(57)【要約】疎水性薬剤を有する、新規な固形の製薬的投薬配合物を開示し、それにより、向上された溶解性及び改善されたバイオアベイラビリティが提供される。その配合物は、第１ポリマーを含むベース基体；治療量の疎水性薬剤を含む、ベース基体上に堆積された堆積物；第２ポリマーを含み、堆積物をカバーし、かつ、堆積物を囲むボンドによりベース基体へ結合するカバー基体；及び堆積物から区別されるが接触するキャリヤ内に堆積された、溶解性を向上する量の界面活性剤を含む。他の実施態様においては、堆積物から区別されるが接触するキャリヤ内に堆積された、任意の製薬的に許容できる添加剤を含んでいてもよい。好ましい実施態様においては、疎水性薬剤が、ベース基体上に静電的に堆積される。
2004505996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性薬剤を有する改良された固形の製薬的投薬配合物であって、
第１ポリマーを含むベース基体；
治療量の疎水性薬剤を含む、ベース基体上に堆積された堆積物；
第２ポリマーを含み、堆積物をカバーし、かつ、堆積物を囲むボンドによりベース基体へ結合するカバー基体；及び
堆積物から区別されるが接触するキャリヤ内に堆積された、溶解性を向上する量の界面活性剤
を含む投薬配合物。
【請求項２】
ベース基体が平面状フィルムを構成する請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項３】
カバー基体が平面状フィルムを構成する請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項４】
カバー基体フィルムが半球状バブルを含む形状を有し、堆積物が半球状バブルの境界面内に堆積される請求項３に記載の投薬配合物。
【請求項５】
ベース基体フィルムが半球状バブルを含む形状を有し、堆積物が半球状バブルの境界面内に堆積される請求項２に記載の投薬配合物。
【請求項６】
堆積物が実質的な円形状を有し、かつ、約３〜約７ｍｍの直径を有する請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項７】
第１ポリマー又は第２ポリマーが熱可塑性材料を含む請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項８】
第１ポリマー又は第２ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ポリマー、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、フタレートポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレン、ポリエステル及びポリアミドフィルム、ユードラジット、スターチベースポリマー及びゼラチンのポリマー及びコポリマーからなる群より選ばれる請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項９】
第１ポリマーと第２ポリマーが同一である請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１０】
ベース基体及びカバー基体が経口摂取可能である請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１１】
キャリヤがカバー基体である請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１２】
キャリヤが、カバー基体に施される経口摂取可能な接着剤である請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１３】
キャリヤが、堆積物とカバー基体の間に堆積された、経口摂取可能な材料を含むポーチである請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１４】
疎水性薬剤が静電気的に堆積される請求項１に記載の投薬配合物。
【請求項１５】
改良された固形の製薬的投薬配合物であって、
第１ポリマーを含むベース基体；
治療量の薬剤を含む、ベース基体上に堆積された堆積物；
第２ポリマーを含み、堆積物をカバーし、かつ、堆積物を囲むボンドによりベース基体へ結合するカバー基体；及び
堆積物から区別されるが接触するキャリヤ内に堆積された、製薬的に許容できる添加剤
を含む投薬配合物。
【請求項１６】
薬剤が静電気的に堆積される請求項１５に記載の投薬配合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、改良された固形の製薬的投薬配合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に関するものである。具体的には、本発明は、疎水性薬剤の溶解性を向上することに関する。
疎水性薬剤
よく知られているように、経口投与が意図された多くの製薬的に活性な化合物は、水中における溶解性が乏しい。疎水性薬剤は、一般には、容易かつ迅速には胃腸管内において溶解されない。この疎水性の性質により、インビボでの十分なバイオアベイラビリティが得られるような薬剤配合が困難になる場合が多い。バイオアベイラビリティが低いことから、治療が効果的ではなくなり、より高い投薬量が必要とされ、及び／又は望ましくない副作用がもたらされ得る。
【０００２】
疎水性薬剤の加工の間に界面活性剤を添加することにより、胃腸管内における投薬ユニット（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）の溶解が改善され得ることが認識されている。更に、数種の疎水性薬剤では、加工の間に界面活性剤を添加することにより、疎水性活性成分の湿潤性が改良されるため、製品のバイオアベイラビリティが改良され、より迅速な溶解及び吸収が可能となり得る。
従って、数種の疎水性薬剤の溶解性の乏しさを補うために、種々のキャリヤシステムが提案されており、そこでは、そのような薬剤が、数種の界面活性剤及び他の成分の均質混合物中において共配合（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される。
