(57)【要約】リン酸エストラムスチンは骨吸収の抑制剤としての作用を示し、及びこのことから該骨吸収によって生じる骨転移の症状を治療、予防又は改善するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者にリン酸エストラムスチンを投与することを含む骨吸収の治療方法。
【請求項２】
骨転移の症状を治療、予防又は軽減する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前立腺癌の患者における骨転移の症状を治療、予防又は軽減する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
リン酸エストラムスチンを静脈投与する前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項５】
リン酸エストラムスチンを、リポソーム製剤であってもよい、タキサン、タキサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン及びシスプラチンから選ばれるさらなる化学療法剤との併用療法で投与する請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
リン酸エストラムスチンを、クロドロネート、パルミドロネート及びエトリドロネートからなる群から選ばれるさらなるビスホスホネートとの併用療法で投与する請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
骨吸収の抑制において同時に、別個に又は順次に投与する併用製剤として、
リン酸エストラムスチン及び、
タキサン、タキサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、クロドロネート、パルミドロネート及びエトリドロネートから選ばれる、リポソーム製剤であってよい１又は２以上の化学療法剤及び／又はビスホスホネート
を含む生成物。
【請求項８】
併用製剤が骨転移の症状を治療、予防又は軽減するものである請求項７に記載の生成物。
【請求項９】
併用製剤が前立腺癌患者における骨転移の症状を治療、予防又は軽減するものである請求項８に記載の生成物。
【請求項１０】
骨吸収の抑制剤として用いる薬剤の製造におけるリン酸エストラムスチンの使用。
【請求項１１】
薬剤が破骨細胞性骨吸収の抑制において用いるものである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が骨転移の症状を治療、予防又は軽減するものである請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が前立腺癌患者における骨転移の症状を治療、予防又は軽減するものである請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
薬剤が静脈投与用である請求項１０から１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
薬剤が、タキサン、タキサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン及びシスプラチンから選ばれるさらなる化学療法剤との併用療法で投与されるものである請求項１０から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
薬剤がさらに該付加的な化学療法剤を含む請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
薬剤がさらにクロドロネートを含む請求項１０から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
薬剤組成物におけるリン酸エストラムスチンの生物学的利用能を高めるためのクロドロネートの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、骨転移の治療、詳しくは前立腺癌の患者の骨転移の治療におけるリン酸エストラムスチンの使用に関するものである。
【０００２】
原発性癌の治療の成功率は増加しているが、転移は依然として抗腫瘍治療における阻害要因である。転移は、体内の原発性癌領域から他の二次的な場所への癌細胞の拡散を意味する。腫瘍細胞の転移において一般的な二次的領域は骨中である。
【０００３】
骨中の悪性細胞の存在は、例えば骨吸収の原因となる代謝性の骨疾患を引き起こす。骨痛のような骨転移の臨床的症状は、ある程度骨吸収に関連している。このことから破骨細胞性骨吸収の特異的抑制剤であるビスホスホネートが、前立腺癌からの骨転移を伴う患者における骨痛を緩和し得ることが見出された。
【０００４】
