(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004503538.tif 000048［式中、Ｒ５、Ｒ６ａ、各Ｘ、Ｌ、Ｃｙ、Ｌｐは、明細書の記載と同意義］で示される化合物は、抗炎症薬として有用なトリプターゼインヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004503538.tif 000034
［式中、Ｒ５は、アミノ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシメチルまたは水素であり；
Ｒ６ａは、水素またはメチルであり；
Ｘ−Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲ１ａ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ１ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ＝Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれ；
Ｒ１ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｌは、ＣＯまたはＣＯＮＲ１ｄ（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ１ｄは水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−６Ｃ）アルキルである）であり；
Ｃｙは、シクロアルキル、ピペリジニル、３，４メ−チレンジオキシフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾフリルまたはベンゾ［ｂ］チエニル基であって、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨ、ＣＨ２であり、Ｒ３ｉは、必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルまたはピリジルである）で置換され；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルであり；および
Ｌｐは、親油性基である］
で示されるトリプターゼインヒビター化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ５が、アミノまたは水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａが、水素である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｘが、ＣＯＮＨである請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
α炭素原子（＊）が、Ｄ−α−アミノ酸であるＮＨ２−ＣＨ（Ｃｙ）−ＣＯＯＨ（ここで、ＮＨ２はＸ−Ｘの部分である）からの配置から得られる配置を有する請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙが、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、フル−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、インドール−５−イル、インダン−５−イル、３，４−ジヒドロベンゾフル−５−イル、ベンゾフル−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チエン−２−イル基であり、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ３ｉは必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルである）で置換される請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａが、水素；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メチル；エチル；イソプロピル；アセチル；プロパノイル；イソプロパノイル；メチルアミノメチル；ジメチルアミノメチル；ヒドロキシメチル；カルボキシ；メトキシメチル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；メチルアミノカルボニル；ジメチルアミノカルボニル；アミノメチル；ＣＯＮＨ２；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；アミノアセチル；ホルミルアミノ；アセチルアミノ；ヒドロキシアセチルアミノ；アミノアセチルアミノ；メチルアミノアセチルアミノ；ジメチルアミノアセチルアミノ；メトキシカルボニルアミノ；エトキシカルボニルアミノ；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ；アミノ；フルオロ；クロロ；シアノ；ニトロ；チオール；メチルチオ；メチルスルホニル；エチルスルホニル；メチルスルフェニル；イミダゾール−４−イル；ヒドラジド；２−メチルイミダゾール−４−イル；メチルスルホニルアミド；エチルスルホニルアミド；メチルアミノスルホニル；エチルアミノスルホニル；アミノスルホニル；トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３ｉＸｉが、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノまたはベンジルである請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙが、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−プロパノイルピペリジン４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、１−アミノアセチルピペリジン−４−イル、５−メチルフル−２−イル、イミダゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール５−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル、２−フェニルチアゾール−４−イル、４−アミノピリド−３−イル、６−メチルピリド−２−イル、３−アミノ−ピリド−４−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ベンゾフル−２−イル、３−メチルベンゾチエン−２−イル、６−アミノピリド−３−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−ベンジルチアゾール−４−イル、２−メチルスルホンアミドチアゾール−４−イル、２−クロロピリド−３−イル、２−ヒドロキシアセチルアミノチアゾール−４−イル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノチアゾール−４−イル、インドール−５−イル、インダン−５−イルおよび３，４−ジヒドロベンゾフル−２−イルから選ばれる請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙが、式：
【化２】
2004503538.tif 000035
［式中、ＸａおよびＸｂの一方はＮ、他方は、ＮＨまたはＳであり、各Ｒ３ｒおよびＲ３ｓはＲ３ａと同意義である］
で示される基である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ＸａがＳであり、ＸｂがＮである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ｓが水素であり、Ｒ３ｒが水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノアルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたはベンジルである請求項１０または請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙが、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イルまたはオキサゾール−４−イルであり、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｘｉで置換される請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙが、シクロアルキル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾフリル基であり、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ３ｉは必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルである）で置換され；および各Ｒ３ａが独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃｙが、必要に応じてＲ３ａで置換されるシクロアルキル、ピペリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはナフチル基であり、各Ｒ３ａが独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３またはＣＯＮＨＣＨ２である請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌｐが、アルキル、アルケニル、炭素環式またはヘテロ環式基、あるいはスピロ結合または単結合もしくは二重結合またはＣ＝Ｏ、Ｏ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ１ｅ、ＮＲ１ｅ−ＣＯ−またはＮＲ１ｅ結合（ここで、Ｒ１ｅは、Ｒ１ａと同意義である）によって連結されたこのような基の２つまたはそれ以上の組み合わせであり、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソまたはＲ３基（ここで、Ｒ３は、アミノ酸残基、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミド（ＣＯＮＨ２）、アミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、アミノカルボニル（１−５Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−５Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニルおよびヒドラジドである）で置換される請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｎ−アセチルアラニノイル；セリノイル；トレオニノイル；アスパルトイル；グルタモイル；Ｎ−（１，３−ジメチル）ブチルアミノカルボニル；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル；Ｎ−メチルアセチル；２−Ｎ−アセチルアミノアセチル、２−Ｎ−アセチルアミノプロパノイル；２−Ｎ−（２−メチルプロパノイル）アミノアセチル；２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル；２−アミノ−３−ヒドロキシブタニル；２−ヒドロキシアセチルアミノアセチル；ジメチルアミノスルホニル；水素；ヒドロキシル；メトキシ；アセトキシ；メチル、エチル、プロピル、２−プロピル；２，２−ジメチルエチル；アリル；プロピニル；アリルオキシカルボニル；アセチル；プロピオニル；イソブチリル；アミノメチル；ＣＯＮＨ２；アミノアセチル；アミノプロピオニル；２−アミノプロピオニル；アミノカルボニルアセチル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；カルボキシ；２−ヒドロキシアセチル；２ヒドロキシプロパノイル；メトキシメチル；メトキシカルボニルメチル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；ホルミルアミノ；アセチルアミノ；アミノ；クロロ；シアノ；ニトロ；チオール；メチルチオ；メチルスルホニル；エチルスルホニル；メチルスルフェニル；およびヒドラジドから選ばれる請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＬがＣＯであり、Ｌｐが
【化３】
2004503538.tif 000036
【化４】
2004503538.tif 000037
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
ＬがＣＯＮＨであり、Ｌｐが
【化５】
2004503538.tif 000038
【化６】
2004503538.tif 000039
［ここで、ＸはＣＨまたはＮである］
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキルおよびシアノから選ばれる請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＬがＣＯＮＲ１ｄであり、Ｌｐが
【化７】
2004503538.tif 000040
［ここで、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）ａアシルオキシメトキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、チアゾリル、（１−６Ｃ）アルキルチアゾリル、（１−６Ｃ）アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである］
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌｐが、フェニル、３−シアノ−４−メチルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−クロロ−３−アミノカルボニルフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−メチル−３−アセチルアミノフェニル、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルおよび４−イソプロピルフェニルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ＬがＣＯＮＲ１ｄであり、Ｌｐが
【化８】
2004503538.tif 000041
［式中、Ｒ３ｘは、Ｒ３または式：−（Ｘ１ｙ）ｐ−（Ｇ１）−Ｒｊ
（ここで、ｐは０または１；Ｘ１ｙはＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨまたはＳＯ２；Ｇ１は（１−３Ｃ）アルカンジイル、ＣＨ２ＯＣＨ２またはｐが１である場合に結合；およびＲｊは必要に応じてＲ３で置換される炭素環式またはヘテロ環式基）である］
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項２７】
ＬがＣＯＮＨであり、Ｒ３ｘが、Ｒ３または式：−（ＣＯ）ｐ−（Ｇ１）−Ｒｊ
（ここで、ｐは０または１およびＧ１は（１−３Ｃ）アルカンジイルまたはｐが１である場合に結合；およびＲｊは必要に応じてＲ３で置換される炭素環式またはヘテロ環式基）
である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌｐが
【化９】
2004503538.tif 000042
【化１０】
2004503538.tif 000043
［式中、（ｉ）Ｒ３が、２，３−ジヒドロインドリル基の１位における置換基である場合、Ｒ３はアミノ酸残基；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；Ｎ−アルカノイルアミノアルカノイル；Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル；水素；（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルカノイル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；（１−６Ｃ）アシルオキシメトキシカルボニル；アミノ（１−６Ｃ）アルキル；アミド（ＣＯＮＨ２）；アミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルカノイル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイル；（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；または（１−６Ｃ）アルキルスルホニルであり；および（ｉｉ）Ｒ３が、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはキノリニル基における置換基である場合、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルキル、アミノアルキルまたはアルカノイルアミノアルキルである］
から選ばれる請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
ＬがＣＯＮＲ１ｄであり、Ｌｐが
【化１１】
2004503538.tif 000044
［式中、Ｒ３ｙは、Ｒ３または式：−Ｒｋ−Ｇ２−Ｘａ−
（ここで、Ｇ２は結合または（１−３Ｃ）アルカンジイル；Ｘａは結合、ＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＯまたはＮＨＣＯ；およびＲｋは必要に応じてＲ３で置換される炭素環式またはヘテロ環式基）
である］
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌｐが
【化１２】
2004503538.tif 000045
［式中、（ｉ）Ｒ３が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン基の３位における置換基である場合、Ｒ３はカルボキシ基；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基；または（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル基であり；および（ｉｉ）Ｒ３が、フェニルまたはピリジル基における置換基である場合、Ｒ３は水素原子である］
から選ばれる請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ＬがＣＯＮＲ１ｄであり、Ｌｐが
【化１３】
2004503538.tif 000046
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項３２】
ヘテロ環式基が、１または２個のＲ３基で置換される請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ３基が、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選ばれる請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
ＬがＣＯＮＲ１ｄであり、Ｌｐが
【化１４】
2004503538.tif 000047
［式中、Ｒ３ｙは請求項２８と同意義；ＸｚはＯ、ＳまたはＮＲｚ（ここで、Ｒｚは独立して、Ｒ３ｙの１つから選ばれる）；およびＸａはＣＨ２またはＸｚと同意義である］
である請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１および本明細書中の実施例のいずれか１つに記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼであるトリプターゼのインヒビターである化合物、その医薬組成物およびヒトまたは動物の身体の治療におけるその使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、喘息ならびに他のアレルギー性および炎症性コンディションなどのマスト細胞媒介性疾患の治療において使用するための化合物、その医薬組成物およびヒトまたは動物の身体の治療におけるその使用に関する。
すべてのマスト細胞媒介性コンディションのうちで最も蔓延している喘息は、工業国において人口の約５％を冒しており、その発病率および重篤度は次第に増大している。さらに、小児喘息の発病率が上昇しており、環境汚染物質および疾患の兆候の間の関連が示唆されている。
【０００２】
最初は、気管支収縮、すなわち肺における気道の狭小化が喘息の主な特徴であると考えられた。しかし、現在では、肺における炎症が、該疾患の発症の必須要素であると認識されている。
喘息患者によるアレルゲンの吸入が、炎症細胞からヒスタミンおよびロイコトリエンなどの種々の炎症メディエーターの放出を誘発する強い免疫系応答を引き起こす。これらは、血管壁の透過性を増大し、組織内へ炎症細胞を誘引し、気道の周囲の平滑筋を収縮させる。結果として、血液から液体が漏出し、組織が膨潤し、さらには気道が狭小化する。炎症細胞は、神経終末を露出している気道を内張りしている上皮細胞に損傷を引き起こし、該損傷が粘液の分泌を刺激し、ならびにニューロキニンの放出を引き起こすことにって炎症を増大させる。
【０００３】
このように、喘息は、気道を内張りしている上皮を刺激し、下にある組織の病的肥厚化を引き起こす慢性炎症反応の結果としての気管および気管支の高応答性の進行性発達によって特徴付けられることが多い複合疾患である。
白血球およびマスト細胞は、気管支の上皮および平滑筋組織に存在し、それらは、最初はＩｇＥ受容体に特異的な吸入抗原の結合によって活性化される。活性化されたマスト細胞は、多くの喘息における炎症応答の予備成形的または一次的化学メディエーターならびに酵素を放出する。さらに、活性化マスト細胞の酵素反応によって炎症の二次的メディエーターが生成され、マスト細胞の脱顆粒反応によって多くの巨大分子が放出される。
【０００４】
したがって、マスト細胞からの化学物質の放出が、空中のアレルゲンに曝された後に影響されやすい個人に起こる早期細気管支収縮応答の原因であるということが提案されている。早期喘息応答は、アレルゲン曝露後およそ１５分で最大化し、１〜２時間経過すると回復する。約３０％の個人において、早期喘息応答の後に、通常２，３時間以内に始まり、曝露の６〜１２時間後に最大化する、さらなる呼吸機能の減衰が起こる。この遅延型喘息応答には、細気管支平滑筋および上皮組織に浸潤し、気道内に溢流している炎症細胞の数の著しい増加が伴う。これらの細胞は、マスト細胞誘導走化性剤の放出によって該部位に誘引される。
喘息の発作に対処する最も容易な方法は、気道の拡張を引き起こす気管支拡張薬によるものである。最も効果的な気管支拡張薬は、アドレナリンの作用を模倣するβアドレナリンアゴニストである。これらは、広範に用いられ、吸入器によって肺へ簡便に投与される。しかし、最初は、気管支収縮を起こさせる薬物が、短期症状軽減において用いられ、喘息の発作および長期にわたる肺機能の低下を予防しない。
【０００５】
クロモグリケートおよびコルチコステロイドなどの抗炎症薬もまた喘息療法において広範に用いられる。クロモグリケートは、抗炎症活性をもち、非常に安全であることがわかっている。このようなクロモリンは、副作用が最小であり、現在、小児の初期予防療法にとって好ましいが、効力に制限があることがよく知られている。
コルチコステロイドは、非常に有効な抗炎症薬であるので、喘息療法におけるその使用は大きな進歩であったが、しかし、ステロイドは非常に強力で広いスペクトルの抗炎症薬であり、その能力および非特異性は、それらが副作用によってゆゆしく制限されることを意味する。吸入器技術を用いる肺への局所ステロイド処置は、副作用を低減化するが、吸入に続く低減化された全身曝露は、依然としてある程度の望ましくない効果をもたらす。それゆえに、疾患の過程において初期にステロイドを用いるのは不本意なものである。
したがって、慢性喘息を治療に用いることができる安全で、有効な、抗炎症薬または免疫調節薬である別の喘息療法が依然として必要とされている。
【０００６】
トリプターゼは、ヒトマスト細胞の主な分泌プロテアーゼであり、神経ペプチドプロセシングおよび組織炎症に関与することが示唆されている。トリプターゼは、凝血、繊維素溶解、受精、発生、悪性腫瘍、神経筋パタニングおよび炎症などの広範な種々の生理的プロセスの調節において中枢の役割を演じる多数のセリンプロテアーゼ酵素の１つである。多数のセリンプロテアーゼが広範に研究されているが、トリプターゼはいまだ比較的調査されていない。
【０００７】
成熟ヒトトリプターゼは、グリコシル化された、酵素活性サブユニットのヘパリン関連四量体である。そのアミノ酸構造は、特徴決定されている他のセリンプロテアーゼの中に近い対応物がないと思われる。トリプターゼはマスト細胞分泌顆粒内に貯蔵され、マスト細胞活性化後、ヒトトリプターゼは種々の液体中で容易に測定することができる。たとえば、アナフィラキシー後、トリプターゼは血流中に現れ、数時間の間用意に検出可能である。トリプターゼはまた、特異的抗原チャレンジを受けたアトピー患者からの鼻および肺洗浄液のサンプルにも現れる。トリプターゼは、マスト細胞の活性化および脱顆粒反応が起こる種々の生物学的プロセスに関与している。したがって、マスト細胞トリプターゼの阻害は、種々のマスト細胞媒介性コンディションの予防および治療において大きな価値をもつ。マスト細胞は、ＩｇＥ従属性および非従属性メカニズムの両方によって脱顆粒することができ、それによってアトピー性および非アトピー性炎症コンディションの両方においてトリプターゼを巻き込んでいる。トリプターゼは、プロウロキナーゼおよびプロＭＭＰ３（プロマトリックスメタロプロテアーゼ３、プロストロメライシン）などのプロテアーゼを活性化することができ、それによって組織の炎症および修復において病理的役割を示す。さらに、トリプターゼがあるＧタンパク質共役受容体（ＰＡＲ２など）を活性化し、神経性炎症を誘発することができるという最近の証拠は、たとえば、痛みのメカニズムの調節における、より広い生理的役割を指摘する。トリプターゼの作用の多くのメカニズムを仮定して、トリプターゼインヒビターが広範な疾患において利点があるかもしれないということが提案されている。これらには、喘息（炎症要素、根底にある高反応性および平滑筋肥厚化による慢性繊維性損傷に特異的に影響を及ぼす）；慢性閉塞性灰疾患（ＣＯＰＤ）および肺繊維性疾患；鼻炎；乾癬；蕁麻疹；皮膚炎；関節炎；クローン病；大腸炎；血管新生；アテローム性動脈硬化；多発性硬化症；腸管膀胱炎；片頭痛；神経炎および神経痛メカニズム；創傷治癒；肝硬変；キムラ病；子癇前症；月経に関連する出血問題および閉経；ガン（特にメラノーマおよび腫瘍転移）；膵炎；およびウイルス感染（Ｙｏｎｇ， Ｅｘｐ． Ｔｏｘｉｃ Ｐａｔｈｏｌ， １９９７，４９，４０９ ； Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆら， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ２０００，６，１５１； Ｄｏｗｎｉｎｇ および Ｍｉｙａｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ， ２０００，２１，２８１ ； Ｔｅｔｌｏｗ および Ｗｏｏｌｅｙ， Ａｎｎ． Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ．， １９９５，５４，５４９； Ｊｅｚｉｏｒｓｋａ， Ｓａｌａｍｏｎｓｅｎ および Ｗｏｏｌｅｙ， Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ．， １９９５，５３，３１２； Ｂｒａｉｎ， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ２０００，６，１３４；Ｏｌｎｅｓｓら， Ｈｅａｄａｃｈｅ， １９９９，３９，１０１）などのコンディションが含まれる。根底にある原理は、トリプターゼインヒビターが、マスト細胞が、モルヒネ誘発性気管支収縮といったような外因性物質によるアナフィラキシー反応などの何らかのメカニズムによって脱顆粒することを誘発されている場所において有用性をもつべきであるということである（Ｂｏｗｍａｎ および Ｒａｎｄ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ ｅｄｔ．， １９８０）。
【０００８】
ＷＯ９６／０９２９７、ＷＯ９５／３２９４５、ＷＯ９４／２０５２７およびＵＳ ５，５２５，６２３には、種々のペプチドベース化合物が、強力なマスト細胞プロテアーゼトリプターゼのインヒビターとして示唆されている。ＷＯ９５／０３３３３には、ｈｉｒｕｄｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓというヒルから入手可能なポリペプチドによるトリプターゼインヒビターが提供されている。ＷＯ９６／０８２７５には、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター（ＳＬＰＩ）およびその活性フラグメントが、トリプターゼのタンパク質分解性活性を阻害することが見出されている。ＷＯ９９／５５６６１には、ある４−アミノメチル安息香酸エステル誘導体が、強力なトリプターゼインヒビターとして提案されている。
【０００９】
我々は、今や、親油性側鎖を有する、ある芳香族化合物が、セリンプロテアーゼであるトリプターゼのインヒビターとして特に有効であることを見出した。これらの化合物の幾つかは、さらに良好な経口バイオアベイラビリティを持つことが見出された。
本発明化合物は、喘息のみならず、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹、関節リウマチ、結膜炎、炎症性腸疾患、神経炎、アテローム性動脈硬化ならびにガンなどのトリプターゼによって媒介される他のアレルギー性および炎症性コンディションの治療および予防に有用であることが予見される。
【００１０】
したがって、本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１５】
2004503538.tif 000002
［式中、Ｒ５は、アミノ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシメチルまたは水素であり；
Ｒ６ａは、水素またはメチルであり；
