(57)【要約】定期血液透析中に血管アクセス流量を測定するのに、指示薬希釈手法が用いられる。ボーラス注入ポートを用いて、生理食塩水又は染料のような指示薬希釈液の特定容積（Ｖi）を以下の方法の１つにより患者の心血管血液回路の中に注入する。１．血液透析回路の有無に関わらず、既知量（ボーラス）の指示薬希釈液を直接アクセス部位の中に注射する。２．静脈針の上流の動脈、静脈ラインの中に指示薬希釈液を注入する。３．透析供給システムの限外濾過を所定の期間に亘ってオフからオンにし、再びオフにする。４．血液透析回路において、血液透析ポンプをオンにし、一回の生理食塩水ボーラスとして呼び水生理食塩水容積を用いる。血液パラメータの百分率変化を測定するのに、経皮センサ（１０）が用いられる。センサ（１０）は、所定距離だけ注入部位（１２）の下流、かつ、アクセス／静脈接続部（２０Ｃ）の上流で血管アクセス部位（１２）の真上に配置される。センサ（１０９）は、アクセス部位（１２）を直接囲んでそれを含む領域の体積吸収率（ａ）と組織自体の吸収率（ａ）とを測定するために、複数の間隔（ｄ１，ｄ２）のエミッタ（１０Ａ）及び検出器（１０６）素子を使用する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療処置を行うために患者に予め設けた血管アクセス部位及びその血管アクセス部位内の針部位を有する患者の血管系において血液パラメータを経皮的に測定する方法であって、
血管系の領域を摂動させる段階と、
前記血管系の摂動領域下流の測定部位において所定の期間に亘り前記摂動を経皮的に測定するために、針部位下流のアクセス部位を覆って患者の皮膚上に配置されたセンサを使用する段階と、
前記測定された摂動に基づいて血管パラメータを計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記摂動された領域は、前記血管アクセス部位であり、前記摂動は、前記血管アクセス部位の上流端の中にマーカを注入することにより達成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マーカは、生理食塩水であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記マーカは、標識の付いた赤血球であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記摂動された領域は、前記血管アクセス部位であり、前記摂動は、血液のパラメータを変化させることにより達成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
透析を行うために患者に予め設けた針部位を有する血管アクセス部位と、透析装置と、その透析装置を前記針部位において前記血管アクセス部位に接続する透析装置ラインとを含む血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の下を流れるアクセス血液の血液パラメータの相対的変化を判断することができるセンサを、針部位の下流の血管アクセス部位を覆う皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記血管アクセス部位の前記血液パラメータに比例する信号を出力する段階と、
前記センサに付随するモニタリングシステムで前記信号を記録する段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの安定な基準値を得る段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの基準値が得られた後に、血管アクセス部位を摂動させる段階と、
前記血管アクセス部位が摂動された時間から前記信号が前記基準値に戻る時間までに生成された信号を使用し、前記モニタリングシステムを用いて、前記血液パラメータの百分率変化と時間依存血液パラメータとの比に基づくアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
アクセス血流量は、非定常公式を用いて計算されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アクセス血流量は、定常状態公式を用いて計算されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を有する血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析装置静脈ラインとを含む血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の下を流れるアクセス血液のヘマトクリットの相対的変化を判断することができるセンサを、静脈針部位の下流の血管アクセス部位を覆う皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記血管アクセス部位のヘマトクリット（Ｈa）に比例する信号を出力する段階と、
前記センサに付随するモニタリングシステムで前記信号を記録する段階と、
安定した基準Ｈa値を得る段階と、
安定Ｈaが得られた後に、前記センサの上流の透析静脈ライン内に既知容積（Ｖ）の基準希釈液を注入する段階と、
前記希釈液を注入した時間から前記信号が前記基準値に戻る時間までに生成された前記信号を使用し、前記モニタリングシステムを用いて、ヘマトクリットの百分率変化ΔＨと時間依存ヘマトクリットＨと基づくアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
アクセス血流量は、非定常公式を用いて計算されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アクセス血流量は、定常状態公式を用いて計算されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
血管アクセス部位と、その血管アクセス部位内の針部位とを有する患者の心血管回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、血液透析回路の存在の下で、特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液をアクセス部位から患者の心血管回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の血管アクセス部位を覆って配置された経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記針部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
医療処置を行うために患者に予め設けた血管アクセス部位と、その血管アクセス部位内の針部位とを有する患者の心血管回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、血液透析回路がない状態で、特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液をアクセス部位から患者の心血管回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の前記アクセス部位を覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを用いて、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記針部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を有する血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析静脈ラインとを含む血液透析回路において、血液パラメータの百分率変化の測定を通じてアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の直下を流れるアクセス血液の血液パラメータの相対的変化を正確に判断することができる経皮センサを、静脈針部位の下流の血管アクセス部位の上に配置する段階と、
前記血液パラメータの変化をもたらすために、前記センサの上流の動脈ライン及び静脈ラインのうちの一方において患者の心血管回路内に特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液を注入する段階と、
前記経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記経皮センサは、前記静脈ラインとアクセス部位／静脈接続部との間の皮膚上に直接配置されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
血液パラメータの百分率変化の測定を通じて血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、所定期間に亘って透析供給システムの限外濾過のスイッチをオフからオンに入れ再びオフにすることにより、透析を行うために患者の心血管回路の血管アクセスの中に予め挿入した動脈又は静脈ラインを通して、患者の心血管回路内に導入される特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液を注入する段階と、
動脈及び静脈導管ラインの下流の前記血管アクセスを覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記静脈ラインは、前記動脈ライン下流のアクセス部位の中に挿入され、
前記経皮センサは、前記静脈ラインとアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
