(57)【要約】本願は、神経痛を含む慢性疼痛の治療における特定の３−ヘテロシクロ及び３−シクロアルキルオキシ−３−フェニルプロパンアミンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の必要な哺乳動物において慢性疼痛（chronic pain）を治療する方法であって、当該哺乳動物に、慢性疼痛軽減量の以下の式：
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3        （Ｉ）
｛式中、Ａｒは、
【化１】
2004538305.tif 000003
であり；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジル又はチアゾールイルであり；
Ｒ2とＲ3の各々は、独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ4の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは、０，１又は２であり；
ｎは、０又は１である。｝により表される化合物；又は医薬として許容されるその酸付加塩を、投与することを含む前記方法。
【請求項２】
式中、Ａｒがナフチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式中、Ａｒが１−ナフチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式中、Ａｒが、非置換フェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニル又はＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式中、Ａｒが、メチル又はメトキシで置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記メチル又はメトキシ基が、そのフェニル環のオルト位において置換されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式中、Ｒ2とＲ3の内の１が、水素であり、そして他が、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式中、Ａｒが、１−ナフチルであり、Ｒ1が、２−チエニルであり、Ｒ2とＲ3の内の１が水素であり、かつ、他が、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式中、Ａｒが、２−メチルフェニルであり、Ｒ2とＲ3の内の１が、水素であり、そして他がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
慢性疼痛軽減量用医薬組成物であって、以下の式：
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3        （Ｉ）
｛式中、Ａｒは、
【化２】
2004538305.tif 000004
であり；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジル又はチアゾールイルであり；
Ｒ2とＲ3の各々は、独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ4の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは、０，１又は２であり；
ｎは０又は１である。｝により表される化合物；又は医薬として許容されるその酸付加塩及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。
【請求項１１】
治療の必要な哺乳動物において神経痛（neurophathic pain）を治療する方法であって、当該哺乳動物に、神経痛軽減量の以下の式：
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3        （Ｉ）
｛式中、Ａｒは、
【化３】
2004538305.tif 000005
であり；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジル又はチアゾールイルであり；
Ｒ2とＲ3の各々は、独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ4の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは、０，１又は２であり；
ｎは、０又は１である。｝により表される化合物；又は医薬として許容されるその酸付加塩を、投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
式中、Ａｒがナフチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式中、Ａｒが１−ナフチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式中、Ａｒが、非置換フェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニル又はＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式中、Ａｒが、メチル又はメトキシで置換されたフェニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記メチル又はメトキシ基が、そのフェニル環のオルト位において置換されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式中、Ｒ2とＲ3の内の１が、水素であり、そして他が、メチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
式中、Ａｒが、１−ナフチルであり、Ｒ1が、２−チエニルであり、Ｒ2とＲ3の内の１が水素であり、かつ、他が、メチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
式中、Ａｒが、２−メチルフェニルであり、Ｒ2とＲ3の内の１が水素であり、そして他がメチルである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願発明の背景
