(57)【要約】本発明は、塩素化ピリミジンを合成する方法を提供する。該方法は、塩化イミドイル化合物とホスゲン（ＣＯＣＬ２）とを反応させることを含む。該塩化イミドイル化合物は、出発物質として供することができるし、または有機アミドとホスゲンとを反応させることまたは有機ニトリルと塩化水素とを反応させることによって生じることができる。４，６−ジクロロピリミジンのような塩素化ピリミジンは、殺真菌剤、有害生物駆除剤および医薬品のような種々の組成物中で有用な他の成分を合成するのに用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，６−ジクロロピリミジン、５−置換−４，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンまたは５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを合成する方法であって、塩化ホルムアミドイルである第一の塩化イミドイル化合物と、第二の塩化イミドイル化合物とを、ホスゲンと反応させることを含み、ここにおいて、該第二の塩化イミドイル化合物が２個のα水素を有し、そしてこれらのイミドイル化合物が、式
【化１】
2004505020.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ１２ヒドロカルビル基より選択される）
によって表される方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一の塩化イミドイル化合物と前記第二の塩化イミドイル化合物とを下記の反応によって合成することを更に含む請求項１に記載の方法
（ａ）構造Ｒ−ＣＯＮＨ２を有する少なくとも一つの有機アミドとホスゲンとの反応、または
（ｂ）構造Ｒ−ＣＮを有する少なくとも一つの有機ニトリルと塩化水素との反応、または
（ｃ）構造Ｒ−ＣＯＮＨ２を有する少なくとも一つの有機アミドとホスゲンとの反応および構造Ｒ−ＣＮを有する少なくとも一つの有機ニトリルと塩化水素との反応の両方、
ここにおいて、基Ｒが各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２ヒドロカルビル基である。
【請求項６】
前記基Ｒが、置換または未置換の、直鎖状または分岐状のアルキル基である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一つの有機ニトリルがブチロニトリルである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
一つの有機ニトリルがアセトニトリルである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記第一の塩化イミドイル化合物を、ホルムアミドとホスゲンとを反応させることによって合成し、そして前記第二の塩化イミドイル化合物を、アセトアミドとホスゲンとを反応させることによって合成する請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一の塩化イミドイル化合物を、シアン化水素と塩化水素とを反応させることによって合成し、そして前記第二の塩化イミドイル化合物を、アセトニトリルと塩化水素とを反応させることによって合成する請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一の塩化イミドイル化合物を、ホルムアミドとホスゲンとを反応させることによって合成し、そして前記第二の塩化イミドイル化合物を、アセトニトリルと塩化水素とを反応させることによって合成する請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一の塩化イミドイル化合物を、ホルムアミドとホスゲンとを反応させることによって合成し、そして前記第二の塩化イミドイル化合物を、ブチロニトリルと塩化水素とを反応させることによって合成する請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法を不活性有機溶媒中で行う請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法を過剰のニトリル中で行う請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法を過剰のホスゲン中で行う請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法を過剰のアミド中で行う請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法を、これらの塩化イミドイルを別々にまたは混合物として形成することを含む段階と、その後、塩化イミドイルの混合物をホスゲンで処理して生成物を生じることを含む段階とで行う請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法を、ホスゲンによる処理と同時に行われる塩化イミドイルの形成を含む一段階で行って生成物を生じる請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法を、反応系中への原料の連続供給ならびに生成物の流出および回収を伴って行う請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