(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物ならびに薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物およびその水和物に関する。本発明はまた、医薬組成物、構造式（Ｉ）で表される化合物ならびに薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物およびその水和物を使用する方法ならびに作製する方法に関する。
2004532194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2004532194.tif 000216
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（cyclolkenyl ）は１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化２】
2004532194.tif 000217
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項２】
環Ａが、任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが以下：
【化３】
2004532194.tif 000218
式中、
記号
【化４】
2004532194.tif 000219
は、フェニル基と環Ａを接続する一重結合を表し；
記号「［」は、α、β−不飽和カルボニル基と環Ａを接続する一重結合を表す
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5 がメチルであり、Ｒ6 がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5 がメチルであり、Ｒ6 がフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1 およびＲ3 が共にイソプロピルであり；かつ
Ｒ2 がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1 およびＲ3 が共にｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ2 がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造：
【化５】
2004532194.tif 000220
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキ基ル、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロ、またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｋは０、１、２または３である
で表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項１０】
Ｒ1 およびＲ3 が共にイソプロピルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化６】
2004532194.tif 000221
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｍは０、１、２または３である
によって表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項１３】
Ｒ1 およびＲ3 が同じであり、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化７】
2004532194.tif 000222
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｑは０、１、２または３である
によって表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項１６】
Ｒ1 およびＲ3 が同じであり、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト2-エン酸；
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト2-エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト2-エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト2-エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E) 2-フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ [b]チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸；
(E) 3-[4-(2-プロピルオキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル] プロプ-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-フェニル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエニル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-[4-(5-(2,2,2- トリフルオロエトキシ)-6-tert- ブチルインダン-4- イル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E) 3-[4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[3,5- ジ-iso- プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル)-フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル)-フェニル]-ベンゾ[b] チオフェン｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(ジメチルフェニルメチル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛5-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-フェニル-5-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸；
3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸、ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容され得るキャリアならびに以下の構造式：
【化８】
2004532194.tif 000223
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化９】
2004532194.tif 000224
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；ならびに
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
環Ａが以下：
【化１０】
2004532194.tif 000225
式中、
記号
【化１１】
2004532194.tif 000226
は、フェニル基と環Ａを接続する一重結合を表し；ならび
記号「［」は、α、β−不飽和カルボニル基と環Ａを接続する一重結合を表す
からなる群より選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ5 がメチルであり、かつＲ6 がＨである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ5 がメチルであり、かつＲ6 がフルオロである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ1 およびＲ3 が共にイソプロピルであり；かつ
Ｒ2 がＨである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ1 およびＲ3 が共にｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ2 がＨである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が以下の構造：
【化１２】
2004532194.tif 000227
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロ、またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｋは０、１、２または３である
で表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ1 およびＲ3 が共にイソプロピルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物が以下の構造式：
【化１３】
2004532194.tif 000228
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｍは０、１、２または３である
によって表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物である請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ1 およびＲ3 が同じであり、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシである、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３５】
化合物が、以下の構造式：
【化１４】
2004532194.tif 000229
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｑは０、１、２または３である
によって表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ1 およびＲ3 が同じであり、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；かつ
Ｒ5 がメチルである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化１５】
2004532194.tif 000230
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（cyclolkenyl ）は１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化１６】
2004532194.tif 000231
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、かつｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物を投与することを含む、哺乳動物においてレチノイドＸレセプター活性を調節する方法。
【請求項４０】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルキル基である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
化合物が以下の構造：
【化１７】
2004532194.tif 000232
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロ、またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｋは０、１、２または３である
で表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物である、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
化合物が以下の構造式：
【化１８】
2004532194.tif 000233
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｍは０、１、２または３である
によって表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、以下の構造式：
【化１９】
2004532194.tif 000234
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｑは０、１、２または３である
によって表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ（difluro ）- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化２０】
2004532194.tif 000235
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化２１】
2004532194.tif 000236
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；ならびに
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物においてＲＸＲα：ＰＰＡＲαヘテロダイマー活性を調節する方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物にＰＰＡＲαアゴニストを投与することをさらに含む請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
化合物が以下の構造：
【化２２】
2004532194.tif 000237
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｋは０、１、２または３である
で表され、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
化合物が以下の構造式：
【化２３】
2004532194.tif 000238
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｍは０、１、２または３である
によって表されるか、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物である請求項４８記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
化合物が、以下の構造式：
【化２４】
2004532194.tif 000239
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｑは０、１、２または３である
によって表され、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物である、請求項４８記載の方法。
【請求項５７】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ（difluro ）- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化２５】
2004532194.tif 000240
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化２６】
2004532194.tif 000241
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；ならびに
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物においてＲＸＲα：ＰＰＡＲγヘテロダイマー活性を調節する方法。
【請求項５９】
前記哺乳動物にＰＰＡＲγアゴニストを投与することをさらに含む請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
化合物が以下の構造：
【化２７】
2004532194.tif 000242
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｋは０、１、２または３である
で表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項５８記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
化合物が以下の構造式：
【化２８】
2004532194.tif 000243
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｍは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項５８記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、以下の構造式：
【化２９】
2004532194.tif 000244
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；ならびに
ｑは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項５８記載の方法。
【請求項６７】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ（difluro ）- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化３０】
2004532194.tif 000245
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化３１】
2004532194.tif 000246
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；ならびに
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物においてＨＤＬコレステロールレベルを増加し、トリグリセリドレベルを減少する方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物にＰＰＡＲγアゴニストを投与することをさらに含む請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項６８記載の方法。
【請求項７１】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項６８記載の方法。
【請求項７２】
化合物が以下の構造：
【化３２】
2004532194.tif 000247
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｋは０、１、２または３である
で表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項６８記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
化合物が以下の構造式：
【化３３】
2004532194.tif 000248
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｍは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項６８記載の方法。
【請求項７５】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
化合物が、以下の構造式：
【化３４】
2004532194.tif 000249
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｑは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項６８記載の方法。
【請求項７７】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化３５】
2004532194.tif 000250
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化３６】
2004532194.tif 000251
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物において脂質代謝を調節する方法。
【請求項７９】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項７８記載の方法。
【請求項８１】
化合物が以下の構造：
【化３７】
2004532194.tif 000252
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｋは０、１、２または３である
で表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項７８記載の方法。
【請求項８２】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
化合物が以下の構造式：
【化３８】
2004532194.tif 000253
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｍは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項７８記載の方法。
【請求項８４】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
化合物が、以下の構造式：
【化３９】
2004532194.tif 000254
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｑは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項７８記載の方法。
【請求項８６】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化４０】
2004532194.tif 000255
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化４１】
2004532194.tif 000256
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物において血清トリグリセリドレベルの変化なしに血液グルコースレベルを低下する方法。
【請求項８８】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項８７記載の方法。
【請求項９０】
化合物が以下の構造：
【化４２】
2004532194.tif 000257
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｋは０、１、２または３である
で表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項８７記載の方法。
【請求項９１】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
化合物が以下の構造式：
【化４３】
2004532194.tif 000258
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｍは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項８７記載の方法。
【請求項９３】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
化合物が、以下の構造式：
【化４４】
2004532194.tif 000259
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｑは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩である、請求項８７記載の方法。
【請求項９５】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
哺乳動物に薬学的有効量の以下の構造式：
【化４５】
2004532194.tif 000260
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化４６】
2004532194.tif 000261
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物を投与することを含む、哺乳動物においてＸ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群から選択される疾患もしくは状態を処置または予防する方法。
【請求項９７】
Ｒ4 が１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ2 〜Ｃ5 アルコキシ基である、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
環Ａが任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルである、請求項９６記載の方法。
【請求項９９】
化合物が以下の構造：
【化４７】
2004532194.tif 000262
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ7 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ8 はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｋは０、１、２または３である
で表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項９６記載の方法。
【請求項１００】
化合物が、以下：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群から選択される、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
化合物が以下の構造式：
【化４８】
2004532194.tif 000263
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ9 は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
Ｒ10はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｍは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である請求項９６記載の方法。
【請求項１０２】
化合物が、以下：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル（y ）] ブト-2- エン酸；
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E) 2-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E) 3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物
からなる群から選択される、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
化合物が、以下の構造式：
【化４９】
2004532194.tif 000264
式中、
Ｒ1 ’およびＲ3 ’はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 ’はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ11はＨ、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
各Ｒ13は、独立して、ハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であり；
ｑは０、１、２または３である
によって表され、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物または水和物である、請求項９６記載の方法。
【請求項１０４】
化合物が、以下：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選択される、請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
以下の構造式：
【化５０】
2004532194.tif 000265
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化５１】
2004532194.tif 000266
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される、レチノイドＸレセプター、ＲＸＲα：ＰＰＡＲαヘテロダイマー、またはＲＸＲα：ＰＰＡＲγヘテロダイマーによって調節される障害に対する治療に使用する化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項１０６】
以下の構造式：
【化５２】
2004532194.tif 000267
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒ16はＯＲ17、ＯＣＨ（Ｒ17）ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｒ20、またはアミノアルキルであり；
Ｒ17、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化５３】
2004532194.tif 000268
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される、レチノイドＸレセプター、ＲＸＲα：ＰＰＡＲαヘテロダイマー、またはＲＸＲα：ＰＰＡＲγヘテロダイマーによって調節される状態の処置用の医薬の製造のための化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の使用。
【請求項１０７】
以下の構造式：
【化５４】
2004532194.tif 000269
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒx はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
環Ａは以下の構造式：
【化５５】
2004532194.tif 000270
式中、
Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり；
Ｘ3 はＮまたはＣであり；
Ｘ4 はＣＨまたはＮであり；
ｐは０または１であり、Ｘ1 がＯまたはＳの場合、Ｘ2 はＣＨまたはＮであり、ｐは０である
で表されるヘテロアリール基であり；
環Ａはハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される
で表される、ＲＸＲモジュレータならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物を調製する方法であって、
ａ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基の存在下で、以下の構造式：
【化５６】
2004532194.tif 000271
式中、
Ｚはハロまたはトリフレートである、
で表される複素環式芳香族化合物と、
以下の構造式：
【化５７】
2004532194.tif 000272
で表される置換フェニルボロン酸とを反応させて、以下の構造式：
【化５８】
2004532194.tif 000273
で表される（置換フェニル）−複素環式芳香族化合物を形成する工程；ならびに
ｂ）塩基を用いてトリアルキルホスホノアセテートを処理することによりトリアルキルホスホノアセテートのエノールアニオンを形成する工程であって、ここで該トリアルキルホスホノアセテートは以下の構造式：
【化５９】
2004532194.tif 000274
式中、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、独立して、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである
で表される；ならびに
ｃ）トリアルキルホスホノアセテートアニオンと（置換フェニル）−複素環式芳香族化合物とを反応させて、該ＲＸＲモジュレータを形成する工程
を含む、方法。
【請求項１０８】
ＲＸＲモジュレータをアルカリ金属水酸化物で処理して、以下の構造式：
【化６０】
2004532194.tif 000275
で表されるカルボン酸を形成する工程をさらに含む、請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
以下の構造式：
【化６１】
2004532194.tif 000276
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒx はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである
で表される、ベンゾ［ｂ］フラニルＲＸＲモジュレータを調製する方法であって、
ａ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基の存在下で、以下の構造式：
【化６２】
2004532194.tif 000277
式中、
Ｚ2 はハロである、
で表されるハロサリチルアルデヒド（halosalicyaldehyde）と、
以下の構造式：
【化６３】
2004532194.tif 000278
で表される置換フェニルボロン酸とを反応させて、以下の構造式：
【化６４】
2004532194.tif 000279
で表される（置換フェニル）−サリチルアルデヒド（halosalicyaldehyde）を形成する工程；
ｂ）（置換フェニル）−サリチルアルデヒド（halosalicyaldehyde）と以下の構造式：
【化６５】
2004532194.tif 000280
式中、Ｚ6 はハロである
で表されるα−ハロカルボニルとを反応させて、以下の構造式：
【化６６】
2004532194.tif 000281
で表される（置換フェニル）−２−カルボニルベンゾ［ｂ］フランを形成する工程；
ｃ）塩基を用いてトリアルキルホスホノアセテートを処理することによりトリアルキルホスホノアセテートのエノールアニオンを形成する工程であって、ここで該トリアルキルホスホノアセテートは以下の構造式：
【化６７】
2004532194.tif 000282
式中、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、独立して、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである
で表される；ならびに
ｄ）トリアルキルホスホノアセテートアニオンと（置換フェニル）−２−カルボニルベンゾ［ｂ］フランとを反応させて、該ベンゾ［ｂ］フラニルＲＸＲモジュレータを形成する工程
を含む、方法。
【請求項１１０】
ベンゾ［ｂ］フラニルＲＸＲモジュレータをアルカリ金属水酸化物で処理して、以下の構造式：
【化６８】
2004532194.tif 000283
で表されるカルボン酸を形成する工程をさらに含む、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
以下の構造式：
【化６９】
2004532194.tif 000284
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、Ｃ2 〜Ｃ3 ハロアルキニル、およびＣ1 〜Ｃ3 アルコキシであり、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、または式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 は、それらが連結された炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で任意に置換された５または６員炭素環式環を形成し；あるいは
ＲおよびＲ1 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ3 はＨ、ハロ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ10シクロアルケニル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたは式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで任意に置換され；
Ｒ4 はＨ、ハロ、アリール−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ基であり、ここで該アリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基はハロ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、式ＮＲ14Ｒ15で表されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが連結された炭素原子と共に、アリール環、ヘテロアリール環、Ｃ5 〜Ｃ8 シクロアルキル環またはＣ5 〜Ｃ8 シクロアルケニル環を形成し、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは１つ以上のハロ置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル置換基、Ｃ1 〜Ｃ3 ハロアルキル置換基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換基で任意に置換され；
Ｒ5 はＨ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル基であり；
Ｒ6 はＨまたはハロであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、またはそれらが連結された窒素と共に５〜８員複素環を形成し得；
Ｒx はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである
で表される、ベンゾ［ｂ］チオフェニルＲＸＲモジュレータを調製する方法であって、
ａ）塩基と以下の構造式：
【化７０】
2004532194.tif 000285
で表されるアルキルチオグリコレートとの反応混合物を形成する工程；
ｂ）反応混合物に以下の構造式：
【化７１】
2004532194.tif 000286
で表されるフルオロフェニル−酢酸を添加して、以下の構造式：
【化７２】
2004532194.tif 000287
で表されるチオフェニル−酢酸アルキルエステルを形成する工程；
ｃ）チオフェニル−酢酸アルキルエステルをアルカリ金属水酸化物で処理して、チオフェニル−酢酸を形成する工程；
ｄ）チオフェニル−酢酸と塩化チオニルとを反応させて、塩化チオフェニル−酢酸を形成する工程；
ｅ）塩化チオフェニル−酢酸をフリーデル−クラフツ触媒で処理して、以下の構造式：
【化７３】
2004532194.tif 000288
で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンを形成する工程；
ｆ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンを塩基で処理して、カルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンのアニオンを形成する工程；
ｇ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンのアニオンとＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドとを反応させて、以下の構造式：
【化７４】
2004532194.tif 000289
で表されるトリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエステルを形成する工程；
ｈ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエステルと以下の構造式：
【化７５】
2004532194.tif 000290
で表される置換フェニルボロン酸とを反応させて、以下の構造式：
【化７６】
2004532194.tif 000291
で表される（置換フェニル）−複素環式芳香族化合物を形成する工程；
ｉ）塩基を用いてトリアルキルホスホノアセテートを処理することによりトリアルキルホスホノアセテートのエノールアニオンを形成する工程であって、ここで該トリアルキルホスホノアセテートは以下の構造式：
【化７７】
2004532194.tif 000292
式中、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、独立して、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである
で表される；ならびに
ｊ）トリアルキルホスホノアセテートアニオンと（置換フェニル）−複素環式芳香族化合物とを反応させて、該ベンゾ［ｂ］チオフェニルＲＸＲモジュレータを形成する工程
を含む、方法。
【請求項１１２】
ベンゾ［ｂ］チオフェニルＲＸＲモジュレータをアルカリ金属水酸化物で処理して、以下の構造式：
【化７８】
2004532194.tif 000293
で表されるカルボン酸を形成する工程をさらに含む、請求項１１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願：本出願は、2001年3 月14日に出願された米国出願60/275,885号の利益を主張するものであり、その全内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
ビタミンＡ代謝産物であるレチン酸は、幅広いスペクトルの生物学的効果を誘導することが認識されている。たとえば、Retin-A （登録商標) およびAccutane（登録商標) などのレチン酸含有産物は、種々の病的状態の処置のための治療剤としての有用性が発見されている。また、レチン酸の多様な構造類似体が合成され、これも生体に作用し得ることがわかっている。これらの合成レチノイドの多くは、レチン酸の多くの薬理学的作用によく似ていることがわかっており、したがって、多くの疾患の状態の処置について治療可能性を有している。
【０００３】
医学の専門家たちは、レチノイドの治療への応用に大変な興味をもっている。それらの使用の中でも、重篤な種類の座瘡および乾癬ならびにカポージ肉腫などの癌腫の処置がFDA により承認されている。これらの化合物が太陽に長時間曝されることで生じる皮膚の損傷の効果を停止するおよびある程度転換するのに使用することができるという多数の証拠もある。これらの化合物が細胞の増殖、分化およびプログラムされた細胞死( アポトーシス) についての効果を取り除き、したがって、頸部癌腫や皮膚癌腫および腎細胞癌を含む急性前骨髄球性白血病(APL) 、上皮癌腫、扁平上皮癌などの多様な癌の状態および前癌の状態の処置や予防に有用でありうるという他の証拠もある。さらに、レチノイドは、目の疾患、心臓血管の疾患および他の皮膚の障害の処置や予防に有利な活性を有し得る。
【０００４】
レチン酸シグナル伝達の分子メカニズムについての主要な洞察は、1988年、ステロイド/ 甲状腺ホルモン細胞内レセプタースーパーファミリーのメンバーがレチン酸シグナルを伝達することが発見された際に得られた。V. Giguereら、Nature、330 ：624-29(1987)；M. Petkovichら、Nature、330 ：444-50(1987)、レビューとして、R.M. Evans、Science 、240 ：889-95(1988)を参照のこと。現在、レチノイドが２つの異なる細胞内レセプターサブファミリー：レチン酸レセプター(RAR) およびレチノイドＸレセプター(RXR) （これらのサブタイプであるRAR α、β、γおよびRXR α、β、γを含む）の活性を調節することが知られている。すべてのトランス−レチン酸(ATRA)は、RAR の転写活性を調節する細胞内低分子量リガンドであり、一方、9-シスレチン酸(9-cis) はRXR の細胞内リガンドである。R.A. Heyman ら、Cell、68：397-406(1992) ；およびA.A. Levinら、Nature、355 ：359-61(1992).
【０００５】
RAR およびRXR はいずれも、いくつかのATRAから9-cis へのインビボの変換により、インビボでATRAに応答するが、そのレセプターはいくつかの重要な面で相違する。まず、RAR およびRXR は、一次構造が有意に互いに異なる( たとえば、RAR αとRXR αとのリガンド結合ドメインはアミノ酸相同性が約30％しかない) 。これらの構造の違いは、RAR およびRXR の種々のビタミンＡ代謝産物や合成レチノイドに対する応答の相対的な程度の差に反映される。また、明確に異なるパターンの組織分布がRAR およびRXR について見られる。たとえば、RXR αmRNAは高いレベルで内臓組織（たとえば、肝臓、腎臓、肺、筋肉および腸）において発現されるが、一方、RAR αmRNAは発現されない。結局、RAR およびRXR は、異なる標的遺伝子特性を有する。
【０００６】
RAR およびRXR は、一般的にコンセンサス配列AGGTCAの２つの直列反復の半分の部位（direct repeat half-site ）からなる標的遺伝子における応答因子に結合することにより転写を調節する。RAR は、RXR とのヘテロダイマー複合体を介して主として作用すると考えられている。RAR ：RXR ヘテロダイマーは、5 つの塩基対(DR5) または2 つの塩基対(DR2) で隔てられた直列反復（direct repeat ）に結合することにより、転写を活性化する。RXR は、ホモダイマーを形成することもできる。RXR ：RXR ホモダイマーは、１ヌクレオチド（DR1 ）のスペーシングをもつ直列反復に結合する。D.J. Mangelsdorfら、「レチノイドにおける「レチノイドレセプター」（「The Retinoid Receptors」 in The Retinoids ）」：Biology 、Chemistry and Medicine、M.B. Sporn、A.B.Roberts およびD.S. Goodman編、Raven Press 、New York、NY、第２版(1994)。たとえば、応答因子は、細胞性レチナール結合タンパク質II型(CRBPII)において同定されており、それはDR1 からなり、かつアポリポタンパク質AI遺伝子ではRXR に応答性を与えるが、RAR には与えない。さらに、RAR は、CRBPIIRXR 応答因子を経てRXR 介在活性化を抑制することもわかっている(D.J. Manglesdorf ら、Cell、66：555-61(1991)) 。RXR は、しかしながら、コレギュレーターとして優位に作用し、これは、ヘテロダイマー化を経て全トランスレチン酸、ビタミンＤ3 、甲状腺ホルモン、およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターのそれらの応答因子との結合を増強する。また、DR5 からなるRAR βに特異的な標的遺伝子（たとえば、βRE) を含むRAR 特異的標的遺伝子が同定されている。これらのデータは、2 つのレチン酸応答経路が単純に重複しているのではなく、複雑な相互作用を表わしていることを示す。
【０００７】
RXR ：RXR ホモダイマーの状況下でのRXR アゴニストは、RXR ヘテロダイマーを経る同一の化合物の活性に比べて独特の転写活性を示す。RXR ホモダイマーの活性化は、リガンドに依存した事象である、すなわち、RXR アゴニストはRXR ホモダイマーの活性化を引き起こすように存在しなければならない。対照的に、ヘテロダイマー( たとえば、RXR ：RAR 、RXR ：VDR)を経て作用するRXR はしばしばサイレントなパートナーである、すなわち、RXR アゴニストは、RXR 含有ヘテロダイマーを、ヘテロダイマーパートナーに対応するリガンドなしに活性化することはないだろう。しかしながら、他のヘテロダイマー( たとえば、PPAR：RXR)については、ヘテロダイマーパートナーの一方または両方のリガンドがヘテロダイマー複合体を活性化することができる。さらに、いくつかの場合では、RXR アゴニストおよび他のヘテロダイマーパートナーについてのアゴニストの両方の存在( たとえば、PPARαのゲムフィブロジル(gemfibrizol) およびRAR αのTTNPB)は、少なくとも付加を生じ、しばしば、ヘテロダイマー対の他のIRの活性化経路（たとえば、PPARα経路) の共同作用的な増強を生じる。たとえば、国際公開第94/15902号パンフレット、1994年7 月21日公開；R. Mukherjeeら、J. Steroid Biochem. Molec. Biol.、51：157-166(1994) ；ならびにL. JowおよびR. Mukherjee、J. Biol.Chem. 、270 ：3836-40(1995) を参照。
【０００８】
