(57)【要約】本発明は、分析装置、特に第１のハウジング内にセンサチップを備え、センサチップがチップ支持体と、チップと、チップとチップ支持体との間の電気接触部とからなるモジュールの一部であるような生化学分析に用いるための分析装置に関する。チップ（１）は、電気接触部（３，３’，・・・，３VIII）が絶縁され、センサチップ（１）の感応面（２）に流体が接触可能であるように封止（５）されている。モジュール（１５）および第１のハウジングは、測定データの分析および読取りのための評価ユニットを備えた第２のハウジング（８０）へ挿入される交換可能なアプリケータ（１０，２０，６０）を形成する。アプリケータは、好適に、チップカード（１０）として設計され、マイクロ流体部品および／または機能が集積されている。
2004532396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感応面（２）を持つセンサチップ（１）を備えた、特に分散形の生化学的分析を行なう分析装置のためのモジュールにおいて、
電気的接触部（２I，・・・２VII）を含むチップ（１）は、接触領域（３I，・・・３VIII）を備えた支持体（３）上に、接触部（２I，・・・２VII）と接触領域（３I，・・・３VIII）との間の接触接続部を持つ封止体（５）を、外側からの電気の引入れおよび／または引出し部が存在し、チップ（１）の感応面（２）に流体が接触可能であるように有することを特徴とするモジュール。
【請求項２】
チップ（１）の上縁を越えた封止体（５）の高さとチップ（１）の感応面の最大直径との比が１：５より小さいことを特徴とする請求項１記載のモジュール。
【請求項３】
チップ（１）の封止体（５）は、流体の流入口および流出口を密封するために、規定の横方向広がりを有することを特徴とする請求項１記載のモジュール。
【請求項４】
封止体（５）の材料は弾性であり、流体の流入口および流出口は他の手段なしに密封可能であることを特徴とする請求項１記載のモジュール。
【請求項５】
チップ（１）の所謂ボンディングパッドとしての電気接触部（２I，・・・２VII）はチップ（１）のコーナ範囲にあることを特徴とする請求項１記載のモジュール。
【請求項６】
封止体（５）は、少なくともほぼ平らなおよび／または半径方向に対称な表面（１００，１０１）を有することを特徴とする請求項１または２記載のモジュール。
【請求項７】
チップカード技術で構成されていることを特徴とする請求項１乃至６の１つに記載のモジュール。
【請求項８】
支持体は厚みが１００μｍより小さい、特に５０μｍよりも小さい金属の支持体テープ（３）であり、接触領域はプラスチックで補強された金属接触部（３I，・・・，３VIII）であることを特徴とする請求項1記載のモジュール。
【請求項９】
チップ（１）は支持体テープ（３）上にワイヤボンディング技術で取付けられていることを特徴とする請求項８記載のモジュール。
【請求項１０】
チップ（１）は支持体テープ（３）上にフリップチップ技術で取付けられていることを特徴とする請求項８記載のモジュール。
【請求項１１】
モジュール（１５）は、チップ（１）の感応面（２）に対する流体の流入手段（１２，２２）および流出手段（１３，２３）を備えた第１のハウジング（１０，２０）の一部であることを特徴とする請求項１乃至１０の１つに記載のモジュールを有する分析装置の交換部分としてのアプリケータ。
【請求項１２】
チップ（１）の感応面（２）上の作動時に流体を満たされる間隙の高さとチップの感応面の最大直径との比が１：５より小さいことを特徴とする請求項１１記載のアプリケータ。
【請求項１３】
チップ（１）の感応面（２）上の機能作動時に液体を満たされる間隙（１１，２１）の高さは２００μｍよりも小さいことを特徴とする請求項１１記載のアプリケータ。
【請求項１４】
モジュール（１５）および第１のハウジング（１０，２０）はチップカードの構成に基づく平面構造にて、カード（１０，２０）内にマイクロ流体部品（１１，１２，１３，２１）および機能が集積されていることを特徴とする請求項１１記載のアプリケータ。
【請求項１５】
チップカード（１０，２０）は、液体および／またはガスがチップ（１）の感応面（２）へ供給可能でありかつそこから搬出可能であるように、マイクロ流体部品（１１，１２，１３，２１）を備えていることを特徴とする請求項１１記載のアプリケータ。
【請求項１６】
チップカード（１０，２０）の中に固体および／または液体および／またはガスが貯蔵可能であることを特徴とする請求項１１記載のアプリケータ。
【請求項１７】
カード（１０，２０）の流路とチップ（１）の活性面（２）との間にマイクロ流体部品（１１，１２，１３，２１）が存在することを特徴とする請求項１１乃至１６の１つに記載のアプリケータ。
【請求項１８】
カードとして構成された第１のハウジング（１０，２０）は１つまたは複数の層からなることを特徴とする請求項１１乃至１７の１つに記載のアプリケータ。
【請求項１９】
カードとして構成された第１のハウジング（１０，２０）は局部的に異なる材料からなることを特徴とする請求項１１乃至１８の１つに記載のアプリケータ。
【請求項２０】
第１のハウジング（１０，２０）内には、電源、電子評価回路および／またはディスプレイが組み込まれていることを特徴とする請求項１１乃至１８の１つに記載のアプリケータ。
【請求項２１】
