(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（これらは、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用の新規アンタゴニストである）、ならびにこのような化合物を調製する方法を開示している。これらの化合物は、本明細書中に記載される構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表わされる。別の実施態様では、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する製薬組成物、ならびにそれらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法を開示している。
2004532835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって：
【化１】
2004532835.tif 000103
ここで、
ｍは、０〜３の数であり；
ｎは、０〜３の数であり；
ｍおよびｎは、同一または異なり得；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およびＸ４は、一緒に結合して、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【化２】
2004532835.tif 000104
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個以上のアルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換され得；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドであり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換アリール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化３】
2004532835.tif 000105
であり；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、独立して、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に結合して、４員〜７員環を形成し得；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７であり；
Ａｒは、１，４−フェニレンであり；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、このとき、Ｒ４は、１個であり、該フェニルまたはピリジルのメタ位の置換基であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択され；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素であるか、または一緒に結合して、イミダゾール環を形成し；そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい、
化合物。
【請求項３】
Ｘ３が、ＯまたはＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ４が、ＮＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、メタ位の置換基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８が、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々が、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が、一緒に結合して、イミダゾロン環を形成し、ｍおよびｎが、同一または異なり、０または１に等しい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ３が、ＮＨまたはＯであり、Ａｒが、１，４−フェニレンであり、ｍが、１であり、そしてｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ａを有し：
【化４】
2004532835.tif 000106
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドであり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化５】
2004532835.tif 000107
であり；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｂを有し：
【化６】
2004532835.tif 000108
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドであり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化７】
2004532835.tif 000109
から選択され；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒは、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｘ１は、ＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ４は、ＮＨであり；
ｎは、１であり、そしてｍは、１であり；
Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルであり；
Ｒ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメチル、４−モルホリニルまたは２−メトキシエチルである、
化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2004532835.tif 000110
2004532835.tif 000111
2004532835.tif 000112
2004532835.tif 000113
2004532835.tif 000114
【請求項１８】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
摂食障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記摂食障害が、過食症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝障害が、肥満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
肥満に関連した障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症および高血圧症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、である第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に以下：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；および
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、である第二化合物、
を投与する工程を包含を包含し、
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２７】
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；および
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを混ぜ合わせることにより製造される、薬学的組成物。
【請求項２９】
薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｃを有し、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７が、以下で定義される化合物：
【化９】
2004532835.tif 000115
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００１年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／２７７，５８４号から優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、一昔前に、真骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３ページで報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食（食物摂取の低下）が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、ＭＣＨ作用のアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提案された。米国特許第５，９０８，８３０号は、糖尿病または肥満を処置する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動改変剤の投与が関与しており、後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。これらの化合物は、構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表わされる：
【０００５】
【化１０】
2004532835.tif 000003
ここで、
ｍは、０〜３の数である；
ｎは、０〜３の数である；
ｍおよびｎは、同一または異なり得る；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およびＸ４は、一緒に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【０００６】