透析を行うために患者に予め設けた針部位を有する血管アクセス部位を含むと共に、血液透析ポンプを含み、呼び水生理食塩水容積を用いる血液透析回路において、アクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液透析ポンプのスイッチを入れることにより、呼び水生理食塩水容積を血液透析回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の血管アクセス部位を覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを使用して、パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記血管アクセス部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
医療処置を行うために患者に予め設けたアクセス部位において血液パラメータを経皮的に測定する方法であって、
アクセス部位の少なくとも一部分がセンサの視野に含まれ、前記アクセス部位を取り囲む組織が前記視野の残りの部分を占めるように、視野を有するセンサを患者の皮膚上に配置する段階と、
測定される血液パラメータを変化させるように選択された希釈液を、前記センサ上流の前記アクセス部位の中に平均流量で注入する段階と、
前記アクセス部位部分と前記取り囲む組織との両方を包含する視野の第１の体積減衰係数を測定する段階と、
前記アクセス部位を取り囲む前記組織のみの第２の体積減衰係数を測定する段階と、
前記測定された第１及び第２体積減衰係数に基づいて前記血液パラメータを計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記血液パラメータは、ヘマトクリットであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アクセス部位は、瘻孔であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記アクセス部位は、シャントであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を含む血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析静脈ラインとを有する血液透析回路において、血液パラメータの百分率変化の測定を通じてアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
アクセス部位の少なくとも一部分がセンサの視野に含まれ、前記アクセス部位を取り囲む組織の一部分が前記視野の残りの部分を占めるように、視野を有するセンサを静脈針部位の下流の患者の皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記取り囲む組織と前記アクセス部位の一部分との両方に関する情報を含む第１の信号を出力する段階と、
前記センサを使用して、前記取り囲む組織に関する情報を含む第２の信号を出力する段階と、
血管アクセス部位における血液パラメータの安定基準値をもたらすために、前記第１及び第２の信号を数学的に操作する段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの前記基準値を得た後に、前記センサ上流の前記アクセス部位の中に平均流量で希釈液を注入する段階と、
前記希釈液を注入した時間から前記信号が前記基準値に戻る時間まで、前記第１及び第２の信号をモニタする段階と、
前記モニタした第１及び第２の信号に基づいてアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
アクセス血流量を計算するために選択された前記血液パラメータは、ヘマトクリットであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
基準希釈液が、所定の平均流量で注入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記基準希釈液は、一様で一定の流量で注入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記基準希釈液は、前記透析装置静脈ラインの中に導入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記基準希釈液は、前記透析動脈ラインを通して導入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
透析装置と、その透析装置の上流の透析装置ポンプと、透析を行うために患者に予め設けられ、静脈接続部及び動脈接続部を有する血液透析アクセス部位と、透析回路の動脈上流側の動脈針部位において前記血液透析アクセス部位の中に挿入された動脈針と、前記動脈針を前記透析装置ポンプに接続する吸入カテーテルと、前記透析装置の静脈下流側の静脈針部位において前記血液透析アクセス部位の中に挿入された静脈針とを含み、かつ、呼び水生理食塩水容積を用いる血液透析回路において、アクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液透析ポンプのスイッチを入れることにより、血液透析回路の中に呼び水生理食塩水容積を注入する段階と、
静脈針部位とアクセス／静脈接続部との間のアクセス部位の上に配置された経皮センサを使用して、パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記呼び水生理食塩水容積は、前記透析装置ポンプ流量がＱb＝３００ｍｌ／ｍｉｎの時の１回の１０秒間生理食塩水ボーラスとして用いられることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクセス血流を経皮的に測定する方法に関する。より詳細には、本発明は、血液パラメータの百分率変化を光学的に測定し、フィッケの希釈原理を応用することによりアクセス血流を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代の医療業務では、患者の状態、特に透析中の患者の状態を評価するのにいくつかの手順及び指標を用いる。血液透析は、特定の生物学的老廃物を除去するために、患者の通常の腎臓の代わりに機能する人工腎臓を必要とする処置である。ヒトの腎臓が、尿やカリウムのような老廃物、更に過剰な水分を適切に除去するように機能しない場合、血液導管ラインを経由して患者から血液を除去し、人工腎臓又は透析装置を通してろ過する必要がある。この処理では、血液は、透析装置を通過し、浄化されてから患者の通常の循環系に戻される。患者の循環系へのアクセスは、外科的に埋め込んだシャント又は瘻孔（アクセス）を用いることにより達成される。この「アクセス部位」は、一般的に患者の腕、脚、又は、首に位置する。針は、一般的に、透析装置の「動脈」側すなわち上流側で血液の容易な除去を助け、通常は第１の針の配置の下流の「静脈」側で清浄にした血液を戻すような方法でアクセスの中に入れられる。残念ながら、アクセスは、多くの場合に時間が経つと凝固又は「狭窄」することになる。この結果、アクセス部位を通る血流が減少し、最終的に血管形成又はシャントの外科的交換のいずれかが必要となる。アクセス流が止まる、すなわち「凝固して詰まる」と、清浄透析血液の一部は、動脈引出し部位の中に無理に逆流させられ、従って、再び透析されるだけのために再循環されるので、これを「アクセス再循環」と呼ぶ。
【０００３】
「アクセス血流量」（「ＡＢＦ」、変数Ｑaで表す）は、血液が動静脈（ＡＶ）グラフト又は瘻孔を通過する割合である。Ｑa率が悪い又は低いことは、一般に血流力学的に有意なアクセス狭窄及び／又は血栓を示し、これにより、透析治療が適正に行われなくなり、患者を危険にさらす可能性がある。「１９９７年透析結果品質イニシアチブ（ＤＯＱＩ）ガイドライン」において、「米国腎財団（ＮＫＦ）」は、「ＡＶ」グラフト及び瘻孔のモニタリング及び維持に対する理論的説明及び方法ガイドラインの両方を示している。これらのガイドラインは、「ＡＢＦ」の定期的な評価によりアクセス狭窄を予測することができ、それが次に早めの介入を容易にし、それによって血栓及び損失の割合を減少させることができると示唆している。
【０００４】
「ＮＫＦ−ＤＯＱＩガイドライン」は、「ＡＶ」グラフト及び瘻孔をモニタする好ましい方法としてアクセス血流を明確に特定しており、すなわち、「アクセス流量の連続的かつ適時の反復測定は、「ＡＶ」グラフトをモニタする好ましい方法である」及び「ＡＶ瘻孔の狭窄及び血栓をモニタするために、利用できる時には流量測定を用いるべきである」というように「ＮＫＦ−ＤＯＱＩポケット概説」の「血管アクセスのための臨床業務ガイドライン」のガイドライン１０及び１１に説明されている。
【０００５】
リンゼイ及びレイポルトは、「アクセス血流量の減少は、それが認められた場合、「ＱＢ」の減少を余儀なくし、適切な透析を行うことを困難にする場合がある。それが認識されなかった場合、このような減少は、アクセス再循環現象を引き起こす可能性があり、血液透析治療の効率を著しく低下させることになる。更に、このような減少は、急性アクセス血栓の問題の前兆になる場合がある。従って、アクセス血流をモニタすることが理想的と思える。」というように、「腎置換療法の進歩」第６巻、第３号（７月）、１９９９年、２７３〜２７７頁のＲ・リンゼイ及びＪ・レイポルト著「血管アクセス流量のモニタリング」で述べている。
【０００６】
いわゆるフィッケ希釈法で測定した血流量Ｑは、Ａ・Ｃ・ガイトン著「医学生理学の教科書」第６版、２８７頁、１９８１年に説明されており、Ｑは、注入した希釈液の容積を希釈液の平均濃度で割り、希釈液が血管を通って移動する時間を掛けたものに等しい。希釈曲線は、注入時間に亘って血液の所定の物理的パラメータの変化を連続的にモニタすることにより得られる。希釈液（又は、媒体）のいずれかの濃度の変化を時間と共に測定する。
【０００７】
「アクセス血流量（ＡＢＦ）」測定は、それがアクセスの使用可能性の良好な指標であるため、血液透析において関心がある分野である。近年の「ＡＢＦ」を判断する方法としては、ドップラー画像化、逆転ライン再循環、及び、ΔＨ／Ｈ（アクセス部位を通るヘマトクリットの百分率変化）が挙げられる。これらの方法の時間、コスト、及び／又は、透析ラインの逆転要件は、その広い普及及び定期的診療への適用性を大きく限定してきた。ドップラーを除けば、「ＡＢＦ」法には、患者が透析中であって、血圧評価又は食事のような透析内活動により妨げられないことが必要であり、測定の柔軟性を更に減少させる。逆に、ドップラー測定は、アクセスの大きさ及び断面積の測定における不確定性のために精度に限界がある。