アプリケータは、請求項１乃至１０の１つに記載のモジュールと第１のハウジング（１０，２０，６０）とを有し、液体および／またはガスが第１のハウジング（１０，２０，６０）の中に入り、第１のハウジングの内部または表面に搬送され、センサチップ（１）の範囲においてチップ（１）の活性面（２）に供給される請求項１１乃至１８の１つに記載の特に分散測定のためのアプリケータを備えた分析装置において、評価ユニットを備えた第２のハウジング（８０）が存在し、この第２のハウジングの中に第１のハウジング（１０，２０，６０）を備えたアプリケータが分析過程の実行および測定データの読取りのために挿入可能であることを特徴とする分析装置。
【請求項２２】
第２のハウジング（８０）の中にチップカード（１０，２０）が分析の実行および測定データの読取りのために挿入可能であることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項２３】
第２のハウジング（８０，９０）を介する分析の実行時および測定データの読取り時に、液体および／またはガスが第１のハウジング（１０，２０）を備えたアプリケータと第２のハウジング（８０）との間で移送可能であることを特徴とする請求項２１または２２記載の分析装置。
【請求項２４】
モジュール（１５）の弾性封止体（５）を第１のハウジング（１０）における空所（１４）に適合させる手段が存在することを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項２５】
センサチップ（１）のセンサ面（２）に規定温度を設定するための手段、特に冷却手段が存在することを特徴とする請求項１乃至２４の１つに記載の分析装置。
【請求項２６】
センサチップ（１）の恒温化のために、特に冷却のために、ペルチエ素子（３０）が第２のハウジング（７０，８０）内に存在することを特徴とする請求項２５記載の分析装置。
【請求項２７】
生化学分析に使用されることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項２８】
ＤＮＡ分析に使用されることを特徴とする請求項２７記載の分析装置。
【請求項２９】
ＰＣＲ技術における冷却相の加速に用いられることを特徴とする請求項２７記載の分析装置。
【請求項３０】
食品監視に使用されることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項３１】
環境測定技術に使用されることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項３２】
法医学に使用されることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項３３】
医療診断に使用されることを特徴とする請求項２１記載の分析装置。
【請求項３４】
血中ガス／血中電解質分析に使用されることを特徴とする請求項３１記載の分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１のハウジング内にセンサチップを備えた、特に分散形の生化学的分析を行なう分析装置のためのモジュールに関する。それとともに、本発明は分析装置の交換部分としてのアプリケータおよび分析装置に関する。
【０００２】
マイクロセンサ技術およびマイコロシステム技術は、ここ２０年間に、マイクロエレクトロニクスの技術に載って急速な発展を遂げた。すべての技術・自然科学の分野がそれぞれに貢献をし、物理学とマイクロ生物学との間における幅広い多彩なセンサおよびシステムを提供した。
【０００３】
しかしながら、例えば圧力および加速度のセンサ／システムのような物理学的構想は生産技術の転換および効果的な市場導入を成し遂げたのに対して、大部分の化学生物学的発展は実験室サンプル段階を越えてはいない。この場合、化学生物学的なシステムがマイクロ流体部品を必要とするが、それらのマイクロ流体部品が定義によって先ずある時はマイクロエレクトロニクスに関して互換性がないという事実が主要な影響を持っている。というのは、古典的なマイクロエレクトロニクス部品は環境との「物質的な」接触を避けるために容器内に気密に閉じ込められるからである。つまり、実際上、すべての化学生物学的センサ／センサシステムが特別なハウジング技術に依存している。
【０００４】
僅かのケースにおいて、例えばニュージャージ州プリンストン市カレッジ  ロード  イースト３０３Ａにある「ｉ−ＳＴＡＴ社」において、マイクロエレクトロニクス互換性のハウジング解決策が市場導入にまで発展した。これに関する装置は米国特許第５０９６６６９号明細書に開示されている。１つまたは複数のシリコンチップが、化学的センサを備えた感応面と、読取器との電気接続のための接触面とを有する。チップは、大部分のチップ面が流路の密閉のために使用され、大きな接触面が電気接触のためにハウジングの外側から接近できるようにハウジング内に組込まれている。従って、高価なシリコンチップ面の大部分は浪費となっている。さらに、ハウジング内の電気接触部がチップの感応面と同じ側面にあり、このことが流体から電気接部を確実に分離することを困難にしている。
【０００５】