これまでに同定されたRXR モジュレータは重要な治療有用性を示しているが、いくつかの望ましくない副作用も示している。たとえば、レチノイドはトリグリセリドを高めて、甲状腺ホルモン軸動脈を抑制することがわかっている( たとえば、Sherman, S.I. ら、N. Engl. J. Med. 340(14)：1075-1079(1999) を参照) 。また、多くのレチノイドは、皮膚刺激、脂質および骨毒性、視覚効果( 夜盲やドライアイを含む) ならびに催奇形性などの望ましくない副作用を有する。したがって、RXR ホモダイマー活性とRXR ヘテロダイマー活性を調節するが、副作用をほとんど示さない新規化合物の開発が望まれている。
【０００９】
発明の要約
RXR モジュレータは、RXR ホモダイマーまたはRXR ヘテロダイマーに結合し、細胞分化や細胞増殖を調節する遺伝子の転写を活性化する能力を増大するか、低減する。レチノイドＸレセプターが介在する状態には、糖尿病、皮膚科疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心臓血管疾患、癌およびアテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症などの他の増殖性疾患が含まれる。また、RXR モジュレータは、創傷の癒合を促進するか毛の成長を刺激するのに使用され得る。
【００１０】
本発明は、RXR モジュレータである化合物のクラスに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉで示され得、およびその薬学的に許容され得る塩、その溶媒化合物および水和物であり得る：
【００１１】
【化１】
2004532194.tif 000003
【００１２】
構造式Ｉにおいて、R は水素、F 、Cl、Br、I 、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニル、C2〜C3アルキニル、C2〜C3ハロアルキニル、およびC1〜C3アルコキシの群から選ばれ、該アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、およびアルコキシ基は任意に置換される；
【００１３】
R1およびR2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、C1〜C10 アルキル、C3〜C10 シクロアルキル、C5〜C10 シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール-C1 〜C6- アルキル、または式NR14R15 で示されるアミノ基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは１つ以上のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルコキシで任意に置換される；またはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と共に、１つ以上のハロまたはC1〜C6アルキル基で任意に置換された５員環または６員環の炭素環を形成する。R14 およびR15 は、それぞれ独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、またはそれらが結合する窒素とともに、５員〜８員のヘテロ環を形成することができる。
【００１４】
あるいは、R とR1はそれらが結合する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、C5-C8 シクロアルキルまたはC5-C8 シクロアルケニル（cyclolkenyl ）が１つ以上のハロ置換基、C1〜C3アルキル置換基、C1〜C3ハロアルキル置換基またはC1〜C3アルコキシ置換基で任意に置換された、アリール環、ヘテロアリール環、C5-C8 シクロアルキル環またはC5-C8 シクロアルケニル環を形成する。好ましくは、R とR1がそれらが結合する炭素原子とともに、アリールまたはヘテロアリールを形成する場合、アリールとヘテロアリールは、５〜６個の原子を有する。
【００１５】
R3は、Ｈ、ハロ、C1〜C10 アルキル、C3〜C10 シクロアルキル、C5〜C10 シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール-C1 〜C6- アルキル、または式NR14R15 で示されるアミノ基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、１つ以上のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルコキシで任意に置換される。
【００１６】
R4は、Ｈ、ハロ、アリール-C1 〜C6- アルキル、C1〜C10 アルキルまたはC1〜C10 アルコキシ基であり、ここでアリールアルキル、アルキル、およびアルコキシは、ハロ、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、式NR14R15 で示されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。好ましくは、アリール置換基およびヘテロアリール置換基はそれぞれ独立して５〜１０個の原子を有する。
【００１７】
あるいは、R3とR4はそれらが結合する炭素原子とともにアリール環、ヘテロアリール環、C5-C8 シクロアルキル環またはC5-C8 シクロアルケニル環を形成し、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、１つ以上のハロ置換基、C1〜C3アルキル置換基、C1〜C3ハロアルキル置換基またはC1〜C3アルコキシ置換基で任意に置換される。好ましくは、R3とR4がそれらが結合する炭素原子とともにアリールまたはヘテロアリールを形成する場合、アリールおよびヘテロアリールは５〜１０個の原子を有する。
【００１８】
R5は、Ｈ、ハロ、または１つ以上のハロで任意に置換されたC1〜C3アルキル基である。
【００１９】
R6は、Ｈまたはハロである。
【００２０】
R16 は、OR17、OCH(R17)OC(O)R18、-NR19R20、またはアミノアルキルである。
【００２１】
R17 、R19 およびR20 はそれぞれ独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルである。
【００２２】
R18 は、C1〜C6アルキルである。
【００２３】
環Ａは、以下の構造式で示されたヘテロアリール基である：
【００２４】
【化２】
2004532194.tif 000004
【００２５】
環Ａにおいて、X1およびX2は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨである。
【００２６】
X3は、ＮまたはＣである。
【００２７】
X4は、ＣＨまたはＮである。
【００２８】
p は０または１である。
【００２９】
しかしながら、X1がＯまたはＳの場合、次いでX2はＣＨまたはＮ、かつp は０である。
【００３０】
環Ａが、ハロ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシから選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるレチノイドＸレセプター活性の調節方法に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるRXR α：PPARαヘテロダイマー活性の調節方法に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるRXR α：PPARγヘテロダイマー活性の調節方法に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の血清トリグリセリドレベルを変えることになしに、血中グルコースレベルを低減する方法に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるＨＤＬコレステロールレベルを増大し、かつトリグリセリドレベルを低減する方法に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物における脂質代謝の調整方法に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疾患または状態を処置または予防する方法であって、該疾患または状態がＸ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢（photoaging）、座瘡、乾癬、肥満、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群より選ばれる方法に関する。この方法は、薬学的に有効量の構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つを哺乳動物に投与する工程を含む。
【００３８】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と、構造式Ｉで示される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つとを含む医薬組成物にも関する。
【００３９】
さらに、別の態様において、本発明は、構造式Ｉで示される化合物の作製方法に関する。
【００４０】
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、レチノイドＸレセプターまたはレチノイドＸレセプターのヘテロダイマーが介在する疾患または状態を処置するのに効果的であることが予想される。したがって、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、座瘡、乾癬、肥満、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症を処置するのに有効であると確信される。また、本発明の化合物は、これらの状態を処置するのに現在使用されている化合物よりも副作用が少ない。
【００４１】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、他に特に規定されないかぎり、アルキル基には直鎖状または分岐状のC1〜C10 炭化水素が含まれ、それらは、完全に飽和である。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素の二重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニルなどを含む。好ましくは、アルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００４３】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。好ましくは、アルキニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００４４】
アルコキシ基は、酸素により本発明の化合物に連結したC1〜C6アルキルである。C1〜C6アルコキシ基のアルキル部分は直鎖状または分岐鎖状であり得、完全に飽和されている。アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシなどを含む。
【００４５】
シクロアルキル基は、本明細書で使用される場合、完全に飽和されたC3-C8 炭化水素を含む。
【００４６】
用語「シクロアルケニル」には、１つ以上の二重結合を有するが芳香族ではない、任意に置換されたC5-C8 炭素環構造が含まれる。
【００４７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」には、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、またはそれらの組み合わせで置換された、上記のC1〜C10 アルキル構造、C1〜C10 アルケニル構造およびC1〜C10 アルキニル構造が含まれる。
【００４８】
用語「炭素環」は、環状部分が炭素原子から構成されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールを意味する。
【００４９】
用語「ヘテロ環」には、任意に置換された、飽和、不飽和、または芳香族の３員環から８員環構造であり、その環状部分が酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む構造が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、アリール基は１〜１０個の炭素原子を有し、かつ単環状芳香族環系( たとえば、フェニル）、融合した多環状芳香族環系( たとえば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環非芳香族環系に融合した芳香族環系( たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）を含む。
【００５１】
ヘテロアリール基は、本明細書で使用する場合、５〜１０個の原子を有し、そのうち１〜４個の原子は窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子であり、のこりの原子は炭素原子である芳香族環系である。ヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ[b] フラニル、ベンゾ[b] チエニル、インドリル、チエノ[2、3-c]ピリジニル、ベンゾ[d] イソキサゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1、2-a]ピリジニル、イソキノリニル、キノリニル、ピリジル、ピロリル、イソキサゾリル、およびピリミジニルを含む。
【００５２】
アリール-C1 〜C6- アルキル基は、本明細書で使用する場合、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で化合物に架橋されたアリール置換基である。
【００５３】
アミノアルキル基は、-NR19R20（式中、R19 およびR20 はそれぞれ独立して、水素（hydroden）、C1〜C6アルキルであるか、R19 およびR20 はそれらが結合する窒素とともに、５員環または６員環のヘテロシクロアルキルを形成する）で示される少なくとも１つのアミンで置換される、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００５４】
ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素または硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族環である( たとえば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびチオモルホリン）。好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリンおよびピペリジンである。
【００５５】
用語「ハロ」には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが含まれる。
【００５６】
カルボニル基は、-CHOで示されるアルデヒド基または-C(O)-C1〜C6- アルキルで示されるケトン基である。
【００５７】
フェノール保護基およびアミノ保護基は、当業者に公知である。アミノ保護基の例については、Greeneら、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」(1991)、John Wiley & Sons, Inc., pages 309-405を参照のこと、この教示は全て参照により本明細書に取り込まれる。好ましくは、アミンは、アミド、カルバメートまたはフェニルスルホンアミドとして保護される。フェノール保護基の例については、上記文献143-174 頁を参照のこと、この教示は全て参照により本明細書に取り込まれる。好ましいフェノール保護基は、メトキシメチル基である。
【００５８】
「任意に置換された」構造の置換基は、限定されないが、１つ以上の以下の好ましい置換基を含んでもよい：F 、Cl、Br、I 、CN、NO2 、NH2 、NHCH3 、N(CH3)2 、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3 、CF3 、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、１〜１３個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルキル基、または１〜１３個のハロ置換基で置換されたC1〜C6アルコキシ基。ある構造が有し得る置換基の最大の数は、その特定構造に依存する。当業者は、特定構造の構造を考察することによりその構造が有し得る置換基の最大数を決定することができるだろう。たとえば、２つの結合で本発明の化合物に結合されるインドリル基が１〜５つの置換基を有し得るのに対して、１つの結合で本発明の化合物に結合するフェニル基は、１〜５つの置換基を形成することができる。
【００５９】
RXR モジュレータという用語は、１つ以上のレチノイドＸレセプターに結合し、かつRXR ホモダイマー( すなわち、RXR ：RXR)の転写活性および／またはヘテロダイマーの状況下でのRXR を調節する（すなわち、所定のレセプター−ダイマーの転写活性および／または生物学的特性を増大または低減する) 化合物をいい、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター( たとえば、RXR ：PPARα、β、γ1 またはγ2)、甲状腺レセプター( たとえば、RXR ：TRαまたはβ) 、ビタミンＤレセプター( たとえば、RXR ：VDR)、レチン酸レセプター( たとえば、RXR ：RAR α、βまたはγ) 、NGFIB レセプター( たとえば、RXR ：NGFIB)、NURR1 レセプター( たとえば、RXR ：NURR1)LXR レセプター( たとえば、RXR ：LXR α、β) 、DAX レセプター( たとえば、RXR ：DAX)、ならびにRXR とヘテロダイマーを形成する他のみなしご(orphan)レセプターを、アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストのいずれかとして用いるヘテロダイマー形成が含まれるが、これらに限定されない。アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのRXR モジュレータの特定の効果は、細胞内容物ならびに前記モジュレータ化合物が作用するヘテロダイマーパートナーに依存する。
【００６０】
第一の好ましい態様において、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、単独でまたはそれぞれの医薬組成物とともに、ベンゾ[b] フラニル環Ａを有する。化合物のこの基は、構造式ＩＩで示され得る：
【００６１】
【化３】
2004532194.tif 000005
【００６２】
構造式ＩＩにおいて、R5、R6、およびR16 は、構造式Ｉについて規定されるのと同じである。
【００６３】
R1' およびR3' はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、C1〜C10 アルキル、C3〜C10 シクロアルキル、C5〜C10 シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール-C1 〜C6- アルキルまたは式NR14R15 で示されるアミノ基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、１つ以上のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルコキシで任意に置換される。
【００６４】
R4' は、Ｈ、ハロ、アリール-C1 〜C6- アルキル、C1〜C10 アルキルまたはC1〜C10 アルコキシ基であり、ここでアリールアルキル基、アルキル基およびアルコキシ基は、ハロ、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、式NR14R15 で示されるアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００６５】
各々のR7は、独立して、ハロまたはC1〜C6アルキル基である。
【００６６】
R8は、Ｈ、ハロまたはC1〜C6アルキル基である。
【００６７】
k は０、１、２または３である。
【００６８】
構造式ＩＩを有する化合物の例には、たとえば、実施例１〜７、９〜１０および２２に記載の化合物が含まれる。
【００６９】
第二の好ましい態様において、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、単独でまたは、それぞれの医薬組成物とともに、ベンゾ[b] チエニル環Ａを有する。化合物のこの基は、構造式ＩＩＩで示すことができる：
【００７０】
【化４】
2004532194.tif 000006
【００７１】
構造式ＩＩＩにおいて、R5、R6、およびR16 は、構造式Ｉについて規定されるのと同じであり、R1' 、R3' 、およびR4' は構造式ＩＩについて規定されるのと同じである。
【００７２】
各々のR9は、独立してハロまたはC1〜C6アルキル基；
R10 はＨ、ハロまたはC1〜C6アルキル基；および
ｍは０、１、２または３である。
【００７３】
構造式ＩＩＩを有する化合物の例には、たとえば、実施例１２、１４〜２１、２３〜３３および３５〜４７に記載の化合物が含まれる。
【００７４】
第三の好ましい態様において、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、単独でまたはそれぞれの医薬組成物とともに、インドリル環Ａを有する。化合物のこの基は、構造式ＩＶで示すことができる：
【００７５】
【化５】
2004532194.tif 000007
【００７６】
構造式ＩＶにおいて、R5、R6、およびR16 は構造式Ｉについて規定されるのと同じであり、R1' 、R3' 、およびR4' は構造式ＩＩで規定されるのと同じである。
【００７７】
R11 は、Ｈ、ハロまたはC1〜C6アルキルである。
【００７８】
R12 は、ＨまたはC1〜C6アルキルである。
【００７９】
各々のR13 は、独立して、ハロまたはC1〜C6アルキル基である。
【００８０】
q は、０、１、２または３である。
【００８１】
構造式ＩＶを有する化合物の例には、たとえば、実施例４８〜５２および６３〜６５に記載の化合物が含まれる。
【００８２】
本発明の化合物としては、以下の化合物の群が挙げられるが、それらに限定されない：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフサ-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)2- フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸；
(E)3-[4-(2- プロピルオキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-フェニル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエニル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3-[4-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-tert- ブチリンダン-4- イル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E)3-[4-(3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[3,5- ジ-iso- プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル)-フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル)-フェニル]-ベンゾ[b] チオフェン] ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-(ジメチルフェニルメチル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-tert- ブチル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛5-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-フェニル-5-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸；
3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ(difluro)-エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸、ならびに
それらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【００８３】
一つの態様において、本発明の化合物の環Ａは、ベンゾ[b] フラニルである。これらの化合物には、限定されないが、以下の化合物の群が含まれる：
3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフサ-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；ならびに
それらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【００８４】
別の態様において、本発明の化合物の環Ａは、ベンゾ[b] チエニルである。これらの化合物には、限定されないが、以下の化合物の群が含まれる：
エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン；
3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン；
(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-5-フルオロベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸；
2-フルオロ-3-[4-(3,5- ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル) ベンゾ[b] チエン-2-y] ブト-2- エン酸
3-[4-(3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロピルオキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸；
3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸；
(E)2- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- メチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3-フルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチルフェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロエチルオキシ)-3-プロピル-5-tert-ブチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロピルオキシ)-3-プロピル-5- フェニルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-3-フェニル-5- メチルベンゼン]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2-メチルプロピルオキシ)-3-tert- ブチル-5- エチルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；
(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)-4-tert- ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸；ならびに
それらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【００８５】
別の態様において、本発明の化合物の環Ａは、インドリルである。これらの化合物には、限定されないが、以下の化合物群が含まれる：
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸；
3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸；
ならびに
それらの薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物。
【００８６】
第四の好ましい態様において、構造式Ｉで示される化合物は、任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ[b] チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ[2,3-c] ピリジニル、任意に置換されたベンゾ[d] イソキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ[1,2-a] ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルからなる群より選ばれる環Ａを有する。
【００８７】
第五の好ましい態様において、構造式Ｉで示される化合物は、以下の群より選ばれる環Ａを有する：
【００８８】
【化６】
2004532194.tif 000008
【００８９】
記号
【００９０】
【化７】
2004532194.tif 000009
【００９１】
は、環Ａとフェニル基とを結合する単結合を示し、記号「［」は環Ａとα，β−不飽和カルボニル基とを結合する単結合を示す。
【００９２】
別の態様において、構造式ＩのR4または好ましい態様４または５のR4は、１つ以上のフルオロで任意に置換されたC2〜C5アルコキシ基である。
【００９３】
別の態様において、好ましい態様１、２および３のR4' は、１つ以上のフルオロで任意に置換されたC2〜C5アルコキシ基である。
【００９４】
別の態様において、上記態様のいずれかで、R5はメチル、かつR6はＨである。
【００９５】
別の態様において、上記態様のいずれかで、R5はメチル、かつR6はフルオロである。
【００９６】
別の態様において、R1およびR3はそれらが存在する上記態様のいずれかで同じである。
【００９７】
別の態様において、R1およびR3はそれらが存在する上記態様のいずれかで同じであり、かつiso-プロピルまたはtert- ブチルである。
【００９８】
別の態様において、R1' およびR3' はそれらが存在する上記態様のいずれかで同じである。
【００９９】
別の態様において、R1' およびR3' はそれらが存在する上記態様のいずれかで同じであり、かつiso-プロピルまたはtert- ブチルである。
【０１００】
式Ｉの化合物は、以下に開示された、インスリン感作活性を有するRXR モジュレータとは区別され、それらは甲状頸動脈の抑制をわずかしかまたは全く引き起こさず、かつトリグリセリドの増大をわずかしかまたは全く引き起こさない。これらの化合物は、ヘテロダイマー選択的なRXR 活性モジュレータである。これらは、RXR に高い親和性(Ki ＜500nM)で結合し、そしてRXR ：PPARγヘテロダイマーの有力な共同作用的活性化を生じるが、好ましくは、RXR ：RAR ヘテロダイマーでRAR アゴニストと共同作用しない。インビトロでのPPARγのこの共同作用的な活性化は、インビボでの化合物の抗糖尿病効力の主要な決定要因になることが予想されている。
【０１０１】
本発明の化合物は、RXR モジュレータとして、特にダイマー選択的RXR モジュレータとして特定の実用性を有しており、限定されないが、RXR ホモダイマーアンタゴニスト、ならびにヘテロダイマーの状況下でのRXR のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０１０２】
第２の面において、本発明は、患者に上記の本発明の化合物を有効量投与する工程を含む、RXR ホモダイマーおよび／またはRXR ヘテロダイマーが介在する病的状態を調節する方法を提供する。本発明の化合物には、あらゆる薬学的に許容され得る塩、ならびにエステル、およびアミドも含まれる。本明細書に使用される場合、薬学的に許容され得る塩には、限定されないが、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス( ヒドロキシメチル) アミノメタンが含まれる。さらに薬学的に許容され得る塩は、当業者に公知である。
【０１０３】
本発明の化合物は、RXR ：RAR α、β、γ以外のヘテロダイマー（たとえば、RXR ：PPARα、β、γ；RXR ：TR；RXR ：VDR ；RXR ：NGFIB ；RXR ：NURR1 ；RXR ：LXR α、β、RXR ：DAX)の状況下でのRXR を経る転写活性の調節に有用であり、RXR とヘテロダイマーを形成する任意の他の細胞内レセプター(IR)が含まれる。たとえば、RXR α：PPARαヘテロダイマーを調節するため本発明の化合物を利用することは、HDL コレステロールレベルを増加し、トリグリセリドレベルを低減するのに有用である。多くの本発明の同一の化合物をRXR α：PPARγヘテロダイマーに利用することにより、明確な活性を調節する、すなわち、含脂肪細胞の分化とアポトーシスに対する効果を含む含脂肪細胞生物学の調節であり、これは、糖尿病および肥満の処置および／または予防において密接な関係を有するだろう。また、本発明のモジュレータ化合物を、他のヘテロダイマーパートナーのアクチベーター( たとえば、PPARαのフィブレート(fibrates)およびPPARγのチアゾリジンジオン) とともに使用することで、所望の応答の共同作用増強を導くことができる。同様に、RXR α：VDR ヘテロダイマーの状況下での本発明のモジュレータ化合物を使用することで、皮膚に関連した病的状態（たとえば、光加齢、座瘡、乾癬) 、悪性および前悪性状態ならびにプログラムされた細胞死( アポトーシス) を調節するのに有用であるだろう。さらに、当業者には、本発明のモジュレータ化合物がRXR(たとえば、トリマー、テトラマーなど）を含む他のヘテロマー相互作用の調節に有用であることも証明することが理解されるだろう。
【０１０４】
RXR ホモダイマーの状況下で、本発明の化合物は、部分アゴニストとして作用する。さらに、本発明のモジュレータ化合物が他のヘテロダイマーパートナーの対応するモジュレータに組み合わされる場合、ヘテロダイマー経路の活性化の驚くべき共同作用的な増強が生じ得る。たとえば、RXR α：PPARαヘテロダイマーに関して、本発明の化合物の、クロフィブル酸(clofibric acid)またはゲムフィブロジルとの組み合わせにより、予期しない、PPARα応答遺伝子の相加的（すなわち、共同作用的) よりも大きな活性化が生じ、これは次に血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルならびに脂質代謝に関連する他の状態を調節するのに有用である。
【０１０５】
RXR ヘテロダイマー経路に作用しようと、またはRXR ホモダイマー経路に作用しようと、本発明のダイマー選択的RXR モジュレータ化合物が、該経路のアゴニスト、部分アゴニストおよび／または完全アンタゴニストの使用法が発見される任意の治療に有用であると証明することは当業者にも理解されるであろう。重要なのは、本発明の化合物はRXR ホモダイマーとRXR ヘテロダイマーとを区別して活性化することができるため、それらの効果は、所定の患者の異なる組織型の細胞内容物に依存して、組織および／または細胞型特異的なものだろう。たとえば、本発明の化合物は、RXR ホモダイマーが効く組織においてRXR アンタゴニスト効果を発揮し、RXR α：PPARαヘテロダイマーが効くPPAR経路について( たとえば、肝臓組織において) 部分アゴニスト活性または完全アゴニスト活性を発揮するだろう。したがって、本発明の化合物は、種々のクラスのエストロゲンおよび抗エストロゲン( たとえば、エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン) が異なる組織および／または細胞型( たとえば、骨、胸部、子宮) において異なる効果を発揮する方法と類似の様式で、種々の組織において異なる効果を発揮するだろう。たとえば、M.T. Tzukermanら、Mol. Endo 、8 ：21-30 (1994)；D.P. McDonnellら、Mol. Endo., 9 ：659-669(1995) を参照。しかしながら、この場合、本発明の化合物の異なる効果は特定のダイマー対に基づくものであり、それを通してこの化合物が、エストロゲンおよび抗エストロゲンの場合におけるエストロゲンレセプターの異なる相互作用領域を通すよりも、作用すると考えられている。しかしながら、これらは、組織選択性によりいくぶん機能することもできる。
【０１０６】
本発明の化合物で処理され得る特定の状態には、限定されないが、光線角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性座瘡、乾癬、魚鱗癬および他の角質化などの皮膚関連疾患、ならびに皮膚の高増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬、かつ局所抗菌剤として、皮膚染色剤として、皮膚に対する年齢および光のダメージの作用を処置し回復するための糖質コルチコイド損傷( ステロイド萎縮症) の予防と回復が挙げられる。悪性および前悪性状態の調節に関して、化合物は、癌性および前癌性状態（前悪性および悪性高増殖性疾患ならびに胸部、皮膚、前立腺、頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、咽喉、口腔、血液およびリンパ系の癌腫などの上皮起源の癌腫、化生、異形成、新形成、白斑症および粘膜の乳頭腫）の予防と処置、ならびにカポージ肉腫の処置に有用であることも証明され得る。また、本化合物は、限定はないが、脂血異常症（dyslipidemias ）などの脂質代謝関連疾患、再狭窄の予防を含む種々の心臓血管疾患を処置するまたは予防するための剤および循環している組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA) のレベルを低減するための剤、肥満や糖尿病( すなわち、インスリン非依存性糖尿病やインスリン依存性真性糖尿病) などの代謝疾患、分化および増殖疾患の調節、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化症(ALS) などの神経変性疾患の予防および処置についての剤、ならびにアポトーシスの誘導およびＴ細胞活性化アポトーシスの阻害を両方含む、アポトーシスの調節における剤として使用され得る。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物（これらの化合物を含有する医薬組成物と製剤を含む）が前記状態や疾患を処置するために、幅広い種類の組み合わせ治療に使用され得ることは当業者によって理解されるだろう。したがって、本発明の化合物は、RXR を有する他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータと組み合わせて（すなわち、心臓血管疾患の処置の際のフィブレートなどのPPARαモジュレータとの組み合わせ、および、糖尿病（インスリン非依存性糖尿病およびインスリン依存性真性糖尿病を含む）の処置の際のチアゾリジンジオンなどのPPARγモジュレータとの組み合わせ、ならびに、肥満を処置するために使用される剤をとともに) 、かつ他の治療とともに用いることができ、該他の治療としては、限定はないが、細胞増殖抑制性剤および細胞毒性剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインなどの免疫学的修飾剤、ホルモン治療、手術および放射線治療が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物を他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータとともに利用することで、より低用量のいずれかまたは両方のモジュレータを利用することができ、それにより所望の効果を達成するのに必要な強度で単独で使用した場合、かかるモジュレータに関連する副作用が有意に低減される。したがって、本発明のモジュレータ化合物は、組み合わせ治療に利用する場合、化合物それ自身の利用により増強された治療指数( すなわち、有意に増強された作用および／または副作用プロフィールの低減）を提供する。
【０１０９】
化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下において、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、たとえば、親の酸性化合物と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸化合物と好適なアミンとの反応により調製されるアミドなどの当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物でペンダントな酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族エステルまたは芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合では、( アシルオキシ) アルキルエステルまたは（( アルコキシカルボニル) オキシ) アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert- ブチル、モルホリノエチル、およびN,N-ジエチルグリコールアミドである。
【０１１０】
メチルエステルプロドラッグは、酸性または塩基性エステル化触媒（たとえば、ＮａＯＨ、Ｈ2 ＳＯ4 ）とメタノールなどの溶媒中における式Ｉの化合物の酸型との反応により調製され得る。エチルエステルプロドラッグは、メタノールのかわりにエタノールを用いる類似の方法で調製される。
【０１１１】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、構造式Ｉの化合物のナトリウム塩( ジメチルホルムアミドなどの溶媒中）と4-(2- クロロエチル) モルヒネヒドロクロリドとの反応により調製され得る（AldrichChemicalCo., Milwaukee 、Wisconsin USA, Item No.C4,220-3).
【０１１２】
用語「薬学的に許容され得る」とは、担体、希釈液、賦形剤および塩が製剤中の他の成分と調合しなければならず、そのレシピエントの心身に有害なものであってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知ですでに利用されている材料を用いる当該分野で公知の手法により調製される。
【０１１３】
「予防」とはレシピエントが本明細書に記載する任意の病状に罹るまたは任意の病状を発症する見込みを低減することをいう。
【０１１４】
その酸性部位によって、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る塩基と酸を形成する。かかる薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得るカチオンを提供する塩基で作製され得、これにはアルカリ金属塩( 特にナトリウムおよびカリウム) 、アルカリ土類金属塩( 特にカルシウムおよびマグネシウム) 、アルミニウム塩、亜鉛塩、およびアンモニウム塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ニコチンアミド、尿素、トリス( ヒドロキシメチル) アミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'- ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル) アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル) アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル- β- フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'- ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリンなどの薬学的に許容され得る有機塩基や、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製され得る。
【０１１５】
塩基性基で置換された構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る酸との塩として存在し得る。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例には、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、桂皮酸塩、ピクリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば、( ＋)-酒石酸塩、( −)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。
【０１１６】
構造式Ｉのある種の化合物およびそれらの塩は、溶媒化合物（たとえば、水和物）の形でも存在し得、本発明は、それぞれの溶媒化合物およびその混合物を含む。
【０１１７】
構造式Ｉのある種の化合物は、相違する互変体の形でまたは相違する互変異性体として存在し得、本発明は、それぞれ、構造式Ｉの化合物の互変体および／または互変異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【０１１８】
構造式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る相違する適当なコンホメーションの形で存在し得る。不斉な単結合のまわりの制限された回転による（たとえば、原子の空間配置の障害物または環の種類による）ねじれの不斉は、異なるコンホーマー(conformer) の分離を可能にし得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の各コンホメーションアイソマーおよびその混合物を含む。
【０１１９】
構造式Ｉのある種の化合物は、両性イオンの形で存在し得、本発明には、それぞれ両性イオンの形の構造式Ｉの化合物、およびその混合物が含まれる。
【０１２０】
構造式Ｉのある種の化合物およびその塩は、１をこえる結晶形態で存在し得る。構造式Ｉで示される化合物の多形は、本発明の一部を形成し、相違する条件下で、構造式Ｉの化合物の結晶化によって調製され得る。たとえば、再結晶化のために異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用したり、異なる温度での結晶化を使用したり、結晶化の間の冷却を非常に素早くから非常にゆっくりの間で変動しながら冷却する種々のモードを使用する。多形は、構造式Ｉの化合物を加熱または溶解させ、次いでゆっくりとまたは素早く冷却することにより得てもよい。多形の存在は、固体プローブｎｍｒ分光学、ｉｒ分光学、微走査熱量計、粉末Ｘ線回折またはその他の技術により決定し得る。
【０１２１】
用語「治療有効量」または「薬学的有効量」は、疾患または状態を介在し、かつそのさらなる進行を防ぐまたは該疾患または状態に関連する症状を改善するのに十分な量を含むことが意図される。かかる量は、疾患や状態を発現しやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。かかる量は、また、患者に予防的に投与された場合、介在する状態の重篤さを予防したり、低減するのに有効であり得る。かかる量は、１つ以上のレチノイドＸレセプター（RXR α、RXR β、および／またはRXR γなど）を調節するのに十分な量を含むことを意図し、これは疾患または状態を介在する。レチノイドＸレセプターが介在する状態には、糖尿病、皮膚科疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心臓血管疾患、腫瘍およびアテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症などの他の増殖性疾患が含まれる。また、RXR モジュレータは、創傷の癒合を促進するか毛の成長を刺激するのに使用され得る。
【０１２２】
構造式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、役立つ薬理学的特性を有し、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬製剤に、薬学的に許容され得る担体または希釈液と組み合わせて使用され得る。それらは、ヒトまたは非ヒト動物における糖尿病、皮膚科疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心臓血管疾患、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、創傷または脱毛を予防または処置する際に治療物質として有用である。適当な薬学的に許容され得る担体には、不活性固体状充填剤または希釈液および滅菌水または有機溶液が含まれる。前記活性化合物は、かかる医薬組成物中において本明細書に記載の範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するだろう。