法を、原料を装填することおよび生成物の回収のための不連続段階を含むバッチで行う請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法を、０℃〜３００℃で行う請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法を、６０℃〜１６０℃で行う請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法を、８０℃〜１３０℃で行う請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法を、０ｐｓｉｇ〜８００ｐｓｉｇで行う請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法を、１００ｐｓｉｇ〜３００ｐｓｉｇで行う請求項５に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法を、１５０ｐｓｉｇ〜２５０ｐｓｉｇで行う請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物の分野に関する。より詳しくは、本発明は、４，６−ジクロロピリミジンのようなある種の塩素化ピリミジンの合成に関する。概して、本発明による塩素化ピリミジンの合成は、塩化イミドイルとホスゲンとを反応させることによって達せられる。
【０００２】
関連技術の説明
本発明の方法によって製造される塩素化ピリミジン、具体的には、４，６−ジクロロピリミジンは、多数の生物学的活性化合物の合成における有用な化合物として知られている。有害生物駆除剤および医薬品のような種々の組成物の製造におけるこのような塩素化ピリミジンの使用は、それらを経済的にも重要な化合物にしている。例えば、４，６−ジクロロピリミジンは、メトキシアクリル酸型殺真菌剤であるアゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）の製造で用いることができる。それらの広範囲の使用および経済的重要性のために、塩素化ピリミジン、特に、４，６−ジクロロピリミジンの多数の合成方法が開発されている。
【０００３】
例えば、Ｗｈｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ． による米国特許第６，０１８，０４５号は、４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法であって、４，６−ジヒドロキシピリミジンを、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミンの塩酸塩または不飽和５員窒素含有環、またはそれらの混合物の存在下においてオキシ塩化リン（塩化ホスホリル）で処理することを含む方法を開示している。追加の工程として、これら反応から形成される４，６−ジクロロピリミジンを、例えば、向流液−液分離技術によって最初に直接的に抽出する。この方法には、この方法で用いられた飽和ヒンダードアミンまたは不飽和５員窒素含有環（またはそれらの混合物）を遊離させるために、直接抽出後に残っている残留物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液と混合することが含まれてもよい。
【０００４】
概して、４，６−ジヒドロキシピリミジンを適当な塩基の存在下においてオキシ塩化リンと反応させることによる４，６−ジクロロピリミジンの製造に関する他の開示には、Ｋｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．， Ｎｏｖ．１９４３， ｐｐ．５７４−５７５）、Ｈｕｌｌ（Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．， Ａｕｇ．１９５１， ｐ．２２１４）、英国特許ＧＢ２２８７４６６号および Ｓｔｕｃｋｙ ｅｔ ａｌ による米国特許第５，５８３，２２６号が含まれる。更に、Ｃｒａｍｍ ｅｔ ａｌ． による米国特許第５，６７７，４５３号は、４，６−ジヒドロキシピリミジンを過剰の塩化ホスホリルと反応させることによる４，６−ジクロロピリミジンの合成を開示している。このタイプの合成では、塩基を加えることはないが、しかしながら、過剰のリンおよび塩化物を用いる（４，６−ジヒドロキシピリミジンに関して）。この過剰は、三塩化リンおよび塩素を、塩素について三塩化リンが過剰に維持されるような量で反応混合物に加えることによって維持される。この方法は、６０〜１１０℃の温度で行う。蒸留を好都合に用いて、４，６−ジクロロピリミジンを精製する。
【０００５】
更に、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． による米国特許第５，７５０，６９４号、およびＷＯ９５／２９１６６号（Ｚｅｎｅｃａ ｌｉｍｉｔｅｄ）は、４，６−ジヒドロキシピリミジンを適当な塩基の存在下においてホスゲン（塩化カルボニル；オキシ塩化炭素；ＣＯＣｌ２）と反応させることによって４，６−ジクロロピリミジンを製造することができるということを開示している。この塩基は、好ましくは、第三級アミンであり、塩基対ホスゲン比は、好ましくは、１０：１〜１：１０の範囲内である。好ましくは、この方法は、溶媒または溶媒混合物中で行うが、塩素化溶媒、エーテルおよび極性非プロトン性溶媒が最も好ましい。
【０００６】
Ｙａｎａｇｉｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ． ３４（１０）：２９７２−２９７５，１９６９）は、一般式ＲＣＨ２ＣＮを有する脂肪族ニトリル化合物を、ＨＣｌおよびＣＯＣｌ２の存在下においてそれ自体で反応させることによる特定の２，５−二置換−４，６−ジクロロピリミジンの製造を開示している。Ｙａｎａｇｉｄａ ｅｔ ａｌ． のこの合成によれば、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３（ＣＨ２）２、ＣＨ２（ＣＨ２）３、（ＣＨ３）２ＣＨ、Ｃｌ、Ｃｌ（ＣＨ２）２またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２でありうる。この著者らは、２，５−二置換−４，６−ジクロロピリミジン合成が、６−クロロ−２，５−二置換−４（３Ｈ）ピリミドン中間体を経て進行する反応スキームを考えている。これら中間体とホスゲンとの追加の反応は、該当する２，５−二置換−４，６−ジクロロピリミジンを生じる。この著者らは、脂肪族ニトリルからの２，５−二置換−４，６−ジクロロピリミジンの形成について第二の反応スキームも考えている。この第二の反応スキームでは、脂肪族ニトリルは、ＨＣｌの存在下においてそれ自体で縮合してアミジンを形成し、次に、これをホスゲンの存在下において変換して、最終的に、２，５−二置換−４，６−ジクロロピリミジンを生じる。更に、Ｙａｎａｇｉｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＢＵＬＬ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＪＡＰＡＮ ４６：２９９−３０２，１９７３）は、４，６−ジクロロ−２，５−二置換ピリミジンを生じるＮ−（α−クロロアルケニル）アルキルアミジン塩酸塩とホスゲンとの反応を開示している。
【０００７】
しかしながら、これら参考文献には、４，６−ジクロロピリミジン自体を含めた、２位が置換されていない塩素化ピリミジンの製造を開示しているものがない。２位が置換されていない塩素化ピリミジンの合成は、２種類の別個の塩化イミドイル化合物の交差縮合を必要とするが、これら塩化イミドイル成分の一方は、シアン化水素かまたはホルムアミドから誘導される。
【０００８】
農学的および医学的化合物の製造における４，６−ジクロロピリミジンの経済的重要性、更には、科学的研究手段の製造におけるその重要性のために、この合成のための新しい、簡単で、迅速且つ原価効率のよい方法が開発され続けている。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、４，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン、５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンおよび５−置換−４，６−ジクロロピリミジンを合成する方法を提供する。この方法は、現在利用可能な方法よりも高価ではないし且つ簡単である。概して、本発明によってこれら化合物を製造する方法は、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）およびＨＣｌの存在下、場合により、溶媒の存在下における、塩化ホルムアミドイルと別個の塩化イミドイル化合物との交差縮合を含む。本目的について、「別個の塩化イミドイル化合物」とは、塩化ホルムアミドイル（例えば、塩化アセトアミドイル）とは異なったヒドロカルビル基（好ましくは、異なったアルキル基）を含む化合物を意味する。本発明は、更に、反応条件下において容易に塩化イミドイルに変換され得る化合物、例えば、ＨＣｌと反応して塩化イミドイルを生じるアセトニトリルのようなニトリルの使用を包含する。塩化ホルムアミドイルの場合、これら出発物質は、ＨＣＮおよびＨＣｌ；またはホルムアミドおよびＣＯＣｌ２でもありうる。
【００１０】
一つの態様において、本発明の合成方法には、ニトリルおよびシアン化水素から誘導される塩化イミドイル化合物の交差縮合が含まれる。例えば、本発明方法には、アセトニトリルおよびシアン化水素と、塩化水素およびホスゲンとを反応させて４，６−ジクロロピリミジンを形成することが含まれうる。
【００１１】
本発明の他の態様において、この方法には、アルキルアミドおよびシアン化水素から誘導される塩化イミドイル化合物の交差縮合が含まれる。例えば、本発明の方法には、アセトアミドおよびシアン化水素と、塩化水素およびホスゲンとを反応させて４，６−ジクロロピリミジンを形成することが含まれうる。
【００１２】
本発明の更に別の態様において、この方法には、ニトリルおよびホルムアミドから誘導される塩化イミドイル化合物の交差縮合が含まれる。例えば、本発明の方法には、アセトニトリルおよびホルムアミドと、塩化水素およびホスゲンとを反応させて４，６−ジクロロピリミジンを形成することが含まれうる。
【００１３】
本発明の他の態様において、この方法には、アルキルアミドおよびホルムアミドから誘導される塩化イミドイル化合物の交差縮合が含まれる。例えば、本発明の方法には、アセトアミドおよびホルムアミドと、塩化水素およびホスゲンとを反応させて４，６−ジクロロピリミジンを形成することが含まれうる。
【００１４】
溶媒は、不活性有機溶媒、例えば、クロロベンゼンでもありうるし、または原料の内の一つ（例えば、アセトニトリル）を過剰に使用することもできる。
