(57)【要約】抗微生物２−ピリドン類、その組成物と使用下記の一般的構造を有する化合物、【化１】2004515549.tif 000049は、有効な抗微生物剤である。
2004515549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）による構造を有する化合物、
【化１】
2004515549.tif 000041
［式中、
（Ａ）（１）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（２）Ｒ２は水素であり、
（３）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（４）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（５）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、前記アルキル及びアルケン部分のすべては非置換であるか、もしくは１〜約３のフッ素により置換されており、又はメチルもしくはエチルの場合には、任意選択的に１つのヒドロキシもしくは１つのアミノ部分により置換されており、
（６）Ｒ７は、下記のものから選択され、
【化２】
2004515549.tif 000042
（式中、
（ａ）Ｒ９は、（ｉ）Ｒ７の環の窒素に隣接していないＲ７の環の炭素に結合したアミノであって、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、あるいは（ｉｉ）Ｒ７の環のいずれかの炭素に結合したアミノアルキルであり、１つのアミノにより置換されたＣ１〜約Ｃ３アルキルであり、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、
（ｂ）Ｒ１０は、Ｒ９ではなくＲ７における部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ３〜約Ｃ６縮合アルキル環又はスピロアルキル環からそれぞれ独立して選択され、すべてのアルキル、アルケン、及び環状Ｒ１０部分は非置換であるか、又は１つのヒドロキシ、もしくは１〜約３のフッ素部分により置換されている）
（７）Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、及びＣ２〜約Ｃ６アルケンから選択されるか、又は
（Ｂ）Ｒ８及びＲ１は結合して６員環の複素環を形成することができ、この場合Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は（Ａ）に記載された通りである］
又はその光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、もしくはイミド。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
（Ａ）Ｒ１及びＲ８は結合して複素環を形成せず、
（Ｂ）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、６員環アリール、Ｃ１〜約Ｃ２アルキル、及びＣ２〜約Ｃ３アルケンから選択され、好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピル、エチル、４−ヒドロキシフェニル、及び２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
（Ｃ）Ｒ８は、塩素、メチル、メトキシ、メチルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
下記の式（Ｂ）による構造を有する化合物、
【化３】
2004515549.tif 000043
［式中、
（１）Ｒ２は水素であり、
（２）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（３）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（４）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、前記アルキル及びアルケン部分のすべては非置換であるか、もしくは１〜約３のフッ素により置換されており、又はメチルもしくはエチルの場合には、任意選択的に１つのヒドロキシもしくは１つのアミノ部分により置換されており、
（５）Ｒ７は、下記のものから選択され、
【化４】
2004515549.tif 000044
（式中、
（ａ）Ｒ９は、（ｉ）Ｒ７の環の窒素に隣接していないＲ７の環の炭素に結合したアミノであって、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、あるいは（ｉｉ）Ｒ７の環のいずれかの炭素に結合したアミノアルキルであり、１つのアミノにより置換されたＣ１〜約Ｃ３アルキルであり、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、
（ｂ）Ｒ１０は、Ｒ９ではなくＲ７における部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ３〜約Ｃ６縮合アルキル環又はスピロアルキル環からそれぞれ独立して選択され、すべてのアルキル、アルケン、及び環状Ｒ１０部分は非置換であるか、又は１つのヒドロキシ、もしくは１〜約３のフッ素部分により置換されている）
（６）Ｙは選択された置換又は非置換の−Ｃ−もしくは−Ｎ−であるか、又はＹは−Ｏ−であり、
（７）Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、置換又は非置換の−Ｃ−、及び置換又は非置換の−Ｎ−から選択され、
（８）Ｒ１３及びＲ１３’は水素、及びＣ１〜約Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
又は、その光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、その薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、もしくはイミド。
【請求項４】
請求項１、２、又は３のいずれかに記載の化合物であって、式中、
（Ａ）Ｒ３はヒドロキシであり、
（Ｂ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され、
（Ｃ）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択され、好ましくはＲ６は水素であり、
（Ｄ）Ｒ７は、下記、
【化５】
2004515549.tif 000045
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
Ｒ９は、非置換であるか、又はメチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される、１もしくは２のアルキル部分により置換されたアミノであり、好ましくはＲ９は−ＮＨ２であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９はアミノアルキルであり、アルキルは、非置換であるか、又はＣ１〜約Ｃ６アルキル基で置換されており、アミノは、非置換であるか、又はメチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される、１もしくは２のアルキル部分により置換されており、好ましくは前記アミノアルキルは、アミノメチル、メチルアミノメチル、１−アミノエチル、１−メチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、及び１−メチルアミノ−１−メチルエチルから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１０は、水素、及びＣ１〜約Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され、好ましくは１以下のＲ１０が水素以外であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
下記の式（Ｃ）による構造を有する化合物を使用し、
【化６】
2004515549.tif 000046
［式中、Ｒ１４は、メトキシ又はメチルから選択され、Ｒ１５はエチル又はシクロプロピルから選択される］
下記の式（Ｉ）による化合物、
【化７】
2004515549.tif 000047
［式中、
（Ａ）（１）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（２）Ｒ２は水素であり、
（３）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（４）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ１〜約Ｃ６アルコキシから選択され、
（５）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、前記アルキル及びアルケン部分のすべては非置換であるか、もしくは１〜約３のフッ素により置換されており、又はメチルもしくはエチルの場合には、任意選択的に１つのヒドロキシもしくは１つのアミノ部分により置換されており、
（６）Ｒ７は、下記のものから選択され、
【化８】
2004515549.tif 000048
（式中、
（ａ）Ｒ９は、
（ｉ）Ｒ７の環の窒素に隣接していないＲ７の環の炭素に結合したアミノであって、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、あるいは
（ｉｉ）Ｒ７の環のいずれかの炭素に結合したアミノアルキルであり、１つのアミノにより置換されたＣ１〜約Ｃ３アルキルであり、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、
（ｂ）Ｒ１０は、Ｒ９ではなくＲ７における部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ３〜約Ｃ６縮合アルキル環又はスピロアルキル環からそれぞれ独立して選択され、すべてのアルキル、アルケン、及び環状Ｒ１０部分は非置換であるか、又は１つのヒドロキシもしくは１〜約３のフッ素部分により置換されている）
（７）Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜約Ｃ６アルキル及びＣ２〜約Ｃ６アルケンから選択されるか、又は
（Ｂ）Ｒ８及びＲ１は結合して６員環の複素環を形成することができ、この場合Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は（Ａ）に記載された通りである］
又は光学異性体、そのジアステレオマーもしくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、もしくはイミドを製造する方法。
【請求項９】
医薬組成物であって、
（Ａ）安全且つ有効な量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、
（Ｂ）薬学上許容可能な担体と
を含む組成物。
【請求項１０】
ヒト又は他の哺乳類で微生物感染を治療するための薬剤を製造する方法において、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国特許法３５編１１９（ｅ）条に基づき、２０００年１２月１４日出願の米国特許仮出願第６０／２５５，６２８号の優先権を請求するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規の抗微生物化合物、その組成物、及びその使用とに関する。
【０００３】
（発明の背景）
化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、このような抗菌剤及び他の抗微生物剤については、疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗菌剤（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（Ｍ・グレイソン（Ｍ．Ｇｒａｙｓｏｎ）、編集者、１９８２年）、及びＥ・ゲール（Ｅ．Ｇａｌｅ）らの抗菌性の分子的機序（Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎ）第二版（１９８１年）に記載されている。
【０００４】
これらの抗菌剤の作用メカニズムは、様々である。しかし、一般に、細胞壁の合成もしくは修復の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害、又は核酸合成の阻害のうち、１つ以上の様式で機能すると考えられている。例えば、βラクタム抗菌剤類は、細胞壁合成を担う、細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質類（ＰＢＰｓ）の阻害を通じて作用する。他の例として、キノロン類は、少なくとも部分的には、ＤＮＡの合成を阻害して細胞の複製を妨げることによって作用する。
【０００５】