本発明の目的は、上記及び他の問題を解決することである。
【０００８】
（発明の開示）
従って、本発明の主な目的は、アクセス部位の真上の皮膚上に置かれた光センサを用いて「ＡＢＦ」すなわちＱaを判断する簡単な方法を提供することである。
本発明の別の目的は、アクセス部位の大きさ及び／又は深さ、透析針の配置、ポンプ速度の変動、皮膚の色、組織組成、又は、アクセス部位の位置及び種類に影響されない、「ＡＢＦ」測定の経皮的な方法を提供することである。
本発明の別の目的は、指示薬希釈液を注入した部位の下流で、経皮的にパラメータを測定する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、摂動が導入された部位の下流の摂動系で、経皮的にパラメータを測定する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の上記及び他の目的は、指示薬希釈法を用い、定期血液透析中、及び、血液透析の前及び／又は後で診療所において、血管アクセス流量を測定することにより達成される。ボーラス注入ポートを用いて、生理食塩水又は染料のような指示薬希釈液の特定容積（Ｖi）を以下の方法の１つにより患者の心血管血液回路の中に注入する。
１．血液透析回路があってもなくても、既知量（ボーラス）の指示薬希釈液を直接アクセス部位の中に注射する。
２．検出器の上流で、動脈又は静脈の針又はラインの中に指示薬希釈液を注入する。
３．透析供給システムの限外濾過を所定の期間に亘ってオフからオンにし、再びオフにする。
４．血液透析回路において、血液透析ポンプをオンにし、一回の生理食塩水ボーラスとして呼び水生理食塩水容積を用いる。
経皮的光センサを用いて、血液パラメータの百分率変化を測定する。センサは、グラフトの場合は、所定距離だけ注入部位の下流、かつ、アクセス／静脈接続部の上流で血管アクセス部位の真上に配置される。センサは、アクセス部位を直接囲んでそれを含む領域の体積吸収率（α）と、組織自体の吸収率（α0）とを測定するために、複数の間隔（ｄ1，ｄ2）の相補的なエミッタ及び検出器素子を使用する。
本発明の態様の１つでは、光センサシステムは、特定の波長のＬＥＤと、相補的な光検出器とを含む。ヘモグロビンの公知の等吸収波長に近い波長８０５ｎｍ〜８８０ｎｍが用いられる。
【００１０】
センサが皮膚の表面に置かれた時、ＬＥＤで一定容積の組織を照射し、媒体に吸収されて後方散乱した光の小部分を光検出器で検出する。光の個々の光子は、媒体により連続的に散乱されて吸収されるため、光検出器で見られる照射容積は、等光度楕円体として視覚化することができる。波長８０５ｎｍ〜８８０ｎｍを用いるために、組織容積内の血液のヘモグロビンが主な吸収物質である。散乱及び吸収特性は、照射媒体に固有の体積減衰係数（α）を用いて数学的に表される。光検出器により検出される光の量は、修正ベールの法則の式により、媒体の瞬間的ネットα値に比例する。
【００１１】
照射される組織の容積がアクセスの全部を含むか、又は、部分を含む場合でさえも、得られるα値には、周囲の組織及びアクセス自体の両方の情報が含まれる。周囲組織による信号からアクセス内を流れる血液による信号を分離するために、センサシステムは、アクセスの両側の隣接する組織領域を照射する。次に、アクセスを含まない組織領域に対するα0の値を用いて信号を正規化し、これによって、皮膚の直下を流れるアクセス血液内のアクセス・ヘマトクリットを評価することができる基準がもたらされる。
【００１２】
ヘマトクリットが、モニタされるパラメータである場合は、これらの値は、次の関係でパラメータの百分率変化に関連する。
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）＝（ｄｉ／ｉ）／（（ｄ−１／α）（α2−α02））
ここで、ｉは、修正ベールの法則から以下のように定義される。
2004524885.tif 000003
更に詳細には、希釈液ボーラスがアクセス部位の中に平均流量Ｑiで注入される。指示薬溶液のヘマトクリットはゼロなので、赤血球（ＲＢＣ）の質量は変化しない。経皮アクセス血流量（ＴＱa）の状態微分方程式は、以下の非定常公式、
Ｑa＝Ｖi／（∫Ｆ（ΔＨ／Ｈ）ｄｔ）、ただし、ΔＨ／Ｈ＝時間の関数
または、時間依存流又は定常流公式のいずれかに書き直すことができる。ＴＱa微分方程式の定常流の形は、解析する時間に亘って一様で定常な流量であると仮定することにより得られ、以下のように表される。
Ｑa＝Ｑi／Ｆ（ΔＨ／Ｈ）
いずれの場合も、Ｆ（ΔＨ／Ｈ）という量は、指示薬ボーラスを系に注入する時に測定される。ボーラス注入流量Ｑiが一様で一定の場合は、アクセス流量Ｑaは、定常流公式から判断することができる。逆に、系が動的なままで、ボーラス注入流量が不確定又は制御不能な場合は、非定常解を用いてＱaを判断する必要がある。
【００１３】
アクセス部位を通過する血液パラメータ（巨視的及び微視的）の百分率変化は、様々な方法で測定することができる。かさ密度又は流れエネルギのような巨視的パラメータは、超音波、温度、又は、伝導率手段により測定することができる。ヘマトクリット又は赤血球酸素含有量のような微視的パラメータ（時に、「生理的又は固有」パラメータと呼ばれる）は、光学的手段により測定される。いずれの場合も、測定値は、生理食塩水を注入した時のΔＨ／Ｈの量によって決まる。すなわち、本発明による方法はまた、超音波、温度、又は、伝導率のセンサを用いる巨視的パラメータ（密度、温度、伝導率、又は、エネルギの百分率変化）の測定，及び、光センサを用いるヘマトクリットのような微視的パラメータの測定に応用することができる。
【００１４】
巨視的及び微視的血液パラメータの測定では、アクセス部位、及び、そこのパラメータ変化を周囲の組織構造から区別することが必要である。本発明による方法は、アクセス部位自体の真上に配置された光エミッタ及び光検出器を組み込む経皮センサを利用し、アクセス部位及び周囲組織の血流からの単色光（λ＝８０５ｎｍ〜８８０ｎｍ）の光後方散乱に基づいており、そのため、本方法は体外回路に限定されない。
【００１５】
混濁組織サンプルから後方散乱した光は、以下のベールの法則の変形に従う。
2004524885.tif 000004
経皮的に測定したα値は、発光源の照射容積又は「グローボール」内に含まれた全ての吸収及び散乱要素の比例配分複合測定値であり、一般的に、組織、水、骨、血液、及び、血液透析患者の場合にはアクセス部位の影響を含む。アクセス部位の吸収及び散乱の影響は、アクセス部位に近接するがそれを含まない領域で測定を行うことにより周囲組織構造の影響から分離される。組織が大体において均質であれば、１回の非アクセス部位基準α
0測定を行うだけでよい。一方、当該領域でα0に勾配がある場合、複数の測定を行って勾
配の性質を確立し、α0の平均推定値をもたらす。
【００１６】
ｄｉ／ｉの値は、強度ｉの時間微分をｉで正規化したものと定義される。ｄｉ／ｉを判断するために、基準強度（ボーラスが無い時に取る）をまず測定して基準を確立する。次に、時間変動信号として強度を測定する。次に、ｄｉ／ｉの量が以下のように計算される。
ｄｉ／ｉ＝（Ｉ基準−Ｉ（ｔ））／  Ｉ基準
その結果、Ｆ（ΔＨ／Ｈ）の値は以下のようになる。
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）＝（（ｄｉ／ｉ）α）／（（ｄ−１／α）（α2−α02））
【００１７】
ｄが固定値であって公知なので、ｄｉ／ｉ、α、及び、α0は、以下の各式、
ｄｉ／ｉ＝（Ｉ基準−Ｉ（ｔ））／  Ｉ基準
及び、
2004524885.tif 000005
により計算されるか、又は
2004524885.tif 000006
ただし、αは多項式の形で解かれる
から計算され、ここで、アクセスの大きさ及び／又は容積、又は、深さに対する依存は、Ｑaの非定常又は定常状態公式のいずれにおいても要素にはならない。
【００１８】
本発明の別の目的は、摂動を導入した部位の下流の摂動系で経皮的にパラメータを測定する方法を提供することである。
本発明の一実施形態は、希釈液として生理食塩水を用い、血液のような既存の内因性物質の希釈を測定するが、本発明による方法は、一般に、摂動を導入した部位の下流の摂動系で経皮的にパラメータを測定することを意図している。例えば、パラメータとしては、マーカを挙げることができ、本方法は、センサを用いてマーカを下流で測定する段階を含む。可能なマーカは、ガイガー計数管を用いて測定することができる、放射性ヌクレオチドで標識したタンパク質又は赤血球である。本発明により測定することができる他のパラメータ、及び、それらを測定するための装置は、超音波検出器で測定される超音波、サーミスタで測定される温度、生物インピーダンス測定装置で測定されるインピーダンス、及び、本明細書で開示する光センサを用いて測定される卵白、グルコース、及び、他の血液成分であるが、この光センサの場合、ＬＥＤは、特定の成分に適する異なる波長を放射する。
本発明の他の目的、特徴、及び、利点は、添付図面を含む本明細書を読めば当業者には明らかであろう。
本発明は、添付図面を参照して以下の「発明を実施するための最良の形態」を読むことにより良く理解される。これらの図面では、全体を通して同じ参照番号が同じ要素を示している。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
図面に示した本発明の好ましい実施形態を説明する時、明快さを得るために特定の専門用語を用いる。しかし、本発明は、選択した特定の用語に限定されるものではなく、各特定要素は、同様の目的を達成するために同様の方法で作用する全ての技術的均等物を含むことが理解されるものとする。
次の略語及び変数は、本発明に関連して本開示内容の全体を通して用いられる。
ＡＶ＝動静脈
α＝アクセス領域光学減衰係数
α0＝非アクセス支持領域光学減衰係数
Ｂ0＝全ての非アクセス領域Ｓ及びＫ係数の合成係数
