(57)【要約】２種のビタミン化合物、すなわちリボフラビン（ビタミンＢ２としても知られる）およびニコチン酸（ナイアシンとも呼ばれる）またはその代替として相当するアミドすなわちナイアシンアミドもしくはニコチン酸アミド（ビタミンＰＰとしても知られる）の配合物の、様々な形態の一次性頭痛、たとえば古典的片頭痛または前兆を伴う片頭痛、普通片頭痛または前兆を伴わない片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛もしくはヒスタミン頭痛の処置のための使用。本発明はまた一次性頭痛の処置のための上記活性成分をベースとした組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一次性頭痛の処置および／または予防のための医薬の製造におけるニコチン酸またはニコチン酸アミドとリボフラビンの配合物の使用。
【請求項２】
上記医薬は、普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛からなる群より選択される一次性頭痛の形態の処置および／または予防用である「請求項１」記載の使用。
【請求項３】
全身投与用医薬の製造のための「請求項１または２」記載の使用。
【請求項４】
上記医薬は経口的または非経口的投与用である「請求項３」記載の使用。
【請求項５】
上記医薬は０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンの重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）の配合物から構成され、これが任意に医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に存在する「請求項１〜４」いずれかに記載の使用。
【請求項６】
上記医薬はニコチン酸アミドおよびリボフラビンの重量比２０：１から構成される「請求項５」記載の使用。
【請求項７】
一次性頭痛の処置および／または予防を必要とする対象における一次性頭痛の形態の処置および／または予防方法であり、上記方法は、上記対象に有効量のニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび有効量のリボフラビンを全身的に投与することからなる方法。
【請求項８】
上記医薬は、普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛からなる群より選択される一次性頭痛の形態の処置および／または予防のためである「請求項７」記載の方法。
【請求項９】
上記医薬は全身的に投与される「請求項７または８」記載の方法。
【請求項１０】
上記医薬は経口的または非経口的に投与される「請項項９」記載の方法。
【請求項１１】
上記対象に１日あたり０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンを重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）で全身的に投与することからなる「請求項７または１０」いずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
上記重量比は２０：１である「請求項１１」記載の方法。
【請求項１３】
ニコチン酸またはニコチン酸アミドおよびリボフラビンは、任意に、医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に、単一な製剤として含有される「請求項１１または１２」記載の方法。
【請求項１４】
活性成分としてニコチン酸またはニコチン酸アミドおよびリボフラビンの配合物を含有する一次性頭痛の処置および／または予防のための組成物。
【請求項１５】
普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛の処置および／または予防のための「請求項１４」記載の組成物。
【請求項１６】
全身投与用の製剤として提供される「請求項１４または１５」記載の組成物。
【請求項１７】
上記医薬は０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンを重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）からなり、任意の医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に含有される「請求項１６」記載の組成物。
【請求項１８】
上記重量比は２０：１である「請求項１７」記載の組成物。
【請求項１９】
上記配合物は５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび２．５ ｍｇのリボフラビンからなる「請求項１８」記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一次性頭痛の処置におけるビタミン配合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は様々な形態の一次性頭痛、とくに普通片頭痛、古典的片頭痛または前兆を伴う片頭痛、群発性頭痛および複雑片頭痛の処置のために、２種のビタミン化合物、すなわちリボフラビン（ビタミンＢ２としても知られる）およびニコチン酸（ナイアシンとも呼ばれる）またはその代替として相当するアミドすなわちナイアシンアミドもしくはニコチン酸アミド（ビタミンＰＰとしても知られる）の配合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
周知のように頭痛の語は、最近では頭部に局在する多かれ少なかれ強力な疼痛の任意の形態を意味するものと考えられている。この疼痛は様々な起源を有し、症例の約１０％のみが特定臓器の病気によって引き起こされているにすぎない。このプロファイル下にその原因が正確に特定されない原発性頭痛または一次性頭痛を、常に他の一次性障害の症状として存在する二次性頭痛を識別することが可能である。二次性頭痛の例には、静脈洞炎、脳出血による頭痛、内分泌性高血圧による頭痛（とくに脳腫瘍による頭痛）、感染性髄膜炎、および動脈性高血圧による頭痛が包含される。すべての場合、診断は疼痛の性格を考慮するのみでなく、他の障害、原因因子および様々な薬剤との親密性および関連ならびに多くの場合、血液検査、頭蓋および頸柱のＸ線、ＥＥＧおよびｅｃｈｏｇｒａｐｈｉａのような一連の検査が要求される。