【０１２３】
経口投与について、前記化合物またはその塩は、適当な固体状もしくは液状担体または希釈液と組み合わせて、カプセル、錠剤、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成させることができる。
【０１２４】
錠剤、ピル、カプセルなどは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどのバインダー；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤も含有する。用量単位型式がカプセルである場合、上記の型の材料に加えて、脂肪酸などの液状担体を含有し得る。
【０１２５】
種々の他の物質は、被覆剤としてまたは単位用量の物理的な形態を修飾するように存在し得る。たとえば、錠剤は、セラック、糖またはその両方で被覆され得る。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびサクランボまたはオレンジの香味料などの調味料を含有してもよい。かかる組成物および調製物は、活性化合物を少なくとも0.1 ％含有しなければならない。これらの組成物中における活性化合物の割合は、もちろん、変化し得、都合のよいことには単位重量の約２％〜約60％の間であり得る。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。
【０１２６】
活性化合物は、たとえば、液滴または噴霧として鼻腔内にも投与され得る。
【０１２７】
非経口(parental)投与について、本発明の化合物またはその塩は、注射可能な溶液または懸濁液を形成するために滅菌水または有機媒体と組み合わせることができる。たとえば、ゴマ油またはピーナッツ油の溶液、プロピレングリコール水溶液など、ならびに化合物の薬学的に許容され得る水溶性塩の水溶液を用いることができる。分散液は、グリセロール、液状のポリエチレングリコールおよびそれらの油混合物中において調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を阻害するために保存料を含有する。
【０１２８】
注射用途の適当な医薬形態は、滅菌した水溶液または懸濁液および滅菌した注射可能な溶液または懸濁液の即席の調製のための滅菌した粉末を含む。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、各々注射可能な程度に流動状でなければならない。前記形態は、製造条件および保存条件下で安定でなければならず、いかなる汚染に対しても保護されなければならない。前記担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。この方法で調製される注射可能な溶液は、次いで、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与を用いることが好ましい。
【０１２９】
使用される活性成分の有効用量は、使用する特定の化合物、投与方法、処置される状態および処置される状態の重篤さにより変化し得る。
【０１３０】
好ましくは、本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位用量形態である。該単位用量形態は、たとえば、カプセル、IVバッグ、錠剤、またはガラス瓶を含む当該分野で公知の任意の単位用量形態であり得る。単位用量の組成物における活性成分( すなわち、構造式Ｉの化合物またはその塩) の量は治療有効量であり、必要とされる特定の処置に従って変化され得る。患者の年齢や状態により用量に対して日常的に変化を加える必要があることは認識され得る。この用量は、口腔、エアゾール、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内を含む種々の経路による日常的な投与にも依存するだろう。
【０１３１】
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容され得る担体または希釈液と組み合わせる（たとえば、混合する）ことにより、調製されえる。本医薬製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いる公知の手法により調製される。
【０１３２】
本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、通常、担体と混ぜられたり、担体で希釈されたり、担体内に封入され、この担体はカプセル、サシェット（sachet) 、紙または他の容器の形態であり得る。この担体が希釈液として役に立つ場合、固体物質、凍結乾燥固体物質もしくはペースト物質、半固体物質、または賦形剤として作用する液体物質であり得、あるいは、たとえば活性化合物を１０重量％まで含有する錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアゾール（固体としてまたは液体媒体中で）、または軟膏の形態であり得る。本発明の化合物は、投与の前に製剤することが好ましい。
【０１３３】
医薬製剤について、当該分野において公知の任意の適当な担体を使用することができる。かかる製剤において、この担体は、固体、液体、または固体と液体との混合物であり得る。たとえば、静脈内注射のために本発明の化合物は、4 ％デキストロース／0.5 ％クエン酸Ｎａ水溶液中において約0.05〜約5.0mg/mLの濃度で溶解され得る。
【０１３４】
固体形状の製剤には、粉末、錠剤およびカプセルが含まれる。固体担体は、調味剤、潤滑剤、可溶解剤、懸濁剤、バインダー、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても作用し得る、１つ以上の物質であり得る。
【０１３５】
経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を、トウモロコシ、デンプン、あるいはアルギン酸などの崩壊剤、および／または結合剤（例えば、ゼラチンまたはアラビアゴム）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤とともに含有し得る。
【０１３６】
粉末において、微細に分割された活性成分と混合した担体は微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形やサイズに成形される。
【０１３７】
有利なことに、構造式Ｉの化合物またはその塩を含有する組成物は、用量単位型式で提供され得、好ましくは約１〜約500mg を含有する各用量単位が投与されるが、もちろん、実際に投与される一つまたは複数の前記構造式Ｉの化合物の量は、医者によって全ての関連した環境を考慮して決定されるだろう。
【０１３８】
粉末および錠剤は、本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約１〜約９９重量％含有する。好適な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびココアバターである。
【０１３９】
以下の医薬製剤１から８は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。「活性成分」とは、構造式Ｉまたはその塩の化合物をいう。
【０１４０】
製剤１
固いゼラチンカプセルは、以下の成分を用いて調製される：
2004532194.tif 000010
【０１４１】
製剤２
錠剤は、以下の成分を用いて調製される：
2004532194.tif 000011
前記成分を混合し、圧縮して各重量が665mg の錠剤を形成させる。
【０１４２】
製剤３
以下の成分を含有するエアゾール溶液が調製される：
2004532194.tif 000012
【０１４３】
活性成分をエタノールと混合し、該混合物をプロペラント22の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量を次いでステンレス鋼容器に供給し、残りのプロペラント22で希釈する。その量ユニットを次いで前記容器に取り付ける。
【０１４４】
製剤４
60mgの活性成分をそれぞれ含有する錠剤は以下のようにして作製される：
2004532194.tif 000013
【０１４５】
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45 メッシュ米国篩に通し、全て混合させる。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を残りの粉末と混合し、次いで混合物をNo.14 メッシュ米国篩に通す。そのようにして製造される顆粒群を５０℃で乾燥させ、No.18 メッシュ米国篩に通す。予めNo.60 メッシュ米国篩に通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次いで前記顆粒群に添加した後、混合し、錠剤機で圧縮して各重量が150mg の錠剤を得る。
【０１４６】
製剤５
各々80mgの活性成分を含有するカプセルは以下のようにして作製される：
2004532194.tif 000014
【０１４７】
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45 メッシュ米国篩に通し、固いゼラチンカプセルに200mg の量で封入する。
【０１４８】
製剤６
各々225mg の活性成分を含有する座剤は、以下のようにして作製される：
2004532194.tif 000015
【０１４９】
活性成分をNo.60 メッシュ米国篩に通し、最低限の必要な加熱を用いて予め溶解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。その混合物を次いで名目上２ｇの容量の座剤鋳型に流し込み、冷却させる。
【０１５０】
製剤７
各々5mL 用量あたり50mgの活性成分を含有する懸濁液は、以下のようにして作製される：
2004532194.tif 000016
【０１５１】
活性成分をNo.45 メッシュ米国篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および染料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで必要な容積を作製するために十分な水を添加する。
【０１５２】
製剤8
静脈注射用製剤は、以下のようにして調製され得る：
2004532194.tif 000017
【０１５３】
一般に前記材料の溶液を１分あたり１ｍＬの速度で被験体に静脈投与する。
【０１５４】
合成
一般に、トリフレート(triflate)またはハロ置換ヘテロ芳香族化合物(IX)を約１当量から約２当量の置換フェニルボロン酸(X) とともに約0.01当量から約0.1 当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) と塩基（炭酸ナトリウムなど）の存在下で有機溶媒中で加熱して、フェニル置換ヘテロ芳香族化合物(XI)を形成させることによって本発明の化合物を調製することができる（スキームＩを参照）。使用される有機溶媒は、典型的には、トルエンまたはトルエンとアルコールとの混合物であり、反応混合物を典型的には約60℃〜約110 ℃で約３時間〜約１６時間加熱する。
【０１５５】
【化８】
2004532194.tif 000018
【０１５６】
スキームI ：（置換フェニル)-ヘテロ芳香族化合物(XI ）の調製方法
【０１５７】
あるいは、R4は、スキームＩの化合物X およびXI中の保護されたフェノール性水酸基で置換され得る。この場合、環Ａへの置換されたフェニル基の付加後、保護基を取り外して、フェノール性水酸基を形成させることができる。フェノール性水酸基は、次いで任意に置換されたC1〜C9アルキルブロミドまたは任意に置換されたC1〜C9アルキルブロミドと、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下で反応させて、式XI（式中、R4は任意に置換されたC1〜C9アルコキシ基である）で示される化合物を形成することができる。
【０１５８】
Z1がケトンまたはアルデヒドである場合、（置換フェニル）- ヘテロ芳香族ケトン(XII) のケトンまたはアルデヒド置換基は、トリアルキルホスホノアセテート(XIII)を用いるホーナー−エモンス(Horner-Emmons) 縮合を介して、α，β−不飽和エステルに変換される( スキームIIを参照) 。この反応は、典型的にはトリアルキルホスホノアセテート(XIII)の溶液を約-20 ℃〜約10℃に冷却したジメチルホルムアミド(DMF) などの非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基で約15分〜約30分間処理してエノールアニオンを形成させることにより行われる。このアニオンを次いでフェニル置換ヘテロ芳香族ケトンまたはアルデヒド(XII) 溶液に添加した後、該溶液を約20℃〜約60℃、約3 時間〜約7 時間加熱する。この反応物を次いで水または飽和塩化アンモニウム溶液で静め、（置換フェニル）- ヘテロ芳香族α，β- 不飽和エステル(XIV) を形成させる。
【０１５９】
（置換フェニル)-ヘテロ芳香族α，β- 不飽和エステル(XIV) を、鹸化反応により（置換フェニル)-ヘテロ芳香族α，β- 不飽和- カルボン酸(XV)に変換し、ここで、α，β- 不飽和エステル(XIV) は、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物系水溶液で処理される。水混和有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアルコール類など）も前記反応混合物に存在し得る。典型的には、前記反応物を約５０℃〜約８０℃で約１時間〜約４時間加熱する。反応が完了した時、反応混合物をＨＣｌの水溶液で約１〜約２のｐＨに酸性化し、次いで、生成物を有機溶媒中に抽出する。
【０１６０】
【化９】
2004532194.tif 000019
【０１６１】
スキームII：  α，β- 不飽和カルボン酸基の（置換フェニル)-ヘテロ芳香族ケトン(XII) への付加
【０１６２】
あるいは、α，β- 不飽和カルボキシルエステル基は、置換フェニルボロン酸化合物( すなわち、スキームI 中のZ1がCR5=CR6-C(O)ORx で示されるα，β- 不飽和エステルである）と連結させる前に、ヘテロ芳香族化合物に付加することができる。本態様の開始物質は、水酸基またはケト基などの置換基も有するハロ置換ヘテロ芳香族化合物(XVI) であり、これはトリフレートに変換することができる。この置換ヘテロ芳香族化合物(XVI) を過剰量のα，β- 不飽和エステル(XVII)（約２当量〜約５当量）と非プロトン性有機溶媒中で、触媒量の酢酸パラジウム（約0.01当量〜約0.1 当量) およびトリアルキルアミンなどの非プロトン性塩基の存在下で反応させる( スキームIII を参照）。この反応物を典型的には約16時間〜約30時間、約70℃〜約110 ℃に加熱し、ヘテロ芳香族α，β- 不飽和エステル(XVIII) を形成させる。水酸基またはケトン基を、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によりトリフレートに変換して、トリフレート置換ヘテロ芳香族化合物(IX)を形成させることができ、これはスキームＩに示されるように置換フェニルボロン酸と反応させて使用することができる。
【０１６３】
【化１０】
2004532194.tif 000020
【０１６４】
スキームIII ：α，β- 不飽和エステル基のハロ置換ヘテロ芳香族化合物(XVI) への付加
【０１６５】
置換フェニルボロン酸(X) は、置換2-ヨードフェノール(XIX) 、塩基（たとえば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム) およびアルキルハライド、アルキルメシレート、またはアルキルトシレート(XX)の溶媒（たとえば、ＤＭＦまたはアルコール）の溶液を形成することで置換2-ヨードフェノールから調製することができる（スキームIVを参照）。この溶液は、置換2-ヨードフェノール(XIX) に対して、約1 当量〜約2 当量のアルキルハライド、アルキルメシレート、またはアルキルトシレート(XX)および約1.5 当量〜約2.5 当量の塩基を含有する。この溶液を約2 時間〜約6 時間、ほぼ室温〜約100 ℃で攪拌し、2-アルコキシ-1- ヨードベンゼン(XXI) を形成させる。
【０１６６】
アルキルリチウム溶液を、約-50 ℃〜約-100℃に保持された2-アルコキシ-1- ヨードベンゼン(XXI) の極性非プロトン性溶媒の溶液に添加する。アルキルリチウム化合物は、2-アルコキシ-1- ヨードベンゼン(XXI) に対して約1.2 当量〜約2.5 当量で存在する。アルキルリチウムを添加して形成する懸濁液を、アルキルリチウム（たとえば、トリメチルホウ酸塩）に対して約２当量のトリアルキルホウ酸塩を添加する前に、約30分間〜約1 時間攪拌する。この反応物を約１０時間〜約２０時間かけて約−７５℃〜約０℃に昇温させる。アルキルリチウムに対して約１当量から約１．５当量の硫酸または塩化水素などの酸を添加し、反応物をさらに約２０分間〜約１時間かけて攪拌して、置換フェニルボロン酸(X）を得た。
【０１６７】
【化１１】
2004532194.tif 000021
【０１６８】
スキームIV：置換フェニルボロン酸の調製
【０１６９】
環Ａがベンゾ[b] フラニルである化合物は、スキームI に記載の方法を用いてトリフレートまたはハロ置換ベンゾ[b] フランから合成することができる、あるいは、トリフレートまたはハロ置換サリチルアルデヒド(XXII)を置換フェニルボロン酸(X) と反応させることにより合成することができる( スキームV を参照）。本態様において、サリチルアルデヒド(XXII)および約0.01当量〜約0.1 当量のパラジウムトリフェニルホスフィンをトルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒に溶解させ、約0.1 Ｍ〜約0.15Ｍの濃度を有するサリチルアルデヒド溶液を形成させる。約0.3 Ｍ〜約0.8 Ｍの濃度を有するフェニルボロン酸(X) のエタノールなどのアルコール溶液をサリチルアルデヒド溶液に添加する（サリチルアルデヒドに対して約1.5 〜約2.5 当量モルのフェニルボロン酸が添加される）。次いで、2 Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を（フェニルボロン酸に対して約1 当量〜約1.5 当量）添加し、反応物を約１時間〜約５時間還流して、2-ヒドロキシ-(置換フェニル)-ベンズアルデヒド(XXIII) を形成させる。
【０１７０】
ベンゾ[b] フラニル環のフラニル環は、2-ヒドロキシ-(置換フェニル)-ベンズアルデヒド(XXIII) 、約1 当量〜約1.5 当量の式XXIVで示されるα−ハロカルボニル化合物および約1.2 当量〜約1.8 当量の炭酸セシウムを、ジメチルホルムアミド(DMF) などの非プロトン性有機溶媒に溶解させることにより形成される。該溶液を約50℃〜約70℃に、約10時間〜約20時間加熱して、（置換フェニル)-2-カルボニルベンゾ[b] フラン(XXV) を形成させる。スキームIIに示す方法により、α，β- 不飽和カルボン酸基を( 置換フェニル)-2-カルボニルベンゾ[b] フラン(XXV) に付加することができる。
【０１７１】
【化１２】
2004532194.tif 000022
【０１７２】
スキームV ：環Ａがベンゾ[b] フラニルである式Ｉで示される化合物を調製するのに使用され得る( 置換フェニル)-2-カルボニルベンゾ[b] フラン(XXV) の合成
【０１７３】
環Ａがベンゾ[b] チエニルである化合物は、スキームI に記載の方法を用いてトリフレートまたはハロ置換ベンゾ[b] チエニルから合成することができる、あるいは、フルオロカルボニルベンゼン (XXVI) から合成することができる（スキームVIを参照）。本態様において、水素化ナトリウムを約−２０℃〜約１０℃に冷却されたアルキルチオグリコレート(XXVII) の非プロトン性溶媒( 例えば、DMF またはエーテル）溶液に添加する。水素化ナトリウム添加の約5 分〜約20分後、フルオロカルボニルベンゼン(XXVI)を反応混合物に添加し、室温にまで温める。典型的には、アルキルチオグリコレート(XXVII) は、反応混合物中に、フルオロカルボニルベンゼン(XXVI ）に対して過剰量で存在する。反応を約1 時間〜約3 時間で完了し、チオフェニル酢酸アルキルエステル(XXVIII ）を得る。
【０１７４】
チオフェニル酢酸アルキルエステル(XXVIII)は、スキームIIの第３工程に記載の鹸化方法を介して、チオフェニル酢酸(XXIX)に変換される。チオフェニル酢酸(XXIX)は、次いで、チオニルクロリドを用いた処理後、フリーデル- クラフトのアシル化を介して酸塩化物に変換されて、ベンゾ[b] チエン-3- オン(XXX) を形成する。この反応において、チオフェニル酢酸(XXIX)の非プロトン性溶媒( たとえば、塩化メチレンまたはジクロロエタン) の溶液を室温で約1.5 当量〜約2.5 当量の塩化チオニルで処理する。好ましくは、DMF も１滴、反応物に添加する。該反応混合物を約30℃〜約70℃で約20分〜約1 時間加熱し、次いで、室温にまで冷却する。好ましくは、酸塩化物を形成させる反応を完了した後、乾燥窒素を反応混合物に約５分間〜約２０分間通して泡立て、微量のＨＣｌガスを除く。約0.1 当量〜約0.5 当量のフリーデル- クラフト触媒を反応混合物に添加し、反応物を約30℃〜約50℃に、約1 時間〜約3 時間加熱して、ベンゾ[b] チエン-3- オン(XXXI ）を形成させる。フリーデル−クラフト触媒には、アルミニウムトリクロリド、アルミニウムトリブロミド、ホウ素トリフルオリド、塩化鉄、および塩化亜鉛が含まれる。アルミニウムトリクロリドは、好ましいフリーデル- クラフト触媒である。
【０１７５】
ベンゾ[b] チエン-3- オン(XXXI)は、ベンゾ[b] チエン-3- オン(XXXI)を約-50 ℃〜約-100℃に冷却した非プロトン性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミン(LDA) などの塩基と処理することにより、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] チエン-3- イルエステル(XXXII) に変換される。LDA 添加の約20分〜約45分後、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加し、反応混合物を室温にまで温める。反応を約45分〜約1.5 時間後に完了し、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] チエン-3- イルエステル(XXXII) を形成させる。
【０１７６】
トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] チエン-3- イルエステル(XXXII) のトリフレート基とカルボニル基は、さらに反応して本発明の化合物を形成することができる。トリフレート基は、置換フェニルボロン酸と反応して、スキームI に記載の方法を介して3-( 置換フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを形成することができ、カルボニル基は、スキームIIに記載の方法を介してα，β- 不飽和カルボン酸基に変換され得る。
【０１７７】
【化１３】
2004532194.tif 000023
【０１７８】
スキームVI：環Ａがベンゾ[b] チエニルである式Ｉで示される化合物を調製するために使用することができる3-（置換フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン(XXXI)の合成
【０１７９】
3-（置換フェニル）-(α，β- 不飽和カルボキシ)-インドール(XXXVI) は、アミノ基がフェニルスルホンアミドまたはカルバメートなどのアミノ保護基で保護されたハロインドールから調製され得る( スキームVII を参照) 。1-保護- ハロインドール(XXXII) は、大過剰（たとえば、約5 当量〜約10当量）のα，β- 不飽和エステル(XXXIII)を用いて、酢酸パラジウム触媒およびスキームIII に記載の塩基の存在下で処理することにより、1-保護-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-インドール (XXXIV)に変換される。
【０１８０】
1-保護-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-インドール(XXXIV) 、N-ヨードスクシンアミド(NIS) および酸触媒（ｐ- トルエンスルホン酸など）の有機溶媒溶液を約3 時間〜約6 時間、室温で攪拌し、1-保護-3- ヨード-(α，β- 不飽和- カルボキシルエステル)-インドール(XXXV)を形成させる。約1.5 当量〜約2.5 当量のN-ヨードスクシンアミドおよび約0.1 当量〜約0.2 当量の酸触媒が前記溶液中に存在する。
【０１８１】
スキームI に記載の方法を介して、ヨード基を置換フェニルボロン酸と反応させて、1-保護-3-(置換フェニル)-( α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-インドールを形成させることができる。1-保護-3-(置換フェニル)-( α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-インドールのエステル基は、鹸化反応を介してカルボン酸基に変換され得、インドール窒素は脱保護されて、3-( 置換フェニル)-( α，β- 不飽和カルボキシ)-インドール(XXXVI) を形成させることができる。
【０１８２】
【化１４】
2004532194.tif 000024
【０１８３】
スキームVII ：3-( 置換フェニル)-（α，β- 不飽和カルボキシ)-インドールの調製
【０１８４】
2-( 置換フェニル)-（α，β- 不飽和カルボキシ)-インドール(XLI) も、1-保護- ハロインドール(XXXVII)から調製され得る( スキームVIIIを参照) 。LDA などの塩基を、約-50 ℃〜約-100℃に維持された1-保護- ハロインドール(XXXVII)のエーテルなどの非プロトン性溶媒溶液に添加する。LDA 添加の約１時間〜約２時間後、この溶液を約-20 ℃〜約10℃にまで、約30分間〜約1 時間かけて温める。該溶液を、次いで約-50 ℃〜約-100℃に再び冷却し、次いでまた約-50 ℃〜-100℃に維持されたクロロトリメチルシラン(TMSCl) の非プロトン性溶媒の溶液に挿入(canulate)する。反応物を室温に温め、約10時間〜約16時間続けて、1-保護-2- トリメチルシリル- ハロインドール(XXXVIII) を形成させる。
【０１８５】
1-保護-2- トリメチルシリル- ハロインドール(XXXVIII) のトリメチルシリル基は、カルボニル基に、フリーデル- クラフトのアシル化反応を介して変換される。フリーデル- クラフトのアシル化は、無水物または酸ハライド(XXXIX) を無水溶媒中のフリーデル- クラフト触媒混合物に添加することにより、行われる。約15分〜約30分後、この混合物を約10℃〜約-10 ℃に冷却し、次いで、1-保護-2- トリメチルシシル- ハロインドール(XXXVIII) を添加して反応させる。1-保護-2- トリメチルシリルハロインドール(XXXVIII) に対して約5 当量〜約7 当量のフリーデル- クラフト触媒および約2.5 当量〜約3.5 当量の無水物または酸塩化物が反応混合物中に存在する。この反応物を室温まで温めることができ、約45分間〜約2 時間続けて、1-保護-2-(カルボニル)-ハロインドール(XL)を形成させる。
【０１８６】
1-保護-2-(カルボニル)-ハロインドール(XL)のハロ基とアルキルケトン基とは、さらに反応して、本発明の化合物を形成することができる。ハロ基は、置換フェニルボロン酸と反応して、1-保護-2-(カルボニル)-( 置換フェニル)-インドールをスキームＩに記載の方法を介して形成することができ、カルボニル基は、スキームIIに記載の方法を介してα，β- 不飽和カルボン酸基に変換され得る。最終的に、アミノ基は、脱保護されて、2-( α，β- 不飽和カルボキシ)-( 置換フェニル)-インドール(XLI）を形成する。
【０１８７】
【化１５】
2004532194.tif 000025
【０１８８】
スキームVIII：環Ａがインドールである式Ｉの化合物を調製するのに使用され得る2-（α，β- 不飽和カルボキシ）-(置換フェニル)-インドール(XLI) の調製
【０１８９】
環Ａがイソキノリンまたはキノリンである式Ｉの化合物が、ハロ- イソキノリン-1- オン(XLII)またはカルボニル- キノリン-4- オンからそれぞれ調製されうる( ハロ- イソキノリン-1- オンの転換方法を描くスキームIXa およびカルボニル- キノリン-4- オンの転換方法を描くスキームIXb を参照) 。ハロ- イソキノリン-1- オン(XLII)のハロ基は、スキームIII に描かれた方法を介してα，β- 不飽和カルボキシルエステル(XVII)に転換され、( α，β- 不飽和カルボキシエステル)-イソキノリン-1- オン(XLIV)を形成する。( α，β- 不飽和カルボキシエステル)-イソキノリン-1- オン(XLIV)のカルボニル基は、約0 ℃に維持される( α，β- 不飽和カルボキシエステル)-イソキノリン-1- オン(XLIV)の塩基性溶液に、約1.1 当量〜約1.5 当量のトリフルオロメタン- スルホン酸無水物(Tf2O)を添加することにより、トリフレート(triflate)基に転換される。反応は、約1 時間〜約3 時間で完了し、1-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-イソキノリン(XLV) を形成する。トリフレート基は、スキームI に描かれる方法を介して置換フェニルボロン酸と反応し得、環Ａがイソキノリンである式Ｉの化合物を形成し得る。
【０１９０】
【化１６】
2004532194.tif 000026
【０１９１】
スキームIXa ：環Ａがイソキノリンである式Ｉの化合物を調製するために使用されうる4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-(a,b-不飽和カルボキシルエステル)-イソキノリン（XLV ）の調製
【０１９２】
環Ａがキノリンである式Ｉの化合物は、スキームIXb に描かれる方法を介してカルボニル- キノリン-1- オン(XLIII) から調製されうる。カルボニル- キノリン-4- オン(XLI) は、約0 ℃に維持されるカルボニル- キノリン-1- オン(XLIII) の塩基性溶液に、約1.1 当量〜約1.5 当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)を添加することにより、トリフレート基に転換される。反応は、約1 時間〜約3 時間で完了し、1-トリフルオロメタンスルホニルオキシ- カルボニル- キノリン(LXX) を形成する。トリフレート基は、スキームI に描かれる方法を介して置換フェニルボロン酸(X) と反応して、( 置換フェニル)-カルボニル- キノリン(LXXI)を形成し得る。( 置換フェニル)-カルボニル- キノリン(LXXI)のカルボニル基は、温度を-78 ℃未満に維持しながら2-リチオ(lithio)-1,1- ジフルオロエテン( 約-78 ℃でアルキルリチウムを1,1-ジフルオロエテンと合わせることにより調製) の溶液に( 置換フェニル)-カルボニル- キノリン(LXXI)を添加することにより、α，β- 不飽和カルボキシルエステルに転換されうる。得られたアルコールを単離し、直ちにメタノールおよびH2SO4 を用いて処理し、環Ａがキノリンである式Ｉの化合物(LXXII) を得る。
【０１９３】
【化１７】
2004532194.tif 000027
【０１９４】
スキームIXb ：環Ａがキノリンである式Ｉの化合物の調製
【０１９５】
環Ａがチエノ[2,3-c] ピリジニルである式Ｉの化合物は、2,3-チオフェンジカルボキシアルデヒド(XLVI)から調製されうる( スキームX を参照) 。ピリジニル環は、2,3-チオフェンジカルボキシアルデヒド(XLVI)の有機溶媒中の溶液を約-10 ℃〜約10℃に冷却し、次に約1 当量〜約1.5 当量の(1- アセチルアミノ-2- オキソ- プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(XLVII) および約1 当量〜約1.5 当量の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデカ-7- エン(DBU) などの束縛された(hindered)非プロトン性塩基を添加することにより形成される。溶液を室温にし、約8 時間〜約20時間攪拌して、1-チエノ [2,3-c]ピリジン-5- イル- エタノン(XLVIII)を形成する。
【０１９６】
有機溶媒と飽和重炭酸塩溶液との混合物に1-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル- エタノン(XLVIII)を溶解し、約2 当量〜約4 当量の臭素を用いて処理した。混合物を一晩室温で攪拌した後、1-(3- ブロモ- チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル)-エタノン(XLIX)を形成した。
【０１９７】
置換フェニルおよびα，β- 不飽和カルボン酸基は、それぞれスキームI およびスキームIIに描かれる方法により、1-(3- ブロモ- チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル)-エタノンに添加されうる。
【０１９８】
【化１８】
2004532194.tif 000028
【０１９９】
スキームX ：環Ａがチエノ[2,3-c] ピリジニルである式Ｉの化合物を調製するために使用されうる1-(3- ブロモ- チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル)-エタノン（XLIX）の調製
【０２００】
環Ａがベンゾ[d] イソキサゾールである式Ｉの化合物は、置換ハロベンゼンまたは置換トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゼン(L) から調製されうる( スキームXIを参照) 。置換ハロベンゼンまたは置換トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゼン(L) は、エーテルなどの非プロトン性溶媒に溶解され、次に約-50 ℃〜約-100℃に冷却される。約1.5 当量〜約2.5 当量のt-ブチルリチウム、s-ブチルリチウムまたはn-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物が添加され、反応物は、ハロ-2- フルオロベンズアルデヒド(LI)が反応混合物に添加される前に約15分〜約1 時間攪拌される。反応物は室温に暖められ、約8 時間〜約20時間攪拌され、ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノール(LII) が形成される。
【０２０１】
( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノール(LII) のアルコール基は、( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノール(LII) の有機溶媒中の溶液を、室温で約1 当量〜約1.5 当量のピリジニウムクロロクロム酸(PCC) の懸濁液に添加することにより、ケトンに酸化される。約3 時間〜約6 時間後、( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノン(LIII)が形成される。
【０２０２】
ベンゾ[d] イソキサゾール環を形成するために、約1 当量のアセトンオキシム(LIV) などのオキシムを、約1 当量のカリウムt-ブトキシドなどの束縛された塩基のエーテル中の混合物に添加する。混合物を室温で約15分〜約1 時間攪拌した後、約0.7 当量〜約1 当量の( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノン(LIII)が添加され、反応物が約1 時間〜約3 時間攪拌される。塩化アンモニウムを用いて反応を停止し、次に有機溶媒を用いて抽出する。有機層を硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、次に残渣を濾過し、エバポレートする。残渣を1 ：1(vol ：vol)のアルコール/1N HCl 溶液に溶解し、約0.5 時間〜約2 時間還流してハロ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール(LV)を形成する。
【０２０３】
α，β- 不飽和カルボン酸基は、スキームIII に記載される方法によりハロ-3-(置換フェニル)-ベンゾ[d]-イソキサゾール(LV)に添加され、環Ａがベンゾ[d]-イソキサゾールである式Ｉで表される化合物が形成されうる。
【０２０４】
【化１９】
2004532194.tif 000029
【０２０５】
スキームXI：環Ａがベンゾ[ ｄ] イソオキサゾールである式Ｉの化合物を調製するために使用されうるハロ-3-(置換フェニル)-ベンゾ[ ｄ] イソオキサゾール（LV）の調製
【０２０６】
環Ａがインダゾールである式Ｉの化合物は、( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノン(LIII)から調製されうる( スキームXII を参照) 。ベンゾフェノンヒドラゾン(LVI) などのヒドラゾンが、カリウムt-ブトキシドなどの束縛された塩基のエーテルなどの無極性(a polar) 有機溶媒中の溶液に添加される。ヒドラゾンおよび塩基が、約等モル量で溶液中に存在する。混合物を約15分〜約1 時間攪拌した後、約0.7 当量〜約1 当量の( ハロ-2- フルオロ- フェニル)-( 置換フェニル) メタノン(LIII)が添加され、混合物が室温で約8 時間〜約20時間攪拌される。反応を塩化アンモニウムを用いて停止し、次に有機溶媒を用いて抽出する。有機層を硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、次に濾過し、残渣にエバポレートする。残渣を1 ：1(vol ：vol)のアルコール/1N HCl の溶液に溶解し、約0.5 時間〜約2 時間還流し、ハロ-3-(置換フェニル)-インダゾール(LVII)を形成する。
【０２０７】
α，β- 不飽和カルボン酸基は、スキームIII に記載される方法によりハロ-3-(置換フェニル)-インダゾール(LVII)に添加され、環Ａがインダゾールである式Ｉで表される化合物を形成し得る。
【０２０８】
【化２０】
2004532194.tif 000030
【０２０９】
スキームXII ：環Ａがインダゾールである式Ｉの化合物を調製するために使用されうるハロ-3-(置換フェニル)-インダゾール(LVII)の調製
【０２１０】
環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉの化合物は、2-アミノ- ハロ- ピリジン(LVIII) から調製されうる( スキームXIIIを参照) 。2-アミノ- ハロ- ピリジンのハロ基は、スキームIII に描かれる方法を介してα，β- 不飽和カルボキシルエステル基で置換され、2-アミノ-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-ピリジン(LIX) を形成し得る。
【０２１１】
ハロアセトアルデヒドジアルキルアセタールをHCl 水溶液中で還流し、ハロアセトアルデヒド(LX)を形成する。約15分〜約1 時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを添加する。約0.7 当量〜約1 当量の2-アミノ-(α，β- カルボキシルエステル)-ピリジン(LIX) を反応混合物に添加し、反応物を約8 時間〜約20時間攪拌し、( α，β- カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXI) を形成する。
【０２１２】
( α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXI) を有機溶媒に溶解し、混合物を約-10 ℃〜約10℃に冷却する。約1 当量〜約1.5 当量のN-ヨードスクシンイミド(NIS) を反応混合物に添加する。約0.5 〜約2 時間後、3-ヨード-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-イミダゾ [1,2-a]ピリジン(LXII)が形成される。
【０２１３】
3-ヨード-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXII)のヨード基は、スキームI に記載の方法により置換フェニル基に転換され、環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉで表される化合物を形成し得る。
【０２１４】
【化２１】
2004532194.tif 000031
【０２１５】
スキームXIII：環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉの化合物を調製するために使用されうる3-ヨード-(α，β- 不飽和カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXII)の調製
【０２１６】
代替的には、環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉの化合物は、2-アミノ- カルボキシル- ピリジン(LXIII) から調製されうる( スキームXIV を参照) 。ハロアセトアルデヒドジアルキルアセタールは、HCl 水溶液中で還流され、ハロアセトアルデヒド(LX)を形成する。約15分〜約1 時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを添加する。約0.7 当量〜約1 当量の2-アミノ- カルボキシル- ピリジン(LXIII) を反応混合物に添加し、反応物を約8 時間〜約20時間攪拌し、カルボキシ- イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXIV)を形成する。
【０２１７】
1 当量のカルボキシ- イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXIV)、約2.5 当量〜約3.5 当量の炭酸セシウムおよび約1 当量〜約2 当量のヨードアルカンの有機溶媒中の溶液を室温で約8 時間〜約20時間攪拌し、 (カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXV) を形成する。
【０２１８】
( カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXV) を有機溶媒に溶解し、混合物を約-10 ℃〜約10℃に冷却する。約1 当量〜約1.5 当量のN-ヨードスクシンイミド(NIS) を反応混合物に添加する。約0.5 〜約2 時間後、3-ヨード-(カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVI)を形成する。
【０２１９】
3-ヨード-(カルボン酸)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVI)のヨード基をスキームI に記載の方法により置換フェニル基で置換して、3-( 置換フェニル)-( カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVII) を形成し得る。
【０２２０】
3-( 置換フェニル)-( カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVII) の非プロトン性有機溶媒中の溶液を約-50 ℃〜約-100℃で約2.5 当量〜約3.5 当量の水素化ジイソブチルアルミニウム (DIBAL-H)を用いて処理することにより、3-( 置換フェニル)-( カルボキシルエステル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVII) のカルボキシルエステル基がアルコールに還元される。約3 時間〜約6 時間後、3-( 置換フェニル)-( ヒドロキシメチル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVIII)が形成される。
【０２２１】
約1 当量〜約2 当量の4-メチルモルホリンN-オキシド(NMO) および触媒量( 約0.01当量〜約0.1 当量) のテトラプロピルアンモニウムパールテネート(perruthenate)(TRAP)を用いて、3-( 置換フェニル)-( ヒドロキシメチル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVIII)の有機溶媒中の溶液を処理することにより、3-( 置換フェニル)-( ヒドロキシメチル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXVIII)の水酸基は、アルデヒドに酸化される。反応物は室温で約2 時間〜約4 時間攪拌され、3-( 置換フェニル)-( アルデヒド)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXIX)が形成される。
【０２２２】
α，β- 不飽和カルボン酸基が、スキームIIに記載される方法により3-( 置換フェニル)-( アルデヒド)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXIX)に添加され、環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉで表される化合物が形成されうる。
【０２２３】
【化２２】
2004532194.tif 000032
【０２２４】
スキームXIV ：環Ａがイミダゾ[1,2-a] ピリジンである式Ｉの化合物を調製するために使用されうる3-( 置換フェニル)-( アルデヒド)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン(LXIX)の調製
【０２２５】
実施例
実施例１：3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２２６】
【化２３】
2004532194.tif 000033
【０２２７】
Ａ．2-ヒドロキシ-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンズアルデヒド
【０２２８】
【化２４】
2004532194.tif 000034
【０２２９】
10mLの乾燥トルエン中91mg(0.078mmol、5 ％) のPd(PPh3)4 および252mg(1.26mmol) の5-ブロモサリチルアルデヒドの混合物に、エタノール5mL に希釈した685mmol(2.5mmol 、2 当量) の2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニルボロン酸、続いてNa2CO3の2N水溶液1.3mL を添加した。混合物を3 時間還流して撹拌し、冷却後酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣のオイルをシリカゲル( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：10/90)で精製し、333mg(0.969mmol 、収率：77％) の2-ヒドロキシ-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンズアルデヒドの淡褐色オイルを得た。1H NMR(CDCl3),δ：11.04(s, 1H), 9.95(s, 1H), 7.75(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.74(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.98(d, J=1.9 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.64(dd, J=15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.47(s, 9H), 1.26(t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２３０】
Ｂ．2-アセチル-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] フラン
【０２３１】
【化２５】
2004532194.tif 000035
【０２３２】
5mL の乾燥DMF 中333mg(0.969mmol)の2-ヒドロキシ-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンズアルデヒド、116mg(1.26mmol、0.1mL)のクロロアセトンおよび473mg(1.45mmol、1.5 当量) のCs2CO3の混合物を、一晩60℃に加熱した。冷却後、水を添加し(15mL)、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、次にMgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション、続くショートシリカプラグでの精製により、2-アセチル-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色オイルとして得た(200mg、0526mmol、収率：54％) 。1H NMR(CDCl3),δ： 7.85(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 3.21(s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.27(t, J=7.7 Hz, 3H).