Ｃ＝比例スカラー
ｄ＝エミッタと検出器との間の距離
Ｈ＝一般的に、ヘマトクリット
Ｈa＝アクセス部位ヘマトクリット
Ｈa0＝センサの下（透析装置の外側）のヘマトクリット
Ｈi＝標準生理食塩水のヘマトクリット
ΔＨ＝ヘマトクリットの変化（Ｈa−Ｈa0）
ｉ＝一般的に、光の強度
Ｉ基準＝基準測定強度（ボーラス無しで取られた値）
Ｉ基準＝混濁組織サンプルから後方散乱した光
Ｉ0＝放射発光強度
Ｋ＝体積吸収係数
Ｋb＝アクセス血液吸収係数
Ｑ＝血流量
Ｑa＝アクセス血流量
Ｑa0＝アクセス部位の静脈部分と血管系との間で血管系の中に出されるアクセス部位の流出血流量
Ｑb＝透析装置ポンプ流量
Ｑi＝希釈液ボーラスがアクセス部位に注入される平均流量
Ｑh＝心臓の流量（心臓による流出）
ＲＢＣ流入＝アクセス部位に流入する赤血球の質量
ＲＢＣ流出＝アクセス部位から流出する赤血球の質量
Ｓ＝体積散乱係数
ＳＮＲ＝信号対雑音比
Ｖa＝時間間隔ｔの間のアクセス部位における血液のネット容積
Ｖa0＝アクセス血液容積に指示薬容積を加えたもの
Ｖi＝アクセス部位に注入された指示薬希釈液の特定容積
Ｘb＝照射された全容積に対するアクセス容積の百分率(アクセス血液の比例  配分値）
【００２０】
Ｉ．序論
本発明の目的である新しい経皮的「ＡＢＦ（ＴＱa）」測定技術により、従来の方法の制限を排除した「ＡＢＦ」を判断する簡単な方法が提供される。酸素飽和、ヘマトクリット、及び、グルコースのような他の経皮的測定とほとんど同じように、本方法は光学技術に基づいている。ＴＱa手法は、一般に動静脈グラフト又は瘻孔の形態を有する患者のアクセス部位に注入された生理食塩水（又は、他の希釈液）のボーラスによりもたらされるヘマトクリット又は別の血液パラメータの百分率変化（巨視的又は微視的）を連続的に測定する。続いて、フィッケの希釈原理、より詳細には、ヘンリック・ハミルトン・バーグナー原理を用いてアクセス血流量の値を判断する。
【００２１】
ＩＩ．モデルと理論
図１は、一般的な血液透析患者のアクセス部位の基本的な赤血球質量均衡モデルを示している。血液は、流量Ｑa及び一定ヘマトクリット値Ｈaで動脈源からアクセス部位に流れる。この流入のマグニチュードは、主に、患者の血管力学及びアクセス部位自体の状態によって決まる。アクセス部位のシャント部分の中に流れる血液のヘマトクリットは、心血管回路の大半の血流に典型的なものであり、短時間（１分よりも少ない）では、このヘマトクリットを一定とみなしてもよい。アクセス部位に流入する赤血球（ＲＢＣ）の質量は、以下のようになる。
2004524885.tif 000007
【００２２】
ボーラス注入ポートを用いて、アクセス部位に特定量（Ｖi）の指示薬希釈液を注入する。一般的には、赤血球含有量又はヘマトクリットがゼロ（Ｈi＝０）である標準生理食塩水を用いる。しかし、指示薬希釈液は、生理食塩水である必要はなく、例えば、染料又は別のヘマトクリットがゼロである液体とすることもできる。
希釈液ボーラスは、以下の平均流量Ｑiでアクセス部位に注入される。
2004524885.tif 000008
アクセス部位のシャント部分からアクセス部位の静脈部分内へ、及び、血管系内への流出血流量Ｑa0は、２つの流入流量Ｑa及びＱiのノーダル・サムであり、この場合、
2004524885.tif 000009
及び、アクセス部位からの流出赤血球質量流量は、以下のようになる。
2004524885.tif 000010
指示薬溶液のヘマトクリットはゼロであるため、ＲＢＣ質量は変化せず、従ってＲＢＣ質量平衡は、以下のようになる。
2004524885.tif 000011
または、
2004524885.tif 000012
式（３）及び（６）は組み合わせることができ、以下のようになる。
2004524885.tif 000013
または、
2004524885.tif 000014
そして、最終的に、
2004524885.tif 000015
このＴＱa状態方程式は、非定常（すなわち、時間依存）公式又は定常流公式に書き直すことができる。
【００２３】
非定常公式は、
2004524885.tif 000016
を式（８）に代入して積分することにより得られ、以下のようになる。
Ｑa＝Ｖi／（∫Ｆ（ΔＨ／Ｈ）ｄｔ）、ただし、ΔＨ／Ｈ＝時間の関数    （９）
ＴＱa微分方程式の定常流の形は、解析する時間に亘って一様で定常な流量であると仮定することにより得られる。この場合、ネットアクセス血流量Ｑaが、
2004524885.tif 000017
であると仮定され、注入流入流量、
2004524885.tif 000018
が一様で定常であると仮定される。従って、以下のようになる。
Ｑa＝Ｑi／（ΔＨ／Ｈ）  （定常流公式）      （１０）
いずれの場合も、ΔＨ／Ｈ（アクセス・ヘマトクリットの変化百分率）の量は、指示薬ボーラスが系に注入される時に測定される。注入流量Ｑiが一様で一定であれば、アクセス流量Ｑaは、定常流公式（１０）から判断することができる。逆に、系が動的なままで、ボーラス注入流量が不確定又は制御不能な場合は、非定常解（９）を用いてＱaを判断する必要がある。実際には、注入流量ではなく、ボーラス容積を制御する方が容易であろう。以下に検討するように、インビトロ試験が行われ、この２つの方法が同等であることを示している。
【００２４】
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）の決定
アクセス部位を通過する血液パラメータ（巨視的及び微視的）の百分率変化は、様々な方法で測定することができる。かさ密度又は流れエネルギのような巨視的パラメータは、超音波、温度、又は、伝導率手段により測定することができる。ヘマトクリット又は赤血球酸素含有量のような微視的パラメータ（時に、「生理的又は固有」パラメータと呼ばれる）は、光学的手段により測定される。各方法は、Ｆ（ΔＨ／Ｈ）の量によって決まる個々の長所及び短所を有する。これら全てに固有なことは、アクセス部位と、そこにおけるパラメータ変化とを周囲の組織構造から差別する必要性である。アクセス部位の組織構造に付随する複雑化要因により、ほとんどの従来の方法（カラードップラーを除く）は、一般に、血液透析中にアクセス部位に取り付けられる透析供給回路内での体外的評価に限定されてきた。本発明による方法は、体外回路に限定されず、むしろアクセス部位１２自体の真上に配置された経皮的光センサ１０を利用しており、アクセス部位１２及びその周囲組織１４の血流からの単色光（λ＝８０５ｎｍ〜８８０ｎｍ）の光後方散乱に基づいている。図２に示すように、センサ１０は、相補的な光エミッタ（例えば、ＬＥＤ）１０ａ及び光検出器１０ｂが組み込まれたものであり、本明細書においてその全内容が組み込まれる、代理人ドケット番号第Ｐ６５６８４ＵＳ０号として本出願と同一日付で出願された「アクセス血流量の経皮的測定のためのセンサ」という名称の現在出願中の特許出願に説明されている種類とすることができる。
【００２５】
好ましくは、光センサ１０は、特定波長のＬＥＤ及び相補的光検出器を含む。ヘモグロビンの公知の等吸収波長に近くて市販されているので、波長８０５ｎｍ〜８８０ｎｍのものが使用され、ヘマトクリット及び酸素飽和量のような全血液パラメータを光学的に判断するのに有効であることが示されている。
センサが皮膚の表面に置かれた時、ＬＥＤで一定容積の組織を照射し、媒体に吸収されて後方散乱した光の小部分を光検出器で検出する。図２に示すように、光は直線的に進むが、光の個々の光子は、媒体により連続的に散乱されて吸収されるために、光検出器で見られる照射容積は、等光度楕円体として視覚化することができる。波長８０５ｎｍ〜８８０ｎｍを用いるために、組織容積内の血液のヘモグロビンが主な吸収物質である。散乱及び吸収特性は、照射媒体に固有の体積減衰係数（α）を用いて数学的に表される。光検出器により検出される光の量は、修正ベールの法則の式により、媒体の瞬間的ネットα値に比例する。
【００２６】
照射される組織の容積がアクセスの全部を含むか、又は、部分を含む場合でさえも、得られるα値には、周囲の組織及びアクセス自体の両方の情報が含まれる。周囲組織による信号からアクセス内を流れる血液による信号を分離するために、センサシステムは、アクセスの両側の隣接する組織領域を照射する。次に、アクセスを含まない組織領域に対するα0の値を用いて信号を正規化し、これによって、皮膚の直下を流れるアクセス血液におけるアクセス・ヘマトクリットの相対的変化を評価することができる基準がもたらされる。
本手法は、経皮的な酸素飽和及びヘマトクリット測定に用いられる手法と関連しており、光学物理学とヘマトクリットを含む生理的要素の光学測定に関連する法則とを用いることを必要とする。
【００２７】
修正ベールの法則
混濁組織サンプルから後方散乱した光が、以下のベールの法則の変形に従うことは多くの研究で示されている。
2004524885.tif 000019
ここで、Ｉ0は、ＬＥＤから放射される発光強度、Ａは、ｄ及びαの複素関数、ｄは、ＬＥＤと検出器との間の距離、αは、体積光学減衰係数である。α項は、組織の吸収及び散乱特性の関数であり、ヘマトクリットに大きく依存し、
2004524885.tif 000020
のように計算するか、又は、αが多項式の形で式（１１）から計算することができる。
【００２８】
αの区分化
経皮的に測定したα値は、実際には、発光源１０ａ（図２参照）の照射容積又は「グローボール」１６内に含まれた全ての吸収及び散乱要素の比例配分複合測定値であり、典型的には、組織、水、骨、血液、及び、血液透析患者の場合にはアクセス部位１２の影響を含む。αを判断するには、アクセス部位１２を通って流れる血液のみが関連することは明らかである。従って、必要な仕事は、アクセス部位１２の吸収及び散乱の影響を周囲組織構造１４の影響から分離する仕事になる。公知の定義から出発すると、次式が成り立つ。
2004524885.tif 000021
ここで、Ｋは体積吸収係数、Ｓは体積散乱係数であり、アクセス血液係数を非アクセス血液係数から分離して各項を並び替えると次式を得る。
2004524885.tif 000022
ここで、
Ｘb＝全照射容積に対するアクセス容積の百分率、
Ｋb＝アクセス血液吸収係数、及び
Ｂ0＝全ての非アクセス領域のＳ及びＫ係数の合成係数、