さらに、「Ｄｉｒｋｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ｃｈｉｐｃａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ”，Ｓｅｎｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｎｅｔｈ．，Ｐｒｏｃ．Ｄｕｔｃｈ  Ｓｅｎｓ．３ｒｄ（１９８８）」の第２０７〜２１２頁には、所謂チップカードが多数の空洞および流路系を備えた平面形容器から構成され、流路系にはセンサとして用いられるＩＳＦＥＴ（イオン感応性電界効果トランジスタ）が埋設されているバイオ医療応用のための測定システムが開示されている。さらに、このシステムの場合、特に、分離した容器から測定液を供給し、校正液もしくは試薬液をセンサに別に供給することが行なわれている。さらに、研究論文「Ｌａｎｇｅｒｅｉｓ，Ｇ．Ｒ，“Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｓｅｎｓｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｗａｓｈｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ”，ＩＳＢＮ９０」には、電気的に信号が取出されるセンサの流体装置への組込みに関するセンサシステムが開示されている。化学生物学的システムの比較的低い生産個数における高い開発コストおよび製造コストのために、これらの製品の市場浸透性が問題である。
【０００６】
従って、本発明の課題は、上述の機器において効果的な市場導入を可能にする改善策を提供することにある。
【０００７】
モジュールに関する課題は、本発明によれば、請求項１の特徴事項によって解決される。かかるモジュールを含む分析装置の交換部分としてのアプリケータは請求項１１の対象である。本発明によるモジュールと上述のアプリケータとによって動作する分析装置は請求項２１の対象である。モジュール、アプリケータもしくは分析装置の有利な実施態様および分析装置の使用はそれぞれの従属請求項に記載されている。
【０００８】
本発明によるモジュールにおいて、チップ支持体は薄く、１００μｍよりも小さい厚みを有すると特に好ましい。約１００μｍのプラスチックに接続された約５０μｍの厚みの金属の場合、体積および材料の著しい節約が生じる。チップ支持体の薄い構成および例えば金メッキされた銅層のような適切な金属に基づいて、僅かな質量とそれにともなう僅かな熱容量がもたらされるので、シリコンと例えば約５０μｍの厚みの銅−金層との良好な熱伝導性に結び付いて非常に良好な動的熱特性が生じる。チップ支持体の加工はリールからリールへ搬送されるテープ上で行なわれ（ 「リール・ツー・リール“ｒｅｅｌ ｔｏ ｒｅｅｌ”」プロセス）、この場合電気接触部を裏面に配置することができるので有利である。
【０００９】
モジュールにおけるチップ支持体の封止体において、マイクロエレクトロニクスから公知の材料も、例えば弾性ポリマーのような特別の特性を持つ材料も使用可能である。平らなループを形成するボンディングワイヤが存在し、ボンディングワイヤのための接触部はチップのコーナ範囲に配置するとよい。
【００１０】
テープ上におけるチップの搭載、ワイヤボンディングおよび封止の後に、「リール・ツー・リール」技術により、チップの感応面が、好ましくは液相から成る化学的／生化学的な物質を被覆される。個々のモジュールの封止体はアプリケータとの組み合わせで好ましい特性をもたらす。
【００１１】
本発明によるモジュールによれば、特に分散使用に適したシステムがもたらされる。モジュールはコンパクトな第１のハウジングにてアプリケータを分散使用可能な測定ユニットとして構成する。分析の実行および測定値の読取りのために、アプリケータは評価ユニットを備えた第２のハウジング内に挿入される。
【００１２】
本発明において、第１のハウジングとその中に組込まれたモジュールとを備えたアプリケータはチップカード形式により構成されている。このようなチップカードは第２のハウジングと共に多面的に使用可能な分析装置を構成する。特に、この種の分析装置は、体液検診、例えば分散形の血中ガス測定や唾液検査に使用することができる。しかしながら、生化学分析における他の用途も実現可能である。
【００１３】
本発明の他の好適な適用可能性は、所謂ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）法、すなわちポリマー連鎖反応法における指数増幅法によるＤＮＡ／ＲＮＡ（デオキシリボ核酸／リボ核酸）試料の増幅である。このために、試料液が２０〜４０回、２つの温度、典型的には４０℃と９５℃との間を循環させられる。この方法では、循環速度が重要である。従来技術によれば、冷却プロセスが速度を決めている。
【００１４】
実際にアプリケータとしては特に有利な実施態様すなわちチップカードが問題となる。チップカードにおいては、シリコンチップが、既に述べたように約５０μｍだけの厚みの金メッキされた銅層から実現されている支持体上に取付けられている。その場合、公知のチップカード式モジュールにおける中央の金属領域が問題であり、これはカード読取器内での電気接触に利用されていない。従って、この空いている領域は、評価器として役立つカード読取器において、例えばペルチエ冷却器の如き冷却要素をチップカードの該当個所に接触させるために利用することができる。５０μｍの厚みの金属性接触部をチップに対して配置することによって有効な熱伝達が可能であるので、規定温度を極めて迅速に設定可能である。
【００１５】