Ｘ−Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲ１ａ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ１ａ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ＝Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれ；
Ｒ１ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｌは、ＣＯまたはＣＯＮＲ１ｄ（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ１ｄは水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−６Ｃ）アルキルである）であり；
Ｃｙは、シクロアルキル、ピペリジニル、３，４メ−チレンジオキシフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、インダニル、３，４−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾフリルまたはベンゾ［ｂ］チエニル基であって、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ２、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ３ｉは、必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルまたはピリジルである）で置換され；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルであり；および
Ｌｐは、親油性基である］
で示されるトリプターゼインヒビター化合物またはその薬理学的に許容しうる塩（たとえば、ハライド、ホスフェートまたはスルフェート塩もしくはアンモニウムまたはエチルアミンまたはメグルミンといったような有機アミンとの塩）を提供する。
化合物（Ｉ）は、驚くべきことに、トリプターゼのインヒビターとして特に有効であり、トリプターゼと他のセリンプロテアーゼとの間で驚くべき選択性を示すことが見出された。
【００１１】
本発明化合物において、Ｒ５が、アミノまたは水素であるのが好ましく、水素がより好ましい。
Ｒ６ａが、水素であるのが好ましい。
本発明化合物において、α原子（＊）が、Ｄ−α−アミノ酸であるＮＨ２−ＣＨ（Ｃｙ）−ＣＯＯＨ（ここで、ＮＨ２はＸ−Ｘの部分である）からの配置から得られる配置を有するのが好ましい。
本発明化合物において、他に特記しない限り、アリール基が、必要に応じて１、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２または３個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含み；アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはアルキレン部分が、たとえば、Ｃ１−６またはＣ１−３などの６個以下の炭素を含むのが好ましく；環式基が、３〜８原子という環サイズを有するのが好ましく；および縮合多環式基が、８〜１６個の環原子を含むのが好ましい。
Ｒ１ａが、水素であるのが好ましい。
Ｘ−Ｘは、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲ１ａ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ＝Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれてよい。
α原子に最も近いＸ部分が、ＮＨまたはＯ原子であるのが好ましく、ＮＨ基であるのが最も好ましい。芳香環に対するＸ部分のαが、ＣＨ２またはＣＯなどの炭素ベース基であるのが好ましく、ＣＯが最も好ましい。したがって、リンカーＸ−Ｘが、−ＣＯＮＨ−であるのが特に好ましい。
Ｒ１ｄの特定の例は、水素；メチルまたはエチルなどの（１−６Ｃ）アルキル；ベンジルまたはフェニルエチルなどのフェニル（１−６Ｃ）アルキルある。
Ｒ１ｄが、水素であるのが好ましい。
Ｌが、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）およびＣＯＮＨＣＨ２であるのが好ましく、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（ＣＨ３）がより好ましい。
当業者には、多様な範囲の有機基が親油性であり、したがって、本発明セリンプロテアーゼインヒビターに組み込まれてよい各およびすべての構造を正確に定義することが実際的でないことが理解されよう。したがって、本明細書の受取人は、親油性基の構造の網羅的なコンピューターリスティングを必要としないが、明細書中に開示される親油性基の構造（特に例示されたもの）；トリプターゼインヒビターを同定するために本明細書に記載されたテストシステム；および有機化合物の親油性、合成および安定性に関する一般的な知識を代りに使用して、新規なインヒビター化合物（Ｉ）を得るであろうことは当然のことである。
【００１２】
親油性基は、たとえば、アルキル、アルケニル、炭素環式またはヘテロ環式基、あるいはスピロ結合または単結合もしくは二重結合またはＣ＝Ｏ、Ｏ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ１ｅ、ＮＲ１ｅ−ＣＯ−またはＮＲ１ｅ結合（ここで、Ｒ１ｅは、Ｒ１ａと同意義である）によって連結されたこのような基の２つまたはそれ以上の組み合わせであり、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソまたはＲ３基（ここで、Ｒ３は、アミノ酸残基、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミド（ＣＯＮＨ２）、アミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、アミノカルボニル（１−５Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−５Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニルおよびヒドラジドである）で置換される。
【００１３】
親油性基が、炭素環式またはまたはヘテロ環式基、あるいはスピロ結合または単結合もしくは二重結合またはＣ＝Ｏ、Ｏ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ１ｅ、ＮＲ１ｅ−ＣＯ−またはＮＲ１ｅ結合（ここで、Ｒ１ｅは、Ｒ１ａと同意義である）によって連結された、炭素環式またはまたはヘテロ環式基と１個またはそれ以上のアルキル、アルケニル、炭素環式またはまたはヘテロ環式基との組み合わせであり、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソまたはＲ３基で置換される。
Ｒ１ｅが、水素原子であるのが好ましい。
親油性基が、アルキル基である場合、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルなどの（１−３Ｃ）アルキル基である。アルキル基が非置換であるのが好ましい。
親油性基が炭素環式基である場合、これは、たとえば、２５個以下の炭素原子、好ましくは１０個以下の炭素原子を含む非芳香族または芳香族の単環または多環式炭化水素基である。したがって、炭素環式基が、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、フェニルもしくはナフチル基またはフェニル基と縮合したシクロアルキル基であるのが好ましい。
【００１４】
シクロアルキル基の特定の例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル基である。シクロアルキル基が、非置換であるかまたは好ましくはアミノまたはアルキル基などの１個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
ポリシクロアルキル基の特定の例は、デカリニルまたはノルボルニルといったようなビシクロアルキルなどの（６−１０Ｃ）ポリシクロアルキル基である。ポリシクロアルキル基が、非置換であるかまたは好ましくはメチルといったようなアルキルなどの１、２または３個のＲ３基で置換されているのが好ましい。アルキルで置換されたポリシクロアルキル基の例は、イソピノカムフェニルである。
フェニル基が、非置換であるかまたは１または２個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
ナフチル基が、非置換であるかまたは１個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
【００１５】
フェニル基と縮合したシクロアルキルまたはシクロアルケニル基の例は、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。この基が、非置換であるかまたは酸素もしくは１または２個のＲ３基で置換されているのが好ましい。酸素で置換された基の例は、１−オキソインダン−５−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イルおよび１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルである。
親油性基がヘテロ環式基である場合、これは、たとえば、環系に１または２個の酸素、窒素またはイオウ原子を含み、２５個以下、より好ましくは１０個以下の環系原子を含む非芳香族または芳香族の単環または多環式炭化水素基である。したがって、炭素環式基が、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、フェニルもしくはナフチル基またはフェニル基と縮合したシクロアルキル基であるのが好ましい。
【００１６】
非芳香族単環式基である場合のヘテロ環式基の例は、ピロリジニルおよびピペリジニルなどのアザシクロアルキル基；ピロリニルなどのアザシクロアルケニル基；ピペラジニルなどのジアザシクロアルキル基；テトラヒドロピラニルなどのオキサシクロアルキル基；モルホリノなどのオキサアザシクロアルキル基；およびテトラヒドロチオピラニルなどのチアシクロアルキル基である。非芳香族単環式基が、５、６または７個の環原子を含み、非置換であるかまたは１個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
非芳香族多環式基である場合のヘテロ環式基の例は、たとえば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどのフェニルと縮合したアザシクロアルキル；デカヒドロイソキノリニルなどのシクロアルキルと縮合したアザシクロアルキル；およびテトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニルまたは４Ｈシクロペンタ（ｂ）チエニルなどのシクロアルキルと縮合したチエニルといったような二環式基である。シクロアルキルと縮合したチエニルの例は、４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニルおよびテトラヒドロ−４、７−メタノベンゾ（ｂ）チオフェニルである。二環式基のさらなる例は、４，５−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、４，５−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラニルおよび４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３ｂ］ピリジニルなどのヘテロシクロアルキル基と縮合したチエニルである。
【００１７】
芳香族単環式基である場合のヘテロ環式基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルであり、非置換であるかまたは１または２個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
芳香族多環式基である場合のヘテロ環式基の例は、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびベンゾチアゾリルなどの二環式基である。
Ｌｐが少なくとも２つの基の組み合わせを含む場合、２または３個のそのような基の組み合わせを含むのが好ましい。基が、単結合、Ｃ＝Ｏ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、ＯまたはＮＲ１ｅによって連結されるのが好ましい。
【００１８】
Ｒ３の特定の例は、Ｎ−アセチルアラニノイル、セリノイル、トレオニノイル、アスパルトイルまたはグルタモイルなどのアミノ酸残基；Ｎ−（１，３−ジメチル）ブチルアミノカルボニルなどのＮ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルなどのＮ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−メチルアセチルなどのＮ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；２−Ｎ−アセチルアミノアセチル、２−Ｎ−アセチルアミノプロパノイルまたは２−Ｎ−（２−メチルプロパノイル）アミノアセチルなどのＮ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルまたは２−アミノ−３−ヒドロキシブタニルなどのＣ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；２−ヒドロキシアセチルアミノアセチルなどのヒドロキシ（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；ジメチルアミノスルホニルなどのジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル；水素；ヒドロキシル；メトキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ；アセトキシなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ；メチル、エチル、プロピル、２−プロピルまたは２，２−ジメチルエチルなどの（１−６Ｃ）アルキル；アリルなどの（２−６Ｃ）アルケニル；プロピニルなどの（２−６Ｃ）アルキニル；アリルオキシカルボニルなどの（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル；アセチル、プロピオニルまたはイソブチリルなどの（１−６Ｃ）アルカノイル；アミノメチルなどのアミノ（１−６Ｃ）アルキル；アミド（ＣＯＮＨ２）；アミノアセチル（ＣＯＣＨ２ＮＨ２）、アミノプロピオニル（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）または２−アミノプロピオニル（ＣＯＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）などのアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；アミノカルボニルアセチルなどのアミノカルボニル（１−５Ｃ）アルカノイル；ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル；カルボキシ；２−ヒドロキシアセチルまたは２ヒドロキシプロパノイルなどのヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイル；メトキシメチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル；メトキシカルボニルメチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−５Ｃ）アルキル；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；ホルミルアミノまたはアセチルアミノなどの（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；アミノ；クロロなどのハロ；シアノ；ニトロ；チオール；メチルチオなどの（１−６Ｃ）アルキルチオ；メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどの（１−６Ｃ）アルキルスルホニル；メチルスルフェニルなどの（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル；およびヒドラジドである。
Ｒ３のさらなる特定の例は、Ｎ−メチルアミノカルボニルまたはＮ−イソブチルアミノカルボニルなどのＮ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルまたはＮ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルなどのＮ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルである。
【００１９】
親油性基が、
【化１６】
2004503538.tif 000003
【化１７】
2004503538.tif 000004
【化１８】
2004503538.tif 000005
【化１９】
2004503538.tif 000006
【化２０】
2004503538.tif 000007
［ここで、Ｒ３は、前記と同意義である］
から選ばれ；およびＸがＣＨまたはＮであるのが最も好ましい。
上記Ｌｐ基において、Ｌｐ基がＮを介してＬに連結する場合にＬがＣＯであるか、またはＬｐ基がＣを介してＬに連結する場合にＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であるのが好ましい。
【００２０】
特定の化合物の１つのグループは、ＬがＣＯであり、Ｌｐが
【化２１】
2004503538.tif 000008
【化２２】
2004503538.tif 000009
である化合物である。
このグループの化合物において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルである。
このサブグループにおけるＬｐの特定の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルピペリジン−１−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−１−イルである。
【００２１】
特定の化合物のもう１つのグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＨ３など）であり、Ｌｐが
【化２３】
2004503538.tif 000010
【化２４】
2004503538.tif 000011
［ここで、ＸはＣＨまたはＮである］
である化合物である。
このグループの化合物において、Ｒ３は、水素、アミノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノから選ばれるのが好ましい。
したがって、このグループにおけるＲ３は、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルキルまたはアミノアルキルを含む。
【００２２】
特定の例は、（ｉ）２−アミノシクロヘキシル；（ｉｉ）２−アミノベンゾチアゾール−６−イル；（ｉｉｉ）キノリン−３−イルまたは８−アセトキシキノリン−２−イル；（ｉｖ）４−ピペリジン−１−イルフェニルまたは４−ピペラジン−１−イルフェニル；（ｖ）１−オキソインダン−５−イル；（ｖｉ）インダン−５−イル；（ｖｉｉ）テトラヒドロナフト−６−イルまたは１−メチルテトラヒドロナフト−６−イル；（ｖｉｉｉ）１−オキソテトラヒドロナフト−６−イルまたは１−オキソテトラヒドロナフト−７−イル；（ｉｘ）２，３−ジメチルインドール−５−イル；（ｘ）Ｎ−ベンジル−３−アセチルインドール−５−イルまたはＮ−ベンジル−３−アセチルインドール−７−イル；（ｘｉ）３−エトキシカルボニル−４，５−ジメチルチエン−２−イル；（ｘｉｉ）４−メチル−５−アセチルチアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル、３−シアノ−４−メチル−５エトキシカルボニルチアゾール−２−イルまたは４−メトキシカルボニルメチル−５メチルチアゾール−２−イル；（ｘｉｉｉ）５−フェニルチアゾール−２−イル；（ｘｉｖ）２−メトキシカルボニル−５−（ｔ−ブチル）チエン−３−イル；（ｘｖ）２−アセチル−５−フェニルチエン−３−イル；および（ｘｖｉ）５，６−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チオフェン−２−イルである。
【００２３】
特定の化合物のもう１つのグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であり、Ｌｐが
【化２５】
2004503538.tif 000012
［ここで、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）ａアシルオキシメトキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、チアゾリル、（１−６Ｃ）アルキルチアゾリル、（１−６Ｃ）アルキルオキサゾリル、オキサゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである］
である化合物である。
【００２４】
フェニル基が、非置換であるかまたは１または２個のＲ３基で置換されているのが好ましい。
特定の例は、フェニル、３−シアノ−４−メチルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−クロロ−３−アミノカルボニルフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−メチル−３−アセチルアミノフェニル、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルおよび４−イソプロピルフェニルである。
【００２５】
化合物（Ｉ）のもう１つの特定のグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であり、Ｌｐが
【化２６】
2004503538.tif 000013
である化合物である。
このグループの化合物において、ヘテロ環式基は、１または２個のＲ３基で置換されているのが好ましい。各Ｒ３基が、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどの（１−６Ｃ）アルキルおよびメトキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシから選ばれるのが好ましい。
【００２６】
したがって、Ｌｐの特定の例は、ベンゾチアゾール−２−イル、４−クロロベンゾチアゾール−２−イル、４−メチルベンゾチアゾール−２−イル、６−メチルベンゾチアゾール−２−イル、４−メトキシベンゾチアゾール−２−イルおよび５，６−ジメチルベンゾチアゾール−２−イルである。さらなる例は、４−メトキシ−７−メチルベンゾチアゾール−２−イル、６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル、４，７−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イルおよび７−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イルである。
【００２７】
化合物（Ｉ）のもう１つの特定のグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であり、Ｌｐが
【化２７】
2004503538.tif 000014
［式中、Ｒ３ｘは、Ｒ３または式：−（Ｘ１ｙ）ｐ−（Ｇ１）−Ｒｊ
（ここで、ｐは０または１；Ｘ１ｙはＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨまたはＳＯ２；Ｇ１は（１−３Ｃ）アルカンジイル、ＣＨ２ＯＣＨ２またはｐが１である場合に結合；およびＲｊは必要に応じてＲ３で置換される炭素環式またはヘテロ環式基）である］
である化合物である。
このグループにおいて、サブグループの化合物は、Ｒ３ｘが、Ｒ３または式：−（ＣＯ）ｐ−（Ｇ１）−Ｒｊ
（ここで、ｐは０または１およびＧ１は（１−３Ｃ）アルカンジイルまたはｐが１である場合に結合）
であることにおいて識別される。
Ｌｐが上記基である場合、Ｌｐがヘテロ環式基（２，３−ジヒドロインドリル）、炭素環式またはヘテロ環式基（Ｒｊ）および必要に応じてアルキル基（Ｇ１）の組み合わせであって、単結合またはカルボニル基によって連結される基に対応することが理解されよう。したがって、Ｒｊの特定の例は、Ｌｐの部分を形成している上記炭素環式またはヘテロ環式基についての上記例である。特に列挙すると、ピロリジン−１−イルまたはピロリジン−２−イルなどのピロリジニル；ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルなどのピペリジニル；２−アミノシクロヘキシルまたは４−アミノシクロヘキシルなどのアミノシクロアルキル；フェニル；２−ヒドロキシフェニル；３−ヒドロキシフェニル；４ヒドロキシフェニル；４−アミノメチルフェニル；４−アセチルアミノメチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；３，４−ジヒドロキシフェニル；１−ナフチルなどのナフチル；８−キノリニルなどのキノリニル；２−アミノチアゾール−４−イルなどのアミノチアゾリル；２−ホルムアミドチアゾール−４−イルなどのホルムアミドチアゾリル；イミダゾール−４−イルなどのイミダゾリル；およびピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルなどのピリジルである。
【００２８】
Ｇ１の例は、結合、−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＯＣＨ２−である。
上記式における２，３−ジヒドロインドリル基が、２，３−ジヒドロインドール−５−イルまたは−６−イル基、特に２，３−ジヒドロインドール−６−イル基であるのが好ましい。
上記２，３−ジヒドロインドリル基を含む化合物の構造の例は、
【化２８】
2004503538.tif 000015
【化２９】
2004503538.tif 000016
である。
【００２９】
Ｒ３が、２，３−ジヒドロインドリル基の１位における置換基である場合、アミノ酸残基；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；Ｎ−アルカノイルアミノアルカノイル；Ｃ−ヒドロキシアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル；水素；（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルカノイル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；（１−６Ｃ）アシルオキシメトキシカルボニル；アミノ（１−６Ｃ）アルキル；アミド（ＣＯＮＨ２）；アミノ（１−６Ｃ）アルカノイル；アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルカノイル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイル；（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；または（１−６Ｃ）アルキルスルホニルであるのが好ましい。特定の例は、Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−アセチルアミノアセチル、Ｎ―アセチルアミノプロパノイル、Ｎ−（２−メチルプロパノイル）アミノアセチル、Ｎ−アセチルアラニノイル、セリノイル、トレオニノイル、アスパルトイル、グルタモイル、２−ヒドロキシアセチルアミノアセチル、ジメチルアミノスルホニル、水素、メチル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、３−メチルブチリル、２−ヒドロキシプロパノイル、ヒドロキシアセチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル、アミド、アミノアセチル、アミノカルボニルアセチル、アラニノイル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル基である。もう１つの例は、エチルである。
【００３０】
したがって、Ｌｐの特定の例は、１−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（Ｎ−アセチルアミノプロパノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−Ｎ−（２メチルプロパノイル）アミノアセチル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（Ｎ−アセチルアラニノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（セリノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（トレオニノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（アスパルトイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（グルタモイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−アミド−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル；１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−アリルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル；１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−プロパノイル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（３−メチルブチリル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−ヒドロキシアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−アミノアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−アミノカルボニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−アラニノイル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル；１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イルまたは１−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イルである。もう１つの例は、１−エチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イルである。