反応温度は、０℃〜１６０℃、好ましくは、６０℃〜１２０℃、そして最も好ましくは、１００℃〜１１０℃の範囲内でありうる。
【００１５】
この反応は、典型的に、密閉容器中において０〜８００ｐｓｉｇ、好ましくは、１００〜３００ｐｓｉｇ、そして最も好ましくは、１５０〜２５０ｐｓｉｇの自生圧力下で行う。
【００１６】
本発明の方法は、２位に置換された塩素化ピリミジン（すなわち、自己縮合生成物）の形成に相対して、所望の塩素化ピリミジン（すなわち、交差縮合生成物）の選択的形成を引き起こす。具体的には、塩化ホルムアミドイルまたはその均等物と、塩化アセトアミドイルまたはその均等物との反応が、アセトニトリルからの自己縮合生成物である２−メチル−４，６−ジクロロピリミジンの製造よりも、クロスカップリング生成物である４，６−ジクロロピリミジンの製造に好都合であると認められることは意外である。例えば、それら二つ（塩化ホルムアミドイルまたは均等物と、アセトアミドイルまたは均等物）の等モル混合物は、４，６−ジクロロピリミジンおよび２−メチル−４，６−ジクロロピリミジンの統計的１：１分布を生じると考えられる。対照的に、約１０：１の分布は、典型的に、４，６−ジクロロピリミジン自体に好都合であることが認められる。同様に、塩化ホルムアミドイルに相対して大過剰のアセトニトリルを用いる場合、その生成物比は、交差縮合生成物が選択的に形成されることを示す。例えば、３７：１モル比のアセトニトリル対塩化ホルムアミドイルを用いる場合、４，６−ジクロロピリミジン対２−メチル−４，６−ジクロロピリミジンの比率は、約１：１．４である。生成物の統計的分布における１：３７の比率は期待されると考えられる。
【００１７】
上記の態様はいずれも、ホスゲンの量を制限することによってまたは低温で反応を行うことによって、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造に用いることもできる。
【００１８】
上記の態様はいずれも、適当に置換されたアミドまたはニトリルを用いることによって、５−置換−４，６−ジクロロピリミジンの製造に用いることもできる。例えば、本発明の方法には、ブチロニトリルおよびホルムアミドと、塩化水素およびホスゲンとを反応させて５−エチル−４，６−ジクロロピリミジンを形成することが含まれうる。
【００１９】
上記の態様はいずれも、適当に置換されたアミドまたはニトリルを用いることによっておよびホスゲンの量を制限することによってまたは低温で反応を行うことによって、５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造に用いることもできる。
【００２０】
本発明の方法によって製造される塩素化ピリミジンは、商業的にまたは医学的に重要な化合物を合成するのに用いることができる。例えば、塩素化ピリミジン、特に、４，６−ジクロロピリミジンは、動物およびヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）に活性である化合物およびヌクレオシド類似体のような、有害生物駆除剤および／または医薬品を製造するのに用いることができる。
【００２１】
本発明の追加の目的および利点は、次の説明に一部分は示されるであろうし、そして一部分はその説明から明らかであろうし、または本発明の実施によって知られることがありうる。本発明のこれら目的および利点は、請求の範囲に具体的に指摘された要素および組合せによって認識され且つ達成されるであろう。
【００２２】
詳細な記述
ここで、本発明の好ましい態様を詳細に論及する。次の詳細な記述は、本発明の好ましい態様に関するが、本発明は、下に与えられる具体的な詳細に範囲が制限されることはなく、当業者によって行われることがありうる明かな変更を全て含めた、本明細書中に開示され且つ請求の範囲に記載される全範囲を包含する。
【００２３】
本発明は、４，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン、５−置換−４，６−ジクロロピリミジンおよび５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを塩化イミドイル化合物から合成する方法に関する。本発明は、反応条件下において現場で塩化イミドイルに変換され得る出発物質の使用を包含する。このような出発物質には、ニトリルおよびＨＣｌの混合物、更には、アミドおよびホスゲンの混合物が含まれる。図１は、４，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン、５−置換−４，６−ジクロロピリミジンおよび５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの化学構造を示す。これら化合物を合成する方法は、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）と、式
【００２４】
【化２】
2004505020.tif 000002
【００２５】