【０００３】
例えば、米国特許第４，３４４，９３４号明細書には、水溶性に乏しい薬剤と製薬的に許容できる水溶性ポリマーの混合物又は溶液が開示されており、該混合物又は溶液は、少量の、アニオン性界面活性剤又はカチオン性界面活性剤より選ばれる湿潤剤で処理されている。そのような組成物は、次のように形成される：まず、薬剤と水溶性ポリマーの混合物又は溶液を形成する。混合物は、薬剤及びポリマーの双方に対する相互溶剤である溶剤又は溶剤混合物中において形成することができる。薬剤−ポリマー混合物又は溶液を溶剤中において形成した後、それを噴霧乾燥、フラッシュ蒸発又は空気乾燥により乾燥する。粉末化した薬剤−ポリマー混合物を、その後、アニオン性界面活性剤又はカチオン性界面活性剤より選ばれる湿潤剤を含む第１水性湿潤溶液で処理する。処理した混合物を、その後、再び乾燥し、及び必要なら、製薬的に許容できる賦形剤との適切な投薬配合物とする前に、ミルにかけるか、スクリーニングするか又は粉化（ｇｒｉｎｄ）する。
【０００４】
米国特許第５，８２７，５４１号明細書には、疎水性薬剤の経口的急速崩壊性投薬配合物の製造方法が開示されている。その方法は、水溶性又は水分散性キャリヤ材料と共に製薬的に許容できる界面活性剤を含む溶剤中において疎水性薬剤のサスペンションを形成すること；サスペンションの別個のユニットを形成すること；及びある条件下で別個のユニットからの溶剤の除去を行い、それにより、投薬量の疎水性薬剤を含むキャリヤ材料のネットワークを形成することを含む。
従って、当該技術分野において既知の共通アプローチでは、疎水性薬剤を界面活性剤及び他の成分と均質に混合することが必要とされるキャリヤシステムの開発に焦点が集まる傾向にある。このアプローチの深刻な不利益は、各疎水性薬剤について別々のキャリヤシステムを多少は経験的に開発することが必要とされる点にある。また、湿潤／溶解剤と活性成分との混合により、薬剤と湿潤／溶解剤の間の相互作用から、製品が不安定となり得る。各薬剤について別々のキャリヤシステムを開発する必要性から、当然のことながら、多くの時間が必要とされ、コストが高くなる。幅広い範囲の異なる疎水性薬剤に適する単一の薬剤キャリヤシステムが依然として必要とされている。
【０００５】
薬剤の堆積
独特のタイプの固形の投薬配合物は、製薬的に許容できる基体上に活性製薬成分を堆積することにより得ることができる。純粋な活性成分を堆積するための種々の手段、例えば、秤量、スプレー又は延展を利用して、例えば、以下の特許又は特許文献に記載されたような投薬配合物を得ることができる：米国特許第５，８４５，４６３号、第５，２４０，０４９号、第５，０１８，３３５号及び第４，６４０，３２２号明細書、及びＷＯ　００／０９２４９、ＳＵ　１８０３３２８、及び英国特許第２２３８７６８号明細書。
好ましい実施態様においては、静電堆積方法を利用することができる。静電堆積方法においては、活性成分の帯電粒子のクラウド又はストリームを基体に曝すか直接向け、その基体の表面に、反対の電荷パターンを確立する。この方法においては、測定された投薬量の活性成分が基体に付着し得る。好ましい静電堆積投薬配合物は、本発明者が出願人である国際特許出願ＷＯ　９９／６３９７２に開示されている。
静電薬剤堆積には、一般に、投薬量の均一性の改善を含む数種の利点があるが、数種の問題が、依然として、静電気的に堆積される薬剤が疎水性である場合に生じる。具体的には、最終投薬配合物には、疎水性薬剤を有する従来の固形の投薬配合物に関して上述した溶解性の乏しさ及びバイオアベイラビリティの乏しさについて同一の問題が残っている。更に、疎水性薬剤と界面活性剤の均質混合物を含む従来のアプローチでは、静電堆積を行うことが困難であるか不可能であろう。
【０００６】
例えば、薬剤及び界面活性剤のパウダーが基体上における静電堆積前にブレンドされる場合には、適切な均質ブレンドを得ることが困難であるかもしれず、又は、荷電及び基体への運搬の間におけるそのような均質性の保持が困難であるかもしれない。更に、２種の異なるパウダーの共堆積では、両パウダーの挙動が堆積の間に同様であることが必要とされるが、これは達成するのが困難である。なぜなら、異なるパウダーは、最適堆積パラメータが異なる場合が多いからである。極端なケースにおいては、界面活性剤は、活性成分について利用される電荷と反対の電荷の下でのみ堆積し得る。
１つの可能な解決手段は、活性成分及び界面活性剤を連続的に堆積することであろう。しかしながら、荷電の散逸のために、既存の堆積物のトップに堆積を形成することは困難であるかもしれない。
従って、溶解性の乏しさ及びバイオアベイラビリティの乏しさの問題や、先に記載した技術的問題が克服された、疎水性薬剤を有する投薬配合物を提供することが望まれる。
【０００７】
発明の概要
本発明によれば、疎水性薬剤の溶解性が向上されていることを特徴とする、改良された固形の製薬的投薬配合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が提供される。その配合物は、
第１ポリマーを含むベース基体；
治療量の疎水性薬剤を含む、ベース基体上に堆積された堆積物；
第２ポリマーを含み、堆積物をカバーし、かつ、堆積物を囲むボンド（ｂｏｎｄ）によりベース基体へ結合するカバー基体；及び
堆積物から区別（ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）されるが接触するキャリヤ内に堆積された、溶解性を向上する量の界面活性剤
を含む。
従って、本発明の目的は、向上された溶解性及び改善されたバイオアベイラビリティを有する、疎水性薬剤を有する固形の製薬的投薬配合物を提供することである。
【０００８】
発明の詳細な記載
図１〜図４は、従来の投薬配合物の一般的な構造を示し、それらが本発明により改良される。図１においては、製品１は、ユニット投薬配合物６の配列を有するストリップ４により現実化されるパッケージ２を含む。ストリップ４は、基体８及びカバー層９を含む。