Ｒ３が、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはキノリニル基における置換基である場合、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルキル、アミノアルキルまたはアルカノイルアミノアルキルが好ましい。特定の例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ホルミルアミノ、イソプロピル、アミノメチルおよびアセチルアミノメチルである。
【００３１】
したがって、Ｌｐの特定の例は、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、１−（２−アミノシクロヘキシル）−カルボニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−アミノシクロヘキシル）−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−プロリノイル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−ピロリジン−２−イルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−ピペリジン−３−イルカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−ピペリジン−３−イルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（２−ヒドロキシ）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（３−ヒドロキシ）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−ヒドロキシ）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（３，４−ジヒドロキシ）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−アミノメチル）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−アセチルアミノメチル）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−イソプロピル）フェニルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−フェニルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−ベンジルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−ナフト−１−イルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−キノリン−８−イルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（４−ピリジル）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（３−ピリジル）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−イミダゾール−４−イルアセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、１−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イルおよび１−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−イルおよび１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドール−６−イルである。
【００３２】
化合物（Ｉ）のもう１つの特定のグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であり、Ｌｐが
【化３０】
2004503538.tif 000017
［式中、Ｒ３ｙは、Ｒ３または式：−Ｒｋ−Ｇ２−Ｘａ−
（ここで、Ｇ２は結合または（１−３Ｃ）アルカンジイル、Ｘａは結合、ＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＯまたはＮＨＣＯ；およびＲｋは必要に応じてＲ３で置換される炭素環式またはヘテロ環式基）
である］
である化合物である。
Ｌｐが上記基である場合、Ｌｐがヘテロ環式基（テトラヒドロベンゾチエニル）、炭素環式またはヘテロ環式基（Ｒｋ）および必要に応じてアルキル基（Ｇ２）の組み合わせであって、単結合またはＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＯまたはＮＨＣＯ基によって連結される基に対応することが理解されよう。したがって、Ｒｋの特定の例は、Ｌｐの部分を形成している上記炭素環式またはヘテロ環式基についての上記例である。特に列挙すると、フェニル；シクロプロピルなどのシクロアルキル；ピペリジン−１−イルなどのアザシクロアルキル；モルホリノなどのオキシアザシクロアルキル；およびピリド−３−イルなどのピリジルである。さらに列挙すると、ピペラジン−１−イルジアザシクロアルキル；フル−２−イルなどのフリル；チエン−２−イルなどのチエニル；ピロリジン−１−イルおよびピリド−２−イルである。
Ｇ２の例は、−ＣＨ２−およびＣＨ２ＣＨ２である。
【００３３】
上記４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基を含む化合物の構造の例は、
【化３１】
2004503538.tif 000018
である。
上記４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基を含む化合物の構造のさらなる例は、
【化３２】
2004503538.tif 000019
である。
【００３４】
Ｒ３が、ピペラジニル基の１位における置換基である場合、水素、ホルミルなどの（１−６Ｃ）アルカノイル、またはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルが好ましい。
Ｒ３が、ピペリジン−１−イル基における置換基である場合、３位または４位であって、水素、メチルなどの（１−６Ｃ）アルキル、アミドまたはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルが好ましい。
Ｒ３が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン基の３位における置換基である場合、カルボキシ基；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基；またはＮ−１，３−ジメチルブチルアミノカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル基が好ましい。（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル基の他の例は、メチルアミノカルボニルおよびイソブチルアミノカルボニルである。
したがって、Ｌｐの特定の例は、３−カルボキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−エトキシ−カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−Ｎ−（２，３−ジメチルブチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルである。さらなる例は、３−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルである。
【００３５】
Ｒ３が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン基の３位における置換基である場合のさらなる例は、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル；アミド；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；シアノおよびメチルスルホニルなどの（１−６Ｃ）アルキルスルホニルである。
したがって、Ｌｐの特定の例は、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−アミド−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−メチルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−エトキシカルボニル−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニルである。
【００３６】
Ｒ３が、フェニルまたはピリジル基における置換基である場合、水素原子が好ましい。
したがって、Ｌｐの特定の例は、３−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−ベンジルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（３−ピリジル）メチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエン−２−イル、３−シクロプロピルメチルアミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−モルホリノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−ピペリジノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルである。さらなる例は、３−ピペラジニル−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（４−ホルミル）ピペラジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（４−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（４−メトキシベンジル）アミノカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（４−エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（３−アミド）−ピペリジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（４−アミド）−ピペリジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−メチルピペリジン−１−イルカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（２−チエニル）カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（２−フリルメチルアミノ−カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−（１−ピロリジニル）カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルである。
【００３７】
Ｒ３が、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル基の４、５、６および／または７位における置換基であるかまたは４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル基の４、５および／または６位における置換基である場合、水素原子またはメチルなどの（１−６Ｃ）アルキル基が好ましい。
したがって、Ｌｐの特定の例は、３−エトキシカルボニル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イル、３−エトキシカルボニル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルおよび３−エトキシカルボニル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエン−２−イルである。
【００３８】
化合物（Ｉ）のもう１つの特定のグループは、ＬがＣＯＮＲ１ｄ（ＣＯＮＨまたはＣＯＮＣＨ３など）であり、Ｌｐが
【化３３】
2004503538.tif 000020
［式中、Ｒ３ｙは前記と同意義；ＸｚはＯ、ＳまたはＮＲｚ（ここで、Ｒｚは独立して、Ｒ３ｙの１つから選ばれる）；およびＸａはＣＨ２またはＸｚと同意義である］
である化合物である。
Ｒ３ｙの特定の例は、エトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルおよびシアノである。
Ｒ３が水素であるのが好ましい。
Ｒｚが、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、アミノ（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルであるのが好ましい。Ｒｚの特定の例は、水素、アセチル、アミノアセチルおよびベンジルオキシカルボニルである。
したがって、Ｌｐの特定の例は、３−エトキシカルボニル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエン−２−イル、３−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、３−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラニル、３−ジメチルアミド−６−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミド−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミド−６−アセチルテトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミド−６−アミノアセチルテトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミド−６−メトキシアセチルテトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルおよび３−エトキシカルボニルテトラヒドロ−４，７−メタノベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イルである。
【００３９】
α炭素に結合した環式基は、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、フル−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、インドール−５−イル、インダン−５−イル、３，４−ジヒドロベンゾフル−５−イル、ベンゾフル−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チエン−２−イル基が好ましく、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ３ｉは必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルである）で置換される。
【００４０】
Ｒ３ａの特定の例は、水素；ヒドロキシル；メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ；メチル、エチルまたはイソプロピルなどの（１−６Ｃ）アルキル；アセチル、プロパノイルまたはイソプロパノイルなどの：（１−６Ｃ）アルカノイル；メチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルなどの（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル；ヒドロキシメチルカルボキシなどの（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル；メトキシメチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシアルキル；メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル；メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルなどの（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル；アミノメチルなどの（１−６Ｃ）アミノアルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；アミノアセチル；ホルミルアミノまたはアセチルアミノなどの（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；ヒドロキシアセチルアミノなどのヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；アミノアセチルアミノなどのアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；：メチルアミノアセチルといったような（１−６Ｃ）アルキルアミノアセチルなどの（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；ジメチルアミノアセチルアミノなどのジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ；アミノ；フルオロまたはクロロなどのハロ；シアノ；ニトロ；チオール；メチルチオなどの（１−６Ｃ）アルキルチオ；メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどの（１−６Ｃ）アルキルスルホニル；メチルスルフェニルなどの（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル；イミダゾール−４−イルなどのイミダゾリル；ヒドラジド；２−メチルイミダゾール−４−イルなどの（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル；メチルスルホニルアミドまたはエチルスルホニルアミドなどの（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド；メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなどの（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル；アミノスルホニル；トリフルオロメトキシなどの（１−６Ｃ）ハロアルコキシ；およびトリフルオロメチルなどの（１−６Ｃ）ハロアルキルである。
Ｒ３ｉの例は、フェニルが好ましい。
Ｒ３ｉＸｉの特定の例は、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノおよびベンジルである。
【００４１】
Ｃｙが、非置換であるかまたは１または２個のＲ３ａ基で置換されているのが好ましい。
Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、イソプロポキシ、アミノ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、アミド、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、アミノアセチルまたはカルボキシであるのが好ましい。
Ｃｙの特定の例は、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−プロパノイルピペリジン４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、１−アミノアセチルピペリジン−４−イル、５−メチルフル−２−イル、イミダゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール５−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル、２−フェニルチアゾール−４−イル、４−アミノピリド−３−イル、６−メチルピリド−２−イル、３−アミノ−ピリド−４−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ベンゾフル−２−イルまたは３−メチルベンゾチエン−２−イルである。Ｃｙのさらなる特定の例は、６−アミノピリド−３−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−ベンジルチアゾール−４−イル、２−メチルスルホンアミドチアゾール−４−イル、２−クロロピリド−３−イル、２−ヒドロキシアセチルアミノチアゾール−４−イル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノチアゾール−４−イル、インドール−５−イル、インダン−５−イルおよび３，４−ジヒドロベンゾフル−２−イルである。
【００４２】
化合物の１つのグループにおいて、α炭素に結合した環式基は、シクロアルキル（シクロヘキシルなど）、ピペリジニル（ピペリジン−４−イルなど）、３，４−メチレンジオキシフェニル、フリル（フル−２−イルなど）、チエニル（チエン−２−イルまたはチエン−３−イルなど）、イミダゾリル（イミダゾール−４−イルなど）、チアゾリル（チアゾール−４−イルまたはチアゾール−５−イルなど）、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルなど）、ナフチル（ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルなど）、ベンゾフリル（ベンゾフル−２−イルなど）、ベンゾ［ｂ］チエニル（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルなど）基であり、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｉＸｉ（ここで、Ｘｉは結合、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ３ｉは必要に応じてＲ３ａで置換されるフェニルである）で置換され；および各Ｒ３ａは独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである。
【００４３】
このグループにおいて、Ｒ３ａの例は、水素；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メチル；エチル；イソプロピル；アセチル；プロパノイル；イソプロパノイル；メチルアミノメチル；ジメチルアミノメチル；ヒドロキシメチル；カルボキシ；メトキシメチル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；メチルアミノカルボニル；ジメチルアミノカルボニル；アミノメチル；ＣＯＮＨ２；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；アミノアセチル；ホルミルアミノ；アセチルアミノ；メトキシカルボニルアミノ；エトキシカルボニルアミノ；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ；アミノ；フルオロ；クロロ；シアノ；ニトロ；チオール；メチルチオ；メチルスルホニル；エチルスルホニル；メチルスルフェニル；イミダゾール−４−イル；ヒドラジド；２−メチルイミダゾール−４−イル；メチルスルホニルアミド；エチルスルホニルアミド；メチルアミノスルホニル；エチルアミノスルホニル；アミノスルホニル；トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３ｉＸｉは、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノまたはベンジルである。
【００４４】
このグループにおけるＣｙの例は、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−プロパノイルピペリジン−４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、１−アミノアセチルピペリジン−４−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、５−メチルフル−２−イル、イミダゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル、２−フェニルチアゾール−４−イル、４−アミノピリド−３−イル、６−メチルピリド−２−イル、３−アミノピリド−４−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ベンゾフル−２−イルおよび３−メチルベンゾチエン−２−イルである。
【００４５】
化合物のもう１つのグループにおいて、α炭素に結合した環式基は、必要に応じてＲ３ａで置換されるシクロアルキル（シクロヘキシルなど）、ピペリジニル（ピペリジン−４−イルなど）、チエニル（チエン−２−イルまたはチエン−３−イルなど）、チアゾリル（チアゾール−４−イルまたはチアゾール−５−イルなど）、ピリジル（ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル）またはナフチル（ナフト−１−イル）基であり、各Ｒ３ａは独立して、水素、ヒドロキシル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、（１−６Ｃ）アルキルイミダゾリル、（１−６Ｃ）アルキルスルホンアミド、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、（１−６Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−６Ｃ）ハロアルキルである。
【００４６】
このグループにおいて、Ｒ３ａの例は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノアセチル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、チオール、メチルチオ、メチルスルフェニル、イミダゾール−４−イル、ヒドラジド、２−メチルイミダゾール−４−イル、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルである。
【００４７】
このグループにおけるＣｙの例は、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル、４−アミノピリド−３−イル、３−アミノピリド−４−イルおよびナフト−１−イルである。
【００４８】
特定の化合物の１つのグループは、Ｃｙが式：
【化３４】
2004503538.tif 000021
［式中、ＸａおよびＸｂの一方はＮ、他方は、ＮＨまたはＳであり、各Ｒ３ｒおよびＲ３ｓはＲ３ａと同意義である］
で示される基である化合物である。
このサブグループに属する化合物は、良好なバイオアベイラビリティを示すことが見出されている。
ＸａがＳまたはＮＨであり、ＸｂがＮであるのが好ましい。ＸａがＳであり、ＸｂがＮである化合物が特に挙げられる。
Ｒ３ｓが水素であるのが好ましい。
Ｒ３ｒが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノアルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたはベンジルであるのが好ましい。
【００４９】
良好なバイオアベイラビリティが見出されている化合物のもう１つのグループは、Ｃｙが、ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イルまたはオキサゾール−４−イルであり、必要に応じてＲ３ａまたはＲ３ｘｉで置換される化合物（Ｉ）である。
【００５０】
本発明化合物は、たとえば、芳香族官能基をα原子にカップリングするため、および親油性官能基をα原子にカップリングするためのアミド結合の形成といったような慣例の化学合成経路によって調製することができる。環式基とα原子の組み合わせは、α−アミノ酸（Ｄ配置が好ましい）と、たとえばアミノメチル安息香酸などのＲ２に基く化合物の酸誘導体などに由来している芳香族基（容易に入手できる）から慣例的に誘導することができる。このような試薬からのアミド形成（いずれのアミノまたはヒドロキシ官能基（特に、アミノメチル基）も、合成ステップの幾つかまたはすべてにおいて必要に応じて保護することができる）から、式（Ｖ）で示される化合物が得られる。
Ｒ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｃｙ）−ＣＯＯＨ　　　（Ｖ）
［式中、Ｒ２は、
【化３５】
2004503538.tif 000022
およびＣｙは前記と同意義である］
【００５１】
反応前に、Ｂｏｃ、Ｚ、ＦｍｏｃまたはＢｐｏｃといったような適当な保護基ＰＧによってアミノアルキル基中のアミノ基を保護すべきである。保護基の使用は、ＭｃＯｍｉｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ、１９７３およびＧｒｅｅｎｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８１に記載されている。
化合物（Ｖ）は、新規であると考える。
【００５２】
したがって、もう１つの態様において、本発明は、式：
【化３６】
2004503538.tif 000023