【化１１】
2004532835.tif 000004
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換できる；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基である；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラジルまたはＲ４−ピリミジルである；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（すなわち、シクロプロピルメチル）、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドである；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、別個に、水素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換アリール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはここで、Ｒ５は、別個に、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【０００７】
【化１２】
2004532835.tif 000005
である；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、別個に、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に、４員〜７員環を形成できる；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである。
【０００８】
１群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：
ここで、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７、好ましくは、Ｎ−Ｒ７である；
Ａｒは、１，４−フェニレンである；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、好ましくは、Ｒ４は、１個であり、該フェニルまたはピリジルのメタ位で置換している；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、好ましくは、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される；
Ｒ３は、水素またはメチルである；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択される；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、水素である；そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい。
【０００９】
他の群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである；Ｘ４は、ＮＨである；Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、該フェニルまたはピリジルのメタ位で置換する；Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、好ましくは、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−から選択される；Ｒ３は、水素またはメチルである；Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択される；Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；Ｒ６およびＲ７は、水素である；そしてｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい。
【００１０】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメチル、４−モルホリニルまたは２−メトキシエチルである；Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１１】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択される；Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１２】
さらに好ましい群の化合物には、表１の詳細な説明において以下で載せたものがある。
【００１３】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）を処置する薬学的組成物に関する。特に、本発明はまた、肥満を処置する薬学的組成物に関し、該組成物は、肥満治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＭＣＨアンタゴニストである化合物（これらは、構造式Ｉにより表わされる）、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、これらの種々の部分は、上で記述したとおりである。
【００１５】
式Ｉの本発明のアンタゴニストは、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。
【００１６】
他に述べられている場合以外、本明細書および請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されようと他の用語と組み合わせて使用されようとに関わらず、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１７】
上で使用したように、また、本明細書全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００１８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００１９】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよび３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２２】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００２３】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、非置換であるか、その環上にて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で必要に応じて置換され得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ＯＣＦ３、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の酸素原子の組み合わせによって、その芳香環上の２個の隣接炭素を連結することにより、置換できる（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）。
【００２４】
「アリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族炭化水素から誘導された二価基を意味する。非限定的な例には、フェニレンなどが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。そのヘテロアリール基礎名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより複素環式芳香族化合物から誘導した二価基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導した二価基）を意味する。
【００２７】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００２８】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に定義したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３０】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００３２】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキルであって、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。
【００３３】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【００３４】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルがある。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００３６】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することにより縮合アリールおよびシクロアルケニル（これらは、本明細書中で定義した）から誘導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニルであるものがあり、そのシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子からなる。このアリールシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００３７】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより縮合アリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導した基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記述したとおりである。