【０００３】
症状が別の基本障害に関連することが除外されたならば、その障害は、人口の約２０〜３０％（女性の方が有病率は高い）が冒される「片頭痛」と呼ばれる一次性頭痛の一形態である可能性がある。現在の分類の一つによれば、これには以下の４つの形態、１）古典的な、すなわち前兆がある片頭痛、２）普通、すなわち前兆のない片頭痛、３）複雑片頭痛、および４）群発性頭痛がある。
【０００４】
群発性頭痛は別として、上述の片頭痛における他の形態は一般的に頭蓋の一方の半分が冒される脈動的な周期性頭痛から構成され、しばしば悪心および／または嘔吐を伴っている。障害は幼年期、青春期および成人期の早期に始まり、年とともにその強度および頻度は低下し、とくに古典的片頭痛は３０分間にわたって長引く神経症状からなるいわゆる前兆があり、光恐怖症、フラッシュ暗点（すなわち、眼の前の明るい、縁にぎざぎざのある屏風に似た閃光の感覚）、眩暈およびａｃｕｆｅｎｉを誘導する。普通片頭痛では頭痛は前兆なしに起こるが、悪心または嘔吐を包含する。複雑片頭痛は代わって、それに先行または随伴する特定の神経症状を伴う頭痛を特徴とする。とくに半身の唇、顔面、手および足における感覚異常および感覚減退があり、時には形成不全障害を伴い、また腕もしくは足の一端が発作を刺激する衰弱もしくは麻痺を呈する。感覚障害または脆弱感は数分間で生体の一方の側から他方の側へと徐々に広がる。通常、発作後には、完全な正常への回復がみられるが、とくに片側視野欠損、片麻痺および片側感覚喪失のような永久的な欠損を生じることもある。群発性頭痛はまた発作性夜間頭痛、半頭蓋性神経痛、ヒスタミン頭痛およびホルトン症候群とも呼ばれ、女性よりも男性の方が４倍多く、一般に睡眠後２， ３時間に始まる一定の単側性眼窩痛を特徴とする。疼痛は強く一様であって、脈動性はなく、約１時間続く流涙、鼻の充血、鼻漏、および、ついで縮瞳ならびに赤面および頬の浮腫を生じる。この形態の頭痛は、数週または数ヶ月夜間に繰り返し起こり（したがって群発の名称がある）、ついで何ヶ月もあるいは何年も完全に回復した状態が続く。群発性頭痛の２， ３週間続く病相は一生に数回起こる。
【０００５】
一次性頭痛の様々な形態の生理病理学的機構は多くの研究の課題となってきたが、すべての研究者が満足するように思われる生理病理学的理論は今日まで提案されていない。片頭痛発作の原因の可能性としては多くの因子が提言されている。とくに、ストレス、物理的緊張、天候、ホルモンの変動、明るい光、およびある種の食品または飲料たとえばカフェインまたはアルコールの摂取である。いずれの場合も片頭痛の症状は常に、多分血管ディメンションの変化の結果としての脳血流の変動を伴い、すなわちその前兆は動脈の収縮および脳血流の低下を伴い、頭痛の発症に相当する血管の拡張がそれに続く。しかしながら、脳血流におけるこれらの変化、およびこのような変化を痛みに結びつける機構には議論がある。一つの仮説では、片頭痛は中枢神経系（とくに、視床下部および脳幹）における神経血管の障害によるものであり、血管運動の変化が関連すると主張し、また他の仮説では、この障害を全身性の代謝性不均衡と理解し、発作は代謝におけるセロトニン（もしくは５−ヒドロキシトリプタミン， ５−ＨＴ）の変動を伴う血管内因子によって引き起こされるとする。しかしながら片頭痛は血小板セロトニンの変動を伴い、片頭痛の発作時にはその主要代謝物、５−ヒドロキシインドール酢酸の尿中排泄の増加を伴うセロトニンの放出によるそのレベルの低下が見出されている。
【０００６】
さらに最近の一部の観察によれば、片頭痛の発作時には血漿タンパク質のオーバーフロー流出および頭蓋内血管の限局した炎症の発症があり、それらとともに脳血液循環の三叉神経支配の活性化がみられる。この現象はまた、血管拡張作用を有し、三叉神経血管系の神経線維に含まれるある種のペプチド神経伝達物質、とくにＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）およびＳＰ（サブスタンスＰ）の作用にも認められる。これらの神経伝達物質は痛みの伝達にとくに重要であると思われ、局所組織反応型の炎症に関与しているものと考えられている。とくにサブスタンスＰはタンパク質のオーバーフロー、ならびに脳血管およびそれらに付随する神経線維を含有する脳の硬膜および脳質を覆い保護する結合組織でも、ｍａｓｔｃｉｔｅｓの脱顆粒によって誘発される典型的な炎症反応を生じることが証明されている（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ， Ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｄａｃｈｅ， Ｎｅｕｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． ８： ８０１−８１５， １９９０， Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ ＆ Ｃｕｔｒｅｒ ＦＭ， Ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ： ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ− ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４： １４５−１５４， １９９３； Ｍａｙ Ａ， Ｇｏａｄｓｂｙ ＰＪ， Ｔｈｅ Ｔｒｉｇｅｍｉｎｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １９： １１５−１１７， １９９９）。
【０００７】