［式中、ＰＧ’は、水素またはアミノ保護基（ＰＧ）であり、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、前記と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００５３】
次いで、必要に応じて、酸クロリドまたは活性エステルなどの活性型に変換した後、化合物（Ｖ）（またはもう１つの類縁カルボン酸）とアミン基を含む親油性基を反応させて、α原子と親油性基の間に−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１ｄ（ＣＨ２）ｍ−結合をもつ化合物を製造することによって、親油性基を慣例的に導入する。次いで、保護基ＰＧを除去する。
別法として、イソブチルクロロホルメートと反応させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、化合物（Ｖ）またはもう１つの類縁カルボン酸をアルコールに変換してもよい。
このようなアルコール、たとえば、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｃｙ）−ＣＨ２ＯＨ　　　（ＶＩ）
で示されるアルコールは、以下のような反応によって反応させて親油性基を導入することができる：すなわち、該アルコールを酸化して対応するアルデヒドを形成し（たとえば、二酸化マンガンまたはＤＭＳＯ／オキサリルクロリドまたはＤＭＳＯ／ＳＯ３またはデス−マーチン試薬を用いる酸化による）、該アルデヒドをグリニャール試薬などの有機金属試薬と反応させ、次いで得られるヒドロキシル基を酸化する（たとえば、ＭｎＯ２、ＤＭＳＯ／オキサリルクロリドまたはデス−マーチン試薬を用いる）といったような反応によって反応させて親油性基を導入する。
この方法によって、α炭素と親油性基の間に−ＣＯ−連結をもつ化合物を製造する。
【００５４】
これらの化合物への別の経路は、上記化学反応のいずれかを実行して、親油性基を化合物（ＶＩＩ）：
【化３７】
2004503538.tif 000024
［ＰＧは保護基である］
などの保護中間体に組み込むすることである。
次いで、保護基を除去した後、３−アミノメチル安息香酸をカップリングする（必要に応じて保護）。
アミノおよびカルボン酸の保護は、ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７３およびＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１に記載されている。カルボキシ保護基の例として、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびｔ−アミルなどのＣ１−Ｃ６アルキル基；ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基；およびアリルおよび１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルなどのアリル基が挙げられる。
【００５５】
アミン保護基（ＰＧ）の例として、式：ＲＣＯ［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルＣ１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルＣ１−６アルコキシまたはＣ３−１０シクロアルコキシ（ここで、フェニル基は、必要に応じて非置換であるかまたは１または２個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシなどで置換される）である］などのアシル基が挙げられる。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルである。
市販されていないα−アミノ酸（ＶＩＩ）は、たとえば、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”ｂｙ Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）および“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＡｒｙｌＧｌｙｃｉｎｅｓ”、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９２、８８９−９１７に記載されているような当業界で公知の方法によって合成することができる。
【００５６】
（ＶＩＩ）型の化合物は、（たとえば）１つまたはそれ以上の下記方法によって調製することができる。
（ｉ）保護基の除去および置換ならびにストレッカー合成またはその変更法、ブッヘラー−ベルクスヒダントイン合成またはＵｇｉ方法論（Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｇｉ Ｉ．Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７１ ｐｐ１４５−１９９）によってアリールまたはヘテロアリールアルデヒドから；
（ｉｉ）シャープレス方法論（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２０７−１２１７）によってスチレンから；
（ｉｉｉ）保護基の除去および置換ならびに（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、１６４６３−１６４７０）によってアリールボロン酸から；
（ｉｖ）エヴァンのアジ化（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、５３６−５４０）またはオキシム化に続く還元および保護基の付加によってアリールおよびヘテロアリール酢酸から；
（ｖ）たとえば、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基から誘導されたトリフレートのパラジウム／炭素によるカルボニル化、および水添分解分解によるカルボキシルエステルのカルボン酸化、カルボン酸の活性化によるカルボキサミド形成およびアミンのカップリング、カルボン酸におけるカルチウス反応によるアミン形成というさらなる操作といったような官能基の操作によって、存在するアリールグリシンから；
（ｖｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリエチルエステルのホーナー−エモンズ反応を用いて脂環式、炭素環式および非芳香族へテロ環式アルデヒドおよびケトンから（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２、４８７−４９０）。
合成反応工程式の例を以下に示す。
【００５７】
保護４−ピペリジルグリシンの合成
実施例３参照
【化３８】
2004503538.tif 000025
【００５８】
保護２−アミノチアゾール−４−イルグリシンの合成
実施例４および５参照
【化３９】
2004503538.tif 000026
【００５９】
【化４０】
2004503538.tif 000027
【００６０】
アルキル／アリールチアゾリルグリシン
実施例１２−１３および２６−２７参照
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１６，９７８
【化４１】
2004503538.tif 000028
【００６１】
Ｕｇｉ方法論の使用
実施例６−１１および２１−２５参照
アルデヒド合成例（実施例２３参照）
【化４２】
2004503538.tif 000029
【００６２】
いずれかのＣｙ基を用いるＵｇｉ合成によるＬｐ基の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、７４１１
【化４３】
2004503538.tif 000030
【００６３】
他の２−ＮＨ結合化合物に用いたアミノチアゾリルグリシンの合成
実施例３０−３２参照
【化４４】
2004503538.tif 000031
【００６４】
Ｌｐがテトラヒドロベンゾチオフェンである化合物（Ｉ）
【化４５】
2004503538.tif 000032
【００６５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｃｙ）−Ｚ１　　　（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、ＸおよびＣｙは、前記と同意義であり、Ｚ１は、反応性官能基である］
で示される化合物またはその保護誘導体に親油性基をカップリングすることを特徴とする本発明化合物の製造方法を提供する。
最終段階の処理ステップでＬ−Ｌｐを導入する代りに、別法として、Ｒ２基を最終処理ステップで導入する処理によって、化合物（Ｉ）を調製することができる。
【００６６】
したがって、もう１つの態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
Ｚ２−ＣＨ（Ｃｙ）−Ｌ−Ｌｐ　　　（ＩＸ）
［式中、Ｃｙ、ＬおよびＬｐは、前記と同意義であり、Ｚ２は、ＨＸまたは反応性官能基である］
で示される化合物またはその保護誘導体を、式（Ｘ）：
Ｒ２−Ｚ３　　　（Ｘ）
［式中、Ｒ２は、前記と同意義であり、Ｚ３は、ＸＨまたは適当な反応性基である］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させ、要すれば、次いで、いずれかの保護基を除去することを特徴とする本発明化合物のを提供する。
【００６７】
したがって、本明細書中の実施例に記載するように、Ｘ−ＸがＣＯＮＨである化合物（Ｉ）は、Ｚ２がＨ２Ｎである化合物（ＩＸ）を、Ｚ３がＣＯＯＨである化合物（ＩＸ）またはアシルハライドもしくは無水物といったようなその反応性誘導体と反応させることによって製造される。
もう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Ｒ２’−Ｘ−Ｘ−ＣＨ（Ｃｙ’）−Ｌ−Ｌｐ　　　（Ｉ’）
［式中、Ｒ２’はＲ２（前記と同意義）または保護されたＲ２、Ｃｙ’はＣｙ（前記と同意義）または保護されたＲ２、およびＬｐ’はＬｐ（前記と同意義）または保護されたＬｐであり；少なくとも１つの保護基が存在する］
で示される化合物を脱保護することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【００６８】
ＬがＣＯＮＨであり、Ｘ−ＸがＣＯＮＲ１ａ’（ここで、Ｒ１ａ’は、２，４−ジメトキシベンジルなどの必要に応じて置換されたベンジル基である）である化合物（Ｉ’）は、式：ＣｙＣＨＯのアルデヒド、必要に応じて置換されたベンジルアミン：Ｒ１ａ’ＮＨ２、ニトリル：ＮＣ−Ｌｐおよび３−ＢＯＣ−アミノメチル安息香酸などのＮ−保護３−アミノメチル安息香酸から出発するＵｇｉ方法論を用いて製造することができる。たとえば、後記実験セクションにおける方法２の記載にしたがって該手順を行う。
要すれば、当業界で公知の方法を用いて、生理学的に許容しうる塩を製造することができる。
【００６９】
親油性基Ｌｐが１つ以上の基を含む場合、それは、一般に、慣例の方法または実施例に記載の方法を用いて、化合物（Ｉ）の製造における適当な段階でこれらの基を一緒にカップリングすることによって形成される。
本発明化合物は、たとえば、胃腸管（直腸または経口）、鼻、肺、筋肉組織または脈管構造内もしくは経皮などのいずれの経路によっても投与することができる。化合物は、たとえば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などのいずれの慣例の投与剤形においても投与することができる。このような組成物は、たとえば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、バルキング剤およびさらなる有効成分などの製薬において慣例の成分を含むことができる。組成物が滅菌され、注射または点滴に適した液剤または懸濁剤の剤形であるのが好ましい。このような組成物は、さらなる本発明の態様である。
【００７０】
以下の記載は、本発明化合物の医薬組成物の例である。
製剤例１
以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセルを調製する。
2004503538.tif 000033
上記成分を混合し、４６０ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７１】
製剤例２
それぞれ６０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下の通り調製する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
カルボキシメチルナトリウムデンプン　　　　　 ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　 ０．５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に攪拌する。得られる粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次いで、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。そのようにして製造した顆粒を５０℃にて乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、顆粒に、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通したカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、それぞれ１５０ｍｇの重量の錠剤を打錠機にて作成する。
【００７２】
この態様において、本発明は、本発明セリンプロテアーゼ（トリプターゼ）インヒビターおよび少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、必要に応じて少なくとも１種のさらなる抗炎症薬を含むこともできる。
別の態様において、本発明は、有効量の本発明化合物を投与することを含む、本発明トリプターゼインヒビターに応答するコンディションと戦う（すなわち、治療または予防する）ためにヒトまたは非ヒト動物の身体（たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体）の治療に用いるための医薬の製造のための該インヒビターの使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、トリプターゼインヒビターに応答するコンディションと戦うためのヒトまたは非ヒト動物の身体（たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体）の治療方法を提供する。
【００７３】
本発明インヒビター化合物の用量は、治療されるコンディションの性質および重篤度、投与経路および患者の大きさおよび種類に応じて変化する。しかし、一般に、０．０１〜１００μｍｏｌ／体重ｋｇの量を投与する。
本明細書に引用したすべての文献は、全体を参考文献として本発明に援用される。
以下の非制限的実施例に関して、本発明をさらに説明する。
【００７４】
実験：
略語は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ学術用語法にしたがって用いる。特別の略語は ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭＳ：質量分析；Ｒｔ：保持時間；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；Ｑｕａｎｔ：定量的；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｓａｔ．：飽和；Ａｑ．：水性；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰｙＢｒｏＰ：ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム；Ｐｈｇ：フェニルグリシン；Ｃｈｅｘ：シクロヘキシル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤｉＢａｌ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＫＨＭＤＳ：カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド；Ｔｒｉｓｙｌ：トリイソプロピルベンゼンスルホニル；Ｚ：ベンジルオキシカルボニル；およびＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ（Ｈｅｙｓｈａｍ、ＵＫ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｔｉｎｔａｇｅｌ、ＵＫ）、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）またはＢａｃｈｅｍから購入する。
【００７５】
精製：
メルクシリカゲル Ｓｉ６０（４０〜６３μｍ、２３０〜４００メッシュ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。最終生成物の精製は、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐｒｅｐ ４０００において、流速５０ｍｌ／分にて、Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ラジアル圧縮カラム（４０ｍｍｘ２１０ｍｍ、粒子径１０〜１５ｍｍ）を用いる勾配逆相ＨＰＬＣによって行う。溶離液Ａは、水性トリフルオロ酢酸（０．１％）からなり、溶離液Ｂは、水性トリフルオロ酢酸（０．１％）中、９０％アセトニトリルからなり、勾配溶離は（勾配、０分 ５％Ｂ１分、次いで、５％Ｂ〜２０％Ｂ ４分、次いで、２０％Ｂ〜６０％Ｂ ３２分）である。凍結乾燥のために純度＞９５％でプールする前に、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって画分を分析する。
【００７６】
分析：
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）において記録する。オートサンプラーを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ６勾配システムにおいて分析的ＨＰＬＣを行う。溶離液Ａは、水性トリフルオロ酢酸（０．１％）からなり、溶離液Ｂは、トリフルオロ酢酸（０．１％）を含む９０％アセトニトリルおよび１０％水からなる。勾配１の溶離は、５％Ｂから開始し、７分で１００％Ｂまで上昇する。勾配２の溶離は、５％Ｂから開始し、１０分で１００％Ｂ まで上昇する。勾配３の溶離は、５％Ｂで１分から開始し、４分後に２０％Ｂまで、１４分後に４０％Ｂまで、次いで、１５分後に１００％Ｂまで上昇する。カラムは、Ｌｕｎａ ２ Ｃ１８（３μ、３０ｍｍｘ４．６ｍｍ）、Ｌｕｎａ ２ Ｃ１８（５μ、１５０ｍｍｘ２ｍｍ）およびＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｒｐ８（３．５μ、５０ｘ２．１ｍｍ）を用いる。
Ｌｕｎａ ２ Ｃ１８カラム（３、３０ ｍｍｘ４．６ ｍｍ）を備えたＰＥＳＣＩＥＸシングル四極子ＡＰＩ−１５０ＥＸ装置において、２０％〜１００％アセトニトリル／水で５分溶離する（勾配４）ＬＣ／ＭＳを行う。
【００７７】
方法１
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
２，６−ジアミノベンゾチアゾール
２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中のスラリーとして加える。雰囲気を水素で置き換え、懸濁液を一夜攪拌する。吸引濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発して、２，６−ジアミノベンゾチアゾール（４２０ｍｇ、９９％）を淡黄色固体で得る。
【００７８】
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミド
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で１０分攪拌する。次いで、２，６−ジアミノベンゾチアゾール（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、溶液を水（５ｍＬ）、飽和クエン酸溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．９３（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｒ）；７．７２（１Ｈ、ｓ、ベンゾチアゾールＣ（７）Ｈ）；７．３５（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｐｈ）；７．２３−７．０５（３Ｈ、ｍ、Ｐｈ）；６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ベンゾチアゾールＣ（４）ＨまたはＣ（５）Ｈ）；６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ベンゾチアゾールＣ（４）ＨまたはＣ（５）Ｈ）；６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＰｈ）；５．９２（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ２）；５．４５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢＯＣＮＨ）；１．２７（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）。
【００７９】
Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６アミドの溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、３０分攪拌する。ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミドをそのトリフルオロアセテート塩（３５０ｍｇ、８９％）で得る。
【００８０】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６アミド トリフルオロアセテート塩
Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノメチル安息香酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で５分攪拌する。次いで、Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６−アミド トリフルオロアセテート塩（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜攪拌する。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、５％ＨＣＬ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）によって精製し、３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン ２アミノベンゾチアゾール−６−アミドを得る。これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。溶液を室温にて３０分攪拌した後、ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン ２−アミノベンゾチアゾール−６アミドをそのトリフルオロアセテート塩（１５０ｍｇ、３２％）で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）：８．２１ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ベンゾチアゾールＣ（７）Ｈ）；７．９７（１Ｈ、ｓ、アミノメチルベンゾイルＣ（２）Ｈ）；７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３（アミノメチル）ベンゾイルＣ（６）Ｈ）；７．８０−７．４８（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４７７．３２（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；５．８１（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ）；４．２２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．８０分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．４０分、４３２（ＭＨ）＋。
【００８１】
実施例１−５は、フェニルグリシンの代りに指示されるアミノ酸および２，６−ジアミノベンゾチアゾールの代りに指示されるアミンを用いて、方法１の化合物と同様の方法で合成する。
【００８２】
実施例１
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ−シクロヘキシルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−シクロヘキシルグリシンおよび５−アミノインダンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ７．８８−７．０２ｐｐｍ（７Ｈ、ｍ、Ａｒ）；４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＣＨ（ｃＨｅｘ））；４．０４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７８−２．６８（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．０４−１．８２（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２、ｃＨｅｘ ＣＨ２）；１．７７−１．５６（４Ｈ、ｍ、２ｘｃＨｅｘ ＣＨ２）；１．３６−０．９５（５Ｈ、ｍ、２ｘｃＨｅｘ ＣＨ２およびＣＨ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．２７分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．２１分、４０６（ＭＨ）＋。
【００８３】
実施例２
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−ナフチルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−１−ナフチルグリシンおよび５−アミノインダンから調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．２５ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；８．０４７．８４（４Ｈ、ｍ Ａｒ）；７．７５−７．４４（７Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、Ａｒ）；７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、Ａｒ）；６．７２（１Ｈ、ｓ、ＣＨＡｒ）；４．１５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．９４−２．７８（４Ｈ、ｍ、インダンＣ（１）Ｈ２ Ｃ（３）Ｈ２）；２．１７−１．９８（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．３７分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．３７分、４５０（ＭＨ）＋。
【００８４】
実施例３
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イリデン）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グリシン メチルエステル
アセトニトリル中、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル（３．６４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．５７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）一夜攪拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧蒸発する。残留油状物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４０％／ ６０％）によって精製して、不飽和エステル（３．６３ｇ、９０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ７．３６ｐｐｍ（５Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｐｈ）；６．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；５．１２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；３．７３（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＭｅ）；３．５０（４Ｈ、ｂｒ ｓ、ピペリジン Ｃ（２）Ｈ２およびＣ（６）Ｈ２）；２．８６（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ピペリジン Ｃ（３）Ｈ２またはＣ（５）Ｈ２）；２．４５−２．３６（２Ｈ、ｍ、ピペリジン Ｃ（３）Ｈ２またはＣ（５）Ｈ２）；１．４７（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）。
【００８５】
（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イリデン）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グリシン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチルエステル（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈する。水性溶液を５％水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、酸（３０５ｍｇ、７８％）を茶色固体で得、さらに精製することなく次に用いる。