【０２３３】
Ｃ．3-[5-(2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２３４】
【化２６】
2004532194.tif 000036
【０２３５】
2mL の乾燥DMF 中73mg(1.52mmol)のNaH の混合物に、1mL の乾燥DMF に希釈した287mg(1.3mmol 、0.25mL) のトリエチルホスホノアセテートを0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、溶液をこの温度で15分攪拌し、1mL の乾燥DMF に希釈した195mg(0.512mmol)の2-アセチル-5-(5-エチル-3-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを滴下して加えた。赤みをおびた(reddish) 溶液を、完了(TLCモニタリング) まで40℃に加熱した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣のオイルをシリカゲル( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：5/95) で精製し、58mg(0.129mmol、収率：25％) の3-[5-(2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブテン酸エチルエステルを澄んだ黄色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.72(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.77(broad s, 1H), 4.44(s, 2H), 4.24(dd, J=14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.64(dd, J=15.1, 7.5 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26(t, J=7.7 Hz, 3H).
【０２３６】
Ｄ.3-[5-(2- メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２３７】
【化２７】
2004532194.tif 000037
【０２３８】
1mL のTHF 、1mL のメタノールおよび0.5mL の2NLiOH水溶液中50mg(0.111mmol) の3-[5-(2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルの混合物を、完了(TLCモニタリング) まで60℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒をエバポレートし、混合物を、pH=1〜2 に2N HCl水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗酸を石油エーテルから直接再結晶化し、10mg(0.023mmol、収率：21％) の3-[5-(2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を黄色粉体として得る。1H NMR(CDCl3),δ： 7.73(broad s, 1H), 7.56(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08(broad s, 1H), 7.01(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.22(s, 3H), 2.64(dd, J=15.2, 7.6 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.26(t, J=7.6 Hz, 3H).
【０２３９】
Ｅ．3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２４０】
0.5mL のTHF 、0.5mL のメタノールおよび2mL の6N HCl水溶液中の9mg(0.021mmol)の3-[5-(2-メトキシメトキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸の混合物を、一晩40℃に加熱した。溶媒をエバポレートし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗酸をアセトニトリルから直接再結晶化し、5mg(0.013mmol 、収率：62％) の3-[5-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として得る。1H NMR(CDCl3),δ： 7.67(s, 1H), 7.59(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(s, 1H), 3.80(broad s, 1H), 2.64(dd, J=15.2, 7.4 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.25(t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２４１】
実施例２：2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２４２】
【化２８】
2004532194.tif 000038
【０２４３】
Ａ．2-アセチル-5- ブロモベンゾ[b] フラン
【０２４４】
【化２９】
2004532194.tif 000039
【０２４５】
30mLの乾燥DMF 中の5.0g(24.9mmol)の5-ブロモ- サリチルアルデヒド、3.0g(32.3mmol 、2.6mL)のクロロアセトンおよび12g(37.2mmol) のCs2CO3の混合物を、一晩60℃に加熱した。室温に冷却した後、水(100mL) を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンから直接再結晶化し、4.14g(17.3mmol、収率：70％) の2-アセチル-5- ブロモベンゾ[b] フランを淡橙色の結晶として得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.84(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56(dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 2.60(s, 3H).
【０２４６】
Ｂ．2-アセチル-5-[(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピル)-フェニル] ベンゾ[b] フラン
【０２４７】
【化３０】
2004532194.tif 000040
【０２４８】
10mLのトルエン中57mg(0.049mmol、5 ％) のPd(PPh3)4 、362mg(1.26mmol) の2-アセチル-5- ブロモベンゾ[b] フランおよび297mg(2.52mmol) の2-メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニルボロン酸と、5mL のエタノールとの混合物に、1.3mL の2N Na2CO3 水溶液を添加した。混合物を3 時間加熱して還流し、冷却( 室温) 後、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をショートシリカプラグ( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：10/90)で濾過し、ヘキサンから再結晶化し、309mg(0.882mmol 、収率：70％) の2-アセチル-5-[(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピル)-フェニル] ベンゾ[b] フランを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.91(s, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.13(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.05(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.40(ddd, J=13.8, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.92(ddd., J=13.7, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 1.29(m, 6H).
【０２４９】
Ｃ．2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２５０】
【化３１】
2004532194.tif 000041
【０２５１】
1mL の乾燥DMF 中43mg(0.89mmol)のNaH の混合物に、1mL の乾燥DMF に希釈した216mg(0.89mmol、0.15mL) のトリエチル2-フルオロ-2- ホスホノアセテートを0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、溶液をこの温度で15分攪拌し、1mL の乾燥DMF で希釈した103mg(0.296mmol)の2-アセチル-5-[(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピル)-フェニル] ベンゾ[b] フランを滴下して加えた。赤みをおびた溶液を、完了(TLCモニタリング) まで0 ℃に攪拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣のオイルをシリカゲル( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：5/95) で精製し、67mg(0.157mmol、収率：53％) の2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル(E/Z比=1/2) を澄んだ黄色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.80 (s, 1H), 7.59(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.29(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 4.33(dd, J=14.2, 7.1Hz, 2H), 3.38(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.90(m, 1H), 2.42(d, J=3.2 Hz, 3H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.28(m, 12H).
【０２５２】
Ｄ．2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
1mL のTHF 、1mL のメタノールおよび0.5mL の2N LiOH 水溶液に希釈した60mg(0.136mmol) の2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルの混合物を、エステルの消費が完了するまで40℃に加熱した。溶媒をエバポレートし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗酸を調製用HPLC( 溶離液：メタノール/ 水+0.1％TFA ：10/90)で直接精製し、10mg(0.024mmol、収率：18％) の対応する酸である2-フルオロ-3-[5-(2- メトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸(30mg-0.073mmol 、収率：54％のE 異性体をまた単離した) を糊状オイルとして得る。1H NMR(CDCl3),δ： 7.83(s, 1H), 7.62(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.7 Hz, 1H), 4.33(dd, J=14.2, 7.1Hz, 2H), 3.40(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.92(m, 1H), 2.63(d, J=3.1 Hz, 3H), 1.31(m, 12H).
【０２５３】
実施例３：2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２５４】
【化３２】
2004532194.tif 000042
【０２５５】
Ａ．2-アセチル-7- ブロモベンゾ[b] フラン
【０２５６】
【化３３】
2004532194.tif 000043
【０２５７】
30mLの乾燥DMF 中5.0g(24.9mmol)の3-ブロモ- サリチルアルデヒド、3.0g(32.3mmol 、2.6mL)のクロロアセトンおよび12g(37.2mmol) のCs2CO3の混合物を、一晩60℃に加熱した。室温に冷却した後、水(100mL) を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンから直接再結晶化し、2-アセチル-7- ブロモベンゾ[b] フランを淡橙色結晶として得た。
【０２５８】
Ｂ．2-アセチル-7-(2-プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル) ベンゾ[b] フラン
【０２５９】
【化３４】
2004532194.tif 000044
【０２６０】
10mLのトルエン中57mg(0.049mmol、5 ％) のPd(PPh3)4 、362mg(1.26mmol) の2-アセチル-7- ブロモベンゾ[b] フランおよび2.52mmolの2-プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニルボロン酸と、5mL のエタノールとの混合物に、1.3mL の2N Na2CO3 水溶液を添加した。混合物を3 時間加熱して還流し、冷却( 室温) 後、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をショートシリカプラグ( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：10/90)で濾過し、ヘキサンから再結晶化し、2-アセチル-7-(2-プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル) ベンゾ[b] フランを白色固体として得た。
【０２６１】
Ｃ．2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
1mL の乾燥DMF 中43mg(0.89mmol)のNaH の混合物に、1mL の乾燥DMF に希釈した216mg(0.89mmol、0.15mL) のトリエチル2-フルオロ-2- ホスホノアセテートを0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、溶液をこの温度で15分攪拌し、1mL の乾燥DMF に希釈した0.296mmol の2-アセチル-7-(2-プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル) ベンゾ[b] フランを滴下して加えた。赤みをおびた溶液を、完了(TLCモニタリング) まで0 ℃に攪拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣のオイルをシリカゲル( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：5/95) で精製し、2-フルオロ-3-[7-(2- プロポキシ-3-tert-ブチル-5- エチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを澄んだ黄色オイルとして得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.52(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.27(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66(dd, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.54(d, J=3.4 Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.27(t, J=7.7 Hz, 3H), 1.19(m, 2H), 0.50(t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２６２】
実施例４：3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２６３】
【化３５】
2004532194.tif 000045
【０２６４】
Ａ．2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フラン
【０２６５】
【化３６】
2004532194.tif 000046
【０２６６】
40mLの乾燥CH2Cl2および10mLの乾燥トリエチルアミン中4.84g(27.5mmol) の2-アセチル-7- ヒドロキシベンゾ[b] フランの混合物に、10.9g(30.5mmol) のフェニルトリフルイミド(phenyltriflimide)を室温で添加した。混合物を室温で完了(TLCモニタリング) まで攪拌し、水を添加した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層をMgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより粗トリフレートを得、ヘキサンから再結晶化して、8.0g(26mmol 、収率：95％) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フランを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.74(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37(t, J=8.0 Hz, 1H), 2.65(s, 3H).
【０２６７】
Ｂ．2-アセチル-7-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フラン
【０２６８】
【化３７】
2004532194.tif 000047
【０２６９】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中300mg(1.08mmol) の3,5-ジ-tert-ブチル-2- エトキシフェニルボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フランおよび62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、395mg(1.00mmol、収率：93％/ ボロン酸) の2-アセチル-7-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.72(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42(s, 2H), 7.38(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.35(dd, J=13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.36(s, 9H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２７０】
Ｃ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２７１】
【化３８】
2004532194.tif 000048
【０２７２】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF に希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した200mg(0.51mmol) の2-アセチル-7-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成までゆっくり40℃に加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ (溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、220mg(0.476mmol 、収率：93％) の3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。1H NMR(CDCl3),δ： 7.61(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.62(s, 1H), 4.17(dd, J=14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.37(dd, J=13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.36(s, 9H), 0.89(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０２７３】
Ｄ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
210mg(0.450mmol)の3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を、白色固体として単離した。1H NMR(CDCl3),δ： 7.62(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.37(dd, J=13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.37(s, 9H), 0.88(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０２７４】
実施例５：3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２７５】
【化３９】
2004532194.tif 000049
【０２７６】
Ａ．2-エトキシ-1- ヨード-3,5- ジイソプロピル- ベンゼン
【０２７７】
【化４０】
2004532194.tif 000050
【０２７８】
2-ヨード-4,6- ジイソプロピル- フェノール(6.08g、20mmol) 、炭酸セシウム(13g、40mmol) およびヨードエタン(2.43ml 、30mmol) を、室温にてジメチルホルムアミド(100mL) 中で反応させた。反応物を水(100mL)/ヘキサン(30mL)で希釈した。固体を溶解し、水層を分離し、ヘキサン(15mL)で抽出した。ヘキサン部分をあわせ、乾燥(Na2SO4)し、インバキュオで濃縮し、(6.50g、98％) の黄色オイルを得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.46(d, 1H, J=2.1), 7.05(d, 1H, J=2.1), 3.83,(t, 2H, J=6.6), 3.31(sep, 1H, J=6.9), 2.81(sep, 1H, J=6.9), 1.82(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.22(d, 6H, J=6.9), 1.21(d, 6H, J=6.9).
【０２７９】
Ｂ．(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ボロン酸
【０２８０】
【化４１】
2004532194.tif 000051
【０２８１】
2-エトキシ-1- ヨード-3,5- ジイソプロピル- ベンゼン(56mmol)を窒素下で無水THF(250mL)中に溶解し、ドライアイス/ アセトン浴で-75 ℃に冷却した。t-ブチルリチウム(72.6mL 、123mmol 、ペンタン中1.7M) を、-73 ℃で21分かけて添加し、懸濁液を40分攪拌した。トリメチルボロン酸(27.6mL 、246mmol)を、-73 ℃で添加した。ドライアイス浴を定位置から出し、反応物を一晩12℃に加温した。反応物を30分1N H2SO4(125mL) と共に攪拌し、次に水(125mL)/EtOAc(175mL)に希釈した。有機相を分離し、10％NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、インバキュオで濃縮し、15.7g の粘着性の黄色オイルを得た。オイルを、ヘキサン、(95 ：5)ヘキサン：酢酸エチル、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチルのグラジエント溶出を用いて大シリカパッドを通過させた。生成物を(95 ：5)および(9：1)ヘキサン：酢酸エチルから取り出し、黄色固体として得た(54.8g、70％) 。Mp：86-89 ℃.1H NMR(250 MHz,CDCl3)：δ 7.52(d, 1H, J=2.4), 7.24(d, 1H, J=2.4), 6.27(s, 2H), 3.89(q, 2H, J=7.0), 3.26(sep, 1H, J=6.9), 2.90(sep, 1H, J=6.9), 1.46(t, 3H, J=7.0), 1.26(d, 6H, J=6.9), 1.25(d, 6H, J=6.9).
【０２８２】
Ｃ．2-アセチル-7-(3,5-ジイソプロピル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フラン
【０２８３】
【化４２】
2004532194.tif 000052
【０２８４】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの3,5-ジイソプロピル-2- エトキシフェニルボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フラン( 実施例４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-7-(3,5-ジイソプロピル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。
【０２８５】
Ｄ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２８６】
【化４３】
2004532194.tif 000053
【０２８７】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-(3,5-ジイソプロピル-2- エトキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０２８８】
Ｅ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.65(d, J=7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.33(d, J=2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.11(s, 1H, furan-H), 6.60(s, 1H,C=C-H), 3.43(m, 3H,CH3-CH-CH3, O-CH2-CH3), 2.95(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.57(s, 3H,C=C-CH3), 1.31(d, J=6.9 Hz, 12H,CH3-CH-CH3), 0.97(t, J=7.0 Hz, 3H, O-CH2-CH3).
【０２８９】
実施例６：3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０２９０】
【化４４】
2004532194.tif 000054
【０２９１】
Ａ．2-アセチル-7-(3,5-ジイソプロピル-2- プロポキシフェニル)-ベンゾ[b] フラン
【０２９２】
【化４５】
2004532194.tif 000055
【０２９３】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの(3,5- ジイソプロピル-2- プロポキシ- フェニル)-ボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フラン (実施例４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と、1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製して、2-アセチル-7-(3,5-ジイソプロピル-2- プロポキシフェニル)-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。
【０２９４】
Ｂ．3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０２９５】
【化４６】
2004532194.tif 000056
【０２９６】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF に希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-(3,5-ジ- イソプロピル-6- プロポキシベンゼン)-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０２９７】
Ｃ．3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.61(d, J=7.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.28(m, 2H, Ar-H, Ar-H), 7.16(d, J=2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.10(s, 1H, furan-H), 6.60(s, 1H,C=C-H), 3.43(m, 1H,CH3-CH-CH3), 3.30(t, J=6.4 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH3), 2.95(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.56(s, 3H,C=C-CH3), 1.32(m, 14H,CH3-CH-CH3, O-CH2-CH2-CH3), 0.64(t, J=7.4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-CH3).
【０２９８】
実施例７：3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０２９９】
【化４７】
2004532194.tif 000057
【０３００】
Ａ．アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(3-フルオロプロポキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フラン
【０３０１】
【化４８】
2004532194.tif 000058
【０３０２】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの3,5-ジイソプロピル-2-(3-フルオロプロポキシ) フェニルボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フラン( 実施例４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(3-フルオロプロポキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。
【０３０３】
Ｂ．3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３０４】
【化４９】
2004532194.tif 000059
【０３０５】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF に希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(3-フルオロプロポキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルを、シリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０３０６】
Ｃ．3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-｛7-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),： 7.58(d, J=6.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.56(d, J=6.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.29(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.28(d, J=2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.17(d, J=2.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.11(s, 1H, furan-H), 6.59(s, 1H,C=C-H), 4.25(dt, J=47.1 Hz, J=6.1 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH2F), 3.46(t, J=5.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH2F), 3.38(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.95(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.56(s, 3H,C=C-CH3), 1.70(m, 2H, O-CH2-CH2-CH2F), 1.32(d, J=5.7 Hz, 6H,CH3-CH-CH3), 1.30(d, J=6.6 Hz, 6H,CH3-CH-CH3).
【０３０７】
実施例８：エチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３０８】
【化５０】
2004532194.tif 000060
【０３０９】
300mg(1.2mmol)の2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニルボロン酸、265mg(0.8mmol)のエチル-2- カルボン酸-7- ヨードベンゾ[b] チオフェン、46mg(0.04mmol)のPd(PPh3)4 、6mL のトルエン、3mL の無水エタノールおよび0.8mL の2N Na2CO3 水溶液の混合物を、5 時間還流した。室温で冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、エバポレーション後、粗オイルをシリカゲル( 溶離液：10/90 の酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、284mg(0.692mmol 、収率=86 ％) のエチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルベンゼン)-ベンゾ[b] チオフェンを得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 8.12(s, 1H), 7.85(dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.38(dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.43(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.33(dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.92(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28(m, 12H), 0.88(t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３１０】
実施例９：3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０３１１】
【化５１】
2004532194.tif 000061
【０３１２】
Ａ．2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フラン
【０３１３】
【化５２】
2004532194.tif 000062
【０３１４】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの3,5-ジイソプロピル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ) フェニルボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ [b]フラン( 実施例４、工程Ａを参照) ならびに62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、および溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。
【０３１５】
Ｂ．3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３１６】
【化５３】
2004532194.tif 000063
【０３１７】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０３１８】
Ｃ.3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.60(d, J=7.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.57(d, J=7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.32(d, J=2.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.31(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.18(d, J=2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.11(s, 1H, furan-H), 6.58(s, 1H,C=C-H), 5.54(tt, J=55.3 Hz, J=4.2 Hz, 1H, O-CH2-CF2H), 3.54(dt, J=13.6 Hz, J=4.2 Hz, 2H, O-CH2-CF2H), 3.42(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.96(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.57(s, 3H,C=C-CH3), 1.32(d, J=6.8 Hz, 6H,CH3-CH-CH3), 1.31(d, J=6.8 Hz, 6H,CH3-CH-CH3).
【０３１９】
実施例１０：(E)-2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０３２０】
【化５４】
2004532194.tif 000064
【０３２１】
Ａ．2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３２２】
【化５５】
2004532194.tif 000065
【０３２３】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチル2-フルオロ-2- ホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-[3,5-ジイソプロピル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ) フェニル]-ベンゾ[b] フラン( 実施例９、工程Ａを参照) を、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成までゆっくり40℃に加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０３２４】
Ｂ．2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。2-フルオロ-3- ｛7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジイソプロピルフェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.65(d, J=8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.41(d, J=3.0 Hz, 1H, furan-H), 7.34(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.31(d, J=2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.17(d, J=2.2 Hz, 1H, Ar-H), 5.52(tt, J=55.2 Hz, J=4.1 Hz, 1H, O-CH2-CF2H), 3.52(dt, J=13.6 Hz, J=4.1 Hz, 2H, O-CH2-CF2H), 3.41(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.95(m, 1H,CH3-CH-CH3), 2.56(d, J=3.5 Hz, 3H,C=C-CH3), 1.31(d, J=6.7 Hz, 6H,CH3-CH-CH3), 1.29(d, J=6.8 Hz, 6H,CH3-CH-CH3).
【０３２５】
実施例１１：(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０３２６】
【化５６】
2004532194.tif 000066
【０３２７】
Ａ．2-アセチル-7-(5,5,8,8,- テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル)-ベンゾ[b] フラン
【０３２８】
【化５７】
2004532194.tif 000067
【０３２９】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの(5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル)-ボロン酸、498mg(1.62mmol) の2-アセチル-7- トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾ[b] フラン( 実施例４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-7-(5,5,8,8,- テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル)-ベンゾ[b] フランを澄んだ黄色糊状固体として得た。
【０３３０】
Ｂ．(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３３１】
【化５８】
2004532194.tif 000068
【０３３２】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF に希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-7-(5,5,8,8,- テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル)-ベンゾ[b] フランを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ( 溶離液：95/5のヘキサン／酢酸エチル) で精製し、(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを淡黄色オイルとして得る。
【０３３３】
Ｃ．(E)-3-｛7-[5,5,8,8,-テトラメチル-3- エトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフト-2- イル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-[7-(2-プロポキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] フラン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.55(m, 2H, Ar-H), 7.54(s, 1H, Ar-H), 7.28(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.10(s, 1H, furan-H), 6.94(s, 1H, Ar-H), 6.62(s, 1H,C=C-H), 4.06(q, J=6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH3), 2.56(s, 3H,C=C-CH3), 1.74(s, 4H, 環-CH2), 1.37(s, 6H,環-CH3), 1.33(s, 6H,環-CH3), 1.27(t, J=6.9 Hz, 3H, O-CH2-CH3).
【０３３４】
実施例１２：3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０３３５】
【化５９】
2004532194.tif 000069
【０３３６】
Ａ．2-アセチル-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３３７】
【化６０】
2004532194.tif 000070
【０３３８】
5mL の乾燥エーテル中280mg(0.69mmol) のエチル-2- カルボン酸-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンの混合物に、0.7mL の1.0M水素化アルミニウムリチウム溶液を0 ℃で添加した。反応物の複合体形成後、混合物を、0.5mL の冷水、続いて1mL の1N NaOH 水溶液で注意深くクエンチした。沈殿をセライトで濾過し、酢酸エチルで2 回洗浄し、有機層をMgSO4 で乾燥した。濾過および溶媒のエバポレーション後、粗アルコールを、3mL のCH2Cl2に希釈し、121mg(1.03mmol) の4-メチルモルホリンN-オキシド(NMO) 、続いて15mgのテトラプロピルアンモニウムパールテネート(TPAP)(0.04mmol)を連続的に添加した。黒色の混合物を複合体形成(TLCモニタリング) まで室温で攪拌し、シリカゲルで濾過する。ゲルを2 回CH2Cl2で洗浄し、溶媒を減圧で除去した。粗アルデヒドを5mL の乾燥エーテルに溶解し、0 ℃に冷却した。次に、メチルマグネシウムブロミド(1mL、3mmol)を滴下して加えた。複合体形成(TLCモニタリング) および後処理後、粗アルコールを、前記したのと同じプロトコル(CH2Cl2 中NMO/TPAP) を用いてケトンに酸化した。シリカゲル( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：5/95) での精製により、125mg(0.238mmol 、収率：5 工程にわたり41％) の2-アセチル-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを橙色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 8.01(s, 1H), 7.87(broad d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18(dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.43(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.33(dd, J=14.0, 6.9 Hz, 2H), 2.92(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.28(m, 12H), 0.89(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０３３９】
Ｂ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３４０】
【化６１】
2004532194.tif 000071
【０３４１】
1mL の乾燥DMF 中38mg(0.79mmol)のNaH の混合物に、148mg(0.66mmol、0.13mL) のトリエチルホスホノアセテートの溶液を0 ℃で滴下して加えた。10分後、125mg の2-アセチル-7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン(2mLの乾燥DMF に希釈) をゆっくり添加し、混合物を40℃に加温する。反応物の複合体形成(TLC) 、および後処理後、粗エステルを、シリカゲルのショートパッド( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：95/5) で精製し、87mg(0.193mmol、収率=59 ％) の3-[7- (2- エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル(E/Z比=85/15)1を得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.73(d, J=7.8 Hz,1H), 7.60(s, 1H), 7.45(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.17(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.19(dd, J=14.5, 7.3 z, 2H), 3.44(dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.92(dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.28(m, 12H), 0.90(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０３４２】
Ｃ．3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸を、アセトニトリルから再結晶化して、30mg(0.07mmol 、収率=40 ％) の3-[7-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.75(d, J=7.9 Hz,1H), 7.65(s, 1H), 7.48(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.43(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.93(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 1.28(m, 12H), 0.92(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０３４３】
実施例１３：2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３４４】
【化６２】
2004532194.tif 000072
【０３４５】
Ａ．2-( カルボン酸エチル)-4-(2- ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン
【０３４６】
【化６３】
2004532194.tif 000073
【０３４７】
2.42g(8.22mmol) の3,5 ジ-tert-ブチル-2- メトキシメチルフェニルボロン酸、1.52g(5.0mmol)のエチル-4- ヨード- ベンゾ[b] チオフェン-2- カルボン酸、10mLのエタノールに希釈した288mg(0.25mmol、5 ％) のPd(PPh3)4 、20mLのトルエンおよび5mL の2N Na2CO3 水溶液の混合物を、反応物の複合体形成まで還流した。後処理後、溶媒を減圧下で除去し、40℃でTHF 中6N HCl水溶液を用いて粗生成物を直接加水分解する。室温で冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗フェノールを、酢酸エチル/ メタノール( 比：10/1) から再結晶化して、1.23g(3mmol 、収率：60％) の2-( カルボン酸エチル)-4-(2- ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンを淡橙色粉体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.925(d, J=8.0 Hz,1H), 7.87(s, 1H), 7.56(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.35(dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.54(s, 9H), 1.46(s, 9H).
【０３４８】
Ｂ．2-( カルボン酸エチル)-4-(2- プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン
【０３４９】
【化６４】
2004532194.tif 000074
【０３５０】
2mL の乾燥DMF 中284mg(0.691mmol)の2-( カルボン酸エチル)-4-(2- ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンおよび102mg(0.075mL 、0.83mmol) の1-ブロモプロパンの混合物に、338mg(1.04mmol) のCs2CO3を添加した。反応物の複合体形成後、10mLの酢酸エチル/ ヘキサンの1/9 混合物を添加し、溶液をシリカゲルのショートパッドで濾過した。パッドを２回酢酸エチル/ ヘキサンの1/9 混合物で洗浄し、溶媒を減圧下でエバポレートし、303mg(0.669mmol 、収率：97％) の2- (カルボン酸エチル)-4-(2- プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンを得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.95(s, 1H), 7.83(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.16(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.33(s, 9H), 1.14(m, 2H), 0.42(t, J=7.5 Hz, 3H).
【０３５１】
Ｃ.2- カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
0.450mmol の2-( カルボン酸エチル)-4-(2- プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化し、200mg(0.47mmol、収率=70 ％) の2-カルボキシ-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを白色固体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 8.05(s, 1H), 7.87(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 3.17(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.15(m, 2H), 0.43(t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３５２】
実施例１４：3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０３５３】
【化６５】
2004532194.tif 000075
【０３５４】
Ａ．2-アセチル-4- ヨードベンゾ[b] チオフェン
【０３５５】
【化６６】
2004532194.tif 000076
【０３５６】
15mLのDMSO中2.53g(10.1mmol) の2-フルオロ-6- ヨードベンズアルデヒド、1.0g(11.1mmol)のメルカプト-2- プロパノンおよび3.5mL(2.5g、25mmol) のEt3Nの混合物を、一晩80℃に加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回) 、鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.85g(6.12mmol、収率：61％) の2-アセチル-4- ヨードベンゾ[b] チオフェンを橙色粉体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.97(s, 1H), 7.83(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16(t, J=7.9 Hz, 1H), 2.70(s, 3H).
【０３５７】
Ｂ.2- アセチル-4-(2-メトキシメトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン
【０３５８】
【化６７】
2004532194.tif 000077
【０３５９】
8mL のトルエン中620mg(2.1mmol)の3,5-ジ-tert-ブチル-2- メトキシメトキシフェニルボロン酸、377mg(1.24mmol) の2-アセチル-4- ヨードベンゾ[b] チオフェン、72mg(0.105mmol、5 ％) のPd(PPh3)4 、6mL のエタノール、1.25mLのNa2CO3の混合物を、12時間加熱して還流した。冷却および後処理後、粗生成物を、ショートシリカゲルプラグ( 溶離液：酢酸エチル／ヘキサン：10/90)で精製し、368.6mg(0.868mmol 、収率：70％) の純粋な2-アセチル-4-(2-メトキシメトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンを澄んだオイルとして得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.84(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.53(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.06(dd, J=14.2, 7.0 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.33(s, 9H), 1.23(t, J=7.3 Hz, 3H).
【０３６０】
Ｃ．2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン
【０３６１】
【化６８】
2004532194.tif 000078
【０３６２】
5mL のTHF および5mL の6N HCl水溶液の混合物中の365mg(0.859mmol)の2-アセチル-4-(2-メトキシメトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンのスラリーを、一晩50℃に加熱した。冷却後、THF をエバポレートし、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、減圧下でエバポレートした。粗2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェンを、次の工程で直接使用した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.58(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.42(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 2.57(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.34(s, 9H).
【０３６３】
Ｄ．3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３６４】
【化６９】
2004532194.tif 000079
【０３６５】
10mLの乾燥DMF 中粗2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル) ベンゾ[b] チオフェン、142.0mg(1mmol)の2-ブロモ-1,1- ジフルオロエタンおよび410mg(2.7mmol)のCsF の混合物を、室温で一晩撹拌した。後処理した後、粗オイルをシリカゲルのショートパッド( 溶離液：10/90 の酢酸エチル/ ヘキサン) で濾過し、2-アセチル-4-[2-(2,2- ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チオフェンをオイルとして得、さらなる精製なしに直接使用した。粗ケトンを、トリエチルホスホノアセテートのアニオン(3mLの乾燥DMF 中336mg のトリエチルホスホノアセテートおよび86mgのNaH から前もって調製した) を用いて60℃で処理した。反応の完了(TLCモニター) および後処理の後、粗エステルをシリカゲルカラム( 溶離液：5/95の酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、315mg(0.65mmol、収率：75％、2 工程) の純粋な3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルをオイルとして得た。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.80(dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 4H), 7.23(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.17(dt, J=55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.21(dd, J=14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.50(m, 2H), 2.57(s, 3H),1.47(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.31(t, J=7.0 Hz).
【０３６６】
Ｅ．3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化し、白色固体として単離された192mg(0.378mmol 、収率：58％) の3-｛4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を得た。1H NMR(CDCl3),δ： 7.81(dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.45(m, 4H), 7.21(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.19(dt, J=55.5, 4.3 Hz, 1H), 3.51(m, 2H), 2.59(s, 3H),1.48(s, 9H), 1.35(s, 9H).