慢性疼痛症状は、さまざまな形態で、好適なケアを欠く結果として、全世界で、ＷＨＯによれば、４百万人の癌患者を含む、かなり多数の人々を苦しめている。多数の他の症状、例えば、筋骨格又は椎骨の痛み、神経学的な痛み、頭痛又は血管の痛みが在る。神経系の損傷又は組織の損傷の場合に生じる神経痛、慢性痛の症状は、中枢及び末梢神経系における異常な感覚経験（異痛症（allodynia）、痛覚過敏（hyper algesia)）、及び異常な痛みのプロセッシングを特徴とする。痛い糖尿病性のニューロパシーは、ヒトにおける糖尿病の最も頻度の高い合併症であり、疱疹後神経痛は、帯状疱疹後の患者の１０〜３０％において発症し、幻肢痛（phantom limb and stump pain）は一般的な切断後遺症である。慢性疼痛は、外傷、エントラップメントニューロパシー（例えば、手根管症候群）、多発性硬化症又はＡＩＤＳ関連ポリニューロパシー、アルコール依存症、甲状腺機能低下症又は抗癌化学療法によって生じうる。
【０００２】
疼痛の慣用治療は、以下の２つのカテゴリーに分類される：１）軽度の痛みを治療するために使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＮＳ）、しかしながらその治療用途はＧＩの反作用により限定される；２）中〜重度の痛みを治療するために使用されるモルヒネ及び関連オピオイド、しかしながらその治療用途は、呼吸低下、耐性、及び乱用可能性を含む不所望の副作用により限定される。しかしながら、慣用の鎮痛薬は、オピエートであるかＮＳＡＩＤＳであるかを問わず、慢性疼痛症候群の治療においては限定された治療的価値をもつ。これは、上記症状の治療のための補助的な鎮痛薬の使用を導いている。例えば、３環式抗うつ薬は、現在、痛性糖尿病性ニューロパシーの治療における第１の選択である。しかしながら、ほとんどの剤は全ての患者において十分に有効ではなく、そして不所望の副作用が一般的である。
【発明の開示】
【０００３】
本願発明は、特定の３−ヘテロシクロ及び３−シクロアルキルオキシ−３−フェニルプロパンアミンによる慢性疼痛の治療を提供する。より特に、本願発明は、慢性疼痛を治療するために、以下の式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容されるその酸付加塩を使用することに関する：
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3        （Ｉ）
｛式中、Ａｒは、
【化１】
2004538305.tif 000002
であり；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジル又はチアゾールイルであり；
Ｒ2とＲ3の各々は、独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ4の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5の各々は、独立に、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは、０，１又は２であり；
ｎは、０又は１である。｝。
【０００４】
本願発明は、上記式の化合物、及び医薬として許容されるその担体、希釈剤又は賦形剤を含む、慢性疼痛の治療において使用される鎮痛医薬製剤をも提供する。
【０００５】
上記式中、Ａｒがフェニルであるとき、置換基Ｒ4は、いずれかの好適な炭素原子においてその環に付着されうる。したがって、Ｒは、ｏ−，ｍ−及びｐ−トリフルオロメチル；ｏ−，ｍ−及びｐ−フルオロフェニル；ｏ−，ｍ−及びｐ−クロロフェニル；ｏ−，ｍ−及びｐ−ブロモフェニル；ｏ−，ｍ−及びｐ−トリル；全ての位置における異性体を含むキシリル；ｏ−，ｍ−及びｐ−アニシル；ｏ−，ｍ−及びｐ−トリル；ｏ−，ｍ−及びｐ−エトキシフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２−メトキシ−４−クロロフェニル；２−エチル−４−ブロモフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，４，６−トリクロロフェニル；２，４，５−トリクロロフェニル、等を表すことができる。
【０００６】
上記式中、Ａｒがナフチルであるとき、それは、１−ナフチル又は２−ナフチルのいずれかであることができる。置換基Ｒ5は、いずれかの好適な第２の炭素原子においてそのナフチル環に付着されうる。したがって、Ｒは、１−ナフチル；２−ナフチル；４−クロロ−１−ナフチル；５−メチル−２−ナフチル；３−トリフルオロメチル−１−ナフチル；６−ヨード−２−ナフチル；４−メチル−２−ナフチル；６−ｎ−プロピル−１−ナフチル；２−メチル−１−ナフチル；６−メチル−１−ナフチル；４−ｎ−ブチル−１−ナフチル；２−クロロ−１−ナフチル、等を表すことができる。
【０００７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
用語「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシを意味する。
用語「Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル」は、５〜７炭素原子を含む環状アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを意味する。
【０００８】
非毒性の酸とともに形成された上記式により表されるアミン塩基の医薬として許容される塩も、本発明の範囲内に包含される。上記の酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸、等から得られる塩、並びにパラ−トリエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸を含む非毒性の有機酸、そして関連の無機酸及び有機酸から得られる塩を含む。したがって、このような医薬として許容される塩は、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルフィット、ビスルフィット、ホスフェート、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プリオピロレート、オギザレート、マロネート、スクシネート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ベーターヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレート、その他の塩を含む。好ましい医薬として許容される酸付加塩は、鉱酸、例えば、塩酸及び臭化水素酸とともに形成された塩、そして特に、有機酸、例えば、シュウ酸及びマレイン酸とともに形成された塩を含む。
【０００９】
本発明に係る化合物は、当業者に周知の手順により製造されうる。本発明の方法に係る化合物の製造は、例えば、米国特許第５，０２３，２６９号中に記載されている。
【００１０】