上述の２種の血管拡張性神経伝達物質およびセロトニンと同様に、頭痛の原因には場合により他の化学物質、たとえばヒスタミン（「ヒスタミン頭痛」の語は群発性頭痛に寄与するの意味である）、トロンボキサンＡ２， プロスタグランジンおよびキニンが包含されるものと思われる。最近の片頭痛の処置にはこれらの化学物質の作用を中和することを目標にした治療が一部考慮にいれられている。たとえば、特定の頭痛の症例に最近用いられている抗炎症剤および鎮痛剤がその例である。他の最近用いられている処置は、古典的片頭痛および普通片頭痛に対して最も活性であると考えられているエルゴタミンおよびその誘導体、エルゴットアルカロイドであり、発作の早期に服用しさえすれば、抗セロトニン薬のメチセルギッド（５−ＨＴ２受容体の強力なアンタゴニスト）が予防方法としてとくに有用であり、中でも５−ＨＴ１受容体の選択的アゴニスト、スマトリプタンがとくに有用である。後者は、頚動脈レベルにおいて局在性の血管収縮を仲介し、それによって頭蓋内外組織への血流を低下させる５−ＨＴ１セロトニン受容体を誘導することができる。頭痛症状の低下に有効ではあるが、これらの製品は副作用を回避できない。しかも、速やかな応答を発生させるために、それらは皮下注射による投与を必要とする。
【０００８】
したがって本発明の目的は、投与が容易であり、有害な副作用を回避し、これまで不満足な処置しかないか、解消できなかった一次性頭痛の様々な形態の有効な解決に適した、一貫して有効な薬理学的治療方法を提供することにある。このような目的を達成するために、本発明を導くに至った研究の枠内において、ニコチン酸もしくは３−ピリジンカルボン酸（ナイアシンとしても知られている）（またはその代替としてビタミンＰＰとも呼ばれるニコチン酸アミド）とリボフラビン（ビタミンＢ２としても知られる）からなる特定の配合物が考慮された。
【０００９】
上記配合物の第一の成分であるニコチン酸は多くの野菜および動物組織とくに獣肉、鳥肉、魚類、肝臓、腎臓、卵、ナッツ、バター、ミルクおよび酵母のような食品原料に一般に見出される周知のビタミン因子である。ヒトではまた、ニコチン酸はアミノ酸、トリプトファンから合成されるが、後者の原料は通常、このビタミンの食事からの要求に合致するのに十分ではない。実際、一般に使用されている別名ビタミンＰＰ（もしくはＰＰ因子、すなわちペレグラ防御因子）は、ペレグラの予防におけるその必須の活性によるものである。後者はビタミンの欠乏による疾患であり、主にトウモロコシおよびきわめてわずかな動物タンパク質の接種に基づく食餌のような、トリプトファン（または相当するナイアシンまたはニコチン酸アミド）の少ない食餌習慣で起こる。
【００１０】
生体内においてニコチン酸は生理学的な活性型のいずれか、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）に変換されたのちに機能する。これらは、組織呼吸に必須の酸化還元反応を触媒する広範囲のタンパク質の補酵素として働く。この生物学的過程は、エネルギー産生に使用されるように（血流を介して）細胞に到達した物質の部分を酸化するために、細胞内とくにミトコンドリア内で起こる幾つかの酸化還元反応の結果である。基質からＨ２分子を受け取ることによってそれらの機能を実施する酸化過程に関与する様々な酵素（オキシドレダクターゼ）の中で、デヒドロゲナーゼとして知られる酵素は、基質から受け取った水素の直接のアクセプターとして分子状酸素を使用することができず、アクセプターとしてピリジン補酵素を使用しなければならない。したがって、これらの補酵素の存在は、エネルギーを産生する生化学的サイクル、たとえば糖から（グリコリシス、クレブスサイクル）および脂肪酸（β−酸化）から、または尿素を導く代謝経路（オルニチンサイクル）の適当な展開のために生命維持にきわめて重要である。
【００１１】
上述の観点から、生体内におけるニコチン酸および／またはニコチン酸アミド（またはトリプトファン）の適切な存在は、胃腸管の規則的な機能、健康な皮膚、神経系の維持および性ホルモンの合成に必須の要求である。欠乏の症状は、筋肉の脆弱感、全身無力症、食欲不振、皮膚の発疹、口内炎、不眠症、悪心および片頭痛である。上述のように、ひどい欠乏はペラグラを招来する。ペラグラの処置に通常使用されるニコチン酸、ニコチン酸アミドまたは適当な誘導体（たとえばニコチン酸メチル）の用量は経口経路で約５０ ｍｇを１日１０回までである。経口投与が不可能な場合には、このビタミン２５ ｍｇの静脈内注射が１日２回行われる。
【００１２】
ニコチン酸およびニコチン酸アミドが、血液循環の改善およびコレステロールレベルの低下に有効なことも周知である。第一の効果については、局所発赤薬と筋肉痛およびリウマチの緩解のための機能を有するニコチン酸含有、局所投与用の製品が市販されている。これらの製品では、ナイアシンが皮膚を浸透したのちに皮下の血管を拡張するので、末梢血管の循環を増大させるものと推測される。
【００１３】
上述の第二の効果については、ナイアシンは全身投与により、すなわち、経口または非経口経路において、ペレグラの予防および処置に関して上述した高用量（すなわち１日２〜６ ｇ）でコレステロールの血中レベルを低下させる高コレステロール血症の治療のための製剤により使用される。しかしながら、この処置で要求される高い全身投与用量では、ニコチン酸およびニコチン酸アミドいずれも、ある数の有害な副作用を示し、これには胃腸管反応（腹痛および悪心）、肝毒性、およびとくに、多くの場合、発熱、刺痛および掻痒を伴う潮紅（皮膚の発赤）が包含される。
【００１４】
鎮痙処置に要求される用量を維持しながらこれらの副作用を低減するためには、ニコチン酸分子を様々な誘導体の創製、ナイアシンまたはニコチン酸アミドの他の活性成分またはアジュバントとの組み合わせ、ならびに特定の処方および投与量による変化が提案されている。これらの変化の例には、ニコチン酸の経口投与に基づき、活性成分の望ましくない副作用はグアールゴムとの混合によって消失させた抗高脂血症組成物に関するＥＰ−Ａ−０３４９２３５（ＵＳ ４，９６５，２５２に相当）および治療有効量のニコチン酸メチルと非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を、ナイアシンを抗高脂血症剤として使用した場合に特徴的な刺激作用を低下させる目的で好ましくは持続放出型にした配合物に関する国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９６３２９４２がある。