本発明において特に好ましいことは、マイクロ流体技術の実現のためのハウジング構想が古典的なマイクロエレクトロニクスにおけると同様にできるだけ広範に向けられることである。それによって、比較的低い生産個数の場合にも、化学生物学的センサもしくはこの種のセンサシステムを備えたモジュールが商業的成果を持つことができるという前提がもたらされる。
【００１６】
上記利点のほかに、本発明では、さらに、化学生物学的センサシステムを特に一回限りの使用のために、すなわち所謂使い捨てとして導入することもできる。実際上かかる装置が受け入れられている。
【００１７】
本発明の更なる詳細および利点は、特許請求の範囲に関係する図面に基づく実施例の以下における説明から明らかにする。
図１はワイヤボンディング技術を有するチップモジュールの断面図、図２はフリップチップ技術によるチップモジュールの断面図、図３は個別接触部を有するチップカード接触領域の平面図、図４は感応面を備えたチップセンサの平面図、図４Ａは生化学用途にセンサを使用する場合の図４におけるチップの露出感応面の拡大平面図、図５はワイヤボンディング技術を有するモジュールの組込みのためのチップカードを或る尺度で表した詳細断面図、図６はフリップチップ技術および反復使用可能な貫流結合部を有するモジュールの組込みのための図５に対応して表示した断面図、図７はモジュールおよび読取器へ差込むためのアプリケータの組み合わせの断面図、図８は図７の装置の平面図もしくは断面図を示す。
【００１８】
これらの図において、同一部分もしくは同一作動をする部分は同一もしくは対応する参照符号を付されている。これらの図は特に図１および図２は部分的に共通に説明されている。
【００１９】
チップカード技術は、マイクロエレクトロニクスにおいてよく知られ広く普及し且つ極めて低コストのハウジング構想である。この場合、予めウェハ面上で約１８０μｍに薄く研磨されたマイクロシリコンチップが、金メッキされパンチ処理された銅テープからなり場合によってはプラスチックテープで補強された支持体テープ上に接着される。標準ワイヤボンディングの後，チップは配線共々ポリマーにて封止される。商業的に入手可能な標準プラスチックカード（材料：ＰＶＣ，ＰＥＴ，ＰＣ；寸法：約８５×５４×０．８ｍｍ3）は、モジュールサイズ（約１３×１２×０．４ｍｍ3）における定められた個所にチップ支持体モジュールを収容するために、凹部を設けられているので、支持体テープからのモジュールの切断後にモジュールをその凹部内に接着することができる。
【００２０】
図１にはワイヤボンディング技術のセンサチップ１を備えたチップモジュール１５が概略的に示されている。モジュールは上面に感応面２を備えた本来のチップ１からなり、チップ１は裏面側で、場合によっては金メッキされた銅からなる支持体テープ３上に載置されている。平たい接触範囲３’，３’’，・・・を有する支持体テープ３上にはプラスチックからなる要素４があり、要素４は、特に絶縁された接触面３’，３’’，・・・を機械的に結合する。類似の構造にて、例えばマイクロコントローラまたはデータメモリのようなシリコンマイクロチップが、従来において既に、値ごろになるように大量生産にて一括提供される。
【００２１】
図１に構成されているチップモジュール１５には封止体５があり、封止体５の中にチップ１の接触のためのボンディングワイヤ６，６’，・・・が封じ込められている。チップ技術の従来技術の場合には所謂「グロブ・トップ」によるチップ全体を覆う封じ込めプラスチック被覆が存在するのに対して、今や封止体５は少なくともほぼ平らな表面および開口を備えて平らに実施される。なぜならば、モジュール１５全体は例えばハウジングとしてのチップカード内に収められるべきであるからである。
【００２２】
分析装置の作動条件においてチップ感応面の完全な濡れを保証するために、すなわち、液体を満たされた際に気泡の閉じ込めを避けるために、チップ１の上縁を越えた封止体の高さとチップ１の感応面の直径との比が約１：５を上回らない、もしくは典型的には２００μｍよりも小ことが重要である。或る尺度で表された図５から分かるように、チップ１の上縁を越えた封止体高さは好ましくは１００μｍである。図５における流体路、例えば入口流路１２、出口流路１３を第１のハウジングに対して確実に密閉するために、封止体５は定められた横方向広がりを有しなければならない。例えば流体の不均一な流れの好ましくない影響を避けるために、入口および出口がチップ１の感応面の外側にあるべき場合、封止体の横方向広がりを拡張することが特に必要である。その場合に入口および出口は封止体の範囲でセンサモジュールに当り、そこで確実に密封される。
【００２３】
特別な実施形態では、封止体５は１０ｍｍの直径を有し、チップ感応面２のための空所は３ｍｍの直径を有する。上述の封止体高さと感応面２の直径との比との組み合わせにおいて、流体による感応面２の一様な流れ、すなわちチップ感応面に平行な流れが可能になる。
【００２４】
チップ感応面２は好ましくは円形に形成されている。封止体５に対するチップ感応面２の境界は、例えば光技術で構造化されたポリマーリングにより実現することができ、このようなポリマーリングは図６の下部にＰＩ（ポリイミド）リング２７として示されている。
【００２５】
感応面２とチップ１全面との比を最大にするために、チップ１の形状は特にほぼもしくは正確に正方形である。チップ１の電気接触部が所謂ボンディングパッド２’〜２VIIとしてチップのコーナ範囲にあるので、感応面をチップ縁にまで広げることができ、このことは図４から分かる。支持体テープの金属膜の厚みが５０μｍ、チップ厚が１８０μｍ、チップ１を越えた封止体高さが１００μｍである場合、モジュールの全体厚みは約３３０μｍとなる。これにより、公知のチップモジュールの構造および寸法がマイクロエレクトロニクスから生化学分析へ伝達され、このことは必要な流体工学への結合に基づいてありきたりではない。