（式中、Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２ヒドロカルビル基でありうる）を有する塩化イミドイルとを反応させることを含み、そしてこれら塩化イミドイルの少なくとも一つは、２個のα水素を有していなければならない。５−置換−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを形成させる場合、この５置換基は、上の塩化イミドイルのＲ１部分と同じ部分である。Ｃ１−Ｃ１２「ヒドロカルビル基」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、その他のヒドロカルビル基を意味するが、ここにおいて、このヒドロカルビル基は、１〜５個（好ましくは、１個または２個）の置換基で置換されていてよい。脂肪族部分の置換基は、ハロ、アリール、アルコキシ、その他でありうるし、芳香族部分の置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、その他のものでありうる。好ましいのは、フェニルおよび低級アルキルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であり、より好ましいのは、Ｃ１−Ｃ３ヒドロカルビル基、具体的には、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルのようなアルキル基である。これら塩化イミドイルは、ニトリルとＨＣｌとの反応によってまたはアミドとホスゲンとの反応によって現場で製造することができる。
【００２６】
本発明による塩素化ピリミジンの合成方法では、２種類の別個の塩化イミドイル化合物をホスゲンと反応させて、所望の塩素化ピリミジンを合成する。これら塩化イミドイル化合物の一方または両方は、本発明によって塩素化ピリミジンを合成する方法に先立って作られて供給されうる。或いは、両方の塩化イミドイル化合物を、本発明による塩素化ピリミジンの合成方法の一部分として合成することができる。例えば、これら塩化イミドイル化合物の一方または両方を、有機アミドからまたは有機ニトリルから合成することができる。本発明の一つの態様において、一方の塩化イミドイル化合物を有機アミドから合成し、もう一方の塩化イミドイルを有機ニトリルから合成する。有機アミド（例えば、ホルムアミドおよびアセトアミド）および有機ニトリル（例えば、シアン化物およびアセトニトリル）双方からの塩化イミドイル中間体を形成する場合を含む一般的な反応スキームを、図２に示す。図２に示されるように、２種類の異なった塩化イミドイル化合物の交差縮合は、ホスゲンと反応してシクロヒドロキシピリミジンを生じることができる中間体を生じることができる。次に、そのように製造されたシクロヒドロキシピリミジンをホスゲンと反応させて、４，６−ジクロロピリミジンを生じることができる。Ｒ１（図２を参照されたい）が水素原子である場合、本発明の方法は、４，６−ジクロロピリミジン自体を生じる。Ｒ１が水素以外である場合、本発明の方法は、５−置換−４，６−ジクロロピリミジンを生じる。例えば、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である場合、本発明の方法は、５−エチル−４，６−ジクロロピリミジンを生じる。本明細書中に開示された方法による２種類の異なった塩化イミドイル化合物の交差縮合による塩素化ピリミジンの形成は、本発明の時点ではまだ知られていなかった。
【００２７】
本発明の第一の側面において、塩素化ピリミジンの合成方法には、２種類の別個の有機アミドをＣＯＣｌ２と反応させることによる２種類の別個の塩化イミドイル化合物の合成後、ホスゲンの存在下において所望の塩素化ピリミジンを形成する２種類の塩化イミドイル化合物の交差縮合が含まれる。有機アミドは、概して、式Ｒ−ＣＯＮＨ２によって表される。Ｒは水素またはヒドロカルビル基でありうるが、好ましくは、水素、または置換されたまたは未置換の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、これら塩化イミドイルの一つは、少なくとも２個のα水素を有する。本発明のこの態様についての一般的な反応を図２に模式的に図示するが、ここにおいて、Ｒ１は、上に開示された基Ｒ１の中から選択される。好ましい態様において、有機アミドは未置換のアルキルアミドである。
【００２８】
本発明のこの側面の好ましい態様において、第一の有機アミドを、最初に、ホスゲンと反応させる。本発明のこの側面の若干の態様では、追加の反応物を反応混合物に加える前に、反応を短時間しか進行させない。これら若干の態様において、追加の反応物を加える前には、検出可能な生成物をほとんどまたは全く生じない。本発明のこの側面の他の態様では、追加の反応物を加える前に、実質的に検出可能な量の中間体生成物が形成されるまで反応を進行させる。
【００２９】
第一の有機アミドをホスゲンと所望の程度まで反応させたら、この第一の有機アミドとは異なった有機アミドである第二の有機アミドを反応混合物に加える。これら反応物を、十分なホスゲンが存在した場合に４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンおよび４，６−ジクロロピリミジンを生じるのに十分な時間反応させる。若干の態様において、反応が終わる前に実質的に検出可能な量の４，６−ジクロロピリミジンが形成されるまで、反応を進行させる。
【００３０】