【００１５】
本発明に至った研究では、第１相において、ニコチン酸またはニコチン酸アミドを、高コレステロール血症の処置に使用される用量すなわちこれらをペラグラの予防および処置に使用するときの典型的な投与量よりも十分に低い用量で全身投与した場合に、高用量で報告された第二の反応を導くことはないが、本発明において考慮される頭痛の形態に対してあまり有効ではないことを確認した。実際、実施され、一部報告され、なお進行中の臨床試験によれば、普通片頭痛、古典的片頭痛および、いわゆる複雑片頭痛また群発性頭痛のいずれでも、ニコチン酸アミドまたはニコチン酸の単独に基づく薬剤に対する満足できる応答はみらなかった。他方、ナイアシンまたはニコチン酸を他の既知のビタミン剤すなわちリボフラビンもしくはビタミンＢ２と配合して全身投与した場合には所望の効果が得られた。
【００１６】
化学名、７，８−ジメチル−１０−（Ｄ−リボ−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）イソアロキサジンの第二の活性成分はそれ自体、主としてミルク、卵、チーズ、肝臓、心臓、腎臓および緑色野菜に見出される一次的に重要な栄養因子である。リボフラビンは生体内におけるそれ自体の生物学的機能を、リボフラビンホスフェートの２種補酵素必須成分の形態で、すなわちフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）として一般に知られる形態で実施する。後者の２つの補酵素は、上述の２つのピリジン酵素（すなわちＮＡＤおよびＮＡＤＰ）と同様に、呼吸フラボプロテインと共同し、基質から水素分子を受け取ることによって基質を酸化するが、ＮＡＤおよびＮＡＤＰとは異なり、水素分子を直接分子状酸素に放出する。しかも、ＦＭＮおよびＦＡＤの酸化還元電位は、これらの２成分が還元されたピリジン補酵素を酸化できる程度である。実際、フラボプロテイン（すでに述べたように、ＦＭＮおよびＦＡＤがこの補酵素を構成する）の機能は、一方では基質を直接酸化することであり、他方では、ピリジン補酵素が基質と相互作用して還元されたのち、それらを再び酸化してピリジン補酵素の機能化に寄与することである。
【００１７】
上記観点から、またピリジン補酵素（ＮＡＤおよびＮＡＤＰ）が実際にそれらの機能をフラボプロテインすなわちリボフラビンの存在下にのみ実施できることを考慮すれば、細胞の代謝を支配する生化学的機構の正しい機能化のため、これらの２剤両者の存在がいかに必要であるかが分かる。提案された活性成分の組み合わせの作用機構に関して、何らかの特定の理論に拘泥することを望むものではないが、ナイアシンおよびリボフラビンの両者はｍａｓｔｏｃｉｔｅｓの代謝に重要な役割を果たすことが考えられる。これらの物質いずれかの欠乏は、主に上述の生化学的メディエーターおよび神経伝達物質の放出に関与するこれらの細胞の活性化を導く代謝連鎖のエネルギー産生相に有害な影響を与える。周知のように、ｍａｓｔｏｃｉｔｅｓは結合組織に富む臓器たとえば皮膚、呼吸器および胃腸管ならびに本発明の態様との関連では硬膜に見出され、上述のメディエーターおよび神経伝達物質を放出する様式でｍａｓｔｏｃｉｔｅｓの活性化後に分泌される顆粒の存在を特徴とする。
【００１８】
本発明によれば、ｍａｓｔｏｃｉｔｅｓが活性化されれば、続いてその細胞内で一連の酵素反応が起こり、これらはエネルギー産生相が包含され、ｍａｓｔｏｃｉｔｅｓの脱顆粒で終結し、予め形成されていたまたは新たに合成されたメディエーターの放出である。以下に提供する臨床試験の結果をみると、片頭痛または群発性疼痛が代謝機構におけるエネルギーコントロールの変化によって起こり、上記生化学的メディエーターおよび神経伝達物質のｍａｓｔｏｃｉｔｅｓによる分泌を招くこと、およびこれらの細胞を適当に修飾するため、適当な用量のナイアシンまたはニコチン酸アミドをリボフラビンとともに全身投与すると生体に必要なＮＡＤ／ＮＡＤＰおよびＦＡＤ／ＦＭＮが提供されるとの仮説は合理的である。
【００１９】
とくに片頭痛に関しては、とくに月経前症候群たとえば疼痛、うつ状態、片頭痛および疲労に関連した場合について、国際特許公開ＷＯ−Ａ−９９１７６１２には、多分片頭痛時のセロトニンレベルを低下させるというすでに報告された考え方に出発したものと思われる、セロトニンをベースとした製剤の使用が示唆されている。この書類によれば、頭痛に含まれる様々な問題の処置のためにセロトニン投与の提案はすでに開示されているが、この活性成分の胃腸管内での酸化的分解により経口投与は不可能と考えられていたという。これは、セロトニン自体の代わりに、投与後セロトニンに変換されるセロトニンの前駆体、たとえばＬ−トリプトファンを使用する必要があることを意味する。問題のこの公報によれば、これに対し、セロトニンの有効量の経口投与は、胃腸管におけるセロトニンの分解を防止するために、適当な抗酸化剤（たとえば、ビタミンＣまたはビタミンＥ）と配合することが示唆されている。この公報にはまた２つの上述の薬剤は広範囲のビタミン因子から選択されるアジュバントと配合できることも示唆され、これらの中にはリボフラビンおよびナイアシンまたはニコチン酸アミドも含まれている。この明細書はもっぱらセロトニンに帰するものであり、この神経伝達物質の正常レベル以上の血中レベルを達成するのに十分な、月経前症候群の処置のための治療活性用量を投与されるものであることは言うまでもない。提供されている実験データには、この障害の自覚症状はうつ状態、片頭痛および「月経前症候群」に特有なものであることが示されている。以上すべての観点から、この関連公報に記載された製剤はここで考慮される一次性頭痛の有効な処置に有利に使用できるものではないこと明白である。
【００２０】
したがって、本発明はとくに、一次性頭痛の処置および／または予防のための医薬の製造におけるニコチン酸またはニコチン酸アミドとリボフラビンの配合物の使用を提供する。さらに詳しくは、この製剤は普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛の処置および／または予防に有効である。
【００２１】
