(57)【要約】鬱血性心不全、および特に脂質異常症に関連しない心不全の状態に有用な薬剤の調製のためのフィブレート、特にクロフィブレートの使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱血性心不全の治療に有用な薬剤の調製のための、ＰＰＡＲαのリガンド、特にフィブレートの使用。
【請求項２】
いずれの種類の脂質異常症にも関連のない鬱血性心不全の治療に有用な薬剤の調製のための、ＰＰＡＲαのリガンド、特にフィブレートの使用。
【請求項３】
フィブレートが、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シプロフィブレート、およびシクロフィブレートから成る群から選択される、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
フィブレートがシクロフィブレートである、請求項３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に開示する発明は、心不全、特に鬱血性心不全の治療に有用な薬剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、高発病率（若年層１０００人あたり１−５症例；７５歳より上の患者１０００人当たり３０以上の症例）の、身体障害および突然死（約１０％／年）の重大な原因である。
【０００３】
ＣＨＦの兆候、発症、および進行に関与する生理病理学的機構は未だ完全には明らかにされていない。多くの生化学的、電気生理学的および機能的異常が発見されているという事実にも関わらず、それらがこの疾患の原因または結果を構成するかどうかを確証することは困難である。
【０００４】
ＣＨＦは、種々の組織の代謝上の必要を満たすのに十分な量の血液を心臓がくみ出すことができないことによる。この状態は、心臓の電気的機能および機構的機能に関する制御システムの大きな変化を伴う。認められる生化学的異常および神経ホルモン異常は、代償不全の心臓の、変化した血液機能状態に対する適応の機構であり、主として、心拍出量の低下、心房の膨張ならびに代償不全の悪化を結果的に伴う末梢抵抗の増加および代償不全の心臓の上流での血液の貯留の増加に特徴づけられる。
【０００５】
エトモキシル（Ｅｔｏｍｏｘｉｒ）は、ヒト患者および動物モデルの両方の強力な血清−グルコース−低下剤として知られる、ＣＰＴ１の不可逆的阻害剤である。
近年、心不全におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）の阻害の有効な治療的役割が、種々の実験モデルにおいて、およびヒトの患者においても明らかになりつつある。エトモキシルの薬理活性は、外側のミトコンドリア膜の内部表面に位置する酵素であって、これらの酸の酸化プロセスの枠内で長鎖脂肪酸のミトコンドリア内への輸送に関与する酵素であるＣＰＴ１の阻害による（ＭｃＧａｒｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ５２： ８７７−８８４）。エトモキシルは、酵素ＣＰＴ１を阻害することにより、そして結果的に脂肪酸の酸化を阻害することによりグルコースの酸化を増し、糖新生を減らす（Ｓｅｌｂｙ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １０： ４９５−５００）。この現象は、肝臓、骨格筋、および心臓で認められ、結果的に、特に肝臓および心臓において、β−酸化の低下および脂質の蓄積を伴う（Ｒｅｉｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２８： ３３５−３３９）。
【０００６】
いくつかの研究により、心臓肥大および心不全の動物モデルにおいて、心筋の機能的能力を改善することにおけるエトモキシルの効力が立証されており（Ｔｕｒｃａｎｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９７， ９６： ３６８１−３６８６ ａｎｄ Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９， １２６： ５０１−５０７）、そしてさらに、エトモキシル治療のプラスの効果がごく近年、心不全（ＮＹＨＡ ＩＩ−ＩＩＩ）に罹患しているヒト患者において認められている。