である。ここで、Ｂ0＝α02とすると次式を得る。
ＸbＫb＝α2−α02      （１５）
式（１４）において、アクセス血液係数Ｋbは、ヘマトクリット（Ｈ）に直接比例し、Ｋb＝Ｈ・Ｃである。従って、以下のようになる。
Ｘb・Ｈ・Ｃ＝ＸbＫb＝α2−α02      （１６）
α0を判断するためには、図２に示すように、アクセス部位１２に近接するがそれを含まない領域で測定を行う。組織１４が大体において均質であれば、１回の基準α0測定を行うだけでよい。一方、当該領域でα0に勾配がある場合（インビボでは、これが一般的に当てはまる）、複数の測定を行って勾配の性質を明らかにし、α0の平均推定値をもたらす。
【００２９】
ｄｉ／ｉの決定
ｄｉ／ｉの値は、強度Ｉの時間微分をＩで正規化したものと定義される。これは、式（１１）から以下のように表される。
2004524885.tif 000023
又は、
Ｘb・ΔＫb＝（（ｄｉ／ｉ）α）／（ｄ−１／α）
これは、ΔＨに比例する。従って、以下のようになる。
Ｘb・ΔＨ・Ｃ＝Ｘb・ΔＫb＝（（ｄｉ／ｉ）α）／（ｄ−１／α）    （１７）
ｄｉ／ｉを判断するために、基準強度（ボーラスが無い時に取る）をまず測定して基準を確立する。強度は、次に、時間変動信号Ｉ（ｔ）として測定される。ｄｉ／ｉの量は、次に、以下のように計算される。
ｄｉ／ｉ＝（Ｉ基準−Ｉ（ｔ））／  Ｉ基準      （１８）
【００３０】
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）の最終決定
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）の値は、以下のように式（１７）と（１６）との比である。
Ｆ（ΔＨ／Ｈ）＝（ｄｉ／ｉ）／（（ｄ−１／α）（α2−α02））      （１９）
ｄが固定値であって公知なので、ｄｉ／ｉ、α、及び、α0は、式（１７）及び（１２）により計算される。最終比Ｆ（ΔＨ／Ｈ）では、アクセス血液比例配分値Ｘbが相殺されることに注意することが重要である。これにより、最終的な結果は、アクセスの大きさ及び／又は容積、及び、深さに依存しなくなる。同様に、ｄｉ／ｉ及びα／（α2−α02）のコモンモード比は、パルス酸素測定で公知のように皮膚の色による変動を排除する。
【００３１】
方法の説明
定期血液透析の際に指示薬希釈法を用いて血管アクセス流量を測定するためには、血管アクセス部位を通って流れる血液の上流に指示薬を注入し、その濃度を下流で検出する必要がある。血液透析処置の間に透析血液ラインを逆転することは、指示薬の静脈透析導管内への直接注入による指示薬希釈の適用を可能にする。本発明の目的であるＴＱa法は、センサ１０が皮膚を通して静脈針の下流の希釈信号を検出することができるために、指示薬希釈原理の独特な応用を可能にする。この幾何学形状により、透析血液ラインを逆転することなく、血管アクセス流量を判断することができる。
【００３２】
経皮的光センサ１０を用いるヘマトクリットの測定に関して、ここで本発明による方法を以下に説明する。血液透析の一般的環境及び典型的構成要素は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれる米国特許第５，３５１，６８６号に詳細に説明されている。図３を参照すると、患者の心血管回路２０と、本発明のＴＱa法を行うようにＴＱaセンサ１０が配置された関連インビボ透析回路３０との概略図が示されている。
【００３３】
心臓容積は２０ａと表し、アクセス／動脈接続は２０ｂと表し、アクセス／静脈接続は２０ｃと表し、毛細血管床静脈貯留は２０ｄと表す。従来通り、透析回路３０には、透析装置３０ａと透析装置３０ａの上流の透析装置（Ｑb）ポンプ３０ｂとが組み込まれ、生理食塩水点滴バッグ３０ｃは、動脈針部位１２ａと透析装置ポンプ３０ｂとの間で動脈側の透析導管回路３０内に挿入された第１又は動脈針ポート３０ｄを通じて透析導管回路３０に接続されている。血液は、透析装置回路３０の「動脈」又は上流側の動脈針部位１２ａで血液透析アクセス部位１２（外科的に埋め込まれたシャント又は瘻孔）の中に挿入された針により患者から取り出される。動脈針は、患者の動脈から清浄でない血液が吸入カテーテルを通って透析装置ポンプ３０ｂまで流れるように吸入カテーテルに接続される。透析装置ポンプ３０ｂから、血液は透析装置３０ａの流入ポートに流れ込み、そこで清浄にされる。清浄にされた血液は、透析装置３０ａの「静脈」又は下流側の静脈針部位１２ｂでアクセス部位１２に挿入された針に接続された戻りカテーテルにより患者に戻される。センサ１０は、希釈液注入点の下流、かつ瘻孔／静脈接続部２０ｃの上流に配置される。
【００３４】
図２に示すように、センサ１０は、光源（光エミッタ、例えばＬＥＤ）１０ａ及び光検出器１０ｂを含み、静脈透析針の下流の血管アクセス部位を覆って皮膚上に直接配置される。センサ１０は、ヘモグロビンの等吸収波長に近い波長８０５ｎｍ〜８８０ｎｍの光を放射し、皮膚の直下を流れるアクセス血液におけるヘマトクリットの相対的変化を正確に測定することができる。血液及びその下の組織１４により反射され、かつセンサ１０で検出することができる、血管アクセス部位１２を通って流れる血液により吸収された光の小部分は、上述の通り、血管アクセス部位１２のヘマトクリットに（より具体的には、ΔＨ／Ｈの比に）比例する。
【００３５】
センサ１０は、血管アクセス部位中のヘマトクリットに比例する信号（Ｈa0）を出力し、これから、血管アクセス部位１２中のヘマトクリットの相対的変化を正確に判断することができる。この信号は、センサ１０に付随するモニタリングシステム４０で記録される。モニタリングシステム４０は、コンピュータプロセッサ及びメモリを含むコンピュータと、ビデオモニタ及びプリンタ（図示せず）のような出力手段とすることができる。
【００３６】
本方法の第１の実施形態では、最初に、アクセス中のヘマトクリットに比例する安定な（基準）値Ｈaが得られる。次に、既知量（Ｖ）の基準希釈液（例えば、標準生理食塩水）を静脈針の上流で透析静脈ラインに注入する。この希釈液は、センサ１０下方の血管アクセス部位１２内のヘマトクリットを注入の間に時間依存ヘマトクリットＨ（ｔ）まで減少させる。希釈液を注入した時間から信号が基準値に戻る時間までに生成された信号を用い、非定常公式（式９）又は定常状態公式（式１０）のいずれかを用いてモニタリングシステムによりＱaを計算することができる。
【００３７】
本発明の第２の実施形態による方法は、ＱiΔＴ（定常流公式、経過時間）に基づいてＴＱaを測定する方法である。センサは、現在出願中の特許出願の図２、図８、又は、図１４に示す種類とすることができる。
ＴＱa検出器／エミッタの組のアレーは、静脈針部位１２ｂとアクセス／静脈接続部２０ｃとの間のＨa0で、流れに平行にアクセス部位１２の上に付加される。ＴＱaアレー・エミッタは、Ｑaを平均し、ＳＮＲを良好にするために、８、１６、２０、及び、２４ｍｍの間隔を置いて配置することができる。生理食塩水の注入は、点滴バッグ３０ｃ及び透析装置ポンプ３０ｂによるか、又は、注射器を動脈針ポート１２ａに挿入することにより行われる。透析を始める前、及び、「ＡＶ」回路が生理食塩水で満たされる間に、血液透析回路内の動脈ラインをクランプで閉じ、生理食塩水点滴バッグ３０ｃを開き、Ｈa0での希釈血液の結合流が、
Ｑ＝Ｑa＋Ｑi      （２０）
になるように、各２秒間の２回の呼び水流れが、Ｑi1及びＱi2という異なる血液ポンプ流量でシャント流の中に注入される。例えば、Ｑi1＝１００ｍｌ／ｍｉｎ、及び、Ｑi2＝４００ｍｌ／ｍｉｎである。
代替的に、Ｑi1及びＱi2の２つの注入は、動脈針ポート１２ａ又は静脈針ポート１２ｂのいずれかで押し出される。
【００３８】
各ボーラスがシャント流と合流し、Ｈa0でＴＱaセンサを通過すると、結合した希釈流（Ｑ＝Ｑa＋Ｑi）の経過時間ΔＴが、以下のように、ＴＱaアレーによりＨa0で測定される。
ボーラス１：
Ｑa＋Ｑi1＝Ｖ／ΔＴ1      （２１）
ボーラス２：
Ｑa＋Ｑi2＝Ｖ／ΔＴ2      （２２）
ここで、Ｖは、ｄ1及びｄ2の間隔を置いて配置されたエミッタ間のシャントにおける血液容積である。
２つの結果である式（２１）及び（２２）を組み合わせてＶを約分すると、以下のようになる。
Ｑa＝（Ｑi2ΔＴ2−Ｑi1ΔＴ1）／（ΔＴ1−ΔＴ2）      （２３）
また、Ｖ又はシャントの大きさ（直径）が既知である場合（例えば、新しい「ＧＯＲＴＥＸ」シャントを用いる場合）、１回のＱi注入でＱaが得られる。
【００３９】
本発明の第３の実施形態による方法は、呼び水のＴＱaに基づいて血液透析回路でＴＱaを測定する方法である。この実施形態では、血液透析回路において、Ｑb＝３００ｍｌ／ｍｉｎの時に、呼び水の生理食塩水容積を１回の１０秒間生理食塩水ボーラスとして用いる。好ましくは、ＴＱaセンサは、現在出願中の特許出願の図２０に示すような２４ｍｍ2のものであり、平行及び垂直方向の両方の測定を行うことができる外側寄りセンサアレーを用いる。ＴＱaセンサは、Ｈa0シャント領域の上に、好ましくは、センサ１０に関して図３に示すように静脈針部位１２ｂとアクセス／静脈接続部２０ｃとの間に付加される。
【００４０】
呼び水希釈の前に、ＴＱaセンサで通常のシャント流のαの垂直方向測定を行う。次に、（動脈）透析装置Ｑbポンプ３０bを１０秒間作動させて生理食塩水を除去する。生理食塩水がシャント流に入ってそれと混合すると、第２のＴＱaセンサ１０で希釈シャント流の垂直方向測定を行い、ｄｉ／ｉ及びαの項を判断する。
外側寄り検出器及びエミッタで、シャントに平行な非シャント組織領域のα0が判断される。次に、以下を解く。
2004524885.tif 000024
ここで、ｋは、電子工学からの利得係数でＱbの一次関数であり、ｄは、エミッタ／検出器分離距離である。
【００４１】
第３の実施形態による方法では、α0の測定は簡単であるが、その有効性は、局所的な組織の均質性の程度に依存する。また、シャント断面がエミッタ及び検出器の照射容積又は「グローボール」内に含まれるように、シャントの深さは、一般的に、エミッタと検出装置との間の少なくとも２０ｍｍの間隔を必要とする。
