病後鬱病、残遺分裂病、単純型分裂病および不特定分裂病を含む。
【０００６】
さらに、精神分裂病は、遺伝子が役割（絶対的なものではないが）を演じ、そして脳の発達が異常であると思われる複合した生物学的障害として概念化される。多重の異常性は、感覚運動ゲーティングの損傷をもたらすセロトニン性不全および異常ドーパミン性伝達を含む、精神分裂病の病態生理学に関係させられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。
【０００７】
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムを示すことを含む、種々の活性を有する化合物は有効な抗精神病薬である（非特許文献１０）。例えば、抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンは、強力な５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストである（非特許文献１１および非特許文献１２）。
【０００８】
ＤＯＩ（１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン塩酸塩）は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体のアゴニストとして高い親和力と選択性を有する幻覚発現薬である（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。ＤＯＩ誘導の頭部の震え（ｈｅａｄ  ｓｈａｋｅ）動物モデルにおいて、ＤＯＩ投与は頭部の震えを含む用量に関連する行動効果を起こす。用量依存様式で、抗精神病薬、例えばリスペリドン、ハロペリドール、クロザピンおよびオランザピンは、ＤＯＩの行動効果に拮抗する。概して、薬物の種類としての抗精神病薬が選択活性によりＤＯＩの効果を有効に遮断し、そして非抗精神病薬が一般に不活性であることを、データは示している（非特許文献１６）。
【０００９】
予備パルス（ｐｒｅｐｕｌｓｅ）抑制（ＰＰＩ）動物モデル（ここでは、驚かす刺激が弱い刺激もしくは予備パルスによって３０〜５００ｍｓｅｃ先行される場合には、低下した驚きの反射がドーパミンで活性化した齧歯類において生じる）は、ドーパミン不足を有する精神分裂病患者のサブグループにおいて臨床的な抗精神病性効力を予測させる（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；および非特許文献２０）。
【００１０】
精神分裂病は多側面の起源をもつ疾病であるので、抗精神病薬の効能を予測するために使用される種々の動物モデルは、薬物が種々の患者集団において特定の作用機構（例えば、セロトニン性もしくはドーパミン性伝達への影響）を有することを示唆できるであろう。
【００１１】
式：
【００１２】
【化１】
2004523556.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる］
の、精神安定（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する、置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１４】
式：
【００１５】
【化２】
2004523556.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基：
【００１７】
【化３】
2004523556.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群の有機アミン基を表すが、この場合Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートによる鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
【００１９】
式：
【００２０】
【化４】
2004523556.tif 000006
【００２１】
［ここで、一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子によりＸにおいて置換されており、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、および、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される］
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療において有用として、特許文献３（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００２２】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールカルバメート化合物は、精神病性障害を予防もしくは治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物が精神病性障害の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前には認識されていない薬理学的特性を示した。従って、精神病性障害の予防もしくは治療における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【特許文献１】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献２】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献３】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書（Ｃｈｏｉら）
【非特許文献１】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｄ．４ｔｈ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ  １９９４
【非特許文献２】
Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｍｅ  １，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．８２５，２０００
【非特許文献３】
Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００
【非特許文献４】
Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ＧＫ，Ｍａｒｅｋ  ＧＪ，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ；ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０００，３１（２−３），３０２−１２
【非特許文献５】
Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ，Ｍａｉｌｍａｎ  ＲＢ，Ｄｕｎｃａｎ  Ｇ，Ｓｉｋｉｃｈ  Ｌ，Ｃｈａｋｏｓ  Ｍ，Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＤＥ，Ｋｒａｕｓ  ＪＥ，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，４４（１１），１０９９−１１７
【非特許文献６】
Ｖｅｅｎｓｔｒａ−ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ  Ｊ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＧＭ，Ｃｏｏｋ  ＥＨ，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，４１０（２−３），１６５−１８１
【非特許文献７】
Ｗｅｎ−Ｊｕｎ  Ｇａｏ，Ｌｅｏｎｉｄ  Ｓ．Ｋｒｉｍｅｒ  ａｎｄ  Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ，Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００１  Ｊａｎｕａｒｙ  ２；９８，１，２９５−３００
【非特許文献８】