抗微生物剤の薬理学的特徴及び所与の任意の臨床使用に関するその適性は、様々である。例えば、抗微生物剤の分類（及び分類中のメンバ）は、１）様々なタイプの微小有機体に対するその相対的な有効性、２）微生物の耐性の発達に対する影響の受けやすさ、及び３）生物学的利用能や体内分布などの薬理学的特徴が異なることがある。したがって、所与の臨床状況で適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）を選択するには、関与する有機体のタイプ、所望の投与方法、治療すべき感染の箇所、及び他の考慮事項を含む多くの要因を解析する必要がある。
しかし、このような改良型の抗微生物剤を生産しようとする多くの試みからもたらされる結果は、曖昧なものである。実際、その抗微生物活性の範囲、微生物耐性の回避、及び薬理学の見地から、真に臨床的に許容可能な抗微生物剤は、ほとんど生産されていない。したがって、耐性微生物に対して有効な広範囲の抗微生物剤が、継続して必要とされている。
【０００６】
一部の１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジン、又は関連複素環式部分は、当該技術分野で抗微生物活性を有することで知られており、以下の参照文献に記載されている：Ｒ・アルブレクト（Ａｌｂｒｅｃｈｔ）、薬物研究の進歩（Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻、９ページ（１９７７年）；Ｊ・ウルフソン（Ｊ．Ｗｏｌｆｓｏｎ）ら、「フルオロキノロン類：構造、作用及び耐性メカニズム、インビトロ活性範囲（Ｔｈｅ Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ）」、抗微生物剤及び化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２８巻、５８１ページ（１９８５年）；Ｇ・クロップマン（Ｇ．Ｋｌｏｐｍａｎ）ら、抗微生物剤及び化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）第３１巻、１８３１ページ（１９８７年）；Ｍ・Ｐ・ウェントランド（Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２０巻、１４５ページ（１９８６年）；Ｊ・Ｂ・コルネット（Ｊ．Ｂ．Ｃｏｒｎｅｔｔ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２１巻、１３９ページ（１９８６年）；Ｐ・Ｂ・フェルナンデス（Ｐ．Ｂ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ）ら、医用化学年次報告書（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２２巻、１１７ページ（１９８７年）；Ａ・コガ（Ａ．Ｋｏｇａ）ら、「抗菌６，７−及び７，８−二置換１−アルキル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の構造と活性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ６，７−ａｎｄ ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２３巻、１３５８〜１３６３ページ（１９８０年）；Ｊ・Ｍ・ドマガラ（Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、９９１ページ（１９８８年）；Ｔ・ローゼン（Ｔ．Ｒｏｓｅｎ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５８６ページ（１９８８年）；Ｔ・ローゼン（Ｔ．Ｒｏｓｅｎ）ら、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、１５９８ページ（１９８８年）；Ｂ・レドゥーサル（Ｂ．Ｌｅｄｏｕｓｓａｌ）ら、「非６−フッ素置換キノロン抗菌剤：構造及び活性（Ｎｏｎ ６−Ｆｌｕｏｒｏ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３５巻、１９８〜２００ページ（１９９２年）；Ｊ・Ｍ・ドマガラ（Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａ）ら、「新規７−［３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル］側鎖を含有するキノロン抗菌剤：１−アミノエチル部分及びその立体化学構成の効力及びインビボ有効性に対する影響（Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａ���ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｗ ７−［３−（１−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ：Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ Ｍｏｉｅｔｙ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｐｏｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、８７１〜８８２ページ（１９９３年）；ヘイゲン（Ｈａｇｅｎ）ら、「７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］部分を含有する新規キノロン類の合成及び抗菌活性：口腔活性に優れ、副作用可能性の低いグラム陽性剤（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ７−［３−（１−Ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］Ｍｏｉｅｔｙ．Ｇｒａｍ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ Ｏｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｓｉｄｅ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３７巻、７３３〜７３８ページ（１９９４年）；Ｖ・チェチェッティ（Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ）ら、「６−アミノキノリン類の研究：６−アミノ−８−メチルキノロン類の合成と抗菌性評価（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ６−Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６−Ａｍｉｎｏ−８−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、４３６〜４４５ページ（１９９６年）；Ｖ・チェチェッティ（Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ）ら、「抗菌化学療法における新規主要化合物としての強力な６−デスフルオロ−８−メチルキノロン類（Ｐｏｔｅｎｔ ６−Ｄｅｓｆｌｕｏｒｏ−８−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、４９５２〜４９５７ページ（１９９６年）；ホン（Ｈｏｎｇ）ら、「新規５−アミノ−６−メチルキノロン抗菌剤：非６−フルオロキノロン類の新規分類（Ｎｏｖｅｌ ５−Ａｍｉｎｏ−６−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｎｏｎ−６−ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）」、生物有機医用化学レター（Ｂｉｏｏｒｇ．ｏｆＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．）、第７巻、１８７５〜１８７８ページ（１９９７年）；米国特許第４，８４４，９０２号（グローエ（Ｇｒｏｈｅ）、１９８９年７月４日）；米国特許第５，０７２，００１号（ヘイゲン（Ｈａｇｅｎ）及びストー（Ｓｕｔｏ）、１９９１年１２月１０日）；米国特許第５，３２８，９０８号（デムース（Ｄｅｍｕｔｈ）及びホワイト（Ｗｈｉｔｅ）、１９９４年７月１２日）；米国特許第５，４５７，１０４号（バーテル（Ｂａｒｔｅｌ）ら、１９９５年１０月１０日）；米国特許第５，５５６，９７９号（フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｐｓ）ら、１９���６年９月１７日）；欧州特許出願５７２，２５９（宇部興産（Ｕｂｅ Ｉｎｄ．）、１９９３年１２月１日公開）；欧州特許出願７７５，７０２（富山化学（Ｔｏｙａｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）、１９９７年５月２８日公開）、日本特許公開６２／２５５，４８２（杏林製薬（Ｋｙｏｒｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．）、１９９５年３月１日公開）。更に、２−ピリドンを記述した文献の小集団があり：欧州特許出願３０８，０１９（ヘック・ジェームズ，Ｖ（Ｈｅｃｋ Ｊａｍｅｓ，Ｖ．）ら、１９８８年９月９日）；国際特許出願第９９／０７６９６号（テ・ホ（Ｔａｅ Ｈｏ）ら、１９９７年８月９日）；国際特許出願第９１／１６８９４号（チュ・ダニエル，Ｔ（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９０年５月２日）；国際特許出願第９５／１０５１９号（チュ・ダニエル，Ｔ（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９３年１０月１４日）；米国特許第５，５９９，８１６号（チュ・ダニエル，Ｔ（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年６月７日）；米国特許第５，７２６，１８２号（チュ・ダニエル，Ｔ（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年６月７日）；米国特許第５，５８０，８７２号（チュ・ダニエル，Ｔ（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年９月３０日）；及び医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、３０７０〜３０８８ページ（１９９６年）；クン（Ｑｕｎ）ら「２−ピリドンの合成及び構造と活性の関係：抗菌剤として、強力なＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ Ｇｙｒａｓｅ）阻害物質の新規シリーズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ２−Ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ＤＮＡ Ｇｙｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」が挙げられる。
【０００７】
抗生物質治療に対する細菌感染耐性の例が、これまでに報告されており、それは、今や先進国世界の公衆衛生に対する重大な脅威である。微生物の耐性の発達（恐らくは、長期間にわたる抗菌剤の集中的な使用に起因する）は、医学において高まりつつある関心事である。「耐性」は、所与の微生物種個体群内の、所与の抗微生物剤の作用の影響を受けにくい有機体の存在として定義することができる。この耐性は、特に、比較的感染率が高く、抗菌剤の使用が多いことが一般的である、病院や介護施設などの環境で関心事となっている。例えば、Ｗ・サンダース，ジュニア（Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊｒ．）ら、「誘発性βラクタマーゼ類：最新セファロスポリン類の使用に関する臨床及び疫学的意義（Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｅｗｅｒ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）」、感染病論評（Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、８３０ページ（１９８８年）を参照されたい。
【０００８】
病原菌は、細菌酵素（例えば、ペニシリン、及びセファロスポリン類を加水分解するβラクタマーゼ類）による抗生物質の非活性化、排出ポンプを用いた抗生物質の排除、突然変異及び遺伝子組換えを介した標的抗生物質の修飾（例えば、淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）におけるペニシリン耐性）、並びに、耐性標的を形成するための、外部源からの容易に転移可能な遺伝子の獲得（例えば、黄色ブドウ球菌におけるメチシリン耐性）を含むいくつかの別個のメカニズムを介して耐性を獲得することが知られている。バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）のような、事実上すべての市販の抗生物質に耐性をもつある種のグラム陽性病原菌もある。