第３の実施形態による方法は、Ｑi法をＱiΔＴを用いて確認するために用いることができる。
【００４２】
本発明の第４の実施形態による方法は、これらの実施形態のいずれかに基づいてＴＱaを測定する方法であり、ボーラスは、測定部位の上流における直接シャント注入により導入される。
本発明の第５の実施形態による方法は、経過時間ΔＴに基づいてＴＱaを測定する方法である。この実施形態においては、２４ｍｍ2のＴＱaセンサアレーには、現在出願中の特許出願の図２７に示すような外側寄りアレー及び平行アレーの両方を用いる。ボーラスは、動脈針部位１２ａでの直接シャント注入によるか、又は、点滴バッグ３０ｃからの短い動脈／静脈回路ボーラスにより導入される。垂直アレーは、Ｈa0においてシャント又は瘻孔と垂直にボーラスの経過時間を測定する。外側寄りセンサアレーは、シャント又は瘻孔と垂直なグローボールの相互作用により、シャント又は瘻孔直径の「寸法の判断」をする。Ｑaは、次に、経過時間（速度）及び断面積から直接計算される。
【００４３】
ここで図４を参照すると、ＴＱa法を試験するために構成されたインビトロ心血管透析モデルが示されている。このインビトロモデルでは、患者の心血管回路２０’は、１リットルの中心血液容積２０ａ’、４リットルの静脈貯留２０ｄ’、及び、中心血液容積２０ａ’の下流に配置した心臓ポンプ２０ｅ’を用いてシミュレートされた。「ＰＴＦＥ」アクセス部位１２は、ニワトリの胸筋の一片内に切り取られた浅いトンネルに配置され、１５ｍｍのニワトリの皮膚で覆われた。シミュレーションを完了させるために、Ｑaポンプ２０ｆ’をアクセス部位１２に接続した。透析装置３０ａ、透析装置（Ｑb）ポンプ３０ｂ、及び、点滴バッグ３０ｃを備えた一般的な動脈／静脈透析装置回路３０は、動脈及び静脈針部位１２ａ及び１２ｂにおいて動脈及び静脈針を通じてアクセス部位１２に接続され、血液透析治療状態をシミュレートした。生理食塩水注入ポンプ３０ｆもまた設けられた。
【００４４】
インビトロモデルの試験プロトコルは、以下の段階を含む。
１．センサ１０をαが既知の基準材料に取り付け、全ての基準Ｉ値ｉ0を判断する。
２．アクセス部位１２と一線に並ぶようにニワトリの皮膚上にセンサ１０を取り付ける。
３．心臓ポンプ２０ｅ’を３０００ｍｌ／ｍｉｎに設定する。
４．Ｑbポンプ３０ｂを停止し、透析装置の両端をクランプで締め、生理食塩水注入ポンプ３０ｆに静脈針を接続する。生理食塩水注入ポンプ３０ｆを４００ｍｌ／ｍｉｎに設定する。
５．Ｑａポンプ２０ｄ’をスケール「２」で予め較正した流量に設定する。
６．データ取得処理を２０秒間開始し、センサ１０に付随するコンピュータ４０のファイルにデータを保存する。
７．データ取得を開始してから５秒後に、生理食塩水点滴バッグ３０ｃから注入ポンプ３０ｃを通して５秒間アクセス部位１２に生理食塩水を注入する。
８．２つの異なるアルゴリズム（非定常及び定常流公式）でデータを処理してＱaを計算する。
９．コンピュータ４０から計算Ｑaの結果を記録する。
１０．Ｑａポンプ２０ｄ’の予め較正した異なる流量設定を用いて段階５〜９を繰り返す。
【００４５】
心臓出力ポンプ２０ｅ’を４〜６Ｌ／ｍｉｎで運転する間に、Ｑaポンプ２０ｄ’を３００から２２００ｍｌ／ｍｉｎまで変化させた。静脈針の約２５ｍｍ下流のヘマトクリットを測定するために、アクセス部位１２の真上のニワトリの皮膚の上に小さな２５×３０ｍｍＴＱaセンサ１０を配置し、アクセス部位１２の中に直接４００ｍｌ／ｍｉｎ（Ｑi）で生理食塩水の１回の５秒間ボーラスを注入した。
【００４６】
前段落で説明したモデル及び方法論を用いて、全試験マトリックスが実行された。マトリックスは、独立に変化するＱb、Ｑa、Ｑi、Ｑh、生理食塩水ボーラス容積、皮膚及び組織の厚さ、アクセスの材料、アクセスの大きさ及び深さ、皮膚の色（メラニン）、及び、センサの幾何学的配置（静脈針からの距離）で構成された。上述の結果のグラフ表示を図５〜図１２に示しており、これは、基準としての既知のＱaポンプに対する精度を確認するために行った３４回の個々の試験を合成したものを表している。図５は、皮膚の厚さ及びアクセスの深さを変化させた時の結果を示し、図６は、アクセスの大きさを変化させた時の結果を示し、図７は、アクセス材料を変化させた時の結果を示し、図８は、針からのセンサの距離を変化させた時の結果を示し、図９は、血液ポンプ流量を変化させた時の結果を示し、図１０は、心臓ポンプ流量を変化させた時の結果を示し、図１１は、ボーラス容積を変化させた時の結果を示し、図１２は、メラニン含有量を変化させた時の結果を示している。
【００４７】
３６０から２２００ｍｌ／ｍｉｎのＱaの範囲に亘る平均ＴＱa測定誤差は、±１．４％、ｎ＝３４、Ｒ＝０．９９、ｐ＜０．００１、及び，ｙ＝０．９８＋５１であった。ＴＱa測定値は、Ｑa、Ｑh、アクセスの大きさ又は材料、又は、ニワトリの皮膚の厚さ及びメラニン含有量（試験の間に変化させた）に無関係であった。
本発明によるＴＱa法では、様々な条件下で非常に良好なインビトロの結果が得られた。生理食塩水希釈からＦ（ΔＨ／Ｈ）を連続的に測定する光学的手法の信頼性により、現在の「ＡＢＦ」測定に付随する従来の問題の全てが軽減又は実質的に消失した。アクセス部位の大きさ及び深さ、透析針の配置、ポンプ速度の変動、皮膚の色、組織組成、及び、アクセス部位の位置及び種類の全ては、以下に検討するように、その影響がＴＱa読取り値に関して無視可能な程度か、又は、全く影響しない。
【００４８】
Ａ．アクセスの大きさ及び深さ
ドップラー画像化のようなアクセス測定は、アクセス部位を通る血液の速度を正確に測定するが、容積の不確定性による限界がある。測定する時のアクセス部位領域の容積は、推定か又は画像からの推測かのいずれかである。いずれにしても、これは誤差の主な原因となる。更に、皮膚の下のアクセス部位の深さの不確定性に付随する幾何学形状の問題は、容積推定を悪化させる傾向がある。しかし、本発明のＴＱa手法は、希釈の間のアクセス部位のヘマトクリットの変化百分率を用いることでこの問題を排除する。本発明のモデル及び理論に関する検討で上述の通り、大きさ及び深さ比例配分変数Ｘbは、比率的に除去される。この相殺により、ＴＱa測定は、アクセス部位、大きさ、及び、位置の変動に無関係になる。図２に示すように、アクセス部位１２の一部分が、光センサ１０の視野内に含まれることが必要なだけである。
【００４９】
Ｂ．透析針の配置
逆転ライン「ＡＢＦ」測定では、針の配置が問題を含む可能性がある。流体がアクセス部位から吸引されて、またそこに戻る時、古典流体力学の法則に従ってポテンシャル流れ、すなわち、層流で流れやすい。この流れの影響により、注入したボーラスの特定部分が検出されずに系を通過し、「ＡＢＦ」測定に大きな偏りを生じさせる。一般的に、この問題は、針の適切な分離及び配置を保証することにより対処される。問題は、何が適切かを判断することにあり、次に、患者の生理機能の制約下で針を配置するのに十分な許容範囲（すなわち、十分なアクセス長さ）を持たせることにある。また、血流の方向に対する針の向きも、流れと測定誤差とに大きな影響を及ぼす可能性がある。
【００５０】
本発明のモデル及び理論に関する検討で上述の通り、経皮的光学測定は、光学的視界に含まれる全ての組織のネットの影響を示す。基本的に、組織成分の様々な吸収及び散乱効果は、全照射容積に亘って光学的に統合され、α又はα0となる。従って、この光学的統合は、領域全体が積分されるために、流線とシャント内での混合不良の効果を排除する。ここでもまた、図２に示すように、アクセス部位１２の一部分が光センサ１０の視野内に含まれることが必要なだけである。
【００５１】
Ｃ．ポンプ速度の変動
逆転ライン再循環のような透析回路と患者のアクセス部位との相互作用に依存する測定は、ポンプ速度の変動に左右される。前進及び逆転ラインΔＨ法は、２つの限外濾過率の変動に依存する。更に、このような方法の全ては、「ＡＢＦ」測定をする際に患者が透析中であることを必要とする。
しかし、測定がアクセス部位の真上で行われるために、ＴＱa法は、透析回路を必要とさえしない。透析回路があれば、生理食塩水ボーラス注入のためのアクセスポートを形成するのに動脈又は静脈ラインを使用してもよいが、アクセス部位内への直接注入も同じように良く機能する。透析機械（及び、Ｑb）からのこの独立性は、透析間の期間、診療所、又は、緊急事態においても、極めて柔軟に「ＡＢＦ」測定を行うことを可能にする。
【００５２】
Ｄ．皮膚の色、組織組成、及び、合成グラフト
ヒトの組織の光学特性に関する多くの研究が行われてきた。このような研究の結果は、単色光が様々な生物学的成分と相互作用する様子のスペクトル図の出現である。光学的な経皮的測定を成功させる鍵は、目標とする生物学的成分に対して波長を適切に選択することである。例えば、６６０ｎｍ及び８０５ｎｍの波長は、それぞれ、酸素飽和依存性及び等吸収特性のためにパルス酸素測定に好ましい。
【００５３】
光の８８０ｎｍの波長は、強いヘマトクリット依存性を示し、しかも組織透過深度が良好である。８８０ｎｍの光また、「ＧＯＲＴＥＸ」のような血液透析合成「ＰＴＦＥ」グラフトを透過することができる。皮膚の色と瘢痕のような皮膚の斑点とは、８８０ｎｍではほとんど影響を及ぼさないことが示されており、特に（ｄｉ／ｉ）・αが主要な数学的演算子である場合、皮膚の色は無視される。更に、上述の通り、アルファ・コモンモード分離α2−α02は、皮膚の色、組織組成、及び、合成グラフト材料のいかなる影響も排除する。
【００５４】
Ｅ．アクセスの位置及び種類
一般に、透析患者のアクセス部位は、自然瘻孔及び合成グラフトという２つの部類に分けられる。このようなアクセス部位は、通常は上腕又は前腕に位置するが、アクセス部位は、時には脚にも同様に位置する。鎖骨下カテーテルアクセス部位は、ＴＱaを検討する際には考えない。アクセス部位の種類及び位置は、アクセス部位の上にセンサ１０を配置する者にアクセス部位の位置が識別可能又は触知可能である限り、ＴＱa測定に影響しない。
【００５５】
最後に、これらの結果は、本発明によるＴＱa法が、ラインの逆転を行うことなく非常に正確かつ再現可能にＱa測定を行う可能性を有することを示している。生理食塩水ボーラスをアクセス部位内に直接注入することができるため、透析と透析の間に定期的にＱaを測定することもまた可能である。