本発明の治療的指示では、２つの活性成分は全身的に、とくに経口または非経口的経路より、１日あたり０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンが投与される。この配合物は好ましくはナイアシンまたはニコチン酸アミドとリボフラビンを４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）の比で含有し、最善の比は２０：１（ナイアシンアミド：リボフラビン）である。とくに有効なプロトコールによれば、ニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇを１日２回経口的に投与し、この処置を片頭痛が消失するまで継続する。ついで、一部の特定の症例においては、さらに短期間処置を継続し、必要ならばビタミン配合物の用量を半分にして、さらに約１５日間継続する。
【００２２】
本発明の化合物は、たとえば経口または非経口経路により、様々な方法で投与することができる。このような投与に際しては、２つの活性成分を、旧来の医薬処方中に固体または液体剤形として導入する。これらには、製薬技術で用いられる通常の添加物、たとえば甘味剤、賦香剤、着色剤、コーティング剤および防腐剤、不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルク、結合剤たとえばアミド、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、懸濁剤たとえばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、および阻害剤たとえばレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、還元剤たとえばアスコルビン酸およびその塩を含有させることができる。非経口投与用の処方（さらに特定すれば、静脈内注射または筋肉内注射）には、蒸留水に溶解または懸濁した活性成分を、最も一般的な医薬的に許容される賦形剤とともに含有する。
【００２３】
様々な形態の頭痛の処置にとくに有効な治療プロトコールは次の通りである。すなわち、第１相は、ニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇを１日２回、頭痛が消失するまで、ついで１日あたりニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇを１５日間継続する。第２相（任意）は、１ヶ月間予防のために１５日だけ１日当りニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇを投与する。化合物を主な食事後に経口服用する場合、十分な水（少なくともコップ半分）とともに服用する。処置を中断している間に痛みがぶり返した場合には、第１相から再開する必要がある。
【００２４】
すでに述べたように、経口投与に代えて注射を使用することもできる。この場合、好ましい投与量はニコチン酸アミド２０ ｍｇ＋リボフラビン１ ｍｇを１日１回または２回である。
【００２５】
特異的な更なる態様によれば、本発明はまた、ニコチン酸またはニコチン酸アミドおよびリボフラビンの配合物を活性成分として使用する、一次性頭痛の処置および／または予防用の組成物に関する。これらの組成物のとくに好ましい特徴は前述の特許請求の範囲に記載した通りである。しかしながら、本発明の２つの活性成分は必ずしも同じ製品中に含有されている必要はなく、したがって、投与量および治療プロトコールが上に例示したものである限りそれらを別個に投与することも可能である。
【００２６】
本発明によって得られた一部の実験結果は、提案された配合物について実施された臨床試験データを含めて、単に例示の目的でのニコチン酸またはニコチン酸アミドの単独の使用と比較して報告する。
【００２７】
（実施例）
第一の系列の試験−ニコチン酸アミドとリボフラビン配合物による処置
症例１：４９歳、古典的片頭痛（もしくは前兆のある片頭痛）を有する女性。この患者は３０年間、古典的片頭痛の症状に悩まされていた。最初、症状は右側頭部領域に局限されていたが、その後、頂部および左側頭部に広がり、脈動性であり、光恐怖症、眩暈および耳鳴りを随伴していた。発作は月ベースで約１０日間続いた。患者はある時期Ｆｌｏｒｅｎｃｅ大学の頭痛ユニットで治療を受けていた。治療は血管収縮剤（エルゴタミン）および抗炎症性鎮痛剤に基づくものであったが、有効ではなかった。
【００２８】
その後、片頭痛の発作中に、この患者は１日に２回、ニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇの経口投与による処置を開始した。処置を開始してちょうど２日目に症状は著しく低下し、３日目には症状は完全に消失した。この期間には、患者は以前の治療を完全に中断していた。本発明による新しい治療をさらに７日間続け、その後一時的に中断した。その後予防の目的で１ヶ月間に１０日間、投与量を半分にした。処置の開始からの４ヶ月間患者はもはや片頭痛の発作を示すことはなかった。
【００２９】
症例２：２５歳、普通片頭痛（もしくは前兆のない片頭痛）を有する女性。この患者は右側から始まり、脈動性の特徴と悪心を有する普通片頭痛に悩まされていた。問題症状は９ヶ月前にローマの“Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ”大学の頭痛ユニットにおいて診断された。患者は２週ごとに連続して約８日間、鎮痛剤と血管収縮剤を投与されたが、それによる利益はほとんどなかった。
【００３０】
その後、医学的忠告に基づいて片頭痛発作の発症時に、１日に２回、ニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇの経口服用を開始した。２日後、痛みは減弱し、ついで消失した。患者はこのプロトコールによる処置を１０日間続けたのち、投与量を半減した。この処置の開始から以後の６ヶ月に患者はもはや片頭痛の発作を示すことはなかった。
【００３１】