ゆえに、既存の抗菌剤が耐性の脅威を克服する能力は、限られたものである。したがって、耐性微生物に対して使用できる、有用な特性を備える化合物を提供することは有利である。
【０００９】
（発明の概要）
出願人は、耐性微生物に対して有効な、２−ピリドン化合物の新規のシリーズを見出した。特に、本発明は式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
【００１０】
【化９】
2004515549.tif 000003
［式中、
（Ａ）（１）Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、低級アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択され、
（２）Ｒ２は水素であり、
（３）Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択され、
（４）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケン、及び低級アルコキシから選択され、
（５）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、前記アルキル及びアルケン部分のすべては非置換であるか、もしくは１〜約３のフッ素により置換されており、又はメチルもしくはエチルの場合には、任意選択的に１つのヒドロキシもしくは１つのアミノ部分により置換されており、
（６）Ｒ７は、下記のものから選択され、
【００１１】
【化１０】
2004515549.tif 000004
（式中、
（ａ）Ｒ９は、
（ｉ）Ｒ７の環の窒素に隣接していないＲ７の環の炭素に結合したアミノであって、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、又は
（ｉｉ）Ｒ７の環のいずれかの炭素に結合したアミノアルキルであり、１つのアミノにより置換されたＣ１〜約Ｃ３アルキルであり、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており、
（ｂ）Ｒ１０は、Ｒ９ではなくＲ７における部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ３〜約Ｃ６縮合アルキル環又はスピロアルキル環からそれぞれ独立して選択され、すべてのアルキル、アルケン、及び環状Ｒ１０部分は非置換であるか、又は１つのヒドロキシ、もしくは１〜約３のフッ素部分により置換されている）
（７）Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜約Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜約Ｃ２アルキルチオ、Ｃ２〜約Ｃ４アルキル、及び低級アルケンから選択されるか、又は
（Ｂ）Ｒ８及び１は結合して６員環の複素環を形成することができ、この場合Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は（Ａ）に記載された通りである］
又はその光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、又はその薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、もしくはイミドに関する。加えて、本発明の化合物を組み込んだ化合物、又は他の抗微生物化合物を作製するための、出発物質としての本発明の化合物の使用もまた本発明において意図されている。
【００１２】
（発明の説明）
Ｉ．用語及び定義：
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する。
「アシル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されるラジカルである（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ）は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換、又は三置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
【００１４】
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
「アルキルチオ」は、炭化水素鎖置換基を有するイオウラジカルであり、この場合、炭化水素鎖はアルキル（例えば、−Ｓ−ＣＨ３）又はアルケニル（例えば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）である。
「アミノ」は、一級アミノ（−ＮＨ２）、二級アミノ（−ＮＨ（アルキル）、本明細書では「アルキルアミノ」とも呼ぶ）、又は三級アミノ（−Ｎ（アルキル）２、本明細書では「ジアルキルアミノ」とも呼ぶ）を指す。
「アミノアルキル」は、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基で置換したアルキル部分（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００１５】
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環には、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
【００１６】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナプチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
「生加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミノアシル、アシルアミノ、もしくは他のアミド類であり、アミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はアミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
【００１７】
「生加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステル類であり、エステルが化合物の抗微生物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物の抗微生物活性に干渉せず、又はエステルがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。このようなエステルの多くが、１９８８年１１月８日発行のジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）及びモバシュリー（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ）の米国特許第４，７８３，４４３号（参考としてここに示す）に記載されているように、当該技術分野において既知である。このようなエステルには、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられる。
【００１８】
「炭素環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は、縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環のシクロアルキル環に連結された、２、５、６、又は７員環のシクロアルキル環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。好ましいハロは、フッ素、塩素、及び臭素であり、より好ましくは通常は塩素及びフッ素であり、特にフッ素である。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝状、又は環状炭化水素である。好ましくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。１つ超過のヘテロ原子を含有する基が、異なるヘテロ原子を有してもよい。
【００２０】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってよい。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つもしくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、又は三置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、又はシアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子及び１〜約６個のヘテロ原子を含有する芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
【化１１】
2004515549.tif 000005
【００２４】
【化１２】
2004515549.tif 000006
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式又は二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個、好ましくは５〜７個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に連結された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基には、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
【化１３】
2004515549.tif 000007
【００２７】
【化１４】
2004515549.tif 000008
「複素環」には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、典型的には生物有機体、より典型的には動物、より典型的には哺乳類、さらに典型的にはヒトである。
【００２８】
「低級」アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば、「低級アルキル」）は、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は標準的に業界で認められる意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学辞典（Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、１１版を参照のこと）。本発明の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
【００２９】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよい。結果として、ジアステレオマーやエナンチオマーを含む光学異性体の１つを、例えば、キラル出発物質、触媒、又は溶媒を使用することによって、他のものと区別して選択的に調製することができ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の立体異性体又は両方の光学異性体（ラセミ混合物）を同時に調製することもできる。本発明の化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、又は立体異性体として存在できるので、それらをキラル分割やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分離することができる。
【００３０】
加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含むある種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。したがって、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示される際、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体、又は立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
【００３１】