【０３６７】
実施例１５：(E)-3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０３６８】
【化７０】
2004532194.tif 000080
【０３６９】
Ａ．2-アセチル-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３７０】
【化７１】
2004532194.tif 000081
【０３７１】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2- プロポキシフェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル-4- ヨードベンゾ[b] チオフェン( 実施例１４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と、1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０３７２】
Ｂ．3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３７３】
【化７２】
2004532194.tif 000082
【０３７４】
3mL の乾燥DMF 中74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) のスラリーに、285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF に希釈) を0 ℃で添加した。気体発生が終わった後、3mL の乾燥DMF に希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを、滴下して加えた。赤色混合物を、複合体形成まで40℃にゆっくり加熱した。冷却後、水を添加し、溶液を2 回酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒のエバポレーション後、粗オイルをシリカゲルのショートプラグ (溶離液：95/5のヘキサン：酢酸エチル) で精製し、3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを得る。
【０３７５】
Ｃ．3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を、2 時間還流した。室温で冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗酸をアセトニトリルから再結晶化した。3-[4-(2-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H NMR(CDCl3),δ： 7.76(dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.17(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.41(dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.93(dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.61(s, 3H),1.29(m, 14H), 0.52(t, J=7.5 Hz, 3H).
【０３７６】
実施例１６：(E)-3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０３７７】
【化７３】
2004532194.tif 000083
【０３７８】
Ａ．2-アセチル-4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３７９】
【化７４】
2004532194.tif 000084
【０３８０】
9mL のトルエンおよび4mL のエタノール中1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2- エトキシフェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル-4- ヨードベンゾ[b] チオフェン( 実施例１４、工程Ａを参照) および62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 と、1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液との混合物を、加熱して還流した。複合体形成(TLC) 後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒のエバポレーション後、粗オイルをショートシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０３８１】
Ｂ．3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジiso-プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３８２】
【化７５】
2004532194.tif 000085
【０３８３】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。複合体の形成(complexion)まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを得る。
【０３８４】
Ｃ．3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０３８５】
0.450mmol の3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。3-[4-(2-エトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H NMR(CDCl3),δ： 7.77(dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.43(dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.33(m, 2H), 2.93(dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.61(s, 3H),1.29(m, 12H), 0.85(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３８６】
実施例１７：(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０３８７】
【化７６】
2004532194.tif 000086
【０３８８】
Ａ．2-n-ブトキシ-1- ヨード-3,5- ジイソプロピルベンゼン
【０３８９】
【化７７】
2004532194.tif 000087
【０３９０】
2-ヨード-4,6- ジイソプロピル- フェノール(60.8g、0.2mmol)、1-ブロモブタン(41.1g、0.3mmol)および粉末炭酸カリウム(55.3g、0.4mmol)をエタノール(366mL) 中で合わせた。混合物を4 時間還流加熱した後、水(1L)/ ヘキサン(300mL) で希釈した。固形物を溶解し、水層を分離してヘキサン(150mL) で抽出した。ヘキサン部分を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して70.63g(98 ％) の橙色油状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ7.46(d, 1H, J=2.1), 7.05(d, 1H, J=2.1), 3.83,(t, 2H, J=6.6), 3.31(sep, 1H, J=6.9), 2.81(sep, 1H, J=6.9), 1.82(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.22(d, 6H, J=6.9), 1.21(d, 6H, J=6.9).
【０３９１】
Ｂ．(2-n- ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ボロン酸
【０３９２】
【化７８】
2004532194.tif 000088
【０３９３】
2-n-ブトキシ-1- ヨード-3,5- ジイソプロピルベンゼン(20.16g 、56mmol) を無水THF(250mL)に窒素下で溶解させ、ドライアイス/ アセトン浴中で-75 ℃に冷却した。t-ブチルリチウム(72.6mL 、123mmol 、ペンタン中1.7M) を21分間かけて-73 ℃で添加し、懸濁液を40分間撹拌した。トリメチルボレート(27.6mL 、246mmol)を-73 ℃で添加した。ドライアイス浴を所定の場所に放置し、反応物を一晩、12℃まで上げた。反応物を1N H2SO4(125mL) とともに30分間撹拌した後、水(125mL)/酢酸エチル(175mL) で希釈した。有機層を分離し、10％NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して15.7g の粘性黄色油状物を得た。ヘキサン、(95 ：5)ヘキサン：酢酸エチル、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離液を用い、油状物を大きなシリカパッドに通した。生成物は、(95 ：5)および(9：1)ヘキサン：酢酸エチルにおいて溶出し、11.3g(73％) の生成物を得た。融点73〜78℃。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ7.52(d, 1H, J=2.4), 7.24(d, 1H, J=2.4), 6.25(s, 2H), 3.81,(t, 2H, J=6.8), 3.27(sep, 1H, J=6.9), 2.90(sep, 1H, J=6.9), 1.83(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.26(d, 6H, J=6.9), 1.25(d, 6H, J=6.9).
【０３９４】
Ｃ．2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０３９５】
【化７９】
2004532194.tif 000089
【０３９６】
1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2-n- ブトキシフェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル-4- ヨード- ベンゾ[b] チオフェン( 実施例１４、工程Ａ参照) ならびに62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、9mL のトルエンに1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液を加えた溶液および4mL のエタノールの混合物を加熱還流した。複合体の形成(TLC) 後、水を添加して溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、短いシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０３９７】
Ｄ．3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０３９８】
【化８０】
2004532194.tif 000090
【０３９９】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ (溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを得る。
【０４００】
Ｅ．3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.76(dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.16(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.39(dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.32(m, 2H), 2.93(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 1.29(m, 14H), 0.95(m, 2H), 0.57(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４０１】
実施例１８：(E)-3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０４０２】
【化８１】
2004532194.tif 000091
【０４０３】
Ａ．2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チオフェン
【０４０４】
【化８２】
2004532194.tif 000092
【０４０５】
1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2-n- ブトキシフェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル-4- ヨード-5- フルオロ- ベンゾ[b] チオフェンならびに62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、9mL のトルエンに1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液を加えた溶液および4mL のエタノールの混合物を加熱還流した。複合体の形成(TLC) 後、水を添加して溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、短いシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０４０６】
Ｂ．3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル
【０４０７】
【化８３】
2004532194.tif 000093
【０４０８】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステルを得る。
【０４０９】
Ｃ．3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。3-[4-(2-n-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル]-ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.71(dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.26(t, J = 16.7 Hz, 2H), 7.20(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03(d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.39(dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.33(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 1.28(m, 12H), 1.22(m, 2H), 0.96(m, 2H), 0.57(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４１０】
実施例１９：(E)2- フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸
【０４１１】
【化８４】
2004532194.tif 000094
【０４１２】
Ａ．2-ホルミル-4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン
【０４１３】
【化８５】
2004532194.tif 000095
【０４１４】
1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2-n- プロポキシフェニルボロン酸、1.62mmolの2-ホルミル-4- ヨード- ベンゾ[b] チオフェンならびに62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、9mL のトルエンに1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液を加えた溶液および4mL のエタノールの混合物を加熱還流した。複合体の形成(TLC) 後、水を添加して溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、短いシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-ホルミル-4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０４１５】
Ｂ．2-フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステル
【０４１６】
【化８６】
2004532194.tif 000096
【０４１７】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノフルオロアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-ホルミル-4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、2-フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステルを得る。
【０４１８】
Ｃ．(E)2- フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸
0.450mmol の2-フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。(E)-2-フルオロ-3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CDCl3),δ： 7.83(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(broad s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.42(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.92(dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.29(m, 14H), 1.22(m, 2H), 0.45(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４１９】
実施例２０：(E)3-[4-(2- プロピルオキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル) ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸
【０４２０】
【化８７】
2004532194.tif 000097
【０４２１】
Ａ．3-[4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステル
【０４２２】
【化８８】
2004532194.tif 000098
【０４２３】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-ホルミル-4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン( 実施例１９、工程Ａ参照) を滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-[4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステルを得た。
【０４２４】
Ｂ．(E)3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸
0.450mmol の3-[4-(2-n-プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH(2N 水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。(E)3-[4-(2-n- プロポキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル]-プロプ-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(CD3COCD3), δ： 7.95(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92(d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.27(d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.45(dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.35(m, 2H), 2.93(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.05(m, 2H), 1.30(d, J = 6.9 Hz, 6H),  1.28(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.49(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４２５】
実施例２１：3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-is プロピルフェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０４２６】
【化８９】
2004532194.tif 000099
【０４２７】
Ａ．2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] チオフェン
【０４２８】
【化９０】
2004532194.tif 000100
【０４２９】
1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル-4- ヨード- ベンゾ[b] チオフェンならびに62mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4 、9mL のトルエンに1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液を加えた溶液および4mL のエタノールの混合物を加熱還流した。複合体の形成(TLC) 後、水を添加して溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、短いシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] チオフェンを得た。
【０４３０】
Ｃ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０４３１】
【化９１】
2004532194.tif 000101
【０４３２】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを得た。
【０４３３】
Ｃ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０４３４】
0.450mmol の3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH (2N水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ7.81(dd, J = 8.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45(m, 3H), 7.20(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 3.51(m, 2H),  3.45(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28(d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０４３５】
実施例２２：3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル] ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０４３６】
【化９２】
2004532194.tif 000102
【０４３７】
Ａ．2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] フラン
【０４３８】
【化９３】
2004532194.tif 000103
【０４３９】
1.08mmolの3,5-ジ-iso- プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニルボロン酸、1.62mmolの2-アセチル7-トリフルオロメタンスルホネートベンゾ[b] フランならびに62mg(0.05mmol)のPd (PPh3)4、9mL のトルエンに1mL の2N炭酸ナトリウム水溶液を加えた溶液および4mL のエタノールの混合物を加熱還流した。複合体の形成(TLC) 後、水を添加して溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、短いシリカプラグ( 溶離液：10/90=酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] フランを得た。
【０４４０】
Ｂ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル
【０４４１】
【化９４】
2004532194.tif 000104
【０４４２】
3mL の乾燥DMF 中に74mg(1.54mmol)のNaH(鉱油中50％) を含むスラリーに285.6mg(1.27mmol、2.5 当量) のトリエチルホスホノアセテート(1mLの乾燥DMF で希釈) を0 ℃で添加した。ガスの発生がおさまった後、3mL の乾燥DMF で希釈した0.51mmolの2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] フランを滴下した。複合体の形成まで、赤色混合物をゆっくりと40℃まで加熱した。冷却後、水を添加して溶液を酢酸エチルで2 回抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製油状物を、シリカゲルの短いプラグ( 溶離液：95/5ヘキサン/ 酢酸エチル) で精製し、3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステルを得た。
【０４４３】
Ｃ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
0.450mmol の3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-ベンゾ [b]フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、3mL のTHF 、3mL のメタノールおよび1mL のLiOH (2N水溶液) の混合物を2 時間還流した。室温に冷却した後、混合物をpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製酸を、アセトニトリルから再結晶させた。3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-iso- プロピル- フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] フラン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として単離した。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ7.60(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.64(dd, J = 8.5 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.57(s, 3H), 1.32(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31(d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４４４】
実施例２３：3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４４５】
【化９５】
2004532194.tif 000105
【０４４６】
Ａ．2-アセチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2- ジオキサボロラン) ベンゾ[b] チオフェン
【０４４７】
【化９６】
2004532194.tif 000106
【０４４８】
5.0g(16.5mmol)2-アセチル-4- ヨード- ベンゾ[b] チオフェンおよび55mLの乾燥ジオキサンと6.8mL の乾燥トリエチルアミンの混合物中675mg(0.82mmol) のPdCl2dppf の混合物に、3.6mL(3.2g、24.8mmol) の4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2- ジオキサボロランを滴下した。激しいガスの発生が止まったとき、混合物を3 時間80℃で撹拌した。反応が完了したとき(TLCで監視) 、水(1mL) を注意深く添加して残留ボラネートを加水分解し、溶媒を減圧下で除去した。残留する褐色を帯びた固形物を、塩化メチレン- ヘキサンの1/10混合液10mLに溶解し、シリカプラグ( 溶離液：塩化メチレン/ ヘキサン、1/10) で精製した。溶媒除去後、粗製ボロネートをヘキサンから再結晶させ、3.6g(11.9mmol 、収率：74％) の2-アセチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2- ジオキサボロラン) ベンゾ[b] チオフェンを明黄色結晶として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ8.58(s,1H), 7.95(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 1.41(s, 12H).
【０４４９】
Ｂ．2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- メチル- フェニル) ベンゾ[b] チオフェン
【０４５０】
【化９７】
2004532194.tif 000107
【０４５１】
240mg(0.86mmol) の2-tert- ブチル-4- メチル-6- ヨードフェノール、260mg(0.86mmol) の2-アセチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2- ジオキサボロラン) ベンゾ[b] チオフェン、25mg(0.03mmol)のPdCl2dppf 、6mL の乾燥エチレングリコールジメチルエーテルに0.9mL の2N Na2CO3 水溶液を加えた溶液の混合物を加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製フェノールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶離液：15/85 酢酸エチル/ ヘキサン) を用いて精製し、211mg(0.63mmol、収率：72％) の2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- メチル- フェニル) ベンゾ[b] チオフェンを得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.92(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.95(s, 1H), 2.57(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.46(s, 9H).
【０４５２】
Ｃ．2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チオフェン
【０４５３】
【化９８】
2004532194.tif 000108
【０４５４】
2.5mL の乾燥DMF 中、211mg(0.63mmol) の2-アセチル-4-(2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5- メチル- フェニル) ベンゾ[b] チオフェン、0.1mL(132mg 、0.81mmol) の1,1,1-トリフルオロ-2- ブロモエタンおよび304mg(0.94mmol) のCs2CO3の混合物を、一晩、加圧チューブ内で60℃に加熱した。室温に冷却した後、10mLの5/95酢酸エチル/ ヘキサン溶液を添加し、残留混合物を5 分間撹拌した。溶液をシリカプラグ( 溶離液：5/95酢酸エチル/ ヘキサン) で濾過し、溶媒を加圧下で除去した。188mg(0.44mmol、収率：71％) の2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チオフェンを油状物として単離した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.63(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.48(s, 9H).
【０４５５】
Ｄ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸エチルエステル
【０４５６】
【化９９】
2004532194.tif 000109
【０４５７】
2mL の乾燥DMF に33mg(0.79mmol)のNaH を加えた混合物に、0.13mL(148mg、0.66mmol) のトリエチルホスホノアセテートを0 ℃で滴下した。溶液を10分間0 ℃で撹拌した後、2mL の乾燥DMF で希釈した185mg(0.44mmol) の2-アセチル-4-[2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チオフェンを滴下した。反応が完了するまで(TLCで監視) 、赤みを帯びた溶液を60℃で撹拌した。室温に冷却し、後処理後、粗製エステルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、198mg(0.41mmol、収率：94％) の3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸エチルエステルを油状物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.24(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.21(dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.64(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４５８】
Ｅ．3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４５９】
4mL のメタノールに溶解した198mg(0.41mmol) の3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸エチルエステル、5mL のTHF 、および1mL の2N LiOH 水溶液の混合物を2 時間加熱還流した。室温に冷却し、酸にした後、粗製酸を調製用HPLC(kromosil カラム、溶離液：8/92水/ メタノール＋0.1 ％TFA)を用いて精製した。所望の画分の回収、溶媒の除去、およびアセトニトリルからの再結晶により、110mg(0.23mmol、収率：58％) の3-｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- メチル- フェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)d： 7.80(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.61(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.46(s, 9H).
【０４６０】
実施例２４〜４７は、実施例２３に記載の方法を用いて合成した。
【０４６１】
実施例２４：(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０４６２】
【化１００】
2004532194.tif 000110
【０４６３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.82(dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.23(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 3.60(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.33(s, 9H).
【０４６４】
実施例２５：(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- エチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４６５】
【化１０１】
2004532194.tif 000111
【０４６６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.81(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.62(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.65(dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.27(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４６７】
実施例２６：(E)3- ｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４６８】
【化１０２】
2004532194.tif 000112
【０４６９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.12(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.67(dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４７０】
実施例２７：(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-( アダマント-1- イル)-5-メチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝- ブト-2- エン酸
【０４７１】
【化１０３】
2004532194.tif 000113
【０４７２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.40(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.17(dt, J = 55.4, 3.8 Hz, 1H), 3.52(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.12(m, 9H), 1.79(m, 6H).
【０４７３】
実施例２８：(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチル- フェニル] ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４７４】
【化１０４】
2004532194.tif 000114
【０４７５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.35(dt, J = 56.9, 4.7 Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.67(dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４７６】
実施例２９：(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-プロピル5-tert- ブチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４７７】
【化１０５】
2004532194.tif 000115
【０４７８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.42(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.43(dt, J = 55.4, 4.2 Hz, 1H), 3.48(m, 2H), 2.70(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.03(t, J = 7.3 Hz, 3H).(LG101646)
【０４７９】
実施例３０：(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-プロピル5-フェニル- フェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４８０】
【化１０６】
2004532194.tif 000116
【０４８１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(d, J =1.8 Hz, 1H), 7.43(m, 6H), 7.33(t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.45(dt, J = 56.9, 4.7 Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.73(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.72(m, 4H), 1.38(m, 2H), 1.05(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４８２】
実施例３１：(E)3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3-フェニル5-メチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエニル｝ブト-2- エン酸
【０４８３】
【化１０７】
2004532194.tif 000117
【０４８４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.45(td, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 7.39(m, 3H), 7.28(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 2.66(s, 3H), 2.44(s, 3H).
【０４８５】
実施例３２：(E)3- ｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3-tert- ブチル-5- エチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４８６】
【化１０８】
2004532194.tif 000118
【０４８７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 3.15(dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 2.67(dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.27(s, 9H), 1.41(m, 1H), 1.27(t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.49(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.35(d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０４８８】
実施例３３：(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-4-tert- ブチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４８９】
【化１０９】
2004532194.tif 000119
【０４９０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 8.52(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.15(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.97(dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.90(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 2.14(s, 9H).
【０４９１】
実施例３４：(E)3-[4-(5-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-6-tert- ブチルインダン-4- イル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸
【０４９２】
【化１１０】
2004532194.tif 000120
【０４９３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34(d, J =7.9 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.61(m, 2H), 2.96(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.44(s, 9H).
【０４９４】
実施例３５：(E)3-[4-(3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル] ブト-2- エン酸
【０４９５】
【化１１１】
2004532194.tif 000121
【０４９６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.76(m, 2H), 7.44(m, 5H), 6.34(s, 3H), 2.62(s, 3H), 1.40(s, 18H).
【０４９７】
実施例３６：(E)3- ｛4-[3,5- ジ-iso- プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ) フェニル]-5-フルオロ- ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０４９８】
【化１１２】
2004532194.tif 000122
【０４９９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.77(m, 1H), 7.25(m, 4H), 7.06(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.63(m, 2H), 3.42(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０５００】
実施例３７：(E)3- ｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５０１】
【化１１３】
2004532194.tif 000123
【０５０２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.76(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.41(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 3.29(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.21(m, 1H), 0.99(q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.54(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.41(d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５０３】
実施例３８：(E)3- ｛4-[2-(3,3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチル- フェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５０４】
【化１１４】
2004532194.tif 000124
【０５０５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(m, 4H), 7.21(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.39(tt, J = 56.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 3.44(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.35(s, 9H).
【０５０６】
実施例３９：(E)3- ｛4-[2-(2-メチルプロポキシ)-3,5-ジ-tert-ブチル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５０７】
【化１１５】
2004532194.tif 000125
【０５０８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(m, 4H), 7.19(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 3.14(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.40(m, 1H), 1.34(s, 9H), 0.50(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.36(d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５０９】
実施例４０：(E)3- ｛4-[2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル)-フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５１０】
【化１１６】
2004532194.tif 000126
【０５１１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.81(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45(m, 3H), 7.31(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.58(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.65(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.30(s, 3H), 0.75(t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.73(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０５１２】
実施例４１：(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５１３】
【化１１７】
2004532194.tif 000127
【０５１４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(m, 3H), 7.29(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.13(tt, J = 55.3 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.49(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.93(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.64(q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44(s, 3H), 1.42(s,3H), 1.30(s, 6H), 0.74(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０５１５】
実施例４２：(E)3- ｛4-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５１６】
【化１１８】
2004532194.tif 000128
【０５１７】
1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.28(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.00(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.64(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.30(s, 6H), 0.74(t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.72(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５１８】
実施例４３：(E)3- ｛4-[2-(3-メチルブトキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ [b]チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５１９】
【化１１９】
2004532194.tif 000129
【０５２０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.76(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.26(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 3.26(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.64(q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.29(s, 6H), 1.21(m, 1H), 0.96(q,J = 6.7 Hz, 2H), 0.74(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.54(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.41(d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５２１】
実施例４４：(E)3- ｛4-[2-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジ-(1,1-ジメチルプロピル) フェニル]-ベンゾ[b] チオフェン｝ブト-2- エン酸
【０５２２】
【化１２０】
2004532194.tif 000130
【０５２３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J =6.2 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.28(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.36(tt, J = 56.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 3.41(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.64(q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.30(s, 6H), 0.74(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.72(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０５２４】
実施例４５：(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-(ジメチル- フェニルメチル) フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５２５】
【化１２１】
2004532194.tif 000131
【０５２６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.73(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37(t, J =7.6 Hz, 1H), 7.32(m, 5H), 7.24(m, 6H), 7.14(m, 2H), 6.28(s, 1H), 4.34(tt, J = 55.4 Hz, J = 4.3 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.77(s, 9H), 1.67(s, 3H).
【０５２７】
実施例４６：(E)3- ｛4-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-tert- ブチル-5- フェニル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５２８】
【化１２２】
2004532194.tif 000132
【０５２９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.84(dd, J = 6.7 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47(m, 6H), 7.35(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 5.19(tt, J= 55.4 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.53(s, 9H).
【０５３０】
実施例４７：(E)3- ｛5-[2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-フェニル5-tert- ブチル- フェニル]-ベンゾ[b] チエン-2- イル｝ブト-2- エン酸
【０５３１】
【化１２３】
2004532194.tif 000133
【０５３２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ： 7.83(m, 1H), 7.62(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.47(m, 5H), 7.40(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.06(tt, J = 55.5 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.29(m, 2H), 2.66(s,3H), 1.39(s, 9H).
【０５３３】
実施例４８：3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-iso- プロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０５３４】
【化１２４】
2004532194.tif 000134
【０５３５】
Ａ．1-ベンゼンスルホニル-5- ヨード-1H-インドール
【０５３６】
【化１２５】
2004532194.tif 000135
【０５３７】
5-ヨードインドール(9.72g、40mmol) 、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.36g、4mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(5.1mL、40mmol) を、トルエン(240mL)/2.5N NaOH(480mL)の二相混合物に溶解し、16時間、激しく撹拌した。二相を分離し、トルエンを水(3×300mL)、鹹水(250mL) で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させて14.9g の赤みを帯びた褐色油状物を得た。(9：1)ヘキサン：酢酸エチルを用い、この物質を、シリカパッドに通し、14.0g(91％) の褐色ガム状物質を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.90-7.86(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.7), 7.63-7.55(m, 3H), 7.51-7.45(m, 2H), 6.61(1H, d, J=3.8).
【０５３８】
Ｂ．3-(1- ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５３９】
【化１２６】
2004532194.tif 000136
【０５４０】
5-ヨード-N- ベンゼンスルホニルインドール(18.09g 、47mmol) 、クロトン酸メチル(40mL 、378mmol)、トリエチルアミン(145mL) および酢酸パラジウム(2.65g、11.8mmol) をDMF(600mL)中で合わせた。反応物を100 ℃で4 時間加熱した。TLC(3 ：1)ヘキサン：酢酸エチルは、ヨウ化物がまだ存在することを示した。クロトン酸メチル(25mL)およびジクロロビス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)(3.31g、4.7mmol)を添加した。反応物をさらに4 時間加熱した後、室温で13時間おき、このとき、出発物質は実質的に無くなった。固形物を沈降させ、ほとんどの液体をデカンテーションにより除去した。残留部をセライトパッドにより濾過して固形分を取り出し、真空で容量をやや減少させた。溶液を水(1L)で希釈し、ジエチルエーテル(3×500mL)で洗浄した。有機部分を1N HCl(2×500mL)、鹹水(2×500mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で蒸発させて18.3g の暗褐色油状物を得た。(98 ：2)酢酸エチル：ヘキサン〜(66 ：34) 酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶離を用い、Waters 2000LC で2 回、この物質を調製用に精製して6.79g(40％) を得た。融点：80〜85℃。
1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.90(d, 1H, J=8.7), 7.84-7.81(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=1.6), 7.52-7.35(m, 5H), 6.60(m, 1H), 6.07,(d, 1H, J=1.2), 3.68,(s, 3H), 2.53(d, 3H, J=1.2). MS [EI ＋] 356(M ＋H)+ .
分析値（C19H17NO4S）計算値：C, 64.21; H, 4.82; N, 3.94. 実測値：C, 64.06; H, 4.63; N, 4.04.
【０５４１】
Ｃ．3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５４２】
【化１２７】
2004532194.tif 000137
【０５４３】
3-(1- ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(6.78g、19.1mmol) 、N-ヨードスクシンイミド(6.45g、28.7mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.55g、2.87mmol) を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、4 時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(250mL) で希釈し、10％Na2S2O3(2 ×100mL)で洗浄した。水層を合わせ、エーテルで逆洗浄(backwash)した後、合わせた有機部分を水(200mL) 、鹹水(200mL) で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、蒸発させて9.56g の赤みを帯びた泡状物を得た。この泡状物を、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルを用い、2L容焼結ガラス漏斗内のFlorosilのパッドに通した。生成物を含む画分を濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチルに再溶解させ、真空で容量を減少させた。得られた固形物を濾過し、乾燥して4.08g(44％) の淡桃色固体を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.00-7.92(m, 3H), 7.75(s, 1H), 7.54-7.48(m, 5H), 6.20(d, 1H, J=1.3), 3.79(s, 3H), 2.65(d, 3H, J=1.2).
【０５４４】
Ｄ．3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５４５】
【化１２８】
2004532194.tif 000138
【０５４６】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(653mg、1.35mmol) および(2- ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ボロン酸(415mg、1.49mmol) を、窒素雰囲気下でトルエン(8mL) に溶解した。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(172mg、0.15mmol) および2N Na2CO3(2.7mL)を添加し、二相混合物を80℃で6 時間撹拌した。反応物は、ヘキサン：酢酸エチル(9：1)におけるTLC により完了と判断したが、室温で一晩撹拌した。反応物を水(5mL)/酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。有機部分をセライトパッドに通し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して1.20g の暗褐色油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル) により294mg(37％) の黄色泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.06(d, 1H, J=8.7), 7.94(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=1.7), 7.56-7.45(m, 4H), 7.13(m, 2H), 6.14(d, 1H, J=1.2), 3.75(s, 3H), 3.39(sep, 1H, J=6.9), 3.29(t, 2H, J=6.3), 2.93(sep, 1H, J=6.9), 2.60(d, 3H, J=1.2), 1.29(d, 7H, J=6.9), 1.27 (d, 7H, J=6.9), 1.22(m, 2H), 0.62(t, 3H, J=7.2). MS [EI ＋] 588(M ＋H)+ .
【０５４７】
Ｅ．3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(130mg、0.22mmol) を、メタノール(3.5mL)/ジオキサン(3.5mL) に溶解し、60℃で8 時間、2.5N KOH(2.5mL) で処理した。1N HCl(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機部分を水、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して151mg の黄色油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン/ 酢酸エチル勾配での溶出によりこの物質を精製し、51mg(54 ％) の黄色泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.32(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=2.3), 7.40(s, 2H), 7.28(d, 1H, J=2.2), 7.09(d, 1H, J=2.2), 6.26(d, 1H, J=1.0), 3.44(m, 3H), 2.95(sep, 1H, J=6.9), 2.70(d, 3H, J=0.9), 1.41(m, 2H), 1.32-1.19(m, 14H), 0.75(t, 3H, J=7.3). MS [EI＋] 434(M ＋H)+ [EI-] 432(M-H)+ . HPLC [MetaSil AQC18(0.46×15cm)5-90 ％CH3CN(.1％TFA)含有H2O(.1％TFA)], 21.973 分 ＞99％.
【０５４８】
実施例４９：3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０５４９】
【化１２９】
2004532194.tif 000139
【０５５０】
Ａ．3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５５１】
【化１３０】
2004532194.tif 000140
【０５５２】
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸(129mg、0.30mmol) 、炭酸セシウム(293mg、0.90mmol) およびヨードメタン(0.041mL、65mmol) をDMF(6mL)中で合わせ、40℃で2 時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(2×) で抽出した。有機部分を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して139mg の黄色油状物を得た。この物質をラジアルクロマトグラフィーを用い、(95 ：5)ヘキサン：酢酸エチルでの溶出により精製し、119mg(86％) の生成物を得た。
1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.00(d, 1H, J=1.4), 7.45(dd, 1H, J=1.7, 8.7), 7.41(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=8.7), 7.28(d, 1H, J=2.3), 7.07(d, 1H, J=2.3), 6.22(d, 1H, J=1.2), 3.86(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.44(m, 3H), 2.94(sep, 1H, J=6.9), 2.68(d, 3H, J=1.0), 1.44(m, 2H), 1.30-1.19(m, 14H), 0.76(t, 3H, J=7.3). MS [EI ＋] 462(M ＋H)+ .
【０５５３】
Ｂ．  3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1-メチル-1H-インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(119mg、0.26mmol) をメタノール(2.5mL)/ジオキサン(2.5mL) に溶解し、60℃で3 時間、1N NaOH(2.5mL)で処理した。反応物を1N HCl(3mL) で希釈し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して134mg の残渣を得た。この物質をラジアルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン：酢酸エチル勾配での溶出により精製し、60mg(52 ％) の淡黄色固形物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.05(d, 1H, J=1.4), 7.49(dd, 1H, J=1.6, 8.7), 7.44(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=8.7), 7.07(d, J=2.3), 7.30(d, 1H, J=2.2), 7.10(d, 1H, J=2.2), 3.89(s, 3H), 3.47(m, 3H), 2.97(sep, 2H, J=6.9), 2.73(s, 3H), 1.46(m, 2H), 1.34-1.22(m, 14H), 0.78(t, 3H, J=7.3). MS [EI ＋] 448(M ＋H)+ [EI-] 446.分析値（C29H37NO3 ）計算値：C, 77.82; H, 8.33; N, 3.13. 実測値：C, 77.50; H, 8.28; N, 3.15.