上述の教示内容を考慮すれば当業者には分ることであるが、本発明の上述の実施形態の変更及び変形が可能である。例えば、本発明による方法は、一般的に摂動を導入した部位の下流の摂動系でパラメータを経皮的に測定することを意図している。例えば、パラメータとしては、マーカを挙げることができ、本方法は、センサを用いてマーカを下流で測定する段階を含む。可能なマーカは、ガイガー計数管を用いて測定することができる、放射性ヌクレオチドで標識したタンパク質又は赤血球である。本発明により測定することができる他のパラメータ、及び、それらを測定するための装置は、超音波検出器で測定される超音波、サーミスタで測定される温度、生物インピーダンス測定装置で測定されるインピーダンス、及び、本明細書で開示する光センサを用いて測定される卵白、グルコース、及び、他の血液成分であるが、この光センサの場合、ＬＥＤは、特定の成分に適する異なる波長を放射する。
【００５６】
更に、図２に示すセンサ１０の検出器／エミッタ構成は、「フロー・ファインダ」として正確なアクセス位置の確認を可能にし、より効率的にカニューレを挿入するために、グラフト位置の確認に用いたり、通常の患者の静脈を局限するのに用いたりすることもできる。これに関して、センサ１０は、アクセス、グラフト、又は、静脈の大まかな領域を覆って皮膚上に直接に配置され、α、α01、及び、α02が上述のように計算される。基準比ＲＲは、以下のように作り出される。
ＲＲ＝（１−（α01／α02））×１００
ＲＲ＜±１５の時は、アクセス又はグラフト又は静脈は、正しく「中心に配置」されているか、又は、内側寄りＬＥＤ１０ａと内側寄り検出器１０ｂとの間に見出される。また、信号強度（ＳＳ）指示器は、ユーザに対して正確な測定に十分な信号が存在するかどうかを通知し、ここで、ＳＳは以下のようである。
ＳＳ＝（α−（α01＋α02）／２）×１００
ＳＳ＞４０の時は、十分な量のアクセス又はグラフト又は静脈が組織の照射容積内にある。ＲＲ＜±１５でない場合（すなわち、ＲＲ＞＝±１５である場合）、又は、ＳＳ＞４０でない場合（すなわち、ＳＳ＝＜４０である場合）、センサ１０を右又は左（＋又は−）に移動し、適当なスポット又は位置を見つける。
従って、特許請求の範囲及びその均等物の範囲において、本発明を具体的に説明したもの以外で実施し得ることが理解されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】一般的な血液透析患者に対するアクセス部位の基本的な赤血球質量平衡モデルの概略図である。
【図２】本発明の方法を用いてＴＱaを測定するのに用いるセンサのエミッタで生成され、その検出器で見られる照射容積又は「グローボール」を示す概略図である。
【図３】患者の循環系と、本発明のＴＱa法を実行するためにＴＱaセンサが配置された関連インビボ透析回路との概略図である。
【図４】本発明のＴＱa法を試験するために構成されたインビトロ心臓血管透析モデルの概略図である。
【図５】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図６】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図７】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図８】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図９】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図１０】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図１１】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図１２】図３のモデル及び本発明のＴＱa法を用いて行った全試験マトリックスのうちの１つをグラフ表示した図である。
【図１】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月24日(2002.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療処置を行うために患者に予め設けた血管アクセス部位及びその血管アクセス部位内の針部位を有する患者の血管系において血液パラメータを経皮的に測定する方法であって、
血管系の領域を摂動させる段階と、
前記血管系の摂動領域下流の測定部位において所定の期間に亘り前記摂動を経皮的に測定するために、針部位下流のアクセス部位を覆って患者の皮膚上に配置されたセンサを使用する段階と、
前記測定された摂動に基づいて血管パラメータを計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記摂動された領域は、前記血管アクセス部位であり、前記摂動は、前記血管アクセス部位の上流端の中にマーカを注入することにより達成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マーカは、生理食塩水であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記マーカは、標識の付いた赤血球であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記摂動された領域は、前記血管アクセス部位であり、前記摂動は、血液のパラメータを変化させることにより達成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
透析を行うために患者に予め設けた針部位を有する血管アクセス部位と、透析装置と、その透析装置を前記針部位において前記血管アクセス部位に接続する透析装置ラインとを含む血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の下を流れるアクセス血液の血液パラメータの相対的変化を判断することができるセンサを、針部位の下流の血管アクセス部位を覆う皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記血管アクセス部位の前記血液パラメータに比例する信号を出力する段階と、
前記センサに付随するモニタリングシステムで前記信号を記録する段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの安定な基準値を得る段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの基準値が得られた後に、血管アクセス部位を摂動させる段階と、
前記血管アクセス部位が摂動された時間から前記信号が前記基準値に戻る時間までに生成された信号を使用し、前記モニタリングシステムを用いて、前記血液パラメータの百分率変化と時間依存血液パラメータとの比に基づくアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
アクセス血流量は、非定常公式を用いて計算されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アクセス血流量は、定常状態公式を用いて計算されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を有する血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析装置静脈ラインとを含む血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の下を流れるアクセス血液のヘマトクリットの相対的変化を判断することができるセンサを、静脈針部位の下流の血管アクセス部位を覆う皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記血管アクセス部位のヘマトクリット（Ｈa）に比例する信号を出力する段階と、
前記センサに付随するモニタリングシステムで前記信号を記録する段階と、
安定した基準Ｈa値を得る段階と、
安定Ｈaが得られた後に、前記センサの上流の透析静脈ライン内に既知容積（Ｖ）の基準希釈液を注入する段階と、
前記希釈液を注入した時間から前記信号が前記基準値に戻る時間までに生成された前記信号を使用し、前記モニタリングシステムを用いて、ヘマトクリットの百分率変化ΔＨと時間依存ヘマトクリットＨと基づくアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
アクセス血流量は、非定常公式を用いて計算されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アクセス血流量は、定常状態公式を用いて計算されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
血管アクセス部位と、その血管アクセス部位内の針部位とを有する患者の心血管回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、血液透析回路の存在の下で、特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液をアクセス部位から患者の心血管回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の血管アクセス部位を覆って配置された経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記針部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