「薬学上許容可能な塩」とは、本発明の化合物上のいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基に形成されたカチオン性の塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルフィリノ（ｍｏｒｐｈｙｌｉｎｏ）など）基に形成されたアニオン性の塩である。本発明の化合物の多くが双性イオン性であるので、いずれの塩も可能であり、許容可能である。このような塩の多くが、当該技術分野で既知である。好ましいカチオン性の塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムやカルシウムなど）、及びアンモニオのような有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性の塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。このような塩には、前には存在しなかった光心を提供する可能性のある付加塩が、明らかに意図される。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。意図される塩は、患者である動物、哺乳類、又はヒトに投与される量で毒性のないものである。
【００３２】
本発明の化合物は、酸付加塩を形成するのに十分に塩基性である。化合物は、遊離塩基形態及び酸付加塩の形態の両方で有用であり、いずれの形態も本発明の範囲内である。ある場合には、酸付加塩の形態の方が、使用に便利である。実際には、塩の形態の使用は、本質的に、活性物質の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用する酸には、好ましくは、遊離塩基と化合すると、薬剤に許容可能な塩を生成するものを含む。これらの塩は、遊離塩基中で固有の有益な特性が酸のアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、塩の薬剤用量中に、哺乳類などの動物有機体に比較的無害なアニオン類を有する。
【００３３】
適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の範囲内にある、薬剤に許容可能な他の適切な塩は、他の鉱酸及び有機酸由来のものである。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基は、適切な酸を含有するアルコール水溶液に溶解可能であり、塩は、その溶液を蒸発させることによって単離される。あるいは、塩が直接的に分離されるように、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させることによって調製することもできる。塩の分離が困難な場合には、第２の有機溶媒で沈殿させるか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【００３４】
塩基性化合物の薬剤に許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。すべての酸付加塩は、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合でも、遊離塩基の形態の供給源として有用である。例えば、精製もしくは同定のためだけに塩を形成するとき、又はイオン交換手順によって薬剤に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用するときは、これらの塩は、明らかに本発明の一部として意図される。
【００３５】
このような塩は、当事者にはよく理解されており、当事者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。さらに、当事者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩は、当事者の習慣の範囲内で決定され、最適化される。
【００３６】
「溶媒化合物」は、溶質（例えば、２−ピリドン）と溶媒（例えば、水）とを組み合わせることによって形成される複合体である。Ｊ・ホニグ（Ｊ．Ｈｏｎｉｇ）ら、バン・ノストランド化学事典（Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、６５０ページ、（１９５３年）を参照のこと。本発明に従って使用される薬学上許容可能な溶媒には、２−ピリドン又は２−ピリドン誘導体の生物活性と干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び当事者に既知であるか又は当事者に容易に決定される他のもの）が挙げられる。
【００３７】
「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二ラジカル置換基であり、該二ラジカル置換基が対になって結合して、環を形成し、該環が４〜８個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素又はヘテロ原子）を含有する。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されていてもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
１．エノール類（アルケン炭素にＯＨが付いたもの）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニローグアミドを除く）。
３．単一炭素に付いた１つ超過のヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
式（Ｉ）の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
【００３８】
本明細書で使用する時、２−ピリドン誘導体は、２−ピリドンのプロドラッグ、又は２−ピリドンから製造される劇薬を含む。好ましくは、このような誘導体は、任意選択的にスペーサを介して２−ピリドンに共有結合したラクタム類（例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など）を含む。このような誘導体及び該誘導体を製造し使用するための方法とは、本明細書の教示を考慮すれば当事者には明らかである。
【００３９】
ＩＩ．化合物：
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
【化１５】
2004515549.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の発明の概要の項で定義した通りである。
式（Ｉ）を参照すると、前述の説明は、一実施形態（従属部（Ａ）で定義したもの）では、化合物の核が図のように縮合環を２個のみ含むことを示している。あるいは、核は、以下に式（Ｂ）として記述される、従属部（Ｂ）で定義したように、３個の縮合環を含む。
【００４１】
前述の好ましい各実施形態に関し、好ましい化合物の非限定的なリストについても、表の形で記載する。前述の化合物の塩及び他の誘導体が、精製及び投与などにしばしば使用されることが認識されよう。したがって、これらの薬学上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性エステル、アミド、もしくはイミドは、本発明の一部として意図され、表中に含まれるものとする。
表Ｉは、式（Ｉ）の好ましい化合物の非限定的な一覧を含有しており、ここで、Ｒ１及びＲ８は、第３の縮合環（即ち、従属部（Ａ）の化合物）を形成するために結合しない。
【００４２】
【表１】
2004515549.tif 000010
【００４３】
【表２】
2004515549.tif 000011
【００４４】
【表３】
2004515549.tif 000012
【００４５】
【表４】
2004515549.tif 000013
【００４６】
【表５】
2004515549.tif 000014
式（Ｂ）に関しては、化合物は、以下の構造による構造を有し、
【００４７】
【化１６】
2004515549.tif 000015
式中、式（Ｉ）のＲ１及びＲ８は一緒になって６員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｙは置換もしくは非置換の−Ｃ−もしくは−Ｎ−であるか、又はＹは−Ｏ−であり、Ｒ１３及びＲ１３’は水素及び低級アルキルから独立して選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、置換もしくは非置換の−Ｃ−、及び置換もしくは非置換の−Ｎ−から選択される。（Ｙに好ましいのは−Ｏ−である。Ｚに好ましいのは−ＣＨ２−である。好ましいのは、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１３’が低級アルキル、好ましくはメチルである場合である。
表Ｂは、式（Ｂ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有するものである。
【００４８】
【表６】
2004515549.tif 000016
（Ｒ１３及びＲ１３’を担う炭素原子での立体化学構造は、Ｓ字形構成であることが好ましい）
本発明の好ましい化合物は、Ｒ８及びＲ１が一緒になって環を形成しないものである。
以下に、式（Ｉ）及び（Ｂ）のそれぞれに関して、特に好ましい部分について記載するが、これは特許請求の範囲を制限しようとするものではない。
【００４９】
Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、低級アルケン、６員環アリール、及び６員環ヘテロアリールから選択される。Ｒ１は、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜約Ｃ６ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、又は低級アルケンであることが好ましい。最も好ましいのは、Ｃ３〜約Ｃ６シクロアルキル及び低級アルキルである。Ｒ１がシクロアルキルのである場合、環は約３〜約５環炭素原子を有することが好ましく、より好ましいのは３環炭素原子である。Ｒ１シクロアルキル部分は、好ましくは飽和、又は１つの二重結合を有する非飽和であり、より好ましくは飽和のシクロアルキルである。Ｒ１が直鎖低級アルキルである場合、Ｒ１は１〜約２個の炭素原子を含有することが好ましく、メチル及びエチルが好ましく、最も好ましいのはエチルである。Ｒ１が低級直鎖アルケンである場合、Ｒ１は２〜約３個の炭素原子を含有することが好ましく、エテニルが好ましい。Ｒ１が分枝状低級アルキル又は低級アルケンである場合、Ｒ１は３〜約４個の炭素原子を含有することが好ましく、分枝状低級アルキルが好ましく、ｔ−ブチルが特に好ましい。この段落内で述べたＲ１部分のすべては、非置換又は置換されている。Ｒ１が置換されている場合、好ましいのは１つ以上のフッ素原子による置換である。Ｒ１が６員環アリールもしくは６員環ヘテロアリールアリールである場合、環は、非置換であるか、又は１〜約３個のフッ素原子、１つのアミノ基（好ましくは環の３位で）、１つのヒドロキシ基（好ましくは環の４位に）、もしくはこれらの置換基の組み合わせで置換されており、置換されたフェニルが好ましい。最も好ましいＲ１部分は、シクロプロピル、エチル、１〜３個のフッ素で置換されたフェニル、及び４−ヒドロキシフェニルから選択され、より好ましいのは２，４−ジフルオロフェニルであり、特にシクロプロピル又はエチルである。
【００５０】
Ｒ２は水素である。
Ｒ３は、水素及びヒドロキシから選択される。好ましくはヒドロキシである。
Ｒ３がヒドロキシである場合、該ヒドロキシ及びヒドロキシが結合するカルボニルが、カルボン酸部分を形成する。したがって、それが、本明細書に記載のように、薬学上許容可能な塩、生加水分解性エステル、アミノアシル、及びアミドの主題化合物形成のポテンシャルポイントである。Ｒ３位において、このようないずれかの変化を有する化合物は、本発明に含まれる。
【００５１】
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケン、及び低級アルコキシから選択される。Ｒ５が低級アルキルである場合、好ましいのは、Ｒ５が１〜約２の炭素原子、好ましくは１個の炭素原子を有する場合である。Ｒ５が低級アルケンである場合、好ましいのは、Ｒ５が２〜約３の炭素原子を含有する場合であり、より好ましいのは、Ｒ５が２個の炭素原子を有する場合である。Ｒ５が低級アルコキシである場合、好ましいのは、Ｒ５が１〜約２の炭素原子、好ましくは１個の炭素原子を有する場合である。すべてのＲ５アルキル、アルケン、及び低級アルコキシ部分は、非置換であるか、又はフッ素部分で置換されている。好ましいＲ５は、水素、ヒドロキシ、塩素、臭素、アミノ（好ましくは−ＮＨ２）、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される。より好ましいＲ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、及びメチルから選択され、最も好ましくは水素である。
【００５２】
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、及びＣ２〜約Ｃ４アルケンから選択され、前記アルキル及びアルケン部分のすべては非置換であるか、もしくは１〜約３のフッ素により置換されており、又はメチルもしくはエチルの場合には、任意選択的に１つのヒドロキシもしくは１つのアミノ部分により置換されている。Ｒ６アルキル部分は、好ましくは１〜約２の炭素原子を有し、好ましいのはメチル及びエチルであり、より好ましいのはメチルである。Ｒ６アルケニル部分は２〜約４の炭素原子を有し、好ましくは１個の二重結合とともに２個の炭素原子を有し、エテニルが好ましい。すべてのＲ６アルキル部分は、非置換であるか、又は１〜約３のフッ素で置換されている。Ｒ６のメチル又はエチル部分は、任意選択的に１つのヒドロキシ部分又は１つのアミノ部分により置換されている。好ましいＲ６は、水素、ヒドロキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択される。より好ましいＲ６は、水素である。