【００２６】
図１に対する代替では、図２によれば、チップ１は感応面２を下に向けられている。センサチップ１は、所謂フリップチップ技術で複数の突起状の接触部８，８’，・・・とともに、接触範囲３I，３II，・・・，３VIIIを備えた支持体テープ３上に配置されている。支持体テープは図１におけるのと同様の構成にて場合によっては金メッキを備えた銅からなる。さらに、絶縁要素４が電気絶縁性プラスチックからなる機械的接続体として存在し、しかもセンサチップ１の感応面２のための空所が存在する。全体として図２において１つのチップモジュール１５’が構成されている。
【００２７】
図３および図４によるモジュールの両側面図によって、チップモジュール１５もしくは１５’および特に本来のチップ１の機能態様を明らかにする。センサチップ１を備えたモジュール１５の電気接触側３すなわち裏面には、接触領域３I，３II，・・・，３VIIIが、明らかに、カード式ＩＣチップの通常の接触部に相当する個々の電気接続部として存在する。チップ１の感応面２には、図４によれば、ボンディングワイヤ６，６’，・・・が、チップ１のコーナのボンディングパッド２I〜２VIIから接触領域３I，・・・，３VIIIの接触部に向かって延びている。明らかにここではチップ面２上に特に７つの接触部２I〜２VIIがあり、これは多くの用途にとって十分であり、次に一例について説明する。
【００２８】
図４Ａにおいて、チップ１の感応面２には、生化学分析を実行するための多数のマイクロ空洞２０１が配置されている。かかる配置は、例えばドイツ特許出願第１００５８３９４．６−５２号明細書に明確に開示されおり、例えばＤＮＡ分析における生化学測定を実行するのに役立つ。ｍ×ｎ個のアレイ形式の要素が多数の空洞２０１として行列配置されている。その場合に重要なことは、物質の供給時に第１の空洞２０１から第２の空洞２０１’への反応クロストークが起こることなく、単一のチップ１の感応面における個々の空洞２０１において同時に生化学反応もしくは測定を行うことができることである。
【００２９】
図４および図４Ａによる装置における電気化学反応は、電気的に影響を受けるかもしくは電気信号の呼出しのもとで行われるために、感応面２もしくは個別の感応要素２０１を備えたチップ１には、３I〜３VIIで示された分離した電気接触部が設けられている。接触部は電気測定回路のための複数の入力端を形成する。例えば２つの電源電圧入力端Ｖdd，ＶSS、１つの基準電位入力端ＧＮＤ、１つのクロック信号入力端、１つの制御電圧入力端Ｖinおよび１つのリセット信号入力端が存在する。さらに、チップ１にはマルチプレクサ２１０、グレー・カウンタ＆デコーダ２１５および増幅器２２０が標準のシリコン技術により集積されている。測定信号は出力端ｏｕｔで検出され、ｍ×ｎ個の個別センサとして多数の空洞を備えたアレイ装置の場合には、例えば１０ｋＨｚの周波数にて読取られる多重信号が得られる。
【００３０】
単一の導体ｏｕｔに出力される多重信号は個別電圧値のパターンからなり、これから、評価器におけるデマルチプレクサにより個別センサ信号が得られる。図４Ａに示されていないデマルチプレクサは、例えば図７もしくは図８のハウジング８０の中に配置されている。
【００３１】
他の装置においては、図４Ａに対応するｍ×ｎ個の空洞２０１のような多数の同じセンサの代わりに、ディスクリートのセンサが存在してもよい。特にバイオ医療技術への適用のために、かかるセンサは、例えばｐＯ2およびｐＣＯ2であってよい。従って、別のセンサを組み合わせることができる。図３による装置において使用できる８個の接触領域は信号供給および信号取出しのためには一般に十分である。電気接触部と液体流入とをセンサモジュール１５の反対側面に分離することによって、米国特許第５０９６６６９号明細書と違って電気接触部と流体系との確実な分離が保証される。さらに、センサモジュールへの問題のない液体流入が可能になる。チップ１上における好ましくは内側が円形空所１０１を有するプラスチック封止体５の平らな円形表面１００によって、ワイヤボンディング接触部６，６’の確実な絶縁が得られ、一様にチップ感応面２を中央において空けておくことができる。
【００３２】
センサモジュールの製造は、フレキシブルな基体上における公知技術としての所謂「リール・ツー・リール」プロセスにて行われる。「リール・ツー・リール」プロセスにおいては、支持体テープが加工され、すなわち、ａ）チップの接着、ｂ）ワイヤボンディング／フリップチップ、ｃ）封止からなるプロセスが自動的に行われ（これは流れテープにて大量生産で行なうことができる。）、完成モジュールまでフィルムリールからフィルムリ−ルへと加工される。引続いて、モジュールが切断され、「第１のハウジング」に気密に組込まれる。
【００３３】
図５および図６には、第１のハウジングに納められたモジューが一方ではワイヤボンディング技術を用いて製作され他方ではフリップチップ技術を用いて製作された２つの代替装置が示されている。両ケースにおいて、装置はそれぞれ主として、以下により詳細に説明するマイクロ流体部品および機能を備えた標準プラスチックカード１０もしくは２０からなる。特に、カード１０は例えば接着フィルムの如き付加的な膜１８を持つことができ、この膜によってユニット全体が周囲環境の影響に対して密閉保護される。