基体８及びカバー層９のそれぞれは、実質的に平面状の可撓性フィルム又はシートを構成する。数種の実施態様においては、基体８又はカバー層９のいずれか１つが、カラム及び列（ｒｏｗ）に有利に配列された半球状バブル、凹部（ｃｏｎｃａｖｉｔｙ）、ブリスター又はくぼみ（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（これ以降“バブル”と称する）の配列を含む。図１に示した例証パッケージにおいては、カバー層９は、そのようなバブル１２を３×５個の配列で含むが、より多く又はより少ないバブルが適切に施されていてもよい。基体８及びカバー層９は、有利には、約０．００１インチ（０．０２５４ｍｍ）の厚さとなるように形成され、また、典型的には熱可塑性材料を含む。基体８及び／又はカバー層９としての使用に適する材料としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ポリマー、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、フタレートポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレン、ポリエステル及びポリアミドフィルム、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（即ち、メタクリル酸を含有するポリマー及びコポリマー）、スターチベースポリマー及びゼラチン等のポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに制限される訳ではない。基体及び／又はカバー層としての使用に適するポリビニルアルコールフィルムは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｆｉｌｍｓ， Ｉｎｃ． ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ， ＣＴ； Ｃｈｒｉｓ Ｃｒａｆｔ ｏｆ Ｇａｒｙ， ＩＮ； Ａｑｕａｆｉｌｍ ｏｆ Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ， ＮＣ； Ｉｄｒｏｐｌａｓｔ Ｓ．ｐ．Ａ． ｏｆ Ｍｏｎｔｅｃａｔｉｎｉ Ｔｅｒｍｅ （ＰＴ）， Ｉｔａｌｙ； Ａｉｃｅｌｌｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ｏｆ Ｔｏｙｏｈａｓｈｉ； Ｊａｐａｎ； ａｎｄ Ｓｏｌｔｅｃ ｏｆ Ｐａｒｉｓ， Ｆｒａｎｃｅから商業的に入手可能である。
【０００９】
図２（基体８から部分的に引き剥がされた（ｐｅｅｌｅｄ ｂａｃｋ）カバー層９を示す）及び図３に示したとおり、パウダー／粒（これ以降“パウダー”と称する）の形態の乾燥活性成分１４の堆積物は、基体８とカバー層９の間のバブル１２内に配置される。活性成分１４は、基体８の上に堆積される。図３における横断面図及び図４における平面図（それぞれ単一のバブル１２のみを示す）に示したとおり、基体８及びカバー層９は、バブル１２に隣接しそれを取り囲むボンド又はウェルド７を介して互いに付着する。結合は、例えば、熱又は超音波ウェルディングにより、又は、適切な接着剤により効果的なものとすることができる。ユニット配合物６は、活性成分１４の堆積物、バブル１２、及びボンド７内の基体８の領域を含む。ユニット配合物６は、安定な“コア”（これ以降“Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア”と称する）であり、それは、更に加工して、従来のタブレット、カプセル、キャブレッツ等に類似する投薬配合物とすることができ、又は、更に加工して、従来のものではないウェハ又はスタンプ様製品（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）とすることができる。好ましい投薬配合物は、適切な薬剤を経口投与、経皮投与又は経頬（ｂｕｃｃａｌ）投与するのに適するものであり得る。
【００１０】
活性成分１４の静電堆積手段の適切なものは、例えば、米国特許第５，７１４，００７号明細書、第５，８４６，５９５号明細書及び第６，０７４，６８８号明細書に記載されている。静電気的パウダークラウド堆積方法に加え、活性成分の基体上への被覆は、微粒子薬物の溶液又はサスペンション、例えばコロイドサスペンションの形態で行うことができる。これらの操作のために利用される液体は、水、有機溶剤、例えばエタノール、又は水アルコール溶剤のいずれであってもよい。液体形態の活性成分を基体上に充填する方法の１つは、静電気的ジェットスプレー堆積法によるものである。この方法においては、活性成分を含有する溶液又はサスペンションを、所定の静電場領域の使用により基体の平面状領域上に集中されるマイクロ液滴のスプレーを噴射する装置へ、計量しながら供給する。
静電気的ジェットスプレー堆積法に加え、他の技術分野において液体での基体の被覆に従うとして認識されている数種の他の被覆方法が、製薬的に許容できる基体に活性成分を充填する際に利用することができる。例えば、基体は、飽和液体浴中に浸漬されたロール下を通過させることができる。基体がローラーを通過する際、基体からの過剰な液体の拭き取りを、他のローラー、空気ジェット、ゴム状拭き取りバー、線巻ロッド、例えばマイヤーロッド等により行うことができる。
【００１１】
本発明によれば、図１〜４に示した従来の投薬配合物における改善が、活性成分から区別されるが接触するキャリヤ内に堆積された、溶解性を向上する量の界面活性剤を供給することにより図られる。本発明は、従来の教示に反して、疎水性薬剤及び界面活性剤がそれらの均質混合物中に共配合されない場合であっても、界面活性剤が薬剤の溶解性（及びその結果としてバイオアベイラビリティ）を改善し得るとの驚くべき知見に基づく。