Ａｎｉｓｓａ  Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍ，Ｊａｎｉｎｅ  Ｒｏｄｅｎｈｉｓｅｒ，Ｄａｖｉｄ  Ｐｒｉｎｔｚ，Ｙｏｌａｎｄａ  Ｚｅａ−Ｐｏｎｃｅ，Ｒｏｂｅｒｔｏ  Ｇｉｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｓ．Ｋｅｇｅｌｅｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｗｅｉｓｓ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｊｏｈｎ  Ｍａｎｎ，Ｒｏｎａｌｄ  Ｌ．Ｖａｎ  Ｈｅｅｒｔｕｍ，Ｊａｃｋ  Ｍ．Ｇｏｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｃ  Ｌａｒｕｅｌｌｅ，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ  ｏｆ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｓｃｈｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０００  Ｊｕｌｙ  ５，９７，１４，８１０４−８１０９
【非特許文献９】
Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｋｒｅｂｓ−Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｋ．，Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．，Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｉｎ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒ．），２００１，１５６，２−３，１１７−１５４）
【非特許文献１０】
Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ａ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｎ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ＭＬ，Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ−−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，４６（１０），１３８８−９５
【非特許文献１１】
Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＨＹ，Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｉｎ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，２１（２  Ｓｕｐｐｌ），１０６Ｓ−１１５Ｓ
【非特許文献１２】
Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ，Ｍａｉｌｍａｎ  ＲＢ，Ｄｕｎｃａｎ  Ｇ，Ｓｉｋｉｃｈ  Ｌ，Ｃｈａｋｏｓ  Ｍ，Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＤＥ，Ｋｒａｕｓ  ＪＥ，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８  Ｄｅｃ  １，４４（１１），１０９９−１１１７
【非特許文献１３】
Ｄｏｗｄ  ＣＳ，Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  Ｋ，Ｅｇａｎ  Ｃ，ＤｕＰｒｅ  Ａ，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ，Ｔｅｉｔｌｅｒ  Ｍ，Ｇｌｅｎｎｏｎ  ＲＡ，１−［４−（３−Ｐｈｅｎｙｌａｌｋｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓ  ａｓ  ５−ＨＴ（２Ａ）  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３（１６），３０７４−８４
【非特許文献１４】
Ｙａｎ  ＱＳ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｌｏｃａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，２０００，５１（１），７５−８１
【非特許文献１５】
Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ  ＪＧ，Ｈｏｓｔ  Ｍ，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ  ＪＭ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  １−［２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ（ＤＯＩ），Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，２３（３），５３３−４４）
【非特許文献１６】
Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ  ＪＧ，Ｈｏｓｔ  Ｍ，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ  ＪＭ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  １−［２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ（ＤＯＩ），Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９  Ａｐｒ，２３（３），５３３−４４
【非特許文献１７】
Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ，Ｆｒａｎｚ  Ｘ．ａｎｄ  Ｇｅｙｅｒ，Ｍａｒｋ  Ａ．，Ａ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ：ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００１，５６，５，４９５−５０７
【非特許文献１８】
Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．，Ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｒｔｌｅ：ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，ｐａｔｉｅｎｔ  ｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒ．），２００１，１５６，２−３，２３４−２５８
【非特許文献１９】
Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｋｒｅｂｓ−Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｋ．，Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｉｎ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒ．），２００１，１５６，２−３，１１７−１５４
【非特許文献２０】
Ｃｉｌｉａ，Ｊ．，Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．，Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｎ．Ｃ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ−ｒｅａｒｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒ．），２００１，１５６，２−３，３２７−３３７
【発明の開示】
【００２３】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２４】
【化５】
2004523556.tif 000007
【００２５】