【００８６】
（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イリデン）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グリシン インダン−５−アミド
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の酸（２５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、５−アミノインダン（８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配し、分離し、有機相を５％水性ＨＣＬ（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、無色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １ ： １）によって精製して、インダンアミド（２１５ｍｇ、６５％）を無色固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ８．３１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．４３（９Ｈ、ｍ、８ Ａｒ、ＮＨ）；５．０１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；３．３４（４Ｈ、ｂｒ ｓ、ピペリジン Ｃ（２）Ｈ２およびＣ（６）Ｈ２）；２．８３−２．７１（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．５４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ピペリジン Ｃ（３）Ｈ２またはＣ（５）Ｈ２）；２．２３−２．１４（２Ｈ、ｍ、ピペリジン Ｃ（３）Ｈ２またはＣ（５）Ｈ２）；２．０５−１．９２（２Ｈ、ｍ、インダンＣ（２）Ｈ２）；１．３８（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）。
【００８７】
Ｄ／Ｌ−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）グリシン インダン−５−アミド
エタノール（２０ｍＬ）中のアルケン（２１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下、一夜攪拌する。混合物を濾過し、フィルトランドをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した後、合わせた溶媒 を減圧濃縮して、脱保護飽和アミン（９７ｍｇ、６０％）を無色油状物で得る。粗アミンをさらに精製することなく次に用いる。
合成の残りのステップは、方法１における化合物と同じである。
【００８８】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．０４−７．９２ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７３−７．５５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＣＨ（Ｐｉｐ））；４．２１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．５４−３．４０（２Ｈ、ｍ、ピペリジン Ｃ（２）ＨおよびＣ（６）Ｈ）；３．１３−２．９６（２Ｈ、ｍ、ピペリジンＣ（２）ＨおよびＣ（６）Ｈ）；２．９４−２．８１（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２ およびＣ（３）Ｈ２）；２．４１−２．２３（１Ｈ、ｍ、ピペリジン Ｃ（４）Ｈ）；２．２０−１．９５（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２、ピペリジン Ｃ（３）ＨおよびＣ（４）Ｈ）；１．８４−１．６０（２Ｈ、ｍ、ピペリジン Ｃ（３）ＨおよびＣ（４）Ｈ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．０８分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．２７分、４０７（ＭＨ）＋。
【００８９】
実施例４
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−（Ｎ−ホルミルアミノ）チアゾール−４−イル］グリシン ５−インダンアミド トリフルオロアセテート塩
Ｄ／Ｌ−α−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−［２−（Ｎ− ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］グリシン（下記の通り合成する）および５−アミノインダンから調製。
【００９０】
エチル α−アジド−［２−（Ｎ−ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］アセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル［２−（Ｎ−ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］アセテート（１ｇ、０．００４７ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−７８℃にて攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（２．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加える。３０分攪拌後、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（３．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を固体で一度に加える。５分後、酢酸（１．４ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温める。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配し、分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アジド（０．９５ｇ、８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ８．７８ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）；６．９８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）；５．９５（１Ｈ、ｓ、ＣＨＮ３）；４．１８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）；１．２０（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９１】
エチル α−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−［２−（Ｎ−ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］アセテート
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（触媒量）をメタノール（２５ｍＬ）中のアジド（０．９５ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌する。この後、混合物をセライトで濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン（１．１ｇ、９０％）を淡い油状固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．５３ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）；６．８９（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）；６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）；５．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＮ）；４．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）；１．２８（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）；１．１２（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９２】
Ｄ／Ｌ−α−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−［２−（Ｎ−ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］グリシン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（１．１ｇ、０．００３１ｇ）の溶液を１Ｍ水性ＬｉＯＨ（５ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈する。５％水性ＨＣｌを用いてｐＨを２まで下げ、水性相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、 酸（０．８ｇ、８４％）を白色固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．３８ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）；７．０１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（５）Ｈ）；５．２１（１Ｈ、ｓ、ＣＨＮ）；１．３９（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）。
【００９３】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−［２−（ホルミルアミノ）チアゾール−４−イル］グリシン ５−インダンアミド トリフルオロアセテート塩
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： １０．１０ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）；８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）；８．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）；７．９７（２Ｈ、ｂｒ ｓ、Ａｒ）；７．５８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４２（１Ｈ、ｓ、アミノチアゾール Ｃ（５）Ｈ）；７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（６）Ｈ）；７．１８（１Ｈ、ｓ、インダン Ｃ（４）Ｈ）；７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（７）Ｈ）；５．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＡｒ）；４．１８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８３（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．０２（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．７１分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．０５分；４５０（ＭＨ）＋。
【００９４】
実施例５
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−アミノチアゾール−４−イルグリシン−５インダンアミド ビス（塩酸）塩
Ｄ／Ｌ−α−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−［２−（Ｎ− ホルミルアミノ）チアズ−４−イル］グリシンから調製し、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびホルミル保護基の両方を除去するために、最終脱保護をＴＨＦ中の３Ｍ水性ＨＣｌを用いて行う以外は、実施例４の方法を用いて合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ７．８７ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、（アミノメチル）ベンゾイル Ｃ（３）Ｈ）；７．４０（１Ｈ、ｓ、アミノチアゾール Ｃ（５）Ｈ）；７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダンＣ（６）Ｈ）；７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（７）Ｈ）；６．７３（１Ｈ、ｓ、インダン Ｃ（４）Ｈ）；５．７８（１Ｈ、ｓ、ＣＨＡｒ）；４．１２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７９（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．００（２Ｈ、ｍ、インダンＣ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．２１分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．７８分；４２２（ＭＨ）＋。
【００９５】
方法２
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド 塩酸塩
Ｎ−ホルミル−５−アミノインダン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノインダン（７．５３ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（２．２ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）、１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．９４ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９．７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加える。得られる溶液を一夜攪拌し、次いで、飽和水性クエン酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配する。有機層を分離し、水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧濃縮して、ホルムアミド（８．５ｇ、９３％）を濃厚な油状固体で得る。
【００９６】
インダン−５−イソニトリル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−ホルミル−５−アミノインダン（１２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２３ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を加え、次いで溶液を窒素下、０℃に冷却する。温度を０℃に維持しながら、亜リン酸オキシクロリド（７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下する。この温度で混合物を１時間攪拌する。次いで、温度を３０℃に維持しながら、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１５．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、分離する。水性層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗油状物を減圧蒸留によって精製して、低温で固化する生成物（７．８ｇ、７２％）を透明な油状物で得る；ｂｐ．１００−１０５ Ｃ（０．０５ｍＢａｒ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．１０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；２．８２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ（１）Ｈ２、Ｃ（３）Ｈ２）；２．０３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ（２）Ｈ２）。
【００９７】
３−（ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−Ｎ−（２、４−ジメトキシベンジル）−４メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｐ−トルアルデヒド（１６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０７μＬ、２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を一夜静置する。溶液をジクロロメタンで希釈して５ｍＬにし、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を傾冩し、固体をジクロロメタン（２ｘ１ｍＬ）で濯ぎ、溶液をさらに１０ｍＬまで希釈する。３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）安息香酸（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびインダン−５−イソニトリル（５ｇ／ジクロロメタン１００ｍＬ溶液 ４ｍＬ、２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液をアルゴン下、１４日間攪拌した後、シリカゲル（５ｇ）上で減圧蒸発する。２：１〜１：１＝ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ フラッシュ４０クロマトグラフィーによって精製して、３−（ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド（２９７ｍｇ、３２％）を白色泡状固体で得る。
【００９８】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド 塩酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド（２９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。９０分後、過剰のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧除去する。紫色の油状残渣をメタノール（２ｍＬ）に加え、メタノール、次いで、 ５％〜１０％２Ｎ ＮＨ３／ジクロロメタン中のメタノールで溶離するＳＣＸ酸イオン交換クロマトグラフィーによって精製して、３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミドをその遊離塩基で得る。これをアセトニトリル（５ｍＬ）に入れ、水（１０ｍＬ）、次いで、５％ＨＣｌ（ａｑ．）を加えて、淡黄色溶液を得る。アセトニトリルを減圧除去し、水性溶液を凍結乾燥して、３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−４−メチルフェニルグリシン インダン−５−アミド（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４８％）をその塩酸塩で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）： ８．４７ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ａｒ）；７．７２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．６７−７．５３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４６−７．２８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、トルイル Ｃ（２）Ｈ’ｓまたはＣ（３）Ｈ’ｓ）；７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；５．５５（１Ｈ、ｓ、ＣＨＴｏｌ）；３．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．２７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ａｒ）；２．１０−１．９５（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．５３分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．１３分、４１４（ＭＨ）。
【００９９】
実施例６−１１は、指示されるアルデヒドを用いて、方法２の化合物と同様の方法で合成する。
【０１００】
実施例６
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−６−メチルピリジン−２−イルグリシン インダン５−アミド ビス（塩酸）塩
６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ９．７０ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ−インダンｅ）；８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨＣＨＡｒ）；７．９７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．６７−７．４８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２７−７．１０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＰｙ）；４．００（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．６６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｐｙ）；２．０９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．６４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．２８分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．０５分、４１５（ＭＨ）＋。
【０１０１】
実施例７
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−イミダゾール−４−イルグリシン インダン−５−アミド ビス（塩酸）塩
イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ９．９０ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ−インダンｅ）；８．３９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．８３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．３６−７．２５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；６．９３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；６．０２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ−Ｉｍ）；３．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）ｉ ２．００（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．６５分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．４５分、３９０（ＭＨ）＋。
【０１０２】
実施例８
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１、３−ベンゾジオキサゾール−５−イルグリシン インダン−５−アミド 塩酸塩
ピペロナールから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ９．３２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．４１−７．３０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．０８−６．９８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；６．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ−Ｎｐ）；５．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＯＣＨ２Ｏ）；３．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．００（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．８５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．５９分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．１３分、４４４（ＭＨ）＋。
【０１０３】
実施例９
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−５−メチルフラン−２−イルグリシンインダン−５アミド 塩酸塩
５−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒドから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ９．０２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．７８（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨおよびＡｒ）；７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．３９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ アミノメチルフェニル Ｃ（５）Ｈ）；７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、フリル Ｃ（３）ＨまたはＣ（４）Ｈ）；６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ−Ｆｕｒ）；５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、フリル Ｃ（３）ＨまたはＣ（４）Ｈ）；３．８２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）；２．１０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３−Ｆｕｒ）；１．９３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．０９分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．０５分、４０４（ＭＨ）＋。
【０１０４】
実施例１０
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ベンゾフラン−２−イルグリシン インダン−５アミド 塩酸塩
ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ９．２７ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨＣＨＡｒ）；７．７２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．４０−７．２３（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１８−７．０４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、インダンＣ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；６．７６（１Ｈ、ｓ、ベンゾフラン Ｃ（３）Ｈ）；６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＡｒ）；３．７６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７７−２．６０（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．１０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３−Ｆｕｒ）；２．０１−１．８９（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．６４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．１３分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．１５分、４４０（ＭＨ）＋。