本発明の数種の実施態様を図５に示す。“堆積物”に関する図において、基体８上に堆積された後、カバー層９でシールする前の活性成分（薬剤）１４を示す。“カバーフィルム”（ポーチ中の界面活性剤）に関する最初の図において、界面活性剤は、ポーチ１６中のカバー層（カバーフィルム）９上に導入され、カバー層９は、ポーチ１６が活性成分１４と接触するように配置される。ポーチ材料は、いずれのポリマーであってもよく、及び好ましくは、基体８又はカバー層９と同一材料である。投薬配合物を投与すると、カバー層９及び／又は基体８の溶解の間、ポーチ１６が同様に溶解し、界面活性剤を薬剤の近隣（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｖｉｃｉｎｉｔｙ）に放出し、それにより薬剤の溶解性が改善される。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、図５中における“カバーフィルム”（接着剤中の界面活性剤）に関する一番右の図に示す。この実施態様においては、界面活性剤は、カバー層９に施された経口摂取可能な接着剤１０中に導入されている。カバー層９を基体８へシールした後、界面活性剤が、活性成分１４と接触するが、区別（ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）される。投薬配合物の投与及びカバー層９及び／又は基体８の溶解後、接着剤が溶解し、界面活性剤を薬剤の近隣に放出し、それにより、再び薬剤の溶解性が改善される。
好ましい実施態様（図５には具体的に示していない）においては、ポーチ１６も特別な接着剤１０も必要とされない。むしろ、界面活性剤をカバー層９中へ直接導入し、溶解するカバー層９が、界面活性剤をカプセル化疎水性薬剤の近隣に放出し、界面活性剤が薬剤と相互作用して、溶解性が向上される。
【００１３】
本発明において、“疎水性薬剤”は、以下の表に示したような“低（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ）溶解性”から“部分的不溶解性又は不溶解性”の範囲内の薬剤を意味する：
2004505996.tif 000003
【００１４】
本発明に従って配合することができる疎水性薬剤及びそれらの製薬的に許容できる塩としては以下のものが挙げられるが、これらに制限される訳ではない：
鎮痛剤及び抗炎症剤：
アセトアミノフェン、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、セレコキシブ、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク。
駆虫剤：
アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オキサンテルエンボネート、オクスフェンダゾール、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール。
抗不整脈剤：
アミオダロン、ジソピラミド、フレカニド、キニジン。
【００１５】
抗菌剤：
ベネタミン、セファクロール、シノキサミン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、ペニシリン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
抗凝血剤：
ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。
抗うつ剤：
アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノルトリプチリン、オキシペルチン、トラゾドン、トリミプラミン。
抗糖尿病剤：
アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。
【００１６】
抗てんかん剤：
ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メタルビタール、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェンスクシミド、フェニトイン、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸。
抗かび剤：
アンホテリシン、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、スルコナゾール、テルピナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
抗痛風剤：
アロプリノール、プロペネシド、スルフィンピラゾン。
抗高血圧剤：
アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジアゾキシド、ジリタゼム、フェロジピン、グアナベンズ、イスラジピン、メチルドーパ、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、レセルピン、テラゾシン。
【００１７】
抗マラリア剤：
アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニル、ハロファントリン、メフロキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ。
抗片頭痛剤：
ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルジド、ピゾチフェン、スマトリプタン。
抗ムスカリン剤：
アトロピン、ベンズヘキソール、ビペリデン、エトプロパジン、ヒヨスチアミン、メペゾレート、オキシフェンサイクリミン、トロピカミド。
抗腫瘍剤及び免疫抑制剤：
アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロランブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、フィナステリド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトサントロン、プロカルバジン、ラロキシフェン、タモキシフェン、テストラクトン。
抗パーキンソン病剤：
ブロモクリプチン、リスリド。
【００１８】
抗原虫剤：
ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニド、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。