Ｒ７は、下記の
【００５３】
【化１７】
2004515549.tif 000017
から選択される。
好ましいＲ７部分は、ピロリジニル環及びピペリジニル環である。
Ｒ７に関して、Ｒ９は、（ｉ）Ｒ７の環の窒素に隣接していないＲ７の環の炭素に結合したアミノであって、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されており；あるいは（ｉｉ）Ｒ７の環のいずれかの炭素に結合したアミノアルキルであり、１つのアミノにより置換されたＣ１〜約Ｃ３アルキルであり、該アミノは非置換であるか、又は１もしくは２のＣ１〜約Ｃ３アルキルにより置換されている。
【００５４】
Ｒ９がアミノである場合、非置換であるか、又は１もしくは２の、１〜約３の炭素原子を有するアルキル部分により置換されており、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルであり、好ましいアミノは非置換であるか、又は１つのこうしたアルキル部分により置換されている。Ｒ７が、ピペリジニル環である場合、Ｒ９は、好ましくは非置換の、又は置換されたアミノ部分であり、より好ましくは３位で置換されている。より好ましいＲ９は、特にＲ７が、ピペリジニル環である場合は、−ＮＨ２である。
【００５５】
Ｒ９が、アミノアルキルである場合、このアルキルは１〜約３の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、又はイソプロピルである。このアルキルは１つのアミノにより置換されており、こうしたアミノは非置換であるか、又は１もしくは２の、好ましくは１の、１〜約３の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはエチルもしくは特にはメチルにより置換されている。こうしたアミノアルキルは、Ｒ７の環のいずれの炭素にも結合することができ、好ましくは環の窒素原子に隣接していない炭素に結合する。
【００５６】
Ｒ９は、Ｒ７がピロリジニル環である場合は、好ましくはアミノアルキルである。好ましいＲ９は、特にＲ７がピロリジニル環である場合は、アミノメチル、メチルアミノメチル、１−アミノエチル、１−メチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、及び１−メチルアミノ−１−メチルエチルから選択され、こうした部分は好ましくはピロリジニル環の３位に結合している。
Ｒ９のアミノ部分は、薬学上許容可能な陰イオン性塩の主題化合物のための形成のポテンシャルポイントであり、こうした塩は本発明の化合物に含まれる。好ましい塩は、例えば、ＨＣｌ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＨＣＯＯＨ、又はＣＦ３ＣＯＯＨによる、酸付加塩である。
【００５７】
Ｒ１０は、Ｒ９ではなくＲ７における部分を表し、各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜約Ｃ４アルキル、Ｃ２〜約Ｃ６アルケン、及びＣ３〜約Ｃ６縮合アルキル環又はスピロアルキル環からそれぞれ独立して選択される。アルキルのＲ１０は、Ｒ９が結合していない環の各炭素原子上では、一置換もしくは二置換であってもよく、又はＲ９が結合している環の炭素上では、一置換であってもよい（即ちＲ７の環の各炭素は、それに結合する２つの水素、１つの水素及びＲ９、１つの水素及び１つのアルキル、１つのアルキル及びＲ９、又は２つのアルキルを有する可能性がある）。好ましくは、環の２以下の炭素が、アルキルのＲ１０置換基を有し、より好ましくは環の１つの炭素だけがアルキルのＲ１０置換基を有し、同様に好ましくはすべてのＲ１０は、水素である。非水素、非アルキルのＲ１０（アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、又はアルコキシ）は、Ｒ９が結合していない環の炭素上で、任意選択的に一置換であってもよい。好ましくは、本発明の化合物には、１以下の、非水素の、非アルキルのＲ１０が存在するが、より好ましくは存在しない。
【００５８】
非水素のＲ１０には、Ｃ３〜約Ｃ６のカルボシクロアルキル、及び直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、好ましくは１〜約４の炭素原子を有する直鎖であり、メチル及びエチルが好ましく、メチルがより好ましい。非水素のＲ１０にはまた、直鎖又は分枝鎖アルケニルが挙げられ、好ましくは直鎖であって、２〜約６の炭素原子、好ましくは２〜約４の炭素原子を有し、エテニルが好ましい。非水素のＲ１０には、ヒドロキシ、及び１〜約４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシが挙げられ、好ましくはメトキシ又はエトキシである。非水素のＲ１０には、アリールが挙げられ、好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールであり、好ましくは５又は６の環の原子を有し、１又は２の、好ましくは１の、好ましくは酸素又はイオウであるへテロ原子を有する。好ましいのは、チエニル及びフリルである。
【００５９】
アルキルのＲ１０、特にジアルキルのＲ１０は、特にＲ７がピロリジニル環である場合には、好ましくは、Ｒ７の環の窒素原子に隣接する環の炭素に結合する。非水素の、非アルキルのＲ１０は、好ましくはＲ７の環の窒素原子に隣接していない環の炭素に結合する。また好ましいのは、Ｒ７がピペリジニル環を含み、Ｒ９が環の３位の炭素に結合している場合には、１つの非水素のＲ９が環の４位の炭素に結合することである。
【００６０】
２つのアルキルのＲ９部分は共に結合することができ、その結果、Ｒ７のＮ含有環の付いた縮合又はスピロアルキル環を形成し、この縮合又はスピロ環は約３〜約６の炭素原子を有する。こうした縮合又はスピロアルキル環は、好ましくは飽和、又は１つの二重結合を有する非飽和であり、より好ましくは飽和である。スピロシクロプロピル環は、特に好ましい。
Ｒ１０部分のすべてのアルキル及びアリール部分は非置換であるか、又は１つのヒドロキシ部分もしくは１〜約３のフッ素部分により置換されており、好ましくは非置換である。
より好ましいＲ１０は、水素、メチル、ジメチル、スピロシクロプロピル、及びエチルから選択され、より好ましいのはエチル、ジメチル、及びスピロシクロプロピルであり、特には水素である。
【００６１】
任意選択的に、アルキルのＲ１０はＲ９に結合することができ、その結果、Ｒ７のＮ含有環の付いた縮合又はスピロ環を形成し、この縮合又はスピロ環は２〜約５の環の炭素原子、及び０又は１の環の窒素原子（Ｒ９から）を有する。こうした縮合もしくはスピロ環は、アミノもしくはアミノアルキル置換基のある炭化水素環であってもよく、このアミノはＲ９からのものであるか、又はＲ９のアミノ窒素が環の窒素である複素環であってもよい。こうした環は１又は２のアルカニル置換基を有してもよい。こうした縮合又はスピロ環は、好ましくは飽和、又は１つの二重結合を有する非飽和であり、より好ましくは飽和である。
Ｒ９又はＲ１０スピロ環を有する本発明の化合物は、次の付番方式に従って命名される。付番はより小さい環から開始し、スピロ結合を形成するより大きい環の周囲で完成するが、例えば、次の例について言えば、より小さい環がシクロプロピルである場合、スピロ結合は３位の炭素においてである。
【００６２】
【化１８】
2004515549.tif 000018
本明細書で用いたアザ命名法は、従来の命名法に従っており、環の窒素がキノロンの核に結合する位置である。
Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル、及び低級アルケニルから選択される。Ｒ８が低級アルキルである場合、Ｒ８が１〜約２個の炭素原子を有することが好ましく、メチルが好ましい。Ｒ８が低級アルケンである場合、好ましいＲ８は、２〜約４個の炭素原子を有し、エテニルが好ましい。すべてのＲ８アルキル及びアルケン部分は、非置換であるか、又はフルオロで置換されている。Ｒ８が低級アルコキシである場合、好ましいのは、Ｒ８が、１〜約４個の炭素原子を有する場合である。Ｒ８が低級アルキルチオである場合、好ましいのは、Ｒ８が、１〜約４個の炭素原子を有する場合である。好ましいＲ８は、塩素、メチル、メトキシ、メチルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される。より好ましいＲ８は、１〜３のフッ素で置換されたメチル、メトキシ、メチルチオ、及び塩素から選択され、特にメトキシ、メチルチオ、及び塩素から選択される。
【００６３】
本発明で使用するとき、いずれのラジカルも、それが使用される度にそれぞれ独立して選択される（例えば、Ｒ１及びＲ５が、本発明の所与の化合物を定義するすべての場合に同じである必要はない）。
本発明の化合物は、キラル中心を含有してもよく、したがってそのような化合物のいずれも、精製された又は実質的に精製された形態で、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーのそれぞれ、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物を含み、意図する。
以下の代表的な化合物は、本明細書に記載の手順、及び当事者の実施の範囲内にあるその変形形態を用いて製造される。以下の例は、本発明を制限するものではなく、本発明の実施形態のうちのいくつかを説明する目的を果たす。
【００６４】
前述の本発明の化合物はまた、式Ｐ−Ｌ−Ｂの化合物のための有用な前駆体でもあり、Ｐが式（Ｉ）の化合物であり、Ｌが連結部分であり、Ｂがラクタム含有部分である。この式は、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマー、薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、及びイミドを含む。キノロンがラクタムに結合する化合物及びその使用については、米国特許第５，１８０，７１９号（１９９３年１月１９日発行）、米国特許第５，３８７，７４８号（１９９５年２月７日発行）、米国特許第５，４９１，１３９号（１９９６年２月１３日発行）、米国特許第５，５３０，１１６号（１９９６年６月２５日発行）、並びにＥＰＯ公開第０３６６１８９号（１９９０年５月２日公開）及び第０３６６６４０号（１９９０年５月２日公開）に開示されており、これらすべてを本願に引用して援用する。当事者は、本発明の２−ピリドン化合物が、これらの参照文献に開示されているキノロンを置き換え得ることを、認識するであろう。組成物及び使用方法に関して、式Ｐ−Ｌ−Ｂの化合物は、式（Ｉ）の化合物と同様に有用である。したがって、それらを本明細書の組成物例で置き換えることができる。
【００６５】
本発明の化合物の生物学的活性は、シプロフロキサシン及び他の既知の抗微生物化合物に匹敵するものである。本発明の化合物は、シプロフロキサシン及び他のある種の従来技術の化合物に比べ、ある種のキノロン耐性細菌に対して、より良い抗菌特性を提供する。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、大腸レンサ球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑色レンサ球菌（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス菌（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）など、キノロン耐性細菌に対して試験を実施したときに、本発明のある種の化合物が、シプロフロキサシンよりも５００分の１まで低いＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を有することがわかった。
【００６６】
ＩＩＩ．化合物の調製のための一般反応スキーム：
本発明の化合物を製造する際、合成工程の順序は、所望の生成物の収率が増加するように変更することができる。加えて、反応物質、溶媒、及び温度を賢明に選択することが、合成を成功させるのに重要な要素であることも、当事者には認識されよう。最適条件などの決定はルーチン作業であるが、以下のスキームの指針を使用して、同様の様式で様々な化合物を生成できることが理解されよう。具体的な合成例は、ＶＩ項で、様々な化合物に関して述べる。
本発明の化合物の調製に使用する出発物質は既知であり、既知の方法で製造されるか、又は出発物質として市販されている。
【００６７】