リン酸エストラムスチン（メルクインデックス，ＸＩＩ編．，Ｎｏ．３７４９，１９９６）は、抗腫瘍剤として当該技術分野において広く知られているエストラジオール−１７β−リン酸誘導体であり、今日、進行した前立腺癌の治療において使用されている。
【０００５】
例として、リン酸エストラムスチンを最初に静脈投与し、その後経口投与することについて、薬物の経口投与に相当する用量、すなわち一日３００〜６００ｍｇの用量を静脈投与で、通常連続した数日間にわたって反復的に、又は、週に一回、１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の高用量で投与することが報告されている（参考文献として、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９７７，４９，７３−７９；Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０８：３０３−３０６，１９７２；Ｅｕｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６（１），１１３−１１９，１９８４；Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．１９９０，１７，２１６−２１８を参照されたい）。
【０００６】
リン酸エストラムスチンの静脈投与は骨吸収を抑制し得ることから骨転移の症状の治療に有用であることが、今見出された。従って本発明は、骨吸収、例えば破骨細胞性骨吸収の抑制剤として静脈投与に用いる薬剤の製造におけるリン酸エストラムスチンの使用を提供するものである。また本発明は、患者に有効量のリン酸エストラムスチンを静脈投与することを含む方法である、該治療を必要とする患者における骨吸収の抑制方法を提供するものである。その結果患者の容態は改善され得る。また本発明は、静脈投与用のリン酸エストラムスチンを含む、骨吸収を抑制する薬剤を提供するものである。
【０００７】
本発明の詳細な実施態様において、リン酸エストラムスチンを含む薬剤は、骨転移の症状を治療、予防又は軽減するために用いられる。骨転移は、体内の他の場所の癌、例えば前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び脳の癌に起因する。詳しくは、薬剤は、前立腺癌患者における骨転移の症状を治療、予防又は軽減するものである。より詳しくは、薬剤は、骨転移及び病的骨折の危険を伴う痛みの症状を予防又は軽減するものである。
【０００８】
本発明においてリン酸エストラムスチンは、薬学的に許容できる塩の形態、例えばナトリウム塩として又はアルギニンのような塩基性アミノ酸もしくはメグルミンとも言われるＮ−メチルグルカミンの塩として投与されてもよい。
【０００９】
化合物及び／又は化合物を含む組成物の投与処方は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状；病状の重さ；投与経路；及び使用される化合物それぞれの活性を含むさまざまな要因に基づく。このことから投与処方は幅広く変化し得る。本発明の実施態様に従って、リン酸エストラムスチン製剤は、例えば約３０分を越えて約３時間までのゆっくりとした注入、又は静注とも言われるボーラス注入のいずれかで患者に投与することができる。
【００１０】
本発明の静脈投与製剤は、非経口用製剤の調製に用いられる一般的な手法に従って調製される。一般的に、適切な量のリン酸エストラムスチンは、乾燥粉末又は凍結乾燥形状のいずれかであり、薬学的に許容できる非経口用の溶液に溶解される。
【００１１】
例として、例えばＮ−メチルグルカミン塩のような適当な塩の形態である適切な量のリン酸エストラムスチンは、適切な量の滅菌水又は静脈注射用の５％デキストロース水溶液のようなデキストロース水溶液に溶解される。
【００１２】
同様に、適切な量のリン酸エストラムスチンは、水に分散した後少なくとも等モル量の塩基性アミノ酸、例えばアルギニンを添加することにより溶解される。アミノ酸、例えばアルギニンを、リン酸エストラムスチン：アルギニンのモル比を各１：１より高くするために追加して添加することができる。
【００１３】
またあるいは、適切な量の非経口用の薬学的に許容できる塩の形態のリン酸エストラムスチン、例えばリン酸エストラムスチンのメグルミン塩は、乾燥粉末か凍結乾燥形状のいずれかであり、薬学的に許容できる非経口用の溶液、例えば滅菌水又は静脈投与用の５％デキストロース水溶液のようなデキストロース水溶液に溶解されて、その後適切な量の塩基性アミノ酸、例えばアルギニンと混合される。
【００１４】
前記の混合物をその後攪拌し滅菌して、続けて従来の手法に従って凍結乾燥する。凍結乾燥製剤は調製されて、注入用のガラス瓶に保存する；適切な量の滅菌水又は非経口用の生理学的溶液の添加によって、注入するための最終製剤の調製が可能となる。