抗甲状腺剤：
カルビマゾール、プロピルチオウラシル。
抗不安剤、鎮痛剤、催眠剤及び神経安定剤：
アロバルビトン、アリルバルビツール酸、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、カルフェナジン、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、シクロバルビトン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルアゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタキアロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、ピモジン、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
【００１９】
β遮断剤：
アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。心筋収縮剤：
アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。
コルチコステロイド：
ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルコルトロン、フドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレニゾン、トリアムチノロン。
利尿剤：
アセタゾールアミド、アミロリド、アミソメトラジン、ベンドロフルメチアジン、ブメタジド、クロロチアジン、クロロサリドン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。
【００２０】
胃腸薬：
アミノサリチル酸、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、ラニチジン、スルファサラジン。
ヒスタミンＨ１−レセプターアンタゴニスト：
アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、サイクリジン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリネート、フェクソフェナジン、フルナリジン、ロラタジン、メクロジン、オキサトミド。
脂質調節剤：
アトルバスタチン、ベザフィブレート、クロフィブレート、デキストロチロキシン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プロブコール、シンバスタチン。
硝酸塩及び他の抗狭心症剤：
アミルニトレート、グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート。
栄養剤：
ベータカロテン、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ。
【００２１】
オピオイド鎮痛剤：
コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン。
呼吸剤：
モンテルカスト、プランルカスト（ＣＣＮ００４０１）、ザフィルルカスト、ジレウトン。
性ホルモン：
クロミフェン、複合エストロゲン、ダナゾール、エストラジオール、エチニロエストラジオール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、プロゲステロン、スタノゾロール、スチボエストロール、テストステロン、チボロン。
興奮剤：
アンフェタミン、コカイン、デキサアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール。
甲状腺剤：
レボチロキシン。
【００２２】
本発明の目的のために、“界面活性剤”は、その材料が、当該技術分野における当業者に認識される薬剤のような湿潤、清浄又はセッケン様性質を示す表面活性成分であることを意味する。従って、本件明細書において使用する用語“界面活性剤”は、イオン性及び非イオン性界面活性剤又は湿潤剤（製薬の配合において通常使用されるもの）、例えば、エトキシル化ヒマシ油、ベンゼルコニウムクロリド、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそれらのエトキシル化誘導体、ジグリセリド又はそれらのポリオキシエチレン誘導体、ドクセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、トリエタノールアミン、セトリミド、スクロースラウレート及び他のスクロースエステル、グルコース（デキストロース）エステル、シメチコン、オコキシノール、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリグリコール化グリセリド、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、脂肪アルコール、例えばラウリル、セチル及びステリル、グリセリルエステル、コール酸又はそれらの誘導体、レシチン、及びリン脂質を表す。
【００２３】
本発明の界面活性剤は、ＨＬＢ価により分類することができる。ＨＬＢ価は、界面活性剤の親水性及び親油性部分の間のバランスをベースとして界面活性剤を位置付ける手段である。即ち、ＨＬＢ価が高くなればなるほど、界面活性剤の親水性が高くなる。
本発明のより幅広い実施態様においては、多くの他のタイプの製薬添加剤（界面活性剤に加えて又はその代わりに）を、堆積された活性成分から区別されるが、接触するキャリヤ内に配置された投薬配合物中に包含させることができる。そのような製薬的に許容できる添加剤としては、酸化防止剤、抗菌剤、錯化剤、酸度上昇剤、アルカリ度上昇剤、緩衝剤、キャリヤ分子、キレート化合物、保存剤等が挙げられるが、これらに制限される訳ではない。ここで、“製薬的に許容できる”とは、その添加剤が、ヒト又は動物の体内に安全に導入可能であること、例えば経口摂取され、消化され得ることを意味する。そのような添加剤の例としては次のものが挙げられるが、これらに制限される訳ではない：