【００３８】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより縮合アリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）から誘導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルであるものがあり、そのシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子からなる。このアリールシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００３９】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより縮合アリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導した基を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【００４０】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）から誘導した基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、そのヘテロアリールが約５個〜約６個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。そのヘテロアリールの前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロアリールシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００４１】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することにより縮合ヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導した基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【００４２】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４４】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキルＣ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００４７】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。適切な基の非限定的な例には、ニコチノイルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００４９】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００５０】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００５１】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００５２】
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５３】
「アリールアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５４】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００５５】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００５６】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して隣接部分に連結したアルコキシ基（これは、先に定義されている）を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００５８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００５９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６０】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００６１】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニルを介している。
【００６２】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００６３】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、スルフィニルを介している。
【００６４】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６７】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６８】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するのに有効な（それにより、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００７２】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００７４】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【００７５】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００７６】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００７７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００７８】
Ｎ−オキシドは、Ｘ１、ＲまたはＲ２置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘテロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。
【００７９】
好ましい群の化合物には、表１で以下で列挙したものがある。
【００８０】
表１
【００８１】
【表１ａ】
2004532835.tif 000006
【００８２】
【表１ｂ】
2004532835.tif 000007
【００８３】
【表１ｃ】
2004532835.tif 000008
【００８４】
【表１ｄ】
2004532835.tif 000009
【００８５】
【表１ｅ】
2004532835.tif 000010
【００８６】
【表１ｆ】
2004532835.tif 000011
本発明の他の局面は、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することにより、上記哺乳動物を治療する方法である。
【００８７】
式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８８】
本発明の他の局面は、肥満を治療する方法に関し、上記方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００８９】
本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および拒食症）を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９３】
このＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。
【００９４】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する製薬組成物に関する。
【００９５】
本発明はまた、肥満を治療する製薬組成物に関し、これは、肥満治療量の式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【００９６】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、そしてＷＯ９８／０５２９２（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述した方法を使用することにより、当業者に公知の方法によって、生成できる。
【００９７】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語で呼ぶ場合がある：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）；
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；
メタノール（ＭｅＯＨ）；
エタノール（ＥｔＯＨ）；
アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
酢酸（ＡｃＯＨ）；
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）；
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃまたはｔ−Ｂｏｃ）；
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；
融点（Ｍ．ｐｔ．）；
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）；
質量スペクトル分析（ＭＳ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
グラム（ｇ）；
室温（周囲温度）約２５℃（ｒｔ）；
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（メチルアミノ）−２−ナフタレノールヘミ酒石酸塩（ＭＡＴ）；および
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）。
【００９８】