医療処置を行うために患者に予め設けた血管アクセス部位と、その血管アクセス部位内の針部位とを有する患者の心血管回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、血液透析回路がない状態で、特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液をアクセス部位から患者の心血管回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の前記アクセス部位を覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを用いて、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記針部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を有する血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析静脈ラインとを含む血液透析回路において、血液パラメータの百分率変化の測定を通じてアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
皮膚の直下を流れるアクセス血液の血液パラメータの相対的変化を正確に判断することができる経皮センサを、静脈針部位の下流の血管アクセス部位の上に配置する段階と、
前記血液パラメータの変化をもたらすために、前記センサの上流の動脈ライン及び静脈ラインのうちの一方において患者の心血管回路内に特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液を注入する段階と、
前記経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記経皮センサは、前記静脈ラインとアクセス部位／静脈接続部との間の皮膚上に直接配置されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
血液パラメータの百分率変化の測定を通じて血液透析回路のアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液パラメータの変化をもたらすために、所定期間に亘って透析供給システムの限外濾過のスイッチをオフからオンに入れ再びオフにすることにより、透析を行うために患者の心血管回路の血管アクセスの中に予め挿入した動脈又は静脈ラインを通して、患者の心血管回路内に導入される特定容積（Ｖi）の指示薬希釈液を注入する段階と、
動脈及び静脈導管ラインの下流の前記血管アクセスを覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを使用して、前記パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記静脈ラインは、前記動脈ライン下流のアクセス部位の中に挿入され、
前記経皮センサは、前記静脈ラインとアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
透析を行うために患者に予め設けた針部位を有する血管アクセス部位を含むと共に、血液透析ポンプを含み、呼び水生理食塩水容積を用いる血液透析回路において、アクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液透析ポンプのスイッチを入れることにより、呼び水生理食塩水容積を血液透析回路の中に注入する段階と、
針部位の下流の血管アクセス部位を覆う患者の皮膚上に配置された経皮センサを使用して、パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記血管アクセス部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
医療処置を行うために患者に予め設けたアクセス部位において血液パラメータを経皮的に測定する方法であって、
アクセス部位の少なくとも一部分がセンサの視野に含まれ、前記アクセス部位を取り囲む組織が前記視野の残りの部分を占めるように、視野を有するセンサを患者の皮膚上に配置する段階と、
測定される血液パラメータを変化させるように選択された希釈液を、前記センサ上流の前記アクセス部位の中に平均流量で注入する段階と、
前記アクセス部位部分と前記取り囲む組織との両方を包含する視野の第１の体積減衰係数を測定する段階と、
前記アクセス部位を取り囲む前記組織のみの第２の体積減衰係数を測定する段階と、
前記測定された第１及び第２体積減衰係数に基づいて前記血液パラメータを計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記血液パラメータは、ヘマトクリットであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アクセス部位は、瘻孔であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記アクセス部位は、シャントであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
透析を行うために患者に予め設けた動脈針部位及びその動脈針部位の下流に同じく患者に予め設けた静脈針部位を含む血管アクセス部位と、入口及び出口を有する透析装置と、前記透析装置入口を前記動脈針部位に接続する透析動脈ラインと、前記透析装置出口を前記静脈針部位に接続する透析静脈ラインとを有する血液透析回路において、血液パラメータの百分率変化の測定を通じてアクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
アクセス部位の少なくとも一部分がセンサの視野に含まれ、前記アクセス部位を取り囲む組織の一部分が前記視野の残りの部分を占めるように、視野を有するセンサを静脈針部位の下流の患者の皮膚上に配置する段階と、
前記センサを使用して、前記取り囲む組織と前記アクセス部位の一部分との両方に関する情報を含む第１の信号を出力する段階と、
前記センサを使用して、前記取り囲む組織に関する情報を含む第２の信号を出力する段階と、
血管アクセス部位における血液パラメータの安定基準値をもたらすために、前記第１及び第２の信号を数学的に操作する段階と、
前記血管アクセス部位における前記血液パラメータの前記基準値を得た後に、前記センサ上流の前記アクセス部位の中に平均流量で希釈液を注入する段階と、
前記希釈液を注入した時間から前記信号が前記基準値に戻る時間まで、前記第１及び第２の信号をモニタする段階と、
前記モニタした第１及び第２の信号に基づいてアクセス血流量を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
アクセス血流量を計算するために選択された前記血液パラメータは、ヘマトクリットであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
基準希釈液が、所定の平均流量で注入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記基準希釈液は、一様で一定の流量で注入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記基準希釈液は、前記透析装置静脈ラインの中に導入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記基準希釈液は、前記透析動脈ラインを通して導入されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
透析装置と、その透析装置の上流の透析装置ポンプと、透析を行うために患者に予め設けられ、静脈接続部及び動脈接続部を有する血液透析アクセス部位と、透析回路の動脈上流側の動脈針部位において前記血液透析アクセス部位の中に挿入された動脈針と、前記動脈針を前記透析装置ポンプに接続する吸入カテーテルと、前記透析装置の静脈下流側の静脈針部位において前記血液透析アクセス部位の中に挿入された静脈針とを含み、かつ、呼び水生理食塩水容積を用いる血液透析回路において、アクセス血流量を経皮的に測定する方法であって、
血液透析ポンプのスイッチを入れることにより、血液透析回路の中に呼び水生理食塩水容積を注入する段階と、
静脈針部位とアクセス／静脈接続部との間のアクセス部位の上に配置された経皮センサを使用して、パラメータの百分率変化を測定する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量から成る群から選択されることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記呼び水生理食塩水容積は、前記透析装置ポンプ流量がＱb＝３００ｍｌ／ｍｉｎの時の１回の１０秒間生理食塩水ボーラスとして用いられることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者の血管系の血液パラメータを経皮的に測定する方法に使用するための注入可能な組成物の製造に関するマーカの使用法であって、
予め設けた血管アクセス部位の上流端の中への組成物の注入の後に、前記部位の下流の患者の皮膚上に配置されたセンサの使用を通じてマーカを検出することができる、
ことを特徴とする使用法。
【請求項４２】
前記マーカは、生理食塩水であることを特徴とする請求項４１に記載の使用法。
【請求項４３】
前記マーカは、標識の付いた赤血球であることを特徴とする請求項４１に記載の使用法。
【請求項４４】
前記血液パラメータは、かさ密度、流れエネルギ、ヘマトクリット、及び、赤血球酸素含有量であることを特徴とする請求項４１から請求項４３のいずれか１項に記載の使用法。
【請求項４５】
前記血管アクセス部位は、動脈針部位及びその動脈針部位の下流の静脈針部位を含み、
前記経皮センサは、前記静脈針部位とアクセス部位／静脈接続部との間に配置される、
ことを特徴とする請求項４１から請求項４４のいずれか１項に記載の使用法。
【請求項４６】
前記アクセス部位は、瘻孔であることを特徴とする請求項４１から請求項４５のいずれか１項に記載の使用法。
【請求項４７】
前記アクセス部位は、シャントであることを特徴とする請求項４１から請求項４５のいずれか１項に記載の使用法。
【国際調査報告】
2004524885.tif 000092
2004524885.tif 000093
2004524885.tif 000094