【００１５】
前記の方法は、また、高用量のリン酸エストラムスチン製剤の調製にも適している。注入される製剤の単位強度は、溶液そのものの活性濃度に、及び言うまでもなく最終製剤の調製に使用するガラス瓶の充填容量に依存する。
【００１６】
リン酸エストラムスチンを含む製剤は、さらなる薬学的に許容できる非経口投与用の賦形剤、例えば、乳糖又はマンニトールのような充填剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを含んでいてもよい。
【００１７】
本発明の製剤によって、活性主成分を、単独の薬剤としてかまたあるいは併用化学療法処方によるかいずれかで投与することができる。例として製剤を、リポソーム製剤であってもよい、タキサン、タキサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、ドキソルビシン又はエピルビシンのようなアントラサイクリングリコシド、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン等から選ばれるさらなる化学療法剤と併用して投与することができる。一つの実施態様において、本発明の薬剤はさらに該付加的な化学療法剤を含む。
【００１８】
前記に加えて、本発明の静脈投与用エストラムスチン製剤はまた、骨吸収抑制剤、例えばクロドロネート、パルミドロネートもしくはエトリドロネートのような前記のビスホスホネートと併用して投与されてもよい。
【００１９】
また本発明は、骨吸収の抑制において同時に、個別に又は順次に投与するための併用製剤として、リン酸エストラムスチン及び、タキサン、タキサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、クロドロネート、パルミドロネート及びエトリドロネートから選ばれる、リポソーム製剤であってよい１又は２以上の化学療法剤及び／又はビスホスホネートを含む生成物を提供するものである。このような併用製剤は、例えば骨転移の症状を治療、予防又は軽減するために用いることができる。
【００２０】
本発明に従って、リン酸エストラムスチンを含む薬剤を、４０００ｍｇまたは３０００ｍｇ／ｍ２の最大用量で週に１回投与してもよい。他方の投与計画は、３００〜９００ｍｇを、１日１回で最長１４日間、又は週に２回で２から４週間毎に投与することである。
【００２１】
他の付随する治療を伴う投与計画を考慮すれば、一方の投与計画が他方よりも好ましいこともあろう。
【００２２】
本発明を以下の実施例でさらに説明する。
【００２３】
実施例１−リン酸エストラムスチンナトリウムを用いた骨吸収の抑制
本実施例において、マウス頭蓋冠での器官培養法を用いた。
原料及び方法
試験化合物
リン酸エストラムスチンナトリウム；エストラサイト（Ｋａｂｉ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ，ランド，スウェーデンより入手；添付資料１）。
基準化合物
クロドロン酸二ナトリウム；Ｂｏｎｅｆｏｓ，Ｌｅｉｒａｓ　Ｏｙ，トゥルク，フィンランド。
骨吸収アッセイ
４５Ｃａ−前標識マウス頭蓋冠での器官培養法を用いた。本方法は、Ｌｅｒｎｅｒ（１９８７）及びＬｊｕｎｇｇｒｅｎ等（１９９１）によって示されている。新生マウスに４５ＣａＣｌ（１．５μＣｉ／動物）を皮下注射した。４日後にそれらの頭蓋冠を解剖し、４分割して、０．１％ウシ血清アルブミン及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを添加したフェノールレッド抜きのＣＭＲＬ１０６６培地中で、２４時間、３７℃で、空気中５％の二酸化炭素の湿潤雰囲気中、インドメタシン（１μｍｏｌ／ｌ）及び１０ｎｍｏｌ／ｌのウシ副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の存在下でプレインキュベートした。骨片を洗浄した後に培地を変えて、培養物をさらに３日間、インドメタシンを加えていない同種の培地で、リン酸エストラムスチンもしくはクロドロネートの存在下又は非存在下でインキュベートした。液体シンチレーションカウントにおける標準的な手法を用いて、培地中に遊離した４５Ｃａをアッセイすることにより吸収を測定した。頭蓋冠を６ｍｏｌ／ｌ塩酸中で一晩中加水分解した後、全４５Ｃａを測定した。さまざまなリン酸エストラムスチンの濃度において骨吸収を調査し、及び、その細胞傷害性を研究するために、プレインキュベーション段階中にのみ存在するリン酸エストラムスチンの効果を調査した。
【００２４】
結果