式１ａの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＡｒは、１，４−フェニレンである）は、スキーム１で記述した方法に従って調製される：
スキーム１
【００９９】
【化１３】
2004532835.tif 000012
Ｎ−Ｂｏｃケトン１（これは、メタノール／水中での炭酸カリウムを使った標準ＴＦＡ−除去に続いてジ第三級ブチルジカーボネートでのＮ−保護により、Ｎ−ＴＦＡ前駆体（その合成は、ｍ＝ｎ＝１について、ＷＯ９８／０５２９２で記述されている）から容易に調製される）は、ウィッティヒオレフィン化に続いてハイドロボレーションおよび酸化にかけられて、アルコール３が得られる。アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でアルコール３をスズキカップリングすることに続いてビアリールアルコール中間体をイソシアネートＲ２−ＮＣＯで処理すると、ビアリールカーバメート４が得られる。このビアリールカーバメート４は、は、ＴＦＡで処理されて、Ｂｏｃ−保護基を除去し、得られたアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的アミノ化、ハロゲン化アルキルまたはアラルキルを使う求核置換、ハロゲン化アシルを使うアシル化、またはスルホン化によりさらに官能基化されて、ビアリールカーバメート１ａが得られる。あるいは、スキーム１での工程順序は、このスズキカップリング反応がイソシアネートＲ２−ＮＣＯとの縮合後に起こるように、またはそれがＢｏｃ−保護基の除去および上記官能基化の後で最後の最後に実行されるように、変えることができる。
【０１００】
式１ｂの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、１，４−フェニレンである）は、スキーム２で記述された方法に従って調製される：
スキーム２
【０１０１】
【化１４】
2004532835.tif 000013
中間体３は、ジフェニルホスホリルアジドと反応され、続いて、この中間体アジドが還元されて、アミン５が得られる。アミン５をイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応することに続いて、アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ビアリール尿素６が得られる。次いで、また、１ａの最終合成に関して、得られたアミンをＴＦＡでＢｏｃ除去し、さらに官能基化すると、ビアリール尿素１ｂが得られる。
【０１０２】
式１ｃの化合物（ここで、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、１，４−フェニレンである）は、スキーム３で記述した方法に従って調製される（ｍおよびｎは１である）：
スキーム３
【０１０３】
【化１５】
2004532835.tif 000014
ピペラジン７および４−プロモベンズアルデヒドをチタンテトライソプロポキシドおよびシアン化ジエチルアルミニウムで還元的アルキル化すると、ジアステレオマーの混合物として、シュトレッカーアミン８ａ〜ｂが得られる。８ａ〜ｂ中のＢｏｃ保護基は、ＴＦＡで除去され、次いで、遊離したアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的アミノ化により、またはハロゲン化アルキルまたはアラルキルを使うアルキル化により、官能基化される。そのシアノ基は、次いで、水素化アルミニウムリチウムで還元されて、アミン９ａおよび９ｂが得られ、これらは、その段階で、分離できる。アミン９ａおよび／または９ｂをイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応させることに続いて、アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ピペラジンビアリール尿素１ｃ〜ａおよび／または１ｃ〜ｂが得られ、これらも、その段階で、分離できる。これらのジアステレオマーの分離は、それに続く合成の任意の段階（中間体９ａ〜ｂを含めて）で実行できる。このスキームの順序を変更することは、他の保護アミンの使用、または非保護アミン７から出発するときの簡単化を含めて、当業者に明らかである。
【０１０４】
式１ｂの化合物の組合せライブラリはまた、スキーム４で示したように、固相化学作用を使用して、調製できる。
【０１０５】
スキーム４
【０１０６】
【化１６】
2004532835.tif 000015
中間体２０（これは、スキーム２の中間体５と類似の様式で調製される）のライブラリーは、還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、適当な固相アルデヒド試薬２１（例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン）で処理されて、樹脂結合アミン２２が得られる。これは、必要に応じて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、イソシアネート２３ａまたはカルバモイルクロライド２３ｂのいずれかで処理されて、尿素２４が得られる。その保護基は、フッ素で処理することにより除去され、得られた遊離アミン２５は、スキーム１およびスキーム２で記述のように誘導体化されて、２６が得られる。その生成物は、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、固体支持体から除去される。その順序の変更は、代替保護基の使用を含めて、当業者に明らかとなる。
【０１０７】
本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１０８】
出発物質は、公知方法および／または調製の項で記述した方法により、調製される。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示し、これは、摂食障害（例えば、肥満および過食症）および糖尿病を治療する医薬品活性と相関している。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示すように設計された試験手順で、薬理活性を示す。これらの化合物は、薬学的に受容可能な用量で、非毒性である。
【０１１１】
（ＭＣＨレセプタ結合アッセイ）
４℃で１５分間にわたって細胞を５ｍＭ  ＨＥＰＥＳに溶解することにより、ＭＣＨレセプタを発現するＣＨＯ細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）し、そのペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中にて、４℃で、５分間にわたって、細胞膜１ｍｇをコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍｇとともにインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分間）、その上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液１０ｍｌ中に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）を９６ウェルプレート（これは、５０ｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適当な濃度の化合物（４×所望最終濃度）を含有する）に加えた。その結合反応において、１Ｍ  ＭＣＨを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この結合反応物を、室温で、２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍを使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０１１２】
本発明の化合物について、約０．０ｎＭ〜約１５００ｎＭの範囲のＭＣＨレセプタ結合活性（Ｋｉ値）が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、さらに好ましくは、約０．６ｎＭ〜約３０ｎＭ、最も好ましくは、約０．６ｎＭ〜約２ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１１３】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、下記の他の化合物との組合せである。
【０１１４】
従って、本発明の他の局面は、肥満を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）である。ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１５】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組合せ組成物に関する：第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）である；および／または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１１６】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１７】