症例３：３６歳、複雑片頭痛を有する女性。この患者は２３歳時から複雑片頭痛の症状に悩まされていた。患者はローマの“Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ”大学の頭痛ユニットにおいて、鎮痛剤、抗炎症性エルゴタミンによる処置を受け、最終的には抗セロトニン剤も投与された。これらの処置は、きわめてわずかな改善しかもたらさなかったのみでなく、かなりの有害な副作用、たとえば筋肉痛、頸部および四肢痛、ならびに無力症を生じた。本発明による処置を開始する前には、患者は右側半頭蓋痛を有し、これに光恐怖症、耳鳴りおよび左半身の運動障害を随伴した。
【００３２】
患者は１日に２回、ニコチン酸アミド５０ ｍｇ＋リボフラビン２．５ ｍｇに基づく治療を処方された。３日後に症状は著しく減弱し、ついで５日目に完全に消失した。患者は同じ処置をさらに１５日間継続されたのち、投与量を半減して毎月１５日の処置が継続された。この処置の開始から７ヶ月後まで１５日毎にチェックアップしたが、片頭痛の発作を示すことはなかった。
【００３３】
症例４：３２歳、男性、群発性頭痛。患者は約１５年前から夜間の頭痛に悩まされていた。頭痛は睡眠後約３時間に起こり、左眼窩痛、流涙、鼻漏および左頸部の浮腫をし示した。症状の開始時からローマの“Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ”大学の頭痛ユニットにおいて処置を受け、ここで群発性頭痛（もしくはヒスタミン頭痛またはホルトン症候群）と診断された。処置はエルゴタミンおよび抗うつ剤から構成されたが、これはきわめて軽度の緩解を与えたのみであった。
【００３４】
したがって、患者には１日に２回、経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇおよびリボフラビン２．５ ｍｇの処置が行われた。３日後に夜間の頭痛症状は完全に消失した。そこでさらに１５日間この治療を継続し、ついで１ヶ月に１５日に投与量を半分にした。以後の１９ヶ月の観察期間には、患者は群発性頭痛の病相をもはや示さなかった。
【００３５】
第二の系列の試験：２相での処置、第一はニコチン酸アミドのみ、ついでニコチン酸アミドとリボフラビン配合物による処置
症例１：３５歳、古典的片頭痛（または前兆のある片頭痛）を有する女性。この患者は１５年前から古典的片頭痛の症状に悩まされ、光恐怖症、フラッシュ暗転および眩暈を有していた。この疾患はローマの“Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ”大学の頭痛ユニットにおいて診断が下され、エルゴタミン、鎮痛剤および抗炎症剤に基づく処置を処方されたが、これらはほとんど成功しなかった。症状は右側に局在し、１月に２回起こり、平均して１週間続いた。片頭痛に苦しんでいるときは、患者は全く活動することができなかった。急性の病相には光恐怖症、耳鳴りおよび視覚障害（視野暗点）が先行した。
【００３６】
したがって、片頭痛の発作中に患者は１日に２回の経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇの投与を開始され、５日後に片頭痛の症状は緩和したが、完全には消失しなかった。患者にこの処置を継続したところ、強度は幾分低下したが約１０日後に片頭痛が戻ってきた。その後、患者に１日に２回、経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇおよびリボフラビン２．５ ｍｇの処置を行ったところ、３日後に片頭痛は消失した。患者にはさらに１５日間ビタミン配合物を継続し、ついで１ヶ月に１５日間、１回１回のビタミン配合物投与に切り替えた。処置開始６月後、患者は片頭痛発作をもはや全く示さなかった。
【００３７】
症例２：３２歳の複雑片頭痛を有する男性。患者は２５歳時から複雑片頭痛に悩んでいた。症状は右側に局在する脈動タイプの片頭痛であり、光恐怖症およびフラッシュ暗点が先行した。片頭痛発作時に、患者は衰弱状態にあることが多く、左腕および左肢の感受性は低下した。これらの症状は１月にほぼ２回発症した。最初、ローマのＧｅｍｅｌｌｉ病院の頭痛ユニットで抗炎症剤およびエルゴタミン薬物の処置を受けたが、その後、抗セロトニン剤も投与された。これらの処置では、きわめて軽度の改善を示したのみであった。
【００３８】
したがって、片頭痛の発作中に１日に２回の経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇに基づく処置が開始され、６日後に問題は緩和した。上記治療に１日に２回の経口的リボフラビン２．５ ｍｇを追加したところ、さらに２日後にすべての症状は消失した。患者には１ヶ月に１５日、半分の投与量で２つのビタミン配合物の投与が継続された。処置開始後１年のチェックアップにより、片頭痛発作は全く起こらないことが明らかになった。
【００３９】
症例３：３２歳の普通片頭痛を有する女性。患者は１５年前からこの障害に冒されていて、片頭痛は左側に起こり、悪心を伴っていた。疼痛病相は、平均して１５日毎に起こった。普通片頭痛と診断されて以来、彼女はＦｌｏｒｅｎｃｅ大学頭痛ユニットで処置が開始された。患者は抗炎症剤、鎮痛剤およびエルゴタミン薬物で処置され、その後抗セロトニン剤を追加されたが片頭痛の緩解はほとんどなかった。
【００４０】
患者にはついで、１日に２回の経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇによる処置が行われ、約５日で片頭痛は部分的に緩和した。その後のチェックアップにおいて、患者にはニコチン酸アミドに加えてリボフラビン２．５ ｍｇ １日２回が追加処方され、片頭痛はさらに２日後に消失した。患者にはさらに１５日間、同じ処置が継続され、その後投与量を１ヶ月１５日間の半量にした。処置の開始から以後の１６ヶ月、患者はさらに片頭痛の発作を見ることはなかった。
【００４１】
症例４：４２歳の群発性頭痛を有する男性。この患者は引き裂くような頭痛で夜中に眼を覚まさせる群発性頭痛に悩まされていた。これらの頭痛は流涙および鼻漏を伴った。２０年前にローマの“Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ”大学の頭痛ユニットにおいて診断され、エルゴタミンおよび抗うつ剤による処置を受けていたが、これらはきわめてわずかの効果しか与えなかった。
【００４２】