有機化学分野における当事者が、さらなる指示なしに有機化合物の標準的な操作を容易に実施できることが認識いる、すなわち、このような操作を実施することは、十分当事者の領域及び実務範囲内である。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子と求核性との双方、エーテル化、エステル化、及びけん化などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの操作の例が、マーチ（Ｍａｒｃｈ）の最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ワイリー（Ｗｉｌｅｙ））、ケーリー及びサンドバーグ（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）の最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（第２巻）、フィーザー及びフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｅｉｓｅｒ）の有機合成のための試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１６巻）、Ｌ・パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）の有機合成のための試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（８巻）、フロスト及びフレミング（Ｆｒｏｓｔ ＆ Ｆｌｅｍｉｎｇ）の総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（９巻）など、標準的な教科書に記載されている。
【００６８】
ある種の反応が、分子中で他の機能をマスキング又は保護して、望ましくない副反応を避け、及び／又は反応収率を増加させるときに最もよく実施されることが、当事者には容易に理解されよう。当事者は、このような収率の増加を達成するか、又は望ましくない反応を避けるために、しばしば保護基を利用する。これらの反応は、文献に見られ、また十分に当事者の範囲内である。このような操作の多くの例は、例えば、Ｔ．グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に見られる。もちろん、反応性側鎖と共に出発物質として使用されるアミノ酸は、望ましくない副反応を防ぐためにブロックされていることが好ましい。
【００６９】
本発明の化合物の作製に有用な２−ピリドン部分を調製するための一般的な手順は、以下の参照文献に記載されており、これらすべてを参考のために本明細書に示す（これらの参照内に記載の文献を含む）：欧州特許出願３０８，０１９（ヘック・ジェームズ，Ｖ．（Ｈｅｃｋ Ｊａｍｅｓ，Ｖ．）ら、１９８８年９月９日）、国際特許出願第９９／０７６９６号（テ・ホ（Ｔａｅ Ｈｏ）ら、１９９７年８月９日）、国際特許出願第９１／１６８９４号（チュ・ダニエル，Ｔ．（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９０年５月２日）、国際特許出願第９５／１０５１９号（チュ・ダニエル，Ｔ．（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９３年１０月１４日）、米国特許第５，５９９，８１６号（チュ・ダニエル，Ｔ．（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年６月７日）、米国特許第５，７２６，１８２号（チュ・ダニエル，Ｔ．（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年６月７日）、米国特許第５，５８０，８７２号（チュ・ダニエル，Ｔ．（Ｃｈｕ Ｄａｎｉｅｌ，Ｔ．）ら、１９９５年９月３０日）、及び医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、３０７０〜３０８８ページ（１９９６年）、クン（Ｑｕｎ）ら「２−ピリドンの合成及び構造と活性の関係：抗菌剤として、強力なＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ Ｇｙｒａｓｅ）阻害物質の新規シリーズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ２−Ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ＤＮＡ Ｇｙｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ．）」本発明の化合物を提供するための１つの方法を、以下の反応スキームに示す。
【００７０】
【化１９】
2004515549.tif 000019
この反応スキームにおいて、ピリドンの核は、通常、所望の側鎖のその後の導入のために、４位に脱離基を含有する対応する置換されたピリジンから得られる。
【００７１】
ＩＶ．組成物：
本発明の組成物は、
（ａ）安全及び有効な量の本発明の化合物と、
（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤と
を含む。
組成物は、任意選択的に、本発明と相互作用するか、又は相互作用しない可能性のある、他の抗微生物剤もしくは他の活性物質を含んでもよい。
【００７２】
２−ピリドンの「安全及び有効な量」とは、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、又はアレルギー反応など）なしに、ホスト内の治療すべき感染部位で微生物の成長を阻害するのに有効な、本発明の様式で使用したときに妥当な利益／危険比に見合った量である。具体的な「安全及び有効な量」は、治療する特定の条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する賦形剤、その中への２−ピリドンの溶解度、及び組成物に望ましい用量計画などの要因によって変化するであろう。
【００７３】
本発明の組成物は、単位剤形で提供することが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、優れた医療経験に従って、単回投与で、ヒト又は低級動物の被験体への投与に適した２−ピリドンの量を含有する、本発明の組成物である。これらの組成物は、２−ピリドンを、好ましくは約３０ｍｇから、より好ましくは約５０ｍｇから、さらに好ましくは約１００ｍｇから、好ましくは約２０，０００ｍｇまで、より好ましくは約７，０００ｍｇまで、さらに好ましくは約１，０００ｍｇまで、最も好ましくは約５００ｍｇまで含有する。
【００７４】
本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与に適した、様々な任意の形態にすることができる。所望の特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の、薬学上許容可能な様々な賦形剤を使用することができる。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、向水性物質、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。２−ピリドンの抗微生物活性に実質的に干渉しない、任意の薬剤活性物質を含んでもよい。２−ピリドンと併せて用いる賦形剤の量は、２−ピリドンの１回用量当りの投与のための物質の実用的な量を提供するのに十分な量である。本発明の方法に有用な剤形を作製する技術及び組成物が、以下の参照文献に記載されており、すべて参照のためにここに示す：現代薬学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、第７巻、第９章及び１０章（バンカー及びローズ（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ）編、１９７９年）；リーベルマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）他、薬剤剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）（１９８１年）；及び、アンセル（Ａｎｓｅｌ）、薬剤剤形入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、第２版（１９７６年）。
【００７５】
具体的には、全身投与用の薬学上許容可能な賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロース及びセルロースの誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましい賦形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。非経口投与用の組成物では、薬学上許容可能な賦形剤を、全組成物の少なくとも約９０重量％含むことが好ましい。
【００７６】
加えて、注射用の用量は、乾燥形態又は凍結乾燥形態に調製してもよい。このような形態は、剤形の調製に応じて、水又は食塩水溶液で再構成することができる。このような形態は、扱いやすいように、個々の用量又は複数用量として、包装してもよい。凍結乾燥又は乾燥用量を使用する場合、再構成した剤形が、生理的に適合性のあるｐＨで等張性であることが好ましい。
【００７７】
錠剤、カプセル、顆粒、粉末などの固形物形態を含め、様々な経口剤形を使用することができる。これらの経口形態は、安全及び有効な量の、普通は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の２−ピリドンを含む。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する、圧縮剤、錠剤粉薬、腸溶剤、糖衣、フィルムコート、又は複合圧縮剤にすることができる。液体の経口剤形には、当事者に周知の、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成した発泡性調製物が挙げられる。経口投与に好ましい賦形剤には、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油、及びゴマ油が挙げられる。
【００７８】
本発明の組成物は、被験体に局所的に投与することもでき、すなわち、被験体の表皮組織又は上皮組織上に組成物を直接置くか又は広げることもできる。このような組成物には、例えば、ローション類、クリーム類、溶液類、ジェル類、及び固形物が挙げられる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全及び有効な量の、普通は少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％の２−ピリドンを含む。局所投与に好適な賦形剤が、連続フィルムとして皮膚上の所定の場所に留まり、発汗又は水中への浸漬による剥離に耐えることが好ましい。一般に、賦形剤は本来有機物であり、２−ピリドンをその中に分散又は溶解することができる。賦形剤には、薬学上許容可能な柔軟剤、乳化剤、増粘剤、及び溶媒などを挙げることができ、これらは当事者に周知のものである。
【００７９】
Ｖ．化合物の使用方法：
本発明はまた、安全及び有効な量の２−ピリドンを、ヒト又は他の動物被験体に投与することによって、前記被験体の感染性疾患を治療する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染が存在することを特徴とする疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌感染の治療に関するものである。このような感染性疾患には、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症（急性中耳炎など）、頭蓋静脈洞の感染症、眼病感染症、口腔の感染症（歯、歯肉、粘膜の感染症など）、上気道感染症、下気道感染症（肺炎を含む）、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科系感染症、敗血症、セプシス、腹膜炎、骨／関節感染症、皮膚／皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術における抗菌剤での感染予防、及び術後患者又は免疫不全患者（癌化学療法を受けた患者や、臓器移植患者など）における抗菌剤での感染予防が挙げられる。
【００８０】
用語「治療」は、本明細書では、少なくとも、本発明の化合物の投与が、ホスト、好ましくは哺乳類被験体、より好ましくはヒトで、感染性疾患に関連する疾病を軽減することを意味する。したがって、用語「治療」には、特に、ホストが疾病にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、ホストにおける感染性疾患の発生の予防、感染性疾患の阻害、及び／又は感染性疾患の軽減もしくは改善が含まれる。本発明の方法が感染性疾患の予防を対象とする間は、用語「防ぐ」が、疾病状態を完全に阻止する必要がないことが理解されよう。（ウェブスターの第九大学生用辞典（Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ Ｎｉｎｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｉａｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）を参照されたい。）むしろ、本明細書で使用するとき、予防という用語は、感染が発症する前に本発明の化合物を投与できるように、感染性疾患にかかりやすい集団を確認する、当事者の能力を指す。この用語は、疾病状態を完全に回避する必要があることを意味するものではない。