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおいて好ましい肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（単独でまたはそれらの任意の組合せで）には、以下がある：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以下において、ＣＣＫ−Ａと称する）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交換神経様作用因子（例えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下において「レプチン」と称する）レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少因子（例えば、オリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））および線毛神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１１８】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１９】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組成物に関する：第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１２０】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２１】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１２２】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１２３】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１２４】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１２６】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１２７】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１２８】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１２９】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１３０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３１】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１３２】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、プロトン数、多重度、および括弧で示したヘルツにおいて、結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンが与えられる。
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
【０１３４】
【化１７】
2004532835.tif 000016
この化合物（化合物１）は、スキーム１に従って調製した。
【０１３５】
実施例１−Ａ：メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３．２ｇ；１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎヘキサン溶液（７５．６ｍｌ；１２１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで暖め、５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ブロモケトン１（ｍおよびｎ＝１；４０．０ｇ；１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を室温まで暖めた。３０分後、その粗製物をＥｔ２Ｏおよび水に注ぎ、半飽和ブライン、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして油状になるまで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８５：１５）で溶出する）で精製すると、３１．４ｇ（７９％）の無色オレフィン２が得られた。
【０１３６】
実施例１−Ｂ：オレフィン２（２１．０ｇ；５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、０℃で、９−ＢＢＮの０．５Ｎ  ＴＨＦ溶液（１９８ｍｌ）を加え、その反応物を、窒素下にて、２時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、０℃にて、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（１４０ｍｌ）でゆっくりと処理し、続いて、３０分後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１４０ｍｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、その最終溶液のＥｔＯＨを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７：３〜１：１）を溶出する）にかけて、１７．６ｇ（８４％）の無色ブロモアルコール３を得た。
【０１３７】
実施例１−Ｃ：ＤＭＥ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のブロモアルコール３（６００ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３１０ｍｇ；２．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（６００ｍｇ）の混合物を、７２℃で、５時間加熱した。冷却した溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１）を溶出する）にかけて、４４０ｍｇ（６７％）のビアリールアルコールを得た。
【０１３８】
実施例１−Ｄ：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のビアリールアルコール（５６０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（３２０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ；１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶媒を濃縮することに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４）で溶出する）で精製して、６００ｍｇ（７３％）のビアリールカーバメート４を得た。
【０１３９】
実施例１−Ｅ：ビアリールカーバメート４（３５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２８０ｍｇ（９６％）のビアリールカーバメートアミンを得た。
【０１４０】
実施例１−Ｆ：ビアリールカーバメートアミン（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（４００ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物をＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチし、１５分後に、０．１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、遊離塩基として、８．５ｍｇの生成物１ａを得た。Ｅｔ２Ｏで倍散すると、発泡体として、８．８ｍｇの塩酸塩が得られた：
【０１４１】
【化１８】
2004532835.tif 000017
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表２）
【０１４２】
【表２】
2004532835.tif 000018
2004532835.tif 000019
2004532835.tif 000020
2004532835.tif 000021
2004532835.tif 000022
（実施例２）
【０１４３】
【化１９】
2004532835.tif 000023
実施例２−Ａ：実施例１−Ｄ（２６０ｍｇ）で得たビアリールカーバメート４を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム上キラルＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール９：１）にかけて、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ  １０ａ（１３０ｍｇ）；（ｉｉ）鏡像異性体Ｂ  １０ｂ（１３０ｍｇ）。
【０１４４】
実施例２−Ｂ：実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１０ａに適用して、最終化合物を得た：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０８．１５５４。
【０１４５】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１４６】
（表３）
【０１４７】
【表３】
2004532835.tif 000024
（実施例３）
【０１４８】
【化２０】
2004532835.tif 000025
この化合物（化合物８）は、図式２に従って調製した。
【０１４９】
実施例３−Ａ：ブロモフェノールアルコール３（１５．４ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ；４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、水浴中にて、アゾジカルボン酸ジエチル（６．６１ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（９．０３ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍｌ）に続いて、トリフェニルホスフィン（２２ｇ；８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、窒素下にて、一晩還流した。ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０〜９０：１０：１で溶出する）に供して、８．１ｇ（５１％）のブロモアミン５を得た。
【０１５０】