【００３４】
図５によるカード１０においてはマイクロ流体部品としてマイクロ流体流路１１、入口流路１２および出口流路１３が存在し、これらの流路は特に物質の搬送および／または反応に役立つ。ハウジング１０における空所１４が重要であり、この空所の中に図１または図２によるチップモジュール１５が適切に位置決めして納められる。空所１４はチップ１の封止体５に合わせられなければならない。その場合、チップ１の活性面に対して垂直な軸線に関して半径方向の対称性および／またはチップ１の活性面に対して平行になっている平らな封止体が好ましい。
【００３５】
第１のハウジング１０の空所１４へモジュール１５を据付ける場合、封止体５の表面と、入口１２および出口１３の如きマイクロ流体部品を支える材料からなる層１９との間の液漏れのない接続が保証されなければならない。これは接着剤または両面接着テープ１７の如き補助手段を含めて考えることによって達成することができる。特に有利な実施形態においては、弾性の封止材料５を使用することによって補助手段を省略することができる。分析装置の作動時には、弾性の封止体５は第１のハウジング１０のマイクロ流体部品を支える層１９の材料に対して押圧されるので、マイクロ流体流路１１は入口流路１２および出口流路１３とともに密封される。押圧は例えば第２のハウジング内のアクチュエータによって行なうことができる。
【００３６】
感応面２を備えたシリコンチップ１を含む図１または図２による代替に対応するチップモジュール１５もしくは１５’ 全体は、特に図５におけるカード体１０の如き基体内に、この装置が外部に対しては十分に密封され、分析すべき物質の流入もしくは搬入を可能にしかつチップ１の活性面のみに分析すべき物質と交換作用をさせることができるように挿入される。作動時にチップ感応面２の完全な濡れを保証するために、すなわち、特にマイクロ流体流路１１における気泡の閉じ込めを避けるために、入口１２および出口１３を備えた流路を支える層１９とチップ１との間のマイクロ流体流路１１の間隙の高さと、チップ１の感応面２の直径との比が１：５よりも小さいか、もしくは間隙１１が典型的に２００μｍ以下であることが重要である。
【００３７】
上述の２００μｍ以下の間隙は、チップ１の感応面２における拡散制御された反応、例えばＤＮＡハイブリッドの場合に有利である。例えば試料液中に溶けている反応相手が反応性感応面２上の薄い膜内へ流れることによって、反応相手を純粋な拡散に比べて高い濃度でチップ１の表面に提供することができ、このことが反応の加速をもたらす。
【００３８】
図６には図５に対する代替としての装置が示されている。この装置は、内部のマイクロ流体部品のない、そしてこの場合には電気的機能もないカード体２０からなる。カード体２０には上方に向けられた感応面２を備えたチップ１が接触させられている。
【００３９】
図５と違って、図６においては、部分的に「再使用可能な」貫流セルが使用される。これにともない、電気的呼出しおよび流体試料の供給・搬出は外部から行なわれる。もちろん、同じようにして、図１によるチップモジュール１５も再使用可能な貫流セルでもって作動させることができ、しかしその際に有利な裏面電気接触でもって作動させるのがよい。
【００４０】
カード体２０は、図６では第１のハウジングを形成し、測定および分析機能は第２のハウジングとしての上側部分において実現される。流体的および電気的な構成要素は上側部分に存在すべきである。
【００４１】
図６では、モジュールと共にアプリケータとしてのチップカードを実現する基体２０の上に、入口流路２２および出口流路２３の支持体である上部２５が載せられているので、所謂接触ヘッドが形成されている。接触ヘッドとしての上部２５は、弾力的に載せることのできる電気接触部２６を持ち、さらにシール手段、例えばパッキンリング２４が存在する。パッキンリング２４は、チップ１の電気接触部に対して接触ヘッド２５の接触部２６が弾力的に載せられた際にチップ１の感応面２と上部との間の流体範囲２１における密封性を保証するのに役立つ。
【００４２】
図６のアプリケータ２０には、図５と類似して、図２によるモジュールがシリコンチップ１と共に作りつけになっているが、図２とは違ってフリップチップ技術の原理を明らかにするために、チップ感応面２は、ここで一部変更を加えられたフリップチップ技術の場合にも再び上方に向けられて示されている。センサチップ１は支持体を含めてカード体２０に作りつけになっている。
【００４３】
最後の目的のために、例えばＰＩリング２７、所謂アンダーフィル２９およびバンプ２８の如きフリップチップ技術の別の補助手段が、密封のためおよびチップ位置の正確寸法維持のために存在する。センサ面での流体を支配しようとする場合、これらの技術的な補助手段は半導体技術において実証されており、センサチップの大量生産時の必要な品質を保証する。
【００４４】
図６の場合にこの関係において重要なことは、分離されている上部２５が、測定時にはじめて基体２０上に被せられ、その後この当接状態において同様に既設の接触部との一方では流体的接続、他方では電気接触を保証することである。
【００４５】