本発明のもう一つの態様において、第一の有機アミドを第一反応容器中でホスゲンと完了まで（すなわち、一つまたはそれを超える反応物が全てまたは本質的に全て使い果たされる時点まで）反応させる。同様に、第一の有機アミドとは異なっていてよい第二の有機アミドを、第二容器中でホスゲンと完了まで反応させる。それぞれの反応の完了時に、これら二つの反応混合物を一緒にして、第三反応混合物を形成する。この第三反応混合物中の反応性化合物を、十分なホスゲンを用いた場合に４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンおよび４，６−ジクロロピリミジンを生じるのに十分な時間反応させる。若干の態様において、反応が終わる前に実質的に検出可能な量の４，６−ジクロロピリミジンが形成されるまで、反応を進行させる。
【００３１】
なおもう一つの態様において、第一および第二の有機アミドを一緒にして、反応物を含有する第一混合物を形成する。ホスゲンをその第一混合物に加えて第二混合物を形成し、その混合物を、（十分なホスゲンを用いた場合には）４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンまたは４，６−ジクロロピリミジンが合成されるまで反応させる。
【００３２】
本発明のこの側面の好ましい態様において、これら２種類の有機アミドはホルムアミドおよびアセトアミドである。ホルムアミドおよびアセトアミドを、別々にまたは一緒にホスゲンと反応させて塩化イミドイル化合物を形成後、それらを、ホスゲンとの反応によって４，６−ジクロロピリミジンに変換する。ホルムアミドおよびアセトアミドからの４，６−ジクロロピリミジンの形成を説明する一般的な反応スキーム（Ｒ１＝Ｈ）を図２に示す。この反応機構では、ホルムアミドおよびアセトアミドを、部分的にかまたは全体的にホスゲンと反応させて、塩化イミドイル中間体を生じる。これら塩化イミドイル中間体は縮合して中間体を形成し、これがホスゲンと反応してシクロヒドロキシピリミジンを形成することができる。次に、シクロヒドロキシピリミジンはホスゲンと反応して、４，６−ジクロロピリミジン、二酸化炭素（ＣＯ２）および塩化水素（ＨＣｌ）を生じる。
【００３３】
本発明の第二の側面において、塩素化ピリミジンの合成方法には、式Ｒ−ＣＮを有する２種類の別個の有機ニトリル化合物と塩化水素とを反応させて、２種類の別個の塩化イミドイル化合物を形成させた後、これらをホスゲンの存在下での交差縮合によって所望の塩素化ピリミジンに変換することが含まれる。Ｒは水素またはヒドロカルビル基でありうるが、好ましくは、水素、または置換されたもしくは未置換の直鎖状もしくは分岐状の、好ましくは、８個未満の炭素を有するアルキル基であり、但し、これらニトリル化合物の一つは、２個のα水素を有していなければならない（例えば、ブチロニトリルである）という条件付きである。本発明のこの態様についての一般的な反応を図２に模式的に図示するが、ここにおいて、Ｒ１は、上に開示された基Ｒ１の中から選択される。好ましい態様において、有機ニトリルは未置換のアルキルニトリルである。
【００３４】
本発明の第三の側面において、塩素化ピリミジンの合成方法には、式Ｒ−ＣＮを有する別個の有機ニトリル化合物と塩化水素とを反応させて、別個の塩化イミドイル化合物を形成させ、これを、ホスゲンの存在下において塩化ホルムアミドイル（ホルムアミドおよびホスゲンの反応によって生じる）と交差縮合させて所望の塩素化ピリミジンを生じることが含まれる。Ｒは水素またはヒドロカルビル基でありうるが、好ましくは、水素、または置換されたもしくは未置換の直鎖状もしくは分岐状の、好ましくは、８個未満の炭素を有するアルキル基であり、但し、このニトリル化合物は、２個のα水素を有する（例えば、ブチロニトリルである）という条件付きである。好ましい態様において、有機ニトリルは未置換のアルキルニトリルである。
【００３５】
本発明の第四の側面において、塩素化ピリミジンの合成方法には、式Ｒ−ＣＯＮＨ２を有する別個の有機アミド化合物をホスゲンと反応させて別個の塩化イミドイル化合物を形成させ、これを、ホスゲンの存在下において塩化ホルムアミドイル（塩化水素およびシアン化水素の反応によって生じる）と交差縮合させて所望の塩素化ピリミジンを生じることが含まれる。Ｒは水素またはヒドロカルビル基でありうるが、好ましくは、水素、または置換されたもしくは未置換の直鎖状もしくは分岐状の、好ましくは、８個未満の炭素を有するアルキル基であり、但し、このアミド化合物は、２個のα水素を有する（例えば、ブチルアミドである）という条件付きである。好ましい態様において、有機アミドは未置換のアルキルアミドである。
【００３６】
次の実施例は、本発明を詳しく説明するものであり、それについての制限として解釈されるべきではない。
【００３７】
実施例
実施例１：４，６−ジクロロピリミジンのアミドおよびニトリルからの合成のための一般的な手順
ハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）Ｃ加速性速度熱量測定（ＡＲＣ）球に反応物を装填し、ＡＲＣに取り付ける。その混合物を自生圧力下で加熱する。圧力変換器を用いて、合成経過中のＡＲＣ球中の圧力を監視する。所望の反応時間後、ＡＲＣ球を室温（約２０℃〜２５℃）まで冷却させる。次に、球上の残留圧力を、苛性アルカリスクラバーによって逃がす。反応生成物の分析は、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）を用いて行う。反応生成物中の４，６−ジクロロピリミジンの存在は、そのＬＣおよびＧＣ／ＭＳの結果と、４，６−ジクロロピリミジンの基準試料から得られるＬＣおよびＧＣ／ＭＳ結果との比較によって確認する。
【００３８】
４，６−ジクロロピリミジンの分析のための液体クロマトグラフィー方法