【０５５４】
実施例５０：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０５５５】
【化１３１】
2004532194.tif 000141
【０５５６】
Ａ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５５７】
【化１３２】
2004532194.tif 000142
【０５５８】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(226mg、0.47mmol)(実施例２３、工程Ｃ参照) 、(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ボロン酸(129mg、0.52mmol) およびテトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(54mg 、0.05mmol) をトルエン(3mL)/2N Na2CO3(1mL)中で合わせ、80℃で加熱した。4.5 時間後、反応物を水/ 酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機部分を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で蒸発させて337mg を暗褐色油状物として得た。この物質を、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルを用イルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を、(99 ：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(95 ：5)ヘキサン：酢酸エチルを用イルラジアルクロマトグラフィーにより達成し、93mg(35 ％) の黄色固形物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.08(d, 1H, J=8.7), 7.93(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=1.7), 7.56-7.45(m, 4H), 7.14(s, 2H), 6.15(d, 1H, J=1.2), 3.74(s, 3H), 3.38(m, 3H), 2.92(sep, 1H, J=6.9), 2.60(d, 3H, J=1.2), 1.29(d, 7H, J=6.9), 1.27(d, 6H, J=6.9), 0.91(t, 3H, J=7.0). MS [EI＋] 560(M ＋H)+ .
【０５５９】
Ｂ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(77mg 、0.14mmol) をメタノール(1mL)/ジオキサン(1mL) に溶解し、55℃で5 時間、1N NaOH(1mL)で処理した。1N HCl(3mL)/水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機部分を鹹水(2×10mL) で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して68mgを得た。この物質を、ヘキサン/ 酢酸エチル勾配を用イルラジアルクロマトグラフィーより精製し、34mg(62 ％) の黄色泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.33(bs, 1H), 8.04(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=2.4), 7.44(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=2.2), 7.09(d, 1H, J=2.2), 6.27(s, 1H), 3.56-3.38(m, 3H), 2.95(sep, 1H, J=6.9), 2.70(s, 3H), 1.32(s, 12H, J=6.9), 1.08(t, 3H, J=7.0). MS [EI-] 404(M-H) + .
【０５６０】
実施例５１：3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０５６１】
【化１３３】
2004532194.tif 000143
【０５６２】
Ａ．1-ブトキシ2,4-ジ-tert-ブチル- ベンゼン
【０５６３】
【化１３４】
2004532194.tif 000144
【０５６４】
2,4-ジ-tert-ブチル- フェノール(10.3g、50mmol) 、炭酸セシウム(32.6g、100mmol)および1-ヨードブタン(6mL、52.5mmol) を合わせ、室温で24時間、ジメチルホルムアミド(250mL) 中で撹拌した。反応物を水(250mL) で希釈し、50％ヘキサン/ ジエチルエーテル(400mL、2 ×200mL)で洗浄した。有機部分を合わせ、水(2×250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で蒸発させて12.2g の黄色油状物を得た。この物質を、ヘキサンを用いてシリカパッドに通して11.26g(86 ％) の透明油状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.38(d, 1H, J=2.5), 7.22(dd, 1H, J=2.6, J=8.5), 6.84(d, J=8.5), 4.02(t, 2H, J=6.4), 1.87(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.04(t, 3H, J=7.3).
【０５６５】
Ｂ．2-ブトキシ-1,5- ジ-tert-ブチル-3- ヨード- ベンゼン
【０５６６】
【化１３５】
2004532194.tif 000145
【０５６７】
1-ブトキシ2,4-ジ-tert-ブチル- ベンゼン(11.21g 、42.7mmol) 、N-ヨードスクシンイミド(11.53g 、51.2mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.62g、8.5mmol)を、ジクロロメタン(100mL) 中で合わせ、室温で62時間撹拌した。TLC(ヘキサン) は、反応がまだ完了していないことを示した。さらにN-ヨードスクシンイミド(4.8g 、21.3mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.62g、8.5mmol)を添加し、反応物を35℃で6 時間撹拌した。TLC は、反応が完了したことを示した。これを10％Na2S2O3 溶液(3×100mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL) で逆洗浄した後、合わせた有機部分を水(100mL) で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で蒸発させて16.42gの黄色油状物を得た。この物質を、ヘキサンおよび99ヘキサン/1酢酸エチルを用いてシリカパッドに通して15.93g(96 ％) の黄白色油状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.68(d, 1H, J=2.4), 7.36(d, 1H, J=2.4), 4.00(t, 2H, J=6.8), 1.92(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.31(s, 9H), 1.04(t, 3H, J=7.3). MS [EI ＋] 275(M ＋H)+ (-2tBu).
【０５６８】
Ｃ．(2- ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ボロン酸
【０５６９】
【化１３６】
2004532194.tif 000146
【０５７０】
2-ブトキシ-1,5- ジ-tert-ブチル-3- ヨード- ベンゼン(3.88g、10mmol) を無水1,2-ジメトキシ- エタン(55mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。溶液を-75 ℃に冷却し、t-ブチルリチウム(14.7mL 、25mmol、ペンタン中1.7M) を20〜25分間かけて-72 ℃〜-69 ℃で滴下した。反応物を-72 ℃で45分間撹拌した後、トリメチルボレート(5.7mL、50mmol) で処理した。反応物を1 時間低温に維持した後、浴を取り出し、反応物を24時間かけて室温まで上げた。これを、1N塩酸(35mL)で処理し、30分間撹拌した。次いで、反応物を水(200mL) で希釈し、酢酸エチル(150mL、2 ×100mL)で抽出した。合わせた有機部分を重炭酸溶液(100mL) 、水(150mL) 、鹹水(150mL) で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させて3.0gの油状物を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー( 溶離液：(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチル) により精製し、2.04g(67％) の白色固体を得た。融点：82〜91℃。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.66(d, 1H, J=2.6), 7.48(d, 1H, J=2.6), 5.75(s, 1H), 3.84(t, 2H, J=7.1), 1.84(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.33(s, 9H), 2.66 (t, 3H, J=7.3). MS [EI ＋] 307(M ＋H)+ [EI-] 305(M-H)+ .
【０５７１】
Ｃ．3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５７２】
【化１３７】
2004532194.tif 000147
【０５７３】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(400mg、0.83mmol)(実施例２３、工程Ｃ参照) および(2- ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-ボロン酸(415mg、1.49mmol) を、窒素雰囲気下でトルエン(6mL) に溶解した。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(96mg 、0.083mmol)および2N Na2CO3(2.0mL)を添加し、二相混合物を80℃で5 時間撹拌した。TLC(9 ヘキサン/1EtOAc 、3 ×) は、ヨウ化物がまだ存在することを示し、さらにパラジウム触媒(90mg)を添加し、反応物を80℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水相を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2 ×10mL) で洗浄した。有機部分を鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して750mg の残渣を得た。この物質をカラムおよびラジアルクロマトグラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル勾配) により精製し、192mg(31％) の黄色泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.07(d, 1H, J=8.7), 7.95(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.53-7.39(m, 5H), 7.22(d, 1H, J=2.5), 6.15(d, 1H, J=1.2), 3.75(s, 3H), 3.27(t, 2H, J=6.4), 2.58 (d, 3H, J=1.1), 1.45(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.09(m, 2H), 0.83(m, 2H), 0.47(t, 3H). MS [EI＋] 616(M ＋H)+ .
【０５７４】
Ｄ．3-[3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(2-ブトキシ-3,5- ジ-tert-ブチル- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(187mg、0.3mmol)をメタノール(2mL)/ジオキサン(3.5mL) に溶解し、60℃で4 時間、1N NaOH(2mL)で処理した。1N HCl(3mL) で希釈し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して160mg の橙色固形物を得た。この物質をラジアルクロマトグラフィー( 溶離液：ヘキサン/ 酢酸エチル勾配) を用いて精製し、85mg(62 ％) の黄色泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.24(bs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.40-7.35(m, 3H), 7.28(d, 2H), 6.18(s, 1H), 3.37(t, 2H, J=6.5), 2.61(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.28(s, 9H), 1.19-0.98(m, 4H), 0.56(t, 3H, J=7.2). MS [EI ＋] 462(M ＋H)+ , [EI-] 460(M-H)+ . 分析値（C30H39NO3 ）計算値：C, 78.05; H, 8.52; N, 3.03. 実測値：C, 78.10; H, 8.30; N, 3.02.
【０５７５】
実施例５２：3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０５７６】
【化１３８】
2004532194.tif 000148
【０５７７】
Ａ．1-ベンゼンスルホニル-4- ブロモ-1H-インドール
【０５７８】
【化１３９】
2004532194.tif 000149
【０５７９】
5-ブロモインドール(9.76g、50mmol) 、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.70g、5mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(6.7mL、50mmol) を、トルエン(300mL)/2.5N NaOH(600mL)の二相混合物に溶解し、2.5 時間、激しく撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(2×250mL)で洗浄した。すべての有機部分を合わせ、水(3×250mL)、鹹水(250mL) で洗浄し、MgSO4 で乾燥、濾過し、真空で蒸発させて、16.5g の粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過して12.49gの淡桃色固形物を得た。ろ液を濃縮し、ヘキサン中で粉砕して2.10g の赤煉瓦色固形物を合計収率87％で得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.98(d, 1H, J=8.3), 7.90(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.56-7.41(m, 4H), 7.24(t, 1H, J=8.0)6.76(1H, d, J=3.8). MS [EI ＋] 335, 337(M) + .
【０５８０】
Ｂ．1-ベンゼンスルホニル-4- ブロモ2-トリメチルシラニル-1H-インドール
【０５８１】
【化１４０】
2004532194.tif 000150
【０５８２】
無水THF(12mL) を、オーブン乾燥した３口反応フラスコに窒素下で入れ、ドライアイス/ アセトン浴中で-73 ℃に冷却した。ジイソプロピルアミドリチウム(2.0M 、3.0mL 、6mmol)を添加した後、4-ブロモベンゼンスルホニルインドール(1.92g、5.7mmol)の無水THF(10mL) 溶液を10分の期間をかけて-73 ℃〜-70 ℃で添加した。反応物を-73 ℃で1.5 時間撹拌した後、氷/ 鹹水浴に入れ、50分かけて-5℃まで上げた。クロロトリメチルシラン(3.0mL、1.2mmol)を、別の３口丸底フラスコ内の無水THF(10mL) に窒素下で溶解し、ドライアイス/ アセトン浴で-73 ℃に冷却した。インドリルリチウム種を再度-73 ℃まで冷却し、温度を-72 ℃〜-68 ℃に維持しながら、クロロトリメチルシラン内にカニュレート(cannulate) した。添加終了後、浴を所定の場所に放置し、反応物を一晩、室温まで徐々に上げた。反応物をゆっくりと酢酸エチル(150mL) 内に注入し、3 〜5 ％NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をさらにNaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、重炭酸層を酢酸エチル(50mL)で逆洗浄した。合わせた有機層を水(100mL) 、鹹水(100mL) で洗浄し、MgSO4 で乾燥、濾過し、真空で蒸発させて2.27g の黄色油状物を得た。この物質を、(99 ：1)ヘキサン：酢酸エチル、次いで(9：1)ヘキサン：酢酸エチルを用い、クロマトグラフィーにより生成物を溶出して精製した。1.56g(67％) の透明油状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 7.83(d, 1H, J=8.4), 7.65(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.51-7.35(m, 3H), 7.10(t, 1H, J=8.2), 7.00(s, 1H), 0.48(s, 9H). MS [EI ＋] 408, 410(M＋H)+ , [EI-] 407, 408.
【０５８３】
Ｃ．1-(1- ベンゼンスルホニル-4- ブロモ-1H-インドール-2- イル)-エタノン
【０５８４】
【化１４１】
2004532194.tif 000151
【０５８５】
無水CH2Cl2(25mL)中塩化アルミニウム(3.04g、22.8mmol) の懸濁液に、窒素下で無水酢酸(1.1mL、11.4mmol) を添加した。混合物を20分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。2-トリメチルシリル-4- ブロモベンゼンスルホニルインドール(1.55g、3.8mmol)のCH2Cl2溶液をゆっくりと添加した。5 分後に氷浴を取り出し、反応物を室温まで上げた。1 時間後、反応物は、TLC(9 ：1)ヘキサン：酢酸エチルにより完了と判断した。氷を添加し、二相混合物を20分間撹拌した後、水(25mL)/CH2Cl2 で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50mL) で洗浄した。合わせた有機部分を飽和NaHCO3溶液(100mL) 、鹹水(100mL) で洗浄し、MgSO4 で乾燥、濾過し、真空で蒸発させて1.28g の桃色固形物を得た。この物質を、(99 ：1)ヘキサン：酢酸エチル、次いで(5：1)ヘキサン：酢酸エチルを用イルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.15g(収率：80％) の生成物をオフホワイト固形物として得た。融点：142 〜146 ℃。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.16(d, 1H, J=8.5), 8.02(m, 2H), 7.63-7.48(m, 4H), 7.35(t, 1H, J=8.3), 7.22(s, 1H), 2.69(s, 3H). MS [EI＋] 378, 380(M＋H)+ .
【０５８６】
Ｄ．3-(1- ベンゼンスルホニル-4- ブロモ-1H-インドール-2- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５８７】
【化１４２】
2004532194.tif 000152
【０５８８】
メチルジエチルホスホノアセテート(366mg、0.97mmol) を窒素下でDMF(8mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、カリウムt-ブトキシド(434mg、3.87mmol) で処理した。氷浴を取り出し、30分かけて室温まで上げた。DMF(4mL)に溶解した1-(1- ベンゼンスルホニル-4- ブロモ-1H-インドール-2- イル)-エタノン(366mg、0.97mmol) を添加し、反応物を50℃で1.5 時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチル/ 飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。次いで、pHを低下させ、3 回目の水層の洗浄を酢酸エチルで行った。有機部分を鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、蒸発させて3.24g の褐色油状物を得た。この物質を、(5：1)ヘキサン：酢酸エチルを用イルカラムクロマトグラフィーにより精製し、207mg(28％) の粗製泡状物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。MS[ES ＋]434,436(M＋H)+ .
【０５８９】
Ｅ．3-[1- ベンゼンスルホニル-4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０５９０】
【化１４３】
2004532194.tif 000153
【０５９１】
3-(1- ベンゼンスルホニル-4- ブロモ-1H-インドール-2- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(117mg、0.27mmol) および2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニルボロン酸(150mg、54mmol)(実施例１７、工程Ｂ参照) を、窒素雰囲気下でトルエン(2mL) に溶解した。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(31mg 、0.027mmol)および2N Na2CO3(0.7mL)を添加し、二相混合物を75℃で16時間撹拌した。反応物を水/ 酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機部分をセライトパッドに通し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で濃縮して243mg の粗製黒色油状物を得た。(99 ：1)ヘキサン：酢酸エチルを用イルラジアルクロマトグラフィーにより76mg(48 ％) の生成物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.15(d, 1H, 8.2), 7.66(m, 2H), 7.46-7.27(m, 5H), 7.11(d, 1H, J=2.2), 6.90(d, 1H, J=2.2), 6.54(s, 1H), 6.05(d, 1H, J=1.2), 3.80(s, 3H), 3.36(sep, 1H, J=6.9), 3.04(t, 2H, J=6.0), 2.88(sep, 1H, J=6.9), 2.61(d, 3H, J=1.2), 1.25(d, 6H, J=6.9), 1.24(d, 6H, J=6.9), 1.08-0.87(m, 4H), 0.62(t, 3H, J=7.0). MS [EI＋] 588(M ＋H)+ [EI-] 586(M-H)+ .
【０５９２】
Ｆ．3-[1- ベンゼンスルホニル-4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸
【０５９３】
【化１４４】
2004532194.tif 000154
【０５９４】
3-[1- ベンゼンスルホニル-4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(74mg 、0.126mmol)を、メタノール(1mL)/ジオキサン(1mL) に溶解し、60℃で2 時間、1N NaOH(1mL 、1mmol)で処理した。反応物を1N HCl(3mL)/水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。有機部分を水(10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、濾過し、真空で蒸発させて78mgの黄色油状物を得た。この物質を、ヘキサン/ 酢酸エチルの勾配でラジアルクロマトグラフィーを用いて精製し、42mg(58 ％) の黄色非晶質泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.08(d, 1H, 8.2), 7.58(m, 2H), 7.42-7.21(m, 5H), 7.03(d, 1H, J=2.2), 6.82(d, 1H, J=2.2), 6.49(s, 1H), 6.00(bs, 1H), 3.28(sep, 1H, J=6.9), 2.96(t, 2H, J=6.0), 2.81 (sep, 1H, J=6.9), 1.18(d 6H, J=6.9), 1.17(d, 6H, J=6.9). MS [EI ＋] 574,(M＋H)+ , [EI-] 572(M-H)+ .
【０５９５】
Ｇ．3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸
3-[1- ベンゼンスルホニル-4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インドール-2- イル]-ブト-2- エン酸(32mg 、0.056mmol)を、エタノール(1mL)/ジオキサン(1mL) に溶解し、70〜75℃で24時間、2.5N KOH(1mL、1mmol)で処理した。反応物を1N HClで中和し、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。有機部分を水(10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥、濾過し、真空で蒸発させて25mgの残渣を得た。この物質を、ヘキサン/ 酢酸エチルの勾配でラジアルクロマトグラフィーを用いて精製し、13mg(53 ％) の黄色非晶質泡状物を得た。1H NMR(250 MHz,CDCl3) ：δ 8.26(bs, 1H), 7.26-7.15(m, 3H), 7.06(m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.11(s, 1H), 3.37(m, 1H), 3.22(t, 2H, J=6.3), 2.86(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.23(m, 14H), 0.95(m, 2H), 0.54(t, 3H, J=7.2). MS [EI＋] 434,(M＋H)+ , [EI-] 432(M-H)+ .
【０５９６】
実施例５３：3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸
【０５９７】
【化１４５】
2004532194.tif 000155
【０５９８】
Ａ．3-(1- オキソ-1,2- ジヒドロ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル
【０５９９】
【化１４６】
2004532194.tif 000156
【０６００】
7-ブロモ2H- イソキノリン-1- オン(272mg、1.21mmol) のDMF(4.0mL)溶液にトランス- クロトン酸メチル(0.40mL 、3.8mmol)、トリエチルアミン(0.70mL 、5.04mmol) および酢酸パラジウム(79mg 、0.35mmol) を添加した。溶液にN2を5 分間吹き付けた後、N2雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。さらにトランス- クロトン酸メチル(0.40mL 、3.8mmol)およびジクロロビス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)(180mg、0.26mmol) を添加し、混合物をN2雰囲気下、100 ℃で6 時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(2 ×25mL) 、飽和NaHCO3(25mL)および鹹水(25mL)で洗浄した後、乾燥、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(50 ％〜75％酢酸エチル/ ヘキサン) により精製し、3-(1- オキソ-1,2- ジヒドロ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(112mg、38％収率) を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) ：δ11.42(br s, 1H), 8.53(d, 1H, J=1.5), 8.40(d, 1H, J=8.3), 7.78(dd, 1H, J=2.0, 8.3), 7.55 d(d, 1H, J=8.3), 6.56(d, 1H, J=6.8), 6.28(d, 1H, J=1.0), 3.76(s, 3H), 2.66(d, 3H, J=1.0). MS [EI＋] 244(M ＋H)+ , [EI-] 242(M-H)- .
Ｂ．3-(1- トリフルオロメタンスルホニルオキシ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル
【０６０１】
【化１４７】
2004532194.tif 000157
【０６０２】
3-(1- オキソ-1,2- ジヒドロ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(112mg、0.46mmol) の(2：1)CH2Cl2：ピリジン(3mL)0℃溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.09mL 、0.6mmol)を添加した。この溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、鹹水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3-(1- トリフルオロメタンスルホニル- オキシ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステルを白色の固体(98mg 、56％収率) として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.21(d, 1H, J=8.3), 8.15(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.70(dd, 1H, J=1.1, 8.3), 6.26(m, 1H), 3.78(s, 3H), 2.67(d, 3H, J=1.5). MS [EI+] 376(M+H)+ .
【０６０３】
Ｃ．3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル
【０６０４】
【化１４８】
2004532194.tif 000158
【０６０５】
3-(1- トリフルオロメタンスルホニル- オキシ- イソキノリン-7- イル)-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(96mg 、0.26mmol) および(2- ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ボロン酸(97mg 、0.35mmol)(実施例１７、工程Ｂ参照) のトルエン溶液(3mL) に2N Na2CO3(0.58mmol) およびテトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(80mg、0.069mmol)を添加した。この混合物をN2雰囲気下で80℃にて1.5 時間撹拌した。次いで、混合物を鹹水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10％酢酸エチル：ヘキサン) によって精製し、3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステルを白色の固体(66mg 、55％収率) として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.62(d, 1H, J=5.9), 7.93(m, 1H), 7.82(d, 1H, J=8.8), 7.75(d, 1H, J=8.8), 7.62(d, 1H, J=5.9), 7.22(d, 1H, J=2.4), 7.16(d, 1H, J=2.4), 6.20(d, 1H, J=1.5), 3.72(s, 3H), 3.37(m, 2H), 3.07(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.54(d, 3H, J=1.5), 1.27(m, 12H), 1.01(m, 2H), 0.70(m, 2H), 0.43(t, 3H, J=7.8). 13C NMR(63MHz): δ 167.1, 160.6, 155.0, 152.4, 144.3, 143.0, 141.6, 140.1, 136.2, 132.1, 131.3, 127.8, 127.2, 126.7, 126.6, 125.5, 119.4, 117.6, 73.9, 51.1, 33.8, 31.8, 27.0, 24.4, 24.1, 23.9, 23.1, 18.5, 17.8, 13.4. MS(EI+)460(M+H)+ .
【０６０６】
Ｄ．3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸
3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(66mg 、0.14mmol) のメタノール(1.0mL) 溶液に1N NaOH(0.58mL) を添加した。この溶液を45℃で一晩撹拌した。この溶液を1N HCl溶液で中和し、H2O(20mL) で希釈し、酢酸エチル(3×20mL) で抽出した。有機層を合わせ、鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(20 ％〜40％酢酸エチル：ヘキサン) により精製し、3-[1-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イソキノリン-7- イル]-ブト-2(E)-エン酸を白色の固体(37mg 、58％収率) として得た。mp149.8 ℃. 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.65(d, 1H, J=5.9), 7.95(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.8), 7.77(d, 1H, J=7.3), 7.65(d, 1H, J=5.4), 7.22(d, 1H, J=2.0), 7.17(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.37(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.56(s, 3H), 1.27(m, 12H), 1.02(m, 2H), 0.75(m, 2H), 0.44(t, 3H, J=7.3). 13C NMR(63MHz): δ 171.0, 160.5, 156.3, 152.4, 144.3, 142.5, 141.6, 140.2, 136.4, 131.6, 128.1, 127.4, 126.9, 126.7, 125.6, 119.7, 117.9, 74.0, 33.8, 31.8, 27.0, 24.4, 24.3, 24.0, 23.0, 18.5, 18.0, 13.4. MS [EI+] 446(M+H) + . 分析値(C29H35NO3):計算値C, 78.17; H, 7.92; N, 3.14. 実測値:C, 78.12; H, 8.14; N, 3.13.
【０６０７】
実施例５４：3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸
【０６０８】
【化１４９】
2004532194.tif 000159
【０６０９】
Ａ．トリフルオロ- メタンスルホン酸6-アセチル- キノリン-4- イルエステル
【０６１０】
【化１５０】
2004532194.tif 000160
【０６１１】
6-アセチル-1H-キノリン-4- オン1(507mg 、2.71mmol) の(7：3)CH2Cl2：ピリジン(10mL)0 ℃溶液にトリフルオロメタン- スルホン酸無水物(0.55mL 、3.27mmol) を添加した。この溶液をN2atm 下で0 ℃にて２時間撹拌した。飽和NaHCO3(50mL)の添加により溶液をクエンチした。混合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出し、次いで有機相を鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗トリフルオロ- メタンスルホン酸6-アセチル- キノリン-4- イルエステル(648mg、75％収率) を続く工程でさらに精製することなく使用した。Mp94.0℃。
16- アセチル-1H-キノリン-4- オンをCassisら、SyntheticCommunications(1985), 15(2):125に従って調製した。
【０６１２】
Ｂ．1-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-エタノン
【０６１３】
【化１５１】
2004532194.tif 000161
【０６１４】
トリフルオロ- メタンスルホン酸6-アセチル- キノリン-4- イルエステル(321.7mg、1.008mmol)および(2- ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ボロン酸(315.3mg、1.133mmol)( 実施例１７、工程Ｂ参照) のトルエン溶液(10mL)に2N Na2CO3(1.1mL)およびPd(PPh3)4(117.1mg 、0.101mmol)を添加した。この溶液をN2atm 下で80℃にて2 時間撹拌した。この混合物を鹹水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(2：8)酢酸エチル：ヘキサンによって精製し、1-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-エタノンを薄黄色の結晶性固体(378mg、93％収率) として得た。Mp132.8 ℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 9.01(d, 1H, J=4.4), 8.40(d, 1H, J=2.0), 8.25(2d, 1H, J=2.0, 8.8), 8.16(d, 1H, J=8.8), 7.50(d, 1H, J=4.4), 7.24(m, 1H), 7.00(d, 1H, J=2.4), 3.36(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.29(m, 12H), 1.10(m, 2H), 0.79(m, 2H), 0.47(t, 3H, J=7.3). 13C NMR(75MHz, DMSO-d6): δ 197.1, 152.3, 151.6, 149.6, 147.2, 144.2, 141.6, 134.0, 129.7, 128.5, 127.2, 126.5, 125.4, 123.0, 73.0, 33.0, 31.1, 26.4, 24.0, 23.9, 23.8, 23.0, 17.9, 12.9. IR(CHCl3, cm -1): 2963, 2934, 2872, 1681. MS [EI+] 404(M+H)+ . 分析値(C27H33NO2):計算値C, 80.36; H, 8.24; N, 3.47. 実測値:C, 79.98; H, 8.57; N, 3.46.
【０６１５】
Ｃ．3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル
【０６１６】
【化１５２】
2004532194.tif 000162
【０６１７】
-100℃の1,1-ジフルオロエチレン(4.5mL、8 ：2THF：Et2O中に0.5M) の溶液に、sec-ブチルリチウム(1.1mL、シクロヘキサン中に1.3M) の溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この溶液を-100℃で10分間撹拌した。1-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-エタノン(426mg、1.06mmol) の(8：2)THF ：Et2O(5ml) 溶液を上記溶液にカニューレにより添加した。反応溶液を-100℃で10分間撹拌し、次いで-78 ℃で15分間温めた。反応物を、数滴の飽和NaHCO3の添加によりクエンチした。この混合物をさらなる飽和NaHCO3で希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮してオイルを得、メタノール（10mL）および４滴の濃縮H2SO4 に溶解した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×25mL) で抽出した。有機層を合わせ、鹹水(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮して3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(430mg、89％収率) を得、さらなる精製なしに使用した。Mp104.7 ℃。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.92(d, 1H, J=4.4), 8.11(d, 1H, J=8.8), 7.88(d, 1H, J=2.0), 7.80(dd, 1H, J=2.0, 8.8), 7.45(d, 1H, J=4.4), 7.22(dd, 1H, J=2.0, 4.4), 6.99(d, 1H, J=2.4), 6.21(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.36(q, 1H, J=6.8), 3.24(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.92(q, 1H, J=6.8), 2.56(d, 3H, J=1.5), 1.27(m, 12H), 1.11(m, 2H), 0.81(m, 2H), 0.48(t, 3H, J=7.3). 13C NMR(75MHz):δ 167.1, 155.1, 152.2, 150.3, 148.6, 147.3, 144.3, 142.2, 139.5, 130.2, 129.6, 127.2, 126.6, 125.4, 125.2, 122.6, 117.6, 73.6, 51.0, 33.8, 31.8, 29.6, 26.9, 24.2, 24.0, 23.3, 18.5, 17.8, 13.3. IR(CHCl3, cm-1): 2963, 2934, 2872, 1712. MS [EI+] 460(M+H)+ . 分析値(C30H37NO3):計算値C, 78.40; H, 8.11; N, 3.05. 実測値:C, 78.64; H, 8.46; N, 3.13.
【０６１８】
Ｅ．3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸
室温の3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸メチルエステル(349mg、0.759mmol)のメタノール(6mL) 溶液に1N NaOH 水溶液(3mL、3mmol)を添加した。白色の懸濁物を室温で１時間、次いで45℃で一晩撹拌した。澄明の溶液を濃縮し、水(25mL)に希釈し、溶液がpH2 に達するまで1N HCl水溶液で処理した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL) で抽出した。有機層を合わせ、鹹水(30mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(1：1)酢酸エチル：ヘキサン) で２回精製し、3-[4-(2-ブトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-キノリン-6- イル]-ブト-2(E)-エン酸を白色の非結晶性固体(250mg、74％) として得た。Mp195.3 ℃．1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.96(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.8), 7.92(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.8), 7.48(d, 1H, J=3.4), 7.23(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.37(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.60(s, 3H), 1.29(m, 12H), 1.26(m, 2H), 0.83(m, 2H), 0.49(t, 3H, J=7.3). 13C NMR(63MHz):δ 170.0, 157.0, 152.2, 150.3, 148.4, 147.7, 144.4, 142.3, 139.6, 130.2, 129.4, 127.4, 126.7, 125.6, 125.4, 122.7, 117.4, 73.6, 33.8, 31.9, 27.0, 24.3, 24.1, 24.0, 23.4, 18.6, 18.1, 13.4. IR(CHCl3, cm-1): 2963, 2934, 2872, 1689. MS [EI+] 446(M+H)+ , [EI-] 444(M-H)- . 分析値(C29H35NO3):計算値C, 78.17; H, 7.92; N, 3.14. 実測値C, 77.87; H, 8.09; N, 3.17.
【０６１９】
実施例５５：3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ- イソ- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝- ブト-2- エン酸
【０６２０】
【化１５３】
2004532194.tif 000163
【０６２１】
Ａ．(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸メチルエステル
【０６２２】
【化１５４】
2004532194.tif 000164
【０６２３】
メチルチオグリコレートを、DMF(10ml) に溶解させ、この混合物を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。次いで、NaH(750mg の60％ミネラルオイル- 分散物、18.1mmol) を一部で（in one portion）添加した。5 分後、氷浴を除去し、p-フルオロアセトフェノン（1ml 、8.2mmol ）を一部で添加した。反応混合物を外界温度で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50ml)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×50ml) で抽出し、合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸メチルエステルを白色の蝋様固体(1.48g、80％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.80(d, 2H, J=9.4), 7.32(d, 2H, J=9.4), 3.71(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.50(s, 3H). MS [EI+] 225(M+H) + .
【０６２４】
Ｂ．(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸
【０６２５】
【化１５５】
2004532194.tif 000165
【０６２６】
(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸メチルエステル(1.48g、6.6mmol)をTHF(40ml) に溶解させた。この溶液に水(10ml)中のLiOH(415mg、9.9mmol)を添加し、混合物を外界温度で一晩撹拌した。混合物を1N HClを用いてpH5 に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×25ml) で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸を白色の固体(1.27g、91％) として得た。1H NMR(250MHz, DMSO): δ 7.89(d, 2H, J=9.4), 7.41(d, 2H, J=9.4), 3.96(s, 2H), 2.55(s, 3H). MS [EI-] 209(M-H)- .