【０１０５】
実施例１１
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−３−メチルベンゾチオフェン−２−イルグリシン インダン−５−アミド 塩酸塩
３−メチルベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）： ８．３９ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．７４ ７．６２（４Ｈ、ｍ、ＮＨおよびＡｒ）；７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．３５−７．２３（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、インダン Ｃ（６）ＨまたはＣ（７）Ｈ）；６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＡｒ）；３．７９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）ｉ ２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）ｉ ２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．５０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ａｒ）；２．００−１．８８（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．５５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．３３分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．３４分、４７０（ＭＨ）＋。
【０１０６】
実施例１２
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン インダン− ５−アミド トリフルオロアセテート塩
α−Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２− フェニルチアゾール−４−イルグリシン（以下の通り合成）および５−アミノインダンを用いて、実施例１と同様にして調製する。
【０１０７】
エチル オキシイミノアセトアセテート
これは、Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３、５１３−５１６）の方法を用い、エチル アセトアセテート（１０．００ｇ）から調製して、標記化合物（１２．４５ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ、ｔ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、４．３（２Ｈ、ｑ）、８．８（１Ｈ、ｂｒ．）。
【０１０８】
エチル−γ−クロロ−α−オキシイミノアセトアセテート
これは、Ｈａｔａｎａｋａら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７３、１６（９）、９７８−９８４）の方法を用い、エチル オキシイミノアセトアセテート（１．７３ｇ）から調製して、標記化合物（１．４４ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ、ｔ）、４．３（２Ｈ、ｑ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）、ＮＭＲにより、出発物質２０％を含む。
【０１０９】
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン
無水ベンゼン（１５ｍＬ）中のエチル γ−クロロ−α−オキシイミノアセトアセテート（２．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびチオベンズアミド（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ．、５０ｍＬ）に加える；得られる混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する；次いで、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル： ヘキサン＝１：４、Ｒｆ ０．３０） により、不純なエチル α−２−フェニルチアゾール−４−アセテート（３．２２ｇ）を得る。 次いで、粗オキシムをメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ギ酸（５０％ ａｑ．、１５ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、亜鉛末（２．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加える。反応混合物を室温にして、６時間攪拌する。次いで、溶液を濾過し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出する。次いで、合わせた抽出物を乾燥し、蒸発して、Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（１．４３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、クロロオキシムから５０％）を得る。次いで、エステル（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（１２０μＬ、８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加える。室温にて４日間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル： ヘキサン＝１：４、Ｒｆ ０．４５）によって精製して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５９％）を透明な油状物で得る。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に油状物 を溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ 水２ｍＬ中の溶液として）を加える。室温にて２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出する。次いで、水性層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化して、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する；後者の抽出物を合わせ、蒸発して、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン（１１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７５％）を白色粉末で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １０．８１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯ２Ｈ）；７．８０−７．７１ ＆ ７．３０７．２２（２ Ｈ ＆ ３Ｈ、ｍ、Ｐｈ）；７．２１（１Ｈ、ｓ、チアゾール ＣＨ）；５．９９（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）；５．３９（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、α−ＣＨ）；１．３１（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１１０】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシン インダン５−アミド トリフルオロアセテート塩
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ３ アセトニトリル）： ９．００（１Ｈ、ｓ、ＮＨＡｒ）；８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨＣＨ）；８．０２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．９９−７．８８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５９−７．４０（７Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２５ ＆ ７．１１（２ｘ１Ｈ、２ｘｄ、２ｘＪ＝７Ｈｚ、インダニル ＣＨＣＨ）；６．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ）；４．１５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．９０−２．７９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；２．００（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．２２分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．２９分、４８３（ＭＨ）＋。
【０１１１】
実施例１３
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−（２−メチルチアゾール−４−イル）グリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
たとえば、実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシンから合成し、チオベンズアミドおよび５−アミノインダンの代りに、チオアセトアミドを用いる以外は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシンに対する方法と同様にして調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．００ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．８−７．５７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．０１（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ）；４．２１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（１）Ｈ２またはＣ（３）Ｈ２）；２．７４（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；２．１０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ、勾配３）：保持時間＝５．９２分（９２％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．８８分、４２１（ＭＨ）＋。
【０１１２】
実施例１４
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ピペリジン−４−イルグリシン ４イソプロピルアニリド
５−アミノインダンの代りに、４−イソプロピルアニリンを用いる以外は、実施例３と同様にして調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ８．０４−７．９３ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７３−７．５０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；４．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ）；４．１９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．５６−３．４１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；３．１２−２．９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；２．８７（１Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、ＣＨ ｉｐｒ）；２．４４−２．２６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；２．２２−１．９８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；１．８７−１．５８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；１．２８−１．２１（６Ｈ、ａｐｐ．ｄ、２ｘＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．１８分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．３７分、４０９（ＭＨ）＋。
【０１１３】
実施例１５
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ピペリジン−４−イルグリシン １−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
５−アミノインダンの代りに、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−アミンを用いる以外は、実施例３と同様にして、調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）： ８．６５ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；８．３４−８．１７（３Ｈ、ｍ、ＮＨ）；８．００（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．５５−７．４６（３Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ）；４．１４−４．０１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ インドリン）；３．４０−３．２７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；３．１５−３．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ インドリン）；２．９６−２．７３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；２．１６（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ３）；２．０２−１．８９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．８０ −１．６８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．６４−１．３３（３Ｈ、ｍ、ＣＨ、ＣＨ２ ｐｉｐ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．６５分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝０．５４分、４５０（ＭＨ）＋。
【０１１４】
実施例１６
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−ピペリジン−４−グリシン １（アミノアセチル）−２，３−ジヒドロインドール−６−アミド トリス（トリフルオロアセテート）塩
５−アミノインダンの代りに、１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノアセチル）−２，３−ジヒドロインドール−６−アミンを用いる以外は、実施例３と同様にして、調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ８．４６ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；８．０３−７．９１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．６５−７．５４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ）；４．２１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；４．１６ −４．０７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ インドリン）；４．０２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．５５− ３．４０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；３．２８−３．１７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２ インドリン）；３．１０−２．９２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；２．４０−２．２５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．２３−１．９３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；１．８６−１．６０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．０３分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝０．６４分、４６５（ＭＨ）＋。
【０１１５】
実施例１７
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−アセチルピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
３−（Ｎ−Ｚ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド
この化合物は、最終カップリング反応において３−（Ｎ−Ｚ−アミノメチル）安息香酸を用いる以外は、実施例３の合成における中間体である３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）グリシン インダン−５−アミドに対する方法と同様にして調製する。
【０１１６】
３−（Ｎ−Ｚ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−アセチルピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（Ｎ−Ｚ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。攪拌を１時間継続し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌する。溶液を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１： ９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色固体（４５ｍｇ、７８％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ７．８２−７．６８ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５１−７．２０（９Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；５．０９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２Ｐｈ）；４．６５−４．４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＮＨ）；４．３１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；４．００−３．８５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；３．１４−２．９７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．９２−２．７７（４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ２ インダン）；２．６６−２．４８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．３２−２．１７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．１５−１．９０（６Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ ｉｎｄ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．８５−１．６７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．５３１．２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）。
【０１１７】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−アセチルピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
メタノール（２０ｍＬ）中の３−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−１−アセチルピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下、一夜攪拌する。混合物を濾過し、濾紙をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮して、溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってアミンを精製して無色固体を得る。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を減圧濃縮して、ＴＦＡ塩（１６ｍｇ、３６％）を得る。
Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ７．９８−７．８７ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７３−７．２０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；４．５５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）；４．１５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；４．００−３．８２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；３．１５ −２．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．８９−２．７１（４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ２ インダン）；２．６６−２．４８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．２９−２．１１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．１０−１．８５（６Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ ｉｎｄ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．８１−１．６２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．５０−１．１９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ｐｉｐ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．６４分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ２、勾配４）：保持時間＝１．７５分、４４９（ＭＨ）＋。
【０１１８】
適当な条件下、指示されたカルボン酸誘導体を用いてピペリジン窒素のアミドを形成する以外は、実施例１７と同様にして、実施例１８−２０を調製する。
【０１１９】
実施例１８
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−（１−プロパノイル）ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
プロパノイルクロリドから調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ７．８０ｐｐｍ（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．５９−７．４１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；４．５３−４．３９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ、ＣＨ ｐｉｐ）；４．０４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．０７−２．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．８６２．７０（４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ２ ｉｎｄ）；２．６１−２．４３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．３６ −２．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ２ＣＨ３）；２．１９−２．０４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．０１１．７９（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｉｎｄ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．７６−１．６０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．４１−１．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ２ＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．５４分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．９６分、４６３（ＭＨ）＋。
【０１２０】
実施例１９
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−（１−イソブチリル）ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド
イソブチリルクロリドから調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ７．７５ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．３８−７．２９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；４．５７−４．４１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）；４．０９−３．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；３．８１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．１０−２．９４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．９１ −２．６７（５Ｈ、ｍ、ＣＨ ｉｐｒ、２ｘＣＨ２ ｉｎｄ）；２．６２−２．４３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．２５−２．０７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．０４−１．５９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｉｎｄ、２ｘＣＨ ｐｉｐ）；１．４３−１．１２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）；０．９８（６Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．３９分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．８８分、４７７（ＭＨ）＋。
【０１２１】
実施例２０
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−（１−アミノアセチル）ピペリジン−４−イルグリシン インダン−５−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