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２６】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００２７】
本発明の態様は、それの必要な被験体における精神病性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００２８】
本方法の態様は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００３０】
【化６】
2004523556.tif 000008
【００３１】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００３２】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。
【００３３】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００３４】
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３５】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３７】
本方法の一態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する：
【００３８】
【化７】
2004523556.tif 000009
【００３９】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］。
【００４０】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００４１】
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が，好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００４２】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４３】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるの一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【００４４】
【化８】
2004523556.tif 000010
【００４５】
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００４６】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４７】
本発明の他の結晶形が存在してもよく、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。
【００４８】
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で＊により表される）。
【００４９】
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用によって組み入れられている）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用によって組み入れられている）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用によって組み入れられている）に記述されるとおりに製造してよい。
【００５０】
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。
【００５１】
本発明は、それの必要な被験体における精神病性障害の予防もしくは治療方法を企図する。精神病性障害は、限定されるものでないが、精神分裂病、分裂病型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、単純（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般の医学的症状による精神病性障害、物質に誘導される精神病性障害もしくは他に特定されない精神病性障害を含む。より特別には、精神分裂病は、限定されるものではないが、妄想型精神分裂病、破瓜型分裂病、緊張型分裂病、未分化分裂病、精神分裂病後鬱病、残遺分裂病、単純型分裂病もしくは不特定分裂病を含む。
【００５２】
本発明の方法の例は、製薬学的許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、精神病性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。
【００５３】
本発明の方法のその他の例は、精神病性障害の予防もしくは治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質との組合せにおける、治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００５４】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む、いずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが、脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を含んでもよい。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。
【００５５】
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の特定の化合物またはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。
【００５６】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されてよく、そして適当な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期投与後のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、精神病性障害を予防もしくは治療するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。
【００５７】
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、連続、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法および治療プログラムを包含するとして理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５９】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す活性化合物もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００６０】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００６１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合するが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出すことができる。
【００６２】
製薬学的組成物の製剤化方法は、マルセル  デッカー  インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６３】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくはガス注入手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【００６４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固形投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６５】
固形投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固形投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適当な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに製剤化する。