液体クロマトグラフ：ダイオードアレイ検出器を含む Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００液体クロマトグラフ。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ３Ｄデータ分析ソフトウェア。
【００３９】
クロマトグラフィーカラム：カラム＝Ｈｉｇｈｃｈｒｏｍ ＨＩＲＰＢ−２５０Ａ；充填剤＝Ｈｉｇｈｃｈｒｏｍ ＲＰＢ；長さ＝２５ｃｍ；内径＝４．６ｍｍ。
ＨＰ１１００クォータナリーポンプ：
対照：流量＝１．５００ｍｌ／分；停止時間＝２３．００分；後時間＝３．００分
溶媒：
溶媒Ａ：２０．０％（２０％ＴＨＦ，８０％ＡＣＮ）
溶媒Ｂ：８０．０％（Ｈ２Ｏ中０．５％Ｈ３ＰＯ４）
溶媒Ｃ：オフ
溶媒Ｄ：オフ
時間表
【００４０】
【表１】
2004505020.tif 000003
【００４１】
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器：
シグナル
シグナル　　記憶　　　シグナルＢｗ　　　基準Ｂｗ［ｎｍ］
Ａ：　　　　イエス　　２５０，１００　　３６０，１００
保持時間：
２．８７分　　　４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン
１０．８０分　　４，６−ジクロロピリミジン
４，６−ジクロロピリミジンの分析のためのガスクロマトグラフィー／質量分析方法
ガスクロマトグラフ：質量分析計検出器を含む Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０ガスクロマトグラフ。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ データ分析ソフトウェア。
【００４２】
クロマトグラフィーカラム：カラム＝ＨＰ−５ＭＳ；充填剤＝架橋５％ＰＨ　ＭＥシロキサン；長さ＝３０ｍ；内径＝０．２５ｍｍ；０．２５マイクロメートルフィルム厚み。
【００４３】
オーブン条件：初期温度＝７５℃；初期時間＝１．００分；勾配率＝２５℃／分；最終温度＝２９０℃；最終時間＝４．００分；後時間＝０．００分；運転時間＝１３．６０分。
【００４４】
入口条件：モード＝スプリットレス；初期温度＝２５０℃；圧力＝８．８ｐｓｉ；パージ流量＝５０．０ｍＬ／分；パージ時間＝１．５０ｍＬ／分；全流量＝５３．８ｍＬ／分；ガスセーバー＝オン；セーバー流量＝２０．０ｍＬ／分；セーバー時間＝３．００分；ガスタイプ＝ヘリウム。
【００４５】
カラム条件：モード＝定流；初期流量＝１．０ｍＬ／分；名目初期圧力＝８．８ｐｓｉ；平均速度＝５８ｃｍ／秒；出口圧力＝真空。
質量分析計条件：溶媒遅延＝３．００分；絶対ＥＭ＝不正；ＥＭオフセット＝０；得られたＥＭ電圧＝２１７６．５；低質量＝５０；高質量＝５５０；閾値＝５００；試料＃＝３；ＭＳ四重極＝１５０℃；ＭＳ源＝２３０℃。
【００４６】
４，６−ジクロロピリミジン：保持時間＝３．２７分；ｍ／ｅ＝１４８，１１３，８６。
この一般的な手順を、特に断らない限り、実施例２〜８で用いた。
【００４７】
実施例２：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトアミドからの合成
０．００１９５２モルのホルムアミドおよび０．００１９４７モルのアセトアミドを、ＡＲＣ球中において、４．２グラムのクロロベンゼン中０．００７４４９モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、２５０ｐｓｉａの最大圧力で１００分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００４８】
実施例３：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトアミドからの合成
０．０００８８６モルのホルムアミドおよび０．００２９７９モルのアセトアミドを、ＡＲＣ球中において４．２グラムのクロロベンゼン中０．００７４４８モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で７５℃まで加熱した。上の反応物を、９５ｐｓｉａの最大圧力で１３９０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００４９】
実施例４：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトアミドからの合成
０．００２４８モルのホルムアミドおよび０．００２０６モルのアセトアミドを、ＡＲＣ球中において４．４グラムのクロロベンゼン中０．００７８モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、２６８ｐｓｉａの最大圧力で１２００分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５０】
実施例５：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトアミドからの合成
０．００２２８モルのホルムアミドおよび０．００２３５モルのアセトアミドを、ＡＲＣ球中において４．２グラムのクロロベンゼン中０．００８４３６モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、３４０ｐｓｉａの最大圧力で１０８０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５１】