Ｎ−ＢＯＣ−グリシンから調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ メタノール）： ７．９４−７．８１ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．５４−７．４４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ）；７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；４．５４−４．４０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）；４．１０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．９５− ３．７６（２Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２）；３．７４−３．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；３．１２２．９６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．８４−２．５８（５Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ２ ｉｎｄ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．２６−２．０７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；２．０４−１．８４（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｉｎｄ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．７９−１．６９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ｐｉｐ）；１．５３−１．０４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ ｐｉｐ）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．６５分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．３５分、４６４（ＭＨ）＋。
【０１２２】
実施例２１
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−インダン−５−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
インダン−５−カルボン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−アセチルインダン（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌する。次いで、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、次いで、水（２０ｇ ＫＯＨ、１０ｇ Ｉ２、５０ｍＬ Ｈ２Ｏ）中の水酸化カリウムおよびヨウ素の溶液を加えて、永続するヨウ素色を得る（〜１０ｍＬ）。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、さらにＩ２およびＫＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えて、さらに１６時間加熱を継続する。溶液を冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。次いで、６Ｎ ＨＣｌで水性溶液を酸性化し、生じた茶色油状物を分離する。これを酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して、粗酸（１．４１ｇ、７０％）を茶色固体で得る。
【０１２３】
メチル インダン−５−カルボキシレート
メタノール（２５ｍＬ）中の粗酸（１．４１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃に冷却する。シリンジにてチオニルクロリド（０．７６ｍＬ、１．２４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間攪拌し、ゆっくりと室温まで温める。メタノールを蒸発し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、ガスの発生が終わるまでＮａＨＣＯ３（ｓ）を加える。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発して、暗褐色油状物を得フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、エステル（４９０ｍｇ、３２％）を淡黄色低融点固体で得る。
【０１２４】
５−（ヒドロキシメチル）インダン
ＨＦ（３０ｍＬ）中のエステル（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ トルエン溶液、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）をシリンジにて加える。溶液を室温まで暖めながら一夜攪拌する。ｔｌｃによって出発物質がなくなったのを確認した後、溶液を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（ｓ、〜２ｇ）を加えて２時間激しく攪拌して反応を停止する。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで十分に濯ぐ。溶媒を蒸発して、アルコール（３７５ｍｇ、９３％）を淡黄色固体で得る。
【０１２５】
インダン−５−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール（３７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌する。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３０７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および４オングストロームモレキュラーシーブス粉末（〜１ｇ）を加え、混合物をアルゴン下、３０分攪拌する。テトラプロピルアンモニウムパールーセネート（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、攪拌を３０分継続する。ｔｌｃにより幾らかの出発物質が残っているのを確認した後、さらなるＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分攪拌を継続する。混合物をＳｉＯ２（〜２ｇ）上で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン溶離液）によってアルデヒド（２９９ｍｇ、８２％）を淡黄色油状物で得る。
【０１２６】
３−（ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−Ｎ−（２、４−ジメトキシベンジル）インダン−５−イルグリシン インダン−５−アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中でアルデヒド（２０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２１５μＬ、２３８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を混合し、１時間静置する。溶液を５ｍＬまで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、３−（ＢＯＣ−アミノメチル）安息香酸（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、インダン−５−イソニトリル（０．２９Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２６日間、室温にて攪拌する。溶媒をＳｉＯ２（〜５ｇ）上で蒸発し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ フラッシュ４０クロマトグラフィー、によって精製して、保護アミド（３８５ｍｇ、４０％）を淡黄色泡状固体で得る。
【０１２７】
３−（ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−インダン−５−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の保護アミド（３８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１８０μＬ、１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。１．５時間後、ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発し、５％２Ｎ ＮＨ３／ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離するＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製して、遊離アミンを淡黄色ガラス状固体で得る。これをメタノール（３０ｍＬ）入れ、トリフルオロ酢酸（５滴）を加える。メタノールおよび過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発し、残渣を水に入れ、凍結乾燥して、アミン トリフルオロアセテート塩（１７８ｍｇ、５８％）をオフホワイトの粉末で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）： １０．１５ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）；８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨ）；８．０９（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）；７．９５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．５０−７．３８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．２４−７．１７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ）；７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；５．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＰｈ）；４．００（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＨ２ＮＨ３＋）；２．８２−２．５８（８Ｈ、ｍ、２ｘインダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；１．９８−１．８０（４Ｈ、ｍ、２ｘインダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配２）：保持時間＝２．８３分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．３７分、４４０（ＭＨ）＋。
【０１２８】
実施例２２
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−６−アミノ−３−ピリジルグリシン インダン−５アミド ビス（塩酸）塩
６−（Ｎ−ＢＯＣ− アミノ）ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例２１と同様にして調製し、以下の通り合成する。
【０１２９】
メチル ６−アミノニコチネート
メタノール（１２５ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および硫酸（２ｍＬ）の懸濁液を一夜加熱還流する。溶液を冷却し、メタノールを蒸発し、残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）で塩基性にし、白色固体を沈殿させる。混合物をクロロホルム（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して、エステル（１．０４ｇ、３０％）をオフホワイト固体で得る。
【０１３０】
メチル ６−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ニコチネート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアミン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７０μＬ、７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間攪拌した後、ジクロロメタンを蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）によって油状残渣を精製して、保護アミン（１．６ｇ、定量的）を白色結晶固体で得る。
【０１３１】
６−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のエステル（１．３６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃に冷却する。シリンジにてＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ トルエン溶液、１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１．５時間攪拌する。ｔｌｃによって出発物質が残っているのを確認した後、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（６ｍＬ）を加え、再度２時間攪拌する。その後、反応物にＮａ２ＳＯ４．１０ Ｈ２Ｏ（ｓ、〜３ｇ）を０℃にて加えて反応を停止し、激しく攪拌する。混合物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルで十分に濯ぐ。溶媒を蒸発して、アルコール（１．２０ｇ、９８％）を白色固体で得る。
【０１３２】
６−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のアルコール（７８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、４オングストロームモレキュラーシーブス粉末（〜１ｇ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５１０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、テトラプロピルアウモニウム パールーセネート（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌を継続する。追加のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５００ｍｇ）およびテトラプロピルアウモニウム パールーセネート（５０ｍｇ）は、一夜攪拌した後、反応が完了する前に加えねばならない。２：１＝ヘキサン／酢酸エチルで溶離するショートシリカゲルパッドで混合物を濾過する。溶媒を蒸発して、アルデヒド（５２４ｍｇ、６８％）をオフホワイト固体で得る。
【０１３３】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−６−アミノ−３−ピリジルグリシン インダン−５アミド ビス（塩酸）塩
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： ７．９７−７．８４ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７５（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５３−７．４２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２８７．１２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ａｒ）；５．５６（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｙ）；４．０９（２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８０２．６８（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；１．９０（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配２）：保持時間＝３．２７分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．６３分、４１６（ＭＨ）＋。
【０１３４】
実施例２３
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−クロロ−３−ピリジルグリシン インダン−５アミド ビス（塩酸）塩
２−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例２１と同様にして調製し、以下の通り合成する。
【０１３５】
メチル ２−クロロニコチネート
メタノール（３０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（１．６１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および硫酸（０．５ｍＬ）の溶液を一夜加熱還流する。溶液に水（１００ｍＬ）を注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）で中和した後、１：１＝ヘキサン／酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）によって残渣を精製して、エステル（７００ｍｇ、４０％）を無色油状物で得る。
【０１３６】
２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（４６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃にて攪拌する。ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（１Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をシリンジにて加える。溶液を１．５時間攪拌し、次いで、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２ｍＬ）を加え、周囲温度まで昇温させながら一夜攪拌する。次いで、溶液を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（ｓ、〜２ｇを加え、激しく３０分攪拌して反応を停止する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体をさらなる酢酸エチルで十分に濯ぐ。溶媒を蒸発して、アルコール（３６０ｍｇ、定量的）を粘稠な淡黄色油状物で得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１３７】
２−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアルコール（３５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて攪拌し、４オングストロームモレキュラーシーブス粉末（〜１ｇ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、テトラプロピルアウモニウム パールーセネート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌を継続する。１：１＝ヘキサン／酢酸エチルで溶離するショートシリカゲルパッド混合物を濾過する。溶媒を蒸発して、アルデヒド（２３６ｍｇ、６８％）を淡黄色固体で得る。
【０１３８】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−クロロ−３−ピリジルグリシン インダン−５アミド ビス（塩酸）塩
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： ８．１８ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ピリジン Ｃ（６）Ｈ）；７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．６６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ａｒ）；７．４５−７．３６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３５−７．２８（１Ｈ、ｍ、ピリジン Ｃ（５）Ｈ）；７．１８−７．０５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；５．９５（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ）；４．０６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．６５（４Ｈ、ｂｒ ｓ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；１．７ ８（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配２）：保持時間＝３．８４分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．９７分、４３５（ＭＨ）＋。
【０１３９】
実施例２４
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−インドール−５−イルグリシン インダン−５−アミド トリフルオロアセテート塩
実施例２１と同様にして、Ｎ−ＢＯＣ−インドール−５−カルボキシアルデヒドから調製する。アルデヒド は、適当な保護および官能基操作によってメチル インドール−５−カルボキシレートから実施例２２の記載にしたがって合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−遊離塩基）： ８．３２ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）；７．８８−７．６２（４Ｈ、ｍ、ＡｒおよびＮＨ）；７．４７−７．２６（５Ｈ、ｍ、ＡｒおよびＮＨ）；７．１５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．１３−６．９９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；６．４４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；５．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、インドール Ｃ（２）Ｈ）；４．３８（１Ｈ、ｓ、ＣＨＡｒ）；３．８０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）２．７６（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、インダンＣ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．００−１．８８（２Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．６５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配２）：保持時間＝４．０９分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．１２分、４３９（ＭＨ）＋。
【０１４０】
実施例２５
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルグリシン インダン−５−アミド 塩酸塩
方法２を用いて、市販の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドから調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−遊離塩基）： ９．１４ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）；７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）；７．８４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ａｒ）；７．４８−７．３１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨＡｒ）；４．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ジヒドロベンゾフラン Ｃ（２）Ｈ２）；３．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．１６−２．９８（２Ｈ、ｍ、ジヒドロベンゾフラン Ｃ（３）Ｈ２）；２．９２２．８０（４Ｈ、ｍ、インダン Ｃ（１）Ｈ２およびＣ（３）Ｈ２）；２．０７（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、インダン Ｃ（２）Ｈ２）；１．６６（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配２）：保持時間＝４．１３分。
ＬＣＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．００分、４４２（ＭＨ）＋。
【０１４１】
実施例２６
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−ベンジルチアゾール−４−イルグリシン インダン５−アミド トリフルオロアセテート塩
実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２ベンジルチアゾール−４−イルグリシン（チオベンズアミドの代りに、チオベンジルアミドを用いる以外は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシンに対する方法と同様にして調製する）および５−アミノインダンを用いて合成する。　１Ｈ ＮＭＲ（ｄ３ アセトニトリル）： ９．１７（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．４３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．４−７．２６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ− チアゾール）、４．３２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；４．１９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；２．０７（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．６７分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．４０分、４９７（ＭＨ）＋。
【０１４２】
実施例２７
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン インダン−５アミド トリフルオロアセテート塩
実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２− エチルチアゾール−４−イルグリシン（以下の通り調製）および５−アミノインダンを用いて合成する。
【０１４３】
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＤＬ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン
無水ベンゼン（１５ｍＬ）中のエチル γ−クロロ−α−オキシイミノアセトアセテート（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびチオプロピオンアミド（０．９２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。４時間後、反応混合物にＮａＨＣＯ３（飽和水性、５０ｍＬ）を注ぎ、得られる混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥ＭｇＳＯ４し、減圧蒸発する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル： ヘキサン＝１：４）に付し、不純なエチル α−オキシアミノ−２−エチルチアゾール−４−アセテート（０．８３ｇ）を得る。次いで、粗オキシムをメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ギ酸（５０％ ａｑ．、１０ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、亜鉛末（１．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加える。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌する。次いで、溶液を濾過し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出する。次いで、合わせた抽出物を乾燥し、蒸発して、ＤＬ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得る。 次いで、エステル（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。室温にて一夜攪拌した後、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を蒸発して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２エチルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（８２４ｍｇ、）を金色の油状物で得る。油状物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、５ｍＬ）を加える。室温にて２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。次いで、２Ｎ ＨＣｌで水性層をｐＨ４まで酸性化して、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。後者の抽出物 を合わせ、蒸発して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン（４５０ｍｇ）を白色固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １０．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯ２Ｈ）、７．２０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＣＨ）、５．８５（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、α−ＣＨ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１４４】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン インダン−５アミド トリフルオロアセテート塩