【００６６】
経口、局所および非経口投与のための液体投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに液剤のような液体の単位投与剤形について、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を含み、また、液体担体を使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体投薬形態に必要とされるわけではない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体形態は、限定されるものでないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を挙げることができる。
【００６７】
生物学的実験実施例
精神病性障害の予防もしくは治療における使用のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価するが、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
【実施例１】
【００６８】
ＤＯＩ誘導の頭部の震え（ｈｅａｄ  ｓｈａｋｅ）モデル
齧歯類に対するＤＯＩの投与は、セロトニン系に直接もしくは間接の欠陥を有するある種の患者集団における精神病および精神分裂病の治療において、型破りの抗精神病薬の潜在的効力を調査する方法として使用されている。
【００６９】
購入時に体重１８−２１グラムであるオスのＮＩＨＳｗｉｓｓマウスを、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．（Ｐｒａｔｔｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から得た。自動の１２／１２時間の明／暗周期をもつ周囲温度２１〜２３℃の金網ケージ中で、それらを個々に飼育した。実験実施中を除いて、全ラットは５００１Ｒｏｄｅｎｔ  Ｃｈｏｗ（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＭＯ）および水を自由摂取した。実験室動物ケア（ＮＩＨ発刊Ｎｏ．８５−２３，１９８５年改訂）の原則にしたがった。
【００７０】
ＤＯＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を生理食塩水に溶解し、ｐＨ〜７．４に中和し、そして容量１０ｍｌ／ｋｇ体重でｉｐ注射した。注射液は各実験前３０−４５分に新たに調製した。メチルセルロース（０．５％，Ｓｉｇｍａ）を経口投与用媒質として使用した。全実験を日中１０ａｍ〜４ｐｍに実施した。マウスは実験前の晩には絶食させた。
【００７１】
式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体もしくは媒質を、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の種々の濃度において経口的に投与した。次いで、動物には媒質または式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体のいずれかの投与後４５分に、いずれか生理食塩水もしくはＤＯＩ（ｉｐ，５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＤＯＩ投与直後に、マウスを透明なポリカーボネート製の分離した観察用シリンダー（直径２７ｃｍおよび深さ５５ｃｍ）に置いた。任意の頭部の震え（もしくは痙攣）の数を手動の機械的カウンターを用いて実験観察者によって記録した。頭部の震えの応答は連続１０分間カウントされた。
【００７２】
ＤＯＩ誘導の頭部の震えモデルの解析
全実験を平均値±ＳＥＭとして表した。媒質群における頭部の震えの平均値を１００％として表した。式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体により処置した群におけるＤＯＩ誘導の頭部の震えは、媒質群に較べてパーセント抑制として表した。有意差の統計学的解析はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて行った。
【００７３】
３８２匹のマウスにおいてＤＯＩ（ｉｐ）５ｍｇ／ｋｇにより一貫して得られた媒質群の頭部の震えの平均値は７．９５±０．２であった。式（Ｉｂ）の鏡像異性体は、ＤＯＩ誘導の頭部の震えの頻度を用量１００ｍｇ／ｋｇにおいて最大抑制７６％により用量依存的に抑制した。類似の効果は、やや低いけれども、１００ｍｇ／ｋｇにおいてＤＯＩ誘導の頭部の震えの最大抑制４３％を有して、式（ＩＩｂ）の鏡像異性体で処置したマウスにおいて観察された。
【００７４】
表１は実験データを総括している（ｎは１群当たりの動物数である）：
【００７５】
【表１】
2004523556.tif 000011
【実施例２】
【００７６】
予備パルス抑制モデル
予備パルス抑制（ＰＰＩ）における式（Ｉｂ）の鏡像異性体の回復効果を、フェンシクリジン（ＰＣＰ）の妨害的ＰＰＩ効果と比較した。ＰＣＰはヒトにおける広範囲の精神異常発現効果を有するＮＭＤＡアンタゴニストである。ＰＣＰに起因するＰＰＩ妨害は、若干の型破りの抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピンおよびケチアピンによって回復することができる。
【００７７】
Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ由来のオスのラットを、２もしくは３群において飼育し、そして１２時間：１２時間の明周期における温度制御環境において維持した。行動試験中を除いて、動物は食餌および水を自由摂取した。動物を行動解析前にハンドリングストレスに慣れさせるために、７日間毎日ハンドリングした。
【００７８】
ＳＲ−ＬＡＢ  Ｓｔａｒｔｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、聴覚刺激とバックグラウンドノイズのレベルを調節し、そして驚き（ｓｔａｒｔｌｅ）の応答（±１ｍｓｅｃ）をモニターした。平均の応答の大きさは使用した主従属変数であった。動物（ｎ＝２０）を、短期のマッチング（ｍａｔｃｈｉｎｇ）の実施において決定される基礎平均ＰＰＩにしたがってグループ分けした。基礎平均ＰＰＩ試験は、薬物による試験２日前の４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］の１２ノイズ発生（ｂｕｒｓｔ）と、続く４０ｍｓｅｃ時間にわたる１２ｄＢ［Ａ］の３ノイズ発生からなった。
【００７９】
ラットは、用量１ｍｇ／ｋｇにおける生理食塩水中ＰＣＰによる処置（１．５ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）の１１０分前に、５，１５および４５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で式（Ｉｂ）の鏡像異性体により前処置された。ラットを試験のために１０分後個々の驚きを与えるチャンバー中に入れた。クロザピン（７．５ｍｇ／ｋｇ）をポジティブ対照として使用した。試験は、７０ｄＢ［Ａ］バックグラウンドノイズと、続いて、いくつかの条件：１）４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］ノイズ発生、または２）１００ｍｓｅｃ間隔での予備パルス（２０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］のノイズ発生）によって先行した後４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］のノイズ発生：からなる一連の驚きを与える試行を実施した。
【００８０】
データは複数の驚きを与えるチャンバーから同時にオンラインで収集され、そしてＳｔａｔｖｉｅｗ５．０統計パッケージを使用して解析された。この研究からの結果は、４５ｍｇ／ｋｇまでの式（Ｉｂ）の鏡像異性体による急性処置がＰＣＰのＰＰＩによる妨害効果を有意に遮断できなかったことを示した。また、式（Ｉｂ）の鏡像異性体はこの研究における驚きの大きさの順序正しい用量依存的低下を欠いていた。
【００８１】
前述の明細は具体的説明の目的のために提供された実施例により本発明の原理を教示しているが、一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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