【００２４】
酸化剤：
クエン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸。
アルカリ性緩衝剤：
炭酸カルシウム、モノエタノールアミン、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン。
抗菌剤：
塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリマイド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エディチン酸（ｅｄｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、エチルパラベン、グリセロール、イミドウレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、メチルパラベン、フェノール、フェノール酸、フェノキシエタノール、フェノルエチルアルコール、フェニル水銀塩（アセテート、ボレート及びニトレート）、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロゾール。
酸化防止剤：
α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、フマル酸、リンゴ酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、メタ二硫酸ナトリウム。
錯化剤：
ＥＤＴＡ、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム。
【００２５】
実施例
以下の材料を実施例において使用した：
Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｉｄｌａｎｄ， Ｍｉｃｈｉｇａｎより入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０（ＨＰＭＣ）；
Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌａｗａｒｅより入手可能なヒドロキシプロピルセルロースＪＦＰ（ＨＰＣ）；
Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｄａｎｂｕｒｙ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔより入手可能なポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）；
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより入手可能なラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ＨＬＢ＝４０；
Ｕｎｉｑｅｍａ， ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＩＣＩ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌａｗａｒｅより入手可能なポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ　８０）、ＨＬＢ＝１５；
Ｕｎｉｑｅｍａより入手可能なポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ　２０）、ＨＬＢ＝１６．７；
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓより入手可能なヒドロコルチゾン；
Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｃａｐｅｔｏｗｎ， Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａより入手可能なグリピジド。
【００２６】
実施例１
モデル化合物ＣＣＮ００４０１を使用して、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）がＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアの溶解について有する効果を試験した。数種のタイプのＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアを次のように製造した：
コントロールＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア：２種のポリマーシート間のＣＣＮ００４０１の１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ４５％、ＨＰＣ４５％、ＰＥＧ１０％でシールした。
フィルムＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ：２種のポリマーシート間のＣＣＮ００４０１の１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ３３．７５％、ＨＰＣ３３．７５％、ＰＥＧ７．５％、ＳＬＳ２５％（各Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ　１．２ｍｇと同等）でシールした。
ＣＣＮ００４０１Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コアと直接混合されたＳＬＳ：２種のポリマーシート間のＣＣＮ００４０１／ＳＬＳ混合物（５０／５０）の２ｍｇ混合物を次の組成：ＨＰＭＣ４５％、ＨＰＣ４５％、ＰＥＧ１０％でシールした。
【００２７】