【０６２７】
Ｃ．5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- オン
【０６２８】
【化１５６】
2004532194.tif 000166
【０６２９】
(4- アセチル- フェニルスルファニル)-酢酸(1.0g 、4.8mmol)を窒素下で外界温度でジクロロエタンに懸濁させた。これに塩化チオニル(0.694ml、9.6mmol)を添加し、続いてすぐに1 滴のDMF を添加した。反応混合物を50℃で30分間維持した後、混合物は均一になった。外界温度に冷却した後、窒素で混合物を泡立たせ、いかなる微量の気体をも除去し（10分）、次いで三塩化アルミニウム(1.9g 、14.4mmol) を４部で添加し、反応温度を40℃に上昇させた。その後、反応物を外界温度に冷却し(2時間) 、反応混合物を200mL の氷/ 水混合物に注ぎ、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩溶液および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- オンを赤褐色の固体(720mg、79％) として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.23(d, 1H, J=2.1), 8.15(dd, 1H, J=7.5, J=2.1), 7.48(d, 1H, J=7.5), 3.83(s, 2H), 2.56(s, 3H). MS [EI+] 193(M+H)+ , [EI-] 191(M-H)- .
【０６３０】
Ｄ．トリフルオロ- メタンスルホン酸5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- イルエステル
【０６３１】
【化１５７】
2004532194.tif 000167
【０６３２】
5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- オン(720mg、3.7mmol)を、窒素下でTHF に溶解させ、ドライアイスアセトン浴で-78 ℃に冷却した。2.8ml の2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(5.6mmol) をこの混合物に添加した。30分後、N-フェニルトリフルオロメタン- スルホンイミド(2.68g、7.5mmol)を添加した。ドライアイスアセトン浴を除去し、１時間後、反応物を外界温度に温め、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー( クロマトトロン、4 μプレート、ヘキサン中の0 〜10％酢酸エチル) により精製し、トリフルオロ- メタンスルホン酸5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- イルエステルを澄明のオイル(788mg、65％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.29(d, 1H, J=1.2), 8.01(dd, 1H, J=7.8, J=1.2), 7.85(d, 1H, J=7.8), 7.44(s, 1H), 2.64(s, 3H).
【０６３３】
Ｅ．1-[3-(3,5-ジイソプロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン-5- イル]-エタノン
【０６３４】
【化１５８】
2004532194.tif 000168
【０６３５】
3,5-ジイソプロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル- ボロン酸(470mg、1.8mmol)を、トルエン(15ml)およびエタノール(15ml)に溶解させた。トリフルオロ- メタンスルホン酸5-アセチル- ベンゾ[b] チオフェン-3- イルエステル(320mg、0.99mmol) 、テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(114mg 、0.1mmol)、続いていくらかの2M炭酸ナトリウム溶液(1.98mmol)をこの溶液に添加した。次いで、反応物を一晩加熱し、次いで鹹水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×20ml) で抽出した。次いで、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中に0-10％酢酸エチル) により精製し、1-[3-(3,5-ジイソプロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン-5- イル]-エタノンを黄色のオイルとして得た(228mg、58％) 。分析値サンプルを予備的薄層クロマトグラフィー( ヘキサン中に5 ％酢酸エチル) によって得た。1HNMR(250MHz,CDCl3):δ 8.23(s, 1H), 7.85-7.97(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=1.2), 7.04(d, 1H, J=1.2), 4.41(s, 2H), 3.40(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.86(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.21,(s, 3H), 1.18(s, 3H).
【０６３６】
Ｆ．3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６３７】
【化１５９】
2004532194.tif 000169
【０６３８】
水素化ナトリウム(13mg 、60％ミネラルオイル分散物、0.33mmol) を、窒素雰囲気下で０℃で乾燥DMF(5ml)に懸濁させた。メチルジエチルホスホノアセテート（0.061ml 、0.33mmol）を添加し、反応物を30分間撹拌し、次いで1-[3-(3,5-ジイソプロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル)-ベンゾ[b] チオフェン-5- イル]-エタノン(110mg、0.28mmol) を添加した。氷浴を除去し、その後、１時間反応物を50℃に加熱した。５時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（2 ×5ml ）で抽出した。次いで、残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、2 μプレート、ヘキサン中に0-10％酢酸エチル) によって精製し、3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを白色の固体(33.2mg 、26％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.78(d, 1H, J=7.2), 7.74(d, 1H, J=0.6), 7.37-7.45(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=1.2), 7.02(d, 1H, J=1.2), 6.11(d, 1H, J=0.5), 4.38(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.40(m, 1h), 2.96(s, 3H), 2.87(m, 1H), 2.54(d, 3H, J=0.5), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.19(s, 3H). MS [EI+] 470(M+H2O) + .
【０６３９】
Ｇ．3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ- イソ- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６４０】
【化１６０】
2004532194.tif 000170
【０６４１】
3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(15mg 、0.033mmol)をメタノール(5ml) に溶解させ、２滴の濃縮HCL を添加した。混合物を外界温度で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン中に50％酢酸エチル）に通過させ、定量的量の3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ- イソ- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを白色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J=11.2), 7.77(d, 1H, J=0.6), 7.75-7.61(m, 2H), 7.18(d, 1H, J=3.1), 7.05(d, 1H, J=3.1), 6.20(d, 1H, J=1.2), 5.05 (bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.38(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.62(d, 3H, J=1.2), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s 3H). MS [EI+] 426(M+H2O)+ , [EI-] 407(M-1)- .
【０６４２】
Ｈ．3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ- イソ- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６４３】
【化１６１】
2004532194.tif 000171
【０６４４】
3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ- イソ- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(15mg 、0.037mmol)を1ml のDMF に溶解させた。フッ化セシウム(22.3mg 、0.14mmol) 、続いて1-ブロモ-3- フルオロプロパン(0.004ml、0.044mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で外界温度で一晩撹拌した。次いで、２mLの水を添加し、混合物を酢酸エチル（2 ×5ml ）で抽出した。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ- イソ- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝ブト-2- エン酸メチルエステルを白色の固体(14.8mg 、83％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J=10.0), 7.74(d, 1H, J=1.2), 7.45(s, 1H), 7.43(dd, 1H, J=7.5, J=1.2), 7.11(d, 1H, J=3.1), 7.04(d, 1H, J=3.1), 6.12(d, 1H, J=0.62), 4.10(dt, 2H, J=50.0, J=6.25), 3.68(s, 3H), 3.38(t, 2H, J=6.25), 3.30(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.55(d, 3H, J=0.62), 1.58(dq, 2H, J=25.0, J=6.25), 1.25(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.20(s, 3H).
【０６４５】
Ｉ．3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ- イソ- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝- ブト-2- エン酸
3-｛3-[2-(3-フルオロプロポキシ)-3,5-ジ- イソ- プロピルフェニル]-ベンゾ[b] チエン-5- イル｝ブト-2- エン酸メチルエステル(14.8mg 、0.031mmol)をメタノール(1ml) および1N NaOH 溶液(1ml) に溶解させ、次いで２時間60℃に加熱した。反応物を1N HCl溶液でpH=4に調整し、次いで酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色の固体(13.7mg 、96％) を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J=10.0), 7.74(d, 1H, J=1.2), 7.45(s, 1H), 7.43(dd, 1H, J=7.5, J=1.2), 7.11(d, 1H, J=3.1), 7.04(d, 1H, J=3.1), 6.12(d, 1H, J=0.62), 4.10(dt, 2H, J=50.0, J=6.25), 3.38(t, 2H, J=6.25), 3.30(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.55(d, 3H, J=0.62), 1.58(dq, 2H, J=25.0, J=6.25), 1.25(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.20(s, 3H). MS [EI+] 437(M+H-H2O)+ , [EI-] 453(M-1)- . HPLC [MetaSil AQC18(0.46×25cm)95 ％CH3CN(.1％TFA)含有H2O(.1％TFA)] 5.262 分.
【０６４６】
実施例５６：3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ- イソ- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０６４７】
【化１６２】
2004532194.tif 000172
【０６４８】
3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシメトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(15mg 、0.033mmol)( 実施例５５、工程Ｆ参照) を、MeOH(2ml) および1N NaOH (2ml) に溶解させた。次いで、混合物を60℃で2 時間撹拌し、次いで外界温度に冷却し、1N HClでpH2 に調整した。反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン中に10％酢酸エチル) により精製し、3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸を白色の固体(11.7mg 、89％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.89(d, 1H, J=8.75), 7.70(d, 1H, J=0.62), 7.50(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=1.2), 6.95(d, 1H, J=1.2), 6.14(bs, 1H), 3.29(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.20(s, 3H).MS [EI+] 395(M+H-H2O) + , [EI-] 393(M-1)- . HPLC [MetaSil AQC18(0.46×25cm)95 ％CH3CN (.1 ％TFA)含有H2O(.1％TFA)] 4.388 分.
【０６４９】
実施例５７：3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０６５０】
【化１６３】
2004532194.tif 000173
【０６５１】
Ａ．3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６５２】
【化１６４】
2004532194.tif 000174
【０６５３】
3-[3-(2-ヒドロキシ-3,5- ジ- イソ- プロピルフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol) をDMF(5ml)に溶解させ、インドメタン(0.0183ml 、0.29mmol) およびフッ化セシウム(149mg、0.98mmol) をこの溶液に添加した。反応物を窒素下で外界温度にて一晩撹拌し、次いで水(2ml) を添加し、混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル] ブト-2- エン酸メチルエステルを薄黄色の固体(101mg、98％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J=6.2), 7.80(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(dd, 1H, J=0.6, J=8.8), 7.09(d, 1H, J=1.2), 7.03(d, 1H, J=1.2), 6.12(d, 1H, J=0.6), 3.65(s, 3H), 3.32(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.53(d, 3H, J=0.6), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.18(s, 3H).
【０６５４】
Ｂ．3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(3,5-ジ- イソ- プロピル-2- メトキシフェニル)-ベンゾ[b] チエン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol) をメタノール(5ml) および1N NaOH 溶液(5ml) に溶解させ、次いで２時間60℃に加熱した。反応物を1N HCL溶液でpH6 に調整し、次いで酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン中に10％酢酸エチル) により精製し、白色の固体(59.5mg 、59％) を得た。1HNMR(250MHz,CDCl3):δ 7.82(d, 1H, J=6.2), 7.80(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=0.6, J=8.8), 7.10(d, 1H, J=1.2), 7.04(d, 1H, J=1.2), 6.16(d, 1H, J=0.6), 3.34(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.87(m, 1H), 2.56(d, 3H, J=0.6), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.20(s, 3H). MS [EI+] 409(M+H-H2O)+ , [EI-] 407(M-1)- . HPLC [MetaSil AQC18(0.46×25cm)95 ％CH3CN(.1％TFA)含有H2O(.1％TFA)] 5.695 分.
【０６５５】
実施例５８：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０６５６】
【化１６５】
2004532194.tif 000175
【０６５７】
Ａ．1-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル- エタノン
【０６５８】
【化１６６】
2004532194.tif 000176
【０６５９】
2,3-チオフェンジカルボキシアルデヒド(600mg、4.28mmol) のジクロロメタン(50ml)溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。(1- アセチルアミノ-2- オキソ- プロピル)-ホスホン酸- ジメチルエステル(1.05g、4.70mmol) を添加し[ 文献の手順：Kitamuraら、Tet. Lett., 36(32), 1995, pp. 5769-5772]、続いてDBU(0.471ml 、4.70mmol) を添加し、混合物を外界温度に一晩温め、次いで減圧下で濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー( ヘキサン中の0 〜50％酢酸エチル) により精製し、1-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル- エタノンを白色の固体(326mg、43％) として得た。1HNMR(250MHz,CDCl3):δ 9.20(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=1.02), 7.80(d, 1H, J=5.36), 7.51(d, 1H, J=5.36), 2.81(s, 3H).
【０６６０】
Ｂ．1-(3- ブロモ- チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル)-エタノン
【０６６１】
【化１６７】
2004532194.tif 000177
【０６６２】
水溶性飽和(aturated)炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)溶液および水(10ml)を1-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル- エタノン(600mg、3.39mmol) の四塩化炭素溶液(5ml) に添加した。臭素(0.523ml、10.2mmol) を添加し、反応物を一晩撹拌した。二相性混合物を分離し、有機層をジクロロメタン(25ml)で希釈し、10％硫化ナトリウム（水酸化アンモニウム中）(1×20mL) 、および鹹水(1×20mL) で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中の0-200 ％酢酸エチル) により精製し、1-(3- ブロモ- チエノ [2,3-c]ピリジン-5- イル)-エタノンを白色の固体(311.3mg、36％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 9.20(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.30(s, 1H), 2.85(s, 3H). MS [EI+] 255 & 257(M+H) + .
【０６６３】
Ｃ．1-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-エタノン
【０６６４】
【化１６８】
2004532194.tif 000178
【０６６５】
2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル- ボロン酸(586mg、2.34mmol) をトルエン(10ml)に溶解させた。1-(3- ブロモ- チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル)-エタノン(310mg、1.21mmol) 、およびテトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(140mg 、0.12mmol) 、続いて2M炭酸ナトリウム溶液(2.34ml)をこの溶液に添加した。次いで、この混合物を一晩90℃に加熱し、次いで鹹水(20ml)を注ぎ、酢酸エチル(2×20mL) で抽出した。有機層を、MgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中の10％酢酸エチル) により精製し、1-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-エタノンを白色の固体(422.2mg、91％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 9.14(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=1.9), 6.98(d, 1H, J=1.9), 3.33(m, 1H), 3.28(q, 2H, J=7.5), 2.87(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.85(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 382(M+H)+ .
【０６６６】
Ｄ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６６７】
【化１６９】
2004532194.tif 000179
【０６６８】
メチルジエチルホスホノアセテート(0.606ml、3.3mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DMF(10ml) 中の水素化ナトリウム(132mg、60％ミネラルオイル分散物、3.3mmol)の懸濁物に添加し、0 ℃で維持した。その後、懸濁物を30分間撹拌し、1-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-エタノン(420mg、1.1mmol)を添加し、冷浴を除去した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL) で抽出した。次いで残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中の0-10％酢酸エチル) により精製し、3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを白色の固体(294.9mg、61％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 9.06(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=6.2), 7.00(d, 1H, J=6.2), 6.80(d, 1H, J=0.12), 3.67(s, 3H), 3.35(m, 1H), 3.28(q, 2H, J=8.8), 2.36(m, 1H), 2.58(d, 3H, J=0.12), 1.24(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.18(s, 3H), 0.83(t, 3H, J=8.75). MS [EI+] 438(M+H) + .
【０６６９】
Ｅ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-チエノ[2,3-c] ピリジン-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(295mg、0.675mmol)のメタノール溶液(5ml) および1N NaOH 溶液(5ml) を2 時間60℃に加熱し、次いで、1N HCl溶液でpH=4に調整し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色結晶(203.4mg、71％) を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 9.24(d, 1H, J=0.62), 8.00(d, 1H, J=0.62), 7.86(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=1.2), 7.13(d, 1H, J=1.2), 6.94(d, 1H, J=0.62), 3.45(m, 1H), 3.40(q, 2H, J=7.5), 3.00(m, 1H), 2.72(d, 3H, J=0.62), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.33,(s, 3H), 1.31(s, 3H), 0.97(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 424(M+H)+ . HPLC [YMC ODS-A(0.46×50mm)12 分で5 ％-95 ％CH3CN(.1％TFA)含有H2O(.1％TFA).] 10.068 分.
【０６７０】
実施例５９：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０６７１】
【化１７０】
2004532194.tif 000180
【０６７２】
Ａ．(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノール
【０６７３】
【化１７１】
2004532194.tif 000181
【０６７４】
1-ブロモ-2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- ベンゼン(2.0g 、7.01mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル(20ml)に溶解させ、混合物を-78 ℃に冷却した。t-ブチルリチウム(8.66ml 、1.7M、14.7mmol)30 分間かけて混合物に滴下し、次いで反応物をさらに30分間撹拌した後、5-ブロモ-2- フルオロベンズアルデヒド(1.57g、7.71mmol) を一部で添加した。反応物を外界温度に温め、次いで一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL) に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL) で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム( ヘキサン中に5 ％の酢酸エチル) により精製し、(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノールを薄黄色のオイル(1.88g、66％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.73(dd, 1H, J=1.2, J=7.5), 7.42(m, 1H), 7.11(d, 1H, J=1.2), 6.95(t, 1H, J=7.5), 6.85(d, 1H, J=1.2), 6.35(d, 1H, J=6.2), 3.84(q, 2H, J=6.9), 3.30(m, 1H), 3.07(d, 1H, J=6.2), 2.85(m, 1H), 1.47(t, 3H, J=6.9), 1.25(s, 6H), 1.20(s, 6H). MS [EI+] 431, 433(M+Na) + .
【０６７５】
Ｂ．(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノン
【０６７６】
【化１７２】
2004532194.tif 000182
【０６７７】
(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノール(1.88g、4.6mmol)をジクロロメタン(5ml) に溶解させ、ジクロロメタン(20ml)中のピリジニウムクロロクロメート(1.1g 、5.1mmol)の懸濁物に添加した。窒素の雰囲気下で外界温度での４時間の撹拌の後、反応物をエーテル（50mL）で希釈し、フロリジル(florosil)のプラグに通して濾過した。残渣溶媒を蒸発させて(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノンを黄色の結晶(1.75g、94％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.81(dd, 1H, J=3.1, J=6.9), 7.62(m, 1H), 7.33(d, 1H, J=2.5), 7.28(d, 1H, J=2.5), 7.02(dd, 1H, J=11.2, J=9.4), 3.67(q, 2H, J=6.9), 3.34(m, 1H), 2.95(m, 1H), 1.31(s, 3H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 3H), 1.02(t, 3H, J=6.9). MS [EI+] 407, 409(M+H)+ .
【０６７８】
Ｃ．5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール
【０６７９】
【化１７３】
2004532194.tif 000183
【０６８０】
アセトンオキシム(172mg、2.35mmol) を、カリウムt-ブトキシド(264mg、2.35mmol) の10mlのTHF 溶液に添加した。これを窒素雰囲気下で外界温度にて30分間撹拌し、次いで(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノン(800mg、1.96mmol) のTHF 溶液を添加した。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL) で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノール(10mL)および1N HCl溶液(10mL)に溶解させ、１時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層をMgSO4 上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム( ヘキサン中の10％酢酸エチル) により精製し、5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾールを澄明のオイル(313.2mg、40％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J=2.5), 7.60(dd, 1H, J=2.5, J=9.4), 7.45(d, 1H, J=9.4), 7.27(d, 1H, J=1.2), 7.24(d, 1H, J=1.2), 3.49(q, 2H, J=7.5), 3.38(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.20(s, 3H), 0.95(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 402, 404(M+H)+ .
【０６８１】
Ｄ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６８２】
【化１７４】
2004532194.tif 000184
【０６８３】
クロトン酸メチル(0.087ml、0.82mmol) 、トリス( ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(6.8mg 、0.007mmol)、トリ-o- トリルホスフィン(91mg 、0.30mmol) 、およびトリエチルアミン(0.208ml、1.5mmol)を5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール (300mg 、0.75mmol) のDMF 溶液(5ml) に添加した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で120 ℃に加熱した。12時間後、反応物を冷却し、鹹水に注ぎ、次いで酢酸エチル(2×10mL) で抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン中に5 ％酢酸エチル) により精製し、3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを澄明のオイル(99.6mg 、32％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.89(d, 1H, J=0.62), 7.61(dd, 1H, J=2.5, J=9.4), 7.51(d, 1H, J=9.4), 7.28(d, 1H, J=1.2), 7.23(d, 1H, J=1.2), 6.07(d, 1H, J=0.62), 3.67(s, 3H), 3.48(q, 2H, J=7.5), 3.37(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.54(d, 3H, J=0.62), 1.25(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.19(s, 3H), 0.90(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 422(M+H) + .
【０６８４】
Ｅ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-ベンゾ[d] イソキサゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(99.6mg 、0.24mmol) の2mL メタノール溶液および2ml の1N NaOH 溶液をこの混合物で3 時間60℃に加熱し、次いで冷却し、1N HClでpH2 に調整した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL) で抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン中に50％酢酸エチル) により精製し、澄明のオイルを得、これを静置して蝋様の固体(12.1mg 、13％) に凝固させた。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=0.62), 7.65(dd, 1H, J=2.1, J=9.4), 7.55(d, 1H, J=9.4), 7.30(d, 1H, J=1.2), 7.24(d, 1H, J=1.2), 6.12(bs, 1H), 3.50(q, 2H, J=7.5), 3.39(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.58(bs, 3H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.20(s, 3H), 0.90(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 408(M+H)+ MS [EI-] 406(M-H) - .
【０６８５】
実施例６０：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０６８６】
【化１７５】
2004532194.tif 000185
【０６８７】
Ａ．5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール
【０６８８】
【化１７６】
2004532194.tif 000186
【０６８９】
ベンゾフェノンヒドラゾン(232mg、1.2mmol)をカリウムt-ブトキシド(132mg、1.2mmol)の10mlのTHF 溶液に添加した。窒素雰囲気下で外界温度での30分間の撹拌の後、(5- ブロモ-2- フルオロ- フェニル)-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-メタノン(400mg、1.0mmol)のTHF(10mL) 溶液を添加し、反応物を12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL) で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をエタノール(10mL)および1N HCl溶液(10mL)に溶解させ、１時間還流させた。冷却後、反応物をエーテルと水との間に分配させた。有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム (ヘキサン中に10％酢酸エチル) によって精製し、5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾールを澄明のオイル(61.8mg 、16％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.87(bs, 1H), 7.22-7.02(m, 3H), 6.55(bd, 1H, J=9.4), 3.32(m, 1H), 3.26(q, 2H, J=7.5), 2.73(m, 1H), 1.05(s, 6H), 1.03(s, 6H), 0.77(t, 3H, J=7.5). MS [EI+] 401, 403(M+H)+ .
【０６９０】
Ｂ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６９１】
【化１７７】
2004532194.tif 000187
【０６９２】
クロトン酸メチル(0.017mL、0.17mmol) 、トリス( ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(1.3mg 、0.001mmol)、トリ-o- トリルホスフィン(18.2mg 、0.06mmol) 、およびトリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol) を5-ブロモ-3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール(60mg 、0.15mmol) のDMF(1mL)溶液に添加した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で12時間120 ℃に加熱し、次いで冷却し、鹹水に注ぎ、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機物をMgSO4 上で乾燥させ、蒸発させて3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを澄明のオイルとして得、これをさらなる精製なしに使用した。MS [EI+] 421(M+H) + MS [EI-] 419(M-H) - .
【０６９３】
Ｃ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-1H- インダゾール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルの2ml のメタノール溶液および2ml の1N NaOH 溶液を3 時間60℃に加熱し、次いで冷却し、1N HClでpH7 に調整した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL) で抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン中に50％酢酸エチル) により精製し、白色の固体(6.1mg、10％) を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.97(bs, 1H), 7.60-6.90(m, 4H), 6.12(d, 1H, J=0.62), 3.32(q, 2H, J=6.9), 3.27(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.51(d, 3H, J=0.62), 1.20(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H), 0.80(t, 3H, J=6.9). MS [EI+] 407(M+H)+ MS [EI-] 405(M-H) - .
【０６９４】
実施例６１：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸
【０６９５】
【化１７８】
2004532194.tif 000188
【０６９６】
Ａ．3-(6- アミノ- ピリジン-3- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０６９７】
【化１７９】
2004532194.tif 000189
【０６９８】
クロトン酸メチル(1.35ml 、12.8mmol) 、トリス( ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(106mg 、0.12mmol) 、トリ-o- トリルホスフィン(1.41g、4.6mmol)、およびトリエチルアミン(3.22ml 、23.1mmol) を2-アミノ-5- ブロモピリジン(2g 、11.6mmol) のDMF(25mL) 溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩120 ℃に加熱し、次いで外界温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。次いで、反応物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液(2×25mL) で洗浄し、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラム( ジクロロメタン中に2 ％メタノール) により精製し、3-(6- アミノ- ピリジン-3- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステルを黄色の固体(904.7mg、41％) として得た。1H NMR(250MHz, DMSO): δ 8.22(d, 1H, J=3.1), 7.68(dd, 1H, J=7.5, J=3.1), 6.46(d, 1H, J=7.5), 6.40(bs, 2H), 6.11(d, 1H, J=0.62), 3.65(s, 3H), 2.48(d, 3H, J=0.62). MS [EI+] 193(M+H) + .
【０６９９】
Ｂ．3-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル- ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７００】
【化１８０】
2004532194.tif 000190
【０７０１】
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.692mL、5.85mmol) を水溶液(10mL)に還流させ、HCl(0.1mL)で30分間濃縮した。反応を外界温度に冷却し、炭酸水素酸ナトリウム(629m 、7.49mmol) を数部で添加した。添加が完了した後、3-(6- アミノ- ピリジン-3- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(900mg、4.68mmol) を添加し、反応物を一晩撹拌した。この間に、反応物は均一になった。酢酸エチル(3×20mL) で反応混合物を抽出した後、有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中に50％酢酸エチル) により精製し、3-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル- ブト-2- エン酸メチルエステルを灰色がかった白色の固体(223.3mg、22％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.32(bs, 1H), 7.58-7.70(m, 3H), 7.35(dd, 1H, J=7.5, J=3.1), 6.24(d, 1H, J=0.62), 3.31(s, 3H), 2.64(d, 3H, J=0.62). MS [EI+] 217(M+H) + .
【０７０２】
Ｃ．3-(3- ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７０３】
【化１８１】
2004532194.tif 000191
【０７０４】
N-ヨードスクシンイミド(252mg、1.12mmol) を、アセトニトリル(10mL)中の3-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル- ブト-2- エン酸メチルエステル(220mg、1.02mmol) 混合物に添加し、これを窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2 ×10ml）、および鹹水(1×15mL) で洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、4 μプレート、ヘキサン中に50％酢酸エチル) により精製し、3-(3- ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステルを薄黄色の固体(168.1mg、48％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.27 (bs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=9.4), 7.41(dd, 1H, J=9.4, J=1.6), 6.27(d, 1H, J=0.62), 3.84(s, 3H), 2.68(d, 3H, J=0.62). MS [EI+] 343(M+H) + .
【０７０５】
Ｄ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７０６】
【化１８２】
2004532194.tif 000192
【０７０７】
3-(3- ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(168mg、0.49mmol) 、テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(57mg、0.05mmol) 、続いて2M炭酸ナトリウム溶液(1ml) を2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル- ボロン酸(246mg、0.98mmol)(実施例５、工程Ｂ参照) のトルエン溶液(10mL)に添加した。反応混合物を90℃に一晩加熱し、次いで鹹水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL) で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（クロマトロン、2 μプレート、ヘキサン中に50％酢酸エチル）により精製し、3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステルを黄色のオイル(157.5mg、76％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.19(bs, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=9.4), 7.42(dd, 1H, J=9.4, J=1.2), 7.25(d, 1H, J=2.5), 7.15(d, 1H, J=2.5), 6.24(d, 1H, J=0.62), 3.28(s, 3H), 3.44(m, 1H), 3.35(q, 2H, J=8.1), 2.97(m, 1H), 2.59(d, 3H, J=0.62), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=8.1). MS [EI+] 421(M+1)+ .
【０７０８】
Ｅ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(157mg、0.37mmol) のメタノール溶液(2mL) および1N NaOH 溶液(2mL) を40℃に２時間加熱した。反応物を1N HCl溶液でpH=7.5に調整し、次いで酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー( クロマトロン、2 μプレート、ジクロロメタン中に20％メタノール) により精製し、白色の固体(118.1mg、78％) を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.19(bs, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=9.4), 7.42(dd, 1H, J=9.4, J=1.2), 7.25(d, 1H, J=2.5), 7.15(d, 1H, J=2.5), 6.24(d, 1H, J=0.62), 3.44(m, 1H), 3.35(q, 2H, J=8.1), 2.97(m, 1H), 2.59(d, 3H, J=0.62), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=8.1). MS [EI+] 407(M+1) + , [EI-] 405(M-1)- .
HPLC [YMC ODS-A(0.46×50mm)12 分で5 ％-95 ％CH3CN(.1％TFA)含有H2O(.1％TFA).] 7.857分.
【０７０９】
実施例６２：3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸
【０７１０】
【化１８３】
2004532194.tif 000193
【０７１１】
Ａ．イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸
【０７１２】
【化１８４】
2004532194.tif 000194
【０７１３】
濃縮したHCL(1.5mL)をブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールの水溶液(50mL)に添加し、反応物を30分間還流した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム（10g 、0.12mol ）を緩徐に添加した。添加の完了後、6-アミノニコチン酸(10g、0.072mol) を添加し、反応物を外界温度で一晩撹拌した。次いで、反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸を白色の固体(2.61g、22％) として得た。1H NMR(250MHz, DMSO): δ 9.30(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.64(s, 2H).
【０７１４】
Ｂ．イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル
【０７１５】
【化１８５】
2004532194.tif 000195
【０７１６】
炭酸セシウム(15.7g、48.2mmol) およびヨードメタン(1.50ml 、24.2mmol) をイミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸(2.61g、16.1mmol) のDMF 溶液(100ml) 中に添加した。反応物を外界温度で一晩撹拌し、次いで鹹水(100ml) に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)、および1N HCl溶液(25mL)で洗浄し、次いでMgSO4 上で乾燥させ、蒸発させ、イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステルを黄色の固体(1.1g 、39％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.96(s, 1H), 7.8-7.6(m, 4H), 3.98(s, 3H). MS [EI+] 177(M+H)+ .
【０７１７】
Ｃ．3-ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル
【０７１８】
【化１８６】
2004532194.tif 000196
【０７１９】
N-ヨードスクシンアミド(1.55g、6.89mmol) をイミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル(1.1g 、6.24mmol) のアセトニトリル溶液(50mL)に添加し、これを窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応物を１時間撹拌し、次いで残渣に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、10％重硫酸ナトリウム(2×10mL) および鹹水(1×20mL) で洗浄し、次いで有機層をMgSO4 上で乾燥させ、蒸発させて3-ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステルを薄黄色の固体(1.79g、95％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.91(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J=2.5, J=10), 7.80(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=10), 4.01(s, 3H).