図５に基づくカード１０もしくは図６に基づく基体２０は、それぞれの測定モジュールのための第１のハウジングを有する分離された交換可能な平面形アプリケータを形成している。測定信号の分析および読取りのために、第１のハウジングを備えたこれらのアプリケータはそれぞれ第２のハウジング内に差込まれる。第２のハウジングは、例えば固定した測定および分析装置の部分であるか、または局部的に変更可能な測定装置のためのポータブル機器であり得る。
【００４６】
図７および図８には、センサモジュール１５と第１のハウジング６０からなるアプリケータが示され、このアプリケータは測定の実行および測定値の読取りのために第２のハウジング８０に差込まれている。図１、図４、図４Ａに基づいて詳細に説明したセンサモジュール１５はその作用面をマイクロ流体流路１１に向けられ、マイクロ流体流路１１には流路１１０を介して測定液および試薬液が搬入される。試薬液は現場で入口１２を介して供給された溶媒により、予め調合された固体試薬１６，１６’，１６’’から生じさせられる。測定液および試薬液は廃棄物処理のために出口１３を介して第２のハウジング８０へ達する。
【００４７】
最後に述べた装置は、主として、同じ優先権主張日（２００１年３月９日付けドイツ特許出願第１０１１１４５７．５−５２号）を持つ並行出願の対象であり、そこに開示されていることは明確に述べておく。
【００４８】
図７において、裏面側に接触部を備えたセンサモジュール１５には、チップ面の温度安定化のための、特に冷却のためのペルチエ素子３０が第２のハウジング８０内に付設されているので、規定温度で動作することができるか、もしくは例えば９０℃の高温から例えば３０℃の低温までの冷却プロセスにおける急速排熱が保証されている。シリコンおよび銅−金の非常に良好な熱伝導性材料と僅かな層厚み（約１８０μｍのシリコン；５０μｍの銅−金により、卓抜した熱移転が保証されている。ペルチエ素子３０のために冷却板３１が設けられ、さらにチップ情報読取りのための圧接式電気接触片３３が設けられている。センサモジュール１５へのペルチエ素子３０の押圧によって、熱移転の改善のほかに、マイクロ流体流路を支える層１９の材料におけるモジュール１５の弾性封止体５の先に詳しく述べた密封も行なうことができる。
【００４９】
最後に述べた装置は、所謂ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、ポリマー連鎖反応）の指数増幅法によるＤＮＡ／ＲＮＡ（デオキシリボ核酸／リボ核酸）の増幅のために使用すると効果的である。このために、ＤＮＡ／ＲＮＡ試料、並びに例えばトリリン酸ヌクレオチド、プライマーＤＮＡ／ＲＮＡおよびポリメラーゼ／ポリメラーゼ＋逆トランスクリプターゼのような必要な試薬がセンサチップの感応面のマイクロ流体流路を介して緩衝液に供給される。この場合に、チップの感応面上にＤＮＡ／ＲＮＡ試料を固定することが特に好ましい。これは、例えばアレイの形でチップ上に結合されている相補的なキャッチャーＤＮＡにおけるハイブリッドにより行われる。数百μｍ以下の高さを持つ反応室、すなわちチップの感応面上の空間が約２０〜４０回、２つの温度、典型的には４０℃と９５℃との間を循環させられる。この装置の場合、ＤＮＡ／ＲＮＡ増強プロセス全体を数分で実行することができる。
【００５０】
図８によれば、最後に述べた目的のために第１のハウジング６０内に、水入口６２につながっている第１の試薬流路６１が存在する。さらに第２の試薬流路６１’が存在し、この第２の試薬流路６１’は第１の試薬流路６１に対して平行に延びており、図８の表示では試薬流路６１と違って満たされていない。第２の試薬流路６１’は第２の水入口６２’に接続可能である。それぞれ並列接続されている水入口６２’’，・・・を備えた別の並列接続された試薬流路６１’’，・・・が設けられているので、全部でｎ個の試薬流路とｎ個の水入口が形成されている。さらに、検査すべき液体のための供給ポート６８が存在し、この供給ポートから測定試料が流路６９を介してセンサモジュール１５へ搬送される。その場合、前もって試薬液と接触状態に置かれる必要はない。液体は、センサモジュール１５の感応面２を通過した後、最後には出口６３に達し、出口６３を介して搬出される。
【００５１】
代替として、例えば第１のハウジングの蛇行形での流路拡張もしくは流路延長によって相当容積の使用済み液体を滞留させるようにしてもよい。第２のハウジング８０の読取器には弁を備えた配水システムが設けられている。
【００５２】
従って、アプリケータとして読取器内に差込み可能なチップカードを備えた分析装置の説明例は、十分な公知のチップカード技術の主要な構成要素および方法ステップを利用している。電気的部品と流体的部品とを組合わせたチップカードの機能態様について、次の著しい平凡でない変更もしくは付加的な特徴が考えられる。
−  ボンディングワイヤ上からのチップおよび電気接触部の変更された封止体は、チップの化学生物学的活性面だけが封止されないように配慮する。
−  センサチップおよびボンディングワイヤの変更された封止体は規定の形状を有する。
−  封止体は、チップカードにセンサチップを正確に挿入するために、規定の厚み、規定の横方向広がり並びに少なくともほぼ平らなおよび／または半径方向に対称な表面を持っている。
【００５３】