リン酸エストラムスチンは、このインビトロモデルにおいて骨吸収を濃度依存的に抑制し、クロドロネートについても同様の効果を示した。抑制のパーセンテージを、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）刺激性の４５Ｃａ放出から算出した。これを表１に示す。リン酸エストラムスチンがプレインキュベーション中にのみ存在したとき、抑制パーセントは、１００μｍｏｌ／ｌの濃度で吸収が強力に抑制され、一方１０μｍｏｌ／ｌの濃度では吸収がわずかに増加したと思われることを示している（表１）。同様の実験において、クロドロネートもまた吸収を抑制する。
【００２５】
【表１】
2004504346.tif 000002
【００２６】
頭蓋冠の骨吸収アッセイにおいて、リン酸エストラムスチンナトリウムは、４５Ｃａ放出、すなわち骨吸収を用量依存的に抑制した。リン酸エストラムスチンがプレインキュベーション中にのみ存在したとき及びこれを洗浄して除去した後は、ＰＨＴは骨からの４５Ｃａ放出を促進することができなかった。骨に結合するビスホスホネート及び、骨に結合しない細胞傷害性化合物もまた、頭蓋冠アッセイにおいて同様の効果を有する。
【００２７】
リン酸エストラムスチンナトリウムがインビトロのマウス頭蓋冠アッセイにおいて骨吸収を抑制するという結論を導くことができる。
【００２８】
実施例２−リン酸エストラムスチン及びクロドロネートの相互の生物学的利用能への効果
６２〜８０才の１２人の男性患者を、６人の患者の二群に分けた。
処置計画：
最初の６人の患者の群に、一日３２００ｍｇのクロドロネートを単独で４日間投与した。５日目に、反復して採取した血液サンプルの血清濃度から薬物のＡＵＣ０−２４ｈを算出した。６日目に、その後４日間にわたって、クロドロネートの処置に５６０ｍｇのリン酸エストラムスチンの経口投与を追加した。１０日目に両薬物のＡＵＣ０−２４ｈを算出した。
【００２９】
２番目の６人の患者の群に、一日５６０ｍｇのリン酸エストラムスチンを単独で４日間経口投与した。５日目に、反復して採取した血液サンプルの血清濃度から薬物のＡＵＣ０−２４ｈを算出した。６日目に、その後４日間にわたって、リン酸エストラムスチンの処置に３２００ｍｇのクロドロネートを追加した。１０日目に両薬物のＡＵＣ０−２４ｈを算出した。
【００３０】
クロドロネートは４００ｍｇカプセルで与えられ、使用したリン酸エストラムスチンは１４０ｍｇカプセルのエストラサイトであった。
【００３１】
クロドロネート単独投与後又はリン酸エストラムスチン（エストラサイト）と併用したクロドロネート投与後のクロドロネートのＡＵＣ０−２４ｈ及びＣｍａｘは、互いに顕著な差異を示さなかった。しかしながら、単独での及びクロドロネートと併用したリン酸エストラムスチンの投与後のリン酸エストラムスチンのＡＵＣ０−２４ｈ及びＣｍａｘ値は、０．０５％レベルで互いに統計的な差異が見られた。
【００３２】
すべての処置後のＡＵＣ０−２４ｈ及びＣｍａｘの概要を以下の表に示す：
【００３３】
【表２】
2004504346.tif 000003
【００３４】
【表３】
2004504346.tif 000004
【００３５】
クロドロネートを治療に加えた場合のリン酸エストラムスチンの生物学的利用能がほぼ２倍になるのに対して、リン酸エストラムスチンは、クロドロネートの生物学的利用能に効果を有さなかった。
【００３６】
血清リン酸エストラムスチン濃度の分析に用いる方法は、エストロンを測定するものであり、及びいずれの代謝物からも影響を受けないものである。エストラジオール関連の代謝物（エストラムスチン及びエストラジオール）は、この生物分析を伴って分析されなかった。しかしながら、表２及び３において、患者７から１２の処置前及び処置後の血清エストラジオール濃度を示す。残念ながら、リン酸エストラムスチン単独の投与後にエストラジオールを測定しなかった。患者７、１０及び１２（５６０ｍｇリン酸エストラムスチンを１０日間、最後の５日間にクロドロネートと併用）の結果は、エストラジオール濃度が平均値０．０６ｍｏｌ／ｌから２７．９９ｍｏｌ／ｌの増加を示し、患者８、９及び１１（５６０ｍｇリン酸エストラムスチン、最後の５日間にクロドロネートと併用）においては０．０９ｍｏｌ／ｌから５．４０ｍｏｌ／ｌの増加を示す。
【国際公開パンフレット】
2004504346.tif 000005
2004504346.tif 000006
2004504346.tif 000007
2004504346.tif 000008
2004504346.tif 000009
2004504346.tif 000010
2004504346.tif 000011
2004504346.tif 000012
2004504346.tif 000013
2004504346.tif 000014
2004504346.tif 000015
【国際調査報告】
2004504346.tif 000016
2004504346.tif 000017