Ｒ1基、及びＯＡｒ基がそれに付着されるところの炭素原子は、キラルであり、そしてそれゆえ、本発明の方法に係る化合物は、立体異性体として存在する。単一の光学異性体、並びにラセミ体を含む、個々の光学異性体の混合物も本発明に包含される。
【００１１】
特定の、本発明の方法に係る化合物が好ましい。例えば、式中、Ａｒがナフチル、特に１−ナフチルである化合物が好ましい。式中、Ａｒがフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基で置換されたフェニル、特に非置換フェニルあるいはメチル又はメトキシ基で置換されたフェニル、より特に、非置換フェニルあるいはメチル又はメトキシ基でオルト位において置換されたフェニルが好ましい。本願出願人は、式中、Ｒ2とＲ3の内の１が水素であり、かつ、他がメチル基であるところの式（Ｉ）の化合物をも好む。本願出願人は、式中、Ｒ1がチエニル、特にＲ1が２−チエニルであるところの式（Ｉ）の化合物をも好む。本願出願人は、式中、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｒ1が２−チエニルであり、Ｒ2とＲ3の内の１が水素であり、かつ、他がメチルであるところの式（Ｉ）の化合物、すなわち、デュロキセチン（Duloxetine）として知られる化合物を好む。
【００１２】
慢性疼痛（chronic pain）又は神経痛（neuropathic pain）の治療における使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、慢性疼痛又は神経痛の兆候を軽減するために十分な量で、経口又は非経口的に投与されうる。使用されるべき式（Ｉ）の化合物の実際の量は、慢性疼痛又は神経痛の症状の重度及び性質、処置される動物、そして求められる軽減レベルとともに変動するであろう。ヒトにおいては、必要時に投与される、約２〜約５０ミリグラムの経口投与量が、適切な薬用量を与える。約１〜約２５ミリグラムの筋中投与量は、経口投与のために特定される量に匹敵する投与量を与える。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、本発明のさらなる局面を表わす。上記活性成分は、さまざまな着色、香味、安定、及び芳香マスキング物質を含む、錠剤、カプセル、及び液体配合物、例えば、エリキシル及び懸濁液を含む通常の経口投与形態に、医薬として許容される担体とともに配合されうる。経口投与形態を配合するためには、上記活性成分は、錠剤化又はカプセル化プロセスを助けるために、さまざまな慣用の錠剤化材料、例えば、デンプン、アカシア、ガム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、アルギネート、トラガカンス、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、メチル・セルロース、ポリビニルピロリドン、水、シロップ及びタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油と混合されうる。添加物としてのステアリン酸マグネシウムは、望まれるとき、有用な潤滑（滑沢）機能を提供する。
【００１４】
上記活性成分は、医薬として許容される滅菌液体担体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒又は両者の混合物中に溶解又は懸濁されうる。好ましくは、液体担体は、非経口注射のために好適なものである。上記活性成分が十分に溶解性である場合、それは、担体としての通常の生理食塩水中に溶解されることができ；それが上記目的のためにあまりにも溶解度が低い場合、それは、しばしば、好適な有機溶媒、例えば、水性ポリエチレン・グリコール又はポリエチレン・グリコール溶液中に溶解されることができる。１０〜７５重量％のグリコールを含むプロピレン・グリコールは、一般に好適である。他の場合、水性デンプン又はカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム溶液中、又は好適な油、例えば、落花生油（arachis oil）中に、微粉砕した上記活性成分を分散させることにより、他の組成物を作ることもできる。滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、筋中、腹膜内又は皮下注射により使用されうる。
【００１５】
好ましくは、上記医薬組成物は、単位投与形態において、例えば、錠剤又はカプセルとして存在する。このような形態においては、当該組成物は、適当な量の上記活性成分を含有する単位投与量に亜分割され；当該単位投与形態は、包装された組成物、例えば、１包みの粉末又はバイアル又はアンプルであることができる。上記単位投与形態は、カプセル、カシュー剤（cashet）又は錠剤自体であることができ、又はそれは包装形態にある適当な数の上記のものであることもできる。組成物の単位投与量中の上記活性成分の量は、特別の必要性及び上記活性成分の活性度に従って、２mg以下〜５０mg以上に変動又は調整されうる。
【００１６】
本願明細書中に使用するとき、用語「慢性疼痛（chronic pain）」とは、灼熱痛（causalgia）、神経痛（neuropathic pain）、糖尿病性ニューロパシー、術後又は外傷性ニューロパシー、疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia）、末梢ニューロパシー、エントラップメントニューロパシー、幻肢痛（phantom limb and stump pain）、アルコール依存症、ＨＩＶ感染、多発性硬化症、甲状腺機能低下症、又は抗癌化学療法により引き起こされるニューロパシーから選ばれる痛みを意味する。本願出願人は、特に、神経痛（neuropathic pain）の治療のための上記式（Ｉ）の化合物の使用を好む。
【００１７】
用語「慢性疼痛軽減量」は、治療の必要な哺乳動物において慢性痛を軽減又は低下させることができる上記式（Ｉ）の化合物の量を表す。
【国際公開パンフレット】
2004538305.tif 000006
2004538305.tif 000007
2004538305.tif 000008
2004538305.tif 000009
2004538305.tif 000010
2004538305.tif 000011
2004538305.tif 000012
2004538305.tif 000013
2004538305.tif 000014
2004538305.tif 000015
2004538305.tif 000016
【国際調査報告】
2004538305.tif 000017
2004538305.tif 000018
2004538305.tif 000019