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．０（２Ｈ、ｄ、Ａｒ）；７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５０（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．００（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．０７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）；２．８８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；２．０９（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．１５分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝２．０７分、４３５（ＭＨ）＋。
【０１４５】
実施例２８
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシン １− アセチル−２，３−ジヒドロインドール−６−アミド トリフルオロアセテート塩
実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２− メチルチアゾール−４−イルグリシン（チオベンズアミドの代りに、チオアセトアミドを用いる以外は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシンに対する方法と同様にして調製する）およびＮ−アセチル−６−アミノインドリンを用いて合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．３（１Ｈ、ｍ．Ａｒ）；８．０１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．５１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；６．００（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．２１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）； ４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２インドリン）；３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２インドリン）；２．７３（３Ｈ、ｓ、チアゾール−ＣＨ３）；２．２５（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．１４分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．６７分、４６４（ＭＨ）＋。
【０１４６】
実施例２９
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシン ２，３−ジヒドロインドール−６−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
実施例１２の記載にしたがって、適当な保護基方策を用い、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシン（チオベンズアミドの代りに、チオアセトアミドを用いる以外は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−フェニルチアゾール−４−イルグリシンに対する方法と同様にして調製する）および６−アミノインドリンを用いて合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ７．９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、Ａｒ）；７．７８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．３８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．２６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；５．８８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．１１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２インドリン）；３．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２インドリン）；２．６２（３Ｈ、ｓ、チアゾールＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝２．３５８分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．１９分、４２２（ＭＨ）＋。
【０１４７】
実施例３０
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−（ジメチルアミノ−アセチルアミノ）チアゾール−４−イルグリシン インダン−５−アミド ビス（トリフルオロアセテート）塩
３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−アミノチアゾール−４−イルグリシン ５インダンアミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−（２−Ｚ−アミノ−４−チアゾリル）グリシン（このアミンは、Ｈａｒｄｙ、Ｋ．、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｆ．およびＳｔａｃｈｕｌｓｋｉ、Ａ．の方法　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ（１９８４）１２２７−１２３５によって調製し、次いで、標準的条件を用いて保護する）（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−アミノインダン（３９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、得られる油状物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配する。酢酸エチル層を５％ 塩酸（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧蒸発して、茶色泡状物（１．０ｇ）を得る。泡状物を酢酸（２７ｍＬ）に溶解し、この攪拌溶液に３０％ ＨＢｒ／酢酸（１３．５ｍＬ）を加え、次いで、６０℃にて４時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発し、残渣ｐを酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和、水性、２０ｍＬ）に分配する。次いで、酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）した酢酸エチル層を減圧蒸発して、茶色ガム状物（４９０ｍｇ）を得る。茶色ガム状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で２時間処理する。次いで、混合物を減圧蒸発して、油状物を得る。次いで、油状物をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）安息香酸（４８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（４４１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３１３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液 に加え、溶液を２．５時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、得られる油状物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配する。酢酸エチル層を５％ 塩酸（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水性、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧蒸発する。残渣をシリカに吸着させ、３０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の画分を合わせ、蒸発して、アミン（２７０ｍｇ）を明茶色泡状物で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）： １０．２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ−インダン）；８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨＣＨ−チアゾール）；７．７７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）；７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．０３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）；６．４８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；５．６７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．８０（４Ｈ、ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；２．００（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３８（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１４８】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−（ジメチルアミノ−アセチルアミノ）チアゾール−４−イルグリシン インダン−５−アミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のアミン（１５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）の攪拌溶液に加え、２４時間攪拌する。さらに、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃にて６日間加熱する。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解する。次いで、攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理する。２時間後、ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を減圧蒸発し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにて精製し、標記化合物を白色固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．７２−７．５８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．５０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．３２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．０１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．２８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＭｅ２）；４．２１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；３．０４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＭｅ２）；２．９０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；２．１０（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．４０分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．４７分、５０７（ＭＨ）＋。
【０１４９】
実施例３１および３２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの代りに、指示された試薬を用いる以外は、実施例３０と同様にして合成する。
【０１５０】
実施例３１
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−（ヒドロキシアセチルアミノ）チアゾール−４−イルグリシン インダン−５−アミド
アセトキシ酢酸および適当な脱保護条件を用いて調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ８．３７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．６０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３８（２Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．０７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）；５．８５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．１５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．９５（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝４．５５分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝３．０４分、４７９（Ｍ＋）。
【０１５１】
実施例３２
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−（メタンスルホニルアミノ）チアゾール−４−イルグリシン インダン−５−アミド
メタンスルホニルクロリドを用いて調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ７．７７（２Ｈ、ｍ．Ａｒ）；７．４８−７．３２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；６．５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；５．６１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；３．９８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．７８（３Ｈ、ｓ、ＳＯ２Ｍｅ）；２．６５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．８５（２Ｈ、ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．７６分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．８９分、５００（ＭＨ）＋。
【０１５２】
実施例３３
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン ３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミド トリフルオロアセテート塩
実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２− エチルチアゾール−４−イルグリシン（以下の通り調製）および２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ［ｂ］チオフェンを用いて合成する。
【０１５３】
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン
無水ベンゼン（１５ｍＬ）中のエチル γ−クロロ−α−オキシイミノアセトアセテート（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびチオプロピオンアミド（０．９２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。４時間後、反応混合物にＮａＨＣＯ３（飽和水性、５０ｍＬ）を注ぎ、得られる混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル： ヘキサン＝１： ４）に付して、不純なエチル α−オキシミノ−２−エチルチアゾール−４−アセテート（０．８３ｇ）を得る。粗オキシムをメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ギ酸（５０％ ａｑ．、１０ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、亜鉛末（１．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加える。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌する。次いで、溶液を濾過し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して、Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得る。エステル（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。室温にて一夜攪拌後、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を蒸発して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン エチルエステル（８２４ｍｇ、）を金色油状物で得る。油状物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ ａｑ．、５ｍＬ）を加える。室温にて２時間攪拌後、溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。次いで、２Ｎ ＨＣｌで水性層をｐＨ４まで酸性化して、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、後者の抽出物を合わせ、蒸発して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２エチルチアゾール−４−イルグリシン（４５０ｍｇ）を白色固体で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １０．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯ２Ｈ）、７．２０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＣＨ）、５．８５（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、α−ＣＨ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１５４】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン ３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミド トリフルオロアセテート塩
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ３ アセトニトリル）： ８．０５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ａｒ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ａｒ）、７．４５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．３５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）、６．００（１Ｈ、ｍ、ＣＨＮＨ）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．１０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）、２．９５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．７０（２Ｈ、ｓ、ベンゾ［ｂ］チオフェニル ＣＨ２）、２．５０（２Ｈ、ｓ、ベンゾ［ｂ］チオフェニル ＣＨ２）、１．８０（４Ｈ、ｓ、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２ｘＣＨ２）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３）、１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ ２、勾配１）：保持時間＝５．１７分。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＵＮＡ ２ 勾配４）：保持時間＝２．６９分、５２７（ＭＨ）＋。
【０１５５】
実施例３４
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン ３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミド トリフルオロアセテート塩
実施例１２の記載にしたがって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン（実施例３３の記載にしたがって調製する）および２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ［ｂ］チオフェン（以下の一般的手順を用いて調製する）を用いて合成する。
シクロヘキサン（１０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１０ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）に溶解する。反応容器はディーン−スタークコレクターを備えており、水の発生が終わるまで加熱還流する（約６時間）。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで１００ｍｌに希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（飽和水性、５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。反応混合物の揮発成分を減圧除去し、粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解する。ＴＬＣが出発物質の完全消費を指示するときに、イオウ（１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで１００ｍＬに希釈し、塩酸（１Ｎ、２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。次いで、有機部分を減圧濃縮して、さらなる精製を行わずとも十分に純粋な粗生成物を得る。
【０１５６】
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシン ３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミド トリフルオロアセテート塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．３０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ）、７．８５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ａｒ）、６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨＣＨ）、３．９０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２ＣＨ２）、２．９５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．３５（４Ｈ、ｂｒ ｓ、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２ｘＣＨ２）、１．６５（４Ｈ、ｂｒ ｓ、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２ｘＣＨ２）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２）。
ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ ２、勾配１）：保持時間＝４．４６分。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＵＮＡ ２、勾配４）：保持時間＝２．２８分、４８０（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例３５
３−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシン ベンゾチアゾール−２−アミド
保護フェニルグリシンの代りに、保護アミノ酸 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−メチルチアゾール−４−イルグリシン（チオプロピオンアミドの代りに、 チオアセトアミドを用いて、実施例２７において、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ／Ｌ−２−エチルチアゾール−４−イルグリシンのために記載した方法と同様にして調製する）を用いて、実施例１６の記載にしたがって調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ ＭｅＯＨ）： ７．８４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ）；７．５２−７．３８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ）；７．３５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）；７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ａｒ）；７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ａｒ）；５．９５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ−チアゾール）；４．０３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ２）；２．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２、勾配１）：保持時間＝３．５６分。
ＬＣ／ＭＳ（Ｌｕｎａ ２、勾配４）：保持時間＝１．６８分、４３８（ＭＨ）＋。
上記例示した化合物は、Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉらの方法、（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８、４７３４〜４７４１によって、トリプターゼのインヒビターであることが見出されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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