心臓において、エトモキシルおよび長鎖脂肪酸が、エトモキシルがその公知のリガンドであるＰＰＡＲαを通じてＣＰＴ１遺伝子の転写を活性化できることが近年立証された（Ｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２７３： ２３７８６−２３７９２）。
【０００７】
Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍ． Ｉｎｃの名称で出願された国際公開第９８／０５３３１号パンフレットに、タイプＩＩ糖尿病、および糖尿病またはプレ糖尿病症に伴う心血管疾患の治療のための方法が開示されている。本明細書中にその全容を組み込んでいるこの引用文献には、その中に記載される引用文献をも斟酌して、タイプＩＩ糖尿病または糖尿病もしくはプレ糖尿病症に伴う心血管疾患の治療のための方法であって、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαアゴニスト活性をそれぞれ有する２つの活性成分の組み合わせの投与を含む方法が開示されている。好ましくはＰＰＡＲγアゴニストとして示される化合物は、例えばグリタゾンなど、チアゾリジンジオン類に属する化合物である。好ましくはＰＰＡＲαアゴニストとして示される化合物は、フィブレート類に属する化合物である。１例として、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニスト活性の両方を有する単一の化合物が開示されている。治療される疾患は、タイプＩＩ糖尿病に加えて、複合的な糖尿病病態を伴うものである。列挙されるものとしては、高血糖症、高インシュリン血症、高フィブリノゲン血症、高血圧症、肥満、およびＸシンドロームである。開示されている方法は、ＨＤＬコレステロールレベルを高めること、インシュリン感受性の増大、含脂肪細胞または筋細胞レベルでのグルコースの取りこみ、およびインシュリン耐性の予防にも有効である。心血管部分に関しては、開示されている方法は、糖尿病またはプレ糖尿病症に伴う疾患、およびそれゆえ、主にアテローム現象による高血圧症、および冠動脈疾患に当てはまる。
【０００８】
（発明の概要）
驚くべきことに、ＣＰＴ１阻害活性のない、ＰＰＡＲαのリガンドであるフィブレート、および特にクロフィブレートが鬱血性心不全の治療に有効であることが今回見出された。
本明細書に開示する発明の一対象はそれゆえ、鬱血性心不全の治療に有用な薬剤の調製における、ＰＰＡＲαのリガンド、特にフィブレートの使用である。
本発明の特に好ましい具体例において、本明細書に開示する発明の一対象は、鬱血性心不全、ここで、該鬱血性心不全はいずれのタイプの脂質異常症にも関連しないものである、の治療に有用な医薬の調製におけるフィブレートの使用である。
【０００９】
よりいっそう好ましい具体例では、クロフィブレートの使用が本明細書に開示する発明の範囲において構想される。
本明細書中に記載する発明の好ましい具体例の枠内では、化学分類上フィブレートであるものがその具体化に適している。フィブレートの例は、本発明による好ましい一つであるクロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、べンゾフィブレート、およびシプロフィブレートである。本発明の内容中、「フィブレート」が意味するのは、フィブレート、その類似体、コンジナーおよび誘導体である。本明細書に開示する発明において理解される意味を有するフィブレートは、それ自体で、または医薬上許容される誘導体、例えば塩、または特異活性は保持しながら薬物動態学的側面を改良する誘導体の形態で使用することができる。
【００１０】
本発明の産業的態様に関して、薬剤は、当該分野の専門家に公知の常套法に従い調製される適当な医薬製剤（または組成物）の形態である。医薬組成物の例は、錠剤、カプセル、ピル、サシェ、経口投与用液体製剤、例えば溶液、懸濁液、およびエマルジョン等；通常経口投与または腸投与用の制御放出製剤；非経口投与用製剤、例えば注射可能製剤などである。
【００１１】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例
材料および方法
動物−飼育した１００−１２０ｇの体重の雄のウイスターラットを用いた：ケージ当たり５匹（ケージのサイズ：４２５ｍｍ×２６６ｍｍ×１８０ｍｍ、おが屑入り）、２１±１℃の温度および５０±１５％湿度にて、１２／１２時間の明／暗サイクルにて、および１５−２０空気交換／時間）。動物にエルピー　アルトロミン（ＬＰ ＡＬＴＲＯＭＩＮ）（ＲＥＩＰＥＲ）飼料および湧水を無制限に与えた。