実施例３−Ｂ：ブロモアミン５（４．６ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（２．３５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を０．１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１）で溶出する）で精製すると、３．２ｇ（５４％）のブロモ尿素が得られた。
【０１５１】
実施例３−Ｃ：ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のブロモ尿素（１．４ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．４５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ）の混合物を、７５℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯＥｔまでで溶出する）に供して、１．１０ｇ（８５％）のビアリール尿素６を得た。
【０１５２】
実施例３−Ｄ：ビアリール６（１．１０ｇ）中のＢｏｃ−保護基の除去を、実施例１−Ｅと同様に進行させて、０．９５ｇのビアリール尿素アミンを得た。
【０１５３】
実施例３−Ｅ：ビアリール尿素アミン（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルエーテル（３２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ中にて、４０℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲル分取フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．２で溶出する）で精製して、Ｅｔ２Ｏ中で倍散した後、３９．２ｍｇの塩酸塩１ｂを得た。
【０１５４】
【化２１】
2004532835.tif 000026
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１５５】
（表４）
【０１５６】
【表４】
2004532835.tif 000027
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2004532835.tif 000045
（実施例４）
【０１５７】
【化２２】
2004532835.tif 000046
実施例４−Ａ：適切な試薬と共に、実施例３−Ａ〜３−Ｃの工程の手順をアミン５に適用して、中間体６を得た：この中間体（５２５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣでの精製は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム（これは、ヘキサン／イソプロパノール８：２で溶出する）で実行して、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ  １１ａ（２５０ｍｇ）；（ｉｉ）鏡像異性体Ｂ  １１ｂ（２５０ｍｇ）。
【０１５８】
実施例４−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１１ａに適用して、最終化合物を得た：
【０１５９】
【化２３】
2004532835.tif 000047
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類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１６０】
（表５）
【０１６１】
【表５】
2004532835.tif 000049
（実施例５）
【０１６２】
【化２４】
2004532835.tif 000050
これらの化合物を、図式３に従って調製した。
【０１６３】
実施例５−Ａ：４−ブロモベンズアルデヒド（１４．８ｇ；８０ｍｍｏｌ）、Ｎ４−Ｂｏｃ保護（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１６．１ｇ；８０ｍｍｏｌ）（これは、市販の（Ｓ）−２−メチルピペラジンと、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）フタルイミドとを反応させることにより、調製した）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５．６ｍｌ；８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を、トルエン（１４２ｍｌ）中のシアン化ジエチルアルミニウム（１Ｎ）で慎重に処理し、そして７５℃で、４時間攪拌した。冷却した溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（１：１）で希釈し、そしてセライトを加え、続いて、水（３０ｍｌ）を滴下した。得られたスラリーをセライトで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、オイルとして、２３．３ｇ（７４％）のジアステレオマー８ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１６４】
実施例５−Ｂ：８ａ〜ｂ（１２．１７ｇ；３１０ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−保護基の除去を、実施例１−Ｅと同様に進行させて、ジアステレオマー混合物として、９．５ｇ（１００％）の遊離アミンを得た。
【０１６５】
実施例５−Ｃ：遊離アミン（４．０ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）をプロピオンアルデヒドでピペラジンＮ−官能化するのに続いて、実施例１−Ｆで記述したものと類似の手順により、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯＥｔまでで溶出する）後、４．３ｇ（９３％）のブロモシアノ中間体のジアステレオマー混合物を得た。
【０１６６】
実施例５−Ｄ：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のブロモシアノ中間体（４．３ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（３８．４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｎ）をゆっくりと加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（１．７３ｍｌ；１４．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その最終溶液を、氷冷２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４にゆっくりと注ぎ、１時間攪拌し、次いで、３Ｎ  ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮後、その粗製物をシリカゲルプラグ（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１〜７：３）で溶出する）に通して、オイルとして、２．０ｇ（５０％）のジアステレオマー９ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１６７】
実施例５−Ｅ：９ａ〜ｂ（２．０ｇ；５．９ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸のスズキカップリングを、実施例１−Ｃと同様に進行させて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）後、ジアステレオマーの混合物として、１．５４ｇ（７４％）のビアリールアミンを得た。
【０１６８】
実施例５−Ｆ：ビアリールアミンジアステレオマー混合物（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの反応を、実施例３−Ｂと同様に進行させた。シリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（７：３）で溶出する）により精製して、順に、以下の溶出物を得た：塩酸塩として、第一１ｃ〜ａ（これは、仮に、その（Ｓ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（２２．３ｍｇ）：
【０１６９】
【化２５】
2004532835.tif 000051
塩酸塩として、第二１ｃ〜ｂ（これは、仮に、その（Ｒ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（１２４．５ｍｇ）：
【０１７０】
【化２６】
2004532835.tif 000052
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した（注記：仮の鏡像異性の割り当ては、ＮＭＲデータおよびＴＬＣ特性の比較に基づいて行った）。
【０１７１】
（表６）
【０１７２】
【表６】
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（実施例６）
【０１７３】
【化２７】
2004532835.tif 000061
実施例６−Ａ：アミン５（３２５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１０２μＬ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸（１３１μＬ；０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１）で溶出する）で精製して、３００ｍｇ（７５％）のトリフルオロアセトアミドを得た。
【０１７４】
実施例６−Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＮａＨの６０％鉱油分散液（５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｍｅｌ（６０μＬ；０．９４ｍｍｏｌ）で処理して、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、その残留物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１〜１：１）で溶出する）で精製して、２００ｍｇ（６５％）のＮ−メチルトリフルオロアセトアミドを得た。