【０７２０】
Ｄ．3-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル
【０７２１】
【化１８７】
2004532194.tif 000197
【０７２２】
3,5-ジイソプロピル-2- メトキシメトキシ- フェニル- ボロン酸(455mg、1.83mmol) 、続いてテトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(191mg 、0.16mmol) 、および2M炭酸ナトリウム溶液(3.31ml 、3.32mmol) を3-ヨード- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル(500mg、1.66mmol) のトルエン(10mL)溶液に添加した。次いで、この反応物を80℃に一晩加熱し、次いで外界温度に冷却し、鹹水(10mL)と酢酸エチル(50mL)との間に分配させた。有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ジクロロメタン中に5 ％MeOH) により精製し、3-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステルを黄色の固体(411mg、65％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.71(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.41(m 1H), 7.19(d, 1H, J=1.2), 7.08(d, 1H, J=1.2), 3.85(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.29(q, 2H, J=6.8), 2.90(m, 1H), 1.28(s, 3H), 1.26(s, 6H), 1.24(s, 3H), 0.75(t, 3H, J=6.8). MS [EI+] 381(M+H) + .
【０７２３】
Ｅ．[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-メタノール
【０７２４】
【化１８８】
2004532194.tif 000198
【０７２５】
ジイソブチルアルミニウム水素化物(2.4ml、1M溶液、2.4mmol)を3-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボン酸メチルエステル(300mg、0.79mmol) のジクロロメタン(10mL)溶液に滴下し、これを窒素雰囲気下で-78 ℃に冷却した。添加が完了した後、反応物を-78 ℃で4 時間保存し、次いでメタノール(10mL)でクエンチした。メタノールの添加後、混合物を水に注ぎ、濾過し、溶液を残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ジクロロメタン中に2.5 ％MeOH) により精製し、[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-メタノールを澄明なガラス(102mg、38％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.01(s, 1H), 7.70(bs, 1H), 7.64(d, 1H, J=9.4), 7.24(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=0.62), 4.73(s, 1H), 3.45(m, 1H), 3.35(q, 2H, J=7.0), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.29(s, 3H), 0.84(t, 3H, J=7.0). MS [EI+] 353(M+H) + .
【０７２６】
Ｆ．3-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボアルデヒド
【０７２７】
【化１８９】
2004532194.tif 000199
【０７２８】
テトラプロピルアンモニウムペルルテネート(24mg 、0.07mmol) および4-メチルモルフォリンN-オキシド(239.3mg、2.04mmol) を窒素雰囲気下で[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-メタノール(480mg、1.36mmol) のジクロロメタン溶液に添加した。３時間後、反応物をセライトに通して濾過し、蒸発させた。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０７２９】
Ｇ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸メチルエステル
【０７３０】
【化１９０】
2004532194.tif 000200
【０７３１】
水素化ナトリウム(163.3mg、4.1mmol)をメチルジエチルホスホアセテート(0.75ml 、4.1mmol)のDMF 溶液(10ml)に添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応物を30分間撹拌し、次いで3-(2- エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- カルボアルデヒド(477mg、1.4mmol)を添加し、反応物を外界温度で一晩撹拌させた。次いで、反応物を鹹水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL) で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸メチルエステルを薄黄色の固体(288mg、52％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.02(s, 1H), 7.64(d, 2H, J=0.6), 7.57(d, 1H, J=7.5), 7.39 (dd, 1H, J=0.6, J=7.5), 7.17(d, 1H, J=1.2), 7.04(d, 1H, J=1.2), 6.35(d, 1H, J=16.9), 3.74(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.26(q, 2H, J=7.2), 2.88(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.20(s, 3H), 0.72(t, 3H, J=7.2).
【０７３２】
Ｈ．3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸
3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸メチルエステル(288mg、0.71mmol) のMeOH溶液(5ml) および1N NaOH(5ml)を2 時間40℃に加熱した。反応物を冷却し、次いで固体塩化アンモニウムでpH7.5 に調整し、酢酸エチル(2×10mL) で抽出した。次いで、合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥させ、残渣に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ジクロロメタン中に10％MeOH) により精製し、3-[3-(2-エトキシ-3,5- ジイソプロピル- フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-6- イル]-アクリル酸を白色の固体(65mg 、23％) として得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.02(s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=7.5), 7.39(m, 1H), 7.17(d, 1H, J=1.2), 7.04(d, 1H, J=1.2), 6.35(d, 1H, J=16.9), 3.37(m, 1H), 3.26(q, 2H, J=7.2), 2.88(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.20(s, 3H), 0.72(t, 3H, J=7.2).MS [EI+] 393(M+H)+ .
【０７３３】
実施例６３：3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
【０７３４】
【化１９１】
2004532194.tif 000201
【０７３５】
Ａ．1-ブロモ-3,5- ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- ベンゼン
【０７３６】
【化１９２】
2004532194.tif 000202
【０７３７】
2-ブロモ-4,6- ジ-tert-ブチル- フェノール(18.58g 、65mmol) のDMF 溶液(200mL) を、-7℃に15分にわたって予め冷却した無水DMF(500mL)中の水素化ナトリウムの撹拌したスラリーに添加した。得られた反応混合物を＜0℃で0.5 時間撹拌した。ヨウ化n-プロピルを添加し、オリーブグリーンの反応混合物の撹拌を氷浴の除去の後18時間続けた。反応を脱イオン水(2.5L)、1M HCl(250mL) および5 ％LiCl溶液(250mL) でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。塩化ナトリウム( 飽和まで十分量) を添加し、分離を容易にした。水層をヘキサン(200mL) で抽出した。合わせた有機層を5 ％LiCl(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、2 ：1 の産物対DMF 比で粘性オイルを得た。残渣をヘキサン(100mL) に溶解させ、溶液を5 ％LiCl溶液 (3 ×30mL) で洗浄した。ヘキサン溶液を乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、ヘキサンを減圧下で除去し、明るい褐色のオイルを得、これを静置して結晶化させ、黄褐色の固体(21.23g 、99％) を得た。産物を150 ℃で0.5 トールでの昇華により精製し、明るい黄色の固体を得た。NMR(250MHz,CDCl3):δ 7.32 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.4), 3.92(t, 2H, J=6.8), 1.82(sex, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.4). MS [EI+] 326, 328(M+H)+ .
【０７３８】
Ｂ．(2- プロポキシ-3,5- ジ-tert-ブチルフェニル)-ボロン酸
【０７３９】
【化１９３】
2004532194.tif 000203
【０７４０】
1-ブロモ-3,5- ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- ベンゼン(6.55g、20mmol) を無水1,2-ジメトキシ- エタン( 窒素雰囲気下で125mL)に溶解させた。溶液を-75 ℃に冷却し、t-ブチルリチウム(30mL 、50mmol、ペンタン中に1.7M) を-73 ℃〜-68 ℃で20分かけて滴下した。反応物を-74 ℃で1 時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(11.4mL 、100mmol)で処理した。反応物を１時間冷却し、次いで浴を除去し、反応物を24時間かけて室温に温めた。これを1N塩酸(70ml)で処理し、30分間撹拌した。次いで、反応物を水(150mL) で希釈し、酢酸エチル(300mL、2 ×150mL)で抽出した。合わせた有機部分を炭酸水素塩溶液(150mL) 、水(150mL) 、鹹水(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ6.33g の黄色の半固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー( 溶出液：(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(3：1)ヘキサン：酢酸エチル) により精製し、3.34g(57％) の白色の固体を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.67(d, 1H, J=2.6), 7.49(d, 1H, J=2.6), 5.91(m, 1H), 3.82(t, 2H, J=7.1), 1.89(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.33(s, 9H), 2.63(t, 3H, J=7.4). MS [EI+] 293(M+H)+ [EI-] 291(M-H)+ .
【０７４１】
Ｃ．3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７４２】
【化１９４】
2004532194.tif 000204
【０７４３】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(722mg、1.5mmol)( 実施例２３、工程Ｃ参照) および(2- プロポキシ3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-ボロン酸(526mg、1.8mmol)を窒素雰囲気下でトルエン(15mL)に溶解させた。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(347mg、0.3mmol)および2N Na2CO3(10mL) を添加し、二相性混合物を80℃で24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、トルエン部分をセライトの詰め物に通し、酢酸エチルで十分に洗浄した。水性部分を酢酸エチル(2×) で洗浄し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、黒色のオイルを得た。この物質を(4：1)ヘキサン：酢酸エチルでシリカの詰め物に通し、875mg の褐色のオイルを得、次いでカラムクロマトグラフィー( 溶出液：(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチル) によりさらに精製し、183mg(20％) の黄色のオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.07(d, 1H, 8.7), 7.94(m, 2H)7.72(m, 2H), 7.53-7.39(m, 5H), 7.21(d, 1H, J=2.5), 6.15(d, 1H, J=1.2), 3.74(s, 3H), 3.22(t, 2H, J=6.5)2.57 (d, 3H, J=1.1), 1.45(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.02(m,2H)0.39(t, 3H, J=7.4). MS [EI+] 602(M+H)+ .
【０７４４】
Ｄ．3-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸
3-[1- ベンゼンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2- プロポキシ- フェニル)-1H- インドール-5- イル]-ブト-2- エン酸メチルエステル(171mg、0.28mmol) をメタノール(1.5mL)/ジオキサン(3mL) に溶解させ、60℃で4 時間1N NaOH(2mL)で処理した。反応物を1N HCl(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL) で抽出した。合わせた有機部分を水(10mL)、鹹水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で濃縮して160mg の褐色の固体を得た。この物質をラジアルクロマトグラフィー( 溶出液：ヘキサン/ 酢酸エチル勾配) を用いて精製し、73mg(58 ％) の黄色の泡沫を得た。Mp.105-115℃. 1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.31(bs, 1H), 7.98(bs, 1H, 8.7), 7.92(m, 2H)7.70(m, 2H), 7.47-7.35(m, 5H), 6.27(bs, 1H), 3.42(t, 2H, J=6.4)2.68(d, 3H, J=1.0), 1.49(s, 9H), 1.37(s, 9H), 1.32(m,2H)0.68(t, 3H, J=7.4). MS [EI+] 448(M+H) + , [EI-] 446(M-H)+ . 分析値(C29H37NO3):計算値C, 77.81; H, 8.33; N, 3.13. 実測値:C, 77.89; H, 8.68; N, 2.94.
【０７４５】
実施例６４：3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸
【０７４６】
【化１９５】
2004532194.tif 000205
【０７４７】
Ａ．2,4-ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-ベンゼン
【０７４８】
【化１９６】
2004532194.tif 000206
【０７４９】
2,4-ジ-tert-ブチルフェノール(6.72g、32.6mmol) 、炭酸セシウム(21.2g、65.2mmol) およびメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチルエステル(5.72g、35.8mmol) を合わせ、ジメチルホルムアミド (100mL)中で室温にて2 日間撹拌した。反応物を水(100mL) で希釈し、50％ヘキサン/ ジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄した。有機部分を水(200mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で蒸発させて7.93g の黄色のオイルを得た。このオイルを1 ％酢酸エチル/ ヘキサンでシリカの詰め物に通し、6.84g(78％) の澄明のオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.37(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.19(dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 6.74(d, 1H, J=8.5), 6.16(tt, 1H, J=55.3, J=4.1), 4.20(td, 2H, J=13.2, J=4.1), 1.40(s, 9H), 1.29(s, 9H).
【０７５０】
Ｂ．1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-ヨード- ベンゼン
【０７５１】
【化１９７】
2004532194.tif 000207
【０７５２】
2,4-ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-ベンゼン(6.75g、25mmol) 、N-ヨードスクシニミド(6.74g、30mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.90g、10mmol) をジクロロメタン(75mL)と合わせ、38℃で7 時間加熱した。TLC(ヘキサン) は、小量の出発物質がまだ存在し、反応物がさらなるN-ヨードスクシニミド(0.33g) で処理されることを示した。４時間後、反応物を10％Na2S2O3 溶液(50mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL) で戻し洗浄し（backwash）、次いで合わせた有機部分を水(75mL)で洗浄し、合わせた有機部分を水(100mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で蒸発させ、オレンジ色のオイル(9.92g) を得た。この物質をヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8.88g(90％) の時間経過により凝固する明るいピンク色のオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=2.4), 7.36(d, 1H, J=2.4), 6.29(tt, 1H, J=55.3, J=4.3), 4.24(td, 2H, J=13.2, J=4.3), 1.40(s, 9H), 1.29(s, 9H).
【０７５３】
Ｃ．2-(2,2- ジフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-ボロン酸
【０７５４】
【化１９８】
2004532194.tif 000208
【０７５５】
1,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ- エトキシ)-3-ヨード- ベンゼン(3.96g、10mmol) を窒素下で、オーブン乾燥したフラスコ中で無水ジエチルエーテル(100mL) に溶解させた。N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(2.3mL、15mmol) を添加し、反応物をドライアイス/ アセトン浴中で冷却させた。-76 ℃〜-73 ℃で、５分間かけてn-ブチルリチウム(6mL、15mmol、ヘキサン中2.5M) を添加した。反応物を-75 ℃で15分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(3.4mL、30mmol) で緩徐に処理した。反応物を-75 ℃で１時間撹拌した。ドライアイス/ アセトン浴を氷浴に交換し、反応物を０℃に40分間かけて温めた。1N塩酸(50mL)を添加し、5 分後、氷浴を除去し、1 時間撹拌し続けた。水層および有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した(2×150mL)。合わせた有機部分を鹹水(150mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で蒸発させ、オイルを得た(4.01g) 。この物質を、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.32g(42％) の白色の固体を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.69(d, 1H, J=2.6), 7.53(d, 1H, J=2.6), 6.29(tt, 1H, J=55.3, J=4.3), 4.24(td, 2H, J=13.2, J=4.3), 1.40 (s, 9H), 1.29(s, 9H). MS [EI-] 313(M-H) + .
【０７５６】
Ｄ．3-｛1-ベンゼンスルホニル-3-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ(difluro)-エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７５７】
【化１９９】
2004532194.tif 000209
【０７５８】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(400mg、0.83mmol)(実施例２３、工程Ｃ参照) および2-(2,2- ジフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-ボロン酸(565mg、1.8mmol)を、窒素雰囲気下でトルエン(15mL)に溶解させた。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(173mg、0.15mmol) および2N Na2CO3(15mL) を添加し、二相性混合物を80℃で5 時間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAc(2 ×25mL) で洗浄した。有機部分を鹹水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で濃縮し、1.31g の黒色のオイルを得た。この物質を、(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、543mg(58％) のオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.09(d, 1H, J=8.7), 7.93(m, 2H)7.76(s, 1H), 7.67(d, 1H, J=1.6), 7.54-7.42(m, 5H), 7.24(d, 1H, J=2.5), 6.15(d, 1H, J=1.2), 5.26(tt, 1H, J=55.3, J=4.3), 3.74(s, 3H), 3.53(td, 2H, J=13.5, J=4.2), 2.58(d, 3H, J=1.1), 1.46(s, 9H), 1.34(s, 9H). MS [EI+] 624(M+H) + .
【０７５９】
Ｅ．3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ(fluro)-エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸
3-｛1-ベンゼンスルホニル-3-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロ(fluro)-エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸メチルエステル(493mg、0.79mmol) をメタノール(4mL)/ジオキサン(8mL) に溶解させ、1N NaOH(5.5mL)で60℃で4 時間処理した。1N HCl(25mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25mL) 。合わせた有機部分を水(50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。この物質をヘキサン/ 酢酸エチル勾配での溶出によるラジカルクロマトグラフィーを用いて精製し、158mg(43％) の明るい黄色の固体を得た。Mp.135-145℃. 1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.40(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.47(m, 3H), 7.39(m, 2H), 6.26(d, J=1.1), 5.49(tt, 1H, J=55.3, J=4.3), 3.69(td, 2H, J=14.0, J=4.0), 2.68(d, 3H, J=1.0), 1.50(s, 9H), 1.37(s, 9H). MS [EI-] 468(M-H) + . 分析値(C28H33NO3):計算値C, 71.62; H, 7.08; N, 2.98. 実測値:C, 69.95; H, 7.38; N, 2.70.
【０７６０】
実施例６５：3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸
【０７６１】
【化２００】
2004532194.tif 000210
【０７６２】
Ａ．2,4-ジ-tert-ブチル-1-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-ベンゼン
【０７６３】
【化２０１】
2004532194.tif 000211
【０７６４】
2,4-ジ-tert-ブチルフェノール(6.19g、30mmol) 、炭酸セシウム(19.5g、60mmol) および2-ブロモ-1,1,1- トリフルオロエタン(7.3mL、60mmol) を合わせ、50℃で2 日間無水ジメチルホルムアミド（75mL）中で撹拌した。TLC(ヘキサン) により反応が不完全であると判断し、さらに2-ブロモ-1,1,1- トリフルオロエタン(4.8mL、53mmol) を添加し、50℃で12時間撹拌し続けた。この時点では、微量の未反応フェノールがまだ存在していた。反応を水(100mL) で希釈し、50％ヘキサン/ ジエチルエーテル(3×150mL)で洗浄した。有機部分を水(100mL) で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、8.15g の黄色のオイルを得た。このオイルを、ヘキサンでシリカの詰め物に通し、5.17g(60％) の澄明なオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.39(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 6.70(d, 1H, J=8.5), 4.35(q, 2H, J=8.2), 1.41(s, 9H), 1.32(s, 9H).
【０７６５】
Ｂ．1,5-ジ-tert-ブチル-3- ヨード-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-ベンゼン
【０７６６】
【化２０２】
2004532194.tif 000212
【０７６７】
2,4-ジ-tert-ブチル-1-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-ベンゼン(5.06g、17.5mmol) 、N-ヨードスクシニミド(4.74g、21mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.33g、7mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中で合わせ、38℃で19時間加熱した。反応物を10％Na2S2O3 溶液(2×40mL) で洗浄した。水層をジクロロメタン(70mL)で戻し洗浄し、次いで合わせた有機部分を水(75mL)で洗浄し、合わせた有機部分を水(100mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色のオイル(6.96g) を得た。この物質を、ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5.85g(81％) の明るいピンク色のオイルを得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.67(d, 1H, J=2.4), 7.37(d, 1H, J=2.4), 4.45(q, 2H, J=8.2), 1.40(s, 9H), 1.30(s, 9H).
【０７６８】
Ｃ．2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル- ボロン酸
【０７６９】
【化２０３】
2004532194.tif 000213
【０７７０】
1,5-ジ-tert-ブチル-3- ヨード-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-ベンゼン(3.17g、7.7mmol)を、窒素下で、オーブン乾燥フラスコ内で無水ジエチルエーテル（75mL）に溶解させた。N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1.73mL 、11.5mmol) を添加し、反応物をドライアイス/ アセトン浴中で冷却した。-76 ℃〜-73 ℃で、５分間かけてn-ブチルリチウム(4.6mL、11.5mmol、ヘキサン中に2.5M) を添加した。反応物を-75 ℃で15分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリメチル(2.6mL、23mmol) で緩徐に処理した。反応物を-75 ℃で１時間撹拌した。ドライアイス/ アセトン浴を氷浴に交換し、反応物を40分間かけて０℃に温めた。1N塩酸(50mL)を添加し、5 分後、氷浴を除去し、１時間撹拌し続けた。水層および有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×75mL) で洗浄した。合わせた有機部分を鹹水(100mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色のゴムを得た。この物質を(9：1)ヘキサン：酢酸エチル、次いで(4：1)ヘキサン：酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.28g(50％) の灰色がかった白色の固体を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=2.6), 7.51(d, 1H, J=2.6), 5.34(bs, 1H), 4.24(2H, J=8.2), 1.42(s, 9H), 1.33(s, 9H). MS [EI-] 331(M-H) + . MS [EI-] 331(M-H) + .
【０７７１】
Ｄ．3-｛1-ベンゼンスルホニル-3-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸メチルエステル
【０７７２】
【化２０４】
2004532194.tif 000214
【０７７３】
3-(1- ベンゼンスルホニル-3- ヨード-1H-インドール-5- イル)-ブト-2- エン酸メチルエステル(587mg、1.22mmol)(実施例２３、工程Ｃ参照) および2-(2,2,2- トリフルオロ- エトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル- ボロン酸(445mg、1.34mmol) を、窒素雰囲気下でトルエン(12mL)に溶解させた。テトラキス( トリフェニルホスフィン) パラジウム(282mg、0.24mmol) および2N Na2CO3(8mL)を添加し、二相性混合物を80℃で6 時間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAc(2 ×25mL) で洗浄した。有機部分を鹹水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で濃縮し、1.20g の黒色のオイルを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー( 溶出液：(9：1)ヘキサン：酢酸エチルおよび(4：1)ヘキサン：酢酸エチル) により精製し、195mg(25％) の黄色のゴムを得た。
1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=8.7), 7.93(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=1.6), 7.55-7.43(m, 5H), 7.25(d, 1H, J=2.5), 6.14(d, 1H, J=1.2), 3.74(s, 3H),
3.65(q, 2H, J=8.4), 2.58(d, 3H, J=1.2), 1.47(s, 9H), 1.34(s, 9H). MS [EI+] 642(M+H) + .
【０７７４】
Ｅ．3-｛3-[3,5- ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸
3-｛1-ベンゼンスルホニル-3-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ- エトキシ)-フェニル]-1H- インドール-5- イル｝- ブト-2- エン酸メチルエステルをメタノール(1.5mL)/ジオキサン(3mL) に溶解させ、1N NaOH(2.0mL)で60℃にて2.5 時間処理した。1N HCl(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL) で抽出した。合わせた有機部分を水(30mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、減圧下で濃縮し、145mg の粗物質を得た。この物質を( 溶出液：ヘキサン/ 酢酸エチル勾配) によるラジカルクロマトグラフィーを用いて精製し、72mg(53 ％) の薄黄色の固体を得た。Mp.146-153℃. 1H NMR(250MHz,CDCl3): δ 8.43(bs, 1H), 7.95(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=2.4), 7.46(m, 3H), 7.38(d, 1H, J=2.5), 6.26(d, 1H, J=1.1), 3.86(q, 2H, J=8.6), 2.69(d, 3H, J=1.0), 1.49(s, 9H), 1.37(s, 9H). MS [EI+] 488(M+H)+ , [EI-] 486(M-H)+ . 分析値(C29H37NO3):計算値C, 68.98; H, 6.62; N, 2.87. 実測値:C, 66.45; H, 6.85; N, 2.59.
【０７７５】
実施例６６：インビボでの活性の評価
レプチン経路に遺伝的欠陥があるげっ歯類を、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM) の動物モデルとして一般に使用する。db/db マウスおよびZDF ラットは、明らかな糖尿病を発生し、これはβ細胞不全および付随する血漿インスリンレベルにおける急激な低下を含むように進行する。両方の系統は、大いに肥満であり、高血糖であり、高インスリン性であり、高トリグリセリド血症である。fa/fa ラットは、一方、肥満であり、インスリン耐性であるが、明らかな糖尿病および関連する高血糖を発生しない。３匹のげっ歯類モデル全てを用いて、糖尿病、インスリン感受性、食物消費および体重増加に対する本発明の化合物の経口投薬の効力を調査した。
【０７７６】
全ての動物実験を、実験動物の世話および使用に関するNIH ガイドラインに従って米国農務省に登録された施設で行った。マウス（Jackson Laboratoryから入手）、ZDF ラット（Genetic ModelsInc.から入手）およびfa/fa ラット(CharlesRiver またはHarlanのいずれかから入手) を12時間明/ 暗サイクルで維持した。マウス（28〜42日齢）を５〜６匹のグループでケージに入れた。ラット（７週齡）を個々に小屋に入れた。全ての動物を水および食料（マウスにはPurina 5015 およびラットには5008）に自由に接近できるようにした。化合物を、任意の実験の各日の朝に経口胃管栄養法により特定の用量で投与した。血液サンプルを、麻酔下で、摂食させた動物から投薬３時間に得、尾静脈からヘパリン処置したキャピラリーチューブに収集した。
【０７７７】
ヒトアポリポタンパク質A-I 遺伝子について遺伝子操作されたマウス（Jackson Laboratoryから入手）を用いて、高密度リポタンパク質（HDL ）コレステロールにおけるPPARα媒介効果を評価した。このマウスを、Purina 5001 を摂食させた以外はdb/db マウスについて上記されたように取り扱った。
【０７７８】
RXR ホモダイマーで完全にアゴニストである化合物、例えば、LG100268は、NIDDM のげっ歯類モデルにおいて有効なインスリン感作物質であり、従って血中グルコースレベルを低下させる。しかし、かかる化合物は、これらの動物においてトリグリセリドを上昇させ、甲状腺ホルモン軸を抑制する。他方で、完全なアンタゴニストはこれらの同じモデル系においてグルコース、トリグリセリドまたは甲状腺状態に対して効果を有さない。本発明者らは、所望のインスリン感作活性を維持し、甲状腺軸の抑制およびトリグリセリド上昇の両方を排除するレキシノイドの特定のサブセットを同定した（LG100268で処置した動物と比べた本発明の化合物で処置した動物に関するグルコースおよびトリグリセリドのデータについては表１参照）。これらの化合物は、RXR 活性のヘテロダイマー選択性モジュレータである。それらは、高親和性（K i ＜55nM）でRXR に結合し、RXR ：PPARγヘテロダイマーの強力な相乗的活性を生じる。このインビトロでのPPARγの相乗活性化は、おそらくインビボでの化合物の抗糖尿病性効力の主要な決定要因である。トリグリセリドの望ましくない増大およびT4の抑制を排除するために、モジュレータは、RXR ：RAR ヘテロダイマーを有意には活性化せず、実質的なRXR ：RAR アンタゴニスト活性を有さなければならない。表１の実施例１４、１５、５、および１８は、本発明の化合物がRXR ：RAR ヘテロダイマーを活性化しないことを明らかに示す。
【０７７９】
肥満インスリン耐性db/db マウスに投与した場合（100mg/kg日周経口胃管栄養法、14日間）、本発明の化合物は血漿グルコースを低下する。しかし、完全なアゴニスト（例えば、LG100268）とは異なり、それらはトリグリセリドを増大させない。
【０７８０】
４週齡db/db マウスは本質的に正常血糖であり、それらは高血糖をまだ発生していない。本発明の化合物（30mg/kg 日周経口胃管栄養法）でのかかるマウスの処置は、高血糖の発生を妨げる。この処置は、（マウスが15週齢である場合）11週までの間、血漿グルコースレベルを首尾良く制御することが予想される。
【０７８１】
メトホルミン（300mg/kg日周経口胃管栄養法）での７週齡db/db マウスの処置は血漿グルコースを低下させる。しかし、最大の効果は、処置の一週間後に見られる。続く３週間にわたって、メトホルミンの効力は減少する。この時点で、メトホルミン＋本発明の化合物の添加での処置（100mg/kg日周経口胃管栄養法）は、年齢に合った細身のレベルに血漿グルコースレベルを低下させることが予想される。従って、RXR モジュレータはメトホルミンの二次不全の場合に有効でありうる。
【０７８２】
本発明の化合物がインスリン感作を生じるかどうかを決定するために、本発明の化合物をインスリン耐性fa/fa ラットに投与し得る（100mg/Kg日周経口胃管栄養法、14日間）。経口グルコースチャレンジに応答して、インスリンおよびグルコースの両方が、未処置対照動物よりも本発明の化合物で処置した動物の方が有意に上昇が少ないことが予想される。本発明の化合物で処置した動物は、ビヒクル処置対象動物と同じ量の食料を消費し、同じ量の体重増加をすることが予想される。fa/fa 動物をチアゾリンジオンインスリン感作物質で処置した場合、それらは、対照動物よりも有意に多い食料を消費し、有意に多い体重増加をする。対照的に、チアゾリジンジオンと本発明の化合物との組み合わせで処置した動物は、対照動物と同じ量の食料を消費し、同じ量の体重増加をすることが予想される。本発明の化合物は、食料消費および体重増加の両方でチアゾリジオン誘導性増大をブロックすることが予想される。
【０７８３】
ヒトアポA-I 遺伝子を保有するトランスジェニックマウスに投与した場合、本発明の化合物は、HDL コレステロールを増大させることが予想される。しかし、トリグリセリドをも上昇させるLG100268とは異なり、本発明の化合物は、トリグリセリドを上昇させない（表１の実施例１４、１５、５、および１８参照）。RXR ：RAR ヘテロダイマーアゴニストではなく、50％より多くのRXR ：RAR アンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は、それらのヘテロダイマー選択性と一致して、トランスジェニックマウスモデルにおいてトリグリセリドを上昇させない。この効果は、PPARαの活性と一致し、実際、インビボでこれらの化合物は、弱いPPARαアゴニストフェノフィブレートと相乗作用を示す。
【０７８４】
表１：本発明の化合物を用いたRXR 活性の調節
【表１】
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NC：「変化なし」
NT：「テストせず」
K i = トリチウム化LGD1069 を用いたCheng-Prussof 等式によりIC50値から決定。
相乗=BRL49653 単独の最大応答と比べた100nM のBRL49653(RXR：PPARγ) の存在下での最大応答として計算した効力
Ag.=ATRAの最大応答と比べた最大応答として計算した効力。
Antag.=32nM LGD1069(RXR ：RXR)または10nM TTNPB(RXR：RAR)の存在下で最大抑圧（100 ％）として計算した効力。
Glu.=30mg/kg/ 日での処置の７日目の細身値と比べた％補正としての血漿グルコース。
Trigs.=30mg/kg/ 日でｒｇｙｏの処置の３日目の対照値の％としての血漿トリグリセリド。
【０７８５】
実施例６７：インビボでの催奇性の評価
催奇性は、妊娠6 日〜18日の間に試験化合物を日周投薬した妊娠マウスからの帝王切開により得られる胎仔の検査により一般に評価される。盲検を時期が適合した雌Crl ：CD-1（登録商標）(ICR)BR マウスを用いて行い得、妊娠の特定の12日間の30または200mg/kg- 日のいずれかの日周経口胃管栄養法での本発明の化合物の投与後に潜在的な発生毒性（奇形遺伝性）を評価し得る。各試験群は、７〜８匹の妊娠雌からなり、１試験群あたり約100 匹の生きた胎仔を生じた。正の対照として、妊娠雌マウスを、30mg/kg-日または100mg/kg- 日のいずれかの用量のレチノイドLG100268で処置する。奇形遺伝性は、両方の投薬群のLG100268で処置したマウスからの胎仔において観察されうる。対照的に、本発明の化合物で処置されたマウスからの胎仔では催奇性効果は観察されないことが予想される。ビヒクルを投薬された対照と比べて、いずれかの用量で本発明の化合物で処置されたマウスからの胎仔において黄体の数、着床部位、生存または死亡胎仔、初期または後期吸収、胎仔体重または性別、頭部領域全体の外観の形態学または内臓の形態学について影響が観察されないことが予想される。試験した本発明の化合物の最も高い用量（200mg/kg- 日）は、db/db マウスにおいて最大抗糖尿病活性を生じさせるのに必要とされる用量（100mg/kg- 日）の２倍である。
【０７８６】
均等物
本発明を、その好ましい態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、細部における種々の変更が添付の特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなくなされうることを当業者は理解する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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