したがって患者に、１日２回の経口的ニコチン酸アミド５０ ｍｇによる処置が開始され、５または６日後に頭痛は緩和された。その後、ニコチン酸アミドによる処置にリボフラビン２．５ ｍｇを追加したところ頭痛は２日後には完全に消失した。この患者は１ヶ月間に１５日間、１日５０ ｍｇのニコチン酸アミドと２．５ ｍｇのリボフラビンの経口的服用を継続した。以後の２０ヶ月間追跡したが、この患者がさらに群発性頭痛の病相を示すことはなかった。
【００４３】
上述の実験レポートは、本発明によって提案されたビタミン配合物が、一次性頭痛の様々な形態の処置に、先行技術およびニコチン酸アミドまたはナイアシン単独によって示唆されている類似の処置の両者に比べて、はるかに優れた有効性を有することを明瞭に示している。
【００４４】
以上、本発明を一部の特定の実施態様を参照しながら開示してきたが、前述の特許請求の範囲に定義された発明の範囲から逸脱することなく、本技術分野の熟練者には、本発明に様々な修飾および改変が可能であることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004505919.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成14年8月2日(2002.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（背景技術）
周知のように頭痛の語は、最近では頭部に局在する多かれ少なかれ強力な疼痛の任意の形態を意味するものと考えられている。この疼痛は様々な起源を有し、症例の約１０％のみが特定臓器の病気によって引き起こされているにすぎない。このプロファイル下にその原因が正確に特定されない原発性頭痛または一次性頭痛を、常に他の一次性障害の症状として存在する二次性頭痛を識別することが可能である。二次性頭痛の例には、静脈洞炎、脳出血による頭痛、内分泌性高血圧による頭痛（とくに脳腫瘍による頭痛）、感染性髄膜炎、および動脈性高血圧による頭痛が包含される。すべての場合、診断は疼痛の性格を考慮するのみでなく、他の障害、原因因子および様々な薬剤との親密性および関連ならびに多くの場合、血液検査、頭蓋および頸柱のＸ線、ＥＥＧおよび超音波検査のような一連の検査が要求される。


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
群発性頭痛は別として、上述の片頭痛における他の形態は一般的に頭蓋の一方の半分が冒される脈動的な周期性頭痛から構成され、しばしば悪心および／または嘔吐を伴っている。障害は幼年期、青春期および成人期の早期に始まり、年とともにその強度および頻度は低下し、とくに古典的片頭痛は３０分間にわたって長引く神経症状からなるいわゆる前兆があり、光恐怖症、フラッシュ暗点（すなわち、眼の前の明るい、縁にぎざぎざのある屏風に似た閃光の感覚）、眩暈および耳鳴りを誘導する。普通片頭痛では頭痛は前兆なしに起こるが、悪心または嘔吐を包含する。複雑片頭痛は代わって、それに先行または随伴する特定の神経症状を伴う頭痛を特徴とする。とくに半身の唇、顔面、手および足における感覚異常および感覚減退があり、時には形成不全障害を伴い、また腕もしくは足の一端が発作を刺激する衰弱もしくは麻痺を呈する。感覚障害または脆弱感は数分間で生体の一方の側から他方の側へと徐々に広がる。通常、発作後には、完全な正常への回復がみられるが、とくに片側視野欠損、片麻痺および片側感覚喪失のような永久的な欠損を生じることもある。群発性頭痛はまた発作性夜間頭痛、半頭蓋性神経痛、ヒスタミン頭痛およびホルトン症候群とも呼ばれ、女性よりも男性４倍多く、一般に睡眠後２， ３時間に始まる一定の単側性眼窩痛を特徴とする。疼痛は強く一様であって、脈動性はなく、約１時間続く流涙、鼻の充血、鼻漏、および、ついで縮瞳ならびに赤面および頬の浮腫を生じる。この形態の頭痛は、数週または数ヶ月夜間に繰り返し起こり（したがって群発の名称がある）、ついで何ヶ月もあるいは何年も完全に回復した状態が続く。群発性頭痛の２， ３週間続く病相は一生に数回起こる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
さらに最近の一部の観察によれば、片頭痛の発作時には血漿タンパク質のオーバーフロー流出および頭蓋内血管の限局した炎症の発症があり、それらとともに脳血液循環の三叉神経支配の活性化がみられる。この現象はまた、血管拡張作用を有し、三叉神経血管系の神経線維に含まれるある種のペプチド神経伝達物質、とくにＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）およびＳＰ（サブスタンスＰ）の作用にも認められる。これらの神経伝達物質は痛みの伝達にとくに重要であると思われ、局所組織反応型の炎症に関与しているものと考えられている。とくにサブスタンスＰはタンパク質のオーバーフロー、ならびに脳血管およびそれらに付随する神経線維を含有する脳の硬膜および脳質を覆い保護する結合組織でも、肥満細胞の脱顆粒によって誘発される典型的な炎症反応を生じることが証明されている（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ， Ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｄａｃｈｅ， Ｎｅｕｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． ８： ８０１−８１５， １９９０， Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ ＆ Ｃｕｔｒｅｒ ＦＭ， Ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ： ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ− ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４： １４５−１５４， １９９３； Ｍａｙ Ａ， Ｇｏａｄｓｂｙ ＰＪ， Ｔｈｅ Ｔｒｉｇｅｍｉｎｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １９： １１５−１１７， １９９９）。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