【００８１】
本発明の２−ピリドン誘導体及び組成物は、局所投与又は全身投与することができる。全身投与には、２−ピリドンを体組織に導入する任意の方法、例えば、髄膜下、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。投与する抗微生物剤の具体的な用量と治療期間とは、相互に依存する。用量及び治療計画はまた、使用する具体的な２−ピリドン、使用する２−ピリドンに対する感染した生命体の耐性パターン、感染部位で最小阻害濃度に達する２−ピリドンの能力、他の感染（もしあれば）の性質及び程度、被験体の個人的属性（体重など）、治療計画の順守、患者の年齢及び健康状態、治療のいずれかの副作用についてその有無及び重篤度などの要因にも左右されるであろう。
【００８２】
通常、成人（体重約７０キログラム）には、１日当たり、約７５ｍｇから、より好ましくは約２００ｍｇから、最も好ましくは約５００ｍｇ〜約３０，０００ｍｇ、より好ましくは約１０，０００ｍｇまで、最も好ましくは約３，５００ｍｇまでの２−ピリドンを投与する。治療計画の継続期間が、約１日から、好ましくは約３日〜約５６日、好ましくは約２０日までに及ぶことが好ましい。予防計画（免疫不全患者における日和見感染症の回避など）は、優れた医療経験に従って、６か月以上に延ばしてもよい。
【００８３】
好ましい非経口投与方法は、静脈注射によるものである。当該技術分野において既知であり、また実施されているように、非経口投与用のすべての製剤を無菌にしなければならない。哺乳類、特にヒトでは（体重約７０キログラムと仮定して）、許容可能な個々の用量は、約１００ｍｇから、好ましくは約５００ｍｇ〜約７，０００ｍｇ、より好ましくは約３，５００ｍｇまでである。
総合的な全身性感染症などの一部の場合、又は免疫不全患者では、本発明は静脈投与することができる。その剤形は、概ね等張性で生理学的なｐＨにある。用量は、患者及び状態の重篤度、並びに通常考慮される他のパラメータによって決まる。そのような用量は、規格に与えられる指針を使用して、熟練した開業医の十分な経験の範囲内で決定される。
【００８４】
全身投与の好ましい方法は、経口投与である。個々の用量は、約２０ｍｇから、より好ましくは約１００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇまでである。
局所投与は、２−ピリドンを全身に送達させるためか、又は局所的な感染症を治療するために使用することができる。局所投与する２−ピリドンの量は、皮膚の感度、治療する組織のタイプ及び場所、投与する組成物及び賦形剤（もしあれば）、投与する特定の２−ピリドン、同様に治療する特定の疾患、及び全身性（局所とは区別する）の効果が望まれる範囲によって決まる。
【００８５】
（実施例）
ＶＩ．実施例−化合物の調製
以下の略語を本明細書で使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウム水素化物
ａ．前駆体の調製−核：
前駆体の実施例Ａ
【００８６】
【化２０】
2004515549.tif 000020
【００８７】
３−メトキシ−２−メチル−１，４−ピロン
３−メトキシ−２−メチル−１，４−ピロン（１００．３ｇ）を水中ＫＯＨの１０％溶液５００ｍｌに溶解する。次に硫酸ジメチル（７６ｍｌ）を、温度をおよそ２５℃に保ちながら、３０分間にわたって添加する。次に反応物をもとの体積の４分の１に濃縮し、塩酸の添加により酸性化する。この層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を生成する。
【００８８】
３−メトキシ−２−メチル−１，４−ピリドン
３−メトキシ−２−メチル−１，４−ピロン（６４．１４ｇ）をアンモニアの２８％水溶液（７５０ｍｌ）と、ガラスライニングのスチールボンベ（ｇｌａｓｓ ｌｉｎｅｄ ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）中で混合し、混合物を１２０℃で２４時間撹拌する。過剰の水とアンモニアを蒸発させ、残留物をエタノールと酢酸エチルの混合物中で摩砕する。固体を濾過し、乾燥させて所望の生成物を得る。
【００８９】
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチル−ピリジン
３−メトキシ−２−メチル−１，４−ピリドン（１１．２９ｇ）をオキシ塩化リン（１００ｍｌ）中に混合し、１０時間還流する。過剰な試薬を蒸発させ、残留物をトルエン（１００ｍｌ）中に再溶解し、蒸発させる。水（１００ｍｌ）を残留物に添加し、炭酸カリウムの添加によりｐＨを１１に調整し、その後塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得る。
【００９０】
４−クロロ−３−メトキシ−２−ブロモメチル−ピリジン
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチル−ピリジン（６．１２ｇ）を四塩化炭素（８０ｍｌ）中に溶解し、次にＮ−ブロモ−スクシンイミド（７．１２ｇ）及び過酸化ベンゾイル（１ｇ）を添加する。反応混合物をＵＶ照射下で１．５時間還流する。冷却後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させる。所望の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。
【００９１】
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−アセトニトリル
４−クロロ−３−メトキシ−２−ブロモメチル−ピリジン（４．６９ｇ）及びシアン化ナトリウム（５．１１ｇ）を、水とエタノールの１／１混合物２０ｍｌに添加する。反応物を６０℃で３時間撹拌する。エタノールを蒸発させ、残留物を水中で希釈し、塩化メチレンで抽出する。所望の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより得る。
【００９２】
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−ブチロニトリル
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−アセトニトリル（７．０６ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、６０％の水素化ナトリウム（１．６２ｇ）を添加し、続いてヨウ化エチル３．２５ｍｌを添加する。反応物を４５℃で１．５時間撹拌し、その後反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
所望の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【００９３】
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−ブタナール
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−ブチロニトリル（２．７８ｇ）をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７４℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（２９ｍｌ１．０Ｍ）を３０分間にわたって添加する。溶液を−７４℃で１時間撹拌し、その後０℃で更に１時間撹拌する。反応を５％硫酸（２５ｍｌ）の添加により停止させ、温度をおよそ０℃に保つ。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、所望の生成物を得る。
【００９４】
エチル−４−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−カルボキシエチル−ヘキセン−２−オエート
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−ブタナール（１．０８１ｇ）を４０ｍｌのエタノールに溶解する。次にピペリジン（１．２ｍｌ）、酢酸（１．２ｍｌ）、及びマロン酸ジエチルを順番に添加する。反応物は４０℃で一晩撹拌し、揮発性成分を除去し、残留物をエーテルに再溶解し、水、食塩水で洗浄して、蒸発させる。所望の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【００９５】
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ａ）
エチル−４−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−カルボキシエチル−ヘキセン−２−オエート（０．６２４ｇ）を、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標））２５ｍｌに溶解し、２００℃で４時間加熱する。所望の生成物を、ヘキサン、それから酢酸エチルを溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【００９６】
前駆体の実施例Ｂ
【００９７】
【化２１】
2004515549.tif 000021
【００９８】
４−クロロ−３−メトキシ−２−（シクロプロピル）−メチルピリジン
臭化シクロプロピル（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、マグネシウム（０．１５ｇ）を添加して、熱を加えて反応を開始する。反応が完了したら、溶液を−４５℃に冷却し、ヨウ化第一銅（０．５ｇ）を添加する。反応物を３０分間撹拌し、４−クロロ−３−メトキシ−２−ブロモメチル−ピリジン（０．１５４ｇ）を添加する。反応物を−４５℃で１時間撹拌し、２８％水酸化アンモニウム５ｍｌで反応を停止させる前に室温に温める。反応物はエーテルで抽出し、所望の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【００９９】
エチル−４−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−４−シクロプロピル−２−カルボキシエチル−ブテン−２−オエート
ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、０．８ｍｌ）をＴＨＦ２ｍｌ中に溶解し、溶液を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−クロロ−３−メトキシ−２−（シクロプロピル）−メチルピリジン（０．３６ｇ）の溶液を、温度を−６０℃に保ちながら滴下し、反応物を同じ温度で１時間撹拌する。ジエチル（エトキシメチレン）マロネートを添加し、溶液をゆっくりと室温まで温める。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出する。所望の生成物を、ヘキサン、酢酸エチル（４／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【０１００】
エチル−８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）
エチル−４−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−４−シクロプロピル−２−カルボキシエチル−ブテン−２−オエート（０．２８ｇ）を、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標））１２ｍｌに溶解し、２００℃で４時間加熱する。所望の生成物を、ヘキサン、それから酢酸エチルを溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０１】
前駆体の実施例Ｃ
【０１０２】
【化２２】
2004515549.tif 000022
【０１０３】
４−クロロ−３−メチル−ピリジン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、５０ｍｌ）に、−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液中４−クロロピリジン（１１．３ｇ）を、温度を−６５℃未満に保ちながら添加する。反応物を−７０℃で４時間撹拌し、ヨウ化メチル（１５ｇ）を、温度を−６５℃未満に保ちながら添加する。次に反応物を室温まで温め、水を添加する。水相をエーテルで抽出し、減圧下の蒸留で溶媒を除去した後に所望の化合物を得る。
【０１０４】
２−プロピル−４−クロロ−３−メチル−ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ化プロピル（１２．７ｇ）の溶液に、リチウム（０．４５ｇ）を添加し、リチウムが完全に溶解するまで、反応物を室温で撹拌する。次に４−クロロ−３−メチル−ピリジン（９．５ｇ）を添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、エーテルを添加し、有機相を水で洗浄する。溶媒を除去した後、所望の生成物を、ヘキサン／エーテル（９／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより得る。