実施例６：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトアミドからの合成
０．００３２４８モルのホルムアミドおよび０．００１１５３モルのアセトアミドを、ＡＲＣ球中において４．８グラムのクロロベンゼン中０．００８６３１モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、２８０ｐｓｉａの最大圧力で１１１０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５２】
実施例７：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミドおよびアセトニトリル／ＨＣｌからの合成
０．００２５５モルのホルムアミドおよび０．１８グラムのアセトニトリル／ＨＣｌを、ＡＲＣ球中において４．５グラムのクロロベンゼン中０．００７９５モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、２２７ｐｓｉａの最大圧力で１４１０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５３】
実施例８：４，６−ジクロロピリミジンのホルムアミド塩酸塩およびアセトアミド塩酸塩からの合成
０．００１２３モルのホルムアミド塩酸塩および０．００１０９モルのアセトアミド塩酸塩を、ＡＲＣ球中において４．９グラムのクロロベンゼン中０．００８６９モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、２９０ｐｓｉａの最大圧力で５４００分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５４】
実施例９：４，６−ジクロロピリミジンのアセトニトリルおよびホルムアミドからの合成
０．００２０２１モルのホルムアミドを、ＡＲＣ球中において３．１グラムのアセトニトリル中０．００５８７４モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、１６２ｐｓｉａの最大圧力で１８０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５５】
実施例１０：４，６−ジクロロピリミジンのアセトニトリルおよびホルムアミドからの合成
０．０００７３５モルのホルムアミドを、ＡＲＣ球中において３．１グラムのアセトニトリル中０．００５８７４モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、１１６ｐｓｉａの最大圧力で１８０分間反応させた。４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５６】
実施例１１：５−エチル−４，６−ジクロロピリミジンのブチロニトリルおよびホルムアミドからの合成
０．００１９６モルのホルムアミドを、ＡＲＣ球中において３．１グラムのブチロニトリル中０．００５８８１モルのホスゲン溶液と一緒に混合した。次に、その球をＡＲＣに取り付け、混合物を自生圧力下で１０５℃まで加熱した。上の反応物を、１４０ｐｓｉａの最大圧力で１８０分間反応させた。５−エチル−４，６−ジクロロピリミジンの形成は、ＬＣおよびＧＣ／ＭＳによって確認した。
【００５７】
本発明の実施において、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、いろいろな修正および変更を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。本発明の他の態様は、本明細書中に開示された発明の明細および実施の考察から、当業者に明らかであろう。本発明の真の範囲および精神は、請求の範囲によって示されるものとする。本明細書中に引用された参考文献は全て、本明細書にそのまま援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、４，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン、５−置換−４，６−ジクロロピリミジンおよび５−置換−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの化学構造を図示する。
【図２】
図２は、本発明による４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンおよび４，６−ジクロロピリミジンの合成を説明する一般的な機構を図示する。
【図１】
2004505020.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004505020.tif 000006
2004505020.tif 000007
2004505020.tif 000008
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2004505020.tif 000025
2004505020.tif 000026
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505020.tif 000027
【国際調査報告】
2004505020.tif 000028