上記観点から、またピリジン補酵素（ＮＡＤおよびＮＡＤＰ）が実際にそれらの機能をフラボプロテインすなわちリボフラビンの存在下にのみ実施できることを考慮すれば、細胞の代謝を支配する生化学的機構の正しい機能化のため、これらの２剤両者の存在がいかに必要であるかが分かる。提案された活性成分の組み合わせの作用機構に関して、何らかの特定の理論に拘泥することを望むものではないが、ナイアシンおよびリボフラビンの両者は肥満細胞の代謝に重要な役割を果たすことが考えられる。これらの物質いずれかの欠乏は、主に上述の生化学的メディエーターおよび神経伝達物質の放出に関与するこれらの細胞の活性化を導く代謝連鎖のエネルギー産生相に有害な影響を与える。周知のように、肥満細胞は結合組織に富む臓器たとえば皮膚、呼吸器および胃腸管ならびに本発明の態様との関連では硬膜に見出され、上述のメディエーターおよび神経伝達物質を放出する様式で肥満細胞の活性化後に分泌される顆粒の存在を特徴とする。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明によれば、肥満細胞が活性化されれば、続いてその細胞内で一連の酵素反応が起こり、これらはエネルギー産生相が包含され、肥満細胞の脱顆粒で終結し、予め形成されていたまたは新たに合成されたメディエーターの放出である。以下に提供する臨床試験の結果をみると、片頭痛または群発性疼痛が代謝機構におけるエネルギーコントロールの変化によって起こり、上記生化学的メディエーターおよび神経伝達物質の肥満細胞による分泌を招くこと、およびこれらの細胞を適当に修飾するため、適当な用量のナイアシンまたはニコチン酸アミドをリボフラビンとともに全身投与すると生体に必要なＮＡＤ／ＮＡＤＰおよびＦＡＤ／ＦＭＮが提供されるとの仮説は合理的である。




【手続補正書】
【提出日】平成14年10月28日(2002.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一次性頭痛の処置および／または予防のための医薬の製造におけるニコチン酸またはニコチン酸アミドとリボフラビンの配合物の使用。
【請求項２】
上記医薬は、普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛からなる群より選択される一次性頭痛の形態の処置および／または予防用である「請求項１」記載の使用。
【請求項３】
全身投与用医薬の製造のための「請求項１または２」記載の使用。
【請求項４】
上記医薬は経口的または非経口的投与用である「請求項３」記載の使用。
【請求項５】
上記医薬は０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンの重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）の配合物から構成され、これが任意に医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に存在する「請求項１〜４」いずれかに記載の使用。
【請求項６】
上記医薬はニコチン酸アミドおよびリボフラビンの重量比２０：１から構成される「請求項５」記載の使用。
【請求項７】
一次性頭痛の処置および／または予防を必要とする対象における一次性頭痛の形態の処置および／または予防方法であり、上記方法は、上記対象に有効量のニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび有効量のリボフラビンを全身的に投与することからなる方法。
【請求項８】
上記医薬は、普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛からなる群より選択される一次性頭痛の形態の処置および／または予防のためである「請求項７」記載の方法。
【請求項９】
上記医薬は全身的に投与される「請求項７または８」記載の方法。
【請求項１０】
上記医薬は経口的または非経口的に投与される「請項項９」記載の方法。
【請求項１１】
上記対象に１日あたり０．５〜７５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび０．１〜２５０ ｍｇのリボフラビンを重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）で全身的に投与することからなる「請求項７または１０」いずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記重量比は２０：１である「請求項１１」記載の方法。
【請求項１３】
ニコチン酸またはニコチン酸アミドおよびリボフラビンは、任意に、医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に、単一な製剤として含有される「請求項１１または１２」記載の方法。
【請求項１４】
活性成分としてニコチン酸またはニコチン酸アミド０．５〜７５０ ｍｇとリボフラビン０．１〜２５０ ｍｇの混合物を含有し、これが任意に医薬的に許容される全身投与に適当なビヒクルまたは担体中に存在する一次性頭痛の処置および／または予防のための組成物。
【請求項１５】
普通片頭痛、古典的片頭痛、複雑片頭痛および群発性頭痛の処置および／または予防のための「請求項１４」記載の組成物。
【請求項１６】
全身投与用の製剤として提供される「請求項１４または１５」記載の組成物。
【請求項１７】
上記医薬はニコチン酸またはニコチン酸アミドおよびリボフラビンを重量比４０：１〜１０：１（ニコチン酸またはニコチン酸アミド：リボフラビン）で含む「請求項１６」記載の組成物。
【請求項１８】
上記重量比は２０：１である「請求項１７」記載の組成物。
【請求項１９】
上記配合物は５０ ｍｇのニコチン酸またはニコチン酸アミドおよび２．５ ｍｇのリボフラビンからなる「請求項１８」記載の組成物。
【国際調査報告】
2004505919.tif 000022
2004505919.tif 000023
2004505919.tif 000024