【０１０５】
エチル−４−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−カルボキシエチル−ヘキセン−２−オエート
ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、５ｍｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、溶液を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−プロピル−４−クロロ−３−メチル−ピリジン（１．７ｇ）の溶液を、温度を−６０℃に保ちながら滴下し、反応物を同じ温度で１時間撹拌する。ジエチル（エトキシメチレン）マロネートを添加し、溶液をゆっくりと室温まで温める。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出する。所望の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０６】
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｃ）
エチル−４−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−カルボキシエチル−ヘキセン−２−オエート（０．７２ｇ）を、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標））２０ｍｌに溶解し、２００℃で４時間加熱する。所望の生成物を、ヘキサン、それから酢酸エチルを溶媒として用いたクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０７】
ｂ．前駆体の調製−７位部分：
前駆体の実施例Ｄ
【０１０８】
【化２３】
2004515549.tif 000023
３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジン（前駆体Ｄ）は、化学製薬公報（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ）、４２（７）、１４４２〜１４５４ページ（１９９４年）、及びその中に引用された参照文献により調製される。
【０１０９】
前駆体の実施例Ｅ
【０１１０】
【化２４】
2004515549.tif 000024
３−Ｓ−アミノピペリジンジヒドロクロリド（前駆体Ｅ）は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ダルトン・トランスレーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ ｓｏｃ Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．）１１２７〜１１３２ページ（１９８７年）により調製される。
【０１１１】
ｃ．最終生成物の調製：
一般的合成経路
【０１１２】
【化２５】
2004515549.tif 000025
実施例１
【０１１３】
【化２６】
2004515549.tif 000026
【０１１４】
８−［３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジニル］−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ａ）（０．１５１ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中に溶解する。この溶液に３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジン（前駆体Ｄ）（０．２１５ｇ）を添加し、溶液を４０℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０１１５】
８−［３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジニル］−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
８−［３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジニル］−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２３４ｇ）を、水／ＴＨＦ（６０ｍｌ  ５／１）の混合物中に懸濁し、水酸化リチウム（０．２１５ｇ）を添加する。反応物を６０℃で３６時間撹拌した後冷却し、塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化し、溶液をジクロロメタンにより抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１１６】
８−［３−アミノエチル−ピロリジニル］−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
８−［３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジニル］−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（０．１２ｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．０５３４ｇ）を添加する。溶液を５分間撹拌し、エタノール（５ｍｌ）を添加する。溶液を部分的に濃縮し、沈殿物を濾過して、題名の化合物を得る。
【０１１７】
実施例２
【０１１８】
【化２７】
2004515549.tif 000027
【０１１９】
８−（３−アミノピペリジニル）−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、エチルエステル
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ａ）（０．０５ｇ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ）中に溶解する。この溶液に３−Ｓ−アミノピペリジンジヒドロクロリド（前駆体Ｅ）（０．０５５ｇ）を添加し、この混合物を４０℃で５日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、イソプロピルアルコール中の再結晶により所望の生成物を得る。
【０１２０】
８−（３−アミノピペリジニル）−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
８−（３−アミノピペリジニル）−１−エチル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、エチルエステル（０．０２８ｇ）を、水とＴＨＦの２／１混合物９ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（０．０３５ｇ）を添加する。結果として生じた溶液を６０℃で４日間撹拌し、酢酸の添加により、溶液をｐＨ７．２に調整する。沈殿物の濾過により題名の化合物を収集する。
【０１２１】
実施例３
【０１２２】
【化２８】
2004515549.tif 000028
【０１２３】
８−［３−アミノエチル−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
エチル−８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）及び３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジン（前駆体Ｄ）を出発物質として用いて、前述の実施例１と同様の一連の手順を実行する。
【０１２４】
実施例４
【０１２５】
【化２９】
2004515549.tif 000029
【０１２６】
８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
エチル−８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｂ）及び３−Ｓ−アミノピペリジンジヒドロクロリド（前駆体Ｅ）を出発物質として用いて、前述の実施例２と同様の一連の手順を用いる。
【０１２７】
実施例５
【０１２８】
【化３０】
2004515549.tif 000030
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｃ）及び３−（Ｎ−ボク−アミノエチル）ピロリジン（前駆体Ｄ）を出発物質として用いて、前述の実施例１と同様の一連の手順を用いる。
【０１２９】
実施例６
【０１３０】
【化３１】
2004515549.tif 000031
エチル−８−クロロ−１−エチル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｃ）及び３−Ｓ−アミノピペリジンジヒドロクロリド（前駆体Ｅ）を出発物質として用いて、前述の実施例２と同様の一連の手順を用いる。
【０１３１】
ＶＩＩ．実施例−組成物及び使用方法
以下の非限定的な例は、本発明の組成物及び使用方法を説明するものである。
【０１３２】
実施例７
本発明による経口投与用錠剤組成物を、以下の構成で製造する。
【０１３３】
【表７】
2004515549.tif 000032
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１３４】
実施例８
本発明による経口投与用の活性物質２００ｍｇを含有するカプセルを、以下の構成で製造する。
【０１３５】
【表８】
2004515549.tif 000033
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１３６】
実施例９
本発明による生理食塩水ベースの眼内投与用の組成物を、以下の構成で製造する。
【０１３７】
【表９】
2004515549.tif 000034
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１３８】
実施例１０
本発明による局所投与用の経鼻組成物を、以下の構成で製造する。
【０１３９】
【表１０】
2004515549.tif 000035
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１４０】
実施例１１
本発明による吸入用エアゾール組成物を、以下の構成で製造する。
【０１４１】
【表１１】
2004515549.tif 000036
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１４２】
実施例１２
本発明による局所眼用組成物を、以下の構成で製造する。
【０１４３】
【表１２】
2004515549.tif 000037
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０１４４】
実施例１３
本発明による非経口投与用の抗微生物組成物を、以下の構成で製造する。
【０１４５】
【表１３】
2004515549.tif 000038
【０１４６】
【表１４】
2004515549.tif 000039
上記の成分を混合し、懸濁液を形成する。約２．０ｍｌの懸濁液を、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の存在による下気道感染症を患うヒト被験体に、筋肉注射を介して全身投与する。この投与は、１日に２回、約１４日間繰り返す。４日後、疾病の症状が治まり、病原体がほぼ根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０１４７】
実施例１４
本発明による、経口投与用の腸浴剤コーティングした抗微生物組成物を、以下の核錠の構成で製造する。
【０１４８】
【表１５】
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成分を混合してバルク混合物にする。既知の錠剤化方法を用いて、圧縮錠剤を形成する。次いで、錠剤を、イソプロパノール／アセトン中のメタクリル酸／メタクリル酸エステルポリマーの懸濁液でコーティングする。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の存在による尿路感染症を患うヒト被験体に、錠剤２錠を、８時間ごとに４日間、経口投与する。疾病の症状が治まり、病原体がほぼ根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
本明細書に記載したすべての参照文献を、参考のために本明細書に示す。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には自明であろう。本発明の範囲内にあるこのようなすべての修正形態については、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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