総括するに、チップカード技術の化学生物学的な測定使用のための上記の例へ追加して、なおも次のことを明らかにすべきである。すなわち、すべての実施形態において、機能容積を有するチップカードからなる装置は、マイクロ流体部品および機能がカードの内部および／または表面に集積されるように構成される。それによって、液体またはガスがチップカードの中へ入ることができ、チップカードの内部または表面に搬送され、シリコンチップの範囲においてチップの活性面を利用することができる。ここで測定が行われ、その後シリコンチップの範囲における液体またはガスがチップの活性面から運び去られ、チップカードを去る。場合によっては、物質をチップカードの内部または表面に貯蔵するかもしくは使用後留まらせることができる。
【００５４】
重要なことは、プラスチックカードの流体流路とチップの活性面すなわち感応面との間におけるマイクロ流体の確実な接続が可能にされ、外部の影響が測定の障害にならないようにチップカードを収容するためにチップカードに空所が形成されることである。
【００５５】
マイクロ流体部品の必要な姿勢に応じて、チップカードは、接着、溶接、積層などの公知の接続方法によってつなぎ合わされた１つまたは複数の構成要素または層から構成することができる。
【００５６】
マイクロ流体機能のためのマイクロ流体部品は、フライス盤切削、パンチング、打ち出し、射出成形、レーザー切削などの種々の方法で形成することができる。
【００５７】
アプリケータ自体は、例えば化学的耐久性または温度負荷に関する定められた要求に基づいて、実際の要求に合致するようにさまざまの材料から形成することができる。
【００５８】
従って、生化学分析のほかに、特に医療診断、法医学での使用のためにも、食品監視のためにも、そして環境測定技術のためにも、多岐にわたって使用可能である分析装置が提供される。アプリケータおよび読取器の分散使用は、特に臨床において、そして開業医において、例えば伝染病の病原体に基づく、例えば血液、他の液、唾液および塗沫標本の時間節約できる低コストの現場検査を可能にする。その場合に、必要ならば、病原の簡略な類型化のみならず、例えば万一の抗生物質抵抗性の決定を行なうことができ、このことは明らかに治療の質を改善し、それにより病気期間および病気にかかる費用を低減することができる。
【００５９】
伝染病の診断のほかに、この医療診断システムは例えば血中ガス／血中電解質分析、治療監視、癌の早期発見並びに遺伝素質決定に適している。
【００６０】
すべての上述の用途にとって、アプリケータ内に電源、簡単な評価電子回路およびディスプレイが存在する自立式のユニットとしてアプリケータを構成するのがよい。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ワイヤボンディング技術を有するチップモジュールの断面図
【図２】フリップチップ技術によるチップモジュールの断面図
【図３】個別接触部を有するチップカード接触領域の平面図
【図４】感応面を備えたチップセンサの平面図
【図４Ａ】生化学用途にセンサを使用する場合の図４におけるチップの露出感応面の拡大平面図
【図５】ワイヤボンディング技術を有するモジュールの組込みのためのチップカードを或る尺度で表した詳細断面図
【図６】フリップチップ技術および反復使用可能な貫流結合部を有するモジュールの組込みのための図５に対応して表示した断面図
【図７】モジュールと読取器へ差込むアプリケータとの組み合わせ断面図
【図８】図７の装置の平面図もしくは断面図
【符号の説明】
【００６２】
１          センサチップ
２          感応面
２I〜VII    接触部
３          支持体テープ
３I〜VIII  接触領域
４          絶縁要素
５          封止体
６          ボンディングワイヤ
６’        ボンディングワイヤ
８          接触部
１０          カード
１１          マイクロ流体流路
１２          入口流路
１３          出口流路
１４          空所
１５          チップモジュール
１５’        チップモジュール
１６          試薬
１６’        試薬
１６’’      試薬
１８          膜
１９          層
２０          カード
２１          流体範囲
２２          入口流路
２３          出口流路
２４          パッキンリング
２５          上部（接触ヘッド）
２６          電気接触部
２７          ＰＩリング
２８          バンプ
２９          アンダーフィル
３０          ペルチエ素子
３１          冷却板
６０          第１のハウジング
６１          試薬流路
６１’        試薬流路
６２          水入口
６２’        水入口
６３          出口
６８          供給ポート
６９          流路
８０          第２のハウジング
１００        表面
１０１        空所
１１０        流路
２０１        マイクロ空洞（感応要素）
２０１’      マイクロ空洞
２１０        マルチプレクサ
２１５        グレー・カウンタ＆デコーダ
２２０        増幅器
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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