上述したＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアについての溶解プロフィールを、５０ｒｐｍ、パドル、ｐＨ８．０、ＴＲＩＳバッファの条件下で得た。また、一連のＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアを、更にポリソルベート２０を含む溶解媒体中において試験した。
図６は、ＣＣＮ００４０１溶解ラン（ｎ＝３）全てについての平均溶解プロフィールを示す。図６に示されているとおり、ポリマーフィルム中の又は薬剤と直接混合されたＳＬＳの添加により、１５分の時点で有意に早い溶解がもたらされた（ポリソルベート２０が媒体中に存在するケースより一層早い）。３０分の時点では、Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア又は溶解媒体中に界面活性剤を含まないケースを除いて、全ての実験で９０％範囲の中程度から高程度での平均溶解が得られた。
【００２８】
実施例２
ヒドロコルチゾンＣＣＮ９０３０６Ａを使用して、ＳＬＳ及びポリソルベート８０がＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアの溶解について有する効果を試験した。Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コアを次のように製造した：
コントロールＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア：２種のポリマーシート間のＣＣＮ９０３０６Ａの１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ４５％、ＨＰＣ４５％、ＰＥＧ１０％でシールした。
フィルムＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ：２種のポリマーシート間のＣＣＮ９０３０６Ａの１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ３６％、ＨＰＣ３６％、ＰＥＧ８％、ＳＬＳ２０％（各Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ約５ｍｇと同等）でシールした。
Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたポリソルベート８０：２種のポリマーシート間のＣＣＮ９０３０６Ａの１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ３６％、ＨＰＣ３６％、ＰＥＧ８％、ポリソルベート８０　２０％（各Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたポリソルベート８０約５ｍｇと同等）でシールした。
上述したＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアについての溶解プロフィールを、７５ｒｐｍ、パドル、蒸留水の条件下で得た。
図７は、ＣＣＮ９０３０６Ａ溶解ラン（ｎ＝３）全てについての平均溶解プロフィールを示す。図７に示されているとおり、ポリマーフィルム中のＳＬＳ及びポリソルベートの添加により、２０分及び３０分の時点で有意に早い溶解がもたらされた。
【００２９】
実施例３
グリピジドＣＣＮ９０９０６Ａを使用して、ＳＬＳ及びポリソルベート８０がＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアの溶解について有する効果を試験した。Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コアを次のように製造した：
フィルムＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ：２種のポリマーシート間のＣＣＮ９０９０６Ａの１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ３６％、ＨＰＣ３６％、ＰＥＧ８％、ＳＬＳ２０％（各Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたＳＬＳ約５ｍｇと同等）でシールした。
フィルムＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたポリソルベート８０：２種のポリマーシート間のＣＣＮ９０９０６Ａの１ｍｇ堆積物を次の組成：ＨＰＭＣ３６％、ＨＰＣ３６％、ＰＥＧ８％、ポリソルベート８０　２０％（各Ａｃｃｕｄｅｐ（商標）コア中に導入されたポリソルベート８０約５ｍｇと同等）でシールした。
上述したＡｃｃｕｄｅｐ（商標）コアについての溶解プロフィールを、５０ｒｐｍ、パドル、擬似腸液の条件下で得た。
図８は、ＣＣＮ９０９０６Ａ溶解ラン（ｎ＝６）全てについての平均溶解プロフィールを示す。図８に示されているとおり、ポリマーフィルム中のＳＬＳ及びポリソルベートの添加により、特に最初の６０分間で有意に早い溶解がもたらされた。
本発明を、数種の好ましい実施態様に言及して記載してきたが、本発明の変更及び改良が、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来技術による複数のユニット配合物を含むストリップパッケージを含む製品の等角図である。
【図２】基体から部分的に分離された従来のストリップパッケージのカバー層を示す図である。
【図３】従来技術による例証ユニット配合物の側面図である。
【図４】図３の例証ユニット配合物の上面図である。
【図５】本発明の種々の態様のユニット配合物の構成部を示す図である。
【図６】薬剤ＣＣＮ００４０１についての溶解プロフィールを示す図である。
【図７】薬剤ヒドロコルチゾンについての溶解プロフィールを示す図である。
【図８】薬剤グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）についての溶解プロフィールを示す図である。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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