【００１２】
心臓肥大の誘導
ネンブタールナトリウムで麻酔したラットにおいて、横隔膜と腎枝の間の腹部大動脈に据えつけたクリップ（直径０．８ｍｍ）を用いた腹部大動脈の狭窄により、左心室の肥大を誘導した。動物の一群をさらに対照群として用い、同じ手術を施したが、大動脈の狭窄には供しなかった（シャム）。
【００１３】
動物をこうして以下の群に無作為に割り当てた。
シャム：手術したが、大動脈の狭窄は行っていない（ｎ＝８）。
対照：手術し、大動脈の狭窄を行った（ｎ＝８）。
ＣＬＯ：手術し、大動脈の狭窄を行い、次いで手術後次の日から１２週間、飼料中０．２％のクロフィブレートを用いて処置した（６０−１００ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１１））。
【００１４】
心機能の評価
処置終了時、ネンブタールナトリウムで麻酔した動物において、左心室に頚動脈経由で挿入し、そして圧力変換機につないだポリエチレンカテーテルを用いて、心機能を評価した。
記録したパラメータは、心拍数、心室収縮期圧および拡張終末期圧、および心室圧のポジティブおよびネガティブな誘導であり、これらは、パーソナルコンピューターに、特殊データ獲得システム（ＩＤＡＳ）を用いて記録した。測定は３０分間かけた。
【００１５】
肉眼による評価
実験終了時、動物をネンブタールの致死投与量を用いて屠殺し、腹腔を開け、大動脈のクリップが正しく据えつけられていることを確認するために臓器を取り出し、そして、心臓、肺および肝臓を離し、次いであらゆる異常を肉眼により観察した後、入念に乾燥次いで測量した。
統計学的分析
データを平均±標準偏差として示し、独立データに関してＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−試験を用いて比較した。Ｐ＜０．０５を有する差を統計学的に有意とみなした。
【００１６】
結果
重量パラメータ
表１は、実験の終わりに測定した重量パラメータを示す；動物の体重は、大動脈の狭窄の結果としても治療の結果としても、有意には変わらない。大動脈の狭窄はかなりの心室肥大を誘導し、実際、クリップを用いた動物の心臓重量はシャムと比較しておよそ３５％増である（Ｐ＜０．０５）（表１）；投与処置によっては、非処置の対照と比較して心臓重量に変わりはない。肝臓および肺の重量は、動脈狭窄の結果としても、投与処置の結果としても変わらなかった。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
心機能
大動脈の狭窄により、左心室心収縮期圧および拡張終末期圧の両方が有意に増す。；発生圧、および心室圧のポジティブな誘導ならびにネガティブな誘導は、シャムと比較して、大動脈の狭窄を用いた動物において絶対値には統計学的に有意な変化はない（表２）。
発生圧を心室重量に対して標準化すると、大動脈の狭窄を用いた動物において、このパラメータに関して統計学的に有意な低下が認められ、同様に、心室収縮期圧に対して標準化すると、心室圧のポジティブな誘導の有意な低下が認められる（表２）。
【００１９】
大動脈の狭窄を用いた動物を処置すると、拡張終末期圧、および心室重量に関する発生圧が、心室圧のポジティブな誘導およびネガティブな誘導両方の有意な改善を伴って正常化される（表２）。
クロフィブレートで処置すると、左心室の収縮期圧の更なる増加が誘導され、大動脈狭窄を用いた動物における拡張終末期圧は正常化される。
【００２０】
心室重量に関する発生圧および心室圧のポジティブな誘導ならびにネガティブな誘導の両方が、クロフィブレートを用いた処置によりかなり改善される（表２）。
結果を表２に示すが、ここで、ＨＲ＝心拍数（ｂ／分）；ＬＶＳＰ＝左心室収縮期圧（ｍｍＨｇ）；ＬＶＥＤＰ＝左心室拡張終末期圧；ＬｄｅｖＰ発生圧（ｍｍＨｇ）；ＨＷ＝心室重量（ｍｇ）、ＤＰ／ｄｔｍａｘ＝心室圧のポジティブな誘導（ｍｍＨｇ／秒）；ＤＰ／ｄｔｍｉｎ＝心室圧のネガティブな誘導（ｍｍＨｇ／秒）である。
【００２１】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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