【０１７５】
実施例６−Ｃ：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを濃縮した後、その混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１９０ｍｇ（１００％）のＮ−メチルアミン１２を得た。
【０１７６】
実施例６−Ｄ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｂ〜３−Ｅの工程の手順をＮ−メチルアミン１２に適用して、その最終化合物を得た。
【０１７７】
【化２８】
2004532835.tif 000062
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（実施例７）
【０１７８】
【化２９】
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実施例７−Ａ：Ｂｏｃ２Ｏ（２４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン５（３００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中のインドリン（２０５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩攪拌した。その粗製混合物を０．２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７：３）で溶出する）で精製して、２２７ｍｇ（５５％）のインドリン尿素１３を得た。
【０１７９】
実施例７−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｃ〜３−Ｅの工程の手順をインドリン尿素１３に適用して、その最終化合物を得た。
【０１８０】
【化３０】
2004532835.tif 000065
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表７）
【０１８１】
【表７】
2004532835.tif 000066
（調製１：４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１７））
【０１８２】
【化３１】
2004532835.tif 000067
調製１−Ａ：中間体３（５．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例１−Ａおよび１−Ｂで記述されている）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびアゾカルボン酸ジエチル（２．６９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（４．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：４  ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三級ブチル１３（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４０９．１ＭＨ＋。
【０１８３】
調製１−Ｂ：塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ、６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）溶液を、４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三級ブチル１３（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩１４を含有する残留物を、５０％ｖ／ｖテトラヒドロフラン水溶液（６８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および炭酸２−（トリメチルシリル）エチルｐ−ニトロフェニル（１．７４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：５  ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４５４．１ＭＨ＋。
【０１８４】
調製１−Ｃ：４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（４．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（１０：１  ｖ／ｖ）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（４．９７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして還流下にて、一晩加熱した。減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１６を含有する残留物を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。ジカルボン酸ジ−第三級ブチル（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ヘキサン（１：６  ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−｛２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１７（４．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）５２８．１ＭＨ＋。
【０１８５】
（実施例８：２７型化合物のライブラリの調製）
【０１８６】
【化３２】
2004532835.tif 000068
実施例８−Ａ；調製１から得た４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１７（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２８ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）、ボロン酸１８（７．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流下にて、４時間加熱した。減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１９を得た。
【０１８７】
実施例８−Ｂ：化合物１９（４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、減圧下にて、一晩加熱した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。化合物２０を含有する残留物を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１８８】
実施例８−Ｃ：この固相合成を、反応容器（ＩＲＯＲＩ  Ｍｉｎｉｋａｎ（登録商標））（これは、多孔性ポリプロピレンカプセルから作成した）で行った。アルデヒド樹脂２１（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン）（０．０１８ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩、化合物２０（０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸−テトラヒドロフラン（１：９  ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：５  ｖ／ｖ）（４回）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２２を得た。
【０１８９】
実施例８−Ｄ：樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換イソシアネート２３ａ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２４を得た。別の方法として、樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換カルバミルクロライド２３ｂ（０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２４を得た。
【０１９０】
実施例８−Ｅ：樹脂結合化合物２４を、室温で、２時間にわたって、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液で処理した。この樹脂をテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２５を得た。
【０１９１】
実施例８−Ｆ：樹脂結合化合物２５を、室温で、一晩、アルデヒドまたはケトン（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸−テトラヒドロフラン（１：１９  ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−テトラヒドロフラン（１：５  ｖ／ｖ）（４回）、テトラヒドロフラン（４回）およびジクロロメタン（４回）で処理して、樹脂結合化合物２６を得た。
【０１９２】
実施例８−Ｇ：樹脂結合化合物８０１Ｄを、室温で、２０分間にわたって、トリフルオロ酢酸−水−ジクロロメタン（３８：２：６０  ｖ／ｖ）溶液３ｍＬで処理した。その濾液を酢酸１ｍＬに加え、その溶液を、真空遠心で濃縮して、化合物２７を得た。
【０１９３】
上記手順を使用して、以下の化合物のライブラリを調製した：
【０１９４】
【化３３】
2004532835.tif 000069
【０１９５】
【表８】
2004532835.tif 000070
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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